(57)【要約】本発明は、１〜１００ｍgのメマンチンを含有する経口製剤であって、該製剤は１０ｍgまたは２０ｍgのメマンチンを含有するものではなく、患者またはその患者にその医薬を投与する人が用量の多い製剤を分割し調製するものではない、経口製剤に関する。本発明の他の態様は、該製剤を含有する医薬製品、およびメマンチンを投与し該製剤で疾患を処置する方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１ｍg〜１００ｍgのメマンチンを含有する経口製剤であって、該製剤は１０ｍgのメマンチンを含有するものではなく、患者またはその患者にその医薬を投与する人が用量の多い製剤を分割して調製するものではない、経口製剤。
【請求項２】
５ｍgまたは１５ｍgのメマンチンを含有する請求項１記載の経口製剤。
【請求項３】
固形製剤である請求項２記載の経口製剤。
【請求項４】
錠剤である請求項３記載の経口製剤。
【請求項５】
５ｍgのメマンチンを含有する請求項３記載の経口製剤。
【請求項６】
１５ｍgのメマンチンを含有する請求項３記載の経口製剤。
【請求項７】
２０ｍgのメマンチンを含有する請求項３記載の経口製剤。
【請求項８】
患者に１０ｍgではない量のメマンチンを投与する方法であって、メマンチンの経口製剤を該患者に投与することを含んでなり、該製剤は、患者またはその患者にその医薬を投与する人が用量の多い製剤を分割して調製するものではない、方法。
【請求項９】
前記製剤が５ｍgまたは１５ｍgのメマンチンを含有する請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記製剤が固形製剤である請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記製剤が錠剤である請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記製剤が５ｍgのメマンチンを含有する請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
前記製剤が１５ｍgのメマンチンを含有する請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
５ｍg、１５ｍgまたは２０ｍgのメマンチンを含有する個々のメマンチン経口製剤を含んでなる包装された医薬製品。
【請求項１５】
５ｍgのメマンチン、１５ｍgのメマンチン、１０ｍgのメマンチンおよび２０ｍgのメマンチンを個々に含有する経口製剤を含んでなる請求項１４記載の包装された医薬製品。
【請求項１６】
５ｍgのメマンチンおよび１０ｍgのメマンチンを個々に含有する経口製剤を含んでなる請求項１４記載の包装された医薬製品。
【請求項１７】
メマンチンにより患者を処置する方法であって、
ａ）該患者に対し、メマンチンを徐々に用量を増やしながら維持用量に達するまで投与すること、および
ｂ）メマンチンを必要とする期間、メマンチンの投与を該維持用量で定期的に継続すること
を含んでなり、該維持用量が、有害な事象が有意に減少するのに充分な期間内に達し、継続的投与において増加させるメマンチン用量の増分が５ｍg未満である、方法。
【請求項１８】
維持用量に達するまで、１日あたりのメマンチンの用量を約０．２５〜約０．５ｍgずつ増加させる、請求項１７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬製剤に関する。より具体的には、本発明はメマンチンの経口製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
メマンチンは緑内障患者における神経細胞損失の防止に有用であると考えられている。アルツハイマー病の処置にも有用である。この薬物に付随する悪影響を回避するため、はじめはメマンチンを１日あたり５ｍgの用量で投与し、１０ｍgまたは２０ｍg／日のメマンチン用量へと徐々に投与量を増やしていく。この用量は、維持用量に達するまで隔週ごとに５ｍgずつ増加させる。
【０００３】
