(57)【要約】【課題】            上昇されたｐ３８−α活性によって特徴付けられる（疾患）状態の治療に有用な方法及び化合物。【解決手段】        ピペリジン又はピペラジン核を介してインドール残基に結合したフェニル又はチエニルを含むと共に、該インドール残基が、環窒素原子上にアミノ基又は置換アミノ基である置換基を必然的に有する化合物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
2006506346.tif 000252
の化合物及びその医薬的に許容可能な塩、又はその医薬的に許容可能な組成物であって、
Ｚ２は一方がＣＡでかつ他方がＣＲ１、但しＲ１は水素又は非妨害性置換基であり、
Ａは−Ｗｉ−ＣＯＸｊＹ、但しＹはＣＯＲ２で、Ｒ２は水素又は非妨害性置換基、ＷとＸはそれぞれ好ましくは２〜６Åのスペーサ、ｉとｊは互いに独立に０又は１であり、
Ｒ６はそれぞれ互いに独立にＨ、又は非妨害性置換基、ただし２つのＲ６は、任意的に、該２つのＲ６と結合する窒素を含む５ないし６員環を形成してもよく、
Ｒ３はそれぞれ互いに独立に非妨害性置換基であり、
ｎは０〜３であり、
Ｌ１及びＬ２はそれぞれリンカーであり、
Ｒ４はそれぞれ互いに独立に非妨害性置換基であり、
ｍは０〜４であり、
Ｚ１はＣＲ５又はＮ、但しＲ５は水素又は非妨害性置換基であり、
Ａｒは０〜５個の非妨害性置換基で置換されたフェニル基又はチエニル、但し２つの非妨害性置換基が融合環を形成してもよい、化合物。
【請求項２】
Ｒ６は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、アルキル（１−６Ｃ）、アルケニル（２−６Ｃ）、アルキニル（２−６Ｃ）、アシル（１−６Ｃ）、アリールアルキル若しくはアリールアシル、又はそれらのヘテロ原子型であり、又は２つのＲ６が結合して該２つのＲ６と結合する窒素を含む環を形成し、但しＲ６環は、任意的に、アルキル、ハロ、又はアルコキシで置換されてもよい、請求項１の化合物。
【請求項３】
２つのＲ６は、何れも、Ｈ又はアルキル（１−４Ｃ）である、請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ６は、一方がＨでありかつ他方がアシルである、請求項２の化合物。
【請求項５】
２つのＲ６が結合して環を形成している、請求項２の化合物。
【請求項６】
Ｒ６は、一方がＨであり、他方がＨ以外である、請求項２の化合物。
【請求項７】
前記環は、ピペラジン環、ピペリジン環、又はモルフォリン環である、請求項５の化合物。
【請求項８】
ＡがＣＯＸｊＣＯＲ２、但し
Ｒ２は、Ｈ、又は直鎖型若しくは分枝型のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであってそれぞれ任意的にハロ、アルキル、ヘテロアルキル、ＯＲ、ＮＲ２、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＯＣＯＮＲ２、ＣＯＮＲ２又はＲ３Ｓｉによって置換されたものであり、但しＲはそれぞれ互いに独立にＨ、アルキル、アルケニル若しくはアリール又はそれらのヘテロ原子含有型であり、
又は、
Ｒ２は、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＯＣＯＮＲ２、又はＮＲＳＯ２ＮＲ２、但しＲはそれぞれ互いに独立にＨ、アルキル、アルケニル若しくはアリール又はそれらのヘテロ原子含有型であり、及び同じ原子と結合する２つのＲは３〜８員環を形成してもよく、及び該環は、更に、それぞれ任意的にハロ、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＯＣＯＮＲ２又はＲ３Ｓｉで置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルで置換されてもよく、但しＲはそれぞれ互いに独立にＨ、アルキル、アルケニル若しくはアリール又はそれらのヘテロ原子含有型であり、同じ原子と結合する２つのＲは３〜８員環を形成してもよく、更に任意的に上記のように置換されてもよく、及び
Ｘは、含有される場合は、アルキレンである、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ２はＮＲ２である、請求項８の化合物。
【請求項１０】
ＮＲ２は、
2006506346.tif 000253
からなる群から選択されるか、又は一方のＲ２はメチルであり、他方のＲ２は非メチルである、請求項９の化合物。
【請求項１１】
ＮＲ２は、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨＣＨ２又はＮ（ＣＨ３）ＯＣＨ３である、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
ｊは０である、請求項１０の化合物。
【請求項１３】
Ｌ１は、ＣＯ、ＣＨＯＨ又はＣＨ２である、請求項１の化合物。
【請求項１４】
Ｌ１は、ＣＯである、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
Ｚ１は、Ｎである、請求項１の化合物。
【請求項１６】
Ｚ１は、ＣＲ５である、但しＲ５はＨ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ又はハロであり、Ｒはそれぞれ互いに独立にＨ、アルキル、アルケニル若しくはアリール又はそれらのヘテロ原子含有型である、請求項１の化合物。
【請求項１７】
Ｌ２は、アルキレン（１−４Ｃ）又はアルケニレン（２−４Ｃ）である、請求項１の化合物。
【請求項１８】
Ｌ２は、メチレンである、請求項１７の化合物。
【請求項１９】
Ａｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３Ｓｉ及びＮＯ２からなる群から選択される０〜５置換基で任意的に置換されたフェニル又はチエニルであり、但しＲはそれぞれ互いに独立にＨ、アルキル、アルケニル若しくはアリール又はそれらのヘテロ型であり、及び隣接する位置にある前記任意的な置換基の２つが結合して、任意的に置換された芳香性又は非芳香性で飽和又は不飽和の融合３〜８員環を形成してもよい、請求項１の化合物。
【請求項２０】
前記フェニル又はチエニルは、未置換であるか又はただ１つの置換基を有する、請求項１８の化合物。
【請求項２１】
前記任意的置換基は、ハロ、ＯＲ、又はアルキルである、請求項２０の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３Ｓｉ及びＮＯ２からなる群から選択され、但しＲはそれぞれ互いに独立にＨ、アルキル、アルケニル若しくはアリール又はそれらのヘテロ型であり、及び隣接する位置にある２つのＲ４が結合して、任意的に置換された芳香性又は非芳香性で飽和又は不飽和の融合３〜８員環を形成してもよく、又はＲ４は＝Ｏ又は該＝Ｏのオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル若しくはケタールである、請求項１の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４は、それぞれ、ハロ、ＯＲ、又はアルキルである、請求項２２の化合物。
【請求項２４】
ｍは、０、１、又は２である、請求項２３の化合物。
【請求項２５】
ｍは２であり、かつ２つのＲ４はアルキルである、請求項２４の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３は、それぞれ、ハロ、アルキル、ヘテロアルキル、ＯＣＯＲ、ＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＳＲ、又はＮＲ２であり、但しＲはＨ、アルキル、アリール、又はそれらのヘテロ型である、請求項１の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３は、ハロ、又はアルコキシである、請求項２６の化合物。
【請求項２８】
ｎは、０、１、又は２である、請求項２７の化合物。
【請求項２９】
Ｌ１は、α環の４位、５位又は６位に結合する、請求項１の化合物。
【請求項３０】
３位のＺ２はＣＡであり、２位のＺ２はＣＨである、請求項１の化合物。
【請求項３１】
式（１）の化合物は、表１に記載された複数の化合物からなる群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項３２】
上昇されたｐ３８−α活性によって特徴付けられる状態を治療するための医薬組成物であって、
治療有効量の請求項１の化合物と許容可能な医薬賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項３３】
付加的治療剤を更に含む、請求項３２の組成物。
【請求項３４】
前記付加的治療剤は、コルチコステロイド、モノクローナル抗体、又は細胞分割阻害剤である、請求項３３の組成物。
【請求項３５】
ｐ３８−αキナーゼによって媒介される状態を治療するための方法であって、
当該治療の必要のある被検体に、請求項１の化合物又はその医薬組成物を投与することを含む、治療方法。
【請求項３６】
前記状態は、炎症誘発反応である、請求項３５の方法。
【請求項３７】
前記炎症促進反応は、多発性硬化症、ＩＢＤ、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形関節炎、通風性関節炎、その他の関節炎状態、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒物ショック症候群、喘息、成人呼吸窮迫症候群、脳卒中、再灌流損傷、ＣＮＳ損傷、乾癬、再狭窄、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコシス（sarcosis）、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病又はピレシス（pyresis）である、請求項３６の方法。
【請求項３８】
Ｌ２は、アリール、ヘテロ環、アルキル又はヘテロアルキル置換基を有するメチレンである、請求項１の化合物。
【請求項３９】
Ｌ２は、メチル又はフェニル置換基を有するメチレンである、請求項３８の化合物。
【請求項４０】
哺乳動物の炎症誘発反応を治療するための薬剤を調製するためのｐ３８キナーゼ阻害剤の使用。
【請求項４１】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤は、請求項１〜２１の何れか一の化合物である、請求項４０の使用。
【請求項４２】
前記炎症誘発反応は、多発性硬化症、ＩＢＤ、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形関節炎、通風性関節炎、その他の関節炎状態、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒物ショック症候群、喘息、成人呼吸窮迫症候群、脳卒中、再灌流損傷、ＣＮＳ損傷、乾癬、再狭窄、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコシス（sarcosis）、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病又はピレシス（pyresis）である、請求項４０の使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、２００２年９月３日に出願された米国仮特許出願第６０／４０８,４９３号に基づく優先権を主張する。この米国仮出願は引用を以って本書に繰り込みここに記載されたものとみなす。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、キナーゼｐ３８−αの上昇された活性と関連する種々の疾患の治療に関する。より具体的には、本発明は、これらの方法で有用なピペラジン系又はピペリジン系成分と結合し、１位においてアミンで置換されたインドール誘導体に関連する化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
極めて多くの慢性及び急性（疾患）状態が、炎症反応の撹乱と関連することが認識されている。極めて多様なサイトカインがこの反応に関与する。例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＴＮＦが該当する。炎症の調節におけるこれらサイトカインの活性は、細胞情報伝達経路に関する酵素、即ち一般的にｐ３８として知られている或いはＣＳＢＰ及びＲＫとして知られているＭＡＰキナーゼファミリーのメンバーの活性に少なくとも部分的に依存しているものと思われる。このキナーゼは、生理化学的ストレス、リポ多糖による処置又はＩＬ−１及びＴＮＦのような炎症誘発性サイトカインによる処置による刺激後の二重（dual）リン酸化によって活性化される。従って、ｐ３８のキナーゼ活性の阻害剤は、有用な抗炎症剤であるといえる。
【０００４】
国際特許出願（ＰＣＴ出願）ＷＯ９８／０６７１５、ＷＯ９８／０７４２５及びＷＯ９６／４０１４３は、種々の疾患状態とｐ３８キナーゼ阻害剤との関係について記載している。これら国際特許出願は引用を以って本書に繰り込みここに記載されているものとみなす。これらの出願において言及されているように、ｐ３８キナーゼの阻害剤は、慢性炎症と関連する種々の疾患の治療に有用である。これらの出願は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形関節炎、通風性関節炎、その他の関節炎状態、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒物ショック症候群、喘息、成人呼吸窮迫症候群、脳卒中、再灌流損傷、神経性外傷及び虚血のようなＣＮＳ損傷、乾癬、再狭窄、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患、膵嚢胞性繊維症、珪肺症、肺サルコシス（sarcosis）、骨折治癒（bone fracture healing）、骨粗鬆症のような骨吸収疾患、柔組織損傷、移植片対宿主反応、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含む潰瘍性大腸炎及びピレシス（pyresis）を列記している。
【０００５】
上記ＰＣＴ出願は、上記疾患状態の治療に有用であると言及されたｐ３８キナーゼ阻害剤である複数の化合物を開示している。これらの化合物は、イミダゾールであるか、又はカルボキサミド結合によって結合されるピペラジン環によって３位又は４位において置換を受けたインドールである。ピペラジンとインドールとのコンジュゲートである化合物は他にもあり、それら化合物はＷＯ９７／２６２５２に殺虫剤として記載されている。この国際特許出願も引用を以って本書に繰り込みここに記載されているものとみなす。
【０００６】
ｐ３８−αキナーゼを阻害するアロイル／フェニル置換ピペラジン及びピペリジンが、２０００年３月９日に公開されたＰＣＴ公報ＷＯ００／１２０７４に幾つか記載されている。更に、当該酵素を阻害するインドリル置換ピペリジン及びピペラジンが１９９９年１２月２日に公開されたＰＣＴ公報ＷＯ９９／６１４２６に記載されている。ｐ３８−α阻害剤としてのピペリジン及びピペラジンのカルボレン（carbolene）誘導体が２０００年３月２４日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ００／０７９３４に記載されている。
【０００７】
インドール誘導成分の特定の置換基に注目された一群の化合物が（これらもまたピペリジン又はピペラジンを介して芳香系に結合されている）、２０００年１１月３０日に公開されたＰＣＴ公報ＷＯ００／７１５３５に記載されている。この刊行物の内容も引用を以って本書に繰り込みここに記載されているものとみなす。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、上昇されたｐ３８−α活性によって特徴付けられる（疾患）状態の治療に有用な方法及び化合物を提供する。これらの状態には、後述するような炎症、増殖性疾患及びある種の循環器障害並びにアルツハイマー病等が含まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の化合物は、とりわけα−アイソフォームのｐ３８キナーゼを阻害することが見出され、従ってこれらキナーゼの活性によって媒介される疾患の治療に有用である。本発明の化合物は、式
2006506346.tif 000002
で表されるもの及びその医薬的に許容可能な塩であり、
但し、
Ｚ２は一方がＣＡでかつ他方がＣＲ１、但しＲ１は水素又は非妨害性置換基であり、
Ａは−Ｗｉ−ＣＯＸｊＹ、但しＹはＣＯＲ２で、Ｒ２は水素又は非妨害性置換基、ＷとＸはそれぞれ好ましくは２〜６Åのスペーサ、ｉとｊは互いに独立に０、１又は２であり、
Ｒ６はそれぞれ互いに独立にＨ、又は非妨害性置換基、ただし２つのＲ６は、任意的に、該２つのＲ６と結合する窒素を含む５〜７員環を形成してもよく、
Ｒ３はそれぞれ互いに独立に非妨害性置換基であり、
ｎは０〜３であり、
Ｌ１及びＬ２はそれぞれリンカーであり、
Ｒ４はそれぞれ互いに独立に非妨害性置換基であり、
ｍは０〜４であり、
Ｚ１はＣＲ５又はＮ、但しＲ５は水素又は非妨害性置換基であり、
Ａｒは０〜５個の非妨害性置換基で置換されたフェニル又はチエニル基、但し２つの非妨害性置換基が融合環を形成してもよく、及び
Ｌ２に結合するＡｒの原子とα環の中心との間の距離は、好ましくは４．５〜２４Åである。
【００１０】
他の側面では、本発明は、少なくとも１つの式（１）の化合物又はその塩を含有する医薬組成物に関する。更に他の側面では、本発明は、本発明の化合物を用いた炎症又は増殖性状態を治療する方法に関する。また、本発明は、本発明の化合物を用いた心不全及びアルツハイマー病と関連する状態の治療に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
式（１）の化合物は、とりわけα−アイソフォーム（α−イソ型）のｐ３８キナーゼの過剰活性によって特徴付けられる状態の治療に有効である。「上昇されたｐ３８−α活性によって特徴付けられた」状態には、当該酵素が増加された量で存在する状態又は当該酵素がその本来の活性が上昇するよう修飾された状態又は前二者が同時に生起した状態が含まれる。従って、「上昇された活性」は、その原因に関わらず、当該タンパク質の有効性が不所望に大きい任意の状態をいう。
【００１２】
本発明の化合物は、ｐ３８−αキナーゼが上昇された活性を示す状態において有用である。これらの状態は、線維症及び器官硬化症が、炎症、酸化傷害、低酸素、変動された温度又は容積モル浸透圧濃度によって引き起こされる状態又はそれらを伴う状態、細胞ストレス、アポトーシス又はネクローシスを引き起こす状態である。これらの状態には、虚血−再灌流傷害、鬱血性心不全、進行性肺及び気管支繊維症、肝炎、関節炎、炎症性腸疾患、糸球体硬化症、間質性副腎線維症、眼、膀胱及び生殖系の慢性瘢痕疾患、骨髄異形成症、慢性感染性又は自己免疫性状態、及び外傷性又は手術起因創傷が含まれる。これらの状態は、ｐ３８−αを阻害する化合物によって治癒され得ることはもちろんである。更に、本発明の化合物による治療方法は、後述のとおりである。
【００１３】
本発明の化合物
【００１４】
本発明において有用な化合物は、２つの必須的置換基を含むインドール系化合物誘導体である。当該置換基の一方、即ちＡは、インドールの２位又は３位に相応する部位に位置する。当該必須的置換基の他方は、インドール窒素におけるアミノ置換基である。
【００１５】
上記の説明中には、分子の所定の位置が「非妨害性置換基」を許容すると記載してある。この術語を使用した理由は、当該置換基が、当該位置においては、一般的に言って、全体として呈する当該分子の本質的な活性に関連しないということである。当該位置においては極めて多様な置換基を適用することができ、また、特定された任意の置換基が「非妨害性」であるか否かを決定することは、当業者であれば容易に実行できる。
【００１６】
本書において、「非妨害性置換基」とは、ｐ３８−α活性を阻害する式（１）の化合物の能力を質的に損なわれない状態に維持する置換基をいうものとする。従って、この置換基は、ｐ３８−αの阻害の程度を変化させることもあり得る。しかしながら、式（１）の化合物ｐ３８−α活性を阻害する能力を維持する限り、該置換基は「非妨害性」であると分類される。任意の化合物のｐ３８−α活性を阻害する能力を求めるためのアッセイは多々存在し、当業者であれば容易に利用できる。この評価のための全血アッセイを以下に説明する：ｐ３８−αに対する遺伝子をクローン化した。タンパク質は、組換え的手法により調製することができる。その活性の評価には、任意に選択された化合物の当該活性を妨害する能力の評価も含まれる。分子の本質的特徴は厳格に規定される。「非妨害性置換基」によって占有される位置は、当業者に知られている通常の有機成分によって置換することも可能である。そのような置換基の外延（outer limits）を調べることは本発明には関係が無い。本化合物の本質的特徴は、本書に詳細に示されるとおりである。
【００１７】
更に、Ｌ１及びＬ２は、本書においては、リンカーとして記載されており、本分子の部分間に距離を付与することを目的としている。典型的なリンカーには、アルキレン、即ちアルケニレン−即ち二重結合（一方の末端における二重結合を含む。）を含有するアルキレン成分が含まれる。他の好適なリンカーには、例えば、置換アルキレン又はアルケニレン（カルボニル成分を含む。）等が含まれる。好ましい一実施形態では、Ｌ１はカルボキシル基である。他の好ましい一実施形態では、Ｌ２はアルキレン、又はフェニル又はメチル基で置換されたアルキレンである。
【００１８】
本書において、「ハイドロカルビル（hydrocarbyl）残基」とは、炭素及び水素のみを含有する残基をいうものとする。この残基は、脂肪族又は芳香族、直鎖状、環状、分枝状、飽和又は不飽和の何れであってもよい。しかしながら、ハイドロカルビル残基は、そのように指称される場合、置換残基の構成要素として炭素及び水素の他にヘテロ原子を含有することもある。従って、そのようなヘテロ原子を含有すると特に言及された場合、ハイドロカルビル残基は、カルボニル基、アミノ基、水酸基等を含有し得、又はハイドロカルビル残基の「骨格」の内部に（「骨格」の一部として）ヘテロ原子を含有し得る。
【００１９】
本書において、「無機残基」とは、炭素を含有しない残基をいうものとする。例えば、ハロ、ヒドロキシ、ＮＯ２又はＮＨ２が該当するが、これらに限定されない。
【００２０】
本書において、術語「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」には、直鎖状、分枝状及び環状の一価の置換基が含まれる。例えば、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、２−プロペニル、３−ブチニル等が該当する。典型的には、アルキル、アルケニル及びアルキニル置換基は、１−１０Ｃ（アルキル）又は２−１０Ｃ（アルケニル又はアルキニル）を含有するが、好ましくは、１−６Ｃ（アルキル）又は２−６Ｃ（アルケニル又はアルキニル）を含有する。ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル及びヘテロアルキニルも同様に定義されるが、骨格残基内部に１−２個のへテロ原子Ｏ、Ｓ又はＮ又はそれらの任意の組合せを含有し得る。
【００２１】
本書において、「アシル」は、カルボニル基を介して更なる他の残基と結合されたアルキル、アルケニル、アルキニル及びそれらの関連するヘテロ型の定義を含む。
【００２２】
「芳香族」成分とは、フェニル又はナフチルのような単環又は融合二環成分をいうが、１又は２以上のヘテロ原子を含有するものも含まれるものとする。「複素芳香族」自体は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１又は２以上のヘテロ原子を含有する単環又は融合二環系をいうものとする。ヘテロ原子の包含は、５員環及び６員環の包含を可能にする。従って、典型的な芳香族系には、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル等が含まれる。環系全体に亘る電子分布の観点から芳香族の性質を有する任意の単環又は融合二環系はこの定義に含まれる。典型的には、該環系は、５−１２環員原子を含有する。
【００２３】
同様に、「アリールアルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」とは、置換又は非置換型、飽和又は不飽和型の、典型的には１−６Ｃの炭素鎖等の炭素鎖を介して他の残基と結合した芳香族及びヘテロ芳香族系をいうものとする。当該炭素鎖は、これらの置換基をアシル成分としてアリールアルキル等に付与することを可能とするカルボニル基を含むことも可能である。
【００２４】
式（１）の化合物が１又は２以上のキラル中心を有する場合、本発明は、付加的に、純粋な形態及び混合型のステレオアイソマー又はエナンチオマーを含む。
【００２５】
