(57)【要約】本発明は、式Ｉ  【化１】2006521306.tif 000059(式中、Ｒ1〜Ｒ9は、特許請求の範囲に引用された意味を有する)の化合物に関する。この種の化合物を含んでなる医薬は、さまざまな病気の予防または治療に使用することができる。とりわけ、前記化合物は、腎臟病、例えば急性または慢性腎不全、胆管機能の障害、呼吸器障害、例えばいびきまたは睡眠時無呼吸、または脳卒中に使用することができる。
2006521306.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006521306.tif 000058
の化合物ならびにその医薬上許容しうる塩およびトリフルオロアセテート。
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキル、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するＯ−アルキル、Ｏk−(ＣＨ2)l−フェニル、１、２、３または４個の窒素原子または１個の酸素原子または１個の硫黄原子を有するヘテロアリール、Ｏh−ＳＯj−Ｒ10、ＮＲ14Ｒ15、ＣＯＮＲ16Ｒ17、ＣＯＯＲ18またはＯＣＯＲ18であり；
ｋは、０または１であり；
ｌは、０、１、２、３または４であり；
ｈは、０または１であり；
ｊは、０、１または２であり；
Ｒ10は、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル、ＯＨ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するＯ−アルキルまたはＮＲ11Ｒ12であり；
Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して水素、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよく、そして１つまたはそれ以上のＣＨ2基がＯ、ＮＲ13、ＣＯまたはＣＳによって置き換えられてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ13は、Ｈ、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであるか、または
Ｒ11およびＲ12は、それらと結合している窒素原子と一緒になって５または６員環を形成してもよく；
Ｒ14およびＲ15は、それぞれ独立してＨ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよく、そして１つまたはそれ以上のＣＨ2基がＯ、ＣＯ、ＣＳまたはＮＲ19によって置き換えられてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであるか、または
Ｒ14およびＲ15は、それらと結合している窒素原子と一緒になって５または６員環を形成してもよく；
Ｒ16およびＲ17は、それぞれ独立してＨ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよく、そして１つまたはそれ以上のＣＨ2基がＯ、ＣＯ、ＣＳまたはＮＲ19によって置き換えられてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであるか、または
Ｒ16およびＲ17は、それらと結合している窒素原子と一緒になって５または６員環を形成してもよく；
Ｒ19は、Ｈ、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ18は、Ｈ、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＯＲ20またはＳＯ2Ｒ20であり；
Ｒ20は、Ｈ、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ、ＯＨ  Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキル、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するＯ−アルキル、または炭素原子のいくつかまたはすべてがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するＯ−アシルであり；
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキル、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するＯ−アルキル、Ｏv−ＳＯw−Ｒ47、ＣＯＲ47、ＣＯＯＲ60、ＮＲ51Ｒ52または−Ｌ−Ｇ基であり；
ｖは、０または１であり；
ｗは、２または３であり；
Ｒ47は、Ｈ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルまたはＮＲ48Ｒ49であり；
Ｒ48およびＲ49は、それぞれ独立してＨ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよく、そして１つまたはそれ以上ＣＨ2基がＯ、ＣＯ、ＣＳまたはＮＲ50によって置き換えられてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ50は、Ｈ、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであるか、または
Ｒ48およびＲ49は、それらと結合している窒素原子と一緒になって５、６、７または８員環を形成し；
Ｒ60は、Ｈ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ51およびＲ52は、それぞれ独立してＨ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよく、そして１つまたはそれ以上のＣＨ2基がＯまたはＮＲ53によって置き換えられてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアシルであり、
Ｒ53は、Ｈ、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであるか、または
Ｒ51およびＲ52は、それらと結合している窒素原子と一緒になって５、６、７または８員環を形成し；
Ｌは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＲ30−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ30ＣＯ−、−ＮＲ30ＣＳ−、−ＮＲ30ＳＯ2−、−ＣＯＮＲ30−、−ＣＯＯ−、−ＣＳＮＲ30−、−ＳＯ2ＮＲ30−、−ＮＲ30ＣＯＮＲ31−、−ＮＲ30ＣＯＯ−、−ＮＲ30ＣＳＮＲ31−または−ＮＲ30ＳＯ2ＮＲ31−であり；
Ｒ30およびＲ31は、それぞれ独立してＨ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルまたは炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｇは、Ｃa(ＯＲ32)xＨ2a+1-x基(ここで、１つまたはそれ以上のＣＨ2基は、ＯまたはＮＲ33によって置き換えられてもよい)、Ｃb(ＯＲ32)yＨ2b-1-y(ここで、１つまたはそれ以上のＣＨ2基は、ＯまたはＮＲ33によって置き換えられてもよい)、ＣcＨ2c+1(ここで、２つまたはそれ以上のＣＨ2基は、ＯまたはＮＲ33によって置き換えられている)、−(ＣＨ2)z−ＣＯＯＲ34、−(ＣＨ2)z−ＳＯ3Ｒ34、−(ＣＨ2)z−Ｎ+Ｒ35Ｒ36Ｒ37(ここで、これらの−(ＣＨ2)z単位の１つまたはそれ以上の水素原子は、ＯＲ32基によって置き換えられてもよい)、−ＣＲ38Ｒ39−ＣＯＯＲ40または−ＣＲ38Ｒ39ＮＲ41Ｒ42であり、
ａは、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｘは、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ32は、Ｈ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアシルであり；
Ｒ33は、Ｈ、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｂは、３、４、５、６または７であり；
ｙは、２、３、４、５、６または７であり；
ｃは、３、４、５、６、７または８であり；
ｚは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36およびＲ37は、 それぞれ独立してＨ、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ38は、−(ＣＨ2)n−Ｙであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｙは、Ｈ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよく、そして１つまたはそれ以上のＣＨ2基がＯ、ＳまたはＮＲ43によって置き換えられてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであるか、または−ＣＯＯＲ44、−ＣＯＮＲ45Ｒ46、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ2、フェニルまたはヘテロアリールであり、そしてフェニルおよびヘテロアリール基は、ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＣＨ3およびＮＨ2の群から選ばれる３個までの置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45およびＲ46は、それぞれ独立してＨ、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ39は、Ｈ、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ40は、Ｈ、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ41およびＲ42は、それぞれ独立してＨ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアシルであり；
その際、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9基の少なくとも１つは−Ｌ−Ｇ基によって定義されなければならない。
【請求項２】
式Ｉにおいて、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するＯ−アルキル、Ｏ−フェニル、ＳＯ2Ｒ10、ＮＲ14Ｒ15、ＣＯＮＲ16Ｒ17、ＣＯＯＲ18またはＯＣＯＲ18であり；
Ｒ10は、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、ＯＨまたはＮＲ11Ｒ12であり；
Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して水素、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアシルであるか、または
Ｒ11およびＲ12は、それらと結合している窒素原子と一緒になって１−ピロリル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−Ｎ−メチルピペラジニルおよび４−モルホリニルの群からの５または６員環を形成し；
Ｒ14およびＲ15は、それぞれ独立してＨ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアシルであるか、または
Ｒ14およびＲ15は、それらと結合している窒素原子と一緒になって１−ピロリル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−Ｎ−メチルピペラジニルおよび４−モルホリニルの群からの５または６員環を形成し；
Ｒ16およびＲ17は、それぞれ独立してＨまたは炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであるか、または
Ｒ16およびＲ17は、それらと結合している窒素原子と一緒になって１−ピロリル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−Ｎ−メチルピペラジニルおよび４−モルホリニルの群からの５または６員環を形成し；
Ｒ18は、Ｈ、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するＯ−アルキル、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するＯ−アシルであり；
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するＯ−アルキル、Ｏv−ＳＯw−Ｒ47、ＣＯＲ47、ＣＯＯＲ60、ＮＲ51Ｒ52または−Ｌ−Ｇ基であり；
ｖは、０または１であり；
ｗは、２または３であり；
Ｒ47は、Ｈ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、またはＮＲ48Ｒ49であり；
Ｒ48およびＲ49は、それぞれ独立してＨ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアシルであるか、または
Ｒ48およびＲ49は、それらと結合している窒素原子と一緒になって１−ピロリル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−Ｎ−メチルピペラジニルおよび４−モルホリニルの群からの５または６員環を形成し；
Ｒ60は、Ｈ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ51およびＲ52は、それぞれ独立してＨ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアシルであるか、または
Ｒ51およびＲ52は、それらと結合している窒素原子と一緒になって１−ピロリル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−Ｎ−メチルピペラジニルおよび４−モルホリニルの群からの５または６員環を形成し；
Ｌは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＲ30−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ30ＣＯ−、−ＮＲ30ＣＳ−、−ＮＲ30ＳＯ2−、−ＣＯＮＲ30−、−ＣＯＯ−、−ＣＳＮＲ30−、−ＳＯ2ＮＲ30−、−ＮＲ30ＣＯＮＲ31−、−ＮＲ30ＣＯＯ−、−ＮＲ30ＣＳＮＲ31−または−ＮＲ30ＳＯ2ＮＲ31−であり；ここで
Ｒ30およびＲ31は、それぞれ独立してＨ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｇは、Ｃa(ＯＲ32)xＨ2a+1-x基(ここで、１つまたはそれ以上のＣＨ2基は、ＯまたはＮＲ33によって置き換えられてもよい)、Ｃb(ＯＲ32)yＨ2b-1-y(ここで、１つまたはそれ以上のＣＨ2基は、ＯまたはＮＲ33によって置き換えられてもよい)、ＣcＨ2c+1(ここで、２またはそれ以上のＣＨ2基は、ＯまたはＮＲ33によって置き換えられている)、−(ＣＨ2)z−ＣＯＯＲ34−、(ＣＨ2)z−ＳＯ3Ｒ34−、(ＣＨ2)z−Ｎ+Ｒ35Ｒ36Ｒ37(ここで、これらの−(ＣＨ2)z単位の１つまたはそれ以上の水素原子は、ＯＲ32基によって置き換えられてもよい)、−ＣＲ38Ｒ39−ＣＯＯＲ40または−ＣＲ38Ｒ39ＮＲ41Ｒ42であり；
ａは、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｘは、２、３、４、５、６、７または８であり、
Ｒ32は、Ｈ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアシルであり；
Ｒ33は、Ｈ、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
ｂは、３、４、５、６または７であり；
ｙは、２、３、４、５、６または７であり；
ｃは、３、４、５、６、７または８であり；
ｚは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36およびＲ37は、それぞれ独立してＨ、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ38は、−(ＣＨ2)n−Ｙであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｙは、Ｈ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよく、そして１つまたはそれ以上のＣＨ2基がＯ、ＳまたはＮＲ43によって置き換えられてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであるか、またはＣＯＯＲ44、ＣＯＮＲ45Ｒ46、ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ2、フェニルまたはヘテロアリールであり、そしてフェニルおよびヘテロアリール基は、ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＣＨ3およびＮＨ2の群から選ばれる３個までの置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45およびＲ46は、それぞれ独立してＨ、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ39は、Ｈ、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ40は、Ｈ、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ41およびＲ42は、それぞれ独立してＨ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアシルであり、
その際、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9基の少なくとも１つは、−Ｌ−Ｇ基によって定義されなければならない、
請求項１に記載の式Ｉの化合物ならびにその医薬上許容しうる塩およびトリフルオロアセテート。
【請求項３】
式Ｉにおいて
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＳＯ2Ｒ10、ＮＲ14Ｒ15、ＣＯＮＲ16Ｒ17、ＣＯＯＲ18またはＯＣＯＲ18であり、
Ｒ10は、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＯＨ、ＮＲ11Ｒ12であり、
Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＣＦ3またはＣＯＣＨ2ＣＦ3であるか、または
Ｒ11およびＲ12は、それらと結合している窒素原子と一緒になって１−ピロリル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−Ｎ−メチルピペラジニルおよび４−モルホリニルの群からの５または６員環を形成し；
Ｒ14およびＲ15は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＣＦ3またはＣＯＣＨ2ＣＦ3であるか、または
Ｒ14およびＲ15は、それらと結合している窒素原子と一緒になって１−ピロリル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−Ｎ−メチルピペラジニルおよび４−モルホリニルの群からの５または６員環を形成し；
Ｒ16およびＲ17は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3またはＣＨ2ＣＦ3であるか、または
Ｒ16およびＲ17は、それらと結合している窒素原子と一緒になって１−ピロリル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−Ｎ−メチルピペラジニルおよび４−モルホリニルの群からの５または６員環を形成し；
Ｒ18は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3またはＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ5は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3またはＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ6は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＯＣＨ3、ＯＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＯＣＦ3またはＯＣＯＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＳＯ2Ｒ
47、ＳＯ3Ｒ60、ＣＯＲ47、ＣＯＯＲ60、ＮＲ51Ｒ52または−Ｌ−Ｇ基であり；
Ｒ47は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3またはＮＲ48Ｒ49であり；
Ｒ48およびＲ49は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＣＦ3またはＣＯＣＨ2ＣＦ3であるか、または
Ｒ48およびＲ49は、それらと結合している窒素原子と一緒になって１−ピロリル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−Ｎ−メチルピペラジニルおよび４−モルホリニルの群からの５または６員環を形成し；
Ｒ60は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ51およびＲ52は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＣＦ3またはＣＯＣＨ2ＣＦ3であるか、または
Ｒ51およびＲ52は、それらと結合している窒素原子と一緒になって１−ピロリル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−Ｎ−メチルピペラジニルおよび４−モルホリニルの群からの５または６員環を形成し；
Ｌは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＲ30−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ30ＣＯ−、−ＮＲ30ＣＳ−、−ＮＲ30ＳＯ2−、−ＣＯＮＲ30−、−ＣＯＯ−、−ＣＳＮＲ30−、−ＳＯ2ＮＲ30−、−ＮＲ30ＣＯＮＲ31−、−ＮＲ30ＣＯＯ−、−ＮＲ30ＣＳＮＲ31−または−ＮＲ30ＳＯ2ＮＲ31−であり；
Ｒ30およびＲ31は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3またはＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｇは、Ｃa(ＯＲ32)xＨ2a+1-x基(ここで、１つまたはそれ以上のＣＨ2基は、ＯまたはＮＲ33によって置き換えられてもよい)、Ｃb(ＯＲ32)yＨ2b-1-y(ここで、１つまたはそれ以上のＣＨ2基は、ＯまたはＮＲ33によって置き換えられてもよい)、ＣcＨ2c+1(ここで、２またはそれ以上のＣＨ2基は、ＯまたはＮＲ33によって置き換えられている)、−(ＣＨ2)z−ＣＯＯＲ34−、(ＣＨ2)z−ＳＯ3Ｒ34−、(ＣＨ2)z−Ｎ+Ｒ35Ｒ36Ｒ37(ここで、これらの−(ＣＨ2)z単位の１または２個の水素原子は、ＯＲ32基によって置き換えられていてもよい)、−ＣＲ38Ｒ39−ＣＯＯＲ40または−ＣＲ38Ｒ39ＮＲ41Ｒ42であり；
ａは、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｘは、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ32は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＣＦ3またはＣＯＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ33は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3またはＣＨ2ＣＦ3であり；
ｂは、３、４、５、６または７であり；
ｙは、２、３、４、５、６または７であり；
ｃは、３、４、５、６、７または８であり；
ｚは、１または２であり；
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36およびＲ37は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3またはＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ38は、−(ＣＨ2)n−Ｙであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｙは、Ｈ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよく、そして１つまたはそれ以上のＣＨ2基がＯ、ＳまたはＮＲ43によって置き換えられてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであるか、またはＣＯＯＲ44、ＣＯＮＲ45Ｒ46、ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ2、フェニルまたはヘテロアリールであり、そしてフェニルおよびヘテロアリール基は、ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＣＨ3またはＮＨ2の群から選ばれる３個までの置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45およびＲ46は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3またはＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ39は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3またはＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ40は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3またはＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ41およびＲ42は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3
、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＣＦ3またはＣＯＣＨ2ＣＦ3であり；
その際、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9基の少なくとも１つは、−Ｌ−Ｇ基によって定義される、
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物ならびにその医薬上許容しうる塩およびトリフルオロアセテート。
【請求項４】
式Ｉにおいて、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＳＯ2Ｒ10、ＮＲ14Ｒ15、ＣＯＮＲ16Ｒ17、ＣＯＯＲ18またはＯＣＯＲ18であり；
Ｒ10は、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＯＨまたはＮＲ11Ｒ12であり；
Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＣＦ3またはＣＯＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ14およびＲ15は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＣＦ3またはＣＯＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ16およびＲ17は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3またはＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ18は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3またはＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ5は、ＣＨ3であり；
