(57)【要約】以下にインスリン耐性、レプチン耐性、あるいは高血糖に関連するインスリン代謝異常の治療に有用なフォーミュラ(I)に基づく化合物および薬学上適正な塩が明示される。発明の化合物は、糖尿病や、その他癌や神経変性障害のようなPTP媒介疾患治療に有用なプロテインチロシンホスファターゼ、特にプロテインチロシンホスファターゼ1B(PTP-1B)を含む。また、発明の化合物の調合構成、および前述の疾病治療の方法が開示される。
2006525364.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フォーミュラ化合物
【化１】
2006525364.tif 000074
および製薬上適正な塩、ここで
R1はH、C1-C6 アルキル、フェニル(C1-C6)アルキルまたはC3-C6アルケニルであり、
R6およびR7は、独立的にH、C1-C6アルキル、アリル（C1-C6）アルキル、（C1-C8）アルカノイルであり、独立的にアミノ、モノ、またはジアルキルアミノ、-NHアリル1、-N（C1-C6アルキル）アリル、CO2H、アリル（C1-C6）アルカノイル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、アリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリルカルボニル、ヘテロアリル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、-C(=NH)NH2、-C(=N-C(O)C1-C6アルコキシ)NH-C(O)C1-C6アルコキシ、または-SO2-アリルから独立して選択された１または2基と任意に置換され、ここで上記のそれぞれの環状部分が、独立的にハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、NO2、OH、CO2H、CN、C2-C6アルカノイル、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシである1、2、3、4、または5基と選択的に置換される、
R8は H、(C1-C6)アルキル、アリル(C1-C6)アルキル、アリル(C1-C6)アルカノイルであり、ここでアリル基は C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、ハロゲン、NO2、C1-C4 ハロアルキルまたはC1-C4 ハロアルコキシと選択的に置換される、
R20、R21、R22およびR23はH、アリルアルコキシ、アリルアルキル、ハロゲン、アルキル、OH、アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル, N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、NH-アリル、N(C1-C4) アルキル-アリル、NHSO2-アリル、-N(C1-C4アルキル) SO2アリルより独立的に選択され、ここでアリル基は独立的にC1-C6 アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、OH、N02、C1-C4 ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシである1, 2, 3, または4基と選択的に置換される、
L2は単結合、-0-(C1-C6)アルキル-、-(C1-C6)アルキル-O-、-N(R8)C(O)-(C1-C4)アルキル-、-(C1-C4)アルキル-C(O)N(R8) -である、
L3 は単結合、-(C1-C4)アルキル-O-、-O-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4) アルキル-、-C2-C6アルケニル-、-C(O)-、- (C1-C4)アルキル-O-、-C(O)NH-、または -NHC(O) -である、
L4は -(C1-C6) アルキル-、S(O)u-(C1-C4)アルキル-、-(C1-C4)アルキル-S(O)u-(C1-C4)アルキル-、-C2-C6アルケニル-、-C1-C6アルキル-O-C1-C6 アルキル-、-O-C1-C6 アルキル-、またはC1-C6 アルキル-0-である、
ここでuは0, 1, または2である、
A-環はフェニル、ナフチル、イソインドリル、インドリル、ピリジル、チアゾーリル、ピリミジル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾーリル、または1H-インダゾリルであり、それぞれが独立的にハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキルまたはN(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキルである1、2、3、または4基と選択的に置換される、
Qは-ヘテロアリル(C1-C4)アルキル-アリル、-アリル- (C1-C4) アルキル-ヘテロアリル、ヘテロアリル、またはアリルであり、それぞれが独立的にアルコキシカルボニル、C1-C6 アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、C1-C6 アルカノイル、C1-C4 ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、NH2、NH(C1-C6) アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6) アルキル、フェニル、C1-C6 アルカノイルである1、2、3、4、または5基と選択的に置換される、
Q2はHまたはアリルであり、ここでアリルは独立的にC1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシまたはハロゲンである1、2、または3基と選択的に置換される、また、
YおよびY' は独立的に単結合または -(C1-C4)アルキル-である。
【請求項２】
請求項1に基づく化合物、ここで
R6および R7は独立的にH、C1-C6 アルキル、フェニル(C1-C6)アルキル、C1-C6アルカノイルであり、独立的にアミノ、モノまたはジアルキルアミノ、-NHフェニル、N(C1-C6 アルキル) アリル、およびCO2H、フェニル(C1- C6) アルカノイル、(C1-C6) アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイミダゾリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、フラニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、インドリルカルボニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、チオモルホリニルS、S ジオキシドカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、C(O)N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、-C(=NH)NH2、-C(=N-C(O)C1-C4 アルコキシ)NH-C(O)C1-C4アルコキシ、-SO2-フェニル、または-SO2-ナフチルから選択される1または2基と選択的に置換され、ここで上記のそれぞれの環状部分は独立的にハロゲン、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、NO2、OH、CO2H、CN、C1-C6アルカノイル、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6) アルキル(C1-C6)アルキル、C1-C4 ハロアルキルまたはC1-C4ハロアルコキシである1、2、3、または4基と選択的に置換される、また、
Qは-ベンゾフラニル-(C1-C4) アルキル-フェニル、-ピリジル-(C1-C4) アルキル-フェニル、-ジベンゾフラニル- (C1-C4) アルキル-フェニル、インドリル- (C1-C4) アルキル-フェニル, ベンゾ[b] チエニル- (C1-C4) アルキル-フェニル、-フェニル- (C1-C4) アルキル- ベンゾフラニル、インドリル、フェニル、 ベンゾ[d] [1, 3] ジオキソリル、2, 3-ジヒドロベンゾ[b] [1,4] ジオキシニル、ジベンゾチエニル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、またはジベンゾフラニルであり、それぞれが独立的にアルコキシカルボニル、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、ハロゲン、C1-C4 ハロアルキル、C1-C4 ハロアルコキシ、NH2, NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、フェニルまたはC1-C6アルカノイルである1、2、3、4または5基と選択的に置換される、
Q2は Hまたはフェニルである。
【請求項３】
請求項2に基づく化合物、ここで
R1はH、C1-C6 アルキル、ベンジルまたはアリルである、
R20、R21、R22、およびR23はH、ベンジルオキシ、ベンジル、ハロゲン、C1-C6 アルキル、OH、C1-C6 アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、NH-アリル、N(C1-C4)アルキル-アリル、-NHSO2-フェニル、-N(C1-C4アルキル)SO2フェニルから独立的に選択され、ここでフェニル基は独立的にC1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、C1-C2 ハロアルキル、C1-C2 ハロアルコキシである1、2、3または4基と選択的に置換される、
A-環はフェニル、ナフチル、ピリジル、チアゾーリル、ピリミジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンジミダゾリル、または1H- インダゾリルであり、それぞれが独立的にハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4 アルコキシ、C1-C4 ハロアルキル、C1-C4 ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキルまたはN(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキルである1、2、3、または4基と選択的に置換される、
L2は単結合、-O-(C1-C6)アルキル-、-(C1-C6)アルキル-O-、-N(R8)C(O)-(C1-C4) アルキル-、-(C1-C4)アルキル-C(O)N(R8)-であり、ここでR8は H, (C1-C6)アルキル, フェニル (C1-C6)アルキル, フェニル(C1- C6)アルカノイルであり、ここでフェニル基はC1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、ハロゲン、NO2、C1-C2 ハロアルキル、またはC1-C2ハロアルコキシと選択的に置換される、
L3は単結合、-(C1-C4)アルキル-O-、-O-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4) アルキル-、またはC(O)である。
【請求項４】
請求項3に基づく化合物、ここで
A-環はイソインドリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾーリル, または1H-インダゾリルであり、それぞれは独立的にハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4 ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキルまたはN(C1-C6) アルキル(C1-C6) アルキルである1、2、3または4基と選択的に置換される。
【請求項５】
請求項3に基づく以下のフォーミュラの化合物：
【化２】
2006525364.tif 000075
ここで
nは0、1、2、3、または4である、
各R10は独立的にH、ハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C４ アルコキシ、C1-C4 ハロアルキル、C1-C4 ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、またはN(C1-C6) アルキル(C1-C6) アルキルである、
Qは-ベンゾフラニル (C1-C4) アルキル-フェニル、ピリジル-(C1-C4) アルキル-フェニル、ジベンゾフラニル-(C1-C4) アルキル-フェニル、インドリル-(C1-C4) アルキル-フェニル、-フェニル- (C1-C4) アルキル-ベンゾフラニル、インドリル、フェニル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾーリル、またはジベンゾフラニルであり、それぞれが独立的にC1-C6 アルコキシカルボニル、C1-C6 アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、C1-C2 ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、またはフェニルである1、2、3、または4基と選択的に置換される。
【請求項６】
請求項5に基づく化合物、ここで
R1はH、C1-C6 アルキルまたはベンジルであり、
R6および R7は独立的にH、(C1-C6) アルキル、フェニル (C1-C6)アルキル、(C2-C6) アルカノイル、フェニル (C1-C6) アルカノイル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイミダゾーリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、チアゾーリルカルボニル、インドリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、チオモルホリニルS, S ジオキシドカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキルまたは-SO2-フェニルであり、ここで環状基は独立的にハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、C1-C2ハロアルキルまたはC1-C2 ハロアルコキシである1、2、3、または4基と選択的に置換される。
【請求項７】
請求項6に基づく化合物、ここで
L2は単結合、-O-(C1-C6)アルキル-、-(C1-C6)アルキル-O-、-N(R8)C(O)-(C1-C4) アルキル-、-(C1-C4) アルキル-C(O)N(R8)-であり、ここで
R8はH、(C1-C6)アルキル、ベンジル、フェニル-CO-であり、ここでフェニル基はC1-C4アルキル、C1-C4 アルコキシ、ハロゲン、NO2、CF3またはOCF3と選択的に置換される。
L3は単結合、-(C1-C4)アルキル-O-, -O-(C1-C4)アルキルまたは-(C1-C4)アルキル-である。また
L4は -(C1-C4) アルキル、-S(O)u-CH2-、または-(C1-C4)アルキル-S(O)u-CH2-であり、ここでuは0、 1、または2である。
【請求項８】
請求項7に基づく次のフォーミュラ化合物：
【化３】
2006525364.tif 000076
【請求項９】
請求項8に基づく化合物、ここで
Qは-ベンゾフラニル- (C1-C4) アルキル-フェニル、-ジベンゾフラニル-(C1-C4) アルキル-フェニル、インドリル、フェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、またはジベンゾフラニルであり、それぞれが独立的にC1-C6 アルコキシカルボニル、C1-C6 アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、CF3、OCF3、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1- C6)アルキル(C1-C6) アルキルまたはフェニルである1、2、3、4、または5基と選択的に置換される。
【請求項１０】
請求項9に基づく化合物、ここで
R1はHまたはC1-C6 アルキルであり、
R6はHであり、
R20およびR21の少なくとも一方はHであり、
L4は -(C1-C4) アルキル-、-S(O)u-CH2-、または-CH2-S(O)u-CH2-であり、ここでuは0、1、または2である。
【請求項１１】
請求項10に基づく化合物、ここで
R7は C1-C6 アルキル、(C2-C6) アルカノイル、(C1-C6) アルコキシカルボニル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、または-C(O)N(C1-C6)アルキル(C1-C6) アルキルである。
【請求項１２】
請求項10に基づく化合物、ここで
R7はフェニル (C1-C4) アルキル、フェニル(C1-C6) アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジミダゾリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、インドリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルまたは-SO2-フェニルであり、ここで環状基は独立的にハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4 アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1- C6)アルキル(C1- C6)アルキル、CF3 またはOCF3である1、2、3、または4基と選択的に置換される。
【請求項１３】
請求項12に基づく化合物、ここで
Qは-ベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、インドリル、フェニルまたはジベンゾフラニルであり、それぞれが独立的にC1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、ハロゲン、CF3、OCF3、NH2、NH(C1-C6)アルキル、またはN(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキルである1、2、3、4、または5基と選択的に置換される。
【請求項１４】
請求項13に基づく化合物、ここで
R7はベンジル、フェニル(C1-C4)アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル、または -SO2-フェニルであり、ここで環状基は独立的にハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4 アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、CF3またはOCF3である1、2、または3基と選択的に置換される。
【請求項１５】
次のフォーミュラを持つ、請求項1に基づく化合物：
【化４】
2006525364.tif 000077
ここで、
R20とR21はH、ベンジルオキシ、ベンジル、ハロゲン、C1-C6 アルキル、OH、C1-C6 アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、NH-フェニル、N(C1-C4) アルキル-アリル、-NHSO2-フェニルまたは-N (C1-C4 アルキル) SO2フェニルから独立的に選択され、ここでフェニル基は独立的にC1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、C1-C2 ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシである1、2、3、または4基と選択的に置換される。 
【請求項１６】
請求項15に基づく化合物、ここで
R1はH、C1-C6 アルキルまたはベンジルである、
R7はフェニル (C1-C4) アルキル、フェニル(C1-C6) アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル、 ベンゾイミダゾーリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、 チアゾリルカルボニル、インドリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、または-SO2-フェニルであり、ここで環状基は独立的にハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、CF3またはOCF3である1、2、3、または4基と選択的に置換される。
【請求項１７】
請求項16に基づく化合物、ここで
L3は単結合、-CH2-または-(C1-C2)アルキル-O-であり、
Qは-ベンゾフラニル- (C1-C4) アルキル-フェニル、-ピリジル- (C1-C4) アルキル-フェニル、-ジベンゾフラニル-(C1-C4) アルキル-フェニル、インドリル-(C1-C4) アルキル-フェニル、-フェニル- (C1-C4) アルキル-ベンゾフラニル、インドリル、フェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾーリルまたはジベンゾフラニルであり、それぞれが独立的にC1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、ハロゲン、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、またはフェニルである1、2、3、4または5基と選択的に置換される、そして
R20およびR21はH、ベンジルオキシ、ベンジル、ハロゲン、C1-C6 アルキル、OH、C1-C6 アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、またはN(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキルから独立的に選択される。
【請求項１８】
請求項1化合物の製薬上適正な量を糖尿病の治療が必要とされる患者に投与することによる、糖尿病の治療法。
【請求項１９】
請求項1の化合物および少なくとも1つの製薬上適正な溶媒、キャリア、補助物または医薬品添加物からなる調剤構成。
【請求項２０】
以下の群から選択された請求項1に基づく化合物：
S- [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) -6-フルオロ-4-ニトロビフェニル-3-イル] -N- (第3-ブトキシカルボニル) -L-システイン；
S- [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) -3-ニトロビフェニル-4-イル] N- (第3-ブトキシカルボニル) -L-システイン；
S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニル-4-イル] メチル} N- (第3-ブトキシカルボニル) -L-システイン；
3- ({ [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル] メチル} スルフィニル) -N- (第3-ブトキシカルボニル) -L-アラニン；
3- ( { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル] メチル} スルフホニル) -N- (第3-ブトキシカルボニル) -L-アラニン；
N-ベンゾイル-S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル] メチル} -L-システイン；
S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル} -N- (3 -フェニルプロパノイル) -L-システイン；
N- (1H-ベンゾイミダゾール-5-イルカルボニル) -S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3 -イル) ビフェニル-4-イル] メチル} -L-システイン；
S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル} -N- [ (4 -フルオロフェニル) アセチル] -L-システイン；
S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニル-4-イル]メチル} -N- [ (3-ニトロフェニル) アセチル] -L-システイン；
S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル} -N- (フェニルアセチル) -L-システイン；
S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニル-4-イル]メチル} -N- (1H-インドル-5-イルカルボニル) -L-システイン；
S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル} -N- [ (4-ニトロフェニル) アセチル] -L-システイン；
S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル] メチル} -N- [ (2-ニトロフェニル) アセチル] -L-システイン；
S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル] メチル} -N- [ (4-ヒドロキシフェニル) アセチル] -L-システイン；
N-アセチル-S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニル-4-イル] メチル} -L-システイン；
S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル] メチル} -N- [ (4-メトキシフェニル) アセチル] -L-システイン；
N- [ (4-アミノフェニル) アセチル] -S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニル-4-イル] メチル } -L-システイン；
N- (第3-ブトキシカルボニル) -S- { [4' - (1H-インドル-1-イル) ビフェニル-4-イル] メチル} -L-システイン；
N- (第3-ブトキシカルボニル) -3- ( { [4' - (1H-インドル-1-イル) ビフェニル-4-イル] メチル } スルフィニル) -L-アラニン；
3- ({ [4' - (1H-インドル-1-イル)ビフェニル-4-イル] メチル}スルフィニル) -N- (フェニルアセチル) -L-アラニン；
S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル} -N- (2-メチル-l , 3-チアゾール-4-イル) -L-システイン；
S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニル-4-イル] メチル} -N- [ (4-メチル-3 -ニトロフェニル) スルホニル] -L-システイン；
S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニル-4-イル] メチル} -N- (メトキシカルボニル) -L-システイン；
S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニル-4-イル] メチル} -N- (イソブトキシカルボニル) -L-システイン；
S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニル-4-イル]メチル} -N- (モルホリン-4-イルカルボニル) -L-システイン；
S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニル-4-イル]メチル} -N- [ (ジメチルアミノ) カルボニル] -L-システイン；
S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニル-4-イル]メチル} -N- [ (ベンジルオキシ) カルボニル] -L-システイン；
N- (第3-ブトキシカルボニル) -3- ( {4- [ (1H-インドル-1-イルアセチル) アミノ] ベンジル} スルホニル) -D-アラニン；
3- { [4- ({ [5- (ベンジルオキシ) -1H-インドル-1-イル] アセチル} アミノ) ベンジル] スルホニル} -N- (第3-ブトキシカルボニル) -D-アラニン；
S- { [4' - (1H-インドル-1-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-N- (メトキシカルボニル) -L-システイン；
S- { [4' - (1H-インドル-1-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-N- (イソブトキシカルボニル) -L-システイン；
S- { [4' - (1H-インドル-1-イル)ビフェニル-4-イル] メチル} -N- (モルホリン-4-イルカルボニル) -L-システイン；
メチル S-{ [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル] メチル} -N- (フェニルアセチル) -L-システイナート；
メチル S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル] メチル} -N- (3 -フェニルプロパノイル) -L-システイナート；
S- { [4' - (1H-インドル-1-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-N- [ (3-ニトロフェニル) アセチル] -L-システイン；
S- { [4' - (1H-インドル-1-イル)ビフェニル-4-イル]メチル} -N- (フェニルアセチル) -L-システイン；
N- [ (ジメチルアミノ) カルボニル] -S-{ [4' - (1H-インドル-1-イル) ビフェニル-4-イル] メチル} -L-システイン；
3- (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル) -2 - [ (ピリジン-3-カルボニル) -アミノ] -プロピオン酸；
N- (第3-ブトキシカルボニル) -3-{ [ (4' -ジベンゾ[b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) メチル] スルホニル} -L-アラニン；
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-4 - (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルスルファニル) -酪酸；
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3 - (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルメタンスルホニル) -プロピオン酸；
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3 - (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル) -プロピオン酸；
N- [ (ベンジルオキシ) カルボニル] -S- { [4' - (1H-インドル-1-イル) ビフェニル-4-イル] メチル} -L-システイン；
N- (第3-ブトキシカルボニル) -S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) メチル] -L-システイン；
N- (第3-ブトキシカルボニル) -S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) メチル] システイン；
N- (第3-ブトキシカルボニル) -3- { [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル4-イル) メチル] スルフィニル} アラニン；
N- (第3-ブトキシカルボニル) -3- { [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) メチル]スルホニル} アラニン；
N- (第3-ブトキシカルボニル) -O- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) メチル] セリン；
N- (第3-ブトキシカルボニル) -5- (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル)ノルバリン；
(4E) -2- [ (第3-ブトキシカルボニル) アミノ] -5- (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) ペント-4-エン酸；
N- (第3-ブトキシカルボニル) -S- (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル4-イル) ホモシステイン；
2- [ (第3-ブトキシカルボニル) アミノ] -4- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) スルホニル] ブタン酸；
N- (第3-ブトキシカルボニル) -O- (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4 -イル) ホモセリン；
N- (第3-ブトキシカルボニル) -S- (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4 -イル) システイン；
N- (第3-ブトキシカルボニル) -3- { [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4 -イル) メチル] チオ}バリン；
N- (第3-ブトキシカルボニル) -3- { [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) メチル] チオ}バリン；
N- (第3-ブトキシカルボニル) -S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4 -イル) メチル] システイン；
S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル)メチル] -N-(3, 3-ジメチルブタノイル) システイン；
N- [ (第3-ブチルアミノ) カルボニル] -S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4 -イル) メチル] システイン；
S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) メチル] システイン；
N- [アミノ(イミノ)メチル] -S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4 -イル) メチル] システイン；
N- { (Z) - [(第3-ブトキシカルボニル)アミノ] [ (第3- ブトキシカルボニル) イミノ] メチル} -S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) メチル] システイン；
N-ベンゾイル-S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) メチル] システイン；
2- { [ (2-{ [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) メチル] チオ} -1-カルボキシエチル) アミノ] カルボニル}安息香酸；
4- [ [ [1-カルボキシ-2- [ [ [4' - (4-ジベンゾフラニル) [1,1' -ビフェニル] -4-イル] メチル] チオ] エチル] アミノ] カルボニル] -安息香酸；
S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル)メチル] -N- (4- ニトロベンゾイル ) システイン；
N- (4-シアノベンゾイル) -S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル- 4-イル) メチル] システイン；
S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) メチル] -N- (4- フルオロベンゾイル) システイン；
S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) メチル] -N- (2, 4 -ジフルオロベンゾイル) システイン；
S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) メチル] -N- (2, 4, 6-トリフルオロベンゾイル) システイン；
S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル)メチル] -N- [2-フルオロ-4 - (トリフルオロメチル) ベンゾイル] システイン；
S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル)メチル] -N- [2-フルオロ-5- (トリフルオロメチル) ベンゾイル] システイン；
S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) メチル] -N- (4-メトキシベンゾイル) システイン；
S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) メチル] -N-(ピリジン-3-イルカルボニル) システイン；
N- フェニルグリシル-S- [ (4' -ジベンゾ[b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) メチル] システイン；
S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル)メチル] -N-{ [3-(トリフルオロメチル) フェニル] アセチル} システイン；
S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル)メチル] -N- [ (4-フルオロフェニル) アセチル] システイン；
N- [ (1-アセチル-5-ヒドロキシピロリジン-3-イル) カルボニル] -S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4 -イルビフェニル-4 -イル)メチル] システイン；
N- [ (1-アセチルピロリジン-3-イル) カルボニル] -S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) メチル] システイン；
S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) メチル] -N-[ (1, 5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル) カルボニル] システイン；
4- [ (2- { [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル)メチル] チオ} -1-カルボキシエチル) アミノ] -4-オクソブタン酸；
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-3-イルスルファニル) -プロピオン酸；
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-3-フルオロ-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル ) -プロピオン酸；
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- [4- (4, 6-ジフェニル-ピリミジン-2-イル) -ベンジルスルファニル] -プロピオン酸；
3-(4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル) -2-(4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ) -プロピオン酸；
3-(2-アセチル- [1,1'; 4',1'']テルフェニル-4' '-イルメチルスルファニル) -2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸；
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (2-メトキシ-[1, 1'; 4' ,1'']テルフェニル-4'' -イルメチルスルファニル) -プロピオン酸；
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4' -ジベンゾチオフェン-4-イル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル) -プロピオン酸；
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- [4- (6-ジベンゾフラン-4-イル-ピリジン-3-イル) -ベンジルスルファニル] -プロピオン酸；
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- [4- (2-ジベンゾフラン-4-イル-チアゾール-5-イル) -ベンジルスルファニル] -プロピオン酸；
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- [4- (5-ジベンゾフラン-4-イル-6-メチル-ピリジン-2-イル) -ベンジルスルファニル] -プロピオン酸；
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-4- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシ) 酪酸；
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-4- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルスルファニル) -酪酸；
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-4- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルスルファニル) -酪酸メチルエステル；
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-4- (4' -ジベンゾフラン-4-イル- ビフェニル-4-イルスルファニル) -酪酸；
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-5- (4' -ジベンゾフラン-4-イル- ビフェン-4-イル) -5-ペンテノイック アシド；
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-5- (4' -ジベンゾフラン-4-イル- ビフェン-4-イル) -5-ペンテノイック アシド メチルエステル；
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-5- (4' -ジベンゾフラン-4-イル- ビフェン-4-イル) -5-ペンテノイック アシド；
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-5- (4' -ジベンゾフラン-4-イル- ビフェン-4-イル) -ペンタン酸；
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-5- (4' -ジベンゾフラン-4-イル- ビフェン-4-イル) -ペンタン酸 メチルエステル；
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-5- (4' -ジベンゾフラン-4-イル- ビフェン-4-イル) -ペンタン酸；
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル- ビフェン-4-イル) -プロパン酸；
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル- ビフェン-4-イル) -プロパン酸 メチルエステル；
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル- ビフェン-4-イル) -プロパン酸；
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル- ビフェン-4-イルスルファニル) -プロパン酸；
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4-イルスルファニル) -プロパン酸 メチルエステル；
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4' -ジベンゾフラン-4 -イル- ビフェン-4-イルスルファニル) -プロパン酸；
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4-イルメチルスルファニル) -3, 3 -ジメチルプロパン酸；
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4-イルメチルスルファニル) -3, 3-ジメチルプロパン酸 メチルエステル；
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4-イルメトキシ) プロパン酸；
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4-イルメチルオキシ) -プロパン酸 メチルエステル；
2-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4-イルメチルオキシ) -プロパン酸；
2-ベンジル-3- [4- (4,4,5,5-テトラメチル- [1, 3, 2] -ジオキサボロラン-2-イル) フェニル] -ベンゾフラン、
および以上の製薬上適正な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、2003年4月30日に申請した米国仮出願番号60/466870（ここに参照として編入）に優先される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、置換カルボン酸、より具体的にはシンドロームX（肥満、異脂肪症、高血液凝固、高血圧、インスリン耐性の異常などに起因し、心疾患および糖尿病を誘発する）、肥満、糖尿病、免疫疾患、出血障害および/または癌の治療に有用な化合物に関する。さらに具体的には、プロテインチロシンホスファターゼ（PTP）、特にインスリンおよびレプチン情報伝達系の負の調節剤であるプロテインチロシンホスファターゼ1B（PTP-1B）を抑制する効果があり、インスリン感応性を改善する化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
従来技術の説明
本発明は種々のPTP、特にPTP-1Bの阻害物質であるヘテロ環置換カルボン酸に関する。
【０００４】
プロテインチロシンホスファターゼは、多様な調整プロセスに関与する基質を脱燐する膜貫通型酵素類または細胞内酵素類の一部である（Fischer et al., 1991, Science 253:401-406）。プロテインチロシンホスファターゼ-1B（PTP-1B）は約50kdの細胞内タンパク質で、多種多様な人体組織に豊富に含まれている（Charbonneau et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:5252-5256; Glodstein, 1993, Receptor 3:1-15）。
【０００５】
PTP-1Bの基質となるタンパク質の同定には高い関心が寄せられてきた。中でも関心を引いてきた基質がインスリン受容体である。インスリンとその受容体との結合は、ドメインの自己リン酸化に帰結する。これによってインスリン受容体チロシンキナーゼが活性化され、さらに下部組織までインスリン信号を送りインスリンの多様な生物学的効果を媒介する、様々なインスリン受容体基質(IRS)蛋白質をリン酸化する。
【０００６】
Seely et at., 1996, Diabetes 45:1379-1385 (以下「Seely」)は、PTP-1Bとインスリン受容体との関係の生体外研究を行った。SeelyはPTP-1B触媒ドメインにおいてポイントミューテーションのあるPTP-1BグルタチオンS-トランスフェラーゼ(GST)の融合蛋白質を構成した。触媒的には不活性であるが、この融合蛋白質は、精製受容体調合から、そしてインスリン受容体を表示する細胞より抽出された全細胞溶解物からインスリン受容体を沈殿させることから実証されるように、インスリン受容体に結合することが認められた。
【０００７】
Ahmad et al., 1995, J. Biol. Chem. 270:20503-20508は、PTP-1B中和抗体をラットKRC-7肝細胞癌細胞に注入するのに浸透圧負荷を用いた。インスリン刺激性DNA合成とホスファジルイノシトール3’のキナーゼ活性における細胞内抗体は、それぞれ42%および38%の増加を見た。インスリン受容体の自己リン酸化とインスリン受容体基質-1チロシンの自己リン酸化は、抗体負荷細胞においてそれぞれ2.2倍および2.0倍増加した。抗体負荷細胞はまた、外因性ペプチド基質に対するインスリン刺激性インスリン受容体のキナーゼ活量において57%の増加を見た。
【０００８】
Kennedy et al., 1999, Science 283:1544-1548は、プロテインチロシンホスファターゼPTP-1Bがインスリン信号経路の負の調節剤であり、この酵素の阻害物質はII型糖尿病治療に有効であることを示した。それは、インスリン受容体そのものの構造的欠陥ではなく、インスリンシグナル変換の初期段階での不具合に関与するものと見られる（J.M.Olefsky, W.T. Garvey, R.R. Henry, D. Brillon, S. Matthaiおよび G. R. Freidenberg, G.R. (1988)。非インスリン依存性（II型）糖尿病におけるインスリン耐性の細胞機構（Am. J. Med. 85: Suppl. 5A, 86-105.）インスリン感応性を増進した薬剤は、インスリン耐性を軽減はしないが、インスリン分泌を増すことによって補填する、スルホニル尿素使用のNIDDM既存治療法よりいくつかの優位性を有していた。
【０００９】
Ragab et al (2003, J. Biol. Chem 278(42), 40923-32) は、PTP 1Bが血小板凝集の調整に関係していることを示した。したがって、PTP 1Bの抑制は出血性障害や心循環器疾患に効果があることが予測される。
【００１０】
Romsicki et al., (2003, Arch Biochem. Biophys 414(1), 40-50)は、TC PTPが構造的および機能的に酷似していることを明らかにした。PTP 1B阻害物質はTC PTPも同様に抑制すると見られる。TC PTP遺伝子のノックアウトは免疫機能障害の表現型をもたらす（You-Ten et al., 1997, J. Exp. Med. 186(5), 683-93）。よってPTP 1B阻害物質はTC-PTPを抑制し、免疫反応を調整することが予測される。
【００１１】
また、PTPー1Bはレプチンシグナルの負の調整剤であることが実証されている（Kaszua et al. MolCell. Endocrinology, 195:109-118, 2002）。PTP-1B不足しているマウスでは、外因性レプチンの食物摂取を押さえる機能が強化される効果を示す（Cheng, et al. Developmental Cell 2:497-503, 2002）。このようにPTP-1B阻害物質は、健常者およびレプチン耐性のある人において摂食や体重調整、メタボリズムに対するレプチンの有効性を高める。
【００１２】
したがって、PTP阻害物質、特にPTP-1B阻害物質は、肥満、シンドロームX、II型糖尿病の管理や治療、グルコース耐性の改善、および患者のインスリン感応性の改善に有用である。この化合物はまた、癌や神経抑制性疾患、免疫異常、出血性疾患や心疾患など、他のPTP媒介疾患の治療や管理にも有効である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の要約
多くのアスペクトにおいて、本発明は、下記に示されたフォーミュラ(1)化合物、同化合物を含む調剤構成、糖尿病および/または癌治療におけるかかる化合物もしくは組成物の使用方法を包含する。
発明はフォーミュラ(1)化合物、
【化１】
2006525364.tif 000003
および製薬上適正な塩を提供し、ここで、
R1はH、C1-C6アルキル、フェニル(C1-C6)アルキル、またはC3-C6アルケニルであり、
R6およびR7は、独立的にH、C1-C6アルキル、アリル（C1-C6）アルキル、（C1-C6）アルカノイルであり、独立的にアミノ、モノ、またはジアルキルアミノ、-NHアリル1、-N（C1-C6アルキル）アリル、CO2H、アリル（C1-C6）アルカノイル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、アリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリルカルボニル、ヘテロアリル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、-C(=NH)NH2、-C(=N-C(O)C1-C6アルコキシ)NH-C(O)C1-C6アルコキシ、または-SO2-アリルから独立して選択された１または2基と任意に置換され、ここで上記のそれぞれの環状部分が、独立的にハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、NO2、OH、CO2H、CN、C2-C6アルカノイル、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシである1、2、3、または4基と選択的に置換される。
R8はH、（C1-C6）アルキル、アリル（C1-C6）アルキル、アリル（C1-C6)アルカノイルであり、ここでアリル基はC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、NO2、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4ハロアルコキシと選択的に置換される。
R20、R21、R22およびR23はH、アリルアルコキシ、アリルアルキル、ハロゲン、アルキル、OH、アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、NH-アリル、N(C1-C4)アルキル-アリル、-NHSO2-アリル、-N(C1-C4アルキル)SO2アリルから独立的に選択され、ここでアリル基は、独立的にC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシである1、2、3、または4基と選択的に置換される。
L2は単結合、-O-(C1-C6)アルキル-、-(C1-C6)アルキル-O-、-N(R8)C(O)-(C1-C4)アルキル-、-(C1-C4)アルキル-C(O)N(R8)-である。
L3は単結合、-(C1-C4)アルキル-O-、-O-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルキル-、-C2-C6アルケニル、-C(O)-、(C1-C4)アルキル-O-、-C(O)NH-、または-NHC(O)-であり、
L4は-(C1-C4)アルキル-、-S(O)u-(C1-C4)アルキル-、-(C1-C4)アルキル-S(O)u-(C1-C4)アルキル-、-C2-C6アルケニル-、-C1-C6アルコキシC1-C6アルキル-、-O-C1-C6アルキル-、-C(O-(C1-C4)アルキル-、-(C1-C4)アルキル-C(O)-、C1-C6アルキル-O-、-(C1-C4)アルキル-C(O)-(C1-C4)アルキル-、または-(C1-C4)アルキル-NRN-(C1-C4)アルキル-であり、
ここでRNは(C1-C6)アルキルまたは水素であり、
uは0、1または2である。
A環はフェニル、ナフチル、イソインドリル、インドリル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ベンゾフラニル、ベンジミダゾリルまたは１Hイナダゾリルで、それぞれが独立的にハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、またはN(C1-C6)アルキル（C1-C6）アルキルである1、2、3、4基と選択的に置換される。
