(57)【要約】一般にガチフロキサシンとして知られている(±)1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(3-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-3-キノレンカルボン酸を双極性非プロトン性溶媒の中で非常に高純度に製造する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガチフロキサシンの製造方法であって、
a）不活性ガス雰囲気中にて、2-メチルピペラジンと1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸を含む反応混合物を双極性非プロトン性溶媒の中で所定の反応時間にわたって約40℃〜約70℃の反応温度に加熱するステップと、
b）上記反応混合物を、約40℃以下の保持温度に、固体の割合がもはや増加しなくなるのに十分な保持時間として約1時間半の期間にわたって維持するステップと、
c）スラリーからガチフロキサシンを分離するステップを含む方法。
【請求項２】
上記双極性非プロトン性溶媒の選択を、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン、ならびにこれらの混合物からなるグループの中から行なう、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
上記不活性ガスが窒素またはアルゴンである、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
上記維持ステップの前に、上記反応混合物を元の体積の約75％〜約33％に濃縮するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
上記反応混合物を元の体積の約50％に濃縮する、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
上記維持ステップの前に、あるいは上記維持ステップと同時に、共溶媒を添加する、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
上記共溶媒の選択を、ベンゼン、トルエン、炭酸ジメチル、水の中から行なう、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
上記双極性非プロトン性溶媒がN,N-ジメチルホルムアミドであり、上記共溶媒が炭酸ジメチルであり、上記保持温度が約5℃以下である、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
上記保持温度が約25℃以下であり、上記保持時間が少なくとも約12時間である、請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
上記双極性非プロトン性溶媒がDMSOであり、上記反応温度が約50℃〜60℃である、請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
上記反応温度が約53℃〜約57℃である、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
上記反応混合物を上記保持温度に維持しながら撹拌する、請求項1に記載の方法。
【請求項１３】
分離した上記ガチフロキサシンを、水を用いて、あるいは水とアセトニトリルの混合物を用いて約20℃〜約30℃にて所定のスラリー化時間にわたってスラリー化するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１４】
上記スラリー化時間が約30分間〜約3時間である、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
分離した上記ガチフロキサシンを、分離したそのガチフロキサシン1gにつき約3ml〜約10mlの量の水を用いてスラリー化する、請求項13に記載の方法。
【請求項１６】
スラリーからガチフロキサシンを分離するステップをさらに含んでおり、スラリーから分離したそのガチフロキサシンが、約0.07面積％以下のデスメチルガチフロキサシンと約0.06面積％以下の2'-メチルガチフロキサシンを含む、請求項13に記載の方法。
【請求項１７】
ガチフロキサシンの製造方法であって、
a）窒素雰囲気中またはアルゴン雰囲気中にて、2-メチルピペラジンと1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸の懸濁液を含む反応混合物を、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン、ならびにこれらの混合物からなるグループの中から選択した双極性非プロトン性溶媒の中で所定の反応時間にわたって約50℃〜約60℃の反応温度に加熱するステップと、
b）上記反応混合物を、約40℃以下の保持温度に、懸濁した固体の割合がもはや増加しなくなるのに十分な保持時間として約1時間半の期間にわたって維持するステップを含む方法。
【請求項１８】
約0.07面積％以下のデスメチルガチフロキサシンと約0.06面積％以下の2'-メチルガチフロキサシンを含むガチフロキサシンの製造方法であって、
a）窒素とアルゴンの中から選択した不活性ガス雰囲気中にて、2-メチルピペラジンと1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸を含む反応混合物を、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン、ならびにこれらの混合物からなるグループの中から選択した双極性非プロトン性溶媒の中で所定の反応時間にわたって約53℃〜約57℃の反応温度に加熱するステップと、
b）上記反応混合物を、約25℃以下の保持温度に、約12〜約24時間の保持時間にわたって維持するステップと、
c）このようにして得られたスラリーからガチフロキサシンを分離するステップと、
d）分離したガチフロキサシンを、水を用いて、あるいは水とアセトニトリルの混合物を用いて約20℃〜約30℃にて所定のスラリー化時間にわたってスラリー化するステップと、
