(57)【要約】本発明は、一般式(I)に対応する新規な二芳香族化合物、ならびにまた、それらを調製するための方法、およびヒトの医学もしくは獣医学(皮膚科、ならびにまた心臓血管疾患、免疫疾患、および/または脂質代謝に関連する疾患の分野)における使用のために意図される薬剤組成物中、また一方では化粧用組成物中でのそれらの使用に関する。
2006506446.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式(I):
【化１】
2006506446.tif 000011
に対応することを特徴とする化合物であって、
(式中、
Rはハロゲン原子または水素原子を表し、
R1は次の式:
【化２】
2006506446.tif 000012
c)-(CH2)m-(CO)n-(X)p-(CH2)q-R5、
d)-(CH2)m-(NF16)n-(C(O,NR17))p-R5、
e)9-フルオレニルメチルカルバメート(FMOC)、t-ブチルカルバメート(BOC)、ベンジル、またはトリフルオロアセチルなどのアミン保護基でN保護化されたα-アミノ酸から選択される基を表し;
R5、R6、R16、R17、X、m、n、p、およびqは以下に示す意味を有し、
R2は次の式:
【化３】
2006506446.tif 000013
から選択される基を表し;
R8、R9、V、W、およびYは以下に示す意味を有し、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、1から12個までの炭素原子を含むアルキル基、ヒドロキシル基、1から7個までの炭素原子を含むアルコキシ基、ポリエーテル基、ニトロ基、または、1から12個までの炭素原子を含む1種または複数のアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、もしくは複素環基で場合により置換されてもよいアミノ基を表し;
R4は、1から12個までの炭素原子を含むアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、複素環基、または9-フルオレニルメチル基を表し;
R5は、水素原子、1から12個までの炭素原子を含むアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、複素環基、または(CO)s(Z)tR7基を表し;
Z、R7、s、およびtは以下に示す意味を有し、
R6は、水素原子、または1から12個までの炭素原子を含むアルキル基を表し;
m、n、p、q、s、およびtは、0、1、または2の値を取り得;
xは酸素原子または硫黄原子またはNR7を表し;
R7は以下に示す意味を有し、
Vは酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を表し;
Wは窒素原子または基C-R11を表し;
R11は以下に示す意味を有し、
Yは窒素原子または炭素原子を表し;
Zは酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を表し;
R7は、水素原子、1から12個までの炭素原子を含むアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、または複素環基を表し;
R8は、水素原子、1から12個までの炭素原子を含むアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、または複素環基を表し;
R9は、
基O-(CH2)v-R10
ヒドロキシル基、1から7個までの炭素原子を含むアルコキシ基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、複素環基、または
基
【化４】
2006506446.tif 000014
を表し；
R10、R'、およびR"は以下に示す意味を有し、
R'は、水素原子、1から12個までの炭素原子を含むアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、複素環基、またはヒドロキシル基を表し;
R"は、水素原子、1から12個までの炭素原子を含むアルキル基、アリール基、1個もしくは複数のハロゲンで場合により置換されてもよいアラルキル基、ヘテロアリール基、複素環基、または基(CH2)v-R10を表し;
R10およびvは以下に示す意味を有し、
R10は、アリール、アラルキル、またはヘテロアリール基;複素環基、基NH-CO-R11、基NH-CO-O-R11、基N-R11R12、または基CH-R11R12を表し;
vは1、2、または3の値を取り得;
R11は、水素原子、1から12個までの炭素原子を含むアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、または複素環基を表し;
R12は、水素原子、または1から3個までの炭素原子を含むアルキル基を表し;
Aは以下の構造:
-(CH2)2-(N-R13)y-(CO)x-(D)w-
-(CH2)2-(N-R13)y-(CS)x-(D)w-
を有する結合を表し;
D、w、x、y、z、およびR13は以下に示す意味を有し、
Dは、酸素原子、硫黄原子、基-NR14またはCH2基を表し;
R14は以下に示す意味を有し、
x、y、およびzは、同一であっても異なっていてもよく、0または1の値を取り得;
wは、Dが酸素である場合にwが0または1に等しいという条件で、0から6までの値を取り得;および
R13およびR14は、水素原子、または1から12個までの炭素原子を含むアルキル基を表し;
R15は、水素原子、または1から7個までの炭素原子を含むアルキル基を表す)
化合物、
ならびに、該式(I)の化合物の純粋なまたはすべての割合の混合物として光学異性体および幾何異性体、ならびにそれらの塩であって、
ただし、下記の式(II)
【化５】
2006506446.tif 000015
(式中、
R3=OMeかつR'3=R"3=H、
R3=OMe、R'3=OMeかつR"=Hならびに
R3=HかつR'3=R"3=OMeである)
の誘導体は除外し、
下記の式(III)
【化６】
2006506446.tif 000016
(式中、
z=1およびx=0、ならびに
z=0およびx=1である)
の誘導体は除外し、
ならびに、下記の式(IV)
【化７】
2006506446.tif 000017
(式中、
p=1であり、Xは酸素原子を表し、R5はベンジル基を表し、かつR4は2-ベンズイミダゾールまたは4-ピリジン基を表す;
p=1であり、Xは酸素原子を表し、R5はエチル基を表し、かつR4は2-ピリジン、3-ピリジン、4-ピリジン、またはメチル基を表す;
p=1であり、Xは酸素原子を表し、R4はプロピル基を表し、かつR5はエチル、CH2-イソプロピル、CH2-tert-ブチル、シクロペンチル、4-メトキシフェニル、またはベンジル基を表す;
p=1であり、XはNH基を表し、R4はプロピル基を表し、かつR5は水素原子またはベンジル基を表す;
p=1であり、XはNH基を表し、かつR4およびR5はシクロヘキシル基を表す、
p=0であり、R4はエチル基を表し、かつR5は4-メトキシフェニル基を表す)
の誘導体は除外する
化合物。
【請求項２】
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩、亜鉛塩、または有機アミンの塩の形態であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
1から3個までの炭素原子を含むアルキル基が、メチル基、エチル基、およびプロピル基から選択されることを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
1から12個までの炭素原子を含むアルキル基が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、tert-ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、またはシクロヘキシル基から選択されることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
1から7個までの炭素原子を含むアルキル基が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、tert-ブチル基、ヘキシル基、またはヘプチル基から選択されることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ポリエーテル基が、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、またはメトキシエトキシメトキシ基などの、少なくとも1つの酸素原子が割り込まれた1から6個までの炭素原子を含むポリエーテル基から選択されることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ハロゲン原子が、フッ素原子、塩素原子、または臭素原子からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
1から7個までの炭素原子を含むアルコキシ基が、1から12個までの炭素原子を含むアルキル基で場合により置換されてもよい、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、tert-ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、ベンジルオキシ基、またはフェノキシ基からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
アリール基が、ハロゲン原子、CF3基、1から12個までの炭素原子を含むアルキル基、1から7個までの炭素原子を含むアルコキシ基、アラルコキシ基もしくはアリールオキシ基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、アリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチル基もしくはベンゾイル基で場合により保護されてもよいヒドロキシル基、あるいは、アセチル基もしくはベンゾイル基で場合により保護されてもよいか、または1から12個までの炭素原子を含む少なくとも1つのアルキルで場合により置換されてもよいアミノ官能基で、モノ置換またはジ置換されてもよい、フェニル基、ビフェニル基、シンナミル基、あるいはナフチル基から選択されることを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
アラルキル基が、ハロゲン原子、CF3基、1から12個までの炭素原子を含むアルキル基、1から7個までの炭素原子を含むアルコキシ基、アラルコキシ基もしくはアリールオキシ基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、アリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチル基もしくはベンゾイル基で場合により保護されてもよいヒドロキシル基、あるいは、アセチル基もしくはベンゾイル基で場合により保護されてもよいか、または1から12個までの炭素原子を含む少なくとも1つのアルキルで場合により置換されてもよい、アミノ官能基でモノ置換またはジ置換されてもよい、ベンジル基、フェネチル基、あるいは2-ナフチルメチル基から選択されることを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ヘテロアリール基が、少なくとも1つのハロゲン、1から12個までの炭素原子を含むアルキル基、1から7個までの炭素原子を含むアルコキシ基、アラルコキシ基もしくはアリールオキシ基、アリール基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、アリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチル基もしくはベンゾイル基で場合により保護されてもよいヒドロキシル基、あるいは、アセチル基もしくはベンゾイル基で場合により保護されてもよいか、または1から12個までの炭素原子を含む少なくとも1つのアルキルで場合により置換されてもよいアミノ官能基で、場合により置換されてもよい、ピリジル基、フリル基、チエニル基、イソキサゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、またはベンゾフラン基のような、1つまたは複数のヘテロ原子が割り込まれたアリール基から選択されることを特徴とする、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
複素環基が、少なくとも1つの、1から12個までの炭素原子を含むアルキル基、1から7個までの炭素原子を含むアルコキシ基、アラルコキシ基もしくはアリールオキシ基、アリール基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、アリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチル基もしくはベンゾイル基で場合により保護されてもよいヒドロキシル基、あるいは、アセチル基もしくはベンゾイル基で場合により保護されてもよいか、または1から12個までの炭素原子を含む少なくとも1つのアルキルで場合により置換されてもよいアミノ官能基で、場合により置換されてもよい、モルホリノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、2-オキソ-1-ピペリジル、および2-オキソ-1-ピロリジニル基からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の特徴:
RおよびR3は、互いに独立して、水素原子またはフッ素原子を表す、
R15は、水素原子またはメチル基を表す、
R1は式(a)の基を表す(式中、R5は、好ましくはベンゾイル基、アルキルエーテル基、もしくはs=1かつt=0である基(CO)S(Z)tR7であり、R7はアリール基であり、またはR1は、mおよびp=0もしくはnおよびp=0である式(c)の基を表す);
R2は式(a)の基を表す(式中、R8は、好ましくはアルキル基または式(b)の基であり、R9は、好ましくはヒドロキシル基または基NR'R"である);
Aは、w=0または1かつx=0または1である、構造-CH2-N(R13)-CO-またはN(R13)-(CO)x(D)wの結合を表す;
R4は、アルキル基またはアリール基を表す、
の少なくとも1つを有することを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の特徴:
RおよびR3は、互いに独立して、水素原子またはフッ素原子を表す、
R15は、水素原子またはメチル基を表す、
R1は式(a)の基を表す(式中、R5は、s=1かつt=0である基(CO)S(Z)tR7であり、R7はアリール基である);
R2は式(b)の基を表す(式中、R9はヒドロキシル基である);
Aは、y=1、w=1かつx=1である、構造-CH2-N(R13)-CO-またはN(R13)y-(CO)x(D)wの結合を表し、Dは基-NR14を表し、およびR14は水素原子を表す;
R4は、ナフチル基を表す、
の少なくとも1つを有することを特徴とする、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項1に記載の化合物であって、
1  -  エチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネート
2  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
3  -  (S)-1-{4'-[2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチル尿素
4  -  エチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-{3'-[3-(4-ジメチルアミノフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロピオネート
5  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-{3'-[3-(4-ジメチルアミノフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロピオン酸
6  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
7  -  イソブチル(S)-{4'-[2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イル}メチルカルバメート
8  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-ペンチルプロピオンアミド
9  -  (S)-1-{4'-[2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチル尿素
10  -  (S)-N-(2-アセチルアミノエチル)-2-(2ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオンアミド
11  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-N-ベンジル-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオンアミド
12  -  (S)-1-{2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオニル}ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル
13  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-N,N-ジベンジル-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオンアミド
14  -  (S)-1-{4'-[2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチル尿素
15  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-(3-メチルブチル)-プロピオンアミド
16  -  (S)-1-{4'-[2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチル尿素
17  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-ヘキシルプロピオンアミド
18  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-ピリジン-2-イルメチルプロピオンアミド
19  -  (S)-1-{4'-[2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチル尿素
20  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-N-ベンジル-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-メチルプロピオンアミド
21  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-フェネチルプロピオンアミド
22  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]プロピオンアミド
23  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-N-(2,5-ジフルオロベンジル)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオンアミド
24  -  tert-ブチル(S)-4-{2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオニル}ピペラジン-1-カルボキシレート
25  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-N-ブチル-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオンアミド
26  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-N-(2-ジメチルアミノエチル)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオンアミド
27  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-メチル-Nフェネチルプロピオンアミド
28  -  エチル(S)-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)プロピオネート
29  -  (S)-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)プロピオン酸
30  -  (S)-N-{4'-[2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチルベンズアミド
31  -  (S)-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-(1-メチル-3-オキソ-3-フェニルプロペニルアミノ)プロピオン酸
32  -  エチル(S)-2-(2-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]-ビフェニル-4-イル]-1-エトキシカルボニルエチルアミノ)ベンゾエート
33  -  (S)-2-(2-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-1-エトキシカルボニルエチルアミノ)安息香酸
34  -  (S)-2-(2-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-1-カルボキシエチルアミノ)安息香酸
35  -  メチル(R)-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)プロピオネート
36  -  (R)-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)プロピオン酸
37  -  3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸
38  -  3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-(1-メチル-3-オキソ-3-フェニルプロペニルアミノ)プロピオン酸
39  -  ブチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネート
40  -  ヘキシル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネート
41  -  ベンジル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネート
42  -  フェネチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネート
43  -  2-エチルヘキシル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネート
44  -  2-モルホリン-4-イルエチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネート
