(57)【要約】本発明は、ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ（「ＭＥＫ」）酵素の阻害剤として働く、置換フェニル−（２−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルフェニル）−アミン化合物および置換フェニル（２−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルフェニル）フェニル−アミン化合物および医薬組成物を提供し、また免疫調製において、ならびに炎症、および癌や再狭窄などの増殖性疾患の治療および軽減におけるこれらの使用方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物
【化１】
2006516967.tif 000036
［式中、
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｃ＝ＣＨ２、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはアルケニルから選択され、これらＲ１部分それぞれのアルキル鎖、−Ｓ−アルキル鎖、およびアルケニル鎖は、１〜３個のＯＨ基および／または１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ２は、−Ｒ３、−Ｏ−Ｒ３、−Ｓ−Ｒ３、またはＮＨ２、ＮＨＲ３、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｒ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、もしくは−Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル））２からなる群から選択された部分、または次式
【化２】
2006516967.tif 000037
からなる群から選択された部分であり、
Ｒ３は、
ａ）アルキル基およびアルケニル基がそれぞれ、１〜４個のＯＨ基またはハロゲン基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、または（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
ｃ）フェニル、−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−フェニル（それぞれのフェニル環は、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２から選択された１または２個の基によって置換されていてもよい）、または
ｄ）次式
【化３】
2006516967.tif 000038
からなる群から選択された部分
から選択された部分であり、
Ｒ４は、Ｈ、またはＯＨで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンから選択され、
Ｒ６は、ＨまたはＦから選択され、
Ｒ７は、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、または−ＣＦ３から選択され、
ｎは、各場合において、１〜６の整数としてそれぞれ独立に選択され、
ｍは、各場合において、１〜４の整数としてそれぞれ独立に選択される］
または薬学的に許容できるその塩もしくはエステルの形態。
【請求項２】
次式
【化４】
2006516967.tif 000039
［式中、
Ｒ１は、Ｉ、Ｂｒ、またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｒ３、−Ｏ−Ｒ３、−Ｓ−Ｒ３、またはＮＨ２、ＮＨＲ３、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｒ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、もしくは−Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル））２からなる群から選択された部分であり、
Ｒ３は、
ａ）アルキル基およびアルケニル基がそれぞれ、１〜４個のＯＨ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
ｃ）フェニル、−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−フェニル（それぞれのフェニル環は、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２から選択された１または２個の基で置換されていてもよい）、または
ｄ）次式
【化５】
2006516967.tif 000040
からなる群から選択された部分
から選択された部分であり、
Ｒ４は、Ｈ、またはＯＨで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
ｎは、１〜６の整数であり、
ｍは、１〜４の整数である］の請求項１に記載の化合物
または薬学的に許容できるその塩の形態。
【請求項３】
５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミン、
５−［５−クロロ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミン、
５−［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミン、
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−エチル−アミン、
アリル−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン、
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アミン、
Ｎ−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン、
３−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，２−ジオール、
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミン塩酸塩、
Ｎ−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミン、
トリフルオロ−酢酸塩としてのＮ’１’−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−エタン−１，２−ジアミン、
Ｎ−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン、
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン、
Ｎ’１’−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ブタン−１，４−ジアミン、
Ｎ’１’−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−プロパン−１，３−ジアミン、
Ｎ−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミン、
Ｎ−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、
Ｎ−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ’−メチル−エタン−１，２−ジアミン、
Ｎ−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−２，２，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−プロパン−１，３−ジアミン、
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（３−メトキシ−プロピル）−アミン、
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン、
（２，３−ジフルオロ−６−｛５−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−フェニル）−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン、
５−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール、
１−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ピロリジン−３−オール、
（１−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）−メタノール、
２−（１−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）−エタノール、
４−（｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−エチル−アミノ）−ブタン−１−オール、
１−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ピペリジン−４−オール
２−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール、
３−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１−オール、
４−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−ブタン−１−オール、
５−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−ペンタン−１−オール、
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−フェノキシ−エチル）−アミン、
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミン、
ブチル−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン、
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミン、
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミン、
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミン、
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−メチル−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミン、
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン、
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−プロピル−アミン、
ｓｅｃ−ブチル−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン、
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２，２−ジメチル−プロピル）−アミン、
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−イソブチル−アミン、
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミン、
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−メチル−ブチル）−アミン、
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン、
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エチル］−アミン、
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミン、
｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェニル｝−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン、
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミン、
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（３−エトキシ−プロピル）−アミン、
３−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−ジヒドロ−フラン−２−オン、
３−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロピオン酸、
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−［２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−アミン、
（１−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ピロリジン−３−イル）−ジエチル−アミン、
｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェニル｝−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン、
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミン、
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−アミン、
Ｎ＊４＊−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ＊１＊，Ｎ＊１＊−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミン、
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミン、
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
Ｎ−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ’−メチル−エタン−１，２−ジアミン、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン、
２−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール、
アリル−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン、
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−エチル−アミン、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミン、
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ２−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−エタン−１，２−ジアミン、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−イソプロピル−アミン、
［２，３−ジフルオロ−６−（５−ピロリジン−１−イル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−アミン、
Ｎ１−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ＞３＿−メチル−プロパン−１，３−ジアミン、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−フラン−２−イルメチル−アミン、
（２，２−ジメトキシ−エチル）−｛５−［２−（エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−アミン、
｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−フェニル｝−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−アミン、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
６−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−ヘキサンニトリル、
（３，３−ジエトキシ−プロピル）−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−アミン、
ジアリル−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−アミン、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（３−メチルスルファニル−プロピル）−アミン、
４−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−イソオキサゾリジン−３−オン、
Ｎ１−エチル−Ｎ１−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、
｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（４−メチル−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−フェニル｝−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−アミン、
１−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、
Ｎ−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−Ｏ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミン、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−アミン、
Ｎ１−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ２−メチル−エタン−１，２−ジアミン、
Ｎ１−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ１，Ｎ＞３＿，Ｎ＞３＿−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン、
｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−フェニル｝−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−アミン、
Ｎ２−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−プロパン−１，２−ジアミン、
Ｎ１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ１−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ＞３＿，Ｎ＞３＿−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミン、
Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ＞３＿−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−プロパン−１，３−ジアミン、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（２−フェノキシ−エチル）−アミン、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン、
シクロプロピルメチル−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−プロピル−アミン、
（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−｛６−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，３−ジフルオロ−フェニル｝−アミン、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミン、
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ２−（２−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−エチル）−エタン−１，２−ジアミン、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−チオフェン−２−イルメチル−アミン、
｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−フェニル｝−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−アミン、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−アミン、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミン、
｛６−［５−（４−ベンジル−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，３−ジフルオロ−フェニル｝−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−アミン、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−ピリジン−２−イルメチル−アミン、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミン、
（２−エトキシ−ベンジル）−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−アミン、
｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−フェニル｝−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−アミン、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミン、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミン、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミン、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−ピリジン−４−イルメチル−アミン、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン、
Ｎ−（２−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−エチル）−アセトアミド、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン、
｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（２−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−フェニル｝−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−アミン、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（２−メタンスルホニル−エチル）−メチル−アミン、
Ｎ２−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニル−エタン−１，２−ジアミン、
｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−フェニル｝−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−アミン、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（２−モルホリン−４−イル−１−フェニル−エチル）−アミン、
｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（３−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−フェニル｝−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−アミン、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−メチル−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミン、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミン、
Ｎ１−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１−フェニル−エタン−１，２−ジアミン、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミン、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−メチル−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−アミン、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（２−フラン−２−イル−エチル）−アミン、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−イルメチル）−アミン、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミン、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−［２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミン、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−［２−（５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミン、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（１−メチル−２−チオフェン−３−イル−エチル）−アミン、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミン、
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミン、または
２−｛５−［２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール
［２，３−ジフルオロ−６−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−アミン、
（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−［６−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−アミン、
［６−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン、
［６−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニル）−アミン、
｛６−［５−（３−ブロモ−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２，３−ジフルオロ−フェニル｝−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−アミン、
｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェニル｝−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−アミン、
３−（４−｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェニルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オール、
｛５−［２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン、
１−（４−｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェニルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−エタノン、
３−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，２（Ｒ）−ジオール、
３−｛５−［２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，２（Ｒ）−ジオール、
３−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，２（Ｒ）−ジオール、
３−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール、
２−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，３−ジオール
２−｛５−［２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，３−ジオール、
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ビニル−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン、
２−（４−｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェニルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−エタノール、
２−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルスルファニル｝−エタノール、
［６−（５−アリルスルファニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン、
２−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，３−ジオール、
２−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，３−ジオール、
３−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，２（Ｒ）−ジオール、
３−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール、
３−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール、
３−｛５−［２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール、
２−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール、
２−（４−｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（２−メチルアミノ−エチルアミノ）−１［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェニルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−エタノール、または
Ｎ−（２−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−エチル）−Ｎ−メチル−アセトアミド、
酢酸２−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−エチルエステル
からなる群から選択された請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩の形態。
【請求項４】
薬学的有効量の請求項１の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくはエステルの形態と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項５】
その必要のある患者の増殖性疾患の治療方法であって、請求項１に記載の化合物の治療有効量での投与を含む方法。
【請求項６】
その必要のある患者のニューロパシー痛の治療方法であって、請求項１に記載の化合物の治療有効量での投与を含む方法。
【請求項７】
その必要のある患者の慢性疼痛の治療方法であって、請求項１に記載の化合物の治療有効量での投与を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ（「ＭＥＫ」）酵素は、例えば、免疫調節、炎症、および癌や再狭窄などの増殖性疾患に関与する二重特異性キナーゼである。
【０００２】
増殖性疾患は、細胞内のシグナル伝達系、またはある種のタンパク質のシグナル伝達機構に生じた欠陥によって引き起こされる。欠陥には、固有活性の変化、またはシグナル伝達カスケードの１種または複数のシグナル伝達タンパク質の細胞内濃度変化が含まれる。細胞は、それ自体の受容体に結合する増殖因子を産生して、絶えず増殖を刺激するオートクリンループをもたらすことがある。細胞内シグナル伝達タンパク質の突然変異または過剰発現は、細胞内で偽の分裂促進シグナルをもたらし得る。最も一般的な突然変異には、Ｒａｓとして知られているタンパク質、すなわちＧＴＰに結合すると活性化され、ＧＤＰに結合すると失活するＧ−タンパク質をコードしている遺伝子で起こるものがある。上述の増殖因子受容体、および他の多くの増殖促進性受容体が活性化されると、ＲａｓがＧＤＰに結合された状態からＧＴＰに結合された状態に変換されるようになる。このシグナルは、大部分の細胞型の増殖に絶対不可欠である。このシグナル伝達系の欠陥、特にＲａｓ−ＧＴＰ複合体の不活性化の欠陥は、癌でよく起こるものであり、これによって、Ｒａｓより下のシグナル伝達カスケードが慢性的に活性化されるようになる。
【０００３】
活性化されたＲａｓは、セリン／スレオニンキナーゼのカスケードを活性化するようになる。それ自体の活性化に活性型のＲａｓ−ＧＴＰを必要とすることが知られているキナーゼの１グループは、Ｒａｆファミリーである。これらは、ＭＥＫ（例えば、ＭＥＫ１およびＭＥＫ２）を活性化し、次いでこれらがＭＡＰキナーゼであるＥＲＫ（ＥＲＫ１およびＥＲＫ２）を活性化する。分裂促進因子によるＭＡＰキナーゼの活性化は、増殖に必須であるように思われ、このキナーゼが構成的に活性化されれば、細胞の形質転換が誘発されるのに十分である。例えば優性阻害型のＲａｆ−タンパク質を使用して、Ｒａｓ下流のシグナル伝達をブロックすると、細胞表面受容体から誘導されたものであろうが、発癌性のＲａｓ突然変異体から誘導されたものであろうが、有糸分裂誘発を完全に抑制することができる。Ｒａｓは、それ自体はタンパク質キナーゼではないが、Ｒａｆや他のキナーゼの活性化に、おそらくリン酸化の機序を通して関与している。Ｒａｆおよび他のキナーゼは、活性化されると、ＭＥＫ−１の場合では、ＭＥＫの２個の近接したセリン残基Ｓ２１８およびＳ２２２をリン酸化するが、これは、ＭＥＫのキナーゼとしての活性化に不可欠である。ＭＥＫは、１個のアミノ酸によって隔てられているチロシン残基Ｙ１８５およびスレオニン残基Ｔ１８３をリン酸化する。この二重のリン酸化は、ＭＡＰキナーゼを少なくとも１００倍に活性化する。次いで、活性化されたＭＡＰキナーゼは、数種の転写因子および他のキナーゼを含む多種類のタンパク質のリン酸化を触媒することができる。ＭＡＰキナーゼによるこれらのリン酸化の多くは、キナーゼ、転写因子、別の細胞タンパク質などのターゲットタンパク質を増殖促進的に活性化する。Ｒａｆ−１およびＭＥＫＫに加えて、他のキナーゼもＭＥＫを活性化し、ＭＥＫ自体は、シグナルを統合するキナーゼであると思われる。現在わかっているのは、ＭＥＫが、ＭＡＰキナーゼのリン酸化に非常に特異的であるということである。実際、ＭＡＰキナーゼ以外のＭＥＫであるＥＲＫの基質は、これまでに明らかにされておらず、ＭＥＫは、ＭＡＰキナーゼリン酸化配列を主体とするペプチドをリン酸化せず、または変性ＭＡＰキナーゼさえもリン酸化しない。ＭＥＫは、それをリン酸化する前には、ＭＡＰキナーゼと深く関係しており、ＭＥＫによるＭＡＰキナーゼのリン酸化には、事前に２種のタンパク質間の強い相互作用が必要であるかもしれないことを示唆している。この要件およびＭＥＫの並外れた特異性は共に、ＭＥＫの作用機序が他のタンパク質キナーゼとは十分に異なっているので、通常のＡＴＰ結合部位のブロックというよりもおそらくはアロステリックな機序によって機能する、ＭＥＫの選択的阻害剤が発見できることを示唆するものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の化合物は、ＭＥＫの阻害剤であり、ＭＥＫの機能亢進に関連した状態などの様々な増殖性疾患状態、ならびにＭＥＫカスケードによってモジュレートされる疾患の治療に有用であることがわかった。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、次式の化合物
【０００６】
【化１】
2006516967.tif 000002
［式中、
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｃ＝ＣＨ２、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはアルケニルから選択され、これらＲ１部分それぞれのアルキル鎖、−Ｓ−アルキル鎖、およびアルケニル鎖は、１〜３個のＯＨ基および／または１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ２は、−Ｒ３、−Ｏ−Ｒ３、−Ｓ−Ｒ３、またはＮＨ２、ＮＨＲ３、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｒ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、もしくは−Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル））２からなる群から選択された部分、または次式
【０００７】
【化２】
2006516967.tif 000003
からなる群から選択された部分であり、
Ｒ３は、
