(57)【要約】本発明は、ニューロキニン阻害特性を示す化合物、それを含む医薬組成物、およびニューロキニンが関与する状態の治療方法に関する。式（Ｉ）    【化１】2006527756.tif 000045
2006527756.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物
【化１】
2006527756.tif 000040
または薬学的に許容できるその塩および溶媒和化合物、その（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体、ならびにそのシスおよびトランス異性体
［式中、
ｍ＝０または１、ｎ＝０または１、ｐ＝０、１、２、または３、ａ＝０、１、２、または３であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、またはハロゲンであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキルであり、あるいはＲ４およびＲ３は、それぞれこれらの結合相手であるＣ原子およびＮ原子と一緒になって、５〜６員の複素環基を形成しており、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキルであり、あるいはＲ５およびＲ４は、これらの結合相手であるＣ原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキルを形成しており、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキルであり、あるいはｍ＝１であるとき、Ｒ１０およびＲ８は、Ｒ９、およびそれぞれこれらの結合相手であるＣ原子と一緒になって、８〜１４員のヘテロ二環式の環を形成していてよく、
Ｒ１１は、水素であり、あるいはＲ１１およびＲ９は、それぞれこれらの結合相手であるＣ原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキルを形成しており、あるいはｍ＝０であり、Ｒ１０が水素であるとき、Ｒ９およびＲ１１は、これらの結合相手であるＣ原子と一緒になって、５〜７員の複素環を形成しており、
Ｒ８は、
ｉ）水素、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ１〜７アシル基であり、（ここで、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜７アシル基は１個または複数のヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルコキシで置換されていてもよく、または４〜８員の複素環または５〜７員のヘテロアリール環で置換されていてもよい（ここで、４〜８員の複素環、５〜７員のヘテロアリール環は１個または複数のＣ１〜４アルキル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、もしくはＣ１〜７アシルで置換されていてもよい））、
ｉｉ）次式
【化２】
2006527756.tif 000041
［式中、ｂ＝０、１、２、または３であり、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜７アシル、アミノ、アミド、Ｃ１〜７アシルアミノ、４〜８員の複素環、５〜７員のヘテロアリール環、もしくはＣ６〜１４ヘテロ二環式環の各基の１つであり、これらの基はいずれも、１個または複数のヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜７アシル、アミノ、モルホリノ、またはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよい］、
ｉｉｉ）次式
【化３】
2006527756.tif 000042
［式中、ｑ＝０または１であり、
Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはオキソであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１７であり、Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜７アシル、アミド、または５〜７員ヘテロアリール環であり、これらの基はいずれも、１個または複数のヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシで置換されていてもよく、あるいはＲ１７およびＲ１５は、それぞれこれらの結合相手であるＮ原子およびＣ原子と一緒になって、１個または複数のヒドロキシまたはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよい、５〜８員の複素環または５〜７員のヘテロアリール環を形成している］、
ｉｖ）次式
【化４】
2006527756.tif 000043
［式中、
ｒ＝０、１、２、３、または４であり、
ｓ＝０、１、２、または３であり、
各Ｒ１８は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ１〜７アシル、アミノ、ピペリジニル、オキサジアゾリル、Ｃ１〜６アルコキシであり、このアルコキシは、アミドで置換されていてもよく、またはＣ１〜６アルキルであり、このアルキルは、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、またはピロリルの各基で置換されていてもよく、あるいはｍ＝０であるとき、Ｒ８およびＲ９は、これらの結合相手であるＣ原子と一緒になって、５員複素環を形成しており、この複素環は、
ａ）アルキルがＣ５〜１０アリールで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、または
ｂ）次式の基
【化５】
2006527756.tif 000044
［式中、ｔ＝０、１、または２であり、Ｒ１９は、４〜８員複素環である］で置換されていてもよい］である］。
【請求項２】
ｍ＝０、ｎ＝１、ｐ＝０、ａ＝０または１であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ−ＣＦ３であり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれＣ１〜６アルキルであり、Ｒ５、Ｒ９、およびＲ１０がそれぞれ水素であり、Ｒ６がＣ１〜６アルキルであり、Ｒ７がハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がそれぞれメチルであり、Ｒ７がＦであり、Ｒ８が（ｉ）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ａ＝１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６がそれぞれメチルであり、Ｒ７がＦであり、Ｒ８が（ｉｉｉ）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ａ＝０であり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれＣ１〜３アルキルであり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ９およびＲ１１が、それぞれこれらの結合相手であるＣ原子と一緒になって５〜７員の複素環を形成しており、Ｒ７がＦであり、Ｒ８が（ｉ）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ８が水素である、請求項７に記載の化合物。
【請求項７】
ｍ＝１、ｎ＝１、ｐ＝０、ａ＝０または１であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ−ＣＦ３であり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれＣ１〜６アルキルであり、Ｒ５、Ｒ９、およびＲ１０がそれぞれ水素であり、Ｒ６がＣ１〜６アルキルであり、Ｒ７がハロゲンであり、Ｒ８が（ｉ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｍ＝１、ｎ＝１、ｐ＝０、ａ＝１であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＣＦ３であり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれＣ１〜３アルキルであり、Ｒ５、Ｒ９、およびＲ１１がそれぞれ水素であり、Ｒ８およびＲ１０が、Ｒ９、およびそれぞれこれらの結合相手であるＣ原子と一緒になって８〜１４員の複素環を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｍ＝１、ｎ＝０、ｐ＝１、ａ＝０であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＣＦ３であり、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１がそれぞれ水素であり、Ｒ８が（ｉｉ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍ＝１、ｎ＝０、ｐ＝１、ａ＝１であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＣＦ３であり、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１がそれぞれ水素であり、Ｒ８が（ｉｉｉ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−（Ｓ）−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−（Ｓ）−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｒ）−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｒ）−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
［１−｛［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｒ）−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
（１−｛［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１−｛［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（Ｒ）−フェニル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トランス−（１−｛［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トランス−（１−｛［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１−｛［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−アミノ−２−ｏ−トリル−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
（１−｛［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−メチルアミノ−２−ｏ−トリル−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
（１−（Ｒ）−｛［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（Ｓ）−ｏ−トリル−ピロリジン−３−（Ｒ）−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１−｛［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（Ｓ）−ｏ−トリル−ピロリジン−３−（Ｒ）−イル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（Ｒ）−アミノ−２−（Ｓ）−ｏ−トリル−ピロリジン−１−（Ｒ）−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−（Ｓ）−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−（Ｓ）−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
３−（Ｓ）−アミノメチル−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド
３−（Ｒ）−ジメチルアミノメチル−２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
３−（Ｓ）−ジメチルアミノメチル−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｒ）−［（イソプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
３−（Ｒ）−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
３−（Ｒ）−アゼチジン−１−イルメチル−２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
３−（Ｒ）−シクロプロピルアミノメチル−２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｒ）−｛［メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｒ）−（４−メチル−ピエラジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
３−（Ｒ）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
３−（Ｓ）−ジメチルアミノメチル−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸［１（Ｒ）−（３，５−ビス−トルフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（Ｓ）−（４−フルロル−２−メチル−フェニル）−３−（Ｒ）−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トルフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−（４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−ピペラジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−［（３−メチルアミノ−プロピルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
３−（Ｓ）−アゼチジン−１−イルメチル−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
３−（Ｓ）−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−［（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
３−（Ｓ）−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−［（３−メトキシ−プロピルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
３−（Ｓ）−シクロブチルアミノメチル−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−｛［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
３−（Ｓ）−（３−エトキシ−プロピルアミノ）−メチル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−［（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
３−（Ｓ）−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−ｏ−トリル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
３−アミノ−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（より高い極性の異性体）
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
３−ジメチルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
３−ジメチルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−メチルアミノメチル−ピペリジン−１−（Ｒ）−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
３−（Ｓ）−ジメチルアミノメチル−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−（Ｒ）−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
シス−３−アミノ−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（より低い極性の異性体）
シス−３−アミノ−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
｛１−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−（Ｒ）−フェニル−ピペリジン−３−（Ｒ）−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（Ｒ）−メチルアミノ−２−（Ｒ）−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
３−（Ｒ）−ジメチルアミノ−２−（Ｒ）−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
（１−｛［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（Ｒ）−フェニル−ピペリジン−３−（Ｒ）−イル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（より低い極性）
（１−｛［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（Ｒ）−フェニル−ピペリジン−３−（Ｒ）−イル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（Ｓ）−アミノ−２−（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
３−（Ｓ）−メチルアミノ−２−（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
３−（Ｓ）−メチルアミノ−２−（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
３−（Ｓ）−アミノ−２−（Ｒ）−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
３−（Ｒ）−メチルアミノ−２−（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
３−（Ｒ）−メチルアミノ−２−（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
３−（Ｒ）−アミノ−２−（Ｓ）−ｏ−トリル−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
（１−（Ｒ）−｛［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（Ｓ）−ｏ−トリル−ピペリジン−３−（Ｒ）−イル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（Ｒ）−ピロリジン−１−イル−２−（Ｓ）−ｏ−トリル−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
３−（Ｒ）−ジメチルアミノ−２−（Ｓ）−ｏ−トリル−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
（１−（Ｒ）−｛［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（Ｓ）−ｏ−トリル−ピロリジン−３−（Ｒ）−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（Ｒ）−アミノ−２−（Ｓ）−ｏ−トリル−ピロリジン−１−（Ｒ）−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
３−（Ｒ）−メチルアミノ−２−（Ｓ）−ｏ−トリル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
１−（２−メチルフェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
１−フェニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオ
ロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５−（ピロリジン−１−イル−アセチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
５−ベンジル−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
５−ベンジル−１−（２−メチルフェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
５−ベンジル−１−フェニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−（２−メチル−フェニル）−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
２−フェニル−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
７−ベンジル−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
７−ベンジル−２−（２−メチル−フェニル）−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
７−ベンジル−２−フェニル−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
１−｛４−［２−ベンジル−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
１−｛４−［２−ベンジル−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
ＮＫ−１結合アッセイで約１ｕＭ以下のＫｉを示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記Ｋｉが約１０ｎＭ以下である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
哺乳動物の、ニューロキニンが関与する状態を治療する方法であって、その治療を必要とする哺乳動物への、治療有効量の請求項１に記載の化合物の投与を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サブスタンスＰおよび他のニューロキニン（ＮＫ）を含むタキキニンの拮抗薬である化合物、それを含む医薬組成物、および特にニューロキニンが関与する疾患の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（ＮＫ−１としても知られている）サブスタンスＰは、タキキニンファミリーのペプチドに属する天然に存在するウンデカペプチドであり、平滑筋組織に対するその迅速な刺激作用にちなんでそう名付けられている。より詳細には、サブスタンスＰは、哺乳動物中で産生される薬理学的に活性のあるニューロペプチドであり、米国特許第４６８０２８３号で例示されているような特徴的なアミノ酸配列を有する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、次式Ｉの化合物
【０００４】
【化１】
2006527756.tif 000003
または薬学的に許容できるその塩および溶媒和化合物、その（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体、ならびにそのシスおよびトランス異性体に関するものであり、
上式で、
ｍ＝０または１、ｎ＝０または１、ｐ＝０、１、２、または３、ａ＝０、１、２、または３であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、またはハロゲンであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキルであり、あるいはＲ４およびＲ３は、それぞれこれらの結合相手であるＣ原子およびＮ原子と一緒になって、５〜６員の複素環基を形成しており、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキルであり、あるいはＲ５およびＲ４は、これらの結合相手であるＣ原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキルを形成しており、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキルであり、あるいはｍ＝１であるとき、Ｒ１０およびＲ８は、Ｒ９、およびそれぞれこれらの結合相手であるＣ原子と一緒になって、８〜１４員のヘテロ二環式の環を形成していてよく、このヘテロ二環式の環は、１個または複数のＣ１〜６アルキルまたはＣ５〜１０アリールで置換されていてもよく、
Ｒ１１は、水素であり、あるいはＲ１１およびＲ９は、それぞれこれらの結合相手であるＣ原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキルを形成しており、あるいはＭ＝０であり、Ｒ１０が水素であるとき、Ｒ９およびＲ１１は、これらの結合相手であるＣ原子と一緒になって、５〜７員の複素環を形成しており、
Ｒ８は、
ｉ）水素；１個または複数のヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルコキシで置換されていてもよく、または１個または複数のＣ１〜４アルキル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、もしくはＣ１〜７アシルで置換されていてもよい４〜８員の複素環または５〜７員のヘテロアリール環で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基またはＣ１〜７アシル基、
ｉｉ）次式
【０００５】
【化２】
2006527756.tif 000004
［式中、ｂ＝０、１、２、または３であり、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜７アシル、アミノ、アミド、Ｃ１〜７アシルアミノ、４〜８員の複素環、５〜７員のヘテロアリール環、もしくはＣ６〜１４ヘテロ二環式環の各基の１つであり、これらの基はいずれも、１個または複数のヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜７アシル、アミノ、モルホリノ、またはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよい］、
ｉｉｉ）次式
【０００６】
【化３】
2006527756.tif 000005
［式中、ｑ＝０または１であり、
Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはオキソであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１７であり、Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜７アシル、アミド、または５〜７員ヘテロアリール環であり、これらの基はいずれも、１個または複数のヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシで置換されていてもよく、あるいはＲ１７およびＲ１５が、それぞれこれらの結合相手であるＮ原子およびＣ原子と一緒になって、１個または複数のヒドロキシまたはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよい、５〜８員の複素環または５〜７員のヘテロアリール環を形成している］、
ｉｖ）次式
【０００７】
【化４】
2006527756.tif 000006
［式中、
ｒ＝０、１、２、３、または４であり、
ｓ＝０、１、２、または３であり、
各Ｒ１８は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ１〜７アシル、アミノ、ピペリジニル、オキサジアゾリル、Ｃ１〜６アルコキシであり、このアルコキシは、アミドで置換されていてもよく、またはＣ１〜６アルキルであり、このアルキルは、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、またはピロリルの各基で置換されていてもよく、あるいはｍ＝０であるとき、Ｒ８およびＲ９は、これらの結合相手であるＣ原子と一緒になって、５員複素環を形成しており、この複素環は、
ａ）アルキルがＣ５〜１０アリールで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、または
ｂ）次式の基
【０００８】
【化５】
2006527756.tif 000007
［式中、ｔ＝０、１、または２であり、Ｒ１９は、４〜８員複素環である］で置換されていてもよい］である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、ＮＫ１などの、サブスタンスＰおよび他のニューロキニン（ＮＫ）を含むタキキニンの拮抗薬であり、すなわち、中でもニューロキニンが関与する状態の治療に有用である（様々な実例では、ピペリジン、ピロリジン、ジアゼパンの誘導体を含む）化合物に関する。
【００１０】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、上記式Ｉであり、薬学的に許容できるその塩、例えば、酸付加塩、塩基付加塩、ならびにそのプロドラッグおよび溶媒和化合物を含む。限定するものではないが、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる酸付加塩の例は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、リンゴ酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、およびマンデル酸の塩である。
【００１１】
式Ｉの化合物は、光学中心を有し、したがって、異なる鏡像異性立体配置で存在することがある。本発明は、このような式Ｉの化合物のすべての鏡像異性体、ジアステレオ異性体、他の立体異性体および光学異性体、ならびにそのラセミ混合物および他の混合物を含む。例えば、式Ｉの化合物は、（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体や、シスおよびトランス異性体を含む。本発明はさらに、式Ｉの化合物のすべての放射標識形態を含む。好ましい放射標識化合物は、放射標識が、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ、および１２５Ｉなどから選択されているものである。このような放射標識化合物は、代謝薬物動態研究、および動物およびヒトにおける結合アッセイでの研究および診断のツールとして有用である。
【００１２】
当業者が認めるとおり、式Ｉの使用は都合のよいものであり、本発明は、以下の全化学種、各化学種を、個々に同定され、本明細書に記載されているかのように想定し、含むものと理解される。すなわち、本発明は、各化学種を分けて考え、組合せおよび入替えの化学種はどれもすべて式Ｉの範囲内に含まれると考える。
【００１３】
式Ｉの化合物の第１の好ましい実例では、ｍ＝０、ｎ＝１、ｐ＝０、ａ＝０また１であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ−ＣＦ３であり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれＣ１〜６アルキルであり、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、それぞれ水素であり、Ｒ６はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ７はハロゲンである。この実例の一実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、それぞれメチルであり、Ｒ７はＦであり、Ｒ８は（ｉ）である。この実例の別の実施形態では、ａ＝０であり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、それぞれメチルであり、Ｒ７はＦであり、Ｒ８は（ｉｉ）である。この実例の第３の実施形態では、ａ＝１であり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、それぞれメチルであり、Ｒ７はＦであり、Ｒ８は（ｉｉ）である。この実例の第４の実施形態では、ａ＝１であり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、それぞれメチルであり、Ｒ７はＦであり、Ｒ８は（ｉｉｉ）である。この実例の第５の実施形態では、ａ＝０であり、Ｒ９およびＲ１１は、それぞれこれらの結合相手であるＣ原子と一緒になって、５〜７員の複素環を形成しており、Ｒ５およびＲ１０は、それぞれ水素であり、Ｒ６はメチルであり、Ｒ７はＦであり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＣＦ３であり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれＣ１〜３アルキルであり、Ｒ８は（ｉ）、好ましくは、水素である。
【００１４】
第２の好ましい実例では、ｍ＝１、ｎ＝０、ｐ＝１、ａ＝０または１であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ−ＣＦ３であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、それぞれ水素であり、Ｒ８は、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）である。この実例のより好ましい実施形態では、ａ＝０であるとき、Ｒ８は（ｉｉ）であり、ａ＝１であるとき、Ｒ８は（ｉｉｉ）である。
【００１５】
第３の好ましい実例では、ｍ＝１、ｎ＝１、ｐ＝０、ａ＝１である。この実例の一実施形態では、Ｒ８およびＲ１０は、Ｒ９および、それぞれこれらの結合相手であるＣ原子と一緒になって、８〜１４員の複素環を形成しており、この実施形態のより好ましい態様では、Ｒ５、Ｒ９、およびＲ１１は、それぞれ水素であり、Ｒ７はメチルであり、Ｒ６はＦであり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＣＦ３であり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれＣ１〜３アルキルである。
【００１６】
別の態様では、本発明の化合物を、ＮＫ−１結合のアッセイで使用するが、そこで、前記化合物は、約１μＭ以下のＫｉを示し、好ましくは、前記Ｋｉは約１０ｎＭ以下である。
【００１７】
本発明は、本発明の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物も対象とする。
【００１８】
別段の指示がない限り、以下の用語およびその関連変化形には、本明細書では、典型的に、次のような意味が与えられている。
【００１９】
「ハロゲン」および「ハロ」などは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【００２０】
「アルキル」は、用語「アルコキシ」および「アルコキシカルボニル」の中で見られるものを含めて、直線状または分枝状の部分を有する飽和一価炭化水素基を含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが挙げられるがこれに限らない。
【００２１】
「アルコキシカルボニル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲＡ（ここで、ＲＡは、本明細書で規定するＣ１〜６アルキルである）である。
【００２２】
「シクロアルキル」は、非芳香族飽和環状アルキル部分を含み、アルキルは、上で規定したとおりである。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル、ならびにそれぞれ２個または３個の環からなる非芳香族飽和炭素環基であり、前記環が少なくとも１個の炭素原子を共有しているビシクロアルキル基およびトリシクロアルキル基が挙げられるがこれに限らない。本発明の目的では、また別段の指示がない限り、ビシクロアルキル基は、スピロ基および縮合環基を含む。ビシクロアルキル基の例としては、ビシクロ−［３．１．０］−ヘキシル、ビシクロ−２．２．１］−ヘプト−１−イル、ノルボルニル、スピロ［４．５］デシル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［４．３］オクチル、およびスピロ［４．２］ヘプチルが挙げられるがこれに限らない。トリシクロアルキル基の例は、アダマンタニルである。シクロアルキル基は、１個または複数のオキソ部分で置換されている基も含む。オキソ部分を有する基は、オキソシクロペンチルおよびオキソシクロヘキシルである。
【００２３】
「アルケニル」は、アルキルが本明細書で規定するとおりである、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分、例えば、エテニルおよびプロペニルを含む。
【００２４】
「アシル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＢ（ここで、ＲＢは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ５〜１０アリールなどである）、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイルなどである。
【００２５】
「アミノ」とは、−ＮＲＣＲＤ（ここで、ＲＣおよびＲＤは、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）である。
【００２６】
「アミド」は、基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＥＲＦ（Ｃ−アミド）および−ＮＲＥ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＦ（Ｎ−アミド）［ここで、ＲＥおよびＲＦは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシである］を含む。
【００２７】
「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、フルオレニルなどの、芳香族炭化水素から１個の水素が除去されて得られる有機の基、ならびに少なくとも１個の環が芳香族である縮合環基を含む。
【００２８】
「オキソ」とは＝Ｏである。
【００２９】
「複素環」とは、Ｏ、Ｓ、およびＮからそれぞれ選択された１個または複数のヘテロ原子、好ましくは１個〜４個のヘテロ原子を含む非芳香族環基を指す。複素環基は、１個または複数のオキソ部分で置換されている環系も含む。複素環基の例は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、キノリジニル、キヌクリジニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル、１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノニル、１，４−ジオキサスピロ［４．３］オクチル、および１，４−ジオキサスピロ［４．２］ヘプチルである。
【００３０】
「ヘテロアリール」とは、１個または複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）、好ましくは１個〜４個のヘテロ原子を含む芳香族基を指す。その基の少なくとも１個の環が芳香族である、１個または複数のヘテロ原子を含む多環式基は、「ヘテロアリール」基である。本発明のヘテロアリール基は、１個または複数のオキソ部分で置換されている環系も含み得る。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、イソインドリル、１−オキソイソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびアザインドリルである。
【００３１】
「ヘテロ二環」とは、その環の少なくとも１個がＯ、Ｓ、またはＮのヘテロ原子を含む架橋環系を含む、非芳香族二環式基を指し、限定するものではないが、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルや３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルなどのアザビシクロ環が含まれる。
【００３２】
上で挙げた化合物から派生する前述の基は、それが可能である場合にはＣ結合型でもＮ結合型でもよい。例えば、ピロールから派生する基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合型）でもピロール−３−イル（Ｃ結合型）でもよい。基を指す用語は、考えられるすべての互変異性体をも含む。
【００３３】
「治療」および「治療する」とは、このような用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような状態もしくは障害の１種または複数の症状の進行を逆転させ、軽減し、阻止し、またはこれらを予防することを指す。本明細書では、この用語は、患者の状態に応じて、障害の発症またはそれに伴う任意の症状の発症の予防を含めて障害を予防すること、ならびに障害またはその症状のいずれかの重症度を発症前に低減することも含む。「治療する」は、本明細書では、障害の再発を予防することも指す。用語「治療」とは、本明細書では、治療する行為を指し、「治療する」については、直前で規定している。
【００３４】
「哺乳動物」とは、「哺乳類」綱のメンバーを指し、ヒト、イヌ、およびネコが含まれるがこれに限らない。
【００３５】
ＮＫが関与する状態
本発明はまた、哺乳動物の、ニューロキニンが関与する状態を治療する方法であって、その治療を必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法に関する。
【００３６】
本発明による治療が企図されるＮＫが関与する状態には、膠原病、尿路機能障害、痔疾、悪心、嘔吐、痛みなどのニューロキニン関与疾患；気道の炎症性疾患、気道のアレルギー性疾患、眼疾患、皮膚疾患、消化管疾患、関節疾患が含まれるがこれに限らない。限定するものではないが、認知症、アルツハイマー病、統合失調症、精神病、うつ病、頭痛、片頭痛もしくは緊張性頭痛、およびてんかんを含む中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、ならびに精神病性の特徴、緊張性の特徴、うつ病性の特徴、非定型の特徴、または産後発症を伴うまたは伴わない双極性うつ病、単極性うつ病、単一性もしくは反復性大うつ病エピソードを含む大うつ病性障害などのＣＮＳ障害の治療および／または予防、不安の治療、およびパニック障害の治療も企図する。用語大うつ病性障害の範囲内に含まれる他の気分障害としては、早期もしくは後期発症型の非定型の特徴を伴うまたは伴わない気分変調障害；神経症性うつ病、外傷後ストレス障害、社会恐怖、早期もしくは後期発症型のアルツハイマー病型認知症；アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚発現物質、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠剤、抗不安薬、および他の物質によって引き起こされる障害が挙げられる。本発明はまた、急性の嘔吐、（化学療法によって引き起こされる遅延性の嘔吐を含む）遅延性の嘔吐、および予期的な嘔吐を含めて、嘔吐、すなわち、悪心、むかつき、および嘔吐の治療にも有用である。
【００３７】
別の実施では、式Ｉの化合物は、１種または複数の他の治療剤、例えば、三環系抗うつ剤（例えば、アミトリプチリン、ドチエピン、ドキセピン、トリミプラミン、ブトリピリン（ｂｕｔｒｉｐｙｌｉｎｅ）、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシクロプラミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒａｍｉｎｅ））、５−ＨＴ再取込み阻害剤（例えば、フルボキサミン、セルトラリン、フルオキセチン、パロキセチン）などの異なる抗うつ剤、および／またはドーパミン作動型抗パーキンソン病剤（例えば、レボドパ、好ましくは末梢性デカルボキシラーゼ阻害剤、例えば、ベンセラジドやカルビドーパ、またはドーパミン作動薬、例えば、ブロモクリプチン、リスリド、ペルゴリドと組み合わせたもの）などの抗パーキンソン病剤と共に使用してもよい。
【００３８】
好ましい実施では、式Ｉの化合物を、精神病治療薬としての５−ＨＴ再取込み阻害剤（例えば、フルボキサミン、セルトラリン、フルオキセチン、パロキセチン）、好ましくはセルトラリン（または当業者に理解されるはずの薬学的に許容できるその塩もしくは多形）と組み合わせて使用し、また高血圧、うつ病（例えば、癌患者のうつ病、パーキンソン病患者のうつ病、心筋梗塞後うつ病、亜症候性症状性うつ病、不妊女性のうつ病、小児うつ病、大うつ病、単エピソードうつ病、反復性うつ病、児童虐待によって誘発されるうつ病、および産後うつ病）、全般性不安障害、恐怖症（例えば、広場恐怖、社会恐怖、単純恐怖）、外傷後ストレス症候群、回避的人格障害、早漏、摂食障害（例えば、神経性食欲不振症や神経性過食症）、肥満、薬物依存（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン、およびベンゾジアゼピンへの耽溺）、群発頭痛、片頭痛、痛み、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、記憶障害（例えば、認知症、健忘性障害、年齢性の認知衰弱（ＡＲＣＤ））、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病の認知症、神経弛緩薬によって誘発されるパーキンソン症候群、遅発性ジスキネジー）、内分泌障害（例えば、高プロラクチン血症）、（特に脳血管系の）血管痙攣、小脳性運動失調、（運動性および分泌の変化を含む）消化管障害、統合失調症の陰性症状、月経前症候群、筋線維痛症候群、ストレス性失禁、トゥーレット症状群、抜毛癖、盗癖、男性インポテンス、癌（例えば、小細胞肺癌）、慢性発作性片頭痛、および（血管障害に随伴する）頭痛などの、その治療および予防が、セロトニン作動性の神経伝達の調節によって促進される障害の治療または予防において使用することができる。
【００３９】
セルトラリン、すなわち（１Ｓ−ｃｉｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンの化学式は、Ｃ１７Ｈ１７ＮＣｌ２であり、その合成は、参照により本明細書に援用される米国特許第４，５３６，５１８号に記載されている。塩酸セルトラリンは、抗うつ剤および食欲抑制剤として有用であり、うつ病、薬物依存、不安強迫性障害、恐怖症、パニック障害、外傷後ストレス障害、および早漏の治療にも有用である。
【００４０】
活性のある組合せの抗うつ剤としての活性、および関連する薬理学的性質は、Ｋｏｅ，Ｂ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第２２６巻（３）、６８６〜７００ページ（１９８３年）に記載されている以下の方法（１）〜（４）によって求めることができる。詳細には、（１）マウスが水槽を脱出する労作に影響を与えるその能力（Ｐｏｒｓｏｌｔのマウス「挙動断念」試験）、（２）マウスにおいてｉｎ  ｖｉｖｏで５−ヒドロキシトリプトファン誘発性の挙動症状を増強するその能力、（３）ラット脳においてｉｎ  ｖｉｖｏで塩酸ｐ−クロロアンフェタミンのセロトニン枯渇活性に対する拮抗作用を示すその能力、および（４）ラット脳細胞のシナプトソームによるセロトニン、ノルエピネフリン、およびドーパミンの取込みをｉｎ  ｖｉｔｒｏでブロックするその能力を調べて活性を求めることができる。活性のある組合せが、マウスにおいてｉｎ  ｖｉｖｏでレセルピン低体温に対抗する能力は、米国特許第４，０２９，７３１号に記載されている方法によって求めることができる。
