(57)【要約】本発明は以下の式、2006520333.tif 000018で表されるアニリン誘導体またはその薬学的に許容される塩およびそれらの使用方法に関する。
2006520333.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式I、
【化１】
2006520333.tif 000012
で表される置換されたアニリン誘導体またはその塩であって、
式中、Uは、O、S またはNR2’ であり; 
s は、0または1であり;
X は、 COまたはSO2であり;  
Z は、O、S であるか、またはR4 が水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択されるNR4であり; 
q は、0 または1であり;
R1およびR1’ は、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アシル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から独立して選択され;
R2は、水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アシル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびシアノからなる群から独立して選択され; ただし、R2がハロゲンまたはシアノの場合にはs が0であり; 
sが1であり、UがNR2’である場合には、R2’は水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar、
Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アシル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択され; またはR2およびR2’は一緒に、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の5-8員環を形成することを条件とし;
R3は、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択され; 
そして、
Y は、以下の式VI、VII、VIII、IXまたはXXX
【化２】
2006520333.tif 000013
で表される基を示し、式中、直線はYで表される基を窒素原子に連結する結合を表し;
Wは、OまたはSであり; 
aは、0、1、2または3であり;
bは、0、1、2、3または4であり;
cは、0または1であり;
dは、0、1、2または3であり;
eは、0、1または2であり;
fは、0、1、2、3、4または5であり;
gは、0、1、2、3または4であり;
hは、0、1、2または3であり; そして、
それぞれのR5は、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、Ar、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アシル、C1-6-アルキル（アルカニル／アルケニル／アルキニル）オキシ（C1-6-alk(an/en/yn)yloxy）、 ハロゲン、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、-CO-NR6R6’、シアノ、ニトロ、-NR7R7’、-S-R8、-SO2R8およびSO2OR8からなる群から独立して選択され、または2つの置換基が一緒に、場合により1つまたは2つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5-8員環を形成し; 
R6およびR6’は、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびArからなる群から独立して選択され; 
R7およびR7’ は、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Arおよびアシルからなる群から独立して選択され; そして、
R8は、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Arおよび -NR9R9’からなる群から選択され; R9およびR9’は、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択され; ただしR5がSO2OR8である場合には、R8は -NR9R9’ではなく、R5がSO2R8である場合には、R8は水素原子ではないことを条件とし；
ただし、式Iの化合物が以下：
N-[4-[[(4-アミノフェニル)アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
N-[4-[[(4-アミノ-2-メチルフェニル)アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
N-[4-[[(4-アミノ-3-メチルフェニル)アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
2-[[[4-(アセチルアミノ)フェニル]メチル]アミノ]-5-クロロ-N-(5-クロロ-2-ピリジニル)-ベンズアミド;
N-[4-[[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
N-[4-[[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
N-[4-[[[3-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]アミノ]メチル]フェニル]- アセトアミド;
N-[4-[[[2-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
N-[4-[[(4-アミノ-3,5-ジクロロフェニル)アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
N-[4-[[(2,4-ジアミノ-6-キナゾリニル)アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド; または
N-[4-[[(2,4-ジアミノ-6-キナゾリニル)アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド、
ではないことを条件とする、上記置換されたアニリン誘導体またはその塩。
【請求項２】
R1およびR1’が水素およびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1およびR1’のうち少なくとも一方が水素原子である、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
sが1である、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項５】
sが0である、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項６】
R2が水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Arおよびハロゲンからなる群から選択され、ただしR2がハロゲンの場合にsが0であることを条件とする、請求項4〜5のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項７】
UがNR2’であり、R2およびR2’のうち少なくとも一方が水素原子である、請求項4記載の化合物。
【請求項８】
R2およびR2’の両方が水素原子である、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
XがCOである、請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１０】
qが0である、請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１１】
qが1である、請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１２】
Zが酸素原子である、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
R3がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）である、請求項1〜12のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１４】
Yが式IXまたはXXXの基を表す、請求項1〜13のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１５】
それぞれのR5がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、Ar、シアノ、ハロゲン、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびC1-6-アルキル（アルカニル／アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から独立して選択されるか、または2つの隣接する置換基が一緒に、場合により1つまたは2つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5-8員環を形成する、請求項1〜14のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１６】
上記化合物が、以下：
{2-アミノ-4-[(4-tert-ブチルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
(2-アミノ-4-フェニルアミノメチル-フェニル)-カルバミン酸エチルエステル;
[2-アミノ-4-(ナフタレン-2-イルアミノメチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル;
[2-アミノ-4-(p-トリルアミノ-メチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-クロロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(3-フルオロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-フルオロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(2-フルオロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
[2-アミノ-4-(ビフェニル-4-イルアミノメチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-メトキシフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-シクロヘキシルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
[2-アミノ-4-(インダン-5-イルアミノメチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-イソプロピルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-ブチルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(2,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(2,3-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(3,5-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(3-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(3,4-ジフルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-シアノフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(3-クロロ-4-メチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(3-クロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
[2-アミノ-4-(m-トリルアミノメチル)フェニル]カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[1-(4-クロロフェニルアミノ)エチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[1-(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)エチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
N-{2-アミノ-4-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}-2,2-ジメチルプロピオンアミド;
{4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{4-[1-(4-クロロフェニルアミノ)エチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{4-[(4-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-メチル-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{4-[(3,4-ジフルオロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{4-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-クロロ-4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-クロロ-4-[(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-クロロ-4-[(4-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-クロロ-4-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-クロロ-4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-クロロ-4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]-2-フルオロフェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-フルオロフェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-フルオロ-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{4'-ジメチルアミノ-5-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]ビフェニル-2-イル}カルバミン酸エチルエステル;
{4'-ジメチルアミノ-5-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]ビフェニル-2-イル}カルバミン酸エチルエステル;
{4'-クロロ-5-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]ビフェニル-2-イル}カルバミン酸エチルエステル;
{4'-クロロ-5-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]ビフェニル-2-イル}カルバミン酸エチルエステル;
N-{4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{4[(4-フルオロ-フェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}ブチルアミド;
N-{4[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}ブチルアミド;
N-{4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}ブチルアミド;
N-{4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}ブチルアミド;
N-{4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}ブチルアミド;
N-{2-クロロ-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{2-クロロ-4-[(4-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{2-クロロ-4-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{2-クロロ-4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{2-クロロ-4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{2-クロロ-4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{2-フルオロ-4-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]-2-フルオロフェニル}ブチルアミド;
N-{2-フルオロ-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]-2-フルオロフェニル}ブチルアミド; および
N-{4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-フルオロフェニル}ブチルアミド、またはその塩、
からなる群から選択される化合物である、請求項1〜15のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１７】
1つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤および以下の式I
【化３】
2006520333.tif 000014
で表される化合物またはその塩からなる医薬調合物であって、
式中、UがO、SまたはNR2’ であり; 
sが0または1であり;
XがCOまたはSO2であり;  
ZがO、SまたはNR4であって、R4 が水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択され; 
qが0または1であり;
R1およびR1’が水素, C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アシル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から独立して選択され;
R2が水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アシル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびシアノからなる群から選択され; ただしR2がハロゲンまたはシアノである場合に、sが0であり; 
sが1およびUがNR2’である場合に、R2’が水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アシル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択され; またはR2およびR2’ が一緒に、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5-8員環を形成することを条件とし;
R3がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択され; そして
Yが式VI、VII、VIII、IXまたはXXX:
【化４】
2006520333.tif 000015
の基を表し、
式中、直線はYにより表される基が窒素原子に連結する結合を表し;
WがOまたはSであり; 
aが0、1、2または3であり;
bが0、1、2、3または4であり;
cが0または1であり;
dが0、1、2または3であり;
eが0、1または2であり;
fが0、1、2、3、4または5であり;
gが0、1、2、3または4であり;
hが0、1、2または3であり; そして
それぞれのR5が、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、Ar、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アシル、C1-6-アルキル（アルカニル／アルケニル／アルキニル）オキシ、 ハロゲン、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、-CO-NR6R6’、シアノ、ニトロ、-NR7R7’、-S-R8、-SO2R8およびSO2OR8からなる群から独立して選択され、または2つの置換基が一緒に、場合により1つまたは2つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5-8員環を形成し; 
R6およびR6’が、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびArからなる群から独立して選択され; 
R7およびR7’が、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Arおよびアシルからなる群から独立して選択され; そして
R8が、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Arおよび-NR9R9’からなる群から選択され；
R9およびR9’が、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択され；ただし、R5がSO2OR8である場合には、R8は-NR9R9’ではなく、そしてR5がSO2OR8である場合には、R8は水素原子ではないことを条件とし;
ただし、式Iで表される化合物が以下：
2-[[[4-(アセチルアミノ)フェニル]メチル]アミノ]-5-クロロ-N-(5-クロロ-2-ピリジニル)-ベンズアミド;
N-[4-[[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
N-[4-[[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
N-[4-[[[3-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]アミノ]メチル]フェニル]- アセトアミド;
N-[4-[[[2-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
N-[4-[[[4-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]アミノ]メチル]フェニル]- アセトアミド;
N-[4-[[(4-アミノ-3,5-ジクロロフェニル)アミノ]メチル]フェニル]- アセトアミド;
N-[4-[[(2,4-ジアミノ-6-キナゾリニル)アミノ]メチル]フェニル]- アセトアミド; または
N-[4-[[(2,4-ジアミノ-6-キナゾリニル)アミノ]メチル]フェニル]- アセトアミド、
でないことを条件とする医薬調合物。
【請求項１８】
1つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤および以下の式I
【化５】
2006520333.tif 000016
で表される化合物またはその塩からなる医薬調合物であって、
式中、UがO、SまたはNR2’ であり; 
sが0または1であり;
XがCOまたはSO2であり;  
ZがO、SまたはNR4であって、R4 が水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択され; 
qが0または1であり;
R1およびR1’が水素, C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アシル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から独立して選択され;
R2が水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アシル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびシアノからなる群から選択され; ただしR2がハロゲンまたはシアノである場合に、sが0であり; 
sが1およびUがNR2’である場合に、R2’が水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アシル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択され; またはR2およびR2’が一緒に、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5-8員環を形成することを条件とし;
R3がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択され; そして
Yが式VI、VII、VIII、IXまたはXXX:
【化６】
2006520333.tif 000017
の基を表し、
式中、直線はYにより表される基が窒素原子に連結する結合を表し;
WがOまたはSであり; 
aが0、1、2または3であり;
bが0、1、2、3または4であり;
cが0または1であり;
dが0、1、2または3であり;
eが0、1または2であり;
fが0、1、2、3、4または5であり;
gが0、1、2、3または4であり;
hが0、1、2または3であり; そして
それぞれのR5が、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、Ar、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アシル、C1-6-アルキル（アルカニル／アルケニル／アルキニル）オキシ、 ハロゲン、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、-CO-NR6R6’、シアノ、ニトロ、-NR7R7’、-S-R8、-SO2R8およびSO2OR8からなる群から独立して選択され、または2つの置換基が一緒に、場合により1つまたは2つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5-8員環を形成し; 
R6およびR6’が、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびArからなる群から独立して選択され; 
R7およびR7’が、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Arおよびアシルからなる群から独立して選択され; そして
R8 が、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Arおよび-NR9R9’からなる群から選択され；R9およびR9’が、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択され；ただし、R5がSO2OR8である場合には、R8は-NR9R9’ではなく、そしてR5がSO2OR8である場合には、R8は水素原子ではないことを条件とする医薬調合物を、ヒトのような哺乳類のカリウムチャネルにおけるイオンの流れを増加させるために使用する方法。
【請求項１９】
カリウムチャネルにおけるイオンの流れの増加に応答する疾患または状態、好ましくは中枢神経系の上記疾患または状態を予防、治療または抑制するための、請求項18記載の使用方法。
【請求項２０】
上記疾患または状態が、痙攣、てんかんおよびてんかん重積状態のような発作性疾患からなる群から選択されることを特徴とする、請求項19記載の使用方法。
【請求項２１】
上記疾患または状態が、異痛、痛覚過敏（hyperalgesic pain）、幻想痛（phantom pain）、糖尿病性神経障害に関連する神経因性疼痛、および片頭痛に関連する神経因性疼痛のような神経因性および片頭痛による疼痛疾患からなる群から選択されることを特徴とする、請求項19記載の使用方法。
【請求項２２】
上記疾患または状態が、不安、全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、対人恐怖症、パフォーマンス不安（performance anxiety）、外傷後ストレス障害、急性ストレス反応、適応障害、心気症障害、分離不安障害、広場恐怖症、特定恐怖症、一般身体疾患（general medical condition）のための不安障害および物質誘発性不安障害（substance-induced anxiety disorder）のような不安障害からなる群から選択されることを特徴とする、請求項19記載の使用方法。
【請求項２３】
上記疾患または状態が、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、AIDS誘発性脳症（AIDS-induced encephalopathy）およびその他の風疹ウイルス、ヘルペスウイルス、ボレリア菌および未知の病原体により引き起こされる感染に関連する脳症、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、外傷誘発性神経変性（trauma-induced neurodegenerations）のような神経変性疾患からなる群から選択されることを特徴とする、請求項19記載の使用方法。
【請求項２４】
上記疾患または状態が、薬物離脱症状（medicament withdrawal）におけるまたは中毒によるような神経の過興奮状態（hyperexcitation states）からなる群から選択されることを特徴とする、請求項19記載の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、KCNQファミリーカリウムチャネルの開口薬である新規な置換されたアニリン誘導体に関する。上記化合物は、KCNQファミリーカリウムチャネルの開口に応答する疾患および病気の予防、治療および抑制に有用であり、このような疾患の1つはてんかんである。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャネルは、カリウム、カルシウム、クロライドおよびナトリウムを含むイオンの細胞内外への流れを制御する、細胞のタンパク質である。上記チャネルはすべての動物およびヒト細胞に存在し、そして神経伝達、筋収縮および細胞分泌を含む種々の過程に影響を及ぼす。
【０００３】
ヒトは、構造および機能の両方に関して大きな多様性を持つ、７０を超えるカリウムチャネルサブユニットを有する（非特許文献1）。脳で見られるニューロン（Neuronal）のカリウムチャネルは主に、活動電位に続く膜再分極の制御と同様、負の静止膜電位の維持に関連する。
【０００４】
カリウムチャネル遺伝子の1つのサブセットはKCNQファミリーである。５つのKCNQ遺伝子のうち４つにおける突然変異が、心不整脈、難聴およびてんかんを含む疾患において見られることが示されている（非特許文献1）。
【０００５】
KCNQ4遺伝子は、蝸牛の外有毛細胞および前庭器のＩ型有毛細胞で見られるカリウムチャネル関連の分子をコードしており、この遺伝子の突然変異により遺伝性難聴が形成されると考えられる。
【０００６】
KCNQ1(KvLQT1)は、心筋遅延整流性Ｋ(+)電流（cardiac-delayed rectifier-like K(+) current）を形成するために、心臓でKCNE1（最小のK(+)-チャネルタンパク質）遺伝子産物と共に会合する。このチャネルにおける突然変異は、難聴の形成に関連するのと同様、遺伝性ＱＴ延長症候群1型（LQT1）の一形態を引き起こしうる（非特許文献2）。
【０００７】
KCNQ2とKCNQ3遺伝子は1988年に発見され、良性家族性新生児痙攣として知られるてんかんの遺伝形態において、突然変異が見られる（非特許文献3）。KCNQ2およびKCNQ3遺伝子によってコードされるタンパク質は、ヒトの、発作の発生および伝播に関連する脳の部位である皮質および海馬の錐体神経に局在している（非特許文献4）。
【０００８】
KCNQ2とKCNQ3は、生体外（in vitro）で発現させると「Ｍ電流」を形成する、２つのカリウムチャネルサブユニットである。M電流は多くの神経細胞のタイプで見られる非不活化（non-inactivating）カリウム電流である。どの細胞のタイプにおいても、主に活動電位開始の領域における持続性電流のみによって膜興奮性は制御される（非特許文献5）。M電流の変調（Modulation）は、神経の興奮性に劇的な効果を及ぼし、例えば上記電流の活性化は神経の興奮性を減少させる。これらのKCNQチャネル開口薬またはM電流のアクチベーターは、過剰な神経活性を減少させ、発作および他の病気および痙攣性疾患、てんかんおよび神経因性疼痛を含む神経の異常興奮性のような過剰な神経活性を特徴とする疾患の治療、予防または抑制に使用することができる。
