(57)【要約】エンドテリンレセプターアンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩、及びEGFR  TKI又はその薬学的に許容できる塩を含む組み合わせを記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
エンドテリンレセプターアンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩と、EGFR  TKI又はその薬学的に許容できる塩とを含む組み合わせ。
【請求項２】
エンドテリンレセプターアンタゴニストが、A-127722、アトラセンタン(ABT-627)、BQ-123、BQ-788、BMS 182874、フェロプレンタン、BSF 420627、FR139317、IPI-950、L-749,329、L-754,142、LU 110896、LU 110897、PD 156707、PD 155080、Ro 46-2005、ボセンタン(Ro 47-0203)、SB 217242、SB 209670、TAK-044、YM598、シタクスセンタン(TBC11251)、アムブリセンタン、テゾセンタン、ダルセンタン、N-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]-4-(2-オキサゾリル)[1,1'-ビフェニル]-2-イル]メチル]-N,3,3-トリメチルブタンアミド、ZD1611及びN-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)-2-(4-[1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド(ZD4054)、又はそれらの薬学的に許容できる塩から選択される請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
EGFR  TKIが、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(ZD1839); N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス (2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン若しくはその薬学的に許容できる塩(コードナンバーCP 358774及びOSI-774 (モノメタンスルホネート塩)にリンクされる); 6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン (コードナンバーPD 183805及びCI 1033にリンクされる); 4-[(1R)-1-フェニルエチルアミノ]-6-(4-ヒドロキシフェニル)-7H-ピローロ[2,3-d]ピリミジン(コードナンバーPKI-166、CGP 75166及びCGP 59326にリンクされる); N-[4-(3-ブロモアニリノ)キナゾリン-6-イル]ブチ-2-ンアミド(コードナンバーCL-387785及びEKB-785にリンクされる); 並びに4-(3-クロロ-4-フルオロアニリノ)-3-シアノ-6-(4-ジメチルアミノブテ-2(E)-ンアミド)-7-エトキシキノリン(EKB-569); 又はそれらの薬学的に許容できる塩から選択される請求項１又は２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
エンドテリンレセプターアンタゴニストがZD4054又はその薬学的に許容できる塩から選択され、そしてEGFR  TKIがZD1839又はその薬学的に許容できる塩から選択される請求項１〜３のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項５】
医薬として使用するための請求項１〜４のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれかに記載の組み合わせに、薬学的に許容できる希釈剤又はキャリヤーを共に含んでなる医薬組成物。
【請求項７】
癌治療の必要な、ヒトのような温血動物の癌の治療方法であって、請求項１〜４のいずれかに記載の組み合わせの有効量を前記動物に投与することを含む前記方法。
【請求項８】
ヒトのような温血動物の癌の治療に使用するための医薬の製造のための請求項１〜４のいずれかに記載の組み合わせの使用。
【請求項９】
癌の治療に使用するための請求項１〜４のいずれかに記載の組み合わせを含む組み合わせ。
【請求項１０】
癌が、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、頸部癌、ユーイング腫瘍、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌、膀胱癌、メラノーマ、肺癌−非小細胞肺癌(NSCLC)、及び小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭及び首癌、脳癌、腎臓癌、リンパ腫並びに白血病である請求項７〜９に記載の方法又は使用又は組み合わせ。
【請求項１１】
ヒトのような温血動物に抗血管形成作用の産生に使用するための医薬の製造における請求項１〜４のいずれかに記載の組み合わせの使用。
【請求項１２】
癌が前立腺癌である請求項１０に記載の方法又は使用又は組み合わせ。
【請求項１３】
癌がNSCLCである請求項１０に記載の方法又は使用又は組み合わせ。
【請求項１４】
癌が転移症状である請求項１０に記載の方法又は使用又は組み合わせ。
【請求項１５】
癌が非転移症状である請求項１０に記載の方法又は使用又は組み合わせ。
【請求項１６】
癌が、骨転移をもたらす腎臓、甲状腺、肺、乳又は前立腺癌である請求項１０に記載の方法又は使用又は組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、エンドテリンレセプターアンタゴニスト、又はその薬学的に許容できる塩、及び上皮成長因子レセプター(epidermal growth factor receptor: EGFR) チロシンキナーゼインヒビター(Tyrosine kinase inhibitor: TKI)、又はその薬学的に許容できる塩を含む組み合わせに関する。この組み合わせは、癌の治療又は予防の新規な方法に有用である。本発明はこのような組み合わせを含む医薬組成物、及び癌、特に前立腺癌の治療又は予防に有用な医薬の製造におけるその使用に関する。
【０００２】
癌は世界中の推定１０００万人に影響がある。この数字には発生、罹患及び死亡が含まれる。４４０万を超える癌ケースがアジア（東アジアからの２５０万ケースを含む）が報告されている（世界中で最も高い発生率）。これと比較して、ヨーロッパが２８０万ケース、北アメリカが１４０万ケース、そしてアフリカが627、000ケースである。