一実施形態において、本化合物のＬ２に結合するＡｒの原子とα環との間の部分に関し、Ｌ１及びＬ２は、置換基Ａｒとα環との間に４．５〜２４Å、好ましくは６〜２０Å、より好ましくは７．５〜１０Åの間隔（距離）を形成するリンカーであることが好ましい。この間隔は、α環の中心と、リンカーＬ２が結合するＡｒの原子との間で測定される。典型的には、勿論限定されるべきではないが、Ｌ１及びＬ２の或る実施形態は、ＣＯ及びその同配体（アイソスター）、又は置換同配体、又はより長い炭素の形態をなす。Ｌ１及び／又はＬ２は、任意的に非妨害性置換基で置換されたアルキレン又はアルケニレンであってよく、又はＬ１又はＬ２は、Ｎ、Ｓ又はＯのようなヘテロ原子であるかヘテロ原子を含んでいてもよい。そのような置換には、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ＮＨ−アロイル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３Ｓｉ及びＮＯ２からなる群から選択される成分が含まれるが、それらに限定されない。但し、Ｒはそれぞれ互いに独立にＨ、アルキル、アルケニル又はアリール又はそれらのヘテロ型であり、該２つの置換基は結合してカルボニル成分又は該カルボニル成分のオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル若しくはケタールを形成してもよい。
【００２６】
ＣＯ及びＣＨ２の同配体は、ＳＯ、ＳＯ２又はＣＨＯＨを含む。ＣＯ及びＣＨ２が好ましい。
【００２７】
Ａｒは、フェニル又はチエニルであり、これらは任意的に置換されていてもよい。
【００２８】
Ａｒ上の置換基は、それぞれ互いに独立に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０〜５個のヘテロ原子を含有するハイドロカルビル残基（１−２０Ｃ）であるか、又は有機残基である。好ましい置換基には、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３Ｓｉ及びＮＯ２からなる群から選択されるものが含まれる。但し、Ｒはそれぞれ互いに独立にＨ、アルキル、アルケニル又はアリール又はそれらのヘテロ型であり、隣接する部位に位置する該任意的な置換基の２つは結合して、任意的に置換された芳香性又は非芳香性、飽和又は不飽和の融合３−８員環を形成してもよい。より好ましい置換基には、ハロ、アルキル（１−４Ｃ）、アルコキシ（１−６Ｃ）が含まれ、一層好ましくは、フルオロ、クロロ及びメチルが含まれる。これらの置換基は、Ａｒのアリール環の利用可能な全ての部位、好ましくは１〜２ヶ所、最も好ましくは１ヵ所を占有してもよく、又はフェニル若しくはチエニルは非置換であってもよい。ハロのようなある種の置換基は、当業者には既知のように、更に置換を受けることはないことは勿論である。
【００２９】
Ｌ１とＬ２の間には、以下の式のピペリジン又はピペラジン残基が介在する：
2006506346.tif 000003
【００３０】
Ｚ１はＣＲ５又はＮであり、Ｒ５はＨ又は非妨害性置換基である。非妨害性置換基Ｒ５には、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、アシル、カルボキシ、又はヒドロキシが含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、Ｚ１がＣＨ又はＮである化合物が含まれる。
【００３１】
Ｒ４は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０〜５個のヘテロ原子を含有するヒドロカルビル残基（１−２０Ｃ）のような非妨害性置換基を表す。好ましくは、Ｒ４は、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＲＣＯ、アシル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ、ＮＲＣＯＲ又はＮＲ２である。但し、ＲはＨ、アルキル（好ましくは１−４Ｃ）、アリール、又はそれらのヘテロ型である。個々の適切な置換基は、それ自体、非置換であるか又は１−３置換基によって置換されている。これらの置換基は、好ましくは互いに独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３Ｓｉ及びＮＯ２を含む群から選択される。但し、Ｒは互いに独立にＨ、アルキル、アルケニル又はアリール又はそれらのヘテロ型である。隣接する部位に位置する２つのＲ４は結合して任意的に置換された芳香性又は非芳香性、飽和又は不飽和の融合３−８員環を形成してもよく、又はＲ４は、＝Ｏ又はそのオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル又はケタールである。Ｒ４は環にｍ個存在してもよい。ｍは０〜４の整数である。Ｒ４は、好ましい実施形態では、アルキル（１−４Ｃ）とりわけ２つのアルキル置換基と、カルボニルである。Ｒ４は、最も好ましくは、ピペリジニル又はピペラジニル環の２位及び５位又は３位及び６位に位置する２つのメチル基、又は該環の好ましくは５位に位置する＝Ｏである。置換型はキラルであってもよい。単離された１つのエナンチオマーが好ましいであろう。
【００３２】
Ｒ３も非妨害性置換基を表す。そのような置換基には、Ｏ、Ｓ及び／又はＮから選択される０〜２個のヘテロ原子を含有するヒドロカルビル残基（１−６Ｃ）、及び無機残基が含まれる。ｎは０〜３の整数であり、０又は１が好ましい。Ｒ３で表される置換基は、好ましくは、互いに独立に、ハロ、アルキル、ヘテロアルキル、ＯＣＯＲ、ＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＳＲ又はＮＲ２である。但し、ＲはＨ、アルキル、アリール、又はそれらのヘテロ型である。Ｒ３は、より好ましくは、アルキル、アルコキシ又はハロから選択され、最も好ましくはメトキシ、メチル、及びクロロから選択される。最も好ましくは、ｎが０でα環が非置換（但しＬ１を除く）であるか、ｎが１でＲ３がハロ、アルコキシ又は低級アルキルである。
【００３３】
Ｒ６はそれぞれ互いに独立にＨ、アルキル（１−６Ｃ）、アルケニル（２−６Ｃ）、アルキニル（２−６Ｃ）、アシル（１−６Ｃ）、アリール、アリールアルキル又はアリールアシルであるが、これらは全て１又は２以上のヘテロ原子を含有してもよい。Ｒ６としてのこれら置換基は全て、水素を除き、任意的に、ハロ、ＯＣＯＲ、ＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＳＲ、又はＮＲ２によって置換を受けてもよい。但しＲはＨ、アルキル、アルケニル又はアシル、又はそれらのヘテロ原子含有型である。更に、Ｒ６置換基は、当該Ｒ６置換基上の任意の置換基も含めて、環状窒素含有環（cyclic nitrogen containing ring）を形成してもよい。好ましくは、Ｒ６は、それぞれ、水素、アルキル（１−４Ｃ）又はアミノアルキルであり、２つのＲ６置換基を架橋することにより得られる環型を含む。好ましい実施形態では、アミノ、ジメチルアミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、オキサゾリル等のインドール窒素の置換基も含まれる。他の好ましい一実施形態では、一方のＲ６がＨでありかつ他方のＲ６がＣＯＲであるか（但しＲがメチルであると好ましい）、又は各Ｒ６がアルキル、より好ましくはメチルである。他の一実施形態では、一方のＲ６がＨでありかつ他方のＲ６がＨ以外の置換基である。
【００３４】
必須的置換基ＮＲ６２は、本発明の化合物の優れた活性特性に寄与する。
【００３５】
必須的置換基ＣＡは３位に位置するのが好ましい。この置換基が占有する部位が何れであっても、他方の部位はＣＲ１である（が位置する）。好ましい実施形態では、Ｒ１には水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３Ｓｉ及びＮＯ２が含まれる。但し、Ｒはそれぞれ互いに独立にＨ、アルキル、アルケニル又はアリール又はそれらのヘテロ型である。最も好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、例えばメチルである。Ｒ１の他の好ましい形態には、Ｈ、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＮＲＣＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ及びＣＮが含まれる。但し、Ｒはそれぞれ互いに独立にＨ、アルキル、又はアリール、又はそれらのヘテロ型である。
【００３６】
Ａは−Ｗｉ−ＣＯＸｊＹであり、ＹはＣＯＲ２で、Ｒ２は非妨害性置換基である。ＷとＸはそれぞれスペーサであり、例えば、任意的に置換されたアルキル、アルケニル、又はアルキニルであってよく、ｉとｊはそれぞれ０又は１である。ＷとＸは非置換であると好ましい。２つのカルボニル基が隣り合うようｊが０であると好ましい。好ましくはｉも０であり、これにより近位のＣＯが環に隣接（直結）する。しかしながら、近位のＣＯが環から離隔された化合物は、最初にグリオキサル置換されたβ環の選択的還元によって容易に調製することができる。本発明の最も好ましい実施形態では、α／β環系は３位にＣＡを有するインドールであり、かつＡはＣＯＣＯＲ２である。
【００３７】
Ｒ２によって表される非妨害性置換基は、Ｒ２がＨ以外の場合、Ｏ、Ｓ及び／又はＮから選択される０〜５個のヘテロ原子を含有するハイドロカルビル残基（１−２０Ｃ）であるか又は無機残基である。好ましい実施形態では、Ｒ２はＨ、又は直鎖状又は分枝状のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであって、それぞれ更に任意的にハロ、アルキル、ヘテロアルキル、ＯＲ、ＮＲ２、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＯＣＯＮＲ２、ＣＯＮＲ２、又はＲ３Ｓｉで置換されてもよく、Ｒはそれぞれ互いに独立にＨ、アルキル、アルケニル又はアリール又はそれらのヘテロ原子含有型であり、或いは、Ｒ２は、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＯＣＯＮＲ２、又はＮＲＳＯ２ＮＲ２であり、Ｒはそれぞれ互いに独立にＨ、アルキル、アルケニル又はアリール又はそれらのヘテロ原子含有型であり、及び同じ原子に結合した２つのＲが３−８員環を形成してもよく、該環が、更に、それぞれ任意的にハロ、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＯＣＯＮＲ２、又はＲ３Ｓｉで置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルによって置換されてもよく、Ｒはそれぞれ互いに独立にＨ、アルキル、アルケニル又はアリール又はそれらのヘテロ原子含有型であり、同じ原子に結合した２つのＲが、任意的に上記のように置換された３−８員環を形成してもよい。より好ましい実施形態では、Ｒ２はＮＲ２であり、一層より好ましくは、ＮＲ２の一方のＲがメチルであり、他方がメチル以外の置換基である。例えば、ＮＲ２はＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨＣＨ２又はＮ(ＣＨ３)ＯＣＨ３である。他の好ましい一実施形態では、Ｒ２はＮＲ２であるが、各Ｒ２はメチル以外、好ましくは
（Ａ）
2006506346.tif 000004
より好ましくは
（Ｂ）
2006506346.tif 000005
又は
（Ｃ）
2006506346.tif 000006
とりわけ
（Ｄ）
2006506346.tif 000007
である。
【００３８】
他の好ましい実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ２、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ、−ＮＨＲＮＲ２、ヘテロアリール−ＣＯＯＲ、ヘテロアリールオキシ、−ＯＲ、ヘテロアリール−ＮＲ２、−ＮＲＯＲであり、ＲはＨ又はアルキルである。最も好ましくは、Ｒ２は、イソプロピルピペラジニル、メチルピペラジニル、ジメチルアミン、ピペラジニル、イソブチルカルボキシレート、オキシカルボニルエチル、モルフォリニル、アミノエチルジメチルアミン、イソブチルカルボキシレートピペラジニル、オキシピペラジニル、エチルカルボキシレートピペラジニル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、メチル、アミン、アミノエチル、ピロリジニル、アミノプロパンジオール、ピペリジニル、ピロリジニル−ピペリジニル、又はメチルピペリジニルである。
【００３９】
式（１）の化合物は、塩酸、硫酸、臭化水素酸、又はリン酸のような無機酸の塩又は酢酸、酒石酸、琥珀酸、安息香酸、サリチル酸等のような有機酸の塩を含む当該化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩（acid-addition salts）の形態で提供されてもよい。式（１）の化合物中にカルボキシル成分が存在する場合、該化合物は、医薬的に許容可能なカチオンを有する塩として提供されてもよい。
【００４０】
本発明の化合物の合成
【００４１】
以下の反応スキームは、４−ベンジルピペリジニル−インドール−５−カルボキサミドの、本発明のグリオキサル酸化合物及びその誘導体への変換についての説明図である。
【００４２】
2006506346.tif 000008
【００４３】
勿論、図中５位の４−ベンジルピペリジニルカルボニルは、
2006506346.tif 000009
のように一般化することができ、３位のグリオキサル型置換基は、ＷｉＣＯＸｊＹと一般化することができる。
【００４４】
本発明の化合物の合成方法は、一般に、当業者には既知である。
【００４５】
以下の一般的スキームは、そのような方法の説明である。
【００４６】
2006506346.tif 000010
スキーム１
【００４７】
Ｉのような置換アミノ安息香酸エステルは、低温下メチレンクロリド中でチオメチルアセトアルデヒドジメチルアセタール及びＮ−クロロサクシンアミドのような試薬で処理し、次いでメチレンクロリド、ジクロロエタン又はクロロホルム中で還流下トリエチレンアミンのような塩基で処理し、スキームＩのインドールＩＩを生成することができる。エタノール、メタノール又はイソプロパノールのような適切な溶媒中でレーニーニッケルのような試薬によって処理することにより、対応するインドールカルボン酸エステルが得られる。該エステルを塩基性条件下で加水分解すると、所望の置換インドールカルボン酸が得られる。
【００４８】
2006506346.tif 000011
スキーム２
【００４９】
また、置換アミノ安息香酸エステルＩは、硫酸ナトリウムの存在下酢酸中のトリアセトキシホウ化水素ナトリウムのような試薬による還元性アルキル化の条件下適切なアルデヒドにより、スキーム２のケタールＩＶに変換可能である。次いで、このアミンを環流下ジクロロメタン又はジクロロエタン中で塩化アルミニウム、塩化チタン、ＢＦ３−エーテル化合物のようなルイス酸で処理することにより、対応する置換インドールメチルエステルが、適切な置換により得られる。
【００５０】
2006506346.tif 000012
スキーム３
【００５１】
他の方法では、ジメチルホルムアルデヒドのような適切な溶媒中で置換アミノ安息香酸エステルＩをヨウ素及び過ヨウ素酸ナトリウムで処理することにより、スキーム３の対応するヨードアニリンＶが得られるであろう。このアニリンを、パラジウム及び銅のような適切な触媒及びトリエチルアミンのような塩基の存在下、トリメチルシリルアセチレン又はエチルエチニルエーテルのようなアセチレンと結合することにより、ＶＩのようなシリル結合産物が得られる。次いで、ジメチルホルムアミドのような溶媒中かつヨウ化銅のような触媒の存在下で環化することにより、適切に置換されたインドールＶＩＩが得られるであろう。
【００５２】
2006506346.tif 000013
スキーム４
【００５３】
スキーム４のＶＩＩＩのような適切なピペリドンを、水素化ナトリウムのような塩基の存在下置換ベンジルホスホン酸エステルで処理することにより、ＩＸのような対応する置換４−ベンジルピペリジンに還元可能なアルケンを生成することにより、必要なピペリジンの合成を行うことができる。水素化は、通常、メタノール、エタノール及び酢酸エチルのような溶媒中触媒金属の存在下で実行される。
【００５４】
2006506346.tif 000014
スキーム５
【００５５】
他の方法の１つでは、塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下における適切に置換されたベンゼン（ＡｒＨ）のアシル化に使用可能なＸのような塩化イソニペコトイルを用いて、スキーム５のケトンＸＩを生成することができるであろう。次いで、一般的に知られている方法及び経路を用いてＸＩのカルボニル成分を更に修飾することにより、所望の化合物ＸＩＩを生成することができる。
【００５６】
2006506346.tif 000015
スキーム６
【００５７】
置換ピペラジンを、塩基又は他の触媒試薬の存在又は不存在下種々のかつ適切なＡｒＬ２Ｘと反応させることにより、スキーム６の置換ピペラジンＸＶを生成することができる。これらの置換ピペラジンを、更に、酒石酸のようなキラル分離剤を用いてキラル成分（複数）に分離することにより、置換ピペラジンＸＶの任意のエナンチオマーを得ることができる。
【００５８】
2006506346.tif 000016
スキーム７
【００５９】
化合物ＩＩＩを、異なる複数の溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基の存在下異なる複数の置換基を含有するスキーム７のハロゲン化物、酸塩化物及び他の求電子試薬（ＢＸ）で処理することにより、ＸＶＩ型の化合物を生成することができる。次いで、この化合物を、水性塩基のような適切な試薬で処理することにより、対応する酸ＸＶＩＩに変換することができる。次いで、この酸を、塩化メチレン、ジメチルホルムアミドを含む種々の溶媒中でＥＤＡＣ.ＨＣｌのようなカップリング剤を用いて置換アミンＩＸ、ＸＩＩ又はＸＶと結合することにより、化合物ＸＶＩＩＩが得られる。
【００６０】
2006506346.tif 000017
スキーム８
【００６１】
化合物ＸＶＩＩＩを、まず、無水条件下で塩化メチレン中の塩化オキサリルのような酸塩化物で処理し、次いで、種々の求核試薬ＷＨで処理することにより、スキーム８のＸＩＸ型の化合物を生成することができる。
【００６２】
スキーム９
【００６３】
インドール窒素は、２００２年７月１１日に出願された「Ｎ−アミノ化のための改良された試薬（Improved Reagents for N-Amination）」という表題の米国仮特許出願第６０／３９５，６９３号、２００３年７月１１日に出願された「Ｎ−アミノ化のための改良された試薬（Improved Reagents for N-Amination）」という表題の米国特許出願第      号（代理人整理番号第２１９００２０３０１００号）及びテトラへドロンレット（Tetrahadron Lett.）, vol.23, No.37, 3835−3836頁、1982年（これらの文献は全て引用を以って本書に繰り込みここに記載されているものとみなす。）に記載されたもののようなＮ−アミノ化試薬によってアミノ化することができ、化合物ＸＸはＮ−アミノ化試薬と反応してインドールＮ−置換化合物ＸＸＩを生成する。
【００６４】
アミノ化のスキーム
2006506346.tif 000018
【００６５】
Ｎ−アミノ化試薬ＲＯＮＨ２の例には、Ｒが、
2006506346.tif 000019
であるものが含まれる。ここに、ａとｂはＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ又は他の電子吸引基である。
【００６６】
ｐ３８−αキナーゼ阻害のアッセイ
【００６７】
後述するアッセイ方法の何れに対しても、ＴＮＦ−α生産はｐ３８−αキナーゼの活性と関連する。
【００６８】
Ａ. ｐ３８キナーゼ阻害に関するヒト全血アッセイ
【００６９】
健康な男性のボランティアから静脈血をヘパリン処置したシリンジに採取し、採取後２時間以内に使用する。試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、０〜１ｍＭの範囲の薬物濃度の１μｌアリコートを２４ウェルマイクロタイタープレート（ヌンクロン・デルタ・エスアイ（Nunclon Delta SI）、アプライド・サイエンティフィック、サウス（So.）・サンフランシスコ、カリフォルニア州）の四つ組のウェルに施与する。全血を１ｍｌ／ウェルの体積で添加し、得られた混合物を３７℃、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下一定の振盪（タイター・プレート・シェイカー、ラブ−ライン（Lab-Line）・インスツルメント、インク、メルローズパーク、イリノイ州）を加えながら１５分間インキュベートする。全血は希釈しないか、又はＲＰＭＩ １６４０（ギブコ（Gibco）３１８００＋ＮａＨＣＯ３、ライフ・テクノロジーズ、ロックヴィル、メリーランド州、及びエムディー・アンド・サイオス（MD and Scios）、インク、サニーヴェール、カリフォルニア州）で最終希釈度１：１０で培養する。インキュベーションの終了時に、１０μｌのＬＰＳ（大腸菌０１１１：Ｂ４、シグマ・ケミカル・コー、セントルイス、ミズーリ州）を各ウェルに添加し、非希釈全血及び１：１０希釈全血に対し、それぞれ、最終濃度１μｇ／ｍｌ及び０．１μｇ／ｍｌとする。インキュベーションを更に２時間続行する。マイクロタイタープレートを氷浴に置くことにより反応を停止し、４℃１０分間３０００ｒｐｍの遠心分離により血漿又は無細胞上清を収集する。血漿試料は、キアンチキン（Quantikine）・ヒューマン・ＴＮＦ−α・アッセイ・キット（アールアンドディー（Ｒ＆Ｄ）・システムズ、ミネアポリス、ミネソタ州）の指示に従うＥＬＩＳＡによるＴＮＦ−αレベルのアッセイをするまで−８０℃で保存する。
【００７０】
対照と比較して５０％の低下を引き起こす阻害剤の濃度を用いてＩＣ５０値を計算する。
【００７１】
Ｂ. ｐ３８キナーゼ阻害に関する濃縮単核細胞アッセイ
【００７２】
濃縮単核細胞アッセイ（その手順は後述する）は、凍結保存ヒト末梢血単核細胞（ＨＰＢＭＣｓ）（クローンティクス（Clonetics）・コープ）をリンスし、細胞成長培地の温混合物中に再懸濁することにより開始する。次いで、再懸濁細胞をカウントし、２４ウェルマイクロタイタープレートに１×１０６細胞／ウェルで播種する。次いで、マイクロタイタープレートをインキュベーターにセットして１時間おき、各ウェルにおいて細胞を定着（沈降）させる。
【００７３】
細胞を定着（沈降）させた後、培地を吸引し、１００ｎｇ／ｍｌのサイトカイン刺激因子リポ多糖（ＬＰＳ）と試験化合物とを含む新鮮培地をマイクロタイタープレートの各ウェルに添加する。このため、各ウェルは、ＨＰＢＭＣｓ、ＬＰＳ及び試験化合物が含有することとなる。次いで、細胞を２時間インキュベートし、酵素結合免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）を用いてサイトカイン：腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）を定量する。ＴＮＦ−αのレベルを検出するためのそのようなＥＬＩＳＡ（キット）の１つは、Ｒ＆Ｄシステムズにより市販されている。次いで、ＨＰＢＭＣｓによるＴＮＦ−α産生量をウェル毎に対照ウェルと比較し、問題の化合物がサイトカイン産生の阻害剤として作用しているか否かを決定する。
【００７４】
ＨＰＢＭＣｓにおけるＬＰＳ誘導サイトカイン合成
凍結保存ＨＰＢＭＣ（カタログ番号（ｃａｔ＃）ＣＣ−２７０２、クローンティクス・コープ）
ＬＧＭ−３培地（カタログ番号（ｃａｔ＃）ＣＣ−３２１２、クローンティクス・コープ）
ＬＰＳストック１０μｇ／ｍｌ（カタログ番号Ｌ２６３０、血清型０１１１：Ｂ４、シグマ）
ヒトＴＮＦ−αＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄシステムズ）
ＤＮａｓｅＩ（１０ｍｇ／ｍｌストック）
細胞の調製
ＬＧＭ−３培地を３７℃に加温
ＤＮａｓｅＩストック ５μｌを１０ｍｌの培地に添加
細胞を急速解凍し上記（培地）に分散
室温で１０分間２００×ｇの遠心分離
ペレットに１０ｍｌ滅菌ＰＢＳを添加
室温で１０分間２００×ｇの遠心分離
ペレットを１０ｍｌのＬＧＭ−３に再懸濁し、ＬＧＭ−３で５０ｍｌに希釈
細胞数のカウント
１×１０６細胞／ウェルに調節
２４ウェルプレートに１ｍｌ／ウェルで播種
プレートをインキュベーターにセットし、１時間培養（plate down）
インキュベーション培地の調製
ＬＰＳ１００ｎｇ／ｍｌを含有するＬＧＭ−３（例えば培地５０ｍｌとＬＰＳストック０．５ｍｌ）
２ｍｌアリコートに分注し、１０００×阻害剤希釈を添加
インキュベーション
【００７５】
細胞の沈降培養後、培地を吸引し、１ｍｌの関連インキュベーション培地で被覆する。プレートをインキュベーターに戻し、２時間〜２４時間おく。インキュベーション後除去した上清をラベルを付したチューブに移し、直ちにＴＮＦ（その他の）ＥＬＩＳＡを実行するか、又は後のアッセイのために凍結保存する。
【００７６】
