(57)【要約】本発明は、ポリマーマトリックスおよび濫用可能原薬を含んでなる活性薬剤構成要素、オーバーレイバッキング、多孔性材料、および濫用可能原薬に対する拮抗薬を含んでなる拮抗薬レザバーを含んでなる経皮的剤形を含んでなる。多孔性材料は拮抗薬レザバーに隣り合い、活性薬剤構成要素によって画定される皮膚接触面と流体連通する。一実施態様では、デバイスは活性薬剤構成要素と拮抗薬レザバーとの間に挿入されるバリア層を含んでなる。
2006525316.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマー材料および活性薬剤を含んでなる活性薬剤構成要素、
オーバーレイバッキング、
濫用可能原薬に対する拮抗薬を含んでなる逆作用薬剤構成要素、
および前記逆作用薬剤構成要素と隣接し隣り合う多孔性材料
を含んでなる経皮的剤形であって、
前記活性薬剤構成要素が近位の皮膚接触面および前記近位表面に対向する遠位表面を有し、
前記逆作用薬剤構成要素が前記活性薬剤構成要素の前記遠位表面と前記オーバーレイバッキングとの間に挿入され、
前記多孔性材料が前記活性薬剤構成要素の前記近位表面と流体連通する、経皮的剤形。
【請求項２】
前記活性薬剤構成要素と前記逆作用薬剤構成要素との間に挿入されるバリアをさらに含んでなる、請求項１に記載の経皮的剤形。
【請求項３】
前記逆作用薬剤構成要素と前記バリア層とを結合する接着剤材料をさらに含んでなる、請求項２に記載の経皮的剤形。
【請求項４】
前記多孔性材料と前記オーバーレイバッキングとを結合する接着剤材料をさらに含んでなる、請求項２に記載の経皮的剤形。
【請求項５】
前記活性薬剤構成要素の前記ポリマー材料がアクリレート感圧接着剤を含んでなる、請求項２に記載の経皮的剤形。
【請求項６】
前記逆作用薬剤構成要素がポリマー材料を含んでなる、請求項２に記載の経皮的剤形。
【請求項７】
前記逆作用薬剤構成要素が感圧接着剤を含んでなる、請求項６に記載の経皮的剤形。
【請求項８】
前記逆作用薬剤構成要素がマイクロ多孔性フィルムを含んでなる、請求項６に記載の経皮的剤形。
【請求項９】
前記逆作用薬剤構成要素が、前記活性薬剤構成要素の前記遠位表面と前記多孔性材料との間に挿入される、請求項１に記載の経皮的剤形。
【請求項１０】
前記逆作用薬剤構成要素が、前記多孔性材料と前記オーバーレイバッキングとの間に挿入される、請求項１に記載の経皮的剤形。
【請求項１１】
前記活性薬剤構成要素を越えて延在する前記オーバーレイバッキングの少なくとも一部が感圧接着剤で被覆される、請求項１に記載の経皮的剤形。
【請求項１２】
前記オーバーレイバッキングが連続ポリマーフィルムである、請求項１１に記載の経皮的剤形。
【請求項１３】
前記オーバーレイバッキングがポリエチレン、ポリプロピレン、およびポリウレタンよりなる群から選択されるポリマーを含んでなる、請求項１２に記載の経皮的剤形。
【請求項１４】
前記拮抗薬が麻薬拮抗薬を含んでなる、請求項１に記載の経皮的剤形。
【請求項１５】
前記拮抗薬がナルトレキソン、ナロキソン、およびナルブフィンよりなる群から選択される、請求項１４に記載の経皮的剤形。
【請求項１６】
前記活性薬剤が麻薬である、請求項１に記載の経皮的剤形。
【請求項１７】
前記活性薬剤がフェンタニルである、請求項１６に記載の経皮的剤形。
【請求項１８】
剥離ライナー、
オーバーレイバッキング、
前記剥離ライナーと前記オーバーレイバッキングとの間に挿入される活性薬剤構成要素、
前記活性薬剤構成要素と前記オーバーレイバッキングとの間に挿入されるバリア、
前記活性薬剤に対する拮抗薬を含んでなる逆作用薬剤構成要素、および
前記逆作用薬剤構成要素と隣接し隣り合う多孔性材料
を含んでなる経皮的剤形であって、
前記活性薬剤が前記剥離ライナーと拡散連通し、
前記逆作用薬剤構成要素が前記バリアと前記オーバーレイバッキングとの間に挿入され、
前記多孔性材料が前記剥離ライナーと流体連通する、
経皮的剤形。
【請求項１９】
前記活性薬剤構成要素がアクリレート共重合体感圧接着剤を含んでなる、請求項１８に記載の経皮的剤形。
【請求項２０】
前記多孔性材料と前記オーバーレイバッキングとを結合する接着剤層をさらに含んでなる、請求項１８に記載の経皮的剤形。
【請求項２１】
前記逆作用薬剤構成要素がポリマーを含んでなる、請求項１８に記載の経皮的剤形。
【請求項２２】
前記逆作用薬剤構成要素が感圧接着剤を含んでなる、請求項２１に記載の経皮的剤形。
【請求項２３】
前記逆作用薬剤構成要素がマイクロ多孔性フィルムを含んでなる、請求項２１に記載の経皮的剤形。
【請求項２４】
前記活性薬剤構成要素を超えて延在する前記オーバーレイバッキングの少なくとも一部が、感圧接着剤で被覆される、請求項１８に記載の経皮的剤形。
【請求項２５】
前記オーバーレイバッキングが連続ポリマーフィルムである、請求項２４に記載の経皮的剤形。
【請求項２６】
前記オーバーレイバッキングが、ポリエチレン、ポリプロピレン、およびポリウレタンよりなる群から選択されるポリマーを含んでなる、請求項２５に記載の経皮的剤形。
【請求項２７】
前記拮抗薬が麻薬拮抗薬を含んでなる、請求項１８に記載の経皮的剤形。
【請求項２８】
前記拮抗薬がナルトレキソン、ナロキソン、およびナルブフィンよりなる群から選択される、請求項２７に記載の経皮的剤形。
【請求項２９】
ａ）請求項１に記載の経皮的剤形を提供するステップと、
ｂ）前記剤形を所望の治療結果を達成するのに十分な期間、患者の皮膚または粘膜の一部に被着するステップと
を含んでなる、不正使用防止機能付き剤形からの活性薬剤の経皮的送達方法。
【請求項３０】
ａ）請求項１８に記載の経皮的剤形を提供するステップと、
ｂ）前記剤形を所望の治療結果を達成するのに十分な期間、患者の皮膚または粘膜の一部に被着するステップと
を含んでなる、不正使用防止機能付き剤形からの活性薬剤の経皮的送達方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オピオイドなどの活性医薬品を含有する剤形の不正使用、濫用または流用を防止または思いとどまらせるのに有用な経皮的剤形に関する。本発明はまた、患者をこのような剤形で処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
経皮的薬剤送達は、医薬品を投与するための周知の方法である。麻薬およびその他の精神活性薬などの特定の医薬品の濫用の可能性についてもよく知られている。したがって濫用の可能性がある物質を含有する経皮的剤形を調製する際には、デバイスを濫用または誤用に対して抵抗性にすることが望ましい。経皮的剤形は、経皮的に薬剤を送達することが意図されるが、経口、バッカル、および静脈内をはじめとする、その他の様式によるこのような投薬の濫用が起こり得る。
【０００３】
薬剤および薬剤に対する拮抗薬の双方を含んでなる経皮的剤形が、これまでに提案されている。リー（Ｌｅｅ）らの米国特許第５,２３６,７１４号明細書は、薬剤と薬剤に対する拮抗薬の混合物を含んでなる経皮的剤形について述べる。グランガー（Ｇｒａｎｇｅｒ）らの米国特許第５，１４９，５３８号明細書は、皮膚浸透性オピオイド、摂取または溶剤浸漬時に放出性のオピオイド拮抗薬、およびオピオイドと拮抗薬を隔てる不浸透性バリアの手段を含んでなる誤用抵抗性剤形について述べる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、ポリマーマトリックスおよび濫用可能原薬を含んでなる活性薬剤構成要素、オーバーレイバッキング、逆作用薬剤構成要素（拮抗薬レザバーまたは逆作用薬剤レザバーとも称される）、濫用可能原薬に対する拮抗薬を含んでなる拮抗薬レザバー、および拮抗薬レザバーに隣り合う多孔性媒体を含んでなる経皮的剤形を含んでなる。活性薬剤構成要素は、第１の皮膚接触面および皮膚接触面に対向する第２の表面を有する。拮抗薬レザバーは、活性薬剤構成要素の第２の表面とバッキングとの間に挿入される。多孔性媒体は皮膚接触面と流体連通する。