【０００３】
UK及びUSでは、例えば、３分の２の人々が人生のあるポイントで癌を進展しうる。US中の癌死亡数は、年に約600,000人であると推定され、四人死亡のうち約１人が死亡し、全ての死亡％の心臓病に僅かのみ続き、１〜１４歳の子供の死の原因として事故に続く。USの推定癌発生数は、約９０万ケースの非黒色症(基底細胞及び扁平上皮細胞)皮膚癌を除いて、年間に現在約１３８万の新ケースがある。
【０００４】
癌は、１９９７年に登録されたほぼ260,000新ケース(非黒色症皮膚癌を除く）でUKで死亡数の主要な原因でもある。癌は、主に老人に影響のある疾病であり、全ケース中６５％が６５歳を超える人に起こる。UKの平均余命が１９世紀の中頃以来殆ど倍になったので、癌のリスクの人口が多くなった。心臓疾患のような死亡のその他の原因の死亡率が最近下がる一方で、癌からの死亡が相対的に安定して維持されてきた。３人のうちの１人が彼らの寿命の間に癌と診断され、４人のうちの１人が癌で死亡し得る結果となる。７５歳以下の人々では、癌からの死亡が、虚血心臓疾患や脳卒中のを含む循環器系の疾病からの死亡の数をしのいでいる。２０００年に、癌の死亡数は151,200人だった。そのうち５分の１以上(２２％）が肺癌であり、４分の１(２６％）が大腸癌、乳癌及び前立腺癌である。
【０００５】
世界中で、癌の一定の種類（胃癌、乳癌、前立腺癌、皮膚癌等）の発生率と死亡率は、人種、文化、及び特に環境影響が原因となる広い地理的相違がある。２００を超える異なる種類の癌があるが、４種の主要な種類、肺、胸、前立腺及び結腸癌がUK及びUSにおいて診断された全てのケースの半分を超える。前立腺癌は世界中の男性の中で第４番目の最も一般的な悪影響があり、年間推定400,000の新ケースが診断され、全ての新癌ケースの３．９％と計算される。
【０００６】
癌を治療するための現在の選択は外科的切除、外部ビーム放射線療法及び／又は全身的化学療法等がある。これらは一定の形態の癌において部分的に成功しているが、しかし、その他において成功していない。新規な治療法の明確な必要性がある。
【０００７】
最近、エンドテリン  A  レセプターアンタゴニストが癌の治療に潜在的に価値のあることが確認された(Cancer Research, 56, 663-668, February 15th, 1996 及び Nature Medicine, Volume 1, Number 9, September 1999, 944-949)。
【０００８】
エンドテリンは内生の２１アミノ酸ペプチドのファミリーであり、三種の異性体、すなわち、エンドテリン−１(ET-1)、エンドテリン−２及びエンドテリン−３を含む。エンドテリンは、それらの対応するプロエンドテリンのTrp21-Val22結合のエンドテリン変換酵素による開裂により形成される。エンドテリンは公知の最も有力な血管収縮剤の一つである。それらは、細胞増殖及びマイトジエネエシスの刺激、アポトーシス、血管流出及び化学走性の抑制、並びに多くのその他の血管作動剤との相互作用を含む広範囲のその他の活性を示す。
【０００９】
エンドテリンは、血管内皮、血管平滑筋、腎臓、肝臓、子宮、気道、腸及び白血球を含む組織及び細胞源の領域から放出される。放出は低酸素血症、剪断ストレス、肉体損傷並びに広範囲のホルモンおよびサイトカインにより刺激され得る。上昇したエンドテリンレベルは癌を含むヒトにおける多くの病気に見出されている。
【００１０】
近年、一定の成長因子チロシンキナーゼ酵素が、細胞複製を開始する生化学的信号の伝達に重要であることが見いだされた。それらは大タンパク質であり、細胞膜に広がり、上皮成長因子(epidermal growth factor: EGF)のような成長因子のための細胞外結合ドメインを有し、キナーゼとして作用してタンパク質内でホスホリル化チロシンアミノ酸にする細胞内部分を有し、それ故、細胞増殖に影響を与える。
【００１１】
異なるレセプターチロシンキナーゼに結合する成長因子のファミリーに基づき、レセプターチロシンキナーゼの種々の分類が公知である(Wilks、 Advances in Cancer Research、 1993, 60, 43〜73)。分類には、EGF、 TGFα、NEU、, erbB、Xmrk、 HER及びlet23 レセプターを含むクラスIレセプターチロシンキナーゼ、インシュリン及びIGF1レセプター及びインシュリン関連レセプター(IRR)のようなレセプターチロシンキナーゼのインシュリンファミリーを含むクラスIIレセプターチロシンキナーゼ並びにPDGFα、PDGFβ及びコロニー−刺激性因子１(colony-stimulating factor 1: CSF1)レセプターのような血小板誘導成長因子(platelet-derived growth factor: PDGF)ファミリーを含むクラスIIIレセプターチロシンキナーゼ等がある。
【００１２】
レセプターチロシンキナーゼのEGFファミリーのようなClass Iキナーゼは前立腺の癌のような共通のヒト上皮癌にしばしば存在することが知られている(Visakorpi等、Histochem. J., 1992, 24, 481)。したがって、レセプターチロシンキナーゼのインヒビターは一定の癌増殖の選択的インヒビターとして価値を有することが認められている。
【００１３】
インビトロでエンドテリン−１を用いるrat-1線維芽細胞の刺激がEGFRの転写促進をもたらしたことが以前示された(Daub, H等、 Nature, 1996, 379:557)。エンドテリン及びEGFRの双方が発癌に役割を果たすので、本発明者等は、癌の治療のためにエンドテリンアンタゴニスト及びEGFR  TKIsの組み合わせ使用の可能性について研究した。本発明者等は、特定のエンドテリンレセプターアンタゴニスト、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び特定のEGFR  TKIs、若しくはその薬学的に許容できる塩の組み合わせ使用が癌の治療に相乗的及び／又は相加的作用を示すことができることを予期しないで見出した。
【００１４】
従って、本発明では、エンドテリンレセプターアンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩、及びEGFR  TKI又はその薬学的に許容できる塩を含む組み合わせを提供する。
本明細書中、「組み合わせ」という用語は、同時投与、別の投与又は逐次投与を意味する。本発明の一態様では、「組み合わせ」は、同時投与を意味する。本発明の別の態様では、「組み合わせ」は、別の投与を意味する。さらに本発明の態様は、「組み合わせ」は、逐次投与を意味する。投与が逐次的又は別の場合、二番目の成分を投与する際の遅れは、組み合わせの相乗効果及び／又は相加効果の利益を損失するようになるべきでない。
【００１５】
