(57)【要約】本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬として有用な式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＭおよびＲ５は本明細書に記載したとおりである）の新規ピラゾール化合物の群に関する。本発明はまた、上記化合物の医薬組成物、上記化合物を使用した処置の方法および上記化合物製造のための手順に関する。
2006505528.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006505528.tif 000272
［式中：
Ｒ１は：水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２は置換されていてもよい単または二環芳香環であり；
Ｒ３は式（ＩＩａ）〜式（ＩＩｆ）： 
【化２】
2006505528.tif 000273
の基から選択され；
Ｒ５は式（ＩＩＩ）：
【化３】
2006505528.tif 000274
の基であり；
Ｒ６およびＲ６ａは水素、フルオロ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ１〜６アルキルから独立して選択されるか、または一緒になったＲ６およびＲ６ａとそれらが結合している炭素原子が３〜７原子の炭素環を形成するか、もしくは一緒になったＲ６およびＲ６ａとそれらが結合している炭素原子がカルボニル基を形成するか；
またはＡが直接結合でない場合、基：
【化４】
2006505528.tif 000275
は３〜７炭素原子の炭素環、もしくは１以上のヘテロ原子を含む複素環を形成するか；
または基：
【化５】
2006505528.tif 000276
は３〜７炭素原子および１以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；
Ｒ７は：水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいアリールＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、Ｒ９ＯＣ１〜６アルキル、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ１〜６アルキル−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（ＮＲ９Ｒ１０）＝ＮＨから選択されるか；
またはＲ３が式（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の基である場合、Ｒ７は−Ｊ−Ｋ−Ｒ８であり；
Ｒ８は：
（ｉ）水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、シアノ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏｎ）−、−Ｏ−Ｒｂ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂまたは−Ｓ（Ｏｎ）ＮＲｂＲｃ（ここでＲｂおよびＲｃは、水素、および場合によりヒドロキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＨＯ−Ｃ２〜４アルキル−ＮＨ−またはＨＯ−Ｃ２〜４アルキル−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−により置換されてもよいＣ１〜４アルキルから独立して選択される）；
（ｉｉ）ニトロ（Ｂは式（ＩＶ）の基であり、そしてＸはＣＨであり、そしてｐは０である場合）；
（ｉｉｉ）Ｃ３〜７シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ１〜６アルキル（それらのそれぞれはＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４により置換されていてもよい）；
（ｉｖ）−（Ｑ）−アリール、−（Ｑ）−ヘテロシクリル、−アリール−（Ｑ）−アリール（それらのそれぞれはＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４により置換されていてもよく、−（Ｑ）−はＥ、Ｆまたは直接結合から選択される）；
（ｖ）ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ１〜６アルキル（それらのそれぞれはＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から独立して選択される４までの置換基により置換されていてもよい）；
（ｖｉ）Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される基から選択され；
Ｒ９およびＲ１０は：水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１〜６アルキル、置換されていてもよい３〜７原子の炭素環、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１〜６アルキルから独立して選択されるか、または一緒になったＲ９およびＲ１０は置換されていてもよい３〜９原子の環を形成してよいか、もしくはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している炭素と一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ１１は：水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルまたはＮ（Ｒ９Ｒ１０）から選択され；
Ｒ１２は：水素、ヒドロキシ、Ｒ１７Ｒ１８Ｎ（ＣＨ２）ｃｃ−、Ｒ１７Ｒ１８ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｃｃ−、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）ｃｃ−、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−；置換されていてもよいアリール−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−；置換されていてもよいＣ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−；置換されていてもよいアリール−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−置換されていてもよいＣ１〜６アルカノイル−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−；置換されていてもよいアリール−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−；置換されていてもよいＣ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏｎ）−、置換されていてもよいアリール−Ｓ（Ｏｎ）−、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル−、Ｃ１〜３ペルフルオロアルコキシ、置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロまたはシアノから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は：水素、ヒドロキシ、オキソ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６アルカノイル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜３ペルフルオロアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１〜６アルキル、Ｒ９Ｏ（ＣＨ２）ｓ−、Ｒ９（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｓ−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ−、Ｒ１６Ｓ（Ｏｎ）（ＣＨ２）ｓ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ−またはハロから独立して選択され；
Ｒ１５は：水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｒ１９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９Ｓ（Ｏｎ）−から選択され；
Ｒ１６は：水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキルまたは置換されていてもよいアリールから選択され；
Ｒ１７は：水素、ヒドロキシ、シアノまたは置換されていてもよいＣ１〜６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１８は：式Ｒ１８ａ−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）０〜１−の基であり、式中Ｒ１８ａは：Ｒ１９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ９Ｏ−、Ｒ９Ｓ（Ｏｎ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＳ（Ｏｎ）−、水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリルから選択されるか；
または一緒になった場合、Ｒ１７およびＲ１８は３〜７原子の置換されていてもよい炭素環または、置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１９は：水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２１およびＲ２２は水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ３〜６アルキニル、−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｓ（Ｏｎ）−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−；Ｒ９Ｒ１０ＮＣ２〜６アルキル、Ｒ９ＯＣ２〜６アルキルまたはＲ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｃ２〜６アルキルから独立して選択される（ただし独立した、または一緒になったＲ９およびＲ１０は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ１〜６アルキルではない）か；または
一緒になったＲ２１およびＲ２２は、置換されていてもよい非芳香族複素環を形成し；
Ａは：
（ｉ）直接結合；
（ｉｉ）置換されていてもよいＣ１〜５アルキレン（ここで任意の置換基は：置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ１〜６アルキルから独立して選択される）
（ｉｉｉ）３〜７原子の炭素環；
（ｉｖ）カルボニル基または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲｄＲｄ）−（式中、Ｒｄは独立して水素およびＣ１〜２アルキルから選択される）から選択されるか；
またはＲ３が式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の基である場合、基：
【化６】
2006505528.tif 000277
は３〜７炭素原子および１以上のヘテロ原子を含む複素環を形成するか；
またはＲ３が式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の基である場合、基：
【化７】
2006505528.tif 000278
は３〜７炭素原子および１以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；
Ｂは：
（ｉ）直接結合；
（ｉｉ）式（ＩＶ）の基：
【化８】
2006505528.tif 000279
（式中：ＸはＮまたはＣＨから選択され、式中位置（ａ）において、式（ＩＶ）は窒素原子に結合し、そして（ＣＨ２）ｐ基はＲ８に結合する）；および
（ｉｉｉ）以下のものから独立して選択される基：置換されていてもよいＣ１〜６アルキレン、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜６アルケニレン、置換されていてもよいＣ３〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｓ（Ｏｎ）−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−、（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｏ−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−、−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−または（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｎ（Ｒ１５）−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−、［ここで、Ｒ１５と（Ｃ１〜５アルキル）ａａまたは（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ鎖は結合して環を形成してもよく、（Ｃ１〜５アルキル）ａａと（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂを合わせた長さはＣ５アルキルより短いか、または等しい］から選択されるか；
または、基−Ｂ−Ｒ８は式（Ｖ）：
【化９】
2006505528.tif 000280
の基を表すか、
または、基：
【化１０】
2006505528.tif 000281
は４〜７炭素原子を含む、置換されていてもよい複素環を一緒に形成するか、
または基：
【化１１】
2006505528.tif 000282
は３〜７炭素原子および１以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；
Ｅは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏｎ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１５−または−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）ｑであり；
Ｆは−Ｅ（ＣＨ２）ｒ−であり；
Ｇは：水素、ハロ、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏｎ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）ｔ、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニレン、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニレンまたはＲ１８への直接結合であり、
Ｊは式−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−の基（ここでｓは０より大きい場合、アルキレン基は置換されていてもよい）であるか、
または基：
【化１２】
2006505528.tif 000283
は置換されていてもよい４〜７炭素原子を含む複素環を一緒に形成し；
Ｋは直接結合、−（ＣＨ２）ｓ１−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏｎ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１８）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＳ（Ｏｎ）−（ＣＨ２）ｓ２−、または−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏｎ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−、または−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｓ２−から選択され、式中−（ＣＨ２）ｓ１−および−（ＣＨ２）ｓ２−基はヒドロキシまたはＣ１〜４アルキルにより独立して置換されていてもよく；
Ｌは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され；
Ｍは−（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択され；
ｎは０〜２の整数であり；
ｐは０〜４の整数であり；
ｑは０〜４の整数であり；
ｒは０〜４の整数であり；
ｓは０〜４の整数であり；
ｓ１およびｓ２は０〜４の整数から独立して選択され、そしてｓ１＋ｓ２は４未満か、または４に等しく；
ｔは０〜４の整数であり；
ａａおよびｂｂは独立して０または１であり；そして
ｃｃは０〜２の整数であり；
但し、
（ｉ）Ｇが水素またはハロである場合、Ｒ１７およびＲ１８は共に存在しない；
（ｉｉ）ＧがＯ、Ｓ（Ｏｎ）、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ１１Ｒ１２）ｔである場合、ＧはＲ１７またはＲ１８の定義から独立して選択される単一の基により置換され、そしてＧがＲ１８への直接結合である場合、ＧはＲ１８から選択される単一の基により置換される；
（ｉｉｉ）Ｒ３が式（ＩＩｂ）の基であり、Ｂが式（ＩＶ）の基であり、Ｒ８が上記の基（ｉ）または（ｉｉ）から選択され、Ｒ１１が式Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１）の基であり、そしてＲ１、Ｒ２およびＲ５が先に記載のとおりである場合、Ｒ４は水素ではない；
（ｉｖ）Ｒ３は置換されていないピリジルまたは置換されていないピリミジニルではなく；そして
（ｖ）Ｒ３がフェニルにより置換されたピラゾリルまたはフェニルおよびアセチルにより置換されたピラゾリルであり、Ｒ５−Ｍがヒドロキシルまたはアセチルオキシであり、Ｒ２が置換されていないフェニルである場合、Ｒ１は水素またはアセチルではない］の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）の基から選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが置換されていてもよいＣ１〜６アルキレンである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が式（ＩＩｃ）または式（ＩＩｄ）の基から選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
基：
【化１３】
2006505528.tif 000284
が置換されていてもよい４〜７炭素原子を含む複素環を一緒に形成する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｋが以下のものから選択される、請求項６に記載の化合物：−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒ１８）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８）−（ＣＨ２）ｓ−または−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨＳ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｓ−。
【請求項８】
Ｒ８が以下のものから選択される、請求項３、４、５、６または７のいずれか１つに記載の化合物：
（ｉ）水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏｎ）−、―Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、−Ｓ（Ｏｎ）ＮＲｂＲｃ（ここでＲｂおよびＲｂは、水素およびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、そしてｎは０、１または２である）；
（ｉｉ）Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される３までの基により置換されていてもよい−（Ｑ）−アリール；
（ｉｉｉ）Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される３までの基により置換されていてもよいＣ４〜７ヘテロシクリル；または
（ｉｖ）Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される３までの基により置換されていてもよいＣ３〜７カルボシクリル。
【請求項９】
Ｒ５が式（ＩＩＩ）の基であり、式（ＩＩＩ）の基がＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｌのいずれか１つから選択される、請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物：
【化１４】
2006505528.tif 000285
［式中：ｈｅｔはＯ、ＮおよびＳから独立して選択される、１〜４までのヘテロ原子を含む、置換されていてもよい３〜８員複素環を表し；
Ｒ２３およびＲ２３ａは水素、フッ素または置換されていてもよいＣ１〜８アルキルから独立して選択されるか；またはＲ２３およびＲ２３ａはそれらが結合している炭素と一緒に、置換されていてもよい３〜７員シクロルアルキル環を形成し；
Ｒ２４は水素、置換されていてもよいＣ１〜８アルキル、置換されていてもよいアリール、−Ｒｄ−Ａｒから選択され、ここでＲｄはＣ１〜８アルキレンを表し、そしてＡｒは置換されていてもよいアリール、およびＯ、ＮおよびＳから独立して選択された１〜３までの別のヘテロ原子を含んでもよい、置換されていてもよい３〜８員複素環を表し；
Ｒ２５は水素；置換されていてもよいＣ１〜８アルキルおよび置換されていてもよいアリールから選択されるか；
または式（ＩＩＩ）の基が式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂまたはＩＩＩ−ｉの基を表す場合、基ＮＲ２４（−Ｒ２５）はＯ、ＮおよびＳから独立して選択された１〜３までの別のヘテロ原子を含んでもよい、置換されていてもよい３〜８員複素環を表すか；
または式（ＩＩＩ）の基が構造ＩＩＩ−ｅを表す場合、Ｒ２４およびＲ２５はそれらが結合する炭素と一緒にＯ、ＮおよびＳから独立して選択された１〜４までのヘテロ原子を含んでもよい、置換されていてもよい３〜８員複素環を表す］。
【請求項１０】
Ｒ２が置換されていてもよい単環芳香環構造から選択され、任意の置換基はシアノ、ＮＲｅＲｆ、置換されていてもよいＣ１〜８アルキル、置換されていてもよいＣ１〜８アルコキシまたはハロから選択され、ＲｅおよびＲｆがハロゲン、Ｃ１〜８アルキルまたはアリールから独立して選択される、請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
以下のものから選択される化合物：
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−ピリド−４−イルエチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−ピリド−４−イルブチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［４−（４−メトキシフェニル）ブチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（４３−トリフルオロメチルフェニル］エチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（４−メチルスルホニルアミノフェニル）エチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；および
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項１２】
薬物としての使用のための請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、および薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリアを含む医薬組成物。
【請求項１４】
生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン活性に拮抗する薬物の製造における、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用。
【請求項１５】
患者の性ホルモンに関連した状態を治療的に処置するおよび／または予防するために該患者に投与する薬物の製造における、請求項１〜１１までのいずれか１つに記載の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用。
【請求項１６】
以下の（ａ）〜（ｈ）：
（ａ）式（Ｉ）の化合物を形成するための、式ＸＸＸＩＩの化合物と式Ｈ−Ｒ５’の化合物の反応：
【化１５】
2006505528.tif 000286
［式中、Ｘ１は：
【化１６】
2006505528.tif 000287
から選択され；Ｌ１は置換可能な基であり；そしてＨ−Ｒ５’は：
【化１７】
2006505528.tif 000288
から選択される］；
（ｂ）式（Ｉ）の化合物を形成するための、式ＸＸＸＩＩＩの化合物と式Ｈ−Ｒ５”の化合物の反応：
【化１８】
2006505528.tif 000289
［式中、Ｘ２は：
【化１９】
2006505528.tif 000290
から選択され；Ｌ２は置換可能な基であり、そしてＲ７ａは先のＲ７またはＲ２２の定義から選択され、そしてＨ−Ｒ５”は：Ｌ２−Ｂ−Ｒ８，Ｌ２−Ｊ−Ｋ−Ｒ８およびＬ２−Ｒ２１から選択される］；
（ｃ）Ｒ３が式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の基であり、そしてＲ７が複素環の部分以外または水素である式（Ｉ）の化合物のための、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の基であり、そしてＲ７は水素である）と式Ｌ３−Ｒ７ａの基（式中、Ｒ７ａは水素以外の先に定義したＲ７と同様であり、そしてＬ３は置換可能な基である）の反応；
（ｄ）Ｒ３が式（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の基であり、そしてＲ２１が水素以外である式（Ｉ）の化合物のための、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は式（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の基であり、そしてＲ２１は水素である）と式Ｌ４−Ｒ２１ａの基（式中、Ｒ２１ａは水素以外の先に定義したＲ２１と同様であり、そしてＬ４は置換可能な基である）の反応；
（ｅ）Ｒ３が式（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の基であり、そしてＲ２２が水素以外である式（Ｉ）の化合物のための、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は式（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の基であり、そしてＲ２２は水素である）と式Ｌ５−Ｒ２２ａの基［式中、Ｒ２２ａは水素以外の先に定義したＲ２２と同様であり、そしてＬ５は置換可能な基である］の反応；
（ｆ）Ｒ３が式（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の基であり、そして基：
【化２０】
2006505528.tif 000291
が４〜７炭素原子を含む、置換されていてもよい含窒素複素環を一緒に形成する式（Ｉ）の化合物のための、式ＸＸＸＩＶａまたはＸＸＸＩＶｂ：
【化２１】
2006505528.tif 000292
の化合物と式Ｌ６−Ｋ−Ｒ８の化合物の反応（式中、Ｌ３は置換可能な基である）；
（ｇ）Ｒ３が式（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の基である式（Ｉ）の化合物のための、式ＸＸＸＶａまたはＸＸＸＶｂ：
【化２２】
2006505528.tif 000293
の化合物と式Ｌ７−Ｋ”−Ｒ８の化合物（式中、Ｌ７は置換可能な基であり、そして基Ｋ’およびＫ”は、反応する場合、一緒にＫを形成する基を含む）の反応；
（ｈ）式ＸＸＸＶＩ：
【化２３】
2006505528.tif 000294
の化合物と式Ｌ８−Ｒ５の化合物（式中、Ｌ８は置換可能な基である）；
を含み、そしてその後必要な場合：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換する；
ｉｉ）任意の保護基を除去する；
ｉｉｉ）塩、プロドラッグまたは溶媒和物を形成する；
から選択される工程を含んでもよい、請求項１に記載した式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明はゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）活性の拮抗薬である化合物に関する。本発明はまた、医薬組成物、薬物の製造における本発明の化合物の使用、そのような化合物を使用した治療的処置の方法および化合物を製造するための手順に関する。
【０００２】
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、神経および／または化学的刺激に反応して視床下部から下垂体門脈循環に分泌され、下垂体による黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成および放出を引き起こすデカペプチドである。ＧｎＲＨはまた、ゴナドリベリン、ＬＨ放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ＦＳＨ放出ホルモン（ＦＳＨ  ＲＨ）およびＬＨ／ＦＳＨ放出因子（ＬＨ／ＦＳＨ  ＲＦ）を含む別の名称によっても公知である。
【０００３】
ＧｎＲＨはＬＨおよびＦＳＨレベルの調節により、それらの作用の調節に重要な役割を果たし、性ホルモンのプロゲステロン、エストロゲンおよびアンドロゲンを含む、両性における生殖腺ステロイドレベルの調節に役割を有する。ＧｎＲＨの詳細な説明はＷＯ９８／５５１９およびＷＯ９７／１４６９７に見出すことができ、それらの開示を参照として本明細書に援用する。
【０００４】
いくつかの疾患は、ＧｎＲＨ活性の調節により、とりわけそのような活性に拮抗することにより緩和されると考えられている。これらには、性ホルモンに関連した状態、たとえば性ホルモン依存的癌、良性前立腺肥大および子宮筋腫が挙げられる。性ホルモン依存的癌の例としては、前立腺癌、子宮癌、乳癌および下垂体性腺刺激腺腫が挙げられる。
【０００５】
以下に、ＧｎＲＨアンタゴニストとして作用することを意図した化合物を開示する：ＷＯ９７／２１４３５、ＷＯ９７／２１７０３、ＷＯ９７／２１７０４、ＷＯ９７／２１７０７、ＷＯ５５１１６、ＷＯ９８／５５１１９、ＷＯ９８／５５１２３、ＷＯ９８／５５４７０、ＷＯ９８／５５４７９、ＷＯ９９／２１５５３、ＷＯ９９／２１５５７、ＷＯ９９／４１２５１、ＷＯ９９／４１２５２、ＷＯ００／０４０１３、ＷＯ００／６９４３３、ＷＯ９９／５１２３１、ＷＯ９９／５１２３２、ＷＯ９９／５１２３３、ＷＯ９９／５１２３４、ＷＯ９９／５１５９５、ＷＯ９９／５１５９６、ＷＯ００／５３１７８、ＷＯ００／５３１８０、ＷＯ００／５３１７９、ＷＯ００／５３１８１、ＷＯ００／５３１８５、ＷＯ００／５３６０２、ＷＯ０２／０６６４７７、ＷＯ０２／０６６４７８、ＷＯ０２／０６６４５およびＷＯ０２／０９２５６５。
【０００６】
別の化合物を提供することが所望され、そのような化合物はＧｎＲＨアンタゴニストである。したがって、本発明の初めの側面に従って、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2006505528.tif 000003
【０００８】
［式中：
Ｒ１は：水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２は置換されていてもよい単環または二環芳香環であり；
Ｒ３は式（ＩＩａ）〜式（ＩＩｆ）：
【０００９】
【化２】
2006505528.tif 000004
【００１０】
の基から選択され；
Ｒ５は式（ＩＩＩ）：
【００１１】
【化３】
2006505528.tif 000005
【００１２】
の基であり；
Ｒ６およびＲ６ａは水素、フッ素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ１〜６アルキルでから独立して選択されるか、または一緒になったＲ６およびＲ６ａとそれらが結合している炭素原子が３〜７原子の炭素環を形成するか、もしくは一緒になったＲ６およびＲ６ａはとそれらが結合している炭素原子がカルボニル基を形成するか；
またはＡが直接結合でない場合、基：
【００１３】
【化４】
2006505528.tif 000006
【００１４】
は３〜７炭素原子の炭素環、もしくは１以上のヘテロ原子を含む複素環を形成するか；
または基：
【００１５】
【化５】
2006505528.tif 000007
【００１６】
は３〜７炭素原子および１以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；
Ｒ７は水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいアリールＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、Ｒ９ＯＣ１〜６アルキル−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ１〜６アルキル−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（ＮＲ９Ｒ１０）＝ＮＨから選択されるか；
またはＲ３が式（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の基である場合、Ｒ７は−Ｊ−Ｋ−Ｒ８であり；
Ｒ８は：
（ｉ）水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、シアノ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏｎ）−、−Ｏ−Ｒｂ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂまたは−Ｓ（Ｏｎ）ＮＲｂＲｃ（ここでＲｂおよびＲｃは、水素および場合によりヒドロキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＨＯ−Ｃ２〜４アルキル−ＮＨ−またはＨＯ−Ｃ２〜４アルキル−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルから独立して選択される）；
（ｉｉ）ニトロ（Ｂは式（ＩＶ）の基であり、そしてＸはＣＨであり、そしてｐは０である場合）；
（ｉｉｉ）Ｃ３〜７シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ１〜６アルキル（それらのそれぞれはＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４により置換されていてもよい）；
（ｉｖ）−（Ｑ）−アリール、−（Ｑ）−ヘテロシクリル、−アリール−（Ｑ）−アリール（それらのそれぞれはＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４により置換されていてもよく、−（Ｑ）−はＥ、Ｆまたは直接結合であるから選択される）；
（ｖ）ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ１〜６アルキル（それらのそれぞれはＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から独立して選択される４までの置換基により置換されていてもよい）；
（ｖｉ）Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される基、から選択され；
Ｒ９およびＲ１０は水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１〜６アルキル、置換されていてもよい３〜７原子の炭素環、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１〜６アルキルでから独立して選択されるか、または一緒になったＲ９およびＲ１０は置換されていてもよい３〜９原子の環を形成してよいか、またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している炭素と一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ１１は水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルまたはＮ（Ｒ９Ｒ１０）から選択され；
Ｒ１２は水素、ヒドロキシ、Ｒ１７Ｒ１８Ｎ（ＣＨ２）ｃｃ−、Ｒ１７Ｒ１８ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｃｃ−、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）ｃｃ−、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−；置換されていてもよいアリール−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−；置換されていてもよいＣ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−；置換されていてもよいアリール−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−置換されていてもよいＣ１〜６アルカノイル−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−；置換されていてもよいアリール−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−；置換されていてもよいＣ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏｎ）−、置換されていてもよいアリール−Ｓ（Ｏｎ）−、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル−、Ｃ１〜３ペルフルオロアルコキシ、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロまたはシアノから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は水素、ヒドロキシ、オキソ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６アルカノイル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜３ペルフルオロアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１〜６アルキル、Ｒ９Ｏ（ＣＨ２）ｓ−、Ｒ９（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｓ−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ−、Ｒ１６Ｓ（Ｏｎ）（ＣＨ２）ｓ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ−またはハロから独立して選択され；
Ｒ１５は水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｒ１９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９Ｓ（Ｏｎ）−から選択され；
Ｒ１６は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキルまたは置換されていてもよいアリールから選択され；
Ｒ１７は水素、ヒドロキシ、シアノまたは置換されていてもよいＣ１〜６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１８は式Ｒ１８ａ−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）０〜１−の基であり、式中Ｒ１８ａはＲ１９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ９Ｏ−、Ｒ９Ｓ（Ｏｎ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＳ（Ｏｎ）−、水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリルから選択されるか；
または一緒になった場合、Ｒ１７およびＲ１８は３〜７原子の置換されていてもよい炭素環または、置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１９は水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２１およびＲ２２は水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ３〜６アルキニル、−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｓ（Ｏｎ）−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−；Ｒ９Ｒ１０ＮＣ２〜６アルキル、Ｒ９ＯＣ２〜６アルキルまたはＲ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｃ２〜６アルキルから独立して選択される（ただし独立した、または一緒になったＲ９およびＲ１０は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ１〜６アルキルではない）か；または
一緒になったＲ２１およびＲ２２は、置換されていてもよい非芳香族複素環を形成し；
Ａは：
（ｉ）直接結合；
（ｉｉ）置換されていてもよいＣ１〜５アルキレン（ここで任意の置換基は：置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ１〜６アルキルから独立して選択される）
（ｉｉｉ）３〜７原子の炭素環；
（ｉｖ）カルボニル基または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲｄＲｄ）−（式中、Ｒｄは独立して水素およびＣ１〜２アルキルから選択される）から選択されるか；
またはＲ３が式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の基である場合、基：
【００１７】
【化６】
2006505528.tif 000008
【００１８】
は３〜７炭素原子および１以上のヘテロ原子を含む複素環を形成するか；
またはＲ３が式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の基である場合、基：
【００１９】
【化７】
2006505528.tif 000009
【００２０】
は３〜７炭素原子および１以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；
Ｂは：
（ｉ）直接結合；
（ｉｉ）式（ＩＶ）の基：
【００２１】
【化８】
2006505528.tif 000010
【００２２】
（式中：ＸはＮまたはＣＨから選択され、式中位置（ａ）において、式（ＩＶ）は窒素原子に結合し、そして（ＣＨ２）ｐ基はＲ８に結合する）；および
（ｉｉｉ）以下のものから独立して選択される基：置換されていてもよいＣ１〜６アルキレン、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜６アルケニレン、置換されていてもよいＣ３〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｓ（Ｏｎ）−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−、（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｏ−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−、−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−または（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｎ（Ｒ１５）−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−、［ここで、Ｒ１５と（Ｃ１〜５アルキル）ａａまたは（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ鎖は結合して環を形成してもよく、（Ｃ１〜５アルキル）ａａと（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂを合わせた長さはＣ５アルキルより短いか、または等しい］から選択されるか；
または、基−Ｂ−Ｒ８は式（Ｖ）：
【００２３】
【化９】
2006505528.tif 000011
【００２４】
の基を表すか、
または、基：
【００２５】
【化１０】
2006505528.tif 000012
【００２６】
は一緒になって４〜７炭素原子を含む置換されていてもよい複素環を形成するか、
または基：
【００２７】
【化１１】
2006505528.tif 000013
【００２８】
は３〜７炭素原子および１以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；
Ｅは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏｎ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１５−または−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）ｑであり；
