(57)【要約】本発明は、医薬的活性化合物として、抗ヒスタミン有効量のエピナスチン又は医薬的に許容可能なそれらの塩、うっ血除去有効量のプソイドエフェドリン又は医薬的に許容可能なそれらの塩及びうっ血除去有効量のメチルエフェドリン（メチルエフリン）又は医薬的に許容可能なそれらの塩の組み合せを含む新規経口医薬組成物に関する。その組成物は、更に、適切な医薬的に許容可能なキャリヤ又は賦形剤を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬的に活性な化合物として、ａ）抗ヒスタミン有効量のエピナスチン又は医薬的に許容可能なそれらの塩、ｂ）うっ血除去有効量のプソイドエフェドリン又は医薬的に許容可能なそれらの塩、ｃ）メチルエフェドリン又は医薬的に許容可能なそれらの塩の組み合せを含み、ｄ）更に、医薬的に許容可能なキャリヤ又は賦形剤を含むが、ベラドンナを含まない経口医薬組成物。
【請求項２】
１日あたりの投与剤形が、２〜25 mgのエピナスチン又は薬学的に許容可能なそれらの塩を含んでいる請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項３】
１日あたりの投与剤形が、10〜240 mgのメチルエフェドリン又は薬学的に許容可能なそれらの塩を含んでいる請求項１又は２に記載の経口医薬組成物。
【請求項４】
１日あたりの投与剤形が、10〜300 mgのプソイドエフェドリン又は薬学的に許容可能なそれらの塩を含んでいる請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項５】
全ての活性成分が即時放出用に配合されている請求項１〜４のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項６】
エピナスチン又は医薬的に許容可能なそれらの塩が即時放出用に配合されており、及び、他の活性成分であるプソイドエフェドリン又は医薬的に許容可能なそれらの塩及びメチルエフェドリンの少なくとも一部が持続放出用に配合されている請求項１〜４のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項７】
プソイドエフェドリン又は医薬的に許容可能なそれらの塩及びメチルエフェドリンの全量が、持続放出用に配合されている請求項６に記載の経口医薬組成物。
【請求項８】
二層錠剤である請求項１〜７のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項９】
第１層Ａがプソイドエフェドリン及びメチルエフェドリン又はそれらの活性成分の対応する医薬的に許容可能な塩の持続放出を提供し、第２層Ｂがエピナスチンの即時放出を提供し、抗ヒスタミン有効量のエピナスチン又は医薬的に許容可能なそれらの塩を含有する請求項８に記載の二層錠剤。
【請求項１０】
更に、医薬的に許容可能な賦形剤を含む錠剤コーティングＣを含む請求項８又は９に記載の二層錠剤。
【請求項１１】
層Ａが、プソイドエフェドリン又は医薬的に許容可能なそれらの塩及びメチルエフェドリン又は医薬的に許容可能なそれらの塩を、膨張性の親水性ポリマーのマトリックス中に含む請求項８〜10のいずれか１項に記載の二層錠剤。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の経口組成物を含むカプセル。
【請求項１３】
カプセルの材料が、キトサン及びデンプン、粒パウダー、オリゴ糖、メタクリル酸-メチルアクリレート、メタクリル酸-エチルアクリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのアセテート、スクシネート又はフタレート、ポリビニルアルコール、水溶性の無毒熱可塑性体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン及び硬質ゼラチンからなる群より選ばれる化合物を含む請求項12に記載のカプセル。
【請求項１４】
成分が、持続放出及び非持続放出顆粒として配合されている請求項12又は13に記載のカプセル。
【請求項１５】
非持続顆粒が、水不溶性ポリマー、腸溶解性ポリマー、パラフィンワックス、高級アルコール、高級脂肪酸及び／又は高級脂肪酸エステルによりコーティングされている請求項14に記載のカプセル。
【請求項１６】
成分が、錠剤に圧縮される顆粒として配合されている請求項１〜８のいずれか１項に記載の経口組成物を含む錠剤。
【請求項１７】
成分が、持続放出及び非持続放出顆粒として配合されている請求項16に記載の錠剤。
【請求項１８】
非持続顆粒が、水不溶性ポリマー、腸溶解性ポリマー、パラフィンワックス、高級アルコール、高級脂肪酸及び／又は高級脂肪酸エステルによりコーティングされている請求項16又は17に記載の錠剤。
【請求項１９】
感冒、例えば、一般的な風邪（common cold）；咳、感冒及びインフルエンザに関連する症状；アレルギー性疾患の症状、例えば、季節性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、エウスタキオ管のアレルギー性うっ血及び／又はアレルギー源に由来する他の疾患を治療するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物、請求項９〜11のいずれか１項に記載の二層錠剤、請求項12〜15のいずれか１項に記載のカプセル又は請求項16〜18のいずれか１項に記載の錠剤の使用。
【請求項２０】
咳を治療するための、請求項19に記載の使用。
【請求項２１】