一態様では、化合物又はその薬学的に許容できる塩が言及される場合、これはその化合物のみに言及する。別の態様では、これは化合物の薬学的に許容できる塩に言及する。
癌に言及する場合、特に、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、頸部癌、ユーイング腫瘍、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌、膀胱癌、メラノーマ、肺癌−非小細胞肺癌(NSCLC)、及び小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭及び首癌、脳癌、腎臓癌、リンパ腫並びに白血病に言及される。より特に、前立腺癌に言及される。加えて、より特に、SCLC、NSCLC、結腸癌、卵巣癌及び／又は乳癌に言及される。より特に、SCLCに言及される。より特に、NSCLCに言及される。より特に、結腸癌に言及される。加えて、より特に、卵巣癌に言及される。より特に、乳癌に言及される。より特に、腎臓癌に言及される。さらに、より特に、膀胱癌、食道癌、胃癌、メラノーマ、頸部癌、及び／又は腎臓癌に言及される。加えて、子宮内膜癌、肝臓癌、胃癌、甲状腺癌、直腸癌、及び／又は脳癌に言及される。本発明の別の態様では、癌はメラノーマでない。本発明の別の態様では、特に癌は転移状態、特に癌は骨に転移を生じさせる。さらに本発明の態様では、特に癌は転移状態であり、より特に癌は皮膚転移を生じさせる。さらに本発明の態様では、特に癌は転移状態であり、より特に癌はリンパ腺転移を生じさせる。さらに本発明の態様では、癌は非転移状態である。
【００１６】
癌の治療に言及する場合、特に、これはエンドテリンA及びEGFRの双方を表す癌性腫瘍の治療である。この治療は、応答の程度、応答速度、疾病進行までの期間及び生存率の１以上に関する。特定のエンドテリンレセプターアンタゴニスト、又はその薬学的に許容できる塩、及び特定のEGFR  TKIs、又はその薬学的に許容できる塩の組み合わせ使用が、ヒトのような温血動物の癌の発病を防止するのに利点作用を示すことがさらに期待される。
【００１７】
エンドテリンレセプターアンタゴニスト活性を有する適切な化合物又はその薬学的に許容できる塩は、US 5292740, US 5334598, US 5378715, US 5389620, US 5420123, US 5464853, US 5482960, US 5514691, US 5514696, US 5541186, US5543521, US 5559105, US 5571821, US 5780473, US 5962490, US 5965732, US 6080774, US 6420567, US 2002091272(A1), WO 93/08799, WO 93/21219, WO 93/23404, WO 93/25580, WO 94/02474, WO 94/03483, WO 94/14434, WO 94/21259, WO 94/21590, WO 94/24084, WO 94/25013, WO 94/27979, WO 95/03044, WO 95/03295, WO 95/04530, WO 95/04534, WO 95/05372, WO 95/05374, WO 95/05376, WO 95/08989, WO 95/12611, WO 95/13262, WO 95/15944, WO 95/15963, WO 96/20177, WO 95/26360, WO 95/26716, WO 95/26360, WO95/26957, WO 95/33748, WO 95/33752, WO 95/35107, WO 96/04905, WO 96/06095, WO 96/07653, WO 96/08483, WO 96/08486, WO 96/08487, WO 96/09818, WO 96/11914, WO 96/11927, WO 96/12706, WO 96/15109, WO 96/19455, WO 96/19459, WO 96/22978, WO 96/23773, WO 96/30358, WO 96/31492, WO 96/33170, WO 96/33190, WO96/40681, WO 97/30045, WO 98/09953, WO 95/08550, WO 98/49162, WO 99/06397, WO 01/49685, WO 02/64573, EP 436189, EP 496452, EP 510526, EP 526708, EP 552417, EP 555537, EP 601386, EP 617001, EP 628569, EP 633259, EP 658548, EP 682016, EP 713875, EP 702012, EP 733626, EP 743307, EP 749964, GB2266890, GB 2275926, GB 2276383, GB 2277446, GB 2295616, DE 4341663, JP 6256261, JP 6122625, JP 7330622, JP 7133254, JP 8059635, JP 7316188, 及びJP 7258098に記載されているものがあり、本明細書中で記載されているレセプターアンタゴニスト、上記特許を又は特許出願のうち特に請求項１に記載のもの及び選択実施例に記載されているものは、参照として本明細書に含める。
【００１８】
エンドテリンレセプターアンタゴニスト活性を有する適切な追加の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、J Med Chem papers 1996, 39, 2123-2128; 1997, 40, 3, 322-330; 2001, 44, 1211-1216; 2001, 44, 3978-3984に記載されており、その中に記載されているエンドテリンレセプターアンタゴニストも、参照として本明細書に含める。
【００１９】
エンドテリンレセプターアンタゴニスト活性を有する適切な別の化合物、又は薬学的に許容できるその塩には、A-127722, アトラセンタン (ABT-627), BQ-123, BQ-788, BMS 182874, フェロプレンタン, BSF 420627, FR139317, IPI-950, L-749,329, L-754,142, LU 110896, LU 110897, PD 156707, PD 155080, Ro 46-2005, ボセンタン(Ro 47-0203), SB 217242, SB 209670, TAK-044, YM598, シタクスセンタン(TBC11251), アンブリセンタン, テゾセンタン, ダルセンタン, N-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]-4-(2-オキサゾリル)[1,1'-ビフェニル]-2-イル]メチル]-N,3,3-トリメチルブタンアミド, ZD1611及びN-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)-2-(4-[1,3,4-オキサジアゾル-2-イル]フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド(ZD4054)等がある。