対照と比べて５０％の低下を引き起こす阻害剤の濃度を用いてＩＣ５０を計算する。
【００７７】
投与及び使用
【００７８】
本発明の化合物は、他の適応症（indications）の中でも炎症と関連する状態の治療に関し有用である。従って、式（１）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩は、サイトカインの過剰産生及び／又は心筋細胞、心線維芽細胞及びマクロファージのような細胞に対する不適切なないし統制されないサイトカイン活性によって特徴付けられる状態に関し、人間を含む哺乳類の予防又は治療処置のための薬物の製造に使用される。
【００７９】
本発明の化合物は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＩＬ−８のようなサイトカイン、即ち多くの異なる疾患状態及び症候群において重要な炎症誘発性成分であるサイトカインの産生を阻害する。従って、これらサイトカインの阻害は、多くの疾患の制御及び緩和に利点を有する。本発明の化合物は、ｐ３８ＭＡＰＫ（又はｐ３８）、ＣＳＢＰ、又はＳＡＰＫ−２等様々に称されるＭＡＰキナーゼファミリーのメンバーを阻害することが本書に示される。このタンパク質の活性化は、例えば、リポ多糖やＴＮＦ及びＩＬ−１のよなサイトカインによる治療によって引き起こされるストレスに応答した疾患の悪化を伴うことが示されている。従って、ｐ３８活性の阻害は、アルツハイマー病、冠動脈疾患、鬱血性心不全、心筋症、心筋炎、血管炎、再狭窄、冠動脈形成後に発症するような疾患、アテローム性動脈硬化症、ＩＢＤ、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、通風性関節炎及びその他の関節炎状態、多発性硬化症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、珪肺症、肺サルコシス（sarcosis）、敗血症、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、虚血及び再灌流傷害によって特徴付けられる心不全及び脳不全（脳卒中）、移植処置及び移植片除去のような外科処置、心肺バイパス、冠動脈バイパス移植片、開放性及び非開放性頭部損傷を含むＣＮＳ傷害、結膜炎及びブドウ膜炎のような炎症性眼状態、急性腎不全、糸球体腎炎、クローン病又は潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患、移植片対宿主疾患、骨粗鬆症のような骨吸収疾患、ＩＩ型糖尿病、ピレシス（pyresis）、乾癬、悪液質、ＨＩＶ、ＣＭＶ及びヘルペスによって引き起こされるもののようなウイルス性疾患、及び大脳マラリアのような疾患の治療に有利な効果を付与する薬物の能力を示唆する。
【００８０】
ここ数年の間に、ｐ３８は、ｐ３８−α、ｐ３８−β、ｐ３８−γ及びｐ３８−δと称される一群のＭＡＰキナーゼであることが示された。ヤング(Jiang), Y., et. al. J Biol Chem (1996) 271:17920-17926は、ｐ３８−αと密接に関連する３７２アミノ酸タンパク質としてのｐ３８−βの性質決定を報告した。ヤングらは、ｐ３８−αの活性とｐ３８−βの活性とを比較することにより、両者とも炎症誘発性サイトカイン及び環境性ストレスによって活性化されるが、ｐ３８−βは、優先的に、ＭＡＰキナーゼキナーゼ−６（ＭＫＫ６）及び（より）優先的に活性化転写因子２によって活性化されたと述べているが、これは、別個の作用機構がこれら（２つ）の（アイソ）フォームに関係していることを示唆している。
【００８１】
クマー(Kumar), S., et al., Biochem Biophys Res Comm (1997) 235:533-538及びシュタイン(Stein), B., et al., J Biol Chem (1997) 272:19509-19517は、ｐ３８−αと７３％同一性を有する３６４個のアミノ酸を含有するｐ３８−βの第２のアイソフォーム、ｐ３８−β２を報告した。これらの報告は全て、ｐ３８−αがより広範な組織で発現するのに対し、報告されたｐ３８−βの第２のアイソフォームｐ３８−β２はＣＮＳ、心筋及び骨格筋において優先的に発現されるように思われるにも関わらず、ｐ３８−βは炎症誘発性サイトカイン及び環境性ストレスによって活性化されることの証拠を示している。更に、活性化転写因子−２（ＡＴＦ−２）は、ｐ３８−αに対するよりもｐ３８−β２に対してよりよい基質であることが観察された。これは、別個の作用機構がこれら２つの（アイソ）フォームに関係していることを示唆している。ｐ３８−β１の生理学的役割は、人間の組織中では見出すことができずかつｐ３８−αの基質による適切なキナーゼ活性を示さないので、後二者の報告によって疑問を呈された。
【００８２】
ｐ３８−γの同定は、リ(Li), Z., et al., Biochem Biophys Res Comm (1996) 228:334-340によって報告され、ｐ３８−δの同定は、ウォング(Wang), X., et al., J Biol Chem (1997) 272: 23668-23674とクマー,S., et al., Biochem Biophys Res Comm (1997) 235:533-538によって報告された。データは、これら２つのｐ３８アイソフォーム（γ及びδ）は、その組織発現パターン、基質利用、直接的間接的刺激に対する応答、及びキナーゼ阻害剤に対する感受性の観点から、ＭＡＰＫファミリーの独特なサブセットを構成すること示唆している。
【００８３】
従って、本発明は、ｐ３８−αの活性と関連する状態、とりわけ心肥大、虚血又は酸化的傷害のような他の環境性ストレス、高浸透圧性又はｐ３８−αキナーゼを活性化する他の剤ないし因子、又は心不全、例えば鬱血性心不全、心筋症及び心筋炎と関連する状態を治療するための、ｐ３８−αの活性を阻害する化合物の使用を含む。
【００８４】
本発明において有用な化合物及びその関連化合物の投与及び処方物（剤形）の態様は、（疾患）状態の性質、（疾患）状態の重症度、特定の被検体、及び医師の判断に依存する。また、処方物は、投与の態様に依存する。本発明の化合物は小分子なので、タブレット、カプセル、シロップ等を作成するために好適な医薬賦形剤を配合することにより、容易に経口投与することができる。経口投与のための好適な処方物は、緩衝剤、香料等のような微量成分を含有してもよい。処方物中の活性成分の量は、通常は、処方物全量に対し５％〜９５％の範囲にあるが、基材に応じて大幅に変更することができる。好適な基材としては、スクロース、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース、落花生油、オリーブ油、水等が該当する。
【００８５】
本発明において有用な化合物は、座薬又はその他の経粘膜媒体によって投与することもできる。そのような処方物は、通常は、医薬的に許容可能な界面活性剤のような、粘膜を介した化合物の通過を促進する賦形剤を含む。
【００８６】
本発明の化合物は、乾癬のような局所的（疾患）状態に対し、局所的に投与すること、又は皮膚に浸透することを意図した処方物に配合することも可能である。例えば、既知の方法で処方可能なローション、クリーム、軟膏等が該当する。
【００８７】
本発明の化合物は、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射又は腹腔内注射等のような注射によって投与することも可能である。このような使用のための典型的な処方物は、ハンクス液又はリンガー液のような等張性媒体中の液体処方物である。
【００８８】
その他の処方物としては、当業者に知られているような点鼻薬、リポソーム処方物、徐放性処方物等がある。
【００８９】
好適な処方物であれな任意のものが使用できる。当業者に知られている処方物の一覧は、レミントン薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）、最新版、マック（Mack）・パプリッシング・カンパニー、イーストン、ペンシルヴェニア州に記載されている。この文献の参照は、当業者が通常行っていることである。
【００９０】
本発明の化合物の投与量は、患者に応じて異なる幾つかの因子に依存する。しかしながら、一般的には、経口投与の一日量は、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ全体重、好ましくは０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ全体重、より好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ全体重である。しかしながら、投与計画は、治療されるべき（疾患）状態及び医師の判断に応じて変化する。
【００９１】
ここで、式（１）の化合物は、単独の（当該式に該当する化合物の内の１つの）活性成分として又は当該式に該当する複数の化合物の混合物として投与することができることに注意すべきである。更に、このｐ３８キナーゼの阻害剤は、唯一の治療剤として又は他の治療剤と組合せて使用することも可能である。これら化合物と有効に組合せることができる薬物としては、例えば、天然又は合成副腎皮質ステロイド、とりわけプレドニゾン及びその誘導体、免疫系の細胞を標的するモノクローナル抗体、免疫性又は非免疫性サイトカインを標的する抗体又は可溶レセプター又はレセプター融合タンパク質、及び細胞分割、タンパク質合成、又はｍＲＮＡ転写若しくは翻訳の小分子阻害剤、又は免疫細胞の分化若しくは活性化の阻害剤が該当する。
【００９２】
上述のとおり、本発明の化合物は人間に使用できるのであるが、動物被検体の治療における獣医学的使用にも利用することができる。
【００９３】
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであって、本発明を限定することを意図したものではない。また、以下の実施例は、上記反応スキームの使用を説明することを意図している。
【実施例１】
【００９４】
２−｛１−アミノ−６−クロロ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミドの調製
2006506346.tif 000020
【００９５】
ステップＡ
2006506346.tif 000021
【００９６】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）中の６−クロロインドール−５−カルボン酸（８．５ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−フルオロベンジルピペリジン塩酸塩（１２ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチレンアミン（９ｍＬ、５２．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０分間撹拌した後、ＥＤＣ（１０ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１．４５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）とを添加した。反応混合物は透明（清澄）になったが、引き続き終夜撹拌した。次いで、反応混合物を１０％ＨＣｌ溶液で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。化合した有機抽出物をＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した後、乾燥・濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出を行うシリカゲルでのクロマトグラフィで残渣を精製したところ、１３ｇ（８１％）の目的生成物が白色の泡として得られた。Ｍ＋Ｈ＋（３７１）。
【００９７】
ステップＢ
2006506346.tif 000022
【００９８】
（得られた）インドール（７．９２ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（２１．５ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２で２Ｍ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温に加温し、５時間撹拌したところ、黄色の懸濁液が得られた。溶媒と過剰な塩化オキサリルを減圧下で除去した。黄色の固体を減圧下で乾燥した後、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃で静置した。次に、ジメチルアミン（４３ｍＬ、８５．９ｍｍｏｌ、ＴＭＦで２Ｍ）を添加した。３０分後、反応混合物を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥・濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２の３％ＭｅＯＨで溶出を行うシリカゲルでのクロマトグラフィで残渣を精製したところ、８．７ｇ（８７％）の目的生成物が白色の固体として得られた。Ｍ＋Ｈ＋（４７０）。
【００９９】
ステップＣ
2006506346.tif 000023
【０１００】
（得られた）インドール（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、ＴＭＦで１．０Ｍ）を−１０℃で添加した後、ｏ−（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシルアミン（２９８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、引き続き６時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）で急冷（反応停止）した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し濃縮した。ヘキサンの７５％ＥｔＯＡｃで溶出を行うラジアル（radial）クロマトグラフィで残渣を精製したところ、４２０ｍｇ（８１％）の目的生成物が白色の固体として得られた。Ｍ＋Ｈ＋（４８５）。
【実施例２】
【０１０１】
２−｛１−アミノ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボニル]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミドの調製
2006506346.tif 000024
【０１０２】
ステップＡ
2006506346.tif 000025
【０１０３】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の６−メトキシインドール−５−カルボン酸（３．６５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−フルオロベンジルピペリジン（６．１４ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチレンアミン（４．６４ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０分間撹拌した後、ＥＤＣ（４．３７ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は透明（清澄）になったが、引き続き終夜撹拌した。次いで、反応混合物を１０％ＨＣｌ溶液で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥・濃縮した。残渣を回収してＣＨ２Ｃｌ２及びＭｅＯＨに加えた。この混合物を超音波処理したところ固体が得られた。濾過及び乾燥により、６．３２ｇ（９０％）の化合物が得られた。Ｍ＋Ｈ＋（３６７）。
【０１０４】
ステップＢ
2006506346.tif 000026
【０１０５】
[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−(６−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−イル)−メタノン（２．５ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（６．８ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２で２Ｍ）を氷浴で冷却しながら滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温に加温し、５時間撹拌したところ、反応中に黄色の懸濁液が得られた。溶媒と過剰な塩化オキサリルを除去した。生じた黄色の固体を減圧下で乾燥した。この固体をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、氷浴で冷却した。混合物をジメチルアミン（１３．７ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ、水で４０％）で急冷（反応停止）した。３０分後、反応混合物を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した後、乾燥・濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィで残渣を精製したところ、２．２９ｇ（７２％）の目的生成物が得られた。Ｍ＋Ｈ＋（４６６）。
【０１０６】
ステップＣ
2006506346.tif 000027
【０１０７】
２−｛５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボニル]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド（６２０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（２０ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、ＴＭＦで１．０Ｍ）を−１０℃で添加した後、ｏ−（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシルアミン（３５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、引き続き６時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）で急冷（反応停止）した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２の２％ＭｅＯＨで溶出を行うラジアルクロマトグラフィで残渣を精製したところ、３００ｍｇ（４７％）の目的生成物が白色の固体として得られた。Ｍ＋Ｈ＋（４８１）。
【実施例３】
【０１０８】
１−｛１−アミノ−６−クロロ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−ピロリジン１−イル−エタン−１,２−ジオンの調製
2006506346.tif 000028
【０１０９】
ステップＡ
2006506346.tif 000029
【０１１０】
４４０ｍＬのＤＭＦ中の２−クロロ−４−アミノ安息香酸メチル（１０９ｇ、５８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩＯ４（５０ｇ）とヨウ素（１１９ｇ）を添加した。この混合物を５０℃で２時間加温した。次いで、これを冷却し、水で希釈して濾過した。（得られた）固体を水（１１０ｍＬ）中の亜硫酸水素ナトリウム（１９ｇ）で４０℃で１時間処理した。この混合物を再び濾過し、水で洗浄し、更にイソプロパノールで洗浄した。乾燥により、生成物が収率５６％で得られた。Ｍ＋Ｈ＋（３１２）。
【０１１１】
ステップＢ
2006506346.tif 000030
【０１１２】
３３０ｍＬのＴＨＦ中の４−アミノ−５−ヨード−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（１０４ｇ、３３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（４０ｍＬ）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、塩化アセチル（３５ｍＬ）を穏やかに加えた。撹拌を４時間行った。この混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（８００ｍＬ）を滴下した。濾過し、水で洗浄した後、更にＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）で洗浄した。乾燥により、生成物が収率８１％で得られた。Ｍ＋Ｈ＋（３５４）。
【０１１３】
ステップＣ
2006506346.tif 000031
【０１１４】
５１ｍＬのＥｔ３Ｎ及び２９０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の４−アセチルアミノ−５−ヨード−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（９５ｇ、２６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（０．５ｇ）及び(Ｐｈ３Ｐ)２ＰｄＣｌ２（１．０５ｇ）を加えた。次いで、これを０℃に冷却し、トリメチルシリルアセチレン（３０．０ｇ）を穏やかに加えた。温度を室温に上昇し、１２時間撹拌を行った。この混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ及びヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィにより残渣を精製したところ、生成物が得られた。Ｍ＋Ｈ＋（３２４）。
【０１１５】
ステップＤ
2006506346.tif 000032
【０１１６】
５０ｍＬのＴＨＦ中の４−アセチルアミノ−２−クロロ−５−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸メチルエステル（１０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１４．０ｇ）を加え、この混合物を４時間環流した後、ＭＴＢＥで抽出し、水とブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ及びヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィにより残渣を精製したところ、生成物が収率９６％で得られた。Ｍ＋Ｈ＋（２１０）。
【０１１７】
ステップＥ
2006506346.tif 000033
【０１１８】
２００ｍＬのＭｅＯＨ及び２００ｍＬの水中の６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（６．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（６．０ｇ）を加え、この混合物を５０℃で４時間加熱した。この溶液を冷却し、水で希釈し、酸性化してｐＨ２〜３とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水とブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮したところ、生成物が得られた。Ｍ＋Ｈ＋（１９６）。
【０１１９】
ステップＦ
2006506346.tif 000034
【０１２０】
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の６−クロロインドール−５−カルボン酸（１．０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンジル−２Ｓ,５Ｒ−ジメチルピペラジン（１．１４ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＴＵ（１．６４ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を加え、更にトリエチレンアミン（１．５５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで氷水に注いだ。この混合物をジクロロメタンで抽出した。化合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥・濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：３）で溶出を行うシリカゲルでのクロマトグラフィにより残渣を精製したところ、１．８９ｇ（９２％）の目的生成物が白色の固体として得られた。Ｍ＋Ｈ＋（４００）。
【０１２１】
ステップＧ
2006506346.tif 000035