【０００９】
レチガビン（Retigabine）（D-23129; N-(2-アミノ-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-フェニル) カルバミン酸エチルエステル）およびその類似体は特許文献1に開示されている。レチガビンは、生体外および生体内（in vivo）の両方で、広いスペクトルおよび強力な抗痙攣特性を持つ抗痙攣性の化合物である。それは、電気的に誘導される発作、ペンチレンテトラゾール（pentylenetetrazole）、ピクロトキシン（picrotoxin）およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）により化学的に誘導される発作を含む抗痙攣薬試験の範囲内におけるラットおよびマウス、および遺伝的動物モデルであるDBA/2マウスでの経口および腹腔内投与後に活性を有する（非特許文献6）。加えて、レチガビンは複雑部分発作の扁桃核キンドリング（amygdala kindling）モデルにおいて活性であり、さらにこの化合物が抗痙攣治療に効力を有することを示している。臨床試験において、レチガビンは最近、てんかん患者における発作の発生率を減少させる効果を示している（非特許文献7）。
【００１０】
レチガビンは、神経細胞においてK(+)電流を活性化し、この誘導される電流の薬理学は、近年KCNQ2／3K(+)チャネルへテロ多量体と関連付けられて発表されているM-チャネルの薬理学との一致を示す。このことは、KCNQ2／3チャネルの活性化が、この作用薬のいくつかの抗痙攣活性の原因となっており（非特許文献8）、そして他の同じ機構で作用する作用薬は類似の用途をもつことを示唆している。
【００１１】
KCNQ２および３チャネルは、神経因性疼痛のモデルにおいてアップレギュレート（upregulated）されることが報告されており（非特許文献9）、カリウムチャネルモジュレーター（modulators）は、神経因性疼痛およびてんかんの両方において活性であると予想されている（非特許文献10）。
【００１２】
レチガビンは、神経因性疼痛の動物モデルにおいても有効であることが示されており、（非特許文献11）、KCNQチャネルの開口薬が神経因性疼痛を含む疼痛障害の治療に使用することができると考えられる。
【００１３】
KCNQチャネルmRNAの局在化が、脳および痛みに関連する他の中枢神経系領域において報告されている（非特許文献12）。
【００１４】
神経因性疼痛における役割に加えて、三叉神経および後根神経節および三叉神経尾側核（trigeminal nucleus caudalis）におけるKCNQ2-5のmRNAの発現は、これらのチャネルの開口薬が片頭痛（migraine pain）の感覚的な過程にも影響を及ぼしていることを暗示する（非特許文献12）
最近の報告では、KCNQ2に加えてKCNQ3および5のｍRNAが星状およびグリア細胞で発現していることが示されている。従って、KCNQ２、３および５チャネルは、CNSにおけるシナプス活性の調節を助け、KCNQチャネル開口薬の神経保護効果に貢献している（非特許文献13）。
【００１５】
レチガビンおよび他のKCNQモジュレーターは、従って、レチガビンがラットにおいて辺縁系の神経変性、およびカイニン酸（kainic acid）が誘導するてんかん重積状態に続くアポトーシスマーカーの発現を妨げることが示されているように、てんかんの神経変性の側面に対する保護を示す（非特許文献14）。これは、患者におけるてんかんの進行を妨げる、すなわち、抗てんかん誘発に関連性を有する。レチガビンは、さらにてんかんの進展したモデルであるラットにおいて海馬キンドリング（hippocampal kindling）の進行を遅らせることが示されている（非特許文献15）。
【００１６】
従って、レチガビンおよび他のKCNQモジュレーターのこれらの特性により、過剰な神経活性化によって誘導される神経の損傷を予防することができ、神経変性疾患の治療、およびてんかん患者における予防維持（または抗てんかん誘発）に使用することができると考えられる。
【００１７】
ベンゾジアゼピン（benzodiazepines）およびクロメチアゾール（chlormethiazole）のような抗痙攣薬化合物が、エタノール離脱症候群（ethanol withdrawal syndrome）の治療に臨床的に使用され、他の抗痙攣薬化合物、例えばガバペンチン（gabapentin）がこの症候群の動物モデル（非特許文献16）にとても効果的であるならば、KCNQ開口薬のような他の抗痙攣薬化合物はこの病気においても効果的であると期待できる。
【００１８】
KCNQ2および3サブユニットのmRNAは、不安および双極性障害のような情動行動と関連する脳の領域、例えば海馬および扁桃において見られ （非特許文献17）、そしてレチガビンは伝えられるところによれば、不安様行動のいくつかの動物モデルで活性であり（非特許文献18）、他の臨床的に使用される抗痙攣薬化合物は、双極性障害の治療に使用されている。
【００１９】
特許文献2には、不眠症のための、KCNQ2およびKCNQ3遺伝子の発現によって形成されるM電流のモジュレーターの使用が開示されており、さらに特許文献3には、KCNQ5のモジュレーターが睡眠障害の治療に利用できることが開示されている。
【００２０】
特許文献4には、異痛、痛覚過敏（hyperalgesic pain）、幻想痛（phantom pain）のような神経因性疼痛、糖尿病性神経障害に関連する神経因性疼痛、および片頭痛に関連する神経因性疼痛の予防および治療のための、レチガビンの使用について記載されている。
【００２１】
特許文献5には、不安、全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、対人恐怖、パフォーマンス不安（performance anxiety）、外傷後ストレス障害、急性ストレス反応（acute stress reaction）、適応障害、心気症障害（hypochondriacal disorders）、分離不安障害（separation anxiety disorder）、広場恐怖症および特定恐怖症（specific phobias）のような不安障害の予防、治療、抑制および改善のための、レチガビンの使用について記載されている。
【００２２】
特許文献6には、アルツハイマー病；ハンチントン舞踏病；多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症のような硬化症；クロイツフェルト・ヤコブ病；パーキンソン病；AIDS誘発性脳症（AIDS-induced encephalopathy）およびその他の風疹ウイルス、ヘルペスウイルス、ボレリア菌および未知の病原体に起因する、感染症による脳症、外傷誘発性神経変性（trauma-induced neurodegenerations）、薬物離脱症状（medicament withdrawal）または中毒におけるような神経の過興奮状態（hyperexcitation states）、および多発性神経障害および多発性神経炎（polyneuritides）のような抹消神経系の神経変性障害を治療するためのレチガビンの使用が記載されている。
【００２３】
従って、KCNQファミリーカリウムチャネルの強力な開口薬である新規化合物が熱望される。
【００２４】
レチガビンのようなKCNQファミリーカリウムチャネルの開口薬である既知の化合物と比較して、改善された特性をもつ新規化合物もまた所望されている。以下のパラメーター：
半減期、クリアランス（clearance）、選択性、他の薬剤との相互作用、生物学的利用能（bioavailability）、有効性（potency）、製剤化能（formulability）、化学的安定性、代謝安定性、膜透過性、溶解度および治療指数（therapeutic index）、の１つ以上の改善が所望されている。これらのパラメーターの改善は、以下：
・一日の必要用量を減少することによる、改善した用量での療法
・多剤治療の患者への投与の軽減
・副作用の減少
・治療指数の増大
・忍容性（tolerability）の改善、または
・コンプライアンス（compliance）の改善、
のような改善をもたらす。
【特許文献１】欧州特許（EP）第554543号明細書
【特許文献２】特許出願公開（WO）第200196540号明細書
【特許文献３】特許出願公開（WO）第2001092526号明細書
【特許文献４】特許出願公開（WO）第01/022953号明細書
【特許文献５】特許出願公開（WO）第02/049628号明細書
【特許文献６】特許出願公開（WO）第97/15300号明細書
【非特許文献１】Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30
【非特許文献２】Robbins Pharmacol Ther 2001, 90, 1-19
【非特許文献３】Rogawski Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398
【非特許文献４】Cooper et al. Proceedings National Academy of Science U S A 2000, 97, 4914-4919
【非特許文献５】Marrion Annual Review Physiology 1997, 59, 483-504
【非特許文献６】Rostock et al. Epilepsy Research 1996, 23, 211-223
【非特許文献７】Bialer et al. Epilepsy Research 2002, 51, 31-71
【非特許文献８】Wickenden et al. Molecular Pharmacology 2000, 58, 591-600
【非特許文献９】Wickenden et al. Society for Neuroscience Abstracts 2002, 454.7
【非特許文献１０】Schroder et al. Neuropharmacology 2001, 40, 888-898;
【非特許文献１１】Blackburn-Munro and Jensen European Journal of Pharmacology 2003, 460, 109-116
【非特許文献１２】Goldstein et al. Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8
【非特許文献１３】Noda et al., Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.9
【非特許文献１４】Ebert et al. Epilepsia 2002, 43 Suppl 5, 86-95
【非特許文献１５】Tober et al. European Journal Of Pharmacology 1996, 303, 163-169
【非特許文献１６】Watson et al. Neuropharmacology 1997, 36, 1369-1375
【非特許文献１７】Saganich et al. Journal of Neuroscience 2001, 21, 4609-4624
【非特許文献１８】Hartz et al. Journal of Psychopharmacology 2003, 17 suppl 3, A28,B16
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
本発明の目的の１つは、KCNQファミリーカリウムチャネルの強力な開口薬である新規化合物を提供することである。
【００２６】
本発明の化合物は、以下の式I、
【００２７】
【化１】
2006520333.tif 000003
【００２８】
で表される置換されたアニリン誘導体またはその塩であり、式中、Y、U、X、Z、s、q、R1、R1’、R2 およびR3は以下に定義される。
【００２９】
本発明はさらに、1つ以上の式Iで表される化合物からなる医薬調合物およびその使用方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
本発明は、以下の式I、
【００３１】
【化２】
2006520333.tif 000004
【００３２】
で表される置換されたアニリン誘導体またはその塩であって、
Uは、O、S またはNR2’ であり; 
s は、0または1であり;
X は、 COまたはSO2であり;  
Z は、O、S であるか、またはR4 が水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択されるNR4であり; 
q は、0 または1であり;
R1およびR1’ は、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アシル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から独立して選択され;
R2は、水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アシル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびシアノからなる群から独立して選択され; ただし、R2がハロゲンまたはシアノの場合にはs が0であるということを条件とし; 
sが1であり、UがNR2’である場合には、R2’は水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar、
Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アシル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択され; またはR2およびR2’は一緒に、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の5-8員環を形成し;
R3は、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択され; 
そして、
Y は、以下の式VI、VII、VIII、IXまたはXXX
【００３３】
【化３】
2006520333.tif 000005
【００３４】
で表され、式中、直線はYで表される基を窒素原子に連結する結合を表し;
Wは、OまたはSであり; 
aは、0、1、2または3であり;
bは、0、1、2、3または4であり;
cは、0または1であり;
dは、0、1、2または3であり;
eは、0、1または2であり;
fは、0、1、2、3、4または5であり;
gは、0、1、2、3または4であり;
hは、0、1、2または3であり; そして、
それぞれのR5は、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、Ar、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アシル、C1-6-アルキル（アルカニル／アルケニル／アルキニル）（C1-6-alk(an/en/yn)yloxy）オキシ、 ハロゲン、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、-CO-NR6R6’、シアノ、ニトロ、-NR7R7’、-S-R8、-SO2R8およびSO2OR8からなる群から独立して選択され、または2つの置換基が一緒に、場合により1つまたは2つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5-8員環を形成し; 
R6およびR6’は、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびArからなる群から独立して選択され; 
R7およびR7’ は、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Arおよびアシルからなる群から独立して選択され; そして、
R8は、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Arおよび -NR9R9’からなる群から独立して選択され; 式中、R9およびR9’は、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択され; ただしR5がSO2OR8である場合には、R8は -NR9R9’ではなく、R5がSO2R8である場合には、R8は水素原子ではないことを条件とする、
上記置換されたアニリン誘導体またはその塩に関する。
【００３５】
本発明の1つの実施態様は、R1およびR1’が水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択される、一般式Iで表される化合物に関する。
【００３６】
もう1つの実施態様において、本発明は、R1およびR1’がアシル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から独立して選択される、式Iで表される化合物に関する。
【００３７】
本発明の1つの実施態様は、R1が水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル） およびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択され、R1’がアシル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択される、一般式Iで表される化合物に関する。
【００３８】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R1およびR1’が水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から独立して選択される、一般式Iで表される化合物に関する。
【００３９】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R1およびR1’のうちの1つが水素原子である、式Iで表される化合物に関する。
【００４０】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R1およびR1’のうちの少なくとも1つが水素原子である、式Iで表される化合物に関する。
【００４１】
好ましい実施態様において、本発明は、R1およびR1’の両方が水素原子である、式Iで表される化合物に関する。
【００４２】
もう1つの好ましい実施態様において、本発明は、R1およびR1’が水素および C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）かなる群から独立して選択される、式Iで表される化合物に関する。
【００４３】
もう1つの実施態様において、本発明は、sが1である、式Iで表される化合物に関する。
【００４４】
好ましい実施態様において、本発明は、sが0である、式Iで表される化合物に関する。
【００４５】
もう1つの実施態様において、本発明は、R2がAr、アシル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択される、式Iで表される化合物に関する。
【００４６】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R2が水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびAr-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択され； ただしR2がハロゲンまたはシアノの場合には、sが0であることを条件とする、式Iで表される化合物に関する。
【００４７】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R2が水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびAr-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択され；ただしR2がハロゲンまたはシアノの場合には、sが0であることを条件とする、式Iで表される化合物に関する。
【００４８】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R2が水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびArからなる群から選択され； ただしR2がハロゲンの場合には、sが0であることを条件とする、式Iで表される化合物に関する。
【００４９】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、sが0でありR2が水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびArからなる群から選択される、式Iで表される化合物に関する。
【００５０】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R2がAr、典型的にはハロゲンまたは-N(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)2で置換されたフェニルである、式Iで表される化合物に関する。
【００５１】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R2がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、典型的にはC1-3-アルキル（アルケニル／アルキニル）である、式Iで表される化合物に関する。
【００５２】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R2がC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、典型的には C3-6-シクロアルキル（シクロアルケニル）である、式Iで表される化合物に関する。
【００５３】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R2がC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、典型的にはC3-6-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-3-アルキル（アルケニル／アルキニル）である、式Iで表される化合物に関する。
【００５４】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R2がAr-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、典型的にはAr-C1-3-アルキル（アルケニル／アルキニル）である、式Iで表される化合物に関する。
【００５５】
好ましい実施態様において、本発明は、R2がAr-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、典型的にはAr-C3-6-シクロアルキル（シクロアルケニル）である、一般式Iで表される化合物に関する。
【００５６】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、sが0でありR2が水素原子、ハロゲン原子およびC1-6-アルキルとは異なる、式Iで表される化合物に関する。
【００５７】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R2が水素原子である、式Iで表される化合物に関する。
【００５８】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、sが0でありR2が水素原子である、式Iで表される化合物に関する。
【００５９】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、sが0でありR2が水素原子とは異なる、式Iで表される化合物に関する。
【００６０】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、sが1であり、UがOであり、R2が水素原子、C1-6-アルキルおよびアシルとは異なる、式Iで表される化合物に関する。
【００６１】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、sが1であり、UがSまたはNR2’であり、そしてR2が水素原子である、一般式Iで表される化合物に関する。
【００６２】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、sが0であり、R2がシアノである、式Iで表される化合物に関する。
【００６３】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、sが0であり、R2がフルオロ原子またはクロロ原子のようなハロゲン原子である、式Iで表される化合物に関する。
【００６４】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、sが1であり、UがOまたはSである、式Iで表される化合物に関する。
【００６５】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、sが1であり、UがNR2’である、式Iで表される化合物に関する。
【００６６】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、sが1であり、UがNR2’ではない、式Iで表される化合物に関する。
【００６７】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、sが1であり、UがNR2’であって、R2およびR2’が水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびArからなる群から独立して選択される、式Iで表される化合物に関する。
【００６８】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、sが1であり、UがNR2’であって、R2’がAr、アシル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択される、式Iで表される化合物に関する。
【００６９】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、sが1であり、UがNR2’であって、R2’が 水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびAr-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択される、一般式Iで表される化合物に関する。
【００７０】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、sが1であり、UがNR2’であって、R2およびR2’が一緒に、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5-8員環を形成する、一般式Iで表される化合物に関する。
【００７１】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R2およびR2’が一緒に、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロール、オキサゾリジン（oxazolidin）、チアゾリジン（thiazolidin）またはイミダゾリジン（imidazolidin）を形成する、式Iで表される化合物に関する。
【００７２】
好ましい実施態様において、本発明は、sが1であり、UがNR2’であって、R2およびR2’のいずれもが水素原子ではない、式Iで表される化合物に関する。
【００７３】
好ましい実施態様において、本発明は、sが1であり、UがNR2’であって、R2およびR2’の少なくとも1つが水素原子である、式Iで表される化合物に関する。
【００７４】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、sが1であり、UがNR2’であって、R2’が水素原子である、式Iで表される化合物に関する。
【００７５】
好ましい実施態様において、本発明は、sが1であり、UがNR2’であって、R2およびR2’の両方が水素原子である、式Iで表される化合物に関する。
【００７６】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、sが1であり、UがNR2’であって、R2およびR2’の少なくとも1つがAr、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびAr-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）とは異なる、式Iで表される化合物に関する。
【００７７】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、XがSO2である、式Iで表される化合物に関する。
【００７８】
好ましい実施態様において、本発明は、X がCOである、式Iで表される化合物に関する。
【００７９】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、qが0である、式Iで表される化合物に関する。
【００８０】
好ましい実施態様において、本発明は、qが1である、式Iで表される化合物に関する。
【００８１】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、ZがSまたはNR4である、式Iで表される化合物に関する。
【００８２】
好ましい実施態様において、本発明は、ZがOである、式Iで表される化合物に関する。
【００８３】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R3がAr、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）,ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択される、式Iで表される化合物に関する。
【００８４】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R3がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル） およびAr-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択される、式Iで表される化合物に関する。
【００８５】
本発明の1つの実施態様は、本発明は、R3がArであり；ただし、Arは場合により置換されたフェニル、ナフチルのような場合により縮合したフェニル（condensed phenyl）とは異なり、場合により置換されたチエニルとは異なることを条件とする、一般式Iで表される化合物に関する。
【００８６】
本発明の1つの実施態様は、R3がAr-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）であり；ただし、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）は場合により置換されたフェニル-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）および置換されたナフチル-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）のような場合により置換された縮合フェニル-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）とは異なる、一般式Iで表される化合物に関する。
【００８７】
本発明のもう1つの実施態様は、R3がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択される、一般式Iで表される化合物に関する。
【００８８】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R3がAr-C1-6-アルキルであって、Arが場合により置換されたナフチルでありC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）がビニレン、1-プロペニレン（1-propenylene）、メチレンまたはエチレンである場合に、Yが場合により置換されたチエニルまたはフェニルとは異なる、一般式Iで表される化合物に関する。
【００８９】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R3がAr-C1-6-アルキルとは異なり、Arが場合により置換されたナフチルでありC1-6-アルキルがビニレン、1-プロペニレン（1-propenylene）、メチレンまたはエチレンである場合に、Yが場合により置換されたチエニルまたはフェニルである、一般式Iで表される化合物に関する。
【００９０】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、X がCOでありqが0であり、R3がC1-4-アルキル、アシルおよび場合によりヒドロキシルまたはC1-4-アルカニルオキシにより置換されたフェニルとは異なる、式Iで表される化合物に関する。
【００９１】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、X がCOでありqが0であり、R3がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）であって、ただし、R3がメチル基とは異なることを条件とする、式Iで表される化合物に関する。