【００２０】
エンドテリンレセプターアンタゴニスト活性を有する適切な別の化合物又はその薬学的に許容できる塩には、A-104029, A-158112, A-182086, A-192621, A-201661, A-203719, A-206377, A-207508, A-308165, ABT-306552, ABT-546, BE-18257B, BQ-017, BQ-145, BQ-238, BQ-518, BQ-928, J-104121, J-104132, J-112287, BSF-461314, BMS-187308, BMS-193884, エドネンタン, IRL-1543, IRL-1722, IRL-1841, TBC-10662, TBC-11040, TBC-11299, TBC-3711, Ro-48-5694, Ro-61790C, VML-588, FR-901367, FR-901533, Ro-46-8443, IPI-616, LU-127043, K-8794, RES 1214-1, RES-1149-1, RES-701-1, RES-701-2, BQ-153, BQ-485, BQ-610, L-744453, L-746072, L-747844, EMD-122801, EMD-122946, EMD-94246, CGP-49941, CGS-27830, IRL-1038, IRL-1666, IRL-3461, PD-102566, PD-152884, PD-155719, PD-156123, PD-156252, PD-159020, PD-159433, PD-160672, PD-160874, PD-162073, PD-163070, PD-166673, PD-155218, CI-1034, PD-142893, PD-145065, PD-151242, PD-159110, PD-161721, PD-163610, PD-164800, RPR-105227, RPR-111613, RPR-110477, Ro-06-2687, Ro-43-1736, Ro-44-9099, Ro-48-5695, SPP-301, 50-235 (塩野義& Co Ltd), 97-139 (塩野義   & Co Ltd), S-0139, S-1255, SB-255757, SB-215355, SB-234551, SB-247083, SQ-34520, SQ-35469, TAN-2162, T-0201, ATZ-1993, YM-62899 及びZD-2574等がある。
【００２１】
エンドテリンレセプターアンタゴニスト活性を有する特定の化合物はアトラセンタン(ABT-627)又はその薬学的に許容できる塩である。エンドテリンレセプターアンタゴニスト活性を有する特定の化合物はYM598又は薬学的に許容できるその塩である。エンドテリンレセプターアンタゴニスト活性を有する特定の化合物はZD4054又は薬学的に許容できるその塩である。エンドテリンレセプターアンタゴニスト活性を有する特定の化合物はZD1611又はその薬学的に許容できる塩である。
【００２２】
本発明のもう一つの態様では、エンドテリンレセプターアンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩はエンドテリンAレセプターアンタゴニストである。本発明の別の態様では、エンドテリンレセプターアンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩はエンドテリンBレセプターアンタゴニストである。本発明の追加の態様では、エンドテリンレセプターアンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩は、混合エンドテリンA及びBレセプターアンタゴニストである。
【００２３】
EGFR  TKI活性を有する適切な化合物又はその薬学的に許容できる塩は、EP 0566226, EP 0787722, WO 96/30347, WO 96/33980, WO 97/02266, WO 97/30034, WO 97/38983, WO 98/50038, WO 99/09016, WO 99/24037, WO 99/55683, Nature Medicine, 2000, 6, 1024-1028 及びUS 6,002,008に記載されているものを含み、これらの特許及び特許出願のうち請求項１及び言及実施例のものを参照として本明細書中に含める。
【００２４】
EGFR  TKIsの特定の類はキナゾリン又はその薬学的に許容できる塩である。
EGFR  TKI活性を有する特定の化合物又はその薬学的に許容できる薬学的に許容できる塩には、
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン (ZD1839);
N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン、若しくはその薬学的に許容できる塩(コード番号CP 358774及びOSI-774 (モノメタンスルホネート塩)にリンクされる);
6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン (コード番号PD 183805及びCI 1033にリンクされる);
4-[(1R)-1-フェニルエチルアミノ]-6-(4-ヒドロキシフェニル)-7H-ピローロ [2,3-d]ピリミジン(コード番号PKI-166、CGP 75166及びCGP 59326にリンクされる);
N-[4-(3-ブロモアニリノ)キナゾリン-6-イル]ブチ-2-ナミド(コード番号CL-387785及びEKB-785にリンクされる);並びに
4-(3-クロロ-4-フルオロアニリノ)-3-シアノ-6-(4-ジメチルアミノブテ-2(E)-ナミド)-7-エトキシキノリン(EKB-569)等がある。
【００２５】
