(57)【要約】本発明は、本明細書及び請求の範囲と同義の３Ｈ−キナゾリン−４−オン誘導体、その製造方法、これらを含む医薬組成物並びに選択的モノアミンオキシダーゼＢインヒビターとしてのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006513177.tif 000013
［式中、
Ｒ1は、−（ＣＨ2）n−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6；−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7；−（ＣＨ2）n−ＮＲ5Ｒ6；−（ＣＨ2）n−ＣＮ；−（ＣＨ2）n−ＯＲ8；又はフェニル（非置換であるか、又はハロゲン及びフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルから選択される１〜３個の置換基により置換されている）であり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル又はベンジルであり；
Ｒ4は、ハロゲン、フルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ又はフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであり；
Ｒ5及びＲ6は、相互に独立に、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ7は、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ8は、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
ｍは、１、２又は３であり；そして
ｎは、０、１又は２である］で示される化合物、並びに薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｒ1が、−（ＣＨ2）n−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6；−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7；−（ＣＨ2）n−ＮＲ5Ｒ6；−（ＣＨ2）n−ＣＮ；−（ＣＨ2）n−ＯＲ8；又はフェニル（非置換であるか、又はハロゲン及びフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルから選択される１〜３個の置換基により置換されている）であり；
Ｒ2が、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ3が、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル又はベンジルであり；
Ｒ4が、ハロゲン、フルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ又はフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであり；
Ｒ5及びＲ6が、相互に独立に、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ7が、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ8が、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
ｍが、１、２又は３であり；そして
ｎが、０、１又は２である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−アセトアミド、
２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−プロピオンアミド、
２−［７−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−アセトアミド、
２−［７−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−プロピオンアミド、
２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−アセトアミド、
２−［２−シクロプロピル−７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−アセトアミド、
７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−（２−メトキシ−エチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
７−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−（２−メトキシ−エチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−（２−メトキシ−エチル）−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−（２−アミノ−エチル）−７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１：２塩酸塩、
３−（３−アミノ−プロピル）−７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１：２塩酸塩、
３−（２−アミノ−エチル）−７−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１：１塩酸塩、及び
塩化２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−エチル−アンモニウム
から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩の製造方法であって、式（IV）：
【化２】
2006513177.tif 000014
［式中、
Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル又はベンジルであり；
Ｒ4は、ハロゲン、フルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ又はフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであり；そして
ｍは、１、２又は３である］で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化３】
2006513177.tif 000015
［式中、
Ｒ1は、−（ＣＨ2）n−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6；−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7；−（ＣＨ2）n−ＮＲ5Ｒ6；−（ＣＨ2）n−ＣＮ；−（ＣＨ2）n−ＯＲ8；又はフェニル（非置換であるか、又はハロゲン及びフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルから選択される１〜３個の置換基により置換されている）であり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ5及びＲ6は、相互に独立に、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ7は、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ8は、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；そして
ｎは、０、１又は２である］で示される化合物と反応させること、及び場合により生じた式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む方法。
【請求項５】
モノアミンオキシダーゼＢインヒビターが介在する疾患の治療及び予防用の、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
【請求項６】
アルツハイマー病及び老年性認知症の治療及び予防用の、請求項５記載の医薬。
【請求項７】
請求項４記載の方法により製造される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項８】
疾患の治療又は予防のための、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容しうるその塩。
【請求項９】
モノアミンオキシダーゼＢインヒビターが介在する疾患の治療及び予防用の医薬の製造のための、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容しうるその塩の使用。
【請求項１０】
疾患が、アルツハイマー病又は老年性認知症である、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３Ｈ−キナゾリン−４−オン誘導体、その製造方法、これらを含む医薬組成物及び選択的モノアミンオキシダーゼＢインヒビターとしてのその使用に関する。
【０００２】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化４】
2006513177.tif 000002
【０００４】
［式中、
Ｒ1は、−（ＣＨ2）n−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6；−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7；−（ＣＨ2）n−ＮＲ5Ｒ6；−（ＣＨ2）n−ＣＮ；−（ＣＨ2）n−ＯＲ8；又はフェニル（非置換であるか、又はハロゲン及びフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルから選択される１〜３個の置換基により置換されている）であり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル又はベンジルであり；
Ｒ4は、ハロゲン、フルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ又はフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであり；
Ｒ5及びＲ6は、相互に独立に、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ7は、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ8は、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
ｍは、１、２又は３であり；そして