ａ）アルキル基およびアルケニル基がそれぞれ、１〜４個のＯＨ基またはハロゲン基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、または（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
ｃ）フェニル、−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−フェニル（それぞれのフェニル環は、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２から選択された１または２個の基によって置換されていてもよい）、または
ｄ）次式
【０００８】
【化３】
2006516967.tif 000004
からなる群から選択された部分
から選択された部分であり、
Ｒ４は、Ｈ、またはＯＨで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンから選択され、
Ｒ６は、ＨまたはＦから選択され、
Ｒ７は、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、または−ＣＦ３から選択され、
ｎは、各場合において、１〜６の整数としてそれぞれ独立に選択され、
ｍは、各場合において、１〜４の整数としてそれぞれ独立に選択される］
または薬学的に許容できるその塩もしくはエステルの形態
を含む。
【０００９】
上記のＲ３の規定では、用語Ｃ１〜Ｃ８アルキルには、直鎖状、分枝状、もしくは環状の基、ならびにこれらが組み合わさったものが含まれると理解される。これらの基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどの環状アルキル基および架橋環状アルキル基が含まれ、それぞれにアルキル鎖が結合していてもよい。別段の指示がない限り、ハロゲンは、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、またはＢｒを示すものと理解される。
【００１０】
本発明の化合物の一集団は、ＸがＯである上記式の化合物を含む。これら化合物の下位集団には、次式の化合物
【００１１】
【化４】
2006516967.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、Ｉ、Ｂｒ、またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｒ３、−Ｏ−Ｒ３、−Ｓ−Ｒ３、またはＮＨ２、ＮＨＲ３、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｒ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、もしくは−Ｎ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル））２からなる群から選択された部分であり、
Ｒ３は、
ａ）アルキル基およびアルケニル基がそれぞれ、１〜４個のＯＨ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
ｃ）フェニル、−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−フェニル（それぞれのフェニル環は、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２から選択された１または２個の基で置換されていてもよい）、または
ｄ）次式
【００１２】
【化５】
2006516967.tif 000006
からなる群から選択された部分
から選択された部分であり、
Ｒ４は、Ｈ、またはＯＨで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
ｎは、１〜６の整数であり、
ｍは、１〜４の整数である］
または薬学的に許容できるその塩の形態が含まれる。
【００１３】
本明細書に記載するそれぞれの集団には、Ｒ１がＦまたはＢｒである化合物サブセットが含まれる。別の化合物サブセットは、Ｒ１がＦである化合物を含む。
【００１４】
薬学的にまたは治療上で有用な本発明のエステルには、エステル基の非カルボニル部分が、直鎖状、分枝状、または環状の、アルキル、アルケニル、アルキニル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、ベンジル基もしくはフェネチル基を含むアラルキル、フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキル、フェニル基およびナフチル基を含むアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよいカルボン酸エステル；メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルやアラルキルスルホニルなどのスルホン酸エステル；一、二、もしくは三リン酸エステル；トリチルもしくはモノメトキシトリチル；置換ベンジル；トリアルキルシリル（例えば、ジメチル−ｔ−ブチルシリル）；またはジフェニルメチルシリルが含まれる。エステル中のアリール基は、フェニル基を含むことが最適である。アルキル基は、直鎖状、分枝状、または環状でよく、Ｃ１〜Ｃ１８の基であることが最適である。直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ１８アルキルエステルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ラウリル、ミリスチル、セチル、およびステアリルなどが含まれる。直鎖状または分枝状のＣ２〜Ｃ１８アルケニルエステルには、ビニル、アリル、ウンデシル、オレイル、およびリノレニルエステルなどが含まれる。
【００１５】
環状アルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基が含まれる。シクロアルキル基には、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル基などの架橋炭素環基を含めることもできる。シクロアルキル基が、好ましくは１〜３個の炭素原子からなるアルキル鎖による酸部分への架橋構造を有する、メチル−シクロプロピル、メチル−シクロペンチル、エチル−シクロヘキシル基などのアルキル−シクロアルキル基も有用である。シクロアルキル基およびアルキルシクロアルキル基は、メンチル基もしくはアルキルメンチル基のように、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノなどを含む１〜３個の基によって任意選択で置換されていてもよい。シクロヘキセニル基のような、炭素環が若干の不飽和を有するシクロアルケニル基またはアルキル−シクロアルケニル基も、本明細書のエステルに有用である。
【００１６】
アセトキシメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、およびピバロイルオキシエチルエステルなどの低級アシルオキシ−アルキルエステル；フタリジルエステルやチオフタリジルエステルなどのラクトニルエステル；メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル、およびイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルを含む低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル；アルコキシアルキルエステル；コリンエステル；およびアセタミドメチルエステルなどのアルキルアシルアミノアルキルエステルも有用である。
【００１７】
本発明は、薬学的有効量もしくは治療有効量の本発明の化合物と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物も提供する。
【００１８】
さらに、本発明は、治療有効量の本発明の化合物の投与を含む、その必要のある患者の増殖性疾患の治療方法を提供する。
【００１９】
本発明は、増殖性疾患治療用の医薬の製造に本発明の化合物を使用するものでもある。
【００２０】
さらに、本発明は、その必要のある患者の癌、再狭窄、乾癬、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、骨関節炎、リウマチ様関節炎、心不全、慢性疼痛、およびニューロパシー痛の治療方法であって、治療有効量の本発明の化合物の投与を含む方法を提供する。
【００２１】
本発明は、癌、再狭窄、乾癬、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、骨関節炎、リウマチ様関節炎、心不全、慢性疼痛、およびニューロパシー痛の治療用医薬の製造に、本発明の化合物を使用するものでもある。
【００２２】
さらに、本発明は、その必要のある患者の癌を治療または抑制する方法であって、治療有効量の本発明の化合物の投与を、放射線療法、凍結療法、または少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて行うことを含む方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
以下に、特定の用語を、この開示全体でのその用法に関して定義する。
【００２４】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本発明では、フッ素、臭素、塩素、およびヨウ素原子、またはフルオロ、ブロモ、クロロ、およびヨードを指す。例えば、用語フッ素およびフルオロは、本明細書では同等であると理解される。
【００２５】
「Ｃ１〜６アルキル」などのアルキル基には、自由原子価の脂肪族鎖（すなわち、水素および炭素原子を含む、ヒドロカルビルもしくは炭化水素ラジカル構造）が含まれる。アルキル基には、直鎖状および分枝状の構造が含まれると理解される。例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、（Ｒ）−２−メチルブチル、（Ｓ）−２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，３−ジメチルプロピル、ヘキシルなどが含まれる。用語「Ｃ１〜６アルキル」は、その定義の範囲内に、用語「Ｃ１〜４アルキル」および「Ｃ１〜２アルキル」を含む。
【００２６】
アルケニル基は、アルキル基に類似しているが、少なくとも１個の二重結合（隣接する２個のｓｐ２炭素原子）を有する。二重結合の幾何配置は、二重結合およびあれば置換基の配置に応じて、ｅｎｔｅｇｅｎ（Ｅ）またはｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）、シスまたはトランスとなり得る。同様に、アルキニル基は、少なくとも１個の三重結合（隣接する２個のｓｐ炭素原子）を有する。不飽和アルケニルもしくはアルキニル基は、それぞれ１個または複数の二重結合もしくは三重結合を含み、またはこれらが混在していてもよい。アルキル基同様、不飽和の基は、直鎖状でも分枝状でもよい。アルケニルおよびアルキニルの例には、ビニル、アリル、２−メチル−２−プロペニル、ｃｉｓ−２−ブテニル、ｔｒａｎｓ−２−ブテニル、およびアセチルが含まれる。
【００２７】
Ｃ３〜６シクロアルキルなどのシクロアルキル基は、３〜６個の原子を含む飽和炭化水素環を指す。典型的なＣ３〜６シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。
【００２８】
本発明は、本発明の化合物の水和物、および薬学的に許容できる塩および溶媒和化合物を含む。本発明の化合物は、十分に塩基性である官能基を有し、したがっていくつかの無機酸および有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容できる塩を生成することができる。
【００２９】
用語「薬学的に許容できる塩」とは、本明細書では、生きている生物体に対して実質的に非毒性である、本発明の化合物の塩を指す。典型的な薬学的に許容できる塩には、本発明の化合物を薬学的に許容できる鉱酸または有機酸と反応させて調製した塩が含まれる。このような塩は、酸の付加塩としてもしられている。こうした塩には、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７７年、第６６巻２〜１９ページに挙げられている薬学的に許容できる塩が含まれ、これらは当業者に知られている。
【００３０】
酸付加塩の生成に一般に使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、ならびにｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。そのような薬学的に許容できる塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭化物、臭化水素酸塩、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、イソブチラート、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸、グルクロン酸、グルタミン酸、ピロピオン酸、フェニルプロピオン酸、サリチル酸、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマテアート（ｈｙｄｒｏｘｙｍａｔｅａｔｅ）、マンデル酸塩、メシラート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、ケイ皮酸塩、ヒプル酸塩、硝酸塩、ステアリン酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ブチン−１，４−ジオアート、ブチン−１，４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１，４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオアート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、フタル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、半酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、１−ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩などである。好ましい薬学的に許容できる塩は、塩酸塩である。
【００３１】
本発明の任意の塩の一部となる特定の対イオンは、全体としての塩が薬学的に許容でき、その対イオンが全体としての塩の望ましくない品質に寄与しない限り、通常は決定的な性質のものでないと認識される。そのような塩が水和物として存在してもよいこともまた理解される。
【００３２】
本明細書では、用語「立体異性体」とは、同じ結合によって結合された同じ原子から構成されているが、互換性のない異なる三次元構造を有する化合物を指す。この三次元構造は、立体配置と呼ばれる。本明細書では、用語「鏡像異性体」とは、その分子同士が、重なり合わない互いの鏡像である２種の立体異性体のそれぞれを指す。用語「キラル中心」とは、４種の異なる基が結合している炭素原子を指す。本明細書では、用語「ジアステレオ異性体」とは、鏡像異性体でない立体異性体を指す。用語「ラセミ化合物」または「ラセミ混合物」とは、鏡像異性体の混合物を指す。
【００３３】
本発明の化合物の鏡像異性体は、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓらの「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ  １９８１年に記載されているものなどの、当業界でよく知られている標準の技術を使用して、当業者によって分割することができる。分割の例には、再結晶法またはキラルクロマトグラフィーが含まれる。
【００３４】
本発明の化合物のあるものは、１個または複数のキラル中心を有し、様々な立体異性体配置で存在していてよい。１個または複数のキラル中心があるために、本発明の化合物は、ラセミ化合物、すなわち鏡像異性体混合物や、個々の鏡像異性体として、ならびにジアステレオ異性体およびジアステレオ異性体混合物として存在する。このようなラセミ化合物、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体はすべて、本発明の範囲内である。
【００３５】
本発明の化合物は、当業者にとって容易に利用可能な技術および手順によって、例えば、以下のスキームで述べるような手順、またはその類似の変形形態に従って調製することができる。これらの合成戦略は、以下の実施例でさらに例示する。これらの戦略は、本発明の範囲をいかようにも限定するものではない。
【００３６】
ＭＥＫの阻害を測定するための細胞系アッセイ
ＭＥＫ阻害剤の評価は、ネズミ大腸２６（Ｃ２６）癌細胞においてＭＡＰキナーゼ（ＥＲＫ）をリン酸化するその能力を測定して行った。ＥＲＫ１およびＥＲＫ２は、ＭＥＫ１およびＭＥＫ２の知られている唯一の基質であるので、細胞中でのＥＲＫのリン酸化の阻害を測定することで、本発明の化合物による細胞でのＭＥＫ阻害を直接の読み取ることができる。ＥＲＫのリン酸化の検出は、ウェスタンブロットまたはＥＬＩＳＡの形式によって実施した。簡潔に述べると、このアッセイは、指数関数的に増殖するＣ２６細胞を、様々な濃度の試験化合物（またはベヒクル対照）で、３７℃で１時間処理するものである。ウェスタンブロットアッセイでは、細胞をすすいで化合物／ベヒクルを除去し、７０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのグリセロールリン酸、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、１００μＭのＰＭＳＦ、１０μＭのロイペプチン、および１０μＭのペプスタチンを含有する溶液に溶解させた。次いで、上清をゲル電気泳動にかけ、リン酸化されたＥＲＫ１およびＥＲＫ２を二重に認識する一次抗体とハイブリダイズさせた。総ＭＡＰＫレベルを評価するため、続いてブロットを「剥がし」、リン酸化されていないＥＲＫ１およびＥＲＫ２を認識する各ポリクローナル抗体の１：１混合物でプローブし直した。ｐＥＲＫ  ＥＬＩＳＡアッセイでは、ｐＥＲＫ  ＴｉｔｅｒＺｙｍｅ  Ｅｎｚｙｍｅ  ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｒｉｃ  Ａｓｓａｙキットを、Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ，Ｉｎｃ（米ミシガン州Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ）から入手した。簡潔に述べると、細胞を、５０ｍＭのβ−グリセロリン酸、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、７０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＥＤＴＡ、および１％のＳＤＳを含有する溶解液中に収集し、アッセイを実施する前に、アッセイ緩衝液を供給されたタンパク質可溶化液で１：１５に希釈した。後続のステップは、基本的に製造者が推奨するとおりに実施した。
【実施例】
【００３７】
以下の非限定的な実施例によって、本発明への理解がさらに深められる。
【００３８】
（実施例１）
５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミン−融点＝２４８〜２４９℃；
１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）８．８２（１Ｈ，ｓ）、７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１．９Ｈｚ）、７．４９〜７．５３（１Ｈ，ｍ）、７．４３（２Ｈ，ｓ）、７．２７〜７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、６．７７〜６．８３（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４３３
元素分析：Ｃ１４Ｈ８Ｆ３ＩＮ４Ｏの計算値／実測値：Ｃ  ３８．９１／３９．２６、Ｈ  １．８７／２．０２、Ｎ  １２．９６／１２．６７、Ｆ  １３．１９／１２．９２、Ｉ  ２９．３７／２９．６４。
Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．０４０μＭ
【００３９】
（実施例２）
５−［５−クロロ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミン−融点＝２５６〜２５７℃；
１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）８．７９（１Ｈ，ｓ）、７．６０〜７．６５（２Ｈ，ｍ）、７．４９（２Ｈ，ｓ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、６．８４〜６．９０（１Ｈ，ｍ）
元素分析：Ｃ１４Ｈ８Ｆ３ＩＮ４Ｏの計算値／実測値：Ｃ  ３６．０４／３６．２７、Ｈ  １．５１／１．５６、Ｎ  １２．０１／１１．８２、Ｆ  １２．２２／１２．１０、Ｉ  ２７．２０／２７．３６
Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．０１８μＭ
【００４０】
（実施例３）
５−［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミン
【００４１】
【化６】
2006516967.tif 000007
ステップ１：２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−安息香酸（１．０ｇ、２．８９ミリモル）をＤＣＭ／ＴＨＦ（２０ｍｌ／２０ｍｌ）に溶かした攪拌溶液に、ＰｙＢＯＰ（１．６５ｇ、３．１７ミリモル）およびヒドラジン（０．９ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ヘキサン／酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−安息香酸ヒドラジドが白色の固体（１．０２ｇ、９８％）として得られた。
【００４２】
ステップ２：２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−安息香酸ヒドラジドを２０ｍｌのジオキサンに溶かした攪拌溶液に、室温で臭化シアン（０．３３８ｇ、１．１当量）、次いでＮａＨＣＯ３／水溶液（２７０ｍｇ／１０ｍｌ）を加えた。得られる混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、濾過し、得られた固体を水で洗浄した。この固体をヘキサン／酢酸エチルから結晶化して、５−［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミンを白色の固体（０．７ｇ、６３％）として得た。融点＝２４４．９〜２４５．２℃；
１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）８．８２（１Ｈ，ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２．２Ｈｚ）、７．４７〜７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．４２（２Ｈ，ｓ）、７．１８〜７．２６（２Ｈ，ｍ）、６．９２〜６．９７（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３８５
元素分析：Ｃ１４Ｈ８Ｆ３ＩＮ４Ｏの計算値／実測値：Ｃ  ４３．６６／４３．８４、Ｈ  ２．０９／１．９３、Ｎ  １４．５５／１４．２４、Ｆ  １４．８０／１５．１０，Ｂｒ  ２０．７５／２０．７５
Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．１４０μＭ
【００４３】
（実施例４）
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−エチル−アミン
融点＝１８８〜１８９℃；１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）８．７８（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７，１．７Ｈｚ）、７．５１〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３７〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．７３〜６．７８（ｍ，１Ｈ）、３．１８〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４６１；元素分析：Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３ＩＮ４Ｏの計算値／実測値：Ｃ  ４１．７６／４２．１５、Ｈ  ２．６３／２．１３、Ｎ  １２．１７／１１．８３
Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．０８９μＭ
【００４４】
（実施例５）
アリル−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン
【００４５】
【化７】
2006516967.tif 000008
ステップ１：窒素中、−７８℃で２，３，４−トリフルオロ安息香酸（７８ｇ、０．４４モル）の無水ＴＨＦ（１．２５Ｌ）攪拌懸濁液に、温度が−６７℃より低く保たれる速度でＬｉＨＭＤＳ（４５０ｍＬ、１ＭのＴＨＦ／ヘキサン溶液）を滴下した。暗橙色の溶液が生成し、これを−６７℃でさらに２０分間攪拌した。この混合物を溶液Ａと称した。窒素中、−７８℃で２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１０５ｇ、０．４４モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）の無水ＴＨＦ（１．２５Ｌ）攪拌溶液に、温度が−６７℃より低く保たれる速度でＬｉＨＭＤＳ（４５０ｍＬ、１ＭのＴＨＦ／ヘキサン溶液）を滴下した。暗褐色の懸濁液を−６７℃でさらに３０分間攪拌した。この混合物を溶液Ｂと称した。−６５℃、正の窒素圧力下、温度が−５５℃より低く保たれる速度で、溶液Ａをカニューレで溶液Ｂに移した。次いで、混合物をゆっくりと室温に温め、終夜攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル中無水ＨＣｌ（１．５Ｌ、新たに調製したもの、ｐＨ約１〜２）で失活させた。溶液をＣｅｌｉｔｅの層で濾過した。濾液をＨＣｌ水溶液（２Ｍ、２×１Ｌ）、ブラインで洗浄し、乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して固体を得、これをヘキサン−アセトン（９：１、ｖ／ｖ、１５０ｍＬ）中に懸濁させ、３０分間攪拌した。濾過によって、３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］安息香酸を白色の固体（１３５ｇ、７８％、融点１９５〜１９７℃）として得た。
【００４６】
ステップ２：オーブンで乾燥させた２Ｌ三口フラスコに、３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］安息香酸（１９６．７ｇ、０．５モル）およびＤＭＦ（９００ｍＬ）を入れた。この溶液を攪拌したものに、室温でピリジン（４４．４ｍＬ、４３．５ｇ、０．５５モル）を加え、次いでトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル（９５ｍＬ、１５４ｇ、０．５５モル）を３０分以内で滴下した。混合物を室温で２０時間攪拌した。この混合物をヘキサン−ジエチルエーテル（１：１、ｖ／ｖ、３Ｌ）で希釈し、水（２×２Ｌ）、１ＭのＨＣｌ（２×２Ｌ）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２×２Ｌ）で順次洗浄し、最後に水（２×２Ｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ベンゾアートを赤色のオイル（９２．３％、２５８．５ｇ）として得た。
【００４７】
ステップ３：無水ヒドラジン（２８．６１ｇ、０．８９モル）をＤＣＭ（２Ｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃で２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ベンゾアート（２５０ｇ、０．４４７モル）のＤＣＭ（８００ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温に温め、３時間攪拌した。沈殿した白色固体を濾過によって収集し、濾液を濃縮乾燥した。固体と残渣を合わせ、酢酸エチル（４Ｌ）中に入れ、水（２×３Ｌ）、ブライン（２×３Ｌ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で約１．５Ｌに濃縮した。混合物を沸点まで加熱して、沈殿した固体を溶解し直した。ヘキサン（１Ｌ）を加え、溶液を終夜室温に保った。無色の針状物（１０９．５ｇ）としてのＮ−アミノ｛３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボキサミドが収穫物（ｃｒｏｐ）Ｉとして得られた。母液を１Ｌに濃縮して、第二の収穫物を無色の針状物（２０．２ｇ）を得た。合計１２９．７ｇ、収率７１．２％、融点１６８〜１６９℃。
【００４８】
ステップ４：Ｎ−アミノ｛３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボキサミド（０．２５０ｇ、０．６１４ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした攪拌状態の溶液に、イソシアン酸アリル（０．０６０ｍＬ、０．６７６ミリモル）を加え、周囲温度で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮すると、４’−アリル−１’［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）］−セミカルバゾールが、泡／固体（０．３４３ｇ、残っているＴＨＦのために＞１００％）として得られた。
【００４９】
ステップ５：４’−アリル−１’［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）］−セミカルバゾール（０．３０１ｇ、０．６１４ミリモル）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かした攪拌状態の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．２４１ｇ、０．９５２ミリモル）、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９２１ミリモル）、および四塩化炭素（０．２０ｍＬ、２．４６ミリモル）を加え、混合物を加熱還流した（油浴は４６℃に合わせた）。１時間還流した後、トリフェニルホスフィン（０．２４１ｇ、０．９５２ミリモル）、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９２１ミリモル）、および四塩化炭素（０．２０ｍＬ、２．４６ミリモル）を加え、さらに３時間還流させた。反応混合物を冷まし、次いでジクロロメタンと水とに分配した。有機成分を水で２回洗浄し、次いでまとめてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２：１のヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカカラムによる精製を行い、アリル−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン（０．１６０ｇ、５５％）を得た。融点＝１７５〜１７８℃；１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７，１．７Ｈｚ）、７．５１〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２０〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．７２〜６．７８（ｍ，１Ｈ）、５．８０〜５．９０（ｍ，１Ｈ）、５．１７〜５．２１（ｍ，１Ｈ）、５．０４〜５．０９（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．８２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４７３；元素分析：Ｃ１７Ｈ１２Ｆ３ＩＮ４Ｏの計算値／実測値：Ｃ  ４３．２４／４３．６６、Ｈ  ２．５６／２．５５、Ｎ  １１．８６／１１．７２、Ｆ  １２．０７／１１．９７。Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．００９μＭ
【００５０】
（実施例６）
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アミン
融点＝１８５〜１８６℃；１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）９．６０（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５９〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．５１〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２３〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．７４〜６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５６９；元素分析：残りのＣ４Ｈ８Ｏ２を０．１９ｍｏｌ有するＣ２２Ｈ１６Ｆ３ＩＮ４Ｏ３の計算値／実測値：Ｃ  ４６．７３／４７．０９、Ｈ  ３．０２／３．２３、Ｎ  ９．５８／９．１９、Ｆ  ９．７４／９．７０
Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝＞１．０μＭ
【００５１】
（実施例７）
Ｎ−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン
融点＝２３０〜２３３℃；１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．３１（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、７．５６〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．４１（ｍ，４Ｈ）、６．７６〜６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、２．８２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５５２；元素分析：Ｃ２２Ｈ１７Ｆ３ＩＮ５Ｏの計算値／実測値：Ｃ  ４７．９３／４８．１１、Ｈ  ３．１１／２．９３、Ｎ  １２．７０／１２．５９  Ｆ  １０．３４／１０．４２。
Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝＞１．０μＭ
【００５２】
（実施例８）
３−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，２−ジオール
アリル−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン（０．１１ｇ、０．２３３ミリモル）をｔ−ブタノール（４ｍＬ）に懸濁させた４５℃の攪拌状態の懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０．０３０ｇ、０．２５６ミリモル）、触媒量のオスミウム酸カリウム二水和物、および水（０．４ｍＬ）を加え、４５℃で１８時間攪拌した。別の量のオスミウム酸カリウム二水和物を加え、さらに３時間攪拌した。メタ重硫酸ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルでの抽出にかけた。有機成分を水で２回、ブラインで２回洗浄した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中１％のメタノール〜ジクロロメタン中５％のメタノールを用いてシリカカラムによる精製を行い、標題化合物を白色の固体（０．０４７ｇ、４７％）として得た。融点＝１５７〜１５９℃；１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）８．８０（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．７Ｈｚ）、７．５１〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２１〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．７５〜６．８０（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．６０〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．３（ＨＤＯの下で３Ｈ）、３．０７〜３．１４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５０７；元素分析：Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３ＩＮ４Ｏ３の計算値／実測値：Ｃ  ４０．３４／４０．０７、Ｈ  ２．７９／２．８７、Ｎ  １１．０７／１０．０６。Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．０６７μＭ
【００５３】
（実施例９）
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミン塩酸塩
融点＝１３４．１３６℃；１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．０９〜８．１０（ｍ，１Ｈ）、７．６１〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２２〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．７４〜６．７７（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、３．２８〜３．３８（ｍ，４Ｈ）、２．９８〜３．１１（ｍ，４Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５６０；元素分析：ＨＣｌを２．４１ｍｏｌ有するＣ２１Ｈ２１Ｆ３ＩＮ５Ｏ２の計算値／実測値：Ｃ  ３８．９７／３８．５９、Ｈ  ３．６５／３．７８、Ｎ  １０．８２／１０．５７。Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．３１１μＭ
【００５４】
（実施例１０）
Ｎ−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミン
