(57)【要約】本発明は、パロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物および２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含む治療的組み合わせ、該組み合わせを含有する医薬組成物、および鬱病および／または不安の治療におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上非有効投与量のパロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物および治療上非有効投与量の２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含む組み合わせ。
【請求項２】
パロキセチンがその塩酸塩半水和物塩として存在し、２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドがそのメタンスルホン酸塩として存在する請求項１記載の組み合わせ。
【請求項３】
パロキセチンまたはその生理学的塩もしくは溶媒和物を１〜１０ｍｇ（遊離塩基としての測定値）含む請求項１または２記載の組み合わせ。
【請求項４】
パロキセチンまたはその生理学的塩もしくは溶媒和物を３．５〜７．５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）含む請求項１〜３のいずれか１項記載の組み合わせ。
【請求項５】
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学的塩もしくは溶媒和物を１〜１５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）含む請求項１〜４のいずれか１項記載の組み合わせ。
【請求項６】
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学的塩もしくは溶媒和物を５〜１５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）含む請求項１〜５のいずれか１項記載の組み合わせ。
【請求項７】
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学的塩もしくは溶媒和物を７〜１５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）含む請求項１〜６のいずれか１項記載の組み合わせ。
【請求項８】
パロキセチンまたはその生理学的塩もしくは溶媒和物を１〜１０ｍｇ（遊離塩基としての測定値）および２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学的塩もしくは溶媒和物を１〜１５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）含む請求項１〜７のいずれか１項記載の組み合わせ。
【請求項９】
パロキセチンまたはその生理学的塩もしくは溶媒和物を１〜１０ｍｇ（遊離塩基としての測定値）および２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学的塩もしくは溶媒和物を５〜１５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）含む請求項１〜８のいずれか１項記載の組み合わせ。
【請求項１０】
パロキセチンまたはその生理学的塩もしくは溶媒和物を１〜１０ｍｇ（遊離塩基としての測定値）および２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学的塩もしくは溶媒和物を７〜１５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）含む請求項１〜９のいずれか１項記載の組み合わせ。
【請求項１１】
パロキセチンまたはその生理学的塩もしくは溶媒和物を３．５〜７．５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）および２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学的塩もしくは溶媒和物を１〜１５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）含む請求項１〜１０のいずれか１項記載の組み合わせ。
【請求項１２】
パロキセチンまたはその生理学的塩もしくは溶媒和物を３．５〜７．５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）および２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学的塩もしくは溶媒和物を５〜１５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）含む請求項１〜１１のいずれか１項記載の組み合わせ。
【請求項１３】
パロキセチンまたはその生理学的塩もしくは溶媒和物を３．５〜７．５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）および２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学的塩もしくは溶媒和物を７〜１５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）含む請求項１〜１２のいずれか１項記載の組み合わせ。
【請求項１４】
パロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を７．５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）含み、かつ、２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を１５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）含む請求項１〜１３のいずれか１項記載の組み合わせ。