ｎは、０、１又は２である］で示される化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００５】
別の態様において、本発明は、
Ｒ1が、−（ＣＨ2）n−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6；−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7；−（ＣＨ2）n−ＮＲ5Ｒ6；−（ＣＨ2）n−ＣＮ；−（ＣＨ2）n−ＯＲ8；又はフェニル（非置換であるか、又はハロゲン及びフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルから選択される１〜３個の置換基により置換されている）であり；
Ｒ2が、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ3が、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル又はベンジルであり；
Ｒ4が、ハロゲン、フルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ又はフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであり；
Ｒ5及びＲ6が、相互に独立に、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ7が、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ8が、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
ｍが、１、２又は３であり；そして
ｎが、０、１又は２である、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００６】
一般式（Ｉ）の化合物は、選択的モノアミンオキシダーゼＢインヒビターであることが見い出された。
【０００７】
モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ、ＥＣ  １．４．３．４）は、ドーパミン、セロトニン、アドレナリン、又はノルアドレナリンのような内因性モノアミン神経伝達物質、及び微量アミン類（例えば、フェニルエチル−アミン）、並びに幾つかのアミン生体異物の酸化的脱アミノ化を担うフラビン含有酵素である。この酵素は、異なる遺伝子によりコードされ［Bachら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:4934-4938 (1988)］、そして組織分布、構造及び基質特異性の異なる、２つの形態、ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂとして存在する。ＭＡＯ−Ａは、セロトニン、オクトパミン、アドレナリン、及びノルアドレナリンに対する高い親和性を有するが；一方ＭＡＯ−Ｂの天然基質は、フェニルエチルアミン及びチラミンである。ドーパミンは、両方のアイソホームにより酸化されると考えられている。ＭＡＯ−Ｂは、脳を含む幾つかの臓器に広く分布している［CesuraとPletscher, Prog. Drug Research 38:171-297 (1992)］。脳ＭＡＯ−Ｂ活性は、年齢と共に上昇するようである。この上昇は、加齢に伴うグリオーシスに起因するとされている［Fowlerら, J. Neural. Transm. 49:1-20 (1980)］。更には、ＭＡＯ−Ｂ活性は、アルツハイマー病の患者の脳において有意に高く［Dostertら, Bio-chem. Pharmacol. 38:555-561 (1989)］、老人斑の周りの星状細胞において大いに発現されることが見い出された［Sauraら, Neuroscience 70:755-774 (1994)］。これに関連して、ＭＡＯによる第１級モノアミンの酸化的脱アミノ化からは、確立した毒性又は潜在的毒性を持つ物質である、ＮＨ3、アルデヒド類及びＨ2Ｏ2が生成するため、認知症及びパーキンソン病の治療のための選択的ＭＡＯ−Ｂインヒビターの使用には合理性があることが示唆されている。ＭＡＯ−Ｂの阻害は、ドーパミンの酵素的不活化の減少を引き起こし、よってドーパミン作動性ニューロンにおける神経伝達物質の利用可能性の延長をもたらす。年齢並びにアルツハイマー病及びパーキンソン病に伴う変性過程もまた、ＭＡＯ活性の上昇とその結果のＭＡＯ−ＢによるＨ2Ｏ2の形成の上昇による酸化的ストレスに起因するかもしれない。したがって、ＭＡＯ−Ｂインヒビターは、酸素ラジカルの形成の減少と脳におけるモノアミン類のレベルの上昇の両方によって作用することができる。
【０００８】
上述の神経障害におけるＭＡＯ−Ｂの関与を仮定すると、この酵素活性の制御を可能にするであろう強力かつ選択的インヒビターを入手することは相当に興味深い。幾つかの既知のＭＡＯ−Ｂインヒビターの薬理学は、例えば、Bentue-FerrerらによりCNS Drugs 6:217-236 (1996)に考察されている。不可逆的かつ非選択的ＭＡＯインヒビター活性の主要な限界は、食物中のチラミンが摂取されるとき高血圧発症を誘発するリスクのため食餌の予防措置を遵守する必要があることと、更には他の医薬との相互作用の可能性である［Gardnerら, J. Clin. Psychiatry 57:99-104 (1996)］のに対して、これらの有害事象は、可逆的かつ選択的ＭＡＯインヒビター、特にＭＡＯ−Ｂインヒビターでは大して関心事にならない。よって、高い選択性を持ち、かつ酵素に対して選択性の低い不可逆的ＭＡＯインヒビターに特有の有害な副作用を持たない、ＭＡＯ−Ｂインヒビターに対するニーズが存在する。
【０００９】
本発明の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、非常に選択的なＭＡＯ−Ｂインヒビターである可能性を示すことが見い出された。本発明の主題は更に、式（Ｉ）の化合物の製造方法、並びに本発明の化合物に基づく医薬及びその製造法、更にはそれぞれモノアミンオキシダーゼＢインヒビターが介在する疾患の制御又は予防における化合物の使用、及び対応する医薬の製造のための使用である。
【００１０】
本特許出願において使用される一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独で出現するか組合せとして出現するかに関わらず適用される。本明細書及び添付の請求の範囲において使用されるとき、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、特に明白に断りない限り複数形を含むことに留意しなければならない。
【００１１】
本出願において使用される「（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル」（「低級アルキル」）という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどのような、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐の飽和炭化水素残基を意味する。
【００１２】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００１３】
「ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル」は、１個以上の本明細書で定義されたハロゲン原子により任意の位置で置換されている、本明細書に定義された低級アルキル残基を意味する。ハロゲンアルキル残基の例は、特に限定されないが、１，２−ジフルオロプロピル、１，２−ジクロロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、及び１，１，１−トリフルオロプロピルなどを含む。
【００１４】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ」は、−Ｏ−Ｒ残基（ここで、Ｒは、本明細書で定義された低級アルキル残基である）を意味する。アルコキシ基の例は、特に限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを含む。
【００１５】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、一般に安全で非毒性であり、かつ生物学的にも他の点でも有害でなく、そして親化合物の望まれる薬理学的活性を有する、薬学的に許容しうる塩を意味する。このような塩は、無機又は有機酸又は塩基から誘導される。薬学的に許容しうる塩への全ての言及は、同酸付加塩の溶媒付加形（溶媒和物）又は結晶形（多形）を含むことを理解すべきである。
【００１６】
１つの実施態様において、本発明は、Ｒ1が、−（ＣＨ2）n−ＣＯ−ＮＨ2であり、そしてｎが、０又は１である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１７】
１つの実施態様において、本発明は、Ｒ1が、−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7（ここで、Ｒ7は、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルである）であり；そしてｎが、０、１又は２である、式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、Ｒ1が、−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7（ここで、Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルである）であり；そしてｎが、０である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１８】
１つの実施態様において、本発明は、Ｒ1が、−（ＣＨ2）n−ＮＨ2であり；そしてｎが、１又は２である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１９】
１つの実施態様において、本発明は、Ｒ1が、−（ＣＨ2）n−ＣＮであり；そしてｎが、０、１又は２である、式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、Ｒ1が、−ＣＮである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２０】
１つの実施態様において、本発明は、Ｒ1が、ハロゲンにより置換されているフェニルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２１】
１つの実施態様において、本発明は、Ｒ2が、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、Ｒ2が、水素又はメチルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２２】