45  -  3-メトキシベンジル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネート
46  -  2-ナフチルメチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネート
47  -  2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネート
48  -  (S,S)-2-(2-アミノ-4-メチルスルファニルブチリルアミノ)-3-[3'-(メチルノナノイルアミノ)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
49  -  (S)-2-ブチリルアミノ-3-[3'-(メチルノナノイルアミノ)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
50  -  (S)-3-[3'-(メチルノナノイルアミノ)ビフェニル-4-イル]-2-(3-フェニルプロピオニルアミノ)プロピオン酸
51  -  (S)-3-[3'-(メチルノナノイルアミノ)ビフェニル-4-イル]-2-(4-オキソペンタノイルアミノ)プロピオン酸
52  -  (S)-2-(3-メトキシベンゾイルアミノ)-3-[3'-(メチルノナノイルアミノ)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
53  -  (S)-2-(4-メトキシベンゾイルアミノ)-3-[3'-(メチルノナノイルアミノ)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
54  -  メチル(S)-N-{1-カルボキシ-2-[3'-(メチルノナノイルアミノ)ビフェニル-4-イル)エチル}イソフタラメート
55  -  (S)-2-(3-ベンゾイルベンゾイルアミノ)-3-[3'-(メチルノナノイルアミノ)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
56  -  (S)-3-[3'-メチルノナノイルアミノ)ビフェニル-4-イル]-2-(2-ピペリド-4-イルアセチルアミノ)プロピオン酸
57  -  (S,S)-2-(2-アミノ-3-フェニルプロピオニルアミノ)-3-[3'-(メチルノナノイルアミノ)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
58  -  (S)-2-(2-メトキシベンゾイルアミノ)-3-[3'-(メチルノナノイルアミノ)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
59  -  (S)-2-ベンジルアミノ-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
60  -  (S)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-2-(2-メトキシベンジルアミノ)プロピオン酸
61  -  メチル(S)-4-({1-カルボキシ-2-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]エチルアミノ}メチルベンゾエート
62  -  (S)-2-(4-ジメチルアミノベンジルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
63  -  (S)-2-(3,4-ジメトキシベンジルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
64  -  (S)-2-(4-ブトキシベンジルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
65  -  (S)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-2-(3-フェニルアリルアミノ)プロピオン酸
66  -  (S)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-2-[(1-ナフチルメチル)アミノ]プロピオン酸
67  -  (S)-2-(4-tert-ブチルベンジルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
68  -  (S)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-2-[(2-ナフチルメチル)アミノ]プロピオン酸
69  -  (S)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-2-(3-フェノキシベンジルアミノ)プロピオン酸
70  -  (S)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-2-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]プロピオン酸
71  -  (S)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-2-ペンチルアミノプロピオン酸
72  -  (S)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-2-フェネチルアミノプロピオン酸
73  -  (S)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-2-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル)アミノ]プロピオン酸
74  -  (S)-2-(2-エチルブチルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
75  -  (S)-2-(シクロヘキシルメチルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
76  -  (S)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-2-[(3-メチルチオフェン-2-イルメチル)アミノ]プロピオン酸
77  -  (S)-2-[(ベンゾフラン-2-イルメチル)アミノ]-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
78  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-{3'-[(4-ジメチルアミノベンゾイル)メチルアミノ]ビフェニル-4-イル}プロピオン酸
79  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-{3'-[メチル(ナフタレン-2-カルボニル)アミノ]ビフェニル-4-イル}プロピオン酸
80  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(メチルオクタノイルアミノ)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
81  -  エチル4-(3-{1-カルボキシ-2-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]エチル}ウレイド)ベンゾエート
82  -  (S)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-2-(3-フェニルウレイド)プロピオン酸
83  -  (S)-2-ブチリルアミノ-3-{3'-[メチル-(2-ナフタレン-2-イルアセチル)アミノ]ビフェニル-4-イル}プロピオン酸
84  -  (S)-2-ブチリルアミノ-3-{3'-[メチル(ナフタレン-2-カルボニル)アミノ]ビフェニル-4-イル}プロピオン酸
85  -  (S)-2-ブチリルアミノ-3-[3'-(ヘキサノイルメチルアミノ)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
86  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ベンジル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
87  -  エチル(S)-4-(3-{4'-[2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-2-カルボキシエチル]ビフェニル-3-イル}-3-メチルウレイド)ベンゾエート
88  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(1-メチル-3フェネチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
89  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
90  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-{3'-[3-(4ブトキシフェニル)-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル}プロピオン酸
91  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-{3'-[3-(4-ジメチルアミノフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロピオン酸
92  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(1-メチル-3-ナフタレン-1-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
93  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ビフェニル-4-イル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
94  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-{3'-[1-メチル-3-(4-フェノキシフェニル)ウレイド]ビフェニル-4-イル}プロピオン酸
95  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-{3'-[3-(4-ヘプチルオキシフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロピオン酸
96  -  (S)-2-ベンゾイルアミノ-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
97  -  (S)-3-{3'-[3-(4-ブチルフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}-2-ブチリルアミノプロピオン酸
98  -  (S)-3-{3'-[3-(4-ブチルフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}-2-(3-フェニルプロピオニルアミノ)プロピオン酸
99  -  (S)-2-ベンゾイルアミノ-3-{3'-[3-(4-ブチルフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロピオン酸
100  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-{3'-[メチルオクタノイルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}プロピオン酸
101  -  (R)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-{3'-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}プロピオン酸
102  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-{4'-フルオロ-3'-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}プロピオン酸
103  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-{2'-フルオロ-5'-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}プロピオン酸
104  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-(3'-{[(3-ヒドラジノカルボニルプロピオニル)メチルアミノ]メチル}ビフェニル-4-イル}プロピオン酸
105  -  2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-(3'-{[メチル-(5-オキソヘキサノイル)アミノ]メチル}ビフェニル-4-イル}プロピオン酸
106  -  (S)-2-[(2-ベンゾイルフェニル)メチルアミノ]-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
107  -  (S)-2-[(2-ベンゾイルフェニル)メチルアミノ)-3-[3'-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
108  -  (S)-2-エチルアミノ-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
109  -  2-エチルアミノ-3-[3'-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
110  -  3-[3'-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]-2-フェニルアミノプロピオン酸
111  -  メチル(S)-2-{1-カルボキシ-2-[3'-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]エチルアミノ}ベンゾエート
112  -  (S)-2-{1-カルボキシ-2-[3'-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]エチルアミノ}安息香酸
113  -  2-{1-カルボキシ-2-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]エチルアミノ}安息香酸
114  -  メチル2-{1-カルボキシ-2-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]エチルアミノ}ベンゾエート
115  -  3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-2-(2-メトキシフェニルアミノ)プロピオン酸
116  -  (S)-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-3-[3'-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
117  -  (S)-1-{4'-[2-エチルアミノ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-1-メチル-3-ナフタレン-2-イル尿素
118  -  (S)-1-{4'-[2-エチルアミノ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピルlビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチル尿素
119  -  2-(エチルメチルアミノ-3-[3'-(3-ヘキシル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
120  -  2-(S)-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
121  -  2-(S)-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルチオウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
122  -  2-(S)-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘキシル-1-メチルチオウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
123  -  2-(S)-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-ヒドロキシプロピオンアミド
124  -  2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3-フルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
125  -  (S)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-2-プロピルアミノプロピオン酸
126  -  2-(S)-(シクロプロピルメチルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
127  -  2-(S)-(シクロプロピルメチルアミノ)-3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
128  -  2-(S)-(シクロプロピルメチルアミノ)-3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
129  -  2-(S)-(シクロプロピルメチルアミノ)-3-[3'-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
130  -  2-(S)-(シクロプロピルメチルアミノ)-3-[3'-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
131  -  2-(S)-ベンジルアミノ-3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
132  -  1-[4'-(2-エチルアミノ-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル)ビフェニル-3-イル]-1-メチル-3-ペンチル尿素
133  -  1-{4'-[2-エチルアミノ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-1-メチル-3-ペンチル尿素
からなる群より単独でまたは混合物として選択されることを特徴とする、化合物。
【請求項１６】
生理学的に許容可能な支持剤中に、請求項1から15までのいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物を含むことを特徴とする、化粧品組成物。
【請求項１７】
請求項1から15までのいずれか一項に記載の化合物の濃度が、組成物の全体重量に対して0.001重量%から3重量%までの間であることを特徴とする、請求項16に記載の組成物。
【請求項１８】
身体または毛髪の衛生状態のための、請求項16および17のいずれかに記載の組成物の化粧品としての使用。
【請求項１９】
医薬品としての、請求項1から15までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
皮脂の代謝を調節および/または回復することが意図される化合物の製造における、請求項1から15までのいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
請求項1から15までのいずれか一項に記載の化合物の使用であって、
分化および増殖に関連する角質化障害に付随する皮膚科学的病訴、特に、一般的なざ瘡、コメド型ざ瘡、多型性ざ瘡、酒さ、結節性嚢腫性ざ瘡、集簇性ざ瘡、老人性ざ瘡、および日光性、薬物関連、もしくは職業的ざ瘡などの二次的ざ瘡、
魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエー病、掌蹠角皮症、白斑症、および白斑症様状態、および皮膚または粘膜(口腔)苔癬、
細胞増殖障害を伴うかまたは伴わない、炎症性免疫アレルギー要素を有する皮膚科学的病訴、および特に、皮膚、粘膜、または爪の乾癬、乾癬性リウマチ、皮膚アトピー、例えば、湿疹、呼吸アトピー、または歯肉肥大、
ウイルス起源であるかまたはそうでないかに関わらない、良性または悪性の、皮膚性または上皮性の増殖、特に、一般的ないぼ、扁平いぼ、ゆうぜい状表皮発育異常症、口腔もしくは葉状乳頭腫症、Tリンパ腫、
紫外光によって誘導され得る増殖、特に、基底細胞および棘細胞の上皮腫、
前癌性皮膚病変、特に、角化棘細胞腫、
免疫皮膚病、特に、紅斑性狼瘡、
水疱性免疫疾患、
コラーゲン疾患、特に、強皮症
免疫学的要素を有する、皮膚科学的または全身性の病訴、
UV放射に対する露出に起因する皮膚障害、光誘導性もしくは経時的な皮膚の加齢、光線性角化症および色素沈着、または経時的なもしくは光誘導性の加齢に付随する任意の病理、特に、乾燥症、
皮脂性機能障害、特に、ざ瘡の過剰脂漏症、単純脂漏症、または脂漏性皮膚炎、
瘢痕化障害または皮膚萎縮線条、
色素沈着障害、例えば、色素過剰症、黒皮症、色素脱失、または白斑、
脂質代謝病訴、例えば、肥満、高脂質血症、インスリン非依存性糖尿病またはX症候群、
炎症性病訴、例えば、関節炎、
癌性または前癌性状態、
種々の起源の脱毛症、特に、化学療法または照射によって引き起こされる脱毛症、
免疫系障害、例えば、ぜん息、I型糖尿病、多発性硬化症、または免疫系の他の選択的機能不全、あるいは、
心臓血管系の病訴、例えば、動脈硬化症または高血圧
を治療することが意図される組成物の製造における、使用。
【請求項２２】
生理学的に許容可能な支持剤中に、請求項1から15までのいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物を含むことを特徴とする、薬剤組成物。
【請求項２３】
請求項1から15までのいずれか一項に記載の化合物の濃度が、組成物の全体重量に対して0.001重量%から10重量%までの間であることを特徴とする、請求項22に記載の組成物。
【請求項２４】
請求項1から15までのいずれか一項に記載の化合物の濃度が、組成物の全体重量に対して0.01重量%から1重量%までの間であることを特徴とする、請求項22に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規かつ有用な工業製品としての、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター型のサブタイプγ(PPAR-γ)のレセプターのモジュレーターである新規なクラスの二芳香族化合物に関する。本発明はまた、それらを調製するためのプロセス、および、ヒト医学もしくは獣医学における使用のために意図される薬剤組成物、または代替的には化粧品組成物中におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