【０１２２】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中の（６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル]−メタノン（２１ｇ、５３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（５３ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２で２Ｍ）を、氷浴で冷却しながら滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温に加温し、５時間撹拌した。反応中に黄色の懸濁液が生成した。溶媒と過剰な塩化オキサリルを除去した。得られた黄色の固体を減圧乾燥した。この固体をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、氷浴で冷却した。過剰量のピロリジン（１１．９ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を水（２００ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥・濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出を行うシリカゲルでのクロマトグラフィにより残渣を精製したところ、目的生成物（１９．８ｇ）が収率７１％で白色の固体として得られた。Ｍ＋Ｈ＋（５２６）。
【０１２３】
ステップＨ（方法１）
2006506346.tif 000036
【０１２４】
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のインドール１−｛６−クロロ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオン（２．４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２７４ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ、ミネラルオイルで６０％分散）を、室温で加えた。生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｏ−(ジフェニルホスフィニル)ヒドロキシルアミン（１．６１ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水（２００ｍＬ）で処理した。混合物をジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬ×３）。化合した有機層をブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥した後、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２の３％ＭｅＯＨで溶出を行うシリカゲルでのクロマトグラフィにより残渣を精製したところ、２．０ｇ（８０％）の目的生成物が白色の固体として得られた。なお、ナトリウム水素化物の代わりに、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用することができ、同じ結果が得られる。Ｍ＋Ｈ＋（５４１）。
【０１２５】
ステップＨ（方法２）
2006506346.tif 000037
【０１２６】
ＤＭＦ（２２ｍＬ）中のインドール１−｛６−クロロ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオン（２．４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及び微粉末Ｋ２ＣＯ３（１．９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）懸濁液を、室温で３時間撹拌した。２,４−ジニトロフェニルヒドロキシアミン（１．２ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で１０時間撹拌した。次いで、水（２００ｍＬ）に注ぎ、この混合物をジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×４）。化合した有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥した後、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２の３％ＭｅＯＨで溶出を行うシリカゲルでのクロマトグラフィにより残渣を精製したところ、１．６ｇ（６６％）の目的生成物が白色の固体として得られた。Ｍ＋Ｈ＋（５４１）。
【実施例４】
【０１２７】
２−｛１−アミノ−６−クロロ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−アセトアミド
2006506346.tif 000038
【０１２８】
ステップＡ
2006506346.tif 000039
【０１２９】
ピロリジンの代わりにメチルアミンを用いたことを除き、実施例３ステップＧと同様に、(６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル]−メタノンから調製した。Ｍ＋Ｈ＋（４８５）。
【０１３０】
ステップＢ
2006506346.tif 000040
【０１３１】
アミノ化剤としてＯ−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−ヒドロキシルアミンを用いたことを除き、実施例３ステップＨ方法２と同様に、２−｛６−クロロ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−アセトアミドから調製した。Ｍ＋Ｈ＋（５００）。
【実施例５】
【０１３２】
２−(１−アミノ−６−クロロ−５−｛４−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソ−アセトアミド
2006506346.tif 000041
【０１３３】
ステップＡ
2006506346.tif 000042
【０１３４】
ピロリジンの代わりにジオキサン中のアンモニアを用いたことを除き、実施例３ステップＧと同様に、(６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−｛４−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル]−メタノンから調製した。Ｍ＋Ｈ＋（４７１）。
【０１３５】
ステップＢ
2006506346.tif 000043
【０１３６】
アミノ化剤としてＯ−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−ヒドロキシルアミンを用いたことを除き、実施例３ステップＨ方法２と同様に、２−(６−クロロ−５−｛４−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソ−アセトアミドから調製した。Ｍ＋Ｈ＋（４８６）。
【実施例６】
【０１３７】
２−｛１−アミノ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミドの調製
2006506346.tif 000044
【０１３８】
ステップＡ
2006506346.tif 000045
【０１３９】
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の６−メトキシインドール−５−カルボン酸（１．０ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンジル−２Ｒ,５Ｓ−ジメチルピペラジン（１．２ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＴＵ（１．７ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、氷水に注いだ。混合物をジクロロメタンで抽出した。化合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥・濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：３）で溶出を行うシリカゲルでのクロマトグラフィにより残渣を精製したところ、１．３ｇ（６３％）の目的生成物が白色の固体として得られた。Ｍ＋Ｈ＋（３９６）。
【０１４０】
ステップＢ
2006506346.tif 000046
【０１４１】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル]−(６−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−イル)−メタノン（６５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴で冷却しながら塩化オキサリル（２．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２で２Ｍ）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温に加温し、５時間撹拌した。反応中に黄色の懸濁液が得られた。溶媒と過剰の塩化オキサリルを除去した。生じた黄色の固体を減圧乾燥した。固体をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、氷浴で冷却した。過剰量のジメチルアミン（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、ＴＨＦで２Ｍ）を反応混合物に加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥・濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出を行うシリカゲルでのクロマトグラフィにより残渣を精製したところ、収率９３％で目的生成物（７６０ｍｇ）が白色の固体として得られた。Ｍ＋Ｈ＋（４９５）。
【０１４２】
ステップＣ
2006506346.tif 000047
【０１４３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のインドール２−｛５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ、ＴＭＦで１．０Ｍ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、ｏ−(ジフェニルホスフィニル)ヒドロキシルアミン（７００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、引き続き６時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）で急冷（反応停止）した。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）・濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２の３％ＭｅＯＨで溶出を行うラジアルクロマトグラフィにより残渣を精製したところ、３６０ｍｇ（４７％）の目的生成物が白色の固体として得られた。Ｍ＋Ｈ＋（５１０）。
【実施例７】
【０１４４】
１−｛１−アミノ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオン
2006506346.tif 000048
【０１４５】
ステップＡ
2006506346.tif 000049
【０１４６】
実施例３ステップＧと同様に、[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル]−(６−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−イル)−メタノンから調製した。Ｍ＋Ｈ＋（５２１）。
【０１４７】
ステップＢ
2006506346.tif 000050
【０１４８】
アミノ化剤としてＯ−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−ヒドロキシルアミンを用いたことを除き、実施例３ステップＨ方法２と同様に、１−｛５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオンから調製した。Ｍ＋Ｈ＋（５３６）。
【実施例８】
【０１４９】
２−｛１−アミノ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−アセトアミド
2006506346.tif 000051
【０１５０】
ステップＡ
2006506346.tif 000052
【０１５１】
ピロリジンの代わりにメチルアミンを使用したことを除き、実施例３ステップＧと同様に、[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル]−(６−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−イル)−メタノンから調製した。Ｍ＋Ｈ＋（４８１）。
【０１５２】
ステップＢ
2006506346.tif 000053
【０１５３】
アミノ化剤としてＯ−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−ヒドロキシルアミンを用いたことを除き、実施例３ステップＨ方法２と同様に、２−｛５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−アセトアミドから調製した。Ｍ＋Ｈ＋（４９６）。
【実施例９】
【０１５４】
１−｛１−アミノ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボニル]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオンの調製
2006506346.tif 000054
【０１５５】
ステップＡ
2006506346.tif 000055
【０１５６】
ジメチルアミンの代わりにピロリジンを使用したことを除き、実施例２ステップＢと同様に、[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−(６−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−イル)−メタノンから収率６８％で調製した。Ｍ＋Ｈ＋（４９１）。
【０１５７】
ステップＢ
2006506346.tif 000056
【０１５８】
実施例２ステップＣと同様に、１−｛５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボニル]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオンから収率４８％で調製した。Ｍ＋Ｈ＋（５０７）。
【実施例１０】
【０１５９】
１−｛１−アミノ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボニル]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−エタン−１,２−ジオンの調製
2006506346.tif 000057
【０１６０】
ステップＡ
2006506346.tif 000058
【０１６１】
ジメチルアミンの代わりにＲ−(＋)−３−ヒドロキシピロリジンを使用したことを除き、実施例２ステップＢと同様に、[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−(６−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−イル)−メタノンから収率６７％で調製した。Ｍ＋Ｈ＋（５０８）。
【０１６２】
ステップＢ
2006506346.tif 000059
【０１６３】
実施例２ステップＣと同様に、１−｛５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボニル]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−エタン−１,２−ジオンから収率３２％で調製した。Ｍ＋Ｈ＋（５２３）。
【実施例１１】
【０１６４】
１−｛１−アミノ−６−クロロ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−(Ｓ−(−)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−エタン−１,２−ジオンの調製
2006506346.tif 000060
【０１６５】
ステップＡ
2006506346.tif 000061
【０１６６】
ピロリジンの代わりにＳ−(−)−３−ヒドロキシピロリジンを使用したことを除き、実施例３ステップＧと同様に、(６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル]−メタノンから収率６８％で調製した。Ｍ＋Ｈ＋（５４２）。
【０１６７】
ステップＢ
2006506346.tif 000062
【０１６８】
実施例２ステップＣと同様に、１−｛６−クロロ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−Ｓ−(−)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−エタン−１,２−ジオンから収率７３％で調製した。Ｍ＋Ｈ＋（５５７）。
【実施例１２】
【０１６９】
１−｛１−アミノ−６−クロロ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−(Ｒ−(＋)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−エタン−１,２−ジオンの調製
2006506346.tif 000063
【０１７０】
ステップＡ
2006506346.tif 000064
【０１７１】
ピロリジンの代わりにＲ−(＋)−３−ヒドロキシピロリジンを使用したことを除き、実施例３ステップＧと同様に、(６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル]−メタノンから収率６２％で調製した。Ｍ＋Ｈ＋（５４２）。
【０１７２】
ステップＢ
2006506346.tif 000065
【０１７３】
実施例２ステップＣと同様に、１−｛６−クロロ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−Ｒ−(＋)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−エタン−１,２−ジオンから収率６％で調製した。Ｍ＋Ｈ＋（５５７）。
【実施例１３】
【０１７４】
２−｛１−アミノ−６−クロロ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド
2006506346.tif 000066
【０１７５】
ステップＡ
2006506346.tif 000067
【０１７６】
ピロリジンの代わりにジメチルアミンを使用したことを除き、実施例３ステップＧと同様に、(６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル]−メタノンから調製した。Ｍ＋Ｈ＋（４９９）。
【０１７７】
ステップＢ
2006506346.tif 000068
【０１７８】
実施例２ステップＣと同様に、２−｛６−クロロ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミドから調製した。Ｍ＋Ｈ＋（５１４）。
【実施例１４】
【０１７９】
２−｛６−クロロ−１−ジメチルアミノ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド
2006506346.tif 000069
【０１８０】
ステップＡ
2006506346.tif 000070
【０１８１】
ｏ−(ジフェニルホスフィニル)ヒドロキシジメチルアミンを使用したことを除き、実施例２ステップＣと同様に調製した。ラジアルクロマトグラフィで残渣を精製したところ１６０ｍｇ（２９％）の目的化合物が得られた。Ｍ＋Ｈ＋（４４３）。
【０１８２】
ステップＢ
2006506346.tif 000071
【０１８３】
実施例３ステップＧと同様に、(６−クロロ−１−ジメチルアミノ−１Ｈ−インドール−５−イル)−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル]−メタノンから調製した。ＣＨＣｌ３の３〜５％ＭｅＯＨを用いたラジアルクロマトグラフィで粗製物を精製したところ、３０ｍｇ（９．２％）の目的生成物が得られた。Ｍ＋Ｈ＋（５４２）。
【実施例１５】
【０１８４】
１−｛６−クロロ−１−ジメチルアミノ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−エタン−１,２−ジオンの調製
2006506346.tif 000072
【０１８５】
2006506346.tif 000073
【０１８６】
Ｒ−(＋)−３−ヒドロキシピロリジンを使用したことを除き、実施例３ステップＧと同様に(６−クロロ−１−ジメチルアミノ−１Ｈ−インドール−５−イル)−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル]−メタノンから調製した。調製用ＨＰＬＣで粗製物を精製したところ、３．４ｍｇ（１．７％）の目的生成物が得られた。Ｍ＋Ｈ＋（５８４）。
【実施例１６】
【０１８７】
｛１−アミノ−６−クロロ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−オキソ−酢酸メチルエステルの調製
2006506346.tif 000074
【０１８８】
ステップＡ
2006506346.tif 000075
【０１８９】
ジメチルアミンの代わりにメタノールを使用したことを除き、実施例２ステップＢと同様に(６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル]−メタノンから調製した。
【０１９０】
ステップＢ
2006506346.tif 000076
【０１９１】
実施例２ステップＣと同様に、｛６−クロロ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−オキソ−酢酸メチルエステルから調製した。まず、ＣＨＣｌ３の５％ＭｅＯＨを用いたラジアルクロマトグラフィで粗製物を精製し、次いでＣＨＣｌ３の１％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルカラムで再精製したところ、１７ｍｇ（５．２％）の目的生成物が得られた。Ｍ＋Ｈ＋（５０１）。
【実施例１７】
【０１９２】
１−｛１−アミノ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−６−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオン
2006506346.tif 000077
【０１９３】
ステップＡ
2006506346.tif 000078
【０１９４】
実施例３ステップＦと同様に６−エトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸から調製した。Ｍ＋Ｈ＋（４１０）。
【０１９５】
ステップＢ
2006506346.tif 000079
【０１９６】
実施例３ステップＧと同様に、[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル]−(６−エトキシ−１Ｈ−インドール−５−イル)−メタノンから調製した（収率５１％）。Ｍ＋Ｈ＋（５３５）。
【０１９７】
ステップＣ
2006506346.tif 000080
【０１９８】
実施例３ステップＨ方法２と同様に、１−｛５−[４−(２−クロロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−６−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオンから調製した（収率７４％）。Ｍ＋Ｈ＋（５５０）。
【実施例１８】
【０１９９】
１−｛１−アミノ−５−[４−(３−クロロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−６−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオン
2006506346.tif 000081
【０２００】
ステップＡ
2006506346.tif 000082
【０２０１】
