(57)【要約】【課題】良好な崩壊速度及びバイオアベイラビリティーを有するアトルバスタチンの安定剤形の提供。【解決手段】組成物中に最小レベルのアルカリ土類金属塩添加物又は他のアルカリ化添加剤を有するアトルバスタチンの湿式顆粒化された医薬組成物であって、アトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩、及び、崩壊剤又は崩壊剤の組み合わせを含んでなり、かつ約３％以下のアトルバスタチンラクトンを含む医薬組成物。2006527260.tif 000007
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約５重量％未満のアルカリ土類金属塩添加物を有するアトルバスタチンの湿式顆粒化された医薬組成物であって：
（ａ）アトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩；及び、
（ｂ）崩壊剤又は崩壊剤の組み合わせ
を含んでなり、前記湿式顆粒化された医薬組成物が、ＨＰＬＣを用いた総薬剤関連ピーク積算面積と比較されたラクトンピーク面積の比に基づいて、約３％以下のアトルバスタチンラクトンを含有する医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の湿式顆粒化された医薬組成物であって、前記組成物が約０．５重量％未満のTween 80を含有する医薬組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の湿式顆粒化された医薬組成物であって、前記アトルバスタチンが、少なくともやや不規則であるか又はアトルバスタチンの結晶と不規則形態との混合物であるか、又は薬学的に許容できるその塩である医薬組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の湿式顆粒化された組成物から調製された単位剤形。
【請求項５】
請求項４に記載の単位剤形であって、前記単位剤形が錠剤又はカプセル剤である単位剤形。
【請求項６】
請求項１に記載の湿式顆粒化された医薬組成物であって、前記崩壊剤又は崩壊剤の組み合わせが、前記組成物の約１〜１０％（ｗ：ｗ）の間で存在する医薬組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の湿式顆粒化された医薬組成物であって、前記崩壊剤又は崩壊剤の組み合わせが、スターチグリコール酸ナトリウム、スターチ、コーンスターチ、予備ゼラチン化スターチ、アルギン酸ナトリウム、セルロース粉末、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、及びポラクリリンカリウムからなる群から選ばれる医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の湿式顆粒化された医薬組成物であって、前記組成物が、該アトルバスタチンに加えて少なくとも１の活性薬剤も含む医薬組成物。
【請求項９】
アトルバスタチンの湿式顆粒化された組成物を調製する方法であって：
（ａ）アトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩を、スターチグリコール酸ナトリウム、スターチ、アルギン酸ナトリウム、セルロース粉末、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポラクリリンカリウム又はそれらの組み合わせ物、及び必要なら他の賦形剤と組み合わせる工程；
（ｂ）十分な水、イソプロパノール、エタノール、又はそれらの混合液を、工程（ａ）からの該アトルバスタチンブレンドに剪断下で加えて、顆粒を生成する工程；
（ｃ）必要により前記湿った顆粒を製粉するか又はふるいにかける工程；
（ｄ）前記顆粒を乾燥する工程；
（ｅ）必要により前記顆粒を、製粉するか、粉砕するか、又はふるいにかける工程；
（ｆ）必要により他の賦形剤に混ぜる工程；及び、
（ｇ）必要により該組成物を単位剤形へと形成する工程
を含んでなる方法。
【請求項１０】
アトルバスタチンの湿式顆粒化された組成物を調製する方法であって：
（ａ）アトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩を、２重量％未満の崩壊剤の希釈液と組み合わせる工程；
（ｂ）十分な水、イソプロパノール、エタノール、又はそれらの混合液を、工程（ａ）からの該アトルバスタチンブレンドに剪断下で加えて、顆粒を生成する工程；
（ｃ）必要により前記湿った顆粒を、製粉するか又はふるいにかける工程；
（ｄ）前記顆粒を乾燥する工程；
（ｅ）必要により前記顆粒を、製粉するか、粉砕するか、又はふるいにかける工程；
（ｆ）崩壊剤、及び必要なら他の賦形剤に混ぜる工程；及び、
（ｇ）必要により該組成物を単位剤形へと形成する工程
を含んでなる方法。
【請求項１１】
アトルバスタチンの湿式顆粒化された組成物を調製する方法であって：
（ａ）アトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩と１又はそれを超える賦形剤とを組み合わせる工程；
（ｂ）水、イソプロパノール、エタノール、又はそれらの混合液に溶解させた十分量の揮発性塩基を剪断下で加えて、顆粒を生成する工程；
（ｃ）必要により前記湿った顆粒を製粉するか又はふるいにかける工程；
（ｄ）前記顆粒を乾燥する工程；
（ｅ）必要により前記顆粒を、製粉するか、粉砕するか、又はふるいにかける工程；
（ｆ）必要により最終組成物を製造するために必要な他の賦形剤に混ぜる工程；及び、
（ｇ）必要により該組成物を単位剤形へと形成する工程
を含んでなる方法。
【請求項１２】
アトルバスタチンと少なくとも１の他の活性薬剤とを含む単位剤形を調製する方法であって、請求項９から１１に記載の方法に従って調製された該組成物が、少なくとも１の他の活性薬剤、及び必要ならさらなる賦形剤とともに組み合わされる方法。
【請求項１３】
高コレステロール血症及び／又は高脂血症、骨粗鬆症、良性前立腺過形成、及びアルツハイマー病を治療する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の医薬組成物を含んでなる方法。
【請求項１４】
哺乳動物における治療効果を達成するためのキットであって、前記組成物から単位剤形の形態に調製された治療有効量の請求項１に記載の医薬組成物、及び前記剤形を含むための容器を含んでなるキット。
【請求項１５】
請求項１４に記載のキットであって、少なくともやや不規則か、又はアトルバスタチンの結晶と不規則形態との混合物か、又は薬学的に許容できるそれらの塩であるアトルバスタチンの形態を含有するキット。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
この出願は、２００３年６月１２日出願の米国仮出願Ｎｏ．６０／４７８，１１９の優先権を主張するものである。
【０００２】
この発明は、アトルバスタチン及び薬学的に許容できるその塩を含んでなる医薬組成物、及び同組成物の調製方法、そのような組成物を含むキットに関し、並びに、そのような組成物を用いる方法であって、高コレステロール血症及び／又は高脂血症、並びに骨粗鬆症、良性前立腺過形成（benign prostatic hyperplasia）（ＢＰＨ）、及びアルツハイマー病を患っている対象を治療するためにそのような組成物を用いる方法に関する。
【発明の背景】
【０００３】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）のメバロネートへの転化は、コレステロール生合成経路において初期の律速段階である。この段階は、酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼにより触媒される。スタチン類は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼがこの転化を触媒するのを阻害する。そうであるから、スタチン類は、総括的に有効な脂質低下剤である。
【０００４】
この明細書中に参照により組み込まれる米国特許Ｎｏ．５，２７３，９９５において開示されたアトルバスタチンカルシウムは、化学名［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−へプタン酸カルシウム塩（２：１）三水和物、及び式：
【０００５】
【化１】
2006527260.tif 000002
【０００６】
を有するLipitorRとして、現在販売されている。
【０００７】
アトルバスタチン及び薬学的に許容できるその塩は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼの選択的競合阻害剤である。そのように、アトルバスタチンカルシウムは、有効な脂質低下化合物であり、かくして、低脂血症及び／又は低コレステロール血症剤として、並びに、骨粗鬆症、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、及びアルツハイマー病の治療に有用である。
【０００８】
アトルバスタチン、アトルバスタチンの製剤、並びに、アトルバスタチンを調製するための方法及び鍵となる中間体を開示する数多くの特許が発行されてきた。これらには：米国特許番号４，６８１，８９３；５，２７３，９９５；５，００３；０８０、５，０９７，０４５；５，１０３，０２４；５，１２４，４８２；５，１４９，８３７；５，１５５，２５１；５，２１６，１７４；５，２４５，０４７；５，２４８，７９３；５，２８０，１２６；５，３９７，７９２；５，３４２，９５２；５，２９８，６２７；５，４４６，０５４；５，４７０，９８１；５，４８９，６９０；５，４８９，６９１；５，５１０，４８８；５，６８６，１０４；５，９９８，６３３；６，０８７，５１１；６，１２６，９７１；６，４３３，２１３；及び６，４７６，２３５が含まれ、これらは参照によりこの明細書中に組み込まれる。
【０００９】
アトルバスタチンは、結晶、液晶、非結晶、及び非晶質形態において存在できる。
【００１０】
アトルバスタチンカルシウムの結晶形態は、参照によりこの明細書中に組み込まれる米国特許番号５，９６９，１５６及び６，１２１，４６１において開示されている。さらにアトルバスタチンの結晶形態が、参照によりこの明細書中に組み込まれる米国特許６，６０５，７２９で開示されている。
【００１１】
加えて、数多くの公表された国際特許出願が、アトルバスタチンの結晶形態、並びに非晶質アトルバスタチンを調製するための方法を開示してきた。これらには：ＷＯ００／７１１１６；ＷＯ０１／２８９９９；ＷＯ０１／３６３８４；ＷＯ０１／４２２０９；ＷＯ０２／４１８３４；ＷＯ０２／４３６６７；ＷＯ０２／４３７３２；ＷＯ０２／０５１８０４；ＷＯ０２／０５７２２８；ＷＯ０２／０５７２２９；ＷＯ０２／０５７２７４；ＷＯ０２／０５９０８７；ＷＯ０２／０８３６３７；ＷＯ０２／０８３６３８；ＷＯ０３／０１１８２６；ＷＯ０３／０５００８５；ＷＯ０３／０７０７０２；及びＷＯ０４／０２２０５３が含まれる。
【００１２】
数多くの薬剤における非晶質形態は、その結晶形態と比較して異なる解離特徴を示し、そして、一部のケースにおいては異なるバイオアベイラビリティーパターンを示すことが開示されてきた（Konno, T., Chem. Pharm. Bull., 1990;38:2003-2007）。一部の治療的適応症のためには、あるバイオアベイラビリティーパターンが、別のものにまさって好まれる。
【００１３】
解離速度におけるバリエーションは、アトルバスタチン製剤を、結晶又は非晶質形態のいずれにも生成することを有利なものとしている。例えば、アトルバスタチンのある潜在的用途（例えば、Takemoto, M.; Node, K.; Nakagami, H.; Liao, Y.; Grimm, M.; Takemoto, Y.; Kitakaze, M.; Liao, J. K., Journal of Clinical Investigation, 2001; 108(10): 1429-1437において記載されたような卒中を有する患者の急性治療）のためには、活性の迅速な開始が、薬剤の効力改善に高い恩恵をもたらすことができる。