ステップ５：Ｎ，Ｎ−ジエチルプロピルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２７０ミリモル）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした攪拌状態の溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．０４４ｇ、０．２７０ミリモル）を加え、周囲温度で攪拌した。３時間後、２−（４−ヨード−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−安息香酸ヒドラジド（０．１ｇ、０．２７０ミリモル）を加え、７５℃に加熱した。さらに１７時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機成分を水で２回、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄した。有機成分を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。４’−Ｎ−Ｎ−ジエチルプロピルアミン−１’−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）］−セミカルバゾールを淡黄色の固体（０．１１８ｇ、８５．５％）として得た。
【００５５】
ステップ５：４’−Ｎ−Ｎ−ジエチルプロピルアミン−１’−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）］−セミカルバゾール（０．１１８ｇ、０．２１ミリモル）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした攪拌状態の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．０８４ｇ、０．３２ミリモル）、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８４ミリモル）、および四塩化炭素（０．０２６ｍＬ、０．３２ミリモル）を加え、１時間かけて４５℃に加熱した。別の分のトリフェニルホスフィン（０．０８４ｇ、０．３２ミリモル）、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８４ミリモル）、および四塩化炭素（０．０２６ｍＬ、０．３２ミリモル）を加え、混合物をさらに３時間還流させた。反応混合物を周囲温度に冷まし、終夜攪拌した。混合物をジクロロメタンと水とに分配した。有機成分を水で２回、飽和ＮａＣｌで２回洗浄した。有機成分を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。０．５％のトリエチルアミンを加えた９：１のジクロロメタン／アセトン〜１：１のジクロロメタン／アセトンを用い、シリカのカラムクロマトグラフィーを実施した。さらにヘキサンから結晶化すると、Ｎ−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミン（０．０６８ｇ、５９．６％）が得られた。融点＝１１６〜１１８℃；１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）８．７８（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、７．５１〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２１〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、３．１８〜３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．３６〜２．４７（ｍ，６Ｈ）、１．６２（五重線，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９０（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５４６．５；元素分析：Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３ＩＮ５Ｏの計算値／実測値：Ｃ  ４６．２５／４６．０６、Ｈ  ４．２５／４．１４、Ｎ  １２．８４／１２．６１。Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．１５３μＭ
【００５６】
（実施例１１）
トリフルオロ酢酸塩としてのＮ’１’−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−エタン−１，２−ジアミン
標題化合物を、以下の実施例１８で参照されるステップ５および６を使用して調製した。
【００５７】
ステップ７：ステップ６の生成物（０．０３１ｇ、０．０５４ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした攪拌状態の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、周囲温度で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、黄色のオイルを得た。ジエチルエーテルを加えると、標題化合物が白色の固体として得られた。融点＝１５６〜１５８℃；１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｍ，１Ｈ）、７．６１〜７．６４（ｍ，３Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、７．５３〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９，９．０Ｈｚ）、６．７２〜６．８１（ｍ，１Ｈ）、３．４３〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４７６；元素分析：Ｃ２ＨＦ３Ｏ２を１．００ｍｏｌおよび残りのＣ４Ｈ１０Ｏ１を０．２０ｍｏｌ有するＣ１６Ｈ１３Ｆ３ＩＮ５Ｏの計算値／実測値：Ｃ  ３７．３８／３７．３６、Ｈ  ２．６７／２．６０、Ｎ  １１．５９／１１．２５、Ｆ  １８．８７／１８．５４。Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．０１５μＭ
【００５８】
（実施例１２）
塩酸塩としてのＮ−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン
融点＝１２３〜１２６℃；１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）７．６６〜７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，１．６Ｈｚ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０５〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．６６〜６．７２（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．１５〜３．１９（ｍ，５Ｈ）、２．８９（ｓ，６Ｈ）、２．０５〜２．１２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５３２．５；元素分析：ＨＣｌを１．８０ｍｏｌおよび残りのＣ４Ｈ８Ｏ２を０．０５ｍｏｌ有するＣ２０Ｈ２１Ｆ３ＩＮ５Ｏの計算値／実測値：Ｃ  ４０．３５／４０．５６、Ｈ  ３．８９／４．０３、Ｎ  １１．６５／１１．２５。Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝＞１．０μＭ
【００５９】
（実施例１３）
塩酸塩としての｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン
融点＝１９１〜１９３℃；１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）７．６１〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７，２．０Ｈｚ）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．２）、７．０４〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．６９〜６．７４（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．９６〜３．０３（ｍ，２Ｈ）、１．９３〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．７２〜１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．５０〜１．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５４４；元素分析：ＨＣｌを２．１０ｍｏｌ有するＣ２１Ｈ２１Ｆ３ＩＮ５Ｏの計算値／実測値：Ｃ  ４０．６９／４０．３０、Ｈ  ３．７６／３．８０、Ｎ  １１．３０／１１．１１。Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．３８２μＭ
【００６０】
（実施例１４）
塩酸塩としてのＮ’１’−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ブタン−１，４−ジアミン
融点＝１５７〜１５９℃；１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．７３（ｂｓ，２Ｈ）、７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７，２．０Ｈｚ）、７．５１〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２２〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．７３〜６．７９（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．７５〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．５７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５０４；元素分析：ＨＣｌを１．７６ｍｏｌ有するＣ１８Ｈ１７Ｆ３ＩＮ５Ｏの計算値／実測値：Ｃ  ３８．１０／３８．１３、Ｈ  ３．３３／３．５２、Ｎ  １２．３４／１１．９５、Ｆ  １０．０４／１０．３８。Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．０４５μＭ
【００６１】
（実施例１５）
塩酸塩としてのＮ’１’−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−プロパン−１，３−ジアミン
融点＝１７３〜１７６℃；１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．７４（ｂｓ，２Ｈ）、７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７，１．７Ｈｚ）、７．５２〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７２２〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．７４〜６．８０（ｍ，１Ｈ）、３．２５〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．８２〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．８６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４９０；元素分析：残りのＣ４Ｈ１０Ｏを０．１０ｍｏｌ有するＣ１７Ｈ１５Ｆ３ＩＮ５Ｏ＊ＨＣｌの計算値／実測値：Ｃ  ３７．５３／３７．２５、Ｈ  ３．２０／３．５７、Ｎ  １２．５８／１２．２９  Ｆ  １０．２４／１０．１６。Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．０７６μＭ
【００６２】
（実施例１６）
塩酸塩としてのＮ−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミン
【００６３】
【化８】
2006516967.tif 000009
ステップ１：窒素中、−７８℃で２，３，４−トリフルオロ安息香酸（７８ｇ、０．４４モル）の無水ＴＨＦ（１．２５Ｌ）攪拌懸濁液に、温度が−６７℃より低く保たれる速度でＬｉＨＭＤＳ（４５０ｍＬ、１ＭのＴＨＦ／ヘキサン溶液）を滴下した。暗橙色の溶液が生成し、これを−６７℃でさらに２０分間攪拌した。この混合物を溶液Ａと称した。窒素中、−７８℃で２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１０５ｇ、０．４４モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）の無水ＴＨＦ（１．２５Ｌ）の攪拌溶液に、温度が−６７℃より低く保たれる速度でＬｉＨＭＤＳ（４５０ｍＬ、１ＭのＴＨＦ／ヘキサン溶液）を滴下した。暗褐色の懸濁液を−６７℃でさらに３０分間攪拌した。この混合物を溶液Ｂと称した。−６５℃、正の窒素圧力下、温度が−５５℃より低く保たれる速度で、溶液Ａをカニューレで溶液Ｂに移した。次いで、混合物をゆっくりと室温に温め、終夜攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル中無水ＨＣｌ（１．５Ｌ、新たに調製したもの、ｐＨ約１〜２）で失活させた。溶液をＣｅｌｉｔｅの層で濾過した。濾液をＨＣｌ水溶液（２Ｍ、２×１Ｌ）、ブラインで洗浄し、乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して固体を得、これをヘキサン−アセトン（９：１、ｖ／ｖ、１５０ｍＬ）中に溶解させ、３０分間攪拌した。濾過によって、３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］安息香酸を白色の固体（１３５ｇ、７８％、融点１９５〜１９７℃）として得た。
【００６４】
ステップ２：オーブンで乾燥させた２Ｌ三口フラスコに、３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］安息香酸（１９６．７ｇ、０．５モル）およびＤＭＦ（９００ｍＬ）を入れた。この攪拌した溶液に、室温でピリジン（４４．４ｍＬ、４３．５ｇ、０．５５モル）を加え、次いでトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル（９５ｍＬ、１５４ｇ、０．５５モル）を３０分以内で滴下した。混合物を室温で２０時間攪拌した。この混合物をヘキサン−ジエチルエーテル（１：１、ｖ／ｖ、３Ｌ）で希釈し、水（２×２Ｌ）、１ＭのＨＣｌ（２×２Ｌ）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２×２Ｌ）で順次洗浄し、最後に水（２×２Ｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ベンゾアートを赤色のオイル（９２．３％、２５８．５ｇ）として得た。
【００６５】
ステップ３：無水ヒドラジン（２８．６１ｇ、０．８９モル）をＤＣＭ（２Ｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃で２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ベンゾアート（２５０ｇ、０．４４７モル）のＤＣＭ（８００ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温に温め、３時間攪拌した。沈殿した白色固体を濾過によって収集し、濾液を濃縮乾燥した。固体と残渣を合わせ、酢酸エチル（４Ｌ）中に入れ、水（２×３Ｌ）、ブライン（２×３Ｌ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で約１．５Ｌに濃縮した。混合物を沸点まで加熱して、沈殿した固体を溶解し直した。ヘキサン（１Ｌ）を加え、溶液を終夜室温に保った。無色の針状物（１０９．５ｇ）としてのＮ−アミノ｛３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボキサミドが収穫物Ｉとして得られた。母液を１Ｌに濃縮して、第二の収穫物を無色の針状物（２０．２ｇ）として得た。収率７１．２％で合計１２９．７ｇ、融点１６８〜１６９℃。
【００６６】
ステップ４：Ｎ−アミノ｛３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボキサミド（５０ｇ、１２３ミリモル）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２０．９１ｇ、１２９ミリモル、１．０５当量）を加えた。混合物を室温で５時間攪拌し、次いで酢酸エチル（２．５Ｌ）中に注ぎ、水（２×２．５Ｌ）、ブライン（２×２．５Ｌ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発にかけて、５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オンを白色の固体（５３．２ｇ）として得た。さらにＴＨＦ−ヘキサンから結晶化して、純粋な生成物を無色の針状物として収率９６％で得た。５１ｇ、融点２２４〜２２５℃。
【００６７】
ステップ５：５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン（０．１３３ｇ、０．３０７ミリモル）をエタノール（５ｍＬ）に懸濁させた攪拌状態の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミン（０．０４３ｍＬ、０．３３８ミリモル）を加え、加熱還流した（油浴は１００℃に合わせた）。反応液を１９時間還流させた後、別のモル当量のＮ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミノ（０．０３８ｍＬ、０．３０７ミリモル）を加え、さらに４時間加熱還流した。混合物を冷まし、真空中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、水を加えて分配した。有機成分をブラインで２回洗浄し、次いでまとめてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。４’−Ｎ−エチルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル−１’−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）］−セミカルバゾールを褐色の泡／固体（０．１２０ｇ、７３．２％）として得た。
【００６８】
ステップ６
パートＡ：４’−Ｎ−エチルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル−１’−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）］−セミカルバゾール（０．０９７ｇ、０．１８６ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした攪拌状態の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．０７３ｇ、０．２７９ミリモル）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７４４ミリモル）、および四塩化炭素（０．０２２ｍＬ、０．２７９ミリモル）を加え、混合物を加熱還流した（油浴は４６℃に合わせた）。１時間還流させた後、トリフェニルホスフィン（０．０７３ｇ、０．２７９ミリモル）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７４４ミリモル）、および四塩化炭素（０．０２２ｍＬ、０．２７９ミリモル）を加え、さらに３時間還流させた。反応混合物を冷まし、次いでジクロロメタンと水とに分配した。有機成分を水で２回洗浄し、次いでまとめてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。１：１のジクロロメタン／アセトンを用いてシリカカラムによる精製を行い、黄色の泡（１．１２ｇ）を得、３：１のヘキサン／酢酸エチルを加えると、黄色の泡／固体（０．０５ｇ、４３．５％）が得られた。
【００６９】
パートＢ：パートＡの生成物（０．０５０ｇ、１．１０３ミリモル）をメタノール（３ｍＬ）に懸濁させた攪拌状態の懸濁液に、ＨＣｌガスを約１分間バブルする。混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、黄色のオイルを得た。ジエチルエーテルを加え、混合物を終夜そのままにしておいた。得られた白色固体をジエチルエーテルで数回摩砕し、５０℃の真空中で乾燥させた。塩酸塩としての標題化合物（１．７５モル当量のＨＣｌおよび０．３０モル当量のＨ２Ｏ）が得られた。融点＝１６８〜１７０℃；１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）８０７９（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７，２．０）、７．５２〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５）、７．２２〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．７４〜６．８０（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．０４〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５１８；元素分析：Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３ＩＮ５Ｏ＊（ＨＣｌ  １．７５当量およびＨ２Ｏ  ０．３０当量）の計算値／実測値：Ｃ  ３８．９１／３８．５６、Ｈ  ３．６７／３．７２、Ｎ  １１．９４／１１．５６、Ｃｌ  １０．５８／１０．２２。
Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．１３６μＭ
【００７０】
（実施例１７）
塩酸塩としてのＮ−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン
融点＝１８４〜１８７℃；１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）７．５９〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．０３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．６９〜６．７４（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．３（ＣＤ３ＯＤの下で２Ｈ）、２．７５〜２．９０（ｃｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５０４；ＨＰＬＣ＝２５４ｎｍで７．３２２分。
Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．１４０μＭ
【００７１】
（実施例１８）
塩酸塩としてのＮ−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−ｙｌ｝−Ｎ’−メチル−エタン−１，２−ジアミン
【００７２】
【化９】
2006516967.tif 000010
ステップ１：窒素中、−７８℃で２，３，４−トリフルオロ安息香酸（７８ｇ、０．４４モル）の無水ＴＨＦ（１．２５Ｌ）攪拌懸濁液に、温度が−６７℃より低く保たれる速度でＬｉＨＭＤＳ（４５０ｍＬ、１ＭのＴＨＦ／ヘキサン溶液）を滴下した。暗橙色の溶液が生成し、これを−６７℃でさらに２０分間攪拌した。この混合物を溶液Ａと称した。窒素中、−７８℃で２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１０５ｇ、０．４４モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）の無水ＴＨＦ（１．２５Ｌ）攪拌溶液に、温度が−６７℃より低く保たれる速度でＬｉＨＭＤＳ（４５０ｍＬ、１ＭのＴＨＦ／ヘキサン溶液）を滴下した。暗褐色の懸濁液を−６７℃でさらに３０分間攪拌した。この混合物を溶液Ｂと称した。−６５℃、正の窒素圧力下、温度が−５５℃より低く保たれる速度で、溶液Ａをカニューレで溶液Ｂに移した。次いで、混合物をゆっくりと室温に温め、終夜攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル中無水ＨＣｌ（１．５Ｌ、新たに調製したもの、ｐＨ約１〜２）で失活させた。溶液をＣｅｌｉｔｅの層で濾過した。濾液をＨＣｌ水溶液（２Ｍ、２×１Ｌ）、ブラインで洗浄し、乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して固体を得、これをヘキサン−アセトン（９：１、ｖ／ｖ、１５０ｍＬ）に懸濁させ、３０分間攪拌した。濾過によって、３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］安息香酸を白色の固体（１３５ｇ、７８％、融点１９５〜１９７℃）として得た。
【００７３】
ステップ２：オーブンで乾燥させた２Ｌ三口フラスコに、３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］安息香酸（１９６．７ｇ、０．５モル）およびＤＭＦ（９００ｍＬ）を入れた。この攪拌した溶液に、室温でピリジン（４４．４ｍＬ、４３．５ｇ、０．５５モル）を加え、次いでトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル（９５ｍＬ、１５４ｇ、０．５５モル）を３０分以内で滴下した。混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物をヘキサン−ジエチルエーテル（１：１、ｖ／ｖ、３Ｌ）で希釈し、水（２×２Ｌ）、１ＭのＨＣｌ（２×２Ｌ）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２×２Ｌ）で順次洗浄し、最後に水（２×２Ｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ベンゾアートを赤色のオイル（９２．３％、２５８．５ｇ）として得た。
【００７４】
ステップ３：無水ヒドラジン（２８．６１ｇ、０．８９モル）をＤＣＭ（２Ｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃で２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ベンゾアート（２５０ｇ、０．４４７モル）のＤＣＭ（８００ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温に温め、３時間攪拌した。沈殿した白色固体を濾過によって収集し、濾液を濃縮乾燥した。固体と残渣を合わせ、酢酸エチル（４Ｌ）中に入れ、水（２×３Ｌ）、ブライン（２×３Ｌ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で約１．５Ｌに濃縮した。混合物を沸点まで加熱して、沈殿した固体を溶解し直した。ヘキサン（１Ｌ）を加え、溶液を終夜室温に保った。無色の針状物（１０９．５ｇ）としてのＮ−アミノ｛３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボキサミドが収穫物Ｉとして得られた。母液を１Ｌに濃縮して、第二の収穫物を無色の針状物（２０．２ｇ）として得た。収率７１．２％で合計１２９．７ｇ、融点１６８〜１６９℃。
【００７５】
ステップ４：Ｎ−アミノ｛３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボキサミド（５０ｇ、１２３ミリモル）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２０．９１ｇ、１２９ミリモル、１．０５当量）を加えた。混合物を室温で５時間攪拌し、次いで酢酸エチル（２．５Ｌ）中に注ぎ、水（２×２．５Ｌ）、ブライン（２×２．５Ｌ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発にかけて、５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オンを白色の固体（５３．２ｇ）として得た。さらにＴＨＦ−ヘキサンから結晶化すると、生成物が無色の針状物として収率９６％で得られた。５１ｇ、融点２２４〜２２５℃。
【００７６】
ステップ５：５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン（１．０１７ｇ、２．３５ミリモル）をエタノール（２５ｍＬ、０．０９４Ｍ）に懸濁させた攪拌状態の懸濁液に、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルエチレンジアミン（Ｆｌｕｋａ、０．８４ｍＬ、４．７０ミリモル）を加え、加熱還流した（油浴温度は１００℃に合わせた）。反応液を１６時間還流させた後、混合物を冷まし、真空中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３を加えて分配した。有機成分をブラインで２回洗浄し、次いでまとめてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。４’−（２−アミノ−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル−１’−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）］−セミカルバゾールがクリーム状の泡／固体（１．４２０ｇ、９９．６％）として得られた。
【００７７】
ステップ６：４’−（２−アミノ−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル−１’−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）］−セミカルバゾール（１．３７ｇ、２．２５６ミリモル）をジクロロメタン（４０ｍＬ、０．０５Ｍ）に溶かした攪拌状態の溶液に、樹脂結合型トリフェニルホスフィン＃（３．９ｇ、６．７６８ミリモル）＊＊、トリエチルアミン（２．５ｍＬ、１８．０５ミリモル）、および四塩化炭素（０．５４ｍＬ、６．７６８ミリモル）を加え、混合物を加熱還流した（油浴は４６℃に合わせた）。３時間後に反応が完了した。反応混合物を濾過し、樹脂を５％のジクロロメタン中メタノール５０ｍＬですすいだ。濾液を集め、真空中で濃縮した。得られた黄色の泡（１．１２ｇ）に３：１のヘキサン／酢酸エチルを加えると、（２−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．６５ｇ、４８．９）が白色の固体として得られた。＃トリフェニルホスフィンを使用することもできるが、次いでカラムクロマトグラフィーを行うことが必要となる。＊＊反応を完了させるには２．０モル当量のＰＳ−ＰＰｈ３で十分である。
【００７８】
ステップ７：（２−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．６５ｍＬ、１．１０３ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）攪拌懸濁液に、ＨＣｌガスを約１分間バブルした。混合物を周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、黄色のオイルが得られた。ジエチルエーテルを加え、混合物を終夜そのままにしておいた。得られた白色固体をジエチルエーテルで数回摩砕し、真空中で乾燥させた。標題化合物が塩酸塩（０．５８ｇ、ＨＣｌの１．８７モル当量の９４．５％）として得られた。
融点＝１７３〜１７５℃；１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）８．７４〜８．７８（ｍ，２Ｈ）、８．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７，２．０）、７．５３〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．３６〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．７３〜６．７９（ｍ，１Ｈ）、３．４８〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．０５〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４９０；元素分析：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３ＩＮ５Ｏ＊（１．９０ｍｏｌ）ＨＣｌの計算値／実測値：Ｃ  ３６．５６／３６．４１、Ｈ  ３．０５／３．１１、Ｎ  １２．５４／１２．１４、Ｆ  １０．２０／１０．４３、Ｃｌ  １２．０６／１２．２０。Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．０２７μＭ
【００７９】
（実施例１９）
Ｎ−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−２，２，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−プロパン−１，３−ジアミン
融点＝１４３〜１４６℃；１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）９．２９（ｂｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｍ，１Ｈ）、７．５７〜７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２６〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．７８〜６．７９（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５４６。Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．３０９μＭ
【００８０】
（実施例２０）
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（３−メトキシ−プロピル）−アミン
融点＝６７〜６９℃；１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）７．５７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，５．４，１．７Ｈｚ）、７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７，２．０）、７．３５〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４，９．２，７．２Ｈｚ）、６．６９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９，８．５，５．１Ｈｚ）、３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、１．８６（五重線，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５０５；元素分析：Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３ＩＮ４Ｏ２の計算値／実測値：Ｃ  ４２．８８／４３．０５、Ｈ  ３．２０／３．２０、Ｎ  １１．１１／１０．８６、Ｆ  １１．３０／１１．２８
Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．０８０μＭ。
【００８１】
（実施例２１）
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン
ステップ１：窒素中、−７８℃で２，３，４−トリフルオロ安息香酸（７８ｇ、０．４４モル）の無水ＴＨＦ（１．２５Ｌ）攪拌懸濁液に、温度が−６７℃より低く保たれる速度でＬｉＨＭＤＳ（４５０ｍＬ、１ＭのＴＨＦ／ヘキサン溶液）を滴下した。暗橙色の溶液が生成し、これを−６７℃でさらに２０分間攪拌した。この混合物を溶液Ａと称した。窒素中、−７８℃で２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１０５ｇ、０．４４モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）の無水ＴＨＦ（１．２５Ｌ）攪拌溶液に、温度が−６７℃より低く保たれる速度でＬｉＨＭＤＳ（４５０ｍＬ、１ＭのＴＨＦ／ヘキサン溶液）を滴下した。暗褐色の懸濁液を−６７℃でさらに３０分間攪拌した。この混合物を溶液Ｂと称した。−６５℃、正の窒素圧力下、温度が−５５℃より低く保たれる速度で、溶液Ａをカニューレで溶液Ｂに移した。次いで、混合物をゆっくりと室温に温め、終夜攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル中無水ＨＣｌ（１．５Ｌ、新たに調製したもの、ｐＨ約１〜２）で失活させた。溶液をＣｅｌｉｔｅの層で濾過した。濾液をＨＣｌ水溶液（２Ｍ、２×１Ｌ）、ブラインで洗浄し、乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して固体を得、これをヘキサン−アセトン（９：１、ｖ／ｖ、１５０ｍＬ）中に懸濁させ、３０分間攪拌した。濾過によって、３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］安息香酸を白色の固体（１３５ｇ、７８％、融点１９５〜１９７℃）として得た。
【００８２】
ステップ２：オーブンで乾燥させた２Ｌ三口フラスコに、３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］安息香酸（１９６．７ｇ、０．５モル）およびＤＭＦ（９００ｍＬ）を入れた。この溶液を攪拌したものに、室温でピリジン（４４．４ｍＬ、４３．５ｇ、０．５５モル）を加え、次いでトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル（９５ｍＬ、１５４ｇ、０．５５モル）を３０分以内で滴下した。混合物を室温で２０時間攪拌した。この混合物をヘキサン−ジエチルエーテル（１：１、ｖ／ｖ、３Ｌ）で希釈し、水（２×２Ｌ）、１ＭのＨＣｌ（２×２Ｌ）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２×２Ｌ）で順次洗浄し、最後に水（２×２Ｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ベンゾアートを赤色のオイル（９２．３％、２５８．５ｇ）として得た。
【００８３】
ステップ３：無水ヒドラジン（２８．６１ｇ、０．８９モル）をＤＣＭ（２Ｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃で２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ベンゾアート（２５０ｇ、０．４４７モル）のＤＣＭ（８００ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温に温め、３時間攪拌した。沈殿した白色固体を濾過によって収集し、濾液を濃縮乾燥した。固体と残渣を合わせ、酢酸エチル（４Ｌ）中に入れ、水（２×３Ｌ）、ブライン（２×３Ｌ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で約１．５Ｌに濃縮した。混合物を沸点まで加熱して、沈殿した固体を溶解し直した。ヘキサン（１Ｌ）を加え、溶液を終夜室温に保った。無色の針状物（１０９．５ｇ）としてのＮ−アミノ｛３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボキサミドが収穫物Ｉとして得られた。母液を１Ｌに濃縮して、第二の収穫物を無色の針状物（２０．２ｇ）を得た。合計１２９．７ｇ、収率７１．２％、融点１６８〜１６９℃。
