(57)【要約】本発明は、開通性を維持し、生物学的部位に寸法安定性を与えるため、身体内腔内に一時的に配置するための薬用又は非薬用の吸収性／生分解性管状ポリマーステントに向けられる。該ステント設計は、バルーンカテーテルを用いての管状身体内腔内への配置後に、所定直径へと拡張するため、全長に沿って溝もしくはひだを有する、半径方向溝付き管状形態である。上記拡張は、溝付き壁の外側への変形による。
2006516466.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
半径方向に溝が付けられた吸収性及び生分解性の管状ポリマーステントであって、配置後の拡張のために該ステントの全長に沿って延びる少なくとも二つの溝を有し、前記拡張は、基本的に円形の断面をもたらす該少なくとも二つの溝の外側への変形によることを特徴とするステント。
【請求項２】
当該ステントの全長に沿って延びる３〜１２の溝を有する請求項１に記載のステント。
【請求項３】
ｌ−ラクチド、グリコリド、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、ε−カプロラクトン、及びモルホリン−２，５−ジオンから本質的になる群から選択される少なくとも一つの管状モノマーから派生した鎖列を含む吸収性の結晶性ポリエステルを含む請求項１に記載のステント。
【請求項４】
セグメント化／ブロック・コポリエステルを含み、セグメント／ブロックの一つは非結晶であり、別のセグメント／ブロックは結晶質である請求項１に記載のステント。
【請求項５】
前記コポリエステルは、モノセントリック多軸非晶質コアを含み、該コアはここから外側に延びる結晶質セグメント／ブロックを有する請求項４に記載のステント。
【請求項６】
セグメント化／ブロック・コポリエステルを含み、セグメント／ブロックの一つは結晶質であり、かつ約１１０℃未満の融解温度（Ｔm）を示し、別の結晶質セグメント／ブロックは、約１４０℃〜約２２０℃の融解温度（Ｔm）を示す請求項１のステント。
【請求項７】
前記コポリエステルは、モノセントリック多軸系統を含み、該モノセントリック多軸系統は多軸コアセグメントを含み、該コアセグメントはここから外側に延びるセグメント／ブロックを有し、前記コアセグメントは、前記外側に延びるセグメント／ブロックよりも低い融解温度（Ｔm）を有する請求項６に記載のステント。
【請求項８】
非晶質マトリックスにおいて結晶質マイクロロッドの分散相を含む少なくとも二つの吸収性ポリマーからなる混合物を含む請求項１に記載のステント。
【請求項９】
結晶質マトリックスにおいて結晶質マイクロロッドの分散相を含む少なくとも二つの吸収性ポリマーからなる混合物を含み、前記マイクロロッドは、前記マトリックスよりも高い結晶化度を示す請求項１に記載のステント。
【請求項１０】
吸収性ポリエステルで被覆されたキトサンベース材料を含む請求項１に記載のステント。
【請求項１１】
前記キトサンベース材料はアシル化キトサンである請求項１０に記載のステント。
【請求項１２】
拡張していない当該ステントの外側壁は、配置され拡張したステントの運動を制限する半径方向に延びるとげを備える請求項１に記載のステント。
【請求項１３】
溝が付けられていない管を形成する工程と、該管に溝を熱形成する工程とを含む方法によって製造される請求項１に記載のステント。
【請求項１４】
前記溝が付けられていない管を形成する工程は、溶融押出しによって成し遂げられる請求項１３に記載のステント。
【請求項１５】
前記溝が付けられていない管を形成する工程は、構成ポリマー又はポリマーブレンドの粘稠溶液の静電紡績によって成し遂げられ、これにより、微孔構造を有する管を提供する請求項１３に記載のステント。
【請求項１６】
前記粘稠溶液はキトサンベース材料を含み、前記形成された管を吸収性ポリエステルコーティングで被覆する工程を更に含む請求項１５に記載のステント。
【請求項１７】
前記吸収性ポリエステルで被覆する工程の前に、前記形成された管をアシル化する工程を更に含む請求項１６に記載のステント。
【請求項１８】
当該ステントを射出成形する工程を含む方法によって製造される請求項１に記載のステント。
【請求項１９】
脈管及び尿生殖器の用途のための請求項１に記載のステント。
【請求項２０】
再狭窄及び感染を防止するための少なくとも一つの生物活性剤を含む請求項１に記載のステント。
【請求項２１】
少なくとも１０重量％の無機放射線オパシフィアーを含む請求項１に記載のステント。
【請求項２２】
半径方向に延びるとげを有する、溝が付けられていない吸収性で拡張可能な管状ポリマーステント。
【請求項２３】
拡張していない形態の外側壁は穴が開けられている請求項２２に記載のステント。
【請求項２４】
セグメント化／ブロック共重合体を含む請求項２２のステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、半径方向溝付き吸収性／生分解性管状ステントに関し、該ステントは、全長にわたって（複数の）溝もしくはひだを有し、該溝もしくはひだは、脈管（血管）再狭窄を防止するために使用される脈管内ステントの場合のように、処置される導管又は内腔の内径を安定させるため本質的に円形の断面をもたらすよう、上記溝の外側への変形によって、管状身体内腔にバルーン付きカテーテルを用いて配置した後、上記溝もしくはひだの数と該溝の形状及び深さのばらつきとに応じて所定範囲の直径まで拡張するためのものである。
