(57)【要約】本発明は、統合失調症の治療用医薬を製造するためにアセナピンを使用することによって、過剰体重の患者、又は抗精神病薬に起因する体重増加を有していた患者、過剰体重もリスク因子である疾病に対するリスク因子の存在に起因する、若しくは他の体重増加因子の存在に起因する体重増加から保護される必要がある患者に投与される抗精神病薬で、統合失調症を治療するための手段を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗精神病薬がアセナピンである、過剰体重の患者に投与される抗精神病薬を用いた統合失調症の治療方法。
【請求項２】
別の抗精神病薬に起因する体重増加を有していた患者における統合失調症の、アセナピンを用いた治療方法。
【請求項３】
過剰体重もリスク因子である疾病に対するリスク因子の存在に起因する体重増加に対して、又は他の体重増加因子の存在に起因する体重増加に対して保護される必要がある患者における、アセパニンを用いた統合失調症の治療方法。
【請求項４】
前記過剰体重が２５以上のＢＭＩであると定義される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記過剰体重が、男性では２７．８以上のＢＭＩと定義され、女性では２７．３以上のＢＭＩと定義される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
アセナピンが舌下経路によって患者に投与される、請求項１から５の何れか１項に記載の方法。
【請求項７】
抗精神病薬がアセナピンである、過剰体重の患者における統合失調症を治療するための医薬の製造における、抗精神病薬の使用。
【請求項８】
患者が別の抗精神病薬に起因する体重増加を有していた患者に投与される、統合失調症の治療用医薬の製造におけるアセナピンの使用。
【請求項９】
過剰体重もリスク因子である疾病に対するリスク因子の存在に起因する体重増加に対して又は他の体重増加因子の存在に起因する体重増加に対して保護される必要がある患者に投与される、統合失調症の治療用医薬の製造におけるアセナピンの使用。
【請求項１０】
前記過剰体重が２５以上のＢＭＩと定義される、請求項７に記載の使用。
【請求項１１】
前記過剰体重が、男性では２７．８のＢＭＩと定義され、女性では２７．３のＢＭＩと定義される、請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
前記医薬が舌下経路によって患者に投与される、請求項７から１１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、過剰体重を有する患者に投与される抗精神病薬を用いて統合失調症を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
平均的なヒトの集団は、約０．５から１％の割合で、統合失調症が終生にわたって発症している（Ｇｏｌｄｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  ；  Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｖｏｌ  ４７；  ｐｐ  ８３３−８４３；  ２００２）。本疾病は、治療が施されなければ、罹患者の社会的機能と経済的機能を完全に破壊する。幸運なことに、ここ４５年の間に、本疾病の治療がかなり進歩しており、社会的行動面での恩恵が多くの患者にもたらされている。このような治療結果の劇的な改善をもたらしたのは、有効な抗精神病薬の使用である。クロロプロマジン、ハロペリドール、スピペロンなどの古典的な抗精神病薬により、抗精神病効果に対する作用機序として、ドーパミン受容体の遮断が重要であることが実証されている。それにもかかわらず、これらの薬物には、新しい薬剤によって克服すべき課題である欠点を有していた。錐体外路系副（ＥＰＳ）作用と総称されるこれらの副作用は、パーキンソン病様の行動、アカシジア、ジストニア、遅発性ジスキネジー（ＴＤ）として知られる、重篤な（時には、不可逆的な）筋肉制御の障害である。  旧式の薬物であるクロザピンは、上述の副作用をしばしば誘発させずに、抗精神病効果が得られることを示した。これは、第一世代の抗精神病薬と同等に有効であるが、錐体外路系副作用を誘発する傾向が少なく、治療効果がより広い非典型抗精神病薬のクラスに結実した。