(57)【要約】本発明は、ａ）塩酸ベンラファキシンを含むペレットコア、ｂ）親油性層又は難水溶性層を含む第一皮膜及びｃ）水不溶性ポリマー又はポリマー混合物を含む第二皮膜を含む被覆されたペレットを提供する。他の側面に於いて、本発明は、この被覆されたペレットを含む組成物を提供する。別の側面に於いて、本発明は、少なくとも第二皮膜のための有機溶媒の使用を回避する、被覆されたペレットの製造方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）塩酸ベンラファキシンを含むペレットコア、
ｂ）親油性層又は難水溶性層を含む第一皮膜及び
ｃ）水不溶性ポリマー又はポリマー混合物を含む第二皮膜
を含む被覆されたペレット。
【請求項２】
コアが、追加的に、担体、例えば微結晶性セルロースを含む、請求項１に記載のペレット。
【請求項３】
コアが、更にバインダーを含む、請求項１又は請求項２に記載のペレット。
【請求項４】
バインダーが、セルロース誘導体を含む、請求項３に記載のペレット。
【請求項５】
バインダーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む、請求項３又は請求項４に記載のペレット。
【請求項６】
親油性層が、脂肪、脂肪アルコール又はワックスを含む、請求項１又は請求項２に記載のペレット。
【請求項７】
親油性層が、セトステアリルアルコール、ひまし油又はフタル酸ジブチルを含む、請求項1から６の何れか１項に記載のペレット。
【請求項８】
難水溶性層が、糖、例えばラクトースを、糖の濃度が少なくとも０．３ｇ／ｍＬである水性懸濁液の形で含む、請求項１又は請求項２に記載のペレット。
【請求項９】
水不溶性ポリマーが、ポリメタクリレート分散液、エチルセルロース分散液及びポリ酢酸ビニル分散液から選択される、請求項1から８の何れか１項に記載のペレット。
【請求項１０】
請求項１から９の何れか１項に記載のペレットを含む組成物。
【請求項１１】
錠剤形、硬質ゼラチンカプセル形又はサッシェ形である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
被覆されたペレットコアの製造方法であって、
ｉ）塩酸ベンラファキシンと水又はバインダーの水溶液とを含むペレットコア混合物を形成する工程、
ｉｉ）この混合物を押し出し、及び球状化し、乾燥し、及び篩い分けする工程、
ｉｉｉ）第一皮膜を適用する工程、並びに
ｉｖ）第二皮膜を適用する工程
を含み、前記方法は、少なくとも第二皮膜内に、如何なる有機溶媒媒体も不存在下又は実質的不存在下で実施される、前記方法。
【請求項１３】
ペレットコア混合物が、更に、微結晶性セルロース及びＨＰＭＣを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記方法が、第一皮膜及び第二皮膜の両方内に、如何なる有機溶媒媒体も不存在下又は実質的不存在下で実施される、請求項１２又は請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１２から１４の何れか１項に記載の方法によって製造された、被覆されたペレット。
【請求項１６】
ａ）３０から６０重量％の量の塩酸ベンラファキシン、４０から６５重量％の量の微結晶性セルロース及び０．３から０．８重量％の量のＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ（それぞれの重量は、二重被覆されたコアに対するものである）を含有するコア、
ｂ）第一被覆されたペレットコアの１．７から３．５重量％の量のセトステアリルアルコールを含有する第一皮膜並びに
ｃ）二重被覆されたコアの全重量基準で９から１３重量％の量のアクリル系ポリマー及び二重被覆されたペレットコアの全重量基準で３から８重量％の量のタルクを含有する第二皮膜
からなる又は本質的になる、被覆されたペレット。
【請求項１７】
請求項１６に記載のペレットを含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）の薬物組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベンラファキシンは、１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールについての非私有名称であり、鬱病、不安、パニック異常症及び疼痛を含む多数の異常症を治療する際に有用である。ベンラファキシンは、鬱病を治療する際に塩酸ベンラファキシンとして投薬される。ザ・メルク・インデックス（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ）、第１２版、登録第１００７９号参照。
【０００３】