【背景技術】
【０００２】
心臓血管ステント及び胆管ステントを含むステントは、動脈、静脈、胆管もしくは食道といった身体内腔を支持するために用いられるデバイスとしてよく知られている。これらは、身体内腔（狭窄）の構成（組織）のための一次治療として使用され得、又は、狭窄を直すために用いられる、血管形成術等の以下の医療処置に使用され得る。
【０００３】
慣用のステントは、二つの形態を採っている。第１は、一般に金属からなり、かつ生体適合性コーティングを含み得る自己拡張ステントである。そのようなステントは、これらをカテーテル上又内に配置することにより、人体内に恒久的に移植されるが、この種の取り外し可能なステントは技術的に知られている。編み込まれたもの、支柱とされるもの（strutted）、もしくは、ばね状に巻かれたものであり得るステントは、カテーテルの内周又は外周に沿って緊張又は圧縮状態で配置され、経皮的に体内に挿入され、そこで、ステントは移植部位へと案内される。ステントは、次いで、カテーテルの周囲から解放され、又は、カテーテルの内部から押し出され、ここで、固定設定直径まで拡張し、この拡張の結果、所定位置に保持される。そのような自己拡張ステントの多くの異なる形態、及び、そのようなステントを配置するために用いられるカテーテルは、技術的に知られている。
【０００４】
これらの自己拡張ステントの一バリエーションは、Kawai等の米国特許第４，９５０，２５８号に示される。Ｋａｗａｉは、形状記憶を有するプラスチック製のばね状コイルの使用を開示する。該ステントは、ラクチド及び／又はグリコリドの単独重合体もしくは共重合体から所望の寸法へと製造され、次いで、体内への挿入のために適当な条件下で圧縮される。その後、ステントは加熱され、また、「形状記憶」のために、その最初の（非圧縮状態の）寸法に戻る。
【０００５】
当該分野で一般的に使用されている第２のタイプのステントは、外科医の機械的動作の結果として拡張できる。そのようなステントの一つは、Palmazの米国特許第４，７３３，６６５号、第４，７７６，３３７号及び第４，６３９，６３２号に開示されている。Palmazの特許によれば、非拡張状態のステントは、カテーテルを用いて血管内に該ステントを経皮的に挿入し、これが恒久的に移植される部位へと該ステントを案内することにより、身体内に恒久的に移植される。移植部位へ到達次第、カテーテルのバルーン部分が膨張され、該膨張バルーンによって加えられた機械的な力の結果、ステント部分もステントがほぼ移植部位に対し適した大きさとなるまで、付随して単独で拡張させられる。その後、膨張したバルーンはすぼまされ、カテーテルは身体から除去され、ステントを所定位置に恒久的に保持されたままにする。Palmazに開示されたステントは、金属又は非分解性プラスチック製であり、身体内で身体との適合性を実現するように製造される。ステントは、生物学的適合性物質で被覆され得る。
【０００６】
上述したタイプの市販のステントは、技術的に克服しようと努力している望ましくない特性を示す。自己拡張可能なステントは、これらステントが配置されることになっている部位に対して不適当な大きさになり得、配置後、ステントがその所定の最適な直径まで絶えず拡張しようとするので、破裂、ステントの移動、狭窄、及び血栓症の危険性を高める。逆に、内腔に対し小さすぎるステントは、該内腔内へ突き出るかもしれず、これにより、一次的もしくは二次的な傷害又は移動を引き起こし得る。技術的に知られている自己拡張ステント及び拡張可能ステントの両方は、これらが身体内の恒久移植用に設計されるため、再狭窄、血栓症もしくは他の医学的悪影響の危険性を高める。これは、周囲組織による有害反応（拒絶反応）、身体内腔を通って流れる物質（例えば、血液もしくは血液製剤等）による有害反応、及び、周囲組織及び／ステント自体の劣化の危険性のためである。そのようなステントに用いられる金属もしくは合金は、生物学的に安定していると思われるので、後日、周囲組織と共に外科的に取り除かない限り、患者の生涯にわたって身体内に残る。従って、これらのステントは、患者及び外科医がステントを除去するために二次的処置に取り掛かる準備をしない限り、身体内での一時的な配置を許容しない。上記二次的処置は、ほとんどの場合、困難であるかもしくは不可能である。
【０００７】
Palmazが開示するような慣用のバルーン配置ステントはまた、ことによると脅威を与える力を周囲組織かけけることなく、バルーンカテーテルによって管腔内で機械的に拡張可能な広範囲に穴のあいた構造を必要とする。そのような穿孔はまた、内腔を裏打ちする脈管内膜又は中膜から生じる細胞増殖をも許容する。従って、例えば、内皮細胞及び平滑筋繊維芽細胞は、Palmazに示されるようなステントの内部及び周囲へと穿孔を通って移動する。そのような内皮細胞増殖は、血液適合性面を与えることにより、内皮層が血塊（トロンボゲン発生（形成）（thrombogenesis））の形成を抑制する限りにおいて望ましい。しかしながら、血管平滑筋細胞移動及び増殖は、これが制御されていない場合（内膜過形成におけるように）、望ましくないであろうし、また、ステントの配置によって外科的に開けられた内腔の閉塞をもたらす。
【０００８】
従って、Palmazに記載されるようなステントは、内膜過形成の危険性が実在する場合、望ましくないであろう。従って、バルーン配置ステントの利益は、そのような状況では認識され得ない。更には、Palmazに記載されるようなステントの設計が、例えばステントを開くために必要な力といった機械的考慮によって一次的に決められる限りにおいて、生物学的考慮（細胞の内殖及び移動を制限するようにステントを設計するなど）は、しばしば二次的な役割を果たすか、又はその役割を全く果たさない。