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）及び氷酢酸（３０ｍＬ）中の４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７．８ｇ、１１７．４ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、２Ｌ水素化フラスコ中において１０分間Ｎ２でパージした。この混合物に、水酸化パラジウム（３．８ｇ、２０ｗｔ％）を添加し、４０ｐｓｉのＨ２の下で室温で４８時間振盪した。生じた混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液をロータヴァップ（rotavap）で蒸発乾固させたところ、３７．６４ｇ（１００％）の目的生成物が得られた。Ｍ＋Ｈ＋（２１５）。
【０２０２】
ステップＢ
2006506346.tif 000083
【０２０３】
エタノール（１００ｍＬ）中の２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．３４ｇ、３７．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ−臭化ベンジル（４．９６ｍＬ、３７．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をロータヴァップで蒸発させ、ＥｔＯＨで水から抽出した。ヘキサンの０〜５％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルで粗製物を精製したところ、８．４ｇ（６６％）の目的生成物が得られた。Ｍ＋Ｈ＋（３３９）。
【０２０４】
ステップＣ
2006506346.tif 000084
【０２０５】
４−(３−クロロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ ３０ｍＬに溶解した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗製物を濾過し、エーテルで洗浄した。固体を２０％ＮａＯＨ水溶液に溶解した。この水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。化合した有機物をブラインで洗浄し、乾燥・濃縮した。生成物は、白色の固体として得られた（４．０ｇ、９８％）。Ｍ＋Ｈ＋（２３９）。
【０２０６】
ステップＤ
2006506346.tif 000085
【０２０７】
無水ＤＭＦ（７００ｍＬ）中のメチルエステル（３０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）、ヨウ素（３２ｇ、１２６ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（１３．５ｇ、６３ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃に加熱し２４時間置いた。反応混合物を氷水に注ぎ、チオ硫酸ナトリウムの溶液（１０％水溶液）を添加して過剰のヨウ素を無効化した。生成した黄色の沈殿を濾過し、乾燥したところ、３５ｇの目的生成物が収率７６％で得られた。この粗製物は、更に精製することなく、次の反応に用いた。Ｍ＋Ｈ＋（３６４）。
【０２０８】
ステップＥ
2006506346.tif 000086
【０２０９】
無水ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の４−アセチルアミノ−２−エトキシ−５−ヨード−安息香酸メチルエステル（３５ｇ、９６．４ｍｍｏｌ）、パラジウムビス（トリフェニルホスファン）ジクロリド（３．３８ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（９１８ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリ（ル）アセチレン（１５ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。黒色の反応混合物を、室温に加温し、終夜撹拌し、セライトのプラグを通して濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り込み、水及びブラインで洗浄し、乾燥・濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにドライロードし、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：４）での溶出によって精製を行ったところ、２８ｇ（６７％）の目的生成物が得られた。Ｍ＋Ｈ＋（３３４）。
【０２１０】
ステップＦ
2006506346.tif 000087
【０２１１】
無水ＴＨＦ中の４−アセチルアミノ−２−エトキシ−５−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸メチルエステル（２８ｇ、８４ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（１６８ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ、ＴＨＦで１．０Ｍ）の混合物を、４時間環流加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り込んだ。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥・濃縮した。酢酸エチルから生成物を晶出し、濾過・乾燥した。濾液をシリカゲルのプラグを通して濾過した。Ｍ＋Ｈ＋（２２０）。
【０２１２】
ステップＧ
2006506346.tif 000088
【０２１３】
ＮａＯＨ（１７．７ｇ、１０％水溶液）を、インドールメチルエステル（１９．４ｇ、８８．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を２時間加熱環流した後、溶媒を除去した。生じた混合物を１０％ＨＣｌ溶液で酸性化したところ、沈殿が生じた。懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。化合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥・濃縮したところ、１８ｇ（８９％）の表題の化合物が黄色の固体として得られた。
【０２１４】
ステップＨ
2006506346.tif 000089
【０２１５】
実施例３ステップＦと同様に６−エトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸から調製した（収率７２％）。Ｍ＋Ｈ＋（４２６）。
【０２１６】
ステップＩ
2006506346.tif 000090
【０２１７】
実施例３ステップＧと同様に、[４−(３−クロロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル]−(６−エトキシ−１Ｈ−インドール−５−イル)−メタノンから調製した（収率７１％）。Ｍ＋Ｈ＋（５５１）。
【０２１８】
ステップＪ
2006506346.tif 000091
【０２１９】
実施例４ステップＣと同様に、１−｛５−[４−(３−クロロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−６−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオンから調製した（収率６０％）。Ｍ＋Ｈ＋（５６７）。
【実施例１９】
【０２２０】
１−｛１−アミノ−５−[４−(２−クロロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−６−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオン
2006506346.tif 000092
【０２２１】
ステップＡ
2006506346.tif 000093
【０２２２】
実施例３ステップＦと同様に６−エトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸から調製した。Ｍ＋Ｈ＋（４２６）。
【０２２３】
ステップＢ
2006506346.tif 000094
【０２２４】
実施例３ステップＧと同様に、[４−(２−クロロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル]−(６−エトキシ−１Ｈ−インドール−５−イル)−メタノンから調製した（収率５３％）。Ｍ＋Ｈ＋（５５１）。
【０２２５】
ステップＣ
2006506346.tif 000095
【０２２６】
実施例３ステップＨ方法２と同様に、１−｛５−[４−(２−クロロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−６−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオンから調製した（収率５８％）。Ｍ＋Ｈ＋（５６７）。
【実施例２０】
【０２２７】
２−｛１−アミノ−６−クロロ−５−[４−(３−クロロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソ−アセトアミド
2006506346.tif 000096
【０２２８】
ステップＡ
2006506346.tif 000097
【０２２９】
実施例３ステップＧにおいて、ピロリジンの代わりにジオキサン中のアンモニウムを用いたことを除いて、実施例３と同様に、[４−(３−クロロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル]−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−メタノンから調製した（収率６２％）。Ｍ＋Ｈ＋（４８８）。
【０２３０】
ステップＢ
2006506346.tif 000098
【０２３１】
実施例３ステップＨ方法１と同様に、２−｛６−クロロ−５−[４−(３−クロロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソ−アセトアミドを用いて実行した（収率５４％）。Ｍ＋Ｈ＋（５０３）。
【実施例２１】
【０２３２】
２−｛１−アミノ−６−クロロ−５−[４−(３−クロロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−アセトアミド
2006506346.tif 000099
【０２３３】
ステップＡ
2006506346.tif 000100
【０２３４】
ピロリジンの代わりにメチルアミンを用いたことを除いて、実施例３ステップＧと同様に、[４−(３−クロロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル]−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−メタノンから調製した（収率８８％）。Ｍ＋Ｈ＋（５０２）。
【０２３５】
ステップＢ
2006506346.tif 000101
【０２３６】
実施例３ステップＨ方法１と同様に、２−｛６−クロロ−５−[４−(３−クロロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−アセトアミドを用いて実行した（収率３２％）。Ｍ＋Ｈ＋（５１７）。
【実施例２２】
【０２３７】
２−｛１−アミノ−５−[４−(３−クロロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−６−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド
2006506346.tif 000102
【０２３８】
ステップＡ
2006506346.tif 000103
【０２３９】
実施例２ステップＢと同様に、[４−(３−クロロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル]−(６−エトキシ−１Ｈ−インドール−５−イル)−メタノン及びジメチルアミンから調製した。Ｍ＋Ｈ＋（５２６）。
【０２４０】
ステップＢ
2006506346.tif 000104
【０２４１】
実施例４ステップＣと同様に、２−｛５−[４−(３−クロロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−６−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミドから調製した。Ｍ＋Ｈ＋（５４１）。
【実施例２３】
【０２４２】
１−｛１−アミノ−６−クロロ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−トランス−２,５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオンの調製
2006506346.tif 000105
【０２４３】
ステップＡ
2006506346.tif 000106
【０２４４】
６−クロロインドール−５−カルボン酸（３．９ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンジル−トランス−２,５−ジメチルピペラジン（４．４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＴＢＴＵ（６．４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を加え、更にトリエチルアミン（６．１ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、氷水に注いだ。混合物をジクロロメタンで抽出した。化合した有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥・濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：３）での溶出によるシリカゲルでのクロマトグラフィにより残渣の精製を行ったところ、６．１ｇ（７７％）の目的生成物が白色の固体として得られた。Ｍ＋Ｈ＋（４００）。
【０２４５】
ステップＢ
2006506346.tif 000107
【０２４６】
実施例３ステップＧと同様に、(６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−トランス−２,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル]−メタノンを用いて実行した（収率８０％）。Ｍ＋Ｈ＋（５２６）。
【０２４７】
ステップＣ
2006506346.tif 000108
【０２４８】
実施例３ステップＨ（方法１）と同様に、１−｛６−クロロ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−トランス−２,５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオンを用いて実行した（収率９８％）。Ｍ＋Ｈ＋（５４１）。
【実施例２４】
【０２４９】
１−｛１−アミノ−６−クロロ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−(Ｒ−(＋)−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル)−エタン−１,２−ジオン
2006506346.tif 000109
【０２５０】
ステップＡ
2006506346.tif 000110
【０２５１】
(Ｒ)−１−ベンジル−３−ピロリジノール（５００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（１３５ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液に、室温で滴下した。反応混合物を３０分間撹拌した。ヨウ化メチルを滴下した。反応混合物を引き続き２時間撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３で急冷（反応停止）し、ＥｔＯＡｃで抽出した。化合した有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥・濃縮した。ＥｔＯＡｃでの溶出によるシリカゲルでのクロマトグラフィにより残渣の精製を行ったところ、２４０ｍｇ（４４％）の目的生成物が得られた。Ｍ＋Ｈ＋（１９２）。
【０２５２】
ステップＢ
2006506346.tif 000111
【０２５３】
エタノール（２０ｍＬ）中の１−ベンジル−３−(Ｒ)−メトキシ−３−ピロリジン（２４０ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（７５ｍｇ）及びＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）の混合物を、５０℃、４０ｐｓｉで３時間水素化した。反応混合物をセライトのプラグを通して濾過した。濾液を濃縮して乾燥したところ、１００ｍｇ（７９％）の目的生成物が得られた。
【０２５４】
ステップＣ
2006506346.tif 000112
【０２５５】
ピロリジンの代わりにＲ−(＋)−３−メトキシピロリジンを用いたことを除いて、実施例３ステップＧと同様に、(６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル]−メタノンから調製した。Ｍ＋Ｈ＋（５５６）。
【０２５６】
ステップＤ
2006506346.tif 000113
【０２５７】
実施例２ステップＣと同様に、１−｛６−クロロ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−(Ｒ−(＋)−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル)−エタン−１,２−ジオンから調製した。Ｍ＋Ｈ＋（５７１）。
【実施例２５】
【０２５８】
１−｛１−アミノ−６−クロロ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−アゼチジン−１−イル−エタン−１,２−ジオンの調製
2006506346.tif 000114
【０２５９】
ステップＡ
2006506346.tif 000115
【０２６０】
ピロリジンの代わりにアゼチジン（azetidine）を用いたことを除いて、実施例３ステップＧと同様に、(６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル]−メタノンから調製した（収率８８％）。Ｍ＋Ｈ＋（５１１）。
【０２６１】
ステップＢ
2006506346.tif 000116
【０２６２】
実施例３ステップＨと同様に、１−アゼチジン−１−イル−２−｛６−クロロ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エタン−１,２−ジオンから調製した。Ｍ＋Ｈ＋（５２７）。
【実施例２６】
【０２６３】
１−｛１−アミノ−６−クロロ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオン
2006506346.tif 000117
【０２６４】
ステップＡ
2006506346.tif 000118
【０２６５】
実施例３ステップＦと同様に、１−(４−フルオロ−ベンジル)−３Ｒ−メチル−ピペラジン及び６−クロロインドール−５−カルボン酸（から）調製した。Ｍ＋Ｈ＋（３８６）。
【０２６６】
ステップＢ
2006506346.tif 000119
【０２６７】
実施例３ステップＧと同様に、(６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル]−メタノンを用いて実行した。Ｍ＋Ｈ＋（５１１）。
【０２６８】
ステップＣ
2006506346.tif 000120
【０２６９】
実施例３ステップＨ（方法１）と同様に、１−｛６−クロロ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオンを用いて実行した。Ｍ＋Ｈ＋（５２６）。
【実施例２７】
【０２７０】
２−｛１−アミノ−６−クロロ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−オキソ−アセトアミド
2006506346.tif 000121
【０２７１】
ステップＡ
2006506346.tif 000122
【０２７２】
ピロリジンの代わりにＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを用いたことを除いて、実施例３ステップＧと同様に、(６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル]−メタノンを用いて実行した。Ｍ＋Ｈ＋（５０１）。
【０２７３】
ステップＢ
2006506346.tif 000123
【０２７４】
実施例３ステップＨ（方法１）と同様に、２−｛６−クロロ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−オキソ−アセトアミドを用いて実行した。Ｍ＋Ｈ＋（５１６）。
【実施例２８】
【０２７５】
１−｛１−アミノ−６−クロロ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−(Ｒ−(＋)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−エタン−１,２−ジオン
2006506346.tif 000124
【０２７６】
ステップＡ
2006506346.tif 000125
【０２７７】
ピロリジンの代わりにＳ−(−)−３−ヒドロキシピロリジンを用いたことを除いて、実施例３ステップＧと同様に、(６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル]−メタノンを用いて実行した。Ｍ＋Ｈ＋（５２７）。
【０２７８】
ステップＢ
2006506346.tif 000126
【０２７９】
実施例３ステップＨ（方法１）と同様に、１−｛６−クロロ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−(Ｓ−(−)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−エタン−１,２−ジオンを用いて実行した。Ｍ＋Ｈ＋（５４２）。
【実施例２９】
【０２８０】
１−｛１−アミノ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオン
2006506346.tif 000127
【０２８１】
ステップＡ
2006506346.tif 000128
【０２８２】
５−メチル−４−アミノ安息香酸メチル（１．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の４ｍＬ ＤＭＦ溶液にＮａＩＯ４（５７３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１．３５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で４時間加温した。次いで、これを冷却し、水で希釈したものを酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ及びヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィにより残渣を精製したところ、２．２ｇの生成物が褐色の固体として得られた。Ｍ＋Ｈ＋（２９２）。
【０２８３】
ステップＢ
2006506346.tif 000129
【０２８４】
４−アミノ−５−ヨード−２−メチル−安息香酸メチルエステル（２．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ ＴＨＦ溶液にピリジン（８８８ｍｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、塩化アセチル（７６５ｍｇ、９．７５ｍｍｏｌ）を穏やかに加えた。３時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。２５％ＥｔＯＡｃ及びヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィにより残渣を精製したところ、目的生成物が得られた。Ｍ＋Ｈ＋（３３４）。
【０２８５】
ステップＣ
2006506346.tif 000130
【０２８６】
４−アセチルアミノ−５−ヨード−２−メチル−安息香酸メチルエステル（８５０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ Ｅｔ３Ｎ及び１０ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＣｕＩ（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（７７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。これを０℃に冷却し、トリメチルシリルアセチレン（２７６ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を穏やかに加えた。温度を室温に上昇し、２時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ及びヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィにより残渣を精製したところ、７２０ｍｇ（９３％）の生成物が得られた。Ｍ＋Ｈ＋（３０４）。