【００１４】
アトルバスタチンの固体製剤の調製は、米国特許番号５，６８６，１０４及び６，１２６，９７１に記載されている。それらの中で記載された方法では、アトルバスタチンは、アルカリ土類金属塩のような安定化添加物及び賦形剤と組み合わされて、水と界面活性剤（TweenTM８０）との組み合わせ物を用いて湿式顆粒化される。アルカリ土類金属塩添加物はアトルバスタチンバイオアベイラビリティーに影響を及ぼしてしまうため、アルカリ土類金属塩添加物を実質的に含まない、湿式顆粒化された組成物におけるアトルバスタチンを提供する必要性が残存している。同様に、潜在的なバイオアベイラビリティーの問題を避けるために、そして、薬剤が他の薬剤との組み合わせ剤形において用いられた時の相互作用を避けるために、アトルバスタチンの組成物中のあらゆるアルカリ化添加剤の使用を最小とすることが望ましい。
【００１５】
共有して所有される係属中の米国特許出願（代理人ケースナンバーＰＣ２５６８４、出願番号 ）は、顆粒化工程なしに調製されたアトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩を含んでなる単位剤形を開示し、そして、代理人ケースナンバーＰＣ２５６８６の出願は、アトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩を含んでなる乾式顆粒化された医薬組成物を開示する。
【００１６】
アトルバスタチンの剤形の調製及び貯蔵においては、純粋形態での活性薬剤を提供することが重要である。その上さらに、できるだけシンプルな製剤でこの高純度及び安定性を達成することが望ましい。低レベルの不純物を有するアトルバスタチンの単位剤形の調製についての、シンプルな製剤及び方法を提供する必要性が残存している。さらに、十分な薬剤純度、安定性、及び、望まれる溶解速度及びバイオアベイラビリティーがアルカリ化剤の最小の添加で提供されることにより、単位剤形に適するアトルバスタチン製剤を提供する必要性が残存している。
【００１７】
アトルバスタチンについての１つの好ましい単位剤形は、錠剤である。飲み込まれたら迅速に吸収されるべき錠剤での活性薬剤のためには、その錠剤が、胃腸管中の分泌液にさらされたら迅速に崩壊することが一般的には重要である。同時に、その錠剤が、製造、取扱い、又は貯蔵中に割れたり又はかけたりしないように十分に硬いことが重要である。これらの表面上矛盾する必要性は、崩壊剤の組成物への添加により満たされる。アトルバスタチン組成物のための数多くの崩壊剤が先行技術で開示されており、カルボキシメチルセルロースカルシウム、スターチ、及びクロスカルメロース（croscarmellose）ナトリウムが含まれる（米国特許番号５６８６０１４及び６１２６９７１を参照のこと）。最小レベルのアルカリ化添加剤又はアルカリ土類金属塩添加物とともにアトルバスタチンを用いる時、我々は意外なことに、標準的な湿式顆粒化方法で、一定の崩壊剤のみが許容できる純度を有するアトルバスタチンの錠剤を提供することを見出した。市販製剤で用いられる崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム）は、最小レベルの添加されるアルカリ化添加剤又はアルカリ土類金属塩添加物を有する非晶質アトルバスタチンの湿式顆粒化のためには許容できないことが見出されたので、これは特に意外なことであった。その上さらに、この安定性は、アトルバスタチンが非晶質形態にある時でさえも意外なことに維持された。製剤の改善に加えて、我々は、標準的な方法では低い安定性しか与えない崩壊剤であっても高純度のアトルバスタチンを提供する、崩壊剤を製剤へと組み入れるための湿式顆粒化方法を開発した。
【００１８】
我々はさらに、アトルバスタチン（特に非結晶アトルバスタチン）の湿式顆粒化を用いる時、薬剤の純度を、揮発性塩基を顆粒化溶媒へと添加することにより改善できることを見出した。これらの揮発性塩基は、それら自体は最終剤形中に存在せず、そしてそのバイオアベイラビリティーに影響できないにもかかわらず、剤形中で改善された純度の薬剤を提供する。
【００１９】
ゆえに、良好な崩壊速度及びバイオアベイラビリティーを有するアトルバスタチンの安定剤形を提供することが本発明の目的である。さらに、組成物中に最小レベルのアルカリ土類金属塩添加物又は他の添加されるアルカリ化添加剤を有するアトルバスタチンの、安定で純粋な組成物を提供することが本発明の目的である。
【発明の要旨】
【００２０】
従って、本発明の第１の側面は、約５重量％未満のアルカリ土類金属塩添加物を有するアトルバスタチンの湿式顆粒化された医薬組成物であって：
（ａ）アトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩；及び、
（ｂ）崩壊剤又は崩壊剤の組み合わせ
を含んでなり、前記湿式顆粒化された医薬組成物が、ＨＰＬＣを用いた薬剤関連ピーク総積算面積と比較されたラクトンピーク面積の比に基づいて、約３％以下のアトルバスタチンラクトンを含有する組成物である。
【００２１】
本発明の第２の側面は、約５重量％未満のアルカリ土類金属塩添加物を伴うアトルバスタチンの湿式顆粒化された医薬組成物であって：
（ａ）少なくとも１の活性薬剤と組み合わされたアトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩；及び、
（ｂ）崩壊剤又は崩壊剤の組み合わせ
を含んでなり、前記湿式顆粒化された医薬組成物が、ＨＰＬＣを用いた薬剤関連ピークの総積算面積と比較されたラクトンピーク面積の比に基づいて、約３％以下のアトルバスタチンラクトンを含有する医薬組成物である。
【００２２】
本発明の第３の側面は、アトルバスタチンの湿式顆粒化された組成物を調製する方法であって：
（ａ）アトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩を、スターチグリコール酸ナトリウム、スターチ、アルギン酸ナトリウム、セルロース粉末、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポラクリリンカリウム又はそれらの組み合わせ物、及び必要なら他の賦形剤と組み合わせて；
（ｂ）十分な水、イソプロパノール、エタノール、又はそれらの混合液を、工程（ａ）からのアトルバスタチンブレンドに剪断下で加えて、顆粒を生成し；
（ｃ）必要により前記湿った顆粒を製粉するか又はふるいにかけ；
（ｄ）前記顆粒を乾燥し；
（ｅ）必要により前記顆粒を製粉するか、粉砕するか、又はふるいにかけ；
（ｆ）必要により他の賦形剤に混ぜ；そして、
（ｇ）必要によりその組成物を単位剤形へと形成する
ことを含んでなる方法である。
【００２３】
本発明の第４の側面は、アトルバスタチンの湿式顆粒化された組成物を調製する方法であって：
（ａ）アトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩を、２重量％未満の崩壊剤を含む希釈液と組み合わせて；
（ｂ）工程（ａ）からのアトルバスタチンブレンドに、十分な水、イソプロパノール、エタノール、又はそれらの混合液を剪断下で加えて、顆粒を生成し；
（ｃ）必要により前記湿った顆粒を、製粉するか、粉砕するか、又はふるいにかけ；
（ｄ）前記顆粒を乾燥し；
（ｅ）必要により前記顆粒を、製粉するか、粉砕するか、又はふるいにかけ；
（ｆ）崩壊剤、及び必要なら他の賦形剤に混ぜて；そして、
（ｇ）必要によりその組成物を単位剤形へと形成する
ことを含んでなる方法である。
【００２４】
本発明の第５の側面は、アトルバスタチンの湿式顆粒化された組成物を調製する方法であって：
（ａ）アトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩と１又はそれを超える賦形剤とを組み合わせて；
（ｂ）水、イソプロパノール、エタノール、又はそれらの混合液に溶解させた十分量の揮発性塩基の溶液を剪断下で加えて、顆粒を生成し；
（ｃ）必要により前記湿った顆粒を、製粉するか、粉砕するか、又はふるいにかけ；
（ｄ）前記顆粒を乾燥し；
（ｅ）必要により前記顆粒を、製粉するか、粉砕するか、又はふるいにかけ；
（ｆ）必要により最終組成物を製造するために必要な他の賦形剤に混ぜて；そして、
（ｇ）必要によりその組成物を単位剤形へと形成する
ことを含んでなる方法である。
【００２５】
本発明の第６の側面は、アトルバスタチンの湿式顆粒化された組成物を調製する方法であって：
（ａ）少なくとも１の活性薬剤と組み合わせたアトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩を、スターチグリコール酸ナトリウム、スターチ、アルギン酸ナトリウム、セルロース粉末、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポラクリリンカリウム又はそれらの組み合わせ物、及び必要なら他の賦形剤と組み合わせて；
（ｂ）十分な水、イソプロパノール、エタノール、又はそれらの混合液を、工程（ａ）からのアトルバスタチンブレンドに剪断下で加えて、顆粒を生成し；
（ｃ）必要により前記湿った顆粒を製粉するか又はふるいにかけ；
（ｄ）前記顆粒を乾燥し；
（ｅ）必要により前記顆粒を、製粉するか、粉砕するか、又はふるいにかけ；
（ｆ）必要により他の賦形剤に混ぜ；そして、
（ｇ）必要によりその組成物を単位剤形へと形成する
ことを含んでなる方法である。
【００２６】
本発明の第７の側面は、アトルバスタチンの湿式顆粒化された組成物を調製する方法であって：
（ａ）少なくとも１の活性薬剤と組み合わせたアトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩を、２重量％未満の崩壊剤を含む希釈液と組み合わせて；
（ｂ）剪断下で、十分な水、イソプロパノール、エタノール、又はそれらの混合液を、工程（ａ）からのアトルバスタチンブレンドに加えて、顆粒を生成し；
（ｃ）前記湿った顆粒を、製粉するか、粉砕するか、又はふるいにかけてもよく；
（ｄ）前記顆粒を乾燥し；
（ｅ）前記顆粒を、製粉するか、粉砕するか、又はふるいにかけてもよく；
（ｆ）崩壊剤に混ぜて、そして他の賦形剤に混ぜてもよく；そして、
（ｇ）その組成物を単位剤形へと形成してもよい
ことを含んでなる方法である。
【００２７】
本発明の第８の側面は、アトルバスタチンの湿式顆粒化された組成物を調製する方法であって：
（ａ）少なくとも１の活性薬剤と組み合わされたアトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩と１又はそれを超える賦形剤とを組み合わせて；
（ｂ）水、イソプロパノール、エタノール、又はそれらの混合液に溶解した十分量の揮発性塩基の溶液を剪断下で加えて、顆粒を生成し；
（ｃ）必要により前記湿った顆粒を、製粉するか、粉砕するか、又はふるいにかけ；
（ｄ）前記顆粒を乾燥し；
（ｅ）必要により前記顆粒を、製粉するか、粉砕するか、又はふるいにかけ；
（ｆ）必要により最終組成物を製造するために必要な他の賦形剤に混ぜ；そして、
（ｇ）必要によりその組成物を単位剤形へと形成する
ことを含んでなる方法である。
【００２８】
本発明の第９の側面は、哺乳動物における治療効果を達成するためのキットであって、前記組成物から単位剤形の形態に調製されたアトルバスタチンの湿式顆粒化された組成物から調製された治療有効量の錠剤又はカプセル剤、及び前記剤形を含むための容器を含んでなるキットである。
【００２９】
本発明の第１０の側面は、高コレステロール血症及び／又は高脂血症、骨粗鬆症、良性前立腺過形成、及びアルツハイマー病を患っている対象を治療するための医薬組成物を使用する方法である。
【発明の詳細な説明】
【００３０】
アトルバスタチンは、参照によりこの明細書中に組み込まれる米国特許番号４，６８１，８９３、５，２７３，９９５、及び５，９６９，１５６に記載されるように、容易に調製できる。アトルバスタチンのヘミカルシウム塩は、現在、LipitorRとして販売されている。