e）このスラリーから、約0.07面積％以下のデスメチルガチフロキサシンと約0.06面積％以下の2'-メチルガチフロキサシンを含むガチフロキサシンを分離するステップを含む方法。
【請求項１９】
双極性非プロトン性溶媒と2-メチルピペラジンの混合物に1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸を少量ずつ添加することによって上記反応混合物を形成する、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
上記反応混合物を約5℃以下に維持し、上記維持ステップの前に、あるいは上記維持ステップと同時に、ベンゼン、トルエン、炭酸ジメチル、水の中から選択した共溶媒をその反応混合物に添加するステップをさらに含む、請求項18に記載の方法。
【請求項２１】
上記維持ステップの前に、双極性非プロトン性溶媒を蒸溜して除去することにより、上記反応混合物を元の体積の約40％〜約60％に濃縮するステップをさらに含む、請求項18に記載の方法。
【請求項２２】
約0.07面積％以下のデスメチルガチフロキサシンと約0.06面積％以下の2'-メチルガチフロキサシンを含むガチフロキサシン。
【請求項２３】
約0.1面積％以下の2'-メチルガチフロキサシンを含むガチフロキサシン。
【請求項２４】
約0.06面積％以下の2'-メチルガチフロキサシンを含む、請求項23に記載のガチフロキサシン。
【請求項２５】
合計で約0.1面積％以下の不純物を含むガチフロキサシン。
【請求項２６】
a）窒素とアルゴンの中から選択した不活性ガス雰囲気中にて、2-メチルピペラジンと1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸を含む反応混合物を、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン、ならびにこれらの混合物からなるグループの中から選択した双極性非プロトン性溶媒の中で所定の反応時間にわたって約53℃〜約57℃の反応温度に加熱するステップと、
b）上記反応混合物を、約25℃以下の保持温度に、約12〜約24時間の保持時間にわたって維持するステップと、
c）このようにして得られたスラリーからガチフロキサシンを分離するステップと、
d）分離したガチフロキサシンを、水を用いて、あるいは水とアセトニトリルの混合物を用いて約20℃〜約30℃にて所定のスラリー化時間にわたってスラリー化するステップと、
e）このスラリーから、約0.07面積％以下のデスメチルガチフロキサシンと約0.06面積％以下の2'-メチルガチフロキサシンを含むガチフロキサシンを分離するステップを含む方法によって製造される、約0.1面積％以下の不純物を含むガチフロキサシン。
【請求項２７】
双極性非プロトン性溶媒と2-メチルピペラジンの混合物に1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸を少量ずつ添加することによって上記反応混合物を形成する、請求項26に記載のガチフロキサシン。
【請求項２８】
上記反応混合物を約5℃以下に維持し、上記維持ステップの前に、あるいは上記維持ステップと同時に、ベンゼン、トルエン、炭酸ジメチル、水の中から選択した共溶媒をその反応混合物に添加するステップをさらに含む、請求項26に記載のガチフロキサシン。
【請求項２９】
上記維持ステップの前に、双極性非プロトン性溶媒を蒸溜して除去することにより、上記反応混合物を元の体積の約40％〜約60％に濃縮するステップをさらに含む、請求項26に記載のガチフロキサシン。
【請求項３０】
a）窒素とアルゴンの中から選択した不活性ガス雰囲気中にて、2-メチルピペラジンと1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸を含む反応混合物を、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン、ならびにこれらの混合物からなるグループの中から選択した双極性非プロトン性溶媒の中で所定の反応時間にわたって約53℃〜約57℃の反応温度に加熱するステップと、
b）上記反応混合物を、約25℃以下の保持温度に、約12〜約24時間の保持時間にわたって維持するステップと、
c）このようにして得られたスラリーからガチフロキサシンを分離するステップと、
d）分離したガチフロキサシンを、水を用いて約20℃〜約30℃にて所定のスラリー化時間にわたってスラリー化するステップと、
e）このスラリーから、約0.07面積％以下のデスメチルガチフロキサシンと約0.06面積％以下の2'-メチルガチフロキサシンを含むガチフロキサシンを分離するステップを含む方法によって製造されるガチフロキサシン。
【請求項３１】
双極性非プロトン性溶媒と2-メチルピペラジンの混合物に1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸を少量ずつ添加することによって上記反応混合物を形成する、請求項30に記載のガチフロキサシン。
【請求項３２】
上記反応混合物を約5℃以下に維持し、上記維持ステップの前に、あるいは上記維持ステップと同時に、ベンゼン、トルエン、炭酸ジメチル、水の中から選択した共溶媒をその反応混合物に添加するステップをさらに含む、請求項30に記載のガチフロキサシン。
【請求項３３】
上記維持ステップの前に、双極性非プロトン性溶媒を蒸溜して除去することにより、上記反応混合物を元の体積の約40％〜約60％に濃縮するステップをさらに含む、請求項30に記載のガチフロキサシン。
【請求項３４】
約0.07面積％以下のデスメチルガチフロキサシンと約0.06面積％以下の2'-メチルガチフロキサシンを含むガチフロキサシンが含まれた医薬組成物。
【請求項３５】
請求項22、23、24のいずれかに記載のガチフロキサシンが含まれた医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般にガチフロキサシンとして知られている(±)1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(3-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-3-キノレンカルボン酸の合成と精製に関する。
