(57)【要約】本発明は、哺乳動物における骨髄増殖性疾患、高血圧症の治療および気管支拡張のための治療薬を製造するための、一般的な化学式Ｉ2006516565.tif 000009（式中、Ｒ１は炭素原子１〜５個を有するアルキル基を表わし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は相互に無関係にそれぞれ塩素原子または水素原子を表わす）で示される２−アミノ−２Ｈ−キナゾリン誘導体ならびにその製薬学的に認容性の塩の使用である。
2006516565.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における骨髄増殖性疾患、高血圧症の治療および気管支拡張のための治療薬を製造するための、一般的な化学式Ｉ
2006516565.tif 000006
（式中、Ｒ１は炭素原子１〜５個を有するアルキル基を表わし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は相互に無関係にそれぞれ塩素原子または水素原子を表わす）で示される２−アミノ−２Ｈ−キナゾリン誘導体ならびにその製薬学的に認容性の塩の使用。
【請求項２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも２つの基がそれぞれ塩素原子を表わすことを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ１がメチル基またはエチル基を表わし、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素原子を表わしかつＲ４およびＲ５がそれぞれ塩素原子を表わすことを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記製薬学的に認容性の塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩およびコハク酸塩を含む群から選択されていることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
前記２−アミノ−２Ｈ−キナゾリン誘導体が、メチル−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセテート−ヒドロクロリド半水和物、メチル−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセテート−ヒドロブロミド半水和物、エチル−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセテート−ヒドロクロリド半水和物およびエチル−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセテート−ヒドロブロミド半水和物を含む群から選択されていることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
哺乳動物における骨髄増殖性疾患、高血圧症の治療および気管支拡張のための、一般的な化学式Ｉ
2006516565.tif 000007
（式中、Ｒ１は炭素原子１〜５個を有するアルキル基を表わし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は相互に無関係にそれぞれ塩素原子または水素原子を表わす）で示される２−アミノ−２Ｈ−キナゾリン誘導体ならびにその製薬学的に認容性の塩の使用。
【請求項７】
哺乳動物における骨髄増殖性疾患、高血圧症の治療および気管支拡張のための、一般的な化学式Ｉ
2006516565.tif 000008
（式中、Ｒ１は炭素原子１〜５個を有するアルキル基を表わし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は相互に無関係にそれぞれ塩素原子または水素原子を表わす）で示される２−アミノ−２Ｈ−キナゾリン誘導体ならびにその製薬学的に認容性の塩および少なくとも１種の製薬学的に認容性の助剤を含む群から選択された少なくとも１種の剤を含有する製剤の使用。
【請求項８】
前記製薬学的に認容性の助剤の少なくとも１つが水性媒体中で塩基性に反応することを特徴とする、請求項７に記載の製剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨髄増殖性疾患、高血圧症および気管支拡張の治療のための治療薬を製造するための２−アミノ−２Ｈ−キナゾリン誘導体ならびにその製薬学的に認容性の塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨髄増殖性疾患は、骨髄に関係する疾患に属する。骨髄増殖性疾患の共通の特徴は、骨髄の全ての血球（赤血球および白血球ならびに血小板）の自然発生的な増殖である。この疾患にはとりわけ真性多血球血症および本態性血小板血症が属する。前者には様々な程度で血小板増加症が伴っている場合がある。