EGFR  TKI活性を有する、さらに特定の化合物、又はその薬学的に許容できる塩にはZD1839, CP 358774, CI 1033, PKI-166, CL-387785及びEKB-569等がある。EGFR  TKI活性を有する、さらに特定の化合物、又はその薬学的に許容できる塩はZD1839又はCP 358774である。より特定的にはEGFR  TKI活性を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩はZD1839である。EGFR  TKI活性を有する別の特定の化合物、又はその薬学的に許容できる塩には、BE-23372M, BE-23372M 誘導体Banyu, BIBX-1382, BBR-1611, ナアミジン(naamidine) A, AS-23, DAB-720, ADL-681, CGP-52411, CGP-60261, CGP-62706系, セツキシマブ(cetuximab), PKI-166, CP-292597, エルロチニブ(erlotinib), PD-0158780, hbEGF-トキシン, Prizm, RG-13022, RG-14620, RG-50875, AG-1478, VRCTC-310, SU-5271等がある。本発明の特定の組み合わせには：
●  ZD4054又はその薬学的に許容できる塩と、ZD1839又はその薬学的に許容できる塩;
●  ZD4054又はその薬学的に許容できる塩と、CP 358774又はその薬学的に許容できる塩;
●  ZD1611又はその薬学的に許容できる塩と、 ZD1839又はその薬学的に許容できる塩;
●  ZD1611又はその薬学的に許容できる塩と、CP 358774又はその薬学的に許容できる塩;
●  アトラセンタン(atrasentan)又はその薬学的に許容できる塩と、ZD1839又はその薬学的に許容できる塩;
●  アトラセンタン(atrasentan)又はその薬学的に許容できる塩と、CP 358774又はその薬学的に許容できる塩;
●  YM598又はその薬学的に許容できる塩と、ZD1839又はその薬学的に許容できる塩;並びに
●  YM598又はその薬学的に許容できる塩と、CP 358774又はその薬学的に許容できる塩;
●  ボセンタン(Bosentan)又はその薬学的に許容できる塩と、ZD1839又はその薬学的に許容できる塩;
●  ボセンタン(Bosentan)又はその薬学的に許容できる塩と、CP 358774又はその薬学的に許容できる塩等がある。
【００２６】
これらの組み合わせ、キット若しくはそれらを含有する配合物等の使用を含む本明細書中で記載されるいずれの組み合わせも、場合により追加の化合物が存在できる（下記を参照）。エンドテリンレセプターアンタゴニスト、又はその薬学的に許容できる塩と、EGFR  TKI又はその薬学的に許容できる塩との組み合わせは、場合により、
i) LHRH 類似体;及び/又は
ii)ビスホスホネート
とさらに組み合わせて投与できる。
【００２７】
本明細書中で「LHRH類似体」という用語が使用される場合、小分子及びペプチドを含むいずれかの化学化合物又はその薬学的に許容できる塩を意味し、これは、LHRH結合位置と相互作用することにより又はアロステリックメカニズム（すなわちLHRH結合位置に対して異なるLHRHレセプター上の位置で作用する）により、LHRHレセプター位でアゴニスト又はアンタゴニストとして作用すると了解される。本発明の一態様では、「LHRH類似体」は、LHRHアンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩を意味する。本発明の一態様では、「LHRH類似体」は、LHRHアゴニスト又はその薬学的に許容できる塩を意味する。本発明のさらに別の態様では、「LHRH類似体」は、LHRHアンタゴニスト又は薬学的に許容できるその塩とLHRHアゴニスト又はその薬学的に許容できる塩との組み合わせを意味する。
【００２８】
LHRH類似体活性を有する、特定の化合物又はその薬学的に許容できる塩には、アザリン(Azaline) B, A-198401, A-75998, A-76154, A-84861, アバレリックス(abarelix), AN-152, AN-207, アンタイド(Antide), アボレリン(avorelin), セトロレリックス(cetrorelix), D-21775, D-23487, D-26344, D-63153, D-85108, デガレリックス(degarelix),デスロレリン (deslorelin), デチレリックス(detirelix), FE 200486, ガニレリックス(ganirelix),ゴナジムネ(gonadimmune), ゴセレリン(goserelin), ヒストレリン(histrelin),リュープロライド(leuprolide), リュープロレリン(leuprorelin), メタレリン(metarelin), ナファレリン(nafarelin), NBI-42902 (ニューロクライン:Neurocrine), Org-30850, PH-45 (Pherin Corp), PTL-03001, ラモレリックス(ramorelix), RWJ-47428-021, SPD-424, スラファゴン(surfagon), T-66 (Matrix Therapeutics Ltd), TAK-013, TAK-810, テベレリックス(teverelix), トリプトレリンアセテート(triptorelin acetate), トリプトレリンパーモエート(triptorelin pamoate), ボメロフェリン(vomeropherin)又はZK-157348等がある。
【００２９】
特定のLHRH類似体はペプチド又はペプチド誘導体である。
特定のLHRHアゴニストの例には;
i)    ブセレリン(buserelin)(US Patent 4 024 248)
(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)6-Leu-Arg-Pro-NHCH2CH3
ii)    トリプトレリン(triptorelin)(US Patent 4 010 125)
(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
iii)    リュープロレイン(leuprorelin) (Us Patent 4 005 063)
(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHCH2CH3
iv)    ゴセレリン(goserelin) (US Patent 4 100 274)
(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr- D-Ser(But)6-Leu-Arg-Pro-(Azygly)NH2
v)    デスロレリン(deslorelin) (US Patent 4 659 695)
(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH2-NH2
vi)    ヒステレリン(histerelin) (US Patent 4 244 946)