【００４１】
投与
本発明の化合物は、単回または複数回投与で、単独で投与しても、または薬学的に許容できる担体と組み合わせて投与してもよい。適切な医薬担体としては、不活性な固体の希釈剤もしくは充填剤、無菌水溶液、および様々な有機溶媒が挙げられる。それによって形成される医薬組成物は、錠剤、粉末、ロゼンジ、液体製剤、シロップ、注射溶液などの、様々な剤形にして容易に投与することができる。これらの医薬組成物は、着香剤、結合剤、医薬添加剤などの追加の成分を含有していてもよい。すなわち、本発明の化合物は、経口、頬側、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、皮下）、経皮（例えばパッチ）、もしくは直腸投与向けに製剤してもよいし、または吸入法もしくは吹送法による投与に適する形に製剤してもよい。例えば、経口投与では、医薬組成物は、従来の手段によって、結合剤（例えば、α化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンやナトリウムデンプングリコラート）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容できる医薬添加剤と共に製剤された錠剤またはカプセルの形を取ることができる。錠剤は、当業界で知られている方法によってコーティングしてもよい。経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液、シロップ、もしくは懸濁液の形を取っていてもよく、または水もしくは他の適切な賦形剤で使用前に再構成するための乾燥製品として存在してもよい。このような液体製剤は、従来の手段によって、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、水素添加された食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチンやアカシア）、非水性賦形剤（例えば、扁桃油、油状エステル、エチルアルコール）、保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、ソルビン酸）などの薬学的に許容できる添加剤と共に調製することができる。頬側投与では、組成物は、従来の方法で製剤された錠剤またはロゼンジの形を取ることができる。
【００４２】
本発明の化合物は、従来のカテーテル技術または吸入法を含む注射による非経口投与向けに製剤してもよい。注射用の製剤は、単位剤形にして、例えばアンプルや多用量容器に入れて、添加される保存剤と共に提供することができる。これらは、油性もしくは水性賦形剤中の懸濁液、溶液、または乳濁液などの形を取ることができ、懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤などの配合剤を含有していてよい。あるいは、活性成分は、適切な賦形剤、例えば、発熱物質を含まない無菌水で使用前に再形成するための粉末形態にしてもよい。
【００４３】
本発明の化合物は、カカオ油や他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する、坐剤や停留浣腸などの直腸用組成物に製剤してもよい。
【００４４】
鼻腔内投与または吸入法による投与では、本発明の化合物は、適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、他の適切な気体を使用して、患者が押し出す、またはポンピングするポンプ式スプレー容器から、またはエアロゾルスプレー体裁として加圧容器もしくはネブライザーから、溶液または懸濁液の形で送達すると好都合である。加圧エアロゾルの場合では、バルブを設けて投与単位を決定して、計量された量を送達することができる。加圧容器またはネブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を含むことができる。吸入法または吹送法での使用に向けた（例えばゼラチンから作られた）カプセルおよびカートリッジは、本発明の化合物とラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を含めて製剤することができる。
【００４５】
上で言及した状態を治療するための、本発明の活性化合物の平均的な成人に対する経口、非経口、または頬側投与向けの推奨用量は、単位用量あたり活性成分約０．１〜約２００ｍｇであり、これを例えば１日１〜４回投与できる。
【００４６】
平均的な成人において上で言及した状態を治療するためのエアロゾル製剤は、エアロゾルの計量された各用量または「ひと吹き」が本発明の化合物を約２０ｍｇ〜約１０００ｍｇ含有するように準備することが好ましい。エアロゾルでの全体としての１日用量は、約１００ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲内となろう。投与は、１日数回、例えば、２、３、４、または８回とし、例えば１回につき１、２、または３用量を与えることができる。
【００４７】
上記状態のいずれかを有する対象を治療するために、本発明の化合物を５−ＨＴ再取込み阻害剤、好ましくはセルトラリンと共に使用することに関しては、これらを、これまでに示した経路のいずれかによって、単独で投与しても、薬学的に許容できる担体と組み合わせて投与してもよいこと、ならびにそのような投与を、単回投与および複数回投与のどちらで実施してもよいことを留意されたい。より詳細には、活性のある組合せは、広範な種類の異なる剤形にして投与することができ、すなわち、薬学的に許容できる様々な不活性担体を配合して、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディー、粉末、スプレー、水溶液、注射溶液、エリキシル、シロップなどの形態にすることができる。そのような担体としては、固体の希釈剤もしくは充填剤、無菌媒質、および様々な非毒性有機溶媒などが挙げられる。さらに、このような経口医薬製剤に、このような目的のために一般に使用される種類の様々な薬剤によって適切に甘味および／または風味を添えることができる。一般に、式Ｉの化合物は、そうした剤形中に、組成物全体の約０．５重量％〜約９０重量％の範囲の剤形濃度レベル、すなわち、所望の単位投与量を提供するのに十分な量で存在し、５−ＨＴ再取込み阻害剤、好ましくはセルトラリンは、そうした剤形中に、組成物全体の約０．５重量％〜約９０重量％の範囲の濃度レベル、すなわち、所望の単位投与量を提供するのに十分な量で存在する。
【００４８】
平均的な成人に対する経口、非経口、直腸、または頬側投与用の合剤（本発明の化合物と５−ＨＴ再取込み阻害剤を含有する製剤）中の、上で言及した状態を治療するための式Ｉの化合物の推奨１日用量は、単位用量あたり式Ｉの活性成分約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇであり、これを例えば１日１〜４回投与できる。
【００４９】
平均的な成人に対する経口、非経口、または頬側投与用の合剤中の、上で言及した状態を治療するための５−ＨＴ再取込み阻害剤、好ましくはセルトラリンの推奨１日用量は、単位用量あたり５−ＨＴ再取込み阻害剤約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約２００ｍｇであり、これを例えば１日１〜４回投与できる。
【００５０】
平均的な成人に対する経口、非経口、または頬側投与用の合剤中の、上で言及した状態を治療するための好ましいセルトラリン対本発明の活性化合物の用量比は、約０．００００５〜約２００００、好ましくは約０．２５〜約２０００である。
【００５１】
平均的な成人において上で言及した状態を治療するためのエアロゾル合剤は、エアロゾルの計量された各用量または「ひと吹き」が、本発明の化合物を約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｍｇ含有するように準備することが好ましい。投与は、１日数回、例えば、２、３、４、または８回とし、例えば１回につき１、２、または３用量を与えることができる。
【００５２】
平均的な成人において上で言及した状態を治療するためのエアロゾル製剤は、エアロゾルの計量された各用量または「ひと吹き」が、５−ＨＴ再取込み阻害剤、好ましくはセルトラリンを約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約２００ｍｇ含有するように準備することが好ましい。投与は、１日数回、例えば、２、３、４、または８回とし、例えば１回につき１、２、または３用量を与えることができる。
【００５３】
これまでに指摘したように、式Ｉの化合物と組み合わせた５−ＨＴ再取込み阻害剤、好ましくはセルトラリンは、抗うつ剤としての治療用途に容易に適合させられる。一般に、５−ＨＴ再取込み阻害剤、好ましくはセルトラリンと式Ｉの化合物とを含有する抗うつ剤組成物は、通常、５−ＨＴ再取込み阻害剤、好ましくはセルトラリンを体重１ｋｇあたり１日約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり１日約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲の投与量で、体重１ｋｇあたり１日約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり１日約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇの式Ｉの化合物と共に投与するが、治療を受ける対象の状態および選択した特定の投与経路に応じて必然的に様々となる。
【００５４】
以下のスキームおよび実施例は、本発明を例示するものとして提示し、いかにしても本発明の範囲を制約するものでない。
【００５５】
一般合成スキーム
以下のスキームは、本発明の化合物の合成に有用な方法を代表するものである。
【００５６】
ピペリジンコアが中央にあり、ａ＝１である式Ｉの化合物は、スキーム１に記載のとおりに好都合に調製することができる。
【００５７】
【化６】
2006527756.tif 000008
【００５８】
スキーム１では、パラジウム（Ｐｄ）触媒、好ましくはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、およびトリエチルアミンの存在下、ジオキサンなどの不活性な反応溶媒中で、適切に置換された臭化アリール／ヘテロアリール（１）を、４，４，５，５，−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランと、室温（ｒｔ）付近と使用する溶媒の還流温度付近の間の反応温度で反応させて、ホウ素系エステル（２）を得る。Ｐｄ触媒、好ましくはＰｄ（Ｐｈ３）４の存在下、ジクロロメタン中でホウ素系エステル（２）とエチル−２−クロロ−ニコチン酸エステルを還流温度で反応させると、ピリジン（３）が得られる。既知の方法を使用してピリジン（３）を還元すると、（４）が得られる。例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ＰｔＯ２、およびＨ２（５０ｐｓｉ）の存在下、エタノール中でピリジン（３）を反応させると、ピペリジン（４）が得られる。不活性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の反応条件下で、エステル（４）を、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）を用い、約０℃付近から室温付近の反応温度で還元すると、アルコール（５）が得られる。ピペリジン（５）は、既知の方法に従って尿素（７）に変換することができる。ホスゲン、トリホスゲン、もしくはカルボニルジイミダゾールから選択されたカルボニル同等物と、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン塩基の存在下、塩化メチレンやジクロロメタンなどの不活性な反応溶媒中で、（６）などのアミンとピペリジン（５）との結合を、使用する溶媒の約−７８℃から還流温度、好ましくは約０℃から約５５℃の間の温度で通常どおりに実施して、（７）を得る。４−メチルモルホリンＮ−オキシドの存在下、不活性反応溶媒、例えばジクロロメタン中で、アルコール（７）を酸化反応条件、好ましくはテトラ−ｎ−プロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩（ＴＰＡＰ）を用いて反応させると、アルデヒド（８）が得られる。ＮａＢＨ４やＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨなどの還元試薬の存在下、不活性溶媒、好ましくはトルエン、テトラヒドロフラン、メタノール、またはジクロロメタンの反応条件下で、（８）を第一級もしくは第二級のアミンを用いる還元アミノ化にかけると、式Ｉの化合物が得られる。
【００５９】
ピペリジンコアが中央にあり、ａ＝０である式Ｉの化合物は、スキーム２で開示するとおりに好都合に調製することができる。
【００６０】
【化７】
2006527756.tif 000009
【００６１】
スキーム２では、既知の方法を使用して、２−ブロモ−ニコチン酸をＮ−ＢＯＣピリジン（９）に変換することができる。例えば、ｔ−ブチルアルコールの存在下で２−ブロモニコチン酸とアジ化ジフェニルホスホリルを反応させて、Ｎ−ＢＯＣピリジン（９）を得る。ホウ素系エステル（２）としてスキーム１に記載した臭化物（２）を反応させると、（３）が得られる。スキーム１に概略を示した条件を使用して、ピリジン環を還元すると、ピペリジン（１１）が得られる。このピペリジン中間体（１１）は、既知の方法に従って尿素中間体（１２）に変換することができる。ホスゲン、トリホスゲン、もしくはカルボニルジイミダゾールから選択されたカルボニル同等物と、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン塩基の存在下、塩化メチレンやジクロロメタンなどの不活性な反応溶媒中で、（６）などのアミンと中間体（１１）の結合を、約−７８℃から使用する溶媒の還流温度、好ましくは約０℃から室温の間の温度で通常どおりに実施して、（１２）を得る。一般構造（１２）の中間体は、既知の方法によって最初に保護基を除去して、式Ｉに変換することができる。好ましくは、トリエチルシランの存在下、トリフルオロ酢酸で（１２）を処理する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元試薬の存在下、得られるアミンを、適切なアルデヒドを用いる還元アミノ化にかけると、式Ｉの化合物が得られる。あるいは、中間体（１２）は、既知の方法によって、例えば、ハロゲン化アルキルの存在下、ＴＨＦなどの不活性反応溶媒中で（１２）をＮａＨで処理してアルキル化して、（１３）を得ることができる。トリフルオロ酢酸およびトリエチルシランの存在下、塩化メチレンのような不活性反応溶媒中で（１３）を反応させて、（１３）の保護基の除去を行うと、式Ｉの化合物を得ることができる。さらに、得られる第二級アミンを、適切なアルデヒドもしくはケトンとトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元アミノ化にかけると、式Ｉの化合物が得られる。
【００６２】
ピロリジンコアが中央にあり、ａ＝１である式Ｉの化合物は、スキーム３に開示するとおりに好都合に調製することができる。
【００６３】
【化８】
2006527756.tif 000010
【００６４】
スキーム３では、適切に置換された臭化アリール／ヘテロアリール（１）を、約−７８℃とほぼ室温の間の反応温度で、有機リチウム、ハロゲン化有機マグネシウムなどの有機金属試薬と適切な反応時間、例えば１５分程度反応させ、次いで、ジメチルホルムアミドを加えて、アルデヒド（１４）を得る。ｐ−トルエンスルホンアミドおよびルイス酸、好ましくは三フッ化ホウ素エーテルの存在下、トルエンなどの不活性溶媒の反応条件下で、アルデヒド（１４）を、使用する溶媒の還流温度で反応させると、イミン（１５）が得られる。トリブチルホスフィンの存在下、トルエンなどの不活性溶媒の反応条件下で、イミン（１５）を還流温度で２−ブチン酸エチルエステルと反応させると、（１６）が得られる。オレフィンの還元は、文献に出ている標準の水素化条件下で行うことができる。好ましい還元方法は、パラジウム担持炭素および水素の存在下、メタノールやエタノールなどの低級アルコール溶媒中で、（１６）を約４５ｐｓｉの圧力で反応させて、（１７）を得ることによる。塩基（好ましい塩基は、水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムである）の存在下、メタノール、エタノールなどの低級アルコール溶媒中で、エステル（１７）の加水分解および異性化を、約０℃から使用する溶媒の還流温度の反応温度で実施して、（１８）を得る。不活性溶媒（ＴＨＦが好ましい）の反応条件下で、酸（１８）を、水素化リチウムアルミニウムなどの還元試薬と約０℃から室温の反応温度で反応させて、（１９）を得る。トシル保護基の除去は、既知の方法を使用して行うことができる。好ましい方法は、不活性反応溶媒（ジメトキシエタンが好ましい溶媒である）中で、（１９）を、約−７８℃から室温の反応温度（約−７８℃が好ましい）でナトリウム／ナフタレンと反応させて、（２０）を得ることによる。ホスゲン、トリホスゲン、もしくはカルボニルジイミダゾールから選択されたカルボニル同等物と、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン塩基の存在下、塩化メチレンやジクロロメタンなどの不活性反応溶媒中で、アミン（６）と中間体（２０）との結合を、約−７８℃から使用する溶媒の還流温度、好ましくは約０℃から使用する溶媒の還流温度の間の温度（好ましい反応温度は、約５５℃付近である）で通常どおりに実施して、（２１）を得る。アルコール（２１）の酸化は、文献に出ている周知の条件を使用して行うことができる。好ましい方法は、分子ふるい、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド、およびテトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩の存在下、不活性溶媒、好ましくは塩化メチレンの反応条件下で、（２１）を約０℃から室温で反応させて、（２２）を得ることによる。適切なアミン、すなわち第一級もしくは第二級アミンと、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨの存在下、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフランなどの不活性反応溶媒（好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである）中で（２２）を反応させて（２２）の還元アミノ化を行って、式Ｉの化合物を得ることが好ましい。
【００６５】
ピロリジンコアが中央にあり、ａ＝０である式Ｉの化合物は、スキーム４に開示するとおりに好都合に調製することができる。
【００６６】
【化９】
2006527756.tif 000011
【００６７】
スキーム４では、スキーム３の酸（１８）を、スキーム２に記載したようにＢＯＣ保護されたアミン（２３）に変換する。トシル保護基の除去は、スキーム３に記載したとおりに行うことができる。アミン（６）と中間体（２４）との結合を、スキーム３に記載したように通常どおりに行って、（２５）を得る。ＢＯＣ−アミン（２５）の式Ｉの化合物への変換は、スキーム２で記載した条件を使用して行うことができる。
【００６８】
本発明の化合物のサブスタンスＰ拮抗薬としての活性は、ＩＭ−９細胞中のその受容体部位でのサブスタンスＰの結合を阻害するその能力によって、放射性リガンドを使用して決定される。本明細書に記載の化合物のサブスタンスＰ拮抗薬活性は、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第１３３巻、３２６０ページ（１９８４年）で報告されているような、Ｄ．Ｇ．Ｐａｙａｎらが記載している標準のアッセイ手順を使用して評価する。この方法は、本質的に、前記の単離したウシ組織またはＩＭ−９細胞中のその受容体部位にある放射標識されたサブスタンスＰリガンドの量を５０％低減するのに必要な個々の化合物の濃度を決定し、それによって、試験した各化合物について特有のＩＣ５０値を得るものである。より詳細には、アッセイバッファー（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＭｎＣｌ２、０．０２％のウシ血清アルブミン、バシトラシン（４０μｇ／ｍｌ）、ロイペプチン（４μｇ／ｍｌ）、キモスタチン（２μｇ／ｍｌ）、およびホスホラミドン（３０μｇ／ｍｌ））中で、［３Ｈ］ＳＰのヒトＩＭ−９細胞への結合の、化合物による阻害を求める。０．５６ｎＭの［３Ｈ］ＳＰおよび様々な濃度の化合物を含有するアッセイバッファー（総体積０．５ｍｌ）に細胞を加えて反応を開始し、４℃で１２０分間インキュベートする。ＧＦ／Ｂフィルター（０．１％のポリエチレンアミン中で２時間予浸したもの）で濾過して、インキュベートを終了する。非特異的結合は、１μＭのＳＰの存在下で残されている放射能であると規定する。フィルターを管に入れ、液体シンチレーションカウンターを使用して計数する。
【００６９】
本発明の化合物の全般性不安障害に対する活性は、アレチネズミにおいて、ＧＲ７３６３２誘発タッピングテストでの抑制によって決定することができる。より詳細には、アレチネズミにエーテルで軽く麻酔をかけ、頭蓋表面を露出させる。ＧＲ７３６３２または賦形剤（ＰＢＳ、５μｌ）を、ブレグマの４．５ｍｍ下に挿入した２５ゲージの針で側脳室に直接に投与する（これより前に、拮抗薬、０．１〜３２．０ｍｇ／ｋｇ、皮下または経口で前処置を行う）。注射後、アレチネズミを１Ｌ容ビーカーに個別に入れ、繰り返される後足のタッピングをモニターする。以下の実施例で調製される一部の化合物を、これらの試験法に従って試験した。その結果、本発明の化合物が、サブスタンスＰに対する良好な拮抗薬活性、特にＣＮＳ障害に対する良好な活性を有し、副作用が低減されていることがわかった。
【００７０】
以下の実施例は、単に実例にすぎず、限定的なものではない。
【実施例】
【００７１】
中間体
中間体１：
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２．９ｇ、４．０ミリモル）をＮ２でフラッシュした。ジオキサン（２００ｍＬ）をＮ２で別にフラッシュし、次いで触媒を含む反応フラスコに加えた。次いで、２−ブロモ−５−フルオロトルエン（２５．０ｇ、１３２．３ミリモル）を加えた後、Ｅｔ３Ｎ（５５．３ｍＬ、３９７ミリモル）を加えた。反応混合物に、４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（２８．８ｍＬ、１９８ミリモル）を２０分間かけて室温で少量ずつ加えた。若干の気体の放出および発熱を認めることができる。加え終えた後、反応液を８０℃の油浴に入れてＮ２中で加熱し、ＧＣ−ＭＳによってモニターした。反応液を加熱しながら、出発材料が消費されるまで（合計で３．０当量の触媒）、新鮮な触媒（５．０ｇ、６．８ミリモル）を８〜１２時間ごとに９６時間かけて加えた。次いで、反応液を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌの水溶液（２５ｍＬ）で失活させ、セライトパッドで濾過した。粗製の濾液を濃縮し、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とし、２５０ｍＬの画分を収集する７５Ｓ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分（１〜２）を集め、減圧下で濃縮して、無色の結晶性固体（１８．６ｇ、収率６０％）を得た。Ｒｆ０．７５（１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＧＣ−ＭＳ：ＨＰ−１（１２ｍ×０．２００ｍｍ×０．３３μｍ）カラム、９．０分間３０℃／分の時間勾配で６５〜３００℃、保持時間＝３．５６、２３６［Ｍ］；４００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８７〜６．８３，（ｍ，２Ｈ）；２．５４（ｓ，３Ｈ）；１．３４（ｓ，１２Ｈ）。１００ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６６．１、１６３．６、１４８．４、１３８．４、１３８．３、１１６．９、１１６．７、１１２．０、１１１．９、８３．７、２５．１、２２．４。
【００７２】
中間体２：
４−フルオロ−２−メチル−ベンズアルデヒド
２−ブロモ−５−フルオロトルエン（１５．０ｇ、７９．３ミリモル）を無水ＴＨＦに溶解させ、アセトン／ドライアイス浴中で−７８℃に冷却した。Ｎ−ブチル−リチウム（４８．０ｍＬ、１１９ミリモル）を、反応フラスコの側面を伝わせるように滴下し、得られた溶液を１０分間攪拌した。次いで、６４．０ｍＬの無水ＤＭＦ（７９３ミリモル）を同様にして加えた。１時間後、ＮＨ４Ｃｌの冷水溶液で反応を失活させ、５００ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈し、水（３×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、粗製材料に蒸留装置を備え付け、油浴を１１０℃に加熱した。生成物を含有する画分を集めて、無色の油（１０．０ｇ、７２．４ミリモル、収率９２％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）１３９［Ｍ＋Ｈ］；４００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．９１（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，２．５，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．６７（ｓ，３Ｈ）。
【００７３】
中間体３：
Ｎ−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジリデン）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
中間体２（４２．５ｇ、３０８ミリモル）を４００ｍＬの無水トルエンに溶解させた。ｐ−トルエンスルホンアミド（４７．４ｇ、２７７ミリモル）を加えた後、ＢＦ３・ＯＥｔ２（０．６ｍＬ、６．２ミリモル）を滴下した。次いで、反応液を１２０℃の油浴中で加熱還流し、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋトラップを備え付け、ＧＣ−ＭＳによってモニターした。１２時間後、追加分のＢＦ３・ＯＥｔ２を加え、反応液をさらに１２時間加熱した。反応液を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液２５０ｍＬで失活させた。次いで、懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）での抽出にかけ、有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をＥｔ２Ｏで結晶化して、純粋な生成物を無色の針状晶（６８．４ｇ、２３４．７ミリモル、収率７６％）として得た。Ｒｆ０．８（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２９２［Ｍ＋Ｈ］；ＧＣ−ＭＳ：ＨＰ−１（１２ｍ×０．２００ｍｍ×０．３３μｍ）カラム、１２．０分間１８℃／分の時間勾配で１０５〜３００℃、保持時間＝８．３４、２９１［Ｍ］；４００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．２７（ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝５．８ＦＨ，３．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；６．９９〜６．９５（ｍ，２Ｈ）；２．６１（ｓ，３Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）；１００ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６７．９、１６７．４、１４５．９、１４４．８、１３５．５、１３３．７、１３３．６、１３０．１、１２８．２、１２７．３、１１８．７、１１８．５、１１４．６、１１４．４、２１．９、２０．０。
【００７４】
中間体４：
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
中間体３（７４．５ｇ、２５６ミリモル）およびエチル−２−ブチノアート（２９．８ｍＬ、２５６ミリモル）を３００ｍＬの無水トルエンに溶解させた。次いで、トリブチルホスフィン（６．５ｍＬ、２５．６ミリモル）を加え、反応液を１２０℃の油浴中で２時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。１０％、２０％、３０％、５０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とし、１００ｍＬの画分を収集する７５Ｌ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。生成物を含有する画分を集め、減圧下で濃縮して、淡黄色の油を得た。次いで、この生成物を熱イソプロピルエーテルから結晶化して、無色の固体（６６．９ｇ、１６６ミリモル、収率６５％）を得た。Ｒｆ０．７５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４０４［Ｍ＋Ｈ］；４００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７，２．１，２．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；６．８２〜６．７６（ｍ，３Ｈ）；６．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．００（ｄｄｄ，Ｊ＝４．６，２．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，２．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．０６〜３．９５（ｍ，２Ｈ）；２．５４（ｓ，３Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）；１．１０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１００ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６３．４、１６１．９、１６０．９、１４３．６、１３９．５、１３９．４、１３６．４、１３６．０、１３５．５、１３３．８、１２９．６、１２９．５、１２９．４、１２７．１、１１７．１、１１６．９、１１３．２、１１３．０、６４．４、６１．１、５５．１、２１．７、１９．５、１４．１。
【００７５】
分離された鏡像異性体：
中間体５：
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル：無色の結晶性固体：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ（１０ｃｍ×５０ｃｍ）２７５ｍＬ／分、５５／４５  ヘプタイン／ＩＰＡ、保持時間７．２６分；［α］２２Ｄ＝＋２１３．６３°（ｃ１．２１、ＣＨ２Ｃｌ２）；Ｃ２１Ｈ２２ＦＮＯ４Ｓの計算値：Ｃ，６２．５１；Ｈ，５．５０；Ｎ，３．４７。実測値：Ｃ，６２．８８；Ｈ，５．４２；Ｎ，３．４９。
【００７６】
中間体６：
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル：淡黄色の結晶性固体：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ（１０ｃｍ×５０ｃｍ）２７５ｍＬ／分、５５／４５  ヘプタイン／ＩＰＡ、保持時間１１．４２分；［α］２２Ｄ＝−２１０．１８°（ｃ１．００、ＣＨ２Ｃｌ２）；Ｃ２１Ｈ２２ＦＮＯ４Ｓの分析値：Ｃ，６２．５１；Ｈ，５．５０；Ｎ，３．４７。実測値：Ｃ，６２．５０；Ｈ，５．２２；Ｎ，３．４４。
【００７７】
中間体７：
ｔｒａｎｓ−ＲＳ，ＲＳ−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−３−カルボン酸：
中間体４（４２．２ｇ、０．１０モル）を６５０ｍＬのＥｔＯＨに懸濁させ、Ｎ２でフラッシュした。Ｐｄ／Ｃ（２．１０ｇ、５％重量）を加え、反応液をＨ２でフラッシュし、次いで、４５ｐｓｉのＨ２雰囲気中に２時間置いたままにした。次いで、２００ｍＬのＥｔＯＡｃを加えて、溶液から出てきている生成物を完全に溶解させ、反応液を４５ｐｓｉのＨ２中にさらに３０分間置いた。次いで、反応液をセライト充填物で濾過し、減圧下で濃縮して、無色の油（４２．４ｇ）を得た。Ｒｆ０．４（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【００７８】
粗製のエステルを次のステップでそのまま使用した。ＭｅＯＨ  ２００ｍＬ／Ｈ２Ｏ  ２００ｍＬの溶液にこのエステルを加えた後、ＮａＯＨペレット（４１．６ｇ、１０４モル）を加えた。室温で１５分間攪拌した後、反応液を６５℃の油浴で１時間加熱した。減圧下でＭｅＯＨを除去し、濃ＨＣｌで残りの水層を酸性化し（ｐＨ＝３．０）、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、無色の固体（３８．０ｇ、０．１０モル、収率９７％）を得た。Ｒｆ０．５（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３７６／３７８［Ｍ−／＋Ｈ］；４００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；６．８７〜６．８０（ｍ，２Ｈ）；５．２５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，９．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ）；２．７７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３．７，３．７，３．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）；２．３３（ｓ，３Ｈ）；２．２０〜２．０８（ｍ，２Ｈ）；１００ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７８．５、１６２．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４５Ｈｚ）、１４３．８、１３７．０、１３６．９、１３５．８、１３４．７、１２９．６、１２８．３、１２８．２、１２７．８、１１７．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２０Ｈｚ）、１１３．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２０Ｈｚ）、６２．２、５１．８、４８．２、２６．９、２１．７、１９．７。
【００７９】
中間体８：
ｔｒａｎｓ−ＲＳ，ＲＳ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール：
中間体７（２０．２ｇ、５３．５ミリモル）をＮ２中で２００ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させ、氷／水浴で０℃に冷却した。ＬＡＨの１Ｍ  ＴＨＦ溶液（６８．０ｍＬ、６８．０ミリモル）を２０分間かけて少量ずつ加えた。加え終えたら、反応液を室温に温め、１時間攪拌した。２．４ｍＬのＨ２Ｏ、次いでＮａＯＨの１５％水溶液２．４ｍＬ、およびさらに７．２ｍＬのＨ２Ｏで反応を失活させた。次いで、得られた溶液を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃでさらに溶解させ、セライト充填物で濾過した。濾液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、無色の固体（１６．２ｇ、４４．６ミリモル、収率８３％）を得た。Ｒｆ０．８５（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３６４［Ｍ＋Ｈ］；４００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．８２〜６．７６（ｍ，２Ｈ）；４．８４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．２，８．３，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ）；２．４１（ｓ，３Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）；２．１１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝６．６，６．６，３．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ）；２．０４〜１．９５（ｍ，１Ｈ）；１．６７〜１．６０（ｍ，２Ｈ）；１００ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６１．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４４Ｈｚ）、１４３．８、１３７．０、１３６．９、１３６．７、１３５．３、１２９．８、１２８．２、１２８．２、１２７．６、１１７．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２１Ｈｚ）、１１２．８（ｄ、ＪＣ−Ｆ＝２１Ｈｚ）、６２．７、６２．０、５０．２、４７．９、２５．９、２１．８、１９．７。
【００８０】
分離された鏡像異性体：
中間体９：
［２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−３−（Ｒ）−イル］−メタノール：
ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ３ＦＳの計算値、３６４．１３８２、実測値、３６４．１３８３。；［α］２２Ｄ＝＋１２２．９°（ｃ１．０５，ＣＨ２Ｃｌ２）；元素分析：Ｃ１９Ｈ２２ＦＮＯ３の計算値：Ｃ、６２．７９；Ｈ、６．１０；Ｎ、３．８５。実測値：Ｃ、６２．４８；Ｈ、６．００；Ｎ、３．７７；４００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．８４〜６．７９（ｍ，２Ｈ）；４．８７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，８．３，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）；２．１３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１８．７，１８．７，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）；２．０６〜１．９９（ｍ，１Ｈ）；１．６９〜１．６３（ｍ，１Ｈ）；１．５７（ｂｓ，１Ｈ）；１００ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６２．９、１６０．９、１４３．８、１３７．０、１３６．９、１３６．７、１３６．７、１３５．４、１２９．８、１２８．３、１２８．２、１２７．６、１１７．３、１１７．１、１１３．０、１１２．８、６２．８、６２．０、５０．２、４８．０、２６．０、２１．８、１９．７。
【００８１】
中間体１０：
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メタノール：
ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ３ＦＳの計算値、３６４．１３８２、実測値、３６４．１３８３；［α］２２Ｄ＝−１１６°（ｃ１．０５，ＣＨ２Ｃｌ２）；元素分析：Ｃ１９Ｈ２２ＦＮＯ３：Ｃ、６２．７９；Ｈ、６．１０；Ｎ、３．８５。実測値：Ｃ、６３．００；Ｈ、６．２１；Ｎ、３．７３；４００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．８４〜６．７９（ｍ，２Ｈ）；４．８７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，８．３，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）；２．１３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１８．７，１８．７，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）；２．０６〜１．９９（ｍ，１Ｈ）；１．６９〜１．６３（ｍ，１Ｈ）；１．５７（ｂｓ，１Ｈ）；１００ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６２．９、１６０．９、１４３．８、１３７．０、１３６．９、１３６．７、１３６．７、１３５．４、１２９．８、１２８．３、１２８．２、１２７．６、１１７．３、１１７．１、１１３．０、１１２．８、６２．８、６２．０、５０．２、４８．０、２６．０、２１．８、１９．７。
【００８２】
中間体１１：
ｔｒａｎｓ−ＲＳ，ＲＳ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール：
２６．７ｇのナフタレンおよび３．５ｇのＮａを１５０ｍＬの無水ＤＭＥに溶かし、この懸濁液を室温で終夜攪拌して、Ｎａ／ナフタレンの１Ｍ溶液を作製した。中間体８（１６．２ｇ、４４．６ミリモル）を２００ｍＬの無水ＤＭＥに別に溶解させ、アセトン／ドライアイス浴で−７８℃に冷却した。次いで、ナトリウムナフチリドの１Ｍ溶液（１３４ｍＬ）を、反応溶液が濃青色のままになるまで滴下した。反応液をさらに１０分間攪拌し、次いで、５０ｍＬのＨ２Ｏで反応を失活させ、室温に温めた。減圧下で濃縮してＤＭＥを除去し、残った油を１Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）での抽出にかけた。次いで、１００ｍＬの１５％  ＮａＯＨで水層を塩基化し、新たなＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）での抽出にかけた。生成物を含有する有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、無色透明な油（８．８ｇ、４２．１ミリモル、収率９５％）を得た。Ｒｆ０．２（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２１０［Ｍ＋Ｈ］；４００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９〜６．８１（ｍ，２Ｈ）；４．１３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．６１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４，１０．４，５．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）；２．２６〜２．１９（ｍ，１Ｈ）；２．０９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，１２．９，８．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ）；１．７４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ）；１００ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６１．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４４Ｈｚ）、１３８．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．２Ｈｚ）、１３７．７、１２７．９（ｄ，ＪＣ−Ｆ−＝８．２Ｈｚ）、１１７．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２０Ｈｚ）、１１３．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２０Ｈｚ）、６４．８、６０．８、４９．４、４６．２、２８．９、１９．９。
【００８３】
中間体１２：
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
ラセミベンジルアミンの［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（０．０６５ｇ、０．２２１ミリモル）を、２ｍＬの無水ＤＣＥおよび０．１２０ｍＬ（０．８４５ミリモル）の無水Ｅｔ３Ｎに溶解させた。トリホスゲン（０．０２１ｇ、０．０７０ミリモル）をＤＣＥに別に溶解させ、Ｎ２中で反応混合物に滴下した。得られた溶液を室温で１時間半攪拌した。中間体１１（０．０４４ｇ、０．２１１ミリモル）を新たなＤＣＥに溶解させ、次いで反応液に加えた。次いで、得られた溶液を５５℃の油浴で１９時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２×１０ｍＬ）での抽出にかけた。次いで、有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。熱イソプロピルエーテルでの結晶化による精製を行って、無色の固体（０．１０２ｇ、０．２０２ミリモル、収率９５％）を得た。Ｒｆ０．３（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５０７［Ｍ＋Ｈ］；４００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δトランス異性体の５．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）にラセミ側鎖ベンジル水素の特徴ピーク、シス異性体５．３１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）と１：１の比。
【００８４】
中間体１３：
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
ベンジルアミンの［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（１１．４ｇ、４２．１ミリモル）を、１００ｍＬの無水ＤＣＥおよび２３．５ｍＬ（１６８ミリモル）の無水Ｅｔ３Ｎに溶解させた。トリホスゲン（４．１ｇ、１３．９ミリモル）をＤＣＥに別に溶解させ、Ｎ２中で反応混合物に滴下した。得られた溶液を室温で１時間半攪拌した。中間体１１（２．０ｇ、９．６ミリモル）を新たなＤＣＥに溶解させ、反応液に加え、溶液を５５℃の油浴で１９時間加熱還流した。次いで、反応液を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２×５０ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とし、２５ｍＬの画分を収集する７５Ｓ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。生成物を含有する画分を集め、減圧下で濃縮して、無色の固体（１７．４ｇ、３４．５ミリモル、収率８２％）を得た。Ｒｆ０．３（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５０７［Ｍ＋Ｈ］；４００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δトランス異性体の５．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）にラセミ側鎖ベンジル水素の特徴ピーク、シス異性体：５．３１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）と１：１の比。
【００８５】
分離されたジアステレオ異性体：
中間体１４：
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：無色の結晶性固体：Ｒ，Ｒ  Ｗｈｅｌｋ  Ｏ−１（４．６ｍｍ×２５ｃｍ）１ｍＬ／分、８５／１５  ヘプタン／ＥｔＯＨ、保持時間９．０８分；［α］２２Ｄ＝＋５．７８°（ｃ１．００，ＣＨ２Ｃｌ２）；４００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７３（ｓ，１Ｈ）；７．６４（ｓ，２Ｈ）；７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９〜６．８３（ｍ，２Ｈ）；５．４４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；５．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．７１〜３．６１（ｍ，３Ｈ）；２．６０（ｓ，３Ｈ）；２．４３（ｓ，３Ｈ）；２．２８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．７，５．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ）；２．１４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．７，６．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ）；１．９１〜１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８６】