欧州特許出願公開第７９７  ９９１Ａ号明細書には、エチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースで被覆された、塩酸ベンラファキシン、微結晶性セルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む回転楕円体を含有する、硬質ゼラチンカプセルを含む、塩酸ベンラファキシンのカプセルに入れた延長放出配合物が開示されている。被覆工程で使用される溶媒には、塩化メチレン及び無水メタノールが含まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは、従来公知のベンラファキシンの配合物の欠点を克服することを探求してきた。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
従って、一つの側面に於いて、本発明は、コアペレットが、有機溶媒の不存在下又は実質的不存在下における少なくとも一回の被覆工程を受ける、遅延及び／又は延長放出配合物において使用するための、ベンラファキシンを含む被覆されたコアペレットを提供する。
【０００６】
他の側面に於いて、本発明は、
ａ）塩酸ベンラファキシンを含むペレットコア、
ｂ）親油性層又は難水溶性層を含む第一皮膜及び
ｃ）水溶性又は水不溶性ポリマーを含む第二皮膜
を含む被覆されたペレットを提供する。
【０００７】
このペレットコアは、更に、担体、例えば微結晶性セルロースを含んでよい。このペレットコアは、更に、バインダー、例えばセルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含んでよい。本出願者らは、例えば、グレードＫ４ＭのＨＰＭＣが、本発明に於いて使用するために適切な粘度を有することを見出した。
【０００８】
このペレットコアは、形状に於いて回転楕円形であってよく、典型的に、被覆されたとき、約０．５ｍｍから２ｍｍ、例えば、０．７から１．７５ｍｍ、例えば０．８ｍｍから１．５ｍｍの直径を示す。
【０００９】
第一皮膜及び第二皮膜は、それぞれ、コアの周り（第一皮膜）の又は第一皮膜の周り（第二皮膜）の、少なくとも６０％、例えば７０％以上、例えば８０から９５％の表面被覆を与えるように、完全であるか又は実質的に完全であり得る。完全な皮膜が好ましい。
【００１０】
第一皮膜は、第一被覆されたペレットコアの０．５から５重量％、例えば１から４重量％からなっていてよい。
【００１１】
第二皮膜は、二重被覆されたコアの全重量基準で８から３０重量％、例えば１０から２５重量％からなっていてよい。
【００１２】
第一皮膜は、貯蔵中及び使用中の両方で、ペレットコアを水分から保護することに役立つ。
【００１３】
親油性層は、脂肪、脂肪アルコール又はワックスを含み得る。親油性層は、好ましくは、セトステアリルアルコール、ひまし油又はフタル酸ジブチルを含む。
【００１４】
難水溶性層は、炭水化物又は糖の濃度が、少なくとも約０．１ｇ／ｍＬ、例えば０．１５から０．２５ｇ／ｍＬ又はそれ以上、例えば０．２８ｇ／ｍＬから０．４ｇ／ｍＬ又はなおそれ以上、例えば０．４１から０．６ｇ／ｍＬ、例えば０．４３から０．５ｇ／ｍＬである、水性懸濁液の形の、炭水化物又は糖、例えばラクトースを含み得る。
【００１５】
スプレー被覆によって形成することができる難水溶性層は、約３０重量％から４０重量％以下の量のラクトースを含み得る。
【００１６】
第一皮膜は、エチルセルロースを含まないか又は実質的に含まなくてよい。
【００１７】
水溶性又は水不溶性ポリマーは、アクリル系水性分散液、エチルセルロース水性分散液及びポリ酢酸ビニル水性分散液から選択することができる。従って、第二皮膜は水性であり、延長放出効果を与えることに役立つ。
【００１８】
水不溶性ポリマーが好ましく、これはベンラファキシンの放出を制御することに役立つことができる。水不溶性ポリマーは、ｐＨに無関係な溶解度を示すことができ、これには水不溶性ポリマー混合物が含まれていてよい。
【００１９】
本明細書で使用されるとき、用語「水不溶性」は、１００ｍｇ／リットル未満、例えば２０ｍｇ／リットル以下、例えば１０ｍｇ／リットル以下、例えば１ｍｇ／リットル以下の、室温での水中のポリマー溶解度を意味する。
【００２０】
好ましい側面に於いて、本発明のペレットコア及び／又は皮膜は、ポリビニルピロリドンを含まないか又は実質的に含まない。
【００２１】
他の側面に於いて、本発明は、本明細書に記載したような被覆されたペレットを含む組成物を提供する。この組成物は、錠剤形、硬質ゼラチンカプセル形又はサッシェ形であってよい。
【００２２】
他の側面に於いて、本発明は、
ａ）３０から６０重量％の量の塩酸ベンラファキシン、４０から６５重量％の量の微結晶性セルロース及び０．３から０．８重量％の量のＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ（それぞれの重量は、二重被覆されたコアに対するものである）を含有するコア、