【０００５】
一態様では、拮抗薬の少なくとも一部分は、多孔性媒体内に含有される。
【０００６】
別の態様では、本発明は活性薬剤構成要素の第２の表面に隣り合うバリア層をさらに含んでなる。
【０００７】
なおさらに別の態様では、多孔性媒体はポリマーフィルムを含んでなる。
【０００８】
本発明の目的は、デバイスからの濫用可能物質の抽出を通じた濫用に対して抵抗性の経皮的送達デバイスを提供することである。
【０００９】
本発明の別の目的は、デバイスの摂取を通じた濫用に対して抵抗性の経皮的送達デバイスを提供することである。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、意図される用途では拮抗薬が治療的なレベルで皮膚表面に送達されないが、濫用が試みられると拮抗薬が濫用可能原薬と共に剤形から放出される、濫用可能原薬に対する拮抗薬を含んでなる、濫用抵抗性経皮的送達デバイスを提供することである。
【００１１】
上記の本発明の要約は、本発明の開示される各実施態様または全ての具現について述べることを意図しない。以下の図面および詳細な説明が、例証的な実施態様をより詳しく例証する。
【００１２】
添付図を参照して、ここで本発明の好ましい実施態様についてより詳しく述べる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
図１に示す一実施態様では、本発明は皮膚接触ポリマーマトリックスおよび活性薬剤を含んでなる活性薬剤構成要素１１０、活性薬剤に対する拮抗薬を含んでなる拮抗薬または逆作用薬剤レザバー１６０、バリア１５０、および多孔性媒体または材料１６５を含んでなる経皮的剤形１００を含んでなる。活性薬剤構成要素は、近位または皮膚接触面１２０を画定し、近位または皮膚接触面に対向する、すなわち反対側のまたは対置する遠位表面１３０を有する。バリア１５０は、活性薬剤構成要素の遠位表面１３０および逆作用薬剤レザバー１６０と隣接し隣り合う構成要素として存在する。多孔性媒体または材料１６５は、逆作用薬剤レザバー１６０と隣接し隣り合う。オーバーレイバッキング１７０は、多孔性媒体１６５と隣接し隣り合い、剤形１００の外面１９０を提供する。
【００１４】
多孔性媒体１６５は、近位表面１２０と流体連通する。流体連通とは、液体が近位表面１２０および多孔性媒体１６５の間を自由に流れることができることを示唆することを意味する。近位表面が液体と接するように剤形が液体中に浸漬されると、液体は多孔性媒体１６５にも接触できるようになる。図１の両側矢印１８５は、近位表面１２０と多孔性媒体１６５との間の流体連通領域を示す。
【００１５】
活性薬剤構成要素１１０は、皮膚接触ポリマー材料および活性薬剤を含んでなる。活性薬剤は好ましくは皮膚接触ポリマー材料全体に均質に分散し、より好ましくは皮膚接触ポリマー材料中に溶解する。近位または皮膚接触面１２０は、皮膚表面の少なくとも一部と密接に接触するように、皮膚表面に載せた際に十分に順応性であるべきである。一態様では実質的に全ての皮膚接触ポリマー材料は、皮膚接触面１２０において皮膚表面と密接に接触する。一実施態様では活性薬剤構成要素は、好ましくは１０μｍ以上、より好ましくは２０μｍ以上、最も好ましくは５０μｍ以上の厚さを有する。別の実施態様では皮膚接触層は、２５０μｍ以下、好ましくは２００μｍ以下、より好ましくは１５０μｍ以下の厚さを有する。
【００１６】
一実施態様では、本発明の活性薬剤構成要素は、スラブの形態の連続的平面構成要素である。別の実施態様では、活性薬剤構成要素は、活性薬剤構成要素のポリマー材料が不連続であるように構造化され、または溝を含んでなっても良い。構造化され、および／または溝を含んでなる適切な活性薬剤構成要素については、２００３年１２月２３日に出願されハート（Ｈａｒｔ）らに付与された「濫用抵抗性経皮剤形（Ａｂｕｓｅ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ）」と題された米国特許出願第１０／７４４９６６号で述べられている。適切な活性薬剤構成要素は、溝によって隔てられる複数のストリップ、中央溝が空気で充填された環状ディスク、および複数の円柱状空気溝があるディスクを含むことができる。
【００１７】
活性薬剤構成要素の皮膚接触ポリマー材料は、ポリマー、好ましくはアクリレートと、天然ゴムと、ポリイソブチレン、ポリイソプレンなどの合成ゴムと、スチレンブロック共重合体と、ポリビニルエーテルと、シリコーンポリマーと、ポリウレタンと、ポリウレタン−尿素よりなる群から選択されるポリマーを含んでなる。ポリマーは単独で、または組み合わせで存在できる。皮膚接触ポリマー材料は、任意に例えば浸透促進剤、粘着付与剤、可塑剤、抗酸化剤、着色剤などのその他の添加剤を含有しても良い。
【００１８】
一実施形態では、皮膚接触ポリマー材料は感圧接着剤を含んでなっても良い。本発明の剤形中で使用するのに好ましい感圧接着剤としては、アクリレート、ポリイソブチレン、シリコーンポリマー、およびそれらの混合物が挙げられる。有用なポリイソブチレン感圧接着剤の例は、ヴェンカテーシュワラン（Ｖｅｎｋａｔｅｓｈｗａｒａｎ）らに付与された米国特許５，９８５，３１７第号明細書で述べられている。有用なアクリレートおよびシリコーンポリマー感圧接着剤、およびそれらの混合物の例については、ミランダ（Ｍｉｒａｎｄａ）に付与された米国特許第５，４７４，７８３号明細書で述べられている。
【００１９】
アクリレートポリマーおよび共重合体が、特に好ましい感圧接着剤である。アクリレート共重合体中で使用するのに適したモノマーの例としては、イソオクチル、２−エチルヘキシル、ｎ−ブチル、エチル、メチル、およびジメチルヘキシルなどのアルキルアクリレート、そしてラウリル、イソデシル、およびトリデシルなどのアルキルメタクリレートが挙げられる。またカルボン酸、ヒドロキシ、アミド、およびアミノなどの官能基を含有するモノマーをアクリレート共重合体中に組み込んでも良い。官能基を含有する適切なモノマーの例としては、アクリル酸と、ヒドロキシアルキル基中に２〜４個の炭素原子を含有するヒドロキシアルキルアクリレートと、アクリルアミドと、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンと、酢酸ビニルと、アルコキシエチルアクリレートとが挙げられる。
【００２０】
アクリレート共重合体は、任意にその他のモノマーと共重合性の実質的に直鎖のマクロモノマーをさらに含んでなっても良い。適切なマクロモノマーとしては、ポリメチルメタクリレート、スチレン／アクリロニトリル共重合体、ポリエーテル、およびポリスチレンマクロモノマーが挙げられる。有用なマクロモノマーの例とそれらの調製については、クランペ（Ｋｒａｍｐｅ）らに付与された米国特許第４，６９３，７７６号明細書で述べられている。
【００２１】
本発明の活性薬剤は、濫用されることができるあらゆる原薬であっても良い。多くの薬剤は濫用の可能性を有し、例えばモルヒネ、フェンタニル、コデイン、スフェンタニル、およびオキシコドンなどの麻薬、アンフェタミン、メタンフェタミン、およびメチルフェニデートなどの覚醒剤、３，４−メチレンジオキシメタンフェタミン（ＭＤＭＡ）などのメトキシ置換されたアンフェタミン、およびジアゼパム、オキサゼパム、およびロラゼパムなどのベンゾジアゼピンなどが挙げられる。