【０００９】
既存のステントの更に別の不利な点は、これらが製造される材料が堅く、従って、ステントのコンプライアンス（すなわち、特定用途用にステントを設計するために用いられる材料のフレキシビリティーを制御する能力）が制限される点である。これは、特定用途に必要な剛性（堅さ）を超える剛性を示し得るデバイスの配置に関連して患者を危険にさらす不利益がある。
【００１０】
最も慣用のステントはまた、これらが、送達されるべき薬物を含む生分解性コーティングで被覆される場合、薬物送達システムとして使用可能である。従って、送達され得る薬物の量、及び、薬物が放出され得る時間は、使用するコーティングの質によって制限され得る。
【００１１】
Beck等は、米国特許第５，１４７，３８５号は、分解可能で機械的に拡張可能なステントの使用を開示する。該ステントは、ポリ（ε−カプロラクトン）、又は、４５℃〜７５℃で溶解する類似の重合体から作られ、それは、該溶解重合体が、ステントが配置される身体内腔に適合するような態様で拡張され得るためである。同時に、Beckが開示する温度範囲（約６０℃）でポリ（ε−カプロラクトン）が液相に入るので、Beckが開示するステントを用いての、制御され改善された強度特性を実現する能力は制限される。更には、Beck等が開示する温度範囲は、ポリ（ε−カプロラクトン）のガラス転移温度を十分に上回る。これは、Beck等に従って製造されたステントの能力であって、内腔によって与えられるステントへの半径方向圧縮力に対し、クリープもしくは弛緩を伴うことなく抵抗する能力を制限し、内腔を閉塞する実質的な危険性をもたらす。あるいは、ある者は、内腔を開いたままにするため、Beck等に従って製造された塊状構造を用いるかもしれないが、その際、内腔の通常の機能は、著しくかき乱され、ことによると、体液の流れがひどく制限されるかもしくは停滞するであろう領域を作り出し、その結果、それら領域に塊が生じ得る。
【００１２】
Slepian等の米国特許第５，２１３，５８０号は、６０℃〜８０℃以上の温度で流動性を有するポリ（カプロラクトン）材料を用いる管腔内シーリング法を開示する。Slepianによれば、この流動性材料は、それが配置される身体内腔の内面のでこぼこに合致することができる。
【００１３】
Goldberg等の米国特許第５，０８５，６２９号は、身体内で分解することが可能なように選択される、ｌ（Ｌ）−ラクチド、グリコリド及びε−カプロラクトンからなる三元重合体（ターポリマー）から製造される尿道ステントの製造を開示する。しかし、Goldbergは、拡張可能なステントの使用を開示しておらず、また、Goldberg等は、ステント又はその身体内配置方法の設計に関するいかなる情報をも提供しない。
【００１４】
米国特許第６，２４８，１２９Ｂは、身体内腔内で使用する拡張可能な生体分解性ステントを開示する。該ステントは、ｌ−ラクチド及びε−カプロラクトンの共重合体から製造される中空管からなり、該中空管は、拡張形態において、身体内腔内への配置のためにバルーンカテーテルに保持されるのに十分な第１直径であり、また、通常の体温では塑性的に拡張できず、更に、身体内腔内に保持されるのに十分な第２直径までバルーンカテーテルが膨らまされた場合に、約３８℃〜５５℃の温度で熱機械手段を用いて拡張可能となる。しかし、本発明者は、（１）拡張に必要な温度は、５５℃に近く、活気のある組織を害し得、また、（２）拡張した外形の機械的安定性が、そのような形状を有するデバイスの応力緩和を認識するような最適なものよりもずっと小さい、と考える。
【００１５】
米国特許第５，６７０，１６１号は、生体適合性組成物から形成される中空で実質上円筒状の部材からなるステントを開示する。該組成（物）は、ポリマーマトリックスと、該ポリマーマトリックスを通じて均一に分散される、該部材の総重量の９０重量％までの少なくとも一つの薬剤とからなる形態である。これにより、ステントが血管の内腔に配置された場合、少なくとも一つの薬剤は、制御放出速度で該部材から血管内へと放出される。該薬剤は、ポリマーマトリックス内に溶解され、かつ、その後、ポリマーマトリックスを通じて拡散しなければならない。また、上記制御放出速度は、内腔ステントが血管内に挿入された後のある時間にわたり、ステントからの上記薬剤の拡散の速度によって単独で制御される。しかし、本発明者は、米国特許第５，６７０，１６１号のステント主題を拡張させるために必要な力は、血管形成術中に通常発生する力を超えるだろうと考える。
【特許文献１】米国特許第４，６３９，６３２号
【特許文献２】米国特許第４，７３３，６６５号
【特許文献３】米国特許第４，７７６，３３７号
【特許文献４】米国特許第４，９５０，２５８号
【特許文献５】米国特許第５，０８５，６２９号
【特許文献６】米国特許第５，１４７，３８５号
【特許文献７】米国特許第５，２１３，５８０号
【特許文献８】米国特許第５，６７０，１６１号
【特許文献９】米国特許第６，２４８，１２９Ｂ号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