ｂ）第一被覆されたペレットコアの１．０から４．０重量％、例えば１．７から３．５重量％の量のセトステアリルアルコールを含有する第一皮膜並びに
ｃ）二重被覆されたコアの全重量基準で９から２５重量％、例えば９から１３重量％の量のアクリル系ポリマー及び二重被覆されたペレットコアの全重量基準で２から１５重量％、例えば３から８重量％の量のタルクを含有する第二皮膜
からなる又は本質的になる、被覆されたペレットを提供する。
【００２３】
適切なアクリル系ポリマー又はｐＨに無関係な溶解度を有する水不溶性ポリマーは、例えば、独国レーム社（Ｒｏｅｈｍ  ｃｏｍｐａｎｙ）から、乾燥ポリマーとして、商標オイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）、ズレレアーゼ（ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ）又はアクアコート（ＡＱＵＡＣＯＡＴ）（例えば、オイドラギットＮＥ３０Ｄ、オイドラギットＲＬ３０Ｄ、オイドラギットＲＳ３０Ｄ又はコルコート（ＫＯＬＬＣＯＡＴ）ＳＲ）として市販されている。
【００２４】
第二皮膜は、更に、例えば、乾燥ポリマーの５から３５重量％、例えば１０から３０重量％の量の、クエン酸トリエチル又はフタル酸ジブチルと含んでよい。
【００２５】
別の側面に於いて、本発明は、本明細書に記載したような被覆されたペレットからなる又は本質的になる組成物を提供する。この組成物は、錠剤形、硬質ゼラチンカプセル形又はサッシェ形であってよい。
【００２６】
別の側面に於いて、本発明は、本明細書に記載したようなペレットの製造方法であって、
Ａｉ）塩酸ベンラファキシンと水又はバインダーの水溶液とを含むペレットコア混合物を形成する工程、
Ａｉｉ）この混合物を押し出し、及び球状化し、続いて乾燥する工程、
Ａｉｉｉ）第一皮膜を適用する工程、
Ａｉｖ）第二皮膜を適用し、及び続いて篩い分けして、所望のサイズ範囲内の被覆されたペレットを得る工程
を含み、前記方法は、少なくとも第二層内に、如何なる有機溶媒も不存在下又は実質的不存在下で実施される方法を提供する。
【００２７】
被覆工程Ａｉｉｉ）及びＡｉｖ）は、一般的な流動床プロセスを使用することができる。あるいは、第一被覆層を、スプレーメルトプロセスを使用して又は接線コーティングプロセスを使用することによって適用することができる。
【００２８】
他の実施態様に於いて、第一被覆層を、有機溶媒媒体、例えば塩化メチレン又はメタノール中に溶解させ、ペレットコアの上にスプレーすることができる。
【００２９】
別の側面に於いて、本発明は、本明細書に記載したようなペレットの製造方法であって、
Ｂｉ）塩酸ベンラファキシン、微結晶性セルロース及びＨＰＭＣと、水又はバインダーの水溶液とを含むペレットコア混合物を形成する工程、
Ｂｉｉ）この混合物を押し出し、及び球状化し、続いて乾燥させる工程、
Ｂｉｉｉ）更に処理するために、０．８ｍｍから１．７５ｍｍのコアペレットを集める工程、
Ｂｉｖ）第一皮膜を適用する工程、並びに
Ｂｖ）第二皮膜を適用する工程
を含み、前記方法は、少なくとも第二層内に、如何なる有機溶媒も不存在下又は実質的不存在下で実施する方法を提供する。
【００３０】
被覆工程Ｂｉｖ）及びＢｖ）は、一般的な流動床プロセスを使用することができる。あるいは、第一被覆層を、スプレーメルトプロセスを使用して又は接線被覆プロセスを使用することによって適用することができる。
【００３１】
上記の方法のそれぞれの好ましい実施態様は、方法を、第一被覆層及び第二被覆層の両方内に、如何なる有機溶媒も不存在下又は実質的不存在下で実施されるようなものである。
【００３２】
塩酸ベンラファキシンは、スペイン国のメディケム社（Ｍｅｄｉｃｈｅｍ  ｃｏｍｐａｎｙ）から供給される。このベンラファキシンは、全ての多形相、例えばフォームＩ又はフォームＩＩとして知られている形で使用することができる。本発明の組成物は、１日当たり７５ｍｇから３５０ｍｇのベンラファキシンの範囲内の用量で成人に投薬することができる。
【００３３】
下記のものは、本発明の組成物の実施例のみの手段による説明である。
【００３４】
（実施例１）
下記の組成に従ったペレットを製造し、及び硬質ゼラチンカプセルの中に充填する。
【００３５】
Ｉ  コアペレット                カプセル当たりの量（ｍｇ）
ベンラファキシンＨＣｌ          １６９．７０
微結晶性セルロース              １９９．０
ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ                １．８５
ＩＩ  ワックス皮膜
セトステアリルアルコール        ９．２６
ＩＩＩ  ポリマー皮膜