Ｒ6は、Ｈであり；
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＳＯ2Ｒ47、ＳＯ3Ｒ60、ＣＯＲ47、ＣＯＯＲ60、ＮＲ51Ｒ52または−Ｌ−Ｇ基であり；
Ｒ47は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3またはＮＲ48Ｒ49であり；
Ｒ48およびＲ49は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＣＦ3またはＣＯＣＨ2ＣＦ3であるか、または
Ｒ48およびＲ49は、それらと結合している窒素原子と一緒になって１−ピロリル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−Ｎ−メチルピペラジニルおよび４−モルホリニルの群からの５または６員環を形成し；
Ｒ60は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ51およびＲ52は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＣＦ3またはＣＯＣＨ2ＣＦ3であるか、または
Ｒ51およびＲ52は、それらと結合している窒素原子と一緒になって１−ピロリル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−Ｎ−メチルピペラジニルおよび４−モルホリニルの群からの５または６員環を形成し；
Ｌは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＲ30−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ30ＣＯ−、−ＮＲ30ＣＳ−、−ＮＲ30ＳＯ2−、−ＣＯＮＲ30−、−ＣＯＯ−、−ＣＳＮＲ30−、−ＳＯ2ＮＲ30−、−ＮＲ30ＣＯＮＲ31−、−ＮＲ30ＣＯＯ−、−ＮＲ30ＣＳＮＲ31−または−ＮＲ30ＳＯ2ＮＲ31であり；
Ｒ30およびＲ31は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3またはＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｇは、基Ｃa(ＯＲ32)xＨ2a+1-x(ここで、１つまたはそれ以上のＣＨ2基は、ＯまたはＮＲ33によって置き換えられていてもよい)、Ｃb(ＯＲ32)yＨ2b-1-y(ここで１つまたはそれ以上のＣＨ2基は、ＯまたはＮＲ33によって置き換えられてもよい)、ＣcＨ2c+1(ここで、２またはそれ以上のＣＨ2基は、ＯまたはＮＲ33によって置き換えられている)、−(ＣＨ2)z−ＣＯＯＲ34−、(ＣＨ2)z−ＳＯ3Ｒ34−、(ＣＨ2)z−Ｎ+Ｒ35Ｒ36Ｒ37(ここで、これらの−(ＣＨ2)z単位の１または２個の水素原子は、ＯＲ32基によって置き換えられてもよい)、−ＣＲ38Ｒ39−ＣＯＯＲ40または−ＣＲ38Ｒ39ＮＲ41Ｒ42であり；
ａは、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｘは、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ32は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＣＦ3またはＣＯＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ33は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3またはＣＨ2ＣＦ3であり；
ｂは、３、４、５、６または７であり；
ｙは、２、３、４、５、６または７であり；
ｃは、３、４、５、６、７または８であり；
ｚは、１または２であり；
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36およびＲ37は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3またはＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ38は、−(ＣＨ2)n−Ｙであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｙは、Ｈ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよく、そして１つまたはそれ以上のＣＨ2基がＯ、ＳまたはＮＲ43によって置き換えられてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであるか、またはＣＯＯＲ44、ＣＯＮＲ45Ｒ46、ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ2、フェニルまたはヘテロアリールであり、そしてフェニルおよびヘテロアリール基は、ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＣＨ3またはＮＨ2の群から選ばれる３個までの置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45およびＲ46は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3またはＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ39は、Ｈであり；
Ｒ40は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3またはＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ41およびＲ42は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＣＦ3またはＣＯＣＨ2ＣＦ3であり；
その際、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9基の少なくとも１つは、−Ｌ−Ｇ基によって定義される、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物ならびにその医薬上許容しうる塩およびトリフルオロアセテート。
【請求項５】
Ｎ−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド、
Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド、
Ｎ−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド、
Ｎ−[３−((Ｓ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド、
Ｎ−[３−((Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド、
１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル)尿素、
１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−(２−ヒドロキシ−１,１−ビスヒドロキシメチルエチル)尿素、
１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)尿素、
１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−(２,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３−イル)尿素、
｛Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−スルホ−２−エチル)｝尿素、
｛Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−Ｎ'−(エチル−２−トリメチルアンモニウム)｝尿素クロリド、
｛Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−カルボキシ−３−ヒドロキシ−２−プロピル)｝尿素、
｛Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−カルボキシ−４−アミノカルボキシ−２−ブチル)｝尿素、
３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−Ｎ−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)ベンズアミド、
３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル)ベンズアミド、
２−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾイルアミノ]−３−ヒドロキシプロピオン酸、
２−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾイルアミノ]コハク酸、
２−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾイルアミノ]−４−スクシンアミド酸、
Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−Ｎ'−[１−カルボキシ−５−グアニジノ−２−ペンチル]尿素、
｛Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−カルボキシ−４−アミノカルボキシ−２−ブチル)｝尿素、
｛Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−カルボキシ−３−ヒドロキシ−２−プロピル)｝尿素、
１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−(２−ヒドロキシ−１,１−ビスヒドロキシメチルエチル)尿素、
１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)尿素、
５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−Ｎ,Ｎ'−ビス(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル)イソフタルアミド、
５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−Ｎ,Ｎ'−ビス(２−ヒドロキシ−１,１−ビスヒドロキシメチルエチル)イソフタルアミド、
５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−Ｎ−ビス(２−ヒドロキシ−１,１−ビスヒドロキシメチルエチル)イソフタルアミド、
５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−Ｎ,Ｎ'−ビス(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)イソフタルアミド、
５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３.４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−Ｎ−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)イソフタルアミド、
２−[３−(１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルカルバモイル)−５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾイルアミノ]−３−ヒドロキシプロピオン酸、
Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−２−アミノ−５−グアニジノペンタンアミド、
Ｎ−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−２−アミノ−５−グアニジノペンタンアミド、
２−アミノ−Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピオンアミド、
２−アミノ−Ｎ−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピオンアミド、
エチル｛３−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]ウレイド｝−アセテート、
エチル｛３−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]ウレイド｝−アセテート、
エチル｛３−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]ウレイド｝−アセテート、
｛３−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]ウレイド｝酢酸、
｛３−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]ウレイド｝酢酸、
｛３−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]ウレイド｝酢酸、
エチル｛３−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｒ)−イル)フェニル]ウレイド｝−アセテート、
エチル｛３−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｓ)−イル)フェニル]ウレイド｝−アセテート、
エチル｛３−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｒ)−イル)フェニル]ウレイド｝−アセテート、
エチル｛３−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｓ)−イル)フェニル]ウレイド｝−アセテート、
エチル｛３−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｒ)−イル)フェニル]ウレイド｝−アセテート、
エチル｛３−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｓ)−イル)フェニル]ウレイド｝−アセテート、
｛３−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｒ)−イル)フェニル]ウレイド｝酢酸、
｛３−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｓ)−イル)フェニル]ウレイド｝酢酸、
｛３−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｒ)−イル)フェニル]ウレイド｝酢酸、
｛３−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｓ)−イル)フェニル]ウレイド｝酢酸、
｛３−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｒ)−イル)フェニル]ウレイド｝酢酸、
｛３−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｓ)−イル)フェニル]ウレイド｝酢酸、
２−メトキシエチル[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｒ)−イル)フェニル]−カルバメート、
２−メトキシエチル[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｓ)−イル)フェニル]−カルバメート、
２−メトキシエチル[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｒ)−イル)フェニル]−カルバメート、および
２−メトキシエチル[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｓ)−イル)フェニル]−カルバメート；
の群から選ばれる請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物ならびにそれらの医薬上許容しうる塩およびトリフルオロアセテート。
【請求項６】
Ｎ−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド、
Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド、
Ｎ−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド、
Ｎ−[３−((Ｓ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド、
Ｎ−[３−((Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド、
１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル)尿素、
１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−(２−ヒドロキシ−１,１−ビスヒドロキシメチルエチル)尿素、
１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)尿素、
１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−((４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３−イル)尿素、
{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル))フェニル]−Ｎ'−(１−スルホ−２−エチル)}尿素、
{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−Ｎ'−(エチル−２−トリメチルアンモニウム)}尿素クロリド、
{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−カルボキシ−３−ヒドロキシ−２Ｓ−プロピル)}尿素、
{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−カルボキシ−４−アミノカルボキシ−２Ｓ−ブチル)}尿素、
３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−Ｎ−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)ベンズアミド、
３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル)ベンズアミド、
２−(Ｓ)−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾイルアミノ]−３−ヒドロキシプロピオン酸、
２−(Ｓ)−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾイルアミノ]コハク酸、
２−(Ｓ)−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾイルアミノ]−４−スクシンアミド酸、
Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−Ｎ'−[１−カルボキシ−５−グアニジノ−２Ｓ−ペンチル]尿素、
{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−(Ｒ)−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−カルボキシ−４−アミノカルボキシ−２Ｓ−ブチル)}尿素、
{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−(Ｓ)−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−カルボキシ−４−アミノカルボキシ−２Ｓ−ブチル)}尿素、
{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−(Ｒ)−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−カルボキシ−３−ヒドロキシ−２Ｓ−プロピル)}尿素、
{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−(Ｓ)−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−カルボキシ−３−ヒドロキシ−２Ｓ−プロピル)}尿素、
１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−(Ｒ)−イル)フェニル]−３−(２−ヒドロキシ−１,１−ビスヒドロキシメチルエチル)尿素、
１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−(Ｓ)−イル)フェニル]−３−(２−ヒドロキシ−１,１−ビスヒドロキシメチルエチル)尿素、
１−[３−((Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)尿素、
１−[３−((Ｓ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)尿素、
５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−Ｎ,Ｎ'−ビス(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル)イソフタルアミド、
５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−Ｎ,Ｎ'−ビス(２−ヒドロキシ−１,１−ビスヒドロキシメチルエチル)イソフタルアミド、
５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１,１−ビスヒドロキシメチルエチル)イソフタルアミド、
５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−Ｎ,Ｎ'−ビス((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)イソフタルアミド、
５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−Ｎ−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)イソフタルアミド、
(Ｓ)−２−[３−((Ｓ)−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルカルバモイル)−５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾイルアミノ]−３−ヒドロキシプロピオン酸、
(Ｓ)−Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−２−アミノ−５−グアニジノペンタンアミド、
(Ｓ)−Ｎ−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−２−アミノ−５−グアニジノペンタンアミド、
(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピオンアミド、
(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピオンアミド、
エチル{３−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]ウレイド}−アセテート、
エチル{３−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]ウレイド}−アセテート、
エチル{３−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]ウレイド}−アセテート、
{３−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]ウレイド}酢酸、
{３−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]ウレイド}酢酸、
{３−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]ウレイド}酢酸、
エチル{３−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｒ)−イル)フェニル]ウレイド}−アセテート、
エチル{３−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｓ)−イル)フェニル]ウレイド}−アセテート、
エチル{３−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｒ)−イル)フェニル]ウレイド}−アセテート、
エチル{３−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｓ)−イル)フェニル]ウレイド}−アセテート、
エチル{３−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｒ)−イル)フェニル]ウレイド}−アセテート、
エチル{３−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｓ)−イル)フェニル]ウレイド}−アセテート、
{３−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｒ)−イル)フェニル]ウレイド}酢酸、
{３−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｓ)−イル)フェニル]ウレイド}酢酸、
{３−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｒ)−イル)フェニル]ウレイド}酢酸、
{３−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｓ)−イル)フェニル]ウレイド}酢酸、
{３−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｒ)−イル)フェニル]ウレイド}酢酸、
{３−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｓ)−イル)フェニル]ウレイド}酢酸、
２−メトキシエチル[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｒ)−イル)フェニル]−カルバメート、
２−メトキシエチル[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｓ)−イル)フェニル]−カルバメート、
２−メトキシエチル[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｒ)−イル)フェニル]−カルバメートおよび
２−メトキシエチル[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｓ)−イル)フェニル]−カルバメート；
の群から選ばれる請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物ならびにそれらの医薬上許容しうる塩およびトリフルオロアセテート。
【請求項７】
医薬として使用するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物およびその医薬上許容しうる塩。
【請求項８】