【０００２】
関連する出願
【０００３】
本出願は、2002年8月14日に出願されたアメリカ合衆国仮特許出願第60/403,514号と、2003年4月7日に出願されたアメリカ合衆国仮特許出願第60/461,202号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００４】
一般にガチフロキサシンとして知られている(±)1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(3-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-3-キノレンカルボン酸は、スペクトルの広い合成抗菌剤であり、経口投与または静脈内投与される。
【０００５】
アメリカ合衆国特許第4,980,470号（参考：ヨーロッパ特許第230,295号）には、9,10-ジフルオロカルボン酸誘導体において2-メチルピペラジンで置換することによってガチフロキサシンを合成する方法が開示されている。この反応は、溶媒の不在下で、あるいは有機極性溶媒（例えばDMSO、ピリジン、ジメチルホルムアミド、アルコール、水、ヘキサメチルホスホルアミド）の中で起こることが記載されている（'470号特許の第3段落、第52行を参照のこと）。この反応は、酸アクセプター（例えばトリエチルアミン、ジアザビシクロ塩基、炭酸カリウム）の存在下で実施できることが報告されている。この'470号特許の実施例3によると、DMSO中でのこの反応の収率は20％である。
【０００６】
ガチフロキサシンを合成するときの反応条件が、得られる製品の収率と純度に影響を与えることが報告されている。ガチフロキサシンに含まれる一般的な不純物として以下のものがある。
【０００７】
デスメチルガチフロキサシン（DesMe-GTF）、すなわち1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(ピペラジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸：
【化１】
2006516152.tif 000002
；
ヒドロキシガチフロキサシン（OH-GTF）、すなわち1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-ヒドロキシ-7-(3-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸：
【化２】
2006516152.tif 000003
；
ジメチルガチフロキサシン（DiMe-GTF）、すなわち1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-ヒドロキシ-7-(3,4-ジメチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸：
【化３】
2006516152.tif 000004
；
アンチ-ガチフロキサシン（Anti-GTF）、すなわち1-シクロプロピル-7-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-ヒドロキシ-6-(3-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸：
【化４】
2006516152.tif 000005
；
2-メチルピペラジンガチフロキサシン（2-Me-GTF）、すなわち1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(2-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸：
【化５】
2006516152.tif 000006
。
【０００８】
Korean Journal of Medicinal Chemistry、第6巻、第2号、157〜161ページ、1996年には、塩基性酸化アルミニウムまたは塩基性イオン交換樹脂の存在下におけるGTF酸での求核置換反応が記載されている。著者は、85％を超える収率でガチフロキサシンを製造したと報告している。本発明の発明者は、同じ触媒を用いてこの実験を同じ条件または別の条件で数回追試してみたが、約50％の収率しか得ることができなかった。
【０００９】
三共株式会社に付与されたアメリカ合衆国特許第4,997,943号には、2-メチルピペラジンで置換されることになる環の7位を活性化するホウ化物中間体を経由してガチフロキサシンヒドロクロリドを合成する方法（実施例22を参照のこと）が記載されている。このホウ素キレートによって周囲温度で反応を行なわせることが可能になり、38％の収率が得られた。
【００１０】
杏林製薬株式会社は、アメリカ合衆国特許第5,157,117号において、工業的プロセスに適した別のホウ化物中間体の合成について記載している。このキレートを用いると、より穏やかな実験条件でガチフロキサシンを得ることが可能になり、全収率が76％になったことが報告されている。
【００１１】
レボフロキサシンの合成は、同じタイプの合成である。すなわち、キノロンの7位における（2-メチルピペラジンではなく）N-メチルピペラジンの求核置換反応である。
【００１２】
レボフロキサシンに関するアメリカ合衆国特許第5,053,407号には、ガチフロキサシンと同じ反応条件で51％の収率が得られることが記載されている（実施例6）。この'407号特許の実施例16では、同じ置換をホウ素キレートを通じて実現し、レボフロキサシンを65％の収率で得ている。
【００１３】
アメリカ合衆国特許第5,051,505号と第5,539,110号には、より穏やかな反応条件を可能にするため相間移動触媒の存在下でレボフロキサシンを合成する方法が記載されている。アメリカ合衆国特許第5,155,223号には、水の存在下でレボフロキサシンを合成する方法が記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