Ｆは−Ｅ（ＣＨ２）ｒ−であり；
Ｇは水素、ハロ、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏｎ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）ｔ、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニレン、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニレンまたはＲ１８への直接結合であり、
Ｊは式−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−の基（ここでｓは０より大きい場合、アルキレン基は置換されていてもよい）であるか、
または基：
【００２９】
【化１２】
2006505528.tif 000014
【００３０】
は置換されていてもよい４〜７炭素原子を含む複素環を一緒に形成し；
Ｋは直接結合、−（ＣＨ２）ｓ１−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏｎ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１８）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＳ（Ｏｎ）−（ＣＨ２）ｓ２−、または−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏｎ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−または−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｓ２−から選択され、式中−（ＣＨ２）ｓ１−および−（ＣＨ２）ｓ２−基はヒドロキシまたはＣ１〜４アルキルにより独立して置換されていてもよく；
Ｌは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され；
Ｍは−（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択され；
ｎは０〜２の整数であり；
ｐは０〜４の整数であり；
ｑは０〜４の整数であり；
ｒは０〜４の整数であり；
ｓは０〜４の整数であり；
ｓ１およびｓ２は０〜４の整数から独立して選択され、そしてｓ１＋ｓ２は４未満か、または４に等しく；
ｔは０〜４の整数であり；そして
ａａおよびｂｂは独立して０または１であり； 
ｃｃは０〜２の間の整数である；
但し、
（ｉ）Ｇが水素またはハロである場合、Ｒ１７およびＲ１８は共に存在しない；
（ｉｉ）ＧがＯ、Ｓ（Ｏｎ）、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ１１Ｒ１２）ｔである場合、ＧはＲ１７またはＲ１８の定義から独立して選択される単一の基により置換され、そしてＧがＲ１８への直接結合である場合、ＧはＲ１８から選択される単一の基により置換される；
（ｉｉｉ）Ｒ３が式（ＩＩｂ）の基であり、Ｂが式（ＩＶ）の基であり、Ｒ８が上記の基（ｉ）または（ｉｉ）から選択され、Ｒ１１が式Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１）の基であり、そしてＲ１、Ｒ２およびＲ５が先に記載のとおりである場合、Ｒ４は水素であるはずがない；
（ｉｖ）Ｒ３は置換されていないピリジルまたは置換されていないピリミジニルであるはずがない；そして
（ｖ）Ｒ３がフェニルにより置換されたピラゾリルまたはフェニルおよびアセチルにより置換されたピラゾリルであり、Ｒ５−Ｍがヒドロキシルまたはアセチルオキシであり、Ｒ２が置換されていないフェニルである場合、Ｒ１は水素またはアセチルであるはずがない］の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
【００３１】
本発明の初めの側面の別の態様に従って、
（ｉ）Ｇが水素またはハロである場合、Ｒ１７およびＲ１８は共に存在しない；
（ｉｉ）ＧがＯ、Ｓ（Ｏｎ）、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ１１Ｒ１２）ｔである場合、ＧはＲ１７またはＲ１８の定義から独立して選択される単一の基により置換され、そしてＧがＲ１８への直接結合である場合、ＧはＲ１８から選択される単一の基により置換される；
（ｉｉｉ）Ｒ３が式（ＩＩｂ）の基であり、Ｂが式（ＩＶ）の基であり、Ｒ８が上記の基（ｉ）または（ｉｉ）から選択され、Ｒ１１が式Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１）の基であり、そしてＲ１、Ｒ２およびＲ５が先に記載のとおりである場合、Ｒ４は水素であるはずがない；そして
（ｉｖ）Ｒ３は置換されていない、または置換された芳香族複素環であるはずがなく、芳香族複素環は式（Ｉ）のピラゾールに対して結合する、という条件で、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
【００３２】
本発明の初めの側面の別の態様に従って、式（Ｉａ）：
【００３３】
【化１３】
2006505528.tif 000015
【００３４】
［式中：
Ｒ１は：水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２は置換されていてもよい単環または二環芳香環であり；
Ｒ３は式（ＩＩａ）〜式（ＩＩｆ）：
【００３５】
【化１４】
2006505528.tif 000016
【００３６】
の基から選択され；
Ｒ５は式（ＩＩＩ）：
【００３７】
【化１５】
2006505528.tif 000017
【００３８】
の基であり；
Ｒ６およびＲ６ａは水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよいアリールＣ１〜６アルキルでから独立して選択されるか、または一緒になったＲ６およびＲ６ａとそれらが結合している炭素原子が３〜７原子の炭素環を形成するか、もしくは一緒になったＲ６およびＲ６ａとそれらが結合している炭素原子がカルボニル基を形成するか；
またはＡが直接結合でない場合、基：
【００３９】
【化１６】
2006505528.tif 000018
【００４０】
は３〜７炭素原子の炭素環、もしくは１以上のヘテロ原子を含む複素環を形成するか；
または基：
【００４１】
【化１７】
2006505528.tif 000019
【００４２】
は３〜７炭素原子および１以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；
Ｒ７は水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいアリールＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、Ｒ９ＯＣ１〜６アルキル、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ１〜６アルキル−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ（ＮＲ９Ｒ１０）＝ＮＨから選択されるか；
またはＲ３が式（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の基である場合、Ｒ７は−Ｊ−Ｋ−Ｒ８であり；
Ｒ８は：
（ｉ）水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、シアノ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏｎ）−、―Ｏ−Ｒｂ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、またはＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ−（ここでＲｂおよびＲｃは、水素および場合によりヒドロキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＨＯ−Ｃ２〜４アルキル−ＮＨ−またはＨＯ−Ｃ２〜４アルキル−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
（ｉｉ）ニトロ（Ｂは式（ＩＶ）の基であり、そしてＸはＣＨであり、そしてｐは０である場合）；
（ｉｉｉ）Ｃ３〜７シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ１〜６アルキル（それらのそれぞれはＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４により置換されていてもよい）；
（ｉｖ）−（Ｑ）−アリール、−（Ｑ）−ヘテロシクリル、−アリール−（Ｑ）−アリール（それらのそれぞれはＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４により置換されていてもよく、−（Ｑ）−はＥ、Ｆまたは直接結合から選択される）；
（ｖ）ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ１〜６アルキル（それらのそれぞれはＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４により置換されていてもよい）；
（ｖｉ）Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される基、から選択され；
Ｒ９およびＲ１０は水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１〜６アルキル、置換されていてもよい３〜７原子の炭素環、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１〜６アルキルから独立して選択されるか、または一緒になったＲ９およびＲ１０は置換されていてもよい３〜９原子の環を形成してよいか、もしくはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している炭素と一緒にカルボニル基を形成し；
Ｒ１１は水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルまたはＮ（Ｒ９Ｒ１０）から選択され；
Ｒ１２は水素、ヒドロキシ、Ｒ１７Ｒ１８Ｎ−、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−；置換されていてもよいアリール−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−；置換されていてもよいＣ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−；置換されていてもよいアリール−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−置換されていてもよいＣ１〜６アルカノイル−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−；置換されていてもよいアリール−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−；置換されていてもよいＣ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏｎ）−、置換されていてもよいアリール−Ｓ（Ｏｎ）−、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル−、Ｃ１〜３ペルフルオロアルコキシ、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロまたはシアノから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜３ペルフルオロアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１〜６アルキル、Ｒ９Ｏ（ＣＨ２）ｓ−、Ｒ９（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｓ−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ−、Ｒ１６Ｓ（Ｏｎ）（ＣＨ２）ｓ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ−またはハロから独立して選択され；
Ｒ１５は水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｒ１９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９Ｓ（Ｏｎ）−から選択され；
Ｒ１６は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキルまたは置換されていてもよいアリールから選択され；
Ｒ１７は水素、ヒドロキシ、シアノまたは置換されていてもよいＣ１〜６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１８は式Ｒ１８ａ−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）０〜１−の基であり、式中Ｒ１８ａはＲ１９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ９Ｏ−、Ｒ９Ｓ（Ｏｎ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＳ（Ｏｎ）−、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリルから選択されるか；
または一緒になった場合、Ｒ１７およびＲ１８は３〜７原子の置換されていてもよい炭素環または、置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１９は水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２０はＲ１２またはＲ１３から選択され；
Ｒ２１およびＲ２２は水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ３〜６アルキニル、（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｓ（Ｏｎ）−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−；Ｒ９Ｒ１０ＮＣ２〜６アルキル、Ｒ９ＯＣ２〜６アルキルまたはＲ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｃ２〜６アルキルから独立して選択される（ただし独立した、または一緒になったＲ９およびＲ１０は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ１〜６アルキルではない）か；または
一緒になったＲ２１およびＲ２２は、置換されていてもよい非芳香族複素環を形成し；
Ａは：
（ｉ）直接結合；
（ｉｉ）置換されていてもよいＣ１〜５アルキレン（ここで任意の置換基は：置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１〜６アルキル、または置換されたアリールＣ１〜６アルキルから独立して選択される）
（ｉｉｉ）３〜７原子の炭素環；
（ｉｖ）カルボニル基から選択されるか；
またはＲ３が式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の基である場合、基：
【００４３】
【化１８】
2006505528.tif 000020
【００４４】
は３〜７炭素原子および１以上のヘテロ原子を含む複素環を形成するか；
またはＲ３が式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の基である場合、基：
【００４５】
【化１９】
2006505528.tif 000021
【００４６】
は３〜７炭素原子および１以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；
Ｂは：
（ｉ）直接結合；
（ｉｉ）式（ＩＶ）の基：
【００４７】
【化２０】
2006505528.tif 000022
【００４８】
（式中：ＸはＮまたはＣＨから選択され、式中位置（ａ）において、式（ＩＶ）は窒素原子に結合し、（ＣＨ２）ｐ基はＲ８に結合する）；および
（ｉｉｉ）以下のものから独立して選択される基：置換されていてもよいＣ１〜６アルキレン、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜６アルキニレン、置換されていてもよいＣ３〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｓ（Ｏｎ）−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−、（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｏ−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂまたは（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｎ（Ｒ１５）−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ（式中、Ｒ１５と（Ｃ１〜５アルキル）ａａまたは（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ鎖は結合して環を形成してもよい）から選択されるか；
または、基−Ｂ−Ｒ８は式（Ｖ）：
【００４９】
【化２１】
2006505528.tif 000023
【００５０】
の基を表すか、
または、基：
【００５１】
【化２２】
2006505528.tif 000024
【００５２】
は５〜７炭素原子を含む複素環を一緒に形成するか、
または基：
【００５３】
【化２３】
2006505528.tif 000025
【００５４】
は３〜７炭素原子および１以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；
Ｅは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏｎ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１５−または−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）ｑであり；
Ｆは−Ｅ（ＣＨ２）ｒ−であり；
Ｇは水素、ハロ、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏｎ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）ｔ、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニレン、置換されていてもよいＣ２〜６アルキニレンまたはＲ１８への直接結合から選択され、
Ｊは式−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−の基（ｓが０より大きい場合、アルキレン基は置換されていてもよい）であり；
Ｋは直接結合、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｓ（Ｏｎ）−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｎ（Ｒ１８）−（ＣＨ２）ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−ＯＳ（Ｏｎ）−（ＣＨ２）ｓ−、または−Ｓ（Ｏｎ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−から選択され；
Ｌは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され；
Ｍは−（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−であり；
ｎは０〜２の整数であり；
ｐは０〜４の整数であり；
ｑは０〜４の整数であり；
ｒは０〜４の整数であり；
ｓは０〜４の整数であり；そして 
ｔは０〜４の整数である；
（但し、
（ｉ）Ｇが水素またはハロである場合、Ｒ１７およびＲ１８は共に存在しない；
（ｉｉ）ＧがＯ、Ｓ（Ｏｎ）、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ１１Ｒ１２）ｔである場合、ＧはＲ１７またはＲ１８の定義から独立して選択される単一の基により置換され、そしてＧがＲ１８への直接結合である場合、ＧはＲ１８から選択される単一の基により置換される）；
］の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
【００５５】
本発明の初めの側面の別の態様に従って、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリアがを含む医薬組成物が提供される。
【００５６】
本発明の初めの側面の別の態様に従って、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの以下の使用が提供される：
（ａ）ゴナドトロピン放出ホルモン活性に拮抗する薬物の製造における使用；
（ｂ）患者の下垂体による黄体形成ホルモンの分泌を減少させるための、該患者への投与のための薬物の製造における使用；
（ｃ）患者における性ホルモンに関連した状態、好ましくは前立腺癌および閉経期前乳癌から選択される性ホルモンに関連した状態を治療的に処置および／または妨害するための、該患者への投与のための薬物の製造における使用。
【００５７】
本発明の別の側面に従って、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを患者に投与することを含む、患者におけるゴナドトロピン放出ホルモン活性に拮抗する方法が提供される。
【００５８】
本発明の化合物の薬剤的に受容できる塩が好ましいが、本発明の化合物の薬剤的に受容できない塩も、たとえば本発明の化合物の薬剤的に受容できる塩の製造において有用であってよい。
【００５９】
本発明は本発明の化合物、およびその塩、プロドラッグまたは溶媒和物を含むが、本発明の別の態様では、本発明は本発明の化合物およびその塩を含む。
本明細書では、特記しなければ、アルキル、アルキレン、アルケニルまたはアルキニル部分は線状であるか、または分枝していてもよい。“アルキレン”という用語は、基−ＣＨ２−を表す。したがって、Ｃ８アルキレンは−（ＣＨ２）８−を表す。疑いを避けるために、基Ｃ０〜５アルキル内のＣ０アルキルは直接結合である。
【００６０】
‘プロピレン’という用語は、トリメチレンおよび分枝したアルキル鎖−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−を表す。直鎖プロピレンジ−ラジカル、すなわち−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が好ましい。具体的なプロピレンラジカルは特定の構造を表し、したがってプロピル−２−エンという用語は、基−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−を表す。同様の表記が、ブチレンのような別の二価アルキル鎖に対して使用される。
【００６１】
‘２−プロペニル’という用語は基−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。
“アリール”という用語は、フェニルまたはナフチルを表す。
“カルバモイル”という用語は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−を表す。
【００６２】
“ハロ”という用語は、フルオロ、クロロまたはヨードを表す。
“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクリル環”という用語は４〜１２員、好ましくは５〜１０員芳香族単環もしくは二環、または４〜１２員、好ましくは５〜１０員飽和もしくは部分的飽和単環または二環を表し、たとえばピリジン環の窒素への結合が可能ではないが、ピラゾール環の１−窒素を介した結合が可能であるような、窒素からの結合が可能である場合、上記の芳香族、飽和または部分的飽和環は窒素、酸素または硫黄から独立して選択される５までのヘテロ原子までを含む。５−または６−員芳香族複素環の例としては、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリルおよびチエニルが挙げられる。９または１０員二環芳香族複素環は、５員環または別の６員環のいずれかに融合した６−員環を含む、芳香族二環系である。５／６および６／６二環系の例としては、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチオフェニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、インドリル、ピリドイミダゾリル、ピリミドイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニルおよびナフチリジニルが挙げられる。飽和または部分的飽和複素環の例としては、ピロリニル、ピロリジニル、モルホニル、ヒペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニル、ベンゾジオキシルおよびジヒドロピリミジニルが挙げられる。この定義はさらに、硫黄原子がＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ２）基に酸化されている、硫黄−含有環を含む。
【００６３】
“芳香環”という用語は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、５までのヘテロ原子を含む、５〜１０員芳香族単環または二環を表す。そのような“芳香環”の例としては：フェニル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリルおよびチエニルが挙げられる。好ましい芳香環には、フェニル、チエニルおよびピリジルが挙げられる。記号：
【００６４】
【化２４】
2006505528.tif 000026
【００６５】
はそれぞれの基が分子の残部に結合することを示す。
疑いを避けるために、たとえば、−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−またはＲ９Ｒ１０ＮＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−のように２つの基または整数が同じ定義内に見られる場合、これらは同じでも異なってもよい。
【００６６】
疑いを避けるために、いくつかの基が一緒に環を形成する場合、たとえば：‘基：
【００６７】
【化２５】
2006505528.tif 000027
【００６８】
が３〜７炭素原子および１以上のヘテロ原子を含む複素環を形成する場合、示された基は環化して、環、すなわち、
【００６９】
【化２６】
2006505528.tif 000028
【００７０】
を形成し、その成分は環を形成する基の定義によって定義され、したがって上記の例において、環は窒素原子を含むことになる。たとえば、実施例５ではこの基はピペラジン環を形成する。
【００７１】
Ｃ１〜３ペルフルオロアルキルという用語は、Ｃ１〜３アルキル鎖を表し、そこではすべての水素がフッ素原子に置換されている。Ｃ１〜３ペルフルオロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロメチルおよび１−トリフルオロメチル−１，２，２，２−テトラフルオロエチル−が挙げられる。好ましくはＣ１〜３ペルフルオロアルキルはトリフルオロメチルである。
【００７２】
Ｃ１〜８アルキルの例としては：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび２−メチル−ペンチルが挙げられ；Ｃ１〜８アルキレンの例としてはメチレン、エチレンおよび２−メチル−プロピレンが挙げられ；Ｃ１〜６アルケニルの例としてはアリル（２−プロペニル）および２−ブテニルが挙げられ；Ｃ１〜６アルキニルの例としては２−プロピニルおよび３−ブチニルが挙げられ、ハロＣ１〜６アルキルの例としてはフルオロエチル、クロロプロピルおよびブロモブチルが挙げられ、ヒドロキシＣ１〜６アルキルの例としてはヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシブチルが挙げられ、Ｃ１〜８アルコキシの例としてはメトキシ、エトキシおよびブトキシが挙げられ；Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキルの例としてはメトキシエチル、プロポキシブチルおよびプロポキシメチルが挙げられ、Ｃ１〜６アルカノイルの例としてはホルミル、エタノイル、プロパノイルまたはペンタノイルが挙げられ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノの例としてはＮ−メチルアミノおよびＮ−エチルアミノが挙げられ；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノの例としてはＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジ−メチルアミノプロピルおよびＮ，Ｎ−ジプロピルアミノエチルが挙げられ、ＨＯ−Ｃ２〜４アルキル−ＮＨの例としてはヒドロキシメチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノおよびヒドロキシプロピルアミノが挙げられ、ＨＯ−Ｃ２〜４アルキル−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）の例としてはＮ−メチル−ヒドロキシメチルアミノ、Ｎ−エチル−ヒドロキシエチルアミノ、およびＮ−プロピル−ヒドロキシプロピルアミノが挙げられ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏｎ）−の例としてはメチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルが挙げられ、アリールＣ１〜６アルキルの例としてはベンジル、フェネチルおよびフェニルブチルが挙げられ、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキルの例としてはピロリジン−１−イルエチル、イミダゾリルエチル、ピリジルメチルおよびピリミジニルエチルが挙げられる。
【００７３】
ある種の本発明の化合物が１以上の不斉炭素原子のために光学的に活性であるか、ラセミ型で存在できる限りは、本発明はその定義においてゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）活性に拮抗する特性を有する、いずれかのそのような光学的活性、またはラセミ型を包含すると理解すべきである。光学活性型の合成は、当該技術分野でよく知られた有機化学の標準技術を使用して、たとえば光学的に活性な出発物質からの合成またはラセミ型の分割により行うことができる。同様に、これらの化合物の活性は以下に記載する標準実験室技術を使用して評価することができる。
【００７４】
本発明はまた、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）活性に拮抗する特性を有する本発明の異なる態様の化合物のいずれか、およびすべての互変異性型に関する。
本発明のある種の化合物は溶媒和、たとえば水和、および非溶媒和型で存在してよいことは理解されるであろう。本発明はゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）活性に拮抗する特性を有するすべてのそのような溶媒和型を包含すると理解すべきである。
【００７５】
式（Ｉ）、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の好ましい化合物は以下のいずれか１つが当てはまるものである。
好ましいＲ１は水素または置換されていてもよいＣ１〜６アルキルから選択される。より好ましくは、Ｒ１は水素または置換されていないＣ１〜６アルキルを表す。さらにより好ましくは、Ｒ１は水素、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表す。最も好ましくは、Ｒ１は水素を表す。
【００７６】
好ましくは、Ｒ１上の任意の置換基は以下のものから独立して選択される：置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜３ペルフルオロアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１〜６アルキル、Ｒ９Ｏ（ＣＨ２）ｖ−；Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｖ−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｖ−、Ｒ１６Ｓ（Ｏｎ）（ＣＨ２）ｖ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｖ−、またはハロ、ここで、ｖは０〜４の整数であり、２つの任意の置換基が一緒に存在する場合、それらは場合によりＣ３〜７炭素環または複素環を形成することができる。
【００７７】
好ましくは、Ｒ２は置換されていてもよい単環芳香環構造である。最も好ましいＲ２は置換されていてもよいフェニルを表す。
好ましくは、Ｒ２上の任意の置換基は以下のものから独立して選択される：置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜３ペルフルオロアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１〜６アルキル、Ｒ９Ｏ（ＣＨ２）ｐ−；Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ１６Ｓ（Ｏｎ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−またはハロ；ここで、ｗは０〜４の整数であり、そしてＲ９およびＲ１０は先に説明したとおりである。さらに好ましくは、Ｒ２上の任意の置換基は、以下のものから独立して選択される：シアノ、ＲｅＲｆＮ−、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル（好ましくは、Ｃ１〜４アルキル、たとえばメチルまたはエチル）、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ（好ましくは、Ｃ１〜４アルコキシ、たとえばメトキシ、エトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ）またはハロ（たとえば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、ここでＲｅおよびＲｆは水素、Ｃ１〜６アルキル、またはアリールから独立して選択される。さらに別の好ましいＲ２上の任意の置換基は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ＦまたはＣｌから独立して選択される。最も好ましいＲ２上の任意の置換基は、メチル、ＦまたはＣｌから独立して選択される。好ましいＲ２は１、２または３置換基を持つ。
【００７８】
最も好ましいＲ２は：
【００７９】
【化２７】
2006505528.tif 000029
【００８０】
を示す。
好ましいＲ３は式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）または式（ＩＩｂ）の基から選択される。さらに好ましいＲ３は式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）から選択される。最も好ましいＲ３は式（ＩＩｂ）の基である。
好ましくは式（ＩＩＩ）の基：
【００８１】
【化２８】
2006505528.tif 000030
【００８２】
は、式ＩＩＩ−ａ；ＩＩＩ−ｂ；ＩＩＩ−ｃ；ＩＩＩ−ｄ；ＩＩＩ−ｅ；ＩＩＩ−ｆ；ＩＩＩ−ｇ；ＩＩＩ−ｈ；ＩＩＩ−ｉ；またはＩＩＩ−ｊ；ＩＩＩ−ｋまたはＩＩＩ−ｌの基；
【００８３】
【化２９】
2006505528.tif 000031
【００８４】
［式中：ｈｅｔはＯ、ＮおよびＳから独立して選択される、１〜４までのヘテロ原子を含む、置換されていてもよい３〜８員複素環を表し；
Ｒ２３およびＲ２３ａは：
（ｉ）水素または置換されていてもよいＣ１〜８アルキルから独立して選択されるか；または
（ｉｉ）Ｒ２３およびＲ２３ａはそれらが結合している炭素と一緒に、置換されていてもよい３〜７員シクロルアルキル環を形成し；
Ｒ２４およびＲ２５は：
（ｉ）水素；置換されていてもよいＣ１〜８アルキル；置換されていてもよいアリール；−Ｒｄ−Ａｒから選択されるＲ２４、ここでＲｄはＣ１〜８アルキレンを表し、そしてＡｒは置換されていてもよいアリール；ならびにＯ、ＮおよびＳから独立して選択された１〜３までの別のヘテロ原子を場合により含む、置換されていてもよい３〜８員複素環を表す；そしてＲ２５は水素；置換されていてもよいＣ１〜８アルキルおよび置換されていてもよいアリールから選択される；
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）の基が式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂまたはＩＩＩ−ｉの基を表す場合、基ＮＲ２４（−Ｒ２５）はＯ、ＮおよびＳから独立して選択された１〜３までの別のヘテロ原子を場合により含む、置換されていてもよい３〜８員複素環を表す；または
（ｉｉｉ）式（ＩＩＩ）の基が構造ＩＩＩ−ｅを表す場合、
【００８５】
【化３０】
2006505528.tif 000032
【００８６】
はＯ、ＮおよびＳから独立して選択された１〜４までのヘテロ原子を場合により含む、置換されていてもよい３〜８員複素環を表す］から選択される。
より好ましくは、式（ＩＩＩ）の基は、式ＩＩＩ−ａ；ＩＩＩ−ｇ；ＩＩＩ−ｈ；ＩＩＩ−ｉ；ＩＩＩ−ｊ；ＩＩＩ−ｋまたはＩＩＩ−ｌの基；
【００８７】
【化３１】
2006505528.tif 000033
【００８８】
から選択され、式中Ｒ２３、Ｒ２３ａ、Ｒ２４およびＲ２５は先に記載のとおりである。
さらに好ましい式（ＩＩＩ）の基は以下の基：
【００８９】
【化３２】
2006505528.tif 000034
【００９０】
の１つから選択され、式中Ｒ２３、Ｒ２３ａ、Ｒ２４およびＲ２５は先に記載のとおりである。
さらにより好ましくは、式（ＩＩＩ）の基は以下の基：
【００９１】
【化３３】
2006505528.tif 000035
【００９２】
の１つから選択され、式中Ｍｅはメチルを表す。
さらにより好ましくは、式（ＩＩＩ）の基は以下の基：
【００９３】
【化３４】
2006505528.tif 000036
【００９４】
の１つから選択される。
最も好ましくは、式（ＩＩＩ）の基は：
【００９５】
【化３５】
2006505528.tif 000037
【００９６】
である。
好ましくは、Ｒ６およびＲ６ａは水素、フルオロ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルから独立して選択されるか、または一緒になったＲ６およびＲ６ａとそれらが結合している炭素が３〜７原子の炭素環を形成する。より好ましくは、Ｒ６およびＲ６ａは水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルから独立して選択されるか、または一緒になったＲ６およびＲ６ａとそれらが結合している炭素が３〜７原子の炭素環を形成する。さらにより好ましくは、Ｒ６およびＲ６ａは水素、メチルから独立して選択されるか、または一緒になったＲ６およびＲ６ａとそれらが結合している炭素がシクロプロピルを形成する。最も好ましくは、Ｒ６は水素であり、そしてＲ６ａはメチルである。
【００９７】
好ましくは、Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルから選択される。より好ましくは、Ｒ７は水素またはメチルである。最も好ましくは、Ｒ７は水素である。
Ｒ８がヘテロシクリルである場合、Ｒ８は好ましくは以下の基：
【００９８】
【化３６】
2006505528.tif 000038
【００９９】
（式中、Ｚは：Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ９）から選択され、Ｒ２０はＲ１２およびＲ１３の定義内の任意の基から選択され、そしてＲ９、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は先に記載のとおりである）から選択される。
【０１００】
本発明の別の態様において、Ｒ８がヘテロシクリルの場合、Ｒ８は好ましくは以下の基：
【０１０１】
【化３７】
2006505528.tif 000039
【０１０２】
【化３８】
2006505528.tif 000040
【０１０３】
（式中、Ｚは：Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ９）から選択され、そしてＲ９、Ｒ１２およびＲ１３は先に記載のとおりである）の１つから選択される。
Ｒ８がアリールまたは場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４により置換されたアリール−（Ｃ）−アリールである場合、Ｒ８は好ましくは以下の基：
【０１０４】
【化３９】
2006505528.tif 000041
【０１０５】
（式中、Ｄは基Ｅ、基Ｆまたは直接結合から選択される）の１つから選択され；
好ましくは、Ｒ８は：
（ｉ）水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏｎ）−、−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、−Ｓ（Ｏｎ）ＮＲｂＲｃ（ここで、；ＲｂおよびＲｃは独立して水素およびＣ１〜６アルキルから選択され、そしてｎは０、１または２である）；
（ｉｉ）場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択された３までの基により置換された−（Ｑ）−アリール；
（ｉｉｉ）場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択され、
より好ましくは：アジリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロトリアジニル、ジヒドロトリアジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、トリオキサニル、テトラヒドロチエニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラン、１−オキソテトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン、ジチアニル、トリチアニル、モルホリニル、オキサチオラニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、チアジナニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、チアゾリジニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアジアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、オクタヒドロピロロピロリル、オクタヒドロピロロピロリル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロベンゾトリアゾリル、インドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル２，３−ジヒドロベンゾトリアゾリルキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノザリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロジオキソロピロリル、１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニルまたは８−オキサ−３−アザビシクロオクタニル（それらのそれぞれは場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択された３までの基により置換されていてもよい）から選択された３つまでの基により置換されたＣ４〜７ヘテロシクリル、または
（ｉｖ）場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択された３までの基により置換されたＣ３〜７カルボシクリルから選択され；
さらに好ましくは、Ｒ８は：
（ｉ）水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏｎ）−、−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、−Ｓ（Ｏｎ）ＮＲｂＲｃ（ここで、；ＲｂおよびＲｃは独立して水素およびＣ１〜６アルキルから選択され、そしてｎは０、１または２であり；
好ましくは、水素、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、１−メチルエチル、アリル、フルオロエチル、ヒドロキシ、シアノ、エチルスルホニル、メトキシ、１−メチル−２−メトキシメエチル、アセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、（１−メチルエチル）アミノ、イソプロピルアミノまたはアミノスルホニルから選択される）；
（ｉｉ）−（Ｑ）−アリール（ここでアリールは場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択された３までの基により置換されていてもよい）；
（ｉｉｉ）アゼチジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロリル、１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾトリアゾリル、１，２−ジヒドロキノリニルまたはオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル（それらのそれぞれは場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択された３までの基により置換されていてもよい）；または
（ｉｖ）場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択された３までの基により置換された、Ｃ３〜７カルボシクリルから選択され；