呼吸運動の障害、呼吸器障害、睡眠関連の呼吸器障害、睡眠時無呼吸、いびき、急性および慢性の腎臓障害、急性腎不全および慢性腎不全、腸機能の障害、高血圧、本態性高血圧、中枢神経系の障害、ＣＮＳの過興奮性により生じる障害、てんかんおよび中枢に誘発される痙攣または不安状態、うつ病および精神病、末梢または中枢神経系の虚血状態および卒中、虚血性または再灌流事象によって生じる末梢器官または四肢への急性および慢性の傷害およびその障害、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝障害、血栓症、胆管機能の障害、外部寄生生物による侵入、内皮機能不全により生じる障害、原虫性障害、マラリアを治療または予防するため、外科的処置のための移植物片の保存および貯蔵のため、外科手術および臓器移植に使用するため、またはショック状態または糖尿病および糖尿病による後期障害または細胞増殖が一次的または二次的原因である疾患の治療のため、および健康を維持し、寿命を延ばすための医薬の製造における請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物およびその医薬上許容しうる塩の使用。
【請求項９】
呼吸運動の障害、呼吸器障害、睡眠関連の呼吸器障害、睡眠時無呼吸、いびき、急性および慢性の腎臓障害、急性腎不全および慢性腎不全、腸機能の障害、高血圧、本態性高血圧、中枢神経系の障害、ＣＮＳの過興奮性により生じる障害、てんかんおよび中枢に誘発される痙攣または不安状態、うつ病および精神病、末梢または中枢神経系の虚血状態および卒中、虚血性または再灌流事象によって生じる末梢器官または四肢への急性および慢性の傷害およびその障害、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝障害、血栓症、胆管機能の障害、外部寄生生物による侵入、内皮機能不全により生じる障害、原虫性障害、マラリアを治療または予防するため、外科的処置のための移植物片の保存および貯蔵のため、外科手術および臓器移植に使用するため、またはショック状態または糖尿病および糖尿病による後期障害または細胞増殖が一次的または二次的原因である疾患の治療のため、および健康を維持し、寿命を延ばすための医薬の製造における、他の医薬または活性成分と組み合わせた、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物およびその医薬上許容しうる塩の使用。
【請求項１０】
呼吸運動の障害および／または睡眠時無呼吸のような睡眠関連の呼吸器障害を治療または予防する医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはその医薬上許容しうる塩の単独でのまたは他の医薬または活性成分と組み合わせた使用。
【請求項１１】
いびきを治療または予防する医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはその医薬上許容しうる塩の単独でのまたは他の医薬または活性成分と組み合わせた使用。
【請求項１２】
急性または慢性の腎臓障害、急性腎不全および慢性腎不全を治療または予防する医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはその医薬上許容しうる塩の単独でのまたは他の医薬または活性成分と組み合わせた使用。
【請求項１３】
腸機能の障害を治療または予防する医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはその医薬上許容しうる塩の単独でのまたは他の医薬または活性成分と組み合わせた使用。
【請求項１４】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはその医薬上許容しうる塩の有効量を含む、ヒト、獣医学または植物保護に使用するための治療組成物。
【請求項１５】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはその医薬上許容しうる塩の有効量を、他の薬理学的活性成分または医薬と組み合わせて含む、ヒト、獣医学または植物保護に使用するための治療組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換された４−フェニルテトラヒドロイソキノリンタイプの化合物に関する。このタイプの化合物を含む医薬は、種々の障害の予防または治療に有用である。例えば、化合物は、数ある用途の中でも特に、急性または慢性腎不全といったような腎臓障害の場合、胆管機能の障害の場合、いびきまたは睡眠時無呼吸といったような呼吸器障害の場合、または卒中の場合に使用することができる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2006521306.tif 000003
の化合物ならびにその医薬上許容しうる塩およびトリフルオロアセテートに関する。
式中：
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキル、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するＯ−アルキル、Ｏk−(ＣＨ2)l−フェニル、１、２、３または４個の窒素原子または１個の酸素原子または１個の硫黄原子を有するヘテロアリール、Ｏh−ＳＯj−Ｒ10、ＮＲ14Ｒ15、ＣＯＮＲ16Ｒ17、ＣＯＯＲ18またはＯＣＯＲ18であり；
ｋは、０または１であり；
ｌは、０、１、２、３または４であり；
ｈは、０または１であり；
ｊは、０、１または２であり；
Ｒ10は、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル、ＯＨ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するＯ−アルキルまたはＮＲ11Ｒ12であり；
Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して水素、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよく、そして１つまたはそれ以上のＣＨ2基がＯ、ＮＲ13、ＣＯまたはＣＳによって置き換えられてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ13は、Ｈ、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであるか、または
Ｒ11およびＲ12は、それらと結合している窒素原子と一緒になって５または６員環を形成してもよく；
Ｒ14およびＲ15は、それぞれ独立してＨ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよく、そして１つまたはそれ以上のＣＨ2基がＯ、ＣＯ、ＣＳまたはＮＲ19によって置き換えられてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであるか、または
Ｒ14およびＲ15は、それらと結合している窒素原子と一緒になって５または６員環を形成してもよく；
Ｒ16およびＲ17は、それぞれ独立してＨ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよく、そして１つまたはそれ以上のＣＨ2基がＯ、ＣＯ、ＣＳまたはＮＲ19
によって置き換えられてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであるか、または
Ｒ16およびＲ17は、それらと結合している窒素原子と一緒になって５または６員環を形成してもよく；
Ｒ19は、Ｈ、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ18は、Ｈ、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＯＲ20またはＳＯ2Ｒ20であり；
Ｒ20は、Ｈ、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ、ＯＨ  Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキル、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するＯ−アルキル、または炭素原子のいくつかまたはすべてがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するＯ−アシルであり；
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキル、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するＯ−アルキル、Ｏv−ＳＯw−Ｒ47、ＣＯＲ47、ＣＯＯＲ60、ＮＲ51Ｒ52または−Ｌ−Ｇ基であり；
ｖは、０または１であり；
ｗは、２または３であり；
Ｒ47は、Ｈ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルまたはＮＲ48Ｒ49であり；
Ｒ48およびＲ49は、それぞれ独立してＨ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよく、そして１つまたはそれ以上ＣＨ2基がＯ、ＣＯ、ＣＳまたはＮＲ50によって置き換えられてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ50は、Ｈ、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであるか、または
Ｒ48およびＲ49は、それらと結合している窒素原子と一緒になって５、６、７または８員環を形成し；
Ｒ60は、Ｈ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ51およびＲ52は、それぞれ独立してＨ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよく、そして１つまたはそれ以上のＣＨ2基がＯまたはＮＲ53によって置き換えられてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアシルであり、
Ｒ53は、Ｈ、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであるか、または
Ｒ51およびＲ52は、それらと結合している窒素原子と一緒になって５、６、７または８員環を形成し；
Ｌは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＲ30−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ30ＣＯ−、−ＮＲ30ＣＳ−、−ＮＲ30ＳＯ2−、−ＣＯＮＲ30−、−ＣＯＯ−、−ＣＳＮＲ30−、−ＳＯ2ＮＲ30−、−ＮＲ30ＣＯＮＲ31−、−ＮＲ30ＣＯＯ−、−ＮＲ30ＣＳＮＲ31−または−ＮＲ30ＳＯ2ＮＲ31−であり；
Ｒ30およびＲ31は、それぞれ独立してＨ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルまたは炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｇは、Ｃa(ＯＲ32)xＨ2a+1-x基(ここで、１つまたはそれ以上のＣＨ2基は、ＯまたはＮＲ33によって置き換えられてもよい)、Ｃb(ＯＲ32)yＨ2b-1-y(ここで、１つまたはそれ以上のＣＨ2基は、ＯまたはＮＲ33によって置き換えられてもよい)、ＣcＨ2c+1(ここで、２つまたはそれ以上のＣＨ2基は、ＯまたはＮＲ33によって置き換えられている)、−(ＣＨ2)z−ＣＯＯＲ34、−(ＣＨ2)z−ＳＯ3Ｒ34、−(ＣＨ2)z−Ｎ+Ｒ35Ｒ36Ｒ37(ここで、これらの−(ＣＨ2)z単位の１つまたはそれ以上の水素原子は、ＯＲ32基によって置き換えられてもよい)、−ＣＲ38Ｒ39−ＣＯＯＲ40または−ＣＲ38Ｒ39ＮＲ41Ｒ42であり、
ａは、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｘは、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ32は、Ｈ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアシルであり；
Ｒ33は、Ｈ、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｂは、３、４、５、６または７であり；
ｙは、２、３、４、５、６または７であり；
ｃは、３、４、５、６、７または８であり；
ｚは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36およびＲ37は、 それぞれ独立してＨ、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ38は、−(ＣＨ2)n−Ｙであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｙは、Ｈ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよく、そして１つまたはそれ以上のＣＨ2基がＯ、ＳまたはＮＲ43によって置き換えられてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであるか、または−ＣＯＯＲ44、−ＣＯＮＲ45Ｒ46、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ2、フェニルまたはヘテロアリールであり、そしてフェニルおよびヘテロアリール基は、ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＣＨ3およびＮＨ2の群から選ばれる３個までの置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45およびＲ46は、それぞれ独立してＨ、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ39は、Ｈ、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ40は、Ｈ、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ41およびＲ42は、それぞれ独立してＨ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアシルであり；
その際、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9基の少なくとも１つは−Ｌ−Ｇ基によって定義されなければならない。
【０００３】
式Ｉにおいて、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するＯ−アルキル、Ｏ−フェニル、ＳＯ2Ｒ10、ＮＲ14Ｒ15、ＣＯＮＲ16Ｒ17、ＣＯＯＲ18またはＯＣＯＲ18であり；
Ｒ10は、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、ＯＨまたはＮＲ11Ｒ12であり；
Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して水素、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアシルであるか、または
Ｒ11およびＲ12は、それらと結合している窒素原子と一緒になって１−ピロリル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−Ｎ−メチルピペラジニルおよび４−モルホリニルの群からの５または６員環を形成し；
Ｒ14およびＲ15は、それぞれ独立してＨ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアシルであるか、または
Ｒ14およびＲ15は、それらと結合している窒素原子と一緒になって１−ピロリル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−Ｎ−メチルピペラジニルおよび４−モルホリニルの群からの５または６員環を形成し；
Ｒ16およびＲ17は、それぞれ独立してＨまたは炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであるか、または
Ｒ16およびＲ17は、それらと結合している窒素原子と一緒になって１−ピロリル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−Ｎ−メチルピペラジニルおよび４−モルホリニルの群からの５または６員環を形成し；
Ｒ18は、Ｈ、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、炭素原子のいくつかまた
は全てがフッ素化されていてもよい３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するＯ−アルキル、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するＯ−アシルであり；
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するＯ−アルキル、Ｏv−ＳＯw−Ｒ47、ＣＯＲ47、ＣＯＯＲ60、ＮＲ51Ｒ52または−Ｌ−Ｇ基であり；
ｖは、０または１であり；
ｗは、２または３であり；
Ｒ47は、Ｈ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、またはＮＲ48Ｒ49であり；
Ｒ48およびＲ49は、それぞれ独立してＨ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアシルであるか、または
Ｒ48およびＲ49は、それらと結合している窒素原子と一緒になって１−ピロリル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−Ｎ−メチルピペラジニルおよび４−モルホリニルの群からの５または６員環を形成し；
Ｒ60は、Ｈ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ51およびＲ52は、それぞれ独立してＨ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアシルであるか、または
Ｒ51およびＲ52は、それらと結合している窒素原子と一緒になって１−ピロリル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−Ｎ−メチルピペラジニルおよび４−モルホリニルの群からの５または６員環を形成し；
Ｌは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＲ30−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ30ＣＯ−、−ＮＲ30ＣＳ−、−ＮＲ30ＳＯ2−、−ＣＯＮＲ30−、−ＣＯＯ−、−ＣＳＮＲ30−、−ＳＯ2ＮＲ30−、−ＮＲ30ＣＯＮＲ31−、−ＮＲ30ＣＯＯ−、−ＮＲ30ＣＳＮＲ31−または−ＮＲ30ＳＯ2ＮＲ31−であり；ここで
Ｒ30およびＲ31は、それぞれ独立してＨ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｇは、Ｃa(ＯＲ32)xＨ2a+1-x基(ここで、１つまたはそれ以上のＣＨ2基は、ＯまたはＮＲ33によって置き換えられてもよい)、Ｃb(ＯＲ32)yＨ2b-1-y(ここで、１つまたはそれ以上のＣＨ2基は、ＯまたはＮＲ33によって置き換えられてもよい)、ＣcＨ2c+1(ここで、２またはそれ以上のＣＨ2基は、ＯまたはＮＲ33によって置き換えられている)、−(ＣＨ2)z−ＣＯＯＲ34−、(ＣＨ2)z−ＳＯ3Ｒ34−、(ＣＨ2)z−Ｎ+Ｒ35Ｒ36Ｒ37(ここで、これらの−(ＣＨ2)z単位の１つまたはそれ以上の水素原子は、ＯＲ32基によって置き換えられてもよい)、−ＣＲ38Ｒ39−ＣＯＯＲ40または−ＣＲ38Ｒ39ＮＲ41Ｒ42であり；
ａは、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｘは、２、３、４、５、６、７または８であり、
Ｒ32は、Ｈ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアシルであり；
Ｒ33は、Ｈ、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり、
ｂは、３、４、５、６または７であり；
ｙは、２、３、４、５、６または７であり；
ｃは、３、４、５、６、７または８であり；
ｚは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36およびＲ37は、それぞれ独立してＨ、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ38は、−(ＣＨ2)n−Ｙであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｙは、Ｈ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよく、そして１つまたはそれ以上のＣＨ2基がＯ、ＳまたはＮＲ43によって置き換えられてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであるか、またはＣＯＯＲ44、ＣＯＮＲ45Ｒ46、ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ2、フェニルまたはヘテロアリールであり、そしてフェニルおよびヘテロアリール基は、ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＣＨ3およびＮＨ2の群から選ばれる３個までの置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45およびＲ46は、それぞれ独立してＨ、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ39は、Ｈ、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ40は、Ｈ、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ41およびＲ42は、それぞれ独立してＨ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、または炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアシルであり、
その際、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9基の少なくとも１つは、−Ｌ−Ｇ基によって定義されなければならない、
式Ｉの化合物ならびにまたその医薬上許容しうる塩およびトリフルオロアセテートが好ましい。
【０００４】
式Ｉにおいて
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＳＯ2Ｒ10、ＮＲ14Ｒ15、ＣＯＮＲ16Ｒ17、ＣＯＯＲ18またはＯＣＯＲ18であり、
Ｒ10は、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＯＨ、ＮＲ11Ｒ12であり、
Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＣＦ3またはＣＯＣＨ2ＣＦ3であるか、または
Ｒ11およびＲ12は、それらと結合している窒素原子と一緒になって１−ピロリル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−Ｎ−メチルピペラジニルおよび４−モルホリニルの群からの５または６員環を形成し；
Ｒ14およびＲ15は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＣＦ3またはＣＯＣＨ2ＣＦ3であるか、または
Ｒ14およびＲ15は、それらと結合している窒素原子と一緒になって１−ピロリル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−Ｎ−メチルピペラジニルおよび４−モルホリニルの群からの５または６員環を形成し；
Ｒ16およびＲ17は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3またはＣＨ2ＣＦ3であるか、または
Ｒ16およびＲ17は、それらと結合している窒素原子と一緒になって１−ピロリル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−Ｎ−メチルピペラジニルおよび４−モルホリニルの群からの５または６員環を形成し；
Ｒ18は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3またはＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ5は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3またはＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ6は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＯＣＨ3、ＯＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＯＣＦ3またはＯＣＯＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＳＯ2Ｒ47、ＳＯ3Ｒ60、ＣＯＲ47、ＣＯＯＲ60、ＮＲ51Ｒ52または−Ｌ−Ｇ基であり；
Ｒ47は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3またはＮＲ48Ｒ49であり；
Ｒ48およびＲ49は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＣＦ3またはＣＯＣＨ2ＣＦ3であるか、または
Ｒ48およびＲ49は、それらと結合している窒素原子と一緒になって１−ピロリル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−Ｎ−メチルピペラジニルおよび４−モルホリニルの群からの５または６員環を形成し；
Ｒ60は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ51およびＲ52は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＣＦ3またはＣＯＣＨ2ＣＦ3であるか、または
Ｒ51およびＲ52は、それらと結合している窒素原子と一緒になって１−ピロリル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−Ｎ−メチルピペラジニルおよび４−モルホリニルの群からの５または６員環を形成し；
Ｌは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＲ30−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ30ＣＯ−、−ＮＲ30ＣＳ−、−ＮＲ30ＳＯ2−、−ＣＯＮＲ30−、−ＣＯＯ−、−ＣＳＮＲ30−、−ＳＯ2ＮＲ30−、−ＮＲ30ＣＯＮＲ31−、−ＮＲ30ＣＯＯ−、−ＮＲ30ＣＳＮＲ31−または−ＮＲ30ＳＯ2ＮＲ31−であり；
Ｒ30およびＲ31は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3またはＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｇは、Ｃa(ＯＲ32)xＨ2a+1-x基(ここで、１つまたはそれ以上のＣＨ2基は、ＯまたはＮＲ33によって置き換えられてもよい)、Ｃb(ＯＲ32)yＨ2b-1-y(ここで、１つまたはそれ以上のＣＨ2基は、ＯまたはＮＲ33によって置き換えられてもよい)、ＣcＨ2c+1(ここで、２またはそれ以上のＣＨ2基は、ＯまたはＮＲ33によって置き換えられている)、−(ＣＨ2)z−ＣＯＯＲ34−、(ＣＨ2)z−ＳＯ3Ｒ34−、(ＣＨ2)z−Ｎ+Ｒ35Ｒ36Ｒ37(ここで、これらの−(ＣＨ2)z単位の１または２個の水素原子は、ＯＲ32基によって置き換えられていてもよい)、−ＣＲ38Ｒ39−ＣＯＯＲ40または−ＣＲ38Ｒ39ＮＲ41Ｒ42であり；
ａは、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｘは、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ32は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＣＦ3またはＣＯＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ33は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3またはＣＨ2ＣＦ3であり；
ｂは、３、４、５、６または７であり；
ｙは、２、３、４、５、６または７であり；
ｃは、３、４、５、６、７または８であり；
ｚは、１または２であり；