【請求項１５】
パロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を３．７５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）含み、かつ、２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を１５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）含む請求項１〜１４のいずれか１項記載の組み合わせ。
【請求項１６】
パロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を３．７５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）含み、かつ、２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を７．５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）含む請求項１〜１５のいずれか１項記載の組み合わせ。
【請求項１７】
パロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を７．５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）含み、かつ、２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を７．５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）含む請求項１〜１６のいずれか１項記載の組み合わせ。
【請求項１８】
鬱病および／または不安の治療および／または予防において有用な請求項１〜１７のいずれか１項記載の組み合わせ。
【請求項１９】
治療上有効量の請求項１〜１７のいずれか１項記載の組み合わせで動物を処理することを特徴とする、ヒトを包含する哺乳動物における鬱病および／または不安の治療および／または予防方法。
【請求項２０】
１以上の医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に請求項１〜１７のいずれか１項記載の組み合わせを含む医薬処方。
【請求項２１】
鬱病および／または不安の治療および／または予防のための同時または連続的投与のための治療上有効な医薬の製造における請求項１〜１７のいずれか１項記載の組み合わせの使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、パロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物および２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含む治療的組み合わせ、該組み合わせを含有する医薬組成物、および鬱病および／または不安の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
パロキセチン（（−）トランス−４−（４’−フルオロフェニル）３−（３’−４’−メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリジン）およびその塩は、市販されており、特に、不安、鬱病、強迫障害（ＯＣＤ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）およびパニック障害の治療および予防のためにヒトにおける使用が認可されている。
【０００３】
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物（ＷＯ０１／２５２１９に記載されている）は、ＮＫ１受容体アンタゴニストである。
ＮＫ１受容体アンタゴニストは、不安および鬱病、化学療法に誘発される悪心および嘔吐ならびに術後の悪心および嘔吐の治療に有用であることが知られている。臨床前データは、ＮＫ１受容体アンタゴニストが疼痛、炎症性疾患、アレルギー性障害、ＣＮＳ障害、皮膚障害、咳および胃腸障害を包含する種々の他の障害において有用であるかもしれないことを示唆する。
【０００４】
ＵＳ６１１７８５５は、鬱病および／または不安の治療または予防のための医薬の製造のために、ＣＮＳ−浸透ＮＫ１受容体アンタゴニストを抗鬱剤または抗不安薬と一緒に使用することを記載している。
しかしながら、パロキセチンとのかかる組み合わせについて特別な開示はない。
【０００５】
ＷＯ０１／２５２１９は、記載されるＮＫ１受容体アンタゴニストがＳＳＲＩ剤と組み合わせて投与されうることを広く教示している。しかしながら、鬱病および／または不安の治療におけるかかる組み合わせの相乗効果に関して何ら教示しない。
【０００６】
今回、驚くべきことに、鬱病および／または不安の治療のためにヒトに対して、２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物と組み合わせて投与するためのパロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の組み合わせを含む治療組成物が、ここに、個々の成分の投与量は通常の単一療法の投与量よりも低く投与されているが、鬱病および／または不安の治療および／または予防に対し、驚くべき相乗的レベルの効力を示すことが見出された。
【０００７】
特に、今回、治療上非有効投与量のパロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物および治療上非有効投与量の２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を組み合わせることによって、２つの個々の成分のいずれかを単独投与したときよりも有意に大きな抗鬱活性および／または抗不安活性が達成されることが見出された。
【０００８】
かかる組み合わせの使用が、より効果のある抗鬱および／または抗不安薬および／またはより耐性のある薬物治療および／または抗鬱および／または抗不安活性のより迅速な発生をもたらす薬物という１以上の効果を提供することは、本発明の特徴である。