さらにより好ましくは、Ｒ８は：
（ｉ）場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択された３までの基により置換された、フェニル；
（ｉｉ）フラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、チエニル、トリアゾニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロリル、ベンゾジオキソリル、１，２−ジヒドロキノリニルまたは２，３−ジヒドロベンゾトリアゾリル（それらのそれぞれは場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択された３までの基により置換されていてもよい）；または
（ｉｉｉ）場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択された３までの基により置換された、Ｃ３〜７カルボシクリル（好ましくはシクロヘキシルまたはシクロペンチル、より好ましくはシクロヘキシル）から選択され；
さらに好ましくは、Ｒ８は場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択された３までの基により置換された、フェニル、チエニル、ピリジルおよびベンゾジオキソリルから選択される。
【０１０６】
最も好ましくは、Ｒ８は１，３ベンゾジオキソリルである。
本発明の別の態様では、Ｒ８はピペリジニルまたはピペラジニル、アゼチジニル、イミダゾリルおよびチアゾリルから選択され、それらのそれぞれは場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択された３までの基により置換されていてもよい。
【０１０７】
本発明の別の態様では、好ましくは、Ｒ８は水素、シアノ、Ｃ１〜４アルキル（より好ましくはメチル）、Ｃ２〜６アルキル（より好ましくは２−プロピニル）、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（より好ましくはヒドロキシエチル）、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル（より好ましくはメトキシエチル）、ハロＣ１〜６アルキル（より好ましくはフルオロエチル）、Ｃ１〜４アルカノイル（より好ましくはホルミル）、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル（より好ましくはブチルオキシカルボニル）、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ（より好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏｎ）−（より好ましくはエチルスルホニル）、シクロペンチル、フェニル、ベンジル、シアノフェニル、ピロリジニル、ピロリジニルエチル、イミダゾリル、イミダゾリルＣ１〜６アルキル（より好ましくはイミダゾリルエチル）、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＣ１〜６アルキル（より好ましくはピリジルメチル）またはピリミジルから選択され、ここでフェニルまたはヘテロシクリル環は場合によりＣ１〜４アルキルまたはハロにより置換されていてもよい。
【０１０８】
Ｒ９および／またはＲ１０が基Ｇの成分である場合、Ｒ９およびＲ１０は好ましくは水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１〜６アルキルから独立して選択されるか、またはＲ９およびＲ１０はＣ３〜７シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成する。さらに好ましくは水素またはＣ１〜４アルキル。最も好ましくは水素またはメチル。最も好ましくは、Ｒ９およびＲ１０はともにメチルである。
【０１０９】
Ｒ９および／またはＲ１０が基Ｒ８の成分である場合、Ｒ９およびＲ１０は好ましくは水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１〜６アルキルから独立して選択されるか、またはＲ９およびＲ１０はＣ３〜７シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成する。さらに好ましくは、Ｒ９が基Ｒ８の成分である場合、Ｒ９は好ましくはヘテロシクリルである。最も好ましくはピロリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルまたは３−アザビシクロ［３．２．２．］ノニル。
【０１１０】
好ましくは、Ｒ１７は水素、ヒドロキシ、シアノであるか、または存在しない。最も好ましくは、Ｒ１７は存在しない。
好ましくは、Ｒ１８は水素、Ｒ９Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）−またはＲ１８ａ−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）から選択され、ここでＲ１８ａはＲ９Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−である。さらに好ましくはＲ９Ｃ（Ｏ）−。最も好ましくはＲ９がヘテロシクリルであるＲ９Ｃ（Ｏ）−。
【０１１１】
好ましくは、Ａは直接結合、置換されていてもよいＣ１〜５アルキレン、カルボニルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲｄＲｄ）−から選択され、ここでＲｄは直接結合、水素およびＣ１〜２アルキルから選択される。さらに好ましくは、Ａは場合によりＣ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜５アルキレン、カルボニルまたはカルボニルメチルから選択される。さらにより好ましくは、Ａは直接結合メチレンである。最も好ましくはメチレン。
【０１１２】
好ましくは、Ｂは置換されていてもよいＣ１〜６アルキレン、置換されていてもよいＣ３〜６アルケニレン、−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｏ−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−、−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−から選択されるか、または基：
【０１１３】
【化４０】
2006505528.tif 000042
【０１１４】
は置換されていてもよいＣ４〜７複素環を形成し、ここでａａおよびｂｂは独立して０〜１であり、そして（Ｃ１〜５アルキル）ａａと（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂを合わせた長さはＣ５アルキルより短いか、または等しい。
【０１１５】
より好ましくは、ＢはＣ１〜６アルキレン、Ｃ３〜６アルケニレン、−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｏ−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−、−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−から選択されるか、または基：
【０１１６】
【化４１】
2006505528.tif 000043
【０１１７】
は置換されていてもよい飽和Ｃ４〜７複素環を形成し、ここでａａおよびｂｂは独立して０〜１であり、そして（Ｃ１〜５アルキル）ａａと（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂを合わせた長さはＣ５アルキルより短いか、または等しく、そしてここでＣ１〜６アルキレンは場合によりヒドロキシにより置換されていてもよい。
【０１１８】
さらに好ましくは、Ｂは置換されていないＣ１〜６アルキレン、Ｃ３〜６アルケニレン、−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｏ−（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂ−、−（Ｃ１〜５アルキル）ａａ−Ｃ（Ｏ）−であるか、または基：
【０１１９】
【化４２】
2006505528.tif 000044
【０１２０】
は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロトリアジニル、ジヒドロトリアジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアジナニル、チアゾリジニル、１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニルまたはオクタヒドロピロロピロリルから選択される、置換されていてもよい飽和Ｃ４〜７複素環を形成し、ここで任意の置換基はシアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−またはハロから選択され、ここでｗは０〜４の整数であり、Ｒ９およびＲ１０は先に記載のとおりである。さらに好ましくは、任意の置換基はシアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アルカノイルから選択され、ａａおよびｂｂは独立して０〜１であり、ここで（Ｃ１〜５アルキル）ａａと（Ｃ１〜５アルキル）ｂｂを合わせた長さはＣ５アルキルより短いか、または等しく、そしてここでＣ１〜６アルキレンは場合によりヒドロキシにより置換されていてもよい。
【０１２１】
さらにより好ましくは、Ｂはメチレン、エチレン、プロピレン、プロピル−２−エン、ブチレン、ペンチレン、２−プロペニル、プロポキシ、エトキシエチル、メチルカルボニルまたはメチルカルボニルアミノから選択されるか、または基：
【０１２２】
【化４３】
2006505528.tif 000045
【０１２３】
はピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルから選択されるＣ４〜７複素環を形成し、ここで任意の置換基はオキソから選択される。
最も好ましくは、Ｂはエチレンまたはブチレンから選択される。
【０１２４】
本発明の別の態様では、好ましくは、Ｂは置換されていてもよいＣ１〜６アルキレンから選択されるか、または基：
【０１２５】
【化４４】
2006505528.tif 000046
【０１２６】
は、Ｃ５〜７複素環を形成する。好ましくは、置換されていないＣ〜６アルキレンまたはＣ５〜７飽和複素環。最も好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレンまたはピペラジニル。
【０１２７】
好ましくは、Ｇは直接結合、−Ｏ−または−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−である。より好ましくは−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−。最も好ましくは−Ｃ（ＣＨ３）２−。
好ましくは、Ｍは−ＣＨ２−Ｏ−である。
【０１２８】
Ｒ３が式（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の基から選択される場合、基：
【０１２９】
【化４５】
2006505528.tif 000047
【０１３０】
は好ましくは４〜７炭素原子を含む、置換されていてもよい複素環を形成する。
より好ましくは、基：
【０１３１】
【化４６】
2006505528.tif 000048
【０１３２】
は置換されていてもよい飽和Ｃ４〜７複素環を形成する。
さらに好ましくは、基：
【０１３３】
【化４７】
2006505528.tif 000049
【０１３４】
はアゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロトリアジニル、ジヒドロトリアジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアジナニル、チアゾリジニルまたはオクタヒドロピロロピロリルから選択される、置換されていてもよい飽和Ｃ４〜７複素環を形成し、ここで任意の置換基はオキソから選択される。
【０１３５】
さらに好ましくは、基：
【０１３６】
【化４８】
2006505528.tif 000050
【０１３７】
はピロリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択される、置換されていてもよい飽和Ｃ４〜７複素環を形成し、ここで任意の置換基はオキソから選択される。
最も好ましくは、基：
【０１３８】
【化４９】
2006505528.tif 000051
【０１３９】
はピペラジニルから選択される、置換されていてもよい飽和Ｃ４〜７複素環を形成する。
好ましくは、Ｋは、−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒ１８）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８）−（ＣＨ２）ｓ−または−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨＳ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｓ−から選択され、ここでｓは０、１、２、３または４から独立して選択され、Ｒ１８は水素またはＣ１〜４アルキル（好ましくは水素）から選択され、そして−（ＣＨ２）ｓ−基は場合によりヒドロキシまたはＣ１〜４アルキルにより置換されていてもよい。
【０１４０】
より好ましくは、Ｋは、−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒ１８）−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８）−または−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨＳ（Ｏ）２−から選択され、ここでｓは０、１、２、３または４から独立して選択され、Ｒ１８は水素またはＣ１〜４アルキル（好ましくは水素またはメチル）から選択され、そして−（ＣＨ２）ｓ−基は場合によりヒドロキシまたはＣ１〜４アルキルにより置換されていてもよい。
【０１４１】
より好ましくは、Ｋはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、オキシ、２−ヒドロキシプロピレン、カルボニル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、（メチル）メチルカルボニル、（エチル）メチルカルボニル、カルボニルメチレン、カルボニルエチレン、エトキシエチレン、アミノ、２−ヒドロキシプロピルアミノ、カルボニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、Ｎ−メチル−メチルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニルメチル、プロピルスルホニルアミノまたはメチルアミノスルホニルから選択される。
【０１４２】
さらに好ましくは、Ｋはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、カルボニル、メチルカルボニルまたはＮ−メチルメチルカルボニルアミノから選択される。
最も好ましくは、ＫはメチルカルボニルおよびＮ−メチルメチルカルボニルアミノから選択される。
【０１４３】
好ましくは、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１８およびＲ１９中のヘテロシクリル基上、または形成されたヘテロシクリル基上の任意の置換基は、Ｒ１７およびＲ１８が一緒に複素環を形成する場合、以下のものから独立して選択される：置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜３ペルフルオロアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１〜６アルキル、Ｒ９Ｏ（ＣＨ２）ｐ−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ１６Ｓ（Ｏｎ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、またはハロから選択され；ここで、ｗは０〜４の整数であり、そしてｐ、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１６は先に説明したとおりである。
【０１４４】
より好ましくは、Ｒ８上の任意の置換基はシアノ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９Ｒ１０Ｎ（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）ｗ−またはハロから選択され、ここでｗは０〜４の整数であり、そしてＲ９およびＲ１０は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルおよびＣ３〜７カルボシクリルから選択される。
【０１４５】
さらに好ましくは、Ｒ８上の任意の置換基はシアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルキル、Ｎ’−Ｃ１〜４アルキルウレイド、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、ニトロ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノおよびＣ３〜７カルボシクリルカルボニルアミノから選択される。
【０１４６】
より好ましくは、Ｒ８上の任意の置換基はシアノ、オキソ、メチル、ｔ−ブチル、メトキシ、アセチル、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ’−イソプロピルウレイド、Ｎ’−シクロヘキシルウレイド、Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニルアミノ、ニトロ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、イソプロポキシカルボニルアミノおよびシクロペンチルカルボニルアミノから選択される。
【０１４７】
最も好ましくは、Ｒ８上の任意の置換基はメトキシ、フルオロ、メチルスルホニルアミノおよびイソプロポキシカルボニルアミノから選択される。
本発明の別の態様では、Ｒ８上の任意の置換基はＣ１〜４アルコキシ、フルオロ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｃ１〜４アルキルウレイドおよびＣ１〜４アルコキシカルボニルアミノから選択される。
【０１４８】
本発明の別の態様では、Ｒ８がフェニルの場合、Ｒ８は好ましくは置換され、そしてＲ８が複素環の場合、Ｒ８は好ましくは置換されない。
好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびアリール基上の任意の置換基はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ（好ましくはフルオロ）、Ｒ１６Ｓ（Ｏｎ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）−、置換されていてもよいアリールＣ１〜３アルコキシから独立して選択され、ここでＲ９は先に記載のとおりである。
【０１４９】
好ましくは、置換されていてもよいアリールおよびアリールＣ１〜６アルキル基上の任意の置換基は、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、シアノ、ニトロ、ハロ（好ましくはフルオロ）、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜３ペルフルオロアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１〜６アルキル、Ｒ９Ｏ（ＣＨ２）ｐ−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ１６Ｓ（Ｏｎ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−またはハロから独立して選択され、ここでｗは０〜４の整数であり、そしてｎ、Ｒ９およびＲ１０は先に記載のとおりである。
【０１５０】
Ｒ８中のヘテロシクリルに対して好ましくは、Ｒ８複素芳香環中に含まれる窒素原子は、記載のとおりであるか、または化学的に許される場合、それらの酸化された（Ｎ→Ｏ、Ｎ−ＯＨ）状態のいずれかで存在する。
【０１５１】
任意の置換基が種々の部分で記載される場合、任意の置換基はまた、１、２、３またはそれ以上の任意の置換基を表す以下の定義を含む。先に特記しなければ（すなわち、任意の置換基のリストが定義内に明確に記載されなければ）、それぞれの置換基は、Ｃ１〜８アルキル（たとえば、Ｃ２〜６アルキル、および最も好ましくはメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）；Ｃ３〜８シクロアルコキシ、好ましくはシクロプロポキシ、シクロブトキシまたはシクロペントキシ；Ｃ１〜６アルコキシ、好ましくはメトキシまたはＣ２〜４アルコキシ；ハロ、好ましくはＣｌまたはＦ；Ｈａｌ３Ｃ−、Ｈａｌ２ＣＨ−、ＨａｌＣＨ２−、Ｈａｌ３ＣＯ−、Ｈａｌ２ＣＨＯまたはＨａｌＣＨ２Ｏ（ここでＨａｌはハロ（好ましくはＦ）を表す）；ＲｇＣＨ２Ｏ−、ＲｈＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、ＲｈＳＯ２Ｎ（Ｒ）−またはＲｇ−ＲｈＮ−（ここで、ＲｇおよびＲｈは独立して、水素もしくはＣ１〜８アルキル（好ましくはメチルまたはＣ２〜６アルキルまたはＣ２〜４アルキル）を表すか、またはＲｇ−ＲｈＮ−は置換されていてもよいＣ３〜８、好ましくはＣ３〜６、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜３までのヘテロ原子を場合により含む複素環；水素；またはＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−もしくはＲｋＣ（Ｏ）−（Ｒｋは水素、置換されていてもよいフェニルまたはＣ１〜６アルキル（好ましくはメチル、エチル、ｉｓｏ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル）から独立して選択することができる。Ｒｇ−ＲｈＮ−により表される複素環の任意の置換基としては、少なくとも１（たとえば、１、２または３）置換基を以下のものから独立して選択して、提供することができる：Ｃ１〜６アルキル（たとえばＣ２〜４アルキル、より好ましくはメチル）；フェニル；ＣＦ３Ｏ−；Ｆ２ＣＨＯ−；Ｃ１〜８アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシまたはＣ３〜６アルコキシ；Ｃ１〜８アルコキシＣ（Ｏ）−、好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはＣ３〜６アルコキシＣ（Ｏ）−；フェノキシカルボニル；フェノキシ；Ｃ３〜６アルカノイル、好ましくはアセチル、エタノイルまたはＣ３〜６アルカノイル；カルボキシ；Ｃ１〜８アルキルＳ（Ｏｎｎ）（ここでｎｎは０〜２の間の整数）、好ましくはメチルチオ、エチルチオ、Ｃ３〜６アルキルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、Ｃ３〜６アルキルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニルまたはＣ３〜６アルキルスルホニル；ヒドロキシ；ハロ（たとえばＦ、ＣｌまたはＢｒ）；ＲｍＲｎＮ−、ここでＲｍおよびＲｎは独立して水素またはＣ１〜６アルキル（好ましくはＣ２〜４アルキル、より好ましくはメチル、最も好ましくはＲｍ＝Ｒｎ＝メチル）；およびニトロ。
【０１５２】
本発明の別の側面に従って、式（Ｉｂ）：
【０１５３】
【化５０】
2006505528.tif 000052
【０１５４】
［式中：
Ｒ１は：水素または置換されていないＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ２は置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ３は式（ＩＩａ）〜式（ＩＩｄ）：
【０１５５】
【化５１】
2006505528.tif 000053
【０１５６】
【化５２】
2006505528.tif 000054
【０１５７】
の基から選択され；
Ｒ５は式ＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｌ：
【０１５８】
【化５３】
2006505528.tif 000055
【０１５９】
の基の１つから選択され；
［式中：ｈｅｔはＯ、ＮおよびＳから独立して選択される、１〜４までのヘテロ原子を含む、置換されていてもよい３〜８員複素環を表し；
Ｒ２３およびＲ２３ａは：
（ｉ）水素または置換されていてもよいＣ１〜８アルキルから独立して選択されるか；または
（ｉｉ）Ｒ２３およびＲ２３ａはそれらが結合している炭素と一緒に、置換されていてもよい３〜７員シクロルアルキル環を形成し；
Ｒ２４およびＲ２５は：
（ｉ）水素；置換されていてもよいＣ１〜８アルキル；置換されていてもよいアリール；−Ｒｄ−Ａｒから選択されるＲ２４、ここでＲｄはＣ１〜８アルキレンを表し、そしてＡｒは置換されていてもよいアリール；ならびにＯ、ＮおよびＳから独立して選択された１〜３までの別のヘテロ原子を場合により含む、置換されていてもよい３〜８員複素環を表す；そしてＲ２５は水素；置換されていてもよいＣ１〜８アルキルおよび置換されていてもよいアリールから選択される；
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）の基が式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂまたはＩＩＩ−ｉの基を表す場合、基ＮＲ２４（−Ｒ２５）はＯ、ＮおよびＳから独立して選択された１〜３までの別のヘテロ原子を場合により含む、置換されていてもよい３〜８員複素環を表すか；または
（ｉｉｉ）式（ＩＩＩ）の基が構造ＩＩＩ−ｅを表す場合、
【０１６０】
【化５４】
2006505528.tif 000056
【０１６１】
はＯ、ＮおよびＳから独立して選択された１〜４までのヘテロ原子を場合により含む、置換されていてもよい３〜８員複素環を表す）から選択され；
Ｒ６およびＲ６ａは水素、フルオロまたは置換されていてもよいＣ１〜６アルキルから独立して選択され；
Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ８は：
（ｉ）水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏｎ）−、−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノまたは−Ｓ（Ｏｎ）ＮＲｂＲｃ（ここで、ＲｂおよびＲｃは水素およびＣ１〜６アルキルから独立して選択され、そしてｎは０、１または２である）；
（ｉｉ）場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択された４までの置換基により置換された−アリール；
（ｉｉｉ）場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択された４までの置換基により置換されたＣ４〜７ヘテロシクリル；または
（ｉｖ）場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択された４までの基により置換されたＣ３〜７カルボシクリルから選択され；
Ｒ９およびＲ１０は水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１〜６アルキル、置換されていてもよい３〜７原子の炭素環、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１〜６アルキルであるか、または一緒になったＲ９およびＲ１０が置換されていてもよい３〜９原子の環を形成することができるか、またはＲ９およびＲ１０が結合している炭素原子と一緒になったそれらはカルボニル基を形成し；
Ｒ１２は水素、ヒドロキシ、Ｒ１７Ｒ１８Ｎ（ＣＨ２）ｃｃ−、Ｒ１７Ｒ１８ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｃｃ−、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）ｃｃ−、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、置換されていてもよいアリール−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−；置換されていてもよいＣ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−、置換されていてもよいアリール−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−置換されていてもよいＣ１〜６アルカノイル−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−；置換されていてもよいアリール−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−；置換されていてもよいＣ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏｎ）−、置換されていてもよいアリール−Ｓ（Ｏｎ）−、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル−、Ｃ１〜３ペルフルオロアルコキシ、置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロまたはシアノから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は：水素、ヒドロキシ、オキソ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６アルカノイル、置換されていてもよいＣ２〜６アルケニル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜３ペルフルオロアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１〜６アルキル、Ｒ９Ｏ（ＣＨ２）ｓ−、Ｒ９（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｓ−、Ｒ９（Ｏ）ＣＯ（ＣＨ２）ｓ−、Ｒ１６Ｓ（Ｏｎ）（ＣＨ２）ｓ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ−またはハロから独立して選択され；Ａは置換されていてもよいＣ１〜５アルキレン、カルボニルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲｄＲｄ）−から選択され、ここでＲｄは水素およびＣ１〜２アルキルから独立して選択され；
Ｒ１７は水素、ヒドロキシ、シアノまたは置換されていてもよいＣ１〜６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１８は式Ｒ１８ａ−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）０〜１−の基であり、式中Ｒ１８ａはＲ１９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ９Ｏ−、Ｒ９Ｓ（Ｏｎ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＳ（Ｏｎ）−、水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリルから選択されるか；
または一緒に利用される場合、Ｒ１７およびＲ１８は置換されていてもよい３〜７原子の炭素環または置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１９は水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｂは置換されていてもよいＣ１〜６アルキレンから選択されるか、または基：
【０１６２】
【化５５】
2006505528.tif 000057
【０１６３】
は、置換されていてもよいＣ４〜７複素環を形成し、ここで任意の置換基はＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択され；
基：
【０１６４】
【化５６】
2006505528.tif 000058
【０１６５】
は好ましくは４〜７炭素原子を含む、置換されていてもよい複素環を形成し、ここで任意の置換基はＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択され；
Ｋは直接結合、−（ＣＨ２）ｓ１−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１Ｓ（Ｏｎ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１Ｎ（Ｒ１８）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＳ（Ｏｎ）−（ＣＨ２）ｓ２−、または−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏｎ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｓ２−から選択され、ここで−（ＣＨ２）ｓ１−および−（ＣＨ２）ｓ２−基はヒドロキシ、フルオロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシにより独立して場合により置換され；
ｎは０〜２の整数であり；
ｓ１およびｓ２は０〜４の整数から独立して選択され、そしてｓ１＋ｓ２は４未満か、または４に等しい］の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される。
【０１６６】
本発明の別の側面に従って、式（Ｉｃ）：
【０１６７】
【化５７】
2006505528.tif 000059
【０１６８】
［式中：
Ｒ３は式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）の基から選択され：
【０１６９】
【化５８】
2006505528.tif 000060
【０１７０】
そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、ＢおよびＭは先に記載のとおりである］の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
本発明の化合物の別の好ましい群は、式（Ｉｃ）：
［式中：
Ａは置換されていてもよいＣ１〜５アルキレンであり；
Ｂは置換されていてもよいＣ１〜６アルキレンから選択されるか、または基：
【０１７１】
【化５９】
2006505528.tif 000061
【０１７２】
は、Ｃ５〜７複素環を含む環を形成し；
Ｍは−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｒ１は水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６およびＲ６ａは水素および置換されていてもよいＣ１〜６アルキルから独立して選択され；
Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ８は水素、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、またはヘテロシクリルカルボニルＣ１〜４アルキル（ここでアリールおよびヘテロシクリル環は場合によりシアノおよびＣ１〜４アルキルにより置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ２およびＲ５は先に記載のとおりである］の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む。
【０１７３】
本発明の化合物の別の好ましい群は式（Ｉｃ）：
［式中：
Ａは置換されていてもよいＣ１〜５アルキレンであり；
Ｂは置換されていてもよいＣ１〜６アルキレンから選択されるか、または基：
【０１７４】
【化６０】
2006505528.tif 000062
【０１７５】
がＣ５〜７複素環を含む環を形成し；
Ｒ１は水素またはＣ１〜４アルキル、好ましくは水素であり；
Ｒ２は置換されていてもよい単環芳香環構造、好ましくは置換されていてもよいフェニル、最も好ましくは３，５−ジメチルフェン−１−イルであり；
Ｒ５は式（ＩＩＩ）の基であり、ここで式（ＩＩＩ）の基は式ＩＩＩ−ａ；ＩＩＩ−ｂ；ＩＩＩ−ｃ；ＩＩＩ−ｄ；ＩＩＩ−ｅ；ＩＩＩ−ｆ；ＩＩＩ−ｇ；ＩＩＩ−ｈ；ＩＩＩ−ｉ；またはＩＩＩ−ｊ；ＩＩＩ−ｋおよびＩＩＩ−ｌの基から選択され；
【０１７６】
【化６１】
2006505528.tif 000063
【０１７７】
式中、Ｒ２３、Ｒ２３ａ、Ｒ２４およびＲ２５は先に記載のとおりであり、好ましくは式（ＩＩＩ）の基は（ＩＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ−ｇ）および（ＩＩＩ−ｈ）から選択され；
Ｒ６およびＲ６ａは水素および置換されていてもよいＣ１〜６アルキルから独立して選択され；
Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ８は水素、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、またはヘテロシクリルカルボニルＣ１〜４アルキルから選択され、ここでアリールおよびヘテロシクリル環は場合によりシアノおよびＣ１〜４アルキルにより置換され；そして
Ｒ２、およびＲ５は先に記載のとおりである］の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む。
【０１７８】
本発明の化合物の別の好ましい群は式（Ｉｄ）：
【０１７９】
【化６２】
2006505528.tif 000064
【０１８０】
【化６３】
2006505528.tif 000065
【０１８１】
（式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、ＢおよびＭは先に記載のとおりである）の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む。
本発明の化合物のさらに別の好ましい群は式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）：
（式中：Ｒ５は式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで式（ＩＩＩ）の基は式ＩＩＩａ：
【０１８２】
【化６４】
2006505528.tif 000066
【０１８３】
の基であり：ここでＲ２３、Ｒ２３ａ、Ｒ２４およびＲ２５は先に記載のとおりである）の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む。
本発明の別の側面に従って、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供され、式中、Ｒ３は式（ＩＩｃ）または式（ＩＩｄ）の基から選択され、そしてＲ１、Ｒ２およびＲ５は先に記載のとおりである。
【０１８４】
本発明の別の側面に従って、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供され、式中、Ｒ３は式（ＩＩｅ）または式（ＩＩｆ）の基から選択され、そしてＲ１、Ｒ２およびＲ５は先に記載のとおりである。
【０１８５】
本発明の別の側面に従って、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供され、式中、Ｒ３は式（ＩＩａ）、式（ＩＩｃ）または式（ＩＩｅ）の基から選択され、そしてＲ１、Ｒ２およびＲ５は先に記載のとおりである。
【０１８６】
本発明の別の側面に従って、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供され、式中、Ｒ３は式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｄ）または式（ＩＩｆ）の基から選択され、そしてＲ１、Ｒ２およびＲ５は先に記載のとおりである。
【０１８７】
本発明に従ったとりわけ好ましい化合物は、化合物が以下のもの：
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−ピリド−４−イルエチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−ピリド−４−イルブチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［４−（４−メトキシフェニル）ブチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−フェニルエチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（４３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（４−イソプロピルウレイドフェニル）エチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（４−｛シクロペンチルカルボニルアミノ｝フェニル）エチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；
［２−（４−メチルスルホニルアミノフェニル）エチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（４−｛イソプロポキシカルボニルアミノ｝フェニル）エチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（４−｛シクロヘキシルシウレイド｝フェニル）エチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）エチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；
３−［２，２−ジメチル−３−オキソ−３−（アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）プロポキシ］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；および
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物から選択されるものである。
【０１８８】
より具体的には、本発明に従った好ましい化合物は、化合物が以下のもの：
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−ピリド−４−イルエチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−ピリド−４−イルブチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［４−（４−メトキシフェニル）ブチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（４３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（４−メチルスルホニルアミノフェニル）エチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；および
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物から選択されるものである。
【０１８９】
本発明に従った最も好ましい化合物は、化合物が以下のもの：
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；および
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン；
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物から選択されるものである。
【０１９０】
本発明の別の態様では、本発明に従った好ましい化合物は、化合物が以下のもの：
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−４−イルエチル）エタナミン；
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−４−イルブチル）エタナミン；
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−４−イルエチル）エタナミン；および
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−４−イルブチル）エタナミン；
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物から選択されるものである。
【０１９１】
式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは動物体内で分解されて式（Ｉ）の化合物を生じるプロドラッグの形状において投与されてもよい。プロドラッグの例としては、式（Ｉ）の化合物のｉｎ‐ｖｉｖｏ加水分解性エステルが挙げられる。種々のプロドラッグの形状が当該技術分野で公知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例は以下を参照されたい：
ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）およびＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．編（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｂｙ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）；
ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；および
ｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ，３２，６９２（１９８４）．
カルボキシまたはヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のｉｎ‐ｖｉｖｏ加水分解性エステルには、たとえばヒトまたは動物体内で分解されて親酸またはアルコールを生じる、薬剤的に受容できるエステルが挙げられる。カルボキシの薬剤的に受容できる適切なエステルとしては、Ｃ１〜６アルコキシメチルエステル、たとえばメトキシメチル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシメチルエステル、たとえばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３〜８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１〜６アルキルエステル、たとえば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、たとえば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１〜６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが挙げられる。
【０１９２】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のｉｎ‐ｖｉｖｏ加水分解性エステルとしては、ホスフェートエステル（ホスホラミド環状エステルを含む）のような無機エステルならびにα‐アシルオキシアルキルエーテルおよび関連する化合物が挙げられ、それらはｉｎ  ｖｉｖｏ加水分解の結果、分解して親ヒドロキシ基／複数の基を生じる。α‐アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ‐メトキシが挙げられる。ヒドロキシに対するｉｎ‐ｖｉｖｏ加水分解性エステル形成基の例としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを生じる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カーバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが挙げられる。
【０１９３】
本発明の化合物の適切な薬剤的に受容できる塩としては、たとえば十分に塩基性である本発明の化合物の酸‐付加塩、たとえば無機または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸‐付加塩が挙げられる。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の適切な薬剤的に受容できる塩としては、アルカリ金属塩、たとえばナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩または有機塩基（生理的に受容できるカチオンを生じる）を持つ塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩が挙げられる。
【０１９４】
式（Ｉ）の化合物は以下の（ａ）〜（ｈ）：
（ａ）式（Ｉ）の化合物を形成するための、式ＸＸＸＩＩの化合物と式Ｌ２−Ｒ５’の化合物の反応：
【０１９５】
【化６５】
2006505528.tif 000067
【０１９６】
（式中、Ｘ１は：
【０１９７】
【化６６】
2006505528.tif 000068
【０１９８】
から選択され；Ｌ１は置換可能な基であり；そしてＨ−Ｒ５’は：
【０１９９】
【化６７】
2006505528.tif 000069
【０２００】
から選択される）；
（ｂ）式（Ｉ）の化合物を形成するための、式ＸＸＸＩＩＩの化合物と式Ｈ−Ｒ５”の化合物の反応：
【０２０１】
【化６８】
2006505528.tif 000070
【０２０２】
（式中、Ｘ２は：
【０２０３】
【化６９】
2006505528.tif 000071
【０２０４】
から選択され；Ｌ２は置換可能な基であり、そしてＲ７ａは上記のＲ７またはＲ２２の定義から選択され、そしてＬ２−Ｒ５”は：Ｌ２−Ｂ−Ｒ８，Ｌ２−Ｊ−Ｋ−Ｒ８およびＬ２−Ｒ２１から選択される）；
（ｃ）Ｒ３が式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の基であり、そしてＲ７が複素環の部分以外または水素である式（Ｉ）の化合物のための、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の基であり、そしてＲ７は水素である）と式Ｌ３−Ｒ７ａの基（式中、Ｒ７ａは水素が除外されるが、先に説明したＲ７のとおりであり、そしてＬ３は置換可能な基である）の反応；
（ｄ）Ｒ３が式（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の基であり、そしてＲ２１が水素以外である式（Ｉ）の化合物のための、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は式（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の基であり、そしてＲ２１は水素である）と式Ｌ４−Ｒ２１ａの基（式中、Ｒ２１ａは水素が除外されるが、先に説明したＲ２１のとおりであり、そしてＬ４は置換可能な基である）の反応；
（ｅ）Ｒ３が式（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の基であり、そしてＲ２２が水素以外である式（Ｉ）の化合物のための、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は式（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の基であり、そしてＲ２２は水素である）と式Ｌ５−Ｒ２２ａの基（式中、Ｒ２２ａは水素が除外されるが、先に説明したＲ２２のとおりであり、そしてＬ５は置換可能な基である）の反応；
（ｆ）Ｒ３が式（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の基であり、そして基：
【０２０５】
【化７０】
2006505528.tif 000072
【０２０６】
が４〜７炭素原子を含む、置換されていてもよい窒素‐含有複素環を一緒に形成する式（Ｉ）の化合物のための、式ＸＸＸＩＶａまたはＸＸＸＩＶｂ：
【０２０７】
【化７１】
2006505528.tif 000073
【０２０８】
の化合物と式Ｌ６−Ｋ−Ｒ８の化合物（式中、Ｌ６は置換可能な基である）の反応；
（ｇ）Ｒ３が式（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の基である式（Ｉ）の化合物のための、式ＸＸＸＶａまたはＸＸＸＶｂ：
【０２０９】
【化７２】
2006505528.tif 000074
【０２１０】
の化合物と式Ｌ７−Ｋ”−Ｒ８の化合物（式中、Ｌ７は置換可能な基であり、そして基Ｋ’およびＫ”は、反応する場合、一緒にＫを形成する基を含む）の反応；
（ｈ）式ＸＸＸＶＩ：
【０２１１】
【化７３】
2006505528.tif 000075
【０２１２】
の化合物と式Ｌ８−Ｒ５の求電子化合物（式中、Ｌ８は置換可能な基である）から選択される工程を含み、
そしてその後必要な場合：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換する；
ｉｉ）任意の保護基を除去する；
ｉｉｉ）塩、プロドラッグまたは溶媒和物を形成する手順により製造することができ、これらの方法は本発明の別の態様として提供される。
【０２１３】
上記の反応の具体的な反応条件は以下のとおりである：
工程ａ）  式ＸＸＸＩＩとＨ−Ｒ５’の化合物は、有機塩基（たとえばＤＩＰＥＡ〔ジ−イソプロピルエチルアミン〕）または無機塩基（たとえば炭酸カリウム）の存在下、ＤＭＡまたはＤＭＦのような適切な溶媒中、室温〜１２０℃までの温度で、一緒に加えてよい。適切な置換可能な基には：ハライド、たとえばクロロ、またはメタンスルホネートもしくはトルエンスルホネートが挙げられる；
工程ｂ）  式ＸＸＸＩＩＩとＬ２−Ｒ５”の化合物は、有機塩基（たとえばＤＩＰＥＡ）または無機塩基（たとえば炭酸カリウム）の存在下、ＤＭＡまたはＤＭＦのような適切な溶媒中、室温〜１２０℃までの温度で、一緒に加えてよい。適切な置換可能な基には：ハライド、たとえばクロロ、またはメタンスルホネートもしくはトルエンスルホネートが挙げられ、
あるいはＬ２がヒドロキシ基の場合、Ｌ２−Ｒ５”はＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下で式ＸＸＸＩＩＩの化合物と反応させてよい；
工程ｃ、ｄ、ｅおよびｆ）  これらの反応を促進するための反応条件は（ｉ）アルキル化反応条件または（ｉｉ）アシル化反応条件を使用することができる：上記の条件の例としては以下のものが挙げられる：
（ｉ）アルキル化反応条件‐有機塩基（たとえばＤＩＰＥＡ）または無機塩基（たとえば炭酸カリウム）の存在、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはＤＣＭのような適切な溶媒中、室温〜１２０℃までの温度。適切な置換可能な基には：ハライド、たとえばクロロ、メタンスルホネートまたはトルエンスルホネートが挙げられる；
（ｉｉ）アシル化反応条件‐有機塩基、たとえばトリエチルアミンの存在、０℃〜５０ないし６０℃までの温度で、ＤＣＭのような適切な溶媒中。適切な置換可能な基にはアシルクロリドまたは酸無水物が挙げられる、
工程ｇ）  当業者は、多様な反応条件およびＫ’とＫ”（一緒に反応すると基Ｋを形成する）の意味に精通しているであろう。上記のような条件およびＫ’とＫ”の意味には以下のものが挙げられる：
（ｉ．）  Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−の場合の式（Ｉ）の化合物に対して
これらはＫ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｈである化合物と式ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８のカルボン酸を反応させてアミドを形成することにより、製造することができる。アミノ基とカルボン酸のカップリングは当該技術分野でよく知られ、適切なカップリング試薬を使用したいくつかの化学反応により促進することができる。たとえば、カルボジイミドカップリング反応はＤＭＡＰの存在下、ＤＣＭ、クロロホルム、またはＤＭＦのような適切な溶媒中、室温でＥＤＣＩと行うことができる；
（ｉｉ．）  Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−の場合の式（Ｉ）の化合物に対して
これらはＫ’が−（ＣＨ２）ｓ１−ＣＯＯＨである化合物と式ＨＮ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８のアミンを反応させてアミドを形成することにより、製造することができる。方法はこの節の先の（ｉ）で記載された手順と同一である。
【０２１４】
（ｉｉｉ．）  Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−の場合の式（Ｉ）の化合物に対して
これらはＫ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｈである化合物と式ＣｌＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８のクロロホルメートを適切な塩基、たとえばＮ−メチルモルホリン、ピリジンまたはトリエチルアミンの存在下、ＤＣＭまたはクロロホルムのような適切な溶媒中で、−１０℃〜０℃の温度で反応させることにより製造することができる；
（ｉｖ．）  Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−の場合の式（Ｉ）の化合物に対して
これらはＫ’が−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）Ｃｌである化合物と式ＨＮ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８の化合物を反応させることにより製造することができる。方法は、この節の先の（ｉｉｉ）で記載された手順と同一である。
【０２１５】
（ｖ．）  Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ２）−（ＣＨ２）ｓ２−の場合の式（Ｉ）の化合物に対して
これらはＫ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｈである化合物と式ＣｌＳ（Ｏ２）−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８のスルホニルクロリドを適切な塩基、たとえばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下、クロロホルムまたはＤＣＭのような適切な溶媒中で、０℃〜室温の間の温度で反応させることにより製造することができる；
（ｖｉ．）  Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−の場合の式（Ｉ）の化合物に対して
これらはＫ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏ２）Ｃｌである化合物と式ＨＮ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８の化合物を反応させることにより製造することができる。方法は、この節の先の（ｖ）で記載された手順と同一である。
【０２１６】
（ｖｉｉ．）  Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−の場合の式（Ｉ）の化合物に対して
これらはＫ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｌ１１である化合物と式ＨＮ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８の化合物を反応させることにより製造することができ、ここでＬ１１は置換可能な基である。この反応は、有機塩基（たとえばＤＩＰＥＡ）または無機塩基（たとえば炭酸カリウム）の存在下、ＤＭＡまたはＤＭＦのような適切な溶媒中、室温〜１２０℃までの温度で行うことができる。適切な置換可能な基には：ハライド、たとえばクロロ、またはメタンスルホネートもしくはトルエンスルホネートが挙げられる。化合物はまた、Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｈである化合物と式Ｌ１１−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８の化合物を同一の条件下で反応させることにより製造することができる。
【０２１７】
（ｖｉｉｉ．）  Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−の場合の式（Ｉ）の化合物に対して
これらはＫ’が−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＨである化合物と式Ｌ１２−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８の化合物を反応させることにより製造することができ、ここでＬ１２は置換可能な基である。この反応は、有機塩基（たとえばｔ−ブトキシドカリウム）または無機塩基（たとえばナトリウムヒドリド）の存在下、ＤＭＡまたはＤＭＦのような適切な溶媒中、室温〜１２０℃までの温度で行うことができる。適切な置換可能な基には：ハライド、たとえばブロモ、またはメタンスルホネートもしくはトルエンスルホネートが挙げられる。化合物はまたＫが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｌ１２である化合物と式ＨＯ−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８の化合物を同一の条件下で反応させることにより製造することができる。
【０２１８】
（ｉｘ．）  Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−の場合の式（Ｉ）の化合物に対して
これらはＫ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）−Ｌ１３である化合物と式ＢｒＭｇ（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８のグリニャール試薬を反応させることにより製造することができ、ここでＬ１３は置換可能な基である。この反応は、ＴＨＦまたはジエチルエーテルのような非‐極性試薬中、室温〜溶媒の沸点の間の温度で行うことができる。適切な置換可能な基には：ハライド、たとえばブロモ、またはメタンスルホネートもしくはトルエンスルホネートが挙げられる。化合物はまたＫが−（ＣＨ２）ｓ１−ＭｇＢｒである化合物と式Ｌ１３−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８の化合物を同一の条件下で反応させることにより製造することができる。
【０２１９】
工程ｈ）  式ＸＸＸＶＩの化合物と式Ｌ８−Ｒ５の化合物の反応は、フリーデル  クラフト条件下、たとえば、ＤＣＭのような適切な溶媒中、ジエチルアルミニウムクロリドの存在下、窒素のような不活性な雰囲気で、室温と溶媒の沸点の間の温度で、またはマンニッヒ条件下、たとえば酢酸中のホルムアルデヒドおよび第１アミンまたは第２アミンの存在下、窒素のような不活性な雰囲気で、室温〜１００℃の温度において行うことができる。当業者は、本発明の手順において、出発試薬または中間化合物中のヒドロキシルまたはアミノ基のようなある種の官能基が保護基によって保護される必要があってもよいことを理解するであろう。したがって、式（Ｉ）の化合物の製造は適切な段階において、１以上の保護基の付加およびその後の除去を含んでいてよい。
【０２２０】
官能基の保護および脱保護は‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’，Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）および‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，２版，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）に記載される。
【０２２１】
アミノまたはアルキルアミノ基の適切な保護としては、たとえばアシル基、たとえば、アセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、たとえば、ベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基（たとえばベンゾイルが挙げられる。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択と共に必然的に変化する。したがって、たとえば、アシル基、たとえばアルカノイルまたはアルコキシカルボニル基、またはアロイル基は、アルカリ金属水酸化物、たとえば、水酸化リチウムまたはナトリウムのような適切な塩基による加水分解により除去してよい。あるいは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、塩酸、硫酸もしくは燐酸、またはトリフルオロ酢酸のような適切な酸で処理することにより除去してもよく、そしてベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、たとえばパラジウム‐炭素のような触媒による水素添加により、またはたとえばホウ素トリス（トリフルオロアセテート）のようなルイス酸による処理により除去してもよい。第１アミノ基に対して適切な代わりとなる保護基には、たとえば、ジメチルアミノプロピルアミンのような、アルキルアミン、またはヒドラジンによる処理により除去できるフタロイル基が挙げられる。
【０２２２】
ヒドロキシ基の適切な保護基としては、たとえば、アシル基（たとえばアセチルのようなアルカノイル基）、ベンゾイルのようなアロイル基、またはベンジルのようなアリールメチル基が挙げられる。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化することになる。したがって、たとえば、アルカノイルのようなアシル基、またはアロイル基はたとえば、アルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化リチウムまたはナトリウム）のような適切な塩基による加水分解により除去してもよい。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、たとえばパラジウム‐炭素のような触媒による水素添加により除去してもよい。
【０２２３】
カルボキシル基の適切な保護基としては、たとえばエステル化する基、たとえばメチルまたはエチル基（たとえば、水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解により除去することができる）、またはたとえば、ｔｅｒｔ−ブチル基（たとえば、酸、たとえばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理により除去することができる）、またはたとえば、ベンジル基（たとえばパラジウム‐炭素のような触媒による水素添加により除去することができる）が挙げられる。
【０２２４】
実験
一般反応スキーム
【０２２５】
【化７４】
2006505528.tif 000076
【０２２６】
３のようなピラゾールは２工程で合成することができる（スキームａ）：
（１）アルゴンのような不活性な雰囲気の条件下、約０℃の温度において、ＴＨＦのような適切な溶媒中で、式２の化合物を形成するための、クライゼン縮合を使用した、ラクトンと適切なエステルの反応。
（２）続いて、エタノールのような適切な溶媒中、室温において、ピラゾール３を形成するための式（２）の化合物とヒドラジンとの環化。
【０２２７】
【化７５】
2006505528.tif 000077
【０２２８】
【化７６】
2006505528.tif 000078
【０２２９】
ピラゾール３は、アルゴンのような不活性な雰囲気下、炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下で、ＤＭＡのような適切な溶媒中、約９０℃の温度において、式５の化合物を形成するために、式４の化合物による選択的アルキル化反応を行ってよい。その後、アミン６は、不活性溶媒、たとえば、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物中、たとえばジエチルジアゾカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルジアゾカルボキシレートなどのような活性化剤によるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を使用して、式５の化合物およびフタルイミドとトリフェニルホスフィン、トリ‐ブチルホスフィンなどから製造し、ヒドラジンで脱保護することができる（スキームｂ）。
【０２３０】
【化７７】
2006505528.tif 000079
【０２３１】
適切なピラゾール６は、式７の化合物を形成するための適切な保護基（Ｐ）の取込、続いて式９の化合物を形成するための適切なアルコール８とのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応、続く脱保護により式１０の化合物に変換することができる。
【０２３２】
実施例
本発明は以下の限定的でない実施例によりここで説明され、そこでは特記しない限り：
（ｉ）  留去は減圧下で回転式エバポレーションにより行い、後処理手順はろ過により乾燥剤のような残留固体の除去後に行った；
（ｉｉ）  操作は室温、すなわち１８〜２５℃、およびアルゴンまたは窒素のような不活性気体の雰囲気下で行った；
（ｉｉｉ）  収率は説明のためだけに記載し、必ずしも達成可能な最大値ではない；
（ｉｖ）  式（Ｉ）の最終産物の構造は、核（一般にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）および質量分析法により確認した；プロトン磁気共鳴化学シフト値はデルタスケールで測定し、ピーク多重度は以下のように示される：ｓ、一重項；ｔ、二重項；ｔ、三重項；ｂｒ；ブロード；ｑ、四重項、ｑｕｉｎ、五重項。
【０２３３】
（ｖ）  中間体は一般に十分に性状を解析せず、純度は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外（ＩＲ）またはＮＭＲ解析により評価した；
（ｖｉ）  クロマトグラフィーはシリカで行った（Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ：Ａｒｔ．９３８５）；
（ｖｉｉ）  イソルート（ｉｓｏｌｕｔｅ）（登録商標）は名目上６０Å多孔度、平均サイズ５０μｍの不規則な不ぞろいの粒子を持つシリカ（ＳｉＯ２）を基礎にしたカラムを表す［製造業者：Ｊｏｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ｌｔｄ．，Ｇｌａｍｏｒｇａｎ，Ｗａｌｅｓ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ］。
略語
ｂｏｃ      ｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＣ      １，３−ジクロロカルボジイミド
ＤＥＡＤ    ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＭＡ      ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＤＮＳ      ２，４−ジニトロベンゼンスルホニル
ＥＤＣ      １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＨＭＤＳ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
実施例１
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−４−イルエチル）エタナミン
【０２３４】
【化７８】
2006505528.tif 000080
【０２３５】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中のＡＲ１（１２３ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）溶液にプロピルアミン（１４０μｌ；１．７ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物は室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）、次にＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）の勾配のある極性混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製し、ベージュ色の固体（８３ｍｇ）として実施例１を得た。
収率：１００％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２７（ｓ，６Ｈ）；１．７５（ｍ，４Ｈ）；２．３（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．９５（ｍ，８Ｈ）；３．５（ｍ，４Ｈ）；４．１８（ｓ，２Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，２Ｈ）；７．２（ｄ，２Ｈ）；８．４４（ｄ，２Ｈ），１１．９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：４９０[Ｍ＋Ｈ]＋
出発物質ＡＲ１は以下のように製造した：−
【０２３６】
【化７９】
2006505528.tif 000081
【０２３７】
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中のメチル３，５−ジメチルベンゾエート（２５ｇ；１５２ｍｍｏｌ）およびブチロラクトン（４０ｍｌ；５２０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で０℃に冷やし、ＬＨＭＤＳ（、２００ｍｌ；２００ｍｍｏｌ；ヘキサン中１Ｍ）を滴下して処理した。混合物を撹拌し、一晩室温に戻した。ＴＨＦは留去した。残渣はＥｔ２Ｏに溶かし、有機相は飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣は、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０〜４０％  ＥｔＯＡｃ）の勾配のある極性混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製してオイルを得て、それをゆっくり結晶化して白色固体（９．２ｇ）として２を得た。クロマトグラフィー中、出発物質メチル３，５−ジメチルベンゾエート（１２．４ｇ）は回収された。
収率：回収された３，５−ジメチルベンゾエートに基づき、５５％：
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＣＤＣｌ３）：２．３９（ｓ，６Ｈ）；２．５（ｍ，１Ｈ）；２．８２（ｍ，１Ｈ）；４．４１（ｍ，１Ｈ）；４．５１（ｍ，２Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：２１９[Ｍ＋Ｈ]＋
化合物２（７．４３ｇ；３４ｍｍｏｌ）はＥｔＯＨ（２００ｍｌ）に溶かし、ヒドラジン水和物（１７．２ｍｌ；３５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は３０分間撹拌した。溶媒は留去し、残渣はペンタンで粉砕し、白色固体（７．０５ｇ）として３を得た。
収率：９０％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３２（ｓ，６Ｈ）；２．５８（ｔ，２Ｈ）；３．５０（ｔ，２Ｈ）；４．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；７．１４（ｓ，２Ｈ）；９．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：２３３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＤＭＡ（４０ｍｌ）中の３（４．２６ｇ；１８．４ｍｍｏｌ）および４（４．５１ｇ；１９．３ｍｍｏｌ）の混合物はアルゴン下、Ｋ２ＣＯ３（５．０７ｇ；３６．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物は撹拌し、２時間９０℃で加熱した。混合物は飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相は水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣は、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）の勾配のある極性混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色オイル（６．５６ｇ）として５を得た。
収率：９３％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３０（ｓ，６Ｈ）；１．８（ｍ，４Ｈ）；２．３３（ｓ，６Ｈ）；２．５５（ｍ，２Ｈ）；３．３２（ｍ，２Ｈ）；３．５（ｍ，４Ｈ）；４．１７（ｓ，２Ｈ）；４．６２（ｔ，１Ｈ）；７．０４（ｓ，１Ｈ）；７．１６（ｓ，２Ｈ）；１１．９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：３８６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の５（３．８５ｇ；１０ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１．６２ｇ；１１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１０．５ｇ；４０ｍｍｏｌ）の混合物はアルゴン下、０℃においてＤＥＡＤ（６．３３ｇ；４０ｍｍｏｌ）により処理した。混合物に水を添加し、この温度で１時間撹拌した。混合物はＥｔＯＡｃで抽出し、有機相は水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。
【０２３８】
留去により粗固体を得て、それ以上精製せずに速やかにＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン水和物（５ｍｌ；１００ｍｍｏｌ）で処理した。混合物は１．５時間撹拌し、その後ＥｔＯＨを一部留去した。ＣＨ２Ｃｌ２の添加によりフタルヒドラジドを沈殿させ、それをろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ液は留去し、残渣は、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）、次にＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜８％  ＭｅＯＨ）の勾配のある極性混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ベージュ色の固体（２．３４ｇ）として６を得た。
収率：６１％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３０（ｓ，６Ｈ）；１．７９（ｍ，４Ｈ）；２．３３（ｓ，６Ｈ）；２．５２（ｍ，２Ｈ）；２．６７（ｔ，２Ｈ）；３．５（ｍ，４Ｈ）；４．１８（ｓ，２Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．１４（ｓ，２Ｈ）；８．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：３８５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の６（２００ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ）溶液はジイソプロピルエチルアミン（１３５ｕｌ；０．７８ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロリド（１５３ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物は３０分間室温に戻した。混合物はＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）の勾配のある極性混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製し、クリーム色の固体（２２４ｍｇ）として７を得た。
収率：７０％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２４（ｓ，６Ｈ）；１．７５（ｍ，４Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．５７（ｍ，２Ｈ）；３．１１（ｍ，２Ｈ）；３．５（ｍ，４Ｈ）；．１５（ｓ，２Ｈ）；７．０（ｓ，１Ｈ）；７．０３（ｓ，２Ｈ）；８．１４（ｄ，１Ｈ）；８．５６（ｑ，１Ｈ）；８．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；８．８３（ｄ，１Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：６１５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の７（１７０ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）、４−（２−ヒドロキシエチル）−ピリジン（３８ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２８３ｍｇ；１．０８ｍｍｏｌ）の混合物はアルゴン下、０℃においてＤＥＡＤ（１７０μｌ；；１．０８ｍｍｏｌ）により処理した。混合物は水を添加し、室温で３０分間撹拌した。混合物はＥｔＯＡｃで抽出し、有機相は水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣は、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）、次にＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜８％  ＭｅＯＨ）の勾配のある極性混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体（１２３ｍｇ）としてＡＲ１を得た。
収率：６３％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２７（ｓ，６Ｈ）；１．７（ｍ，４Ｈ）；２．２８（ｓ，６Ｈ）；２．６９（ｔ，２Ｈ）；２．８３（ｔ，２Ｈ）；３．４（ｍ，４Ｈ）；３．４８（ｔ，２Ｈ）；３．５６（ｔ，２Ｈ）；４．２１（ｓ，２Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；７．０８（ｓ，２Ｈ）；７．１９（ｄ，２Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；８．４１（ｄ，２Ｈ）；８．４２（ｑ，１Ｈ）；８．８９（ｄ，１Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：７２０[Ｍ＋Ｈ]＋
出発物質４は以下のように製造した：−
【０２３９】
【化８０】
2006505528.tif 000082
【０２４０】
ＤＭＦを１滴含む８（１４．４８ｇ；８０ｍｍｏｌ）とオキザリルブロミド（４３．２ｇ；２００ｍｍｏｌ）の混合物は５０℃で２時間加熱し、その後冷やした。過剰なオキザリルブロミドは留去し、残渣はトルエンと共沸させ、粗９を得て、それをＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）に直接溶かし、０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（１４ｍｌ；８０ｍｍｏｌ）、続いてＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中のピロリジン（３．３ｍｌ；４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は一晩室温に戻し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水性ＨＣｌ（２Ｎ）、水性ＮａＯＨ（１Ｎ）、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣はＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（５〜１０％  ＥｔＯＡｃ）の勾配のある極性混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体（６．５ｇ）として４を得た。
収率：７０％
Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３９（ｓ，６Ｈ）；１．９（ｍ，４Ｈ）；３．５７（ｍ，４Ｈ）；３．６２（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：２３５[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例１．１〜１．５
以下の実施例：
【０２４１】
【化８１】
2006505528.tif 000083
【０２４２】
は実施例１と同様の方法で製造し、表は上記の実施例１の製造の記載に対応して、それぞれの実施例の上記の構造を説明するＲ基、反応条件および特徴を示す：−
実施例１．１
【０２４３】
【表１】
2006505528.tif 000084
【０２４４】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２７（ｓ，６Ｈ）；１．７５（ｍ，４Ｈ）；２．３１（ｓ，６Ｈ）；２．５７−２．６３（ｍ，６Ｈ）；２．７５（ｍ，２Ｈ）；３．３−３．７（ｍ，４Ｈ）；４．１８（ｓ，２Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．１１（ｓ，２Ｈ）；７．２（ｄ，２Ｈ）；８．４４（ｄ，２Ｈ）；１１．９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）．
実施例１．２
【０２４５】
【表２】
2006505528.tif 000085
【０２４６】
クロマトグラフィー‐ＭｅＯＨ中のアンモニア（７Ｎ）／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ中のアンモニア）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２７（ｓ，６Ｈ）；１．６−１．９（ｍ，６Ｈ）；２．３（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．６４（ｍ，６Ｈ）；２．７（ｍ，２Ｈ）；３．３−３．６（ｍ，４Ｈ）；４．１７（ｓ，２Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．１２（ｓ，２Ｈ）；７．２９（ｄｄ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；８．３９（ｄ，１Ｈ）；１１．９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）．
実施例１．３〜１．５はロボットにより製造した。最後の２工程は中間体ＡＲ４、ＡＲ５またはＡＲ６の単離をせずに順次行った。
【０２４７】
実施例１．３
【０２４８】
【表３】
2006505528.tif 000086
【０２４９】
クロマトグラフィー‐ＬＣ／ＭＳ  Ｈ２０／ＭｅＣＮ、炭酸アンモニウムでｐＨ８．９に調整（０〜１００％  Ｈ２０）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２６（ｓ，６Ｈ）；１．７４（ｍ，４Ｈ）；２．３（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．８（ｍ，８Ｈ）；３．４（ｍ，４Ｈ）；４．１６（ｓ，２Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，２Ｈ）；７．３６（ｄ，２Ｈ）；７．７１（ｄ，２Ｈ）；１１．９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）
実施例１．４
【０２５０】
【表４】
2006505528.tif 000087
【０２５１】
クロマトグラフィー‐ＬＣ／ＭＳ  Ｈ２０／ＭｅＣＮ、炭酸アンモニウムでｐＨ８．９に調整（０〜１００％  Ｈ２０）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２７（ｓ，６Ｈ）；１．７４（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｓ，６Ｈ）；２．５−２．７５（ｍ，８Ｈ）；３．５（ｍ，４Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；４．１６（ｓ，２Ｈ）；６．８１（ｄ，２Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，２Ｈ）；７．１１（ｓ，２Ｈ）；１１．９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）．
実施例１．５
【０２５２】
【表５】
2006505528.tif 000088
【０２５３】
クロマトグラフィー‐ＬＣ／ＭＳ  Ｈ２０／ＭｅＣＮ、炭酸アンモニウムでｐＨ８．９に調整（０〜１００％  Ｈ２０）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２７（ｓ，６Ｈ）；１．７７（ｍ，４Ｈ）；２．３（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．７（ｍ，８Ｈ）；３．５（ｍ，４Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；３．９（ｔ，２Ｈ）；４．１６（ｓ，２Ｈ）；６．８１（ｍ，４Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；７．１２（ｓ，２Ｈ）；１１．９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）．
実施例１．１〜１．５の中間体、それぞれＡＲ２〜ＡＲ６
出発物質ＡＲ２〜ＡＲ６は以下のように製造し、表は先に記載のＡＲ１の説明に対応した、それぞれの実施例の反応条件および特徴を示す。
【０２５４】
【化８２】
2006505528.tif 000089
【０２５５】
ＡＲ２
【０２５６】
【表６】
2006505528.tif 000090
【０２５７】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２２（ｓ，６Ｈ）；１．６−１．８（ｍ，４Ｈ）；１．８４（ｍ，２Ｈ）；２．２８（ｓ，６Ｈ）；２．５５（ｍ，２Ｈ）；２．６９（ｍ，２Ｈ）；３．３−３．５（ｍ，８Ｈ）；４．１８（ｓ，２Ｈ）；７．００（ｓ，１Ｈ）；７．０７（ｓ，２Ｈ）；７．１９（ｄ，２Ｈ）；８．１７（ｄ，１Ｈ）；８．４３（ｄ，２Ｈ）；８．４７（ｄｄ，１Ｈ）；８．９２（ｄ，１Ｈ）；１１．９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）．
ＡＲ３
【０２５８】
【表７】
2006505528.tif 000091
【０２５９】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２２（ｓ，６Ｈ）；１．５−１．９（ｍ，４Ｈ）；１．８４（ｍ，２Ｈ）；２．２８（ｓ，６Ｈ）；２．５５（ｍ，２Ｈ）；２．６８（ｍ，２Ｈ）；３．３−３．５（ｍ，８Ｈ）；４．１８（ｓ，２Ｈ）；７．００（ｓ，１Ｈ）；７．０７（ｓ，２Ｈ）；７．２８（ｄｄ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，１Ｈ）；８．４０（ｍ，２Ｈ）；８．４７（ｄｄ，１Ｈ）；８．９２（ｄ，１Ｈ）；１１．９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）．
ＡＲ４
【０２６０】
【表８】
2006505528.tif 000092
【０２６１】
ＡＲ５
【０２６２】
【表９】
2006505528.tif 000093
【０２６３】
ＡＲ６
【０２６４】
【表１０】
2006505528.tif 000094
【０２６５】
実施例２