【００３１】
アトルバスタチンは、高度に結晶性の形態から様々な程度の不規則さを伴う形態までの範囲にわたる数多くの形態学的形態で存在する。これらの不規則な形態のあるものは、粉末Ｘ線パターン（powder x-ray patterns）により示されるようないくつかの構造をさらに有する。本発明の目的のためには、全ての形態のアトルバスタチンが本発明から恩恵を受け、そして本発明の範囲に含まれる。規則性がより少ないアトルバスタチンの形態、特に、非晶質形態又は非晶質が優勢な形態は、本発明から特に恩恵を受ける。そのような形態は、例えば、参照によりこの明細書中に含まれる米国特許番号６，０８７，５１１に開示された手順を用いて、結晶性物質から調製することができる。また、非晶質アトルバスタチン物質は、代理人ケースナンバーＰＣ−２５８２５（出願番号 ）の共通して所有される米国特許出願において開示された方法に従って調製することができる。本発明の実施のためには、非結晶性及び結晶性アトルバスタチンは、当該技術分野で知られるいずれの方法によっても調製することができる。次のリストは、本発明のための好ましいアトルバスタチンの形態を開示する特許及び公開された特許出願の非限定的なリストである：米国特許５，９６９，１５６；米国特許６，１２１，４６１；米国特許６，６０５，７２９；国際特許出願ＷＯ０１／３６３８４；国際特許出願ＷＯ０２／４１８３４；国際特許出願ＷＯ０２／４３７３２；国際特許出願ＷＯ０２／０５１８０４；国際特許出願ＷＯ０２／０５７２２９；国際特許出願ＷＯ０３／０１１８２６；国際特許出願ＷＯ０３／０５００８５；国際特許出願ＷＯ０３／０７０７０２；及び、国際特許出願ＷＯ０４／０２２０５３。全ての上記特許及び出願が、参照によりこの明細書中に組み込まれる。
【００３２】
アトルバスタチンは調製されたままの形態において用いられても、その粒子の物理的特性を変化させる方法に付されてもよい。例えば、その物質は、当該技術分野で知られるあらゆる方法によって製粉されることができる。そのような方法の非限定的な例には、機械的製粉、及び噴射製粉（jet milling）が含まれる。非結晶性アトルバスタチンを形成する方法から直接的に生成されるか又は製粉操作後に生成される粒子は、好ましくは、１〜２００μｍ；より好ましくは５〜１５０μｍの範囲における平均粒子半径を提供する。
【００３３】
アトルバスタチンの薬学的に許容できる塩基付加塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属、又は有機アミンのような金属又はアミンで形成される。陽イオンとして用いられる金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、及びカルシウム等である。適するアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、及びプロカインである（例えば、Berge, S. M.等, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1を参照のこと）。
【００３４】
アトルバスタチンの塩基付加塩は、慣用的な手法で、その遊離酸形態を十分量の望まれる塩基と接触させて、その塩を生成することにより調製される。この遊離酸形態は、慣用的な手法で、その塩形態を酸と接触させて、その遊離酸を単離することにより再生成させることができる。この遊離酸形態は、極性溶媒における溶解性のような一定の物理的特性において、それらのそれぞれの塩形態とはやや異なるが、他の点では、それらの塩は、本発明の目的ためにはそれらのそれぞれの遊離酸と同等である。
【００３５】
加えて、アトルバスタチンは、非溶媒和物形態、並びに、水和物形態を含む溶媒和物形態として存在することができる。一般的に、水和物形態を含む溶媒和物形態は、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００３６】
少なくともやや不規則か、又はアトルバスタチンの結晶と不規則形態との混合物であるアトルバスタチンの形態は、本発明から最も有意な恩恵を受ける。やや不規則であるということにより、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）を用いて測定されたピークのいずれものライン幅（そのピークの半分の高さにおけるピーク幅）が２°を超える２シータ値を有することが意味される。本発明から特に恩恵を受けるアトルバスタチンの非晶質形態又は非晶質が優勢な形態は、非常にブロードで特色のないピークを有することにより特徴付けられる。アトルバスタチンの結晶と少なくともやや不規則な形態との組み合わせ物は、シャープなピーク（すなわち、２シータについて２°値未満）とブロードなピーク（すなわち、２°を超える）との両方を示すこととなり、そのような形態の組み合わせ物は、本発明から恩恵を受けることに留意すべきである。
【００３７】
アトルバスタチンは、比較的低用量でも有効な薬剤であることが見出されている。実際に、所与の患者についてその用量を低く保つことにより、薬剤効力はなお維持しながら、副作用を最小化することができる。故に、低用量を患者に提供できる形態でアトルバスタチンを提供することが望ましい。本発明の目的のためには、アトルバスタチンの最終剤形により提供される用量が、好ましくは０．５〜１２０ｍｇＡ（ｍｇＡは、その遊離酸に基づいた活性薬剤のミリグラムを意味する）；より好ましくは５〜８０ｍｇＡである。
【００３８】
患者の応諾の便宜及び容易さのためには、殆どの薬剤が単位剤形の形態で送達される。固体薬剤物質のためには、これらの単位剤形は、一般的に錠剤及びカプセル剤の形態にある。本発明においては、剤形は、好ましくはカプセル剤又は錠剤の形態であり；最も好ましくは錠剤の形態である。これらの形態の調製は、ダイ又はカプセルを粉末で充填するという必須工程を包含する。単位剤形が許容限界（米国薬局方ＵＳＰガイドラインのステージＩを満たすためには６％未満の、そしてステージＩＩを満たすためには７．８％未満の相対標準偏差ＲＳＤ）内で同じ効能を有するためには、製剤成分のいかなる有意な偏在があってはならない。この理由のために、特に低用量で薬剤が用いられる時に、アトルバスタチンを顆粒化することが望ましい。湿式顆粒化物は、薬剤を賦形剤と結合して、それによりいかなる偏在の傾向をも最小化する。
【００３９】
本発明は、純粋で安定な形態でのアトルバスタチンを提供する湿式顆粒化方法及び製剤を開示する。“不純物”という用語は、合成及び精製過程から存在する薬剤物質中の物質、及び単位剤形の調製において形成されるあらゆる薬剤に基づく物質をいう。“劣化物（degradants）”という用語は、単位剤形の調製後（剤形の貯蔵寿命中）に生じるあらゆる薬剤に基づく物質をいう。不純物及び劣化物の分析は、当該技術分野で知られるように、抽出されたサンプルに対して、逆相高速液体クロマトグラフィーＨＰＬＣ技術を用いて行われる。不純物及び劣化物の量の計算は、全ピークの積算面積パーセントにより割られた薬剤ピーク以外の全ピークの積算面積パーセントとして表現され、又は可能であれば、真正物質のサンプルからのピークの積算値についての応答因子（response factor）に基づいて表現される。
【００４０】
湿式顆粒化でのアトルバスタチンの製剤においては、当該技術分野で知られるように、当該技術分野で知られる希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、及び他の添加剤の組み合わせ物が、単位剤形について必要な特性を提供するために用いられる。例えば、錠剤の製剤のためには、その組み合わせ物がin vivoでは迅速な崩壊を提供する一方、圧縮時には適切な錠剤硬さを提供する。これらの条件を満たすアトルバスタチンの製剤には広い許容度があるが、典型的には、そのような錠剤製剤は、希釈剤及び／又は他の成分を含んでなる容積とともに、約１〜４０％重量：重量（ｗ：ｗ）薬剤、約１〜１５％崩壊剤、約０〜１０％結合剤、及び約０．５〜２％潤滑剤を含有する。好ましい結合剤には、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、ゼラチン、グアールゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、メチルセルロース、酸化ポリエチレン、ポリメタクリレート、及びアルギン酸ナトリウムが含まれ；特に好ましい結合剤はヒドロキシプロピルセルロースである。好ましい潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。好ましい希釈剤には、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、カオリン、ラクチトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、微晶質セルロース、ポリメタクリレート、セルロース粉末、微晶質ケイ化セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、スクロース、及びタルクが含まれる。
【００４１】
本発明の実施においては、組成物中のアルカリ土類金属塩添加物のレベルが、好ましくは約０〜５％（ｗ：ｗ）；より好ましくは約０〜３％；最も好ましくは約０〜２％である。組成物中の他のアルカリ化添加剤のレベルは、好ましくは約０〜５％（ｗ：ｗ）；より好ましくは約０〜３％；最も好ましくは約０〜２％である。アミンポリマー及びアミドポリマーが、製剤の約０〜５％（ｗ：ｗ）；より好ましくは約０〜３％；さらに好ましくは約０〜２％未満であることも好ましい。そのようなポリマーの例は、国際特許出願ＷＯ０１／７６５６６Ａ１に開示されている。
【００４２】
アルカリ化剤は、そのような製剤が水に加えられた時に、製剤のｐＨを増加させる特性を有する添加剤又は賦形剤である。アルカリ化剤の例には、無機及び有機塩基（緩衝剤）が含まれる。無機アルカリ化剤の例には、クエン酸、カルボン酸、重炭酸、リン酸、硫酸、安息香酸、及びアスコルビン酸のナトリウム又はカリウム塩、カルボン酸カルシウム、及びカルボン酸マグネシウムが含まれる。後者の２つの例は、アルカリ土類金属塩を表わしもする。有機アルカリ化剤の例にはアミンが含まれる。アミンの具体的な例には、Ｎ−メチルグルカミン、グアニン、及びアルギニンが含まれる。
【００４３】
湿式顆粒化によるアトルバスタチン組成物の調製では、湿式顆粒化についての技術分野で知られるあらゆる技術を本発明の目的のために用いることができる。これらの方法の重要な要素は、粉末ブレンドが剪断下にある間に、顆粒化溶液をアトルバスタチン組成物に加えることである。この剪断は初期に存在する塊を壊すことに役立ち、それにより、より均一な顆粒を提供する。剪断方法の非限定的な例には、高剪断湿式顆粒化、流動層顆粒化、押出し顆粒化、及び低剪断顆粒化（スターラー、ミキサー、及びビンブレンダー（bin blender）を含むブレンダー等）が含まれる。加えられる湿式顆粒化溶媒の量は、微細粒子の大部分を結合するのに十分な湿り気に基づいて決定される。この湿式顆粒化溶媒添加は、当該技術分野で知られるあらゆる技術を用いて行うことができる。例えば、この液体は、単回又は複数回の迅速な添加で加えられるか、撹拌している粉末層上に噴霧されるか、粉末上に直接に汲み上げられるか、又は流動気体中に導入されることができる。この液体との混合時間は、一般的には、微細粒子の大部分が顆粒中で結合されるが、その顆粒自体は硬すぎるものでないように最適化される。
【００４４】