【００９２】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R3がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）である、式Iで表される化合物に関する。
【００９３】
好ましい実施態様において、本発明は、R3がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）である、式Iで表される化合物に関する。
【００９４】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R3がCH3基ではない、式Iで表される化合物に関する。
【００９５】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R3がCH3基である、式Iで表される化合物に関する。
【００９６】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R3がエチルである、式Iで表される化合物に関する。
【００９７】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R3がイソプロピルである、式Iで表される化合物に関する。
【００９８】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R3がイソプロピルメチルである、式Iで表される化合物に関する。
【００９９】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R3がtert-ブチルメチルである、式Iで表される化合物に関する。
【０１００】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R3がAr-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）である、式Iで表される化合物に関する。
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R3がAr-メチルである、式Iで表される化合物に関する。
【０１０１】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、Yが式IXまたはXXXの基を表す、式Iで表される化合物に関する。
【０１０２】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、それぞれのR5がAr-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アシル、-CO-NR6R6’、シアノ、ニトロ、-NR7R7’、-S-R8、-SO2R8およびSO2OR8からなる群から独立して選択される、式Iで表される化合物に関する。
【０１０３】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、それぞれのR5がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar、ハロゲン、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびC1-6-アルキル（アルカニル／アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から独立して選択され；または、2つのR5が一緒に、場合により1つまたは２つのヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の5-8員環を形成する、式Iで表される化合物に関する。
【０１０４】
好ましい実施態様において、本発明は、それぞれのR5がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、Ar、ハロゲン、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびC1-6-アルキル（アルカニル／アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から独立して選択され；または、2つのR5が一緒に、場合により1つまたは２つのヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の5-8員環を形成する、式Iで表される化合物に関する。 
【０１０５】
もう1つの好ましい実施態様において、本発明は、それぞれのR5がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、Ar、ハロゲン、シアノ、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびC1-6-アルキル（アルカニル／アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から独立して選択され；または、2つの隣接する置換基が一緒に、場合により1つまたは２つのヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の5-8員環を形成する、式Iで表される化合物に関する。
【０１０６】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、それぞれのR5がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、Ar、ハロゲン、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびC1-6-アルキル（アルカニル／アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から独立して選択される、式Iで表される化合物に関する。
【０１０７】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、それぞれのR5がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、Ar、ハロゲン、シアノ、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびC1-6-アルキル（アルカニル／アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から独立して選択される、式Iで表される化合物に関する。
【０１０８】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、2つの隣接するR5が一緒に、場合により1つまたは２つのヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の5-8員環を形成する、式Iで表される化合物に関する。
【０１０９】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、2つの隣接するR5が一緒に、飽和または不飽和の5-8員炭素環を形成する、式Iで表される化合物に関する。
【０１１０】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、2つの隣接するR5が一緒に、-(CH2)n*-CH2-、-CH=CH-(CH2)m*-、-CH2-CH=CH-(CH2)p*、-(CH2)n*-O-、-O-(CH2)m*-O-、-CH2-O-(CH2)p*-O-、-CH2-O-CH2-O-CH2-、-(CH2)n*-S-、-S-(CH2)m*-S-、-CH2-S-(CH2)p*-S-、-CH2-S-CH2-S-CH2-、-(CH2)n*-NH- 、-NH-(CH2)m*-NH-、-CH2-NH-(CH2)p*-NH-、- CH=CH-NH-、-O-(CH2)m*-NH-、-CH2-O-(CH2)p*-NH-または-O-(CH2)p*-NH-CH2-、-S-(CH2)m*-NH-、-N=CH-NH-、-N=CH-O-または-N=CH-S-を形成し、m* が1、2または3であり、n*が2、3または4 であり、そしてp*が1または2である、式Iで表される化合物に関する。
【０１１１】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、2つの隣接するR5が一緒に、-(CH2)n*-CH2-、-CH=CH-(CH2)m*-、-CH2-CH=CH-(CH2)p*を形成し、m*が1、2または3であり、n*が2、3または4であり、そしてp*が1または2である、式Iで表される化合物に関する。
【０１１２】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、2つの隣接するR5が一緒に、-(CH2)n*-CH2-を形成し、n*が2、3または4である、式Iで表される化合物に関する。
【０１１３】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、2つの隣接するR5が一緒に-(CH2)3-を形成する、式Iで表される化合物に関する。
【０１１４】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R5がハロゲン原子、典型的にはフルオロまたはクロロ原子である、式Iで表される化合物に関する。
【０１１５】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、2つの置換基R5が独立して選択されるハロゲン原子である、式Iで表される化合物に関する。上記ハロゲン原子は、典型的にはフルオロおよびクロロ原子からなる群から選択される。  
【０１１６】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、１つのR5がシアノである、式Iで表される化合物に関する。
【０１１７】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、１つのR5がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）である、式Iで表される化合物に関する。
【０１１８】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、１つのR5がハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、典型的にはトリフルオロメチルである、式Iで表される化合物に関する。
【０１１９】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、１つのR5がC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）である、式Iで表される化合物に関する。
【０１２０】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、１つのR5がAr、典型的にはフェニルである、式Iで表される化合物に関する。
【０１２１】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、１つのR5がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシである、式Iで表される化合物に関する。
【０１２２】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、2つの隣接するR5が飽和の5-8員炭素環を形成する、式Iで表される化合物に関する。
【０１２３】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、XがCOである場合に、qが0およびR3がメチル基のようなC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）であり、R2が水素原子である場合に、sが0でないことを条件とする、式Iで表される化合物に関する。
【０１２４】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、XがCOである場合に、qが0およびR3がメチル基のようなC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）であり、sが1である場合に、R2が水素原子と異なることを条件とする、式Iで表される化合物に関する。
【０１２５】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、sが0であり、R2が水素原子である場合に、NH-X-(Z)q-R3がアセトアミドではないことを条件とする、式Iで表される化合物に関する。
【０１２６】
さらにもう1つの実施態様において、式Iで表される化合物は、以下の化合物：
N-[4-[[(4-アミノフェニル)アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
N-[4-[[(4-アミノ-2-メチルフェニル)アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
N-[4-[[(4-アミノ-3-メチルフェニル)アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
2-[[[4-(アセチルアミノ)フェニル]メチル]アミノ]-5-クロロ-N-(5-クロロ-2-ピリジニル)-ベンズアミド;
N-[4-[[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
N-[4-[[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
N-[4-[[[3-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]アミノ]メチル]フェニル]- アセトアミド;
N-[4-[[[2-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
N-[4-[[[4-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]アミノ]メチル]フェニル]- アセトアミド;
N-[4-[[(4-アミノ-3,5-ジクロロフェニル)アミノ]メチル]フェニル]- アセトアミド;
N-[4-[[(2,4-ジアミノ-6-キナゾリニル)アミノ]メチル]フェニル]- アセトアミド（N-[4-[[(2,4-diamino-6-quinazolinyl)amino]methyl]phenyl]- acetamide）; または
N-[4-[[(2,4-ジアミノ-6-キナゾリニル)アミノ]メチル]フェニル]- アセトアミド、
ではない。
【０１２７】
さらにもう1つの実施態様において、式Iの化合物は、以下の化合物：
2-[[[4-(アセチルアミノ)フェニル]メチル]アミノ]-5-クロロ-N-(5-クロロ-2-ピリジニル)-ベンズアミド;
N-[4-[[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
N-[4-[[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
N-[4-[[[3-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]アミノ]メチル]フェニル]- アセトアミド;
N-[4-[[[2-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
N-[4-[[[4-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]アミノ]メチル]フェニル]- アセトアミド;
N-[4-[[(4-アミノ-3,5-ジクロロフェニル)アミノ]メチル]フェニル]- アセトアミド;
N-[4-[[(2,4-ジアミノ-6-キナゾリニル)アミノ]メチル]フェニル]- アセトアミド; または
N-[4-[[(2,4-ジアミノ-6-キナゾリニル)アミノ]メチル]フェニル]- アセトアミド、
ではない。
【０１２８】
本発明化合物の分子量は、化合物ごとに変わりうる。式Iで表される化合物の分子量は、典型的には200より大きく600未満であり、さらに典型的には250より大きく550未満である。
【０１２９】
本発明の1つの態様は、以下の式XI
【０１３０】
【化４】
2006520333.tif 000006
【０１３１】
で表される化合物およびその塩であって、
式中、f、s、q、U、X、Z、R1、R1’、R2、R3およびR5が上記のように定義され、従って、いずれのf、s、q、U、X、Z、R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R9およびR9’も式Iの場合に定義されたとおりである、上記化合物およびその塩に関する。式Iに関する実施態様はいずれも、式XIの実施態様でもある。
【０１３２】
1つの実施態様において、本発明は、R5によって置換されていない、式XIで表される化合物に関する。
【０１３３】
もう1つの実施態様において、本発明は、オルト-, メタ-またはパラ-位においてのようにR5による一置換の式XIで表される化合物に関する。
【０１３４】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、オルト-およびパラ-位において、メタ-およびパラ-位において、ならびにオルト-およびメタ-位においてのようなR5による二置換の一般式XIで表される化合物に関する。
【０１３５】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R5による三置換の一般式XIで表される化合物に関する。
【０１３６】
本発明のもう1つの態様は、以下の一般式XII
【０１３７】
【化５】
2006520333.tif 000007
【０１３８】
で表される化合物またはその塩であって、
g、h、s、q、U、X、Z、R1、R1’、R2、R3およびR5が上記のように定義され、従って、g、h、s、q、U、X、Z、R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R9およびR9’のいずれもが式Iの場合に定義されたとおりである、上記化合物またはその塩に関する。式Iに関する実施態様はいずれも、式XIIの実施態様でもある。
【０１３９】
1つの実施態様において、本発明は、窒素原子がナフチル基の1位に結合する、一般式XIIで表される化合物に関する。
【０１４０】
もう1つの実施態様において、本発明は、窒素原子がナフチル基の2位に結合する、一般式XIIで表される化合物に関する。
【０１４１】
もう1つの実施態様において、本発明は、gが0、1、2または3、典型的には0、1または2である、一般式XIIで表される化合物に関する。
【０１４２】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、hが0、1または2、典型的には0または1である、一般式XIIで表される化合物に関する。
【０１４３】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R5によって置換されない、一般式XIIで表される化合物に関する。
【０１４４】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R5による一置換の一般式XIIで表される化合物に関する。
【０１４５】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R5による二置換の一般式XIIで表される化合物に関する。
【０１４６】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R5による三置換の一般式XIIで表される化合物に関する。
【０１４７】
本発明のさらにもう1つの態様において、本発明は、一般式XIII 
【０１４８】
【化６】
2006520333.tif 000008
【０１４９】
で表される化合物またはその塩であって、
a、s、q、U、W、X、Z、R1、R1’、R2、R3およびR5が上記のように定義され、従って、a、s、q、U、W、X、Z、R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R9およびR9’のいずれもが式Iの場合に定義されたとおりである、上記化合物またはその塩に関する。式Iに関する実施態様はいずれも、式XIIIの実施態様でもある。
【０１５０】
1つの実施態様において、本発明は、窒素原子が複素芳香族基の2位に結合する、一般式XIIIで表される化合物に関する。
【０１５１】
もう1つの実施態様において、本発明は、窒素原子が複素芳香族基の3位に結合する、一般式XIIIで表される化合物に関する。
【０１５２】
もう1つの実施態様において、本発明は、aが0、1または2である、一般式XIIIで表される化合物に関する。
【０１５３】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R5によって置換されない、一般式XIIIで表される化合物に関する。
【０１５４】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R5による一置換の一般式XIIIで表される化合物に関する。
【０１５５】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R5による二置換の一般式XIIIで表される化合物に関する。
【０１５６】
本発明のもう1つの態様は、一般式XIV
【０１５７】
【化７】
2006520333.tif 000009
【０１５８】
で表される化合物またはその塩であって、
b、c、s、q、U、W、X、Z、R1、R1’、R2、R3およびR5が上記のように定義され、従って、b、c、s、q、U、W、X、Z、R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R9およびR9’のいずれもが式Iの場合に定義されたとおりである、上記化合物またはその塩に関する。式Iに関する実施態様はいずれも、式XIVの実施態様でもある。
【０１５９】
1つの実施態様において、本発明は、窒素原子が複素芳香族基の2位に結合する、一般式XIVで表される化合物に関する。
【０１６０】
もう1つの実施態様において、本発明は、窒素原子が複素芳香族基の3位に結合する、一般式XIVで表される化合物に関する。
【０１６１】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、bが0、1、2または3、典型的には0、1または2である、一般式XIVで表される化合物に関する。
【０１６２】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、c が0または1、典型的には0である、一般式XIVで表される化合物に関する。
【０１６３】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R5によって置換されない、一般式XIVで表される化合物に関する。
【０１６４】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R5による一置換の一般式XIVで表される化合物に関する。
【０１６５】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R5による二置換の一般式XIVで表される化合物に関する。
【０１６６】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R5による三置換の一般式XIVで表される化合物に関する。
【０１６７】
本発明のもう1つの態様は、一般式XV
【０１６８】
【化８】
2006520333.tif 000010
【０１６９】
で表される化合物またはその塩であって、
d、e、s、q、U、W、X、Z、R1、R1’、R2、R3およびR5が上記のように定義され、従って、d、e、s、q、U、W、X、Z、R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R9およびR9’のいずれもが式Iの場合に定義されたとおりである、上記化合物およびその塩に関する。式Iに関する実施態様はいずれも、式XVの実施態様でもある。
【０１７０】
1つの実施態様において、本発明は、窒素原子が複素芳香族基の4位に結合する、一般式XVで表される化合物に関する。 
【０１７１】
もう1つの実施態様において、本発明は、窒素原子が複素芳香族基の5位に結合する、一般式XVで表される化合物に関する。
【０１７２】
1つの実施態様において、本発明は、窒素原子が複素芳香族基の6位に結合する、一般式XVで表される化合物に関する。
【０１７３】
もう1つの実施態様において、本発明は、窒素原子が複素芳香族基の7位に結合する、一般式XVで表される化合物に関する。
【０１７４】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、dが0、1または2、典型的には0または1である、一般式XVで表される化合物に関する。
【０１７５】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、eが0または1である、一般式XVで表される化合物に関する。
【０１７６】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R5によって置換されない、一般式XVで表される化合物に関する。
【０１７７】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R5による一置換の一般式XVで表される化合物に関する。
【０１７８】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R5による二置換の一般式XVで表される化合物に関する。
【０１７９】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R5による三置換の一般式XVで表される化合物に関する。
【０１８０】
以下のリスト：
{2-アミノ-4-[(4-tert-ブチルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
(2-アミノ-4-フェニルアミノメチル-フェニル)-カルバミン酸エチルエステル;
[2-アミノ-4-(ナフタレン-2-イルアミノメチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル;
[2-アミノ-4-(p-トリルアミノ-メチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-クロロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(3-フルオロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-フルオロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(2-フルオロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
[2-アミノ-4-(ビフェニル-4-イルアミノメチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-メトキシフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-シクロヘキシルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
[2-アミノ-4-(インダン-5-イルアミノメチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-イソプロピルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル; および
{2-アミノ-4-[(4-ブチルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル、
の化合物およびその塩が好ましい。
【０１８１】
もう1つの実施態様において、以下のリスト：
{2-アミノ-4-[(4-tert-ブチルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
(2-アミノ-4-フェニルアミノメチル-フェニル)-カルバミン酸エチルエステル;
[2-アミノ-4-(ナフタレン-2-イルアミノメチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル;
[2-アミノ-4-(p-トリルアミノ-メチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-クロロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(3-フルオロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-フルオロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(2-フルオロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
[2-アミノ-4-(ビフェニル-4-イルアミノメチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-メトキシフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-シクロヘキシルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
[2-アミノ-4-(インダン-5-イルアミノメチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-イソプロピルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-ブチルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(2,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(2,3-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(3,5-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(3-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(3,4-ジフルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-シアノフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(3-クロロ-4-メチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(3-クロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
[2-アミノ-4-(m-トリルアミノメチル)フェニル]カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[1-(4-クロロフェニルアミノ)エチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[1-(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)エチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
N-{2-アミノ-4-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}-2,2-ジメチルプロピオンアミド;
{4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{4-[1-(4-クロロフェニルアミノ)エチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{4-[(4-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-メチル-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{4-[(3,4-ジフルオロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{4-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-クロロ-4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-クロロ-4-[(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-クロロ-4-[(4-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-クロロ-4-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-クロロ-4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-クロロ-4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]-2-フルオロフェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-フルオロフェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-フルオロ-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{4'-ジメチルアミノ-5-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]ビフェニル-2-イル}カルバミン酸エチルエステル;