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛ピロリジン−１−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−（４−ピリジン−４−イルエチル）エタナミン
【０２６６】
【化８３】
2006505528.tif 000095
【０２６７】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中のＡｂ６（１８０ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）の溶液中に、Ａｂ６がなくなるまで、乾燥した気体状のＨＣｌを泡立たせた。混合物を氷で冷やした飽和水性ＮａＨＣＯ３で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣はＭｅＯＨ中のアンモニア（７Ｎ）／ＣＨ２Ｃｌ２（ＭｅＯＨ中０〜１０％  アンモニア）の勾配のある極性混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、実施例２（１１４ｍｇ）を得た。
収率：７６％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＣＤＣｌ３）：１．３８（ｓ，６Ｈ）；１．４５（ｍ，２Ｈ）；１．６（ｍ，２Ｈ）；１．８４（ｍ，４Ｈ）；２．３３（ｓ，６Ｈ）；２．５９（ｍ，４Ｈ）；２．６５（ｔ，２Ｈ）；２．７７（ｔ，２Ｈ）；３．５７；（ｍ，４Ｈ）；４．３２（ｓ，２Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；７．０４（ｓ，２Ｈ）；７．０８（ｄ，２Ｈ）；８．４７（ｄ，２Ｈ）；１１．９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：５１８[Ｍ＋Ｈ]＋
出発物質Ａｂ６は以下のように製造した：−
【０２６８】
【化８４】
2006505528.tif 000096
【０２６９】
ＤＭＥ（８０ｍｌ）中のメチル３，５−ジメチルベンゾエート（５０ｇ、３００ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下でＤＭＥ（８０ｍｌ）中のＮａＨ（２６．８ｇ；オイル中６０％；６７０ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した。混合物は加熱還流し、ＤＭＥ（４０ｍｌ）中のメチルアセテート（４５ｇ；６１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物はさらに４時間、加熱還流した。混合物を冷やし、過剰なＮａＨはＭｅＯＨ（４０ｍｌ）を滴下して加えることにより消失させた。混合物は希ＨＣｌ（２Ｎ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出し、有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣はＥｔ２Ｏ／ヘキサン（１０％  Ｅｔ２Ｏ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色オイル（３１ｇ）として４−（３’，５’−ジメチルフェニル）アセトアセテートを得た。
収率：５０％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＣＤＣｌ３）：この化合物はケト（ｋ）とエノール（ｅ）の４／１混合物として存在する：２．３６（ｓ，６Ｈ）（ｅ）；２．３８（ｓ，６Ｈ）（ｋ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）（ｋ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）（ｅ）；４．０３（ｓ，２Ｈ）（ｋ）；５．６５（ｓ，１Ｈ）（ｅ）；７．１１（ｓ，１Ｈ）（ｅ）；７．２７（ｓ，１Ｈ）（ｋ）；７．４（ｓ，２Ｈ）（ｅ）；７．５６（ｓ，２Ｈ）（ｋ）；１２．４８（ｓ，１Ｈ）（ｅ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：２０７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＤＭＥ（５０ｍｌ）中のメチル４−（３’，５’−ジメチルフェニル）アセトアセテート（９．６６ｇ；４６．９ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下、０℃においてＮａＨ（２．４４ｇ；オイル中６０％；６１ｍｍｏｌ）を数回にわけて添加した。混合物を３０分間撹拌し、室温に戻した。ＤＭＥ（５ｍｌ）中のアリルブロミド（４．０５ｇ；４６．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、混合物をさらに２時間撹拌した。混合物はＨ２Ｏに注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出し、有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣はＥｔ２Ｏ／ヘキサン（０〜１５％  Ｅｔ２Ｏ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色オイル（８．３ｇ）としてＡｂ１を得た。
収率：７２％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＣＤＣｌ３）：２．３９（ｓ，６Ｈ）；２．７６（ｍ，２Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；４．４３（ｔ，１Ｈ）；５．０８（ｍ，１Ｈ）；５．１５（ｍ，１Ｈ）；５．８２（ｍ，１Ｈ）；７．２４（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：２４７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中のＡｂ１（３．４ｇ；１３ｍｍｏｌ）溶液はヒドラジン水和物（３．９ｍｌ；７８ｍｍｏｌ）で処理し、３時間、加熱還流した。ＥｔＯＨは留去し、残渣はＥｔ２Ｏで粉砕した。沈殿をろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させてＡｂ２を白色固体（２．８ｇ）として得た。
収率：９５％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＣＤＣｌ３＋ＴＦＡＤ）：２．４２（ｓ，６Ｈ）；３．３２（ｄ，２Ｈ）；５．１１（ｄ，１Ｈ）；５．１９（ｄ，１Ｈ）；５．９７（ｍ，１Ｈ）；７．１６（ｓ，２Ｈ）；７．２４（ｓ，１Ｈ）；１０．９５（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：２２９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＤＭＡ（３０ｍｌ）中のＡｂ２（２．１ｇ；９．２ｍｍｏｌ）および４（２．１５ｇ；９．２ｍｍｏｌ）の混合物はアルゴン下、Ｋ２ＣＯ３（２．５４ｇ；１８．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物は撹拌し、２時間８０℃で加熱した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣は、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）の勾配のある極性混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色オイル（２．８ｇ）としてＡｂ３を得た。
収率：８０％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＣＤＣｌ３）：１．３５（ｓ，６Ｈ）；１．８（ｍ，４Ｈ）；２．３２（ｓ，６Ｈ）；３．１４（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，４Ｈ）；４．１８（ｓ，２Ｈ）；４．９７（ｍ，２Ｈ）；５．８９（ｍ，１Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．０３（ｓ，２Ｈ）；８．９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：３８２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＣＨ３ＣＮ（８０ｍｌ）中のＡｂ３（２．５９ｇ；６．８ｍｍｏｌ）および（ＢＯＣ）２Ｏ（７．４ｇ；３４ｍｍｏｌ）の混合物はＥｔ２Ｎ（１．９ｍｌ；１３．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物は３時間８０℃で加熱した。溶媒を留去し、混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣は、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜２５％  ＥｔＯＡｃ）の勾配のある極性混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体（２．５１ｇ）としてＡｂ４を得た。
収率：７６％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＣＤＣｌ３）：１．１８（ｓ，９Ｈ）；１．３４（ｓ，６Ｈ）；１．８（ｍ，４Ｈ）；２．３（ｓ，６Ｈ）；２．８５（ｍ，２Ｈ）；３．５４（ｍ，４Ｈ）；４．４３（ｓ，２Ｈ）；４．８７（ｍ，２Ｈ）；５．７３（ｍ，１Ｈ）；６．８（ｓ，２Ｈ）；６．９８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：４８２[Ｍ＋Ｈ]＋
４−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド（１．６ｍｌ；Ｈ２Ｏ中６０％  溶液）をＴＨＦ（１００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３０ｍｌ）中のＡｂ４（２．２１ｇ；４．６ｍｍｏｌ）溶液に添加した。混合物は０℃に冷やし、ｔ−ＢｕＯＨ（１．８ｍｌ）中のＯｓＯ４（９２ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加えた。混合物は６時間、室温に戻した。反応はＨ２Ｏ（５０ｍｌ）中の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（１．７５ｇ）の添加により停止した。ＴＨＦは留去し、混合物はＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣（２．２１ｇ）はＴＨＦ（１００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３０ｍｌ）に溶かし、ＮａＩＯ４で処理した。混合物は一晩、撹拌した。ＴＨＦは留去し、混合物はＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣は、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）の勾配のある極性混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡黄褐色固体（１．６３ｇ）としてＡｂ５を得た。
収率：７３％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＣＤＣｌ３）：１．２１（ｓ，９Ｈ）；１．３４（ｓ，６Ｈ）；１．９（ｍ，４Ｈ）；２．３２（ｓ，６Ｈ）；３．２３（ｄ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，４Ｈ）；４．４７（ｓ，２Ｈ）；６．８（ｓ，２Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；９．５６（ｄ，１Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：４８４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中のＡｂ５（３６０ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）および４−（４−アミノブチル）−ピリジン（１２３ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ）の溶液はＮａＢＨ３ＣＮ（５２ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物は０℃に冷やし、酢酸（４５μｌ；０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は２時間、室温に戻し、留去した。残渣は水性Ｋ２ＣＯ３（１０％）で処理し、混合物はＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣は、ＥｔＯＡｃ、続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜５％  ＭｅＯＨ）の勾配のある極性混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、オイル（１８０ｍｇ）としてＡｂ６を得た。
収率：４０％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＣＤＣｌ３）：１．２０（ｓ，９Ｈ）；１．３７（ｓ，６Ｈ）；１．６１（ｍ，２Ｈ）；１．８７（ｍ，６Ｈ）；２．３１（ｓ，６Ｈ）；２．４８（ｍ，２Ｈ）；２．６２（ｍ，４Ｈ）；２．７６（ｍ，２Ｈ）；３．５７（ｍ，４Ｈ）；４．４５（ｓ，２Ｈ）；６．８（ｓ，２Ｈ）；７．０（ｓ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，２Ｈ）；８．４７（ｄ，２Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：６１８[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例３
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−（４−ピリジン−４−イルブチル）−エタナミン
【０２７０】
【化８５】
2006505528.tif 000097
【０２７１】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のＢＲ１（３２２ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ）溶液は、プロピルアミン（３４０μｌ；４．１ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物は室温で１時間撹拌し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）の勾配のある極性混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製し、白色固体（２１９ｍｇ）として実施例３を得た。
収率：９８％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４３（ｍ，６Ｈ）；１．６１（ｍ，６Ｈ）；２．３（ｓ，６Ｈ）；２．５９（ｍ，４Ｈ）；２．６５（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｍ，２Ｈ）；４．１６（ｓ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．１１（ｓ，２Ｈ）；７．２１（ｄ，２Ｈ）；８．４４（ｍ，２Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：５４４[Ｍ＋Ｈ]＋
出発物質ＢＲ１は以下のように製造した：−
【０２７２】
【化８６】
2006505528.tif 000098
【０２７３】
ＤＭＡ（５０ｍｌ）中の３（４．６４ｇ；２０ｍｍｏｌ）およびＢａ（５．７２ｇ；２２ｍｍｏｌ）の混合物はアルゴン下、Ｋ２ＣＯ３（５．５２ｇ；４０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物は撹拌し、６時間７０℃で加熱した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣は、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）の勾配のある極性混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色オイル（７．５８ｇ）としてアルコールＢｂを得た。
収率：９２％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６２（ｍ，４Ｈ）；２．３１（ｓ，６Ｈ）；２．５３（ｍ，２Ｈ）；３．４６（ｍ，２Ｈ）；４．１４（ｓ，２Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；４．６１（ｔ，１Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．１４（ｓ，２Ｈ）；１１．９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：４１２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＢｂ（３．２９ｇ；８ｍｍｏｌ）、フタルイミド（２．３５ｇ；１６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１２．５ｇ；４８ｍｍｏｌ）の混合物はアルゴン下、−２０℃に冷やし、ＤＥＡＤ（７．６ｍｌ；４８ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物に水を添加し、１時間１０℃に温め、ＴＨＦは留去した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相は水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。
【０２７４】
留去により粗固体を得て、それ以上精製せずに速やかにＥｔＯＨ（２００ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン水和物（１６ｍｌ；３２０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物は２時間撹拌し、その後ＥｔＯＨを一部留去した。ＣＨ２Ｃｌ２の添加によりフタルヒドラジドを沈殿させ、それをろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ液は留去し、残渣は、ＥｔＯＡｃ、次にＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜！０％  ＭｅＯＨ）の勾配のある極性混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡いベージュ色の固体（２．５３ｇ）としてＢｃを得た。
収率：７７％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６２（ｍ，４Ｈ）；２．３１（ｓ，６Ｈ）；２．４６（ｍ，２Ｈ）；２．６５（ｔ，２Ｈ）；４．１５（ｓ，２Ｈ）；４．５８（ｍ，２Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；７．１２（ｓ，２Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：４１１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中のＢｃ（１．４３ｇ；３．４８ｍｍｏｌ）溶液はジイソプロピルエチルアミン（９１０μｌ；５．２２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．０２ｇ；３．８４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物は３０分間室温に戻した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物はＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）の勾配のある極性混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、クリーム色の固体（１．１ｇ）としてＢｄを得た。
収率：５０％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２２（ｓ，６Ｈ）；１．４１（ｍ，４Ｈ）；１．５９（ｓ，４Ｈ）；２．３（ｓ，６Ｈ）；２．５７（ｍ，２Ｈ）；３．１１（ｍ，２Ｈ）；４．１２（ｓ，２Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；７．０（ｓ，１Ｈ）；７．０３（ｓ，２Ｈ）；８．１７（ｄ，１Ｈ）；８．５９（ｍ，２Ｈ）；８．８３（ｄ，１Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：６４１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＢｄ（３００ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ）、４−（４−ヒドロキシブチル）−ピリジン（８４ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４９５ｍｇ；１．８７ｍｍｏｌ）の混合物はアルゴン下、０℃においてＤＥＡＤ（３００μｌ；；１．８７ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物に水を添加し、３０分間室温に戻した。ＴＨＦを留去し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出して、有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣は、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）の勾配のある極性混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体（３２２ｍｇ）としてＢＲ１を得た。
収率：８９％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２４（ｓ，６Ｈ）；１．３８（ｍ，４Ｈ）；１．５４（ｍ，８Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．５７（ｍ，２Ｈ）；２．６４（ｍ，２Ｈ）；３．３６（ｍ，４Ｈ）；４．１８（ｓ，２Ｈ）；４．５２（ｍ，２Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．０８（ｓ，２Ｈ）；７．１６（ｄ，２Ｈ）；８．２０（ｄ，１Ｈ）；８．４１（ｄ，２Ｈ）；８．４７（ｄｄ，１Ｈ）；８．９１（ｄ，１Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：７７４[Ｍ＋Ｈ]＋
出発物質Ｂａは以下のように製造した：−
【０２７５】
【化８７】
2006505528.tif 000099
【０２７６】
ＤＭＦを１滴含む８（１４．４８ｇ；８０ｍｍｏｌ）とオキザリルブロミド（４３．２ｇ；２００ｍｍｏｌ）の混合物は５０℃で２時間加熱し、その後冷やした。過剰なオキザリルブロミドは留去し、残渣はトルエンと共沸させ、粗９を得て、それをＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（１４ｍｌ；８０ｍｍｏｌ）、続いて２．２．１−アザビシクロヘプタン塩酸塩（５．３４ｇ；４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は一晩室温に戻し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水性ＨＣｌ（２Ｎ）、水性ＮａＯＨ（１Ｎ）、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣はＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体（７．４ｇ）としてＢａを得た。
収率：７１％
Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＣＤＣｌ３）：１．３６（ｓ，６Ｈ）；１．４９（ｍ，４Ｈ）；１．８２（ｍ，４Ｈ）；３．５９（ｓ，２Ｈ）；４．６１（ｓ，２Ｈ）．
実施例３．１〜３．５
以下の実施例は実施例３と同様の方法で製造し：
【０２７７】
【化８８】
2006505528.tif 000100
【０２７８】
表は上記の実施例３の製造の記載に対応して、それぞれの実施例の上記の構造を説明するＲ基、反応条件および特徴を示す：−
実施例３．１
【０２７９】
【表１１】
2006505528.tif 000101
【０２８０】
クロマトグラフィー‐ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４１（ｍ，４Ｈ）；１．６（ｍ，４Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．５５（ｍ，２Ｈ）；２．７１（ｍ，４Ｈ）；２．８１（ｍ，２Ｈ）；４．１５（ｓ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，２Ｈ）；７．２（ｄ，２Ｈ）；８．４３（ｄｄ，２Ｈ）；１１．７（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例３．２
【０２８１】
【表１２】
2006505528.tif 000102
【０２８２】
クロマトグラフィー‐ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６１（ｍ，４Ｈ）；２．３（ｓ，６Ｈ）；２．４６（ｍ，２Ｈ）；２．６４（ｍ，２Ｈ）；２．８８（ｍ，２Ｈ）；４．１５（ｓ，２Ｈ）；４．１９（ｔ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；７．０９（ｓ，２Ｈ）；７．９２（ｓ，１Ｈ）；８．４２（ｓ，１Ｈ）；１１．９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）．
実施例３．３
【０２８３】
【表１３】
2006505528.tif 000103
【０２８４】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２６（ｓ，６Ｈ）；１．４４（ｍ，４Ｈ）；１．６１（ｍ，６Ｈ）；１．９７（ｓ，３Ｈ）２．２５（ｓ，２Ｈ）；２．３２（ｓ，６Ｈ）；２．４−２．８５（ｍ，１４Ｈ）；４．１６（ｓ，２Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；７．０４（ｓ，１Ｈ）；７．１１（ｓ，２Ｈ）；１１．８（ｓ，１Ｈ）．
実施例３．４
【０２８５】
【表１４】
2006505528.tif 000104
【０２８６】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２６（ｓ，６Ｈ）；１．４４（ｍ，４Ｈ）；１．５７（ｍ，２Ｈ）；１．６２（ｍ，４Ｈ）；２．２７（ｍ，６Ｈ）；２．３２（ｓ，６Ｈ）；２．５−２．８５（ｍ，６Ｈ）；３．５２（ｓ，４Ｈ）；４．１６（ｓ，２Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．１２（ｓ，２Ｈ）；１１．８（ｓ，１Ｈ）．
実施例３．５
【０２８７】
【表１５】
2006505528.tif 000105
【０２８８】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２６（ｓ，６Ｈ）；１．４４（ｍ，４Ｈ）；１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．６１（ｍ，４Ｈ）；２．３２（ｓ，６Ｈ）；２．４−２．８５（ｍ，８Ｈ）；２．８２（ｓ，４Ｈ）；３．０４（ｍ，４Ｈ）；４．１６（ｓ，２Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．１２（ｓ，２Ｈ）；１１．８（ｓ，１Ｈ）．
実施例３．１〜３．５の中間体、それぞれＢＲ２〜ＢＲ６
出発物質ＢＲ２〜ＢＲ６は以下のように製造し、表は先に記載の実施例３の説明に対応した、それぞれの実施例の反応条件および特徴を示す。
【０２８９】
【化８９】
2006505528.tif 000106
【０２９０】
ＢＲ２
【０２９１】
【表１６】
2006505528.tif 000107
【０２９２】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）
ＢＲ３
【０２９３】
【表１７】
2006505528.tif 000108
【０２９４】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）
ＢＲ４
【０２９５】
【表１８】
2006505528.tif 000109
【０２９６】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）その後ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
ＢＲ５
【０２９７】
【表１９】
2006505528.tif 000110
【０２９８】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
ＢＲ６
【０２９９】
【表２０】
2006505528.tif 000111
【０３００】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
実施例４
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルプロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン
【０３０１】
【化９０】
2006505528.tif 000112
【０３０２】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の部分的に精製したＣｇ１７（４．２ｇ；Ｃｆ２．３ｍｍｏｌから）溶液は、窒素下、室温でｎ−プロピルアミン（１．３６ｍｌ；２３ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物は室温で２時間撹拌し、溶媒を留去し、残渣をＥｔＯＡｃ続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１５％  ＭｅＯＨ）の勾配のある極性混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製し、ベージュ色の固体（７６８ｍｇ）として実施例４を得た。
＊多少、Ｐｈ３ＰＯを含む。
収率：最後の２工程に対して５９％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１３（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６０（ｍ，４Ｈ）；２．３（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．９５（ｍ，７Ｈ）；４．１４（ｓ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；５．９４（ｓ，２Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ）；６．６９（ｓ，１Ｈ）；６．７６（ｄ，１Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．０４（ｓ，２Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：５７３［Ｍ＋Ｈ]＋
出発物質、Ｃｅ、ＣｆおよびＣＲ１７は以下のように製造した：−
【０３０３】
【化９１】
2006505528.tif 000113
【０３０４】
ＴＨＦ（２．４ｌ）中のメチル３，５−ジメチルベンゾエート（１４８ｇ；０．９ｍｏｌ）および３Ｓ−メチルブチロラクトン（９０ｇ；０．９ｍｏｌ）の溶液はアルゴン下で０℃に冷やし、ＬＨＭＤＳ（１．３５ｌ；１．３５ｍｏｌ；ヘキサン中１Ｍ）を速やかに滴下して処理した。混合物は、温度を１０℃以下に保ちながら、２時間撹拌した。混合物は０℃において希ＨＣｌ（２Ｎ、８００ｍｌ）に注いだ。さらに希ＨＣｌ（２Ｎ）をｐＨが１．６になるまで添加した。ＴＨＦを留去し、残った水相はＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣はＥｔ２Ｏ／ヘキサン（１０〜１５％  Ｅｔ２Ｏ）の勾配のある極性混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色オイル（１２７．７ｇ）としてＣａを得た。
収率：６１％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム(ＤＭＳＯ  ｄ６)：１．０９（ｔｄ，３Ｈ）；２．３６（ｓ，６Ｈ）；３．０５（ｍ，１Ｈ）；３．９３（ｔ，１Ｈ）；４．５０（ｔ，１Ｈ）；４．７８（ｄ，１Ｈ）；７．３６（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：２３３[Ｍ＋Ｈ]＋
化合物Ｃａ（１２７．５ｇ；０．５５ｍｏｌ）はＥｔＯＨ（２．０ｌ）に溶解し、ヒドラジン水和物（２７ｍｌ；０．５５ｍｏｌ）を添加した。混合物は室温で一晩撹拌した。希ＨＣｌ（１２Ｎ；１２ｍｌ）を添加し、混合物はさらに１時間撹拌した。沈殿をろ過し、白色固体（６３ｇ）としてＣｂを得た。母液から結晶化してさらにＣｂのバッチ（２９ｇ）を得た。
収率：６８％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１５（ｄ，３Ｈ）；２．２３（ｓ，６Ｈ）；２．７７（ｍ，１Ｈ）；３．５３（ｄ，２Ｈ）；４．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；７．０４（ｓ，２Ｈ）；９．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：２４７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＤＭＡ（３５０ｍｌ）中のＣｂ（５０ｇ；０．２０ｍｍｏｌ）およびＢａ（６０ｇ；０．２３ｍｏｌ）の混合物はアルゴン下、Ｋ２ＣＯ３（５６ｇ；０．４１ｍｏｌ）で処理した。混合物は撹拌し、８０℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３／Ｈ２０（１：２．５）の撹拌混合物に注いだ。沈殿をろ過し、水で十分に洗浄し、乾燥させ、淡ベージュ色の固体（８４．５ｇ）としてアルコールＣｃを得た。
収率：９９％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１２（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６２（ｍ，４Ｈ）；２．３１（ｓ，６Ｈ）；２．７５（ｍ，１Ｈ）；３．４６（ｍ，２Ｈ）；４．１４（ｍ，２Ｈ）；４．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；４．５８（ｍ，２Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．０６（ｓ，２Ｈ）；１１．９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：４２６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍｌ）中のＣｃ（４２ｇ；０．１ｍｏｌ）はアセトニトリル（３ｌ）およびＤＭＡＰ（２５０ｍｇ；ｃａｔ．）で処理した。混合物を撹拌し、０℃に冷やし、アセトニトリル（１００ＭＬ）中のＢＯＣＯＢＯＣ（２４ｇ；０．１１ｍｏｌ）溶液をゆっくり滴下しながら添加した。混合物はＣｃがなくなるまで（約１日）室温に戻し、水（２ｌ）に注ぎ、４時間撹拌した。有機相は留去した。混合物はＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣は、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（２５〜５０％  ＥｔＯＡｃ）の勾配のある極性混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色泡状物（２５．５ｇ）としてＣｄを得た。
収率：５０％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０２（ｄ，３Ｈ）；１．１６（ｓ，９Ｈ）；１．２７０（ｓ，６Ｈ）；１．４４（ｍ，４Ｈ）；１．６２（ｍ，４Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．３３（ｍ，１Ｈ）；３．３８（ｍ，２Ｈ）；４．２３（ｍ，２Ｈ）；４．５４（ｍ，１Ｈ）；４．５９（ｓ，２Ｈ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：５２６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＦ（１ｌ）中のＣｄ（５０．９ｇ；９７ｍｏｌ）、フタルイミド（１７ｇ；１１６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３８ｇ；１４５ｍｍｏｌ）の溶液はアルゴン下、０℃に冷やし、数回にわけたＤＴＡＤ（３３．３ｇ；１４５ｍｍｏｌ）で速やかに処理した。混合物は２時間３０分室温に戻した。水（５００ｍｌ）を添加し、有機溶媒を留去した。混合物はＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣は、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１５％  ＥｔＯＡｃ）の勾配のある極性混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、クリーム色の泡状物（４８．４ｇ）を得て、それをＥｔＯＨ（１．５ｌ）に溶かした。混合物は室温においてヒドラジン水和物（１４３ｍｌ；２．９５ｍｏｌ）で処理し、さらに２６時間撹拌した。沈殿をろ過し、残渣はＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５〜１５％  ＭｅＯＨ）の勾配のある極性混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体（３１．４ｇ）としてＣｅを得た。
収率：７７％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１２（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６１（ｍ，４Ｈ）；２．３１（ｓ，６Ｈ）；２．６３（ｍ，２Ｈ）；２．７２（ｍ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；４．５７（ｍ，２Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．０６（ｓ，２Ｈ）；８．９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：４２５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＦ（７０ｍｌ）中のＣｅ（１．５ｇ；３．５８ｍｍｏｌ）の溶液はアルゴン下、０℃に冷やした。、ＤＩＥＡ（８１０μｌ；４．６５ｍｍｏｌ）続いてＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＤＮＯＳＣＩ（１．０４ｇ；３．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物は２時間室温に戻し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）で処理した。混合物はＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相は水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣は、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）の勾配のある極性混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、クリーム色の泡状物（２．０７ｇ）としてＣｆを得た。
収率：８８％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１０（ｄ，３Ｈ）；１．２３（ｓ，６Ｈ）；１．４１（ｍ，４Ｈ）；１．５８（ｍ，４Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．８３（ｍ，１Ｈ）；３．１９（ｍ，２Ｈ）；４．１３（ｍ，２Ｈ）；４．５５（ｍ，２Ｈ）；６．９５（ｓ，２Ｈ）；６．９８（ｓ，１Ｈ）；８．１２（ｄ，１Ｈ）；８．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；８．５２（ｑ，１Ｈ）；８．７９（ｄ，１Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：６５５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＣｆ（１．５ｇ；２．３ｍｍｏｌ）、対応するアルコール（５７５ｍｇ；３．４５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．６７ｇ；１４ｍｍｏｌ）の混合物はアルゴン下、０℃においてＤＴＡＤ（２．１２ｇ；９．２ｍｍｏｌ）で処理した。水を添加し、混合物は１時間室温に戻した。混合物はＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相は水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣は、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％）続いてＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）の勾配のある極性混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ベージュ色の固体（４．２ｇ）としてＣＲ１７を得た。この部分的に精製された中間体（多少のＰｈ３ＰＯを含む）は最終工程で直接使用した。
【０３０５】
実施例４．１〜４．５４
以下の実施例は実施例４と同じ方法を使用して製造した。
【０３０６】
【化９２】
2006505528.tif 000114
【０３０７】
表は先に記載の実施例４の製造の説明に対応した、それぞれの実施例の上記の構造を説明するＲ基、反応条件および特徴を示す。
実施例４．１
【０３０８】
【表２１】
2006505528.tif 000115
【０３０９】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１２（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４１（ｍ，４Ｈ）；１．６０（ｍ，４Ｈ）；２．２８（ｓ，６Ｈ）；２．６−２．９（ｍ，７Ｈ）；４．１４（ｓ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；７．０３（ｓ，３Ｈ）；７．１２（ｄ，２Ｈ）；８．３９（ｄ，２Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例４．２
【０３１０】
【表２２】
2006505528.tif 000116
【０３１１】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１４（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．３５（ｍ，２Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．５３（ｍ，２Ｈ）；１．６１（ｍ，４Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．５−２．９５（ｍ，７Ｈ）；４．１５（ｓ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｓ，２Ｈ）；７．１７（ｄ，２Ｈ）；８．４２（ｄ，２Ｈ）１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例４．３
【０３１２】
【表２３】
2006505528.tif 000117
【０３１３】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５（ｍ，９Ｈ）；１．４３（ｍ，４Ｈ）；１．６０（ｍ，４Ｈ）；１．９７（ｍ，２Ｈ）；２．３２（ｓ，６Ｈ）；２．８−３．１５（ｍ，７Ｈ）；４．２０（ｓ，２Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；７．０３（ｓ，２Ｈ）；７．０７（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｄ，２Ｈ）；８．８９（ｄ，２Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例４．４
【０３１４】
【表２４】
2006505528.tif 000118
【０３１５】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１２（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．３２（ｍ，２Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．５０；（ｍ，２Ｈ）；１．６１（ｍ，４Ｈ）；２．２８（ｓ，６Ｈ）；２．３５−２．８５（ｍ，７Ｈ）；４．１４（ｓ，２Ｈ）；．５７（ｓ，２Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；７．０６（ｓ，２Ｈ）；７．１５（ｍ，３Ｈ）；７．２４（ｍ，２Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例４．５
【０３１６】
【表２５】
2006505528.tif 000119
【０３１７】