Qは-ヘテロアリル-(C1-C4)アルキル-アリル、-アリル-(C1-C4)アルキル-ヘテロアリル、ヘテロアリル、またはアリルで、それぞれが独立的にアルコキシカルボニル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、C1-C6アルカノイル、C1-C４ハロアルキル、C1-C４ハロアルコキシ、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル（C1-C6）アルキル、フェニル、C1-C6アルカノイルである1、2、3、4、または5基と選択的に置換される。
Q2はHまたはアリルで、ここでアリルは独立的にC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、またはハロゲンである1、2、または3基と選択的に置換される。
YとY'は独立的に単結合または-(C1-C4)アルキル-である。
【００１４】
フォーミュラI化合物はPTP、とりわけPTP-1Bと結合する。同化合物と酵素、特にPTP-1Bとの相互作用が酵素の抑制をもたらすと考えられる。
【００１５】
発明はまた、発明の化合物を製造する際に有用な中間物も含む。
【００１６】
発明はまた、フォーミュラIの化合物または塩から構成される調剤構成と、少なくとも1つの製薬上適正なキャリア、溶剤、補助物または希釈剤を提供する。
【００１７】
発明はまた、糖尿病、シンドロームX、癌、免疫障害、出血性疾患、または心循環器疾患などの疾病に対する治療において、化合物、化学式Aに基づく製薬上適当な塩、または化学式Aの化合物または塩から構成される製薬品の投与を通じた治療方法を患者に提供する。
【００１８】
他のアスペクトでは、発明は、フォーミュラI化合物の治療上効果的な量を投与することを通じて、プロテインチロシンホスファターゼ、より好ましくはPTP-1Bを抑制する方法を提供する。
【００１９】
他のアスペクトでは、発明は、患者にフォーミュラI化合物の治療上効果的な量を投与することを通じて、インスリン耐性または多糖症に関連する代謝異常の治療法を提供する。
【００２０】
発明はまた、糖尿病や癌、その他PTP関連の疾患治療に使用される調剤のために、フォーミュラIに基づいた化合物または塩の使用を提供する。
【００２１】
発明はまた、それらの方法に使用される発明の化合物と仲介物を調合する方法を提供する。
【００２２】
発明はまた、I型およびII型糖尿病の複合治療のための方法と組成を提供する。これらの実施態様において、発明は、以下に詳述されるフォーミュラI化合物と追加的化合物、および薬剤によるI型およびII型糖尿病治療法の他、その定式と調剤構成を提供する。これらの実施態様において、発明の方法は、フォーミュラI化合物が当該追加化合物および薬剤の治療上効果的な量を処方することを通じたI型およびII型糖尿病の治療法を含むことができる。代替の実施態様では、I型およびII型糖尿病の治療法は、本文献に紹介された化学式A の独創的な化合物と、治療に効果的な量の上記の追加化合物および薬剤を併用して、同時に、または一緒に処方する方法により行うこともできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
発明の詳細な説明
別のアスペクトでは、発明はフォーミュラI-a化合物、すなわちフォーミュラI化合物を提供する。ここで、
R6およびR7は、独立的にH、C1-C6アルキル、フェニル(C1-C6)アルキル、C1-C6アルカノイルであり、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、-NHフェニル、-N(C1-C6アルキル)アリル、およびCO2H、フェニル(C1-C6)アルカノイル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジミダゾリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、フラニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、インドリルカルボニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリニルカルボニル、チアモルホリニルカルボニル、チアモルホリニルS,Sジオキシドカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、-C(=NH)NH2、-C(=N-C(O)C1-C4アルコキシ）NH-C(O)C1-C4アルコキシ、-SO2-フェニルまたは-SO2-ナフチルから選択された1または2基と選択的に置換され、ここで上記のそれぞれの環状部分は独立的にハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、NO2、OH、CO2H、CN、C1-C6アルカノイル、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル（C1-C6）アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4ハロアルコキシである1、2、3または４基と選択的に置換される。
Qは-ベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、-ピリジル-(C1-C4)アルキル-フェニル、-ジベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、インドリル-(C1-C4)アルキル-フェニル、ベンゾ[b]チエニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、-フェニル-(C1-C4)アルキル-ベンゾフラニル、インドリル、フェニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、2,3-ジオヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、ジベンゾチエニル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンジミダゾリル、またはジベンゾフラニルであり、それぞれ独立的にアルコキシカルボニル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル（C1-C6）アルキル、フェニルまたはC1-C6アルカノイルである1、2、3、4または5基と選択的に置換される。そして、
Q2はHまたはフェニルである。
【００２４】
別のアスペクトでは、発明はフォーミュラI-aの化合物であるフォーミュラI-b化合物を提供し、ここで
R1はH、C1-C6アルキル、ベンジル、またはアルリルであり、
R20、R21、R22および R2３はH、ベンジルオキシ、ベンジル、ハロゲン、C1-C6アルキル、OH、C1-C6アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル（C1-C6）アルキル、NH-アリル、N(C1-C6)アルキル-アリル、-NHSO2-フェニル、-N(C1-C4アルキル)SO2フェニルから独立的に選択される。ここでフェニル基は、独立的にC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシである1、2、3または4基と選択的に置換される。
A環はフェニル、ナフチル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンジミダゾリル、または1H-インダゾリルで、それぞれが独立的にハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、またはN(C1-C6)アルキル（C1-C6）アルキルである1、2、3、または4基と選択的に置換される。
L2は単結合、-O-(C1-C6)アルキル-、-(C1-C6)アルキル-O-、-N(R8)C(O)-(C1-C4)アルキル-、-(C1-C4)アルキル-C(O)N(R8)-であり、ここで
R8はH、(C1-C6)アルキル、フェニル(C1-C6)アルキル、フェニル(C1-C6)アルカノイルであり、ここでフェニル基は独立的にC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、NO2、C1-C2ハロアルキル、またはC1-C2ハロアルコキシである1、2、3、4または5基と選択的に置換される。
L３は単結合、-(C1-C4)アルキル-O-、-O-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルキル-、またはC(O)である。
【００２５】
あるアスペクトでは、発明はフォーミュラI-bの化合物であるフォーミュラI-b-1化合物を提供する。ここで、L4は-(C1-C4)アルキル-、-S(O)u-CH2-、あるいは-(C1-C4)アルキル-S(O)u-(C1-C4)アルキル-S(O)u-(C1-C4)アルキルであり、uは0、1または2である。
【００２６】
別のアスペクトでは、発明はフォーミュラI-bの化合物であるフォーミュラI-b-2化合物を提供する。ここでL4は-C2-C6アルケニル-、-C1-C4アルコキシC1-C4アルキル-、-O-C1-C4アルキル-、またはC1-C4アルキル-O-である。
【００２７】
別のアスペクトでは、発明はフォーミュラI-bの化合物であるフォーミュラI-b-3化合物を提供する。ここでL4は-(C1-C4)アルキル-C(O)-、C1-C6アルキル-O-、-(C1-C4)アルキル-C(O)-(C1-C4)アルキル-、または-(C1-C4)アルキル-NRN-(C1-C4)アルキル-であり、RNは-(C1-C4)アルキルまたは水素を表す。
【００２８】
さらに別のアスペクトでは、発明はフォーミュラI-b、I-b-1、I-b-2、またはI-b-3のいずれかの化合物であるフォーミュラI-ｃ化合物を提供し、ここでA環はイソインドリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンジミダゾリル、または1H-インダゾリルで、そのそれぞれが独立的にハロゲン、C１-C4アルキル、C１-C4アルコキシ、C１-C4ハロアルキル、C１-C4ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、またはN(C1-C6)アルキル（C1-C6）アルキルである1、2、3、または4基と選択的に置換される。別のアスペクトではA環は置換されない。
【００２９】
さらに別のアスペクトでは、発明はフォーミュラI-b、I-b-1、I-b-2、またはI-b-3のいずれかの化合物であるフォーミュラI-ｃ-1化合物を提供し、ここでA環はピリジル、チアゾリル、またはピリミジルで、それぞれが独立的にハロゲン、C１-C4アルキル、C１-C4アルコキシ、C１-C4ハロアルキル、C１-C4ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、またはN(C1-C6)アルキル（C1-C6）アルキルである1、2、3、または4基と選択的に置換される。別のアスペクトではA環は置換されない。
【００３０】
さらに別のアスペクトでは、発明はフォーミュラI-b、I-b-1、I-b-2、I-cまたはI-c-1のいずれかの化合物であるフォーミュラI-dの化合物を提供し、ここでR1は水素である。
【００３１】
さらに別のアスペクトでは、発明はフォーミュラI-dの化合物であるフォーミュラI-e化合物を提供し、ここでR20およびR21は共に水素である。
【００３２】
さらに別のアスペクトでは、発明はフォーミュラI-b、I-b-1、I-b-2、I-c、I-d、またはI-eのいずれか一つによる化合物であるフォーミュラI-f化合物を提供し、ここでQ2は水素である。
【００３３】
別のアスペクトでは、発明はフォーミュラI-b、I-b-1、I-b-2、I-c、I-d、またはI-eのいずれか一つによる化合物であるフォーミュラI-f-1化合物を提供し、ここでQ2はフェニルである。
【００３４】
さらに別のアスペクトでは、発明はフォーミュラI-b、I-b-1、I-b-2、I-c、I-d、I-e、I-f、またはI-f-1のいずれか一つによる化合物であるフォーミュラI-gの化合物を提供し、ここでY'は単結合、R22とR23の一つは水素で、他方は水素、NO2、ハロゲン、CF3またはフェニルアルコキシである。さらに別のアスペクトでは、R22とR23は水素である。
【００３５】
別のアスペクトでは、発明はフォーミュラIまたはフォーミュラI-bのいずれかの化合物であるフォーミュラIIの化合物を提供する。
【化２】
2006525364.tif 000004
ここで、
nは0、1、2、3、または4で、
各R10は独立的にH、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、またはN(C1-C6)アルキル（C1-C6）アルキルである。
Qは-ベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、-ピリジル-(C1-C4)アルキル-フェニル、-ジベンゾフラニル-（C1-C4）アルキル- フェニル、インドリル-(C1-C4)アルキル-フェニル、-フェニル-(C1-C4)アルキル-ベンゾフラニル、インドリル、フェニル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンジミダゾリル、またはジベンゾフラニルであり、それぞれが独立的にC1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル（C1-C6）アルキル、またはフェニルである1、2、3、4、または5基と選択的に置換される。
【００３６】
別のアスペクトでは、発明はフォーミュラII化合物であるフォーミュラII-aの化合物を提供し、ここで
nは0、1、2、または3である。
L3は単結合、-(C1-C4)アルキル-O-、-O-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルキル-、-C2-C6アルケニル-または-C(O)である。
R1はH、C1-C6アルキル、フェニル(C1-C4)アルキル、またはC3-C6アルケニルであり、
R6とR7は独立的にH、C1-C6アルキル、アリル(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルカノイル、フェニル(C1-C6)アルカノイル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、フェニルアルコキシカルボニル、ヘテロアリルカルボニル、ヘテロアリル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)N(C1-C6)アルキル(C1-C6) アルキル、または-SO2-アリルであり、ここで環状基は独立的にハロゲン、C1-C4アルキル、C１-C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル（C1-C6）アルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシである1、2、3、または4基と選択的に置換される。
【００３７】
別のアスペクトでは、発明はフォーミュラII-a化合物であるフォーミュラII-bの化合物を提供し、ここでR20、R21、R22、およびR23はH、フェニルアルコキシ、フェニルアルキル、ハロゲン、C1-C6アルキル、OH、C1-C6アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、またはN(C1-C6)アルキル（C1-C6）アルキルから独立的に選択される。
【００３８】
別のアスペクトでは、フォーミュラIIまたはII-b化合物であるフォーミュラII-c化合物を提供する。ここでR1はH、C１-C4アルキル、またはベンジルであり、R6とR7は独立的にH、C１-C6アルキル、フェニル（C１-C6）アルキル、(C2-C6)アルカノイル、フェニル（C１-C6）アルカノイル、（C１-C6）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジミダゾリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、インドリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、チオモルホリニルニルS、Sジオキシド-カルボニル、ピぺラジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピルロリジニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C１-C6)アルキル、-C(O)N(C１-C6)アルキル(C１-C6)アルキル、または-SO2-フェニルであり、ここで環状基は独立的にハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、C1-C2ハロアルキルまたはC1-C2ハロアルコキシである1、2、3または4基と選択的に置換される。
【００３９】
別のアスペクトでは、発明はフォーミュラII-cの化合物であるフォーミュラII-dの化合物を提供し、ここでR23はHである。
【００４０】
別のアスペクトでは、発明はフォーミュラII-dの化合物であるフォーミュラII-eの化合物を提供し、ここでR22とR23は共にHである。
【００４１】
さらに別のアスペクトでは、発明はフォーミュラII-c、II-d、またはII-eの化合物であるフォーミュラII-fの化合物を提供し、ここでL2は単結合または-(C1-C4)アルキルであり、L3は単結合、-(C1-C4)アルキル-O-、あるいは-O-(C1-C4)アルキル、もしくは-(C1-C4)アルキル-である。
【００４２】
さらに別のアスペクトでは、発明はフォーミュラII-c、II-d、またはII-eの化合物であるフォーミュラII-gの化合物を提供し、ここでL2は単結合または-(C1-C4)アルキル、L3は単結合、-C2-C6アルケニル-、または-C(O)-である。
【００４３】
さらに別のアスペクトでは、発明はフォーミュラII-c、II-d、またはII-eの化合物であるフォーミュラII-hの化合物を提供し、ここでL2は-O-(C1-C6)アルキル、または-(C1-C6)アルキル-O-、そしてL3は単結合、-(C1-C4)アルキル-O-、または-O-(C1-C4)アルキル、もしくは-(C1-C4)アルキル-である。
【００４４】
さらに別のアスペクトでは、発明はフォーミュラII-c、II-d、またはII-eの化合物であるフォーミュラII-iの化合物を提供し、ここでL2は-O-(C1-C6)アルキル、または-(C1-C6)アルキル-O-、そしてL3は単結合、-C2-C6アルケニル-または-C(O)-である。
【００４５】
さらに別のアスペクトでは、発明はフォーミュラII-c、II-d、またはII-eの化合物であるフォーミュラII-ｊの化合物を提供し、ここでL2は-N(R8)C(O)-(C1-C4)アルキル、または-(C1-C4)アルキル-C(O)N(R8)-であり、ここでR8はH、（C1-C6）アルキル、ベンジル、またはフェニル-CO-であり、ここでフェニル基はC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、NO2、CF3、またはOCF3と選択的に置換され、そしてL3は単結合、-(C1-C4)アルキル-O-、または-O-(C1-C4)アルキル、または-(C1-C4)アルキル-である。
【００４６】
さらに別のアスペクトでは、発明はフォーミュラII-c、II-d、またはII-eの化合物であるフォーミュラII-kの化合物を提供し、ここでL2は-N(R8)C(O)-(C1-C4)アルキル、または-(C1-C4)アルキル-C(O)N(R8)-であり、R8はH、（C1-C6）アルキル、ベンジル、またはフェニル-CO-であり、フェニル基はC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、NO2、CF3、またはOCF3と選択的に置換され、L3は単結合、-C2-C6アルケニル-、または-C(O)-である。
【００４７】
さらに別のアスペクトでは、発明はフォーミュラII-f、II-g、II-h、II-I、II-j、またはII-kの化合物であるフォーミュラII-lの化合物を提供し、ここでL4は-(C1-C4)アルキル-である。
【００４８】
さらに別のアスペクトでは、発明はフォーミュラII-f、II-g、II-h、II-I、II-j、またはII-kの化合物であるフォーミュラII-mの化合物を提供し、ここでL4は-S(O)u-CH2-であり、uは0、1、または２である。
【００４９】
さらに別のアスペクトでは、発明はフォーミュラII-f、II-g、II-h、II-I、II-j、またはII-kの化合物であるフォーミュラII-nの化合物を提供し、ここでL4は-(C1-C4)アルキル-S(O)u-(C1-C4)アルキルであり、uは0、1、または2である。
【００５０】
さらに別のアスペクトでは、発明はフォーミュラII-eの化合物であるフォーミュラII-oの化合物を提供し、ここでL2は単結合、L3も単結合である。
【００５１】
さらに別のアスペクトでは、発明はフォーミュラII-eの化合物であるフォーミュラII-pの化合物を提供し、ここでL4は-S(O)u-CH2-または-(C1-C4)アルキル-S(O)u-CH2-であり、uは0、1、または2である。別のアスペクトでは、uは0である。さらに別のアスペクトではuは2である。
【００５２】
さらに別のアスペクトでは、発明は、フォーミュラII、II-a、II-b、II-c、II-d、II-eまたはII-fの化合物で以下の構造を有するフォーミュラIIIの化合物を提供する。
【化３】
2006525364.tif 000005
【００５３】
さらに別のアスペクトでは、発明は、フォーミュラIIIの化合物で以下の構造を有するフォーミュラIII-aの化合物を提供する。
【化４】
2006525364.tif 000006
【００５４】
さらに別のアスペクトでは、発明は、フォーミュラIIIまたはIII-aの化合物であるフォーミュラIII-bの化合物を提供する。ここでQは-ベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、-ジベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、インドリル、フェニル、ベンゾフラニル、ベンジミダゾリル、またはジベンゾフラニルで、それぞれが独立してC1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、CF3、OCF3、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル（C1-C6）アルキル、またはフェニルである1、2、3、4、または5基と選択的に置換される。
【００５５】
さらに別のアスペクトでは、発明は、フォーミュラIII-bの化合物であるフォーミュラIII-cの化合物を提供する。ここでR1はHまたはC1-C6アルキルであり（Hが望ましい）、R6はH、そしてR20とR21の少なくとも1つはHであり、L4は-(C1-C4)アルキル、-S(O)u-CH2-または-CH2-S(O)u-CH2-であり、uは0、1または2である。
【００５６】
さらに別のアスペクトでは、発明は、フォーミュラIII-bまたはIII-cの化合物であるフォーミュラIII-dの化合物を提供する。ここでL4は-CH2-、-CH2-S-CH2-、または-S-CH2-である。別のアスペクトでは、L4は-CH2-S-CH2-または-S-CH2-である。
【００５７】
さらに別のアスペクトでは、発明は、フォーミュラIII-b、III-cまたはIII-dの化合物であるフォーミュラIII-eの化合物を提供する。ここでR7は（C1-C6）アルキル、（C2-C6）アルカノイル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、または-C(O)N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキルである。
【００５８】
さらに別のアスペクトでは、発明は、フォーミュラIII-eの化合物であるフォーミュラIII-fの化合物を提供する。ここでR7はC2アルカノイルまたはC4アルコキシカルボニルである。
【００５９】
さらに別のアスペクトでは、発明は、フォーミュラIII-b、III-cまたはIII-dの化合物であるフォーミュラIII-gの化合物を提供する。ここでR7はフェニル(C1-C4)アルキル、フェニル（C1-C6）アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジミダゾリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、インドリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、または-SO2-フェニルであり、ここで環状基は独立的にハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、CF3またはOCF3である1、2、3、または4基と選択的に置換される。
【００６０】
さらに別のアスペクトでは、発明は、フォーミュラIII-gの化合物であるフォーミュラIII-hの化合物を提供する。ここでR21はHまたはNO2である。別のアスペクトではR21はHである。
【００６１】
さらに別のアスペクトでは、発明はフォーミュラIII-a、III-b、III-c、III-d、III-e、III-f、III-gまたはIII-hの化合物であるフォーミュラIII-h-1の化合物を提供し、ここでQは-ベンゾフラニル-CH2-フェニル、-ジベンゾフラニル-CH2-フェニル、あるいはジベンゾフラニルである。
【００６２】
さらに別のアスペクトでは、発明はフォーミュラIII-a、III-b、III-c、III-d、III-e、III-f、III-gまたはIII-hの化合物であるフォーミュラIII-h-2の化合物を提供し、ここでQはインドリル、フェニル、ベンゾフラニル、またはベンジミダゾリルである。
【００６３】
さらに別のアスペクトでは、発明はフォーミュラIIIの化合物で、以下のフォーミュラを有するフォーミュラIII-h-3の化合物を提供する。
【化５】
2006525364.tif 000007
【００６４】
さらに別のアスペクトでは、発明はフォーミュラIII-h-3の化合物であるフォーミュラIII-h-4の化合物を提供し、ここでR1はHであり、nは1、２または３であり、L3は単結合、-CH2-または-(C1-C2)アルキル-O-である。そして各R10は独立的にハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3、OCF3、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキルまたはN(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキルである。
【００６５】
さらに別のアスペクトでは、発明はフォーミュラIII-a、III-b、III-c、III-d、III-e、III-f、III-gまたはIII-hの化合物であるフォーミュラIII-iの化合物を提供し、ここでQは-ベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、インドリル、フェニル、またはジベンゾフラニルであり、そのそれぞれが独立的にC1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、CF3、OCF3、NH2、NH(C1-C6)アルキル、またはN（C1-C6）アルキル(C1-C6）アルキルである1、2、3、4または5基と選択的に置換される。
【００６６】
別のアスペクトでは、発明はフォーミュラIII-iの化合物であるフォーミュラIII-jの化合物を提供し、ここでQは-ベンゾフラニル-CH2-フェニル、インドリルまたはジベンゾフラニルであり、それぞれが独立的にC1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、CF3、OCF3、NH2、NH(C1-C6)アルキル、またはN（C1-C6）アルキル(C1-C6）アルキルである1、2、3、4または5基と選択的に置換される。別のアスペクトではQは置換されない。
【００６７】
さらに別のアスペクトでは、発明はフォーミュラIII-jの化合物であるフォーミュラIII-kの化合物を提供し、ここでnは0、1、または2、L3は単結合、R1はH、そしてR20はHである。
【００６８】
さらに別のアスペクトでは、発明はフォーミュラIII-jの化合物であるフォーミュラIII-lの化合物を提供し、ここでL4は-CH2-、-CH2-S-CH2-または-S-CH2-である。別のアスペクトではL4は-CH2-S-CH2-または-S-CH2-である。
【００６９】
さらに別のアスペクトでは、発明はフォーミュラIII-iの化合物であるフォーミュラIII-mの化合物を提供し、ここでR7はベンジル、フェニル（C1-C4）アルカノイル（一つのアスペクトでは-C(O)フェニルまたは-C(O)CH2-フェニル、より好ましくは-C(O)フェニルである）、ベンジルオキシカルボニル、または-SO2-フェニルであり、ここで環状基は独立的にハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、CF3またはOCF３である1、2、または3基と選択的に置換される。
【００７０】
さらに別のアスペクトでは、発明はフォーミュラIII-mの化合物であるフォーミュラIII-nの化合物を提供し、ここでR7は-SO2-フェニルであり、フェニル基はハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、NO2、またはOH基のいずれかとパラ位置で置換される。
【００７１】
別のアスペクトでは、発明はフォーミュラIII-nの化合物であるフォーミュラIII-o化合物を提供し、ここでR7はベンジルオキシカルボニルである。
【００７２】
別のアスペクトでは、発明はフォーミュラIIIの化合物である、次のようなフォーミュラを有するフォーミュラIV化合物を提供する。
【化６】
2006525364.tif 000008
【００７３】
別のアスペクトでは、発明はフォーミュラIVの化合物である、次のようなフォーミュラを有するフォーミュラIV-a化合物を提供する。
【化７】
2006525364.tif 000009
【００７４】
別のアスペクトでは、発明はフォーミュラIVまたはIV-aの化合物であるフォーミュラIV-a-1化合物を提供する。ここでR20とR21はH、ベンジルオキシ、ベンジル、ハロゲン、C1-C6アルキル、OH、C1-C6アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、NH-フェニル、N(C1-C4)アルキル-アリル、-NHSO2-フェニルまたは-N(C1-C4アルキル)SO2フェニルから独立的に選択される。ここでフェニル基は独立的にC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシである1、2、3または4基と選択的に置換される。
【００７５】
別のアスペクトでは、発明はフォーミュラIV、IV-aまたはIV-a-1の化合物であるフォーミュラIV-b化合物を提供する。ここでR1はH、C1-C6アルキルまたはベンジル（別のアスペクトではR1はH）であり、R7はフェニル(C1-C4)アルキル、フェニル(C1-C6)アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジミダゾリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、インドリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、または-SO2-フェニルであり、ここで環状基はハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、CF3またはOCF3である1、2、3、または4基と選択的に置換される。
【００７６】
別のアスペクトでは、発明はフォーミュラIV-bの化合物であるフォーミュラIV-c化合物を提供する。ここでL3は単結合、-CH2-、または-(C1-C2)アルキル-O-であり、Qは-ベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、-ピリジル-(C1-C4)アルキル-フェニル、-ジメンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、インドリル-(C1-C4)アルキル-フェニル、-フェニル-(C1-C4)アルキル-ベンゾフラニル、インドリル、フェニル、ベンゾフラニル、ベンジミダゾリル、またはジベンゾフラニルであり、それぞれが独立的にC1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、またはフェニルである1、2、3、4または5基と選択的に置換され、
R20とR21はH、ベンジルオキシ、ベンジル、ハロゲン、C1-C6アルキル、OH、C1-C6アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、またはN(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキルから独立的に選択される。
【００７７】
別のアスペクトでは、発明はフォーミュラIV-cの化合物であるフォーミュラIV-d化合物を提供する。ここでnは0、1または2であり、L3は単結合、R1はH、R20はHである。
【００７８】
別のアスペクトでは、発明はフォーミュラIV-dの化合物であるフォーミュラIV-e化合物を提供する。ここでR7はベンジル、フェニル(C1-C6)アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジミダゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、インドリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、または-SO2-フェニルであり、ここで環状基は独立的にハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、CF3またはOCF3である1、2、3または4基と選択的に置換される。
【００７９】
別のアスペクトでは、発明は、フォーミュラIの化合物と製薬上適正な塩で、以下のフォーミュラを有するフォーミュラV化合物を提供する。
【化８】
2006525364.tif 000010
ここで
nは0、1、2、3または4であり、
L2は単結合、-O-(C1-C6)アルキル-、-(C1-C6)アルキル-O-、または-(C1-C4)アルキルであり、
L3は単結合、-(C1-C4)アルキル-O-、-O-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルキル-、C2-C6アルケニル、またはC(O)であり、
L4は-S(O)u-(C1-C4)アルキル-、-(C1-C4)アルキル-S(O)u-(C1-C4)アルキル-、-(C1-C4)アルキル-、-C(O)-(C1-C4)アルキル-、-(C1-C4)アルキル-C(O)-、-(C1-C4)アルキル-C(O)-(C1-C4)アルキル-、または-(C1-C4)アルキル-NRN-(C1-C4)アルキル-である。ここでRNは-(C1-C6)アルキルまたは水素を表す。
ここでuは0、1、または2であり、
R1はH、C1-C6アルキル、フェニル（C1-C6）アルキル、またはC3-C6アルケニルであり、
R6とR7は独立的にH、C1-C6アルキル、アリル（C1-C6）アルキル、(C2-C6)アルカノイル、アリル(C1-C6)アルカノイル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、アリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリルカルボニル、ヘテロアリル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-(O)N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、または-SO2-アリルであり、ここで環状基は独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシである1、2、3または4基と選択的に置換される。
各R10は独立的にH、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、またはN(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキルである。
R20、R21、R22およびR 23はH、アリルアルコキシ、アリルアルキル、ハロゲン、アルキル、OH、アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、またはN(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキルから独立的に選択される。
Qは-ベンゾフラニル-（C1-C4）アルキル-フェニル、-ピリジル-（C1-C4）アルキル-フェニル、-ジベンゾフラニル-（C1-C4）アルキル-フェニル、インドリル-（C1-C4）アルキル-フェニル、-フェニル-（C1-C4）アルキル-ベンゾフラニル、インドリル、フェニル、インドリニル、ベンソフラニル、ベンジミダゾリル、またはジベンゾフラニルで、それぞれが独立的にC1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、C1-C２ハロアルキル、C1-C２ハロアルコキシ、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキルまたはフェニルである1、2、3、4または5基と選択的に置換される。
Y'は単結合または-C(C1-C4)アルキル-である。
【００８０】
別のアスペクトでは、発明はフォーミュラVの化合物であるフォーミュラV-a化合物を提供する。ここで
R1はH、C1-C6アルキル、ベンジル、またはアリルであり、
R23はHであり、
R6とR7は独立的にH、C1-C6アルキル、フェニル（C1-C6）アルキル、（C2-C6）アルカノイル、フェニル（C1-C6）アルカノイル、（C1-C6）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジミダゾリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、インドリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、チオモルホリニルS,Sジオキシドカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、-C(O)NH2、-C(O)NH（C1-C6）アルキル、-C(O)N（C1-C6）アルキル（C1-C6）アルキル、または-SO2-フェニルであり、ここで環状基は独立的にハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、C1-C2ハロアルキル、またはC1-C2ハロアルコキシである1、2、3または4基と選択的に置換される。
別のアスペクトでは、発明はフォーミュラV-aの化合物であるフォーミュラV-b化合物を提供する。ここで
L2は単結合、-O-(C1-C6)アルキル-、-(C1-C6)アルキル-O-であり、
L3は単結合、-(C1-C4)アルキル-O-、-O-(C1-C4)アルキル、または-(C1-C4)アルキル-であり、
L4は-(C1-C4)アルキル、-S(O)u-CH2-、または-(C1-C4)アルキル-S(O)u-CH2-であり、ここでuは0、1または2である。
【００８１】
別のアスペクトでは、発明はフォーミュラV-bの化合物であるフォーミュラV-c化合物を提供する。
【化９】
2006525364.tif 000011
【００８２】
別のアスペクトでは、発明はフォーミュラV-cの化合物であるフォーミュラV-d化合物を提供する。ここでQは-ベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、-ジベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、インドリル、フェニル、ベンゾフラニル、ベンジミダゾリルまたはジベンゾフラニルであり、それぞれが独立的にC1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、CF3、OCF3、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、またはフェニルである1、2、3、4または5基と選択的に置換される。
【００８３】
別のアスペクトでは、発明はフォーミュラV-dの化合物であるフォーミュラV-e化合物を提供する。ここでR1はHまたはC1-C6アルキル、R6はH、またR20とR21のいずれか一つはHであり、L4は-(C1-C4)アルキル-、-S(O)u-CH2-、S(O)u-CH2CH2-、または-CH2-S(O)u-CH2-であり、ここでuは0、1または2である。
【００８４】
別のアスペクトでは、発明はフォーミュラV-eの化合物であるフォーミュラV-f化合物を提供する。ここでR7はC1-C6アルキル、(C2-C6)アルカノイル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、または-C(O)N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキルである。
【００８５】
別のアスペクトでは、発明はフォーミュラV-eの化合物であるフォーミュラV-g化合物を提供する。ここでR7はフェニル(C1-C4)アルキル、フェニル(C1-C6)アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジミダゾリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、インドリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、または-SO2-フェニルであり、ここで環状基は独立的にハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、CF3またはOCF3である1、2、3または4基と選択的に置換される。
【００８６】
さらに別のアスペクトでは、発明はフォーミュラV-eの化合物であるフォーミュラV-f化合物を提供する。
【化１０】
2006525364.tif 000012
ここで
nは0、1または2であり、L3は単結合、-CH2-、または-(C1-C2)アルキル-O-であり、各R10は独立的にH、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3、OCF3、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、またはN(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキルである。
【００８７】
別のアスペクトでは、発明はフォーミュラV-fの化合物であるフォーミュラV-g化合物を提供する。ここでQは-ベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、インドリル、フェニル、またはジベンゾフラニルであり、それぞれが独立的にC1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、CF3、OCF3、NH2、NH(C1-C6)アルキル、またはN(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキルである1、2、3、4または5基と選択的に置換される。
【００８８】
別のアスペクトでは、発明はフォーミュラV-gの化合物であるフォーミュラV-h化合物を提供する。ここでR7はベンジル、フェニル(C1-C4)アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル、または-SO2-フェニルであり、ここで環状基は独立的にハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、CF3、またはOCF3である1、2、または3基と選択的に置換される。
【００８９】
別のアスペクトでは、発明はフォーミュラV-hの化合物であるフォーミュラV-i化合物を提供する。ここでQは-ベンゾフラニル-CH2-フェニル、インドリル、またはジベンゾフラニルであり、それぞれが独立的にC1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、CF3、OCF3、NH2、NH(C1-C6)アルキル、またはN(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキルである1、2、3、4または5基と選択的に置換される。
【００９０】
別のアスペクトでは、発明はフォーミュラV-iの化合物であるフォーミュラV-j化合物を提供する。ここでnは0、1または2であり、L3は単結合であり、R1はH、そしてR20もHである。
【００９１】
別のアスペクトでは、発明はフォーミュラV-iの化合物であるフォーミュラV-k化合物を提供する。ここでL4は-CH2-、-CH2-S-CH2-、-S-CH2CH2-、または-S-CH2-である。
【００９２】
別のアスペクトでは、発明は以下のフォーミュラから成るフォーミュラVの化合物である、V-l化合物を提供する。
【化１１】
2006525364.tif 000013
ここでR20およびR21はH、ベンジルオキシ、ベンジル、ハロゲン、C1-C6アルキル、OH、C1-C6アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、NH-フェニル、N(C1-C4)アルキル-アリル、-NHSO2-フェニル、または-N(C1-C4アルキル)SO2フェニルから独立的に選択され、ここでフェニル基は独立的にC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシである1、2、3または4基と選択的に置換される。
【００９３】
別のアスペクトでは、発明はフォーミュラV-lの化合物であるフォーミュラV-m化合物を提供する。ここでR1はH、C1-C4アルキルまたはベンジルであり、R7はフェニル(C1-C4)アルキル、フェニル(C1-C6)アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジミダゾリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、インドリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、または-SO2-フェニルであり、ここで環状基は独立的にハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、CF3またはOCF3である1、2、3または4基と選択的に置換される。
【００９４】
別のアスペクトでは、発明はフォーミュラV-mの化合物であるフォーミュラV-n化合物を提供する。ここでL3は単結合、-CH2-、または-(C1-C2)アルキル-O-であり、Qは-ベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、-ジベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、インドリル、フェニル、ベンゾフラニル、ベンジミダゾリル、またはジベンゾフラニルであり、それぞれが独立的にC1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、CF3、OCF3、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、またはフェニルである1、2、3、4または5基と選択的に置換され、各R10は独立的にH、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3、OCF3、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、またはN(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキルであり、R20およびR21はH、ベンジルオキシ、ベンジル、ハロゲン、C1-C6アルキル、OH、C1-C6アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、またはN(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキルから独立的に選択される。
【００９５】
別のアスペクトでは、発明はフォーミュラV-nの化合物であるフォーミュラV-o化合物を提供する。ここでnは0、1、または2であり、L3は単結合、R1はH、そしてR20はHである。
【００９６】
別のアスペクトでは、発明はフォーミュラV-oの化合物であるフォーミュラV-p化合物を提供する。ここでR7はベンジル、フェニル(C1-C6)アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル、C1-C4アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル、ベンジミダゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、インドリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、またはSO2-フェニルであり、ここで各環状基は独立的にハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、CF3、またはOCF3である1、2、3または4基と選択的に置換される。
【００９７】
別のアスペクトでは、発明は、フォーミュラI化合物の製薬上適正な量を糖尿病の治療を必要とする患者に投与することから成る糖尿病の治療法である。
【００９８】
別のアスペクトでは、発明は、実施態様1および少なくとも1つの製薬上適正な溶剤、キャリア（担体）、補助物または賦形剤からなる製薬上の構造である。
【００９９】
別のアスペクトでは、発明は、フォーミュラI化合物の製薬上適正な量を糖尿病の治療を必要とする患者に投与することから成る糖尿病の治療法を提供する。
【０１００】
別のアスペクトでは、発明は、フォーミュラIの化合物または塩の製薬上適正な量、またはフォーミュラIの化合物または塩から構成される調剤薬品を糖尿病の治療を必要とする患者に投与することから成る糖尿病の治療法を包括する。
【０１０１】
別のアスペクトでは、発明は、製薬上適正な量のフォーミュラIの化合物または塩、またはフォーミュラIの化合物または塩から構成される調剤薬品を、TPT-1B抑制が必要とされる患者に投与することを通じてTPT-1Bを抑制する方法を包括する。
【０１０２】
別のアスペクトでは、発明は、製薬上適正な量のフォーミュラIの化合物または塩、またはフォーミュラIの化合物または塩から構成される調剤薬品を、癌または神経変性疾患の治療が必要とされる患者に投与することによる、癌または神経変性疾患の治療法を包括する。
【０１０３】
発明の化合物の実例は、以下を含む。それらはマサチューセッツ州ケンブリッジのCambridgesoft.comが販売するChemDraw v.6.02、またはAdvanced Chemical Development, Inc. (90 Adelaide Street West, Toronto, Ontario, M5H 3V9, Canada)より入手できるName Pro IUPAC Naming Software v5.09を使って命名された。
【０１０４】
【表１】
2006525364.tif 000014
【０１０５】
前述のように、発明の化合物はPTP-1Bに結合し、望ましいことにそれを阻害する。結果として、それは、グルコース耐性を改善し、II型糖尿病の制御または治療を含む様々な疾患の治療や、治療が必要な患者におけるインスリン感応性の改善に有効である。当化合物はまた、癌や神経変性疾患などの他のPTP-1B媒介による疾患の治療や制御にも有効である。
【０１０６】
用語「アルコキシ」は、酸素橋を通じて親分子部分に結びついた所定数の炭素原子のアルキル基を示す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシが含まれる。
ここで使用されているとおり、用語「アルキル」は特定数の炭素原子を含むアルキル基を含む。アルキル基は直鎖でも分鎖でもよい。「アルキル」の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ-、セク-およびテルト-ブチル、ペンチル、ヘクシル、ヘプチル、3-エチルブチルなどが挙げられる。
「アリル」は、少なくとも1つの芳香環を含む芳香炭化水素環系を表す。芳香環は選択的に他の芳炭化水素環または非芳香性炭化水素環に融合もしくは結合することができる。アリル基の例としては、フェニル、ナフチル、1、2、3、4-テトラヒドロナフタリン、およびビフェニルがある。アリル基の望ましい例としてはフェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられる。さらに望ましいアリル基はフェニルとナフチルである。うち、フェニルが最も望ましい。
「シクロアルキル」はC3-C8環状炭化水素を表す。シクロアルキルの例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。
「ハロゲン」または「ハロ」はフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を示す。
「ヘテロシクロアルキル」とは、窒素、酸素およびイオウから選ばれた少なくとも1つのヘテロ原子を含む環または環系を指し、ここでヘテロ原子は非芳香環である。ヘテロシクロアルキル環は、選択的に他のヘテロシクロアルキル環および/または非芳香炭化水素環および/またはフェニル環に融合もしくは結合される。望ましいヘテロシクロアルキル基は3〜７員環を有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、1、2、3、4-テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピリジノニル、およびピラゾリジニルが挙げられる。好ましいヘテロシクロアルキル基にはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピリジノニル、ジヒドロピロリジニル、およびピロリジノニルが含まれる。
「ヘテロアリル」は窒素、酸素、およびイオウから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香環組織を指す。ヘテロアリル環は1つまたは複数のヘテロアリル環、芳香または非芳香炭化水素環、またはヘテロシクロアルキル環に融合もしくは結合される。ヘテロアリル基の例としては、ピリジン、フラン、チエニル、5、6、7、8-テトラヒドロイソキノリンおよびピリミジンが含まれる。好ましいヘテロアリル基は、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラゾリル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンジミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、ベンジソチアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、およびベンゾプラゾリルである。
【０１０７】
本発明の化合物は、化合物が異なる立体異性形で存在することができるように、１つまたは複数の非対称的炭素原子を含んでもよい。これらの化合物はたとえば、ラセミ化合物、キラル非ラセミ化合物、またはジアステレオマーでもよい。このような状況では、単一の鏡像異性体すなわち光学活性形態が不斉合成またはラセミ化合物の分解により獲得することができる。ラセミ化合物の分解は、たとえば分割剤のある所での結晶化や、キラルHPLCコラムなどを使ったクロマトグラフィ、あるいはラセミ混合物を分解試薬で誘導体化してジアステレオマーを生成する、クロマトグラフを通してジアステレオマーを分離する、あるいは分解剤を除去して元来の化合物を対掌体として強化された形態で生成するなど、従来の方法によって遂行することができる。上記の手順のいずれも、化合物の対掌体としての純度を高めるために繰り返して行うことができる。
【０１０８】
ここに記述の化合物がオレフィン二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含む場合、また他に別途指定されない限り、化合物はシス、トランス、Z-およびE-配列を含むことが意図されている。同様に、全ての互変体も包含されることが意図されている。
【０１０９】