【００２２】
活性薬剤は、組成物が治療する病状に対する治療的有効量を送達するような量で存在する。この量は、使用される薬剤タイプ、治療する病状、組成物が対象の皮膚と接したままにされる時間の長さ、および当業者に知られているその他の要因に従って変動する。
【００２３】
例えば用量および経皮的剤形中に存在するオピオイド作動活性薬剤量の情報については、２００１年９月２６日に出願されカントール（Ｃａｎｔｏｒ）らに付与された「フェンタニルの経皮的送達のための組成物（Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｆｅｎｔａｎｙｌ）」と題された米国特許出願公開第２００２／０１１９１８７  Ａ１号、および２００２年３月１５日に出願されベンカトラマン（Ｖｅｎｋａｔｒａｍａｎ）らに付与された「フェンタニルおよびその類似体の経皮投与（Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆｅｎｔａｎｙｌ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ）」と題された米国特許出願公開第２００３／００２６８２９  Ａ１号で述べられている。一実施態様では、本発明の経皮的薬剤送達組成物中に存在する活性薬剤量は、組成物総重量を基準にして約０．０１ｗｔ％を超え、好ましくは約１．０ｗｔ％を超える。別の実施態様では、本発明の経皮的薬剤送達組成物中に存在する活性薬剤量は、組成物総重量を基準にして約４０ｗｔ％未満、好ましくは約２０．０ｗｔ％未満である。
【００２４】
図１では、逆作用薬剤構成要素１６０は一面でバリア１５０層に結合し、別の面で多孔性媒体１６５に結合する。レザバーは、ポリマー材料、多孔性フィルム、または逆作用薬剤を含有するのに適したその他の構成要素であっても良い。好ましくは逆作用薬剤構成要素１６０は、活性薬剤の少なくとも１つの生物学的効果を鈍らせるまたはブロックする、または剤形１００中の活性薬剤総量を吸収した患者または動物において、少なくとも１つの不快な副作用を引き起こすのに十分な量の拮抗薬を含有できる。この量は使用する拮抗薬のタイプ、使用する活性薬剤の量およびタイプ、および濫用様式に従って変動できる。
【００２５】
さらに逆作用薬剤構成要素１６０は、水、エタノール、エーテル、またはそれらの混合物などの抽出溶剤と接触した際に拮抗薬を放出できなくてはならない。
【００２６】
逆作用薬剤構成要素中で使用するのに適したポリマー材料またはマトリックスとしては、アクリレートと、天然ゴムと、ポリイソブチレン、ポリイソプレンなどの合成ゴムと、スチレンブロック共重合体と、ポリビニルエーテルと、シリコーンポリマーと、ポリウレタンと、ポリウレタン−尿素とが挙げられるが、これに限定されるものではない。逆作用薬剤または拮抗薬は、好ましくはポリマーマトリックス全体に均質に分散する。一態様では拮抗薬は、ポリマーマトリックス中に溶解する。別の態様では、拮抗薬の固晶は、ポリマーマトリックス全体に分散する。好ましくはポリマーマトリックスは感圧接着剤である。適切な感圧接これに限定されるものではない構成要素のポリマー材料として使用するのに適したものが挙げられる。さらに直接的な皮膚接触に適さない感圧接着剤は、逆作用薬剤レザバーのポリマー材料として使用するのに適することができる。
【００２７】
逆作用薬剤構成要素はまた、少なくとも孔の一部が逆作用薬剤または拮抗薬を含有する、織布、多孔性またはマイクロ多孔性フィルムなどの多孔性媒体、またはその他の開放メッシュ様材料などの多孔性媒体または材料を含んでなることができる。拮抗薬は孔内に、液体と、ゲルと、または固晶または粉末材料などの固体とをはじめとするがこれに限定されるものではないあらゆる形態で存在できる。代案としては、拮抗薬は粘稠な液体または半固形材料などのキャリアと混合されても良い。適切なフィルムの例としては、例えばシップマン（Ｓｈｉｐｍａｎ）の米国特許第４，５３９，２５６号明細書で述べられるような、ポリエチレンまたはポリプロピレンを鉱油と共に押出して形成されるマイクロ多孔性フィルムが挙げられる。
【００２８】
活性薬剤に対する拮抗薬は、活性薬剤の薬理効果を防止する、減らす、または遅延するように作用する、またはその他の様式で作用して濫用可能性を妨げる化合物または組成物である。拮抗薬としては、例えばナルトレキソン、ナロキソン、およびナルブフィンなどの麻薬拮抗薬、苦味物質、吐剤、または嘔吐薬が挙げられる。最も好ましくはナルトレキソンである麻薬拮抗薬が、好ましくは濫用可能麻薬との組み合わせで使用される。拮抗薬は好ましくは、活性薬剤の少なくとも１つの生物学的効果を鈍らせるまたはブロックするように、または活性薬剤を吸収した患者または動物において少なくとも１つの不快な副作用を引き起こすように作用する。
【００２９】
図１に示すバリア１５０は、一面で活性薬剤構成要素遠位表面１３０と、別の面で逆作用薬剤レザバー１６０と隣接し隣り合う構成要素である。バリアは活性薬剤および拮抗薬の拡散に対して不浸透性である。
【００３０】
本発明との関連で、バリアの活性薬剤および拮抗薬の拡散に対する不透過性は、デバイスの通常の使用または保存中に、顕著でない量のみ、好ましくは皆無の活性薬剤または拮抗薬がバリアを越えて拡散できるようなものと定義される。顕著でない量の正確な量は、剤形の特定の用途次第で変動するが、剤形の治療的効果を顕著に変化させない（例えば活性薬剤構成要素中の活性薬剤濃度がバリアを超えた活性薬剤の拡散によって顕著に変化しない、そして拮抗薬の薬理学的有効量がバリアを越えて活性薬剤構成要素中に拡散しない）あらゆる量の活性薬剤または拮抗薬を含むものと理解される。バリアを越えて拡散する活性薬剤のあらゆる顕著でない量は、剤形中の総活性薬剤の好ましくは５％未満、より好ましくは１％未満、最も好ましくは０．１ｗｔ％未満である。バリアを越えて拡散しても良い活性薬剤または拮抗薬のあらゆる顕著でない量は、好ましくは１ヶ月を超え、より好ましくは６ヶ月を超え、最も好ましくは２年を超える期間をかけて拡散する。
【００３１】
適切なバリアは、例えばポリエチレンテレフタレートなどのポリエステルと、ポリプロピレンと、高密度ポリエチレンなどのポリエチレンを含んでなるが、これに限定されるものではないフィルムであることができる。ポリエチレンテレフタレート−アルミニウム−ポリエチレン複合材などの多層フィルムもまた適する。バリアは好ましくは連続フィルム層である。
【００３２】
一実施態様では、バリアの厚さは１μｍを超え、好ましくは１０μｍを超え、より好ましくは２０μｍを超える。別の実施態様では、バリアの厚さは１００μｍ未満、好ましくは８０μｍ未満、より好ましくは６０μｍ未満である。
【００３３】
上で定義したようにフィルムが濫用可能原薬および拮抗薬の拡散に対して不浸透性である限り、ポリビニルアルコールまたは変性ポリビニルアルコールなどの溶解性フィルムが適するかもしれない。適切な材料としては、多孔性またはマイクロ多孔性フィルムも挙げられる。適切なバリアはとしてはまた、多孔性またはマイクロ多孔性フィルムも挙げられる。
【００３４】
