(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は本明細書中で定義されている〕で示されるグルコキナーゼ活性化物質を提供する。グルコキナーゼ活性化物質は、ＩＩ型糖尿病の処置においてインスリン分泌を増加させるのに有用である。
2006504707.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006504707.tif 000042
〔式中、
Ｒ1は、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル又はメチルスルホニルであり；
Ｒ2は、２〜５個の炭素原子を有する低級アルキルであるか又は−ＣＨ2−Ｒ4であり、ここで、Ｒ4は、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；そして
Ｒ3は、示されるアミン基に環炭素原子により結合されている非置換又はモノ置換の５員又は６員芳香族複素環であり、ここで５員又は６員芳香族複素環は、硫黄、酸素又は窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、そのうちの１個のヘテロ原子が、結合環炭素原子に隣接する窒素であり；前記モノ置換芳香族複素環は、前記結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位置において、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、下記：
【化２】
2006504707.tif 000043
（式中、ｎは０又は１であり；そして
Ｒ5は、水素又は低級アルキルである）からなる群より選択される置換基でモノ置換されている〕で示される化合物、或いは
薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２】
Ｒ1が、ハロ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ又はメチルスルホニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ハロが、フルオロ、クロロ又はブロモである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がクロロである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が低級アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル及びイソペンチルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、−ＣＨ2−Ｒ4であり、Ｒ4が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4がシクロブチルである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3が、示されるアミン基に環炭素原子により結合されている非置換又はモノ置換の５員又は６員芳香族複素環であり、ここで５員又は６員芳香族複素環は、硫黄又は窒素から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含み、そのうちの１個のヘテロ原子が、結合環炭素原子に隣接する窒素であり、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ又は下記：
【化３】
2006504707.tif 000044
からなる群より選択される置換基を有する、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
前記非置換又はモノ置換の５員又は６員芳香族複素環Ｒ3が、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル又はピラゾリルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
前記非置換又はモノ置換の５員又は６員芳香族複素環Ｒ3が、ピリジニル又はチアゾリルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
前記５員又は６員芳香族複素環Ｒ3が、前記結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位置で、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ又は下記
【化４】
2006504707.tif 000045
からなる群より選択される置換基でモノ置換されている、請求項９〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ5が低級アルキルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが１である、請求項１２又は１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記５員又は６員芳香族複素環Ｒ3が非置換である、請求項９〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物と、薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物を薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤と組み合わせることを含む、請求項１６記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項１８】
治療上活性な物質として使用されるための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
II型糖尿病の治療又は予防のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
II型糖尿病の治療又は予防用の医薬を調製するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
II型糖尿病の予防的又は治療的処置の方法であって、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項２２】
請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、
ａ）式ＶＩ：
【化５】
2006504707.tif 000046
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１と同義である）で示される化合物を、
式ＶＩＩ：
Ｒ3−ＮＨ2                ＶＩＩ
（式中、Ｒ3は請求項１と同義である）で示される化合物にカップリングさせることと、
ｂ）Ｒ1がメチルチオである式Ｉの化合物を酸化して、Ｒ1がメチルスルフィニルである式Ｉの化合物とすることと、
ｃ）Ｒ1がメチルチオである式Ｉの化合物を酸化して、Ｒ1がメチルスルホニルである式Ｉの化合物とすることと、
ｄ）Ｒ1が保護アミノ又は保護ヒドロキシである式Ｉの化合物を、脱保護することと、
ｅ）式Ｉの化合物を変換して、式Ｉの別の化合物にすることと、
を含む方法。
【請求項２３】
上記で定義された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
グルコキナーゼ（ＧＫ）は哺乳動物において見出される４種のヘキソキナーゼのうちの１種である[Colowick, S.P., in The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New York, NY, pages 1-48, 1973]。ヘキソキナーゼはグルコース代謝の最初の段階、すなわちグルコースのグルコース−６−リン酸への変換を触媒する。グルコキナーゼは限定された細胞分布を有し、主に膵臓β細胞及び肝実質細胞において見出される。加えて、ＧＫは、これらの２種類の細胞におけるグルコース代謝の律速酵素であり、全身グルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を演じることが知られている[Chipkin, S.R., Kelly, K.L., and Ruderman, N.B. in Joslin's Diabetes (C.R. Khan and G.C. Wier, eds.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, pages 97-115, 1994]。ＧＫが最大半減活性のを示すグルコースの濃度は約８mMである。他の３種のヘキソキナーゼは、かなり低い濃度（＜１mM）でグルコースにより飽和される。したがって、ＧＫ経路を通るグルコース流量は、炭水化物含有食の後、血中グルコースの濃度が空腹時濃度（５mM）から食後濃度（約１０〜１５mM）に増加するに従って上昇する[Printz, R.G., Magnuson, M.A., and Granner, D.K. in Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier, and D.B. McCormick, eds.), Annual Review. Inc., Palo Alto, CA, pages 463-496, 1993]。これらの所見は、１０年にわたって、ＧＫがβ細胞及び肝細胞におけるグルコースセンサーとして機能するという仮説に寄与した(Meglasson, M.D. and Matschinsky, F.M. Amer, J. Physiol. 246, E1-E13, 1984)。近年、トランスジェニック動物における研究により、ＧＫが実際に全身グルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を演じることが確認されている。ＧＫを発現しない動物は、重篤な糖尿病により誕生の数日以内に死亡するが、ＧＫを過剰発現する動物は、向上したグルコース耐性を有する(Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996)。グルコース暴露の増加は、ＧＫを介して連動してβ細胞のインスリン分泌を増加させ、肝細胞のグリコーゲン沈着を増加させ、そして、おそらくグルコース産生を減少させる。
【０００２】
若者のII型成人発病型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）が、ＧＫ遺伝子における突然変異による機能損失により引き起こされるという発見は、ＧＫがヒトにおいてグルコースセンサーとしても機能することを示唆する(Liang. Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J. 309, 167-173, 1995)。ヒトにおいてグルコース代謝を調節するＧＫの重要な役割を裏付ける更なる証拠が、増加した酵素活性を伴うＧＫの突然変異形態を発現した患者の確認によって提供された。これらの患者は、血漿インスリン濃度が不適切に上昇したことに関連する空腹時低血糖症を示した(Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226-230, 1998)。ＧＫ遺伝子の突然変異は、大多数のII型糖尿病の患者には見出されないが、ＧＫを活性化させ、それによりＧＫセンサー系の感受性を向上させる化合物は、全てのII型糖尿病に特徴的な高血糖症の処置において依然として有用である。グルコキナーゼ活性化物質は、β細胞及び肝細胞におけるグルコース代謝の流量を増加させ、それが共役してインスリン分泌を増加させる。そのような薬剤はII型糖尿病の処置に有用であろう。
【０００３】
本発明は、式Ｉ：
【０００４】
【化６】
2006504707.tif 000003
【０００５】
〔式中、Ｒ1は、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル又はメチルスルホニルであり；
Ｒ2は、２〜５個の炭素原子を有する低級アルキルであるか又は−ＣＨ2−Ｒ4であり、ここで、Ｒ4が、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；そして
Ｒ3は、示されるアミン基に環炭素原子により結合されている非置換又はモノ置換の５員又は６員芳香族複素環であり、ここで５員又は６員芳香族複素環は、硫黄、酸素又は窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、そのうちの１個のヘテロ原子が、結合環炭素原子に隣接する窒素であり；前記モノ置換芳香族複素環は、前記結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位置において、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、下記：
【０００６】
【化７】
2006504707.tif 000004
【０００７】
（式中、ｎは０又は１であり；
Ｒ5は、水素又は低級アルキルである）からなる群より選択される置換基でモノ置換されている〕で示される化合物、或いは
薬学的に許容されうるその塩を提供する。
【０００８】
式Ｉの化合物は、インビトロでグルコキナーゼを活性化することが見出されている。
グルコキナーゼ活性化物質は、II型糖尿病の処置においてインスリン分泌を増加させるために有用である。
【０００９】