高純度の製品を穏やかな条件下にて高収率で得ることが可能な1ステップのガチフロキサシン合成法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の1つの側面は、ガチフロキサシンの製造方法であって、不活性ガス（特に窒素またはアルゴン）雰囲気中にて、2-メチルピペラジンと1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸を含む反応混合物を双極性非プロトン性溶媒（特にDMSO）の中で所定の反応時間にわたって約40℃〜約70℃の反応温度に加熱するステップと；この反応混合物を、特に撹拌しながら、約40℃以下の保持温度に、懸濁した固体の割合がもはや増加しなくなるのに十分な保持時間として約1時間半の期間にわたって維持するステップと；このようにして得られたスラリーからガチフロキサシンを分離するステップを含む方法に関する。反応混合物は、1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸を数回に分けて（すなわち少量ずつ）、双極性非プロトン性溶媒（特にDMSO）と2-メチルピペラジンに混合物と混合することによって得られる。
【００１６】
本発明の別の側面は、ガチフロキサシンの製造方法であって、不活性ガス（特に窒素またはアルゴン）雰囲気中にて、2-メチルピペラジンと1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸を含む反応混合物を双極性非プロトン性溶媒（特にDMSO）の中で所定の反応時間にわたって約40℃〜約70℃（特に約55℃）の反応温度に加熱するステップと；この反応混合物を、ベンゼン、トルエン、炭酸ジメチル、水の中から選択した共溶媒と混合するステップと；反応混合物と共溶媒のこの組み合わせを、特に撹拌しながら、約40℃以下（特に約25℃以下）の保持温度に、懸濁した固体の割合がもはや増加しなくなるのに十分な保持時間として約1時間半の期間にわたって維持するステップと；このようにして得られたスラリーからガチフロキサシンを分離するステップを含む方法に関する。
【００１７】
本発明のさらに別の側面は、約0.07面積％以下のデスメチルガチフロキサシンと約0.06面積％以下の2'-メチルガチフロキサシンを含むガチフロキサシンの製造方法であって、不活性ガス（特に窒素またはアルゴン）雰囲気中にて、2-メチルピペラジンと1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸を含む反応混合物を、双極性非プロトン性溶媒（特にDMSO）の中で所定の反応時間にわたって約40℃〜約70℃（特に約53℃〜約57℃）の反応温度に加熱するステップと；必要に応じ、この反応混合物を、ベンゼン、トルエン、炭酸ジメチル、水の中から選択した共溶媒と混合するステップと；この反応混合物を、濃縮されているかどうか、および／または共溶媒と混合したかどうかに関係なく、特に撹拌しながら、約40℃以下（特に約25℃以下、最も好ましいのは約5℃以下）の保持温度に、懸濁した固体の割合がもはや増加しなくなるのに十分な保持時間として約1時間半の期間にわたって維持するステップと；このようにして得られたスラリーからガチフロキサシンを分離するステップと；分離したガチフロキサシンを、水を用いて、あるいは水とアセトニトリルの混合物を用いてスラリー化するステップと；約0.07面積％以下のデスメチルガチフロキサシンと約0.06面積％以下の2'-メチルガチフロキサシンを含むガチフロキサシンをスラリーから分離するステップを含む方法に関する。
【００１８】
本発明の別の側面は、本発明による方法の任意の実施態様によって製造したガチフロキサシンに関する。
【００１９】
本発明の別の側面は、全不純物が約0.1面積％以下、特に2'-メチルガチフロキサシンが約0.06面積％未満であるガチフロキサシンに関する。
【００２０】
本発明のさらに別の側面は、本発明による方法の任意の実施態様によって製造したガチフロキサシンを含む医薬組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
この明細書では、周囲温度という用語は、約22℃〜約28℃の温度を意味する。
【００２２】
本発明により、1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸（II）と2-メチルピペラジン（III）から、一般にガチフロキサシンとして知られている1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-メチル-1-ピペラジニル-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸（I）を作る方法が提供される。
【００２３】
【化６】
2006516152.tif 000007
【００２４】
本発明による方法の第1ステップでは、酸素が実質的に存在しない不活性雰囲気中にて2-メチルピペラジン（III）と化合物（II）を双極性非プロトン性溶媒の中で混合し、反応混合物を得る。本発明を実施する上で役に立つ双極性非プロトン性溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMAC）、N-メチルピロリドン（NMP）、ジメチルスルホキシド（DMSO）などが挙げられる。ジメチルスルホキシドが最も好ましい双極性非プロトン性溶媒である。不活性雰囲気としては、任意の不活性ガスまたは希ガスが可能である。窒素とアルゴンが、不活性雰囲気のための最も好ましいガスである。上記の懸濁液を、約40℃〜約70℃の反応温度まで加熱する。双極性非プロトン性溶媒としてDMSOを用いる場合には、好ましい反応温度は約55℃である。
【００２５】
反応混合物を、反応が進行するのに十分な時間（一般に少なくとも約12時間）にわたって反応温度に維持する。当業者であれば、公知の技術（例えばクロマトグラフィ）を利用して反応をモニタすることにより反応時間を調節する方法を知っているであろう。得られる混合物は、望む生成物であるガチフロキサシンを含んでいる。必要に応じ、得られた混合物を、最初の体積の約75％〜約33％（約50％が好ましい）に濃縮する。濃縮するのであれば、双極性非プロトン性溶媒として特にDMSOを使用している場合には、減圧下で行なうと容易である。