本発明のバリアはまた、皮膚接触面に対向する活性薬剤構成要素の遠位表面、または活性薬剤構成要素に面する逆作用薬剤レザバー表面などの、デバイス中に存在するその他の表面の１つに塗布された不浸透性表面コーティングを含んでなっても良い。適切なコーティングの例としては、テトラフルオロエチレン、ヘキサフルオロプロピレン、および／またはフッ化ビニリデンのポリマーまたは共重合体などのフルオロポリマーが挙げられる。ダイニオン（Ｄｙｎｅｏｎ）（登録商標）フッ素サーモプラスチックＴＨＶなどのテトラフルオロエチレン、ヘキサフルオロプロピレン、およびフッ化ビニリデンのターポリマーが好ましいコーティングである。不浸透性表面コーティングの厚さは、好ましくは０．５〜１０μｍの厚さ、より好ましくは１〜５μｍの厚さ、最も好ましくは２〜４μｍの厚さである。一態様では、バリアはマイクロ多孔性フィルムレザバー表面の薄層コーティングである。
【００３５】
一実施態様では、本発明のバリアはスラブの形態の連続的平面の構成要素である。別の実施態様では、バリアは、バリアが不連続であるようにパターン化されまたは溝を含んでなっても良い。溝を含んでなる適切なバリアについては、２００３年１２月２３日に出願されたハート（Ｈａｒｔ）らの「濫用抵抗性経皮剤形（Ａｂｕｓｅ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ）」と題された米国特許出願第１０／７４４，９６６号で述べられている。適切なバリアとしては、ストリップが溝によって隔てられる複数のストリップ、中央溝が空気で充填された環状ディスク、および複数の円柱状空気溝があるディスクを挙げることができる。
【００３６】
図１に示すように、オーバーレイバッキング１７０は、オーバーレイバッキング１７０の外縁が患者の皮膚表面に接触できるのに十分な程度に、多孔性媒体１６５、逆作用薬剤またはレザバー構成要素１６０、バリア１５０、および活性薬剤構成要素１１０の領域を越えて延在する。
【００３７】
オーバーレイバッキング１７０の外縁は、オーバーレイバッキング１７０の縁を皮膚表面に固着するのに使用されるオーバーレイ感圧接着剤（ＰＳＡ）１８０で被覆できる。既述したように皮膚接触用途で使用するのに適した感圧接着剤がオーバーレイＰＳＡ１８０として使用できる。本発明のために有用かもしれない従来のテープバッキングとして用いられる典型的な可撓性裏当て材の例としては、ポリプロピレンと、ポリエチレン、特に低密度ポリエチレン、直鎖低密度ポリエチレン、メタロセンポリエチレン、および高密度ポリエチレンと、ポリ塩化ビニルと、ポリエステル（例えばポリエチレンテレフタレート）と、エチレン−酢酸ビニル共重合体と、ポリウレタンと、酢酸セルロースと、エチルセルロースなどのポリマーフィルムからできたものが挙げられる。ポリエチレンテレフタレート−アルミニウム−ポリエチレン複合材などのラミネートされまたは重なり合うバッキングもまた適する。布帛および不織布もまた適する。好ましい実施態様では、オーバーレイバッキングは、シャワーおよび入浴などの活動からの逆作用薬剤構成要素中への外的水分の移入を防止する連続ポリマーフィルムである。このような連続フィルムの例としては、ポリウレタン、ポリエチレン、およびポリエステルが挙げられる。
【００３８】
図３に示すように、オーバーレイバッキング１７０は、オーバーレイバッキング１７０の縁を皮膚表面に固着するのに使用される、オーバーレイ感圧接着剤（ＰＳＡ）１８０で連続的に被覆される。この実施態様では、オーバーレイＰＳＡ１８０は、二重の目的を果たす。多孔性媒体１６５、逆作用薬剤レザバー１６０、バリア１５０、および活性薬剤構成要素１１０の領域を越えて延在するオーバーレイＰＳＡ１８０の領域は、剤形を皮膚表面に固着する役割を果たす。逆作用薬剤またはレザバー構成要素１６０を越えて延在しないオーバーレイＰＳＡ１８０の領域は、多孔性媒体１６５へのオーバーレイバッキング１７０の安定したラミネーションを提供する。任意のバリア構成要素は、オーバーレイＰＳＡ１８０と多孔性媒体１６５との間のあらゆる相互作用を防止するために、オーバーレイＰＳＡ１８０と多孔性媒体１６５との間に配置されても良い。この任意の構成要素は、好ましくは上述のように可撓性の裏当て材であり、より好ましくはポリエチレンフィルムである。
【００３９】
多孔性媒体１６５は、液体の通過または吸収を可能にする開口部を有することで特徴づけられる材料または作成物である。多孔性媒体の例としては、例えばシップマン（Ｓｈｉｐｍａｎ）の米国特許第４，５３９，２５６号明細書で述べられるような、ポリエチレンまたはポリプロピレンを鉱油と共に押出して形成されるマイクロ多孔性フィルムなどのマイクロ多孔性フィルム、線維性ウェブ、織布およびテキスタイル、連続気泡フォーム、溝付きフィルム、およびその他の開放メッシュ様材料が挙げられる。多孔性媒体は顕微鏡的開口部の微細網目状組織によって特徴づけられる固形マトリックスの外観を有しても良い。別の態様では、それは液体の通過を可能にする溝またはグルーブを有する構造化スラブまたはフィルムであっても良い。開放溝またはグルーブがある特定の構造は、開放溝またはグルーブが拮抗薬レザバーなどの別の層に隣り合う場合、多孔性媒体の役割を果たすものと理解される。
【００４０】
図１に示すように、逆作用薬剤レザバー１６０と隣接し隣り合う多孔性媒体１６５は、剤形１００が溶剤浴に浸漬されると、多孔性媒体１６５がレザバー１６０上面との溶剤の流体連通を可能にするようなものである。多孔性媒体１６５は逆作用薬剤レザバー１６０と整列してもよい。代案としては、多孔性媒体は、逆作用薬剤レザバー１６５の領域を超えて延在して図１に示す間隙の一部または全部を満たしても良く、そこで多孔性媒体１６５と皮膚接触面１２０との間の流体連通が生じる。
【００４１】
図４に示す代案の実施態様では、多孔性媒体および逆作用薬剤レザバーが、剤形の単独一体型構成要素１７５を生じても良い。すなわち多孔性媒体は、逆作用薬剤レザバーのキャリアマトリックスの役割を果たしても良い。
【００４２】
図２に示すように、逆作用薬剤レザバー１６０は、オーバーレイバッキング１７０と隣接し隣り合っても良く、多孔性媒体１６５は逆作用薬剤レザバー１６０とバリア１５０との間に直接挿入される。さらに多孔性媒体が逆作用薬剤レザバーに隣接して活性薬剤構成要素と流体連通する限り、多孔性媒体が逆作用薬剤レザバーの主面と接する別個の構成要素として存在する必要はない。したがって例えば多孔性媒体は、中央の逆作用薬剤レザバーを取り囲む環状ディスク、逆作用薬剤レザバー内の相互貫入標網目状組織、またはその他の類似形状であっても良い。
【００４３】
図５に示す別の実施態様では、本発明は、剥離ライナー２４０、オーバーレイバッキング２７０、活性薬剤レザバー２１０、活性薬剤に対する拮抗薬を含んでなる逆作用薬剤レザバー２６０、バリア２５０、および多孔性媒体２６５を含んでなる経皮的剤形２００を含んでなる。バリア２５０は、活性薬剤レザバー２１０および逆作用薬剤レザバー２６０と隣接し隣り合う構成要素として存在する。多孔性媒体２６５は、逆作用薬剤レザバー２６０に隣り合う。オーバーレイバッキング２７０は多孔性媒体２６５に隣り合い、剤形２００の外面２９０を提供する。ここに示すように剥離ライナー２４０は、活性薬剤レザバー２１０と隣接し隣り合う剥離表面２４５を有する。代案の実施態様では、皮膚接触接着剤および／または律速膜などの１つ以上の構成要素が、活性薬剤レザバー２１０および放出表面２４５の間に挿入されても良い。活性薬剤レザバー２１０内の活性薬剤は、放出表面と拡散連通する。拡散連通とは、活性薬剤などの物質が、１つ以上の固形物または液体媒体を通過または越えることで、１つの領域から別の領域へと拡散できることを意味するものと理解される。
【００４４】
