(57)【要約】選択的なＰＤＥ４阻害は、アリール及びへテロアリールにより達成される。当該化合物は、ロリプラム等の化合物と比較して向上したＰＤＥ４阻害を示し、そして他のクラスのＰＤＥの阻害に関して選択性を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩに従う化合物：
【化１】
2006523719.tif 000043
（上記式に於いて、
ＸはＣＨまたはＮを示し；
Ｌは単結合；Ｃ1−Ｃ6の直鎖又は分岐鎖のアルキレンで、ＣＨ2基はＯ，ＮＨ，ＮＲ1又はＳによって任意的に交換されており、非置換の或いはオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアルキレン；（ＣＨ2）nＣＯＮＨ；（ＣＨ2）nＣＯＮ（Ｃ1-6−アルキル）；（ＣＨ2）nＮＨＣＯ；（ＣＨ2）nＣＯＮＨＳＯ2；（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＨ；（ＣＨ2）nＳＯ2；又は（ＣＨ2）nＣＯ2を示し；
ｎは０乃至３の数を示し；
Ｒ1は：
炭素原子１−４個を有し、非置換の又はハロゲンによって１個又はそれ以上置換されても良いアルキルを示し；
Ｒ2は：
Ｈ、
炭素原子１−８個を有するアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよく、また−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良いアルキル、
炭素原子３−８個を有するシクロアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ、炭素原子１−４個を有するアルキル又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいシクロアルキル、
飽和、部分的飽和または完全不飽和で５−１０個の環内原子を有し、少なくとも１個の環内原子がＮ，ＯまたはＳである複素環基で、非置換の又はハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化アルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい複素環基、
炭素原子６−１４個を有するアリールで、非置換の又はハロゲン、ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、およびアシロキシ又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリール、
炭素原子７−１６個を有するアリールアルキルで、非置換の又はハロゲン、ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、およびアシロキシ又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリールアルキル、
炭素原子５−１４個を有する部分不飽和炭素環基で、非置換の又はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい部分不飽和炭素環基、
炭素原子８−１６個を有するアリールアルケニルで、アルケニル部分が炭素原子５個以下を有し、非置換の又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、およびアシロキシ又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリールアルケニル、
飽和、部分的飽和または完全不飽和で５−１０個の環内原子を有し、少なくとも１個の環内原子がＮ，ＯまたはＳである複素環アルキル基で、非置換の又は複素環部分にハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化アルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ又はその組み合わせにより、かつ／又はアルキル部分に於いてハロゲン、オキソ、シアノ、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい複素環アルキル基、または
炭素原子４−１６個を有し非置換の又はハロゲン、オキソ、アルキル、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいシクロアルキルアルキルを示し、
Ｒ3は：
Ｈ、
炭素原子１−８個を有するアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよく、また−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良いアルキル、
炭素原子３−８個を有するシクロアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ、アルキル又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいシクロアルキル、
炭素原子６−１４個を有するアリールで、非置換の又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、フェニル、ハロゲン化フェニル、フェノキシ、アシロキシ、アシルアミド、イミダゾリル、ピリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペリジニル、テトラゾリル、アルキルスルホンイミド、アリールスルホンイミド又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリール、
飽和、部分的飽和または完全不飽和で５−１０個の環内原子を有し、少なくとも１個の環内原子がＮ，ＯまたはＳである複素環基で、非置換の又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、フェニル、ハロゲン化フェニル、フェノキシ、アシロキシ、テトラゾリル、アルキルスルホンイミド、アリールスルホンイミド、アリール、オキソ、アシルアミド、又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい複素環基、
炭素原子７−１６個を有するアリールアルキルで、非置換の又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、フェニル、ハロゲン化フェニル、フェノキシ、アシロキシ、アシルアミド、テトラゾリル、アルキルスルホンイミド、アリールスルホンイミド、又はその組み合わせによってかつ／又はアルキル部分においてハロゲン、オキソ、シアノ、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリールアルキル、
飽和、部分的飽和または完全不飽和で５−１０個の環内原子を有し、少なくとも１個の環内原子がＮ，ＯまたはＳである複素環アルキル基で、非置換の又は複素環部分にハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、フェニル、ハロゲン化フェニル、フェノキシ、アシロキシ、テトラゾリル、アルキルスルホンイミド、アリールスルホンイミド、アリール、オキソ、又はその組み合わせにより、かつ／又はアルキル部分に於いてハロゲン、オキソ、シアノ、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい複素環アルキル基、
炭素原子４−１６個を有し非置換の又はハロゲン、オキソ、アルキル、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいシクロアルキルアルキル、または
炭素原子３−８個を有するアルコキシアルキル、を示し、
Ｒ4は：
炭素原子１−６個を有するアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよく、また−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良いアルキルを示し、
Ｒ5は：
Ｈ、
炭素原子１−６個を有するアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよく、また−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良いアルキルを示し、
Ｒ6は：
Ｈ、
炭素原子１−６個を有するアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよく、また−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良いアルキル、
炭素原子３−８個を有するシクロアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ、アルキル又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいシクロアルキル、
炭素原子４−１６個を有し非置換の又はハロゲン、オキソ、アルキル、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいシクロアルキルアルキル、
炭素原子６−１４個を有するアリールで、非置換の又はハロゲン、ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、アシロキシ、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリール、
炭素原子７−１６個を有するアリールアルキルで、非置換の又はハロゲン、ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、アシロキシ、又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリールアルキル、
飽和、部分的飽和または完全不飽和で５−１０個の環内原子を有し、少なくとも１個の環内原子がＮ，ＯまたはＳである複素環基（例えば３−チエニル、２−チエニル、３−テトラヒドロフラニル）で、非置換の又はハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン化アルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい複素環基、または
飽和、部分的飽和または完全不飽和で５−１０個の環内原子を有し、少なくとも１個の環内原子がＮ，ＯまたはＳである複素環アルキル基で、非置換の又は複素環部分にハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化アルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はその組み合わせにより、かつ／又はアルキル部分に於いてハロゲン、オキソ、シアノ、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい複素環アルキル基、を示し、
Ｒ7は：
Ｈ、ハロゲン、又は炭素原子１−６個を有するアルキルで、−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良くまた非置換の或いはハロゲンによって１個又はそれ以上置換されても良いアルキル、を示し、
Ｒ8は：
Ｈ、ハロゲン、炭素原子１−６個を有するアルキルで、−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良くまた非置換の或いはハロゲンまたはヒドロキシルによって１個又はそれ以上置換されても良いアルキル、カルボキシ、炭素原子２−６個を有するアルコキシカルボニル、炭素原子２−６個を有する−ＣＯ−アルキル、またはフェニル、を示し、
Ｒ9は：
ハロゲンを示す）；
およびこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
上記化合物が、下記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩ：
【化２】
2006523719.tif 000044
（上記式に於いて、
ＸはＣＨまたはＮを示し；
ＹはＣＨまたはＮを示し；
Ｌは単結合；Ｃ1−Ｃ6の直鎖又は分岐鎖のアルキレンで、ＣＨ2基がＯ，ＮＨ，ＮＲ1又はＳによって交換されても良く、また非置換の或いはオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアルキレン；（ＣＨ2）nＣＯＮＨ；（ＣＨ2）nＮＨＣＯ；（ＣＨ2）nＣＯＮＨＳＯ2；（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＨ；（ＣＨ2）nＳＯ2；又は（ＣＨ2）nＣＯ2を示し；
ｎは０乃至３の数を示し；
Ｒ1は：
炭素原子１−４個を有し、非置換の又はハロゲンによって１個又はそれ以上置換されても良いアルキルを示し；
Ｒ2は：
Ｈ、
炭素原子２−８個を有するアルキルで、−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良いアルキル、
炭素原子１−８個を有するアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよく、また−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良いアルキル、
炭素原子３−８個を有するシクロアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ、炭素原子１−４個を有するアルキル又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいシクロアルキル、
飽和、部分的飽和または完全不飽和で５−１０個の環内原子を有し、少なくとも１個の環内原子がＮ，ＯまたはＳである複素環基で、非置換の又はハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化アルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい複素環基、
炭素原子６−１４個を有するアリールで、非置換の又はハロゲン、ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、およびアシロキシ又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリール、
炭素原子７−１６個を有するアリールアルキルで、非置換の又はハロゲン、ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、およびアシロキシ又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリールアルキル、
炭素原子５−１４個を有する部分不飽和炭素環基で、非置換の又はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい部分不飽和炭素環基、
炭素原子８−１６個を有するアリールアルケニルで、アルケニル部分が炭素原子５個以下を有し、非置換の又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、およびアシロキシ又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリールアルケニル、
飽和、部分的飽和または完全不飽和で５−１０個の環内原子を有し、少なくとも１個の環内原子がＮ，ＯまたはＳである複素環アルキル基で、非置換の又は複素環部分にハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化アルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ又はその組み合わせにより、かつ／又はアルキル部分に於いてハロゲン、オキソ、シアノ、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい複素環アルキル基、または
炭素原子４−１６個を有し非置換の又はハロゲン、オキソ、アルキル、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいシクロアルキルアルキルを示し、
Ｒ3は：
Ｈ、
炭素原子１−８個を有するアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよく、また−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良いアルキル、
炭素原子３−８個を有するシクロアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ、アルキル又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいシクロアルキル、
炭素原子６−１４個を有するアリールで、非置換の又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシロキシ、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリール、
飽和、部分的飽和または完全不飽和で５−１０個の環内原子を有し、少なくとも１個の環内原子がＮ，ＯまたはＳである複素環基で、非置換の又は複素環部分に於いてハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化アルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はその組み合わせによって、かつ／又はアルキル部分に於いてハロゲン、オキソ、シアノ、又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい複素環基、
炭素原子７−１６個を有するアリールアルキルで、非置換の又は好ましくはアリール位置にハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、アシロキシ、又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリールアルキル、
飽和、部分的飽和または完全不飽和で５−１０個の環内原子を有し、少なくとも１個の環内原子がＮ，ＯまたはＳである複素環アルキル基で、非置換の又は複素環部分にハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化アルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はその組み合わせにより、かつ／又はアルキル部分に於いてハロゲン、オキソ、シアノ、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい複素環アルキル基、
炭素原子４−１６個を有し非置換の又はハロゲン、オキソ、アルキル、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいシクロアルキルアルキル、または
炭素原子３−８個を有するアルコキシアルキル、を示し、
Ｒ4は：
炭素原子１−６個を有するアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ又はその組み合わせによって１個又はそれ以上置換されても良く、また−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良いアルキルを示し、
Ｒ5は：
Ｈ、
炭素原子１−６個を有するアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ又はその組み合わせによって１個又はそれ以上置換されても良く、また−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良いアルキルを示し、
Ｒ6は：
Ｈ、
炭素原子１−６個を有するアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ又はその組み合わせによって１個又はそれ以上置換されても良く、また−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良いアルキル、
炭素原子３−８個を有するシクロアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ、アルキル又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいシクロアルキル、
炭素原子４−１６個を有し非置換の又はハロゲン、オキソ、アルキル、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいシクロアルキルアルキル、
炭素原子６−１４個を有するアリールで、非置換の又はハロゲン、ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、アシロキシ、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリール、
炭素原子７−１６個を有するアリールアルキルで、非置換の又は好ましくはアリール位置にハロゲン、ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、アシロキシ、又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリールアルキル、
飽和、部分的飽和または完全不飽和で５−１０個の環内原子を有し、少なくとも１個の環内原子がＮ，ＯまたはＳである複素環基で、非置換の又はハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン化アルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい複素環基、または
飽和、部分的飽和または完全不飽和で５−１０個の環内原子を有し、少なくとも１個の環内原子がＮ，ＯまたはＳである複素環アルキル基で、非置換の又は複素環部分にハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化アルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はその組み合わせにより、かつ／又はアルキル部分に於いてハロゲン、オキソ、シアノ、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい複素環アルキル基、を示し、
Ｒ7は：
Ｈ、ハロゲン、又は炭素原子１−６個を有するアルキルで、−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良くまた非置換の或いはハロゲンによって１個又はそれ以上置換されても良いアルキル、を示し、
Ｒ8は：
Ｈ、ハロゲン、炭素原子１−６個を有するアルキルで、−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良くまた非置換の或いはハロゲンまたはヒドロキシルによって１個又はそれ以上置換されても良いアルキル、を示す）；
から選択される、請求項１に記載の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項３】
上記化合物が式Ｉから選択される、請求項１記載に記載の化合物。
【請求項４】
上記化合物が式ＩＩから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
上記化合物が式ＩＩＩから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
上記化合物が式ＩＶから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
上記化合物が式Ｖから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
上記化合物が式ＶＩから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
上記化合物が式ＶＩＩから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
上記化合物が式ＶＩＩＩから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
上記式中のＲ1がＣＨ3またはＣＦ2Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
上記式中のＲ2がアルキル、ハロゲン化アルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキルアルキル、テトラヒドロフラニル、または置換又は非置換のアリールアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
上記式中のＲ2がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、イソプロピル、ＣＦ2Ｈ、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、又は３−テトラヒドロフラニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
上記式中のＲ3がフェニル、ブロモフェニル、ニトロフェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、メトキシフェニル、カルボキシフェニル、ジメチルフェニル、又はメチルピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
上記式中のＲ3が４−カルボキシフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、又は４−フルオロフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
上記式中のＲ3がシクロヘキシル又はシクロペンチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
上記式中のＲ3がエチル、ＣＨ（ＣＨ3）2、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、又はｔ−ブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
上記式中のＲ3がチアゾリル又はベンゾチアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
上記式中のＲ3がそれぞれ置換又は非置換のベンジル又はフェネチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
上記式中のＲ3がベンジル、メチルベンジル、ｔ−ブチルベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、カルボキシベンジル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、トリフルオロメチルベンジル、トリフルオロメトキシベンジル、クロロベンジル、ニトロベンジル、メトキシカルボニルベンジル、又はフェネチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
上記式中のＲ4がＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
上記式中のＲ5がＣＨ3又はＣＨ2ＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
上記式中のＲ6がシクロペンチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
上記式中のＸがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
上記式中のＸがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
上記式中のＬが単結合、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＯ、ＣＨ2ＣＯ2、又はＣＨ2ＣＯＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
上記式中の添字ｎが０又は１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
上記式中のＲ7がＨであり、且つＲ8がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＣＦ3、ヒドロキシメチル、２−（２−ヒドロキシ）プロピル）、カルボキシ、エトキシカルボニル、ＣＨ3ＣＯ、又はフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
上記化合物が式ＩまたはＩＶの化合物であり、Ｒ1がＣＨ3又はＣＦ2Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
上記化合物が式ＩまたはＩＶの化合物であり、Ｒ1がＣＨ3又はＣＦ2Ｈであり、Ｒ2がそれぞれ置換又は非置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環基、またはアリールアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
上記化合物が式ＩまたはＩＶの化合物であり、Ｒ1がＣＨ3又はＣＦ2Ｈであり、Ｒ2がＣＦ2Ｈ、シクロプロピルメチル、３−テトラヒドロフラニル、又はベンジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
上記化合物が式ＩまたはＩＶの化合物であり、Ｒ1がＣＨ3又はＣＦ2Ｈであり、Ｒ3がそれぞれ独立にアリール、複素環基、アルキル、又はシクロアルキルであり、Ｌが単結合、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、又はＣＨ2ＣＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
上記化合物が式ＩまたはＩＶの化合物であり、Ｒ1がＣＨ3又はＣＦ2Ｈであり、Ｒ3がフェニル、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルベンジル、４−ｔ−ブチルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、３−フルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３、４−ジフルオロベンジル、又は４−カルボキシベンジルであり、Ｌが単結合、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、又はＣＨ2ＣＯＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
上記化合物が式ＩまたはＩＶの化合物であり、Ｒ1がＣＨ3又はＣＦ2Ｈであり、Ｒ2がＨ、イソプロポキシ、ＣＦ2Ｈ、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、３−テトラヒドロフラニル、２，３−ジフルオロベンジル、又はベンジルであり、Ｒ3がフェニル、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルベンジル、４−ｔ−ブチルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、３−フルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３、４−ジフルオロベンジル、又は４−カルボキシベンジルであり、Ｌが単結合、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、又はＣＨ2ＣＯＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
上記化合物が式ＩまたはＩＶの化合物であり、Ｒ1がＣＨ3又はＣＦ2Ｈであり、Ｒ2がＣＦ2Ｈ、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、３−テトラヒドロフラニル、２，３−ジフルオロベンジル、又はベンジルであり、Ｒ3がフェニル、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルベンジル、４−ｔ−ブチルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、３−フルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３、４−ジフルオロベンジル、又は４−カルボキシベンジルであり、Ｌが単結合、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、又はＣＨ2ＣＯＮＨであり、ＸがＣＨである、請求項１に記載の化合物
。
【請求項３６】
上記化合物が式ＩまたはＩＶの化合物であり、Ｒ1がＣＨ3又はＣＦ2Ｈであり、Ｒ3がＨ、イソプロポキシ、２−（６−メチルピリジル）、２−シアノフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２−メチルフェニル、４−ニトロフェニル、４−アミノフェニル、フェニル、ピリジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、エチル、ｔ−ブチル、テトラヒドロイソキノリル、７−アザインドリル、又は４−メチルスルホニルフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
上記化合物が式ＩまたはＩＶの化合物であり、Ｒ1がＣＨ3又はＣＦ2Ｈであり、Ｒ2がＨ、イソプロポキシ、ＣＦ2Ｈ、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、３−テトラヒドロフラニル、２，３−ジフルオロベンジル、又はベンジルであり、Ｒ3が２−（６−メチルピリジル）、２−シアノフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２−メチルフェニル、４−ニトロフェニル、４−アミノフェニル、フェニル、ピリジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、エチル、ｔ−ブチル、テトラヒドロイソキノリル、７−アザインドリル、又は４−メチルスルホニルフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
上記化合物が式ＩまたはＩＶの化合物であり、Ｒ1がＣＨ3又はＣＦ2Ｈであり、Ｒ2がＣＦ2Ｈ、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、３−テトラヒドロフラニル、２，３−ジフルオロベンジル、又はベンジルであり、Ｒ3がＨ、イソプロポキシ、２−（６−メチルピリジル）、２−シアノフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２−メチルフェニル、４−ニトロフェニル、４−アミノフェニル、フェニル、ピリジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、エチル、ｔ−ブチル、テトラヒドロイソキノリル、７−アザインドリル、又は４−メチルスルホニルフェニルであり、ＸがＣＨ2であり、ＬがＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＯ、ＣＨ2ＣＯ2、ＳＯ2、ＣＨ2ＣＯＮＨ、ＣＯ2、またはＣＨ2ＳＯ2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
上記化合物が式ＩＩまたはＶの化合物であり、Ｒ1がＣＨ3又はＣＦ2Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
上記化合物が式ＩＩまたはＶの化合物であり、Ｒ1がＣＨ3又はＣＦ2Ｈであり、Ｒ3がアリール、複素環基、アルキル、またはシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
上記化合物が式ＩＩまたはＶの化合物であり、Ｒ1がＣＨ3又はＣＦ2Ｈであり、Ｒ3が２−（６−メチルピリジル）、２−シアノフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２−メチルフェニル、４−ニトロフェニル、４−アミノフェニル、フェニル、ピリジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、エチル、ｔ−ブチル、テトラヒドロイソキノリル、７−アザインドリル、又は４−メチルスルホニルフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
上記化合物が式ＩＩまたはＶの化合物であり、Ｒ1がＣＨ3又はＣＦ2Ｈであり、Ｒ4がＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
上記化合物が式ＩＩまたはＶの化合物であり、Ｒ1がＣＨ3又はＣＦ2Ｈであり、Ｒ3がフェニル、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルベンジル、４−ｔ−ブチルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、３−フルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３、４−ジフルオロベンジル、又は４−カルボキシベンジルであり、Ｌが単結合、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、又はＣＨ2ＣＯＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
上記化合物が式ＩＩまたはＶの化合物であり、Ｒ1がＣＨ3又はＣＦ2Ｈであり、Ｒ3がフェニル、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルベンジル、４−ｔ−ブチルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、３−フルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３、４−ジフルオロベンジル、又は４−カルボキシベンジルであり、Ｌが単結合、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、又はＣＨ2ＣＯＮＨであり、Ｒ4がＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
上記化合物が式ＩＩＩまたはＶＩの化合物であり、Ｒ3がアリール、複素環基、アルキル、またはシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
上記化合物が式ＩＩＩまたはＶＩの化合物であり、Ｒ3が炭素原子１乃至３個を有するアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
上記化合物が式ＩＩＩまたはＶＩの化合物であり、Ｒ6が炭素原子４乃至７個を有するシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
上記化合物が式ＩＩＩまたはＶＩの化合物であり、Ｒ3がアリール、複素環基、アルキル、またはシクロアルキルであり、Ｒ5がＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ6がシクロペンチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
上記化合物が式ＩＩＩまたはＶＩの化合物であり、Ｒ3がアリール、複素環基、アルキル、またはシクロアルキルであり、Ｒ5がＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ6がシクロペンチルであり、ＹがＣＨであり、ＬがＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＯ、ＣＨ2ＣＯ2、ＳＯ2、ＣＨ2ＣＯＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
上記化合物が式ＶＩＩの化合物であり、Ｒ1がＣＨ3であり、Ｒ2がＦであり、Ｒ3が置換又は非置換のアリール又はアリールアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
上記化合物が式ＶＩＩの化合物であり、Ｒ1がＣＨ3であり、ＸがＣＨであり、Ｒ2がＦであり、Ｒ3が置換又は非置換のフェニル又はベンジルであり、Ｌが単結合であり、Ｒ7及びＲ8がそれぞれＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
上記化合物が式ＶＩＩの化合物であり、Ｒ1がＣＨ3であり、Ｒ2がＦであり、Ｒ3がフェニル、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルベンジル、４−ｔ−ブチルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、３−フルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３、４−ジフルオロベンジル、又は４−カルボキシベンジルであり、Ｌが単結合、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、又はＣＨ2ＣＯＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】
上記化合物が式ＶＩＩの化合物であり、Ｒ1がＣＨ3であり、Ｒ2がＦであり、Ｒ3がフェニル、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルベンジル、４−ｔ−ブチルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、３−フルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３、４−ジフルオロベンジル、又は４−カルボキシベンジルであり、Ｌが単結合、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、又はＣＨ2ＣＯＮＨであり、Ｒ7及びＲ8がそれぞれＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
上記式中のＲ7及びＲ8がそれぞれＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５５】
上記化合物が以下の化合物：
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（４−アミノベンジル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（４−アミノベンジル）−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
２−｛３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２−メチルフェニル）アセトアミド；
３−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール［別名として３−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
２−｛３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
２−｛３−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
２−｛３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−［２−（６−メチルピリジル）］アセトアミド；
１−（Ｎ−（２−シアノフェニル）−２−｛３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝アセトアミド；
３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（４−アミノベンジル）−３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−［４−メトキシ−３−（３Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−シクロヘキシルメチル−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（３−フェンプロピル）−１Ｈ−ピラゾール；
３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−エチルスルホニル−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（１−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−ベンジルスルホニル−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール；
２−｛３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸；
３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
２−｛３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸；
１−シクロヘキシルメチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−［Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）カルボニルメチル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−［Ｎ−（７−アザインドリル）カルボニルメチル］−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−１−（４−メチルスルホニルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−［３−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３−［３−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−フェネチル）−１Ｈ−ピラゾール；