顆粒が形成されたら、当該技術分野で知られるように、それが湿っている間（やわらかい間）にその物質を製粉し、粉砕し、又はふるいにかけることが時には有利である。単位剤形の製剤での使用の前に、この湿った組成物は好ましくは乾燥される。そのような乾燥は、当該技術分野で知られるあらゆる方法を用いて成し遂げることができる。これらの方法の非限定的な例には、風乾、流動層乾燥、マイクロ波乾燥、オーブン乾燥、無線周波数乾燥、減圧オーブン乾燥、及び対流オーブン乾燥が含まれる。我々は、この乾燥温度が、低レベルのアトルバスタチン不純物を提供するように制御するために重要であることを見出した。好ましくは、この乾燥温度は約６０℃を超えないものであり；より好ましくは、この温度は約５０℃を超えないものであり；最も好ましくは、この温度は約４０℃を超えないものである。顆粒が乾燥したら、当該技術分野で知られるように、製粉、粉砕、又はふるいにかけることにより粒子サイズを減少させることが時には望ましい。この時点の後、典型的には潤滑剤が加えられた後、典型的にはタンブリングブレンダー（tumbling blender）のような低剪断ブレンダーにおいて短時間（約１〜１０分）混合が行われる。前記タンブリングブレンダーの例には、ビン−ブレンダー、Ｖ−ブレンダー、及びTurbulaTMブレンダーが含まれる。好ましい潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。ブレンドが作成されたら、単位剤形は、当該技術分野で知られる手順により調製される。好ましい単位剤形には、錠剤又はカプセル剤が含まれる。錠剤は、アトルバスタチン含有組成物でダイを充填し、次いで、マッチングパンチ（matching punch）でプレスすることにより作成される。カプセル剤は、形作られたカプセル殻を充填し、次いで、密封することにより調製される。そのような操作は、好ましくは、回転錠剤プレス（rotary tablet press）機又は市販されるカプセル充填機を用いて行われる。市販される回転錠剤プレス機の非限定的な例には、Niro Pharma Systems（Columbia, MD）、Kilian and Company（Horsham, PA）、Korsch（Berline, Germany）、及びElizabet-Hata International（North Huntingdon, PA）により生産されたものが含まれる。市販されるカプセル充填装置の非限定的な例には、Capsugel（Morris Plains, NJ）及びCapPlus Technologies（Phoenix, AZ）により作成されたものが含まれる。こうして調製された錠剤は、次いで、飲み込みの容易さ、独占権又は同一性の表示、及び／又は剤形の保護を提供するように設計されたフィルムで被覆してもよい。最終的な単位剤形は、次いで、当該技術分野で知られる手順を用いてパッケージされる。本発明のためには、このパッケージは、好ましくは、ホイル−ホイル冷間成形ブリスター（foil-foil cold form blisters）、プラスチックブリスター、又は乾燥剤を含有する密封されたボトルの形態にある。このパッケージは、参照によりこの明細書中に組み込まれるＥＰ１２４３５２４Ａ２又はＥＰ１２４１１１０Ａ１に開示されるような活性酸素吸収物質を含んでもよい。
【００４５】
アトルバスタチンは、２の主要な劣化経路：ラクトン化及び酸化を受ける。ラクトンは、アルコールとカルボン酸が内部縮合（脱水）して６員環を形成することにより形成される。これは、特にアルカリ土類金属塩の不存在下における湿式顆粒化及び錠剤形成時に見出されるアトルバスタチンの主要な劣化物である。我々は、５％（ｗ：ｗ）未満のアルカリ土類金属塩添加物を伴う湿式顆粒化により調製された錠剤におけるラクトンのレベルを、賦形剤の選択と湿式顆粒化方法との組み合わせにより、有意に低減できることを見出した。
【００４６】
アトルバスタチンが錠剤の形態に調製される時は、崩壊剤が胃腸管内での錠剤の迅速な崩壊を提供し、それにより確実にその薬剤が迅速に吸収可能となることが望ましい。多数の崩壊剤が、先行技術において、アトルバスタチンとの使用について開示されている。例えば、次の崩壊剤のリストが、アルカリ化剤及び第二活性医薬成分と一緒に、国際特許公開番号ＷＯ０３／０１１２８３Ａ１に開示されている：カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、シリカ、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（crospovidone）、グアールゴム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、セルロース、予備ゼラチン化スターチ（pregelatinized starch）、アルギン酸ナトリウム、スターチグリコール酸ナトリウム、及びスターチ。多くの患者において、クロスカルメロースナトリウムを使用する例に焦点が当てられてきた（例えば、米国特許番号５６８６０１４、６１２６９７１、６５３１５０７Ｂ１、及び公開欧州特許出願ＥＰ１３３６４０５Ａ１を参照のこと）。この崩壊剤は、市販製品であるLipitorRにおいても使用される。これらの崩壊剤の多くが十分な崩壊特性を提供する一方で、５％（ｗ：ｗ）未満のアルカリ化添加剤を伴うアトルバスタチンの湿式顆粒化物においては、我々は意外なことに、多くの可能な崩壊剤の一部のみが十分な薬剤純度を提供することを確認した。実際に、大多数の例に用いられる崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム）は、意外なことに、低い薬剤純度を与えることが見出された。
【００４７】
好ましい崩壊剤は、湿式顆粒化と乾燥の後に、アトルバスタチン製剤に約３％未満（ＨＰＬＣ積算により全ての薬剤関連ピークと比較したラクトンピークの面積パーセントに基づいたもの）のレベルのアトルバスタチンラクトンを提供し；より好ましい崩壊剤は、約１％未満のラクトンレベルを提供し；そして、さらにより好ましい崩壊剤は、約０．５％未満のラクトンレベルを提供する。
【００４８】
本発明に適する崩壊剤は、好ましくは３０分未満の、さらにより好ましくは１５分未満の、そしてさらにより好ましくは８分未満の崩壊時間の本発明で製造された錠剤も提供する。崩壊時間は、ｐＨ６．８リン酸緩衝溶液を用いて、商業的に入手可能な崩壊測定装置で測定される。
【００４９】
約５重量％未満のアルカリ化添加剤又はアルカリ土類金属塩を伴うアトルバスタチンの湿式顆粒化に有用な組成物についての好ましい崩壊剤には、スターチ、スターチグリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、セルロース粉末、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、及びポラクリリンカリウムが含まれる。特に好ましいスターチには、コーンスターチ及び予備ゼラチン化スターチが含まれる。これらの崩壊剤は、好ましくは、アトルバスタチンの組成物において、製剤全体の約１〜約１０％（ｗ：ｗ）間の；より好ましくは約３〜約８％（ｗ：ｗ）間のレベルで用いられる。
【００５０】
好ましい湿式顆粒化溶媒は、薬剤に形態学的形態の変化をもたらす原因となるアトルバスタチンの有意な解離なしに粒子間の接着力を引き起こす特性を有する。加えて、そのような溶媒は、揮発性で、かつ、残存するどのような痕跡量も有害とならないように、低毒性であることが好ましい。そのように、アトルバスタチンについての好ましい顆粒化溶媒は、水及びアルコールである。特に好ましいアルコールは、エタノール及びイソプロパノールである。多くのケースにおいて、諸溶媒の組み合わせは利点が得られる。好ましくは、そのような組み合わせは、水をエタノール又はイソプロパノールと共に包含する。加えて、当該技術分野で知られるように、諸成分を顆粒化溶媒に加えることにより利点が得られる。例えば、結合剤、湿潤剤、及び安定化剤は、顆粒化溶媒の一部として組み込まれることができ、本発明の範囲内である。
【００５１】
我々は、顆粒化溶媒への特定の添加物である湿潤剤TweenTM 80（ポリソルベート８０）が、アトルバスタチンの安定性に有害であることを見出した。これは、この添加物が、アトルバスタチンの製剤の殆どの先行技術（例えば、米国特許番号５，６８６，１０４及び６，１２６，９７１を参照のこと）で広く用いられることから、驚くべきことである。故に、アトルバスタチンの湿式顆粒化された組成物に用いられるTween80のレベルは、０．５％（ｗ：ｗ）未満；より好ましくは０．２％未満；さらにより好ましくは０．１％未満であることが好ましい。
【００５２】
約５重量％未満のアルカリ化添加剤又はアルカリ土類金属塩を有し、好ましい崩壊剤を有するアトルバスタチンの湿式顆粒化を調製するための好ましい方法は、次の工程を含んでなる：
（ａ）アトルバスタチンを、好ましい崩壊剤、及び必要なら最終組成物のために必要な残りの賦形剤の一部又は全てとともにブレンドする工程。これらの他の賦形剤には、希釈剤；結合剤；及び、単位剤形の加工、流動、安定性、又は形成のために必要な他のそのような物質が含まれる；
（ｂ）工程（ａ）からの物質を剪断下におく間に、顆粒化溶媒を加える工程。好ましい顆粒化溶媒には、水、エタノール、イソプロパノール、及びそれらの組み合わせが含まれる。当該技術分野で知られるように、他の諸成分を顆粒化溶媒に加えることができる。そのような添加剤の例は、結合剤、湿潤剤、安定化剤、及び緩衝剤である。この溶媒は、当該技術分野で知られるいずれの技術によっても適用されることができる。剪断を付与しながらその溶媒を適用する好ましい方法には、高剪断顆粒化、低剪断顆粒化、流動層顆粒化，及び押出し顆粒化が含まれる；
（ｃ）必要により工程（ｂ）からの物質を、製粉するか、粉砕するか、又はふるいにかける工程。この湿った物質は、次いで、好ましくは風乾、流動層乾燥、オーブン乾燥、又はマイクロ波乾燥を用いて、乾燥される。乾燥は、好ましくは乾燥温度が約６０℃を超えないように；より好ましくは、その温度が約５０℃を超えないように；最も好ましくは、その温度が約４０℃を超えないように行われる；
（ｄ）必要によりこの物質を、次いで、製粉するか又はふるいにかける工程；
（ｅ）この物質を、次いで、さらなる賦形剤とともにブレンドする工程；そして、
（ｆ）必要によりこの組成物を、好ましくは錠剤又はカプセル剤である単位剤形へと形成する工程。
【００５３】
我々は、湿式顆粒化中に（塩基の不存在下で）薬剤のラクトン化を引き起こす崩壊剤を用いる時でさえも、崩壊剤の添加方法の変更により、そのような賦形剤を組み込むことができることも見出した。より具体的には、我々は、湿式顆粒化工程の後に崩壊剤をその組成物に加えることで、すなわち顆粒外添加で、薬剤安定性における意外な改善が提供されることを見出した。この方法における好ましい工程は：
（ａ）アトルバスタチンを、最終組成物のために必要な賦形剤の少なくとも一部とともに、しかし、有意な量の崩壊剤とともにではなく、ブレンドする工程。有意な量の崩壊剤とは、製剤の約２％（ｗ：ｗ）を超えるものと考えられる。他の賦形剤には、希釈剤；結合剤；及び、単位剤形の加工、流動、安定性、又は形成のために必要な他の物質が含まれる；
（ｂ）工程（ａ）からの物質が剪断下にある間に顆粒化溶媒を添加する工程。好ましい顆粒化溶媒には、水、エタノール、イソプロパノール、及びそれらの組み合わせが含まれる。当該技術分野で知られるように、他の諸成分を顆粒化溶媒に加えることができる。そのような添加剤の例は、結合剤、湿潤剤、安定化剤、及び緩衝剤である。この液体は、当該技術分野で知られるいずれもの技術によっても適用されることができる。剪断を付与しながらその液体を適用する好ましい方法には、高剪断顆粒化、低剪断顆粒化、流動層顆粒化，及び押出し顆粒化が含まれる；
（ｃ）必要により工程（ｂ）からの物質を、製粉するか、粉砕するか、又はふるいにかける工程。この湿った物質は、次いで、好ましくは風乾、流動層乾燥、オーブン乾燥、又はマイクロ波乾燥を用いて、乾燥される。そのような乾燥は、好ましくは乾燥温度が約６０℃を超えないように；より好ましくは、その温度が約５０℃を超えないように；最も好ましくは、その温度が約４０℃を超えないように行われる；
（ｄ）必要によりこの物質を、次いで、製粉するか、粉砕するか、又はふるいにかける工程；
（ｅ）この組成物を、次いで、１又はそれを超える崩壊剤、及び必要なら好ましくは潤滑剤を含むさらなる賦形剤とともにブレンドする工程；そして、
（ｆ）必要によりこの最終組成物を、好ましくは錠剤又はカプセル剤である単位剤形へと形成する工程
を含んでなる。
【００５４】