本発明は、また、式Ｉの化合物と、薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物に関する。更に、本発明は、治療上活性な物質としてのそのような化合物の使用、ならびにII型糖尿病の治療又は予防用の医薬の調製におけるその使用に関する。本発明は、更に、式Ｉの化合物の製造方法に関する。その上、本発明は、II型糖尿病の予防的又は治療的処置の方法であって、式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【００１０】
より詳細には、本発明は、式Ｉ：
【００１１】
【化８】
2006504707.tif 000005
【００１２】
〔式中、Ｒ1は、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル又はメチルスルホニルであり；
Ｒ2は、２〜５個の炭素原子を有する低級アルキルであるか又は−ＣＨ2−Ｒ4であり、ここでＲ4は、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；そして
Ｒ3は、示されるアミン基に環炭素原子により結合されている非置換又はモノ置換の５員又は６員芳香族複素環であり、ここで５員又は６員芳香族複素環は、硫黄、酸素又は窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、そのうちの１個のヘテロ原子が、結合環炭素原子に隣接する窒素であり；前記モノ置換芳香族複素環は、前記結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位置において、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、下記：
【００１３】
【化９】
2006504707.tif 000006
【００１４】
（式中、ｎは０又は１であり；
Ｒ5は、水素又は低級アルキルである）からなる群より選択される置換基でモノ置換されている〕で示されるアミドである化合物、或いは
薬学的に許容されうるその塩を提供する。
【００１５】
本文中で使用される、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有する直鎖状及び分岐鎖状の両方のアルキル基を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等である。好ましい低級アルキルは、プロピル及びイソプロピルなどの２〜５個の炭素原子を有する低級アルキルである。
【００１６】
本明細書中で使用される、「ペルフルオロ低級アルキル」は、低級アルキル基の全ての水素がフルオロに置換又は交換されているあらゆる低級アルキル基を意味する。そのうち、好ましいペルフルオロ低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル等である。
【００１７】
本明細書中で使用されるように、「シクロアルキル」は３〜１０個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を意味する。好ましいシクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有する。好ましいシクロアルキルは、シクロブチルである。
【００１８】
本明細書中で使用される、用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、特記のない限り、それぞれ４種全てのハロゲン、すなわちフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。好ましいハロゲンは、塩素である。
【００１９】
本明細書中で使用される、用語「アリール」は、例えばフェニル及びトリルなどのアリール単核芳香族炭化水素基を意味し、これらは非置換であるか、又はハロゲン、ニトロ、低級アルキル若しくは低級アルコキシにより１つ以上の位置で置換されていることができる。用語「アリール」は、また、例えばナフチル、アントリル及びフェナントリルなどの多核アリール基を意味し、これらは非置換であるか、又はハロゲン、ニトロ、低級アルキル若しくは低級アルコキシにより１つ以上の位置で置換されていることができる。好ましいアリール基は、置換及び非置換の単核アリール基、特にフェニル及びトリルである。用語「アリールアルキル」は、水素原子のうちの１個がアリール基に置き換わっていることができるアルキル基、好ましくは低級アルキルを意味する。アリールアルキル基の例は、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−クロロベンジル、４−メトキシベンジル等である。
【００２０】
本明細書中で使用される、用語「低級アルコキシ」は、１〜７個の炭素原子を有する直鎖状及び分岐鎖状の両方のアルキル基を含み、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシであり、好ましくはメトキシ及びエトキシである。
【００２１】
本明細書中で使用されるように、用語「低級アルカン酸」は、２〜７個の炭素原子を含む低級アルカン酸、例えば、プロピオン酸、酢酸等を意味する。用語「低級アルカノイル」は２〜７個の炭素原子を有する一価アルカノイル基、例えば、プロピオノイル、アセチル等を意味する。用語「アロイン酸」は、アリールが上記で定義されたとおりであり、そしてアルカン酸が１〜６個の炭素原子を含む、アリールアルカン酸を意味する。用語「アロイル」は、アリールが前記で定義されたとおりであって、−ＣＯＯＨ部分のヒドロキシ基が除去されている、アロイン酸を意味する。そのうち、好ましいアロイル基はベンゾイルである。
【００２２】
本明細書中で使用される、「低級アルキルチオ」は、分子の残部に結合しているチオ基に結合している、上記で定義した低級アルキル基、例えばメチルチオを意味する。本明細書中で使用される、「低級アルキルスルフィニル」は、分子の残部に結合しているスルフィニル基（スルホキシド）に結合している、上記で定義した低級アルキル基、例えばメチルスルフィニルを意味する。本明細書中で使用される、「低級アルキルスルホニル」は、分子の残部に結合しているスルホニル基に結合している、上記で定義した低級アルキル基、例えばメチルスルホニルを意味する。
【００２３】
合成反応の間、遊離カルボン酸又はヒドロキシ基などの種々の官能基が、従来の加水分解しうるエステル又はエーテル保護基を介して保護されうる。本明細書中で使用される、用語「加水分解しうるエステル又はエーテル保護基」は、加水分解されてそれぞれカルボキシ又はヒドロキシ基が得られる、カルボン酸又はアルコール類を保護するため慣用されるあらゆるエステル又はエーテルを示す。これらの目的に有用な例示的なエステル基は、アシル部分が、低級アルカン酸、アリール低級アルカン酸又は低級アルカンジカルボン酸から誘導されるものである。そのうち、そのような基を形成するために使用できる活性化された酸は、酸無水物、酸ハロゲン化物であり、好ましくはアリール又は低級アルカン酸から誘導される酸塩化物又は酸臭化物である。無水物の例としては、無水酢酸及び安息香酸無水物などのモノカルボン酸から誘導される無水物及び低級アルカンジカルボン酸無水物、例えば無水コハク酸であり、ならびにクロロホルマート、例えば、クロロギ酸トリクロロメチル及びクロロギ酸エチルが好ましい。アルコールの適切なエーテル保護基は、例えば、４−メトキシ−５，６−ジヒドロキシ−２Ｈ−ピラニルエーテルなどのテトラヒドロピラニルエーテルであってもよい。他の適切なエーテルは、ベンジル、ベンズヒドリル若しくはトリチルエーテルなどのアロイルメチルエーテル、又はα−低級アルコキシ低級アルキルエーテル、例えば、メトキシメチル、又はアリルエーテル、又はトリメチルシリルエーテルなどのアルキルシリルエーテルである。
【００２４】
用語「アミノ保護基」は、開裂して遊離アミノ基が得られる、あらゆる従来のアミノ保護基を意味する。好ましい保護基は、ペプチド合成に使用される従来のアミノ保護基である。特に好ましいものは、ｐＨ２〜３の穏やかな酸性条件下で開裂されうるアミノ保護基である。特に好ましいアミノ保護基には、カルバミン酸ｔ−ブチル（ＢＯＣ）、カルバミン酸ベンジル（ＣＢＺ）及び９−フルオレニルメチルカルバマート（ＦＭＯＣ）が挙げられる。
【００２５】
Ｒ3により定義される芳香族複素環は、酸素、窒素及び硫黄からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、示されるアミド基のアミンに環炭素により結合されている、非置換又はモノ置換の５員又は６員芳香族複素環であることができる。芳香族複素環は、結合環炭素原子に隣接する第１の窒素ヘテロ原子を含み、存在する場合は、他のヘテロ原子は硫黄、酸素又は窒素であることができる。そのような芳香族複素環には、例えば、ピリダジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル及びピラゾリルが挙げられる。そのうち、好ましい芳香族複素環は、ピリジニル、ピラジニル及びチアゾリルであり、ピリジニル及びチアゾリルが特に好ましい。Ｒ3を構成するこれらの芳香族複素環は、環炭素原子を介してアミド基に結合して、式Ｉで示されるアミドを形成する。アミド結合を介して結合して式Ｉの化合物を形成する、芳香族複素環の環炭素原子は、どのような置換基も有することができない。
【００２６】
Ｒ3が、非置換又はモノ置換の５員芳香族複素環である場合、好ましい環は、結合環炭素に隣接する窒素ヘテロ原子と、結合環炭素に隣接するか又は前記第１のヘテロ原子に隣接する第２ヘテロ原子とを含有するものである。好ましい５員芳香族複素環は、２又は３個のヘテロ原子を含有し、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル及びチアジアゾリルが特に好ましい。最も好ましい５員芳香族複素環はチアゾリルである。芳香族複素環が６員芳香族複素環である場合、環は示されているアミン基に環炭素原子により結合し、１個の窒素ヘテロ原子は結合環炭素原子に隣接している。好ましい６員芳香族複素環には、例えば、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びトリアジニルが挙げられ、ピリジニルが特に好ましい。
【００２７】
本明細書中で使用される、用語「薬学的に許容されうる塩」として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の無機及び有機の両方の薬学的に許容されうる酸との任意の塩が挙げられる。用語「薬学的に許容されうる塩」として、また、アミン塩、トリアルキルアミン塩等のあらゆる薬学的に許容されうる塩基塩も挙げられる。そのような塩は、標準的な技術を使用して当業者により極めて容易に形成することができる。
【００２８】
１つの実施態様において、本発明は、Ｒ1が、ハロ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ又はメチルスルホニルである式Ｉの化合物に関する。置換基Ｒ1における好ましいハロは、フルオロ、クロロ及びブロモである。好ましいＲ1は、クロロのようなハロである。
【００２９】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ2が、２〜５個の炭素原子を有する低級アルキル、例えば、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル及びイソペンチルである、式Ｉの化合物に関する。更に別の実施態様では、Ｒ2は、−ＣＨ2−Ｒ4（ここでＲ4は、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルである）であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルであり、シクロブチルが特に好ましい。
【００３０】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ3が、示されるアミン基に環炭素原子により結合されている非置換又はモノ置換の５員又は６員芳香族複素環であり、ここで５員又は６員芳香族複素環は、硫黄又は酸素から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含み、そのうちの１個のヘテロ原子が、結合環炭素原子に隣接している窒素である、式Ｉの化合物に関する。好ましくは、非置換又はモノ置換の５員又は６員芳香族複素環Ｒ3は、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル及びピラゾリルであり、ピリジニル及びチアゾリルが特に好ましい。
【００３１】
モノ置換５員又は６員の芳香族複素環Ｒ3は、好ましくは、前記結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位置で、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、及び下記：
【００３２】
【化１０】
2006504707.tif 000007
【００３３】
からなる群より選択される置換基で置換されている。
【００３４】
１つの実施態様において、Ｒ3は、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル又はピラゾリルから選択されるモノ置換芳香族複素環であり、ピリジニル及びチアゾリルが特に好ましく、上記モノ置換芳香族複素環は、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ又は下記：
【００３５】
【化１１】
2006504707.tif 000008
【００３６】
で置換されている。
【００３７】
別の好ましい実施態様において、５員又は６員の芳香族複素環Ｒ3は非置換である。
【００３８】
更に別の実施態様において、本発明は、Ｒ5が、低級アルキル、好ましくは１又は２個の炭素原子を有する低級アルキル、例えばエチルである、式Ｉの化合物に関する。
【００３９】
好ましい実施態様では、ｎは１である。
【００４０】
本発明の好ましい化合物は、