{4'-ジメチルアミノ-5-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]ビフェニル-2-イル}カルバミン酸エチルエステル;
{4'-クロロ-5-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]ビフェニル-2-イル}カルバミン酸エチルエステル;
{4'-クロロ-5-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]ビフェニル-2-イル}カルバミン酸エチルエステル;
N-{4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{4[(4-フルオロ-フェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}ブチルアミド;
N-{4[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}ブチルアミド;
N-{4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}ブチルアミド;
N-{4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}ブチルアミド;
N-{4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}ブチルアミド;
N-{2-クロロ-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{2-クロロ-4-[(4-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{2-クロロ-4-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{2-クロロ-4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{2-クロロ-4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{2-クロロ-4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{2-フルオロ-4-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]-2-フルオロフェニル}ブチルアミド;
N-{2-フルオロ-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]-2-フルオロフェニル}ブチルアミド; および
N-{4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-フルオロフェニル}ブチルアミド、
の化合物およびその塩が好ましい。
【０１８２】
1つの実施態様において、本発明は、1つ以上の薬学的に許容される担体（carriers）または希釈剤（diluents）および式Iで表される化合物からなり、式中、Y、U、X、Z、s、q、R1、R1’、R2およびR3が上記のように定義され、従って、s、q、U、X、Z、Y、W、R4、R1、R1’、R2、R2’、R3、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R9およびR9’のいずれもが式Iの場合に定義されるような、医薬調合物またはその塩に関する。本発明の医薬調合物は、従って、1つの式Iで表される化合物またはその塩；または2つの式Iで表される化合物またはその塩；または3つの式Iで表される化合物またはその塩のような、1つ以上の式Iで表される化合物またはその塩からなることができる。
【０１８３】
もう1つの実施態様において、本発明は、1つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤および式XIで表される化合物からなり、式中、f、s、q、U、X、Z、R1、R1’、R2、R3およびR5が上記のように定義され、従って、f、s、q、U、X、Z、R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R9 および R9’のいずれもが式XIの場合に定義されるような、医薬調合物またはその塩に関する。本発明の医薬調合物は、従って、1つの式XIで表される化合物またはその塩；または2つの式XIで表される化合物またはその塩；または3つの式XIで表される化合物またはその塩のような、1つ以上の式XIで表される化合物またはその塩からなることができる。
【０１８４】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、1つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤および式XIIで表される化合物からなり、式中、g、h、s、q、U、X、Z、R1、R1’、R2、R3 および R5が上記のように定義され、従って、g、h、s、q、U、X、Z、R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R9およびR9’のいずれもが式XIIの場合に定義されるような、医薬調合物またはその塩に関する。本発明の医薬調合物は、従って、1つの式XIIで表される化合物またはその塩；または2つの式XIIで表される化合物またはその塩；または3つの式XIIで表される化合物またはその塩のような、1つ以上の式XIIで表される化合物またはその塩からなることができる。
【０１８５】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、1つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤および式XIIIで表される化合物からなり、式中、a、s、q、U、W、X、Z、R1、R1’、R2、R3 および R5が上記のように定義され、従って、a、s、q、U、X、Z、W、R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R9およびR9’のいずれもが式XIIIの場合に定義されるような、医薬調合物またはその塩に関する。本発明の医薬調合物は、従って、1つの式XIIIで表される化合物またはその塩；または2つの式XIIIで表される化合物またはその塩；または3つの式XIIIで表される化合物またはその塩のような、1つ以上の式XIIIで表される化合物またはその塩からなることができる。
【０１８６】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、1つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤および式XIVで表される化合物からなり、式中、b、c、s、q、U、W、X、Z、R1、R1’、R2、R3 および R5が上記のように定義され、従って、b、c、s、q、U、X、Z、W、R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R9およびR9’のいずれもが式XIVの場合に定義されるような、医薬調合物またはその塩に関する。本発明の医薬調合物は、従って、1つの式XIVで表される化合物またはその塩；または2つの式XIVで表される化合物またはその塩；または3つの式XIVで表される化合物またはその塩のような、1つ以上の式XIVで表される化合物またはその塩からなることができる。
【０１８７】
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、1つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤および式XVで表される化合物からなり、式中、d、e、s、q、U、W、X、Z、R1、R1’、R2、R3 および R5が上記のように定義され、従って、d、e、s、q、U、X、Z、W、R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R9およびR9’のいずれもが式XVの場合に定義されるような、医薬調合物またはその塩に関する。本発明の医薬調合物は、従って、1つの式XVで表される化合物またはその塩；または2つの式XVで表される化合物またはその塩；または3つの式XVで表される化合物またはその塩のような、1つ以上の式XVで表される化合物またはその塩からなることができる。
【０１８８】
本発明は、経口または非経口投与のための医薬調合物であって、1つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒に治療有効量で少なくとも1つの式Iで表される化合物またはその塩を含む上記医薬調合物に関する。
【０１８９】
1つの態様において、本発明の化合物は治療に有効な化合物のみとして投与することができる。
【０１９０】
もう1つの態様において、本発明の化合物は併用治療の一部として投与されてもよく、すなわち、本発明の化合物は、その他の例えば抗痙攣特性を有する治療に有効な化合物と併用して投与されてもよい。上記その他の抗痙攣特性を有する化合物の効果は、以下： 
・ナトリウム, カリウム, またはカルシウムチャネルのようなイオンチャネル 
・興奮性アミノ酸系、例えばNMDA受容体の遮断または変調（modulation）  
・抑制性神経伝達物質系、例えばGABA放出の増大、またはGABA-取り込みの遮断、または 
・膜安定化効果
に関する活性を含むことができるがそれに限定されない。
【０１９１】
現在用いられている抗痙攣薬剤には、ベンゾジアゼピン（benzodiazepine）およびバルビツール酸誘導体（barbiturate）類の一員と同様に、チアガビン（tiagabine）、カルバマゼピン（carbamazepine）、バルプロエート（valproate）ナトリウム、ラモトリジン（lamotrigine）、ガバペンチン（gabapentin）、プレガバリン（pregabalin）、エトスクシミド（ethosuximide）、レベチラセタム（levetiracetam）、フェニトイン（phenytoin）、トピラメート（topiramate）、ゾニサミド（zonisamide）が含まれるがそれらに限定されない。
【０１９２】
1つの態様において、本発明の化合物が、KCNQファミリーのカリウムチャネル、特にKCNQ2サブユニットに対する効果を有することが見出された。
【０１９３】
1つの実施態様において、本発明は、治療する方法において、1つ以上の本発明化合物を使用する方法に関する。予防、治療または抑制されるべき疾患または病気は、KCNQファミリーカリウムイオンチャネルのようなカリウムチャネルにおけるイオンの流れの増加に対して応答する。上記疾患または病気は、好ましくは中枢神経系の疾患または病気である。
【０１９４】
本発明の化合物は、ヒトのような哺乳類における電位依存性カリウムチャネルのイオン流量の増加に有用である。
【０１９５】
本発明の化合物は、KCNQファミリーカリウムイオンチャネルのようなカリウムチャネルにおけるイオンの流れの増加に対して応答する疾患または病気の予防、治療または抑制のために有用であると考えられる。上記疾患または病気は、好ましくは中枢神経系の疾患または病気である。
【０１９６】
本発明の化合物は、従って、発作性疾患、神経因性および片頭痛の疼痛、不安疾患および神経変性疾患のような疾患または病気の予防、治療または抑制のために有用であると考えられる。
【０１９７】
従って、本発明の化合物は、痙攣、てんかん、不安障害、神経因性疼痛および神経変性疾患のような疾患または病気の予防、治療または抑制のために有用であると考えられる。
【０１９８】
1つの特定の態様において、本発明の化合物は、痙攣、てんかん、てんかん重積状態のような発作性疾患の予防、治療または抑制のために有用であると考えられる。
【０１９９】
1つの実施態様において、本発明の化合物は、痙攣の予防、治療または抑制のために有用であると考えられる。
【０２００】
もう1つの実施態様において、本発明の化合物は、てんかん、てんかん症候群（epileptic syndromes）およびてんかん性発作の予防、治療または抑制のために有用であると考えられる。
【０２０１】
さらにもう1つの実施態様において、本発明の化合物は、不安のような不安障害およびパニック発作、広場恐怖症、広場恐怖症を伴うパニック障害（panic disorder with agoraphobia）、広場恐怖症を伴わないパニック障害（panic disorder without agoraphobia）、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症（specific phobia）、対人恐怖症およびその他の特定恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス反応、全般性不安障害、一般身体疾患（general medical condition）のための不安障害、物質誘発性不安障害（substance-induced anxiety disorder）、分離不安障害、適応障害、パフォーマンス不安（performance anxiety）、心気症障害、一般身体疾患のための不安障害および物質誘発性不安障害および不安障害およびその他の特定されない不安障害に関連する病気および疾患の予防、治療または抑制のために有用であると考えられる。
【０２０２】
さらにもう1つの実施態様において、本発明の化合物は、異痛、痛覚過敏（hyperalgesic pain）、幻想痛、糖尿病性神経障害に関連する神経因性疼痛および片頭痛に関連する神経因性疼痛のような神経因性疼痛および片頭痛による疼痛疾患の予防、治療または抑制のために有用であると考えられる。
【０２０３】
さらにもう1つの実施態様において、本発明の化合物は、アルツハイマー病；ハンチントン舞踏病；多発性硬化症；筋萎縮性側索硬化症；クロイツフェルト・ヤコブ病；パーキンソン病；AIDSまたはその他の風疹ウイルス、ヘルペスウイルス、ボレリア菌および未知の病原体の感染により誘発される脳症；外傷誘発性神経変性（trauma-induced neurodegenerations）、薬物離脱症状（medicament withdrawal）または中毒におけるような神経の過興奮状態（hyperexcitation states）；および多発性神経障害および多発性神経炎（polyneuritides）のような抹消神経系の神経変性障害のような神経変性疾患の予防、治療または抑制のために有用であると考えられる。
【０２０４】
さらにもう1つの実施態様において、本発明の化合物は、薬物離脱症状または中毒におけるような神経の過興奮状態（hyperexcitation states）の予防、治療または抑制のために有用であると考えられる。
【０２０５】
本発明は、以下の試験：  
・「KCNQ２チャネルを通る相対流量」
これは、標的チャネルにおける化合物の有効性を測定するものである
・「最大電気ショック（Maximum electroshock）」
これは、電気的手段による非特異的CNS刺激によって誘導される発作を測定するものである
・「ピロカルピン（Pilocarpine）誘導性発作」
ピロカルピンによって誘導される発作は、しばしば多くの既存の抗発作薬剤により治療することが困難であるので、「薬剤耐性発作」のモデルを反映する
・「電気的発作閾値試験（Electrical seizure-threshold tests）」および「化学的発作閾値試験（Chemical seizure-threshold tests）」
これらのモデルは、発作が開始する閾値を測定し、化合物が発作開始を遅らせることができるかを検出するモデルである
・「扁桃核キンドリング（Amygdala kindling）」
疾患の進行を測定するために用いられ、正常動物における発作と同様に、このモデルにおける発作は動物がさらに刺激を受けるにつれてより重篤になる、
の１つ以上において効果を示す化合物を提供する。
【０２０６】
本発明の１つの特定の態様において、上記化合物は、以下に記載される「KCNQ2チャネルを通る相対流量」試験によって測定した場合、10000 nM未満のような15000 nM未満のEC50で、KCNQ2活性である。
【０２０７】
本発明の１つの特定の態様において、化合物は、以下に記載される「KCNQ2チャネルを通る相対流量」試験によって測定した場合、1500 nM未満のような2000 nM未満のEC50で、KCNQ2活性である。
【０２０８】
本発明のもう１つの特定の態様において、化合物は、以下に記載される「KCNQ2チャネルを通る相対流量」試験によって測定した場合、150 nM未満のような200 nM未満のEC50で、KCNQ2活性である。
【０２０９】
本発明のもう１つの特定の態様において、化合物は、以下に記載される「最大電気ショック」試験において15mg／kg未満のED50を有する。
【０２１０】
本発明のさらにもう１つの特定の態様において、化合物は、以下に記載される「最大電気ショック」試験において5mg／kg未満のED50を有する。
【０２１１】
本発明の１つの特定の態様において、化合物は、以下に記載される「電気的発作閾値試験」および「化学的発作閾値試験」において5mg／kg未満のED50を有する。
【０２１２】
いくつかの化合物はほとんど副作用を示さないか、または臨床的に重要でない副作用を示す。従って、化合物のいくつかは、当該化合物の不要な鎮痛、体温降下および運動失調作用のモデルにおいて試験される。
【０２１３】
いくつかの化合物は、回転棒（rotating rod）における行動により測定すると、抗痙攣効果と自発運動（locomotor activity）の障害または運動失調効果のような副作用との間で大きな治療指数を有する。これは、上記化合物を副作用が現れる前に、患者に高用量で使用することができることを意味する。従って、治療におけるコンプライアンスは良好であり、他の薬剤では副作用が現れる患者において、より有効な治療である高用量の投与を行うことが可能であると期待される。
【０２１４】
（定義）
ヘテロ原子という語句は、窒素、酸素または硫黄原子を示す。
【０２１５】
ハロゲンはフルオロ（fluoro）、クロロ（chloro）、ブロモ（bromo）またはヨード（iodo）を意味する。
【０２１６】
C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびC1-6-アルキル（アルカニル／アルケニル／アルキニル）という表現は、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル基を意味する。
【０２１７】
C1-6-アルキルという語句は、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2-プロピル、2-2-ジメチル-1-プロピルおよび2-メチル-1-プロピルを含むがそれらに限定されない、１から６個までの炭素原子を有する分岐または非分岐のアルキル基を示す。
【０２１８】
同様に、C2-6-アルケニルおよびC2-6-アルキニルはそれぞれ、１つの二重結合および１つの三重結合をそれぞれ含み、エテニル、プロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニルおよびブチニルを含むがそれらに限定されない、１から６個までの炭素原子を有する上記基をそれぞれ表す。
【０２１９】
C1-4-アルキルおよびC1-4-アルカニルという表現は、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2-プロピルおよび2-メチル-1-プロピルを含むがそれらに限定されない、1から4個までの炭素原子を有する分岐または非分岐のアルキル基を示す。
【０２２０】
C1-3-アルキル（アルケニル／アルキニル）という表現は、C1-3-アルキル、C2-3-アルケニルまたはC2-3-アルキニル基を示す。
【０２２１】
C1-3-アルキルという語句は、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピルを含むがそれらに限定されない、1から3個までの炭素原子を有する分岐または非分岐のアルキル基を示す。
【０２２２】
同様に、C2-3-アルケニルおよびC2-3-アルキニルはそれぞれ、１つの二重結合および１つの三重結合をそれぞれ含み、エテニル、プロペニル、エチニルおよびプロピニルを含むがそれらに限定されない、2から3個までの炭素原子を有する上記基をそれぞれ表す。
【０２２３】
C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC3-8-シクロアルキル（シクロアルカニル／シクロアルケニル）という表現は、C3-8-シクロアルキル- またはシクロアルケニル基を意味する。
【０２２４】
C3-8-シクロアルキルという語句は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含むが、それらに限定されない、3から8個までのC原子を有する単環式または二環式の炭素環を表す。
【０２２５】
C3-6-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC3-6-シクロアルキル（シクロアルカニル／シクロアルケニル）という表現は、C3-6-シクロアルキル-またはシクロアルケニル基を意味する。
【０２２６】
C3-6-シクロアルキルという語句は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含むが、それらに限定されない、3から6個までのC原子を有する単環式または二環式の炭素環を表す。
【０２２７】
C3-8-シクロアルケニルという語句は、3から8個までのC原子を有し、１つの二重結合を含む単環式または二環式の炭素環を表す。
【０２２８】
C5-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）という表現は、C5-8-シクロアルキル-またはシクロアルケニル基を意味する。
【０２２９】
C5-8-シクロアルケニルという語句は、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含むが、それらに限定されない、5から8個までのC原子を有する単環式または二環式の炭素環を表す。
【０２３０】
C5-8-シクロアルケニルという語句は、5から8個までのC原子を有し、１つまたは2つの二重結合を含む単環式または二環式の炭素環を表す。
【０２３１】
C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）という語句において、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）は上記に定義されたとおりである。
【０２３２】
Arという語句は、場合により、5〜10個の炭素原子で置換された芳香族系を示し、0、1、2、3または4個の炭素原子は、独立して選択されたヘテロ原子で置換されてもよい。上記Ar基の例としては、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたナフチル、場合により置換されたチオフェン、場合により置換されたフラン、場合により置換されたチアゾール、場合により 置換されたピリジン、場合により置換されたピリミジン、場合により置換されたピロールおよび場合により置換されたオキサゾールが挙げられる。Arは独立してヒドロキシ、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、
C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルカニル／アルケニル／アルキニル）オキシ、C3-8-アルキル（アルカニル／アルケニル／アルキニル）オキシ、アシル、シアノ、-CO-NH-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、-CO-N(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)2、-NH-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、-N(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)2、-NH2、-S-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、-SO2-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、-SO2N(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)2、-SO2NH-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）および-SO2O-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）である、1つ以上の置換基で置換されてもよく；または2つの置換基が一緒に、場合により1つまたは2つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5-8員環を形成してもよい。上記2つの環を形成する置換基は、隣接し、そして以下：式中、m**が1、2または3、n**が2、3または4および p**が1または2である-(CH2)n**-CH2-、-CH=CH-(CH2)m**-、-CH2-CH=CH-(CH2)p**、 -(CH2)n**-O-、-O-(CH2)m**-O-、-CH2-O-(CH2)p**-O-、-CH2-O-CH2-O-CH2-、 -(CH2)n**-S-、-S-(CH2)m**-S-、-CH2-S-(CH2)p**-S-、-CH2-S-CH2-S-CH2-、-(CH2)n**-NH- 、-NH-(CH2)m**-NH-、-CH2-NH-(CH2)p**-NH-、- CH=CH-NH-、-O-(CH2)m**-NH-、-CH2-O-(CH2)p**-NH-または-O-(CH2)p**-NH-CH2-、                            -S-(CH2)m**-NH-、-N=CH-NH-、-N=CH-O-または-N=CH-S-
を一緒に形成することができる。
【０２３３】
ここで使用される場合に、アシルという語句は、ホルミル、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）カルボニル、Ar-カルボニル、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニルまたはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-カルボニル基を示し、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびArは上記に定義されるとおりである。
【０２３４】
ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）という語句は、トリフルオロメチルを含むがそれに限定されない、1つ以上のハロゲン原子で置換されるC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）を表す。同様に、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）は、1つ以上のハロゲン原子で置換されるC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）を表し、そしてハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）は、1つ以上のハロゲン原子で置換されるC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）を表す。
【０２３５】
ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C1-6-アルキル（アルカニル／アルケニル／アルキニル）オキシ、C1-4-アルカニルオキシ、C2-6-アルケニルオキシ、C2-6-アルキニルオキシ、C3-8-アルキル（アルカニル／アルケニル／アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル、C3-8-アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル、Ar-カルボニル、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル等という語句は、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびArが上記のように定義される基を表す。
【０２３６】
「2つの置換基が一緒に、場合により1つまたは2つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5-8員環を形成する」という語句は、環が5から8個までの原子により形成され、独立してC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロゲン、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-アルキル（アルケニル／アルキニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）である1つ以上の置換基により置換されてもよい、脂肪族または芳香族炭素環または複素環系を示す。上記環を形成する原子は、3〜8個の炭素原子、およびN、SまたはOから選択される0〜2個のヘテロ原子から選択される。環を形成する2つの置換基が、同じ窒素原子に結合する場合には、上記窒素原子は環を形成する原子の1つとなる。環を形成する2つの置換基が、脂肪族または芳香族炭素環または複素環基に結合する場合には、上記2つの環形成置換基が都合よく隣接した基とお互いに結合し、そして上記環が、2つの置換基が脂肪族または芳香族炭素環または複素環基に融合することによって形成する。  
【０２３７】
2つの環形成置換基は、一緒に以下：
式中、m’‘が1、2または3、n’‘が2、3または4であり、p’‘が1または2である-(CH2)n’‘-CH2-、-CH=CH-(CH2)m’‘-、-CH2-CH=CH-(CH2)p’‘、-CH=CH-CH=CH-、-(CH2)n’‘-O-、-O-(CH2)m’‘-O-、-CH2-O-(CH2)p’‘-O-、-CH2-O-CH2-O-CH2-、-(CH2)n’‘-S-、-S-(CH2)m’‘-S-、-CH2-S-(CH2)p’‘-S-、-CH2-S-CH2-S-CH2-、-(CH2)n’‘-NH- 、-NH-(CH2)m’‘-NH-、-CH2-NH-(CH2)p’‘-NH-、- CH=CH-NH-、-O-(CH2)m’‘-NH-、-CH2-O-(CH2)p’‘-NH-または-O-(CH2)p’‘-NH-CH2-、-S-(CH2)m’‘-NH-、-N=CH-NH-、-N=CH-O- または-N=CH-S-
によって表される。
【０２３８】
本発明の塩は、好ましくは薬学的に許容される塩である。上記塩には、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩が含まれる。
【０２３９】
本発明の薬学的に許容される塩は、好ましくは酸付加塩である。
【０２４０】
酸付加塩には有機酸と同様、無機酸塩が含まれる。
【０２４１】
本発明の酸付加塩には、好ましくは非毒性の酸で形成された、本発明の薬学的に許容される塩である。
【０２４２】
適当な無機酸の代表的な例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸および同類の酸が含まれる。上記酸付加塩は、当業者に公知の方法により形成させることができる。薬学的に許容される無機または有機酸付加塩のさらなる例としては、参照することにより本明細書に組み込まれる、「J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2」に記載されている薬学的に許容される塩が含まれる。
【０２４３】
上記有機酸の代表的な例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸（pamoic）、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ビス−メチレンサリチル酸（bis-methylenesalicylic）、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸（ethanedisulfonic）、イタコン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、8-ハロテオフィリン（8-halotheophyllines）、例えば8-ブロモテオフィリン（8-bromotheophylline）と同様にテオフィリン酢酸（theophylline acetic acids）および同類の酸が含まれる。薬学的に許容される無機酸または有機酸付加塩のさらなる例としては、参照することにより本明細書に組み込まれる、「J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2」に記載されている薬学的に許容される塩が含まれる。
【０２４４】
金属塩の例には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩および同類の塩が含まれる。
【０２４５】
アンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩の例としては、アンモニウム、メチル-、ジメチル-、トリメチル-、エチル-、ヒドロキシエチル-、ジエチル-、n-ブチル-、sec-ブチル-、tert-ブチル-、テトラメチルアンモニウム塩および同類の塩が含まれる。