一般フォーミュラI化合物は、従来型の非毒性で製薬上適正なキャリア、補助物、賦形剤を包含する製剤を経口、局部、非経口、吸入、噴霧、または直腸を通じて投与できる。ここでは「非経口」は経皮、皮下、血管内（静脈内など）、筋肉内、または髄こう内注射または注入技法その他を含む。さらに、総合フォーミュラI化合物および製薬上適正なキャリアから成る製剤が提供されている。1つまたは複数の総合フォーミュラI化合物は、1つまたは複数の非毒性で製薬上適正なキャリアおよび/または希釈剤および/または補助剤、そして必要な場合はその他の有効成分と連結して含まれている場合がある。総合フォーミュラIを含む調剤構成は、たとえば錠剤やトローチ、甘味入り錠剤、水性または油性懸濁液、分散可能な粉薬や顆粒剤、乳剤、硬軟カプセル、シロップやエリキシル剤などの経口投与に適した形態とすることができる。
【０１１０】
経口投与用の調合は、製剤専門会社により既存のいかなる方法によってでも準備することができ、かかる製剤にはまた、見た目がよく口当たりがいいように、甘味剤、香料添加剤、着色剤および防腐剤などを1つまたはそれ以上含むことができる。錠剤は、非毒性で、錠剤製造に適した製薬上適正な医薬品添加物賦形剤が活性成分とともに含まれる。これらの賦形剤は、たとえば炭酸カルシウムや炭酸ナトリウム、乳糖、燐酸カルシウムやリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、およびコーンスターチやアルギン酸のような造粒剤および分裂剤、およびスターチやゼラチン、アカシアなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウムやステアリン酸、あるいはタルク（滑剤）などの潤滑剤であってもよい。錠剤は素錠でも、あるいは既知の技法により被膜してもよい。場合によっては、このようなコーティングは胃腸管の中で分解吸収を遅らせて持続作用をより長時間にするために、既成技法によって調合される。たとえば、グリセリルモノステアリン酸またはグリセリルジステアリン酸などの時間遅延物質が使われる。
【０１１１】
経口投与のための剤形はまた、活性成分が炭酸カルシウム、リン酸カルシウムやカオリンなどの非活性固形希釈剤と混合された硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは活性成分が水または、ピーナッツ油や液体パラフィン、オリーブオイルのような油性媒体と混合された軟ゼラチンカプセル剤として提供されることもある。
【０１１２】
経口用の調剤は、薬用トローチとしてもよい。
【０１１３】
水性懸濁液は、水性懸濁液製造に適した賦形剤に混入させた活性物質を含む。この賦形剤は、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウムやメチルセルロース、ヒドロプロピル-メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどの懸濁化剤であり、分散剤や浸潤剤はレシチンのような自然発生リン脂質か、ステアリン酸ポリオキシエチレンのような脂肪酸を含むアルキレンオキシドの縮合物か、ヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂肪族アルコールを含む酸化エチレンの縮合物、または脂肪酸やポリオキシエチレンソルビトールモノオレートのようなヘキシトールから抽出される部分エステルを含有したエチレンオキシドの縮合物、あるいはポリエチレンソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸およびヘキシトール無水物から抽出される部分エステルのあるエチレンオキシドの縮合物である。水性懸濁液には、エチルやn-プロピル-ヒドロキシベンゾアートなどの防腐剤（１つまたは複数）、着色剤（１つまたは複数）、香料添加剤（１つまたは複数）、およびサッカロースやサッカリンなどの甘味剤（１つまたは複数）を含めてもよい。
【０１１４】
油性懸濁液は、活性成分を落花生油やオリーブオイル、ごま油、ココナッツオイルなどの植物油、あるいは液体パラフィンなどの鉱物油内で懸濁化することにより生成される。油性懸濁液は蜜蝋や固形パラフィン、またはセチルアルコールのような増粘剤を含めることができる。甘味剤および香料添加剤は口当たりをよくするために加えられる。これらの組成物はアスコルビン酸などの抗酸化剤を加えることにより保存される。
【０１１５】
水を加える水性懸濁液の調薬に適当な分散可能な粉薬および顆粒剤では、活性成分は分散剤や浸潤剤、懸濁化剤、および1つまたは複数の防腐剤との混合を通じて提供される。好ましい分散剤、浸潤剤、または懸濁化剤は上記のとおりである。その他にも、甘味剤、香料添加剤、着色剤などその他の賦形剤を追加することも可能である。
【０１１６】
発明の調剤組成はまた、水中油型乳剤の形態をとってもよい。油性相は植物油または鉱物油、もしくはその混合物である。好適な乳化剤は、アラビアゴムやトラガカントゴムのような自然発生のガム、自然発生のリン脂質である大豆、レシチン、脂肪酸およびヘキシトールから抽出されたエステルや部分的エステル、あるいはソルビタンモノオレアートなどの無水化合物、そしてポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなどのエチレンオキシドの縮合物である。乳剤にはまた甘味剤および香料添加剤を含むことができる。
【０１１７】
シロップおよびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトル、グルコースまたはショ糖のような甘味剤を調合することができる。この調合には鎮痛剤、防腐剤、香料添加剤、または着色剤を含むことができる。調合薬は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液という形態をとることもできる。この懸濁液は、上述の好ましい分散剤や浸潤剤、懸濁化剤を使用し、既存技術にしたがって調合することができる。無菌の注射可能な調薬はまた、1,3-ブタンジオール溶液のような非毒性で非経口的に適正な希釈剤または溶媒と混合された無菌で注射可能な溶液または懸濁液でもよい。適正な賦形剤または溶媒としては、水、リンゲル液、および生理食塩液がある。さらに、無菌の固定油は溶媒または懸濁化媒体として従来使用されてきた。この目的のために、合成のモノ-またはジグリセリドを含め、どのブランドの固定油も使用できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調合に使用される。
【０１１８】
総合フォーミュラIの化合物はまた、座薬、たとえば直腸投与の形で投与することもできる。これらの構成は薬剤を、常温では固形だが直腸温度では液体であるため直腸で溶けて薬剤をリリースするような、適正な刺激性のない賦形剤と混合して調合することができる。かかる物質にはカカオ脂やポリエチレングリコールが含まれる。
【０１１９】
総合フォーミュラI化合物は無菌媒体で非経口的に投与できる。薬剤は、賦形剤および濃度によって、懸濁化もしくは賦形剤に溶解される。局所麻酔薬や防腐剤、緩衝薬のような補助剤は賦形剤に溶解されれば好都合である。
【０１２０】
目や他の外部組織（口や皮膚など）の疾患に対し、この製薬形態は好ましくは、総量が0.075 〜 30% w/w、より好適には0.2 〜 20% w/w 、最も好ましくは0.4 〜 15% w/wの活性成分を含む局所用ジェル、スプレー、塗り薬、またはクリーム、もしくは座薬として使用される。塗り薬として調合される場合は、活性成分はパラフィンもしくは水溶性軟膏と共に使用される。
【０１２１】
選択的に、活性成分は水中油滴クリームをベースとしたクリーム状形態をとることもできる。希望により、クリームベースの水性相は、少なくとも30% w/wの多価アルコール（プロピレングリコール、ブタン-1、3-ジオル、マニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物など）を含めることができる。局部用調合は、皮膚や他の患部において活性成分の吸収や浸透を高める化合物が含まれるのが好ましい。かかる皮膚からの浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体を含む。本発明の化合物はまた、経皮的デバイスによって投与される。局部投与はリザバーおよび多孔膜タイプか固形マトリックス種のいずれかの貼付剤を使って投与されるのが好ましい。いずれの場合も、活性剤はリザバーまたはマイクロカプセルから膜を通して活性剤が透過する絆創膏（患者の皮膚または粘膜に接触している）を通じて継続的に投与される。こうして活性剤が皮膚から吸収され、活性剤の所定量が一定の割合で受体に投与される。マイクロカプセルの場合は、カプセル物質も皮膜として機能する。経皮パッチはアクリル乳剤およびポリエステルパッチのような粘着システムを含む適正な溶剤系の化合物を含む。本発明の乳剤の油性相では、既知の成分が既知の方法により構成される。この場合、単に1種の乳化剤から構成される場合もあるが、一つ以上の乳化剤が脂肪や油またはその両方と混合されることもある。親水性乳化剤は、安定剤として機能する脂肪好性乳化剤と併用されるのが好ましい。また、油分と脂肪の両方を含む方がよい。共に、安定剤を含むまたは含まない乳化剤がいわゆる乳化ワックスを形成し、油分および脂肪と共にワックスはクリーム調剤の油分拡散相である、いわゆる乳化軟膏ベースを形成する。本発明の調剤での使用に適当な乳化剤と乳化安定剤には、数ある中でも特にTween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、およびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。調剤にどの油または脂肪を選択するかは、製薬上の乳化調剤によく使用されるほとんどのオイル内での活性化合物の溶解性が非常に低いため、希望する形状の形成のしやすさに依拠する。このように、クリームはチューブや他の容器からの漏れを回避するため、適正な粘ちゅう性があり、非脂肪質で、非染色的、しかも水性の生成物であることが望ましい。ジ-イソアジペート、イソセチルステアラート、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレアート、イソプロピルパルミテート、ブチルセタラート、2-エチルヘキシルパルミテートのような直鎖または分鎖、1価-または2価アルキル エステル、もしくは分鎖エステル混合物を使用してもよい。これらは要求される属性に依って単独もしくは結合して用いることができる。この代わりに、白いソフトパラフィンおよび/または液体パラフィンのような融解点の高い脂質または他の鉱油を使ってもよい。
【０１２２】
眼への局所的投与に好適な調合は、活性成分が適正なキャリアに溶解または懸濁化された、特に活性成分の水性溶媒による目薬が含まれる。このような調合には抗炎症性活性成分が0.5 〜 20%、より有効には0.5 〜10%、特に効果的であるためには1.5% w/w程度の濃度が含まれることが望ましい。治療上の目的のため、この複合発明の活性化合物は通常、投与経路に適した1つまたは複数の補助物と結合される。内服(per os)で投薬される場合は、化合物はラクトース、ショ糖、デンプン散剤、アルカノン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニールピロリドン、および/または、ポリビニールアルコールと混ぜたり、投与に都合よいよう錠剤もしくはカプセル剤にしてもよい。このようなカプセル剤または錠剤は、活性化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロースの中に分散することによる放出制御調合を含むことができる。非経口投与のための調合は水性または非水性のイソトニック無菌注射溶液または懸濁物の形態を取ることができる。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の調合での使用に記述した、1つまたはそれ以上のキャリアもしくは希釈剤の無菌粉剤または顆粒剤との混合を通じて調合することができる。化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーンオイル、綿実油、ピーナッツオイル、ごま油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および/または種々の緩衝剤に溶解できる。その他の補助物および投与様式は製薬技術として周知のものである。
【０１２３】
前述の病症の治療においては、1日に体重のキログラムあたりおよそ0.1mgから140mgの投与量レベルが有効である(1日に患者あたりおよそ0.5mgから7g)。治療を受けるホストと投与方法に従い、1つの剤形にするためのキャリア物質に結合される有効成分の量は異なってくる。投与剤形には、約1mg〜約500mgの活性成分が含まれるのが一般的である。投与量は1日あたり1回から4回の服用で投与できる。皮膚症の場合には、本発明による化合物の局部用調薬を患部に1日に2〜4回塗布することが望ましい。
【０１２４】
しかし、特定の患者に対する具体的な投与量は、使用される特定化合物の活性、患者の年齢、体重、総合的な健康状態、性別、食習慣、投与時間帯、投与経路、および排泄量、薬品の併用、および治療中の疾病の重症度を含む様々な要因によって異なることは理解されよう。
【０１２５】
ヒト以外の動物への投与においても、組成物を飼料や水に添加することができる。組成物を飼料や水に混合しておけば、動物が治療上適正な量の組成物を食餌と共に摂取できて好都合である。また、飼料や水への添加用の混合物として配合物を提供するのも便利かもしれない。ヒト以外の動物には家畜が含まれる。
【０１２６】
前述のように、発明はまた、I型およびII型糖尿病の併用治療のための方法と調剤を提供する。このような1例として、発明は、シンドロームXまたはII型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病）、好ましくはII型糖尿病に罹患している、あるいはかかりやすい患者の心循環器リスク側面を改善するために、1つまたは複数のアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤とフォーミュラI化合物を混合した方法を提供する。この方法はまた、II型糖尿病における心臓病や脳卒中、心臓麻痺の危険因子の削減として特徴づけられる。
【０１２７】
これらの方法はシンドロームXまたはII型糖尿病に罹患している、または罹患しやすい患者における高脂血症の削減を含む。これらの方法は低密度リポ蛋白質(LDL)血中濃度を低下させ、高密度リポ蛋白質 (HDL) 血中濃度を増加させる方法を含む。ここでの方法は、さらにII型糖尿病におけるアテローム性動脈硬化症を抑制、予防、もしくは削減する、もしくはその危険因子を削減するのに有用であると特徴づけられる。
【０１２８】
これらの方法はまた、II型糖尿病における遊離脂肪酸血中濃度および中性脂肪濃度の低下を含む。
【０１２９】
ここに記述の発明と共に利用できるACE阻害物質としては、キナプリル、ラミプリル、ベラパニル、カプトプリル、ジルチアゼン、クロニジネ、ヒドロクロルチアジド、ベナゼプリル、プラゾシン、ホシノプリル、リシノプリル、アテノロール、エナラプリル、ペリンドロプリル、ペリンドロプリルテルト-ブチルアミン、トランドラプリル、およびモエキシプリル、あるいは1つまたは複数のこれらの化合物から成る製薬上適正な塩系がある。
【０１３０】
本発明はまた、II型糖尿病（非インスリン依存型糖尿病）、特にヒト型II型糖尿病に罹患している、または罹患しやすい患者、あるいはシンドロームXを罹患している、あるいはかかりやすい患者における心循環器系または脳血管性危険因子を改善するために、フォーミュラIのPTPを阻害物質として用いる方法を提供する。これらの方法はまた、II型糖尿病やシンドロームXに罹患していたり、罹患しやすい患者における心臓病や脳卒中、心臓麻痺の危険因子の削減として特徴づけられる。
【０１３１】
発明はまた、II型糖尿病またはシンドロームX患者で、治療が必要とされる場合に一つまたはそれ以上のPTPase抑制剤の薬理合成、一つまたはそれ以上のビグアニド剤、また任意に一つまたはそれ以上のスルホニルニア剤を利用する治療方法を提供する。また、治療を必要とする患者の、インスリン耐性や高血糖を起因とする代謝異常の治療または抑制のためにこれらの薬剤を使用する方法が提供される。さらには、この発明には治療を必要とする患者における血糖レベルを調節する方法が含まれる。
【０１３２】
上記のいずれの方法においても、必要とする患者に以下を製薬上効果的な量投与することが含まれる。
a) フォーミュラ IのPTPase 抑制剤
b) ビグアニド剤
c) 選択的にスルホニル尿素剤
【０１３３】
本発明に有用なビグアニド剤は、メトホルミンとその製薬上適正な塩を含む。
本発明の方法と結合に有用なスルホニル尿素剤は、グリブリド、グリブリド、グリピジド、グリメピライド、クロルプロパミド、トルブタミド、またはトラザミド、もしくは製薬上適正なこれらの薬剤の塩グループから選択される。
【０１３４】
本発明はまた、シンドロームXやII型糖尿病（非インスリン依存型糖尿病）、好ましくはヒト型II型糖尿病を罹患している、あるいは罹患しやすい患者の心循環器系危険因子を改善するためにミグリトールやアカルボーゼのような1つまたは複数のアルファ-グルコシダーセ阻害物質と結合したフォーミュラIのPTPase阻害物質を使用する調剤構成と方法を提供する。これらの方法はまた、患者の心臓病、脳卒中、あるいは心臓麻痺の危険因子を削減することを特徴とする。
【０１３５】
これらの方法は、低密度リポ蛋白質(LDL)血中濃度を低下させ、高密度リポ蛋白質 (HDL) 血中濃度を増加させる方法と共に、II型糖尿病の高脂血症を減少させることを含む。ここでの方法は、さらにII型糖尿病またはシンドロームXを罹患している患者におけるアテローム性動脈硬化症を抑制、予防、もしくは削減する、もしくはその危険因子を削減するのに有用であると特徴づけられる。
【０１３６】
これらの方法はまた、II糖尿病またはシンドロームXを罹患している患者における遊離脂肪酸血中濃度および中性脂肪濃度の低下を含む。
【０１３７】
ここに記述の発明と共に使用されるアルファ-グルコシダーセ阻害物質には、ミグリトールやアカルボーゼ、または１つまたは複数のこれら化合物の製薬上適正な塩がある。
【０１３８】
この発明はさらに、シンドロームXまたはII型糖尿病の管理のため、そしてこれらの疾病に罹患している、もしくは罹患しやすい患者の心循環器系危険因子を改善するために、発明のPTPase阻害物質とスルホニル尿素剤を使用する方法を提供する。これらの方法はまた、II型糖尿病患者の心臓病、脳卒中、あるいは心臓麻痺の危険因子を削減するものと特徴づけられる。これらの方法は、シンドロームXまたはII型糖尿病に罹患している、もしくは罹患しやすい患者における高脂血症の削減を含み、また、低密度リポ蛋白質(LDL)血中濃度、高密度リポ蛋白質 (HDL) 血中濃度、および血中リポ蛋白質総レベルを低下させる方法を含む。ここでの方法は、さらにシンドロームXまたはII型糖尿病を罹患している、あるいは罹患しやすい患者におけるアテローム性動脈硬化症を抑制、予防、もしくは削減する、もしくはその危険因子を削減するのに有用であると特徴づけられる。これらの方法はまた、これらの患者の遊離脂肪酸血中濃度および中性脂肪濃度の低下を含む。
【０１３９】
代表的なスルホニル尿素剤には、グリピジド、グリブリド（グリベンクラミド）クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド、そしてグリメプリリド、もしくは製薬上適正な塩が含まれる。
【０１４０】
さらに、発明は、本発明のPTPase阻害物質と少なくとも1つのチアゾリジンジオン剤との化合を提供する。この化合は、かかる治療が必要な患者におけるシンドロームXまたはII型糖尿病の治療、抑制、もしくは維持に有効である。したがって、かかる化合の使用方法も本発明によって規定される。このように、発明は、インスリン耐性または高血糖に起因した代謝異常の治療もしくは抑制のために、これらの薬剤をそのような治療を必要とする患者に使用する方法を提供する。さらには、この発明には血糖レベルを調節する必要がある患者にそのような治療を提供する方法が含まれる。
【０１４１】
これらの各方法には、必要とする患者に以下を製薬上効果的な量投与することが含まれる。
a)  ピオグリチゾンやロシグリタゾンのグループから選択されたアゾリジンジオン剤、またはこれらの薬剤の製薬上適正な塩系
b)フォーミュラI化合物
【０１４２】
発明はまた、1つまたは複数の脂血症治療薬と併用したPTPase阻害剤の調剤構成および使用方法を提供する。これらの方法および調剤構成はII型糖尿病（非インスリン依存型糖尿病）、特にII型糖尿病 またはシンドロームXに罹患している、あるいは罹患しやすい患者の心循環器系危険因子を改善するのに有用である。これらの方法はまた、II型糖尿病またはシンドロームXに罹患している、あるいは罹患しやすい患者の心臓病、脳卒中、または心臓麻痺の危険因子を減少させることを含む。この方法はさらに、II型糖尿病の高脂肪血の低下を含むが、これにはII型糖尿病における低密度リポ蛋白質(LDL)血中濃度を低下させ、高密度リポ蛋白質(HDL)血中濃度を上昇させる方法が含まれる。これらの調剤構成および方法はまた、II型糖尿病またはシンドロームXに罹患している、あるいは罹患しやすい患者のアテローム性動脈硬化症またはその危険因子を抑制、阻止、または減少させるのに有効である。このアスペクトでは、本調剤構成と方法はII型糖尿病またはシンドロームXを罹患する、あるいは罹患しやすい患者における遊離脂肪酸血中濃度および中性脂肪血中濃度を低下させるのに有用である。
【０１４３】
本発明での使用に好適な、抗高脂血症剤として知られている代表的な脂血症治療薬は、胆汁酸抑制薬、フィブリック酸誘導体、HMG-CoA還元酵素阻害剤およびニコチン酸化合物である。本発明で有用な胆汁酸抑制薬には、コレスチポールとコレセベラン、およびその製薬上適正な塩系が含まれる。本発明で使用されるフィブリック酸誘導体には、クリホヒブラート、ゲンフィブロジル、およびヘノフィブラートが含まれる。本発明で有用な、スタチンとして知られるHMG-CoA還元酵素阻害剤には、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、およびシンバスタチン、または製薬上適正な塩系が含まれる。ナイアシンは本発明の方法で使用できるニコチン酸化合物の1例である。同様に、オルリスタートのようなリパーゼ阻害剤も有用である。
【０１４４】
本発明はまた、フォーミュラ I化合物とアルドースレダクターゼ阻害剤（ＡＲＩ）との合成物である医薬品を提供する。かかる合成は II型糖尿病やその関連症状、障害、および疾病の治療、抑制または阻止の方法として有用である。これらの方法は、治療が必要な患者に、フォーミュラI化合物およびARIの薬学上有効な量の組み合わせから成る調剤の薬学的に有効な量を投与することを含む。これらの調剤構成および方法は、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、網膜症、角膜症、糖尿病性ブドウ膜炎、白内障眼匙の治療、阻止および抑制に有効である。
【０１４５】
代表的な好適ARIについては米国特許6,420,426および6,214,991に開示されている。
【０１４６】
また、フォーミュラ IおよびARI化合物の組み合わせは、II型糖尿病の心臓病、脳卒中、心臓麻痺に対する危険因子の抑制または減少に有効である。したがって、本アスペクトにおいては、発明はII型糖尿病の高脂血症および/または低密度リポ蛋白質(LDL)血中濃度の低下に有効である。また、本アスペクトには、II型糖尿病におけるアテローム性動脈硬化症またはその危険因子の抑制、阻止、または減少方法が含まれる。本アスペクトは遊離脂肪酸血中濃度および中性脂肪血中濃度の低下も含む。
【０１４７】
本発明はまた、I型またはII型糖尿病管理のためのフォーミュラIの化合物およびインスリンの使用法を提供する。したがって、本発明は併用療法を提供し、ここでフォーミュラ I化合物がインスリンと組み合わせて投与される。この併用療法では、フォーミュラI化合物とインスリンの同時、あるいは連続した投与が行われる。このアスペクトで有用なインスリンは、自然発生的インスリンおよび合成インスリンの両方を含む。
【０１４８】
本発明の方法および組み合わせに有用なインスリンは、即効性インスリン、中時間作用型インスリン、長時間作用型インスリンおよび中時間作用型と即効性インスリンの組み合わせを含む。
【０１４９】
即効性の市販インスリン製品には、HUMALOG（登録商標）ブランドの Lispro Injection (rDNA基原)、HUMULIN（登録商標）Regular Human Injection, USP [rDNA 基原]、HUMULIN（登録商標） Regular U-500 Concentrated Human Injection, USP [rDNA 基原]、REGULAR  ILETIN（登録商標） II (インスリン注射、USP、精製豚肉) （Eli Lilly and Co.より販売）、およびNOVALIN（登録商標） Human Insulin Injectionと VENOSULIN（登録商標） BR Buffered Regular Human Injection（Novo Nordisk Pharmaceuticalsより発売）が含まれる。
【０１５０】
本発明で有用な中時間作用型の市販インスリン製品には、HUMULIN（登録商標） L銘柄のLENTE（登録商標） ヒト用インスリン [rDNA基原] 亜鉛懸濁液、HUMULIN（登録商標） N NPH ヒト用インスリン [rDNA基原] イソフェン懸濁液、LENTE（登録商標） ILETIN.RTM. IIインスリン亜鉛懸濁液、USP、精製豚肉、およびNPH ILETIN（登録商標） II イソフェンインスリン懸濁液、USP、精製豚肉（Eli Lilly and Companyから入手可能）、およびAventis Pharmaceuticals社から入手可能なLANTUS（登録商標） インスリン グラルジン [rDNA基原] 注射、およびNovo Nordisk Pharmaceuticals社（ニュージャージー州プリンストン）から入手可能なNOVOLIN L Lente（登録商標） ヒト用インスリン亜鉛懸濁液（組み換えDNA基原) 、NOVOLIN（登録商標） N NPH ヒト用インスリンイソフェン懸濁液(組み換えDNA基原)製品が含まれるが、それに限定されない。
【０１５１】
さらに、本発明の方法および製剤で有用なものは、Eli Lilly and Companyより入手可能なHUMALOG（登録商標） Mix 75/25 (75%のインスリン リスプロ プロタミン懸濁液と25%のインスリン リスプロ注射液) 、HUMULIN（登録商標） 50/50 (50% ヒト用インスリンイソフェン懸濁液と50%ヒト用インスリン注射液) およびHUMULIN（登録商標） 70/30 (70% ヒト用インスリンイソフェン懸濁液と 30%ヒト用インスリン注射液)などの中時間作用型と速効インスリンの組み合わせである。またNovo Nordisk Pharmaceuticalsから入手できるNOVALIN（登録商標） 70/30 (70% NPH, ヒト用インスリンイソフェン懸濁液と30% ヒト用定格インスリン注射液) などの合成製品も有用である。
【０１５２】
本発明で使用される市販の長時間作用型には、Eli Lilly and CompanyのHUMULIN（登録商標） U Ultralente（登録商標） ヒト用インスリン [rDNA 基原]拡張亜鉛懸濁液がある。
【０１５３】
また、Pfizer Inc. およびAventis SAが開発したEXUBERA（登録商標） 吸入インスリン製品などの吸入インスリン製品も、本発明の方法に有用である。
【０１５４】
これらのインスリン製品はそれぞれ、ニュージャーシー州モンテヴェール所在のMedical Economics Company, Inc により出版されているPhysicians' Desk Reference, 55  Edition, 2001に記載されているような既知の投与法、服用量および処方計画に従って、医療専門家の指示により投与することができる。関連記述は参考として本文献に添付されている。
【０１５５】
本アスペクトでは、発明はたとえばI型またはII型糖尿病（非インスリン依存型糖尿病）、特にヒトII型糖尿病に罹患している、あるいは罹患しやすい患者における心循環器系および脳血管性危険因子を改善する方法を含む。これらの方法はまた、II型糖尿病の心臓病、脳卒中、または心臓麻痺危険因子の抑制剤または還元剤として特徴づけられる。
【０１５６】
本発明の化合物は、既知の化学反応および手順により調合される。
本発明化合物の代表的な合成方法を以下に示す。望ましい対象化合物に必要な置換基の特性が、しばしば好ましい合成方法を決定することがわかっている。これらの方法のすべての可変基は、以下に別途定義されていない限り、属性説明に記述されているとおりである。
【０１５７】
調合の方法
【化１２】
2006525364.tif 000015
【０１５８】
発明の化合物の調合方法はスキーム1に概略されている。ここではビフェニール核は遷移金属触媒反応を通じてQ環に結合される。結果として生じる結合製品におけるアルデヒドが減少され、既知の方法を使って脱離基に転換される。脱離基はその後、求核置換によって置換される。最終生成物が何かに依って、CO2R1基 (ここでR1はC１-C６アルキル)は、CO2H基を形成するために加水分解され、いかなる保護基も既知技法を使用して除去することができる。
【０１５９】
さらに、求核試薬がチオール（上記の通り）である場合、結果として生じるチオエーテル連鎖は既知技法を使ってスルホキシドまたはスルフォンに酸化される。
【０１６０】
さらに、分子にアミンがある場合、既知技法による化学合成を通じてアミドまたはスルフォナミドを形成するか、アミンをアルデヒドおよび還元剤に反応させ、N-アルキルアミンを形成することもできる。
【０１６１】
既知技法の専門家は、以下の例で例示されるように、本発明による化合物を生成する上で原物質と反応条件が多様であり、反応の順序を変更でき、補足ステップを使用することができることが分かる。場合によっては、上記の変換を達成するためには、特定の反応機能性の維持が必要である。総じて、かかる保護基の必要性は、このような基の結合および除去に必要な条件と同様、有機合成技法の専門家には明らかである。
【０１６２】
特許を含む本出願に記載されている全ての記事および参照は、ここに参照として全て編入されている。
【０１６３】
本発明の化合物の調合は、以下の例によってさらに例証される。ただし、発明の範囲または意図が、記述されている特定手順や化合物に制限されると解釈されるべきではない。別途指定のないかぎり、以下の全ての場合にシリカゲル固体相を使用したカラムクロマトグラフィーが行われる。
【実施例】
【０１６４】
実験手順
例 1
2 -第3-ブトキシカルボニルアミノ-3 - (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェニル4 -イルメチルスルファニル ) -プロピオン酸
【化１３】
2006525364.tif 000016
【０１６５】
ステップ1： 4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-カルバルデヒドの調合
【化１４】
2006525364.tif 000017
【０１６６】
ジベンゾフラン-4-ボロン酸 (1.0 g, 4.7 mmol)を加えたエチルアルコール (10 mL) 溶液を、1-ブローモ-4-ヨードベンゼン (1.33 g, 4.7 mmol)およびテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0) (271 mg, 5 mol%)を加えたトルエン (40 mL)の攪拌溶液と混合した。さらに2 N 炭酸ナトリウム (4.7 mL, 9.4 mmol) を加え、その反応物を90℃ (油浴温度)まで2-3時間加熱（TLC制御）し完了した。反応化合物は常温まで冷却され、水とジエチルエーテルに分割された。各部は別々にされ、水性部分からさらにジエチルエーテル (2 x 20 mL)が抽出された。結合された抽出物は水とNaCl飽和水溶液で洗浄された。エーテル溶液は無水MgSO4を通じて乾燥され、濾過され真空で濃縮された後、黄色固体状の4- (4-ブローモフェニル) -ジベンゾフランが生成された。それ以上の純化を行わず、同物質は直ちに使用された。
【０１６７】
4-ホルミルフェニルボロン酸 (0.9 g, 5.64 mmol)を加えたエチルアルコール (10 mL) 溶液を、粗製4- (4-ブローモフェニル) -ジベンゾフラン（上記の反応により生成）を加えたトルエン (40 mL) の攪拌溶液と混合した。テトラキス- (トリフェニルホスフィン) - パラジウム(0) (270 mg、5 mol%) および 2N炭酸ナトリウム (4.7 mL、9.4 mmol) が加えられ、反応物は2-3時間100℃まで（油浴温度）加熱された(TLC制御)。反応化合物は常温まで冷却され、水とエチルアセテートに分離した。各部は分離され、水性部分からさらにエチルアセテート (2 x 20 mL)が抽出された。結合された抽出物は0.5 N塩酸、水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、無水MgSO4を通じて乾燥した後、濾過され真空で濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (10-20%エチルアセテートを含むヘプタン)による純化の後、標記化合物が白色固体状 (1.51 g)で生成された。
【０１６８】
ステップ2： （4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビペニル-4-イル) メチルアルコールの調合
【化１５】
2006525364.tif 000018
【０１６９】
ナトリウムボロハイドライド (322 mg, 8.4 mmol) を常温で、アルデヒド (前のステップで調合) (1.48 g、4.2 mmol) を加えた無水THFおよびエチルアルコール (1:2, 50 mL) 攪拌水溶液に少しつづ加えた。反応混合物は常温で(TLC制御)5-10分間攪拌し、水(50 mL)に注ぎ、2N塩酸でPH 4に酸性化した後、ジエチルエーテル(3 x 30 mL)で抽出した。結合された抽出物を0.5 N 塩酸(2 x 10 mL)、水、そして最後にNaCl水溶液で洗浄した。エーテル溶液は無水MgSO4を通じて乾燥され、濾過され真空で濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー(30%エチルアセテートを含むヘプタンに)による純化で、標記化合物が白色固体 (l.40 g)状で生成された。
【０１７０】
ステップ3：メタンスルホン酸、4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェニル4 -イルメチルエステルの調合
【化１６】
2006525364.tif 000019
【０１７１】
メタンスルホニルクロライド (490 mg, 330μL, 4.3 mmol)を、アルコール（先のステップで調合）(1.38 g、3.9 ramol)およびトリエチルアミン(800 mg, 1.1 mL, 7.9 mmol)を加えた冷却（０℃）された無水メチレンクロライド (50mL)溶液に一滴づつ加えた。透明な反応混合物を0℃で 2-4時間（TLC制御）攪拌してから水（50 mL）に注ぎ、ジエチルエーテル (3 x30 mL)で抽出した。結合された抽出物は0.5N塩酸(2 x 10 mL)、水、そして最後に飽和NaCl水溶液で洗浄した。エーテル溶液は無水MgSO4を通じて乾燥され、濾過され真空で濃縮された。粗製メシレートは、それ以上の純化をせずに続くアルキル化のステップで使用された。
【０１７２】
ステップ4： (R) -メチル-2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3 - (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル ) -プロピオナートの調合
【化１７】
2006525364.tif 000020
【０１７３】
L-N- (第3)ブトキシカルボニル システイン メチルエステル (940 mg, 4.0 mmol)が、常温でメシレート (先のステップで調合) (1.65 g, 3.8 mmol)と炭酸セシウム (2.6 g, 8.0 mmol)を加えた無水DMP (50 mL)の攪拌した懸濁液に一滴づつ添加された。反応混合物は常温で 2-3時間（TLC制御）攪拌後、水（50mL）に注がれ、ジエチルエーテル(3 x 50 mL)が抽出された。結合された抽出物は水 (2 x 30 mL)とNaCl飽和水溶液 (3 x 30 mL)で洗浄され、無水 MgSO4を通じて乾燥された後、濾過され真空で濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (20-40%エチルアセテートを含むヘプタン)による純化の後、標記化合物である薄黄色の固体 (1.96 g)が生じた。
【０１７４】
ステップ5：(R) -2-第3-ブトキシカルボニル-3- (4' -ジベンゾフラン- 4 -イル-ビフェニル -4 -イルメチルスルファニル) -プロピオン酸の調合
【化１８】
2006525364.tif 000021
【０１７５】
2 N 水酸化ナトリウム溶液 (1.32 mL, 2.64 mmol) を、メチル-2-第3-ブトキシカルボニルアミノ -3- (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェニル-4 -イルメチルスルホニル)プロピオナート (500 mg, 0.88 mmol)を加えたテトラヒドロフラン(15 mL)およびメチルアルコール(3 mL)の攪拌溶液に一滴づつ加えた。透明な反応混合物は常温で反応が完了するまで（TLC制御）攪拌した後、水（10mL）で希釈され、2N塩酸でpH3に酸性化した。反応化合物はエチルアセテート (2 x 20mL)で抽出された。結合された抽出物は水とNaCl飽和水溶液で洗浄され、無水MgS04を通じて乾燥され、濾過され真空で濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (5-10% メチルアルコールを含むメチレン クロライドに)による純化で、標記化合物である白色固体 (420 mg) が生じた。mp 205-206 ℃。
【０１７６】
例 2
3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル) -2- (2 - フルオロ- 5 -トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ) -プロピオン酸の調合
【化１９】
2006525364.tif 000022
【０１７７】
ステップ1：メチル-2-アミノ-3- (4' -ジベンゾフラン-4 -イルビフェニ-4 -イルメチルスルファニル ) -プロピオナートの調合
【化２０】
2006525364.tif 000023
【０１７８】
TMS-I (290 mg, 0.21 mL, 1.45 mmol)が、メチル-2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4' -ジベンゾフラン- 4 -イル-ビフェニル-4 -イルメチル-スルファニル) -プロピオナート(748 mg, 1.32 mmol)を加えた無水メチレンクロライド(20 mL)の攪拌溶液に一滴づつ加えられた。反応混合物は常温で20-30分（TLC制御）攪拌後、水（20mL）で希釈された。水溶液をpH 8-9に調整するために飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。反応化合物はジエチルエーテル (2 x 30 mL)で抽出した。結合された抽出物は水とNaCl飽和水溶液で洗浄され、無水MgSO4を通じて乾燥され、濾過され真空で濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (5% メチルアルコールを含むメチレンクロライドに)による純化で、標記化合物である薄黄色の固体 (596 mg) が生成された。
【０１７９】
ステップ2：メチル-3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4イルメチルスルファニル) -2 (2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンゾイルアミノ) -プロピオナートの調合
【化２１】
2006525364.tif 000024
【０１８０】
2-フルオロ-5-トリフルオロメチル安息香酸 (49 mg, 0.24 mmol)が、メチル-2-アミノ-3- (4'-ジベンゾフラン-4-イルビフェニ-4 -イルメチルスルファニル) -プロピオナート(92 mg, 0.2 mmol)、EDCI (58 mg, 0.3 mmol)およびトリエチルアミン(404 mg, 0.56 mL, 0.4 mmol)を加えた無水メチレン クロライド (5 mL)の攪拌溶液に加えられた。反応混合物は常温で4-6時間（TLC制御）攪拌後、水（10mL）で希釈された。反応化合物はエチルアセテート(2x20 mL)で抽出された。結合された抽出物は水とNaCl飽和水溶液で洗浄され、無水MgSO4を通じて乾燥され、濾過され真空で濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー(30%エチルアセテートを含むヘプタン)による純化で、標記化合物が白色固体(117 mg)として生じた。
【０１８１】
ステップ3：3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン- 4イルメチルスルファニル) -2 (2 -フルオロ-5-トリフルオロメチル - ベンゾイルアミノ) プロピオン酸の調合
【０１８２】
2 N 水酸化ナトリウム溶液 (0.25 mL, 0.5 mmol)が、メチル-3- (4' - ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェン-4イルメチルスルファニル) -2 ( 2 -フルオロ- 5-トリフルオロメチルベンゾイルアミノ) -プロピオナート (110 mg, 0.17 mmol)を加えたテトラヒドロフラン (5 mL)およびメチルアルコール (1 mL)の攪拌溶液に一滴づつ加えられた。透明な反応混合物を常温で反応が完了するまで（TLC制御）攪拌した後、水（5mL）で希釈、2 N 塩酸でpH3に酸性化した。反応化合物はエチルアセテート (2 x 10 mL)で抽出された。結合された抽出分は水とNaCl飽和水溶液で洗浄され、無水MgSO4を通じて乾燥された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (5-10% メチルアルコールを含むメチレンクロライド)による純化で、標記化合物である白色固体(98 mg)が生じた。
【０１８３】
例 3
(4' -インドル-1-イル-ビフェン-4-イル)メチルアルコール
【化２２】
2006525364.tif 000025
【０１８４】
ナトリウムボロハイドライド (783 mg, 20.6 mmol) が常温で、アルデヒド (3.06 g, 10.3 mmol)を加えた無水THFおよびエチルアルコール(1:1; 100 mL)の混合液を攪拌した溶液に少しづつ加えられた。反応混合物を常温で10分間（TLC制御）攪拌してから水（50mL）に注ぎ、2N 塩酸でpH 4に酸化し、ジエチルエーテル(3 x 20 mL)で抽出した。結合された抽出物は0.5 N 塩酸(2 x 10 mL)、水、そして最後に塩水で洗浄された。エーテル溶液は無水MgSO4で乾燥し、濾過され真空中で濃縮された。30% エチルアセテートを含むヘキサンを溶離剤として使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる純化で、標記化合物である白色固体(2.80 g, 91%)が生じた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.55-7.78 (7H, m, Ar-H), 7.52 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.41 (1H, d, J=3.5 Hz, Ar-H), 7.22 (3H, m, Ar-H), 6.72 (1H, d, J=3.5 Hz, Ar-H), 4.79 (2H, d, J=5.5 Hz, CH2O)。
【０１８５】
例 4
メタンスルホン酸、(4' -インドル-1-イル-ビフェン-4-イル)メチルエステル
【化２３】
2006525364.tif 000026
【０１８６】
メタンスルホニルクロライド(194 mg, 131 μL,1.7 mmol)を、アルコール（先のステップで調合）(620 mg, 1.54 mmol)とトリエチルアミン(311 mg, 0.43 mL, 3.08 mmol)を加えた無水メチレンクロライド (10mL)に混ぜ冷却した（0℃）溶液に一滴づつ加えた。透明な反応混合物を0℃で 2-4時間（TLC制御）攪拌してから水（50 mL）に注ぎ、ジエチルエーテル(3 x 30 mL)で抽出した。結合された抽出分を0.5 N 塩酸(2 x 10 mL)、水、そして最後に塩水で洗浄した。エーテル溶液は無水MgSO4を通じて乾燥された後、濾過され真空で濃縮された。粗製メシレートはそれ以上純化されず、次のステップのアルキル化に使用された。
【０１８７】
例 5
(2R) -メチル- 第3-ブトキシカルボニルアミノ-3 - (4' -インドル-１-イルビフェン-4 - イルメチルスルファニル) -プロピオナート
【０１８８】
L-N-第3-ブトキシカルボニル システイン メチルエステル (3.0 g, 2.6mL, 12.43 mmol)が、メシレート (先のステップでの方法によって調合) (4.8 g, 12.43 mmol)および炭酸セシウム (8.3 g, 25 mmol)を加えた無水DMF (100 mL)の攪拌した懸濁液に常温で一滴づつ添加された。反応混合物は常温で 2-3時間（TLC制御）攪拌後、水（50 mL）に注がれ、ジエチルエーテル (3 x 100 mL)で抽出された。結合された抽出分は水 (2 x 30 mL)と塩水 (3 x 30 mL)で洗浄され、無水 MgSO4を通じて乾燥されてから、濾過され真空で濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (30%エチルアセテートを含むヘキサンを溶離剤として使用)による純化で、標記化合物である白色固体(4.68 g, 75%)が生じた。1HNMR (CDCl3, 300 MHz):δ 7.69-7.82 (3H, m, Ar-H), 7.58 (5H, m, Ar-H), 7.42 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.38 (1H, d, J=3.5Hz, Ar-H), 7.22 (2H, m, Ar-H), 6.72 (1H, d, J=3.5 Hz, Ar-H), 5.34 (1H,d, J=8 Hz, NH), 4.59 (1H, m, CHN), 3.80 (2H, s, PhCH2), 3.76 (3H, s, OMe), 2.97 (1H, dd, J=13, 5 Hz, CHHCHN), 2.86 (1H, dd, J=13, 5 Hz, CHHCHN), 1.47 (9H, s, CMe3)。
【０１８９】
例6
(2R) -第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4' -インドル-1-イルビフェン-4-イルメチルスルファニル) -プロピオン酸
【０１９０】
1N 水酸化ナトリウム溶液 (2.14 mL, 2.14 mmol)を、(2R) -メチル-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4'-インドル-1-イルビフェン-4-イルメチルスルファニル) -プロピオナート (552 mg, 1.07 mmol)を加えたテトラヒドロフラン (15 mL) およびメチルアルコール (3 mL)の攪拌溶液に一滴づつ加えた。透明な反応混合物は常温で反応が完了するまで（TLC制御）攪拌した後、水（10mL）で希釈、2 N 塩酸でpH3に酸性化した。反応化合物はエチルアセテート (2 x 20 mL)で抽出された。結合された抽出分は水と塩水で洗浄され、無水MgSO4を通じて乾燥されてから、濾過され真空で濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (5-10%メチルアルコールを含むメチレンクロライドを溶離剤として使用)による純化で、標記化合物である白色固体(486 mg, 90%)、m.pt.171-173℃が生じた。Rf：0.35 (10% メチルアルコールを含むジクロロメタン); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 7.86 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.68 (6H, m, Ar-H), 7.61 (1H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.43 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.11-7.22 (2H, m, Ar-H), 6.80 (1H, br s, NH), 6.72 (1H, d, J=3.5 Hz, Ar-H), 4.06 (1H, m, CHN), 3.80 (2H, s, PhCH2), 2.86 (1H, dd, J=13, 5 Hz, CHHCHN), 2.72 (1H,dd, J=13, 8Hz, CHHCHN), 1.40 (9H, s, CMe3), ESI-LCMS e/z  C29H30N2O4S:502.632の算定結果 503 (M+H)+, 525 (M+Na)+。
【０１９１】
例7
(2R) - 第3-ブトキシカルボニルアミノ- 3 - (4' - インドル- 1-イルビフェン-4-イルメチルスルヒニル) -プロピオン酸
【化２４】
2006525364.tif 000027
【０１９２】
ペルオキシ硼酸ナトリウム四水和物(151 mg, 0.95 mmoI) を固体で、(2R)-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4' -インドル-1-イルビフェン-4-イルメチルスルファニル)-プロピオン酸 (380 mg, 0.76 mmol)を加えた40℃の酢酸 (10 mL)攪拌溶液に加えた。この溶液は40℃で2時間（HPLC制御）攪拌され、エチルアセテート（50 mL）で希釈されてから水、塩水(2x)で洗浄後、無水MgSO4で乾燥された後、濾過され真空で濃縮された。化合物のジエチルエーテルでの粉末化による純化で、ジアステレオ異性体の2:1の混合体である標記化合物がオフホワイトの固体 (372 mg, 95%)で産出された。: mp. 169-170℃。Rf 0.65 (20%メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 7.88 (2H, d, J=8Hz, Ar-H), 7.62-7.78 (7H, m, Ar-H), 744(2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.36 (1H, d, J＝8 Hz, NH), 7.11-7.22 (2H, m, Ar-H), 6.72 (1H, d, J=3.5Hz, Ar-H), 4.06-4.26 (3H, m, CHN + PhCH2), 2.96 - 3.04 (2H, m, CH2CHN), 1.39(3H, s, CMe3, 非主要異性体), 1.36 (6H, s, CMe3, 主要異性体),ESI-LCMS e/z  C29H30N2O5S:518.631の算定結果 519 (M+H)+、541 (M+Na)+。
【０１９３】
例 8
(2R) -メチル-2-アミノ-3- [4' インドル-1-イル-ビフェン-4-イルメチルスルファニル] プロピオナート
【０１９４】
TMSI (1.56 mL, 10.63 mmol) を、(2R) -メチル-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3 -(4' -インドル-1-イルビフェン-4-イルメチルスルファニル) -プロピオナート(4.47 g、8.66 mmol)を加えた無水メチレンクロライド (50 mL)の攪拌溶液に一滴づつ加えた。反応物を10分間攪拌し、1N重炭酸ナトリウム溶液 (50 mL)に注ぎ、エチルアセテート (3 x 50 mL)で抽出した。結合された抽出分は水と塩水で洗浄され、無水MgSO4上で乾燥された後、濾過され真空で濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (5%メチルアルコールを含むメチレンクロライドを溶離剤として使用)による純化で、標記化合物である黄色のオイル(3.43 g, 95%)が生じた。Rf = 0.65 (10% メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.86 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.64-7.72 (6H, m, Ar-H), 7.61 (1H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.42 (1H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.21 (1H, td, J=7, 2 Hz, Ar-H), 7.14 (1H, td, J=7, 2 Hz, Ar-H), 6.72 (1H, d, J=3.5 Hz, Ar-H), 3.80 (2H, s, PhCH2), 3.62 (3H, s, OMe), 3.56 (1H, t, J=6.5 Hz, CHN), 2.68 (1H, dd, J=6.5, 3 Hz, CHHCHN), 2.63 (1H, dd, J=6.5, 3 Hz, CHHCHN), 2.04 (2H, br s, NH2)。
【０１９５】
例 9
2-N-アミド酸合成 (N-アシル化とそれに続くエステル加水分解)の一般的方法
【０１９６】
方法A：
(2R) -メチル-2-アミノ-3- [4' インドル-1-イル- ビフェン-4-イルメチルスルファニル] -プロピオナート (0.3 mmol)を加えたメチレンクロライド (5 mL) およびジメチルフォルムアミド(1 mL) 混合液に、必要なカルボン酸 (0.37 mmol)、EDCI (85 mg, 0.43 mmol)、HOBt (5 mg) およびトリエチルアミン (82 μL)が添加された。反応化合物は16時間攪拌され、ジエチルエーテル (25 mL)で希釈した後、水、塩水 (2x)で洗浄され、無水MgSO4で乾燥された後、濾過され真空で濃縮され、粗製アミド-メチルエステル化合物が生成された。
【０１９７】
アミドメチルエステルを加えたテトラヒドロフラン(5 mL)およびメチルアルコール(1mL)の混合物を攪拌した溶液に、2N 水酸化ナトリウム (0.5 mL) が加えられた。溶液は1時間攪拌された後、2N塩酸でpH 3に酸性化された。反応化合物はエチルアセテート(3 x 10 mL)で抽出された。結合された抽出分は水と塩水で洗浄され、無水MgSO4上で乾燥された後、濾過され真空で濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (5-20% メチルアルコールを含むメチレンクロライドを溶離剤として使用)による純化で、標記化合物が生じた。
【０１９８】
方法B：
(2R) -メチル-2-アミノ-3- [4'インドル-l-イル- ビフェン-4-イルメチルスルファニル] -プロピオナート (0.3 mmol)を加えた1、２-ジクロロエタンの溶液に、所定の酸塩化物、スルホニルクロライド、カルバモイルクロライドまたはイソシアネート (0.37 mmol) が加えられた。反応化合物は4時間攪拌され、ジエチルエーテル (25 mL)で希釈した後、水、塩水 (2x)で洗浄され、無水MgSO4で乾燥され、濾過され真空で濃縮された後、粗製アミド-メチルエステル化合物が生成された。
【０１９９】
アミドメチルエステルを加えたテトラヒドロフラン(5 mL) とメチルアルコール(1 mL)混合物を攪拌した溶液に、2N 水酸化ナトリウム (0.5 mL) を加えた。溶液は1時間攪拌した後、2N塩酸でpH 3に酸性化された。反応化合物はエチルアセテート (3 x 10 mL)で抽出された。結合された抽出分は水と塩水で洗浄され、無水MgSO4で乾燥された後、濾過され真空で濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (5-20%のメチルアルコールを含むメチレンクロライドを溶離剤として使用)による純化で、標記化合物が生じた。
【０２００】
例 10
(2R) -3- (4' -インドル-l-イルビフェン-4-イルメチルスルファニル) -2- [2- (3-ニトロフェニル) アセチルアミノ] -プロピオン酸
【０２０１】