クロマトグラフィー‐ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１３（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．３５（ｍ，２Ｈ）；１．４４（ｍ，４Ｈ）；１．４７；（ｍ，２Ｈ）；１．６１（ｍ，４Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．４−２．９（ｍ，７Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；４．１５（ｓ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；６．８１（ｄ，２Ｈ）；７．０４（ｍ，５Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）
実施例４．６
【０３１８】
【表２６】
2006505528.tif 000120
【０３１９】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（７５〜１００％  ＥｔＯＡｃ）続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１４（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．３７（ｍ，２Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．５４（ｍ，２Ｈ）；１．５９（ｍ，４Ｈ）；２．２８（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．９５（ｍ，７Ｈ）；４．１５（ｓ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｓ，２Ｈ）；７．４４（ｄ，２Ｈ）；８．１４（ｄ，２Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．．
実施例４．７
【０３２０】
【表２７】
2006505528.tif 000121
【０３２１】
クロマトグラフィー‐ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１７（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．４８（ｍ，２Ｈ）；１．６１（ｍ，４Ｈ）；１．７１（ｍ，２Ｈ）；２．３（ｓ，６Ｈ）；２．５５−３．０（ｍ，７Ｈ）；４．１７（ｓ，２Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；７．０４（ｍ，３Ｈ）；７．３２（ｔ，１Ｈ）；８．７１（ｄ，２Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例４．８
【０３２２】
【表２８】
2006505528.tif 000122
【０３２３】
クロマトグラフィー‐ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）:１．１４（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，６Ｈ）；１．６３（ｍ，６Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．９（ｍ，７Ｈ）；４．１６（ｓ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｓ，２Ｈ）；８．４５（ｄ，１Ｈ）；８．５２（ｍ，２Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．．
実施例４．９
【０３２４】
【表２９】
2006505528.tif 000123
【０３２５】
クロマトグラフィー‐ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１２（ｄ，３Ｈ）；１．２４（ｓ，６Ｈ）；１．４１（ｍ，４Ｈ）；１．６０（ｍ，４Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．６−２．９（ｍ，７Ｈ）；４．１５（ｓ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；７．０２（ｓ，３Ｈ）；７．３１（ｄ，２Ｈ）；７．６８（ｄ，２Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例４．１０
【０３２６】
【表３０】
2006505528.tif 000124
【０３２７】
クロマトグラフィー‐ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜７％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１６（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４０（ｍ，４Ｈ）；１．５９（ｍ，４Ｈ）；２．２７（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．９５（ｍ，７Ｈ）；４．１６（ｍ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．０４（ｓ，２Ｈ）；７．３（ｄ，１Ｈ）；７．４６（ｍ，２Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｍ，２Ｈ）；７．８６（ｄ，１Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例４．１１
【０３２８】
【表３１】
2006505528.tif 000125
【０３２９】
クロマトグラフィー‐ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１４（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６１（ｍ，４Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．６−２．９５（ｍ，５Ｈ）；３．４５（ｓ，２Ｈ）；４．１６（ｓ，２Ｈ）；４．４１（ｓ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．０６（ｓ，２Ｈ）；７．２−７．３５（ｍ，５Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例４．１２
【０３３０】
【表３２】
2006505528.tif 000126
【０３３１】
クロマトグラフィー‐ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１４（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６０（ｍ，４Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．４５−２．９５（ｍ，７Ｈ）；４．１５（ｓ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．０４（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ）；７．１６（ｔ，１Ｈ）；７．２４（ｔ，２Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例４．１３
【０３３２】
【表３３】
2006505528.tif 000127
【０３３３】
クロマトグラフィー‐ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜７％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１２（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４１（ｍ，４Ｈ）；１．６（ｍ，４Ｈ）；２．２７（ｓ，６Ｈ）；２．６−２．９（ｍ，７Ｈ）；４．１４（ｍ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．０３（ｓ，２Ｈ）；７．４５（ｍ，４Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例４．１４
【０３３４】
【表３４】
2006505528.tif 000128
【０３３５】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１３（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４１（ｍ，４Ｈ）；１．６０（ｍ，４Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．６−２．９（ｍ，７Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；４．１５（ｓ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；６．６０（ｑ，１Ｈ）；６．７２（ｄ，１Ｈ）；６．７９（ｄ，１Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｓ，１Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例４．１５
【０３３６】
【表３５】
2006505528.tif 000129
【０３３７】
クロマトグラフィー‐ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜７％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１６（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６０（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｓ，６Ｈ）；２．６−２．９（ｍ，７Ｈ）；２．８３（ｓ，６Ｈ）；４．１６（ｓ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；６．６１（ｄ，２Ｈ）；６．９２（ｄ，２Ｈ）；７．０４（ｓ，３Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）
実施例４．１６
【０３３８】
【表３６】
2006505528.tif 000130
【０３３９】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１３（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４１（ｍ，４Ｈ）；１．６０（ｍ，４Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．９５（ｍ，７Ｈ）；４．１５（ｓ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；７．０３（ｍ，５Ｈ）；７．１２（ｍ，２Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例４．１７
【０３４０】
【表３７】
2006505528.tif 000131
【０３４１】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＣＤＣｌ３）：１．２１（ｄ，３Ｈ）；１．３５（ｄ，６Ｈ）；１．４４（ｍ，４Ｈ）；１．７５（ｍ，４Ｈ）；２．３３（ｓ，６Ｈ）；２．６−３．１（ｍ，７Ｈ）；４．２６（ｍ，２Ｈ）；４．６３（ｓ，２Ｈ）；６．６１（ｍ，３Ｈ）；７．０１（ｓ，３Ｈ）；９．１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）．
実施例４．１８
【０３４２】
【表３８】
2006505528.tif 000132
【０３４３】
クロマトグラフィー‐ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１４（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，１５Ｈ）；１．４１（ｍ，４Ｈ）；１．６（ｍ，４Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．９５（ｍ，７Ｈ）；４．１５（ｓ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；７．０２（ｄ，２Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．０４（ｓ，２Ｈ）；７．２５（ｄ，２Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例４．１９
【０３４４】
【表３９】
2006505528.tif 000133
【０３４５】
クロマトグラフィー‐ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１８（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６（ｍ，４Ｈ）；２．１６（ｓ，３Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；２．３０（ｓ，６Ｈ）；２．５−２．９５（ｍ，７Ｈ）；４．１７（ｓ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；６．８４（ｓ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，１Ｈ）；６．９９（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｓ，３Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例４．２０
【０３４６】
【表４０】
2006505528.tif 000134
【０３４７】
クロマトグラフィー‐ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１３（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６１（ｍ，４Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．９（ｍ，７Ｈ）；４．１５（ｓ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．０４（ｓ，２Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；７．２７（ｍ，２Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）.
実施例４．２１
【０３４８】
【表４１】
2006505528.tif 000135
【０３４９】
クロマトグラフィー‐ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１３（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６（ｍ，４Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．９５（ｍ，７Ｈ）；４．１５（ｓ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．０４（ｓ，２Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；７．２６（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例４．２２
【０３５０】
【表４２】
2006505528.tif 000136
【０３５１】
クロマトグラフィー‐ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１３（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６（ｍ，４Ｈ）；２．２８（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．９５（ｍ，７Ｈ）；４．１６（ｍ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；７．０３（ｓ，３Ｈ）；７．１１（ｄ，１Ｈ）；７．４１（ｓ，１Ｈ）７．４８（ｄ，１Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例４．２３
【０３５２】
【表４３】
2006505528.tif 000137
【０３５３】
クロマトグラフィー‐ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１４（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４１（ｍ，４Ｈ）；１．６１（ｍ，４Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．９５（ｍ，７Ｈ）；４．１５（ｓ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｓ，２Ｈ）；７．２５（ｔ，１Ｈ）；７．４（ｄ，２Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例４．２４
【０３５４】
【表４４】
2006505528.tif 000138
【０３５５】
クロマトグラフィー‐ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１３（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６１（ｍ，４Ｈ）；２．３１（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．９５（ｍ，３Ｈ）；３．１−３．７５（ｍ，４Ｈ）；３．６７（ｍ，２Ｈ）；４．１５（ｓ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；４．６２（ｍ，１Ｈ）；４．６８（ｍ，１Ｈ）；４．７６（ｓ，１Ｈ）；４．９３（ｓ，１Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．０６（ｓ，２Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例４．２５
【０３５６】
【表４５】
2006505528.tif 000139
【０３５７】
クロマトグラフィー‐ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１３（ｄ，３Ｈ）；１．２６（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６２（ｍ，４Ｈ）；２．０３（ｍ，２Ｈ）；２．３１（ｓ，６Ｈ）；２．３３（ｍ，３Ｈ）；２．５５−２．９５（ｍ，６Ｈ）；４．１４（ｓ，２Ｈ）；４．４９（ｍ，２）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；４．７１（ｓ，１Ｈ）；４．８（ｓ，１Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．０６（ｓ，２Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例４．２６
【０３５８】
【表４６】
2006505528.tif 000140
【０３５９】
クロマトグラフィー‐ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１４（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６（ｍ，４Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．９５（ｍ，７Ｈ）；４．１５（ｓ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；６．９７（ｍ，３Ｈ）；７．０３（ｓ，３Ｈ）；７．２７（ｍ，１Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例４．２７
【０３６０】
【表４７】
2006505528.tif 000141
【０３６１】
クロマトグラフィー‐ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１４（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６（ｍ，４Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．９５（ｍ，７Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；７．０３（ｓ，３Ｈ）；７．０９（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，３Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例４．２８
【０３６２】
【表４８】
2006505528.tif 000142
【０３６３】
クロマトグラフィー‐ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１６（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６（ｍ，４Ｈ）；２．３（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．９５（ｍ，７Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；４．１６（ｓ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；６．７（ｍ，３Ｈ）；７．０４（ｓ，３Ｈ）；７．１６（ｍ，１Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例４．２９
【０３６４】
【表４９】
2006505528.tif 000143
【０３６５】
クロマトグラフィー‐ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１４（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６（ｍ，４Ｈ）；２．２４（ｓ，３Ｈ）；２．３（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．９５（ｍ，７Ｈ）；４．１６（ｓ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；６．９０（ｍ，２Ｈ）；６．９８（ｄ，１Ｈ）；７．０４（ｓ，３Ｈ）；７．１２（ｔ，１Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例４．３０
【０３６６】
【表５０】
2006505528.tif 000144
【０３６７】
クロマトグラフィー‐ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１４（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｍ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６（ｍ，４Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．５−２．９（ｍ，７Ｈ）；４．１６（ｓ，２Ｈ）；４．５６（ｍ，２Ｈ）；７．０３（ｓ，３Ｈ）；７．１４（ｄ，２Ｈ）；７．２９（ｄ，２Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例４．３１
【０３６８】
【表５１】
2006505528.tif 000145
【０３６９】
クロマトグラフィー‐ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１４（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｍ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６（ｍ，４Ｈ）；２．２４（ｓ，３Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．５−２．９５（ｍ，７Ｈ）；４．１５（ｓ，２Ｈ）；４．５６（ｍ，２Ｈ）；６．９８（ｄ，２Ｈ）；７．０４（ｍ，５Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例４．３２
【０３７０】
【表５２】
2006505528.tif 000146
【０３７１】
クロマトグラフィー‐ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１３（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｍ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６（ｍ，４Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．５−２．９５（ｍ，７Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；４．１５（ｓ，２Ｈ）；４．５６（ｍ，２Ｈ）；６．７９（ｄ，２Ｈ）；７．０１；（ｄ，２Ｈ）；７．０４（ｓ，３Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例４．３３
【０３７２】
【表５３】
2006505528.tif 000147
【０３７３】
クロマトグラフィー‐ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１４（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｍ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６（ｍ，４Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．５−２．９５（ｍ，７Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；４．１６（ｍ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；７．０４（ｓ，３Ｈ）；７．０９（ｍ，２Ｈ）；７．２１；（ｍ，２Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例４．３４
実施例４．３４は異なる方法（Ｃｅによるエポキシドの開環）により製造した：以下を参照されたい。
【０３７４】
実施例４．３５
【０３７５】
【表５４】
2006505528.tif 000148
【０３７６】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１３（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６１（ｍ，４Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．９５（ｍ，７Ｈ）；４．１４（ｍ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；６．９４（ｍ，１Ｈ）；７．０３（ｓ，３Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；７．２６（ｍ，１Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例４．３６
【０３７７】
【表５５】
2006505528.tif 000149
【０３７８】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１４（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４１（ｍ，４Ｈ）；１．６０（ｍ，４Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．９５（ｍ，７Ｈ）；３．６８（ｓ，６Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；６．３（ｍ，３Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．０４（ｓ，２Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例４．３７
【０３７９】
【表５６】
2006505528.tif 000150
【０３８０】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１４（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４１（ｍ，４Ｈ）；１．６０（ｍ，４Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．９５（ｍ，７Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；３．６９（ｓ，６Ｈ）；４．１４（ｓ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；６．４２（ｓ，２Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｓ，２Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例４．３８
【０３８１】
【表５７】
2006505528.tif 000151
【０３８２】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１５（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６１（ｍ，４Ｈ）；１．７８（ｍ，２Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．９５（ｍ，５Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｔ，２Ｈ）；４．１５（ｓ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；６．８０（ｍ，４Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．０６（ｓ，２Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例４．３９
【０３８３】
【表５８】
2006505528.tif 000152
【０３８４】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１３（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６１（ｍ，４Ｈ）；２．０８（ｓ，６Ｈ）；２．３０（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．９５（ｍ，３Ｈ）；３．３５（ｓ，２Ｈ）；３．５３（ｓ，２Ｈ）；４．１４（ｍ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；６．０１（ｄ，１Ｈ）；６．１０（ｄ，１Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｓ，２Ｈ），１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例４．４０
【０３８５】
【表５９】
2006505528.tif 000153
【０３８６】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１４（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４１（ｍ，４Ｈ）；１．６１（ｍ，４Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．９５（ｍ，５Ｈ）；３．０１；（ｍ，２Ｈ）；４．１４（ｓ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；５．３７（ｓ，１Ｈ）；６．５０（ｍ，３Ｈ）；７．０４（ｍ，５Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例４．４１
【０３８７】
【表６０】
2006505528.tif 000154
【０３８８】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１６（ｄ，３Ｈ）；１．２０（ｍ，６Ｈ）；１．４１（ｍ，４Ｈ）；１．６１（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．９５（ｍ，３Ｈ）；３．２７（ｍ，２）；４．１３（ｓ，２Ｈ）；４．５３（ｓ，２Ｈ）；６．２３（ｍ，１Ｈ）；６．４２（ｄ，１Ｈ）；７．０４（ｓ，１Ｈ）；７．０７（ｓ，２Ｈ）；７．２１（ｔ，１Ｈ）；７．３０（ｔ，２Ｈ）；７．３５（ｄ，２Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例４．４２
【０３８９】
【表６１】
2006505528.tif 000155
【０３９０】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１４（ｄ，３Ｈ）；１．２０（ｍ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６１（ｍ，４Ｈ）；２．３１（ｓ，６Ｈ）；２．６１（ｍ，１Ｈ）；２．６８（ｍ，１Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；３．５３（ｓ，２Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；４．１２（ｍ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；６．８１（ｄ，２Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．０７（ｓ，２Ｈ）；７．１２（ｄ，２Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例４．４３
【０３９１】
【表６２】
2006505528.tif 000156
【０３９２】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０８（ｄ，６Ｈ）；１．１８（ｄ，３Ｈ）；１．２６（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６０（ｍ，４Ｈ）；２．３１（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．９５（ｍ，７Ｈ）；３．７３（ｍ，１Ｈ）；４．１８（ｍ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；５．９５（ｓ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，２Ｈ）；７．０４（ｓ，３Ｈ）；７．２５（ｄ，２Ｈ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例４．４４
実施例Ｃ４５は異なる方法（Ｃｅの還元アミノ化）により製造した：以下を参照されたい。
【０３９３】
実施例４．４５
【０３９４】
【表６３】
2006505528.tif 000157
【０３９５】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１５％ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１４（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６１（ｍ，４Ｈ）；２．３（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．９５（ｍ，７Ｈ）；４．１４（ｓ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；４．８３（ｓ，２Ｈ）；６．４４（ｄ，２Ｈ）；６．７４（ｄ，２Ｈ）；７．０４（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｓ，２Ｈ）；１１．８（ｓｂｒ，１Ｈ）．
実施例４．４６
【０３９６】
【表６４】
2006505528.tif 000158
【０３９７】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１００％ＥｔＯＡｃ）続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１８（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｍ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．５−１．９（ｍ，１２Ｈ）；２．３１（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．９５（ｍ，８Ｈ）；４．１６（ｍ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；７．０３（ｍ，５Ｈ）；７．５１（ｄ，２Ｈ）；９．８１；（ｓ，１Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ，  １Ｈ）．
実施例４．４７
【０３９８】
【表６５】
2006505528.tif 000159
【０３９９】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１００％ＥｔＯＡｃ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ＴＦＡｄ）：１．２８（ｍ，９Ｈ）；１．４３（ｍ，４Ｈ）；１．６２（ｍ，４Ｈ）；２．３３（ｓ，６Ｈ）；２．８−３．２５（ｍ，７Ｈ）；３．５１（ｓ，６Ｈ）；４．２３（ｍ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；７．０５（ｓ，２Ｈ）；７．０８（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，２Ｈ）；７．４７（ｄ，２Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ，  １Ｈ）．
実施例４．４８
【０４００】
【表６６】
2006505528.tif 000160
【０４０１】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１００％ＥｔＯＡｃ）続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１３（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６１（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．９５（ｍ，７Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；６．７６（ｄ，１Ｈ）；６．９０（ｄｄ，１Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｓ，２Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；１１．７６（ｓ  ｂｒ，  １Ｈ）．
実施例４．４９
【０４０２】
【表６７】
2006505528.tif 000161
【０４０３】
クロマトグラフィー‐ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１２（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４１（ｍ，４Ｈ）；１．６０（ｍ，４Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．８５（ｍ，７Ｈ）；２．９２（ｓ，３Ｈ）；４．１４（ｓ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；７．０６（ｍ，７Ｈ）；１１．７４（ｓ  ｂｒ，  １Ｈ）．
実施例４．５０
【０４０４】
【表６８】
2006505528.tif 000162
【０４０５】
クロマトグラフィー‐ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１６（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｍ，１２Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６０（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．９５（ｍ，７Ｈ）；４．１６（ｍ，２Ｈ）；４．５（ｓ，２Ｈ）；４．８７；（ｍ，１Ｈ）；７．０（ｄ，２Ｈ）；７．０４（ｓ，３Ｈ）；７．３４（ｓ，２Ｈ）；９．４４（ｓ，１Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）．
実施例４．５１
【０４０６】
【表６９】
2006505528.tif 000163
【０４０７】
クロマトグラフィー‐ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１５％ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１６（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．２５−１．８（ｍ，１８Ｈ）；２．３１（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．９５（ｍ，７Ｈ）；３．４３（ｍ，１Ｈ）；４．１６（ｍ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；６．０４（ｓ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，２Ｈ）；７．０４（ｓ，３Ｈ）；７．２５（ｄ，２Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；１１．８６（ｓ  ｂｒ，  １Ｈ）．
実施例４．５２
【０４０８】
【表７０】
2006505528.tif 000164
【０４０９】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１３（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．１−１．７（ｍ，２１Ｈ）；２．３（ｓ，６Ｈ）；２．３５−２．８５（ｍ，５Ｈ）；４．１５（ｓ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．０６（ｓ，２Ｈ）１１．８（ｓ  ｂｒ，  １Ｈ）．
実施例４．５３
実施例４．５３は異なる方法（Ｃｅのアルキル化）で製造した：以下を参照されたい。
【０４１０】
実施例４．５４
【０４１１】
【表７１】
2006505528.tif 000165
【０４１２】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１６（ｍ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４１（ｍ，４Ｈ）；１．５９（ｍ，４Ｈ）；２．２８（ｓ，６Ｈ）；２．５５−３．０（ｍ，７Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；４．１６（ｓ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；６．６（ｄ，１Ｈ）；７．０２（ｓ，３Ｈ）；７．４２（ｍ，３Ｈ）；７．８１（ｄ，１Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）．
＊ｎｄ＝測定せず、部分的に精製されたＣＲは先行する工程から直接使用した。
【０４１３】
実施例４．３４
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルプロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン
【０４１４】
【化９３】
2006505528.tif 000166
【０４１５】
アセトニトリル（３ｍｌ）中のＣｅ（１０６ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）溶液はスチレンオキシドで処理し、混合物は６０℃で一晩加熱した。溶媒は留去し、残渣はＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ヘキサン（０〜１０％  ＭｅＯＨ）の勾配のある極性混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色泡状物（４０ｍｇ）として実施例４．３４を得た。
収率：３０％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１５（ｍ，３Ｈ）；１．２６（ｍ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６１；（ｍ，４Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．９５（ｍ，５Ｈ）；４．１６（ｍ，２Ｈ）；４．５７（ｍ，３Ｈ）；７．０６（ｍ，３Ｈ）；７．２６（ｍ，５Ｈ）；１１．６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：５４５[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例４．４４
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルプロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−メチル−２−フェニルエチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン
【０４１６】
【化９４】
2006505528.tif 000167
【０４１７】