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36およびＲ37は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3またはＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ38は、−(ＣＨ2)n−Ｙであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｙは、Ｈ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよく、そして１つまたはそれ以上のＣＨ2基がＯ、ＳまたはＮＲ43によって置き換えられてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであるか、またはＣＯＯＲ44、ＣＯＮＲ45Ｒ46、ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ2、フェニルまたはヘテロアリールであり、そしてフェニルおよびヘテロアリール基は、ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＣＨ3またはＮＨ2の群から選ばれる３個までの置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45およびＲ46は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3またはＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ39は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3またはＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ40は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3またはＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ41およびＲ42は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＣＦ3またはＣＯＣＨ2ＣＦ3であり；
その際、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9基の少なくとも１つは、−Ｌ−Ｇ基によって定義される、
式Ｉの化合物ならびにまたその医薬上許容しうる塩およびトリフルオロアセテートは特に好ましい。
【０００５】
式Ｉにおいて、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＳＯ2Ｒ10、ＮＲ14Ｒ15、ＣＯＮＲ16Ｒ17、ＣＯＯＲ18またはＯＣＯＲ18であり；
Ｒ10は、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＯＨまたはＮＲ11Ｒ12であり；
Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＣＦ3またはＣＯＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ14およびＲ15は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＣＦ3またはＣＯＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ16およびＲ17は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3またはＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ18は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3またはＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ5は、ＣＨ3であり；
Ｒ6は、Ｈであり；
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＳＯ2Ｒ47、ＳＯ3Ｒ60、ＣＯＲ47、ＣＯＯＲ60、ＮＲ51Ｒ52または−Ｌ−Ｇ基であり；
Ｒ47は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3またはＮＲ48Ｒ49であり；
Ｒ48およびＲ49は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＣＦ3またはＣＯＣＨ2ＣＦ3であるか、または
Ｒ48およびＲ49は、それらと結合している窒素原子と一緒になって１−ピロリル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−Ｎ−メチルピペラジニルおよび４−モルホリニルの群からの５または６員環を形成し；
Ｒ60は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ51およびＲ52は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＣＦ3またはＣＯＣＨ2ＣＦ3であるか、または
Ｒ51およびＲ52は、それらと結合している窒素原子と一緒になって１−ピロリル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−Ｎ−メチルピペラジニルおよび４−モルホリニルの群からの５または６員環を形成し；
Ｌは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＲ30−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ30ＣＯ−、−ＮＲ30ＣＳ−、−ＮＲ30ＳＯ2−、−ＣＯＮＲ30−、−ＣＯＯ−、−ＣＳＮＲ30−、−ＳＯ2ＮＲ30−、−ＮＲ30ＣＯＮＲ31−、−ＮＲ30ＣＯＯ−、−ＮＲ30ＣＳＮＲ31−または−ＮＲ30ＳＯ2ＮＲ31であり；
Ｒ30およびＲ31は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3またはＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｇは、基Ｃa(ＯＲ32)xＨ2a+1-x(ここで、１つまたはそれ以上のＣＨ2基は、ＯまたはＮＲ33によって置き換えられていてもよい)、Ｃb(ＯＲ32)yＨ2b-1-y(ここで１つまたはそれ以上のＣＨ2基は、ＯまたはＮＲ33によって置き換えられてもよい)、ＣcＨ2c+1(ここで、２またはそれ以上のＣＨ2基は、ＯまたはＮＲ33によって置き換えられている)、−(ＣＨ2)z−ＣＯＯＲ34−、(ＣＨ2)z−ＳＯ3Ｒ34−、(ＣＨ2)z−Ｎ+Ｒ35Ｒ36Ｒ37(ここで、これらの−(ＣＨ2)z単位の１または２個の水素原子は、ＯＲ32基によって置き換えられてもよい)、−ＣＲ38Ｒ39−ＣＯＯＲ40または−ＣＲ38Ｒ39ＮＲ41Ｒ42であり；
ａは、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｘは、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ32は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＣＦ3またはＣＯＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ33は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3またはＣＨ2ＣＦ3であり；
ｂは、３、４、５、６または７であり；
ｙは、２、３、４、５、６または７であり；
ｃは、３、４、５、６、７または８であり；
ｚは、１または２であり；
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36およびＲ37は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3またはＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ38は、−(ＣＨ2)n−Ｙであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｙは、Ｈ、炭素原子のいくつかまたは全てがフッ素化されていてもよく、そして１つまたはそれ以上のＣＨ2基がＯ、ＳまたはＮＲ43によって置き換えられてもよい１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであるか、またはＣＯＯＲ44、ＣＯＮＲ45Ｒ46、ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ2、フェニルまたはヘテロアリールであり、そしてフェニルおよびヘテロアリール基は、ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＣＨ3またはＮＨ2の群から選ばれる３個までの置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45およびＲ46は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3またはＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ39は、Ｈであり；
Ｒ40は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3またはＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ41およびＲ42は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＣＦ3またはＣＯＣＨ2ＣＦ3であり；
その際、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9基の少なくとも１つは、−Ｌ−Ｇ基によって定義される、
式Ｉの化合物ならびにまたその医薬上許容しうる塩およびトリフルオロアセテートはきわめて好ましい。
【０００６】
一実施態様では、Ｒ1およびＲ3がＨによって記載される式Ｉの化合物が好ましい。
【０００７】
さらなる実施態様では、Ｒ2およびＲ4がＣｌによって記載される式Ｉの化合物が好ましい。
【０００８】
一実施態様では、Ｒ5がＨ、ＣＨ3またはＣＦ3によって記載される式Ｉの化合物が好ましい。
【０００９】
別の実施態様では、Ｒ6がＨ、ＯＨ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＣＨ3またはＯＣＯＣＨ3によって記載される式Ｉの化合物が好ましく、そしてＲ6がＨによって記載される化合物が好ましい。
【００１０】
一実施態様では、式Ｉにおいて、
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立してＨ、ＯＨ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＳＯ2Ｒ47、ＳＯ3Ｒ60、ＣＯＲ47、ＣＯＯＲ60、ＮＲ51Ｒ52または−Ｌ−Ｇ基によって記載され、ここで、
Ｒ47は、Ｈ、ＣＨ3またはＮＲ48Ｒ49であり；
Ｒ48およびＲ49は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3またはＣＯＣＨ3であり；
Ｒ60は、Ｈ、ＣＨ3であり；
Ｒ51およびＲ52は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3またはＣＯＣＨ3であり；
Ｌは、−ＮＲ30ＣＯ−、−ＣＯＮＲ30−または−ＮＲ30ＣＯＮＲ31−であり；
Ｒ30およびＲ31は、それぞれＨであり；
Ｇは、式Ｃa(ＯＲ32)xＨ2a+1-x、Ｃb(ＯＲ32)yＨ2b-1-y(ここで、１個のＣＨ2基は、Ｏによって置き換えられてもよい)、ＣcＨ2c+1(ここで、２またはそれ以上のＣＨ2基は、ＯまたはＮＲ33によって置き換えられている)、−(ＣＨ2)2−ＣＯＯＨ、−(ＣＨ2)2−ＳＯ3Ｈ、−(ＣＨ2)2−Ｎ+(ＣＨ3)3(ここで、−(ＣＨ2)2単位の１または２個の水素原子は、ＯＨ基によって置き換えられてもよい)、−ＣＲ38Ｒ39−ＣＯＯＲ40または−ＣＲ38Ｒ39ＮＲ41Ｒ42の群であり、
ａは、３、４、５または６であり；
ｘは、２、３、４または５であり；
Ｒ32は、Ｈであり；
ｂは、５または６であり；
ｙは、２、３、４または５であり；
ｃは、６、７または８であり；
Ｒ33は、ＨまたはＣＨ3であり；
Ｒ38は、Ｈ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＳＨ、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ2、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＲ44、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨ、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−イミダゾリルまたは３−インドリルであり；
Ｒ39は、Ｈであり；
Ｒ40は、Ｈ、ＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ41およびＲ42は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ3またはＣＯＣＨ3であり；
Ｒ44は、Ｈ、ＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ7、Ｒ8またはＲ9基の少なくとも１つは、−Ｌ−Ｇ基によって定義される、式Ｉの化合物が好ましい。
【００１１】
一実施態様では、式Ｉにおいて、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9基のうちの１つは、ＬＧによって記載され、そして他のＲ7、Ｒ8、Ｒ9基は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＳＯ2Ｒ47、ＳＯ3Ｒ60、ＣＯＲ47、ＣＯＯＲ60またはＮＲ51Ｒ52によって、特に水素またはＣＯＯＨによって記載される式Ｉの化合物が好ましく；Ｒ7、Ｒ8またはＲ9基のうちの１つがＬＧによって記載され、そして他のＲ7、Ｒ8、Ｒ9基は、それぞれＨによって記載される式Ｉの化合物は特に好ましい。
【００１２】
一実施態様では、式ＩにおいてＲ7、Ｒ8またはＲ9基のうちの２つが、それぞれＬＧによって記載され、そしてＲ7、Ｒ8またはＲ9基の１つが水素によって記載される式Ｉの化合物は好ましい。
【００１３】
Ｎ−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド、
Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド、
Ｎ−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド、
Ｎ−[３−((Ｓ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド、
Ｎ−[３−((Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド、
１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル)尿素、
１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−(２−ヒドロキシ−１,１−ビスヒドロキシメチルエチル)尿素、
１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)尿素、
１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−(２,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３−イル)尿素、
{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−スルホ−２−エチル)}尿素、
【００１４】
{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−Ｎ'−(エチル−２−トリメチルアンモニウム)}尿素クロリド、
{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−カルボキシ−３−ヒドロキシ−２−プロピル)}尿素、
{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−カルボキシ−４−アミノカルボキシ−２−ブチル)}尿素、
３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−Ｎ−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)ベンズアミド、
３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル)ベンズアミド、
２−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾイルアミノ]−３−ヒドロキシプロピオン酸、
２−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾイルアミノ]コハク酸、
２−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾイルアミノ]−４−スクシンアミド酸、
Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−Ｎ'−[１−カルボキシ−５−グアニジノ−２−ペンチル]尿素、
{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−カルボキシ−４−アミノカルボキシ−２−ブチル)}尿素、
【００１５】
{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−カルボキシ−３−ヒドロキシ−２−プロピル)}尿素、
１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−(２−ヒドロキシ−１,１−ビスヒドロキシメチルエチル)尿素、
１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)尿素、
５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−Ｎ,Ｎ'−ビス(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル)イソフタルアミド、
５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−Ｎ,Ｎ'−ビス(２−ヒドロキシ−１,１−ビスヒドロキシメチルエチル)イソフタルアミド、
５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−Ｎ−ビス(２−ヒドロキシ−１,１−ビスヒドロキシメチルエチル)イソフタルアミド、
５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−
イル)−Ｎ,Ｎ'−ビス(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)イソフタルアミド、
５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−Ｎ−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)イソフタルアミド、
２−[３−(１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルカルバモイル)−５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾイルアミノ]−３−ヒドロキシプロピオン酸、
Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−２−アミノ−５−グアニジノペンタンアミド、
【００１６】
Ｎ−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−２−アミノ−５−グアニジノペンタンアミド、
２−アミノ−Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピオンアミド、
２−アミノ−Ｎ−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピオンアミド、
エチル{３−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]ウレイド}−アセテート、
エチル{３−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]ウレイド}−アセテート、
エチル{３−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]ウレイド}−アセテート、
{３−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]ウレイド}酢酸、
{３−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]ウレイド}酢酸、
{３−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]ウレイド}酢酸、
エチル{３−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｒ)−イル)フェニル]ウレイド}−アセテート、
【００１７】
エチル{３−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｓ)−イル)フェニル]ウレイド}−アセテート、
エチル{３−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｒ)−イル)フェニル]ウレイド}−アセテート、
エチル{３−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｓ)−イル)フェニル]ウレイド}−アセテート、
エチル{３−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｒ)−イル)フェニル]ウレイド}−アセテート、
エチル{３−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｓ)−イル)フェニル]ウレイド}−アセテート、
{３−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｒ)−イル)フェニル]ウレイド}酢酸、
{３−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｓ)−イル)フェニル]ウレイド}酢酸、
{３−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｒ)−イル)フェニル]ウレイド}酢酸、
{３−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｓ)−イル)フェニル]ウレイド}酢酸、
{３−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｒ)−イル)フェニル]ウレイド}酢酸、
【００１８】
{３−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｓ)−イル)フェニル]ウレイド}酢酸、
２−メトキシエチル[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｒ)−イル)フェニル]−カルバメート、
２−メトキシエチル[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｓ)−イル)フェニル]−カルバメート、
２−メトキシエチル[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｒ)−イル)フェニル]−カルバメート、および
２−メトキシエチル[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｓ)−イル)フェニル]−カルバメート；
の群から選ばれる式Ｉの化合物ならびにそれらの医薬上許容しうる塩およびトリフルオロアセテートは特に好ましい。
【００１９】
Ｎ−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド、
Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド、
Ｎ−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド、
Ｎ−[３−((Ｓ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド、
Ｎ−[３−((Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド、
１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル)尿素、
１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−(２−ヒドロキシ−１,１−ビスヒドロキシメチルエチル)尿素、
１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)尿素、
１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−((４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２,４,５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３−イル)尿素、
{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル))フェニル]−Ｎ'−(１−スルホ−２−エチル)}尿素、
【００２０】
{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−Ｎ'−(エチル−２−トリメチルアンモニウム)}尿素クロリド、
{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−カルボキシ−３−ヒドロキシ−２Ｓ−プロピル)}尿素、
{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−カルボキシ−４−アミノカルボキシ−２Ｓ−ブチル)}尿素、
３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−Ｎ−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)ベンズアミド、
３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル)ベンズアミド、
２−(Ｓ)−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾイルアミノ]−３−ヒドロキシプロピオン酸、
２−(Ｓ)−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾイルアミノ]コハク酸、
２−(Ｓ)−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾイルアミノ]−４−スクシンアミド酸、
Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−Ｎ'−[１−カルボキシ−５−グアニジノ−２Ｓ−ペンチル]尿素、
{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−(Ｒ)−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−カルボキシ−４−アミノカルボキシ−２Ｓ−ブチル)}尿素、
【００２１】
{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−(Ｓ)−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−カルボキシ−４−アミノカルボキシ−２Ｓ−ブチル)}尿素、
