(57)【要約】本発明は、ａ−置換ホスホネート、これらの調製、これらの医薬組成物、これらの生物学的に許容される塩、およびこのような組成物を用いた種々の障害を治療する方法を教示している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2006521294.tif 000061
［式中、
Ｒ１はＨおよびＣＨ３から選択され、Ｒ２はＨおよびＯＨから選択され、またはＲ１とＲ２は一緒になって、ピリジン環に縮合した、置換されていてもよいフェニル環を形成し、
Ｒ３はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨおよび
【化２】
2006521294.tif 000062
から選択され、
Ｒ４はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、
【化３】
2006521294.tif 000063
から選択され、
Ｒ５はＨ、フェニル、ハロゲン置換フェニルおよび
【化４】
2006521294.tif 000064
から選択され、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｎａ＋、Ｋ＋、アルキルおよび置換されていてもよいアリールから選択され、ＸおよびＹはそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨおよびＦから選択され、またはＸおよびＹの少なくとも１つがヘテロ原子であり、Ｒ３と一緒になって架橋を形成し、ただし、Ｒ４は
【化５】
2006521294.tif 000065
である。］
の化合物、およびこれらのＮ−オキシド、ならびにこれらの生物学的に許容される塩。
【請求項２】
前記ハロゲン置換フェニルがフルオロ置換フェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ハロゲン置換フェニルがｐ−Ｃ６Ｈ４Ｆである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記ヘテロ原子がＯおよびＳから選択される請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
前記ヘテロ原子がＯである請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
前記架橋が−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択される請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
前記架橋がメチレン架橋である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
前記アルキルがＣ１〜Ｃ６の直鎖または分枝アルキルである請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
前記アルキルがｔ−ブチルである請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記アリールがフェニルまたはナフチルである請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はすべてＨであり、Ｒ３は
【化６】
2006521294.tif 000066
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５はすべてＨであり、Ｒ４は
【化７】
2006521294.tif 000067
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はすべてＨであり、Ｒ５は
【化８】
2006521294.tif 000068
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１とＲ２は一緒になって、ピリジン環に縮合し、置換されていてもよいフェニル環を形成し、Ｒ３およびＲ５は共にＨであり、Ｒ４は
【化９】
2006521294.tif 000069
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ３は共にＣＨ３であり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ４は
【化１０】
2006521294.tif 000070
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１およびＲ４は共にＣＨ３であり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ３は
【化１１】
2006521294.tif 000071
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ４は
【化１２】
2006521294.tif 000072
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ４は
【化１３】
2006521294.tif 000073
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５はＣ６Ｈ５であり、Ｒ４は
【化１４】
2006521294.tif 000074
である請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５はｐ−Ｃ６Ｈ４Ｆであり、Ｒ４は
【化１５】
2006521294.tif 000075
である請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５はｐ−Ｃ６Ｈ４Ｆである請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
［ヒドロキシ−（５−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−６−メチル−２−フェニル−ピリジン−３−イル）−メチル］−ホスホン酸；｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリジン−３−イル］−ヒドロキシメチル｝−ホスホン酸；［ヒドロキシ−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−メチル］−ホスホン酸；［フルオロ−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−メチル］−ホスホン酸；（ヒドロキシ−キノリン−３−イル−メチル）−ホスホン酸；（フルオロ−キノリン−３−イル−メチル）−ホスホン酸；［ヒドロキシ−（５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−メチル］−ホスホン酸；（ヒドロキシ−ピリジン−４−イル−メチル）−ホスホン酸；（ヒドロキシ−ピリジン−３−イル−メチル）−ホスホン酸；（３，７−ジヒドロキシ−６−メチル−１，３−ジヒドロ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−ホスホン酸；［（３，７−ジヒドロキシ−６−メチル−１，３−ジヒドロ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−ジフルオロメチル］−ホスホン酸、およびこれらのニコチニルホスホネート、これらのＮ−オキシド、これらのホスホネートエステルならびにこれらの生物学的に許容される塩から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
【化１６】
2006521294.tif 000076
を含む請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効量および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２５】
少なくとも１つの極性基が、循環系中に吸収された後に酵素的に切断されることが可能な親油性部分でブロックされる請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
前記親油性部分がエステルである請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
前記親油性部分がホスホネートエステルである請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
単位剤形中の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効量を哺乳類に投与することからなる、哺乳類における高血圧症を治療する方法。
【請求項２９】
単位剤形中の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効量を哺乳類に投与することからなる、哺乳類における心筋梗塞を治療する方法。
【請求項３０】
単位剤形中の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効量を哺乳類に投与することからなる、哺乳類における虚血再潅流傷害を治療する方法。
【請求項３１】
単位剤形中の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効量を哺乳類に投与することからなる、哺乳類における心筋虚血を治療する方法。
【請求項３２】
単位剤形中の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効量を哺乳類に投与することからなる、哺乳類におけるうっ血性心不全を治療する方法。
【請求項３３】
単位剤形中の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効量を哺乳類に投与することからなる、哺乳類における不整脈を治療する方法。
【請求項３４】
単位剤形中の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効量を哺乳類に投与することからなる、哺乳類における凝血を減少させる方法。
【請求項３５】
単位剤形中の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効量を哺乳類に投与することからなる、哺乳類における肥大症を治療する方法。
【請求項３６】
単位剤形中の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効量を哺乳類に投与することからなる、哺乳類における凝固カスケードが活性化された血栓症状態および前血栓症状態から起こる疾患を治療する方法。
【請求項３７】
単位剤形中の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効量を哺乳類に投与することからなる、哺乳類における糖尿病を治療する方法。
【請求項３８】
単位剤形中の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効量を哺乳類に同時に投与することからなる、哺乳類におけるインスリン抵抗性を治療する方法。
【請求項３９】
単位剤形中の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効量を哺乳類に投与することからなる、哺乳類における高インスリン血症を治療する方法。
【請求項４０】
単位剤形中の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効量を哺乳類に投与することからなる、哺乳類における糖尿病により誘発された高血圧症を治療する方法。
【請求項４１】
単位剤形中の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効量を哺乳類に投与することからなる、哺乳類における血管、眼、腎臓、神経、自律神経系、皮膚、結合組織、または免疫系への糖尿病に関連する障害を治療する方法。
【請求項４２】
単位剤形中の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効量を哺乳類に投与することからなる、哺乳類における肥満症を治療する方法。
【請求項４３】
ニコチン酸誘導体である請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
心血管疾患、凝固カスケードが活性化された血栓症状態および前血栓症状態から起こる疾患、糖尿病、または関連する疾患の治療に使用するための、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の組成物および説明書からなるキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α−置換ホスホネート、これらの調製、これらの医薬組成物、ならびに心血管疾患および関連疾患、例えば肥大症、高血圧症、うっ血性心不全、心筋虚血、不整脈、心筋梗塞に続く心不全、心筋梗塞、虚血再潅流傷害、および凝固カスケードが活性化された血栓症状態および前血栓症状態から起こる疾患の治療と、糖尿病および関連疾患、例えば高インスリン血症、糖尿病により誘発された高血圧症、肥満症、インスリン抵抗性、および血管、眼、腎臓、神経、自律神経系、皮膚、結合組織、または免疫系への障害の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある種のホスホネート化合物は、哺乳類の健康において役割を果たすことが知られている。（例えば、特許文献１を参照）
【特許文献１】ＰＣＴ／ＣＡ０１／００２６５
【特許文献２】米国特許第０９／７９５６８９号
【非特許文献１】ＢｅｒｇｅらのＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６：１〜１９（１９７７）
【非特許文献２】ＫｏｒｙｔｎｙｋらのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１３  １８７、（１９７０）
【非特許文献３】ＭｕｈｌｒａｄｔおよびＳｎｅｌｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１０、１２９〜１３０（１９６７）
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、ホスホネート複素環類似体を提供する。一態様は、本発明は以下の一般式Ｉの化合物、ならびにこれらのＮ−オキシド、およびこれらの生物学的に許容される塩を含む：
【化１】
2006521294.tif 000002
式中、
Ｒ１はＨおよびＣＨ３から選択され、Ｒ２はＨおよびＯＨから選択され、あるいはＲ１とＲ２は一緒になって、ピリジン環に縮合した、置換されていてもよいフェニル環を形成し、