PPAR型のレセプターの活性は多くの研究の対象であった。手引き書としては、「Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Karatinocytes」という表題の刊行物、Michel Rivierら、J.Invest.Dermatol 111、1998、1116-1121頁の言及がなされ得る。この文献においては、PPAR型のレセプターに関連する多数の参考文献目録が列挙されている。手引き書としては、「The PPARs:From orphan receptors to Drug Discovery」という表題の報告、Timothy M.Willson、Peter J.Brown、Daniel D.Sternbach、およびBrad R.Henke、J.Med.Chem.、2000、第43巻、527-550頁の言及もまたなされ得る。
【０００３】
PPARレセプターは、レチノイドXレセプター(RXRとして知られる)とのヘテロダイマーの形態で、ペルオキシソーム増殖因子応答エレメント(PPRE)として知られているDNA配列のエレメントに結合することによって転写を活性化する。
【０００４】
ヒトPPARの3種のサブタイプ、PPARα、PPARγ、およびPPARδ(またはNUC1)が同定されかつ記載されている。
【０００５】
PPARαは、主として肝臓において発現されるが、PPARδは遍在性である。
【０００６】
PPARγは、3種のサブタイプの中で最も広範に研究されている。すべての参考文献は、PPARγが高く発現している脂肪細胞の分化を調節する際のPPARγの決定的な役割を示唆している。PPARγはまた、全身的な脂質のホメオスタシスにおいて重要な役割を有する。
【０００７】
特に、特許出願WO 96/33724において、プロスタグランジン-J2、または-D2などのPPARγ選択性化合物が、肥満および糖尿病を治療するための強力な活性薬剤であることが記載された。
【０００８】
さらに、出願人らは、以下の特許出願においてPPARγ化合物および/またはその使用をすでに記載している。文献FR2773075は、薬剤組成物の調製におけるPPARγ活性化化合物の使用を記載し、この組成物は、表皮細胞の分化の異常に伴う皮膚の障害を治療することが意図される。出願WO 01/02543は、新規なクラスのPPARγ調節化合物を記載する。
【特許文献１】WO 96/33724
【特許文献２】WO 99/65870
【非特許文献１】「Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Karatinocytes」、Michel Rivierら、J.Invest.Dermatol 111、1998、1116-1121頁
【非特許文献２】「The PPARs:From orphan receptors to Drug Discovery」、Timothy M.Willson、Peter J.Brown、Daniel D.Sternbach、およびBrad R.Henke、J.Med.Chem.、2000、第43巻、527-550頁
【非特許文献３】Houlihan,F.;Bouchard,F.;Frechet,J.M.J.;Wilson,C.G.;Can J.Chem.1985、63、153
【非特許文献４】「Quantitation in receptor pharmacology」Terry P.Kenakin、Receptor and Channels、2001、7 371-385
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的の1つは、PPARγに対して非常に良好な特異的親和性を示す新規なクラスのPPARγ調節化合物を提案することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
したがって、本発明は、下記の一般式(I):
【００１１】
【化１】
2006506446.tif 000003
【００１２】
に対応する化合物に関し、
式中、
Rはハロゲン原子または水素原子を表し、
R1は次の式:
【００１３】
【化２】
2006506446.tif 000004
【００１４】
c)-(CH2)m-(CO)n-(X)p-(CH2)q-R5、
d)-(CH2)m-(NF16)n-(C(O,NR17))p-R5、
e)9-フルオレニルメチルカルバメート(FMOC)、t-ブチルカルバメート(BOC)、ベンジル、またはトリフルオロアセチルなどの標準的なアミン保護基でN保護化されたα-アミノ酸、から選択される基を表し;
R5、R6、R16、R17、X、m、n、p、およびqは以下に示す意味を有し、
R2は次の式:
【００１５】
【化３】
2006506446.tif 000005
【００１６】
から選択される基を表し;
R8、R9、V、W、およびYは以下に示す意味を有し、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、1から12個までの炭素原子を含むアルキル基、ヒドロキシル基、1から7個までの炭素原子を含むアルコキシ基、ポリエーテル基、ニトロ基、または、1から12個までの炭素原子を含むアルキル基の1つまたは複数、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、もしくは複素環基で置換されてもよいアミノ基を表し;
R4は、1から12個までの炭素原子を含むアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、複素環基、または9-フルオレニルメチル基を表し;
R5は、水素原子、1から12個までの炭素原子を含むアルキル基、1から7個までの炭素原子を含むアルコキシ基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、複素環基、または(CO)s(Z)tR7基を表し;
Z、R7、s、およびtは以下に示す意味を有し、
R6は、水素原子、または1から12個までの炭素原子を含むアルキル基を表し;
m、n、p、q、s、およびtは、0、1、または2の値を取り得;
xは酸素原子または硫黄原子またはNR7を表し;
R7は以下に示す意味を有し、
Vは酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を表し;
Wは窒素原子または基C-R11を表し;
R11は以下に示す意味を有し、
Yは窒素原子または炭素原子を表し;
Zは酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を表し;
R7は、水素原子、1から12個までの炭素原子を含むアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、または複素環基を表し;
R8は、水素原子、1から12個までの炭素原子を含むアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、または複素環基を表し;
R9は、
基O-(CH2)v-R10
ヒドロキシル基、1から7個までの炭素原子を含むアルコキシ基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、複素環基、または
基
【００１７】
【化４】
2006506446.tif 000006
【００１８】
を表し:
R10、R'、およびR"は以下に示す意味を有し、
R'は、水素原子、1から12個までの炭素原子を含むアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、または複素環基、またはヒドロキシル基を表し;
R"は、水素原子、1から12個までの炭素原子を含むアルキル基、アリール基、1個もしくは複数のハロゲンで置換されてもよいアラルキル基、ヘテロアリール基、複素環基、または基(CH2)v-R10を表し;
R10およびvは以下に示す意味を有し、
R10は、アリール、アラルキル、またはヘテロアリール基;複素環基、基NH-CO-R11、基NH-CO-O-R11、基N-R11R12、または基CH-R11R12を表し;
vは1、2、または3の値を取り得;
R11は、水素原子、1から12個までの炭素原子を含むアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、または複素環基を表し;
R12は、水素原子、または1から3個までの炭素原子を含むアルキル基を表し;
Aは以下の構造:
-(CH2)2-(N-R13)y-(CO)x-(D)w-
-(CH2)2-(N-R13)y-(CS)x-(D)w-
を有する結合を表し;
D、w、x、y、z、およびR13は以下に示す意味を有し、
Dは、酸素原子、硫黄原子、基-NR14またはCH2基を表し;
R14は以下に示す意味を有し、
x、y、およびzは、同一であっても異なっていてもよく、0または1の値を取り得;
wは、Dが酸素である場合にwが0または1に等しいという条件で、0から6までの値を取り得;および
R13およびR14は、水素原子、または1から12個までの炭素原子を含むアルキル基を表し、
R15は、水素原子、または1から7個までの炭素原子を含むアルキル基を表し、
R16およびR17は、互いに独立して、水素原子、1から12個までの炭素原子を含むアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、または複素環基、またはヒドロキシル基を表し、
ならびに、本発明は、純粋かまたはすべての割合の混合物中の、上記式(I)の化合物の光学異性体および幾何異性体、ならびにまたそれらの塩に関し、
ここで、下記の式(II)
【００１９】
【化５】
2006506446.tif 000007
【００２０】
(式中、
の誘導体は除外し、
R3=OmeおよびR'3=R"3=H、
R3=OMe、R'3=OMeおよびR"=Hならびに
R3=HおよびR'3=R"3=OMeである)
下記の式(III)
【００２１】
【化６】
2006506446.tif 000008
【００２２】
(式中、
の誘導体は除外し、
z=1かつx=0、および
z=0かつx=1である)
ならびに、下記の式(IV)
【００２３】
【化７】
2006506446.tif 000009
【００２４】
(式中、
p=1であり、Xは酸素原子を表し、R5はベンジル基を表し、かつR4は2-ベンズイミダゾールまたは4-ピリジン基を表す;
p=1であり、Xは酸素原子を表し、R5はエチル基を表し、かつR4は2-ピリジン、3-ピリジン、4-ピリジン、またはメチル基を表す;
p=1であり、Xは酸素原子を表し、R4はプロピル基を表し、かつR5はエチル、CH2-イソプロピル、CH2-tert-ブチル、シクロペンチル、4-メトキシフェニル、またはベンジル基を表す;
p=1であり、XはNH基を表し、R4はプロピル基を表し、かつR5は水素原子またはベンジル基を表す;
p=1であり、XはNH基を表し、かつR4およびR5はシクロヘキシル基を表す、
p=0であり、R4はエチル基を表し、かつR5は4-メトキシフェニル基を表す)
の誘導体は除外する。
【００２５】
特に、本発明に係る化合物が塩の形態である場合、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩、亜鉛塩、または有機アミンの塩の形態である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明に従うと、用語「ヒドロキシル基」は-OH基を意味する。
【００２７】
本発明に従うと、表現「1から3個までの炭素原子を含むアルキル基」は、メチル基、エチル基、またはプロピル基を意味する。
【００２８】
本発明に従うと、表現「1から12個までの炭素原子を含むアルキル基」は、直鎖状または環状の、場合により側鎖を有してもよい、1から12個までの炭素原子を含む基を意味し、これにはヘテロ原子が割り込まれてもよく、この1から12個までの炭素原子を含むアルキル基は、好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、tert-ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、またはシクロヘキシル基である。
【００２９】
本発明に従うと、表現「1から7個までの炭素原子を含むアルキル基」は、直鎖状または環状の、場合により側鎖を有してもよい、1から7個までの炭素原子を含む基を意味し、これにはヘテロ原子が割り込まれてもよく、この1から7個までの炭素原子を含むアルキル基は、好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、tert-ブチル基、ヘキシル基、またはヘプチル基である。
【００３０】
用語「ポリエーテル基」は、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、またはメトキシエトキシメトキシ基などの、少なくとも1つの酸素原子が割り込まれた1から6個までの炭素原子を含むポリエーテル基を意味する。
【００３１】
用語「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、または臭素原子を意味する。
【００３２】
表現「1から7個までの炭素原子を含むアルコキシ基」は、1から12個までの炭素原子を含むアルキル基で場合により置換されていてよい、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、tert-ブトキシ基、ヘキシルオキシ基などの、1から7個までの炭素原子を含む基を意味する。
【００３３】
用語「アリール基」は、ハロゲン原子、CF3基、1から12個までの炭素原子を含むアルキル基、1から7個までの炭素原子を含むアルコキシ基、アラルコキシ基もしくはアリールオキシ基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、アリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチル基もしくはベンゾイル基で場合により保護されてもよいヒドロキシル基、あるいは、アセチル基もしくはベンゾイル基で場合により保護されてもよいか、または1から12個までの炭素原子を含む少なくとも1つのアルキルで場合により置換されてもよいアミノ官能基でモノ置換またはジ置換されていてよい、フェニル基、ビフェニル基、シンナミル基、あるいはナフチル基を意味する。
【００３４】
用語「アリールオキシ基」は、ハロゲン原子、CF3基、1から12個までの炭素原子を含むアルキル基、1から7個までの炭素原子を含むアルコキシ基、アラルコキシ基もしくはアリールオキシ基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、アリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチル基もしくはベンゾイル基で場合により保護されてもよいヒドロキシル基、あるいは、アセチル基もしくはベンゾイル基で場合により保護されてもよいか、または1から12個までの炭素原子を含む少なくとも1つのアルキルで場合により置換されてもよいアミノ官能基でモノ置換またはジ置換されていてよい、フェニルオキシ基、ビフェニルオキシ基、シンナミルオキシ基、あるいはナフチルオキシ基を意味する。
【００３５】
用語「アラルキル基」は、ハロゲン原子、CF3基、1から12個までの炭素原子を含むアルキル基、1から7個までの炭素原子を含むアルコキシ基、アラルコキシ基もしくはアリールオキシ基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、アリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチル基もしくはベンゾイル基で場合により保護されてもよいヒドロキシル基、あるいは、アセチル基もしくはベンゾイル基で場合により保護されてもよいか、または1から12個までの炭素原子を含む少なくとも1つのアルキルで場合により置換されてもよいアミノ官能基でモノ置換またはジ置換されていてよい、ベンジル基、フェネチル基、または2-ナフチルメチル基を意味する。
【００３６】
用語「アラルコキシ基」は、ハロゲン原子、CF3基、1から12個までの炭素原子を含むアルキル基、1から7個までの炭素原子を含むアルコキシ基、アラルコキシ基もしくはアリールオキシ基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、アリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチル基もしくはベンゾイル基で場合により保護されてもよいヒドロキシル基、あるいは、アセチル基もしくはベンゾイル基で場合により保護されてもよいか、または1から12個までの炭素原子を含む少なくとも1つのアルキルで場合により置換されてもよいアミノ官能基でモノ置換またはジ置換されていてよい、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、または2-ナフチルオキシメチル基を意味する。
【００３７】
用語「ヘテロアリール基」は、少なくとも1つのハロゲン、1から12個までの炭素原子を含むアルキル基、1から7個までの炭素原子を含むアルコキシ基、アラルコキシ基もしくはアリールオキシ基、アリール基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、アリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチル基もしくはベンゾイル基で場合により保護されてもよいヒドロキシル基、あるいは、アセチル基もしくはベンゾイル基で場合により保護されてもよいか、または1から12個までの炭素原子を含む少なくとも1つのアルキルで場合により置換されてもよいアミノ官能基で、場合によりモノ置換またはジ置換されてもよく、1つもしくは複数のヘテロ原子が割り込まれたアリール基、例えばピリジル基、フリル基、チエニル基、イソキサゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、またはベンゾフラン基などを意味する。
【００３８】
用語「複素環基」は、好ましくは、少なくとも1つの、1から12個までの炭素原子を含むアルキル基、1から7個までの炭素原子を含むアルコキシ基、アラルコキシ基もしくはアリールオキシ基、アリール基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、アリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチル基もしくはベンゾイル基で場合により保護されてもよいヒドロキシル基、あるいは、アセチル基もしくはベンゾイル基で場合により保護されてもよいか、または1から12個までの炭素原子を含む少なくとも1つのアルキルで場合により置換されてもよいアミノ官能基で、場合により置換されていてもよい、モルホリノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、2-オキソ-1-ピペリジル基、または2-オキソ-1-ピロリジニル基を意味する。
【００３９】
本発明の文脈内に含まれる上記の式(I)の化合物の間で、特に以下の化合物(単独でまたは混合物として):
1  -  エチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネート
2  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
3  -  (S)-1-{4'-[2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチル尿素
4  -  エチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-{3'-[3-(4-ジメチルアミノフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロピオネート
5  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-{3'-[3-(4-ジメチルアミノフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロピオン酸
6  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
7  -  イソブチル(S)-{4'-[2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イル}メチルカルバメート
8  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-ペンチルプロピオンアミド
9  -  (S)-1-{4'-[2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチル尿素
10  -  (S)-N-(2-アセチルアミノエチル)-2-(2ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオンアミド
11  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-N-ベンジル-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオンアミド
12  -  (S)-1-{2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオニル}ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル
13  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-N,N-ジベンジル-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオンアミド
14  -  (S)-1-{4'-[2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチル尿素
15  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-(3-メチルブチル)-プロピオンアミド
16  -  (S)-1-{4'-[2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチル尿素
17  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-ヘキシルプロピオンアミド
18  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-ピリジン-2-イルメチルプロピオンアミド
19  -  (S)-1-{4'-[2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチル尿素
20  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-N-ベンジル-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-メチルプロピオンアミド
21  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-フェネチルプロピオンアミド
22  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]プロピオンアミド
23  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-N-(2,5-ジフルオロベンジル)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオンアミド
24  -  tert-ブチル(S)-4-{2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオニル}ピペラジン-1-カルボキシレート
25  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-N-ブチル-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオンアミド
26  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-N-(2-ジメチルアミノエチル)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオンアミド
27  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-メチル-Nフェネチルプロピオンアミド
28  -  エチル(S)-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)プロピオネート
29  -  (S)-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)プロピオン酸
30  -  (S)-N-{4'-[2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチルベンズアミド
31  -  (S)-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-(1-メチル-3-オキソ-3-フェニルプロペニルアミノ)プロピオン酸
32  -  エチル(S)-2-(2-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]-ビフェニル-4-イル]-1-エトキシカルボニルエチルアミノ)ベンゾエート
33  -  (S)-2-(2-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-1-エトキシカルボニルエチルアミノ)安息香酸
34  -  (S)-2-(2-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-1-カルボキシエチルアミノ)安息香酸
35  -  メチル(R)-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)プロピオネート
36  -  (R)-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)プロピオン酸
37  -  3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸
38  -  3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-(1-メチル-3-オキソ-3-フェニルプロペニルアミノ)プロピオン酸
39  -  ブチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネート
40  -  ヘキシル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネート
41  -  ベンジル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネート
42  -  フェネチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネート
43  -  2-エチルヘキシル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネート
44  -  2-モルホリン-4-イルエチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネート
45  -  3-メトキシベンジル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネート
46  -  2-ナフチルメチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネート
47  -  2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネート
48  -  (S,S)-2-(2-アミノ-4-メチルスルファニルブチリルアミノ)-3-[3'-(メチルノナノイルアミノ)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
49  -  (S)-2-ブチリルアミノ-3-[3'-(メチルノナノイルアミノ)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
50  -  (S)-3-[3'-(メチルノナノイルアミノ)ビフェニル-4-イル]-2-(3-フェニルプロピオニルアミノ)プロピオン酸
51  -  (S)-3-[3'-(メチルノナノイルアミノ)ビフェニル-4-イル]-2-(4-オキソペンタノイルアミノ)プロピオン酸
52  -  (S)-2-(3-メトキシベンゾイルアミノ)-3-[3'-(メチルノナノイルアミノ)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
53  -  (S)-2-(4-メトキシベンゾイルアミノ)-3-[3'-(メチルノナノイルアミノ)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
54  -  メチル(S)-N-{1-カルボキシ-2-[3'-(メチルノナノイルアミノ)ビフェニル-4-イル)エチル}イソフタラメート
55  -  (S)-2-(3-ベンゾイルベンゾイルアミノ)-3-[3'-(メチルノナノイルアミノ)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
56  -  (S)-3-[3'-メチルノナノイルアミノ)ビフェニル-4-イル]-2-(2-ピペリド-4-イルアセチルアミノ)プロピオン酸
57  -  (S,S)-2-(2-アミノ-3-フェニルプロピオニルアミノ)-3-[3'-(メチルノナノイルアミノ)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
58  -  (S)-2-(2-メトキシベンゾイルアミノ)-3-[3'-(メチルノナノイルアミノ)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
59  -  (S)-2-ベンジルアミノ-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
60  -  (S)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-2-(2-メトキシベンジルアミノ)プロピオン酸
61  -  メチル(S)-4-({1-カルボキシ-2-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]エチルアミノ}メチルベンゾエート
62  -  (S)-2-(4-ジメチルアミノベンジルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
63  -  (S)-2-(3,4-ジメトキシベンジルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
64  -  (S)-2-(4-ブトキシベンジルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
65  -  (S)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-2-(3-フェニルアリルアミノ)プロピオン酸
66  -  (S)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-2-[(1-ナフチルメチル)アミノ]プロピオン酸
67  -  (S)-2-(4-tert-ブチルベンジルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
68  -  (S)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-2-[(2-ナフチルメチル)アミノ]プロピオン酸
69  -  (S)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-2-(3-フェノキシベンジルアミノ)プロピオン酸
70  -  (S)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-2-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]プロピオン酸
71  -  (S)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-2-ペンチルアミノプロピオン酸
72  -  (S)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-2-フェネチルアミノプロピオン酸
73  -  (S)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-2-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル)アミノ]プロピオン酸
74  -  (S)-2-(2-エチルブチルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
75  -  (S)-2-(シクロヘキシルメチルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
76  -  (S)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-2-[(3-メチルチオフェン-2-イルメチル)アミノ]プロピオン酸
77  -  (S)-2-[(ベンゾフラン-2-イルメチル)アミノ]-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
78  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-{3'-[(4-ジメチルアミノベンゾイル)メチルアミノ]ビフェニル-4-イル}プロピオン酸
79  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-{3'-[メチル(ナフタレン-2-カルボニル)アミノ]ビフェニル-4-イル}プロピオン酸
80  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(メチルオクタノイルアミノ)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
81  -  エチル4-(3-{1-カルボキシ-2-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]エチル}ウレイド)ベンゾエート
82  -  (S)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-2-(3-フェニルウレイド)プロピオン酸
83  -  (S)-2-ブチリルアミノ-3-{3'-[メチル-(2-ナフタレン-2-イルアセチル)アミノ]ビフェニル-4-イル}プロピオン酸
84  -  (S)-2-ブチリルアミノ-3-{3'-[メチル(ナフタレン-2-カルボニル)アミノ]ビフェニル-4-イル}プロピオン酸
85  -  (S)-2-ブチリルアミノ-3-[3'-(ヘキサノイルメチルアミノ)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
86  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ベンジル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
87  -  エチル(S)-4-(3-{4'-[2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-2-カルボキシエチル]ビフェニル-3-イル}-3-メチルウレイド)ベンゾエート
88  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(1-メチル-3フェネチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
89  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
90  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-{3'-[3-(4ブトキシフェニル)-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル}プロピオン酸
91  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-{3'-[3-(4-ジメチルアミノフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロピオン酸
92  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(1-メチル-3-ナフタレン-1-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
93  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ビフェニル-4-イル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
94  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-{3'-[1-メチル-3-(4-フェノキシフェニル)ウレイド]ビフェニル-4-イル}プロピオン酸
95  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-{3'-[3-(4-ヘプチルオキシフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロピオン酸
96  -  (S)-2-ベンゾイルアミノ-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
97  -  (S)-3-{3'-[3-(4-ブチルフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}-2-ブチリルアミノプロピオン酸
98  -  (S)-3-{3'-[3-(4-ブチルフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}-2-(3-フェニルプロピオニルアミノ)プロピオン酸
99  -  (S)-2-ベンゾイルアミノ-3-{3'-[3-(4-ブチルフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロピオン酸
100  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-{3'-[メチルオクタノイルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}プロピオン酸
101  -  (R)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-{3'-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}プロピオン酸
102  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-{4'-フルオロ-3'-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}プロピオン酸
103  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-{2'-フルオロ-5'-[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}プロピオン酸
104  -  (S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-(3'-{[(3-ヒドラジノカルボニルプロピオニル)メチルアミノ]メチル}ビフェニル-4-イル}プロピオン酸
105  -  2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-(3'-{[メチル-(5-オキソヘキサノイル)アミノ]メチル}ビフェニル-4-イル}プロピオン酸
106  -  (S)-2-[(2-ベンゾイルフェニル)メチルアミノ]-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
107  -  (S)-2-[(2-ベンゾイルフェニル)メチルアミノ)-3-[3'-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
108  -  (S)-2-エチルアミノ-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
109  -  2-エチルアミノ-3-[3'-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
110  -  3-[3'-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]-2-フェニルアミノプロピオン酸
111  -  メチル(S)-2-{1-カルボキシ-2-[3'-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]エチルアミノ}ベンゾエート
112  -  (S)-2-{1-カルボキシ-2-[3'-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]エチルアミノ}安息香酸
113  -  2-{1-カルボキシ-2-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]エチルアミノ}安息香酸
114  -  メチル2-{1-カルボキシ-2-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]エチルアミノ}ベンゾエート
115  -  3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-2-(2-メトキシフェニルアミノ)プロピオン酸
116  -  (S)-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-3-[3'-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
117  -  (S)-1-{4'-[2-エチルアミノ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-1-メチル-3-ナフタレン-2-イル尿素
118  -  (S)-1-{4'-[2-エチルアミノ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピルlビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチル尿素
119  -  2-(エチルメチルアミノ-3-[3'-(3-ヘキシル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
120  -  2-(S)-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
121  -  2-(S)-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルチオウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
122  -  2-(S)-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘキシル-1-メチルチオウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
123  -  2-(S)-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-ヒドロキシプロピオンアミド
124  -  2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3-フルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
125  -  (S)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-2-プロピルアミノプロピオン酸
126  -  2-(S)-(シクロプロピルメチルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
127  -  2-(S)-(シクロプロピルメチルアミノ)-3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
128  -  2-(S)-(シクロプロピルメチルアミノ)-3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
129  -  2-(S)-(シクロプロピルメチルアミノ)-3-[3'-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
130  -  2-(S)-(シクロプロピルメチルアミノ)-3-[3'-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
131  -  2-(S)-ベンジルアミノ-3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
132  -  1-[4'-(2-エチルアミノ-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル)ビフェニル-3-イル]-1-メチル-3-ペンチル尿素
133  -  1-{4'-[2-エチルアミノ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-1-メチル-3-ペンチル尿素
の言及がなされ得る。
【００４０】
本発明によれば、より特に好ましい式(I)の化合物は以下の特徴の少なくとも1つを有するものである:
RおよびR3は、互いに独立して、水素原子またはフッ素原子を表す、
R15は、水素原子またはメチル基を表す、
R1は式(a)の基を表す(式中、R5は、好ましくはベンゾイル基、アルキルエーテル基、もしくはS=1かつt=0である基(CO)S(Z)tR7であり、R7はアリール基であり、またはR1は、mおよびp=0もしくはnおよびp=0である式(c)の基を表す);
R2は式(a)の基を表す(式中、R8は、好ましくはアルキル基または式(b)の基であり、ここで、R9は、好ましくはヒドロキシル基または基NR'R"である);
Aは、w=0または1かつx=0または1である、構造-CH2-N(R13)-CO-またはN(R13)-(CO)x(D)wの結合であり;
R4は、アルキル基またはアリール基を表す。
【００４１】
本発明によれば、より特に好ましい式(I)の化合物は以下の特徴の少なくとも1つを有するものである:
RおよびR3は、互いに独立して、水素原子またはフッ素原子を表す、
R15は、水素原子またはメチル基を表す、
R1は式(a)の基を表す(式中、R5は、s=1かつt=0である基(CO)S(Z)tR7であり、R7はアリール基である);
R2は式(b)の基を表す(式中、R9はヒドロキシル基である);
Aは、y=1、w=1かつx=1である、構造-CH2-N(R13)-CO-またはN(R13)y-(CO)x(D)wの結合を表し、Dは基-NR14を表し、およびR14は水素原子を表す;