アレルギー性疾患を治療するための、請求項19に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、医薬的に活性な化合物として、抗ヒスタミン有効量のエピナスチン又は医薬的に許容可能なそれらの塩、及びうっ血除去有効量のプソイドエフェドリン又は医薬的に許容可能なそれらの塩及びメチルエフェドリン（メチルエフリン(Methylephrine)）又は医薬的に許容可能なそれらの塩の組み合せを含む新規経口医薬組成物に関する。その組成物は、更に、適切な医薬的に許容可能なキャリヤ又は賦形剤を含む。本発明の別の態様は、これらの組成物の製造方法、及び、風邪(common cold)、鼻炎、鼻漏（鼻汁）及び鼻閉（鼻詰まり）、咳、痰、季節性(saisonal)アレルギー性鼻炎（SAR）及び季節性アレルギー性結膜炎（SAC）のようなアレルギー性疾患及び／又は障害が原因である症状の治療におけるそれらの使用方法に関する。
【０００２】
発明の背景
風邪は、鼻腔、副鼻腔、咽頭又は気道の伝染性ウイルス感染により生じる種々の症状を進展させる疾患である。種々の症状、例えば、鼻漏（鼻汁）、鼻閉（鼻詰まり）、くしゃみ、喉の痛み(soar throat)、咳、筋肉痛、頭痛がみられ、そのような症状を引き起こすウイルスのタイプは、２００を越すとされる。直接的な治療はなく、唯一の治療は、薬剤を投与して、種々の症状を除去する又は低減させることである。
一方、アレルギーは、免疫反応を伴う症状の一般的用語であり、種々の物質、例えば、食物、薬剤、花粉、ハウスダスト、排ガスが、原因体（アレルゲン）とされる。特に近年においては、主なアレルゲンが花粉である季節性アレルギー及びアレルゲンが痒みを伴う及びハウスダストである四季を通じてのアレルギーが増加してきている。これらのアレルギーが原因である症状は、例えば、鼻／咽頭の痒み、居眠り、鼻漏、鼻閉、咳、喘息、目の痒み、目の充血、目の異物感及び種々のもの並びに風邪が原因である症状である。アレルゲンを取り除くことが治療として最善の方法であるが、日常生活においてアレルゲンを完全に取り除くことは困難であることが多い。近年では、アレルゲンに対する生体の感受性を低減させる脱感作治療が試みられているが、患者は完全には回復できず、及び治療が長期に及ぶといった問題が克服されていない。従って、種々の症状を取り除く又は低減するための薬剤投与が、当面のところ広く行われている。
【０００３】
風邪又はアレルギー性疾患治療用薬剤について、これらの種々の症状を取り除く又は低減することが望ましいが、そのような療法は現在知られていない。
例えば、Ｈ１抗ヒスタミン薬が、症状、例えば、居眠り及び痒みを緩和するのに効果的であるが、それは、症状、例えば、鼻閉（鼻詰まり）、鼻漏（鼻汁）、目の痒み、及び咳を取り除く又は低減するのに必ずしも効果的ではない。
抗コリン薬及びＨ１抗ヒスタミン薬を含む、鼻漏（鼻汁）などの過剰気道分泌線機能についての抑制作用を有する医薬組成物が、特開平10-298107号公報に開示されている。
鼻閉（鼻詰まり）に対する作用を有する別の医薬組成物は、ロキソプロフェン及びＨ１抗ヒスタミン薬を含み、特開2001-199882号公報に開示されている。
WO 98/06394は、Ｈ１抗ヒスタミン薬及びＨ３抗ヒスタミン薬の組成物を開示する。
WO 99/32125は、ロイコトリエン拮抗薬及び抗ヒスタミン薬の組成物を開示する。
これらの組成物により、風邪又はアレルギー性疾患が原因の症状を治療することが試みられているが、その症状は、依然として、最善には治療されていない。特に、このことは、風邪、鼻炎又は鼻閉及び頻繁な咳のようなアレルギー性疾患を原因とする症状についていえることである。
従って、本発明の目的は、風邪又はアレルギー性疾患により生じるこれらの症状を取り除く又は低減することが可能な医薬組成物を開発することである。
【０００４】
発明の説明
鎮咳作用を有するＨ１抗ヒスタミン剤であるエピナスチン、うっ血除去剤であるプソイドエフェドリン及びメチルエフェドリンの組み合せにより、首尾よく、上記疾患の症状が治療されることを見出した。
本発明の１つの目的は、咳及び感冒（cold）の疾患及びアレルギー性鼻炎又は結膜炎の症状、即ち、くしゃみ、そう痒、鼻詰まり、鼻水咳(runny nose cough)及びこれらの組み合せを治療することである。
他の目的は、うっ血したエウスタキオ管及び／又は呼吸系の通路を治療するための適切な医薬組成物を開発することである。
本発明の他の目的は、風邪の治療、及び咳、感冒及びインフルエンザの症状に関連する症状の軽減である。
本発明の更なる他の目的は、ＳＡＲ及び／又はＳＡＣの治療において当該技術分野において知られている薬剤の不利な点を克服することである。
【０００５】
本発明は、鎮咳作用量のエピナスチン又は医薬的に許容可能なそれらの塩、及びうっ血除去作用量のプソイドエフェドリン又は医薬的に許容可能なそれらの塩とメチルエフェドリン又は医薬的に許容可能なそれらの塩との組み合せを含む医薬組成物を提供することにより、上記疾患の不十分な治療といった、当該組成物分野における現状の問題を克服する。本発明の組成物の更なる成分は、医薬的に許容可能なキャリヤ又は賦形剤であってもよい。
エピナスチン（3-アミノ-9,13b-ジヒドロ-1H-ジベンズ(c,f)イミダゾ(5,1-a)アゼピン）は、Ｈ１抗ヒスタミン活性化合物である。医学目的のために、それは、通常、塩酸塩として使用されるが、本発明は、また、他の薬理学的に許容可能な酸付加塩又は遊離塩基にも関する。
エピナスチンは、今まで、鼻漏、鼻閉及び咳に対して強力な治療効果を示さなかった。
メチルエフェドリンは、マオウに含まれる多くのアルカロイドのうちの１つであり、交感神経刺激作用を有する。
メチルエフェドリンなる用語は、ｄｌ型及びｌ型を含み、それらのいずれも本発明に使用することができる。また、薬理学的に許容可能な塩、例えば、メチルエフェドリン塩酸塩を使用する場合、その効果は変わらない。
【０００６】