１つの実施態様において、本発明は、Ｒ3が、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル又はベンジルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、Ｒ3が、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、Ｒ3が、ベンジルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２３】
１つの実施態様において、本発明は、Ｒ4が、ハロゲンであり；そしてｍが、１である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２４】
本発明の化合物の中で、ある種の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩が好ましい。
【００２５】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ3が、水素であるものである。
【００２６】
また好ましいのは、Ｒ3が、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。特に好ましいのは、Ｒ3が、メチルであるものである。
【００２７】
Ｒ3が、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル又はベンジルである、式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。
【００２８】
式（Ｉ）の好ましい化合物は更に、Ｒ1が、−（ＣＨ2）n−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6（ここで、Ｒ5及びＲ6は、相互に独立に、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、そしてｎは、０、１又は２である）であるものである。特に好ましいのは、Ｒ5及びＲ6が、水素であり、そしてｎが、０、１又は２である化合物である。
【００２９】
更に好ましいのは、Ｒ1が、−（ＣＨ2）n−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6（ここで、Ｒ5及びＲ6は、水素であり、そしてｎは、０である）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００３０】
以下の化合物は、その例である：
２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−アセトアミド、
２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−プロピオンアミド、
２−［７−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−アセトアミド、
２−［７−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−プロピオンアミド、
２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−アセトアミド、及び
２−［２−シクロプロピル−７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−アセトアミド。
【００３１】
また好ましいのは、Ｒ1が、−（ＣＨ2）n−ＯＲ8（ここで、Ｒ8は、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、そしてｎは、０、１又は２である）である、式（Ｉ）の化合物である。特に好ましいのは、Ｒ8が、メチルであり、そしてｎが、１である化合物である。
【００３２】
その例は、以下の化合物である：
７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−（２−メトキシ−エチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
７−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−（２−メトキシ−エチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、及び
７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−（２−メトキシ−エチル）−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン。
【００３３】
更にまた好ましいのは、Ｒ1が、−（ＣＨ2）n−ＮＲ5Ｒ6（ここで、Ｒ5及びＲ6は、相互に独立に、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、そしてｎは、０、１又は２である）である、式（Ｉ）の化合物である。この群の化合物の中で特に好ましいのは、Ｒ5及びＲ6が、水素であり、そしてｎが、０、１又は２であるものである。
【００３４】
以下の化合物は、その例である：
３−（２−アミノ−エチル）−７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１：２塩酸塩、
３−（３−アミノ−プロピル）−７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１：２塩酸塩、
３−（２−アミノ−エチル）−７−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１：１塩酸塩、及び
塩化２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−エチル−アンモニウム。
【００３５】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、特に、Ｒ4が、ハロゲン又はフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるものである。更に好ましくは、Ｒ4は、フルオロである。
【００３６】
別の実施態様において、本発明は、以下：
２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−アセトアミド、
２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−プロピオンアミド、
２−［７−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−アセトアミド、
２−［７−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−プロピオンアミド、
２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−アセトアミド、
２−［２−シクロプロピル−７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−アセトアミド、
７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−（２−メトキシ−エチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
７−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−（２−メトキシ−エチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−（２−メトキシ−エチル）−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
３−（２−アミノ−エチル）−７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１：２塩酸塩、
３−（３−アミノ−プロピル）−７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１：２塩酸塩、
３−（２−アミノ−エチル）−７−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１：１塩酸塩、及び
塩化２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−エチル−アンモニウム
から選択される、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３７】
更に別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩の製造方法であって、式（IV）：
【００３８】
【化５】
2006513177.tif 000003
【００３９】
［式中、
Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル又はベンジルであり；
Ｒ4は、ハロゲン、フルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ又はフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであり；そして
ｍは、１、２又は３である］で示される化合物を、式（Ｖ）：
【００４０】
【化６】
2006513177.tif 000004
【００４１】
［式中、
Ｒ1は、−（ＣＨ2）n−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6；−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ7；−（ＣＨ2）n−ＮＲ5Ｒ6；−（ＣＨ2）n−ＣＮ；−（ＣＨ2）n−ＯＲ8；又はフェニル（非置換であるか、又はハロゲン及びフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルから選択される１〜３個の置換基により置換されている）であり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ5及びＲ6は、相互に独立に、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ7は、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ8は、水素又はＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；そして
ｎは、０、１又は２である］で示される化合物と反応させること、及び生じた式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に場合により変換することを特徴とする方法を提供する。
【００４２】
１つの実施態様において、一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、式（II）：
【００４３】
【化７】
2006513177.tif 000005
【００４４】