我々は、低い薬剤純度しか示さない崩壊剤の存在下であっても、アトルバスタチンの湿式顆粒化についての薬剤純度を改善するための別の方法も見出した。より具体的には、我々は意外なことに、たとえ最終生成物中に塩基が存在しなくても、湿式顆粒化及び乾燥過程中のみにおいて組成物中に塩基を存在させることで、ラクトン化に抗してアトルバスタチンの安定化が提供されることを見出した。とりわけ、揮発性塩基は、他に添加される塩基の不存在下で、そのような揮発性塩基の不存在下よりも高い度合いの純度を有するアトルバスタチンの湿式顆粒化物を提供することを見出した。そのような好ましい揮発性塩基の例には、水酸化アンモニウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−アルキル及びアリールアミン、ジエタノールアミン、及びモノエタノールアミンが含まれる。特に好ましい揮発性塩基には、水酸化アンモニウム及び水酸化テトラブチルアンモニウムが含まれる。これらの塩基は、薬剤劣化又は製剤の退色を誘発するところの、それら自体を伴わない最終アトルバスタチン剤形に、高い純度及び安定性を提供するのに有効となるように選ばれるレベルで、顆粒化溶媒（好ましくは、水、イソプロパノール、エタノール、又はそれらの組み合わせ）とともに添加されることができる。我々は、顆粒化水に用いられる揮発性塩基の濃度は、好ましくは約０．００１〜約５０％（ｗ：ｗ）の範囲であることを見出した。顆粒化に添加される塩基の顆粒化溶媒の量は、好ましくは、固体原料の約４０〜約１００％（ｗ：ｗ）である。
【００５５】
本発明は、本発明の崩壊剤により与えられたより高いアトルバスタチン安定性の故に、他の薬剤物質との組み合わせ物に特によく適するアトルバスタチンの組成物を提供する。このことは、第二薬剤（それに付随する賦形剤を伴う）がアトルバスタチンを不安定化させる時に特に当てはまる。本発明アトルバスタチン組成物及び方法との組み合わせから恩恵を受けることができる薬剤の非限定的な例には、トルセトラピブ（torcetrapib）、アムロジピン（amlodipine）、及びその薬学的に許容できる塩が含まれる。
【００５６】
本発明に従うアトルバスタチンの組成物は、少なくとも１の他の活性薬剤と組み合わされて、単位剤形を形成することができる。好ましい単位剤形には、錠剤及びカプセル剤が含まれる。単位剤形を形成するための、アトルバスタチン組成物の少なくとも１の他の活性薬剤との組み合わせにおいて、次の非限定的リストは、そのような単位剤形についての選択肢を記載するものである：（ａ）湿式顆粒化されたアトルバスタチンのその他の活性薬剤自体とのブレンド物（すなわち、他の薬剤の湿式顆粒化されたアトルバスタチンへの顆粒外添加）であって、賦形剤とのブレンド物（すなわち、他の薬剤＋賦形剤の湿式顆粒化されたアトルバスタチンへの顆粒外添加）として、又は、錠剤又はカプセル剤へと形成される顆粒化物（すなわち、他の薬剤顆粒化の湿式顆粒化されたアトルバスタチンとの組み合わせ）としてのブレンド物；（ｂ）錠剤又はカプセル剤へと形成される、アトルバスタチンの他の薬剤との単一湿式顆粒化物；（ｃ）一方の層に湿式顆粒化されたアトルバスタチンを、他方の層に他の薬剤と任意の賦形剤とを含んでなる二層錠剤。
【００５７】
本発明は、対象における疾患及び状態の治療であって、治療用パッケージ又はキット中に含まれる低レベルの劣化生成物及び／又は不純物を有する単位剤形で投与される、上に記載したようなアトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩での、高脂血症及び／又は高コレステロール血症、骨粗鬆症、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、及びアルツハイマー病のような対象における疾患及び状態の治療に関する。キットには、単位剤形及び容器が含まれる。典型的には、キットには、その剤形の投与についての指示書が含まれる。容器は、当該技術分野で知られるあらゆる慣用的な形状又は形態であることができ、例えば、紙製箱、ガラス製又はプラスチック製ボトル、又は治療スケジュールに従い裏から押し出す個々の剤形を有するブリスターパックであることができる。
【００５８】
次の非限定的な例は、本発明の医薬組成物を調製し、使用するための発明者らの好ましい方法を例示する。
【００５９】
実施例１
非晶質アトルバスタチンの調製についての一般的な方法
先に記載し、そして次の実施例において用いられる不規則なアトルバスタチンの例である非晶質アトルバスタチンは、共通に所有される同時係属中の米国特許出願（代理人ケースナンバーＰＣ−２５８２５、出願番号 ）において開示された方法に従って、最初にアトルバスタチンカルシウム（米国特許Ｎｏ．５，２７３，９９５）をメタノール中に溶解して５％（ｗ：ｗ）溶液を作成することにより調製した。この溶液を、霧化ガスとしての窒素を用いて、１７０グラム／分（ｇ／分）の速度でNiro PSD-1噴霧乾燥機中に噴霧した。その入り口温度は１９５℃であり、出口温度は６０℃であった。噴霧乾燥後に、この粉末は４０℃で１２時間オーブン中でトレー乾燥され、非晶質アトルバスタチンを与えた。
【００６０】
実施例２
崩壊剤なしの湿式顆粒化物を用いた非晶質アトルバスタチンカルシウム錠剤の調製
実施例１に記載したように調製された非晶質アトルバスタチンカルシウム（１．３ｇ）、３９．０ｇの微晶質セルロース（Avicel PH102TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA）、５０．７ｇの水含有ラクトース（Foremost Farms USA, Rothschild, WI）、及び２．０ｇのヒドロキシプロピルセルロース（Klucel EXFTM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE）を５００−ｃｃボトル中で組み合わせて、Turbula Shaker Mixer（Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland）を用いて１０分間混合した。この製剤を、次いで、Pro-C-epT Mi Mi Pro高剪断湿式顆粒化装置（Pro-C-epT n.v., B-9060 Zelzate, Belgium）を用いて、０．９Ｌボウルを用いて顆粒化した。この製剤を、４００回転／分（ｒｐｍ）のインペラ速度及び１０００ｒｐｍのチョッパ速度で２分間乾燥混合した。湿式混合を、６００−ｒｐｍのインペラ速度及び１０００−ｒｐｍのチョッパ速度で行った。水を、標準的な６０−ｃｃシリンジを用いて、全部で４５ｇになるように、２０〜３０ｇ／分で、１０〜３０ｇずつ添加した。その物質を、全部で２．５分間湿式混合した。その顆粒化物を、手動で＃１０メッシュふるいを通して湿式ふるいにかけ、乾燥する前により均一な顆粒サイズを達成した。その顆粒化物を、強制熱風乾燥機（Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA）中で５０℃で１６時間、一晩トレー乾燥した。その顆粒化物を、次いで、Fitzpatrick L1Aミル（Fitzpatrick Co., Elmhurst, IL）を用いて、５００ｒｐｍで０．０４０’’Conidurラスピングプレート（rasping plate）で製粉した。物質は、４００ｍｇの顆粒化物を５０ｍＬの１：１（ｖ：ｖ）の０．０５Ｍクエン酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７．４）：アセトニトリルに加えて、２０分間振とうすることにより、アトルバスタチンラクトンのレベル（ＨＰＬＣを用いて総ピーク積算面積と比較したラクトンピーク積算値の比に基づいたもの）について分析した。その物質は、次いで、Gelman Acrodiscポリテトラフルオロエチレン膜（０．４５μｍ孔径）を用いて濾過され、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（Phenomenex, Ultremex C18カラム、５μｍ粒子サイズ、２５．０ｃｍ ｘ ４．６ｍｍ、HPLC Waters 2690D、Waters Corp., Milford, MA, ２０μｌ注入容量、流速１．５ｍＬ／分；移動相５３：２７：２０（ｖ：ｖ：ｖ）０．０５Ｍクエン酸アンモニウム（ｐＨ４．０）：アセトニトリル：テトラヒドロフラン；Waters 2487検出器を用いて２４４ｎｍで検出）を用いて分析された。表１で結果を報告する。錠剤を、シングルステーションManestry F-Press（Manestry, Liverpool, United Kingdom）を用いて手動で作成した。１３／３２’’標準円形凹面（standard round concave）（ＳＲＣ）パンチ及びダイを、各々４５０ｍｇの重さの錠剤を生産するために用いた。目標錠剤硬さは１０〜１４ｋＰの範囲で１２ｋＰであった（錠剤硬さは、Schleuniger錠剤硬さ試験機, Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Switzerlandを用いて試験された）。
【００６１】
実施例３
クロスカルメロースナトリウムを有する湿式顆粒化物を用いた非晶質アトルバスタチンカルシウムの調製
実施例１に記載したように調製された非晶質アトルバスタチンカルシウム（１．３ｇ）、３９．０ｇの微晶質セルロース（Avicel PH102TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA）、５０．７ｇの水含有ラクトース（Foremost Farms USA, Rothschild, WI）、３．０ｇのクロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-SolTM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA）、及び２．０ｇのヒドロキシプロピルセルロース（Klucel EXFTM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE）を、５００−ｃｃボトル中で組み合わせて、Turbula Shaker Mixer（Willy A. Bachofen AG Maschinenfabric, Basel, Switzerland）を用いて1０分間混合した。この製剤を、次いで、Pro-C-epT Mi Mi Pro高剪断湿式顆粒化装置（Pro-C-epT n.v., B-9060 Zelzate, Belgium）を用いて、０．９Ｌボウルを用いて顆粒化した。この製剤を、４００ｒｐｍのインペラ速度及び１０００ｒｐｍのチョッパ速度で２分間乾燥混合した。湿式混合を、６００−ｒｐｍインペラ速度及び１０００−ｒｐｍチョッパ速度で行った。水を、標準的な６０−ｃｃシリンジを用いて、全部で６０ｇになるように、２０〜３０ｇ／分で、１０〜３０ｇずつ添加した。その物質を、全部で５．５分間湿式混合した。その顆粒化物を、手動で＃１０メッシュふるいを通して湿式ふるいにかけ、乾燥する前により均一な顆粒サイズを達成した。その顆粒化物を、強制熱風乾燥機（Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA）中で５０℃で１６時間、一晩トレー乾燥した。その顆粒化物を、次いで、Fitzpatrick L1Aミルを用いて、５００ｒｐｍで０．０４０’’Conidurラスピングプレートで製粉した。物質を、実施例２に記載したように分析した。結果を表１で報告する。
【００６２】
実施例４
スターチグリコール酸ナトリウムを有する湿式顆粒化物を用いた非晶質アトルバスタチンカルシウムの調製