カルボン酸に対応する酸として3-ニトロフェニル酢酸を使用し、(2R) -3- (4' -インドル-l-イルビフェン-4-イルメチルスルファニル) -2- [2- (3 -ニトロフェニル) アセチルアミノ] -プロピオン酸が例9、方法A で記述された方法に従って調合された。標記化合物は薄黄色の固（mp．94℃）として分離された。Rf = 0.18 (10% メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.46 (1H, d, J=8 Hz, NH), 8.21 (1H, t, J=2 Hz, Ar-H), 8.16 (1H, ddd, J=8, 2, 1 Hz, Ar-H), 7.84 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.76 (1H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.58-7.69 (6H, m, Ar-H), 7.35 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.21 (1H, td, J=7, 2Hz, Ar-H), 7.14 (1H, td, J=7, 2 Hz, Ar-H), 6.72 (1H, dd, J=3, 1 Hz, Ar-H), 4.38 (1H, m, CHN), 3.72 (4H, m, PhCH2CO + PhCH2S), 2.89 (1H, dd, J=13, 5 Hz, CHHCHN, 2.71 (1H, dd, J=13, 8 Hz, CHHCHN); ESI-LCMS e/z  C32H27N3O5S 565.647の算定結果 566 (M+H)+, 588 (M+Na)+。
【０２０２】
例11
(2R) -3 - (4'-インドル-1-イルビフェン-4-イルメチルスルファニル) -2-フェニルアセチルアミノ-プロピオン酸
【化２５】
2006525364.tif 000028
【０２０３】
カルボン酸に対応する酸として酢酸フェニルを使用し、(2R) -3- (4' -インドル-l-イルビフェン-4-イルメチルスルファニル) -2-フェニルアセチルアミノ-プロピオン酸が、例9、方法Aで記述された方法に従って調合された。標記化合物は薄ピンク色の個体として分離された。Rf = 0.20 (10% メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.40 (1H, d, J=8 Hz, NH), 7.86 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.60-7.69 (7H, m, Ar-H), 7.38 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.28 (4H, m, Ar-H), 7.12-7.25 (3H, m, Ar-H), 6.72 (1H, dd, J=3, 1 Hz, Ar-H), 4.41(1H, m, CHN), 3.76 (2H, s, PhCH2CO) 3.50 (2H, s, PhCH2S), 2.86 (1H, dd, J=13, 5 Hz, CHHCHN, 2.73 (1H, dd, J=13, 8 Hz, CHHCHN) ; ESI-LCMS e/z  C32H28N2O3S 520.650の算定結果 521 (M+H)+, 543 (M+Na)+。
【０２０４】
例 12
(2R) -3- (4' -インドル-l-イルビフェン-4-イルメチルスルファニル) -2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸
【０２０５】
アシル化試薬に対応する物質としてメチルクロロ炭酸塩を使用し、(2R) -3- (4' -インドル-1-イルビフェン-4-イルメチルスルファニル) -2- メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸が例9、方法Bで記述された方法に従って調合された。標記化合物はクリーム色の個体として分離された。mp.81-82℃。Rf = 0.45 (20% メチルアルコールを含むジクロロメタン); 1H NMR (CDCL3, 300 MHz); δ 7.58 (3H, m, Ar-H), 7.46 (5H, m, Ar-H), 7.26 (3H, m, Ar-H), 7.10 (2H, m, Ar-H), 6.72 (1H, s, Ar-H), 5.52 (1H, br s, NH), 4.32 (1H, m, CHN), 3.70 (2H, s, PhCH2), 3.58 (3H, s, OMe), 2.88 (2H, s, CH2CHN) ; ESI-LCMS e/z  C26H24N2O4S:460.552の算定結果 461 (M+H)+。
【０２０６】
例 13
(2R) -3 - (4' -インドル-l-イルビフェン-4-イルメチルスルファニル) -2-イソブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸
【化２６】
2006525364.tif 000029
【０２０７】
アシル化試薬に対応する物質としてイソブチル クロロ炭酸塩を使用し、(2R)-3 - (4' -インドル-l-イルビフェン-4-イルメチルスルファニル) -2- イソブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸が例9、方法Bで記述された方法に従って調合された。標記化合物はベージュ色の個体として分離された。：mp.85-86℃。Rf = 0.50 (20% メチルアルコールを含むジクロロメタン) ; 1H NMR (CDCl3, 300MHz):δ 7.56 (3H, m, Ar-H), 7.52 (5H, m, Ar-H), 7.36 (3H, m, Ar-H), 7.17 (2H, m, Ar-H), 6.67 (1H, s, Ar-H), 5.62 (1H, br s,NH), 4.58 (1H, m, CHN), 3.86 (2H, m, OCH2), 3.78 (2H, s, PhCH2), 2.98 (2H, a, CH2CHN) 1.92 (1H, m, CHMe2), 0.91 (6H, d, J=6.5 Hz, CHMe2) ; ESI-LC3VIS e/z  C29H30N2O4S: 502.632の算定結果 503 (M+H)+。
【０２０８】
例 14
(2R) -3- (4' -インドル-l-イルビフェン-4 -イルメチルスルファニル) -2- [ (モルホリン-4 -カルボニル) -アミノ] -プロピオン酸
【０２０９】
アシル化試薬に対応する物質として4-モルホリニルカルボニル クロライドを使用し、(2R)-3- (4' -インドル-l-イルビフェン-4-イルメチルスルファニル) -2- [ (モルホリン-4-カルボニル) -アミノ] -プロピオン酸が例9、方法Bで記述された方法に従って調合された。標記化合物はベージュ色の個体として分離された。：mp.195℃(dec)。Rf = 0.30 （20% メチルアルコールを含むジクロロメタン）; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 7.82 (3H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.60-7.69 (7H, m, Ar-H, NH), 7.42 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.19 (1H, td, J=7, 2 Hz, Ar-H), 7.12 (1H, td, J=7, 2 Hz, Ar-H), 6.71 (1H, d, J=3 Hz, Ar-H), 4.00 (1H, m, CHN), 3.76 (2H, d, J=3.5 Hz, PhCH2S), 3.56 (4H, m, CH2OCH2),3.26 (4H, m, CH2NCH2), 2.91 (1H, dd, J=13, 5 Hz, CHHCHN); 2.79 (1H, dd, J=13, 8 Hz, CHHCHN); ESI-LCMS e/z  C29H29N3O4S 515.631の算定結果 516 (M+H)+。
【０２１０】
例 15
(2R) -2- (3,3-ジメチルウレイド) -3- (4' -インドル-l-イルビフェン-4-イルメチルスルファニル) -プロピオン酸
【０２１１】
アシル化試薬に対応する物質としてN,N-ジメチル-カルバモイル クロライドを使用して、(2R) -2- (3, 3-ジメチルウレイド) -3- (4' -インドル-l-イルビフェン-4-イルメチルスルファニル) -プロピオン酸が例9、方法Bで記述された方法に従って調合された。標記化合物はベージュ色の個体として分離された。mp.Rf = 0.40 - (15% メチルアルコールを含むジクロロメタン) ; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) :δ 7.66 (2H, m, Ar-H), 7.48-7.62 (6H, m, Ar-H), 7.36 (3H, m, Ar-H), 7.17 (2H, m, Ar-H), 6.68 (1H, s, Ar-H), 5.42 (1H, br s, NH), 4.50 (1H, m, CHN), 3.80 (2H, s, PhCH2), 3.05 (2H, s, CH2CHN), 2.89 (6H, s, NMe2); ESI-LCMS e/z  C27H27N3O3S:473.594の算定結果 475 (M+H)+。
【０２１２】
例 16
(2R) -2 -ベンジルオキシカルボニルアミノ- 3 - (4' -インドル-1-イルビフェン-4-イルメチルスルファニル-プロピオン酸
【０２１３】
アシル化試薬に対応する物質としてクロロギ酸ベンジルを使用して、(2R) -2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3 - (4' -インドル-l-イルビフェン-4- イルメチルスルファニル-プロピオン酸が例9、方法Bで記述された方法に従って調合された。標記化合物は薄ピンク色の個体として分離された。Rf = 0.50 (15% メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (CDCL3, 300 MHz):δ 7.70 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.48-7.62 (6H, m, Ar-H), 7.17-7.36 (10H, m, Ar-H), 6.67 (1H, d, J=3 Hz, Ar-H), 5.80 (1H, br s, NH), 5.16 (2H, m, PhCH2O), 4.60 (1H, m, CHN), 3.76 (2H, s, PhCH2), 2.95 (2H, S, CH2CHN); ESI-LCMS e/z  C32H28N2O4S:536.649の算定結果 537 (M+H)+。
【０２１４】
例 17
(2R)-3- (4' -インドル-l-イルビフェン-4-イルメチルスルフィニル) -2- [2- (3-ニトロフェニル) アセチルアミノ] -プロピオン酸
【化２７】
2006525364.tif 000030
【０２１５】
ペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物(97 mg、0.63 mmol) を固体で、(2R)-3-(4'-インドル-1-イルビフェン-4-イルメチルスルファニル) -2- [2- (3-ニトロフェニル) -アセチルアミノ] -プロピオン酸 (330 mg, 0.58 mmol)を加えた40℃の酢酸 (10 mL) の攪拌溶液に加えた。この溶液は40℃で2時間（HPLC制御）攪拌され、エチルアセテート（50 mL）で希釈してから水、塩水(2x)で洗浄後、無水MgSO4で乾燥し、濾過され真空で濃縮された。ジエチルエーテルでの生成物の粉末化による純化で、標記化合物が薄茶色の個体 (206 mg, 61%)として生成された。：mp.197-198℃。Rf 0.15 (15% メチルアルコールを含むジクロロメタン)：1H NMR (DMSO - d6, 300 MHz) δ 8.46 (1H, d, J=8Hz, NH), 8.18 (1H, t, J=2 Hz, Ar-H), 8.08 (1H, ddd, J=8, 2, 1 Hz, Ar-H), 7.87 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.72 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.54-7.69 (7H, m, Ar-H), 7.35 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.21 (1H, td, J=7, 2Hz, Ar-H), 7.14 (1H, td, J=7, 2 Hz, Ar-H), 6.71 (1H, d, J=3 Hz, Ar-H), 4.36 (1H, m, CHN), 4.20 (1H, d, J=13 Hz, PhCHHS), 3.84 (1H, d, J=13 Hz, PhCHHS), 3.66 (2H, m, PhCH2CO), 3.１１ (1H, dd, J=13, 5 Hz, CHHCHN), 2.99 (1H, dd, J=13, 8 Hz, CHHCHN); ESI-LCMS e/z  C32H27N3O6S 581.646の算定結果582 (M+H)+, 604 (M+Na)+。
【０２１６】
例 18
(2R) -3- (4' -インドル-l-イルビフェン-4-イルメチルスルフィニル) -2-フェニルアセチルアミノ-プロピオン酸
【０２１７】
ペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物(97 mg, 0.63 mmol) を固体で、(2R)-3-(4'-インドル-1-イルビフェン- 4 -イルメチルスルファニル) - 2 -フェニルアセチルアミノ-プロピオン酸 (300 mg, 0.58 mmol)を加えた40℃の酢酸(10 mL)の攪拌溶液に加えた。この溶液は40℃で2時間（HPLC制御）攪拌され、エチルアセテート（50 mL）で希釈してから水、塩水(2x)で洗浄後、無水MgSO4で乾燥し、濾過され真空で濃縮された。15% メチルアルコールを含むジクロロメタンを溶離剤として使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる生成物の純化で、標記化合物がオフホワイト色の固体(261 mg g, 84%)がジアステレオ異性体の1:1混合物として生成された。1H NMR (DMS0-d6, 300 MHz) δ 12.98 (1H, s, COOH), 8.75および 8.80 (共に0.5H, d, J=8 Hz, NH), 8.40 (1H, d, J=8 Hz, NH), 7.84 (2H, m, Ar-H), 7.60-7.78 (7H, m, Ar-H), 7.44および 7.39 （共に1H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.12-7.28 (7H, m, Ar-H), 6.72 (1H, d, J=3 Hz, Ar-H), 4.68および4.48 (共に0.5H, m, CHN), 4.16 (2H, m, PhCH2CO) 3.52および 3.32 (共に 1H, s, PhCH2S), 3.09 (1H, m, CHHCHN), 2.96 (1H, m, CHHCHN); ESI-LCMS e/z  C32H28N2O4S 536.649の算定結果 537 (M+H)+。
【０２１８】
例 19
4' -ジベンゾフラン- 4 -イル-ビフェニル-4 -カルバルデヒド
【化２８】
2006525364.tif 000031
【０２１９】
ジベンゾフラン-4-ボロン酸 (1.0 g, 4.7 mmol) を加えたエチルアルコール (10 mL) 溶液を、1-ブローモ-4-ヨードベンゼン (1.33 g, 4.7 mmol) およびテトラキス- (トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (271 mg, 5 mol%)を加えたトルエン (40 mL)の攪拌溶液に混合した。2N 炭酸ナトリウム (4.7 mL, 9.4 mmol) が加えられ、反応物は2-3時間90℃（油浴温度）まで加熱され（TLC制御）反応が完了した。
【０２２０】
反応化合物は常温まで冷却され、水とエチルアセテートに分離した。各部は分離され、水性部はさらにジエチルエーテル (2 x 20 mL)で抽出された。結合した抽出物は水と塩水で洗浄された。エーテル溶液は無水MgSO4で乾燥された後、濾過され真空で濃縮され、黄色の固体として4-(4-ブローモフェニル) -ジベンゾフランが生成された。生成物はそれ以上純化されずに直ちに使用された。
【０２２１】
4-ホルミルフェニルボロン酸 (0.9 g, 5.64 mmol)を加えたエチルアルコール (10 mL) 溶液を、粗製 4- (4-ブローモフェニル) -ジベンゾフラン（先の反応より生成）を加えたトルエン (40 mL)の攪拌溶液に加えた。テトラキス- (トリフェニルホスフィン) - パラジウム(0) (270 mg, 5 mol%) および 2 N 炭酸ナトリウム (4.7 mL, 9.4 mmol) が加えられ、反応物は2-3時間100℃（油浴温度）まで加熱された(TLC制御)。反応化合物は常温まで冷却され、水とエチルアセテートの間に分離した。各部は分離され、水性部はさらにエチルアセテート (2 x 20 mL)で抽出された。結合された抽出物は0.5Nの塩酸、水そして塩水で洗浄され、無水MgSO4で乾燥させた後、濾過され真空で濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (10-20%エチルアセテートを含むヘキサン溶液を溶離剤として使用)による純化で、標記化合物である白色固体(1.51 g)が生じた。
【０２２２】
例 20
(4' -ジベンゾフラン- 4 -イル-ビフェニル-4-イル) メチルアルコール
【０２２３】
ナトリウムボロハイドライド (322 mg, 8.4 mmol) を常温で、アルデヒド (前のステップで調合) (1.48 g、4.2 mmol)を加えた無水THFおよびエチルアルコール (1:2, 50 mL) の混合攪拌溶液に少しつづ加えた。反応混合物は常温で(TLC制御)5-10分間攪拌され、水(50 mL)に注がれ、2 N 塩酸でPH 4に酸性化された後、ジエチルエーテル（3 x 30 mL）で抽出された。結合された抽出物は0.5 N 塩酸(2 x 10 mL)、水、そして最後に塩水で洗浄された。エーテル溶液は無水MgSO4上で乾燥された後、濾過され真空で濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (30%エチルアセテートを含むヘキサンを溶離剤として使用)による純化で、表記化合物である白色固体(1.40 g)が生じた。
【０２２４】
例 21
メタンスルホン酸、4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェニル4 -イルメチルエステル
【化２９】
2006525364.tif 000032
【０２２５】
メタンスルホニルクロライド (490 mg, 330 μL, 4.3 mmol)を、アルコール（先のステップで調合）(1.38 g、3.9 mmol)およびトリエチルアミン(800 mg, 1.1 mL, 7.9 mmol)を加え冷却した（0℃）無水メチレンクロライド (50mL)溶液に一滴づつ加えた。透明な反応混合物を0℃で 2-4時間（TLC制御）攪拌してから水（50mL）に注ぎ、ジエチルエーテル (3 x 30 mL)で抽出した。結合された抽出物は0.5 N 塩酸(2 x 10 mL)、水、そして最後に塩水で洗浄された。エーテル溶液は無水MgSO4上で乾燥された後、濾過され真空で濃縮された。粗製メシレートはそれ以上純化されずに、次のステップであるアルキル化で使用された。
【０２２６】
例 22
(2R) -メチル- 2 -第3-ブトキシカルボニルアミノ-3 - (4' -ジベンゾフラン-4-ビフェニル - 4 -イルメチルスルファニル) -プロピオナート
【０２２７】
L-N- 第3-ブトキシカルボニル システイン メチルエステル (940 mg, 4.0 mmol)を、常温でメシレート (先のステップで調合) (1.65 g, 3.8 mmol)と炭酸セシウム (2.6 g, 8.0 mmol)を加えた無水DMP (50 mL)を攪拌した懸濁液に一滴づつ加えた。反応混合物は常温で 2-3時間（TLC制御）攪拌後、水（50mL）に注ぎ、ジエチルエーテル (3 x 50 mL)で抽出された。結合された抽出物は水 (2 x 30 mL)と塩水 (3 x 30 mL)で洗浄され、無水 MgSO4上で乾燥された後、濾過され真空で濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (溶離剤として20-40%エチルアセテートを含むヘキサン使用)による生成物の純化で、標記化合物である薄黄色の固体(1.96 g, 91%)が生じた。Rf：0.4 (30% エチルアセテートを含むヘプタン)
【０２２８】
例 23
(2R) -2 - 第3-ブトキシカルボニル-3 - (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェニル-4 -イルメチルスルファニル) -プロピオン酸
【０２２９】
2N 水酸化ナトリウム溶液 (1.32 mL, 2.64 mmol) を、(2R)-メチル-2-第3-ブトキシカルボニルアミノ- 3 - ( 4' - ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェニル-4 -イルメチルスルファニル)プロピオナート (500 mg, 0.88 mmol)を加えたテトラヒドロフラン (15 mL) およびメチルアルコール (3 mL)の攪拌した溶液に一滴づつ加えた。透明な反応混合物は常温で反応が完了するまで（TLC制御）攪拌した後、水（10 mL）で希釈、2 N 塩酸でpH3に酸性化した。反応化合物はエチルアセテート (2 x 20 mL)で抽出された。結合された抽出物は水と塩水で洗浄され、無水MgSO4上で乾燥された後、濾過され真空で濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (5-10%のメチルアルコールを含むメチレンクロライドを溶離剤として使用)による純化で、標記化合物である白色固体(420 mg, 87%)が生じた。m.pt.205-206℃。Rf: 0.40 (10% メチルアルコールを含むジクロロメタン); 1H hmr (MeOH-d4) :δ 7.90 (4H, m, Ar-H), 7.67 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.56 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.53 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.29-7.41 (5H, m, Ar-H), 4.34 (1H, m, CHN), 3.87 (2H, s, PhCH2S), 2.95 (1H, dd, J=15, 5Hz, CHHCHN), 2.86 (1H, dd, J=15, 7 Hz, CHHCHH), 1.42 (9H, s, CMe3) ; ESI-LCMS e/z  C33H31NO5S 553.676の算定結果554 (M+H)+, 576 (M+Na)+。
【０２３０】
例24
(2R) -2-第3-ブトキシカルボニル-3 - (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルメチルスルフィニル) -プロピオン酸
【０２３１】
ペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物(42 mg, 0.27 mmol)を固形で、(2R)-2-第3- ブトキシカルボニル-3 - (4'-ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルメチル-スルファニル)-プロピオン酸 (150 mg, 0.27 mmol)を加えた40℃の酢酸 (5 mL) の攪拌溶液に加えた。この溶液は40℃で1時間（HPLC制御）攪拌され、エチルアセテート（50 mL）で希釈してから水、塩水(2x)で洗浄され、無水MgSO4で乾燥された後、濾過され真空で濃縮された。ジエチルエーテルでの生成物の粉末化による純化で、標記化合物である白色個体 (144 mg, 93%)がジアステレオ異性体の1:1混合物として生成された。Rf 0.25 (20% メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.19 (1H, d, J＝8 Hz, Ar-H), 8.15 (1H, dd, J=8, 1 Hz, Ar-H), 8.01 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.87 (2H, d, J=9Hz, Ar-H), 7.78 (4H, m, Ar-H), 7.52 (2H, m, Ar-H), 7.44 (4H, m, Ar-H, NH), 4.39 (1H, m, CHN), 4.05-4.27 (2H, m, PhCH2), 3.04 (1H, m, CHHCHN), 2.92 (1H, m, CHHCHN), 1.39および1.37 (共に4.5H, s, CMe3ジアステレオマー) ESI-LCMS e/z  C33H31NO6S 569.675の算定結果 570 (M+H)+, 592 (M+Na)+。
【０２３２】
例 25
(2R) -2 -第3-ブトキシカルボニル-3 - (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェニル-4 -イルメチルスルファニル) -プロピオン酸
【０２３３】
ペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物 (105 mg, 0.68 mmol)を固形で、(2R)-2-第3-ブトキシカルボニル-3 - (4'-ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェニル-4 -イルメチル-スルファニル)-プロピオン酸 (150 mg, 0.27 mmol)を加えた50℃の酢酸 (10 mL) の攪拌溶液に加えた。この溶液は40℃で2時間（HPLC制御）攪拌され、エチルアセテート（50 mL）で希釈してから水、塩水(2x)で洗浄後、無水MgSO4で乾燥し、濾過され真空で濃縮された。ジエチルエーテルでの生成物の粉末化による純化で、標記化合物が白色の個体 (138 mg, 87%)として生成された。Rf 0.5 (20% メチルアルコールを含むジクロロメタン).1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) :δ 7.90(4H, m, Ar-H), 7.70 (4H, mr Ar-H), 7.53 (2H, m, Ar-H), 7.29-7.49 (5H, m, Ar-H), 4.62 (1H, m, CHN) 4.41 (2H, s, PhCH2S), 3.42 (2H, m, CH2CHN), 1.46 (9H, s, CMe3); ESI-LCMS e/z  C33H31NO7S 585.674の算定結果586 (M+H)+, 608 (M+Na)+。
【０２３４】
例 26
(2R) -メチル-3 - (3 -ブローモベンジルスルファニル) -2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオナート
【０２３５】
L-N- 第3-ブトキシカルボニル システイン メチルエステル (1.0 g, 4.25 mmol)を、常温で 3-ブローモベンジル クロライド (1.31 g, 6.3 mmol)、炭酸セシウム (2.77 g, 8.50 mmol)およびテトラ-n-ブチル ヨウ化アンモニウム (10 mg)を加えた無水DMF (25 mL)を攪拌した懸濁液に一滴づつ加えた。反応混合物は常温で 2-3時間（TLC制御）攪拌後、水（50 mL）に注ぎ、ジエチルエーテル (3 x 50 mL)で抽出された。結合した抽出物は水 (2 x 30 mL)と塩水 (3 x 30 mL)で洗浄され、無水MgSO4で乾燥後、濾過され真空で濃縮された。20-40% エチルアセテートを含むヘキサンを溶離剤として使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる生成物の純化により、標記化合物である薄黄色の油(1.54 g, 90%)が生成された。Rf：0.4 (30% エチルアセテートを含むヘプタン); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 7.48 (1H, s, Ar-H), 7.38 (1H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.40 (2H, m, Ar-H), 5.30 (1H, d, J=8 Hz, NH), 4.56 (1H, m, CHN), 3.78 (3H, s, OMe), 3.71 (2H, s, PhCH2S), 2.89 (1H, dd, J=13, 5 Hz,CHHCHN), 2.81 (1H, dd, J=13, 5 Hz, CHHCHN), 1.49 (9H, s, CMe3)。
【０２３６】
例 27
(2R) -メチル-3 -(2-ブローモベンジルスルファニル) -2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオナート
【化３０】
2006525364.tif 000033
【０２３７】
L-N- 第2-ブトキシカルボニル システイン メチルエステル (1.0 g, 4.25 mmol)を、常温で2-ブローモ臭化ベンジル (1.06 g, 4.25 mmol)および炭酸セシウム (2.77 g, 8.50 mmol)を加えた無水DMF (25 mL)を攪拌した懸濁液に一滴づつ加えた。反応混合物は常温で 2-3時間（TLC制御）攪拌後、水（50 mL）に注ぎ、ジエチルエーテル (3 x 100 mL)で抽出された。結合した抽出物は水 (2 x 30 mL)と塩水 (3 x 30 mL)で洗浄後、無水MgSO4で乾燥し、濾過し真空で濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (20-40% エチルアセテートを含むヘキサンを溶離剤として使用)による純化で、標記化合物である薄黄色の油(1.12 g, 66%)が生じた。Rf：0.4 (30% エチルアセテートを含むヘプタン); 1H NMR (CDCl3, 300MHz):δ 7.58 (1H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.38 (1H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.32 (1H, t, J=8 Hz,Ar-H), 7.12 (1H, t, J=8 Hz, Ar-H), 5.38 (1H, d, J=8 Hz, NH), 4.58 (1H, m, CHN), 3.86 (3H, s, OMe), 3.77 (2H, s, PhCH2S), 2.97 (1H, dd, J=13, 5 Hz, CHHCHN), 2.89 (1H, dd, J=13, 5 Hz, CHHCHN), 1.46 (9H, s, CMe3)。
【０２３８】
例 28
(2R) -メチル-3 - (4 -ブローモ-2 -フルオロベンジルスルファニル) -2 -第3-ブトキシカルボニルアミノ - プロピオナート
【０２３９】
L-N-第3-ブトキシカルボニル システイン メチルエステル (1.0 g, 4.25 mmol) を、常温で 2-フルオロ-4-ブローモ臭化ベンジル (1.14 g, 4.25 mmol) および炭酸セシウム (2.77 g, 8.50 mmol)を加えた無水DMF (25 mL)を攪拌した懸濁液に一滴づつ加えた。反応混合物は常温で 2-3時間（TLC制御）攪拌後、水（50 mL）に注ぎ、ジエチルエーテル (3 x 50 mL)で抽出された。結合した抽出物は水 (2 x 30 mL)と塩水 (3 x 30 mL)で洗浄後、無水MgSO4で乾燥し、濾過され真空で濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (20-40% エチルアセテートを含むヘキサンを溶離剤として使用)による純化で、標記化合物である薄黄色のオイル(1.12 g, 66%)が生じた。Rf: 0.25 (30% エチルアセテートを含むヘプタン); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 7.42 (4H, m, Ar-H), 5.32 (1H, d, J=8 Hz, NH), 4.58 (1H, m, CHN), 3.77 (3H, s, OMe), 3.72 (2H, s, PhCH2S), 2.94 (1H, dd, J=13, 5 Hz, CHHCHN), 2.86 (1H, dd, J=13, 5 Hz, CHHCHN), 1.48 (9H, s, CMe3)。
【０２４０】
例 29
スズキ・カップリング：一般方法
【０２４１】
一般方法A：
4- (ジベンゾフラン-4-イル)フェニル ボロン酸 (5.0 mmol)を加えたメチルアルコール (10 mL) 溶液を、所定のアリルブロミド (4.0 mmol)およびテトラキス- (トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (5 mol%)を加えたトルエン (40 mL) の攪拌溶液に加えた。2N 炭酸ナトリウム(4 mL, 8.0 mmol) が加えられ、反応物は反応が完了するまで2-3時間80℃（油浴温度）に加熱された（TLC制御）。反応化合物は常温まで冷却され、水(30 mL)とエチルアセテート (50 mL) の間に分離した。各部は別々にされ、水性部はさらにジエチルエーテル (2 x 30 mL)で抽出された。結合した抽出物は水および塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した後、濾過し真空で濃縮して、結合された生成物を産出した。フラッシュカラムクロマトグラフィー (20-50% エチルアセテートを含むヘキサンを溶離剤として使用)による純化で、標記化合物に対応するメチルエステルが生じた。アミドメチルエステルを加えたテトラヒドロフラン (10 mL)およびメチルアルコール (2 mL)混合液を攪拌した溶液に、2N 水酸化ナトリウム (1.0 mL)が加えられた。溶液は1時間攪拌した後、2N 塩酸でpH 3に酸性化された。反応化合物はエチルアセテート (3 x20 mL)で抽出された。結合された抽出物は水と塩水で洗浄され、無水MgSO4上で乾燥された後、濾過され真空で濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (5-20% メチルアルコールを含むメチレンクロライドを溶離剤として使用)による生成物の純化で、標記化合物が生じた。
【０２４２】
一般方法B：
所定のアリルブロミド (1 mmol)、4- (ジベンゾフラン-4-イル)フェニル ボロン酸 (1.2 mmol)、炭酸セシウム (3.0 mmol)、[1.1'-ビス-(ジフェニルホドフィノ) - フェロセン] ジクロロパラジウム (Il)、およびジクロロメタン (3 mol%) と1.1'-ビス- (ジフェニルホドフィノ)フェロセン (3 mol%)との複合物を無水ジオキサン (20 mL) に混ぜた懸濁液が、4-6時間加熱還流された (TLC制御)。反応の完了次第、反応混合物は常温まで冷却されて水（50mL）に注がれ、ジエチルエーテル(3 x 30 mL)で抽出された。結合された有機抽出物は水と塩水で洗浄され、無水MgSO4上で乾燥された後、濾過され真空で濃縮されると結合物を生じた。フラッシュカラムクロマトグラフィー (20-50% エチルアセテートを含むヘキサンを溶離剤として使用)による純化で、標記化合物に対応するメチルエステルが生成された。
【０２４３】
2N水酸化ナトリウム (1.0 mL)を、アミドメチルエステルを含むテトラヒドロフラン (10 mL)およびメチルアルコール (2 mL)混合物の攪拌溶液に加えた。溶液は1時間攪拌した後、2N 塩酸でpH 3に酸性化された。反応化合物はエチルアセテート (3 x 20 mL)で抽出された。結合された抽出物は水と塩水で洗浄され、無水MgSO4上で乾燥された後、濾過され真空で濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (5-20% メチルアルコールを含むメチレンクロライドを溶離剤として使用)による生成物の純化で、標記化合物が生じた。
【０２４４】
例 30
(2R) -2 - 第3-ブトキシカルボニル-3 - (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェニル-3 -イルメチルスルファニル) -プロピオン酸
【０２４５】
アリルブロミドとして(2R) -メチル-3- (3-ブローモベンジルスルファニル) -2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオナートを使用し、スズキ・カップリング法Aに記述の方法に基づいて、(2R) -2-第3-ブトキシカルボニル-3 - (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-3 -イルメチルスルファニル) -プロピオン酸が調合された。標記化合物は白色の個体として分離された。Rf：0.30(10% メチルアルコールを含むジクロロメタン) ; 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) :δ 7.93 (4H, m, Ar-H), 7.72 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.58 (4H, m, Ar-H), 7.29-7.41 (5H, m, Ar-H), 4.39 (1H, m, CHN), 3.80 (2H, s, PhCH2S), 2.97 (1H, dd, J=15, 5 Hz, CHHCHN), 2.88 (1H, dd, J=15, 7 Hz, CHHCHN), 1.40 (9H, s, CMe3); ESI-LCMS e/z  C33H31NO5S 553.676の算定結果 576 (M+Na)+
【０２４６】
例 31
(2R) -2 - 第3-ブトキシカルボニル-3 - (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェニル-2 -イルメチルスルファニル) -プロピオン酸
【化３１】
2006525364.tif 000034
【０２４７】
アリルブロミドとして(2R) -メチル-3- (2-ブローモベンジルスルファニル) -2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオナートを使用し、スズキ・カップリング法Aで記述の方法に従って、(2R) -2-第3-ブトキシカルボニル-3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-2-イルメチルスルファニル) -プロピオン酸が調合された。標記化合物は白色の個体として分離された。Rf：0.30(10% メチルアルコール/ジクロロメタン) ; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) :δ 7.97 (4H, q. J=9 Hz, Ar-H), 7.78 (4H, m, Ar-H), 7.42 (2H, m, Ar-H), 7.26-7.41 (5H, m, Ar-H), 4.41 (1H, m, CHN), 3.80 (2H, s, PhCH2S), 2.95 (1H, dd, J=15, 5 Hz, CHHCHN), 2.84 (1H, dd, J=15, 7 Hz, CHHCHN), 1.38 (9H, S, CMe3); BSI-LCMS e/z  C33H31NO5S 553.676の算定結果576 (M+Na)+。
【０２４８】
例 32
(2R) -2 - 第3-ブトキシカルボニル-3 - (4' -ジベンゾフラン-4-イル-3- フルオロビフェニル-4 -イルメチルスルファニル) -プロピオン酸
【０２４９】
アリルブロミドとして(2R)-メチル-3- (4-ブローモ-2- フルオロベンジルスルファニル) - 2 -第3-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオナートを使用し、スズキ・カップリング法Aで記述の方法に従って、(2R) -2 - 第3-ブトキシカルボニル-3 - (4' -ジベンゾフラン-4-イル-3-フルオロビフェニル-4 -イルメチルスルファニル) -プロピオン酸が調合された。標記化合物は白色の個体として分離された。Rf：0.30(10% メチルアルコールを含むジクロロメタン) ; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) :δ 7.83 (4H, m, Ar-H), 7.78 (2H, m, Ar-H), 7.64 (2H, m, Ar-H), 7.26-7.38 (7H, m, Ar-H), 4.43 (1H, m, CHN), 3.78 (2H, s, PhCH2S), 3.02 (1H, dd, J=15, 5 Hz, CHHCHN), 2.91 (1H, dd, J=15, 7 Hz, CHHCHN), 1.39 (9H, s, CMe3) ; ESI-LCMS e/z  C33H30FNO5S 571.666の算定結果594 (M+Na)+。
【０２５０】
例 33
(2R) -メチル-2-アミノ-3- (4' -ジベンゾフラン-4-イルビフェニ-4- イルメチルスルファニル) -プロピオナート
【０２５１】
TMS-I (870 mg, 0.63 mL, 4.35 mmol) が、(2R) -メチル-2-第3-ブトキシカルボニルアミノ- 3 - (4'-ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルメチル-スルファニル ) - プロピオナート (2.24 g, 3.96 mmol)を含む無水メチレンクロライド(50 mL)攪拌溶液に一滴づつ加えられた。反応混合物は常温で 20-30分（TLC制御）攪拌後、水（50mL）で希釈された。水溶液をpH 8-9に調整するために飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。反応化合物はジエチルエーテル (2 x 50 mL)で抽出した。結合された抽出物は水と塩水で洗浄され、無水MgSO4上で乾燥された後、濾過され真空で濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (5% メチルアルコールを含むメチレン クロライドを溶離剤として使用)による生成物の純化を通じて、薄黄色の標記化合物が生じた（1.76 g, 95%）。Rf: 0.20 (5% メチルアルコールを含むジクロロメタン) ; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) :δ 8.00 (3H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.94 (1H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.76 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.64 (4H, m, Ar-H), 7.34-7.51 (5H, m, Ar-H), 3.81 (2H, s, PhCH2S), 3.75 (3H, s, OMe), 3.67 (1H, m CHN), 2.91 (1H, dd, J=15, 5 Hz, CHHCHN), 2.86 (1H, dd, J=15, 8 Hz, CHHCHN), 1.91 (2H, s, NH2); ESI-LCMS e/z  C29H25NO3S  467.586の算定結果 468 (M+H)+。
【０２５２】
例 34
(2R) -2-アミノ-3 - (4' -ジベンゾフラン-4-イルビフェニ-4 -イルメチルスルファニル) -プロピオン酸
【化３２】
2006525364.tif 000035
【０２５３】
テトラヒドロフラン (5 mL) とメチルアルコール (1 mL)の混合物にアミノメチルエステル、(2R) -メチル-2-アミノ-3- (4'- ジベンゾフラン-4 -イルビフェニ-4 -イルメチルスルファニル) -プロピオナート(100 mg)を混ぜて攪拌した溶液に、2N 水酸化ナトリウム (0.5mL) が加えられた。溶液は1時間攪拌した後、2N塩酸でpH 3に酸性化された。反応化合物はエチルアセテート (3 x 10 mL)で抽出された。結合された抽出物は水と塩水で洗浄され、無水MgSO4上で乾燥された後、濾過され真空で濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (25% メチルアルコールを含むメチレンクロライドを溶離剤として使用)による生成物の純化で、標記化合物がクリーム色の個体(83 mg, 86%)として生じた。Rf:0.10(25% メチルアルコールを含むジクロロメタン) ; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) :δ 11.20 (3H, br s, NH, OH), 7.94 (1H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.91 (1H, d, J=8 Hz, Ar-H),7.86 (2H, d, J=9Hz, Ar-H), 7.67 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.48-7.57 (4H, m, Ar-H), 7.21-7.39 (5H, m, Ar-H), 4.02 (1H, dd, J=8, 5 Hz, CHN), 3.74 (2H, s, PhCH2S), 2.94 (1H, dd, J=16, 5 Hz, CHHCHN), 2.86 (1H, dd, J=16, 8 Hz, CHHCHN); ESI-LCMS e/z  C28H23NO3S 453.560の算定結果454 (M+H)+。
【０２５４】
例 35
N-アシル化酸（N-アシル化およびそれに続くエステル加水分解）組成の一般手順
【０２５５】
方法A：
(2R) -メチル-2-アミノ-3- (4' -ジベンゾフラン- 4-イルビフェニ4-イルメチルスルファニル) -プロピオナート(140 mg, 0.296 mmol)をメチレンクロライド (5 mL) とジメチルフォルムアミド (1 mL) に混ぜた溶液に、カルボン酸 (0.37 mmol)、EDCI (85 mg, 0.43 mmol)、HOBt (5 mg) およびトリエチルアミン (82 μL)が加えられた。反応化合物は16時間攪拌され、ジエチルエーテル (25 mL)で希釈した後、水と塩水 (2x)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥してから濾過し真空で濃縮して粗製アミド-メチルエステル化合物を生成した。
【０２５６】
テトラヒドロフラン(5 mL) とメチルアルコール(1 mL)の混合物にアミドメチルエステルを混ぜて攪拌した溶液に、2N 水酸化ナトリウム (0.5 mL) が加えられた。溶液は1時間攪拌した後、2N 塩酸でpH 3に酸性化された。反応化合物はエチルアセテート (3 x 10 mL)で抽出された。結合された抽出物は水と塩水で洗浄され、無水MgSO4上で乾燥してから、濾過され真空で濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (5-20% メチルアルコールを含むメチレンクロライドを溶離剤として使用)による生成物の純化で、標記化合物が生じた。
【０２５７】
方法B：
(2R) -メチル-2-アミノ-3- (4'-ジベンゾフラン- 4-イルビフェニ-4-イルメチルスルファニル) -プロピオナート (140 mg, 0.296 mmol) とトリエチルアミン (75 mg, 0.10 mL, 0.74 mmol)を 1、２- ジクロロエタンに混ぜた水溶液に、必要なアシル化試薬(酸塩化物、スルファニルクロライド、カルバモイル クロライドまたはイソシアネート) (0.37 mmol)が加えられた。反応化合物は4時間攪拌され、ジエチルエーテル (25 mL)で希釈され、水と塩水 (2x)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥された後、濾過され真空で濃縮され、粗製アミド-メチルエステル化合物が産出された。
【０２５８】
テトラヒドロフラン(5 mL) とメチルアルコール(1 mL)の混合物にアミドメチルエステルを混ぜて攪拌した溶液に、2N 水酸化ナトリウム (0.5 mL) が加えられた。溶液は1時間攪拌した後、2N 塩酸でpH 3に酸性化された。反応化合物はエチルアセテート (3 x 10 mL)で抽出された。結合された抽出物は水と塩水で洗浄され、無水MgSO4上で乾燥してから、濾過され真空で濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (5-20% メチルアルコールを含むメチレンクロライドを溶離剤として使用)による生成物の純化で、標記化合物が生じた。
【０２５９】
例 36
(2R) -3 - (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4 -イルメチルスルファニル) -2- (2, 4-ジフルオロベンゾイル-アミノ) -プロピオン酸
【０２６０】
カルボン酸に対応する物質として2,4-ジフルオロ安息香酸を使用して、(2R) -3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル) -2- (2, 4-ジフルオロベンゾイル-アミノ) -プロピオン酸が例35、方法Aで記述された方法に従って調合された。標記化合物は白色の個体として分離された。Rf = 0.60 (20% メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 8.21 (1H, d, J=8 Hz, Ar-H), 8.15 (1H,d, J=8 Hz, Ar-H), 7.98 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.82 (2H, d,J=9 Hz, Ar-H), 7.74 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.65 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.50 (2H, m, Ar-H), 7.38 (5H, m, Ar-H, NH), 7.19 (2H, t, J=9 Hz, Ar-H), 4.30 (1H, m, CHN), 3.80 (1H, d, J=15 Hz, PhCHHS), 3.73 (1H, d, J=15 Hz, PhCHHS), 3.07 (1H, dd, J=15, 5 Hz, CHHCHN), 2.95 (1H, dd, J=15, 7 Hz, CHHCHN) ; ESI-LCMS e/z  C35H25F2NO4S 593.648の算定結果 594(M+H)+, 616 (M+Na)+。
【０２６１】
例 37
(2R) -3 - (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェニル-4 -イルメチルスルファニル) -2- (4 -ニトロベンゾイル-アミノ) -プロピオン酸
【化３３】
2006525364.tif 000036
【０２６２】
カルボン酸に対応する物質として4-ニトロ安息香酸を使い、例35、方法Aに記述の方法に従って、(2-R) -3- (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル) -2- (4 -ニトロベンゾイル-アミノ) -プロピオン酸が調合された。標記化合物は薄黄色の個体として分離された。Rf = 0.40 (20% メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 9.10 (1H, d, J=9 Hz, NH), 8.32 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 8.17(2H, dd, J= 3, 8 Hz, Ar-H), 8.10 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.98 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.84 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.72 (4H, m, Ar-H), 7.50 (2H, q, J=9 Hz, Ar-H), 7.42 (3H, m, Ar-H), 4.62 (1H, m, CHN), 3.85 (2H, s, PhCH2S), 3.01 (1H, dd, J=15, 5 Hz, CHHCHN), 2.89 (1H, dd, J=15, 11 Hz, CHHCHN); ESI-LCMS e/z  C35H26N2O6S 602.664の算定結果 603 (M+H)+。
【０２６３】
例 38
(2R) -3 - (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェニル- 4 -イルメチルスルファニル) -2- [ (ピリジン-3-カルボニル) -アミノ] -プロピオン酸
【０２６４】
カルボン酸に対応する物質としてニコチン酸を使用し、例35、方法Aで記述された方法に従って(2R) -3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4- イルメチルスルファニル) -2- [ (ピリジン-3 -カルボニル) -アミノ] -プロピオン酸が調合された。標記化合物は白色の個体として分離された。Rf = 0.40 (20% メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)：δ 9.02 (2H, m, Ar-H, NH), 8.71 (2H, dd, J=5, 2 Hz, Ar-H), 8.19 (3H, m, Ar-H), 8.01 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.84 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.74 (4H, m, Ar-H), 7.52 (3H, m, Ar-H), 7.42 (3H, m, Ar-H), 4.65 (1H, m, CHN), 3.85 (2H, s, PhCH2S), 3.00 (1H, dd, J=15, 5 Hz, CHHCHN), 2.89 (1H, dd, J=15, 11 Hz, CHHCHN); ESI-LCMS e/z  C34H26N2O4S 558.655の算定結果559 (M+H)+。
【０２６５】
例 39
N- [l-カルボキシ-2- (4' -ジベンゾフラン-4 -イルビフェン-4 --イルメチリルスルファニル) -エチル] -テレ-フタルアミド酸
【０２６６】
カルボン酸に対応する物質としてテレフタル酸を使い、例35、方法Aに記述の方法に従って、N- [1-カルボキシ-2- (4' -ジベンゾフラン-4-イルビフェン-4-イルメチルスルファニル) -エチル] -テレ-フタル酸が調合された。標記化合物は白色の個体として分離された。Rf = 0.10 (20% メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)：δ 8.95 (1H, d, J=9 Hz, NH), 8.26 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 8.10 (2H, dd, J=13, 8 Hz, Ar-H), 7.98 (4H, m, Ar-H), 7.84 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.72 (3H, m, Ar-H), 7.45-7.58 (6H, m, Ar-H) 4.61 (1H, m, CHN), 3.83 (2H, s, PhCH2S), 3.00 (1H, dd, J=15, 5 Hz, CHHCHN), 2.89 (1H, dd, J=15, 11 Hz, CHHCHN); ESI-LCMS e/z  C36H27NO6S 601.676 の算定結果602 (M+H)+, 624 (M+Na)+。
【０２６７】
例 40
(2R) -2-ベンゾイルアミノ- 3 - (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェニル-4 - イルメチルスルファニル) -プロピオン酸
【０２６８】