［式中、Ｒ3は、水素である］で示される化合物を、式（III）：
【００４５】
【化８】
2006513177.tif 000006
【００４６】
で示される化合物と反応させることにより、式（IV）：
【００４７】
【化９】
2006513177.tif 000007
【００４８】
［式中、Ｒ3は、水素である］で示される化合物を得ること、そして次にこれを、式（Ｖ）：
【００４９】
【化１０】
2006513177.tif 000008
【００５０】
で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を得ること、そして
所望であれば、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換すること、あるいは
式（VI）：
【００５１】
【化１１】
2006513177.tif 000009
【００５２】
で示される化合物を、式（VII）：
【００５３】
【化１２】
2006513177.tif 000010
【００５４】
で示される化合物と反応させることにより、式（IV）の化合物を得ること、そして次にこれを式（Ｖ）の化合物と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を得ること、そして
所望であれば、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換すること
によって製造することができる。
【００５５】
本発明にしたがい、一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１により調製することができる：  ２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（VIII）を酢酸ホルムアミジン（IX）の存在下で加熱すると、反応媒体の塩基性化後に（IIa）型の化合物が得られる。続く（Ｘ）型のベンジルアルコールのナトリウム塩との反応により、（IVa）型の化合物が得られ、そして次にこれを１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）に溶解して、水素化ナトリウム及び式（Ｖ）の求電子体で処理することにより、Ｒ3が、水素である、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００５６】
【化１３】
2006513177.tif 000011
【００５７】
あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム２により調製することができる：  ４−フルオロ−２−ニトロ−ベンゾニトリル（XI）をＨＢｒの存在下で加熱し、生じた酸（XII）を酸性メタノールでエステル化することにより、式（XIII）の化合物が得られる。続く（Ｘ）型のベンジルアルコールのナトリウム塩との反応により、（XIV）型の化合物が得られ、そして次に水素化して式（VI）のアニリンにする。（VII）型のアセトアミド塩酸塩で塩基（通常ナトリウムメトキシド）中で処理することにより、キナゾリノン（IV）が生成し、そして次にこれを（Ｖ）型の化合物でアルキル化することにより、式（Ｉ）の標的化合物を生成する。
【００５８】
【化１４】
2006513177.tif 000012
【００５９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、それ自体既知の方法により、そして塩に変換すべき化合物の性質を考慮して、容易に製造することができる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、又はクエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機又は有機酸は、式（Ｉ）の塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩の生成に適している。アルカリ金属又はアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど）を含む化合物、塩基性アミン類又は塩基性アミノ酸は、酸性化合物の薬学的に許容しうる塩の生成に適している。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、既に上述のように、モノアミンオキシダーゼＢインヒビターであり、そしてＭＡＯ−Ｂインヒビターが有用であろう疾患の治療又は予防に使用することができる。これらは、急性及び慢性神経障害、認識障害及び記憶障害を含む。処置可能な神経障害は、例えば、アルツハイマー病、他の型の認知症、軽度認識機能障害又はパーキンソン病のような、神経系の外傷性又は慢性変性過程である。他の適応症は、鬱病、不安、恐慌発作、対人恐怖、統合失調症、肥満のような摂食及び代謝障害のような精神病、並びにアルコール、ニコチン及び他の嗜癖性薬物により誘導される禁断症候群の予防及び治療を含む。他の処置可能な適応症は、報償系欠損症候群（reward deficiency syndrome）（WO 01/34172）、癌化学療法により引き起こされる末梢神経症（WO 97/33572）、又は多発性硬化症の治療（WO 96/40095）及び他の神経炎症性疾患であってよい。
【００６１】
本化合物の薬理学的活性は、以下の方法を用いて試験した：  ヒトＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−ＢをコードするｃＤＮＡを、SchlaegerとChristensen［Cytotechnology, 15:1-13 (1998)］により報告された手順を利用して、ＥＢＮＡ細胞中に一過的にトランスフェクトした。トランスフェクション後、０．５mM  ＥＧＴＡ及び０．５mMフェニルメタンスルホニルフルオリドを含む２０mMトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０）中でポリトロン（Polytron）ホモジェナイザーを用いて細胞をホモジェナイズした。４５，０００×ｇでの遠心分離、及び０．５mM  ＥＧＴＡを含む２０mMトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０）での２回の洗浄工程後に細胞膜を得て、最後に膜を上記緩衝液に再懸濁して、使用までアリコートを−８０℃で貯蔵した。
【００６２】
ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂ酵素活性は、ZhouとPanchuk-Voloshina［Analytical Biochemistry 253:169-174 (1997)］により報告された方法から改変した分光光度法を利用して９６ウェルプレートで測定した。簡単に述べると、膜アリコートを、種々の濃度の化合物を含むか又は含まない０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で３７℃で３０分間インキュベートした。この後、１U/ml西洋ワサビペルオキシダーゼ（Roche Biochemicals）及び８０μM  Ｎ−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジン（Amplex Red、Molecular Probes）と一緒の、ＭＡＯ基質のチラミンの添加により、酵素反応を開始させた。この試料を更に、最終容量２００μl中で３７℃で３０分間インキュベートして、次に吸光度を５７０nmの波長でスペクトラマックス（SpectraMax）プレートリーダー（Molecular Devices）を用いて測定した。バックグラウンド（非特異的）吸光度は、ＭＡＯ−Ａには１０μMクロルジリン、又はＭＡＯ−Ｂには１０μM  Ｌ−デプレニルの存在下で測定した。ＩＣ50値は、９つのインヒビター濃度を二重反復で用いて得られる阻害曲線から、コンピュータプログラムを利用してデータを４パラメーターのロジスティック方程式に当てはめることによって求めた。
【００６３】
本発明の化合物は、特異的ＭＡＯ−Ｂインヒビターである。上述の測定法で測定される式（Ｉ）の化合物の活性は、１０μM以下、典型的には１μM以下、そして理想的には０．３μM以下の範囲にある。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩は、例えば、製剤の形で医薬として使用することができる。この製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与は、例えば、坐剤の剤形で直腸内にも、又は例えば、注射液の剤形で非経口的にも達成することができる。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩は、薬剤学的に不活性な無機又は有機担体と一緒に製剤の製造のために加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである；しかし活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には通常は担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などのような補助剤は、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の水性注射液に使用することができるが、概して必要とされない。坐剤に適した担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【００６６】
更に、本製剤は、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。これらはまた、他の治療上有用な物質を含んでいてもよい。
【００６７】
前述のとおり、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩、及び治療上不活性な賦形剤を含む医薬もまた、本発明の目的であり、そして１つ以上の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩と、所望であれば１つ以上の他の治療上有用な物質を、１つ以上の治療上不活性な担体と一緒に製剤の投与剤形にすることを特徴とする、このような医薬の製造方法も同様である。
【００６８】
投薬量は、広い範囲内で変化してよく、それぞれの特定の症例における個別の要求に合わせられる。一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日であり、０．１〜１０mg/kg/日の用量が、前述の全ての適応症に好ましい。したがって体重７０kgである成人の１日用量は、１日に０．７〜１４００mgの間、好ましくは１日に７〜７００mgの間である。
【００６９】
以下の実施例は、本発明の説明のために与えられる。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきでなく、単にその代表例と考える。「室温」という用語は、「室温」と省略形にされる。
【００７０】
実施例１：  ２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−アセトアミド
