(57)【要約】本発明は、放射性同位元素を反応性前駆体に結合してポジトロン放射分子画像化プローブを形成する反応をマイクロ流体環境において行う、放射性化学物質の調製のための方法及び装置を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイクロ流体環境において放射化学溶液を生成するための方法であって、該方法は、
ｉ）第１の導入ポートと、第２の導入ポートと、排出ポートと、第１導入ポート、第２の導入ポート及び排出ポートと流体連通関係にある少なくとも一個のマイクロチャネルとを備えたマイクロリアクタを提供することと、
ｉｉ）放射性同位元素と反応するのに適した反応性前駆体を含み有機溶媒に溶解された前駆体溶液を提供し、前駆体溶液をマイクロリアクタの第１の導入ポートに導入することと、
ｉｉｉ）有機溶媒に溶解された放射性同位元素を含む放射性溶液を提供し、放射性溶液をマイクロリアクタの第２の導入ポートに導入することと、
ｉｖ）マイクロリアクタの少なくとも一個のマイクロチャネルにおいて前駆体溶液を放射性溶液と合一することにより、前駆体溶液と放射性溶液とがマイクロチャネル内を流れる間に反応性前駆体を放射性同位元素と反応させることができ、溶液状態の放射性化学物質を形成することとを含む方法。
【請求項２】
マイクロリアクタの排出ポートから放射化学溶液を回収する段階を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
放射化学溶液内に存在する放射性化学物質を脱溶媒和する段階を更に含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
放射化学溶液内に存在する放射性化学物質を脱保護する段階を更に含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
放射化学溶液内に存在する放射性化学物質を精製する段階を更に含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
放射化学溶液内に存在する放射性化学物質の放射活性を測定する段階を更に含む、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
放射性同位元素を溶解させる有機溶媒が極性非プロトン性溶媒である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
反応性前駆体を溶解させる有機溶媒が極性非プロトン性溶媒である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
極性非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）からなる群から選択される、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
放射性同位元素は、フロリド−１８、炭素−１１、窒素−１３及び酸素−１５からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
放射性同位元素は、相間移動触媒と塩の複合体を含む配位化合物からなるフロリド−１８、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
反応性前駆体は、糖、アミノ酸、タンパク質、ヌクレオシド及びヌクレオチドからなる群から選択される有機分子である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
反応性前駆体は、Ｘ−Ｒ（式中、Ｒはアルキル、置換アルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｘは求核性脱離基である）構造を有する有機分子である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｘはハロゲン又は擬ハロゲンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
反応性前駆体及び放射性溶液は、少なくとも第１の導入ポート或いは第２の導入ポートに正圧を加えるための手段によってマイクロリアクタ内を流れる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
正圧を加えるための手段は少なくとも一個のポンプである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記合一段階中に反応性前駆体及び放射性溶液を加熱する段階を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
マイクロリアクタは更に、
マイクロリアクタの第１の導入部と流体連通関係にある第１のマイクロチャネル通路と、
マイクロリアクタの第２の導入部と流体連通関係にある第２のマイクロチャネル通路と、
マイクロリアクタの排出部と流体連通関係にある第３のマイクロチャネル通路とを含み、  第１、第２及び第３のマイクロチャネル通路は互いに交差している、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
放射化学溶液が、
２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−Ｄ−グルコース（［１８Ｆ］ＦＤＧ）、
９−［４−［１８Ｆ］フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］グアニン（［１８Ｆ］ＦＨＢＧ）、
９−［（３−［１８Ｆ］フルオロ−１−ヒドロキシ−２−プロポキシ）メチル］グアニン（［１８Ｆ］ＦＨＰＧ）、
３−（２'−［１８Ｆ］フルオロエチル）スピペロン（spiperone）（［１８Ｆ］ＦＥＳＰ）、
３'−デオキシ−３'−［１８Ｆ］フルオロチミジン(［１８Ｆ］ＦＬＴ）、
４−［１８Ｆ］フルオロ−Ｎ−［２−［１−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−Ｎ−２−ピリジニル−ベンズアミド（［１８Ｆ」ｐ−ＭＰＰＦ）、
２−（１−６−［（２−［１８Ｆ］フルオロエチル）（メチル）アミノ］−２−ナフチル｝エチリジン）マロノニトリル（［１８Ｆ］ＦＤＤＮＰ）、
２−［１８Ｆ］フルオロ−α−メチルチロシン、
［１８Ｆ］フルオロミソニダゾール（［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯ）、
５−［１８Ｆ］フルオロ−２'−デオキシウリジン（［１８Ｆ］ＦｄＵｒｄ）、
［１１Ｃ］ラクロプライド、［１１Ｃ］Ｎ−メチルスピペロン、［１１Ｃ］コカイン、［１１Ｃ］ノミフェンシン、［１１Ｃ］デプレニール、［１１Ｃ］クロザピン、［１１Ｃ］メチオニン、［１１Ｃ］コリン、［１１Ｃ］チミジン、［１１Ｃ］フルマゼニル、［１１Ｃ］β−アミノイソ酪酸（［１１Ｃ］β−ＡＩＢＡ）、及びこれらの保護基導入体からなる群から選択される放射性化学物質を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前駆体溶液は、有機溶媒に溶解されフロリド−１８との反応に適した有機反応性前駆体を含有し、放射性溶液は有機溶媒に溶解されたフロリド−１８を含有し、形成された放射性化学物質は、溶液状態のフロリド−１８標識放射性化学物質である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
マイクロリアクタの排出ポートからフロリド−１８標識放射化学溶液を回収する段階を更に含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
フロリド−１８標識放射化学溶液中に存在するフロリド−１８標識放射性化学物質を脱溶媒和する段階を更に含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
フロリド−１８標識放射化学溶液中に存在するフロリド−１８標識放射性化学物質を脱保護する段階を更に含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
フロリド−１８標識放射化学溶液中に存在するフロリド−１８標識放射性化学物質を精製する段階を更に含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
フロリド−１８標識放射化学溶液中に存在するフロリド−１８標識放射性化学物質の放射活性を測定する段階を更に含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
フロリド−１８を溶解させる有機溶媒が極性非プロトン性溶媒である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
反応性前駆体を溶解させる有機溶媒が極性非プロトン性溶媒である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
フロリド−１８は更に、
相間移動触媒と塩の複合体からなる配位化合物を含む、請求項２０に記載の方法。 
【請求項３０】
有機反応性前駆体が、糖、アミノ酸、タンパク質、ヌクレオシド及びヌクレオチドからなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項３１】
有機反応性前駆体は、Ｘ−Ｒ（式中、Ｒはアルキル、置換アルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｘは求核性脱離基である）構造を有する有機分子である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３２】
Ｘはハロゲン又は擬ハロゲンである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
反応性前駆体及びフロリド−１８溶液は、少なくとも第１の導入ポート或いは第２の導入ポートに正圧を加えるための手段によってマイクロリアクタ内を流れる、請求項２０に記載の方法。
【請求項３４】
正圧を加えるための手段は少なくとも一個のポンプである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記合一段階中に有機反応性前駆体及びフロリド−１８溶液を加熱する段階を更に含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項３６】
マイクロリアクタは更に、
マイクロリアクタの第１の導入部と流体連通関係にある第１のマイクロチャネル通路と、  マイクロリアクタの第２の導入部と流体連通関係にある第２のマイクロチャネル通路と、
マイクロリアクタの排出部と流体連通関係にある第３のマイクロチャネル通路とを含み、  第１、第２及び第３のマイクロチャネル通路は互いに交差している、請求項２０に記載の方法。
【請求項３７】
マイクロリアクタから回収したフロリド−１８標識放射化学溶液が、
２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−Ｄ−グルコース（［１８Ｆ］ＦＤＧ）、
９−［４−［１８Ｆ］フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］グアニン（［１８Ｆ］ＦＨＢＧ）、
９−［（３−［１８Ｆ］フルオロ−１−ヒドロキシ−２−プロポキシ）メチル］グアニン（［１８Ｆ］ＦＨＰＧ）、
３−（２'−［１８Ｆ］フルオロエチル）スピペロン（［１８Ｆ］ＦＥＳＰ）、
３'デオキシ−３'−［１８Ｆ］フルオロチミジン（［１８Ｆ］ＦＬＴ）、
４−［１８Ｆ］フルオロ−Ｎ−［２−［１−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−Ｎ−２−ピリジニル−ベンズアミド（［１８Ｆ］ｐ−ＭＰＰＦ）、
２−（１−｛６−［（２−［１８Ｆ］フルオロエチル）（メチル）アミノ］−２−ナフチル｝エチリジン）マロノニトリル（［１８Ｆ］ＦＤＤＮＰ）、
２−［１８Ｆ］フルオロ−α−メチルチロシン、［１８Ｆ］フルオロミソニダゾール（［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯ）、５−［１８Ｆ］フルオロ−２'−デオキシウリジン（［１８Ｆ］ＦｄＵｒｄ）、及びこれらの保護基導入体からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項３８】
マイクロリアクタから回収されたフロリド−１８標識放射化学溶液が２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−Ｄ−グルコース（［１８Ｆ］ＦＤＧ）である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３９】
マイクロリアクタから回収されたフロリド−１８標識放射化学溶液が２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−Ｄ−グルコース（［１８Ｆ］ＦＤＧ）の保護基導入体である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
マイクロ流体環境において放射性化学物質を合成するための方法であって、該方法は、