Ｒ３はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨおよび
【化２】
2006521294.tif 000003
から選択され、
Ｒ４はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、
【化３】
2006521294.tif 000004
から選択され、
Ｒ５はＨ、フェニル、ハロゲン置換フェニルおよび
【化４】
2006521294.tif 000005
から選択され、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｎａ＋、Ｋ＋、アルキルおよび置換されていてもよいアリールから選択され、ＸおよびＹはそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨおよびＦから選択され、またはＸおよびＹの少なくとも１つがヘテロ原子であり、Ｒ３と一緒になって架橋を形成し、ただし、Ｒ４は
【化５】
2006521294.tif 000006
である。
【０００４】
他の態様では、本発明は、医薬的に許容される担体、ならびに式Ｉの化合物またはこれらのＮ−オキシドの治療上有効量を含む医薬組成物を対象とする。
【０００５】
他の態様では、本発明は、心血管疾患および関連疾患、例えば高血圧症、肥大症、不整脈、うっ血性心不全、心筋虚血、心筋梗塞に続く心不全、心筋虚血、虚血再潅流傷害、および凝固カスケードが活性化された血栓症状態および前血栓症状態から起こる疾患を、単位剤形中の式Ｉの化合物および／またはこれらのＮ−オキシドの治療上有効量を投与することにより治療する方法を対象とする。このような方法のために、式Ｉの化合物および／またはこれらのＮ−オキシドは、単独であるいは知られている治療用心血管薬、例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、血管拡張薬、利尿剤、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、抗酸化剤、またはこれらの混合物と同時に投与することができる。
【０００６】
他の態様では、本発明は、糖尿病および関連疾患、例えば高インスリン血症、インスリン抵抗性、肥満症、糖尿病により誘発された高血圧症、および眼、腎臓、血管、神経、自律神経系、皮膚、結合組織、または免疫系への障害を、単位剤形中の式Ｉの化合物および／またはこれらのＮ−オキシドの治療上有効量を投与することにより治療する方法を対象とする。このような方法のために、式Ｉの化合物および／またはこれらのＮ−オキシドを、単独で、または、糖尿病および関連疾患を治療するのに適する知られている薬剤、例えばインスリン、血糖降下薬、もしくはこれらの混合物と同時に、投与することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明は、例えば［ヒドロキシ−（５−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−６−メチル−２−フェニル−ピリジン−３−イル）−メチル］−ホスホン酸；｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリジン−３−イル］−ヒドロキシメチル｝−ホスホン酸；［ヒドロキシ−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−メチル］−ホスホン酸；［フルオロ−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−メチル］−ホスホン酸；（ヒドロキシ−キノリン−３−イル−メチル）−ホスホン酸；（フルオロ−キノリン−３−イル−メチル）−ホスホン酸；［ヒドロキシ−（５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−メチル］−ホスホン酸；（ヒドロキシ−ピリジン−４−イル−メチル）−ホスホン酸；（ヒドロキシ−ピリジン−３−イル−メチル）−ホスホン酸；（３，７−ジヒドロキシ−６−メチル−１，３−ジヒドロ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−ホスホン酸；［（３，７−ジヒドロキシ−６−メチル−１，３−ジヒドロ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−ジフルオロメチル］−ホスホン酸；ニコチニルホスホネート、Ｎ−オキシドおよびホスホネートエステルを含む、式Ｉのα−置換ホスホネートおよび／またはこれらのＮ−オキシドを提供する。式Ｉの化合物のＮ−オキシド、および／またはこれらのＮ−オキシド、ならびに式Ｉの化合物およびこれらのＮ−オキシドの生物学的に許容される塩もまた意図され、本発明の範囲に入る。
【０００８】
心血管疾患および関連疾患としては、例えば高血圧症、肥大症、うっ血性心不全、心筋梗塞に続く心不全、不整脈、心筋虚血、心筋梗塞、虚血再潅流傷害、および凝固カスケードが活性化された血栓症状態および前血栓症状態から起こる疾患がある。
【０００９】
心血管疾患および関連疾患を治療するために、血管拡張薬、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、利尿剤、抗血栓症薬、αまたはβ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬などの知られている活性成分を用いた薬物治療を利用することができる。
【００１０】
糖尿病および関連疾患としては、高インスリン血症、インスリン抵抗性、肥満症、糖尿病により誘発された高血圧症、および血管、眼、腎臓、神経、自律神経系、皮膚、結合組織、および免疫系への障害がある。
【００１１】
利用可能な治療としては、体重コントロール、運動、食事制限、および薬物治療がある。Ｉ型糖尿病に対する薬物治療にはインスリンの投与が必要であるが、ＩＩ型糖尿病に対する薬物治療には、通常インスリンおよび／または血中グルコースレベルを低下させるための経口血糖降下薬の投与がある。この経口血糖降下薬で血糖を抑えることができない場合は、通常インスリンが単独でまたは血糖降下薬と同時に投与される。
【００１２】
本発明は、一般に例えば［ヒドロキシ−（５−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−６−メチル−２−フェニル−ピリジン−３−イル）−メチル］−ホスホン酸；｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリジン−３−イル］−ヒドロキシメチル｝−ホスホン酸；［ヒドロキシ−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−メチル］−ホスホン酸；［フルオロ−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−メチル］−ホスホン酸；（ヒドロキシ−キノリン−３−イル−メチル）−ホスホン酸；（フルオロ−キノリン−３−イル−メチル）−ホスホン酸；［ヒドロキシ−（５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−メチル］−ホスホン酸；（ヒドロキシ−ピリジン−４−イル−メチル）−ホスホン酸；（ヒドロキシ−ピリジン−３−イル−メチル）−ホスホン酸；（３，７−ジヒドロキシ−６−メチル−１，３−ジヒドロ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−ホスホン酸；［（３，７−ジヒドロキシ−６−メチル−１，３−ジヒドロ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−ジフルオロメチル］−ホスホン酸などのα−置換ホスホネート；ニコチニルホスホネート、Ｎ−オキシドおよびホスホネートエステル、これらの類似体を含む組成物、ならびに心血管疾患および関連疾患、または糖尿病および関連疾患を治療するために、これらの類似体の少なくとも１つの治療上有効量を含んだ医薬組成物を投与する方法を対象とする。
【００１３】
消化管からの生体膜を通した吸収を高めるために、薬物分子の極性基を、循環系中に吸収された後に薬物から酵素的に切断される親油性官能基でブロックすることができる。親油性部分はまた、薬物の部位特異性およびバイオアベイラビリティを改善させることもできる。ブロッキング基が除去される速度を、薬物が放出される速度の制御に用いることができる。薬物の極性基のブロッキングは、また、初回通過代謝および排出を遅くすることもできる。内在性エステラーゼにより薬物から容易に加水分解されるエステルをブロッキング基として使用し得る。
【００１４】
一態様では、本発明は、α−置換ホスホネートである化合物を提供する。このような化合物は、一般式Ｉで表される。
【化６】
2006521294.tif 000007
式中、
Ｒ１はＨおよびＣＨ３から選択され、Ｒ２はＨおよびＯＨから選択され、またはＲ１とＲ２は一緒に、ピリジン環に縮合した、置換されていてもよいフェニル環を形成し、
Ｒ３はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨおよび
【化７】
2006521294.tif 000008
から選択され、
Ｒ４はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、
【化８】
2006521294.tif 000009
から選択され、
Ｒ５はＨ、フェニル、ハロゲン置換フェニルおよび
【化９】
2006521294.tif 000010
から選択され、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｎａ＋、Ｋ＋、アルキルおよび置換されていてもよいアリールから選択され、ＸおよびＹはそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨおよびＦから選択され、またはＸおよびＹの少なくとも１つがヘテロ原子であり、Ｒ３と一緒になって架橋を形成し、ただし、Ｒ４は
【化１０】
2006521294.tif 000011
である。
【００１５】
好ましい実施形態では、本発明による化合物のハロゲン置換フェニルは、フルオロ置換フェニル、より好ましくはｐ−フルオロ置換フェニルである。
本発明による化合物のヘテロ原子は、好ましくは酸素である。ヘテロ原子は硫黄であってもよい。
【００１６】
好ましい実施形態によれば、化合物中の架橋は、Ｃ１〜Ｃ３架橋、好ましくはメチレン架橋である。アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝アルキル基であってもよく、好ましくは、アルキル基はｔ−ブチルである。他の好ましい実施形態では、アリール基はフェニルまたはナフチルである。
【００１７】
本発明の一般性を限定することなく、興味深い実施形態には次が含まれる。
実施形態１：一般式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はすべてＨであり、Ｒ３は
【化１１】
2006521294.tif 000012
である］
の化合物および対応するＮ−オキシド。
実施形態２：一般式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５はすべてＨであり、Ｒ４は
【化１２】
2006521294.tif 000013
である］
の化合物および対応するＮ−オキシド。
実施形態３：一般式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はすべてＨであり、Ｒ５は
【化１３】
2006521294.tif 000014
である］
の化合物および対応するＮ−オキシド。
実施形態４：一般式Ｉ［式中、Ｒ１とＲ２は一緒になって、ピリジン環に縮合し、置換されていてもよいフェニル環を形成し、Ｒ３およびＲ５は共にＨであり、Ｒ４は
【化１４】
2006521294.tif 000015
である］
の化合物および対応するＮ−オキシド。
実施形態５：一般式Ｉ［式中、Ｒ１およびＲ３は共にＣＨ３であり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ４は
【化１５】
2006521294.tif 000016
である］
の化合物および対応するＮ−オキシド。
実施形態６：一般式Ｉ［式中、Ｒ１およびＲ４は共にＣＨ３であり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ３は
【化１６】
2006521294.tif 000017
である］
の化合物および対応するＮ−オキシド。
実施形態７：一般式Ｉ［式中、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ４は
【化１７】
2006521294.tif 000018
である］
の化合物および対応するＮ−オキシド。
実施形態８：一般式Ｉ［式中、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ４は
【化１８】
2006521294.tif 000019
である］
の化合物および対応するＮ−オキシド。
実施形態９：一般式Ｉ［式中、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５はＣ６Ｈ５であり、Ｒ４は
【化１９】
2006521294.tif 000020
である］
の化合物および対応するＮ−オキシド。
実施形態１０：一般式Ｉ［式中、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５はｐ−Ｃ６Ｈ４Ｆであり、Ｒ４は
【化２０】
2006521294.tif 000021
である］
の化合物および対応するＮ−オキシド。
【００１８】
関心の深い化合物の他の例としては、これらの化合物のヘミケタールの形態およびニコチン酸誘導体がある。
【００１９】
式Ｉの化合物および／またはこれらのＮ−オキシドの医薬的に許容される酸付加塩としては、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸由来の塩、ならびに脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの非毒性の有機酸由来の塩がある。したがって、このような塩としては、サルフェート、ピロサルフェート、ビサルフェート、サルファイト、ビサルファイト、ニトレート、ホスフェート、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタホスフェート、ピロホスフェート、クロリド、ブロミド、ヨージド、アセテート、トリフルオロアセテート、プロピオネート、カプリレート、イソブチレート、オキサレート、マロネート、サクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マレエート、マンデレート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、フタレート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、フェニルアセテート、シトレート、ラクテート、タートレート、メタンスルホネートなどがある。また、アルギネートなどのアミノ酸の塩、およびグルコネート、ガラクツロネート、Ｎ−メチルグルタミンなども意図される（例えば非特許文献１を参照）。