１−イソプロピル−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
６−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−イソプロピル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−イソプロピル−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
６−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
６−クロロ−１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
６−クロロ−１−イソブチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
６−クロロ−１−ペンチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
６−クロロ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
６−クロロ−１−シクロブチルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
６−クロロ−１−シクロペンチルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
６−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸〔１，３，４〕チアジアゾール−２−イルアミド；
６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−アミド；
｛２−〔（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル；
６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；
６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミド；
６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド；
６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド；及び
薬学的に許容されうるそれらの塩
からなる群より選択される。
【００４１】
本発明の更に好ましい化合物は、
１−イソプロピル−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
６−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−イソプロピル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−イソプロピル−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
６−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；及び
薬学的に許容されうるそれらの塩
からなる群より選択される。
【００４２】
本発明の更に好ましい化合物は、
６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
６−クロロ−１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
６−クロロ−１−イソブチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
６−クロロ−１−ペンチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
６−クロロ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；及び
薬学的に許容されうるそれらの塩
からなる群より選択される。
【００４３】
本発明の更に好ましい化合物は、
６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
６−クロロ−１−シクロブチルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
６−クロロ−１−シクロペンチルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
６−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；及び
薬学的に許容されうるそれらの塩
からなる群より選択される。
【００４４】
本発明の更に好ましい化合物は、
６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸〔１，３，４〕チアジアゾール−２−イルアミド；
６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；及び
薬学的に許容されうるそれらの塩
からなる群より選択される。
【００４５】
本発明の更に好ましい化合物は、
６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−アミド；
｛２−〔（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル；及び
薬学的に許容されうるそれらの塩
からなる群より選択される。
【００４６】
本発明の更に好ましい化合物は、
６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；
６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミド；
６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド；
６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド；及び
薬学的に許容されうるそれらの塩
からなる群より選択される。
【００４７】
式Ｉの化合物を、下記の反応スキーム：
【００４８】
【化１２】
2006504707.tif 000009
【００４９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記で定義されており、そしてＸは、ハロゲン、好ましくはヨード又はブロモである）に従って調製できる。
【００５０】
この反応スキームの第１工程において、式ＩＩのインドール化合物を、トリフルオロ酢酸無水物により、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性で水混和性の溶媒中で処理して、式ＩＩＩの対応する３−トリフルオロアセチルインドール化合物に変換する（J. Chem. Soc. 1954,1651-1653; Org. Prep. Proc. Int. 1970, 2, 297-303）。
【００５１】
次に式ＩＩＩの３−トリフルオロアセチルインドール化合物を、式ＩＶのハロゲン化アルキルと反応させて、式ＶのＮ−アルキル化化合物を製造することができる。この反応を、インドールをＮアルキル化する任意の常法により実施できる。式ＩＩＩの３−トリフルオロアセチルインドール化合物のＮ−アルキル化のために好ましい条件には、インドール−ＮＨを過剰炭酸カリウムによりＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で脱プロトン化し、続いて所望のハロゲン化アルキルで処理してから、続いて反応混合物を高温（６０℃〜７５℃が好ましい）で加熱することが挙げられる。
【００５２】
次に式ＶのＮ−アルキル化３−トリフルオロアセチルインドール化合物を、式ＶＩのＮ−アルキル化インドール−３−カルボン酸化合物に変換できる。式Ｖの化合物は、２０％水酸化ナトリウム水溶液により還流条件下で容易にハロホルム開裂反応を受けて、式ＶＩの所望のインドール−３−カルボン酸化合物が得られる（J. Chem. Soc. 1954,1651-1653; Org. Prep. Proc. Int. 1970, 2, 297-303）。
【００５３】
次に式ＶＩの化合物を、従来のペプチドカップリングにより式ＶＩＩの化合物と縮合させて、式Ｉの所望の化合物を製造する。この反応を実施するに際し、第一級アミンをカルボン酸と縮合させる任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【００５４】
Ｒ1が、クロロ〔６−クロロインドール〕、フルオロ〔６−フルオロインドール〕、ブロモ〔６−ブロモインドール〕、ニトロ〔６−ニトロインドール〕、アミノ〔６−アミノインドール〕、シアノ〔６−シアノインドール〕、メチル〔６−メチルインドール〕、トリフルオロメチル〔６−（トリフルオロ−メチル）インドール〕、ヒドロキシ〔６−ヒドロキシインドール〕、メトキシ〔６−メトキシインドール〕及びベンジルオキシ〔６−ベンジルオキシインドール〕である式ＩＩのインドールは市販されている。
【００５５】
Ｒ1が、トリフルオロメトキシ、メチルチオ及びヨードである式ＩＩのインドールは、化学文献：（ａ）６−（トリフルオロメトキシ）インドールは、J. Med. Chem. 1998, 41(10), 1598-1612;（ｂ）６−（メチルチオ）インドールは、PCT Int. Appl. (1998), WO 9804553 A1;及び（ｃ）６−ヨードインドールは、Heterocycles 1987, 26(11), 2817-2822で報告されている合成変換を使用して、当業者により製造することができる。
【００５６】
Ｒ1が、アミノ及びヒドロキシである式ＩＩのインドールは、反応スキームを実施する前に保護しなければならない。アミノ基及びヒドロキシ基を任意の通常の酸除去基で保護することができる。次に、式ＶＩの化合物を式ＶＩＩのアミンとカップリングして式Ｉの所望の化合物を製造する工程の後、保護基をアミン及びヒドロキシ基から除去する。
【００５７】
Ｒ1がメチルチオである式Ｉの化合物を入手すれば、それらを、Ｒ1がメチルスルフィニルである式Ｉの対応する化合物に変換することができる。メチルチオ置換基を酸化してメチルスルフィニル置換基（スルホキシド）にする任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。そうではなく、Ｒ1がメチルスルホニルである式Ｉの化合物を製造することを望む場合、Ｒ1がメチルチオである式Ｉの化合物を出発材料として使用することができる。メチルチオ置換基を酸化してメチルスルホニル置換基にする任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
【００５８】
式ＶＩＩの複素環式芳香族アミノ化合物は市販されているか、又は化学文献において既知であるか、又は化学文献で報告されている標準の合成変換の適応を使用して、当業者により製造することができる。式Ｉの化合物を製造するため、所望のＲ3置換基を製造する本明細書中で記載されている合成変換は、式ＶＩＩの化合物を式Ｉの化合物に変換する前又は後のいずれかで実施することができる。
【００５９】
例えば、置換基の１つが−（ＣＨ2）nＣＯＯＲ5であり、ここで、ｎ＝０又は１であり、そしてＲ5が水素又は低級アルキルである、式ＶＩＩの複素環式芳香族アミノ化合物を、対応するカルボン酸−（ＣＨ2）nＣＯＯＲ5（ここで、ｎ＝０であり、そしてＲ5は水素である）から調製することができる。任意の通常の炭素ホモログ化の方法を使用して低級カルボン酸をその高級同族体に変換することができ（例えば、Skeean, R. W.; Goel, O. P. Synthesis, 1990, 628を参照すること）、次に任意の通常のエステル化の方法を使用してそれを対応する低級アルキルエステルに変換することができる。次に置換基の１つが−（ＣＨ2）nＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ5であり、ここで、ｎ＝０又は１であり、そしてＲ5が水素又は低級アルキルである式ＶＩＩの複素環式芳香族アミノ化合物を上記のカルボン酸により製造することができる。カルボン酸を対応するアミドに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。次に低級アルキルアミドを、任意の通常のアミド還元法により、置換基の１つが−（ＣＨ2）nＮＨＲ5であり、そしてｎ＝１である式ＶＩＩの対応するアミンに変換することができる。特許請求された置換基の１つが−（ＣＨ2）nＯＲ5であり、ここで、ｎ＝１である式ＶＩＩの複素環式芳香族アミノ化合物は、上記の対応する低級アルキルエステルから製造することができる。低級アルキルエステルを、任意の通常のエステル還元法を使用して、対応するアルコールに変換することができる。
【００６０】
そのような上記記載のアミン及びアルコールを、縮合工程を実施する前に選択的に保護しなければならないであろう。アミノ基及びアルコール基を任意の通常の酸除去基で保護することができる。次に保護基を、カップリング工程の後でアミン及びアルコール基から除去して、式Ｉの目的の化合物を得る。
【００６１】
置換基の１つがシアノである式ＶＩＩの複素環式芳香族アミノ化合物、又は５員若しくは６員芳香族複素環の置換基の１つがシアノである式Ｉの化合物を製造することを望む場合、対応するハロゲン（特にブロモ）を出発材料として使用することができる。ハロゲンをシアニドに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。
【００６２】
実施例に記載された化合物を含む式Ｉの全ての化合物は、生物学的活性例Ａの手順によりインビトロでグルコキナーゼを活性化した。このように、これらはインスリン分泌を増加させるグルコース代謝の流量を増加させる。したがって、式Ｉの化合物は、インスリン分泌を増加させる有用なグルコキナーゼ活性化物質である。