後者は、統合失調症の負の症候に対して有効性を示す。非典型抗精神病薬は、以下に記載されている受容体結合特性と副作用に基づいて、さらに、３つのカテゴリーに分割することができる。これらのカテゴリーは、（ａ）相対的に純粋なドーパミンアンタゴニスト（Ｄ２アンタゴニスト、スルピリド及びアミスルピリドなど）、（ｂ）ドーパミン（Ｄ２）−（５−ＨＴ２）−ノルエピネフリン（α１）アンタゴニスト（リスペリドン、ジプラジドン及びセルチンドール）及び（ｃ）マルチ受容体アンタゴニスト（クロザピン、オランザピン及びセロクエル）である（Ｇｅｒｌａｃｈ  ａｎｄ  Ｐｅａｃｏｃｋ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １０  Ｓｕｐｐｌ  ３：３９−４８，１９９５．；Ｔａｍｍｉｎｇａ  ａｎｄ  Ｌａｈｔｉ，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １１  Ｓｕｐｐｌ  ２：７３−７６，１９９６を参照。）。しかしながら、これらの非典型的抗精神病薬は、旧来の抗精神病薬より大きく、臨床的にも無視できない規模の多大な体重増加を引き起こす。これは、それぞれの症例において、投薬計画の不遵守およびその他の有害な健康上の影響を引き起こす。クロザピンとオランザピンを用いたときに、最も大きな体重増加を伴い、ケチアピンおよびジプラシドンを用いたときに、最も小さな体重増加を伴う。リスペリドンには、用量と相関性がない、中度の体重変化を伴う。非典型抗精神病薬の効果が等しければ、体重増加特性は、治療を選択する際に検討すべき正当な要素である。（Ｎａｓｒａｌｌａｈ，  Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．  Ｖｏｌ  ２８，  Ｓｕｐｐｌ  １  ｐｐ  ８３−９６，  ２００３；  Ｈｏｍｅｌ，  Ｃａｓｅｙ  ａｎｄ  ��ｌｌｉｓｏｎ  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ  ５５  （３）  ｐｐ  ２７７−２８４，２００２）。統合失調症患者には、肥満が一般に見られるので、これは、さらに妥当性がある。幾つかの調査によれば、統合失調症の個体の平均肥満度指数（ＢＭＩ）は、統合失調症でない個体より有意に高い（Ｈｏｍｅｌ，  Ｃａｓｅｙ  ａｎｄ  Ａｌｌｉｓｏｎ，  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｖｏｌ  ５５  （３）  ｐｐ  ２７７−２８４，  ２００２；  Ａｎａｎｔｈ  ｅｔ  ａｌ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｖｏｌ  ３  （１）  ｐｐ  ５９−６８，２００３）。過剰体重と肥満は、糖尿病および心血管疾患などの他の健康異常に対するリスク因子であるので、統合失調症と過剰体重を両方有する個体に対する改善された薬物治療が必要とされているのは明確である。
【発明の開示】
【０００３】
アセナピンによる、このような患者の治療は、他のほとんどの抗精神病薬の何れか一つのみによる治療より安全であることが、本発明によって見出された。
【０００４】
本明細書において、「治療」という用語は、疾病の症候又は結果を根絶するために、医師によって行われ、及び／又は処方される一又は一群の措置を表すために使用される。薬物による治療は、本分野で公知の任意の手段により患者に対して直接に、又は処方により間接に、患者に施すことによって行われる。例えば、患者に体重増加の副作用をもたらす他の任意の抗精神病薬による治療から新しい治療に切り替えたときに、改善された治療の利点をそれぞれの患者に観察することができる。前記の利点は、グループ効果として観察される場合もあり、この場合、一部の個体では、なお体重が増加するが、グループ全体の結果は、公知の治療に比べて、確実に少ない平均体重増加効果を示すことを除外できない。体重に対するアセナピンの好ましい特性に照らせば、別の抗精神病薬による体重増加効果を有する統合失調症患者をアセナピンで治療することが、本発明の一つの側面である。本発明の本側面において、前記患者は、必ずしも、過剰体重を有する患者ではない。別の側面において、薬物治療による体重増加を避ける必要は、例えば糖尿病又は心血管疾患に対する他のリスク因子が、例えば存在するために、当該患者における過剰体重の特殊なリスク効果に関連する。このようなリスク因子は、遺伝的素因又は喫煙若しくは突然の禁煙などの行動上の習慣に起因し得る。従って、過剰体重もリスク因子である疾病に対するリスク因子の存在に起因する体重増加に対して保護される必要がある患者を、アセパニンで統合失調症に対して治療することが、本発明の別の側面である。この場合も、体重増加効果の回避を必要とするこのような患者は、必ずしも既に過剰体重ではない。
