(57)【要約】本発明は、Ｎ‐[１‐アザビシクロ[２．２．２]オクト‐３‐イル]フロ[２，３‐ｃ]ピリジン‐５‐カルボキサミドのフマル酸塩、その組成物、ラセミ混合物、または純粋なエナンチオマー、及びその製造方法を提供する。上記フマル酸塩は、α７nＡＣｈＲが関与することが知られている疾患又は状態を治療するために有用である。式（Ｉ）。
2006510664.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2006510664.tif 000010
で表される化合物のフマル酸塩、又は前記塩がそのフマル酸塩であることを条件にその医薬組成物、ラセミ混合物若しくは純粋な鏡像異性体。
【請求項２】
前記化合物が、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドの一フマル酸塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
前記塩が、結晶性であり、さらに粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１８．９０°及び２４．９７°の２θにおいて特徴的な回折ピークを有する、請求項２に記載の塩。
【請求項４】
前記結晶が、１８．２１°、１８．９０°、２１．７４°及び２４．９７°の２θにおいて特徴的な粉末Ｘ線回折の回折ピークを有する、請求項３に記載の塩。
【請求項５】
前記化合物が、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドの半フマル酸塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項６】
前記塩が、結晶性であり、さらに粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１９．８４°及び２４．８３°の２θにおいて特徴的な回折ピークを有する、請求項５に記載の塩。
【請求項７】
前記結晶が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１７．５９°、１８．４３°、１９．８４°、２２．７４°及び２４．８３°の２θにおいて特徴的な粉末Ｘ線回折の回折ピークを有する、請求項５に記載の塩。
【請求項８】
前記塩が、０．３％未満の水分を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の塩。
【請求項９】
前記塩が、０．２％未満の水分を有する、請求項８に記載の塩。
【請求項１０】
前記塩が、０．１％未満の水分を有する、請求項８に記載の塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のフマル酸塩と、場合により抗精神病薬とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
治療を必要としている哺乳動物における疾患又は状態を治療するための薬剤の調製のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のフマル酸塩の使用であって、ここで、治療的有効量の前記フマル酸塩の投与により、哺乳動物において症状軽減がなされる、前記使用。
【請求項１３】
前記疾患又は状態が、アルツハイマー病の認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病などの疾患に関連する神経変性、初老期痴呆（軽い認知障害）、老人性痴呆症、統合失調症、精神病、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、気分障害及び感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界型人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に関連する行動障害及び認知障害、エイズ痴呆複合症、ダウン症候群に関連する痴呆、レビ小体型痴呆、ハンチントン病、うつ病、全般性不安障害、加齢黄斑変性、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、心的外傷後ストレス障害、過食症及び神経性食欲不振症を含む摂食失調症、禁煙および依存薬物中止に関連する離脱症状、ジルドゥラトゥーレット症候群、緑内障、緑内障に関連する神経変性、又は痛みに関連する症状である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
一フマル酸塩の調製方法であって、以下のステップ：
遊離塩基をアルコールに加熱して溶解するステップ；
少なくとも１当量のフマル酸を添加するステップ；
溶液から前記塩を沈殿させるステップ；
前記塩を集め、場合により前記塩を洗浄し、乾燥するステップ、
を含む、前記方法。
【請求項１５】
半フマル酸塩の調製方法であって、以下のステップ：
遊離塩基をアルコールに溶解するステップ；
約０．５当量のフマル酸をアルコールに溶解して調製した溶液を添加するステップ；
前記酸溶液を前記遊離塩基溶液に添加するステップ；
前記塩を集め、場合により前記塩を洗浄し、乾燥するステップ、
を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドのフマル酸塩を含む結晶、及びその組成物に関する。また、本発明は、このような結晶の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）活性に大きな役割を果たしている。特に、これらは、認知、学習、気分、感情及び神経保護に関与していることが知られている。ニコチン性アセチルコリン受容体には、いくつかのタイプがあり、各々がＣＮＳ機能を調節するのに異なる役割を果たしていると考えられる。ニコチンは、そのような受容体のすべてに影響を及ぼし、様々な活性を有する。残念ながら、その活性のすべてが望ましいわけではない。実際、ニコチンの最も望ましくない特性の１つは、常習性があることであり、効力と安全性との間の比率が低いことである。本発明は、この大きなリガンド依存性受容体ファミリーの密接に関係する他のメンバーと比較して、α７ ｎＡＣｈＲに対して大きな効果を有する分子に関する。すなわち、本発明によれば、副作用がより少ない活性な薬物分子であるＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドの安定なフマル酸塩が提供される。
【０００３】
細胞表面受容体は、一般に優れた有効な薬物標的である。ｎＡＣｈＲは、神経細胞の活性及び脳機能を制御するリガンド依存性イオンチャネルの大きなファミリーを含む。これらの受容体は、五量体構造を有する。哺乳動物においては、この遺伝子ファミリーは、会合して独特な薬理を有する複数の受容体サブタイプを形成する９つのアルファサブユニット及び４つのベータサブユニットで構成されている。アセチルコリンは、これらのサブタイプすべての内因性制御因子であるが、ニコチンは全てのｎＡＣｈＲを非選択的に活性化させる。
【０００４】
α７ ｎＡＣｈＲは、試験が困難な標的であることが分かっている一つの受容体システムである。自然のα７ ｎＡＣｈＲは、ほとんどの哺乳動物細胞系において、常法に従っては安定に発現させることができない（Ｃｏｏｐｅｒ及びＭｉｌｌａｒ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、１９９７、６８（５）：２１４０−５１）。α７ ｎＡＣｈＲの機能アッセイを困難にしている別の特徴に、この受容体が急速に（１００ミリ秒）失活することがある。この急速な失活は、チャネル活性の測定に使用可能な機能アッセイの大きな制約となっている。
【０００５】
最近、Ｅｉｓｅｌｅ等は、α７ ｎＡＣｈＲのＮ−末端リガンド結合ドメインと５−ＨＴ3受容体のポア形成性Ｃ−末端ドメインとの間で形成されるキメラ受容体が、アフリカツメガエル卵母細胞においてニコチン性作用薬感受性を保持しながら十分発現されることを示した（Ｅｉｓｅｌｅ等、Ｎａｔｕｒｅ、３６６（６４５４）、ｐ４７９−８３、１９９３）。Ｅｉｓｅｌｅ等は、トリ（ニワトリ）型α７ ｎＡＣｈＲ受容体のＮ−末端、及びマウス型５−ＨＴ3遺伝子のＣ−末端を使用した。しかしながら、生理条件下では、α７ ｎＡＣｈＲはカルシウムチャネルであり、一方、５−ＨＴ3Ｒはナトリウム及びカリウムチャネルである。実際、Ｅｉｓｅｌｅ等は、ニワトリα７ ｎＡＣｈＲ／マウス５−ＨＴ3Ｒが自然のままのα７ ｎＡＣｈＲとはまったく異なる挙動を示し、そのポア要素はカルシウムを通さず、実際にはカルシウムイオンによって遮断されることを教示している。ＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ００／７３４３１Ａ２号は、５−ＨＴ3Ｒがカルシウムを通せるようになるアッセイ条件について報告している。このアッセイを使用して、この受容体における作用薬活性をスクリーニングすることができる。
【発明の開示】
【０００６】
発明の要約
本発明は、以下の式Ｉ：
【化１】
2006510664.tif 000003
で表される化合物のフマル酸塩、又は前記塩がそのフマル酸塩であることを条件にその医薬組成物、ラセミ混合物若しくはその純粋な鏡像異性体を開示する。式Ｉで表される化合物は、Ｎ−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドとしても知られている。式Ｉは、純粋な鏡像異性体、例えば、限定されることなく、種々の鏡像異性体純度のＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドであることができる。本発明は、種々の割合のフマル酸塩当量のフマル酸塩も含む。例えば、本発明の一態様によれば、１当量のフマル酸塩、一フマル酸塩が提供されるが、これには限定されない。本発明の別の態様によれば、２分の１当量のフマル酸塩、半フマル酸塩が提供される。１当量のフマル酸塩が好ましい。
【０００７】
本発明によれば、式Ｉで表される化合物のフマル酸塩が提供される。驚くべきことに、式Ｉで表される化合物のフマル酸塩は、結晶性であり、比較的非吸湿性であり、遊離塩基よりも高い融点を含む、他の塩よりも一般的に良好な物性を有する。本発明の別の態様によれば、無水結晶形のフマル酸塩が提供される。また、本発明によれば、式Ｉで表される化合物のフマル酸塩の製造方法が提供される。
【０００８】
本発明の別の態様によれば、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドの一フマル酸塩を含む結晶（例えば、結晶形Ｉａ）の製造方法が提供される。一の実施態様によれば、本方法は、遊離塩基をアルコールに、例えば、蒸気浴（これには限定されない）上で加熱溶解するステップ、少なくとも１当量のフマル酸を添加するステップ、及び反応液を、ほぼ室温から約−２０℃に冷却することにより塩を溶液から沈殿させるステップを含む。別の態様では、遊離塩基をアルコール、好ましくは、メタノール又はエタノールに溶解して約０．０４Ｍ〜約１Ｍの濃度とすることを含む。
【０００９】
また、一フマル酸塩の製造方法は、遊離塩基をイソプロパノールに溶解して濃度約０．１Ｍ〜約１Ｍとするステップ、少なくとも１当量のフマル酸をメタノールに溶解して調製した溶液を添加して濃度約２Ｍ〜約５Ｍにするステップ、アセトンをフマル酸溶液に添加して最終濃度約０．１Ｍ〜約０．５Ｍとするステップ、反応液を約１〜３時間攪拌するステップ、アセトンを添加して最終濃度約０．０５Ｍ〜約０．２Ｍとするステップ、約８〜２４時間攪拌するステップ、得られた固体を集め、新鮮なアセトンで洗浄するステップ、及び得られた塩を乾燥するステップを含む。
【００１０】
また、一フマル酸塩の製造方法は、遊離塩基をイソプロパノールに溶解して濃度約０．２５Ｍ〜約０．７５Ｍ（又はその中のいずれかの範囲、例えば０．４〜０．６）とするステップ、少なくとも１当量のフマル酸をメタノールに溶解して調製した溶液を添加して濃度約３Ｍ〜約４Ｍにするステップ、アセトンをフマル酸溶液に添加して最終濃度約０．２５Ｍ〜約０．３５Ｍとするステップ、反応液を約２時間攪拌するステップ、アセトンを添加して最終濃度約０．１Ｍとするステップ、約１２〜２０時間（又はその中のいずれかの範囲、例えば１４〜１６時間）攪拌するステップ、得られた固体を集め、新鮮なアセトンで洗浄するステップ、及び得られた塩を乾燥するステップを含む。
【００１１】
また、本方法は、遊離塩基をｎ−ブタノールに溶解して溶液濃度を約０．６Ｍ〜約０．８Ｍとすることを含む。遊離塩基を含有する溶液を、少なくとも１当量のフマル酸を３０％水／アセトンに添加して調製した約０．３５Ｍ〜約０．４５Ｍ溶液に添加する。次に、この溶液を、減圧蒸留で約０．５５Ｍ〜約０．７５Ｍに濃縮する。ｎ−ブタノールを添加して遊離塩基の濃度を、約０．４Ｍ〜約０．６Ｍとする。スラリーを除去し、得られたフマル酸塩をｎ−ブタノールですすぎ、８０℃の真空オーブン中で約２〜５日間乾燥する。
