(57)【要約】細菌と、一般式（Ｉ）で示される少なくとも一種のジサッカライド化合物を接触させることにより、細菌の増殖を抑制する方法。
2006505557.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細菌と、一般式Ｉで示される少なくとも一種のジサッカライド化合物を接触させることにより、細菌の増殖を抑制する方法：
【化１】
2006505557.tif 000018
ここでＴは、Ｒまたは−ＸＲであり、
Ｘは、酸素、硫黄、ＮＨＣ（Ｏ）−からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、１から２０の炭素原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
Ｕ及びＺは、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲ（Ｒ）（ここで、Ｒは同一でも異なっていてもよい）、または、
【化２】
2006505557.tif 000019
からなる群より独立して選択され、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＸＲ及びＣ（Ｏ）ＮＨＲからなる群より独立して選択され、
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨＣＯＲからなる群より独立して選択され、そして、
Ｗは、ＯＲＬ、ＮＨＲＬ、ＮＲＬＲまたは、
【化３】
2006505557.tif 000020
からなる群より独立して選択され、
ここでＲＬは、置換または非置換であり、直鎖または分枝鎖であり、飽和または不飽和であるＣ３からＣ５５のアルキル、ヘテロアルキル、アリールアルキル、アルキルアリール鎖からなる群より選択される。
【請求項２】
ＲＬが、酸性基、カルボン酸、スルホン酸、リン酸、テトラゾール、または他のカルボン酸ミメティクス（ｍｉｍｅｔｉｃｓ）、塩基性基、アミン、グアニジニウム、アミジン、イミダゾール、オキサゾール、または、他のアミンミメティクス（ｍｉｍｅｔｉｃｓ）からなる群より選択される部分により置換されている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
1以上のＲ基が、ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ3、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ2Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換イミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサマート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、カルバモイル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリールまたはチオへテロアリールからなる群より選択される部分（ｍｏｉｅｔｙ）により置換されている、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
該化合物が、
【化４】
2006505557.tif 000021
を含み、
ここで、ジサッカライド結合はアルファまたはベータであり、
Ａは、水素、ＯＲまたはＳＲである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
該化合物が、
【化５】
2006505557.tif 000022
を含み、
ここで、Ａは、水素、ＯＲまたはＳＲである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
細菌が、グラム陽性菌である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
該細菌が、グラム陰性菌である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
該細菌が、大腸菌、マイクロコッカス  ルテウス、スタフィロコッカス  アウレウス、スタフィロコッカス  アウレウス  ＭＲＳＡ、エンテロコッカス  ファエカリス、バンコマイシン耐性エンテロコッカス  ファエカリス、及びストレプトコッカス  ピオゲネスからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
該細菌がスタフィロコッカス  アウレウスであり、該化合物が、
【化６】
2006505557.tif 000023
であり、
ここで、Ｒ１はＡ５であり、Ｒ２はＡ９であり、
ここで、置換基Ａは第１表で与えられる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
該細菌が、スタフィロコッカス  アウレウスであり、該化合物が、
【表１】
2006505557.tif 000024
であり、
ここで、置換基Ａは第１表で与えられる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
該細菌が、スタフィロコッカス  アウレウスであり、該化合物が、
【表２】
2006505557.tif 000025
であり、
ここで、置換基Ａは第１表で与えられる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
該細菌が、スタフィロコッカス  アウレウスであり、該化合物が、
【表３】
2006505557.tif 000026
であり、
ここで、置換基Ａは第１表で与えられる、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