２−｛３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝−１−フェニル−１−エタノン；
１−ベンジル−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−シクロペンチル−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（４−カルボキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］）−１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］）−１−（４−メチルスルホニルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］］−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］）−１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル］−１−［２−（６−メチルピリジル）］−１Ｈ−ピラゾール；
１−シクロヘキシルメチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−シクロヘキシルメチル−３−［４−メトキシ−３−（３Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピラゾール-1-イル］カルボキシレート］；
３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（メチルスルホニルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール］；
２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝酢酸イソプロピル；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール；
１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール；
［５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル；
［５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸；
［５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸イソプロピル；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル｝アセトアミド；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−フルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（３−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール；
１−（３−フルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（３，５−ジメトキシベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−シクロヘキシル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
１−（３−フルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール；
１−シクロヘキシル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル；
１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（３−メトキシベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（４−フルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−メトキシベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
１−（１−ブチル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−フルオロフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
１−（４−クロロフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
［５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−イル］酢酸；
Ｎ−シクロプロピル−２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝アセトアミド；
３−エチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−シクロヘキシル−３−エチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−ベンジル−３−エチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３−エチル−［５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；
１−（２，３−ジメチルフェニル）−３−エチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（４−フルオロフェニル）−３−エチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−エチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３−エチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−ベンゾチアゾリル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルアセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝アセトアミド；
１−（２，３−ジメチルフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
１−｛１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝エタノン；
２−｛１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝エタノン；
｛１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタノン；
１−（４−ブロモフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−（３−フルオロ４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−（３−フルオロ４−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−ベンゾチアゾリル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（４−フルオロベンジル）−５−（３−フルオロ４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１−（２−キノキサリル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−（３−フルオロ４−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−ベンジル−５−（３−フルオロ４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−メトキシフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−［２−（６−フルオロピリジル）］−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（４−カルボキシベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］ピラゾール−１−イル｝酢酸エチル；
１−（２−ヒドロキシエチル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−メトキシエチル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−シクロプロピルメトキシエチル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−メトキシカルボニル−３−チエニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
１−［２−（６−フルオロピリジル）］−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−［２−（６−クロロピリジル）］−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
１−（４−カルボキシフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（４−カルボキシベンジル）−５−（３−フルオロ４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
及びこれらの生理学的に許容しうる塩から選択され、ここでそれぞれの化合物はラセミ体の如き対掌体の混合物またはジアステレオマーの混合物であってよく、或いは対掌体の一者またはジアステレオマーの一者であってよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項５６】
上記化合物が以下の化合物：
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピラゾール
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−メチルベンジル）ピラゾール
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）ピラゾール
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−ニトロベンジル）ピラゾール
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（２−メチルベンジル）ピラゾール
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール
１−（４−アミノベンジル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピラゾール
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（４−ニトロベンジル）ピラゾール
１−（４−アミノベンジル）−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（Ｎ−（２−メチルフェニル）アミノカルボニルメチル）ピラゾール
３−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アミノカルボニルメチル）ピラゾール
３−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アミノカルボニルメチル）ピラゾール
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（Ｎ−（２−（６−メチルピリジル））アミノカルボニルメチル）ピラゾール
１−（Ｎ−（２−シアノフェニル）アミノカルボニルメチル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（４−ニトロベンジル）ピラゾール
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（２−メチルベンジル）ピラゾール
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール
３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）ピラゾール
１−（４−アミノベンジル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−（４−メトキシ−３−（３Ｓ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール
１−シクロヘキシルメチル−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（３−フェンプロピル）ピラゾール
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（４−ピリジルメチル）ピラゾール
１−エチルスルホニル−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（１−プロピル）ピラゾール
１−ベンジルスルホニル−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）―６−イル］ピラゾール
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール−１−イル酢酸
３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）ピラゾール
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール−１−イル酢酸
１−シクロヘキシルメチル−５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール
３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）ピラゾール
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−［Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）カルボニルメチル］ピラゾール
１−［Ｎ−（７−アザインドリル）カルボニルメチル］−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール
３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）ピラゾール
３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−１−（４−メチルスルホニルベンジル）ピラゾール
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−［３−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］ピラゾール
３−［３−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］ピラゾール
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ピラゾール
３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−１−（２−メチルベンジル）ピラゾール
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（２−フェネチル）ピラゾール
１−（アセトフェノン−２−イル）−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール
１−ベンジル−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール
１−シクロペンチル−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（２，３−ジフルオロフェニル）ピラゾール
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（２−メチルベンジル）ピラゾール
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（４−メチルスルホニルベンジル）ピラゾール
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］）−１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−ピラゾール
１−シクロシクロヘキシルメチル−５−（４−メトキシ−３−（３Ｓ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール
１−シクロシクロヘキシルメチル−３−（４−メトキシ−３−（３Ｓ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピラゾール
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（メチルスルホニルベンジル）ピラゾール
１−イソプロピルオキシカルボニルメチル−５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）ピラゾール
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）ピラゾール、
及びこれらの生理学的に許容しうる塩、それぞれの化合物はラセミ体の如き対掌体の混合物またはジアステレオマーの混合物であってよく、或いは対掌体の一者またはジアステレオマーの一者であってよい。
【請求項５７】
上記式中の、下記から選択される、請求項１に記載の化合物：
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）ピラゾール
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール
１−（４−アミノベンジル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピラゾール
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アミノカルボニルメチル）ピラゾール
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（Ｎ−（２−（６−メチルピリジル））アミノカルボニルメチル）ピラゾール
１−（Ｎ−（２−シアノフェニル）アミノカルボニルメチル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（４−ニトロベンジル）ピラゾール
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール
３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）ピラゾール
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）―６−イル］ピラゾール
１−シクロヘキシルメチル−５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール
３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−１−（４−メチルスルホニルベンジル）ピラゾール
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（２，３−ジフルオロフェニル）ピラゾール
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（４−メチルスルホニルベンジル）ピラゾール
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］）−１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール
１−イソプロピルオキシカルボニルメチル−５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）ピラゾール
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）ピラゾール、
及びこれらの生理学的に許容しうる塩から選択され、ここでそれぞれの化合物はラセミ体の如き対掌体の混合物またはジアステレオマーの混合物であってよく、或いは対掌体の一者またはジアステレオマーの一者であってよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項５８】
請求項１乃至５４のいずれかに記載の化合物及び薬剤的に許容される担体を含んで成る医薬組成物。
【請求項５９】
上記化合物が０．１−５０ｍｇの単位投与量において供される、請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
有効量の請求項１乃至５４のいずれかに記載の化合物を患者に対して投与することを含んで成る、患者におけるＰＤＥ４酵素の抑制、知覚の増強かつ／又は精神病の治療方法。
【請求項６１】
上記化合物が０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量において投与される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
上記患者がヒトである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
上記患者が知覚障害又は減退を被っている、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
上記患者が記憶障害を被っている、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
上記患者がアルツハイマー症、精神分裂症、パーキンソン症、ハンチントン氏病、ピック氏病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ＨＩＶ，心血管疾患、頭部外傷または加齢性認識力減退による記憶障害を被っている、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
上記患者が痴呆による記憶障害を被っている、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
上記患者が精神病を被っている、請求項６０に記載の方法。
【請求項６８】
上記精神病が精神分裂症、躁鬱性及び躁性抑鬱症、重度抑鬱症、薬物中毒またはモルヒネ依存症である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
患者に対して請求項１乃至５４のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含んで成る、ｃＡＭＰレベルの低下に関する疾患を有する患者の治療方法。
【請求項７０】
上記患者がＰＤＥ４酵素抑制を及ぼすために治療される、請求項６０に記載の方法。
【請求項７１】
患者に対して有効量の請求項１乃至５４のいずれかに記載の化合物を投与することを含んで成る、アレルギー性または炎症性疾患を被っている患者の治療方法。
【請求項７２】
上記患者が慢性肺閉塞性疾患を被っている、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
上記患者が喘息を被っている、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
患者に対して有効量の請求項１乃至５４のいずれかに記載の化合物を投与することを含んで成る、疾患または外傷による神経組織変性を被っている患者の治療方法。
【請求項７５】
上記疾患または外傷が脳卒中、脊髄損傷、アルツハイマー症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、または多発性萎縮症（ＭＳＡ）である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
上記患者が記憶障害、アルツハイマー症、精神分裂症、パーキンソン症、ハンチントン氏病、ピック氏病、クロイツフェルト−ヤコブ病、抑鬱症、老化、頭部外傷、脳卒中、ＣＮＳ低酸素症、脳の老化、梗塞性痴呆、急性神経疾患、ＨＩＶまたは心血管疾患を被っている、請求項６３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は２００３年４月１８日付米国暫定出願Ｎｏ．６０／４６３，７２５に基づく権利を請求し、その全ての開示を本出願に包含する。
本出願は２００２年１０月１６日付の共出願Ｎｏ．１０／２７０，７２４（２００１年１０月１６日付出願Ｎｏ．６０／３２９，３１４に基づく）に関し、その全ての開示を本出願に包含する。
【０００２】
本発明は一般にホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）酵素抑制の分野に関する。特に本発明は新規化合物、即ちアリール及びヘテロアリール置換ピラゾール化合物による選択的ＰＤＥ４抑制、前記化合物の調製法、前記化合物を含む組成物、及びその使用法に関する。
【背景技術】
【０００３】
環状ヌクレオチドに特異性を有するホスホジエステラーゼ類（ＰＤＥ）は、各種環状ヌクレオシドのモノリン酸エステル（ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを含む）の加水分解の触媒となる一群の酵素である。これらの環状ヌクレオチドは細胞内で第二メッセンジャーとして作用し、メッセンジャーとして各種ホルモン及び神経刺激伝達物質を固定した細胞表面受容体からの刺激を伝達する。ＰＤＥは細胞内の環状ヌクレオチドの水準を調整し、かかる環状ヌクレオチドを分解してそのメッセンジャーとしての役割を停止させることによって環状ヌクレオチドのホメオスターシスを維持する。
【０００４】
ＰＤＥ酵素は、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの加水分解に対する特異性、カルシウム、カルモジュリン、又はｃＧＭＰによる調節に対する感度、及び各種化合物によるその選択的抑制によって１１類に分類される。例えば、ＰＤＥ１はＣａ2+／カルモジュリンによって促進作用を受ける。ＰＤＥ２はｃＧＭＰ依存性であり、心臓及び副腎に見出される。ＰＤＥ３はｃＧＭＰにより抑制され、この酵素の抑制により正の変力性作用が生じる。ＰＤＥ４はｃＡＭＰ特異性であり、その抑制作用によって気道弛緩性、抗炎症性及び抗鬱性の作用を生じる。ＰＤＥ５は脈管平滑筋中のｃＧＭＰ含量の調節に重要と思われ、従ってＰＤＥ５抑制剤は心臓血管に対する作用を有すると思われる。ＰＤＥ類は明確な生化学作用を有するため、これらは各種の異なる調節作用を受ける可能性がある。
【０００５】
ＰＤＥ４はｃＡＭＰに対する低いマイケル定数及びある種の薬品に対する感受性を含む各種の速度論的性質によって識別される。ＰＤＥ４類の酵素は４個の遺伝子から成り、これによってＰＤＥ４酵素の４種の同型体ＰＤＥ４Ａ，ＰＤＥ４Ｂ，ＰＤＥ４Ｃ及びＰＤＥ４Ｄが生じる［ワングら、ヒトのｃＡＭＰ特異性ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）のサブタイプＡ，Ｂ，Ｃ及びＤの発現、精製及び特定（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  ｃＡＭＰ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ（ＰＤＥ４）  Ｓｕｂｔｙｐｅｓ  Ａ，Ｂ，Ｃ  ａｎｄ  Ｄ），Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍ．，２３４，３２０−３２４（１９９７）］。また各ＰＤＥ４同型体について種々の切り接ぎ変性体が発見されている。
【０００６】
ＰＤＥ４イソ酵素は細胞の細胞質ゾルに局在しており、既知の細胞膜構造とは関連していない。ＰＤＥ４イソ酵素は、ｃＡＭＰのアデノシン５’−モノホスフェート（ＡＭＰ）への加水分解に触媒作用を行うことによってｃＡＭＰを特異的に不活性化する。ｃＡＭＰ活性の調節は、炎症及び記憶を含む多くの生物作用において重要である。ロリプラム、ピクラミラスト、ＣＤＰ−８４０、及びアリフロなどのＰＤＥ４イソ酵素の抑制剤は強力な抗炎症剤であり、従って喘息又は関節炎のように炎症が問題となる疾患の治療に有用となる可能性がある。またロリプラムは学習問題に於けるラット及びマウスの認識機能を改善する。
【０００７】
【化１】
2006523719.tif 000002
ロリプラム        ピクラミラスト
【０００８】
ロリプラム等の化合物に加えて、キサンチン誘導体例えばペントキシフィリン、デンブフィリン、およびテオフィリンもＰＤＥ４を抑制し、その認識改善作用によって最近注目を集めている。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは各種ホルモン及び神経刺激伝達物質に対する細胞の反応を伝達する第二メッセンジャーである。従ってＰＤＥ抑制並びにこの結果として生じる重要細胞たとえば体内の神経系他に存在する、細胞内のｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの増加は医療的に重要な効果を生じる可能性がある。
【０００９】
以前に抗鬱剤として開発されたロリプラムはＰＤＥ４を選択的に抑制し、ＰＤＥ酵素の副分類に於ける標準的試薬となった。ＰＤＥ４分野に於ける初期の研究は鬱症状および炎症に集中し、次いで痴呆症の如き症状を含めるよう拡大された［“ＰＤＥ  ＩＶ類のカルシウム−ホスホジエステラーゼ酵素、ジョン・Ａ・ロウＩＩＩら（Ｔｈｅ  ＰＤＥ  ＩＶ  Ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  Ｃａｌｃｉｕｍ−Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ  Ｅｎｚｙｍｅｓ，”  Ｊｏｈｎ  Ａ．Ｌｏｗｅ，ＩＩＩ，ｅｔ  ａｌ．），Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  １９９２，１７（９）：７９９−８０７参照］。リオプラムおよび他の第一世代ＰＤＥ４抑制剤のその後の臨床的開発は、これら化合物の副作用プロファイルのために中断された。霊長類に於ける一次的副作用は嘔吐であるが、齧歯類に於ける一次的副作用は睾丸の顆粒消失、血管平滑筋の弱化、向精神性作用、胃酸分泌の増加、および胃のびらんである。ヒトにおける一次的副作用は悪心および嘔吐である。従って副作用プロファイルが改善され（例えば比較的非嘔吐性の）医療効果を維持した選択的ＰＤＥ４抑制剤開発に対する必要性はなお存在している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、好ましくは選択的にＰＤＥ４酵素を抑制し、特に改良された副作用プロファイル、例えば比較的非嘔吐性の（例えば前記の既知技術化合物と比較して）新規化合物に関する。特に本発明はアリール及びヘテロアリール置換ピラゾール化合物に関する。本発明の化合物は同時に細胞、特に神経系の細胞への浸透が容易となる。
【００１１】
更に本発明は、かかる活性および選択性を有する化合物の合成法、並びにＰＤＥ抑制を必要とする患者、例えばヒトを含むほ乳類の処置法および対応する医薬組成物を提供する。
【００１２】
処置は好ましくは細胞内のＰＤＥ４量の増加又はｃＡＭＰ量の減少を伴う状態、例えば神経症徴候、特に抑鬱および／又は記憶障害、更に重度の抑鬱および／又は長期間の記憶障害を伴う症状に対して行われる。特にかかる抑鬱および／又は記憶障害は少なくとも部分的にはＰＤＥ４酵素による細胞内ｃＡＭＰの異化作用によるものであり、あるいはｃＡＭＰ量の増加によってかかる障害状態が改善可能なものである。好ましい観点に於いては本発明の化合物は、嘔吐又は他の副作用を伴わない投与量に於いてＰＤＥ４酵素を抑制することによってこれらの疾患を改善する。
【００１３】
本発明は新規化合物、即ちアリール及びヘテロアリール置換ピラゾール化合物による選択的ＰＤＥ４抑制、前記化合物の調製法、前記化合物を含む組成物、及びその使用法に関する。
【００１４】
本発明は下記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩから選択される化合物を含む：
【００１５】
【化２】
2006523719.tif 000003
【００１６】
上記式に於いて、
ＸはＣＨまたはＮを示し；
Ｌは単結合；Ｃ1−Ｃ6の直鎖又は分岐鎖のアルキレンで、ＣＨ2基がＯ，ＮＨ，ＮＲ1又はＳによって交換されてもよく、また非置換の或いはオキソ、ハロゲン（好ましくはＦ）、ヒドロキシ、シアノ又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアルキレン；（ＣＨ2）nＣＯＮＨ；（ＣＨ2）nＣＯＮ（Ｃ1-6−アルキル）；（ＣＨ2）nＮＨＣＯ；（ＣＨ2）nＣＯＮＨＳＯ2；（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＨ；（ＣＨ2）nＳＯ2；又は（ＣＨ2）nＣＯ2を示し（たとえば単結合、ＣＨ2ＣＯＮＨ，ＳＯ2、ＣＨ2ＣＯ2、ＣＨ2ＣＯ）；
ｎは０乃至３の数を示し；
Ｒ1は：
炭素原子１−４個を有し、非置換の又はハロゲンによって１個又はそれ以上置換されても良いアルキルを示し（例えばＣＨ3，ＣＨＦ2）；
Ｒ2は：
Ｈ、
炭素原子１−８個を有するアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよく、また−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良いアルキル（例えばＣＨ3，ＣＨＦ2）、
【００１７】
炭素原子３−８個を有するシクロアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ、炭素原子１−４個を有するアルキル又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいシクロアルキル（例えばシクロペンチル）、
【００１８】
飽和、部分的飽和または完全不飽和で５−１０個の環内原子を有し、少なくとも１個の環内原子がＮ，ＯまたはＳである複素環基（例えば３−チエニル、２−チエニル、３−テトラヒドロフラニル）で、非置換の又はハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい複素環基（例えばテトラヒドロフラニル）、
【００１９】
炭素原子６−１４個を有するアリールで、非置換の又はハロゲン、ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド（例えばアセトアミド）、およびアシロキシ（例えばアセトキシ）又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリール、
【００２０】
炭素原子７−１６個を有するアリールアルキルで、非置換の又は好ましくはアリール位置にハロゲン、ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド（例えばアセトアミド）、およびアシロキシ（例えばアセトキシ）又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリールアルキル（例えばベンジル、ジフルオロベンジル）、
【００２１】
炭素原子５−１４個を有する部分不飽和炭素環基（たとえばシクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、インダニルおよびテトラヒドロナフチエニル）で、非置換の又はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい部分不飽和炭素環基、
【００２２】
炭素原子８−１６個を有するアリールアルケニルで、アルケニル部分が炭素原子５個以下を有し、非置換の又は好ましくはアリール位置にハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド（例えばアセトアミド）、およびアシロキシ（例えばアセトキシ）又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリールアルケニル、
【００２３】
飽和、部分的飽和または完全不飽和で５−１０個の環内原子を有し、少なくとも１個の環内原子がＮ，ＯまたはＳである複素環アルキル基で、非置換の又は複素環部分にハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ又はその組み合わせにより、かつ／又はアルキル部分に於いてハロゲン、オキソ、シアノ、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい複素環アルキル基、または
【００２４】
炭素原子４−１６個を有し非置換の又はハロゲン、オキソ、アルキル、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいシクロアルキルアルキル（例えばシクロペンチルエチルおよびシクロプロピルメチル）を示し、
【００２５】
Ｒ3は：
Ｈ、
炭素原子１−８個を有するアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよく、また−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良いアルキル（例えばＣ2Ｈ5，ＣＨ（ＣＨ3）2、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル）、
【００２６】
炭素原子３−８個を有するシクロアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ、アルキル又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいシクロアルキル（例えばシクロペンチル、シクロヘキシル）、
【００２７】
炭素原子６−１４個を有するアリールで、非置換の又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ（例えばＯＣＦ3）、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、フェニル、ハロゲン化フェニル、フェノキシ、アシロキシ（例えばアセトキシ）、アシルアミド（例えばアセトアミド）、イミダゾリル、ピリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペリジニル、テトラゾリル、アルキルスルホンイミド（例えばＣＨ3ＳＯ2−ＮＨＣＯ−）、アリールスルホンイミド（例えばＣ6Ｈ5ＳＯ2−ＮＨＣＯ−）又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリール（例えばフェニル、ブロモフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル、メトキシフェニル）、
【００２８】
飽和、部分的飽和または完全不飽和で５−１０個の環内原子を有し、少なくとも１個の環内原子がＮ，ＯまたはＳである複素環基で、非置換の又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロメチル）、ハロゲン化アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、フェニル、ハロゲン化フェニル、フェノキシ、アシロキシ、テトラゾリル、アルキルスルホンイミド、アリールスルホンイミド、アリール、オキソ、アシルアミド（例えばアセトアミド）、又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい複素環基（例えばピリジル、メチルピリジル、ベンゾチアゾリル）、
【００２９】
炭素原子７−１６個を有するアリールアルキルで、非置換の又は好ましくはアリール位置にハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルキル（例えばＣＦ3）、ハロゲン化アルコキシ（例えばＯＣＦ3）、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、フェニル、ハロゲン化フェニル、フェノキシ、アシロキシ（例えばアセトキシ）、アシルアミド（例えばアセトアミド）、テトラゾリル、アルキルスルホンイミド、アリールスルホンイミド、又はその組み合わせによってかつ／又はアルキル部分においてハロゲン、オキソ、シアノ、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリールアルキル（例えばベンジル、メチルベンジル、ｔ−ブチルベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、トリフルオロメチルベンジル、トリフルオロメトキシベンジル、クロロベンジル、アミノベンジル、ニトロベンジル、メトキシカルボニルベンジル、メチルスルホニルベンジル、フェネチル、フェンプロピル）、
【００３０】
飽和、部分的飽和または完全不飽和で５−１０個の環内原子を有し、少なくとも１個の環内原子がＮ，ＯまたはＳである複素環アルキル基で、非置換の又は複素環部分にハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロメチル）、ハロゲン化アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、フェニル、ハロゲン化フェニル、フェノキシ、アシロキシ、テトラゾリル、アルキルスルホンイミド、アリールスルホンイミド、アリール、オキソ、又はその組み合わせにより、かつ／又はアルキル部分に於いてハロゲン、オキソ、シアノ、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい複素環アルキル基（例えばピリジルメチル）、
【００３１】
炭素原子４−１６個を有し非置換の又はハロゲン、オキソ、アルキル、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいシクロアルキルアルキル（例えばシクロペンチルエチルおよびシクロプロピルメチル）、または
【００３２】
炭素原子３−８個を有するアルコキシアルキル、を示し、
【００３３】
Ｒ4は：
炭素原子１−６個を有するアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよく、また−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良いアルキル（例えばＣＨ3）を示し、
【００３４】
Ｒ5は：
Ｈ、
炭素原子１−６個を有するアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよく、また−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良いアルキル（例えばＣＨ3、Ｃ2Ｈ5）を示し、
【００３５】
Ｒ6は：
Ｈ、
炭素原子１−６個を有するアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよく、また−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良いアルキル（例えばＣＨ3、Ｃ2Ｈ5）、
【００３６】
炭素原子３−８個を有するシクロアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ、アルキル又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいシクロアルキル（例えばシクロペンチル）、
【００３７】
炭素原子４−１６個を有し非置換の又はハロゲン、オキソ、アルキル、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいシクロアルキルアルキル（例えばシクロペンチルエチルおよびシクロプロピルメチル）、
【００３８】
炭素原子６−１４個を有するアリールで、非置換の又はハロゲン、ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド（例えばアセトアミド）、アシロキシ（例えばアセトキシ）、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリール、
【００３９】
炭素原子７−１６個を有するアリールアルキルで、非置換の又は好ましくはアリール位置にハロゲン、ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド（例えばアセトアミド）、アシロキシ（例えばアセトキシ）、又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリールアルキル、
【００４０】
飽和、部分的飽和または完全不飽和で５−１０個の環内原子を有し、少なくとも１個の環内原子がＮ，ＯまたはＳである複素環基（例えば３−チエニル、２−チエニル、３−テトラヒドロフラニル）で、非置換の又はハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい複素環基、または
【００４１】
飽和、部分的飽和または完全不飽和で５−１０個の環内原子を有し、少なくとも１個の環内原子がＮ，ＯまたはＳである複素環アルキル基で、非置換の又は複素環部分にハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はその組み合わせにより、かつ／又はアルキル部分に於いてハロゲン、オキソ、シアノ、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい複素環アルキル基、を示し、
【００４２】
Ｒ7は：
Ｈ、ハロゲン、又は炭素原子１−６個を有するアルキルで、−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良くまた非置換の或いはハロゲンによって１個又はそれ以上置換されても良いアルキル、を示し、
【００４３】
Ｒ8は：