【０００３】
血小板血症は、血中の血小板（栓球）の増大した数によって特徴づけられる骨髄の悪性の疾患である。血小板血症の原因は、全ての血球の源でありかつ骨髄内で形成される造血幹細胞の欠陥である。栓球の巨大な前駆細胞は、血小板血症の場合に夥しい程度に形成される巨核球である。ただ１個の巨核球の崩壊により数千の無核の血小板が放出される。したがって骨髄増殖性疾患、例えば本態性血小板血症、の治療にはとりわけ、アナグレリドの名称でよりよく知られた化合物６，７−ジクロロ−１，５−ジヒドロイミダゾ−［２，１−ｂ］−キナゾリン−２−［３Ｈ］−オン（好ましくは塩酸塩として使用される）が使用される（例えば非特許文献１）。アナグレリドは選択的な栓球減少作用が優れている物質であり、例えばＬｉｎｄｌａｙらによって記載されている（非特許文献２）。
【０００４】
例えば３ｍｇ／日の投与によって１週間後に５０％の栓球減少がもたらされ、その際、アナグレリドは未だ知られていない抑制作用により巨核球産生に介入するとのことである。
【０００５】
アナグレリドのその他の作用は特許文献１および特許文献２に記載されており、この場合、例えば血小板抗凝集剤もしくは血液降下剤としての使用であり、また気管支拡張のための治療である。特許文献２ではエチル−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセテート−ヒドロブロミドの血小板抗凝集作用についても述べられている。
【０００６】
化合物６，７−ジクロロ−１，５−ジヒドロイミダゾ−［２，１−ｂ］−キナゾリン−２−［３Ｈ］−オンおよびその製造は、特許文献１に記載されたのが最初であり、その際、オキシ塩化リンの使用下にアナグレリド前駆体、例えば２−クロロ−２Ｈ−キナゾリン誘導体、を経由する合成経路が記載され、この前駆体は引き続き環化され、アナグレリド塩基（Ａｎａｇｒｅｌｉｄ−Ｂａｓｅ）即ち水に難溶性の化合物になる。水溶性の改善のためにこのような作用物質は塩に変換され、それというのも、該作用物質はしばしばこのような形でしか体に吸収されることができないからである。アナグレリドへのこの用いられた合成経路は、その後いくつかの他の刊行物において特定の中間段階に関して変更された。
【０００７】
非特許文献３には、特許文献１と異なり２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジルクロリド化合物で始まる合成経路が記載されている。アルキル化後にニトロ基の還元によりアニリン誘導体が得られる。これはシアナミドに変換され、このシアナミドは青酸を放出しながらキナゾリンに、かつさらにアナグレリドに変換される。
【０００８】
特許文献２および特許文献３では健康上問題のある化合物オキシ塩化リンの前記の使用が２−アミノ−２Ｈ−キナゾリン誘導体を用意することによって回避され、この誘導体は引き続き有機塩基を含む無水エタノール中で数時間の還流煮沸下にアナグレリド塩基に変換される。
【０００９】
特許文献４には、シアノ含有のキナゾリン誘導体を経てアナグレリド塩基に至る塩酸媒体中での熱による環化が記載されている。
【００１０】
特許文献５では、出発物質としての２，３−ジクロロベンズアルデヒドを経てアナグレリドを製造するための代替の合成経路が開示されている。この代替の合成経路によって同様に２−アミノ−２Ｈ−キナゾリン誘導体の公知のアナグレリド前駆体が得られ、これは引き続き室温で水溶液（Ｗａｅｓｓｒｉｇｅｎ）中で有機塩基の使用下に環化される。
【００１１】
全方法に共通しているのは、アナグレリド塩基がその得られた後に浄化されなければならず、かつ引き続き製薬学的に認容性の塩に変換されなければならないことである。有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジン、は完全に取り除かれなければならず、それというのも、これらが著しく健康を害する化合物であるからである。同様に塩への変換は、著しく敏感なステップである。このステップは系次第ではアナグレリドのラクタム環の初期の酸加水分解がもたらし、これは欠点とみなされる。この加水分解は、生成物の乾燥後にもさらに起こり、このことは該作用物質の長期安定性に不利な影響を及ぼす。
【００１２】
真性多血球血症または本態性血小板血症への罹患の発生率は、１年間で１００，０００人に０．５〜１人である。真性多血球血症および本態性血小板血症は比較的まれに存在する疾患に属し、したがって「奇病」とも称される。潜在的な患者の数が限定されているという理由から、奇病のための特異的に作用する薬物の開発は、経済的にまったく評価されない。このような薬物は高い開発コストと同時に少ない売れ行きが特徴である。アナグレリドの加えて高い製造コストはしばしば多数の合成中間生成物が原因であり、これら合成中間生成物は多かれ少なかれわずかな収量で製造され、その際、この収量は浄化ステップによってさらに減らされる。そのうえアナグレリドの長期安定性は、この化合物をアナグレリド塩基の低い水溶性のために製薬学的に認容性の塩酸水和物塩（Ｈｙｄｒａｔ−Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄ−Ｓａｌｚ）として製造しなければならないことによって不利な影響を及ぼされ、その結果、該化合物に含有される塩化水素酸および水和水のために徐々に進行するラクタム環の加水分解がもたらされる。