【００８４】
ステップ４：Ｎ−アミノ｛３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボキサミド（５０ｇ、１２３ミリモル）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に、１，１’−カルボニルイミダゾール（２０．９１ｇ、１２９ミリモル、１．０５当量）を加えた。混合物を室温で５時間攪拌し、次いで酢酸エチル（２．５Ｌ）中に注ぎ、水（２×２．５Ｌ）、ブライン（２×２．５Ｌ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発にかけて、５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オンを白色の固体（５３．２ｇ）として得た。さらにＴＨＦ−ヘキサンから結晶化すると、純粋な生成物が無色の針状物として得られた。５１ｇ、収率９６％、融点２２４〜２２５℃。
【００８５】
ステップ５：５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン（１．０５５ｇ、２．４３６ミリモル）をエタノール（２５ｍＬ）に懸濁させた攪拌状態の懸濁液に、２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（０．９６ｍＬ、７．３０７ミリモル）を加え、加熱還流した（油浴温度は１００℃に合わせた）。２０時間反応還流させた後、混合物を冷まし、真空中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えて分配し、ブラインで２回洗浄した。有機成分を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。４’−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミン）−１’−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）］−セミカルバゾールが淡褐色の泡／固体（１．０６ｇ、７７％）として得られた。
【００８６】
ステップ６：４’−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミン）−１’−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）］−セミカルバゾール（０．９１１ｇ、１．６１７ミリモル）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶かした攪拌状態の溶液に、樹脂結合型トリフェニルホスフィン（２．８４ｇ、４．８５２ミリモル）、トリエチルアミン（１．８０ｍＬ、１２．９３６ミリモル）、および四塩化炭素（０．３９ｍＬ、４．８５２ミリモル）を加え、加熱還流した（油浴は４６℃に合わせた）。３．５時間後、反応混合物を冷まし、この反応混合物を濾過し、２：１のジクロロメタン／メタノール（１００ｍＬ）で樹脂をすすいだ。濾液を集め、真空中で濃縮した。得られる残渣を酢酸エチルに溶解させ、水を加えて分配した。有機成分を水で２回、飽和ＮａＨＣＯ３で２回、ブラインで１回洗浄した。有機成分を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２％のジクロロメタン中メタノールを用いてシリカカラムでの精製を行い、標題化合物をオフホワイトの泡／固体（０．３８０ｇ、４３％）として得た。
融点＝７７〜８０℃；１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤ３ＯＤ）７．６０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，５．４，２．０Ｈｚ）、７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５，１．７Ｈｚ）、７．３９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．０，１．２Ｈｚ）、６．７２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，８．８，５．６Ｈｚ）、３．６７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、３．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．５０〜２．５２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５４６；元素分析：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３ＩＮ５Ｏ２の計算値／実測値：Ｃ  ４４．０５／４３．０９、Ｈ  ３．５１／３．１６、Ｎ  １２．８４／１２．５１、Ｆ  １０．４５／１０．２６。
Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．０３２μＭ
【００８７】
（実施例２２）
（２，３−ジフルオロ−６−｛５−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−フェニル）−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン
融点＝６３〜６５℃；１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）７．６４〜７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５，１．５Ｈｚ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ）、７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４，９．０Ｈｚ）、６．６８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７，８．８，４．９Ｈｚ）、３．５３〜３．５７（ｃｍ，６Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．６１〜２．６４（ｃｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５６０；元素分析：Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３ＩＮ５Ｏ２の計算値／実測値：Ｃ  ４５．１０／４５．３９、Ｈ  ３．７８／３．６８、Ｎ  １２．５２／１２．１７、Ｆ  １０．１９／１０．２５。
Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．１３０μＭ
【００８８】
（実施例２３）
５−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オール
融点＝６７〜７０℃；１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）８．７８（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５１〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３）、７．２１〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．７３〜６．７８（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．０，６．１Ｈｚ）、３．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１．４２〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．１４〜１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．７４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５４７；元素分析：残りのＣ６Ｈ１５Ｎを０．１２ｍｏｌ有するＣ２１Ｈ２２Ｆ３ＩＮ４Ｏ２の計算値／実測値：Ｃ  ４６．７１／４７．１１、Ｈ  ４．３０／４．２５、Ｎ  １０．３３／９．９７、Ｆ  １０．２１／１０．２９。
Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．２９２μＭ
【００８９】
（実施例２４）
１−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ピロリジン−３−オール
融点＝１８２〜１８３℃；１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）７．６３〜７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７，２．０）、７．３６〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．６７〜６．７３（ｍ，１Ｈ）、４．５２〜４．５３（ｍ，１Ｈ）、３．６４〜３．６９（ｍ，３Ｈ）、３．４８〜３．５１（ｍ，１Ｈ）、２．０６〜２．１７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５０３；元素分析：残りのＣ６Ｈ１４を０．０４ｍｏｌ有するＣ１８Ｈ１４Ｆ３ＩＮ４Ｏ２の計算値／実測値：Ｃ  ４３．３２／４３．７１、Ｈ  ２．９０／２．７９、Ｎ  １１．０８／１０．８５、Ｆ  １１．２７／１１．２２。
Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．１７０μＭ
【００９０】
（実施例２５）
（１−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）−メタノール
融点＝９０〜９２℃；１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）８．６７（ｓ，１Ｈ）、７．６８〜７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０，２．０Ｈｚ）、７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２３〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．６８〜６．７３（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．８５〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．２２〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．９８〜３．０３（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．１２〜１．２０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５３；元素分析：残りのＣ４Ｈ８Ｏ２を０．０５ｍｏｌ有するＣ２０Ｈ１８Ｆ３ＩＮ４Ｏ２の計算値／実測値：Ｃ  ４５．３８／４５．５８、Ｈ  ３．４７／３．５６、Ｎ  １０．４８／１０．０９、Ｆ  １０．６６／１０．５０。
Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝＞１．０μＭ
【００９１】
（実施例２６）
２−（１−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）−エタノール
融点＝１２１〜１２２℃；１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）７．６１〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５，２．０Ｈｚ）、７．３３〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．０１〜７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．６３〜６．６８（ｍ，１Ｈ）、３．９４〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．０５〜３．０９（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ）、１．２４〜１．２８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５４５；元素分析：残りのＣ４Ｈ８Ｏ２を０．０１ｍｏｌ有するＣ２１Ｈ２０Ｆ３ＩＮ４Ｏ２の計算値／実測値：Ｃ  ４６．３５／４６．４８、Ｈ  ３．７１／３．６０、Ｎ  １０．２８／９．８６、Ｆ  １０．４５／１０．８５。
Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．１４０μＭ
【００９２】
（実施例２７）
４−（｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−エチル−アミノ）−ブタン−１−オール
融点＝１２１〜１２２℃；１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）７．６１〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５，２．０）、７．３５〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．６４〜６．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３）、３．４５〜３．５３（ｍ，４Ｈ）、１．６８〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５１〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５３３；元素分析：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３ＩＮ４Ｏ２の計算値／実測値：Ｃ  ４５．１３／４５．２９、Ｈ  ３．７９／３．７９、Ｎ  １０．５３／１０．３５、Ｆ  １０．７１／１０．７６。Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．１８０μＭ
【００９３】
（実施例２８）
１−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ピペリジン−４−オール
融点＝２１６〜２１７℃；１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）８．６２（ｓ，１Ｈ）、７．６４〜７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１９〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．６４〜６．６９（ｍ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、３．６０〜３．６７（ｍ，３Ｈ）、３．１４〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．３２〜１．４１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５１７；ＨＰＬＣ＝２５４  ｎｍで９．０１３分。
Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．０７４μＭ
【００９４】
（実施例２９）
２−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール
【００９５】
【化１０】
2006516967.tif 000011
ステップ１：窒素中、−７８℃で２，３，４−トリフルオロ安息香酸（７８ｇ、０．４４モル）の無水ＴＨＦ（１．２５Ｌ）攪拌懸濁液に、温度が−６７℃より低く保たれる速度でＬｉＨＭＤＳ（４５０ｍＬ、１ＭのＴＨＦ／ヘキサン溶液）を滴下した。暗橙色の溶液が生成し、これを−６７℃でさらに２０分間攪拌した。この混合物を溶液Ａと称した。窒素中、−７８℃で２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１０５ｇ、０．４４モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を無水ＴＨＦ（１．２５Ｌ）に溶かして攪拌した溶液に、温度が−６７℃より低く保たれる速度でＬｉＨＭＤＳ（４５０ｍＬ、１ＭのＴＨＦ／ヘキサン溶液）を滴下した。暗褐色の懸濁液を−６７℃でさらに３０分間攪拌した。この混合物を溶液Ｂと称した。−６５℃、正の窒素圧力下、温度が−５５℃より低く保たれる速度で、溶液Ａをカニューレで溶液Ｂに移した。次いで、混合物をゆっくりと室温に温め、終夜攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル中無水ＨＣｌ（１．５Ｌ、新たに調製したもの、ｐＨ約１〜２）で失活させた。溶液をＣｅｌｉｔｅの層で濾過した。濾液をＨＣｌ水溶液（２Ｍ、２×１Ｌ）、ブラインで洗浄し、乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して固体を得、これをヘキサン−アセトン（９：１、ｖ／ｖ、１５０ｍＬ）中に懸濁させ、３０分間攪拌した。濾過によって、３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］安息香酸を白色の固体（１３５ｇ、７８％、融点１９５〜１９７℃）として得た。
【００９６】
ステップ２：オーブンで乾燥させた２Ｌ容三口フラスコに、３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］安息香酸（１９６．７ｇ、０．５モル）およびＤＭＦ（９００ｍＬ）を入れた。この溶液を攪拌したものに、室温でピリジン（４４．４ｍＬ、４３．５ｇ、０．５５モル）を加え、次いでトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル（９５ｍＬ、１５４ｇ、０．５５モル）を３０分以内で滴下した。混合物を室温で２０時間攪拌した。この混合物をヘキサン−ジエチルエーテル（１：１、ｖ／ｖ、３Ｌ）で希釈し、水（２×２Ｌ）、１ＭのＨＣｌ（２×２Ｌ）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２×２Ｌ）で順次洗浄し、最後に水（２×２Ｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ベンゾアートを赤色のオイル（９２．３％、２５８．５ｇ）として得た。
【００９７】
ステップ３：無水ヒドラジン（２８．６１ｇ、０．８９モル）をＤＣＭ（２Ｌ）に溶かして攪拌した溶液に、０℃で２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］ベンゾアート（２５０ｇ、０．４４７モル）のＤＣＭ（８００ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温に温め、３時間攪拌した。沈殿した白色固体を濾過によって収集し、濾液を濃縮乾燥した。固体と残渣を合わせ、酢酸エチル（４Ｌ）中に入れ、水（２×３Ｌ）、ブライン（２×３Ｌ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で約１．５Ｌに濃縮した。混合物を沸点まで加熱して、沈殿した固体を溶解し直した。ヘキサン（１Ｌ）を加え、溶液を終夜室温に保った。無色の針状物（１０９．５ｇ）としてのＮ−アミノ｛３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボキサミドが収穫物Ｉとして得られた。母液を１Ｌに濃縮して、第二の収穫物を無色の針状物（２０．２ｇ）を得た。合計１２９．７ｇ、収率７１．２％、融点１６８〜１６９℃。
【００９８】
ステップ４：Ｎ−アミノ｛３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボキサミド（５０ｇ、１２３ミリモル）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２０．９１ｇ、１２９ミリモル、１．０５当量）を加えた。混合物を室温で５時間攪拌し、次いで酢酸エチル（２．５Ｌ）中に注ぎ、水（２×２．５Ｌ）、ブライン（２×２．５Ｌ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発にかけて、５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オンを白色の固体（５３．２ｇ）として得た。さらにＴＨＦ−ヘキサンから結晶化すると、純粋な生成物が無色の針状物として得られた。５１ｇ、収率９６％、融点２２４〜２２５℃。
【００９９】
ステップ５：５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン（２．０２ｇ、４．６６４ミリモル）をエタノール（２５ｍＬ）に懸濁させた攪拌状態の懸濁液に、２−アミノ−エタノール（０．８４ｍＬ、１３．９９ミリモル）を加え、加熱還流した（油浴温度は１００℃に合わせた）。１６〜２０時間反応還流させた後、混合物を冷まし、真空中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３を加えて分配した。有機成分をブラインで２回洗浄し、次いでまとめてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。４’−（２−アミノ−エタノール）−１’−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）］−セミカルバゾールが白色の固体（２．２４ｇ、９７．２％）として得られた。
【０１００】
ステップ６：生成物４’−（２−アミノ−エタノール）−１’−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）］−セミカルバゾール（２．２３ｇ、４．５１２ミリモル）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶かした攪拌状態の溶液に、イミダゾール（０．３０ｇ、４．９６３ミリモル）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（０．７４８ｇ、４．９６３ミリモル）を加えた。５時間攪拌した後、反応混合物を１モルのＨＣｌ溶液２５ｍＬ中に注ぎ、酢酸エチルを加えて分配した。有機成分を水で２回、ブラインで２回洗浄した。有機成分をブラインで２回洗浄し、次いでまとめてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製材料を、２：１のヘキサン／酢酸エチル〜１：１のヘキサン／酢酸エチルでのカラムクロマトグラフィーにかけると、４’−（２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミン）−１’−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）］−セミカルバゾールが白色の泡／固体（０．９３ｇ、３３．９％）として得られた。
【０１０１】
ステップ７：生成物４’−（２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミン）−１’−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）］−セミカルバゾール（０．９３ｇ、１．５２８ミリモル）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶かした攪拌状態の溶液に、樹脂結合型トリフェニルホスフィン＃（２．６８ｇ、４．５８４ミリモル）＊＊、トリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．２２ミリモル）、および四塩化炭素（０．３７ｍＬ、４．５８４ミリモル）を加え、混合物を加熱還流した（油浴は４６℃に合わせた）。２．５時間後に反応を終了した。反応混合物を濾過し、１：１のメタノール／ジクロロメタンで樹脂をすすいだ。濾液を集め、真空中で濃縮した。得られた粗製材料に、酢酸エチルを加え、さらに水を加えて分配した。有機成分を水で数回、ブラインで２回洗浄した。有機成分を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミンが黄色の泡／固体（０．７７ｇ、８５．４％）として得られた。＃トリフェニルホスフィンを使用してもよいが、次いでカラムクロマトグラフィーにかけることが必要となる。＊＊反応を完了させるには２．０モル当量のＰＳ−ＰＰｈ３で十分である。
【０１０２】
ステップ８：［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン（０．７６ｇ、１．２８７ミリモル）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶かした０℃の攪拌状態の溶液に、酢酸（０．０７４ｍＬ、１．２８７ミリモル）およびフッ化ｔ−ブチルアンモニウム（ＴＨＦ中ＴＢＡＦ、１．０Ｍ溶液、１．９ｍＬ、１．９１７ミリモル）を加え、反応液を周囲温度に温め、６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機成分をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で２回、ＨＣｌの０．５Ｍ溶液で１回洗浄した。有機成分を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、白色の泡が得られた。粗製材料をジクロロメタンから結晶化し、固体を真空中で乾燥させた。２−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−エタノールを黄色の結晶（０．４０９ｇ、６６．７％）として得た。
融点＝１００〜１０３℃；１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）７．５７〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５，２．０Ｈｚ）、７．３６〜７．３９（ｍ，１Ｈ０，７．０１〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．６８〜６．７４（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４７７；元素分析：Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３ＩＮ４Ｏ２の計算値／実測値：Ｃ  ４０．３６／４０．１０、Ｈ  ２．５４／２．３２、Ｎ  １１．７７／１１．４４、Ｆ  １１．９７／１２．１９。
Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．０１５μＭ
【０１０３】
（実施例３０）
３−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１−オール
融点＝１５４〜１５５℃；１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）７．５７〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７，２．０Ｈｚ）、７．３７〜７．３９（Ｍ，１Ｈ）、７．００〜７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．６９〜６．７４（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．８４（五重線，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４９１；元素分析：Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３ＩＮ４Ｏ２の計算値／実測値：Ｃ  ４１．５７／４１．６７、Ｈ  ３．０８／２．８１、Ｎ  １１．４１／１１．３１。
Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．０２８μＭ
【０１０４】
（実施例３１）
４−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−ブタン−１−オール
融点＝８２〜８３℃；１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）７．５７〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５，２．０）、７．３６〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．００〜７．０７（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．３１〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．７４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５０５；元素分析：残りのＣＨ２Ｃｌ２を０．２７ｍｏｌ有するＣ１８Ｈ１６Ｆ３ＩＮ４Ｏ２の計算値／実測値：Ｃ  ４１．６２／４１．２４、Ｈ  ３．１６／３．００、Ｎ  １０．６３／１０．３９、Ｆ  １０．８１／１０．７１。
Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．０１２μＭ
【０１０５】
（実施例３２）
５−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−ペンタン−１−オール
融点＝１１９〜１２１℃；１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）７．５６〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５，２．０Ｈｚ）、７．３７〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．００〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．６８〜６．７４（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．３１〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜１．４８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５１９；元素分析：Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３ＩＮ４Ｏ２の計算値／実測値：Ｃ  ４４．０３／４４．２３、Ｈ  ３．５０／３．３６、Ｎ  １０．８１／１０．６１、Ｆ  １１．００／１１．２８。
Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．１２０μＭ
【０１０６】
実施例３３〜６６の合成手順
【０１０７】
【化１１】
2006516967.tif 000012
実施例３３〜６６は、以下で詳述するコンビナトリアルな合成法を使用し、それぞれのアミンを上で調製した３Ｈ−オキサジアゾール−２−オンと化合させて調製した。
【０１０８】
一般手順：
ステップＡ：５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン（０．０２２ｇ、０．０５ミリモル）をＴＨＦ溶液として各２ドラムバイアルに分注し、溶媒を蒸発させた。エタノール（２ｍＬ）を加えた後、適切なアミンを（０．１０ミリモル）を加える。バイアルをｔｅｆｌｏｎ製キャップで密封し、オービタルシェーカーに載せ１００℃で１４〜２４時間振盪した。次いで、反応混合物を濃縮した。
【０１０９】
ステップＢ：ステップＡの生成物を含むバイアルそれぞれに、ジクロロメタン（２ｍＬ）、トリフェニルホスフィン樹脂（０．０８７ｇ、０．１５ミリモル、１．７３ミリモル／ｇ、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、トリエチルアミン（０．０５６ｍＬ、０．４０ミリモル）、および四塩化炭素（０．０１２ｍＬ、０．１５ミリモル）を加えた。各バイアルを、ｔｅｆｌｏｎコートされたキャップで密封し、４５℃で４時間振盪した。反応液をＳＰＥＣ３Ａディスクフィルターで濾過し、ジクロロメタン２ｍＬで洗浄し、濃縮した。ＹＭＣ３０×１００ｍｍＯＤＳ−Ａ（Ｃ１８）５ミクロンカラムを使用するＨＰＬＣによって精製を行った。溶媒系は、３％の１−プロパノールを含むアセトニトリル（Ａ）と３％の１−プロパノールを含む水（Ｂ）とからなり、流速は３０ｍＬ／分とした。移動相は、２０％Ａ、８０％Ｂを０〜１分間、２０％Ａ、８０％Ｂ〜１００％Ａを１〜５．５分間、その後１００％Ａを５．５〜１０．０分間とした。所望の画分を収集し、真空中で乾燥させた。所望の５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−置換アミンが得られた。
【０１１０】
【化１２】
2006516967.tif 000013
【０１１１】
（実施例３３）
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４９１。Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝５７．７％。Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝０％
【０１１２】
（実施例３４）
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−フェノキシ−エチル）−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５５３
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝６９％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝０％
【０１１３】
（実施例３５）
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５３８
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝７４．９％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝０％
【０１１４】
（実施例３６）
ブチル−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４８９
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝６７％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝２３．８％
【０１１５】
（実施例３７）
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５２７
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝８７．２％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝１８．４％
【０１１６】
（実施例３８）
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５４３
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝６５．１％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝０％
【０１１７】
（実施例３９）
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５６７
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝４０．２％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝０％
【０１１８】
（実施例４０）
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５９７
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝２６．２％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝０％
【０１１９】
（実施例４１）
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５９７
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝２９．８％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝０％
【０１２０】
（実施例４２）
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝６１１
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝１０％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝８．３％
【０１２１】
（実施例４３）
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−メチル−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５５２
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝３１．７％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝２６．６％
【０１２２】
（実施例４４）
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５５２
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝１９％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝５．２％
【０１２３】
（実施例４５）
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−プロピル−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４７５
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝３１．４％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝３．１％
【０１２４】
（実施例４６）
ｓｅｃ−ブチル−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４８９
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝３１．６％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝３１．２％
