(57)【要約】経口投与用インターフェロンを含む液体の薬剤組成物、およびヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）により引き起こされる感染症の治療におけるその使用が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＰＶ感染の治療に使用する経口投与用の液体の薬剤組成物を調製するためのヒトインターフェロンの使用。
【請求項２】
請求項１に記載のインターフェロン１００から５００ＩＵ／ｍｌの使用。
【請求項３】
請求項２に記載のインターフェロン１５０ＩＵ／ｍｌの使用。
【請求項４】
請求項１から３に記載の天然型または組換え型ヒトインターフェロンの使用。
【請求項５】
請求項４に記載の天然型インターフェロン−αの使用。
【請求項６】
前記液体の薬剤組成物が水溶液である、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
生殖器官系感染を治療するための請求項１に記載のインターフェロンの使用。
【請求項８】
生殖器官系粘膜のイボ、またはコンジローム様病変を治療するための請求項７に記載のインターフェロンの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）により引き起こされる感染症の治療に有用なインターフェロンを含む経口投与用の液体の薬剤組成物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
今までに、約１２０種のパピローマウイルスが確認されており、パピローマウイルスはヒトに感染して、皮膚または粘膜の上皮または線維上皮の増殖を誘発し、その結果としてイボおよびコンジローマ病変を誘発する。生殖器感染は、扁平上皮癌および子宮頸部腺癌のような腫瘍形成を誘発する場合もあり、最も広まったＨＰＶ関連疾患に入る。様々な国で行われた多施設試験では、子宮の扁平上皮癌の７０％は、ＨＰＶタイプ１６および１８が原因であることが見出されたが、一方、異なるタイプのＨＰＶが子宮の上皮腫瘍と関連していた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
パピローマウイルス感染は、持続性で根治が難しいため、治療的処置を繰り返し、前癌の病変の再発または発現について患者を時期を失しないモニタリングする必要がある。
【０００４】
ウイルスは病変部位に蓄積するため、精選した治療的処置は、イボまたは明らかな前癌の病変を、局所的療法、レーザー療法、寒冷療法、または外科手術によって取り除くことにより、感染の広がりを抑制することを目的とするべきである。しかし、このような治療では、ウイルスの完全除去が確実でないため、そのウイルスが、新しく感染プロセスを始める可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
ＨＰＶに感染した個体は、経口投与用の低用量のインターフェロンを含む、液体の薬剤組成物で治療できることが見出された。本発明による治療は特に有効であり、わずか数回の投与でウイルスを完全に除去できることが判明した。
【０００６】
したがって、本発明は、ＨＰＶ感染の治療に使用するための、経口投与に適した液体の薬剤組成物の調製のためのインターフェロンの使用を提供する。本明細書で使用する、経口投与とは、作用物質の吸着／吸収作用を可能にし、リンパ系および血流を通じて局所および末梢レベルで免疫細胞およびサイトカインの分泌を刺激するのに十分な時間、インターフェロン組成物を、口または咽頭の粘膜と接触させることを意味する。好適な薬剤形態は、溶液、懸濁液、分散液、シロップ、または薬学的に許容される賦形剤を含むその他の液体製剤を含む。緩衝剤、塩、および場合により、安定剤、吸着／吸収向上剤、甘味料、香味料、および補助溶剤を含む水溶液が好ましい。
【０００７】
組成物中のインターフェロンの量は、１００から５００ＩＵ（国際単位）／ｍｌの範囲、好ましくは１５０ＩＵ／ｍｌであることができる。好ましい薬量学的計画では、１日１または２回、０．５から１０ｍｌ、好ましくは１ｍｌの投与量を投与し、１日摂取量を１５０から１５０００ＩＵインターフェロンにすることである。１日量は疾患の重症度、患者の全身状態、および他の変動要素に応じて、変更できる。合成インターフェロン（例えば、リコンビナント）も使用できるが、様々なアイソフォーム（ｉｓｏｆｏｒｍｓ）（α、β、γ）およびサブタイプを含む天然型分子が、好ましい。ＵＳ４７３２６８３；Ｃａｎｔｅｌｌ  Ｋ．およびＨｉｒｖｏｎｅｎ  Ｓ．、Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９７７年、３５巻、１３８頁；およびＺｏｏｎ  Ｋ．Ｃ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２０７、１９８０年、５２７頁に記載されたように、ヒト天然型インターフェロン、好ましくはα型は、知られた手順により末梢血白血球またはリンパ芽球から調製および精製することができる。
