(57)【要約】本発明は、医療装置（例えば、コンタクトレンズなどであるが、これらに限定されない）を消毒するための改良された抗菌組成物に関する。１つ以上のアミノアルコール緩衝液と、コンタクトレンズを消毒し、眼科用レンズ組成物を保存するための１つ以上の抗菌剤とを組合わせた組成物の使用が、記載される。１つ以上のアミノアルコール緩衝液と１つ以上の抗菌剤とを組合わせた組成物を含む眼科用レンズ溶液ならびにこれらを作製および使用するための方法もまた、記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物であって、以下：
トリエタノールアミン緩衝液ならびにポリ（ヘキサメチレンビグアナイド）およびポリクオタニウム−１を含む群から選択される１つ以上の抗菌剤を含有する、組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物を生成するための方法であって、以下：
トリエタノールアミン緩衝液と、選択される１つ以上の抗菌剤とを組合わせる工程を包含する、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の組成物であって、１つ以上のさらなる緩衝液または緩衝化システムをさらに含む、組成物。
【請求項４】
請求項１および３に記載の組成物であって、１つ以上の張性剤をさらに含む、組成物。
【請求項５】
請求項１および３〜４に記載の組成物であって、１つ以上の界面活性剤をさらに含む、組成物。
【請求項６】
請求項１および３〜５に記載の組成物であって、１つ以上の粘性剤をさらに含む、組成物。
【請求項７】
請求項１および３〜６に記載の組成物を使用するための方法であって、以下：
コンタクトレンズ上の微生物の負荷を除去するために適切な期間の間、該コンタクトレンズの表面と該組成物とを接触させる工程を包含する、方法。
【請求項８】
請求項１および３〜６に記載の組成物を作製するための方法であって、以下：
有効な消毒用の量の前記１つ以上の抗菌剤および前記トリエタノールアミン緩衝液を該組成物に添加する工程を包含する、方法。
【請求項９】
請求項１および３〜６に記載の組成物を作製するための方法であって、以下：
有効な保存力のある量の前記１つ以上の抗菌剤および前記トリエタノールアミン緩衝液を該組成物に添加する工程を包含する、方法。
【請求項１０】
請求項１および３〜６に記載の組成物を使用するための方法であって、以下：
医療装置上の微生物の負荷を除去するために適切な期間の間、該医療装置の表面と該組成物とを接触させる工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、消毒および保存用の１つ以上のアミノアルコール緩衝液と１つ以上の抗菌剤との組合わせの使用に関する。さらに詳細には、本発明は、眼科用溶液および眼科用用具の消毒ならびに保存を向上するための１つ以上のビグアナイドと組合わせた１つ以上のエタノールアミン緩衝液の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
今日、広く使用されているコンタクトレンズは、２つの一般的カテゴリー（ハードおよびソフト）に分類される。ハードまたは強固な角膜型レンズは、アクリル酸エステルの重合によって調製される物質（例えば、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＡＡ））から形成される。ゲル、ヒドロゲルまたはソフト型レンズは、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）のようなモノマーを重合すること、または長期装着用レンズの場合には、シリコーン含有モノマーもしくはマクロモノマーを重合することによって作製される。ハードおよびソフトの両方の型のコンタクトレンズは、通常装着の間広域スペクトルの微生物に曝露され、そしてかなり急速に汚れる。従って、ハードであってもソフトであってもコンタクトレンズは、日常的なクリーニングおよび消毒を必要とする。正確にコンタクトレンズを日常的にクリーニングおよび消毒をしないと、装着時の単なる不快感から深刻な眼球感染までの範囲の種々の問題を生じ得る。病原性の微生物（例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）によって引き起こされる眼球感染は、未処置のままであった場合、または処置を開始する前に進行した段階に達成した場合、感染した眼の失明を引き起こし得る。
【０００３】