中間体１５：
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：無色の結晶性固体：Ｒ，Ｒ  Ｗｈｅｌｋ  Ｏ−１（４．６ｍｍ×２５ｃｍ）１ｍＬ／分、８５／１５  ヘプタン／ＥｔＯＨ、保持時間１１．０９分；［α］２２Ｄ＝＋９３．５°（ｃ１．０２，ＣＨ２Ｃｌ２）；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７３（ｓ，１Ｈ）；７．６４（ｓ，２Ｈ）；７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．８８〜６．８２（ｍ，２Ｈ）；５．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；５．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．７４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．３，９．３，９．３，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．７０〜３．６０（ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｓ，３Ｈ）；２．４２（ｓ，３Ｈ）；２．２７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．７，５．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ）；２．１９〜２．１０（ｍ，１Ｈ）；１．９０〜１．８２（ｍ，１Ｈ）；１．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８７】
中間体１６：
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル：
中間体６（１０．０ｇ、２４．８ミリモル）および１０％  Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ、１０％重量）をＮ２でフラッシュし、次いでＥｔＯＨ中に懸濁させた。反応液をＨ２でフラッシュし、５０ｐｓｉのＨ２雰囲気中で１時間置いたままにした。次いで、反応液をセライト充填物で濾過し、減圧下で濃縮して、無色の油を得た。熱イソプロピルエーテルでの結晶化による精製を行って、無色の固体（１０．０ｇ、２４．８ミリモル、収率１００％）を得た。Ｒｆ０．４（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４０６［Ｍ＋Ｈ］；４００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δトランス異性体の５．２８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）にベンジル水素の特徴ピーク、シス異性体：５．２１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）と３：１の比。
【００８８】
中間体１７：
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−３−（Ｒ）−カルボン酸：
中間体１６（１０．０ｇ、２４．７ミリモル）を２５０ｍＬのＭｅＯＨに懸濁させた。２５０ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を加え、反応液を４０℃の油浴で１８時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、次いで、残っている水層を１Ｍ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、無色の固体（９．３５ｇ、２４．７ミリモル、収率１００％）を得た。Ｒｆ０．５（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３７６／３７８［Ｍ−／＋Ｈ］；４００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；６．８８〜６．８０（ｍ，２Ｈ）；５．２７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．７４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５，７．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．４９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．５，７．１，７．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ）；２．７９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３．３，３．３，３．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ）；２．３９（ｓ，３Ｈ）；２．３４（ｓ，３Ｈ）；２．２１〜２．０８（ｍ，２Ｈ）；１００ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１７８．１、１６２．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＿＝１５０Ｈｚ）、１４３．８、１３７．０、１３６．９、１３５．８、１３４．９、１２９．６、１２８．３、１２８．２、１２７．８、１１７．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２０Ｈｚ）、１１３．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２０Ｈｚ）、６２．２、５１．８、４８．２、２７．０、２１．８、１９．７。
【００８９】
中間体１８：
［２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−（Ｒ）−イル］−メタノール：
２６．７ｇのナフタレンおよび３．５ｇのＮａを１５０ｍＬの無水ＤＭＥに溶かし、この懸濁液を室温で２日間攪拌して、Ｎａ／ナフタレンの１Ｍ溶液を作製した。中間体９（５．００ｇ、１３．８ミリモル）を別途１００ｍＬの無水ＤＭＥに溶解させ、ドライアイス／アセトン浴に入れてＮ２中で−７８℃に冷却した。次いで、作りたてのＮａ／ナフタレンの溶液（６９．０ｍＬ、６８．９ミリモル）を、反応液が濃青色のままになるまで少量ずつ加えた。反応液をさらに１０分間攪拌し、次いで１０ｍＬのＨ２Ｏで反応を失活させ、室温に温めた。次いで、減圧下で溶液を濃縮し、ＨＣｌの１Ｍ水溶液に再溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）での抽出にかけた。次いで、ＮａＯＨの１Ｍ水溶液で水層をｐＨ９．０に塩基性化し、新たなＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）での抽出にかけた。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色の油を得た。２％、５％、１０％、２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配系を溶離液とし、１８ｍＬの画分を収集する、４０Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。生成物を含有する画分（９８〜２５８）を集め、減圧下で濃縮して、淡色の油（２．１１ｇ、１０．１ミリモル、収率７３％）を得た。Ｒｆ０．２（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２１０［Ｍ＋Ｈ］；４００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９〜６．８１（ｍ，２Ｈ）；４．１３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．６１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４，１０．４，５．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）；２．２６〜２．１９（ｍ，１Ｈ）；２．０９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，１２．９，８．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ）；１．７４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ）；１００ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６１．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４４Ｈｚ）、１３８．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．２Ｈｚ）、１３７．７、１２７．９（ｄ，ＪＣ−Ｆ−＝８．２Ｈｚ）、１１７．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２０Ｈｚ）、１１３．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２０Ｈｚ）、６４．８、６０．８、４９．４、４６．２、２８．９、１９．９。
【００９０】
中間体１９：
［２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メタノール：
２６．７ｇのナフタレンおよび３．５ｇのＮａを１５０ｍＬの無水ＤＭＥに溶かし、この懸濁液を室温で２日間攪拌して、Ｎａ／ナフタレンの１Ｍ溶液を作製した。中間体１０（４．４０ｇ、１２．１ミリモル）を別途５０ｍＬの無水ＤＭＥに溶解させ、ドライアイス／アセトン浴に入れてＮ２中で−７８℃に冷却した。次いで、作りたてのＮａ／ナフタレンの溶液（６０．１ｍＬ、６０．１ミリモル）を、反応液が濃青色のままとなるまで少量ずつ加えた。反応液をさらに１０分間攪拌し、次いで５ｍＬのＨ２Ｏで反応を失活させ、室温に温めた。次いで、減圧下で溶液を濃縮し、ＨＣｌの１Ｍ水溶液に再溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）での抽出にかけた。次いで、ＮａＯＨの１Ｍ水溶液で水層を塩基性化してｐＨ９．０とし、新たなＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）での抽出にかけた。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色の油（２．３５ｇ、１１．２ミリモル、収率９３％）を得た。Ｒｆ０．２（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２１０［Ｍ＋Ｈ］；４００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９〜６．８１（ｍ，２Ｈ）；４．１３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．６１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４，１０．４，５．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）；２．２６〜２．１９（ｍ，１Ｈ）；２．０９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，１２．９，８．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ）；１．７４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ）；１００ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６１．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４４Ｈｚ）、１３８．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．２Ｈｚ）、１３７．７、１２７．９（ｄ，ＪＣ−Ｆ−＝８．２Ｈｚ）、１１７．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２０Ｈｚ）、１１３．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２０Ｈｚ）、６４．８、６０．８、４９．４、４６．２、２８．９、１９．９。
【００９１】
中間体２０：
［１−（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミン：
ベンジルアミンの［１−（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（１１．０ｇ、０．０４ミリモル）の入った１００ｍＬのＥｔＯＡｃに、Ｒ−（−）−リンゴ酸（５．５０ｇ、０．０４ミリモル）を加えた。２０分間攪拌した後に無色の溶液から沈殿が出現し、次いで再び溶解した。さらに３０分経過後、再び沈殿が出現した。２時間後、反応液を氷水浴で０℃に冷却し、さらに３時間攪拌した。次いで、懸濁液を濾過し、４０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、無色の固体を還流状態の熱ＥｔＯＡｃ  ７５ｍＬに溶かし、次いで一晩かけて室温に冷ました。固体を濾過し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃ、次いで２５ｍＬのヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。次いで、１Ｍ  ＮａＯＨによって固体を遊離塩基にし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）での抽出にかけ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、無色の油（９．００ｇ、３３．２ミリモル）を得た。１ｍｍ（１００℃の油浴）での蒸留によって精製を行って、無色の油（７．８０ｇ、２８．８ミリモル、収率７２％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２７２［Ｍ＋Ｈ］；４００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｓ，２Ｈ）；７．７６（ｓ，１Ｈ）；３．８０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；２．３１（ｓ，３Ｈ）；１．７４（ｂｓ，１Ｈ）；１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；［α］２０Ｄ＝−４５．２°（ｃ１．００，ＣＨ２Ｃｌ２）。
【００９２】
中間体２１：
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−（Ｓ）−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
中間体２０（３．０ｇ、１１．０ミリモル）を５０ｍＬの無水ＤＣＥおよび無水Ｅｔ３Ｎ（６．１３ｍＬ、４４．０ミリモル）に溶解させた。トリホスゲン（１．１ｇ、３．６ミリモル）を別途ＤＣＥに溶解させ、Ｎ２中で反応混合物に滴下した。得られた溶液を室温で１時間半攪拌した。中間体１９を新たなＤＣＥに溶解させ、その反応液に加え、溶液を５５℃の油浴で１９時間加熱還流した。次いで、反応液を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２×２５ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２５％、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配系を溶離液とし、２５ｍＬの画分を収集する、７５Ｓ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。生成物を含有する画分（８〜９０）を集め、減圧下で濃縮して、無色の固体（１７．４ｇ、３４．５ミリモル、収率８２％）を得た。Ｒｆ０．３（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５０７［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｓ，２Ｈ）；７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８６〜６．７９（ｍ，２Ｈ）；５．３０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；５．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．７６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．１，７．１，７．１，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．６９〜３．５７（ｍ，３Ｈ）；２．５２（ｓ，３Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）；２．２５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．２，６．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ）；２．１３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝６．６，６．６，６．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ）；１．８７〜１．８０（ｍ，２Ｈ）；１．５４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９３】
中間体２２：
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−（Ｓ）−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
中間体２０（２．５９ｇ、９．５６ミリモル）を１００ｍＬの無水ＤＣＥおよび５．３３ｍＬ（３８．２０ミリモル）の無水Ｅｔ３Ｎに溶解させた。トリホスゲン（０．９４ｇ、３．１５ミリモル）を別途ＤＣＥに溶解させ、Ｎ２中で反応混合物に滴下した。得られた溶液を室温で１時間半攪拌した。中間体１８をＤＣＥに溶解させ、反応液に加え、次いで溶液を５５℃の油浴で１９時間加熱還流した。次いで、反応液を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２×２５ｍＬ）での抽出にかけた。次いで、有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。５％、１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配系を溶離液とし、１８ｍＬの画分を収集する、４０Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。生成物を含有する画分（１６〜３０）を集め、減圧下で濃縮して、無色の固体（４．４８ｇ、８．８５ミリモル、収率９３％）を得た。Ｒｆ０．５（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５０７［Ｍ＋Ｈ］；４００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｓ，２Ｈ）；７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８８〜６．８１（ｍ，２Ｈ）；５．４０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；５．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．７７〜３．５９（ｍ，４Ｈ）；２．５８（ｓ，３Ｈ）；２．４１（ｓ，３Ｈ）；２．２６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．１，６．２，６．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ）；２．１３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝６．６，６．６，６．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ）；１．８８〜１．８３（ｍ，１Ｈ）；１．６７（ｂｓ，１Ｈ）；１．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９４】
中間体２３：
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
中間体１３（３．１０ｇ、６．１６ミリモル）を２００ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶かした、０℃の氷水浴中の溶液に、４Å粉末（３．１０ｇ、１／１重量）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）（１．０８ｇ、９．２４ミリモル）を加えた。反応液をＮ２中で３０分間攪拌した。次いで、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテナート（ＴＰＡＰ）（０．１１ｇ、０．３１ミリモル）を加え、反応液を室温に温め、さらに１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残った油をＥｔＯＡｃに再溶解させ、シリカ／セライト／ＭｇＳＯ４の充填物で濾過した。次いで、濾液を減圧下で濃縮して、淡褐色の泡を得た。粗製材料をそのまま還元アミノ化ステップで使用した。
【００９５】
中間体２４：
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｒ）−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
中間体１５（５．０ｇ、９．９ミリモル）を２００ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶かした、０℃の氷水浴中の溶液に、４Å粉末（５．０ｇ、１／１重量）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．７ｇ、１５ミリモル）を加えた。反応液をＮ２中で３０分間攪拌した。次いで、ＴＰＡＰ（０．１７３ｇ、０．４９ミリモル）を加え、反応液を室温に温め、さらに１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残った油をＥｔＯＡｃに再溶解させ、シリカ／セライト／ＭｇＳＯ４充填物で濾過した。次いで、濾液を減圧下で濃縮して、淡褐色の泡を得た。粗製材料をそのまま還元アミノ化ステップで使用した。
【００９６】
中間体２５：
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｒ）−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
中間体２２（２．９７ｇ、５．９０ミリモル）を１００ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶かした、０℃の氷水浴中の溶液に、４Å粉末（３．００ｇ、１／１重量）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．０３ｇ、８．８０ミリモル）を加えた。反応液をＮ２中で３０分間攪拌した。次いで、ＴＰＡＰ（０．１０ｇ、０．２９ミリモル）を加え、反応液を室温に温め、さらに１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残った油をＥｔＯＡｃに再溶解させ、シリカ／セライト／ＭｇＳＯ４の充填物で濾過した。次いで、濾液を減圧下で濃縮して、淡褐色の泡を得た。粗製材料をそのまま還元アミノ化ステップで使用した。
【００９７】
中間体２６：
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
中間体２１（１．５０ｇ、２．９６ミリモル）を１００ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶かした、０℃の氷水浴中の溶液に、４Å粉末（１．５０ｇ、１／１重量）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．５２ｇ、４．４４ミリモル）を加えた。反応液をＮ２中で３０分間攪拌した。次いで、ＴＰＡＰ（０．０５ｇ、０．１５ミリモル）を加え、反応液を室温に温め、さらに１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残った油をＥｔＯＡｃに再溶解させ、シリカ／セライト／ＭｇＳＯ４の充填物で濾過した。次いで、濾液を減圧下で濃縮して、淡褐色の泡を得た。粗製材料をそのまま還元アミノ化ステップで使用した。
【００９８】
中間体２７：
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
中間体１４（０．５０ｇ、０．９９ミリモル）を３０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶かした、０℃の氷水浴中の溶液に、４Å粉末（０．５０ｇ、１／１重量）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．１７ｇ、１．４８ミリモル）を加えた。反応液をＮ２中で３０分間攪拌した。次いで、ＴＰＡＰ（２０．０ｍｇ、０．０５ミリモル）を加え、反応液を室温に温め、さらに１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残った油をＥｔＯＡｃに再溶解させ、シリカ／セライト／ＭｇＳＯ４の充填物で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、淡褐色の泡を得た。粗製材料をそのまま還元アミノ化ステップで使用した。
【００９９】
中間体２８：
（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル：
既知の出発材料２−ブロモ−ニコチン酸（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第１４巻、１９４９年；５０９、５１３ページ）（３．０ｇ、１３．０ミリモル）の入った２６ｍＬのｔ−ＢｕＯＨに、アジ化ジフェニルホスホリル（３．９ｇ、１４．３ミリモル）を加えた。得られた溶液を８０℃の油浴で３時間加熱した。冷却した後、反応溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解させ、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、次いでＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とし、１８ｍＬの画分を収集する、３５Ｌ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。生成物を含有する画分（１９〜２９）を合わせ、減圧下で濃縮して、無色の油（３．５ｇ、１２．８ミリモル、収率９９％）を得た。Ｒｆ０．７５（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２７４／２７５［Ｍ＋Ｈ］；４００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０３（ｂｓ，１Ｈ）；１．５３（ｓ，９Ｈ）。
【０１００】
中間体２９：
［２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル：
中間体２８（１．６７ｇ、６．１３ミリモル）をＮ２中で１５ｍＬの無水ＤＭＥに溶解させた。次いで、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０８ｇ、５重量％）触媒を加え、反応液を室温で３０分間攪拌した。無色の溶液が、黄色から橙色へと変わり、黄色に戻った。次いで、中間体１（１．５９ｇ、６．７４ミリモル）を加えた後、１８．５ｍＬの１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３を加え、二相性溶液を２時間加熱還流した。得られる緑色の懸濁液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。次いで、有機相を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡緑色の固体（２．５１ｇ）を得た。１０％、２０％、３０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用し、１８ｍＬの画分を収集する、４０Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。生成物を含有する画分（３１〜５０）を合わせ、減圧下で濃縮して、無色の結晶性固体（１．４２ｇ、４．７０ミリモル、収率７７％）を得た。Ｒｆ０．５（２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３０１／３０３［Ｍ−／＋Ｈ］；４００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０〜７．２２（ｍ，２Ｈ）；７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，９．５，２．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．１４（ｂｓ）；２．１３（ｓ，３Ｈ）；１．４６（ｓ，９Ｈ）；１００ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１９２．９、１６２．０、１５２．８、１４３．７、１３３．５、１３１．４、１３１．３、１２６．６、１２３．３、１１８．０、１１７．８、１１３．９、１１３．７、８１．６、４５．２、２８．４、１９．７。
【０１０１】
中間体３０：
［２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル：
中間体２９（１．４０ｇ、４．６３ミリモル）を１／１．２５溶液のＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ  ２０／２５ｍＬに溶解させ、Ｎ２でフラッシュした。ＰｔＯ２（０．２８ｇ、２０重量％）を加え、反応液をＨ２でフラッシュし、４５ｐｓｉのＨ２雰囲気中に２時間置いたままにした。反応液をセライト充填物で濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、残った油をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に再溶解させた。飽和ＮａＨＣＯ３で水層をｐＨ８．０に塩基性化し、抽出にかけた。次いで、有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄褐色の油（２．２７ｇ）を得た。０％、５％、７％、１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配系を使用し、１８ｍＬの画分を収集する、４０Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。生成物を含有する画分（６０〜８６）を合わせ、濃縮して無色の泡を得た。次いで、この材料を２５％の熱ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶にかけて、無色の固体（１．２０ｇ、３．９０ミリモル、収率８４％）を得た。Ｒｆ０．５（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３０９［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０２】
中間体３１：
［１−｛［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル：
中間体３０（０．９５ｇ、３．０８ミリモル）の入った１０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に、１．６８ｍＬのＥｔ３Ｎ（１２．００ミリモル）を加えた。トリホスゲン（０．３０ｇ、１．０２ミリモル）を別途ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、Ｎ２中で反応液に滴下した。得られた溶液を１時間半攪拌した。次いで、ラセミの形の中間体２０（０．９５ｇ、３．０８ミリモル）および０．７２ｍＬのＨｕｎｉｇ塩基（ＤＩＰＥＡ）を加え、反応液を４５℃の油浴で２２時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、ＨＣｌの１Ｍ水溶液（３０ｍＬ）に懸濁させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）での抽出にかけた。次いで、有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡色の泡（２．０２ｇ）を得た。２％、４％、６％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配系を使用し、１８ｍＬの画分を収集する、４０Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。生成物を含有する画分（７０〜７６）を合わせ、減圧下で濃縮して、１．１２ｇの無色の泡（１．８５ミリモル、収率６０％）を得た。シス：トランス異性体の１：１混合物。
【０１０３】
分離されたジアステレオ異性体：
中間体３２：
［１−｛［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（極性が弱い方の異性体、ラセミ）：３０％、４０％、５０％、６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配系を使用し、１３ｍｍの画分を収集する、４０Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。生成物を含有する画分（４２〜６４）を合わせ、濃縮して無色の泡（０．２７１ｇ、０．４５ミリモル、収率１５％）を得た。Ｒｆ０．８０（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）６０６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０４】
中間体３３：
［１−｛［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（極性が強い方の異性体、ラセミ）：３０％、４０％、５０％、６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配系を使用し、１３ｍｍの画分を収集する、４０Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。生成物を含有する画分（８２〜１１８）を合わせ、減圧下で濃縮して、無色の泡（０．２９０ｇ、０．４８ミリモル、収率１６％）を得た。Ｒｆ０．７０（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）６０６［Ｍ＋Ｈ］；４００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｓ，１Ｈ）；７．５４（ｓ，２Ｈ）；６．９４〜６．９０（ｍ，１Ｈ）；６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．７４〜６．７０（ｍ，１Ｈ）；５．６３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．４９（ｂｓ，１Ｈ）；４．００（ｂｓ，１Ｈ）；３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．８６（ｓ，３Ｈ）；２．７１（ｓ，３Ｈ）；２．０４〜２．００（ｍ，１Ｈ）；１．８９〜１．６８（ｍ，４Ｈ）；１．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，９Ｈ）。
【０１０５】
中間体３４：
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステル：
エチル−２−クロロ−ニコチナート（１．００ｇ、５．４８ミリモル）および中間体１（１．５３ｇ、７．４７ミリモル）を６６．０ｍＬの無水ＤＣＥに溶解させ、Ｋ２ＣＯ３の１．０Ｍ水溶液２２．０ｍＬ（２１．６ミリモル）を加えた後、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（０．３２ｇ、０．２７ミリモル）を加えた。得られた溶液を９０℃の油浴で１時間半加熱した。次いで、反応液を一晩かけて室温に冷ました。粗製材料をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３×２５ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とし、１８ｍＬの画分を収集する、３５ｇ  Ｉｓｃｏシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、生成物を粘性のある黄色の油（１．２０ｇ、４．６３ミリモル、収率９１％）として得た。Ｒｆ０．４（２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２６０［Ｍ＋Ｈ］；４００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７６〜８．７４（ｍ，１Ｈ）；８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９〜７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，５．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．９５〜６．８７（ｍ，２Ｈ）；４．０７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；２．０９（ｓ，３Ｈ）；１．００（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，７．１，２．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０６】
中間体３５：
２−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル：
中間体３４（５．５ｇ、２１．２ミリモル）を１００ｍＬのＥｔＯＨに溶解させ、Ｎ２でフラッシュした。次いで、ＰｔＯ２（９６．０ｍｇ、４．２ミリモル）を加え、反応液を５０ｐｓｉのＨ２中に置いた。４時間後、４０ｍＬのＴＦＡを加え、反応液を再び５０ｐｓｉのＨ２中にさらに３０分間置いた。次いで、反応溶液をセライト充填物で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残った油をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液とに分配した。有機相を抽出にかけ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。５０〜９０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配系を溶離液とし、１８ｍＬの画分を収集する、４０Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、生成物を無色の油（４．３ｇ、１６．３ミリモル、収率７６％）として得た。Ｒｆ０．１（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２６６［Ｍ＋Ｈ］；４００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．８３〜６．７９（ｍ，２Ｈ）；４．０５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．９２〜３．８２（ｍ，２Ｈ）；３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．９，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ）；２．３１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）；２．１４〜２．１１（ｍ，１Ｈ）；２．０１〜１．９２（ｍ，１Ｈ）；１．９１〜１．８６（ｍ，２Ｈ）；１．５５〜１．５１（ｍ，１Ｈ）；０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１００ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７３．６、１６１．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４０Ｈｚ）、１３７．１、１３５．６、１２７．５、１１７．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２０Ｈｚ）、１１２．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２０Ｈｚ）、６０．２、５８．５、４７．７、４７．５、４２．６、２７．８、２１．７、１９．５、１４．１。
【０１０７】
中間体３６：
［２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノール：
中間体３５（４．３ｇ、１６．２ミリモル）をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏの１／１溶液（１００ｍＬ）に溶解させ、固体ＮａＯＨペレット（６．５ｇ、１６２．３ミリモル）を加えた。得られた溶液を８５℃の油浴で１６時間加熱した。次いで、反応液を冷却し、減圧下で濃縮し、イソプロパノールと共沸させて水を留去した。次いで、粗製の固体をイソプロパノール／イソプロピルエーテル溶液中で３０分間攪拌した。褐色の固体を濾過し、乾燥させて、純粋な生成物を得た。次いで、濾液を再濃縮し、またイソプロパノール／イソプロピルエーテル溶液に３０分間さらした。溶液のｐＨが５．０になるまでＨＣｌを加えた。ＨＣｌ塩が生成し、これを濾過し、乾燥させて、追加の生成物を得た。合計１３．１ｇの粗生成物を回収した（５３．２ミリモル）。この材料をそれ以上精製せずに次のステップに持ち込んだ。
【０１０８】
粗製の酸（３．５ｇ、１２．８ミリモル）を１００ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させ、Ｎ２中で０℃に冷却した。次いで、１．０ＭのＴＨＦ中ＬＡＨ（１９．２ｍＬ、１９．２ミリモル）を滴下し、得られる反応液を室温に温め、１時間攪拌した。反応液をＨ２Ｏおよび１５％  ＮａＯＨで失活させ、次いでセライト／ＭｇＳＯ４充填物で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を無色の油（１．８ｇ、８．１ミリモル、収率６３％）として得た。ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２２４［Ｍ＋Ｈ］；４００ＭＨｚ１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）シス：トランス異性体の１：１混合物。
【０１０９】
中間体３７：
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（極性の弱い方、トランス）
【０１１０】
中間体３８：
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（極性の強い方、シス）：
ベンジルアミンの［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）エチル］−メチル−アミン（２．１９ｇ、８．０７ミリモル）を８０ｍＬの無水ＤＣＥに溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（４．５０ｍＬ、３２．２８ミリモル）を加えた。トリホスゲン（０．７９ｇ、２．６６ミリモル）を別途１ｍＬのＤＣＥに溶解させ、反応液に滴下した。得られた溶液を室温で１時間半攪拌した。次いで、中間体３６（１．８０ｇ、８．０７ミリモル）を別の５ｍＬのＤＣＥに別途溶解させ、反応液に加えた。次いで、得られた溶液を６５℃の油浴で１６時間加熱した。次いで、反応液を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）での抽出にかけた。次いで、有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。１０〜２５％のアセトン／ヘキサンの勾配系を溶離液とし、１８ｍＬの画分を収集する、７５Ｓ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。２種のジアステレオ異性体が単離された。中間体３７：極性が弱い方のトランス異性体を無色の固体（０．１９ｍｇ、０．３７ミリモル、収率５％）として回収した。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５２１［Ｍ＋Ｈ］；４００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｓ，２Ｈ）；７．２６〜７．２２（ｍ，１Ｈ）；６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．４６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．３５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝４４．０，１０．８，５．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ）；２．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ）；２．６３（ｓ，３Ｈ）；２．４３（ｓ，３Ｈ）；２．０８〜２．０４（ｍ，２Ｈ）；１．８９〜１．８１（ｍ，２Ｈ）；１．７２〜１．６９（ｍ，１Ｈ）；１．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。中間体３８：極性が強い方のシス異性体は、単黄色の固体として回収された。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５２１［Ｍ＋Ｈ］；４００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｓ，２Ｈ）；７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．５４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．９２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝２９．７，１０．８，７．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．２５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝６．６，６．６，３．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ）；２．７０（ｓ，３Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．２２〜２．１９（ｍ，１Ｈ）；２．０６〜２．０３（ｍ，１Ｈ）；１．８７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３，８．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ）；１．７８〜１．７２（ｍ，１Ｈ）；１．６４〜１．６０（ｍ，１Ｈ）；１．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１１】