ｉ）第１の導入ポートと、第２の導入ポートと、排出ポートと、第１導入ポート、第２の導入ポート及び排出ポートと流体連通関係にある少なくとも一個のマイクロチャネルとを備えたマイクロリアクタを提供することと、
ｉｉ）放射性同位元素と反応して放射性化学物質を形成するのに適した液体反応性前駆体の極性非プロトン性溶媒溶液をマイクロリアクタの第１の導入ポート導入することと、
ｉｉｉ）放射性同位元素の極性非プロトン性溶媒溶液をマイクロリアクタの第２の導入ポートに導入することと、
ｉｖ）マイクロリアクタのマイクロチャネルにおいて反応性前駆体を同位元素含有溶液と接触させることと、
ｖ）反応性前駆体及び同位元素含有溶液がマイクロリアクタのマイクロチャネルを流れる間に反応性前駆体を同位元素含有溶液と反応させ放射性化学物質を形成することとを含み、前記反応させる段階は１ａｔｍにおける極性非プロトン性溶媒の沸点より高い温度で、且つ極性非プロトン性溶媒を液体で維持するのに十分な圧力で行い、更に
ｖｉ）マイクロリアクタの排出ポートから放射性化学物質を含有する吐出流を回収することとを含む方法。
【請求項４１】
前記反応させる段階は約８５℃以上の温度で行う、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記反応させる段階は約９５℃以上の温度で行う、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記応させる段階は約８５〜約１００℃の温度で行う、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記反応させる段階は約２ｂａｒ以上の圧力で行う、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
前記反応させる段階は約４ｂａｒ以上の圧力で行う、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
前記反応させる段階は約２〜約４００ｂａｒの圧力で行う、請求項４０に記載の方法。
【請求項４７】
極性非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、アセトン１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラメチレンスルホン（スルホラン）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）或いはヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４８】
放射性同位元素は、フッ素−１８フロリド、炭素−１１、窒素−１３、酸素−１５及びヨウ素−１２４からなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４９】
放射性同位元素は、相間移動触媒と塩の複合体からなる配位化合物の形態のフッ素−１８フロリドである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５０】
反応性前駆体は、糖、アミノ酸、タンパク質、ヌクレオシド、ヌクレオチド、小分子医薬及びそれらの誘導体からなる群から選択される有機分子である、請求項４０に記載の方法。
【請求項５１】
反応性前駆体は、Ｘ−Ｒ（式中、Ｒはアルキル、置換アルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｘは脱離基である）構造を有する有機分子である、請求項４０に記載の方法。
【請求項５２】
Ｘは、ハロゲン、擬ハロゲン及びスルホン酸エステルからなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
反応性前駆体及び同位元素含有溶液は、少なくとも一個のポンプを用いてマイクロリアクタ内を移動させる、請求項４０に記載の方法。
【請求項５４】
マイクロリアクタのマイクロチャネルの少なくとも一部を、１ａｔｍにおける極性非プロトン性溶媒の沸点より高い温度に加熱することを更に含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項５５】
マイクロリアクタは更に、
マイクロリアクタの第１の導入部と流体連通関係にある第１のマイクロチャネルセグメントと、マイクロリアクタの第２の導入部と流体連通関係にある第２のマイクロチャネルセグメントと、マイクロリアクタの排出部と流体連通関係にある第３のマイクロチャネルセグメントとを含み、第１、第２及び第３のマイクロチャネルセグメントは互いに交差している、請求項４０に記載の方法。
【請求項５６】
マイクロリアクタから回収された放射性化学物質は、２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−Ｄ−グルコース（［１８Ｆ］ＦＤＧ）、９−［４−［１８Ｆ］フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］グアニン（［１８Ｆ］ＦＨＢＧ）、９−［(３−［１８Ｆ］フルオロ−１−ヒドロキシ−２−プロポキシ）メチル］グアニン（［１８Ｆ］ＦＨＰＧ）、３−(２'−［１８Ｆ］フルオロエチル）スピペロン（［１８Ｆ］ＦＥＳＰ）、３'−デオキシ−３'−［１８Ｆ］フルオロチミジン（［１８Ｆ］ＦＬＴ）、４−［１８Ｆ］フルオロ−Ｎ−［２−［１−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−Ｎ−２−ピリジニル−ベンズアミド（［１８Ｆ］ｐ−ＭＰＰＦ）、２−(１−｛６−［(２−［１８Ｆ］フルオロエチル）（メチル）アミノ］−２−ナフチル｝ エチリジン）マロノニトリル（［１８Ｆ］ＦＤＤＮＰ）、２−［１８Ｆ］フルオロ−α−メチルチロシン、［１８Ｆ］フルオロミソニダゾール（［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯ）、５−［１８Ｆ］フルオロ−２'−デオキシウリジン（［１８Ｆ］ＦｄＵｒｄ）、及びそれらの保護基導入体からなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項５７】
放射性化学物質の脱保護を行う段階、放射性化学物質を精製する段階、及び放射性化学物質の放射活性を測定する段階からなる群から選択される少なくとも一の別の方法段階を更に含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項５８】
反応性前駆体及び同位元素含有溶液は、約１〜約１２０μＬ／分の流速の層流でマイクロリアクタ内を通過する、請求項４０に記載の方法。
【請求項５９】
反応性前駆体及び同位元素含有溶液の各々を、圧送システムを用いてマイクロリアクタ内を移動させ、各圧送システムは、第１の容積を吸引可能な第１のポンプと、第２の容積を吸引可能であり第１のポンプと流体連通関係にある第２のポンプとを含み、第２の容積は第１の容積の少なくとも２倍であり、ポンプ圧送システムは、これら２個のポンプの各々の吸引及び注出を順次的に行うことにより連続した流れを提供できる、請求項４０に記載の方法。
【請求項６０】
請求項４０に記載の方法であって、マイクロリアクタの排出ポートから回収される放射性化学物質は少なくとも一個の保護官能基を含み、この方法は更に、
ｖｉｉ）マイクロリアクタの排出ポートからの吐出流を熱交換器に通過させて冷却することと、
ｖｉｉｉ）第１の導入ポートと、第２の導入ポートと、排出ポートと、第１の導入ポート、第２の導入ポート及び排出ポートと流体連通関係にある少なくとも一個のマイクロチャネルとを含む第２のマイクロリアクタを提供することと、
ｉｘ）冷却された吐出流を第２のマイクロリアクタの第１の導入ポートに導入することと、
ｘ）塩基性水溶液を第２のマイクロリアクタの第２の導入ポートに導入することと、
ｘｉ）マイクロリアクタのマイクロチャネルにおいて、冷却された吐出流を塩基性水溶液と接触させることと、
ｘｉｉ）放射性化学物質及び塩基性水溶液がマイクロリアクタのマイクロチャネルを流れる間に放射性化学物質の少なくとも一個の保護官能基を加水分解することと、
ｘｉｉｉ）第２のマイクロリアクタの排出ポートから、脱保護された放射性化学物質を含む吐出流を回収することとを含む方法。
【請求項６１】
熱交換器は吐出流を約３０℃に冷却する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記通過させる段階は、約０〜約３０℃の水浴中に沈めたキャピラリチューブに吐出流を通過させることを含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
塩基性水溶液はアルカリ金属水酸化物の水溶液である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
第２のマイクロリアクタは、第２のマイクロリアクタの第１の導入部と流体連通関係にある第１のマイクロチャネルセグメントと、第２のマイクロリアクタの第２の導入部と流体連通関係にある第２のマイクロチャネルセグメントと、第２のマイクロリアクタの排出部と流体連通関係にある第３のマイクロチャネルセグメントとを含み、第１、第２及び第３のマイクロチャネルセグメントは互いに交差している、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
第２のマイクロリアクタのマイクロチャネルの少なくとも一部を加熱することを更に含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
前記加熱する段階は、約２０〜約３５℃の温度に加熱することを含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
放射性化学物質及び塩基性水溶液は、約１〜約１２０μＬ／分の流速の層流で第２のマイクロリアクタ内を通過する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６８】
放射性化学物質及び塩基性水溶液の各々は、シリンジ圧送システムを用いて第２のマイクロリアクタ内を移動させ、各シリンジ圧送システムは、第１の容積を吸引可能な第１のシリンジと、第２の容積を吸引可能であり第１のシリンジと流体連通関係にある第２のシリンジとを含み、第２の容積は第１の容積の少なくとも２倍であり、シリンジ圧送システムは、これら２個のシリンジの各々の吸引及び注出を順次的に行うことにより連続した流れを提供できる、請求項６０に記載の方法。
【請求項６９】
マイクロ流体環境において放射性化学物質を合成するためのシステムであって、このシステムは、
第１の導入ポートと、第２の導入ポートと、排出ポートと、前記第１の導入ポート、第２の導入ポート、及び前記排出ポートと流体連通関係にある少なくとも一個のマイクロチャネルとを含む第１のマイクロリアクタと、
放射性同位元素と反応して放射性化学物質を形成するのに適した反応性前駆体の供給源であって、前記第１のマイクロリアクタの前記第１の導入ポートと流体連通関係にある供給源と、
前記第１のマイクロリアクタの前記第２の導入ポートと流体連通関係にある放射性同位元素含有溶液供給源と、
前記第１のマイクロリアクタを加熱するように動作的に位置決めされた第１の熱源と、
第１の導入ポートと、第２の導入ポートと、排出ポートと、前記第１の導入ポート、第２の導入ポート、及び前記排出ポートと流体連通関係にある少なくとも一個のマイクロチャネルとを含み、前記第２のマイクロリアクタの前記第１の導入ポートは前記第１のマイクロリアクタの前記排出部と流体連通関係にある第２のマイクロリアクタと、
前記第２のマイクロリアクタを加熱するように動作的に位置決めされた第２の熱源と、
吐出流が前記第１のマイクロリアクタの前記排出部から前記第２のマイクロリアクタの前記第１の導入ポートに流れる間に吐出流を冷却するように動作的に位置決めされた熱交換器と、
前記第２のマイクロリアクタの前記第２の導入ポートと流体連通関係にある塩基性水溶液供給源と、
反応性前駆体、同位元素含有溶液及び塩基性水溶液からなる群から選択される少なくとも一種の試薬を、第１及び第２のマイクロリアクタの内の少なくとも一個の中を圧送するように動作的に位置決めされたシリンジ圧送システムとを含み、
前記シリンジ圧送システムは、第１の容積を吸引可能な第１のシリンジと、第２の容積を吸引可能であり前記第１のシリンジと流体連通関係にある第２のシリンジとを含み、第２の容積は第１の容積の少なくとも２倍であり、シリンジ圧送システムは、これら２個のシリンジの各々の吸引及び注出を順次的に行うことにより連続した流れを提供するように構成されたシステム。
【請求項７０】
反応性前駆体、同位元素含有溶液及び塩基性水溶液からなる群から選択される各試薬ための別々のシリンジ圧送システムを含み、各シリンジ圧送システムは、第１の容積を吸引可能な第１のシリンジと、第２の容積を吸引可能であり前記第１のシリンジと流体連通関係にある第２のシリンジとを含み、第２の容積は第１の容積の少なくとも２倍であり、シリンジ圧送システムは、これら２個のシリンジの各々の吸引及び注出を順次的に行うことにより連続した流れを提供するように構成された、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
同位元素含有溶液供給源は、放射性同位元素の極性非プロトン性溶媒溶液を含む、請求項６９に記載のシステム。
【請求項７２】