【０２４６】
本発明化合物が形成することができる水和物も、薬学的に許容される酸付加塩として考えられる。
【０２４７】
本発明の化合物は1つ以上の不斉中心を有し、分割され、純粋なまたは部分的に精製された光学異性体またはそれらのラセミ混合物のようないずれの光学異性体も、本発明の範囲に含まれる。
【０２４８】
さらに、二重結合または完全にもしくは部分的に飽和した環系が分子内に存在する場合には、幾何異性体が形成される。分離され、純粋なまたは部分的に精製された幾何異性体またはそれらの混合物のようないずれの幾何異性体も、本発明の範囲に含まれる。同様に、回転が制限される結合を有する分子は幾何異性体を形成しうる。これらもまた、本発明の範囲に含まれる。
【０２４９】
さらにいくつかの本発明の化合物は、異なる互変異性型で存在することができ、上記化合物が形成することができる互変異性型はいずれも、本発明の範囲に含まれる。
【０２５０】
本発明の化合物は、水、エタノールおよびそれと同類の溶剤とともに溶媒和体（solvated forms）で存在するものと同様に、溶媒和されないで存在することができる。概して、本発明の目的においては、溶媒和体は非溶媒和体（unsolvated forms）と同等であると考えられる。
【０２５１】
いくつかの本発明化合物は、不斉中心を含み、そして上記化合物は異性体の形態（すなわちエナンチオマー）で存在する。本発明はすべての上記異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物を含む。
【０２５２】
ラセミ体は、公知の方法、例えば、そのジアステレオマー塩の光学活性な酸を用いる分離、および塩基での処理による光学活性アミン化合物の遊離により、光学対掌体に分割することができる。ラセミ化合物の光学対掌体への分割のもう１つの方法は、光学活性なマトリックス（matrix）を用いたクロマトグラフィーに基づく。本発明のラセミ化合物はまた、例えば、d-またはl-（酒石酸、マンデル酸またはカンファースルホン酸（camphorsulphonate））塩の分別晶出（fractional crystallization）によっても光学対掌体に分割することができる。本発明の化合物はまた、ジアステレオマー誘導体の形成によっても分割することができる。
【０２５３】
さらに、当業者に公知の光学対掌体の分割方法を使用することができる。上記方法には、「J. Jaques, A. Collet and S. Wilen in “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, New York (1981) 」により議論されている方法が含まれる。
【０２５４】
光学活性化合物はまた、光学活性な出発物質から製造することもできる。
【０２５５】
本発明は、投与において、薬学的な活性物質となる前に代謝過程により化学的変換を受ける、本発明化合物のプロドラッグもまた包含する。概して、上記のプロドラッグは一般式I、XI、XII、XIII、XIVまたはXVの化合物の機能的な誘導体であり、生体内において容易に、所望である式 I、XI、XII、XIII、XIVまたはXVの化合物に変換できる。適切なプロドラッグ誘導体の選択および製造に関する常套的な手段は、例えば「Design of Prodrugs」（ed.H. Bundgaard, Elsevier, 1985）に記載されている。
【０２５６】
本発明は、本発明化合物の活性代謝産物（active metabolites）もまた包含する。
【０２５７】
式I、XI、XII、XIII、XIVまたはXVの化合物に関連して記載される場合はいつでも、てんかん（epilepsy and epilepsies）という語句には、「International League Against Epilepsy: Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Epilepsia 1981 22: 489-501」および「International League Against Epilepsy: Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Epilepsia 1989 30(4): 389-399」で言及される、いかなるてんかん（epilepsies）、てんかん性症候群（epileptic syndromes）、およびてんかん性発作（epileptic seizures）も含まれる。
【０２５８】
式I、XI、XII、XIII、XIVまたはXVの化合物に関連して記載される場合はいつでも、不安障害という語句には、パニック発作、広場恐怖症、広場恐怖症を伴うパニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症（specific phobia）、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス反応、全般性不安障害、一般身体疾患（general medical condition）のための不安障害、物質誘発性不安障害（substance-induced anxiety disorder）、分離不安障害、適応障害、および「American Psychiatric Association Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4ed 1994: 110-113, 393-444 and 623-627」により定義されるような、その他の特定されない不安障害に関連する病気および疾患も含まれる。
【０２５９】
（医薬調合物）
本発明の化合物は、概して遊離塩基として、またはその薬学的に許容される塩として利用される。代表的な例については上述した。
【０２６０】
所望の場合には、本発明の医薬調合物は、式Iの化合物をさらに上記物質のような、薬学的に活性な物質と組み合わせて含むことができる。
【０２６１】
本発明の化合物は、単回または複数回投与で、単独でまたは薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて、投与することができる。
【０２６２】
本発明による医薬調合物は、他の公知のアジュバントおよび賦形剤と同様に、薬学的に許容される担体または希釈剤とともに、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995」に開示されているような従来の技術に従って製剤化されてもよい。
【０２６３】
上記医薬調合物は、経口、 直腸、 経鼻、肺、 局所（口腔および舌下腺（sublingual）を含む）、 経皮、嚢内（intracisternal）、 腹腔内、膣および非経口 （皮下、 筋肉内、髄腔内（intrathecal）、 静脈内および皮内を含む）経路のような適切な経路、好ましくは経口経路による投与のために特異的に製剤化されてもよい。好ましい経路は、一般的な状態および治療対象者の年齢、治療されるべき病気の性質および選択される有効成分に依存するということは認識されるだろう。
【０２６４】
経口投与のための医薬調合物には、カプセル剤、錠剤、糖衣錠（dragees）、 丸剤（pills）、ドロップ剤（lozenges）、散剤および顆粒剤が含まれる。適当な場合には、腸溶コーティング（enteric coatings）のようなコーティングを伴って製造することができ、またはそれらは有効成分を徐放もしくは持続放出のような制御放出（controlled release）をするように公知の方法によって製剤化することもできる。
【０２６５】
経口投与のための液体の剤形には、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。
【０２６６】
非経口投与のための医薬調合物には、使用に先立って注射用滅菌溶液または分散剤でもどされる滅菌散剤と同様に、滅菌した水系および非水系の注射溶液、分散剤 、懸濁剤または乳剤が含まれる。デポー注射製剤（Depot injectable formulations）もまた本発明の範囲に含まれるものとして考えられる。
【０２６７】
その他の適当な投与形態としては、坐剤、 スプレー剤、 軟膏、クリーム剤、 ゲル剤、 吸入剤、皮膚パッチ剤（dermal patches）、 インプラント等が含まれる。
【０２６８】
本発明の医薬調合物または本発明に従って製造された医薬調合物は、いずれかの適切な経路、例えば錠剤、 カプセル剤、 散剤、シロップ剤等の形態で経口によって、または注射溶液の形態で非経口によって投与されてもよい。上記調合物の製造のためには、当業者に公知の方法を使用することができ、当業者に通常使用されるいずれの薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはその他の添加剤も使用することができる。
【０２６９】
典型的な経口用量は、1日につき体重1 kgあたり約0.001から約100 mg（about 0.001 to about 100 mg/kg body weight per day）、好ましくは約0.01から約50 mg/kg body weight per day、さらに好ましくは約0.05から約10 mg/kg body weight per dayの範囲内で、1から3回投与のように1回以上投与される。正確な用量は、投与の頻度および形態、投与対象の性別、年齢、体重および一般的な状態、治療される病気の性質および重篤度および治療される付随の疾患および当業者にとって明らかなその他の因子に依存する。
【０２７０】
製剤は、都合よく当業者に公知の方法により、単位用量の形態（unit dosage form）で存在することができる。経口投与のための典型的な1日あたり１から3回までのような1日あたり1回以上の単位用量の形態は、約0.05から約1000 mgまで、好ましくは約0.1から約500 mgまで、およびさらに好ましくは約0.5から約200 mgまでを含むことができる。
【０２７１】
静脈内、髄腔内、 筋肉内および類似の投与のような非経口経路のための用量は、典型的には経口投与で用いられる用量のほぼ半分の次数である。
【０２７２】
本発明の化合物は、概して、遊離物質としてまたはその薬学的に許容される塩として利用される。1つの例は、遊離酸が有効性を有する化合物の塩基付加塩である。本発明の化合物が遊離酸を含む場合には、上記塩は、通常の方法により、本発明の化合物の遊離酸の溶液または懸濁液を、化学的当量の薬学的に許容される塩基と処理することによって製造することができる。代表的な例は上述のとおりである。
【０２７３】
非経口投与のために、本発明の新規化合物の溶液は、滅菌水溶液、水性のプロピレングリコール、水性のビタミンEまたはゴマ油またはピーナッツ油（sesame or peanut oil）において使用される。上記水溶液は必要な場合に適当に緩衝され、十分な生理食塩水またはグルコースを用いて液体の希釈剤によりまず等張化される。上記水溶液は特に静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に適している。使用される上記滅菌された水系媒体はすべて当業者に公知の標準的な技術により、容易に利用することができる。
【０２７４】
注射溶液は、注射溶剤、好ましくは滅菌水の一部に有効成分および可能な添加剤を溶解させ、溶液を所望の容量に調整し、溶液を滅菌してそれを適当なアンプルまたはバイアルに満たすことにより製造することができる。本技術分野で従来用いられる適当な添加剤、例えば等張化剤（tonicity agents）、保存剤、酸化防止剤等を添加することができる。
【０２７５】
適切な薬学的担体には、不活性な固体の希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および様々な有機溶剤が含まれる。
【０２７６】
固体の担体の例は、乳糖、石膏、ショ糖、シクロデキストリン、滑石（talc）、寒天、ペクチン、アカシア（acacia）、ステアリン酸およびセルロースの低級アルキルエーテル、トウモロコシでんぷん、ジャガイモでんぷん、タルカム（talcum）、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、増粘剤（gums）および同類のものである。
【０２７７】
上記目的のために通常使用される、着色剤、 香味剤、保存剤等のような他のアジュバントまたは添加剤は、有効成分と適合するならば使用することができる。
【０２７８】
液体の担体の例としては、シロップ剤、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水が挙げられる。同様に上記担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような本技術分野で公知の徐放物質を、単独でまたはワックス（wax）と混合して含むことができる。
【０２７９】
本発明の新規化合物および薬学的に許容される担体を組み合わせることにより形成される医薬調合物は、開示された投与経路に適した種々の投与形態で容易に投与される。上記製剤は、都合よく当業者に公知の単位用量の形態で容易に存在することができる。
【０２８０】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定の量の有効成分を含むカプセル剤または錠剤のような個別の単位として存在することができ、それらは1つ以上の安定な賦形剤を含むことができる。さらに、経口に利用することができる製剤は、散剤または顆粒剤、水系もしくは非水系液体での溶剤もしくは懸濁剤、または水中油型もしくは油中水型液体乳剤の形態でよい。
【０２８１】
経口投与に固体の担体が使用される場合には、調合物は錠剤、散剤または小丸薬（pellet）の形態で硬ゼラチンカプセルに収納されているか、またはトローチ剤またはドロップ剤の形態でよい。
【０２８２】
固体の担体の量は幅広く変化するが、通常、約25 mgから約1 gまでである。
【０２８３】
液体の担体が使用される場合には、調合物はシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤または水系もしくは非水系の液体懸濁液もしくは溶液のような注射用滅菌液体の形態でよい。
【０２８４】
所望である場合には、本発明の医薬調合物は、上述のような薬理学的活性物質と組み合わせて式I、XI、XII、XIII、XIVまたはXVの化合物を含むことができる。
【０２８５】
本発明の製剤化方法の典型的な例は以下のとおりである。
1)遊離塩基として算出される5.0 mgの本発明化合物を含む錠剤：
式I, XI, XII, XIII, XIVまたはXVの化合物          5.0  mg
乳糖                                            60    mg
トウモロコシでんぷん（Maize starch）            30    mg
ヒドロキシプロピルセルロース                     2.4  mg
微晶性セルロース（Microcrystalline cellulose）  19.2  mg
クロスカルメロースナトリウムタイプA              2.4  mg
ステアリン酸マグネシウム                         0.84 mg
2)遊離塩基として算出される5.0 mgの本発明化合物を含む錠剤：
式I, XI, XII, XIII, XIVまたはXVの化合物          0.5  mg
乳糖                                            46.9  mg
トウモロコシでんぷん                            23.5  mg
ポビドン（Povidone）                             1.8  mg
微晶性セルロース                                14.4  mg
クロスカルメロースナトリウムタイプA              1.8  mg
ステアリン酸マグネシウム                         0.63 mg
3)1ミリリットルあたりに以下を含むシロップ剤：
式I, XI, XII, XIII, XIVまたはXVの化合物         25    mg
ソルビトール（Sorbitol）                       500    mg
ヒドロキシプロピルセルロース                    15    mg
グリセロール                                    50    mg
メチル-パラベン                                  1    mg
プロピル-パラベン                                0.1  mg
エタノール                                       0.005mL
フレイバー（Flavour）                            0.05 mg
サッカリンナトリウム                             0.5  mg
水で1 mLに
4)1ミリリットルあたりに以下を含む注射溶液：
式I, XI, XII, XIII, XIVまたはXVの化合物          0.5  mg
ソルビトール                                     5.1  mg
酢酸                                             0.05 mg
サッカリンナトリウム                             0.5  mg
水で1 mLに
（本発明の化合物の製造）
R1、R1’、R2、R2’、R3、U、Y、X、Z、qおよびsが上記のように定義される、一般式Iで表される本発明の化合物は、以下の反応式、
【０２８６】
【化９】
2006520333.tif 000011
【０２８７】
で示されるようなおよび以下の記載のような方法により製造される。上記の「Scheme A」、「Scheme B」および「Scheme C」はそれぞれ「スキームA」、「スキームB」および「スキームC」を意味する。また、上記の「Option if (U)s-R2 is H」は「(U)s-R2がHである場合に選択可能」を、そして「Br or I」は「BrまたはI」をそれぞれ意味する。
【０２８８】
一般式II、IIIa、IIIb、IV、V、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVIIおよびXXVIIIの化合物において、R1、R1’、R2、R2’、R3、U、Y、X、Z、qおよびsは式Iの場合に定義されたとおりであり、一般式XXII、XXIII、XXIVおよびXXVの化合物においては、R1はアシルではない。
【０２８９】
一般式II、XX、XXIII、XXIVおよびXXVIの化合物は、市販のものから入手されるか、または当業者に公知の標準的な方法により製造される。
【０２９０】
一般式IIIaおよびIIIbの化合物は、市販のものから入手されるか、または当業者に公知の標準的な方法により以下のように製造される。
【０２９１】
一般式XXIIの化合物は、一般式XXの置換されたp-ブロモ-アニリンまたはp-ヨード-アニリンを、室温または還流温度のような適温下、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジエチルエーテルのような適当な溶剤中で、ピリジン、トリアルキルアミン、炭酸カリウム、酸化マグネシウムもしくはリチウム-、ナトリウム-またはカリウムアルコラートのような塩基の付加を伴ってまたは伴わないで、適当に置換された酸塩化物、酸臭化物、酸ヨウ化物、塩化スルホニル、塩化カルバモイル、クロロギ酸、イソシアネートのような適当な求電子試薬と適切に反応させることにより製造することができる。これらの一般式XXIの誘導体は、-30 oCまたは0 oCのような適温下、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような適当な溶剤中で、ハロゲン化メチルマグネシウム、ハロゲン化イソプロピルマグネシウムのようなハロゲン化アルキルマグネシウムを用いる、または塩基としてジブチルマグネシウムのようなジアルキルマグネシウムを用いるNH-官能基（NH-function）での酸-塩基反応に付される。酸-塩基反応は、その後in situで引き続き、-78 oCまたは0 oCのような適温下、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような適当な溶剤中で、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウムまたはtert-ブチルリチウムのようなアルキルリチウムの付加によりリチウム-ハロゲン交換が行われる。有機金属類をその後、DMFのような適当なホルミル化試薬または塩化アセチルのような適当なアシル化試薬と反応させる。概要については「Wakefield (B. J. Wakefield, “Organomagnesium Methods in Organic Synthesis”, Academic Press, 1995)」および「Brandsma & Verkruijsse (L. Brandsma and H. D. Verkruijsse, “Preparative Polar Organometallic Chemistry”, Springer-Verlag, 1987)」を参照のこと。
【０２９２】
もう1つの方法として、一般式XXIIの化合物は、「S. L. Buchwald et al. (J. Yin and S. L. Buchwald, Organic Letters, 2000, 2, 1101)」に記載されているように、パラジウムが触媒する、適当に置換された一般式XXIIIのp-ブロモまたはp-ヨード誘導体と適当に置換されたアミドまたはカルバメートとの間のC-N結合-形成反応により製造することができる。
【０２９３】
もう1つの方法として、一般式XXIIの化合物は、適当に置換された一般式XXIVのアニリンを、室温または還流温度のような適温下、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジエチルエーテルのような適当な溶剤中で、ピリジン、トリアルキルアミン、カリウムカルボナート、酸化マグネシウムまたはリチウム-、ナトリウム-またはカリウムアルコラートのような塩基の付加を伴ってまたは伴わないで、適当に置換された酸塩化物, 酸臭化物、酸ヨウ化物、塩化スルホニル、塩化カルバモイル、クロロギ酸、イソシアネートのような適当な求電子試薬と反応させることにより製造することができる。
【０２９４】
一般式XXVの化合物は、0 oCまたは室温のような適温下における、無水酢酸／硝酸、硫酸／硝酸、硫酸／硝酸ナトリウムまたはカリウム、トリフルオロ酢酸／硝酸ナトリウムまたはカリウムのような標準的なニトロ化条件下での、 (U)s-R2が水素である一般式XXIIの化合物のニトロ化により製造することができる。
【０２９５】
一般式XXVIIの化合物は、一般式XXVIの化合物を、室温または還流温度のような適温下、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジエチルエーテルのような適当な溶剤中で、ピリジン、トリアルキルアミン、カリウムカルボナート、酸化マグネシウムまたはリチウム-、ナトリウム-またはカリウムアルコラートのような塩基の付加を伴ってまたは伴わないで、適当に置換された酸塩化物、酸臭化物、酸ヨウ化物、塩化スルホニル、塩化カルバモイル、クロロギ酸、イソシアネートのような適当な求電子試薬と反応させることにより製造することができる。
【０２９６】
一般式XXVIIIの化合物は、還流温度のような適温下、テトラクロロメタンまたはベンゼンのような適当な溶剤中の、N-ブロモスクシニミドおよびジベンゾイルペルオキシドとの反応のような当業者に公知のラジカルハロゲン化反応により、一般式XXVIIの化合物から製造することができる。
【０２９７】
一般式Vのいくつかの化合物は、当業者に公知の、適温下、メタノール、エタノール、 テトラヒドロフラン、水、ジオキサンまたはそれらの混合物のような適当な溶剤下における、触媒量の酸の付加を伴うまたは伴わない、ホウ化水素ナトリウムまたはシアノホウ化水素ナトリウム（sodium cyanoborohydridecyano）のような還元試薬を用いたY-NH2型のアミンでの、一般式XXVの化合物の還元アミノ化反応により製造することができる。
【０２９８】
もう1つの方法として、一般式XXVの化合物は、適温下、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、キシレンまたはそれらの混合物のような適当な溶剤中で、酢酸のような酸の触媒量の付加を伴ってまたは伴わないで、Y-NH2型のアミンと反応させてイミンを形成することができ、それは結晶化によりまたは溶剤の蒸発により単離することができる。上記イミンは、適温下、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、ジオキサンまたはそれらの混合物のような適当な溶剤中で、酢酸のような酸の触媒量の付加を伴ってまたは伴わないで、ホウ化水素ナトリウムまたはシアノホウ化水素ナトリウムのような還元試薬を用いて還元することができ、一般式Vの化合物が得られる。
【０２９９】
もう1つの方法として、一般式Vの化合物のいくつかは、一般式XXVIIIの化合物を、適温下、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはN,N-ジメチルホルムアミドのような適当な溶剤中で、トリアルキルアミンまたは炭酸カリウムのような塩基の付加を伴ってまたは伴わないで、Y-NH2型のアミン、例えば4-tert-ブチルアニリンと反応させることにより製造することができる。
【０３００】
もう1つの方法として、一般式Vの化合物のいくつかは、0 oCまたは室温のような適温における、無水酢酸/硝酸、硫酸/硝酸、硫酸/硝酸ナトリウムまたはカリウム、トリフルオロ酢酸/硝酸ナトリウムまたはカリウムのような標準的なニトロ化条件下での、(U)s-R2が水素である一般式IVの化合物のニトロ化、引き続いての、適温下、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはN,N-ジメチルホルムアミドのような適当な溶剤中での、トリアルキルアミンまたは炭酸カリウムのような塩基の付加を伴うまたは伴わない、Y-NH2型のアミン、例えば4-tert-ブチルアニリンとの反応によって製造することができる。
【０３０１】
もう1つの方法としては、適当なカルボン酸をボランのような適当な還元試薬で還元させ、カルボン酸エステルをジイソブチルアルミニウム水素化物のような適当な還元試薬で還元させる。その結果生じるベンジル型アルコールを、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（perruthenate）/N-メチルモルホリン-N-オキシド、クロロクロム酸ピリジニウムまたはジメチルスルホキシド/ オキサリルクロライド（oxalylchloride）のような適当な酸化剤と反応させ、一般式IIIbの化合物を得る。さらに、R2のバリエーションに合わせて、R2= メチル、U = 酸素およびs = 1である一般式IIIaの化合物は、0 °Cまたは室温のような適温下、ジクロロメタンのような適当な溶剤中で、三臭化ホウ素での処理のような当業者に公知の方法により脱メチル化することができる。その結果生じるフェノールを、当業者に公知の方法により、U = 酸素およびs = 1である一般式IIIaの化合物に変換することができる。上記方法には、(a)室温または還流温度のような適温下における、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドまたは1,2-ジクロロエタンのような適当な溶剤中での、塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル,塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジル、炭酸塩化物、炭酸臭化物または炭酸無水物のような求電子物質との反応；(b) 光延反応（O. Mitsunobu Synthesis 1981, 1）として公知の条件下での、アルキル、ベンジルまたはヘテロアリールアルキルアルコールとの反応が含まれる。
【０３０２】
もう1つの方法として、一般式IIIaの化合物は、一般式IIの化合物を、室温または還流温度のような適温下、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジエチルエーテルのような適当な溶剤中で、ピリジン、トリアルキルアミン、炭酸カリウム、酸化マグネシウムまたはリチウム-、ナトリウム-またはカリウムアルコラートのような塩基の付加を伴ってまたは伴わないで、適当に置換された酸塩化物、酸臭化物、酸ヨウ化物、塩化スルホニル、塩化カルバモイル、クロロギ酸、イソシアネートのような適当な求電子試薬と反応させることにより製造することができる。
【０３０３】
一般式IVの化合物を、還流温度のような適温下における、テトラクロロメタンまたはベンゼンのような適当な溶剤中での、N-ブロモスクシミドおよびジベンゾイルペルオキシドとの反応のような当業者に公知のラジカルハロゲン化反応により、一般式IIIaの化合物から製造することができる。
【０３０４】
一般式Iの化合物のいくつかは、一般式IVの化合物を、適温下、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはN,N-ジメチルホルムアミドのような適当な溶剤中で、トリアルキルアミンまたは炭酸カリウムのような塩基の付加を伴ってまたは伴わないで、Y-NH2型のアミン、例えば4-tert-ブチルアニリンと反応させることにより製造することができる。
【０３０５】
一般式Iの化合物は、当業者に公知である、適温下、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、ジオキサンまたはそれらの混合物のような適当な溶剤中での、酢酸または塩酸のような酸の触媒量を伴うまたは伴わない、ホウ化水素ナトリウムまたはシアノホウ化水素ナトリウムのような還元試薬を用いる一般式IIIbおよびXXIIの化合物の、Y-NH2型のアミンでの還元アミノ化反応により製造することができる。
【０３０６】
もう1つの方法として、一般式IIIbおよびXXIIの化合物は、適温下、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、キシレンまたはそれらの混合物のような適当な溶剤中で、酢酸のような酸の触媒量の付加を伴ってまたは伴わないで、Y-NH2型のアミンと反応させ、イミンを形成させることができ、それは結晶化によりまたは溶剤の蒸発により単離することができる。上記イミンを、適温下、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、ジオキサンまたはそれらの混合物のような適当な溶剤中で、酢酸のような酸の触媒量を伴ってまたは伴わないで、ホウ化水素ナトリウムまたはシアノホウ化水素ナトリウムのような還元試薬を用いて還元して、一般式Iの化合物を得ることができる。
【０３０７】
もう1つの方法として、一般式Iの化合物は、一般式Vの化合物を、テトラヒドロフランまたはエタノールのような適当な溶剤中で、塩酸水溶液またはアルコール・塩化アンモニウムまたは亜ジチオン酸ナトリウム水溶液中の鉄または亜鉛粉のような適当な還元試薬と反応させることにより製造することができる。
【０３０８】
UがNR2’およびsが1であって、R2および場合によりR2’が水素でない一般式Iの化合物を得るために、当業者に公知の方法により、tertブチルオキシカルボニルのような保護基を一般式Vの化合物のベンジル位の窒素に導入した後に、ニトロ基を還元する。この保護基を、R2および場合によりR2’を導入した後に、公知の方法により切断し、上記の導入は以下の方法のうち1つ以上を用いて達成される。
【０３０９】
適温下での、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、ジオキサンまたはそれらの混合物のような適当な溶剤における、酢酸のような酸の触媒量の付加を伴うまたは伴わない、適当なアルデヒドおよびホウ化水素ナトリウムまたはシアノホウ化水素ナトリウムのような還元試薬を用いた還元アルキル化過程により、上記に記載するようなR2を導入する。
【０３１０】
適温下での、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、ジオキサンまたはそれらの混合物のような適当な溶剤における、酢酸のような酸の触媒量の付加を伴うまたは伴わない、適当なアルデヒドおよびホウ化水素ナトリウムまたはシアノホウ化水素ナトリウムのような還元試薬を用いた付加的な還元アルキル化工程により、上記に記載するようなR2を任意に導入する。
【０３１１】
もう1つの方法として、R2’またはR2は、上記のように、適温下、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジエチルエーテルのような溶剤中における、トリアルキルアミン、炭酸カリウム、酸化マグネシウムまたはリチウム-、ナトリウム-またはカリウムアルコラートのような塩基の付加を伴う、酸塩化物、酸臭化物、酸ヨウ化物、塩化スルホニルおよびギ酸アルキルのような適当な求電子試薬を用いるアシル化反応により導入することができる。
【実施例】
【０３１２】
分析LC-MSデータは、イオンスプレー源を装備したPE Sciex API 150EX装置およびShimadzu LC-8A/SLC-10A LCシステムで得た。カラム: 粒子サイズ3.5 μmの 30 X 4.6 mm Waters Symmetry C18 カラム; 溶剤系: A = 水/トリフルオロ酢酸 (100:0.05) および B = 水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸 (5:95:0.03); 方法: 4分間で90% A から100% Bまでおよび流速2 mL/分の直線的勾配による溶出。純度は%で表し、UV (254 nm) およびELSD トレース（trace）の積分（integration）により決定した。保持時間 (RT) は分で表す。