【００２６】
好ましい一実施態様では、反応混合物は、化合物（II）を何回かに分けて（すなわち少量ずつ）、化合物（III）と双極性非プロトン性溶媒の混合物に混合することによって得られる。このようにすると使用する双極性非プロトン性溶媒の量を最少にできるため、オプションの濃縮ステップが不要になる。
【００２７】
本発明による方法の次のステップでは、必要に応じて濃縮した混合物を、好ましくは撹拌しながら、約40℃未満の保持温度に維持する。この保持温度は、約30℃未満であることが好ましく、約25℃未満であることが最も好ましい。この保持ステップの温度は、溶媒の粘性または固化状態によって規定される。望むのであれば、必要に応じて濃縮した混合物に共溶媒を添加して粘性を小さくしたり固化を抑制したりすることで、最終的に沈殿する生成物の量を増やす。共溶媒を使用すると、必要に応じて濃縮した混合物と共溶媒を1つにまとめたものをより低い温度に維持しても、撹拌可能な状態に維持することができる。
【００２８】
共溶媒は、極性非プロトン性溶媒と混和する溶媒である。好ましい共溶媒としては、水、炭酸ジメチル、ベンゼン、トルエンなどが挙げられる。
【００２９】
保持時間の間に、ガチフロキサシンが混合物から結晶化する。所定の保持時間として一般に12〜18時間にわたって保持を継続する。保持ステップの時間は、例えば得られたスラリー中の固体の割合をモニタすることにより、一般的な最適化法を利用して決定することができる。固体の割合とは、スラリーに含まれる固体の重量％を意味する。固体の割合は、当業者に公知のさまざまな方法で測定することができる。スラリーは、維持（保持）ステップのどの1時間半を取っても固体の割合が実質的に一定な状態に留まる（すなわちこの間の増加が約1％未満である）ようになるまで、保持温度に維持する。
【００３０】
公知の任意の方法でスラリーから固体を分離することにより、脱アルキル化生成物の含有量が少ない生成物を、これまでに実現されていない収率で分離することができる。分離法の具体例をほんの2つだけ挙げると、（重力または吸引による）濾過と遠心分離がある。得られた生成物は、不純物を実質的に含んでいない。
【００３１】
本発明の好ましい一実施態様では、双極性非プロトン性溶媒はDMSOである。本発明によるこの実施態様の方法には、保持ステップの前に、生成したガチフロキサシンを含むスラリーの濃縮を、好ましくは蒸溜によって双極性非プロトン性溶媒の一部（一般に1/3〜3/4）を除去することによって実現するステップが含まれる。双極性非プロトン性溶媒は、減圧下（約10mmHg未満であることが好ましく、約5mmHg未満であることが最も好ましい）で約70℃以下の温度にて蒸溜して除去することが好ましい。スラリーは、元の体積の少なくとも約半分になるまで濃縮する。スラリーを濃縮して完全に乾燥させることもできる。すでに説明したように、1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸（II）を、双極性非プロトン性溶媒と2-メチルピペラキシン（III）の混合物に混合することによって反応混合物を得る場合には、濃縮ステップはなくてもよい。
【００３２】
本発明による特に好ましい一実施態様の方法には、保持時間が経過した後に分離したガチフロキサシンを、約20℃〜約30℃にて水の中で、あるいは水とアセトニトリルの混合物の中でスラリー化するステップが含まれる。この実施態様は、スラリー化するガチフロキサシンが、溶媒としてDMSOを用いて約53℃〜約57℃という反応温度で作られる場合に特に有効である。スラリー化は、スラリー化時間として約30分間〜約3時間をかけて実施する。ガチフロキサシンをスラリー化するのに用いる水の量は、スラリー化するガチフロキサシン1gにつき一般に約4ml〜約10mlになろう。
【００３３】
スラリー化時間が経過した後、スラリー化したガチフロキサシンを公知の任意の方法で分離することができる。分離法の具体例をほんの2つだけ挙げると、（重力または吸引による）濾過と遠心分離がある。
【００３４】
この特に好ましい実施態様に従って調製されたガチフロキサシンは、HPLCによると不純物のレベルが低い。このガチフロキサシンは、例えば約0.07面積％以下のデスメチルガチフロキサシンと約0.06面積％以下の2'-メチルガチフロキサシンを含んでいる。面積％は、HPLCクロマトグラムにおける対応するピークよりも下の部分の相対面積を意味する。なおHPLCクロマトグラムは、以下のようにして求めることができる。
【００３５】
HPLC分析は、第1の溶離液Aと第2の溶離液Bの勾配を利用してJ'spher H-80カラム（4.6×150mm、4μm、8mm）上で38℃にて実施することができる。溶離液Aは、86％のバッファと14％のアセトニトリルを含んでいる。溶離液Bは、50％のバッファと、40％のアセトニトリルと、10％のメタノールを含んでいる。バッファは、0.04Mの酢酸アンモニウムと、0.06Mの過塩素酸ナトリウム一水和物を含んでおり、H3PO4を用いてpHを2.2に調整してある。285nmでのUV検出器を使用する。注入する体積は20μlである。サンプル（約20mg）を、アセトニトリルを10％含む水（約50ml）に溶かす。
【００３６】
勾配は以下の通りである。
【００３７】
溶離プログラム
【表１】
2006516152.tif 000008
【００３８】
本発明のさらに別の実施態様では、医薬組成物として、本発明の方法によって作られた不純物のレベルが低いガチフロキサシンを含むものが提供される。
【００３９】
医薬組成物は、固体経口投与形態（例えば圧縮錠剤またはカプセル）または液体経口投与形態（例えば溶液または経口懸濁液）にすることができる。
【００４０】
圧縮錠剤は、従来から知られている乾式顆粒化法または湿式顆粒化法で製造することができる。圧縮錠剤は、薬理学的に活性な薬剤または薬に加え、賦形剤と呼ばれる薬理学的に不活性な多数の成分を含んでいる。ある賦形剤は、薬を錠剤投与形態にすることを可能にする、あるいは容易にする。別の賦形剤は、薬を例えば容易に崩壊させて適切に送達することに寄与する。
【００４１】
賦形剤は、目的とする機能に応じて大まかに分類することができる。この分類はときに恣意的であり、ある特定の賦形剤が製剤中で2通り以上の機能を持つことや、2通り以上の目的に役立つことがある。