中間体３９：
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｒ）−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
中間体３７（０．１６２ｇ、０．３２１ミリモル）を６．０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、４Å粉末（０．１６２ｇ、１／１重量）および４−メチルモルホリンＮ−オキソド（４０．０ｍｇ、０．３４ミリモル）を加えた。反応液をＮ２中で３０分間攪拌した。次いで、ＴＰＡＰ（５．５ｍｇ、０．０２ミリモル）を加え、反応液をさらに１時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。次いで、残った油をＥｔＯＡｃに再溶解させ、シリカ／セライト／ＭｇＳＯ４の充填物で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、淡褐色の泡（０．１５０ｇ、０．２９０ミリモル、収率９３％）を得た。粗製材料をそのまま還元アミノ化ステップで使用した。
【０１１２】
中間体４０：
（２−（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル：
Ｃｉｓ−２−（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−３−（Ｓ）−イルアミン（１．６０ｇ、０．９１ミリモル）を５０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．９８ｇ、０．９１ミリモル）を加えた。反応液を室温のＮ２中で１時間攪拌した。次いで、溶液を減圧下で濃縮して、無色の固体を得た。粗製材料をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配し、水層を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ８．０に塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃでの抽出に数回かけ、次いで有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２％、５％、１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配系を溶離液とし、２５ｍＬの画分を収集する、４０Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。生成物を含有する画分（２１〜３４）を合わせ、減圧下で濃縮して、生成物を無色の固体（１．０６ｇ、０．３８ミリモル、収率４２％）として得た。Ｒｆ０．７（１０％  ＭｅＯＨ／  ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２７７［Ｍ＋Ｈ］；４００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３３〜７．２６（ｍ，４Ｈ）；７．２３〜７．１９（ｍ，１Ｈ）；５．４０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．８４（ｓ，１Ｈ）；３．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）；２．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ）；１．９８〜１．５３（ｍ，４Ｈ）；１．２４（ｓ，９Ｈ）。
【０１１３】
中間体４１
（１−｛［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（極性が弱く、活性の強い方）：
【０１１４】
中間体４２
（１−｛［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（極性の強い方）：
中間体４０（０．２０ｇ、０．７２ミリモル）を７．２ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（０．２９ｇ、２．８２ミリモル）を加えた。トリホスゲン（０．０７ｇ、０．２３ミリモル）を別途１．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、反応液に滴下した。得られた溶液を室温で１時間半攪拌した。別のフラスコで、ラセミの形の既知のベンジルアミン［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミン［ＷＯ０１／２５２１９Ａ２］（０．２２ｇ、０．７２ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｇ、０．９７ミリモル）を５．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、室温で１時間半攪拌した。この後の方の材料を最初の反応フラスコに加え、得られた溶液を５０℃の油浴で１６時間加熱した。次いで、反応液を室温に冷却し、追加のＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とし、８ｍＬの画分を収集する、１０ｇ  Ｉｓｃｏシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。２種のジアステレオ異性体が単離された。中間体４１：極性が弱い方の異性体：Ｒｆ０．５（４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５７４［Ｍ＋Ｈ］。中間体４２：極性が強い方の異性体：Ｒｆ０．４（４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５７４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１５】
中間体４３
［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル：
中間体４０（２．０ｇ、７．３ミリモル）を７２．０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（３．９ｍＬ、２８．３ミリモル）を加えた。トリホスゲン（０．７ｇ、０．３ミリモル）を別途１．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、反応液に滴下した。得られた溶液を室温で１時間半攪拌した。別のフラスコで、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミン（１．８ｇ、１．３ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、９．７ミリモル）を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、室温で１時間半攪拌した。後の方の材料を最初の反応フラスコに加え、得られた溶液を５０℃の油浴で１６時間加熱した。次いで、反応液を冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ、次いでブラインで洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２５〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配系を溶離液とし、１８ｍＬの画分を収集する、４０Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、所望の生成物を無色の固体（２．７ｇ、５．０ミリモル、収率６８％）として得た。ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５４６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１６】
中間体４４：
（２−（Ｒ）−フェニル−ピペリジン−３−（Ｒ）−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
シス−２−（Ｒ）−フェニル−ピペリジン−３−（Ｒ）−イルアミン（０．８０ｇ、４．５５ミリモル）を２３ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．９９ｇ、４．５５ミリモル）を加えた。反応液を室温のＮ２中で２時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮して、無色の油を得た。次いで、粗製材料を、４〜６％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配系を使用し、８ｍＬの画分を収集する、１０ｇ  Ｉｓｃｏシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、所望の生成物を白色の固体（０．７０ｇ、２．５４ミリモル、収率５６％）として得た。Ｒｆ０．５（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２７７［Ｍ＋Ｈ］；４００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２９〜７．２３（ｍ，４Ｈ）；７．２０〜７．１６（ｍ，１Ｈ）；５．４２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．８０（ｓ，１Ｈ）；３．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．９，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，１１．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；１．９５〜１．９０（ｍ，１Ｈ）；１．７１〜１．６１（ｍ，３Ｈ）；１．２１（ｓ，９Ｈ）。
【０１１７】
中間体４５：
（１−｛［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（Ｒ）−フェニル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル：
中間体４４を使用して、中間体４１と同じ手順に従った。粗製のジアステレオ異性体混合物を、３５ｇ  Ｉｓｃｏシリカゲルカラムを使用し、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とし、２５ｍＬの画分を収集する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。２種のジアステレオ異性体が首尾よく単離され、これらを減圧下で濃縮した。中間体４５：（極性が弱い方の異性体）：（０．１６ｇ、０．２７ミリモル、収率１１％）；Ｒｆ０．６（４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５７５［Ｍ＋Ｈ］。中間体４６：（極性が強い方の異性体）：（０．１８ｇ、０．３２ミリモル、収率１３％）；Ｒｆ０．５（４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＭＳ５７４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１８】
中間体４７：
ｔｒａｎｓ−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル：
２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミンのトランス異性体のラセミ混合物を使用して、中間体４０と同じ手順に従った。所望の生成物を無色の固体（２．４２ｇ、８．７７ミリモル、収率３０％）として得た。Ｒｆ０．２（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２７７［Ｍ＋Ｈ］。異性体混合物をそのまま使用して、中間体４１のために使用した同じ手順に従い、ラセミの３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル側鎖と結合させた。粗生成物を、１５〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配系を溶離液とし、２５ｍＬの画分を収集する、４０Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。２種の異性体をこのようにして分離した。
【０１１９】
中間体４８：
ｔｒａｎｓ−（１−｛［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（極性の弱い方）：（０．２６ｇ、０．４５ミリモル、収率５％）；Ｒｆ０．５（４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５７４［Ｍ＋Ｈ］；４００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｓ，１Ｈ）；７．７３（ｓ，２Ｈ）；７．４０〜７．３１（ｍ，４Ｈ）；７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；５．４２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．８５（ｓ，１Ｈ）；４．３２〜４．２７（ｍ，１Ｈ）；３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，１１．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ）；２．５７（ｓ，３Ｈ）；１．８９〜１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．７１〜１．６９（ｍ，２Ｈ）；１．５４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）。
中間体４９：
（１−｛［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（極性の強い方）：（０．１５ｇ、０．２６ミリモル、収率３％）；Ｒｆ０．４（４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５７４［Ｍ＋Ｈ］；４００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．６８（ｓ，２Ｈ）；７．３３〜７．２７（ｍ，４Ｈ）；７．２６〜７．２１（ｍ，１Ｈ）；５．５５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．３１（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．７６（ｓ，１Ｈ）；４．２２（ｂｓ，１Ｈ）；３．４０〜３．３７（ｍ，１Ｈ）；３．１９〜３．１１（ｍ，１Ｈ）；２．７１（ｓ，３Ｈ）；１．８５〜１．７３（ｍ，３Ｈ）；１．５５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【０１２０】
中間体５０：
ｔｒａｎｓ−（１−｛［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（極性が弱い方の異性体）：
中間体４８（０．２０ｇ、０．３４ミリモル）を３．４０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させ、ＭｅＩ（０．２４ｇ、１．７０ミリモル）、次いで固体ＮａＯＨ（０．０４ｇ、１．７０ミリモル）を加えた。ＭｅＯＨを４滴加えて、反応を触媒しやすくした。次いで、溶液を室温のＮ２中で１６時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１５ｍＬ）とに分配し、抽出にかけた。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄褐色の油を得た。この材料を、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とし、８ｍＬの画分を収集する、１５ｇ  Ｉｓｃｏシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、所望の材料を無色のゴム（０．１５ｇ、０．２５ミリモル、収率７４％）として得た。Ｒｆ０．８（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５８８［Ｍ＋Ｈ］；４００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．３０〜７．２６（ｍ，１Ｈ）；７．２２〜７．１２（ｍ，４Ｈ）；５．５４（ｓ，１Ｈ）；４．１２〜４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，９．５，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．８１〜２．６６（ｍ，８Ｈ）；１．８７〜１．７１（ｍ，４Ｈ）；１．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．１５（ｓ，９Ｈ）。
【０１２１】
中間体５１：
（１−｛［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（極性が強い方の異性体）：
中間体４９を使用して、中間体５０と同じ手順に従った。生成物を無色の泡（０．１０ｇ、０．１７ミリモル、収率１００％）として得た。Ｒｆ０．６（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４８８／５８８［Ｍ＋Ｈ］；４００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｓ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．２８〜７．２１（ｍ，１Ｈ）；７．２０〜７．１３（ｍ，４Ｈ）；５．５７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．１３〜４．０８（ｍ，１Ｈ）；３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．８１〜２．６６（ｍ，８Ｈ）；１．８８〜１．７４（ｍ，４Ｈ）；１．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，０．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．１６（ｓ，９Ｈ）。
【０１２２】
中間体５２：
ｔｒａｎｓ−５−ニトロ−６−ｏ−トルイル−ピペリジン−２−オン：
メチル−４−ニトロブチラート（２５．０ｇ、１６９．９ミリモル）および１６．４ｍＬのトルアルデヒド（１７．０ｇ、１４１．６ミリモル）を１６０．０ｍＬのエタノールに溶解させ、酢酸アンモニウム（２１．８ｇ、２８３．２ミリモル）を加え、得られた溶液を８５℃で１６時間加熱した。冷却されたなら、反応液を減圧下で濃縮して、体積を４分の１にし、イソプロピルエーテルを加えて、生成物を沈殿させた。次いで、沈殿をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を無色の固体（２９．０ｇ、１２３．８ミリモル、収率７３％）として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２３５［Ｍ＋Ｈ］；４００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１〜７．２４（ｍ，３Ｈ）；７．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．５１（ｓ，１Ｈ）；５．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝５．８，４．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ）；２．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，９．１，６．６Ｈｚ，２Ｈ）；２．５５〜２．４８（ｍ，１Ｈ）；２．３９（ｓ，３Ｈ）；２．２７〜２．１８（ｍ，１Ｈ）；１００ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７０．５、１３５．９、１３５．４、１３１．７、１２９．２、１２７．３、１２６．５、８２．６、５５．５、２７．３、２１．８、１９．１。
【０１２３】
中間体５３：
ｔｒａｎｓ−５−アミノ−６−ｏ−トルイル−ピペリジン−２−オン：
中間体５２（２９．０ｇ、１２３．９ミリモル）を、Ｎ２中で、４Ｌ容大型ｐａｒｒ製ボトルに入った１．２ＬのＥｔＯＨに溶解させた。それとは別に、１２．０ｇのラネーニッケルをＨ２Ｏ（３回）、次いでＥｔＯＨ（２回）で洗浄した。次いで、この触媒を反応容器に慎重に加えた。この溶液を４５ｐｓｉのＨ２雰囲気中に１時間半置いた。この時点で、さらに１２．０ｇの新たなラネーニッケルを加え、反応液を再び４５ｐｓｉのＨ２中にさらに１時間半置いた。次いで、溶液をセライト充填物で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、半固体材料を得た。Ｅｔ２Ｏで摩砕すると、所望の生成物を無色の結晶性固体（２２．７ｇ、１１１．３ミリモル、収率９０％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２０５［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６〜７．１３（ｍ，３Ｈ）；５．７７（ｓ，１Ｈ）；４．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ）；２．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．１，４．２Ｈｚ，２Ｈ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）；２．０１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝６．９，４．１，４．１  ４．１Ｈｚ，１Ｈ）；１．８０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．０，１０．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ）；１２５ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ．１７１．９、１３８．２、１３６．５、１３１．１、１２８．４、１２７．０、６１．１、５２．５、２９．７、２８．７、１９．８。
【０１２４】
中間体５４：
ｔｒａｎｓ−（６−オキソ−２−ｏ−トルイル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル：
中間体５３（２１．６ｇ、１０６．０ミリモル）を５００ｍＬの無水アセトニトリルおよび７４．０ｍＬのＥｔ３Ｎに溶解させた。Ｂｏｃ無水物（２３．１ｇ、１０６．０ミリモル）を加え、反応液を室温で１時間攪拌した。出発材料が消費されるにつれて、溶液から生成物が析出した。反応液を２分の１の体積に濃縮し、吸引濾過によって固体を収集した。１：１  Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンですすぐと、所望の材料が純粋な形で得られた（１９．９ｇ、６５．４ミリモル、収率６２％）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３０５［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５２〜７．１５（ｍ，４Ｈ）；５．８９（ｂｓ，１Ｈ）；４．９１（ｂｓ，１Ｈ）；４．７３（ｂｓ，１Ｈ）；３．９５（ｂｓ，１Ｈ）；２．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝６．２，６．２，６．２Ｈｚ，２Ｈ）；２．４３（ｓ，３Ｈ）；２．０４〜１．９６（ｍ，１Ｈ）；１．８４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．２，６．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０１２５】
中間体５５：
（２−ｏ−トルイル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル：
中間体５４（１．００ｇ、３．２８ミリモル）をＮ２中で３０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた。ＢＨ３の１．０Ｍ溶液（６．５６ｍＬ）を室温で１０分間かけて加えた。次いで、反応液を８５℃の油浴で１８時間加熱した。次いで、反応液を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。２０〜２５％のアセトン／ヘキサンの勾配溶離液を使用し、８ｍＬの画分を収集する、３５ｇ  Ｉｓｃｏシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、所望の材料を無色の固体（０．４３ｇ、１．４８ミリモル、収率４５％）として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２９１［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６〜７．０８（ｍ，３Ｈ）；４．８６（ｓ，２Ｈ）；３．７７〜３．７１（ｍ，２Ｈ）；３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．４３（ｓ，３Ｈ）；２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；１．８０〜１．６６（ｍ，２Ｈ）；１．５８〜１．５０（ｍ，１Ｈ）；１．２２（ｓ，９Ｈ）。
【０１２６】
中間体５６：
（１−｛［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−ｏ−トルイル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（極性の弱い方）：
中間体５５およびベンジルアミンの［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミンを使用して、中間体１３と同じ手順に従った。所望の生成物を淡色の固体として得、３５ｇ  Ｉｓｃｏシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって異性体を分離した。極性の弱い方の異性体は、無色の固体（０．１３ｇ、０．２２ミリモル、収率１５％）として単離された。Ｒｆ０．５（４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５８８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２７】
中間体５７：
３−アミノ−２−ｏ−トルイル−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
中間体５６（０．１０ｇ、０．１７ミリモル）を１．７ｍＬのＤＣＥに溶解させ、２７０ｕＬのＥｔ３Ｓｉ（１．７０ミリモル）を加えた後、２７０ｕＬのＴＦＡ（３．４１ミリモル）を加えた。反応液を７５℃の油浴で４時間加熱し、次いで一晩かけて室温に冷却した。次いで、溶液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。１５ｇ  Ｉｓｃｏシリカゲルカラムを使用し、０．２％のＮＨ４ＯＨを加えた５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２ＣＬ２を溶離液とし、８ｍＬの画分を収集する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、所望の材料を無色の油（０．７０ｇ、０．１４ミリモル、収率８５％）として得た。Ｒｆ０．５（０．２％のＮＨ４ＯＨを加えた１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４８８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２８】
中間体５８：
（１−｛［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−ｏ−トルイル−ピペリジン−３−イル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル：
中間体５６（０．８１ｇ、１．３７ミリモル）を無水ＴＨＦに溶解させ、ＭｅＩ（０．９７ｇ、６．８７ミリモル）を加えた後、ＫＯｔＢｕのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（６．８７ミリモル）を滴下した。濁った溶液を室温で１時間攪拌した。次いで、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液での抽出にかけ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の材料を淡色の固体（０．８２ｇ、１．３７ミリモル、収率１００％）として得た。ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）６０２［Ｍ＋Ｈ。
【０１２９】
中間体５９：
３−メチルアミノ−２−ｏ−トルイル−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
中間体５８を使用し、中間体５７のために使用したのと同じ手順に従うと、所望の生成物が無色の固体（０．２１ｇ、０．４１ミリモル、収率３０％）として得られた。Ｒｆ０．３（０．２％  ＮＨ４ＯＨ入り５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５０２［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，２Ｈ）；７．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７〜７．１１（ｍ，３Ｈ）；５．４３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．３４（ｓ，３Ｈ）；３．３２〜３．２９（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，９．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ）；２．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ）；２．６９（ｓ，３Ｈ）；２．４３（ｓ，３Ｈ）；２．３８〜２．３１（ｍ，１Ｈ）；１．９７〜１．８２（ｍ，２Ｈ）；１．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．６，１０．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ）；１．４７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３０】
中間体６０：
４−メチル−Ｎ−（２−メチル−ベンジリデン）−ベンゼンスルホンアミド：
ｏ−トルアルデヒド（５０．０ｇ、４１６．０ミリモル）とｐ−トルエンスルホンアミド（７４．７ｇ、４３７．０ミリモル）を５００ｍＬの無水トルエン中で合わせた。反応液にＢＦ３・ＯＥｔ２（０．８ｍＬ、８．３ミリモル）を滴下し、得られた溶液を、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋトラップおよび還流冷却器を備え付けた１０５℃の油浴で加熱した。３時間半加熱した後、追加分のＢＦ３・Ｅｔ２（０．８ｍＬ、８．３ミリモル）を加え、反応液をさらに１６時間加熱した。次いで、溶液を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で失活させた。次いで、反応液をＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）での抽出にかけ、有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製材料を一晩かけてＥｔ２Ｏ中で摩砕し、純粋な固体を濾過し、所望の生成物を無色の結晶（７４．５ｇ、２７３ミリモル、収率６６％）として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２７４［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．３３（ｓ，１Ｈ）；７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１，２．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．３５〜７．２５（ｍ，５Ｈ）；２．４３（ｓ，３Ｈ）；２．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０１３１】
中間体６１：
１−（トルエン−４−スルホニル）−２−ｏ−トルイル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル：
中間体６０（７４．０ｇ、２７１．０ミリモル）を７４０ｍＬの無水トルエンに溶解させ、エチル−２−ブチン酸（３０．４ｇ、２７１．０ミリモル）を加えた後、トリブチルホスフィン（５．５ｇ、２７．１ミリモル）を加えた。次いで、得られた溶液を８５℃の油浴で１時間加熱した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、淡色の固体を得た。この材料をイソプロピルエーテルで摩砕し、溶液中で２日間攪拌したままにした。次いで、固体を濾過し、乾燥させて、純粋な生成物を無色の結晶性固体（６０．０ｇ、１５６．０ミリモル、収率５８％）として得た。キラルカラムを使用して、鏡像異性体の分離を行った。
【０１３２】
中間体６２：
１−（トルエン−４−スルホニル）−２−（Ｓ）−ｏ−トルエル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（極性の弱い方）：無色の結晶性固体（７．２ｇ、１８．８ミリモル）：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ（１０ｃｍ×５０ｃｍ）２５０ｍＬ／分、８３／１７  ヘプタン／ＥｔＯＨ、保持時間９．６９分；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３８６［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．１０〜７．０５（ｍ，４Ｈ）；６．９４〜６．９０（ｍ，１Ｈ）；６．８３〜６．７９（ｍ，２Ｈ）；６．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２，２．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．００（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２５．３，１４．５，１０．８，７．１Ｈｚ，２Ｈ）；２．５５（ｓ，３Ｈ）；２．３４（ｓ，３Ｈ）；１．０８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１２５ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６２．０、１４３．３、１３７．８、１３６．９、１３６．６、１３６．０、１３５．４、１３０．６、１２９．６、１２７．９、１２７．７、１２７．１、１２６．２、６５．０、６１．１、５５．１、２１．７、１９．４、１４．１。
【０１３３】
中間体６３：
１−（トルエン−４−スルホニル）−２−（Ｒ）−ｏ−トルイル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（極性の強い方）：無色の結晶性固体（８．７ｇ、２２．６ミリモル）：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ（１０ｃｍ×５０ｃｍ）２５０ｍＬ／分、８３／１７  ヘプタン／ＥｔＯＨ、保持時間６．７５分；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３８６［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．１０〜７．０８（ｍ，４Ｈ）；６．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，５．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，２．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２，２．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，２．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．００（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２５．３，１４．１，１０．８，７．１Ｈｚ，２Ｈ）；２．５５（ｓ，３Ｈ）；２．３４（ｓ，３Ｈ）；１．０８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１００ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６２．０、１４３．３、１３７．８、１３６．９、１３６．６、１３６．０、１３５．４、１３０．６、１２９．６、１２７．９、１２７．７、１２７．１、１２６．２、６５．６、６１．１、５５．１、２１．７、１９．４、１４．１。
【０１３４】
中間体６４：
ｃｉｓ−１−（トルエン−４−スルホニル）−２−ｏ−トルイル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル：
中間体６２（７．０ｇ、１８．２ミリモル）をｐａｒ製ボトルに入った１００ｍＬのＥｔＯＨに溶解させ、Ｎ２でフラッシュした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ、１０重量％）を加え、反応液を４５ｐｓｉのＨ２雰囲気に１６時間さらした。次いで、触媒をセライト充填物で濾別し、濾液を濃縮して、所望の生成物を淡色の固体（６．８ｇ、１７．６ミリモル、収率９７％）として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３８８［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．３８〜７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．１７〜７．１２（ｍ，３Ｈ）；５．２９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．９２〜３．７５（ｍ，３Ｈ）；３．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．８，９．１，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．７５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝５．４，２．９，２．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ）；２．４２（ｓ，３Ｈ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）；２．１４〜２．０９（ｍ，２Ｈ）；１．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１００ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７２．２、１４３．６、１４０．６、１３５．１、１３４．５、１３０．８、１２９．７、１２７．９、１２７．６、１２６．４、１２６．４、６３．３、６１．４、５２．１、４８．６、２６．６、２１．８、１９．６、１４．２。
【０１３５】
中間体６５：
１−（トルエン−４−スルホニル）−２−（Ｒ）−ｏ−トルイル−ピロリジン−３−（Ｒ）−カルボン酸：
中間体６４（６．８ｇ、１７．６ミリモル）をＭｅＯＨ／１Ｍ  ＮａＯＨの１：１溶液（３５０ｍＬ）に溶解させ、４０℃の油浴で１６時間加熱した。反応は、無色透明な溶液から進み、完了後に濁った懸濁液となった。反応液を冷却し、減圧下で２分の１の体積に濃縮した。次いで、溶液を１Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ＝４．０）で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×７５ｍＬ）での抽出にかけた。次いで、有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を無色の固体（６．３ｇ、１７．５ミリモル、収率１００％）として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３６０［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．３４〜７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．１８〜７．１３（ｍ，３Ｈ）；５．３４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．７７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９，７．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，９．５，７．１Ｈｚ  １Ｈ）；２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．２，２．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ）；２．４１（ｓ，３Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．２３〜２．１７（ｍ，１Ｈ）；２．１５〜２．０９（ｍ，１Ｈ）。
【０１３６】
中間体６６：
［１−（トルエン−４−スルホニル）−２−（Ｒ）−ｏ−トルイル−ピロリジン−３−（Ｒ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル：
中間体６５（５．０ｇ、１３．９ミリモル）を１００ｍＬのｔ−ブタノールに溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（２．１ｍＬ、１５．３ミリモル）を加えた後、ジフェニルホスホリルアジド（３．１ｍＬ、１５．３ミリモル）を加えた。次いで、反応液を７５℃の油浴で６時間半加熱した。冷却した後、反応液を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させ、次いでＮａＨＣＯ３の飽和水溶液での抽出にかけた後、Ｈ２Ｏ、次いでブラインでの抽出にかけた。次いで、有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。３０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離液を使用し、２５ｍＬの画分を収集する、７５Ｓ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、所望の材料を無色の固体（２．３ｇ、５．３ミリモル、収率３９％）として得た。Ｒｆ０．８（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４３１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３７】
中間体６７：
（２−（Ｒ）−ｏ−トルイル−ピロリジン−３−（Ｒ）−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル：
ナフタレン（６．０ｇ、４６．８ミリモル）とナトリウム（０．８ｇ、３２．２ミリモル）を４６．０ｍＬのＤＭＥ中で合わせ、この溶液を使用前に４８時間攪拌して、Ｎａ／ナフタレンのＤＭＥ中１Ｍ溶液を作製した。別のフラスコで、中間体６６（２．３ｇ、５．４ミリモル）を２５ｍＬのＤＭＥに溶解させ、Ｎ２中で−７８℃に冷却した。次いで、反応溶液の濃青色が保たれるまで、反応溶液にＮａ／ナフタレンの１．０Ｍ溶液を滴下した。反応液をさらに１０分間攪拌し、次いで２ｍＬのＨ２Ｏで失活させ、室温に温めた。次いで、得られた溶液を減圧下で濃縮し、残った油を１Ｍ  ＮａＯＨに再溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。５〜１０％の勾配のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用し、８ｍＬの画分を収集する、３５ｇ  Ｉｓｃｏシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、所望の材料を無色の固体（０．９ｇ、３．２ミリモル、収率５７％）として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）１７７／２７７［Ｍ＋Ｈ］；］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９〜７．１７（ｍ，１Ｈ）；７．１４〜７．１０（ｍ，２Ｈ）；４．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．０７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝６．２，６．２，６．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．１８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．８，７．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．０５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５，７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）；２．２５〜２．１６（ｍ，１Ｈ）；１．８０〜１．７３（ｍ，１Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０１３８】
中間体６８（また実施例２４１）：
（１−（Ｒ）−｛［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（Ｓ）−ｏ−トルイル−ピロリジン−３−（Ｒ）−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル：
ベンジルアミンの［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（１．１３ｇ、４．１７ミリモル）を４０ｍＬの無水ＤＣＥおよび２．３０ｍＬ（１６．６８ミリモル）の無水Ｅｔ３Ｎに溶解させた。トリホスゲン（０．４１ｇ、１．３８ミリモル）を別途ＤＣＥに溶解させ、Ｎ２中で反応混合物に滴下した。得られた溶液を室温で１時間半攪拌した。中間体６７（０．８７ｇ、３．１３ミリモル）を新たなＤＣＥに溶解させ、反応液に加え、溶液を５５℃の油浴で１９時間加熱還流した。次いで、反応液を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２×５０ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とし、１８ｍＬの画分を収集する、３５ｇ  Ｉｓｃｏシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。生成物を含有する画分を集め、減圧下で濃縮して、無色の固体（１．６９ｇ、２．９５ミリモル、収率９４％）を得た。Ｒｆ０．４（４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５７４［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｓ，２Ｈ）；７．１７〜７．０２（ｍ，４Ｈ）；５．２６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．９９（ｂｓ，１Ｈ）；４．０１〜３．７４（ｍ，３Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）；２．２８（ｓ，３Ｈ）；２．１４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，１２．９，７．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ）；１．８６（ｍ，１Ｈ）；１．４７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．３６（ｂｓ，９Ｈ）。