【０００５】
さらなる側面において、喫煙習慣を止めるための決定に関連してニコチンを控えるなどの、それ自体体重を増加させる他の因子が存在するために、前記患者は、体重増加効果を回避する必要がある。
【０００６】
統合失調症は、精神医学の分野において、特徴的な認知障害を伴う特定の診断カテゴリーに属する疾病として定義される。診断は、精神医学の教科書、例えば、「Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．  Ｃ．  （１９９４）」によって出版された「Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（ＤＳＭ−ＩＶ）」に記されている基準に従って行うことができる。抗精神病薬とは、治療的又は予防的であれ、統合失調症及びその他の精神病患者に対して、治療的活性を有する薬物である。本明細書における本発明の記載において、抗精神病薬、神経安定薬及び抗統合失調症薬の間に、意味の相違は存在しない。本分野において、前記用語は互換的に使用されるが、神経安定薬という用語は、ドーパミン作動性神経伝達の脳内での非代償的な阻害に起因する最も強いパーキンソン病様副作用を有し、古典的薬物に使用されているので、現在では、通常、神経安定薬という用語は避けられている。
【０００７】
患者への投与は、治療的効果を媒介する体内の受容体近傍で薬物を利用可能にするための任意の手段によって行うことができる。経口摂取用の錠剤及びカプセルは、最も一般的に知られている。アセナピンの場合、薬物を口腔に与えることができ、薬物を全身循環に利用できるように、舌下製剤が開発されている。例えば、ＷＯ  ９５２３６００を参照されたい。本明細書において、肥満及び過剰体重という用語は、人々の望ましい（望ましくない）体型的な外観を表す意味ではなく、医学的な意味で本用語が使用されるように、医師による判断に従った肥満及び過剰体重として使用される。過剰体重及び肥満に対する、より客観的な基準を得るために、本分野では、定量的指標が定義される。一般的に使用されるパラメータは、式Ｇ／Ｌ２（Ｇは、ｋｇで表した体重であり、Ｌは、メートルで表した身長である。）で定義される肥満度指数（ＢＭＩ）である。医学的観点から許容されるＢＭＩは、２５ｋｇ／ｍ２である。これより大きな値は、過剰体重と考えられる。他の健康上の問題に対するリスク因子としての過剰体重は、それ自体、比例的に作用する。すなわち、過剰体重が大きくなるほど、糖尿病及び心血管疾患などの他の疾病が発生する確率が高くなる。世界保健機構及びＮＩＨは、３０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩによって特徴付けられる身体的状態として、肥満という用語を定義している。用語を明確にするために、過剰体重という用語には、肥満という用語が含まれることに留意されたい。後者は、過剰体重のさらに深刻な形態である。過剰体重の影響は、過剰体重の程度に対して相対的であるので、不健康な過剰体重を定義するために、前記２５ｋｇ／ｍ２を超える異なるカットオフ点が使用される。専門の文献には、女性の肥満の出発基準として、２６ｋｇ／ｍ２及び２７．３ｋｇ／ｍ２という値、男性の肥満の出発基準として、２８及び２７．８という値を見出すことができる。本発明は、さらなる具体的な実施形態として、２６以上、２６．５以上、２７以上、２７．３以上、２７．５以上、２８以上、２９以上、３０以上、３５以上又は４０以上のＢＭＩで選択された男性及び／又は２６以上、２６．５以上、２７以上、２７．５以上、２７．８以上、２８以上、２９以上、３０以上、３５以上又は４０以上のＢＭＩで選択された女性として客観的に定義された過剰体重の個体における統合失調症の治療方法のための、アセナピンの使用を有する。
【０００８】