カルボン酸に対応する物質として安息香酸を使用し、例35、方法Aで記述された方法に従って(2R) -2-ベンゾイルアミノ-3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル) -プロピオン酸が調合された。標記化合物は白色の個体として分離された。Rf = 0.50 (20% メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)：δ 8.18 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 8.13 (1H, dd, J=8, 1 Hz, Ar-H), 7.97 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.84 (4H, m, Ar-H), 7.74 (2H, m, Ar-H), 7.66 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.38-7.56 (8H, m, Ar-H, NH), 4.39 (1H, m, CHN), 3.81 (1H, d, J=15 Hz, PhCHHS), 3.75 (1H,.d, J=15 Hz, PhCHHS), 3.09 (1H, dd, J=13, 8 Hz, CHHCHN), 2.92 (1H, dd, J=15, 8 Hz, CHHCHN); ESI-LCMS e/z  C35H27NO4S 557.667の算定結果558 (M+H)+, 580 (M+Na)+。
【０２６９】
例 41
(2R) -3 - (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル) -2- (2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンゾイルアミノ) -プロピオン酸
【化３４】
2006525364.tif 000037
【０２７０】
カルボン酸に対応する物質として2-フルオロ-5-トリフルオロメチル安息香酸を使い、例35、方法Aに記述の方法に従って、(2R) -3- (4' -ジベンゾフラン- 4 -イル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル) -2 - (2 -フルオロ- 5 -トリフルオロ-メチルベンゾイルアミノ)-プロピオン酸が調合された。標記化合物は白色の個体として分離された。Rf = 0.60 (20% メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)：δ8.45 (1H, t, J=7 Hz, Ar-H), 8.18 (1H, d, J=8 Hz, Ar-H), 8.13 (1H, d, J=8 Hz, Ar-H), 8.05 (1H, d, J=7 Hz, Ar- H), 7.97 (3H, m, Ar-H), 7.82 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.74 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.66 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.54 (4H, m, Ar-H, NH), 7.42 (2H, m, Ar-H), 4.34 (1H, m, CHN), 3.80 (1H, d, J=15 Hz, PhCHHS), 3.76 (1H, d, J=15 Hz, PhCHHS), 3.09 (1H, dd, J=15, 7Hz, CHHCHN), 2.92 (1H, dd, J=15, 7 Hz, CHHCHN); ESI-LCMS e/z  C36H25F4NO4S 643.654の算定結果 644 (M+H)+, 666 (M+Na)+。
【０２７１】
例 42
(2R) -3 - (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル) - 2 - (2 -フルオロ-4 -トリフルオロメチルベンゾイルアミノ) -プロピオン酸
【０２７２】
カルボン酸に対応する物質として2-フルオロ-4-トリフルオロメチル安息香酸を使い、例35、方法Aに記述の方法に従って、(2R) -3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル) -2 - (2 -フルオロ- 4 -トリフルオロメチルベンゾイルアミノ) -プロピオン酸が調合された。標記化合物は白色の個体として分離された。Rf＝0.60 (20% メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)：δ 8.41 (1H, t, J=7 Hz, Ar-H), 8.18 (1H, dd, J=8, 1 Hz, Ar-H), 8.15 (1H, d, J=9Hz, Ar-H), 7.97-8.05 (3H, m, Ar-H), 7.82 (3H, m, Ar-H), 7.74 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.66 (3H, m, Ar-H), 7.40-7.52 (5H, m, Ar-H, NH), 4.34 (1H, m, CHN), 3.81 (1H, d, J=15 Hz, PhCHHS), 3.76 (1H, d, J=15 Hz, PhCHHS), 3.10 (1H, dd, J=15, 5 Hz, CHHCHN), 2.92 (1H, dd, J=15, 7 Hz, CHHCHN); ESI-LCMS e/z  C36H25F4NO4S 643.654の算定結果 666 (M+Na)+。
【０２７３】
例 43
(2R) -3 - (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル4-イルメチルスルファニル) -2 -(4 -フルオロフェニルアセチル-アミノ) -プロピオン酸
【化３５】
2006525364.tif 000038
【０２７４】
カルボン酸に対応する物質として4-フルオロフェニル酢酸を使い、例35、方法Aに記述の方法に従って、(2R) -3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4- イルメチルスルファニル) -2- (4 -フルオロフェニルアセチルアミノ) -プロピオン酸が調合された。標記化合物は白色の個体として分離された。Rf = 0.15 (10% メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)：δ 8.19 (1H, d, J=8 Hz, Ar-H), 8.15 (1H, dd, J=9, 1 Hz, Ar-H), 8.00 (2H, d, J=9 Hz,Ar-H), 7.91 (1H, m, NH), 7.84 (2H, d, J=9Hz, Ar-H), 7.74 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.66 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.30-7.56 (7H, m, Ar- H), 7.09 (2H, m, Ar-H), 4.20 (1H, m, CHN), 3.75 (1H, d, J=15 Hz, PhCHHS), 3.69 (1H, d, J=15 Hz, PhCHHS), 3.53 (1H, d, J= 15 Hz, PhCHHCO), 3.49 (1H, d, J. 15 Hz, PhCHHCO), 2.90 (1H, dd, J=15, 5 Hz, CHHCHN), 2.74 (1H, dd, J=15, 8 Hz, CHHCHN) ; ESI-LCMS e/z  C36H28FNO4S 589.684の算定結果 590 (M+H)+。
【０２７５】
例 44
(2R) -3 - (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェニル-4 -イルメチルスルファニル) -2 - (4 -メトキシベンゾイリル-アミノ) -プロピオン酸
【０２７６】
カルボン酸に対応する物質として4-メトキシ安息香酸を使い、例35、方法Aに記述の方法に従って、(2R)-3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル) -2 - (4 -メトキシベンゾイル-アミノ) -プロピオン酸が調合された。標記化合物は白色の個体として分離された。Rf = 0.20 (10% メチルアルコールを含むジクロロメタン) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)：δ 8.18 (1H, d, J=8 Hz, Ar-H), 8.13 (1H, dd, J=8, 1 Hz, Ar-H), 8.04 (1H, m, NH), 7.97 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.82 (4H, t, J=10 Hz, Ar-H), 7.72 (2H, dd, J=9, 4Hz, Ar-H), 7.64 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.38 - 7.56 (5H, m, Ar-H), 6.99 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 4.41 (1H, m, CHN), 3.79 (2H, s, PhCH2S), 3.08 (1H, dd, J=15, 5 Hz, CHHCHN), 2.92 (1H, dd, J=15, 8 Hz, CHHCHN); ESI-LCMS e/z  C36H29NO5S 587.693の算定結果 588 (M+H)+, 610 (M+Na)+。
【０２７７】
例 45
(2R) -3 - (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4 -イルメチルスルホニル) -2 - (2, 4, 6-トリフルオロ-ベンゾイル-アミノ) -プロピオン酸
【０２７８】
カルボン酸に対応する物質として2,4,6-トリフルオロ安息香酸を使い、例35、方法Aに記述の方法に従って、(2R) -3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4- イルメチルスルファニル) -2- (2, 4, 6-トリフルオロ-ベンゾイル-アミノ)-プロピオン酸が調合された。標記化合物は白色の個体として分離された。Rf = 0.15 (10% メチルアルコールを含んだジクロロメタン)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)：δ 8.41 (1H, d, J=8 Hz, Ar-H), 8.18 (1H, d, J=8 Hz, Ar-H), 8.15 (1H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.98 (2H, d, J=8Hz, Ar-H), 7.82 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.72 (4H, m, Ar-H), 7.46 (5H, m, Ar-H, NH), 7.20 (2H, t, J=9 Hz, Ar-H), 4.38 (1H, m, CHN), 3.81 (1H, d, J= 5 Hz, PhCHHS), 3.76 (1H, d, J=15 Hz, PhCHHS), 3.06 (1H, dd, Jg 15, 5 Hz, CHHCHN), 2.84 (1H, dd, J=15, 8 Hz, CHHCHN); ESI-LCMS e/z  C35H24F3NO4S 611.638の算定結果 612 (M+H)+ 634 (M+Na)+。
【０２７９】
例 46
(2R, 2'S) -2- [ (l-アセチルピロリジン-2-カルボニル) アミノ] -3- (4' - ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェニル-4 -イルメチルスルファニル) -プロピオン酸
【０２８０】
カルボン酸に対応する物質としてL-N-アセチルプロリンを使い、例35、方法Aに記述の方法に従って、(2R, 2'S) -2- [ (l-アセチルピロリジン-2-カルボニル) アミノ] -3- (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル) -プロピオン酸が調合された。標記化合物は白色の個体として分離された。Rf = 0.05 (15%メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)：δ 8.41 (1H, d, J=8 Hz, NH), 8.18 (1H, d, J=8 Hz, Ar-H), 8.15 (1H, d, J=9 Hz, Ar-H), 8.02 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.82 (2H, d, J=8Hz, Ar-H), 7.72 (4H, m, Ar- H), 7.58 (2H, m, Ar-H), 7.40 (3H, m, Ar-H), 4.40 (2H, m, 2 x CHN), 3.81 (2H, s, PhCH2S), 3.50 (2H, m, CH2N), 2.96 (1H, dd, J=15, 5 Hz, CHHCHN), 2.84 (1H, dd, J=15, 8 Hz, CHHCHN), 2.21 (1H, m), 1.98 (3H, s, CH3CO), 1.88 (3H, m); ESI-LCMS e/z  C35H32N2O5S 592.713の算定結果 593 (M+H)+, 615 (M+Na)+。
【０２８１】
例 47
(2R) -3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル) -2- (2フェニルアミノ-アセチル-アミノ) -プロピオン酸
【化３６】
2006525364.tif 000039
【０２８２】
カルボン酸に対応する物質として2-フェニルアミノ酢酸を使い、例35、方法Aに記述の方法に従って、(2R) -3 - (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4- イルメチルスルファニル) -2- (2フェニルアミノ-アセチル-アミノ) -プロピオン酸が調合された。標記化合物は白色の個体として分離された。Rf = 0.20 (20% メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)：δ 8.18 (1H, d, J=8 Hz, Ar-H), 8.13 (1H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.99 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.82 (3H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.74 (2H, d, J=7 Hz, Ar-H), 7.67 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.52 (2H, m, Ar-H), 7.40 (4H, m, Ar-H, NH), 7.06 (2H, t, J=9 Hz, Ar-H), 6.58 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 6.09 (1H, t, J=6 Hz, NH), 4.19 (1H, m, CHN), 3.75 (1H, d, J=15 Hz, PhCHHS), 3.71 (1H, d, J=15 Hz, PhCHHS), 3.62 (2H, m, CH2N), 2.96 (1H, dd, J=15, 5 Hz, CHHCHN), 2.92 (1H, dd, J=15, 6 Hz, CHHCHN); ESI-LCMS e/z  C36H30N2O4S 586.709の算定結果588 (M+H)+, 609 (M+Na)+。
【０２８３】
例 48
(2R) -3 - (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル4-イルメチルスルファニル) -2- [2- (3 - (トリフルオロメチル-フェニル) -アセチルアミノ] -プロピオン酸
【０２８４】
カルボン酸に対応する物質として2- (3-トリフルオロメチルフェニル) 酢酸を使い、例35、方法Aに記述の方法に従って、(2R) -3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル) -2- [2- (3- (トリフルオロメチル-フェニル) - アセチルアミノ] -プロピオン酸が調合された。標記化合物は白色の個体として分離された。Rf = 0.40 (10% メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)：δ 8.17 (3H, dd, J=14, 9 Hz, Ar-H), 8.00 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.82 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.74 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.66 (3H, m, Ar-H), 7.56 (5H, m, Ar- H, NH), 7.41 (1H, t, J=8 Hz, Ar-H), 7.32 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 4.27 (1H, m, CHN), 3.70 (4H, m, PhCH2S + PhCH2CO), 2.91 (1H, dd, J=15, 5 Hz, CHHCHN), 2.76 (1H, dd, J=15, 3 Hz, CHHCHN) ; ESI-LCMS e/z  C37H28F3NO4S 639.691の算定結果662 (M+Na)+。
【０２８５】
例 49
(2R) -3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル) -2- [ (1, 5-ジメチル-1H-ピラゾール-3 -カルボニル) -アミノ] -プロピオン酸
【化３７】
2006525364.tif 000040
【０２８６】
カルボン酸に対応する物質として1,5-ジメチル-1H- ピラゾール-3-カルボン酸を使用し、例35、方法Aで記述された方法に従って(2R) -3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル) -2- [ (1, 5-ジメチル-1H-ピラゾール-3 -カルボニル) - アミノ] -プロピオン酸が調合された。標記化合物は白色の個体として分離された。Rf = 0.30 (10% メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)：δ 8.18 (1H, d, J=9 Hz, Ar-H), 8.14 (1H, dd, J=9, 1 Hz, Ar-H), 7.99 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.91 (1H, d, J=8 Hz, NH), 7.82 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.74 (2H, m, Ar-H), 7.66 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.52 (2H, m, Ar-H), 7.40 (3H, m, Ar-H), 6.41 (1H, s, ピラゾール-CH), 4.36 (1H, m, CHN), 3.76 (5H, m, PhCH2S +NMe), 3.10 (1H, dd, J=15, 5 Hz, CHHCHN), 2.95 (1H, dd, J=15, 8 Hz, CHHCHN), 2.26 (3H, s, Me); ESI-LCMS e/z  C34H29N3O4S 575.686の算定結果598 (M+Na)+。
【０２８７】
例 50
(1'R) -N- [2- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル) - 1-メトキシカルボニル-エチル] -スクシンアミド酸
【０２８８】
アシル化試薬に対応する物質として無水コハク酸を使い、例35、方法Bに記述の方法に従って、(1' R) -N- [2- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4- イルメチルスルファニル) - 1-メトキシカルボニル-エチル] -スクシンアミド酸が調合された。標記化合物はモノ-メチルエステル、オフホワイトの個体として分離された。Rf = 0.40 (10% メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)：δ 8.45 (1H, d, J=9Hz, NH), 8.19 (1H, d, J=9 Hz, Ar-H), 8.15 (1H, dd, J=9, 1 Hz, Ar-H), 8.01 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.86 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.74 (4H, m, Ar-H), 7.53 (2H, m, Ar-H), 7.42 (3H, m, Ar-H), 4.52 (1H, m, CHN), 3.82 (2H, s, PhCH2S), 3.64 (3H, s, OMe), 2.82 (1H, dd, J=15, 7 Hz, CHHCHN), 2.71 (1H, dd, J=15, 8 Hz, CHHCHN), 2.41 (4H, m, CH2CH2); ESI-LCMS e/z  C33H29NO6S 567.659の算定結果568 (M+H)+, 590 (M+Na)+。
【０２８９】
例 51
(1'R) -N- [1-カルボキシ-2- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル) -1-エチル] -スクシンアミド酸
【０２９０】
例35方法Bで記述の加水分解条件に従って、(1' R) -N- [l-カルボキシ-2- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4- イルメチルスルファニル) -1-エチル] -スクシンアミド酸が (1'R) -N- [2- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル) - 1-メトキシカルボニル-エチル] -スクシンアミド酸（上記のとおり調合）の加水分解により調合された。標記化合物は白色の個体として分離された。: Rf = 0.20 (20% メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)：δ 8.31 (1H, d, J=9Hz, NH), 8.19 (1H, d, J=9 Hz, Ar-H), 8.15 (1H, dd, J=9, 1 Hz, Ar-H), 8.00 (2H, d, J=9Hz, Ar-H), 7.85 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.73 (4H, m, Ar-H), 7.53 (2H, m, Ar-H), 7.42 (3H,m, Ar-H), 4.47 (1H, m, CHN), 3.82 (2H, s, PhCH2S), 3.64 (3H, s, OMe), 2.81 (1H, dd, J=15, 6 Hz, CHHCHN), 2.69 (1H, dd, J=15, 9 Hz, CHHCHN), 2.42 (4H, m, CH2CH2); ESI-LCMS e/z  C32H27NO6S 553.632の算定結果 554 (M+H)+
【０２９１】
例 52
(2R) -3 - (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェニル-4 -イルメチルスルファニル) -2- (4 -フルオロベンゾイル-アミノ) -プロピオン酸
【０２９２】
カルボン酸に対応する物質として4-フルオロ安息香酸を使い、例35方法Aに記述の方法に従って、(2R)-3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル) -2- (4-フルオロベンゾイル-アミノ) -プロピオン酸が調合された。標記化合物は白色の個体として分離された。
Rf = 0.30 (10% メチルアルコールを含むジクロロメタン) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)：δ 8.37 (1H, d, J=8 Hz, NH), 8.18 (1H, d, J=9Hz, Ar-H), 8.15 (1H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.98 (4H, m, Ar-H), 7.82 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.73 (2H, m, Ar-H), 7.66 (2H, d, J=9Hz, Ar-H), 7.48 (3H, m, Ar-H, NH), 7.42 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.28 (2H, t, J=9Hz, Ar-H), 4.45 (1H, m, CHN), 3.78 (2H, s, PhCH2S), 3.07 (1H, dd, J=15, 5 Hz, CHHCHN), 2.84 (1H, dd, J=15, 9 Hz, CHHCHN); ESI-LCMS e/z  C35H26FNO4S 575.657の算定結果576 (M+H)+。
【０２９３】
例 53
(l'R) -N- [2 - (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル) - 1-メトキシカルボニル- エチル] -フタルアミド酸
【化３８】
2006525364.tif 000041
【０２９４】
アシル化試薬に対応する物質として無水フタル酸を使い、例35、方法Bに記述の方法に従って、(1' R) -N- [2- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル) -l -メトキシカルボニル-エチル] -フタルアミド酸が調合された。標記化合物がモノ-メチルエステルとしてオフホワイトの個体状で分離された。Rf = 0.20 (5% メチルアルコールを含むジクロロメタン) 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 8.76 (4H, m, Ar-H), 7.64 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.58 (4H, m, Ar-H), 7.42 (4H, m, Ar-H), 7.32 (5H, m, Ar-H), 4.98 (1H, m, CHN), 3.78 (2H, s, PhCH2S), 3.62 (3H, s, OMe), 3.02 (1H, dd, J=15, 7 Hz,CHHCHN), 2.90 (1H, dd, J=15, 8 Hz, CHHCHN); ESI-LCMS e/z  C37H29NO6S 615.703の算定結果 617 (M+H)+。
【０２９５】
例 54
(1'R) -N- [1-カルボキシ-2- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル) -エチル] -フタルアミド酸
【０２９６】
例35の方法Bで記述の加水分解条件に従って、(1'R) -N-[ l-カルボキシ-2- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4- イルメチルスルファニル) -エチル] -フタルアミド酸が (l'R) -N- [2- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4- イルメチルスルファニル) - 1-メトキシカルボニル-エチル] -フタルアミド酸（上記のとおり調合）の加水分解により調合された。標記化合物は白色の個体として分離された。Rf = 0.05 （20% メチルアルコールを含むジクロロメタン）; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 8.76 (1H, d, J=9 Hz, NH), 8.19 (1H, d, J=9Hz, Ar-H), 8.15 (1H, dd, J=9, 1Hz, Ar-H), 8.00 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.86 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.73 (5H, m, Ar-H), 7.56 (2H, m, Ar-H), 7.48 (6H, m, Ar-H), 4.62 (1H, m, CHN), 3.86 (2H, s, PhCH2S), 2.92 (1H, dd, J=15, 6 Hz, CHHCHN), 2.69 (1H, dd, J=15, 9 Hz, CHHCHN) ; ESI-LCMS e/z  C36H27NO6S 601.676の算定結果 603 (M+H)+。
【０２９７】
例 55
(2R) -2 - (4 -シアノベンゾイルアミノ- 3 - (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェニル4 -イルメチル-スルファニル) -プロピオン酸
【０２９８】
カルボン酸に対応する物質として4-シアノ安息香酸を使用し、例35、方法Aで記述された方法に従って(2R)-2- (4-シアノベンゾイルアミノ-3- (4'-ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルメチル-スルファニル) -プロピオン酸が調合された。標記化合物は白色の個体として分離された。Rf =0.50 (20% メチルアルコールを含むジクロロメタン) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)：δ 8.59 (1H, d, J=8 Hz, NH), 8.26 (1H, s, Ar-H), 8.16 (2H, m, Ar-H), 8.10 (1H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.93 (3H, m, Ar-H), 7.76 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.68 (2H, m, Ar-H), 7.62 (2H,d, J=9 Hz, Ar-H), 7.38-7.48 (3H, m, Ar-H), 7.34 (3H, m, Ar-H), 4.46 (1H, m, CHN), 3.77 (2H, s, PhCH2S), 3.05 (1H, dd, J=15, 5 Hz, CHHCHN), 2.84 (1H, dd, J=15, 8 Hz, CHHCHN); ESI-LCMS e/z  C36H26N2O4S 582.677の算定結果 605 (M+Na)+。
【０２９９】
例 56
(2R) -3 - (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル) -2 - (3,3 -ジメチルブチリル-アミノ) -プロピオン酸
【０３００】
カルボン酸に対応する物質として3,3-ジメチル酪酸を使い、例35、方法Aに記述の方法に従って、(2R) -3- (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル) -2- (3,3 -ジメチルブチリル-アミノ) -プロピオン酸が調合された。標記化合物は薄黄色の個体として分離された。Rf = 0.30 (10%メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)：δ 8.24 (1H, d, J=8 Hz, NH), 8.17 (2H, t, J=9 Hz, Ar-H), 8.04 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.90 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.76 (4H, m, Ar-H), 7.56 (2H, q, J=9 Hz, Ar-H), 7.44 (3H, m, Ar-H), 4.48 (1H, m, CHN), 3.85 (2H, s, PhCH2S), 2.86 (1H, dd, J=15, 5 Hz, CHHCHN), 2.71 (1H, dd, J=15, 9 Hz, CHHCHN), 2.06 (2H, s, CH2CO), 0.99 (9H, s, CMe3); ESI-LCMS e/z  C34H33NO4S 551.704の算定結果 552 (M+H)+, 574 (M+Na)+。
【０３０１】
例 57
(2R) -2- (3-第3-ブチル-ウレイド) -3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル- 4-イルメチルスルファニル) -プロピオン酸
【化３９】
2006525364.tif 000042
【０３０２】
アシル化試薬に対応する物質として第3-ブチル イソシアネートを使い、例35、方法Bに記述の方法に従って、(2R)-2- (3-第3-ブチル-ウレイド) -3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル- ビフェニル-4-イルメチルスルファニル) -プロピオン酸が調合された。標記化合物は無色の気泡として分離された。Rf = 0.10 (10% メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)：δ 8.19 (1H, d, J=8Hz, Ar-H), 8.13 (1H, dd, J=9, 1 Hz, Ar-H), 7.98 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.84 (2H, d, J=95 Hz, Ar-H), 7.74 (2H, m, Ar-H), 7.67 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.53 (2H, m, Ar-H), 7.42 (3H, m, Ar-H), 6.28 (1H, s, NH), 6.06 (1H, d, J=8 Hz, NH), 4.13 (1H, m, CHN), 3.78 (2H, s, PhCH2S), 2,86 (1H, dd, J=15, 5 Hz, CHHCHN), 2.75 (1H, dd, J=15, 6 Hz, CHHCHN), 1.24 (9H, s, CMe3); ESI-LCMS e/z  C33H32N2O4S 552.692の算定結果553 (M+H)+。
【０３０３】
例 58
(2R) -2- [2, 3 -ビス- (第3-ブトキシカルボニル) グアニジノ] -3- (4' - ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル) -プロピオン酸
【０３０４】
アシル化試薬に対応する物質としてN,N' -ビス- (第3-ブトキシカルボニル) -1H-ピラゾール-1- カルボキサミジンを使い、例35、方法Bに記述の方法に従って、(2R)-2- [2, 3 -ビス- (第3-ブトキシカルボニル) グアニジノ) ] -3- (4' - ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェニル-4 -イルメチルスルファニル) -プロピオン酸が調合された。標記化合物はオフホワイト色の個体として分離された。Rf = 0.40 (10%メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) :δ 11.13 (1H, s, NH), 9.06 (1H, s, NH), 7,96 (4H, m, Ar-H), 7.74 (2H, d, J=9Hz, Ar-H), 7.62 (4H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.46 (3H, m, Ar-H), 7.36 (2H, m, Ar-H), 4.65 (1H, m, CHN), 3.86 (2H, s, PhCH2S), 3.10 (2H, m, CH2CHN), 1.54 (9H, s, CMe3), 1.48 (9H, s, CMe3); ESI-LCMS e/z  C39H41N3O7S 695.833の算定結果 696 (M+H)+, 718 (M+Na)+。
【０３０５】
例 59
(2R) -3 - (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル4 -イルメチルスルファニル) -2- グアニジノ-プロピオン酸
【化４０】
2006525364.tif 000043
【０３０６】
トリフルオロ酢酸 (2 mL)が、(2R) -2- [2, 3-ビス- (第3-ブトキシカルボニル)グアニジノ] -3- (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェニル-4 -イルメチルスルファニル) -プロピオン酸 (250 mg, 0.36 mmol)を加えた無水ジクロロメタン (10 mL)の攪拌溶液に混合された。反応物を4時間攪拌（HPLC制御）してから、真空で濃縮した。結果として生成された茶色のオイルはメチルアルコール (3 x 10 mL)を通じて、続いてジクロロメタン (2 x 10 mL)を通じて再構成・濃縮され、標記化合物がオフホワイトの個体 (175 mg, 99%)として生成された。Rf = 0.20 (10% メチルアルコールを含むジクロロメタン) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 8.19 (1H, d, J=8 Hz, Ar-H), 8.13 (1H, d, J=9 Hz, Ar-H), 8.02 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.84 (3H, m, Ar-H), 7.74 (4H, m, 2 x Ar-H, 2 x NH), 7.53 (3H, m, Ar-H), 7.42 (3H, m, Ar-H), 7.26 (1H, d, J=9 Hz, NH), 7.10 (1H, br s, NH), 4.58 (1H, m, CHN), 3.86 (2H, s, PhCH2S), 2.92 (1H, dd, J=15, 5 Hz, CHHCHN), 2.75 (1H, dd, J=15, 7 Hz, CHHCHN); ESI-LCMS e/z  C29H25N3O3S 495.600の算定結果496 (M+H)+。
【０３０７】
例 60
(2R) -3 - (4' -ジベンゾフラン-4-イルビフェン-4-イルメチルスルファニル) -2- (4-トリフルオロメチルベンジル-アミノ) -プロピオン酸
【０３０８】
亜硝酸ソーダ (31 mg, 0.45 mmol) が、0℃の(2R) -メチル-2-アミノ-3- (4' -ジベンゾフラン- 4-イルビフェニ-4-イルメチルスルファニル) -プロピオナート (140 mg, 0.3 mmol)および臭化カリウム (180 mg, 1.5 mmol)を加えた2N 硫酸 (5 mL)懸濁液に少しづつ加えられた。反応混合物は0℃で 3時間（TLC制御）攪拌後、水（50mL）で希釈し、ジエチルエーテル (3 x 25 mL)で抽出された。結合された抽出物は水 (2 x 10 mL)と塩水で洗浄後、無水MgSO4で乾燥してから濾過され真空で濃縮されて、粗製メチル-2-ブローモ-3 - (4' -ジベンゾフラン-4-イルビフェン-4-イルメチルスルファニル) -2 - (4 -トリフルオロメチルベンジル-アミノ) プロピオナートが生成された。化合物は純化されずに直ちに使用された。
【０３０９】
（先のステップで調合された）臭化物を加えた無水ジメチルフォルムアミド(5 mL)に、4-トリフルオロメチルベンジルアミン (80 mg, 0.45 mmol) とトリエチルアミン (0.5 mL)が混合された。反応物は常温で16時間攪拌後、水に注がれ、ジエチルエーテル (3x 25 mL)で抽出された。結合された抽出物は水 (2 x 10 mL)、塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥後、濾過され真空で濃縮され、メチル-3- (4' -ジベンゾフラン-4-イルビフェン-4 -イルメチルスルファニル) -2 - ( 4 -トリフルオロメチルベンジル-アミノ) -プロピオナートが生成された。
【０３１０】
アミノメチルエステルをテトラヒドロフラン(5 mL)およびメチルアルコール(1 mL)に加えた混合液を攪拌した溶液に、2N水酸化ナトリウム (0.5 mL)が加えられた。溶液は1時間攪拌した後、2N 塩酸でpH 4に酸性化された。反応化合物はエチルアセテート(3 x 20 mL)で抽出された。結合された抽出分は水と塩水で洗浄され、無水MgSO4で乾燥された後、濾過され真空で濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー(20%メチルアルコールを含むメチレンクロライドを溶離剤として使用)による生成物の純化で、標記化合物が白色固体として生成された。Rf：0.40 (20%メチルアルコールを含むジクロロメタン) ; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) :δ 7.87 (3H, m, Ar-H), 7.57 (3H, m, Ar-H),7.56 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.31-7.41 (6H, m, Ar-H), 7.29 (2H, t, J=9 Hz, Ar-H), 7.19 (3H, m, Ar-H), 3.98 (2H, s,PhCH2S), 3.70 (3H, m, CHN + PhCH2N), 3.09 (1H, m CHHCHN), 2.89 (1H, m, CHHCHN); ESI-LCMS e/z  C36H28F3NO3S 611.681の算定結果 613 (M+H)+。
【０３１１】
例 61
トリフルオロ-メタンスルホン酸 4- (2-ベンジル-ベンゾフラン-3 -イル) -フェニル エステル
【化４１】
2006525364.tif 000044
【０３１２】
既知のフェノールである4-(2-ベンジルベンゾフラン-3-イル) -フェノール(7.2 g, 24 mmol)を加えた無水メチレンクロライド(100 mL)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(4.86 g, 6.7 mL, 48 mmol)、続いてN-フェニルトリフルオロメタンスルフォニミド(9.4 g, 26.4 mmol)が少しづつ固体で加えられた。結果として生じた溶液は、常温で2時間攪拌した後、水で希釈され、ジエチルエーテル (3 x 100 mL)で抽出された。結合した抽出物は水および塩水で洗浄後、無水MgSO4上で乾燥されてから濾過され真空で濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (10%エチルアセテートを含むヘプタンを溶離剤として使用)による純化で、標記化合物の白色固体 (9.35 g, 90%)が生じた。
【０３１３】
例 62
4'- (2-ベンジルベンゾフラン-3 -イル) ビフェニル-4-カルバルデヒド
【０３１４】
トリフラート(例61で生成) (9.35 g, 21.6 mmol) とテトラキス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (750 mg, 0.65 mmol)を加えたトルエン (70 mL)の攪拌溶液に、4-ホルミルフェニルボロン酸 (4.06 g, 27.05 mmol)を加えたエチルアルコール (20 mL)および2N 炭酸ナトリウム (21.6 mL, 43.2 mmol)溶液が加えられた。結果として生じた懸濁液は100℃で4時間攪拌された（TLC制御）。反応物は冷却され、水 (50 mL) で希釈後、ジエチルエーテル (3 x 100 mL)で抽出された。結合された抽出分は水と塩水で洗浄され、無水MgSO4で乾燥してから、濾過され真空で濃縮された。
【０３１５】
結果として生じた茶色の固体はテトラヒドロフラン (50 mL)で再融解された。2N 塩酸 (10 mL) が添加され、結果として生じた溶液は常温で1時間攪拌されてから、水 (50mL) で希釈後、ジエチルエーテル (3 x 100 mL)で抽出された。結合された抽出物は水と塩水で洗浄され、無水MgSO4で乾燥されてから、濾過され真空で濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (20%エチルアセテートを含むヘプタンを溶離剤として使用)による純化で、標記化合物である白色固体(7.34 g, 88%)が生じた。
【０３１６】
例 63
4'- (2 -ベンジルベンゾフラン-3 -イル) ビフェニル-4-メチルアルコール
【０３１７】
4' - (2-ベンジルベンゾフラン-3-イル) ビフェニル-4- カルバルデヒド (5.0g, 12.9 mmol)を加えたエチルアルコール (100 mL)およびテトラヒドロフラン (25 mL) 溶液に、ナトリウムボロハイドライド (980 mg, 25.8 mmol) が固体として3つに分けて加えられた。反応混合物は常温で 1時間（TLC制御）攪拌後、水（100 mL）に注がれ、ジエチルエーテル (3 x 100 mL)で抽出された。結合された抽出物は水と塩水で洗浄され、無水MgSO4で乾燥してから、濾過され真空で濃縮され、標記化合物が白色固体 (5.02g, 99%)として生成された。
【０３１８】
例 64
2 -ベンジル-3 - (4' -ブローモメチルビフェン-4 -イル) ベンゾフラン
【化４２】
2006525364.tif 000045
【０３１９】
4' - (2-ベンジルベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4- メチルアルコール (5.01g, 12.7 mmol)を加えた無水アセトニトリル (75 mL) 溶液に、ジブロモトリフェニルホスホラン (5.45 g, 12.7 mmol) が固体として少しづつ15分間にわたって加えられた。反応混合物は常温で 2時間（TLC制御）攪拌後、水（100mL）に注がれ、ジエチルエーテル (3 x 100 mL)で抽出された。結合された抽出物は水と塩水で洗浄され、無水MgSO4で乾燥してから、濾過され真空で濃縮され、標記化合物がオフホワイト色の固体 (4.98 g, 87%)として生成された。：1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.70 (2H, m, Ar-H), 7.63 (4H, m, Ar-H), 7.50 (3H, m, Ar-H), 7.30 (4H, m, Ar-H), 7.25 (4H, m, Ar-H), 4.57 (2H, s, CH2Br), 4.26 (2H, PhCH2)。
【０３２０】
例 65
(2R) -メチル-3- [4' - (2-ベンジルベンゾフラン-3-イル) ビフェン-4-イルメチルスルファニル] - 2 -第3-ブトキシカルボニルアミノプロピオナート
【０３２１】
N-Boc-L-システイン メチルエステル (260 mg, 0.23 mL, 1.1 mmol) が、2-ベンジル-3- (4' - ブローモメチルビフェン-4-イル)ベンゾフラン (500 mg, 1.1 mmol) および炭酸セシウム (720 mg, 2.21 mmol)を加えた無水ジメチルフォルムアミド(20 mL)の攪拌懸濁液に１滴づつ加えられた。反応混合物は常温で 2時間（TLC制御）攪拌後、水（100 mL）に注がれ、ジエチルエーテル (3 x 100 mL)で抽出された。結合された抽出物は水と塩水で洗浄され、無水MgSO4で乾燥してから、濾過され真空で濃縮された。30% エチルアセテートを含むヘプタンを溶離剤として使用した純化により、標記化合物が白色の個体 (620 mg, 92%)で生成された。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 7.70 (2H, m, Ar-H), 7.64 (2H, m, Ar-H), 7.60 (3H, m, Ar-H), 7.48 (1H, m, Ar-H), 7.42 (2H, m, Ar-H), 7.26-7.36 (7H, m, Ar-H), 5.32 (1H, d, J=8 Hz, NH), 4.58 (1H, m, CHN), 4.26 (2H, PhCH2), 3.79 (2H, s, PhCH2S), 3.76 (3H, s, OMe), 2.95 (1H, dd, J=13, 5 Hz, CHHCHN), 2.84 (1H, dd, J=13, 7 Hz, CHHCHN), 1.46 (9H, s, CMe3); ESI-LCMS e/z  C37H37NO5S 607.760の算定結果608 (M+H)+, 630 (M+Na)+。
【０３２２】
例 66
(2R) -3- [4' - (2-ベンジルベンゾフラン-3-イル)ビフェン-4- イルメチルスルファニル] - 2 -第3-ブトキシ-カルボニルアミノ-プロピオン酸
【０３２３】
テトラヒドロフラン (6 mL) とメチルアルコール (2 mL)の混合物に(2R) -メチル-3- [4' - (2-ベンジルベンゾフラン-3-イル)ビフェン- 4 -イルメチルスルファニル] -2 -第3-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオナート (100 mg)を混ぜて攪拌した溶液に、1N 水酸化ナトリウム (2 mL) が加えられた。溶液は1時間攪拌した後、IN 塩酸でpH 3に酸性化された。反応化合物はエチルアセテート (3 x 10 mL)で抽出された。結合された抽出物は水と塩水で洗浄され、無水MgSO4で乾燥されてから濾過され真空で濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (5% メチルアルコールを含むメチレンクロライドを溶離剤として使用)による生成物の純化で、標記化合物が白色の個体(82 mg, 84%)として生じた。：mp 89-90℃。Rf = 0.50 (10% メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.8 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.6 (6H, m, Ar-H), 7.4 (2H, d, J=9Hz, Ar-H), 7.28 (5H, m, Ar-H), 7.21 (2H, d, J=8Hz, Ar-H), 6.42 (1H, d, J=8 Hz, NH), 4.26 (2H, s, PhCH2), 3.95 (1H, m, CHN), 3.75 (2H, s, PhCH2S), 2.9 (1H, dd, J=15, 5 Hz, CHHCHN), 2.74 (1H, dd, J=15, 8 Hz, CHHCHN), 1.39 (9H, s, tBu); ESI-LCMS e/z  C36H35NO5S 593.74の算定結果 617 (M+Na)+。
【０３２４】
例 67
(2R, 4RS) -3- [4' - (2-ベンジルベンゾフラン-3-イル)ビフェン-4-イルメチルスルフィニル] - 2 -第3 -ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸
【化４３】
2006525364.tif 000046
【０３２５】
ペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物 (18.3 mg, 0.12 mmol) が個体として、(2R)-3-[4'-(2-ベンジルベンゾフラン- 3 -イル)ビフェン- 4 -イルメチルスルファニル] - 2 -第3-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(70 mg, 0.12 mmol)を加えた40℃の酢酸 (3 mL)の攪拌溶液に加えられた。この溶液は40℃で2時間（HPLC制御）攪拌され、エチルアセテート（50 mL）で希釈され、塩水(2x)で洗浄後、無水MgSO4で乾燥し、濾過され真空で濃縮された。ジエチルエーテルでの生成物の粉末化による純化で、標記化合物である白色個体 (68 mg, 93%)がジアステレオ異性体の1:1混合物として生成された。：mp.195-196℃。Rf 0.15 （20% メチルアルコールを含むジクロロメタン）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.82 (2H, m, Ar-H), 7.56-7.80 (6H, m, Ar-H), 7.4 (2H, d, m, Ar-H), 7.34-7.18 (7H, m, Ar-H), 6.42 (1H, br s, NH), 4.26 (2H, s, PhCH2), 4.20 (1H, m), 3.90 (2H, m, PhCH2S), 2.9 (2H, m CHHCHN), 1.40 (9H, s, tBu); ESI-LCMS e/z  C36H35NO6S 609.730の算定結果610 (M+H)+。
【０３２６】
例 68
(2R) -3- [4' - (2-ベンジルベンゾフラン-3-イル)ビフェン-4- イルメチルスルホニル] - 2 -第3-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸
【０３２７】
ペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物 (320 mg, 2.1 mmol) が個体として、(2R)-3-[4'-(2-ベンジルベンゾフラン- 3 -イル) ビフェン- 4 -イルメチルスルファニル] - 2 -第3-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸 (440 mg, 0.74 mmol)を加えた40℃の酢酸 (10 mL) の攪拌溶液に加えられた。この溶液は40℃で2時間（HPLC制御）攪拌され、エチルアセテート（50 mL）で希釈してから水、塩水(2x)で洗浄後、無水MgSO4で乾燥し、濾過され真空で濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (15% メチルアルコールを含むメチレンクロライドを溶離剤として使用)による生成物の純化で、標記化合物が白色の個体(426 mg, 92%)として生じた。:mp.202-203℃。Rf 0.40 (20% メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ7.84 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.74 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.60 (4H, m, Ar- H), 7.48 (2H, d, J=9Hz, Ar-H), 7.29 (5H, m, Ar-H), 7.22 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 6.58 (1H, br s, NH), 4.51 (2H, a, PhCH2), 4.27 (2H, s, PhCH2S), 4.16 (1H, m, CHN), 3.56 (1H, dd, J=15, 5 Hz, CHHCHN), 3.20 (1H, dd, J=15, 8 Hz, CHHCHN), 1.37 (9H, s, tBu); ESI-LCMS e/z  C36H35NO7S 625.739の算定結果 626 (M+H)+。
【０３２８】
例 69
(2R)-メチル-2-アミノ-3- [4' - (2-ベンジルベンゾフラン-3 -イル) ビフェン-4 -イルメチルスルファニル] -2-プロピオナート
【０３２９】
TMSI (0.41 g, 0.29 mL, 2.06 mmol)が、(2R) -メチル-3- [4' - (2-ベンジルベンゾフラン-3-イル) ビフェン-4 -イルメチルスルファニル] -2 -第3-ブトキシ-カルボニルアミノ- プロピオナート (1.0 g, 1.64 mmol)を加えた無水メチレンクロライド(10 mL)攪拌溶液に一滴づつ加えられた。反応混合物は30分攪拌してからIN 重炭酸ナトリウム溶液（10mL）に注がれ、エチルアセテート(3 x 10 mL)で抽出された。結合された抽出分は水と塩水で洗浄され、無水MgS04上で乾燥されてから、濾過され真空で濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (5% メチルアルコールを含むメチレンクロライドを溶離剤として使用)による生成物の純化で、標記化合物が薄黄色のオイル(790 mg, 95%)として生じた。Rf = 0.50 (5% メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.7 (2H, m, Ar-H), 7.62 (5H, m, Ar-H), 7.44 (4H, m, Ar-H), 7.28 (6H, m, Ar-H), 4.26 (2H, s, PhCH2), 3.80 (2H, s, PhCH2S), 3.74 (3H, s, OMe), 3.65 (1H, dd, J=7.5, 5 Hz, CHN), 2.89 (1H, dd, J=15, 5 Hz, CHHCHN), 2.73 (1H, dd, J=15, 7.5 Hz, CHHCHN); ESI-LCMS e/z  C32H29NO3S 507.65の算定結果 509 (M+H)+。