【０１３９】
中間体６９：
（１−｛［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルボニル｝−２−（Ｓ）−ｏ−トルイル−ピロリジン−３−（Ｒ）−イル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル：
中間体６８を使用して、中間体５８と同じ手順に従った。生成物を淡色の固体（０．１３ｇ、０．２１ミリモル、収率９８％）として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５８８［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｓ，１Ｈ）；７．５４（ｓ，２Ｈ）；７．２１〜７．１９（ｍ，１Ｈ）；７．１３〜７．０２（ｍ，３Ｈ）；５．２９（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）；５．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．７９〜３．７２（ｍ，１Ｈ）；３．６３〜３．５０（ｍ，１Ｈ）；２．８８（ｂｓ，３Ｈ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；２．２１〜２．１６（ｍ，１Ｈ）；２．０６〜２．０３（ｍ，１Ｈ）；１．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；１．２２（ｓ，９Ｈ）。
【０１４０】
中間体７０（また実施例２４２）：
３−（Ｒ）−アミノ−２−（Ｓ）−ｏ−トルイル−ピロリジン−１−（Ｒ）−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
中間体６８を使用して、中間体５９と同じ手順に従った。所望の材料を無色の油（１５．００ｍｇ、０．０３ミリモル、収率２２％）として得た。Ｒｆ０．３（０．２％のＮＨ４ＯＨを加えた５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４７４［Ｍ＋Ｈ。
【０１４１】
（実施例１）（また中間体１２）
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
ラセミのベンジルアミンである［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（０．０７ｇ、０．２２ミリモル）を２ｍＬの無水ＤＣＥおよび０．１２ｍＬ（０．８５ミリモル）の無水Ｅｔ３Ｎに溶解させた。トリホスゲン（０．０２ｇ、０．０７ミリモル）を別途ＤＣＥに溶解させ、Ｎ２中で反応混合物に滴下した。得られた溶液を室温で１時間半攪拌した。中間体１１（０．０４ｇ、０．２１ミリモル）を新たなＤＣＥに溶解させ、反応液に加え、溶液を５５℃の油浴で１９時間加熱還流した。次いで、反応液を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２×１０ｍＬ）での抽出にかけた。次いで、有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。熱イソプロピルエーテルでの結晶化によって精製を行って、無色の固体（０．１０ｇ、０．２０ミリモル、収率９５％）を得た。Ｒｆ０．３（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５０７［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δトランス異性体の５．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）にラセミ側鎖ベンジル水素の特徴ピーク、シス異性体：５．３１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）と１：１の比。
【０１４２】
（実施例２）（また中間体１３）
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
ベンジルアミンの［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（１１．４ｇ、４２．１ミリモル）を１００ｍＬの無水ＤＣＥおよび２３．５ｍＬ（１６８ミリモル）の無水Ｅｔ３Ｎに溶解させた。トリホスゲン（４．１ｇ、１３．９ミリモル）を別途ＤＣＥに溶解させ、Ｎ２中で反応混合物に滴下した。得られた溶液を室温で１時間半攪拌した。中間体１１（２．０ｇ、９．６ミリモル）を新たなＤＣＥに溶解させ、反応液に加え、次いで溶液を５５℃の油浴で１９時間加熱還流した。次いで、反応液を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２×５０ｍＬ）での抽出にかけた。次いで、有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とし、２５ｍＬの画分を収集する、７５Ｓ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。生成物を含有する画分を集め、減圧下で濃縮して、無色の固体（１７．４ｇ、３４．５ミリモル、収率８２％）を得た。Ｒｆ０．３（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５０７［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４３】
分離された鏡像異性体：
（実施例３）（中間体１４）
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：無色の結晶性固体：Ｒ，Ｒ  Ｗｈｅｌｋ  Ｏ−１（４．６ｍｍ×２５ｃｍ）１ｍＬ／分、８５／１５  ヘプタン／ＥｔＯＨ、保持時間９．０８分；［α］２２Ｄ＝＋５．７８°（ｃ１．００、ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０１４４】
（実施例４）（中間体１５）
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：無色の結晶性固体：Ｒ，Ｒ  Ｗｈｅｌｋ  Ｏ−１（４．６ｍｍ×２５ｃｍ）１ｍＬ／分、８５／１５  ヘプタン／ＥｔＯＨ、保持時間１１．０９分；［α］２２Ｄ＝＋９３．５°（ｃ１．０２、ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０１４５】
（実施例５）（中間体２１）
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−（Ｓ）−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
中間体２０（３．０ｇ、１１．０ミリモル）を５０ｍＬの無水ＤＣＥおよび６．１３ｍＬ（４４．０ミリモル）の無水Ｅｔ３Ｎに溶解させた。トリホスゲン（１．１ｇ、３．６ミリモル）を別途ＤＣＥに溶解させ、Ｎ２中で反応混合物に滴下した。得られた溶液を室温で１時間半攪拌した。中間体１９を新たなＤＣＥに溶解させ、反応液に加え、溶液を５５℃の油浴で１９時間加熱還流した。次いで、反応液を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２×２５ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２５％、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配系を溶離液とし、２５ｍＬの画分を収集する、７５Ｓ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。生成物を含有する画分（８〜９０）を収集し、減圧下で濃縮して、無色の固体（１７．４ｇ、３４．５ミリモル、収率８２％）を得た。Ｒｆ０．３（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５０７［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４６】
（実施例６）（中間体２２）
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−（Ｓ）−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
中間体２０（２．５９ｇ、９．５６ミリモル）１００ｍＬの無水ＤＣＥおよび５．３３ｍＬ（３８．２０ミリモル）の無水Ｅｔ３Ｎに溶解させた。トリホスゲン（０．９４ｇ、３．１５ミリモル）を別途ＤＣＥに溶解させ、Ｎ２で反応混合物に滴下した。得られた溶液を室温で１時間半攪拌した。中間体１８を新たなＤＣＥに溶解させ、反応液に加え、次いで５５℃の油浴で１９時間加熱還流した。次いで、反応液を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２×２５ｍＬ）での抽出にかけた。次いで、有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。５％、１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配系を溶離液とし、１８ｍＬの画分を収集する、４０Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。生成物を含有する画分（１６〜３０）を集め、減圧下で濃縮して、無色の固体（４．４８ｇ、８．８５ミリモル、収率９３％）を得た。Ｒｆ０．５（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５０７［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４７】
（実施例７）
３−（Ｓ）−アミノメチル−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド：
中間体２４（０．１０ｇ、０．２０ミリモル）を５ｍＬの７Ｎメタノール中ＮＨ３を溶解させ、室温のＮ２中で２時間半攪拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（０．０１ｇ、０．２０ミリモル）を加えると、気体が放出された。反応混合物を室温でさらに３０分間攪拌し、次いで濃縮して、黄色の油を得た。粗製材料を、０．１％のＮＨ４ＯＨを加えた５％、１０％、２０％の勾配のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とし、８ｍＬの画分を収集する、１０ｇ  Ｉｓｃｏシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。次いで、生成物を含有する画分（３６〜５０）を減圧下で濃縮して、無色透明な油（０．０１７ｇ、０．０３ミリモル、２ステップで収率１７％）を得た。Ｒｆ０．３５（０．１％  ＮＨ４ＯＨ入り１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５０７［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｓ，２Ｈ）；７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８５〜６．８０（ｍ，２Ｈ）；５．３０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．９，１４．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，０．０，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．８６〜２．５９（ｍ，２Ｈ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）；２．２３〜２．１５（ｍ，２Ｈ）；１．７６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１９．５，１０．０，１０．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；１，５４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４８】
（実施例８）
３−（Ｒ）−ジメチルアミノメチル−２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
中間体２７（０．２１ｇ、０．４２ミリモル）をＮ２中で１０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた。ジメチルアミン（２Ｍのメタノール溶液、４．１６ｍＬ、８．３２ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１８ｇ、０．８３ミリモル）を加え、得られる懸濁液をさらに１時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で反応を失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の油を得た。２％、５％、１０％の勾配のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とし、８ｍＬの画分を収集する、１０ｇ  Ｉｓｃｏシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。生成物を含有する画分（１２〜３６）を減圧下で濃縮して、淡い黄褐色の油（０．０５ｇ、０．０９ミリモル、２ステップで収率２１％）を得た。Ｒｆ０．５（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５３４［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｓ，２Ｈ）；７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８６〜６．７９（ｍ，２Ｈ）；５．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，１０．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ）；２．５４（ｓ，３Ｈ）；２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．４１〜２．２１（ｍ，４Ｈ）；２．１８（ｓ，６Ｈ）；１．７４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１０．４，１０．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）；１．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４９】
（実施例９）
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
中間体２５を使用して、実施例８と同じ手順に従った。生成物を淡い黄褐色の油として得た（２４．２ｍｇ、２ステップで収率１６％）。Ｒｆ０．３（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５２０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５０】
（実施例１０）
３−（Ｓ）−ジメチルアミノメチル−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
中間体２５を使用して、実施例８と同じ手順に従った。生成物を淡色の油として得た（７４．５ｍｇ、２ステップで収率４７％）。Ｒｆ０．５（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５３４［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｓ，２Ｈ）；７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８７〜６．８０（ｍ，２Ｈ）；５．４１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．７４〜３．６２（ｍ，２Ｈ）；２．５４（ｓ，３Ｈ）；２．４１（ｓ，３Ｈ）；２．２８〜２．２１（ｍ，４Ｈ）；２．１９（ｓ，６Ｈ）；１．７８〜１．７３（ｍ，１Ｈ）；１．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５１】
（実施例１１）
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｒ）−［（イソプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
中間体２６を使用して、実施例８と同じ手順に従った。生成物を無色透明な油として得た（４１．０ｍｇ、２ステップで収率３７％）。Ｒｆ０．４（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５６２［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｓ，１Ｈ）；７．５４（ｓ，２Ｈ）；７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．８４〜６．７５（ｍ，２Ｈ）；５．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．８５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．６８（ａｐｔ  ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；２．７７〜２．７６（ｍ，１Ｈ）；２．４８（ｓ，３Ｈ）；２．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；２．２８（ｓ，３Ｈ）；２．２０〜２．０７（ｍ，２Ｈ）；２．１０（ｓ，３Ｈ）；１．６８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，１６．６，８．７，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５２】
（実施例１２）
３−（Ｒ）−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
中間体２６を使用して、実施例８と同じ手順に従った。生成物を無色透明な油として得た（４２．９ｍｇ、２ステップで収率３６％）。Ｒｆ０．４（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）６０３［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．７１（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｓ，２Ｈ）；７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８１〜６．７５（ｍ，２Ｈ）；５．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，９．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．６２〜３．５５（ｍ，１Ｈ）；２．４６（ｓ，３Ｈ）；２．４４〜２．２５（ｍ，１６Ｈ）；２．１１〜２．０４（ｍ，１Ｈ）；１．６８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．３，８．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）；１．５０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．０５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５３】
（実施例１３）
３−（Ｒ）−アゼチジン−１−イルメチル−２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
中間体２６を使用して、実施例８と同じ手順に従った。生成物を黄褐色の油として得た（２０．０ｍｇ、２ステップで収率１９％）。Ｒｆ０．４５（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５４６［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｓ，２Ｈ）；７．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．８５〜６．８１（ｍ，２Ｈ）；５．２９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．８２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，１０．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．３２（ａｐｔ  ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）；２．６０〜２．４９（ｍ，２Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）；２．４１（ｓ，３Ｈ）；２．３０〜２．２５（ｍ，１Ｈ）；２．１６〜２．０９（ｍ，３Ｈ）；１．７４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，１０．０，１０．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；１．５３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５４】
（実施例１４）
３−（Ｒ）−シクロプロピルアミノメチル−２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
中間体２６を使用して、実施例８と同じ手順に従った。生成物を透明の油として得た（２３．３ｍｇ、２ステップで収率２２％）。Ｒｆ０．５（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５４６［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｓ，２Ｈ）；７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８５〜６．８０（ｍ，２Ｈ）；５．２９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，９．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，９．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０〜２．６９（ｍ，２Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）；２．２５〜２．１４（ｍ，２Ｈ）；２．０６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝６．６，６．６，３．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ）；１．７４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝６．６，６．６，３．３，３．３，１Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；０．４３〜０．３９（ｍ，２Ｈ）；０．３１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５５】
（実施例１５）
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｒ）−｛［メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
中間体２６を使用して、実施例８と同じ手順に従った。生成物を透明な油（３１．１ｍｇ、２ステップで収率２５％）として得た。Ｒｆ０．２（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）６１７［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５６】
（実施例１６）
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｒ）−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
中間体２６を使用して、実施例８と同じ手順に従った。生成物を淡色の油（４２．０ｍｇ、２ステップで収率３６％）として得た。Ｒｆ０．３５（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５８９［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｓ，１Ｈ）；７．５４（ｓ，２Ｈ）；７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８３〜６．７６（ｍ，２Ｈ）；５．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．９１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．７５〜３．６８（ｍ，１Ｈ）３．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ）；２．４７（ｓ，３Ｈ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）；２．３９〜２．２２（ｍ，１１Ｈ）；２．２７（ｓ，３Ｈ）；２．０８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，１０．０，１０．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ）；１．６９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．３，８．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）；１．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５７】
（実施例１７）
３−（Ｒ）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
中間体２６を使用して、実施例８と同じ手順に従った。生成物を黄色の油（４９．６ｍｇ、２ステップで収率４２％）として得た。Ｒｆ０．２５（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）６０３［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｓ，２Ｈ）；７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８３〜６．７７（ｍ，２Ｈ）；５．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．８６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，９．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ）；２．６８〜２．５６（ｍ，２Ｈ）；２．４８（ｓ，３Ｈ）；２．４２〜２．１０（ｍ，１０Ｈ）；２．３９（ｓ，３Ｈ）；２．１８（ｓ，３Ｈ）；１．８９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．３，８．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）；１．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，７８．７，８．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ）；１．６６〜１．６２（ｍ，１Ｈ）；１．５３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５８】
（実施例１８）
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
中間体２４を使用して、実施例８と同じ手順に従った。生成物を淡黄色の油として得た。Ｒｆ０．３（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５７４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５９】
（実施例１９）
３−（Ｓ）−ジメチルアミノメチル−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸［１（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
中間体２４を使用して、実施例８と同じ手順に従った。生成物を淡色の油（０．１１８ｇ、２ステップで収率５７％）として得た。Ｒｆ０．５（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５３４［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ、１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，２Ｈ）；７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８４〜６．７６（ｍ，２Ｈ）；５．２６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．８６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．０，１０．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７  ８．７  ３．７Ｈｚ，１Ｈ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）；２．３３（ｓ，３Ｈ）；２．４３〜２．１４（ｍ，４Ｈ）；２．１４（ｓ，６Ｈ）；１．７３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．３，８．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）；１．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６０】
（実施例２０）
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｒ）−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
中間体２７を使用して、実施例８と同じ手順に従った。生成物を淡い黄褐色の油（２３．４ｍｇ、２ステップで収率１０％）として得た。Ｒｆ０．２（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５２０［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｓ，２Ｈ）；７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８８〜６．８１（ｍ，２Ｈ）；５．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．８０（ｂｓ，１Ｈ）、３．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，１０．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，１４．５，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．７４〜２．６２（ｍ，２Ｈ）；２．５８（ｓ，３Ｈ）；２．４２（ｓ，６Ｈ）；２．３３〜２．２５（ｍ，２Ｈ）；１．７９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１９．５，９．５，９．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ）；１．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６１】
（実施例２１）
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
中間体２４を使用して、実施例８と同じ手順に従った。生成物を無色透明な油（０．１０３ｇ、２ステップで収率５１％）として得た。Ｒｆ０．３０（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５２０［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｓ，２Ｈ）；７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）；５．２９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，１０．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，０．０，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．８６（ｂｓ，１Ｈ）；２．６８〜２．５８（ｍ，２Ｈ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．２９〜２．１８（ｍ，２Ｈ）；１．７６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，１０．０，１０．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；１．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６２】
（実施例２２〜３５）（表１）の実験手順：
表１に載せた化合物は、中間体２３の異性体混合物から調製した。アルデヒド（０．１０ｇ、０．２０ミリモル）を１ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた。次いで、以下のスキーム中の側鎖「Ｚ」に相当するアミンを加え、反応液を室温で１９時間攪拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．４０ミリモル）を加え、反応液をさらに１時間攪拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で反応を失活させ、ＥｔＯＡｃでの抽出にかけ、有機抽出物を乾燥させ、濃縮して、粗製の褐色の油を得た。１０ｇ  Ｉｓｃｏシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。
【０１６３】
【化１０】
2006527756.tif 000012
【０１６４】
【表１】
2006527756.tif 000013
【０１６５】
（実施例３６〜５３）の手順：
化合物３６〜５３は、中間体２４を使用して調製した。アミン（０．２ミリモル、４．０当量）を１ドラム容セプタ付きバイアル中に予め秤量した。アルデヒド（０．０５ミリモル、１．０当量）を１ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させ、反応バイアルに加え、得られた溶液を室温で１６時間振盪した。次いで、各反応バイアルに、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（３０．００ｍｇ、２．５当量）を加え、バイアルをさらに４．５時間振盪した。１Ｎ  ＮａＯＨおよび２．２５ｍＬのＥｔＯＡｃを加えて反応を失活させた。有機相を分離し、（５ｍＬのＭｅＯＨ、２×５ｍＬのＥｔＯＡｃで調整した）平衡ＳＣＸ  ＳＰＥカラムに装入した。次いで、ＭｅＯＨ中１Ｎ  ＴＥＡ（５ｍＬ）を使用して所望の生成物を溶出した。これらの溶液を、風袋を計ったバイアルに集め、Ｎ２気体流中で乾燥させた。１００％、８０％、０％の勾配系（０．１％のＴＦＡの入ったＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）を溶離液として使用し、２ｍＬの溶媒中に入った各サンプルを注入する、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム（５ｍｍ、３．９×１５０ｍｍ）でのＨＰＬＣ分離によって流速１．０ｍＬ／分で精製を行った。
【０１６６】
（実施例３６）
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５６０［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，２Ｈ）；７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４〜６．９０（ｍ，２Ｈ）；５．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．９３（ｄ，１Ｈ）；４．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．７１〜３．６４（ｍ，３Ｈ）；３．５１（ａｐｔ  ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）；；３．１４〜３．０９（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．６１〜２．５８（ｍ，１Ｈ）；２．５２（ｓ，，３Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝５．７，５．７，５．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ）；２．１２〜２．０７（ｍ，２Ｈ）；２．０３〜１．９１（ｍ，３Ｈ）；１．６６（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ）。
【０１６７】
（実施例３７）
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−（４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５８８［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｓ，２Ｈ）；７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３〜６．９０（ｍ，２Ｈ）；５．２９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．９０（ｓ，１Ｈ）；３．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，９．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，１０．４，０．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，１０．９，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．０２〜２．９９（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，１３．０，３．１，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．８０〜２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）；２．４５〜２．４１（ｍ，１Ｈ）；１．９３〜１．８６（ｍ，３Ｈ）；１．６５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；１．６７〜１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６８】
（実施例３８）
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５４８［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，２Ｈ）；７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４〜６．９０（ｍ，２Ｈ）；５．３０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．９５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．７１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．３６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．２，６．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．２５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，１１．９，０．０，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．６，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．５３〜２．４５（ｍ，１Ｈ）；２．５３（ｓ，３Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）；２．３９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝５．７，５．７，５．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ）；１．８８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，１１．４，１１．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ）；１．６６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；１．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１６９】
（実施例３９）
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−ピペラジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５７５［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８６（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，２Ｈ）；７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９〜６．８６（ｍ，２Ｈ）；５．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，９．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，１．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．１２〜３．０８（ｍ，２Ｈ）；２．９６（ｂｓ，２Ｈ）；２．７２〜２．４８（ｍ，７Ｈ）；２．５１（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）；２．２１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．９，５．７，５．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ）；１．７８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１８．７，１８．７，１０．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）；１．６５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７０】
（実施例４０）
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−［（３−メチルアミノ−プロピルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５７７［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，２Ｈ）；７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４〜６．９０（ｍ，２Ｈ）；５．３０（ｑ，Ｊ＝６．９，Ｈｚ，１Ｈ）；４．９４（ｄ，１Ｈ）；３．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．２３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，１１．９，０．０，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．２１〜２．９９（ｍ，５Ｈ）；２．７１（ｓ，３Ｈ）；２．６０〜２．５０（ｍ，１Ｈ）；２．５２（ｓ，３Ｈ）；２．４８（ｓ，３Ｈ）；２．４４〜２．３８（ｍ，１Ｈ）；２．１４〜２．０２（ｍ，２Ｈ）；１．０９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，１０．９，１０．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ）；１．６６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７１】
（実施例４１）
３−（Ｓ）−アゼチジン−１−イルメチル−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５４６［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｓ，２Ｈ）；７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４〜６．９０（ｍ，２Ｈ）；５．２９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．９０（ｄ，１Ｈ）；４．２７（ｂｓ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；３．９８〜３．９１（ｍ，２Ｈ）；３．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．４０〜３．３６（ｍ，１Ｈ）；３．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．１，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．６６〜２．５４（ｍ，１Ｈ）；２．５１（ｓ，３Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）；２．４１〜２．３４（ｍ，２Ｈ）；２．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）；１．８７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，１１．４，１１．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ）；１．６５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７２】
（実施例４２）
３−（Ｓ）−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５４８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７３】
（実施例４３）