【特許文献１】米国特許第３，９３２，４０７号明細書
【特許文献２】米国特許第４，１４６，７１８号明細書
【特許文献３】米国特許第５，８０１，２４５号明細書
【特許文献４】米国特許第５，３９１，７３７号明細書
【特許文献５】米国特許第６，３８８，０７３号明細書
【非特許文献１】Ｓｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎ，Ｍ．Ｎ．ら、「Ａｎａｇｒａｌｉｄｅ：ａ  ｎｅｗ  ｄｒｕｇ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｓｉｓ」，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ，１９８８年，３１８（２０），ｐ．１２９２−４
【非特許文献２】「Ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」，Ｐｅｓｃａｔｏｒｅ  ＳＬ，Ｌｉｎｄｌｅｙ  Ｃ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２０００年，１（３），ｐ．５３７−４６
【非特許文献３】「Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｄ．ＬｅｄｎｉｃｅｒおよびＬ．Ａ．Ｍｉｔｓｃｈｅｒ著，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；第１版，１９８４年１１月２９日，第３巻，ｐ．２４４，ＩＳＢＮ：０４７１０９２５０９）
【非特許文献４】「Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｄ．ＬｅｄｎｉｃｅｒおよびＬ．Ａ．Ｍｉｔｓｃｈｅｒ著，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；第１版，１９８４年１１月２９日，第３巻，ｐ．２４４）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって本発明の基礎となる課題は、骨髄増殖性疾患、高血圧の治療および気管支拡張のための新規の作用物質を提供することであり、その際、作用物質はより簡単に、より割安にかつ環境との調和および製造条件に対する要求に関して協調的に製造可能でなければならない。加水分解が原因のアナグレリドの限定された長期安定性の問題も回避されなければならない。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
上記課題は、請求項１による骨髄増殖性疾患、高血圧症の治療および気管支拡張のための治療薬を製造するための、一般式Ｉの２−アミノ−２Ｈ−キナゾリン誘導体ならびにその製薬学的に認容性の塩の使用によって解決される。
【００１５】
本発明の有利な実施形態は従属請求項に記載されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明による２−アミノ−２Ｈ−キナゾリン誘導体は次の一般的な化学式Ｉを有する。
2006516565.tif 000003
上記式中、Ｒ１は炭素原子１〜５個を有するアルキル基を表わし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は相互に無関係にそれぞれ塩素原子または水素原子を表わす。このアルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｓ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基およびネオペンチル基を含む炭素原子１〜５個を有する直鎖状のもしくは枝分れしたアルキル基であることができる。Ｒ１がメチル基またはエチル基である化合物は有利である。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも２つの基がそれぞれ塩素原子を表わす化合物はさらに有利である。Ｒ１がメチル基またはエチル基であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素原子を表わしかつＲ４およびＲ５がそれぞれ塩素原子を表わす化合物は特に有利である。
【００１７】
本発明には、特に骨髄増殖性疾患、高血圧症治療および気管支拡張のために使用するための、式Ｉの化合物の製薬学的に認容性の塩も含まれる。式Ｉの化合物の適当な製薬学的に認容性の塩は、有機酸および無機酸との酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩およびコハク酸塩である。