【００１２】
また、本発明によれば、一フマル酸塩の製造方法であって、遊離塩基をアルコール（例えば、メタノール又はエタノール）に、例えば、蒸気浴（これには限定されない）上で加熱溶解して濃度約０．０４Ｍ〜約１Ｍとするステップ；少なくとも１当量のフマル酸を添加するステップ；反応液を、ほぼ室温から約−２０℃に冷却することにより塩を溶液から沈殿させるステップ；及び塩を集め、乾燥するステップを含む方法が提供される。
【００１３】
また、本発明によれば、フマル酸塩の製造方法であって、遊離塩基をアルコール（イソプロパノール等）に溶解して濃度約０．１Ｍ〜約１Ｍ（及びその中の範囲、例えば約０．４Ｍ〜約０．８Ｍ、及びその中の範囲、例えば約０．５Ｍ〜約０．６Ｍ）とするステップ；少なくとも１当量のフマル酸をアルコール（例えば、メタノール又はエタノール）に溶解して調製した溶液を添加して濃度約２Ｍ〜約５Ｍ（例えば、約３Ｍ〜約４Ｍ、及びその中の範囲）とするステップ、アセトンをフマル酸溶液に添加して最終濃度約０．１Ｍ〜約０．５Ｍ（例えば、約０．２５Ｍ〜約０．４Ｍ、及びその中の範囲）とするステップ；反応液を約１〜約３時間攪拌するステップ、アセトンを添加して最終濃度約０．０５Ｍ〜約０．２Ｍ（例えば、約０．０７５Ｍ〜約０．１５Ｍ、及びその中の範囲）とするステップ、約８〜２４時間攪拌するステップ、得られた固体を集め、新鮮なアセトンで洗浄するステップ、及び得られた塩を乾燥するステップを含む方法が提供される。
【００１４】
また、本発明によれば、一フマル酸塩の製造方法であって、遊離塩基をアルコール（例えば、ｎ−ブタノール）に溶解して約０．６Ｍ〜約０．８Ｍ（例えば、約０．７Ｍ）の溶液を得るステップ；この遊離塩基含有溶液を、少なくとも１当量のフマル酸を３０％水／アセトンに添加して調製した約０．３５Ｍ〜約０．４５Ｍ溶液（例えば、０．４Ｍ溶液）に添加するステップ；反応液を約０．５５Ｍ〜約０．７５Ｍ（例えば、減圧蒸留を用いて）に濃縮するステップ；より多くのアルコールを添加して遊離塩基濃度を約０．４Ｍ〜約０．６Ｍとするステップ；生じた固体を除去するステップ、アルコールですすぐステップ、及び約２〜５日間（例えば、３日間）、場合により加熱しながら乾燥するステップを含む方法が提供される。この加熱は、約８０℃であることができる。
【００１５】
本発明の別の態様によれば、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドの半フマル酸塩を含む結晶（例えば、結晶形Ｉｂ）の製造方法が提供される。この半フマル酸塩は、１当量の遊離塩基に対して０．５当量の化学量論値を有している。一実施態様によれば、この方法は、遊離塩基をイソプロパノール（ＩＰＡ）に加熱（例えば、約７０℃（これには限定されない））溶解（約９重量％）するステップを含む。別に、フマル酸のＩＰＡ溶液（２．８重量％）を、およそ（例えば＋／−１０％）０．５モル当量のフマル酸を用いて約７０℃に加熱することにより調製する。次に、ＩＰＡ／遊離塩基溶液をＩＰＡ／フマル酸溶液に添加するか、又はＩＰＡ／フマル酸溶液をＩＰＡ／遊離塩基溶液に添加する。この添加中、温度を維持する。添加完了するとすぐに沈殿が開始する。この系を約７０℃に保持した後、系を室温に冷却し、その温度でスラリーを濾過し、ケーキをＩＰＡで洗浄した後、２８インチＨｇの下で約４５℃でオーブン乾燥する。
【００１６】
また、本発明によれば、式Ｉで表されるフマル酸塩の投与により哺乳動物において症状軽減がなされる、治療を必要としている哺乳動物における疾患又は状態の治療方法、又は前記疾患又は状態を治療するための薬剤の製造ための式Ｉで表されるフマル酸塩の使用方法が提供される。
【００１７】
また、本発明によれば、治療を必要としている哺乳動物における疾患又は状態の治療方法、又は前記疾患又は状態を治療するための薬剤の製造のための式Ｉで表されるフマル酸塩の使用方法であって、前記哺乳動物に治療的有効量の式Ｉで表されるフマル酸塩を投与することを含む方法が提供される。ここで、該疾患又は状態は、以下に挙げるもののいずれか１つ以上又はそれらの組み合わせである：アルツハイマー病の認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病などの疾患に関連する神経変性、初老期痴呆（軽い認知障害）、老人性痴呆症、統合失調症、精神病、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、うつ病、不安障害、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、気分障害及び感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界型人格障害、外傷性脳損傷、一般的及び脳腫瘍に関連する行動障害及び認知障害、エイズ痴呆複合症、ダウン症候群に関連する痴呆、レビ小体型痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、過食症及び神経性食欲不振症を含む摂食失調症、禁煙および依存薬物中止に関連する離脱症状、ジルドゥラトゥーレット症候群、加齢黄斑変性症、緑内障、緑内障に関連する神経変性、又は痛みに関連する症状。
【００１８】
本発明の別の態様によれば、統合失調症又は精神病を患っている哺乳動物の治療方法であって、抗精神病薬（抗精神病剤とも称される）とともに式Ｉで表される化合物のフマル酸塩を投与することによる方法が提供される。本発明の化合物と抗精神病薬は、同時に投与してもよいし、別個に間隔をあけて投与してもよい。同時に投与するときには、本発明の化合物と抗精神病薬とを、単一の医薬組成物に含有させることができる。別法として、２つの別個の組成物、すなわち、本発明の化合物を含有する組成物と抗精神病薬を含有する他の組成物を同時に投与することができる。
【００１９】
非常に数多くの因子が結晶化条件に影響を及ぼし、これらは、当業者には周知である。このような因子には、例えば、以下のものが挙げられるが、これらには限定されない：結晶化溶液における塩の濃度；結晶化溶液の初期温度と最終温度との間の差（もしあれば）；冷却速度（もしあれば）；溶媒の蒸発速度（もしあれば）；種晶添加；過飽和比；及び沈殿剤の存在。本明細書における開示に基づいて、当業者は、過度の実験をおこなうことなく、結晶化条件に到達するための一つ以上の適切な因子を選択及び／又は調整することができる。結晶化溶液に有用な溶媒には、例えば、以下に挙げるもののいずれか一つがあるが、これらには限定されない：メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、酢酸エチル、エーテル、ジメチルケトン、水。
【００２０】
本発明のさらなる態様及び実施態様は、当業者には、以下の詳細な説明を、実施例及び特許請求の範囲とともにみることにより明らかとなるであろう。本発明は、種々の形態の実施態様が可能であるが、以下に記載するのは本発明の具体的な実施態様であり、ここで開示されるものは、説明のためのみに記載され、本発明は本明細書に記載の具体的実施態様には限定されない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
驚くべきことに、本発明者等は、式Ｉ
【化２】
2006510664.tif 000004
で表される化合物のフマル酸塩、又は塩がそのフマル酸塩であることを条件にその医薬組成物、ラセミ混合物若しくは純粋な鏡像異性体は、結晶性であり、比較的非吸湿性であり、一般的に他の塩よりも物性がよいことを見いだした。
【００２２】
また、本発明によれば、フマル酸塩及び式Ｉで表される化合物のフマル酸塩の製造方法、それらを含有する医薬組成物、並びに式Ｉで表される化合物のフマル酸塩を用いて、同定された疾患を治療する方法も提供される。
【００２３】
式Ｉで表される化合物は、キヌクリジン環上に光学活性中心を有する。立体化学的な純度はできるだけ高い方が好ましいが、絶対的な純度は必要としない。本発明は、ラセミ混合物及び種々の立体化学的な純度の組成物を含む。立体選択的合成を実施及び／又は反応生成物を適切な精製ステップに付して、実質的に鏡像異性的に純粋な物質を生成することが好ましい。鏡像異性的に純粋な物質を生成するのに好適な立体選択的合成方法は、ラセミ混合物を精製して鏡像異性的に純粋な画分とする方法として当該技術分野においては周知である。
【００２４】
当業者に周知の略語を使用することができる（例えば、「Ｍｅ」＝メチル、「Ｅｔ」＝エチル、「ｈ」＝時間、「ｍｉｎ」＝分、「ｒｔ」又は「ＲＴ」＝室温）。
【００２５】
すべての温度の単位は、℃である。
【００２６】
室温は、１５〜２５℃の範囲である。
【００２７】
初老期痴呆は、軽い認知障害としても知られる。
【００２８】
ＡＣｈＲは、アセチルコリン受容体を意味する。
【００２９】
ｎＡＣｈＲは、ニコチン性アセチルコリン受容体を意味する。
【００３０】
５ＨＴ3Ｒは、セロトニン−タイプ３受容体を意味する。
【００３１】
α−ｂｔｘは、α−ブンガロトキシンを意味する。
【００３２】
ＦＬＩＰＲは、ハイスループットホールセルアッセイにおいて細胞の蛍光を正確に測定するように設計されたＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社製の装置である（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ等、Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、１（２）、ｐ７５−８０、１９９６）。
【００３３】
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを意味する。
【００３４】
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーを意味する。
【００３５】
ＭｅＯＨは、メタノールを意味する。
【００３６】
ＥｔＯＨは、エタノールを意味する。
【００３７】
ＩＰＡは、イソプロピルアルコールを意味する。
【００３８】
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する。
【００３９】
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味する。
【００４０】
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを意味する。
【００４１】
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを意味する。
【００４２】
ＴＭＳは、テトラメチルシランを意味する。
【００４３】
ＴＥＡは、トリエチルアミンを意味する。
【００４４】
ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
【００４５】
ＭＬＡは、メチルリカコニチンを意味する。
【００４６】
エーテルは、ジエチルエーテルを意味する。
【００４７】
ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。
【００４８】
ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを意味する。
【００４９】
５０％飽和１：１ ＮａＣｌ／ＮａＨＣＯ3は、ＮａＣｌ／ＮａＨＣＯ3 １：１飽和溶液を調製し、等体積の水を添加して調製した溶液を意味する。
【００５０】
Ｎａ2ＳＯ4は、硫酸ナトリウムを意味する。
【００５１】
Ｋ2ＣＯ3は、炭酸カリウムを意味する。
【００５２】
ＭｇＳＯ4は、硫酸マグネシウムを意味する。
【００５３】
Ｎａ2ＳＯ4、Ｋ2ＣＯ3又はＭｇＳＯ4を乾燥剤として使用するとき、それらは無水物である。
【００５４】
ＮａＨＣＯ3は、重炭酸ナトリウムを意味する。
【００５５】
ＫＨＣＯ3は、重炭酸カリウムを意味する。
【００５６】
（２Ｅ）−ブタ−２−エン二酸を、フマル酸塩と交換可能に使用する。両方とも、同じ塩を意味する。
【００５７】
哺乳動物は、ヒト及び他の哺乳動物、例えば、食用動物（例えば、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、シカ、家禽等）、ペット（例えば、イヌ、ネコ、ウマ、トリ及び魚）又は他の哺乳動物を指す。
【００５８】
塩水は、飽和塩化ナトリウム水溶液を意味する。
【００５９】
Ｅｑｕは、モル当量を意味する。
【００６０】
ＩＲは、赤外分光法を意味する。
【００６１】
ＰＳＩは、ポンド／平方インチである。
【００６２】
ＮＭＲは、核（プロトン）磁気共鳴分光法であり、化学シフトを、ＴＭＳから低磁場側へのｐｐｍ（δ）で表示する。
【００６３】