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５８９［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｓ，２Ｈ）；７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３〜６．８９（ｍ，２Ｈ）；５．２８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．９４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，９．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．４５〜３．３８（ｍ，２Ｈ）；３．３０〜３．２０（ｍ，３Ｈ）；２．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．２，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．６７〜２．６３（ｍ，１Ｈ）；２．５１（ｓ，３Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）；２．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）；１．８８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１９．２，１０．９，１０．９，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）；１．６５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７４】
（実施例４４）
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−［（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）６１９［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，２Ｈ）；７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３〜６．８９（ｍ，２Ｈ）；５．３０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．９４（ｓ，１Ｈ）；３．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．８３（ｓ，４Ｈ）、３．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．４３〜３．００（ｍ，１０Ｈ）、（２．５９〜２．５６（ｍ，１Ｈ）；２．５２（ｓ，３Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）；２．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）；１．９０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，１１．４，１１．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ）；１．６６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７５】
（実施例４５）
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５８８［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８７（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｓ，２Ｈ）；７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２〜６．８９（ｍ，２Ｈ）；５．２８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，９．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，０．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．０７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，１１．９，０．０，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．２，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．５２（ｓ，３Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；２．４２〜２．４１（ｍ，１Ｈ）；２．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ）；１．８５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１８．７，１８．７，１０．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）；１．６５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７６】
（実施例４６）
３−（Ｓ）−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５７７［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，２Ｈ）；７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３〜６．９１（ｍ，２Ｈ）；５．３０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．９４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．６５（ａｐｔ  ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８〜３．４６（ｍ，４Ｈ）；３．２８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，１１．９，０．０，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．１，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．９４（ｓ，６Ｈ）；２．６２〜２．５４（ｍ，１Ｈ）；２．５２（ｓ，３Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）；２．４６〜２．３８（ｍ，１Ｈ）；１．９０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，１１．４，１１．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ）；１．６６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７７】
（実施例４７）
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−［（３−メトキシ−プロピルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５７８［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８７（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，２Ｈ）；７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３〜６．９０（ｍ，２Ｈ）；５．３０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．９３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４  ６．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．４９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．３２（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，１１．９，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．１，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．５２（ｓ，３Ｈ）；２．５２〜２．４８（ｍ，１Ｈ）；２．４８（ｓ，３Ｈ）；２．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ）；１．９４〜１．８６（ｍ，３Ｈ）；１．６６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７８】
（実施例４８）
３−（Ｓ）−シクロブチルアミノメチル−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５６０［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８７（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，２Ｈ）；７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３〜６．９０（ｍ，２Ｈ）；５．２９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．９３（ｄ，１Ｈ）；３．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．７６〜３．６８（ｍ，２Ｈ）；３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，１２．４，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．５２（ｓ，３Ｈ）；２．４７（ｓ，３Ｈ）；２．５２〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ）；２．３０〜２．２４（ｍ，２Ｈ）；２．１３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１８．７，９．３，９．３，９．３Ｈｚ，２Ｈ）；１．９４〜１．８４（ｍ，３Ｈ）；１．６６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７９】
（実施例４９）
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−｛［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）６３１［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，２Ｈ）；７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３〜６．９０（ｍ，２Ｈ）；５．３０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．９４（ｓ，１Ｈ）；４．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４  ６．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，９．３，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．５０〜３．３５（ｍ，４Ｈ）；３．１８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，１１．９，０．０，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．０１〜２．９７（ｍ，３Ｈ）；２．５３（ｓ，３Ｈ）；２．５３〜２．４８（ｍ，１Ｈ）；２．４８（ｓ，３Ｈ）；２．４６〜２．４０（ｍ，３Ｈ）；２．０８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８，７．８，７．８Ｈｚ，２Ｈ）；１．９３〜１．８７（ｍ，３Ｈ）；１．６６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８０】
（実施例５０）
３−（Ｓ）−（３−エトキシ−プロピルアミノ）−メチル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５９２［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，２Ｈ）；７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３〜６．９０（ｍ，２Ｈ）；５．３０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．９３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．５３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．４９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．２１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，１１．９，０．０，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；３．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．６，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．５２（ｓ，３Ｈ）；２．４８（ｓ，３Ｈ）；２．５５〜２．４８（ｍ，１Ｈ）；２．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ）；１．９５〜１．８４（ｍ，３Ｈ）；１．６６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；１．１６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３，０．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８１】
（実施例５１）
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５６４［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，２Ｈ）；７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３〜６．９０（ｍ，２Ｈ）；５．３０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．９４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，１６．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．６，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．３６〜３．３２（ｍ，２Ｈ）；３．２６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，１２．４，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．５３（ｓ，３Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）；２．５３〜２．４９（ｍ，１Ｈ）；２．４５〜２．４２（ｍ，１Ｈ）；１．８９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，１０．９，１０．９，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）；１．６６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；１．２８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８２】
（実施例５２）
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−［（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５７８［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，２Ｈ）；７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３〜６．９０（ｍ，２Ｈ）；５．３０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．９４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．１，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．７，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，１２．４，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．１２〜３．０６（ｍ，２Ｈ）；２．５７〜２．４９（ｍ，１Ｈ）；２．５３（ｓ，３Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）；２．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．２，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；１．８９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，１１．４，１１．４，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）；１．６９〜１．６３（ｍ，５Ｈ）；０．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８３】
（実施例５３）
３−（Ｓ）−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５６０［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，２Ｈ）；７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３〜６．９０（ｍ，２Ｈ）；５．３０（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．９２（ｓ，１Ｈ）；４．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，１１．９，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．０３〜２．９７（ｍ，２Ｈ）；２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．８，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．５２〜２．４８（ｍ，１Ｈ）；２．５２（ｓ，３Ｈ）；２．４８（ｓ，３Ｈ）；２．４６〜２．３９（ｍ，１Ｈ）；１．８９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，１１．４，１１．４，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）；１．６６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１．０４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８，５．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）；０．６８〜０．６６（ｍ，２Ｈ）；０．３６〜０．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０１８４】
（実施例５４〜１２３）（表２）の実験手順：
表２に載せた化合物は、中間体２４から調製した。側鎖「Ｚ」に対するアミン（０．２ミリモル、４．０当量）を１ドラム容セプタ付きバイアル中に予め秤量した。アルデヒド（０．０５ミリモル、１．０当量）を１ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解させ、反応バイアルに加え、得られた溶液を室温で１６時間振盪した。次いで、各反応バイアルにＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（３０．００ｍｇ、２．５当量）を加え、バイアルをさらに４．５時間振盪した。１Ｎ  ＮａＯＨおよび２．２５ｍＬのＥｔＯＡｃを加えて反応を失活させた。有機相を分離し、（５ｍＬのＭｅＯＨ、２×５ｍＬのＥｔＯＡｃで調整した）平衡ＳＣＸ  ＳＰＥカラムに装入した。次いで、ＭｅＯＨ中１Ｎ  ＴＥＡ（５ｍＬ）を使用して所望の生成物を溶出した。これらの溶液を、風袋を計ったバイアルに集め、Ｎ２気体流中で乾燥させた。１００％、８０％、０％の勾配系（０．１％のＴＦＡの入った＊（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ））を溶離液として使用し、２ｍＬの溶媒中に入った各サンプルを注入する、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム（５ｍｍ、３．９×１５０ｍｍ）でのＨＰＬＣ分離によって流速１．０ｍＬ／分で精製を行った。ＴＦＡ塩として単離し、試験した。
【０１８５】
【化１１】
2006527756.tif 000014
【０１８６】
【表２−１】
2006527756.tif 000015
【０１８７】
【表２−２】
2006527756.tif 000016
【０１８８】
【表２−３】
2006527756.tif 000017
【０１８９】
【表２−４】
2006527756.tif 000018
【０１９０】
【表２−５】
2006527756.tif 000019
【０１９１】
【表２−６】
2006527756.tif 000020
【０１９２】
（実施例１２４〜１７３）（表３）の実験手順：
表３に載せた化合物は、中間体２５から調製した。（側鎖「Ｚ」に対する）アミン（０．２ミリモル、４．０当量）を１ドラム容セプタ付きバイアル中に予め秤量した。アルデヒド（０．１ミリモル、１．０当量、５０．４ｍｇ）を１ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解させ、反応バイアルに加え、得られた溶液を室温で１６時間振盪した。各反応バイアルにＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２．０当量、０．２ミリモル、５０．０ｍｇ）を加え、バイアルをさらに６時間振盪した。２．４ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨおよび２．４ｍＬのＥｔＯＡｃを加えて反応を失活させた。有機相を分離し、（５ｍＬのＭｅＯＨ、２×５ｍＬのＥｔＯＡｃで調整した）平衡ＳＣＸ  ＳＰＥカラムに装入した。次いで、ＭｅＯＨ中１Ｎ  ＴＥＡ（５ｍＬ）を使用して所望の生成物を溶出した。これらの溶液を、風袋を計ったバイアルに集め、Ｎ２気体流中で乾燥させた。１００％、８０％、０％の勾配系（０．１％のＴＦＡの入ったＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）を溶離液として使用し、２ｍＬの溶媒中に入った各サンプルを注入する、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム（５ｍｍ、３．９×１５０ｍｍ）でのＨＰＬＣ分離によって流速１．０ｍＬ／分で精製を行った。ＴＦＡ塩として単離し、試験した。
【０１９３】
【化１２】
2006527756.tif 000021
【０１９４】
【表３−１】
2006527756.tif 000022
【０１９５】
【表３−２】
2006527756.tif 000023
【０１９６】
【表３−３】
2006527756.tif 000024
【０１９７】
【表３−４】
2006527756.tif 000025
【０１９８】
（実施例１７４〜２１１）（表４）の実験手順
表４に載せた化合物は、既知の化合物２−ｏ−トルイル−ピロリジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；ＥＮ；３３；１０；１９９０年；２７９３〜２７９７ページ）から調製した。ピロリジン（０．６６ｇ、４．１０ミリモル）を２０．０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（２．２３ｍＬ、１６．０ミリモル）を加えた。トリホスゲン（０．４２ｇ、１．３９ミリモル）を別途２０．０ｍＬの追加の無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、Ｎ２中で反応溶液に滴下した。反応液を室温で１時間半攪拌した。
【０１９９】
予め様々に秤量した（側鎖Ｚに対する）アミンに、Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．７ｕＬ、０．０７ミリモル）を加えた後、上記で生成した塩化カルバモイル５２０ｕＬを加えた。次いで、密封したバイアルを４２℃の加熱／振盪プレートに１６時間載せておいた。ＰＳ−イソシアナート（０．１０ｇ、１．４７ミリモル）で反応を失活させた。次いで、バイアルを室温でさらに１時間振盪した。次いで、各バイアルから６ｍＬ容ガラスバレルに移して、樹脂を濾別した。反応溶液を別のバイアルに集めた。０．５ｍＬの３Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を各バイアルに加え、Ｓａｖａｎｔで有機層を分離して蒸発させることによって、これらの懸濁液をさらに分離した。１００％、８０％、０％の勾配系（０．１％のＴＦＡの入ったＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）を溶離液として使用し、２ｍＬの溶媒中の各サンプルを注入する、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム（５ｍｍ、３．９×１５０ｍｍ）でのＨＰＬＣ分離によって流速１．０ｍＬ／分で精製を行った。ＴＦＡ塩として単離し、試験した。
【０２００】
【化１３】
2006527756.tif 000026
【０２０１】
【表４−１】
2006527756.tif 000027
【０２０２】
【表４−２】
2006527756.tif 000028
【０２０３】
【表４−３】
2006527756.tif 000029
【０２０４】
【表４−４】
2006527756.tif 000030
【０２０５】
（実施例２１２）
２−ｏ−トルイル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
既知の化合物２−ｏ−トルイル−ピロリジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；ＥＮ；３３；１０；１９９０年；２７９３〜２７９７ページ）（０．２０ｇ、１．２４ミリモル）の入った１０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に、Ｅｔ３Ｎ（０．６７ｍＬ、４．８４ミリモル）を加えた。トリホスゲン（０．１２ｇ、０．４１ミリモル）を別途ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、反応液に滴下した。得られる懸濁液を室温で１時間半攪拌した。ラセミの形の中間体２０（０．３８ｇ、１．２４ミリモル）を反応液に加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍＬ、１．６６ミリモル）を加え、反応液を４５℃の油浴で２１時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、抽出にかけた。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油を得た。２％、５％、８％、１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配系を溶離液とし、１３ｍｍの画分を収集する、３５ｇ  Ｉｓｃｏシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。生成物を含有する画分（１１〜３２）を合わせ、減圧下で濃縮して、無色の泡（０．２８ｇ、０．６０ミリモル、収率４８％）を得た。Ｒｆ０．８０（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４５９［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δトランス異性体の４．９３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）にベンジル水素の特徴ピーク、シス異性体：４．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）と２：１の比。
【０２０６】
（実施例２１３）
３−アミノ−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（極性が強い方の異性体）：
中間体３３（０．０４２ｇ、０．０６９ミリモル）をＮ２中で５ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、０．０５３ｍＬ、０．６９０ミリモル）を滴下し、反応液を室温で１５時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３×２０ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の油を得た。この材料をそのまま使用してＨＣｌ塩を生成すると、無色の結晶性固体（０．０２５ｇ、０．０５０ミリモル、収率７１％）が得られた。Ｒｆ（０．４５  １０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５０５［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０７】
（実施例２１４）
３−アミノ−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（極性が弱い方の異性体）：
中間体３２を使用して、実施例２１３と同じ手順に従った。生成物を無色の結晶性ＨＣｌ塩（１５．５ｍｇ、０．０３ミリモル、収率６３％）として得た。Ｒｆ０．５０（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５０５［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０８】
（実施例２１５）
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
中間体３２を使用して、実施例２１３と同じ手順に従った。生成物を無色の油（６８．０ｍｇ、０．１３ミリモル、収率９２％）として得た。Ｒｆ０．７０（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５２０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０９】
（実施例２１６）
３−ジメチルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
実施例２１５（０．０３ｇ、０．０６ミリモル）をＮ２中で２ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた。ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７％、２．００ｕＬ、０．２９ミリモル）を加えた後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０６ｇ、０．２９ミリモル）を加え、反応液を室温で１時間攪拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で反応を失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、無色の油（０．０３ｇ、０．６０ミリモル）を得た。２％、４％、６％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配系を溶離液とし、８ｍＬの画分を収集する、１０ｇ  Ｉｓｃｏシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。生成物を含有する画分（２８〜４８）を合わせ、減圧下で濃縮して、無色の油（９．００ｍｇ、０．０２ミリモル、収率３０％）を得た。Ｒｆ０．６５（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５３４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１０】
（実施例２１７）
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
中間体３３を使用して、実施例２１３と同じ手順に従った。所望の生成物を無色の油（７６．０ｍｇ、０．１４６ミリモル、定量的収率）として得た。Ｒｆ０．２５（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５２０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１１】
（実施例２１８）
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
遊離塩基の形であることを除き、実施例２１７と同じ。
【０２１２】
（実施例２１９）
３−ジメチルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
実施例２１７を使用して、実施例２１６と同じ手順に従った。生成物を無色の油（６０．０ｍｇ、０．１１ミリモル、収率９２％）として得た。Ｒｆ０．５５（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５３４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１３】
（実施例２２０）
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−（Ｓ）−メチルアミノメチル−ピペリジン−１−（Ｒ）−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
出発アルデヒドの中間体３９（０．１５ｇ、０．２９ミリモル）を２ＭのＭｅＯＨ中メチルアミン７．２４ｍＬ（１４．４８ミリモル）に溶解させ、室温のＮ２中で１時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ４（１０．９０ｍｇ、０．２９ミリモル）を加え、反応液をさらに３０分間攪拌した。粗製材料を減圧下で濃縮して、褐色の油を得た。０．２％のＮＨ４ＯＨを加えた５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とし、８ｍＬの画分を収集する、１０ｇ  Ｉｓｃｏシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。生成物を含有する画分を合わせて、粘性の油（０．１０５ｇ、０．１９７ミリモル、収率６８％）を得た。Ｒｆ０．２５（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０．２％のＮＨ４ＯＨ）；ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５３４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１４】
（実施例２２１）
３−（Ｓ）−ジメチルアミノメチル−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−（Ｒ）−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
実施例２２０（４２．０ｍｇ、０．１ミリモル）を１ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた。ホルムアルデヒドの３７％水溶液（３８．０ｕＬ、１４．１ｍｇ、０．６ミリモル）を加えた後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１ｇ、０．５ミリモル）を加え、反応液を室温で１６時間攪拌した。粗製材料を減圧下で濃縮して、粘性の油を得た。０．２％のＮＨ４ＯＨを加えた５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用し、８ｍＬの画分を収集する、４ｇ  Ｉｓｃｏシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。生成物を含有する画分を合わせて、粘性のゴム（２５．０ｍｇ、０．１ミリモル、収率５８％）を得た。Ｒｆ０．５（０．２％のＮＨ４ＯＨを加えた１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５４８［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１５】
（実施例２２２）
ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（極性が弱い方の異性体）：
実施例４１（６７．００ｍｇ、０．１２ミリモル）を２ｍＬの無水ＤＣＥに溶解させた。溶液にＥｔ３ＳｉＨ（１８６ｕＬ、１．１７ミリモル）を加えた後、ＴＦＡ（１８０ｕＬ、２．３４ミリモル）を加え、次いで反応液を１時間かけて７５℃に加熱した。次いで、溶液を冷却し、減圧下で濃縮した。次いで、残った油をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を抽出にかけ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の油を得た。５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用し、８ｍＬの画分を収集する、１０ｇ  Ｉｓｃｏシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、所望の材料（２７．０ｍｇ、０．０５７ミリモル、収率４９％）を得た。Ｒｆ０．４（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４７４［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｓ，１Ｈ）；７．６３（ｓ，２Ｈ）；７．２３〜７．１９（ｍ，５Ｈ）；５．５６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．４２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，９．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ）；２．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，９．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ）；２．８３（ｓ，３Ｈ）；１．９５〜１．６６（ｍ，６Ｈ）；１．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１６】
（実施例２２３）
ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（極性の強い方）：
実施例４２を使用して、実施例２２２と同じ手順に従った。生成物を無色の油（２６．０ｍｇ、０．０６ミリモル、収率４１％）として得た。Ｒｆ０．３５（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４７４［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｓ，２Ｈ）；７．３４〜７．１９（ｍ，５Ｈ）；５．４３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．５６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．３２〜３．２６（ｍ，１Ｈ）；３．１４〜３．０８（ｍ，２Ｈ）；２．７４（ｓ，３Ｈ）；１．９７〜１．８９（ｍ，２Ｈ）；１．８６〜１．６５（ｍ，４Ｈ）；１．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１７】
（実施例２２４）
｛１−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−（Ｒ）−フェニル−ピペリジン−３−（Ｒ）−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル：
中間体４３（０．３０ｇ、０．５５ミリモル）を５．５ｍＬの無水ＴＨＦおよび１７１ｕＬのＭｅＩ（０．３９ｇ、２．７５ミリモル）に溶解させた。固体ＮａＨ（６６．０ｍｇ、２．７５ミリモル）を加え、反応液を室温のＮ２中で１時間攪拌した。次いで、５ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液で反応を失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）での抽出にかけた。次いで、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する、１０ｇ  ｉｓｃｏシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行い、８ｍＬの画分を収集した。生成物を含有する画分を合わせて、所望の材料を無色の固体（０．３２ｇ、０．５５ミリモル、収率１００％）として得た。Ｒｆ０．５（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５７４／４７４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１８】
（実施例２２５）
３−（Ｒ）−メチルアミノ−２−（Ｒ）−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド：
実施例２２４を使用して、実施例２２２と同じ手順に従った。次いで、所望の生成物をＴＨＦに溶解させ、１ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏを使用して１ＨＣｌ塩にし、無色の固体（０．２３ｇ、０．４５ミリモル、収率８９％）として単離した。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４７４［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｓ，２Ｈ）；７．３９〜７．３６（ｍ，５Ｈ）；４．８４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．５０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，１５．３，１５．３，０．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，３．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．５６〜３．５１（ｍ，１Ｈ）；３．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．０６（ｓ，３Ｈ）；２．４８（ｓ，３Ｈ）；２．３０〜２．２１（ｍ，１Ｈ）；２．１４〜２．０４（ｍ，１Ｈ）；１．９２〜１．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０２１９】
（実施例２２６）
３−（Ｒ）−ジメチルアミノ−２−（Ｒ）−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド：
実施例２２５の遊離塩基を使用して、実施例２２１と同じ手順に従った。所望の生成物を無色の固体（４７．０ｍｇ、０．１０ミリモル、収率９１％）として得た。Ｒｆ０．７（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４８８［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２０】
（実施例２２７）
（１−｛［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（Ｒ）−フェニル−ピペリジン−３−（Ｒ）−イル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（極性の弱い方）：
中間体４１を使用して、実施例２２４と同じ手順に従った。所望の生成物を無色の固体（０．５３２ｇ、０．９０５ミリモル、収率８６％）として得た。Ｒｆ０．７（４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５８８／４８８［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，２Ｈ）；７．２７〜７．２０（ｍ，５Ｈ）；５．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）；５．０６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．３０（ｂｓ，１Ｈ）；３．７０〜３．６１（ｍ，２Ｈ）；２．５６（ｓ，３Ｈ）；２．００（ｂｓ，４Ｈ）；１．８４〜１．６８（ｍ，３Ｈ）；１．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０２２１】
（実施例２２８）
（１−｛［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（Ｒ）−フェニル−ピペリジン−３−（Ｒ）−イル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（極性の強い方）：
中間体４２を使用して、実施例２２４と同じ手順に従った。所望の材料を淡黄色の固体（０．２３ｇ、０．３９ミリモル、収率３６％）として得た。Ｒｆ０．７（４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５８８／４８８［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｓ，１Ｈ）；７．７２（ｓ，２Ｈ）；７．２７〜７．２２（ｍ，５Ｈ）；５．０９（ｂｓ，２Ｈ）；４．３０（ｂｓ，１Ｈ）；３．７１〜３．５７（ｍ，２Ｈ）；２．５６（ｓ，３Ｈ）；２．０３〜２．００（ｍ，４Ｈ）；１．８０〜１．６８（ｍ，３Ｈ）；１．４５〜１．３８（ｍ，１２Ｈ）。
【０２２２】
（実施例２２９）
３−（Ｓ）−アミノ−２−（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（極性の弱い方）：
中間体４５を使用して、実施例２２２と同じ手順に従った。所望の材料を粘性の油として得、６５ｕＬの２Ｎ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏを使用して、ＥｔＯＡｃ中の１ＨＣｌ塩に変換し、イソプロピルエーテルを用いる再結晶にかけて、無色の固体（４２．０ｍｇ、０．０８ミリモル、収率６３％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４７４［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．９０（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｓ，２Ｈ）；７．４０〜７．３０（ｍ，５Ｈ）；５．４０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．６６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．７４（ｂｓ，１Ｈ）；３．５１〜３．４８（ｍ，１Ｈ）；３．１２〜３．０７（ｍ，１Ｈ）；２．９１（ｓ，３Ｈ）；２．１９〜２．１４（ｍ，１Ｈ）；２．１０〜２．０４（ｍ，１Ｈ）；１．８９〜１．７９（ｍ，２Ｈ）；１．５８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２３】
（実施例２３０）
３−（Ｓ）−アミノ−２−（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（極性の強い方）：