【０１２５】
（実施例４７）
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２，２−ジメチル−プロピル）−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５０３
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝４３．２％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝１８．９％
【０１２６】
（実施例４８）
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−イソブチル−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４８９
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝６６．９％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝３１．７％
【０１２７】
（実施例４９）
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５１７
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝０％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝０％
【０１２８】
（実施例５０）
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−メチル−ブチル）−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５０３
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝１５．２％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝０％
【０１２９】
（実施例５１）
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５２７
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝９６％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝１３．１％
【０１３０】
（実施例５２）
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エチル］−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５４０
Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．０８６μＭ
【０１３１】
（実施例５３）
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５４１
Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．２３０μＭ
【０１３２】
（実施例５４）
｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェニル｝−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５７０
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝３０．８％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝２１．７％
【０１３３】
（実施例５５）
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５０５
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝２５．２％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝２３．９％
【０１３４】
（実施例５６）
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（３−エトキシ−プロピル）−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５１９
Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．０４４μＭ
【０１３５】
（実施例５７）
３−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−ジヒドロ−フラン−２−オン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５１７
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝５１．８％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝３１．３％
【０１３６】
（実施例５８）
３−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５３３
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝１７．８％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝０％
【０１３７】
（実施例５９）
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−［２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５９５
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝０％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝０％
【０１３８】
（実施例６０）
（１−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ピロリジン−３−イル）−ジエチル−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５５８
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝６８％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝８．２％
【０１３９】
（実施例６１）
｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェニル｝−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５３０
Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．８５０μＭ
【０１４０】
（実施例６２）
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５４４
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝９８．５％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝５３．７％
【０１４１】
（実施例６３）
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５５８
Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．０２３μＭ
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝％
【０１４２】
（実施例６４）
Ｎ＊４＊−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ＊１＊，Ｎ＊１＊−ジエチル−ペンタン−１，４−ジアミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５７４
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝１８．２％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝０％
【０１４３】
（実施例６５）
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５１７
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝１２．７％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝０％
【０１４４】
（実施例６６）
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５４９
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝１２．５％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝０％
【０１４５】
（実施例６７）
Ｎ−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ’−メチル−エタン−１，２−ジアミン
【０１４６】
【化１３】
2006516967.tif 000014
融点＝１５４〜１５７℃；１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）７．５７〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、６．８７〜６．９９（ｍ，４Ｈ）、３．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．３（ＣＤ３ＯＤの下で２Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３９２；元素分析：ＨＣｌを２．２９ｍｏｌ有するＣ１９Ｈ２０Ｆ３ＩＮ５Ｏ１の計算値／実測値：Ｃ  ４８．０５／４７．６６、Ｈ  ４．７３／４．９３、Ｎ  １４．７５／１４．５５、Ｆ  １２．００／１１．９９。
Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．０１６０μｍ
【０１４７】
４’エチルオキサジアゾールの代替合成法は、以下に示すように、化合物８の合成時に保護されていない第一級アミンを使用する、上で概略を述べたステップの使用を含む。
【０１４８】
【化１４】
2006516967.tif 000015
【０１４９】
（実施例６８）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン
融点＝２３３〜２３８℃；１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．８６（ｂｓ，１Ｈ）、８．８３（ｂｓ，１Ｈ）、８．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．５２〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６，９．３Ｈｚ）、７．０７〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．９１〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、３．９１〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．７３〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．６４〜３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．４６〜３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．０７〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．１３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４４８；元素分析：ＨＣｌを２．０６ｍｏｌ有するＣ１９Ｈ２０Ｆ３ＩＮ５Ｏ１の計算値／実測値：Ｃ  ５０．５７／５０．２０、Ｈ  ５．０３／４．９１、Ｎ  １３．４０／１３．０６、Ｆ  １０．９１／１０．９１。
Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．０５０μＭ
【０１５０】
（実施例６９）
２−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール
標題化合物は、以下で述べるとおりに合成する。
【０１５１】
【化１５】
2006516967.tif 000016
【０１５２】
ステップ１：２−フルオロ−４−ヨードアニリン（５．００ｇ、２１．１ミリモル）、ＣｕＩ（９０ｍｇ、０．４２ミリモル）、および（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（３００ｍｇ、０．４２ミリモル）をフラスコに量り入れ、フラスコを密封し、窒素でフラッシュした。ＴＭＳ−アセチレン（２．２８ｇ、２３．２ミリモルのＴＥＡ（２０ｍＬ）溶液を加え、次いで混合物全体を室温で１５時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、次いで減圧下で溶媒をすべて除去した。得られる暗褐色のオイルを、シリカ充填物（５％のＥｔｏＡｃ／ヘキサン）に通す濾過によって精製して、２−フルオロ−４［（トリメチルシリル）エチニル］アニリンを淡褐色のオイルとして得たが、これが急速に凝固して、結晶性固体（３．８５ｇ、８８％）が得られた。融点（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）４５〜４７℃。
【０１５３】
ステップ２：２−フルオロ−４［（トリメチルシリル）エチニル］アニリン（３．８５ｇ、１８．６ミリモル）と２，３，４−トリフルオロ安息香酸（３．２７ｇ、１８．６ミリモル）の混合物を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させた。フラスコに等圧滴下漏斗を装着し、装置全体を真空排気し、窒素でフラッシュした。次いで、溶液を−７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳの１．０６Ｍ溶液（５２．６４ｍＬ、５５．８ミリモル）を滴下漏斗から滴下した。この滴下操作の後、反応混合物を室温に温め、さらに１５時間攪拌した。減圧下で反応溶媒を除去し、得られる残渣を１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）とに分配した。次いで、ＥｔＯＡｃ画分を合わせて水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でＥｔＯＡｃを除去して粗生成物を得、これを、フラッシュシリカクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３，４−ジフルオロ−２−｛［２−フルオロ−４（トリメチルシリルエチニル）フェニル］アミノ｝安息香酸を淡黄色の固体（３．９９ｇ、５９％）として得た。融点（ＥｔｏＡｃ／ヘキサン）１６４〜１６７℃。
【０１５４】
ステップ３：３，４−ジフルオロ−２−｛［２−フルオロ−４（トリメチルシリルエチニル）フェニル］アミノ｝安息香酸（３．９９ｇ、１１．０ミリモル）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解させ、これにＫ２ＣＯ３（３．０３ｇ、２２．０ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１５時間攪拌し、次いで、減圧下で反応溶媒を除去した。得られる残渣を水（５０ｍＬ）に溶解させ、これに１ＭのＨＣｌをｐＨ＝４になるまで加えた。得られる淡褐色の沈殿を濾過によって収集し、乾燥させて、３，４−ジフルオロ［（４−エチニル−２−フルオロフェニル）アミノ］安息香酸（３．１７ｇ、９９％）を得た。融点（ＥｔｏＡｃ／ヘキサン）１６０〜１６２℃。
【０１５５】
ステップ４：Ａｃｅ  Ｇｌａｓｓ製圧力反応容器に、２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−安息香酸（１３．４０ｇ、４６．０１ミリモル）、１０％のパラジウム（無水、非還元型）炭素０．５０ｇ、およびテトラヒドロフラン１００ｍＬを加えた。この容器をＰａｒｒ製振盪装置に載せた。容器を窒素で３回フラッシュした後、水素で５回フラッシュした。連続したフラッシュ操作の後、容器を５０ｐｓｉに水素で加圧した。次いで、反応液を１８．８時間振盪し、反応が完了したことを確認した。反応の完了の通知により、反応液は中位多孔ガラス濾過用漏斗（ｍｅｄｉｕｍ  ｆｒｉｔｔｅｄ  ｆｉｌｔｅｒ  ｆｕｎｎｅｌ）で濾過され、化学者に戻された。反応混合物を真空中で濃縮し、得られる黄橙色のオイルを酢酸エチルとＨＣｌの０．１Ｍ水溶液とに分配した。有機成分を０．１ＭのＨＣｌで数回、ブラインで２回洗浄し、次いでまとめてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−安息香酸を黄色の固体（１３．９２ｇ、残存溶媒のため収率＞１００％）として得た。
【０１５６】
ステップ５：２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−安息香酸（３．０６ｇ、１０．３６ミリモル）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶かした攪拌状態の溶液に、ピリジン（０．９２ｍＬ、１１．４０ミリモル）およびトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル（１．９６ｍＬ、１１．４０ミリモル）を加え、周囲温度で攪拌した。２時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＨＣｌの１．０Ｍ溶液で２回、さらにブラインで２回洗浄した。有機成分を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた橙色のオイルを、４：１のヘキサン／酢酸エチル中のシリカゲル充填物で濾過して、２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル５を橙色のオイル（４．１７ｇ、８７．３％）として得た。
【０１５７】
ステップ６：塩酸ヒドラジン（０．６８ｇ、９．８７ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）攪拌溶液に、トリエチルアミン（２．６３ｍＬ、１８．８４ミリモル）を加え、３０分間攪拌した。２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル（４．１４ｇ、８．７９ミリモル）を加え、混合物をさらに５時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンと水とに分配した。有機成分を水で２回、ブラインで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、最後にブラインで洗浄した。有機成分を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−安息香酸ヒドラジド６（３．０７ｇ、残存溶媒のため収率＞１００％）が黄色の固体として得られた。
【０１５８】
ステップ７：２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−安息香酸ヒドラジド（２．８８ｇ、９．１３７ミリモル）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶かした攪拌状態の溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．５８ｇ、９．７８３ミリモル）を加え、周囲温度で攪拌した。３時間後、反応液を酢酸エチルと水とに分配した。有機成分を水で２回、ブラインで２回洗浄した。有機成分を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン（２．３４ｇ、７４．９％）が明黄色の固体として得られた。
【０１５９】
ステップ８：５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン（０．５０３ｇ、１．５００ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）攪拌溶液に、エタノールアミン（０．２７ｍＬ、４．５００ミリモル）を加え、１００℃に加熱した。１６時間還流させた後、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機成分を飽和ＮａＨＣＯ３で２回、ブラインで２回洗浄した。有機成分を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、４’−（２−アミノ−エタノール）−１’−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−エチル−フェニルアミノ）］−セミカルアバゾール８を明黄色の固体（０．５４ｇ、９１．５％）として得た。
【０１６０】
ステップ９：４’−（２−アミノ−エタノール）−１’−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−エチル−フェニルアミノ）］−セミカルバゾール（０．５４ｇ、１．３６２ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、イミダゾール（０．０９０ｇ、１．４９９ミリモル）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（０．２３０ｇ、１．４９９ミリモル）を加え、周囲温度で攪拌した。３時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層をＨＣｌの０．１Ｍ溶液で２回、水で２回、ブラインで２回洗浄した。有機成分を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色のガラス（０．６１ｇ）を得た。この黄色のガラスを２：１のヘキサン／酢酸エチル〜１：１のヘキサン／酢酸エチルでのシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、４’−（２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミン）−１’−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−エチル−フェニルアミノ）］−セミカルバゾール９（０．３３４ｇ、４８．１％）を白色の泡として得た。
【０１６１】
ステップ１０：４’−（２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミン）−１’−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−エチル−フェニルアミノ）］−セミカルバゾール（０．３３ｇ、０．６５ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍＬ）攪拌溶液に、樹脂結合型トリフェニルホスフィン（０．８２ｇ、１．２９ミリモル）、トリエチルアミン（０．７２ｍＬ、５．１７ミリモル）、および四塩化炭素（０．１６ｍＬ、１．９４ミリモル）を加え、加熱還流した（油浴温度は４６℃に合わせた）。３時間還流させた後、反応液を濾過し、樹脂を５％のジクロロメタン中メタノールで数回すすいだ。濾液を集め、真空中で濃縮した。得られる残渣を酢酸エチルと水とに分配した。  有機成分を水で２回、ブラインで２回洗浄した。有機成分を集め、Ｎａ２ＳＯ４で洗浄し、濾過し、真空中で濃縮して、［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−｛５−［２−（４エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン１０を黄色の泡（０．２８８ｇ、９０．４％）として得た。
【０１６２】
ステップ１１：０℃で［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−｛５−［２−（４エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン（０．２８ｇ、０．５７ミリモル）のテトラヒドロフラン攪拌溶液に、酢酸（０．０３３ｍＬ、０．５７ミリモル）およびフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、０．８５ｍｌ、０．８５ミリモル）を加えた。氷浴を取り外し、反応液を周囲温度に温め、４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で２回、ＨＣｌの１．０Ｍ溶液で１回洗浄した。有機成分をブラインで２回洗浄し、次いで収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られる黄色の泡をジクロロメタンおよびヘキサンから結晶化して、２−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール（０．１７７ｇ、８２．５％）を白色の固体として得た。融点＝１００〜１０３℃；１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）７．５５〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、６．８７〜６．９８（ｍ，４Ｈ）、３．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．６１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３７９；元素分析：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３ＩＮ４Ｏ２の計算値／実測値：Ｃ  ５７．１４／５６．９７、Ｈ  ４．５３／４．４３、Ｎ  １４．８１／１４．５９、Ｆ  １５．０６／１４．７０。Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．１００μＭ
【０１６３】
（実施例７０）
アリル−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン
融点＝１２０〜１２３℃；１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）７．５４〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、６．８７〜６．９８（ｍ，４Ｈ）、５．８９〜５．９９（ｍ，１Ｈ）、５．２９（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７，３．２，１．５Ｈｚ）、５．１７（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，２．９，１．５Ｈｚ）、３．９２〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５．１，７．６）、１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３７５；元素分析：残りのＣＨ２Ｃｌ２を０．０１ｍｏｌ有するＣ１８Ｈ１７Ｆ３ＩＮ４Ｏ２の計算値／実測値：Ｃ  ６０．８５／６０．５４、Ｈ  ４．５７／４．３４、Ｎ  １４．９３／１４．５４、Ｆ  １５．１９／１４．７０。
Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝μＭ
【０１６４】
（実施例７１）
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−エチル−アミン
【０１６５】
【化１６】
2006516967.tif 000017
融点＝２３８〜２３９℃；１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）８．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７７〜７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０，１．５Ｈｚ）、７．３９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，９．５Ｈｚ）、７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．３４〜６．３８（ｍ，１Ｈ）、３．２〜３．３（ＨＤＯの下で２Ｈ）、１．１２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４７７；元素分析：Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３ＩＮ４Ｓ１の計算値／実測値：Ｃ  ４０．３５／４０．２８、Ｈ  ２．５４／２．３２、Ｎ  １１．７６／１１．５４、Ｆ  １１．９７／１２．０５。
Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．１８０μＭ
【０１６６】
（実施例７２）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４４６
【０１６７】
（実施例７３）
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ２−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−エタン−１，２−ジアミン
【０１６８】
（実施例７４）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−イソプロピル−アミン
【０１６９】
（実施例７５）
［２，３−ジフルオロ−６−（５−ピロリジン−１−イル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３８９
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝３９．１％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝３０．６％
【０１７０】
（実施例７６）
Ｎ１−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ＞３＿−メチル−プロパン−１，３−ジアミン
【０１７１】
（実施例７７）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−フラン−２−イルメチル−アミン
【０１７２】
（実施例７８）
（２，２−ジメトキシ−エチル）−｛５−［２−（エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４２３
【０１７３】
（実施例７９）
｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−フェニル｝−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−アミン
【０１７４】
（実施例８０）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミン
【０１７５】
（実施例８１）
６−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−ヘキサンニトリル
【０１７６】
（実施例８２）
（３，３−ジエトキシ−プロピル）−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−アミン
【０１７７】
（実施例８３）
ジアリル−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４１５
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝７７．９％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝６５．６％
【０１７８】
（実施例８４）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（３−メチルスルファニル−プロピル）−アミン
【０１７９】
（実施例８５）
４−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−イソオキサゾリジン−３−オン
【０１８０】
（実施例８６）
Ｎ１−エチル−Ｎ１−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４３４
【０１８１】
（実施例８７）
｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（４−メチル−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−フェニル｝−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−アミン
【０１８２】
（実施例８８）
１−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド
【０１８３】
（実施例８９）
Ｎ−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−Ｏ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン
【０１８４】
（実施例９０）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミン
【０１８５】
（実施例９１）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−アミン
【０１８６】
（実施例９２）
Ｎ１−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ２−メチル−エタン−１，２−ジアミン
【０１８７】
（実施例９３）
Ｎ１−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ１，Ｎ＞３＿，Ｎ＞３＿−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４３４
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝３１．９％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝０％
【０１８８】
（実施例９４）
｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−フェニル｝−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−アミン
【０１８９】
（実施例９５）
Ｎ２−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−プロパン−１，２−ジアミン
【０１９０】
（実施例９６）
Ｎ１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ１−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ＞３＿，Ｎ＞３＿−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５０５
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝５５％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝５４％
【０１９１】
（実施例９７）
Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ＞３＿−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−プロパン−１，３−ジアミン
【０１９２】
（実施例９８）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（２−フェノキシ−エチル）−アミン
【０１９３】
（実施例９９）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン
【０１９４】
（実施例１００）
シクロプロピルメチル−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−プロピル−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４３１
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝４０．５％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝３７．１％
【０１９５】
（実施例１０１）
（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−｛６−［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，３−ジフルオロ−フェニル｝−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４３２
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝４７．１％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝４１．２％
【０１９６】
（実施例１０２）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４３２
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝５４．６％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝４２．４％
【０１９７】
（実施例１０３）
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ２−（２−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−エチル）−エタン−１，２−ジアミン
【０１９８】
（実施例１０４）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−チオフェン−２−イルメチル−アミン
【０１９９】
（実施例１０５）
｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−フェニル｝−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−アミン
【０２００】
（実施例１０６）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−アミン
【０２０１】
（実施例１０７）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミン
【０２０２】
（実施例１０８）
｛６−［５−（４−ベンジル−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，３−ジフルオロ−フェニル｝−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−アミン
【０２０３】
（実施例１０９）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−ピリジン−２−イルメチル−アミン
【０２０４】
（実施例１１０）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミン
【０２０５】
（実施例１１１）
（２−エトキシ−ベンジル）−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−アミン
【０２０６】
（実施例１１２）
｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−フェニル｝−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４１８
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝８４％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝６２．６％
【０２０７】
（実施例１１３）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−ピリジン−３−イルメチル−アミン
【０２０８】
（実施例１１４）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４４５
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝４６．３％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝３５．４％
【０２０９】
（実施例１１５）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミン
【０２１０】
（実施例１１６）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−ピリジン−４−イルメチル−アミン
【０２１１】
（実施例１１７）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン
【０２１２】
（実施例１１８）
Ｎ−（２−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−エチル）−アセトアミド
【０２１３】
（実施例１１９）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン
【０２１４】
（実施例１２０）
｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（２−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−フェニル｝−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−アミン
【０２１５】
（実施例１２１）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（２−メタンスルホニル−エチル）−メチル−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４５５
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝２６．９％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝０％
【０２１６】
（実施例１２２）
Ｎ２−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニル−エタン−１，２−ジアミン
【０２１７】
（実施例１２３）
｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−フェニル｝−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４９５
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝０％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝０％
【０２１８】
（実施例１２４）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（２−モルホリン−４−イル−１−フェニル−エチル）−アミン
【０２１９】
（実施例１２５）
｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（３−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−フェニル｝−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−アミン
【０２２０】
（実施例１２６）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−メチル−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミン
【０２２１】
（実施例１２７）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４５４
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝０％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝０％
【０２２２】
（実施例１２８）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝５２５
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝０％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝０％
【０２２３】
（実施例１２９）
Ｎ１−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１−フェニル−エタン−１，２−ジアミン
【０２２４】
（実施例１３０）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４４３
【０２２５】
（実施例１３１）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−メチル−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−アミン
【０２２６】
（実施例１３２）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（２−フラン−２−イル−エチル）−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４２９
【０２２７】
（実施例１３３）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−イルメチル）−アミン
【０２２８】
（実施例１３４）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミン
【０２２９】
（実施例１３５）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−［２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミン
【０２３０】
（実施例１３６）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−［２−（５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミン
【０２３１】
（実施例１３７）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（１−メチル−２−チオフェン−３−イル−エチル）−アミン
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４５９
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠１μＭ＝８５．３％
Ｃ２６ＣＰＡ１％阻害＠０．１μＭ＝７２．１％
【０２３２】
（実施例１３８）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミン
【０２３３】
（実施例１３９）
｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミン
【０２３４】
（実施例１４０）
方法Ａ
２−｛５−［２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール
２−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール（０．３３０ｇ、０．６９３ミリモル）、ヨウ化第一銅（０．０２ｇ、０．１ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（０．０２９ｇ、０．０４１ミリモル）、およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かしたものからなる攪拌状態の溶液に、エチニル−トリメチルシラン（０．１２ｍＬ、０．８５ミリモル）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。２時間後、次の分の０．１２ｍＬ分のエチニル−トリメチルシランを加え、反応液をさらに３０分間攪拌した。混合物を非常に低濃度の塩酸水溶液とエーテルとに分配した。エーテル相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、０．６ｇの粘着性半固体とし、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。グラジエント（３６分間で１００％のジクロロメタン〜５％のメタノール）をかけて溶離して、溶媒先端部の不純物を除去した。単離された材料をそのまま次のステップに持ち込んだ。精製された中間体２−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−エタノールをメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にフッ化セシウム（５ｇ、３３ミリモル）を加え、反応混合物を周囲温度の窒素雰囲気中で１５時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮して粗製の固体とし、これを水とエーテルとに分配した。エーテル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して泡とした。クロロホルムから結晶化すると、０．１７ｇ（２ステップで収率６５．４％）の淡黄色の球状結晶性固体生成物が得られた。融点１１２〜１１５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）δ８．８３（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０，１．７Ｈｚ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．１１（ｓ，１Ｈ）、３．４８（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９，５．６Ｈｚ）、３．２２（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９，５．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３７５．１（Ｍ＋１，１００）；（ＡＰＣＩ−）３７３．１（Ｍ−１，６１）、２７１．１（１００）；ＩＲ  ３３０２、３１９８、２１０７、１６１５、１５０４、１４８０ｃｍ−１；％Ｃ（ＣＨＣｌ３を０．１８ｍｏｌ当量有するＣ１８Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値／実測値）５５．１７／５４．８４、％Ｈ  ３．３６／２．９８、％Ｎ  １４．１６／１３．８６、％Ｆ  １４．４０／１４．００。
【０２３５】
方法Ｂ
２−｛５−［２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール
【０２３６】
【化１７】
2006516967.tif 000018
ステップ１
５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン（１０．０ｇ、２３．１ミリモル）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、トリエチルアミン（７ｍＬ）、（トリメチルシリル）アセチレン（７ｍＬ、５０ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（０．８４ｇ、１．２ミリモル）、およびヨウ化銅（Ｉ）（０．２４ｇ、１．３ミリモル）を加えた。得られる反応混合物を周囲温度で１７時間攪拌し、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（５００ｍＬ）に溶解させ、塩酸の５％水溶液（２５０ｍＬ）および水（２００ｍＬ、水層分離後の洗液はｐＨ約５）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（０％−＞５０％のヘキサン中アセトン）にかけると、５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミノ）−フェニル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン（９．４ｇ、収率１００％）が暗色の泡として得られた。
【０２３７】
ステップ２
５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミノ）−フェニル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン（８．９ｇ、２１ミリモル）のイソプロパノール（２５０ｍＬ）溶液をエタノールアミン（１．６５ｇ、２７ミリモル）で処理し、攪拌状態の混合物を２３時間還流させた。反応混合物を真空中で濃縮して、暗色の粘性残渣（１２．３ｇ）とした。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ジクロロメタン中メタノール（０％〜８％）で溶離すると、３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミノ）−安息香酸Ｎ’−（４−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−ヒドラジド（５．３ｇ、収率５４％）が黄褐色の非晶質固体として得られた。
【０２３８】
ステップ３
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミノ）−安息香酸Ｎ’−（４−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−ヒドラジド（４．７ｇ、１０ミリモル）、トリエチルアミン（２．８０ｍＬ、２０ミリモル）、四塩化炭素（１．９３ｍＬ、２０ミリモル）、およびポリスチレン結合型トリフェニルホスフィン樹脂（１５．０ｇ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶かしたものからなる溶液を１．５時間還流させた。混合物を吸引濾過し、高分子樹脂を２５％のジクロロメタン中メタノール（１Ｌ）で洗浄した。濾液と洗液を合わせ、真空中で濃縮して、橙褐色の泡（６．４ｇ）を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ジクロロメタン中メタノール（０〜５％）で溶離すると、２−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール（３．１ｇ、収率６９％）が淡黄色の非晶質の泡として得られた。
【０２３９】
ステップ４
２−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール（３．０ｇ、６．７ミリモル）のメタノール（２００ｍＬ）溶液をフッ化セシウム（７．３ｇ、４８ミリモル）で処理した。反応混合物を周囲温度の窒素雰囲気中で２０時間攪拌し、真空中で濃縮した。濃縮物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）に溶かし、エーテル層を水（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、白色の非晶質固体とした。この非晶質生成物をクロロホルムからの再結晶にかけると、２−｛５−［２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−エタノールが白色の綿毛状結晶（２．２ｇ、収率８７％）として得られた。
融点１１５．９〜１１６．５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，１Ｈ）、３．４８（ｄｔ，Ｊ＝５．９，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２（ｄｔ，Ｊ＝５．９，５．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３７５．１（Ｍ＋１，１００）、ＭＳ（ＡＰＣＩ−）３７３．１（Ｍ−１，６１）。Ｃ２６ＥＬＳＡ  ＩＣ５０＝０．００３μＭ
【０２４０】
（実施例１４１）
［２，３−ジフルオロ−６−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−アミン
【０２４１】
【化１８】
2006516967.tif 000019
ステップ１
２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−安息香酸  ヒドラジド
２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−安息香酸（３．４６ｇ、１１．７ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かした攪拌状態の溶液に、４−メチルモルホリン（１．６７ｍＬ、１５．２ミリモル）を加えた。これを１０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（２．１７ｍＬ、１６．７ミリモル）を加えた。黄色の溶液中に白色の沈殿が生成した。これを１０℃で１０分間攪拌し、減圧下で濾過した。濾液を  ０℃でヒドラジン（２．０１ｍＬ、５８．６ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に加え、４５分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に注ぎ、塩化アンモニウム（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で溶媒を除去して、２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−安息香酸ヒドラジドを黄色のオイルとして得、これが乾燥して凝固すると、黄色の固体が得られた。収量＝３．３３ｇ、９２％
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３１０（ＭＨ＋）
融点＝９７．９〜９８．５℃
【０２４２】
ステップ２
２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−安息香酸Ｎ’−（１−イミノ−エチル）−ヒドラジド
２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−安息香酸ヒドラジド（１ｇ、３．２４ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かして攪拌した０℃の溶液に、アセトイミド酸エチル塩酸塩（４８０ｍｇ、３．８８ミリモル）およびトリエチルアミン（０．５８７ｍＬ、４．２１ミリモル）を加えた。これを０℃で１．５時間攪拌した後、室温で４８時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、希ＨＣＬ水溶液で中和し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で溶媒を除去した。残渣を５％のジクロロメタン中メタノールを使用するクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−安息香酸Ｎ’−（１−イミノ−エチル）−ヒドラジドを淡いピンク色の固体として得た。収量＝７１５ｍｇ、６３％
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３５１（ＭＨ＋）
【０２４３】
ステップ３
［２，３−ジフルオロ−６−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−アミン
２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−安息香酸Ｎ’−（１−イミノ−エチル）−ヒドラジドのキシレン（１５ｍＬ）溶液を、１２０℃の封管中で１２時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、残渣を５％のジクロロメタン中メタノールを使用するクロマトグラフィーによって精製して、［２，３−ジフルオロ−６−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−アミンを白色の固体として得た。
収量＝１３６ｍｇ、２０％
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３３３（ＭＨ＋）
１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）８．７４（１Ｈ，ｓ）、７．６６（１Ｈ，ｍ）、７．１８〜７．１２（１Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１．７Ｈｚ）、６．９８〜６．８７（２Ｈ，ｍ）２．５１（５Ｈ，ｍ）１．１１（３Ｈ，ｔ  Ｊ＝５．７６）
【０２４４】
（実施例１４２）
（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−［６−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−アミン
【０２４５】
【化１９】
2006516967.tif 000020
２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−安息香酸ヒドラジド（８００ｍｇ、２．５９ミリモル）をジオキサン（５ｍＬ）に溶かして攪拌した溶液に、オルトプロピオン酸トリエチル（１．５６ｍＬ、７．７７ミリモル）およびメタンスルホン酸（０．０３８ｍＬ、０．５２ミリモル）を加えた。これを２０分間１１０℃で加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）での抽出にかけた。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で溶媒を除去した。残渣を５％のジクロロメタン中メタノールを使用するクロマトグラフィーによって精製して、（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−［６−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−ｙｌ）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−アミンを白色の固体として得た。
収量＝３７８ｍｇ、４２％
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３４８（ＭＨ＋）
融点＝８２〜８３℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値／実測値：Ｃ  ６２．２４／６２．２３、Ｈ  ４．６４／４．５６、Ｎ  １２．１０／１１．９１
１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）８．７３（１Ｈ，ｓ）、７．６８（１Ｈ，ｍ）、７．１８〜７．１２（１Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１．７Ｈｚ）、６．９５〜６．８７（２Ｈ，ｍ）２．８５（２Ｈ，ｑ  Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．５１（２Ｈ，ｑ  Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．１１（６Ｈ，ｍ）
【０２４６】
（実施例１４３）
［６−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン
【０２４７】
【化２０】
2006516967.tif 000021
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−安息香酸ヒドラジド（８００ｍｇ、１．９６ミリモル）をジオキサン（５ｍＬ）に溶かして攪拌した溶液に、オリトプロピオン酸トリエチル（１．１９ｍＬ、５．８９ミリモル）およびメタンスルホン酸（０．０２９ｍＬ、０．３９ミリモル）を加えた。これを１１０℃で２０分間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルでの抽出にかけた。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で溶媒を除去した。残渣を５％のジクロロメタン中メタノールを使用するクロマトグラフィーによって精製して、［６−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミンを白色の固体として得た。収量＝５７６ｍｇ、６６％。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４４６（ＭＨ＋）。融点＝９７〜９８℃
元素分析：Ｃ１６Ｈ１１Ｆ３ＩＮ３Ｏにの計算値／実測値：Ｃ４３．１７／４３．３６、Ｈ２．４９／２．２２、Ｎ９．４４／９．２８
５μＭでのＣ２６ＥＬＳＡ阻害率（％）＝８８％
【０２４８】
（実施例１４４）
［６−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニル）−アミン
【０２４９】
【化２１】
2006516967.tif 000022
２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−安息香酸ヒドラジド（８００ｍｇ、２．６２ミリモル）をジオキサン（５ｍＬ）に溶かして攪拌した溶液に、オリトプロピオン酸トリエチル（１．６５ｍＬ、８．２４ミリモル）およびメタンスルホン酸（０．０４０ｍＬ、０．５５ミリモル）を加えた。これを１１０℃で２０分間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルでの抽出にかけた。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で溶媒を除去した。残渣を５％のジクロロメタン中メタノールを使用するクロマトグラフィーによって精製して、［６−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニル）−アミンを白色の固体として得た。収量＝３７０ｍｇ、４１％。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３４４（ＭＨ＋）
元素分析：Ｃ１８Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値／実測値：Ｃ６２．９８／６２．６９、Ｈ３．５２／３．５３、Ｎ１２．２４／１２．０６
５μＭでのＣ２６ＥＬＳＡ阻害率（％）＝４３％
【０２５０】
（実施例１４５）
｛６−［５−（３−ブロモ−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２，３−ジフルオロ−フェニル｝−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−アミン
５μＭでのＣ２６ＥＬＳＡ阻害率（％）＝１３％
【０２５１】
（実施例１４６）
｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェニル｝−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−アミン
２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−安息香酸ヒドラジド（４００ｍｇ、１．２９ミリモル）をジオキサン（５ｍＬ）に溶かして攪拌した溶液に、４−ブロモオルト酪酸トリメチル（０．６７１ｍＬ、３．８７ミリモル）およびメタンスルホン酸（０．０１９ｍＬ、０．２６ミリモル）を加えた。これを１１０℃で２０分間加熱した。質量スペクトルによる分析によって、｛６−［５−（３−ブロモ−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２，３−ジフルオロ−フェニル｝−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−アミンが生成したことがわかった。モルホリン（０．３３８ｍＬ、３．８７ミリモル）を加え、反応液をさらに１時間加熱還流した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルでの抽出にかけた。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で溶媒を除去した。残渣を５％〜１０％のジクロロメタン中メタノールを使用するクロマトグラフィーによって精製して、画分１｛６−［５−（３−ブロモ−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２，３−ジフルオロ−フェニル｝−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−アミンを透明なオイルとして得た。収量＝２１５ｍｇ、３８％
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４４１（ＭＨ＋。１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）８．７１（１Ｈ，ｓ）、７．６９（１Ｈ，ｍ）、７．１８〜７．１２（１Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１．７Ｈｚ）、６．９５〜６．８７（２Ｈ，ｍ）、３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．５１（２Ｈ，ｑ  Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．１８，（２Ｈ，五重線，Ｊ＝６．８）、１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０２５２】
３番目の画分は、｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェニル｝−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−アミンであった。
収量＝３４８ｍｇ、６０％。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４４７（ＭＨ＋）
５μＭでのＣ２６ＥＬＳＡ阻害率（％）＝６％
【０２５３】
（実施例１４７）
３−（４−｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェニルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オール
【０２５４】
【化２２】
2006516967.tif 000023
ステップ１
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン（４０９ｍｇ、０．７５３ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０２ミリモル）、およびヨウ化銅（５．７ｍｇ、０．０３ミリモル）をトリエチルアミン（８ｍＬ）に溶かした攪拌状態の溶液に、プロパルギルアルコール（０．０５２ｍＬ、０．８９ミリモル）を加えた。得られる混合物を周囲温度で１８時間、５０〜６０℃で５時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）および飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機成分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、３−（４−｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェニルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−プロプ−２−イン−１−オール（１９８ｍｇ、収率５６％）を得た。
【０２５５】
ステップ２
３−（４−｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェニルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−プロプ−２−イン−１−オール（１９８ｍｇ、０．４２ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）溶液を１０％パラジウム／炭素（５０ｍｇ）存在下で８時間かけて水素化した（６９００ｐｓｉ）。反応混合物を濾過し、濃縮してオイルとし、これを放置すると凝固した。エーテル−ジクロロメタンから結晶化すると、３−（４−｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェニルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オール（１３０ｍｇ、収率６５％）が得られた。ジクロロメタン−ヘプタンからの再結晶にかけて分析用サンプルを調製した。融点１０２〜１０６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９５（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，５．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６〜６．８４（ｍ，３Ｈ）、６．７４（ｄｔ，Ｊ＝６．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｄｔ，Ｊ＝６．１，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０〜２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．４９（見かけｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．８６  ｍ（２Ｈ）。元素分析：Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ３の計算値／実測値：Ｃ，５７．８６／５８．００；Ｈ，５．４９／５．３５；Ｎ，１４．６７／１４．５８。
Ｃ２６ＥＬＳＡ  ＩＣ５０＝３４．０μＭ
【０２５６】
（実施例１４８）
｛５−［２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン
【０２５７】
【化２３】
2006516967.tif 000024
ステップ１
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン（２９６ｍｇ、０．５４３ミリモル）をテトラヒドロフラン−トリエチルアミン（１：３、８ｍＬ）に溶かした攪拌状態の溶液に、（トリメチルシリル）アセチレン（０．１５０ｍＬ、１．０６ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．０２８ミリモル）、およびヨウ化銅（１０ｍｇ、０．０５３ミリモル）を加えた。得られる混合物を周囲温度で５時間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）および飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機成分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。ジクロロメタン−メタノール（９：１）で溶離すると、｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン（２３０ｍｇ、収率８２％）が褐色の固体として得られた。
【０２５８】
ステップ２
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン（１２９ｍｇ、０．２５ミリモル）の無水メタノール（４ｍＬ）溶液をフッ化セシウム（１１５ｍｇ、０．７５ミリモル）で処理した。得られる溶液を周囲温度で４８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル６０ｍＬで希釈し、水（２×１０ｍＬ）および飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機成分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。３〜８％のジクロロメタン中メタノールでグラジエントをかけて溶離すると、｛５−［２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン（９２ｍｇ、収率８３％）が泡として得られ、これを放置すると凝固した。酢酸エチル−ヘキサンから結晶化すると白色の固体が得られた。
融点１４６〜１４８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０３（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．８８〜６．７９（ｍ，２Ｈ）、５．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．７０（見かけｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ）、３．４８（ｄｔ，Ｊ＝５．９，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，１Ｈ）、２．６４〜２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．４８（ｍ，４Ｈ）。元素分析：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値／実測値：Ｃ，５９．５９／５９．５４；Ｈ，４．５５／４．５０；Ｎ，１５．７９／１５．６１。
Ｃ２６ＥＬＳＡ  ＩＣ５０＝０．０６３μＭ
【０２５９】