【０００８】
経口投与により、インターフェロンは即座に利用されるとともに、その目的量が完全に想定できる。さらに、患者のコンプライアンスを向上させ、産業上特に重要なことには、現在使われているインターフェロン製剤と比較して、製品の調製、貯蔵、および流通コストが減少する。
【０００９】
本発明による治療は、ＨＰＶ感染陽性と診断された女性に、９０日またはそれを超える期間、ヒトインターフェロン−α溶液（投与単位あたり１５０ＩＵ）を投与する臨床試験で試験した。治療の結果は、ウイルスの初期量を徐々に減少させ、完全に除去するまで有効であった。ウイルスの初期量、ウイルスの遺伝子型、または患者の特異的免疫反応により、患者の反応にあらゆる差異が生じる可能性がある。
【００１０】
以下に、試験の詳細を説明する。
実施例  臨床試験
検査結果がＨＰＶ陽性であり、その後、免疫疾患のないＨＰＶ感染と確認された女性患者に、低用量のヒト天然型インターフェロン−αを経口投与して治療を行った。ヒト天然型インターフェロン−α１５０ＩＵ／ｍｌを生理食塩水に溶解して、水溶液を調製した。溶液をアルブミンで安定化し、１ｍｌバイアルに分注した。治療には、９０日間、または必要な場合には１８０日間、１日１バイアルを投与した。
【００１１】
治療後、０、３０、６０、９０、１８０、および３６０日目に、ＨＣサービカルサンプラー（ＨＣ  Ｃｅｒｖｉｃａｌ  Ｓａｍｐｌｅｒ）を使用して各患者から子宮頸の組織サンプルを採取し、ハイブリッドキャプチャーＩＩキット、ならびに２ＨＰＶおよびＣＴ／ＧＣ  ＤＮＡテスト（米国、Ｄｉｏｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）で分析した。
【００１２】
簡単に述べると、ハイブリッドキャプチャーＩＩ（ＨＣＩＩ）テスト［Ｖｅｎｔｕｒｏｌｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｖｉｒｏｌ．２００２年］は、５つの低リスクＨＰＶ（６、１１、４２、４３、および４４）を識別するＲＮＡプローブを利用する液相ハイブリダイゼーション法である。ＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッドは、二重鎖ＤＮＡに対する抗体によりプレート上に固定され、化学発光の信号を増幅して検出される。
【００１３】
ＨＣＩＩキットは、病変部のＨＰＶの検出に使用したが、サンプル中のウイルス性ＤＮＡのコピー（１０００００個の細胞と呼ばれる）の計量および半定量的測定は、ＰＣＲ−ＥＬＩＳＡ試験で行われた（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．、１９９８年、１４３〜１４８頁、修正したものとしてＪ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．、２００１年、５４巻、３７７〜３８０頁）。
【００１４】
要するに、ＰＣＲ−ＥＬＩＳＡは、３０の低リスクおよび高リスクの遺伝子型ＨＰＶを増幅できる共通プライマー（ＭＹ１１−ＭＹ０９）で行われる。増幅反応中に、増幅産物をジゴキシゲニンでラベルし、７つの低リスクＨＰＶ（ＨＰＶ６、１１、４０、４２、５３、５４、５７）および１１の高リスクＨＰＶ（１６、１８、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５８、５９）に特異的なビオチン化したプローブに個々にハイブリダイズし、ストレプトアビジンで誘導化したマイクロプレート上に固定し、酵素抗体法（ＥＬＩＳＡ）で検出した。増幅産物の一部を、電気泳動で分析して、入手可能なプローブで分類できなかった増幅されたＨＰＶを検出した。ＰＣＲ−ＥＬＩＺＡの増幅対照としてβグロブリンを使用した。
【００１５】
このアッセイは、子宮頸サンプルに含まれる細胞の最初の数に基づき、ウイルスの各遺伝子型に対する検量線を使用して、サンプル中のウイルスＤＮＡのコピーを半定量的に分析することを提供する。
【００１６】
結果を、以下の表に報告する。
【００１７】
【表１】
2006523634.tif 000002
【００１８】
表のデータでは、１０名中７名の患者、すなわち患者１、２、３、６、８、９、１０は、９０日目（治療終了時）に、ウイルス負荷量は検出不可能であり、一方、１０名中３名の患者、すなわち患者４、５、７では、ウイルス負荷量は大幅な減少を示した。第二のグループの患者は、さらなる９０日間の治療を行った。フォローアップ対照の１８０日目および３６０日目には、患者はすべてＨＰＶ陰性という結果になった。
【国際調査報告】
2006523634.tif 000003
2006523634.tif 000004
2006523634.tif 000005