従って、患者の安全性と回復を改善するステントであって、上記に特定した問題点を克服し、同時にステントの使用を起因とする利益を提供するかもしくは高めるステントが望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、吸収性で生物分解性で半径方向に（放射状に）溝（ひだ）が付けられた管状ポリマーステントであって、配置後に拡張するため、その全長に沿って延びる少なくとも二つの溝を有し、前記拡張が、本質的に円形の断面をもたらす該少なくとも二つの溝の外側への変形による当該ステントに向けられる。好ましい実施形態において、ステントは、その全長に沿って延びる３〜１２の溝を有する。
【００１８】
好ましくは、ステントは、ｌ−ラクチド、グリコリド、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、ε−カプロラクトン、モルホリン−２，５−ジオン等の少なくとも一つの環状モノマーから派生した鎖列（chain sequences）を有する吸収性の結晶性ポリエステルから形成される。一実施形態において、（複数）セグメント／ブロックの一つは非晶質（アモルファス）であり、別のセグメント／ブロックは結晶質である。一実施形態において、コポリエステルは、モノセントリック（中心が一つの）多軸非晶質コアを有し、該コアはここから外側に延びる結晶質セグメント／ブロックを有する。
【００１９】
一の好ましい実施形態において、ステントは、セグメント／ブロック・コポリエステルから形成され、ここで、セグメント／ブロックの一つは結晶質であり、かつ約１１０℃未満の融解温度（Ｔm）を示し、別の結晶質セグメント／ブロックは、約１４０℃〜約２２０℃の融解温度（Ｔm）を示す。そのような実施形態では、コポリエステルは、モノセントリック多軸系統に基づき得、該モノセントリック多軸系統は、多軸コアセグメントを有し、かつ該コアセグメントからセグメント／ブロックが外側に延びる。ここで、コアセグメントは、外側に延びるセグメント／ブロックよりも低い融解温度（Ｔm）を有する。
【００２０】
別の実施形態において本発明のステントは、少なくとも二つの吸収性ポリマーからなる混合物から形成される。該吸収性ポリマーは、非晶質マトリックスにおける結晶質マクロロッドの分散相である。
【００２１】
更に別の実施形態において、本発明のステントは、少なくとも二つの吸収性ポリマーからなる混合物から形成され、該吸収性ポリマーは、マトリックスにおける結晶質マイクロロッドの分散相を含み、ここで、マイクロロッドは、マトリックスよりも高い結晶化度を示す。
【００２２】
更なる実施形態において、本発明のステントは、吸収性ポリエステルで被覆されたキトサンベース材料、好ましくはアシル化キトサンから形成される。
【００２３】
一実施形態において、拡張していないステントの外側壁は、配置され拡張したステントの運動を制限する半径方向に延びる（突出する）（複数の）とげ（突起）を有する。
【００２４】
好ましくは、本ステントは、溝が付けられていない管を形成する工程と、該管に溝を熱成形する工程とを含む方法によって製造される。溝が付けられていない管を形成する工程は、様々な手段によって成し遂げられ得る。例えば、溶融押出し、又は、構成ポリマーもしくはポリマーブレンドの粘稠溶液の静電紡績である。後者の方法工程は、微孔構造を作り出す。そのような実施形態では、粘稠溶液は、キトサンベース材料からなり得、また、該方法は、上記形成（成形）された管を、吸収性ポリエステルコーティングで被覆する工程を更に含み得る。好ましくは、該管は、被覆前にアシル化される。
【００２５】
別の好ましい実施形態において、本発明のステントは、射出成形によって製造され得る。
【００２６】
本発明のステントは、脈管及び尿生殖器の用途での使用に特に適している。
【００２７】
多くの用途に対し、ステントが再狭窄及び感染を防ぐための少なくとも一つの生物活性剤を含むことが好ましい。いくつかの用途に対し、ステントが少なくとも１０重量％の無機放射線オパシフィア（inorganic radiopacifier）を含むことが好ましい。
【００２８】
本発明はまた、溝が付けられていない吸収性で拡張可能な管状ポリマーステントであって、半径方向に延びる（複数の）とげを有するステントに向けられる。好ましくは、このステントの拡張していない形態の壁は、穴が開けられている（有孔である）。既述した実施形態と同様に、このステントは、セグメント化／ブロック共重合体から形成されることが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
この発明は、吸収性／生分解性で、半径方向（放射状）に溝（縦溝）が付けられた管状ポリマー（高分子）ステントを扱う。該ステントは、その全長に沿って少なくとも二つの溝もしくはひだを有し、該溝は、本質的に円形の断面をもたらす該溝の外側への変形による配置後の拡張のためのものである。溝の数はまた、３〜１２の間で変わり得るが、好ましくは３〜９、より好ましくは３〜６の間である。３以上の溝が存在する場合、該溝の深さは、一又は複数の拡張レベル、従って一又は複数の最終直径もしくは最終断面への調整された外側変形を許容するため、等しいか又は不ぞろいであり得る。本発明の別の側面は、半径方向溝付き吸収性／生分解性管状ステントを製造するための吸収性ポリマーを扱う。該ステントは、ｌ−ラクチド、グリコリド、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、及びε−カプロラクトンからなる群から選択される一又は複数の環状モノマーから派生（誘導）される吸収性結晶性ポリエステルを含む。この発明の別の側面は、ステントを製造するための吸収性ポリマーの使用を明確に説明する。該ステントにおいて、上記ポリマーは、次の（１）又は（２）からなる。（１）セグメント化／ブロック・コポリエステルであって、セグメント／ブロックの一つは非晶質であり、第２のセグメント／ブロックは結晶質である。（２）セグメント化／ブロック・コポリエステルであって、セグメント／ブロックの一つは結晶質で、１１０℃未満の融解温度Ｔmを示し、第２の結晶質（結晶性）セグメント／ブロックは、１４０℃〜２２０℃のＴmを有する。これらのコポリエステルは、高Ｔmセグメント／ブロックが外側に延在（突出）する低融解コアを含むモノセントリック（一つの中心を有する）多軸系統を有するように作られる。