（実施例１４９）
１−（４−｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェニルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−エタノン
【０２６０】
【化２４】
2006516967.tif 000025
ステップ１
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン（２９６ｍｇ、０．５４３ミリモル）をテトラヒドロフラン−トリエチルアミン（１：３、８ｍＬ）に溶かした攪拌状態の溶液に、（トリメチルシリル）アセチレン（０．１５０ｍＬ、１．０６ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．０２８ミリモル）、およびヨウ化銅（１０ｍｇ、０．０５３ミリモル）を加えた。得られる混合物を周囲温度で５時間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）および飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機成分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。ジクロロメタン−メタノール（９：１）で溶離すると、｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン（２３０ｍｇ、収率８２％）が褐色の固体として得られた。
【０２６１】
ステップ２
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン（７２ｍｇ、０．１４ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を重合体担持型トルエンスルホン酸（０．５８ｇ、１．５ミリモル／ｇ）で処理した。得られる混合物を周囲温度で２４時間攪拌し、次いで７時間加熱還流した。冷ました反応混合物を濾過し、３０％の水酸化アンモニウム水溶液／メタノール／ジクロロメタン（１：１０：１００、５０ｍＬ）からなる溶液を用いて樹脂から生成物を取り外した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。１０％のジクロロメタン中メタノールで溶離すると、１−（４−｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェニルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−エタノン（５３ｍｇ、収率８２％）が白色の泡として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１５（ｓ，１Ｈ）、７．７２〜６．６３（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄｔ，Ｊ＝７．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄｔ，Ｊ＝７．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、３．４９（見かけｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４６２．１，ＭＳ（ＡＰＣＩ−）＝４６０．１。Ｃ２６ＥＬＳＡ  ％  阻害＠５μＭ＝１４％
Ｃ２６ＥＬＳＡ  ％  阻害＠０．５μＭ＝２％
【０２６２】
（実施例１５０）
３−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，２（Ｒ）−ジオール
【０２６３】
【化２５】
2006516967.tif 000026
ステップ１
５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン（１６．０ｇ、３７ミリモル）と（Ｒ）−（＋）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（４．２５ｇ、４６．７ミリモル）をイソプロパノール（１５０ｍＬ）中で合わせ、窒素雰囲気中で加熱還流した。１８時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、約１／４の体積に濃縮した。粗製反応混合物をほぼ等体積のエーテルで希釈し、ガラス棒でかき回して結晶化させた。結晶を濾過し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、尿素生成物を結晶性固体（１６．３７ｇ、収率８４％）として得た。
【０２６４】
ステップ２
ステップ１の尿素（１６．３７ｇ、３１．２ミリモル）を、ＰＳ−トリフェニルホスフィン（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、５３．６ミリモルＰ）およびトリエチルアミン（７．６ｍＬ、５４ミリモル）の入ったジクロロメタン（３００ｍＬ）と合わせた。四塩化炭素（５．２ｍＬ、５４ミリモル）を加え、反応混合物を窒素雰囲気中で２．５時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタン（５００ｍＬ）および酢酸エチル（４００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて水（３×１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、油性の泡（画分Ａ）とした。樹脂をさらにジクロロメタン−メタノール（３：１、１Ｌ）で洗浄し、濾液を画分Ａと合わせ、真空中で濃縮した。濃縮すると生成物が結晶化し始めたので、濾過によって単離した。母液をさらに濃縮して、２種の追加の生成収穫物を得、その固体を収集すると、白色の粉末（１０．５６ｇ）が得られた。母液を濃縮すると、さらに５．９７ｇの生成物が得られた。その固体を（１０．５６ｇ）メタノールからの再結晶にかけると、分析上純粋な３−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，２（Ｒ）−ジオール（８．０５ｇ）が得られた。融点１７４〜１７６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（見かけｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｔ，Ｊ  ５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，３Ｈ）、３．１４（ｍ，１Ｈ）。元素分析：Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３ＩＮ４Ｏ３の計算値／実測値：Ｃ，４０．３４／４０．３９；Ｈ，２．７９／２．４４；Ｎ，１１．０７／１０．９３；Ｆ，１１．０７／１１．４７；Ｉ，２５．０７／２４．７８。［α］＝＋８．９°（ＤＭＳＯ，ｃ＝６．３）。
Ｃ２６ＥＬＳＡ  ＩＣ５０＝０．０９２μＭ
【０２６５】
（実施例１５１）
３−｛５−［２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，２（Ｒ）−ジオール
ステップ１
３−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，２（Ｒ）−ジオール（１．９２ｇ、３．７９ミリモル）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、トリエチルアミン（２５ｍＬ）、（トリメチルシリル）アセチレン（１．０７ｍＬ、７．５７ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（１３７ｍｇ、０．１９５ミリモル）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１０２ｍｇ、０．５３  ミリモル）を加えた。得られる反応混合物を周囲温度で６時間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過した。濾別された塩をテトラヒドロフランで十分に洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（１０％−＞３０％のジクロロメタン中メタノール）にかけると、３−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，２（Ｒ）−ジオール（１．４４ｇ、収率８０％）が褐色の固体として得られた。
【０２６６】
ステップ２
３−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，２（Ｒ）−ジオール（１．４４ｇ、３．０２ミリモル）のメタノール（３０ｍＬ）溶液をフッ化セシウム（１．３５ｇ、８．８９ミリモル）および氷酢酸（０．１９ｍＬ、３．１７ミリモル）で処理した。得られる溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。水（６０ｍＬ）を加え、得られる懸濁液を５時間激しく攪拌した。固体を濾過によって収集し、水−メタノール（２：１、９０ｍＬ）で洗浄した。褐色の固体をアセトンに溶解させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。メタノール−ジクロロメタン（１０％〜３０％）で溶離すると、３−｛５−［２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，２（Ｒ）−ジオール（７７５ｍｇ、収率６３％）がクリーム色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９１（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，５．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｔ，Ｊ＝７．３，９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｔｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｓ，１Ｈ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，３Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４０５．１，ＭＳ（ＡＰＣＩ−）＝４０３．１。
Ｃ２６ＥＬＳＡ  ＩＣ５０＝０．１２μＭ
【０２６７】
（実施例１５２）
３−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，２（Ｒ）−ジオール
３−｛５−［２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，２（Ｒ）−ジオール（０．３８ｇ、０．９４ミリモル）のエタノール−テトラヒドロフラン（１：１、５０ｍＬ）溶液を、ラネーニッケル（０．６５ｇ）存在下で４０時間かけて水素化した（４２９５ｐｓｉ）。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して褐色のオイルとし、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。メタノール−ジクロロメタン（５−＞２５％）で溶離すると、３−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，２（Ｒ）−ジオール（２５１ｍｇ、収率６５％）が白色の固体として得られた。アセトン−ヘキサンからの再結晶にかけると、分析上純粋な材料が得られた。融点１５０〜１５２℃（ｄｅｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８８（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，５．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄｔ，Ｊ＝７．１，９．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２〜６．９３（ｍ，２Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，３Ｈ）、３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３の計算値／実測値：Ｃ，５５．８８／５５．８４；Ｈ，４．６９／４．３２；Ｎ，１３．７２／１３．６４。
Ｃ２６ＥＬＳＡ  ＩＣ５０＝２．４μＭ
【０２６８】
（実施例１５３）
３−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール
３−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール（９．９９ｇ）を、５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン（１５．４ｇ、３５．５ミリモル）と（Ｓ）−（−）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（４．０５ｇ、４４．５ミリモル）とから、３−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，２（Ｒ）−ジオールについて記載した手順によって調製した。白色固体。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（見かけｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｔ，Ｊ  ５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，３Ｈ）、３．１４（ｍ，１Ｈ）。
【０２６９】
（実施例１５４）
２−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，３−ジオール
ステップ１
５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン（１５．２ｇ、３５．１ミリモル）および２−アミノ−１，３−プロパンジオール（４．１３ｇ、４５．３ミリモル）をイソプロパノール（１５０ｍＬ）中で合わせ、窒素雰囲気中で加熱還流した。５日後、反応混合物を周囲温度に冷却し、約１／３の体積に濃縮した。ガラス棒でかき回して結晶化させた。結晶を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、真空中で乾燥させて、尿素生成物を結晶性固体（１６．００ｇ、収率８７％）として得た。
【０２７０】
ステップ２
ステップ１の尿素（１６．００ｇ、３０．５ミリモル）を、ＰＳ−トリフェニルホスフィン（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４６．５ミリモルＰ）およびトリエチルアミン（７．３ｍＬ、５２ミリモル）の入ったジクロロメタン（３００ｍＬ）と合わせた。四塩化炭素（５．０ｍＬ、５２ミリモル）を加え、反応混合物を窒素雰囲気中で８時間加熱還流した。追加分のＰＳ−トリフェニルホスフィン（８．９７ｇ、１５．２ミリモルＰ）、四塩化炭素（２．０ｍＬ、２１ミリモル）、およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１７．８ミリモル）を加え、反応混合物をさらに５時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタン（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて水（２×１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して泡（画分Ａ）とした。樹脂をさらにテトラヒドロフラン（１Ｌ）およびテトラヒドロフラン−メタノール（３：１、１Ｌ）で洗浄し、この濾液を真空中で濃縮し、画分Ａと合わせた。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけて生成物を得た。５〜２５％のジクロロメタン中メタノールで溶離すると、純粋な２−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，３−ジオール（１０．７５ｇ、収率７０％）がオフホワイトの泡として得られた。ジクロロメタンから結晶化し、４０℃の真空中で乾燥させると、分析上純粋な白色固体が得られた。融点１１０〜１１４℃（ｄｅｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，５．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｔｄ，Ｊ＝９．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄｔ，Ｊ＝５．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，５Ｈ）。元素分析：Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３ＩＮ４Ｏ３の計算値／実測値：Ｃ，４０．３４／４０．１７；Ｈ，２．７９／２．４４；Ｎ，１１．０７／１０．９８。
Ｃ２６ＥＬＳＡ  ＩＣ５０＝０．１１μＭ
【０２７１】
（実施例１５５）
２−｛５−［２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，３−ジオール
ステップ１
２−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，３−ジオール（３．５ｇ、６．９１ミリモル）のテトラヒドロフラン−トリエチルアミン（１：１、４０ｍＬ）溶液に、（トリメチルシリル）アセチレン（１．９５ｍＬ、１３．８ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（２３９ｍｇ、０．３４０ミリモル）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１６３ｍｇ、０．８５６ミリモル）を加えた。得られる反応混合物を周囲温度で４時間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過した。濾別された塩を酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせて水（２×１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（５％−＞２５％のジクロロメタン中メタノール）にかけると、２−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，３−ジオール（２．７４ｇ、収率８３％）が褐色の泡として得られた。
【０２７２】
ステップ２
２−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，３−ジオール（２．７４ｇ、５．７５ミリモル）のメタノール（５０ｍＬ）溶液をフッ化セシウム（２．６９ｇ、１７．７ミリモル）および氷酢酸（０．３５ｍＬ、６．１３ミリモル）で処理した。得られる溶液を周囲温度で１５時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。有機成分を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。５−＞２５％のジクロロメタン中メタノールで溶離すると、濃縮後に褐色のオイルが得られた。ジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、ガラス棒でかき回すと、結晶化が引き起こされた。麦わら色の結晶を集め、４０℃の真空中で乾燥させて、２−｛５−［２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，３−ジオールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，５．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｔｄ，Ｊ＝９．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｔｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，１Ｈ）、３．５３（ｍ，５Ｈ）。元素分析：Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ３−（ＣＨ２Ｃｌ２）０．２の計算値／実測値：Ｃ，５４．７３／５４．３４；Ｈ，３．６８／３．３０；Ｎ，１３．３０／１２．９９。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４０５．１、ＭＳ（ＡＰＣＩ−）＝４０３．１。
【０２７３】
（実施例１５６）
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ビニル−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン
【０２７４】
【化２６】
2006516967.tif 000027
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン（２．８０ｇ、５．１３ミリモル）および２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサンピリジン錯体（１．１２ｇ、４．６５ミリモル）をジメトキシエタン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶かした攪拌状態の溶液に、炭酸カリウム（６９９ｍｇ、５．０６ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２６０ｍｇ、０．２３ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）および飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機成分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。ジクロロメタン−１５％のメタノール／ジクロロメタンでグラジエントをかけて溶離すると、生成物が、約０．１５モル％の酸化トリフェニルホスフィンおよび１０モル％の２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサンピリジン錯体を不純物として含む淡黄色の泡（１．５５ｇ）として得られた。｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ビニル−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの分析上純粋なサンプルは、上記混合物をテトラヒドロフラン−水（１：１、９ｍＬ）に溶解させ、過ホウ酸ナトリウム一水和物（１６０ｍｇ、１．６１ミリモル）で２４時間かけて処理して調製した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）および酢酸エチル（３×２５ｍＬ）での抽出にかけた。抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにかけると、白色の固体（１２０ｍｇ）が得られた。酢酸エチルからの再結晶にかけると、分析上純粋な｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ビニル−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンが得られた。融点１７４〜１７７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０３（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，５．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｔｄ，Ｊ＝８．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄｔ，７．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（見かけｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．５０（ｄｔ，Ｊ＝６．１，５．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．５１（見かけｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）。元素分析：Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値／実測値：Ｃ，５９．３２／  ５９．１１；Ｈ，４．９８／  ４．９０；Ｎ，１５．７２／  １５．５０。
Ｃ２６ＥＬＳＡ  ＩＣ５０＝０．７１μＭ
【０２７５】
（実施例１５７）
２−（４−｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェニルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−エタノール
ステップ１
｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン（２．８０ｇ、５．１３ミリモル）および２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサンピリジン錯体（１．１２ｇ、４．６５ミリモル）をジメトキシエタン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶かした攪拌状態の溶液に、炭酸カリウム（６９９ｍｇ、５．０６ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２６０ｍｇ、０．２３ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）および飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機成分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。ジクロロメタン−１５％のメタノール／ジクロロメタンでグラジエントをかけて溶離すると、｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ビニル−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンが、約０．１５モル％の酸化トリフェニルホスフィンおよび１０モル％の２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサンピリジン錯体を不純物として含む淡黄色の泡（１．５５ｇ）として得られた。
【０２７６】
ステップ２
ステップ１の不純な生成物、すなわち｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ビニル−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン（１．１９ｇ、２．６７ミリモル）の０℃のＴＨＦ溶液に、１Ｍのボラン−ＴＨＦ（９ｍＬ、９ミリモル）を加えた。反応溶液を２３時間かけて室温に温めた。この反応溶液にホウ酸ナトリウム一水和物（３．０ｇ、２６．７ミリモル）を加えた。室温で６３時間攪拌した後、この反応溶液に水（６ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、濾過ケーキを水および酢酸エチルですすいだ。水層を酢酸エチルでの抽出にかけた。水層をｐＨ７に中和し、酢酸エチルでの抽出にかけた。抽出物を合わせ、真空中で溶媒を除去して泡を得た。粗製材料をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン〜１０％の塩化メチレン中メタノールでグラジエントをかけて溶離した。画分を合わせて真空中で溶媒を除去して、酸化トリフェニルホスフィンおよび２−（４−｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェニルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−エタノールおよび１−（４−｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェニルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−エタノールを含有する混合物０．８７４ｇを得た。
【０２７７】
ステップ３
ステップ２で調製した、２−（４−｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェニルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−エタノールと１−（４−｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェニルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−エタノールの混合物（トリフェニルホスフィンを含有する）をジメチルホルムアミドに溶解させ、０℃に冷却し、イミダゾール（２当量）および塩化トリイソプロピルシリル（２当量）で処理した。反応混合物を１５時間かけて周囲温度に温めた。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液と酢酸エチルとに分配した。水層を酢酸エチルでの抽出にかけた。酢酸エチル抽出物を合わせてブラインで洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮してオイルを得た。粗製のオイルを、５％の塩化メチレン中メタノール〜１０％の塩化メチレン中メタノールのグラジエントを使用する、シリカゲルのクロマトグラフィーに４０分間かけた。画分を合わせ、真空中で溶媒を除去した。３％の塩化メチレン中メタノールを使用して、得られたオイルをさらにシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。画分を合わせ、真空中で溶媒を除去して、（５−｛３，４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（２−トリプロピルシラニルオキシ−エチル）−フェニルアミノ］−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンと（５−｛３，４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（１−トリプロピルシラニルオキシ−エチル）−フェニルアミノ］−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−）２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの混合物を得た。
【０２７８】
ステップ４
（５−｛３，４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（２−トリプロピルシラニルオキシ−エチル）−フェニルアミノ］−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンおよび（５−｛３，４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（１−トリプロピルシラニルオキシ−エチル）−フェニルアミノ］−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−）２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンの塩化メチレン溶液に、トリエチルシラン（２０当量）およびトリフル酸（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｃｉｄ）（５当量）を加えた。室温で６４時間攪拌した後、真空中で溶媒を除去して残渣を得た。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水およびブラインで洗浄した。酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を濾過し、真空中で酢酸エチルを除去してオイルを得た。５％のヘキサン中アセトンを５分間、４０％のヘキサン中アセトンを３６分間、６０％のヘキサン中アセトン〜８０％のヘキサン中アセトンのグラジエントを１０分間、８０％のヘキサン中アセトンを１６分間使用して、得られたオイルをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。画分を合わせ、真空中で溶媒を除去して、２−（４−｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェニルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−エタノールと１−（４−｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェニルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−エタノールの混合物を得た。この混合物をトリエチルシラン（２０当量）およびトリフル酸（５当量）に再び委ねた。１７時間攪拌した後、真空中で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、５％の塩化メチレン中メタノールで溶離した。画分を合わせ、真空中で溶媒を除去してゴムを得た。８０℃の真空中で約６０時間かけてゴムを乾燥させて、２−（４−｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェニルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−エタノールを固体として単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｈｚ）：δ８．９６（１Ｈ，ＮＨ，ｂｒ．ｓ．）、７．４５（１Ｈ，ＡｒＨ，ｍ）、６．９４（３Ｈ，ＡｒＨ，ｍ）、６．７６（１Ｈ，ＡｒＨ，ｍ）、５．５１（１Ｈ，ＮＨ／ＯＨ，ｖ．  ｂｒ．ｓ．）、３．８５（２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，ｔ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ）、３．７４（４Ｈ，ＮＣＨ２，ｂｒ．ｔ．，Ｊ＝４．１４Ｈｚ）、３．５０（２Ｈ，ＨＮＣＨ２ＣＨ２，ｑ，Ｊ＝１１．２２，５．４２Ｈｚ）、２．８３（２Ｈ，ＨＮＣＨ２ＣＨ２，ｔ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ）、２．６６（２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，ｂｒ．ｔ．，Ｊ＝５．３６９Ｈｚ）、２．５２（４Ｈ，ＯＣＨ２，ｂｒ．ｍ．）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３７６Ｈｚ）：δ−１２７．３８（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ）、−１３３．１０（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝０．０２７Ｈｚ）、−１４５．０２（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝０．０４７）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）���４６４．４、ＭＳ（ＡＰＣＩ−）＝４６２．２。ＨＰＬＣ（Ａｌｌｔｅｃｈ  Ａｌｌｔｉｍａ  Ｃ１８，３μｍカラム、２５４ｎＭ、移動相：１０分間で９０／１０  ＡｃＣＮ／水から１０／９０  ＡｃＣＮ水）：５．６９７分、９６．１５％。Ｃ２６ＥＬＳＡ  ％  阻害＠５μＭ＝３３％
Ｃ２６ＥＬＳＡ  ％  阻害＠０．５μＭ＝３１％
【０２７９】
（実施例１５８）
２−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルスルファニル｝−エタノール
【０２８０】
【化２７】
2006516967.tif 000028
【０２８１】
（実施例１５９）
［６−（５−アリルスルファニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン
【０２８２】
（実施例１６０）
２−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，３−ジオール
【０２８３】
【化２８】
2006516967.tif 000029
【０２８４】
（実施例１６１）
２−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，３−ジオール
【０２８５】
【化２９】
2006516967.tif 000030
【０２８６】
（実施例１６２）
３−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，２（Ｒ）−ジオール
【０２８７】
【化３０】
2006516967.tif 000031
【０２８８】
（実施例１６３）
３−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール
【０２８９】
【化３１】
2006516967.tif 000032
【０２９０】
（実施例１６４）
３−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール
【０２９１】
【化３２】
2006516967.tif 000033
【０２９２】
（実施例１６５）
３−｛５−［２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−プロパン−１，２（Ｓ）−ジオール
【０２９３】
【化３３】
2006516967.tif 000034
【０２９４】
（実施例１６６）
２−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール
【０２９５】
【化３４】
2006516967.tif 000035
【０２９６】
（実施例１６７）
２−（４−｛２，３−ジフルオロ−６−［５−（２−メチルアミノ−エチルアミノ）−１［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−フェニルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−エタノール
ステップ１
実施例１８の化合物６、すなわち（２−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．７１ｇ、４．６ミリモル）の入ったジメトキシエタン（３６ｍＬ）を、窒素中でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６５ｍｇ、５％）と共に２０分間攪拌した。この時点で、炭酸カリウム（６３５ｍｇ、４．６ミリモル）、水（１２ｍＬ）、およびビニルボロン酸ピリジン錯体（１．１ｇ、４．６ミリモル）を加えた。溶液を２時間加熱還流し、ＭＳによって反応が完了したことがわかった。室温に冷却した後、反応液を酢酸エチル中に注ぎ、重炭酸ナトリウムの溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、橙色のオイルを得た。２０％のジクロロメタン中酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにかけると、生成物が無色の泡（１．５８ｇ、７０％）として得られた。