【０３３０】
例 70
(2R) -2-ベンゾイルアミノ-3 - [4' - (2-ベンジルベンゾフラン-3-イル) ビフェン-4 -イルメチルスルファニル] -プロピオン酸
【０３３１】
カルボン酸に対応する物質として安息香酸を使用し、例35、方法Aで記述された方法に従って(2R) -2-ベンゾイルアミノ-3- [4' - (2-ベンジルベンゾフラン-3-イル) ビフェン-4-イルメチルスルファニル] -プロピオン酸が調合された。標記化合物は白色の個体として分離された。：mp.138-139℃。Rf = 0.25 (10% メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.74 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.48-7.62 (6H, m, Ar-H), 7.30-7.42 (6H, m, Ar-H), 7.22 (8H, m, Ar-H), 6.90 (1H, d, J=8 Hz, NH), 4.88 (1H, d, J=8 Hz, CHN), 4.18 (2H, s, PhCH2), 3.76 (2H, s, PhCH2S), 3.06 (2H, d, J=8 Hz, CH2CHN); ESI-LCMS e/z  C38H31NO4S 597.732の算定結果 599 (M+H)+。
【０３３２】
例 71
(2R) -2-フェニルアセチルアミノ-3 - [4' - (2-ベンジルベンゾフラン-3-イル) ビフェン-4-イルメチルスルファニル] -プロピオン酸
【化４４】
2006525364.tif 000047
【０３３３】
カルボン酸に対応する物質としてフェニル酢酸を使用し、例35、方法Aで記述された方法に従って(2R) -2 -フェニルアセチルアミノ-3- [4' - (2-ベンジルベンゾフラン-3 -イル) ビフェン-4-イルメチルスルファニル] -プロピオン酸が調合された。標記化合物は白色の個体として分離された。：mp.77-78℃。Rf = 0.25 (10% メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.56-7.72 (7H, m, Ar-H), 7.48 (1H, m, Ar-H), 7.20-7.40 (14H, m, Ar-H), 6.29 (1H, d, J=7 Hz, NH), 4.77 (1H, dd, J=13, 6 Hz, CHN), 4.25 (2H, 6, PhCH2), 3.66 (2H, s, PhCH2CO), 3.62 (2H, s, PhCH2S), 2.92 (2H, m, CH2CHN); ESI-LCMS e/z  C39H33NO4S 611.759の算定結果613 (M+H)+。
【０３３４】
例 72
(2R) -2-{3-フェニルプロピオノイルアミノ-3-[4' - (2-ベンジルベンゾフラン- 3 -イル) ビフェン-4 -イルメチルスルファニル] } -プロピオン酸
【０３３５】
カルボン酸に対応する物質として3-フェニルプロピオン酸を使用し、例35、方法Aで記述された方法に従って(2R) -2-{3-フェニルプロピオノイルアミノ-3-[4' - (2-ベンジルベンゾフラン- 3 -イル) ビフェン-4 -イルメチルスルファニル] } -プロピオン酸が調合された。標記化合物は白色の個体として分離された。：mp.158-159℃。Rf = 0.28 (10%メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 7.58-7.66 (7H, m, Ar-H), 7.48 (1H, m, Ar-H), 7.38 (2H, m, Ar-H), 7.12-7.23 (12H, m, Ar-H), 6.16 (1H, d, J=8 Hz, NH), 4.76 (1H, dd, J=13, 6 Hz, CHN), 4.26 (2H, s, PhCH2), 3.74 (2H, s, PhCH2S), 2.94 (4H, m, CH2CHN + CH2CH2CO) 2.52 (2H, m, CH2CH2CO); ESI-LCMS e/z  C40H35NO4S 625.786の算定結果 626 (M+H)+。
【０３３６】
例 73 
(2R) -2- [(3H-ベンゾイミダゾル-5-カルボニル) アミノ] -3- [4' - (2-ベンジルベンゾフラン- 3 -イル) ビフェン- 4 -イルメチルスルファニル] } -プロピオン酸
【化４５】
2006525364.tif 000048
【０３３７】
カルボン酸に対応する物質として3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸を使用し、例35、方法Aで記述された方法に従って(2R)-2- [ (3H-ベンゾイミダゾル-5-カルボニル) アミノ] -3- [4' - (2-ベンジルベンゾフラン- 3 -イル) ビフェン- 4 -イルメチルスルファニル] } -プロピオン酸が調合された。標記化合物はオフホワイト色の個体として分離された。：mp.149-150℃。Rf = 0.35 (15% メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.76 (1H, d, J=8Hz, NH), 8.36 (1H, s, CHN(=N)), 8.20 (1H, br s, NH), 7.76-7.82 (3H, m, Ar-H), 7.54-7.72 (8H, m, Ar-H), 7.42 (2H, d, J=8Hz, Ar-H), 7.20-7.35 (7H, m, Ar-H), 4.65 (1H, m, CHN), 4.26 (2H, s, PhCH2), 3.84 (2H, S, PhCH2S), 2.94 (2H, m, CH2CHN); ESI-LCMS e/z  C39H31N3O4S 637.757の算定結果 638 (M+H)+。
【０３３８】
例 74
(2R) -2- (4-フルオロフェニルアセチルアミノ) -3- [4' - (2- ベンジルベンゾフラン- 3 -イル) ビフェン-4 -イルメチルスルファニル] -プロピオン酸
【０３３９】
カルボン酸に対応する物質として4-フルオロフェニル酢酸を使用し、例35、方法Aで記述された方法に従って(2R) -2- (4-フルオロフェニルアセチルアミノ) -3- [4' - (2- ベンジルベンゾフラン- 3 -イル) ビフェン-4 -イルメチルスルファニル] -プロピオン酸が調合された。標記化合物は白色の個体として分離された。：mp.82-84℃。Rf = 0.15 (10% メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.48-7.62 (7H, m, Ar-H), 7.42 (1H, d, J=8Hz, Ar-H), 7.12-7.28 (11H, m, Ar-H), 6.94 (3H, m, Ar-H), 6.24 (1H, d, J=7 Hz, NH), 4.70 (1H, dd, J=13, 6 Hz, CHN), 4.18 (2H, s, PhCH2), 3.62 (2H, s, PhCH2CO), 3.50 (2H, s, PhCH2S), 2.84 (2H, m, CH2CHN); ESI-LCMS e/z  C39H32FNO4S 629.749の算定結果630 (M+H)+。
【０３４０】
例 75
(2R) -2- (4-ニトロフェニルアセチルアミノ) -3- [4' - (2-ベンジルベンゾフラン- 3 -イル) ビフェン-4 -イルメチルスルファニル] -プロピオン酸
【０３４１】
カルボン酸に対応する物質として3-ニトロフェニル酢酸を使用し、例35、方法Aで記述された方法に従って(2R) -2- (3-ニトロフェニルアセチルアミノ) -3- [4' - (2-ベンジルベンゾフラン-3 -イル) ビフェン- 4 -イルメチルスルファニル ] -プロピオン酸が調合された。標記化合物はオフホワイト色の個体として分離された。：mp.108-109℃。Rf = 0.10 (10%メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.17 (1H, t, J=3 Hz, Ar-H), 8.12 (1H, dd, J=8, 3Hz, Ar-H),7.68 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.56-7.62 (6H, m, Ar-H), 7.48 (2H, m, Ar-H), 7.36 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.24-7.32 (7H, m, Ar-H), 6.36 (1H, d, J=7 Hz, NH), 4.80 (1H, dd, J=13, 6 Hz, CHN), 4.24 (2H, s, PhCH2), 3.74 (2H, s, PhCH2CO), 3.66 (2H,s, PhCH2S), 2.90 (2H, d, J=6 Hz, CH2CHN); ESI-LCMS e/z  C39H32N2O6S 656.756の算定結果 657 (M+H)+。
【０３４２】
例 76
(2R) -2- [ (1H-インドル-5-カルボニル)アミノ] -3- [4' - (2-ベンジルベンゾフラン- 3 -イル) ビフェン- 4 -イルメチルスルファニル] } -プロピオン酸
【０３４３】
カルボン酸に対応する物質として1H-インドル-5-カルボン酸を使用し、例35、方法Aで記述された方法に従って(2R)-2- [ (1H-インドル-5-カルボニル)アミノ-3- [4' - (2-ベンジルベンゾフラン-3 -イル) ビフェン-4 -イルメチルスルファニル] } -プロピオン酸が調合された。標記化合物は白色の個体として分離された。：mp.181-182℃。Rf= 0.40 (20%メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.36 (2H, br s, OH, NH), 8.16 (2H, s, Ar-H), 7.78 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.54-7.66 (7H, m, Ar-H), 7.40 (4H, m, Ar-H), 7.18-7.36 (6H, m, Ar-H), 6.54 (1H, brs, Ar-H), 4.45 (1H, m, CHN), 4.26 (2H, s, PhCH2), 3.78 (2H, dd, J=15, 13 Hz, PhCH2S), 3.04 (1H, dd, J=13, 5 Hz, CHHCHN) 2.95 (1H, dd, J=13, 7 Hz, CHHCHN); ESI-LCMS e/z  C40H32N2O4S 636.769の算定結果 638 (M+H)+。
【０３４４】
例 77
(2R) -2- (4-ニトロフェニルアセチルアミノ) -3- [4' - (2-ベンジルベンゾフラン- 3 -イル) ビフェン- 4 -イルメチルスルファニル] -プロピオン酸
【化４６】
2006525364.tif 000049
【０３４５】
カルボン酸に対応する物質として4-ニトロフェニル酢酸を使用し、例35、方法Aで記述された方法に従って(2R) -2- (4-ニトロフェニルアセチルアミノ) -3- [4' - (2- ベンジルベンゾフラン-3-イル) ビフェン-4-イルメチルスルファニル] -プロピオン酸が調合された。標記化合物はオフホワイト色の個体として分離された。：mp.102-103℃。Rf = 0.70 (20% メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.68 (1H, d, J=8 Hz, NH), 8.16 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.82 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.64 (5H, m, Ar-H), 7.56 (3H, m, Ar-H), 7.31 (6H, m, Ar-H), 7.24 (3H, m, Ar-H), 4.46 (1H, ddd, J=13, 8, 5 Hz, CHN), 4.26 (2H, s, PhCH2), 3.77 (2H, s, PhCH2CO), 3.68 (2H, s, PhCH2S), 2.82 (1H, dd, J=13, 5 Hz, CHHCHN), 2.70 (1H, dd, J=13, 8 Hz, CHHCHN); ESI-LCMS e/z  C39H32N2O6S 656.756の算定結果 657 (M+H)+。
【０３４６】
例 78
(2R) -2- (2-ニトロフェニルアセチルアミノ) -3- [4' - (2-ベンジルベンゾフラン- 3 -イル) ビフェン- 4 -イルメチルスルファニル] -プロピオン酸
【０３４７】
カルボン酸に対応する物質として2-ニトロフェニル酢酸を使用し、例35、方法Aで記述された方法に従って(2R) -2- (2-ニトロフェニルアセチルアミノ) -3- [4' - (2-ベンジルベンゾフラン- 3 -イル) ビフェン-4-イルメチルスルファニル] -プロピオン酸が調合された。標記化合物はオフホワイト色の個体として分離された。：mp.189-191℃。Rf = 0.72 (20%メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.16 (1H, d, J=8Hz, NH), 7.97 (1H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.82 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.64 (65H, m, Ar-H), 7.52 (3H, m, Ar-H), 7.38 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.30 (4H, m, Ar-H), 7.24 (3H, m,Ar-H), 4.30 (3H, m, CHN + PhCH2), 3.96 (2H, s, PhCH2CO), 3.68 (2H, dd, J=16, 12 Hz, PhCH2S), 2.85 (1H, dd, J=16, 5 Hz, CHHCHN), 2.70 (1H, dd, J=16, 7 Hz, CHHCHN); ESI-LCMS e/z  C39H32N2O6S 656.756の算定結果657 (M+H)+。
【０３４８】
例 79
(2R) -2- (4-ヒドロキシフェニルアセチルアミノ) -3 - [4' - (2-ベンジルベンゾフラン- 3 -イル) ビフェン- 4 -イルメチルスルファニル] -プロピオン酸
【化４７】
2006525364.tif 000050
【０３４９】
カルボン酸に対応する物質として4-ヒドロキシフェニル酢酸を使用し、例35、方法Aで記述された方法に従って(2R) -2- (4-ヒドロキシフェニルアセチルアミノ) -3- [4' - (2-ベンジルベンゾフラン-3-イル) ビフェン-4-イルメチルスルファニル] -プロピオン酸が調合された。標記化合物は白色の個体として分離された。：mp.148-149℃。Rf = 0.60 (20%メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)δ 9.30 (1H, brs, OH), 7.82 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.70 (1H, d, J=8 Hz, NH), 7.62 (5H, m, Ar-H), 7.56 (1H, d, J=7Hz, Ar-H), 7.30 (6H, m, Ar-H), 7.22 (3H, m, Ar-H), 7.18 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 6.67 (1H, d, J=8 Hz, Ar-H), 4.26 (2H, s, PhCH2), 4.18 (1H, m, CHN), 3.73 (2H, d, J=13 Hz, PhCHHCO), 3.66 (1H, d, J=13 Hz, PhCHHCO), 3.38 (2H, m, PhCH2S), 2.88 (1H, dd, J=13, 5 Hz, CHHCHN), 2.76 (1H, dd, J=13, 7 Hz, CHHCHN); ESI-LCMS e/z  C39H33NO5S 627.758の算定結果 628 (M+H)+。
【０３５０】
例 80
(2R) -2-アセチルアミノ-3- [4' - (2 -ベンジルベンゾフラン-3-イル)ビフェン- 4 -イルメチルスルファニル] -プロピオン酸
【０３５１】
アシル化試薬に対応する物質としてアセチルクロライドを使用し、例35、方法Bで記述された方法に従って(2R) -2 -アセチルアミノ-3 - [4'- (2 -ベンジルベンゾフラン-3-イル) ビフェン- 4-イルメチルスルファニル] -プロピオン酸が調合された。標記化合物は白色の個体として分離された。：mp.131-132℃。Rf =0.60 (20% メチルアルコールを含むジクロロメタン) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.82 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.64 (5H, m, Ar-H), 7.56 (1H, d, J=8Hz, NH), 7.40 (2H, m, Ar-H), 7.31 (5H, m, Ar-H), 7.24 (3H, m, Ar-H), 4.26 (3H, m, CHN + PhCH2), 3.77 (2H, s,PhCH2S), 2.82 (1H, dd, J=13, 5 Hz, CHHCHN), 2.69 (1H, dd, J=13, 8 Hz, CHHCHN), 1.85 (3H, s, CH3CO); ESI-LCMS e/z  C33H29NO4S 536.661の算定結果537 (M+H)+。
【０３５２】
例 81
(2R) -2- (4-メトキシフェニルアセチルアミノ) -3- [4' - (2-ベンジルベンゾフラン- 3 -イル) ビフェン- 4 -イルメチルスルファニル] -プロピオン酸
【０３５３】
カルボン酸に対応する物質として4-メトキシフェニル酢酸を使用し、例35、方法Aで記述された方法に従って(2R) -2- (4-メトキシフェニルアセチルアミノ) -3- [4' - (2-ベンジルベンゾフラン-3-イル)ビフェン-4-イルメチルスルファニル]-プロピオン酸が調合された。標記化合物は白色の個体として分離された。：mp.59-60℃。Rf = 0.75 (20% メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.40 (1H, d, J=8 Hz, NH), 7.84 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.64 (5H, m, Ar-H), 7.30 (5H, m, Ar-H), 7.20 (5H, m, Ar-H), 6.84 (3H, m, Ar-H), 4.42 (1H, m, CHN), 4.27 (2H, s, PhCH2), 3.76 (2H, s, PhCH2CO), 3.71 (2H, s, PhCH2S), 3.68 (3H, s, OMe), 2.84 (1H, dd, J=13, 5 Hz, CHHCHN), 2.68 (1H, dd, J=13, 7 Hz, CHHCHN); ESI-LCMS e/z  C40H35NO5S 641.784の算定結果643 (M+H)+。
【０３５４】
例 82
(2R) -2- (4-アミノフェニルアセチルアミノ) -3- [4' - (2-ベンジルベンゾフラン- 3 -イル) ビフェン-4 -イルメチルスルファニル] -プロピオン酸
【０３５５】
カルボン酸に対応する物質として4-アミノフェニル酢酸を使用し、例35、方法Aで記述された方法に従って(2R) -2- (4-アミノフェニルアセチルアミノ) -3- [4' - (2- ベンジルベンゾフラン-3 -イル) ビフェン-4 -イルメチルスルファニル] -プロピオン酸が調合された。標記化合物は薄黄色の固体として分離された。：mp.170-172℃。Rf = 0.50 (20%メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.81 (2H, d, J=8Hz, Ar-H), 7.64 (6H, m, Ar-H), 7.52 (1H, m, NH), 7.30 (7H, m, Ar-H), 7.21 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 6.84 (2H,d, J=8 Hz, Ar-H), 6.48 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 4.26 (2H, s, PhCH2), 4.16 (1H, m, CHN), 3.72 (1H, d, J=13 Hz, PhCHHCO), 3.68 (1H, d, J=13 Hz, PhCHHCO), 3.28 (2H, s, PhCH2S), 2.89 (1H, dd, J=13, 5Hz, CHHCHN), 2.76 (1H, dd, J=13, 7 Hz,CHHCHN); ESI-LCMS e/z  C39H34N2O4S 626.774の算定結果 627 (M+H)+。
【０３５６】
例 83
(2R) -3- [4' - (2-ベンジルベンゾフラン-3-イル)ビフェン-4-イルメチルスルファニル] - 2 -メトキシ-カルボニルアミノプロピオン酸
【化４８】
2006525364.tif 000051
【０３５７】
アシル化試薬に対応する物質としてクロロギ酸メチルを使用し、例35、方法Bで記述された方法に従って(2R) -3- [4' - (2-ベンジルベンゾフラン-3-イル)ビフェン-4-イルメチルスルファニル] -2-メトキシカルボニル-アミノプロピオン酸が調合された。標記化合物は白色の個体として分離された。Rf = 0.20 (10% メチルアルコールを含むジクロロメタン). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ7.84 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.68 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.60 (5H, m, Ar-H), 7.41 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.26 (5H, m, Ar-H, NH), 7.20 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 4.28 (2H, s, PhCH2), 4.18 (1H, m, CHN), 3.79 (2H, s, PhCH2S), 3.55 (3H, s, OMe), 2.86 (1H, dd, J=13, 5 Hz, CHHCHN), 2.69 (1H, dd, J=13, 8 Hz, CHHCHN); ESI-LCMS e/z  C33H29NO5S 551.660の算定結果551:M+。
【０３５８】
例 84
(2R) -3- [4' - (2-ベンジルベンゾフラン-3-イル)ビフェン-4-イルメチルスルファニル] - 2 - イソブトキシ-カルボニルアミノプロピオン酸
【０３５９】
アシル化試薬に対応する物質としてクロロギ酸イソブチルを使用し、例35、方法Bで記述された方法に従って(2R) -3- [4' - (2-ベンジルベンゾフラン-3-イル) ビフェン-4-イルメチルスルファニル] -2-イソブトキシ-カルボニルアミノプロピオン酸が調合された。標記化合物は薄黄色の個体として分離された。Rf = 0.30 (10% メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.82 (2H, d, J=9Hz, Ar-H), 7.72 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.64 (4H, m, Ar-H), 7.49 (1H, d, J=8 Hz, NH), 7.40 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.31 (5H, m, Ar-H), 7.24 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 4.26 (2H, s, PhCH2), 4.18 (1H, m, CHN), 3.79 (2H, s, PhCH2S), 3.66 (2H, m, OCH2), 2.82 (1H, dd, J=13, 5 Hz, CHHCHN), 2.71 (1H, dd, J=13, 8 Hz, CHHCHN), 1.84 (1H, m, CHMe2), 0.87 (6H, d, J=7 Hz); ESI-LCMS e/z  C36H35NO5S 593.740の算定結果 617:(M+ Na)+。
【０３６０】
例 85
(2R) -3- [4' - (2-ベンジルベンゾフラン-3-イル)ビフェン-4- イルメチルスルファニル] - 2 - (モルホリン-4 -カルボニル) アミノ] プロピオン酸
【０３６１】
アシル化試薬に対応する物質として4-モルホリニルカルボニル クロライドを使用し、例35、方法Bで記述された方法に従って(2R) -3 - [4' - (2-ベンジルベンゾフラン-3-イル)ビフェン-4-イルメチルスルファニル] -2 - [ (モルホリン-4-カルボニル) アミノ] プロピオン酸が調合された。標記化合物はオフホワイト色の個体として分離された。Rf =0.10 (10% メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.84 (2H, d, J=9Hz, Ar-H), 7.78 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.64 (4H, m, Ar-H), 7.42 (2H, d, J=9Hz, Ar-H), 7.32 (5H, m, Ar-H), 7.26 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 6.82 (1H, d, J=8Hz, NH), 4.30 (3H, m, PhCH2 + CHN), 3.79 (2H, s, PhCH2S), 3.52 (4H, m, CH2OCH2), 3.31 (4H, m, CH2NCH2), 2.82 (1H, dd, J=13, 5 Hz, CHHCHN), 2.73 (1H, dd, J=13, 8 Hz, CHHCHN); ESI-LCMS e/z  C36H34N2O5S 606.740の算定結果 607:(M+ H)+。
【０３６２】
例 86
(2R) -3- [4' - (2-ベンジルベンゾフラン-3-イル)ビフェン-4-イルメチルスルファニル] -2- (3, 3-ジメチル-ウレイド) -プロピオン酸
【０３６３】
アシル化試薬に対応する物質としてN,N-ジメチルカルバモイル クロライドを使用し、例35、方法Bで記述された方法に従って(2R) -3- [4' - (2-ベンジルベンゾフラン-3-イル) ビフェン-4- イルメチルスルファニル] -2- (3, 3-ジメチル-ウレイド) -プロピオン酸が調合された。標記化合物は薄黄色のろうのような個体として分離された。Rf = 0.10 (10% メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.83 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.76 (2H, m, Ar-H), 7.62 (4H, m, Ar-H), 7.42 (2H, d, m, Ar-H), 7.30 (4H, m, Ar-H), 7.22 (3H, d, J=8 Hz, Ar-H), 6.48 (1H, d, J=8 Hz, NH), 4.26 (3H, m, PhCH2+CHN), 3.80 (2H, s, PhCH2S), 3.18 (2H, m CH2CHN), 2.80 (6H, s, NMe2); ESI-LCMS e/z  C34H32N2O4S 564.703の算定結果 565 (M+ H)+。
【０３６４】
例 87
(2R) -3- [4' - (2-ベンジルベンゾフラン-3 -イル) ビフェン-4-イルメチルスルファニル] - 2 -ベンジルオキシ- カルボニルアミノプロピオン酸
【０３６５】
アシル化試薬に対応する物質としてクロロギ酸ベンジルを使用し、例35、方法Bで記述された方法に従って(2R) -3- [4' - (2-ベンジルベンゾフラン-3 -イル) ビフェン-4-イルメチルスルファニル] - 2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノプロピオン酸が調合された。標記化合物はオフホワイト色の個体として分離された。Rf = 0.20 (10% メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.84 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.58-7.75 (6H, m, Ar-H, NH), 7.40 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.26-7.36 (10H, m, Ar-H), 7.24 (3H, d, J=8 Hz, Ar-H), 5.06 (2H, s, OCH2), 4.26 (2H, s, PhCH2), 4.18 (1H, m, CHN), 3.82 (2H, s, PhCH2S), 2.85 (1H, dd, J=13, 5 Hz, CHHCHN), 2.73 (1H, dd, J=13, 8 Hz, CHHCHN); ESI-LCMS e/z  C39H33NO5S 627.758の算定結果 628:(M+ H)+。
【０３６６】
例 88
(2R) -3- [4' - (2-ベンジルベンゾフラン-3-イル)ビフェン-4-イルメチルスルファニル] -2- (4-メチル-3- ニトロ-ベンゼンスルホニルアミノ) -プロピオン酸
【０３６７】
アシル化試薬に対応する物質として4-メチル-3-ニトロ-ベンゼンスルファニル クロライドを使用し、例35、方法Bで記述された方法に従って(2R) -3- [4'- (2-ベンジルベンゾフラン-3-イル) ビフェン-4- イルメチルスルファニル] -2- (4 -メチル-3-ニトロ-ベンゼンスルホニルアミノ) -プロピオン酸が調合された。標記化合物は白色の個体として分離された。Rf = 0.45 (10% メチルアルコールを含むジクロロメタン)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.56 (1H, s, Ar-H), 7.99 (1H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.58-7.75 (7H, m, Ar-H), 7.42 (2H, m, Ar-H), 7.36 (2H, m, Ar-H), 7.21-7.36 (7H, m, Ar-H), 4.21 (3H, m, PhCH2 + CHN), 3.82 (2H, s, PhCH2S), 2.95 (2H, m, CH2CHN), 2.42 (3H, s, Me); ESI-LCMS e/z  C38H32N2O7S2692.810の算定結果693 (M+ H)+。
【０３６８】
例 89
2 -クロロ- 4, 6 -ジフェニルピリミジン
【化４９】
2006525364.tif 000052
【０３６９】
2,4,6-トリクロロピリミジン2.76 g (15.0 mmol)、フェニルボロン酸 3.66 g (30.0 mmol)、Pd(OAc)2 86mg (0.38 mmol)、トリフェニルホスフィン 200 mg (0.76 mmol)を加えたエチレングリコールジメチルエーテル150 mLの混合物が加熱されて、透明の溶液が生じた。その溶液に4.0M Na2CO3水溶液（25 mL）が加えられた。反応化合物は70℃で24時間還流された。反応化合物は常温まで冷却してから、エチルアセテート100 mLで希釈された。有機層は水、塩水で洗浄後、乾燥された（MgSO4）。溶液の濃縮後、残留物はEt2O-ヘプタン (1:3)で再結晶され、所望の生成物が薄黄色の個体として1.64 g (41%)産出された。1H NMR (CDCl3) 8.15-8.12 (m, 4H), 8.02 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 6H)。
【０３７０】
例 90
[4 - (4, 6 -ジフェニルピリミジン-2-イル) -フェニル]メチルアルコール
【０３７１】
2-クロロ-4, 6-ジフェニルピリミジン0.79 g (2.96 mmol)、4- (ヒドロキシルメチル)フェニルボロン酸 0.45 g (2.96 mmol)、およびPd(PPh3)4の342 mg (0.296 mmol)を加えたトルエン2 mLとメチルアルコール1 mLの混合液が加熱されて、透明の溶液が生じた。その溶液に4.0M Na2CO3水溶液（2 mL）が加えられた。反応混合物は70℃で16時間還流された。混合物は常温まで冷却してから、エチルアセテート100 mLで希釈された。有機層は水、NaCl飽和水溶液で洗浄後、乾燥された（MgSO4）。溶液の濃縮後、残留物はEt2O-ヘプタン (1:1)で再結晶され、所望の生成物が黄色の個体として0.38 g (38%)産出された。1H NMR (DMSO-d6) 8.72 (d, 2H, J=9.0 Hz), 8.52-8.47 (m, 4H), 8.45 (s, 1H), 7.64-7.57 (m, 8H), 4.78 (d, 2H, J=6.7 Hz), 4.37 (t, 1H, J=6.7 Hz)。
【０３７２】
例 91
メタンスルホン酸 4 - (4, 6-ジフェニルピリミジン-2-イル) -ベンジル エステル
【化５０】
2006525364.tif 000053
【０３７３】
[4- (4,6-ジフェニルピリミジン-2-イル) -フェニル]メチルアルコール 0.38g (1.11 mmol)、トリエチルアミン0.34 mL (2.45 mmol) およびメチレン クロライド6 mLの溶液が氷水槽で0℃に冷却された。メタンスルホニルクロライド0.10 mL (1.23 mmol) が一滴づつ5分以上かけて添加された。その溶液を0℃で2時間攪拌した。溶液は水20 mLで冷却後、エチルアセテート20 mLで希釈された。有機層は水、NaCl飽和水溶液で洗浄後、乾燥された（MgSO4）。溶液の濃縮後、残留物はEtOAc-ヘプタン (1:2)で再結晶され、所望の生成物が薄黄色の個体0.44 g (95%)として産出された。1H NMR (DMSO-d6) 8.77 (d, 2H, J=9.0), 8.44-8.41 (m, 4H), 8.30 (s, 1H), 7.68-7.61 (m, 8H), 5.37 (s, 2H), 3.11 (s, 3H)。
【０３７４】
例 92
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- [4 - (4, 6-ジフェニルピリミジン-2-イル) - ベンジルスルファニル] プロピオン酸 メチルエステル
【０３７５】
メタンスルホン酸4- (4, 6- ジフェニルピリミジン-2-イル) -ベンジル エステル0.15g (0.36 mmol)、N- (第3-ブトキシカルボニル) -L-システインメチルエステル 0.08 mL (0.36 mmol)、炭酸セシウム 235 mg (0.72 mmol)、およびN,N- ジメチルフォルムアミド10 mLの混合物を常温で4時間攪拌した。溶液は水10 mLで希釈後、エチルアセテート2x 50 mLで抽出された。有機層は2 x 50 mLの水性LiCl、NaHCO3飽和水溶液そしてNaCl飽和水溶液で洗浄後、乾燥された(MgSO4)。溶液の濃縮後、残留物はカラムクロマトグラフィー（7% EtOAc-ヘプタンで溶離）により純化され、所望の生成物が白色固体として0.18 g (90%)産出した。1H NMR (CDCl3) 8.67 (d, 2H, J=9.0 Hz), 8.30-8.27 (m, 4H), 8.02 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 6H), 7.47 (d, 2H, J=9.0 Hz), 5.30 (d, 1H, J=7.7 Hz), 4.63-4.52 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.93 (dd, 1H, J=15.7, 6.0 Hz), 2.84 (dd, 1H, J=15.7, 6.7 Hz), 1.47 (s, 9H)。
【０３７６】
例 93
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3 - [4- (4, 6-ジフェニルピリミジン-2-イル) - ベンジルスルファニル] プロピオン酸
【０３７７】
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- [4- (4, 6-ジフェニルピリミジン-2 -イル) -ベンジルスルファニル] -プロピオン酸 メチルエステル 0.18g (0.32 mmol)を含むテトラヒドロフラン10 mLとメチルアルコール5 mL溶液に1.0M水性KOH 1.62 mLが加えられた。溶液は常温で1時間攪拌された。溶液は水10mLで希釈後、pH 1-2. に酸性化された。水溶液はジエチルエーテルで3 x30 mLづつ抽出された。有機層は結合され、NaHCO3飽和水溶液、NaCl飽和水溶液で洗浄後、乾燥された（MgSO4）。溶液はオフホワイト色の固体として所望の生成物0.10 g(57%)になるまで濃縮された。MP 250℃ デコンプ、Rf 0.09 (100% エチルアセテート); 1H NMR (DMSO-d6) 8.57 (d, 2H, J=9.3), 8.52-8.46b (m, 5H), 7.60-7.58 (m, 6H), 7.51 (d, 2H, J＝9.3), 4.11 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.81 (dd, 1H, J=14.8, 5.0 Hz), 2.67 (dd, 1H, J=15.3, 10.3), 1.39 (s, 9H) LCMS m/z  C31H31N3O4S:541.2の算定結果 542.6 (M+1)。
【０３７８】
例 94
2-アセチルミノ-3 - [4- (4, 6 -ジフェニルピリミジン-2-イル) - ベンジルスルファニル] -プロピオン酸 メチルエステル
【０３７９】
メタンスルホン酸4- (4, 6- ジフェニルピリミジン-2-イル) -ベンジル エステル0.14g (0.34 mmol)、N- アセチル-L-システインメチルエステル 60mg (0.346 mmol)、炭酸セシウム 219 mg (0.67 mmol)、およびN,N-ジメチルフォルムアミド10 mLの混合物を常温で4時間攪拌した。混合物は水10 mLで希釈後、エチルアセテート2x 50 mLで抽出された。有機層は水性LiCl、NaHCO3飽和水溶液、NaCl飽和水溶液2 x 50 mLで洗浄後、乾燥された(MgSO4)。溶液の濃縮後、残留物はカラムクロマトグラフィー（7% EtOAc-ヘプタンで溶離）により純化され、所望の生成物が薄黄色の固体として90 mg (54%)産出した。1H NMR (CDCl3) 8.67 (d, 2H, J=9.3 Hz), 8.30-8.25 (m, 4H), 8.02 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 6H), 7.46 (d, 2H, J=9.3 Hz), 6.16 (d, 1H, 7.7 Hz), 4.87-4.81 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.97 (dd, 1H, J=15.0, 5.3 Hz), 2.91 (dd, 1H, J=15.7, 6.3 Hz), 2.02 (s, 3H)。
【０３８０】
例 95
2 -アセチルアミノ-3- [4- (4, 6 -ジフェニル-ピリミジン-2 -イル) -ベンジルスルファニル] -プロピオン酸
【０３８１】
2-アセチルミノ-3-[4-(4, 6- ジフェニルピリミジン-2-イル) -ベンジルスルファニル] -プロピオン酸メチルエステル90 mg (0.18 mmol)を加えたテトラヒドロフラン10 mL およびメチルアルコール5 mLの溶液に1.0M水性KOHが0.90 mL加えられた。溶液は常温で1時間攪拌された。溶液は水10mLで希釈後、pH 1-2.に酸性化された。水溶液はジエチルエーテルで3 x30 mLづつ抽出された。有機層は結合され、NaHCO3飽和水溶液、NaCl飽和水溶液で洗浄後、乾燥された（MgSO4）。溶液は濃縮され、白色の固体として所望の生成物60 mg (69%)が生成された。MP 223-226℃, Rf= 0.07 (100% エチルアセテート); 1H NMR (CDCl3) 8.55 (d, 2H, J=9.3), 8.20-8.15 (m, 4H), 7.93 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 6H), 7.40 (d, 2H, J=9.3), 6.13 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.63 (q, 1H, J=13.3, 5.8 Hz), 3.74 (s, 2H), 2.96 (dd, 1H, J=15.7, 6.0 Hz), 2.87 (dd, 1H, J= 15.7, 6.3), 1.94 (s, 3H)。LCMS m/z  C28H25N3O3S:483.2の算定結果 484.4(M+1)。
【０３８２】
例 96
4' -ブローモ-ビフェニル-4-カルボン酸 メチルエステル
【０３８３】
メチル 4-ヨードベンゾエート 9.38g (35.8 mmol)、4- ブローモフェニルボロン酸 7.18 g (35.8 mmol) およびPd(PPh3)4, 2.07 g (1.79 mmol)をトルエン180 mLとエチルアルコール100 mLに混ぜた混合液を加熱し、透明な溶液を得た。その溶液に4.0M Na2CO3水溶液（30 mL）が加えられた。反応化合物は80℃で4時間還流された。混合物は常温にまで冷却してから、エチルアセテート300 mLで希釈された。有機層は2 x 300 mLの水、2 x300 mLのNaCl飽和水溶液で洗浄後、乾燥された（MgSO4）。溶液の濃縮後、残留物はカラムクロマトグラフィー（7% EtOAc-ヘプタンで溶離）により純化され、所望の生成物が白色固体として7.8 g (78%)産出された。1H NMR (CDCl3)- 8.10 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.62 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.59 (d, 2H,J=9.3 Hz), 7.48 (d, 2H, J=9.3 Hz), 3.95 (s, 3H)。
【０３８４】
例 97
(4' -ブローモ-ビフェニル-4-イル) -メチルアルコール
【化５１】
2006525364.tif 000054
【０３８５】
4' -ブローモ-ビフェニル-4-カルボン酸メチルエステル7.8 g (27.9 mmol)を加えたテトラヒドロフラン150 mLの溶液は、氷水槽で0℃まで冷却された。リチウムアルミニウムヒドリド 1.1 g (27.9 mmol) が一度に溶液に加えられた。反応化合物は0℃で1時間攪拌された。混合物はイソプロピルアルコール10 mL、その後水10 mLで徐々に冷却された。水溶液はエチルアセテート3 x 50mLで抽出された。有機層は結合され、NaCl飽和水溶液で洗浄後、乾燥された（MgSO4）。溶液は濃縮され、白色の固体として所望の生成物7.01 g (100%)が生成された。これ以上物質を純化せずに次のステップに進んだ。
【０３８６】
例 98
4' -ブローモ-4 -ブローモメチル-ビフェニル
【０３８７】
(4' -ブローモ-ビフェニル-4-イル) -メチルアルコール 7.01g (27.9 mmol) とジブローモ-トリフェニルホスホラン11.8 g (27.9 mmol)を加えたメチレンクロライド150 mLの溶液が、常温で2時間攪拌された。溶液は水100 mLで希釈後、ジエチルエーテル2 x200 mLで抽出された。有機層は結合され、NaCl飽和水溶液で洗浄後、乾燥された（MgSO4）。溶液の濃縮後、残留物はシリカゲルのショートプラグ（50% EtOAc-ヘプタンで溶離）により純化され、所望の生成物が白色固体として9.1g (100%)産出した。これ以上物質を純化せずに次のステップに進んだ。
【０３８８】
例 99
3 - (4' -ブローモビフェニル-4 -イルメチルスルファニル) - 2 -第3- ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル
【０３８９】
4' -ブローモ-4-ブローモメチル-ビフェニル9.1 g (27.9 mmol)、N- (第3-ブトキシ-カルボニル) -L-システインメチルエステル 5.74 mL (27.9 mmol)、炭酸セシウム 18.2 g (55.8 mmol)、およびN,N- ジメチルフォルムアミド100 mLの混合液を常温で4時間攪拌した。混合液は水200mLで希釈後、エチルアセテート2 x 200 mLで抽出された。有機層は2 x 200 mLの水性LiCl、NaHCO3飽和水溶液、NaCl飽和水溶液でそれぞれ洗浄後、乾燥された(MgSO4)。溶液の濃縮後、残留物はシリカゲルのショートプラグ（20% EtOAc-ヘプタンで溶離）により純化され、所望の生成物が白色固体として8.8 g (66%)産出した。1H NMR (CDCl3)7.55 (d, 2H, J=9.3 Hz), 7.50 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.43 (d, 2H, J=9.3 Hz), 7.37 (d, 2H, J=9.0 Hz), 5.31 (d, 1H, J=9.0 Hz), 4.62-4.51 (m, 1H), 3.76 (s, 5H), 2.93 (dd, 1H, 15.7, 5.7Hz), 2.84 (dd, 1H, 15.7, 6.3 Hz), 1.47 (s, 9H)。
【０３９０】
例 100
3- (4' -ベンゾ [1, 3] ジオキソル-5-イル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル) -2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル
【０３９１】
3- (4' -ブローモビフェニル-4-イルメチルスルファニル) -2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル0.26 g (0.54 mmol)、3, 4-メチレンジオキシフェニルボロン酸90 mg (0.54 mmol)、Pd(PPh3)463 mg (0.054 mmol)を加えたトルエン5 mLおよびエチルアルコール3mLの混合液を加熱し、透明な溶液を生成した。その溶液に0.4MのNa2CO3水溶液（5 mL）が加えられた。反応化合物は80℃で4時間還流された。反応化合物は常温まで冷却してから、エチルアセテート100 mLで希釈された。有機層は2 x 50 mLの水、2 x 50 mLのNaCl飽和水溶液で洗浄後、乾燥された (MgSO4)。溶液の濃縮後、残留物はカラムクロマトグラフィー（7% EtOAc-ヘプタンで溶離）により純化され、所望の生成物が白色固体として0.13 g (46%)産出した。1H NMR (CDCl3) 7.64-7.56 (m, 6H), 7.38 (d, 2H, J=9.3 Hz), 7.10 (dd, 2H, J=6.7, 2.0 Hz), 6.90 (d, 1H, J=9.3 Hz), 6.01 (s, 2H), 5.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.63-4.52 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.95 (dd, 1H, J=15.7, 5.3 Hz), 2.85 (dd, 1H, J=15.7, 6.3 Hz), 1.47 (s, 9H)。
【０３９２】
例 101
3- (4' -ベンゾ[1, 3] ジオキソル-5-イル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル) -2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸
【化５２】
2006525364.tif 000055
【０３９３】
3- (4' -ベンゾ[l,3]ジオキソル-5-イル-ビフェニル-4- イルメチルスルファニル) -2 -第3-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸130mg (0.25 mmol)を加えたテトラヒドロフラン10mLの溶液に、6.0MのKOH水溶液1.25mLが加えられた。溶液は常温で1時間攪拌された。次に溶液は水10 mLで希釈され、pH 1-2.に酸性化された。水溶液はジエチルエーテル3 x30 mLで抽出された。有機層は結合され、NaHCO3飽和水溶液、NaCl飽和水溶液で洗浄後、乾燥された（MgSO4）。溶液は濃縮され、オフホワイト色の固体として所望の生成物78 mg (61%) が産出された。MP 178-180℃, Rf0.25 (10% メチルアルコール90% メチレン クロライド); 1H NMR (DMSO-d6)δ 7.71-7.62 (m, 6H), 7.39 (d, 2H, J=9.3 Hz), 7.29 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.99 (d, 1H, J=9.3 Hz), 6.05 (s, 2H), 4.19-4.08 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.80 (dd, 1H, J=15.0, 5.7 Hz), 2.66 (dd, 1H, J=15.0, 10.3 Hz), 1.40 (s, 9H)。LCMS m/z C28H29NO6S:507.2の算定結果 508.0(M+１)。
【０３９４】
例 102
3- (2''-アセチル-[1, 1' , 4' 1''] テルフェニル-4-イルメチルスルファニル) -2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル
【０３９５】
3- (4' -ブローモビフェニル-4-イルメチルスルファニル) -2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル0.26g (0.54 mmol) 、2-アセチルフェニルボロン酸89 mg (0.54 mmol)、Pd(PPh3)463 mg (0.054 mmol)を加えたトルエン5 mLおよびエタノール3 mLの混合液の加熱により、透明の溶液が生成された。その溶液に0.4MのNa2CO3水溶液（5 mL）が加えられた。反応化合物は80℃で4時間還流された。混合物は常温まで冷却した後、エチルアセテート100 mLで希釈された。有機層は2 x 50 mLの水、2 x50 mLのNaCl飽和水溶液で洗浄後、乾燥された（MgSO4）。溶液は濃縮されてからカラムクロマトグラフィー(7% EtOAc-ヘプタンで溶離) を通じて残留物が純化され、所望の生成物が黄色のオイルとして0.11 g (39%)産出された。1H NMR (CDCl3)δ 7.65 (d, 2H, J=9.3 Hz),7.58 (t, 3H, J=9.3 Hz), 7.52 (d,1H, J=7.7 Hz), 7.45-7.38 (m, 6H), 5.32 (d, 1H, J=8.3 Hz), 4.63-4.52 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.94 (dd, 1H, J=15.2, 5.3 Hz), 2.85 (dd, 1H, J=15.2, 6.3 Hz), 2.09 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)。
【０３９６】
例 103
3- (2''-アセチル- [1, 1',4' 1''] テルフェニル-4-イルメチルスルファニル) -2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸
【化５３】
2006525364.tif 000056
【０３９７】
3-(2''-アセチル-[l,1',4'1'']テルフェニル-4- イルメチルスルファニル) -2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル110mg (0.21 mmol)を加えたテトラヒドロフラン10 mLの溶液に、6.0M KOH水溶液1.06 mLが加えられた。溶液は常温で1時間攪拌された。次に溶液は水10mLで希釈され、pH 1-2.に酸性化された。水溶液はジエチルエーテル3 x30 mLで抽出された。有機層は結合され、NaHCO3飽和水溶液、NaCl飽和水溶液で洗浄後、乾燥された（MgSO4）。溶液は濃縮され、薄黄色の気泡として所望の生成物60 mg (56%)が生成された。Rf 0.25 (10% メチルアルコール、90%メチレンクロライド) ; 1H NMR (DMSO-d6) 7.73 (dd, 2H, J=9.0 Hz), 7.67 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.59 (dd, 2H, J=10.0, 8.3 Hz), 7.47 (dd, 2H, J=10.0, 8.3 Hz), 7.40 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.37 (d, 2H, J=9.0 Hz), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.81 (dd, 1H, J=15.2, 5.3 Hz), 2.66 (dd, 1H, J=15.2, 10.0 Hz), 2.20 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。LCMS m/z  C29H31NO5S:505.2 の算定結果 506.1(M+l)。
【０３９８】
例 104
2 -第3-ブトキシカルボニルアミノ-3 - (2'' -メトキシ- [1, 1', 4', 1''] テルフェニル-4-イルメチルスルファニル) -プロピオン酸メチルエステル
【０３９９】
3- (4' -ブローモビフェニル-4-イルメチルスルファニル) -2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル0.26g (0.54 mmol) 、2-メトキシフェニルボロン酸83 mg (0.54 mmol)、Pd(PPh3)463 mg (0.054 mmol)を加えたトルエン5mLおよびエチルアルコール3 mLの混合液が加熱され、透明な溶液が生成された。その溶液に0.4 M Na2CO3水溶液（5 mL）が加えられた。反応化合物は80℃で4時間還流された。反応化合物は常温まで冷却してから、エチルアセテート100 mLで希釈された。有機層は2 x 50 mLの水、2 x 50 mLの飽和NaCl飽和水溶液で洗浄後、乾燥された（MgSO4）。溶液の濃縮後、残留物はカラムクロマトグラフィー（7% EtOAc-ヘプタンで溶離）により純化され、所望の生成物が白色固体として80 mg (29%)産出した。1H NMR (CDCl3) 7.61-7.57 (m, 6H), 7.39-7.30 (m, 4H), 7.06 (d, 1H, J=8.0 Hz),7.00 (d, 1H, J=9.7 Hz), 5.35 (d, 1H, J=8.7 Hz), 4.63-4.52 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.95 (dd,1H, J=15.3, 5.3 Hz), 2.85 (dd, 1H, J=15.3, 6.7), 1.48 (s, 9H)。
【０４００】
例 105
2 -第3-ブトキシカルボニルアミノ- 3 - (2'' -メトキシ- [1, 1', 4', 1''] テルフェニル-4-イルメチルスルファニル) -プロピオン酸