ＭＳは、ｍ／ｅ又は質量／電荷単位で表される質量分析法を意味する。ＨＲＭＳは、ｍ／ｅ又は質量／電荷単位で表される高分解能質量分析法を意味する。［Ｍ＋Ｈ］+は、親化合物とプロトンからなるイオンを意味する。［Ｍ−Ｈ］-は、親化合物から１つのプロトンが脱離したイオンを意味する。［Ｍ＋Ｎａ］+は、親化合物とナトリウムイオンからなるイオンを意味する。［Ｍ＋Ｋ］+は、親化合物とカリウムイオンからなるイオンを意味する。ＥＩは、電子衝撃を意味する。ＥＳＩは、エレクトロスプレーイオン化を意味する。ＣＩは、化学イオン化を意味する。ＦＡＢは、高速原子衝撃を意味する。
【００６４】
本明細書で使用される用語「過飽和比」は、溶液中の物質濃度の結晶化温度での飽和溶液中の物質濃度に対する比を意味する。
【００６５】
本明細書で使用される用語「種晶添加」は、「種」結晶を結晶化溶液に添加して結晶の形成を促進する方法を意味する。好ましくは、種結晶の組成は、形成されている結晶の組成と同じである。
【００６６】
本明細書で使用される用語「沈殿剤」は、結晶化溶液に添加したときに結晶化を誘発しやすい物質を意味する。有用な沈殿剤には、例えば、塩の非溶媒及び過剰な対イオンを含む溶液などがある。本明細書で使用される用語「非溶媒」は、塩の溶解度が、好ましくは約１重量％以下、より好ましくは約０．１重量％以下、最も好ましくは約０．０１重量％以下である溶媒である。
【００６７】
本明細書で使用される用語「無水結晶」は、水が特異的に結合していない結晶を意味する。好ましくは、無水結晶は、実質的な量の水を含有しない。水分含量は、例えば、カールフィッシャー滴定等の当該技術分野において公知の方法により測定できる。好ましくは、無水結晶の水分は、約２重量％以下、より好ましくは約０．５重量％以下、最も好ましくは約０．３重量％未満である。
【００６８】
本明細書で使用される用語「結晶性」とは、長距離秩序分子構造を有する物質を意味する。結晶形の結晶化度は、例えば、粉末Ｘ線回折、吸湿、示差走査熱量測定、溶液熱量測定及び溶解性を含む数多くの方法により測定できる。
【００６９】
本明細書で使用される用語「より結晶性」とは、物質が、比較される物質よりも結晶化度が高いことを意味する。結晶化度がより高い物質は、一般的に高秩序の長距離分子構造を有し、結晶化度がより小さい物質よりも結晶構造における欠陥がより少ない。より高い結晶化度は、他の形態と比較して、例えば、粉末Ｘ線回折パターンにおけるよりシャープな反射、特定の相対湿度での同様なサイズの粒子より低い吸湿度、より低い溶解熱、より高い融解熱、より遅い溶解速度、及びそれらの組み合わせ等の方法により評価される。
【００７０】
本明細書で使用される用語「より低結晶性」とは、物質が、比較される物質よりも結晶化度が低いことを意味する。結晶化度がより低い物質は、一般的に結晶構造において、結晶化度がより高い物質よりも、より低度の長距離秩序及びより多くの欠陥を有する。より低い結晶化度は、他の形態と比較して、例えば、粉末Ｘ線回折パターンにおいてより広い及び／又はより小さい反射、特定の相対湿度での同様なサイズの粒子より高い吸湿度、より高い溶解熱、より低い融解熱、より早い溶解速度、及びそれらの組み合わせ等の方法により評価される。
【００７１】
本願で言及される、バルク製剤安定性試験における用語「安定」とは、バルク製剤の少なくとも約９７重量％、好ましくは少なくとも約９８重量％、より好ましくは少なくとも約９９重量％が、表示された条件下で表示された時間保存した後に変化しないままであることを意味する。
【００７２】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
結晶性有機化合物は、三次元空間において周期的にアレイ状に配列された多数の原子から構成されている。構造の周期性は、通常はっきりした物性、例えば、ほとんどの分光プローブ（例えば、Ｘ線回折、赤外及び固体ＮＭＲ）によるシャープではっきりとしたスペクトルの特徴を示す。Ｘ線回折（ＸＲＤ）は、固体の結晶化度を測定する最も感度のよい方法のうちの一つであると認識されている。結晶は、ブラッグの法則により予想される格子面間隔と一致する特定の角度を生じるはっきりとした回折極大を示す。これに対して、非晶質物質は、長距離秩序を有しない。これらは、液体状態のように分子間の追加の容積をしばしば保持する。反復する結晶格子の長距離秩序がないため、非晶質固体は、通常ブロードな拡散したハロを有する特徴のないＸＲＤパターンを示す。
【００７３】
報告によれば、有機化合物の異なる結晶形を特徴付けるために、ＰＸＲＤが使用されてきた（例えば、医薬組成物に有用な化合物）。例えば、米国特許第５，５０４，２１６号（Ｈｏｌｏｈａｎ等）、第５，７２１，３５９号（Ｄｕｎｎ等）、第５，９１０，５８８号（Ｗａｎｇｎｉｃｋ等）、第６，０６６，６４７号（Ｄｏｕｇｌａｓ等）、第６，２２５，４７４号（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ等）、第６，２３９，１４１号（Ａｌｌｅｎ等）、第６，２５１，３５５号（Ｍｕｒａｔａ等）、第６，２８８，０５７号（Ｈａｒｋｎｅｓｓ）、第６，３１６，６７２号（Ｓｔｏｗｅｌｌ等）、及び第６，３２９，３６４号（Ｇｒｏｌｅａｕ）を参照。
【００７４】
結晶性物質は、数多くの医薬用途において好ましい。結晶形は、一般的に同じ物質の非晶質形態よりも熱力学的に安定である。この熱力学的安定性は、好ましくは結晶形のより低い溶解性及び改善された物理的安定性に反映される。結晶性固体における分子の規則的な充填により、化学的不純物が含有されないことが好ましい。したがって、結晶性物質は、一般的にそれらの非晶質対応物よりも化学的純度が高い。結晶性固体における充填は、一般的に十分に規定された格子の位置に分子を拘束し、化学反応の必須条件である分子移動度を減少させる。したがって、ほとんど顕著な例外なく、結晶性固体は、同じ分子組成の非晶質固体よりも化学的に安定である。好ましくは、本願に開示されている結晶形のＮ−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドのフマル酸塩は、本明細書で開示されている有利な化学的及び／又は物理的性質の一つ以上を有する。
【００７５】
本願で開示されている結晶形のＮ−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドのフマル酸塩は、好ましくははっきりとした粉末Ｘ線回折プロファイルを有する。ここで使用される特徴的な回折ピークは、観察される回折パターンの最も強いピークから選択されるピークである。好ましくは、特徴的なピークは、回折パターンにおける最も強いピークの約２０、より好ましくは最も強いピークの約１０、最も好ましくは最も強いピークの約４〜５から選択される。
【００７６】
ＰＸＲＤは、Ｓｃｉｎｔａｇ  ＤＭＳ／ＮＴ（商標）及びＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）ＮＴ（商標）４．０ソフトウエアにより動作するＳｃｉｎｔａｇ  Ｘ１  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ又はＳｃｉｎｔａｇ  Ｘ２  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍを用いて実施した。システムでは、１．５４０６オングストロームのＣｕ  ＫＬ３（Ｋα1）発光を得るための４５ｋＶ及び４０ｍＡに維持された銅Ｘ線ソース、及び固体ペルチェ冷却検出器を使用した。ビーム開口は、チューブ発散スリット及び散乱線除去スリット（２及び４ｍｍ）及び検出器散乱線除去及び受光スリット（幅０．５及び０．３ｍｍ）を用いて制御した。データを、１ポイント当たり０．０２°のステップスキャン、１ポイント当たり１／２秒のカウント時間、２〜３５°の範囲の２θで集めた。Ｓｃｉｎｔａｇ  Ｒｏｕｎｄトップローディングステンレス鋼サンプルカップ（部品番号１ＺＥＯ−２０−０１２０−０１）を、全ての分析に使用した。１２ｍｍのキャビティを有するアルミニウムスペーサを用いて、サイズの小さな試料を収容した。試料は、受け入れたままか、又は手で粉砕した後に試験した。
【００７７】
表１及び表２に、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドの一フマル酸塩及び半フマル酸塩の結晶形Ｉａ及び結晶形Ｉｂについての粉末Ｘ線回折パターンを示す。表１は、一フマル酸塩についての２θが２〜３５°のＰＸＲＤパターンからの最も強いピークを表にして示す。表２は、半フマル酸塩についての２θが２〜３５°のＰＸＲＤパターンからの最も強いピークを表にして示す。遊離塩基、結晶形Ｉａ及び結晶形Ｉｂは、全てそれらの独特なＰＸＲＤパターン（図示せず）により容易に識別される。
【００７８】
好ましくは、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドの一フマル酸塩を含む無水結晶（例えば、結晶形Ｉａ）は、約１８．９０°及び２４．９７°の２θ、より好ましくは約１８．２１°、１８．９０°、２１．７４°及び２４．９７°の２θに特徴的な回折ピークを有する。最も好ましくは、結晶形Ｉａについて、表１に示されている特徴的な回折ピークを有する：
【表１】
2006510664.tif 000005
【００７９】
好ましくは、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドの半フマル酸塩の結晶形Ｉｂは、約１９．８４°及び２４．８３°の２θ、より好ましくは約１７．５９°、１８．４３°、１９．８４°、２２．７４°及び２４．８３°の２θに特徴的な回折ピークを有する。最も好ましくは、結晶形Ｉｂについて、表２に示されている特徴的な回折ピークを有する：
【表２】
2006510664.tif 000006
【００８０】
吸湿データ
一定相対湿度（ＲＨ）での固体格子による水の吸収を、制御された雰囲気の微量てんびんによるＤＭＳＧにより測定した。スキャンは、２５℃で３６％〜０％ＲＨで実施し、次に９０％ＲＨに増加し、３％ＲＨの間隔で０％ＲＨに低下させた。試料の量は、８〜１４ｍｇであった。各ステップで、５回の連続スキャンについて質量変化が０．０１ｍｇ未満であるときに、てんびんが平衡となったとみなした。各スキャンの間の時間は１２０秒とした。
【００８１】
表３に、Ｎ−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドの結晶形Ｉａ及びＩｂについて、２５℃での吸湿データを示す。より結晶度の高い多形、結晶形Ｉａは、７４％超の相対湿度（ＲＨ）で、結晶形Ｉｂよりも吸湿性が低かった。
【００８２】
【表３】
2006510664.tif 000007
【表４】
2006510664.tif 000008
【００８３】
温度データ
Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｎａｌｙｓｔ  ５０００コントローラーを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製２９２０型モジュールを用いてＤＳＣを行った。データを集め、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製ＮＴ  Ｖｅｒ．１．３Ｌ用Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ及びＮＴ  Ｖｅｒ．２．４Ｆ用Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓを用いて解析した。試料約１ｍｇを、コーティングをほどこしたふた付きのアルミニウムパン（ＴＡ部品番号９００７７９及び９００７８６）に正確に計り取った。これらを圧着してふたとパンの間の熱接触を良好なものとした（ＴＡ部品番号９００７９６及び９００７９０）。試料を、１℃／分と１０℃／分とのあいだの直線的熱傾斜で室温〜約３００℃で評価した。セルを、５０立方センチメートル／分（標準状態換算）（ｓｃｃｍ）の乾燥窒素フローでパージした。
【００８４】
Ｎ−［（３Ｒ）１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドの一フマル酸塩及び半フマル酸塩の無水結晶形Ｉａについて、示差走査熱量測定データを得た。結晶形Ｉａは融点１９５℃であり、結晶形Ｉｂは融点２３８℃であった。
【００８５】
本明細書の「有効量」の化合物という用語は、無毒であるが所望の効果を与えるのに十分な量の化合物（単一種又は複数種）を意味する。以下で示すように、正確な必要量は、対象の種、年齢および一般的病態、治療する疾患の重篤度、使用する個々の化合物（単一種又は複数種）、投与形式などによって対象ごとに変わる。したがって、正確な「有効量」を特定することは不可能であるが、適切な有効量は、日常的な実験法のみを用いて当業者により決定されることができる。
【００８６】