【００２０】
塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基の形態を十分量の所望の酸と接触させて、従来の方法で塩を生成することによって調製される。遊離塩基の形態は、塩の形態を塩基と接触させ、従来の方法で遊離塩基を単離することにより再生することができる。遊離塩基の形態は、それぞれの塩の形態とは極性溶媒中の溶解度などのいくつかの物理的性質が異なるが、その他の点では、それらの塩は、本発明の目的に対してはそれぞれの遊離塩基と等価である。
【００２１】
当業者なら、本明細書において式Ｉの化合物および／またはこれらのＮ−オキシドを製造するための既述の方法に適切に使用できる、開示された、さもなければ知られている類似の反応からの、工程の順序の変更が認識され、かつ適当な反応条件の変更が認識されるであろう。
【００２２】
本明細書に記載の反応の生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の手段により単離される。
終点による数値範囲の記載には、その範囲内に包含されるすべての数値および分数が含まれるものとする（例えば１〜５には、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、および５が含まれる）。
すべての数値および分数は、「約」という用語により修飾されることを前提とすることを理解されたい。
【００２３】
加算名詞は、別段の指示がなければ複数の指示対象を含むものとする。したがって、例えば「化合物」を含む組成物という場合、複数の化合物の混合物が含まれるものとする。
【００２４】
本明細書に記載の化合物の中には、１つまたは複数の不斉中心を含み、絶対立体化学に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義し得るエナンチオマー、ジアステレオマー、およびその他の立体異性形態を生じ得ることもあることを理解されたい。本発明は、すべてのこのような可能なジアステレオマーおよびエナンチオマー、ならびにこれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むものとする。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製しても、あるいは従来の技法を用いて分割してもよい。本明細書に記載の化合物が、オレフィン系二重結合または幾何学的不斉中心を含み、別段の指示がない場合には、この化合物はＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むものとする。同様に、すべて互変異性体も含まれるものとする。本発明は、本明細書に開示されているすべての形態のヘミケタール／ケトアルコールも含むものとする。
【００２５】
本発明によれば、式Ｉの化合物および／またはこれらのＮ−オキシドを、心血管疾患および関連疾患の治療、および糖尿病および関連疾患の治療に使用することができる。
【００２６】
心血管疾患および関連疾患としては、例えば高血圧症、肥大症、うっ血性心不全、心筋梗塞に続く心不全、不整脈、心筋虚血、心筋梗塞、虚血再潅流傷害、および凝固カスケードが活性化された血栓症状態および前血栓症状態から起こる疾患がある。
【００２７】
糖尿病および関連疾患としては、例えば高インスリン血症、インスリン抵抗性、肥満症、糖尿病により誘発された高血圧症、および血管、眼、腎臓、神経、自律神経系、皮膚、結合組織、および免疫系への障害がある。
【００２８】
本明細書では、「治療」および「治療する」には、心血管疾患および関連疾患、糖尿病および関連疾患、またはこれらの症状の予防、抑制、緩和および治癒することが含まれる。治療は治療上有効量の本発明の化合物を投与することにより実施することができる。本明細書では、「治療上有効量」には、予防的な量、例えば心血管疾患および関連疾患、糖尿病および関連疾患、またはこれらの症状を予防またはそれから保護するのに有効な量、ならびに心血管疾患および関連疾患、もしくは糖尿病および関連疾患、またはこれらの症状を緩和または治癒するのに有効な量が含まれる。
【００２９】
当業者である医師または獣医師なら、上記の任意の１つまたは複数の疾患の症状を示している患者を容易に判定できる。選択された投与経路にかかわらず、式Ｉの化合物および／またはこれらのＮ−オキシド、あるいはこれらの医薬的に許容される酸付加塩を、医薬技術で知られている従来の方法により医薬的に許容される単位剤形中に配合することができる。治療には有効かつ無毒の量の化合物が使用される。これらの化合物は、例えば錠剤、徐放性錠剤、腸溶コーティング錠剤、カプセル剤、徐放性カプセル剤、腸溶コーティングカプセル剤、丸薬、散剤、顆粒剤、液剤などの経腸の単位剤形で投与することができる。これらはまた、例えば皮下、筋肉内、皮内、乳房内、静脈内などに非経口的に、および当技術分野で知られているその他の投与方法で投与することもできる。
【００３０】
本発明の化合物は単位剤形中で単独で投与されることも可能であるが、好ましくは、この化合物は医薬組成物として混合物中で投与される。医薬組成物は、医薬的に許容される担体と、式Ｉの化合物および／もしくはこれらのＮ−オキシド、またはこれらの医薬的に許容される酸付加塩を含んでいる。医薬的に許容される担体としては、これに限定されることなく、生理食塩水、リンゲル液、リン酸緩衝生理食塩水、およびその他の当技術分野で知られている担体がある。医薬組成物は、また、添加剤、例えば安定剤、抗酸化剤、着色剤、賦形剤、結合剤、増粘剤、分散剤、再吸着促進剤、緩衝剤、界面活性剤、防腐剤、乳化剤など張化剤、および希釈剤を含むことができる。医薬的に許容される担体および添加剤は、医薬化合物からの副作用が最小限に抑えられ、治療効果がなくなる程度まで化合物の性能が無効となったり、または阻害されたりしないように選択される。
【００３１】
医薬的に許容される担体と、式Ｉの化合物および／またはこれらのＮ−オキシド、またはこれらの医薬的に許容される酸付加塩とを含む医薬組成物の調製方法は、当業者には本明細書の開示を考慮に入れて知られている。すべての方法は、本発明の化合物を前記担体および添加剤と組み合わせる工程を含むことができる。製剤は一般に、本発明の化合物を液体担体または微細に粉砕された固体担体、あるいはその両者と均一かつ十分に混ぜ合わせ、次いで、必要に応じてその生成物を所望の単位剤形に成形することにより調製される。
【００３２】
当業者である医師または獣医師は、治療すべき疾患のための治療に投与するための化合物の治療上有効量を容易に決定し、処方することになる。その過程で、医師または獣医師は、先ず比較的低用量を使用し、その後最大の応答が得られるまで用量を増加させるはずである。典型的には、投与すべき有効量を決定する際、個々の疾患、疾患の重症度、投与する化合物、投与経路、治療対象哺乳類の特徴、例えば年齢、性、体重が考慮される。
【００３３】
本化合物はまた、心血管疾患および関連疾患、例えば肥大症、高血圧症、うっ血性心不全、心筋梗塞に続く心不全、心筋虚血、虚血再潅流傷害、または不整脈を治療するために投与することができる。好ましくは治療される心血管疾患は、肥大症またはうっ血性心不全である。さらに好ましくは、治療される心血管疾患は不整脈である。また好ましくは、治療される心血管疾患は虚血再潅流傷害である。
【００３４】
本化合物はまた、凝固カスケードが活性化された血栓症状態および前血栓症状態から起こる心血管疾患およびその他の疾患、例えば深静脈血栓症、播種性血管内凝固障害、カサバッハメリット症候群、肺塞栓症、心筋梗塞、発作、外科術時の血栓塞栓合併症、および末梢動脈閉塞などを治療するために投与することができる。トロンビンは凝固プロセス外の多数の細胞、例えば好中球、線維芽細胞、内皮細胞、および平滑筋細胞などを活性化することが明らかにされているので、本発明の化合物はまた、成人呼吸窮迫症候群、敗血症性ショック、敗血症、あるいは、浮腫および急性もしくは慢性のアテローム性動脈硬化症などの炎症性応答の治療に有用であり得る。
【００３５】
さらに、本化合物は、上で特定した疾患を治療するのに適していることがすでに知られている化合物と同時に投与することができる。例えば本発明の方法は、式Ｉの化合物および／またはこれらのＮ−オキシド、これらの医薬的に許容される酸付加塩、あるいはこれらの混合物と、治療用心血管系化合物とを同時に投与し、肥大症、高血圧症、うっ血性心不全、心筋梗塞に続く心不全、心筋虚血、虚血再潅流傷害、不整脈、または心筋梗塞を治療することを含む。好ましくは、治療される心血管疾患は、肥大症またはうっ血性心不全である。さらに好ましくは、治療される心血管疾患は不整脈である。また好ましくは、治療される心血管疾患は虚血再潅流傷害である。
【００３６】
本発明の少なくとも１つの化合物と同時に投与することができる治療用心血管系化合物としては、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、抗血栓症薬、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、血管拡張薬、利尿剤、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、抗酸化剤、スタチン薬物、アンギオテンシン受容体遮断薬およびこれらの混合物がある。また、本発明の化合物は、治療用心血管系化合物、ＰＰＡＤＳ（ピリドキサルホスフェート−６−アゾフェニル−２'，４'−ジスルホン酸）と、あるいは、ＰＰＡＤＳおよび既述の他の知られている治療用心血管系化合物と同時に投与することができる。
【００３７】
式Ｉの化合物および／またはこれらのＮ−オキシド、これらの医薬的に許容される酸付加塩、あるいはこれらの混合物と同時に投与される治療用心血管系化合物は、好ましくは、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、または利尿剤である。さらに好ましくは、治療用心血管系化合物はα−アドレナリン受容体アンタゴニストである。また好ましくは、治療用心血管系化合物はカルシウムチャネル遮断薬である。
【００３８】
これらの治療用心血管系化合物は、一般に心血管疾患および関連疾患ならびにこれらの症状を治療するために使用される。熟練した医師または獣医師なら、任意の１つまたは複数の上記の疾患の症状を示している患者を容易に特定し、特定の心血管の状態および症状を治療するのに一般にどの化合物が適しているか決定することができる。
【００３９】
例えば心筋虚血は、例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、抗血栓症薬、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、利尿剤、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、またはこれらの混合物の投与により治療することができる。いくつかの例で、うっ血性心不全は、例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、利尿剤、またはこれらの混合物の投与により治療することができる。
【００４０】
心筋梗塞は、例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、抗血栓症薬、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、利尿剤、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、またはこれらの混合物の投与により治療することができる。
【００４１】
高血圧症は、例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、血管拡張薬、利尿剤、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、またはこれらの混合物の投与により治療することができる。
【００４２】
さらに、不整脈は、例えばカルシウムチャネル遮断薬、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、またはこれらの混合物の投与により治療することができる。
抗血栓症薬は、動脈から凝血（ｂｌｏｏｄ  ｃｌｏｔｓ）を減少または除去するために使用される。
【００４３】
肥大症は、例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、またはこれらの混合物の投与により治療することができる。
【００４４】
虚血再潅流傷害は、例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、またはこれらの混合物の投与により治療することができる。
【００４５】
知られているアンギオテンシン変換酵素阻害剤としては、例えばカプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ベナザプリル、フォシノプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、イミダプリル、およびモエキシプリルがある。
【００４６】
知られているアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの例としては、アンギオテンシンＩ受容体サブタイプアンタゴニストおよびアンギオテンシンＩＩ受容体サブタイプアンタゴニストの両者がある。適したアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストとしては、ロサルタンおよびバルサルタンがある。
【００４７】
適したカルシウムチャネル遮断薬としては、例えばベラパミル、ジルチアゼム、ニカルジピン、ニフェジピン、アムロジピン、フェロジピン、ニモジピン、およびベプリジルがある。
【００４８】
当技術分野で知られている抗血栓症薬としては、抗血小板薬、アスピリン、およびヘパリンがある。
知られているβ−アドレナリン受容体アンタゴニストの例としては、アテノロール、プロプラノロール、チモロール、およびメトプロロールがある。
【００４９】
適した血管拡張薬としては、例えばヒドララジン、ニトログリセリン、および硝酸イソソルビドがある。
適した利尿剤としては、例えばフロセミド、ジウリル、アミロリド、およびヒドロジウリルがある。
適したα−アドレナリン受容体アンタゴニストとしては、例えばプラゾシン、ドキサゾシン、およびラベタロールがある。