さらに、本発明の組み合わせの相乗効果は、いずれかの可能性のある薬物関連副作用のより良好な管理を可能にする。
【０００９】
本発明の一の態様によると、治療上非有効投与量のパロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物および治療上非有効投与量の２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含む組み合わせが提供される。
【００１０】
本発明の文脈または態様のいずれかにおいて使用される場合、「治療上非有効投与量」なる語は、各成分を単独投与した場合に、通常、有効な治療的応答を生じると予想されるよりも低い該組み合わせの各成分の投与量をいう。
【００１１】
本発明の文脈または態様のいずれかにおいて使用される場合、パロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物は、遊離塩基として投与されてもよく、あるいは塩の全ての水和形態または無水物形態および全ての多形形態を包含するそのいずれかの生理学上許容される塩の形態で投与されてもよい。特に、パロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物に対する言及は、限定するものではないが、パロキセチン塩酸塩、パロキセチン塩酸塩半水和物、パロキセチン塩酸塩無水物、パロキセチンメシラートおよびその全ての多形形態を包含する。
【００１２】
パロキセチンは、好ましくは、その塩酸塩半水和物塩の形態において使用される。
【００１３】
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドの適当な医薬上許容される塩は、医薬上許容される有機または無機酸と共に形成される酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキル−またはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩を包含する。
【００１４】
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドの好ましい生理学上許容される塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩を包含する。
【００１５】
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドは、好ましくは、そのメタンスルホン酸塩の形態で使用される。
【００１６】
本発明によると、２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の治療上非有効投与量は、１日につき１〜１５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）の範囲、好ましくは、１日につき５〜１５ｍｇの範囲、最も好ましくは、１日につき７〜１５ｍｇの範囲であってもよい。
【００１７】
本発明によると、パロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の治療上非有効投与量（遊離塩基としての測定値）は、１日につき１〜１０ｍｇの範囲、好ましくは、１日につき３．５〜７．５ｍｇの範囲であってもよい。
【００１８】
本発明の組み合わせは、好都合には、１〜１０ｍｇ、より詳細には、３．５〜７．５ｍｇのパロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物（遊離塩基としての測定値）、および１〜１５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）、詳細には、５〜１５ｍｇ、より詳細には、７〜１５ｍｇの２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【００１９】
本発明の好ましい組み合わせは、１〜１０ｍｇ（遊離塩基としての測定値）のパロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物、および１〜１５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）の２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【００２０】
本発明の好ましい組み合わせは、１〜１０ｍｇ（遊離塩基としての測定値）のパロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物、および５〜１５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）の２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【００２１】
本発明の好ましい組み合わせは、１〜１０ｍｇ（遊離塩基としての測定値）のパロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物、および７〜１５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）の２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【００２２】
本発明の好ましい組み合わせは、３．５〜７．５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）のパロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物、および１〜１５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）の２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【００２３】