【０３１３】
1H NMRスペクトルは500.13 MHzで、および13C NMRスペクトルは125.76 MHzで記録し、両方ともブルカ（Bruker）Avance DRX500装置を用いた。重水素置換クロロホルム(99.8%D)またはジメチルスルホキシド（99.8%D）を溶剤として使用した。TMSを内部参照標準として使用した。化学シフトはppm値で表す。以下の略語: s =シングレット（singlet）、 d =ダブレット（doublet）、 t =トリプレット（triplet）、 q = カルテット（quartet）、 qui = クインテット（quintet）、 h = ヘプテット（heptet）、 dd = ダブルダブレット（double doublet）、  dt =ダブルトリプレット（double triplet）、 dq = ダブルカルテット（double quartet）、 tt = トリプレットのトリプレット（triplet of triplets）、 m = マルチプレット（multiplet）および b = ブロード（broad）は、NMRシグナルの多重度に対して使用される。 
【０３１４】
（中間体の製造）
(4-メチル-2-ニトロフェニル)-カルバミン酸エチルエステル
4-メチル-2-ニトロアニリン (45.7 g, 0.30 mol) をテトラヒドロフラン (350 mL) に溶解させK2CO3(50 g, 0.36 mol)を添加した。THF (50 mL) に溶解させたクロロギ酸エチル (39.1 g, 0.36 mol) を添加し、上記溶液を18時間還流した。上記混合物を常温（ambient temperature）まで冷却し、固体をろ過により除去した。上記溶液を減圧下で濃縮し、その結果生じる固体をエタノールから再結晶化させ、黄色結晶として47.1 g (70 %) の表題化合物を得た。LC/MS (m/z) 224.9 (MH+); RT = 3.08 。1H NMR (CDCl3): 1.35 (t, 3H); 2.38 (s, 3H); 4.28 (q, 2H); 7.42 (d, 1H); 8.00 (s, 1H); 8.45 (d, 1H); 9.70 (s, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 14.4, 20.4, 61.9, 120.7, 125.6, 132.4, 133.1, 135.9, 136.9, 153.3 。
【０３１５】
以下の中間体を同様に製造した。
(4-ブロモ-2-クロロフェニル)カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 278.9 (M+); RT = 3.45 。1H NMR (CDCl3): 1.38 (t, 3H); 4.30 (q, 2H); 7.10 (br s, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.55 (s, 1H); 8.12 (d, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 14.9, 62.2, 115.5, 121.3, 123.0, 131.2, 131.8, 134.5, 153.4 。
(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 262.8 (M+); RT = 3.21 。1H NMR (CDCl3): 1.35 (t, 3H); 4.27 (q, 2H); 6.80 (br s, 1H); 7.30 (br m, 2H); 8.05 (br m, 1H) 。
(4-ブロモ-2-メチルフェニル)カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 258.6 (M+); RT = 3.67 。1H NMR (CDCl3): 1.38 (t, 3H); 2.35 (s, 3H); 4.30 (q, 2H); 7.05 (br s, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.65 (s, 1H); 8.20 (d, 1H) 。
(4-アセチルフェニル)カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 207.8 (M+); RT = 2.16 。1H NMR (CDCl3): 1.35 (t, 3H); 2.60 (s, 3H); 4.27 (q, 2H); 7.00 (br s, 1H); 7.50 (d, 2H); 7.95 (d, 2H) 。13C NMR (CDCl3): 14.9, 26.8, 62.0, 118.0, 130.3, 132.5, 142.9, 153.5, 197.4 。
N-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)ブチルアミド
LC/MS (m/z) 277.8 (MH+); RT = 3.00 。1H NMR (CDCl3): 0.95 (t, 3H); 1.70 (m, 2H); 2.35 (t, 2H); 7.32 (d, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.50 (br s, 1H); 8.25 (d, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 14.1, 19.8, 40.3, 117.1, 122.9, 123.5, 131.2, 131.8, 134.3, 171.6 。
N-(4-ブロモフェニル)ブチルアミド
1H NMR (CDCl3): 1.05 (t, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.35 (t, 2H); 7.15 (br s, 1H); 7.45 (br m, 4H) 。
N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ブチルアミド
1H NMR (CDCl3): 1.05 (t, 3H); 1.75 (m, 2H); 2.45 (t, 2H); 7.30 (br m, 3H); 8.30 (br m, 1H) 。
N-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)ブチルアミド
LC/MS (m/z) 256.0 (M+); RT = 2.60。1H NMR (CDCl3): 1.05 (t, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.25 (s, 3H); 2.40 (t, 2H); 6.90 (br s, 1H); 7.35 (br m, 2H); 7.80 (br d, 1H)。13C NMR (CDCl3): 13.8, 17.6, 19.0, 39.5, 180.0, 124.9, 127.0, 130.5, 132.7, 133.1, 134.8, 171.3 。
(4-ブロモメチル-2-ニトロフェニル)-カルバミン酸エチルエステル
(4-メチル-2-ニトロフェニル)-カルバミン酸エチルエステル (22.4 g, 0.10 mol) をCCl4(300 mL) に溶解させ、N-ブロモスクシミド (17.8 g, 0.10 mmol)を添加し、引き続き過酸化ジベンソイル(0.73 g, 0.003 mol) を添加した。上記混合物を還流下12時間撹拌し、その後常温まで冷却した。上記混合物をろ過して、溶液を減圧下で濃縮した。残留した固体をメタノールから再結晶化させ、明るい黄色結晶として17.0 g (56 %) の表題化合物を得た。LC/MS (m/z) 304.3 (MH+); RT = 3.22 。1H NMR (CDCl3): 1.38 (t, 3H); 4.29 (q, 2H); 4.50 (s, 2H); 7.65 (d, 1H); 8.25 (s, 1H); 8.58 (d, 1H); 9.85 (s, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 14.8, 31.5, 62.5, 121.6, 126.5, 132.4, 135.9, 136.0, 136.8, 153.4 。
(2-クロロ-4-ホルミルフェニル)カルバミン酸エチルエステル
アルゴン雰囲気中、氷浴で冷却した状態で、乾燥テトラヒドロフラン (100 mL) に溶解させた (4-ブロモ-2-クロロフェニル)カルバミン酸エチルエステル (6.1 g, 21.9 mmol) に、ジブチルマグネシウム (11 mLの1.0 Mヘプタン溶液, 11 mmol) を添加し、溶液を30分間撹拌した。上記溶液をアセトン/ドライアイス浴を用いて-78 oCまで冷却し、n-ブチルリチウム (15 mLの1.6 Mヘキサン溶液) を、温度を-70 oC以下に保ちながら30分以上かけて添加した。上記混合物を1時間撹拌し、そしてDMF (3.2 g, 43.8 mmol) を滴加した。上記混合物を常温にして、1時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液 (50 mL) を添加することによりクエンチ（quenched）した。相を分離し、有機相を減圧下で蒸発させた。生成物を、ヘプタン/酢酸エチル (1:0から5:1までの直線的勾配) で溶出するフラッシュマスターシステム（Flashmaster system）でシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。上記生成物をプールして（pooled）、減圧下で蒸発させて、白色固体（2.5 g, 50%）として表題化合物を得た。
LC/MS (m/z) 228.1 (M+); RT = 2.55 。 1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 4.22 (q, 2H); 7.45 (br s, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.85 (s, 1H); 8.38 (d, 1H); 9.80 (s, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 14.4, 62.2, 118.9, 122.2, 129.9, 130.2, 131.7, 140.2, 152.7, 189.7 。
【０３１６】
以下の中間体を同様に製造した。
(2-フルオロ-4-ホルミルフェニル)カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 211.9 (M+); RT = 2.24 。1H NMR (CDCl3): 1.38 (t, 3H); 4.32 (q, 2H); 7.15 (br s, 1H); 7.60-7.72 (br m, 2H); 8.40 (br m, 1H); 9.90 (s, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 14.4, 62.1, 114.2, 119.1, 128.2, 131.5, 132.6, 150.7, 152.7, 190.0 。
(4-ホルミル-2-メチルフェニル)カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 207.8 (M+); RT = 2.18 。1H NMR (CDCl3): 1.38 (t, 3H); 2.40 (s, 3H); 4.30 (q, 2H); 6.70 (br s, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.25 (d, 1H); 9.93 (s, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 14.5, 17.5, 61.8, 118.6, 125.7, 130.1, 131.2, 131.4, 142.0, 153.1, 191.3 。
N-(4-ホルミルフェニル)ブチルアミド
LC/MS (m/z) 192.0 (M+); RT = 1.94 。1H NMR (CDCl3): 1.00 (t, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.40 (t, 2H); 7.60 (br s, 1H); 7.72 (d, 2H); 7.85 (d, 2H); 9.95 (s, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 13.7, 18.9, 39.8, 119.2, 131.2, 132.2, 143.6, 171.7, 191.1 。
N-(2-クロロ-4-ホルミルフェニル)ブチルアミド
LC/MS (m/z) 225.7 (M+); RT = 2.39 。1H NMR (CDCl3): 1.08 (t, 3H); 1.82 (m, 2H); 2.50 (t, 2H); 7.80 (d, 1H); 7.90 (br s, 1H); 7.95 (s, 1H); 8.70 (d, 1H); 9.90 (s, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 13.7, 18.8, 40.0, 120.6, 122.8, 129.6, 130.3, 132.2, 139.8, 171.5, 189.8 。
N-(2-フルオロ-4-ホルミルフェニル)ブチルアミド
LC/MS (m/z) 210.0 (M+); RT = 2.10 。1H NMR (CDCl3): 1.05 (t, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.45 (t, 2H); 7.60 (m, 1H); 7.70 (br m, 3H); 8.65 (m, 1H); 9.90 (s, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 13.7, 18.8, 39.8, 113.9, 120.8, 128.3, 132.2, 151.0, 152.9, 171.7, 190.0 。
N-(4-ホルミル-2-メチルフェニル)ブチルアミド
LC/MS (m/z) 206.0 (M+); RT = 1.98 。1H NMR (CDCl3): 1.05 (t, 3H); 1.85 (m, 2H); 2.35 (s, 3H); 2.45 (t, 2H); 7.10 (br s, 1H); 7.70 (br m, 2H); 7.80 (br m, 1H); 8.35 (br m, 1H); 9.95 (s, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 13.7, 17.6, 19.0, 39.8, 121.1, 127.0, 129.9, 131.2, 132.2, 141.7, 171.3, 191.3 。
(4-ホルミルフェニル)カルバミン酸エチルエステル
アルゴン雰囲気下で、4-ブロモベンズアルデヒド (9.25 g, 50 mmol)、カルバミン酸エチル (5.35 g, 60 mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム (288 mg, 1.0 mol%)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンチン (435 mg, 1.5 mol%) および炭酸セシウム (23.0 g, 70 mmol) を乾燥テトラヒドロフラン (100 mL) に溶解させ、混合物を80 oCで一晩加熱した。常温に冷却した後、上記混合物を酢酸エチル(100 mL) で希釈し、ろ過して、シリカゲルのショートプラグ（short plug）を通したろ過による精製を行った。減圧下における蒸発により、黄色固体として表題化合物 (9.3 g, 96.3%) を得た。
LC/MS (m/z) 193.7 (M+); RT = 2.12 。1H NMR (CDCl3): 1.28 (t, 3H); 4.20 (q, 2H); 6.95 (br s, 1H); 7.50 (d, 2H); 7.78 (d, 2H); 9.85 (s, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 14.9, 62.2, 118.4, 131.7, 132.0, 144.2, 153.4, 191.4 。
【０３１７】
以下の中間体を類似の方法で製造した。
(4-ホルミル-2-ニトロフェニル)カルバミン酸tert-ブチルエステル
1H NMR (CDCl3): 1.55 (s, 9H); 8.12 (d, 1H); 8.70 (s, 1H); 8.82 (d, 1H); 9.90 (s, 1H); 10.05 (br s, 1H) 。
(4-ホルミル-2-ニトロフェニル)カルバミン酸エチルエステル
(4-ホルミルフェニル)カルバミン酸エチルエステル (6.34 g, 32.8 mmol) を氷浴を用いて0 oCに冷却した濃硫酸 (150 mL) に溶解させた。硝酸ナトリウム(2.92 g, 34.4 mmol) を20分かけて少量ずつ添加した。完全に添加した後に0 oCで3時間撹拌し、その後クラッシュ・アイスに注いだ。黄色の沈殿物をろ過により回収し、水で十分に洗浄して減圧下で乾燥させることにより、7.11g (91%) の表題化合物を得た。
LC/MS (m/z) 238.5 (M+); RT = 2.62 。1H NMR (CDCl3): 1.40 (t, 3H); 4.32 (q, 2H); 8.15 (d, 1H); 8.75 (s, 1H); 8.85 (d, 1H); 9.95 (s, 1H); 10.15 (br s, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 14.7, 63.0, 121.2, 128.9, 130.5, 131.7, 135.6, 140.7, 153.0, 189.2 。
以下の中間体を類似の方法で製造した。
(4-アセチル-2-ニトロフェニル)カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 252.8 (M+); RT = 2.69 。1H NMR (CDCl3): 1.40 (t, 3H); 2.65 (s, 3H); 4.35 (q, 2H); 8.22 (d, 1H); 8.75 (d, 1H); 8.85 (s, 1H); 10.10 (br s, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 14.7, 26.7, 62.9, 120.8, 127.0, 131.4, 135.4, 135.6, 139.6, 153.3, 195.2 。
(4'-ジメチルアミノ-5-ホルミルビフェニル-2-イル)カルバミン酸エチルエステル
(2-ブロモ-4-ホルミルフェニル)カルバミン酸エチルエステル (0.50 g, 1.84 mmol)、4-ジメチルアミノ-フェニル-ボロン酸 (0.90 g, 5.52 mmol) および酢酸パラジウム(II) (0.040 g, 0.18 mmol) をアセトン (15 mL) に懸濁し、5 M炭酸カリウム (2 mL, 10 mmol) を添加した。上記混合物をマイクロオーブン中、125 oCで10分間加熱した。常温まで冷却した後、上記混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、ヘプタン/酢酸エチル (1:0から3:1までの直線的勾配) で溶出するフラッシュマスターシステムでシリカゲルを用いたカラムフロマトグラフィーによる精製を行った。生成物を含むフラクションをプールして、減圧下で蒸発させることにより、黄色固体 (260 mg, 45%) として表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): 1.25 (t, 3H); 3.05 (s, 6H); 4.20 (q, 2H); 6.82 (d, 2H); 7.10 (br s, 1H); 7.21 (d, 2H); 7.70 (s, 1H); 7.82 (d, 1H); 8.40 (d, 1H); 9.95 (s, 1H) 。
以下の中間体を類似の方法で製造した。
(4'-クロロ-5-ホルミルビフェニル-2-イル)カルバミン酸エチルエステル
1H NMR (CDCl3): 1.28 (t, 3H); 4.20 (q, 2H); 6.78 (br s, 1H); 7.30 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.70 (s, 1H); 7.88 (d, 1H); 8.45 (d, 1H); 9.95 (s, 1H) 。
{4-[(4-tert-ブチルフェニルアミノ)-メチル]-2-ニトロフェニル}-カルバミン酸エチルエステル
(4-ブロモメチル-2-ニトロフェニル)-カルバミン酸エチルエステル (0.5 g, 1.65 mmol)、4-tert-ブチル-アニリン (0.28 g, 1.8 mmol) およびK2CO3(0.35 g, 2.5 mmol) をテトラヒドロフラン (15 mL) 中で混合して、還流温度に12時間加熱した。上記混合物を常温まで冷却し、ろ過しおよび減圧下で乾燥のための蒸発を行った。ヘプタン/酢酸エチル (1:0から5:1までの直線的勾配) で溶出するフラッシュマスターシステムでシリカゲルを用いたカラムフロマトグラフィーによる精製を行った。生成物を含むフラクションをプールして、減圧下で蒸発させることにより、黄色固体 (400 mg, 65%) として表題化合物を得た。
LC/MS (m/z)  372.2 (MH+); RT = 3.58, UV純度 = 97.9, ELS純度 = 98.1 。 
以下の中間体を類似の方法で製造した。
(2-ニトロ-4-フェニルアミノメチルフェニル)-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z)  315.0 (M+); RT = 3.12, UV純度 = 92.1, ELS純度 = 95.0 。
{2-ニトロ-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 383.1 (MH+); RT = 3.62, UV純度 = 86.0, ELS純度 = 98.2 。
{4-[(4-クロロフェニルアミノ)-メチル]-2-ニトロフェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z)  349.1 (M+); RT = 3.58, UV純度 = 96.0, ELS純度 = 98.7 。
[4-(ナフタレン-2-イルアミノメチル)-2-ニトロフェニル]-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 366.3  (MH+); RT = 3.62, UV純度 = 87.9, ELS純度 = 92.3 。
[2-ニトロ-4-(p-トリルアミノ-メチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z)  330.1 (MH+); RT = 2.87, UV純度 = 97.1, ELS純度 = 98.4 。
{4-[(3-フルオロフェニルアミノ)-メチル]-2-ニトロフェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 332.0 (M+); RT = 3.33, UV純度 = 84.8, ELS純度 = 96.1 。
{4-[(4-フルオロフェニルアミノ)-メチル]-2-ニトロフェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 332.0 (M+); RT = 3.10, UV純度 = 98.2, ELS純度 = 98.8 。1H NMR (CDCl3): 1.33 (t, 3H); 4.00 (br s, 1H, NH); 4.28 (q, 2H); 4.33 (s, 2H); 6.52 (m, 2H); 6.88 (m, 2H); 7.65 (m, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.55 (m, 1H); 9.78 (s, 1H, NH) 。
{4-[(2-フルオロフェニルアミノ)-メチル]-2-ニトロフェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 333.8 (MH+); RT = 3.41, UV純度 = 93.8, ELS純度 = 96.1 。 
[4-(ビフェニル-4-イルアミノメチル)-2-ニトロフェニル]-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 392.3 (MH+); RT = 3.74, UV純度 = 87.0, ELS純度 = 94.5 。
{4-[(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-メチル]-2-ニトロフェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 351.3 (M+); RT = 3.45, UV純度 = 96.1, ELS純度 = 97.2 。
{4-[(4-メトキシフェニルアミノ)-メチル]-2-ニトロフェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 346.1 (MH+); RT = 2.16, UV純度 = 87.3, ELS純度 = 96.9 。 
{4-[(4-シクロヘキシルフェニルアミノ)-メチル]-2-ニトロフェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 397.2 (M+); RT = 3.87, UV純度 = 95.8, ELS純度 = 98.6 。
[4-(インダン-5-イルアミノメチル)-2-ニトロフェニル]-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 355.2 (M+); RT = 2.97, UV純度 = 97.1, ELS純度 = 99.2 。
{4-[(4-イソプロピルフェニルアミノ)-メチル]-2-ニトロフェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 358.1 (MH+); RT = 3.33, UV純度 = 98.1, ELS純度 = 99.3 。
{4-[(4-ブチルフェニルアミノ)-メチル]-2-ニトロフェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 371.8 (M+); RT = 3.10, UV純度 = 92.3, ELS純度 = 94.1 。
{4-[2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)エチル]-2-ニトロフェニル}カルバミン酸エチルエステル
(4-ホルミル-2-ニトロフェニル)カルバミン酸エチルエステル (1.40 g, 5.88 mmol) および4-クロロ-3-フルオロアニリン (0.86 g, 5.88 mmol) の乾燥トルエン溶液 (30 mL) を12時間還流し、トルエンを減圧下で除去した。その後固体をエタノール (30 mL) および酢酸 (3 mL) に再溶解し、シアノホウ化水素ナトリウム (1.50 g, 23.8 mmol) で処理した。常温で1時間撹拌後、上記混合物を2回目分（second batch）のホウ化水素ナトリウム (1.50 g, 23.8 mmol) で処理して3時間撹拌した。反応を炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL) でクエンチし、沈殿物をろ過により回収し、水で洗浄して減圧下で乾燥することにより、黄色固体 (1.84 g, 85%) として表題化合物を得た。
LC/MS (m/z) 367.1 (M+); RT = 3.70, UV純度 = 94.2, ELS純度 = 97.7 。1H NMR (CDCl3): 1.38 (t, 3H); 4.15 (q, 2H); 4.28 (d, 2H); 4.65 (br, 1H); 6.28 (m, 2H); 7.05 (m, 1H); 7.55 (d, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.50 (d, 1H); 9.70 (s, 1H) 。
【０３１８】
以下の中間体を類似の方法で製造した。
{4-[(2,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]-2-ニトロフェニル}カルバミン酸エチルエステル
1H NMR (CDCl3): 1.35 (t, 3H); 4.25 (q, 2H); 4.40 (d, 2H); 4.82 (br t, 1H); 6.45 (d, 1H); 7.02 (d, 1H); 7.22 (m, 1H); 7.60 (d, 1H); 8.15 (m, 1H); 8.55 (d, 1H); 9.75 (br s, 1H) 。
{4-[(2,3-ジクロロフェニルアミノ)メチル]-2-ニトロフェニル}カルバミン酸エチルエステル
1H NMR (CDCl3): 1.33 (t, 3H); 4.25 (q, 2H); 4.45 (d, 2H); 5.00 (br t, 1H); 6.40 (d, 1H); 6.80 (d, 1H); 6.98 (m, 1H); 7.60 (m, 1H); 8.17 (m, 1H); 8.55 (d, 1H); 9.70 (br s, 1H) 。
{4-[(3,5-ジクロロフェニルアミノ)メチル]-2-ニトロフェニル}カルバミン酸エチルエステル
1H NMR (CDCl3): 1.35 (t, 3H); 4.20-4.40 (br m, 5H); 6.45 (s, 2H); 6.70 (m, 1H); 7.60 (d, 1H); 8.15 (m, 1H); 8.58 (d, 1H); 9.80 (br s, 1H) 。
{4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]-2-ニトロフェニル}カルバミン酸エチルエステル
1H NMR (CDCl3): 1.33 (t, 3H); 4.22-4.40 (m, 5H); 6.42 (dd, 1H); 6.65 (d, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.58 (d, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.55 (d, 1H); 9.80 (br s, 1H) 。
{2-ニトロ-4-[(3-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
1H NMR (CDCl3): 1.35 (t, 3H); 4.27 (q, 2H); 4.40 (br m, 3H); 6.70 (d, 1H); 6.82 (br s, 1H); 6.98 (d, 1H); 7.22 (m, 1H); 7.62 (d, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.55 (d, 1H); 9.75 (br s, 1H) 。
{4-[(3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]-2-ニトロフェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 401.5 (M+); RT = 3.74, UV純度 = 92.1, ELS純度 = 98.5 。1H NMR (CDCl3): 1.28 (t, 3H); 4.15 (q, 2H); 4.25 (d, 2H); 4.60 (br, 1H); 6.18-6.28 (br m, 2H); 7.32 (m, 1H); 7.50 (d, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.45 (d, 1H); 9.70 (s, 1H) 。
{4-[(3,4-ジフルオロフェニルアミノ)メチル]-2-ニトロフェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 351.1 (M+); RT = 3.53, UV純度 = 84.5, ELS純度 = 98.2 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 4.20 (br, 1H); 4.28 (q, 2H); 4.35 (s, 2H); 6.22 (m, 1H); 6.40 (m, 1H); 6.95 (m, 1H); 7.60 (d, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.55 (d, 1H); 9.75 (s, 1H) 。
{4-[(4-シアノフェニルアミノ)メチル]-2-ニトロフェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 340.5 (M+); RT = 3.20, UV純度 = 85.6, ELS純度 = 93.1 。1H NMR (CDCl3): 1.35 (t, 3H); 4.05 (br, 1H); 4.25 (q, 2H); 4.40 (s, 2H); 6.60 (d, 2H); 7.40 (d, 2H); 7.55 (d, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.55 (d, 1H); 9.77 (s, 1H) 。