適した抗酸化剤としては、ビタミンＥ、ビタミンＣ、およびイソフラボンがある。
【００５０】
式Ｉの化合物および／またはこれらのＮ−オキシド、これらの医薬的に許容される酸付加塩、あるいはこれらの混合物と、治療用心血管系化合物を同時に投与することができる。本明細書では、「同時投与」および「同時に投与する」には、本発明の化合物と治療用心血管系化合物を、例えば医薬組成物中または溶液中などの混和剤中で投与すること、あるいは、例えば連続的に、同時に、または異なる時間ではあるが、本発明の化合物と治療用心血管系化合物が相互に作用できず、かつより低用量の活性成分の投与ができなくなるほど時間をおかずに投与される、別個の医薬組成物または溶液などの別個の化合物として投与することが含まれる。
【００５１】
また、式Ｉの化合物および／またはこれらのＮ−オキシド、これらの医薬的に許容される酸付加塩、あるいはこれらの混合物を投与して、糖尿病および関連疾患を治療することができる。治療される疾患は、好ましくは、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、または肥満症である。また好ましくは、治療される疾患は、血管、眼、腎臓、神経、自律神経系、皮膚、結合組織、または免疫系への障害である。さらに好ましくは、治療される疾患は、インスリン抵抗性または高インスリン血症である。また好ましくは、治療される疾患は糖尿病により誘発された高血圧症である。
【００５２】
また、本発明の方法は、式Ｉの化合物および／またはこれらのＮ−オキシド、これらの医薬的に許容される酸付加塩、あるいはこれらの混合物を、インスリンおよび／または血糖降下化合物と同時に投与して、糖尿病および関連疾患を治療することからなる。本化合物は、インスリンおよび／または血糖降下化合物と同時に投与して、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、または肥満症を治療することができる。好ましくは、本化合物は、インスリンおよび／または血糖降下化合物と同時に投与して、血管、眼、腎臓、神経、自律神経系、皮膚、結合組織、または免疫系への障害を治療することができる。さらに好ましくは、本化合物は、インスリンおよび／または血糖降下化合物と同時に投与して、インスリン抵抗性または高インスリン血症を治療することができる。また好ましくは、本化合物は、インスリンおよび／または血糖降下化合物と同時に投与して、糖尿病により誘発された高血圧症を治療することができる。
【００５３】
本化合物は、典型的には、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、および関連する状態および症状を治療するために、インスリンと同時に投与することができる。ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、糖尿病により誘発された高血圧症、肥満症、あるいは血管、眼、腎臓、神経、自律神経系、皮膚、結合組織、または免疫系への障害に対しては、本化合物はインスリンの代わりに血糖降下化合物と同時に投与することができる。あるいは、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、糖尿病により誘発された高血圧症、肥満症、あるいは血管、眼、腎臓、神経、自律神経系、皮膚、結合組織、または免疫系への障害を治療するために、本化合物をインスリンおよび血糖降下化合物と同時に投与することができる。
【００５４】
本明細書では、「同時投与」および「同時に投与する」には、式Ｉの化合物および／またはこれらのＮ−オキシド、これらの医薬的に許容される酸付加塩、あるいはこれらの混合物と、インスリンおよび／または血糖降下化合物とを、例えば医薬組成物中などの混和剤中で投与すること、あるいは、例えば連続的に、同時に、または異なる時間に投与される別個の医薬組成物などの別個の化合物として投与することが含まれる。好ましくは、本化合物と、インスリンおよび／または血糖降下化合物が別々に投与される場合は、これらは、本化合物とインスリンおよび／または血糖降下化合物が相互に作用できず、かつより低用量のインスリンおよび／または血糖降下化合物の投与ができなくなるほど時間をおいて投与されることはない。
【００５５】
適した血糖降下化合物としては、例えばメトホルミン、アカルボース、アセトヘキサミド、グリメピリド、トラザミド、グリピザイド、グリブリド、トルブタミド、クロルプロパミド、およびこれらの混合物がある。血糖降下化合物はトルブタミドが好ましい。
本発明は、以下の実施例によりさらに特徴づけられる。これらの実施例は、前述の説明で十分に示された本発明の範囲を限定するものではない。本発明の範囲内での変形形態は、当業者には明らかであろう。
【実施例１】
【００５６】
本実施例の化合物の構造は式１で表すことができる。
【化２１】
2006521294.tif 000022
５−ベンジルオキシメチル−２，２，８−トリメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン７−オキシド（１）の合成
出発材料の３，４−イソプロピリデン５−Ｏ−ベンジルピリドキソール（２．１ｇ、７．０１ミリモル）、（非特許文献２）を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、次いでこの溶液に３−クロロ過安息香酸（３．１４ｇ、１４．０２ミリモル）を添加した。この混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで反応混合物を室温まで加温しておき、さらに３時間攪拌した。溶媒の蒸発後、溶離液として４：１の酢酸エチル：メタノールを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物の精製を行って、２．１ｇ（９５％）のＮ−オキシド１を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．３〜７．２（ｍ，５Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｓ，６Ｈ）。
【実施例２】
【００５７】
本実施例の化合物の構造は式２で表すことができる。
【化２２】
2006521294.tif 000023
５−ベンジルオキシメチル−２，２，８−トリメチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン（２）の合成
前記Ｎ−オキシド１（１５５ｍｇ、０．４９ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、クロロギ酸イソブチル（０．０７ｍＬ、０．５４ミリモル）を添加した。反応混合物を、室温で窒素下１０分間攪拌した。その後、混合物を−７８℃に冷却し、いてフェニルマグネシウムクロリド（０．４９ｍＬ、０．９８ミリモル）を添加し、反応混合物をこの温度でさらに１時間攪拌した。次いで反応物を室温に加温し、さらに２時間攪拌した。次いで、反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、この有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで徹底的に洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固して、粗製の２を得た。溶離液として９：１のヘキサン：酢酸エチルを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３６ｍｇ（２０％）の純粋な化合物２を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５３〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．２９（ｍ，８Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｓ，６Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１４７．３７、１４５．１４、１４０．０２、１３７．６２、１２９．３８、１２８．４７、１２８．１２、１２８．０５、１２７．９１、１２７．６５、１２７．１９、１２３．７３、９９．５８、７２．７８、６６．５８、５９．１３、２４．８７、１８．７４。
【実施例３】
【００５８】
本実施例の化合物の構造は式３で表すことができる。
【化２３】
2006521294.tif 000024
（２，２，８−トリメチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノール（３）の合成
前記化合物２（２７３ｍｇ、０．６３ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５５０ｍｇ、５０％含水量）を添加し、この混合物を４０ｐｓｉで７２時間水素化した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過して触媒を除去し、続いて溶離液として９：１から１：１のヘキサン：酢酸エチルを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物の精製を行って、所望の化合物３をかなりの収率で得た（１１２ｍｇ、６２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４３〜７．３７（ｍ，５Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｓ，６Ｈ）。
【実施例４】
【００５９】
本実施例の化合物の構造は式４で表すことができる。
【化２４】
2006521294.tif 000025
２，２，８−トリメチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルバルデヒド（４）の合成
前記アルコール３（１１２ｍｇ、０．３９ミリモル）をトルエン（１０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に二酸化マンガン（５８０ｍｇ、３．９２ミリモル）を添加し、反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過して透明な溶液を得て、蒸発乾固した。溶離液として９：１のヘキサン：酢酸エチルを用いて、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な化合物４を得た（６７ｍｇ、６０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．９２（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．４５（ｍ，５Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｓ，６Ｈ）。
【実施例５】
【００６０】
本実施例の化合物の構造は式５で表すことができる。
【化２５】
2006521294.tif 000026
［ヒドロキシ−（２，２，８−トリメチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−メチル］−ホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５）の合成
亜リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５８７ｍｇ、２．９ミリモル）の溶液を、ＮａＨのＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液（ミネラル油中６０％、９３ｍｇ、２．３２ミリモル）に徐々に添加し、この混合物を室温で３０分間攪拌した。この反応混合物に前記アルデヒド４（３２９ｍｇ、１．１６ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加し、この混合物を一晩攪拌させて、反応を完了させた。次いで、反応物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。溶離液として３３：６６：１のヘキサン：エチルエーテル：アンモニアを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、粗製混合物を精製して、ホスホネート５をかなりの収率で得た（２９５ｍｇ、５３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４８〜７．３３（ｍ，５Ｈ）、５．３３（ｄ，１Ｈ）、５．１９（ｄ，１Ｈ）、５．１８〜５．１２（ｍ，１Ｈ）、２．９４〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．６１（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｓ，３Ｈ）、１．３２（１８Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ  δ１５．８９（１Ｈをデカップル、外部標準；８５％  Ｈ３ＰＯ４，δ０．０ｐｐｍ）。
【実施例６】
【００６１】
本実施例の化合物の構造は式６で表すことができる。
【化２６】
2006521294.tif 000027
［ヒドロキシ−（５−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−６−メチル−２−フェニル−ピリジン−３−イル）−メチル］−ホスホン酸（６）の合成
完全に保護された前記ホスホネート５（１５５ｍｇ、０．３２ミリモル）を、８０％酢酸水溶液（１０ｍＬ）中で６０℃に加熱することにより加水分解した。トルエンで共蒸留すると粗製残渣が残り、次いでこれをメタノール中に溶解し、酢酸エチルで沈殿させて、純粋な生成物６を得た（６０ｍｇ、５７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５９〜７．５５（ｍ，５Ｈ）、５．４４〜５．２１（ｍ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，１Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ  δ１５．５（１Ｈをデカップル、外部標準；８５％  Ｈ３ＰＯ４，δ０．０ｐｐｍ）。
【実施例７】
【００６２】
本実施例の化合物の構造は式７で表すことができる。
【化２７】
2006521294.tif 000028
５−ベンジルオキシメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−２，２，８−トリメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン（７）の合成