【００１８】
上記課題を解決するための有利な２−アミノ−２Ｈ−キナゾリン誘導体は、メチル−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセテート−ヒドロクロリド半水和物およびエチル−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセテート−ヒドロクロリド半水和物ならびにメチル−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセテート−ヒドロブロミド半水和物およびエチル−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセテート−ヒドロブロミド半水和物である。含有されている結晶水は他のモル比で存在していてもよいし、場合によっては存在していなくともよい。
【００１９】
一般式Ｉの出発化合物の合成は、例えば上記刊行物特許文献２または特許文献５からの合成経路によって実施することができる。
【００２０】
上記ハンドブック非特許文献４中の合成経路から推断される合成経路が使用されることは好ましい。
【００２１】
上記塩の製造は、式Ｉの２−アミノ−２Ｈ−キナゾリン誘導体のメタノール懸濁液に相応する酸を添加することによる公知方法で行なうことができる。特許文献５におけるアナグレリドの塩形成と同様に哺乳動物の胃の中での塩形成も考えられる。
【００２２】
本発明による２−アミノ−２Ｈ−キナゾリン誘導体は、水性媒体中でｐＨ値に依存してさらなる助剤を添加することもなく、あるいは還流下に数時間煮沸することもなくアナグレリドに環化されることができる。弱アルカリ性水溶液中での環化によって、Ｒ１が炭素原子１〜５個を有するアルキル基を表わし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が相互に無関係にそれぞれ塩素原子または水素原子を表わす一般式Ｉの本発明による誘導体は既に、さらなる合成を費やすことなしに直接、いわゆるプロドラッグ化合物として哺乳動物、とりわけヒトの特に骨髄増殖性疾患および高血圧における適用に用いることができる、というのも、哺乳動物、とりわけ腸の中で支配的なｐＨ値８〜１０がこの化合物のインビボ環化およびしたがって作用物質アナグレリドの形成をもたらすことが明らかとなっているからである。例えば哺乳動物の胃の中で支配的であるような強酸性のｐＨ値範囲内での一般的な化学式Ｉの化合物の環化は、わずかなパーセンテージでしか検出されなかった。
【００２３】
「プロドラッグ」という用語が用いられる場合には、この用語は一般式Ｉの化合物またはその製薬学的に認容性の塩に関連しており、それというのも、これら化合物が作用物質アナグレリドへの直接の前駆体であるからであり、かつ所与の状況に応じて環化によって従来技術で公知の本来の作用物質アナグレリドまたはアナグレリド誘導体に変換されるからである。
【００２４】
アナグレリドを製造する際の本発明による化合物の環化のための、健康を害する有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジン、の上記の使用がなくなる。この結果、アナグレリドおよびアナグレリド塩を製造するためのさらなる合成ステップならびに後続の該化合物の浄化が省略され、ひいては製品収量が高められる。付加的に塩の形での該作用物質の加水分解の問題が排除される。
【００２５】
前記治療薬は、作用物質として一般式Ｉの少なくとも１種の化合物、場合によってはさらなる作用物質ならびに少なくとも１種の製薬学的助剤を含有する製剤である。好ましくはこの治療薬は、骨髄増殖性疾患、例えば本態性血小板血症および（血小板増加症に関連の）真性多血球血症、の治療に使用される。さらに本発明による調剤は、高血圧の治療および気管支拡張のために使用することができる。相応の製剤は、一般式Ｉの少なくとも１種の化合物および／またはその製薬学的に認容性の塩および製薬学的に認容性の助剤、特に賦形剤材料、溶剤、充填剤、希釈剤、着色剤および／または結合剤、から自体公知の方法で調製ないしは製造される。使用される固体もしくは液体の助剤の選択ならびにその量は、その医薬品がどのように投与されるかに依存する。
【００２６】
有利な調剤は、経口、経腸、静脈内（ｉ．ｖ．）または局所的な適用に適当である剤形である。このような剤形は、例えば錠剤、フィルムコーティング錠、糖衣錠、丸剤、カプセル剤、散剤、液剤、例えばシロップ剤、ゲル剤、静脈内注射等のための注射可能な液剤である。さらに埋め込み可能な調剤のようなデポー形態ならびに坐剤も適当である。この場合には各調剤により本発明による誘導体がその方法に応じて徐々にか、あるいは全量が短時間に体に投与される。
【００２７】
