(57)【要約】それらのいくつかがＤＭＳＯ溶媒和化合物である、ガチフロキサシンの新規な結晶形態、およびしれらび製造方法を供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）約１４．７、１６．３、１７．６、および、１９．７°±０．２°２θにおけるＸ線反射、並びに、
ｂ）ＤＳＣにおける約１３３℃および１６７℃での吸熱ピーク、
から選択される少なくとも１つの特徴により特徴付けられる、ガチフロキサシンの結晶性ＤＭＳＯ溶媒和化合物。
【請求項２】
約１４．７、１６．３、１７．６、および１９．７°±０．２°２θにおけるＸ線反射により特徴付けられる、請求項１に記載のガチフロキサシンの結晶性ＤＭＳＯ溶媒和化合物。
【請求項３】
約８．２、１３．１、２０．３、２１．２、および、２３．０°±０．２°２θにおけるＸ線反射により、さらに、特徴付けられる請求項２に記載のガチフロキサシンの結晶性ＤＭＳＯ溶媒和化合物。
【請求項４】
実質的に図１に示されるＸ線回析ダイアグラムを有する、請求項３に記載の結晶性ＤＭＳＯ溶媒和化合物。
【請求項５】
ＤＳＣにおける約１３３℃および１６７℃での吸熱ピークにより特徴付けられる、請求項１または２のいずれかに記載のガチフロキサシンの結晶性ＤＭＳＯ溶媒和化合物。
【請求項６】
実質的に図１４に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項５に記載の結晶性ＤＭＳＯ溶媒和化合物。
【請求項７】
約２０重量％から約２７重量％のＤＭＳＯ含有量を有する、請求項１に記載の結晶性ＤＭＳＯ溶媒和化合物。
【請求項８】
ａ）約６．５、１４．６、１７．４、および、１９．４°±０．２°２θにおけるＸ線反射、並びに、
ｂ）ＤＳＣにおける約１２２℃および１３７℃での吸熱ピーク、
から選択される少なくとも１つの特徴により特徴付けられる、ガチフロキサシンの結晶性ＤＭＳＯ溶媒和化合物。
【請求項９】
約６．５、１４．６、１７．４、および、１９．４°±０．２°２θにおけるＸ線反射により特徴付けられる、請求項８に記載のガチフロキサシンの結晶性ＤＭＳＯ溶媒和化合物。
【請求項１０】
約９．１、９．７、１０．５、１２．３、１２．８、１５．３、１８．２、１９．９、２０．３、２０．９、および、２３．０°±０．２°２θにおけるＸ線反射によりさらに特徴付けられる、請求項９に記載のガチフロキサシンの結晶性ＤＭＳＯ溶媒和化合物。
【請求項１１】
実質的に図２に示されるＸ線回析ダイアグラムを有する、請求項１０に記載の結晶性ＤＭＳＯ溶媒和化合物。
【請求項１２】
ＤＳＣにおける約１２２℃および１３７℃での吸熱ピークにより特徴付けられる、請求項８または９のいずれかに記載の結晶性ＤＭＳＯ溶媒和化合物。
【請求項１３】
実質的に図１５に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１２に記載の結晶性ＤＭＳＯ溶媒和化合物。
【請求項１４】
約２５重量％から約３０重量％の「ＤＭＳＯ」含有量を有する、請求項８に記載の結晶性ＤＭＳＯ溶媒和化合物。
【請求項１５】
ａ）約５．２、１１．２、１１．５、１４．３、および、２２．２°±０．２°２θにおけるＸ線反射、並びに、
ｂ）ＤＳＣにおける約１７８℃での吸熱ピーク、
の少なくとも１つにより特徴付けられる、ガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項１６】
約５．２、１１．２、１１．５、１４、３、および、２２、２°±０．２°２θにおけるＸ線反射により特徴付けられる、請求項１５に記載のガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項１７】
約１５．５、１６．２、１６．５、１７．０、１７．５、２０．４、および、２３．２°±０．２°２θにおけるＸ線反射により、さらに特徴付けられる、請求項１６に記載のガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項１８】
実質的に図３に示されるＸ線回析ダイアグラムを有する、請求項１７に記載のガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項１９】
ＤＳＣにおける約１７８℃での吸熱ピークにより特徴付けられる、請求項１５または１６のいずれかに記載のガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項２０】
実質的に図１６に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１９に記載のガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項２１】
ａ）約６．６、７．２、１３．２、１７．６、１９．８、および、２３、０°±０．２°２θにおけるＸ線反射、並びに、
ｂ）ＤＳＣにおける約１２２℃での吸熱ピーク、
の少なくとも１つにより特徴付けられる、ガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項２２】
約６．６、７．２、１３．２、１７．６、１９．８、および、２３．０°±０．２°２θにおけるＸ線反射により特徴付けられる、請求項２１に記載のガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項２３】
実質的に図４に示されるＸ線回析ダイアグラムを有する、請求項２２に記載のガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項２４】
ＤＳＣにおける約１２２℃での吸熱ピークにより特徴付けられる、請求項２１または２２のいずれかに記載のガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項２５】
実質的に図２０に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２４に記載のガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項２６】
ＤＭＳＯ溶媒和化合物である、請求項２１に記載の結晶形態。
【請求項２７】
ａ）約７．８、１０．８、１３．７、１８．６、および、１９．９°±０．２°２θにおけるＸ線反射、並びに、
ｂ）ＤＳＣにおける約９０℃および約１７５℃での吸熱ピーク、
の少なくとも１つにより特徴付けられる、ガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項２８】
約７．８、１０．８、１３．７、１８．６、および、１９．９°±０．２°２θにおけるＸ線反射により特徴付けられる、請求項２７に記載のガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項２９】
実質的に図５に示されるＸ線回析ダイアグラムを有する、請求項２８に記載のガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項３０】
ＤＳＣにおける約９０℃および約に１７５℃での吸熱ピークにより特徴付けられる、請求項２７または２８のいずれかに記載のガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項３１】
実質的に図２１に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３０に記載のガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項３２】
ａ）約１３．４、１４．８、１７．６、１９．６および、２０．０°±０．２°２θにおけるＸ線反射、並びに、
ｂ）ＤＳＣにおける約９９℃での吸熱ピーク、
の少なくとも１つにより特徴付けられる、ガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項３３】
約１３．４、１４．８、１７．６、１９．６および、２０．０°±０．２°２θにおけるＸ線反射により特徴付けられる、請求項３２に記載のガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項３４】
実質的に図６に示されるＸ線回析ダイアグラムを有する、請求項３３に記載のガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項３５】
約９９℃でのＤＳＣ吸熱により特徴付けられる、請求項３２または３３のいずれかに記載のガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項３６】
実質的に図２２に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３５に記載のガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項３７】
ＤＭＳＯ溶媒和化合物である請求項３２に記載のガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項３８】
ａ）約１３．９、１４．８、および、１６．１°±０．２°２θにおけるＸ線反射、並びに、
ｂ）ＤＳＣにおける約９２℃および約１８８℃での吸熱ピーク、
の少なくとも１つにより特徴付けられる、ガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項３９】
約１３．９、１４．８、および、１６．１°±０．２°２θにおけるＸ線反射により特徴付けられる、請求項３８に記載のガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項４０】
実質的に図７に示されるＸ線回析ダイアグラムを有する、請求項３９に記載のガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項４１】
ＤＳＣにおける約９２℃、および、約１８８℃での吸熱により特徴付けられる、請求項３８または３９のいずれかに記載のガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項４２】
本質的に図２３に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項４１に記載のガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項４３】
ａ）約６．７、９．５、１０．７、１３．１、１７．２°±０．２°２θにおけるＸ線反射、並びに、
ｂ）ＤＳＣにおける約６５℃、９０℃および約１９０℃での吸熱ピーク、ここで、その１９０℃での吸熱は、他の吸熱よりも「鋭い」、
の少なくとも１つにより特徴付けられる、ガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項４４】
６．７、９．５、１０．７、１３．１、１７．２°±０．２°２θにおけるＸ線反射により特徴付けられる、請求項４３に記載のガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項４５】
実質的に図８に示されるＸ線回析ダイアグラムを有する、請求項４４に記載のガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項４６】
ＤＳＣにおける約６５℃、９０℃および約１９０℃での吸熱、ここで、その１９０℃での吸熱は、他の吸熱よりも「鋭い」、により特徴付けられる、請求項４３または４４のいずれかに記載のガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項４７】
実質的に図２４に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項４６に記載のガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項４８】
約５．５、１０．３、１０．８、１３．９、および、１５．１°±０．２°２θにおけるＸ線反射により特徴付けられるガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項４９】