米国特許第４，７５８，５９５号は、緩衝液、好ましくは、ホウ酸緩衝液（例えば、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、四ホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウムまたはこれらの混合物）と組合わせてビグアナイドまたはこれらの水可溶性の塩を含有するコンタクトレンズの消毒剤および保存剤を開示する。
【０００４】
米国特許第４，３６１，５４８号は、ポリマー（すなわち、約１０，０００〜１，０００，０００の範囲の分子量を有する塩化ジメチルジアリルアンモニウム（ＤＭＤＡＡＣ））の希釈水溶液を含有するコンタクトレンズの消毒剤および保存剤を開示する。０．００００１％ほどの少ないＤＭＤＡＡＣホモポリマーの量が、促進剤（例えば、チメロサール、ソルビン酸またはフェニル第二水銀塩）がこれらとともに使用される場合に、使用され得る。ＤＭＤＡＡＣとのレンズの結合および同時眼組織の刺激は、軽減されたが、幾人かの使用者において望ましい臨床レベルを超えることが見出された。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
種々の市販されているコンタクトレンズ消毒システム（例えば、熱、過酸化水素、ビグアナイド、重合体のビグアナイド、四級アンモニウムポリエステル、アミドアミンおよび他の化学薬剤）の有効性にもかかわらず、改良された消毒システムの必要性が継続している。このような改良された消毒システムとしては、使用が単純であるシステム、広域スペクトルの微生物に対して有効であるシステム、無毒性であるシステムおよびコンタクトレンズ物質への結合の結果として眼球刺激を引き起こさないシステムが挙げられる。抗菌活性を有する安全で有効な化学薬剤についてのコンタクトレンズ消毒および眼科用組成物保存の分野において特定の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、医療装置（例えば、コンタクトレンズなどであるが、これらに限定されない）を消毒するための改良された抗菌組成物に関する。さらに詳細には、本発明は、眼科用溶液におけるアミノアルコール緩衝液（例えば、エタノールアミン）の使用に関する。エタノールアミン緩衝液を含む組成物は、驚くべきことにホウ酸緩衝液の援助なしで優れた消毒効果および／または保存効果を示すことが見出されている。同様に、本発明の抗菌組成物は、装着されたコンタクトレンズ上に既に沈着したタンパク質を安定化させてコンタクトレンズの装着者にとって装着の快適さを改善させる。本発明の抗菌組成物はまた、微生物混入に対する眼科用組成物（例えば、医薬品、人工涙液および快感な点滴剤）の保存にとって有用である。
【０００７】
対象の抗菌組成物は、無毒性であり、使用が単純であり、そして眼球刺激を引き起こさない消毒システムの製造において有効である。
【０００８】
従って、眼科用消毒システムの製造における抗菌剤として有用な組成物を提供することが、本発明の目的である。
【０００９】
本発明の別の目的は、医療装置の消毒において抗菌組成物を使用するための方法を提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は、コンタクトレンズを消毒するための眼科用システムにおいて有用な抗菌組成物を提供することである。
【００１１】
本発明の別の目的は、微生物混入から眼科用システムを保存することに有用である抗菌組成物を提供することである。
【００１２】
本発明の別の目的は、眼の刺激の軽減または解消を伴ってコンタクトレンズを消毒するための眼科用システムにおいて有用な抗菌組成物を提供することである。
【００１３】
本発明の別の目的は、眼科用システムにおいて有用な抗菌組成物を作製するための方法を提供することである。
【００１４】
本発明のさらに別の目的は、消毒剤および保存剤として有用な抗菌組成物を作製するための方法を提供することである。
【００１５】
本発明のこれらおよび他の目的ならびに利点は、いくつかは具体的に記載され、そして他のものは具体的に記載されないが、以下の詳細な説明および添付の特許請求の範囲から明らかになる。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明の組成物は、全てのコンタクトレンズ（例えば、慣用的なハードレンズおよびソフトレンズ、ならびに強固な気体浸透性レンズおよびソフトな気体浸透性レンズ）とともに使用され得る。このような適切なレンズとしては、ヒドロゲルレンズおよび非ヒドロゲルレンズ、ならびにシリコーンレンズおよびフッ素含有レンズが挙げられる。主要な目的のソフトレンズは、使用中のレンズの水含有量が少なくとも２０重量％であるような割合の親水性の繰り返し単位を有する材料から加工される。本明細書中に使用される場合、用語「ソフトコンタクトレンズ」は、概して少量の力で容易に曲がるコンタクトレンズをいう。代表的に、ソフトコンタクトレンズは、特定の比率の、代表的に架橋剤で架橋されたモノマー（例えば、２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよび／または他の親水性モノマー）に由来する繰り返し単位を有するポリマーから処方される。しかしながら、特に、長期装着用の最新ソフトコンタクトレンズは、高−Ｄｋシリコーン含有材料から作製されている。