ａ）  ７−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：  ２−メトキシエタノール（１１０mL）中の２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（１４．６ｇ、９４mmol）及び酢酸ホルムアミジン（１９．６ｇ、１８．８mmol）の混合物を１３０℃で１８時間加熱した。冷却後、この混合物から溶媒を半分留去すると、オフホワイト色の固体が生成した。この混合物をアンモニア（２５％、水９０mL中に１０mL）で希釈して、固体を濾別し、水で洗浄した。次にこの固体をヘキサンで洗浄して、高真空下で乾燥することにより、標題化合物（１２．５ｇ、８１％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝１６５．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７１】
ｂ）  ７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：  ナトリウム（１．８ｇ、７８．６mmol）を３−フルオロベンジルアルコールに少量ずつ加え、生じた混合物をアルゴン下８０〜９０℃で４時間加熱した。生じた懸濁液を室温に冷却して、７−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（３．２ｇ、１９．５mmol）を加えて、生じた混合物を１３０〜１４０℃で１４時間加熱した。生成した固体を次に水（４００mL）で溶解して、この混合物をＨＣｌ（４Ｎ）でｐＨ３〜４まで酸性にした。生じた沈殿物を次に濾別し、水（１００mL）及びジエチルエーテル（１００mL）で洗浄した。テトラヒドロフラン：酢酸エチル（１：１）からの再結晶により、標題化合物（３．２ｇ、６１％）を白色の結晶として得た。ＭＳ：m/e＝２７１．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７２】
ｃ）  ２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−アセトアミド：  Ｎ−メチルピロリジノン（５mL）中の７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２００mg、０．７４mmol）及び水素化ナトリウム（５５％、３６mg、０．８１mmol）の混合物を６０℃で１時間加熱した。次にブロモアセトアミド（１１７mg、０．８５mmol）を加えて、生じた混合物を８０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、水（５０mL）を加えて、生じた沈殿物をメタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、次に高真空下で乾燥することにより、標題化合物（２００mg、８３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３２８．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７３】
実施例２：  ２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−プロピオンアミド
実施例１ｃに記載されたように、７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２００mg、０．７４mmol）を標題化合物（１９０mg、７５％）に変換（ブロモアセトアミドの代わりに２−ブロモプロピオンアミドを用いる）して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３４２．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７４】
実施例３：  ７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−（２−メトキシ−エチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
実施例１ｃに記載されたように、７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２００mg、０．７４mmol）を標題化合物（１６５mg、６８％）に変換［ブロモアセトアミドの代わりに（２−ブロモメチル）−メチルエーテルを用いる］して、ジエチルエーテル：ヘプタンからの結晶化後に、これを白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３４２．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７５】
実施例４：  ３−（２−アミノ−エチル）−７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１：２塩酸塩
ａ）  ｛２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅ室温−ブチルエステル：  実施例１ｃに記載されたように、７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２００mg、０．７４mmol）を標題化合物（１７５mg、５７％）に変換［ブロモアセトアミドの代わりに臭化２−（Ｂｏｃ−アミノ）−エチルを用いる］して、ジエチルエーテル：ヘプタンからの結晶化後に、これを白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３４２．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７６】
ｂ）  ３−（２−アミノ−エチル）−７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１：２塩酸塩：  ｛２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅ室温−ブチルエステル（１５０mg、０．３６mmol）及びジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、３mL）の混合物を室温で７２時間撹拌した。沈殿物を濾別して、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題化合物（１２０mg、８６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３１４．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７７】
実施例５：  ［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−酢酸エチルエステル
実施例１ｃに記載されたように、７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２００mg、０．７４mmol）を標題化合物（１７０mg、６５％）に変換［ブロモアセトアミドの代わりにブロモ酢酸エチルを用いる］して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３５７．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７８】
実施例６：  フルオロ−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−酢酸エチルエステル
実施例１ｃに記載されたように、７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２００mg、０．７４mmol）を標題化合物（１００mg、３６％）に変換［ブロモアセトアミドの代わりにブロモフルオロ酢酸エチルを用いる］して、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：２Ｎ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ、９９：１〜９：１）及びジエチルエーテル：ヘプタンからの結晶化による精製後に、これを白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３７５．４（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７９】
実施例７：  ２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−プロピオン酸エチルエステル
実施例１ｃに記載されたように、７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２００mg、０．７４mmol）を標題化合物（２４０mg、８８％）に変換［ブロモアセトアミドの代わりに２−ブロモプロピオン酸エチルを用いる］して、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：２Ｎ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ、９９：１〜９：１）による精製後に、これを無色の油状物として得た。ＭＳ：m/e＝３７１．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８０】
実施例８：  ［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−酢酸ｔｅ室温−ブチルエステル
実施例１ｃに記載されたように、７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２００mg、０．７４mmol）を標題化合物（２７７mg、９７％）に変換［ブロモアセトアミドの代わりにブロモ酢酸ｔｅ室温−ブチルを用いる］して、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：２Ｎ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ、９９：１〜９：１）による精製後に、これを白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３８５．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８１】
実施例９：  ２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−プロピオン酸ｔｅ室温−ブチルエステル