オイドラギットＮＥ３０Ｄ        ５６．９７
タルク                          ２８．４９
被覆されたペレットの全重量      ４７６．９０
【００３６】
このコアペレットは、上記の成分を少量の、即ち、ベンラファキシンを溶解することなくペーストを形成するために十分な水と、Ｉの下で混合し、続いて押出球状化によって製造される。ワックス皮膜を、流動床プロセスを使用して、被覆層の融点で又はこの付近で適用する。続くポリマー（遅延放出）皮膜を、流動床プロセスによって適用する。得られた被覆されたペレットを篩い分けして、０．８５ｍｍから１．７５ｍｍの所望のペレットサイズ範囲を得る。
【００３７】
（実施例２）
ペレットを、実施例１に於けるものと同様の方法によって、ワックス皮膜を０．１５ｇ／ｍＬの濃度のラクトースの水性懸濁液に置き換えることによって、製造する。この懸濁液は、穴をあけたパン又は流動床プロセスを使用して、コアの上にスプレーする。
【００３８】
第一被覆工程に含まれる少量の水のために、ベンラファキシンのごく僅かの溶解が起こり、ペレットコアと第二皮膜との間に保護層が形成される。
【００３９】
（実施例３ａ）及び３ｂ））
下記の組成に従ったペレットを製造し、硬質ゼラチンカプセルの中に充填する。
【００４０】
Ｉ  コアペレット                カプセル当たりの量（ｍｇ）
ベンラファキシンＨＣｌ          １６９．７０
微結晶性セルロース              １９３．２７
ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ                １．８５
ＩＩ  ワックス皮膜
セトステアリルアルコール        １０．０３
ＩＩＩ  ポリマー皮膜
オイドラギットＮＥ３０Ｄ        ７０．１０
タルク                          ３５．０５
被覆されたペレットの全重量      ４８０．００
【００４１】
このコアペレットは、上記の成分を少量の、即ち、ベンラファキシンを溶解することなくペーストを形成するために十分な水と、Ｉの下で混合し、続いて押出球状化によって製造される。０．８ｍｍから１．７５ｍｍのサイズを有するペレットを集める。ワックス皮膜を、実施例３ａ）に於いて流動床プロセスを使用して、及び実施例３ｂ）に於いて接線コーターを使用して、被覆層の融点で又はこの付近で適用する。続くポリマー（遅延放出）皮膜を、流動床プロセスによって適用する。
【００４２】
（実施例４ａ）及び４ｂ））
ペレットを、実施例１に於けるものと同様の方法によって、ワックス皮膜を０．４３ｇ／ｍＬの濃度のラクトースの水性懸濁液に置き換えて、製造する。この懸濁液は、４ａ）穴をあけたパン又は４ｂ）流動床プロセスを使用して、コアの上にスプレーする。
【００４３】
第一被覆工程に含まれる少量の水のために、ベンラファキシンのごく僅かの溶解が起こり、及びペレットコアと第二皮膜との間に保護第一層が形成される。
【００４４】
（実施例５）
下記の成分量で実施例１に於けるものと同様の方法で、カプセル組成物を製造する。
【００４５】
Ｉ  コアペレット                      ％での量
ベンラファキシンＨＣｌ            コアペレットの３７．３重量％
微結晶性セルロース                コアペレットの６２．１重量％
ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ                  コアペレットの０．５重量％
ＩＩ  ワックス皮膜
セトステアリルアルコール          コアペレットの２．５重量％
ＩＩＩ  ポリマー皮膜
オイドラギットＮＥ３０Ｄ（乾燥）  第一皮膜を有するペレットの１５重量％
タルク                            乾燥ポリマーの５０重量％
下記の溶解プロフィールが、ＵＳＰ装置１を使用して、精製水中１００ｒｐｍで３７℃にて観察される。
【００４６】
【表１】
2006521328.tif 000002
【発明の効果】
【００４７】
本発明のペレット及び組成物の主な利点には、少なくとも第二皮膜の適用のために有機溶媒媒体を使用しないが、市販の製品と同様に有効なベンラファキシンの放出プロフィールが含まれる。更なる利点は、被覆されたペレット中に如何なる有機溶媒残留物も存在しないことである。
【００４８】
この方法は、従来公知の方法よりも、一層コスト効率的であり、及び危険性が低い。
【００４９】
従って、本発明の被覆されたペレットは、ベンラファキシンについての従来公知の方法よりも、一層経済的で及び環境的に魅力のある方法を使用して製造される。
【国際調査報告】
2006521328.tif 000003
2006521328.tif 000004
2006521328.tif 000005