実施例１に記載したように調製された非晶質アトルバスタチンカルシウム（１．３ｇ）、３９．０ｇの微晶質セルロース（Avicel PH102TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA）、５０．７ｇの水含有ラクトース（Foremost Farms USA, Rothschild, WI）、３．０ｇのスターチグリコール酸ナトリウム(ExplotabTM, Penwest Pharmaceuticals Co., Cedar Rapids, IA）、及び２．０ｇのヒドロキシプロピルセルロース（Klucel EXFTM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE）を、５００−ｃｃボトル中で組み合わせて、Turbula Shaker Mixer（Willy A. Bachofen AG Maschinenfabric, Basel, Switzerland）を用いて、1０分間混合した。この製剤を、次いで、Pro-C-epT Mi Mi Pro高剪断湿式顆粒化装置（Pro-C-epT n.v., B-9060 Zelzate, Belgium）を用いて、０．９Ｌボウルを用いて顆粒化した。この製剤を、４００ｒｐｍのインペラ速度及び１０００ｒｐｍのチョッパ速度で２分間乾燥混合した。湿式混合を、６００−ｒｐｍのインペラ速度及び１０００−ｒｐｍのチョッパ速度で行った。水を、標準的な６０−ｃｃシリンジを用いて、全部で５５ｇになるように、２０〜３０ｇ／分で、１０〜３０ｇずつ添加した。その物質を、全部で５．５分間湿式混合した。その顆粒化物を、手動で＃１０メッシュふるいを通して湿式ふるいにかけ、乾燥する前により均一な顆粒サイズを達成した。その顆粒化物を、強制熱風乾燥機（Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA）中で５０℃で１６時間、一晩トレー乾燥した。その顆粒化物を、次いで、Fitzpatrick L1Aミルを用いて、５００ｒｐｍで０．０４０’’Conidurラスピングプレートで製粉した。物質を、実施例２に記載したように分析した。結果を表１で報告する。
【００６３】
実施例５
コーンスターチを有する湿式顆粒化物を用いた非晶質アトルバスタチンカルシウムの調製
実施例１に記載したように調製された非晶質アトルバスタチンカルシウム（１．３ｇ）、３９．０ｇの微晶質セルロース（Avicel PH102TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA）、５０．７ｇの水含有ラクトース（Foremost Farms USA, Rothschild, WI）、３．０ｇのコーンスターチ-Purity 21 (National Starch and Chemical Corp., Bridgewater, NJ）、及び２．０ｇのヒドロキシプロピルセルロース（Klucel EXFTM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE）を、５００−ｃｃボトル中で組み合わせて、Turbula Shaker Mixer（Willy A. Bachofen AG Maschinenfabric, Basel, Switzerland）を用いて1０分間混合した。この製剤を、次いで、Pro-C-epT Mi Mi Pro高剪断湿式顆粒化装置（Pro-C-epT n.v., B-9060 Zelzate, Belgium）を用いて、０．９Ｌボウルを用いて顆粒化した。この製剤を、４００ｒｐｍのインペラ速度及び１０００ｒｐｍのチョッパ速度で２分間乾燥混合した。湿式混合を、６００−ｒｐｍインペラ速度及び１０００−ｒｐｍチョッパ速度で行った。水を、標準的な６０−ｃｃシリンジを用いて、全部で４５ｇになるように、２０〜３０ｇ／分で、１０〜３０ｇずつ添加した。その物質を、全部で２．５分間湿式混合した。その顆粒化物を、手動で＃８メッシュふるいを通して湿式ふるいにかけ、乾燥する前により均一な顆粒サイズを達成した。その顆粒化物を、強制熱風乾燥機（Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA）中で５０℃で１６時間、一晩トレー乾燥した。その顆粒化物を、次いで、Fitzpatrick L1Aミルを用いて、５００ｒｐｍで０．０４０’’Conidurラスピングプレートで製粉した。物質を、実施例２に記載したように分析した。結果を表１で報告する。
【００６４】
実施例６
予備ゼラチン化スターチを有する湿式顆粒化物を用いた非晶質アトルバスタチンカルシウムの調製
実施例１に記載したように調製された非晶質アトルバスタチンカルシウム（１．３ｇ）、３９．０ｇの微晶質セルロース（Avicel PH102TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA）、５０．７ｇの水含有ラクトース（Foremost Farms USA, Rothschild, WI）、３．０ｇの予備ゼラチン化スターチ (Starch 1500, Colorcon, West Point, PA）、及び２．０ｇのヒドロキシプロピルセルロース（Klucel EXFTM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE）を、５００−ｃｃボトル中で組み合わせて、Turbula Shaker Mixer（Willy A. Bachofen AG Maschinenfabric, Basel, Switzerland）を用いて1０分間混合した。この製剤を、次いで、Pro-C-epT Mi Mi Pro高剪断湿式顆粒化装置（Pro-C-epT n.v., B-9060 Zelzate, Belgium）を用いて、０．９Ｌボウルを用いて顆粒化した。この製剤を、４００ｒｐｍのインペラ速度及び１０００ｒｐｍのチョッパ速度で２分間乾燥混合した。湿式混合を、６００−ｒｐｍインペラ速度及び１０００−ｒｐｍチョッパ速度で行った。水を、標準的な６０−ｃｃシリンジを用いて、全部で４０ｇになるように、２０〜３０ｇ／分で、１０〜３０ｇずつ添加した。その物質を、全部で３分間湿式混合した。その顆粒化物を、手動で＃８メッシュふるいを通して湿式ふるいにかけ、乾燥する前により均一な顆粒サイズを達成した。その顆粒化物を、強制熱風乾燥機（Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA）中で５０℃で１６時間、一晩トレー乾燥した。その顆粒化物を、次いで、Fitzpatrick L1Aミルを用いて、５００ｒｐｍで０．０４０’’Conidurラスピングプレートで製粉した。物質を、実施例２に記載したように分析した。結果を表１で報告する。
【００６５】
実施例７
アルギン酸ナトリウムを有する湿式顆粒化物を用いた非晶質アトルバスタチンの調製
実施例１に記載したように調製された非晶質アトルバスタチンカルシウム（４０．５ｍｇ）、１．２２ｇの微晶質セルロース（Avicel PH102TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA）、１．５８ｇの水含有ラクトース（Foremost Farms USA, Rothschild, WI）、９３．９ｍｇのアルギン酸ナトリウム (ProtanalTM, FMC BioPolymer, Philadelphia PA）、及び６２．４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース（Klucel EXFTM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE）を、３０−ｃｃボトル中で組み合わせて、Turbula Shaker Mixer（Willy A. Bachofen AG Maschinenfabric, Basel, Switzerland）を用いて1０分間混合した。この混合物を、次いで、３０−ｃｃボトル中で、可変速式（variable speed）ミニドリルプレス（Micro-Drill model 164C-7, Cameron Precision Engineering Co., Sonora, CA 95370）上の１／２’’ブレードを有する湾曲ミクロスパチュラインペラを用いて、顆粒化した。使う前に、このブレードを、顆粒化される物質を掃き出すのに十分で、かつ、この物質の一部をそのブレードの上部に流すことができるのに十分な角度に湾曲させた。このブレードは、垂直から約３０゜の角度へと湾曲された。この顆粒化用流体は、１．０〜０．５ｍＬずつピペットで取られ、目視に基づいて適する顆粒化物が形成されるまで、２．５分間湿式混合された（全部で１．５ｍＬが加えられた）。その顆粒化物を、強制熱風乾燥機（Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA）中で５０℃で１６時間トレー乾燥した。物質を、実施例２に記載したように分析した。結果を表１で報告する。
【００６６】
実施例８
アルギン酸を有する湿式顆粒化物を用いた非晶質アトルバスタチンカルシウムの調製
実施例１に記載したように調製された非晶質アトルバスタチンカルシウム（４０．５ｍｇ）、１．２２ｇの微晶質セルロース（Avicel PH102TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA）、１．５８ｇの水含有ラクトース（Foremost Farms USA, Rothschild, WI）、９３．９ｍｇのアルギン酸(ProtacidTM, FMC BioPolymer, Philadelphia PA）、及び６２．４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース（Klucel EXFTM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE）を、３０−ｃｃボトル中で組み合わせて、Turbula Shaker Mixer（Willy A. Bachofen AG Maschinenfabric, Basel, Switzerland）を用いて1０分間混合した。この混合物を、次いで、３０−ｃｃボトル中で、可変速式ミニドリルプレス（Micro-Drill model 164C-7, Cameron Precision Engineering Co., Sonora, CA 95370）上の１／２’’ブレードを有する湾曲ミクロスパチュラインペラを用いて、顆粒化した。使う前に、このブレードを、顆粒化される物質を掃き出すのに十分で、かつ、この物質の一部をブレードの上部に流すことができるのに十分な角度に湾曲させた。このブレードは、垂直から約３０゜の角度へと湾曲された。この顆粒化用流体は、１．０〜０．５ｍＬずつピペットで取られ、目視に基づいて適する顆粒化物が形成されるまで、２．５分間湿式混合された（全部で１．５ｍＬが加えられた）。その顆粒化物を、強制熱風乾燥機（Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA）中で５０℃で１６時間トレー乾燥した。物質を、実施例２に記載したように分析した。結果を表１で報告する。
【００６７】
実施例９
セルロース粉末を有する湿式顆粒化物を用いた非晶質アトルバスタチンカルシウムの調製
実施例１に記載したように調製された非晶質アトルバスタチンカルシウム（４０．５ｍｇ）、１．２２ｇの微晶質セルロース（Avicel PH102TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA）、１．５８ｇの水含有ラクトース（Foremost Farms USA, Rothschild, WI）、９３．９ｍｇのセルロース粉末(Solka-Floc 40NFTM, International Fiber Corp., North Tonawanda, NY）、及び６２．４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース（Klucel EXFTM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE）を、３０−ｃｃボトル中で組み合わせて、Turbula Shaker Mixer（Willy A. Bachofen AG Maschinenfabric, Basel, Switzerland）を用いて1０分間混合した。この混合物を、次いで、３０−ｃｃボトル中で、可変速式ミニドリルプレス（Micro-Drill model 164C-7, Cameron Precision Engineering Co., Sonora, CA 95370）上の１／２’’ブレードを有する湾曲ミクロスパチュラインペラを用いて、顆粒化した。使う前に、このブレードを、顆粒化される物質を掃き出すのに十分で、かつ、この物質の一部をブレードの上部に流すことができるのに十分な角度に湾曲させた。このブレードは、垂直から約３０゜の角度へと湾曲された。この顆粒化用流体は、１．０〜０．５ｍＬずつピペットで取られ、目視に基づいて適する顆粒化物が形成されるまで、２．５分間湿式混合された（全部で１．５ｍＬが加えられた）。その顆粒化物を、強制熱風乾燥機（Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA）中で５０℃で１６時間トレー乾燥した。物質を、実施例２に記載したように分析した。結果を表１で報告する。