実施例１ｃに記載されたように、７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２００mg、０．７４mmol）を標題化合物（２４５mg、８３％）に変換［ブロモアセトアミドの代わりに２−ブロモプロピオン酸ｔｅ室温−ブチルエステルを用いる］して、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：２Ｎ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ、９９：１〜９：１）による精製後に、これを白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３８５．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８２】
実施例１０：  ３−（３−アミノ−プロピル）−７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１：２塩酸塩
ａ）  ｛３−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅ室温−ブチルエステル：  実施例１ｃに記載されたように、７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２００mg、０．７４mmol）を標題化合物（３１２mg、９９％）に変換［ブロモアセトアミドの代わりに臭化３−（Ｂｏｃ−アミノ）プロピルを用いる］して、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：２Ｎ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ、９９：１〜９：１）による精製後に、これを白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝４２８．５（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８３】
ｂ）  ３−（３−アミノ−プロピル）−７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１：２塩酸塩：  ｛３−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅ室温−ブチルエステル（２７５mg、０．６４mmol）及びジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、８mL）の混合物を室温で１６時間撹拌した。沈殿物を濾別して、ＥｔＯＨ：エーテルから再結晶することにより、標題化合物（１２０mg、４７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３２８．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８４】
実施例１１：  ３−（３−フルオロ−ベンジル）−７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
実施例１ｃに記載されたように、７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２００mg、０．７４mmol）を標題化合物（２５３mg、９０％）に変換［ブロモアセトアミドの代わりに臭化３−フルオロベンジルを用いる］して、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：２Ｎ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ、９９：１〜９：１）による精製後に、これを白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３７９．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８５】
実施例１２：  ２−［７−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−アセトアミド
ａ）  ７−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：  ＤＭＦ（７５mL）中の水素化ナトリウム（５５％、３．２ｇ、７３mmol）、４−フルオロベンジルアルコール（９．２ｇ、７３mmol）及び７−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（３．０ｇ、１８mmol）の混合物を１４０℃で２時間加熱した。生じた懸濁液を室温に冷却して、この混合物を（濃）ＨＣｌでｐＨ３まで酸性にした。次に生じた沈殿物を濾別し、水及びジエチルエーテルで洗浄した。酢酸エチル：ヘキサン（２：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーによる部分精製によって、標題化合物（３．２ｇ、６６％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝２７１．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８６】
ｂ）  ２−［７−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−アセトアミド：  実施例１ｃに記載されたように、７−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（実施例１２ａ、２００mg、０．７４mmol）を標題化合物（２０mg、８％）に変換して、ＨＰＬＣ（ウォーターズ・エクステラ（Waters Xterra）ＲＰ１８（５μm×５０×１９mm）、ＡｃＣＮ／０．１％  ＴＦＡ／水で溶出）による精製後に、これを白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３２８．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８７】
実施例１３：  ２−［７−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−プロピオンアミド
実施例１ｃに記載されたように、７−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（４００mg、１．５mmol）を標題化合物（３７mg、７％）に変換（ブロモアセトアミドの代わりに２−ブロモプロピオンアミドを用いる）して、ＨＰＬＣ（ウォーターズ・エクステラ（Waters Xterra）ＲＰ１８（５μm×５０×１９mm）、ＡｃＣＮ／０．１％  ＴＦＡ／水で溶出）による精製後に、これを白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３４０．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８８】
実施例１４：  ［７−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−酢酸エチルエステル
実施例１ｃに記載されたように、７−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（４００mg、１．５mmol）を標題化合物（８３mg、１６％）に変換（ブロモアセトアミドの代わりにブロモ酢酸エチルを用いる）して、ＨＰＬＣ（ウォーターズ・エクステラ（Waters Xterra）ＲＰ１８（５μm×５０×１９mm）、ＡｃＣＮ／０．１％  ＴＦＡ／水で溶出）による精製後に、これを白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３５７．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８９】
実施例１５：  ２−［７−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−プロピオン酸エチルエステル
実施例１ｃに記載されたように、７−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（４００mg、１．５mmol）を標題化合物（３２mg、６％）に変換（ブロモアセトアミドの代わりに２−ブロモプロピオン酸エチルを用いる）して、ＨＰＬＣ（ウォーターズ・エクステラ（Waters Xterra）ＲＰ１８（５μm×５０×１９mm）、ＡｃＣＮ／０．１％  ＴＦＡ／水で溶出）による精製後に、これを白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３７１．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００９０】
実施例１６：  ７−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−（２−メトキシ−エチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
実施例３に記載されたように、７−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（４００mg、１．５mmol）を標題化合物（１１５mg、２４％）に変換して、ＨＰＬＣ（ウォーターズ・エクステラ（Waters Xterra）ＲＰ１８（５μm×５０×１９mm）、ＡｃＣＮ／０．１％  ＴＦＡ／水で溶出）による精製後に、これを白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３２９．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【００９１】
実施例１７：  ３−（２−アミノ−エチル）−７−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１：１塩酸塩
ａ）  ｛２−［７−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅ室温−ブチルエステル：  実施例１０ａに記載されたように、７−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（３００mg、１．１mmol）を標題化合物（１０５mg、２３％）に変換して、ＨＰＬＣ（ウォーターズ・エクステラ（Waters Xterra）ＲＰ１８（５μm×５０×１９mm）、ＡｃＣＮ／０．１％  ＴＦＡ／水で溶出）による精製後に、これを白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝４１４．５（Ｍ＋Ｈ+）。
【００９２】
ｂ）  ３−（２−アミノ−エチル）−７−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１：１塩酸塩：  実施例１０ｂに記載されたように、｛２−［７−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅ室温−ブチルエステル（１０２mg、０．２５mmol）を標題化合物（８４mg、９７％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３１４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【００９３】