(pyr)Glu-His-Trp- Ser-Tyr-D-His(Bzl)-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH3 
vii)    アボレリン(avorelin) (US 5 668 254)
(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp(2-Me)-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH3
viii)    ナファレリン(nafarelin) (US Patent 4 234 571)
(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Nal(2)-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH3;
ルテレリン(lutrelin), シストレリン(cystorelin), ゴナドレリン(gonadorelin)又はデトレリックス(detirelix)等があるが、これらに限定されない。
【００３０】
特に、LHRHアゴニストはリュープロレリン(leuprorelin), ブセレリン(buserelin), トリプトレリン(triptorelin)及びゴセレリン(goserelin)から選択される。
適切なLHRHアンタゴニストの例には、アンタイド(antide), アバレリックス(abarelix), アンタレリックス(antarelix), セトロレリックス(cetrorelix),アザリン(azaline), ガニレリックス(ganirelix)及びUS Patent 5 470 947 (Folkers); 5 413 990 及び5 300 492 (Haviv); 5 371 070 (Koerber); 5 296 468 (Hoeger); 5 171 635 (Janaky); 5 003 011及び4 431 635 (Coy); 4 992 421 (De); 4 801 577 (Nestor);及び4 851 385, 4 689 396及び 5 843 901 (Roeske)に開示されているもの等があるが、これらに限定されない。
【００３１】
適切なLHRHアンタゴニストの別の例には、WO 02/066477, WO 02066478, WO 02/066459, WO 02/092565, PCT/GB03/003603 及びPCT/GB03/003606に記載されている化合物等があるがこれらに限定されない。これらの出願に記載されている化合物、特に請求項１及び言及実施例に記載された化合物は参照として本明細書に含める。
【００３２】
「ビスホスホネート」は、ヒト中の金属カチオン含量（特に、カルシウム含量）を調節できる化合物又はその薬学的に許容できる塩であり、二つの炭素燐結合を含有する化合物である。「ビスホスホネート」という用語の別の例について、読み手の注意がEndocrine Reviews, 1998, 19(1): 80-100に払われ、その内容を参照として本明細書中に含める。
【００３３】
本発明に使用される特定のビスホスホネートは、チルドロン酸(tiludronic acid), イバンドロン酸(ibandronic acid), インカドロン酸(incadronic acid), リセドロン酸(risedronic acid),ゾレドロン酸(zoledronic acid), クロドロン酸(clodronic acid), ネリドロン酸(neridronic acid), パミドロン酸(pamidronic acid), アレンドロン酸(alendronic acid), ミノドロン酸(minodronic acid), オルパドロン酸(olpadronic acid), TRK 530, CGP 47072, クロドロン酸カルシウム(calcium clodronate)又はEB 1053から選択される。本発明に使用される別の特定のビスホスホネートは、エチドロン酸(etidronic acid), PNU-91638, NE-21650, NE-58025, NE-10790又は NE-10446から選択される。
【００３４】
適切な薬学的に許容できる塩には、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム又はリチウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム又はマグネシウム）との塩、アンモニウム塩、並びに生理学的に許容できるカチオンを与える有機塩基（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン及びモルホリン）との塩等がある。さらに、充分に塩基である化合物について、適切な薬学的に許容できる塩には、ハロゲン化水素、硫酸、燐酸との薬学的に許容できる酸付加塩、並びにクエン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸との薬学的に許容できる酸付加塩等がある。あるいは、化合物は双性イオン形態で存在することができる。
【００３５】
組み合わせの治療作用（例えば、細胞増殖における作用及び／又は細胞生存における作用又はアポトーシス応答の誘導）が、エンドテリンA及びEGFRの双方を発現するヒト癌細胞培養へのエンドテリンレセプターアンタゴニスト及びEGFR  TKIの適用によるインビトロで試験され得る。
【００３６】
したがって、本発明では、医薬として使用するためのエンドテリンレセプターアンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩、及びEGFR  TKI又はその薬学的に許容できる塩を含む組み合わせが提供される。
【００３７】
本発明の別の態様では、エンドテリンレセプターアンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩、及びEGFR  TKI又はその薬学的に許容できる塩を、薬学的に許容できる稀釈剤又はキャリヤーと一緒に含む医薬組成物が提供される。
【００３８】
本発明の別の態様では、エンドテリンレセプターアンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩を薬学的に許容できる稀釈剤又はキャリヤーと一緒に含む医薬組成物が、EGFR  TKI又はその薬学的に許容できる塩を薬学的に許容できる稀釈剤又はキャリヤーと一緒に含む医薬組成物と組み合わせて提供される。
【００３９】