経口投与にはカプセル剤、丸剤、錠剤、糖衣錠および液剤あるいは他の公知の経口剤形が製剤として使用することができる。この場合には該医薬品は、作用物質を短時間に放出しかつ体に投与するように調製されていてもよいし、体への作用物質のより長い持続性の、緩慢な供給が達成されるためにデポー効果を示すように調製されていてもよい。これら投与単位は、少なくとも１種の２−アミノ−２Ｈ−キナゾリン誘導体および／またはその製薬学的に認容性の塩のほかに１種以上の製薬学的に認容性の助剤、例えば該医薬品のレオロジーを調整するための物質、表面活性剤、溶解補助剤、マイクロカプセル、微粒子、顆粒剤、希釈剤、結合剤、例えばデンプン、糖、ソルビトールおよびゼラチン、さらなる充填剤、例えばケイ酸およびタルク、滑剤、着色剤、香料および他の物質、を含有していてもよい。
【００２８】
相応の錠剤は例えば、作用物質を公知の助剤、例えば不活性の希釈剤、例えばデキストロース、糖、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドン、崩壊剤、例えばコーンスターチもしくはアルギン酸、結合剤、例えばデンプンもしくはゼラチン、滑剤、例えばカルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースもしくはポリ酢酸ビニル、と混合することによって得ることができる。錠剤は複数の層で構成されていてもよい。
【００２９】
相応して糖衣錠は、上記錠剤と同様にして製造された核を糖衣被覆するのに常用される材料、例えばポリビニルピロリドンもしくはシェラック、アラビアゴム、タルク、酸化チタンまたは糖、で被覆することによって製造することができる。この場合には糖衣被膜もまた複数の層で構成されていてもよく、その際、上記で錠剤の場合に述べた助剤を使用することができる。
【００３０】
作用物質を含有するカプセル剤は例えば、該作用物質を不活性の賦形剤、例えば乳糖もしくはソルビトール、と混合し、ゼラチン製カプセルに入れることによって製造することができる。
【００３１】
本発明による２−アミノ−２Ｈ−キナゾリン誘導体は溶液の形で調製されることもでき、この溶液は経口投与に特定されており、該活性誘導体のほかに成分として少なくとも１種の製薬学的に認容性の油および／または少なくとも１種の製薬学的に認容性の親油性の表面活性剤および／または少なくとも１種の製薬学的に認容性の親水性の表面活性剤および／または少なくとも１種の製薬学的に認容性の、水と混合可能な溶剤を含有する。
【００３２】
本発明による物質は、適当な溶液、例えば生理食塩水、の形で輸液もしくは注射液として使用することもできる。非経口的適用のために該作用物質は、少なくとも１種の製薬学的に認容性の希釈剤に溶解もしくは懸濁されていてよい。溶解度を高めるために溶解補助剤が添加されることができる。
【００３３】
注射可能な調剤を調製するために、本発明による化合物が溶解もしくは乳化されている任意の液状の賦形剤が使用されることができる。この液剤にはしばしば粘度調整剤、表面活性剤、防腐剤、溶解補助剤、希釈剤および、溶液を等張に調整するさらなる添加剤も含有されている。本発明による誘導体と共に他の作用物質が投与されてもよい。
【００３４】
同様に本発明による物質は、例えば、気管支拡張のための吸入浴もしくはスプレー溶液の形でか、または哺乳動物の体内もしくは体外におけるデポー剤の形で、本発明による物質の環化が行なわれることができるように水溶液中で塩基性に反応する助剤を含有していてもよい。
【００３５】
一般式Ｉの本発明による誘導体の投与量は主治医によって決定され、とりわけ患者の体重、適応、適用方法および疾患の重度に依存する。その日用量は５ｍｇ以下、通常０．５〜５．０ｍｇであり、その際、該用量は一度に投与すべき一回量として与えられてもよいし、２回以上の日用量に細分されて与えられてもよい。
【実施例】
【００３６】
次の例は、本発明の説明に用いられるが、しかしその全般的な発明の思想を制限するものではなく、特に、種々の任意に置換された一般式Ｉの化合物の使用を制限するものではない。製造された化合物の収量は、最適化されていない。温度は補正されていない。
【００３７】
次の諸例に使用されるエチル−およびメチル−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセテート誘導体をそれぞれはじめに２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジルクロリドを用いて次の３段階の合成により製造した。
Ａ）  エチル−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセテート−ヒドロブロミド（ＭＷ  ３８３．１）
第１段階−Ｎ−（２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジル）−グリシンエチルエステル−ヒドロクロリド（ＭＷ  ３４３．６）