【０２８７】
ステップＤ
2006506346.tif 000131
【０２８８】
化合物４−アセチルアミノ−２−メチル−５−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸メチルエステル（７２０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の２ｍＬ ＴＨＦ溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ ＴＨＦ溶液５ｍＬを加え、２時間環流した。ＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ及びヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィにより残渣を精製したところ、１０８ｍｇ（２５％）の生成物が白色の固体として得られた。Ｍ＋Ｈ＋（１９０）。
【０２８９】
ステップＥ
2006506346.tif 000132
【０２９０】
５ｍＬ ＭｅＯＨ及び５ｍＬ水中の６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（１０８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１１６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で終夜加温した。この溶液を冷却し、水で希釈し、酸性化してｐＨ３とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮したところ、８０ｍｇ（８０％）の生成物が白色の固体として得られた。
【０２９１】
ステップＦ
2006506346.tif 000133
【０２９２】
実施例３ステップＦと同様に６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸から調製した。Ｍ＋Ｈ＋（３８０）。
【０２９３】
ステップＧ
2006506346.tif 000134
【０２９４】
実施例３ステップＧと同様に[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル]−(６−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−メタノンから調製した。Ｍ＋Ｈ＋（５０５）。
【０２９５】
ステップＨ
2006506346.tif 000135
【０２９６】
実施例６ステップＣと同様に１−｛５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオンから調製した。Ｍ＋Ｈ＋（５２０）。
【実施例３０】
【０２９７】
１−[１−アミノ−５−(４−ベンジル−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル)−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオン
2006506346.tif 000136
【０２９８】
ステップＡ
2006506346.tif 000137
【０２９９】
１−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｓ,５Ｒ−ジメチル−ピペラジン（３．３４ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液に、順に、無水Ｂｏｃ（４．９２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（１．５９ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を室温で終夜撹拌した。反応溶媒を除去した後、残渣を２００ｍＬ酢酸エチルに溶解した。次いで、このエチルアセテート懸濁液を水２００ｍＬで洗浄した。分離後、水層を酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬ×２）。（２つの）有機層を混合し、水（２００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、５〜１０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出を行うフラッシュ（flash）カラムで残渣を精製した。油状生成物（２．２１ｇ）が得られた。
【０３００】
ステップＢ
2006506346.tif 000138
【０３０１】
４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのエタノール溶液に、５００ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％ｗｅｔ）を加え、反応物を４０ｐｓｉで終夜水素化した。濾過及び溶媒の蒸発後、１．７５ｇの２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。減圧乾燥後、この化合物を２０ｍＬのＤＭＦに溶解した。このＤＭＦ溶液に、水素化ナトリウム（６５６ｍｇ、１６．４ｍｍｏｌ、６０％油分散）を加えた。１５分間撹拌した後、臭化ベンジル（２．１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。更に、終夜撹拌した後、反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）を加えて反応物を急冷した（反応を停止した）。次いで、水層を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×２）。（２つの）有機層を混合し、水（１００ｍＬ×２）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。３．８ｇの油状粗製物が得られたが、その純度は次の反応に使用するためには十分なものであった。
【０３０２】
４−ベンジル−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの１０ｍＬジクロロメタン溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。次いで、反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。溶媒を除去し、生成物を減圧乾燥した。５．６ｇの１−ベンジル−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジンが得られた。これは、反応の次のステップに直接（そのまま）用いた。
【０３０３】
ステップＣ
2006506346.tif 000139
【０３０４】
実施例３ステップＦと同様に６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸及び１−ベンジル−２Ｓ,５Ｒ−ジメチル−ピペラジンから調製した。Ｍ＋Ｈ＋（３８２）。
【０３０５】
ステップＤ
2006506346.tif 000140
【０３０６】
実施例３ステップＧと同様に(４−ベンジル−２Ｓ,５Ｒ−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−メタノンから調製した。Ｍ＋Ｈ＋（５０８）。
【０３０７】
ステップＥ
2006506346.tif 000141
【０３０８】
実施例６ステップＣと同様に１−[５−(４−ベンジル−２,５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル)−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオンから調製した。Ｍ＋Ｈ＋（５２３）。
【実施例３１】
【０３０９】
１−[１−アミノ−５−(４−ベンジル−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル)−６−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオン
2006506346.tif 000142
【０３１０】
ステップＡ
2006506346.tif 000143
【０３１１】
実施例３ステップＦと同様に、６−エトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸から調製した。Ｍ＋Ｈ＋（３９２）。
【０３１２】
ステップＢ
2006506346.tif 000144
【０３１３】
実施例３ステップＧと同様に、(４−ベンジル−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−(６−エトキシ−１Ｈ−インドール−５−イル)−メタノンから調製した（収率７８％）。Ｍ＋Ｈ＋（５１７）。
【０３１４】
ステップＣ
2006506346.tif 000145
【０３１５】
実施例３ステップＨ方法２と同様に、１−[５−(４−ベンジル−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル)−６−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオンから調製した（収率５０％）。Ｍ＋Ｈ＋（５３２）。
【実施例３２】
【０３１６】
２−｛１−アミノ−６−クロロ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソ−アセトアミド
2006506346.tif 000146
【０３１７】
ステップＡ
2006506346.tif 000147
【０３１８】
ピロリジンの代わりにジオキサン中のアンモニアを用いたことを除いて、実施例３ステップＧと同様に、(６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル]−メタノンから調製した。Ｍ＋Ｈ＋（４７１）。
【０３１９】
ステップＢ
2006506346.tif 000148
【０３２０】
実施例３ステップＨ（方法１）と同様に、２−｛６−クロロ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソ−アセトアミドを用いて実行した。Ｍ＋Ｈ＋（４８６）。
【実施例３３】
【０３２１】
１−(１−アミノ−６−クロロ−５−｛４−[１−(４−フルオロ−フェニル)−エチル−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−カルボニル]−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオン
2006506346.tif 000149
＋Ｒ,Ｓジアステレオマー
【０３２２】
ステップＡ
2006506346.tif 000150
【０３２３】
４−フルオロ−α−メチルベンジルアルコール（７ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、ＨＢｒの４８％水溶液５０ｍＬに０℃で加えた。この溶液を室温で３時間撹拌した後、ヘキサンで抽出した。乾燥・濃縮後、１０ｇの無色の油が得られた。Ｍ＋Ｈ＋（２０３）。
【０３２４】
ステップＢ
2006506346.tif 000151
【０３２５】
１００ｍＬのＤＭＦ中の１−(４−フルオロフェニル)−臭化エチルに、ピペラジンを加えた。次いで、この混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を蒸発した後、残渣を少量のシリカゲルで濾過し、酢酸エチル及びメタノールで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィ、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ＝９０／８／２（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ＝９０／１０）を用いて精製を行った。６．２ｇ（９０％）の純粋な化合物（２つのジアステレオマーの非分離混合物）が得られた。Ｍ＋Ｈ＋（２２３）。
【０３２６】
ステップＣ
2006506346.tif 000152
ジアステレオマーの分離
【０３２７】
メタノール（２．５ｍＬ）中の２つのジアステレオマー（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｌ−酒石酸（１．４ｇ、９ｍｍｏｌ）のメタノール（２．５ｍＬ）溶液を添加した。生じた混合物を０℃で３０時間置くことにより晶出を行った。析出物を濾過した後、１５％ＮａＯＨを母液に加えた。遊離塩基を酢酸エチルで抽出した。濃縮により生じた無色の油を、所望の純度（プロトンＮＭＲで決定した）を得られるまで、ヘキサン中で２回ないし３回再結晶した。Ｍ＋Ｈ＋（２２３）。
【０３２８】
他方のジアステレオマーは、Ｄ−酒石酸を使用する以外は同じ手順によって得ることができる。
【０３２９】
ステップＤ
2006506346.tif 000153
【０３３０】
実施例３ステップＦと同様に６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸及び１−[１−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−３Ｒ−メチル−ピペラジンから調製した。Ｍ＋Ｈ＋（４００）。
【０３３１】
ステップＥ
2006506346.tif 000154
【０３３２】
実施例３ステップＧと同様に(６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−｛４−[１−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノンから調製した。Ｍ＋Ｈ＋（５２６）。
【０３３３】
ステップＦ
2006506346.tif 000155
【０３３４】
実施例４ステップＣと同様に１−(６−クロロ−５−｛４−[１−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−２−メチル−ピペラジン−１−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル)−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオンから調製した。Ｍ＋Ｈ＋（５４１）。
【０３３５】
他方のジアステレオマーは、Ｄ−酒石酸による晶出によって得られるピペラジンを用い、かつ上記ステップＤ〜Ｆを使用することにより調製される。ラセミ体は、（２つの）ピペラジンジアステレオマーの５０：５０混合物を用いることにより得ることができる。
【実施例３４】
【０３３６】
２−[１−アミノ−５−(４−ベンズヒドリル−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル)−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド
2006506346.tif 000156
【０３３７】
ステップＡ
2006506346.tif 000157
【０３３８】
２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、アセトニトリル（６００ｍＬ）及びヨウ化カリウム（４５．２ｇ、２７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７．７ｇ、２７２ｍｍｏｌ）及びα−ブロモジフェニルメタン（７３．９ｇ、２９９ｍｍｏｌ）に溶解した。この混合物を室温で終夜撹拌し、溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに取り込み、５％炭酸カリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この物質をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌに溶解し、１時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１０％ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、粗製１−ベンズヒドリル−２Ｓ,５Ｒ−ジメチル−ピペラジンが得られ、これを更にフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製したところ、３７ｇの純粋１−ベンズヒドリル−２Ｓ,５Ｒ−ジメチル−ピペラジンが得られた。Ｍ＋Ｈ＋（２８１）。
【０３３９】
ステップＢ
2006506346.tif 000158
【０３４０】
実施例３ステップＦと同様に１−ベンズヒドリル−２Ｓ,５Ｒ−ジメチル−ピペラジンと６−クロロインドール−５−カルボン酸を用いて調製した（収率８６％）。Ｍ＋Ｈ＋（４５８）。
【０３４１】
ステップＣ
2006506346.tif 000159
【０３４２】
実施例３ステップＧと同様に(４−ベンズヒドリル−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−メタノンとジメチルアミンを用いて実行した（収率８９％）。Ｍ＋Ｈ＋（５５８）。
【０３４３】
ステップＤ
2006506346.tif 000160
【０３４４】
実施例３ステップＨ（方法１）と同様に２−[５−(４−ベンズヒドリル−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル)−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミドを用いて実行した（収率４９％）。Ｍ＋Ｈ＋（５７３）。
【実施例３５】
【０３４５】
１−[１−アミノ−５−(４−ベンズヒドリル−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル)−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオン
2006506346.tif 000161
【０３４６】
ステップＡ
2006506346.tif 000162
【０３４７】
実施例３ステップＧと同様に(４−ベンズヒドリル−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−メタノンを用いて実行した（収率９１％）。Ｍ＋Ｈ＋（５８３）。
【０３４８】
ステップＢ
2006506346.tif 000163
【０３４９】
実施例３ステップＨ（方法１）と同様に１−[５−(４−ベンズヒドリル−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル)−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオンを用いて実行した（収率６７％）。Ｍ＋Ｈ＋（５９９）。
【実施例３６】
【０３５０】
１−[１−アミノ−５−(４−ベンズヒドリル−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル)−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−(Ｒ−(＋)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−エタン−１,２−ジオン
2006506346.tif 000164
【０３５１】
ステップＡ
2006506346.tif 000165
【０３５２】
実施例３ステップＧと同様に(４−ベンズヒドリル−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−メタノンを用いて実行した（収率６３％）。Ｍ＋Ｈ＋（５９９）。
【０３５３】
ステップＢ
2006506346.tif 000166
【０３５４】
実施例３ステップＨ（方法１）と同様に１−[５−(４−ベンズヒドリル−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル)−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−(Ｒ−(＋)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−エタン−１,２−ジオンを用いて実行した（収率６３％）。Ｍ＋Ｈ＋（６１４）。
【実施例３７】
【０３５５】
１−[１−アミノ−５−(４−ベンズヒドリル−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−カルボニル)−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−(Ｒ−(＋)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−エタン−１,２−ジオン
2006506346.tif 000167
【０３５６】
ステップＡ
2006506346.tif 000168
【０３５７】
α−ブロモジフェニルメタン（１．２３ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を、[Ｒ]−２−メチルピペラジン（５００ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に加え、終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び１５％ＮａＯＨを加え、（２つの）層を分離した。ＥｔＯＡｃ層は、１５％ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をラジアルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製したところ、５６５ｍｇの１−ベンズヒドリル−５Ｒ−メチル−ピペラジンが得られた。Ｍ＋Ｈ＋（２６７）。
【０３５８】
ステップＢ
2006506346.tif 000169
【０３５９】
実施例３ステップＦと同様に１−ベンズヒドリル−５Ｒ−メチル−ピペラジンと６−クロロインドール−５−カルボン酸を用いて調製した（収率９５％）。Ｍ＋Ｈ＋（４４４）。
【０３６０】
ステップＣ
2006506346.tif 000170
【０３６１】
実施例３ステップＧと同様に(４−ベンズヒドリル−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル)−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−メタノンを用いて実行した（収率９３％）。Ｍ＋Ｈ＋（５８５）。
【０３６２】
2006506346.tif 000171
【０３６３】
実施例３ステップＨ（方法１）と同様に１−[５−(４−ベンズヒドリル−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−カルボニル)−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−(Ｒ−(＋)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−エタン−１,２−ジオンを用いて実行した（収率７３％）。Ｍ＋Ｈ＋（６００）。
【実施例３８】
【０３６４】
１−[１−アミノ−５−(４−ベンズヒドリル−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−カルボニル)−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオン
2006506346.tif 000172
【０３６５】
ステップＡ
2006506346.tif 000173
【０３６６】
実施例３ステップＧと同様に(４−ベンズヒドリル−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル)−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−メタノンを用いて実行した（収率９６％）。Ｍ＋Ｈ＋（５６９）。
【０３６７】
ステップＢ
2006506346.tif 000174
【０３６８】
実施例３ステップＨ（方法１）と同様に１−[５−(４−ベンズヒドリル−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−カルボニル)−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオンを用いて実行した（収率６０％）。Ｍ＋Ｈ＋（５８４）。