Ｈ、ハロゲン、炭素原子１−６個を有するアルキルで、−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良くまた非置換の或いはハロゲンまたはヒドロキシルによって１個又はそれ以上置換されても良いアルキル（例えばＣＨ3，Ｃ2Ｈ5，ＣＦ3，ヒドロキシメチル、２−（２−ヒドロキシ）プロピル、ヒドロキシメチル）、カルボキシ、炭素原子２−６個を有するアルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル）、炭素原子２−６個を有する−ＣＯ−アルキル（例えば、ＣＨ3ＣＯ）、またはフェニル、を示し、
【００４４】
Ｒ9は：
ハロゲン（例えばＦ）を示す；
およびこれらの医薬的に許容される塩を示す。
【００４５】
本発明の方法の一態様に於いては、ｃＡＭＰ量の減少および／又は細胞内のＰＤＥ４の増加を伴う症状（例えば記憶障害）を示す患者（例えばヒトを含むほ乳類）の処置として、下記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩから選択される化合物を患者に投与する方法が提供される：
【００４６】
【化３】
2006523719.tif 000004
【００４７】
上記式に於いて、
ＸはＣＨまたはＮを示し；
Ｌは単結合；Ｃ1−Ｃ6の直鎖又は分岐鎖のアルキレンで、ＣＨ2基がＯ，ＮＨ，ＮＲ1又はＳによって交換されても良く、また非置換の或いはオキソ、ハロゲン（好ましくはＦ）、ヒドロキシ、シアノ又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアルキレン；（ＣＨ2）nＣＯＮＨ；（ＣＨ2）nＣＯＮ（Ｃ1-6−アルキル）；（ＣＨ2）nＮＨＣＯ；（ＣＨ2）nＣＯＮＨＳＯ2；（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＨ；（ＣＨ2）nＳＯ2；又は（ＣＨ2）nＣＯ2を示し（たとえば単結合、ＣＨ2ＣＯＮＨ，ＳＯ2、ＣＨ2ＣＯ2、ＣＨ2ＣＯ）；
【００４８】
ｎは０乃至３の数を示し；
Ｒ1は：
炭素原子１−４個を有し、非置換の又はハロゲンによって１個又はそれ以上置換されても良いアルキルを示し（例えばＣＨ3，ＣＨＦ2）；
【００４９】
Ｒ2は：
Ｈ、
炭素原子１−８個を有するアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい、また−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良いアルキル（例えばＣＨ3，ＣＨＦ2）、
【００５０】
炭素原子３−８個を有するシクロアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ、炭素原子１−４個を有するアルキル又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいシクロアルキル（例えばシクロペンチル）、
【００５１】
飽和、部分的飽和または完全不飽和で５−１０個の環内原子を有し、少なくとも１個の環内原子がＮ，ＯまたはＳである複素環基（例えば３−チエニル、２−チエニル、３−テトラヒドロフラニル）で、非置換の又はハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい複素環基（例えばテトラヒドロフラニル）、
【００５２】
炭素原子６−１４個を有するアリールで、非置換の又はハロゲン、ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド（例えばアセトアミド）、およびアシロキシ（例えばアセトキシ）又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリール、
【００５３】
炭素原子７−１６個を有するアリールアルキルで、非置換の又は好ましくはアリール位置にハロゲン、ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド（例えばアセトアミド）、およびアシロキシ（例えばアセトキシ）又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリールアルキル（例えばベンジル、ジフルオロベンジル）、
【００５４】
炭素原子５−１４個を有する部分不飽和炭素環基（たとえばシクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、インダニルおよびテトラヒドロナフチエニル）、非置換の又はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい部分不飽和炭素環基、
【００５５】
炭素原子８−１６個を有するアリールアルケニルで、アルケニル部分が炭素原子５個以下を有し、非置換の又は好ましくはアリール位置にハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド（例えばアセトアミド）、およびアシロキシ（例えばアセトキシ）又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリールアルケニル、
【００５６】
飽和、部分的飽和または完全不飽和で５−１０個の環内原子を有し、少なくとも１個の環内原子がＮ，ＯまたはＳである複素環アルキル基で、非置換の又は複素環部分にハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ又はその組み合わせにより、かつ／又はアルキル部分に於いてハロゲン、オキソ、シアノ、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい複素環アルキル基、または
【００５７】
炭素原子４−１６個を有し非置換の又はハロゲン、オキソ、アルキル、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいシクロアルキルアルキル（例えばシクロペンチルエチルおよびシクロプロピルメチル）を示し、
【００５８】
Ｒ3は：
Ｈ、
炭素原子１−８個を有するアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよく、また−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良いアルキル（例えばＣ2Ｈ5，ＣＨ（ＣＨ3）2、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル）、
【００５９】
炭素原子３−８個を有するシクロアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ、アルキル又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいシクロアルキル（例えばシクロペンチル、シクロヘキシル）、
【００６０】
炭素原子６−１４個を有するアリールで、非置換の又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ（例えばＯＣＦ3）、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、フェニル、ハロゲン化フェニル、フェノキシ、アシロキシ（例えばアセトキシ）、アシルアミド（例えばアセトアミド）、イミダゾリル、ピリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペリジニル、テトラゾリル、アルキルスルホンイミド（例えばＣＨ3ＳＯ2−ＮＨＣＯ−）、アリールスルホンイミド（例えばＣ6Ｈ5ＳＯ2−ＮＨＣＯ−）又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリール（例えばフェニル、ブロモフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル、メトキシフェニル）、
【００６１】
飽和、部分的飽和または完全不飽和で５−１０個の環内原子を有し、少なくとも１個の環内原子がＮ，ＯまたはＳである複素環基で、非置換の又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロメチル）、ハロゲン化アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、フェニル、ハロゲン化フェニル、フェノキシ、アシロキシ、テトラゾリル、アルキルスルホンイミド、アリールスルホンイミド、アリール、オキソ、アシルアミド（例えばアセトアミド）、又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい複素環基（例えばピリジル、メチルピリジル、ベンゾチアゾリル）、
【００６２】
炭素原子７−１６個を有するアリールアルキルで、非置換の又は好ましくはアリール位置にハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルキル（例えばＣＦ3）、ハロゲン化アルコキシ（例えばＯＣＦ3）、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、フェニル、ハロゲン化フェニル、フェノキシ、アシロキシ（例えばアセトキシ）、アシルアミド（例えばアセトアミド）、テトラゾリル、アルキルスルホンイミド、アリールスルホンイミド、又はその組み合わせによって、かつ／又はアルキル部分においてハロゲン、オキソ、シアノ、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリールアルキル（例えばベンジル、メチルベンジル、ｔ−ブチルベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、トリフルオロメチルベンジル、トリフルオロメトキシベンジル、クロロベンジル、アミノベンジル、ニトロベンジル、メトキシカルボニルベンジル、メチルスルホニルベンジル、フェネチル、フェンプロピル）、
【００６３】
飽和、部分的飽和または完全不飽和で５−１０個の環内原子を有し、少なくとも１個の環内原子がＮ，ＯまたはＳである複素環アルキル基で、非置換の又は複素環部分にハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロメチル）、ハロゲン化アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、フェニル、ハロゲン化フェニル、フェノキシ、アシロキシ、テトラゾリル、アルキルスルホンイミド、アリールスルホンイミド、アリール、オキソ、又はその組み合わせにより、かつ／又はアルキル部分に於いてハロゲン、オキソ、シアノ、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい複素環アルキル基（例えばピリジルメチル）、
【００６４】
炭素原子４−１６個を有し非置換の又はハロゲン、オキソ、アルキル、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいシクロアルキルアルキル（例えばシクロペンチルエチルおよびシクロプロピルメチル）、または
炭素原子３−８個を有するアルコキシアルキル、を示し、
【００６５】
Ｒ4は：
炭素原子１−６個を有するアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよく、また−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良いアルキル（例えばＣＨ3）を示し、
【００６６】
Ｒ5は：
Ｈ、
炭素原子１−６個を有するアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよく、また−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良いアルキル（例えばＣＨ3、Ｃ2Ｈ5）を示し、
【００６７】
Ｒ6は：
Ｈ、
炭素原子１−６個を有するアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよく、また−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良いアルキル（例えばＣＨ3、Ｃ2Ｈ5）、
【００６８】
炭素原子３−８個を有するシクロアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ、アルキル又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいシクロアルキル（例えばシクロペンチル）、
【００６９】
炭素原子４−１６個を有し非置換の又はハロゲン、オキソ、アルキル、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいシクロアルキルアルキル（例えばシクロペンチルエチルおよびシクロプロピルメチル）、
【００７０】
炭素原子６−１４個を有するアリールで、非置換の又はハロゲン、ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド（例えばアセトアミド）、アシロキシ（例えばアセトキシ）、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリール、
【００７１】
炭素原子７−１６個を有するアリールアルキルで、非置換の又は好ましくはアリール位置にハロゲン、ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド（例えばアセトアミド）、アシロキシ（例えばアセトキシ）、又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリールアルキル、
【００７２】
飽和、部分的飽和または完全不飽和で５−１０個の環内原子を有し、少なくとも１個の環内原子がＮ，ＯまたはＳである複素環基（例えば３−チエニル、２−チエニル、３−テトラヒドロフラニル）で、非置換の又はハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい複素環基、または
【００７３】
飽和、部分的飽和または完全不飽和で５−１０個の環内原子を有し、少なくとも１個の環内原子がＮ，ＯまたはＳである複素環アルキル基で、非置換の又は複素環部分にハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はその組み合わせにより、かつ／又はアルキル部分に於いてハロゲン、オキソ、シアノ、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい複素環アルキル基、を示し、
【００７４】
Ｒ7は：
Ｈ、ハロゲン、又は炭素原子１−６個を有するアルキルで、−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良くまた非置換の或いはハロゲンによって１個又はそれ以上置換されても良いアルキル、を示し、
【００７５】
Ｒ8は：
Ｈ、ハロゲン、炭素原子１−６個を有するアルキルで、−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良くまた非置換の或いはハロゲンまたはヒドロキシルによって１個又はそれ以上置換されても良いアルキル（例えばＣＨ3，Ｃ2Ｈ5，ＣＦ3，ヒドロキシメチル、２−（２−ヒドロキシ）プロピル、ヒドロキシメチル）、カルボキシ、炭素原子２−６個を有するアルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル）、炭素原子２−６個を有する−ＣＯ−アルキル（例えば、ＣＨ3ＣＯ）、またはフェニル、を示し、
【００７６】
Ｒ9は：
ハロゲン（例えばＦ）を示す；
およびこれらの医薬的に許容される塩を示す。
【００７７】
化合物についての他の態様に於いては、本発明は下記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩから選択される化合物を包含する：
【００７８】
【化４】
2006523719.tif 000005
【００７９】
上記式に於いて、
ＸはＣＨまたはＮを示し；
ＹはＣＨまたはＮを示し；
Ｌは単結合；Ｃ1−Ｃ6の直鎖又は分岐鎖のアルキレンで、ＣＨ2基がＯ，ＮＨ，ＮＲ1又はＳによって交換されても良く、また非置換の或いはオキソ、ハロゲン（好ましくはＦ）、ヒドロキシ、シアノ又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアルキレン；（ＣＨ2）nＣＯＮＨ；（ＣＨ2）nＮＨＣＯ；（ＣＨ2）nＣＯＮＨＳＯ2；（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＨ；（ＣＨ2）nＳＯ2；又は（ＣＨ2）nＣＯ2を示し；
ｎは０乃至３の数を示し；
【００８０】
Ｒ1は：
炭素原子１−４個を有し、非置換の又はハロゲンによって１個又はそれ以上置換されても良いアルキルを示し；
【００８１】
Ｒ2は：
Ｈ、
炭素原子２−８個を有するアルキルで、−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良いアルキル、
【００８２】
炭素原子１−８個を有するアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよく、また−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良いアルキル、
【００８３】
炭素原子３−８個を有するシクロアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ、炭素原子１−４個を有するアルキル又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいシクロアルキル、
【００８４】
飽和、部分的飽和または完全不飽和で５−１０個の環内原子を有し、少なくとも１個の環内原子がＮ，ＯまたはＳである複素環基（例えば３−チエニル、２−チエニル、３−テトラヒドロフラニル）で、非置換の又はハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい複素環基、
【００８５】
炭素原子６−１４個を有するアリールで、非置換の又はハロゲン、ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド（例えばアセトアミド）、およびアシロキシ（例えばアセトキシ）又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリール、
【００８６】
炭素原子７−１６個を有するアリールアルキルで、非置換の又は好ましくはアリール位置にハロゲン、ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド（例えばアセトアミド）、およびアシロキシ（例えばアセトキシ）又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリールアルキル、
【００８７】
炭素原子５−１４個を有する部分不飽和炭素環基（たとえばシクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、インダニルおよびテトラヒドロナフチエニル）で、非置換の又はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい部分不飽和炭素環基、
【００８８】
炭素原子８−１６個を有するアリールアルケニルで、アルケニル部分が炭素原子５個以下を有し、非置換の又は好ましくはアリール位置にハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド（例えばアセトアミド）、およびアシロキシ（例えばアセトキシ）又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリールアルケニル、
【００８９】
飽和、部分的飽和または完全不飽和で５−１０個の環内原子を有し、少なくとも１個の環内原子がＮ，ＯまたはＳである複素環アルキル基で、非置換の又は複素環部分にハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ又はその組み合わせにより、かつ／又はアルキル部分に於いてハロゲン、オキソ、シアノ、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい複素環アルキル基、または
【００９０】
炭素原子４−１６個を有し非置換の又はハロゲン、オキソ、アルキル、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいシクロアルキルアルキル（例えばシクロペンチルエチルおよびシクロプロピルメチル）を示し、
【００９１】
Ｒ3は：
Ｈ、
炭素原子１−８個を有するアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよく、また−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良いアルキル、
【００９２】
炭素原子３−８個を有するシクロアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ、アルキル又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいシクロアルキル、
【００９３】
炭素原子６−１４個を有するアリールで、非置換の又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシロキシ（例えばアセトキシ）、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリール、
【００９４】
飽和、部分的飽和または完全不飽和で５−１０個の環内原子を有し、少なくとも１個の環内原子がＮ，ＯまたはＳである複素環基で、非置換の又は複素環部分に於いてハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はその組み合わせによって、かつ／又はアルキル部分に於いてハロゲン、オキソ、シアノ、又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい複素環基、
【００９５】
炭素原子７−１６個を有するアリールアルキルで、非置換の又は好ましくはアリール位置にハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド（例えばアセトアミド）、アシロキシ（例えばアセトキシ）、又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリールアルキル、
【００９６】
飽和、部分的飽和または完全不飽和で５−１０個の環内原子を有し、少なくとも１個の環内原子がＮ，ＯまたはＳである複素環アルキル基で、非置換の又は複素環部分にハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はその組み合わせにより、かつ／又はアルキル部分に於いてハロゲン、オキソ、シアノ、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい複素環アルキル基、
【００９７】
炭素原子４−１６個を有し非置換の又はハロゲン、オキソ、アルキル、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいシクロアルキルアルキル（例えばシクロペンチルエチルおよびシクロプロピルメチル）、または
炭素原子３−８個を有するアルコキシアルキル、を示し、
【００９８】
Ｒ4は：
【００９９】
炭素原子１−６個を有するアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ又はその組み合わせによって１個又はそれ以上置換されても良く、また−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良いアルキル（例えばＣＨ3）を示し、
【０１００】
Ｒ5は：
Ｈ、
炭素原子１−６個を有するアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ又はその組み合わせによって１個又はそれ以上置換されても良く、また−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良いアルキルを示し、
【０１０１】
Ｒ6は：
Ｈ、
炭素原子１−６個を有するアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ又はその組み合わせによって１個又はそれ以上置換されても良く、また−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良いアルキル（例えばＣＨ3、Ｃ2Ｈ5）、
【０１０２】
炭素原子３−８個を有するシクロアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ、アルキル又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいシクロアルキル、
【０１０３】
炭素原子４−１６個を有し非置換の又はハロゲン、オキソ、アルキル、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいシクロアルキルアルキル（例えばシクロペンチルエチルおよびシクロプロピルメチル）、
【０１０４】
炭素原子６−１４個を有するアリールで、非置換の又はハロゲン、ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド（例えばアセトアミド）、アシロキシ（例えばアセトキシ）、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリール、
【０１０５】
炭素原子７−１６個を有するアリールアルキルで、非置換の又は好ましくはアリール位置にハロゲン、ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド（例えばアセトアミド）、アシロキシ（例えばアセトキシ）、又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリールアルキル、
【０１０６】
飽和、部分的飽和または完全不飽和で５−１０個の環内原子を有し、少なくとも１個の環内原子がＮ，ＯまたはＳである複素環基（例えば３−チエニル、２−チエニル、３−テトラヒドロフラニル）で、非置換の又はハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい複素環基、または
【０１０７】
飽和、部分的飽和または完全不飽和で５−１０個の環内原子を有し、少なくとも１個の環内原子がＮ，ＯまたはＳである複素環アルキル基で、非置換の又は複素環部分にハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はその組み合わせにより、かつ／又はアルキル部分に於いてハロゲン、オキソ、シアノ、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい複素環アルキル基、を示し、
【０１０８】
Ｒ7は：
Ｈ、ハロゲン、又は炭素原子１−６個を有するアルキルで、−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良くまた非置換の或いはハロゲンによって１個又はそれ以上置換されても良いアルキル、を示し、
【０１０９】
Ｒ8は：
Ｈ、ハロゲン、炭素原子１−６個を有するアルキルで、−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良くまた非置換の或いはハロゲンまたはヒドロキシルによって１個又はそれ以上置換されても良いアルキル、を示す；
およびこれらの医薬的に許容される塩を示す。
【０１１０】
本発明の方法の他の態様に於いては、ｃＡＭＰ量の減少および／又は細胞内のＰＤＥ４の増加を伴う症状（例えば記憶障害）を示す患者（例えばヒトを含むほ乳類）の処置として、下記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩから選択される化合物を患者に投与する方法が提供される：
【０１１１】
【化５】
2006523719.tif 000006
【０１１２】
上記式に於いて、
ＸはＣＨまたはＮを示し；
ＹはＣＨまたはＮを示し；
Ｌは単結合；Ｃ1−Ｃ6の直鎖又は分岐鎖のアルキレンで、ＣＨ2基がＯ，ＮＨ，ＮＲ1又はＳによって交換されても良く、また非置換の或いはオキソ、ハロゲン（好ましくはＦ）、ヒドロキシ、シアノ又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアルキレン；（ＣＨ2）nＣＯＮＨ；（ＣＨ2）nＮＨＣＯ；（ＣＨ2）nＣＯＮＨＳＯ2；（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＨ；（ＣＨ2）nＳＯ2；又は（ＣＨ2）nＣＯ2を示し；
ｎは０乃至３の数を示し；
【０１１３】
Ｒ1は：
炭素原子１−４個を有し、非置換の又はハロゲンによって１個又はそれ以上置換されても良いアルキルを示し；
【０１１４】
Ｒ2は：
Ｈ、
炭素原子２−８個を有するアルキルで、−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良いアルキル、
【０１１５】
炭素原子１−８個を有するアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ又はその組み合わせによって１個又はそれ以上置換されても良く、また−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良いアルキル、
【０１１６】
炭素原子３−８個を有するシクロアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ、炭素原子１−４個を有するアルキル又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいシクロアルキル、
【０１１７】
飽和、部分的飽和または完全不飽和で５−１０個の環内原子を有し、少なくとも１個の環内原子がＮ，ＯまたはＳである複素環基（例えば３−チエニル、２−チエニル、３−テトラヒドロフラニル）で、非置換の又はハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はその組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい複素環基、
【０１１８】
炭素原子６−１４個を有するアリールで、非置換の又はハロゲン、ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド（例えばアセトアミド）、およびアシロキシ（例えばアセトキシ）又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリール、
【０１１９】
炭素原子７−１６個を有するアリールアルキルで、非置換の又は好ましくはアリール位置にハロゲン、ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド（例えばアセトアミド）、およびアシロキシ（例えばアセトキシ）又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリールアルキル、
【０１２０】
炭素原子５−１４個を有する部分不飽和炭素環基（たとえばシクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、インダニルおよびテトラヒドロナフチエニル）で、非置換の又はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい部分不飽和炭素環基、
【０１２１】
炭素原子８−１６個を有するアリールアルケニルで、アルケニル部分が炭素原子５個以下を有し、非置換の又は好ましくはアリール位置にハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド（例えばアセトアミド）、およびアシロキシ（例えばアセトキシ）又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリールアルケニル、
【０１２２】
飽和、部分的飽和または完全不飽和で５−１０個の環内原子を有し、少なくとも１個の環内原子がＮ，ＯまたはＳである複素環アルキル基で、非置換の又は複素環部分にハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ又はその組み合わせにより、かつ／又はアルキル部分に於いてハロゲン、オキソ、シアノ、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよい複素環アルキル基、または
【０１２３】
炭素原子４−１６個を有し非置換の又はハロゲン、オキソ、アルキル、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいシクロアルキルアルキル（例えばシクロペンチルエチルおよびシクロプロピルメチル）を示し、
【０１２４】
Ｒ3は：
Ｈ、
炭素原子１−８個を有するアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ又はその組み合わせによって１個又はそれ以上置換されても良く、また−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良いアルキル、
【０１２５】
炭素原子３−８個を有するシクロアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ、アルキル又はその組み合わせによって１個又はそれ以上置換されても良いシクロアルキル、
【０１２６】
炭素原子６−１４個を有するアリールで、非置換の又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシロキシ（例えばアセトキシ）、又はこれらの組み合わせにより１個又はそれ以上置換されてもよいアリール、
【０１２７】
飽和、部分的飽和または完全不飽和で５−１０個の環内原子を有し、少なくとも１個の環内原子がＮ，ＯまたはＳである複素環基で、非置換の又は複素環部分に於いてハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はその組み合わせによって、かつ／又はアルキル部分に於いてハロゲン、オキソ、シアノ、又はその組み合わせによって１カ所又はそれ以上置換されても良い複素環基、
【０１２８】
炭素原子７−１６個を有するアリールアルキルで、非置換の又は好ましくはアリール位置にハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド（例えばアセトアミド）、アシロキシ（例えばアセトキシ）、又はその組み合わせによって、１個又はそれ以上置換されても良いアリールアルキル、
【０１２９】
飽和、部分的飽和または完全不飽和で５−１０個の環内原子を有し、少なくとも１個の環内原子がＮ，ＯまたはＳである複素環アルキル基で、非置換の又は複素環部分にハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はその組み合わせにより、かつ／又はアルキル部分に於いてハロゲン、オキソ、シアノ、又はこれらの組み合わせによって１個又はそれ以上置換されても良い複素環アルキル基、
【０１３０】
炭素原子４−１６個を有し非置換の又はハロゲン、オキソ、アルキル、又はこれらの組み合わせによって１個又はそれ以上置換されても良いシクロアルキルアルキル（例えばシクロペンチルエチルおよびシクロプロピルメチル）、または
炭素原子３−８個を有するアルコキシアルキル、を示し、
【０１３１】
Ｒ4は：
炭素原子１−６個を有するアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ又はその組み合わせによって１個又はそれ以上置換されても良く、また−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良いアルキル（例えばＣＨ3）を示し、
【０１３２】
Ｒ5は：
Ｈ、
炭素原子１−６個を有するアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ又はその組み合わせによって１個又はそれ以上置換されても良く、また−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良いアルキルを示し、
【０１３３】
Ｒ6は：
Ｈ、
炭素原子１−６個を有するアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ又はその組み合わせによって１個又はそれ以上置換されても良く、また−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良いアルキル（例えばＣＨ3、Ｃ2Ｈ5）、
【０１３４】
炭素原子３−８個を有するシクロアルキルで、非置換の又はハロゲン、オキソ、アルキル又はその組み合わせによって１個又はそれ以上置換されても良いシクロアルキル、
【０１３５】
炭素原子４−１６個を有し非置換の又はハロゲン、オキソ、アルキル、又はこれらの組み合わせによって１個又はそれ以上置換されても良いシクロアルキルアルキル（例えばシクロペンチルエチルおよびシクロプロピルメチル）、
【０１３６】
炭素原子６−１４個を有するアリールで、非置換の又はハロゲン、ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド（例えばアセトアミド）、アシロキシ（例えばアセトキシ）、又はこれらの組み合わせによって１個又はそれ以上置換されても良いアリール、
【０１３７】
炭素原子７−１６個を有するアリールアルキルで、非置換の又は好ましくはアリール位置にハロゲン、ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド（例えばアセトアミド）、アシロキシ（例えばアセトキシ）、又はその組み合わせによって１個又はそれ以上置換されても良いアリールアルキル、
【０１３８】
飽和、部分的飽和または完全不飽和で５−１０個の環内原子を有し、少なくとも１個の環内原子がＮ，ＯまたはＳである複素環基（例えば３−チエニル、２−チエニル、３−テトラヒドロフラニル）で、非置換の又はハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はその組み合わせによって１カ所又はそれ以上置換されても良い複素環基、または
【０１３９】
飽和、部分的飽和または完全不飽和で５−１０個の環内原子を有し、少なくとも１個の環内原子がＮ，ＯまたはＳである複素環アルキル基で、非置換の又は複素環部分にハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はその組み合わせにより、かつ／又はアルキル部分に於いてハロゲン、オキソ、シアノ、又はこれらの組み合わせによって１個又はそれ以上置換されても良い複素環アルキル基、を示し、
【０１４０】
Ｒ7は：
Ｈ、ハロゲン、又は炭素原子１−６個を有するアルキルで、−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良くまた非置換の或いはハロゲンによって１個又はそれ以上置換されても良いアルキル、を示し、
【０１４１】
Ｒ8は：
Ｈ、ハロゲン、炭素原子１−６個を有するアルキルで、−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されても良くまた非置換の或いはハロゲンまたはヒドロキシルによって１個又はそれ以上置換されても良いアルキル、を示す；
およびこれらの医薬的に許容される塩を示す。
【０１４２】
本発明の化合物は動物、例えばほ乳類、特にヒトのＰＤＥ４の活性を抑制又は調節するのに有効である。これら化合物は神経学的な作用、特に長期記憶を含む認識に影響する作用を行う。またこれら化合物はｃＡＭＰ量の低下が関与する疾患の治療に有効である。これは、炎症性疾患を含むがこれに限られない。またまたこれら化合物は抗抑鬱剤として、また精神分裂症の認識性および消極的症状の治療に於いて有用である。
【０１４３】
ＰＤＥ４の抑制活性、ＰＤＥ４の抑制活性の選択性、およびＰＤＥ４イソ酵素の抑制活性の選択性の測定法は既知である。例えば米国特許６，１３６，８２１号が参照でき、その開示内容は参考として本出願に包含される。
【０１４４】
本明細書に於いて、ハロゲンとはＦ，Ｃｌ，ＢｒおよびＩを示し、好ましいハロゲンはＦ及びＣｌである。
【０１４５】
アルキルとは直鎖状又は分岐鎖状の脂肪族炭化水素基を示す。適当なアルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシルを含むが、これに限られない。他の適当なアルキル基の例は１−，２−又は３−メチルブチル、１，１−、１，２−又は２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１−，２−，３−又は４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−、又は３，３−ジメチルブチル、１−又は２−エチルブチル、エチルメチルプロピル、トリメチルプロピル、メチルヘキシル、ジメチルペンチル、エチルペンチル、エチルメチルブチル、ジメチルブチル等を含む。
【０１４６】
これらアルキル基に於いては、−ＣＨ2−ＣＨ2−基の１個又はそれ以上がそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基によって交換されていても良い。適当なアルケニル基又はアルキニル基は１−プロペニル、２−プロペニル、１−プロピニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ブチニル、１，３−ブタジエニル、及び３−メチル−２−ブテニルである。
【０１４７】
アリールアルキル基、複素環アルキル基、シクロアルキルアルキル基、及びアルコキシアルキル基において、“アルキル”は一般に炭素原子約１３個以下の二価のアルキレン基を示す。アリールアルキル基の場合、“アルキル”部分は好ましくは炭素原子２乃至１０個を有する。複素環アルキル基の場合、“アルキル”部分は好ましくは炭素原子１乃至１２個を有する。アルコキシアルキル基の場合、“アルキル”部分は好ましくは炭素原子２乃至７個を有する。シクロアルキルアルキル基の場合、“アルキル”部分は好ましくは炭素原子１乃至１３個を有する。
【０１４８】
アルキルが置換基（例えばアリール基及び複素環基に対するアルキル置換基）又は置換基の一部（アリールに対するアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルホニル置換基）の場合、“アルキル”部分は好ましくは炭素原子１乃至１２個、特に好ましくは１乃至８個、更に好ましくは１乃至４個を有する。
【０１４９】
アルコキシ基はアルキル部分が炭素原子１乃至８個を有するアルキル−Ｏ−基を示し、例えばハロゲンによって置換されていても良い。適当なアルコキシ基はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシ、及びトリフルオロメトキシを含む。好ましいアルコキシ基はメトキシ及びエトキシである。
【０１５０】
同様にアルコキシ基はアルキル部分が炭素原子１乃至８個を有するアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を示す。
【０１５１】
アルケニルとは炭素原子２乃至１２個を有する直鎖状又は分岐鎖状の脂肪族基であって、−ＣＨ2−ＣＨ2−構造の１個又はそれ以上が−ＣＨ＝ＣＨ−によって交換されているものを示す。適当なアルケニル基はエチニル、１−プロペニル、２−メチルエテニル、１−ブテン、２−ブテン、１−ペンテニル、及び２−ペンテニルである。アリールアルキル基に於いてはアルケニルとは好ましくは炭素原子２乃至５個を有するアルケニレン基を示す。
【０１５２】
シクロアルキルとは炭素原子３乃至８個、好ましくは４乃至６個、より好ましくは５個を有する単環、二環又は三環の飽和炭化水素基を示す。適当なシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びシクロボルニルを含む。このほかの適当なシクロアルキル基はスピロペンチル、ビシクロ［２，１，０］ペンチル、ビシクロ［３，１，０］ヘキシル、スピロ［２，４］ヘプチル、スピロ［２，５］オクチル、ビシクロ［５，１，０］オクチル、スピロ［２，６］ノニル、ビシクロ［２，２，０］ヘキシル、スピロ［３，３］ヘプチル、及びビシクロ［４，２，０］オクチルを含む。
【０１５３】
シクロアルキル基はハロゲン、オキソ、及び／又はアルキルにより置換されていても良い。ハロゲン及び／又はアルキル基が好ましい置換基である。
【０１５４】
シクロアルキルアルキルはシクロアルキル−アルキル基を示し、ここでシクロアルキル及びアルキル部分は上記の定義に従う。適当な例はシクロペンチルエチル及びシクロプロピルメチルを含む。
【０１５５】
アリールはそれ自身基又は置換基として或いは置換基の一部として炭素原子６乃至１４個、好ましくは６乃至１２個、特に６乃至１０個を有する芳香族炭素環基を示す。適当なアリール基はフェニル、ナフチル及びビフェニルを含む。置換アリール基は上記のアルール基であって、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、及びアシロキシによって１個又はそれ以上置換された基を含む。
【０１５６】
アリールアルキルはアリール−アルキル基を示し、ここでアリール及びアルキル部分は上記の定義に従う。適当な例は１−フェネチル、２−フェネチル、フェンプロピル、フェンブチル、フェンペンチル、及びナフチレンメチルを含む。
【０１５７】
アリールアルケニルはアリール−アルケニル基を示し、ここでアリール及びアルケニル部分は上記のアリール及びアルケニルについての記載に従う。適当な例は３−アリール−２−プロペニルを含む。
【０１５８】
複素環基は飽和、部分的飽和または完全不飽和な複素環基で１個又は２個の環及び全部で５−１０個の環内原子を有し、このうち少なくとも１個がＮ，ＯまたはＳである。好ましくは、複素環基はＮ，Ｏ及びＳから選択された環内原子を１乃至３個、特に１又は２個を含む。適当な飽和及び部分飽和複素環基はテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、イソキサゾリニル等を含むが、これに限定されない。適当な複素環基はフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、ナフチリジニル、アザインドリル（例えば７−アザインドリル）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル等を含むが、これに限定されない。好ましい複素環基及びヘテロアリール基はテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−，３−又は４−ピリジル、２−，３−，４−，５−，６−，７−又は８−キノリニル、７−アザインドリル、及び１−，３−，４−，５−，６−，７−又は８−イソキノリニルを含む。
【０１５９】