ヨーロッパでは現在２種類のメマンチン製品が、アルツハイマー型認知症の処置のために市販されている。いずれの製品（Ａｘｕｒａ（登録商標）およびＥｂｉｘａ（登録商標））も１０ｍgの錠剤の包装で市販されている。現在入手可能な製品は、その患者が服用しなければならない期間に応じてその患者が必要とする服用量を調べ、それに応じて錠剤１／２、錠剤１個、錠剤１個半、また錠剤２個を服用する必要がある。この薬を必要とする典型的な患者は、失明または認知症の進行を遅らせるためにこの薬を用いているため、メマンチンを服用している患者は、このタイプの段階的な用量増加計画によって服用量が不正確になりやすい。特に、５ｍgおよび１５ｍgの服用量は、患者にとって問題である。なぜなら、いずれの服用量も、的確な個数の錠剤を選択し、且つ１０ｍgの錠剤を半分に分割しなければならないからである。しかも、患者は、錠剤を分割した後、その錠剤の半分の残りを次の日に使用するために覚えておかなければならない。また、錠剤を分割することによって服用量が一貫しない恐れがある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
我々は、１０ｍgまたは２０ｍgではない用量のメマンチンを含有するメマンチン製剤は、上記の問題を克服するのに有用であることを見出した。これらの製剤は、１ｍg〜１００ｍgのメマンチンを含有する。１０ｍgまたは２０ｍgではない用量を含有する他のメマンチン製剤とは異なり、これらの製剤は、患者またはその患者にその医薬を投与する人が用量の多い製剤を分割し調製するものではない。言い換えれば、患者またはその医薬を投与する人は、製剤を分割して適当な用量とする必要がない。いかなる限定も意図するものではないが、本発明は、例えば、患者またはその薬を患者に投与する人がそのような形態で用いることができるメマンチンの５ｍgおよび１５ｍgの錠剤を提供し、それは、その患者が１０ｍgの錠剤を分割して５ｍgの用量とする、あるいは１０ｍgの錠剤を１個半服用して１５ｍgの用量とする必要がないということを意味する。本発明が当分野にもたらすさらなる有意義な貢献は、１０ｍgまたは２０ｍg以外の投与すべき維持用量が可能になるということである。例えば、患者が１日あたり１０ｍgを超えるメマンチン用量を必要とし、２０ｍgの日用量が望ましくない場合は、その人は、服用ミスの問題なしに１５ｍgの維持用量を服用することができるのである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の一つの態様は、１〜１００ｍgのメマンチンを含有する経口製剤であって、該製剤は１０ｍgのメマンチンを含有するものではなく、患者またはその患者にその医薬を投与する人が用量の多い製剤を分割し調製するものではない、経口製剤に関する。好ましくは、本経口製剤は、５ｍg、１５ｍgまたは２０ｍgのメマンチンを含有し、本発明に関して用いられるメマンチンの具体的な用量は、上記の投与計画にしたがって患者が必要とする用量によって決定される。
【０００６】
本発明のさらなる態様では、経口製剤は、固形製剤、好ましくは錠剤である。
【０００７】
本発明のさらなる態様は、患者に１０ｍgではない量でメマンチンを投与する方法に関し、その患者にメマンチンの経口製剤を投与することを含んでなり、該製剤は、患者またはその患者にその医薬を投与する人が用量の多い製剤を分割し調製するものではない、方法に関する。
【０００８】
本発明の別の態様は、５ｍg、１５ｍgまたは２０ｍgのメマンチンを含有するメマンチンの個々の経口製剤を含んでなる包装された医薬製品に関する。
【０００９】
好ましくは、この包装された医薬製品は、５ｍgのメマンチン、１０ｍgのメマンチンおよび２０ｍgのメマンチンを含有する個々の経口製剤を含んでなる。本発明の別の好ましい態様では、包装された医薬製品は、５ｍgのメマンチンおよび１０ｍgのメマンチンを含有する個々の経口製剤を含んでなる。
【００１０】
ある特定の場合では、はじめにメマンチン５ｍgを投与する、または投与量を５ｍgずつ増やし、患者はそれ以上の用量を許容し得ることもある。本発明の別の態様は、患者をメマンチンで処置する方法であって、