【００４２】
希釈剤は固体医薬組成物の体積を増大させるため、患者や看護人がより簡単に取り扱える組成物含有医薬投与形態を作ることができる。固体組成物のための希釈剤としては、例えば、微結晶セルロース（例えばアビセル（登録商標））、微細セルロース、ラクトース、デンプン、あらかじめゼラチン化したデンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えばオイドラギット（登録商標））、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、タルクなどが挙げられる。
【００４３】
圧縮して錠剤などの投与形態にする固体医薬組成物としては、活性成分との結合を助ける機能を持つ賦形剤や、圧縮後に一緒に用いる賦形剤などが挙げられる。固体医薬組成物の結合剤としては、アラビアゴム、アルギン酸、カルボマー（例えばカルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアルゴム、水素化した植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばクルセル（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばメトセル（登録商標））、液体グルコース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えばコリドン（登録商標）、プラスドン（登録商標））、あらかじめゼラチン化したデンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプンなどが挙げられる。圧縮した固体医薬組成物が患者の胃で溶解する速度は、この組成物に崩壊剤を添加することによって大きくできる。
【００４４】
崩壊剤としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えばアク-ジ-ソル（登録商標）、プリメロース（登録商標））、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えばコリドン（登録商標）、ポリプラスドン（登録商標））、グアルゴム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、あらかじめゼラチン化したデンプン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン（例えばエクスプロタブ（登録商標））、デンプンなどが挙げられる。
【００４５】
流動促進剤を添加して圧縮されていない固体組成物の流動特性を改善し、投与量の精度を向上させることができる。流動促進剤として機能する賦形剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、三塩基性リン酸カルシウムなどが挙げられる。
【００４６】
錠剤などの投与形態を粉末組成物を締め固めることによって製造する場合には、この組成物にパンチまたはダイから圧力を加える。賦形剤や活性成分の中にはパンチやダイの表面に付着する傾向を持っているものがあるため、製品の表面に窪みなどの不規則性が生じる可能性がある。潤滑剤を組成物に添加して接着力を低下させ、製品がダイから容易に放出されるようにすることができる。潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化したヒマシ油、水素化した植物油、鉱物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸亜鉛などが挙げられる。
【００４７】
着香剤と香り増進剤は、投与形態を患者にとってより風味あるものにしてくれる。本発明の組成物に含めることのできる医薬製品用の一般的な着香剤と香り増進剤としては、マルトール、ワニリン、エチルワニリン、メントール、クエン酸、フマル酸エチルマルトール、酒石酸などが挙げられる。
【００４８】
固体組成物と液体組成物は、薬理学的に許容可能な任意の着色剤を用いて着色し、外観を向上させること、および／または製品や単位用量レベルを患者が確認しやすくすることもできる。
【００４９】
もちろん湿潤な顆粒体または乾燥した顆粒体をカプセル（例えばゼラチン・カプセル）に充填することもできる。目的とする投与形態がカプセルである場合に顆粒化のために選択する賦形剤は、圧縮錠剤という投与形態を考える場合に用いるのと同じものでも異なったものでもよい。
【００５０】
賦形剤とその使用量の選択は、製剤の当業者が、その分野での経験と、標準的な手続きおよび参考となる研究を考慮した結果とに基づいて容易に決定することができる。
【００５１】
本発明の液体医薬組成物では、本発明の方法で製造した不純物のレベルが低いガチフロキサシンと、任意の固体賦形剤とを、液体基剤（例えば水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン）に溶かすか懸濁させる。
【００５２】
液体医薬組成物は、活性成分または液体基剤に溶けない他の賦形剤を組成物の中に均一に分散させるための乳化剤を含むことができる。本発明の液体組成物で役に立つ乳化剤としては、例えばゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アラビアゴム、トラガカントゴム、ツノマタ、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール、セチルアルコールなどが挙げられる。
【００５３】
本発明の液体医薬組成物は、製品の口当たりをよくするための、および／または胃腸管の内側をコーティングするための粘性増大剤も含むことができる。そのような粘性増大剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、グアルゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、炭酸プロピレン、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、デンプン、トラガカントゴム、キサンタンゴムなどが挙げられる。