中間体４６を使用して、実施例２２２と同じ手順に従った。７０ｕＬの２Ｎ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏを使用して、生成物を２ｍＬのＥｔＯＡｃ中の１ＨＣｌ塩に変換し、イソプロピルエーテルを用いる再結晶にかけて、所望の材料を無色の固体（４２．０ｍｇ、０．０８ミリモル、収率５９％）として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４７４［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８９（ｓ，１Ｈ）；７．７３（ｓ，２Ｈ）；７．３７〜７．２９（ｍ，３Ｈ）；７．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，０．０Ｈｚ，２Ｈ）；５．４９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．５１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．６４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．５３〜３．５０（ｍ，１Ｈ）；３．０３（ｓ，３Ｈ）；２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ）；２．１８〜２．１４（ｍ，１Ｈ）；２．０８〜２．０３（ｍ，１Ｈ）；１．８９〜１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．５９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２４】
（実施例２３１）
３−（Ｓ）−メチルアミノ−２−（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
実施例２２７を使用して、実施例２２２と同じ手順に従った。所望の材料を粘性の油として得、４４０ｕＬの２Ｎ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏを使用してそのまま１ＨＣｌ塩に変換し、イソプロピルエーテルで結晶化して、生成物を無色の固体（０．２２ｇ、０．４２ミリモル、収率４８％）として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４８８［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８９（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｓ，２Ｈ）；７．４３〜７．３７（ｍ，５Ｈ）；５．３０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．９６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．７０〜３．６７（ｍ，１Ｈ）；３．５５〜３．４９（ｍ，１Ｈ）；３．２６〜３．２３（ｍ，１Ｈ）；２．８２（ｓ，３Ｈ）；２．５５（ｓ，３Ｈ）；２．ｌ７〜２．２３（ｍ，１Ｈ）；２．１７〜２．１１（ｍ，１Ｈ）；１．９２（ｂｓ，１Ｈ）；１．８２〜１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．６０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２５】
（実施例２３２）
３−（Ｓ）−メチルアミノ−２−（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（極性の強い方）：
実施例２２８を使用して、実施例２２２と同じ手順に従った。所望の材料を粘性の油として得、１７０ｕＬの２Ｎ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏを使用し、イソプロピルエーテルで結晶化してそのまま１ＨＣｌ塩に変換し、生成物を無色の固体（６０．０ｍｇ、０．１２ミリモル、収率３４％）として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４８８［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｓ，２Ｈ）；７．４１〜７．３３（ｍ，５Ｈ）；５．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．７７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．６０（ｂｓ，１Ｈ）；３．５２〜３．４９（ｍ，１Ｈ）；３．０６〜３．０３（ｍ，１Ｈ）；２．９７（ｓ，３Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）；２．２７〜２．２６（ｍ，１Ｈ）；２．０９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝６．２，６．２，０．０，０．０Ｈ，１Ｈ）；１．８５〜１．８４（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２６】
（実施例２３３）
３−（Ｓ）−アミノ−２−（Ｒ）−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
中間体４８を使用して、実施例２２２と同じ手順を使用した。所望の材料を油として得、５０ｕＬの２Ｎ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏを使用し、イソプロピルエーテルで結晶化してそのまま１ＨＣｌ塩に変換し、生成物を無色の固体（２３．０ｍｇ、０．０５ミリモル、収率４８％）として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４７４［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８９（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｓ，２Ｈ）；７．４０〜７．３１（ｍ，５Ｈ）；５．４１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．５２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．７６（ｂｓ，１Ｈ）；３．２８〜３．２５（ｍ，１Ｈ）；３．１３〜３．０９（ｍ，１Ｈ）；２．７６（ｓ，３Ｈ）；２．１６〜２．１２（ｍ，１Ｈ）；１．９１（ｂｓ，１Ｈ）；１．８２〜１．７３（ｍ，２Ｈ）；１．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２７】
（実施例２３４）
３−（Ｒ）−メチルアミノ−２−（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
中間体５０を使用して、実施例２２２で使用したのと同じ手順に従った。所望の材料を油として得、１２０ｕＬの２Ｎ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏを使用し、イソプロピルエーテルで結晶化してそのまま１ＨＣｌ塩に変換し、生成物を無色の固体（６５．０ｍｇ、０．１２ミリモル、収率５２％）として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４８８［Ｍ＋Ｈ］；］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．９２（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｓ，２Ｈ）；７．４４〜７．３９（ｍ，４Ｈ）；７．３６〜７．３４（ｍ，１Ｈ）；５．４４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；５．１６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．９８〜３．９７（ｍ，１Ｈ）；３．３８〜３．２２（ｍ，２Ｈ）；２．８２（ｓ，３Ｈ）；２．７３（ｓ，３Ｈ）；２．０８〜２．０５（ｍ，１Ｈ）；１．９８〜１．９７（ｍ，１Ｈ）；１．９０〜１．６０（ｍ，２Ｈ）；１．６６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２８】
（実施例２３５）
３−（Ｒ）−メチルアミノ−２−（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
中間体５１を使用して、実施例２２２と同じ手順に従った。所望の材料を油として得、７５ｕＬの２Ｎ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏを使用し、ヘキサンで結晶化してそのまま１ＨＣｌ塩に変換し、生成物を無色の固体（３５．０ｍｇ、０．０７ミリモル、収率４３％）として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４８８［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８７（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｓ，２Ｈ）；７．４２〜７．３７（ｍ，４Ｈ）；７．３４〜７．３１（ｍ，１Ｈ）；５．４８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．８８（ｄ，１Ｈ）、３．８４（ｂｓ，１Ｈ）；３．３０〜３．２５（ｍ，２Ｈ）；２．８６（ｓ，３Ｈ）；２．７３（ｓ，３Ｈ）；２．１７〜２．１６（ｍ，１Ｈ）；１．８６〜１．８０（ｂｍ，２Ｈ）；１．７２（ｂｓ，１Ｈ）；１．６１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２９】
（実施例２３６）
３−（Ｒ）−アミノ−２−（Ｓ）−ｏ−トルイル−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
中間体５６を使用して、実施例２２２と同じ手順に従った。所望の材料を無色の油（７０．０ｍｇ、０．１４ミリモル、収率８５％）として得た。Ｒｆ０．５（０．２％のＮＨ４ＯＨを加えた１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４８８［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３０】
（実施例２３７）
（１−（Ｒ）−｛［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（Ｓ）−ｏ−トルイル−ピペリジン−３−（Ｒ）−イル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル：
中間体５６（０．３６８ｇ、０．６２７ミリモル）を６．５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させ、溶液に１．０ＭのＴＨＦ中ｔＢｕＯＫを滴下し、得られる懸濁液を１０分間攪拌した。次いで、ＭｅＩ（０．４４４ｇ、３．１３０ミリモル）を加え、反応液を室温で８８時間攪拌した。次いで、反応液を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液とに分配した。有機層を抽出にかけ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用し、１８ｍＬの画分を収集する、４０Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、所望の生成物を無色の固体（５３．０ｍｇ、０．０９ミリモル、収率１４％）として得た。Ｒｆ０．３（２５％  ＥｔＯＡｃ／トルエン）；ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）６０２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３１】
（実施例２３８）
３−（Ｒ）−ピロリジン−１−イル−２−（Ｓ）−ｏ−トルイル−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
実施例２３６（５８．０ｍｇ、０．１ミリモル）をＮ２中で１．５ｍＬのＤＭＦに溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（４６．０ｍｇ、０．５ミリモル）を加えた後、１．４−ジブロモブタン（５６．１ｍｇ、０．３ミリモル）を加え、得られる反応混合物を２４時間かけて６５℃に加熱した。次いで、反応液を室温に冷却し、さらに９６時間攪拌した。次いで、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液１０ｍＬで１回、次いでＨ２Ｏ  １０ｍＬで１回洗浄し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２０％のアセトン／ヘキサンを使用し、８ｍＬの画分を収集する、４ｇ  Ｉｓｃｏシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、所望の材料を無色の固体（４０．０ｍｇ、０．１ミリモル、収率５８％）として得た。Ｒｆ０．２（２０％  アセトン／ヘキサン）；ＬＲＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５４２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３２】
（実施例２３９）
３−（Ｒ）−ジメチルアミノ−２−（Ｓ）−ｏ−トルイル−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
中間体５９を使用して、実施例２２１と同じ手順に従った。所望の材料を淡色の油として得、２Ｎ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏを使用してそのまま１ＨＣｌ塩に変換して、生成物を無色の固体（０．１６５ｇ、０．２９９ミリモル、収率９１％）として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５１５｛Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８７（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，２Ｈ）；７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６〜７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．２２〜７．１８（ｍ，１Ｈ）；５．３８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．９０（ｂｓ，１Ｈ）；３．２７（ｂｓ，１Ｈ）；３．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ）；２．８７（ｓ，３Ｈ）；２．７９（ｓ，３Ｈ）；２．６８（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）；２．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ）；２．０３〜１．８５（ｍ，３Ｈ）；１．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３３】
（実施例２４０）
（１−（Ｒ）−｛［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（Ｓ）−ｏ−トルイル−ピロリジン−３−（Ｒ）−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル：
既知のベンジルアミン［１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミン［ＷＯ０１／２５２１９ＡＺ］（１．１３ｇ、４．１７ミリモル）を４０ｍＬの無水ＤＣＥに溶解させ、２．３ｍＬのＥｔ３Ｎ（１．６９ｇ、１６．９０ミリモル）を加えた。トリホスゲン（０．４１ｇ、１．３８ミリモル）を別途５ｍＬのＤＣＥに溶解させ、反応液に１０分間かけて滴下した。得られた溶液を室温で１時間半攪拌した。次いで、中間体６７（０．８６ｇ、３．１３ミリモル）を別途１０ｍＬのＤＣＥに溶解させ、反応液に加えた。次いで、反応液を５５℃の油浴で１時間加熱した。次いで、反応液を冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）での抽出にかけた。次いで、有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とし、１８ｍＬの画分を収集する、３５ｇ  Ｉｓｃｏシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、所望の材料を無色の固体（１．６９ｇ、２．９５ミリモル、収率７１％）として得た。Ｒｆ０．４（４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５７４／４７４［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｓ，２Ｈ）；７．１７〜７．０２（ｍ，４Ｈ）；５．２６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；５．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．９９（ｂｓ，１Ｈ）；４．０１〜３．９７（ｍ，１Ｈ）；３．８６〜３．７８（ｍ，２Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）；２．２８（ｂｓ，３Ｈ）；２．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．９，１２．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ）；１．８６（ｂｓ，１Ｈ）；１．４７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０２３４】
（実施例２４１）
３−（Ｒ）−アミノ−２−（Ｓ）−ｏ−トルイル−ピロリジン−１−（Ｒ）−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
中間体６８を使用して、実施例２２２と同じ手順に従った。所望の材料を無色の固体（１５．０ｍｇ、０．０３ミリモル、収率２２％）として得た。Ｒｆ０．３（０．２％ＮＨ４ＯＨを含む５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４７４［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８３（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，２Ｈ）；７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７〜７．０８（ｍ，３Ｈ）；５．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．９２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．７４〜３．６９（ｍ，１Ｈ）；３．３８〜３．３４（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）；２．４３（ｓ，３Ｈ）；２．２２〜２．１５（ｍ，１Ｈ）；１．８５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．９，７．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ）；１．６０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３５】
（実施例２４２）
３−（Ｒ）−メチルアミノ−２−（Ｓ）−ｏ−トルイル−ピロリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
中間体６９を使用して、実施例２２２と同じ手順に従った。所望の材料を粘性の油（７５．０ｍｇ、０．１５ミリモル、収率８１％）として得た。Ｒｆ０．３（０．２％のＮＨ４ＯＨを加えた５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４８８［Ｍ＋Ｈ］；５００ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｓ，２Ｈ）；７．２３〜７．０７（ｍ，４Ｈ）；５．２８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．９８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．８１〜３．７３（ｍ，２Ｈ）；３．０６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝５．４，５．４，５．４，０．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．５２（ｓ，３Ｈ）；２．４３（ｓ，３Ｈ）；２．３１（ｓ，３Ｈ）；２．１７〜２．１１（ｍ，１Ｈ）；１．８３〜１．７７（ｍ，２Ｈ）；１．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３６】
（実施例２４３〜２６４）（表５）の実験手順：
表５に載せた化合物は、中間体２４を使用して調製した。（側鎖Ｚに対する）アミン（０．２０ミリモル、４．０当量）を１ドラム容セプタ付きバイアル中に予め秤量した。アルデヒド（０．０５ミリモル、１．０当量）を無水ＴＨＦに溶解させ、反応バイアルに０．５ｍＬずつ加えた。得られた溶液を室温で１６時間攪拌した。次いで、各反応バイアルにＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（３０．００ｍｇ、２．５当量）を加え、バイアルをさらに５時間振盪した。次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ（０．７５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１．７５ｍＬ）を加えて反応を失活させた。有機相を分離し、（６ｍＬのＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、およびＥｔＯＡｃで調整した）平衡ＳＣＸ  ＳＰＥに装入した。次いで、ＭｅＯＨ中１Ｎ  ＴＥＡ（５ｍＬ）を使用して所望の生成物を溶出した。これらの溶液を、風袋を計ったバイアルに集め、Ｎ２気体流中で乾燥させた。１００％、８０％、０％の勾配系（０．１％ＴＦＡの入ったＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）を溶離液として使用し、２ｍＬの溶媒中の各サンプルを注入する、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム（５ｍｍ、３．９×１５０ｍｍ）でのＨＰＬＣ分離によって流速１．０ｍＬ／分で精製を行った。ＴＦＡ塩として単離し、試験した。
【０２３７】
【化１４】
2006527756.tif 000031
【０２３８】
【表５−１】
2006527756.tif 000032
【０２３９】
【表５−２】
2006527756.tif 000033
【０２４０】
【化１５】
2006527756.tif 000034
【０２４１】
本発明の他の実施形態は、スキーム５に従って調製することができる。トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、または同様の不活性溶媒などの溶媒、好ましくはトルエン中の置換ベンズアルデヒド、フェネチルアルデヒド、または置換フェニルアセトアルデヒドを、３Å分子ふるい、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの乾燥剤を加え、または加えずに、トリメチルシリルメチルアミンまたは他のアルキル置換シリルメチルアミンで処理した。周囲温度または最高でも溶媒の還流温度の、湿気を防いだ不活性雰囲気中で１６〜４８時間反応液を攪拌し、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ型装置を使用して、乾燥剤を使用せずに水を収集した。混合物をセライトで濾過し、真空中で濾液を蒸発にかけて、中間体を得た。ベンズアルデヒドでの最も好ましい条件は、トルエン中で３Ａ分子ふるいを周囲温度で２４時間使用するものである。
【０２４２】
ＴＨＦエーテル、ジオキサン、トルエン、ジクロロエタンなどの適切な無水不活性溶媒中に、最も好ましい塩化カルボベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ−Ｃｌ）のほか、他の酸塩化物、またはｔ−ブチルオキシクロロホルマート、メチルもしくはエチルクロロホルマート、トリクロロエチルクロロホルマート、フルオレニルメチルクロロホルマートなどのクロロホルマートを装入した後、Ｎ−ベンジルマレイミド、または環のイミド窒素の保護向けに適合させた他のＮ保護された形のマレイミドを装入した。反応混合物を周囲温度から溶媒の還流温度、最も好ましくは４５℃の温度に加熱した。上で調製したトリメチルシラニルメチルベンジリデン中間体の溶液を、シリンジポンプまたは他のメモリ付きデバイスによって３０分間〜２時間、最も好ましくは１時間かけて滴下した。反応液を１〜１６時間、好ましくはさらに２時間攪拌し、次いで周囲温度に冷却した。真空中で濃縮した後に生成物を得、酢酸エチル／ヘキサンの混合物、または他の適切な溶媒もしくは溶媒混合物を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、分離された２種のジアステレオ異性体生成物を得た。これらの分離されたジアステレオ異性体をそれぞれ、一緒にまたは別個に次の連続するステップに進めた。
【０２４３】
上で調製した生成物のジアステレオ異性体の一方または両方を、エーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、または最も好ましいＴＨＦなどの無水溶媒に溶解させた。この溶液に、最も好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、またはボラン、ボラン−ＴＨＦ、ボラン−ジメチルスルフィドなどの他の適切な還元剤を加えた後、反応混合物を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウムを使用する場合、次いで三フッ化ホウ素エーテラートを０．５〜２分間、好ましくは１分間かけて滴下し、反応液を周囲温度に温めた後、２〜１２時間、好ましくは４時間かけて溶媒の還流温度に加熱した。反応混合物は、様々な手段で失活させることができる。１つには、混合物を過剰のピペラジンで少しずつ慎重に処理した後、水を加えた。あるいは、水溶液またはアルコール溶液にしたジメチルアミンまたは他の第二級アミンを使用することができる。あるいは、単に水、メタノール、またはエタノールを使用して失活させてもよい。あるいは、シクロヘキサンなどのオレフィン、およびパラジウム担持炭素もしくは水酸化パラジウムを失活系の一部として使用することもできる。しかし、ピペラジンもしくは他のアミン、またはアルコールによって行われる失活については、混合物を、１２〜２４時間、好ましくは１６時間かけて溶媒の還流温度に加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルなどの有機溶媒での抽出にかけた。有機相を乾燥させ、蒸発にかけて、透明な黄色の油を得た。
【０２４４】
上で調製した材料は、いくつかの方法のうちの１つによって、窒素上で一脱保護を受けることができる。メタノール（エタノールまたは他の適切なアルコール）中の反応基質を、ギ酸アンモニウムおよび１０％パラジウム担持炭素で処理することができる。混合物を０．５〜１２時間、好ましくは３０分間加熱還流した。反応混合物をセライトで濾過し、真空中で溶媒を蒸発させた。あるいは、１〜１０気圧の水素中かつパラジウム担持炭素や水酸化パラジウムなどの適切な触媒存在下、メタノールやエタノールなどの適切な溶媒中で反応基質を水素化した。あるいは、好ましい方法は、０．５〜１０時間、好ましくは３０分間攪拌されている酢酸中４８％ＨＢｒを利用するものである。暗色の混合物をジエチルエーテルまたは他の適切な有機溶媒で処理し、その後所望の生成物−ＨＢｒの塩の沈殿を生成させ、収集した。
【０２４５】
トルエン、ジクロロエタン、ジオキサン、ＴＨＦ、エーテル、塩化メチレンなどの溶媒、好ましくはトルエン中の、適切に置換されたベンジルアミンまたはフェネチルアミンを、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基、好ましくはトリエチルアミンで処理した。この溶液に、ホスゲンガス、２０％のトルエン中ホスゲン、またはクロロギ酸トリクロロメチル、好ましくは２０％のトルエン中ホスゲンを加えた後、周囲温度で１〜１０時間、好ましくは４時間攪拌した。次いで、混合物を、ピリジンなどのアシル化触媒、好ましくはＤＭＡＰと、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基、好ましくはトリエチルアミンとで処理した後、上で調製した一脱保護アミン反応基質を加えた。反応混合物を１〜２４時間、好ましくは１６時間かけて１００℃または溶媒の還流温度に加熱し、次いで周囲温度に冷ました。真空中で溶媒を除去し、残渣を適切な有機溶媒と塩基水溶液とに分配した。通常は、塩化メチレンまたは酢酸エチルを炭酸水素ナトリウムの飽和溶液と組み合わせて使用する。有機層を水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、真空中で蒸発にかけた。残渣を、ＴＨＦ−石油エーテル、またはエーテル／ヘキサンや酢酸エチル／ヘキサンの混合物などの他の適切な溶媒を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物を得た。
【０２４６】
上からの出発材料をメタノール（エタノールまたは他の適切なアルコール）に溶解させ、ギ酸アンモニウムおよび１０％パラジウム担持炭素で処理した。混合物を０．５〜１２時間、好ましくは３０分間加熱還流した。反応混合物をセライトで濾過し、真空中で溶媒を蒸発させた。あるいは、１〜１０気圧の水素中かつパラジウム担持炭素や水酸化パラジウムなどの適切な触媒存在下、メタノール、エタノール、水、酢酸エチル、酢酸などの適切な溶媒中で反応基質を水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、真空中で溶媒を蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶かし、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけて、透明な油を得た。
【０２４７】
窒素吸気口および磁気攪拌棒を備えた、火炎で乾燥させた丸底フラスコに、上からの生成物、および塩化メチレン、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、ジクロロエタン、エーテル、ジメトキシエタン、トルエンなどの溶媒、好ましくは塩化メチレン中の適切なアミノ酸を加えた。混合物を、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１−メチルピペリジンなどの塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｎｉｇ塩基）と、それだけに限らないがＢＯＰ−Ｃｌ、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ、クロロギ酸イソブチルから選択された適切なカップリング剤、好ましくは「ＢＯＰ試薬ＣＡＳ［５６６０２−３３−６］」とで処理した。反応混合物を周囲温度で１０〜４８時間、好ましくは１６時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を水で数回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけた。残渣をエーテルで摩砕して、黄色の固体を得た。
【０２４８】
【化１６】
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【０２４９】
上記スキーム６では、６−ベンジルオキシピリジンや６−エトキシピリジンなどの６−アルコキシピリジン、好ましくは６−メトキシピリジンの、ＴＨＦ、塩化メチレン、ジクロロエタン、エーテルなどの無水溶媒、好ましくはＴＨＦ溶液を、ＴＨＦ、トルエンまたはジエチルエーテル中の適切に置換された芳香族もしくはベンジルグリニャール試薬で１〜６０分間、好ましくは１０分間かけて滴下処理した。溶液を周囲温度で１〜５時間、好ましくは１時間攪拌し、次いで０〜−４０℃の間、好ましくは−２３℃に冷却した。フェニル、メチル、エチル、トリクロロエチル、フルオレニルメチル、ｔ−ブチルオキシ、ビニル、好ましくはベンジルのクロロギ酸エステルなどの、適切なクロロギ酸エステルを滴下し、反応混合物を同じ温度で１〜１０時間、好ましくは１時間攪拌した。混合物を、硫酸や好ましくはＨＣｌなどの酸水溶液で失活させ、室温で１６〜２４時間、好ましくは１６時間攪拌した。ロータリーエバポレーターを使用して有機溶媒を除去し、代わりに等体積の酢酸エチルを加えた。有機相を炭酸塩の飽和溶液、次いでブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して体積を減らした。ヘキサンを加えて、白色の沈殿を得た。濾過した後、ヘキサンで洗浄すると、淡黄色の固体が得られた。
【０２５０】
上からの生成物の酢酸溶液を、任意の形態、好ましくは「粉塵」としての亜鉛金属で処理した。反応混合物を周囲温度で２〜４８時間、好ましくは２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、固体の塊を、それだけに限らないが酢酸エチルなどの有機溶媒で洗浄した。濾液を真空中で蒸発にかけ、残渣を水で希釈し、次いで炭酸カリウムの飽和水溶液を慎重に加えて塩基性化した。混合物を酢酸エチルでの抽出にかけ、有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけて、黄色の油を得た。あるいは、保護にベンジルを使用していない場合、上からの出発材料をメタノール（エタノールまたは他の適切なアルコール）に溶解させ、ギ酸アンモニウムおよび１０％パラジウム担持炭素で処理した。混合物を０．５〜１２時間、好ましくは３０分間加熱還流した。反応混合物をセライトで濾過し、真空中で溶媒を蒸発させた。あるいは、１〜１０気圧の水素中かつパラジウム担持炭素や水酸化パラジウムなどの適切な触媒存在下、メタノール、エタノール、水、酢酸エチル、酢酸などの適切な溶媒中で反応基質を水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、真空中で溶媒を蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶かし、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけて、透明な油を得た。
【０２５１】
メチルアミンやベンジルアミンなどの第一級アミンに加え、ホルマリン溶液もしくはパラホルムアルデヒド；酢酸、塩酸水溶液、もしくは硫酸水溶液；およびメタノールもしくはエタノールを含有する溶液を、１〜６時間、好ましくは１時間かけて、最高で溶媒の還流温度、好ましくは６５℃に加熱した。次いで、以前の実験の生成物とメタノールもしくはエタノール中酢酸とからなる第二の溶液を滴下し、得られる混合物を１０〜２４時間、好ましくは１６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で溶媒を除去した。残渣を水で希釈し、炭酸カリウムの飽和水溶液を慎重に加えて塩基性にした。混合物を有機溶媒酢酸エチルでの抽出にかけ、有機相を水、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけた。残渣を、酢酸エチルのヘキサン中混合物を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、白色の泡を得た。
【０２５２】
冷却器および窒素吸気口を据え付けた１つ口丸底フラスコの中で、トシルヒドラジンもしくはヒドラジンと上からの生成物とを、メタノール、エタノール、またはエチレングリコール中で合わせた。好ましくは、トシルヒドラジンとメタノールを使用した。反応混合物を１〜５時間、好ましくは２時間かけて５０〜１００℃、好ましくは６５℃に加熱し、次いで室温に冷まし、１０〜２４時間、好ましくは１６時間攪拌した。ヒドラジンを使用するとき、反応は、水酸化ナトリウムを加えたエチレングリコール中で、２００℃付近の温度で実施することが優先される。溶液を真空中で蒸発にかけて、白色の固体を得、これを精製せずに使用した。火炎で乾燥させた丸底フラスコに、上で調製したトシルヒドラゾンと、ジクロロエタン、塩化メチレン、もしくは好ましくはクロロホルムとを装入した。この後、カテコールボラン、ボラン、ジアセトキシボラン、または他のボラン由来の還元剤を加え、反応混合物を室温で１〜６時間、好ましくは２時間攪拌した。混合物を酢酸ナトリウムで処理すると、気体の放出が認められた。この混合物を室温で１０〜２４時間、好ましくは１６時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣をメタノールで処理し、混合物を１時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、真空中で蒸発にかけた。残渣を塩化メチレンまたはジクロロエタンに溶かし、セライトで濾過し、濾液を真空中で蒸発にかけた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル、またはエーテル／ヘキサンなどの他の有機溶媒混合物によって溶離）にかけて、所望の生成物を得た。
【０２５３】
フェニルカルバマートの脱保護：水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または好ましい水酸化カリウムを１０ｍｌのエタノールまたは他のアルコールに溶かした溶液に、上からのフェニルカルバマートを加えた。反応液を１０〜２４時間、好ましくは１６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、次いで真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、塩化メチレン、酢酸エチル、または他の適切な有機溶媒での抽出にかけた。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけた。シリカゲルのクロマトグラフィー（１％の水酸化アンモニウムを添加した１５％の塩化メチレン中メタノールによって溶離）にかけると、無色の油が得られた。
【０２５４】
ベンジルカルバマートの脱保護：０℃のベンジルエステルに、水溶液も等しく有効であるが、好ましくは酢酸中の３０％ＨＢｒ溶液を加えた。混合物を２〜１０時間、好ましくは２時間攪拌し、次いでジエチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルで希釈した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を水に溶かした。２Ｎの水酸化ナトリウムによって混合物をｐＨ１０の塩基性にし、次いで塩化メチレンまたは他の適切な有機溶媒での抽出にかけた。有機相を水、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけた。シリカゲルのクロマトグラフィー（１％の水酸化アンモニウムを添加した３％の塩化メチレン中メタノールによって溶離）にかけると、淡黄色の油が得られた。あるいは、上からの出発材料をメタノール（エタノールまたは他の適切なアルコール）に溶解させ、ギ酸アンモニウムおよび１０％パラジウム担持炭素で処理した。混合物を０．５〜１２時間、好ましくは３０分間加熱還流した。反応混合物をセライトで濾過し、真空中で溶媒を蒸発させた。あるいは、１〜１０気圧の水素中かつパラジウム担持炭素や水酸化パラジウムなどの適切な触媒存在下、メタノール、エタノール、水、酢酸エチル、酢酸などの適切な溶媒中で反応基質を水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、真空中で溶媒を蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶かし、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけて、透明な油を得た。
【０２５５】
トルエン、ジクロロエタン、ジオキサン、ＴＨＦ、エーテル、塩化メチレンなどの溶媒、好ましくはトルエン中の適切に置換されたベンジルアミンまたはフェネチルアミンを、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基、好ましくはトリエチルアミンで処理した。この溶液に、ホスゲンガス、２０％のトルエン中ホスゲン、またはクロロギ酸トリクロロメチル、好ましくは２０％のトルエン中ホスゲンを加えた後、周囲温度で１〜１０時間、好ましくは４時間攪拌した。次いで、混合物を、ピリジン、ポリスチレン−ジメチルアミノピリジン（ＰＳ−ＤＭＡＰ）などのアシル化触媒、好ましくはジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）と、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基、好ましくはトリエチルアミンとで処理した後、上で調製した一脱保護アミン反応基質を加えた。反応混合物を１〜２４時間、好ましくは１６時間かけて１００℃または溶媒の還流温度に加熱し、次いで周囲温度に冷ました。真空中で溶媒を蒸発させ、残渣を適切な有機溶媒と塩基水溶液とに分配した。通常は、塩化メチレンまたは酢酸エチルを炭酸水素ナトリウムの飽和溶液と組み合わせて使用する。有機層を水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、真空中で蒸発にかけた。残渣を、１０〜３０％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、淡黄色の固体を得、あるいは、ＴＨＦ−石油エーテル、またはエーテル／ヘキサンや酢酸エチル／ヘキサンの混合物などの他の適切な溶媒を溶離液として、所望の生成物を得た。
【０２５６】
上からの生成物をメタノール（エタノールまたは他の適切なアルコール）に溶解させ、ギ酸アンモニウムおよび１０％パラジウム担持炭素で処理した。混合物を０．５〜１２時間、好ましくは３０分間加熱還流した。反応混合物をセライトで濾過し、真空中で溶媒を蒸発させた。あるいは、１〜１０気圧の水素中かつパラジウム担持炭素や水酸化パラジウムなどの適切な触媒存在下、メタノール、エタノール、水、酢酸エチル、酢酸などの適切な溶媒中で反応基質を水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、真空中で溶媒を蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶かし、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけて、透明な油を得た。
【０２５７】
【化１７】
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【０２５８】
上記スキーム７では、考えられる様々なＮ置換ピペリジン−４−オンのうちの１種をエタノールなどのアルコールに溶解させ、塩酸ヒドロキシルアミンおよびピリジンで処理した。反応混合物を０．５〜３時間、好ましくは１．５時間かけて７０℃に加熱した。溶媒を除去し、残渣を水で処理し、０℃に冷却した。得られるスラリーを濾過し、真空下で乾燥させて、オキシムを白色の固体として得た。Ｐａｒｒ製ボトルに入ったオキシムをエタノールに溶解させ、水で数回洗浄しておいた０．２ｇｍのラネーニッケルで処理した。反応液をＰａｒｒ製装置に入れ、１〜２００ｐｓｉ、好ましくは５０ｐｓｉの水素圧力下で１０〜２４時間、好ましくは１６時間かけて水素化した。混合物を慎重に濾過し、濾液を真空中で蒸発にかけて、所望のアミンを固体として得た。
【０２５９】
Ｎ置換ピペリジン−４−オン、およびＢｒｕｂａｋｅｒおよびＣｏｌｌｅｙ、Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．１９８６年、第２９巻、１５２８〜１５３１ページの手順に従って調製した２−ベンジル−３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを、ベンゼンまたはシクロヘキサンでもよいが好ましくはトルエンに溶かした溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水分離器で１０〜２４時間、通常は１８時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルシラン、シアノ水素化ホウ素テトラブチルアンモニウムなどの還元剤、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理した。次いで、反応混合物を周囲温度で１０〜３６時間、好ましくは２０時間攪拌した。炭酸水素塩の飽和溶液を加えて反応混合物を失活させ、次いで塩化メチレン、またはジクロロエタンなどの他の適切な有機溶媒で処理した。有機層を水および飽和ブラインで洗浄した。次いで、この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけた、黄色の油を得た。この油を、シリカゲルのクロマトグラフィー（１ｍｌ／１００ｍｌの濃水酸化アンモニウムを加えた５％の塩化メチレン中メタノールによって溶離）にかけて油を得た。
【０２６０】
上からの生成物の塩化メチレン、トルエン、好ましくはジクロロエタン溶液を、好ましくはトリフルオロ酢酸、または酢酸、塩酸、臭化水素酸などの他の酸で処理し、次いで１〜６時間、通常は２時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、真空中で蒸発にかけた。残渣を水で希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ９．０に塩基性化し、次いで塩化メチレン、または酢酸エチルなどの他の有機溶媒での抽出にかけた。有機相を水および飽和ブラインで洗浄した。次いで、この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけて油を得た。
【０２６１】
上からの生成物の塩化メチレン、トルエン、好ましくはジクロロエタン溶液に、ピリジン、ＰＳ−ＤＭＡＰなどのアシル化触媒、好ましくはＤＭＡＰと、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基、好ましくはトリエチルアミンとを加えた。溶液を置換塩化ベンゾイルで処理し、室温で好ましくは２０時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈した。有機相を水および飽和ブラインで洗浄した。次いで、この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１ｍｌ／１００ｍｌの濃水酸化アンモニウムを加えた５％の塩化メチレン中メタノールによって溶離）にかけて、淡黄色の泡を得た。この化合物は、シス異性体とトランス異性体の混合物であり、これをキラルクロマトグラフィーによって、シスとトランスの各鏡像異性体対混合物に分離した。例えば、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ（４．６ｍｍ×２５ｃｍ）８０／２０  ヘプタン／ＥｔＯＨ。
【０２６２】
【化１８】
2006527756.tif 000037
【０２６３】
上記スキーム８では、塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウムを、無水ジエチルエーテル、好ましくはＴＨＦに溶かした−７８℃の攪拌溶液に、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムもしくはリチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基、好ましくはリチウムジイソプロピルアミド（ｎ−ブチルリチウムおよびジイソプロピルアミンから−７８℃で調製したもの）のジメトキシエタン、ジエチルエーテル、好ましくは無水ＴＨＦ溶液を加えた。反応混合物を０〜−１００℃、好ましくは−７８℃の温度で３０〜１２０分間、通常は４０分間攪拌し、次いで、ＢｒｕｂａｋｅｒおよびＣｏｌｌｅｙ、Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．１９８６年、第２９巻、１５２８〜１５３１ページの手順に従って調製した２−ベンジル−３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの無水エーテル、好ましくはＴＨＦ溶液を加えた。混合物を０〜−１００℃、好ましくは−７８℃で１〜６０分間、好ましくは１０分間攪拌し、次いで室温に温め、１〜５時間、通常は１．５時間攪拌した。次いで、反応混合物を１０〜２４時間、好ましくは１６時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、飽和ブライン溶液を加えて失活させ、次いで塩化メチレン、または酢酸エチルなどの他の有機溶媒での抽出にかけた。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、次いで水および飽和ブラインで洗浄した。次いで、この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけて、黄色の油を得た。この油を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチルの混合物によって溶離）にかけて油を得た。