本発明の化合物および／または組成物で疾患症状を治療するために投与する治療的に有効な化合物（単一種又は複数種）量および投与計画は、対象の年齢、体重、性別および医学的状態、疾患の重篤度、投与経路および投与頻度、ならびに使用する個々の化合物（単一種又は複数種）を含む、様々な要因によって決まり、したがって、大きく変動し得る。これらの組成物は、治療的有効量の式Ｉの化合物に加えて、周知の担体および賦形剤を含有する。これらの医薬組成物は、成人に対して約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の活性成分を含有することができる。約１〜１０００ｍｇの日用量の活性成分が成人に対して適切と考えられる。この日用量を、１日に１〜４回に分けて投与することができる。
【００８７】
式Ｉで表されるフマル酸塩に加えて、治療用組成物は、１つ以上の無毒の薬学的に許容される担体物質または賦形剤を含有することができる。本明細書の「担体」物質または「賦形剤」という用語は、それ自体治療薬ではないが、対象に治療薬を送達させるための担体および／または希釈剤および／またはアジュバントまたはビヒクルとして使用される任意の物質、あるいは取扱いまたは貯蔵特性を改善し、または経口投与に適切なカプセル剤、錠剤などの別個の物に投与単位の組成物を形成させ、または形成を容易にするために医薬組成物に添加される任意の物質を意味する。賦形剤としては、限定的なものではなく例示として、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、ポリマー、潤滑剤、流動促進剤、不快な味または臭気を遮断または相殺するために添加される物質、香味料、色素、芳香剤、組成物の外観を向上させるために添加される物質などがある。許容される賦形剤としては、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールなどがあり、次いで、錠剤化またはカプセル化されて好都合に投与される。このようなカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物が分散された形で、または当業者に既知の他の方法で提供することができる徐放性製剤を含むことができる。経口投与の場合、医薬組成物を、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液または液体の形とすることができる。必要であれば、他の活性成分をこの組成物に含ませることができる。
【００８８】
上述の経口投与に加えて、本発明の組成物は、任意の適切な経路で、このような経路に適応した医薬組成物の形で、かつ目的の治療に有効な用量で投与することができる。例えば、これらの組成物を、非経口、例えば、静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内投与することができる。非経口投与の場合、食塩水溶液、デキストロース溶液、または水を適切な担体として使用することができる。非経口投与製剤は、水性または非水性の等張無菌注射液または懸濁液の形とすることができる。これらの溶液および懸濁液は、経口投与製剤に使用することを意図される上述の担体または希釈剤の１つ以上を含む無菌粉末または顆粒から調製することができる。これらの化合物を、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ＥｔＯＨ、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または様々な緩衝液に溶解させることができる。他のアジュバントおよび投与形式が医薬品分野で広く知られている。
【００８９】
セロトニンタイプ３受容体（５ＨＴ3Ｒ）は、筋肉および神経細胞のｎＡＣｈＲ、グリシン受容体、γ−アミノ酪酸タイプＡ受容体などが含まれるリガンド依存性イオンチャネルスーパーファミリーの一員である。この受容体スーパーファミリーの他のメンバー同様、５ＨＴ3Ｒは、α７ ｎＡＣｈＲとの高い配列相同性を示すが、２つのリガンド依存性イオンチャネルは、機能的に極めて異なる。例えば、α７ ｎＡＣｈＲは、急速に失活し、カルシウム透過性が高く、アセチルコリンおよびニコチンによって活性化される。一方、５ＨＴ3Ｒは、徐々に失活し、カルシウムに対して比較的不透過性であり、セロトニンによって活性化される。これらの実験は、α７ ｎＡＣｈＲと５ＨＴ3Ｒタンパク質がある程度の相同性を有するが、機能は極めて異なることを示唆している。実際、チャネルの薬理は極めて異なる。例えば、選択性の高い５ＨＴ3Ｒ拮抗薬であるオンダンセトロンは、α７ ｎＡＣｈＲにおいてほとんど活性を持たない。その逆も真である。例えば、選択性の高いα７ ｎＡＣｈＲ作用薬であるＧＴＳ−２１は、５ＨＴ3Ｒにおいてほとんど活性を持たない。
【００９０】
α７ ｎＡＣｈＲは、α７サブユニットのホモ５量体によって形成されるリガンド依存性Ｃａ++チャネルである。これまでの研究から、α−ブンガロトキシン（α−ｂｔｘ）が、このホモ５量体のα７ ｎＡＣｈＲサブタイプに選択的に結合し、α７ ｎＡＣｈＲがα−ｂｔｘとメチルリカコニチン（ＭＬＡ）の両方に対して親和性の高い結合部位を有することが証明された。α７ ｎＡＣｈＲは、海馬、腹側被蓋野、および基底核から視床皮質への上行性コリン作動性投射において高度に発現される。α７ ｎＡＣｈＲ作用薬は、神経伝達物質の放出を増加させ、認知、覚醒、注意、学習および記憶を増進させる。
【００９１】
ヒトおよび動物の薬理研究のデータによって、ニコチン性コリン作動性神経細胞の経路が、注意、学習および記憶を含めた認知機能の多数の重要な局面を制御していることが確認された（Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｄ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１０８：４１７−３１，１９９２；Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｄ．及びＳｉｍｏｎ  Ｂ．Ｂ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３８：２１７−３０，１９９８）。例えば、ニコチンがヒトにおいて認知および注意を増進させることは良く知られている。α４β２およびα７ ｎＡＣｈＲを活性化させる化合物であるＡＢＴ−４１８は、アルツハイマー病およびＡＤＨＤの注意欠陥症状群の臨床試験において認知および注意を改善する（Ｐｏｔｔｅｒ，Ａ．等，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）．，１４２（４）：３３４−４２，１９９９年３月；Ｗｉｌｅｎｓ，Ｔ．Ｅ．等，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１５６（１２）：１９３１−７，１９９９年１２月）。ニコチン、および選択的であるが弱いα７ ｎＡＣｈＲ作用薬が、げっ歯類および非ヒト霊長類において認知および注意を増進させることも明らかである。
【００９２】
統合失調症は、陽性症状と陰性症状の組み合わせを生じる遺伝的および非遺伝的危険因子によって起こる複雑な多因子性の病気である。陽性症状としては妄想、幻覚などがあり、陰性症状としては感情、注意、認知および情報処理における欠陥などがある。この疾患では、単一の生物学的要素が、主要な発病要因として出現することはない。実際、統合失調症は、浸透度の低い多数の危険因子が組み合わさって起こる症候群である可能性が高い。薬理研究によって、ドーパミン受容体拮抗薬が、幻覚、妄想などの統合失調症の明白な精神病性特徴（陽性症状）を治療するのに有効であることが確認された。「非定型」抗精神病薬であるクロザピンは、この疾患の陽性症状といくつかの陰性症状の両方を治療するのに有効であることから新規なものである。クロザピンを薬物として利用することは、連続使用によって顆粒球減少症および発作のリスクが高くなるので、極めて限られている。統合失調症の陰性症状を治療するのに有効な抗精神病薬はほかにない。これは、認知機能の回復が、統合失調症患者の満足のいく臨床的、機能的成果を最も良く説明するものなので重要である（Ｇｒｅｅｎ，Ｍ．Ｆ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１５３：３２１−３０，１９９６）。さらに、この障害の患者により良好な精神的健康状態を回復させるために、統合失調症の認知障害を治療する優れた薬物が求められていることは明らかである。
【００９３】
統合失調症の認知欠陥の一態様は、感覚ゲーティングの聴覚性事象関連電位（Ｐ５０）試験によって測定することができる。この試験では、海馬の神経細胞活性の脳波（ＥＥＧ）記録を用いて、一連の聴覚性「クリック」に対する対象の応答を測定する（Ａｄｌｅｒ，Ｌ．Ｅ．等，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，４６：８−１８，１９９９）。正常個体は、第２のクリックよりも第１のクリックに大きく反応する。一般に、統合失調症患者および失調型の患者は、両方のクリックにほぼ同程度に反応する（Ｃｕｌｌｕｍ，Ｃ．Ｍ．等，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ．Ｒｅｓ．，１０：１３１−４１，１９９３）。これらのデータは、統合失調症が、重要でない情報を「選別」し、または無視することができないことを反映している。感覚ゲーティング欠陥は、この疾患の主要な病理学的特徴の１つであると考えられる（Ｃａｄｅｎｈｅａｄ，Ｋ．Ｓ．等，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１５７：５５−９，２０００）。複数の研究から、ニコチンが統合失調症の感覚欠陥を正常化させることが示されている（Ａｄｌｅｒ，Ｌ．Ｅ．等，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１５０：１８５６−６１，１９９３）。薬理研究は、感覚ゲーティングに対するニコチンの効果がα７ ｎＡＣｈＲを介することを示している（Ａｄｌｅｒ，Ｌ．Ｅ．等，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ．Ｂｕｌｌ．，２４：１８９−２０２，１９９８）。実際、統合失調症患者は、海馬のα７ ｎＡＣｈＲ受容体が５０％少ないことが生化学データから示されており、したがって、α７ ｎＡＣｈＲ機能が部分的に失われている理論的根拠となっている（Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｒ．等，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，３８：２２−３３，１９９５）。α７ ｎＡＣｈＲ遺伝子のプロモーター領域における多型が、統合失調症における感覚ゲーティング欠陥と強く関連していることを遺伝データが示していることは興味深い。（Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｒ．等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４（２）：５８７−９２，１９９７；Ｍｙｌｅｓ−Ｗｏｒｓｌｅｙ，Ｍ．等，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ，８８（５）：５４４−５０，１９９９）。これまで、α７ ｎＡＣｈＲのコード領域における突然変異は確認されていない。したがって、統合失調症患者は、非統合失調症患者と同じα７ ｎＡＣｈＲを発現する。
【００９４】
選択的α７ｎＡＣｈＲ作用薬は、ＦＬＩＰＲを用いた機能アッセイによって見つけることができる（ＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ００／７３４３１号Ａ２参照）。ＦＬＩＰＲは、９６または３８４ウェルプレートの各ウェルからの蛍光シグナルを毎秒２回の速さで、最高３０分間読み取るように設計されている。このアッセイを用いて、α７ｎＡＣｈＲおよび５ＨＴ3Ｒの機能上の薬理を正確に測定することができる。このようなアッセイを実施するために、薬物標的としてα７／５−ＨＴ3チャネルを用いた機能的な型のα７ｎＡＣｈＲを発現する細胞系、および機能的５ＨＴ3Ｒを発現する細胞系を使用した。両方の場合において、リガンド依存性イオンチャネルが、ＳＨ−ＥＰ１細胞中で発現された。どちらのイオンチャネルも、ＦＬＩＰＲアッセイにおいて強いシグナルを発生することができる。
【００９５】
本発明の化合物は、α７ｎＡＣｈＲ作用薬であり、多種多様な疾患を治療するために使用することができる。例えば、それらを、統合失調症または精神病の治療に使用することができる。
【００９６】
統合失調症は、複数の側面を有する疾患である。現在利用可能な薬物は、一般に、妄想などの精神分裂病の陽性面を制御することを目的としている。薬物の１つのクロザピンは、統合失調症に関連するより広範な症状を対象にしている。この薬物は、多くの副作用があり、したがって、多くの患者にとって適切ではない。したがって、統合失調症に付随する認知および注意欠陥を治療する薬物が求められている。同様に、統合失調感情障害に付随する認知および注意欠陥、または統合失調症患者の親類に見られる類似の症状を治療する薬物が求められている。