本質的に、図９に示されるＸ線回析ダイアグラムを有する、請求項４８に記載のガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項５０】
約７．８、９．１、９．４、および、９．６°±０．２°２θにおけるＸ線反射により特徴付けられるガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項５１】
実質的に、図１０に示されるＸ線回析ダイアグラムを有する、請求項５０に記載のガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項５２】
約６．６、９．９、１０．５、および、１２．９°±０．２°２θにおけるＸ線反射により特徴付けられるガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項５３】
実質的に、図１１に示されるＸ線回析ダイアグラムを有する、請求項５２に記載のガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項５４】
約６．３、９．３、１９．３、２０．８、２４．５、および、２５．１°±０．２°２θにおけるＸ線反射により特徴付けられるガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項５５】
実質的に、図１２に示されるＸ線回析ダイアグラムを有する、請求項５４に記載のガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項５６】
約６．４、９．４、１６．４、１８．９、および、１９．２°±０．２°２θにおけるＸ線反射により特徴付けられるガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項５７】
実質的に、図１３に示されるＸ線回析ダイアグラムを有する、請求項５６に記載のガチフロキサシンの結晶形態。
【請求項５８】
ａ）ＤＭＳＯ中のガチフロキサシンの初期溶液と水を約５５℃で混合すること、
ｂ）上記混合物を、懸濁液を得るために、時間当たり約１０℃の冷却速度で、約０℃に冷却すること、
ｃ）上記懸濁液から、形態ＣＸの１以上の特徴を有するガチフロキサシンの結晶形態を単離すること、そして、
ｄ）形態ＣＸとして、結晶形態を維持するために、上記単離したガチフロキサシンの結晶形態を十分なアセトニトリルで洗浄すること、
の工程を含んで成る、形態ＣＸの１以上の特徴を有するガチフロキサシンの結晶形態の製造方法。
【請求項５９】
ａ）ガチフロキサシン形態ＣＸを供すること、そして、
ｂ）形態ＣＷの１以上の特徴を有する結晶形態を得るために、上記ガチフロキサシン形態ＣＸを、減圧下で約８時間乾燥させること、
の工程を含んで成る、形態ＣＷの１以上の特徴を有するガチフロキサシンの結晶形態の製造方法。
【請求項６０】
乾燥することの前に、単離した固形ガチフロキサシンをアセトニトリルで洗浄することの工程をさらに含んで成る、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
ａ）少なくとも２Ｍの濃度、および、約４０℃の温度において、ＤＭＳＯ中のガチフロキサシンの初期溶液を供すること、
ｂ）上記溶液と水を約４０℃で混合すること、
ｃ）上記溶液を約５℃に冷却し、そして、得られた懸濁液を約５℃で保持時間維持すること、
ｄ）上記懸濁液から、ＤＭＳＯ−湿性固形ガチフロキサシン形態を単離すること、
ｅ）上記単離したＤＭＳＯ−湿性固形ガチフロキサシンをアセトニトリル中で懸濁すること、
ｆ）上記懸濁液から、ガチフロキサシンを単離すること、そして、
ｇ）上記単離したガチフロキサシンを約５０℃、および、減圧下で、約１２時間以上乾燥させること、
の工程を含んで成る、形態ＣＹの１以上の特徴を有するガチフロキサシンの結晶形態の製造方法。
【請求項６２】
上記ガチフロキサシンの初期溶液が、ＤＭＳＯ溶媒中で２−メチルピペラジンおよび１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を反応させることにより得られる溶液を、高真空下（＜５ｍｍＨｇ）でＤＭＳＯを蒸留して濃縮することにより供される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
上記工程ｃ）の保持時間が、約２０時間である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
ａ）約５５℃において、ＤＭＳＯ中でガチフロキサシンの初期溶液を供すること、
ｂ）約５５℃において、上記供された溶液と、水およびトルエン、１：２から１：３、ｖｏｌ／ｖｏｌとを混合すること、
ｃ）生じた混合物を、時間当たり約１０℃の冷却速度において、約１１℃に冷却すること、
ｄ）上記混合物を約３５℃に加熱し、そして、この温度で約１時間維持すること、
ｅ）上記混合物を、時間当たり約４℃の冷却速度において、約１１℃に冷却すること、
ｆ）生じた懸濁液を約１０℃で保持時間維持すること、
ｇ）得られた懸濁液から、形態ＣＺの１以上の特徴を有するガチフロキサシンを単離すること、そして、
ｈ）上記単離したガチフロキサシンをアセトニトリルで洗浄すること、
の工程を含んで成る、形態ＣＺの１以上の特徴を有するガチフロキサシンの結晶形態の製造方法。
【請求項６５】
上記工程ｆ）の保持時間が約１２時間である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
ａ）還流温度において、アセトニトリル中のガチフロキサシンの溶液を供すること、
ｂ）還流温度において、上記溶液と、その約１−１０倍容量のポリエチレングリコールとを混合すること、
ｃ）生じた溶液を約５７℃に冷却し、そして、その溶液にガチフロキサシン半水和物をシーディング（seeding)すること、
ｄ）上記シーディングした溶液を、約５７℃で約２時間維持すること、
ｅ）生じたシーディングした溶液を、時間当たり約５℃で、約５℃に冷却すること、
ｆ）生じた懸濁液を約５℃で保持時間維持すること、
ｇ）上記懸濁液から、結晶ガチフロキサシンを単離すること、
ｈ）上記単離した結晶ガチフロキサシンをアセトニトリルで洗浄すること、そして、
ｉ）形態Ｗの１以上の特徴を有するガチフロキサシンを得るために、上記単離したアセトニトリル−洗浄結晶ガチフロキサシンを乾燥させること、
の工程を含んで成る形態Ｗの１以上の特徴を有するガチフロキサシンの結晶形態の製造方法。
【請求項６７】
上記工程ｆ）の保持時間が約２時間である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
ａ）約５℃において、９：１、ｖｏｌ／ｖｏｌのアセトニトリルと水の混合物中において、塩化ガチフロキサシンのスラリーを供すること、
ｂ）少なくとも７０モル％の上記塩酸塩を中和するために、上記懸濁液と、十分なＮａＯＨの水性溶液を混合すること、
ｃ）生じた懸濁液から、固形ガチフロキサシン形態を単離すること、
ｄ）上記単離した固形ガチフロキサシンを、９：１、ｖｏｌ／ｖｏｌのアセトニトリルと水の混合物で洗浄すること、そして、
ｅ）形態Ｙの１以上の特徴を有するガチフロキサシンの結晶形態を得るために、上記単離した固形ガチフロキサシンを、約５０℃で、および、減圧下で乾燥させること、
の工程を含んで成る、形態Ｙの１以上の特徴を有するガチフロキサシンの結晶形態の製造方法。
【請求項６９】
上記工程ｄ）の乾燥が約１２時間である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
ａ）約８０℃において、アセトニトリル中のガチフロキサシンの溶液の熱ろ過した溶液を供すること、
ｂ）上記溶液を約６０℃に冷却すること、
ｃ）上記ろ過した溶液を約６０℃で１時間維持すること、
ｄ）上記溶液を、時間当たり約２０℃から約２５℃の冷却速度において、約５℃に冷却すること、
ｅ）生じた懸濁液を約５℃で３０分間維持すること、
ｆ）上記懸濁液から、形態Ｚの１以上の特徴を有するガチフロキサシンの結晶形態を単離すること、
の工程を含んで成る、形態Ｚの１以上の特徴を有するガチフロキサシンの結晶形態の製造方法。
【請求項７１】
形態ＣＹの１以上の特徴を有するガチフロキサシンを、約１００℃で、約３０分間以上加熱する工程を含んで成る、形態ＣＨ１の結晶形態におけるガチフロキサシンの製造方法。
【請求項７２】
ガチフロキサシン形態Ｒを、約５０℃から約７０℃で加熱する工程を含んで成る、ガチフロキサシン結晶形態ＲＨの製造方法。
【請求項７３】
ガチフロキサシン結晶形態ＣＺを、約１１０℃から約１３０℃で加熱する工程を含んで成る、ガチフロキサシン結晶形態Ｖの製造方法。
【請求項７４】
ガチフロキサシン結晶形態ＣＷを、約１３５℃から約１５０℃で加熱する工程を含んで成る、結晶形態Ｔ２ＲＰにおけるガチフロキサシンの製造方法。
【請求項７５】
ａ）外界温度で、ＤＭＳＯ−湿性ガチフロキサシンを懸濁すること、
ｂ）その懸濁液を、外界温度で約１時間維持すること、そして、
ｃ）ガチフロキサシン形態ＨＸ１を、上記懸濁液から単離すること、
の工程を含んで成る結晶形態ＨＸ１におけるガチフロキサシンの製造方法。
【請求項７６】
外界温度で、溶積に対して約２０％重量において、水中でガチフロキサシンをスラリー化すること、そして、その懸濁液から、結晶形態ＨＸ２におけるガチフロキサシンを単離することの工程を含んで成る、結晶形態ＨＸ２におけるガチフロキサシンの製造方法。
【請求項７７】
１以上の医薬的に受容可能な賦形剤、および、形態ＣＷ，ＣＸ，ＣＹ，ＣＺ，Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｚ，ＣＨ１，ＣＨ２，ＲＨ，ＨＸ１，およびＨＸ２から選択されるガチフロキサシンの結晶形態の１以上の特徴を有するガチフロキサシンの１以上の結晶形態を含んで成る医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に、ガチフロキサシンとして知られる、（±）１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の新規な形態に関する。より特別には、本発明は、形態ＣＷ，ＣＸ，ＣＹ，ＣＺ，Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｚ，ＣＨ１，ＣＨ２，ＲＨ，ＨＸ１，およびＨＸ２と命名されるガチフロキサシンの新規な結晶形態であって、それらのいくつかは、ＤＭＳＯ溶媒和化合物であるに関する。また、本発明は、従来の形態の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（±）１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸として知られる、ガチフロキサシンは以下の構造式（Ｉ）を有する：
【化１】
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【０００３】
抗−細菌剤であるガチフロキサシンは、Bristol Myers Squibb（登録商標）によるＴｅｑｕｉｎ（登録商標）として市販されている。Ｔｅｑｕｉｎ（登録商標）は、バイアルまたはタブレット形態において２００ｍｇおよび４００ｍｇの薬用量において入手可能であり、注射すること、あるいは、経口投与することができる。
【０００４】
医薬学において、多形性および擬似多形性が知られている。一般的な多形および多形の医薬的投与について、G. M. Wall、PharmManuf. 3,33 (1986); J. K. Haleblian and W.McCrone,J. Pharm. Sci.、58,911 (1969); and J. K. Haleblian、J Pharm. Sci.、64,1269 (1975)を参照し、それらの全ては、引用により本明細書に組み入れられている。このように、多くの医薬的に活性な有機化合物は、１以上の型の内部結晶格子で充填されている１以上の型の分子において、結晶化できる。それぞれの生じた結晶構造は、例えば、異なる単位胞を有してもよい。この現象（同一の化学構造であるが内部構造が異なる）は、多形性を意味し、そして、異なる分子構造を有する種は、多形を意味する。