本発明に使用するプソイドエフェドリンもまたマオウに含まれており、交感神経刺激作用を有する。プソイドエフェドリンなる用語は、ｄ型、ｌ型及びｄｌ型及びその立体異性体を含み、それらのいずれもを本発明に使用することができる。また、薬理学的に許容可能な塩、例えば、プソイドエフェドリン塩酸塩及びプソイドエフェドリン硫酸塩を使用する場合、その効果は変わらない。
驚くべきことに、エピナスチン、メチルエフェドリン及びプソイドエフェドリンを含む組成物が、鼻漏及び鼻閉、風邪又はアレルギー性疾患が原因である症状を低減するのに非常に効果的であることを見出した。
更に、エピナスチン、メチルエフェドリン及びプソイドエフェドリンを含む組成物が、咳を治療するのにも効果的であることを見出した。
本発明によれば、医薬的に許容可能な塩なる用語は、活性化合物プソイドエフェドリン、エピナスチン及び／又はメチルエフェドリンの酸付加塩を意味する。これらの酸付加塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸又は硫酸を用いて、又は、有機酸、例えば、シュウ酸、フマル酸又はメタンスルホン酸を用いて形成することができる。エピナスチンは、好ましくは、その塩酸付加塩として使用される。プソイドエフェドリン及びメチルエフェドリンは、好ましくは、塩酸塩又は硫酸塩として使用される。本発明の範囲内において、後者の２つの化合物についての塩酸塩(hydrochloride-salt)が最も好ましい。
【０００７】
本発明に関連して、エピナスチン又はその薬理学的に許容可能な塩は、他の活性物質と、成人１日あたりの投与量２〜25 mgでブレンドすることができ、４〜20 mgがより好ましく、及び５〜10 mgが最も好ましい。
メチルエフェドリン又はその薬理学的に許容可能な塩の量は、成人１日あたりの投与量で、10〜240 mgであり、25〜150 mgがより好ましく、及び50〜110 mgが最も好ましい。
プソイドエフェドリン又はその薬理学的に許容可能な塩の量は、成人１日あたりの投与量で、10〜300 mgであり、25〜250 mgがより好ましく、及び100〜240 mgが最も好ましい。
【０００８】
また、上述した活性成分は好ましいものであり、従って本発明の組成物は、更なる活性成分を含まないのが好ましいが、本発明の組成物は、これらの活性成分のみのものに限定されない。更なる活性化合物として、本発明の組成物は、場合により、以下のものからなる群より選ばれる１種又は数種の化合物を含んでいてもよい：解熱薬及び鎮痛薬、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン及びエテンザミド；非ステロイド系抗炎症剤、例えば、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、ケトプロフェン及びピロキシカム；エピナスチン以外の抗アレルギー／抗ヒスタミン剤、例えば、ジフェンヒドラミン塩酸塩、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェニルピラリン及び塩酸プロメタジン；鎮咳剤、例えば、リン酸ジヒドロコデイン、リン酸コデイン、ノスカピン、クエン酸ペントキシベリン及び臭化水素酸デキストロメトルファン；去痰薬、例えば、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、カルボシステイン(carbocysteine)及びアセチルシステイン；抗コリン作用薬、例えば、ヨウ化イソプロパミド及び臭化フルトロピウム(flutropium bromide)；ビタミン、例えば、レチノール、チアミン塩酸塩、リン酸リボフラビンナトリウム、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、アスコルビン酸、コレカルシフェロール、酢酸トコフェロール及びニコチンアミド；酸中和剤、例えば、炭酸マグネシウム、硫酸アンモニウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム；生薬、例えば、プネラリア・ラディックス(punerariae radix)、甘草、カッシア及びブプレウラム・ルート(bupleurum root)。
【０００９】
好ましい態様において、本発明は、また、経口医薬組成物に関する。本発明の組成物が、経口投与組成物用に製造されることが好ましい。そのような組成物は、当該技術分野においてよく知られた方法により製造することができ、錠剤、顆粒、細粒、パウダー、カプセル、チュアブル錠、ゴーミス(goumis)、ドロップ、発泡剤、口内分解剤及び乾燥シロップなどがあげられる。プソイドエフェドリン及びメチルエフェドリンの効果の持続性が短く、及びこれに比し、エピナスチンの効果の持続性が長いため、プソイドエフェドリン及び／又はメチルエフェドリンの持続放出性及び抗ヒスタミン有効量のエピナスチンの即時放出性を有することが有利であり得る。
好ましい投与形態は、錠剤又はカプセルである。
組成物は、また、添加剤を含んでいてもよい。固形組成物の場合には、添加剤は、以下のものからなる群より選ぶことができる：賦形剤、例えば、ラクトース、デンプン、糖、マンニトール及び微結晶性セルロース；結合剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン及びＰＶＰ；崩壊剤、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム及び低置換ヒドロキシプロピルセルロース；滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、硬化された(cured)トウゴマ及びタルク。上述したものの他に、可溶化剤、バッファー、防腐剤、香料、顔料及び矯味剤などを、必要であれば使用してもよい。使用可能な他の添加剤が、本願明細書に記載されている。