前記Ｎ−オキシド１（６７４ｍｇ、２．１４ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸イソブチル（０．３ｍＬ、２．３５ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で窒素下１０分間攪拌した。この混合物を−７８℃に冷却し、次いで４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（１．０モル、７ｍＬ、７．０ミリモル）を添加した。反応物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで室温に達するようにしておき、さらに２時間攪拌した。粗製混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで徹底的に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、蒸発乾固して、粗製残渣を得た。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、２７％の収率で生成物７（２２９ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４７〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３３〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．０６（ｔ，２Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｓ，６Ｈ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ  δ−１１５．３（１Ｈをデカップル、外部標準としてヘキサフルオロベンゼン  δ−１６２．９ｐｐｍ）。
【実施例８】
【００６３】
本実施例の化合物の構造は式８で表すことができる。
【化２８】
2006521294.tif 000029
［６−（４−フルオロ−フェニル）−２，２，８−トリメチル−４−［１，３］ジオキシノ「４，５−］ピリジン−５イル］−メタノール（８）の合成
前記化合物７（９２ｍｇ、０．２３ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１４１ｍｇ、５０％含水量）を添加し、反応混合物を４０ｐｓｉで４８時間水素化した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過することにより触媒を除去して、所望の化合物８を得た（６６ｍｇ、９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４７〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．１２〜７．０６（ｍ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｓ，６Ｈ）。
【実施例９】
【００６４】
本実施例の化合物の構造は式９で表すことができる。
【化２９】
2006521294.tif 000030
｛［６−（４−フルオロ−フェニル）−２，２，８−トリメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−ホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９）の合成
前記アルコール８（６６ｍｇ、０．２３ミリモル）をトルエン（１０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に二酸化マンガン（２３５ｍｇ、２．３ミリモル）を添加し、反応混合物を８０℃で６時間、次いで６０℃で一晩加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過して透明な溶液を得て、蒸発乾固して粗製アルデヒド（５４ｍｇ）を得た。次いで、５の合成で概説した手順を用いて、粗製アルデヒドを亜リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１４ｍｇ、０．５４ミリモル）で処理して、所望のホスホネート９を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４７〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．１１〜７．０６（ｍ，２Ｈ）、５．１９（ｄ，１Ｈ）、５．３６〜５．０４（ｍ，３Ｈ）、２．９９〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｄ，３Ｈ）、１．６０〜１．５５（ｍ，６Ｈ）、１．３４（ｄ，１８Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ  δ１４．３（１Ｈをデカップル、外部標準；８５％  Ｈ３ＰＯ４，δ０．０ｐｐｍ）。
【実施例１０】
【００６５】
本実施例の化合物の構造は式１０で表すことができる。
【化３０】
2006521294.tif 000031
｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリジン−３−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−ホスホン酸（１０）の合成
完全に保護された前記ホスホネート９（５５ｍｇ、０．１１ミリモル）を、４：１の酢酸：水（１０ｍＬ）中で窒素下８０℃で７２時間攪拌した。減圧下で酢酸を除去し、非極性不純物を除去するために、残渣を酢酸エチルで洗浄した。次いで、粗生成物をＨ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ジエチルエーテルからの結晶化で精製して、化合物１０を得た（２３ｍｇ、６１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ７．５７〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３０〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、５．４１〜５．１８（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｄ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ  δ１５．７（１Ｈをデカップル、外部標準；８５％  Ｈ３ＰＯ４，δ０．０ｐｐｍ）。
【実施例１１】
【００６６】
本実施例の化合物の構造は式１１で表すことができる。
【化３１】
2006521294.tif 000032
［ヒドロキシ−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−メチル］−ホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）の合成
１００ｍＬのシュレンクフラスコに、ＮａＨ（ミネラル油中６０％、１４４ｍｇ、３．６ミリモル）、および亜リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８７４ｍｇ、４．５ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を、室温でＮ２下１時間攪拌した後、４−（２−ピリジル）ベンズアルデヒド（５５０ｍｇ、３．０ミリモル）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を添加した。室温で２時間攪拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４により乾燥し、乾燥するまで濃縮した。得られた粉末をヘキサンで洗浄して、白色固体として７５１ｍｇ（６６％）の化合物１１を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７０〜８．６７（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，２Ｈ）、７．７４〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，２Ｈ）、７．２３〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，１Ｈ）、１．４３（ｍ，１８Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ  δ１４．０（１Ｈをデカップル、外部標準；８５％  Ｈ３ＰＯ４，δ０．０ｐｐｍ）。
【実施例１２】
【００６７】
本実施例の化合物の構造は式１２で表すことができる。
【化３２】
2006521294.tif 000033
［フルオロ−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−メチル］−ホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２）の合成
前記ヒドロキシホスホネート１１（３４０ｍｇ、０．９ミリモル）を無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、この溶液を窒素下−７８℃に冷却した。ＤＡＳＴ（（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド）（０．１８ｍＬ、２１８ｍｇ、１．３５ミリモル）を添加した。反応混合物を−７８℃で０．５時間、次いで室温で０．５時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。次いで、この粗生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４により乾燥し、乾燥するまで濃縮した。溶離液として１：１のヘキサン：酢酸エチルを用いて、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより得られた粗生成物を精製して、２４１ｍｇ（７０％）のα−フルオロホスホネート１２を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７１〜８．６８（ｍ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，２Ｈ）、７．７６〜７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．５７〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、５．５５（ｄｄ，１Ｈ）、１．４５（ｄ，１８Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ  δ７．１５（ｄ）（１Ｈをデカップル、外部標準；８５％  Ｈ３ＰＯ４，δ０．０ｐｐｍ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ  δ２００．１（ｄ）（１Ｈをデカップル、外部標準としてヘキサフルオロベンゼン  δ−１６２．９ｐｐｍ）。
【実施例１３】
【００６８】
本実施例の化合物の構造は式１３で表すことができる。
【化３３】
2006521294.tif 000034
［ヒドロキシ−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−メチル］−ホスホン酸（１３）の合成
完全に保護された前記ホスホネート１１（２６６ｍｇ、０．７０ミリモル）を、８０℃の酢酸水溶液１５ｍＬ中で窒素下７２時間攪拌した。酢酸を減圧下で蒸発させ、非極性不純物を除去するために、残渣を酢酸エチルで洗浄した。次いで、この粗生成物を水からの結晶化により精製して、白色固体として化合物１３を得た（１７９ｍｇ、９２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ中０．０１Ｎ  ＮａＯＨ）δ８．５７（ｄ，１Ｈ）、７．９７〜７．８４（ｍ，４Ｈ）、７．６２〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．４３〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、４．８６〜４．８２（ｍ，１Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ  δ１６．２８（１Ｈをデカップル、外部標準；８５％  Ｈ３ＰＯ４，δ０．０ｐｐｍ）。
【実施例１４】
【００６９】
本実施例の化合物の構造は式１４で表すことができる。
【化３４】
2006521294.tif 000035
［フルオロ−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−メチル］−ホスホン酸（１４）の合成
完全に保護された前記ホスホネート１２（１８８ｍｇ、０．５ミリモル）を８０℃の酢酸水溶液１０ｍＬ中で窒素下２２時間攪拌した。減圧下で酢酸を蒸発させ、非極性不純物を除去するために、この残渣を酢酸エチルで洗浄した。次いで、粗生成物を、水からの結晶化で精製して、白色固体として化合物１４（１０８ｍｇ、８１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ中０．０１  Ｎ  ＮａＯＨ）δ８．５７〜８．５５（ｍ，１Ｈ）、７．９３〜７．８２（ｍ，４Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．４３〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、５．６２（ｄｄ，１Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ  δ１１．４２（ｄ）（１Ｈをデカップル、外部標準；８５％  Ｈ３ＰＯ４，δ０．０ｐｐｍ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ  δ−１９５．２８（ｄ）（１Ｈをデカップル、外部標準としてヘキサフルオロベンゼン  δ−１６２．９ｐｐｍ）。
【実施例１５】
【００７０】
本実施例の化合物の構造は式１５で表すことができる。
【化３５】
2006521294.tif 000036
（ヒドロキシ−キノリン−３−イル−メチル）−ホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５）の合成