【００１７】
本発明の組成物は、１つ以上の抗菌剤（例えば、消毒剤または保存剤としての１つ以上のビグアナイド）および１つ以上のアミノアルコール（例えば、緩衝化剤としてのモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、またはトリエタノールアミン）を含有する。対象の抗菌組成物が、ホウ酸塩の助けなしに、優れた消毒効果および／または保存効果を示すこと（これは、米国特許第４，７５８，５９５号の教示に反する）は、驚くべきことである。
【００１８】
本発明の抗菌組成物は、医療装置、特にタンパク性材料で汚れた医療装置を消毒するのに有用である。本発明の抗菌組成物はまた、コンタクトレンズを消毒するためのコンタクトレンズケア溶液において有用である。本発明の組成物は、好ましくは、推奨の最小浸漬時間内でコンタクトレンズの表面の有害な微生物を破滅させるための十分な濃度の溶液である。推奨の最小浸漬時間は、溶液の使用についての包装物の取扱説明書に記載される。用語「消毒溶液」は、この溶液がまた、保存液として有用であり得るという可能性、またはこの消毒溶液が、対象の組成物を含む特定の処方物に依存して、他の目的（コンタクトレンズの日々のクリーニング、リンス、および保管）にとって有用であり得るという可能性を除外しない。さらに、本発明の組成物は、所望の場合、他の公知の消毒化合物または保存化合物と併せて使用され得る。
【００１９】
本発明に従う溶液は、生理学的に適合性である。具体的には、上記溶液は、コンタクトレンズとの使用にとって「眼科的に安全」でなければならず、このことは、上記溶液で処理されたコンタクトレンズが、概してリンスせずに眼への直接配置に適切でかつ安全である、すなわち、上記溶液が、この溶液で湿らされているコンタクトレンズを介した眼との日々の接触にとって安全でかつ快適であることを意味する。眼科的に安全な溶液は、眼と適合性の張性およびｐＨを有し、ＩＳＯ（国際標準化機構）基準および米国ＦＤＡ（食品医薬品局）規定に従った非細胞傷害性である材料、ならびに非細胞傷害性である量を含有する。発売前に製品中の微生物混入の欠如がこのような製品に必要な程度まで統計学的に実証されなければならないという点で、上記溶液は、滅菌されるべきである。
【００２０】
本発明の組成物は、この組成物の全重量に基づき、全量で約０．０００００１〜約０．０５重量％存在する、１つ以上の抗菌剤、より好ましくは、１つ以上のビグアナイドを含有する。適切な抗菌剤としては、例えば、１，１’−ヘキサメチレン−ビス［５−（ｐ−クロロフェニル）ビグアナイド］（クロルヘキシジン）またはこれらの水溶性の塩、１，１’−ヘキサメチレン−ビス［５−（２−エチルヘキシル）ビグアナイド］（アレキシジン（Ａｌｅｘｉｄｉｎｅ））またはこれらの水溶性の塩、ポリ（ヘキサメチレンビグアナイド）またはこれらの水溶性の塩、ポリクオタニウム−１ならびに四級アンモニウムエステルが挙げられるが、これらに限定されない。ビグアナイドは、米国特許第５，９９０，１７４号；同第４，７５８，５９５号および同第３，４２８，５７６号に記載され、これらの全体が、各々、本明細書中に参考として援用される。その容易な商業的入手性により、好ましい抗菌剤は、ポリ（アミノプロピルビグアナイド）（ＰＡＰＢ）であり、また一般に、ポリ（ヘキサメチレンビグアナイド）（ＰＨＭＢ）、および１，１’−ヘキサメチレン−ビス［５−（２−エチルヘキシル）ビグアナイド］（アレキシジン）と呼ばれる。
【００２１】
同様に、本発明の組成物は、この組成物の全重量に基づき、全量で約０．０２〜約３．０重量％存在する、１つ以上のアミノアルコール緩衝液（例えば、エタノールアミン緩衝液）を含有する。適切なアミノアルコール緩衝液としては、例えば、モノエタノールアミン（ＭＥＡ）、ジエタノールアミン（ＤＥＡ）、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール（ＡＭＰＤ）、２−ジメチルアミノ−２−メチル−１−プロパンジオール（ＤＭＡＭＰ）、２−アミノ−２−エチルプロパノール（ＡＥＰ）、２−アミノ−１−ブタノール（ＡＢ）および２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（ＡＭＰ）が挙げられ、これらに限定されないが、好ましくは、ＭＥＡ、ＤＥＡまたはＴＥＡである。