【００１０】
本発明において、錠剤を介する適用については二層錠剤が有利であろう。そのような二層錠剤においては、うっ血除去有効量で含まれるメチルエフェドリン及びプソイドエフェドリン又は医薬的に許容可能なそれらの塩の持続放出をもたらす第１層Ａが存在し得る。第２層Ｂは、エピナスチンの即時放出をもたらし、及び抗ヒスタミン有効量のエピナスチン又は医薬的に許容可能なそれらの塩を含む。層Ａ及びＢの双方は、更に、医薬的に許容可能な賦形剤及び／又はキャリヤを含んでいてもよい。
本発明の二層錠剤は、更に、医薬的に許容可能な賦形剤を含む錠剤コーティングＣを含んでいてもよく、それにより、活性化合物の１つの苦味がマスクされる。
本発明の二層錠剤の好ましい態様においては、層Ａが、うっ血除去有効量のプソイドエフェドリン又は医薬的に許容可能なそれらの塩及びメチルエフェドリン又は医薬的に許容可能なそれらの塩を、３〜24時間、好ましくは６〜18時間、最も好ましくは約12時間の持続放出プロフィールをもたらす膨張性の親水性ポリマーのマトリックス中に含む。
【００１１】
別の適用形態においては、本発明の組成物は、カプセルとして配合することができる。そのようなカプセルにより、活性成分が即時に提供され得うるか、又はそれらのうちの幾らかが即時に提供され及び他のものが持続的に提供されるかのいずれかである。概略を示したように、活性成分のプソイドエフェドリン（又はその塩）及びメチルエフェドリン（又はその塩）を持続放出形態として、及びエピナスチン又はその塩を即時放出形態として配合することが好ましい。
好ましくは、カプセルは、少なくとも部分的にヒトにより消化され得る材料から製造される。そのようなカプセルf.e.は、EP 0143524に開示されている。後者のものは、ヒトにより容易に消化され得る材料のツーパートカプセルを開示している。
EP 0460921には、キトサン及びデンプン、粒パウダー、オリゴ糖、メタクリル酸-メチルアクリレート、メタクリル酸-エチルアクリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのアセテート、スクシネート又はフタレートが記載されている。
GB 938828には、水溶性ゼラチン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール又は水溶性の無毒熱可塑性体を含むカプセルを開示されている。
EP 0 606 486 B1には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ及びアルギン酸ナトリウムから構成されるカプセルが開示されている。
主に、これらの全てのカプセルは、本発明で採用され得、好ましくは、ゼラチン-カプセル、特には硬質ゼラチン-カプセルである。他の好ましいカプセルは、デンプンから構成され、又はヒドロキシ-プロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体から構成される。
【００１２】
好ましい標準カプセルは、次の物理的特性を有する：
2006501211.tif 000002
それらのうち、カプセル-サイズ１又は２が好ましい。
【００１３】
持続放出組成物の場合には、プソイドエフェドリン及びメチルエフェドリンの放出が、３〜24時間、好ましくは６〜24時間、最も好ましくは約12〜24時間にわたり生じることが好ましい。好ましい投与管理は、どのように組成物を適用するかにかかわらず、“一日一回投与”である。
二層錠剤の場合では、各層は、それらの表面の一部において互いに接触しているが、上述した両活性物質について独立した放出プロフィールを提供する。
持続放出層Ａは、活性成分に加えて膨張性の親水性ポリマーを含む。
典型的な膨張性の親水性ポリマーとしては、セルロースエーテル、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びカルボキシエチルセルロース又はそれらの混合物が挙げられる。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の使用が好ましい。特に有用なものは、ＨＰＭＣポリマーHPMC USP2910及びUSP2208、例えば、メトセル(Methocel)E5.E4M、E15M、K15M及びK100M（ダウ ケミカル カンパニー製）である。上記略称において、表示“E”は、USP2910を意味し、一方、“K”は、USP2208を意味する。数字は、２％水溶液中における粘度を意味する（例えば、５は、５ cpsの粘度を示し；15Mは、15000 cpsの粘度を示す）。
【００１４】
場合により、持続放出層Ａ中に使用することができる賦形剤としては、不溶性ポリマー、溶解性又は不溶性充填剤、抗接着剤(antiadherent)、着色剤、滑剤及び更なるバインダーがあげられる。典型的な充填剤は、例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム及びコーンスターチである。錠剤がタブレットプレスに接着するのを防止するために使用される抗接着剤の例は、コロイド状二酸化ケイ素及びタルクである。ステアリン酸マグネシウム、タルク及びステアリン酸は、典型的な滑剤である。典型的なバインダーは、ポビドン及びコーンスターチである。