多孔性媒体２６５は、放出表面２４５と流体連通する。流体連通とは、液体が皮膚接触面２２０と放出表面２４５との間を自由に流れることができることを示唆することを意味する。すなわち放出表面２４５の露出領域に存在する液体は、多孔性媒体２６５にも接触できる。２８５の両側矢印は、放出表面２４５と多孔性媒体２６５との間の流体連通領域を示す。
【００４５】
図６に示す別の実施態様では、本発明は、皮膚接触ポリマー材料および活性薬剤を含んでなる活性薬剤構成要素３１０、活性薬剤に対する拮抗薬を含んでなる逆作用薬剤レザバー３６０、および多孔性媒体３６５を含んでなる経皮的剤形３００を含んでなる。活性薬剤構成要素は近位の皮膚接触面３２０を画定し、皮膚接触面に対向する遠位表面３３０を有する。多孔性媒体３６５は、皮膚接触面に対向する遠位表面３３０および逆作用薬剤レザバー３６０と隣接し隣り合う。オーバーレイバッキング３７０はオーバーレイＰＳＡ３８０と共に、逆作用薬剤レザバー３６０と隣接し隣り合い、剤形３００の外面３９０を提供する。
【００４６】
多孔性媒体３６５は皮膚接触面３２０と流体連通する。流体連通とは、液体が皮膚接触面３２０と多孔性媒体３６５との間を自由に流れることができることを示唆することを意味する。すわなち皮膚接触面が液体と接するようにデバイスが液体中に浸漬されると、液体は多孔性媒体３６５にも接触できるようになる。
【００４７】
この実施態様では、逆作用薬剤レザバー３６０中の拮抗薬と活性薬剤構成要素３１０中の活性薬剤は、互いに拡散連通してはならない。
【００４８】
活性薬剤構成要素は、ポリマー材料および濫用可能原薬に加えて、いくつかの追加的構成要素を含んでなっても良い。活性薬剤構成要素の追加的構成要素としては、皮膚浸透促進剤、薬物可溶化剤、可塑剤、抗酸化剤、着色剤などが挙げられる。
【００４９】
経皮的ドラッグ送達システム中で皮膚浸透促進剤または可溶化剤として有用な賦形剤の例としては、イソステアリン酸、オクタン酸、およびオレイン酸などのＣ8〜Ｃ24脂肪酸と、オレイルアルコールおよびラウリルアルコールなどのＣ8〜Ｃ24脂肪族アルコールと、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、およびラウリン酸メチルなどのＣ8〜Ｃ24脂肪酸の低級アルキルエステルと、モノラウリン酸グリセリルなどのＣ8〜Ｃ24脂肪酸のモノグリセリドと、テトラグリコール（テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル）と、テトラエチレングリコール（エタノール，２，２’−（オキシビス（エチレンオキシ））ジグリコール）と、ポリエチレングリコールと、プロピレングリコールと、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシドと、ｄ−リモネン、メントール、およびテルピネオールなどのテルペンとが挙げられる。
【００５０】
本発明の活性薬剤構成要素の組成物中では、皮膚浸透促進剤、薬物可溶化剤、可塑剤、およびその他の添加剤が、組成物中に好ましくは実質的に均一に分散し、より好ましくは溶解する。添加剤が浸透促進剤である場合、それはピーターソン（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ）に付与された米国特許第５，５８５，１１１号明細書におけるような標準皮膚透過モデルを使用してこの現象を測定した際に、浸透促進剤（群）を含有しない同様の組成物と比べて、皮膚を通じた薬剤浸透を増強する量で存在する。浸透促進剤および可溶化剤の総量は、組成物総重量を基準にして一般に４０ｗｔ％未満、好ましくは３０％未満である。
【００５１】
本発明の活性薬剤構成要素組成物は、ポリマーマトリックス、活性薬剤、および（浸透促進剤などの）任意の添加剤と、有機溶剤（例えば酢酸エチル、イソプロパノール、メタノール、アセトン、２−ブタノン、エタノール、トルエン、アルカンおよびそれらの混合物）とを組み合わせてコーティング組成物を提供して調製できる。混合物は、均質なコーティング組成物が得られるまで振盪または撹拌される。得られる組成物を次に従来のコーティング方法（例えばナイフコーティングまたは押出しダイコーティング）を使用して剥離ライナーに塗布し、所定の均一厚さのコーティング組成物を提供する。ストライプ塗り、スクリーン印刷、およびインクジェット印刷などの方法を使用して、非連続のまたは不連続のコーティングを調製しても良い。
【００５２】
本発明の剤形は、典型的に患者による使用に先だって皮膚接触面を覆って保護する剥離ライナーを含んでなる。適切な剥離ライナーとしては、適切なフルオロポリマーまたはシリコーンベースのコーティングで被覆された、ポリエステルウェブ、ポリエチレンウェブ、ポリスチレンウェブ、またはポリエチレン被覆紙などの既知のシート材料を含んでなる、従来の剥離ライナーが挙げられる。組成物で被覆された剥離ライナーを次に乾燥して、活性薬剤構成要素を調製し、従来の方法を使用してデバイスの別の層にラミネートする。
【００５３】
逆作用薬剤またはレザバー構成要素が感圧接着剤または同様のポリマー材料またはマトリックスを含んでなる場合、活性薬剤の代わりに逆作用薬剤または拮抗薬を使用してコーティング組成物を調製すること以外は、活性薬剤構成要素を調製するためのものと類似の方法を使用して、本発明の逆作用薬剤構成要素組成物を調製できる。代案としては逆作用薬剤レザバーは、多孔性またはマイクロ多孔性フィルムなどの多孔性媒体を含んでなることができる。拮抗薬は含浸溶剤中に溶解でき、多孔性またはマイクロ多孔性フィルムは溶剤中に十分な時間浸漬されて、拮抗薬をフィルムの孔に貫通させる。次に溶剤を乾燥させて、フィルム全体に分散された拮抗薬を残す。
【００５４】
剤形の特定の構造次第で、乾燥活性薬剤構成要素、逆作用薬剤レザバー、多孔性媒体、オーバーレイバッキング、および任意のバリアが、従来の方法を使用して共にラミネートされる。任意のつなぎ層または熱を使用して１つ以上の層を結合しても良い。代案としては、活性薬剤構成要素組成物および逆作用薬剤レザバー組成物をデバイスのその他の層の１つに直接被覆して、乾燥し引き続いて別の層または剥離ライナーにラミネートしても良い。
【００５５】
適正な接触を確実にするために、熱または追加的つなぎ層を任意に使用して、オーバーレイバッキングが多孔性媒体または逆作用薬剤レザバーのいずれかの表面にラミネートされて、デバイスの上面を提供する。
【００５６】
当業者は、デバイスを含んでなる層のタイプおよび厚さ次第で、ラミネーションステップの順序を変動させることが好ましいかもしれないことを理解するであろう。
【００５７】
本発明の経皮的剤形は、テープ、パッチ、シート、包帯などの物品の形態、または当業者に既知のあらゆるその他の形態にすることができる。一般に剤形は、あらかじめ選択される量の活性薬剤を皮膚を通じて送達するのに適したサイズのパッチの形態である。
【００５８】
一般に剤形は５ｃｍ2を超え、好ましくは１０ｃｍ2を超える表面積を有する。一般にデバイスは１００ｃｍ2未満、好ましくは４０ｃｍ2未満の表面積を有する。
【００５９】
本発明の剤形は、典型的に保存のためにフォイル張りのポーチ内に個別に包装される。本発明の剤形は、代案としては定量供給する装置と共に使用するのに適したロールまたはスタック形態で提供されても良い。
【実施例】
【００６０】
生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）皮膚浸透試験方法