【００６３】
グルコキナーゼを活性化させる能力に基づき、上記式Ｉの化合物は、II型糖尿病の処置用医薬として使用できる。したがって、前述したように、式Ｉの化合物を含有する医薬も本発明の目的であり、そのような医薬の調製方法であって、式Ｉの化合物の１種以上と、所望であれば他の治療上有用な物質の１種以上とをガレヌス製剤の投与形態にすること、例えば、式Ｉの化合物を薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤と組み合わせることによりガレヌス製剤の投与形態にすることを含む方法も、同様に本発明の目的である。
【００６４】
医薬組成物は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬若しくは軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で経口投与してよい。投与は、例えば坐剤を使用して直腸内に；例えば軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤又は液剤を使用して局所的又は経皮的に；例えば注射剤を使用して非経口的、例えば静脈内、筋肉内、皮下、脊髄内又は皮内的に実施することもできる。更に、投与は舌下的に実施することができるか、又はエアゾールとして例えばスプレーの形態で実施することができる。錠剤、コーティング錠、糖衣錠又は硬ゼラチンカプセル剤の調製のため、本発明の化合物を薬学的に不活性な無機又は有機の賦形剤と混合してもよい。錠剤、糖衣錠又は硬ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤の例には、乳糖、トウモロコシデンプン若しくはその誘導体、タルク又はステアリン酸若しくはその塩が挙げられる。軟ゼラチンカプセル剤に使用される適切な賦形剤には、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオール等が挙げられるが、活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤に賦形剤が全く必要ない場合もある。液剤及びシロップ剤の調製のために使用してもよい賦形剤には、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖及びグルコースが挙げられる。注射剤のために使用してもよい賦形剤には、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン及び植物油が挙げられる。坐剤及び局所又は経皮適用のために使用してもよい賦形剤には、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半固体又は液体ポリオールが挙げられる。医薬組成物は、また、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、着香剤、浸透圧を変える塩、緩衝剤、被膜剤又は酸化防止剤を含んでよい。前述のように、これらも他の治療上有用な薬剤を含んでよい。製剤の製造に使用される全ての佐剤が非毒性であることは、前提条件である。
【００６５】
使用の好ましい形態は、静脈内、筋肉内又は経口投与であり、最も好ましくは経口投与である。式Ｉの化合物が有効量として投与される用量は、特定の活性成分の性質、患者の年齢と要件及び投与方法によって決まる。一般的に、１日当たり約１〜１００mg/kg体重の用量が考慮される。
【００６６】
本発明は、下記の実施例を包含する。
【００６７】
実施例１
１−イソプロピル−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド
【００６８】
【化１３】
2006504707.tif 000010
【００６９】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン（１０mL）中の６−メチル−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、７．６２mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物（１．６２mL、１１．４３mmol）で処理した。反応を０℃で１時間撹拌した。その時点で、得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（１４６mg、８％）を白色の固体として得た。融点２１６〜２１８℃；EI-HRMS m/e C11H8F3NO (M+)の計算値227.0558、実測値227.0554。
【００７０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（１．５ｇ、６．６０mmol）の溶液を、２５℃で、炭酸カリウム（２．２８ｇ、１６．５１mmol）により処理した。得られた混合物を２５℃で１５分間撹拌し、次に２−ヨードプロパン（０．９９mL、９．９０mmol）で処理した。反応を６５℃で３時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（１００mL）と酢酸エチル（１００mL）に分配した。次に有機層を１N塩酸水溶液（１×５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、４／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、２，２，２−トリフルオロ−１−（１−イソプロピル−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（１．６１ｇ、９０．６％）をピンク色の固体として得た。融点６５〜６８℃；EI-HRMS m/e C14H14F3NO (M+)の計算値269.1027、実測値269.1037。
【００７１】
２０％水酸化ナトリウム水溶液（２０mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（１−イソプロピル−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（１．５０ｇ、５．５７mmol）の溶液を、１１０℃で１８時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（１５０mL）と酢酸エチル（１５０mL）に分配し、次に１N塩酸水溶液（５０mL）で処理した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×５０mL）、水（１×５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−イソプロピル−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１．１９ｇ、９８％）を黄色の固体として得た。融点１８５〜１８６℃；EI-HRMS m/e C13H15NO2 (M+)の計算値217.1103、実測値217.1110。
【００７２】
０℃に冷却した、塩化メチレン（５mL）中のトリフェニルホスフィン（６２８mg、２．３９mmol）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．２５mg、２．３９mmol）で処理した。反応を０℃で１５分間撹拌し、次に１−イソプロピル−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４００mg、１．８４mmol）で処理した。反応を０℃で１５分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで３０分間撹拌した。次に反応を２−アミノチアゾール（４２４mg、４．２３mmol）で処理し、２５℃で１６時間撹拌した。この時点で、混合物を、水（７５mL）と酢酸エチル（７５mL）に分配し、１N塩酸水溶液（４０mL）で処理した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×４０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×４０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、１／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、１−イソプロピル−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド（２２９mg、４１．５％）を黄褐色の固体として得た。融点２１５〜２１７℃；EI-HRMS m/e C16H17N3OS (M+)の計算値363.0041、実測値363.0034。
【００７３】
実施例２
１−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド
【００７４】
【化１４】
2006504707.tif 000011
【００７５】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン（１０mL）中の６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール（２．０ｇ、１０．８０mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物（２．２９mL、１６．２０mmol）で処理した。反応を０℃で１時間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで１６時間撹拌した。この時点で、反応を水（１５０mL）に注ぎ、２５℃で５分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水（２００mL）で洗浄し、真空下で乾燥させて、２，２，２−トリフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（２．９５ｇ、９７％）を白色の固体として得た。融点２５０〜２５１℃；EI-HRMS m/e C11H5F6NO (M+)の計算値281.0275、実測値281.0266。
【００７６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（１．０ｇ、３．５６mmol）の溶液を、２５℃で、炭酸カリウム（１．２２ｇ、８．８９mmol）により処理した。得られた混合物を２５℃で１０分間撹拌した。この時点で反応を２−ヨードプロパン（０．５３mL、５．３４mmol）で処理した。反応を６５℃で４時間加熱した。この時点で反応を２５℃に冷却し、水（７５mL）と酢酸エチル（７５mL）に分配した。有機層を、１N塩酸水溶液（１×２５mL）、水（１×５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２，２，２−トリフルオロ−１−（１−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（８５０mg、７４％）を淡橙色の固体として得た。融点９２〜９３℃；EI-HRMS m/e C14H11F6NO (M+)の計算値323.0745、実測値323.0739。
【００７７】
２０％水酸化ナトリウム水溶液（１２mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（１−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（８００mg、２．４８mmol）の溶液を、１１０℃で３時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（１００mL）と酢酸エチル（１００mL）に分配し、１N塩酸水溶液（５０mL）で処理した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７０４mg、９９％）を黄色の固体として得た。融点１７７〜１７８℃；EI-HRMS m/e C13H12F3NO2 (M+)の計算値271.0807、実測値271.0820。
【００７８】
０℃に冷却した、塩化メチレン（４mL）中のトリフェニルホスフィン（３７７mg、１．４４mmol）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２５６mg、１．４４mmol）で処理した。反応を０℃で１５分間撹拌した。この時点で、反応を１−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３００mg、１．１１mmol）で処理した。反応を０℃で５分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで３０分間撹拌した。次に反応を２−アミノチアゾール（２５５mg、２．５４mmol）で処理し、２５℃で２４時間撹拌した。この時点で、混合物を水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配し、１N塩酸水溶液（２５mL）で処理した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２５mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、ジエチルエーテル）により、１−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド（４３mg、１１％）を明るいピンク色の固体として得た。融点２４６〜２４７℃；EI-HRMS m/e C16H14F3N3OS (M+)の計算値353.0810、実測値353.0801。