{4-[(4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]-2-ニトロフェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 401.0 (M+); RT = 3.74, UV純度 = 92.7, ELS純度 = 99.6 。1H NMR (CDCl3): 1.35 (t, 3H); 4.00 (br, 1H); 4.25 (q, 2H); 4.35 (s, 2H); 6.65 (m, 1H); 6.75 (m, 1H); 7.00 (m, 1H); 7.60 (d, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.55 (d, 1H); 9.80 (s, 1H) 。
{4-[(3-クロロ-4-メチルフェニルアミノ)メチル]-2-ニトロフェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 364.1 (M+); RT = 3.87, UV純度 = 95.4, ELS純度 = 99.2 。
{4-[(3-クロロフェニルアミノ)メチル]-2-ニトロフェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 351.2 (M+); RT = 3.58, UV純度 = 92.3, ELS純度 = 98.7 。1H NMR (CDCl3): 1.35 (t, 3H); 4.18-4.30 (m, 3H); 4.38 (s, 2H); 6.45 (d, 1H); 6.55 (s, 1H); 6.70 (d, 1H); 7.05 (m, 1H); 7.65 (d, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.55 (d, 1H); 9.80 (br s, 1H) 。
[2-ニトロ-4-(m-トリルアミノメチル)フェニル]カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 330.1 (M+); RT = 3.20, UV純度 = 96.6, ELS純度 = 98.2 。1H NMR (CDCl3): 1.35 (t, 3H); 2.25 (s, 3H); 4.10 (m, 1H); 4.25 (q, 2H); 4.38 (m, 2H); 6.40 (d, 1H); 6.45 (s, 1H); 6.60 (d, 1H); 7.05 (m, 1H); 7.65 (d, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.55 (d, 1H); 9.80 (br s, 1H) 。
{4-[1-(4-クロロフェニルアミノ)エチル]-2-ニトロフェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 363.2 (M+); RT = 3.68, UV純度 = 93.6, ELS純度 = 98.0 。1H NMR (CDCl3): 1.35 (t, 3H); 1.55 (d, 3H); 4.10 (s, 1H); 4.22 (q, 2H); 4.45 (q, 1H); 6.38 (d, 2H); 7.05 (d, 2H); 7.60 (d, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.55 (d, 1H); 9.72 (s, 1H) 。
{2-ニトロ-4-[1-(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)エチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 397.6 (M+); RT = 3.73, UV純度 = 97.7, ELS純度 = 99.8 。1H NMR (CDCl3): 1.35 (t, 3H); 1.50 (d, 3H); 4.10 (q, 2H); 4.35 (d, 1H); 4.50 (m, 1H); 6.15 (d, 2H); 7.00 (d, 2H); 7.50 (d, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.55 (d, 1H); 9.72 (s, 1H) 。
N-{4-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-ニトロフェニル}-2,2-ジメチルプロピオンアミド
1H NMR (CDCl3): 1.35 (s, 9H); 4.30 (br m, 1H); 4.40 (d, 2H); 6.25 (d, 1H); 6.35 (d, 1H); 6.42 (br m, 1H); 7.08 (m, 1H); 7.65 (d, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.80 (d, 1H); 10.70 (br s, 1H) 。
【０３１９】
（本発明の化合物）
（実施例1）
1a {2-アミノ-4-[(4-tert-ブチルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル
{4-[(4-tert-ブチルフェニルアミノ)-メチル]-2-ニトロフェニル}-カルバミン酸エチルエステル (400 mg, 1.08 mmol) をテトラヒドロフラン (20 mL) に溶解させ、40 oCまで加熱した。水 (20 mL) に溶解させた亜ジチオン酸ナトリウム(1.13 g, 6.5 mmol) を添加した。上記混合物は、出発物質をTLCにより判断する際に使用するまで、40 oCで激しく撹拌した。常温まで冷却後、ブライン（brine (10 mL) ）を添加し、上記混合物をテトラヒドロフラン (2x15 mL) で抽出した。混合した有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過および乾燥のために減圧下での蒸発を行った。ヘプタン/酢酸エチル (1:0から4:1までの直線的勾配) で溶出するフラッシュマスターシステムでシリカゲルを用いたカラムフロマトグラフィーによる精製を行った。生成物を含むフラクションをプールして、減圧下で蒸発させることにより、オフホワイト色の固体 (230 mg, 62 %) として表題化合物を得た。LC/MS (m/z) 341.1 (M+); RT = 2.12, UV純度 = 97.8, ELS純度 = 99.1 。1H NMR (CDCl3): 1.27 (s, 9H); 1.32 (t, 3H); 3.75 (br, 2H, NH2; 3.80 (br s, 1H, NH); 4.22 (br m, 4H); 6.22 (br s, 1H, NH); 6.55 (d, 2H); 6.80 (m, 2H); 7.20 (br m, 3H) 。
以下の化合物を同様に製造した。
1b (2-アミノ-4-フェニルアミノメチル-フェニル)-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 285.1 (M+); RT = 1.46, UV純度 = 98.2, ELS純度 = 99.5 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 3.75 (br s, 2H, NH2); 3.95 (br s, 1H, NH); 4.22 (br m, 4H); 6.25 (br s, 1H, NH); 6.60 (d, 2H); 6.72 (t, 1H); 6.82 (m, 2H); 7.15 (t, 2H); 7.22 (br m, 1H) 。
1c [2-アミノ-4-(ナフタレン-2-イルアミノメチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 336.2 (MH+); RT = 2.20, UV純度 = 98.2, ELS純度 = 99.4 。1H NMR (CDCl3): 1.31 (t, 3H); 3.80 (br, 3H, NH2+NH); 4.25 (q, 2H); 4.35 (s, 2H); 6.25 (br s, 1H, NH); 6.82 (m, 3H); 6.92 (m, 1H); 7.18 (m, 1H); 7.22 (br m, 1H); 7.35 (m, 1H); 7.65 (br m, 3H) 。
1d [2-アミノ-4-(p-トリルアミノ-メチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 298.1 (M+); RT = 1.50, UV純度 = 98.3, ELS純度 = 98.4 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 2.22 (s, 3H); 3.78 (br, 3H, NH2+NH); 4.22 (br m, 4H); 6.25 (br s, 1H, NH); 6.55 (d, 2H); 6.80 (m, 2H); 6.98 (d, 2H); 7.21 (br m, 1H) 。
1e {2-アミノ-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 353.1 (M+); RT = 2.58, UV純度 = 97.9, ELS純度 = 99.2 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 3.76 (br s, 2H, NH2); 4.23 (br m, 4H); 4.40 (br s, 1H, NH); 6.28 (br s, 1H, NH); 6.60 (d, 2H); 6.75 (m, 2H); 7.20 (br m, 1H); 7.40 (d, 2H) 。
1f {2-アミノ-4-[(4-クロロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 319.0 (MH+); RT = 2.24, UV純度 = 98.9, ELS純度 = 98.7 。1H NMR (CDCl3): 1.31 (t, 3H); 3.76 (br s, 2H, NH2); 4.00 (br s, 1H, NH); 4.22 (br m, 4H); 6.23 (br s, 1H, NH); 6.52 (d, 2H); 6.76 (m, 2H); 7.10 (d, 2H); 7.22 (br m, 1H) 。
1g {2-アミノ-4-[(3-フルオロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 303.1 (M+); RT = 2.08, UV純度 = 98.5, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.32 (t, 3H); 3.75 (br s, 2H, NH2); 4.15 (br s, 1H, NH); 4.24 (br m, 4H); 6.20 (br s, 1H, NH); 6.30 (m, 1H); 6.38 (m, 2H); 6.78 (m, 2H); 7.08 (m, 1H); 7.22 (br m, 1H) 。
1h {2-アミノ-4-[(4-フルオロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 304.2 (M+); RT = 1.58, UV純度 = 96.1, ELS純度 = 98.8 。1H NMR (CDCl3): 1.32 (t, 3H); 3.82 (br s, 3H, NH+NH2); 4.18 (s, 2H); 4.23 (q, 2H); 6.25 (br s, 1H, NH); 6.52 (m, 2H); 6.77 (m, 2H); 6.88 (m, 2H); 7.20 (br m, 1H) 。
1i {2-アミノ-4-[(2-フルオロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 303.0 (M+); RT = 2.16, UV純度 = 99.5, ELS純度 = 99.8 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 3.75 (br s, 2H, NH2); 4.21 (q, 2H); 4.28 (s, 2H); 4.38 (br s, 1H, NH); 6.30 (br s, 1H, NH); 6.63 (m, 2H); 6.70 (m, 2H); 6.95 (m, 2H); 7.20 (br m, 1H) 。
1j [2-アミノ-4-(ビフェニル-4-イルアミノメチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 361.2 (M+); RT = 2.45, UV純度 = 97.0, ELS純度 = 98.3 。1H NMR (CDCl3): 1.32 (t, 3H); 3.90 (br s, 3H, NH+NH2); 4.21 (q, 2H); 4.30 (s, 2H); 6.25 (br s, 1H, NH); 6.70 (m, 2H); 6.82 (m, 2H); 7.25 (m, 2H); 7.37 (m, 2H); 7.44 m, 2H); 7.55 (m, 2H) 。
1k {2-アミノ-4-[(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 320.1 (M+); RT = 2.24, UV純度 = 95.9, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.31 (t, 3H); 3.75 (br s, 2H, NH2); 4.12 (br s, 1H, NH); 4.23 (br m, 4H); 6.27 (br s, 1H, NH); 6.55 (m, 1H); 6.70 (m, 1H); 6.78 (m, 3H); 7.22 (br m, 1H) 。
1l {2-アミノ-4-[(4-メトキシフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 314.9 (M+); RT = 1.29, UV純度 = 95.6, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.31 (t, 3H); 3.72 (br m, 6H, OCH3+NH+NH2); 4.18 (s, 2H); 4.24 (q, 2H); 6.30 (br s, 1H, NH); 6.60 (d, 2H); 6.78 (br m, 4H); 7.21 (br m, 1H) 。
1m {2-アミノ-4-[(4-シクロヘキシルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 366.9 (MH+); RT = 2.45, UV純度 = 96.2, ELS純度 = 99.5 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (br m, 9H); 1.82 (m, 4H); 2.40 (m, 1H); 3.78 (br, 3H, NH2+NH); 4.22 (br m, 4H); 6.25 (br s, 1H, NH); 6.57 (d, 1H); 6.62 (d, 1H); 6.80 (m, 2H); 7.02 (m, 2H); 7.20 (br m, 1H) 。
1n [2-アミノ-4-(インダン-5-イルアミノメチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 325.2 (MH+); RT = 1.75, UV純度 = 96.1, ELS純度 = 98.4 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 2.02 (m, 2H); 2.80 (m, 4H); 3.75 (br, 3H, NH2+NH); 4.22 (br m, 4H); 6.27 (br s, 1H, NH); 6.42 (d, 1H); 6.55 (s, 1H); 6.80 (m, 2H); 7.00 (d, 1H); 7.21 (br m, 1H) 。
1o {2-アミノ-4-[(4-イソプロピルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 326.2 (MH+); RT = 1.91, UV純度 = 95.2, ELS純度 = 98.5 。1H NMR (CDCl3): 1.20 (d, 6H), 1.32 (t, 3H); 2.80 (m, 1H); 3.75 (br, 3H, NH2+NH); 4.22 (br m, 4H); 6.25 (br s, 1H, NH); 6.57 (d, 2H); 6.81 (m, 2H); 7.05 (d, 2H); 7.20 (br m, 1H) 。
1p {2-アミノ-4-[(4-ブチルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 340.2 (M+); RT = 2.16, UV純度 = 97.2, ELS純度 = 99.5 。1H NMR (CDCl3): 0.90 (t, 3H); 1.32 (m, 5H); 1.55 (m, 2H); 2.52 (t, 2H); 3.72 (br, 2H, NH2); 3.88 (br, 1H, NH); 4.21 (br m, 4H); 6.22 (br s, 1H, NH); 6.56 (d, 2H); 6.80 (m, 2H); 6.98 (d, 2H); 7.20 (br m, 1H) 。
【０３２０】
（実施例2）
1q {2-アミノ-4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
{4-[2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)エチル]-2-ニトロフェニル}カルバミン酸エチルエステル (1.80 g, 4.89 mmol)、亜鉛 (1.96 g, 29.4 mmol) および塩化アンモニウム (2.60, 48.9 mmol) の懸濁液を、メタノール (50 mL) 中で3時間還流した。上記混合物をろ過して、ヘプタン/酢酸エチル (1:0から5:1までの直線的勾配) で溶出するフラッシュマスターシステムでシリカゲルを用いたカラムフロマトグラフィーによる精製を行った。生成物を含むフラクションをプールして、減圧下で蒸発させることにより、オフホワイト色の固体 (1.27 g, 77%) として表題化合物を得た。
LC/MS (m/z) 337.3 (M+); RT = 2.58, UV純度 = 95.7, ELS純度 = 98.3 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 3.80 (br, 2H); 4.20 (q, 2H); 4.35 (br m, 3H); 6.35 (br m, 3H); 6.75 (m, 2H); 7.10 (m, 1H); 7.22 (m, 1H) 。
【０３２１】
以下の化合物を同様に製造した。
1r {2-アミノ-4-[(2,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 355.1 (M+); RT = 2.83, UV純度 = 99.5, ELS純度 = 99.7 。1H NMR (CDCl3): 1.31 (t, 3H); 3.77 (br s, 2H); 4.20 (q, 2H); 4.28 (br m, 2H); 4.68 (br t, 1H); 6.27 (br s, 1H); 6.50 (d, 1H); 6.75 (m, 2H); 7.05 (d, 1H); 7.22 (br m, 2H) 。
1s {2-アミノ-4-[(2,3-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 355.0 (M+); RT = 2.79, UV純度 = 95.9, ELS純度 = 99.8 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 3.75 (br s, 2H); 4.20 (q, 2H); 4.30 (br m, 2H); 4.85 (br m, 1H); 6.30 (br s, 1H); 6.48 (d, 1H); 6.72-6.80 (m, 3H); 7.05 (m, 1H); 7.22 (br d, 1H) 。
1t {2-アミノ-4-[(3,5-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 354.9 (M+); RT = 2.85, UV純度 = 98.5, ELS純度 = 99.4 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 3.78 (br s, 2H); 4.15 (m, 2H); 4.25 (br m, 3H); 6.30 (br s, 1H); 6.45 (s, 2H); 6.65 (s, 1H); 6.75 (m, 2H); 7.22 (br d, 1H) 。
1u {2-アミノ-4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 354.0 (M+); RT = 2.66, UV純度 = 94.5, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 3.75 (br s, 2H); 4.15 (br m, 3H); 4.22 (q, 2H); 6.27 (br s, 1H); 6.45 (d, 1H); 6.65 (s, 1H); 6.75 (m, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.20 (br d, 1H) 。
1v {2-アミノ-4-[(3-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 353.1 (M+); RT = 2.66, UV純度 = 98.8, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 3.75 (br s, 2H); 4.18-4.28 (br m, 5H); 6.32 (br s, 1H); 6.70-6.80 (br m, 3H); 6.82 (s, 1H); 6.90 (d, 1H); 7.20 (br m, 2H) 。
1x {2-アミノ-4-[(3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 371.1 (M+); RT = 2.74, UV純度 = 95.2, ELS純度 = 99.5 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 3.70 (br, 2H); 4.10 (m, 4H); 4.50 (br, 1H); 6.30 (br m, 3H); 6.60 (m, 2H); 7.20 (m, 2H) 。
1y {2-アミノ-4-[(3,4-ジフルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 321.1 (M+); RT = 2.24, UV純度 = 95.3, ELS純度 = 98.0 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 3.80 (br, 3H); 4.15 (s, 2H); 4.25 (q, 2H); 6.22 (m, 1H); 6.40 (br s, 1H); 6.45 (m, 1H); 6.72 (m, 2H); 6.90 (m, 1H); 7.20 (d, 1H) 。
1z {2-アミノ-4-[(4-シアノフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 310.0 (M+); RT = 2.04, UV純度 = 97.8, ELS純度 = 99.3 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 3.75 (br, 2H); 4.20 (m, 4H); 4.65 (br, 1H); 6.35 (br, 1H); 6.55 (d, 2H); 6.72 (d, 2H); 7.20 (m, 1H); 7.50 (m, 2H) 。
1aa {2-アミノ-4-[(4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 371.2 (M+); RT = 2.70, UV純度 = 98.0, ELS純度 = 98.8 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 3.90 (br, 3H); 4.15 (s, 2H); 4.25 (q, 2H); 6.40 (br s, 1H); 6.60 (m, 1H); 6.75 (m, 3H); 6.95 (m, 1H); 7.20 (d, 1H) 。
1ba {2-アミノ-4-[(3-クロロ-4-メチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 334.0 (M+); RT = 2.49, UV純度 = 97.0, ELS純度 = 99.6 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 2.20 (s, 3H); 3.75 (br, 3H); 4.15 (s, 2H); 4.25 (q, 2H); 6.30 (br, 1H); 6.40 (d, 1H); 6.65 (s, 1H); 6.72 (d, 2H); 6.98 (d, 1H); 7.20 (d, 1H) 。
1ca {2-アミノ-4-[(3-クロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 320.0 (M+); RT = 2.33, UV純度 = 97.5, ELS純度 = 99.7 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 3.75 (br, 3H); 4.15 (s, 2H); 4.20 (q, 2H); 6.40-6.50 (br, 2H); 6.55 (s, 1H); 6.65-6.80 (br, 3H); 7.00 (m, 1H); 7.18 (d, 1H) 。
1da [2-アミノ-4-(m-トリルアミノメチル)フェニル]カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 298.1 (M+); RT = 1.66, UV純度 = 95.0, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 2.22 (s, 3H); 3.75 (br, 3H); 4.20 (m, 4H); 6.40 (br, 3H); 6.50 (d, 1H); 6.72 (br, 2H); 7.00 (m, 1H); 7.15 (d, 1H) 。
1ea {2-アミノ-4-[1-(4-クロロフェニルアミノ)エチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 333.5 (M+); RT = 2.37, UV純度 = 98.1, ELS純度 = 99.4 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 1.45 (d, 3H); 3.70 (br, 2H); 3.95 (br, 1H); 4.20 (q, 2H); 4.40 (q, 1H); 6.25 (br, 1H); 6.40 (d, 2H); 6.75 (m, 2H); 7.00 (d, 2H); 7.20 (d, 1H) 。
1fa {2-アミノ-4-[1-(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)エチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 368.2 (M+); RT = 2.70, UV純度 = 99.8, ELS純度 = 97.7 。1H NMR (CDCl3): 1.20 (t, 3H); 1.40 (d, 3H); 4.05 (q, 2H); 4.30 (q, 1H); 4.80 (br, 2H); 6.55 (br, 3H); 6.63 (s, 1H); 6.80 (d, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.30 (d, 2H); 8.45 (br, 1H) 。
1cb N-{2-アミノ-4-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}-2,2-ジメチルプロピオンアミド
LC/MS (m/z) 316.5 (MH+); RT = 2.15, UV純度 = 94.6, ELS純度 = 99.7 。1H NMR (CDCl3): 1.35 (s, 9H); 3.80 (br s, 2H); 4.15 (br s, 1H); 4.25 (br m, 2H); 6.28 (d, 1H); 6.40 (m, 2H); 6.78 (m, 2H); 7.08 (m, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.30 (br s, 1H) 。
【０３２２】
（実施例3）
1ga {4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル   
(4-ホルミルフェニル)カルバミン酸エチルエステル (0.50 g, 2.59 mmol) および4-クロロアニリン (0.43 g, 3.36 mmol) の乾燥エタノール (10 mL) 溶液を12時間還流し、氷浴で冷却して、沈殿したイミンをろ過で回収した。それを冷水で一回洗浄し、メタノール (10 mL) および酢酸 (1 mL) に懸濁した。シアノホウ化水素ナトリウム (0.42 g, 6.75 mmol) を添加して、上記混合物を常温で1時間撹拌した。シアノホウ化水素ナトリウム (0.42 g, 6.75 mmol) の2回目分を添加し、上記混合物を常温で3時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液 (50 mL) を添加し、沈殿物をろ過して水で2回洗浄した。ヘプタン/酢酸エチル (1:0から5:1までの直線的勾配) で溶出するフラッシュマスターシステムでシリカゲルを用いたカラムフロマトグラフィーによる精製を行った。生成物を含むフラクションをプールして、減圧下で蒸発させることにより、白色の固体 (0.50 g, 73%) として表題化合物を得た。
LC/MS (m/z) 305.8 (MH+); RT = 2.95, UV純度 = 97.2, ELS純度 = 99.5 。1H NMR (CDCl3): 1.35 (t, 3H); 4.05 (br s, 1H); 4.25 (br m, 4H); 6.60 (br m, 3H); 7.15 (d, 2H); 7.35 (br m, 4H) 。13C NMR (CDCl3): 15.0, 48.3, 61.7, 114.3, 119.3, 122.5, 128.6, 129.5, 134.2, 137.6, 147.0, 154.0 。
1ha {4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 339.4 (MH+); RT = 3.45, UV純度 = 97.2, ELS純度 = 98.3 。1H NMR (CDCl3): 1.35 (t, 3H); 4.25 (q, 2H); 4.35 (br m, 3H); 6.55 (br s, 1H); 6.65 (d, 2H); 7.30-7.45 (br m, 6H) 。13C NMR (CDCl3): 14.9, 47.7, 61.7, 112.4, 119.4, 122.5, 127.0, 128.5, 134.2, 137.6, 150.8, 154.0 。
1ia {4-[1-(4-クロロフェニルアミノ)エチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 318.1 (M+); RT = 3.03, UV純度 = 97.5, ELS純度 = 98.1 。1H NMR (CDCl3): 1.28 (t, 3H); 1.47 (d, 3H); 4.00 (br, 1H); 4.20 (q, 2H); 4.40 (q, 1H); 6.40 (d, 2H); 6.55 (br, 1H); 7.00 (d, 2H); 7.20 (d, 2H); 7.33 (d, 2H) 。
1ja {4-[(4-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 302.1 (M+); RT = 2.20, UV純度 = 95.0, ELS純度 = 97.3 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 2.25 (s, 3H); 4.0 (br s, 1H); 4.25 (br m, 4H); 6.35 (br s, 1H); 6.55 (br m, 2H); 6.87 (br m, 2H); 7.17 (br m, 2H); 7.75 (br d, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 14.6, 17.7, 48.6, 61.3, 113.8, 115.6, 126.1, 129.6, 135.1, 144.3, 156.9 。
1ka {4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 318.1 (M+); RT = 3.12, UV純度 = 98.6, ELS純度 = 99.8 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 2.25 (s, 3H); 4.10 (br s, 1H); 4.25 (br m, 4H); 6.35 (br s, 1H); 6.55 (d, 2H); 7.15 (br m, 4H); 7.75 (br d, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 14.6, 17.7, 48.1, 61.3, 114.1, 122.3, 126.0, 129.1, 129.5, 134.3, 135.2, 146.4, 153.9 。