【００９７】
精神病は、患者の現実認知における著しい障害を特徴とする精神障害である。患者は、妄想および幻覚をわずらい、話に一貫性がない場合がある。患者の挙動は激しく、周囲の人が理解できないことが多い。従来、精神病という用語は、上述のより厳格な定義を満たさない多数の症状に適用されてきた。例えば、気分障害が精神病と称された。
【００９８】
様々な抗精神病薬があり、従来の抗精神病薬としては、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロクサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンなどがある。これらの薬物はすべてドーパミン２受容体に対して親和性がある。
【００９９】
これら従来の抗精神病薬は、鎮静、体重増加、振せん、プロラクチンレベルの上昇、静坐不能（運動不穏）、ジストニアおよび筋肉の硬直を含めて、いくつかの副作用を有する。これらの薬物は、遅発性ジスキネジアも起こし得る。残念なことに、わずか約７０％の統合失調症患者しか、従来の抗精神病薬に反応しない。これらの患者に対しては、非定型抗精神病薬が利用可能である。
【０１００】
非定型抗精神病薬は、一般に、精神病の陽性症状を軽減させることができるが、精神病の陰性症状も従来の抗精神病薬より大きく改善させることができる。これらの薬物は、認知神経系欠陥を改善することができる。非定型抗精神病薬では、錐体外路（運動性）の副作用は起こり難く、したがって、遅発性ジスキネジアを起こすリスクはより小さい。最後に、これらの非定型抗精神病薬は、プロラクチンをほとんどまたはまったく上昇させない。残念なことに、これらの薬物は副作用がないわけではない。これらの薬物は各々異なる副作用を生じるが、総じて無顆粒球症、発作のリスク増加、体重増加、傾眠、眩暈、浮動性めまい、頻拍、射精量の減少、ＱＴｃ間隔の軽い延長などがある。
【０１０１】
統合失調症などの疾患の複数の症状を治療する併用療法においては、式Ｉの化合物および抗精神病薬を同時にまたは異なる間隔で投与することができる。同時に投与するときには、式Ｉの化合物と抗精神病薬を単一の医薬組成物、例えば、併用療法医薬組成物に混合することができる。あるいは、２つの別々の組成物、すなわち、式Ｉの化合物を含有する１つの組成物と、抗精神病薬を含有するもう１つの組成物を同時に投与することができる。抗精神病薬の例としては、上述のものに加えて、トラジン、メラリル、トリラフォン、ナーベン、ステラジン、パーミチル、プロリキシン、リスパダール、ジプレキサ、セロクエル、ＺＥＬＤＯＸ、アセトフェナジン、カルフェナジン、クロルプロチキセン、ドロペリドール、ロクサピン、メソリダジン、モリンドン、オンダンセトロン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジンなどがあるが、これらだけに限定されない。
【０１０２】
併用療法医薬組成物は、治療的有効量の上述した式Ｉの化合物、および治療的有効量の抗精神病薬を含むことができる。これらの組成物は、一般的な賦形剤、希釈剤または担体とともに製剤することができ、圧縮して錠剤とし、または経口投与に好都合なエリキシル剤または溶液に製剤し、あるいは筋肉内静脈内経路で投与することができる。これらの化合物は、直腸、局所、経口、舌下または非経口投与することができ、徐放性剤形などとして製剤することができる。
【０１０３】
別々に投与するときは、式Ｉの化合物と抗精神病薬を含有する治療的有効量の組成物を、異なるスケジュールで投与する。２つの投与間隔が治療に有効な間隔であれば、一方をもう一方の前に投与することができる。治療に有効な間隔は、（ａ）式Ｉの化合物、または（ｂ）抗精神病薬のどちらか１つをヒトに投与したときに始まり、統合失調症または精神病の治療において（ａ）と（ｂ）の組合せの有益な効果が得られる限界で終了する期間である。式Ｉの化合物と抗精神病薬の投与方法は変わり得る。すなわち、どちらかの薬剤または両方の薬剤を直腸、局所、経口、舌下または非経口投与することができる。
【０１０４】
上述したように、本発明の化合物は、α７ ｎＡＣｈＲ作用薬である。したがって、本発明の別の側面として、本発明の化合物を用いて、アルツハイマー病の認知および注意欠陥症状、アルツハイマー病などの疾患に関連する神経変性、初老期痴呆（軽い認知障害としても知られる）および老年痴呆を含めた様々な疾患を治療することができる。
【０１０５】
アルツハイマー病は、認知および注意欠陥を含めて多様な側面を有している。現在、これらの欠陥は、コリンエステラーゼ阻害剤を用いて治療されている。これらの阻害剤は、アセチルコリンの分解を遅らせ、それによってコリン作動性神経系の活性を全身的に非特異的に増加させる。これらの薬物は非特異的であるので、多種多様な副作用を有する。したがって、コリン作動性経路の一部を刺激し、それによって、コリン作動性経路を非特異的に刺激することによって生じる副作用なしに、アルツハイマー病に関連する認知および注意欠陥を改善する薬物が求められている。
【０１０６】
神経変性は、アルツハイマー病などの疾患に関連する共通の障害である。現行の薬物は、この疾患のいくつかの症状を治療するが、この疾患の基になっている病理を制御するものではない。したがって、アルツハイマー病の進行を遅らせることができる薬物を提供することが望ましい。
【０１０７】
初老期痴呆（軽い認知障害）は、注意欠陥障害よりも記憶障害に関係し、他の点では認知機能を損なわない。軽い認知障害は、患者の年齢のわりには持続的で厄介な記憶喪失障害を含んでいる点で老年痴呆とは異なる。この疾患が確認されたのが最近であったこともあり、現時点では、軽い認知障害の治療に特に具体的な薬物療法はない。したがって、軽い認知障害に関連する記憶障害を治療する薬物が求められている。
【０１０８】
老年痴呆は、単一の疾患ではない。しかし、この名称で分類される症状は、認知および注意欠陥を含むことが多い。一般に、これらの欠陥は、治療されていない。したがって、老年痴呆に関連する認知および注意欠陥を改善する薬物が求められている。
【０１０９】
上述したように、本発明の化合物は、α７ ｎＡＣｈＲ作用薬である。したがって、本発明の化合物を用いて治療されるさらに他の疾患としては、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、うつ病、不安、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、気分および感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界型人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に関連する行動障害および認知障害、ＡＩＤＳ痴呆複合症、ダウン症候群に関連する痴呆、レビ小体型痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ピック病、過食症および神経性食欲不振症を含めた摂食失調症、禁煙および依存薬物中止に関連する離脱症状、ジルドゥラトゥーレット症候群、加齢黄斑変性症、緑内障、緑内障に関連する神経変性、または痛みに関連する症状の任意の１つ以上又は組合せに関連する神経変性並びに認知および注意欠陥の治療などがある。
【０１１０】
注意欠陥障害は、一般に、乱用の可能性があるアンフェタミン様分子のメチルフェニデートを用いて治療される。したがって、現行の薬物よりも副作用が少ない注意欠陥障害治療薬物を提供することが望ましい。
【０１１１】
ＡＤＨＤとしても知られる注意欠陥多動障害は、米国の子供全体の３〜５％が罹患している神経行動障害である。ＡＤＨＤは、人の仕事の持続能力と年齢相応の抑制能力を妨害することによって、認知のみ、または認知作用と行動作用の両方に関係している。ＡＤＨＤには、不注意優位型サブタイプ、多動−衝動性優位型サブタイプ、および混合型サブタイプのいくつかのタイプがある。治療には、衝動性および多動性を低下させ、注意を高める作用があるメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、またはペモリンなどの薬物療法などがある。ＡＤＨＤは、現時点では、「治癒」することがない。この障害を持つ子供は、それから脱却することはめったにない。したがって、適切な医薬品が求められている。
【０１１２】
うつ病は、通常数ヶ月から２年以上にわたり、悲嘆、絶望および落胆を含めた感情の度合いが揺れ動く気分障害である。複素環式抗うつ薬（ＨＣＡ）が現在最も使用されている抗うつ薬の種類であるが、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）が特定のタイプのうつ病に使用されている。ＨＣＡの一般的な副作用は、鎮静および体重増加である。高齢の器質性脳疾患患者においては、ＨＣＡの副作用には、発作および行動性の症状も含まれ得る。ＭＡＯＩの使用による主要な副作用は、食餌と薬物の相互作用から生じる。したがって、副作用の少ない薬剤が有用である。
【０１１３】
不安障害（著しい不安または恐怖症的回避を伴う障害）は、精神病治療において対応がなされていない医学的ニーズのある領域である。不安の様々な疾患形態については、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ＆Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，IV（１９９４），ｐｐ３９３−３９４を参照されたい。
【０１１４】
一般的な不安障害（ＧＡＤ）は、家族、健康、仕事などのことについて悩む理由がないときに悩み、悩まずには済まないときに起こる。年間で米国人口の約３〜４％がＧＡＤである。ＧＡＤは小児期または青年期に襲うことが最も多いが、成人期にも発症し得る。ＧＡＤは男性よりも女性で発症する。現在、治療には、認知行動療法、リラクゼーション療法、筋肉の緊張を制御するためのバイオフィードバック、およびベンゾジアゼピン、イミプラミン、ブスピロンなどの薬物療法などがある。これらの薬物は有効であるがすべて副作用がある。したがって、これらの症状に対処する副作用の少ない医薬品が求められている。
【０１１５】
不安には、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）も含まれる。これは、患者に直接影響を及ぼした、または患者が目撃した心的外傷性の事象の記憶によって引き起こされる不安形態である。この障害は、一般に、性的暴行、身体的暴行、戦争、拷問、自然災害、自動車事故、飛行機事故、人質状態、または強制収容所を含めて、心的外傷性の事象の生存者が発症する。この病気は、飛行機事故または集団射殺現場の救助隊員、惨劇を目撃した人、または愛する人を不意に失った人も発症する。ＰＴＳＤの治療には、認知行動療法、集団精神療法、ならびにクロナゼパム、ロラゼパム、およびフルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミンなどの選択的セロトニン再吸収阻害薬などの薬物療法などがある。これらの薬物療法は、不安やうつ病を制御する助けとなる。様々な形式の曝露療法（系統的脱感作、イメージフラッディング法など）のすべてが、ＰＴＳＤ患者に使用されてきた。ＰＴＳＤの曝露治療は、トラウマの処理を容易にする目的で、制御された条件下で、トラウマを繰り返し解放するものである。したがって、心的外傷後ストレス障害を治療するより優れた医薬品が求められている。
【０１１６】
気分および感情障害は、単極性うつ病および双極性気分障害を含めた大きな疾患群に含まれる。これらの疾患は、主要な３クラスの化合物を用いて治療される。第１のグループは、複素環式抗うつ薬（ＨＣＡ）である。このグループには、周知の三環式抗うつ薬が含まれる。気分障害を治療するために使用される第２の化合物グループは、特定のタイプの疾患に使用されるモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）である。第３の薬物は、リチウムである。ＨＣＡの一般的な副作用は、鎮静および体重増加である。高齢の器質性脳疾患患者においては、ＨＣＡの副作用には、発作および行動性の症状も含まれ得る。ＭＡＯＩの使用による主要な副作用は、食餌と薬物の相互作用から生じる。リチウムの使用による良性の副作用は、体重増加、悪心、下痢、多尿、多飲症、振せんなどであるが、これらだけに限定されない。リチウムの毒性副作用は、持続性の頭痛、精神錯乱などであり、発作および心臓不整脈に至ることもある。したがって、副作用、または食品もしくは他の薬物との相互作用が少ない薬剤が有用である。
【０１１７】
境界型人格障害は、双極性障害ほど知られていないが、より一般的である。境界型人格障害患者は、感情制御障害に罹っている。うつ病、思考の歪みなど特定の症状を治療するために医薬品が使用される。
【０１１８】