本発明の好ましい組み合わせは、３．５〜７．５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）のパロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物、および５〜１５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）の２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【００２４】
本発明の好ましい組み合わせは、３．５〜７．５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）のパロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物、および７〜１５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）の２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【００２５】
本発明の特に好ましい組み合わせは、７．５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）のパロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物、および１５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）の２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【００２６】
本発明の別の特に好ましい組み合わせは、３．７５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）のパロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物、および１５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）の２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【００２７】
本発明の別の特に好ましい組み合わせは、３．７５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）のパロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物、および７．５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）の２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【００２８】
本発明の別の特に好ましい組み合わせは、７．５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）のパロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物、および７．５ｍｇ（遊離塩基としての測定値）の２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【００２９】
本発明にしたがって用いられる投与量は、もちろん、投与方法、患者の年齢、体重および状態に依存するであろう。
【００３０】
かくして、本発明は、治療上非有効投与量のパロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物および治療上非有効投与量の２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含む組み合わせの治療上有効量で動物を処理することを特徴とする、ヒトを包含する哺乳動物における鬱病および／または不安の治療方法を提供する。
【００３１】
さらなる好ましい態様において、本発明は、治療上非有効投与量のパロキセチンおよび治療上非有効投与量の２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドメタンスルホン酸塩を含む組み合わせの治療上有効量で哺乳動物を処理することを特徴とする、ヒトを包含する哺乳動物における鬱病および／または不安の治療方法を提供する。
【００３２】
さらなる好ましい態様において、本発明は、治療上非有効投与量のパロキセチン塩酸塩および治療上非有効投与量の２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドメタンスルホン酸塩を含む組み合わせの治療上有効量で哺乳動物を処理することを特徴とする、ヒトを包含する哺乳動物における鬱病および／または不安の治療方法を提供する。
【００３３】
さらなる好ましい態様において、本発明は、治療上非有効投与量のパロキセチン塩酸塩半水和物および治療上非有効投与量の２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドメタンスルホン酸塩を含む組み合わせの治療上有効量で哺乳動物を処理することを特徴とする、ヒトを包含する哺乳動物における鬱病および／または不安の治療方法を提供する。
【００３４】
さらなる好ましい態様において、本発明は、治療上非有効投与量のパロキセチン塩酸塩無水物および治療上非有効投与量の２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドメタンスルホン酸塩を含む組み合わせの治療上有効量で哺乳動物を処理することを特徴とする、ヒトを包含する哺乳動物における鬱病および／または不安の治療方法を提供する。
【００３５】
さらなる好ましい態様において、本発明は、治療上非有効投与量のパロキセチンメシラートおよび治療上非有効投与量の２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドメタンスルホン酸塩を含む組み合わせの治療上有効量で哺乳動物を処理することを特徴とする、ヒトを包含する哺乳動物における鬱病および／または不安の治療方法を提供する。
【００３６】