{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−(Ｒ)−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−カルボキシ−３−ヒドロキシ−２Ｓ−プロピル)}尿素、
{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−(Ｓ)−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−カルボキシ−３−ヒドロキシ−２Ｓ−プロピル)}尿素、
１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−(Ｒ)−イル)フェニル]−３−(２−ヒドロキシ−１,１−ビスヒドロキシメチルエチル)尿素、
１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−(Ｓ)−イル)フェニル]−３−(２−ヒドロキシ−１,１−ビスヒドロキシメチルエチル)尿素、
１−[３−((Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)尿素、
１−[３−((Ｓ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)尿素、
５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−Ｎ,Ｎ'−ビス(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル)イソフタルアミド、
５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−Ｎ,Ｎ'−ビス(２−ヒドロキシ−１,１−ビスヒドロキシメチルエチル)イソフタルアミド、
５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１,１−ビスヒドロキシメチルエチル)イソフタルアミド、
【００２２】
５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−Ｎ,Ｎ'−ビス((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)イソフタルアミド、
５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−Ｎ−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)イソフタルアミド、
(Ｓ)−２−[３−((Ｓ)−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルカルバモイル)−５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾイルアミノ]−３−ヒドロキシプロピオン酸、
(Ｓ)−Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−２−アミノ−５−グアニジノペンタンアミド、
(Ｓ)−Ｎ−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−２−アミノ−５−グアニジノペンタンアミド、
(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピオンアミド、
(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピオンアミド、
エチル{３−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]ウレイド}−アセテート、
エチル{３−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]ウレイド}−アセテート、
エチル{３−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]ウレイド}−アセテート、
{３−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]ウレイド}酢酸、
【００２３】
{３−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]ウレイド}酢酸、
{３−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]ウレイド}酢酸、
エチル{３−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｒ)−イル)フェニル]ウレイド}−アセテート、
エチル{３−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｓ)−イル)フェニル]ウレイド}−アセテート、
エチル{３−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｒ)−イル)フェニル]ウレイド}−アセテート、
エチル{３−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｓ)−イル)フェニル]ウレイド}−アセテート、
エチル{３−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｒ)−イル)フェニル]ウレイド}−アセテート、
エチル{３−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｓ)−イル)フェニル]ウレイド}−アセテート、
{３−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｒ)−イル)フェニル]ウレイド}酢酸、
{３−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｓ)−イル)フェニル]ウレイド}酢酸、
【００２４】
{３−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｒ)−イル)フェニル]ウレイド}酢酸、
{３−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｓ)−イル)フェニル]ウレイド}酢酸、
{３−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｒ)−イル)フェニル]ウレイド}酢酸、
{３−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｓ)−イル)フェニル]ウレイド}酢酸、
２−メトキシエチル[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｒ)−イル)フェニル]−カルバメート、
２−メトキシエチル[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｓ)−イル)フェニル]−カルバメート、
２−メトキシエチル[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｒ)−イル)フェニル]−カルバメートおよび
２−メトキシエチル[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(Ｓ)−イル)フェニル]−カルバメート；
の群から選ばれる式Ｉの化合物ならびにそれらの医薬上許容しうる塩およびトリフルオロアセテートは、きわめて好ましい。
【００２５】
Ｇの下で記載された式Ｃa(ＯＲ32)xＨ2a+1-xの基は、直鎖または分枝鎖であることができる。この結果、例えば単糖類の構築ブロックから誘導されたポリヒドロキシル化されたアルキル鎖が生じ、それはリンカー単位Ｌを経てフェニル基に結合している。同様に、式Ｃb(ＯＲ32)yＨ2b-1-yは、好ましくはポリヒドロキシル化された環式アルキル置換基を記載する。ＣＨ2単位をＯと交換すると、例えば実施例９で実施したように、ピラノシドまたはフラノシド炭水化物構築ブロックの種類が生じる。Ｇは、アミノ酸の基から同様に誘導することができ、それはアミノ酸アミノまたはアミノ酸カルボキシル官能基を介して結合し、この場合、アミノまたはカルボニル官能基はリンカー単位Ｌに含まれる。次いで、アミノ酸側鎖は、Ｒ38中に生じる。
【００２６】
式Ｉの化合物が１つまたはそれ以上の不斉中心を含む場合、これらは、それぞれ独立してＳまたはＲ配置を有する。化合物は、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの任意の比率の混合物として存在することができる。
【００２７】
本発明は、式Ｉの化合物の全ての互変異性体の形態を包含する。アルキル基は直鎖または分枝鎖であることができる。また、このことは、それが置換基を担持する場合、または、他の基の置換基として生じる場合、例えばフルオロアルキル基またはアルコキシ基においても保持される。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル(＝１−メチルエチル)、ｎ−ブチル、イソブチル(＝２−メチルプロピル)、sec−ブチル(＝１−メチルプロピル)、tert−ブチル(＝１,１−ジメチルエチル)、ｎ−ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルである。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−
ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルである。アルキル基では、１つまたはそれ以上、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６または１７個の水素原子は、フッ素原子によって置換されていてもよい。このようなフルオロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロイソプロピルである。置換されたアルキル基は、例えばヒドロキシルによって任意の所望の位置で置換されていてもよい。アルキル基では、１つまたはそれ以上のＣＨ2基は、Ｏ、ＮＨまたはＮ−アルキルによって置き換えられていてもよい。
【００２８】
アルケニル基は直鎖または分枝鎖であることができる。また、このことは、それが置換基を担持する場合、例えばフルオロアルケニル基においても保持される。アルケニル基は、様々な位置で不飽和であることができる。アルケニル基の例は、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルまたはヘプテニルである。アルケニル基では、１つまたはそれ以上、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３個の水素原子はフッ素原子によって置換されていてもよい。置換されたアルケニル基は、例えばヒドロキシルによって任意の所望の位置で置換されていてもよい。アルケニル基では、１つまたはそれ以上のＣＨ2基は、Ｏ、ＮＨまたはＮ−アルキルによって置き換えられていてもよい。
【００２９】
アシル基は直鎖または分枝鎖であることができる。また、このことは、それが置換基を担持する場合もあてはまる。アシル基の例は、ホルミル、アセチル、プロピオニルまたはブチリルである。アシル基では、１つまたはそれ以上、例えば１、２、３、４、５、６または７個の水素原子はフッ素原子によって置換されていてもよい。
【００３０】
シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。シクロアルキル基では、１つまたはそれ以上、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３個の水素原子はフッ素原子によって置換されていてもよい。置換されたシクロアルキル基は、例えばヒドロキシルによって任意の所望の位置で置換されていてもよい。シクロアルキル基は、アルキルシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、例えばメチルシクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルとして分枝形態であってもよい。シクロアルキル基では、１つまたはそれ以上のＣＨ2基は、Ｏ、ＮＨまたはＮ−アルキルによって置き換えられていてもよい。
【００３１】
フェニル基は非置換でもよいし、または同一もしくは異なる基によって１回もしくは複数回、例えば１回、２回もしくは３回置換されていてもよい。フェニル基が置換されている場合、１または２個の同一または異なる置換基を担持することが好ましい。同様に、このことは、フェニルアルキル、フェニルカルボニル等の基において置換されたフェニル基に適用される。フェニルアルキル基は、例えばベンジル、１−フェニルエチルまたは２−フェニルエチルである。単一置換のフェニル基では、置換基は、２−位、３−位または４−位であることができる。二置換されたフェニルは、２,３−位、２,４−位、２,５−位、２,６−位、３,４−位または３,５−位で置換されていてもよい。三置換されたフェニル基では、置換基は、２,３,４−位、２,３,５−位、２,４,５−位、２,４,６−位、２,３,６−位または３,４,５−位であることができる。
【００３２】
ヘテロアリール基は、１個またはそれ以上の環原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子、例えば１、２、３または４個の窒素原子、１または２個の酸素原子、１または２個の硫黄原子または異なるヘテロ原子の組み合わせである芳香族環式化合物である。ヘテロアリール基は、全ての位置、例えば１−位、２−位、３−位、４−位、５−位、６−位、７−位または８−位を経て結合することができる。ヘテロアリール基は非置換でもよいし、または同一もしくは異なる基によって１回もしくは複数回、例えば１回、２回もしくは３回置換されていてもよい。ヘテロアリールは、例えば、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、１,２,３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１,３,４−オキサジアゾール−２−イルまたは−５−イル、２−、４−または５−チアゾリル、３、−４−または５−イソチアゾリル、１,３,４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−または−５−イル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キノキサリニル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニルである。また、これらの化合物の対応するＮ−オキシド、すなわち、例えば１−オキシ−２−、３−または４−ピリジルが含まれる。５または６員複素環、例えばイミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリルおよびオキサゾリルおよびピリジルは、好ましい。
【００３３】
また、アルキル鎖を終結させるＣＨ3基はＣＨ2単位として含まれ、それはこの文脈においてＣＨ2−Ｈ基として解釈される。
【００３４】
また、式Ｉの化合物の製造方法を記載する。
【００３５】
本明細書に記載された式Ｉの化合物は、ベンジルアミン前駆体IVから出発して製造することができる。商業的に入手可能でない場合、これらは、当業者に知られている標準方法によって対応するベンジルクロリドまたはブロミドIIIおよび対応するアミンから順に合成することができる。
【化２】
2006521306.tif 000004
【００３６】
このような方法で得たベンジルアミン誘導体IVを、当業者に知られている方法で、適切に置換されたアルファ−ブロモアセトフェノンを用いてアルキル化する。
【化３】
2006521306.tif 000005
【００３７】
アルファ−ブロモアセトフェノン化合物Ｖは、文献の方法で対応するアセトフェノン前駆体から臭素化することによって得ることができる。
【００３８】
所望のテトラヒドロイソキノリンＩは、VI中のカルボニル基を還元し、そして生成したアルコールVIIを続いて酸触媒により環化することによって(Tetrahedron Lett.; 1989, 30, 5837; Org. Prep. Proced. Int.; 1995, 27, 513参照)知られている方法によって得ることができる。
【化４】
2006521306.tif 000006
【００３９】
Ｒ6がＨでない場合、所望の式Ｉの化合物は、例えば、ヨージドVIII(Chem. Pharm. Bull.; 1994, 42, 67参照)からハロゲン−金属交換および続いてカルボニル基上の中間体有機リチウム種の求核攻撃によって製造することができる(Chem. Pharm. Bull.; 1995, 43, 1543参照)。
【化５】
2006521306.tif 000007
【００４０】
このような方法で合成された第三級アルコールIXは、知られている方法によってさらなる誘導体、例えばそこから誘導されるエーテルまたはエステルに変換することができる。
【００４１】
アルキル分枝類似体(Ｉ)を製造するには、適当なジフェニル酢酸エステルＸを知られている方法によってアルファ−位でＲ6によりアルキル化することができる。所望の生成物XIは、標準的な方法によって対応するアミドXIIに変換することができ、これはPictet-Spenglerのような反応において所望のテトラヒドロイソキノリンＩに変換される(Tetrahedron; 1987, 43, 439; Chem. Pharm. Bull.; 1985, 33, 340参照)。
【化６】
2006521306.tif 000008
【００４２】
Ｒ7、Ｒ8またはＲ9の位置に対するＬ−Ｇ置換基の結合は、例えばアミド結合を介することができる。この場合、上記の合成経路では、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9基の少なくとも１つは、ＮＨ2またはＣＯＯＨ基として存在することが確実である。極性基は、当業者に知られている方法で極性カルボン酸(例えば適切に保護しなければならないグルコン酸)をＮＨ2化合物XIIIにカップリングすることによってまたは極性アミン(例えばグルカミン)を対応するＣＯＯＨ化合物XIVにカップリングすることによって、カルボキシアニリドＩａまたはカルボキサミドＩｂを生成することによって結合することができる。
【化７】
2006521306.tif 000009
【００４３】
式II〜XIVの化合物の場合、Ｒ1〜Ｒ9基は、それぞれ上記定義された通りであるかまたはそれらは保護された形態または前駆体段階における官能基である。
【００４４】
前駆体分子XIIIから誘導される尿素または他のチオ尿素化合物は、当業者に知られている方法で、そこから同様に製造することができる。
【００４５】
式Ｉの化合物が、ナトリウム−水素交換体(ＮＨＥ)、特にサブタイプ３のナトリウム−水素交換体(ＮＨＥ３)の顕著な阻害剤を構成することを示すことが可能になっている。
【００４６】
サブタイプ３(ＮＨＥ３)のナトリウム−水素交換体の阻害剤としてのテトラヒドロイソキノリンは、特許出願ＷＯ ０３０４８１２９にすでに記載されている。特許出願ＷＯ ０３０５５８８０は、ＮＨＥ３阻害剤としてテトラヒドロイソキノリニウム塩の関連化合物の種類を記載している。しかしながら、これらの化合物の性質は、種々の点でまだ満足のいくものではなく、より望ましい薬力学的なまたは薬物動態学的な性質のプロファイルを有し、そして高度に異なる障害を治療するのに適した化合物がなお必要とされている。
【００４７】
ＮＨＥ３は、さまざまな種の身体中、好ましくは胆嚢、腸および腎臓(Larry Fliegel et al., Biochem. Cell. Biol. 76: 735-741, 1998)に見られるが、脳内にも見出すことができる(E. Ma et al., Neuroscience 79: 591-603)。
【００４８】
式Ｉの化合物は、その予想外のＮＨＥ阻害性のため、活性化によっておよび／または活性化されたＮＨＥによって生じる障害の予防および治療に適している。本発明の化合物の使用は、動物用医薬品およびヒト用医薬品における急性および慢性障害の予防および治療に関する。
【００４９】
従って、本発明のＮＨＥの阻害剤は、虚血によっておよび／または再灌流によって生じる障害の治療に適している。
【００５０】
それらの薬理学的性質の結果として、本明細書に記載された化合物は、梗塞の予防および梗塞の治療のための、そしてまた狭心症の治療のための心臓保護成分を有する抗不整脈薬として著しく適しており、その場合には、それらは、虚血誘発性障害の進展において、特に虚血誘発性心不整脈の誘発において病態生理学的事象を、予防的な様式で、阻害するかまたは非常に低下させる。本発明に従って使用される式Ｉの化合物は、病理学的低酸素性のおよび虚血性の状態に対するその保護効果のため、細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構の阻害結果として、虚血によって誘発された全ての急性または慢性障害または主としてまたは二次的にそれによって誘発された障害を治療する医薬として使用される。これは、例えば臓器移植における外科的処置のための医薬としてのその使用に関し、その場合、化合物は、ドナーにおける臓器の保護のため、および摘出の間の臓器の保護のため、例えば、生理学的な浴液を用いた処置の際、または生理学的な浴液の中でそれを保存する際など摘出された臓器を保護するため、そしてまた、レセピエントの生体内へ移入する際において摘出された臓器を保護するための両方に使用することができる。同様に、化合物は、例えば心臓または他の末梢血管において血管形成の外科的処置を施す際に保護作用を有する有益な医薬である。
【００５１】
本化合物は、虚血誘発性障害に対するその保護作用のため、神経系、特にＣＮＳの虚血を治療する医薬としても適しており、それらの場合、それは、例えば卒中または脳水腫の治療に適している。さらに、本発明に従って使用される式Ｉの化合物は、同様にショック形態、例えばアレルギー性、心臓性、循環血液量減少性および細菌性のショックの治療に適している。
【００５２】
さらに、本化合物は呼吸運動(respiratory drive)における改善を誘発し、従って、以下の臨床状態および障害：崩壊した中枢性の呼吸運動(例えば中枢性睡眠時無呼吸症、乳幼児突然死、術後低酸素血症)、筋肉関連の呼吸器障害、長期的な人工呼吸後の呼吸障害、高山に適合する間の呼吸障害、閉塞性および混合型の睡眠時無呼吸、低酸素および高炭酸ガス症に伴う急性および慢性肺障害の事象における呼吸器状態の治療に使用される。
【００５３】
本化合物は、いびきが抑制されるように上気道の筋緊張をさらに高める。従って、記載された化合物は、睡眠時無呼吸および筋肉関連の呼吸器障害を予防および治療する医薬の製造、そしていびきを予防および治療する医薬の製造に使用するのが有利である。
【００５４】
ＮＨＥ阻害剤と炭酸脱水酵素阻害剤(例えばアセタゾラミド)との組み合わせは、この場合、後者は代謝性アシドーシスをもたらし、このためそれ自体で呼吸活性を増大させるが、結果的に作用が増強され、活性成分の使用を減ずるので、有利であることが見いだされた。
【００５５】
さらに、本明細書に記載された化合物は、中枢神経系の過興奮性により誘発された疾患および障害を治療および予防するため、特にてんかんタイプの疾患、中枢系に誘発された間代性および強直性の痙縮、心的うつ病の状態、不安障害および精神病を治療するための医薬として適している。本明細書に記載されたＮＨＥ阻害剤は、単独でまたは他の抗てんかん性物質または抗精神病活性成分、または炭酸脱水酵素阻害薬、例えばアセタゾラミド、そしてまたＮＨＥのまたはナトリウム依存性塩素イオン−炭酸水素イオン交換体(ＮＣＢＥ)のさらなる阻害剤と組み合わせて使用することができる。
【００５６】
本発明に従って使用される化合物は、軽度の緩下効果を有し、このため、緩下薬としてまたは便秘の危険性がある場合に有利に使用することができることがわかった。
【００５７】
さらに、本発明の化合物は、腸領域における虚血状態によっておよび／または後の再灌流によって誘発される腸管の急性および慢性障害の予防および治療に有利に使用することができる。例えば、このような合併症は、例えば、外科的処置の後、便秘または腸活性が非常に低下した事象において、しばしば観察されるような、腸の不十分な蠕動運動によって生じることがある。
また、胆石形成を予防する可能性もある。
【００５８】
さらに、本発明に従って使用される式Ｉの化合物は、細胞増殖、例えば線維芽細胞の細胞増殖および血管平滑筋細胞の増殖に対する強い阻害作用を特徴とする。従って、式Ｉの化合物は、細胞増殖が主要なまたは二次的な原因である障害の有益な治療剤として有用であり、従って、抗アテローム硬化症剤として糖尿病の後期合併症に対する薬剤、慢性腎不全、癌、心臓の線維形成障害、そしてまた、肺線維症、肝線維症または腎線維症、例えば心臓および前立腺の臓器肥大および過形成に対する薬剤として使用することができ、従って、鬱血性心不全の予防および治療のためにまたは前立腺過形成または前立腺肥大の場合に使用することができる。
【００５９】
本発明の化合物は、多くの障害(本態性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、等)において高められ、また細胞、例えば赤血球、血小板または白血球において容易に測定され得る、細胞のナトリウム−プロトンアンチポータ(Ｎａ／Ｈ交換体)の有効な阻害剤である。このため、本発明に従って使用される化合物は、例えば種々の形態の高血圧、さらにまたアテローム性動脈硬化症、糖尿病および糖尿病の後期合併症、増殖性障害等を確定し、区別するための診断剤としてのその使用において、優れたおよび単純な科学的ツールとして適している。
【００６０】
さらに、式Ｉの化合物は、腎臓の管系においてＮａＣｌの再吸収を低下させるまたは完全に阻害するため、高血圧、例えば本態性高血圧の進行を予防するための予防治療および治療に適している。従って、それは、高血圧を治療するために使用される医薬のための組み合わせおよび処方パートナーとしても著しく適している。例えば、それは、サイアザイドのような作用を有する利尿薬、ループ利尿薬、アルドステロンおよび偽アルドステロン拮抗薬、例えばヒドロクロロチアジド、インダパミド、ポリチアジド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、ブメタニド、アミロリド、トリアムテレンと組み合わせることができる。さらに、本発明のＮＨＥ阻害剤は、ＡＣＥ阻害剤、例えばラミプリル、エナラプリルまたはカプトプリルと組み合わせて使用することができる。また、さらなる望ましい組み合わせパートナーは、Β−ブロッカーである。同様に、記載されたＮＨＥ阻害剤は、ＮＨＥ阻害剤として、いずれもそれ自体血小板凝集を阻害することができ、そしてさらに、凝固媒介物質、特にフォン・ウィルブラント因子の過剰な放出を阻害または予防するため、血栓障害の予防においておよび治療のため使用することができる。従って、本発明のＮＨＥ阻害剤は、さらなる抗凝固活性成分、例えばアセチルサリチル酸、トロンビンアンタゴニスト、第Ｘａ因子アンタゴニスト、線維素溶解作用を有する医薬、第VIIa因子アンタゴニスト等と組み合わせることができる。本ＮＨＥ阻害剤とＮＣＢＥ阻害剤とを組み合わせた適用は、特に有益である。
【００６１】
また、ＮＨＥ阻害剤は、血清リポタンパク質に対して有益な影響を示すことが見出された。一般に、高リポタンパク質血症として知られている、極端に高い血液脂質レベルは、動脈硬化血管病変、特に冠状動脈性心疾患を発症する有意な危険因子を構成することが認められている。従って、高められた血清リポタンパク質の減少は、アテローム硬化性病変の予防および退縮のために非常に重要である。このため、本発明に従って使用される化合物は、原因となる危険因子を排除することによってアテローム硬化性病変の予防および退縮に使用することができる。また、本発明のＮＨＥ阻害剤は、他の抗動脈硬化活性成分、例えばフィブレート種からの物質、ＬＤ２受容体活性の上方調節剤(upregulator)、例えばＭＤ−７００およびＬＹ２９５４２７、またはコレステロールもしくは胆汁酸吸収阻害剤またはスタチン種からの抗高コレステロール血症剤、例えばプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチンと有利に組み合わせることができる。このように内皮細胞機能不全の症候群に対して血管を保護することで、式Ｉの化合物は、冠状動脈血管痙攣、末梢血管障害、例えば間欠性跛行、アテローム発生およびアテローム性動脈硬化症、左心室性肥大および拡張型心筋症、および血栓障害の予防および治療に実現可能な医薬となる。
【００６２】
記載された化合物は、原生動物によって生じる疾患を治療するために同様に使用することができ、そして抗マラリア薬として特に適している。さらに、その化合物は、例えば蚊、マダニ、ノミおよび植物害虫といったような吸血性の寄生虫の防除に適している。
【００６３】
また、本化合物は、その保護作用に従って、健康を維持し、寿命を延ばすための医薬として適している。
【００６４】