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）感染により起こる。このウイルスは、特定の細胞を攻撃し、免疫、神経、および他のシステムの適正な機能を損なう。ＨＩＶ感染では、ＡＩＤＳ痴呆複合症としても知られる思考困難など、但しこれだけに限定されない他の障害も生じる恐れがある。したがって、ＡＩＤＳ患者の錯乱や精神衰弱を軽減する薬物が求められている。
【０１１９】
筋萎縮性側索硬化症は、ルーゲーリッグ病としても知られ、運動ニューロン疾患として知られる障害クラスに属し、脳および脊髄の特定の神経細胞が徐々に変性されて、随意運動の制御に悪影響を及ぼす。現在、筋萎縮性側索硬化症の治療法はないが、患者は、そのいくつかの症状について治療を受けることができ、リルゾールは、患者を延命させることが判明した。したがって、この疾患を治療する医薬品が求められている。
【０１２０】
外傷性脳損傷は、頭部への突然の身体的暴行によって脳が損傷を受けたときに生じる。外傷性脳損傷の症状は、錯乱、他の認知障害などである。したがって、錯乱および他の認知障害の症状に対処することが求められている。
【０１２１】
脳腫瘍は、頭蓋骨内側で起こる組織の異常増殖である。脳腫瘍の症状は、行動障害、認知障害などである。腫瘍は、手術、放射線および化学療法を用いて治療されるが、関連症状に対処するために他の薬剤も必要とされる。したがって、行動障害および認知障害の症状に対処することが求められている。
【０１２２】
ダウン症候群患者は、細胞のすべてまたは少なくとも一部分で２１番染色体の余分かつ重大な部分を有する。ダウン症候群の成人は、アルツハイマー型痴呆のリスクがあることが知られている。現在、ダウン症候群の確実な治療法はない。したがって、ダウン症候群に関連する痴呆に対処することが求められている。
【０１２３】
ハンチントン病は、遺伝子によってプログラムされた脳のある領域におけるニューロンの変性によって引き起こされる。ハンチントン病の初期の症状は、気分変動、新しい物事の学習障害、記憶障害などである。ハンチントン病の症状を治療するために使用される薬物のほとんどが、疲労、不穏、過剰興奮などの副作用を有する。現在、ハンチントン病の進行を止め、または逆行させる治療法はない。したがって、この症状に対処し副作用の少ない医薬品が求められている。
【０１２４】
レビ小体型痴呆は、レビ小体として知られる脳のある領域に発生する異常構造を含む神経変性障害である。レビ小体型痴呆の症状としては、挿間性せん妄を伴う変動性の認知障害などがあるが、これらだけに限定されない。現在、治療は、パーキンソン病および精神医学的症状に対処することに関係している。しかし、振せんまたは筋肉の動きの喪失を制御する医薬品は、実際には、レビ小体型痴呆の原疾患を悪化させる恐れがある。したがって、レビ小体型痴呆を治療する医薬品が求められている。
【０１２５】
パーキンソン病は、振せん、運動低下、および筋硬直を特徴とする神経障害である。現在、この疾患の進行を止める治療法はない。したがって、パーキンソン病に対処する医薬品が求められている。
【０１２６】
遅発性ジスキネジアは、従来の抗精神病薬の使用に関連している。この疾患は、口唇および舌の歪み、および／または腕もしくは脚のねじれとして現れることが最も多い不随意運動を特徴とする。遅発性ジスキネジアの発生率は、１年間の薬物曝露当たりで、従来の抗精神病薬を服用した患者の約５％である。この疾患の患者の約２％においては、遅発性ジスキネジアは、外観を極度に損なう。現在、遅発性ジスキネジアの一般化した治療法はない。また、原因薬物を除去することは、根源的な障害のために必ずしも選択肢にならない。したがって、遅発性ジスキネジアの症状に対処する医薬品が求められている。
【０１２７】
ピック病は、徐々に進行する社会的技能の低下に起因し、その結果、知力、記憶および言語障害の症状を呈して人格が変わる。一般的な症状としては、記憶喪失、自発性欠乏、思考又は集中の困難、言語障害などがある。現在、ピック病の特定の治療法または治癒法はないが、いくつかの症状は、コリン作動性抗うつ薬およびセロトニン増強抗うつ薬を用いて治療することができる。また、抗精神病薬を投与することによって、妄想または幻覚を体験しているＦＴＤ患者の症状を軽減させることができる。したがって、進行性の社会的技能低下および人格変化を治療し、より少ない副作用でこれらの症状に対処する医薬品が求められている。
【０１２８】
神経性過食症および神経性食欲不振症を含めた摂食障害に関連する摂食失調症には、神経生理学的経路が関与する。神経性食欲不振症は、患者がプログラムに入らないまたはプログラムに入った後も持続しないために治療が困難である。現在、重症の神経性食欲不振症の患者に有効な治療法はない。認知行動療法は、神経性過食症患者の役に立つが、応答率はわずか約５０％であり、現行の治療法は、感情の制御に十分に対処していない。したがって、摂食失調症の根底にある神経生理学的障害に対処する医薬品が求められている。
【０１２９】
喫煙は、長年、主要な公衆衛生問題として認識されてきた。しかし、健康上有害なものと公に認識されているものの、喫煙習慣は、極めて持続性が高く、やめるのが困難である。利用可能な多数の治療方法があるが、それでも人々は喫煙し続けている。ニコチンの経皮投与、またはチューインガムによる施薬が一般的な治療法である。しかし、ニコチンは、体内で多数の作用をし、したがって、多数の副作用を有し得る。喫煙者が喫煙を抑え、または禁煙する助けとなる好都合で比較的容易な方法が長年必要とされ求められてきたことは明らかである。ある種のニコチン受容体のみを選択的に刺激する薬物が、禁煙プログラムには有用である。
【０１３０】
禁煙プログラムでは、最適な薬物を経口投与することができる。この薬物は、錠剤の形とすることができる。しかし、一連の漸増用量を１日の間に投与することによって、起きている時間にわたり日用量を投与することが好ましい。好ましいこのような投与方法は、薬物がその中に分散されている、徐々に溶解する舐剤、トローチ剤、またはチューインガムである。ニコチン中毒を治療する別の薬物はザイバンである。これは、ガムおよびパッチのようなニコチン代替物ではない。そうではなく、これは、脳の他の領域に作用し、その効果は、禁煙しようとする人のニコチン欲求や喫煙についての思考を抑制するのを助けることである。ザイバンはさほど有効ではなく、喫煙者の禁煙欲求を助けるのに有効な薬物が求められている。これらの薬物は、皮膚パッチを使用して経皮投与することができる。ある例では、特に徐放性製剤を使用できる場合、薬物を皮下注射投与することができる。
【０１３１】
薬物の使用と依存は複雑な現象であり、単一の定義に包含させることはできない。異なる薬物は異なる効果、したがって異なるタイプの依存性を有する。薬物依存には、２つの基本的原因、すなわち、耐容性と身体依存がある。耐容性は、使用者が当初少ない用量で得られた効果を生むのに徐々に多くの用量を服用しなければならないときに見られる。身体依存は、使用者が薬物に生理的に順応した状態を生じたときに見られ、薬物をもはや服用しないときには離脱（禁断）症候群が現れる。離脱症状は、薬物が中断されたとき、または拮抗薬が細胞受容体の結合部位から薬物を追い出し、それによってその効果が相殺されたときに生じ得る。薬物依存は、必ずしも身体依存を必要としない。
【０１３２】
また、薬物依存は、精神依存、すなわち、薬物を服用したときの快楽または満足の感情が関与することが多い。これらの感情によって、使用者は、薬物体験を繰り返し、薬物が欠乏したときの不快を避けようとする。ニコチン、ヘロイン、アルコールなどの強い身体依存を生じる薬物は、しばしば乱用され、依存パターンから抜け出すことが困難である。依存を生じる薬物はＣＮＳに作用し、一般に、不安および緊張を緩和し、爽快、多幸感、または他の満足な気分変化をもたらし；使用者に知能および身体能力が向上した感情をもたらし；又は何らかの快適な方法で感覚知覚を変える。一般に乱用される薬物は、エチルアルコール、オピオイド、抗不安薬、催眠薬、大麻（マリファナ）、コカイン、アンフェタミンおよび幻覚薬である。薬物常習者に対する現行の治療法は、行動療法と薬物療法を併用することが多い。メサドン、ＬＡＡＭ（レボ−アルファ−アセチル−メタドール）などの薬物療法は、麻薬中毒に関連する離脱症状および薬物欲求を抑え、したがって、違法な薬物使用を減らし、患者が治療を続ける機会を増加させるのに有効である。医学的に支援された麻薬中毒の主要な離脱方法は、より穏和な離脱症状を生じる類似薬物に患者を切り替わらせ、次いで、徐々に代用の投薬を減らしていくものである。最も頻繁に使用される薬物はメサドンであり、１日に１回経口摂取される。患者は、離脱のより重篤な徴候を防止する最低用量から開始し、次いで、用量を徐々に減少させる。代用薬は鎮静薬からの離脱にも使用することができる。患者は、ジアゼパム、フェノバルビタールなどの長時間作用性鎮静薬に切り換えられ、次いで、それを徐々に減少させる。
【０１３３】
ジルドゥラトゥーレット症候群は、遺伝性の神経障害である。この障害は、チックと呼ばれる制御不能な音韻および不随意運動を特徴とする。これらの症状は、一般に、１８歳になる前の人に発現する。運動障害は、単純チックで始まることがあり、呼吸および音声のものを含む複数の複雑チックに進行する。音声チックは、ぶつぶつ声または咳払いとして始まり、強迫性の発声に発展することがある。コプロラリア（不随意のわいせつな発声）が患者の５０％で起こる。重度のチックおよびコプロラリアは、身体的にも社会的にも障害となり得る。チックは、筋クローヌスよりも複雑になり易いが、舞踏病の動きほど流麗ではなく、そのことからこれらを識別できるはずである。患者は、数秒間または数分間随意的にそれらを抑制することができる。
【０１３４】
現在、単純チックは、ベンゾジアゼピンを用いて治療されることが多い。単純チックおよび複雑チックの場合、クロニジンを使用することができる。クロニジンの長期使用は、遅発性ジスキネジアを引き起こさず、その限定された有害作用は低血圧である。より重度の症例では、ハロペリドールなどの抗精神病薬が必要になり得るが、不快、パーキンソン症、静坐不能および遅発性ジスキネジアの副作用が、このような抗精神病薬の使用を制限している。この症候群を治療する安全で有効な方法が求められている。
【０１３５】
加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）は、読書および自動車運転を含む「普通の」活動に必要な鮮明な中心視覚を生じるのに役立つ網膜内のごく小さい領域である黄斑の一般的な眼疾患である。ＡＭＤ患者は、明瞭な中心視覚を失う。ＡＭＤは２つの形態、すなわちウェット型およびドライ型をとる。ドライ型ＡＭＤでは、黄斑中の光を感知する細胞が徐々に壊れる。現在、ドライＡＭＤの治療法はない。ウェット型ＡＭＤでは、ドライ型ＡＭＤの悪化につれ新しい脆弱な血管が黄斑の下で成長し、これらの血管からしばしば血液や体液が漏洩して、黄斑に急速にダメージを与え、中心視覚を急速に喪失させる。レーザ手術によって、ウェット型ＡＭＤのいくつかの症例を治療することができる。したがって、ＡＭＤに対処する医薬品が求められている。
【０１３６】
緑内障は、視神経円板内に病理変化を引き起こす眼内圧の上昇から生じる一群の疾患に含まれ、視野に悪影響を及ぼす。緑内障を治療する医薬品は、眼内圧を低下させるために、眼内に入ってくる体液量を減少させるか、眼からの体液流出を増加させる。しかし、現行の薬物は、次第に効かなくなり、副作用を引き起こすなどの欠点があり、眼治療の専門家は他の薬物を処方するか、使用中の薬物の処方せんを修正しなければならない。緑内障として発現する障害を治療する安全で有効な方法が求められている。
【０１３７】
緑内障の虚血期間に、興奮毒性のアミノ酸が放出され、神経変性をもたらす一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）の誘導性の形態が刺激される。アルファ７ニコチン性作用薬は、過剰興奮性を抑制するＧＡＢＡなどの阻害性アミノ酸の放出を刺激することができる。アルファ７ニコチン性作用薬は、神経細胞の細胞体に対する直接的な神経保護薬でもある。したがって、アルファ７ニコチン性作用薬は、緑内障の神経保護薬としての能力がある。
【０１３８】
疼痛に苦しむ患者は、いずれも病人およびその家族には過酷である疼痛、その結果生じる不眠および悲嘆の「悲惨な三主徴」と呼ばれるものを有することが多い。疼痛は、あらゆる重症度の頭痛、背痛、神経性の痛み、および関節炎、癌などの他の疾患による疼痛の存在またはそれに対する照射療法からの疼痛を含めて、但しこれらだけに限定されない様々な形態で発現し得る。疼痛は、慢性（数ヶ月また数年の持続性疼痛）の場合も、急性（負傷の可能性および治療の必要性を人に伝える短期間の即時の疼痛）の場合もある。疼痛に苦しむ患者は、個々の療法に異なる反応を示し、成功度が異なる。疼痛を治療する安全で有効な方法が求められている。
【０１３９】