置換複素環基は上記の複素環基で、１カ所又はそれ以上に於いてハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノによって置換されているものを示す。
【０１６０】
複素環アルキルは複素環−アルキル基を示し、ここで複素環及びアルキル部分は上記の定義に従う。適当な例はピリジルメチル、チエニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、イソキノリニルメチル、ピリジルエチル、およびチエニルエチルを含む。
【０１６１】
部分的飽和炭素環構造は炭素原子５乃至１４個、好ましくは６乃至１０個を有する非芳香族性単環又は二環の構造であって環構造は少なくとも１個のＣ＝Ｃ結合を含む。適当な例はシクロペンテニル、シクロヘキセニル、テトラヒドロナフテニル、およびインダン−２−イルを含む。
【０１６２】
アシル基は炭素原子１乃至１３個を有するアルカノイル基であって、アルキル部分はハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、アリールおよび／又はアルコキシによって置換されて良く；或いは炭素原子７乃至１５を有するアロイル基によって置換されて良くこの場合アリール部分はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、カルボキシおよび／又はヒドロキシによって置換されて良い。適当なアシル基はホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイルおよびベンゾイルを含む。
【０１６３】
置換された基は好ましくは置換基１−３個、特に１又は２個を有する。
【０１６４】
Ｒ1は好ましくは炭素原子１乃至２個を有する非置換又は置換のアルキルであり、より好ましくは炭素原子１個を有する。Ｒ1としての置換アルキル基は好ましくはハロゲンによって、特にＦおよびＣｌによって１個又はそれ以上置換される。より好ましくはＲ1はＣＨ3又はＣＦ2Ｈである。
【０１６５】
Ｒ2は好ましくは炭素原子１乃至４個を有するアルキルである。Ｒ2としての置換アルキル基は好ましくはハロゲンによって、特にＦおよびＣｌによって１個又はそれ以上置換される。より好ましくはＲ1はＣＨ3又はＣＦ2Ｈである。好ましくはＲ2は非置換の又は１個又はそれ以上のＦ原子によって置換された炭素原子１乃至４個を有するアルキルである。
【０１６６】
またＲ2は好ましくはシクロアルキルアルキル基であっても良く、この場合“アルキル”部分は好ましくは炭素原子１又は２個を有する。またＲ2は好ましくは原子５乃至７個を有しＯおよびＳから選択された複素環原子１又は２個を有する飽和複素環基であっても良い。より好ましくはＲ2は５員環を有しＯおよびＳから選択された複素環原子１個を有する飽和複素環基である。またＲ2は好ましくはベンジル基である。
【０１６７】
特に好ましくはＲ2はアルキル、ハロゲン化アルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキルアルキル、テトラヒドロフラニル、または置換又は非置換のアリールアルキルである。より好ましくはＲ2はＣＨ3，Ｃ2Ｈ5，イソプロピル、ＣＦ2Ｈ、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、又は３−テトラヒドロフラニルである。
【０１６８】
また好ましくは、Ｒ3は好ましくは炭素原子６乃至１４個を有する芳香族炭素環基であっても良い。より好ましくはＲ3は炭素原子６個を有してフェニル基である。Ｒ3は好ましくは１個又はそれ以上のハロゲン（好ましくはフッ素）、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル（好ましくはメチル）、アルコキシ（好ましくはメトキシ）又はカルボキシによって置換されたフェニルである（例えばフェニル、ブロモフェニル、ニトロフェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、カルボキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ジメチルフェニル）。
【０１６９】
より好ましくはＲ3は４−カルボキシフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、又は４−フルオロフェニルである。
【０１７０】
また好ましくはＲ3はシクロアルキル基であっても良く、より好ましくはシクロヘキシル又はシクロペンチルである。また好ましくはＲ3はアルキル基であっても良く、より好ましくはＣＨ（ＣＨ3）2，ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、またはｔ−ブチルである。
【０１７１】
また好ましくはＲ3は複素環基であり、より好ましくはチアゾリル、ピリジル又はベンゾチアゾリルであり、それぞれ置換又は非置換であって良い。
【０１７２】
更に好ましいものとして、Ｒ3はアリールアルキル基例えばベンジル又はフェネチルであり、それぞれ置換又は非置換であって良い。特にＲ3は、ベンジル、メチルベンジル、ｔ−ブチルベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、カルボキシベンジル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、トリフルオロメチルベンジル、トリフルオロメトキシベンジル、クロロベンジル、ニトロベンジル、メトキシカルボニルベンジル、およびフェネチルから選択されるアリールアルキルである。
【０１７３】
Ｒ4は好ましくは炭素原子１乃至３個を有するアルキルであり、より好ましくはＲ4はＣＨ3である。Ｒ4は好ましくは炭素原子１乃至３個を有する置換アルキル基であり、好ましくはハロゲン、特にＦおよびＣｌによって１個又はそれ以上置換される。
【０１７４】
Ｒ5は好ましくは炭素原子１乃至３個を有するアルキルである。より好ましくはＲ4はＣＨ3又はＣＨ2ＣＨ3である。
【０１７５】
Ｒ6は好ましくは炭素原子４乃至７個を有するシクロアルキルであり、より好ましくは炭素原子５個を有してシクロペンチルである。
【０１７６】
Ｒ7およびＲ6は好ましくはそれぞれＨである。またＲ8は好ましくはアルキル、フッ化アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、炭素原子２乃至６個を有するアルコキシカルボニル（例えばエトキシカルボニル）、炭素原子２乃至６個を有する−ＣＯ−アルキル（例えばＣＨ3ＣＯ）、又はフェニルであって良い。例えばＲ8はＨ，ＣＨ3，Ｃ2Ｈ5，ＣＦ3，ヒドロキシメチル、２−（２−ヒドロキシ）プロピル）、カルボキシ、エトキシカルボニル、ＣＨ3ＣＯ，又はフェニルとすることが出来る。
【０１７７】
Ｘは好ましくはＣＨである。
Ｌは好ましくは単結合、ＣＨ2，ＣＨ2ＣＨ2，ＣＨ2ＣＯ，ＣＨ2ＣＯ2，又はＣＨ2ＣＯＮＨである。
添字ｎは好ましくは０又は１である。
【０１７８】
また本発明に従う好ましいＰＤＥ４抑制剤は詳細式Ｉａ−Ｉｍ，ＩＩａ−ＩＩｈ，ＩＩＩａ−ＩＩＩｇ，Ｖａ−Ｖｈ，ＶＩａ−ＶＩｇ，及びＶＩＩａ−ＶＩＩｄによって示される化合物であり、これらは式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ，ＶＩ又はＶＩＩに対応するが、下記の好ましい基を有する：
Ｉａ又はＩＶａ
Ｒ1はＣＨ3又はＣＦ2Ｈ。
【０１７９】
Ｉｂ又はＩＶｂ
Ｒ1はＣＨ3又はＣＦ2Ｈ；及び
Ｒ2はそれぞれ置換又は非置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環基、又はアリールアルキル。
【０１８０】
Ｉｃ又はＩＶｃ
Ｒ1はＣＨ3又はＣＦ2Ｈ；及び
Ｒ2はＣＦ2Ｈ、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、３−テトラヒドロフラニル（好ましくは３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニル、又はベンジル。
【０１８１】
Ｉｄ又はＩＶｄ
Ｒ1はＣＨ3又はＣＦ2Ｈ；及び
Ｒ2はＣＦ2Ｈ、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、又は３−テトラヒドロフラニル（好ましくは３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニル）。
【０１８２】
Ｉｅ又はＩＶｅ
Ｒ1はＣＨ3又はＣＦ2Ｈ；及び
Ｒ3はアリール、複素環基、アルキル、又はシクロアルキル。
【０１８３】
Ｉｆ又はＩＶｆ
Ｒ1はＣＨ3又はＣＦ2Ｈ；
Ｒ3はアリール、複素環基、アルキル、又はシクロアルキル；
Ｌは単結合、ＣＨ2，ＣＨ2ＣＨ2，又はＣＨ2ＣＯ。
【０１８４】
Ｉｇ又はＩＶｇ
Ｒ1はＣＨ3又はＣＦ2Ｈ；及び
Ｒ3はＨ、イソプロポキシ、２−（６−メチル−ピリジル）、２−シアノフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２−メチルフェニル、４−ニトロフェニル、４−アミノフェニル、フェニル、ピリジル（例えば４−ピリジル）、シクロヘキシル、シクロペンチル、エチル、ｔ−ブチル、テトラヒドロイソキノリル、７−アザインドリル、又は４−メチルスルホニルフェニル。
【０１８５】
Ｉｈ又はＩＶｈ
Ｒ1はＣＨ3又はＣＦ2Ｈ；
Ｒ2はＨ、イソプロポキシ、ＣＦ2Ｈ、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、３−テトラヒドロフラニル（好ましくは３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニル）、又はベンジル；及び
Ｒ3は２−（６−メチル−ピリジル）、２−シアノフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２−メチルフェニル、４−ニトロフェニル、４−アミノフェニル、フェニル、ピリジル（例えば４−ピリジル）、シクロヘキシル、シクロペンチル、エチル、ｔ−ブチル、テトラヒドロイソキノリル、７−アザインドリル、又は４−メチルスルホニルフェニル。
【０１８６】
Ｉｉ又はＩＶｉ
Ｒ1はＣＨ3又はＣＦ2Ｈ；
Ｒ2はＣＦ2Ｈ、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、３−テトラヒドロフラニル（好ましくは３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニル）、２，３−ジヒドロベンジル、又はベンジル；
Ｒ3はＨ，イソポロポキシ、２−（６−メチル−ピリジル）、２−シアノフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２−メチルフェニル、４−ニトロフェニル、４−アミノフェニル、フェニル、ピリジル（例えば４−ピリジル）、シクロヘキシル、シクロペンチル、エチル、ｔ−ブチル、テトラヒドロイソキノリル、７−アザインドリル、又は４−メチルスルホニルフェニル；
ＸはＣＨ；及び
ＬはＣＨ2，ＣＨ2ＣＨ2，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2，ＣＨ2ＣＯ，ＣＨ2ＣＯ2，ＳＯ2，ＣＨ2ＣＯＮＨ、ＣＯ2又はＣＨ2ＳＯ2。
【０１８７】
Ｉｊ又はＩＶｊ
Ｒ1はＣＨ3又はＣＦ2Ｈ；
Ｒ3はフェニル、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルベンジル、４−ｔ−ブチルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、３−フルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、又は４−カルボキシベンジル；及び
Ｌは単結合、ＣＨ2，ＣＨ2ＣＨ2，又はＣＨ2ＣＯＮＨ。
【０１８８】
Ｉｋ又はＩＶｋ
Ｒ1はＣＨ3又はＣＦ2Ｈ；
Ｒ2はＨ、イソプロポキシ、ＣＦ2Ｈ、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、３−テトラヒドロフラニル（好ましくは３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニル）、２，３−ジヒドロベンジル、又はベンジル；
Ｒ3はフェニル、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルベンジル、４−ｔ−ブチルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、３−フルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、又は４−カルボキシベンジル；及び
Ｌは単結合、ＣＨ2，ＣＨ2ＣＨ2，又はＣＨ2ＣＯＮＨ。
【０１８９】
Ｉｍ又はＩＶｍ
Ｒ1はＣＨ3又はＣＦ2Ｈ；
Ｒ2はＣＦ2Ｈ、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、３−テトラヒドロフラニル（好ましくは３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニル）、２，３−ジヒドロベンジル、又はベンジル；
Ｒ3はフェニル、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルベンジル、４−ｔ−ブチルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、３−フルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、又は４−カルボキシベンジル；
Ｌは単結合、ＣＨ2，ＣＨ2ＣＨ2，又はＣＨ2ＣＯＮＨ；及び
ＸはＣＨ。
【０１９０】
ＩＩａ又はＶａ
Ｒ1はＣＨ3又はＣＦ2Ｈ。
【０１９１】
ＩＩｂ又はＶｂ
Ｒ1はＣＨ3又はＣＦ2Ｈ；及び
Ｒ3はアリール、複素環基、アルキル、又はシクロアルキル。
【０１９２】
ＩＩｃ又はＶｃ
Ｒ1はＣＨ3又はＣＦ2Ｈ；及び
Ｒ3は２−（６−メチル−ピリジル）、２−シアノフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２−メチルフェニル、４−ニトロフェニル、４−アミノフェニル、フェニル、ピリジル（例えば４−ピリジル）、シクロヘキシル、シクロペンチル、エチル、ｔ−ブチル、テトラヒドロイソキノリル、７−アザインドリル、又は４−メチルスルホニルフェニル。
【０１９３】
ＩＩｄ又はＶｄ
Ｒ1はＣＨ3又はＣＦ2Ｈ；及び
Ｒ4はＣＨ3。
【０１９４】
ＩＩｅ又はＶｅ
Ｒ1はＣＨ3又はＣＦ2Ｈ；
Ｒ3は２−（６−メチル−ピリジル）、２−シアノフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２−メチルフェニル、４−ニトロフェニル、４−アミノフェニル、フェニル、ピリジル（例えば４−ピリジル）、シクロヘキシル、シクロペンチル、エチル、ｔ−ブチル、テトラヒドロイソキノリル、７−アザインドリル、又は４−メチルスルホニルフェニル；及び
Ｒ4はＣＨ3。
【０１９５】
ＩＩｆ又はＶｆ
Ｒ1はＣＨ3又はＣＦ2Ｈ；
Ｒ3は２−（６−メチル−ピリジル）、２−シアノフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２−メチルフェニル、４−ニトロフェニル、４−アミノフェニル、フェニル、ピリジル（例えば４−ピリジル）、シクロヘキシル、シクロペンチル、エチル、ｔ−ブチル、テトラヒドロイソキノリル、７−アザインドリル、又は４−メチルスルホニルフェニル；
Ｒ4はＣＨ3；及び
ＬはＣＨ2，ＣＨ2ＣＨ2，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2，ＣＨ2ＣＯ，ＣＨ2ＣＯ2，ＳＯ2，又はＣＨ2ＣＯＮＨ。
【０１９６】
ＩＩｇ又はＶｇ
Ｒ1はＣＨ3又はＣＦ2Ｈ；
Ｒ3はフェニル、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルベンジル、４−ｔ−ブチルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、３−フルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、又は４−カルボキシベンジル；及び
Ｌは単結合、ＣＨ2，ＣＨ2ＣＨ2，又はＣＨ2ＣＯＮＨ。
【０１９７】
ＩＩｈ又はＶｈ
Ｒ1はＣＨ3又はＣＦ2Ｈ；
Ｒ3はフェニル、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルベンジル、４−ｔ−ブチルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、３−フルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、又は４−カルボキシベンジル；
Ｌは単結合、ＣＨ2，ＣＨ2ＣＨ2，又はＣＨ2ＣＯＮＨ；及び
Ｒ4はＣＨ3。
【０１９８】
ＩＩＩａ又はＶＩａ
Ｒ3はアリール、複素環基、アルキル、又はシクロアルキル。
【０１９９】
ＩＩＩｂ又はＶＩｂ
Ｒ5は炭素原子１乃至３個を有するアルキル。
【０２００】
ＩＩＩｃ又はＶＩｃ
Ｒ6は炭素原子４乃至７個を有するシクロアルキル。
【０２０１】
ＩＩＩｄ又はＶＩｄ
Ｒ3はアリール、複素環基、アルキル、又はシクロアルキル；
Ｒ5はＣＨ2ＣＨ3；及び
Ｒ6はシクロペンチル。
【０２０２】
ＩＩＩｅ又はＶＩｅ
Ｒ3はアリール、複素環基、アルキル、又はシクロアルキル；
Ｒ5はＣＨ2ＣＨ3；
Ｒ6はシクロペンチル；
ＸはＣＨ；及び
Ｌは単結合、ＣＨ2，ＣＨ2ＣＨ2，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2，ＣＨ2ＣＯ，ＣＨ2ＣＯ2，ＳＯ2，又はＣＨ2ＣＯＮＨ。
【０２０３】
ＩＩＩｆ又はＶＩｆ
Ｒ3は４−メトキシペンチル又は２−ピリジルメチル；
Ｒ5はＣＨ2ＣＨ3；
Ｒ6はシクロペンチル；
ＸはＣＨ；及び
Ｌは単結合、ＣＨ2，ＣＨ2ＣＨ2，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2，ＣＨ2ＣＯ，ＣＨ2ＣＯ2，ＳＯ2，又はＣＨ2ＣＯＮＨ。
【０２０４】
ＩＩＩｇ又はＶＩｇ
Ｒ3は４−メトキシペンチル又は２−ピリジルメチル；
Ｒ5はＣＨ2ＣＨ3；
Ｒ6はシクロペンチル；
ＸはＣＨ；及び
Ｌは単結合、又はＣＨ2。
【０２０５】
ＶＩＩａ又はＶＩＩＩａ
Ｒ1はＣＨ3；
Ｒ2はＦ；及び
Ｒ3は置換又は非置換のアリール又はアリールアルキル。
【０２０６】
ＶＩＩｂ又はＶＩＩＩｂ
Ｒ1はＣＨ3；
ＸはＣＨ；
Ｒ2はＦ；
Ｒ3は置換又は非置換のフェニル又はベンジル；
Ｌは単結合；及び
Ｒ7及びＲ8はそれぞれＨ。
【０２０７】
ＶＩＩｃ又はＶＩＩＩｃ
Ｒ1はＣＨ3；
Ｒ2はＦ；
Ｒ3はフェニル、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルベンジル、４−ｔ−ブチルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、３−フルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、又は４−カルボキシベンジル；及び
Ｌは単結合、ＣＨ2，ＣＨ2ＣＨ2，又はＣＨ2ＣＯＮＨ。
【０２０８】
ＶＩＩｄ又はＶＩＩＩｄ
Ｒ1はＣＨ3；
ＸはＣＨ；
Ｒ2はＦ；
Ｒ3はフェニル、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルベンジル、４−ｔ−ブチルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、３−フルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、又は４−カルボキシベンジル；
Ｌは単結合、ＣＨ2，ＣＨ2ＣＨ2，又はＣＨ2ＣＯＮＨ；及び
Ｒ7及びＲ8はそれぞれＨ。
【０２０９】
本発明の好ましい化合物に於いては、一般に５−アリール−１−置換ピラゾール及び５−ヘテロアリール−１−置換ピラゾール（例えば式ＩＶ，Ｖ，及びＶＩ）は３−アリール−１−置換ピラゾール及び３−ヘテロアリール−１−置換ピラゾール（例えば式Ｉ，ＩＩ，及びＩＩＩ）そり好ましい。
【０２１０】
本発明のさらに好ましい化合物の態様としては、式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，ＶＩ，ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物は下記から選択される：
【０２１１】
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピラゾール［別名として３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−メチルベンジル）ピラゾール［別名として３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）ピラゾール［別名として３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−ニトロベンジル）ピラゾール［別名として３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（２−メチルベンジル）ピラゾール［別名として３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール］；
【０２１２】
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール［別名として１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
１−（４−アミノベンジル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピラゾール［別名として１−（４−アミノベンジル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール［別名として３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（４−ニトロベンジル）ピラゾール［別名として３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール］；
１−（４−アミノベンジル）−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール［別名として１−（４−アミノベンジル）−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
【０２１３】
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（Ｎ−（２−メチルフェニル）アミノカルボニルメチル）ピラゾール［別名として２−｛３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２−メチルフェニル）アセトアミド］；
３−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール［別名として３−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール［別名として３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アミノカルボニルメチル）ピラゾール［別名として２−｛３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド］；
３−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アミノカルボニルメチル）ピラゾール［別名として２−｛３−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド］；
【０２１４】
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（Ｎ−（２−（６−メチルピリジル））アミノカルボニルメチル）ピラゾール［別名として２−｛３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−［２−（６−メチルピリジル）］アセトアミド］；
１−（Ｎ−（２−シアノフェニル）アミノカルボニルメチル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール［別名として１−（Ｎ−（２−シアノフェニル）−２−｛３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝アセトアミド）；
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（４−ニトロベンジル）ピラゾール［別名として３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（２−メチルベンジル）ピラゾール［別名として３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール］；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール［別名として１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
【０２１５】
３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）ピラゾール［別名として３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール］；
１−（４−アミノベンジル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール［別名として１−（４−アミノベンジル）−３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−（４−メトキシ−３−（３Ｓ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール［別名として１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−［４−メトキシ−３−（３Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
１−シクロヘキシルメチル−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール［別名として１−シクロヘキシルメチル−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（３−フェンプロピル）ピラゾール［別名として３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（３−フェンプロピル）−１Ｈ−ピラゾール］；
【０２１６】
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（４−ピリジルメチル）ピラゾール［別名として３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール］；
１−エチルスルホニル−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール［別名として１−エチルスルホニル−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（１−プロピル）ピラゾール［別名として３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（１−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール］；
１−ベンジルスルホニル−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール［別名として１−ベンジルスルホニル−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール［別名として３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール］；
【０２１７】
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］ピラゾール［別名として３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール−１−イル酢酸［別名として２−｛３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸］；
３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）ピラゾール［別名として３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール−１−イル酢酸［別名として２−｛３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸］；
１−シクロヘキシルメチル−５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール［別名として１−シクロヘキシルメチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）ピラゾール［別名として３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール］；
【０２１８】
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−［Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）カルボニルメチル］ピラゾール［別名として３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−［Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）カルボニルメチル］−１Ｈ−ピラゾール］；
１−［Ｎ−（７−アザインドリル）カルボニルメチル］−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール［別名として１−［Ｎ−（７−アザインドリル）カルボニルメチル］−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）ピラゾール［別名として３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−１−（４−メチルスルホニルベンジル）ピラゾール［別名として３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−１−（４−メチルスルホニルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール］；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−［３−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］ピラゾール［別名として１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−［３−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
【０２１９】
３−［３−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］ピラゾール［別名として３−［３−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ピラゾール［別名として１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−１−（２−メチルベンジル）ピラゾール［別名として３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（２−フェネチル）ピラゾール［別名として３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−フェネチル）−１Ｈ−ピラゾール］；
１−（アセトフェノン−２−イル）−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール［別名として２−｛３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝−１−フェニル−１−エタノン］；
１−ベンジル−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール［別名として１−ベンジル−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
【０２２０】
１−シクロペンチル−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール［別名として１−シクロペンチル−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール］；
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（４−カルボキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール］；
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール］；
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］）−１−（２−メチルベンジル）ピラゾール［別名として３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］）−１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール］；
【０２２１】
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］）−１−（４−メチルスルホニルベンジル）ピラゾール［別名として３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］）−１−（４−メチルスルホニルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール］；
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］）−１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール［別名として３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］］−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール］；
５−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］）−１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル］−１−［２−（６−メチルピリジル）］−１Ｈ−ピラゾール；
１−シクロヘキシルメチル−５−（４−メトキシ−３−（３Ｓ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール［別名として１−シクロヘキシルメチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
１−シクロヘキシルメチル−３−（４−メトキシ−３−（３Ｓ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール［別名として１−シクロヘキシルメチル−３−［４−メトキシ−３−（３Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
【０２２２】
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピラゾール［別名としてｔｅｒｔ−ブチル［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピラゾール-1-イル］カルボキシレート］；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（メチルスルホニルベンジル）ピラゾール［別名として３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（メチルスルホニルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール］；
２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝酢酸イソプロピル；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール；
１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール；
【０２２３】
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール；
［５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル；
［５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸；
［５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸イソプロピル；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
【０２２４】
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル｝アセトアミド；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
【０２２５】
１−（２−フルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（３−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール；
【０２２６】
１−（３−フルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（３，５−ジメトキシベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−シクロヘキシル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
１−（３−フルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール；
１−シクロヘキシル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
【０２２７】
１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル；
１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（３−メトキシベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（４−フルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−メトキシベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
１−（１−ブチル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
【０２２８】
１−（２−フルオロフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
１−（４−クロロフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
［５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−イル］酢酸；
Ｎ−シクロプロピル−２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝アセトアミド；
３−エチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
【０２２９】
１−シクロヘキシル−３−エチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−ベンジル−３−エチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３−エチル−［５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；
【０２３０】
１−（２，３−ジメチルフェニル）−３−エチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（４−フルオロフェニル）−３−エチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−エチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３−エチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−ベンゾチアゾリル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
【０２３１】
２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルアセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝アセトアミド；
１−（２，３−ジメチルフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
１−｛１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝エタノン；
２−｛１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝エタノン；
｛１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタノン；
【０２３２】
１−（４−ブロモフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−（３−フルオロ４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−（３−フルオロ４−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
【０２３３】
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−ベンゾチアゾリル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（４−フルオロベンジル）−５−（３−フルオロ４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１−（２−キノキサリル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−（３−フルオロ４−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−ベンジル−５−（３−フルオロ４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−メトキシフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
【０２３４】
１−［２−（６−フルオロピリジル）］−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（４−カルボキシベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］ピラゾール−１−イル｝酢酸エチル；
１−（２−ヒドロキシエチル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−メトキシエチル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−シクロプロピルメトキシエチル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−メトキシカルボニル−３−チエニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
１−［２−（６−フルオロピリジル）］−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−［２−（６−クロロピリジル）］−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
【０２３５】
１−（４−カルボキシフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（４−カルボキシベンジル）−５−（３−フルオロ４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
【０２３６】
及びこれらの生理学的に許容しうる塩であり、それぞれの化合物はラセミ体の如き対掌体の混合物またはジアステレオマーの混合物であって良く、或いは対掌体の一者またはジアステレオマーの一者であって良い。
【０２３７】
本発明の化合物の他の態様においては、式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ及びＶＩの化合物は下記から選択される：
【０２３８】
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピラゾール；
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−メチルベンジル）ピラゾール；
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）ピラゾール；