【００２２】
同様に、本発明の組成物は、クリーニング効力および快適さの点で公知の利点を有する少なくとも１つの界面活性剤を含有し得る。適切な界面活性剤としては、例えば、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド）（すなわち、（ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ））、もしくはポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）（すなわち、（ＰＰＯ−ＰＥＯ−ＰＰＯ））に基づくポリエーテル、またはこれらの組合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯおよびＰＰＯ−ＰＥＯ−ＰＰＯは、ＰｌｕｒｏｎｉｃｓＴＭ、Ｒ−ＰｌｕｒｏｎｉｃｓＴＭ、ＴｅｔｒｏｎｉｃｓＴＭおよびＲ−ＴｅｔｒｏｎｉｃｓＴＭ（ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）という商品名で市販されており、米国特許第４，８２０，３５２号（その全体が本明細書中に参考として援用される）に記載される。この組成物の使用のために適切な界面活性剤は、レンズケア溶液に溶解性であるべきであり、濁るべきではなく、眼の組織に非刺激性であるべきである。
【００２３】
同様に、対象の組成物に１つ以上の水溶性の粘性剤を含むことが望ましくあり得る。粘性剤の粘滑効果の理由から、この粘性剤は、眼に対する衝撃を緩衝する、レンズ表面の被膜によってレンズ装着者の快適さを増強する傾向を有する。適切な粘性剤としては、例えば、ヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロースポリマー、カルボキシメチルセルロース、ポビドン、ポリビニルアルコールなどが挙げられるが、これらに限定されない。粘性剤は、約０．０１〜約４．０重量％以下の範囲の量で使用され得る。
【００２４】
同様に、本発明の組成物は、溶液である場合、溶液の最終ｐＨを調整するために、アミノアルコール緩衝液に加えて、１つ以上の緩衝液、または緩衝化システムを含有し得る。適切な緩衝液としては、例えば、リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ）緩衝液、ビス（２−ヒドロキシエチル）−イミノ−トリス（ヒドロキシメチル）メタン（ビス−Ｔｒｉｓ）緩衝液、炭酸水素ナトリウム、およびこれらの組合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、適切な緩衝液システムは、少なくとも１つのリン酸緩衝液および少なくとも１つのホウ酸緩衝液を含み得、これらの緩衝化システムは、ｐＨの１単位を変化させるために、０．０１ＮのＨＣｌの０．０１〜０．５ｍＭ、好ましくは、０．０３〜０．４５ｍＭの緩衝化能、および０．０１ＮのＮａＯＨの０．０１〜０．３ｍＭ、好ましくは、０．０２５〜０．２５ｍＭの緩衝化能を有する。緩衝化能は、緩衝液のみの溶液によって測定される。本発明のレンズケア溶液のｐＨは、好ましくは、５．０〜８．０、より好ましくは、約６．０〜８．０、最も好ましくは、約６．５〜７．８の範囲内で維持される。
【００２５】
同様に、本発明の組成物は、塩化ナトリウムの０．９％溶液または２．５％のグリセリン溶液と等価である通常の涙腺流体の浸透圧に近づけるために１つ以上の張性剤を含み得る。適切な張性剤の例としては、塩化ナトリウムおよび塩化カリウム、ブドウ糖、マンノース、グリセリン、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない。これらの薬剤は、代表的に、個々に約０．０１〜２．５％（ｗ／ｖ）および好ましくは、約０．２〜約１．５％（ｗ／ｖ）の範囲の量で使用される。好ましくは、張性剤は、最終浸透圧の値２００〜４５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、およびより好ましくは、約２２０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、ならびに最も好ましくは、２２０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇを提供するような量で使用される。