１０ｌの反応容器に室温で反応混合物としてアセトニトリル３７００ｍｌ中の２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジルクロリド８１８．５ｇを撹拌下に装入し、かつグリセリンエチルエステル−ヒドロクロリド７２４．５ｇを添加した。この反応混合物に撹拌下に３０〜５０分以内でトリエチルアミン２４１５ｍｌを滴加した。次に該反応混合物を約７５℃で撹拌下に２時間煮沸し、ＨＰＬＣを用いた変換を行なった。引き続き、室温に冷却した。
【００３８】
反応混合物を回収するために液相を沈殿したトリエチルアミン*ＨＣｌから分離し、その際、この沈殿したトリエチルアミン*ＨＣｌをアセトニトリル約１８００ｍｌで洗浄した。洗浄相と液相を一つにし、回転蒸発器で濃縮乾固した。残留物を約５℃でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）で洗浄した。液相を沈殿したトリエチルアミン*ＨＣｌから分離し、この沈殿したトリエチルアミン*ＨＣｌをＴＨＦで後洗浄し、一つにされた有機相を回転蒸発器で濃縮乾固した。このようにして得られた反応生成物を３倍の重量のエタノール中で撹拌下に室温で溶解し、かつ５〜６Ｎの塩酸（２−プロパノール中で）を添加した。その沈殿物を約５℃に冷却し、この沈殿した粗製生成物を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥炉で約６０℃で乾燥させた。反応生成物Ｎ−（２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジル）−グリシンエチルエステル−ヒドロクロリドの収量は、９１１ｇ（理論値の７２％（重量％））であった。
【００３９】
第２段階−Ｎ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）−グリシンエチルエステル−ジヒドロクロリド（ＭＷ  ３５０．１）
２０ｌの反応容器中で、室温にてＮ−（２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジル）−グリシンエチルエステル−ヒドロクロリド１０４８ｇをエタノール１１９８０ｍｌ中に撹拌下に懸濁し、かつ５〜６Ｎの塩酸（２−プロパノール中で）７００ｍｌを添加した。引き続き、反応装置全体を窒素で掃気した。反応混合物に、あらかじめエタノール約３００ｍｌ中に懸濁させた活性炭上のパラジウム１０４ｇ（パラジウム１０％）を添加した。反応装置を真空にした後で水素を供給し、出発物質の約９７％が変換されるまで水素化を０．３バールで実施した。この水素化の間、反応混合物は発熱した。この反応をＨＰＬＣを用いて実施した。引き続き、まだ暖かい反応混合物を約８０℃に予熱したフィルターで吸引濾過した。触媒をエタノール約６００ｍｌで洗浄した。これら液相を一つにし、４〜８℃に撹拌下に冷却した。沈殿した最終生成物ジヒドロクロリドを吸引濾過し、エタノール３００ｍｌで洗浄し、かつ乾燥炉で約６０℃で乾燥させた。生成物Ｎ−（２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジル）−グリシンエチルエステル−ヒドロクロリドの収量は、７２６ｇ（理論値の６８％（重量％））であった。
【００４０】
第３段階−エチル−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセテート−ヒドロブロミド
（最終生成物）
１０ｌの反応容器中で、室温にてＮ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）−グリシンエチルエステル−ジヒドロクロリド９４０ｇをエタノール４９５０ｍｌ中に撹拌下に懸濁し、かつ約８℃に冷却した。引き続き、ナトリウムエチラート溶液約１７３３ｍｌ（ＮａＯＥｔ２０重量％）を徐々に供給し、ｐＨ値を１１．２〜１１．８に調整した。生じた塩化ナトリウムを反応混合物が清澄になるまでの間、吸引濾過した。その清澄な反応混合物に撹拌下にシアン化臭素溶液２２２７ｍｌを（エタノール中ｃ＝２５０ｇ／Ｌ）添加した。添加後にこの反応混合物を約１８時間、室温で撹拌し、そして最終生成物の変換をＨＰＬＣを用いて調整した。最終生成物Ｎ−（２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジル）−グリシンエチルエステル−ヒドロクロリドの収量は、７７０ｇ（理論値の７５％（重量％））であった。
【００４１】
最終生成物を回収するために反応混合物を約５℃に冷却し、沈殿した最終生成物を吸引濾過し、そしてエタノールで洗浄した。引き続き、最終生成物を乾燥炉で乾燥させた。
【００４２】
Ｂ）  メチル−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセテート−ヒドロクロリド（ＭＷ  ３２４．６）
第１段階−Ｎ−（２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジル）−グリシンメチルエステル−ヒドロクロリド（ＭＷ  ３２９．６）