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−ニトロベンジル）ピラゾール；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（２−メチルベンジル）ピラゾール；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
１−（４−アミノベンジル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピラゾール；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（４−ニトロベンジル）ピラゾール；
１−（４−アミノベンジル）−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（Ｎ−（２−メチルフェニル）アミノカルボニルメチル）ピラゾール；
【０２３９】
３−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール；
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アミノカルボニルメチル）ピラゾール；
３−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アミノカルボニルメチル）ピラゾール；
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（Ｎ−（２−（６−メチルピリジル））アミノカルボニルメチル）ピラゾール；
１−（Ｎ−（２−シアノフェニル）アミノカルボニルメチル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（４−ニトロベンジル）ピラゾール；
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（２−メチルベンジル）ピラゾール；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）ピラゾール；
１−（４−アミノベンジル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
【０２４０】
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−（４−メトキシ−３−（３Ｓ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
１−シクロヘキシルメチル−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（３−フェンプロピル）ピラゾール；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（４−ピリジルメチル）ピラゾール；
１−エチルスルホニル−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（１−プロピル）ピラゾール；
１−ベンジルスルホニル−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール；
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）―６−イル］ピラゾール；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール−１−イル酢酸；
３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）ピラゾール；
【０２４１】
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール−１−イル酢酸；
１−シクロヘキシルメチル−５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）ピラゾール；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−［Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）カルボニルメチル］ピラゾール；
１−［Ｎ−（７−アザインドリル）カルボニルメチル］−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）ピラゾール；
３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−１−（４−メチルスルホニルベンジル）ピラゾール；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−［３−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］ピラゾール；
３−［３−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］ピラゾール；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ピラゾール；
３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−１−（２−メチルベンジル）ピラゾール；
【０２４２】
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（２−フェネチル）ピラゾール；
１−（アセトフェノン−２−イル）−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
１−ベンジル−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
１−シクロペンチル−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（２，３−ジフルオロフェニル）ピラゾール；
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（２−メチルベンジル）ピラゾール；
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（４−メチルスルホニルベンジル）ピラゾール；
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］）−１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−ピラゾール；
１−シクロシクロヘキシルメチル−５−（４−メトキシ−３−（３Ｓ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
【０２４３】
１−シクロシクロヘキシルメチル−３−（４−メトキシ−３−（３Ｓ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピラゾール；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（メチルスルホニルベンジル）ピラゾール；
１−イソプロピルオキシカルボニルメチル−５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）ピラゾール；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）ピラゾール、
【０２４４】
及びこれらの生理学的に許容しうる塩であり、それぞれの化合物はラセミ体の如き対掌体の混合物またはジアステレオマーの混合物であって良く、或いは対掌体の一者またはジアステレオマーの一者であって良い。
【０２４５】
本発明のさらなる化合物の態様としては、式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ及びＶＩの化合物は下記から選択される：
【０２４６】
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）ピラゾール；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
１−（４−アミノベンジル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピラゾール；
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アミノカルボニルメチル）ピラゾール；
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（Ｎ−（２−（６−メチルピリジル））アミノカルボニルメチル）ピラゾール；
１−（Ｎ−（２−シアノフェニル）アミノカルボニルメチル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（４−ニトロベンジル）ピラゾール；
【０２４７】
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）ピラゾール；
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）―６−イル］ピラゾール；
１−シクロヘキシルメチル−５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−１−（４−メチルスルホニルベンジル）ピラゾール；
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（２，３−ジフルオロフェニル）ピラゾール；
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（４−メチルスルホニルベンジル）ピラゾール；
【０２４８】
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］）−１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール；
１−イソプロピルオキシカルボニルメチル−５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）ピラゾール；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）ピラゾール、
【０２４９】
及びこれらの生理学的に許容しうる塩であり、それぞれの化合物はラセミ体の如き対掌体の混合物またはジアステレオマーの混合物であって良く、或いは対掌体の一者またはジアステレオマーの一者であって良い。
【０２５０】
本発明のさらに好ましい方法の態様としては、式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ及びＶＩの化合物は下記から選択される：
【０２５１】
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピラゾール［別名として３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−メチルベンジル）ピラゾール［別名として３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）ピラゾール［別名として３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−ニトロベンジル）ピラゾール［別名として３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（２−メチルベンジル）ピラゾール［別名として３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール］；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール［別名として１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
【０２５２】
１−（４−アミノベンジル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピラゾール［別名として１−（４−アミノベンジル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール［別名として３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（４−ニトロベンジル）ピラゾール［別名として３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール］；
１−（４−アミノベンジル）−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール［別名として１−（４−アミノベンジル）−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］ピラゾール］；
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（Ｎ−（２−メチルフェニル）アミノカルボニルメチル）ピラゾール［別名として２−｛３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２−メチルフェニル）アセトアミド］；
３−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール［別名として３−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
【０２５３】
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール［別名として３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アミノカルボニルメチル）ピラゾール［別名として２−｛３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド］；
３−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アミノカルボニルメチル）ピラゾール［別名として２−｛３−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド］；
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（Ｎ−（２−（６−メチルピリジル））アミノカルボニルメチル）ピラゾール［別名として２−｛３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−［２−（６−メチルピリジル）］アセトアミド］；
１−（Ｎ−（２−シアノフェニル）アミノカルボニルメチル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール［別名として１−（Ｎ−（２−シアノフェニル）−２−｛３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝アセトアミド）；
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（４−ニトロベンジル）ピラゾール［別名として３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール］；
【０２５４】
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（２−メチルベンジル）ピラゾール［別名として３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール］；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール［別名として１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）ピラゾール［別名として３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール］；
１−（４−アミノベンジル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール［別名として１−（４−アミノベンジル）−３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−（４−メトキシ−３−（３Ｓ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール［別名として１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−［４−メトキシ−３−（３Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
１−シクロヘキシルメチル−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール［別名として１−シクロヘキシルメチル−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
【０２５５】
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（３−フェンプロピル）ピラゾール［別名として３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（３−フェンプロピル）−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（４−ピリジルメチル）ピラゾール［別名として３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール］；
１−エチルスルホニル−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール［別名として１−エチルスルホニル−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（１−プロピル）ピラゾール［別名として３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（１−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール］；
１−ベンジルスルホニル−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール［別名として１−ベンジルスルホニル−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール［別名として３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール］；
【０２５６】
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］ピラゾール［別名として３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール−１−イル酢酸［別名として２−｛３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸］；
３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）ピラゾール［別名として３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール−１−イル酢酸［別名として２−｛３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸］；
１−シクロヘキシルメチル−５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール［別名として１−シクロヘキシルメチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）ピラゾール［別名として３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール］；
【０２５７】
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−［Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）カルボニルメチル］ピラゾール［別名として３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−［Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）カルボニルメチル］−１Ｈ−ピラゾール］；
１−［Ｎ−（７−アザインドリル）カルボニルメチル］−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール［別名として１−［Ｎ−（７−アザインドリル）カルボニルメチル］−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）ピラゾール［別名として３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−１−（４−メチルスルホニルベンジル）ピラゾール［別名として３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−１−（４−メチルスルホニルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール］；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−［３−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］ピラゾール［別名として１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−［３−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
３−［３−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］ピラゾール［別名として３−［３−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
【０２５８】
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ピラゾール［別名として１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−１−（２−メチルベンジル）ピラゾール［別名として３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（２−フェネチル）ピラゾール［別名として３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−フェネチル）−１Ｈ−ピラゾール］；
１−（アセトフェノン−２−イル）−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール［別名として２−｛３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝−１−フェニル−１−エタノン］；
１−ベンジル−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール［別名として１−ベンジル−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
１−シクロペンチル−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール［別名として１−シクロペンチル−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
【０２５９】
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール］；
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（４−カルボキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール］；
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール］；
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］）−１−（２−メチルベンジル）ピラゾール［別名として３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール］；
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］）−１−（４−メチルスルホニルベンジル）ピラゾール［別名として３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（４−メチルスルホニルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール］；
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］）−１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール［別名として３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール］；
【０２６０】
５−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］）−１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール；
３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル］−１−［２−（６−メチルピリジル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−シクロヘキシルメチル−５−（４−メトキシ−３−（３Ｓ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール［別名として１−シクロヘキシルメチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
１−シクロヘキシルメチル−３−（４−メトキシ−３−（３Ｓ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール［別名として１−シクロヘキシルメチル−３−［４−メトキシ−３−（３Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピラゾール［別名としてｔｅｒｔ−ブチル［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピラゾール-1-イル］カルボキシレート］；
【０２６１】
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（メチルスルホニルベンジル）ピラゾール［別名として３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（メチルスルホニルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール］；
２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝酢酸イソプロピル；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール；
１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
【０２６２】
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール；
［５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル；
［５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸；
［５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸イソプロピル；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル｝アセトアミド；
【０２６３】
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−フルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（３−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
【０２６４】
１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール；
１−（３−フルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（３，５−ジメトキシベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−シクロヘキシル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
１−（３−フルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール；
【０２６５】
１−シクロヘキシル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル；
１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（３−メトキシベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（４−フルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−メトキシベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
１−（１−ブチル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−フルオロフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
【０２６６】
１−（４−クロロフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
［５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−イル］酢酸；
Ｎ−シクロプロピル−２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝アセトアミド；
３−エチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−シクロヘキシル−３−エチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−ベンジル−３−エチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３−エチル−［５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル；
【０２６７】
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；
１−（２，３−ジメチルフェニル）−３−エチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（４−フルオロフェニル）−３−エチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−エチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３−エチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−ベンゾチアゾリル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
【０２６８】
２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルアセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝アセトアミド；
１−（２，３−ジメチルフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
１−｛１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝エタノン；
２−｛１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝エタノン；
｛１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタノン；
１−（４−ブロモフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
【０２６９】
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−（３−フルオロ４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−（３−フルオロ４−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−ベンゾチアゾリル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（４−フルオロベンジル）−５−（３−フルオロ４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
【０２７０】
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１−（２−キノキサリル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−（３−フルオロ４−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−ベンジル−５−（３−フルオロ４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−メトキシフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−［２−（６−フルオロピリジル）］−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（４−カルボキシベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］ピラゾール−１−イル｝酢酸エチル；
１−（２−ヒドロキシエチル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−メトキシエチル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
【０２７１】
１−（２−シクロプロピルメトキシエチル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−メトキシカルボニル−３−チエニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
１−［２−（６−フルオロピリジル）］−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−［２−（６−クロロピリジル）］−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
１−（４−カルボキシフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（４−カルボキシベンジル）−５−（３−フルオロ４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
【０２７２】
及びこれらの生理学的に許容しうる塩であり、それぞれの化合物はラセミ体の如き対掌体の混合物またはジアステレオマーの混合物であって良く、或いは対掌体の一者またはジアステレオマーの一者であって良い。
【０２７３】
本発明の方法の他の態様においては、式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ及びＶＩの化合物は下記から選択される：
【０２７４】
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピラゾール；
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−メチルベンジル）ピラゾール；
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）ピラゾール；
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−ニトロベンジル）ピラゾール；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（２−メチルベンジル）ピラゾール；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
１−（４−アミノベンジル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピラゾール；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（４−ニトロベンジル）ピラゾール；
【０２７５】
１−（４−アミノベンジル）−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（Ｎ−（２−メチルフェニル）アミノカルボニルメチル）ピラゾール；
３−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾール；
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アミノカルボニルメチル）ピラゾール；
３−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アミノカルボニルメチル）ピラゾール；
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（Ｎ−（２−（６−メチルピリジル））アミノカルボニルメチル）ピラゾール；
１−（Ｎ−（２−シアノフェニル）アミノカルボニルメチル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（４−ニトロベンジル）ピラゾール；
【０２７６】
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（２−メチルベンジル）ピラゾール；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）ピラゾール；
１−（４−アミノベンジル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−（４−メトキシ−３−（３Ｓ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
１−シクロヘキシルメチル−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（３−フェンプロピル）ピラゾール；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（４−ピリジルメチル）ピラゾール；
１−エチルスルホニル−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
【０２７７】
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（１−プロピル）ピラゾール；
１−ベンジルスルホニル−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール；
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）―６−イル］ピラゾール；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール−１−イル酢酸；
３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）ピラゾール；
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール−１−イル酢酸；
１−シクロヘキシルメチル−５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）ピラゾール；
【０２７８】
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−［Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）カルボニルメチル］ピラゾール；
１−［Ｎ−（７−アザインドリル）カルボニルメチル］−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）ピラゾール；
３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−１−（４−メチルスルホニルベンジル）ピラゾール；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−［３−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］ピラゾール；
３−［３−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］ピラゾール；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ピラゾール；
３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−１−（２−メチルベンジル）ピラゾール；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（２−フェネチル）ピラゾール；
１−（アセトフェノン−２−イル）−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
【０２７９】
１−ベンジル−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
１−シクロペンチル−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（２，３−ジフルオロフェニル）ピラゾール；
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（２−メチルベンジル）ピラゾール；
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（４−メチルスルホニルベンジル）ピラゾール；
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］）−１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール；
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−ピラゾール；
１−シクロシクロヘキシルメチル−５−（４−メトキシ−３−（３Ｓ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
１−シクロシクロヘキシルメチル−３−（４−メトキシ−３−（３Ｓ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピラゾール；
【０２８０】
３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（メチルスルホニルベンジル）ピラゾール；
１−イソプロピルオキシカルボニルメチル−５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）ピラゾール；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）ピラゾール、
【０２８１】
及びこれらの生理学的に許容しうる塩であり、それぞれの化合物はラセミ体の如き対掌体の混合物またはジアステレオマーの混合物であって良く、或いは対掌体の一者またはジアステレオマーの一者であって良い。
【０２８２】
本発明の方法の他の態様としては、式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ及びＶＩの化合物は下記から選択される：
【０２８３】
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）ピラゾール；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
１−（４−アミノベンジル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピラゾール；
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アミノカルボニルメチル）ピラゾール；
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（Ｎ−（２−（６−メチルピリジル））アミノカルボニルメチル）ピラゾール；
１−（Ｎ−（２−シアノフェニル）アミノカルボニルメチル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−（４−ニトロベンジル）ピラゾール；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
【０２８４】
３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）ピラゾール；
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）―６−イル］ピラゾール；
１−シクロヘキシルメチル−５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）ピラゾール；