【０００５】
また、多くの医薬的に活性な有機化合物は、最初の薬理学的活性化合物の結晶構造中に、２番目の外来分子、特に溶媒分子が、規則正しく組み込まれるように結晶化できる。この現象は、擬似多形性を意味し、そして、擬似多形の構造をもたらす。２番目の分子が溶媒である場合、擬似多形は溶媒和化合物を意味し得る。
【０００６】
しかしながら、特定の有機化合物が、多形または擬似多形を形成するか否かを予測することは、一般的に可能ではなく、多形または擬似多形の構造および特性を予測させるだけである。
【０００７】
医薬的に有用な化合物の新規な多形または擬似多形の発見は、医薬生成物の性能特徴を改善させる機会を供する。製剤学者がデザインする、例えば、標的とした放出特性または他の所望される特性を伴う薬剤の医薬的な製剤形態のために利用できる物質のレパートリーが拡大する。有用な化合物の新規な多形または擬似多形の発見により、このレパートリーが拡大されることは、明らかに有利である。
【０００８】
多形および擬似多形は、固形形態において、化合物を得る条件を制御することにより影響されることが知られている。多形体間で異なり得る固形状態の物理的特性は、例えば、製粉化された固形物の流動能を含む。様々な多形または擬似多形は、多かれ少なかれ吸湿性であってよい。粉末形態における化合物による大気中の水分の吸収は、その流動能を妨害し得る。流動能は、医薬生成物への過程における、その物質の取り扱いの容易さに影響する。粉末化された化合物の粒子が、それぞれ、容易に流動しない場合、剤形の専門家は、タブレットまたはカプセル製剤の開発においてそのことを考慮しなければならず、流動促進剤、例えば、コロイド性シリコンジオキシド、滑石、澱粉またはリン酸カルシウム三塩基酸の使用を必要とするであろう。
【０００９】
ある多形または擬似多形から次のものへと変化させるために、報告されている他の重要な医薬化合物の固形状態の特性は、水性媒体、例えば、胃液中における、その溶解速度である。患者の胃液中における活性成分の溶解速度は、経口投与された活性成分が患者の血流に達成できる速度における上限を課すために、治療的結果を有しうる。また、溶解速度は、シロップ、エリキシル剤、および他の液体薬物の処方においても考慮される。また、化合物の固形状態は、圧縮において、その行動、および、その貯蔵安定性に影響する。
【００１０】
これらの実用的な物理的性質は、単位胞中の分子の立体配座、配向、および充填により影響されると言われており、特に、物質の多形または擬似多形を特徴付ける。多形形態は
、これらのアモルファス形態、または他の多形形態と異なる熱力学的特性を有し得る。熱力学的特性は、様々な多形または擬似多形を区別するために使用することができる。多形または擬似多形を区別するために使用することができる熱力学的特性は、研究室において、毛細管融点、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、および、示差熱分析（ＤＴＡ）のような技術により測定することができる。
【００１１】
また、特定の多形または擬似多形は、例えば、固体13Ｃ ＮＭＲ分光法、赤外（ＩＲ）分光法により検出することができる、異なる分光学的特性を有し得る。これは、２番目の外来分子による吸収または共鳴の存在により、特に、溶媒和化合物である擬似多形の場合にそのようになる。
【００１２】
一般的に、ガチフロキサシンとして知られる、（±）１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸は、経口用または静脈投与用の合成広域抗細菌剤である(例えば、Physicians'Desk Reference、1110 (56th ed.,2002)を参照のこと)。
【００１３】
米国特許第５，８８０，２８３号は、ガチフロキサシンが吸湿性半水和物を形成することを開示する。上記半水和物（擬似多形）は、水−含有有機溶媒からのガチフロキサシンの結晶化において、容易に形成されることが報告されている。上記半水和物は、報告によれば、固形の経口用の剤形、例えば、タブレットの製造には不利である。上記特許は、さらに、ガチフロキサシンの新規な擬似多形、セスキ水和物を開示し、そして、この物質の熱分析、および、Ｘ線回析データを供する。上記セスキ水和物は、製造において、吸湿性が少なく、より安定であることが報告されている。
【００１４】
米国特許番号第６，４１３，９６９号は、１２以上の異なる、ガチフロキサシンの多形または擬似多形を開示し、これらの１０以上のＸ線粉末回析ダイアグラムを開示する。六水和物、五水和物、および、セスキ水和物は、水性溶媒から直接結晶化される。他の結晶形態は、溶融相から、または、固体−固体相変換により、結晶化される。米国特許第６，４１３，９６９号の開示に従う五水和物形態は、最も熱力学的に安定な形態であり、そして、報告によれば、室温で最も低い水性溶解度を有する。１２の同定された結晶形態の間の相互関係は、上記出願において与えられている。
【００１５】
本発明者は、上記文献において、ガチフロキサシンの水和物または溶媒和化合物形態（エタノラート以外）の存在についての証拠を知らない。
【発明の開示】
【００１６】
ある観点において、本発明は、以下から選択される少なくとも１つの特徴により特徴付けられるガチフロキサシンの結晶性ＤＭＳＯ溶媒和化合物に関する：約１４．７、１６．３、１７．６、および１９．７°±０．２°２θにおけるＸ線反射、ＤＳＣにおける約１３３℃および１６７℃における吸熱ピーク。ＣＷと命名される本結晶形態は、さらに、約８．２、１３．１、２０．３、２１．２、および、２３．０°±０．２°２θにおけるＸ線反射により特徴付けられる。形態ＣＷは、約２０重量％から約２７重量％のＤＭＳＯ含有量を有する。
【００１７】
他の観点において、本発明は、以下の工程を含む、１以上の形態ＣＷの特徴を有するガチフロキサシンの結晶形態の製造方法に関する：ガチフロキサシン形態ＣＸを提供すること、そして、１以上の形態ＣＷの特徴を有する結晶形態を得るために、減圧下で約８時間ガチフロキサシン形態ＣＸを乾燥させること。
【００１８】
他の観点において、本発明は、以下から選択される少なくとも１つの特徴により、特徴付けられるＤＭＳＯ溶媒和化合物であるガチフロキサシンの結晶形態に関する：約６．５、１４．６、１７．４、および、１９．４°±０．２°２θにおけるＸ線反射、並びに、ＤＳＣにおける約１２２℃および１３７℃における吸熱ピーク。ガチフロキサシンの、ＣＸと命名される、本結晶形態は、さらに、約６．５、１４．６、１７．４、および、１９．４°±０．２°２θにおけるＸ線反射により特徴付けることができる。形態ＣＸは、約２５重量％から約３０重量％のＤＭＳＯ含有量を有する。
【００１９】
さらなる観点において、本発明は、以下の工程を含む、１以上のＤＭＳＯ溶媒和化合物形態ＣＸの特徴を有するガチフロキサシンの結晶形態の製造方法に関する：約５５℃の温度で、ＤＭＳＯ中のガチフロキサシンの最初の溶液と水との混合すること、上記混合物を、懸濁液が得られるような時間当たり約１０℃の冷却速度において、約０℃に冷却すること、形態ＣＸの１以上の特徴を有するガチフロキサシンの結晶形態を、懸濁液から単離すること、そして、形態ＣＸとして結晶形態を維持するために、単離したガチフロキサシンの結晶形態を十分なアセトニトリルで洗浄すること。
【００２０】
さらなる他の観点において、本発明は以下の少なくとも１つにより特徴付けられるガチフロキサシンの結晶形態に関する：約５．２、１１．２、１１．５、１４、３、および、２２、２°±０．２°２θにおけるＸ線反射、並びに、ＤＳＣにおける約１７８℃における吸熱ピーク。形態ＣＹと命名されるガチフロキサシンの結晶形態は、さらに、約１５．５、１６．２、１６．５、１７．０、１７．５、２０．４、および、２３．２°±０．２°２θにおけるＸ線反射により特徴付けることができる。
【００２１】
他の観点において、本発明は、以下の工程を含む、１以上の形態ＣＹの特徴を有するガチフロキサシンの結晶形態の製造方法に関する：約２Ｍ以上の濃度で、および、約４０℃でＤＭＳＯ中におけるガチフロキサシンの最初の溶液を提供すること、約４０℃の温度での上記溶液と水とを混合すること、上記溶液を約５℃まで冷却すること、そして、得られた懸濁液を約５℃で保持時間維持すること、上記懸濁液からＤＭＳＯ−湿性固形ガチフロキサシンを単離すること、その単離したＤＭＳＯ−湿性固形ガチフロキサシンをアセトニトリル中で懸濁すること、その懸濁液からガチフロキサシンを単離すること、そして、その単離したガチフロキサシンを約５０℃、および、減圧下で、１２時間以上乾燥させること。
【００２２】
さらなる観点において、本発明は以下の少なくとも１つにより特徴付けられるガチフロキサシンの結晶形態に関する：約６．６、７．２、１３．２、１７．６、１９．８、および、２３．０°±０．２°２θにおけるＸ線反射、並びに、ＤＳＣにおける約１２２℃における吸熱ピーク。本形態は、形態ＣＺと命名される。
【００２３】
他の観点において、本発明は、以下の工程を含む、１以上の形態ＣＺの特徴を有するガチフロキサシンの結晶形態の製造方法に関する：約５５度でＤＭＳＯ中のガチフロキサシンの最初の溶液を供すること、上記の供された溶液と、水とトルエン、１：２から１：３、容量：容量とを混合すること、生じた混合液を、時間当たり約１０℃の冷却速度で約１１℃まで冷却すること、上記混合物を約３５℃まで加熱すること、そして、上記混合物をこの温度で約１時間維持すること、時間当たり約４度の冷却速度で、上記混合物を約１１℃まで冷却すること、生じた懸濁を、約１０℃で保持時間維持すること、得られた懸濁液から、形態ＣＺの１以上の特徴を有するガチフロキサシンを単離すること、そして、その単離したガチフロキサシンをアセトニトリルで洗浄すること。
【００２４】
他の観点において、本発明は、以下の少なくとも１つにより特徴付けられるガチフロキサシンの結晶形態に関する：約７．８、１０．８、１３．７、１８．６、および、１９．９°±０．２°２θにおけるＸ線反射、並びに、ＤＳＣにおける約９０℃および約１７５℃における吸熱ピーク。本形態は、形態Ｗと命名される。
【００２５】
さらなる他の観点において、本発明は、以下の工程を含む、１以上の形態Ｗの特徴を有するガチフロキサシンの結晶形態の製造方法に関する：還流温度において、アセトニトリル中のガチフロキサシン溶液を供すること、還流温度で、上記溶液と約１−１０のその容量のポリエチレングリコールとを混合すること、生じた溶液を約５７℃に冷却すること、そして、上記溶液に、ガチフロキサシン半水和物を加えること、その加えた溶液を約５７℃で２時間維持すること、生じた加えた溶液を、時間当たり約５℃において約５℃まで冷却すること、生じた懸濁液を約５℃で、保持時間維持すること、結晶ガチフロキサシンを懸濁液から単離すること、その単離した結晶ガチフロキサシンをアセトニトリルで洗浄すること、そして、形態Ｗの１以上の特徴を有するガチフロキサシンを得るために単離したアセトニトリル−洗浄結晶ガチフロキサシンを乾燥すること。
【００２６】
いっそうさらなる観点において、本発明は、以下の少なくとも１つにより特徴付けられるガチフロキサシンの結晶形態に関する：約１３．４、１４．８、１７．６、１９．６および、２０．０°±０．２°２θにおけるＸ線反射、並びに、ＤＳＣにおける約９９℃における吸熱ピーク。本形態は、形態Ｘと命名される。
【００２７】
他の観点において、本発明は、以下の少なくとも１つにより特徴付けられるガチフロキサシンの結晶形態に関する：約１３．９、１４．８、および、１６．１°±０．２°２θにおけるＸ線反射、並びに、ＤＳＣにおける約９２℃および約１８８℃における吸熱ピーク。本結晶形態は、形態Ｙと命名される。
【００２８】
さらなる観点において、本発明は、以下の工程を含む、１以上の形態Ｙの特徴を有するガチフロキサシンの結晶形態の製造方法に関する：９：１、容量：容量、アセトニトリルと水の混合物において、約５℃の温度で、塩酸ガチフロキサシンのスラリーを供すること、少なくとも約７０モル％の塩酸塩を中和するために、上記懸濁液と、十分なＮａＯＨの水性溶液の容量とを混合すること、固形ガチフロキサシンを生じた懸濁液から単離すること、そして、形態Ｙの１以上の特徴を有するガチフロキサシンの結晶形態を得るために、約５０℃で、単離した固形のガチフロキサシンを乾燥させること。