R4は、ナフチル基を表す。
【００４２】
図1の一般式9から13までの化合物の調製の一般的記載は以下に示される。
【００４３】
中間体3は、例えば、化合物2の臭素化官能基(X=Br)または2のトリフルオロメタンスルホニル官能基(X=OTf)を使用して、例えば、テトラキストリフェニルホスフィノパラジウムによって触媒される、ボロン酸誘導体1とのSuzukiカップリングによって調製される。
【００４４】
R"'=CHOの場合、化合物5は、アミンH2NR14を用いる還元的アミノ化によって調製され得る。
【００４５】
中間体4および8は、ケトンとの縮合によってエナミンを形成したアミン(-HNG')を脱保護してエナミンを形成した後、ケトンがシクロヘキサノンである場合、続いて、例えば、チャコール上のパラジウムの存在下での芳香族化、その他の場合、アルデヒドへのイソシアネートへの付加、または還元的アミノ化による酸もしくは酸ハライドでのアミド化によって調製できる。
【００４６】
化合物6または7は、D=Nである場合、例えば、イソシアネートO=C=N-R3への付加によって合成され、D=Cである場合、酸または酸ハライドを用いる縮合によって合成される。
【００４７】
化合物9は、Rの性質に依存して、けん化または脱ベンジル化によって調製され得る。
【００４８】
複素環式化合物10および11は、複素環を合成するための標準的な方法によって、例えば、化合物11の場合には、ヒドラジンの縮合、続いて酸性媒質中でのオルトエステルの付加を用いて合成される。
【００４９】
エステル12は、例えば、HO(CH2)vR11アルコールとのエステル化によって調製され得る。
【００５０】
化合物13は、HNR'R"型のアミンとのアミド化反応によって得られる。
【００５１】
本発明に係る化合物は、PPAR型のレセプターの調節特性を示す。PPARαレセプター、PPARδレセプター、およびPPARγレセプターに対するこの活性は、実施例48において記載されるように、トランス活性化アッセイにおいて測定され、および解離定数Kdapp(見かけの)を介して定量される。
【００５２】
本発明の好ましい化合物は、500nM以下、有利には100nM以下の解離定数を有する。
【００５３】
好ましくは、本発明の化合物は、特定のPPARγ型のレセプターのモジュレーターであり、すなわち、これらは、PPARγレセプターについてのKdappに対するPPARαレセプターおよびPPARδレセプターについてのKdappの比率が10以上を有する。好ましくは、このPPARγ/PPARαまたはPPARγ/PPARδの比は、50以上、およびより有利には、100以上である。
【００５４】
本発明の主題はまた、上記に記載したように、医薬品としての式(I)の化合物である。
【００５５】
本発明の主題は、皮脂の代謝を調節および/または回復することが意図される組成物の製造のための式(I)の化合物の使用である。
【００５６】
本発明に係る化合物は、以下の治療の分野において特に適切である:
1)分化および増殖に関連する角質化障害に付随する皮膚科学的病訴、特に、一般的なざ瘡、コメド型ざ瘡、多型性ざ瘡、酒さ、結節性嚢腫性ざ瘡、集簇性ざ瘡、老人性ざ瘡、および日光性、薬物関連、もしくは職業的ざ瘡などの二次的ざ瘡を治療するため、
2)他の型の角質化障害、特に、魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエー病、掌蹠角皮症、白斑症および白斑症様状態、ならびに皮膚または粘膜(口腔)苔癬を治療するため、
3)細胞増殖障害を伴うかまたは伴わない、炎症性免疫アレルギー性要素を有する他の皮膚科学的病訴、および特に、皮膚、粘膜、または爪の乾癬、および乾癬性リウマチ、あるいは皮膚アトピー、例えば、湿疹または呼吸アトピー、さもなくば歯肉肥大かを問わない、すべての形態の乾癬を治療するため、
4)良性であるかまたは悪性であるかに関わらない、ウイルス起源であるかまたはそうでないかに関わらない、すべての皮膚性または上皮性の増殖、例えば、一般的ないぼ、扁平いぼ、ゆうぜい状表皮発育異常症、口腔もしくは葉状乳頭腫症、Tリンパ腫、および紫外光によって誘導され得る増殖、特に、基底細胞および棘細胞の上皮腫の場合、およびまた任意の前癌性皮膚病変、例えば、角化棘細胞腫を治療するため、
5)他の皮膚科学的障害、例えば、免疫皮膚病、例えば、紅斑性狼瘡、水疱性免疫疾患、およびコラーゲン疾患、特に、強皮症を治療するため、
6)免疫学的要素を有する、皮膚科学的または全身性の病訴の治療において、
7)UV放射に対する露出に起因する皮膚障害の治療において、およびまた、光誘導性であるかもしくは経時的な加齢であるかに関わらない、皮膚の加齢を修復もしくはこれに対処するため、あるいは、光線性角化症および色素沈着、または経時的なもしくは光誘導性の加齢に付随する任意の病理学的状態、例えば、乾燥症を減少させるため、
8)皮脂性機能障害、例えば、ざ瘡の過剰脂漏症、または単純脂漏症、または脂漏性皮膚炎に対処するため、
9)瘢痕化障害を予防もしくは治療するため、または皮膚萎縮線条を予防もしくは修復するため、
10)色素沈着障害、例えば、色素過剰症、黒皮症、色素脱失、または白斑の治療において、
11)脂質代謝病訴、例えば、肥満、高脂質血症、インスリン非依存性糖尿病またはX症候群の治療において、
12)炎症性病訴、例えば、関節炎の治療において、
13)癌性または前癌性状態の治療または予防において、
14)種々の起源の脱毛症、特に、化学療法または照射によって引き起こされる脱毛症の予防または治療において、
15)免疫系の障害、例えば、ぜん息、I型糖尿病、多発性硬化症、または免疫系の他の選択的機能不全の治療において、あるいは、
16)心臓血管系の病訴、例えば、動脈硬化症または高血圧の治療において。
【００５７】
本発明の主題はまた、生理学的に許容可能な媒体中に、少なくとも1種の上記に規定されるような式(I)の化合物を含む、薬剤組成物または化粧品組成物である。
【００５８】
本発明に係る組成物は、経腸的に、非経口的に、局所的に、または眼に投与され得る。この薬剤組成物は、局所的投与のために適切な形態で好ましくパッケージングされる。
【００５９】
経腸的経路を介する場合、この組成物、より詳細には薬剤組成物は、錠剤、充填されたカプセル、糖衣錠、シロップ、懸濁物、溶液、散剤、顆粒剤、エマルジョン、または、制御された放出を可能にする、脂質もしくはポリマーのベシクルもしくはナノスフェアもしくはミクロスフェアの形態であり得る。非経口経路を介する場合、この組成物は、注入または注射のための、溶液または懸濁物の形態であり得る。
【００６０】
本発明に係る化合物は、1から3回の投薬の摂取において、1日当たり約0.001mg/kg体重から100mg/kg体重の用量で一般的には投与される。
【００６１】
この化合物は、一般的には、組成物の重量に対して、0.001重量%から10重量%までの間、好ましくは0.01重量%から1重量%までの間である濃度で、全身的に使用される。
【００６２】
経口的経路を介する場合、本発明に係る薬剤組成物は、皮膚および粘膜を治療するためにより特定に意図され、軟膏(ointments)、クリーム、乳液、軟膏(salves)、散剤、含浸パッド、合成洗剤、溶液、ジェル、スプレー、フォーム、懸濁物、ローション、スティック、シャンプー、または洗浄基剤の形態であり得る。これはまた、制御された放出を可能にする、脂質もしくはポリマーのベシクル、またはナノスフェアもしくはミクロスフェア、またはポリマーパッチおよびヒドロゲルの形態でもあり得る。この局所的経路組成物は、無水型、水性型、またはエマルジョン型であり得る。
【００６３】
この化合物は、一般的には、組成物の全体重量に対して、0.001重量%から10重量%までの間、好ましくは0.01重量%から1重量%までの間である濃度で、局所的に使用される。
【００６４】
本発明に係る式(I)の化合物にはまた、化粧品分野において、特に身体および毛髪の衛生状態において、およびより特定には、皮脂の代謝を調節および/または回復させるための用途が見出される。
【００６５】
それゆえに、本発明の主題はまた、身体または毛髪の衛生状態のための、式(I)の化合物の少なくとも1種を生理学的に許容可能な支持剤中に含む組成物の化粧品としての使用である。
【００６６】
化粧品として許容可能な支持剤中に、式(I)の少なくとも1種の化合物、またはその光学異性体もしくは幾何異性体またはその塩を含む、本発明に従う化粧品組成物は、特に、クリーム、乳液、ローション、ジェル、液体もしくはポリマーのベシクルまたはナノスフェアもしくはミクロスフェアの懸濁物、含浸パッド、溶液、スプレー、ムース、スティック、ソープ、シャンプー、または洗浄基剤の形態であり得る。
【００６７】
化粧品組成物中の式(I)の化合物の濃度は、組成物の全体重量に対して、0.001重量%から3重量%までの間である。
【００６８】
上記に記載した薬剤組成物および化粧品組成物はまた、不活性な添加物、または、薬剤組成物に関しては薬力学的に活性な添加物さえも、またはそれらの添加物の組合せを含み得、それらは特に以下の通りである:
湿潤剤;
香味増強剤;
保存剤、例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル;
安定剤;
湿度調整剤;
pH調整剤;
浸透圧調節剤;
乳化剤;
UV-AおよびUV-Bスクリーン剤;
抗酸化剤、例えば、α-トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソールもしくはブチルヒドロキシトルエン、スーパーオキシドジスムターゼ、ユビキノール、または特定の金属キレート剤;
脱色剤、例えば、ヒドロキノン、アゼライン酸、コーヒー酸、またはコウジ酸;
皮膚軟化剤;
保湿剤、例えば、グリセロール、PEG400、チアモルホリノンおよびその誘導体、または尿素;
抗脂漏剤または抗ざ瘡剤、例えば、S-カルボキシメチルシステイン、S-ベンジルシステアミン、それらの塩もしくはそれらの誘導体、またはベンゾイルペルオキシド;
抗生物質、例えば、エリスロマイシンおよびそのエステル、ネオマイシン、クリンダマイシンおよびそのエステル、およびテトラサイクリン;
抗真菌剤、例えば、ケトコナゾールまたはポリメチレン-4,5-イソチアゾリドン-3;
毛髪の再成長を促進するための薬剤、例えば、ミノキシジル(2,4-ジアミノ-6-ピペリジノピリジン-3-オキシド)およびその誘導体、ジアゾキシド(7-クロロ-3-メチル-1,2,4-ベンゾチアジアジン1,1-ジオキシド)およびフェニトイン(5,4-ジフェニルイミダゾリジン-2,4-ジオン);
非ステロイド性抗炎症剤;
カロテノイド、特にβ-カロテン;
抗乾癬剤、例えば、アントラリンおよびその誘導体;
エイコサ-5,8,11,14-テトライン酸およびエイコサ-5,8,11-トリイン酸、ならびにそのエステルおよびアミド;
レチノイド、すなわち、天然または合成のRARまたはRXRレセプターリガンド;
コルチコステロイドまたはエストロゲン;
α-ヒドロキシ酸およびα-ケト酸またはその誘導体、例えば、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、グリコール酸、マンデル酸、酒石酸、グリセリン酸、またはアスコルビン酸、およびまたそれらの塩、それらのアミドもしくはエステル、またはそれらのβ-ヒドロキシ酸もしくは誘導体、例えば、サリチル酸およびまたその塩、そのアミドもしくはエステル;
イオンチャンネルブロッカー、例えば、カリウムイオンブロッカー;
さもなくば、薬剤組成物のためにより特定には、免疫系を妨害することが知られている医薬品と組み合わせる(例えば、シクロスポリン、FK506、糖質コルチコイド、モノクローナル抗体、サイトカイン、または成長因子など)。
【００６９】
当然、当業者は、本発明に本質的に付随する利点が、想定される付加によって有害な影響を受けないように、または実質的に有害な影響を受けないように、これらの組成物に加える添加物を選択するために注意を払う。
【００７０】
ここで、本発明に係る式(I)の活性化合物の生成、ならびにまた、そのような化合物およびその化合物に基づく種々の具体的な処方物についての生物学的活性の結果のいくつかの例が、例示のために、かついかなる限定的な面も伴わずに示す。
【実施例１】
【００７１】
エチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネート
a.エチル(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオネート
市販の生成物エチル(S)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオネートからのこの生成物の調製は文献に記載されている(Houlihan,F.;Bouchard,F.;Frechet,J.M.J.;Wilson,C.G.;Can J.Chem.1985、63、153)。
【００７２】
b.エチル(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)プロピオネート
1g(8.1mmol)の4-ジメチルアミノピリジンおよび62ml(447mmol)のトリエチルアミンを、1.3lのDCM中に126g(406mmol)のエチル(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオネートを含む溶液に加える。反応媒体を-72℃に冷却し、76ml(449mmol)の無水トリフリック酸を滴下して加える(t=45分間)。大気温度に戻した後、250mlの飽和塩化アンモニウム溶液を加える。沈殿による分離後、有機相を回収し、溶媒を蒸発させる。得られた残渣をDCM中に溶解し、600mlのシリカを通して濾過する。162gの予測されるトリフレートが90%の収率で得られる。
【００７３】
c.tert-ブチル(3-ブロモフェニル)メチルカルバメート
この生成物の、市販の生成物3-ブロモアニリンからの調製は、Glaxo Wellcome特許(Sherril,R.、WO 99/65870、(23.12.99))に記載されている。
【００７４】
d.tert-ブチル(3-ボロン酸-フェニル)メチルカルバメート
ヘキサン中2.5M nBuLiの315ml(787mmol)を、-78℃に冷却した1.5lのTHF中に150g(524mmol)のtert-ブチル(3-ブロモフェニル)メチルカルバメートを含む溶液に滴下して加える(t=1時間30分)。次いで、88ml(785mmol)のトリメチルボレートを、-78℃でゆっくりと加え(t=30分間)、続いて、1.2lの1N塩酸水溶液を加える(t=10分間)。大気温度に戻した後、有機相を回収し、水相を1.2lの酢酸エチルで抽出する。すべての有機相をプールし、溶媒を蒸発させる。粗生成物を、精製することなく以下の工程において使用する。
【００７５】
e.エチル(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[3'-(tert-ブトキシカルボニルメトキシメチルアミノ)ビフェニル-4-イル]プロピオネート
142g(321mmol)のエチル(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)プロピオネート、132g(524mmol)のtert-ブチル(3-ボロン酸-フェニル)メチルカルバメート、14.9g(352mmol)の塩化リチウム、400ml(800mmol)の2M炭酸カリウム溶液、および37.2g(32mmol)のテトラキスパラジウムを、窒素雰囲気下で1.4lのトルエンに導入する。反応媒体を、35分間84℃で加熱し、次いで冷却し、そしてセライトを通して濾過する。沈殿による分離後、有機相を800mlの水で洗浄し、そして溶媒を蒸発させる。得られた残渣をジクロロメタン中に溶解し、シリカを通して濾過する。濃縮後、粗生成物を、9/1ヘプタン/酢酸エチル混合物を用いる、1.4kgのシリカ上のクロマトグラフィーによって精製する。160gの結合生成物が30%の収率で得られる。
【００７６】
f.エチル(S)-2-アミノ-3-(3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)プロピオネート
15g(30.0mmol)の(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[3'-(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)ビフェニル-4-イル]プロピオネートを、150mlのジクロロメタンに溶解する。35ml(450mmol)のトリフルオロ酢酸を少量加える。媒体を12時間攪拌し、次いで、炭酸ナトリウムでpHを9に調整し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮する。得られた残渣を、1/1ヘプタン/酢酸エチル混合物を用いて、シリカのカラム上でクロマトグラフィーによって精製し、かつ溶出させる。7.7gの予測されるジアミンが87%の収率で得られる。
【００７７】
g.エチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-(3'-メチル-アミノビフェニル-4-イル)プロピオネート
5.7g(22.1mmol)のエチル(S)-2-アミノ-3-(3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)プロピオネートおよび5.8g(28.7mmol)の2-ベンゾイルシクロヘキサノンを、10mlのアニソールに溶解する。0.6gの、チャコール上の10%パラジウムを加え、次いで反応媒体を、Dean-Stark装置を使用して16時間還流する。冷却した反応媒体をセライトを通して濾過し、酢酸エチルでリンスし、そして濃縮する。得られた残渣を、7/3ヘプタン/酢酸エチル混合物を用いて、シリカのカラム上のクロマトグラフィーによって精製し、かつ溶出させる。5.9gの所望の生成物が49%の収率で単離される。
【００７８】
h.エチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネート
1g(2.1mmol)のエチル(S)-2-(2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-3-(3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)プロピオネートを10mlのジクロロメタンに溶解する。0.58ml(4.2mmol)のトリエチルアミンおよび0.6ml(3.8mmol)のヘプチルイソシアネートを加える。媒体を12時間攪拌し、次いで加水分解し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮する。得られた残渣を、7/3ヘプタン/酢酸エチル混合物を用いて、シリカのカラム上のクロマトグラフィーによって精製し、かつ溶出させる。1gのエチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチル-ウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネートが79%の収率で得られる。
1H NMR(CDCl3)0.86(t,J=8Hz,3H);1.32〜1.22(非分割ピーク,11H);1.42(非分割ピーク,J=8Hz,2H);3.33〜3.15(非分割ピーク,7H);4.12(非分割ピーク,J=4Hz,2H);4.47(非分割ピーク,1H);6.61(t,J=8Hz,1H);6.70(d,J=8Hz,1H);7.62〜7.39(非分割ピーク,14H);8.96(d,J=8Hz,1H)
【実施例２】
【００７９】
(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
0.75g(1.2mmol)のエチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネート(実施例1H)を、10mlのテトラヒドロフラン、1mlのメタノール、および数滴の水の混合物中に溶解する。86ml(2mmol)の水酸化リチウムを加える。媒体を6時間攪拌し、次いで、1N塩酸水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮する。得られた残渣を、1/1ヘプタン/酢酸エチル混合物を用いて、シリカのカラム上のクロマトグラフィーによって精製し、かつ溶出させる。0.55gの(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸が77%の収率で得られる。
1H NMR(CDCl3)0.85(t,J=8Hz,3H);1.28〜1.22(非分割ピーク,8H);1.39(非分割ピーク,J=8Hz,2H);3.16(非分割ピーク,J=8Hz,2H);3.28(s,3H);3.42(非分割ピーク,J=4Hz,2H);4.41(t,J=4Hz,1H);6.61(t,J=8Hz,1H);6.71(d,J=8Hz,1H);7.62〜7.20(非分割ピーク,14H);8.96(非分割ピーク,1H)融点:105℃。
【実施例３】
【００８０】
(S)-1-{4'-[2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチルウレア
0.2ml(1.8mmol)の4-メチルモルホリンおよび0.22ml(1.7mmol)のイソブチルクロロホルメートを、0℃で、5mlのテトラヒドロフラン中の0.35g(0.6mmol)の(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)を含む溶液に加える。大気温度に戻した後、反応媒体を18時間攪拌し、次いで濾過し、すぐに0℃で3ml(3.0mmol)の1Mヒドラジン溶液に加える。大気温度に戻した後、混合物を5時間攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮する。得られた残渣を粗形態で以下の工程において使用する(m=0.70g)。
【００８１】
0.3ml(1.8mmol)のトリメチルオルトブチレートおよび一滴のメタンスルホン酸を、15mlのジオキサンに溶解した上記の残渣に加える。媒体を105℃で3時間加熱し、次いで、飽和重炭酸溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮する。得られた残渣を、1/1ヘプタン/酢酸エチル混合物を用いて、シリカのカラム上のクロマトグラフィーによって精製し、かつ溶出させる。50mgの(S)-1-{4'-[2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチルウレアが13%の収率で得られる。
1H NMR(CDCl3)0.85(t,J=8Hz,3H);0.97(t,J=8Hz,3H);1.28〜1.24(非分割ピーク,8H);1.42(非分割ピーク,2H);1.79(非分割ピーク,J=8Hz,2H);2.79(t,J=8Hz,3H);3.18(非分割ピーク,J=8Hz,2H);3.30(s,3H);3.45(d,J=4Hz,2H);4.37(非分割ピーク,1H);5.22(q,J=4Hz,1H);6.64(t,J=8Hz,1H);6.92(d,J=8Hz,1H);7.62〜7.22(非分割ピーク,14H);9.05(非分割ピーク,1H)
【実施例４】
【００８２】
エチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-{3'-[3-(4-ジメチルアミノフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロピオネート
エチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネート(実施例1h)の調製と同様の様式で、1.0g(2.1mmol)のエチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-(3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)プロピオネート(実施例1g)および0.40g(2.47mmol)の4-(ジエチルアミノ)フェニルイソシアネートを使用して、0.86gのエチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-{3'-[3-(4-ジメチルアミノフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロピオネートが75%の収率で単離される。