【０４０１】
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (2''- メトキシ- [1, 1', 4', l''] テルフェニル-4-イルメチルスルファニル) -プロピオン酸メチルエステル80 mg (0.16 mmol)を加えたテトラヒドロフラン10 mL溶液に6.0M KOH水溶液（0.79 mL）が加えられた。溶液は常温で1時間攪拌された。次に溶液は10mLの水で希釈され、pH 1-2.に酸性化された。水溶液はジエチルエーテル3 x 30 mLで抽出された。有機層は結合され、NaHCO3飽和水溶液、NaCl飽和水溶液で洗浄後、乾燥された（MgSO4）。溶液は濃縮され、薄黄色の気泡として所望の化合物が17 mg (22%)生成された。Rf 0.25 (10% メチルアルコール、90% メチレンクロライド); 1H NMR (DMSO-d6) 7.69-7.63 (m, 3H), 7.54 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.39 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.32 (d, 2H, 8.0 Hz), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.03 (t, 1H, J=8.0 Hz), 4.19-4.08 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.81 (dd, 1H, J=15.3, 5.0 Hz), 2.67 (dd, 1H, J=15.3, 10.0 Hz), 1.40 (s, 9H)。LCMS m/z C28H31NO5S:493.2 の算定結果 494.4(M+１)。
【０４０２】
例 106
2- 第3-ブトキシカルボニルアミノ-3 - (4' -ジベンゾチオフェン-4 -イル-ビフェニル-4- イルメチル-スルファニル) -プロピオン酸メチルエステル
【０４０３】
3- (4' -ブローモビフェニル-4-イルメチルスルファニル) -2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル 0.33 g (0.69 mmol)、4-ジベンゾチオフェンボロン酸0.19 g (0.82 mmol)、Pd(PPh3)4 80 mg (0.069 mmol)を加えたトルエン5mLおよびエチルアルコール3 mLの混合液が加熱され、透明な溶液が生成された。その溶液に0.4MNa2CO3水溶液（5 mL）が加えられた。反応化合物は80℃で4時間還流された。次に反応化合物は常温まで冷却され、エチルアセテート100 mLで希釈された。有機層は2 x 50 mLの水、2 x 50 mLのNaCl飽和水溶液で洗浄後、乾燥された（MgSO4）。溶液の濃縮後、残留物はカラムクロマトグラフィー（7% EtOAc-ヘプタンで溶離）により純化され、所望の生成物が白色固体として300 mg (75%)産出した。1H NMR (CDCl3) 8.26-8.16 (m, 2H), 7.86-7.82 (m, 3H), 7.74 (d, 2H, J=9.3 Hz), 7.64 (d, 2H, J=9.3Hz), 7.60-7.44 (m, 6H), 5.35 (d, 1H, J=12.5Hz), 4.63-4.52 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.97 (dd, 1H, J=15.3, 5.3 Hz), 2.89 (dd, 1H, J=15.3, 6.3), 1.49 (s, 9H)。
【０４０４】
例 107
2 -第3-ブトキシカルボニルアミノ-3 - (4' -ジベンゾチオフェン-4 -イル-ビフェニル4 -イルメチル-スファニル) -プロピオン酸
【化５４】
2006525364.tif 000057
【０４０５】
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4' -ジベンゾチオフェン-4 -イル-ビフェニル-4 -イルメチル -スファニル) -プロピオン酸メチルエステル0.27 g (0.51 mmol)を加えたテトラヒドロフラン10 mLの溶液に6.0M KOH水溶液0.43 mLが加えられた。溶液は常温で1時間攪拌された。次に溶液は水10mLで希釈され、pH 1-2に酸性化され、ジエチルエーテル3 x 30 mLで抽出された。有機層は結合され、NaHCO3飽和水溶液およびNaCl飽和水溶液で洗浄後、乾燥され（MgSO4）、濾過された。溶液は濃縮され、所望の化合物が薄黄色の固体として0.21 g (72%) 生成された。MP 108-110℃。Rf 0.25 (10% メチルアルコール、90%メチレンクロライド); 1H NMR (DMSO-d6) 8.20-8.15 (m, 2H), 7.87- 7.80 (m, 3H), 7.72 (d, 2H, J=9.3 Hz), 7.63 (d, 2H, J=9.3 Hz), 7.57-7.35 (m, 6H), 5.40 (d, 1H, J=7.0 Hz), 4.63-4.52 (m, 1H), 3.830 (s, 2H), 2.99 (dd, 1H, J=15.3, 5.3 Hz), 2.91 (dd, 1H, J=15.3, 6.3), 1.48 (s, 9H)。LCMS m/z C33H31NO4S2:569.2 の算定結果570.4(M+l)。
【０４０６】
例 108
(2R)-メチル-3- (4 -アミノ-ベンジルスルファニル) -2-第3-ブトキシカルボニルアミノ - プロピオナート
【０４０７】
1-ブローモメチル-4-ニトロ-ベンゼン (2.15 g, 9.95 mmol)、炭酸セシウム (6.49 g, 19.9 mmol) および2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3-メルカプト-プロピオン酸メチルエステル (2.46 g, 10.5 mmol)を加えたDMP (25 mL) 混合物を常温で攪拌した。反応が完了したところで(TLC制御：30%エチルアセテートを含むヘプタン)、反応化合物を水 (50 mL)で冷却し、ジエチルエーテル(3 x 50 mL)で抽出した。結合された抽出分は水と塩水で洗浄され、無水MgSO4上で乾燥してから、濾過され真空で濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (SiO2; 30% エチルアセテートを加えたヘプタンを溶離剤として使用)による純化により、オフホワイトの固体としてチオエーテルが生じた。
【０４０８】
(2R) -メチル-2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4-ニトロ-ベンジルスルファニル) -プロピオナート (3.75 g, 10.1 mmol) および スズ(II) クロライド(5.76 g, 30.0 mmol)を加えたメチルアルコール (50 mL)の混合物が50℃で攪拌された。反応が完了(TLC： 5%メチルアルコールを含むジクロロメタン)してから、混合物は常温まで冷やされ、飽和フッ化カリウム溶液(75 mL)で冷却された後、ジエチルエーテル (3 x 75mL)で抽出された。結合された抽出分は水と塩水で順次洗浄され、無水MgSO4で乾燥後、濾過され真空で濃縮された。フラッシュクロマトグラフィーによる純化(SiO2; 1-2% メチルアルコールを含むジクロロメタンを溶離剤として使用)で、標記化合物がオフホワイトの固体として生成された。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.08 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 6.25 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 4.53 (1H, m, CHN), 3.75 (3H, s, OCH3), 3.63 (2H, s, PhCH2S), 2.84 (2H, m, CH2CHN), 1.46 (9H, s, CMe3); ESI-LCMS e/z  C16H24N2O4S 340.146の算定結果341 (M+H)+, 363 (M+Na)+。
【０４０９】
例 109
インドル-1-イル-酢酸
【化５５】
2006525364.tif 000058
【０４１０】
1H-インドル(5.0 g, 42.7 mmol)を加えた無水DMF (10 mL)を、水素化ナトリウム (1.13 g, 46.9 mmol)を加えた無水 DMF (20 mL)懸濁液と混合し、火力乾燥したフラスコに入れ、0℃で窒素大気下で攪拌した[訳注：原文不明瞭]。ガス放出が終わってから15分後に、ブローモ-酢酸エチルエステル (5.7 mL、51.2 mmol) を加え、反応物は70℃にまで加熱し、窒素内で攪拌した。反応が完了したところで(TLC：50% エチルアセテートを含むヘプタン)、反応化合物を水 (50 mL)で冷却し、ジエチルエーテル(3 x 50 mL)で抽出した。結合された抽出分は水と塩水で洗浄され、無水MgS04で乾燥してから、濾過され真空で濃縮された。粗製インドル-1-イル-酢酸エチルエステル (9.37 g, 46.2 mmol)を含むメチルアルコール (20 mL) および THF (80 mL) 溶液に6N NaOH溶液 (25 mL)を加えた。終了後(TLC：10% メチルアルコールを含むジクロロメタン)、混合物を6N HCl溶液でpH2に酸性化し、エチルアセテート (3 x 75mL)で抽出した。結合された抽出分は水と塩水で順次洗浄され、無水MgSO4で乾燥後、濾過され真空で濃縮され、標記粗化合物が薄茶色の固体として生成された。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.51 (1H, dd, J=8, 1 Hz, Ar-H), 7.35 (1H, dd, J=8, 1 Hz, Ar-H), 7.30 (1H,d, J=3 Hz, Ar-H), 7.09 (1H, td, J=7.5, 1 Hz, Ar-H), 6.99-125 (1H, td, J=7.5, 1 Hz, Ar-H), 6.41 (1H, dd, J=3, 1 Hz, Ar- H), 4.99 (2H, s, CH2)。
【０４１１】
例 110
(5-フルオロ-インドル-1-イル) -酢酸
【０４１２】
5-フルオロ-1H-インドルが1H-インドルと置換されたことを除いて例109で例示された方法と類似した方法で、(5-フルオロ-インドル-1-イル) -酢酸を調合した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.27 (1H, dd, J=9, 2 Hz, Ar-H), 7.14 (1H, dd, J=9, 4 Hz, Ar-H), 7.10 (1H, d, J=3 Hz, Ar-H), 6.97 (1H, td, J=9, 2.5 Hz, Ar-H), 6.53 (1H, d, J=3 Hz, Ar-H), 4.88 (2H, s, CH2)。
【０４１３】
例 111
(5-ベンジルオキシ-インドル-1-イル) -酢酸
【０４１４】
5-ベンジルオキシ-1H-インドルが 1H-インドルと置換されたことを除いて例109で例示された方法と類似した方法で、(5-ベンジルオキシ-インドル-1-イル) -酢酸を調合した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.45-7.24 (7H, m, Ar-H), 7.10 (1H, d, J =2 Hz, Ar-H), 6.82 (1H, dd, J=9, 2 Hz, Ar-H), 6.31 (1H, d, J =3 Hz, Ar-H), 5.07 (2H, d, J=4 Hz, PhCH2O), 4.94 (2H, s, CH2N)。
【０４１５】
例 112
(2R) -2 -第3-ブトキシカルボニルアミノ-3 - [4 - (2 -インドル- １-イル- アセチルアミノ) -ベンジルスルファニル] -プロピオン酸
【０４１６】
インドル-1-イル-酢酸 (1.25 g, 7.14 mmol)、(2R) -3 - (4 -アミノ-ベンジルスルファニル) -2 -第3-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル (2.67 g, 7.85 mmol)、BDC (1.71 g, 8.93 mmol)、トリエチルアミン (2.48 mL, 17.85 mmol) およびDMAP (87 mg, 0.714 mmol) を加えたDCM (50 mL) 溶液が大気温度で攪拌された。終了後(TLC： 2％メチルアルコールを含むジクロロメタン)、反応物を水 (75 mL)で冷却し、エチルアセテート (3 x50 mL)で抽出した。結合された抽出分を水と塩水で順次洗浄し、無水MgSO4上で乾燥してから濾過し真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (SiO2; 30-40% エチルアセテートを含むヘプタンを溶離剤として使用)で純化した。(2R)-2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3 - [4- (2 -インドル -1-イル-アセチルアミノ) - ベンジルスルファニル] -プロピオン酸メチルエステル(0.470 g, 0.945 mmol) を含むメチルアルコール(3 mL) およびTHP (12 mL) の攪拌溶液に、2N NaOH溶液 (2.5 mL, 5.3 mmol)を加えた。終了後(TLC: 10% メチルアルコールを含むジクロロメタン)、反応物を2N HCl 溶液でpH 2に酸性化し、エチルアセテート(3 x 20 mL)で抽出した。結合された抽出分は水と塩水で順次洗浄された後、無水MgSO4で乾燥してから、濾過され真空で濃縮され、標記化合物が薄黄色の固体で生成された。Rf 0.40 (20% メチルアルコールを含むジクロロメタン); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.71 (1H, d, J=7 Hz, Ar-H), 7.37-7.20 (6H, m, Ar-H), 7.16 (1H, d, J=3 Hz, Ar-H), 7.00 (1H, m, Ar-H), 6.69 (1H, d, J=3 Hz, Ar-H), 4.95 (2H, s, NCH2CO), 4.38 (1H, m, CHN), 3.66 (2H, s, PhCH2S), 2.85 (2H, m, CH2CHN), 1.45 (9H, s, CMe3); ESI-LCMS e/z  C25H29N3O5S 483.183の算定結果484 (M+H)+, 506 (M+Na)+。
【０４１７】
例 113
(2R) -2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3-{4- [2- (5-フルオロ-インドル-1-イル) - アセチルアミノ] -ベンジルスルファニル} -プロピオン酸
【化５６】
2006525364.tif 000059
【０４１８】
(5-フルオロ-インドル-1-イル) -酢酸がインドル-1-イル-酢酸と置換されたことを除いて例112で例示されたものと類似した方法で、(2R) -2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- {4- [2- (5-フルオロ-インドル- 1-イル) -アセチルアミノ] -ベンジルスルファニル} -プロピオン酸が調合された。Rf 0.35 (20% メチルアルコールを含むジクロロメタン) ; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.32 (1H, dd, J=9, 2.5 Hz, Ar-H), 7.23-7.11 (6H, m, Ar-H), 7.00 (1H, td, J=9, 2.5 Hz, Ar-H), 6.61 (1H, d, J=3 Hz, Ar-H), 4.90 (2H, s, NCH2CO), 4.44 (1H, m, CHN), 3.64 (2H, s, PhCH2S), 2.82 (2H, m, CH2CHN), 1.44 (9H, s, CMe3); ESI-LCMS e/z  C25H28FN3O5S 501.173の算定結果 502 (M+H)+, 524 (M+Na)+。
【０４１９】
例 114
(2R) - 3-{4- [2- (5-ベンジルオキシ-インドル-1-イル) -アセチルアミノ] -ベンジルスルファニル } - 2 - 第3-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸
【０４２０】
(5-ベンジルオキシ-インドル-1-イル) -酢酸がインドル-1-イル-酢酸と置換されたことを除いて例112で例示された方法と類似した方法で、(2R) -3- {4- [2- (5-ベンジルオキシ-インドル-1-イル) -アセチルアミノ] -ベンジルスルファニル} -2 -第3-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸が調合された。Rf 0.58 (20% メチルアルコールを含むジクロロメタン); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.33 (1H, s, COOH), 7.52-7.20 (10H, m, Ar-H), 7.12 (1H, d, J=2 Hz, Ar-H), 6.83 (1H, dd, J=9, 2 Hz, Ar-H), 6.33 (1H, d, J=3 Hz, Ar-H), 5.08 (2H, s), 4.97 (2H, s), 4.03 (1H, m, CHN), 3.68 (2H, s, PhCH2S), 2.67 (2H, m, CH2CHN), 1.38 (9H, s, CMe3); ESI-LCMS e/z  C32H35N3O6S 589.225の算定結果 590 (M+H)+, 612 (M+Na)+。
【０４２１】
例 115
(2R) -2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3-{4- [2- (5-フルオロ-インドル-1-イル) - アセチルアミノ]-フェニルメタンスルフィニル} -プロピオン酸
【０４２２】
(2R) -2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3 -{4-[2- (5 -フルオロ-インドル-1-イル) -アセチルアミノ) -ベンジルスルファニル]-プロピオン酸(460 mg, 0.917 mmol)を加えた酢酸(20 mL)の攪拌溶液に、ペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物(148 mg、0.963 mmol)を加えた。この溶液を完了するまで(TLC:20% メチルアルコールを含むジクロロメタン)40℃で攪拌してから常温まで冷やし、エチルアセテート (100 mL)で希釈した。水と塩水で順次洗浄してから無水MgSO4上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2; 10-20% メチルアルコールを含むジクロロメタンを溶離剤として使用)による純化により、ジアステレオマーの1:1混合物としての標記化合物がオフホワイトの固体として生成された。Rf 0.09 (20% メチルアルコールを含むジクロロメタン); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.32 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.44-7.34 (2H, m, Ar-H), 7.31-7.19 (3H, m, Ar-H), 6.94 (1H, td, J=9, 2.5 Hz, 6.43 (1H, d, J=3 Hz, Ar-H), 5.07 (2H, s, NCH2CO), 4.23-3.80 (3H, m, PhCH2SおよびCHN), 2.87 (2H, m, CH2CHN), 1.37および 1.35 (共に4.5H, s, CMe3 ジアステレオマー); ESI-LCMS e/z  C25H28FN3O6S 517.168, の算定結果 518 (M+H)+, 540 (M+Na)+。
【０４２３】
例 116
N- [4' - (2-ブチル-ベンゾフラン-3-イルメチル) -4- (3-フェニル- プロポキシ) -ビフェニル-3 -イル] -オキサルアミド酸 
【０４２４】
ステップ1：  (4-ブローモ-フェニル)-(2-ブチル-ベンゾフラン-3-イル)-メタノン
【化５７】
2006525364.tif 000060
【０４２５】
2-n-ブチルベンゾフラン (19.8 g, 114 mmol) および4-ブローモベンゾイル クロライド (25.0 g, 114 mmol)を混入した乾燥ジクロロメタン (300 mL, 0.4M) の溶液を0℃まで冷却し、3回にわけてAlCl3(16.6 g, 1.1相当, 125.4 mmol) で処理した。添加が完了した後、溶液は3時間攪拌され、氷水にゆっくり加えられた。分離後、水性層はジクロロメタン (2 x 200 mL) で抽出し、結合された有機層は水およびNaCl飽和水溶液で洗浄後、無水MgSO4で乾燥し、濾過し真空で濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (1-2% エチルアセテートを含むヘプタン)による純化で、(4-ブローモ-フェニル) - (2-ブチル-ベンゾフラン-3-イル) -メタノン (14.6 g, 36%)が生じた。
【０４２６】
ステップ2：3- (4-ブローモ-ベンジル) -2-ブチル-ベンゾフラン
【０４２７】
(4-ブローモ-フェニル) - (2-ブチル-ベンゾフラン-3-イル) - メタノン (2.25 g, 6.32 mmol)を加えたエチルアルコール (20 mL, 0.3 M) の溶液を0℃まで冷却し、NaBH4 (0.263 g, 1.1相当, 6.95 mmol)で処理した。1時間攪拌してから、混合物を50% エーテルを含む水溶液 (200 mL)に注いだ。分離後、水性層はエーテル (50 mL) で抽出され、結合された有機層は水とNaCl飽和水溶液で洗浄され、無水MgSO4上で乾燥してから、濾過され真空で濃縮された。結果として生じたアルコールはつぎに乾燥ジクロロメタン (50 mL)に溶解し、0℃にまで冷却した後、注射器で一滴づつトリエチルシラン (2.0 mL, 2.0相当, 12.64 mmol) が加えられた。さらに5分攪拌した後、トリフルオロ酢酸 (2.43 mL, 5.0相当, 31.6 mmol)を2分以上かけて添加し、その混合物を3時間攪拌した。完了してから、溶液は水、NACl飽和水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥後、濾過し真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー (0-2% エチルアセテートを含むヘプタン) による純化で、3- (4-ブローモ-ベンジル) -2-ブチル-ベンゾフランが薄黄色のオイル(1.34 g, 63%)として生成された。
【０４２８】
ステップ3： 2-ブチル-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル- [1, 3, 2] ジオキサボロラン-2-イル) -ベンジル] -ベンゾフラン
【化５８】
2006525364.tif 000061
【０４２９】
3- (4-ブローモ-ベンジル) -2-ブチル-ベンゾフラン (14.03 g, 41.5 mmol)、ビス(ピナコラート)ジボラン (11.60 g, 1.1相当, 45.7 mmol)、酢酸カリウム (12.2 g, 3.0相当, 125 mmol)を含むDMSO (100 mL, 0.4 M) の溶液を、PdCl2 (dppf).CH2C12 (4.15 g, 0.1相当, 4.15 mmol) で処理し、80℃に加熱した。TLCで完了してから溶液を常温にまで冷やし、水(150 mL) で希釈後、セライトで濾過した（エーテル 500 mLで洗浄）。分離後、水性層はエーテル (2 x 150 mL)で抽出された。結合された有機層は水およびNaCl飽和水溶液で洗浄後、無水MgSO4で乾燥され、濾過され真空で濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (2-5% エチルアセテートを含むヘプタン)による純化で、2-ブチル-3- [4- (4,4,5,5- テトラメチル- [1, 3, 2] ジオキサボロラン-2-イル) -ベンジル] -ベンゾフランが薄黄色のオイル(11.2 g, 69%)として生成された。
【０４３０】
ステップ4： 2-ブチル-3- [3'-ニトロ-4' - (3-フェニル-プロポキシ) -ビフェニル-4-イルメチル] -ベンゾフラン
【０４３１】
2-ブチル-3- [4- (4,4,5,5-テトラメチル- [1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル) -ベンジル] -ベンゾフラン (100 mg, 0.256 mmol)、4-ブローモ-2-ニトロ-１- (3-フェニルプロピルオキシ) -ベンゼン (95 mg,1.1相当, 0.282 mmol)とK2CO3 (136 mg, 3.5相当, 0.987 mmol)を含む水 (1 mL) およびDMF (2 mL) の溶液をPdCl2(dppf).CH2C12(23 mg, 0.1 相当, 0.0282 mmol)で処理し、120℃まで加熱した。完了後（TLCによる）、溶液を常温まで冷まし、10% HCl水溶液でpH < 4まで酸性化してから水 (20 mL)で希釈した。分離後、水性層はエーテル(3 x 20 mL) で抽出され、結合された有機層は水とNaCl飽和水溶液で洗浄され、無水MgSO4で乾燥してから、濾過され真空で濃縮された。薄膜層クロマトグラフィーによる純化で2-ブチル-3- [3'-ニトロ-4', - (3-フェニル-プロポキシ) -ビフェニル-4-イルメチル] -ベンゾフラン (53 mg, 41%)が生成された。
【０４３２】
ステップ5：4' - (2-ブチル-ベンゾフラン-3-イルメチル) -4- (3-フェニル-プロポキシ) -ビフェニル 3 -イルアミン
【０４３３】
2-ブチル-3- [3' -ニトロ-4' - (3-フェニル-プロポキシ) -ビフェニル-4-イルメチル] -ベンゾフラン (53 mg, 0.105 mmol)を加えたエチルアルコール (1 mL) および 酢酸 (1 mL) の溶液をFe (26.4 mg, 4.5相当, 0.472 mmol) で処理し、120℃まで3時間加熱した。常温に冷めてから、溶液を20%NaOH水溶液を含む氷水 (Ph > 8) に注ぎ、エーテル (3 x 20 mL)で抽出した。結合された抽出物は水とNaCl飽和水溶液で洗浄され、無水MgSO4上で乾燥してから、濾過され真空で濃縮された。薄膜層クロマトグラフィー (25% エチルアセテートを含むヘプタン)による純化で4'- (2-ブチル-ベンゾフラン- 3 -イルメチル) -4 - (3 -フェニル-プロポキシ) -ビフェニル3 -イルアミン (14.5 mg, 29%)が生成された。
【０４３４】
ステップ6： N- [4' - (2-ブチル-ベンゾフラン-3-イルメチル) -4- (3-フェニル-プロポキシ) -ビフェニル-3-イル] -オキサラミック酸エチルエステル
【化５９】
2006525364.tif 000062
【０４３５】
4'- (2-ブチル-ベンゾフラン-3-イルメチル) -4- (3-フェニル-プロポキシ) -ビフェニル-3-イルアミン (129 mg, 0.264 mmol) と ジイソプロピルエチルアミン (0.115 mL, 2.5相当, 0.66 mmol)を加えたジクロロメタン (5 mL) の溶液を、エチルクロロオクソアセテート (44 mg, 1.2相当, 0.317 mmol) を加えたジクロロメタン (1 mL) で処理した。2時間攪拌した後、溶液は水で希釈され、ジクロロメタン (2 x15 mL)で抽出された。結合された有機層は水とNaCl飽和水溶液で洗浄され、無水MgSO4で乾燥してから、濾過され真空で濃縮された。薄膜層クロマトグラフィー (25% エチルアセテートを含むヘプタン)による純化でN- [4' - (2 -ブチル-ベンゾフラン-3 -イルメチル) -4- (3 -フェニル-プロポキシ) -ビフェニル- 3-イル]-オキサラミック酸エチルエステル (120 mg, 77%)が生成された。
【０４３６】
ステップ7： N- [4' - (2-ブチル-ベンゾフラン-3-イルメチル) -4- (3-フェニル- プロポキシ) -ビフェニル-3 -イル] -オキサラミック酸
【０４３７】
N- [4' - (2-ブチル-ベンゾフラン-3-イルメチル) -4- (3- フェニル-プロポキシ) -ビフェニル-3-イル] -オキサラミック酸エチルエステル (120 mg, 0.204 mmol)を含むエチルアルコール (3 mL)の溶液を1 N NaOH水溶液(0.3 mL, 1.5相当, 0.306 mmol) で処理し、常温で攪拌した。1時間攪拌した後、溶液は10% HClでpH < 4に酸性化され、薄膜層クロマトグラフィー (10% メチルアルコールを含むジクロロメタン)による純化でN- [4, - (2-ブチル-ベンゾフラン-3-イルメチル) -4- (3-フェニル- プロポキシ) -ビフェニル-3-イル] -オキサラミック酸(32 mg, 28%)が生成された。
【０４３８】
例 117
4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニル-ボロン酸
【０４３９】
ステップ1：(4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニル) -トリメチル-シラン
【化６０】
2006525364.tif 000063
【０４４０】
ジベンゾフラン-4-イル-ボロン酸 (20.0 g, 94.3 mmol)、(4-ブローモ-フェニル)-トリメチル-シラン (21.62 g, 94.3 mmol)、K2CO3 (39.1 g, 3相当, 283 mmol) を加えたトルエン (100 mL)、エチルアルコール (60 mL) および 水 (30 mL) の溶液が窒素で5分間浄化（溶液中に泡立たせる）され、Pd(PPh3)4 (3.59 g, 2.9 mmol)で処理された。80℃に4時間加熱してから溶液を常温に冷まし、水 (300 mL) に注いでエチルアセテート (300 mL)で抽出した。有機相は水とNaCl飽和水溶液で洗浄され、無水MgSO4上で乾燥されてから、濾過され真空で濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (5-20% エチルアセテートを加えたヘプタン)による純化で、(4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニル) -トリメチル-シランが無色のオイル（28.9g, 96%）として生成された。
【０４４１】
ステップ2： 4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニル-ボロン酸
【化６１】
2006525364.tif 000064
【０４４２】
(4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニル) -トリメチルシラン (28 6 g, 90.2 mmol)を加えたジクロロメタン (350 mL, 0.26 M) の溶液を−78℃に冷却し、3臭化ホウ素 (135 mL, 1.5相応, 135 mmol)で慎重に処理した。添加が完了してから溶液を常温まで温め、3時間攪拌した。反応化合物を再び−78℃まで冷却し、乾燥メチルアルコール (30 mL)で処理し、ゆっくりと常温まで温めて1.5時間攪拌した。次に、溶液を−78℃に再び冷やし、10% HCl水溶液 (50 mL)で注意深く冷却し、常温にまで温めてから1時間攪拌した（固体が形成）。結果として生じた溶液を水 (500 mL) に注ぎ、エチルアセテート (3 x 700 mL)で抽出した。結合された抽出物は水とNaCl飽和水溶液で洗浄され、無水MgSO4上で乾燥してから、濾過し真空で濃縮された。粗製生成物は10% エチルアセテートを含むヘプタン溶液に浮遊させ、濾過して同溶液（5 x 60 mL)で洗浄し、白色固体として4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニル-ボロン酸 (20.2 g, 77%)が生成された。
【０４４３】
例 118
以下の化合物が、本質的に上述の方法およびスキームにしたがって調合された。
【０４４４】
2 - 第3-ブトキシカルボニルアミノ- 3 - [4 - ( 6 -ジベンゾフラン-4 -イル- ピリジン- 3 -イル) -ベンジルスルファニル] -プロピオン酸
Rf 0.70 (50% メチルアルコールを含むエチルアセテート)
2 -第3- ブトキシカルボニルアミノ- 3 - [4 - (2 -ジベンゾフラン-4 -イル- チアゾル-5-イル) -ベンジルスルファニル] -プロピオン酸
【化６２】
2006525364.tif 000065
Rf 0.81 (50% メチルアルコールを含むエチルアセテート)
【０４４５】
例 119
2 - 第3 -ブトキシカルボニルアミノ-3- [4- ( 5-ジベンゾフラン-4 -イル-6 -メチル- ピリジン- 2 -イル) -ベンジルスルファニル] -プロピオン酸
【化６３】
2006525364.tif 000066
Rf 0.64 (20% メチルアルコールを含むエチルアセテート)
【０４４６】
例 120
2 - 第3 - ブトキシカルボニルアミノ-4- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシ)酪酸
【０４４７】
1. (L) -N-第3-ブトキシカルボニルホモセリン
ホモセリン (5.0 g, 42 mmol) とトリエチルアミン (8.8 mL, 63 mmol)を加えた50% 水性アセトン (25 mL) の溶液を0℃まで冷却し、ジ-第3-ブチル ジカルボネート(10.1 g, 46.4 mmol)で処理した。16時間攪拌した後、反応化合物は濃縮され、粗製 (L) -N-第3- ブトキシカルボニルホモセリン トリエチルアミン塩 (13.4 g)が生成された。粗製生成物はこれ以上の純化せずに使用された。
【０４４８】
2.  (L) -N-第3-ブトキシカルボニルホモセリン メチルエステル
粗製 (L) -N-第3-ブトキシカルボニルホモセリン トリエチルアミン塩(13.4 g, 42 mmol)を含むDMF (25 mL) の溶液をヨードメタン (3.2 mL, 46 mmol)で処理した。16時間攪拌した後、反応化合物はエチルアセテート (100 mL)で希釈され、続いて5% クエン酸、NaHCO3飽和水溶液、NaCl飽和水溶液で洗浄され、MgSO4上で乾燥した後、濾過、濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (25% エチルアセテートを含むヘプタン)による純化で、(L)-N-第3-ブトキシカルボニルホモセリン メチルエステル (7.8 g, 80% 2ステップ)が生じた。1H NMR (CDCl3) 5.32 (d, J=12 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.09 (T, J=10 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 1.61 (s, 9H)。
【０４４９】
3. (L) -2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-4-ブローモ酪酸メチルエステル
(L) -N-第3-ブトキシカルボニルホモセリン メチルエステル (1.2 g, 5.14 mmol) および4臭化炭素(2.52 g, 7.71 mmol)を含むジクロロメタン (20 mL) の溶液が、トリフェニルホスフィン (1.34 g, 5.14 mmol)を含むジクロロメタン (15 mL)の第2溶液で処理された。常温で16時間攪拌してから、溶液はヘプタン(50 mL)で希釈された。結果として生じた沈澱は濾過され、ヘプタン、5% NaHCO3、NaCl飽和水溶液で順次洗浄した後、MgSO4で乾燥し、濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (10% エチルアセテートを含むヘプタン)による純化で、(L)-2-第3- ブトキシカルボニルアミノ-4-ブローモ酪酸 メチルエステルが白色の固体 (1.19 g, 78%)として生じた。1H NMR (CDCl3), δ 5.10 (d, J=5 Hz, 1H), 4.38 (t, J=15 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3H), 3.44 (t, J=13 Hz, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。
【０４５０】
4. 4- (4' -ブローモビフェン-4-イルオキシ) -2-第3- ブトキシカルボニルアミノ酪酸メチルエステル
【化６４】
2006525364.tif 000067
4'-ブローモビフェニ-4-オール (883 mg, 3.55 mmol)を含むDMF (10 mL) 溶液がNaH (148 mg , 3.72 mmol)で処理された。10分間攪拌後、(L) -4-ブローモ-2-第3-ブトキシカルボニルアミノ- 酪酸 メチルエステル (1 g, 3.38 mmol)が添加され、反応化合物はさらに16時間攪拌された。完了後、反応化合物はエチルアセテート (100 mL)で希釈され、NH4C1飽和水溶液およびNaCl飽和水溶液で順次洗浄され、MgSO4で乾燥してから濾過し、濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (10% エチルアセテートを含むヘプタン) による純化で、4- (4' -ブローモビフェン-4-イルオキシ) -2-第3- ブトキシカルボニルアミノ酪酸 メチルエステルが白色固体(0.79 g, 50%)として生じた。1H NMR (CDCl3), δ 7.50 (d, J=8 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8Hz, 2H), 7.38 (d, J=8 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8 Hz, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.08 (t, J=8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。LCMS, 466 (M+ +1)。
【０４５１】
5. 2 -第3-ブトキシカルボニルアミノ-4- (4' -ジベンゾフラン-4-イル- ビフェニル-4-イルオキシ) 酪酸メチルエステル
4- (4' -ブローモビフェン-4-イルオキシ) -2-第3- ブトキシカルボニルアミノ酪酸 メチルエステル (464 mg, 1 mmol)、4-ジベンゾフランボロン酸 (222 mg, 1.1 mmol) および Pd(PPh3)4 (52 mg, 5% mol)を含むトルエン (10 mL)およびエチルアルコール (3 mL) の溶液を透明になるまで加熱し、続いて2 M K2CO3 (1.5 mL)で処理した。反応化合物を加熱して2時間還流し、常温まで冷却後、エチルアセテート (100 mL)で希釈した。有機層は水、NH4Cl飽和水溶液およびNaCl飽和水溶液で洗浄後、MgSO4で乾燥し、濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (2-10% エチルアセテートを含むヘプタン)による純化で、2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-4- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル4 -イルオキシ)酪酸メチルエステルが白い固体(374 mg, 69%)として生成された。1H NMR (CDCl3), 7.95 (m, 4H), 7.70 (d, J=8 Hz, 2H), 7,62 (m,4H), 7.43 (m, 3H), 6.96 (d, J=8 Hz, 2H), 5. 33 (d, J=8 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.11 (t, J=8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。LCMS 552 (M++1)。
【０４５２】
6. 2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-4- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシ)酪酸
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-4- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシ)酪酸 メチルエステル(280 mg, 0.51 mmol)を含むTHF (2 mL) およびメチルアルコール (2 mL) の溶液が0℃まで冷却され、2 N KOH (1.25 mL)で処理された。1時間攪拌後、溶液を10% HClで (pH 2まで)冷却し、エチルアセテート(25 mL)で希釈した。有機層が分離した後、水性層はエチルアセテート (3 x 15 mL) で抽出され、結合された有機層はMgSO4で乾燥してから濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (2-5% メチルアルコールを含むジクロロメタン) による純化で、2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-4 - (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェニル-4 -イルオキシ)酪酸が白色固体 (250 mg, 91%)として生じた。℃。1H NMR (DMSO-d6), 8.15 (q, J=8 Hz, 2H), 7.95 (d, J=8Hz, 2H), 7.71 (m, 6H), 7.49 (m, 3H), 7.01 (d, J=8 Hz, 2H), 6.83 (m, 1H), 4.04 (t, J=6 Hz, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)。LCM S538 (M++1)。
【０４５３】
例 121
2 -第3-ブトキシカルボニルアミノ-4 - (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェニル4 -イルスルファニル) -酪酸
【０４５４】
1. 4- (4' -ブローモフェニルスルファニル) -2-第3- ブトキシカルボニルアミノ酪酸メチルエステル
4-ブローモベンゼンエチオール (670 mg, 3.55 mmol) および (L) -4-ブローモ-2 -第3-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸メチルエステル (1 g, 3.38 mmol)を含むDMF (15 mL) の溶液を0℃に冷却し、Cs2CO3 (1.2 g, 3.7 mmol)で処理した。添加が終わってから反応化合物を常温に温めて2時間攪拌し、エチルアセテート (100 mL) で希釈、飽和NH4C1水溶液とNaCl飽和水溶液で順次洗浄した。結果として生じた溶液はMgSO4上で乾燥し、濃縮され、フラッシュカラムクロマトグラフィー (10% エチルアセテートを含むヘプタン) による純化で、4- (4' -ブローモフェニルスルファニル) -2-第3- ブトキシカルボニルアミノ酪酸 メチルエステル (1.37 g, 100%)が固体として生成された。1H NMR (CDCl3), δ 7.38 (d, J=12 Hz, 2H), 7.18 (d, J=12Hz, 2H), 5.08 (d, J=8 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
【０４５５】
2. 2 -第3-ブトキシカルボニルアミノ-4- (4' -ジベンゾフラン-4-イル- ビフェニル-4-イルスルファニル) -酪酸 メチルエステル
【化６５】
2006525364.tif 000068
4- (4' -ブローモフェン-4-イルスルファニル) -2-第3-ブトキシカルボニルアミノ酪酸メチルエステル (404 mg, 1 mmol)、(4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニル)ボロン酸 (302mg, 1.05 mmol) および Pd(PPh3)4 (52 mg, 5% mol)を加えたトルエン (10 mL)およびエチルアルコール (3 mL) の溶液を透明になるまで加熱し、続いて2 M K2CO3(1.5 mL)で処理した。反応化合物を2時間加熱還流し、常温にまで冷却後、エチルアセテート (100 mL)で希釈した。有機層は水、NH4Cl飽和水溶液およびNaCl飽和水溶液で洗浄後、MgSO4上で乾燥し、濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (2-10% エチルアセテートを含むヘプタン) による純化で、2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-4 - (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェニル4 -イルスルファニル)酪酸メチルエステル (340 mg, 60%)が白色固体として生じた。1H NMR (CDCl3), 7.95 (m, 4H), 7.75 (m, 2H), 7.62 (m, 4H), 7.41 (m, 5H), 5.11 (d, J=12 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.01 (t, J=8 Hz, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。LCMS 569 (M++1)。
【０４５６】
3. 2 -第3-ブトキシカルボニルアミノ-4 - (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェニル-4 -イルスルファニル) -酪酸
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-4- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル4-イルスルファニル) 酪酸メチルエステル(190 mg, 0.335 mmol)を加えたTHF (2 mL) およびメチルアルコール (2 mL) の溶液を0℃まで冷却し、2 N KOH (1.25 mL)で処理した。1時間攪拌後、溶液を10% HClで (pH 2まで)冷却し、エチルアセテート (25 mL)で希釈した。有機層が分離した後、水性層はエチルアセテート (3 x 15 mL) で抽出され、結合された有機層はMgSO4で乾燥してから濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (2-5% メチルアルコールを含むジクロロメタン) による純化で、2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-4 - (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェニル-4 -イルスルファニル)酪酸 (180 mg, 97%)が淡色の固体として生じた。1H NMR (DMSO), 8.15 (dd, J=7, 12 Hz, 2H), 7.98 (d, J=9 Hz, 2H), 7.83 (d, J=9, 2H), 7.69 (d J=9 Hz, 4H), 7.47 (m, 5H), 7.23 (d, J=8 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。LCMS 554 (M++1)。
【０４５７】
例 122
2 - 第3-ブトキシカルボニルアミノ-5- (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェン-4 -イル) -5-ペンテノイック アシド
【０４５８】
1. 2-第3-ブトキシカルボニルアミノ- 5-ペンテノイック アシド メチルエステル
ジ-第3-ブチル ジカルボネート(11.4 g, 52.1 mmol)を含む1,4-ジオキサン (15 mL) の溶液が0℃で2-アミノ-5-ペンテノイック アシド (5 g, 43.4 mmol)を含む1 N NaOHの第2溶液 (55 mL)に徐々に加えられた。16時間の攪拌後、溶液を5% HClで (pH 2に)酸性化し、結果として生じた化合物はエチルアセテート (3 x 80 mL)で抽出された。結合された有機層はMgSO4上で乾燥し、濃縮された。結果として生じた残留物はDMF (50 mL)に溶かし、K2CO3(7 g, 51 mmol)で処理された。15分間攪拌した後、溶液は0℃に冷却され、ヨードメタン(3.4 mL, 51 mmol)で処理された。添加が完了してから、反応化合物は常温でさらにもう4時間攪拌され、濾過された後、結果として生じた固体はエチルアセテート (200 mL)で洗浄された。濾過液は、5% HCl水溶液、NaCl飽和水溶液で順次洗浄した後、MgSO4上で乾燥し、濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (5% エチルアセテートを含むヘプタン) による純化により、2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-5-ペンテノイックアシドメチルエステル (9.03 g, 94%)がオイルとして生成された。1H NMR (CDCl3), δ 5.73 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.38 (dd, J=6, 12 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.51 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
【０４５９】
2. 5- (4-ブローモフェニル) -2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-5-ペンテノイックアシド メチルエステル
【化６６】
2006525364.tif 000069
4-ブローモヨードベンゼン (2.83 g, 10 mmol) 、2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-5-ペンテノイック アシド メチルエステル (2.52 g, 11 mmol)、トリエチルアミン (1.55 mL, 11 mmol) およびPd(OAc)2 (90 mg, 4 mol%)を加えたアセトニトリル (2 mL)を詰めた封管を窒素で脱ガスし、密封して100℃で16時間加熱した。冷却後、反応化合物はセライトで濾過し、濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (10% エチルアセテートを含むヘプタン) による純化で、5- (4-ブローモフェニル) -2-第3- ブトキシカルボニルアミノ-5-ペンテノイックアシド メチルエステル (2.61 g, 69%)がオイルとして生成された。1H NMR (CDCl3), δ 7.40 (m, 2H), 7.20 (m, 2 H), 6.38 (d, J=15 Hz, 1H), 6.06 (ddd, J=8, 8, 15 Hz, 1H), 5.08 (d, J=8 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 3. 76 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
【０４６０】
3. 2 -第3-ブトキシカルボニルアミノ-5- (4' -ジベンゾフラン-4 -イル- ビフェン-4-イル) -5-ペンテノイック アシド メチルエステル
5- (4-ブローモフェニル) -2-第3- ブトキシカルボニルアミノ-5-ペンテノイックアシド メチルエステル (0.384 g, 1 mmol)、4- (4-ジベンゾフラニル)ベンゼンボロン酸 (0.302g, 1.05 mmol) およびPd(PPh3)4(0.052 g, 5%mol) を加えたトルエン (10 mL)およびエチルアルコール (2.5 mL) の溶液を透明になるまで加熱し、続いて2 M K2CO3(1.5 mL)で処理した。反応化合物を加熱して2時間還流し、常温にまで冷却後、エチルアセテート (100 mL)で希釈した。有機層は2%のHCl水溶液およびNaCl飽和水溶液で洗浄後、MgSO4上で乾燥し、濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (2-10% エチルアセテートを含むヘプタン) による純化で、2-第3- ブトキシカルボニルアミノ-5- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4 -イル) -5 - ペンテノイックアシド メチルエステル (422 mg, 77%)がオイルとして生じた。1H NMR (CDCl3), δ 7.98 (d, J=9 Hz, 2H), 7.94 (d, J=8Hz, 2H), 7.76 (d, J=8 Hz, 2H), 7.66 (m, 4H), 7.42 (m, 5H), 6.53 (d, J=15Hz, 1H), 6.14 (ddd, J=8, 8, 15 Hz, 1H), 5.11 (d, J=8 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)。LCMS 448 (M+ −100)。
【０４６１】
4. 2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-5- (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェン-4-イル) -5-ペンテノイック アシド
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-5- (4' - ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4-イル) -5-ペンテノイックアシド メチルエステル (0.2 g, 0.365 mmol)を加えたTHF (2 mL) およびメチルアルコール (2 mL) の溶液を0℃まで冷却し、2 N KOH (1.0 mL)で処理した。常温で1時間攪拌後、溶液を10% HClでpH 2に酸性化し、エチルアセテート25 mLで希釈した。分離した後、水性層はエチルアセテート (3 x 15 mL) で抽出され、結合された有機層はMgSO4で乾燥、濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (2-5% メチルアルコールを含むジクロロメタン) による純化で、2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-5- (4' - ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4-イル) -5-ペンテノイック アシド (160 mg, 82%)が白色固体として生じた。MP 180-182℃; 1H NMR (CDCl3), δ 7.90 (d, J=9 Hz, 2H), 7.84 (d, J=8Hz, 2H), 7.67 (d, J=9 Hz, 2H), 7.55 (m, 4H), 7.32 (m, 5H), 6.50 (d, J=15 Hz, 1H), 6.12 (ddd, J=8, 8, 15 Hz, 1H), 5.01 (d, J=8 Hz, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。LCMS 434 (M+ −100)。
【０４６２】
例 123
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-5- (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェン-4-イル) -5-ペンテノイック アシド
【０４６３】
1.  2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-5- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4-イル) -ペンタン酸 メチルエステル