３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−１−（４−メチルスルホニルベンジル）ピラゾール；
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（２，３−ジフルオロフェニル）ピラゾール；
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（４−メチルスルホニルベンジル）ピラゾール；
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］）−１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール；
１−イソプロピルオキシカルボニルメチル−５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）ピラゾール；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）ピラゾール、
【０２８５】
及びこれらの生理学的に許容しうる塩であり、それぞれの化合物はラセミ体の如き対掌体の混合物またはジアステレオマーの混合物であって良く、或いは対掌体の一者またはジアステレオマーの一者であって良い。
【０２８６】
好ましい態様は、本発明の化合物と、薬剤的に許容しうる担体と、随意に使用される後述の如き他の活性物質とを含む医薬組成物を包含する。他の好ましい態様は、インビトロ或いはインビボ（動物中、例えば動物モデルまたはほ乳類またはヒト）において通常の或いは本書中に記載の分析法によって測定される如きＰＤＥ４、特にイソ酵素の抑制法；精神科または神経科的症状、例えば抑鬱症及び記憶喪失、特に重症の抑鬱症及び長期の記憶喪失、認識障害または減退、記憶障害などの処置法；ほ乳類例えばヒトに於けるＰＤＥ４活性によって変性された疾患症状の処置法；を包含する。
【０２８７】
本発明の方法は、認識力の強化が望ましい患者に於ける認識力の強化法、認識力の損傷または減退を呈する患者の処置法、ｃＡＭＰ量の減少を伴う疾患の患者の処置法、患者に於けるＰＤＥ４酵素活性の抑制法、神経組織変性疾患による記憶障害を呈する患者の処置法、抑鬱症患者の処置法、アレルギー性または炎症性疾患の患者の処置法を含むがこれには限定されない。これらの方法は全て本発明の化合物の有効量を患者に投与することを含む。患者は好ましくはヒトである。
【０２８８】
本発明の化合物は通常の方法で調製することが出来る。使用可能な既知方法をいくつか以下に示す。出発原料は全て既知であるか、或いは既知の出発原料から通常の方法で調製することが出来る。
【０２８９】
出発原料の調製
【化６】
2006523719.tif 000007
１Ａ）Ｒ2Ｂｒ、塩基
１Ｂ）Ｒ2ＯＨ，ＰＰｈ3，ＤＥＡＤ
Ｚ＝ＣＨＯ，ＣＯＣＨ3，Ｂ（ＯＲ10）2，ハロゲン
【０２９０】
【化７】
2006523719.tif 000008
１）塩基
２）Δ
方式１
【０２９１】
化学式Ｉ及びＩＶの出発原料は方式１に示す如く調製される。即ち、適当な置換基を有するベンツアルデヒド３（Ｘ＝ＣＨ，Ｎ）をホスホネートと共にホーナー・ワーズワース・エモンズ条件で処理する。生成するオレフィンは単離せず、加熱して環化を行って［Ａｌｍｉｒａｎｔｅ，Ｎ．；Ｃｅｒｒｉ，Ａ．；Ｆｅｄｒｉｚｚｉ，Ｇ．；Ｍａｒａｚｚｉ，Ｇ．；Ｓａｎｔａｇｏｓｔｉｎｏ，Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，３２８７−３２９０］対応するピラゾール５を得る。
【０２９２】
また３−置換ピラゾールはベータケトアルデヒド及びヒドラジンから［Ｍｕｒｒａｙ，Ｗ．；Ｗａｃｈｔｅｒ，Ｍ．；Ｂａｒｔｏｎ，Ｄ．；Ｆｏｒｅｎｒｏ−Ｋｅｌｌｙ，Ｙ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１，１８］、或いは３位に例えば臭素またはホウ素で適当に置換されたピラゾールを使用する各種のパラジウム反応［Ｃａｃｃｈｉ，Ｓ．；Ｆａｂｒｉｚｉ，Ｇ．；Ｃａｒｎａｉｏ，Ａ．  Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．１９９７，９５９−９６１］によって得られる。
【０２９３】
ピラゾールの窒素への置換は、非プロトン性極性溶媒中でＮａＨ，ＬＤＡまたはＫ2ＣＯ3等の適当な塩基によってピラゾール５を処理することによって達成できる。これに続いて親電子性のＲ3−Ｌ−Ｘ1の添加を行う。Ｘ1はハロゲンまたはスルホネート（Ｃｌ，Ｂｒ，メタンスルホネート等）などの適当な脱離基である。置換ピラゾール６ａ及び６ｂの混合物中では１，３−ジ置換ピラゾール（６ａ）が主要な異性体として得られる。これら異性体はＨＰＬＣで分離される。
【０２９４】
【化８】
2006523719.tif 000009
１）塩基
２）Ｒ3ＬＸ1
方式２
【０２９５】
ピラゾール５をブロモ酢酸アルキル（好ましくはブロモ酢酸ｔ−ブチル）と反応させるとピラゾール置換酢酸エステルが得られる。これらエステルを酸例えばトリフルオロ酢酸または塩基例えば水酸化ナトリウムで処理して酢酸誘導体６ａ及び６ｂ（Ｌ＝ＣＨ2ＣＯ，Ｒ3＝Ｈ）にケン化する。生じる酢酸生成物を塩化チオニルまたは塩化オキザリルで処理すると対応する酸クロリドが得られる。ついで親核性試薬例えばアミン（例えばアニリン）と反応させるとアセトアミド誘導体６ａ及び６ｂ（例えばＬ＝ＣＨ2ＣＯＮＨ，Ｒ3＝フェニル）が得られる。同様に酢酸誘導体（Ｌ＝ＣＨ2ＣＯ2、Ｒ3＝Ｈ）をＨＢＴＵまたは適当なカプリング剤（即ちＤＣＣ，ＨＯＢＴなど）及びアミン化合物と処理して希望のアセトアミド類６ａ及び６ｂを得ることが出来る。
【０２９６】
他方、６ａ型の（方式３）の化合物でＲ2＝アリールアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環または複素環アルキルであるものは、フェノール７ｂと適当なアルコール（Ｒ2ＯＨ）とのミツノブ反応、適当な親電子性試薬Ｒ2−Ｘ1（Ｘ1ははハロゲンまたはスルホネート（Ｃｌ，Ｂｒ，メタンスルホネート等）などの適当な脱離基）及び適当な塩基（即ちＫ２ＣＯ３，ＮａＨ，ＮａＯＨ）によるアルキル化反応によって調製することが出来る。（Ｒ2＝アリールアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環または複素環アルキル。）
【０２９７】
６ａ型の３−アリーロキシ及び３−ヘテロアリーロキシ誘導体（Ｒ2がアリールまたはヘテロアリール）は、アミン塩基の存在下に銅触媒を使用するフェノール７ｂとアリール硼酸のクロスカプリング反応によって調製される。適当な銅触媒には銅ジアセテート、塩化銅（ＩＩ）などが含まれる。一般にクロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化溶剤が使用される。通常使用される塩基にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及びピロリジンが含まれる。或いは、３−アリーロキシ及び３−ヘテロアリーロキシピラゾール化合物は、ヨードベンゼン及び３−ヒドロキシロリプラムから始まるウルマン型カプリング反応を使用して、３−フェニルオキシロリプラムについて記したのと同様の方法によって合成することが出来る［Ｓｃｈｍｉｅｃｈｅｎ，Ｒ．；Ｈｏｒｏｗｓｋｉ，Ｒ．；Ｐａｌｅｎｓｃｈａｔ，Ｓ．；Ｐａｓｃｈｅｌｋｅ，Ｇ；Ｗａｃｈｔｅｌ，Ｈ．；Ｋｅｈｒ，Ｗ．，４−（ポリアルコキシフェニル）−２−ピロリドン、米国特許４，１９３，９２６号、１９８０年３月１８日出願］。他の６ｂ異性体も同様な方法で調製できる。
【０２９８】
【化９】
2006523719.tif 000010
方式３
【０２９９】
化学式ＩＩ及びＶの化合物は、アルデヒド８から出発して同様な方法で合成される。これら反応に於いては、ケトンは、ピラゾール形成前に保護することが必要で、後に保護を外すことが出来る。適当な保護基としてはケタール及び環状ケタールであるが、これに限定されない。
【０３００】
【化１０】
2006523719.tif 000011
８
【０３０１】
化学式ＩＩＩ及びＶＩの化合物は、アルデヒド９から出発して同様な方法で合成される。［Ｍａｒｆａｔ，Ａ．他、“インダゾール誘導体及びホスホジエステラーゼＩＶ型の抑制剤としての使用、及び腫瘍壊死因子ＴＮＦの生成”米国特許６，２６２，０４０号］
【０３０２】
【化１１】
2006523719.tif 000012
９
【０３０３】
１，５−ピラゾール類の合成
Ａ．クロスカプリング反応
また化学式ＩＶ乃至ＶＩＩの１，５−ジ置換化合物は１−ヒドロキシピラゾール１０から調製することが出来る（方式４）（Ｅｓｋｉｌｄｓｅｎ，Ｊ．，Ｖｅｄｓｏ，Ｐ．，Ｂｅｇｔｒｕｐ，Ｍ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００１，１０５３−１０５６．Ｅｓｋｉｌｄｓｅｎ，Ｊ．，Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｊ．，Ｖｅｄｓｏ，Ｐ．，Ｂｅｇｔｒｕｐ，Ｍ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２００１，６６，８６５４−８６５６．Ｐａｕｌｓｏｎ，Ａ．Ｓ．，Ｅｓｋｉｌｄｓｅｎ，Ｊ．，Ｖｅｄｓｏ，Ｐ．，Ｂｅｇｔｒｕｐ，Ｍ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２００２，６７，３９０４−３９０７）。よってＣＨＣｌ3中で１−ヒドロキシピラゾール１０と親電子性試薬例えばベンジルブロミドまたはα−ブロモアセテートの溶液を６０−１００℃に加熱することによって２−置換ピラゾール−１−オキシド１１が得られる。ついでＣＨＣｌ3等のハロゲン化溶剤中でＰＯＣｌ3またはＰＯＢｒ3で処理すると５−ハロ−１−置換ピラゾール１２が得られる。かかる５−ハロ−１−置換ピラゾールアリール硼酸２（ｚ＝Ｂ（ＯＨ）2）とクロスカプリング型の反応を行い、またはハロゲン化アリール２（Ｚ＝ハロゲン）とのネギシ型反応によってメタル化（例えばハロゲン−マグネシウム交換、ＺｎＣｌ2とのトランスメタル化）を行うことが出来る。
【０３０４】
【化１２】
2006523719.tif 000013
方式４
スズキ又はネギシ・クロスカプリング反応
【０３０５】
或いは、１，５−ジ置換ピラゾール６ｂは２−アリールジチアン１３から三段階合成によって調製できる。ジチアン中間体１３は、非プロトン性溶媒中でＢＦ3−Ｅｔ2Ｏ等のルイス酸触媒によってアルデヒド３をプロパンジチオールと反応させることによって調製できる（Ｈａｔｃｈ，Ｒ．Ｐ．，Ｓｈｒｉｎｇａｒｐｕｒｅ，Ｊ．，Ｗｅｉｎｒｅｂ，Ｓ．Ｍ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，４３，４１７２−４１７７）。次いでアルキルリチウムによって生じるジチアン・アニオンを適当に置換されたエポキシドと反応させることによって２，２−ジ置換ジチアン１４が得られる。アルコール１４を保護されたβ−ケトジチアンに酸化し、次いで適当に置換されたヒドラジン塩で処理すると１，５−ジ置換ピラゾール６ｂが得られる。
【０３０６】
【化１３】
2006523719.tif 000014
方式５
６）デス・マーチンＯｘ
７）Ｒ3ＬＮＨＮＨ2・ＨＸ  トルエン、加熱
【０３０７】
６ｂ型の１，５−ジ置換ピラゾールを調製する他の方法としては、１，３−ジケト誘導体１６と置換ヒドラジンの縮合反応を行う（文献：ＮａｋａｍｕｒａＴｏｓｈｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２００３，４６，５４１６；Ｐｅｎｎｉｎｇ，Ｔ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，１３４７−１３６５）。この反応の１，５及び１，３−置換ピラゾールについての選択性は、Ｒ８の置換によって変化する。Ｒ８が電子吸引基例えばカルボキシレートまたはトリフルオロメチル、或いは水素のように小さい基の場合には、１，５−置換ピラゾールの生成が優先的となる。出発物質である１，３−ジケト誘導体１６はアセトフェノン誘導体１５を水素化ナトリウム及び適当に置換された酢酸エチルとの反応によって調製される。
【０３０８】
【化１４】
2006523719.tif 000015
方式６
【０３０９】
同様に、形式１７のエナミンは適当に置換されたヒドラジンと反応して目的とするピラゾール６ｂが得られる（文献：Ｙａｎｇ，Ｊｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２００４，４７（６）、１５４７）。
【０３１０】
【化１５】
2006523719.tif 000016
方式７
【０３１１】
化学式ＶＩＩＩの化合物も上記の一般的方法によって調製することが出来る。
【０３１２】
当業者には、化学式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ，Ｖｉ，ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物の一部が種々の幾何学的異性体として存在しうることが認識できよう。更に本発明の化合物の一部は一個又はそれ以上の不斉原子を有しており、従って光学的異性体として、或いはそのラセミ混合物又は非ラセミ性混合物として、或いは特にジアステレオマー又はジアステレオマー混合物として存在することが出来る。例えば、３−テトラヒドロフラニル構造（Ｒ2）に於いて、環の３位の炭素原子はキラル性である。これらの化合物はそのシス異性体、トランス異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ体、対掌体の非ラセミ性混合物、実質的に純粋及び純粋な対掌体はすべて本発明の範囲に属する。実質的に純粋な対掌体は対応する反対の対掌体の含量が５％ｗ／ｗ以下、好ましくは２％以下、最も好ましくは１％以下である。
【０３１３】
光学的異性体はラセミ混合物を通常の方法で分割することによって、例えば光学的に活性な酸または塩基を使用してジアステレオマー塩を形成することによって、得られる。
【０３１４】
適当な酸の例は酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルイル酒石酸、及びカンファースルホン酸である。ジアステレオマー混合物は当業者に既知の物理的及び／又は化学的な差異に基づく方法、例えばクロマトグラフィまたは分別蒸留、によってそれぞれのジアステレオマーに分割することが出来る。
【０３１５】
これとは異なる光学的異性体分離法はキラルクロマトグラフィ（例えばキラルＨＰＬＣカラム）を利用するものであり、これは従来法の導出を行い或いは行うことなしに対掌体を最大限に分離するように最適化されているものである。これに適したキラルＨＰＬＣカラムはダイアセルによって製造されており、例えばキラセルＯＤ及びキラセルＯＪであるが、この他にも種々あり、全て利用可能である。また誘導体化を伴い或いは伴わない酵素による分離も同様に有用である。化学式Ｉ−ＶＩＩＩの光学的活性化合物は、また光学的活性出発原料を使用してラセミ化を伴わない反応条件下に於いてキラル合成反応を行うことによっても得られる。
【０３１６】
またこれら化合物が種々の同位体を富化した形態、例えば2Ｈ，3Ｈ，11Ｃ，13Ｃ及び／又は14Ｃの含有量を富化した形態で利用しうることが当業者には理解されよう。特定の実施態様に於いては化合物は重水素化される。かかる重水素化された形態は米国特許５，８４６，５１４号及び６，３３４，９９７号に記載の方法によって得ることが出来る。米国特許５，８４６，５１４号及び６，３３４，９９７号に記載の如く、重水素化は薬品の有効性の改善及び作用期間の増加をもたらしうる。
【０３１７】
重水素弛緩化合物は下記記載の如き種々の方法で合成することが出来る：Ｄｅａｎ，Ｄｅｎｎｉｓ  Ｃ．；編集、医薬品の発見及び開発に於ける放射性ラベル化合物の合成及び応用についての最近の進展。［Ｃｕｒｒ．，Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，２０００；６（１０）］（２０００），１１０ｐｐ．  ＣＡＮ１３３：６８８９５  ＡＮ２０００：４７３５３８  ＣＡＰＬＵＳ；Ｋａｂａｌｋａ，Ｇｅｏｒｇｅ  Ｗ．；Ｖａｒｍａ，Ｒａｊｅｎｄｅｒ  Ｓ．有機金属中間体経由の放射性ラベル化合物の合成。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９８９），４５（２１），６６０１−２１，ＣＯＤＥＮ；ＴＥＴＲＡＢ  ＩＳＳＮ：００４０−４０２０．ＣＡＮ１１２：２０５２７  ＡＮ１９９０：２０５２７  ＣＡＰＬＵＳ；及びＥｖａｎｓ，Ｅ．Ａｎｔｈｏｎｙ．放射性ラベル化合物の合成，Ｊ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８１），６４（１−２），９−３２．ＣＯＤＥＮ；ＪＲＡＣＢＮ  ＩＳＳＮ：００２２−４０８１，ＣＡＮ９５：７６２２９  ＡＮ１９８１：４７６２２９  ＣＡＰＬＵＳ。
【０３１８】
本発明はまた本書記載の化合物の有用な形態、例えば、塩またはプロドラッグが可能な本発明の化合物全てについて薬剤的に許容しうる塩またはプロドラッグ、に関する。薬剤的に許容しうる塩は基剤となる主要化合物を無機酸又は有機酸と反応させて塩を作ることによって得られるものであり、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸の塩である。薬剤的に許容しうる塩はまた主要化合物が酸として作用して適当な塩基と反応して生成する例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、又はコリン塩を包含する。また本発明の化合物の酸付加塩が上記化合物を種々の既知方法によって適当な無機酸又は有機酸と反応させることによって調製可能であることも当業者には理解されよう。またアルカリ及びアルカリ土類金属塩も本発明の化合物を種々の既知方法によって適当な塩基と反応させることによって得られる。
【０３１９】
以下に無機酸又は有機酸との反応によって得られる酸塩の他の例を示す：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、メシレート及びウンデカン酸塩。
【０３２０】
形成される塩は好ましくはほ乳類への投与に薬剤的に許容しうる塩である。しかし、薬剤的に許容されない塩は中間体として利用可能であり、例えば化合物を塩として単離し、次いでアルカリ性試薬で処理して塩を遊離塩基化合物に戻すのに利用できる。次いで遊離塩基は、希望される場合には、薬剤的に許容しうる酸付加塩に変換することが出来る。
【０３２１】
本発明の化合物は単独で、あるいは製剤の有効成分として投与することが出来る。従って本発明は、薬剤的に許容しうる一種又はそれ以上の担体を含む化学式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ，Ｖｉ，ＶＩＩ又はＶＩＩＩの化合物の一種又はそれ以上の医薬組成物をも包含する。
【０３２２】
本発明の化合物の投与に適した種々の製剤の調製法は多くの標準的文献に記載されている。可能な製剤及び調剤の例は、例えば薬剤賦形剤ハンドブック、米国薬学協会（最新版）；薬学的投与形態：錠剤（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｌａｃｈｍａｎ，Ｓｃｈｗａｒｔｚ編集）最新版、マルセル・デッカー・インク発行、及びレミントン薬剤科学（ＡｒｔｈｕｒＯｓｏｌ編集）、１５５３−１５９３（最新版）、に含まれている。
【０３２３】
本発明の化合物は、その高度のＰＤＥ４抑制の選択性によってＰＤＥ４抑制を必要とするいかなる者にも投与可能である。投与は患者の必要に応じて、例えば経口的、経鼻的、非経口的（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内または輸液）、吸入、直腸内、膣内、局所、及び眼内投与によって行いうる。
【０３２４】
本発明の化合物の投与には種々の固形経口剤形、例えば錠剤、ゲルキャップ、カプセル、カプレット、顆粒、トローチ、及び固形粉末が使用可能である。本発明の化合物は単独で、あるいは薬剤的に許容される種々の当該技術上既知の担体、希釈剤（例えばしょ糖、マンニトール、ラクトース、澱粉）及び賦形剤、例えば懸濁剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、保恒剤、着色剤、着香剤、滑剤等であるがこれには限られない、と組み合わせて投与することが出来る。経持放出型のカプセル、錠剤またはゲルも本発明の化合物の投与に有用である。
【０３２５】
また種々の液状経口剤形も本発明の化合物の投与に利用可能であり、これには水性及び非水性溶液、乳液、懸濁液、シロップ、エリキシル剤が含まれる。かかる剤形は当該技術上既知の適当な不活性希釈剤、たとえば水及び適当な賦形剤、例えば保恒剤、活性剤、甘味剤、香料、また本発明の化合物を乳化及び／又は懸濁させる物質、を含んでいてよい。本発明の化合物は等張性無菌溶液として例えば静脈内に注射する事が出来る。また他の製剤も可能である。
【０３２６】
本発明の化合物の直腸内投与用の座薬は、上記化合物を適当な賦形剤、例えばカカオバター、サリチル酸化合物又はポリエチレングリコールと混合することによって調製できる。膣内投与用の製剤は、有効成分の他に当該技術上既知の適当な担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤とすることが出来る。
【０３２７】
局所投与用としては、医薬組成物は、皮膚、眼または鼻への投与に適したクリーム、軟膏、リニメント、ローション、乳液、懸濁液、ゲル、溶液、ペースト、粉末、スプロー、及びドロップとすることが出来る。
【０３２８】
吸入投与に適したエアロゾル製剤も作成可能である。例えば呼吸器障害の処置には、本発明の化合物を粉末（例えば微粒化された）の状態であるいは溶液又は懸濁液の噴霧状態で吸入によって投与できる。エアロゾル製剤は許容される高圧噴出用ガス中に入れることが出来る。
【０３２９】
上記化合物は有効成分として単独で、又は他の薬剤成分例えば認識障害及び／又は精神病の治療に使用される他の薬剤、例えば他のＰＤＥ４抑制剤、カルシウムチャンネル阻止剤、クロイナージック剤、アデノシン受容器調整剤、アンパーキンズＮＭＤＡ−Ｒ調整剤、ｍＧｌｕＲ調整剤、及びコリンエステラーゼ抑制剤（例えばドネペジル、リヴァステジミン、及びガランタミン）、と組み合わせて投与することが出来る。かかる組み合わせに於いては、各有効成分はそれぞれの通常の投与量の範囲で、または通常の投与量の範囲より低い投与量で投与することが出来る。
【０３３０】
本発明は更にＰＤＥ４酵素の抑制を伴う処置法をも包含する。即ち本発明は動物、例えばほ乳類、特にヒトに於けるＰＤＥ４酵素の選択的抑制法において、かかる抑制が治療的効果を有する場合、例えばかかる抑制が神経症的症状例えば記憶喪失、特に長期の記憶喪失、を伴う状況を改善する場合、を包含する。かかる方法は、抑制量の化合物を単独であるいは本書に記載の製剤の一部としてこれを必要とする動物、特にほ乳類、更にヒトに投与することを含む。
【０３３１】
記憶障害の状態は新しい情報を記憶する能力及び／又は以前に記憶した情報を想起する能力の障害によって発現する。記憶障害は痴呆の初期症状であり、またアルツハイマー症、精神分裂症、パーキンソン症、ハンチントン氏病、ピック氏病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ＨＩＶ，心血管疾患、頭部外傷並びに加齢性認識力減退に関連する症状である。
【０３３２】
痴呆は記憶の喪失及び記憶とは別の知的障害を含む疾患である。本発明はあらゆる状態の痴呆における記憶障害を有する患者の処置法を包含する。痴呆はその原因によって分類され、神経変性痴呆（アルツハイマー症、パーキンソン症、ピック氏病）、血管性（梗塞、出血、心臓障害）、血管性及びアルツハイマー併合症、バクテリア性  髄膜炎、クロイツフェルト−ヤコブ病、及び多発性硬化症）、外傷性（硬膜下血腫または外傷性脳損傷）、感染性（ＨＩＶ），中毒性（重金属、アルコール、薬物）、代謝性（ビタミンＢ12又は葉酸欠乏症）、ＣＮＳ低酸素症、クッシング氏病、精神病（抑鬱症及び精神分裂症）、及び水頭症、を包含する。
【０３３３】
本発明はまた軽度の認識障害（ＭＣＩ）及び加齢性認識力減退を含む痴呆とは別の記憶喪失の処置法を含む。本発明はハンチントン氏病及びダウン氏病等の疾患の結果としての記憶障害の処置法を含む。他の態様として本発明は麻酔薬、化学療法、放射線治療、手術後の外傷、後外傷ストレス性障害（ＰＴＳＤ）、肥満、及び糖尿病に起因する記憶喪失の処置葉を含む。
【０３３４】
本発明の化合物はまた精神分裂症、躁鬱性及び躁性抑鬱症、重度抑鬱症、及び薬物中毒の処置にも使用することが出来る。ＰＤＥ４抑制剤はｃＡＭＰ量を増加させ、ニューロンの枯死を防止するのに使用可能である。またＰＤＥ４抑制剤は抗炎症性であることが知られている。ニューロンの枯死防止及び炎症反応の阻止の組み合わせによってこれらの化合物は、脳卒中、アルツハイマー症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、及び多発性萎縮症、並びに脊髄損傷から生じる疾患又は障害に起因する神経変性の処置に有効である。
【０３３５】
ＰＤＥ４抑制剤はヒトに於いて抗抑鬱症効果を生じ、また抑鬱症の動物モデルに於いて抗抑鬱性類似の効果を生じることが示されている。重度抑鬱症のヒトに於ける臨床研究によってＰＤＥ４抑制剤ロリプラムの有効性が示され、またこれら研究の一部に於いてデシプラミンと同等の効果が得られている［Ｂｏｂｏｎ  Ｄ，Ｂｒｕｅｌｅｔ  Ｍ，Ｇｅｒａｒｄ−Ｖａｎｄｅｎｈｏｖｅ  ＭＡ，Ｇｕｉｔｏ−Ｇｏｆｆｉｏｕｌ  Ｆ，Ｐｌｏｍｔｅｕｘ  Ｇ，Ｓａｔｒｅ−Ｈｅｍａｎｄｅｚ  Ｍ，Ｓｃｈｒａｔｚｅｒ  Ｍ，Ｔｒｏｉｓｆｏｎｔａｉｎｅｓ  Ｂ，ｖｏｎ  Ｆｒｅｎｃｋｅｌｌ  Ｒ，ＷａｃｈｔｅｌＨ（１９８８）  ホスホジエステラーゼ抑制は抗抑鬱作用の新規な機構か？Ｅｕｒ  Ａｒｃｈ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．２３８：２−６；ＭｅｙａＵ，Ｗａｃｈｔｅｌ  Ｈ，Ｓａｓｔｒｅ−Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ  Ｍ（１９９１）抗抑鬱性機構としてのホスホジエステラーゼ抑制：ロリプラムの臨床作用、Ａｎｓｓｅａｕ  Ｍ，ｖｏｎ  Ｆｒｅｎｋｅｌｌ，Ｆｒａｎｃｋ  Ｇ（編集者）、抑鬱症の生物学的マーカ：技術の現状、ＥｌｓｅｖｉｅｒＳｃｉｅｎｃｅＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓＢ．Ｖ．，ｐｐ．２０９−２１３；Ｚｈｕ  Ｊ，Ｍｉｘ  Ｅ，Ｗｉｎｂｌａｄ  Ｂ（２００１）中枢神経系に於けるロリプラムの抗抑鬱性及び抗炎症性作用、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖｉｅｗｓ７：３８７−３９８］。ロリプラムは多くの抗抑鬱性作用についての生化学的及び行動上の前臨床モデルに於いて有効であった［Ｗａｃｈｔｅｌ  Ｈ（１９８３）ロリプラム及び他の選択的環状アデノシン３‘，５’−モノホスフェート系ホスホジエステラーゼ抑制剤の抗抑鬱性作用の可能性、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２２：２６７−２７２；及びＷａｃｈｔｅｌ  Ｈ、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ＨＨ（１９８６）新規抗抑鬱症剤ロリプラムはモノアミン欠除マウスにおける低体温症および運動低下症をシナプス後のモノアミン受容器に対する作用によって快復させる、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２５；１１１９−１１２６］。より最近にはロリプラムについての研究に於いて、抗抑鬱性作用の尾懸垂及び強制水泳モデルに於けるこの化合物の有効性が示された。これらの効果は、ＰＤＥ４Ｄサブタイプが欠除するよう遺伝形質転換された動物に於いては除かれており、ロリプラムの抗抑鬱性作用はＰＤＥ４酵素、特にＰＤＥ４Ｄサブタイプの抑制を介して行われることを示している［Ｚｈａｎｇ  Ｈ−Ｔ，Ｈｕａｎｇ  Ｙ，Ｊｉｎ  Ｓ−Ｌ，Ｆｒｉｔｈ  ＳＡ，Ｓｕｖａｒｎａ  Ｎ，Ｃｏｎｔｉ  Ｍ，Ｏ‘Ｄｏｎｎｅｌｌ  ＪＭ（２００２）ＰＤＥ４Ｄホスホジエステラーゼ酵素欠乏マウスにおけるロリプラムの抗抑鬱性類似作用のプロファイル及び効果の減少、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２７：５８７−５９５］。
【０３３６】
従って好ましい実施態様に於いては、本発明は例えば老化による軽度の認識障害、アルツハイマー症、精神分裂症、パーキンソン症、ハンチントン氏病、ピック氏病、クロイツフェルト−ヤコブ病、抑鬱症、老化、頭部外傷、脳卒中、ＣＮＳ低酸素症、脳の老化、梗塞性痴呆、及び他の神経症的症状、並びにＨＩＶ及び心血管疾患に起因する記憶障害を有する患者に対して、化学式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ，Ｖｉ，ＶＩＩ又はＶＩＩＩの化合物または医薬的に許容される塩の有効量を投与する処置法を包含する。
【０３３７】
前記の如く、本発明の化合物はまた抗炎症性作用を示す。従って本発明の化合物は種々のアレルギー性及び炎症性疾患、特にＡＭＰ量の低下及び／又はホスホジエステラーゼ４量の増加を特徴とする症状、の処置に有効である。従って、本発明の他の実施態様に於いては、化学式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ，Ｖｉ，ＶＩＩ又はＶＩＩＩの化合物または医薬的に許容される塩の有効量を投与するアレルギー性及び炎症性疾患の処置法が提供される。かかる疾患は：喘息、慢性気管支炎、慢性肺閉塞性疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春期結膜炎、好酸球性肉芽種、乾癬、アレルギー性関節炎、リューマチ性関節炎、敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン氏症、心筋及び脳の再灌流障害、慢性糸球体腎炎、内毒性ショック、成人呼吸困難症、嚢包性繊維症、肺気腫、動脈再狭窄症、動脈硬化症、角化症、リューマチ性脊椎炎、骨関節症、発熱症、真性糖尿病、塵肺症、慢性気道閉塞性疾患、慢性肺閉塞性疾患、中毒性及びアレルギー性接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、苔癬、日焼け、肛門性器部位の掻痒、局部脱毛症、肥厚性はん痕、円形狼瘡紅斑、濾胞性及び広域膿皮症、内因性及び外因性座瘡、酒サ性座瘡、ベゲット氏病、アナフィラキシー性腎炎、炎症性腸疾患、白血病、多発性硬化症、胃腸疾患、自己免疫性疾患、骨粗鬆症などである。上記化合物はまた精神分裂症の如くＮＭＤＡ機能の低下を特徴とする症状を有する患者の処置に使用することが出来る。上記化合物はまたニューロン再生に使用することが出来る。上記化合物はまたＰＤＥＡ量の増加を特徴とする精神病、例えば躁性抑鬱症、重度抑鬱症、及び精神及び神経障害に付随する抑鬱症等の各種の抑鬱症の処置に使用することが出来る。上記化合物はさらに神経発生にも使用可能である。
【０３３８】
喘息、慢性気管支炎、乾癬、アレルギー性鼻炎及び他の炎症性疾患の処置、及び腫瘍壊死性因子の阻止に三置換フェニル誘導体を使用することは技術上既知である。例えばＷＯ９８／５８９０１、ＪＰ１１−１８９５７７，ＪＰ１１−０７２４１５，ＷＯ９３／２５５１７，ＵＳ５，８１４，６５１及びＵＳ５，９３５，９７８参照。これら文献はＰＤＥ４抑制活性を有すると云われる１，３，４−三置換フェニル化合物を開示している。これら文献はＰＤＥ４抑制活性の測定法、及び掛かる化合物の合成法を記載している。これら文献の開示内容を全て参考として包含する。
【０３３９】
ＰＤＥ４抑制剤は抗生物質として骨粗鬆症の予防及び改善、アテローム性動脈硬化部位からコレステロールを移動可能とすることによる心血管疾患の処置、リューマチ性関節炎（ＲＡ）の処置、移植後の間充細胞増殖の抑制、良性前立腺肥大に付随する尿道閉塞の処置、大腸ガン細胞の走化性の抑制及び侵入の減少、Ｂ細胞慢性リンパ急性白血病（ＢＣＬＬ）の処置、子宮収縮の抑制、肺血管虚血−再灌流障害（ＩＲＩ）の低下、角膜の水和、ＩＬ−２ＬＲ発現の抑制及びこれによるＨＩＶ−１  ＤＮＡ核の記憶Ｔ細胞内への移植の停止、グルコース誘起性インシュリン分泌の増加、大腸炎の予防及び処置、並びにマスト細胞の顆粒消失の防止に使用することが出来る。
【０３４０】
本発明はまたポリグルタミン反復性疾患として知られる一群の障害の処置にも有用である。アミノ酸グルタミンのコード化を行うＣＡＧ反復部が拡大するとゲノム内に拡張されたポリグルタミン領域を有する突然変異タンパク質が生じる。例えばハンチントン氏病はタンパク質ハンチンチンの突然変異に関連していた。ハンチントン氏病を有さないヒトのハンチンチンはグルタミン残基約８乃至３１個を含むポリグルタミン領域を有する。ハンチントン氏病を有するヒトのハンチンチンは３８個を超えるグルタミン残基を含むポリグルタミン領域を有する。ハンチントン氏病（ＨＤ）の他に、既知のポリグルタミン反復性疾患及び関連するタンパク質は下記の通りである：歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症ＤＲＰＬＡ（アトロフィン１）；脊椎小脳失調症タイプ１（アタキシン１）；脊椎小脳失調症タイプ２（アタキシン２）；脊椎小脳失調症タイプ３、別名マチャド・ジョゼフ病ＭＪＤ（アタキシン３）；脊椎小脳失調症タイプ６（アルファ１ａ−電圧依存カルシウムチャンネル）；脊椎小脳失調症タイプ７（アタキシン７）；及び脊髄及び延髄筋肉萎縮症ＳＢＭＡ、別名ケネディ病（アンドローゲン受容体）。
【０３４１】
従って本発明の他の態様に於いては、化学式Ｉ−ＶＩＩＩの化合物の治療的有効量を患者、特にヒトに投与するポリグルタミン反復性疾患又はＣＡＧ反復性疾患の処置法が提供される。他の態様に於いては、化学式Ｉ−ＶＩＩＩの化合物の治療的有効量を患者、特にヒトに投与する、ハンチントン氏病（ＨＤ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ），脊椎小脳失調症タイプ１、脊椎小脳失調症タイプ２、脊椎小脳失調症タイプ３（マチャド・ジョゼフ病）、脊椎小脳失調症タイプ６、脊椎小脳失調症タイプ７、又は脊髄及び延髄筋肉萎縮症の処置法が提供される。
【０３４２】
本発明の化合物は単独の有効成分として、あるいは他の薬剤成分、例えば認識障害及び／又は精神病の処置に使用される他の成分、例えば他のＰＤＥ４抑制剤、カルシウムチャンネル阻止剤、クロイナージック剤、アデノシン受容器調整剤、アンパーキンズＮＭＤＡ−Ｒ調整剤、ｍＧｌｕＲ調整剤、及びコリンエステラーゼ抑制剤（例えばドネペジル、リヴァステジミン、及びガランタミン）、と組み合わせて投与することが出来る。かかる組み合わせに於いては、各有効成分はそれぞれの通常の投与量の範囲で、または通常の投与量の範囲より低い投与量で投与することが出来る。
【０３４３】
本発明の化合物の投与量は、被処置患者の特定の症状、徴候の重篤度、投与経路、投与間隔の頻度、使用される特定の化合物、化合物の有効性、毒物学的プロファイル、薬学的プロファイル、有害な副作用など種々の因子によって決定される。
【０３４４】
本発明の化合物は、前述の既知化合物の如きＰＤＥ４抑制剤においてほ乳類に対して通常使用される投与量で投与される。例えば、上記化合物は一回又は複数回の経口投与によって一般的に０．００１−１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の投与量で、例えば０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１−７０ｍｇ／ｋｇ／日、特に０．５−１０ｍｇ／ｋｇ／日で投与することが出来る。単位投与製剤は一般に有効化合物０．０１−１０００ｍｇ、例えば０．１−５０ｍｇを含んでいてよい。静脈内投与の場合、化合物は一回又は複数回の投与によって、例えば０．００１−５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．００１−１０ｍｇ／ｋｇ／日、特に０．０１−１ｍｇ／ｋｇ／日で投与することが出来る。単位投与製剤は有効化合物例えば０．１−５０ｍｇを含んでいてよい。
【０３４５】
本発明の手順の実施に於いては、特定の緩衝剤、媒質、反応試薬、細胞、培養条件等は無論限定的なものではなく、当該技術に於ける当業者が説明の示す特定の内容に於いて有用又は有効と考えるすべての関連材料を包含するものと理解されるべきである。例えば緩衝系または培養基を他と交換しても、同一でなくとも同様の結果を得ることは可能なことが多い。当業者は、本書に開示した方法及び手順を利用するに当たって、かかるシステム並びに方法についてあまり多くの実験を行わなくともその目的に適合したかかる交換を行うに足る十分な知識を有しているであろう。
【０３４６】
以下に本発明を非限定的実施例によって更に説明する。これら実施例の開示を適用するに当たっては、当業者には本発明に開示された方法の他の異なる実施態様が自ずから明らかであろうと云うことに明確に留意すべきである。
【０３４７】
前記の及び以下の実施例に於いては、温度は全て摂氏で記載される。また量及びパーセントは別途記載しない限り重量基準とする。
【０３４８】
前記の及び以下の出願、特許及び刊行物は、２００３年４月１８日付米国暫定出願Ｎｏ．６０／４６３，７２５を含めて、その全ての開示を本出願に包含する。
（実施例）
【実施例１】
【０３４９】
例１Ａ：４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシベンツアルデヒドの合成
【０３５０】
【化１６】
2006523719.tif 000017
【０３５１】
３−ヒドロキシ−４−メトキシベンツアルデヒド（７．６ｇ；５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解し、ついで（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ；７５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１９．７ｇ；７５ｍｍｏｌ）添加した。生成する溶液を５℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１４．８ｍＬ；７５ｍｍｏｌ）を１０分間で滴下した。清澄な橙色溶液を室温で１６時間攪拌した。ヘキサン／酢酸エチル１：１混合物を使用した薄層クロマトグラフィによって反応の完結を確認した。溶媒を減圧下に除去し、残査を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解して重亜硫酸ソーダ２０％水溶液（１５０ｍＬ／抽出）で２度抽出した。抽出液を集め、酢酸エチル（７５ｍＬ）で洗浄した。水相を固体水酸化ナトリウム（２６ｇ）で塩基性とし、酢酸エチル３ｘ１５０ｍＬ（１５０ｍＬ／抽出）で抽出した。有機抽出液を集め、塩性溶液４０ｍＬで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して淡黄色の油７．４ｇ（６６％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）δ２．２−２．４（ｍ，２Ｈ）；３．８−４．１（ｍ，７Ｈ）；５．０（ｍ，１Ｈ）；７．０（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｓ，１Ｈ）；７．５（ｄ，１Ｈ）；９．９（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２３．２。
【０３５２】
下記の化合物が異なる出発原料から同様の方法で調製された：
１−ブロロ−４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシベンゼン；
４−メトキシ−３−（３Ｓ）−テトラヒドロフリルオキシベンツアルデヒド；
【０３５３】
例１Ｂ：３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０３５４】
【化１７】
2006523719.tif 000018
【０３５５】
水素化ナトリウム（６０％鉱物油溶液；１．５１ｇ；３７．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に懸濁し、５℃に冷却してジエチルホスホリルアセトアルデヒドトシルヒドラゾン（６．５１ｇ；１８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を１０分間で添加した。５℃で３０分間攪拌した後、黄色の懸濁液を４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシベンツアルデヒド（２．８４ｇ；１２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液で処理し、室温で１時間、さらに油浴上で８０℃で１６時間攪拌した。室温に冷却した後、反応液をＮａＨ2ＰＯ4５％水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び塩性溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して黄色固体を得た。酢酸エチルから再結晶して３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール１．９ｇ（５７％）が淡黄色固体として二区分で得られた。（ｍｐ１４９−１５１℃）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）δ２．２３（ｍ，２Ｈ），３．８５−４．１０（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２６１。
【０３５６】
下記の化合物が異なる出発原料から同様の方法で調製された：
Ａ．  ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
Ｂ．  ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
Ｃ．  ３−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
Ｄ．  ３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
Ｅ．  ３−（３−ベンゾイルオキシ−４−メトキシフェニル）ピラゾール；
Ｆ．  ３−［３−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］ピラゾール。
【実施例２】
【０３５７】
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０３５８】
【化１８】
2006523719.tif 000019
キラル体
【０３５９】
３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール（２４３ｍｇ；０．９６ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（７５ｍｇ；１．８６ｍｍｏｌ）と共に３時間攪拌した。反応混合物を２，３−ジフルオロベンジルブロミド（０．３５ｍＬ；２．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液で処理し、室温で１６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で３度及び塩性溶液で１度洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、油状物に濃縮し、これをヘキサン／酢酸エチル勾配を利用したシリカゲルカラム上で精製した。化合物を含む管を集めて減圧下に蒸発させて１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール３２７ｍｇ（９０％）を無色の油として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３８７；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）δ２．２３（ｍ，２Ｈ），３．８−４．１（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），５．１（ｍ，１Ｈ），５．４（ｓ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），６．９（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ）。１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾールからなる少量の生成物も得られるが、これは調製用のＨＰＬＣ（例えば実施例３参照）によって分離、単離が可能である。
【０３６０】
下記の化合物が異なる出発原料から同様の方法で調製された（場合により５位異性体も生成したが、調製用のＨＰＬＣ等の既知方法によって分離可能であった）：
Ａ．  ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
Ｂ．  ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
Ｃ．  ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
Ｄ．  ３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
Ｅ．  １−（４−アミノベンジル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
Ｆ．  ３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
Ｇ．  １−（４−アミノベンジル）−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
Ｈ．  ３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
Ｉ．  ３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
Ｊ．  １−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
Ｋ．  １−（４−アミノベンジル）−３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
Ｌ．  １−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−［４−メトキシ−３−（３Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
Ｍ．  １−シクロヘキシルメチル−３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