ａ）該患者に対し、メマンチンを徐々に用量を増やしながら維持用量に達するまで投与すること、および
ｂ）メマンチンを必要とする期間、メマンチンの投与を該維持用量で定期的に継続すること
を含んでなり、有害な事象が有意に減少するまでの充分な時間に該維持用量に達し、継続的投与において増加させるメマンチン用量の増分が５ｍg未満である、方法。有害な事象なる用語は、メマンチンに付随する何らかの望ましくない副作用または毒性作用を意味する。このタイプの態様に関しては、維持用量に達するまで、メマンチンの用量を１日につき約０．２５〜約０．５ｍgずつ増加させることが好ましい。
【００１１】
本発明を実施する最良の態様を以下の実施例に記載する。これらの実施例は、単に、本発明をどのように実施するのかについての指針を与えるために記載するものであって、本発明の範囲の限定を意図するものではない。
【実施例】
【００１２】
実施例１
特に記載しない限り、この手順の工程はすべて室温で行う。以下の表１は、この手順において用いた各試薬の量を示したものである。
２立方フィートのＰＫ Ｖ型混合機にて、塩酸メマンチン（Conti BPC N.Y., Landen, Belgium）と微晶性セルロース（Avicel PH101, FMC Corporation, Philadelphia, PA）を入れ、１０５回転させて混合した。次いで、混合物をQuadro Comilにて０．０２４インチ（０．６ｍｍ）のスクリーンとスクエア・インペラを用いて粉砕した。この粉砕工程を２回繰り返した。次いで、粉砕した混合物を、ポリエチレンを内張りしたドラムに入れた。
【００１３】
１０立方フィートのＰＫ Ｖ型混合機にて、粉砕した塩酸メマンチン／微晶性セルロース混合物を、ラクトース、微晶性セルロース（Avicel PH302, FMC Corporation, Philadelphia, PA）、クロスカルメロースナトリウム（FMC Biopolymer, Philadelphia, PA）、およびコロイド状二酸化ケイ素（Cab-O-Sil, Cabot Corporation, Tuscola, IL）と混合した。混合物を９５回転させて混合した後、ラウンド・インペラを設けたQuadro Comilを用いて０．０３９インチ（１ｍｍ）のスクリーンに通した。混合物をＶ型混合機に戻し、２２８回回転させて混合した。ステアリン酸マグネシウムを手動で３０メッシュ（０．６ｍｍ）のスクリーンに通し、Ｖ型混合機に加えた。最後に、混合物を５７回回転させて混合した。検証用バッチとして、混合サンプルを、ステンレススチール製の試料採取器を用いて、種々の場所１０箇所から０．５ccずつ抜き取った（図５．２．１参照）。錠剤に打錠する前に、混合サンプルが均一に混合しているか試験した。混合物はポリエチレンで内張したドラムに入れた。
【００１４】
適当な金型を打錠機にセットし、４種類の用量の錠剤をそれぞれ製造した。上杵には適当なロゴの浮き彫りが施されており、下杵には二分割割線が施されている（錠剤割線）。
【００１５】
塩酸メマンチン混合物を、ポリエチレンを内張したドラムからすくい取り、プレスホッパーに入れた。次いで、製造工程で（in-process）要求される錠剤仕様が得られるよう、プレス機を適当な圧縮パラメーターにセットした。用量ごとに必要な錠剤のロットサイズを得るために、混合物を適当な圧縮速度で圧縮した。圧縮中は、錠剤重量および硬度を定期的にモニターし、ポリエチレンを内張したドラムに錠剤を回収する。検証用バッチについて、錠剤サンプルの採取は、圧縮作業の初め、中頃および最後の最小限度にする。フィルムコーティング工程の前に、これらのサンプルを含有量の均一性について試験する。
【００１６】