亜リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９５７ｍｇ、４．９ミリモル）を、０℃のＮａＨ（ミネラル油中６０％、１９３ｍｇ、４．８３ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液に窒素雰囲気下で添加した。この溶液を室温に加温し、１５分間攪拌し、次いで０℃に冷却した。この溶液にＴＨＦ（２ｍＬ）中のキノリン−３−カルボキサルデヒド（４２３ｍｇ、２．７５ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温に徐々に加温し、４５分間攪拌した。反応物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、ジエチルエーテル（４×）で抽出し、有機相を水（３×）、次いでブライン（２×）で洗浄した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発して、無色のオイルとして粗生成物を得た。この粗生成物は５℃に一晩維持すると結晶化した。この結晶をろ過し、ヘキサン、次いでジエチルエーテルで（迅速に）洗浄して、６１７ｍｇの結晶１５を得た。母液の体積を減少させて第２の収量の結晶を沈殿させ、ジエチルエーテル、次いでヘキサンで迅速に洗浄して、無色粉末としてさらに９０ｍｇの化合物１５を得た。この残留する母液を、シリカゲルカラムのシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製して、１５３ｍｇの化合物１５を得て、総合計収量は８６０ｍｇ（８９％）となった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．７２〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５８〜７．４７（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｄ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１３．１５（ｓ）（１Ｈをデカップル、外部標準；８５％  Ｈ３ＰＯ４，δ０．０ｐｐｍ）。
【実施例１６】
【００７１】
本実施例の化合物の構造は式１６で表すことができる。
【化３６】
2006521294.tif 000037
（フルオロ−キノリン−３−イル−メチル）−ホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６）の合成
−７８℃の１５（２３６ｍｇ、０．６７ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（２４５ｍｇ、１５４ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。得られた溶液を室温に徐々に加温し（約２時間）、次いでもう１時間攪拌した。反応物をクエンチするために飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）水溶液を添加した。この生成物をジクロロメタン（４×）で抽出し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。粗製混合物を、溶離液としてヘキサンから３：７のヘキサン：酢酸エチルを用いて、シリカゲルカラムで精製して、黄色固体として化合物１６を得た（１３７ｍｇ、５８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．６３〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．２６（ｄ）（１Ｈをデカップル、外部標準；８５％  Ｈ３ＰＯ４，δ０．０ｐｐｍ）。
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−２０１．７（ｄ）（１Ｈをデカップル、外部標準としてヘキサフルオロベンゼン  δ−１６２．９ｐｐｍ）。
【実施例１７】
【００７２】
本実施例の化合物の構造は式１７で表すことができる。
【化３７】
2006521294.tif 000038
（ヒドロキシ−キノリン−３−イル−メチル）−ホスホン酸（１７）の合成
保護された前記ホスホネート１５（２０８ｍｇ、０．５９ミリモル）を、７５℃の４：１酢酸：水（５ｍＬ）中で１８時間攪拌した。この懸濁液を室温に冷却し、生成物をろ過により収集し、メタノール、次いで酢酸エチルで洗浄して、無色固体として１２２ｍｇ（８６％）の化合物１７を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ中０．１Ｍ  ＮａＯＨ）δ８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．０７〜７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．８３〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．７０〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、４．９５（ｄ，１Ｈ）。
３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ中０．１Ｍ  ＮａＯＨ）δ１５．３（ｓ）（１Ｈをデカップル、外部標準；８５％  Ｈ３ＰＯ４，δ０．０ｐｐｍ）。
【実施例１８】
【００７３】
本実施例の化合物の構造は式１８で表すことができる。
【化３８】
2006521294.tif 000039
（フルオロ−キノリン−３−イル−メチル）−ホスホン酸（１８）の合成
保護された前記ホスホネート１６（１２５ｍｇ、０．３５ミリモル）を、７５℃の４：１酢酸：水（５ｍＬ）中で３時間攪拌した。この溶媒を蒸発させ、生成物をろ過により収集し、次いで、メタノール（１５ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄して、無色固体として７５ｍｇ（８９％）の化合物１８を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ９．１７〜９．０７（ｍ，２Ｈ）、８．３５〜８．０７（ｍ，３Ｈ）、８．０２〜７．９２（ｍ，１Ｈ）、６．０８（ｍ，１Ｈ）。
３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ９．６９（ｄｄ）；１Ｈをデカップル  δ９．６９（ｄ）（外部標準；８５％  Ｈ３ＰＯ４，δ０．０ｐｐｍ）。
１９Ｆ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ−２０１．８（ｄｄ）；１Ｈをデカップル  δ−２０１．８（ｄ）（外部標準としてヘキサフルオロベンゼン  δ−１６２．９ｐｐｍ）。
【実施例１９】
【００７４】
本実施例の化合物の構造は式１９で表すことができる。
【化３９】
2006521294.tif 000040
（５−ベンジルオキシ−４，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−メタノール（１９）の合成
４−デオキシピリドキシン塩酸塩（３５８ｍｇ、１．８９ミリモル）、炭酸カリウム（４．４５ｇ、３２ミリモル）およびベンジルクロリド（１．２４ｇ、９．７ミリモル）の混合物を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中で窒素雰囲気下５時間攪拌した。反応物をクエンチするために水を添加し、溶媒を蒸発させた。水（２０ｍＬ）を再び添加し、有機化合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液として１：１のヘキサン：酢酸エチルから酢酸エチルを用いて、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイトの固体として３２７ｍｇ（７１％）の純粋な化合物１９を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．５５〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ，）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５２．０、１５１．８、１４３．４、１３９．４、１３６．７、１３４．３、１２８．６、１２８．３、１２７．９、７４．７、６０．６、１９．３、１１．５。
【実施例２０】
【００７５】
本実施例の化合物の構造は式２０で表すことができる。
【化４０】
2006521294.tif 000041
５−ベンジルオキシ−４，６−ジメチル−ピリジン−３−カルバルデヒド（２０）の合成
前記アルコール１９（２３５ｍｇ、０．９６ミリモル）およびＭｎＯ２（７８７ｍｇ、７．９６ミリモル）をトルエン（２０ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を２時間５０℃に加熱した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を用いてＭｎＯ２をろ過して除き、母液を蒸発して、淡黄色固体として２２６ｍｇ（定量的）の対応するアルデヒド２０を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２１】
【００７６】
本実施例の化合物の構造は式２１で表すことができる。
【化４１】
2006521294.tif 000042
［５−ベンジルオキシ−（４，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−ホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１）の合成
前記アルデヒド２０（９１８ｍｇ、３．８ミリモル）、亜リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０３ｇ、５．３ミリモル）およびＤＢＵ（１．５ｍＬ、１０ミリモル）の混合物を、室温のジクロロメタン（３０ｍＬ）中で２４時間攪拌した。反応物に水を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。この生成物を、溶離液として１：１のヘキサン：酢酸エチルから酢酸エチルを用いて、シリカゲルカラムで精製して、無色固体として１．３７ｇ（８３％）の化合物２１を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｄ，１Ｈ）、７．５０〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、５．０１（ｄ，１Ｈ）、４．９７（ｄ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，１Ｈ）、２．５０（ｄ，３Ｈ）、２．３４（ｄ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５１．４、１５１．１、１４４、１３８．４、１３６．８、１３１．４、１２８．６、１２８．３、１２７．９、８４．１、８３．９、７４．８、６８．０、３０．５、３０．４、１９．５、１２．１。
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１３．８（１Ｈをデカップル、外部標準；８５％  Ｈ３ＰＯ４，δ０．０ｐｐｍ）。
【実施例２２】
【００７７】
本実施例の化合物の構造は式２２で表すことができる。
【化４２】
2006521294.tif 000043
［ヒドロキシ−（５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−メチル］−ホスホン酸（２２）の合成
前記化合物２１（３７ｍｇ、０．０８５ミリモル）を、メタノール（５ｍＬ）中で１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水量）の触媒量の存在下３０ｐｓｉで２時間水素化した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を用いて触媒をろ過して除き、対応する脱ベンジル化化合物を得た。この化合物を７０℃の４：１の酢酸：水（５ｍＬ）中で３時間加熱した。溶媒を蒸発し、生成物を水中に沈殿させた。この固体をろ過により収集して、メタノール、次いで酢酸エチルで洗浄して、無色固体として１３ｍｇ（６４％）の化合物２２を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ８．２１（ｓ，１Ｈ）、５．２２（ｄ，１Ｈ）、２．６１（ｄ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ中０．１Ｍ  ＮａＯＨ）δ７．７５（ｄ，１Ｈ）、４．９３．（ｄ，１Ｈ）、２．３６（ｄ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ中０．１Ｍ  ＮａＯＨ）δ１５．７（ｄ）（１Ｈをデカップル、外部標準；８５％  Ｈ３ＰＯ４，δ０．０ｐｐｍ）。
【実施例２３】
【００７８】
本実施例の化合物の構造は式２３で表すことができる。
【化４３】
2006521294.tif 000044
（ヒドロキシ−ピリジン−４−イル−メチル）−ホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３）の合成
ＮａＨ（１．６ｇ、４０ミリモル、ミネラル油中６０％）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、亜リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．７ｇ、５０ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。室温で窒素下２時間攪拌した後、４−ピリジンカルボキサルデヒド（１．０７ｇ、１０ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。この有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで濃縮した。この粗生成物をエーテル：ヘキサンからの結晶化により精製し、結晶をろ過により収集して、１．１ｇ（３７％）の純粋な化合物２３を得た。この化合物を、さらに精製することなく直接次の工程で使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｄ，２Ｈ）、７．４１〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｄ，１Ｈ）、１．４２（１８Ｈ）。
【実施例２４】
【００７９】
本実施例の化合物の構造は式２４で表すことができる。
【化４４】
2006521294.tif 000045
（ヒドロキシ−ピリジン−４−イル−メチル）−ホスホン酸（２４）の合成