該細菌が、スタフィロコッカス  アウレウスであり、該化合物が、
【表４】
2006505557.tif 000027
であり、
ここで、置換基Ａは第１表で与えられる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
該細菌が、スタフィロコッカス  アウレウスであり、該化合物が、
【表５】
2006505557.tif 000028
であり、
ここで、置換基Ａは第１表で与えられる、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
該細菌が、大腸菌であり、該化合物が、
【表６】
2006505557.tif 000029
であり、
ここで、置換基Ａは第１表で与えられる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
該化合物が、
【表７】
2006505557.tif 000030
であり、
ここで、置換基Ａは第１表で与えられ、
該細菌が、マイクロコッカス  ルテウスである、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
該化合物が、
【表８】
2006505557.tif 000031
であり、
ここで、置換基Ａは第１表で与えられ、
細菌が、スタフィロコッカス  アウレウスである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
該化合物が、
【表９】
2006505557.tif 000032
であり、
ここで、置換基Ａは第１表で与えられ、
細菌が、スタフィロコッカス  アウレウス  ＭＲＳＡである、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
該化合物が、
【表１０】
2006505557.tif 000033
であり、
ここで、置換基Ａは第１表で与えられ、
該細菌が、エンテロコッカス  ファエカリスである、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
該化合物が、
【表１１】
2006505557.tif 000034
であり、
ここで、置換基Ａは第１表で与えられ、
該細菌が、バンコマイシン耐性エンテロコッカス  ファエカリスである、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
該化合物が、
【表１２】
2006505557.tif 000035
であり、
ここで、置換基Ａは第１表で与えられ、
該細菌が、ストレプトコッカス  ピオゲネスである、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の細菌感染を抑制する方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含有する抗菌性薬学的化合物。
【請求項２４】
該細菌が、マイクロコッカス、ストレプトコッカス、エンテロコッカス、またはスタフィロコッカスの耐性または感受性菌株である、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は抗菌性を有するジサッカライド組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
細菌は、遺伝子の水平伝達、酵素の変異、あるいは、薬剤を積極的に排出または分解する酵素の発現により、薬剤耐性を獲得する際立った能力を有している。１０年以上前から、現存する薬剤に対する耐性が、多くの国において重大な問題となっている。１５年以上前から、新しい抗菌剤は開発されていない。今のところ、バンコマイシンが、多剤耐性グラム陽性菌と戦う最後の手段となる薬剤である。多くの場所で、バンコマイシン耐性のスタフィロコッカス  アウレウス及びエンテロコッカス（ＶＲＥ）が発見されている。従って、最後の手段である薬剤に替わる新たな抗菌剤が切実に求められている。
【０００３】
ジャイレースインヒビター、プロテイン合成インヒビター、ムラミルカスケードインヒビターその他のような、新たな抗菌剤の開発のための細胞質標的（ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ）は多数存在する。この様な薬剤を設計する際の主な障害は、酵素による活性に加え、抗菌効果を発揮するためにはこれらの薬剤が細菌の細胞膜を通過する必要があることである。他方で、細菌細胞壁のステージIII合成に関連する酵素は、細胞壁の外側に存在し、従ってこれらの酵素を阻害する薬剤は、細胞壁を通過する必要なく、殺菌または静菌効果を発揮することができる。ペニシリン、セファロスポリン及びバンコマイシンは、ペプチドグリカン生合成の最終段階をコントロールするトランスペプチダーゼ酵素に作用する薬剤である。モエノマイシンは、同じくジサッカライド前駆物質の重合に関連する、トランスグリコシラーゼ酵素に作用する事が知られている。モエノマイシンは、非常に高い有効性をＭＩＣレベルで示し、増殖促進物質として、動物の飼料に使用されている。
【０００４】
モエノマイシンは脂質に結合したペンタサッカライドである。広範囲なＳＡＲ試験（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ  ＳＡＲ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ）により、モエノマイシンの小断片が抗菌活性を発揮できることがわかった。モエノマイシンのトリサッカライド断片は、抗菌活性を示すが、有用な薬剤にするには安定性が不十分である。これに基づき、Ｓｏｆｉａと共同研究者は、芳香族置換基をジサッカライドの周囲の明確な位置（ｗｅｌｌ  ｄｅｆｉｎｅｄ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ）にもち、相当なＭＩＣ活性を示す、新しい一連のジサッカライドを発見した（ＷＯ００６４９１５及びＷＯ９９２６５９６）。