アセナピンとは、この名称でＷＨＯによって登録されている化合物を表し、化学的には、トランス−５−クロロ―２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールと命名されている。アゼナピンは、通常、１：１マレイン酸塩として得られるので、アセナピンは、具体的にマレイン酸塩を表し、又は塩基、又は任意の塩若しくは前記塩基の水和物を表し得る。本明細書では、後者の広い意味が使用される。本用語は、トランス−５−クロロ―２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールの分離した鏡像異性体型も包含し、これは、純粋な形態で、同一の目的のために使用することができる。アセナピンの量が記されている場合、特段の記載がなければ、物質の基本含量を表す。
【０００９】
アセナピンは、治療的有効量となる量で患者に投与される。治療的有効量とは、治療されている精神疾患を、少なくとも部分的に予防し、回復し、抑制し、改善し、その他抑圧できる量を意味する。患者の苦痛を除去する最終的な用量は、とりわけ、症状及び年齢など、個体の特徴に依存する。治療的有効量は、通常の範囲内の試行錯誤を用いて、当業者によって、決定することができる。一日用量とは、任意の薬学的処方において、２４時間当たりに投与される薬物の量である。徐放製剤の場合、治療の一日用量の指標に到達するために、有効な投薬のために意図される期間を日数で除する。アセナピンは、０．５から５０ｍｇ／ヒトの一日用量範囲で、過剰体重患者のカテゴリーに、有効に使用することが可能であり、正確な量は、投与の経路、所望の効果の強度、並びに個別の患者の要望と許容度に応じて選択される。薬物の一部が脂肪組織中に蓄えられることがあり、この場合、抗統合失調症効果に関与する受容体に対して一時的に利用されないので、とりわけ、体重は一日用量に影響を与え得る。一日用量の好ましい範囲は、５から２０ｍｇである。１から１５ｍｇの範囲から選択されるアセナピンの量、好ましくは５又は１０ｍｇを含有する一又は複数の投薬単位の舌下又は口腔製剤を用いて、一日用量を投与するのが好ましい（ＷＯ  ９５２３６００参照。）。
【００１０】
アセナピンを含み、過剰体重の患者または他の抗精神病薬による体重増加効果を有していた患者又は過剰体重もリスク因子である疾病に対するリスク因子の存在に起因する、若しくは他の体重増加因子の存在に起因する体重増加に対する保護を必要とする患者の治療に適するように作製された医薬の製造方法における、アセナピンの使用を提供することが本発明の側面である。
【００１１】
別の側面において、本発明は、過剰体重の患者、又は他の抗精神病薬による体重増加効果を有していた患者、又は過剰体重もリスク因子である疾病に対するリスク因子の存在に起因する、若しくは他の体重増加因子の存在に起因する体重増加に対する保護を必要とする患者の治療に適した、アセナピンを含む薬学的製剤を提供する。
【００１２】
薬学的製剤は、明確な治療期間の間に、単一のパッケージ、通常はブリスター包装で使用するために、数量投薬単位又は定量投薬単位を投与するためのその他の手段を含有する「患者パック」中に入れて、患者に処方されるのが一般的である。患者パック中に含有されている添付文書を、患者が利用できるように提供できる点で、薬剤師が大量の供給品から、医薬品の患者用供給品を分け取る従来の処方に比べて、患者パックは有利である。添付文書を添付すると、患者による医師の指示の遵守が改善されることが示されている。このように、本発明には、前記治療に適したパッケージ材料と組み合わせた、本明細書に前述されている薬学的製剤がさらに含まれる。このような患者パックにおいて、本発明に係る治療のための前記製剤の所期の用法は、指示、施設、規定、適応及び製剤を治療のために最も適切に使用することを助けるその他の手段によって、推測することができる。このような措置によって、患者パックは、本発明に係る治療に使用するために特に適したものとなり、本発明に係る治療に使用するのに適合されたものとなる。
【００１３】
このように、本発明は、定量投薬単位の投与用手段を、前記投薬単位に適したパッケージ材料とともに含み、患者が投薬単位を最も適切に使用することを助ける手段を含む、過剰体重の統合失調症患者又は過剰体重のリスクがある統合失調症患者をアセナピンで治療するための患者パックを提供する。
【実施例】
【００１４】