実施例１８：  ３−［７−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−プロピオンアミド
実施例１ｃに記載されたように、７−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（３００mg、１．１mmol）を標題化合物（７２mg、１９％）に変換（ブロモアセトアミドの代わりに３−ブロモプロピオンアミドを用いる）して、ＨＰＬＣ（ウォーターズ・エクステラ（Waters Xterra）ＲＰ１８（５μm×５０×１９mm）、ＡｃＣＮ／０．１％  ＴＦＡ／水で溶出）による精製後に、これを白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３４２．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【００９４】
実施例１９：  ２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−アセトアミド
ａ）  ４−フルオロ−２−ニトロ−安息香酸：  ＨＢｒ（４８％、７４．５mL、６６４mmol）に懸濁した４−フルオロ−２−ニトロ−ベンゾニトリル（１２．２ｇ、７３．７mmol）の混合物を１３０℃で６．５時間加熱した。室温に冷却後、水（１Ｌ）を加え、生じた沈殿物を水及びヘキサンで洗浄することにより、標題化合物（１１．０ｇ、８１％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝１８３．９（Ｍ−Ｈ）。
【００９５】
ｂ）  ４−フルオロ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル：  硫酸（１．８ｇ、１８．７mmol）を含むメタノール（１２０mL）中の４−フルオロ−２−ニトロ−安息香酸（１０．９ｇ、５８．８mmol）の混合物を４１時間加熱還流した。室温に冷却後、この混合物を炭酸水素ナトリウム（飽和、２５０mL）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた抽出液を食塩水（１００mL）で洗浄し、乾燥して溶媒を留去することにより、標題化合物（１０．７ｇ、９１％）が明褐色の液体として残った。ＭＳ：m/e＝１９９．０（Ｍ−Ｈ）。
【００９６】
ｃ）  ４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ニトロ−安息香酸（３−フルオロ−ベンジル）エステル及び４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル：  ＤＭＦ（２１０mL）中の４−フルオロ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル（９．２ｇ、４６．３mmol）、３−フルオロベンジルアルコール（１６．７ｇ、１３２．４mmol）及び炭酸カリウム（１２．８ｇ、９２．６mmol）の混合物を６５℃で４８時間加熱した。室温に冷却後、この混合物を水（４００mL）中に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（３×１００mL）で抽出した。合わせた抽出液を食塩水（１００mL）で洗浄し、乾燥して溶媒を留去した。酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物（１４．０ｇ、７６％）を明黄色の液体として得た。
【００９７】
ｄ）  ４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ニトロ−安息香酸：  水酸化リチウム一水和物（２．９４ｇ、７０．１mmol）を含む、ＴＨＦ（１２０mL）及び水（１２０mL）中の４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ニトロ−安息香酸（３−フルオロ−ベンジル）エステル及び４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１４．０ｇ、３５．０mmol）の混合物を室温で４８時間撹拌した。次にこの混合物を水酸化ナトリウム（２Ｎ、５０mL）中に注ぎ入れ、次いでこの混合物をジエチルエーテル（３×１５０mL）で抽出した。次に水相をＨＣｌでｐＨ２に調整した。次にこの混合物を水酸化ナトリウム（２Ｎ、５０mL）中に注ぎ入れ、次いで水相をＨＣｌでｐＨ５．２に調整し、次にこの混合物をジエチルエーテル（３×１００mL）で抽出した。合わせた抽出液を次に食塩水（１００mL）で洗浄し、乾燥して溶媒を留去することにより、標題化合物（６．６ｇ、６５％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝２９０．０（Ｍ−Ｈ）。
【００９８】
ｅ）  ２−アミノ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸：  酢酸エチル（１５０mL）中の４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ニトロ−安息香酸（７．２ｇ、２４．８mmol）の混合物を、Ｐｔ／Ｃ（５％、１．０ｇ）の存在下で室温及び常圧で３．５時間水素化した。次にこの混合物を濾過して、濾液から溶媒を留去した。生じた明褐色の固体をジクロロメタン（ＤＣＭ）で粉砕することにより、標題化合物（５．２ｇ、８０％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝２６０．１（Ｍ−Ｈ）。
【００９９】
あるいは、酢酸エチル（１４０mL）中の４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ニトロ−安息香酸（６．６ｇ、２２．８mmol）の混合物を、Ｐｄ／Ｃ（５％、１．０ｇ）の存在下で室温及び常圧で３．５時間水素化した。次にこの混合物を濾過して、濾液から溶媒を留去した。生じた明褐色の固体をＤＣＭで粉砕することにより、標題化合物（５．１ｇ、８７％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１００】
ｆ）  ７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：  メタノール（３０mL）中の２−アミノ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（２．０ｇ、７．７mmol）及びアセトアミド酸エチルＨＣｌ（１．９ｇ、１５．３mmol）の混合物に、ナトリウムメトキシド（５．４Ｍ、０．８３ｇ、１５．３mmol）を加え、生じた混合物を１９時間加熱還流した。この後、アセトアミド酸エチルＨＣｌ（１．９ｇ、１５．３mmol）及びナトリウムメトキシド（５．４Ｍ、０．８３ｇ、１５．３mmol）を加え、生じた混合物を更に１時間加熱した。室温に冷却後、この混合物を水（４０mL）中に注ぎ入れ、次に生じた沈殿物を２時間撹拌し、濾別することにより、標題化合物（２．１ｇ、９７％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝２８３．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１０１】
ｇ）  ２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−アセトアミド：  実施例１ｃに記載されたように、７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２５０mg、０．８８mmol）を標題化合物（２１８mg、７３％）に変換して、ジクロロメタン（ＤＣＭ）での粉砕後に、これを白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３４２．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０２】
実施例２０：  ７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−（２−メトキシ−エチル）−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
実施例３に記載されたように、７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２５０mg、０．８８mmol）を標題化合物（１５０mg、４５％）に変換して、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、１：３〜２：１）による精製後に、これを白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３４３．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０３】
実施例２１：  塩化２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−エチル−アンモニウム
ａ）  ｛２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅ室温−ブチルエステル：  実施例４ａに記載されたように、７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２５０mg、０．８８mmol）を標題化合物（７２mg、１８％）に変換して、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、１：４〜２：１）による精製後に、これを白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝４２８．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０４】
ｂ）  塩化２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−エチル−アンモニウム：  実施例４ｂに記載されたように、｛２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅ室温−ブチルエステル（５０mg、０．１２mmol）を標題化合物（４５mg、８５％）に変換して、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、１：４〜２：１）による精製後に、これを白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３２８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０５】
実施例２２：  ２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−アセトアミド