前記ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２３（３３４ｍｇ、１．１１ミリモル）を４：１のＨＯＡｃ：Ｈ２Ｏ中に溶解し、８０℃で一晩攪拌した。この溶媒を蒸発させて、白色固体を得て、次いでメタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、１６０ｍｇ（７６％）の化合物２４を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ８．６６（ｄ，２Ｈ）、８．０３（ｄ，２Ｈ）、５．１６（ｄ，１Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１３．５（１Ｈをデカップル、外部標準；８５％  Ｈ３ＰＯ４，δ０．０ｐｐｍ）。
【実施例２５】
【００８０】
本実施例の化合物の構造は式２５で表すことができる。
【化４５】
2006521294.tif 000046
（ヒドロキシ−ピリジン−３−イル−メチル）−ホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５）の合成
亜リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６３７ｍｇ、３．２８ミリモル）を、０℃のＮａＨ（ミネラル油中６０％、９６ｍｇ、２．４ミリモル）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で添加した。この溶液を室温に徐々に温まるようにしておき、３−ピリジンカルボキサルデヒド（１９１ｍｇ、１．７８ミリモル）を添加した。得られた溶液を２時間攪拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。この水溶液をジエチルエーテルで抽出し、この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られたオイルをグラジエント溶離（ヘキサンから酢酸エチルから１９：１の酢酸エチル：メタノール）を用いて、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、無色固体として純粋な化合物２５を得た（１５７ｍｇ、２９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．５３〜８．４５（ｍ，１Ｈ）、７．８８〜７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１３．２（ｄ）（１Ｈをデカップル、外部標準；８５％  Ｈ３ＰＯ４，δ０．０ｐｐｍ）。
【実施例２６】
【００８１】
本実施例の化合物の構造は式２６で表すことができる。
【化４６】
2006521294.tif 000047
（ヒドロキシ−ピリジン−３−イル−メチル）−ホスホン酸（２６）の合成
前記化合物２５（１０６ｍｇ、０．３５ミリモル）を７０℃の４：１の酢酸：水中で１７時間加熱し、その時間後、溶媒を蒸発させ、無色固体をメタノールで洗浄して、無色固体として５３ｍｇ（７９％）の化合物２６を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ８．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．７４〜８．６４（ｍ，１Ｈ）、８．６３〜８．５５（ｍ，１Ｈ）、８．０７〜７．９７（ｍ，１Ｈ）、５．１１（ｄ，１Ｈ）。
３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１４．７（１Ｈをデカップル、外部標準；８５％  Ｈ３ＰＯ４，δ０．０ｐｐｍ）。
【実施例２７】
【００８２】
本実施例の化合物の構造は式２７で表すことができる。
【化４７】
2006521294.tif 000048
（３，７−ジヒドロキシ−６−メチル−１，３−ジヒドロ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−ホスホン酸（２７）の合成
−８℃のヒドロキシ−（２，２，８−トリメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−メチル］−ホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１（３．５ｇ、８．７ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で、ジイソプロピルエチルアミン（３．３９ｇ、２６．２ミリモル）、続いてＳＯ３−ピリジン錯体（４．１７ｇ、２６．２ミリモル）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液を添加した。この黄色溶液をこの温度で１．５時間攪拌し、次いでジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈した。有機溶液を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、黄色のオイルとして粗製のブロックされたα−ケトホスホネートを得た。この粗製材料を７５℃の４：１のＨＯＡｃ：Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）中で１８時間攪拌することにより脱保護した。この時間後、溶媒を蒸発し、得られた固体を水、メタノールおよび最後にジクロロメタンで洗浄して、オフホワイトの固体として１．８５ｇ（８６％）の化合物２７を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ中０．１Ｍ  ＮａＯＨ）δ７．７３（ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｄｄ，１Ｈ）、５．０８（ｄ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ中０．１Ｍ  ＮａＯＨ）δ１５８．１、１４４．２、１４３．１（ｄ）、１３７．８（ｄ）、１２０．５、１０７．６（ｄ）、７１．４（ｄ）、１４．９。
３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ中０．１Ｍ  ＮａＯＨ）δ１１．１（ｓ）（１Ｈをデカップル、外部標準；８５％  Ｈ３ＰＯ４，δ０．０ｐｐｍ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２４８．１３（Ｍ＋Ｈ＋）。
１参照：構造Ｖ、特許文献２
【実施例２８】
【００８３】
本実施例の化合物の構造は式２８で表すことができる。
【化４８】
2006521294.tif 000049
［（３，７−ジヒドロキシ−６−メチル−１，３−ジヒドロ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−ジフルオロメチル］−ホスホン酸（２８）の合成
環状の１−ジフルオロ−２−（５−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリジン−３−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル１（１．０５ｇ、２．９７ミリモル）の無水アセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、過剰のトリメチルシリルブロミド（３．１３ｍＬ、１７．８ミリモル）を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。次いでこの溶媒を蒸発させ、水酸化アンモニウムを添加し、混合物を室温で１０分間攪拌した。この溶液を再び蒸発乾固した。溶離液として９：１のＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏを用いて、逆相（Ｃ−１８）シリカによるカラムクロマトグラフィーにより、白色固体として５９０ｍｇ（６０％）の化合物２８を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ）、５．３１（ｄ，１Ｈ）、５．２１（ｄ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１５７．１９、１４５．０、１４３．５３、１３３．９３、１２１．８、７１．０、１４．９。
１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ−１２１．８０（ｄｄ）、−１１９．５２（ｄｄ）（１Ｈをデカップル、外部標準としてヘキサフルオロベンゼン  δ−１６２．９ｐｐｍ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ４．４０（ｂｒ  ｔ）（１Ｈをデカップル、外部標準；８５％  Ｈ３ＰＯ４，δ０．０ｐｐｍ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２９８．１（Ｍ＋Ｈ＋）、（ＥＳ−）ｍ／ｚ：２９６．２（Ｍ−Ｈ＋）。
１参照：構造ＸＸＶＩＩ、特許文献２
【実施例２９】
【００８４】
この構造は式２９で表すことができる。
【化４９】
2006521294.tif 000050
［（５−ベンジルオキシ−４，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−ホスホン酸（２９）の合成
前記化合物２１（１０１ｍｇ、０．２３ミリモル）を７０℃の４：１酢酸：水中で２時間加熱した。この溶媒を蒸発させ、得られた固体をメタノール、および次いでジクロロメタンで洗浄して、酢酸塩として無色固体２９（６０ｍｇ、６８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｄ，１Ｈ）、７．５５〜７．３２（ｍ，５Ｈ）、４．８６（ｄ，１Ｈ）、４．７８（ｓ）、２．５２（ｄ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）。
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１９．１（１Ｈをデカップル、外部標準；８５％  Ｈ３ＰＯ４，δ０．０ｐｐｍ）。
【実施例３０】
【００８５】
本実施例の化合物の構造は式３０で表すことができる。
【化５０】
2006521294.tif 000051
［ヒドロキシ−（５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−メチル］−ホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０）の合成
触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水含量）を含む前記化合物２１（１０１ｍｇ、０．２３ミリモル）のメタノール溶液を一晩水素化した（３０ｐｓｉ）。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過し、溶媒を蒸発させて、無色固体として化合物３０を得た（６０ｍｇ、６８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１０（ｄ，１Ｈ）、５．０４（ｄ，１Ｈ，ｄ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、２．４３（ｄ，３Ｈ）、２．３４（ｄ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１４．２９（１Ｈをデカップル、外部標準；８５％  Ｈ３ＰＯ４，δ０．０ｐｐｍ）。
【実施例３１】
【００８６】
本実施例の化合物の構造は式３１で表すことができる。
【化５１】
2006521294.tif 000052
［（５−ベンジルオキシ−４，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（３１）の合成
亜リン酸ジエチル（５６０ｍｇ、４．０５ミリモル）、３−Ｏ−ベンジル−４−デオキシピリドキサール２０（５３４ｍｇ、２．２１ミリモル）およびＤＢＵ（０．６ｍＬ、４．０ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。この溶媒を蒸発させ、粗製オイルを、グラジエント溶離のための１：１から１：０の酢酸エチル：ヘキサンを用いて、シリカゲルカラムで精製して、オフホワイトの固体として化合物３１（５９３ｍｇ、７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．３１（ｍ，５Ｈ）、５．２１（ｄ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．２５〜４．００（ｍ，４Ｈ）、２．５３（ｄ，３Ｈ）、２．３０（ｄ，３Ｈ）、１．３０（ｔ，３Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ）。
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１．６（１Ｈをデカップル、外部標準；８５％  Ｈ３ＰＯ４，δ０．０ｐｐｍ）。
【実施例３２】
【００８７】
本実施例の化合物の構造は式３２で表すことができる。
【化５２】
2006521294.tif 000053
（３−ベンジルオキシ−２，５−ジメチル−ピリジン−４−イル）−メタノール（３２）の合成
５−デオキシピリドキシン１（１．６３ｇ、１０．６ミリモル）および炭酸カリウム（１５．２ｇ、１１０ミリモル）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）懸濁液に、ベンジルクロリド（６ｍＬ、５２．１ミリモル）を室温において窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を５時間攪拌し、その時間後、水（１０ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸発させた。再び水（１００ｍＬ）を添加し、水性混合物をジクロロメタンで抽出した（３×）。この有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発し、粗生成物を１：１のヘキサン：酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無色固体として化合物３２（１．６０ｇ、６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、４．６４（ｄ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．９６（ｄ，１Ｈ）。
１参照：非特許文献
【実施例３３】
【００８８】
本実施例の化合物の構造は式３３で表すことができる。
【化５３】
2006521294.tif 000054
３−ベンジルオキシ−２，５−ジメチル−ピリジン−４−カルバルデヒド（３３）の合成