【００７９】
実施例３
１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド
【００８０】
【化１５】
2006504707.tif 000012
【００８１】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン（５mL）中の６−ニトロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、６．１７mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物（１．３１mL、９．２５mmol）で処理した。反応を０℃で１時間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで１６時間撹拌した。この時点で、反応を水（１００mL）に注ぎ、２５℃で５分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水（１００mL）で洗浄し、真空下で乾燥させた。この固体をテトラヒドロフラン（８mL）に２５℃で再溶解し、得られた溶液をトリフルオロ酢酸無水物（１mL、７．０８mmol）で処理し、２５℃で１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（６４６mg、４０％）を黄色の固体として得た。融点２６３〜２６５℃；EI-HRMS m/e C10H5F3N2O3 (M+)の計算値258.0252、実測値258.0253。
【００８２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（１．０ｇ、３．８７mmol）の溶液を、２５℃で、炭酸カリウム（１．３４ｇ、９．６８mmol）により処理した。得られた混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次に２−ヨードプロパン（０．５８mL、５．８１mmol）で処理した。反応を６５℃で３時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配した。この混合物を１N塩酸水溶液（２５mL）で処理した。有機層を、水（１×５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２，２，２−トリフルオロ−１−（１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（５８１mg、９８％）を黄色の固体として得た。融点１４３〜１４５℃；EI-HRMS m/e C14H14F3NO (M+)の計算値269.1027、実測値269.1037。
【００８３】
２０％水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（５２５mg、１．７５mmol）の溶液を、１１０℃で２時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（７５mL）と酢酸エチル（７５mL）に分配し、１N塩酸水溶液（２５mL）で処理した。有機層を、水（１×５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４３６mg、９９％）を黄色の固体として得た。融点２４２〜２４３℃；EI-HRMS m/e C12H12N2O4 (M+)の計算値248.0797、実測値248.0796。
【００８４】
塩化メチレン（４mL）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２mL、１．８５mmol）中の１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２００mg、０．８１mmol）の溶液を、２５℃で、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスファート（４６３mg、１．０５mmol）により処理した。反応を２５℃で２０分間撹拌した。この時点で、反応を２−アミノチアゾール（１８６mg、１．８５mmol）で処理し、２５℃で２４時間撹拌した。この時点で、反応混合物を水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配し、１N塩酸水溶液（２５mL）で処理した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を高温の１／１  ヘキサン／酢酸エチル溶液に溶解し、次に濾過した。濾液を冷凍庫で１時間冷却した。この時点で、得られた固体を濾過により収集した。濾液を真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、１／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド（１３mg、４．９％）を黄色の固体として得た。融点２３６〜２３９℃；EI-HRMS m/e C15H14N4O3S (M+)の計算値330.0786、実測値330.0792。
【００８５】
実施例４
６−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド
【００８６】
【化１６】
2006504707.tif 000013
【００８７】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン（５mL）中の６−メトキシ−１Ｈ−インドール（９２７mg、６．３０mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物（１．３３mL、９．４５mmol）、続いて更なるテトラヒドロフラン（３mL）で処理した。反応を０℃で３０分間撹拌した。この時点で反応を水（７５mL）に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（１．５６ｇ、９４．５％）を黄色の固体として得た。融点２０６〜２０８℃；EI-HRMS m/e C11H8F3NO2 (M+)の計算値243.0507、実測値243.0515。
【００８８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（１．０ｇ、４．１１mmol）の溶液を、２５℃で、炭酸カリウム（１．４２mg、１０．２８mmol）により処理した。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次に２−ヨードプロパン（０．６２mL、６．１７mmol）で処理した。反応を６５℃で２０時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配した。この混合物を１N塩酸水溶液（２５mL）で処理し、振とうし、分離した。有機層を水（１×５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、３／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、２，２，２−トリフルオロ−１−（１−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（９９mg、８５％）を黄色の固体として得た。融点５８〜６０℃；EI-HRMS m/e C14H14F3NO2 (M+)の計算値285.0977、実測値285.0974。
【００８９】
２０％水酸化ナトリウム水溶液（１２mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（１−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（９５０mg、３．３３mmol）の溶液を、１０５℃で１８時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配し、１N塩酸水溶液（３５mL）で処理した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を濾過によし収集し、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、１−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５５３mg、７１％）を橙色の針として得た。融点１６２〜１６３℃；EI-HRMS m/e C13H15NO3 (M+)の計算値233.1052、実測値233.1056。
【００９０】
０℃に冷却した、塩化メチレン（３mL）中のトリフェニルホスフィン（２１９mg、０．８４mmol）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４９mg、０．８４mmol）で処理した。反応を０℃で１５分間撹拌した。この時点で、反応を１−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５０mg、０．６４mmol）で処理した。反応を０℃で５分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで３０分間撹拌した。次に反応を２−アミノチアゾール（１４８mg、１．４８mmol）で処理し、２５℃で２４時間撹拌した。この時点で、混合物を、水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配し、１N塩酸水溶液（２５mL）で処理した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２５mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、１／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、１−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド（１０１mg、５０％）を黄褐色の固体として得た。融点１８２〜１８５℃；EI-HRMS m/e C16H17N3O2S (M+)の計算値315.1041、実測値315.1039。
【００９１】
塩化メチレン（２．７０mL、２．７０mmol）中の三臭化ホウ素の１．０M溶液を、２５℃で、塩化メチレン（２．７mL）中の１−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド（８５mg、０．２７mmol）の溶液で処理した。反応を２５℃で１時間撹拌した。この時点で、反応を０℃に冷却し、次に２０％水酸化アンモニウム水溶液（３mL）で処理した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。この時点で、得られた沈殿物を濾過により収集して、６−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド（３１．９mg、３９％）を黄色の固体として得た。融点２３９〜２４１℃；EI-HRMS m/e C15H15N3O2S (M+)の計算値315.1041、実測値315.1039。
【００９２】
実施例５
１−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド
【００９３】
【化１７】
2006504707.tif 000014
【００９４】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン（５mL）中の６−メトキシ−１Ｈ−インドール（９２７mg、６．３０mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物（１．３３mL、９．４５mmol）、続いて更なるテトラヒドロフラン（３mL）で処理した。反応を０℃で３０分間撹拌した。この時点で反応を水（７５mL）に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（１．５６ｇ、９４．５％）を黄色の固体として得た。融点２０６〜２０８℃；EI-HRMS m/e C11H8F3NO2 (M+)の計算値243.0507、実測値243.0515。
【００９５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（１．０ｇ、４．１１mmol）の溶液を、２５℃で、炭酸カリウム（１．４２mg、１０．２８mmol）により処理した。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次に２−ヨードプロパン（０．６２mL、６．１７mmol）で処理した。反応を６５℃で２０時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配した。この混合物を１N塩酸水溶液（２５mL）で処理し、振とうし、分離した。有機層を水（１×５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、３／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、２，２，２−トリフルオロ−１−（１−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（９９mg、８５％）を黄色の固体として得た。融点５８〜６０℃；EI-HRMS m/e C14H14F3NO2 (M+)の計算値285.0977、実測値285.0974。
【００９６】