【実施例３９】
【０３６９】
２−[１−アミノ−５−(４−ベンズヒドリル−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−カルボニル)−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド
2006506346.tif 000175
【０３７０】
ステップＡ
2006506346.tif 000176
【０３７１】
実施例３ステップＧと同様に(４−ベンズヒドリル−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル)−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−メタノンとジメチルアミンとを用いて実行した（収率６９％）。Ｍ＋Ｈ＋（５４３）。
【０３７２】
ステップＢ
2006506346.tif 000177
【０３７３】
実施例３ステップＨ（方法１）と同様に２−[５−(４−ベンズヒドリル−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−カルボニル)−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミドを用いて実行した（収率４６％）。Ｍ＋Ｈ＋（５５８）。
【実施例４０】
【０３７４】
Ｎ−アリル−２−[１−アミノ−５−(４−ベンズヒドリル−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−カルボニル)−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル]−Ｎ−メチル−２−オキソ−アセトアミド
2006506346.tif 000178
【０３７５】
ステップＡ
2006506346.tif 000179
【０３７６】
実施例３ステップＧと同様に(４−ベンズヒドリル−２Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル)−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−メタノンとＮ−メチルアリルアミンとを用いて実行した（収率８６％）。Ｍ＋Ｈ＋（５６８）。
【０３７７】
ステップＢ
2006506346.tif 000180
【０３７８】
実施例３ステップＨ（方法１）と同様にＮ−アリル−２−[５−(４−ベンズヒドリル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボニル)−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル]−Ｎ−メチル−２−オキソ−アセトアミドを用いて実行した（収率４９％）。Ｍ＋Ｈ＋（５８４）。
【実施例４１】
【０３７９】
２−[１−アミノ−６−メトキシ−５−(４−チオフェン−３−イルメチル−ピペリジン−１−カルボニル)−１Ｈ−インドール−３−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド
2006506346.tif 000181
【０３８０】
ステップＡ
2006506346.tif 000182
【０３８１】
ブチルリチウム（１８．８ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を、無水エーテル（１００ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（１６．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物に、エーテル（３０ｍＬ）中のＢｏｃ−ピペリドン（８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下中、白色の懸濁が生成した。反応混合物を引き続き２時間撹拌した後、固体を濾過除去した。濾液を水、ブラインで洗浄し、乾燥・濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９）で溶出を行うシリカゲルでのクロマトグラフィによって残渣を精製したところ、７．２ｇ（７２％）の目的生成物が得られた。Ｍ＋Ｈ＋（１９８）。
【０３８２】
ステップＢ
2006506346.tif 000183
【０３８３】
９−ＢＢＮ（１０ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦで０．５Ｍ）を、４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を１時間環流した。次いで、水（１ｍＬ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−チオフェン−ブロマイド（７５９ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ジクロロメタン（１２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９５２ｍｇ）の混合物を加えた。反応混合物を６０℃で３時間加熱した。この反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。化合した有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥・濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９）で溶出を行うシリカゲルでのクロマトグラフィによって残渣を精製したところ、６００ｍｇ（４２％）の目的生成物が得られた。Ｍ＋Ｈ＋（２８１）。
【０３８４】
ステップＣ
2006506346.tif 000184
【０３８５】
ＨＣｌ（５ｍＬ、ジオキサンで４Ｍ）を、４−チオフェン−３−イルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を終夜撹拌した。白沈を濾過し、エーテルで洗浄した。生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥・濃縮した。収率６７％で得られた生成物（２６０ｍｇ）は、更に精製を行うことなく、次の反応に用いた。Ｍ＋Ｈ＋（１８２）。
【０３８６】
ステップＤ
2006506346.tif 000185
【０３８７】
実施例２ステップＡと同様に６−メトキシインドール−５−カルボン酸及び４−チオフェン−３−イルメチル−ピペリジンから調製した。Ｍ＋Ｈ＋（３５５）。
【０３８８】
ステップＥ
2006506346.tif 000186
【０３８９】
実施例２ステップＢと同様に(６−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−イル)−(４−チオフェン−３−イルメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノンから調製した。Ｍ＋Ｈ＋（４５４）。
【０３９０】
ステップＦ
2006506346.tif 000187
【０３９１】
実施例２ステップＣと同様に２−[６−メトキシ−５−(４−チオフェン−３−イルメチル−ピペリジン−１−カルボニル)−１Ｈ−インドール−３−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミドから調製した。Ｍ＋Ｈ＋（４６９）。
【実施例４２】
【０３９２】
１−[１−アミノ−６−クロロ−５−(２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−４−チオフェン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオン
2006506346.tif 000188
【０３９３】
ステップＡ
2006506346.tif 000189
【０３９４】
３−チオフェンカルボキシアルデヒド（１．２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）と、２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＴｉ(ＯｉＰｒ)４（６ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）とを混合し、室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、これに、予め冷却していたＮａＣＮＢＨ３（１．７６ｇ、２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水６０ｍＬ及び濃ＮＨ４ＯＨ２０ｍＬで急冷（反応停止）した。次いで、混合物を１時間撹拌した。この溶液をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。メタノールを減圧下で除去した。生じた生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、酢酸エチル：ヘキサン（２：１）で溶出を行うシリカゲルでのクロマトグラフィによって精製した。生成物は、収率９７％で得られた（２．８ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）。Ｍ＋Ｈ＋（３１１）。
【０３９５】
ステップＢ
2006506346.tif 000190
【０３９６】
２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−４−チオフェン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８４ｇ、６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）中の４．０Ｍ ＨＣｌに溶解し、１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、１５％ＫＯＨで希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮したところ、目的生成物が収率８７％（１．１０ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）で得られた。Ｍ＋Ｈ＋（２１１）。
【０３９７】
ステップＣ
2006506346.tif 000191
【０３９８】
窒素雰囲気下における無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−クロロインドール−５−カルボン酸（１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−チオフェンピペラジン（１．４０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、トリエチルアミンを加えた（２．３０ｍＬ、１５．３６ｍｍｏｌ）。反応混合物を室温で６時間撹拌した後、この反応混合物に対し、水（４０ｍＬ）による希釈、酢酸エチルによる抽出（２×４０ｍＬ）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、重力濾過、蒸発を行った。得られた固体を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）で溶出を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製したところ、１．８ｇ（収率８９％）の目的生成物が白色の固体として得られた。Ｍ＋Ｈ＋（３８８）。
【０３９９】
ステップＤ
2006506346.tif 000192
【０４００】
無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の(６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−(２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−４−チオフェン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン（６００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（１．６３ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ、ＤＣＭで２Ｍ）０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、更に室温で１時間撹拌した。溶媒と過剰の塩化オキサリルを減圧下で除去した。生じた黄色の固体を減圧乾燥し、無水ＤＣＭに溶解した後、氷浴で冷却した。ピロリジン（３３ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物を水で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥・濃縮した。ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨで溶出を行うシリカゲルでのクロマトグラフィによって残渣を精製したところ、６５０ｍｇ（８２％）の目的生成物が白色の固体として得られた。Ｍ＋Ｈ＋（５１３）。
【０４０１】
ステップＥ
2006506346.tif 000193
【０４０２】
１−[６−クロロ−５−(２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−４−チオフェン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオン（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０ｍＬ、０．７１０ｍｍｏｌ、ＴＭＦで１．０Ｍ）を０℃で添加した。２０分後、反応混合物に、ｏ−(ジフェニルホスフィニル)ヒドロキシルアミン（４７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（１０ｍＬ）で急冷（反応停止）し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生じた生成物を、調製用ＨＰＬＣ（アセトニトリル５％及び水９５％、０．１％ＴＦＡバッファ）で精製した。９５ｍｇ（４５％）の生成固体の遊離塩基が得られた。Ｍ＋Ｈ＋（５２８）。
【実施例４３】
【０４０３】
１−[１−アミノ−６−クロロ−５−(２Ｓ,５Ｒ−ジメチル−４−チオフェン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−エタン−１,２−ジオン
2006506346.tif 000194
【０４０４】
ステップＡ
2006506346.tif 000195
【０４０５】
実施例３ステップＧと同様に(６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−(２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−４−チオフェン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−メタノンを用いて実行した（収率６４％）。Ｍ＋Ｈ＋（５２９）。
【０４０６】
ステップＢ
2006506346.tif 000196
【０４０７】
実施例３ステップＨ（方法１）と同様に１−[６−クロロ−５−(２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−４−チオフェン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−エタン−１,２−ジオンを用いて実行した（収率５１％）。Ｍ＋Ｈ＋（５４４）。
【実施例４４】
【０４０８】
２−[１−アミノ−６−クロロ−５−(２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−４−チオフェン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−インドール−３−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド
2006506346.tif 000197
【０４０９】
ステップＡ
2006506346.tif 000198
【０４１０】
実施例４２ステップＡと同様に実行した。収率４８％。Ｍ＋Ｈ＋（３１１）。
【０４１１】
ステップＢ
2006506346.tif 000199
【０４１２】
実施例４２ステップＢと同様に２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−４−チオフェン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて実行した（収率８９％）。Ｍ＋Ｈ＋（２１１）。
【０４１３】
ステップＣ
2006506346.tif 000200
【０４１４】
実施例４２ステップＣと同様に２Ｓ,５Ｒ−ジメチル−１−チオフェン−２−イルメチル−ピペラジン及び６−クロロインドール−５−カルボン酸を用いて実行した（収率７４％）。Ｍ＋Ｈ＋（４８７）。
【０４１５】
ステップＤ
2006506346.tif 000201
【０４１６】
実施例３ステップＧと同様に(６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−(２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−４−チオフェン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン及びジメチルアミンを用いて実行した（収率７４％）。Ｍ＋Ｈ＋（４８７）。
【０４１７】
ステップＥ
2006506346.tif 000202
【０４１８】
実施例３ステップＨ（方法１）と同様に２−[６−クロロ−５−(２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−４−チオフェン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−インドール−３−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミドを用いて実行した（収率４８％）。Ｍ＋Ｈ＋（５０２）。
【実施例４５】
【０４１９】
１−[１−アミノ−６−クロロ−５−(２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−４−チオフェン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオン
2006506346.tif 000203
【０４２０】
ステップＡ
2006506346.tif 000204
【０４２１】
実施例３ステップＧと同様に(６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−(２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−４−チオフェン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−メタノンを用いて実行した。Ｍ＋Ｈ＋（５１３）。
【０４２２】
ステップＢ
2006506346.tif 000205
【０４２３】
実施例３ステップＨ（方法１）と同様に１−[６−クロロ−５−(２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−４−チオフェン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオンを用いて実行した。Ｍ＋Ｈ＋（５２８）。
【実施例４６】
【０４２４】
１−[１−アミノ−６−クロロ−５−(２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−４−チオフェン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−(Ｒ(＋)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−エタン−１,２−ジオン
2006506346.tif 000206
【０４２５】
ステップＡ
2006506346.tif 000207
【０４２６】
実施例３ステップＧと同様に(６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−(２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−４−チオフェン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−メタノンを用いて実行した。Ｍ＋Ｈ＋（５２９）。
【０４２７】
ステップＢ
2006506346.tif 000208
【０４２８】
実施例３ステップＨ（方法１）と同様に１−[６−クロロ−５−(２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−４−チオフェン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−(Ｒ−(＋)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−エタン−１,２−ジオンを用いて実行した。Ｍ＋Ｈ＋（５４４）。
【実施例４７】
【０４２９】
２−｛１−アミノ−６−クロロ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド
2006506346.tif 000209
【０４３０】
ステップＡ
2006506346.tif 000210
【０４３１】
４−アミノ−２−クロロ安息香酸（１２ｇ、６７．８４ｍｍｏｌ）の２００ｍＬ ＭｅＯＨ溶液に、２当量のＳＯＣｌ２（１１ｍＬ、１３５．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加後氷水浴を外し、ＬＣ−ＭＳで示されるように、開始物質が消失するまで、反応混合物を加熱環流した。反応物を再び室温に冷却した後、溶媒と過剰のＳＯＣｌ２を減圧下で除去した。１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液に残渣を懸濁した。生じた沈殿を濾過し、洗液が中性を示すまで水で洗浄した。次いで、濾過ケークを２００ｍＬの酢酸エチルに再溶解し、酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮し、真空乾燥することにより、１２．２７ｇの生成物が得られた（９７．４％）。Ｍ＋Ｈ＋（１８６）。
【０４３２】
ステップＢ
2006506346.tif 000211
【０４３３】
４−アミノ−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（１２．２７ｇ、６６．１１ｍｍｏｌ）及びピルビンアルデヒドジメチルアセタール（１５．６２ｇ、１３２．２２ｍｍｏｌ）の２６０ｍＬ氷酢酸溶液に、無水Ｎａ２ＳＯ４（９３．９ｇ、６６１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、粉末トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２ｇ、１９８．３３ｍｍｏｌ）を１０分間の間に何回かに分けて添加した。終夜撹拌した。酢酸を減圧下で除去した後、十分な量の飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を添加することにより、残留物を塩基性にした。次いで、生成物を酢酸エチルで抽出した。次に、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィ分離（３０％酢酸エチル／ヘキサン）を行うことにより、１６．５ｇの生成物が無色の油として得られた（８７％）。Ｍ＋Ｈ＋（２８８）。
【０４３４】
ステップＣ
2006506346.tif 000212
【０４３５】
２−クロロ−４−(２,２−ジメトキシ−１−メチル−エチルアミノ)−安息香酸メチルエステル（７．０６ｇ、２４．５５ｍｍｏｌ）の１００ｍＬ無水ＣＨＣｌ３溶液に、０℃で、無水ＡｌＣｌ３（９．８ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温に加温し終夜撹拌した。氷冷水を慎重に加えて過剰のＡｌＣｌ３を急冷（反応停止）し、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、及びブラインで洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ分離（１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）を行うことにより、０．６５９ｇの目的生成物が得られた（１２％）。Ｍ＋Ｈ＋（２２４）。