【００５４】
風味を向上させるため、甘味剤として、ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルタム、フルクトース、マンニトール、転化糖なども添加することができる。
【００５５】
保存剤やキレート剤として、アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化したヒドロキシトルエン、ブチル化したヒドロキシアニソール、エチレンジアミン四酢酸を消化にとって安全なレベルで添加し、保存安定性を向上させることができる。
【００５６】
本発明の液体組成物は、バッファとして、グルコン酸、乳酸、クエン酸、酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなども含むことができる。
【００５７】
本発明の固体組成物としては、粉末、顆粒、凝集体、圧縮組成物などが挙げられる。投与形態としては、経口投与、口内投与、直腸投与、非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内など）、吸入、眼内投与するのに適した投与形態が挙げられる。いずれの場合でも、最適な経路は、治療する疾患の性質と重症度によって異なることになろう。投与形態は、単位用量の形態で一般に提示され、医薬分野において周知の任意の方法によって調製される。
【００５８】
投与形態としては、錠剤、粉末、カプセル、坐薬、サッシェ、トローチ、ロゼンジのほか、液体シロップ、懸濁液、エリキシルなどが挙げられる。
【００５９】
活性成分と賦形剤は、公知の方法によって組成物や投与形態にすることができる。
【００６０】
錠剤またはカプセルに充填するための組成物は、湿式顆粒化法によって調製することができる。湿式顆粒化法では、粉末状になった活性成分と賦形剤の一部または全部を混合した後、液体（一般に水）の存在下でさらに混合する。すると粉末がかたまって顆粒になる。その顆粒をスクリーニングおよび／または粉砕し、乾燥させた後、スクリーニングおよび／または粉砕し、望む粒径にする。次に、顆粒を錠剤にすること、あるいは他の賦形剤（例えば流動促進剤および／または潤滑剤）を添加した後に錠剤化することができる。
【００６１】
錠剤用組成物は、一般に乾式混合によって調製することができる。例えば活性成分と賦形剤を混合した組成物を圧密してスラグまたはシートにした後、細かく砕いて圧密顆粒にする。次に、圧密顆粒を圧縮することにより錠剤にする。
【００６２】
乾式顆粒化に代わる方法として、混合した組成物を直接圧縮法により直接圧縮し、圧縮投与形態にすることもできる。直接圧縮により、顆粒なしでより均一な錠剤が得られる。直接圧縮錠剤製造法に特に適している賦形剤として、微結晶セルロース、スプレー乾燥させたラクトース、リン酸ジカルシウム二水和物、コロイド状シリカなどが挙げられる。これらの賦形剤やその他の賦形剤を直接圧縮式の錠剤製造法で適切に使用する方法は、直接圧縮式の錠剤製造法による特別な製剤製造の試みにおける経験と技術を有する当業者には公知である。
【００６３】
本発明のカプセル充填剤には、錠剤化に関して説明した上記の混合物や顆粒のうちの任意のものが含まれていてよいが、その混合物や顆粒に対しては最終錠剤化ステップを実施しない。
【００６４】
カプセル、錠剤、ロゼンジや、これら以外の単位用量形態は、必要に応じてさまざまな用量を投与することができる。
【００６５】
本発明のいくつかの実施態様を以下の実施例によって説明するが、本発明がこれら実施例に限定されることはない。
【実施例１】
【００６６】
窒素雰囲気中にて、90gの1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸と64g（2.1当量）の2-メチルピペラジンを1.8リットルのDMSOの中に懸濁させた。この混合物を24時間にわたって55℃に加熱した。次に、この混合物を70℃に加熱し、減圧下（1〜5mmHg）にて蒸溜によりDMSOを半分除去した。蒸溜後、反応混合物を20℃まで冷却し、この温度で一晩放置した。次にこの溶液を真空下で濾過し、湿ったケークをn-ブタノール（300ml）で2回洗浄した。次に、回収した固体を真空下で乾燥させると94gになった。収率を計算すると84％になった。
【実施例２】
【００６７】
20gの1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸と14.2g（2.1当量）の2-メチルピペラジンを窒素ブランケットのもとでDMSO（400ml）の中に懸濁させた。この混合物を24時間にわたって55℃に加熱した。次に、この混合物を70℃に加熱し、DMSOを減圧下（1〜5mmHg）にて蒸溜により半分除去した。蒸溜後、炭酸ジメチル（200ml）を添加し、得られた反応混合物を5℃まで冷却し、一晩にわたってこの温度を維持した。次にこの混合物を真空下で濾過した。次にこの化合物を真空下で乾燥させると、ガチフロキサシンが20.22g得られた（収率76％）。
【実施例３】
【００６８】
40gの1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸と28.4g（2.1当量）の2-メチルピペラジンを窒素雰囲気下でDMSO（800ml）の中に懸濁させた。この混合物を24時間にわたって55℃に加熱した。その後、炭酸ジメチル（200ml）を添加し、得られた反応混合物を5℃まで冷却し、一晩にわたってこの温度を維持した。次にこの混合物を真空下で濾過した後、得られた化合物を真空下で乾燥させると、ガチフロキサシンが35.5g得られた（収率70％）。
【実施例４】
【００６９】
40gの1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸と28.4g（2.1当量）の2-メチルピペラジンを窒素雰囲気下でDMSO（800ml）の中に懸濁させた。この混合物を24時間にわたって55℃に加熱した。その後、この混合物を70℃に加熱し、DMSOを減圧下（1〜5mmHg）にて蒸溜により半分除去した。蒸溜後、トルエン（200ml）を添加し、得られた反応混合物を5℃まで冷却し、一晩にわたってこの温度を維持した。溶液を濾過し、真空下で乾燥させると、ガチフロキサシンが38g得られた（収率75％）。