即時放出マトリックス層Ｂは、活性成分に加えて、異なる賦形剤組み合せを含む。場合により、即時放出層Ｂ中に使用することができる賦形剤としては、不溶性ポリマー、溶解性又は不溶性充填剤、抗接着剤、滑剤、着色剤、崩壊剤及び更なるバインダーがあげられる。典型的な充填剤は、例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム及びコーンスターチである。錠剤がタブレットプレスに接着するのを防止するために使用される抗接着剤の例は、コロイド状二酸化ケイ素及びタルクである。典型的な崩壊剤は、クロスポビドン、スターチグリコール酸ナトリウム及びクロスカルメロースナトリウム(crosscarmellose sodium)があげられる。典型的な着色剤は、以下のものから選ばれる：FD&Cレッド40HTアルミニウムレーキ、2-ヒドロキシ1.1'-アゾナフタレン-3.6.4'-トリスルホン酸三ナトリウム塩、エリトロシン、酸化鉄、1-(4-スルホ-1-ナフチルアゾ)-2-ナフトール-6.8-ジスルホン酸三ナトリウム塩、2',4',5',7'-テトラブロモ-4.5.6.7-テトラクロロ-フルオレセイン二ナトリウム塩、2.4.5.7-テトラヨード-3.6-ジヒドロキシキサンテン-9-スピロ-1'-(4',5',6',7'-テトラクロロ-3'H-イソベンズフラン-3'オン二カリウム塩、3-カルボキシ-5-ヒドロキシ-1-p-スルホフェニル-4-p-スルホフェニルアゾピラゾール三ナトリウム、6-ヒドロキシ-5-((4-スルホンフェニル)アゾ-2-ナフタレンスルホン酸二ナトリウム塩及び、それらのアルミニウムレーキでもよい。ステアリン酸マグネシウム、タルク及びステアリン酸は、典型的な滑剤である。典型的なバインダーは、ポビドン及びコーンスターチである。
【００１５】
水及びエタノールは、粒パウダーについての両層の製造方法において使用可能な揮発性成分の例である。これらの揮発性成分は、加工の間に除去され、従って、最終製品中には残らない。
錠剤コーティングは、任意のものである。なぜなら、錠剤コーティングが存在しても、コア層中に存在する活性物質の放出速度が有意に変化しないからである。コーティングが存在することが好ましい。なぜなら、コーティングにより、活性化合物の１つの苦味がマスクされ、及び投与形態の特性が強化されるからである。そのため、種々のポリマー及び可塑剤及び他の賦形剤による種々のコーティングの多くが、コアタブレット中に存在する活性物質の放出プロフィールを有意に変化させない条件で使用され得る。典型的なコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのポリマー及びポリエチレングリコールなどの可塑剤を含む。任意の賦形剤を、消泡剤及び不透明剤のようなコーティングに添加することができる。消泡剤の例は、シリコーンである。不透明剤の例は、二酸化チタン、タルク及びアルミニウムレーキ染料である。
【００１６】
本発明の組成物は、また、持続放出及び非持続放出顆粒を含む錠剤又はカプセルを介して適用することができる。
錠剤の場合には、非持続放出顆粒及び持続放出顆粒（それらは、持続放出フィルムでコーティングされている）を適切な賦形剤と混合し、次いで錠剤として圧縮する。非持続放出顆粒及び持続放出顆粒の好ましい比は、１：９〜９：１、好ましくは３：７〜７：３である。
同様に、非持続放出顆粒及び持続放出顆粒（それらは、持続放出フィルムでコーティングされている）をカプセル中に充填する。非持続放出顆粒及び持続放出顆粒の好ましい比は、１：９〜９：１、好ましくは３：７〜７：３である。
非持続放出顆粒は、ある量のエピナスチン又は医薬的に許容可能なそれらの塩を含む。場合により、必要により、プソイドエフェドリン又は医薬的に許容可能なそれらの塩の全量の一部及び／又はメチルエフェドリン又は医薬的に許容可能なそれらの塩の全量の一部を含んでいてもよい。
持続放出顆粒は、プソイドエフェドリン又は医薬的に許容可能なそれらの塩及びメチルエフェドリン又は医薬的に許容可能なそれらの塩の全量の一部のいずれかを含む。
【００１７】
好ましくは、非持続放出顆粒が、活性成分としてエピナスチン又は医薬的に許容可能なそれらの塩のみを含み、一方、持続放出顆粒が、残りの活性成分を含むのがよい。
持続放出コーティングとして従来使用されてきたあらゆる化合物を、本発明の目的のために使用することができる。具体的な例としては、水不溶性ポリマー、例えば、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル及びポリエチレンなど；腸溶解性ポリマー、例えば、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレンアクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、無水マレイン酸コポリマー及びセラックなど；パラフィンワックス、例えば、パラフィン及び微結晶性ワックスなど；高級アルコール、好ましくは、飽和及び不飽和C6-26アルコール（好ましくは非分枝及び非置換）、例えば、ステアリルアルコール及びセチルアルコールなど；高級脂肪酸のエステル、好ましくは、飽和及び不飽和C6-26アルコール（好ましくは非分枝及び非置換）、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油、カルナバワックス、蜜ろう及び日本（濁り）ワックスなど；上記で定義したような高級脂肪酸、例えば、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸及びベヘン酸など（又はこれらの高級脂肪酸のナトリウム、カルシウム又はマグネシウム塩）が挙げられる。
【００１８】
更に、場合により、持続放出フィルム中に使用することができる賦形剤は、水溶性ポリマー、糖アルコール、可塑剤、酸化チタン、タルク及び着色剤などである。典型的な水溶性ポリマー及び糖アルコールは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリエチレングリコールである。典型的な可塑剤は、グリセリン脂肪酸エステル、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール及びトリアセチンである。