２０％水酸化ナトリウム水溶液（１２mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（１−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（９５０mg、３．３３mmol）の溶液を、１０５℃で１８時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配し、１N塩酸水溶液（３５mL）で処理した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を濾過によし収集し、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、１−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５５３mg、７１％）を橙色の針として得た。融点１６２〜１６３℃；EI-HRMS m/e C13H15NO3 (M+)の計算値233.1052、実測値233.1056。
【００９７】
０℃に冷却した、塩化メチレン（３mL）中のトリフェニルホスフィン（２１９mg、０．８４mmol）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４９mg、０．８４mmol）で処理した。反応を０℃で１５分間撹拌した。この時点で、反応を１−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５０mg、０．６４mmol）で処理した。反応を０℃で５分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで３０分間撹拌した。次に反応を２−アミノチアゾール（１４８mg、１．４８mmol）で処理し、２５℃で２４時間撹拌した。この時点で、混合物を水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配し、１N塩酸水溶液（２５mL）で処理した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２５mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、１／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、１−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド（１０１mg、５０％）を黄褐色の固体として得た。融点１８２〜１８５℃；EI-HRMS m/e C16H17N3O2S (M+)の計算値315.1041、実測値315.1039。
【００９８】
実施例６
１−イソプロピル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド
【００９９】
【化１８】
2006504707.tif 000015
【０１００】
テトラヒドロフラン（５３mL）中の鉱油中水素化カリウム（３５wt%、３．０４ｇ、２６．５２mmol）の混合物を０℃に冷却し、次にテトラヒドロフラン（５３mL）中の６−ブロモ−１Ｈ−インドール（５．２０ｇ、２６．５２mmol）の溶液で処理した。反応を０℃で３０分間撹拌した。この時点で、反応を−７８℃に冷却し、ペンタン（３１．２mL、５３．０４mmol）中のtert−ブチルリチウム１．７M溶液で処理した。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。この時点で、反応をテトラヒドロフラン（１５mL）中の二硫化メチル（４．７８mL、５３．０４mmol）の溶液に加えた。次に反応を２５℃に温め、そこで１８時間撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３００mL）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（１×５００mL）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×３００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール（２．３ｇ、５３％）をオフホワイトの固体として得た。融点８８〜９０℃；EI-HRMS m/e C9H9NS (M+)の計算値163.0456、実測値163.0457。
【０１０１】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン（５mL）中の６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール（１．３０ｇ、７．９６mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物（１．６９mL、１１．９４mmol）、続いて更なるテトラヒドロフラン（５mL）で処理した。反応を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温めた。この時点で、反応を水（５０mL）に注ぎ、２５℃で３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させた。約１０％の未反応６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドールの存在のため、得られた固体をテトラヒドロフラン（５mL）中でスラリーにし、トリフルオロ酢酸無水物（１．１２mL、７．９６mmol）で再び処理した。反応混合物を２５℃で２日間撹拌した。その時点で、得られた固体を濾過により収集し、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（１．０３ｇ、５０％）を黄色の固体として得た。融点２３７〜２３９℃；EI-HRMS m/e C11H8F3NOS (M+)の計算値259.0279、実測値259.0270。
【０１０２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（２００mg、０．７７mmol）の溶液を、２５℃で、炭酸カリウム（１６０mg、１．１６mmol）により処理した。反応を２５℃で１５分間撹拌し、次に２−ヨードプロパン（０．１１mL、１．１６mmol）で処理した。反応を２５℃で１８時間撹拌し、次に６７℃で２時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル（１×５０mL）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、３／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、２，２，２−トリフルオロ−１−（１−イソプロピル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（２１６mg、９３％）をオフホワイトの固体として得た。融点６７〜６９℃；(ES)+-HRMS m/e C14H14F3NOS (M+)の計算値301.0748、実測値301.0740。
【０１０３】
テトラヒドロフラン（１mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（１−イソプロピル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（２００mg、０．７７mmol）の溶液を、２５℃で、２０％水酸化ナトリウム水溶液（２mL）により処理した。混合物を１００℃で２４時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（４０mL）と酢酸エチル（４０mL）に分配した。溶液を１N塩酸水溶液で処理した。次に層を振とうし、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、１／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、１−イソプロピル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１２６mg、７７％）を白色の固体として得た。融点１３２〜１３３℃；EI-HRMS m/e C13H15N2O (M+)の計算値249.0823、実測値249.0819。
【０１０４】
塩化メチレン（５mL）中の１−イソプロピル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２７５mg、１．１０mmol）及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスファート（５８５mg、１．３２mmol）の溶液を、２５℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４mL、２．５４mmol）により処理した。反応を２５℃で３０分間撹拌した。この時点で、反応を２−アミノチアゾール（２５４mg、２．５４mmol）で処理し、次に２５℃で１８時間撹拌した。次に反応を、水（４０mL）と酢酸エチル（４０mL）に分配し、１N塩酸水溶液（２５mL）で処理した。層を振とうし、分離した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２５mL）、水（１×２５mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、１／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、１−イソプロピル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド（１５５mg、４２％）を明黄色の固体として得た。融点１７２〜１７６℃；(ES)+-HRMS m/e C16H17N3OS2 (M+Na)+の計算値354.0705、実測値354.0709。
【０１０５】
実施例７
１−イソプロピル−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド
【０１０６】
【化１９】
2006504707.tif 000016
【０１０７】
テトラヒドロフラン（５３mL）中の鉱油中水素化カリウム（３５wt%、３．０４ｇ、２６．５２mmol）の混合物を０℃に冷却し、次にテトラヒドロフラン（５３mL）中の６−ブロモ−１Ｈ−インドール（５．２０ｇ、２６．５２mmol）の溶液で処理した。反応を０℃で３０分間撹拌した。この時点で、反応を−７８℃に冷却し、次にペンタン（３１．２mL、５３．０４mmol）中のtert−ブチルリチウム１．７M溶液で処理した。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。この時点で、反応をテトラヒドロフラン（１５mL）中の二硫化メチル（４．７８mL、５３．０４mmol）の溶液に加えた。次に反応を２５℃に温め、そこで１８時間撹拌した。その時点で、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（３００mL）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（１×５００mL）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×３００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９：１  ヘキサン／酢酸エチル）により、６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール（２．３ｇ、５３％）をオフホワイトの固体として得た。融点８８〜９０℃；EI-HRMS m/e C9H9NS (M+)の計算値163.0456、実測値163.0457。
【０１０８】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン（５mL）中の６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール（１．３０ｇ、７．９６mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物（１．６９mL、１１．９４mmol）、続いて更なるテトラヒドロフラン（５mL）で処理した。反応を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温めた。この時点で、反応を水（５０mL）に注ぎ、２５℃で３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させた。約１０％の未反応６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドールの存在のため、得られた固体をテトラヒドロフラン（５mL）中でスラリーにし、トリフルオロ酢酸無水物（１．１２mL、７．９６mmol）で再び処理した。反応混合物を２５℃で２日間撹拌した。その時点で、得られた固体を濾過により収集し、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（１．０３ｇ、５０％）を黄色の固体として得た。融点２３７〜２３９℃；EI-HRMS m/e C11H8F3NOS (M+)の計算値259.0279、実測値259.0270。
【０１０９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（２００mg、０．７７mmol）の溶液を、２５℃で、炭酸カリウム（１６０mg、１．１６mmol）により処理した。反応を２５℃で１５分間撹拌し、次に２−ヨードプロパン（０．１１mL、１．１６mmol）で処理した。反応を２５℃で１８時間撹拌し、次に６７℃で２時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル（１×５０mL）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、３／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、２，２，２−トリフルオロ−１−（１−イソプロピル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（２１６mg、９３％）をオフホワイトの固体として得た。融点６７〜６９℃；(ES)+-HRMS m/e C14H14F3NOS (M+)の計算値301.0748、実測値301.0740。