融点:75℃。
【実施例５】
【００８３】
(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-{3'-[3-(4-ジメチルアミノフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロピオン酸
(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)の調製と同様の様式で、0.60g(0.9mmol)のエチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-{3'-[3-(4-ジメチルアミノフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル)プロピオネート(実施例4)および43mg(1.02mmol)の水酸化リチウムを使用して、0.41gの(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-{3'-[3-(4-ジメチルアミノフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロピオン酸が89%の収率で得られる。
融点:130℃。
【実施例６】
【００８４】
(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
a.エチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネート
エチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネート(実施例1h)の調製と同様の様式で、0.54g(1.13mmol)のエチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-(3'-メチル-アミノビフェニル-4-イル)プロピオネート(実施例1g)および0.23g(1.36mmol)の2-ナフチルイソシアネートを使用して、0.66gの予測したウレアが91%の収率で単離される。
【００８５】
b.(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-{3'-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸}
(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)の調製と同様の様式で、0.66g(1.02mmol)のエチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネートおよび50mg(1.19mmol)の水酸化リチウムを使用して、0.61gの(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸が96%の収率で得られる。
融点:125℃。
【実施例７】
【００８６】
イソブチル(S)-{4'-[2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イル}メチルカルバメート
a.(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-(3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)プロピオン酸
(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)の調製と同様の様式で、1.2g(1.06mmol)のエチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-(3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)プロピオネート(実施例1g)および120mg(2.85mmol)の水酸化リチウムを使用して、0.90gの酸が80%の収率で得られる。
【００８７】
b.イソブチル(S)-{4'-[2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イル}メチルカルバメート)
(S)-1-{4'-[2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチルウレア(実施例3)の調製と同様の様式で、0.90g(2.0mmol)の(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-(3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)プロピオン酸を使用して、0.30gのイソブチル(S)-{4'-[2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イル}メチルカルバメートが37%の収率で単離される。
Thermoquest Hypersil HPLC、Hypurity Elite C18、3ミクロン、2.1×150mm、
移動相:A(CH3CN/0.1v/v HCO2H);B(H2O/0.1v/v HCO2H)、流速:0.5ml/分、
グラジエント:0分:35% B、25.0分:5% B、30.0分:5% B
保持時間:21.0分、純度:92%、MS(ESI)m/z 617.3(M+H)+
【実施例８】
【００８８】
(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-ペンチルプロピオンアミド
0.2ml DMF中の19mg(50.0μmol)HATU、49mg(68.0μmol)のPS-カルボジイミド樹脂、および0.4ml DCM中の2.7mg(31.0μmol)N-アミルアミンの溶液を、0.2mlのDMF中に20mg(33.8μmol)の(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)を含む溶液に連続的に加える。4時間の攪拌後、反応媒体を濾過し、そして溶媒を蒸発される。粗反応物を0.5mlの4/1 DCM/DMF混合物に溶解し、62mg(170μmol)のMP-カーボネート樹脂を加える。5時間攪拌後、樹脂を濾過し、そして溶媒を蒸発させる。22mgの(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-ペンチル-プロピオンアミドが定量的な収量で得られる。
Thermoquest Hypersil HPLC、Hypurity Elite C18、3ミクロン、2.1×150mm、(CH3CN/HCO2H/H2O:5/0.01/5)、流速:0.5ml/分、保持時間:18.1分、純度:93%、ESMS m/z 661.2(M+H)+
【実施例９】
【００８９】
(S)-1-{4'-[2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチルウレア
同様の様式で、20mg(33.8μmol)の(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)および3.0mg(30.2μmol)の4-メチルピペリジンを使用して、23mgの(S)-1-{4'-[2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチルウレアが定量的な収量で得られる。
Thermoquest Hypersil HPLC、Hypurity Elite C18、3ミクロン、2.1×150mm、(CH3CN/HCO2H/H2O:5/0.01/5)、流速:0.5ml/分、保持時間:18.1分、純度:93%、ESMS m/z 673.2(M+H)+
【実施例１０】
【００９０】
(S)-N-(2-アセチルアミノエチル)-2-(2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオンアミド
同様の様式で、20mg(33.8μmol)の(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)および3.1mg(30.4μmol)のN-アセチルエチルアミンを使用して、21mgの(S)-N-(2-アセチルアミノエチル)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオンアミドが92%の収率で得られる。
Thermoquest Hypersil HPLC、Hypurity Elite C18、3ミクロン、2.1×150mm、(CH3CN/HCO2H/H2O:5/0.01/5)、流速:0.5ml/分、保持時間:7.46分、純度:83%、ESMS m/z 676.0(M+H)+
【実施例１１】
【００９１】
(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-N-ベンジル-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオンアミド
同様の様式で、20mg(33.8μmol)の(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)および3.3mg(30.8μmol)のベンジルアミンを使用して、21mgの(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-N-ベンジル-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオンアミドが93%の収率で得られる。
Thermoquest Hypersil HPLC、Hypurity Elite C18、3ミクロン、2.1×150mm、(CH3CN/HCO2H/H2O:5/0.01/5)、流速:0.5ml/分、保持時間:15.3分、純度:85%、ESMS m/z 681.0(M+H)+
【実施例１２】
【００９２】
(S)-1-{2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオニル}-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル
同様の様式で、20mg(33.8μmol)の(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)および4.8mg(30.5μmol)のエチルピペリジン-4-カルボキシレートを使用して、24mgの予想される生成物が定量的な収量で得られる。
Thermoquest Hypersil HPLC、Hypurity Elite C18、3ミクロン、2.1×150mm、(CH3CN/HCO2H/H2O:5/0.01/5)、流速:0.5ml/分、保持時間:16.2分、純度:84%、ESMS m/z 730.7(M+H)+
【実施例１３】
【００９３】
(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-N,N-ジベンジル-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオンアミド
同様の様式で、20mg(33.8μmol)の(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)および6.0mg(30.5μmol)のジベンジルアミンを使用して、23mgの(S)-1-{4'-[2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチルウレアが87%の収率で得られる。
Thermoquest Hypersil HPLC、Hypurity Elite C18、3ミクロン、2.1×150mm、(CH3CN/HCO2H/H2O:5/0.01/5)、流速:0.5ml/分、保持時間:21.3分、純度:77%、ESMS m/z 770.5(M+H)+
【実施例１４】
【００９４】
(S)-1-{4'-[2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチルウレア
同様の様式で、20mg(33.8μmol)の(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)および2.7mg(31.0μmol)のモルホリンを使用して、20mgの(S)-1-{4'-[2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチルウレアが91%の収率で得られる。
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC、3ミクロン、2.1×150mm、(CH3CN/HCO2H/H2O:5/0.01/5)、流速:0.35ml/分、保持時間:5.49分、純度:94%、ESMS m/z 661.3(M+H)+
【実施例１５】
【００９５】
(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-(3-メチルブチル)プロピオンアミド
同様の様式で、20mg(33.8μmol)の(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)および2.7mg(31.0μmol)のイソアミルアミンを使用して、20mgの(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-ビフェニル-4-イル]-N-(3-メチルブチル)プロピオンアミドが92%の収率で得られる。
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC、3ミクロン、2.1×150mm、(CH3CN/HCO2H/H2O:5/0.01/5)、流速:0.35ml/分、保持時間:6.83分、純度:80%、ESMS m/z 661.4(M+H)+
【実施例１６】
【００９６】
(S)-1-{4'-[2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチルウレア
同様の様式で、20mg(33.8μmol)の(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)および3.0mg(29.9μmol)の1-メチルピペラジンを使用して、20mgの(S)-1-{4'-[2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチルウレアが89%の収率で得られる。
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC、3ミクロン、2.1×150mm、(CH3CN/HCO2H/H2O:5/0.01/5)、流速:0.35ml/分、保持時間:2.14分、純度:88%、ESMS m/z 674.4(M+H)+
【実施例１７】
【００９７】
(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-ヘキシル-プロピオンアミド
同様の様式で、20mg(33.8μmol)の(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)および3.1mg(30.6μmol)のN-ヘキシルアミンを使用して、19mgの(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-ヘキシルプロピオンアミドが85%の収率で得られる。
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC、3ミクロン、2.1×150mm、(CH3CN/HCO2H/H2O:5/0.01/5)、流速:0.35ml/分、保持時間:7.51分、純度:94%、ESMS m/z 675.4(M+H)+
【実施例１８】
【００９８】
(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-ピリジン-2-イルメチルプロピオンアミド
同様の様式で、20mg(33.8μmol)の(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)および3.3mg(30.5μmol)の2-(アミノメチル)ピリジンを使用して、22mgの(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-ピリジン-2-イルメチルプロピオンアミドが94%の収率で得られる。
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC、3ミクロン、2.1×150mm、(CH3CN/HCO2H/H2O:5/0.01/5)、流速:0.35ml/分、保持時間:3.96分、純度:93%、ESMS m/z 682.4(M+H)+
【実施例１９】
【００９９】
(S)-1-{4'-[2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチルウレア
同様の様式で、20mg(33.8μmol)の(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)および3.5mg(30.4μmol)の2,6-ジメチルモルホリンを使用して、24mgの(S)-1-{4'-[2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチルウレアが定量的な収量で得られる。
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC、3ミクロン、2.1×150mm、(CH3CN/HCO2H/H2O:5/0.01/5)、流速:0.35ml/分、保持時間:6.13分および6.45分、純度:21および70%、ESMS m/z 689.4(M+H)+
【実施例２０】
【０１００】
(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-N-ベンジル-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-メチルプロピオンアミド
同様の様式で、20mg(33.8μmol)の(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)および3.7mg(30.5μmol)のN-メチルベンジルアミンを使用して、19mgの(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-N-ベンジル-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-メチルプロピオンアミドが80%の収率で得られる。
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC、3ミクロン、2.1×150mm、(CH3CN/HCO2H/H2O:5/0.01/5)、流速:0.35ml/分、保持時間:7.25分、純度:89%、ESMS m/z 695.4(M+H)+
【実施例２１】
【０１０１】
(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-フェネチルプロピオンアミド
同様の様式で、20mg(33.8μmol)の(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)および3.7mg(30.5μmol)のフェネチルアミンを使用して、15mgの(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-フェネチルプロピオンアミドが66%の収率で得られる。
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC、3ミクロン、2.1×150mm、(CH3CN/HCO2H/H2O:5/0.01/5)、流速:0.35ml/分、保持時間:6.67分、純度:94%、ESMS m/z 695.4(M+H)+
【実施例２２】
【０１０２】
(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]プロピオンアミド
同様の様式で、20mg(33.8μmol)の(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)および4.3mg(30.2μmol)の1-(3-アミノプロピル)-2-ピロリドンを使用して、22mgの(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]プロピオンアミドが90%の収率で得られる。
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC、3ミクロン、2.1×150mm、(CH3CN/HCO2H/H2O:5/0.01/5)、流速:0.35ml/分、保持時間:4.41分、純度:81%、ESMS m/z 716.4(M+H)+
【実施例２３】
【０１０３】
(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-N-(2,5-ジフルオロベンジル)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオンアミド
同様の様式で、20mg(33.8μmol)の(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)および4.4mg(30.7μmol)の2,5-ジフルオロベンジルアミンを使用して、20mgの(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-N-(2,5-ジフルオロベンジル)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオンアミドが82%の収率で得られる。
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC、3ミクロン、2.1×150mm、(CH3CN/HCO2H/H2O:5/0.01/5)、流速:0.35ml/分、保持時間:6.62分、純度:93%、ESMS m/z 717.3(M+H)+
【実施例２４】
【０１０４】
tert-ブチル(S)-4-{2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオニル}ピペラジン-1-カルボキシレート
同様の様式で、20mg(33.8μmol)の(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)および5.7mg(30.6μmol)のtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを使用して、19mgのtert-ブチル(S)-4-{2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオニル}ピペラジン-1-カルボキシレートが74%の収率で得られる。
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC、3ミクロン、2.1×150mm、(CH3CN/HCO2H/H2O:5/0.01/5)、流速:0.35ml/分、保持時間:7.09分、純度:91%、ESMS m/z 760.4(M+H)+
【実施例２５】
【０１０５】
(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-N-ブチル-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオンアミド
同様の様式で、20mg(33.8μmol)の(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)および2.2mg(30.1μmol)のN-ブチルアミンを使用して、17mgの(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-N-ブチル-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオンアミドが79%の収率で得られる。
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC、3ミクロン、2.1×150mm、(CH3CN/HCO2H/H2O:2/0.01/8)、流速:0.35ml/分、保持時間:9.26分、純度:83%、ESMS m/z 647.4(M+H)+
【実施例２６】
【０１０６】
(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-N-(2-ジメチルアミノエチル)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオンアミド
同様の様式で、20mg(33.8μmol)の(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)および2.7mg(30.6μmol)のN,N-ジメチルエチレンジアミンを使用して、21mgの(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-N-(2-ジメチルアミノエチル)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオンアミドが94%の収率で得られる。
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC、3ミクロン、2.1×150mm、(CH3CN/HCO2H/H2O:2/0.01/8)、流速:0.35ml/分、保持時間:6.32分、純度:81%、ESMS m/z 662.4(M+H)+
【実施例２７】
【０１０７】
(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-メチル-N-フェネチルプロピオンアミド
同様の様式で、20mg(33.8μmol)の(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)および4.1mg(30.3μmol)のN-ジメチルフェネチルアミンを使用して、16mgの(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-メチル-N-フェネチルプロピオンアミドが69%の収率で得られる。
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC、3ミクロン、2.1×150mm、(CH3CN/HCO2H/H2O:2/0.01/8)、流速:0.35ml/分、保持時間:9.98分、純度:91%、ESMS m/z 709.4(M+H)+
【実施例２８】
【０１０８】
エチル(S)-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)プロピオネート
a.2-(3-ブロモフェニル)[1,3]ジオキソラン
870g(4.56mol)の3-ブロモベンズアルデヒド、2.6l(45.6mol)の1,2-エタンジオール、および87g(0.46mol)のp-トルエンスルホン酸を4lのトルエンに溶解する。5時間30分間の還流後、1lの水性1N水酸化ナトリウム溶液を大気温度で加える。得られる混合物をセライトを通して濾過し、有機相を回収し、そして2lの水で洗浄する。溶媒を蒸発させ、1060gのアセタールが定量的な収量で得られる。
【０１０９】
b.3-ボロン酸-ベンズアルデヒド
tert-ブチル(3-ボロン酸-フェニル)メチルカルバメート(実施例1d)の調製と同様の様式で、819g(3.57mol)の2-(3-ブロモフェニル)[1,3]ジオキソランを使用して、355gの粗生成物を、精製することなく以下の工程において使用する。
【０１１０】
c.エチル(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3'-ホルミルビフェニル-4-イル)プロピオネート
エチル(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[3'-(tert-ブトキシカルボニルメトキシメチルアミノ)ビフェニル-4-イル]プロピオネート(実施例1e)の調製と同様の様式で、173g(391mmol)のエチル(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)プロピオネートおよび82g(547mmol)の3-ボロン酸-ベンズアルデヒドを使用して、95.7gの結合生成物が61%の収率で単離される。
【０１１１】
d.エチル(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3'-メチル-アミノメチルビフェニル-4-イル)プロピオネート
21.2g(314mmol)のメチルアミン塩酸塩を、200mlのメタノール中に25g(63.0mmol)のエチル(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3'-ホルミルビフェニル-4-イル)プロピオネートを含む溶液に導入する。大気温度での30分間の攪拌後、6.0g(95.4mmol)のシアノホウ化水素ナトリウムを少量ずつ加える。反応媒体を16時間攪拌し、そして溶媒を蒸発させる。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機相を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮する。
【０１１２】
粗生成物を、ヘプタン/酢酸エチル混合物、次いでメタノール/酢酸エチル混合物を用いて溶出させる、シリカのカラム上のクロマトグラフィーによって精製する。10gの予測されるアミンが38%の収率で単離される。
【０１１３】
e.エチル(S)-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオネート
4.2ml(36.3mmol)のベンゾイルクロライドを、100mlのテトラヒドロフラン中に10g(24.3mmol)のエチル(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イル)プロピオネートおよび10.1ml(72.6mmol)のトリエチルアミンを含む溶液に加える。媒体を3時間攪拌し、次いで、加水分解し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮する。得られた残渣を、3/2ヘプタン/酢酸エチル混合物を用いて、シリカのカラム上のクロマトグラフィーによって精製しかつ溶出する。8.0gの予測されるアミドが64%の収率で得られる。
【０１１４】
f.エチル(S)-2-アミノ-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}プロピオネート
8.0g(15.5mmol)のエチル(S)-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオネートを、70mlのジクロロメタンに溶解する。12ml(157mmol)のトリフルオロ酢酸を少量加える。媒体を16時間攪拌し、次いで、pHを炭酸ナトリウムで9に調整し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮する。得られた残渣を、1/1ヘプタン/酢酸エチル混合物を用いて、シリカのカラム上のクロマトグラフィーによって精製しかつ溶出する。5.2gの予測されるアミンが82%の収率で得られる。
【０１１５】
g.エチル(S)-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)プロピオネート
エチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-(3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)プロピオネート(実施例1g)の調製と同様の様式で、3.8g(9.13mmol)のエチル(S)-2-アミノ-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}プロピオネートを使用して、1.3gのエチル(S)-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)プロピオネートが24%の収率で単離される。
融点:55℃
【実施例２９】
【０１１６】
(S)-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)プロピオン酸
(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)の調製と同様の様式で、0.63g(1.06mmol)エチル(S)-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)プロピオネート(実施例28g)および55mg(1.04mmol)の水酸化リチウムを使用して、0.45gの(S)-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)プロピオン酸が75%の収率で得られる。
融点:90℃
【実施例３０】
【０１１７】
(S)-N-{4'-[2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチルベンズアミド
(S)-1-{4'-[2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチルウレア(実施例3)の調製と同様の様式で、0.65g(1.14mmol)の(S)-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)プロピオン酸(実施例29)を使用して、0.13gの(S)-N-{4'-[2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチルベンズアミドが18%の収率で単離される。
融点:65℃
1H NMR(CDCl3)0.95(t,J=8Hz,3H);1.75(非分割ピーク,J=8H 2H);2.77(非分割ピーク,J=8Hz,2H);3.06〜2.88(非分割ピーク,3H);3.43(d,J=8Hz,2H);4.80〜4.55(非分割ピーク,2H);5.20(非分割ピーク,J=8Hz,2H);6.61(t,J=8Hz,1H);6.90(d,J=8Hz,1H);7.61〜7.125(非分割ピーク,19H);9.05(d,J=8Hz,1H)
【実施例３１】
【０１１８】
(S)-3-{3'-[ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-(1-メチル-3-オキソ-3-フェニルプロペニルアミノ)プロピオン酸
a.メチル(S)-2-アミノ-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}プロピオネート
この生成物は、対応するエチルエステル(実施例28f)と同一の様式で調製されるが、出発物質のチロシンとして、メチル(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオネートを使用する。
【０１１９】
b.メチル(S)-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-(1-メチル-3-オキソ-3-フェニルプロペニルアミノ)プロピオネート
0.65g(1.62mmol)のメチル(S)-2-アミノ-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}プロピオネートに、0.32g(1.94mmol)のベンゾイルアセトン、3gのモレキュラーシーブ4Aを、15mlのメタノールに加える。反応混合物を14時間還流し、次いでセライトを通して濾過する。溶媒の蒸発後、残渣を7/3ヘプタン/酢酸エチル混合物を用いて、シリカのカラム上のクロマトグラフィーによって精製しかつ溶出する。0.62gの所望の生成物が70%の収率で単離される。
【０１２０】
c.(S)-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-(1-メチル-3-オキソ-3-フェニルプロペニルアミノ)プロピオン酸
1.7ml(1.70mmol)の水性1M水酸化リチウム溶液を、10mlのメタノール/THF混合物(3/1)中に620mg(1.13mmol)のメチル(S)-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-(1-メチル-3-オキソ-3-フェニルプロペニルアミノ)プロピオネートを含む溶液に加える。16時間攪拌後、媒体を、pH=4になるまで1N塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮する。残渣をヘプタン/酢酸エチル混合物を用いて、シリカのカラム上のクロマトグラフィーによって精製しかつ溶出する。100mgの(S)-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-(1-メチル-3-オキソ-3-フェニルプロペニルアミノ)プロピオン酸が17%の収率で単離される。
Thermoquest Hypersil HPLC、Hypurity Elite C18、3ミクロン、2.1×150mm、(CH3CN/HCO2H/H2O:1/0.01/9)、流速:0.5ml/分、保持時間:15.6分、純度:88%、ESMS m/z 533.3(M+H)+
【実施例３２】
【０１２１】
エチル(S)-2-(2-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-1-エトキシカルボニルエチルアミノ)ベンゾエート
エチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-(3'-メチル-アミノビフェニル-4-イル)プロピオネート(実施例1g)の調製と同様の様式で、6.7g(16.1mmol)のエチル(S)-2-アミノ-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}プロピオネート(実施例28f)および3ml(19.3mmol)のエチル2-オキソシクロヘキサンカルボキシレートを使用して、0.90gのエチル(S)-2-(2-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-1-エトキシカルボニルエチルアミノ)ベンゾエートが10%の収率で単離される。
1H NMR(CDCl3)1.17(t,J=8Hz,3H);1.29(t,J=8Hz,3H);3.00〜2.82(非分割ピーク,3H);3.22〜3.11(非分割ピーク,2H);4.10(q,J=8Hz,2H);4.25(q,J=8Hz,2H);4.28(m,J=8Hz,1H);4.74〜4.49(非分割ピーク,2H);6.58〜6.51(非分割ピーク,2H);7.43〜7.07(非分割ピーク,13H);7.87〜7.43(非分割ピーク,1H);8.20(d,1H)
【実施例３３】
【０１２２】
(S)-2-(2-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-1-エトキシカルボニルエチルアミノ)安息香酸
(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)の調製と同様の様式で、0.30g(0.53mmol)のエチル(S)-2-(2-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-1-エトキシカルボニルエチルアミノ)ベンゾエート(実施例32)および20mg(0.53mmol)の水酸化リチウムを使用して、80mgの(S)-2-(2-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-1-エトキシカルボニルエチルアミノ)安息香酸が34%の収率で得られる。
融点:70℃
1H NMR(CDCl3)1.27(t,J=8Hz,3H);2.98〜2.80(非分割ピーク,3H);3.28〜3.07(非分割ピーク,2H);4.23(q,J=8Hz,2H);4.32(非分割ピーク,1H);4.73〜4.47(非分割ピーク,2H);6.58〜6.51(非分割ピーク,2H);7.43〜7.07(非分割ピーク,13H);7.87〜7.84(非分割ピーク,1H);8.19(非分割ピーク,1H)
【実施例３４】
【０１２３】
(S)-2-(2-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-1-カルボキシエチルアミノ)安息香酸
(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)の調製と同様の様式で、300mg(0.53mmol)のエチル(S)-2-(2-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-1-エトキシカルボニルエチルアミノ)ベンゾエート(実施例32)および300mg(7.14mmol)の水酸化リチウムを使用して、200mgの(S)-2-(2-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-1-カルボキシエチルアミノ)安息香酸が74%の収率で得られる。
融点:127℃
1H NMR(CDCl3)2.91〜2.76(非分割ピーク,3H);3.16〜3.04(非分割ピーク,2H);4.39〜4.34(非分割ピーク,2H);4.75〜4.59(非分割ピーク,1H);6.54〜6.49(非分割ピーク,2H);7.46〜6.98(非分割ピーク,14H);7.83(d,J=8Hz,1H)
【実施例３５】
【０１２４】
(メチル(R)-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-(2-ベンゾイルアミノ)プロピオネート)
a.メチル(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)プロピオネート
エチル(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)プロピオネートの調製(実施例1b)と同様の様式で、25g(84.7mmol)のメチル(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオネートを使用して、33gのトリフレートが91%の収率で単離される。
【０１２５】
b.メチル(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3'-ホルミルビフェニル-4-イル)プロピオネート
100ml(201mmol)の水性2M炭酸カリウム溶液および4.4g(3.80mmol)のテトラキスパラジウムを、300mlのエチレングリコールジメチルエーテル中に33g(77.3mmol)のメチル(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)プロピオネート、および15g(100mmol)の3-ボロン酸-ベンズアルデヒド(実施例28b)を含む溶液に導入する。反応媒体を、85℃で20時間加熱し、大気温度に戻した後、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮する。得られる残渣を、7/3ヘプタン/酢酸エチル混合物を用いて、シリカのカラム上のクロマトグラフィーによって精製しかつ溶出する。10.2gの結合生成物が35%の収率で得られる。
【０１２６】
c.メチル(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イル)プロピオネート
エチル(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3'-メチル-アミノメチルビフェニル-4-イル)プロピオネート(実施例28d)の調製と同様の様式で、10.2g(26.6mmol)のメチル(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3'-ホルミルビフェニル-4-イル)プロピオネートを使用して、5.0gの予想されるアミンが50%収率で単離される。
【０１２７】
d.メチル(R)-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオネート
エチル(S)-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオネート(実施例28e)の調製と同様の様式で、5.0gのメチル(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イル)プロピオネートを使用して、5.6gの所望のアミドが85%収率で得られる。
【０１２８】
e.メチル(R)-2-アミノ-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル)プロピオネート
エチル(S)-2-アミノ-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}プロピオネート(実施例28f)の調製と同様の様式で、5.6gのメチル(R)-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオネートを使用して、4.1gのアミンが92%収率で単離される。
【０１２９】
f.メチル(R)-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)プロピオネート
エチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-(3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)プロピオネート(実施例1g)の調製と同様の様式で、4.1g(10.2mmol)のメチル(R)-2-アミノ-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}プロピオネートを使用して、0.16gのメチル(R)-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)プロピオネートが3%収率で得られる。
融点:75℃
【実施例３６】
【０１３０】
(R)-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)プロピオン酸
(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)の調製と同様の様式で、130g(0.15mmol)のメチル(R)-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)プロピオネート(実施例35f)を使用して、80mgの(R)-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)プロピオン酸が63%収率で単離される。
融点:110℃
【実施例３７】
【０１３１】
3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸
a.3-(4-ブロモフェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸
8.95g(41.0mmol)の無水tert-ブトキシカルボン酸を、少しずつ、50mlの9/1メタノール/トリエチルアミン混合物中に5.2g(21.3mmol)の4-ブロモフェニルアラニンを含む溶液に加える。反応媒体を、50℃で30分間加熱し、そして溶媒を蒸発させる。