【００２６】
同様に、本発明の組成物は、金属イオンに結合するために１つ以上の封鎖剤を含有し得る。眼科用溶液の場合、金属イオンは、他の方法でタンパク質沈着物と反応し、そしてコンタクトレンズ上に集まる。適切な封鎖剤としては、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩が挙げられるが、これらに限定されない。封鎖剤は、好ましくは、約０．０１〜約０．２重量％の範囲の量で使用される。
【００２７】
本発明のビグアナイドベースの組成物は、以下の実施例においてさらにより詳細に記載される。
【実施例】
【００２８】
（実施例１−トリエタノールアミン（ＴＥＡ）を含むか、または含まないビグアナイドベースの組成物の調製および試験）
ＴＥＡなしで調製した同一の溶液と比較して、ＴＥＡを含む本発明に従って調製した溶液の微生物学的効果を研究するために試験を行った。試験溶液は、以下の表１に規定される。コンタクトレンズの化学的消毒について各々の溶液の抗菌効力を評価した。Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（ＡＴＣＣ  ９０２７）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＡＴＣＣ  ６５３８）、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ（ＡＴＣＣ  １３８８０）、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ（ＡＴＣＣ  １０２３１）およびＦｕｓａｒｉｕｍ  ｓｏｌａｎｉ（ＡＴＣＣ  ３６０３１）を使用して、微生物チャレンジの接種材料を調製した。適切な寒天上で試験生物を培養し、そして滅菌Ｄｕｌｂｅｃｃｏのリン酸緩衝化生理食塩水（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓａｌｉｎｅ）＋０．０５％（重量／体積）ポリソルベート８０（ＤＰＢＳＴ）または適切な希釈液を使用してこの培養物を収集し、適切な容器に移した。滅菌ガラスウールを介して胞子懸濁液を濾過して菌糸断片を除去した。必要に応じて、１．２μのフィルターを介してＳｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓを濾過して懸濁液をきれいにした。収集後、２０〜２５℃で最大３０分間わずか５０００×ｇで懸濁液を遠心分離した。上清を、流して捨て、ＤＰＢＳＴまたは他の適切な希釈液に再懸濁した。この懸濁液を２度目の遠心分離を行い、ＤＰＢＳＴまたは他の適切な希釈液に再懸濁した。全てのチャレンジの細菌性懸濁液および真菌懸濁液を、ＤＰＢＳＴまたは他の適切な希釈液を用いて１×１０７〜１×１０８ｃｆｕ／ｍＬに調整した。例えば、事前に選択した波長（例えば、４９０ｎｍ）で分光光度計を使用して、懸濁液の濁度を測定することによって適切な細胞濃度を見積もりし得た。１種のチャレンジ生物あたり最小限の１０ｍＬの試験溶液を含む１つのチューブを調製した。試験するこの溶液の各チューブに、最終的な数１×１０５〜１×１０６ｃｆｕ／ｍＬを提供するために十分な試験生物の懸濁液で接種し、接種の体積は、サンプル体積の１％を上回らなかった。少なくとも１５秒間サンプルをボルテックスすることによって接種の分散を保証した。接種した産物を１０〜２５℃で保管した。接種した産物の１．０ｍＬ量のアリコートを、特定期間の消毒後、生存数を決定するために用いた。計画したレジメン浸漬時間が４時間であった場合、細菌についてのタイムポイントは、１時間、２時間、３時間および４時間であった。酵母およびカビをさらなる１６時間のタイムポイント（レジメン時間の４倍）で試験した。少なくとも５秒間激しくボルテックスして懸濁液をよく混合した。特定の時間間隔で取り出した１．０ｍＬのアリコートを、確証した中和培地中の適切な一連の１０倍系列希釈に供した。この懸濁液を、激しく混合し、適切な期間の間インキュベートして微生物薬剤の中和を可能とした。細菌についてトリプチケースソイ寒天（ＴＳＡ）ならびにカビおよび酵母についてＳａｂｏｕｒａｕｄブドウ糖寒天（ＳＤＡ）の３連プレートの調製によって、適切な希釈において生物の生存数を決定した。３０〜３５℃で２〜４日間、細菌回復プレートをインキュベートした。２０〜３０℃で２〜４日間、酵母回復プ���ートをインキュベートした。２０〜２５℃で３〜７日間、カビ回復プレートをインキュベートした。コロニー形成単位の平均数を計数可能なプレートで決定した。