下の実施例に示す皮膚浸透データは、以下の試験方法を使用して得られた。試験サンプルは、５．０ｃｍ2の総面積を有する経皮的デバイスであり、２．０ｃｍ2の活性薬剤含有領域を試験サンプルとして使用した。剥離ライナーを除去してパッチをヒト死体皮膚に被着し、圧迫して皮膚と均一に接触させた。得られたパッチ／皮膚ラミネートをパッチ面を上にして、垂直拡散セルの下位部のオリフィスを横切って置いた。拡散セルをアセンブルして、受容体流体が皮膚に接触するように、下位部に２５ｍＬの温（３２℃）受容体流体（０．１Ｍリン酸塩緩衝液、ｐＨ６．８）を満たした。使用時以外はサンプリングポートを覆った。
【００６１】
実験過程全体を通してセルを３２±２℃に保った。実験全体を通して磁気撹拌機の手段によって受容体流体を撹拌し、均一なサンプルと、皮膚の真皮面における拡散バリアの低下を確実にした。受容体流体の総容積を規定の時間間隔で取り除き、即座に新鮮な流体と交換した。取り除いた流体を０．４５μｍのフィルターを通して濾過した。次に従来の高速液体クロマトグラフィー法を使用して、最後の１〜２ｍＬをフェンタニルについて分析した（カラム：ゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）ＳＢ  ＡＱ、５０×４．６ｍｍ、５μｍ粒度；移動相：２２ｍＭリン酸塩緩衝液中３〜２０％のイソプロパノール；流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ；検出器：２３０ｎｍのｕｖ；注入容積：１０μＬ；実行時間：６分間）。皮膚を通過したフェンタニルの累積量をμｇ／ｃｍ2で計算して報告した。特に断りのない限り、結果は８回の反復試験の平均で報告する。
【００６２】
抽出方法
試験サンプルは３．３ｃｍ2の経皮パッチであった。抽出溶液を以下の溶液の１つから選択した。酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、０．０６Ｍリン酸塩緩衝液、ｐＨ６．５、０．５Ｍ塩化ナトリウム）；ジエチルエーテル（ＢＨＴ防腐剤添加試薬等級）；脱イオン（ＤＩ）水；エタノール（ＵＳＰ、無水）；酢酸エチル（ＨＰＬＣ等級）。
【００６３】
パッチおよび１５ｍＬの抽出溶液を４０ｍＬバイアルに入れた。密封したバイアルをリスト動作振盪機（ｗｒｉｓｔ−ａｃｔｉｏｎ  ｓｈａｋｅｒ）（バレル（Ｂｕｒｒｅｌ）モデル７５、速度設定１０）で激しく振盪した。５、１５、および３０分間の一定の時間間隔で、アリコートを取り出した。各アリコートを分析バイアルに入れた。抽出溶剤が酢酸エチルまたはエーテルの場合は蒸発させて乾燥し、メタノール（ＨＰＬＣ等級）をサンプルに添加して混和した。逆相ＨＰＬＣによってサンプルを活性原薬についてアッセイした。
【００６４】
機械的分離方法
試験サンプルは２０．０ｃｍ2のオーバーレイ経皮パッチ（活性領域１０．５ｃｍ2）であった。４人の個人が、各タイプの単一パッチを試験した。試験者は、パッチの個々の層を示すダイヤグラムを与えられた。被験者はまた工具として使用するための小刀、ピンセット、および接着テープを提供された。各試験者には１時間が与えられ、ナルトレキソンからのフェンタニル分離を試みるため、パッチを機械的に分離するように指示された。フェンタニルを含有しナルトレキソンを含まないと思われる分離された材料を４０ｍＬバイアルに入れて、およそ５ｍＬのメタノールで抽出してＨＰＬＣでフェンタニルおよびナルトレキソン含量の双方について試験した。結果を各パッチから回収されたフェンタニルの平均量、各パッチから回収されたナルトレキソンの平均量、および回収されたフェンタニルとナルトレキソンの比率として報告する。
【００６５】
共重合体Ａ。イソオクチルアクリレート／２−ヒドロキシエチルアクリレート／エルバサイト（Ｅｌｖａｃｉｔｅ）（登録商標）１０１０共重合体溶液の調製
イソオクチルアクリレート（７１４．００ｇ）、２−ヒドロキシエチルアクリレート（５２３．００ｇ）、エルバサイト（ＥＬＶＡＣＩＴＥ）（登録商標）１０１０（ＩＣＩアクリリック（Ａｃｒｙｌｉｃｓ）から入手できる）のポリメチルメタクリレートマクロモノマー（５２．００ｇ）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（２．６０ｇ）、酢酸エチル（１２４５．５０ｇ）およびイソプロパノール（４５．５０ｇ）を組み合わせて、マスターバッチを調製した。得られた溶液を等分に分割し、６本の１クォート（０．９５Ｌ）こはく色ガラスびんに入れた。びんを窒素１分あたり１Ｌの流速で２分間パージした。びんを密封して５７℃の回転水浴中に２４時間入れた。２４時間目にびんを回転水浴から取り出して開封し、びん毎に７６ｇのメタノールで希釈して均質になるまで混和し、１ガロン（３．８Ｌ）のガラスジャー中で再度合わせた。得られた共重合体の固形分百分率は４０．５％であった。インヘレント粘度Ｉ．Ｖ．（２７℃で測定された酢酸エチル中の０．１５ｇ／ｄＬポリマー溶液の）は、０．７７ｄＬ／ｇであった。
【００６６】
共重合体Ｂ。２−エチルヘキシルアクリレート／ジメチルアミノエチルアクリラートメチル四級塩化物／メトキシポリエチレングリコール４００アクリレート共重合体溶液の調製
２−エチルヘキシルアクリレート（２３４ｇ）、ジメチルアミノエチルアクリラートメチル四級塩化物（９０ｇ）、メトキシポリエチレングリコール４００アクリレート（５４ｇ）、メタノール（２００．８４ｇ）、およびアセトン（２２１．１４ｇ）を組み合わせてマスターバッチを調製した。得られた溶液を等分に分割し、２本の１クォート（０．９５Ｌ）こはく色ガラスびんに入れた。びんを窒素で１分あたり１Ｌの流速で２分間パージした。びんを密封して５７℃の回転水浴中に２４時間入れた。２４時間目にびんを回転水浴から取り出して冷却した。メタノール（５０ｇ）およびアセトン（５０ｇ）をそれぞれのびんに添加して、均質になるまで混和した。次に得られた溶液をラジカルスカベンジャーでさらに６時間５７℃で処理して、残留モノマーの量を低下させた。２本のびんの中の得られた共重合体溶液を１ガロン（３．８Ｌ）ガラスジャー中で合わせた。得られた共重合体の固形分百分率は３６．３％であった。ブルックフィールド粘度は８３５センチポアズであった。
【００６７】
実施例１
図３に従った経皮的剤形を次のようにして調製した。
【００６８】
フェンタニル（２．４０ｇ）をメタノール（２．８０ｇ）に添加し、全てのフェンタニルが溶解するまで混合した。この溶液に、共重合体（上記共重合体Ａについて述べた一般手順に従って調製した、インヘレント粘度が０．６３ｄＬ／ｇである、３２．５ｇのイソオクチルアクリレート／２−ヒドロキシエチルアクリレート／エルバサイト（Ｅｌｖａｃｉｔｅ）（登録商標）１０１０の３８．８％固形分溶液）を添加して、均一のコーティング調合物が得られるまで混合した。シリコーン剥離ライナー上にコーティング調合物をナイフ被覆した。被覆したライナーを１１０°Ｆ（４３℃）で４分間、１８５°Ｆ（８５℃）で４分間、および２００°Ｆ（９３．３℃）で２分間オーブン乾燥させた。得られた乾燥付着量は７．３ｍｇ／ｃｍ2であった。得られたコーティングは、１６．０％のフェンタニルを含有した。被覆したライナーをポリエチレンテレフタレートおよびエチレンビニル酢酸の２．０ミル（５１μｍ）厚さのラミネートフィルム（ミネソタ州セントポールの３Ｍ（Ｓｔ．Ｐａｕｌ、ＭＮ）からのスコッチパック（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ）（登録商標）９７３２）のポリエチレンテレフタレート側にラミネートした。
【００６９】