1la {2-メチル-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 352.5 (M+); RT = 3.45, UV純度 = 96.7, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 2.25 (s, 3H); 4.25 (br m, 4H); 4.40 (br s, 1H); 6.35 (br s, 1H); 6.62 (d, 2H); 7.15 (br m, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.75 (br d, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 14.6, 17.7, 47.5, 61.4, 112.1, 123.9, 126.0, 126.6, 129.5, 135.3, 150.3, 153.9 。
1ma {4-[(3,4-ジフルオロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 320.2 (M+); RT = 3.12, UV純度 = 95.6, ELS純度 = 99.1 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 2.25 (s, 3H); 4.00 (br s, 1H); 4.20 (br m, 4H); 6.20-6.35 (br m, 3H); 6.95 (m, 1H); 7.15 (br m, 2H); 7.75 (br d, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 14.6, 17.7, 48.3, 61.4, 101.5, 108.1, 117.4, 121.4, 126.0, 129.5, 129.9, 134.1, 135.3, 142.1, 144.9, 149.9, 153.9 。
1na {4-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 302.4 (M+); RT = 3.08, UV純度 = 96.7, ELS純度 = 98.0 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 2.25 (s, 3H); 4.25 (br m, 5H); 6.35 (br m, 4H); 7.00-7.20 (br m, 3H); 7.75 (br d, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 14.6, 17.7, 47.8, 61.3, 99.6, 104.1, 108.8, 121.4, 126.1, 129.6, 130.2, 130.3, 134.3, 135.2, 149.7, 153.9, 163.1, 165.0 。
1oa {2-クロロ-4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 339.1 (M+); RT = 3.58, UV純度 = 98.3, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.35 (t, 3H); 4.10 (br, 1H); 4.30 (br, 4H); 6.55 (d, 2H); 7.10 (br m, 3H); 7.22 (d, 1H); 7.40 (s, 1H); 8.15 (d, 1H) 。
1pa {2-クロロ-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 372.3 (M+); RT = 3.74, UV純度 = 96.5, ELS純度 = 99.8 。1H NMR (CDCl3): 1.35 (t, 3H); 4.25 (q, 2H); 4.35 (s, 2H); 4.45 (br, 1H); 6.65 (d, 2H); 7.10 (br, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.45 (d, 2H); 8.20 (d, 1H) 。
1qa {2-クロロ-4-[(4-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 323.1 (M+); RT = 2.91, UV純度 = 99.7, ELS純度 = 96.7 。1H NMR (CDCl3): 1.32 (t, 3H); 4.10 (br s, 1H); 4.25 (br m, 4H); 6.55 (m, 2H); 6.88 (m, 2H); 7.10 (br s, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.47 (s, 1H); 8.15 (d, 1H) 。
1ra {2-クロロ-4-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 322.6 (M+); RT = 3.37, UV純度 = 99.9, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.33 (t, 3H); 4.00 (br s, 1H); 4.25 (br m, 4H); 6.28 (d, 1H); 6.40 (m, 2H); 7.08 (m, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.37 (s, 1H); 8.15 (d, 1H) 。
1sa {2-クロロ-4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 374.0 (M+); RT = 3.78, UV純度 = 99.9, ELS純度 = 97.6 。1H NMR (CDCl3): 1.35 (t, 3H); 4.15 (br s, 1H); 4.25 (br m, 4H); 6.45 (d, 1H); 6.70 (s, 1H); 7.10 (br s, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.35 (s, 1H); 8.15 (d, 1H) 。
1ta {2-クロロ-4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 358.0 (M+); RT = 3.62, UV純度 = 99.9, ELS純度 = 96.4 。1H NMR (CDCl3): 1.32 (t, 3H); 4.15 (br s, 1H); 4.25 (br m, 4H); 6.35 (m, 2H); 7.10 (m, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.35 (s, 1H); 8.15 (d, 1H) 。
1ua {4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]-2-フルオロフェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 323.1 (M+); RT = 3.24, UV純度 = 99.9, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.32 (t, 3H); 4.15 (br s, 1H); 4.23 (br m, 4H); 6.50 (m, 2H); 6.78 (br s, 1H); 7.10 (m, 4H); 8.05 (br m, 1H) 。
1va {4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-フルオロフェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 340.6 (M+); RT = 3.37, UV純度 = 96.8, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.32 (t, 3H); 4.10 (br s, 1H); 4.25 (br m, 4H); 6.35 (m, 2H); 6.75 (br s, 1H); 7.10 (m, 3H); 8.07 (br m, 1H) 。
1xa {2-フルオロ-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 356.2 (M+); RT = 3.45, UV純度 = 97.1, ELS純度 = 97.8 。1H NMR (CDCl3): 1.32 (t, 3H); 4.22 (q, 2H); 4.32 (s, 2H); 4.40 (s, 1H); 6.60 (d, 2H); 6.78 (br s, 1H); 7.08 (m, 2H); 7.40 (d, 2H); 8.05 (br m, 1H) 。
1ya {4'-ジメチルアミノ-5-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]ビフェニル-2-イル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 408.0 (M+); RT = 2.49, UV純度 = 97.9, ELS純度 = 99.7 。1H NMR (CDCl3): 1.25 (t, 3H); 3.00 (s, 6H); 4.10 (br m, 1H); 4.17 (q, 2H); 4.28 (br s, 2H); 6.30 (d, 1H); 6.38 (m, 2H); 6.75 (br s, 1H); 6.83 (d, 2H); 7.08 (m, 1H); 7.17 (s, 1H); 7.22 (m, 2H); 7.30 (d, 1H); 8.10 (br m, 1H) 。
1za {4'-ジメチルアミノ-5-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]ビフェニル-2-イル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 458.0 (M+); RT = 3.09, UV純度 = 97.2, ELS純度 = 99.7 。1H NMR (CDCl3): 1.25 (t, 3H); 3.00 (s, 6H); 4.10 (br m, 1H); 4.17 (q, 2H); 4.28 (br s, 2H); 6.38 (m, 2H); 6.62 (d, 2H); 6.75 (br s, 1H); 6.83 (d, 2H); 7.17 (s, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.40 (d, 2H); 8.10 (br m, 1H) 。
1ab {4'-クロロ-5-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]ビフェニル-2-イル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 397.4 (M+); RT = 4.22, UV純度 = 97.3, ELS純度 = 98.7 。1H NMR (CDCl3): 1.25 (t, 3H); 3.90 (br m, 1H); 4.15 (q, 2H); 4.35 (br s, 2H); 6.30 (d, 1H); 6.36 (m, 2H); 6.50 (br s, 1H); 7.05 (m, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.22 (s, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.50 (d, 2H); 8.10 (br m, 1H) 。
1bb {4'-クロロ-5-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]ビフェニル-2-イル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 449.2 (M+); RT = 4.09, UV純度 = 97.7, ELS純度 = 91.9 。1H NMR (CDCl3): 1.27 (t, 3H); 3.95 (br m, 1H); 4.15 (q, 2H); 4.35 (br m, 2H); 6.47 (br s, 1H); 6.62 (d, 2H); 7.15 (s, 1H); 7.28 (d, 2H); 7.35 (d, 1H); 7.40 (d, 2H); 7.48 (d, 2H); 8.10 (br m, 1H) 。
1db N-{4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 303.3 (M+); RT = 2.73, UV純度 = 96.6, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.00 (t, 3H); 1.75 (m, 2H); 2.32 (t, 2H); 4.19 (br s, 1H); 4.25 (s, 2H); 6.55 (d, 2H); 7.05 (br s, sH); 7.10 (d, 2H); 7.30 (d, 2H); 7.50 (d, 2H) 。
1eb N-{4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 337.6 (M+); RT = 3.22, UV純度 = 96.0, ELS純度 = 99.6 。1H NMR (CDCl3): 1.00 (t, 3H); 1.77 (m, 2H); 2.32 (t, 2H); 4.10 (br s, 1H); 4.25 (s, 2H); 6.45 (d, 1H); 6.70 (s, 1H); 7.10 (br s, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.30 (d, 2H); 7.50 (d, 2H) 。
1fb N-{4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 320.9 (M+); RT = 3.08, UV純度 = 96.9, ELS純度 = 99.6 。1H NMR (CDCl3): 1.03 (t, 3H); 1.75 (m, 2H); 2.32 (t, 2H); 4.15 (br s, 1H); 4.22 (s, 2H); 6.32 (m, 1H); 6.40 (m, 1H); 7.10 (m, 2H); 7.30 (d, 2H); 7.55 (d, 2H) 。
1gb N-{4[(4-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 300.6 (M+); RT = 1.89, UV純度 = 99.5, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.05 (t, 3H); 1.78 (m, 2H); 2.22 (s, 3H); 2.38 (t, 2H); 4.00 (br, 1H); 4.20 (s, 2H); 6.55 (m, 2H); 6.90 (br m, 3H); 7.18 (m, 2H); 7.80 (d, 1H) 。
1hb N-{4[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 300.5 (M+); RT = 2.79, UV純度 = 99.5, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.05 (t, 3H); 1.78 (m, 2H); 2.22 (s, 3H); 2.38 (t, 2H); 4.15 (br, 1H); 4.23 (s, 2H); 6.28 (m, 1H); 6.40 (m, 2H); 6.95 (br s, 1H); 7.10 (m, 1H); 7.18 (m, 2H); 7.80 (d, 1H) 。
1ib N-{4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 317.2 (M+); RT = 2.72, UV純度 = 99.4, ELS純度 = 94.8 。1H NMR (CDCl3): 1.05 (t, 3H); 1.78 (m, 2H); 2.25 (s, 3H); 2.40 (t, 2H); 4.00 (br, 1H); 4.23 (s, 2H); 6.55 (d, 2H); 6.90 (br s, 1H); 7.10 (d, 2H); 7.18 (d, 2H); 7.78 (d, 1H) 。
1jb N-{4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 351.6 (M+); RT = 3.28, UV純度 = 98.4, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.00 (t, 3H); 1.75 (m, 2H); 2.23 (s, 3H); 2.38 (t, 2H); 4.00 (br, 1H); 4.20 (s, 2H); 6.45 (d, 1H); 6.70 (s, 1H); 6.95 (br s, 1H); 7.15 (m, 3H); 7.80 (d, 1H) 。
1kb N-{4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 334.7 (M+); RT = 3.06, UV純度 = 99.7, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.05 (t, 3H); 1.78 (m, 2H); 2.25 (s, 3H); 2.40 (t, 2H); 4.00 (br, 1H); 4.22 (s, 2H); 6.30 (m, 1H); 6.40 (m, 1H); 6.90 (br s, 1H); 7.10 (m, 1H); 7.15 (m, 2H); 7.80 (d, 1H) 。
1lb N-{2-クロロ-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 370.9 (M+); RT = 3.37, UV純度 = 99.4, ELS純度 = 99.2 。1H NMR (CDCl3): 1.05 (t, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.40 (t, 2H); 4.32 (s, 2H); 4.45 (br, 1H); 6.60 (d, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.40 (d, 2H); 7.60 (br s, 1H); 8.40 (d, 1H) 。
1mb N-{2-クロロ-4-[(4-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 320.9 (M+); RT = 2.66, UV純度 = 94.8, ELS純度 = 99.2 。1H NMR (CDCl3): 1.05 (t, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.40 (t, 2H); 4.10 (br, 1H); 4.22 (s, 2H); 6.55 (m, 2H); 6.85 (m, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.60 (br s, 1H); 8.45 (d, 1H) 。
1nb N-{2-クロロ-4-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 321.0 (M+); RT = 3.03, UV純度 = 99.01, ELS純度 = 99.8 。1H NMR (CDCl3): 1.05 (t, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.43 (t, 2H); 4.15 (br 1H); 4.28 (s, 2H); 6.28 (m, 1H); 6.40 (br m, 2H); 7.08 (m, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.55 (br s, 1H); 8.48 (d, 1H) 。
1ob N-{2-クロロ-4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 337.8 (M+); RT = 3.11, UV純度 = 99.4, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.05 (t, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.40 (t, 2H); 4.10 (br, 1H); 4.30 (s, 2H); 6.50 (d, 2H); 7.10 (d, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.60 (br s, 1H); 8.40 (d, 1H) 。
1pb N-{2-クロロ-4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 371.9 (M+); RT = 3.45, UV純度 = 93.5, ELS純度 = 95.7 。1H NMR (CDCl3): 1.05 (t, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.40 (t, 2H); 4.12 (br, 1H); 4.23 (s, 2H); 6.40 (m, 1H); 6.65 (s, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.60 (br s, 1H); 8.38 (d, 1H) 。
1qb N-{2-クロロ-4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 355.24 (M+); RT = 3.34, UV純度 = 98.1, ELS純度 = 99.5 。1H NMR (CDCl3): 1.05 (t, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.42 (t, 2H); 4.25 (s, 2H); 4.35 (br, 1H); 6.35 (br m, 2H); 7.10 (m, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.60 (br s, 1H); 8.35 (d, 1H) 。
1rb N-{2-フルオロ-4-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 305.0 (M+); RT = 2.97, UV純度 = 99.4, ELS純度 = 99.6 。1H NMR (CDCl3): 1.00 (t, 3H); 1.75 (m, 2H); 2.40 (t, 2H); 4.15 (br, 1H); 4.30 (s, 2H); 6.27 (d, 1H); 6.40 (br m, 2H); 7.10 (br m, 3H); 7.30 (br s, 1H); 8.30 (m, 1H) 。
1sb N-{4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]-2-フルオロフェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 320.0 (M+); RT = 2.94, UV純度 = 99.4, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.00 (t, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.40 (t, 2H); 4.15 (br, 1H); 4.30 (s, 2H); 6.50 (d, 2H); 7.10 (br m, 4H); 7.30 (br s, 1H); 8.30 (m, 1H) 。
1tb N-{2-フルオロ-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 354.0 (M+); RT = 3.20, UV純度 = 99.6, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.00 (t, 3H); 1.78 (m, 2H); 2.40 (t, 2H); 4.15 (br, 1H); 4.35 (s, 2H); 6.60 (d, 2H); 7.10 (m, 2H); 7.30 (br s, 1H); 7.40 (d, 2H); 8.30 (m, 1H) 。
1ub N-{4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]-2-フルオロフェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 355.0 (M+); RT = 3.29, UV純度 = 99.7, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.00 (t, 3H); 1.78 (m, 2H); 2.40 (t, 2H); 4.20 (br, 1H); 4.28 (s, 2H); 6.42 (d, 1H); 6.65 (s, 1H); 7.05 (m, 2H); 7.18 (d, 1H); 7.30 (br s, 1H); 8.30 (m, 1H) 。
1vb N-{4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-フルオロフェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 339.0 (M+); RT = 3.14, UV純度 = 99.4, ELS純度 = 97.9 。1H NMR (CDCl3): 1.00 (t, 3H); 1.75 (m, 2H); 2.40 (t, 2H); 4.00 (br, 1H); 4.25 (s, 2H); 6.30 (br m, 2H); 7.05 (br m, 3H); 7.30 (br s, 1H); 8.30 (m, 1H) 。
【０３２３】
＜生体外（In vitro）および生体内（in vivo）試験＞
本発明の化合物の試験を行い、以下の1つ以上のモデルにおいて効果が示された。
【０３２４】
＜KCNQ2チャネルを通る相対流量＞
ここでは本発明化合物を評価するためのKCNQ2スクリーニングプロトコールを例示する。上記アッセイ（assay）はKCNQ2チャネルを通る相対流量を測定し、hERGカリウムチャネルのための「Tang et al. (Tang, W. et. al., J. Biomol. Screen. 2001, 6, 325-331)」に記載されている方法に以下に記載のように改良を加えて実施される。
【０３２５】
電位依存性KCNQ2チャネルを安定発現するCHO細胞をプレートに適当な数播き、実験を行う日に一層のコンフルエントな層を得た。細胞は実験を行う前日に播種し、1 μCi/ml の[86Rb] で一晩ロード（loaded）した。実験当日に細胞をHBSS含有緩衝液で洗浄した。細胞を薬剤と共に30分間プレインキュベートし（preincubated）、薬剤を引き続き30分間存在させた中で、最大下濃度（submaximal concentration）の15 mM KCl によって86Rb+流出を刺激した。適当な時間のインキュベート後、上清を除去して、液体シンチレーションカウンター（Tricarb）で計測した。細胞を2 mM NaOH で溶解し、86Rb+量を計測した。相対的流量を計算した((CPMsuper/(CPMsuper+ CPMcell))Cmpd/ (CPMsuper/(CPMsuper+ CPMcell))15mM KCl)*100-100 。
【０３２６】
本発明の化合物は20000nM より小さいEC50を有し、ほとんどの場合で2000nM より小さいおよび多くの場合で200nM より小さいEC50を有する。従って、本発明の化合物はKCNQ ファミリーカリウムチャネルと関連する疾患の治療において有用であると考えられる。
【０３２７】
＜電気生理学的パッチクランプ記録＞
電位依存性KCNQ2電流を、全細胞パッチクランプ法において従来用いられるパッチクランプ記録技術を用いることによって、哺乳類CHO細胞から記録した（Hamill OP et.al. Pflugers Arch 1981; 391: 85-100）。電位依存性KCNQ2チャネルを安定発現するCHO細胞を、CO2インキュベーター中、通常の細胞培養条件下で培養し、播種から1-7日後に電気生理学的な記録に使用した。KCNQ2カリウムチャネルは、電圧を- 100 mVから- 40 mVまでの膜の保持電位から5〜20 mVずつ増加させることで（またはランププロトコールを用いて）+ 80 mV まで上げることにより活性化させた（Tatulian L et al. J Neuroscience 2001; 21 (15): 5535-5545）。化合物により誘導される電気生理学的効果について、電位依存性KCNQ2電流の種々のパラメーターにより評価を行った。特に電流に対する活性化閾値および最大の誘導電流における効果について研究を行った。
【０３２８】
本発明のいくつかの化合物についてこの試験における試験を行った。活性化閾値の左方移動または最大誘導カリウム電流の増加は、神経ネットワークにおえる活性を減少させ、従って、上記化合物はてんかんのような増加した神経活性を伴う疾患に有用であると期待される。
【０３２９】
＜最大電気ショック＞
緊張性の後肢伸張（tonic hind-limb extension）により特徴づけられる痙攣を誘導するために、角膜電極および0.4秒間の26 mAの方形波電流処理を用いて、雄マウスの群で試験を実施した(Wlaz et al. Epilepsy Research 1998, 30, 219-229)。
【０３３０】
＜ピロカルピン誘導性発作＞
ピロカルピン誘導性発作を、雄マウスの群への250 mg/kgピロカルピンの腹腔内注射により誘導させて、30分以内の姿勢保持の喪失（loss of posture）を生じる発作活性を観察した（Starr et al. Pharmacology Biochemistry and Behavior 1993, 45, 321-325）。
【０３３１】
＜電気的発作−閾値試験＞
上下変動法（up-and-down method）（Kimball et a., Radiation Research 1957, 1-12）の改法を、雄マウス群において、角膜電気ショックに応答する緊張性の後肢伸張（tonic hind-limb extension）を誘導する閾値中央値を測定するために使用した。14 mA（0.4 s, 50 Hz）の電気ショックを受けたそれぞれの群の最初のマウスの発作活性を観察した。発作が観察された場合は、次のマウスに対する電流を1mA ずつ減少させ、発作が観察されなかった場合は、電流を1mA ずつ増加させた。この工程を処置群における全ての15マウスに繰り返した。
【０３３２】
＜化学的発作−閾値試験＞
間代性痙攣を誘導するために必要なペンチレンテトラゾール（pentylenetetrazole）の閾値用量を、ペンチレンテトラゾール（0.5 mL/分で5mg/mL）の雄マウス群の外側尾（lateral tail）静脈への持続注入により測定した（Nutt et al. J Pharmacy and Pharmacology 1986, 38, 697-698）。
【０３３３】
＜扁桃核キンドリング（Amygdala kindling）＞
ラットの外側扁桃体に三極電極の植え込みのための外科処置を行った。外科処置後、ラット群が各用量の試験化合物または薬剤の賦形剤のどちらか一方を受ける前に、動物を正常な状態に戻した。上記動物を、閾値の+ 25 mAでの放電後、3-5週の間連日初期と同じ電流で刺激し、そのたびごとに発作重症度、発作継続時間、および放電後の電気の継続時間を観察した（Racine. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology  1972, 32, 281-294）。
【０３３４】
＜副作用＞
中枢神経系の副作用を、マウスがロータロッド装置に留まる時間を測定することにより（Capacio et al. Drug and Chemical Toxicology 1992, 15, 177-201）；または、試験ケージ中を横切る赤外線の数の計測によって自発運動を測定すること（Watson et al. Neuropharmacology 1997, 36, 1369-1375）により測定した。化合物の動物中核体温における体温降下作用を、直腸プローブまたは温度を測定できるインプラントの遠隔送信機により測定した（Keeney et al. Physiology and  Behaviour 2001, 74, 177-184）。
【０３３５】
＜薬物動態＞
上記化合物の薬物動態特性を、Spraque Dawleyラットへの静脈注射（i.v.）および経口（p.o.）投与およびその後20時間にわたって採取した血液サンプルによって決定した。血漿濃度をLC/MS/MSで測定した。
【国際調査報告】
2006520333.tif 000019
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2006520333.tif 000021
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