本明細書中において、治療に対する言及は、予防ならびに確立された鬱病および／または不安症状の治療にまで及ぶ。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、「鬱病」なる語は、抑鬱気分エピソード、抑鬱障害、双極性障害、他の気分、精神、適応障害、および月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）を包含する。かくして、例えば、抑鬱気分エピソードは、大鬱病エピソードおよび混合性エピソードを包含する。抑鬱障害は、大鬱病性障害（ＭＤＤ）単発または再発性エピソード（精神病性特徴、緊張病性特徴、憂鬱性特徴、非典型的特徴、不安抑鬱、または分娩後発症を伴う、または伴わない）、気分変調障害（初期または後期発症を伴い、かつ、非典型的特徴を伴うか、または伴わない）および不特定の抑鬱障害を包含する。双極性障害は、双極性ＩおよびＩＩ障害、気分循環性障害および不特定の双極性障害を包含する。他の気分、精神、および適応障害は、神経症性鬱病；限定するものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産、堕胎、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、抑鬱気分を伴ったアルツハイマー型痴呆（初期または後期発症を伴う）、抑鬱気分を伴った血管性痴呆を包含する一般的病状に起因する気分障害；限定するものではないが、アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚剤、吸入薬、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠薬、不安緩解剤および他の物質によって誘発される鬱を包含する物質誘発性気分障害；抑鬱型の統合失調性感情障害；抑鬱気分を伴った適応障害；混合性不安および抑鬱気分を伴った適応障害を包含する。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、「不安」なる語は、パニック発作、広場恐怖症、不安障害、適応障害および分離不安障害および月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）を包含する。かくして、例えば、不安障害は、広場恐怖症を伴った、または伴わないパニック障害、パニック障害の病歴をもたない広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症（社会不安障害）、強迫障害、急性および外傷後ストレス障害、全般性不安障害、一般的な病状に起因する不安障害、物質誘発性不安障害、不特定の不安障害、および混合性不安−抑鬱障害を包含する。適応障害は、不安を伴う適応障害および混合性不安−抑鬱気分を伴う適応障害を包含する。
【００３９】
治療上非有効投与量のパロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物と治療上非有効投与量の２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の投与によって得られる抗不安活性の有利なプロファイルは、Cheetaら（Cheeta S. et al., 2001. Brain Research 915: 170-175）によって記載された方法にしたがって、アレチネズミ社会的相互作用モデルにおいて明らかにすることができる。
【００４０】
当然のことながら、該組み合わせの化合物は、同一または異なる医薬処方において同時に、または連続的に投与すればよい。連続投与の場合、第２の、後に来る活性成分の投与における遅延は、例えば、該活性成分の組み合わせの相乗的な治療効果の利益を失うようなものであってはならない。また、該組み合わせの化合物またはそのいずれかの生理学上機能的な誘導体は、同時に提供されようと、または連続的に提供されようと、個々に、または重ねて、またはそのいずれかの組み合わせにおいて投与されればよいことが理解されよう。
【００４１】
さらなる好ましい具体例において、本発明は、鬱病および／または不安の治療および／または予防のための同時または連続投与のための治療上有効な医薬の製造における、治療上非有効投与量のパロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物および治療上非有効投与量の２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００４２】
さらなる好ましい具体例において、本発明は、鬱病および／または不安の治療および／または予防のための同時または連続投与のための治療上有効な医薬の製造における、治療上非有効投与量のパロキセチンおよび治療上非有効投与量の２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドメタンスルホン酸塩の使用を提供する。
【００４３】
さらなる好ましい具体例において、本発明は、鬱病および／または不安の治療および／または予防のための同時または連続投与のための治療上有効な医薬の製造における、治療上非有効投与量のパロキセチン塩酸塩および治療上非有効投与量の２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドメタンスルホン酸塩の使用を提供する。
【００４４】
さらなる好ましい具体例において、本発明は、鬱病および／または不安の治療および／または予防のための同時または連続投与のための治療上有効な医薬の製造における、治療上非有効投与量のパロキセチン塩酸塩半水和物および治療上非有効投与量の２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドメタンスルホン酸塩の使用を提供する。
【００４５】
さらなる好ましい具体例において、本発明は、鬱病および／または不安の治療および／または予防のための同時または連続投与のための治療上有効な医薬の製造における、治療上非有効投与量のパロキセチン塩酸塩無水物および治療上非有効投与量の２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドメタンスルホン酸塩の使用を提供する。
【００４６】