得られた残渣に酢酸エチルおよび水を加える。水相を1N塩酸でpH2まで酸性化し、有機相を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮する。6.2gの予想されるアミンが85%収率で単離される。
【０１３２】
b.ベンジル3-(4-ブロモフェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオネート
2.4ml(19.8mmol)のベンジルブロミドおよび4.97g(36mmol)の炭酸カリウムを、75mlのメチルエチルケトン中に6.2g(18mmol)の3-(4-ブロモフェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸を含む溶液に加える。反応媒体を2時間30分還流し、濾過し、そして濃縮する。得られる残渣を、3/7ヘプタン/酢酸エチル混合物を用いて、シリカのカラム上でクロマトグラフィーによって精製しかつ溶出する。6.8gのベンジルエステルが87%の収率で得られる。
【０１３３】
c.ベンジル2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3'-ホルミルビフェニル-4-イル)プロピオネート
23ml(45.9mmol)の水性2M炭酸カリウム溶液および1.77g(1.50mmol)のテトラキスパラジウムを、75mlのトルエン中に6.64g(15.3mmol)のベンジル3-(4-ブロモフェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオネートおよび3.45g(23mmol)の3-ボロン酸-ベンズアルデヒド(実施例28b)を含む溶液に導入する。反応媒体を80℃で20時間加熱し、大気温度に戻した後、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮する。得られる残渣を、8/2ヘプタン/酢酸エチル混合物を用いて、シリカのカラム上でクロマトグラフィーによって精製しかつ溶出する。5.0gの結合生成物が71%の収率で得られる。
【０１３４】
d.ベンジル2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イル)プロピオネート
エチル(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イル)プロピオネート(実施例28d)の調製と同様の様式で、4.69g(10.2mmol)のベンジル2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3'-ホルミルビフェニル-4-イル)プロピオネートを使用して、2.7gの予想されるメチルアミンが57%の収率で単離される。
【０１３５】
e.ベンジル3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオネート
エチル(S)-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオネート(実施例28e)の調製と同様の様式で、2.62g(5.67mmol)のベンジル2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イル)プロピオネートを使用して、1.9gの所望のアミドが60%の収率で得られる。
【０１３６】
f.3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸
58mg(質量で10%)の10%のチャコール上のパラジウムを、8mlの酢酸エチル中に580mgのベンジル3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオネートを含む溶液に導入する。大気温度で16時間、および50℃で2時間の溶液への水素バブリング後、反応媒体をセライトを通して濾過し、そして溶媒を蒸発させる。得られた残渣を、3/7ヘプタン/酢酸エチル混合物を用いて、シリカのカラム上でクロマトグラフィーによって精製しかつ溶出する。300mgの3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸が61%の収率で得られる。
融点:80℃
【実施例３８】
【０１３７】
3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-(1-メチル-3-オキソ-3-フェニルプロペニルアミノ)プロピオン酸
a.メチル3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-(1-メチル-3-オキソ-3-フェニルプロペニルアミノ)プロピオネート
メチル(S)-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-(1-メチル-3-オキソ-3-フェニルプロペニルアミノ)プロピオネート(実施例31b)の調製と同様の様式で、500mg(1.24mmol)のメチル2-アミノ-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}プロピオネートを使用して、450mgの予想される生成物が66%の収率で得られる。
【０１３８】
b.3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-(1-メチル-3-オキソ-3-フェニルプロペニルアミノ)プロピオン酸
(S)-3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-(1-メチル-3-オキソ-3-フェニルプロペニルアミノ)プロピオン酸(実施例31c)の調製と同様の様式で、438mg(0.80mmol)の3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-(1-メチル-3-オキソ-3-フェニルプロペニルアミノ)プロピオネートを使用して、90mgの3-{3'-[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-(1-メチル-3-オキソ-3-フェニルプロペニルアミノ)プロピオン酸が22%の収率で単離される。
融点:136℃
【実施例３９】
【０１３９】
ブチル(S)-2-(2-ベンゾイルメチルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネート
4.7mg(63.3μmol)のn-ブタノール、5.7mg(8.5μmol)のPS-DMAP樹脂、および68mg(94.0μmol)のPS-カルボジイミドを、連続的に、0.6mlのDCM中に25mg(42.3μmol)の(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)を含む溶液に加える。大気温度での16時間および次いで40℃での5時間の攪拌後、反応媒体を濾過し、そして溶媒を蒸発させる。粗反応物を、ヘプタン/酢酸エチル混合物を用いて、シリカのカラム上でクロマトグラフィーによって精製しかつ溶出する。5.5mgのブチル(S)-2-(2-ベンゾイルメチルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネートが20%の収率で得られる。
HPLC:Thermohypersil Hypurity C18カラム、3ミクロン、2.1×30mm、
移動相:A(CH3CN/0.1v/v HCO2H);B(H2O/0.1v/v HCO2H)、
流速:0.35ml/分、グラジエント:0分:35% A、3.0分:5% A、5.0分:5% A
保持時間:4.22分、純度:100%、MS(ESI)m/z 648.4(M+H)+
【実施例４０】
【０１４０】
ヘキシル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネート
同様の様式において、25mg(42.3μmol)の(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)および6.5mg(63.6μmol)のn-ヘキサノールを使用して、6.4mgのヘキシル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネートが22%の収率で得られる。
HPLC:Thermohypersil Hypurity C18カラム、3ミクロン、2.1×30mm、
移動相:A(CH3CN/0.1v/v HCO2H);B(H2O/0.1v/v HCO2H)、
流速:0.35ml/分、グラジエント:0分:35% A、3.0分:5% A、5.0分:5% A
保持時間:4.46分、純度:100%、MS(ESI)m/z 676.4(M+H)+
【実施例４１】
【０１４１】
ベンジル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネート
同様の様式において、25mg(42.3μmol)の(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)および6.9mg(63.8μmol)のベンジルアルコールを使用して、3.4mgのベンジル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネートが12%の収率で得られる。
HPLC:Thermohypersil Hypurity C18カラム、3ミクロン、2.1×30mm、
移動相:A(CH3CN/0.1v/v HCO2H);B(H2O/0.1v/v HCO2H)、
流速:0.35ml/分、グラジエント:0分:35% A、3.0分:5% A、5.0分:5% A
保持時間:4.11分、純度:96%、MS(ESI)m/z 682.4(M+H)+
【実施例４２】
【０１４２】
フェネチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネート
同様の様式において、25mg(42.3μmol)の(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)および7.8mg(63.8μmol)のフェネチルアルコールを使用して、7.7mgのフェネチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネートが26%の収率で得られる。
HPLC:Thermohypersil Hypurity C18カラム、3ミクロン、2.1×30mm、
移動相:A(CH3CN/0.1v/v HCO2H);B(H2O/0.1v/v HCO2H)、
流速:0.35ml/分、グラジエント:0分:35% A、3.0分:5% A、5.0分:5% A
保持時間:4.19分、純度:82%、MS(ESI)m/z 696.1(M+H)+
【実施例４３】
【０１４３】
2-エチルヘキシル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネート
同様の様式において、25mg(42.3μmol)の(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)および8.3mg(63.7μmol)の2-エチルヘキサノールを使用して、5.7mgの2-エチルヘキシル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネートが19%の収率で得られる。
HPLC:Thermohypersil Hypurity C18カラム、3ミクロン、2.1×30mm、
移動相:A(CH3CN/0.1v/v HCO2H);B(H2O/0.1v/v HCO2H)、
流速:0.5ml/分、グラジエント:0分:50% B、20.0分:5% B、30.0分:5% B
保持時間:19.3分、純度:98%、MS(ESI)m/z 704.5(M+H)+
【実施例４４】
【０１４４】
2-モルホリン-4-イルエチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネート
同様の様式において、25mg(42.3μmol)の(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)および8.3mg(63.3μmol)の2-モルホリノエタノールを使用して、3.8mgの2-モルホリン-4-イルエチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネートが13%の収率で得られる。
HPLC:Thermohypersil Hypurity C18カラム、3ミクロン、2.1×30mm、
移動相:A(CH3CN/0.1v/v HCO2H);B(H2O/0.1v/v HCO2H)、
流速:0.5ml/分、グラジエント:0分:50% B、20.0分:5% B、30.0分:5% B
保持時間:5.01分、純度:89%、MS(ESI)m/z 705.5(M+H)+
【実施例４５】
【０１４５】
3-メトキシベンジル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネート
同様の様式において、25mg(42.3μmol)の(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)および8.8mg(63.7μmol)の2-メトキシベンジルアルコールを使用して、10.3mgの3-メトキシベンジル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネートが34%の収率で得られる。
HPLC:Thermohypersil Hypurity C18カラム、3ミクロン、2.1×30mm、
移動相:A(CH3CN/0.1v/v HCO2H);B(H2O/0.1v/v HCO2H)、
流速:0.5ml/分、グラジエント:0分:50% B、20.0分:5% B、30.0分:5% B
保持時間:14.7分、純度:89%、MS(ESI)m/z 712.3(M+H)+
【実施例４６】
【０１４６】
2-ナフチルメチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネート
同様の様式において、25mg(42.3μmol)の(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)および10.0mg(63.2μmol)の2-ナフチルメタノールを使用して、18.6mgの2-ナフチルメチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネートが60%の収率で得られる。
HPLC:Thermohypersil Hypurity C18カラム、3ミクロン、2.1×30mm、
移動相:A(CH3CN/0.1v/v HCO2H);B(H2O/0.1v/v HCO2H)、
流速:0.5ml/分、グラジエント:0分:50% B、20.0分:5% B、30.0分:5% B
保持時間:16.5分、純度:96%、MS(ESI)m/z 732.3(M+H)+
【実施例４７】
【０１４７】
2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネート
同様の様式において、25mg(42.3μmol)の(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸(実施例2)および12.8mg(63.5μmol)の2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エタノールを使用して、5.0mgの2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル(S)-2-(2-ベンゾイルフェニルアミノ)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオネートが15%の収率で得られる。
HPLC:Thermohypersil Hypurity C18カラム、3ミクロン、2.1×30mm、
移動相:A(CH3CN/0.1v/v HCO2H);B(H2O/0.1v/v HCO2H)、
流速:0.5ml/分、グラジエント:0分:90% B、25.0分:5% B、30.0分:5% B
保持時間:24.2分、純度:100%、MS(ESI)m/z 777.3(M+H)+
【実施例４８】
【０１４８】
交差曲線PPARトランス活性化アッセイ
HeLN細胞中におけるアゴニスト(活性化因子)によるレセプターの活性化は、基質の存在下で光を発生するレポーター遺伝子ルシフェラーゼの発現をもたらす。レセプターの調節は、参照のアゴニストの存在下での細胞のインキュベーション後に発生される発光を定量することによって測定する。リガンドは、その部位からアゴニストを置き換える。活性の測定は、生じる光を定量することによって実行される。この測定は、レセプターに対する分子の親和性を表す定数を決定することによって、本発明に係る化合物の調節活性を決定することを可能にする。この値は基礎活性およびレセプターの発現に依存して変動し得るので、見かけのKd(KdApp、nM)といわれる。
【０１４９】
この定数を決定するために、試験生成物についての、参照アゴニストに対する「交差曲線」を、96ウェルプレートを使用して作成する、試験生成物10濃度および濃度0を行方向に並べ、アゴニストの7濃度および濃度0を列方向に並べる。これは、1生成物および1レセプターについての88の測定点となる。残りの8ウェルは再現性コントロールのために使用する。
【０１５０】
各ウェル中で、細胞を、一定の濃度の試験生成物および一定の濃度の参照アゴニスト(PPARαについて2-(4-{2-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ヘプチルウレイド]エチル}フェニルスルファニル)-2-メチルプロピオン酸、PPARδについて{2-メチル-4-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-5-イルメチルスルファニル]フェノキシ}酢酸、およびPPARγについて5-{4-[2-(メチルピリド-2-イルアミノ)エトキシ]ベンジル}チアゾリジン-2,4-ジオン)と接触させる。測定はまた、同じ生成物を用いて全対照アゴニストについても行う。
【０１５１】
使用するHeLN細胞株は、プラスミドERE-βGlob-Luc-SV-Neo(レポーター遺伝子)およびPPAR(α、δ、γ)Gal-hPPARを含む安定な形質転換体である。これらの細胞を、96ウェルプレート中で、ウェル当たり10000細胞の割合で、フェノールレッドを含まず、10%の脱脂したウシ胎仔血清を補充したDMEM培地100μl中に播種する。次いで、プレートを37℃および7%CO2で16時間インキュベートする。
【０１５２】
種々の希釈の試験生成物および参照リガンドを、ウェル当たり5μlの割合で加える。次いで、プレートを37℃および7%CO2で18時間インキュベートする。ひっくり返すことによって培養培地を除去し、各ウェルに100μlの1:1 PBS/ルシフェリン混合物を加える。5分後、プレートを発光リーダーを使用して読み取る。
【０１５３】
これらの交差曲線は、種々の濃度の試験生成物での参照リガンドのAC50値(50%の活性化が観察される濃度)を決定することを可能にする。これらのAC50値は、Schildの方程式(「Quantitation in receptor pharmacology」Terry P.Kenakin、Receptor and Channels、2001、7 371-385)に対応する直線をプロットすることによってSchild回帰を計算するために使用し、Kd app値(nM)が得られることを可能にする。
【０１５４】
【表１】
2006506446.tif 000010
【０１５５】
これらの結果は、PPAR-γに対する化合物の親和性を、より詳細には、PPARαサブタイプまたはPPARδサブタイプに対する化合物の親和性と比較して、PPARγサブタイプに対する本発明の化合物の親和性の特異性を示す。
【実施例４９】
【０１５６】
組成物
本発明に係る化合物に基づく種々の具体的な処方を本実施例において例証する。
【０１５７】
A-経口経路
(a)0.2g錠剤
-コンパウンド 20  0.001g
-デンプン          0.114g
-リン酸二カルシウム  0.020g
-シリカ          0.020g
-ラクトース      0.030g
-タルク          0.010g
-ステアリン酸マグネシウム  0.005g
【０１５８】
(b)5mlアンプル中の経口懸濁物
-コンパウンド 8          0.001g
-グリセロール            0.500g
-70% ソルビトール        0.500g
-サッカリン酸ナトリウム  0.010g
-メチルパラヒドロキシベンゾエート  0.040g
-香料                    適量
-精製水                  5mlまでの残部
【０１５９】
(c)0.8g錠剤
-コンパウンド 9    0.500g
-糊化デンプン      0.100g
-微結晶セルロース  0.115g
-ラクトース        0.075g
-ステアリン酸マグネシウム  0.010g
【０１６０】
(d)10mlアンプル中の経口懸濁物
-コンパウンド 10    0.200g
-グリセロール        1.000g
-70% ソルビトール    1.000g
-サッカリン酸ナトリウム    0.010g
-メチルパラ-ヒドロキシベンゾエート  0.080g
-香料                適量
-精製水              10mlまでの残部
【０１６１】
B-局所的経路
(a)軟膏
-コンパウンド 13    0.020g
-イソプロピルミリステート    81.700g
-流動ワセリン液    9.100g
-シリカ(「Aerosil 200」Degussaより販売)    9.180g
【０１６２】
(b)軟膏
-コンパウンド 16    0.300g
-白色ワセリンコーデックス  100gまでの残部
【０１６３】
(c)非イオン性油中水クリーム
-コンパウンド 20    0.100g
-乳化ラノリンアルコール、ワックス、およびオイルの混合物(「Anhydrous Eucerin」BDFより販売)    39.900g
-メチルパラ-ヒドロキシベンゾエート    0.075g
-プロピルパラ-ヒドロキシベンゾエート  0.075g
-滅菌脱ミネラル水     100gまでの残部
【０１６４】
(d)ローション
-コンパウンド 27    0.100g
-ポリエチレングリコール(PEG 400)  69.900g
-95%エタノール    30.000g
【０１６５】
(e)疎水性軟膏
-コンパウンド 13    0.300g
-イソプロピルミリステート    36.400g
-シリコーン油(「Rhodorsil 47 V 300」、Rhone-Poulencより販売)  36.400g
-蜜蝋    13.600g
-シリコーン油(「Abil 300 000 cst」、Goldschmidtより販売)  100gまでの残部
【０１６６】
(f)非イオン性水中油クリーム
-コンパウンド 6    1.000g
-セチルアルコール    4.000g
-グリセリルモノステアレート  2.500g
-PEG-50ステアレート    2.500g
-カリテバター          9.200g
-プロピレングリコール    2.000g
-メチルパラ-ヒドロキシベンゾエート    0.075g
-プロピルパラ-ヒドロキシベンゾエート  0.075g
-滅菌脱ミネラル水      100gまでの残部
【図面の簡単な説明】
【０１６７】
【図１】本発明に関する化合物の調製の一例を示す図である。
【図１】
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【国際調査報告】
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2006506446.tif 000020
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