６週の無作為二重盲検固定用量試験における、リスペリドン（３ｍｇ毎日二回）及びプラセボと比較した、統合失調症の急性増悪期にある被験者でのアセナピン（５ｍｇ、一日二回）の有効性と安全性の評価。４２日の治療期間は、２１日の入院期間と２１日の外来期間とからなった。本研究は、多施設試験として行われた。本研究の患者は、２７の施設から募られ、３つの研究群のうちの１つに無作為に割り振られた。
【００１５】
本試験への募集についての候補被験者のスクリーニングは、インフォームドコンセントに署名した直後に行った。調査者又は調査補助者は、被験者が統合失調症のＤＳＭ−ＩＶ基準に適合しているかどうかを決定した。第０日（試験薬の最初の投薬が行われる前日）に、被験者を試験に無作為に割り当てるのに適していることを確認するために、各被験者の健康状態を再度調べた。合計１８２人の被験者が本試験に参加し、このうち１８０人が治療を受けた：５９人アセナピン、５９人リスペリドン、６２人プラセボ。
【００１６】
試験への参加を検討するために、１８歳以上であり、ＤＳＭ  ＩＶ基準に従って、パラノイド型［２９５．３０］、解体型［２９５．１０］、緊張型［２９５．２０］又は非定型型［２９５．９０］の統合失調症と診断された統合失調症の急性増悪を経験している男性又は妊娠していない女性被験者を選択した。被験者は、ベースラインで、少なくとも６０のＰＡＮＳＳスコアを有していなければならなかった。
【００１７】
アセナピン及びプラセボは、単位用量中に適切な量を得るために、アセナピンの量を適合させて、ＷＯ９５２３６００、実施例１に従い、識別不能な舌下錠として調製した。３−７日の洗い流し期間後、試験の被験者を、３つの処置群（アセナピン、リスペリドン、プラセボ）に無作為に割り振った。アセナピン群に不作為に割り振られた被験者は、以下のスケジュールに従って、試験薬を服用した。第１日目に１ｍｇを１日２回、第２日目に２ｍｇを１日２回、第３日目に３ｍｇを１日２回、第４日目に４ｍｇを１日２回、第５から第４２日目に５ｍｇを１日２回。リスペリドン群に無作為に割り振られた被験者は、以下のスケジュールに従って、試験薬を服用した。第１日目に１ｍｇを１日２回、第２日目に２ｍｇを１日２回、第３から第４２日目に３ｍｇを１日２回。プラセボ群に割り振られた被験者は、治療期間全体を通じて、１日２回プラセボを服用した。毎日実施された入院期間中のバイタルサインの評価を除き、治療期間中の評価を毎週実施した。
【００１８】
特に、疾病症候に対する有効性は、陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）を用いて評価する。体重は、スクリーニング時と第４２日目（すなわち、被験者が治療を受ける最後の日）に測定した。
【００１９】
人口統計及びその他被験者の特徴の決定を実施し、処置群ごとに年齢、体重及び身長に対して記述統計を取得し、処置群にわたって貯えた。
【００２０】
【表１】
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【００２１】
結果
アセナピン及びリスペリドンは何れも、統合失調症の症候を軽減する効果が、プラセボより有意に高かった。臨床的に有意な体重増加（すなわち、ベースラインから７％以上の増加）が、アセナピン被験者の４％（Ｎ＝２）、リスペリドン処置被験者の１７％（Ｎ＝８）及びプラセボ処置被験者の２％（Ｎ＝１）に報告された。
【００２２】
【表２】
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【００２３】
ベースライン及び試験終了時に体重データが記録された全被験者処置群中の１４７人の被験者のうち、１１人の体重がベースラインから臨床的に有意に増加し、５人の体重がベースラインから臨床的に有意に減少していた。ベースラインから体重が臨床的に有意に増加した被験者のパーセントは、リスペリドン群（１７．０％）で最も高く、アセナピン群はこれより低く（４．３％）、プラセボ群で最も低かった（１．９％）。４人の被験者が、ベースラインから１０％を超える体重増加を経験した：アセナピン被験者１人、リスペリドン被験者２人及びプラセボ被験者１人。アセナピン群の０．５％増加、プラセボ群の０．３％増加と比べて、終末時点で、リスペリドン群はベースラインから１．９％の体重増加を示した。
【００２４】
総合的な結論
臨床的に有意な体重増加の発生が少なく、他の副作用が最小であることから、アセナピンは好ましいリスク利益特性を有することが示された。
【国際調査報告】
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