極性非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、アセトン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラメチレンスルホン（スルホラン）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）からなる群から選択される、請求項７１に記載のシステム。
【請求項７３】
同位元素含有溶液供給源は、フッ素−１８フロリド、炭素−１１、窒素−１３、酸素−１５及びヨウ素−１２４からなる群から選択される放射性同位元素の溶液である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７４】
同位元素含有溶液供給源は、無水カリウム塩複合体の形態のフッ素−１８フロリドと相間移動触媒とを含む、請求項６９に記載のシステム。
【請求項７５】
反応性前駆体供給源は、糖、アミノ酸、タンパク質、ヌクレオシド、ヌクレオチド、小分子医薬、及びそれらの誘導体からなる群から選択される有機分子の供給源である、請求項６９に記載のシステム。
【請求項７６】
反応性前駆体は、Ｘ−Ｒ（式中、Ｒはアルキル、置換アルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｘは求核性脱離基である）構造を有する有機分子である、請求項６９に記載のシステム。
【請求項７７】
Ｘはハロゲン又は擬ハロゲンである、請求項７６に記載の方法システム。
【請求項７８】
反応性前駆体供給源は、反応性前駆体の極性非プロトン性溶媒溶液である、請求項６９に記載のシステム。
【請求項７９】
前記第１及び第２のマイクロリアクタの各々はマイクロチップを有し、このマイクロチップは、少なくとも一個のマイクロチャネルが形成された基体を含む、請求項６９に記載のシステム。
【請求項８０】
前記第１及び第２のマイクロリアクタの各々は、少なくとも一個のマイクロチャネルを画定するキャピラリチューブを含む、請求項６９に記載のシステム。
【請求項８１】
前記第１及び第２のマイクロリアクタの各々は、前記第１の導入部と流体連通関係にある第１のマイクロチャネルセグメントと、前記第２の導入部と流体連通関係にある第２のマイクロチャネルセグメントと、前記排出部と流体連通関係にある第３のマイクロチャネルセグメントとを含み、第１、第２及び第３のマイクロチャネルセグメントは互いに交差している、請求項６９に記載のシステム。
【請求項８２】
前記反応させる段階は、０．２５重量％以下の［１８Ｆ］フロリド溶液の水含有量で行う、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明者：チャールズ・ラッセル・ブキャナン
ヘンリー・シー・パジェット
トーマス・リー・コリエ
ジョセフ・シー・マテオ
チャールズ・ウィリアム・アルヴォード
関連出願の相互参照
本非仮(non-provisional)特許出願は、２００３年４月２２日に出願された米国仮出願第６０／４６４,４２４号の利益の享受を請求する。
研究・開発に関する連邦政府からの補助に関する陳述  −  該当せず
【０００２】
本発明はマイクロ流体デバイスの使用及び化学合成のための方法に関し、より詳細にはマイクロ流体デバイスの使用及びポジトロン放射物質で標識されたＰＥＴ分子画像化プローブ合成のための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ポジトロン放出断層撮影法(Positron Emission Tomography; PET)は分子画像形成法の一種であり、疾病の検出を目的として益々利用されるようになっている。ＰＥＴ画像化システムは、患者組織内におけるポジトロン放射同位元素の分布に基づいて像を形成する。同位元素の患者への投与は、通常、プローブ分子の注射によって行うが、このプローブ分子は、ポジトロン放射同位元素（Ｆ−１８、Ｃ−１１、Ｎ−１３、Ｏ−１５等）を、容易に代謝される或いは体内で局在化させうる分子（例えばグルコース）や体内のレセプター部位に化学結合する分子に共有結合させて含むものである。場合によっては、前記同位元素の患者への投与は、イオン性溶液の使用や吸入によって行う。最も広く利用されているポジトロン放射物質標識ＰＥＴ分子画像化プローブとして、２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−Ｄ−グルコース（［１８Ｆ］ＦＤＧ）がある。
【０００４】
１９７０年代後期にＰＥＴ画像形成法が開発されて以来、ＰＥＴ放射性化学物質合成システムは、卓上(bench-top)合成の標準技法を利用し、試薬を数ミリグラム或いは数ミリリットルオーダーで使用し、精製用メジウムは数グラムオーダーとして、マクロ規模の反応器と比較的大きなバルブ／配管処理装置使用してきた。
【０００５】
標識された分子画像化プローブの比活性は、比較的規模の大きい公知の合成プロセスにおいて特に高感度である。同位元素や分子画像化プローブの比活性は、全量(mass)に対する放射活性の量であって、しばしばキュリー／モル（Ｃｉ／ｍｏｌ）（或いはベックレル／モル）で表される。この全量は、放射性標識の同位体形態物全体から構成される。安定な同位元素を放射性同位元素と共に添加することにより比活性は希釈される（即ち低下する）。比活性低下の例としては、Ｃ−１１をＣ−１２で希釈する例や安定なＦ−１９をＦ−１８に添加する例が挙げられる。
【０００６】
Ｆ−１８の最大比活性は１,７１０（Ｃｉ／μｍｏｌ）、Ｃ−１１のそれは９,２４０（Ｃｉ／μｍｏｌ）である。サイクロトロンを利用し、［１８Ｏ］水を満たした金属ターゲットにプロトンを衝突させて得られた［１８Ｆ］フッ素イオンは通常、約５０〜１００（Ｃｉ／μｍｏｌ）の比活性を有する。これは、［１８Ｏ］水の中に存在し、金属ターゲット体、ポリマー製バルブ、及びターゲット・デリバリー・システムにおける配管から放出される安定なＦ−１９との希釈比が最大４０対１であることを示す。一般に、［１８Ｆ］フッ素イオンから調製された１８Ｆ標識分子画像化プローブの比活性は、該イオンがプローブ分子に結合された後、約２〜５（Ｃｉ／μｍｏｌ）であるが、このことは、放射性化学物質合成プロセスによって２５対１の比で安定なＦ−１９による更なる希釈が行われることを意味する。サイクロトロンターゲットから出るフッ素イオンは、通常、０．２〜０．４μｇ（１０〜２０μｍｏｌ）の安定な［１９Ｆ］フッ素イオンを放射性［１８Ｆ］フッ素イオンと共に含有するであろう。もし、もたらされる活性が１．０（Ｃｉ）であるなら、［１８Ｆ］フッ素イオンの全量(mass)は約９．０ｎｇ或いは０．５ｎｍｏｌであろう。同様な問題は、Ｃ−１１やその他の放射性同位元素を用いたときにも起こるが、その理由は既存の放射性化学物質合成プロセスこそが望ましくないＣ−１２その他の安定な同位元素の主要な源となっているからである。
【０００７】
米国特許第４，７９４，１７８公報は、求核置換によって［１８Ｆ］フッ素標識有機化合物を調製するプロセスを開示しており、その内容全体を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。
【０００８】
放射性化学物質合成に係る技術分野においては、ポジトロン放射ＰＥＴ分子画像化プローブ等の放射性化学物質を調製するための装置や方法においてより合成時間が短くより合成収量が多い装置や方法が求められている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、ＰＥＴ分子画像化プローブ等の放射性化学物質の調製のための方法及び装置を提供する。この方法及び装置においては、放射性同位元素を有機又は無機化合物化合物と結合してポジトロン放射分子画像化プローブを形成する一又は複数の反応段階を、マイクロ流体環境（即ちマイクロリアクタ）において行う。放射標識された分子画像化プローブを形成する反応は、液体／液体相反応、液体/気体相反応或いは気体/気体相反応において気体又は液体の試薬を用いて行うことができる。標識分子画像化プローブの放射性化学物質合成におけるマイクロ流体或いはマイクロリアクタ技術の使用は、放射標識用試薬の合成器具や技法の規模と適合しており、合成時間の迅速化や合成収率の向上を図ることができるため有利である。これらシステムは、小規模且つ簡単であり信頼性のある、マイクロ流体学に基づく放射性化学物質合成システムである。
【００１０】
本発明はその一様相において、マイクロ流体環境において放射性化学物質を合成するための方法を提供するものであって、該方法は、ｉ）第１の導入ポートと、第２の導入ポートと、排出ポートと、第１導入ポート、第２の導入ポート及び排出ポートと流体連通関係にある少なくとも一個のマイクロチャネルとを備えたマイクロリアクタを提供することと、ｉｉ）放射性同位元素と反応して放射性化学物質を形成するのに適した液体反応性前駆体の極性非プロトン性溶媒溶液をマイクロリアクタの第１の導入ポート導入することと、ｉｉｉ）放射性同位元素の極性非プロトン性溶媒溶液をマイクロリアクタの第２の導入ポートに導入することと、ｉｖ）マイクロリアクタのマイクロチャネルにおいて反応性前駆体を同位元素含有溶液と接触させることと、ｖ）反応性前駆体及び同位元素含有溶液がマイクロリアクタのマイクロチャネルを流れる間に反応性前駆体を同位元素含有溶液と反応させ放射性化学物質を形成することとを含み、前記反応させる段階は１ａｔｍにおける極性非プロトン性溶媒の沸点（例えば約８５℃〜約１００℃）より高い温度で、且つ極性非プロトン性溶媒を液体で維持するのに十分な圧力（例えば約２〜約４００ｂａｒ）で行い、更にｖｉ）マイクロリアクタの排出ポートから放射性化学物質を含有する吐出流を回収することとを含む。
【００１１】
別の実施形態においては、本発明の方法は、ｉ）第１の導入ポートと、第２の導入ポートと、排出ポートと、第１導入ポート、第２の導入ポート及び排出ポートと流体連通関係にある少なくとも一個のマイクロチャネルとを備えたマイクロリアクタを提供することと、ｉｉ）放射性同位元素と反応するのに適した反応性前駆体を含み有機溶媒に溶解された前駆体溶液を提供し、前駆体溶液をマイクロリアクタの第１の導入ポートに導入することと、ｉｉｉ）有機溶媒に溶解された放射性同位元素を含む放射性溶液を提供し、放射性溶液をマイクロリアクタの第２の導入ポートに導入することと、ｉｖ）マイクロリアクタの少なくとも一個のマイクロチャネルにおいて前駆体溶液を放射性溶液と合一することにより、前駆体溶液と放射性溶液とがマイクロチャネル内を流れる間に反応性前駆体を放射性同位元素と反応させることができ、溶液状態の放射性化学物質を形成することとを含む。
【００１２】
好ましくは、放射性同位元素及び反応性前駆体は、極性非プロトン性溶媒に溶解されており、少なくとも一個のシリンジ又は他の適切なポンプを用いてマイクロリアクタ内を移動させる。反応性前駆体及び同位元素含有溶液は好ましくは、反応させる段階において加熱する。一実施形態においては、マイクロリアクタは、マイクロリアクタの第１の導入部と流体連通関係にある第１のマイクロチャネルセグメントと、マイクロリアクタの第２の導入部と流体連通関係にある第２のマイクロチャネルセグメントと、マイクロリアクタの排出部と流体連通関係にある第３のマイクロチャネルセグメントとを含み、第１、第２及び第３のマイクロチャネルセグメント或いは通路は互いに交差している。好ましい実施形態においては、上述の方法は、放射性化学物質の脱保護を行う段階、放射性化学物質を精製する段階、及び放射性化学物質の放射活性を測定する段階等の別の方法段階を更に含む。
【００１３】
マイクロリアクタの排出ポートから少なくとも一個の保護官能基を含む放射性化学物質を回収する実施形態においては、本方法は好ましくは、ｖｉｉ）マイクロリアクタの排出ポートからの吐出流を熱交換器に通過させて冷却することと、ｖｉｉｉ）第１の導入ポートと、第２の導入ポートと、排出ポートと、第１の導入ポート、第２の導入ポート及び排出ポートと流体連通関係にある少なくとも一個のマイクロチャネルとを含む第２のマイクロリアクタを提供することと、ｉｘ）冷却された吐出流を第２のマイクロリアクタの第１の導入ポートに導入することと、ｘ）塩基性水溶液を第２のマイクロリアクタの第２の導入ポートに導入することと、ｘｉ）マイクロリアクタのマイクロチャネルにおいて、冷却された吐出流を塩基性水溶液と接触させることと、ｘｉｉ）放射性化学物質及び塩基性水溶液がマイクロリアクタのマイクロチャネルを流れる間に放射性化学物質の少なくとも一個の保護官能基を加水分解することと、ｘｉｉｉ）第２のマイクロリアクタの排出ポートから、脱保護された放射性化学物質を含む吐出流を回収することとを含む。
【００１４】