【００３０】
この発明の別の側面は、非晶質マトリックス又は中程度に結晶質のマトリックスにおける高結晶質マイクロロッドの分散相からなる少なくとも二つの吸収性ポリマーの混合物を含む半径方向溝付き吸収性／生分解性管状ポリマーステントを扱う。この発明の別の側面は、吸収性ポリエステルで被覆されたキトサンベース材料を含む半径方向溝付き吸収性／生分解性管状ステントを扱い、ここで、キトサンベース材料はアシル化キトサンである。本発明の別の側面は、押出管の射出成形もしくは熱成形によって製造される半径方向溝付き吸収性／生分解性管状ポリマーステントを扱う。この発明の別の側面は、一又は複数の吸収性ポリマーの静電紡績によって一部もしくは全部が作られた不織管もしくは部分的に不織の管の熱成形によって製造される溝付き吸収性／生分解性管状ステントを扱う。本発明の別の側面は、半径方向溝付き吸収性／生分解性管状ポリマーステントであって、非拡張ステントの外側壁が、配置された拡張ステントの運動を制限する半径方向に突出するとげを備えるものを扱う。この発明の別の側面は、射出成形によって製造される半径方向溝付き吸収性／生分解性管状ポリマーステントを扱う。この発明の特定の側面は、（一又は複数の）構成ポリマーの粘稠（粘性）溶液の電気紡績によって形成される連続セル微孔構造を有する半径方向溝付き吸収性／生分解性管状ステントを扱う。ここで、粘稠溶液は、キトサンベース材料を含み得、微孔構造は、吸収性ポリエステルコーティングを更に含み得、また、上記キトサンベース材料はアシル化キトサンからなる。この発明の別の特定の側面は、再狭窄及び感染を防ぐための一又は複数の生体活性剤を含む半径方向溝付き吸収性／生分解性管状ポリマーステントを扱う。
【００３１】
この発明の特定の側面は、脈管及び尿生殖器の用途で使用するための半径方向溝付き吸収性／生分解性管状ポリマーステントを扱う。この発明の特定の側面は、半径方向に突出するとげを備え、かつ、好ましくは非拡張形態の壁に穴が開けられた、溝が付けられていない拡張可能な吸収性管状ポリマーステントを扱う。該ステントは、好ましくは多軸形態に存在する低融解及び高融解結晶質セグメント／ブロックを有するセグメント化／ブロック共重合体からなる。上記多軸形態は、低Ｔm要素がコアにありかつ高Ｔm要素が外側に延びる（延在／突出する）。この発明の別の特定の側面は、少なくとも１０重量％の無機放射線オパシフィアー（inorganic radiopacifier）を含む半径方向溝付き吸収性／生分解性ポリマーステント。
【００３２】
この発明は、半径方向に溝が付けられた形態又は多孔管形態の吸収性／生分解性拡張可能ステントを一般に扱う。この発明の特定の側面は、全長に沿って少なくとも二つ、好ましくは３〜５、より好ましくは６〜９の溝（ひだ）を有する半径方向溝付き吸収性／生分解性管状ポリマーステントを扱う。上記溝は、図１Ａ〜５Ｂに示す円形断面を基本的にもたらすため、該溝の外側への変形による配置後の拡張のためのものである。
【００３３】
特に、図１Ａは、溝付きステント１０の上面図であり、ステント壁１４に形成された三つの丸い溝１２の位置を示す。図１Ｂは、図１Ａのステントの側面図であり、溝１２がステント１０の全長にわたる点を示す。
【００３４】
図２Ａは、溝付きステント２０の上面図であり、ステント壁２４に台形溝２２が形成される。図２Ｂは、図２Ａのステントの側面図である。
【００３５】
図３Ａは、本発明に従う溝付きステント３０の上面図であり、該ステントは、ステント壁３４に形成された溝３２と、ステント壁３４から半径方向に突出するとげ３６とを有する。図３Ｂは、図３Ａの側面図である。
【００３６】
図４Ａは、本発明に従う溝が付けられていないステント４０の上面図であり、ステント壁４４の周りのとげ４６の位置を示す。図４Ｂは、図４Ａのステントの側面図である。そのような溝無し形態は、本発明の非拡張状態の溝付きステントよりも断面が大きくなる。
【００３７】
図５Ａは、本発明に従う溝付きステント５０の上面図であり、ステント壁５４に形成された大溝５２と小溝５２’のオフセットパターンを示す。図５Ｂは、図５Ａのステントの側面図である。
【００３８】