ａ）  ７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：  実施例１９ｆに記載されたように、２−アミノ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（１ｇ、３．８mmol）を標題化合物（１９６mg、１６％）に変換［アセトアミド酸エチルＨＣｌの代わりにイソプロピルアミド酸エチルＨＣｌを用いる］して、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ、９５：５〜８５：１５）による精製後に、これを白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３３０．１（Ｍ＋ＮＨ4+）。
【０１０６】
ｂ）  ２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−アセトアミド：  実施例１ｃに記載されたように、７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（８０mg、０．２６mmol）を標題化合物（８４mg、８９％）に変換して、ジクロロメタンでの粉砕後に、これを白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３７０．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０７】
実施例２３：  ［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−アセトニトリル
ジメチルホルムアミド（０．５mL）、ジクロロメタン（２mL）中の２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−アセトアミド（５０mg、０．１４mmol）の混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２６．２mg、０．２mmol）を加え、生じた混合物を−７８℃に冷却した。次にトリフルオロスルホン酸無水物（４９．６mg、０．１８mmol）を加え、この反応混合物が室温まで温まるのを３０分間待った。生じた混合物を次に炭酸水素ナトリウム（飽和５mL）中に注ぎ入れ、この混合物をジエチルエーテル（３×５mL）で抽出した。合わせた抽出液を次に食塩水で洗浄し、乾燥して溶媒を留去することにより、明黄色の固体が残った。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、１：１〜８５：１５）による精製によって、標題化合物（２６mg、５５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３５２．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０８】
実施例２４：  ２−［２−シクロプロピル−７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−アセトアミド
ａ）  ２−シクロプロピル−７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：  実施例１９ｆに記載されたように、２−アミノ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（１．０ｇ、３．８mmol）を標題化合物（６０７mg、４９％）に変換［アセトアミド酸エチルＨＣｌの代わりにシクロプロピルアミド酸エチルＨＣｌを用いる］して、ジエチルエーテルでの粉砕後に、これを白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３１１．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０９】
ｂ）  ２−［２−シクロプロピル−７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−アセトアミド：  実施例１ｃに記載されたように、２−シクロプロピル−７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（８０mg、０．２６mmol）を標題化合物（９８mg、６５％）に変換して、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ、９８：２〜９：１）による精製後に、これを白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３６８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１０】
実施例２５：  ２−シクロプロピル−７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−（２−メトキシ−エチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
実施例３に記載されたように、２−シクロプロピル−７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１５０mg、０．４８mmol）を標題化合物（１５mg、８％）に変換して、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ、９５：５）による精製後に、これを白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３６９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１１】
実施例２６：  ［２−シクロプロピル−７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−酢酸メチルエステル：  実施例１ｃに記載されたように、２−シクロプロピル−７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１００mg、０．３mmol）を標題化合物（３３mg、２７％）に変換［ブロモアセトアミドの代わりにブロモ酢酸メチルを用いる］して、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、１：９〜１：１）による精製後に、これを白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３８３．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１２】
実施例２７：  ２−［２−ベンジル−７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−アセトアミド
ａ）  ２−ベンジル−７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：  実施例１９ｆに記載されたように、２−アミノ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（１．０ｇ、３．８mmol）を標題化合物（７３１mg、５３％）に変換［アセトアミド酸エチルＨＣｌの代わりにベンジルアミド酸エチルＨＣｌを用いる］して、ジエチルエーテルでの粉砕後に、これを白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３６１．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１３】
ｂ）  ２−［２−ベンジル−７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−アセトアミド：  実施例１ｃに記載されたように、２−ベンジル−７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１５０mg、０．４２mmol）を標題化合物（９４mg、５４％）に変換して、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ、９９：１〜９：１）による精製後に、これを白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝４１８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１４】
実施例Ａ：  錠剤
以下の組成の錠剤を従来法で製造した：
mg/錠
活性成分                            １００
粉末乳糖                            ９５
白色トウモロコシデンプン            ３５
ポリビニルピロリドン                ８
Ｎａカルボキシメチルデンプン        １０
ステアリン酸マグネシウム            ２
錠剤重量                            ２５０
【０１１５】
実施例Ｂ：  錠剤
以下の組成の錠剤を従来法で製造した：
mg/錠
活性成分                            ２００
粉末乳糖                            １００
白色トウモロコシデンプン            ６４
ポリビニルピロリドン                １２
Ｎａカルボキシメチルデンプン        ２０
ステアリン酸マグネシウム            ４
錠剤重量                            ４００
【０１１６】
実施例Ｃ：  カプセル剤
以下の組成のカプセル剤を製造した：
mg/カプセル
活性成分                            ５０
結晶乳糖                            ６０
微結晶セルロース                    ３４
タルク                              ５
ステアリン酸マグネシウム            １
カプセル充填重量                    １５０
【０１１７】
適切な粒度を有する活性成分、結晶乳糖及び微結晶セルロースを互いに均質に混合し、篩にかけて、次にタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合した。この最終混合物を適切なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填した。
【０１１８】
実施例Ｄ：  注射液
注射液は、以下の組成を有し、通常の方法で製造した：
活性物質                            １．０mg
１Ｎ  ＨＣｌ                        ２０．０μl
酢酸                                ０．５mg
ＮａＣｌ                            ８．０mg
フェノール                          １０．０mg
１Ｎ  ＮａＯＨ                      ｐＨ５まで適量
Ｈ2Ｏ                                １mlまで適量
【国際調査報告】
2006513177.tif 000016
2006513177.tif 000017
2006513177.tif 000018