一般に、本明細書に記載されたＮＨＥ阻害剤は、細胞内ｐＨを制御する他の化合物と都合よく組み合わせることができ、そして有用な組み合わせパートナーは、炭酸脱水酵素の酵素群の阻害剤、重炭酸イオン輸送系の阻害剤、例えばナトリウム−炭酸水素イオン共輸送体またはナトリウム依存性塩素イオン−炭酸水素イオン交換体、そしてまた、例えば他のＮＨＥサブタイプにおいて阻害作用を有する他のＮＨＥ阻害剤であり、その理由は、それらが、本明細書に記載されたＮＨＥ阻害剤の薬理学的に関連するｐＨ制御効果を強化することができるからである。
【００６５】
従って、記載された化合物が、睡眠時無呼吸および筋肉関連の呼吸器障害を予防および治療する医薬の製造；いびきを予防および治療する医薬の製造；血圧低下の医薬の製造；腸の閉塞を予防および治療するための緩下効果を有する医薬の製造；中枢および末梢器官の虚血および再灌流によって誘発される障害、例えば急性腎不全、卒中、内因性ショック状態、腸障害等を予防および治療する医薬の製造；糖尿病の後期障害および慢性腎臓の障害、特に高められたタンパク質／アルブミン排出を伴う全ての腎臓の炎症(腎炎)を治療する医薬の製造；高コレステロール血症を治療する医薬の製造；アテローム発生およびアテローム性動脈硬化症を予防する医薬の製造；高められたコレステロールレベルにより誘発された障害を予防および治療する医薬の製造；内皮細胞機能不全により誘発される障害を予防および治療する医薬の製造；外部寄生生物による感染症を治療する医薬の製造；血圧低下物質、好ましくはアンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、利尿薬、アルドステロン拮抗薬またはアンギオテンシン受容体アンタゴニストと組み合わせて記載された疾患を治療する医薬の製造；の使用に有利であることがわかる。式ＩのＮＨＥ阻害剤と血液脂質レベル低下活性成分、好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤(例えばロバスタチンまたはプラバスタチン)との組み合わせは、後者が脂質低下作用をもたらし、そのため式ＩのＮＨＥ阻害剤の脂質低下性が増大するため、作用が増強し、活性成分の使用を減ずる有益な組み合わせであることがわかった。
【００６６】
高い血液脂質レベルを低下させるための新規な医薬として式Ｉのナトリウム−プロトン交換阻害剤を投与することが請求されており、これはナトリウム−プロトン交換体阻害剤
と血圧低下および／または脂質低下医薬との組み合わせである。
【００６７】
また、本発明は、有効量の式Ｉの化合物および／またはその医薬上許容しうる塩を含んでなる、ヒト、獣医学または植物保護に使用するための治療組成物だけでなく、有効量の式Ｉの化合物および／またはその医薬上許容しうる塩を単独でまたは１つまたはそれ以上の他の薬理学的活性成分または医薬と組み合わせて含んでなる、ヒト、獣医学または植物保護に使用するための治療組成物に関する。
【００６８】
式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩を含んでなる医薬は、例えば、経口的に、非経口的に、筋肉内に、静脈内に、直腸に、鼻内に、吸入により、皮下にまたは適切な経皮投薬形態で投与することができ、好ましい投与は、障害の特定の特性に左右される。式Ｉの化合物は、獣医学において、またはヒト医薬品において、そして植物保護において単独でまたは医薬賦形剤と共に使用することができる。医薬は、一般に投与単位当たり０.０１ｍｇ〜１ｇの量で式Ｉの活性成分および／またはその医薬上許容しうる塩を含んでなる。
【００６９】
所望の医薬製剤に適した賦形剤は、専門家の知識に基づいて当業者によく知られている。溶媒、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤賦形剤および他の活性成分担体に加えて、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯味矯臭剤、保存剤、可溶化剤または着色剤を使用することができる。
【００７０】
経口投与の形態では、活性化合物を、この目的に適した添加剤、例えば担体、安定剤または不活性希釈剤と混合し、そして慣用の方法によって適切な剤形、例えば錠剤、コーティング錠剤、ゼラチン硬カプセル剤、水性、アルコール性または油性液剤に変換する。有用な不活性担体の例としては、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはデンプン、特にコーンスターチがある。製剤は、乾燥顆粒剤の形態または湿性顆粒剤の形態をとることができる。有用な油性担体または有用な溶剤の例は、植物油または動物油、例えばひまわり油またはタラ肝油である。
【００７１】
皮下、経皮的または静脈内の投与では、活性化合物を、所望により、この目的に慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤またはさらなる賦形剤を用いて液剤、懸濁剤または乳剤に変換する。有用な溶剤の例は、水、生理食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロールそしてさらにまた糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液、または他に記載された異なる溶媒の混合物である。
【００７２】
エアゾール剤またはスプレー剤の形態での投与に適した医薬処方物の例は、医薬上許容しうる溶媒、特にエタノールまたは水、またはこのような溶媒の混合物中の式Ｉの活性成分の液剤、懸濁剤または乳剤である。また、処方物は、必要に応じて、他の医薬賦形剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤、そしてまた、噴射剤のガスを含む。このような製剤は、典型的には約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度で活性成分を含有する。
【００７３】
投与する式Ｉの活性成分の用量および投与頻度は、使用する化合物の効力および作用持続時間；さらにまた、治療する疾患の性質および重症度、そしてまた、治療する哺乳動物の性別、年齢、体重および個々の反応性に左右される。
【００７４】
平均して、体重約７５ｋｇの患者の場合、式Ｉの化合物の日用量は、少なくとも０.００１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０.１ｍｇ／ｋｇ体重から多くとも３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１ｍｇ／ｋｇまでである。疾患の急性症状発現の事象では、例えば高山において無呼吸状態で苦しんだ直後には、かなり高い用量が必要でありうる。特に静脈内投与
の場合、例えば集中治療室の心臓発作患者では、１日当たり３００ｍｇ／ｋｇまで必要となる可能性がある。日用量は、１またはそれ以上、例えば４回までの個々の用量に分割することができる。
【００７５】
また、式Ｉの化合物が、１つまたはそれ以上の酸性または塩基性の基および／または１つまたはそれ以上の塩基性複素環を含む場合、対応する生理学上または毒物学上許容しうる塩、特に、医薬上使用することができる塩は、本発明に含まれる。例えば、式Ｉの化合物は、酸性基で脱プロトン化することができ、そして例えばアルカリ金属塩、好ましくはナトリウムまたはカリウム塩、またはアンモニウム塩、例えばアンモニアまたは有機アミンまたはアミノ酸との塩として使用される。塩基性基を含む式Ｉの化合物は、その生理学上許容しうる酸付加塩、無機または有機酸、例えば塩酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩、等との付加塩の形態で使用することもできる。
【実施例】
【００７６】
実験的な説明および実施例
使用する略語のリスト：
Ｒｔ          保持時間
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ｅｑ          当量
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィー質量分析
ＭＳ          質量分析
ＥＳＩ        エレクトロスプレーイオン化
ＲＴ          室温
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＯＴＵ      Ｏ−[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
abs.          無水
decomp.       分解
ＤＭＦ        ジメルホルムアミド
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
ＨＯＢｔ      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＩＣ        ジイソプロピルカルボジイミド
ＡＣＮ        アセトニトリル
ＩＤＥＡ      ジエチルアミン
【００７７】
実施例１：Ｎ−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド
【化８】
2006521306.tif 000010
中間体１：２,４−ジクロロベンジルメチルアミンは、文献の方法(J. Med. Chem.; 1984, 27, 1111)によって製造した。
中間体２：Ｎ−[４−(２−ブロモアセチル)フェニル]アセトアミドは、Ｎ−(４−アセチルフェニル)アセトアミドを臭素化することによって当業者に知られている方法で合成した。最初に出発化合物(０.２５６mol)を酢酸３００ｍｌ中に投入し、酢酸６０ｍｌ中の臭素３９.９ｇ(１.０当量)の溶液を６０℃で滴加した。１.５時間後、混合物を室温にさまし、反応混合物を１ｌの氷−水に加えた。沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥させて標題化合物(融点：１９２℃)６０ｇを単離した。
【００７８】
中間体３：Ｎ−{４−[２−(２,４−ジクロロベンジルアミノ)アセチル]フェニル}アセトアミド
最初に中間体１の３７.１ｇ(０.１９５mol)をジオキサン４００ｍｌ中に投入し、ジオキサン６００ｍｌ中の中間体２の６０ｇ(０.２３４mol)の溶液と混合した。トリエチルアミン１３４ｍｌを加え、混合物を室温で４時間撹拌した。一夜放置した後、沈殿を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に取り、ＮａＨＣＯ3およびＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。生成した油性残留物を、酢酸エチル／エーテル混合物で磨砕して結晶性固形物(融点：１１５〜１１７℃)の形態で中間体３を３６ｇ得た。
【００７９】
中間体４：Ｎ−{４−[２−(２,４−ジクロロベンジルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]フェニル}アセトアミド
中間体３の３６ｇ(０.０９９mol)をメタノール５００ｍｌ中に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム７.８ｇ(２当量)と混合した。混合物を、０℃でさらに３０分間、そして室温でさらに１時間撹拌した。処理の際、反応混合物を濃縮し、残留物を１Ｎ ＨＣｌおよび酢酸エチルの間で分配した。水相を除去し、ｐＨ９に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。このようにして得た粗生成物は、さらに精製することなくさらに使用することができた。
【００８０】
中間体５：Ｎ−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]アセトアミド
中間体４の２０ｇ(０.０５４mol)をジクロロメタン２５０ｍｌ中に溶解し、０℃で濃硫酸２５０ｍｌと滴下混合した。混合物を０℃で２時間そして室温で１時間撹拌した。処理の際、反応混合物を氷−水に加え、沈殿を吸引濾過した。沈殿を１Ｎ ＮａＯＨ３００ｍｌ中に取り、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをジイソプロピルエーテルで磨砕し、結晶性固形物(融点：２０５〜２０６℃)として標題化合物１１.７ｇを単離した。
【００８１】
中間体６：４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニルアミン
Ｎ−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]アセトアミド(中間体５)３.０ｇ(８.６mmol)を２０％ナトリウムエトキシド溶液１００ｍｌ中に溶解し、４時間加熱還流した。さらに固形ナトリウムエトキシド２.０ｇ(２９.４mmol)を加え、混合物をさらに３時間加熱還流した。処理の際、溶媒を真空下で除去し、残留物をＨ2Ｏ２００ｍｌ中に取り、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。さらなる精製のため、シリカゲル(１:１酢酸エチル／ヘプタン)上でクロマトグラフィーを実施し、定量的収率で黄色がかった油としてアニリンを得た。
【００８２】
中間体７：２,３,４,５,６−ペンタ−Ｏ−アセチルグルコニルクロリド
標題化合物を、文献の方法(Org. Syntheses, 1961, 41, 79-82)によって合成した。
【００８３】
中間体８：Ｎ−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタ−Ｏ−アセチルヘキサンアミド
最初に４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニルアミン(中間体６)６１４ｍｇ(２.０mmol)をピリジン２０ｍｌ中に投入し、０℃でジクロロメタン１０ｍｌ中の２,３,４,５,６−ペンタ−Ｏ−アセチルグルコニルクロリド１.２８ｇ(３.０mmol)の溶液と混合した。混合物を０℃で１５分間、そして室温で１時間撹拌した。処理の際、混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン中に取った。洗浄は、Ｈ2Ｏで１回、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で１回、１Ｎ ＨＣｌで２回、そしてＨ2Ｏでさらに１回行い、続いてＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。このようにして得た粗生成物(１.１２ｇ)は、さらに精製することなく次の反応に使用することができた。
【００８４】
１：Ｎ−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド；
中間体８で得た粗生成物をメタノール３０ｍｌに溶解し、室温でナトリウムメトキシド４５２ｍｇ(８.４mmol)と少しずつ混合した。室温で１〜２時間後、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを約７に調整し、溶媒を真空下で除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液中に取り、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。シリカゲル上でジクロロメタン／メタノール混合物を用いたクロマトグラフィーにより淡黄色の固形物として標題化合物３７３ｍｇを得た。
【００８５】
１ａ：Ｎ−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド塩酸塩；
[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド(実施例化合物１)２０１ｍｇ(０.４mmol)をＨ2Ｏ ７５ｍｌ中に取り、室温で０.１Ｍ ＨＣｌ ４.１４ｍｌと混合した。混合物を１５分間撹拌し、濾過して凍結乾燥させ、所望の塩酸塩１７７ｍｇを得た。
【００８６】
実施例２：Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド
【化９】
2006521306.tif 000011
中間体１：３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニルアミン
２,４−ジクロロベンジルメチルアミン(実施例１，中間体１)およびＮ−[３−(２−ブロモアセチル)フェニル]アセトアミド(実施例１，中間体２参照)から出発して、実施例１に記載された合成経路と同様の方法でアニリン誘導体３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニルアミン(実施例１，中間体６参照)を製造した。
【００８７】
中間体２：Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタ−Ｏ−アセチルヘキサンアミド
３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニルアミン(中間体１)３.１ｇ(１０mmol)をピリジン１００ｍｌ中に溶解し、０℃でジクロロメタン６０ｍｌ中の２,３,４,５,６−ペンタ−Ｏ−アセチルグルコニルクロリド１.２当量の溶液と混合した。混合物を室温で撹拌した。反応のモニタリングが完全な変換を示したら、混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン中に取った。洗浄は、Ｈ2Ｏで１回、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で１回、１Ｎ ＨＣｌで２回、そしてＨ2Ｏでさらに１回行い、続いてＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。このようにして得た粗生成物(６.９１ｇ)は、さらに精製することなく次の反応に使用することができた。
【００８８】
２：Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド
中間体２からの粗生成物６.９１ｇを、室温でナトリウムメトキシド２.７９ｇ(５１.７mmol)と共にメタノール２００ｍｌ中に混合した。室温で１〜２時間後、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを約７に調整し、溶媒を真空下で除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液中に取り、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。シリカゲル上でジクロロメタン／メタノール混合物を用いたクロマトグラフィーにより、淡黄色の固形物として標題化合物２.０５ｇを得た。
【００８９】
２ａ：Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド塩酸塩
Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド(実施例化合物２)３００ｍｇ(０.６mmol)をＨ2Ｏ １００ｍｌ中に取り、室温で０.１Ｍ ＨＣｌ ６.１８ｍｌと混合した。混合物を１５分間撹拌し、濾過して凍結乾燥させて所望の塩酸塩２９４ｍｇを得た。
【００９０】
実施例３：Ｎ−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロ
キシヘキサンアミド
【化１０】
2006521306.tif 000012
中間体１：Ｎ−[２−(２−ブロモアセチル)フェニル]アセトアミド
Ｎ−(２−アセチルフェニル)アセトアミド(Fuerstner, Alois; Jumbam, Denis N.; Tetrahedron; 48; 29; 5991-6010, (1992)に従って２−アミノアセトフェノンをアセチルクロリドでアシル化することによって製造した)３１ｇ(０.１７５mol)を氷酢酸２００ｍｌ中に溶解した。氷酢酸中の３３％ＨＢｒ１２７ｍｌを加え、次いで、臭素８.７５ｍｌ(０.１７５mol)を室温でゆっくりと加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を氷−水１.５ ｌ中で撹拌し、沈殿した生成物を吸引濾過し、氷−水で完全に洗浄して真空下で乾燥させた。ＨＰＬＣおよびＮＭＲによれば、粗生成物には若干の反応体および二臭素化生成物が含まれていたが、さらなる反応にとっては十分に清浄であった(約８５％)。
収量：４３ｇ
【００９１】
中間体２：Ｎ−(２−{２−[(２,４−ジクロロベンジル)メチルアミノ]アセチル}フェニル)アセトアミド
２,４−ジクロロベンジルメチルアミン(実施例１，中間体１)１２.４ｇ(６５.２４mmol)をジオキサン２００ｍｌ中に溶解した。これに、上記臭素化の粗生成物１９.９６ｇを加え、同様にジオキサン２００ｍｌおよびトリエチルアミン４５ｍｌ中に溶解した。混合物を室温で一夜撹拌してから濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に取り、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて回転蒸発により濃縮した。ＮＭＲによれば、粗生成物(２０.４ｇ)は、さらなる反応にとって十分に清浄であった。
【００９２】
中間体３：Ｎ−(２−{２−[(２,４−ジクロロベンジル)メチルアミノ]−１−ヒドロキシエチル}−フェニル)アセトアミド
前記段階の粗生成物２０ｇ(約５０mmol)をメタノール２００ｍｌ中に溶解し、氷浴中で＜５℃に冷却した。内部温度が１０℃を超えないようにして十分に撹拌しながら少しずつ水素化ホウ素ナトリウム４.３ｇ(１０９mmol)を加えた。その後、氷浴中でさらに３０分間、そして室温で１時間撹拌を続けた。一夜放置した後、混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に取り、水で３回、そして塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて回転蒸発により濃縮した。粗生成物(１９.４ｇ)をさらに精製することなく用いた。
【００９３】
中間体４：１−(２−アミノフェニル)−２−[(２,４−ジクロロベンジル)メチルアミノ]エタノール
前記段階からの粗生成物１０ｇをメタノール３００ｍｌ中に溶解した。濃塩酸２００ｍｌを加え、混合物を５０℃で１０時間撹拌した。混合物をさまして水中へ注ぎ、２０％ＮａＯＨを用いてｐＨを１０〜１２に調整した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物(９.９ｇ)は、少量の塩化ナトリウムを含んでいたが、さらなる反応が妨害されることはなかった。
【００９４】
中間体５：２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニルアミン
前記段階からの粗生成物９.９ｇをクロロホルム３５０ｍｌ中に溶解した。氷浴中で冷却しながら、濃硫酸１２３ｍｌを滴加した。氷浴中で２時間撹拌し、次いで混合物を徐々に室温に加温させ、最終的に５０℃に一夜加熱した。さました混合物を氷上へ注ぎ、水酸化ナトリウム溶液を用いてアルカリ性にした(ｐＨ ＞１０)。有機相を除去し、水相を塩化メチレンで２回抽出し、合わせた有機相を水およびＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。
【００９５】
中間体６：Ｎ−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタ−Ｏ−アセチルヘキサンアミド
２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニルアミン(中間体５)６１４ｍｇ(２.０mmol)をピリジン２０ｍｌ中に溶解し、０℃でジクロロメタン１０ｍｌ中の２,３,４,５,６−ペンタ−Ｏ−アセチルグルコニルクロリド１.５当量の溶液と混合した。混合物を室温で撹拌した。反応のモニタリングが完全な変換を示したら、混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン中に取った。Ｈ2Ｏで１回、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で１回、１Ｎ ＨＣｌで２回、そしてＨ2Ｏでさらに１回洗浄を
行い、続いてＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。このようにして得た粗生成物(１.２７ｇ)は、さらに精製することなく次の反応に使用することができた。
【００９６】
３：Ｎ−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド；
中間体６からの粗生成物１.２７ｇを室温でナトリウムメトキシド５１３ｍｇ(９.５mmol)と共にメタノール３０ｍｌ中に混合した。室温で１〜２時間後、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを約７に調整し、溶媒を真空下で除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液中に取り、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をＨ2Ｏでさらに１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。シリカゲル上でジクロロメタン／メタノール混合物を用いたクロマトグラフィーにより淡黄色の固形物として標題化合物３１３ｍｇを得た。
【００９７】
３ａ：Ｎ−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド塩酸塩
Ｎ−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシグルコンアミド(実施例化合物３)１４５.５ｍｇ(０.３mmol)をＨ2Ｏ ７５ｍｌ中に取り、室温で０.１Ｍ ＨＣｌ ３.０ｍｌと混合した。混合物を１５分間撹拌し、濾過し、凍結乾燥させて所望の塩酸塩１４９ｍｇを得た。
【００９８】
実施例４：
４ａ：Ｎ−[(Ｒ)−３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミドおよび
４ｂ：Ｎ−[(Ｓ)−３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド
【化１１】
2006521306.tif 000013
実施例化合物２の２.０ｇを、キラル相上で２つのジアステレオマーに分離した。
ベースライン分離のための分取分離条件：
キラルカラム：Chiralpak AD9 ２５０×５０ｍｍ＋Chiralpak AD2 ２５０×５０ｍｍ
溶媒：２:１:１ヘプタン：エタノール：メタノール
流速：１５０ｍｌ／分
キラル相に関する分析データ：
キラルカラム：Chiralpak ADH/40 ２５０×４,６
溶媒：２:１:１ヘプタン：エタノール：メタノール
流速：１ｍｌ／分
温度：３０℃
ジアステレオマーＡの保持時間：４.５分、
ジアステレオマーＡの収量：９８８ｍｇ；
ジアステレオマーＢの保持時間：７.５分、
ジアステレオマーＢの収量：９４２ｍｇ
【００９９】
実施例５：Ｎ−[(ＲまたはＳ)−３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド塩酸塩
【化１２】
2006521306.tif 000014
Ｎ−[(ＲまたはＳ)−３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキサンアミド(実施例化合物４ａまたは４ｂ；ジアステレオマーＢ)３００ｍｇ(０.６mmol)をＨ2Ｏ ２０ｍｌ中に取り、室温で０.１Ｍ ＨＣｌ ６.１８ｍｌと混合した。混合物を１５分間撹拌し、濾過し、凍結乾燥させて所望の塩酸塩２９７ｍｇを得た。
【０１００】
実施例６：１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル)尿素
【化１３】
2006521306.tif 000015
中間体１：４−ニトロフェニル[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]カルバメート塩酸塩
３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニルアミン(実施例化合物２，中間体１)３５０ｍｇ(１.１mmol)をジクロロメタン１７.５ｍｌ中に溶解し、撹拌しながら４−ニトロフェニルクロロホルメート２３０ｍｇ(１.１mmol)と混合した。４.５時間後、さらに４−ニトロフェニルクロロホルメート０.１当量(２３ｍｇ)を加え、溶液を一夜撹拌した。処理の際、生成した沈殿を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。このようにして得た粗生成物は、さらに精製することなく反応させることができた。
【０１０１】
６：１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル)尿素