さらなる好ましい具体例において、本発明は、鬱病および／または不安の治療および／または予防のための同時または連続投与のための治療上有効な医薬の製造における、治療上非有効投与量のパロキセチンメシラートおよび治療上非有効投与量の２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドメタンスルホン酸塩の使用を提供する。
【００４７】
本発明の組み合わせにおいて、パロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物に対する比率は、例えば、１：１５〜１０：１（遊離塩基の重量によって測定される）、好ましくは、１：４〜４：１（遊離塩基の重量によって測定される）、より好ましくは、１：４〜１：１（遊離塩基の重量によって測定される）であってもよい。
【００４８】
抗鬱および／または抗不安として有効であるために必要な本発明の組み合わせの量は、もちろん、変化しうるが、結局、開業医の判断による。考慮されるべき因子は、投与経路および処方の性質、対象動物の体重、年齢および一般的な状態ならびに治療されるべき疾患の性質および重篤度を包含する。
【００４９】
別記しないかぎり、活性成分の全ての重量は、薬物自体に換算して計算される。望ましい投与量は、好ましくは、１日を通して適当な間隔で投与される１、２、３、４、５、６またはそれ以上の細分された投与量（sub-doses）として提供されてもよい。
【００５０】
活性成分と称されうる該組み合わせの成分は、治療のために、動物、例えば、ヒトを包含する哺乳動物に、従来の方法で投与すればよい。
【００５１】
該組み合わせの活性成分を未加工の化学物質として投与することも可能であるが、それらを医薬処方として提供することが好ましい。本発明の医薬処方は、本発明の組み合わせを１以上の医薬上許容される担体または賦形剤、および所望により、他の治療剤と一緒に含む。担体は、該処方の他の成分と適合性であり、かつ、そのレシピエントにとって有害ではないという意味で許容されなければならない。該組み合わせの個々の成分を別々に投与する場合、それらは、一般に、各々、医薬処方として提供される。以下、処方に対する言及は、別記しないかぎり、該組み合わせまたはその成分のいずれかを含む処方をいう。
【００５２】
パロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物および２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の組み合わせは、好都合には、単一の投与形態における医薬処方として提供されうる。
【００５３】
医薬処方は、しばしば、治療の全コースを１つのパッケージ、通常、ブリスターパック中に含有する「患者用パック（patient packs）」において、患者に処方される。患者用パックは、患者が常に患者用パックに入れられた添付文書を自由に見ることができるという、薬剤師が患者の医薬支給分をバルク供給物から分ける伝統的な処方には通常ない、伝統的処方を越える利益を有する。添付文書を入れることは、内科医の指示に対する患者のコンプライアンスを改善し、したがって、一般的に、より成功した治療を導くことが明らかになっている。
【００５４】
患者に本発明の正しい使用を指示する添付文書を含有する単一の患者用パック、または各処方の患者用パックによる本発明の組み合わせの投与が、本発明の望ましい付加的な特徴であることは、理解されよう。
【００５５】
本発明のさらなる態様によると、少なくともパロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物および２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物、および本発明の該組み合わせの使用に対する方針を含む情報添付書類を含む複数のパック、例えば、ダブルまたはトリプルパックが提供される。
【００５６】
処方は、経口、直腸、鼻腔、局所（経皮、バッカルおよび舌下を包含する）、膣、または非経口（皮下、筋内、静脈内および皮内を包含する）投与に適当な処方を包含する。該処方は、好都合には、単位投与形態において提供されてもよく、薬学の分野においてよく知られたいずれかの方法によって調製されうる。かかる方法は、本発明のさらなる特徴を示し、活性成分を１以上の副成分を構成する担体と結合させる工程を包含する。一般に、該処方は、均一かつ密接に、活性成分を液体担体または微粉固形担体またはその両方と結合させ、次いで、必要に応じて、該生産物を成形することによって調製される。
【００５７】
経口投与に適当な本発明の処方は、各々、所定量の活性成分を含有するカプセル、カプレット、カシェまたは錠剤などの分離した単位として；粉末または顆粒として；水性または非水性液体中における溶液または懸濁液として；または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして提供されてもよい。活性成分は、また、ボーラス、舐剤またはペーストとして提供されてもよい。
【００５８】
錠剤は、所望により、１以上の副成分と共に、圧縮または成形することによって製造されうる。圧縮錠剤は、適当な機械において、自由に流動する形態、例えば、粉末または顆粒の活性成分を所望により、結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存料、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、ナトリウムクロスカルメロース架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性または界面活性剤と混合し、圧縮することによって調製されうる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適当な機械において成形することによって製造されうる。錠剤は、所望により、被覆または刻み目を入れてもよく、例えば、所望の放出プロファイルを提供するように種々の割合でヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、活性成分のゆっくりとした放出または放出制御を提供するように処方されてもよい。錠剤は、所望により、消化管の胃以外の部分で放出するように、腸溶性コーティングを施されてもよい。