【００６８】
実施例１０
ヒドロキシプロプルセルロースを有する湿式顆粒化物を用いた非晶質アトルバスタチンカルシウムの調製
実施例１に記載したように調製された非晶質アトルバスタチンカルシウム（４０．５ｍｇ）、１．２２ｇの微晶質セルロース（Avicel PH102TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA）、１．５８ｇの水含有ラクトース（Foremost Farms USA, Rothschild, WI）、９３．９ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース(低置換度グレード、Shin-Etsu Chemical Co., Tokyo, Japan）、及び６２．４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース（Klucel EXFTM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE）を、３０−ｃｃボトル中で組み合わせて、Turbula Shaker Mixer（Willy A. Bachofen AG Maschinenfabric, Basel, Switzerland）を用いて1０分間混合した。この混合物を、次いで、３０−ｃｃボトル中で、可変速式ミニドリルプレス（Micro-Drill model 164C-7, Cameron Precision Engineering Co., Sonora, CA 95370）上の１／２’’ブレードを有する湾曲ミクロスパチュラインペラを用いて、顆粒化した。使う前に、このブレードを、顆粒化される物質を掃き出すのに十分で、かつ、この物質の一部をブレードの上部に流すことができるのに十分な角度に湾曲させた。このブレードは、垂直から約３０゜の角度へと湾曲された。この顆粒化用流体は、１．０〜０．５ｍＬずつピペットで取られ、目視に基づいて適する顆粒化物が形成されるまで、２．５分間湿式混合された（全部で１．５ｍＬが加えられた）。その顆粒化物を、強制熱風乾燥機（Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA）中で５０℃で１６時間トレー乾燥した。物質を、実施例２に記載したように分析した。結果を表１で報告する。
【００６９】
実施例１１
ケイ酸アルミニウムマグネシウムを有する湿式顆粒化物を用いた非晶質アトルバスタチンカルシウムの調製
実施例１に記載したように調製された非晶質アトルバスタチンカルシウム（４０．５ｍｇ）、１．２２ｇの微晶質セルロース（Avicel PH102TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA）、１．５８ｇの水含有ラクトース（Foremost Farms USA, Rothschild, WI）、９３．９ｍｇのケイ酸アルミニウムマグネシウム(Veegum FTM, R. T. Vanderbilt Co., Norwalk, CT）、及び６２．４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース（Klucel EXFTM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE）を、３０−ｃｃボトル中で組み合わせて、Turbula Shaker Mixer（Willy A. Bachofen AG Maschinenfabric, Basel, Switzerland）を用いて1０分間混合した。この混合物を、次いで、３０−ｃｃボトル中で、可変速式ミニドリルプレス（Micro-Drill model 164C-7, Cameron Precision Engineering Co., Sonora, CA 95370）上の１／２’’ブレードを有する湾曲ミクロスパチュラインペラを用いて、顆粒化した。使う前に、このブレードを、顆粒化される物質を掃き出すのに十分で、かつ、この物質の一部をブレードの上部に流すことができるのに十分な角度に湾曲させた。このブレードは、垂直から約３０゜の角度へと湾曲された。この顆粒化用流体は、１．０〜０．５ｍＬずつピペットで取られ、目視に基づいて適する顆粒化物が形成されるまで、２．５分間湿式混合された（全部で１．５ｍＬが加えられた）。その顆粒化物を、強制熱風乾燥機（Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA）中で５０℃で１６時間トレー乾燥した。物質を、実施例２に記載したように分析した。結果を表１で報告する。
【００７０】
実施例１２
ポラクリリンカリウムを有する湿式顆粒化物を用いた非晶質アトルバスタチンカルシウムの調製
実施例１に記載したように調製された非晶質アトルバスタチンカルシウム（４０．５ｍｇ）、１．２２ｇの微晶質セルロース（Avicel PH102TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA）、１．５８ｇの水含有ラクトース（Foremost Farms USA, Rothschild, WI）、９３．９ｍｇのポラクリリンカリウム(Amberlite IRP88TM, Rohm and Haas Co., Philadelphia, PA）、及び６２．４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース（Klucel EXFTM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE）を、３０−ｃｃボトル中で組み合わせてTurbula Shaker Mixer（Willy A. Bachofen AG Maschinenfabric, Basel, Switzerland）を用いて、1０分間混合した。この混合物を、次いで、３０−ｃｃボトル中で、可変速式ミニドリルプレス（Micro-Drill model 164C-7, Cameron Precision Engineering Co., Sonora, CA95370）上の１／２’’ブレードを有する湾曲ミクロスパチュラインペラを用いて、顆粒化した。使う前に、このブレードを、顆粒化される物質を掃き出すのに十分で、かつ、この物質の一部をブレードの上部に流すことができるのに十分な角度に湾曲させた。このブレードは、垂直から約３０゜の角度へと湾曲された。この顆粒化用流体は、１．０〜０．５ｍＬずつピペットで取られ、目視に基づいて適する顆粒化物が形成されるまで、２．５分間湿式混合された（全部で１．５ｍＬが加えられた）。その顆粒化物を、強制熱風乾燥機（Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA）中で５０℃で１６時間トレー乾燥した。物質を、実施例２に記載したように分析した。結果を表１で報告する。
【００７１】
表１
顆粒内崩壊剤を有するアトルバスタチンの湿式顆粒化物により形成された物質の薬剤純度への効果
【００７２】
【表１】
2006527260.tif 000003
【００７３】
実施例１３
純粋なアトルバスタチンを提供する方法での崩壊剤を変化させたアトルバスタチンの湿式顆粒化物及びその錠剤の調製
６０−ｃｃボトル中の実施例２で調製された１３．３０ｇの物質に、０．８５８ｇの次の崩壊剤の１つを添加した：（ａ）スターチグリコール酸ナトリウム；（ｂ）クロスカルメロースナトリウム；（ｃ）コーンスターチ；又は、（ｄ）予備ゼラチン化スターチ。このブレンド物を、Turbula Shaker Mixerを用いて５分間混合した。このブレンド物に、各々の場合において０．１４３ｇのステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt Co., St. Louis, MO）を添加した。この製剤を、次いで、Turbula Shaker Mixerを用いて３分間混合した。物質を、実施例２で記載したようにラクトンのレベルについて分析した。結果を表２で報告する。錠剤は、シングルステーションManesty F-Press（Manesty, Liverpool, United Kingdom）を用いて手動で作成した。１３／３２’’ＳＲＣパンチ及びダイを、各々４５０ｍｇの重量で錠剤を生産するために用いた。目的錠剤硬さは、１０〜１４ｋＰの範囲で１２ｋＰだった（錠剤硬さは、Schleuniger錠剤硬さ試験機、Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Switzerlandを用いて試験した)。物質を、実施例２に記載したように分析した。結果を表２で報告する。
【００７４】
表２
顆粒外崩壊剤を有するアトルバスタチンの湿式顆粒化物についての薬剤純度への予期せぬ有益な効果
【００７５】
【表２】
2006527260.tif 000004
【００７６】
実施例１４
揮発性塩基なしのアトルバスタチンの湿式顆粒化物のコントロール
実施例１に記載したように調製された非晶質アトルバスタチンカルシウム（６２．１ｍｇ）、１７７２．１ｍｇの微晶質セルロース（Avicel PH102TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA）、１０１０．４ｍｇの水含有ラクトース（Foremost Farms USA, Rothschild, WI）、６２．１ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース（Klucel EXFTM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE）、及び９３．３ｍｇのクロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-SolTM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA）を、３０−ｃｃガラス製ボトル中に入れた。この組み合わせられた乾燥成分を、Turbula Shaker Mixer（Willy A. Bachofen AG Maschinenfabric, Basel, Switzerland）を用いて、1０分間混合した。この混合物を、次いで、３０−ｃｃボトル中で、可変速式ミニドリルプレス（Micro-Drill model 164C-7, Cameron Precision Engineering Co., Sonora, CA95370）上の１／２’’ブレードを有する湾曲ミクロスパチュラインペラを用いて、顆粒化した。使う前に、このブレードを、顆粒化される物質を掃き出すのに十分で、かつ、この物質の一部をブレードの上部に流すことができるのに十分な角度に湾曲させた。このブレードは、垂直から約３０゜の角度へと湾曲された。この顆粒化用流体は、１．０〜０．５ｍＬずつピペットで取られ、目視に基づいて適する顆粒化物が形成されるまで、２．５分間湿式混合された（全部で１．５ｍＬが加えられた）。その顆粒を、強制熱風乾燥機（Gruenberg Forced Hot Air Oven, Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA）中で５０℃で１６時間トレー乾燥した。物質は、２７５ｍｇ顆粒化物を４００ｍｇ顆粒化物の代わりに用いる変更を行って、実施例２に記載した通りに、ラクトンのレベルについて分析された。結果を表３で報告する。