【実施例５】
【００７０】
40gの1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸と28.4g（2.1当量）の2-メチルピペラジンを窒素ブランケットのもとでDMSO（800ml）の中に懸濁させた。この混合物を24時間にわたって55℃に加熱した。次に、トルエン（200ml）を添加し、得られた反応混合物を5℃まで冷却し、一晩にわたってこの温度を維持した。溶液を濾過し、真空下で乾燥させると、ガチフロキサシンが43.5g得られた（収率76％）。
【実施例６】
【００７１】
35gの1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸と24.9g（2.1当量）の2-メチルピペラジンを窒素雰囲気下でDMSO（700ml）の中に懸濁させた。この混合物を24時間にわたって55℃に加熱した。次にこの混合物を20℃にて一晩にわたって撹拌した。この溶液の半分（408g、アッセイ4.8％）を濾過し、真空下で乾燥させると、ガチフロキサシンが15.0g得られた（収率66％）。
【実施例７】
【００７２】
35gの1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸と24.9g（2.1当量）の2-メチルピペラジンを窒素雰囲気下でDMSO（700ml）の中に懸濁させた。この混合物を24時間にわたって55℃に加熱した。
【００７３】
この溶液115g（アッセイ4.81％）を蒸溜して乾燥させ、40mlのトルエンを添加すると、ガチフロキサシンが5.82g得られた（収率82.7％）。
【実施例８】
【００７４】
35gの1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸と24.9g（2.1当量）の2-メチルピペラジンを窒素雰囲気下でDMSO（700ml）の中に懸濁させた。この混合物を24時間にわたって55℃に加熱した。次に、水（70ml）を添加し、得られた反応混合物を2℃まで冷却し、この温度で5時間にわたって放置した。この溶液を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥させると、ガチフロキサシンが30.3g得られた（収率68％）。
【実施例９】
【００７５】
40gの1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸と28.4g（2.1当量）の2-メチルピペラジンを窒素雰囲気下でDMSO（800ml）の中に懸濁させた。この混合物を24時間にわたって55℃に加熱した。次に、水（70ml）を添加し、得られた反応混合物を2℃まで冷却し、この温度で一晩にわたって放置した。この溶液を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥させると、ガチフロキサシンが38.5g得られた（収率75.8％）。
【実施例１０】
【００７６】
窒素雰囲気下で100リットルの反応装置にDMSO（120リットル）と2-メチルピペラジン（8.6kg）を55℃にて充填した。1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸（12kgを3kgずつの4つの部分に分ける）を2時間ごとに添加した。反応終了後（約24時間、HPLCでモニタする）、反応混合物を約47〜50℃に冷却し、水24リットルをこの温度で添加した。得られた反応混合物を2時間かけて5℃に冷却し、この保持温度を18時間にわたって維持した。得られた沈殿物を濾過によって回収すると、湿ったガチフロキサシンが15.9kg得られた（乾燥時に11.6kg、収率76％）。
【実施例１１】
【００７７】
実施例1で得られた湿った物質30gを、水150mlとともに、周囲温度にて250mlの反応装置に充填した。得られたスラリー（懸濁液）をこのスラリー化温度にて1時間にわたって撹拌した後、濾過によって固体を回収し、水（60ml）で洗浄した。
【実施例１２】
【００７８】
a：実施例1で得られた湿った物質80gを、水400mlとともに、周囲温度にて500mlの反応装置に充填した。この懸濁液をこの温度にて1時間にわたって撹拌した後、濾過によって固体を回収し、水（40ml）で洗浄することにより、サンプル12aを得た。
【００７９】
b：この湿った物質（12a）を再び水（500ml）の中で周囲温度にて1時間にわたって撹拌した。濾過によって固体を回収し、水（40ml）とアセトニトリル（40ml）で洗浄することにより、サンプル12bを得た。
【実施例１３】
【００８０】
実施例1で得られた湿った物質15gを、水75mlとともに、周囲温度にて250mlのフラスコに充填した。得られたスラリー（懸濁液）をこのスラリー化温度にて1時間にわたって撹拌した後、この混合物にアセトニトリルを30ml添加した。この懸濁液をこの温度にてさらに1時間にわたって撹拌した。濾過によって固体を回収し、アセトニトリル（20ml）で洗浄した。
【実施例１４】
【００８１】
実施例1で得られた湿った物質30gを、H2O：ACN（70：30）の混合物150mlとともに、周囲温度にて250mlの反応装置に充填した。得られたスラリー（懸濁液）をこのスラリー化温度にて1時間にわたって撹拌した後、濾過によって固体を回収し、同じH2O：ACNの混合物（50ml）で洗浄した。
【実施例１５】
【００８２】
実施例1で得られた湿った物質15gを、水75mlとともに、周囲温度にて250mlのフラスコに充填した。得られたスラリー（懸濁液）をこのスラリー化温度にて10分間にわたって撹拌した後、1％のHCl水溶液（4ml）を一滴ずつ添加してpHを6.7に調節した。HCl水溶液の添加後、得られた懸濁液を周囲温度にて1時間にわたって撹拌した。濾過によって固体を回収し、水（20ml）で洗浄した。
【００８３】
上記の実施例で調製したガチフロキサシンに含まれるいくつかの不純物のレベルを以下の表Iに示す。
【００８４】
【表２】
2006516152.tif 000009
【国際調査報告】
2006516152.tif 000010
2006516152.tif 000011