メタノール（６ｍｌ）中のＣｅ（１２６ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）および２−フェニルプロピオンアルデヒド（４５μｌ；０．３ｍｍｏｌ）の溶液はアルゴン下、０℃に冷やした。シアノボロヒドリドナトリウム（３９ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）を数回にわけて添加し、混合物は３時間撹拌した。メタノールを留去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。有機相は飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣はＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）の勾配のある極性混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色泡状物（８８ｍｇ）として実施例４．４４を得た。
収率：５４％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１０（ｍ，６Ｈ）；１．２４（ｓ，６Ｈ）；１．４１（ｍ，４Ｈ）；１．６０（ｍ，４Ｈ）；２．２８（ｍ，６Ｈ）；２．５５−２．９５（ｍ，６Ｈ）；４．１４（ｓ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；７．０３（ｓ，３Ｈ）；７．０９（ｔ，２Ｈ）；７．１６（ｄ，１Ｈ）；７．２３（ｔ，２Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：５４３[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例４．５３
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルプロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イルアミノカルボニルメチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン
【０４１８】
【化９５】
2006505528.tif 000168
【０４１９】
ＤＭＡ（１ｍｌ）中Ｃｅ（２００ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、１４０℃で固体１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル−２−クロロアセタミド（９８ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ）を５分かけて添加した。反応混合物はさらに５分間１４０℃で加熱した。得られたオレンジ色の溶液は室温に戻し、ＭｅＯＨ中のＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ３（ＭｅＯＨ中０〜５％  ＮＨ３）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、実施例４．５３（１１０ｍｇ）を得た。
収率：３７％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＣＤＣｌ３）：１．２０（ｄ，３Ｈ）；１．２２（ｓ，６Ｈ）；１．４０（ｍ，４Ｈ）；１．７０（ｍ，４Ｈ）；２．３１（ｓ，６Ｈ）；２．７７（ｍ，１Ｈ）；２．９９（ｍ，２Ｈ）；３．３４（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；５．３７（ｓ，１Ｈ）；６．９５（ｓ，２Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．１７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）；７．８４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）；８．２６（ｓ，１Ｈ）；９．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；９．６７（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：５９９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２０】
【化９６】
2006505528.tif 000169
【０４２１】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の５−アミノベンゾトリアゾール（１．００ｇ；７．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−１０℃でトリエチルアミン（０．９８７ｇ；９．７５ｍｍｏｌ）およびクロロアセチルクロリド（０．８４１ｇ；７．５０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下して加えた。反応混合物は室温に戻し、一晩撹拌した。
【０４２２】
得られた沈殿をろ過により集め、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥させてベージュ色の固体としてＮ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル−２−クロロアセタミド（１．３２ｇ）を得た。
収率：８３．５％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．３３（ｓ，２Ｈ）；７．４２（ｂｒｄ，１Ｈ）；７．９１（ｂｒｄ，１Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：２１１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４．１〜４．５５の中間体、それぞれＣＲ１〜ＣＲ５５
出発物質ＣＲ１〜ＣＲ５５は以下のように製造し、表は先に記載の実施例４の説明に対応した、それぞれの実施例の反応条件および特徴を示す：−
ＣＲ１
【０４２３】
【表７２】
2006505528.tif 000170
【０４２４】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１００％ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ２
【０４２５】
【表７３】
2006505528.tif 000171
【０４２６】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ３
【０４２７】
【表７４】
2006505528.tif 000172
【０４２８】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１００％ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ４
【０４２９】
【表７５】
2006505528.tif 000173
【０４３０】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜４０％ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ５
【０４３１】
【表７６】
2006505528.tif 000174
【０４３２】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜５０％ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ６
【０４３３】
【表７７】
2006505528.tif 000175
【０４３４】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１００％ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ７
【０４３５】
【表７８】
2006505528.tif 000176
【０４３６】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ
ＣＲ８
【０４３７】
【表７９】
2006505528.tif 000177
【０４３８】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１００％ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ９
【０４３９】
【表８０】
2006505528.tif 000178
【０４４０】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ
ＣＲ１０
【０４４１】
【表８１】
2006505528.tif 000179
【０４４２】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜７０％ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ１１
【０４４３】
【表８２】
2006505528.tif 000180
【０４４４】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜７０％ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ１２
【０４４５】
【表８３】
2006505528.tif 000181
【０４４６】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜３０％ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ１３
【０４４７】
【表８４】
2006505528.tif 000182
【０４４８】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜４０％ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ１４
【０４４９】
【表８５】
2006505528.tif 000183
【０４５０】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜７０％ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ１５
【０４５１】
【表８６】
2006505528.tif 000184
【０４５２】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１００％ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ１６
【０４５３】
【表８７】
2006505528.tif 000185
【０４５４】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜２０ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ１８
【０４５５】
【表８８】
2006505528.tif 000186
【０４５６】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜２０％ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ１９
【０４５７】
【表８９】
2006505528.tif 000187
【０４５８】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜２０％ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ２０
【０４５９】
【表９０】
2006505528.tif 000188
【０４６０】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜２０％ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ２１
【０４６１】
【表９１】
2006505528.tif 000189
【０４６２】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜２０％ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ２２
【０４６３】
【表９２】
2006505528.tif 000190
【０４６４】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜２０％ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ２３
【０４６５】
【表９３】
2006505528.tif 000191
【０４６６】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜２０％ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ２４
【０４６７】
【表９４】
2006505528.tif 000192
【０４６８】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜２０％ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ２５
中間体ＣＲ２５は以下のように製造した：−
【０４６９】
【化９７】
2006505528.tif 000193
【０４７０】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中のＣｆ（１５０ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）の溶液は０℃に冷やし、ｔ−ブトキシドカリウム（４０ｍｇ）で処理した。ブロモメチルアミド（８２ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物は１時間、室温に戻した。混合物は飽和水性ＮａＨＣＯ３で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相は水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗生成物は最終工程で直接使用した。
ＣＲ２６
【０４７１】
【表９５】
2006505528.tif 000194
【０４７２】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜２０ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ２７
【０４７３】
【表９６】
2006505528.tif 000195
【０４７４】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜２０ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ２８
【０４７５】
【表９７】
2006505528.tif 000196
【０４７６】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜２０ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ２９
【０４７７】
【表９８】
2006505528.tif 000197
【０４７８】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜２０ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ３０
【０４７９】
【表９９】
2006505528.tif 000198
【０４８０】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜２０ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ３１
【０４８１】
【表１００】
2006505528.tif 000199
【０４８２】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜２０ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ３２
【０４８３】
【表１０１】
2006505528.tif 000200
【０４８４】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜２０ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ３３
【０４８５】
【表１０２】
2006505528.tif 000201
【０４８６】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜２０ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ３４
【０４８７】
【表１０３】
2006505528.tif 000202
【０４８８】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜２０ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ３６
【０４８９】
【表１０４】
2006505528.tif 000203
【０４９０】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０〜５０ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ３７
【０４９１】
【表１０５】
2006505528.tif 000204
【０４９２】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０〜５０ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ３８
【０４９３】
【表１０６】
2006505528.tif 000205
【０４９４】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０〜５０ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ３９
【０４９５】
【表１０７】
2006505528.tif 000206
【０４９６】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０〜５０ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ４０
【０４９７】
【表１０８】
2006505528.tif 000207
【０４９８】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０〜５０ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ４１
【０４９９】
【表１０９】
2006505528.tif 000208
【０５００】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０〜５０ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ４２
【０５０１】
【表１１０】
2006505528.tif 000209
【０５０２】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０〜５０ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ４３
【０５０３】
【表１１１】
2006505528.tif 000210
【０５０４】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０〜５０ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ４４
【０５０５】
【表１１２】
2006505528.tif 000211
【０５０６】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１００％ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ４５
【０５０７】
【表１１３】
2006505528.tif 000212
【０５０８】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１００％ＥｔＯＡｃ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１６（ｄ，３Ｈ）；１．２８（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６０（ｍ，４Ｈ）；２．２８（ｓ，６Ｈ）；２．４０（ｍ，２Ｈ）；３．０６（ｍ，１Ｈ）；３．１８（ｍ，２Ｈ）；３．４５−３．７５（ｍ，２Ｈ）；４．１７（ｄｄ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；４．８６（ｓ，２Ｈ）；６．３７（ｄ，２Ｈ）；６．６１（ｄ，２Ｈ）；７．０１（ｓ，３Ｈ）；８．０８（ｄ，１Ｈ）；８．４３（ｄｄ，１Ｈ）；８．８６（ｄ，１Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ，  １Ｈ）．
ＣＲ４７
【０５０９】
【化９８】
2006505528.tif 000213
【０５１０】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中のＣＲ４６（１０８ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）の溶液は０℃に冷やし、ＤＩＥＡ（２７μｌ；０．１５４ｍｍｏｌ）で処理した。ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の酸クロリド（１４μｌ；０．１１ｍｍｏｌ）溶液を添加し、混合物を室温に戻した。粗混合物は先のＣ４７に記載のように脱保護した。
ＣＲ４８
この中間体はＣＲ４７の製造に類似の方法を使用して製造した。
【０５１１】
【表１１４】
2006505528.tif 000214
【０５１２】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ
ＣＲ４９
【０５１３】
【表１１５】
2006505528.tif 000215
【０５１４】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜５０％ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ５０
この中間体はＣＲ４７の製造に類似の方法を使用して製造した。
【０５１５】
【表１１６】
2006505528.tif 000216
【０５１６】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１００％ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ５１
この中間体はＣＲ４７の製造に類似の方法を使用して製造した。
【０５１７】
【表１１７】
2006505528.tif 000217
【０５１８】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜５０％ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ５２
この中間体はＣＲ４７の製造に類似の方法を使用して製造した。
【０５１９】
【表１１８】
2006505528.tif 000218
【０５２０】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１００％ＥｔＯＡｃ）
＊＊シクロヘキシルイソシアネートは対応する酸クロリドの代わりに使用した。
ＣＲ５３
【０５２１】
【表１１９】
2006505528.tif 000219
【０５２２】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜２０％ＥｔＯＡｃ）
ＣＲ５５
【０５２３】
【表１２０】
2006505528.tif 000220
【０５２４】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜２０％ＥｔＯＡｃ）
＊ｎｄ＝測定せず、部分的に精製されたＣｇｘは最終工程で直接使用した。
実施例５
３−［２，２−ジメチル−３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−４−［４−［２−ピロリジン−１−イル−２−オキソ−エチル］ピペラジン−１−イルエチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【０５２５】
【化９９】
2006505528.tif 000221
【０５２６】
ピロリジン（２ｍｌ）中のＤＲ１（３５０ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ）の溶液は一晩４５℃で加熱した。ピロリジンを留去し、残渣をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜７％  ＭｅＯＨ）の勾配のある極性混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色泡状物（２８８ｍｇ）として実施例５を得た。
収率：９７％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＣＤＣｌ３）：１．３８（ｓ，６Ｈ）；１．７８（ｍ，４Ｈ）；１．８４（ｍ，２Ｈ）；１．９４（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｓ，６Ｈ）；２．５−２．７（ｍ，１２Ｈ）；３．１０（ｓ，２Ｈ）；３．４７（ｔ，４Ｈ）；３．５８（ｍ，４Ｈ）；４．３２（ｓ，２Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．２７（ｓ，２Ｈ）；８．８（ｓ  ｂｒ，  １Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：５６５[Ｍ＋Ｈ]＋
出発物質、ＤＲ１は以下のように製造した：−
【０５２７】
【化１００】
2006505528.tif 000222
【０５２８】
ＤＣＥ（５ｍｌ）中のＡｂ５（２４２ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）および４−（４−アミノブチル）−ピリジン（１２５ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ）の溶液はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４２５ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物は２０時間撹拌し、留去した。残渣は水性Ｋ２ＣＯ３（１０％）で処理し、混合物はＥｔＯＡｃで抽出した。有機相は水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液は留去し、白色固体（３５０ｍｇ）として純粋なＤＲ１を得た。
収率：１００％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＣＤＣｌ３）：１．２０（ｓ，９Ｈ）；１．３６（ｓ，６Ｈ）；１．７４（ｓ，４Ｈ）；１．８４（ｍ，２Ｈ）；１．９２（ｍ，２Ｈ）；２．３１（ｓ，６Ｈ）；２．４−２．６（ｍ，１２Ｈ）；３．０７（ｓ，２Ｈ）；３．４６（ｔ，４Ｈ）；３．５７（ｍ，４Ｈ）；４．４５（ｓ，２Ｈ）；６．８１（ｓ，２Ｈ）；６．９８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：６６５[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例５．１〜５．２
以下の実施例５．１は実施例５に類似の方法を使用して製造し、実施例５．２は実施例２に類似の方法を使用して製造した。
【０５２９】
【化１０１】
2006505528.tif 000223
【０５３０】
表は先に記載の実施例５の製造の説明に対応した、それぞれの実施例の上記の構造を説明するＮＲＲ’基、反応条件および特徴を示す：−
実施例５．１
【０５３１】
【表１２１】
2006505528.tif 000224
【０５３２】
クロマトグラフィー‐ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（７〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＣＤＣｌ３）：１．３９（ｓ，６Ｈ）；１．７０（ｓ，４Ｈ）；１．８３（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｓ，６Ｈ）；２．５−２．９（ｍ，７Ｈ）；３．０（ｍ，１Ｈ）；３．３（ｍ，１Ｈ）；３．５８（ｍ，４Ｈ）；４．３４（ｄｄ，２Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．０４（ｓ，２Ｈ）；７．１７（ｄ，２Ｈ）；８．４８（ｄ，２Ｈ）；８．９（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例５．２
【０５３３】
【表１２２】
2006505528.tif 000225
【０５３４】
クロマトグラフィー‐ＬＣ／ＭＳ  Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ、炭酸アンモニウムでｐＨ８．９に調整（０〜１００％  Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＣＤＣｌ３）：１．３６（ｓ，６Ｈ）；１．７４（ｍ，４Ｈ）；１．８３（ｍ，４Ｈ）；２．３２（ｓ，６Ｈ）；２．４−２．７（ｍ，２０Ｈ）；３．５６（ｍ，４Ｈ）；４．３０（ｓ，２Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；７．０２（ｓ，２Ｈ）；８．８（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例５．１〜５．２の中間体，それぞれＤＲ２〜ＤＲ３
出発物質ＤＲ２〜ＤＲ３は以下のように製造し、表は先に記載のＤＲ１の説明に対応した、それぞれの実施例の反応条件および特徴を示す。
【０５３５】
【化１０２】
2006505528.tif 000226
【０５３６】
ＤＲ２
【０５３７】
【表１２３】
2006505528.tif 000227
【０５３８】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５％ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＣＤＣｌ３）：１．２０（ｓ，９Ｈ）；１．３７（ｓ，６Ｈ）；１．７０（ｓ，４Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）；２．３０（ｓ，６Ｈ）；２．４−２．７（ｍ，７Ｈ）；２．９（ｍ，１Ｈ）；３．３（ｍ，１Ｈ）；３．５６（ｍ，４Ｈ）；４．４７（ｄｄ，２Ｈ）；６．８０（ｓ，２Ｈ）；６．９９（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，２Ｈ）；８．４８（ｄ，２Ｈ）．
ＤＲ３
【０５３９】
【表１２４】
2006505528.tif 000228
【０５４０】
クロマトグラフィー‐ＭｅＯＨ中アンモニア（７Ｎ）／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ中アンモニア）
実施例６
３−［２，２−ジメチル−３−オキソ−３−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）プロポキシ］−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−２−オキソ−エチル）ピペラジン−１−イルエチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【０５４１】
【化１０３】
2006505528.tif 000229
【０５４２】
ピロリジン（１ｍｌ）中のＥＲ１（１６０ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）の溶液は一晩４５℃で加熱した。ピロリジンを留去し、残渣はＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５〜１０％  ＭｅＯＨ）の勾配のある極性混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体（１４１ｍｇ）として実施例６を得た。
収率：１００％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＣＤＣｌ３）：１．３６（ｓ，６Ｈ）；１．４６（ｍ，４Ｈ）；１．７７（ｍ，４Ｈ）；１．８３（ｍ，２Ｈ）；１．９３（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｓ，６Ｈ）；２．４５−２．６５（ｍ，１２Ｈ）；３．１１（ｓ，２Ｈ）；３．４７（ｍ，４Ｈ）；４．２８（ｓ，２Ｈ）；４．６５（ｓ，２Ｈ）；７．０３（ｓ，２Ｈ）；７．２６（ｓ，１Ｈ）；８．８（ｓ  ｂｒ，  １Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：５９１[Ｍ＋Ｈ]＋
出発物質ＥＲ１は以下のように製造した：−
【０５４３】
【化１０４】
2006505528.tif 000230
【０５４４】
アセトニトリル（１７５ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）の混合物中のＢｂ（４．０ｇ；９．７２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（１００ｍｇ；ｃａｔ．）を添加した。混合物は−１０℃に冷やし、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の（ＢＯＣ）２Ｏ（２．５４ｇ；１１．６６ｍｍｏｌ）の溶液を１．５時間かけて滴下して加えた。混合物はさらに２．５時間、−１０℃〜−５℃で撹拌した。水を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣はＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（２０〜８０％  ＥｔＯＡｃ）の勾配のある極性混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色結晶（２．４ｇ）としてアルコールＥａを得た。
収率：４８％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＣＤＣｌ３）：：１．２０（ｓ，９Ｈ）；１．３４（ｓ，６Ｈ）；１．４５（ｍ，４Ｈ）；１．７７（ｍ，４Ｈ）；２．３２（ｓ，６Ｈ）；２．４２（ｔ，２Ｈ）；３．６３（ｍ，２Ｈ）；４．４２（ｓ，２Ｈ）；４．６５（ｓ，２Ｈ）；６．８３（ｓ，２Ｈ）；７．００（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ：５１２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中のＥａ（３．７ｇ；７．２３ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（３．１２ｇ；９．４ｍｍｏｌ）の溶液はアルゴン下、０℃に冷やした。固体ＰＰｈ３（２．８４ｇ；１０．８５ｍｍｏｌ）を数回にわけて添加し、混合物は一晩室温に戻した。混合物はＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜３０％  ＥｔＯＡｃ）の勾配のある極性混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製し、無色結晶（３．０１ｇ）としてブロミドＥｂを得た。
収率：：７３％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５１（ｓ，９Ｈ）；１．２７（ｓ，６Ｈ）；１．４５（ｍ，４Ｈ）；１．６３（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｓ，６Ｈ）；２．６３（ｔ，２Ｈ）；３．５１（ｔ，２Ｈ）；４．２７（ｓ，２Ｈ）；４．５９（ｓ，２Ｈ）；６．９３（ｓ，２Ｈ）；７．０８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：５７５[Ｍ＋Ｈ]＋
アセトニトリル（５ｍｌ）中のＥｂ（１５０ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）および１−（ピロリジノカルボニルメチル）ピペラジン（１０８ｍｇ；０．５４８ｍｍｏｌ）の混合物はアルゴン下、８０℃で１６時間加熱した。溶媒を留去し、残渣はＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜７％  ＭｅＯＨ）の勾配のある極性混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ベージュ色の粉末（１６１ｍｇ）としてＥＲ１を得た。
収率：８９％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム （ＣＤＣｌ３）：１．２０（ｓ，９Ｈ）；１．３４（ｓ，６Ｈ）；１．４６（ｍ，４Ｈ）；１．７７（ｍ，４Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．９４（ｍ，２Ｈ）；２．３２（ｓ，６Ｈ）；２．３５−２．６（ｍ，１２Ｈ）；３．０１（ｓ，２Ｈ）；３．４６（ｍ，４Ｈ）；４．４２（ｓ，２Ｈ）；４．６５（ｓ，２Ｈ）；６．８２（ｓ，２Ｈ）；７．００（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：６９１[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例６．１〜６．１０
以下の実施例は実施例６に類似の方法で製造し：
【０５４５】
【化１０５】
2006505528.tif 000231
【０５４６】
表は先に記載の実施例６の製造の説明に対応した、それぞれの実施例の上記の構造を説明するＮＲＲ’基、反応条件および特徴を示す。最後の２工程は中間体ＥＲの精製および性状解析をせずに行われた：−
実施例６．１
【０５４７】
【表１２５】
2006505528.tif 000232
【０５４８】
クロマトグラフィー‐プレパラティブＬＣ／ＭＳ  Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ  炭酸アンモニウムでｐＨ８．９に調節（６０％  Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２４（ｓ，６Ｈ）；１．４１（ｍ，４Ｈ）；１．６１（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｓ，６Ｈ）；２．３−２．６（ｍ，１２Ｈ）；３．４３（ｓ，２Ｈ）；４．１４（ｓ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，２Ｈ）；７．３（ｍ，５Ｈ）；１１．７（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例６．２
【０５４９】
【表１２６】
2006505528.tif 000233
【０５５０】
クロマトグラフィー‐プレパラティブＬＣ／ＭＳ  Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ  炭酸アンモニウムでｐＨ８．９に調節（８０％  Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６１（ｍ，４Ｈ）；２．３１（ｓ，６Ｈ）；２．３−２．６（ｍ，１２Ｈ）；３．１０（ｓ，２Ｈ）；３．３５−３．６（ｍ，８Ｈ）；４．１５（ｓ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，２Ｈ）；１１．７（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例６．３
【０５５１】
【表１２７】
2006505528.tif 000234
【０５５２】
クロマトグラフィー‐プレパラティブＬＣ／ＭＳ  Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ  炭酸アンモニウムでｐＨ８．９に調節（８０％  Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６１（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｓ，６Ｈ）；２．３−２．６（ｍ，１２Ｈ）；２．８５（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）；３．１５（ｓ  ｂｒ，３Ｈ）；４．１４（ｓ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；７．０９（ｓ，２Ｈ）；７．３２（ｍ，３Ｈ）；７．４１（ｍ，２Ｈ）；１１．７（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例６．４
【０５５３】
【表１２８】
2006505528.tif 000235
【０５５４】
クロマトグラフィー‐プレパラティブＬＣ／ＭＳ  Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ  炭酸アンモニウムでｐＨ８．９に調節（６０％  Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６２（ｍ，４Ｈ）；２．３１（ｓ，６Ｈ）；２．３−２．６（ｍ，１４Ｈ）；２．７０（ｔ，２Ｈ）；４．１５（ｓ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；７．０２（ｓ，Ｈ）；７．１１（ｓ，２Ｈ）；７．１７（ｔ，１Ｈ）７．２１（ｄ，２Ｈ）；７．２６（ｔ，２Ｈ）；１１．７（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例６．５
【０５５５】
【表１２９】
2006505528.tif 000236
【０５５６】
クロマトグラフィー‐プレパラティブＬＣ／ＭＳ  Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ  炭酸アンモニウムでｐＨ８．９に調節（８０％  Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４１（ｍ，４Ｈ）；１．６１（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｓ，６Ｈ）；２．３−２．６（ｍ，１２Ｈ）；３．４８（ｓ，２Ｈ）；４．１４（ｓ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，２Ｈ）；７．３０（ｄ，２Ｈ）；８．４９（ｄｄ，２Ｈ）；１１．７（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例６．６
【０５５７】
【表１３０】
2006505528.tif 000237
【０５５８】
クロマトグラフィー‐プレパラティブＬＣ／ＭＳ  Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ  炭酸アンモニウムでｐＨ８．９に調節（６０％  Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６２（ｍ，４Ｈ）；１．６９（ｍ，２Ｈ）；２．２３（ｔ，２Ｈ）；２．３０（ｓ，６Ｈ）；２．３−２．７（ｍ，１４Ｈ）；４．１４（ｓ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，２Ｈ）；７．１７（ｍ，３Ｈ）；７．２７（ｔ，２Ｈ）；１１．７（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例６．７
【０５５９】
【表１３１】
2006505528.tif 000238
【０５６０】
クロマトグラフィー‐プレパラティブＬＣ／ＭＳ  Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ  炭酸アンモニウムでｐＨ８．９に調節（６０％  Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，６Ｈ）；１．５４（ｍ，２Ｈ）；１．６２（ｍ，４Ｈ）；２．２３（ｔ，２Ｈ）；２．３０（ｓ，６Ｈ）；２．３−２．６（ｍ，１４Ｈ）；４．１４（ｓ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，２Ｈ）；７．１７（ｍ，３Ｈ）；７．２７（ｔ，２Ｈ）；１１．７（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例６．８
【０５６１】
【表１３２】
2006505528.tif 000239
【０５６２】
クロマトグラフィー‐プレパラティブＬＣ／ＭＳ  Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ  炭酸アンモニウムでｐＨ８．９に調節（８０％  Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９９（ｍ，１Ｈ）；１．１５（ｍ，３Ｈ）；１．２７（ｓ，６Ｈ）；１．４５（ｍ，４Ｈ）；１．５５−１．６５（ｍ，８Ｈ）；１．８５（ｔ，２Ｈ）；２．３２（ｓ，６Ｈ）；２．３−２．６（ｍ，６Ｈ）；２．８８（ｄ  ２Ｈ）；３．２５（ｔ，２Ｈ）；３．８６（ｍ，２Ｈ）；４．１６（ｓ，２Ｈ）；４．５９（ｓ，２Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．１２（ｓ，２Ｈ）；１１．８６（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例６．９
【０５６３】
【表１３３】
2006505528.tif 000240
【０５６４】
クロマトグラフィー‐ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＣＤＣｌ３）＋ＣＤ３ＯＤ）：１．２６（ｍ，６Ｈ）；１．３７（ｍ，４Ｈ）；１．６０（ｍ，４Ｈ）；１．７１（ｍ，１Ｈ）；１．９７（ｍ，２Ｈ）；２．１（ｍ，１Ｈ）；２．２７（ｓ，６Ｈ）；２．８−３．０（ｍ，４Ｈ）；３．１５（ｍ，２Ｈ）；３．３１ｍ，１Ｈ）；３．６１（ｍ，２Ｈ）；４．１４（ｄｄ，２Ｈ）；４．４７（ｓ，２Ｈ）；６．９６（ｓ，３Ｈ）；７．３６（ｄ，２Ｈ）；７．５２（ｄ，２Ｈ）；８．９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）．
実施例６．１０