Ｎ．  ３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（３−フェンプロピル）−１Ｈ−ピラゾール；
Ｏ．  ３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
Ｐ．  １−エチルスルホニル−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
Ｑ．  ３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（１−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール；
Ｒ．  １−ベンジルスルホニル−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
Ｓ．  ３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
Ｔ．  ３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
Ｕ．  ３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−１−［Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）カルボニルメチル］−１Ｈ−ピラゾール；
Ｖ．  １−［Ｎ−（７−アザインドリル）カルボニルメチル］−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
Ｗ．  １−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−［３−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
Ｘ．  １−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
Ｙ．  ３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
Ｚ．  ２−｛３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝−１−フェニル−１−エタノン］；
【０３６１】
ＡＡ．  １−ベンジル−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
ＡＢ．  １−シクロペンチル−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール］；
ＡＣ．  ３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル］−１−［２−（６−メチルピリジル）］−１Ｈ−ピラゾール；
ＡＤ．  １−シクロヘキシルメチル−３−（４−メトキシ−３−（３Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
ＡＥ．  ３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（メチルスルホニルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
ＡＦ．  ３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
ＡＧＦ．  ３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−１−（４−メチルスルホニルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
ＡＨ．  ３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
ＡＩ．  １−（２−メトキシエチル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
ＡＪ．  １−（２−シクロプロピルメトキシエチル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール。
【実施例３】
【０３６２】
１−シクロヘキシルメチル−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール
【０３６３】
【化１９】
2006523719.tif 000020
キラル体
【０３６４】
及び１−シクロヘキシルメチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール
【０３６５】
【化２０】
2006523719.tif 000021
キラル体
【０３６６】
３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール（７８ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（６０％油溶液、２４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を（ブロモメチル）シクロヘキサン（０．１３ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）溶液で処理し、常温で１６時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ２０ｍＬ）及び塩性溶液（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、油状物２５０ｍｇに濃縮し、これをヘキサン／酢酸エチル１０−３０％勾配を利用したシリカゲルカラムでクロマトグラフィ処理した。溶出液を集めて濃縮すると油状物９２ｍｇが得られ、これはＬＣＭＳでの測定により位置異性体３：５：１の混合物であった。位置異性体の混合物をアセトニトリル／水（３：２；ギ酸０．１％）１ｍＬに溶解し、調製用ＨＰＬＣによりＷａｔｅｒｓＣ１８，５ｕｍ，３０ｘ１００ｍｍのカラムを使用して流料５ｍＬ／ｍｉｎで分離を行った。ギ酸０．１％を含むアセトニトリル／水勾配３５−８０％を６分間使用し、Ｗａｔｅｒｓ２９９６ＰＤＡ検出器を用いて２４８ｎｍでの捕集を行った。ベースライン分離としてピークＡは７．６１ｍｉｎで溶出し、ピークＢは８．１５ｍｉｎで溶出した。各位置異性体を含む管をＧｅｎｅｖａｃＨＴ４ＩＩ型エバポレータで濃縮して、１−シクロヘキシルメチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール（ピークＡ；保持時間７．６１ｍｉｎ）１４ｍｇ及び１−シクロヘキシルメチル−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール（ピークＢ；保持時間８．１５ｍｉｎ）５４ｍｇをそれぞれ無色油として得た。両ピークとも［Ｍ＋Ｈ］＝３５７であった。ピークＡについての1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）は：δ０．８０（ｍ，２Ｈ），１．１−１．３（ｍ，３Ｈ），１．４−１．７（ｍ，５Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），３．８−４．２（ｍ，９Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ）。ピークＢについての1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）は：δ０．８０（ｍ，２Ｈ），１．１−１．３（ｍ，３Ｈ），１．４−１．７（ｍ，５Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），３．８−４．２（ｍ，９Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ）。
【０３６７】
下記の化合物が異なる出発原料から同様の方法で調製された
Ａ．  １−シクロヘキシルメチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
Ｂ．  ２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝酢酸イソプロピル；
Ｃ．  １−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール。
【実施例４】
【０３６８】
中間体Ｂ：２−アセチル−４−ブロモ−７−メトキシベンゾフランの合成
２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン（１．０ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２９ｍＬ）に溶解し、次いで酢酸ナトリウム（１．３ｇ；１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物に臭素（０．２６ｍＬ；５．２６ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１０ｍＬ）溶液を室温で滴下して処理し、次いで１時間攪拌した。溶媒を真空下に除去した。残査を水に溶解し、ジクロロメタンで３度抽出した。有機層抽出物を集めて重炭酸ナトリウムの２％水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に濃縮した。残査をシリカゲルによりジクロロメタン／ヘキサン勾配５０−１００％を用いて精製して生成物を白色固体として得た（１．００ｇ；７５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：δ７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。
【０３６９】
中間体Ｃ：４−ブロモ−７−メトキシ−２−［２−メチル−（１，３−ジオキソラン）−２−イル］ベンゾフランの合成
２−アセチル−４−ブロモ−７−メトキシベンゾフラン（０．５０ｇ；１．８６ｍｍｏｌ）、エチレングリコール５ｍＬ及びＰＰＴＳ（４６ｍｇ；０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液をベンゼン（３７ｍＬ）中でディーン・スターク装置を使用して一夜還流した。反応物を室温に冷却し重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に濃縮して４−ブロモ−７−メトキシ−２−［２−メチル−（１，３−ジオキソラン）−２−イル］ベンゾフラン２９３ｍｇ（５０％）を油状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：δ７．２８（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０３７０】
中間体Ｄ：７−メトキシ−２−［２−メチル−（１，３−ジオキソラン）−２−イル］ベンゾフラン−４−カルボキサルデヒドの合成
４−ブロモ−７−メトキシ−２−［２−メチル−（１，３−ジオキソラン）−２−イル］ベンゾフラン（６６６ｍｇ；２．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２１ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気中で−６０℃に冷却し、−６０℃で攪拌下にｔ−ブチルリチウム（２．６ｍＬ；１．７Ｍ）を添加した。混合物を−６０℃で１時間攪拌し、ＤＭＦ（０．８２ｍＬ；１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を添加し、反応物を室温で一夜攪拌した。反応物を重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を集めて水で一回及び塩性溶液で一回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下に留去し、次いでシリカゲルにより酢酸エチル／ヘキサン勾配１０−５０％を用いて精製して７−メトキシ−２−［２−メチル−（１，３−ジオキソラン）−２−イル］ベンゾフラン−４−カルボキサルデヒドを油状物として得た（３９９ｍｇ；７２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：δ１０．１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ、１Ｈ），４．０８（ｍ、７Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）。
【実施例５】
【０３７１】
３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）ピラゾールの合成
【化２１】
2006523719.tif 000022
【０３７２】
水素化ナトリウム（６０％油溶液；１７４ｍｇ；４．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液をアルゴン中で０℃に冷却し、ジエチルホスホリルアセトアルデヒドトシルヒドラゾン（７５９ｍｇ；２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液で処理した。０℃で３０分間攪拌した後、７−メトキシ−２−［２−メチル−（１，３−ジオキソラン）−２−イル］ベンゾフラン−４−カルボキサルデヒド（３８１ｍｇ；１．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加し、反応物を室温で一夜、ついで６５℃で５時間攪拌した。室温に冷却した後、反応物をＮａＨ2ＰＯ4５％水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び塩性溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残査を酢酸エチル／ヘキサン２５−５０％勾配を利用したシリカゲル上でクロマトグラフィ処理して、ジオキサン保護ピラゾール（３０６ｍｇ；７０％）を得た。マスキングされたケトン（３０６ｍｇ）を３Ｍ  ＨＣｌのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に溶解し、室温で２時間攪拌した。溶液を重炭酸ナトリウムで中和し、、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を集めて水で一回及び塩性溶液で一回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に濃縮した。残査をシリカゲルでヘキサン／酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）で精製して３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）ピラゾール（１９２ｍｇ、７４％）を黄色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ、１Ｈ），６．７０（ｄ、１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例６】
【０３７３】
中間体Ｅ：４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシベンツアルデヒドの合成
３，４−ヒドロキシベンツアルデヒド（２０ｇ；１４５ｍｍｏｌ）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム塩（５５．１９ｇ；３６２ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（５．５０ｇ；１３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２００ｍＬ）中で、窒素下５５℃で１６時間攪拌した。ｐＨを１０％ＨＣｌ水溶液を添加して１．０に調整し、ついで酢酸エチル（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。残査をシリカゲルにより酢酸エチル／ヘキサン勾配１０−２０％を用いて精製した。４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシベンツアルデヒドを２４％収率（６．６２ｇ）で単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ６．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４８−６．８５（ｔ，１Ｈ  ＯＣＨＦ2），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ、１Ｈ），７．５５（３，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ）。
【０３７４】
中間体Ｆ：２−｛３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］ピラゾール−１−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール（１９９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（６０％油溶液；５４ｍｇ；１．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間攪拌し、ついでブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０ｍＬ；２．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水で２度及び塩性溶液で１度洗浄した。溶媒を硫酸ナトリウム上で乾燥し、淡黄色の油状物に濃縮し、これを酢酸エチル／ヘキサン勾配２０−５０％を利用したシリカゲルにより精製して、２−｛３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］ピラゾール−１−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色の油（１４５ｍｇ；５３％）として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１１．
【０３７５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ；３００ＭＨｚ）：δ１．４２（ｓ，９Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），３．８−４．０（ｍ，４Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７８−７．２８（ｔ，１Ｈ  ＯＣＨＦ2），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）。
【０３７６】
２−｛３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］ピラゾール−１−イル｝酢酸の合成
【化２２】
2006523719.tif 000023
キラル体
２−｛３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］ピラゾール−１−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７６２ｍｇ；１．８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１１ｍＬ）中で攪拌し、トリフルオロ酢酸（１１ｍＬ）と共に９０分間攪拌して処理した。溶媒を減圧下に除去し、酢酸エチル／水間で分配した。有機層を水で３度及び塩性溶液で１度洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を除去して２−｛３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］ピラゾール−１−イル｝酢酸を半固体（６５７ｍｇ；１００％）として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５５；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）δ２．２５（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，４Ｈ），５．０７（ｍ，２Ｈ），５．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．３１−６．８１（ｔ，１Ｈ  ＯＣＨＦ2），６．６１（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ）。
【０３７７】
２−｛３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］ピラゾール−１−イル｝酢酸は異なる出発原料から同様な方法で合成された。
【実施例７】
【０３７８】
２−｛３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミドの合成
【０３７９】
【化２３】
2006523719.tif 000024
【０３８０】
２−｛３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］ピラゾール−１−イル｝酢酸（８４ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、５℃に冷却し、塩化オキサリル（ジクロロメタン中２Ｍ溶液；０．１３ｍＬ；０．２６ｍｍｏｌ）で処理し、９０分間攪拌した。別のフラスコで２，３−ジフルオロアニリン（０．３５ｍＬ；０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（６０％油溶液；２２ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ）で処理し、９０分間攪拌した。最初のフラスコから溶媒を減圧下に除去した。残査をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、５℃に冷却し、ジフルオロアニリン／水素化物懸濁液で処理し、室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残査を酢酸エチル／水間で分配した。有機層を水及び塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、蒸発して褐色油５７ｍｇを得た。これを調製用薄層クロマトシリカゲル板（２０ｘ２０ｃｍ；２０００ミクロン）上に吸着させ、酢酸エチル／ヘキサン（１：１．ｖ／ｖ）で溶離を行った。生成物は板から掻き取り、シリカゲルを酢酸エチル中に懸濁させ、セライト層で濾過して単離された。溶媒を蒸発させて２−｛３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミドを白色の泡状物（１５ｍｇ；１４％）として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４６；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）δ２．２８（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，４Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，１Ｈ），６．３−６．７（ｔ，１Ｈ  ＯＣＨＦ2），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．８（ｍ，１Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），８．３（ｔ，１Ｈ），９．８（ｓ，１Ｈ）。
【０３８１】
下記の化合物が異なる出発原料から同様の方法で調製された：
Ａ．  ２−｛３−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）−フェニル］ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２−メチルフェニル）アセトアミド］；
Ｂ．  ２−｛３−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）−フェニル］ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド］；
Ｃ．  １−Ｎ−（２−シアノフェニル）−２−｛３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］ピラゾール−１−イル｝アセトアミド；
Ｄ．  ２−｛３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−［２（６−メチルピリジル）アセトアミド］
【実施例８】
【０３８２】
中間体Ｇ：３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル−カルボン酸メチル
３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル−カルボン酸［Ｍａｒｆａｔ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，“インダゾール誘導体及びホスホジエステラーゼＩＶ型及び腫瘍壊死因子生成の抑制剤としての利用”ＴＮＦ，米国特許６，２６２，０４０号］１．３５ｇ（７．１ｍｍｏｌ）、メタノール２．９ｍＬ（７１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ０．９５ｇ（７．８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2６０ｍｌ中の溶液にＥＤＣＩ−ＨＣｌ１．５ｇ（７．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一夜攪拌し、濃縮し、残査を酢酸エチル５０ｍＬに溶解した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ３０ｍＬ、水４０ｍＬ及び塩性溶液４０ｍＬで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。残査をヘキサン中の酢酸エチル勾配３５−５０％を利用したシリカゲル上でのクロマトグラフィによって精製して、２０分間の溶離液として３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル−カルボン酸メチル８６０ｍｇ（４．２ｍｍｏｌ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１１．７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７３（見かけ上ｑ，９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｑ，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３８３】
中間体Ｈ：１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル−カルボン酸メチル
ＮａＨ（鉱物油中６０％）３３７ｍｇ（８．４ｍｍｏｌ）、１５−クラウン−５  １．７ｍＬ（８．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ４２ｍＬを入れたフラスコ中に３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル−カルボン酸メチル８６０ｍｇ（４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、シクロペンチルブロミド１．３５ｍＬ（１２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一夜攪拌した。溶媒を除去し、残査を酢酸エチル４０ｍＬに溶解し、水３０ｍＬ及び塩性溶液３０ｍＬで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。残査をＳｉＯ2上でのカラムクロマトグラフィによって精製し、最初の化合物が溶離するまでヘキサン中の酢酸エチル勾配を１０％段階的に増加し、ついでヘキサン中の酢酸エチル５０％として１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル−カルボン酸メチル６６２ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）を透明油として得ると共に２−（シクロペンチル−３−エチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル−カルボン酸メチル１４４ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）を黄色油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），５．０（ｐｍＪ−７．５Ｈｚ、１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３８４】
中間体Ｉ：１−シクロペンチル−３−エチル−６−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾール
ＤＩＢＡＬ（１０ｍＬ，トルエン中１Ｍ）を、１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル−カルボン酸メチル８８６ｍｇ（３，２５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2３２ｍＬ中の溶液に−５０℃において攪拌下に徐々に加えた。反応物を−５０℃において１時間攪拌し、ＭｅＯＨ４ｍＬを徐々に加えて反応を停止させ、ついで攪拌下にロッシェル塩飽和溶液と酢酸エチル（各６０ｍＬ）の混合物に攪拌下に注いだ。室温に於いて両層が透明となるまで攪拌を継続した。有機層を分離して水相を酢酸エチル３ｘ４０ｍＬで抽出した。有機分を合わせ、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。化合物をＳｉＯ2上でのカラムクロマトグラフィによってＥｔＯＡｃのヘキサン中１：４溶液を溶離剤として精製し、１−シクロペンチル−３−エチル−６−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾールを透明油４２７ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），４．９２（ｐ、Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３８５】
中間体Ｊ：１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル−カルボキサルデヒド
１−シクロペンチル−３−エチル−６−ヒドロキシメタノール−１Ｈ−インダゾール４２７ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3５８ｍＬ中の溶液にＭｎＯ2２．１ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で６時間攪拌し、固形物を濾過して除去し、濾液を濃縮した。残査をＳｉＯ2上でのカラムクロマトグラフィによって酢酸エチルの３％ヘキサン溶液を溶離剤として精製し、１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル−カルボキサルデヒド３３２ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）を透明油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３８６】
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール
水素化ナトリウム（６０％鉱物油溶液）１６５ｍｇ（４．１２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ４ｍＬを入れたフラスコをアルゴン中で０℃に冷却した。ジエチルホスホリルアセトアルデヒドトシルヒドラゾン７１６ｍｇ（２．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ７ｍＬ溶液を５分間で添加した。溶液を０℃で３０分間攪拌した後、１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル−カルボキサルデヒド３３２ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ４．５ｍＬ溶液を添加した。氷浴を除き、溶液を室温で４時間、ついで６５℃で一夜攪拌した。反応物を室温に冷却した後、ＮａＨ2ＰＯ4５％水溶液５０ｍＬに注ぎ、酢酸エチル３ｘ２５ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、ヘキサン中の酢酸エチル勾配１０−５０％を利用したシリカゲル上でのクロマトグラフィによって精製して、２０分間に１−シクロペンチル−３−エチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール１８５ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を白色泡状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８，３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｍ，４Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例９】
【０３８７】
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール
【化２４】
2006523719.tif 000025
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール３１．８ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１ｍＬ中の溶液を、ＮａＨ（鉱物油中６０％）１２．９ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ１ｍＬを入れたフラスコ中に加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。ついで２，３−ジフルオロベンジルブロミド４３μＬ（０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１ｍＬ中溶液を加え、反応物を室温で一夜攪拌した。混合物を水１０ｍＬおよび酢酸エチル１０ｍＬの混合物に注いだ。有機層を水２ｘ１０ｍＬ及び塩性溶液１ｘ１０ｍＬで洗浄した。ついで有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。シリカ４ｇを使用したカラムクロマトグラフィによる精製において、１０分間にヘキサン中の酢酸エチルを５％から１０％の勾配として３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール６６２ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ，収率５２％）を透明油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８，３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．０４（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｓ，４Ｈ），１．９８（ｓ，２Ｈ），１．７５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３８８】
下記の化合物が異なる出発原料から同様の方法で調製された
Ａ．  ３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
Ｂ．  ３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
Ｃ．  ３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（２−メチルスルホニルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
Ｄ．  ３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール。
【実施例１０】
【０３８９】
２−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１，３−ジチアンの合成
【０３９０】
【化２５】
2006523719.tif 000026
【０３９１】
４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシベンツアルデヒド（８．３７ｇ；３７．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解し、１，３−プロパンジオール（１１．３ｍＬ；１１３ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素エーテレート（０．６ｍＬ）を添加した。反応混合物は軽度に発熱性となり、混濁した。ＬＣ−ＭＳによって反応を監視したところ、完全な変換には９０分を要した。反応物を水３０ｍＬ及び塩性溶液３０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮した。残査をエーテルで粉砕すると白色固体が得られ、これを濾集乾燥して２−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１，３−ジチアン９．０９ｇ（７７％）が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）δ１．８５−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．０−３．１（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９−４．１（ｍ，４Ｈ），４．９５−５．００（ｍ，１Ｈ），５．１（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．２．
【実施例１１】
【０３９２】
２−｛２−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１，３−ジチアン−２−イル｝プロパノールの合成
【化２６】
2006523719.tif 000027
固形の２−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１，３−ジチアン（２．５ｇ；８ｍｍｏｌ）を、攪拌棒、隔壁、及び不活性ガス管を備え炉で乾燥したフラスコに装入した。乾燥したテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を加え、アセトニトリル／ドライアイス浴を使用して−４０℃で攪拌した。生じる溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ；４．２ｍＬ；１０．４ｍｍｏｌ）を注射器から１５分間で添加した。−４０℃で３０分間攪拌した後、ＨＭＰＡ（１．４ｍＬ；８ｍｍｏｌ）を２分間で注入し、１０分間攪拌してからプロピレンオキシド（０．６２ｍＬ；８．８ｍｍｏｌ）を迅速に添加した。−４０℃で１時間攪拌した後、反応を水性塩化アンモニウム（５ｍＬ）で停止し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（７０ｍＬ）で抽出した。有機層を水２５ｍＬ及び塩性溶液２５ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、蒸発させて粘性の黄色油３．５ｇを得た。粗アルコールをシリカ上でのフラッシュコロマトグラフィに酢酸エチル／ヘキサン勾配２０−６０％を使用して精製して無色の粘性油を得た（２．７ｇ；９１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）δ１．１（ｄ，３Ｈ），２．０−２．５（ｍ，７Ｈ），２．７５（ｍ，４Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．９−４．１（ｍ，５Ｈ），５．０（ｍ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．２．
【０３９３】
下記の化合物が異なる出発原料から同様の方法で調製された：
１−２−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１，３−ジチアン−２−イル｝ブタン−２−オール。
【実施例１２】
【０３９４】
１−｛２−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１，３−ジチアン−２−イル｝プロパン−２−オンの合成
【０３９５】
【化２７】
2006523719.tif 000028
【０３９６】
１−｛２−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１，３−ジチアン−２−イル｝プロパン−２−オール（１５８ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中で攪拌し、デス・マーチンのペリオジナン（ジクロロメタン中１５％溶液；３５６ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５分間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、残査をシリカゲルカラムに装入し、酢酸エチル／ヘキサン勾配２０−６０％で溶離した。生成物は油として単離された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）δ２．０（ｓ，３Ｈ），２．１−２．５（ｍ，４Ｈ），２．８（ｍ，４Ｈ），３．２（ｓ，２Ｈ），３．８−４．２（ｍ，７Ｈ），５．０（ｍ，１Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．１．
【０３９７】
下記の化合物が異なる出発原料から同様の方法で調製された：
１−２−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１，３−ジチアン−２−イル｝ブタン−２−オン。
【０３９８】
実施例１２の他の方法
１−｛２−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１，３−ジチアン−２−イル｝プロパン−２−オール（１１９ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中で攪拌し、デス・マーチンのペリオジナン（ジクロロメタン中１５％溶液；１７３ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間攪拌した。沈殿の生成時に、ヘキサン／酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）を使用した薄層クロマトグラフィ分析によって反応が完結したことを確認した。反応物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、水性重炭酸ナトリウムおよび塩性溶液２０ｍＬずつで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して粗製油を得、これを実施例７と同様に使用した。
【実施例１３】
【０３９９】
１−（２−メトキシベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０４００】
【化２８】
2006523719.tif 000029
【０４０１】
１−｛２−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１，３−ジチアン−２−イル｝プロパン−２−オン（１１５ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中に再溶解し、２−メトキシベンジルヒドラジンジヒドロクロリド（１４４ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ（４Ａ；５００ｍｇ）によって処理した。反応物を１００℃に２時間加熱し、ついで室温に冷却した。モレキュラーシーブを濾過によって除去し、濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水及び塩性溶液２０ｍＬずつで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮して油状物とした。生成物ををシリカゲル上でのフラッシュコロマトグラフィに酢酸エチル／ヘキサン勾配２０−５０％を使用して１−（２−メトキシベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール５７ｍｇ（４５％）を黄色泡状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）δ１．７−２．０（ｍ，２Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），３．６−４．０（ｍ，１０Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ），６．６（ｍ，１Ｈ），６．７（ｄ，１Ｈ），６．８−７．０（ｍ，４Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．３．
【０４０２】
下記の化合物が異なる出発原料から同様の方法で調製された：；
１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール；
１−シクロヘキシル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
１−（１−ブチル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−フルオロフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