【００２９】
他の観点において、本発明は、以下の少なくとも１つにより特徴付けられるガチフロキサシンの結晶形態に関する：約６．７、９．５、１０．７、１３．１、１７．２°±０．２°２θにおけるＸ線反射、並びに、ＤＳＣにおける約６５℃、９０℃および約１９０℃における吸熱ピーク。上記において１９０℃における吸熱は、他の吸熱に比べて鋭い。本結晶形態は、結晶形態Ｚと命名される。
【００３０】
他の観点において、本発明は、以下の工程を含む、１以上の形態Ｚの特徴を有するガチフロキサシンの結晶形態の製造方法に関する：約８０℃において、アセトニトリル中の熱−ろ過したガチフロキサシンの溶液を供すること、上記溶液を約６０℃に冷却すること、そのろ過した溶液を約６０℃で１時間維持すること、その溶液を１時間当たり約２０℃から約２５℃の冷却速度において、約５℃まで冷却すること、生じた懸濁液を、約５℃で約３０分間維持すること、形態Ｚの１以上の特徴を有するガチフロキサシンの結晶形態をその懸濁液から単離すること。
【００３１】
他の観点において、本発明は、形態ＣＨ１と命名され、約５．５、１０．３、１０．８、１３．９、および、１５．１°±０．２°２θにおけるＸ線反射により特徴付けられる、ガチフロキサシンの新規な結晶形態の製造方法に関する。形態ＣＨ１は、形態ＣＹを約１００℃で３０分間以上熱することにより製造することができる。
【００３２】
いっそう更なる観点において、本発明は、形態ＣＨ２と命名され、約７．８、９．１、９．４、および、９．６°±０．２°２θにおけるＸ線反射により特徴付けられる、ガチフロキサシンの新規な結晶形態の製造方法に関する。
【００３３】
他の観点において、本発明は、形態ＲＨと命名され、約６．６、９．９、１０．５、および、１２．９°±０．２°２θにおけるＸ線反射により特徴付けられる、ガチフロキサシンの新規な結晶形態の製造方法に関する。形態ＲＨは、例えば、形態Ｒを熱することにより製造することができる。
【００３４】
いっそう更なる観点において、本発明は、形態ＨＸ１と命名され、約６．３、９．３、１９．３、２０．８、２４．５、および、２５．１±０．２°２θにおけるＸ線反射により特徴付けられる、ガチフロキサシンの新規な結晶形態の製造方法に関する。
【００３５】
他の観点において、本発明は、形態ＨＸ２と命名され、約６．４、９．４、１６．４、１８．９、および、１９．２±０．２°２θにおけるＸ線反射により特徴付けられる、ガチフロキサシンの新規な結晶形態の製造方法に関する。
【００３６】
いっそう更なる観点において、本発明は1以上の医薬的に受容可能な賦形剤、および、形態ＣＷ、ＣＸ、ＣＹ、ＣＺ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｘ，ＣＨ１、ＣＨ２、ＲＨ、ＨＸ１、ＨＸ２の１以上の特徴を有するガチフロキサシンの結晶形態を含む医薬組成物に関する。
【００３７】
発明の詳細な説明
本発明は、それらのいくつかは溶媒和化合物である、それぞれ、ＣＷ、ＣＸ、ＣＹ、ＣＺ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ，ＣＨ１、ＣＨ２、ＲＨ、ＨＸ１およびＨＸ２と命名される、ガチフロキサシンの１３の新規な結晶形態、並びに、それらの製造方法を供する。
【００３８】
測定された質量に関して、本明細書で使用される、「約」の語は、使用された測定機器の測定値および精度の目的にふさわしいレベルの測定および演習をする当業者により予期される測定量における差異を意味する。
【００３９】
他に定めない限り、本明細書において使用される、ガチフロキサシンは、いかなる結晶形態（多形または擬似多形）における、あるいは、アモルファスにおける、ガチフロキサシンを意味する。
【００４０】
本明細書において使用される、塩化ガチフロキサシンは、ガチフロキサシンの塩酸塩を意味し、そして、いかなる原料由来でもよい。
【００４１】
本明細書において使用される、ＤＭＳＯなる省略は、化学化合物ジメチルスルホキシドを意味する。
【００４２】
ガチフロキサシン、または、そのいかなる結晶形態に関して、本明細書において使用される、含水量は、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒ法により決定される、ｗｔ−％水を意味する。
【００４３】
本明細書において使用される、「ガチフロキサシン半水和物」は、米国特許第５，８８０，２８３号において、そのように命名された、開示された結晶形態を意味する。
【００４４】
本明細書において使用される、「ガチフロキサシン五水和物」、形態「オメガ」（Ω）、および形態「Ｔ２ＲＰ」は、米国特許第６，４１３，９６９号において、そのように命名された開示されたガチフロキサシンの結晶形態を意味する。
【００４５】
本明細書において使用される、「塩酸ガチフロキサシン」は、ガチフロキサシンの塩酸塩を表す。
【００４６】
本明細書において使用される、外界温度の語は、約１８℃から３０℃の間の温度である。
【００４７】
乾燥あるいは固形処理との関係において、本明細書において使用される、減圧の語は、約５０から約５００ｍｍＨｇの圧力を意味する。
【００４８】
本明細書において使用される、ＬＯＤは、ＴＧＡにより決定される乾燥減量を意味する。
【００４９】
ガチフロキサシンの結晶形態において、本明細書において使用される、ＤＭＳＯ含有量の語は、重量パーセントＤＭＳＯを意味する。
【００５０】
液体の組み合わせ、または、混合物との関係において、本明細書において使用される、ｖ／ｖおよびｖ：ｖの表現は同義であり、そして、組み合わせまたは混合物を形成するために使用される液体の容量の割合を意味する。このように、１／１、ｖ／ｖ；５０／５０、ｖ／ｖ；および５０：５０、ｖ：ｖは、全て、２つの液体の等容量の混合物または組み合わせを意味し、；１：２、ｖ／ｖは、最初の液体の１容量と、２番目の液体の２倍容量の混合物等を表す。
【００５１】
本発明との関係において、本明細書において使用される、Ｘ線回析は、粉末回析技術（ＰＸＲＤ）によるＸ線回析を意味する。Ｘ線粉末回析分析は、可変性の角度計、Ｃｕソース、および、固体検出器を伴うＳｃｉｎｔａｇ粉末回析装置を使用して行った。ゼロバックグランドの石英を伴うスタンダードの円いアルミニウムサンプルホルダーを使用した。試料は、分当たり３°において、２°から４０°２θまでを走査した。反射は、２θプロットに対する強度おける最大ピークとして報告され、そして、通常の実験誤差（不正確）の対象である。湿った試料は、迅速に、「そのまま」、即ち、分析前に、乾燥または粉砕することなく分析した。
【００５２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ ８２１e熱量測定装置で行った。約３から５ミリグラムの試料を、孔を空けた（３孔）るつぼにいれ、分当たり１０℃の加熱速度において分析した。
【００５３】
熱重量分析（ＴＧＡ）は、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＴＧ５０サーモバランスを使用して行った。７から１５ミリグラムの試料を約２５℃から約２００℃の範囲の温度において、分当たり１０℃の加熱速度において分析した。
【００５４】
本明細書において使用される、ガチフロキサシン（またはＧＴＦ）形態「＃」（上記「＃」は1以上の文字または文字とアラビア数字である（例えば、形態Ｘ、形態Ｂ１、形態ＣＺ等））は、当業者の１人が、本明細書に供された、または、文献中の結晶形態の特徴に基づいて、ガチフロキサシンの他の結晶形態から区別できる、異なる結晶形態として同定できるガチフロキサシンの結晶形態を意味する。
【００５５】
本明細書において使用される、「ガチフロキサシン形態「＃」（上記「＃」は１位所の文字または文字とアラビア数字である（例えば、形態Ｘ、形態Ｂ１、形態ＣＺ等））の１以上の特徴を有する」の言葉は、少なくとも、形態「＃」の特徴的な粉末Ｘ線回析（ＰＸＲＤ）反射（またはピーク）、特徴的なＦＴＩＲ吸収バンド、または、特徴的なＤＳＣ発熱を示すガチフロキサシンの結晶形態を意味する。
【００５６】
本発明のいくつかの方法は、特定の溶媒からの結晶化を含む。当業者は、結晶化に関するいくつかの条件を、得られる多形の形態に影響することなく改変できることを知っている。例えば、溶液形態にガチフロキサシンを混合する場合、混合物を温めることは、開始物質を完全に溶解させるために必要であろう。加熱が上記混合物を浄化しない場合、その混合物を希釈、または、ろ過することができる。ろ過するために、熱混合物は紙、グラスファイバー、または、他の膜物質を通して通過でき、あるいは、既知のフィルタリングエイド（浄化剤）、例えば、セライトが使用できる。
【００５７】
本発明の多くの態様において、固形物は、スラリーまたは懸濁液から単離（回収）される。それらの場合において、単離は、当業界においていかなる既知の方法、例えば、３つしか言及しないが、ろ過（重力または吸引）または遠心分離およびデカンティングであってよい。
【００５８】
ある態様において、本発明は、ＤＭＳＯ溶媒和化合物であり、形態ＣＷと命名される、ガチフロキサシンの新規な結晶形態、および、その製造方法を供する。
【００５９】
形態ＣＷのある特徴は、そのＸ線回析ダイアグラムである。形態ＣＷは、約１４．７°、１６．３°、１７．６°、および、１９．７°±０．２°２θにおけるＸ線反射により特徴付けることができ、；そして、さらに、約８．２°、１３．１°、２０．３°、２４．０°、および、２４．５°±０．２°２θにおけるＸ線反射により特徴付けることができる。形態ＣＷの典型的なＸ線回析ダイアグラムを図１に示す。
【００６０】
形態ＣＷの他の特徴は、ＤＳＣサーモグラムにおいて観察される吸熱である。典型的な形態ＣＷのサーモグラムを図１４に示す。上記ＤＳＣサーモグラムは、１６７℃での吸熱ピーク、および、追加的には１３３℃での吸熱ピークを示す。
【００６１】
また、熱重量分析は、形態ＣＷの特徴付けに適用することができる。形態ＣＷのＴＧＡプロットを図１７に示す。形態ＣＷの乾燥減量は、一般的には、約３０％である。
【００６２】
形態ＣＷは、例えば、約５０℃で、真空下においてＣＸから乾燥させることにより得ることができる。
【００６３】
他の態様において、本発明は、ＤＭＳＯ溶媒和化合物であり、形態ＣＸと命名される、新規なガチフロキサシンの結晶形態、および、その製造方法を供する。
【００６４】
形態ＣＸのある特徴は、そのＸ線回析パターンである。形態ＣＸは、約６．５°、１４．６°、１７．４°、および、１９．４°±０．２°２θにおけるＸ線反射により特徴付けることができ、；そして、さらに、約９．１°、９．７°、１０．５°、１２．３°、１２．８°、１５．３°、１８．２°、１９．９°、２０．３°、２０．９°、および、２３．０°±０．２°２θにおけるＸ線反射により特徴付けることができる。「そのまま」の試料において得られた、形態ＣＸの典型的なＸ線回析ダイアグラムを図２に示す。
【００６５】
形態ＣＸの他の特徴は、形態ＸのＤＳＣサーモグラムにおいて観察される吸熱パターンである。典型的な形態ＣＸのＤＳＣサーモグラムを図１５に示す。形態ＣＸのＤＳＣサーモグラムは、約１２２℃および約１３７℃でのピークを有する吸熱により特徴付けられる。
【００６６】
また、熱重量分析は、形態ＣＸの特徴付けに適用することができる。形態ＣＸのＴＧＡプロットを図１８に示す。そのＴＧＡプロットは３０℃から２２０℃の範囲において、３つの重量減量ステップを示す（全乾燥減量は約３０％）。形態ＣＸはＤＭＳＯ溶媒和化合物である。
【００６７】
形態ＣＸは、約５５℃で、ＤＭＳＯ中のガチフロキサシンの初期溶液（好ましくは、必ずしも約１から１．５Ｍではない）と水とを混合させる工程を含む方法により得ることができる。上記初期溶液は、いかなる方法によっても、あるいは、いかなる原料からも供することができる。例えば、上記初期溶液は、以下に説明するように、直接、ＤＭＳＯ中でガチフロキサシンを製造することにより供することができ、その場合、濃縮された最終反応混合物は、必要ならば、初期溶液である。初期ＤＭＳＯ溶液と水の組み合わせを時間当たり約１０℃で、約０℃まで冷却し、これにより懸濁液を得る。形態ＣＸをその懸濁液から単離する。単離した「そのまま」の形態ＣＸは、例えば、ＤＭＳＯ−湿性ガチフロキサシンであり、本発明の他の態様において有用である。