本発明のあらゆる適用形態、二層錠剤又は他の持続放出錠剤、即時放出錠剤又は即時放出カプセルについて、適切な場合、上記成分のいずれを採用してもよい。
本発明において、持続放出及び非持続放出顆粒を含むカプセル及び錠剤が好ましい。
好ましくは、本発明の組成物はベラドンナを含まない。ベラドンナなる用語は、ベラドンナアルカロイド類を意味し、その用語は、薬剤学において通常使用されている。このアルカロイド混合物の活性成分及びそれらの抽出物（winning）の抽出方法については、Deutsches Arzneibuch 9 (DAB 9), 第2巻, 第932〜944頁, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart mbH; Govi-Verlag GmbH, Frankfurtを考慮することができる。該書籍の第932〜944頁は本明細書に含まれるものとする。ベラドンナアルカロイドは、植物ロウトウ属ベラドンナの抽出物として、即ち、葉及び／又は根の抽出物として得られる。
【００１９】
ベラドンナアルカロイドの主成分はアトロピンである。アトロピン自体は、乾燥により生じるL-(-)-ヒヨスチアミン及びそのラセミ化合物を含む。ベラドンナにみられる他のアルカロイドは、L-(-)-ヒヨスチン（L-(-)-スコポラミン）、ヒヨスチン及び／又はヒヨスカミン(hyoscamine)のN-酸化物、アトロパミン(atropamine)、ベラドニン及び場合によりニコチン、N-メチルピロリン、N-メチルピロリジン、ピリジン、カスクヒグリン(cuskhygrine)及び更なるアルカロイドである。上述したようなアルカロイドの名称については、上述したドイツのテキストブックDAB 9が参照される。多義にとれる場合、その名称は、そのテキストブックの第934頁の直接的なものとされるべきである。
本発明において、脂肪酸のグリセロールエステルなる用語について言及する場合、脂肪酸及びグリセロール又はポリグリセロールのあらゆるエステル及びそれらの誘導体を意味する。そのようなエステルとしては、酢酸、乳酸、クエン酸、コハク酸及び酒石酸ジアセチルのグリセロールエステルが挙げられる。リシノール酸のポリグリセロールエステルもあげられる。
成分の意味に疑義が生じる場合、日本薬局方の定義、及びそこに定義されていないのであれば、日本食品添加物公定書の定義が適用されるべきである。
【００２０】
実施例
本発明を更に以下の実施例により記載する。これらの実施例は、本発明のある好ましい態様を開示するものである。本発明の組成物の製造方法、例えば、顆粒化、錠剤圧縮及び錠剤コーティングなどは、当該技術分野における当業者によく知られている。当該技術分野における当業者は、種々の変化、変更及び置換が、本発明の趣旨から逸脱することなくなされ得ることを理解するであろう。従って、本発明は、以下の明確に開示される実施例に限定される訳ではないことを意図する。
実施例１
2006501211.tif 000003
成分を均一に混合し、得られた混合パウダー220 mgをカプセルに充填する。
【００２１】
実施例２
2006501211.tif 000004
成分を均一に混合し、得られた混合パウダー250 mgを直接圧縮法により錠剤として圧縮する。
【００２２】
実施例３
2006501211.tif 000005
成分を混合し、得られた混合パウダー300 mgを直接圧縮法により錠剤として圧縮する。
【００２３】
実施例４
2006501211.tif 000006
成分を混合し、得られた混合パウダー300 mgを直接圧縮法により錠剤として圧縮する。
【００２４】
実施例５  持続放出二層錠剤
以下の実施例においては、エピナスチン、プソイドエフェドリン及びメチルエフェドリンの量を、実施例１〜４の量に調整することができる。
コア
Ａ．第１層
2006501211.tif 000007
【００２５】
Ｂ．第２層
2006501211.tif 000008
2006501211.tif 000009
【００２６】
Ｃ．コーティング
2006501211.tif 000010
2006501211.tif 000011
*PRは、プレミアムグレードを意味し、CRは、放出制御グレードを意味する。
【００２７】
製造方法
Ａ．第１層：
A1.  ポビドンを水アルコール混合物中に溶解する；
A2.  プソイドエフェドリン塩酸塩、メチルエフェドリン塩酸塩、微結晶性セルロースの一部、ラクトース及びメトセルK15Mを５〜30分間、適切なミキサー中においてブレンドする。
A3.  工程A1において予め製造したアルコール又は水アルコール溶液を使用して、工程A2のパウダーミックスを顆粒化する。
A4.  適切なサイズスクリーンを用いて、工程A3からの顆粒体を乾燥及び製粉する。
A5.  篩にかけた顆粒体を、微結晶性セルロースの一部及びコロイド状二酸化ケイ素と３〜15分間ブレンドする。
A6.  ステアリン酸マグネシウムを添加し、３〜15分間ブレンドする。
【００２８】
Ｂ．第２層：
B1.  適切なスクリーンに、エピナスチンHCl、アルラ(Allura)レッドAC(FD&Cレッド40HT)アルミニウムレーキ及び微結晶性セルロースを通過させる。５〜30分間、適切なミキサー中においてブレンドする。
B2.  ラクトース及びポビドンを添加する。60分間、15〜120分間、適切なミキサー中においてブレンドする。
B3.  ステアリン酸マグネシウムを添加する。３〜20分間、適切なミキサーにおいてブレンドする。
Ｃ．圧縮：
Ａ及びＢを、適切な二層打錠機で、適切なサイズの錠剤に圧縮する。