したがって、本発明では、癌の治療の必要な、ヒトのような温血動物の癌の治療方法が提供され、当該方法は有効量のエンドテリンレセプターアンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩を有効量のEGFR  TKI又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて前記動物に投与することを含む。
【００４０】
疑いを避けるために、癌の治療が指示される場合、これは転移の防止及び転移の治療、すなわち、癌の広がりの防止と治療にも言及することが了解されるべきである。したがって、本発明の組み合わせは、転移発生を停止するため、若しくは転移が発生する前の期間を長くするために転移を示していない患者を治療するために、又は転移自身を治療するためにすでに転移を示している患者に使用することができる。さらに、癌の治療も、確立されている原発腫瘍(tumour or tomours) 及びこれらの腫瘍の進行の治療にも関する。本発明の一態様では、癌の治療は転移の予防に関する。本発明の別の態様では、癌の治療は転移の治療に関する。本発明のもう一つの態様では、癌の治療は確立されている原発腫瘍(tumour or tomours) 及びこれらの腫瘍の進行の治療に関する。本明細書中では、癌の治療は、癌自身の予防にも関する。
【００４１】
加えて、癌の治療は、温血動物における抗血管形成作用の形成にも関する。
本発明の別の態様では、エンドテリンレセプターアンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩、及びEGFR  TKI又はその薬学的に許容できる塩を、場合によりその使用指示書と共に含むキットが提供される。
【００４２】
本発明の別の態様では、
ａ）第１剤型の、エンドテリンレセプターアンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩；
ｂ）第２剤型の、EGFR  TKI又はその薬学的に許容できる塩；並びに
ｃ）第１及び第２剤型を収容するための容器手段；そして場合により、
ｄ）使用指示書
を含むキットが提供される。
【００４３】
本発明の別の態様では、
ａ）第１剤型の、薬学的に許容できる稀釈剤又はキャリヤーと一緒の、エンドテリンレセプターアンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩；
ｂ）第２剤型の、薬学的に許容できる稀釈剤又はキャリヤーと一緒の、EGFR  TKI又はその薬学的に許容できる塩；並びに
ｃ）第１及び第２剤型を収容するための容器手段；そして場合により、
ｄ）使用指示書
を含むキットが提供される。
【００４４】
本発明の別の態様では、癌の治療に使用するための、エンドテリンレセプターアンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩、及びEGFR  TKI又はその薬学的に許容できる塩を、薬学的に許容できる稀釈剤又はキャリヤーと一緒に含む医薬組成物が提供される。
【００４５】
本発明の別の態様では、癌の治療に使用するための、EGFR  TKI又はその薬学的に許容できる塩を、薬学的に許容できる稀釈剤又はキャリヤーと一緒に含む医薬組成物と組み合わせた、エンドテリンレセプターアンタゴニスト、又は薬学的に許容できるその塩を、薬学的に許容できる稀釈剤又はキャリヤーと一緒に含む医薬組成物が提供される。
【００４６】
医薬組成物は経口投与に適した形態、例えば、錠剤又はカプセル、非経口注射（静脈、皮下、筋肉内、血管内若しくは輸液）に適した形態、例えば、無菌溶液、懸濁液若しくはエマルション、局所投与に適した形態、例えば、軟膏若しくはクリーム、又は直腸投与に適した形態、例えば、ざ剤であることができる。概して、前記医薬組成物は慣用的な賦形剤を使用する慣用的な方法で調製できる。
【００４７】
例えば、ZD4054を下記の賦形剤を使用する錠剤として製剤化することができる。すなわち、
ZD4054;
ラクトース１水和物（充填剤）
クロスカルメローセ  ナトリウム (崩壊剤);
ポビドン(結合剤);
ステアリン酸マグネシウム(滑沢剤);
ヒプロメロース(フィルムコート成分);
ポリエチレングリコール300(フィルムコート成分);及び
二酸化チタン(フィルムコート成分)である。
【００４８】
本発明の別の態様では、エンドテリンレセプターアンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩、及びEGFR  TKI又はその薬学的に許容できる塩を含み、場合により、癌の治療に使用するための使用指示書を伴ったキットが提供される。
【００４９】
本発明の別の態様では、
ａ）第１単位剤型のエンドテリンレセプターアンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩；
ｂ）第２単位剤型のEGFR  TKI又はその薬学的に許容できる塩；及び
ｃ）第１及び第２剤型を含有させるための容器手段；を含み、場合により
ｄ）  癌の治療に使用するための指示書を伴った
キットが提供される。
【００５０】
本発明の別の態様では、
ａ）第１単位剤型のエンドテリンレセプターアンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる稀釈剤又はキャリヤーと共に；
ｂ）第２単位剤型のEGFR  TKI又はその薬学的に許容できる塩；及び
ｃ）第１及び第２剤型を含有させるための容器手段；を含み、場合により、
ｄ）  癌の治療に使用するための指示書を伴った
キットが提供される。
【００５１】
本発明の別の特徴では、ヒトのような温血動物における癌の治療に使用するための医薬の製造におけるエンドテリンレセプターアンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩と、EGFR  TKI又はその薬学的に許容できる塩との組み合わせの使用が提供される。
【００５２】
本発明の別の特徴では、ヒトのような温血動物における癌の治療におけるエンドテリンレセプターアンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩と、EGFR  TKI又はその薬学的に許容できる塩との組み合わせの使用が提供される。
【００５３】
本発明の別の態様では、、癌の治療における使用のための、エンドテリンレセプターアンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩、及びEGFR  TKI又はその薬学的に許容できる塩を含む組み合わせが提供される。
【００５４】
本発明の別の態様では、有効量のEGFR  TKI又はその薬学的に許容できる塩と、場合により薬学的に許容できる稀釈剤若しくはキャリヤーと共に組み合わせた、有効量のエンドテリンレセプターアンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩と、場合により薬学的に許容できる稀釈剤若しくはキャリヤーとの、癌の治療における使用のための、治療の必要なヒトのような温血動物への投与を含む組み合わせ治療が提供される。