【００６８】
形態ＣＸは、ＤＭＳＯ溶媒中における溶液中の２−メチルピペラジンおよび１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸からガチフロキサシンを合成すること、；最終反応混合物を水で希釈すること、その希釈した反応混合物を冷却すること、そして、その冷却し、希釈した反応混合物から形態ＣＸを単離することの工程を含む直接的な方法において得ることができる。そのように製造された形態ＣＸはＤＭＳＯ溶媒和化合物である。
【００６９】
上記最終反応混合物は、約１５％から約２５％、好ましくは、約２０％の容量の水と混合させる。その希釈した最終反応混合物を約０℃に冷却する。好ましくは、その冷却は、時間当たり約１０℃の速度である。
【００７０】
他の態様において、本発明は、形態ＣＹと命名される、ガチフロキサシンの新規な結晶形態、および、その製造方法を供する。
【００７１】
形態ＣＹのある特徴は、そのＸ線回析パターンである。形態ＣＹは、約５．２°、１１．２°、１１．５°、１４．３°、および、２２．２°±０．２°２θにおけるＸ線反射により特徴付けることができ、；そして、さらに、約１５．５°、１６．２°、１６．５°、１７．０°、１７．５°、２０．４°、および、２３．２°±０．２°２θにおけるＸ線反射により特徴付けることができる。形態ＣＹの典型的なＸ線回析ダイアグラムを図３に示す。
【００７２】
形態ＣＹの他の特徴は、そのＤＳＣサーモグラムにおいて観察される吸熱ピークである。典型的な形態ＣＹのＤＳＣサーモグラムを図１６に示す。形態ＣＹのＤＳＣサーモグラムは、約１７８℃における吸熱ピークより特徴付けられる。
【００７３】
また、熱重量分析は、形態ＣＹの特徴付けに適用することができる。形態ＣＹのＴＧＡプロットを図１９に示す。形態ＣＹは３０℃から１７０℃の範囲において、約８％から約９％の乾燥減量を示す。
【００７４】
形態ＣＹは、少なくとも、約２Ｍの濃度、および、約４０℃の温度において、ＤＭＳＯ中のガチフロキサシンの初期溶液を供すること、その初期溶液と約４０℃の水とを混合すること、その溶液を、約５０℃に冷却し、そして、その得られた懸濁液を、約５０℃で保持時間維持すること、その懸濁液から、ＤＭＳＯ−湿性固形ガチフロキサシンを単離すること、その単離したＤＭＳＯ−湿性固形ガチフロキサシンをアセトニトリル中で懸濁すること、その懸濁液から、ガチフロキサシンを単離すること、そして、単離したガチフロキサシンを約５０℃および減圧下において約１２時間以上乾燥させること、の工程を含む方法において得ることができる。上記初期溶液は、上記で議論したように、いかなる方法によっても供することができる。
【００７５】
好ましい態様において、形態ＣＹは、ＤＭＳＯ溶媒における溶液中で、２−メチルピペラジンおよび１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸からガチフロキサシンを合成すること、；その最終反応混合物を、高真空下（＜５０ｍｍＨｇ）におけるＤＭＳＯ溶媒の蒸留により濃縮すること；その濃縮した反応溶液を水で希釈すること、；その希釈した反応混合物を冷却すること、；その生じた懸濁液から固形物を回収すること、；その回収した固形物をアセトニトリルに懸濁すること、その懸濁液から固形物を回収すること、そして、形態ＣＹを得るために回収した固形物を乾燥させることの工程により製造される初期溶液を使用する方法により得られる。
【００７６】
上記初期反応混合物は、高真空下において、特に、＜５０ｍｍＨｇ、最も特別には、＜５ｍｍＨｇでＤＭＳＯ蒸留により、その初期容量の約２５％に濃縮する。濃縮された反応混合物を希釈するために使用する水の容量は、残っている濃縮された反応混合物のおよそ等容量である。
【００７７】
希釈し、濃縮した反応混合物を約５℃に冷却する。好ましくは、その冷却し、希釈した混合物は、懸濁液から固形物を回収する前に、約５℃で約２０分間保つ。回収した固形物の乾燥は、５０℃で、好ましくは、真空下で行うことができる。
【００７８】
いっそう更なる態様において、本発明は、ＤＭＳＯ溶媒和化合物であり、形態ＣＺと命名される、ガチフロキサシンの新規な結晶形態、および、その製造方法を供する。
【００７９】
ガチフロキサシン形態ＣＺのある特徴は、その粉末Ｘ線回析パターンである。ガチフロキサシン形態ＣＹは、約６．６°、７．２°、１３．２°、１７．６°、１９．８°、および、２３．０°±０．２°２θにおけるＸ線反射により特徴付けられる。「そのまま」の試料において得られた、形態ＣＹの典型的なＸ線回析ダイアグラムを図４に示す。
【００８０】
ガチフロキサシン形態ＣＺの他の特徴は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において観察される吸熱である。ガチフロキサシン形態ＣＺの、典型的なサーモグラムを図２０に示す。ガチフロキサシン形態ＣＺのＤＳＣサーモグラムは、約１２２℃の吸熱ピークにより特徴付けられる。
【００８１】
また、熱重量分析（ＴＧＡ）は、約２５℃から約２００℃の温度における約３０ｗｔ−％の乾燥減量（ＬＯＤ）により、さらに、ガチフロキサシン形態ＣＺの特徴付けに適用することができる。ガチフロキサシン形態ＣＺは、ＤＭＳＯ溶媒和化合物である。
【００８２】
形態ＣＺのＤＭＳＯ溶媒和化合物は、約５５℃でのＤＭＳＯ中でガチフロキサシンの初期溶液を供すること、約５５℃において、その供された溶液と、水およびトルエン、１：２から１：３、容量：容量とを混合すること、生じた混合物を、時間当たり約１０℃の冷却速度において、約１０℃に冷却すること、その混合物を約３５℃に過熱し、そして、その混合物を、この温度で約１時間維持すること、その混合物を、時間当たり約４℃の冷却速度において、約１０℃に冷却すること、生じた懸濁液を、約１０℃で保持時間、好ましくは、約１２時間維持すること、そして、形態ＣＺの１以上の特徴を有するガチフロキサシンを、得られた懸濁液から単離することの工程を含む方法により製造することができる。好ましくは、その単離した固形物はアセトニトリルで洗浄する。
【００８３】
好ましい態様において、本発明は、窒素雰囲気下において約５５℃に熱することにより、ＤＭＳＯにおける溶液中で、２−メチルピペラジンおよび１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボンサンからガチフロキサシンを合成すること、任意的に、生じた混合物を約５５℃で保持時間維持すること、；その反応混合物を、トルエン２．５：水１の全開始量の１／３で希釈すること、；その希釈した反応混合物を、好ましくは、時間当たり１１℃の冷却速度において、約１１℃に冷却すること、；任意的に、生じた混合物を約１１℃で保持時間維持すること、；その反応混合物を、好ましくは、時間当たり約２４℃の加熱速度において、約３５℃に加熱すること、；任意的に、生じた混合物を約３５℃で保持時間維持すること、；その希釈した反応混合物を、好ましくは、時間当たり約４℃の冷却速度において、約１１℃に冷却すること、；任意的に、その生じた混合物を約１１℃で保持時間維持すること、；そして、真空ろ過によりガチフロキサシン形態ＣＺを、生じた懸濁液から回収し、そして、アセトニトリルで洗浄することの工程を含んで成るガチフロキサシン形態ＣＺを直接的に得る方法に関する。そのように製造したガチフロキサシン形態ＣＺは、ＤＭＳＯ溶媒和化合物である。
【００８４】
形態ＣＺは、約１００℃から約１３０℃、特には、約１００℃で加熱することにより、形態Ｖへと変換することができる。
【００８５】
他の態様において、本発明は、形態Ｗと命名される、ガチフロキサシンの新規な結晶形態、および、その製造方法を供する。
【００８６】
ガチフロキサシン形態Ｗのある特徴は、その粉末Ｘ線回析ダイアグラムである。ガチフロキサシン形態Ｗは、約７．８°、１０．８°、１３．７°、１８．６°、および、１９．９°±０．２°２θにおけるＸ線反射により特徴付けられる。ガチフロキサシン形態Ｗの典型的なＸ線回析ダイアグラムを図５に示す。
【００８７】
ガチフロキサシン形態Ｗの他の特徴は、そのＤＳＣサーモグラムにおいて観察される吸熱である。ガチフロキサシン形態Ｗの、典型的なサーモグラムを図２１に示す。ガチフロキサシン形態ＷのＤＳＣサーモグラムは、約９０℃の吸熱ピーク、および、追加的に約１７５℃の吸熱ピークにより特徴付けられる。ガチフロキサシン形態Ｗは、約１００℃以下の温度範囲において、約１ｗｔ−％から約３ｗｔ−％の間の乾燥減量（ＬＯＤ）を有する。
【００８８】
また、本発明は、還流温度での、約０．３Ｍの濃度を有するアセトニトリル中においてガチフロキサシンの溶液を供すること、還流温度において、その溶液と、約１−１０倍容量のポリエチレングリコールを混合すること、生じた溶液を約５７℃に冷却すること、そして、その溶液を「ガチフロキサシン半水和物」でシーディングすること、そのシーディングした溶液を約５７℃で約２時間維持すること、生じたシーディングした溶液を、時間当たり約５℃で、約５℃に冷却すること、生じた懸濁液を約５℃で保持時間、好ましくは、約１２時間維持すること、そして、形態Ｗの１以上の上述の特徴を有するガチフロキサシンの結晶形態を、その懸濁液から単離することの工程を含む、形態Ｗの製造方法を供する。
【００８９】
好ましい態様において、本発明は、ガチフロキサシンおよびアセトニトリル（１０％ｗ／ｖ）のスラリーを形成することによるガチフロキサシンを合成すること、；還流温度、好ましくは、約８０℃まで加熱すること、；任意的に、生じた混合物を約８０℃で保持時間維持すること、；ろ過により、いかなる溶解しなかったものもその溶液から除去すること、；好ましくは、約８０℃で還流すること、；ポリエチレングリコール（１０％ｖ／ｖ）を添加すること、；その透明な反応混合物を約５６℃から約５８℃の間の温度に冷却すること、；約０．１ｇのガチフロキサシン半水和物を添加することにより、再結晶化すること、；任意的に、その生じた混合物を約５６℃から約５８℃の間の温度で、保持時間維持すること、；好ましくは、時間当たり約６．３℃から６．７℃の冷却速度において、約５℃の温度にまで冷却すること、；任意的に、生じた混合物を約５℃で保持時間維持すること、；ガチフロキサシン形態Ｗを、真空ろ過により、そのスラリーから回収すること、；アセトニトリルで洗浄すること、；そして、回収したガチフロキサシン形態Ｗを約５０℃で、好ましくは、真空下において乾燥させること、の工程を含んで成るガチフロキサシン形態Ｗを得る方法を供する。
【００９０】
さらに他の態様において、本発明は、形態Ｘと命名される、ガチフロキサシンの新規な結晶形態、および、その製造方法を供する。
【００９１】
ガチフロキサシン形態Ｘのある特徴は、その粉末Ｘ線回析パターンである。ガチフロキサシン形態Ｘは、約１３．４°、１４．８°、１７．６°、１９．６°、および、２０．０°±０．２°２θにおけるＸ線反射により特徴付けられる。ガチフロキサシン形態Ｘの典型的なＸ線回析ダイアグラムを図６に示す。
【００９２】
ガチフロキサシン形態Ｘの他の特徴は、その物質のＤＳＣサーモグラムにおいて観察される吸熱ピークである。ガチフロキサシン形態Ｘの、典型的なサーモグラムを図２２に示す。ガチフロキサシン形態ＸのＤＳＣサーモグラムは、約９９℃、１２２℃、１３５℃、および、１４０℃の吸熱ピークにより特徴付けられる。
【００９３】
ガチフロキサシン形態Ｗの熱重量分析は、約２５℃から約２００℃の温度範囲において、約２０ｗｔ−％から約２８ｗｔ−％の間の乾燥減量（ＬＯＤ）を示す。
【００９４】