Ｄ．コーティング：
D1.  メトセルE5及びポリエチレングリコールを、適切な量の水中に溶解させる。
D2.  シリコーン消泡剤を、適切な量のイソプロピル(isopropilic)アルコール中に溶解する。
D3.  ２を１に添加し、混合する。
D4.  適切なコーター中において、工程D3からのメトセルE5／ポリエチレングリコール溶液で錠剤をコーティングする。
【００２９】
実施例６  持続放出二層錠剤
コア
Ａ．第１層
2006501211.tif 000012
【００３０】
Ｂ．第２層
2006501211.tif 000013
2006501211.tif 000014
【００３１】
Ｃ．コーティング
2006501211.tif 000015
2006501211.tif 000016
*PRは、プレミアムグレードを意味し、CRは、放出制御グレードを意味する。
【００３２】
製造方法
Ａ．第１層：
A1.  プソイドエフェドリン塩酸塩、メチルエフェドリン塩酸塩、微結晶性セルロース、ラクトース、コロイド状二酸化ケイ素及びHPMC K15Mを、５〜30分間、適切なミキサー中においてブレンドする。
A2.  ステアリン酸マグネシウムを添加し、３〜15分間ブレンドする。
Ｂ．第２層：
B1.  適切なスクリーンに、エピナスチンHCl及び微結晶性セルロースを通過。５〜30分間適切なミキサー中においてブレンドする。
B2.  ラクトースを添加する。60分間、15〜120分間、適切なミキサー中においてブレンドする。
B3.  ステアリン酸マグネシウムを添加する。３〜20分間、適切なミキサー中においてブレンドする。
Ｃ．圧縮：
Ａ及びＢを、適切な二層打錠機で適切なサイズの錠剤に圧縮する。
Ｄ．コーティング：
D1.  メトセルE5及びポリエチレングリコールを、適切な量の水中に溶解させる。
D2.  二酸化チタン及びタルクを、適切な量の水中に添加し、混合する。
D3.  ２を１に添加し、混合する。
D4.  適切なコーター中において、工程D3からのメトセルE5／ポリエチレングリコール溶液を用いて錠剤をコーティングする。
【００３３】
実施例７  持続放出二層錠剤
コア
Ａ．第１層
2006501211.tif 000017
* PRは、プレミアムグレードを意味し、CRは、放出制御グレードを意味する。
第２層及びコーティングは、実施例６と同一である；製造方法は、実施例６に概略を示した方法と同様に行った。
【００３４】
実施例８  持続放出二層錠剤
コア
Ａ．第１層
2006501211.tif 000018
* PRは、プレミアムグレードを意味し、CRは、放出制御グレードを意味する。
第２層及びコーティングは、実施例５と同一である；製造方法は、実施例５に概略を示した方法と同様に行った。
【００３５】
実施例９  持続放出二層錠剤
コア
Ａ．第１層
2006501211.tif 000019
* CRは、放出制御グレードを意味する。
第２層及びコーティングは、実施例５と同一である；製造方法は、実施例５に概略を示した方法と同様に行った。
【００３６】
実施例10  持続放出二層錠剤
コア
Ａ．第１層
2006501211.tif 000020
* CRは、放出制御グレードを意味する。
第２層及びコーティングは、実施例５と同一である；製造方法は、実施例５に概略を示した方法と同様に行った。
【００３７】
実施例11  持続放出二層錠剤
コア
Ａ．第１層
2006501211.tif 000021
* CRは、放出制御グレードを意味する。
第２層及びコーティングは、実施例５と同一である；製造方法は、実施例５に概略を示した方法と同様に行った。
【００３８】
実施例12  持続放出二層錠剤
コア
Ａ．第１層
2006501211.tif 000022
* CRは、放出制御グレードを意味する。
第２層及びコーティングは、実施例５と同一である；製造方法は、実施例５に概略を示した方法と同様に行った。
【００３９】
実施例13  持続放出二層錠剤
コア
Ａ．第１層
2006501211.tif 000023
* CRは、放出制御グレードを意味する。
第２層及びコーティングは、実施例５と同一である；製造方法は、実施例５に概略を示した方法と同様に行った。
【００４０】
実施例14  持続放出二層錠剤
コア
Ａ．第１層
2006501211.tif 000024
* CRは、放出制御グレードを意味する。
第２層及びコーティングは、実施例５と同一である；製造方法は、実施例５に概略を示した方法と同様に行った。
【００４１】
実施例15  持続放出二層錠剤
コア
Ａ．第１層
2006501211.tif 000025
* CRは、放出制御グレードを意味する。
第２層及びコーティングは、実施例５と同一である；製造方法は、実施例５に概略を示した方法と同様に行った。
【００４２】
実施例16  持続放出二層錠剤
コア
Ａ．第１層
2006501211.tif 000026
* CRは、放出制御グレードを意味する。
第２層及びコーティングは、実施例５と同一である；製造方法は、実施例５に概略を示した方法と同様に行った。
【００４３】
実施例17  持続放出二層錠剤
コア
Ａ．第１層
2006501211.tif 000027
* CRは、放出制御グレードを意味する。
第２層及びコーティングは、実施例５と同一である；製造方法は、実施例５に概略を示した方法と同様に行った。
【００４４】
実施例18
ａ）非持続放出顆粒：２カプセル（サイズ１）
2006501211.tif 000028
ｂ）持続放出顆粒：２カプセル（サイズ１）
2006501211.tif 000029
カプセル化
2006501211.tif 000030
【００４５】
製造方法
Ａ．非持続放出顆粒
A1.  ヒドロキシプロピルセルロースをエタノール中に溶解する。