可算プレートは、コロニーが１００希釈プレートまたは１０−１希釈プレートについてのみ観察される場合を除いて、細菌および酵母について３０〜３００ｃｆｕ／プレート、ならびにカビについて８〜８０ｃｆｕ／プレートを参照する。次いで、微生物の減少を、特定のタイムポイントで計算し、以下の表２に示されるとおり記録した。試験生物の増殖のために使用した培地の適合性を実証するため、および最初の接種材料の推定濃度を提供するために、上に列挙した生物を懸濁するために使用した同体積の希釈液を使用して、適切な希釈液（例えば、ＤＰＢＳＴ）中に同一のアリコートの接種材料を分散させることによって、接種材料コントロールを作製した。有効な中和ブロス中で接種し、適切な期間インキュベートした後、接種材料コントロールは、１．０×１０５〜１．０×１０６ｃｆｕ／ｍＬの間でなければならない。「製品消毒のためのスタンドアロン手順（Ｓｔａｎｄ−Ａｌｏｎｅ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｉｎｆｅｃｔｉｎｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）」（スタンドアロン試験）と呼ばれ、Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｄｅｖｉｃｅｓによって準備された、１９９７年５月１日付けのＰｒｅｍａｒｋｅｔ  Ｎｏｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ（５１０（ｋ））Ｇｕｉｄａｎｃｅ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｌｅｎｓ  Ｃａｒｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓの下でのコンタクトレンズケア製品についての消毒効力試験（Ｄｉｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ）に基づく性能要件に基づき、この溶液を評価した。この性能要件は、こする手順を含まない。この性能要件は、コンタクトレンズの消毒についての現行のＩＳＯ基準（１９９５年改訂）に適合性である。スタンドアロン試験は、代表的範囲の微生物の標準接種材料で消毒製品を曝露し、この製品を使用し得る間に匹敵する所定の時間間隔で、生存度損失の程度を確立する。潜在的な最小の推奨消毒期間に対応する所定の消毒期間についての主要な判定基準は、１ｍＬあたりの回収した細菌数が、所定の消毒期間内に３．０  ｌｏｇ以上の平均値まで減少されなければならないことである。１ｍＬあたりの回収した、カビ数および酵母数は、４回の最小の推奨消毒時間で増殖ない最小推奨消毒時間内で、１．０  ｌｏｇ以上の平均値まで減少しなければならない。
【００２９】
【表１】
2006520931.tif 000002
【００３０】
【表２】
2006520931.tif 000003
ソフトコンタクトレンズ上の涙のタンパク質の変性は、一般的問題である。一旦タンパク質がレンズ上で変性すると、このタンパク質は、除去が難しく、レンズの透明さを低下させ、装着者に対してアルレギー反応を引き起こし得、そして感染性微生物の付着部位として作用し得る。リゾチームは、負に負荷電したレンズ表面に容易に付着する正に負荷電したタンパク質であることから、特にリゾチームは、コンタクトレンズに関係する高い水分（約５５％の水分）の範囲で潜在的に厄介な涙タンパク質である。リゾチーム変性を遅らせる試験溶液の能力を決定するために、インビトロアッセイを開発した。このアッセイにおいて、等張性のホウ酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ＝７．０）中１％リゾチームのストック溶液を新しく調製し、このストック溶液のアリコートを、試験溶液の同等のアリコートと混合する。得られた混合物を、熱水浴中で７５℃で１５分間加熱する。この混合物を熱浴から取り出した後、白い沈殿の形成によって証明されるようなタンパク質変性の徴候について混合物を視診する前に、この混合物を室温まで冷却する。タンパク質安定化の程度を測定するために、以下のスケールを使用した。
【００３１】
＋＋＋＋＋  透明な溶液
＋＋＋＋    わずかに濁った溶液
＋＋＋      濁った溶液
＋＋        微量の沈殿
＋          顕著な沈殿
上の表１の溶液について得られた結果を、以下の表３に示す。
【００３２】
【表３】
2006520931.tif 000004
（実施例２−モノエタノールアミン緩衝液を含むビグアナイドベースの組成物の調製および試験  対  ジエタノールアミン緩衝液を含むビグアナイドベースの組成物の調製および試験  対  トリエタノールアミン緩衝液を含むビグアナイドベースの組成物の調製および試験）