【０００５】
バンコマイシンの下部構造に基づく、さらなる種類のジサッカライド分子が、バンコマイシン耐性菌に対して抗菌活性を持つことが示された。この種類の分子は、トランスグリコシラーゼインヒビターを含み、また、バンコマイシン自体のようなトランスペプチダーゼインヒビターではないことが続いて明らかにされた（ＷＯ９８５３８１３）。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
本発明は、抗菌性組成物、及び、特に細菌を特定のジサッカライド様部分と接触させることにより細菌の増殖を低減する方法に関する。
【０００７】
本発明は、薬学的に許容される担体及び治療に有効な量の少なくとも１種の特定のジサッカライド様部分を含む、抗菌性薬学的組成物にも関し得る。
【０００８】
本発明は、該化合物とグラム陽性またはグラム陰性菌を接触させ、細菌の増殖または増殖抑制をモニターすることにより、抗菌活性を有する化合物をスクリーニングする方法に関し得る。
【０００９】
最初の観点において、本発明は、細菌と、一般式Iの少なくとも一種のジサッカライド化合物を接触させることにより、細菌の増殖を抑制する方法を提供し、
【００１０】
【化１】
2006505557.tif 000003
【００１１】
ここでピラノース環は、いかなるコンフィギュレーションもとり得、
Ｔは、Ｒまたは−ＸＲであり、ここでＸは、酸素、硫黄、ＮＨＣ（Ｏ）−として定義され、そして、ここでＲは、Ｈ、あるいは、必要に応じて置換されており、直鎖または分枝鎖であり得る、１から２０の原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルからなる、制限されていないセットより選択される。典型的な置換基は、必要に応じてさらに置換され得る、ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ3、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ2Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換イミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサマート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール、またはチオへテロアリールを含むがこれらに制限されず、
Ｕ及びＺは、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲ（Ｒ）（ここで、Ｒは同一でも異なっていてもよい）、または下記の制限されないセットから独立して選択され、
【００１２】
【化２】
2006505557.tif 000004
【００１３】
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＸＲ及びＣ（Ｏ）ＮＨＲから独立して選択され、
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨＣＯＲから独立して選択され、そして、
Ｗは、ＯＲＬ、ＮＨＲＬ、ＮＲＬＲまたは下記の制限されないセットから独立して選択され、
【００１４】
【化３】
2006505557.tif 000005
【００１５】
ここでＲＬは、置換または非置換であり、直鎖または分枝鎖であり、飽和または不飽和であるＣ３からＣ５５のアルキル、ヘテロアルキル、アリールアルキル、アルキルアリール鎖である。置換基は、カルボン酸、スルホン酸、リン酸、テトラゾール、または他のカルボン酸ミメティクス（ｍｉｍｅｔｉｃｓ）のような酸性基、あるいは、アミン、グアニジン、アミジン、イミダゾール、または、他のアミンミメティクス（ｍｉｍｅｔｉｃｓ）のような塩基性基を含み得るがこれらに制限されない。
【００１６】
さらなる観点において、本発明は、細菌と、一般式IIで示される少なくとも一種のジサッカライド化合物を接触させることにより、細菌の増殖を抑制する方法を提供し、
【００１７】
【化４】
2006505557.tif 000006
【００１８】
ここで、ジサッカライド結合はアルファまたはベータであり、
Ａは、水素、ＯＲまたはＳＲとして定義され、そして、
Ｒ、Ｕ、Ｗ、Ｚ及びＲ４は、一般式Iにおけるものと同様に定義される。
【００１９】
より好ましい観点において、本発明は、細菌と、一般式IIIで示される少なくとも一種のジサッカライド化合物を接触させることにより、細菌の増殖を抑制する方法を提供し、
【００２０】
【化５】
2006505557.tif 000007
【００２１】
ここでＡは、一般式Iにおけるものと同様に定義され、そして、
Ｕ、Ｚ、ＲＬ及びＲ４は、一般式Iにおけるものと同様に定義される。
【００２２】
細菌はグラム陽性またはグラム陰性菌であり得る。細菌は、大腸菌類、スタフィロコッカス  アウレウスのようなスタフィロコッカス菌類、またはマイクロコッカス  ルテウス（ＡＴＣＣ２７２）、スタフィロコッカス  アウレウス  （ＡＴＣＣ２９２１３）、スタフィロコッカス  アウレウス  （ＡＴＣＣ４３３００）ＭＲＳＡ、エンテロコッカス  ファエカリス  （ＡＴＣＣ２９２１２）、バンコマイシン耐性エンテロコッカス  ファエカリス  （ＡＴＣＣ５１２９９）、及びストレプトコッカス  ピオゲネス  （ＡＴＣＣ８６６８）のような他の細菌を含み得る。
【００２３】
本方法は、有効な量の最初の観点における化合物を、このような治療を必要とする被験体に投与することを含み得る。当該被験体は、ヒトであり得、あるいは、家畜、ペットまたは動物園の動物であり得る。
【００２４】
他の形態において、本発明は少なくとも１種の上述した化合物を含む抗菌性組成物に属し得る。当該組成物は、薬学的組成物を含み得る。