反応をＡ）第１段階で記載したように実施し、その際、グリセリンエチルエステル−ヒドロクロリドの代わりにグリセリンメチルエステル−ヒドロクロリドを使用した。粗製生成物の収量は、９０３ｇ（理論値の７３％（重量％））であった。
【００４３】
第２段階−Ｎ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）−グリシンメチルエステル−ジヒドロクロリド（ＭＷ  ３３６．１）
反応をＡ）第２段階で記載したように実施し、その際、グリセリンエチルエステル−ヒドロクロリドの代わりにグリセリンメチルエステル−ヒドロクロリドを使用した。生成物の収量は、７４０ｇ（理論値の６２％（重量％））であった。
【００４４】
第３段階−メチル−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセテート−ヒドロクロリド（最終生成物）
反応をＡ）第３段階で記載したように実施し、その際、グリセリンエチルエステル−ジヒドロクロリドの代わりにグリセリンメチルエステル−ジヒドロクロリドを使用した。変換のために塩化シアン溶液（エタノール中ｃ＝１４５ｇ／Ｌ）を使用し、その際、反応を閉じられた反応容器中で室温で実施した。粗製生成物の収量は、６５０ｇ（理論値の７５％（重量％））であった。
【００４５】
［比較例１］
メチル−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセテート−ヒドロクロリド
塩酸水溶液（０．１Ｍ  ＨＣＩ）１０ｍｌを、Ｒ１が炭素原子１個を有するアルキル基を表わし、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素原子を表わし、かつＲ４およびＲ５がそれぞれ塩素原子を表わす一般式Ｉに該当するアナグレリド−プロドラッグ  メチル−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセテート−ヒドロクロリド（分析  ＵＶ最大値  ２１７，２６２ｎｍ；ＭＷ  ３２４．５９：融点＞２５０℃）０．３ｍｍｏｌに、その環化のために３７℃で軽い撹拌下に添加した。１時間後にプロドラッグの９．６％がアナグレリドに変換された。
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【００４６】
［比較例２］
メチル−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセテート−ヒドロクロリド
ｐＨ中性の水１０ｍｌを、Ｒ１が炭素原子１個を有するアルキル基を表わし、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素原子を表わし、かつＲ４およびＲ５がそれぞれ塩素原子を表わす一般式Ｉに該当するアナグレリド−プロドラッグ  メチル−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセテート−ヒドロクロリド（ＭＷ  ３２４．５９）０．３ｍｍｏｌに、その環化のために３７℃で軽い撹拌下に添加した。１時間後にプロドラッグの５８％がアナグレリドに変換された。
【００４７】
［実施例１］
メチル−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセテート−ヒドロクロリド
塩基性水溶液（０．１Ｍ  ＮａＯＨ）１０ｍｌを、Ｒ１が炭素原子１個を有するアルキル基を表わし、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素原子を表わし、かつＲ４およびＲ５がそれぞれ塩素原子を表わす一般式Ｉに該当するアナグレリド−プロドラッグ  メチル−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセテート−ヒドロクロリド０．３ｍｍｏｌに、その環化のために３７℃で軽い撹拌下に添加した。１時間後にプロドラッグの１００％がアナグレリドに変換された。
【００４８】
［実施例２］
エチル−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセテート−ヒドロクロリド半水和物
塩基性水溶液（水１ｌ中の炭酸水素ナトリウム１５ｇ）１０ｍｌを、Ｒ１が炭素原子２個を有するアルキル基を表わし、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素原子を表わし、かつＲ４およびＲ５がそれぞれ塩素原子を表わす一般式Ｉに該当するアナグレリド−プロドラッグ  エチル−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセテート−ヒドロクロリド半水和物０．３ｍｍｏｌに、その環化のために３７℃で軽い撹拌下に添加した。この塩基性溶液は、それが腸液環境（ｐＨ値８〜１０）を模擬するための通常の実験上の取り決めに対応するように選択された。１時間後にプロドラッグの１００％がアナグレリドに変換された。