上に記載の方法の特に好ましい実施形態においては、フッ素−１８フッ素イオン(fluoride ion)標識放射性化学物質をマイクロ流体環境において、ｉ）第１の導入ポートと、第２の導入ポートと、排出ポートと、第１導入ポート、第２の導入ポート及び排出ポートと流体連通関係にある少なくとも一個のマイクロチャネルとを含むマイクロリアクタを提供することと、ｉｉ）フッ素−１８フロリドと反応して放射性化学物質を形成するのに適した液体有機反応性前駆体の極性非プロトン性溶媒溶液をマイクロリアクタの第１の導入ポートに導入することと、ｉｉｉ）フッ素−１８フロリドの極性非プロトン性溶媒溶液をマイクロリアクタの第２の導入ポートに導入することと、ｉｖ）マイクロリアクタのマイクロチャネル内で有機反応性前駆体とフッ素−１８フロリド溶液を接触させることと、ｖ）マイクロリアクタのマイクロチャネルの少なくとも一部を約８５℃以上の温度に加熱することと、ｖｉ）マイクロリアクタのマイクロチャネル内の圧力を約２ｂａｒ以上に維持することと、ｖｉｉ）反応性前駆体及びフッ素−１８フロリド溶液がマイクロリアクタのマイクロチャネル加熱された一部を流れる間に有機反応性前駆体をフッ素−１８フロリド溶液と求核置換反応させ、フッ素−１８フロリド標識放射性化学物質を形成することと、ｖｉｉｉ）フッ素−１８フロリド標識放射性化学物質を含む排出粒をマイクロリアクタの排出ポートから回収することとを含む方法により合成する。特に好ましいフッ素−１８フロリド標識放射性化学物質としては、２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−Ｄ−グルコース（［１８Ｆ］ＦＤＧ）、［１８Ｆ］フルオロコリン、［１８Ｆ］フルオロエチルコリン、９−［４−［１８Ｆ］フルオロ−３−(ヒドロキシメチル）ブチル］グアニン（［１８Ｆ］ＦＨＢＧ）、９−［(３−［１８Ｆ］フルオロ−１−ヒドロキシ−２−プロポキシ）メチル］グアニン（［１８Ｆ］ＦＨＰＧ）、３−(２'−［１８Ｆ］フルオロエチル）スピペロン（［１８Ｆ］ＦＥＳＰ）、３'−デオキシ−３'−［１８Ｆ］フルオロチミジン（［１８Ｆ］ＦＬＴ）、４−［１８Ｆ］フルオロ−Ｎ−［２−［１−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−Ｎ−２−ピリジニル−ベンズアミド（［１８Ｆ］ｐ−ＭＰＰＦ）、２−(１−｛６−［(２−［１８Ｆ］フルオロエチル）（メチル）アミノ］−２−ナフチル｝エチリジン）マロノニトリル（［１８Ｆ］ＦＤＤＮＰ）、２−［１８Ｆ］フルオロ−α−メチルチロシン、［１８Ｆ］フルオロミソニダゾール（［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯ）、５−［１８Ｆ］フルオロ−２'−デオキシウリジン（［１８Ｆ］ＦｄＵｒｄ）とそれらの保護基導入体や、フッ素イオンで標識された他の小さな生理学的活性分子が挙げられる。
【００１５】
本発明は、別の様相において、マイクロ流体環境において放射性化学物質を合成するためのシステムを提供するものであって、該システムは、第１の導入ポートと、第２の導入ポートと、排出ポートと、第１の導入ポート、第２の導入ポート、及び排出ポートと流体連通関係にある少なくとも一個のマイクロチャネルとを含む第１のマイクロリアクタと；放射性同位元素と反応して放射性化学物質を形成するのに適した反応性前駆体の供給源であって、第１のマイクロリアクタの第１の導入ポートと流体連通関係にある供給源と；第１のマイクロリアクタの第２の導入ポートと流体連通関係にある放射性同位元素含有溶液供給源と；第１のマイクロリアクタを加熱するように動作的に位置決めされた第１の熱源と；第１の導入ポートと、第２の導入ポートと、排出ポートと、第１の導入ポート、第２の導入ポート、及び排出ポートと流体連通関係にある少なくとも一個のマイクロチャネルとを含み、第２のマイクロリアクタの第１の導入ポートは第１のマイクロリアクタの排出部と流体連通関係にある第２のマイクロリアクタと；第２のマイクロリアクタを加熱するように動作的に位置決めされた第２の熱源と；吐出流が第１のマイクロリアクタの排出部から第２のマイクロリアクタの第１の導入ポートに流れる間に吐出流を冷却するように動作的に位置決めされた熱交換器と；第２のマイクロリアクタの第２の導入ポートと流体連通関係にある塩基性水溶液供給源と；反応性前駆体、同位元素含有溶液及び塩基性水溶液からなる群から選択される少なくとも一個の試薬を、第１及び第２のマイクロリアクタの内の少なくとも一個の中を圧送するように動作的に位置決めされたシリンジ或いは他の適切な圧送システムとを含み、シリンジ或いは他の適切な圧送システムは、第１の容積を吸引可能な第１のシリンジ或いは他のポンプと、第２の容積を吸引可能であり前記第１のシリンジと流体連通関係にある第２のシリンジ或いは他のポンプとを含み、第２の容積は第１の容積の少なくとも２倍であり、シリンジ圧送システムは、これら２個のシリンジの各々の吸引及び注出を順次的に行うことにより連続した流れを提供するように構成されている。このマイクロリアクタは、例えば、少なくとも一個のマイクロチャネルが形成された基体を含むマイクロチップ、或いは少なくとも一個のマイクロチャネルを画定するキャピラリチューブを含むことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
次に本発明をより詳細に説明する。但し、本発明は種々の形態で具体化することができ、本明細書に記載した実施形態に限定されるものではない。これら実施形態は、本明細書の開示を十分且つ完全とし、且つ当業者が本発明の範囲を十分に理解できるようにする意図をもって提供されるものである。明細書を通して同様の要素には同様の符号を付す。
【００１７】
定義
本明細書においては、特段の記載のない限り、単数で記載してあっても複数の場合も本発明に含まれる。
【００１８】
「患者」や「被験者」という用語は、任意のヒト或いは動物である被験対象をいい、具体的には全ての哺乳動物を含む。
【００１９】
本明細書において「放射性化学物質」は、放射性同位元素と共有結合した全ての有機化合物或いは無機化合物（例えば２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−Ｄ−グルコース（［１８Ｆ］ＦＤＧ）等）、全ての任意の無機放射性イオン性溶液（例えばＮａ［１８Ｆ］Ｆイオン性溶液）、全ての放射性気体（例えば、［１１Ｃ］ＣＯ２）を包含し、中でも、組織画像化の目的で患者に（吸入や摂取、経静脈注射等により）投与する放射性分子画像化プローブを含む。これらは、本技術分野において放射性医薬（radioｐＨarmaceuticals）、放射性トレーサ（radiotracers）、或いは放射性リガンド（radioligands）とも言われている。
【００２０】
本明細書において「放射性同位元素」という用語は、放射性崩壊（即ち、ポジトロン放射）を示す同位元素をいう。本技術分野においてはこのような同位元素をラジオアイソトープ或いは放射性核種（radionuclides）ともいう。本明細書においては、放射性同位元素の名前として、一般に使用されている元素と質量数の名前或いは記号を組合せて用いる（例えば、１８Ｆ、Ｆ−１８、フッ素−１８）。放射性同位元素の例としては、Ｉ−１２４、Ｆ−１８フロリド、Ｃ−１１、Ｎ−１３、Ｏ−１５等が挙げられ、これらの半減期はそれぞれ４．２日、１１０分、２０分、１０分、２分である。放射性同位元素は有機溶媒に溶解するのが好ましく、溶媒は、例えば、場合によっては極性非プロトン性溶媒が適切である。
【００２１】
「反応性前駆体」という用語は、通常、求核置換、求電子置換或いはイオン交換により放射性同位元素と反応して放射性化学物質を形成する有機又は無機の非放射性分子をいう。反応性前駆体の化学的性質は、検討対象の生理学的プロセスによって異なる。通常、反応性前駆体は、脳等の体内の目的部位を選択的に標識する放射性標識された化合物を生成するのに使用される。即ち、このように生成された化合物は、被験者における目的部位と反応でき、必要であれば血液脳関門を通過できる。有機反応性前駆体の例としては、糖、アミノ酸、タンパク質、ヌクレオシド、ヌクレオチド、小分子医薬とそれらの誘導体が挙げられる。特に好ましい有機前駆体としては、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノース、［１８Ｆ］ＦＤＧを形成するために通常使用される前駆体等が挙げられる。
【００２２】
ＦＤＧを生成するためにマンノーストリフレートが使用されているが、これに加えて、［１８Ｆ］フッ素イオンを用いて標識分子プローブを生成するのに現在使用されている或いは将来的に使用されるであろうＭＴＩ前駆体には、Ｎ２−(ｐ−アニシルジフェニルメチル）−９−［(４−ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−３−ｐ−アニシルジフェニルメトキシメチル）ブチル］グアニン（［１８Ｆ］ＦＨＢＧ用前駆体）；Ｎ２−（ｐ−アニシルジフェニルメチル）−９−［［１−（ｐ−アニシルジフェニルメトキシ）−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロポキシ］メチル］グアニン（［１８Ｆ］ＦＨＰＧ用前駆体）；８−［４−（４−フルオロフェニル）−４，４−（エチレンジオキシ）ブチル］−３−［２'−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホニルオキシエチル）］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（［１８Ｆ］ＦＥＳＰ用前駆体）；５'−Ｏ−Ｂｏｃ−２，３'−アンヒドロチミジン（［１８Ｆ］ＦＬＴ用前駆体）；Ｎ−Ｂｏｃ−５'−Ｏ−ジメトキシトリチル−３'−Ｏ−（４−ニトロフェニルスルホニル）−チミジン、（［１８Ｆ］ＦＬＴ用前駆体）；Ｎ−［２−［４−(２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−４−ニトロ−Ｎ−２−ピリジニル−ベンズアミド（ｐ−［１８Ｆ］ＭＰＰＦ用前駆体）；２−（１−｛６−［（２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル）（メチル）アミノ］−２−ナフチル｝エチリジン）マロノニトリル（［１８Ｆ］ＦＤＤＮＰ用前駆体）；１，２−ビス（トシルオキシ）エタンとＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、（［１８Ｆ］フルオロエチルコリン用前駆体）；ジトシルメタン（又はジブロモメタン）とＮ，Ｎジメチルエタノールアミン（［１８Ｆ］フルオロコリン用前駆体）がある。
【００２３】
「マイクロ流体環境」或いは「マイクロリアクタ」という用語は、一以上のマイクロ流体チャネル或いはチューブ（本明細書ではマイクロチャネル或いはキャピラリという）を含みその少なくとも一断面寸法（例えば、高さ、幅、深さ、直径）が約１〜約１，０００μｍ、好ましくは約１〜約５００μｍ、より好ましくは約１０〜約５００μｍであるμスケールのデバイスをいう。マイクロチャネルを用いれば、ｆＬ〜μＬのオーダーの非常に小さな体積の液体を処理することが可能となる。マイクロリアクタは更に、マイクロチャネルの一以上と流体連通関係にある容積が通常約５０〜約１，０００μＬの一以上のリザーバを含むことができる。
【００２４】
「アルキル」は、通常約１〜２０原子の長さの炭化水素鎖をいう。このような炭化水素鎖は飽和していることが好ましいが必ずしも飽和していなくてもよく、通常は直鎖が好ましいが分岐鎖でも直鎖でもよい。アルキル基の例としては、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、３−メチルペンチル等が挙げられる。本明細書においては「アルキル」には、炭素数３以上と言及した場合にはシクロアルキルも含まれる。
【００２５】
「シクロアルキル」は、架橋環化合物、縮合環化合物、スピロ環化合物を含む飽和又は不飽和の環状炭化水素鎖をいい、好ましくは炭素数が３〜約１２、より好ましくは３〜約８である。
【００２６】
「非干渉置換基」とは、或る分子内において、その分子内に含まれる他の官能基と反応性を通常有さない基をいう。
【００２７】
「置換アルキル」等に用いる「置換」という用語は、一以上の非干渉置換基で置換された部分（例えば、アルキル基）をいい、非干渉置換基の例としてはＣ３−Ｃ８シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル等）、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）；シアノ：アルコキシ、低級フェニル（例えば、０〜２置換フェニル）；置換フェニル等が挙げられるがこれらに限定されるものではない。「置換アリール」は置換基として一以上の非干渉基を有するアリールをいう。フェニル環上の置換の場合、置換基の位置（即ち、オルト、メタ、パラ）は任意である。
【００２８】
「アリール」は、環骨格（core）炭素数が５又は６の一以上の芳香環をいう。アリールは、ナフチルのように縮合している多環アリールと、ビフェニルのように縮合していない多環アリールとを含む。アリール環は、一以上の環状炭化水素環、ヘテロアリール環或いはヘテロ環と縮合していてもよいし縮合していなくてもよい。本明細書において「アリール」はヘテロアリールを含む。
【００２９】
「ヘテロアリール」は、１〜４個のヘテロ原子（好ましくはＮ、Ｏ、Ｓ又はそれらの組合せ）を含むアリール基である。ヘテロアリール環は一以上の環状炭化水素環、ヘテロ環、アリール環或いはヘテロアリール環と縮合していてもよい。
【００３０】
「ヘテロ環」は、５〜１２個（好ましくは５〜７個）の原子からなる一以上の環であって、不飽和或いは芳香性を有しているか或いは有さず、少なくとも一個の環原子が炭素でない環をいう。好ましいヘテロ原子としては、硫黄、酸素、窒素等が挙げられる。
【００３１】
「保護」或いは「保護基」という用語は、特定の反応条件において、或る分子内の特定の化学反応官能基の反応を阻害或いはブロックする部分（即ち保護基）が存在することをいう。保護基は、保護対象の化学反応基の種類、使用する反応条件、その分子内に別の反応基や保護基が存在する場合はその存在によって異なる。
【００３２】
マイクロ流体装置及び方法
本発明は、マイクロ流体学に基づく放射性化学物質の合成方法を提供する。本発明が提供するフレキシブルで容易に遮蔽できるシステムを用いれば、反応性、収率、純度が改善され、試薬使用量の低減が図れ、種々のセンサや検出器、オンライン生成装置を一体化でき、更に固体法による制御が容易となる。