【００７７】
実施例１５
揮発性塩基を有する非晶質アトルバスタチンの湿式顆粒化物の調製
実施例１に記載したように調製された非晶質アトルバスタチンカルシウム（６２．１ｍｇ）、１７７２．１ｍｇの微晶質セルロース（Avicel PH102TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA）、１０１０．４ｍｇの水含有ラクトース（Foremost Farms USA, Rothschild, WI）、６２．１ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース（Klucel EXFTM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE）、及び９３．３ｍｇのクロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-SolTM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA）を、３０−ｃｃガラス製ボトル中に入れた。この組み合わされた乾燥成分を、Turbula Shaker Mixer（Willy A. Bachofen AG Maschinenfabric, Basel, Switzerland）を用いて、1０分間混合した。この混合物を、次いで、この試験のための揮発性塩基溶液を用いて上のコントロールに記載したように顆粒化した：（ａ）２．５ｍＬの３０％水酸化アンモニウム（J. T. Baker Co.）、（ｂ）２．５ｍＬの３％水酸化アンモニウム、（ｃ）２．５ｍＬの０．０００１２％水酸化アンモニウム、及び（ｄ）２．０ｍＬの４０％水酸化テトラブチルアンモニウム（Mallinckrodt Co.）。この湿った顆粒化物を、強制熱風乾燥機中で５０℃で１６時間、一晩トレー乾燥した。各々のサンプルについて、物質は、１５０ｍｇの顆粒化物及び３０ｍＬの抽出容量を用いる変更を行って、実施例２に記載した通りに、ラクトンのレベルについて分析された。結果を表３で報告する。
【００７８】
表３
添加された揮発性塩基を有するアトルバスタチン湿式顆粒化物についての薬剤純度への予期せぬ有益な効果
【００７９】
【表３】
2006527260.tif 000005
【００８０】
実施例１６
異なる温度で乾燥する非晶質アトルバスタチンの湿式顆粒化物の調製
実施例１に記載したように調製された非晶質アトルバスタチンカルシウム（４０．５ｍｇ）、１２１８．８ｍｇの微晶質セルロース（Avicel PH102TM, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA）、１５７２．１ｍｇの水含有ラクトース（Foremost Farms USA, Rothschild, WI）、６２．５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース（Klucel EXFTM, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE）、及び９３．８ｍｇのスターチグリコール酸ナトリウム（ExplotabTM, Penwest Pharmaceuticals Co., Cedar Rapids, IA）を、３０−ｃｃガラス製ボトル中に入れた。この組み合わされた乾燥成分を、Turbula Shaker Mixer（Willy A. Bachofen AG Maschinenfabric, Basel, Switzerland）を用いて、1０分間混合した。この顆粒化用液体を、１２５ｍＬフラスコ中の９９ｇのＨ2Ｏを１ｇのポリソルベート８０（Tween 80TM, Spectrum Chemiccals & Lab Products, Gardena, CA）と組み合わせて混合することにより過剰に作成した。この粉末混合物を、次いで、２．５ｍＬのこの顆粒化用液体を用いて、４分間湿式混合して、実施例１に記載したように顆粒化した。次いで、この湿式顆粒化物をほぼ等しく３分割した。各々の部分を、次の条件下で１６時間乾燥した：（ａ）３０℃減圧オーブン、（ｂ）５０℃対流オーブン、及び（ｃ）７０℃減圧オーブン。各々のサンプルについて、物質を、３００ｍｇの物質を１：２：２（ｖ：ｖ：ｖ）の０．０５Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７．４）：アセトニトリル：テトラヒドロフランに加えて２０分間振とうすることにより、アトルバスタチンラクトンのレベル（ＨＰＬＣを用いた総ピーク積算面積と比較されたラクトンピーク積算面積の比に基づいたもの）について分析した。その混合物は、使い捨て０．４５μＭポリテトラフルオロエチレン膜（Whatman）を用いて濾過され、ＨＰＬＣ（HP 1100, Zorbax SB-C8  ５μｍ粒子サイズ、２５．０ｃｍ ｘ ４．６ｍｍカラム、３５℃に調温；注入容量２０μｌ；流速１．５ｍＬ／分；２４４ｎｍ検出器）を用いて分析された。溶出には、６７：２１：１２（ｖ：ｖ：ｖ）から開始し、４０分後に５４：３４：１２（ｖ：ｖ：ｖ）の０．０５Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ５．０）：アセトニトリル：テトラヒドロフランへと（５５分後に１００％の後者の混合液へと）変化する一次勾配を用いた。結果を表４で報告する。
【００８１】
表４
低温で乾燥された時のアトルバスタチンの湿式顆粒化物についての薬剤純度への予期せぬ有益な効果
【００８２】
【表４】
2006527260.tif 000006
【手続補正書】
【提出日】平成18年2月14日(2006.2.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約５重量％未満のアルカリ土類金属塩添加物を有するアトルバスタチンの湿式顆粒化された医薬組成物であって：
（ａ）少なくともやや不規則であるか又はアトルバスタチンの結晶と不規則形態との混合物であるアトルバスタチン、又は薬学的に許容できるその塩；及び、
（ｂ）崩壊剤又は崩壊剤の組み合わせ
を含んでなり、前記湿式顆粒化された医薬組成物が、ＨＰＬＣを用いた総薬剤関連ピーク積算面積と比較されたラクトンピーク面積の比に基づいて、約３％以下のアトルバスタチンラクトンを含有する医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の湿式顆粒化された医薬組成物であって、前記組成物が約０．５重量％未満のTween 80を含有する医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の湿式顆粒化された組成物から調製された単位剤形。
【請求項４】
請求項４に記載の単位剤形であって、前記単位剤形が錠剤又はカプセル剤である単位剤形。
【請求項５】
請求項１に記載の湿式顆粒化された医薬組成物であって、前記崩壊剤又は崩壊剤の組み合わせが、前記組成物の約１〜１０％（ｗ：ｗ）の間で存在する医薬組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の湿式顆粒化された医薬組成物であって、前記崩壊剤又は崩壊剤の組み合わせが、スターチグリコール酸ナトリウム、スターチ、コーンスターチ、予備ゼラチン化スターチ、アルギン酸ナトリウム、セルロース粉末、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、及びポラクリリンカリウムからなる群から選ばれる医薬組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の湿式顆粒化された医薬組成物であって、前記組成物が、該アトルバスタチンに加えて少なくとも１の活性薬剤も含む医薬組成物。
【請求項８】
アトルバスタチンの湿式顆粒化された組成物を調製する方法であって：
（ａ）少なくともやや不規則であるか又はアトルバスタチンの結晶と不規則形態との混合物であるアトルバスタチン、又は薬学的に許容できるその塩を、スターチグリコール酸ナトリウム、スターチ、アルギン酸ナトリウム、セルロース粉末、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポラクリリンカリウム又はそれらの組み合わせ物、及び必要なら他の賦形剤と組み合わせる工程；
（ｂ）十分な水、イソプロパノール、エタノール、又はそれらの混合液を、工程（ａ）からの該アトルバスタチンブレンドに剪断下で加えて、顆粒を生成する工程；
（ｃ）必要により前記湿った顆粒を製粉するか又はふるいにかける工程；
（ｄ）前記顆粒を乾燥する工程；
（ｅ）必要により前記顆粒を、製粉するか、粉砕するか、又はふるいにかける工程；
（ｆ）必要により他の賦形剤に混ぜる工程；及び、
（ｇ）必要により該組成物を単位剤形へと形成する工程
を含んでなる方法。
【請求項９】
アトルバスタチンの湿式顆粒化された組成物を調製する方法であって：
（ａ）少なくともやや不規則であるか又はアトルバスタチンの結晶と不規則形態との混合物であるアトルバスタチン、又は薬学的に許容できるその塩を、２重量％未満の崩壊剤と組み合わせる工程；
（ｂ）十分な水、イソプロパノール、エタノール、又はそれらの混合液を、工程（ａ）からの該アトルバスタチンブレンドに剪断下で加えて、顆粒を生成する工程；
（ｃ）必要により前記湿った顆粒を、製粉するか又はふるいにかける工程；
（ｄ）前記顆粒を乾燥する工程；
（ｅ）必要により前記顆粒を、製粉するか、粉砕するか、又はふるいにかける工程；
（ｆ）崩壊剤、及び必要なら他の賦形剤に混ぜる工程；及び、
（ｇ）必要により該組成物を単位剤形へと形成する工程
を含んでなる方法。
【請求項１０】
アトルバスタチンの湿式顆粒化された組成物を調製する方法であって：
（ａ）少なくともやや不規則であるか又はアトルバスタチンの結晶と不規則形態との混合物であるアトルバスタチン、又は薬学的に許容できるその塩と、１又はそれを超える賦形剤とを組み合わせる工程；
（ｂ）水、イソプロパノール、エタノール、又はそれらの混合液に溶解させた十分量の揮発性塩基を剪断下で加えて、顆粒を生成する工程；
（ｃ）必要により前記湿った顆粒を製粉するか又はふるいにかける工程；
（ｄ）前記顆粒を乾燥する工程；
（ｅ）必要により前記顆粒を、製粉するか、粉砕するか、又はふるいにかける工程；
（ｆ）必要により最終組成物を製造するために必要な他の賦形剤に混ぜる工程；及び、
（ｇ）必要により該組成物を単位剤形へと形成する工程
を含んでなる方法。
【請求項１１】
少なくともやや不規則であるか又はアトルバスタチンの結晶と不規則形態との混合物であるアトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩と、少なくとも１の他の活性薬剤とを含む単位剤形を調製する方法であって、請求項９から１１に記載の方法に従って調製された該組成物が、少なくとも１の他の活性薬剤、及び必要ならさらなる賦形剤とともに組み合わされる方法。
【請求項１２】
高コレステロール血症及び／又は高脂血症、骨粗鬆症、良性前立腺過形成、及びアルツハイマー病の治療のための治療有効量を含んでなる医薬品の製造のための請求項１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１３】
哺乳動物における治療効果を達成するためのキットであって、前記組成物から単位剤形の形態に調製された治療有効量の請求項１に記載の医薬組成物、及び前記剤形を含むための容器を含んでなるキット。
【国際調査報告】
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