【００２５】
本発明の化合物は、本発明の化合物と共に患者に投与し得、その薬理学的活性を損なわない、無毒の担体、補助剤またはベヒクルを含み得る、薬学的に許容される担体、補助剤、またはベヒクルと混合し得る。
【００２６】
薬学的な誘導体には、塩、エステル、エステルの塩、または、レシピエントに投与された際に、直接的または間接的に本発明の化合物を供給可能である、他の本発明の化合物の誘導体を含み得るが、これらに制限されない。
【００２７】
本発明の化合物は、錠剤、散剤、液剤、乳濁剤、分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）等による経口投与、吸入による投与、クリーム、軟膏剤（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、膏薬（ｓａｌｖｅ）等による局所投与、及び坐剤として投与され得るが、これらに制限されない。
【００２８】
薬学的組成物を調製するための方法及び薬学的担体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，  ＵＳＡのような教科書に記述されているように、当技術分野で広く知られている。
【００２９】
先行技術文献が本明細書中に参照されている場合、その参照は、その文献が、オーストラリアまたは他の任意の国において、当該技術分野における共通の一般的な知識の一部をなすことの容認とならないことが明確に理解される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
ＭＩＣテスト
Ｍ７−Ａ４“ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  ｇｒｏｗ  ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ−ｆｉｆｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ”（２０００年１月）に概説されている米国臨床検査標準委員会（ＮＣＣＬＳ）に認可された感受性試験のための規格中の、培養液の微量希釈フォーマット（ｔｈｅ  ｂｒｏｔｈ  ｍｉｃｒｏｄｉｌｌｕｔｉｏｎ  ｆｏｒｍａｔ）を、ミューラーヒントン（Ｍｕｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ）培養液中での最小増殖阻止濃度試験に利用した。ストレプトコッカス  ピオゲネスのテスト用の培養液には、２％の馬溶血血液を加えた。最初のテストでの陽性の結果は、濃度１２８ｍｇ／ｍＬ、３７℃で１６〜２４時間インキュベートした後、肉眼的に細菌の増殖が完全に阻止されていることにより確認した。マイクロコッカス  ルテウスの場合には、３０℃でインキュベートした。
【実施例】
【００３１】
実施例１
【００３２】
【表１】
2006505557.tif 000008
【００３３】
すべての実施例において、＋はＭＩＣ値が１２８ｍｇ／ｍＬ未満を示し、−はＭＩＣ値が１２８ｍｇ／ｍＬを超えるものを示し、n.d.は未測定を示す。
細菌の種類は、
ＳＡ２４  ２４時間曝した後のＳ．アウレウス
ＳＡ４８  ４８時間曝した後のＳ．アウレウス
ＥＣ２４  ２４時間曝した後の大腸菌
である。
【００３４】
実施例２
【００３５】
【表２】
2006505557.tif 000009
【００３６】
実施例３
【００３７】
【表３】
2006505557.tif 000010
【００３８】
実施例４
【００３９】
【表４】
2006505557.tif 000011
【００４０】
実施例５
【００４１】
【表５】
2006505557.tif 000012
【００４２】
実施例６
【００４３】
【表６ａ】
2006505557.tif 000013
【００４４】
【表６ｂ】
2006505557.tif 000014
【００４５】
下記の化合物は、追加の微生物に対してテストされ、以下の結果を得た。
【００４６】
１．マイクロコッカス  ルテウス  （ＡＴＣＣ２７２）
２．スタフィロコッカス  アウレウス  （ＡＴＣＣ２９２１３）
３．スタフィロコッカス  アウレウス  （ＡＴＣＣ４３３００）ＭＲＳＡ
４．エンテロコッカス  ファエカリス  （ＡＴＣＣ２９２１２）
５．バンコマイシン耐性エンテロコッカス  ファエカリス  （ＡＴＣＣ５１２９９）
６．ストレプトコッカス  ピオゲネス  （ＡＴＣＣ８６６８）
【００４７】
【表７】
2006505557.tif 000015
【００４８】
第１表  サイドアーム（Ｓｉｄｅ  Ａｒｍｓ）
【００４９】
【化６】
2006505557.tif 000016
【００５０】
【化７】
2006505557.tif 000017
【００５１】
明細書、特許請求の範囲を通じて、文脈上別の解釈が必要な場合を除き、用語「〜を含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）は明示された事項すべてを含むが、それ以外のいかなる事項を排除するものではないと解するものとする。
「〜を含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）あるいは「〜を含んでいる」（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）のような「〜を含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）が語尾変化したものについても同様である。
【００５２】
記載されたいかなる具体例に対しても、発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更、改良を加えることができる点は、理解されるはずである。
【国際調査報告】
2006505557.tif 000036
2006505557.tif 000037