【０１１０】
テトラヒドロフラン（１mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（１−イソプロピル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（２００mg、０．７７mmol）の溶液を、２５℃で、２０％水酸化ナトリウム水溶液（２mL）により処理した。混合物を１００℃で２４時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（４０mL）と酢酸エチル（４０mL）に分配した。溶液を１N塩酸水溶液で処理した。次に層を振とうし、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、２／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、１−イソプロピル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１２６mg、７７％）を白色の固体として得た。融点１３２〜１３３℃；EI-HRMS m/e C13H15NO2S (M+)の計算値249.0823、実測値249.0819。
【０１１１】
塩化メチレン（５mL）中の１−イソプロピル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２７５mg、１．１０mmol）及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスファート（５８５mg、１．３２mmol）の溶液を、２５℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４mL、２．５４mmol）により処理した。反応を２５℃で３０分間撹拌した。この時点で反応を２−アミノチアゾール（２５４mg、２．５４mmol）で処理した。反応を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応を水（４０mL）と酢酸エチル（４０mL）に分配し、１N塩酸水溶液（２５mL）で処理した。層を振とうし、分離した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２５mL）、水（１×２５mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、１／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、１−イソプロピル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド（１５５mg、４２％）を明黄色の固体として得た。融点１７２〜１７６℃；(ES)+-HRMS m/e C16H17N3OS2 (M+Na+)の計算値+354.0705、実測値354.0709。
【０１１２】
テトラヒドロフラン（０．５mL）中の１−イソプロピル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド（５５mg、０．１７mmol）の溶液を、２５℃で、ギ酸（０．０３mL）により処理した。反応溶液を０℃に冷却し、次に３０％過酸化水素水溶液（９４mg、０．８３mmol）で処理した。反応を０℃で１５分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで２時間撹拌した。その時点で、反応を０℃に再冷却し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチル（１×５０mL）で抽出した。有機層を水（１×５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を３／１  酢酸エチル／ヘキサンの溶液で処理した。得られた沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、１−イソプロピル−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド（３３mg、５５％）を白色の固体として得た。融点２４７〜２４９℃；(ES)+-HRMS m/e C16H17N3O3S2 (M+H)+の計算値364.0784、実測値364.0788。
【０１１３】
実施例８
６−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド
【０１１４】
【化２０】
2006504707.tif 000017
【０１１５】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン（５mL）中の６−フルオロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、７．４０mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物（１．５７mL、１１．１０mmol）で処理した。反応を０℃で１時間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで２時間撹拌した。その時点で、得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、２，２，２−トリフルオロ−１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（３３０mg、１９．３％）を白色の固体として得た。融点２３４〜２３５℃；EI-HRMS m/e C10H5F4NO (M+)の計算値231.0307、実測値231.0307。
【０１１６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（１．６３ｇ、７．０６mmol）の溶液を、２５℃で、炭酸カリウム（２．４４ｇ、１７．６３mmol）により処理した。得られた混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この時点で反応を２−ヨードプロパン（１．０６mL、１０．５８mmol）で処理した。反応を６５℃で１８時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（１００mL）と酢酸エチル（１００mL）に分配した。有機層を１N塩酸水溶液（１×２５mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、２／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、２，２，２−トリフルオロ−１−（６−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（１．７４ｇ、９０％）を黄色の固体として得た。融点６７〜６９℃；EI-HRMS m/e C13H11F4NO (M+)の計算値273.0776、実測値273.0780。
【０１１７】
２０％水酸化ナトリウム水溶液（２５mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（６−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（１．６５ｇ、６．０４mmol）の溶液を、１１０℃で１８時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配し、１N塩酸水溶液（５０mL）で処理した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１．２９ｇ、９６％）を黄色の固体として得た。融点１７７〜１８０℃；EI-HRMS m/e C12H12FNO2 (M+)の計算値221.0852、実測値221.0850。
【０１１８】
０℃に冷却した、塩化メチレン（７mL）中のトリフェニルホスフィン（７７１mg、２．９４mmol）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５２３mg、２．９４mmol）で処理した。反応を０℃で１５分間撹拌した。この時点で、反応を６−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５００mg、２．２６mmol）で処理した。反応を０℃で１５分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで１５分間撹拌した。次に反応を２−アミノチアゾール（５２１mg、５．２０mmol）で処理し、２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、混合物を水（７５mL）と酢酸エチル（７５mL）に分配し、１N塩酸水溶液（５０mL）で処理した。次に有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×５０mL）、水（１×５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、１／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、６−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド（１６０mg、２３％）をピンク色の固体として得た。融点２０３〜２０４℃；EI-HRMS m/e C15H14FN3OS (M+)の計算値303.0842、実測値303.0844。
【０１１９】
実施例９
６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド
【０１２０】
【化２１】
2006504707.tif 000018
【０１２１】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン（１０mL）中の６−ブロモ−１Ｈ−インドール（２．０ｇ、１０．２０mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物（２．１６mL、１５．３０mmol）で処理した。反応を０℃で１時間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで２時間撹拌した。その時点で、得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（１．７９ｇ、６０％）を白色の固体として得た。融点２５８〜２６０℃；EI-HRMS m/e C10H5BrF3NO (M+)の計算値290.9511、実測値290.9511。
【０１２２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（３．０ｇ、１０．２７mmol）の溶液を、２５℃で、炭酸カリウム（３．５４ｇ、２５．６８mmol）により処理した。得られた混合物を２５℃で１５分間撹拌し、次に２−ヨードプロパン（１．５４mL、１５．４１mmol）で処理した。反応を６５℃で１８時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（１００mL）と酢酸エチル（１００mL）に分配した。次に有機層を１N塩酸水溶液（１×２５mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、２／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（３．３８ｇ、９９％）をピンク色の固体として得た。融点７７〜７９℃；EI-HRMS m/e C13H11BrF3NO (M+)の計算値332.9976、実測値332.9975。
【０１２３】
２０％水酸化ナトリウム水溶液（３５mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（３．３０ｇ、９．８８mmol）の溶液を、１１０℃で１８時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（１００mL）と酢酸エチル（１００mL）に分配し、１N塩酸水溶液（６０mL）で処理した。次に有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２．６３ｇ、９４％）を黄色の固体として得た。融点２０７〜２０９℃；EI-HRMS m/e C12H12BrNO2 (M+)の計算値281.0051、実測値281.0047。
【０１２４】
０℃に冷却した、塩化メチレン（２５mL）中のトリフェニルホスフィン（２．４２mg、９．２２mmol）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．６４mg、９．２２mmol）で処理した。反応を０℃で１５分間撹拌した。この時点で、反応を６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２．０ｇ、７．０９mmol）で処理した。反応を０℃で１５分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで１５分間撹拌した。次に反応を２−アミノチアゾール（１．６３ｇ、１６．３１mmol）で処理し、２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、混合物を水（１５０mL）と酢酸エチル（１５０mL）に分配し、１N塩酸水溶液（１００mL）で処理した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１００mL）、水（１×１００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、１／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド（３００mg、１１．６％）を白色の固体として得た。融点２０５〜２０７℃；EI-HRMS m/e C15H14BrN3OS (M+)の計算値363.0041、実測値363.0034。