コーティング手順は、表２に示した量の試薬を用いて行った。コーティング装置に、３６インチのパンと、スプレーガン３個を取り付けた。第１のコーティング懸濁液を、カラコン（West Point, PA）Opadry Purple 03B10434で１２％（w/w）に調製した。これに、二酸化チタン、ＥＤ＆Ｃブルー＃２およびレッド＃４０（紫色着色料）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ；ポリマー担体）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００（可塑剤）を加えた。第２の懸濁液は、Opadry Clear YS-1-19025-Aを５％（w/w）で調製した。この透明なコーティング材にはＨＰＭＣとＰＥＧを加えた。
【００１７】
コーティングパンに適当な用量の錠剤５０ｋgを入れた後、コーティング装置を、コーティングバッチ記録に記載した適当なパラメーターにセットした。紫色のコーティング溶液を適当な噴霧速度にて必要量に達するまで錠剤に塗布した。フィルムコートを、５ｍg用量の錠剤のコア重量に対して４％、１０〜２０ｍgの用量の錠剤に対しては３％にて施した。同じコーティングパラメーターを用いて、各コア重量の０．５％の透明なコーティング溶液で最終コートを施した。コーティングパンにて錠剤を短時間で乾燥させた後、ポリエチレンを内張したドラムに移した。
【表１】
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【表２】
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【００１８】
実施例２
緑内障に罹患している患者に、実施例１に従って調製したメマンチン５ｍgを含有する錠剤を、２週間毎日投与した。服用ミスは起きなかった。２週間後、メマンチン１０ｍgを含有する錠剤を、薬物を必要とする期間毎日投与した。
【００１９】
実施例３
緑内障に罹患している患者に、実施例１に従って調製したメマンチン５ｍgを含有する錠剤を２週間毎日投与した。服用ミスは起きなかった。２週間後、メマンチン１０ｍgを含有する錠剤を２週間毎日投与した。４週目の処置から、実施例１に従って調製したメマンチン１５ｍgを含有する錠剤を２週間毎日投与した。服用ミスは起きなかった。６週目の処置から、実施例１に従って調製したメマンチン２０ｍgを含有する錠剤を、薬物を必要とする期間毎日投与した。
【００２０】
実施例４
緑内障に罹患している患者に、実施例１に従って調製したメマンチン２ｍgを含有する錠剤を１週間投与した。次いで、メマンチン４ｍgを含有する錠剤を患者に１週間投与した。用量を１週間ごとに２ｍgずつ増やし、５週目の処置の開始時には１０ｍgに達した。はじめの４週間の投与の間に薬物の許容量の改善が観察された。メマンチン１０ｍgを含有する錠剤を、薬物を必要とする期間毎日投与した。
【００２１】
実施例５
緑内障に罹患している患者に、実施例１に従って調製したメマンチン２ｍgを含有する錠剤を１週間投与した。次いで、メマンチン４ｍgを含有する錠剤を患者に１週間投与した。用量を１週間に２ｍgずつ増やし、１０週目の処置の開始時には２０ｍgに達した。はじめの９週間の投与の間に薬物の許容量の改善が観察された。メマンチン２０ｍgを含有する錠剤を、薬物を必要とする期間毎日投与した。
【００２２】
実施例６
緑内障に罹患している患者に、実施例１に従って調製したメマンチン５ｍgを含有する錠剤を毎日２週間投与した。服用ミスは起きなかった。２週間後、メマンチン１０ｍgを含有する錠剤を２週間毎日投与した。４週目の処置から、実施例１に従って調製したメマンチン１５ｍgを含有する錠剤を、薬物を必要とする期間毎日投与した。服用ミスは起きなかった。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】塩酸メマンチン錠剤１７５ｋgの製造工程のダイアグラムを示す。
【図２Ａ】塩酸メマンチン錠剤１７５ｋgの製造工程のフローチャートを示す。
【図２Ｂ】塩酸メマンチン錠剤１７５ｋgの製造工程のフローチャートを示す。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【国際調査報告】
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