【００５９】
口腔における局所投与に適当な処方は、風味付けした基剤、通常、シュークロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴム中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリン、またはシュークロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含むパスティール（pastilles）；および適当な液体担体中に活性成分を含む口内洗浄剤を包含する。直腸投与用処方は、例えば、ココア脂またはポリエチレングリコールを含む適当な基剤を有する座剤として提供されてもよい。
【００６０】
局所的投与は、また、経皮的イオン導入装置を用いて行ってもよい。
【００６１】
経膣投与に適当な処方は、活性成分のほかに、当該分野において適当であることが知られるような担体を含有する錠剤、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー処方として提供されてもよい。
【００６２】
担体が固体である直腸投与に適当な医薬処方は、最も好ましくは、単位投与量座剤として提供される。適当な担体は、ココア脂および当該分野で一般に使用される他の材料を包含する。座剤は、好都合には、活性な組み合わせを柔らかくした、または融解した担体と混合し、次いで、型中で冷却および成形することによって製造されうる。
【００６３】
非経口投与に適当な処方は、抗酸化剤、バッファー、保存料および該処方を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有しうる水性および非水性等張性滅菌注射溶液；および懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水性滅菌懸濁液；および血液成分または１以上の器官を該化合物の標的とするように設計されたリポソームまたは他の微粒子系を包含する。該処方は、単位投与または複数回投与用の密閉容器、例えば、アンプルおよびバイアル中において提供されてもよく、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保管されてもよい。即席注射溶液および懸濁液は、上記の種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製されうる。
【００６４】
特に上記された成分のほかに、本発明の処方は、目的の処方の型を考慮して、当該分野で慣用的な他の薬剤を含んでいてもよく、例えば、経口投与に適当な処方は、甘味料、増粘剤および風味剤のようなさらなる薬剤を含んでいてもよいことが理解されるべきである。
【００６５】
２つの活性成分を含有する本発明の医薬組成物は、製薬工業においてよく知られた通常の技術にしたがって調製されうる。かくして、例えば、パロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物および２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を、各活性成分を別々に処方するために上記されたような適当な賦形剤と一緒に混合してもよい。錠剤は、例えば、かかる混合物の直接的な圧縮によって、または他の通常の方法を用いて調製されうる。二層錠剤は、通常の手法にしたがって調製されうる。かくして、例えば、２つの充填ステーションを有する適当な錠剤成型機において、２つの混合物を別々に圧縮することによって調製してもよい。カプセルは、適当な充填機を用いて、混合物を適当な賦形剤と共にゼラチンカプセル中に充填することによって調製されうる。経口または直腸投与用の放出制御形態は、放出制御形態に関連する通常の方法で処方すればよい。
【００６６】
生物学的データ：
治療上非有効投与量のパロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を治療上非有効投与量の２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物と共に投与することによって得られる抗不安活性の有利なプロファイルは、アレチネズミ社会的相互作用モデルにおいて明らかにすることができる。
【００６７】
実験：
パロキセチン塩酸塩半水和物（遊離塩基として測定したパロキセチン０．３ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．）、２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドメタンスルホン酸塩（以下、化合物Ａという）（遊離塩基として測定した化合物Ａ０．１ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）、およびパロキセチン（遊離塩基として測定したパロキセチン０．３ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．）および化合物Ａ（遊離塩基として測定した化合物Ａ０．１ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）の組み合わせを、独立して、スナネズミに投与して、活性な社会的相互作用に費やした時間に対する効果を評価した。
投与の１時間後に得られ、各動物による活性な社会的相互作用に費やした時間の対照動物の処理によって得られた値に対するパーセンテージ変化として表した結果を表１にまとめる。
【００６８】
【表１】
2006523652.tif 000002
【００６９】
パロキセチン塩酸塩半水和物および化合物Ａの組み合わせで処理した後の各動物による活性な社会的相互作用に費やした時間量の変化は、該成分を別々に投与した場合の治療的応答から予想されたよりも有意に大きい。
かくして、上記の結果は、社会的ストレスアッセイにおける２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物とパロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物との間の相乗的効果の証拠を提供する。