【００３３】
合成プロセスにおいて使用する各種の化学試薬や溶媒によって、好ましくない安定同位元素が反応環境内に取り込まれる。マイクロ流体反応ゾーンを使用すると試薬及び／又は溶媒の使用量を大きく低減できるため、安定同位元素による放射性同位元素の希釈は低減するであろう。安定同位元素による希釈の低減は、レセプター放射性リガンドとして使用するプローブにとって特に好ましい。というのは、安定同位元素キャリアは、特に小動物のマイクロＰＥＴ調査で使用する場合に医薬的作用をもたらすからである。
【００３４】
サイクロトロンターゲット全体量に対して活性化同位元素が占める百分率は極く小さいため、マイクロ流体の大きさ（proportions）に良く適合する。Ｆ−１８の場合、フッ素イオンは、陰イオン樹脂或いは電気メッキによる各種トラップ技法を用いてターゲット水全体から分離することができる。次に、活性化フッ素イオンを本発明のマイクロリアクタのマイクロ流体チャネル内で処理するが、その際のキャリア液体の量はかなり低減できる。マイクロリアクタと組合せて高濃度の活性化フッ素イオン（fluoride）を用いて反応時間を速くすると共に、よく制御されたマイクロ流体環境を用いることによって、従来の如何なる合成方法よりも非常に高い合成収率で放射性標識化合物が製造される。
【００３５】
放射性標識分子画像化プローブを形成する実際の反応に加え、他の関連するプロセスもマイクロ流体環境に組み込むことができる。一実施形態においては、マイクロチップベースのＰＥＴ放射化学システムは、マイクロ流体環境において次の動作全てを行うことができるであろう。即ち、ターゲット液からフッ素イオン或いは他の放射性同位元素を分離精製する、化学前駆体との高収率反応（フッ素化反応等）を迅速に完了させ放射性同位元素標識分子画像化プローブを形成する、プローブ分子を精製する、単位用量バッチに生成物を分配することができる。マイクロスケールの合成により、反応と品質管理（「ＱＣ」）プロセスは著しく迅速に行うことができ、数時間から数分へと短縮されるため、ＰＥＴ化合物の製造にとって遊離であることは明らかである。更に、このシステムは、同種又は異種のプローブの複数のバッチを同時に生成する経路を並行して含むように規模を変更できる。一実施形態においては、組み込んだセンサによってｐＨを監視し、放射線を検出してプロセス全体に亘ってＦ−１８や他の同位元素を追跡する。オンチップクロマトグラフィーを用いてインラインＱＣを行うことができ、フィードバックループによって連続して試薬や合成パラメータを最適化する。ロボットを利用すれば、チップのロードやアンロードの他、外部システムインターフェースへの提供を自動化することができる。
【００３６】
本発明は、ＰＥＴ画像化システムに用いるためのポジトロン放射分子画像化プローブの合成を主たる目的としたものであるが、シングルフォトン放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）等の他の画像化システムに有用な放射性化学物質等の放射性核種を含む放射性化合物の合成にも容易に適用できる。本発明を用いて生成できるＰＥＴ分子画像化プローブの例としては、２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−Ｄ−グルコース（［１８Ｆ］ＦＤＧ）、６−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（［１８Ｆ］ＦＤＯＰＡ）、６−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−メタ−チロシン（［１８Ｆ］ＦＭＴ）、９−［４−［１８Ｆ］フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］グアニン（［１８Ｆ］ＦＨＢＧ）、９−［(３−［１８Ｆ］フルオロ−１−ヒドロキシ−２−プロポキシ）メチル］グアニン（［１８Ｆ］ＦＨＰＧ）、３−(２'−［１８Ｆ］フルオロエチル）スピペロン（［１８Ｆ］ＦＥＳＰ）、３'−デオキシ−３'−［１８Ｆ］フルオロチミジン（［１８Ｆ］ＦＬＴ）、４−［１８Ｆ］フルオロ−Ｎ−［２−［１−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−Ｎ−２−ピリジニル−ベンズアミド（［１８Ｆ］ｐ−ＭＰＰＦ）、２−(１−｛６−［(２−［１８Ｆ］フルオロエチル）（メチル）アミノ］−２−ナフチル｝エチリジン）マロノニトリル（［１８Ｆ］ＦＤＤＮＰ）、２−［１８Ｆ］フルオロ−α−メチルチロシン、［１８Ｆ］フルオロミソニダゾール（［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯ）、５−［１８Ｆ］フルオロ−２'−デオキシウリジン（［１８Ｆ］ＦｄＵｒｄ）、これらの保護基導入体（即ち保護された形態のもの）が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【００３７】
理解されるように、上述の化合物の保護基導入体とは、加水分解条件等の特定の反応条件下で容易に除去できる一以上の不安定（labile）な保護基を含む化合物である。［１８Ｆ］ＦＤＧの保護基導入体の一例は、２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコースであり、所望の［１８Ｆ］ＦＤＧ生成物を生成するためにはアセチル保護基を加水分解によって除去する。
【００３８】
ＦＤＧを生成するためにテトラアセチル−ＦＤＧが使用されているが、これに加え、ＭＴＩにより現在生成されている或いは将来的に生成されるであろう放射性化学物質の具体的な保護基導入体の他の例としては、Ｎ２−(ｐ−アニシルジフェニルメチル）−９−［(４−ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−３−(［１８Ｆ］フルオロ）ブチル］グアニン（［１８Ｆ］ＦＨＢＧ用中間体）；Ｎ２−(ｐ−アニシルジフェニルメチル）−９−［［１−(ｐ−アニシルジフェニルメトキシ）−３−(［１８Ｆ］フルオロ）−２−プロポキシ］メチル］グアニン（［１８Ｆ］ＦＨＰＧ用中間体）；８−［４−(４−フルオロフェニル）−４,４−(エチレンジオキシ）ブチル］−３−［１８Ｆ］フルオロ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（［１８Ｆ］ＦＥＳＰ用中間体）；５'−Ｏ−Ｂｏｃ−３'−デオキシ−３'−［１８Ｆ］フルオロチミジン（［１８Ｆ］ＦＬＴ用中間体）；Ｎ−Ｂｏｃ−５'−Ｏ−ジメトキシトリチル−３'−デオキシ−３'−［１８Ｆ］フルオロチミジン（［１８Ｆ］ＦＬＴ用中間体）が挙げられる。
【００３９】
一実施形態においては、本発明は、層流内での液層流反応において放射性化学物質を合成する方法を提供するものでであって、該方法は、試薬同士がマイクロリアクタのマイクロチャネル内で接触し反応するものである。一般に、この反応は、極性非プロトン性溶媒或いはイオン性媒体中の放射性同位元素が反応性前駆体と反応してポジトロン放射分子画像化プローブを形成する反応を含む。分子画像化プローブが単一の反応段階で形成されることもある。しかしながら通常は、放射性核種が最初に前駆体化合物と反応し、その後一以上の別の反応段階（例えば、本明細書に記載のような脱保護段階、１８Ｆイオンの極性非プロトン性溶媒溶液を、式Ｘ−Ｒ（式中、Ｒはアルキル、置換アルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり、Ｘは求核性脱離基（例えばハロゲン、擬ハロゲン又はスルホン酸エステル）で表される有機化合物と反応させて構造体１８Ｆ−Ｒを形成できる。
【００４０】
好ましい一実施形態においては、本発明に使用される放射性化学物質合成反応は、２種の試薬、即ち（１）放射性同位元素の極性非プロトン性溶媒溶液と（２）液体有機反応性前駆体の極性非プロトン性溶媒溶液を接触させて反応させることを含み、この反応性前駆体は放射性同位元素と反応して放射性化学物質を形成するものである。各試薬に用いられる極性非プロトン性溶媒は同一或いは異なるものとすることができるが、通常は各試薬に対し同一のものを用いる。極性非プロトン性溶媒の例としては、アセトニトリル、アセトン、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラメチレンスルホン（スルホラン）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＰＭＡ）等が挙げられる。１８Ｆを含有する溶液の場合、放射性同位元素は通常、相間移動触媒と塩の複合体からなる配位化合物の形態のものである。一般的な１８Ｆ溶液の一例は、相間移動触媒としてのクリプトフィックス（Kryptofix）２．２．２と炭酸（Ｋ２ＣＯ３）カリウムと塩複合体を形成した１８Ｆとを含む。
【００４１】
別の実施形態においては、本発明に用いられる放射性化学物質合成反応は、放射性同位元素との反応後に放射性化学物質を脱保護する段階を更に含む。通常、この脱保護の段階は、放射性化学物質を加水分解剤、好ましくは塩基性水溶液或いは酸性水溶液と接触させ反応させることを含む加水分解反応である。塩基性水溶液は好ましくはアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム）であり、酸性水溶液は好ましくは塩酸からなる。
【００４２】
実際の各反応段階に加え、放射性化学物質生成プロセスの他の段階もマイクロ流体環境において行うことができる。通常のラジオアイソトープ標識ＰＥＴ分子画像化プローブ生成プロセスを図１に示す。図示のように、ＰＥＴ放射性トレーサは、サイクロトロンで生成された原料の同位元素を使用可能で注射可能な化合物に変換する自動化された或いは人の手による化学合成技法により生成される。サイクロトロンはイオン化された粒子を加速し［１８Ｏ］水等のターゲット材料に衝撃して原料の同位元素を生成する。活性化された後、このターゲット材料を取り出し精製してから合成プロセスに導入する。化学合成により、原料の同位元素を所望の化合物に変換し、通常はその後生成物を精製する。化学生成物の放射活性を正確に計測し、一連の品質管理試験に付す。次に生成物バッチを、人の手により或いは自動化された装置により小さなバッチ或いは分量に分配し、消費者へと出荷する。本発明のプロセスにおいては、上述のプロセスの一部或いは全てをマイクロ流体環境内で行う。
【００４３】
例えば、フッ素−１８フッ素イオンを使用するプロセスの場合、次の各段階、即ち、
・サイクロトロンターゲットから［１８Ｆ］フッ素イオン水溶液を受け取る段階、
・［１８Ｆ］を水から分離し水を回収する段階、
・反応性［１８Ｆ］フッ素イオンの有機溶媒或いは他の極性非プロトン性溶媒（アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等）溶液を生成する段階、
・反応性前駆体の有機溶媒或いは他の極性非プロトン性溶媒（アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等）溶液を提供する段階、
・ＳＮ２求核置換反応により［１８Ｆ］フッ素イオンを前駆体と反応させて新たな炭素−フッ素結合を創出する（必要な場合は加熱する）段階、
・固相抽出或いはクロマトグラフィーにより初期［１８Ｆ］フッ素化物を精製する段階、
・精製した初期［１８Ｆ］フッ素化物を第２の試薬と反応させ最終［１８Ｆ］フッ素化物を生成する（必要な場合、保護基の加水分解等を行う）段階、
・最終［１８Ｆ］フッ素化物を固相抽出或いはクロマトグラフィー等により精製する段階、
・最終［１８Ｆ］フッ素化物を脱溶媒和させる段階、
・精製した最終［１８Ｆ］フッ素化物の放射活性、ＵＶ吸光度、伝導度／ｐＨを測定する段階、
・精製した最終［１８Ｆ］フッ素化物を移送する段階、及び
・精製した最終［１８Ｆ］フッ素化物を分配する段階
の内の一以上を本発明に係るマイクロ流体デバイスにおいて行うことができる。
【００４４】
炭素−１１標識用剤（例えば、ヨウ化メチル、メチルトリフレート、一酸化炭素、シアン化水素）を用いるプロセスの場合、次の段階、即ち、
・サイクロトロンターゲット或いは照射後プロセッサ（post-irradiation processor）から［１１Ｃ］標識用剤を受け取る段階、
・反応性［１１Ｃ］標識用剤の有機溶媒及び／又は極性非プロトン性溶媒（アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等）溶液を生成する段階、
・反応性前駆体の有機溶媒及び／又は極性非プロトン性溶媒（アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等）溶液を提供する段階、
・ＳＮ２求核置換反応或いは他の適切な反応により［１１Ｃ］標識用剤を前駆体と反応させて新たな炭素−窒素、炭素−酸素、炭素−硫黄或いは炭素−炭素結合を創出する（必要な場合は加熱するかマイクロ波エネルギーを用いる）段階、
・初期［１１Ｃ］標識生成物を固相抽出或いはクロマトグラフィー等により精製する段階、
・精製された初期［１１Ｃ］標識生成物を第２の試薬と反応させ最終［１１Ｃ］標識生成物を生成する（必要な場合保護基の加水分解等を行う）段階、
・最終［１１Ｃ］標識生成物を固相抽出或いはクロマトグラフィー等により精製する段階、
・精製された最終［１１Ｃ］標識生成物の放射活性、ＵＶ吸光度、伝導度／ｐＨを測定する段階、