他の、そして、好ましい態様において、本発明は、ＤＭＳＯにおける溶液中で、２−メチルピペラジンおよび１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボンサンから、約５５℃に熱すること、任意的に、生じた混合物を約５５℃で保持時間維持することにより、ガチフロキサシンを合成すること、；その反応混合物を、約５５℃に予熱した、トルエン２．５：水１の全開始量の１／３で希釈すること、；その希釈した反応混合物を、好ましくは、時間当たり１２℃から約１３℃の冷却速度において、約５℃に冷却すること、；任意的に生じた混合物を約５℃で保持時間維持すること、；その反応混合物を、好ましくは、時間当たり約３０℃の加熱速度において、約３５℃に加熱すること、；任意的に、生じた混合物を約３５で保持時間維持すること、；希釈した反応混合物を、好ましくは、時間当たり７℃から８℃の冷却速度、および、時間当たり約３０℃の加熱速度において、約５℃に冷却し、そして、約３５℃に過熱すること、任意的に、生じた混合物を、それぞれ約５℃および約３５℃で保持時間維持することの追加的なサイクルを１回繰り返すこと、；その希釈した反応混合物を、好ましくは、時間当たり約４．０℃から約４．２℃の冷却速度において、約１０℃に冷却すること、；そして、真空ろ過によりガチフロキサシン形態Ｘを、生じた懸濁液から回収し、そして、アセトニトリルで洗浄することの工程を含んで成るガチフロキサシン形態Ｘを得る方法に関する。
【００９５】
よりいっそう更なる態様において、本発明は、形態Ｙと命名される、ガチフロキサシンの新規な結晶形態、および、その製造方法を供する。
【００９６】
ガチフロキサシン形態Ｙは、約１３．９°、１４．８°、および、１６．１°±０．２°２θにおけるＸ線反射により特徴付けられる。「そのまま」の試料において得られた、ガチフロキサシン形態Ｙの典型的なＸ線回析ダイアグラムを図７に示す。
【００９７】
ガチフロキサシン形態Ｙの他の特徴は、形態Ｙは、形態ＹのＤＳＣサーモグラムにおいて観察される吸熱ピークである。形態Ｙは、ＤＳＣサーモグラムは、約９２℃、および、約１８８℃において特徴的な吸熱ピークを有する。ガチフロキサシン形態Ｙの典型的なＤＳＣサーモグラムを図２３に示す。
【００９８】
ガチフロキサシン形態Ｙの熱重量分析は、約１２０℃以下の温度範囲において、約２ｗｔ−％から約３ｗｔ−％の間の乾燥減量（ＬＯＤ）を有する。典型的な形態ＹのＴＧＡサーモグラムを図２４に示す。ガチフロキサシン形態Ｙの水含有量は、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒ（ＫＦ）分析により決定されたように、約２％から約３％である。
【００９９】
ガチフロキサシン形態Ｙは、約５℃において、アセトニトリル：水（９０：１０、ｖ：ｖ、ｃａ、１６．７％ｗ／ｖ）中のガチフロキサシン・ＨＣｌのスラリーを供すること、；少なくとも約７０モル％の塩酸塩を中和する（即ち、それを遊離塩基に転換する）ために、上記懸濁液と、十分な水性ＮａＯＨ（例えば、４７％）とを混合すること、；そして固形ガチフロキサシンを、生じた懸濁液から単離することにより製造することができる。上記単離した（回収した）ガチフロキサシンをアセトニトリル：水（９０：１０）で洗浄し、そして、減圧下において約５０℃で乾燥させる。
【０１００】
他の態様において、本発明は、形態Ｚと命名される、ガチフロキサシンの新規な結晶形態、および、その製造方法を供する。
【０１０１】
ガチフロキサシン形態Ｚのある特徴は、粉末Ｘ線回析において観察される反射である。ガチフロキサシン形態Ｚは、約６．７°、９．５°、１０．７°、１３．１°、および、１７．２°±０．２°２θにおけるＸ線反射により特徴付けることができる。ガチフロキサシン形態Ｙの典型的なＸ線回析ダイアグラムを図２３に示す。
【０１０２】
ガチフロキサシン形態Ｚの他の特徴は、形態ＺのＤＳＣサーモグラムにおいて観察される一連の吸熱である。ガチフロキサシン形態Ｘの、ガチフロキサシン形態Ｚの典型的なサーモグラムを図２４に示す。ガチフロキサシン形態ＺのＤＳＣサーモグラムは、約６５℃におけるブロードな吸熱ピーク、追加的には、約９０℃におけるブロードな吸熱ピーク、および、約１９０℃における鋭い吸熱ピークにより特徴付けられる。
【０１０３】
ガチフロキサシン形態Ｚは、約１２０℃以下の温度範囲において、約１４ｗｔ−％から約１８ｗｔ−％の間のＬＯＤを有する。ガチフロキサシン形態Ｚの典型的なＴＧＡサーモグラムを図２６に示す。ガチフロキサシン形態Ｚの水含有量は、ＫＦ分析により決定されたように、約８％から約１０％である。また、ガチフロキサシン形態Ｚはアセトニトリルを含む。
【０１０４】
ガチフロキサシン形態Ｚは、アセトニトリル、約１１％（ｗ／ｖ）においてガチフロキサシンの懸濁液を供すること、その懸濁液を還流温度、好ましくは約８０℃まで加熱すること、；任意的に、生じた混合物を約８０℃で保持時間維持すること、；ガチフロキサシンの熱ろ過した溶液を得るために、いかなる溶解しなかったものも、ろ過により、上記溶液から除去すること、；その透明な反応混合物を、好ましくは、分当たり約０．６℃から０．７℃の冷却速度において、約６０℃に冷却すること、；任意的に、その生じた混合物を約６０℃で保持時間維持すること、；その反応混合物を、好ましくは、シーディングすることなく、時間当たり約２０℃から約２４℃の冷却速度において、さらに約５℃まで冷却すること、；任意的に、生じた混合物を約５℃で保持時間維持すること、；ガチフロキサシン形態Ｚをその懸濁液から回収することにより製造することができる。そのようにして形成されたガチフロキサシン形態Ｚは、約８％から約１０％の水を含み、そしてまた、アセトニトリルを含む。
【０１０５】
さらに他の態様において、本発明は、ＣＨ１と命名される、ガチフロキサシンの新規な結晶形態、および、その製造方法を供する。
【０１０６】
ガチフロキサシン形態ＣＨ１のある特徴は、その粉末Ｘ線回析パターンである。ガチフロキサシン形態ＣＨ１は、約５．５°、１０．３°、１０．８°、１３．９°、および、１５．１°±０．２°２θにおけるＸ線反射により特徴付けることができる。ガチフロキサシン形態ＣＨ１の典型的なＸ線回析ダイアグラムを図９に示す。
【０１０７】
ガチフロキサシン形態ＣＨ１は、形態ＣＹを約９０℃および約１５０℃、好ましくは、約１００℃で、約３０分間以上加熱することにより製造できる。
【０１０８】
さらに他の態様において、本発明は、形態ＣＨ２と命名される、ガチフロキサシンの新規な結晶形態、および、その製造方法を供する。
【０１０９】
ガチフロキサシン形態ＣＨ２のある特徴は、その粉末Ｘ線回析パターンである。ガチフロキサシン形態ＣＨ２は、約７．８°、９．１°、９．４°、および、９．６°±０．２°２θにおけるＸ線反射により特徴付けることができる。ガチフロキサシン形態ＣＨ２の典型的なＸ線回析ダイアグラムを図１０に示す。
【０１１０】
ガチフロキサシン形態ＣＨ２は、本明細書において議論した形態Ｖを、約５０℃から約８０℃で、好ましくは、約１５分間加熱することにより製造できる。そのようにして形成されたガチフロキサシンは、形態Ｖと形態ＣＨの混合物である。ガチフロキサシン形態Ｖは、約６．０°、１４．１°、２１．１°、および、２２．５°±０．２°２θにおけるＸ線反射（ピーク）により特徴付けられる、ガチフロキサシンの結晶形態である。
【０１１１】
また、形態ＣＨ２は、ガチフロキサシンの五水和物形態（ガチフロキサシン五水和物）を、約７０℃から約１２０℃で、保持時間、好ましくは、約３０分間加熱することにより、製造することができる。
【０１１２】
また、形態ＣＨ２は、形態ＣＷを、約７０℃から約１２０℃で、保持時間、好ましくは、約３０分間加熱することにより、製造することができる。ガチフロキサシン形態ＣＷはガチフロキサシンの結晶形態である。
【０１１３】
また、形態ＣＨ２は、形態Ωを、約２５℃から約５０℃で、約６０％から約８０％の相対湿度において、好ましくは、約１ヶ月間以上加熱することにより、製造することができる。そのようにして形成されたガチフロキサシンは形態Ωと形態ＣＨ２との混合物である。
【０１１４】
本発明のさらなる態様は、形態ＲＨと命名される、ガチフロキサシンの新規な結晶形態、および、その製造方法を供する。
【０１１５】
ガチフロキサシン形態ＲＨのある特徴は、その粉末Ｘ線回析パターンである。ガチフロキサシン形態ＲＨは、約６．６°、９．９°、１０．５°、および、１２．９°±０．２°２θにおけるＸ線反射により特徴付けられる。ガチフロキサシン形態ＲＨの典型的なＸ線回析ダイアグラムを図１１に示す。
【０１１６】
ガチフロキサシン形態ＲＨは、形態Ｒを約５０℃から約７０℃で、好ましくは、約３０分間加熱することにより製造することができる。ガチフロキサシン形態Ｒは、ガチフロキサシンの結晶形態であり、約６．７°、１３．７°、および、１５．２°±０．２°２θにおけるピークを伴うＸＲＤパターンにより特徴付けられる。ガチフロキサシン形態Ｒは、アセトニトリル中のガチフロキサシンの溶液を通して調製することができる。ガチフロキサシンをアセトニトリルに加え、そして、溶液を得るために必要ならば、その混合物を加熱する。その溶液を約０℃から約１０℃、より好ましくは約５℃に冷却する。それからガチフロキサシンを、その溶液から結晶化させ、そして、慣習的な技術、好ましくは、真空化におけるろ過により分離し、そして、完全な変換を得るために必要ならば、過剰容量のアセトニトリルで洗浄する。
【０１１７】
更なる他の態様において、本発明は、形態ＨＸ１と命名される、ガチフロキサシンの新規な結晶形態を供する。
【０１１８】
ガチフロキサシン形態ＨＸ１は、約６．３°、９．３°、１９．３°、２０．８°、２４．５°、および、２５．１°±０．２°２θにおけるＸ線反射により特徴付けられる。ガチフロキサシン形態ＨＸ１の典型的なＸ線回析ダイアグラムを図１２に示す。
【０１１９】
ガチフロキサシン形態ＨＸ１は、ＤＭＳＯ−湿性ガチフロキサシンと水（２０％ｗ／ｖ）のスラリーを形成すること、；生じた混合物を外界温度で、好ましくは、約３０分から約９０分以内の間撹拌すること、；ガチフロキサシン形態ＨＸ１を、例えば、ろ過により、その懸濁液から回収することにより製造することができる。そのように形成されたガチフロキサシン形態ＨＸ１は、ＫＦ分析によると、約３０％から約５０％の含水量を含む。
【０１２０】
ＤＭＳＯ−湿性ガチフロキサシンは、ＤＭＳＯ中のガチフロキサシンの懸濁液またはスラリー、好ましくは、ＤＭＳＯ中のその溶液からガチフロキサシンの結晶化により得られたスラリーまたは懸濁液から単離したガチフロキサシンを意味する。
【０１２１】
更なる他の態様において、本発明は、形態ＨＸ２と命名されるガチフロキサシンの新規な結晶形態、および、その製造方法を供する。
【０１２２】
ガチフロキサシン形態ＨＸ２は、約６．４°、９．４°、１６．４°、１８．９°、および、１９．２°±０．２°２θでのＸＲＤ分析における反射より特徴付けられる。ガチフロキサシン形態ＨＸ２の典型的なＸ線回析ダイアグラムを図１３に示す。
【０１２３】
ガチフロキサシン形態ＨＸ２は、ＤＭＳＯ−湿性ガチフロキサシンと水（２０％ｗ／ｖ）のスラリーを形成すること、；生じた混合物を外界温度で、好ましくは、少なくとも約９０分から１８０分間、特には、約１８０分間撹拌すること、；ガチフロキサシン形態ＨＸ２を、例えば、ろ過により、その懸濁液から回収すること、により製造することができる。そのように形成されたガチフロキサシン形態ＨＸ２は、ＫＦ分析によると、約３０％から約５０％の含水量を含む。
【０１２４】
いっそう更なる態様において、本発明は、ガチフロキサシン形態Ｔ２ＲＰの新規な製造方法を供する。本明細書において使用される、ガチフロキサシン形態Ｔ２ＲＰは、米国特許第６，４１３，９６９号（ＷＯ０２／２２１２６）中にその名において開示された形態を意味する。ガチフロキサシン形態Ｔ２ＲＰは、ガチフロキサシン形態ＣＷを、約１３５℃から１５０℃で、好ましくは、約３０分間加熱することにより製造することができる。ガチフロキサシン形態ＣＷは、例えば、ガチフロキサシン形態ＣＸを、上述のように、真空下、約５０℃で乾燥させることにより得ることができる。
【０１２５】
ガチフロキサシン形態Ｙ，Ｚ，ＣＨ１，ＣＨ２，ＲＨ，Ｖ，Ｔ２ＲＰ，ＨＸ１，およびＨＸ２が形成される他の条件は、経験的に決定することができる。
【０１２６】
他の態様において、本明細書中で説明したガチフロキサシン多形または擬似多形のいかなる新規な結晶形態も、単独で、または、他との組み合わせにおいて、医薬組成物、好ましくは、経口用固形製剤または親の投与（parental administration）のための薬剤に処方される。そのような組成物は、形態ＣＷ，ＣＸ，ＣＹ，ＣＺ，Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｚ，ＣＨ１，ＣＨ２，ＲＨ，ＨＸ１，およびＨＸ２の１以上の特徴を有する１以上のガチフロキサシンの結晶形態を含む。