溝の数及び寸法は、拡張したステントのある範囲の所定の直径もしくは断面積を提供するために変えられ得る。従って、この発明の特定の側面は、所定範囲の直径もしくは断面まで拡張するのに適した、身体内腔に仮配置するための吸収性ステントを扱う。これら直径もしくは断面は、二以上の拡張レベルを実現するため、バルーンカテーテルを用いてステントの周辺処置中又はステントの配置中に更に調整され得る。上記二以上の拡張レベルは、図５Ａ及び５Ｂに示されるステントについて二系列の溝によって例示されるような溝もしくはひだの形状及び深さの多様性（変動性）を通じて達成できる。この発明の別の特定の側面は、１−ラクチド、グリコリド、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、モルホリン−２，５−ジオン（置換した又は非置換の）、及びε−カプロラクトンからなる群から選択される一又は複数の環状モノマーから派生される結晶性ポリエステルであるような、半径方向溝付き吸収性／生分解性ステントの組成を扱う。この発明の別の特定の側面は、上記ステントを準備するために用いる吸収性／生分解性ポリマーの連鎖（鎖列）分布に関係する。ここで、高分子鎖は、セグメント化／ブロック・コポリエステルであり、ブロック／セグメントの一つ（一方）は非晶質であり、かつ、第２のブロック／セグメントは結晶質である。これらのブロック／セグメント化共重合体の代替設計において、一のセグメント／ブロックは結晶質で１１０℃未満で融解し、第２のセグメント／ブロックは結晶質であるが、１４０℃〜２２０℃で融解する。
【００３９】
この発明の別の特定の側面は、少なくとも二つの吸収性ポリマーの混合物を含む半径方向溝付き吸収性／生分解性管状ステントを扱い、上記吸収性ポリマーは、非晶質マトリックス又はどちらかというと結晶質のマトリックスにおける高結晶質（複数）マイクロロッド／（複数）ナノロッドの分散相を含む。二相間の界面張力は、完全な混和性又はマクロ相分離を防止するように制御される。混合物におけるマイクロロッド／ナノロッドの留分は、拡張したステントの剛性及び寸法安定性を与えるため、マイクロロッド／ナノロッドの間で均質な（密接な）物理的相互作用を許容するために必要な最大値に調整される。
【００４０】
この発明の別の特定の側面は、結晶質セグメント／ブロックが外側に延在（突出）する多軸非晶質コアを含むモノセントリック（一つの中心を有する）多軸鎖（monocentric polyaxial chain）をベースとするセグメント化／ブロック・コポリエステルを含む半径方向溝付き吸収性／生分解性ポリマーステントを要求する。一つの中心を有する多軸系の代替組成は、低融解温度（Ｔm）コアと外側に延在（突出）する高Ｔm結晶質セグメント／ブロックとを含む。非常に異なるＴmを有する二つの結晶質成分を有することは、ステントの有効な機能的拡張及び特に溝の可変の深さを助長し制御することを企図している。ここで、溝付き構成は、加熱されて、処理中に低Ｔm成分を液化し、また、ポリマーの硬質（剛性）高結晶質高Ｔm成分によって及ぼされる機械的な緊張（ひずみ）下において、貯蔵中に、その非晶質留分の大部分を維持することを強いる。上記緊張成分は、その際、体温での拡張によって生じた剪断力の作用下において再結晶することができる。
【００４１】
この発明の異なる側面は、キトサンベース材料と、好ましくは、つるつるした（滑らかな）コーティングで被覆されたアシル化キトサンとを含む半径方向溝付き吸収性／生分解性管状ステントを扱う。上記アシル化キトサンは、ステントの配置を助長し、かつ、ポリカチオン系キトサン、又は完全ではないアシル化キトサンの弱カチオン界面における血液成分の凝集を防ぐことを企図する。
【００４２】
この発明の別の特定の側面は、半径方向延長溝間の外側面に半径方向突出とげを有する半径方向溝付き吸収性／生分解性管状ステントを扱う。該とげは、血管形成術中、配置及び拡張後、ステンの長さに沿って血管との適正な（十分な）接触位置を与えるように配置され得る。該とげは、拡張したステントを所期位置に留めて、血管の内腔に沿う該ステントの運動もしくは移動を防止することを企図する。
【００４３】
この発明の別の側面は、半径方向溝付き吸収性／生分解性ステントを製造する方法に関する。そのため、熱可塑性ポリマーからなるステントの場合、これらステントは、次の工程（１）及び（２）によって製造することができる。すなわち、工程（１）は、加熱及び真空用途のために準備した高研磨された又はテフロン（登録商標）加工された金属レセプタクルの表面の周りに円形断面の円筒状管（一般に、静電紡績、射出成形及び／又は押出し成形を必要とするプロセスによって作られる）を熱成形する工程である。工程（２）は、例えば複数部分からなる型を用いて射出成形する工程である。可溶性ポリマーからなる半径方向溝付きステントの製造は、ステント内腔の鏡像のように作られたテフロン製の又はテフロン加工した回転心棒の表面上へと上記ポリマーもしくは複数ポリマーの混合物からなる粘稠溶液の静電紡績（もしくは単なる電気紡績）を用いて成し遂げることができる。電気紡績によって調製した該半径方向溝付きステントは、孔のない又は微孔質の壁を有するように作ることができる。該微孔（微小空洞）は、開放セル構造と関連する。該微孔は、ステントを横切る流体及び酸素の質量輸送を高めて、血管形成術及び関連臨床診断法に続く期間にわたり組織の炎症反応を除去もしくは最小化すると予想される。同様に、上記電気紡績は、キトサンベースのステントを製造するために使用することができる。例えば無水酢酸を用いてのキトサンベースのステントのアシル化は、拡張次第、ステントの剛性（硬さ）及び機械的安定性を高めることを企図する。キトサンベースのステントのポリエステルコーティングでの被覆は、ステントの外側面だけでなくその内腔をも溶液浸漬し及び溶射（スプレー）することによって行うことができる。この発明の更なる特定の側面は、生体適合性を高め、微孔質ステントに対して上述したような組織反応を最小化するため、ステント壁を横切る栄養物及び酸素の質量輸送を助長する有孔（多孔）壁を有する溝付きステントを扱う。