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-5- (4' -ジベンゾフラン- 4-イル-ビフェン-4-イル) -5-ペンテノイックアシド メチルエステル (0.225 g, 0.5 mmol )および 10% Pd/C (25 mg, 5 mol%)を加えたエチルアセテート (15 mL) の溶液を20 psiのParr装置で1時間水素化させた。反応が完了してから溶液を濾過した。固体はエチルアセテート(50 mL)で洗浄後、MgSO4で乾燥し、濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (5% エチルアセテートを含むヘプタン) による純化で、2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-5- (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェン-4 -イル) - ペンタン酸 メチルエステル (222 mg, 98%)が泡状で生じた。1H NMR (CDCl3), δ 7.98 (d, J=9 Hz, 2H), 7.95 (d, J=8Hz, 2H), 7.75 (d, J= 9Hz, 2H), 7.63 (m, 4H), 7.37 (m, 5H), 5.01 (d, J=9 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)。LCMS 450 (M+ −100)。
【０４６４】
2. 2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-5- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4-イル) -ペンタン酸
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-5- (4' - ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4-イル) -5-ペンタン酸 メチルエステル (250 mg, 0.454 mmol)を加えたTHF (2 mL) およびメチルアルコール (2 mL) の溶液を0℃まで冷却し、2 N KOH (1.0 mL)で処理した。常温で1時間攪拌後、溶液を10% HClでpH 2に酸性化し、エチルアセテート25 mLで希釈した。分離した後、水性層はエチルアセテート (3 x 15 mL) で抽出され、結合された有機層はMgSO4上で乾燥、濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (2-5% メチルアルコールを含むジクロロメタン)による生成物の純化で、所望の生成物(210 mg, 87%)が白色固体として生じた。1H NMR (CDCl3), 7.98 (d, J=9 Hz, 2H), 7.94 (d, J=8 Hz, 2H), 7.74 (d, J=9, 2H), 7.62 (m, 4H), 7.41 (m, 5H), 5.01 (d, J=9 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 1.85 9m, 4H), 1.47 (s, 9H)。LCMS 436 (M+ −100)。
【０４６５】
例 124
2 -第3-ブトキシカルボニルアミノ-3 - (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェン-4 -イル) -プロパン酸
【０４６６】
1.  2 -第3-ブトキシカルボニルアミノ-3 - (4 -ヨードフェニル) -プロパン酸 メチルエステル
2-第-3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4- ヨードフェニル)-プロパン酸 (5.0 g, 12.8 mmol)を加えたDMP (50 mL)溶液をK2CO3(2.2 g, 15.4 mmol)で処理した。15分間攪拌した後、溶液は0℃に冷却され、ヨードメタン(1.0 mL, 15.4 mmol)が添加された。添加が完了してから、反応化合物は常温でさらに16時間攪拌され、結果として生じた固体はエチルアセテート (200 mL)で洗浄された。濾過液は5%のHCl水溶液およびNaCl飽和水溶液で洗浄後、MgSO4上で乾燥し、濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (5% エチルアセテートを含むヘプタン)による純化で、所望の生成物 (5.74 g, 98%) がオイルとして生じた。1H NMR (CDCl3), δ 7.61 (d, J=9 Hz, 2H), 7.74 (d, J=9, 2H),4.97 (d, J=7Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.02 (ddd, J=7, 7, 12 Hz, 2H), 1.47 (s, 9 H)。
【０４６７】
2.  2 -第3-ブトキシカルボニルアミノ-3 - (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4-イル) -プロパン酸 メチルエステル
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4-ヨードフェニル)-プロパン酸 メチルエステル (1.22 g, 3 mmol)、4- (4-ジベンゾフラニル)ベンゼンボロン酸 (0.906g, 3.15 mmol) およびPd(PPh3)4 (160 mg, 5mol%)を加えたトルエン(25 mL) およびエチルアルコール (6.0 mL) の溶液を2 M K2CO3(4.5 mL)で処理した。反応化合物を加熱して2時間還流し、常温にまで冷却後、エチルアセテート (100 mL)で希釈した。有機層は2%のHCl水溶液およびNaCl飽和水溶液で洗浄後、MgSO4で乾燥し、濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (2-10% エチルアセテートを含むヘプタン) による純化で、2-第3-ブトキシカルボニルアミノ- 3 - (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェン-4 -イル) -プロパン酸メチルエステル (1.1g, 70%)がオイルとして生じた。1H NMR (CDCl3), δ 7.98 (d, J=9 Hz, 2H), 7.96 (d, J=8 Hz, 2H), 7.74 (d, J=9, 2H), 7.66 (m,4H), 7.42 (m, 5H), 5.04 (d, J=9 Hz,1H), 4.66 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 1.57 (s, 9H)。LCMS 422 (M+ −100)。
【０４６８】
3.  2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3 - (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4-イル) -プロパン酸
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4-イル) -プロパン酸メチルエステル (125 mg, 0.24 mmol)を加えたTHF (2 mL) およびメチルアルコール (2 mL) の溶液を0℃まで冷却し、2 N KOH (1.0 mL)で処理した。常温で1時間攪拌後、溶液を10% HClでpH 2に酸性化し、エチルアセテート25 mLで希釈した。分離してから水性層をエチルアセテート (3 x 15 mL)で抽出し、結合された有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー (2-5% メチルアルコールを含むジクロロメタン) による純化で、2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4-イル) -プロパン酸 (80 mg, 67%)が白色固体として生じた。1H NMR (CDCl3), 7.98 (d, J= 9 Hz, 2H), 7.93 (d, J=8 Hz, 2H),7.74 (d, J=9, 2H), 7.59 (m, 4H), 7.41 (m, 5H),5.01 (d, J=8 Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。LCMS 408 (M+ −100)。
【０４６９】
例 125
2 -第3-ブトキシカルボニルアミノ-3 - (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェン-4 -イルスルファニル) -プロパン酸
【０４７０】
1. 2 -第3-ブトキシカルボニルアミノ-3 -メチルスルファニルプロパン酸メチルエステル
N-第3-ブトキシカルボニルセリン(1.1 g, 5.0 mmol) およびトリエチルアミン (0.84 mL, 6.0 mmol)を加えたジクロロメタン(50 mL) 溶液を0℃に冷却し、メチルスルファニルクロライド (0.44 mL, 5.8 mmol)で処理した。さらに2時間攪拌してから、反応化合物を2% HCl (20 mL)で酸性化し、ジクロロメタン (3 x 20 mL)で抽出した。有機層は水、NaHCO3飽和水溶液およびNaCl飽和水溶液で洗浄後、MgSO4上で乾燥、濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (5% エチルアセテートを含むヘプタン)による純化で、所望の生成物 (1.25 g, 84%) がオイルとして生じた。1H NMR CDCl3), 5.71 (d, J=7 Hz, 1H), 4.56 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。
【０４７１】
2. 2 -第3-ブトキシカルボニルアミノ-3 - (4 -ブローモフェニルスルファニル ) -プロパン酸メチルエステル
【化６７】
2006525364.tif 000070
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチルスルファニルプロパン酸メチルエステル (0.86 g, 2.89 mmol) および4-ブローモベンゼンチオール(0.56 g, 2.89 mmol)を加えたDMF (10 mL) 溶液を0℃に冷却し、Cs2CO3 (1.1 g, 3.2 mmol)で処理した。常温で2時間攪拌後、反応化合物を5% HCl (15 mL)で酸性化し、エチルアセテート25 mLで希釈した。分離した後、水性層はエチルアセテート (3 x 15 mL) で抽出され、結合された有機層はNaCl飽和水溶液で洗浄後MgSO4で乾燥し、濾過され、濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (5% エチルアセテートを含むヘプタン)による純化で、所望の生成物 (857 mg, 76%) が白色固体として生じた。1H NMR (CDCl3), δ 7.40 (d, J=9 Hz, 2 H), 7.27 (d, J=9, 2H), 5.30 (d, J=7 Hz, 1H), 4.56 (m, 1 H), 3.59 (s, 3H), 3.35 (ddd, J=7, 7, 12 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H)。
【０４７２】
3. 2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3 - (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4-イルスルファニル) -プロパン酸メチルエステル
2 -第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4- ブローモフェニルスルファニル) -プロパン酸メチルエステル(0.55 g, 1.41 mmol) 、4- (4-ジベンゾフラニル)ベンゼンボロン酸 (0.44 g, 1.52 mmol) およびPd(PPh3)4 (0.073 g, 5mol%)を加えたトルエン(15 mL)およびエチルアルコール (3.0 mL) の溶液を2 M K2CO3(2.2 mL)で処理した。反応化合物を加熱して2時間還流し、常温にまで冷却後、エチルアセテート (100 mL)で希釈した。有機層は2%のHCl水溶液およびNaCl飽和水溶液で洗浄後、MgSO4で乾燥し、濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (2-10% エチルアセテートを含むヘプタン)による純化で、所望の生成物 (552 mg, 72%) が白色固体として生じた。1H NMR (CDCl3), δ 8.01 (d, J=6 Hz, 2H), 7.96 (dd, J=4 Hz, 8Hz, 2H), 7.74 (d, J=9 Hz, 2H), 7.66 (m, 4H), 7.42 (m, 5H), 5.41 (d, J=7Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.45 (d, J=4 Hz, 2H), 1.57 (s, 9H)。LCMS 454 (M+ −100)。
【０４７３】
4. 2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3 - (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4 -イルスルファニル ) -プロパン酸
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4-イルスルファニル) -プロパン酸メチルエステル (0.150 g, 0.27 mmol) を加えたTHF (2 mL) およびメチルアルコール (2 mL) の溶液を0℃まで冷却し、2 N KOH (1.0 mL)で処理した。常温で1時間攪拌後、溶液を10% HClでpH 2に酸性化し、エチルアセテート25 mLで希釈した。分離した後、水性層はエチルアセテート (3 x 15 mL) で抽出され、結合された有機層はMgSO4上で乾燥し、濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (2-5% メチルアルコールを含むジクロロメタン) による純化で、2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3 - (4' - ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4-イルスルファニル) -プロパン酸 (110 mg, 75%) が白色固体として生成された。1H NMR (CDCl3), δ 8.18 (d, J=7 Hz, 2H), 8.14 (dd, J=1, 7 Hz, 2H), 7.98 (d, J=9 Hz, 2H), 7.82 (d, J=9 Hz, 2H), 7.72 (m, 4H), 7.51 (m, 3H), 3.90 (m, 1H), 3.48 (dd, J=4, 12 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。LCMS 440 (M+ −100)。
【０４７４】
例 126
2 -第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4- イルメチルスルファニル) - 3, 3 -ジメチルプロパン酸
【０４７５】
1. 2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4-ブローモフェニルメチルスルファニル) -3, 3-ジメチルプロパン酸メチルエステル
【化６８】
2006525364.tif 000071
4-ブローモベンジルアルコール(1.87 g, 10 mmol)を加えたCF3CO2 H (19 mL) および CF3SO3 H (1 mL) 溶液をペンシルアミン(1.49 g, 10 mmol)で処理した。反応化合物はさらに4時間攪拌され、濃縮された。結果として生じた残留物は2 M NaOH (20 mL)に溶解し、0℃に冷却してから、ジ-第3-ブチル ジカルボネートを加えた1,4-ジオキサン(10 mL)の第2溶液を一滴づつ添加した。16時間攪拌した後、溶液がpH 2になるまで3 N HClを加え、結果として生じた溶液をエチルアセテート (3 x 50 mL)で抽出した。有機層は結合され、NaCl飽和水溶液で洗浄後、MgSO4で乾燥し、濃縮された。残りの残留物をDMF (15 mL)に溶解し、K2CO3 (2 g, 14.4 mmol) および Mel (1 mL, 16 mmol)で処理した。添加が完了してから反応化合物を16時間攪拌し、濾過して固体を除去し、エチルアセテート (200 mL)で洗浄した。次に濾過され、NaCl飽和水溶液で洗浄後、MgSO4で乾燥し、濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (10% エチルアセテートを含むヘプタン)による純化で、所望の生成物 (2.5 g, 58%, 3ステップ) がオイルとして生成された。1H NMR (CDCl3), δ 7.43 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8 Hz, 2H), 5.36 (d, J=7 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=9, 30Hz, 1H), 3.75 (m, 5H), 1.36 (s, 9H)。
【０４７６】
2. 2 -ブトキシカルボニルアミノ-3 - (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4-イルメチルスルファニル) -3, 3-ジメチルプロパン酸メチルエステル
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4-ブローモフェニルメチルスルファニル) -3, 3 -ジメチルプロパン酸メチルエステル (0.432 g, 1 mmol)、4- (4-ジベンゾフラニル)ベンゼンボロン酸 (0.305 g, 1.05 mmol) およびPd(PPh3)4 (0.052 g, 5 mol%)を加えたトルエン(10 mL) およびエチルアルコール (3.0 mL) 溶液を2 M K2CO3 (1.5 mL)で処理した。反応化合物を加熱して2時間還流し、常温にまで冷却後、エチルアセテート (100 mL)で希釈した。有機層は2%のHCl水溶液およびNaCl飽和水溶液で洗浄後、MgSO4で乾燥し、濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (2-10% エチルアセテートを含むヘプタン)による純化で、所望の生成物 (430mg、72%) がオイルとして生じた。1H NMR (CDCl3), δ 8.01 (d, J=8 Hz, 2H), 7.94 (d, J=8 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8 Hz, 2H), 7.66 (m, 4H), 7.42 (m, 5H), 5.44 (d, J=9 Hz, 1H), 4.46 (d, J=9 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。LCMS 618 (M++23)。
【０４７７】
3. 2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3 - (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェン-4-イルメチルスルファニル) -3, 3-ジメチルプロパン酸
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4'-ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4-イル) -プロパン酸 メチルエステル (0.250 g, 0.42 mmol)を加えたTHF (2 mL)およびメチルアルコール(2 mL)の溶液を0℃まで冷却し、2 N KOH (1.0 mL)で処理した。常温で1時間攪拌後、溶液を10% HClでpH 2に酸性化し、エチルアセテート（25 mL）で希釈した。分離した後、水性層はエチルアセテート (3 x 15 mL) で抽出され、結合された有機層はMgSO4で乾燥し、濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (2-5% メチルアルコールを含むジクロロメタン)による生成物の純化で、所望の生成物(160 mg, 66%)が白色固体として生成された。1H NMR (CDCl3), δ 8.01 (d, J=8 Hz, 2H), 7.94 (d, J=8 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8 Hz, 2H), 7.66 (m, 4H), 7.42 (m, 5H), 5.44 (d, J=9 Hz, 1H), 4.46 (d, J=9 Hz, 1H), 3.90 (m, 2 H), 1.44 (s, 9H)。LCMS, 6041 (M+ +23)。
【０４７８】
例 127
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4'-ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4-イルメトキシ) プロパン酸
【０４７９】
1. アジリジン-N-ブトキシカルボニル-2-カルボン酸メチルエステル
アジリジン-2-カルボン酸メチルエステル(1.5 g, 15 mmol) を加えたTHF (50 mL) 溶液にBoc 無水化合物 (3.9 g, 18 mmol) およびDMAP (100 mg)が添加された。16時間攪拌してから反応化合物をシリカゲルの短いパッドを通して濾過し、エチルアセテート (200 mL)で洗浄した。濾過液が濃縮され、粗製アジリジン-N-ブトキシカルボニル-2-カルボン酸メチルエステルがオイルとして生成された。1H NMR (CDCl3), 3.77 (s, 3H), 3.03 (dd, J=3, 8 Hz, 1H), 2.52 (dd, J=1, 3 Hz, 1H), 2.41 (dd, J=1, 8 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H)。
【０４８０】
2. 2-第3-ブトキシカルボニル-3 - (4-ブローモフェン-4-イルメトキシ)プロパン酸メチルエステル
【化６９】
2006525364.tif 000072
4-ブロモベンジルアルコール (3.7 g, 20 mmol)を加えたトルエン (15 mL)溶液にBF3 OEt2 (150 μL)を加えた。15分攪拌してから、アジリジン-N-第3-ブトキシカルボニル-2-カルボン酸メチルエステル (2 g, 10 mmol) を加え、16時間攪拌を続けた。完了後、溶液をエチルアセテート (100 mL) で希釈し、NaCl飽和水溶液で洗浄した後、MgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー (2-10% エチルアセテートを含むヘプタン)による純化で、所望の生成物 (1.2 g, 31%) が白色固体として生成された。1H NMR (CDCl3), δ 7.43 (d, J=8 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8 Hz, 2H), 5.36 (d, J= 9Hz, 1H), 4.47 (m, 3H), 3.86 (dd, J=1, 6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.66 (dd, J=1, 6 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H)。
【０４８１】
3. 2 -第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4-イルメチルオキシ) -プロパン酸メチルエステル
2-第3-ブトキシカルボニル-3 - (4-ブローモフェン-4-イルメトキシ)プロパン酸メチルエステル (0.388 g, 1 mmol)、4-(4- ジベンゾフラニル)ベンゼンボロン酸 (0.305 g, 1.05 mmol) およびPd(PPh3)4 (0.052 g, 5%mol)を加えたトルエン (10 mL) およびエチルアルコール (3.0 mL) の溶液を2 M K2CO3(1.5 mL)で処理した。反応化合物を2時間加熱還流し、常温まで冷却後、エチルアセテート (100 mL)で希釈した。有機層は2%のHCl水溶液およびNaCl飽和水溶液で洗浄後、MgSO4上で乾燥し、濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (2-10% エチルアセテートを含むヘプタン)による純化で、所望の生成物 (369 mg, 67%) がオイル状で生成された。1H NMR (CDCl3), δ 8.01 (d, J=8 Hz, 2H), 7.94 (d, J=8 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8 Hz, 2H), 7.66 (m, 4H), 7.42 (m, 5H), 5.44 (d, J=9Hz, 1H), 4.58 (dd, J=9, 21 Hz, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.93 (dd, J=1, 6 Hz, 1H), 3.78 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。LCMS 574 (M+ +23)。
【０４８２】
4. 2-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4-イルメチルオキシ) -プロパン酸
2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4-イル) -プロパン酸メチルエステル(0.125 g, 0.24 mmol)を加えたTHF(2 mL) およびメチルアルコール (2 mL) の溶液を0℃まで冷却し、2 N KOH (1.0 mL)で処理した。常温で1時間攪拌後、溶液を10% HClでpH 2に酸性化し、エチルアセテート25 mLで希釈した。分離した後、水性層はエチルアセテート (3 x 15 mL) で抽出され、結合された有機層はMgSO4で乾燥され、濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィー (2-5% メチルアルコールを含むジクロロメタン)による純化で、所望の生成物(80 mg, 67%)を白色固体で得た。1H NMR (CDCl3), δ 8.01 (d, J=8 Hz, 2H), 7.94 (d, J=8 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8 Hz, 2H), 7.66 (m, 4H), 7.42 (m, 5H), 5.44 (d, J=9 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.02 (dd, J=1, 6 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=1, 6 Hz, 1H), 1.44 (S, 9H)。LCMS 560 (M++23)。
【０４８３】
例 128
2-ベンジル-3- [4- (4, 4, 5, 5-テトラメチル- [1, 3, 2] -ジオキサボロラン-2-イル)フェニル] -ベンゾフラン
【化７０】
2006525364.tif 000073
【０４８４】
ビス-(ピナコラート)ジボロン(2.64 g, 10.41 mmol)を加えた無水DMSO (20 mL) 溶液を、既知のトリフラート、トリフルオロメタンスルホン酸-4- (2-ベンジルベンゾフラン-3イル)フェニル エステル (4.09 g, 9.47 mmol) および酢酸カリウム (3.71 g, 37.9 mmol)を加えた無水DMSO (20 mL)の攪拌された懸濁液に混入された。これに固形の[1.1'-ビス- (ジフェニルホスフィノ) -フェロセン] ジクロロパラジウム(II) -DCM 複合物(770 mg, 0.95 mmol)を加え、結果として生じた懸濁液を80℃まで4時間加熱した。反応化合物を常温まで冷まし、ジエチルエーテル (150 mL)で希釈後、水(2 x 50 mL)、塩水 (3 x 50 mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥してから濾過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー (10%エチルアセテートを含むヘキサンを溶離剤として使用)による純化で、標記化合物である白色固体(2.96 g)が生成された。
【０４８５】
例 129
上述の方法および手順で実質的に調合できるフォーミュラIのその他の複合物としては、以下が挙げられる。
【０４８６】
化合物              化合物名
番号
1     S- [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) -6-フルオロ-4-ニトロビフェニル-3-イル] -N- (第3-ブトキシカルボニル ) -L- システイン
2     S- [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) -3-ニトロビフェニル-4-イル] -N- (第3-ブトキシ カルボニル) -L-システイン
3     S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル} -N- (第3-ブトキ シカルボニル) -L-システイン
4     3- ({ [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル] メチル } スルフィニル) -N- (第3-ブトキシカルボニル) -L-アラニン
5     3- ({ [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル] メチル} スルフォニル) -N- (第3-ブトキシカルボニル) -L-アラニン  
6     N-ベンゾイル-S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニル-4-イル] メチル} -L-システイン
7     S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニル-4-イル] メチル} -N- (3-フェニルプロパノイル) -L-システイン
8     N- (1H-ベンゾイミダゾール-5-イルカルボニル) -S- { [4' - (2-ベンジル- 1 -ベンゾフラン-3 -イル) ビフェニル-4 -イル] メチル} -L-システイン
9     S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル] メチル} -N- [ (4-フルオロフェニル) アセチル] -L-システイン
10    S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル] メチル} -N- [ (3-ニトロフェニル) アセチル] -L-システイン
11    S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル] メチル} -N- (フェニルアセチル) -L-システイン
12    S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニル-4-イル] メチル} -N- (1H-インドル-5-イルカルボニル) -L-システイン
13    S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニル-4-イル] メチル} -N- [ (4-ニトロフェニル) アセチル] -L-システイン
14    S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル] メチル} -N- [ (2-ニトロフェニル) アセチル] -L-システイン
15    S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニル-4-イル] メチル} -N- [ (4-ヒドロキシフェニル) アセチル] -L-システイン
16    N-アセチル-S-{ [4’ - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニル-4-イル] メチル } -L-システイン
17    S- { [4'- (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル] メチル} -N- [ (4-メトキシフェニル) アセチル] -L-システイン     
18    N- [ {4-アミノフェニル) アセチル] -S-{ [4’ - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニル-4-イル] メチル } -L-システイン
19    N- (第3-ブトキシカルボニル) -S- { [4’- (１H-インドル-1-イル) ビフェニル-4-イル] メチル} -L-システイン
20    N- (第3-ブトキシカルボニル) -3- ( { [4’ - (１H-インドル-1-イル) ビフェニル-4-イル] メチル} スルフィニル) -L-アラニン
21    3- ({ [4' - (１H-インドル-1-イル)ビフェニル-4-イル] メチル}スルフィニル) -N- (フェニルアセチル) -L-アラニン
22     S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニル-4-イル] メチル} -N- (2-メチル-1, 3- チアゾール-4-イル) -L-システイン
23    S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニル-4-イル] メチル} -N- [ (4-メチル-3 - ニトロフェニル) スルフォニル] -L-システイン
24    S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル] メチル } -N- (メトキシカルボニル ) -L-システイン 
25    S-{ [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニル-4-イル] メチル } -N- (イソブトキシカルボニル) -L-システイン
26    S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニル-4-イル] メチル } -N- (モルホリン-4-イルカルボニル) -L- システイン
27    S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニル-4-イル] メチル } -N- [ (ジメチルアミノ) カルボニル] -L-システイン
28    S- { [4'- (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル] メチル} -N- [ (ベンジルオキシ) カルボニル] -L-システイン
29    N- (第3-ブトキシカルボニル) -3- ({4- [ (1H-インドル-1-イルアセチル) アミノ] ベンジル} スルホニル) -D-アラニン
30    3-{ [4- ({ [5- (ベンジルオキシ) -1H-インドル-1-イル]アセチル}アミノ)ベンジル] スルホニル}-N- (第3-ブトキシカルボニル) -D-アラニン
31    S- { [4' - (1H-インドル-1-イル)ビフェニル-4-イル]メチル} -N-(メトキシカルボニル ) -L- システイン 
32    S- { [4' - (1H-インドル-1-イル)ビフェニル-4-イル] メチル} -N-(イソブトキシカルボニル) -L-システイン 
33    S-{ [4' - (1H-インドル-1-イル) ビフェニル-4-イル] メチル} -N-(モルホリン-4-イルカルボニル) -L- システイン
34    メチル S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-N- (フェニルアセチル) -L-システイナート 
35     メチル S- { [4' - (2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-N- (フェニルプロパノイル) -L-システイナート
36    S- { [4' - (1H-インドル-1-イル) ビフェニル-4-イル]メチル} -N-[ (3 -ニトロフェニル) アセチル] -L-システイン
37    S-{ [4' - (1H-インドル-1-イル)ビフェニル-4-イル]メチル} -N-(フェニルアセチル) -L-システイン 
38    N- [ (ジメチルアミノ) カルボニル] -S- { [4' - (1H-インドル-1-イル) ビフェニル-4-イル] メチル} -L-システイン 
39    3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル) -2 - [ (ピリジン-3 -カルボニル) -アミノ] -プロピオン酸
40    N- (第3-ブトキシカルボニル) -3-{ [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) メチル] スルホニル} -L-アラニン
41    2 -第3-ブトキシカルボニルアミノ-4 - (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4 -イルスルファニル) -酪酸
42    2 - 第3-ブトキシカルボニルアミノ-3 - (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェニル4-イルメタンスルホニル) -プロピオン酸
43    2 -第3-ブトキシカルボニルアミノ- 3 - (4’ -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル) -プロピオン酸
44    N- [ (ベンジルオキシ) カルボニル] -S- { [4’ - (1H-インドル-1-イル) ビフェニル-4 -イル] メチル} -L-システイン 
45    N- (第3-ブトキシカルボニル) -S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) メチル] -L-システイン 
46    N- (第3-ブトキシカルボニル) -S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4 -イルビフェニル-4-イル) メチル] システイン 
47    N- (第3-ブトキシカルボニル) -3-{ [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) メチル] スルフィニル } アラニン
48    N- (第3-ブトキシカルボニル) -3-{ [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) メチル] スルファニル} アラニン
49    N- (第3-ブトキシカルボニル) -0- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) メチル] セリン
50    N- (第3-ブトキシカルボニル) -5- (4' -ジベンゾ [b , d] フラン-4 -イルビフェニル 4 -イル) ノルバリン 
51    (4E) -2- [ (第3-ブトキシカルボニル) アミノ] -5- (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) ペント-4-エン酸
52    N- (第3-ブトキシカルボニル) -S- (4’ -ジベンゾ [b,d] フラン-4 -イルビフェニル4 -イル) ホモシステイン
53    2- [ (第3-ブトキシカルボニル) アミノ] -4- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) スルフホニル] ブタン酸
54    N- (第3-ブトキシカルボニル) -0- (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4 -イルビフェニル-4 -イル) ホモセリン 
55    N- (第3-ブトキシカルボニル) -S- (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) システイン
56    N- (第3-ブトキシカルボニル) -3-{ [ (4’ -ジベンゾ [b,d] フラン-4 -イルビフェニル-4-イル) メチル] チオ}バリン
57    N- (第3-ブトキシカルボニル) -3- { [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4 -イル) メチル] チオ}バリン 
58    N- (第3-ブトキシカルボニル) -S- [ (4’ -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4 -イル) メチル] システイン 
59    S- [ (4’ -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) メチル] -N- (3, 3 -ジメチルブタノイル) システイン
60    N- [ (第3-ブチルアミノ) カルボニル] -S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4 -イル) メチル] システイン
61    S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) メチル] システイン
62    N- [アミノ(イミノ)メチル] -S- [ (4' -ジベンゾ[b,d] フラン-4-イルビフェニル-4 -イル) メチル] システイン
63    N- { (Z) - [ (第3-ブトキシカルボニル)アミノ] [ (第3-ブトキシカルボニル)イミノ] メチル } -S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) メチル] システイン
64    N-ベンゾイル-S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) メチル] システイン 
65    2- { [ (2-{ [ (4'-ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル)メチル] チオ} -1-カルボキシエチル) アミノ] カルボニル }安息香酸
66    4- [[[1-カルボキシ-2- [[[4'-(4-ジベンゾフラニル) [1, 1' -ビフェニル] -4-イル] メチル] チオ] エチル] アミノ] カルボニル] -安息香酸
67    S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) メチル] -N- (4 -ニトロベンゾイル) システイン 
68    N- (4-シアノベンゾイル) -S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4 -イルビフェニル-4 -イル)メチル]システイン
69    S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル)メチル] -N- (4-フルオロベンゾイル) システイン
70    S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル)メチル] -N- (2, 4-ジフルオロベンゾイル) システイン
71    S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル)メチル] -N- (2, 4, 6-トリフルオロベンゾイル) システイン
72    S- [ (4’ -ジベンゾ[b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル)メチル] -N- [2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル) ベンゾイル] システイン 
73     S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) メチル] -N- [2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル] システイン
74    S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) メチル] -N- (4 -メトキシベンゾイル) システイン
75    S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) メチル] -N- (ピリジン-3 -イルカルボニル) システイン
76    N-フェニルグリシル-S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4 -イル) メチル] システイン 
77    S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル)メチル] -N-{ [3- (トリフルオロメチル) フェニル] アセチル } システイン 
78    S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル)メチル] -N- [ (4-フルオロフェニル)アセチル] システイン 
79    N- [ (1-アセチル-5-ヒドロキシピロリジン-3 -イル) カルボニル] -S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル)メチル] システイン
80    N- [ (1-アセチルピロリジン-3-イル) カルボニル] -S- [ (4' -ジベンゾ[b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル)メチル] システイン
81    S- [ (4' -ジベンゾ [b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル)メチル] -N- [ (1, 5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル) カルボニル] システイン
82    4- [ (2-{ [ (4' -ジベンゾ[b,d] フラン-4-イルビフェニル-4-イル) メチル] チオ} -1-カルボキシエチル) アミノ] -4 -オキソブタン酸
83    2 -第3-ブトキシカルボニルアミノ-3 - (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル- 3 -イルスルファニル) -プロピオン酸
84    2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3 - (4' -ジベンゾフラン-4 -イル- 3 -フルオロ-ビフェニル-4 -イルメチルスルファニル) -プロピオン酸
85    2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- [4- (4, 6-ジフェニル-ピリミジン-2-イル) -ベンジルスルファニル] -プロピオン酸
86    3- (4'-ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルメチルスルファニル) -2- (4-トリフルオロメチル- ベンジルアミノ) -プロピオン酸
87    3-(2-アセチル-[1,1';4',1'']テルフェニル-4''-イルメチルスルファニル) -2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸
88    2 -第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (2 -メトキシ-[1, 1';4’, 1''] テルフェニル-4 ''-イルメチルスルファニル) -プロピオン酸
89    2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4' -ジベンゾチオフェン-4 -イル-ビフェニル-4 -イルメチルスルファニル) -プロピオン酸
90    2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- [4- (6-ジベンゾフラン-4-イル-ピリジン-3-イル) -ベンジルスルファニル] -プロピオン酸
91    2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- [4- (2-ジベンゾフラン-4-イル-チアゾール-5-イル) -ベンジルスルファニル] -プロピオン酸
92    2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3 - [4- (5 -ジベンゾフラン-4 -イル-6 -メチル-ピリジン-2 -イル) -ベンジルスルファニル] -プロピオン酸
93    2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-4- (4’ -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4 -イルオキシ) ブトリック酸
94    2 - 第3-ブトキシカルボニルアミノ-4 - (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルスルファニル) -酪酸
95    2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-4 - (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルスルファニル) -酪酸メチルエステル
96    2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-4 - (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルスルファニル) -酪酸
97    2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-5- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4-イル) -5-ペンテン酸
98    2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-5 - (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4-イル) -5-ペンテン酸メチルエステル
99    2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-5- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4-イル) -5-ペンテン酸
100    2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-5- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4-イル) -ペンタン酸
101    2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-5- (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェン-4-イル) -ペンタン酸メチルエステル;
102    2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-5- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4-イル) -ペンタン酸
103    2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3 - (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4-イル) -プロパン酸
104    2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3 - (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4-イル) -プロパン酸メチルエステル
105    2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3 - (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4-イル) -プロパン酸
106    2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3 - (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4 -イルスルファニル) -プロパン酸
107    2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3 - (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4 -イルスルファニル) -プロパン酸メチルエステル
108    2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3 - (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4 -イルスルファニル) -プロパン酸
109    2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3 - (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェン-4-イルメチルスルファニル) -3, 3-ジメチルプロパン酸
110    2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4' -ジベンゾフラン-4 -イル-ビフェン-4-イルメチルスルファニル) -3, 3-ジメチルプロパン酸メチルエステル
111    2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4’ -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4-イルメトキシ) -プロパン酸
112    2 -第3-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4-イルメチルオキシ) -プロパン酸メチルエステル
113    2-ブトキシカルボニルアミノ-3- (4' -ジベンゾフラン-4-イル-ビフェン-4-イルメチルオキシ) -プロパン酸
114    2-ベンジル-3- [4- (4,4,5,5-テトラメチル- [1,3,2] -ジオキサボロラン-2 -イル) フェニル] -ベンゾフラン
および製薬上適正な塩類が含まれる。
【０４８７】
例 130
PTP-1B活動の測定方法
【０４８８】
実験化合物はインビトロで、ホスホチロシルドデカペプチドTRDI(P) YETD (P) Y (P) YRKを通じた組み替えヒトPTP1Bに対する抑制効果を評価される。これは1142-1153インスリン受容体キナーゼ調整ドメインの、1146, 1150および1151チロシン残渣の燐酸化に対応し、基質源はIR-トリホスホペプチドがである。酵素反応の進行は、ホスホペプチド用のモリブデン酸アンモニウム法であるマラカイトグリーンにより検知される、無機リン酸塩の放出を通して観察される。
【０４８９】
本発明の好ましい化合物はIC50値が10 μM未満のもの、より好ましい化合物としてはIC50値が1 μM未満のものを示す。特に好ましい化合物は、IC50値が300 nM未満である。
【０４９０】
ここに示された全ての参照文献は、本文献の参照に編入されている。
【０４９１】
本発明および、本発明の製造と使用の方法と手順は、以上に完全、明瞭、簡明かつ正確に説明されており、関連技術の専門家であれば同一のものを製造および使用することが可能である。前述の内容は本発明の好ましい実施態様を記述したものであり、本発明の本旨または範囲から乖離することなく改良されることがあることは理解されるべきである。
【国際調査報告】
2006525364.tif 000078
2006525364.tif 000079
2006525364.tif 000080
2006525364.tif 000081
2006525364.tif 000082