【０１２７】
上記医薬組成物は、固形経口用製剤（例えば、圧縮したタブレットまたはカプセル）の形態において存在してよく、または、それは、液体経口用製剤（例えば、溶液または経口用懸濁液）の形態において存在してもよい。
【０１２８】
圧縮されたタブレットは、当業界において知られている、乾燥式または湿式造粒法により製造することができる。医薬的な活性化剤または薬剤に追加して、圧縮したタブレットは、賦形剤として意味される、いくつかの薬理的に不活性な成分を含む。いくつかの賦形剤は、薬剤のタブレット製剤への加工を許容し、または、促進する。他の賦形剤は、例えば、分解を促進することにより、薬剤の適当な送達に寄与する。
【０１２９】
賦形剤は、それらの意図する機能に従い、広く分類することができる。しかしながら、特定の賦形剤は、１以上の方法において機能できることを記憶に留めておく必要がある。
【０１３０】
希釈剤は、固形の医薬組成物の容量を増加させ、そして、患者および介護者の取り扱いに容易な組成物を含む医薬製剤を作成することができる。固形型組成物のための希釈剤は、例えば、微結晶性セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）、微細セルロース、ラクトース、澱粉、アルファ化澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリル酸塩（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標））、塩化カリウム、粉末化セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトールおよびタルクを含む。
【０１３１】
タブレットのような製剤に圧縮された固形型医薬組成物は、圧縮後に活性成分と他の賦形剤とを結合することを助けることを含む機能を有する賦形剤を含んでよい。固形型医薬組成物のための結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポル）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーゴム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＫＬＵＣＥＬ（登録商標））ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標））、液体グルコース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリル酸塩、ポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）、ＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標））、アルファ化澱粉、アルギン酸ナトリウム、および、澱粉を含む。圧縮した固形型医薬組成物の患者の胃における溶解速度は、組成物に対して崩壊剤を添加することにより、上昇させることができる。
【０１３２】
崩壊剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、ＰＲＩＭＥＬＬＯＳＥ（登録商標））、コロイド性二酸化シリコン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標））、グアーゴム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化セルロース、アルファ化澱粉、アルギン酸ナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム（例えば、ＥＸＰＬＯＴＡＢ）、および、澱粉。
【０１３３】
流動促進剤は、非−圧縮化固形型組成物の流動特性を向上させるために加えることができ、そして、投薬の精度を向上させる。流動促進剤のように機能できる賦形剤は、コロイド性二酸化シリコン、三ケイ酸マグネシウム、粉末化セルロース、澱粉、タルク、および、三塩基性リン酸カルシウムを含む。
【０１３４】
粉末化組成物の圧縮により、製剤、例えば、タブレットが製造される場合、その組成物は、型押し器および金型による圧力にかけられる。いくつかの賦形剤および活性成分は、型押し器および金型の表面に接着する傾向を有し、それは、点食および不規則な他の表面を有する製造物の原因となり得る。潤滑剤は、型押し器および金型からの接着を減少させ、そして、容易に離れるようにするために、その生産物に加えることができる。潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、スレアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化ヒマシ油、水素化植物油、ミネラル油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラルリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、および、ステアリン酸亜鉛を含む。
【０１３５】
芳香剤および芳香エンハンサーは、患者にとって、より味のよい製剤を作る。本発明の組成物に含ませることができる医薬生成物のための通常の芳香剤および芳香エンハンサーは、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸エチルマルトール、および、酒石酸を含む。
【０１３６】
また、固形および液体型組成物は、それらの外観を向上させ、および／または、生成物および投与量レベルの患者の認識を促進させるために、いかなる受容可能な着色剤も使用して着色させることもできる。
【０１３７】
また、当然に、湿式または乾燥式造粒は、カプセル、例えば、ゼラチンカプセルに詰めるために、使用することができる。カプセルが意図された製剤型である場合に、造粒のために選ばれる賦形剤は、圧縮されたタブレット製剤を意図する場合に使用されるようなものと、同じであっても、あるいは、同じでなくてもよい。
【０１３８】
賦形剤、および、使用のためのその量の選択は、経験、および、標準的な技術の考察、並びに、その分野における関連研究に基づき、製剤学者により容易に決定することができる。
【０１３９】
本発明の液体型医薬組成物において、ガチフロキサシン形態ＣＷ，ＣＸ，ＣＹ，ＣＺ，Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｚ，ＣＨ１，ＣＨ２，ＲＨ，ＨＸ１，およびＨＸ２の１つ、または、それらの混合物、およびいかなる他の固形賦形剤も、液体担体、例えば、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、または、グリセリンに溶解させ、または、懸濁させる。
【０１４０】
液体型医薬組成物は、組成物に、活性成分または液体担体に溶解することができない他の賦形剤をくまなく、均一に分散させるために、乳化剤を含んでよい。本発明の液体型組成物において有用であろう乳化剤は、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドラス（chondrus）、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール、および、セチルアルコールを含む。
【０１４１】
また、本発明の液体型医薬組成物は、生成物の食感を向上させ、および／または、胃腸路の内側をコーティングするために、粘性増強剤を含んでよい。そのような薬剤は、例えば、アカシア、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウムまたはナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、炭酸プロピレン、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウム澱粉、澱粉トラガカント、および、キサンタンゴムを含む。
【０１４２】
甘味剤、例えば、ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール、および、転化糖は、その味を向上させるために加えることができる。
【０１４３】
防腐剤、および、キレート剤、例えば、アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、および、エチレンジアミンテトラ酢酸は、保存の安定性を向上させるために、摂取に安全なレベルにおいて、加えることができる。
【０１４４】
また、本発明に従う液体型組成物、バッファー、例えば、グルコン酸、乳酸、クエン酸、または、酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、または、酢酸ナトリウムを含んでもよい。
【０１４５】
本発明の固形型組成物は、粉末、顆粒、凝集物、および、圧縮された組成物を含む。その製剤は、経口的、頬側的、直腸的、非経口的（皮下的、筋肉内、および、静脈内）、吸入的、および、眼的投与のために適当な製剤を含む。与えられるいかなる場合において、最も適当な経路は、処理されている状態の性質および重症度に依存されるであろう。その製剤は、容易に、単位製剤において提供され、そして、いかなる医薬界における周知な方法によっても調製することができる。
【０１４６】
上記製剤は、固形製剤、例えば、タブレット、粉末、カプセル、座薬、サッシェ、トローチ、および、ロゼンジ、並びに、液体シロップ、懸濁液、および、エリキシル剤を含む。
【０１４７】
上記活性成分および賦形剤は、当業界における既知の方法に従い、組成物および製剤に処方することができる。
【０１４８】
タブレット化、または、カプセル充填化のための組成物は、湿式−造粒により調製することができる。湿式−造粒において、粉末形態における、いくつか、または、全ての活性成分および賦形剤は、混ぜられ、それからさらに、液体、典型的には、水の存在下において混合され、それは、顆粒へと粉末が凝集する原因となる。その顆粒を選別し、および／または、製粉し、乾燥させ、それから、選別し、および／または、所望する粒子サイズに製粉する。それから、その顆粒をタブレット化することができ、あるいは、タブレット化の前に、他の賦形剤、例えば、流動促進剤、および／または、潤滑剤を添加することができる。
【０１４９】
タブレット化組成物は、乾式混合により、慣習的に調製することができる。例えば、活性剤および賦形剤の混合した組成物は、スラグまたはシートに圧縮し、それから圧縮した顆粒へと粉砕することができる。その圧縮した顆粒を引き続いてタブレットへと加圧することができる。
【０１５０】
乾燥式造粒に代わるものとして、混合した組成物を、直接的な圧縮技術を使用して、圧縮された製剤に直接的に加圧してもよい。直接的な加圧生成物は、顆粒の無いより均一なタブレットである。直接的な加圧タブレット化に、特に適当な賦形剤は、微結晶性セルロース、スプレー乾燥化ラクトース、リン酸二カルシウム二水和物、および、コロイド性シリカを含む。直接的な加圧タブレット化におけるこれら、および、他の賦形剤の適当な使用は、特に、直接的な加圧タブレット化の処方の試みにおいて経験および技術を伴う当業者に知られている。
【０１５１】
本発明のカプセル充填化は、タブレット化に関して説明したいかなる上述の混合および造粒も含んで成ってよく、それらだけは、最後のタブレット化の工程を受けない。
【０１５２】
カプセル、タブレット、および、ロゼンジ、並びに、他の単位製剤は、その必要性に応じた様々な製剤において投与することができる。
【０１５３】
本発明は、さらに以下の制限の無い実施例で説明することができる。
【実施例】
【０１５４】
実施例１：ＣＷおよびＣＸの調製
機械的な撹拌器、冷却器、および、温度計を備えた１０リットルの反応容器に、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（４５０ｇ）、ＤＭＳＯ（９Ｌ）、および２−メチルピペラジン（３２０．５ｇ）を入れた。それから、その反応混合物を５５℃に加熱し、そして、窒素雰囲気下において、２５０ｒｐｍの速度で撹拌した。その温度を、反応が完了するまで、２４時間維持した。水（１．８Ｌ）をその温度において加えた。