【０２６４】
塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸などの酸、好ましくはＨＣｌの３Ｍ水溶液と、ＴＨＦ、もしくは他の水に混和性の溶媒との室温の溶液に、上からの生成物を加え、５〜２４時間、好ましくは６時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン、または酢酸エチルなどの他の有機溶媒での抽出にかけた。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、次いで飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけて、黄色の油を得た。
【０２６５】
上からのアルデヒドおよび一置換ピペラジンのジクロロエタン溶液を、周囲温度の窒素中で１５分間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルシラン、シアノ水素化ホウ素テトラブチルアンモニウムなどの還元剤、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。次いで、反応混合物を周囲温度で１０〜３６時間、好ましくは２０時間攪拌した。炭酸水素塩の飽和溶液を加えて反応混合物を失活させ、次いで塩化メチレン、またはジクロロエタンなどの他の適切な有機溶媒での抽出にかけた。有機相を水および飽和ブラインで洗浄した。次いで、この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけて、黄色の油を得た。この油を、シリカゲルのクロマトグラフィー（１ｍｌ／１００ｍｌの濃水酸化アンモニウムを加えた５％の塩化メチレン中メタノールによって溶離）にかけて油を得た。
【０２６６】
上からの生成物の塩化メチレン、トルエン、好ましくはジクロロエタン溶液を、好ましくはトリフルオロ酢酸、または酢酸、塩酸、臭化水素酸などの他の酸で処理し、次いで１〜６時間、通常は２時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、真空中で蒸発にかけた。残渣を水で希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ９．０に塩基性化し、次いで塩化メチレン、または酢酸エチルなどの他の有機溶媒での抽出にかけた。有機相を水および飽和ブラインで洗浄した。次いで、この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけて油を得た。
【０２６７】
上からの生成物の塩化メチレン、トルエン、好ましくはジクロロエタン溶液に、ピリジン、ＰＳ−ＤＭＡＰなどのアシル化触媒、好ましくはＤＭＡＰと、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基、好ましくはトリエチルアミンとを加えた。溶液を置換塩化ベンゾイルで処理し、室温で好ましくは２０時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈した。有機相を水および飽和ブラインで洗浄した。次いで、この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１ｍｌ／１００ｍｌの濃水酸化アンモニウムを加えた５％の塩化メチレン中メタノールによって溶離）にかけて、淡黄色の泡を得た。この化合物は、シス異性体とトランス異性体の混合物であり、これをキラルクロマトグラフィーによってシスとトランスの各鏡像異性体対の混合物に分離した。例えば、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ（４．６ｍｍ×２５ｃｍ）８０／２０  ヘプタン／ＥｔＯＨ。
【０２６８】
詳細な実施例は以下のとおりである。
【０２６９】
（実施例２６５）
（４−フルオロ−２−メチル−ベンジリデン）−トリメチルシラニルメチルアミン：０．５６ｇｍ（４ミリモル）の４−フルオロ−２−メチル−ベンズアルデヒドの入った１０ｍｌのトルエンを、０．５６６ｍｌ（４ミリモル）のトリメチルシリルメチルアミンで処理した後、スパチュラに取った（非計量の量）３Å分子ふるいで処理した。反応液を室温の窒素中で２４時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を真空中で蒸発にかけて、０．７７０ｇｍ（８６％）を得た。この生成物をそのまま次のステップで使用した。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝２２４（ｐ＋１）
【０２７０】
（実施例２６６）
（２−メチル−ベンジリデン）−トリメチルシラニルメチル−アミン：実施例２６５と同様の手順を使用。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝２０６（ｐ＋１）
【０２７１】
（実施例２６７）
ベンジリデン−トリメチルシラニルメチル−アミン：実施例２６５と同様の手順を使用。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝１９２（ｐ＋１）
【０２７２】
（実施例２６８）
５−ベンジル−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４，６−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル：［Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、第３１巻（１１）３９３９〜３９４５ページ（１９８３年）を参照のこと］窒素吸気口、磁気攪拌棒、冷却器、およびシリンジポンプ装置を据え付けた、火炎で乾燥させた丸底フラスコに、４０ｍｌのＴＨＦ、０．９２ｍｌ（６．４ミリモル）のＣＢｚ−Ｃｌ、および１．３ｇｍ（７．１ミリモル）のＮ−ベンジルマレイミドを装入した。溶液を攪拌しながら油浴で４５℃に加熱した。１．４３ｇｍ（６．４ミリモル）の（４−フルオロ−２−メチル−ベンジリデン）−トリメチルシラニルメチル−アミンのＴＨＦ溶液（７ｍｌ）をシリンジポンプで１時間かけて加えた。反応液を４５℃でさらに２時間攪拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を６／４  酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、２種のジアステレオ異性体生成物を得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝４７３（ｐ＋１）
【０２７３】
（実施例２６９）
５−ベンジル−１−フェニル−４，６−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル：実施例２６８と同様の手順を使用。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝４４１（ｐ＋１）
【０２７４】
（実施例２７０）
５−ベンジル−１−（２−メチル−フェニル）−４，６−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル：実施例２６８と同様の手順を使用。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝４５５（ｐ＋１）
【０２７５】
（実施例２７１）
５−ベンジル−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル：窒素吸気口および攪拌棒を備えた、火炎で乾燥させたフラスコに、上で調製したシス異性体の５−ベンジル−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４，６−ジオキソ−ヘキサヒドロ−プロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル０．５３ｇｍ（１．１２ミリモル）を装入した。出発材料を無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解させ、９０ｍｇ（２．３６ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウムを加えた後、反応混合物を０℃に冷却した。三フッ化ホウ素エーテラート（０．４ｍｌ、３．１４ミリモル）を１分間かけて滴下し、反応液を室温に温め、次いで４時間かけて８０℃に加熱した。反応混合物を０．５８ｇｍ（６．７２ミリモル）のピペラジンの滴下によって慎重に処理し、次いで１０ｍｌの水を加えた。反応液を１６時間かけて８０℃に加熱した。油浴を取り外し、反応混合物を室温に冷ました。混合物を水で希釈し、酢酸エチルでの抽出にかけた。有機相を乾燥させ、蒸発にかけて、透明な黄色の油（０．４８６ｇｍ、９８％）を得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝４４５（ｐ＋１）
【０２７６】
（実施例２７２）
５−ベンジル−１−（２−メチル−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル：実施例２７１と同様の手順を使用。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝４２７（ｐ＋１）
【０２７７】
（実施例２７３）
５−ベンジル−１−フェニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル：実施例２７１と同様の手順を使用。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝４１３（ｐ＋１）
【０２７８】
（実施例２７４）
５−ベンジル−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール：上で調製した５−ベンジル−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（０．６５４ｇｍ、１．４７ミリモル）および０．４７ｍｌ（５．８９ミリモル）の酢酸中４８％ＨＢｒを３０分間攪拌した。暗色の混合物を２０ｍｌのジエチルエーテルで処理すると、沈殿が生成した。スラリーを３０分間攪拌し、次いで混合物を濾過して、褐色の固体を得た。この材料を２Ｎ  ＮａＯＨおよび塩化メチレンに溶かした。有機層をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけて、透明な油（０．３２ｇｍ、７０％）を得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝３１１（ｐ＋１）
【０２７９】
（実施例２７５）
５−ベンジル−１−（２−メチル−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール：実施例２７４と同様の手順を使用。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝２９３（ｐ＋１）
【０２８０】
（実施例２７６）
５−ベンジル−１−フェニル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール：実施例２７４と同様の手順を使用。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝２７８（ｐ＋１）
【０２８１】
（実施例２７７）
５−ベンジル−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：窒素吸気口および磁気攪拌子を備えた、火炎で乾燥させた丸底フラスコに、０．２１３ｇｍ（０．７９ミリモル）の（Ｒ）−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（ＷＯ０１／２５２１９の手順に従って調製し溶解させた）および５０ｍｌのトルエンを加えた。溶液を０．１８４ｍｌ（１．４３ミリモル）のトリエチルアミンおよび０．０８５（０．８６ミリモル）のトルエン中２０％ホスゲンで処理し、室温で４時間攪拌した。次いで、反応混合物を０．４４ｇｍ（０．０１９）のＤＭＡＰおよび０．１８４ｍｌ（１．４３ミリモル）のトリエチルアミンで処理した後、上で調製した０．２２２ｇｍ（０．７１６）の５−ベンジル−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールを加えた。反応混合物を１６時間かけて１００℃に加熱し、次いで２時間かけて室温に冷ました。真空中で溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンと重炭酸ナトリウムの飽和水溶液とに分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、真空中で蒸発にかけた。残渣を、４  ＴＨＦ／６石油エーテルを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、極性が弱い方のジアステレオ異性体１（質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝６０７（ｐ＋１））６５．６ｍｇと極性が強い方のジアステレオ異性体２（質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝６０７（ｐ＋１））４７ｍｇを得た。
【０２８２】
（実施例２７８）
５−ベンジル−１−（２−メチルフェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：実施例２７７と同様の手順を使用。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝５９０（ｐ＋１）
【０２８３】
（実施例２７９）
５−ベンジル−１−フェニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：実施例２７７と同様の手順を使用。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝５７６（ｐ＋１）
【０２８４】
（実施例２８０）
１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：窒素吸気口、冷却器、および攪拌棒を備えた、火炎で乾燥させた丸底フラスコに、上で調製した０．１５０ｇｍ（０．２５ミリモル）の５−ベンジル−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドを装入した。出発材料をメタノールに溶解させ、０．０７８ｇｍ（１．２３ミリモル）のギ酸アンモニウムおよび０．１５ｇｍの１０％パラジウム担持炭素で処理した。混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物をセライトで濾過し、真空中で溶媒を蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶かし、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけて、透明な油（１１５ｍｇ）を得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝５１８（ｐ＋１）
【０２８５】
（実施例２８１）
１−（２−メチルフェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：実施例２８０と同様の手順を使用。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝５００（ｐ＋１）
【０２８６】
（実施例２８２）
１−フェニル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：実施例２８０と同様の手順を使用。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝４８６（ｐ＋１）
【０２８７】
（実施例２８３）
１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５−（ピロリジン−１−イル−アセチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：
窒素吸気口および磁気攪拌棒を備えた、火炎で乾燥させた丸底フラスコに、１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（４６ｍｇ、０．０８９ミリモル、上で調製したもの）および５ｍｌの塩化メチレン中ピロリジン−１−イル−酢酸塩酸塩（１８ｍｇ、０．１１ミリモル）を加えた。混合物を８０ｕｌ（０．４４５ミリモル）のＨｕｎｉｇ塩基および４０ｍｇ（０．０８９ミリモル）の「ＢＯＰ試薬ＣＡＳ［５６６０２−３３−６］」で処理した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を水で数回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけた。残渣をエーテルで摩砕して、黄色の固体を得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝６２９（ｐ＋１）
【０２８８】
（実施例２８４）
２−（２−メチル−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：６−メトキシピリジンの１５０ｍｌの無水ＴＨＦ溶液２．０３ｍｌ（２０ミリモル）を、２Ｍのジエチルエーテル中臭化ｏ−トルイルマグネシウム１０ｍｌ（２０ミリモル）の滴下によって１０分間かけて処理した。溶液を室温で１時間攪拌し、次いで−２３℃に冷却した。２．８６ｍｌ（２０ミリモル）のクロロギ酸ベンジルを滴下し、反応混合物を同じ温度で１時間攪拌した。混合物を２００ｍｌの１０％ＨＣｌ水溶液中で失活させ、室温で１６時間攪拌した。ロータリーエバポレーターを使用してＴＨＦを除去し、代わりに等体積の酢酸エチルを加えた。有機相を炭酸塩の飽和溶液、次いでブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して体積を減らした。ヘキサンを加えて、白色の沈殿を得た。濾過した後ヘキサンで洗浄すると、５ｇ（７８％）の淡黄色の固体が得られた。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝３２２（ｐ＋１）
【０２８９】
（実施例２８５）
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸フェニル（ベンジルも同様）エステル：実施例２８４と同様の手順を使用。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝３４０（ｐ＋１）
【０２９０】
（実施例２８６）
２−フェニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸フェニル（ベンジルも同様）エステル：実施例２８４と同様の手順を使用。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝３０８（ｐ＋１）
【０２９１】
（実施例２８７）
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：３．４ｇｍ（１０ミリモル）の２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを８０ｍｌの酢酸に溶かした溶液を、１３ｇｍ（２００ミリモル）の亜鉛粉塵で処理した。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、固体の塊を酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で蒸発にかけ、残渣を水で希釈し、炭酸カリウムの飽和水溶液を慎重に加えて塩基性にした。混合物を酢酸エチルでの抽出にかけ、有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけて、３．４２ｇｍ（１００％）の黄色の油を得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝３４２（ｐ＋１）
【０２９２】
（実施例２８８）
２−（２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸フェニル（ベンジルも同様）エステル：実施例２８７と同様の手順を使用。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝３２４（ｐ＋１）
【０２９３】
（実施例２８９）
２−（フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸フェニル（ベンジルも同様）エステル：実施例２８７と同様の手順を使用。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝３１０（ｐ＋１）
【０２９４】
（実施例２９０）
７−ベンジル−２−（２−メチル−フェニル）−９−オキソ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ベンジルエステル：１．１１ｍｌ（９．２８ミリモル）のベンジルアミン、１．１１ｇｍ（３７．１２ミリモル）のパラホルムアルデヒド、０．５５ｍｌ（９．２８ミリモル）の酢酸、０．０４９ｍｌ（０．４６ミリモル）の３５％塩酸、および５０ｍｌのメタノールを含有する溶液を、１時間かけて６５℃に加熱した。次いで、３ｇｍ（９．２８ミリモル）の２−（２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルと、０．５５ｍｌ（９．２８ミリモル）の酢酸を含む５０ｍｌのメタノールとからなる第二の溶液を滴下し、得られる混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で溶媒を除去した。残渣を水で希釈し、次いで炭酸カリウムの飽和水溶液を慎重に加えて塩基性にした。混合物を酢酸エチルでの抽出にかけ、有機相を水、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけた。残渣を、１０％〜３５％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、２．２５ｇｍ（５３％）の白色の泡を得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝４５５（ｐ＋１）
【０２９５】
（実施例２９１）
７−ベンジル−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−９−オキソ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ベンジル：実施例２９０と同様の手順を使用。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝４７３（ｐ＋１）；（フェニルエステルも同様）質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝４５９（ｐ＋１）
【０２９６】
（実施例２９２）
７−ベンジル−２−フェニル−９−オキソ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ベンジル：実施例２９０と同様の手順を使用。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝４４１（ｐ＋１）；（フェニルエステルも同様）質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝４２７（ｐ＋１）
【０２９７】
（実施例２９３）
７−ベンジル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸フェニルエステル：冷却器および窒素吸気口を据え付けた１つ口丸底フラスコの中で、０．２０５ｇｍ（１．１ミリモル）のトシルヒドラジンと、０．４５８ｇｍ（１ミリモル）の７−ベンジル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−９−オキソ−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸フェニルエステルの入った２０ｍｌのメタノールとを合わせた。反応混合物を２時間かけて６５℃に加熱し、次いで室温に冷まし、１６時間攪拌した。溶液を真空中で蒸発にかけて、白色の固体を得、これを精製せずに使用した。
【０２９８】
火炎で乾燥させた丸底フラスコに、上で調製したトシルヒドラゾン［６２ｍｇ（０．１  ミリモル）］および２ｍｌのクロロホルムを装入した。その後、１６ｕｌ（０．１５ミリモル）のカテコールボランを加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を８２ｍｇ（０．６ミリモル）の酢酸ナトリウムで処理すると、気体の放出が認められた。混合物を室温で１６時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣を５ｍｌのメタノールで処理し、混合物を１時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、真空中で蒸発にかけた。残渣を塩化メチレンに溶かし、セライトで濾過し、濾液を真空中で蒸発にかけた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（２０％のヘキサン中酢酸エチルによって溶離）にかけて、１７ｍｇ（３９％）の所望の生成物を得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝４４５（ｐ＋１）
【０２９９】
（実施例２９４）
７−ベンジル−２−（２−メチルフェニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸フェニル：実施例２９３と同様の手順を使用。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝４２７（ｐ＋１）；（ベンジルエステル）質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝４４１（ｐ＋１）
【０３００】
（実施例２９５）
７−ベンジル−２−フェニル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸フェニル：実施例２９３と同様の手順を使用。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝４１３（ｐ＋１）；（ベンジルエステル）質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝４２７（ｐ＋１）
【０３０１】
（実施例２９６）
７−ベンジル−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン：
フェニルカルバマートから：０．４ｇｍ（７．２ミリモル）の水酸化カリウムを１０ｍｌのエタノールに溶かした溶液に、８０ｍｇ（０．１８ミリモル）の７−ベンジル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸フェニルエステルを加えた。反応液を１６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、次いで真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、塩化メチレンでの抽出にかけた。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけた。シリカゲルのクロマトグラフィー（１％の水酸化アンモニウムを加えた１５％の塩化メチレン中メタノールによって溶離）にかけると、５８ｍｇ（１００％）の無色の油が得られた。
【０３０２】
ベンジルカルバマートから：２５０ｍｇ（０．５６ミリモル）の０℃の７−ベンジル−２−（２−メチルフェニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ベンジルエステルに、３０％のＨＢｒ酢酸溶液０．５ｍｌを加えた。混合物を２時間攪拌し、次いでエーテルで希釈した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を水に溶かした。２Ｎ水酸化ナトリウムで混合物をｐＨ１０の塩基性にし、次いで塩化メチレンでの抽出にかけた。有機相を水、ブラインで洗浄し、次いで硫酸トリウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけた。シリカゲルのクロマトグラフィー（１％の水酸化アンモニウムを加えた３％の塩化メチレン中メタノールによって溶離）にかけると、４１ｍｇ（２４％）の淡黄色の油が得られた。
質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝３２５（ｐ＋１）
【０３０３】
（実施例２９７）
７−ベンジル−２−（２−メチル−フェニル）−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン：実施例２９６と同様の手順を使用。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝３０７（ｐ＋１）
【０３０４】
（実施例２９８）
７−ベンジル−２−フェニル−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン：実施例２９６と同様の手順を使用。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝２９３（ｐ＋１）
【０３０５】
（実施例２９９）
７−ベンジル−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：窒素吸気口および磁気攪拌子を備えた、火炎で乾燥させた丸底フラスコに、０．２３６ｇｍ（０．８７ミリモル）の（Ｒ）−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（ＷＯ０１／２５２１９の手順に従って調製し溶解させた）および５ｍｌのトルエンを加えた。溶液を５０ｕｌ（０．３６ミリモル）のトリエチルアミンおよび４５５ｕｌ（０．９２ミリモル）の２０％トルエン中ホスゲンで処理し、室温で４時間攪拌した。次いで、反応混合物を０．１８ｇｍ（０．０２６ミリモル）のＰＳ−ＤＭＡＰおよび５０ｕｌ（０．３６ミリモル）のトリエチルアミンで処理した後、上で調製した０．１３０ｇｍ（０．４ミリモル）の７−ベンジル−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナンを加えた。反応混合物を１６時間かけて１００℃に加熱し、次いで１００ｕｌ（０．７２ミリモル）のトリエチルアミンで処理し、さらに４時間加熱し、最後に２時間かけて室温に冷ました。真空中で溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンと重炭酸ナトリウムの飽和水溶液とに分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、真空中で蒸発にかけた。残渣を、１０〜３０％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、２０５ｍｇ（８２％）の淡黄色の固体を得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝６２２（ｐ＋１）
【０３０６】
（実施例３００）
７−ベンジル−２−（２−メチル−フェニル）−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：実施例２９９と同様の手順を使用。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝６０４（ｐ＋１）
【０３０７】
（実施例３０１）
７−ベンジル−２−フェニル−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：実施例２９９と同様の手順を使用。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝５９０（ｐ＋１）
【０３０８】
（実施例３０２）
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：窒素吸気口、冷却器、および攪拌棒を備えた、火炎で乾燥させた丸底フラスコに、上で調製した０．２０５ｇｍ（０．３３ミリモル）の７−ベンジル−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドを装入した。出発材料を２０ｍｌのメタノールに溶解させ、０．８３ｇｍ（１３．２ミリモル）のギ酸アンモニウムおよび０．１４０ｇｍの１０％パラジウム担持炭素で処理した。混合物を１２０分間加熱還流した。反応混合物をセライトで濾過し、真空中で溶媒を蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶かし、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけた。残渣を、１％の水酸化アンモニウムを加えた２〜１０％の塩化メチレン中メタノールを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、１７７ｍｇ（１００％）の淡黄色の固体を得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝５３２（ｐ＋１）
【０３０９】
（実施例３０３）
２−（２−メチル−フェニル）−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：実施例３０２と同様の手順を使用。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝５１４（ｐ＋１）
【０３１０】
（実施例３０４）
２−フェニル−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド：実施例３０２と同様の手順を使用。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝５００（ｐ＋１）
【０３１１】
（実施例３０５）
１−｛４−［２−ベンジル−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン：
【０３１２】
【化１９】
2006527756.tif 000038
【０３１３】
（実施例３０６）
２−ベンジル−３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル：市販の３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから、ＢｒｕｂａｋｅｒおよびＣｏｌｌｅｙ、Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．１９８６年、第２９巻、１５２８〜１５３１ページの手順に従って調製。
【０３１４】
（実施例３０７）
１−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−エタノン：１−アセチル−ピペリジン−４−オン（１０ｇｍ（７０ミリモル））を２００ｍｌのエタノールに溶解させ、１０ｇｍ（１４３ミリモル）の塩酸ヒドロキシルアミンおよび１０ｍｌのピリジンで処理した。反応混合物を１．５時間かけて７０℃に加熱した。溶媒を除去し、残渣を水で処理し、０℃に冷却した。得られるスラリーを濾過し、減圧下で乾燥させて、６．５ｇｍの１−アセチル−ピペリジン−４−オンオキシムを白色の固体（５９％）として得た。Ｐａｒｒ製ボトルに入れたこのオキシム（２．０ｇｍ（１２ミリモル））を５０ｍｌのエタノールに溶解させ、水で数回洗浄しておいた０．２ｇｍのラネーニッケルで処理した。反応液をＰａｒｒ製装置に入れ、５０ｐｓｉの水素圧力下で１６時間かけて水素化した。混合物を慎重に濾過し、濾液を真空中で蒸発にかけて、所望のアミン１．７ｇｍ（１００％）を緑色の固体として得た。ＧＣ質量スペクトルｍ／ｚ＝１４２
【０３１５】
（実施例３０８）
３−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル：０．５３ｇｍ（３．７２ミリモル）の１−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−エタノンおよび１．０７ｇｍ（３．７２ミリモル）の２−ベンジル−３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルのトルエン溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水分離器で１８時間かけて加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、２．３７ｇｍ（１１．２ミリモル）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理した。次いで、反応混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。炭酸水素塩の飽和溶液を加えて反応混合物を失活させ、次いで塩化メチレンでの抽出にかけた。有機層を水および飽和ブラインで洗浄した。次いで、この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけて、黄色の油を得た。この油をシリカゲルのクロマトグラフィー（１ｍｌ／１００ｍｌの濃水酸化アンモニウムを加えた５％の塩化メチレン中メタノールによって溶離）にかけて、８９０ｍｇ（５８％）の油を得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝４１６（ｐ＋１）
【０３１６】
（実施例３０９）
１−［４−（２−ベンジル−ピペリジン−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン：８９０ｍｇ（２．１４ミリモル）の３−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを２５ｍｌのジクロロエタンに溶かした溶液を、１．６５ｍｌ（２１．４ミリモル）のトリフルオロ酢酸で処理し、次いで２時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、真空中で蒸発にかけた。残渣を水で希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ９．０に塩基性化し、次いで塩化メチレンでの抽出にかけた。有機層を水および飽和ブラインで洗浄した。次いで、この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけて、６４０ｍｇ（９５％）の油を得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝３１６（ｐ＋１）
【０３１７】
（実施例３１０）
１−｛４−［２−ベンジル−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン：６４０ｍｇ（２．０３ミリモル）の１−［４−（２−ベンジル−ピペリジン−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタノンを５６ｍｌのジクロロエタンに溶かした溶液を、１．１３ｍｌ（８．１２ミリモル）のトリエチルアミン、６８ｍｇ（０．１２ミリモル）のＰＳ−ＤＭＡＰ、次いで０．３７ｍｌ（２．０３ミリモル）の塩化３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルによって室温で２０時間かけて処理した。反応混合物を塩化メチレンで希釈した。有機相を水および飽和ブラインで洗浄した。次いで、この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１ｍｌ／１００ｍｌの濃水酸化アンモニウムを加えた５％の塩化メチレン中メタノールによって溶離）にかけて、１．０ｇｍ（８９  ％）の淡黄色の泡を得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝５５６（ｐ＋１）。この化合物は、シス異性体とトランス異性体の混合物であり、これをキラルクロマトグラフィーによってシスとトランスの各鏡像異性体対の混合物に分離した。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ（４．６ｍｍ×２５ｃｍ）８０／２０  ヘプタン／ＥｔＯＨ、１ｍｌ／分、保持時間：６．０分、６．８分、７．５分、および９．３分。
【０３１８】
（実施例３１１）
１−｛４−［２−ベンジル−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：
【０３１９】
【化２０】
2006527756.tif 000039
【０３２０】
（実施例３１２）
２−ベンジル−３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル：市販の３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから、ＢｒｕｂａｋｅｒおよびＣｏｌｌｅｙ、Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．１９８６年、第２９巻、１５２８〜１５３１ページの手順に従って調製。
【０３２１】
（実施例３１３）
２−ベンジル−３−メトキシメチレン−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル：１．８２ｇｍ（５．３ミリモル）の塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウムを４８ｍｌの無水ＴＨＦに溶かした、−７８℃の攪拌溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（１．６ｍｌ（４ミリモル）のｎ−ブチルリチウムおよび０．５６ｍｌ（４ミリモル）のジイソプロピルアミンから調製したもの）を４ｍｌの無水ＴＨＦに溶かした溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で４０分間攪拌し、次いで７２２ｍｇ（２．５ミリモル）の２−ベンジル−３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを１２ｍｌの無水ＴＨＦに溶かした溶液を加えた。混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで室温に温め、１．５時間攪拌した。次いで、反応混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、飽和ブライン溶液を加えて失活させ、次いで塩化メチレンでの抽出にかけた。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、次いで水および飽和ブラインで洗浄した。次いで、この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけて、黄色の油を得た。この油をシリカゲルのクロマトグラフィー（２０％のヘキサン中酢酸エチルによって溶離）にかけて、５１２ｍｇ（６４％）の油を得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝３１８（ｐ＋１）
【０３２２】
（実施例３１４）
２−ベンジル−３−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル：３ＭのＨＣｌ水溶液１５ｍｌおよび２０ｍｌのＴＨＦからなる室温の溶液を、５１２ｍｇ（１．６４ミリモル）の２−ベンジル−３−メトキシメチレン−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルで処理し、６時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンでの抽出にかけた。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、次いで飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけて、４９５ｍｇの黄色の油（１００％）を得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝３０３（ｐ＋１）
【０３２３】
（実施例３１５）
３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル：
４９５ｍｇ（１．６４ミリモル）の２−ベンジル−３−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび６３０ｍｇ（４．９３ミリモル）の１−ピペラジン−１−イル−エタノンを２００ｍｌのジクロロエタンに溶かした溶液を、周囲温度の窒素中で１５分間攪拌した後、２．１ｇｍ（９．８４ミリモル）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを２分間かけて少量ずつ加えた。次いで、反応混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。炭酸水素塩の飽和溶液を加えて反応混合物を失活させ、次いで塩化メチレンでの抽出にかけた。有機相を水および飽和ブラインで洗浄した。次いで、この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけて、黄色の油を得た。この油をシリカゲルのクロマトグラフィー（１ｍｌ／１００ｍｌの濃水酸化アンモニウムを加えた２％の塩化メチレン中メタノールによって溶離）にかけて、５３３ｍｇ（７８％）の油を得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝４１６（ｐ＋１）
【０３２４】
（実施例３１６）
１−［４−（２−ベンジル−ピペリジン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン：５３３ｍｇ（１．２８ミリモル）の３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを２５ｍｌのジクロロエタンに溶かした溶液を、１．０ｍｌ（１２．８ミリモル）のトリフルオロ酢酸で処理し、次いで１時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却した。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてこの反応混合物をｐＨ９．０に塩基性化し、次いで塩化メチレンでの抽出にかけた。有機相を水および飽和ブラインで洗浄した。次いで、この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけて、３９２ｍｇ（９７％）の油を得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝３１６（ｐ＋１）
【０３２５】
（実施例３１７）
１−｛４−［２−ベンジル−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：３９２ｍｇ（１．２４ミリモル）の１−［４−（２−ベンジル−ピペリジン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノンを２５ｍｌのジクロロエタンに溶かした溶液を、０．５２ｍｌ（３．７２ミリモル）のトリエチルアミン、６８ｍｇ（０．１２ミリモル）のＰＳ−ＤＭＡＰ、次いで０．２３ｍｌ（１．２４ミリモル）の塩化３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルによって室温で２０時間かけて処理した。反応混合物を塩化メチレンで希釈した。有機相を水および飽和ブラインで洗浄した。次いで、この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（８０％のヘキサン中酢酸エチル、次いで５％の塩化メチレン中メタノール、次いで１ｍｌ／１００ｍｌの濃水酸化アンモニウムを加えた１０％の塩化メチレン中メタノールによって勾配をかけて溶離）にかけて、４３２ｍｇ（６３％）の淡黄色の泡を得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｚ＝５５６（ｐ＋１）。この化合物は、シス異性体とトランス異性体の混合物であり、これをキラルクロマトグラフィーによってシスとトランスの各鏡像異性体対の混合物に分離した。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ（４．６ｍｍ×２５ｃｍ）８５／１５  Ｈｅｐｔａｎｅ／ＥｔＯＨ  ０．１％ＴＦＡ、１ｍｌ／分、保持時間：８．９分、１１．６分、１４．５分、および１７．９分。
【国際調査報告】
2006527756.tif 000046
2006527756.tif 000047
2006527756.tif 000048
2006527756.tif 000049