・［１１Ｃ］標識生成物を脱溶媒和させる段階、
・精製された最終［１１Ｃ］標識生成物を移送する段階、及び
・精製された最終［１１Ｃ］標識生成物を分配する段階
のいずれかを本発明に係るマイクロ流体デバイス内で行うことができる。
【００４５】
本発明のマイクロ流体デバイスは、キャリパー・テクノロジー社（Caliper Technologies、Inc．）、ＭＣＳ社、フルイディグム（Fluidigm）、ナノストリーム（Nanostream）、ＣＰＣシステムズ（CPC−Systems）等の複数の供給者から市販されている器具を用いて製造できる。
【００４６】
マイクロリアクタに基づく放射性化学物質合成システムは通常、マイクロリアクタと、該リアクタと組み合わされた、生成物を合成・搬送するために必要な処理・制御器具とを含む。一実施形態においては、放射化学マイクロリアクタは、マイクロチャネルが相互接続して一続きとなったもの或いはネットワーク化されたものを含み、該チャネルは、固体基体（即ち、マイクロチップ）をカッティングして或いはエッチングして形成されたものとすることができるが、ガラス製、金属製或いはポリマー製のキャピラリチューブとフィッティング（留め具）とによって形成された組立体とすることもできる。
【００４７】
固体基体を用いる場合、マイクロリアクタは、一層のマイクロチャネル層によって或いは多層のマイクロチャネル層が（所望により層間相互接続部により）接続されることによって単一のチップを形成しているマイクロチャネルネットワークを含む。固体基体及び／又はキャピラリチューブとフィッティングにおける液体接触面は、使用する有機溶媒と試薬とに対して不活性且つ適合性を有する材料、例えばガラスや石英、金属、適切なポリマー材料（ＰＥＥＫ、ＰＴＦＥ、ポリスチレン、ポリプロピレン、アクリル系ポリマー等）によって構成されていなければならない。固体基体マイクロリアクタは、商業的に公知の製造技法によって製造できる。製造技法としては、標準的なフォトリソグラフィーの各種手続きや湿式化学エッチングが挙げられるがこれらに限定されるものではない。これにより基体とカバープレートを、ガラス製基体の場合は直接結合することにより、ポリマー製基体の場合はエンボス技法（embossing）により接合させる。
【００４８】
マイクロチャネルは、マイクロリアクタ内に収容されているか或いはマイクロリアクタとは離れて配置されている試薬、前駆体、溶媒のための各リザーバと流体連通関係にある。マイクロチャネルは更に、生成物や廃棄材料のための各リザーバとも流体連通関係にある。マイクロチャネルを用いて、試薬と溶媒とを特定の方法で互いに混合しマイクロチャネルネットワークの制御された領域において反応させることができる。多段階の放射性化学物質合成を行うために必要に応じて複数のポート及びリザーバを用いることができる。この場合、例えば前駆体を放射性同位元素と反応させた後、次の段階において（必要な場合は精製後）、保護基を取り除き所望の生成物を生成する。
【００４９】
試薬及び溶媒は、動電学的（電気浸透や電気泳動）及び／又は流体力学的圧送等のマイクロ流体分野では既知の任意の流体推進方法を用いてマイクロチャネルネットワーク内を移動させることができる。動電学的圧送システムの場合、電極を適切な位置に配置し、マイクロプロセッサによる制御下、特定の電圧を流す。この電圧によって反応物質及び生成物はチャネル内を移動し分離する。流体力学圧送では、適切な外部及び／又は内部ポンプ、チューブ、フィッティング及びバルブを用いて、マイクロリアクタの一以上の導入ポートに正圧を加えることにより反応物質及び生成物をチャネル内において移動させる。マイクロ流体分野において既知の任意のタイプのバルブ、例えばロータリースイッチングバルブや、エッチングされた片持ち梁（etched cantilever beams）、バブル駆動（bubble actuated）バルブ、慣性（inertial）バルブ等をマイクロチャネルの接合部に配置することができ、これにより流れの向きを決める。マイクロチャネル内の動作原理は、平面速度プロファイルの層流の特徴に基づくため、拡散性や反応性の制御には平面速度プロファイルを利用することができる。
【００５０】
マイクロリアクタには各種センサや検出器を組み込むことができ、これらを用いて反応物質や生成物を監視できる。例えば、ｐＨセンサや伝導度センサ、放射線センサ、液体或いは気体クロマトグラフィーデバイスをマイクロ流体装置に組み込むことができる。これに替えて、センサや検出器をマイクロリアクタから離間させて用い解析や試験を行うこともできる。
【００５１】
複数の例示的実施形態を以下に述べる。これら実施形態は説明のために提供するものであって、本発明を限定するものではない。例えば、以下に記載した各例示的構造体に図示されていない別のポートやリザーバ、マイクロチャネルを含むマイクロチップも本発明において容易に利用できると理解できるであろう。
【００５２】
図２に示す本発明のマイクロリアクタ１０のバージョンにおいては、マイクロチャネル１２ａ、１２ｂ及び１２ｃは、３種類の長さのキャピラリチューブを接続することによりＴ字部材１６を形成している。反応物質は「Ｔ」を形成するチャネル１２ａと１２ｂの各端部のポート或いはリザーバから導入され、一緒になって「Ｔ接合部」を通り第３のチャネル１２ｃ内で反応する。生成物は反応チャネル１２ｃの端部のリザーバ１８に送られる。反応チャネル１２ｃの一部１４は、所望の反応を促進させるために熱源２２により加熱することができる。シリンジポンプ２０ａ、２０ｂ等のポンプを使用してマイクロリアクタ１０を通る試薬を推進させる。熱源２２として任意の加熱ユニットを使用することができ、例としては抵抗加熱器、局所或いは非局所マイクロ波加熱器、ペルチェデバイス等が挙げられるがこれらに限定されるものではない。本発明に用いるためのポンプの例としてはＨａｒｖａｒｄ  ＰＨＤ２０００シリンジポンプが挙げられるがこれに限定されるものではない。図２に示すデバイスの実施形態を実施例１及び２に用いた。
【００５３】
図３は別の実施形態を示す。ここでは、マイクロリアクタ１０は第１のマイクロチップ２４と第２のマイクロチップ２６とを含む。第１のマイクロチップ２４は、放射性同位元素を反応性前駆体と反応させるように設計されており、第２のマイクロチップ２６は、第１のマイクロチップの放射性化学物質生成物の脱保護を行うように設計されている。第１のマイクロチップ２４は相互接続マイクロチャネルネットワークを含み、このネットワークは、第１のマイクロチップの第１の導入部３０と流体連通関係にある第１のマイクロチャネルセグメント２８ａと、第１のマイクロチップの第２の導入部３４と流体連通関係にある第２のマイクロチャネルセグメント２８ｂと、第１のマイクロチップの排出部３６と流体連通関係にある第３のマイクロチャネルセグメント２８ｃとを含む。図示のように、３個のマイクロチャネルセグメントは全て、マイクロチップ２４内で交差している。第１のマイクロチップ２４の第１の導入部３０は、１８Ｆフロリド溶液等の放射性同位元素の供給部４０と流体連通関係にある。上述のように、放射性同位元素の供給部４０は好ましくは、放射性同位元素の極性非プロトン性溶媒溶液である。第１のマイクロチップ２４の第２の導入部３４は、上に述べたように液体有機前駆体の極性非プロトン性溶媒溶液等の反応性前駆体の供給部４４と流体連通関係にある。
【００５４】
第１のマイクロチップ２４の排出部３６は、第２のマイクロチップ２６の第１の導入部４６と流体連通関係にある。好ましくは、内径が僅か１ｍｍのキャピラリチューブを用いて２個のマイクロチップを接続する。図示のように、第１のマイクロチップ２４からの吐出物は、第２のマイクロチップ２６に導入する前に熱交換器５６を通して吐出物の温度を低下させるのが好ましい。熱交換器は任意の既知のタイプの熱交換器、例えば既知の温度に維持された水浴や他の液体等とすることができる。第２のマイクロチップ２６の第２の導入部５０は塩基性水溶液の供給部５２と流体連通関係にある。第２のマイクロチップ２６マイクロチャネルネットワークは、第２のマイクロチップの第１の導入部４６と流体連通関係にある第１のマイクロチャネルセグメント５４ａと、第２のマイクロチップの第２の導入部５０と流体連通関係に第２のマイクロチャネルセグメント５４ｂと、第２のマイクロチップの排出部５８と流体連通関係にある第３のマイクロチャネルセグメント５４ｃとを含む。図示のように、３個のマイクロチャネルセグメントは全て、マイクロチップ２６内で交差している。
【００５５】
両方のマイクロチップは、各マイクロチップを独立して加熱できる熱源６０ａ、６０ｂと接触している。適切な熱源としては、抵抗加熱器、局所或いは非局所マイクロ波加熱器、ペルチェデバイス等が挙げられるがこれらに限定されるものではない。理解できるように、各種センサ（例えば、フローセンサ、放射活性センサ、圧力センサ、温度センサ等）や他の装置構成部品（例えば、バルブやスイッチ等）（図示せず）をマイクロリアクタ１０に組み込みコンピュータ６４に接続してプロセス制御と監視を行うことができる。マイクロチャネル内を通る試薬を推進するために、シリンジ圧送システムや他の圧送デバイス（図示せず）、例えば図４に関連して後述するシリンジ圧送システムをマイクロリアクタ１０に組み込むことができる。好ましくは、試薬は各マイクロチップ内を層流の状態で流速約１〜約１２０μＬ／分で流れる。
【００５６】
動作においては、放射性同位元素は、同位元素供給部４０から第１のマイクロチップ２４に流れ込み、反応性前駆体は、前駆体供給部４４から第１のマイクロチップに流れ込む。この２種類の反応物質はマイクロチップ２４のマイクロチャネル２８c内で互いに接触し反応する。熱源６０aは、マイクロチャネルネットワークの温度を所望の反応温度に、好ましくは約８５℃以上、より好ましくは約９５℃以上に維持する。一実施形態においては、第１のマイクロチップ２４のマイクロチャネルネットワークの温度は約６０〜約１００℃、好ましくは８５〜１００℃に維持される。最適な収率を得るための好ましい反応温度は、アセトニトリル等の好ましい極性非プロトン性溶媒の場合、沸点（１ａｔｍ）よりも高い。そのため、第１のマイクロチップ２４のマイクロチャネルネットワーク内の圧力は、所望の反応温度で溶媒を液体で維持するのに十分なレベルに維持することが好ましい。一実施形態においては、第１のマイクロチップ２４内の圧力は約２ｂａｒ以上、より好ましくは約４ｂａｒ以上である。好ましくは、第１のマイクロチップ２４内の圧力は約２〜約４００ｂａｒである。第１のマイクロチップ２４内の圧力の上昇は、例えば、第１のマイクロチップのマイクロチャネルネットワークよりも内径の小さなキャピラリチューブを第１のマイクロチップの排出部３６に接続することにより行うことができる。
【００５７】
第１のマイクロチップ２４からの吐出物は、吐出物の温度を低下させる熱交換器５６を通り、好ましくは約０〜約３０℃に低下する。一実施形態においては、熱交換器は約０〜約３０℃の水浴であり、水浴中のマイクロチップ２４からの吐出物をキャピラリチューブによって搬送する。その後、第１のマイクロチップ２４からの冷却後の吐出物を、塩基供給部５２からの塩基と共に第２のマイクロチップ２６に導入する。第２のマイクロチップ２６は、関連する熱源６０ｂによって所望の温度に維持されている。好ましくは、第２のマイクロチップ２６のマイクロチャネルネットワークは、 約０〜約３５℃、より好ましくは約２０〜約３５℃に維持される。第１のマイクロチップ２４からの吐出流中の放射性化学物質は、塩基と接触して反応し、加水分解によって放射性化学物質から保護基が取り除かれる。例えば、［１８Ｆ］ＦＤＧの合成の場合、第１のマイクロチップ２４からの吐出流は２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコースを含有しており、アセチル保護基は塩基性水溶液との反応（即ち、加水分解）により取り除かれて所望の最終生成物が形成される。次に生成物の流れが、第２のマイクロチップ２６の排出部５８から回収される。
【００５８】
図４は、本発明に使用できる好ましい一シリンジ圧送システム６８の実施形態を示す。前述のように、マイクロリアクタ１０のマイクロチャネル内の各試薬を推進するためにシリンジや他の適切な圧送システム或いは他の圧送装置を利用できる。一実施形態においては、シリンジ圧送デバイスを用いてマイクロリアクタ１０内において各試薬を圧送する。即ち、シリンジ圧送システムは、反応性前駆体、同位元素含有溶液、塩基溶液、或いはマイクロリアクタ内を圧送される他の任意の溶液、例えば洗浄溶媒等のために設けられる。好ましくは、各試薬（例えば、同位元素、反応性前駆体、塩基溶液）は、別体のシリンジ圧送装置によってマイクロリアクタ１０内を圧送される。図４に示すように、好ましいシリンジ圧送システム６８は、第１のシリンジ７０と第２のシリンジ７２とを含み、第２のシリンジは、第１のシリンジの容積の２倍の容積を吸引するのに十分なサイズのものである。２個のシリンジ７０と７２とは互いに流体連通関係にあり、この２個のシリンジは、吸引と注出を順次行うことにより連続した流れを提供できる。
【００５９】
図示のように、第１のバルブ７６が、大きい方の第２のシリンジ７２と流体連通関係にあり、第２のシリンジの吸引源を所望のとおりに切り替えできる。第２のバルブ７８が第１のバルブ７６の動作的に下流に位置決めされており、圧送する材料の送り先を制御できるようになっている。このような場合、第２のバルブ７８は、材料の圧送先を例えばマイクロリアクタや廃棄ポートに向けるために用いる。好ましくは、２個のシリンジ７０及び７２と流体連通関係になるように圧力センサ８０を設ける。図示のように、圧力センサは、廃棄ポート８２に向かうラインに配置することができる。