最後に、本発明の化合物は、定型抗精神病薬と非定型抗精神病薬（抗精神病剤とも呼ばれる）の併用療法に用いることもできる。本発明の化合物はすべてが有用であり、互いに組み合わせて使用して医薬組成物を調製することもできる。このような併用療法によって、抗精神病薬の有効量が削減され、それによって抗精神病薬の副作用が軽減される。本発明の実施に使用することができる定型抗精神病薬には、ハルドールなどがある。非定型抗精神病薬には、ジプラシドン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピンなどがある。
【実施例】
【０１４０】
実施例１：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド：
【化３】
2006510664.tif 000009
実施例１の化合物を、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸とＲ−（＋）−３−アミノキヌクリジンとをカップリングすることにより得る。このカルボン酸を得るには、本明細書で説明されている酸の調製、及び米国特許第６，２６５，５８０号に説明されているエステルの加水分解からの調製を含む数多くのルートがある。ｎ−ブチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートを、水性メタノール又はアセトニトリル−メタノール混合物中で水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで処理することにより加水分解して対応のカルボン酸塩とする。ｐＨ２．５〜３．５に酸性化するとカルボン酸が得られ、固体として単離される。また、遊離塩基は、ｎ−ブチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートから、少なくとも１．５モル当量の（Ｒ）−３−アミノキヌクリジンを用いて直接縮合し、エタノール又はｎ−ブチルアルコール中で加熱することによっても調製できる。
【０１４１】
２−クロロ−３−ピリジノール（２０．０ｇ、０．１５４モル）、ＮａＨＣＯ3（１９．５ｇ、０．２３２モル、１．５当量）及び水１５０ｍＬを、フラスコに入れる。フラスコを、９０℃の油浴に入れ、５分後、３７％ホルムアルデヒド水溶液（４０．５ｍＬ、０．５４１モル、３．５当量）を、６つの異なる量で以下の順番で添加する：１２ｍＬ、３×８ｍＬ、次に２．２ｍＬ（全て９０分間隔）、その後、最後に反応液を９０℃で１５時間攪拌後２．３ｍＬ。反応液を、９０℃でさらに４時間攪拌した後、フラスコを氷浴に配置することにより冷却する。次に、反応液のｐＨを、６Ｎ  ＨＣｌで１に調整する。この反応液を、氷浴中で１．５時間攪拌して、望ましくない固体を形成させる。この望ましくない固体を、濾去し、濾液をＥｔＯＡｃで７回抽出する。有機抽出物を合わせ、真空濃縮し、トルエンをフラスコに添加し、真空除去して水を共沸させた後、ＣＨ2Ｃｌ2を添加し、真空除去して淡黄色固体として２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジノール（Ｃ１）を得た（収率８１％）。これは、続く反応に十分な純度を有する。Ｃ6Ｈ6ＣｌＮＯ2のＭＳ（ＥＩ）、ｍ／ｚ：１５９（Ｍ）+。
【０１４２】
Ｃ１（１１．６ｇ、７２．７ミリモル）及びＮａＨＣＯ3（１８．３ｇ、２１８ミリモル）を、水２００ｍＬに添加する。得られた混合物を均一になるまで攪拌し、フラスコを氷浴に入れ、ヨウ素（１９．４ｇ、７６．３ミリモル）を添加し、反応液を室温で週末の間攪拌する。混合物のｐＨを、２Ｎ  ＮａＨＳＯ4で３に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ４×５０ｍＬで抽出する。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濾液を真空濃縮して黄色固体を得る。粗製固体をＥｔＯＡｃで洗浄して２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−４−ヨード−３−ピリジノール（Ｃ２）をオフホワイト固体として得る（収率６２％）。濾液を濃縮して小容積とし、シリカゲル２５０ｇ（２３０〜４００メッシュ）上のクロマトグラフィーに付する（溶離液ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン／酢酸＝２．５：４．５：４：０．１）。所望の化合物の画分を合わせ、濃縮してさらなる純粋なＣ２（収率１２％）を得る。Ｃ6Ｈ5ＣｌＩＮＯ2のＭＳ（ＥＩ）、ｍ／ｚ：２８５（Ｍ）+。
【０１４３】
Ｃ２（１３．９ｇ、４８．６ミリモル）を、ＣＨＣｌ3８０ｍＬ／ＴＨＦ４０ｍＬ中、Ｎ2下、トリメチルシリルアセチレン（９．６ｍＬ、６８ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１．０２ｇ、１．４６ミリモル）及びヨウ化第一銅（１３９ｍｇ、０．７３ミリモル）と混ぜる。ＴＥＡ（２１ｍＬ、１５１ミリモル）を添加し、反応液を室温で３時間攪拌し、ＣＨＣｌ3２００ｍＬで希釈する。混合物を、５％ＨＣｌ２×１５０ｍＬで洗浄し、水層を合わせて、ＣＨＣｌ3２×５０ｍＬで抽出する。有機層を合わせて、５０％飽和ＮａＣｌ１００ｍＬで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮して琥珀色の油とする。粗製物質を、シリカゲル３５０ｇ（２３０〜４００メッシュ）上のクロマトグラフィーに付する（溶離液３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。所望の化合物の画分を、合わせ、濃縮して２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−３−ピリジノール（Ｃ３）を金色固体（収率９２％）として得る。Ｃ11Ｈ14ＣｌＮＯ2ＳｉのＭＳ（ＥＩ）、ｍ／ｚ：２５５（Ｍ）+。
【０１４４】
Ｃ３（７．９ｇ、３１．２ミリモル）及びヨウ化第一銅（２９７ｍｇ、１．６ミリモル）をＥｔＯＨ６０ｍＬ／ＴＥＡ６０ｍＬに添加したものを、フラスコに入れる。反応液を、油浴に入れ、７０℃で３．５時間保持し、室温に冷却し、真空濃縮する。残留物を、５％ＨＣｌ１００ｍＬとＣＨ2Ｃｌ2（４×５０ｍＬ）との間で分配する。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して粗製の琥珀色の固体６．５ｇを得る。粗製物質を、シリカゲル３0０ｇ（２３０〜４００メッシュ）上のクロマトグラフィーに付する（溶離液３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。２種類の異なる所望の化合物の２組の画分を、ＴＬＣ／ＵＶにより同定する。２種類の化合物を、別個に溶離する。早く溶離した画分プールを、合わせ、濃縮して、［７−クロロ−２−（トリメチルシリル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メタノール（Ｃ５）を白色固体（収率４６％）として得る。後で溶離した画分プールを、合わせ、濃縮して、（７−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール（Ｃ４）を白色固体（収率２７％）として得る。Ｃ４について、Ｃ8Ｈ6ＣｌＮＯ2のＭＳ（ＥＩ）、ｍ／ｚ：１８３（Ｍ）+。Ｃ５について、Ｃ11Ｈ14ＣｌＮＯ2ＳｉのＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値ｍ／ｚ：２５５．０４８２、実測値２５５．０４８１。
【０１４５】
Ｃ５（１．０５ｇ、４．１ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（１．０５ｇ）を、無水ＥｔＯＨ２０ｍＬに入れる。シクロヘキセン（４ｍＬ、４０．１ミリモル）を添加し、反応液を２．５時間還流した後、セライト濾過する。フィルターケーキを、１：１ＥｔＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、濾液を濃縮して淡黄色固体を得る。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ3４０ｍＬとの間で分配し、ＣＨ2Ｃｌ2（４×２０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して淡色の油（１．０４ｇ）を得る。淡色の油を、シリカゲル５０ｇ（２３０〜４００メッシュ）上のクロマトグラフィーに付する（溶離液５０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。所望の化合物の画分を、合わせ、濃縮して５−ヒドロキシメチル−２−トリメチルシリル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン（Ｃ６）を白色固体（収率９０％）として得る。Ｃ11Ｈ15ＮＯ2ＳｉのＭＳ（ＥＩ）、ｍ／ｚ：２２１（Ｍ）+。
【０１４６】
Ｃ６（７７０ｍｇ、３．４８ミリモル）を、ＭｅＯＨ１０ｍＬに溶解する。２Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ、６ミリモル）を添加し、反応液を室温で１．５時間攪拌する。溶液を、真空濃縮し、残留物に水（２０ｍＬ）を加えて、ＣＨ2Ｃｌ2４×１０ｍＬで抽出する。有機層をあわせ、乾燥し（Ｋ2ＣＯ3）、濾過した後、真空濃縮してフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメタノール（Ｃ７）を白色固体（収率９０％）として得る。分析結果：Ｃ8Ｈ7ＮＯ2の理論値：Ｃ、６４．４２；Ｈ、４．７３；Ｎ，９．３９。実測値：Ｃ、６４．６０；Ｈ、４．５６；Ｎ、９．４４。
【０１４７】
別法として、Ｃ３を使用して、より少ない工程でＣ７を得る：Ｃ３（４４．６ｇ、１７４．４ミリモル）を、窒素下、メタノール３００ｍｌ中、ヨウ化第一銅（１．６６ｇ、８．７２ミリモル）及びジイソプロピルアミン（４４ｍｌ、３００ミリモル）と混ぜる。反応液を、４５〜５０℃で６時間あたため、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3１００ｍｌで処理した後、２Ｎ  ＮａＯＨ１００ｍｌで処理する。暗色混合物を一晩攪拌し、セライト濾過し、揮発物を真空除去し、残留物を水１×５００ｍｌとＣＨ2Ｃｌ2４×２００ｍｌとの間に分配する（分離を良好にするために、濾過が必要なことがある）。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮してＣ４（２５．２５ｇ、７９％）を淡橙色固体として得る。分析結果：Ｃ8Ｈ6ＣｌＮＯ2の理論値：Ｃ、５２．３４；Ｈ、３．２９；Ｎ、７．６３。実測値：Ｃ、５２．２７；Ｈ、３．２３；Ｎ、７．５７。
【０１４８】
Ｃ４（３２．０ｇ、１７４ミリモル）を、オーバーヘッドスターラを用いて、無水ＥｔＯＨ（９００ｍＬ）中亜鉛粉末（３４．２ｇ、５２３ミリモル）と混ぜる。混合物を７０℃に加熱し、ＨＣｌ（８７．２ｍＬ、１．０５モル）をゆっくりと滴下し、混合物を１時間加熱還流する。混合物を、わずかに冷却し、金属亜鉛を濾去し、濃縮してほぼ乾固状態とする。黄色の油を、Ｈ2Ｏ（１５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（９５０ｍＬ）で希釈し、混合物を加熱還流しながら２０％Ｎａ2ＣＯ3（３１０ｍＬ）をゆっくりと滴下する。（オーバーヘッドスターラを用いて）激しく攪拌した混合物を、１時間還流し、わずかに冷却し、有機物を、減圧下でカニューレにより除去する。追加のＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）を添加し、混合物を１時間加熱還流し、わずかに冷却し、有機物を上記のようにして除去した。追加のＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌後、１時間加熱還流し、わずかに冷却し、有機物のほとんどを上記のようにして除去する。残りの混合物を、セライト濾過し、さらなる生成物が溶離しなくなるまでＥｔＯＡｃですすぎ、相分離する。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）でさらに抽出する。併せた有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して暗色黄色固体（２３．６ｇ）を得る。粗製物質を、スラリー充填シリカゲル９００ｇ上のクロマトグラフィーに付し、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３Ｌ）、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２Ｌ）、最後に１００％ＥｔＯＡｃで溶離する。適切な画分を合わせ、真空濃縮してＣ７（１９．５ｇ、７５％）を白色固体として得る。分析結果：Ｃ8Ｈ7ＮＯ2の理論値：Ｃ、６４．４２；Ｈ、４．７３；Ｎ、９．３９。実測値：Ｃ、６４．６０；Ｈ、４．５６；Ｎ、９．４４。