【００５５】
エンドテリンレセプターアンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩は、標準的には、１日に１ｇ以下であるが２．５ｍｇを超える（これは治療有効投与を与えることが期待され得る）の単位用量で温血動物に投与される。しかし、一日用量は、治療される宿主、特定の投与経路、そして治療される病気の重篤度に依存して変動されうる。従って、最適投与量は、いずれかの特定の患者を治療する臨床医により決定され得る。特に、エンドテリンアンタゴニストは、１日あたり２５０ｍｇ未満の単位用量で温血動物に投与できる。本発明の別の態様では、エンドテリンアンタゴニストは、１日あたり１３０ｍｇ未満の単位用量で温血動物に投与できる。本発明の別の態様では、エンドテリンアンタゴニストは、１日あたり５０ｍｇ未満の単位用量で温血動物に投与できる。
【００５６】
EGFR  TKI又はその薬学的に許容できる塩は、標準的には、たとえば、約２０ｍｇ〜１ｇの活性成分の単位用量で温血動物に投与され得る。EGFR  TKIがZD1839の場合、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ又は５００ｍｇの活性成分を含有する経口投与のために慣用の錠剤製剤を使用できる。１５０ｍｇを超える、たとえば、１５０〜７５０ｍｇ、好ましくは、２００〜５００ｍｇの範囲内のZD1839の１日経口投与が都合よい。単一剤形について、活性成分を、総組成物を基準に約５〜約９８重量％の間で変動する適宜量の賦形剤と配合できる。単位剤形は、一般に、約２０ｍｇ〜約５００ｍｇの各活性成分を含有し得る。しかし、一日用量は、必然的に、治療される宿主、特定の投与経路、そして治療される病気の重篤度に依存して変動されうる。従って、最適投与量は、いずれかの特定の患者を治療する臨床医により決定され得る。
【００５７】
これら２つの薬物はの各々の投与量及びそれらの割合は、国内及び国際的ガイドライン（一定期間で再検討され、再定義される）により定義される最も可能な治療効果に合致するように構成されなければならない。
【００５８】
凡例及び図
図１：これは、ET-1がMC-3T3. E1/J1 p44/42 MAPKホスホリル化を刺激することを示すウエスタンブロットである。
図２：これは、EGFがMC-3T3. E1/J1 EGFRtyr1173ホスホリル化を刺激することを示すウエスタンブロットである。
図３：これは、EGFがMC-3T3. E1/J1 AKT 及びp44/42 MAPKホスホリル化を示すウエスタンブロットを示す。
【００５９】
実験
以下の研究は、ET-1及びEGF骨芽細胞信号性経路(osteoblastic signalling pathway)の関連性を示すために行った。
【００６０】
方法
順に新生C57BL/6マウス頭蓋冠(calvaria)から誘導された、親細胞系、MC3T3-E1 (Invitrogenから入手)からMC3T3. E1/J1細胞系を単離した。MC3T3 E1/J1系は骨芽細胞系として記載される。脱分化し線維芽細胞フェノタイプを形成するので、7.5よりも大きいｐHの培地を使用しないか又は細胞がコンフリューエントとならないように培養に注意を払う。線維芽細胞フェノタイプへのこの逆転は骨芽細胞系培養の共通の特徴である。
【００６１】
MC3T3.E1/J1細胞を完全培地(a-modified minimum essential medium eagle + 10% foetal calf serum + 1% glutamine + 10% M1)中で常法通り維持した。MC3T3.E1/J1細胞を完全培地中で1.7x104細胞/ウエル(24ウエルプレート)を平板培養し、４８時間、5% CO2中、３７℃でインキュベートした。リン酸で緩衝化した生理食塩水中で細胞を２度洗浄し、血清飢餓培地(serum starvation media： a-modified minimum essential medium eagle + 1% glutamine)中でおおよそ１７時間再インキュベートした。
【００６２】
次いで、３分間成長因子(ET-1又はEGF)を用いて細胞を刺激した。次いで、すべての培地を除き、細胞を2x laemli buffer中で溶解した。電気泳動及びウエスタンブロットに続いて、ホスホ-p44/42マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)(Thr 202/204)、 ホスホル-AKT(Ser 473) 及びホスホ-EGFレセプター (tyr 1173)特異抗体を用いて膜を探査した。
【００６３】
結果
添付の図面を参照。
【００６４】
結論
EGFが、ET-1と同じ骨芽細胞中の増殖経路及び生存経路を刺激することを我々は示した。MAPKは、骨芽細胞の増殖を刺激、並びに骨中の生存腫瘍細胞を援助する成長因子の産生を刺激するのに関連することが示された(1, 2)。エンドテリンアンタゴニストは、骨芽細胞中のMAPKのET-1媒介活性化の効果的なインヒビターである。従って、エンドテリンアンタゴニスト及びEGFR  TKI組み合わせ治療法は病変骨密度変化を防止するのに利点のある作用を示す。
1. Kawamura等(1999) “Involvement of p42/p44 MAP kinase in endothelin-1-induced interleukin-6 synthesis in osteoblast-like cells” Bone 24: 315-320。
2. Gonzalez, E等(1996). “Retinoids Modulate the effect of PTH and Calcitriol on EGF Receptor Expression in UMR 106-01 Cells.”  Calcif Tissue Int 58 (6): 429-434.
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】図１は、ET-1がMC-3T3. E1/J1 p44/42 MAPKホスホリル化を刺激することを示すウエスタンブロットである。
【図２】図２は、EGFがMC-3T3. E1/J1 EGFRtyr1173ホスホリル化を刺激することを示すウエスタンブロットである。
【図３】図３は、EGFがMC-3T3. E1/J1 AKT 及びp44/42 MAPKホスホリル化を示すウエスタンブロットを示す。
【図１】
2006510605.tif 000002
【図２】
2006510605.tif 000003
【図３】
2006510605.tif 000004
【国際調査報告】
2006510605.tif 000005
2006510605.tif 000006