【００６０】
動作においては、大きい方の第２のシリンジ７２が注出を行うと、第１のシリンジ７０は第２のシリンジが吸引した容積の半分量を吸引する。第２のシリンジ７２の注出が完了すると、第１のシリンジ７０は注出を開始し、第２のシリンジは所望の吸引源からの吸引を開始する。吸引源は、第１のバルブ７６を操作することにより制御できる。このサイクルは、マイクロ流体環境内に連続した流れが形成されるように連続して行われる。
【００６１】
図５はマイクロリアクタ１０の一実施形態を示す。ここでは、放射性化学物質合成プロセスで使用する各試薬のリザーバ８６ａ、８６ｂ、８６ｃはマイクロ流体環境内（即ち、マイクロチップ上）に配置することにより、マイクロスケールでの流体操作の利点を更に良く利用できる。試薬リザーバをマイクロチップ上に組み込むことにより、デッドスペースが少なくなるために試薬消費量を大幅に低減できる他、設計を簡素化でき、システムの信頼性を高めることができる。単一のチップは、化合物の合成に必要な全てを含む自己保有型の廃棄可能な或いは再利用可能なデバイスであるため、現状の技術水準のより大きくより複雑な合成器具に替わることができる。
【００６２】
図６は、ラジオアイソトープが回収されるターゲット本体組立体９０が一体化されたマイクロリアクタ１０の実施形態を示す。現状の技術水準のＰＥＴ放射性化学物質合成では、サイクロトロン内においてターゲット材料を衝撃し、ターゲットを自動化された或いは手動の化学合成器具に移し変える必要がある。容積は通常１〜５ｍＬであり、輸送距離は１００フィートに達する。マイクロ流体チャネル、リザーバ、デバイス、リアクタを一体化することにより、多くの化学プロセスはターゲットの付近で行うことができる。図６の実施形態では、各試薬は同一のマイクロ流体チップ上のリザーバ８６ａ、８６ｂ及び８６ｃに貯蔵されており、該チップは、ターゲット組立体９０と一体化され、ターゲット材料を装填した金属ターゲット９２の近傍に配置されている。このように構成することにより、局所合成を迅速に行い、時間、汚染の危険、放射線の曝露を低減できると共に、コストを著しく低減できる。更に一体化を進めたものを図７に示す。図７に示すマイクロリアクタ１０においては、ターゲットチャンバ９４と複数の試薬チャンバ８６ａ、８６ｂ、８６ｃとを、相互に接続されたマイクロチャネルネットワーク９６と共にエッチングにより単一のマイクロ流体チップに形成する。この実施形態のマイクロリアクタ１０は熱伝導性及び化学抵抗性を有する材料で構成すべきである。
【００６３】
図８は別のマイクロリアクタ１０の実施形態を示す。このリアクタ１０では、金属サイクロトロンターゲット９０とマイクロ流体デバイスを一体化して接合組立体或いは結合組立体を形成している。本実施形態においては、ターゲット材料は金属ターゲット９２から隣接するマイクロ流体チップに送られ、マイクロリアクタの近傍における連続再循環流において処理され、活性化された同位元素は回収され、活性化されていないターゲット材料はターゲットに戻って放射される。活性化された同位元素は更にマイクロ流体チップ内部で処理されてポジトロン放射分子画像化プローブが生成される。この方法においては、ターゲット材料は、サイクロトロン内で連続的に照射衝撃されながら、活性化された同位元素を捕捉できるようにビーム衝突領域から排出されて循環した後、再循環してビーム衝突領域に戻る。従って、ラジオアイソトープは必要に応じて連続的に即時処理できる。
【００６４】
図９はセンサ１００ａ、１００ｂ、１００ｃがマイクロ流体構造に組み込まれたマイクロリアクタ１０の実施形態を示す。一体化されたマイクロ流体センサ／検出器（ｐＨセンサ、伝導度センサ、放射線センサ、液体或いは気体クロマトグラフィー装置、質量分析装置等）を使用することにより、原料、中間体材料、マイクロ流体回路内で生成された最終生成物のインプロセス測定を行うことができる。制御ソフトを含むコンピュータ６４は、インプロセス測定値を用いて、流れや反応パラメータを調節し、詰まり、リーク、誤反応を即時試験し、マイクロ流体回路の連続流プロセス内にずれがあれば如何なるずれであってもどのように修正するかについて決定することができる。マイクロスケールで動作を行う現状の技術は、放射線、温度或いは圧力をインプロセスで感知しているが、バッチモードプロセスを修正するための自動化能力は有していない。
【００６５】
現状の技術水準の生成技法では、ＰＥＴ放射線標識生成物を合成後に精製して有用な注射可能な化合物とする必要がある。現状の精製技法の例としては、不要の要素を除去し精製を行って最終生成物を得るための最終ＨＰＬＣ分離及び／又は固相抽出が挙げられる。図１０に示す本発明の一実施形態においては、このような精製プロセスもマイクロリアクタ１０デバイスに組み込むことができる。マイクロ流体チップ上に固相樹脂とインラインＨＰＬＣカラム１０２を組み込むことにより、連続流で生成物の精製を極めて小さな体積で行うことができ、信頼性が非常に高くなる。これら技法に加え、図１１においては、更なる手段として動電学的流を用いて、成分を分離し、精製された最終生成物を抽出する。本実施形態においては、動電学的分離デバイス１０６を用いて、キャピラリ電気泳動或いは電気クロマトグラフィーにより電場を加えて成分を分離する。更に、好ましくない分子の電位及び粘性抵抗の差を利用して、動電学的には一方の方向に移動させつつ水力学的には他方の方向に移動させることにより、マイクロ流体チャネル内で成分の分離濃縮を行うことができる。分離濃縮後、これら成分を、分配と更なる分離のためのチャネルに向けることができる。
【００６６】
マイクロ流体設計の重要な強みの一つは、高精度且つ最小限の損失で複数の液を並行処理できることである。この能力を更に上手く利用するため、図１２に示す本発明の一実施形態においては、マイクロ流体デバイス１０は、複数のＰＥＴ放射性トレーサを平行して生成するように、或いは複数の経路で同一のトレーサを平行して生成するように構成する。放射性同位元素はサイクロトロンからマイクロ流体チップに送られた後、必要に応じて分離され処理される。冗長性のため、このシステムの信頼性が向上すると共に、合成中に検出された問題を自動的に修正する能力が向上する。図１２は、５種類の求核プロセスのための５本の平行な回路を示す。この概念は、求電子処理や気体処理、更には同一プロセスを複数チャネルで行う場合にも適用できる。
【００６７】
図１３のマイクロリアクタ１０の実施形態においては、放射線測定と正確な容量制御が組み込まれている。これらにより、単位容量あたりの活性のオンチップ定量や、計算された用量の自動分配が可能となる。インラインセンサ１０８は、液体がチップ内を移動しオンチップチャンバに蓄積されると放射活性を測定する。例えば、フォトダイオードがエッチングされた半導体層をマイクロチャネル近傍のマイクロ流体チップに組み込むことによりβ線を測定できる。γ線は、シングルフォトン回収器或いは同時フォトン回収器にシンチレーション検出器を用いることにより測定できる。コンピュータ制御により、所望の活性量を各生成物容器１１０に分配し、所望の容量とするために生理食塩水を添加する。
【００６８】
本発明の別の実施形態においては、ターゲット液からの放射性同位元素の分離は、図１４及び図１５に示すようにマイクロ流体デバイスに組み込まれた分離デバイスによって行う。ラジオアイソトープ分離デバイスとしてイオン交換樹脂を含む例示的デバイスを図１４に示す。図示のように、マイクロリアクタ１０はポート１１２を含み、このポート１１２から放射性同位元素のターゲット液溶液がデバイスに導入され、イオン交換樹脂１１４内を流れてマイクロチャネル１１６に送られる。放射性同位元素は樹脂１１４にイオン結合して残留するが、液体はマイクロチャネル１１６及び１１８内を流れターゲット液廃棄ポート１２０に送る。極性非プロトン性溶媒はポート１２２からマイクロチップ１０に導入される。極性非プロトン性溶媒はマイクロチャネル１１６、１１８内を流れて回収ポート１２４に送る。この段階は、有機前駆体と放射性同位元素が接触する前にマイクロチップ１０のマイクロチャネルを清浄化することになるので必須である。極性非プロトン性溶媒に溶解した溶離液をポート１２６からマイクロチップ１０に導入し、放射性同位元素は、溶離液が樹脂１１４を通過する間に溶離液中のカウンターイオンにイオン交換されるため、同位元素は極性非プロトン性溶媒に放出される。次に有機又は無機の前駆体をポート１２８からマイクロチップ１０に導入する。同位元素を含有する極性非プロトン性溶媒と前駆体とはマイクロチャネル１１６と１１８の接合部で接触する。これら２種の反応物質は、マイクロチャネル１１８内で反応してポジトロン放出分子画像化プローブを形成し、生成物は生成物ポート１３０で回収される。
【００６９】
図１５は、同位元素分離デバイスが電気分解セルであるマイクロチップ１０の実施形態を示す。図示のように、マイクロチップ１０はポート１１２を含み、ターゲット液中の放射性同位元素はポート１１２からデバイスに導入され、アノード１３４とカソード１３６とを含む電気分解セル１３２内を流れ、マイクロチャネル１１６に送られる。その間、電気分解セルにはＤＣ電源１３８から電圧が印加される。放射性同位元素は電気分解セル１３２のアノード１３４に残留するが、ターゲット液はマイクロチャネル１１６及び１１８内を流れてターゲット液ポート１２０に送られる。電気分解セル１３２内の電圧は、極性非プロトン性溶媒がポート１２２からマイクロチャネル１１６及び１１８を通って回収ポート１２４に流れる間、維持されている。極性非プロトン性溶媒を再びポート１２２から導入し、電源１３８からの電圧を逆転させることにより同位元素を極性非プロトン性溶媒中に放出する。次に有機前駆体をポート１２８からマイクロチップ１０に導入する。同位元素を含有する極性非プロトン性溶媒と前駆体はマイクロチャネル１１６と１１８の接合部において接触する。これら２種の反応物質はマイクロチャネル１１８内で反応してポジトロン放出分子画像化プローブを形成し、生成物は生成物ポート１３０で回収される。
【００７０】
図１４及び図１５に示す陰イオン交換樹脂或いは電気化学セルはマイクロチップに組み込むこともできるが、マイクロチップと調和させた別体のユニットとすることもできる。複数の陰イオン交換樹脂モジュール或いは複数の電気化学セルを単一のチップ上にはいちすることができ、これにより同一チップユニット上で複数の合成を行うことができる
【００７１】
次に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。特段の記載のない限り、全ての変換データは、試料を回収しワットマン・アルミニウム支持ＳＩＬ  Ｇ  ＴＬＣプレート（Whatman aluminum backed SIL G TLC plate）上に１〜２μＬをスポットして得た。次にこのプレートを、移動相として９５％／５％アセトニトリル／水（ｖ／ｖ）を用いてＴＬＣチャンバにおいて展開し、展開後、プレートをバイオスキャンＡＲ２０００ラジオ−ＴＬＣスキャナ（Bioscan AR２０００ radio-TLC scanner）を用いて走査した。特段の記載のない限り、各実験に用いた１８Ｆ溶液はクリプトフィックス（Kryptofix）２．２．２／Ｋ２ＣＯ３／１８Ｆのアセトニトリル溶液を用いた。実施例で言及されるマンノーストリフレートは１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノースとしても知られている。ｐＨ測定はユニバーサル指示薬（Universal Indicator solution）を用いて行った。
【実施例１】
【００７２】
［１８Ｆ］フルオロエチルトシレートの放射化学合成
本発明のマイクロリアクタの一実施形態（図２に示す）を、溶融シリカキャピラリチューブ（３６０μｍＯＤ×１００μｍＩＤ）とＭｉｃｒｏｔｉｇｈｔOフィッティング（アップチャーチ・サイエンティフィック社）とを用いて構築した。ちょうど２５ｃｍの２本のキャピラリチューブをＭｉｃｒｏＴｅｅ（Ｐａｒｔ  Ｎｏ．Ｐ−７７５、アップチャーチ・サイエンティフィック社、スルーホール：１５０μｍ、行程容積(swept volume)：２９ｎＬ）の両側に取付け、長さ２ｍの第３のキャピラリチューブをＭｉｃｒｏＴｅｅの残る直交位置に取付けた。化学試薬及び放射性化学試薬を、シリンジポンプ（ハーバード社製ＰＨＤ２０００）と２本のポリプロピレン製１ｍＬ−シリンジを用いて、リアクタに導入し移動させた。反応チャネル（２ｍ）の中央部分（１２５ｃｍ）は、４個の直径１０ｃｍのループを形成しており、これらは互いに固定されている。この４個のループ部は、６５〜７０℃に加熱された水浴に設けた。反応チャネルの排出端は、アセトニトリル（７００μＬ）を含む小型試験管内に設けた。
【００７３】
エチレングリコールジトシレート（８．４ｍｇ、２２．７μｍｏｌ）をアセトニトリル（２００μＬ）に溶解し、この溶液約１４０μＬ（１５．９μｍｏｌ含有）を１ｍＬ−シリンジの内の１本に充填した。［１８Ｆ］フッ素イオンの無水アセトニトリル溶液を標準的な方法で調製した：［１８Ｏ］水を１１ＭｅＶプロトンで照射した。照射衝撃終了に際し、［１８Ｏ］水を小型陰イオン交換樹脂（ＭＰ−１）カラムに通し［１８Ｆ］フッ素イオンをトラップした。次いで、炭酸カリウム（２．８ｍｇ）の水溶液（０．６ｍＬ）を用いて、［１８Ｆ］フッ素イオンを樹脂カラムから分離させ、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（１．０ｇ）のアセトニトリル溶液（１ｍＬ）を含む容器に移した。