【０１４９】
塩化オキサリル（６８５μＬ、７．８ミリモル）を、Ｎ2下、乾燥フラスコにおいて、ＣＨ2Ｃｌ2３０ｍＬに溶解する。フラスコを、ドライアイス／アセトン浴に入れ、ＤＭＳＯ（１．１１ｍＬ、１５．６ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2５ｍＬに添加したものを滴下し、得られた混合物を、２０分間攪拌する。Ｃ７（１．０ｇ、６．７ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2１０ｍＬに添加したものを、添加し、反応液を−７８℃で３０分間攪拌する。ＴＥＡ（４．７ｍＬ、３３．５ミリモル）を添加し、反応液を室温まであたため、１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3２５ｍＬで洗浄する。有機層を乾燥し（Ｋ2ＣＯ3）、濾過し、真空濃縮して橙色固体を得る。粗製物質を、シリカゲル５０ｇ（２３０〜４００メッシュ）上のクロマトグラフィーに付する（溶離液３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。所望の化合物を含む画分を合わせ、濃縮して、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（Ｃ８）を白色固体（収率８６％）として得る。Ｃ8Ｈ5ＮＯ2のＭＳ（ＥＩ）、ｍ／ｚ：１４７（Ｍ）+。
【０１５０】
Ｃ８（８５０ｍｇ、５．８ミリモル）を、ＤＭＳＯ１０ｍＬに溶解する。ＫＨ2ＰＯ4（２２１ｍｇ、１．６ミリモル）を水３ｍＬに添加したものを、添加した後、ＮａＣｌＯ2（９２０ｍｇ、８．２ミリモル）を水７ｍＬに添加したものを添加し、反応液を室温で３時間攪拌する。反応液を、水２５ｍＬで希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１０に調整し、混合物をエーテル３×２０ｍＬで抽出する。エーテル層を合わせ、捨てる。水層を、１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ３．５に調整し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2１３×１０ｍＬで抽出する。ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2有機層を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して淡色の油を得る。残留ＤＭＳＯを、Ｎ2流下、室温で除去して白色ペーストを得る。ペーストを、ＭｅＯＨに溶解し、濃縮して乾固する。白色固体を、エーテルで洗浄し、乾燥して粗製フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（Ｃ９）（収率９４％）を得る。Ｃ8Ｈ5ＮＯ3のＭＳ（ＥＳＩ）、１６２．８（Ｍ−Ｈ）-。
【０１５１】
酸Ｃ９（１．９６ｇ、１２．０ミリモル）、ＤＩＥＡ（６．２７ｍＬ、３６．０ミリモル）及びＲ−（＋）−３−アミノキヌクリジンジヒドロクロリド（２．４２ｇ、１２．１ミリモル）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に添加し、反応液を氷浴で冷却する。ＨＡＴＵ（４．５７ｇ、１２．０ミリモル）を添加し、溶液を、２．５時間かけて室温に温めた後、真空濃縮する。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）とともに３０分間攪拌した後、ＣＨＣｌ3（１０×５０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせて、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮する。粗製物質を、スラリー充填シリカゲル１３０ｇ上のクロマトグラフィーに付する（溶離液＝１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3中、０．５％水酸化アンモニウム）。適切な画分を合わせ、濃縮して残留物を得る。
【０１５２】
塩の形成：
モノフマル酸塩：
実施例１（ａ）（ｉ）：
遊離塩基（５５６ｍｇ、２．０５ミリモル）を、イソプロパノール４ｍｌに溶解する。フマル酸（２３８ｍｇ、２．０５ミリモル）をＭｅＯＨ０．５ｍｌに溶解し、溶液をアセトン５ｍｌで希釈し、混合物を遊離塩基溶液に一度に添加する。反応液を２時間攪拌し、高粘度スラリーをアセトン１０ｍｌで希釈し、混合物を一晩攪拌する。固形物を、集め、新鮮なアセトンで洗浄し、乾燥して実施例１（ａ）（ｉ）の化合物６８０ｍｇ（８６％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．６４、１．８５、２．００、２．１１、３．０７、３．２５、３．５０、４．３２、６．４８、７．２１、８．３５、８．４１、９．０５ｐｐｍ。分析結果：Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ6の理論値：Ｃ、５８．９１；Ｈ、５．４６；Ｎ、１０．８５。  実測値：Ｃ、５８．７８；Ｈ、５．５０；Ｎ、１０．７９。
【０１５３】
実施例１（ａ）（ｉｉ）：
遊離塩基（２０．５ｇ）及びフマル酸（８．９３ｇ）を、ｎ−ブチルアルコール（５４０ｍＬ）及び水（２２ｍＬ）と混ぜる。得られた混合物を、攪拌し、７０〜８０℃に加熱して溶液を生成し、濾過により清澄化する。清澄化した溶液を、２５℃〜３０℃に冷却後、真空下で蒸留して体積約３３０ｍＬまで濃縮して実施例１（ａ）（ｉｉ）の化合物を沈殿させる。得られたスラリーを、７０℃〜８０℃で１４時間攪拌後、２３℃に冷却する。さらに１時間攪拌後、実施例１（ａ）（ｉｉ）の化合物を濾取し、ｎ−ブチルアルコールで２回（各５０ｍｌ）洗浄する。実施例１（ａ）（ｉｉ）の化合物を、周囲窒素流で乾燥後、真空下６０℃で乾燥して、実施例１（ａ）（ｉｉ）の化合物２５．４ｇを得る（８７％）。
【０１５４】
半フマル酸塩：
実施例１（ｂ）：
フマル酸（４３７ｍｇ）を、１００ｍｌジャケット付き反応器において、ジャケット温度約７５℃（反応器温度約７２℃）に加熱することにより、ＩＰＡ１５グラムに加熱溶解する。別個の反応器において、遊離塩基（１９．９８グラム（ＩＰＡ中１０重量／重量％））溶液を、ジャケット温度約７５℃に加熱する。両方の反応器とも、攪拌を、約１４５ｒｐｍに設定する。フマル酸の全量が溶解したら、この溶液を、温度を７２℃に維持しながら、ホールピペットにより遊離塩基溶液に移す。この移行は、１０分間以内に完了する。移行が終わりに近づくにつれて固体が沈殿し始めた。得られたスラリーを、７５℃で１時間保持し、直線的冷却傾斜を用いて１０時間で２０℃に冷却する。これを、２０℃で７時間保持した後、６０ｍｌ中フリット焼結ガラス漏斗に排出する。ケーキを、ＩＰＡ（５ｍｌ）で洗浄し、１５分間空気乾燥した。固形物を、４５℃、２８インチＨｇ真空の真空オーブンに２４時間入れる。
【０１５５】
濾液をＨＰＬＣ分析すると、プロセスからのモル収率が約８７％であることが分かる。酸溶液移行の完了直後及び７５℃で１時間保持後に取り出した固体試料を分析すると、半フマル酸塩であることが分かる。最終的なオーブン乾燥した固体も、満足のいくものである。最終固体の概略バルク密度は、０．２８ｇ／ｃｃである。
【０１５６】
実施例１（ｂ）（ｉ）：
フマル酸（４３７ｍｇ）を、１００ｍｌジャケット付き反応器において、ジャケット温度約７５℃（反応器温度約７２℃）に加熱することにより、ＩＰＡ１５グラムに加熱溶解する。別個の反応器において、遊離塩基（１９．９７グラム（ＩＰＡ中１０重量／重量％））溶液を、ジャケット温度約７５℃に加熱する。両方の反応器とも、攪拌を、約１４５ｒｐｍに設定する。フマル酸の全量が第一反応器において溶解したら、この酸溶液を、温度を約７２℃に維持しながら、ホールピペットにより遊離塩基溶液に移す。この移行は、１０分間以内に完了する。移行が終わりに近づくにつれて固体が沈殿し始めた。得られたスラリーを、約７５℃で約１時間保持し、直線的冷却傾斜を用いて約２０時間かけて約２０℃に冷却する。温度を、２０℃で約１時間保持した後、１５０ｍｌ中フリット焼結ガラス漏斗に排出する。ケーキを、ＩＰＡ（１０ｍｌ）で洗浄し、約２時間空気乾燥した。固形物を、約４５℃、２８インチＨｇ真空の真空オーブンに約２４時間入れる。
【０１５７】
濾液をＨＰＬＣ分析すると、プロセスからのモル収率が約８７％であることが分かる。酸溶液のチャージの完了直後及び７５℃で１時間保持後に取り出した固体試料を分析すると、これらが半フマル酸塩であることが分かる。最終的なオーブン乾燥した固体も、半フマル酸塩の全ての特性を満足する。実施例１（ｂ）（ｉ）の化合物の概略バルク密度は、０．２５６ｇ／ｃｃである。
【０１５８】
実施例１（ｂ）（ｉｉ）：
フマル酸（４３７ｍｇ）を、１００ｍｌジャケット付き反応器において、ジャケット温度約７５℃（反応器温度約７２℃）に加熱することにより、ＩＰＡ１５グラムに加熱溶解する。別個の反応器において、結晶性遊離塩基２．０ｇを、ジャケット温度約７５℃に加熱することにより、ＩＰＡ２０ｇに溶解する。両方の反応器とも、攪拌を、約１４５ｒｐｍに設定する。フマル酸の全量が溶解したら、遊離塩基溶液を、反応器温度を約７２℃に維持しながら、ホールピペットにより酸溶液に移す。この移行は、１０分間以内に完了する。移行が終わる前に、固体が沈殿し始める。得られたスラリーを、約７５℃で約１時間保持し、直線的冷却傾斜を用いて約５時間かけて約２０℃に冷却する。反応器温度を、約２０℃で約１時間保持した後、１５０ｍｌ中フリット焼結ガラス漏斗に排出する。ケーキを、ＩＰＡ（１０ｍｌ）で洗浄し、約２時間空気乾燥した。次に、固形物を、約４５℃、２８インチＨｇ真空の真空オーブンに２４時間入れる。
【０１５９】
濾液をＨＰＬＣ分析すると、プロセスからのモル収率が約９５％であることが分かる。酸溶液移行の完了直後及び７５℃で１時間保持後に取り出した固体試料を分析すると、これらが半フマル酸塩であることが分かる。最終的なオーブン乾燥した固体も、半フマル酸塩の全ての特性を満足する。
【０１６０】
実施例１（ｂ）（ｉｉｉ）：
フマル酸（３９９ｍｇ）を、１００ｍｌジャケット付き反応器において、ジャケット温度約７５℃（反応器温度約７２℃）に加熱することにより、ＩＰＡ１５グラムに加熱溶解する。別個の反応器において、結晶性遊離塩基２．０ｇを、ジャケット温度約７５℃に加熱することにより、ＩＰＡ２０ｇに溶解する。両方の反応器とも、攪拌を、約１４５ｒｐｍに設定する。フマル酸の全量溶解したら、遊離塩基溶液を、反応器温度を約７２℃に維持しながら、約１０分間かけてホールピペットにより酸溶液に移す。移行が終わる前に、固体が沈殿し始める。得られたスラリーを、約７５℃で約１時間保持し、直線的冷却傾斜を用いて約５時間かけて約２０℃に冷却する。反応器温度を、約２０℃で一晩保持し、反応混合物を、１５０ｍｌ中フリット焼結ガラス漏斗に排出する。ケーキを、ＩＰＡ（１０ｍｌ）で洗浄し、約２時間空気乾燥した。次に、固形物を、約４５℃、２８インチＨｇ真空の真空オーブンに２４時間入れる。
【０１６１】
濾液をＨＰＬＣ分析すると、プロセスからのモル収率が約８９％であることが分かる。酸溶液移行直後及び７５℃で１時間保持後に取り出した固体試料を分析したところ、これらが半フマル酸塩であることが分かった。最終的なオーブン乾燥した固体も、半フマル酸塩の全ての特性を満足する。
【０１６２】
実施例１（ｂ）（ｉｖ）：
フマル酸（４８５ｍｇ）を、１００ｍｌジャケット付き反応器において、ジャケット温度約７５℃（反応器温度約７２℃）に加熱することにより、ＩＰＡ１５グラムに加熱溶解する。別個の反応器において、結晶性遊離塩基２．０ｇを、ジャケット温度約７５℃に加熱することにより、ＩＰＡ２０ｇに溶解する。両方の反応器とも、攪拌を、約１４５ｒｐｍに設定する。フマル酸の全量が溶解したら、遊離塩基溶液を、反応器温度を約７２℃に維持しながら、約１０分間かけてホールピペットにより酸溶液に移す。移行が終わる前に、固体が沈殿し始める。得られたスラリーを、約７５℃で約１時間保持し、直線的冷却傾斜を用いて約５時間かけて約２０℃に冷却する。反応器温度を、約２０℃で約１時間保持し、反応液を、１５０ｍｌ中フリット焼結ガラス漏斗に排出する。ケーキを、ＩＰＡ（１０ｍｌ）で洗浄し、約２時間空気乾燥した。次に、固形物を、約４５℃、２８インチＨｇ真空の真空オーブンに２４時間入れる。
【０１６３】
濾液をＨＰＬＣ分析すると、プロセスからのモル収率が約９１．５％であることが分かる。酸溶液移行直後及び７５℃で１時間保持後に取り出した固体試料を分析したところ、これらが半フマル酸塩であることが分かった。最終的なオーブン乾燥した固体も、半フマル酸塩の全ての特性を満足する。
【国際調査報告】
2006510664.tif 000011
2006510664.tif 000012