【０１５５】
上記混合物を５時間０℃に冷却し、撹拌しながら、この温度に１２時間保った。その懸濁液を真空下においてろ過し、そして、６６８ｇの湿った物質を得るために、アセトニトリル（６７５ｍｌ）で洗浄した。
【０１５６】
湿った試料のＸ線回析分析は、それが形態ＣＸであることを示した。
【０１５７】
その湿った固形の形態ＣＸを真空乾燥器（減圧下）中で、５０℃で８時間乾燥させた。乾燥物質のＸ線分析は、それが形態ＣＷであることを示した。
【０１５８】
実施例２：形態ＣＹの調製
機械的な撹拌器、冷却器、および、温度計を備えた１リットルの反応容器に、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（４０ｇ）、ＤＭＳＯ（８００ｍＬ）、および、２−メチルピペラジン（３０．５ｇ）を入れた。それから、その反応混合物を５５℃に加熱し、そして、反応が完了するまで、２４時間撹拌した。
【０１５９】
ＤＭＳＯ（６００ｍＬ）の大半を、高真空（３ｍｍＨｇ）下、７０℃で１．５時間蒸留させた。それから、その混合物を４０℃に冷却し、そして、水（１６０ｍＬ）をこの温度で加えた。その溶液を５℃に冷却し、そして、この温度で２０時間保った。
【０１６０】
その懸濁液を真空下でろ過し、そして、アセトニトリル（１８０ｍｌ）で洗浄した。その固形物を真空下、５０℃で、２時間乾燥させ、それから、反応容器に１００ｍＬのアセトニトリルを入れた。スラリーの５分後、その混合物を洗浄することなく、真空下において再度ろ過した。
【０１６１】
それから、その回収した固形物を真空下において、５０℃で一昼夜乾燥させた。
【０１６２】
Ｘ線分析は、その乾燥した固形物が形態ＣＹであることを示した。
【０１６３】
実施例：ＧＴＦ形態ＣＺの調製
機械的な撹拌器、冷却器、および、温度計を備えた１００リットルの反応容器に、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（３ｋｇ）、ＤＭＳＯ（６０Ｌ）、および、２−メチルピペラジン（２．１４ｋｇ）を入れた。それから、その反応混合物を５５℃に加熱し、そして、窒素雰囲気下において、１１０ｒｐｍの速度で撹拌した。その温度を、反応が完了するまで、２４時間維持した。トルエンおよびＨ2Ｏ（２．５：１）を、５５℃で、２１リットルの総容積において加えた。
【０１６４】
その混合物を４時間にわたり１１℃に冷却し、撹拌しながら、この温度に１時間保った。その混合物を１時間にわたり、３５℃に加熱し、そして、撹拌しながら、３５℃で１時間保った。それから、その混合物を６時間にわたり、１１℃に冷却し、そして、撹拌しながら、１１℃で１２時間保った。得られた懸濁液を、ろ過し（吸引）、そして、アセトニトリル（６Ｌ）で洗浄した。ガチフロキサシン形態ＣＺの産出は、４．５ｋｇの湿った物質であった。
【０１６５】
実施例４：ＧＴＦ形態Ｗの調製
機械的な撹拌器、冷却器、および、温度計を備えた０．５リットルの反応容器に、ＧＴＦ−粗乾燥物（４０ｇ）、および、アセトニトリル（４００ｍｌ）を入れた。それから、そのスラリーを還流温度（８０℃）に加熱し、そして、溶解するように、８０℃で２時間、４００ｒｐｍで撹拌した。その溶液をろ過した。その溶液を還流温度に加熱し、そして、ポリエチレングリコール（４０ｍｌ）を加えた。得られた透明な溶液を５６℃から５８℃に冷却し、そして、ＧＴＦ半水和物（０．１ｇ）を加えた。
【０１６６】
上記添加の終わりに、５６℃から５８℃で２時間撹拌し続け、それから、約８時間にわたり５℃に冷却し、そして、５℃で２時間撹拌を続けた。そのスラリーを真空下でろ過し、そして、回収した固形物をアセトニトリル（６０ｍｌ）で洗浄し、５４．３８ｇの湿った物質を得た。
【０１６７】
Ｘ線分析は、湿った物質がＧＴＦ形態Ｗであることを示した。
【０１６８】
その湿った物質の一部を、流動化したベッドドライアー（bed drier)に詰め、そして、５０℃で４時間乾燥させた。乾燥させた物質のＸ線分析は、それがＧＴＦ形態Ｗであることを示した。
【０１６９】
実施例５：ＧＴＦ形態Ｘの調製
機械的な撹拌器、冷却器、および、温度計を備えた１リットルの反応容器に、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（４０ｇ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（８００ｍｌ）、および、２−メチルピペラジン（２８．５ｇ）を入れた。それから、その反応混合物を５５℃に加熱し、そして、反応が完了するまで、２４時間撹拌した。
【０１７０】
トルエンおよびＨ2Ｏ（２．５：１）を、５５℃で、２８０ｍｌの総容積において加えた。それからその混合物を４時間にわたり５℃に冷却し、５℃で２０時間保ち、再度３５℃に加熱し、３５℃で１時間保った。この温度履歴（プロファイル）を３５℃から繰り返した。即ち、４時間にわたり、５℃に冷却し、その温度で１時間保ち、そして、１時間にわたり３５℃に加熱した。その混合物を３５℃で１時間保ち、そして、６時間にわたり１０℃に冷却した。生じた懸濁液を１０℃で１２時間保った。
【０１７１】
その懸濁液を吸引ろ過し、そして、アセトニトリル（３０ｍｌ）で洗浄した。その湿った試料をＸＲＤにより分析し、そして、ガチフロキサシン形態Ｘであることが判明した。
【０１７２】
実施例６：ガチフロキサシン形態Ｙの調製
ガチフロキサシン・ＨＣｌ（１０ｇ）を６０ｍｌのアセトニトリル：Ｈ2Ｏ（９０：１０）混合物中で懸濁した。その懸濁液を５℃に冷却した。この時、上記塩酸塩を中和するために、ＮａＯＨ４７％（０．７ｅｑ）の水性溶液を加えた。その混合物を５℃で１時間撹拌し、それから、沈殿物をろ過により回収し、そして、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ（９０：１０)の水性混合物（１０ｍｌ）で洗浄した。その固形物を真空下において、５０℃で一昼夜乾燥させた。その固形物をＸＲＤにより分析し、そして、形態Ｙであることが判明した。
【０１７３】
実施例７：ガチフロキサシン形態Ｚの調製
１００ｍＬの反応容器に、９．４ｇのガチフロキサシンおよびアセトニトリル（ＡＣＮ）；８６ｍｌ）を入れた。ハイフロー（ｈｙｆｌｏ）（５％）を加え、そして、その懸濁液を１５分間還流した。その溶液を、ガラスフリットを通して、温めた反応容器へと熱ろ過し、熱−ろ過溶液を得た。それから、その透明な溶液を３０分間にわたり６０℃に冷却し、６０℃で１時間保ち、２．５時間にわたり５℃に冷却し、そして、この温度で３０分間保った。５℃への冷却工程の間、３４℃で沈殿物が現れ始めた。冷却プロフィールが終わった後、その沈殿物を回収し、そして、１０ｍＬのＡＣＮで洗浄した。その湿った試料をＸＲＤにより分析し、そして、形態Ｚであることが判明した。
【０１７４】
実施例８：ガチフロキサシン形態ＣＨ１の調製
ガチフロキサシン（０．５ｇ）形態ＣＹを３０分間１００℃に加熱した。それから、生じた試料をＸＲＤで分析し、形態ＣＨ１であることが判明した。
【０１７５】
実施例９：ガチフロキサシン形態ＣＨ２の調製
１．ガチフロキサシン形態Ｖ（０．５ｇ）を６５℃に１５分間加熱した。それから、生じた試料をＸＲＤにより分析し、そして、ガチフロキサシン形態Ｖと形態ＣＨ２との混合物を含むことが判明した。
２．ガチフロキサシン五水和物（０．５ｇ）を１００℃に３０分間加熱した。それから、生じた試料をＸＲＤにより分析し、そして、ガチフロキサシン形態ＣＨ２含有量を有することが判明した。
３．ガチフロキサシン形態ＣＷ（０．５ｇ）を１００℃に３０分間加熱した。それから、生じた試料をＸＲＤにより分析し、そして、ガチフロキサシン形態ＣＨ２含有量を有することが判明した。
４．ガチフロキサシン形態Ω（３ｇ）を７５％の相対湿度で４０℃に３ヶ月間加熱した。それから、生じた試料をＸＲＤにより分析し、そして、ガチフロキサシン形態Ωと形態ＣＨ２との混合物を含むことが判明した。
【０１７６】
実施例１１：ガチフロキサシン形態ＲＨの調製
ガチフロキサシン形態Ｒ（０．５ｇ）を６０℃に３０分間加熱した。それから、生じた試料をＸＲＤにより分析し、そして、新規なガチフロキサシン形態ＲＨを含むことが判明した。
【０１７７】
実施例１２：ガチフロキサシン形態Ｖの調製
ガチフロキサシン形態ＣＺ（０．５ｇ）を１２０℃に３０分間加熱した。それから、生じた試料をＸＲＤにより分析し、そして、新規なガチフロキサシン形態Ｖを含むことが判明した。
【０１７８】
実施例１３：ガチフロキサシン形態Ｔ２ＲＰの調製
ガチフロキサシン形態ＣＷ（０．５ｇ）を１４０℃に３０分間加熱した。それから、生じた試料をＸＲＤにより分析し、そして、新規なガチフロキサシン形態Ｔ２ＲＰを含むことが判明した。
【０１７９】
実施例１４：ガチフロキサシン形態ＨＸ１の調製
２５０ｍＬの反応容器に、実施例１および２における説明した化学反応後、外界温度で、３０ｇの得られた湿った物質と１５０ｍＬの水を入れた。その懸濁液を外界温度で１時間撹拌し、そして、その固形物をろ過により単離し、そして水（６０ｍＬ）で洗浄した。
【０１８０】
実施例１５：ガチフロキサシン形態ＨＸ２の調製
２５０ｍＬの反応容器に、実施例１および２における説明した化学反応後、外界温度で、３０ｇの得られた湿った物質と１５０ｍＬの水を入れた。その懸濁液をこの温度で３時間撹拌し、そして、その固形物をろ過により回収し、そして水（６０ｍＬ）で洗浄した。
【図面の簡単な説明】
【０１８１】
【図１】図１は、ガチフロキサシン形態ＣＷの代表的なＸ線回析ダイアグラムである。
【図２】図２は、ガチフロキサシン形態ＣＸの代表的なＸ線回析ダイアグラムである。
【図３】図３は、ガチフロキサシン形態ＣＹの代表的なＸ線回析ダイアグラムである。
【図４】図４は、ガチフロキサシン形態ＣＺの代表的なＸ線回析ダイアグラムである。
【図５】図５は、ガチフロキサシン形態Ｗの代表的なＸ線回析ダイアグラムである。
【図６】図６は、ガチフロキサシン形態Ｘの代表的なＸ線回析ダイアグラムである。
【図７】図７は、ガチフロキサシン形態Ｙの代表的なＸ線回析ダイアグラムである。
【図８】図８は、ガチフロキサシン形態Ｚの代表的なＸ線回析ダイアグラムである。
【図９】図９は、ガチフロキサシン形態ＣＨ１の代表的なＸ線回析ダイアグラムである。
【図１０】図１０は、ガチフロキサシン形態ＣＨ２の代表的なＸ線回析ダイアグラムである。
【図１１】図１１は、ガチフロキサシン形態ＲＨの代表的なＸ線回析ダイアグラムである。
【図１２】図１２は、ガチフロキサシン形態ＨＸ１の代表的なＸ線回析ダイアグラムである。
【図１３】図１３は、ガチフロキサシン形態ＨＸ２の代表的なＸ線回析ダイアグラムである。
【図１４】図１４は、ガチフロキサシン形態ＣＷの代表的なＤＳＣサーモグラムである。
【図１５】図１５は、ガチフロキサシン形態ＣＸの代表的なＤＳＣサーモグラムである。
【図１６】図１６は、ガチフロキサシン形態ＣＹの代表的なＤＳＣサーモグラムである。
【図１７】図１７は、ガチフロキサシン形態ＣＷの代表的なＴＧＡサーモグラムである。
【図１８】図１８は、ガチフロキサシン形態ＣＸの代表的なＴＧＡサーモグラムである。
【図１９】図１９は、ガチフロキサシン形態ＣＹの代表的なＴＧＡサーモグラムである。
【図２０】図２０は、ガチフロキサシン形態ＣＺの代表的なＤＳＣサーモグラムである。
【図２１】図２１は、ガチフロキサシン形態Ｗの代表的なＤＳＣサーモグラムである。
【図２２】図２２は、ガチフロキサシン形態Ｘの代表的なＤＳＣサーモグラムである。
【図２３】図２３は、ガチフロキサシン形態Ｙの代表的なＤＳＣサーモグラムである。
【図２４】図２４は、ガチフロキサシン形態Ｚの代表的なＤＳＣサーモグラムである。
【図２５】図２５は、ガチフロキサシン形態Ｙの代表的なＴＧＡサーモグラムである。
【図２６】図２６は、ガチフロキサシン形態Ｚの代表的なＴＧＡサーモグラムである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【国際調査報告】
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