１−（４−クロロフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
３−エチル−１−（２−メトキシベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−シクロヘキシル−３−エチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−ベンジル−３−エチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３−エチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル；
【０４０３】
１−（２，３−ジメチルフェニル）−３−エチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−エチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３−エチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−ベンゾチアゾリル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２，３−ジメチルフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１−（２−キノキサリニル）−１Ｈ−ピラゾール；
【０４０４】
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−メトキシカルボニル−３−チエニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
１−［２−（６−フルオロピリジル）］−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−［２−（６−クロロピリジル）］−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール。
【実施例１４】
【０４０５】
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０４０６】
【化２９】
2006523719.tif 000030
【０４０７】
２−｛４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル−５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキソボリナン（８７ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（６５ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（３７ｍｇ；０．００４ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3２Ｍ水溶液（０．２ｍＬ）及びＤＭＥ：Ｈ2Ｏ：ＥｔＯＨの７：３：２混合物から成る溶媒３ｍＬを２．０−５．０ｍＬスミス法容器に装入した。これを封印し、パーソナル・ケミストリー・エムリース・オプティマイザー内に置き、３０秒間攪拌し、ついで１４０℃に１２０秒間加熱した。ついで溶液を水１０ｍＬ及び酢酸エチル１０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。精製をヘキサン中酢酸エチル１０−５０％の勾配溶離を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって行い、１−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール７２ｍｇ（７９％）を透明油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，１Ｈ），７．１−６．８（ｍ，５Ｈ），６．７（ｄ，１Ｈ），６．３（ｄ，１Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），４．０−３．８（ｍ，７Ｈ），２．１−２．０（ｍ，２Ｈ）。（Ｍ＋１）＝３８７．２。
【０４０８】
下記の化合物が異なる出発原料から同様の方法で調製された：
【０４０９】
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−フルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（３−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（３−フルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（３，５−ジメトキシベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
【０４１０】
１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（３−メトキシベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（４−フルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−（３−フルオロ４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−（３−フルオロ４−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（４−フルオロベンジル）−５−（３−フルオロ４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール。
【実施例１５】
【０４１１】
２−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナンの合成
【０４１２】
【化３０】
2006523719.tif 000031
【０４１３】
１−ブロモ−４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシベンゼン（５００ｍｇ；１．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍＬを入れたフラスコに加えた。これをアルゴン中で−７８℃に冷却し、ブチルリチウム（１．５ｍＬ；２．５Ｍ）を徐々に添加した。混合物を−７８℃で１．５時間攪拌し、ホウ酸トリメチル（０．４１ｍＬ；３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍＬ溶液を添加し、混合物を一夜かけて室温とした。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液２０ｍＬとジエチルエーテル２０ｍＬを添加して反応を停止した。有機層を水で一回及び塩性溶液で一回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残査をトルエン１８ｍＬに溶解し、２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール２７０ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）を加えた。これを加熱して４時間還流し、濃縮し、ヘキサンで希釈した。不溶物をヘキサンで３回洗浄した。有機層を併せて除き、生成物をヘキサン中酢酸エチル１０−１００％の勾配溶離を用いたカラムクロマトグラフィによって精製して、２−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン１９８ｍｇ（３５％）を透明油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：δ７．４（ｄ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），５．０（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ、３Ｈ），３．９−３．８（ｍ、４Ｈ），３．７（ｓ，４Ｈ），２．１（ｍ、２Ｈ），１．０（ｓ，６Ｈ）。
【実施例１６】
【０４１４】
１−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］エタノールの合成
【０４１５】
【化３１】
2006523719.tif 000032
【０４１６】
４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシベンツアルデヒド１．７ｇ（７．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ７５ｍＬを入れたフラスコをアルゴン中で−７８℃に冷却し、ＭｅＭｇＣｌ５．０ｍＬ（３Ｍ）を徐々に添加した。反応物を室温で１２時間攪拌し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液１００ｍＬを添加して反応を停止した。水層を酢酸エチル３ｘ５０ｍＬで抽出し、有機抽出物を併せてＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中酢酸エチル５０−１００％の勾配溶離を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］エタノール１．４６ｇ（８０％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：δ６．９（ｍ，３Ｈ），５．０（ｍ，１Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），４．０−３．８（ｍ，４Ｈ），３．８（ｓ、３Ｈ），２．１（ｍ、２Ｈ），１．４（ｄ，３Ｈ）。（Ｍ−Ｈ2Ｏ＋１）＝２２１．２。
【実施例１７】
【０４１７】
１−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］エタノンの合成
【０４１８】
【化３２】
2006523719.tif 000033
【０４１９】
クロロクロム酸ピリジウム（２．８ｇ；１２．３ｍｍｏｌ）を、１−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］エタノール１．４６ｇ（６．１ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2６５ｍＬを入れたフラスコに加えた。混合物を１時間室温で攪拌し、固体をシリカゲルで濾別して酢酸エチル２００ｍＬで洗浄した。溶媒を除去し、残査をヘキサン中酢酸エチル２０−５０％の勾配溶離を用いたカラムクロマトグラフィによって精製して、１−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］エタノン１．２ｇ（８３％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：δ７．５（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），４．０−３．９（ｍ、３Ｈ），３．８（ｍ、４Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ）。（Ｍ＋１）＝２３７．２。
【実施例１８】
【０４２０】
３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−オキソプロピオンアルデヒドの合成
【０４２１】
【化３３】
2006523719.tif 000034
【０４２２】
水素化ナトリウム（６０％鉱物油懸濁液；２１０ｍｇ；５．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ４ｍＬ中懸濁液をアルゴン中でギ酸エチル０．４ｍＬ（４．７７ｍｍｏｌ）および１−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］エタノン９３９ｍｇ（３．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２ｍＬ溶液によって順次処理した。生成する混合物を室温で４時間攪拌し、ついで０．５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル３ｘ１０ｍＬで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。ヘキサン中酢酸エチル２０−５０％の勾配溶離を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−オキソプロピオンアルデヒド２１８ｍｇ（２１％）を黄色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：δ８．０（ｓ，１Ｈ），７．６−７．５（ｍ，２Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），６．１（ｄ、１Ｈ），５．０（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，４Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ）。（Ｍ＋１）＝２６５．２。
【０４２３】
下記の化合物が異なる出発原料から同様の方法で調製された：
４，４，４−トリフルオロ１−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝ブタン−１，３−ジオン；
１−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１，３−ジオンブタン酸エチル。
【実施例１９】
【０４２４】
３−ジメチルアミノ−１−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］プロペノンの合成
【０４２５】
【化３４】
2006523719.tif 000035
【０４２６】
１−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］エタノン４４０ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１５ｍＬ中溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒドジメチルアセタール０．３０ｍＬ（２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。生成する混合物を１４０℃に１６時間加熱し、ついで室温に冷却して水２５ｍＬで反応を停止した。混合物を酢酸エチル４ｘ２５ｍＬで抽出し、有機抽出液を併せてＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ＣＨ2Ｃｌ2１００％からＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝９０：１０：５への勾配溶離を用いて精製して、３−ジメチルアミノ−１−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］プロペノン２５７ｍｇ（５６％）を黄色油として、また出発原料のケトン１１５ｍｇを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：δ８．０（ｓ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），６．９（ｄ、１Ｈ），５．７（ｄ，１Ｈ），５．１（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，３Ｈ），３．９（ｓ，４Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ）。（Ｍ＋１）＝２９２．１。
【実施例２０】
【０４２７】
１−（４−メトキシフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０４２８】
【化３５】
2006523719.tif 000036
【０４２９】
３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−オキソプロピオンアルデヒド（４５ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（３６ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）、及びエタノール１．７ｍＬを０．５−２．０ｍＬスミス法容器に装入した。これを封印し、パーソナル・ケミストリー・エムリース・オプティマイザー内を使用して１４０℃に３００秒間加熱した。溶媒を除去し、精製をヘキサン中酢酸エチル２０−１００％の勾配溶離を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって行い、１−（４−メトキシフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール４０ｍｇ（６５％）を褐色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），６．９（ｍ，４Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），６．４（ｄ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），３．９−３．７（ｍ，１０Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ）。（Ｍ＋１）＝３６７．２。
【０４３０】
下記の化合物が異なる出発原料から同様の方法で調製された：
１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル；
１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール；
［５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル；
［５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸；
［５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸イソプロピル；
１−（３−フルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール；
１−シクロヘキシル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール。
【０４３１】
１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル；
１−（４−メトキシフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（４−フルオロフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（４−ブロモフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−ベンゾチアゾリル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−（３−フルオロ４−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−メトキシフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−［２−（６−フルオロピリジル）］−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール。
【実施例２１】
【０４３２】
１−（４−メトキシフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０４３３】
【化３６】
2006523719.tif 000037
【０４３４】
３−ジメチルアミノ−１−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］プロペノン（４６１ｍｇ；１．６ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（３０４ｍｇ；１．７４ｍｍｏｌ）、及びエタノール５ｍＬを２．０−５．０ｍＬスミス法容器に装入した。これを封印し、パーソナル・ケミストリー・エムリース・オプティマイザー内を使用して１４０℃に３００秒間加熱し、水１０ｍＬで反応を停止し、水相を酢酸エチル３ｘ１０ｍＬで抽出した。有機抽出液を併せてＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中酢酸エチル２０−１００％の勾配溶離を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１−（４−メトキシフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール４３６ｍｇ（７５％）を褐色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）δ７．６（ｄ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），６．９（ｍ，４Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），６．４（ｄ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），３．９−３．７（ｍ，１０Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ）。（Ｍ＋１）＝３６７．２。
【０４３５】
下記の化合物が異なる出発原料から同様の方法で調製された：
１−ベンジル−５−（３−フルオロ４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
２−｛−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝カルボン酸エチル；
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（４−カルボキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（４−カルボキシフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール。
【実施例２２】
【０４３６】
５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０４３７】
【化３７】
2006523719.tif 000038
【０４３８】
５−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（６１．８ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍＬ中溶液を−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（０．４７ｍＬ；ヘプタン中１．７Ｍ）を徐々に添加した。混合物を−７８℃で１．５時間攪拌し、塩化亜鉛（１．５６ｍＬ；０．５ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で１５分間攪拌した後、室温に加温した。４−ブロモ−２−シクロペンチルオキシ−１−メトキシベンゼン（１４８ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（３５ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１ｍｌ中に含む溶液を加え、反応物を６０℃に１２時間加熱した。混合物を酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、有機層を塩化アンモニウム飽和溶液１０ｍＬ、水２０ｍＬおよび塩性溶液２０ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中酢酸エチル２０−５０％の勾配溶離を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製を行って、５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール３１ｍｇを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：δ７．３（ｍ，５Ｈ），６．８（ｍ，２Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），１．７−１．５（ｍ，８Ｈ）。（Ｍ＋１）＝３４９．１。
【０４３９】
下記の化合物が異なる出発原料から同様の方法で調製された：
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール。
【実施例２３】
【０４４０】
｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸の合成
【０４４１】
【化３８】
2006523719.tif 000039
【０４４２】
｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル｝酢酸エチルエステル（２３９ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ）を、ＫＯＨ３５ｇを水２５ｍＬに溶解した溶液に溶解した。
【０４４３】
反応混合物をメタノール１００ｍＬで希釈し、１００℃に加熱し、ついで室温に冷却した。１Ｎ  ＨＣｌで酸性とすると白色固体が生じ、これを濾別して｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸１００ｍｇを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：δ６．９（ｓ，２Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），４．９（ｍ，４Ｈ），４．０（ｓ，４Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），２．２（ｓ，２Ｈ）。（Ｍ＋１）。
【０４４４】
下記の化合物が異なる出発原料から同様の方法で調製された：
１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；
１−（４−カルボキシベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（４−カルボキシベンジル）−５−（３−フルオロ４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール。
【実施例２４】
【０４４５】
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル｝アセトアミドの合成
【０４４６】
【化３９】
2006523719.tif 000040
【０４４７】
｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル｝酢酸（５０ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍＬ中溶液をＨＯＢｔ（３３ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３８ｕＬ；０．２２ｍｍｏｌ）、３−フルオロアニリン（２１ｕＬ；０．２２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（３８ｕＬ；０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、ついで室温で１６時間攪拌した。反応物を酢酸エチル１０ｍＬで希釈し、有機層を分離して水１０ｍＬ、１Ｎ  ＨＣｌ１０ｍＬ飽和ＮａＨＣＯ3、および塩性溶液１０ｍＬで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。ヘキサン中酢酸エチル１０％を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製を行って、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル｝アセトアミド２１ｍｇを白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：δ８．６（ｓ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．１−７．０（ｍ，３Ｈ），７．０−６．８（ｍ，２Ｈ），６．８（ｍ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．０（ｍ，１Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ），４．０−３．９（ｍ，７Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ）。
【０４４８】
下記の化合物が異なる出発原料から同様の方法で調製された：
Ｎ−シクロプロピル−２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−フェニル−２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝アセトアミド。
【実施例２５】
【０４４９】
２−｛１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝プロパン−２−オールおよび１−｛１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝エタノンの合成
【０４５０】
【化４０】
2006523719.tif 000041
【０４５１】
１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−カルボン酸エチルエステル（１４４ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３ｍＬに溶解した溶液をアルゴン中で−７８℃に冷却し、ＭｅＭｇＣｌ（０．３４ｍＬ；３．０Ｍ）を徐々に添加した。溶液を２時間で室温まで加温し、ついでＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液１０ｍＬを添加した。混合物を酢酸エチル３ｘ１０ｍＬで抽出し、有機抽出物を併せてＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中酢酸エチル２０−５０％の勾配溶離を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、２−｛１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝プロパン−２−オール（Ａ）５５ｍｇを透明油として、また１−｛１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝エタノン（Ｂ）２０ｍｇを透明油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）  Ａ：δ７．３（ｍ，３Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．９（ｍ，２Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．０−３．７（ｍ，７Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．６（ｓ，６Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）  Ｂ：δ７．３（ｍ，３Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．９（ｓ，２Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．０−３．７（ｍ，７Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ）。（Ｍ＋１）Ａ：４０９．２，Ｂ：３９３．２。
【実施例２６】
【０４５２】
｛１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタノールの合成
【０４５３】
【化４１】
2006523719.tif 000042
【０４５４】
１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（６２ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３ｍＬに溶解した溶液をアルゴン中で０℃に冷却した。ＬＡＨ（０．２５ｍＬ；１Ｍ）を添加し、１時間攪拌後、メタノール５ｍＬおよび０．１Ｎ  ＨＣｌ５ｍＬを徐々に添加して反応を停止した。水相を酢酸エチル２ｘ１０ｍＬで抽出し、有機抽出物を濃縮した。ヘキサン中酢酸エチル５０−１００％の勾配溶離を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、｛１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタノール２０ｍｇを透明油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：δ７．３（ｍ，３Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），６．９（ｍ，２Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），３．９−３．７（ｍ，７Ｈ），２．５（ｓ，１Ｈ），２．０−１．４（ｍ，２Ｈ）。（Ｍ＋１）３８１．２。
【０４５５】
下記の化合物が異なる出発原料から同様の方法で調製された：
１−（２−ヒドロキシエチル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール。
【実施例２７】
【０４５６】
５−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
工程１：２−（２，６−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール
１−ヒドロキシピラゾール（４９．３ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ；１．０当量）を、無水ＣＨＣｌ3約１−２ｍＬに溶解した２，６−ジフルオロベンジルブロミド１６５．８ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ；１．３６当量）と混合した。混合物を凝縮器を有さない密閉フラスコ内の不活性雰囲気中で８０℃に１８時間加熱した。残査をＨＣｌ３７％水溶液とトルエンとの間で分配した。トルエン分を集めてＨＣｌ３７％水溶液で再び抽出した。ＨＣｌ水溶液を併せて５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ約、１１−１２に中和し、ＣＨＣｌ3３ｘ３０ｍＬで逆抽出を行った。有機層を併せて塩性溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下に濃縮して２−（２，６−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール８６．３ｍｇ（収率７０．１％）を茶褐色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：δ７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｔ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．１１（ｔ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２．００Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋１＝２１１．２。
【０４５７】
工程２：５−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール（８１．２ｍｇ；０．３８６ｍｍｏｌ；１．０当量）を焔で乾燥した２５ｍＬ丸底フラスコ中でアルゴン下に無水ＣＨＣｌ3５ｍＬと合わせ、氷水浴中で冷却した。ＰＯＢｒ3（３９８．１ｍｇ；１．３９ｍｍｏｌ；３．６０当量）をＣＨＣｌ3３ｍＬに溶解した溶液を注射器で少量ずつ１時間にわたって攪拌下に添加した。反応液を室温に加温し、１６時間攪拌した。ＣＨＣｌ3を真空中で除去し、生じる橙色混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で中和し、ジエチルエーテル３ｘ３０ｍＬで抽出した。エーテル分を併せて塩性溶液で洗浄し、Ｎｓ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮して５−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール１０１．５ｍｇ（収率９６．７％）を橙吸湿性褐色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：δ７．５１（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｔ，２Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋１＝２７３．１，２７５．１。
【０４５８】
下記の化合物が異なる出発原料から同様の方法で調製された：
５−ブロモ−１−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−ブロモ−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−ブロモ−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−ブロモ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−ブロモ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−ブロモ−１−（３−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−ブロモ−１−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−ブロモ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−ブロモ−１−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−ブロモ−５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール；
５−ブロモ−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−ブロモ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール。
【実施例２８】
【０４５９】
４型ホスホジエステラーゼのインビトロ測定
酵素の調製
ヒトＰＤＥ４は組み替え酵素を発現したバクロウィルス感染Ｓｆ９細胞から得られた。ｈＰＤＥ−４Ｄ６をコード化したｃＤＮＡはバクロウィルスベクトルにサブクローン化された。昆虫細胞（Ｓｆ９）をバクロウィルスに感染させ、細胞をプロテインが発現するまで培養した。バクロウィルス感染細胞を溶解し、溶解液をｈＰＤＥ−４Ｄ６酵素源として使用した。酵素はＤＥＡＥイオン交換クロマトグラフィによって部分的に精製された。この工程は他のＰＤＥ−４酵素をコード化したｃＤＮＡを使用して反復することが出来る。
【０４６０】
測定法：
４型ホスホジエステラーゼは環状アデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）を５’−アデノシンモノホスフェートに変換する。ヌクレオチダーゼは５’−ＡＭＰをアデノシンに変換する。従ってＰＤＥ４とヌクレオチダーゼを組み合わせた活性はｃＡＭＰをアデノシンに変換する。アデノシンは中性アルミナカラムによってｃＡＭＰから直ちに分離される。ホスホジエステラーゼ抑制剤はこの測定に於いてｃＡＭＰからアデノシンへの変換を阻害し、従ってＰＤＥ４抑制剤はアデノシン量の減少をもたらす。
【０４６１】
ｈＰＤＥ−４Ｄ６発現細胞溶解液（４０μｌ）を測定混合物５０μｌ及び抑制剤１０μｌと合わせ、１２分間室温で培養した。測定成分の最終濃度は酵素０．４μｇ、トリスＨＣｌ（ｐＨ７．５）１０ｍＭ、ＭｇＣｌ2１０ｍＭ、ｃＡＭＰ３ｕＭ、５’−ヌクレオチダーゼ０．００２Ｕ、及び［３Ｈ］ｃＡＭＰ３ｘ１０4ｃｐｍであった。反応は沸騰した５ｍＭ  ＨＣｌ  １００μｌを加えて停止した。反応混合物７５μｌずつを各ウェルからアルミナカラム（マルチプレート、ミリポア社）に移した。標識化アデノシンを２０００ｒｐｍで１５分間回転させてオプチプレートに溶離し、各ウェルについてシンチレーション液１５０μｌをオプチプレートに加えた。プレートを封止し、約３０分間振とうし、［3Ｈ］アデノシンのｃｐｍをパッカード・トップカウンター社の９６型カウンターによって測定した。
【０４６２】
被験化合物は１００％ＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯの最終濃度が０．１％となるように被験液中に希釈された。ＤＭＳＯはこの濃度では酵素活性に影響を与えない。アデノシン量の減少はＰＤＥ活性の抑制を示している。この方法は本発明の化合物をＰＤＥ４抑制能力についてのスクリーニングに使用することが出来る。化合物を０．１ｎＭから１０，０００ｎＭの６乃至１２個の濃度についてスクリーニングを行い、薬剤濃度を3Ｈ−アデノシン濃度に対してプロットすることによってｐＩＣ50値を求めることが出来る。ｐＩＣ50値を推定するのにプリズム（登録商標）を使用することが出来る。
本発明の化合物は測定ＩＣ値１０−５０００ｎＭの範囲で活性を示す。
【実施例２９】
【０４６３】
ラットにおける受動的回避行動、学習及び記憶のインビボ試験
試験は文献記載の如く実施しうる［Ｚｈａｎｇ，Ｈ．−Ｔ．，Ｃｒｉｓｓｍａｎ，Ａ．Ｍ．，Ｄｏｒａｉｒａｊ，Ｎ．Ｒ．，Ｃｈａｎｄｌｅｒ，Ｌ．Ｊ．，ａｎｄＯ‘Ｄｏｎｎｅｌｌ，Ｊ．Ｍ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，２３，１９８−２０４］。装置（Ｅ１０−１６ＳＣ型、コルボーン・インストルメンツ、アレンタウン、ＰＡ）は二区画の部屋を有し、照明された区画が落とし戸を介して暗い区画に接続されている。暗い区画の床はステンレス棒から成り、定電流源から足への電気ショックを与えることが出来る。実験グループはすべて実験開始の前日に装置に最初に飼育させられる。訓練中、ラット（スプラーク−ダウリー（ハーラン）種の雄、重量２５０−３５０ｇ）を照明された区画に入れ、落とし戸を上げる前１分間閉じた落とし戸と反対の方向を向かせる。暗い区画に入る傾向を記録する。ラットが暗い区画に入った後、落とし戸を閉じて０．５ｍＡの電気ショックを３秒間与える。２４時間後にラットに被験化合物又は食塩水０．１ｍｇ／ｋｇを投与し、その３０分後に食塩水又は被験化合物（投与量０．１乃至２．５ｍｇ／ｋｇ）を注射し、その３０分後に持続性試験が開始される。ラットを、落とし戸が開いた状態で照明された区画に入れる。暗い区画に入る傾向を１８０秒に到るまで記録し、この時点で試験を終了とする。
【０４６４】
データはすべて分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって解析され、キューマン・クールス試験法によって個別の比較を行った。通常のラットでは照明された区画から暗い区画に移るのに要する時間は３０秒未満であった。
【実施例３０】
【０４６５】
ラットの放射状アーム迷路試験、学習及び記憶のインビボ試験
試験は文献記載の如く実施しうる［Ｚｈａｎｇ，Ｈ．−Ｔ．，Ｃｒｉｓｓｍａｎ，Ａ．Ｍ．，Ｄｏｒａｉｒａｊ，Ｎ．Ｒ．，Ｃｈａｎｄｌｅｒ，Ｌ．Ｊ．，ａｎｄＯ‘Ｄｏｎｎｅｌｌ，Ｊ．Ｍ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，２３，１９８−２０４］。最初の飼育から５日間、ラット（スプラーク−ダウリー（ハーラン）種の雄、重量２５０−３５０ｇ）を８本アームの放射状迷路（各アームは６０ｘ１０ｘ１２ｃｍ（高さ）であり、迷路は床面から７０ｃｍの高さ）に入れ２日間馴らした。ついで各ラットを迷路の中心に５分間入れ、食餌ペレットを食餌穴の近くに置き、ついで次の日にはアーム端部の穴に置く。１日に２回実施できる。次に任意に選択した４個のアームにそれぞれ食餌ペレットを置く。ラットを中央のプラットホーム（直径２６ｃｍ）に１５秒間拘束し、その後迷路内を自由に運動させて食餌ペレットをすべて採取するかあるいはそれ以前に１０分間が経過するかといずれかとされる。４個の因子を記録する：１）作業記憶の誤り：即ち同一試験中に以前に訪問した餌付きアームへの立ち入り；２）参照記憶の誤り：即ち餌のないアームへの立ち入り；３）３）全アームへの立ち入り；及び４）試験時間（秒）：即ち迷路内の全ての食餌ペレット採取に要した時間。作業記憶の誤りがゼロであり、参照記憶の平均誤りが５回の連続試験に於いて１未満の場合、このラットは薬剤試験を開始することが出来る。被験化合物又は食塩水を注射してから１５分後に担体または被験物を投与し、これは試験４５分前とされる。実験は、迷路外に数個の視覚的手がかりを置いた明るい部屋で行われる。
【０４６６】
データはすべて分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって解析され、キューマン・クールス試験法によって個別の比較を行った。
【０４６７】
前記の実施例はこれらに使用された本発明の一般的又は特定的反応剤及び／又は操作条件を取り替えても同様な結果が得られる。
【０４６８】
以上本発明を製造及び特定の化合物について説明したが、本発明の範囲を逸脱すること無しに本発明に変形及び変更を行いうることは明らかである。本明細書を更に理解すれば、当業者には本発明の更なる態様、目的並びに利点が明らかとなろう。
【国際調査報告】
2006523719.tif 000045
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2006523719.tif 000048
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