【００７４】
アセトニトリルを留去し、更に３回アセトニトリル（０．６ｍＬ）を加え留去した。冷却後、アセトニトリル（２５０μＬ）を［１８Ｆ］フッ素イオンの乾燥残渣に加え、アルゴンを用いたバブリングによって混合し、この溶液１４０μＬをもう一方の１ｍＬ−シリンジに移した。この溶液は、約２６０ｍＣｉの［１８Ｆ］フッ素イオンを含有していた。２本のシリンジに等容量の試薬溶液を充填してから、４μＬ／ｍｉｎの流速でシリンジポンプの作動を開始させた。１分後、流速を１．０μＬ／ｍｉｎに変えた。２種類の溶液を押出し、６５〜７０℃に加熱された部分（１２５ｃｍ）を含む２ｍの反応チャネルに通した。１μＬ／ｍｉｎの場合、加熱された反応領域における試薬の滞留時間は５分であった。約１００分後、回収した生成溶液をアセトニトリルで希釈し全容量を１ｍＬとした。生成した反応混合液を、セミプレップＨＰＬＣカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ、５μＣ１８、２５０×１０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（５０:５０）、４ｍＬ／ｍｉｎ）に付加し、溶離液を２５４ｎｍのＵＶとフロースルー放射能検出器を用いてモニターした。未反応の［１８Ｆ］フッ素イオンは約３分で溶出し、所望の［１８Ｆ］フルオロエチルトシレートは１３〜１５分で溶出した。
【実施例２】
【００７５】
２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコースの放射化学合成
実施例１と同じマイクロリアクタ装置を用いて、マンノーストリフレート（４．４ｍｇ、９．２μｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１４０μＬ）を１μＬ−シリンジに充填した。［１８Ｆ］フッ素イオン（２１０ｍＣｉ）の無水アセトニトリル溶液（（１４０μＬ）実施例１に述べたように調製）を第２の１μＬ−シリンジに移した。２本のシリンジに等容量の試薬溶液を充填してから、４μＬ／ｍｉｎの流速でシリンジポンプの作動を開始させた。１分後、流速を１．０μＬ／ｍｉｎに変更した。２種類の溶液を押出し、６５〜７０℃に加熱された部分（１２５ｃｍ）を含む２ｍの反応チャネルに１００分間通した。約１００分後、回収した生成溶液をラジオＴＬＣ（シリカゲル、エーテル）で分析した。未反応の［１８Ｆ］フッ素イオンはＲｆ＝０．０で、所望のラジオフッ素化 (radiofluorinated)生成物はＲｆ＝０．６５で検出された。
【実施例３】
【００７６】
２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコースの放射化学合成
［１８Ｆ］フッ素イオンのアセトニトリル溶液を次の方法で調製した：［１８Ｏ］水を１１ＭｅＶプロトンで照射した。照射衝撃終了に際し、［１８Ｏ］水をＷａｔｅｒｓ ＱＭＡ Ｌｉｇｈｔ陰イオン交換カートリッジに通し［１８Ｆ］フッ素イオンをトラップした。次いで、［１８Ｆ］フッ素イオンを炭酸カリウム（５．５ｍｇ）のアセトニトリル９７．５重量％／水２．５重量％の溶液（１．０ｍＬ）を用いて、樹脂カラムから分離させた。この混合液を２０ｍＬのガラス製バイアルに移し、更に無水アセトニトリル（９ｍＬ）を加えた。この結果、水−アセトニトリル（水：０．２５重量％）を含む［１８Ｆ］フロリド溶液を得た。
【００７７】
マイクロリアクタシステムを、２個の導入ポートと１個の排出ポートを備えたＴ字型マイクロチャネルを有するマイクロチップを用いて構築した。ハミルトン・カンパニー（８９５０２、ネバタ州、リノ、エナジーウェイ４９７０番地）のＳＧＥガスタイトシリンジニードルを含むシリンジシステムを用いて、マンノーストリフレート溶液と［１８Ｆ］フロリド溶液（この実施例で既に述べたように調製）を別々にマイクロチップの導入部に押出した。排出部は２ｍ長の溶融シリカキャピラリ（１００μｍ×３６０μｍ）に接続され、このキャピラリのうちの１．４ｍは反応領域の加熱を行える油浴に位置させた。このシステムは、５μＬ／ｍｉｎの流速で１５分間保持され、生成物は３分間ＨＰＬＣバイアルに回収し、ＴＬＣによって分析した。得られた最高収率は６３％であった。
【実施例４】
【００７８】
２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコースの放射化学合成
油浴を水浴に代え、温度制御及び温度の安定性を改善し９５℃に保持したこと以外は同様にして、実施例３のマイクロリアクタシステムを用いた。［１８Ｆ］フロリド溶液は実施例３と同様の方法で調製した。マンノーストリフレート溶液と水を０．２５体積％含むフッ素−１８フロリドからなる同位体含有溶液とを、別々にマイクロチップの導入部に押出した。このシステムは、５μＬ／ｍｉｎの流速で５分間保持され、生成物はキャピラリからＴＬＣプレートに直接サンプリングした。得られた最高収率は９１％であった。
【実施例５】
【００７９】
２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコースの放射化学合成
第２の溶融シリカキャピラリ部（第２のキャピラリ部は長さが２ｍであり、７５μｍ×３６０μｍであるため背圧が２．６Ｂａｒ上昇する）を排出部に接続したこと以外は同様にして、実施例４のマイクロリアクタシステムを用いた。第２の排出部キャピラリ部を冷却した氷水浴に置いた。［１８Ｆ］フロリド溶液は実施例３と同様の方法で調製した。各シリンジを１０μＬ／ｍｉｎに設定し、生成物を３分間ＨＰＬＣバイアルに回収しＴＬＣによって分析した。平均収率は９１．０％であった。
【実施例６】
【００８０】
２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコースの放射化学合成
実施例５のマイクロリアクタシステムを用い、収率に対する温度及び流速の影響について判定した。［１８Ｆ］フロリド溶液は実施例３と同様の方法で調製した。反応温度を一定に保ち流速を変えたり、流速を一定に保ち温度を変えたりして、実験を多数回行った。温度上昇に伴う収率の上昇が見られ、また流速の上昇による収率の低下が見られた。反応温度９８℃、流速を２０μＬ／ｍｉｎで一定にすると、平均収率９７．７％という結果が得られた。
【実施例７】
【００８１】
２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコースの放射化学合成
マイクロケミカルシステムズ社（イギリス、ＨＵ１  ４ＢＧ、ハル、ザ・ディープ・ビジネス・センター）製の２個の導入部と１個の排出部を有するマイクロチップに取付けたシリス社（イギリス、ＳＧ８  ５ＨＷ、ハーツ、ロイストン、ジャーマンウェイ２７番地）の２個のチャネルのポンプモジュールを用いてマイクロリアクタシステムを構築した。［１８Ｆ］フロリド溶液は実施例３と同様の方法で調製した。ポンプの一方のチャネルは、マンノーストリフレートをマイクロチップの第１の導入部に送るために用い、他方のチャネルは１８Ｆ溶液を送るために用いた。マイクロチップをＰＥＥＫ製キャリアにロードし、シリス社製Ｐｅｌｔｉｅｒ加熱ユニットにマイクロチップの基板が加熱ユニットに接するように設置した。このシステムは、ＰＴＦＥ製キャピラリチューブ（１／１６”と１／３２”ｏ．ｄ．）を用いて配管接続され、Ｕｐｃｈｕｒｃｈ Ｎａｎｏｐｏｒｔ フィッティングを用いてマイクロチップに接続された。
【００８２】
マンノーストリフレートと１８Ｆ溶液とを、ポンプモジュールの個々のチャネルからマイクロチップの２個の導入ポートへ送り込んだ。Ｐｅｌｔｉｅｒヒーターを用いて、マイクロチップのマイクロチャネルを１００℃に加熱した。マイクロチップの温度は、温度センサ（サーモカップル等）をマイクロチップの上表面及び下表面の近くに設置し測定した。マイクロチャネル内の実際の温度は、この温度データを用いて補間できる。マイクロチップの排出部に、ＰＥＥＫ製ニードルを末端に有するＰＴＦＥ製チューブを接続した。ニードルからのアウトプットは、反応をクエンチするための水（１０μＬ）を入れたバイアルに回収した。
【００８３】
流速２０μＬ／ｍｉｎ、反応温度１００℃における平均収率（即ち、マンノーストリフレートの［１８Ｆ］ＦＴＡＧ（テトラ−アセチルグルコース）への変換率）は９９．４７％であり、これは変換が実質的に定量的であることを意味している。
【実施例８】
【００８４】
２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−Ｄ−グルコース（［１８Ｆ］ＦＤＧ）の放射化学合成
実施例７のマイクロリアクタシステムに、このシステムが図３にその全体を示す配置となるよう、第２のマイクロチップを加えた。［１８Ｆ］フロリド溶液は実施例３と同様の方法で調製した。第２のマイクロチップは更にＰｅｌｔｉｅｒ加熱ユニットを用いて加熱し、第１のマイクロチップからのアウトプットは、２００ｍｍのＰＴＦＥ製キャピラリチューブ（２２０μｍｉ．ｄ．、１／３２”ｏ．ｄ．）を通り第２のマイクロチップの導入部へ向けた。第２のシリス製ポンプモジュールを用いて、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を第２のマイクロチップの第２の導入部に送った。第２のマイクロチップのマイクロチャネルを３０℃に保ち、第１のマイクロチップの場合と同様に上面及び下面の温度センサを用いてモニターした。第２のマイクロチップのアウトプットを実施例７に記載のＰＥＥＫ製ニードルアッセンブリに接続し、生成物を水（３００μＬ）とＥｔＯＨ（８０μＬ）を含むバイアルに回収した。２０μＬ／ｍｉｎの流速で操作し、流出物を１分間回収した。次いでバイアルの内容物のｐＨを０．５Ｎ塩酸水溶液を滴下して中性付近に合わせた。平均収率は８９．００％であった。実施例７に比べ収率が低いことは、この条件下においては多少ＦＴＡＧ或いはＦＤＧの分解が生じることを示唆している。
【００８５】
本発明の属する分野における当業者であれば、先の明細書に記載の教示により本発明の多くの変形例及びその他の実施形態を想到できるであろう。従って本発明は、開示した特定の実施形態に限定されるものではなく、各種変形例や他の実施形態も添付の特許請求の範囲の範囲に含まれると理解すべきである。本明細書には特定の用語が使用されているが、それらは単に一般的な意味で説明のために使用されているものであり、限定を目的としたものではない。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１】ＰＥＴ分子画像化プローブ合成プロセスの概略図である。
【図２】本発明に係るマイクロ流体放射性化学物質合成装置の一実施形態の概略図である。
【図３】本発明に係るマイクロ流体放射性化学物質合成装置の別の実施形態の概略図であり、２個のマイクロチップが直列に接続されている。
【図４】本発明のマイクロ流体システムに使用するのに適切なシリンジ圧送システムの概略図である。
【図５】本発明に係るマイクロ流体放射性化学物質合成装置の更に別の実施形態の概略図であり、マイクロ流体試薬リザーバが一体化されている。
【図６】本発明に係るマイクロ流体放射性化学物質合成装置の更に別の実施形態の概略図であり、該装置はターゲット本体と流体連通関係にある。
【図７】本発明に係るマイクロ流体放射性化学物質合成装置の更に別の実施形態の概略図であり、マイクロ流体ターゲットリザーバが一体化されている。
【図８】本発明に係るマイクロ流体放射性化学物質合成装置の更に別の実施形態の概略図であり、ターゲット液が再循環する。
【図９】本発明に係るマイクロ流体放射性化学物質合成装置の更に別の実施形態の概略図であり、マイクロ流体センサが一体化されている。
【図１０】本発明に係るマイクロ流体放射性化学物質合成装置の更に別の実施形態の概略図であり、ＨＰＬＣカラムが一体化されている。
【図１１】本発明に係るマイクロ流体放射性化学物質合成装置の更に別の実施形態の概略図であり、動電学的分離デバイスが一体化されている。
【図１２】本発明に係るマイクロ流体放射性化学物質合成装置の更に別の実施形態の概略図であり、複数のマイクロ流体生成物通路を有する。
【図１３】本発明に係るマイクロ流体放射性化学物質合成装置の更に別の実施形態の概略図であり、マイクロ流体最終生成物が混合され分配される。
【図１４】本発明に係るマイクロ流体放射性化学物質合成装置の更に別の実施形態の概略図であり、マイクロ流体イオン交換樹脂が一体化されている。
【図１５】本発明に係るマイクロ流体放射性化学物質合成装置の更に別の実施形態の概略図であり、マイクロ流体電気分解セルが一体化されている。
【符号の説明】
【００８７】
１０  マイクロリアクタ
１２ａ、１２ｂ、１２ｃ  マイクロチャネル
１４  反応チャネル
１６  Ｔ字部材
１８  リザーバ
２０ａ、２０ｂ  シリンジポンプ
２２  熱源
【図１】
2006527367.tif 000002
【図２】
2006527367.tif 000003
【図３】
2006527367.tif 000004
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
2006527367.tif 000013
【図１３】
2006527367.tif 000014
【図１４】
2006527367.tif 000015
【図１５】
2006527367.tif 000016
【国際調査報告】
2006527367.tif 000017
2006527367.tif 000018