【００７０】
遊離塩基として、またはそのいずれかの生理学上許容される塩（かかる塩の全ての水和または無水形態および全ての多形形態を包含する）の形態におけるパロキセチンは、ＵＳＰ４，００７，１９６、ＥＰ−Ｂ−０２２３４０３、ＥＰ−Ｂ−０８０８３１４およびＥＰ−Ｂ−０９７０９５５（出典明示により、本明細書の一部とされる）において記載される方法によって調製されうる。
【００７１】
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物は、ＷＯ０１／２５２１９（出典明示により、本明細書の一部とされる）に記載の方法によって調製されうる。
【００７２】
併用のために、パロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物および２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物は、通常の方法で処方されればよい。
かくして、例えば、パロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物をＵＳＰ４，００７，１９６、ＥＰ−Ｂ−０２２３４０３、ＥＰ−Ｂ−０８０８３１４およびＥＰ−Ｂ−０９７０９５５に記載のように処方してもよく、２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物をＷＯ０１／２５２１９に記載のように処方してもよい。
【００７３】
本発明の好ましい態様において、パロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物および２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物は、単一の医薬組成物に処方される。
【００７４】
本発明の該態様がより十分に理解されるように、下記の実施例を単なる例示として与える。
【００７５】
下記の医薬処方において、化合物Ａは、２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を意味し；化合物Ｂは、パロキセチンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を意味する。
【００７６】
錠剤
錠剤は、直接圧縮または湿式造粒などの通常の方法によって調製されうる。
錠剤は、標準的な技術を用いて、適当なフィルム形成材料、例えば、オパドライ（Opadry）でフィルムコーティングしてもよい。
【実施例１】
【００７７】
直接圧縮
錠剤
【表２】
2006523652.tif 000003
化合物Ａ、化合物Ｂ、第２リン酸カルシウム、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムを一緒に混合し、得られた混合物を適当な機械を用いて打錠して、実施例１の錠剤を得る。
【実施例２】
【００７８】
湿式造粒
【表３】
2006523652.tif 000004
化合物Ａを微結晶セルロース、ポリビニルピロリドンおよびクロスポビドンと混合し、次いで、適量の水を用いて造粒する。該造粒物を乾燥後、化合物Ｂおよびコロイド状二酸化ケイ素をそれに加え、適当な時間混合する。得られた混合物をステアリン酸Ｍｇと混合し、次いで、実施例１に記載のように打錠する。
【実施例３】
【００７９】
湿式造粒
【表４】
2006523652.tif 000005
化合物Ｂを微結晶セルロース、ポリビニルピロリドンおよびクロスポビドンと混合し、次いで、適量の水を用いて造粒する。該造粒物を乾燥後、化合物Ａおよびコロイド状二酸化ケイ素をそれに加え、適当な時間混合する。得られた混合物をステアリン酸Ｍｇと混合し、次いで、実施例１に記載のように打錠する。
【実施例４】
【００８０】
同時湿式造粒
【表５】
2006523652.tif 000006
化合物Ｂおよび化合物Ａを微結晶セルロース、ポリビニルピロリドンおよびクロスポビドンと混合し、次いで、適量の水を用いて造粒する。該造粒物を乾燥後、ステアリン酸Ｍｇをそれに加え、混合し、得られた混合物を実施例１に記載のように打錠する。
【実施例５】
【００８１】
乾式造粒
【表６】
2006523652.tif 000007
化合物Ｂおよび化合物Ａを微結晶セルロース、ステアリン酸Ｍｇ、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素およびポリビニルピロリドンと混合する。得られた混合物を平面パンチ（flat-faced punches）で圧縮してスラッグ（slugs）を得、それを粉砕器に入れて顆粒状粒子を得る。該造粒物を次いで、実施例１に記載のように打錠する。
【実施例６】
【００８２】
ペレット
押出−球状化（Spheronization）
【表７】
2006523652.tif 000008
＊ 微結晶セルロース (Avicel)
化合物Ｂを、造粒機チャンバー中、微結晶セルロースと混合後、攪拌下、適量の水の噴霧によって湿らせ、得られた湿った塊を、適当な寸法のスクリーンを介して押し出して、円筒状の押出し粒子を得、それを整粒器（spheronizator）の回転プレートの機械的作用によってペレットに変化させる。該ペレットを乾燥させ、次いで、同じ工程を施して製造した化合物Ａペレットと一緒にカプセルに入れる。
【００８３】
別法では、化合物Ｂを造粒機チャンバー中、微結晶セルロースと混合後、攪拌下、適量の水の噴霧によって湿らせ、得られた混合物を攪拌して、その粒子をペレットに成長させる。該ペレットを乾燥させ、次いで、同じ工程を施して製造した化合物Ａペレットと一緒にカプセルに入れる。
【００８４】
別法では、適量の不活性セルロースペレットを流動床造粒機チャンバー中に入れ、底に空気を送って作動させ、次いで、化合物Ｂの水溶液を噴霧することによってコーティングする。ペレットを乾燥させ、次いで、同じ工程を施して製造した化合物Ａペレットと一緒にカプセルに入れる。
【国際調査報告】
2006523652.tif 000009
2006523652.tif 000010
2006523652.tif 000011
2006523652.tif 000012
2006523652.tif 000013