【００４４】
この発明の別の重要な側面は、拡張したステントの適切な固定のため、外側壁に沿って半径方向に突出する（複数の）とげを有するか又は有さない吸収性で拡張可能な管状ステントを扱う。この発明の特定の側面は、溝が付けられていない管状ステントを扱う。該ステントは、ステント壁を横切る栄養物及び酸素の輸送を助長し、かつ生体適合性を高める有孔壁を有する。この発明の別の特定の側面は、溝が付けられていない管状ステントを扱う。これらのステントは、溝付きステントに対して上述したような射出成形を必要とする。管状ステントに関連するこの発明の重要な側面は、溝無し管状ステントに最も適する重合体（ポリマー）の種類である。かかる種類の重合体は、寸法安定性形態へのステントの拡張を許容する。上記寸法安定性形態は、ステントの機能的性能を妨げ得る応力緩和に抵抗する。該ステントの機能的性能は、ステントが血管形成術と同時に使用される場合、血管等の身体内腔の臨界治癒期間中、安定的な内腔寸法を本質的に必要とする。更に詳しくは、溝無し管状ステントは、低融解晶子及び高融解晶子を有するセグメント化／ブロック共重合体からなり得る。上記低融解晶子及び高融解晶子は、それぞれ、１１０℃及び２２０℃未満の融解温度（Ｔm）、好ましくは６０℃及び２１０℃未満の融解温度（Ｔm）を示す。そのような組成を用いることは、すぐに配置できるようになっているステントにおける適切な形態発達を許容する。これは、管状ステントを予期した機能的寸法へと拡張することを必要とする（例えば、血管の場合）。ここで、両方の結晶質留分（低及び高Ｔm）は、十分に結晶化される。拡張したステントは、次いで、上記すぐに配置できるようになっているステントの寸法と等しい寸法の心棒に置かれ、該ステントが、上記低Ｔm晶子のＴmよりわずかに高い温度で縮むことを許容し、続いて、急冷し、低Ｔm組成の再結晶化を防ぎ、実質的に非晶質の形態における低Ｔm組成の存在を確実なものとする。これは、実質上そのまま（完全な状態のまま）残る高Ｔm晶子のみを有する拡張可能なステントをもたらす。配置及び拡張後、以前に凍結した低Ｔm組成は、剪断誘起結晶化を通じて再結晶し、応力を緩和を防止するのに必要な補強を与え、従って使用時の寸法安定性を与える。配置より前の非晶質形態において低Ｔmを有することはまた、ステントの拡張を助長する。組成要求を満たすブロック／セグメント化共重合体は、高Ｔm成分としての高グリコリドベースの重合体と低Ｔm成分としてのε−カプロラクトンベースの重合体とからなる線状トリブロック共重合体を含み得る。上記ε−カプロラクトンベースの重合体は、鎖の中央ブロックである。好ましい組成は、高グリコリドベースの高分子（重合体）セグメントが外側に延在（突出）する高カプロラクトンベースの高分子コアを有する多軸（polyaxial）ブロック／セグメント化共重合体を含む。
【００４５】
この発明の別の重要な側面は、どのような身体導管でも開通性を維持する溝付き及び溝無しステント、特に脈管ステントもしくは尿生殖器ステントの使用を扱う。この発明のステント主題の更に特定の用途は、尿道、動脈、静脈、胆管及び食道におけるそれらの使用を含む。
【００４６】
この発明の別の側面は、その摩擦係数を最小にし、その配置を助長するための吸収性コーティングによる溝付き又は溝無しステントの表面コーティングである。
【００４７】
この発明の別の側面は、移植位置（移植部位）での制御放出又は即時放出それぞれのための、ステントマトリック内への又はステントの表面上への生物活性剤の組込みである。該生物活性剤はまた、それらの制御放出を許容する、表面コーティングの一成分であり得る。これらの薬剤は、（１）部位感染を防止及び／又は処理する抗菌薬、及び、（２）特に脈管ステントの場合において、例えば再狭窄等、ステント機能の喪失をまねくどのような生物学的事象をも抑制する一又は複数の既知の薬剤であり得る。
【００４８】
この発明の別の側面は、Ｘ線写真上でのステントの位置の監視を支援するため、少なくとも１０％の装薬で硫酸バリウムといった無機放射線オパシフィアーの組込みである。この発明の重要な側面は、所定の範囲の寸法もしくは断面へと拡張するのに適した、身体内腔に一時的に配置するための吸収性ステントを扱う。上記寸法もしくは断面範囲は、二以上の拡張レベルを実現するため、ステントの周辺手順でもしくはステントの配置中にバルーンカテーテルを用いて更に調整され得る。上記二以上の拡張レベルは、図５Ａ及び５Ｂに示されるステントについて二系列の溝で例示されるように、溝もしくはひだの形状及び深さの多様性（変動性）により達成できる。
【実施例】
【００４９】
本発明の追加の例示は、以下の例によって与えられる。
【００５０】
実施例１：  多軸グリコリド／ε−カプロラクトンの合成及びキャラクタリゼーション
二つの極端な融解温度を示すセグメント化／ブロック共重合体
一般的な方法