【０４３６】
ステップＤ
2006506346.tif 000213
【０４３７】
０．５６ｇの６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（２．５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。この溶液に、水５ｍＬ中の４当量のＮａＯＨを加えた。反応混合物を４時間加熱環流した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水に再溶解し、１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。０．５２４ｇの生成物が得られた（１００％）。Ｍ＋Ｈ＋（２１０）。
【０４３８】
ステップＥ
2006506346.tif 000214
【０４３９】
実施例３ステップＦと同様に１−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｓ,５Ｒ−ジメチル−ピペラジン及び６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸を用いて実行した（収率７６％）。Ｍ＋Ｈ＋（４１４）。
【０４４０】
ステップＦ
2006506346.tif 000215
【０４４１】
実施例３ステップＧと同様に(６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル]−メタノン及びジメチルアミンを用いて実行した（収率９５％）。Ｍ＋Ｈ＋（５２９）。
【０４４２】
ステップＧ
2006506346.tif 000216
【０４４３】
実施例３ステップＨ（方法１）と同様に２−｛６−クロロ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミドを用いて実行した（収率９７％）。Ｍ＋Ｈ＋（５２９）。
【実施例４８】
【０４４４】
１−｛１−アミノ−６−クロロ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオン
2006506346.tif 000217
【０４４５】
ステップＡ
2006506346.tif 000218
【０４４６】
実施例３ステップＧと同様に(６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル]−メタノン及びピロリジンを用いて実行した（収率９３％）。Ｍ＋Ｈ＋（５４０）。
【０４４７】
ステップＢ
2006506346.tif 000219
【０４４８】
実施例３ステップＨ（方法１）と同様に１−｛６−クロロ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオンを用いて実行した。収率９５％。Ｍ＋Ｈ＋（５５５）。
【実施例４９】
【０４４９】
２−｛１−アミノ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド
2006506346.tif 000220
【０４５０】
ステップＡ
2006506346.tif 000221
【０４５１】
１５．２ｇの２−メトキシ−４−ニトロ−安息香酸（７５．６ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。この溶液に、Ｎ２保護下でＰｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ／ｐｅｒ ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５分間脱気した。３０ｐｓｉ Ｈ２での水素化を終夜実行した。セライトを通す濾過により、パラジウム触媒を除去した。化合した有機層を濃縮・乾燥したところ、１３ｇの生成物が得られた（１００％）。Ｍ＋Ｈ＋（１６８）。
【０４５２】
ステップＢ
2006506346.tif 000222
【０４５３】
２．９ｇの４−アミノ−２−メトキシ−安息香酸（７７．１７ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。この溶液に、０℃で、２当量のＳＯＣｌ２（１２．５ｍＬ、１５４．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を環流温度に終夜加熱した。減圧下で溶媒と過剰のＳＯＣｌ２を除去した後、残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３に懸濁した。生じた沈殿を濾過し、濾過ケークを、洗水が中性を示すまで、冷水で洗浄した。次いで、生成物を減圧下５０℃で乾燥した。乾燥後、凡そ１２．０４ｇの生成物が得られた（８６％）。Ｍ＋Ｈ＋（１８２）。
【０４５４】
ステップＣ
2006506346.tif 000223
【０４５５】
１２．０４ｇの４−アミノ−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル（６６．４５ｍｍｏｌ）、ピルビンアルデヒドジメチルアセタール（１３２．９ｍｍｏｌ）の４６０ｍＬ氷酢酸溶液に、無水Ｎａ２ＳＯ４（９４．４ｇ、６６４．５ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、粉末トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９９．３５ｍｍｏｌ）を１０分間の間に何回かに分けて添加した。反応混合物を更に３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳが開始物質の完了（消滅）を示した後、減圧下で酢酸を除去した。十分な量の飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加して、残渣を塩基性にした。次いで、生成物を酢酸エチル層に抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮したところ、１５．６ｇの粗製物（８３％）が得られた。Ｍ＋Ｈ＋（２８４）。
【０４５６】
ステップＤ
2006506346.tif 000224
【０４５７】
１０．０３ｇの４−(２,２−ジメトキシ−１−メチル−エチルアミノ)−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル（３５．４ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。Ｎ２保護下、この溶液に、１．７当量のＢＦ３ＯＥｔ２溶液を０℃で滴下した。添加後、氷水浴を外し、混合物を室温に加熱した後、終夜環流温度に加熱した。減圧下、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルに取り込み、５％Ｎａ２ＳＯ４、水、及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ分離（５０％（酢酸）エチル／ヘキサン）により、３．９ｇの生成物（５０％）が得られた。Ｍ＋Ｈ＋（２２０）。
【０４５８】
ステップＥ
2006506346.tif 000225
【０４５９】
３．８９ｇの６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（１７．７４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。この溶液に、水１０ｍＬ中の４当量のＫＯＨを添加した。次いで、反応混合物を６時間加熱環流した。減圧下で、溶媒を除去した。残渣を水に再溶解し、１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化した。酢酸エチルを用いて、生成物を抽出した。次いで、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した（１００％）。Ｍ＋Ｈ＋（２０６）。
【０４６０】
ステップＦ
2006506346.tif 000226
【０４６１】
実施例３ステップＦと同様に１−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｓ,５Ｒ−ジメチル−ピペラジン及び６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸を用いて実行した。収率８３％。Ｍ＋Ｈ＋（４１０）。
【０４６２】
ステップＧ
2006506346.tif 000227
【０４６３】
実施例３ステップＧと同様に[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル]−(６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−メタノン及びジメチルアミンを用いて実行した（収率９８％）。Ｍ＋Ｈ＋（５０９）。
【０４６４】
ステップＨ
2006506346.tif 000228
【０４６５】
実施例３ステップＨ（方法１）と同様に２−｛５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミドを用いて実行した。収率９５％。Ｍ＋Ｈ＋（５２４）。
【実施例５０】
【０４６６】
１−｛１−アミノ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオン
2006506346.tif 000229
【０４６７】
ステップＡ
2006506346.tif 000230
【０４６８】
実施例３ステップＧと同様に[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル]−(６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−メタノン及びピロリジンを用いて実行した（収率８７％）。Ｍ＋Ｈ＋（５３４）。
【０４６９】
ステップＢ
2006506346.tif 000231
【０４７０】
実施例３ステップＨ（方法１）と同様に１−｛５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオンを用いて実行した。収率９６％。Ｍ＋Ｈ＋（５５０）。
【実施例５１】
【０４７１】
１−｛１−アミノ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−(Ｒ−(＋)−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−エタン−１,２−ジオン
2006506346.tif 000232
【０４７２】
ステップＡ
2006506346.tif 000233
【０４７３】
実施例３ステップＧと同様に[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル]−(６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−メタノン及びＲ−(＋)−ヒドロキシピロリジンを用いて実行した（収率７３％）。Ｍ＋Ｈ＋（５５１）。
【０４７４】
ステップＢ
2006506346.tif 000234
【０４７５】
実施例３ステップＨ（方法１）と同様に１−｛５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−Ｒ−(＋)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エタン−１,２−ジオンを用いて実行した。収率６５％。Ｍ＋Ｈ＋（５６６）。
【実施例５２】
【０４７６】
１−[１−アミノ−５−(４−ベンズヒドリル−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル)−６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオン
2006506346.tif 000235
【０４７７】
ステップＡ
2006506346.tif 000236
【０４７８】
実施例３ステップＦと同様に１−ベンズヒドリル−２Ｓ,５Ｒ−ジメチル−ピペラジン及び６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸を用いて実行した。収率８２％。Ｍ＋Ｈ＋（４６８）。
【０４７９】
ステップＢ
2006506346.tif 000237
【０４８０】
実施例３ステップＧと同様に(４−ベンズヒドリル−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−(６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−メタノン及びピロリジンを用いて実行した（収率９４％）。Ｍ＋Ｈ＋（５９３）。
【０４８１】
ステップＣ
2006506346.tif 000238
【０４８２】
実施例３ステップＨ（方法１）と同様に１−[５−(４−ベンズヒドリル−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル)−６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−ピロリジン−１−イル−エタン−１,２−ジオンを用いて実行した。収率９７％。Ｍ＋Ｈ＋（６０８）。
【実施例５３】
【０４８３】
２−｛１−アセチルアミノ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボニル]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミドの調製
2006506346.tif 000239
【０４８４】
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−｛１−アミノ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボニル]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピリジン（６０μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）と塩化アセチル（４５μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物は清澄した。これを室温で７２時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発した。粗製物を水に入れ、これをＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。０〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３によるラジアルクロマトグラフィで残渣を精製したところ、３０ｍｇ（２８％）の目的生成物が得られた。Ｍ＋Ｈ＋（５２３）。
【実施例５４】
【０４８５】
２−｛１−アミノ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソ−アセトアミド
2006506346.tif 000240
【０４８６】
ステップＡ
2006506346.tif 000241
【０４８７】
ピロリジンの代わりにジオキサン中のアンモニアを用いたこと以外は、実施例３ステップＧと同様に[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル]−(６−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−イル)−メタノンから調製した。Ｍ＋Ｈ＋（４６８）。
【０４８８】
ステップＢ
2006506346.tif 000242
【０４８９】
アミノ化剤としてＯ−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−ヒドロキシルアミンを用いたことを除き、実施例３ステップＨ方法２と同様に２−｛５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソ−アセトアミドから調製した（収率４７％）。Ｍ＋Ｈ＋（４８３）。
【実施例５５】
【０４９０】
２−｛１−アミノ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソ−アセトアミド
2006506346.tif 000243
【０４９１】
ステップＡ
2006506346.tif 000244
【０４９２】
ピロリジンの代わりにジオキサン中のアンモニアを用いたこと以外は、実施例３ステップＧと同様に[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル]−(６−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−メタノンから調製した。Ｍ＋Ｈ＋（４５２）。
【０４９３】
ステップＢ
2006506346.tif 000245
【０４９４】
アミノ化剤としてＯ−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−ヒドロキシルアミンを用いたことを除き、実施例３ステップＨ方法２と同様に２−｛５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソ−アセトアミドから調製した（収率６３％）。Ｍ＋Ｈ＋（４６７）。
【実施例５６】
【０４９５】
２−｛１−アミノ−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−アセトアミド
2006506346.tif 000246
【０４９６】
ステップＡ
2006506346.tif 000247
【０４９７】
ピロリジンの代わりにメチルアミンを用いたこと以外は、実施例３ステップＧと同様に[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル]−(６−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−メタノンから調製した。Ｍ＋Ｈ＋（４６６）。
【０４９８】
ステップＢ
2006506346.tif 000248
【０４９９】
アミノ化剤としてＯ−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−ヒドロキシルアミンを用いたことを除き、実施例３ステップＨ方法２と同様に２−｛５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｒ,５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル]−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−アセトアミドから調製した（収率６７％）。Ｍ＋Ｈ＋（４８１）。
【０５００】
調製した化合物の多くは、そのｐ３８−αキナーゼ阻害能に関して試験した。その結果、本書に示した実施例において開示した化合物（複数）は、ｐ３８−αの阻害に関し１．５μＭ以下の範囲のＩＣ５０値を有することが分かった。
【実施例５７】
【０５０１】
２−ニトロ−４−(トリフルオロメチル)フェニルヒドロキシルアミンの合成
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【０５０２】
鉱油（２．００ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）中の水素化ナトリウム６０％分散系を、ヒドロキシアセトイミド酸エチル（２）（４．２９ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、乾燥窒素雰囲気下０℃で添加した。０℃で１５分間撹拌した後、４−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリド（１）（８．７０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を０℃で更に１時間撹拌したのち、ゆっくりと室温に加温した。酢酸エチルと水を加えて反応を停止した（反応物を急冷した）。層分離を行い、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるＩＳＣＯクロマトグラフィシステムによって精製を行ったところ、１０．４５ｇの上記化合物３が得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δｓ, １Ｈ, ８．３；ｄ, １Ｈ, ７．９；ｄ, １Ｈ, ７．８；ｑ, ２Ｈ, ４．２；ｓ, ３Ｈ, ２．３；ｔ, ３Ｈ, １．４。
【０５０３】
過塩素酸（２０ｍＬ）の７０％溶液を、上記化合物３（１０．４５ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）撹拌溶液に０℃でゆっくりと加えた。反応物を更に１時間撹拌した後、酢酸エチルを添加した。溶液を水、５％Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるＩＳＣＯクロマトグラフィシステムによって精製を行ったところ、６．５５ｇの上記化合物４が得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δｓ, １Ｈ, ８．２；ｄ, １Ｈ, ７８．０；ｄ, １Ｈ, ７．８；３, ２Ｈ, ６．３。
【実施例５８】
【０５０４】
４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)フェニルヒドロキシルアミンの合成
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【０５０５】
固体ＫＯＨ（４．８ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）をエタノール６０ｍＬに加え、溶液が透明になるまで撹拌した。この溶液に、３．２ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−ヒドロキシルアミンを加え、反応混合物を０℃に冷却した。この反応混合物に、２−フルオロ−５−ニトロ−トリフルオロメチルベンゼン５．０ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）の３０ｍＬエタノール溶液を滴下し（３０分間）、０℃で３時間撹拌した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥・蒸発したところ、生成物６が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．４５（ｓ, ９Ｈ）, ７．６１（ｄ, １Ｈ）, ７．９５（ｓ, １Ｈ）, ８．４５（ｄ, １Ｈ）, ８．６１（ｓ, １Ｈ）。
【０５０６】
化合物（上記６）をトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を外界温度で１時間撹拌した。ＴＣＬ（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により、開始物質が全て消失したことを確認した後、トリフルオロ酢酸を真空下で除去した。固体を酢酸エチルに溶解し、１０％炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥・蒸発したところ、生成物が多少黄みを帯びた固体として得られた。酢酸エチル中の１０％ヘキサンから再結晶したところ、４．３ｇ（８０％）のフェニルヒドロキシルアミン７が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．２５（ｓ, ２Ｈ）, ７．４２（ｄ, １Ｈ）, ８．４１（ｄ, １Ｈ）, ８．５１（ｓ, １Ｈ）。
【実施例５９】
【０５０７】
インドール−３−カルボン酸メチルのアミノ化
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【０５０８】
インドール（上記８）（１７５．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の３ｍＬ ＤＭＦ溶液に、微粉末Ｋ２ＣＯ３（４１５．０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。アミノ化剤（上記７）（２８８．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を一度に全部加え、反応混合物を２４時間撹拌した。水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥・蒸発した。ヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで生成物を精製したところ、９５ｍｇ（５０％）の化合物（上記９）が白色の固体ＭＳ（Ｍ＋１ １９１）として得られた。
【国際調査報告】
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