前記アルコール３２（９０６ｍｇ、３．７３ミリモル）およびＭｎＯ２（８５％；１．６４ｇ、１６．３ミリモル）を、５５℃のトルエン（２００ｍＬ）中で２６時間攪拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過し、蒸発させた。この粗生成物を、溶離液として１７：３のヘキサン：酢酸エチルを用いて、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、無色固体としてアルデヒド３３を得た（６３２ｍｇ、７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．２２（ｍ，５Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）。
【実施例３４】
【００８９】
本実施例の化合物の構造は式３４で表すことができる。
【化５４】
2006521294.tif 000055
［（３−ベンジルオキシ−２，５−ジメチル−ピリジン−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−ホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４）の合成
水素化ナトリウム（ミネラル油中６０％、１０８ｍｇ、２．７ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、亜リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５９１ｍｇ、３．０４ミリモル）を０℃において窒素雰囲気下で添加した。この混合物を室温に加温し、１５分間攪拌し、次いで０℃に冷却した。この溶液にアルデヒド３３（３９０ｍｇ、１．６１ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を室温に加温し１５分間攪拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。有機化合物をエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１から３：７のヘキサン：酢酸エチル）で精製した。無色固体として化合物３４（６６７ｍｇ、９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．５４〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．２４（ｍ，３Ｈ）、５．３２〜５．０５（ｍ，２Ｈ）、４．８７（ｄ，１Ｈ）、４．７５〜４．５５（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．２９（ｍ，９Ｈ）。
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１３．８（１Ｈをデカップル、外部標準；８５％  Ｈ３ＰＯ４，δ０．０ｐｐｍ）。
【実施例３５】
【００９０】
本実施例の化合物の構造は式３５で表すことができる。
【化５５】
2006521294.tif 000056
［（３−ベンジルオキシ−２，５−ジメチル−ピリジン−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−ホスホン酸（３５）の合成
保護された前記ホスホネート３４（１０７ｍｇ、０．２４ミリモル）を７０℃の４：１酢酸：水（５ｍＬ）中で３時間攪拌した。この溶媒を蒸発し、この粗生成物を水中に溶解し、溶液を５℃に一晩維持した。沈殿した固体をろ過により収集し、水、メタノール、次いで酢酸エチルで洗浄して、無色固体として６０ｍｇ（７５％）の化合物３５を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．６５〜７．４０（ｍ，５Ｈ）、５．６１（ｄ，１Ｈ）、５．２１（ｄ，１Ｈ）、５．０４（ｄ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）。
３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１４．３８（１Ｈをデカップル、外部標準；８５％  Ｈ３ＰＯ４，δ０．０ｐｐｍ）。
【実施例３６】
【００９１】
本実施例の化合物の構造は式３６で表すことができる。
【化５６】
2006521294.tif 000057
［ヒドロキシ−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ピリジン−４−イル）−メチル］−ホスホン酸（３６）の合成
１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水量）を含むα−ヒドロキシホスホネート３４（１１５ｍｇ、０．２６ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）溶液を、室温で２時間水素化した（３０ｐｓｉ）。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過することによりパラジウム触媒を除去し、溶媒を除去した。次いで得られた生成物を４：１の酢酸：水（５ｍＬ）中に溶解し、７０℃で３時間攪拌した。この溶媒を蒸発させ、生成物を氷水中に沈殿させた。この固体をろ過して分け、酢酸エチルで洗浄して、無色固体として化合物３６を得た（４３ｍｇ、２工程全体の収率７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ中０．１Ｍ  ＮａＯＨ）δ７．３９（ｓ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，１Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ中０．１Ｍ  ＮａＯＨ）δ１５８．６、１４６．８、１３４．８、１３４．６、１３１．１、７２．５（ｄ，Ｊ＝１４５．１Ｈｚ）、１８．２、１６．３。
３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ中０．１Ｍ  ＮａＯＨ）δ１７．７（１Ｈをデカップル、外部標準；８５％  Ｈ３ＰＯ４，δ０．０ｐｐｍ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２３４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例３７】
【００９２】
本実施例の化合物の構造は式３７で表すことができる。
【化５７】
2006521294.tif 000058
［フルオロ−（２，２，８−トリメチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−メチル］−ホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７）の合成
化合物５（１．２５ｇ、２．６ミリモル）を無水ジクロロメタン（３５ｍＬ）に溶解し、窒素下−７８℃に到るまで冷却した。ＤＡＳＴ（０．５ｍＬ、０．６３ｇ、３．９ミリモル）を添加し、温度を２．５時間にわたり徐々に−４０℃に、次いで室温に０．５時間加温した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。この有機溶液を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発乾固した。得られた粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル４：１）で精製して、無色固体として６８０ｍｇ（５４％）の化合物３７を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５２〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４４〜７．３４（ｍ，３Ｈ）、５．８４（ｄｄ，１Ｈ）、５．６６（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、１．６１（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ，ＪＰ，Ｆ＝９０．６Ｈｚ）（１Ｈをデカップル、外部標準；８５％  Ｈ３ＰＯ４，δ０．０ｐｐｍ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−２００．７（ｄ，ＪＰ，Ｆ＝９０．４Ｈｚ）（１Ｈをデカップル、外部標準としてヘキサフルオロベンゼン  δ−１６２．９ｐｐｍ）。
【実施例３８】
【００９３】
本実施例の化合物の構造は式３８で表すことができる。
【化５８】
2006521294.tif 000059
［フルオロ−（５−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−６−メチル−２−フェニル−ピリジン−３−イル）−メチル］−ホスホン酸（３８）の合成
前記化合物３７（０．６８ｇ、１．４ミリモル）を４：１のＨＯＡｃ：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、８０℃で４８時間攪拌した。この溶媒を除去し、残渣をメタノール中に溶解し、ジエチルエーテルの添加により粗生成物を沈殿させた。得られた固体を水中に溶解し、この溶液を濃縮して、ろ過後に白色固体として８０ｍｇの化合物３８を得た。このろ液を蒸発し、粗製材料をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ３５：１５：１）で精製して、さらに１５０ｍｇの化合物３８を得た（合わせた収率５０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．５６〜７．４５（ｍ，５Ｈ）、５．３８〜５．３２（ｍ，２Ｈ）、５．０８（ｄｄ，１Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２６（ｄ，ＪＰ，Ｆ＝６８Ｈｚ）（１Ｈをデカップル、外部標準；８５％  Ｈ３ＰＯ４，δ０．０ｐｐｍ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ−１７０（ｄ，ＪＰ，Ｆ＝６８Ｈｚ）（１Ｈをデカップル、外部標準としてヘキサフルオロベンゼン  δ−１６２．９ｐｐｍ）。
【実施例３９】
【００９４】
虚血再潅流
雄のウイスターラット（２００〜３００ｇ、Ｔｕｃｋ、Ｒａｙｌｅｉｇｈ、Ｅｓｓｅｘ、英国）を、チオペントンナトリウム（Ｉｎｔｒａｖａｌ（登録商標）、１２０ｍｇ／ｋｇ腹腔内（Ｉ．Ｐ．）；Ｒｈｏｎｅ−Ｍｅｒｒｉｅｕｘ、Ｅｓｓｅｘ、英国）で麻酔した。ラットを気管切開し、挿管し、Ｈａｒｖａｒｄ  ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒで人工呼吸した（７０ストローク／分、一回呼吸量：８〜１０ｍＬ／ｋｇ、吸気酸素濃度：３０％）。体温を３８±１℃に維持した。右頚動脈にカニューレを挿入し、圧力トランスデューサ（ＭＬＴ  １０５０、ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ、Ｈａｓｔｉｎｇｓ、英国）に接続して、平均動脈血圧（ＭＡＰ）および心拍数（ＨＲ）をモニターし、これをＰｏｗｅｒｌａｂ（登録商標）バージョン４．０．４、ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｈａｓｔｉｎｇｓ、英国のようなデータ収集システムにより継続的に記録した。薬物投与および（実験の終末の）エバンスブルー染料投与のために、右頸静脈にカニューレを挿入した。側方開胸術を実施し、心臓を一時的な心膜の支えの中に吊るした。スネア咬合器を左前下行冠状動脈（ＬＡＤ）の周りに配置した。外科的処置の完了後、ＬＡＤ結紮の前に動物を３０分間安定化させた。心筋虚血発症の５分前に、媒体あるいはホスホネートを大量瞬時投与（ｉ．ｖ．）した。時間０で、咬合器を締めることにより冠状動脈を閉塞した。急性心筋虚血の２５分後、咬合器を再び開けて２時間再潅流させた。２時間の再潅流期間後、冠状動脈を再び閉塞し、心臓の潅流された区画と非潅流（ＡＡＲ）区画の間を識別するために、エバンスブルー染料（２％重量／体積の１ｍＬ）を右頸静脈カニューレを経由して左心室に注入した。エバンスブルー溶液は、潅流された心筋層を染色するが、閉塞された血管の層は染色されずに残る。動物を過量の麻酔薬で屠殺し、心臓を切除した。これを３〜４ｍｍのスライスに切断し、右心室壁を除去し、ＡＡＲ（ピンク色）を非虚血の（青色）領域から分離した。このＡＡＲを小片にカットし、ｐ−ニトロブルーテトラゾリニウム（ＮＢＴ、０．５ｍｇ／ｍＬ）と共に３７℃で４０分間インキュベートした。非損傷の脱水素酵素系（生存可能な心筋層）の存在下では、ＮＢＴは暗青色のホルマザンを形成するが、壊死の領域では脱水素酵素活性が欠乏しており、したがって染色することができない。小片を染色により切離し、秤量して、梗塞の大きさをＡＡＲの重量のパーセントとして決定した。
【００９５】
ホスホネート、例えば化合物３８を０．９％塩化ナトリウム中に懸濁させ、希水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨをｐＨ７に調整した。本明細書に記載のホスホネートの局所的心筋虚血および再潅流により生じた梗塞の大きさへの影響を評価するために、すべての動物を無作為に群に分けた（表１を参照すると、Ｎは検討に使用した動物の数を表し、ｎは生存数を表す）。左主幹冠状動脈の閉塞の結果、死亡した動物（左心室の７０％を超えるＡＡＲとなるもの）は表１には一匹も含まれていない。
【表１】
2006521294.tif 000060
【００９６】
第１群の動物は、外科的処置のみにかけ（ＬＡＤ閉塞にはかけない）、試験化合物用の媒体で処置した。第２群は、局所的心筋虚血（２５分間）に続いて再潅流（２時間）にかけ、試験化合物用の媒体で処置した動物からなる。検討に使用した残りの動物は、局所的心筋虚血（２５分間）に続いて再潅流（２時間）にかけ、ホスホネートで処置した（詳細は表１を参照）。
【００９７】
梗塞の危険領域（ＡＡＲ）は、検討した３つの群ですべて同等であり、４９±１〜５２±３の範囲にあった（Ｐ＞０．０５、図１）。媒体で処置されたラットでは、ＬＡＤの閉塞（２５分間）に続く再潅流（２時間）により、ＡＡＲ（ｎ＝１１）の５６±３％の梗塞の大きさがもたらされた。化合物３８の静脈内投与（３２ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．）により、心筋梗塞の大きさが減少した（Ｐ＝０．０４７、対応のないスチューデントｔ−検定、図２）。
【図面の簡単な説明】
【００９８】
【図１】実施例３９で決定された危険領域のグラフを示す図である。
【図２】実施例３９で決定された梗塞の大きさのグラフを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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