合成は二つの工程を伴う。第１工程において、開始剤としてトリメチロールプロパンを用いて最終重合体の得ようとする分子量に応じて５００：１〜７００：１の単量体／開始剤比で、かつ、最終重合体組成に応じて２０，０００：１〜３０，０００：１の単量体／触媒モル比の、触媒としてのオクタン酸第一錫の存在下で、多軸ポリカプロラクトンが調製された。重合は、１８０℃の乾燥窒素雰囲気下において機械的に攪拌されるステンレス鋼反応器内で、約１．５〜３時間の間又は実質的に完全な転化が成し遂げられるまで行われた。これは、ゲル浸透クロマトグラフィー（GPC）を用いての転化の工程間監視によって決められた。ポリマー・メルト（ポリマー溶融物）は、当該準備スキームの第２工程において所定量のグリコリドを添加する前に、１８０℃よりわずかに低い温度まで冷却されることが許容される。グリコリドの添加後、該重合混合物は、均一な溶融物が得られるまで１８０℃もしくはそれよりわずかに高い温度で攪拌された。該反応は、その際、最終共重合体組成に応じて、上記温度で５〜７時間続けられた。この期間中、上記攪拌は、該溶融物が高い粘性を帯びてきて、共重合体凝固が起こり始め際に止められた。該重合期間の最後に、共重合体は、液体窒素で過冷却され、該反応器から取り出された。該重合体は、粉砕され、減圧下（約０．１ｍｍＨｇ）２５℃で乾燥され、次いで、５〜１０時間、又は、余った未反応の単量体の除去の合図である一定の重量が実現するまで減圧下で約１００℃へと加熱される。該乾燥／焼きなましされた重合体は、その熱的性質に対する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けられる。これらは、最初の融解温度（Ｔm）及び融解熱（ΔＨf）を必然的に伴った。ヘキサフルオロイソプロピルアルコールに溶解する共重合体の場合、それらの内部粘度（固有粘度）は、分子量の一つの指標として求められる。
【００５１】
実施例２：  典型的な多軸セグメント化の調製及びキャラクタリゼーション
ε−カプロラクトン及びグリコリドの共重合体
実施例１に記述した一般的な方法を用いて、典型的な共重合体、Ｃｏ−Ｐ１及びＣｏ−Ｐ３が調整及び特徴付けされる。これらの重合体の重要な特性は、表Ｉに要約される。
【００５２】
【表１】
2006516466.tif 000003
【００５３】
実施例３：  熱的及び機械的に処理された多軸共重合体のキャラクタリゼーション
Ｃｏ−Ｐ２
Ｃｏ−Ｐ２は、ステントの製作及び望ましい生物学的部位における配置に関連した処理の一般的な重要プロセスにおいて遭遇すると想定される処理と類似の熱的及び機械的処理にさらされた。薄い重合体フィルム（０．２ｍｍ）は、多軸共重合体のポリカプロラクトン及びポリグリコリド構成ブロック／セグメントの融解温度（Ｔm）及び融解熱（ΔＨf）における熱的及び機械的処理（焼きなまされ、粉砕された重合体及び焼きなまされていない非延伸フィルムから始めた）の結果（効果）を検討するための供試体（標本）を提供するため、乾燥窒素雰囲気下約２３５℃で圧縮成形された。該供試体は、焼きなまし及び／又は引張りモードにおける一軸延伸（一軸配向）の結果としてのＴm及びΔＨfの変化を求めるために用いられた。実験データの要約は表IIに示される。
【００５４】
表IIに示される実験の組は、次の（１）及び（２）の結果を求めるために設計された。すなわち、（１）結晶化度パーセント（ΔＨfに関して）と、晶子不完全度及び寸法、すなわち形態学（Ｔmに関して）とに関する、これらが射出成形によるステントの製作に関連する際の溶解（物）処理条件と、（２）結晶化度パーセントと晶子形態学とに関する、これらが、配置中の半径方向バルーン拡張するや否やのステントの結晶化によってもたらされる剪断に関連する際の一軸延伸（一軸配向）、である。
【００５５】
【表２】
2006516466.tif 000004
【００５６】
本発明は好ましい実施形態に関連して記述されたが、当然のことながら、当業者は容易に理解するように、本発明の原理及び範囲から逸脱することなく、変更及び変形が利用され得る。従って、そのような変更は、特許請求の範囲内で実施され得る。更に、出願人は、ここに開示される全範囲の部分的範囲をここに開示する。これら部分的範囲も本発明の実施に有益である。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１Ａ】三つの丸みの付いた溝の位置を示す、溝付きステントの平面図である。
【図１Ｂ】図１Ａのステントの全長にわたる上記溝を示す、該ステントの側面図である。
【図２Ａ】台形溝を有する溝付きステントの平面図である。
【図２Ｂ】図２Ａのステントの側面図である。
【図３Ａ】溝及びとげを示す、本発明の溝付きステントの平面図である。
【図３Ｂ】図３Ａのステントの側面図である。
【図４Ａ】とげの位置を示す、本発明に従う円形ステントの平面図である。
【図４Ｂ】図４Ａのステントの側面図である。
【図５Ａ】大きい溝と小さい溝のオフセットパターンを示す、本発明に従う溝付きステントの平面図である。
【図５Ｂ】図５Ａのステントの側面図である。
【図１Ａ】
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2006516466.tif 000006
【図２Ａ】
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2006516466.tif 000008
【図３Ａ】
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2006516466.tif 000010
【図４Ａ】
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2006516466.tif 000012
【図５Ａ】
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2006516466.tif 000014
【国際調査報告】
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