逆作用薬剤またはレザバー構成要素を次のようにして調製した。ナルトレキソンベース（３．０１ｇ）を共重合体（上の共重合体Ｂについて述べた一般手順に従って調製した、５９．５ｇの２−エチルヘキシルアクリレート／ジメチルアミノエチルアクリレートメチル四級塩化物／メトキシポリエチレングリコール４００アクリレートの２８．６％固形分溶液）に添加して、均質になるまで混合した。コーティング調合物をシリコーン剥離ライナー上にナイフ被覆した。被覆したライナーを１１０°Ｆ（４３℃）で４分間、１８５°Ｆ（８５℃）で２分間、２００°Ｆ（９３．３℃）で２分間オーブン乾燥して、乾燥ナルトレキソンコーティングを調製した。得られた乾燥付着量は１４．４ｍｇ／ｃｍ2であった。得られたコーティングは１５．０％のナルトレキソンを含有した。被覆したライナーを上で調製した乾燥フェンタニルコーティングのエチレンビニル酢酸側にラミネートして、マルチラミネート構造体を形成した。得られたマルチラミネート構造体を２．０ｃｍ2のパーツに転換した。
【００７０】
３インチ（７６．２ｍｍ）径丸形ホーンおよび１：１のブースターが付いた２０ｋＨｚデュケイン（Ｄｕｋａｎｅ）超音波溶接機を使用して、サウスカロライナ州ノースチャールストンのポリマー・グループ（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｇｒｏｕｐ、Ｉｎｃ．、Ｎｏｒｔｈ  Ｃｈａｒｌｅｓｔｏｎ、ＳＣ）からの基本重量１．０オンス／ｙｄ2（３３．９ｇ／ｍ2）の多孔性ポリエチレン開口フィルム（スタイル（Ｓｔｙｌｅ  ６００７））をミネソタ州セントポールの３Ｍ（３Ｍ、Ｓｔ．Ｐａｕｌ、ＭＮ）からの３．０ミル（７６μｍ）厚さのポリエチレンフィルム（ＣｏＴｒａｎ（登録商標）９７２０）に超音波圧接して、多孔性フィルムアセンブリーを作り出した。金敷は、０．２５インチ（６．４ｍｍ）の間隔、０．０４４インチ（１１１８μｍ）のピン径、および０．０１インチ（２５４μｍ）のピン高さを有した。４０ｐｓｉ（０．２８Ｍｐａ）、１．５秒の溶接時間および１．０秒間の保持時間の設定を使用した。多孔性フィルムアセンブリーの非開口側をテガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯にラミネートして、３．３ｃｍ2のパーツに転換した。次に２．０ｃｍ2パーツの乾燥ナルトレキソンコーティングから剥離ライナーを除去して、３．３ｃｍ2パーツの開口フィルム側にラミネートした。上述の試験方法を使用して溶剤抽出を測定した。結果を表１に示す。
【００７１】
実施例２
図３に従った経皮的剤形を次のようにして調製した。
【００７２】
乾燥フェンタニルコーティングを実施例１で述べるようにして調製した。
【００７３】
逆作用薬剤またはレザバー構成要素を次のようにして調製した。ナルトレキソン（１３．５５ｇ）を共重合体（上の共重合体Ｂについて述べた一般手順に従って調製した、１４９．４ｇの２−エチルヘキシルアクリレート／ジメチルアミノエチルアクリレートメチル四級塩化物／メトキシポリエチレングリコール４００アクリレートの２８．６％固形分溶液）に添加して、均質になるまで混合した。コーティング調合物をシリコーン剥離ライナー上にナイフ被覆した。被覆したライナーを１１０°Ｆ（４３℃）で４分間、１８５°Ｆ（８５℃）で２分間、２００°Ｆ（９３．３℃）で２分間オーブン乾燥して、乾燥ナルトレキソンコーティングを調製した。得られた乾燥付着量は５．２ｍｇ／ｃｍ2であった。乾燥ナルトレキソンコーティングを３つの等分に分割した。逐次ラミネーションステップによって、交互の乾燥ナルトレキソンコーティングおよび３ミル（７６μｍ）厚さのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）フィルム（インディアナ州ゲーリーのクリス・クラフト・インダストリアル・プロダクツ（Ｃｈｒｉｓ  Ｃｒａｆｔ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｉｎｃ．、Ｇａｒｙ、ＩＮ））からのモノゾル（Ｍｏｎｏｓｏｌ）（登録商標）Ｍ７０３０）の５層ラミネートを調製した。５層ラミネートの外層は、乾燥ナルトレキソンコーティングであった。シリコーン剥離ライナーを５層ラミネートの外層から除去して、乾燥ナルトレキソンコーティングを上で調製した乾燥フェンタニルコーティングのエチレンビニル酢酸側にラミネーし、マルチラミネート構造体を形成した。得られたマルチラミネート構造体を２．０ｃｍ2のパーツに転換した。
【００７４】
３インチ（７６．２ｍｍ）径丸形ホーンおよび１：１のブースターが付いた２０ｋＨｚデュケイン（Ｄｕｋａｎｅ）超音波溶接機を使用して、サウスカロライナ州ノースチャールストンのポリマー・グループ（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｇｒｏｕｐ、Ｉｎｃ．、Ｎｏｒｔｈ  Ｃｈａｒｌｅｓｔｏｎ、ＳＣ）からの基本重量１．０オンス／ｙｄ2（３３．９ｇ／ｍ2）の多孔性ポリエチレン開口フィルム（スタイル（Ｓｔｙｌｅ  ６００７））をミネソタ州セントポールの３Ｍ（３Ｍ、Ｓｔ．Ｐａｕｌ、ＭＮ）からの３．０ミル（７６μｍ）厚さのポリエチレンフィルム（ＣｏＴｒａｎ（登録商標）９７２０）に超音波圧接して、多孔性フィルムアセンブリーを作り出した。金敷は、０．２５インチ（６．４ｍｍ）の間隔、０．０４４インチ（１１１８μｍ）のピン径、および０．０１インチ（２５４μｍ）のピン高さを有した。４０ｐｓｉ（０．２８Ｍｐａ）、１．５秒の溶接時間および１．０秒間の保持時間の設定を使用した。多孔性フィルムアセンブリーの非開口側をテガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯にラミネートして、３．３ｃｍ2のパーツに転換した。次に２．０ｃｍ2パーツの乾燥ナルトレキソンコーティングから剥離ライナーを除去して、３．３ｃｍ2パーツの開口フィルム側にラミネートした。上述の試験方法を使用して溶剤抽出を測定した。結果を表１に示す。
【００７５】
実施例３
乾燥フェンタニルコーティングが８．０ｍｇ／ｃｍ2の付着量を有し、９．６％のフェンタニルを含有したこと以外は、実施例１と同一の概要に従って、経皮的剤形を調製した。上述の試験方法を使用して、緩衝生理食塩水中への溶剤抽出を測定した。結果を表１に示す。
【００７６】
実施例４
乾燥フェンタニルコーティングが１８．６ｍｇ／ｃｍ2の付着量を有したこと以外は、実施例１と同一の概要に従って経皮的剤形を調製した。上述の試験方法を使用して、緩衝生理食塩水中への溶剤抽出を測定した。結果を表１に示す。
【００７７】
【表１】
2006525316.tif 000003
【００７８】
実施例５
図１に従った経皮的剤形を次のようにして調製した。乾燥フェンタニルコーティングが１４．４ｍｇ／ｃｍ2の付着量を有し、乾燥ナルトレキソンコーティングが１１．４ｍｇ／ｃｍ2の付着量を有したこと以外は、実施例１と同一の概要に従って乾燥フェンタニルおよびナルトレキソンコーティングを調製した。乾燥ナルトレキソンコーティングを乾燥フェンタニルコーティングのエチレンビニル酢酸側にラミネートして調製したマルチラミネート構造体を１０．５ｃｍ2のパーツに転換した。
【００７９】