【００４９】
［実施例３］
メチル−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセテート−ヒドロクロリド半水和物
塩基性水溶液（水１ｌ中の炭酸水素ナトリウム１５ｇ）１０ｍｌを、Ｒ１が炭素原子１個を有するアルキル基を表わし、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素原子を表わし、かつＲ４およびＲ５がそれぞれ塩素原子を表わす一般式Ｉに該当するアナグレリド−プロドラッグ  メチル−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセテート−ヒドロクロリド半水和物０．３ｍｍｏｌに、その環化のために３７℃で軽い撹拌下に添加した。この塩基性溶液は、それが腸液環境（ｐＨ値８〜１０）を模擬するための通常の実験上の取り決めに対応するように選択された。１時間後にプロドラッグの１００％がアナグレリドに変換された。
【００５０】
［実施例４］
エチル−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセテート−ヒドロブロミド
塩基性水溶液（水１ｌ中の炭酸水素ナトリウム１５ｇ）１０ｍｌを、Ｒ１が炭素原子２個を有するアルキル基を表わし、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素原子を表わし、かつＲ４およびＲ５がそれぞれ塩素原子を表わす一般式Ｉに該当するアナグレリド−プロドラッグ  エチル−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセテート−ヒドロブロミド（分析  ＵＶ最大値  ２０４，２１６，２６２ｎｍ；融点２９１〜２９３）０．３ｍｍｏｌに、その環化のために３７℃で軽い撹拌下に添加した。この塩基性溶液は、それが腸液環境（ｐＨ値８〜１０）を模擬するための通常の実験上の取り決めに対応するように選択された。１時間後にプロドラッグの１００％がアナグレリドに変換された。
【００５１】
［実施例５］
インビボ実験
メチル−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセテート−ヒドロクロリド
次の実施例において、実施例１〜４に対して、種々の濃度のアナグレリド−プロドラッグ  メチル−（２−アミノ−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセテート−ヒドロクロリドを６匹のラットでの動物実験で（インビボで）、一回の経口投与後の形成されたアナグレリドの吸収と血中濃度の経過とについて調べた。
【００５２】
このため、該プロドラッグを蒸留水に溶解し、実験動物に（二重試験（Ｄｏｐｐｅｌｖｅｒｓｕｃｈ）ごとに）胃ゾンデを用いて経口的に投与した。薬物動態を後眼窩静脈叢（ｒｅｔｒｏｏｒｂｉｔａｌｅｎ  Ｖｅｎｅｎｐｌｅｘｕｓ）からの採血によって物質投与の１、２、４および８時間後に確認した。このために血液試料中のアナグレリドおよびその分解生成物の濃度をＨＰＬＣ−ＭＳにより測定した。結果は次の表１に示されている。
【００５３】
【表１】
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【００５４】
上記結果は、アナグレリドがプロドラッグの使用濃度に応じて投与後に速やかに動物の体内で形成され、引き続き、動物の血液中で検出可能であることを示している。形成されたアナグレリドの濃度の経過および典型的な分解生成物の形成によって、形成されたアナグレリドが代謝されてもいることが示されている。プロドラッグの初期濃度がより高い場合に、アナグレリドの典型的な分解生成物も検出されることができる。アナグレリドおよびアナグレリド−分解生成物が血液中に現れるということは、アナグレリドの前駆体として使用するのにアナグレリド−プロドラッグが適当であることを示している。このインビボ実験がこの場合には実施例１〜４の結果を裏付けている。
【００５５】
全ての開示された特徴ならびにその開示された特徴の組み合わせは、これらが公知であると明示されない限り、本発明の対象である。自明のことながら、本明細書および上記実施例は具体的に説明するものであって、限定しているのではない。本明細書および上記実施例を追試することにより、多くの実施形態が当業者に認識可能である。したがって本発明の保護範囲は、本明細書および上記実施例に関連してではなく、これに代えて後記の特許請求の範囲ならびにこのような特許請求の範囲によって同様に補われる等価物の完全な保護範囲に関連して確定されるべきである。本願において論文、科学記事、特許明細書および特許出願明細書が挙げられていれば、そのことによってこれらの開示内容が本明細書の一部として採り入れられていることは明白である。
【国際調査報告】
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