【０２９７】
ステップ２
上記ステップからの化合物（１．５８ｇ、３．２２ミリモル）の入った０℃の無水テトラヒドロフランにボラン−テトラヒドロフラン錯体（２．０当量）を加えた。１．５時間攪拌した後、水（１５ｍＬ）中スラリーにした過ホウ酸ナトリウム（１．９２ｇ、１９．３ミリモル）を加え、反応液を３時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルでの抽出にかけ、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、黄色の泡を得た。３０％のジクロロメタン中酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにかけると、生成物が無色の固体（１．０９ｇ、６９％）として得られた。
【０２９８】
ステップ３
上記ステップからの化合物（１．０９ｇ）の入ったジクロロメタンをＨＣｌガスで処理した。１時間放置した後、油性の沈殿が生成する。溶液を蒸発にかけ、次いでメタノール／アセトニトリルで摩砕し、蒸発にかけて、明黄色の固体（８００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｂｒｓ  ２Ｈ）、８．２５（ｔ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，１Ｈ）、２．５５（ｔ，３Ｈ）；元素分析：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ５Ｏ２Ｆ３の計算値、１．８５のＨＣｌ、０．８０の水で補正、Ｃ  ４６．６３／４６．６３、Ｈ  ４．８３／４．８３、Ｎ  １４．３１／１４．３１。
Ｃ２６ＣＰＡ１  ＩＣ５０＝０．９１μＭ
【０２９９】
（実施例１６８）
Ｎ−（２−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−エチル）−Ｎ−メチル−アセタミド
ステップ１
塩酸塩としてのＮ−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ’−メチル−エタン−１，２−ジアミン（１．０ｇ、１．７８ミリモル）の入ったジクロロメタン（１０ｍＬ）をトリエチルアミン（７９２ｕＬ、５．７ミリモル）および無水酢酸（１６７ｕＬ、１．７８ミリモル）で処理した。反応液を室温で１６時間攪拌し、追加の溶媒で希釈し、水、次いで重炭酸ナトリウムの溶液で洗浄した。さらに先で使用するのに十分に純粋な無色の泡（７１２ｍｇ、７６％）が得られた。
【０３００】
ステップ２
ステップ１の生成物（７１２ｍｇ、１．３ミリモル）の入ったジメトキシエタン（９ｍＬ）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７７ｍｇ、５％）で３０分間かけて処理した。この時点で、炭酸カリウム（１８５ｍｇ、１．３ミリモル）、ビニルボロン酸ピリジン錯体（３２２ｍｇ、１．３ミリモル）、および水（３ｍＬ）を加え、１．５時間加熱還流した。この時点で、反応が完了したと判断し、反応液を蒸発乾固させた。残渣を４％のジクロロメタン中メタノールを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色のオイル（４５０ｍｇ、８０％）として得、これを次のステップでそのまま使用した。
【０３０１】
ステップ３
ステップ３の生成物（４５０ｍｇ、１．０ミリモル）の入ったテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）を５％のＰｄ担持Ｃ（５０ｍｇ）で処理し、５０ｐｓｉの水素圧力下に置いた。圧力が降下し切ったとき、触媒を濾過によって除去して、ジクロロメタンから生成物を無色の泡として得た（３８３ｍｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）８．９３（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、６．９７〜６．６８（ｍ，４Ｈ）、６．０６（ｔ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｑ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ）；元素分析：０．１２のジクロロメタンで補正、Ｃ  ５７．２７／５７．０７、４．９５／５．２７、１５．７６／１５．３７。
【０３０２】
（実施例１６９）
２−（５−｛３，４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）フェニルアミノ］−フェニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）エタノール
ステップ１
［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−エイラニルオキシ）−エチル］−｛５−［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン（１．２６ｇ、２．１ミリモル）の入ったジメトキシエタン（１８ｍＬ）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２３ｍｇ、５％）で３０分間かけて処理した。この時点で、炭酸カリウム（２９５ｍｇ、２．１ミリモル）、ビニルボロン酸ピリジン錯体（５１３ｍｇ、２．１ミリモル）、および水（６ｍＬ）を加え、１．５時間加熱還流した。この時点で、反応が完了したと判断し、反応液を室温に冷まし、水中に注いだ。生成物を酢酸エチルでの抽出にかけ、有機層を重炭酸ナトリウムの溶液、次いでブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を除去してオイルを得た。シリカゲル、４：１ヘキサン／酢酸エチルでのクロマトグラフィーにかけると、明黄色のオイルが得られ、これを放置すると凝固した（７８０ｍｇ、７５％）。
【０３０３】
ステップ２
上記ステップからの化合物（７８０ｍｇ、１．６ミリモル）の入った０℃の無水テトラヒドロフランにボラン−テトラヒドロフラン錯体（２．０当量）を加えた。１．５時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）中スラリーにした過ホウ酸ナトリウム（９５２ｍｇ、９．６ミリモル）を加え、反応液を３時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルでの抽出にかけ、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、黄色の泡を得た。２５％のジクロロメタン中酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーにかけると、生成物が無色の固体（４４８ｍｇ、６０％）として得られた。
【０３０４】
ステップ３
上記ステップからの化合物（４４８ｍｇ、０．８８ミリモル）の入ったテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を酢酸（５０ｕＬ、０．８８ミリモル）、次いでフッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液１．３ｍＬ）で５時間かけて処理した。反応液を酢酸エチル中に注ぎ、水、次いでブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を蒸発させて、無色の泡を得た。この泡を１：１のジクロロメタン／ヘキサンで摩砕すると、無色の固体が得られ、これを濾過によって収集した（２７５ｍｇ、７９％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）８．８３（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｔ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，２Ｈ）、４．７５（ｔ，１Ｈ）、４．６１（ｔ，１Ｈ）、３，５５（ｍ，４Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，２Ｈ）。元素分析：０．５９の水の補正、Ｃ５３．０８／５３．３８、Ｈ  ４．１３／４．５２、１３．６１／１３．８４。Ｃ２６ＥＬＳＡ  ＩＣ５０＝５．１μＭ
【０３０５】
（実施例１７０）
酢酸２−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−エチルエステル
２−｛５−［２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール（０．２５ｇ）、ピリジン、無水酢酸、およびジクロロメタン（５ｍＬ）からなる溶液に、数粒の４−ジメチルアミノピリジンを加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気中で４４分間攪拌した。反応混合物を１０％の塩酸水溶液で失活させた。次いで混合物をジクロロメタン（３５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥させたジクロロメタン濾液を薄層クロマトグラフィーによる分析にかけると、単一生成物のスポットが示された（Ｒｆ＝０．６１、９：１ｖ／ｖのジクロロメタン：メタノール、ＵＶ検出：出発材料のＲｆ＝０．４１）。減圧下（４０℃）で濾液を濃縮して、透明な粘性薄膜を得た。ジクロロメタンで戻し、反応容器に移し、減圧下で再度濃縮すると、白色の非晶質固体が得られた。この粗生成物を蒸気浴上で無水エタノール（５ｍＬ）に溶解させ、溶液を最小体積（約２ｍＬ）に煮詰め、氷浴で約１時間かけて冷却した。結晶化は起こらなかった。ヘキサン（約３ｍＬ）を若干濁るまでエタノール溶液に加えた。約１分間以内に、小さな白色結晶が生成し始め、溶液を懸濁し、容器内側に付着した。沈殿を吸引濾過によって収集し、吸引しながら乾燥させると、白色の極微針状物（０．１４５９ｇ）が得られた。
【０３０６】
本明細書では、用語「患者」または「レシピエント」とは、任意の温血動物、好ましくは、それに限らないがヒト、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、マウスなどの哺乳動物を指す。患者は、ヒトであることが好ましい。
【０３０７】
用語「治療」または「治療する」とは、本明細書では、指定された状態の発症時期の延期、予防もしくは防止、寛解、抑制、または解消を指し、あるいは状態が確立してしまっている患者またはレシピエントでは、生理的な症状もしくは徴候の縮小化を指す。本発明の化合物または薬学的に有用な他の薬剤の治療有効量または薬学的有効量は、前述の指定された状態の発症時期の延期、予防もしくは防止、寛解、抑制、または解消、あるいはその生理的な症状または徴候の縮小化をもたらす、問題の化合物または組成物の量であると理解される。
【０３０８】
選択的なＭＥＫ１もしくはＭＥＫ２の阻害剤は、ＭＫＫ３、ＰＫＣ、Ｃｄｋ２Ａ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＥＧＦ、およびＰＤＧＦ受容体キナーゼ、およびＣ−ｓｒｃなどの他の酵素を実質的に阻害せずに、ＭＥＫ１もしくはＭＥＫ２酵素をそれぞれ阻害する化合物である。一般に、選択的なＭＥＫ１もしくはＭＥＫ２阻害剤は、ＭＥＫ１もしくはＭＥＫ２に対するＩＣ５０が、上に挙げた他酵素のうちの１種に対するそのＩＣ５０の少なくとも５０分の１（１／５０）である。選択的阻害剤は、ＩＣ５０が、上で挙げた酵素の１種または複数に対するそのＩＣ５０の少なくとも１／１００、より好ましくは１／５００、さらにより好ましくは１／１０００、１／５０００、またはそれ以下であることが好ましい。
【０３０９】
開示する組成物は、ＭＥＫの機能亢進に関連する疾患または状態、ならびにＭＥＫカスケードによってモジュレートされる疾患または状態に、予防および治療の両方の処置剤として有用である。例には、発作、敗血症性ショック、心不全、骨関節炎、リウマチ様関節塩、臓器移植拒絶反応、および卵巣、肺、膵臓、脳、前立腺、直腸結腸などの様々な腫瘍が含まれるがこれに限らない。
【０３１０】
本発明はさらに、癌、再狭窄、乾癬、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化などの増殖性疾患の治療方法に関する。本発明の他の態様は、固形であろうが、造血性であろうが、ＭＥＫに関連した（ｒａｓ関連を含む）癌の治療方法を含む。癌の例には、脳の癌、乳癌、非小細胞肺癌などの肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、直腸結腸癌、子宮頚癌、急性白血病、および胃癌が含まれる。本発明の別の態様は、異種移植（細胞、皮膚、肢、臓器、もしくは骨髄移植））拒絶反応、骨関節塩、リウマチ様関節炎、嚢胞性線維症、（糖尿病性網膜症および糖尿病性腎症を含む）糖尿病の合併症、肝腫大、心肥大、（急性の局所虚血性発作や全体的な脳虚血などの）発作、心不全、敗血症性ショック、喘息、アルツハイマー病、および慢性疼痛もしくはニューロパシー痛の症状を治療または軽減する方法を含む。本発明の化合物は、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）などのウイルス感染の治療向けに、抗ウイルス剤としても有用である。これらの方法は、そのような治療を必要とし、またはそのような疾患もしくは状態に罹患している患者に、開示する化合物またはその医薬組成物を治療有効量投与するステップを含む。
【０３１１】
本発明では、用語「慢性疼痛」には、ニューロパシー痛、特発性の疼痛；および慢性アルコール中毒、ビタミン欠乏症、尿毒症、もしくは甲状腺機能低下症に随伴する疼痛が含まれるがこれに限らない。慢性疼痛は、炎症、関節炎、および術後痛が含まれるがこれに限らない数多くの状態に随伴する。
【０３１２】
本明細書では、用語「ニューロパシー痛」は、炎症、術後痛、幻肢痛、灼熱痛、痛風、三叉神経痛、急性の疱疹性および帯状疱疹後の疼痛、カウザルギー、糖尿病性ニューロパシー、神経剥離、神経腫、血管炎、（ヘルペスウイルス感染、水痘帯状疱疹感染、およびＨＩＶ感染を含む）ウイルス感染、圧挫症、絞縮傷、組織傷害、肢切断、関節痛、甲状腺機能低下症、尿毒症、慢性アルコール中毒、術後痛、関節炎、背痛、およびビタミン欠乏症、および末梢神経系と中枢神経系の間の神経傷害を含むがこれに限らない数多くの状態に随伴する。
【０３１３】
本発明は、放射線療法、または例えばタキサンやビンカアルカロイドなどの有糸分裂阻害剤による化学療法の提供をさらに含む癌治療の方法などの、併用療法の方法も扱う。有糸分裂阻害剤の例には、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、およびビンフルニンが含まれる。他の治療用の組合せには、本発明のＭＥＫ阻害剤と、シスプラチン、５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２−４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（５ＦＵ）、フルタミド、およびゲムシタビンなどの抗癌剤との組合せが含まれる。
【０３１４】
化学療法または放射線療法は、患者のニーズに従い、開示する化合物の投与の前、同時、または後に投与することができる。
【０３１５】
本明細書の化合物、方法、および医薬製剤によって阻害、治療、または制御することのできる癌には、乳癌、前立腺癌、精巣癌、肺癌、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、膀胱癌、大腸癌、直腸癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、黒色腫、食道癌、脳の癌、カポジ肉腫、扁平上皮細胞癌、口腔癌、白血病、神経膠腫、およびリンパ腫が含まれるがこれに限らない。
【０３１６】
本発明の別の実施形態は、細胞の増殖によって引き起こされる疾患に罹患している対象の治療方法である。この方法は、治療の必要のある対象に本発明の化合物を治療有効量投与して、上皮生まれの腫瘍原性細胞の増殖および血管平滑筋の増殖、および／または細胞の遊走を抑制することを含む。
【０３１７】
本発明の別の実施形態は、ヘルペスウイルスなどのＤＮＡ腫瘍ウイルスによって引き起こされた疾患に罹患している対象の治療方法である。
【０３１８】
本発明の化合物は、治療目的でサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤と組み合わせて使用してもよい。これらには、プリン、アルカロイド、インジルビン、フラボノイド、パウロン（ｐａｕｌｌｏｎｅ）、ブチロラクトンＩ、ヒメニアルジシン（ｈｙｍｅｎｉａｌｄｉｓｉｎｅ）などの合成ＣＤＫ阻害剤が含まれる。
【０３１９】
本発明の薬学的な併用法および投与計画で使用することのできるプリンの例には、オロモウシン、ロスコビチン、ＣＶＴ−３１３、イソペンチル−アデニン、プルバラノールＢ（ｐｕｒｖａｌａｎｏｌ  Ｂ）、およびＮＵ−２０５８としても知られている６−シクロヘキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミンが含まれる。有用なアルカロイドＣＤＫ阻害剤には、スタウロスポリン、ＵＣＮ−０１、およびＣＰＧ４１  ２５１が含まれる。インジルビンには、インジルビン−５−スルホン酸、５−クロロ−インジルビン、およびインジルビン−３’−モノキシムを含むインジルビンおよびその類似体が含まれる。有用なフラボノイドには、フラボピリドール、そのデスクロロ誘導体、Ｌ８６−８２７６、およびチオフラボピリドールが含まれる。天然のイソフラボンであるジェニステインも有用である。
【０３２０】
本明細書の化合物は、パクリタキセルやドセタキセルなどのタキサンを用いる薬物投与計画で使用することもできる。
【０３２１】
膀胱癌治療での指示については、本発明の化合物は、ＰＡＣＩＳ（登録商標）（ＢＣＧ、ｌｉｖｅ−ＢｉｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．）やＶＡＬＳＴＡＲ（登録商標）（バルルビシン−Ａｎｔｈｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）などの薬剤を用いる投与計画で使用することができる。再発性多形性膠芽腫を含む脳の癌では、併用法は、Ｇｕｉｌｆｏｒｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＩｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄをスポンサーとするＧＬＩＡＤＥＬ（登録商標）（植込み用カルムスチンウェーハ）を含んでよい。
【０３２２】
本発明の併用法に使用することのできる乳癌薬には、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）（注射用パミドロン酸二ナトリウム−Ｃｉｂａ  Ｇｅｉｇｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール−ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン−Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）（シクロホスファミド）、ＥＬＬＥＮＣＥ（登録商標）（塩酸エピルビシン−Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ）、ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン−Ｏｒｉｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール−Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスタズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）−Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、ＭＥＧＡＣＥ（登録商標）（メゲストロール）、ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）（クエン酸タモキシフェン−ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル−Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル−Ａｖｅｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．）、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）（カペシタビン−Ｒｏｃｈｅ）、およびＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標）（酢酸ゴセレリン）が含まれる。
【０３２３】
本発明の化合物は、当業界で知られている化学療法の併用法または投与計画の前に、それと併せて、またはその後に使用することができる。乳癌の治療または抑制に使用される化学療法併用法の例には、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））、メトトレキサート（ＡＭＥＴＨＯＰＴＥＲＩＮ（登録商標）、ＭＥＸＡＴＥ（登録商標）、またはＦＯＬＥＸ（登録商標））、およびフルオロウラシル（フルオロウラシル、５−Ｆｕ、ＯＲ  ＡＤＲＵＣＩＬ（登録商標））が含まれる。この併用療法は、しばしば「ＣＭＦ」と呼ばれる。同類の別の投与計画は、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））を投与した後に「ＣＭＦ」療法を行うものである。「ＣＡＦ」と呼ばれる投与計画は、シクロホスファミド、ドキソルビシン、およびフルオロウラシルの組合せを含む。ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））とシクロホスファミドの併用は、「ＡＣ」と呼ばれる。治療目的の別の従来型乳癌併用法は、ＡＣ投与計画、すなわちドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））とシクロホスファミドにパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））を組み合わせたものである。別の従来型治療投与計画は、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））、エピルビシン（ＥＬＬＥＮＣＥ（登録商標））、およびフルオロウラシルの併用である。
【０３２４】
大腸結腸癌向けの併用療法は、有効量の本発明の化合物と、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎから入手することのできるＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）（塩酸イリノテカン）注射を含んでよい。
【０３２５】
中程度から重度の口内乾燥を含む頭頚部癌は、本発明の化合物およびＵＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから入手することのできる注射用ＥＴＨＹＯＬ（登録商標）（アミフォスチン）で治療することができる。カポジ肉腫の治療または寛解のための投与計画は、本発明の化合物と、ＰＡＮＲＥＴＩＮ（登録商標）（アリトレチノインゲル０．１％−Ｌｉｇａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）（クエン酸ダウノルビシンリポソーム−ＮｅＸｓｔａｒ）、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（注射用パクリタキセル−Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）を含む。
【０３２６】
白血病の投与計画は、ＢＵＳＵＬＦＥＸ（登録商標）（ブスルファン−Ｏｒｐｈａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ）、ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）（アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）−Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  ａｎｄ  ＩＬＥＸ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，ＬＰ）、Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ  ＨＣＬ（Ｂｅｄｆｏｒｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｄｉｖ．Ｂｅｎ  Ｖｅｎｕｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、Ｏｒｐｈａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄをスポンサーとする注射用Ｅｌｌｉｏｔｔｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（塩化カルシウム、デキストロース、硫酸マグネシウム、塩化カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、二塩基性）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（イマチニブメシラート）、Ａｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．のＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）（フィルグラスチム）、Ｗｙｅｔｈから入手することのできる注射用ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）（ゲムツヅマブオゾガミシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、およびＣｅｌｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＩｎｃのＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標）（三酸化ヒ素）との併用を含んでよい。
【０３２７】
肺癌の投与計画は、本発明の薬剤と、ＥＴＨＹＯＬ（登録商標）（アミフォスチン−Ａｌｚａ）、ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（登録商標）（リン酸エトポシド−Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（注射用ゲムシタビンＨＣＬ−Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  Ｃｏ．）、ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）（注射用塩酸トポテカン−ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（注射用パクリタキセル−Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル−Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能）との併用を含む。
【０３２８】
髄膜白血病やリンパ球性リンパ腫などのリンパ腫のための併用療法は、くも膜下腔内投与用のメトトレキサートナトリウムおよび／もしくはシタラビンとの混合物になっているＥｌｌｉｏｔｔｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（塩化カルシウム、デキストロース、硫酸マグネシウム、塩化カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、二塩基性、注射用−Ｏｒｐｈａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）を含んでよい。Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（インターフェロンα−２ａ−Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．をスポンサーとするＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）、Ｌｉｇａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓを発売元とし、Ｓｅｒａｇｅｎ，Ｉｎｃ．を製造元とするＯＮＴＡＫ（登録商標）（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ  ｄｉｆｔｉｔｏｘ）も、持続性もしくは再発性の皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、悪性細胞がＩＬ−２受容体のＣＤ２５成分を発現させる希少な増殖緩慢型の非ホジキン型リンパ腫の治療に有用である。本発明の化合物は、特に事前の少なくとも１種の全身療法に不応性の患者における皮膚Ｔ細胞リンパ腫の皮膚徴候の治療向けにＬｉｇａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．のＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）カプセルを用いる投与計画、または他の治療に応答性のなかった皮膚Ｔ細胞リンパ腫の皮膚徴候の姑息的治療向けにＴｈｅｒａｋｏｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なＵＶＡＤＥＸ（登録商標）（メトキサレン無菌溶液、２０ｍｃｇ／ｍＬ）を用いる投与計画で使用してもよい。
【０３２９】
黒色腫の治療または抑制のための併用では、特に転移性黒色腫のある成人の治療、および転移性腎細胞癌の患者向けのＣｈｉｒｏｎ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）（アルデスロイキン）を用いる投与計画で化合物を併用することができる。
【０３３０】
本明細書の化合物は、リンパ腫性髄膜炎、または充実性腫瘍、リンパ腫、もしくは白血病に関連した他の形の腫瘍性髄膜炎の治療向けの、ＤｅｐｏＴｅｃｈ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標）（シタラビンリポソーム注射剤、１０ｍｇ／ｍＬ）を用いる投与計画で使用することもできる。
【０３３１】
Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  ＣｏｍｐａｎｙのＤＯＳＴＩＮＥＸ（登録商標）（カベルゴリン）錠は、特発性もしくは下垂体腺腫による高プロラクチン血症性障害の治療向けに本明細書の化合物と併用することができる。
【０３３２】
卵巣癌の抑制または治療では、本明細書の化合物を、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＤＯＸＩＬ（登録商標）（ドキソルビシンＨＣＬリポソーム注射剤）、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＢｅｅｃｈａｍのＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）（トポテカンＨＣＬ）、またはＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  ＣｏｍｐａｎｙのＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル）と併用することができる。
【０３３３】
膵臓癌のための投与計画では、本明細書の併用法は、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  Ｃｏから入手可能なＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビンＨＣＬ）を含んでよい。前立腺癌では、併用法は、ＴＡＰ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄをスポンサーとする注射用ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（登録商標）（酢酸リュープロライド）、ＧＨ  Ｂｅｓｓｅｌａａｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  ＩｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄをスポンサーとするＮＩＬＡＮＤＲＯＮ（登録商標）（ニルタミド）錠、Ｉｍｍｕｎｅｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの注射用ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ（登録商標）（塩酸ミトキサントロン）、Ｄｅｂｉｏ  Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｑｕｅ  Ｓ．Ａ．の注射懸濁液用ＴＲＥＬＳＴＡＲ  ＤＥＰＯＴ（登録商標）（パモ酸トリプトレリン）、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＶＩＡＤＵＲ（登録商標）（酢酸リュープロリド植込錠）、Ｚｅｎｅｃａ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標）（酢酸ゴセレリン植込錠）、または経尿道前立腺切除に代わる非外科的治療である、Ｄｏｒｎｉｅｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．のＵｒｏｗａｖｅ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｔｈｅｒｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｓｙｓｔｅｍを含んでよい。
【０３３４】
本発明の化合物は、化学療法用アルキル化剤の投与計画の前に、それと共に、またはその後に使用することができる。有用なアルキル化剤には、シクロホスファミド、メクロロエタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈアミン）、クロラムビシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、メルファランなどのビス（クロロフェニル）アミン；カルムスチン、ロムスチン、セムスチンなどのニトロソ尿素；チオテパやトリエチレンメラミンなどのアジリジン；ブスルファンなどのアルキルスルホナート含む当業界で知られているもの；またはプロカルバジン、ダカルバジン、ヘキサメチルメラミン、およびシスプラチンを含む他のアルキル化剤が含まれる。
【０３３５】
本発明の化合物は、薬学的な併用法および投与計画、ならびに他の治療法で再狭窄向けに使用することもできる。本明細書の化合物は、再狭窄のための密封小線源治療（γ線またはβ線放射）、音波療法（ｓｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）、凍結療法、内皮細胞移植、または酸化窒素治療と共に使用してよい。本発明の化合物は、血管形成術後に使用される、生分解性ステント、薬物コーティング型もしくは他の薬物溶出型ステント、またはＤＮＡコーティング型ステントを含む血管ステントと共に投与してもよい。薬物含有ステント中に使用することのできる化合物の例には、デキサメタゾン、アクチノマイシンＤ、ラパマイシン、シロリムス、またはパクリタキセルが含まれる。
【０３３６】
再狭窄の発症を治療し、阻止し、またはその時期を延期する際に、任意選択で薬物溶出型ステントと共に本発明の化合物と一緒に使用してよい抗血小板薬は、アブシキシマブ、エピチファバチド（ｅｐｔｉｆａｂａｔｉｄｅ）、インテグレリン（Ｉｎｔｅｇｒｅｌｉｎ）、ラミフィバン、チロフィバンなどの血小板糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤である。他の有用な抗血小板剤には、アスピリン、シロスタゾール、チクロピジン、クロプドグレル（ｃｌｏｐｄｏｇｒｅｌ）、スルフィンピラゾン、ジピリダモール、およびリドグレル（Ｒｉｄｏｇｒｅｌ）が含まれる。
【０３３７】
当業者ならば、年齢、体重、全般的な健康状態、投与する化合物、投与経路、治療を要する疼痛もしくは状態のタイプ、他の薬物療法の存在などの要因を考慮に入れながら、既知の方法に従い、薬学的にまたは治療上で有効な、患者に投与すべき本発明の化合物の適切な量または用量を決定することができるであろう。一般に、薬学的有効量または治療上有効量は、１日約０．１〜約１０００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約１〜約３００ｍｇ／体重ｋｇとなり、標準体重の成人対象の１日投与量は、約１０〜約５０００ｍｇとなる。開示する方法に従い、市販の１００、２００、３００、もしくは４００ｍｇのカプセル剤または他の製剤（液体やフィルムコーティング錠など）を投与することができる。
【０３３８】
本発明の化合物は、投与前に製剤されていることが好ましい。したがって、本発明の別の態様は、式Ｉの化合物と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物である。本発明の組成物を製造する際には、式Ｉの化合物などの活性成分を担体と混合し、または担体で希釈し、または担体に封入する。単位剤形または医薬組成物には、個々の用量への小分けに適する容器で包装された錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末、顆粒、水性や非水性の経口溶液および経口懸濁液、非経口溶液が含まれる。
【０３３９】
単位剤形は、皮下植込錠などの徐放製剤を含めて、様々な投与方法に適合させることができる。投与方法には、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内、皮下）、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所（滴剤、粉末、軟膏、ゲル、またはクリーム）、および吸入（頬側もしくは鼻内噴霧器）による方法が含まれる。
【０３４０】
非経口製剤は、それを調製するための、薬学的に許容できる水性もしくは非水性の溶液、分散液、懸濁液、乳濁液、および無菌粉末を含む。担体の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが含まれる。レシチンなどのコーティング剤、界面活性剤を使用し、または適切な粒径を保つことによって、流動性を保つことができる。固体剤形用の担体としては、（ａ）充填剤または増量剤、（ｂ）結合剤、（ｃ）湿潤薬、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）溶液凝固遅延剤、（ｆ）吸収促進剤、（ｇ）吸着剤、（ｈ）滑沢剤、（ｉ）緩衝剤、および（ｊ）噴射剤が挙げられる。組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤などの佐剤；パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの抗菌剤；糖や塩化ナトリウムなどの等張化剤；モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンなどの吸収遅延剤；および吸収促進剤も含んでよい。
【国際調査報告】
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