【０５６５】
【表１３４】
2006505528.tif 000241
【０５６６】
クロマトグラフィー‐ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＣＤＣｌ３）：１．３６（ｓ，６Ｈ）；１．４３（ｍ，４Ｈ）；１．７５（ｍ，４Ｈ）；２．３３（ｓ，６Ｈ）；２．３９（ｓ，３Ｈ）；２．６−２．８（ｍ，８Ｈ）；４．２９（ｓ，２Ｈ）；４．６４（ｓ，２Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｓ，２Ｈ）；７．１７（ｍ，３Ｈ）；７．２６（ｍ，２Ｈ）；８．９（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
実施例７
３−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル｝プロポキシ］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−−イル）−Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン
【０５６７】
【化１０６】
2006505528.tif 000242
【０５６８】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＦＲ（１６７ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、３−（２−ヒドロキシエチル）−メトキシベンゼン（５０ｍｇ；０．３２５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３９３ｍｇ；１５ｍｍｏｌ）の混合物はアルゴン下、０℃においてＤＴＡＤ（２３０ｍｇ；１０ｍｍｏｌ）により処理した。混合物に水を添加し、１時間室温に戻した。混合物はＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相は水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣は直接ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）にとかし、ｎ−プロピルアミン（１５０μｌ；２．５ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物は室温で１時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）、続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）の勾配のある極性混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色泡状物（１００ｍｇ）として実施例７を得た。
収率：７０％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１５（ｄ，３Ｈ）；１．２７（ｓ，６Ｈ）；１．５４（ｍ，４Ｈ）；１．６７（ｍ，４Ｈ）；１．８５（ｓ，１Ｈ）；２．３（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．９５（ｍ，７Ｈ）；３．２４（ｍ，２Ｈ）；３．７（ｓ，３Ｈ）；４．１６（ｍ，３Ｈ）；６．７（ｍ，３Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｓ，２Ｈ）；７．１５（ｔ，１Ｈ）；１１．８（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：５７３[Ｍ＋Ｈ]＋
出発物質ＦＲは以下のように製造した：−
【０５６９】
【化１０７】
2006505528.tif 000243
【０５７０】
この製造法は実施例４および８のものと全く同じであった。
収率およびデータは以下の表に示す：−
【０５７１】
【表１３５】
2006505528.tif 000244
【０５７２】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中のＦｄ（１．１２ｇ；２．２５ｍｍｏｌ）の溶液はアルゴン下、０℃に冷やした。ＤＩＥＡ（５８0μｌ；３．３ｍｍｏｌ）続いてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のＤＮＯＳＣＩ（０．７２ｇ；２．６８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物は２時間、室温に戻し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）で処理した。混合物はＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相は水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣はＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜４０％  ＥｔＯＡｃ）の勾配のある極性混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色泡状物（１．１４ｇ）としてＦＲを得た。
収率：６７％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１０（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．５２（ｍ，４Ｈ）；１．６７（ｍ，４Ｈ）；１．８３（ｓ，１Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．８３（ｍ，１Ｈ）；３．１９（ｍ，２Ｈ）；４．１３（ｍ，３Ｈ）；６．９６（ｓ，２Ｈ）；６．９８（ｓ，１Ｈ）；８．１２（ｄ，１Ｈ）；８．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；８．５２（ｑ，１Ｈ）；８．７９（ｄ，１Ｈ）；１１．９（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：６６９[Ｍ＋Ｈ]＋
出発物質Ｆａは以下のように製造した：−
【０５７３】
【化１０８】
2006505528.tif 000245
【０５７４】
ＤＭＦを１滴含む８（４．０ｇ；２２ｍｍｏｌ）とオキザリルブロミド（９．５ｇ；４４ｍｍｏｌ）の混合物は５０℃で２時間加熱し、その後冷やした。過剰なオキザリルブロミドを留去し、残渣はトルエンと共沸させ、粗９を得て、それをＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）に直接溶かし、０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（４０ｍｌ；２００ｍｍｏｌ）、続いてＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の２．２．２−アザビシクロオクタン（２．９５ｍｌ；２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は一晩室温に戻し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水性ＨＣｌ（２Ｎ）、水性ＮａＯＨ（１Ｎ）、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣を留去し、ベージュ色固体（３．７５ｇ）としてＦａを得た。
収率：６８％
Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＣＤＣｌ３）：１．３８（ｓ，６Ｈ）；１．６７（ｍ，６Ｈ）；１．８９（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｓ，１Ｈ）；３．４０（ｍ，２Ｈ）；３．６３（ｓ，２Ｈ）４．０２（ｓ，１Ｈ）．
実施例７．１
以下の実施例は実施例６に類似の方法で製造し：
【０５７５】
【化１０９】
2006505528.tif 000246
【０５７６】
以下の実施例は類似の方法で製造し、表は先に記載の実施例７の製造の説明に対応した、それぞれの実施例の上記の構造を説明するＮＲＲ’基、反応条件および特徴を示す：−
実施例７．１
【０５７７】
【表１３６】
2006505528.tif 000247
【０５７８】
クロマトグラフィー‐ＥｔＯＡｃ
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１３（ｄ，３Ｈ）；１．２７（ｓ，６Ｈ）；１．５５（ｍ，４Ｈ）；１．６８（ｍ，４Ｈ）；１．８６（ｓ，１Ｈ）；２．３（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．９５（ｍ，７Ｈ）；３．３１（ｍ，２Ｈ）；４．１４（ｍ，３Ｈ）；５．９３（ｓ，２Ｈ）；６．５３（ｄｄ，１Ｈ）；６．６７（ｄ，１Ｈ）；６．７４（ｄ，１Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｓ，２Ｈ）；７．１５（ｔ，１Ｈ）；１１．７４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：５８７[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例８
３−［２，２−ジメチル−３−オキソ−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ］−４−［１−（３−メトキシフェネチルアミノエチル）シクロプロプ−１−イル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【０５７９】
【化１１０】
2006505528.tif 000248
【０５８０】
実施例８は類似の方法で製造し、表は先に記載の実施例７の製造の説明に対応した、反応条件および特徴を示す：−
【０５８１】
【表１３７】
2006505528.tif 000249
【０５８２】
クロマトグラフィー‐ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．４２（ｍ，２Ｈ）；０．７０（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，Ｈ）；１．６２（ｍ，４Ｈ）；２．３（ｓ，６Ｈ）；２．６−２．８５（ｍ，７Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；４．１４（ｓ，３Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；６．７１（ｍ，３Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｔ，１Ｈ）；７．３３（ｓ，２Ｈ）；１１．７４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：５７１[Ｍ＋Ｈ]＋
出発物質ＧＲは以下のように製造した：−
【０５８３】
【化１１１】
2006505528.tif 000250
【０５８４】
この製造法は実施例４および７と全く同じであった。
収率およびデータは以下の表に示す：−
【０５８５】
【表１３８】
2006505528.tif 000251
【０５８６】
【表１３９】
2006505528.tif 000252
【０５８７】
実施例９
３−［２，２−ジメチル−３−オキソ−３−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）プロポキシ］−４−（４−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【０５８８】
【化１１２】
2006505528.tif 000253
【０５８９】
水（０．２ｍｌ）および酢酸（０．２ｍｌ）中の４−メチルピペリジン（９８ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（０．３２ｍｌ；４．０ｍｍｏｌ）の混合物は５分間撹拌し、ＨＲ（７４ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物は７５℃で２時間加熱した。溶媒を留去し、ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびＭｅＯＨ中アンモニア（７Ｎ）（０．６ｍｌ）を添加し、混合物をさらに３時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣はＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ、炭酸アンモニウムでｐＨ８．９に調節（８０％  Ｈ２Ｏ）のプレパラティブＬＣ／ＭＳクロマトグラフィーより精製し、白色固体（７５ｍｇ）として実施例９を得た。
収率：６９％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２７（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６（ｍ，６Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；２．０７（ｍ，２Ｈ）；２．３２（ｓ，６Ｈ）；２．５２（ｍ，１Ｈ）；２．９７（ｍ，２Ｈ）；３．１６（ｓ，２Ｈ）；４．１７（ｓ，２Ｈ）  ；  ４．５７（ｓ，２Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．１７（ｔ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，２Ｈ）  ；  ７．２８（ｔ，２Ｈ）１２．１（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：５４１[Ｍ＋Ｈ]＋
出発物質ＨＲは以下のように製造した：−
【０５９０】
【化１１３】
2006505528.tif 000254
【０５９１】
ＥｔＯＨ（３００ｍｌ）中の４−（３’，５’，−ジメチルフェニル）アセトアセテート（１２．３６ｇ；６０ｍｍｏｌ）はヒドラジン水和物（５．８２ｍｌ；１２０ｍｍｏｌ）で処理し、３時間加熱還流した。ＥｔＯＨを留去し、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕した。沈殿を集め、洗浄し、乾燥させて白色粉末（９．５４ｇ）としてＨａを得た。
収率：８５％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２８（ｓ，６Ｈ）；５．８３（ｓ，１Ｈ）；６．９３（ｓ，１Ｈ）；７．２７（ｓ，２Ｈ）；９．５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：１８９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＤＭＡ（４０ｍｌ）中のＨａ（３．１ｇ；１６．５ｍｍｏｌ）およびＢａ（５．１５ｇ；１９．８ｍｍｏｌ）の混合物はアルゴン下、Ｋ２ＣＯ３（４．５６ｇ；３３．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物は撹拌し、７０℃で５時間加熱した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。固体残渣はトルエンから再結晶させ、淡黄色固体（２．９６ｇ）としてＨＲを得た。
収率：４９％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２４（ｓ，６Ｈ）；１．４１（ｍ，４Ｈ）；１．６３（ｍ，４Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；４．０９（ｓ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；６．０８（ｓ，１Ｈ）６．９７（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：３６８[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例９．１〜９．１２
以下の実施例は実施例９に類似の方法で製造し：
【０５９２】
【化１１４】
2006505528.tif 000255
【０５９３】
表は先に記載の実施例９の製造の説明に対応した、それぞれの実施例の上記の構造を説明するＲ基、反応条件および特徴を示す：−
実施例９．１
【０５９４】
【表１４０】
2006505528.tif 000256
【０５９５】
クロマトグラフィー‐プレパラティブＬＣ／ＭＳ  Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ  炭酸アンモニウムでｐＨ８．９に調節（６０％  Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４１（ｍ，６Ｈ）；１．５３（ｍ，２Ｈ）；１．５８（ｍ，４Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．３−２．６５（ｍ，１２Ｈ）；３．０１（ｓ，２Ｈ）；４．１５（ｓ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；７．００（ｓ，１Ｈ）；７．１７（ｍ，３Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．４４（ｓ，２Ｈ）；１１．９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）．
実施例９．２
【０５９６】
【表１４１】
2006505528.tif 000257
【０５９７】
クロマトグラフィー‐プレパラティブＬＣ／ＭＳ  Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ  炭酸アンモニウムでｐＨ８．９に調節（６０％  Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２３（ｓ，６Ｈ）；１．４１（ｍ，４Ｈ）；１．６０（ｍ，４Ｈ）；１．７３（ｍ，２Ｈ）；２．１（ｓ，３Ｈ）；２．２７（ｓ，６Ｈ）；２．３５（ｍ，２Ｈ）２．５−２．７（ｍ，２Ｈ）；３．１４（ｓ，２Ｈ）；４．１４（ｓ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；６．９９（ｓ，１Ｈ）；７．１２（ｍ，３Ｈ）；７．２３（ｍ，２Ｈ）；７．４４（ｓ，２Ｈ）；１１．９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）．
実施例９．３
【０５９８】
【表１４２】
2006505528.tif 000258
【０５９９】
クロマトグラフィー‐プレパラティブＬＣ／ＭＳ  Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ  炭酸アンモニウムでｐＨ８．９に調節（１００〜０％  Ｈ２Ｏ）
実施例９．４
【０６００】
【表１４３】
2006505528.tif 000259
【０６０１】
クロマトグラフィー‐プレパラティブＬＣ／ＭＳ  Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ  炭酸アンモニウムでｐＨ８．９に調節（１００〜０％  Ｈ２Ｏ）
実施例９．５
【０６０２】
【表１４４】
2006505528.tif 000260
【０６０３】
クロマトグラフィー‐プレパラティブＬＣ／ＭＳ  Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ  炭酸アンモニウムでｐＨ８．９に調節（１００〜０％  Ｈ２Ｏ）
実施例９．６
【０６０４】
【表１４５】
2006505528.tif 000261
【０６０５】
クロマトグラフィー‐プレパラティブＬＣ／ＭＳ  Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ  炭酸アンモニウムでｐＨ８．９に調節（１００〜０％  Ｈ２Ｏ）
実施例９．７
【０６０６】
【表１４６】
2006505528.tif 000262
【０６０７】
クロマトグラフィー‐プレパラティブＬＣ／ＭＳ  Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ  炭酸アンモニウムでｐＨ８．９に調節（６０％  Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２４（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，６Ｈ）  ；  １．５４（ｍ，２Ｈ）；１．６１（ｍ，４Ｈ）；２．０６（ｓ，３Ｈ）；２．２５（ｓ，６Ｈ）；２．３１（ｍ，２Ｈ）；２．５−２．６５（ｍ，２Ｈ）；３．１２（ｓ，２Ｈ）；４．１６（ｓ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；６．９８（ｓ，１Ｈ）；７．１３（ｍ，３Ｈ）；７．２２（ｍ，２Ｈ）；７．４２（ｓ，２Ｈ）；１１．９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）．
実施例９．８
【０６０８】
【表１４７】
2006505528.tif 000263
【０６０９】
クロマトグラフィー‐プレパラティブＬＣ／ＭＳ  Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ  炭酸アンモニウムでｐＨ８．９に調節（６０％  Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２４（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，６Ｈ）；１．５７（ｍ，６Ｈ）；２．２８（ｓ，６Ｈ）；２．５−２．６（ｍ，４Ｈ）；３．４５（ｓ，２Ｈ）；４．１６（ｓ，２Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；６．９９（ｓ，１Ｈ）；７．１４（ｍ，３Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．３０（ｓ，２Ｈ）；１１．９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）．
実施例９．９
【０６１０】
【表１４８】
2006505528.tif 000264
【０６１１】
クロマトグラフィー‐プレパラティブＬＣ／ＭＳ  Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ  炭酸アンモニウムでｐＨ８．９に調節（８０％  Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２４（ｓ，６Ｈ）；１．２９（ｍ，２Ｈ）；１．４２（ｍ，６Ｈ）；１．５３（ｍ，２Ｈ）；１．５７（ｍ，４Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．５−２．６（ｍ，４Ｈ）；３．４６（ｓ，２Ｈ）；４．１６（ｓ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，３Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．３０（ｓ，２Ｈ）；１１．９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）．
実施例９．１０
【０６１２】
【表１４９】
2006505528.tif 000265
【０６１３】
クロマトグラフィー‐プレパラティブＬＣ／ＭＳ  Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ  炭酸アンモニウムでｐＨ８．９に調節（８０％  Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２４（ｓ，６Ｈ）；１．４１（ｍ，４Ｈ）；１．５９（ｍ，４Ｈ）；１．６９（ｍ，２Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．３−２．６５（ｍ，４Ｈ）；３．４５（ｓ，２Ｈ）；４．１６（ｓ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；７．１５７（ｍ，３Ｈ）；７．２３（ｍ，２Ｈ）；７．３１（ｓ，２Ｈ）；１１．９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）．
実施例９．１１
【０６１４】
【表１５０】
2006505528.tif 000266
【０６１５】
クロマトグラフィー‐プレパラティブＬＣ／ＭＳ  Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ  炭酸アンモニウムでｐＨ８．９に調節（６０％  Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２４（ｓ，６Ｈ）；１．２８（ｍ，２Ｈ）；１．４１（ｍ，６Ｈ）；１．４９（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｓ，６Ｈ）；２．３−２．６５（ｍ，ｘＨ）；３．４４（ｓ，２Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；４．１６（ｓ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；６．８１（ｄ，２Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，２Ｈ）；７．３０（ｍ，２Ｈ）；１１．９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）．
実施例９．１２
【０６１６】
【表１５１】
2006505528.tif 000267
【０６１７】
クロマトグラフィー‐プレパラティブＬＣ／ＭＳ  Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ  炭酸アンモニウムでｐＨ８．９に調節（６０％  Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム(CDCl3) ：１．３４（ｍ，６Ｈ）；１．４５（ｍ，５Ｈ）；１．７５（ｍ，４Ｈ）；１．９（ｍ，１Ｈ）；２．３１（ｍ，１Ｈ）；２．３５（ｓ，６Ｈ）；２．５（ｍ，１Ｈ）；２．５９（ｍ，２Ｈ）；２．６８（ｍ，３Ｈ）；３．３９（ｄｄ，２Ｈ）；４．２８（ｓ，２Ｈ）；４．６５（ｓ，２Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．１６（ｍ，３Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．３４（ｓ，２Ｈ）；８．９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）．
実施例１０
２−［３−（２，２−ジメチル−３−｛アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル｝プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン
【０６１８】
【化１１５】
2006505528.tif 000268
【０６１９】
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の実施例４（１２３ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）の溶液はアルゴン下、ＬｉＡｌＨ４（４２０μｌ；０．４２ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中１Ｍ溶液）により処理した。混合物は６０℃で１時間加熱した。混合物を過剰のグラウバー塩（Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏ）で処理し、ろ過し、留去した。残渣はＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５〜１５％  ＭｅＯＨ）の勾配のある極性混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体（８０ｍｇ）として実施例１０を得た。
収率：６８％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９３（ｓ，６Ｈ）；１．１８（ｄ，３Ｈ）；１．２（ｍ，４Ｈ）；１．５９（ｍ，４Ｈ）；２．１９（ｓ，２Ｈ）；２．３（ｓ，６Ｈ）；２．５５−２．９５（ｍ，７Ｈ）；３．０７（ｓ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，２Ｈ）；５．９４（ｓ，２Ｈ）；６．５３（ｄ，１Ｈ）；６．６６（ｓ，１Ｈ）；６．７４（ｄ，１Ｈ）；７．０４（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｓ，２Ｈ）；１１．７（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：５５９[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例１１
２−［３−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン
【０６２０】
【化１１６】
2006505528.tif 000269
【０６２１】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＪＲ（１０９ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）の溶液はアルゴン下、ＬｉＡｌＨ４（３５０μｌ；０．３５ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中１Ｍ溶液）により処理した。混合物は６０℃で１時間加熱した。混合物は過剰のグラウバー塩（Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏ）で処理し、ろ過し、留去した。残渣はＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１５％  ＭｅＯＨ）の勾配のある極性混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体（６８ｍｇ）として実施例１１を得た。
収率：８４％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９２（ｓ，６Ｈ）；１．１７（ｄ，３Ｈ）；２．３（ｓ，６Ｈ）；２．５−２．９（ｍ，７Ｈ）；３．２７（ｓ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，２Ｈ）；４．６１（ｔ  ｂｒ，１Ｈ）；５．９４（ｓ，２Ｈ）；６．５３（ｄ，１Ｈ）；６．６７（ｓ，１Ｈ）；６．７４（ｄ，１Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．０４（ｓ，２Ｈ）；１１．７（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：４８０[Ｍ＋Ｈ]＋
出発物質ＪＲは以下のように製造した：−
【０６２２】
【化１１７】
2006505528.tif 000270
【０６２３】
アセトニトリル（２ｍｌ）中の実施例４（２０５ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）は濃ＨＣｌ（１ｍｌ）で処理し、混合物は室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣ＪＲは黄色固体（２１８ｍｇ）として得た。それを実施例１１の合成の最終工程で直接使用した。
収率： ８０％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２４（ｍ，９Ｈ）；２．３３（ｓ，６Ｈ）；２．７８（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｍ，２Ｈ）；３．１４（ｍ，３Ｈ）；４．１３（ｍ，２Ｈ）；５．９８（ｓ，２Ｈ）；６．６２（ｄ，１Ｈ）；６．７６（ｓ，１Ｈ）；６．８４（ｄ，１Ｈ）；７．０５（ｓ，２Ｈ）；７．０７（ｓ，２Ｈ）；８．６（ｓ  ｂｒ，１）；１１．７（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：４９４[Ｍ＋Ｈ]＋
実施例１２
２−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソ３−イソプロポキシ−プロポキシ）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−（２Ｓ）−プロピルアミン
【０６２４】
【化１１８】
2006505528.tif 000271
【０６２５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中のＪＲ（１０９ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）の溶液をｉＰｒＯＨ（５ｍｌ）中のＥＤＣＩ（３７ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ；ｃａｔ．）の溶液に添加した。Ｈ２ＳＯ４（５滴、ｃａｔ．）を添加し、混合物をモレキュラーシーブ上で一晩加熱還流した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／水で抽出し、有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣はＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％  ＭｅＯＨ）の勾配のある極性混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色ゴム（５９ｍｇ）として実施例１２を得た。
収率：６５％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１６（ｍ，６Ｈ）；１．２４（ｍ，９Ｈ）；２．３２（ｓ，６Ｈ）；２．８（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｍ，３Ｈ）；４．１６（ｄｄ，２Ｈ）；４．８８（ｍ，１Ｈ）；５．９８（ｓ，２Ｈ）；６．６２（ｄ，１Ｈ）；６．７４（ｓ，１Ｈ）；６．８３（ｄ，１Ｈ）；７．０４（ｓ，２Ｈ）；７．０７（ｓ，２Ｈ）；１１．７（ｓ  ｂｒ  １Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：５３６[Ｍ＋Ｈ]＋
治療用途
式（Ｉ）の化合物は患者、たとえば男性および／または女性のゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）活性に拮抗する薬物として提供される。この目的のために、式（Ｉ）の化合物は、薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリア（たとえば水）も含む医薬製剤の一部として提供することができる。該製剤は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、シロップ剤、乳剤（たとえば脂質乳剤）、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、点滴剤、懸濁剤（たとえば、水性または油性懸濁剤）または液剤（たとえば水性または油性液剤）の形状であってよい。所望する場合、該製剤は以下のものから独立して選択される１以上の付加的な物質を含んでいてよい：安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤、乳糖、シアル酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、ショ糖、コーンスターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、カカオ脂およびエチレングリコール。
【０６２６】
化合物は好ましくは患者に経口投与されるが、非経口または直腸投与のような別の経路も可能である。静脈内、皮下または筋肉内投与では、患者は化合物の１日投与量０．１ｍｇｋｇ−１〜３０ｍｇｋｇ−１（好ましくは５ｍｇｋｇ−１〜２００ｍｇｋｇ−１）を投与され、化合物は１日に１〜４回投与してよい。静脈内、皮下および筋肉内投与はボーラス投与により投与してよい。あるいは、静脈内投与量は一定期間かけて継続注入により与えてもよい。あるいは、患者は１日非経口投与量にほぼ等価の１日経口投与量を投与され、組成物は１日に１〜４回投与してよい。適切な医薬製剤は単位剤形において経口投与に適切なもの、たとえば錠剤またはカプセル剤であり、そしてそれは本発明の化合物を１０ｍｇ〜１ｇ（好ましくは、１００ｍｇ〜１ｇ）含む。
【０６２７】
バッファー、薬剤的に受容できる共溶媒（たとえば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールまたはＥｔＯＨ）または錯化剤（たとえばヒドロキシ‐プロピルβシクロデキストリン）を補助製剤として使用することができる。
【０６２８】
本発明の一側面は、患者の脳下垂体によるＬＨおよび／またはＦＳＨの分泌を減少させるための本発明に記載の化合物の使用に関する。この点において、減少は脳下垂体によるＬＨおよびＦＳＨの生合成の減少および／またはＬＨおよびＦＳＨの分泌の減少によるものであってよい。したがって、本発明に記載の化合物は、患者の性ホルモンに関連する状態を治療的に処置するおよび／または妨害するために使用することができる。“妨害する”とは、患者が該状態にかかるリスクを減らすことを意味する。“処置する”とは、患者の該状態を消し去るか、またはその重度を軽減することを意味する。性ホルモンに関連した状態の例としては：性ホルモン依存的癌、良性前立腺肥大、子宮筋腫（ｍｙｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｔｅｒｕｓ）、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣、子宮線維症、前立腺肥大（ｐｒｏｓｔａｔａｕｘｅ）、子宮筋腫（ｍｙｏｍａ  ｕｔｅｒｉ）、多毛症および早発思春期が挙げられる。性ホルモン依存的癌の例としては、前立腺癌、子宮癌、乳癌および下垂体性腺刺激腺腫が挙げられる。
【０６２９】
本発明の化合物は性ホルモン関連状態を処置する／妨害するために使用される別の薬物および治療法と組み合わせて使用することができる。
固定投与量として製剤される場合、そのような組み合わせ産物は本明細書に記載された投与量範囲内の本発明の化合物、および認可された投与量範囲内の別の薬剤的に活性な物質を使用する。組み合わせ製剤が適切でない場合、連続使用が企図される。
【０６３０】
医療腫瘍学の分野において、そのような組み合わせの例としては以下のカテゴリーの治療薬の組み合わせが挙げられる：
ｉ）  抗‐血管新生剤（たとえば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、アンギオスタチン、エンドスタチン、ラゾキシン、サリドマイド）および血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＲＴＫＩ）（たとえば、国際特許出願公開番号ＷＯ−９７／２２５９６、ＷＯ−９７／３００３５、ＷＯ−９７／３２８５６およびＷＯ−９８／１３３５４に記載のもの、これらの文書の全開示を参照として本明細書に援用する）；
ｉｉ）  細胞増殖抑制剤、たとえば抗‐エストロゲン剤（たとえば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロキシフェン、ヨードキシフェン）、プロゲストゲン（たとえば、メゲストロールアセテート）、アロマターゼ阻害剤（たとえば、アナストロゾール、レトロゾール、バラゾール、エキセメスタン）、抗‐プロゲストゲン、抗‐アンドロゲン（たとえば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、シプロテロンアセテート）、テストステロン５α‐ジヒドロレダクターゼの阻害剤（たとえば、フィナステリド）、抗‐浸潤剤（たとえば、マリマスタートのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化剤受容体機能の阻害剤）および成長因子機能の阻害剤（そのような成長因子には、たとえば上皮成長因子（ＥＧＦ）、血小板由来成長因子および肝細胞成長因子が挙げられ、そのような阻害剤には成長因子抗体、成長因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤が挙げられる）；
ｉｉｉ）  生物学的反応調節剤（たとえばインターフェロン）；
ｉｖ）抗体（たとえばエドレコロマブ）；および
ｖ）医療腫瘍学で使用されるような抗増殖／抗新生物薬およびそれらの組み合わせ、たとえば抗‐代謝産物（たとえばメトトレキセートのような抗‐フォレート、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシド）；抗‐腫瘍抗生物質（たとえば、ドキドルビシンのようなアントラサイクリン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン‐Ｃ，ダクチノマイシン、ミスラマイシン）プラチナ誘導体（たとえばシスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（たとえばナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イフォスファミド、ニトロソウレア、チオテパ）；抗有糸分裂剤（たとえば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイド、およびタキソールのようなタキソイド、タキソテール）；酵素（たとえばアスパラギナーゼ）；チミジレートシンターゼ阻害剤（たとえばラルチトレキセド）トポイソメラーゼ阻害剤（たとえばエトポシドのようなエピポドフィロトキシンおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン）。
【０６３１】
本発明の化合物はまた、外科手術または放射線療法と組み合わせて使用することができる。
アッセイ
ＧｎＲＨの拮抗剤として作用する本発明に記載の化合物の能力は、以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを使用して測定することができる。
【０６３２】
ラット下垂体ＧｎＲＨ受容体を使用した結合アッセイ
アッセイは以下のように行われる：−
１．ウシ血清アルブミン（０．１％）、［Ｉ−１２５］Ｄ−ｔ−Ｂｕ−Ｓｅｒ６−Ｐｒｏ９−エチルアミド−ＧｎＲＨ、および試験化合物を含むＴｒｉｓ．ＨＣｌバッファー（ｐＨ．７．５、５０ｍＭ）中で、ラット下垂体組織から調製した粗細胞膜をインキュベートする。インキュベーションは４℃で９０分〜２時間行う。
２．速やかにろ過し、グラスファイバーフィルターを通して繰り返し洗浄する。
３．ガンマカウンターを使用して膜結合放射‐リガンドの放射能を測定する。
【０６３３】
このデータから、ＧｎＲＨ受容体への放射‐リガンド結合を５０％阻害するために必要な化合物の濃度として、試験化合物のＩＣ５０を決定することができる。本発明に記載の化合物は１ｎＭ〜５μＭの濃度で活性を有する。
【０６３４】
ヒトＧｎＲＨ受容体を使用した結合アッセイ
ヒトＧｎＲＨ受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製した粗膜がＧｎＲＨ受容体の供与源である。本発明に記載の化合物の結合活性は、ＧｎＲＨ受容体への［１２５Ｉ］ブセレリンの特異的結合を５０％阻害するために必要な化合物の濃度である、ＩＣ５０として測定することができる。［１２５Ｉ］ブセレリン（ペプチドＧｎＲＨ類似体）は受容体の放射標識リガンドとして本明細書で使用される。
【０６３５】
ＬＨ放出の阻害を測定するアッセイ
ＬＨ放出アッセイを使用して、ＧｎＲＨ‐誘発ＬＨ放出の減少により示されるような、化合物の拮抗剤活性を証明することができる。
【０６３６】
脳下垂体の調製
ラットから得られる脳下垂体は以下のように調製する。適切なラットはＷｉｓｔａｒ雄ラット（１５０〜２００ｇ）であり、それらは１２時間明期／１２時間暗期周期で、一定の温度（たとえば２５℃）において維持されている。ラットは断頭により死に到らせ、脳下垂体は無菌的にハンクス液（ＨＢＳＳ）を含む試験管に移す。下垂体はさらに以下のように調製する：−
１．２５０ｘｇで５分間遠心分離；
２．ＨＢＳＳ溶液の吸引；
３．ペトリ皿に下垂体を移し、メスで細かく切り刻む；
４．０．２％  コラゲナーゼおよび０．２％  ヒアルロニダーゼを含むＨＢＳＳの１０ｍｌ  アリコートで３回連続して組織を懸濁することにより、刻んだ組織を遠心チューブに移す；
５．３７℃の水浴に試験管を保ちながら、組織懸濁液を穏やかに撹拌し、細胞を分散させる；
６．ピペットを使用して２０〜３０回吸引し、未消化の下垂体フラグメントを３〜５分かけて沈殿させる；
７．懸濁した細胞を吸引し、１２００ｘｇで５分間遠心分離；
８．０．３７％  ＮａＨＣＯ３、１０％  ウマ血清、２．５％  ウシ胎児血清、１％  非必須アミノ酸、１％  グルタミンおよび０．１％  ゲンタマイシンを含むＤＭＥＭ培地で細胞を再懸濁；
９．コラゲナーゼおよびヒアルロニダーゼの３０ｍｌ  アリコートで未消化下垂体フラグメントを３回処理；
１０．細胞懸濁液をプールし、濃度３ｘ１０５細胞／ｍｌに希釈；
１１．２４ウェルトレイのそれぞれにこの懸濁液の１．０ｍｌを置き、細胞を３〜４日間、３７℃で５％  ＣＯ２／９５％  加湿空気の雰囲気に維持。
【０６３７】
化合物の試験
試験化合物はＤＭＳＯに溶解し、インキュベーション培地において、最終濃度０．５％とする。
【０６３８】
アッセイ１．５時間前に、細胞は０．３７％  ＮａＨＣＯ３、１０％  ウマ血清、２．５％  ウシ胎児血清、１％  非必須アミノ酸（１００Ｘ）、１％  グルタミン（１００Ｘ）、１％  ペニシリン／ストレプトマイシン（１mlにつき１０，０００ユニット）および２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４を含むＤＭＥＭで３回洗浄する。アッセイ直前に細胞を再びこの培地で２回洗浄する。
【０６３９】
この後、試験化合物と２ｎＭ  ＧｎＲＨを含む新鮮な培地１ｍｌを２つのウェルに添加する。別の試験化合物に対しては（１以上の化合物を試験することが所望される場合）、これらは別のそれぞれの重複セルに添加する。インキュベーションはその後３７℃で３時間行われる。
【０６４０】
インキュベーション後、それぞれのウェルはウェルから培地を除去することにより分析し、２０００ｘｇで１５分間培地を遠心分離することにより、どのような細胞物質も除去する。上清は除去し、二重抗体放射イムノアッセイを使用して、ＬＨ含量をアッセイする。適切な対照（試験化合物を含まない）との比較を使用して、試験化合物がＬＨ放出を減少させるかとうかを測定した。本発明に記載の化合物は１ｎＭ〜５μＭの濃度で活性を有する。
【国際調査報告】
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