モノエタノールアミン、ジエタノールアミンまたはトリエタノールアミンを含む、本発明に従って調製した溶液の微生物効力を研究するために、試験を行った。試験溶液を、以下の表４で同定した。コンタクトレンズの化学的消毒について各々の溶液の抗菌効力を評価した。上の実施例１に記載されるとおり微生物曝露接種材料を調製した。次いで、微生物の減少を、特定のタイムポイントで計算し、以下の表５に示すとおり記録した。試験生物の増殖のために使用した培地の適合性を実証するため、および最初の接種材料の推定濃度を提供するために、上の実施例１に記載されるとおり接種材料のコントロールを作製した。
【００３３】
【表４】
2006520931.tif 000005
【００３４】
【表５】
2006520931.tif 000006
上の実施例１に記載されるとおり、インビトロアッセイを開発して、リゾチーム変性を遅らせる試験溶液の能力を決定した。実施例１で使用したスケールと同一のスケールを、タンパク質安定化の程度を測定するために使用した。上の表４の溶液について得られた結果を、以下の表６に示す。
【００３５】
【表６】
2006520931.tif 000007
（実施例３−トリエタノールアミン緩衝液とアミノアルコール緩衝液との組合わせを含むビグアナイドベースの組成物の調製および試験）
別のアミノアルコール緩衝液と組合わせたＴＥＡ緩衝液を用いた、本発明に従って調製した溶液の殺菌性（ｍｉｃｒｏｂｉｏｃｉｄａｌ）の効力を研究するために試験を行った。この試験溶液を以下の表７に同定した。コンタクトレンズの化学的消毒について各々の溶液の抗菌効力を評価した。微生物曝露の接種材料を、上の実施例１に記載されるとおり調製した。次いで、微生物の減少を、特定のタイムポイントで計算し、以下の表８に示されるとおり記録した。試験生物の増殖のために使用した培地の適合性を実証するため、および最初の接種材料の推定濃度を提供するために、上の実施例１に記載されるとおり接種材料のコントロールを作製した。
【００３６】
【表７】
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【００３７】
【表８】
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上の実施例１に記載されるとおり、インビトロアッセイを開発して、リゾチーム変性を遅らせる試験溶液の能力を決定した。上の実施例１で使用したスケールと同一のスケールを、タンパク質安定化の程度を測定するために使用した。上の表７の溶液について得られた結果を、以下の表９に示す。
【００３８】
【表９】
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（実施例４−ホウ酸緩衝液と界面活性剤とポリクオタニウム−１０（Ｐｏｌｙｍｅｒ  ＪＲ）との組合わせを含むアレキシジンベースの組成物の調製および試験）
ホウ酸塩、界面活性剤およびポリクオタニウム−１０（Ｐｏｌｙｍｅｒ  ＪＲ）を含むアレキシジンベースの溶液の殺菌性（ｍｉｃｒｏｂｉｏｃｉｄａｌ）効力を研究するために試験を行った。試験溶液を、以下の表１０に同定した。コンタクトレンズの化学的消毒について各々の溶液の抗菌効力を評価した。上の実施例１に記載されるとおり抗菌曝露接種材料を調製した。次いで、微生物の減少を、特定のタイムポイントで計算し、以下の表１１に示すとおり記録した。試験生物の増殖のために使用した培地の適合性を実証するため、および最初の接種材料の推定濃度を提供するために、上の実施例１に記載されるとおり接種材料のコントロールを作製した。
【００３９】
【表１０】
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【００４０】
【表１１】
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表１０の溶液Ｏでナトリウムフルオレセイン透過性アッセイを行った。これを行うために、２×１０５細胞を含む０．５ｍＬの細胞懸濁液を、ＭｉｌｌｉｃｅｌｌＴＭ  ＨＡ  １３ｍｍ挿入物（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）に接種した。この挿入物を、１ウェルあたり０．５ｍＬの最小必須培地（ＭＥＭ）（ＢｉｏＷｉｔｔａｋｅｒ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ）を含む２４ウェルプレート中に移した。次いで、このプレートを５％二酸化炭素で３７℃で６日間インキュベートした。２日目〜６日目にこれらのウェルに新しい培地を添加した。６日目に、挿入物をナトリウムフルオレセイン透過性アッセイのために使用した。