サウスカロライナ州ノースチャールストンのポリマー・グループ（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｇｒｏｕｐ、Ｉｎｃ．、Ｎｏｒｔｈ  Ｃｈａｒｌｅｓｔｏｎ、ＳＣ）からの基本重量１．０オンス／ｙｄ2（３３．９ｇ／ｍ2）の多孔性ポリエチレン開口フィルム（スタイル（Ｓｔｙｌｅ  ６００７））を１０．５ｃｍ2のパーツに転換した。ミネソタ州セントポールの３Ｍ（３Ｍ、Ｓｔ．Ｐａｕｌ、ＭＮ）からの３．０ミル（７６μｍ）厚さのポリエチレンフィルム（ＣｏＴｒａｎ（登録商標）９７２０）を２０．０ｃｍ2のパーツに転換した。３インチ（７６．２ｍｍ）径丸形ホーンおよび１：１のブースターが付いた２０ｋＨｚデュケイン（Ｄｕｋａｎｅ）超音波溶接機を使用して、各１０．５ｃｍ2の開口フィルムパーツを２０．０ｃｍ2のポリエチレンフィルムパーツに超音波圧接して、多孔性フィルムアセンブリーを形成した。金敷は、０．２５インチ（６．４ｍｍ）の間隔、０．０４４インチ（１１１８μｍ）のピン径、および０．０１インチ（２５４μｍ）のピン高さを有した。４０ｐｓｉ（０．２８Ｍｐａ）、２５秒の溶接時間および０．５秒間の保持時間の設定を使用した。
【００８０】
共重合体溶液（イソオクチルアクリレート／アクリル酸、９７：３、３１．８％固形分、インヘレント粘度１．１１）をシリコーン剥離ライナーにコーティングして乾燥し、乾燥付着量３．５ｍｇ／ｃｍ2を得て乾燥接着剤コーティングを調製した。乾燥接着剤コーティングを外径５．０５ｃｍおよび内径３．６６ｃｍの環状パーツに転換した。次にこれらの環状パーツを接着剤が多孔性フィルムアセンブリーの開口フィルム部分を取り囲むように、上で調製した多孔性フィルムアセンブリーのポリエチレンフィルム部分に接着した。
【００８１】
上で調製した１０．５ｃｍ2のフェンタニルおよびナルトレキソン含有ラミネートの乾燥ナルトレキソンコーティングを多孔性フィルムアセンブリーの開口フィルム部分にラミネートして、完成経皮的送達パッチを調製した。得られたパッチは、２０．０ｃｍ2の総面積および１０．５ｃｍ2の活性薬剤含有面積を有した。上の方法で述べるようにして、機械的分離試験を実施した。結果を表２に示す。
【００８２】
実施例６
ナルトレキソンレザバー層が、実施例２で述べるような交互の乾燥ナルトレキソンコーティングとＰＶＡ層の５層ラミネートであったこと以外は、実施例５と同一の概要に従って経皮的剤形を調製した。上の方法で述べたようにして機械的分離試験を実施した。結果を表２に示す。
【００８３】
【表２】
2006525316.tif 000004
【００８４】
実施例７
図１に従った経皮的剤形を次のようにして調製した。
【００８５】
フェンタニル（３．４４ｇ）をメタノール（３．９９ｇ）に添加し、全てのフェンタニルが溶解するまで混合した。この溶液に、ラウリン酸メチル（５．０１ｇ）および共重合体（上の共重合体について述べた一般手順Ａに従って調製したインヘレント粘度が０．６３ｄＬ／ｇである２９．８ｇのイソオクチルアクリレート／２−ヒドロキシエチルアクリレート／エルバサイト（Ｅｌｖａｃｉｔｅ）（登録商標）１０１０の３８．８％固形分溶液）を添加して、均一のコーティング調合物が得られるまで混合した。コーティング調合物をシリコーン剥離ライナー上にナイフ被覆した。被覆したライナーを１１０°Ｆ（４３℃）で４分間、１８５°Ｆ（８５℃）で４分間、２００°Ｆ（９３．３℃）で２分間オーブン乾燥した。得られた乾燥付着量はほぼ１２．６ｍｇ／ｃｍ2であった。得られたコーティングは、１７．２％のフェンタニルを含有した。被覆したライナーをポリエチレンテレフタレートおよびエチレンビニル酢酸の２．０ミル（５１μｍ）厚さのラミネートフィルム（スコッチパック（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ）（登録商標）９７３２、３Ｍ、ミネソタ州セントポール（Ｓｔ．Ｐａｕｌ、ＭＮ））のポリエチレンテレフタレート側にラミネートした。
【００８６】
逆作用薬剤またはレザバー構成要素を次のようにして調製した。ナルトレキソン（３．００ｇ）を共重合体（上の共重合体Ｂについて述べた一般手順に従って調製した５９．５ｇの２−エチルヘキシルアクリレート／ジメチルアミノエチルアクリレートメチル四級塩化物／メトキシポリエチレングリコール４００アクリレートの２８．６％固形分溶液）に添加して、均質になるまで混合した。コーティング調合物をシリコーン剥離ライナー上にナイフ被覆した。被覆したライナーを１１０°Ｆ（４３℃）で４分間、１８５°Ｆ（８５℃）で２分間、２００°Ｆ（９３．３℃）で２分間オーブン乾燥して乾燥ナルトレキソンコーティングを調製した。得られた乾燥付着量は、ほぼ１４．８ｍｇ／ｃｍ2であった。被覆したライナーを上で調製した乾燥フェンタニルコーティングのエチレンビニル酢酸側にラミネートして、マルチラミネート構造体を形成した。得られたマルチラミネート構造体を２．０ｃｍ2のパーツに転換した。
【００８７】
完成経皮パッチの最終寸法が５．０ｃｍ2の総面積および２．０ｃｍ2の活性薬剤含有領域を有したこと以外は、実施例５の概要に従って、環状の接着剤コーティングを有する多孔性フィルムアセンブリーを調製し、２．０ｃｍ2のマルチラミネートのパーツに接着した。上述の試験方法を使用して、ヒト死体皮膚を通したフェンタニルおよびナルトレキソン双方の浸透を測定した。結果を表３および４に示す。
【００８８】
実施例８
実施例５で述べるようにして乾燥フェンタニルコーティングを調製したこと以外は、実施例７と同一の概要に従って経皮的剤形を調製した。上述の試験方法を使用して、ヒト死体皮膚を通したフェンタニルおよびナルトレキソン双方の浸透を測定した。結果を表３および４に示す。
【００８９】
【表３】
2006525316.tif 000005
【００９０】
【表４】
2006525316.tif 000006
【００９１】
いくつかの実施態様を参照して、本発明について説明した。前述の詳細な説明および実施例は理解の明確さのためにのみ提供され、不必要な制限は意図されない。本発明の精神と範囲と逸脱することなく、説明した実施態様に多数の変更が可能なことは当業者には明らかである。したがって本発明の範囲はここで述べる組成物および構造の正確な詳細に限定されず、以下の特許請求の範囲によって限定されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００９２】
【図１】活性薬剤構成要素と逆作用薬剤レザバー間にバリアがあり、多孔性媒体がオーバーレイバッキングと隣接し隣り合う、本発明の実施態様の模式的横断面図を示す。
【図２】活性薬剤構成要素と多孔性媒体との間にバリアがあり、逆作用薬剤レザバーがオーバーレイバッキングと隣接し隣り合う、本発明の実施態様の模式的横断面図を示す。
【図３】オーバーレイＰＳＡがオーバーレイバッキングの外縁だけに存在するのでなく、オーバーレイバッキング全体に均一に被覆されること以外は、図１と類似した本発明の実施態様の模式的横断面図を示す。
【図４】活性薬剤構成要素と逆作用薬剤レザバーとの間にバリアがあり、多孔性媒体が逆作用薬剤レザバーの役割を果たす、本発明の実施態様の模式的横断面図を示す。
【図５】活性薬剤レザバーと逆作用薬剤レザバーとの間にバリアがあり、活性薬剤レザバーがバリアおよび剥離ライナーと隣接し隣り合う、本発明の実施態様の模式的横断面図を示す。
【図６】多孔性媒体が活性薬剤構成要素と隣接し隣り合う、本発明の実施態様の模式的横断面図を示す。
【図１】
2006525316.tif 000007
【図２】
2006525316.tif 000008
【図３】
2006525316.tif 000009
【図４】
2006525316.tif 000010
【図５】
2006525316.tif 000011
【図６】
2006525316.tif 000012
【国際調査報告】
2006525316.tif 000013
2006525316.tif 000014
2006525316.tif 000015
2006525316.tif 000016