A2.  エピナスチン塩酸塩及びプソイドエフェドリン塩酸塩、メチルエフェドリン塩酸塩を、適切なミキサー中においてブレンドし、パウダーミックスを粉砕する。
A3.  工程A2で得られたパウダーミックスを導入し、スクロースに、工程A1で予め製造した溶液をスプレーすることにより球状顆粒を製造する。
A4.  工程A3からの顆粒を乾燥し、適切なサイズのスクリーンに通過させて、非持続放出顆粒を製造する。
Ｂ．持続放出顆粒
B1.  ヒドロキシプロピルセルロースをエタノール中に溶解する。
B2.  プソイドエフェドリン塩酸塩、メチルエフェドリン塩酸塩を適切なミキサー中においてブレンドする。
B3.  工程B2で得られたパウダーミックスを導入し、スクロースに、工程B1で予め製造した溶液をスプレーすることにより球状顆粒を製造する。
B4.  工程B3からの顆粒を乾燥し、適切なスクリーンに通過する。
B5.  タイプBのメタクリル酸コポリマーをエタノール中に溶解し、脂肪酸のグリセロールエステル及びタルクと混合する。
B6.  工程B4で得られた顆粒を、工程B5において予め製造した溶液でコーティングして、持続放出顆粒を製造する。
Ｃ．カプセル化
C1.  非持続放出顆粒及び持続放出顆粒をタルクと混合する。
C2.  工程C1で得られた混合物をカプセルに充填する。
【００４６】
実施例19
ａ）非持続放出顆粒：２カプセル（サイズ１）
2006501211.tif 000031
ｂ）持続放出顆粒：２カプセル（サイズ１）
2006501211.tif 000032
カプセル化
2006501211.tif 000033
製造方法は、実施例18に概略を示した方法と同様にして行った。
【００４７】
実施例20
ａ）非持続放出顆粒
2006501211.tif 000034
ｂ）持続放出顆粒
2006501211.tif 000035
圧縮
2006501211.tif 000036
【００４８】
製造方法
Ａ．非持続放出顆粒
A1.  ヒドロキシプロピルセルロースをエタノール中に溶解する。
A2.  エピナスチン塩酸塩及びプソイドエフェドリン塩酸塩、メチルエフェドリン塩酸塩、微結晶性セルロース及びラクトースを適切なミキサー中においてブレンドし、工程A1からの溶液を用いて混合物を混練する。
A3.  工程A2で得られた顆粒を乾燥し、適切なサイズのスクリーンに通過させて、非持続放出顆粒を製造する。
Ｂ．持続放出顆粒
B1.  ヒドロキシプロピルセルロースをエタノール中に溶解する。
B2.  プソイドエフェドリン塩酸塩、メチルエフェドリン塩酸塩を適切なミキサー中においてブレンドする。
B3.  工程B2で得られたパウダーミックスを導入し、スクロースに、工程B1で予め製造した溶液をスプレーすることにより球状顆粒を製造する。
B4.  工程B3からの顆粒を乾燥し、適切なサイズのスクリーンに通過する。
B5.  タイプBのメタクリル酸コポリマーをエタノール中に溶解し、脂肪酸のグリセロールエステル、ステアリン酸マグネシウム及びタルクと混合する。
B6.  工程B4で得られた顆粒を、工程B5において予め製造した溶液でコーティングして、持続放出顆粒を製造する。
Ｃ．圧縮：
C1.  非持続放出顆粒及び持続放出顆粒を、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、タルク及びステアリン酸マグネシウムと混合する。
C2.  その混合物を適切な打錠機で適切なサイズの錠剤に圧縮する。
【００４９】
実施例21
ａ）非持続放出顆粒：２カプセル（サイズ１）
2006501211.tif 000037
ｂ）持続放出顆粒：２カプセル（サイズ１）
2006501211.tif 000038
カプセル化
2006501211.tif 000039
製造方法は、実施例18において概略を示した方法と同様にして行った。
【００５０】
実施例22
ａ）非持続放出顆粒：２カプセル（サイズ１）
2006501211.tif 000040
ｂ）持続放出顆粒：２カプセル（サイズ１）
2006501211.tif 000041
カプセル化
2006501211.tif 000042
製造方法は、実施例18において概略を示した方法と同様にして行った。
【００５１】
実施例23
ａ）非持続放出顆粒：２カプセル（サイズ１）
2006501211.tif 000043
ｂ）持続放出顆粒：２カプセル（サイズ１）
2006501211.tif 000044
カプセル化
2006501211.tif 000045
製造方法は、実施例18において概略を示した方法と同様にして行った。
【００５２】
実施例24
ａ）非持続放出顆粒
2006501211.tif 000046
ｂ）持続放出顆粒
2006501211.tif 000047
圧縮
2006501211.tif 000048
製造方法は、実施例20において概略を示した方法と同様にして行った。
【００５３】
実施例25
ａ）非持続放出顆粒
2006501211.tif 000049
ｂ）持続放出顆粒
2006501211.tif 000050
圧縮
2006501211.tif 000051
製造方法は、実施例20において概略を示した方法と同様にして行った。
【００５４】
実施例26
ａ）非持続放出顆粒
2006501211.tif 000052
ｂ）持続放出顆粒
2006501211.tif 000053
圧縮
2006501211.tif 000054
製造方法は、実施例20において概略を示した方法と同様にして行った。
【国際調査報告】
2006501211.tif 000055
2006501211.tif 000056
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