【００４１】
針なしの１０ｍＬのシリンジを使用して、１ｍＬのＨａｎｋ’ｓ平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）で各挿入物を穏やかに３回リンスした。新しい２４ウェルプレートに配置してある別個の挿入物に、０．５ｍＬ量の試験溶液を添加した。各試験溶液について３連の挿入物を使用した。１００％の加湿チャンバ中で３７℃で２０分間、これらの挿入物をインキュベートした。３連サンプルの各シリーズを経時的に扱って、処理および後の工程の正確なタイミングを可能とした。インキュベーションの後、針なしの１０ｍＬのシリンジを使用して、１ｍＬのＨＢＳＳで各挿入物を個々に５回リンスし、次いで各ウェルにおいて０．５ｍＬのＨＢＳＳを含む新しい２４ウェルプレートにこれらの各挿入物を配置した。各挿入物に、０．５ｍＬのナトリウムフルオレセイン（ＨＢＳＳ中３ｍｇ／１００ｍＬ）を添加した。これらの挿入物を、室温で２０分間インキュベートし、ウェルから取り出し、そして５４０ｎｍの励起および５９０ｎｍの発光で蛍光光度計を使用して、ナトリウムフルオレセインの量を測定した。表１０の溶液から得た結果を、以下の表１２に記録した。これらの評価の際、３連のネガティブコントロール（ＨＢＳＳ溶液）および水中のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）からなるポジティブコントロールを含んだ。
【００４２】
【表１２】
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本発明のエタノールアミンおよびビグアナイドの組成物は、コンタクトレンズを消毒するためのコンタクトレンズケア溶液中の抗菌剤として有用である。抗菌剤の消毒用の量は、使用される処方物中の微生物集団を少なくとも部分的に減少させる量である。好ましくは、消毒用の量は、代表的な細菌の微生物の負荷を４時間で２  ｌｏｇオーダー、およびより好ましくは、１時間で１  ｌｏｇオーダー減少させる量である。最も好ましくは、消毒用の量は、推奨の浸漬時間の間、そのレジメンに従って使用した場合のコンタクトレンズ上の微生物の負荷を除去する量である（ＦＤＡ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  Ｔｅｓｔ−Ｊｕｌｙ  １９８５  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｌｅｎｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｄｒａｆｔ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ）。代表的に、このような薬剤は、約０．００００１〜約０．５％（重量／体積（ｗ／ｖ））、およびより好ましくは、約０．００００３〜約０．５％（ｗ／ｖ）の範囲の濃度で存在する。
【００４３】
上記のとおり、コンタクトレンズは、レンズと本組成物の溶液とを接触させることによって消毒される。これは、対象溶液中にレンズを単純に浸漬することによって達成され得るが、より強いクリーニングは、数滴の溶液を最初にレンズの各側に配置し、かつ一期間（例えば、約２０秒間）レンズをこする場合に達成され得る。次いで、レンズを、数ｍＬの対象溶液中に浸す。好ましくは、レンズを少なくとも４時間溶液中に浸漬することが許容される。次いで、これらのレンズは、溶液から取り出され、同一または異なる溶液（例えば、保存等張生理食塩水）でリンスし、次いで、眼の上に戻される。
【００４４】
本発明の１つ以上の組成物を含む溶液は、眼科学の分野で慣例として使用するための特定のコンタクトレンズケア製品中に処方され得る。このような製品としては、湿潤性溶液、浸漬溶液、クリーニングおよびコンディショニング溶液、そして多目的型レンズケア溶液ならびに眼クリーニングおよびコンディショニング溶液が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
本発明は、その特定の実施例とともに記載されているが、これは、例示に過ぎない。従って、以上の記載を考慮して多くの代替物、改変物、および変形物が、当業者にあきらかである。故に、添付の特許請求の範囲の精神の範囲内に含まれるような全ての代替物、改変物、および変形物を包含することが意図される。
【国際調査報告】
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