４−ニトロフェニル[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]カルバメート塩酸塩(中間体１)１.０２ｇ(２.０mmol)]を無水ＤＭＦ３０ｍｌ中に溶解し、０℃で無水ＤＭＦ２５ｍｌ中の２−アミノ−１,３−プロパンジオール２００.５ｍｇ(２.２mmol)の溶液と混合した。混合物を室温で３時間撹拌した。一夜放置した後、溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ3溶液の間で分配した。有機相を除去し、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮した。このようにして得た粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール混合物)にかけ、所望の尿素５００ｍｇを得た。
【０１０２】
６ａ：１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル)尿素塩酸塩
１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル)尿素(実施例化合物６)を０.１Ｍ ＨＣｌ ４０ｍｌ中に溶解し、濾過し、凍結乾燥させて所望の塩酸塩１９４ｍｇを得た。
【０１０３】
実施例７：１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−(２−ヒドロキシ−１,１−ビスヒドロキシメチルエチル)尿素
【化１４】
2006521306.tif 000016
実施例６に記載されたものと同様のやり方で、４−ニトロフェニル[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]カルバメート塩酸塩(中間体１，実施例６)１.０２ｇ(２.０mmol)を２−アミノ−２−ヒドロキシメチルプロパン−１,３−ジオールと反応させた。同様の処理により標題化合物３９５ｍｇを得た。
【０１０４】
７ａ：１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−(２−ヒドロキシ−１,１−ビスヒドロキシメチルエチル)尿素塩酸塩
実施例６ａに記載された方法と同様の手法で、１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−(２−ヒドロキシ−１,１−ビスヒドロキシメチルエチル)尿素(実施例化合物７)２００ｍｇから出発して所望の塩酸塩１９５ｍｇを得た。
【０１０５】
実施例８：１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)尿素
【化１５】
2006521306.tif 000017
実施例６に記載された方法と同様のやり方で、４−ニトロフェニル[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]カルバメート塩酸塩(中間体１，実施例６)１.０２ｇ(２.０mmol)をＤ−グルカミンと反応させた。同様の処理により標題化合物２７３ｍｇを得た。
【０１０６】
８ａ：１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)尿素塩酸塩
実施例６ａに記載された方法と同様の手法で、１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−６−ペンタヒドロキシヘキシル)尿素(実施例化合物８)２００ｍｇから出発して所望の塩酸塩１８１ｍｇを得た。
【０１０７】
実施例９：１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−((４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２,４,５−トリヒドロキシ−６
−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３−イル)尿素
【化１６】
2006521306.tif 000018
最初に４−ニトロフェニル[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル] カルバメート塩酸塩(中間体１，実施例６)２５４ｍｇ(０.５mmol)を無水ＤＭＦ７ｍｌに投入し、そして０℃で、無水ＤＭＦ５ｍｌ中のＤ−グルコサミン塩酸塩１１９ｍｇ(０.５５mol)の懸濁液と混合した。実施例６に記載された方法と同様の手法でシリカゲル上のクロマトグラフィーの後、標題化合物８７ｍｇを得た。
【０１０８】
実施例１０：{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−スルホ−２−エチル)}尿素塩酸塩
【化１７】
2006521306.tif 000019
４−ニトロフェニル[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]カルバメート塩酸塩(中間体１，実施例６)１.０２ｇ(２.０mmol)を２−アミノエタンスルホン酸２７５ｍｇ(２.２mmol)、そしてまたトリエチルアミン０.８３ｍｌ(６.０mmol)と共に無水ＤＭＦ３０ｍｌ中、０℃で混合し、そして室温で２時間撹拌した。一夜放置した後、形成された沈殿から液体を濾過し、真空下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液中に取り、濾過し、１Ｎ ＨＣｌで中和すると固形物が沈殿した。濾過して乾燥させて粗生成物として標題化合物３５６ｍｇを得た。母液は凍結乾燥させ、残留物をジクロロメタンで磨砕した。不溶性の残留物(６３４ｍｇ)をすでに得た沈殿(３５６ｍｇ)と合わせ、シリカゲル上でクロマトグラフ処理した。分取ＨＰＬＣでさらに精製した後、生成物の画分を合わせ、凍結乾燥させた。このようにして得た生成物を１Ｎ ＨＣｌ中に溶解し、もう一度凍結乾燥させて所望の塩酸塩を得た。Ｈ2Ｏ中の溶解とさらなる凍結乾燥を繰り返して標題化合物２７１ｍｇを得た。
【０１０９】
実施例１１：{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−Ｎ'−(エチル−２−トリメチルアンモニウム)}尿素クロリド塩酸塩
【化１８】
2006521306.tif 000020
４−ニトロフェニル[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]カルバメート塩酸塩(中間体１，実施例６)１.０２ｇ(２.０mmol)を無水ＤＭＦ３０ｍｌ中に溶解し、０℃でＤＭＦ５ｍｌ中の２−アミノエチルトリメチルアンモニウムクロリド塩酸塩３３３ｍｇ(１.９mmol)の溶液と混合した。
トリエチルアミン０.２７７ｍｌ(２.０mmol)を加えた後、混合物を室温で４時間撹拌した。一夜放置した後、混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＨ2Ｏ中に取り、凍結乾燥させて粗生成物１.７７ｇを得た。分取ＨＰＬＣで精製して所望の生成物を得、これを１Ｎ ＨＣｌ中へ溶解し、凍結乾燥させて標題化合物に変換することができた。Ｈ2Ｏ中の溶解とさらなる凍結乾燥を繰り返した後、所望の塩酸塩５４４ｍｇを得た。
【０１１０】
実施例１２：{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−カルボキシ−３−ヒドロキシ−２Ｓ−プロピル)}尿素
【化１９】
2006521306.tif 000021
中間体１：{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−エトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−２Ｓ−プロピル)}尿素
４−ニトロフェニル[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]カルバメート塩酸塩(中間体１，実施例６)２５４ｍｇ(０.５mmol)を無水ＤＭＦ７ｍｌ中に溶解し、０℃で無水ＤＭＦ５ｍｌ中の(Ｓ)−セリンエチルエステル塩酸塩９３ｍｇ(０.５５mol)の溶液と混合した。トリエチルアミン１０４μｌ(０.７５mmol)を加えた後、混合物を室温で撹拌した。一夜放置した後、実施例６に記載された方法で処理を行い、標題化合物１８４ｍｇを得た。
【０１１１】
１２：{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−カルボキシ−３−ヒドロキシ−２Ｓ−プロピル)}尿素
{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−エトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−２Ｓ−プロピル)}尿素(中間体１)１７０ｍｇ(０.３６mmol)をメタノール２ｍｌ中に溶解し、２Ｍ ＫＯＨ２ｍｌと混合した。室温で３時間後、混合物を濃縮し、残留物をＨ2Ｏ中に取った。希ＨＣｌを加えてｐＨを約７にしてから、形成された沈殿から液体を濾過した。乾燥させて標題化合物８９ｍｇを得た。
【０１１２】
１２ａ：{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−カルボキシ−３−ヒドロキシ−２Ｓ−プロピル)}尿素塩酸塩
{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−カルボキシ−３−ヒドロキシ−２Ｓ−プロピル)}尿素(実施例化合物１２)５１ｍｇを０.１Ｍ ＨＣｌ ２０ｍｌ中に溶解し、凍結乾燥させて所望の塩酸塩５２ｍｇを得た。
【０１１３】
実施例１３：{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−カルボキシ−４−アミノカルボキシ−２Ｓ−ブチル)}尿素塩酸塩
【化２０】
2006521306.tif 000022
中間体１：{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−tert−ブトキシカルボニル−４−アミノカルボキシ−２Ｓ−ブチル)}尿素
実施例１２に記載された方法と同様のやり方で、４−ニトロフェニル[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]カルバメート塩酸塩(中間体１，実施例６)２５４ｍｇ(０.５mmol)を(Ｓ)−アスパラギンtert−ブチルエステル塩酸塩１２４ｍｇ(０.５５mmol)と反応させて標題化合物２２０ｍｇを得た。
【０１１４】
１３：{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−カルボキシ−４−アミノカルボキシ−２Ｓ−ブチル)}尿素塩酸塩
中間体１の２１０ｍｇ(０.４mmol)をトリフルオロ酢酸３ｍｌ中に溶解し、室温で３時間放置した。続いて、混合物を濃縮し、残留物をエーテルで磨砕し、吸引濾過して対応するトリフルオロアセテート２３０ｍｇを得た。これを０.１Ｎ ＨＣｌ中に溶解し、続いて凍結乾燥することによって所望の塩酸塩に変換した。
【０１１５】
実施例１４：３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−Ｎ−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)ベンズアミド塩酸塩
【化２１】
2006521306.tif 000023
中間体１：３−アセチル安息香酸
当業者に知られているやり方で３−アセチルベンゾニトリルからニトリル基を加水分解することによって標題化合物を製造した。
【０１１６】
中間体２：エチル３−アセチルベンゾエート
当業者に知られているやり方で３−アセチル安息香酸(中間体１)の酸触媒によるエステル化によって標題化合物を製造した。
【０１１７】
中間体３：エチル３−(２−ブロモアセチル)ベンゾエート
実施例１、中間体２に記載された方法と同様のやり方でエチル３−アセチルベンゾエート(中間体２)から標題化合物を合成した。
【０１１８】
中間体４：エチル３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾエート
実施例１の下で記載された合成経路と同様のやり方で、エチル３−(２−ブロモアセチル)ベンゾエート(中間体３)および２,４−ジクロロベンジルメチルアミン(実施例１，中間体１)から出発して工程を続け、アルキル化反応、還元および閉環反応の後、エチル３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾエートを得た。
【０１１９】
中間体５：３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)安息香酸
エチル３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾエート(中間体４)３.３ｇをメタノール６０ｍｌ中に溶解し、２Ｎ ＫＯＨ６０ｍｌと混合した。５０℃で２時間後、混合物を真空下で濃縮し、残留物を水およびエーテルの間で分配した。２Ｎ ＨＣｌを用いて水相をｐＨ約６に調整し、形成された沈殿を吸引濾過した。乾燥させて無色の固形物として標題化合物１.７ｇを得た。
【０１２０】
１４:３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−Ｎ−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)ベンズアミド塩酸塩
最初に３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)安息香酸(中間体５)３００ｍｇ(０.９mmol)をＤＭＦ１０ｍｌ中に投入し、０℃でトリエチルアミン０.１３７ｍｌ(１.０mmol)、そしてまたＴＯＴＵ３５４ｍｇ(１.１
mmol)と混合した。混合物を、０℃で１５分間、そして室温で３０分間撹拌した。続いて、この溶液をＤＭＦ１０ｍｌおよびＨ2Ｏ ３ｍｌ中のＤ−グルカミン１９６ｍｇ(１.０８mmol)およびトリエチルアミン０.１３７ｍｌ(１.０mmol)からなる第２の溶液に滴加し、室温で撹拌した。２時間後、混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製した。分取ＨＰＬＣでさらに精製した後、トリフルオロアセテートとして所望のベンズアミドを得た。０.１Ｎ ＨＣｌ中の溶解、その後の凍結乾燥により無色の固形物として所望の塩酸塩を得た。
【０１２１】
実施例１５：３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル)ベンズアミド塩酸塩
【化２２】
2006521306.tif 000024
実施例１４に記載された方法と同様のやり方で３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)安息香酸(実施例１４，中間体５)および２−アミノ−１,３−プロパンジオールから出発して標題化合物を製造した。
【０１２２】
実施例１６：(Ｓ)−２−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾイルアミノ]−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩
【化２３】
2006521306.tif 000025
実施例１４に記載された方法と同様のやり方で、３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)安息香酸(実施例１４，中間体５)およびＬ−(＋)セリンから出発して標題化合物を製造した。
【０１２３】
実施例１７：(Ｓ)−２−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾイルアミノ]コハク酸塩酸塩
【化２４】
2006521306.tif 000026
中間体１：ジ−tert−ブチル(Ｓ)−２−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾイルアミノ]コハク酸塩
実施例１４に記載された方法と同様のやり方で、ＴＯＴＵが媒介するカップリング反応において３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)安息香酸(実施例１４，中間体５)３００ｍｇ(０.９mmol)をジ−tert−ブチルアスパラギン酸３０４ｍｇ(１.０mmol)と反応させ、分取ＨＰＬＣで精製した後、トリフルオロアセテートとして標題化合物１７０ｍｇを得た。
【０１２４】
１７: ２Ｓ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾイルアミノ]コハク酸塩酸塩
ジ−tert−ブチル２Ｓ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾイルアミノ]コハク酸塩(中間体１)１７０ｍｇをジクロロメタン１５ｍｌ中に溶解し、トリフルオロ酢酸５ｍｌと混合した。室温で１時間後、混合物を真空下で濃縮し、残留物を０.１Ｎ ＨＣｌ ３０ｍｌ中に取り、凍結乾燥させた。Ｈ2Ｏ中の溶解とさらなる凍結乾燥を繰り返した後、標題化合物１３０ｍｇを得た。
【０１２５】
実施例１８：(Ｓ)−２−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾイルアミノ]−４−スクシンアミド酸塩酸塩
【化２５】
2006521306.tif 000027
中間体１：tert−ブチル(Ｓ)−２−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾイルアミノ]−４−スクシンアメート
実施例１４に記載された方法と同様のやり方で、ＴＯＴＵが媒介するカップリング反応において３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)安息香酸(実施例１４，中間体５)３００ｍｇ(０.９mmol)をtert−ブチルアスパラギン酸２４２ｍｇ(１.０８mmol)と反応させ、シリカゲルで精製した後、標題化合物５５０ｍｇを得た。
【０１２６】
１８：(Ｓ)−２−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾイルアミノ]−４−スクシンアミド酸塩酸塩
tert−ブチル２Ｓ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾイルアミノ]−４−スクシンアメート(中間体１)５５０ｍｇをジクロロメタン２０ｍｌ中に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸５ｍｌと混合した。３時間後、混合物を真空下で濃縮し、トルエンを用いて共蒸留を１回行った。残留物を加熱しながら０.１Ｎ ＨＣｌ中に溶解し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＨ2Ｏ中に溶解し、凍結乾燥させて標題化合物３２２ｍｇを得た。
【０１２７】
実施例１９：Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−Ｎ'−[１−カルボキシ−５−グアニジノ−２Ｓ−ペンチル]尿素塩酸塩
【化２６】
2006521306.tif 000028
中間体１：１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−[１−tert−ブトキシカルボニル−５−Ｎ'−(２,２,５,７,８−ペンタメチルクロミル−６−スルホニル)グアニジノ−２Ｓ−ペンチル]尿素
実施例６に記載された方法と同様のやり方で、４−ニトロフェニル[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]カルバメート塩酸塩(中間体１，実施例６)３７３ｍｇ(０.７３mmol)を無水ＤＭＦ１０ｍｌ中に溶解し、０℃でtert−ブチルＳ−２−アミノ−５−(Ｎ'−(２,２,５,７,８−ペンタメチルクロミル−６−スルホニル)グアニジノペンタノエート４００ｍｇ(０.８mmol)と反応させ、シリカゲル上でのクロマトグラフィーの後、標題化合物６５７ｍｇを得た。
【０１２８】
１９：Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−Ｎ'−[１−カルボキシ−５−グアニジノ−２  Ｓ−ペンチル]尿素塩酸塩
１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−[１−tert−ブトキシカルボニル−５−Ｎ'−(２,２,５,７,８−ペンタメチルクロミル−６−スルホニル)グアニジノ−２Ｓ−ペンチル]尿素５９０ｍｇをトリフルオロ酢酸２５ｍｌ中に取り、室温で１時間撹拌した。その後、混合物を真空下で濃縮し、残留物をエーテルで磨砕し、吸引濾過した。生成した粗生成物を、１Ｎ ＨＣｌ中に取り、濾過して凍結乾燥させた。分取ＨＰＬＣで精製した後、生成物画分を濃縮し、０.１Ｎ ＨＣｌ中に溶解し、そして凍結乾燥させた。その後、Ｈ2Ｏ中の溶解を繰り返し、続いて凍結乾燥させて標題化合物１７０ｍｇを得た。
【０１２９】
実施例２０：{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−(ＲまたはＳ)−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−カルボキシ−４−アミノカルボキシ−２Ｓ−ブチル)}尿素塩酸塩
【化２７】
2006521306.tif 000029
中間体１：
１ａ：(Ｒ)−３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニルアミンおよび
１ｂ：(Ｓ)−３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニルアミン
３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニルアミン(実施例２，中間体１)１０ｇをキラル相上で鏡像異性体に分離した。
ベースライン分離における分取分離条件：
キラルカラム：Chiralpak AD 10  ５０×１０ｃｍ，ベースをあらかじめ  調整；
溶媒：４５:４：１のアセトニトリル：エタノール：メタノール
流速：３００ｍｌ／分
キラル相に関する分析データ：
キラルカラム：Chiralpak ADH/33 ２５０×４.６，ベースをあらかじめ調整；
溶媒：４５:４：１のアセトニトリル：エタノール：メタノール
流速：１ｍｌ／分
温度：３０℃
鏡像異性体Ａの保持時間：４.４９８分、
鏡像異性体Ａの収量：４.０ｇ；
鏡像異性体Ｂの保持時間：５.４８０分、
鏡像異性体Ｂの収量：４.５ｇ
【０１３０】
中間体２：４−ニトロフェニル(ＲまたはＳ)−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]カルバメート塩酸塩
実施例６(中間体１)に記載された方法と同様のやり方で、中間体１の鏡像異性体Ｂ１.
５４ｇ(５.０mmol)を４−ニトロフェニルクロロホルメート１.１当量と反応させて標題化合物１.８７ｇを得た。
{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−(ＲまたはＳ)−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−カルボキシ−４−アミノカルボキシ−２Ｓ−ブチル)}尿素塩酸塩
実施例１３に明記された合成経路と同様のやり方で、４−ニトロフェニル(ＲまたはＳ)−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]カルバメート塩酸塩(中間体２)およびtert−ブチル(Ｓ)−アスパルテート塩酸塩から出発して、ジアステレオ異性的に純粋な形態で標題化合物を製造した。
【０１３１】
実施例２１：{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−(ＲまたはＳ)−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−カルボキシ−３−ヒドロキシ−２Ｓ−プロピル)}尿素塩酸塩
【化２８】
2006521306.tif 000030
中間体１：{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−(ＲまたはＳ)−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−tert−ブトキシカルボニル−３−ブトキシ−２Ｓ−プロピル)}尿素
実施例１２、中間体１に記載されたものと同様のやり方で、４−ニトロフェニル(ＲまたはＳ)−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]カルバメート塩酸塩(中間体２，実施例２０)５０９ｍｇ(１.０mmol)をtert−ブチル(Ｓ)−２−アミノ−３−tert−ブトキシプロピオネート塩酸塩２８０ｍｇ(１.１mmol)と反応させて標題化合物４６０ｍｇを得た。
【０１３２】
２１：{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−(ＲまたはＳ)−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−カルボキシ−３−ヒドロキシ−２Ｓ−プロピル)}尿素塩酸塩
{Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−(ＲまたはＳ)−イル)フェニル]−Ｎ'−(１−tert−ブトキシカルボニル−３−ブトキシ−２Ｓ−プロピル)}尿素(中間体１)２７０ｍｇ(０.４９mmol)をトリフルオロ酢酸１２ｍｌ中、室温で１時間撹拌した。その後、混合物を濃縮した。残留物をエーテルで磨砕し、吸引濾過してトリフルオロアセテート２４７ｍｇを得た。これをＨ2Ｏ ３０ｍｌ／１Ｎ ＨＣｌ ３０ｍｌに溶解して凍結乾燥させた。Ｈ2Ｏ中の溶解とその後の凍結乾燥を繰り返して標題化合物１８２ｍｇを得た。
【０１３３】
実施例２２：１−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−(ＲまたはＳ)−イル)フェニル]−３−(２−ヒドロキシ−１,１−ビスヒドロキシメチルエチル)尿素塩酸塩
【化２９】
2006521306.tif 000031
４−ニトロフェニル(ＲまたはＳ)−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]カルバメート塩酸塩(中間体２，実施例２０) ５０９ｍｇ(１.０mmol)および２−アミノ−２−ヒドロキシメチルプロパン−１,３−ジオールから出発して、実施例７／７ａに記載された方法と同様の手法により所望の鏡像的に純粋な塩酸塩１０１ｍｇを得た。
【０１３４】
実施例２３：１−[３−((ＲまたはＳ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)尿素塩酸塩
【化３０】
2006521306.tif 000032
４−ニトロフェニル(ＲまたはＳ)−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]カルバメート塩酸塩(中間体２，実施例２０)５０９ｍｇ(１.０mmol)およびＤ−グルカミンから出発して、実施例８／８ａに記載された方法と同様の手法により所望のジアステレオマー的に純粋な塩酸塩１６９ｍｇを得た。
【０１３５】
実施例２４：５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−Ｎ,Ｎ'−ビス(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル)イソフタルアミド塩酸塩
【化３１】
2006521306.tif 000033
中間体１：１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン
３,５−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸５.１６ｇ(２０mmol)を無水ＴＨＦ１００ｍｌ中に溶解し、０℃でジエチルエーテル中のメチルリチウムの１.６Ｍ溶液３１.２５ｍｌと混合した。混合物を室温で５時間撹拌した後、Ｈ2Ｏを加えて過剰のメチルリチウムを加水分解し、溶媒を真空下で除去した。残留物をジクロロメタン中に取り、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。有機相を除去し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより標題化合物３.９７ｇを得た。
【０１３６】
中間体２：１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−２−ブロモエタノン
１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン(中間体１)２.９７ｇ(１１.６mmol)を氷酢酸１５ｍｌ中に溶解し、０℃でＢｒ2１.８２ｇ(１１.４mmol)と混合し、５０℃で２.５時間撹拌した。一夜放置した後、反応混合物を氷に加え、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた酢酸エチル相をＨ2Ｏでさらに２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮し、標題化合物４ｇを得た。
【０１３７】
中間体３：４−(３,５−ビス(トリフルオロメチルフェニル)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン
１−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−２−ブロモエタノン(中間体２)および２,４−ジクロロベンジルメチルアミン(実施例１，中間体１)から出発し、実施例１の下で記載された合成経路と同様のやり方で工程を続け、アルキル化反応、還元および閉環反応の後、４−(３,５−ビス(トリフルオロメチルフェニル)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを得た。
【０１３８】
中間体４：５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)イソフタル酸
４−(３,５−ビス(トリフルオロメチルフェニル)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン(中間体３)８００ｍｇ(１.９mmol)をクロロスルホン酸６ｍｌおよび濃硫酸５ｍｌの混合物中に入れ、続いて１００℃に６時間加熱した。処理の際、混合物を氷に加え、沈殿を吸引濾過し、乾燥させて硫酸水素塩として所望のイソフタル酸７７２ｍｇを得た。
【０１３９】
２４:５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−Ｎ,Ｎ'−ビス(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル)イソフタルアミド塩酸塩
中間体４の９５ｍｇをＤＭＦ４ｍｌ中に溶解し、０℃でＤＭＦ３ｍｌ中のトリエチルアミン７５.９ｍｇ(０.７５mmol)およびＴＯＴＵ１６４ｍｇ(０.５mmol)の溶液を加えた。混合物を０℃で３０分間、そして室温で３０分間撹拌した。生成した溶液を、ＤＭＦ５ｍｌ中の２−アミノ−１,３−プロパンジオール４６ｍｇ(０.５mmol)の溶液に加えた。さらにトリエチルアミン５０.６ｍｇ(０.５mmol)を加えた後、混合物を室温で撹拌した。処理の際、溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲル上で精製した。分取ＨＰＬＣでさらに精製した後、生成物画分を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ中に溶解し、凍結乾燥させて標題化合物４８ｍｇを単離した。
【０１４０】
実施例２５：５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−Ｎ,Ｎ'−ビス(２−ヒドロキシ−１,１−ビスヒドロキシメチルエチル)イソフタルアミド塩酸塩および
実施例２６：５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１,１−ビスヒドロキシメチルエチル)イソフタルアミド塩酸塩
【化３２】
2006521306.tif 000034
実施例２４に記載された方法と同様のやり方で、ＴＯＴＵが媒介する反応において５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)イソフタル酸(中間体４，実施例２４)９５ｍｇを２−アミノ−２−ヒドロキシメチルプロパン−１,３−ジオールと反応させた。その後のシリカゲル上での精製では、２つの画分を単離することができ、それらをいずれも分取ＨＰＬＣ上でさらなる精製にかけた。生成物画分を濃縮し、希ＨＣｌ中に溶解し、続いて凍結乾燥させて実施例２５の標題化合物１７ｍｇ、そしてまた実施例２６の標題化合物３３ｍｇを得た。
【０１４１】
実施例２７：５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−Ｎ,Ｎ'−ビス((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)イソフタルアミド塩酸塩および
実施例２８：５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−Ｎ−((２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)イソフタルアミド塩酸塩
【化３３】
2006521306.tif 000035
５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)イソフタル酸(中間体４，実施例２４)９５ｍｇから出発して、実施例２５／２６に記載された方法と同様の手法で実施例化合物２７を１１ｍｇ、そしてまた実施例化合物２８を２９ｍｇ得た。
【０１４２】
実施例２９：(Ｓ)−２−[３−((Ｓ)−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルカルバモイル)−５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾイルアミノ]−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩
【化３４】
2006521306.tif 000036
中間体１：tert−ブチル(Ｓ)−３−tert−ブトキシ−２−[３−((Ｓ)−２−tert−ブトキシ−１−tert−ブトキシカルボニルエチルカルバモイル)−５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾイルアミノ]プロピオネート
実施例２４に記載されたＴＯＴＵカップリングと同様のやり方で、５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)イソフタル酸(中間体４，実施例２４)９５ｍｇをtert−ブチル(Ｓ)−２−アミノ−３−tert−ブトキシプロピオネート塩酸塩１２７ｍｇと反応させて、シリカゲル上のクロマトグラフィーの後、標題化合物２００ｍｇを得た。
【０１４３】
２９：(Ｓ)−２−[３−((Ｓ)−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルカルバモイル)−５−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)ベンゾイルアミノ]−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩
中間体１の２００ｍｇをトリフルオロ酢酸５ｍｌ中、室温で１時間撹拌した。続いて、溶媒を真空下で除去し、残留物をエーテルで磨砕し、吸引濾過した。このようにして得たトリフルオロアセテートを希ＨＣｌ中に溶解し、凍結乾燥させて標題化合物１０９ｍｇを得た。
【０１４４】
実施例３０：Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−(Ｓ)−２−アミノ−５−グアニジノペンタンアミド塩酸塩
【化３５】
2006521306.tif 000037
中間体１：Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−２Ｓ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−(Ｎ',Ｎ''−ジ−tert−ブトキシカルボニル)−グアニジノペンタンアミド
最初に(Ｓ)−５−(Ｎ',Ｎ''−ジ−tert−ブトキシカルボニルグアニジノ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノペンタン酸５７０ｍｇ(１.２mmol)をＤＭＦ１０ｍｌ中に投入
し、トリエチルアミン４０５ｍｇ(４.０mmol)を加えた。０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ４０６ｍｇ(３.０mmol)、ＤＩＣ３７９ｍｇ(３.０mmol)およびＤＭＡＰ６１ｍｇ(０.５mmol)を加えた。その後、混合物を０℃でＤＭＦ６ｍｌ中の３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニルアミン(実施例２，中間体１)３０７ｍｇ(１.０mmol)の溶液と混合し、室温で撹拌した。処理の際、溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル中に取り、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。有機相を除去し、水相を酢酸エチルでもう１回抽出した。合わせた有機相を２Ｎ ＨＣｌで１回、Ｈ2Ｏで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて回転蒸発により濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーの後、標題化合物２３７ｍｇを得た。
【０１４５】
３０：Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−(Ｓ)−２−アミノ−５−グアニジノペンタンアミド塩酸塩
中間体１の２３７ｍｇをジクロロメタン５ｍｌ中に溶解し、０℃でトリフルオロ酢酸１ｍｌと混合した。混合物を室温に加温させ、２４時間撹拌した。その後、混合物から溶媒を除き、トルエンで１回共蒸留した。このようにして得た生成物を、０.１Ｎ ＨＣｌ ２５ｍｌ中に溶解し、濾過して凍結乾燥させた。Ｈ2Ｏ中の溶解とその後の凍結乾燥を繰り返して標題化合物１６２ｍｇを得た。
【０１４６】
実施例３１：Ｎ−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−(Ｓ)−２−アミノ−５−グアニジノペンタンアミドトリフルオロアセテート
【化３６】
2006521306.tif 000038
４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニルアミン(実施例１，中間体６)および(Ｓ)−５−(Ｎ',Ｎ''−ジ−tert−ブトキシカルボニルグアニジノ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノペンタン酸から出発して、実施例３０に記載された方法と同様の手法で、その後、トリフルオロ酢酸で処理してトリフルオロアセテートとして標題化合物を得た。
【０１４７】
実施例３２：(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピオンアミドトリフルオロアセテート
【化３７】
2006521306.tif 000039
実施例３０に記載された手法と同様のやり方で、３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニルアミン(実施例２，中間体１)およびtert−ブチル４−((Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−カルボキシエチル)イミダゾール−１−カルボキシレートから出発して、その後、トリフルオロ酢酸で処理して標題化合物を製造した。
【０１４８】
実施例３３：(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパンアミドトリフルオロアセテート
【化３８】
2006521306.tif 000040
実施例３０に記載された手法と同様のやり方で、４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニルアミン(実施例１，中間体６)およびtert−ブチル４−((Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−カルボキシエチル)イミダゾール−１−カルボキシレートから出発して、その後、トリフルオロ酢酸で処理して標題化合物を製造した。
【０１４９】
実施例３４：エチル{３−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−フェニル]ウレイド}アセテート塩酸塩
【化３９】
2006521306.tif 000041
４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニルアミン(９５ｍｇ，実施例１，中間体６)をアセトニトリル(２ｍｌ)中に溶解し、撹拌しながらエチルイソシアナトアセテート(３０ｍｇ)を滴加した。４時間後、溶液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む画分を合わせ、アセトニトリルをロータリーエバポレーター上で除去し、水性残留物を炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで３回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させて、続いて乾燥させた。残留物を塩酸水溶液に取り、凍結乾燥させた。所望の化合物１０７ｍｇを得た。
【０１５０】
実施例３５：エチル{３−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−フェニル]ウレイド}アセテート塩酸塩
【化４０】
2006521306.tif 000042
実施例３４と同様のやり方で、３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニルアミン(実施例２，中間体１)およびエチルイソシアナトアセテートを反応させた。
【０１５１】
実施例３６：エチル{３−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−フェニル]ウレイド}アセテート塩酸塩
【化４１】
2006521306.tif 000043
実施例３４と同様のやり方で、２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル)フェニルアミン(実施例３，中間体５)およびエチルイソシアナトアセテートを反応させた。
【０１５２】
実施例３７：{３−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−ウレイド}酢酸，トリフルオロ酢酸塩
【化４２】
2006521306.tif 000044
エチル３−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]ウレイド}アセテート塩酸塩(９ｍｇ，実施例３５)を水(２ｍｌ)および飽和炭酸カリウム溶液(０.２５ｍｌ)と混合して４８時間撹拌した。２Ｎ塩酸水溶液を用いてｐＨを２に調整し、溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む画分を合わせ、アセトニトリルをロータリーエバポレーター上で除去し、残留物を凍結乾燥させた。所望の化合物６ｍｇを得た。
【０１５３】
実施例３８：{３−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−ウレイド}酢酸，トリフルオロ酢酸塩
【化４３】
2006521306.tif 000045
実施例４と同様のやり方で、エチル３−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル)フェニル]ウレイド]アセテート塩酸塩を加水分解した。
【０１５４】
実施例３９：{３−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]−ウレイド}酢酸，トリフルオロ酢酸塩
【化４４】
2006521306.tif 000046
実施例４と同様のやり方で、エチル３−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル]ウレイド}アセテート塩酸塩(実施例３６)を加水分解した。
【０１５５】
実施例４０：エチル{３−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(ＲまたはＳ)−イル)フェニル]ウレイド}アセテート
【化４５】
2006521306.tif 000047
アセトニトリルの代わりに溶媒としてジクロロメタンを用いた他は、実施例３４と同様のやり方で、３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(ＲまたはＳ)−イル)フェニルアミン(実施例２０，中間体１，鏡像異性体Ｂ)およびエチルイソシアナトアセテートを反応させた。
【０１５６】
実施例４１：エチル{３−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(ＲまたはＳ)−イル)フェニル]ウレイド}アセテート
【化４６】
2006521306.tif 000048
中間体１：
(Ｒ)−２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニルアミンおよび
(Ｓ)−２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニルアミン
２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニルアミン(実施例３，中間体５)をキラル相上で鏡像異性体に分離した。
分取分離条件：
キラルカラム：Chiralpak AD 10 ３５×１０ｃｍ
溶媒：アセトニトリル
流速：３００ｍｌ／分
キラル相に関する分析データ：
キラルカラム：Chiralpak ADH ２５０×４.６ｍｍ、
溶媒：アセトニトリル
流速：１ｍｌ／分
温度：３０℃
鏡像異性体Ａの保持時間：５.１分
鏡像異性体Ｂの保持時間：７.３分
実施例４０と同様のやり方で、２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(ＲまたはＳ)−イル)フェニルアミン(鏡像異性体Ｂ)およびエチルイソシアナトアセテートを反応させた。
【０１５７】
実施例４２：エチル{３−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(ＲまたはＳ)−イル)フェニル]ウレイド}アセテート
【化４７】
2006521306.tif 000049
中間体１：
(Ｒ)−４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニルアミンおよび
(Ｓ)−４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニルアミン
４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)−フェニルアミン(実施例１，中間体６)をキラル相上で鏡像異性体に分離した。
分取分離条件：
キラルカラム：Chiralpak AD 10 ３５×１０ｃｍ
溶媒：ＭｅＯＨ／０.１％ＤＥＡ
流速：３００ｍｌ／分
キラル相に関する分析データ：
キラルカラム：Chiralpak ADH ２５０×４.６ｍｍ、
溶媒：ＭｅＯＨ／０.１％ＤＥＡ
流速：１ｍｌ／分
温度：３０℃
鏡像異性体Ａの保持時間：４.８分
鏡像異性体Ｂの保持時間：７.６分
実施例４０と同様のやり方で、４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(ＲまたはＳ)−イル)フェニルアミン(鏡像異性体Ｂ)およびエチルイソシアナトアセテートを反応させた。
【０１５８】
実施例４３：{３−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(ＲまたはＳ)−イル)−フェニル]ウレイド}酢酸，トリフルオロ酢酸塩
【化４８】
2006521306.tif 000050
溶媒としてエタノールを用い、塩基として水酸化ナトリウム水溶液を用いた他は、実施例４と同様のやり方で、エチル{３−[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(ＲまたはＳ)−イル)フェニル]ウレイド}アセテート塩酸塩(実施例４２)を加水分解した。
【０１５９】
実施例４４：{３−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(ＲまたはＳ)−イル)−フェニル]ウレイド}酢酸，トリフルオロ酢酸塩
【化４９】
2006521306.tif 000051
最初にエチル{３−[２−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(ＲまたはＳ)−イル)フェニル]ウレイド}アセテート塩酸塩(４３０ｍｇ，実施例４１)を水(３５ｍｌ)中に投入し、撹拌しながら１０％塩酸と混合した。還流下で３時間後、混合物を加水分解した。溶媒は除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む画分を合わせて、溶媒をロータリーエバポレーター上で除去した。シリカゲル(１:１酢酸エチル／メタノール)を用いて残留物をさらに精製し、生成物を含む画分を合わせ、溶媒をロータリーエバポレーター上で除去し、残留物を凍結乾燥させた。所望の化合物４５ｍｇを得た。
【０１６０】
実施例４５：{３−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(ＲまたはＳ)−イル)−フェニル]ウレイド}酢酸，トリフルオロ酢酸塩
【化５０】
2006521306.tif 000052
アセトニトリル溶媒なしの他は実施例４と同様のやり方で、エチル{３−[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(ＲまたはＳ)−イル)フェニル]ウレイド}アセテート塩酸塩(実施例４０)を加水分解した。
【０１６１】
実施例４６：２−メトキシエチル[４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(ＲまたはＳ)−イル)フェニル]カルバメート
【化５１】
2006521306.tif 000053
４−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(ＲまたはＳ)−イル)フェニルアミン(７０ｍｇ，実施例２０，中間体１，鏡像異性体Ｂ)を塩化メチレン(４.５ｍｌ)中に溶解し、撹拌しながら塩化メチレン(０.５ｍｌ)中の２−メトキシエチルクロロホルメート(３９ｍｇ)の溶液をゆっくり滴加した。一夜放置した後、溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む画分を合わせ、アセトニトリルをロータリーエバポレーター上で除去し、残留物を塩酸と混合し、凍結乾燥させた。所望の化合物８０ｍｇを得た。
【０１６２】
実施例４７：２−メトキシエチル[３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４(ＲまたはＳ)−イル)フェニル]カルバメート
【化５２】
2006521306.tif 000054
実施例１３と同様のやり方で、３−(６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル)フェニルアミン(実施例２，中間体１)を２−メトキシ−エチルクロロホルメートと反応させた。しかしながら、クロマトグラフィーを省くことができた。
条件
分取ＨＰＬＣ：特に明記しない限り、分取ＨＰＬＣは、以下の条件下で実施した：
固定相：Merck Purospher RP18(１０μＭ)２５０×２５ｍｍ
移動相：９０％Ｈ2Ｏ(０.０５％ＴＦＡ)→９０％アセトニトリル；４０分  間；２５ｍｌ／分
ＬＣＭＳ方法：
方法Ａ：
固定相：YMC, J'sphere ODS, H80 ２０×２４μ；
移動相：０分，９０％Ｈ2Ｏ(０.０５％ＴＦＡ)；２.５分，９５％ＡＣＮ；３.３分，９５％ＡＣＮ；３.３５分，９０％Ｈ2Ｏ；１ｍｌ／分；３０℃
方法Ｂ：
固定相：Merck Purosphere ３μ ２×５５ｍｍ；
移動相：０分，９５％Ｈ2Ｏ(０.０５％ＴＦＡ)；４分，９５％ＡＣＮ；５.５分，９５％ＡＣＮ；６.５分，９５％Ｈ2Ｏ；０.５ｍｌ／分；３０℃
方法Ｃ：
固定相：Merck Purosphere ５μ ２×５５ｍｍ；
移動相：０分，９５％Ｈ2Ｏ(０.０５％ＴＦＡ)；３分，９５％ＡＣＮ；４.５分，９５％ＡＣＮ；５.５分，９５％Ｈ2Ｏ；０.５ｍｌ／分；３０℃
方法Ｄ：
固定相：YMC, J'sphere ODS, H80 ２０×２４μ；
移動相：０分，９０％Ｈ2Ｏ(０.０５％ＴＦＡ)；１.９分，９５％ＡＣＮ；２.４分，９５％ＡＣＮ；２.４５分，９０％Ｈ2Ｏ；１ｍｌ／分；３０℃
方法Ｅ：
固定相：Merck Purosphere ５μ ２×５５ｍｍ；
移動相：０分，９５％Ｈ2Ｏ(０.０５％ＴＦＡ)；３.５分，９５％ＡＣＮ；４.５分，９５％ＡＣＮ；５.５分，９５％Ｈ2Ｏ；０.５ｍｌ／分；３０℃
方法Ｆ：
固定相：YMC J'sphere ODS H80 ２０×２.１ｍｍ
移動相：９０％Ｈ2Ｏ(０.０５％ＴＦＡ)→９５％アセトニトリル；１.９分；９５％  アセトニトリル；０.５分→１０％アセトニトリル；０.０５分；１ｍｌ／分
方法Ｇ：
固定相：YMC J'sphere ODS H80 ２０×２.１ｍｍ
移動相：９６％Ｈ2Ｏ(０.０５％ＴＦＡ)→９５％アセトニトリル；２.０分；９５％  アセトニトリル；０.４分→４％アセトニトリル；０.０５分；１ｍｌ／分
【０１６３】
【表１】
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【０１６４】
【表２】
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【０１６５】
薬理学的データ：
試験の説明：
この試験では、酸性化後の細胞内ｐＨ(ｐＨi)の回復を測定し、この回復は、機能性ＮＨＥの場合、炭酸水素イオンのない条件下でも生じる。このために、ｐＨ感受性蛍光染料ＢＣＥＣＦを用いてｐＨiを測定した(Calbiochem，ＢＣＥＣＦ−ＡＭ前駆体を用いた)。最初に、細胞をＢＣＥＣＦと共に装填した。ＢＣＥＣＦ蛍光は、Ratio Fluorescence Spect
rometer (Photon Technology International, South Brunswick, N.J., USA)において５０５および４４０ｎｍの励起波長、そして５３５ｎｍの蛍光波長で測定し、そして較正曲線によってｐＨiに変換した。ＢＣＥＣＦを装填する間に、すでに細胞をＮＨ4Ｃｌ緩衝液(ｐＨ７.４)中にインキューベートしておいた(ＮＨ4Ｃｌ緩衝液：１１５ｍＭ ＮａＣｌ，２０ｍＭ  ＮＨ4Ｃｌ，５ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ ＣａＣｌ2，１ｍＭ ＭｇＳＯ4，２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，５ｍＭグルコース，１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ；１Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨ７.４にした)。ＮＨ4Ｃｌを含まない緩衝液(下記参照)９７５μｌを、ＮＨ4Ｃｌ緩衝液中にインキューベートされた細胞の２５μｌアリコートに加えることによって細胞内酸性化を誘発させた。その後のｐＨ回復の比率をＮＨＥ１について２分間、ＮＨＥ２について５分間、そしてＮＨＥ３について３分間記録した。試験物質の阻害能力の計算では、最初に、完全にまたは絶対にｐＨ回復が起こらない緩衝液中で細胞を調査した。完全なｐＨ回復(１００％)については、Ｎａ+を含む緩衝液(１３３.８ｍＭ ＮａＣｌ，４.７ｍＭ ＫＣｌ，１.２５ｍＭ ＣａＣｌ2，１.２５ｍＭ，ＭｇＣｌ2，０.９７ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4，０.２３ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ4，５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，５ｍＭグルコース，１Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨ７.０にした)中で細胞をインキュベートした。０％値の決定については、Ｎａ+を含まない緩衝液(１３３.８ｍＭ塩化コリン，４.７ｍＭ ＫＣｌ，１.２５ｍＭ ＣａＣｌ2，１.２５ｍＭ ＭｇＣｌ2，０.９７ｍＭ Ｋ2ＨＰＯ4，０.２３ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4，５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，５ｍＭグルコース，１Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨ７.０にした)中で細胞をインキューベートした。試験物質をＮａ+を含む緩衝液中で調製した。物質のそれぞれの試験濃度での細胞内ｐＨの回復を最大回復のパーセントで示した。プログラムSigma-Plotにより個々のＮＨＥサブタイプについて、ｐＨ回復のパーセンテージを用いて特定の物質のＩＣ50値を算出した。
いくつかの実施例化合物の阻害データを、例として表２に示した。
【０１６６】
【表３】
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【国際調査報告】
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