【０１２５】
実施例１０
６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド
【０１２６】
【化２２】
2006504707.tif 000019
【０１２７】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の６−クロロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、６．６０mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで１時間撹拌した。この時点で反応を水（７５mL）に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．５２ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として得た。融点２５６〜２５８℃；EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
【０１２８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの溶液を炭酸カリウム（６９８mg、５．０５mmol）で処理した。反応を２５℃で１５分間撹拌し、次に２−ヨードプロパン（０．３０mL、３．０３mmol）で処理した。この混合物を６５℃で２０時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（５mL）でクエンチし、次に水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配した。この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で処理し、振とうし、分離した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、３／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、１−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４８３mg、８３％）を淡いピンク色の固体として得た。融点９４〜９６℃；EI-HRMS m/e C13H11ClF3NO (M+)の計算値289.0481、実測値289.0482。
【０１２９】
２０％水酸化ナトリウム水溶液中の１−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４７５mg、１．６４mmol）の溶液を、１１０℃で１８時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、１N塩酸水溶液で処理した。この溶液を酢酸エチル（１×５０mL）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３８５mg、９９％）を黄色の固体として得た。融点２０６〜２０８℃；EI-HRMS m/e C12H12ClNO2 (M+)の計算値237.0056、実測値237.0554。
【０１３０】
０℃に冷却した、塩化メチレン（３mL）中のトリフェニルホスフィン（１７９mg、０．６８mmol）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２２mg、０．６８mmol）で処理した。この溶液を０℃で１５分間撹拌した。この時点で、反応を６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１２５mg、０．５３mmol）で処理した。この溶液を０℃で５分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで３０分間撹拌した。次に反応を２−アミノ−チアゾール（１２１mg、１．２１mmol）で処理し、２５℃で３日間撹拌した。この時点で、反応を水（３０mL）と酢酸エチル（３０mL）に分配した。有機層を分離し、次に１N塩酸水溶液（１×２０mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２０mL）、水（１×２０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２０mL）で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、１／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド（６２mg、３７％）をピンク色の固体として得た。融点２０２〜２０４℃；EI-HRMS m/e C17H16ClN3O (M+)の計算値319.0546、実測値319.0547。
【０１３１】
実施例１１
６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド
【０１３２】
【化２３】
2006504707.tif 000020
【０１３３】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の６−クロロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、６．６０mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで１時間撹拌した。この時点で反応を水（７５mL）に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．５２ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として得た。融点２５６〜２５８℃；EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
【０１３４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（３００mg、１．２１mmol）、炭酸カリウム（４１９mg、３．０３mmol）及びヨードエタン（０．１４mL、１．８２mmol）の混合物を、密閉反応容器中、６０℃で１６時間加熱した。この時点で反応を２５℃に冷却し、水（３０mL）と酢酸エチル（３０mL）に分配した。この混合物を１N塩酸水溶液（６mL）で処理し、振とうし、分離した。有機層を真空下で濃縮して、黄色の固体を得た。次に得られた固体を２０％水酸化ナトリウム水溶液（７mL）で処理し、１１５℃で２４時間加熱した。この時点で反応を２５℃に冷却し、水（７５mL）と酢酸エチル（７５mL）に分配した。この溶液を１N塩酸水溶液（２５mL）で処理し、振とうし、分離した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２５０mg、９２％）を淡黄色の固体として得た。融点２２５〜２２７℃；EI-HRMS m/e C11H10ClNO2 (M+)の計算値223.0400、実測値223.0400。
【０１３５】
塩化メチレン（３mL）中の６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２４０mg、１．０７mmol）の溶液を０℃に冷却し、次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）及び塩化オキサリル（０．１４mL、１．６１mmol）で処理した。反応を０℃で１５分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで１時間撹拌した。この時点で、反応を真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレン（１mL）に溶解し、次にこの混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の２−アミノチアゾール（２１４mg、２．１４mmol）及びトリエチルアミン（０．３０mL、２．１４mmol）の溶液に加えた。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この時点で、反応を水（４０mL）と酢酸エチル（４０mL）に分配した。次にこの混合物を１N塩酸水溶液（１５mL）で処理した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×３０mL）、水（１×３０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×３０mL）で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。酢酸エチルから再結晶させて、６−クロロ−１−エチル−１−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド（２７mg、８％）を淡黄色の固体として得た。融点２３４〜２３６℃；EI-HRMS m/e C14H12ClN3OS (M+)の計算値305.0390、実測値305.0383。
【０１３６】
実施例１２
６−クロロ−１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド
【０１３７】
【化２４】
2006504707.tif 000021
【０１３８】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の６−クロロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、６．６０mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで１時間撹拌した。この時点で反応を水（７５mL）に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．５２ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として得た。融点２５６〜２５８℃；EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
【０１３９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２００mg、０．８１mmol）及び炭酸カリウム（２１４mg、２．０２mmol）の混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この時点で、反応を１−ヨードプロパン（０．１２mL、１．２１mmol）で処理し、６０℃で５時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、次に真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×５０mL）、水（２×５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（（１×５０mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−（６−クロロ−１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２７７．１mg）を橙色の固体として得て、それを更に精製又は特徴付けしないで使用した。
【０１４０】
２０％水酸化ナトリウム水溶液（２．７mL）中の１−（６−クロロ−１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２７７．１mg、０．８１mmol）の混合物を、還流下で１７時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（７５mL）と酢酸エチル（７５mL）に分配し、次にジエチルエーテル（１×５０mL）で抽出した。水層を濃塩酸でｐＨ＝１に酸性化し、次に酢酸エチル（１×７５mL）で抽出した。合わせた有機層を、水（１×５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−クロロ−１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１４１．４mg、７４％）をクリーム色の固体として得た。融点１７９〜１８０℃；EI-HRMS m/e C12H12ClNO2 (M+)の計算値237.0558、実測値237.0556。
【０１４１】
０℃に冷却した、塩化メチレン（２mL）中のトリフェニルホスフィン（１７２mg、０．６６mmol）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１７mg、０．６６mmol）で処理した。反応を０℃で１０分間撹拌した。この時点で、反応を６−クロロ−１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１２０mg、０．５０mmol）で処理した。反応を０℃で１０分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで３０分間撹拌した。次に反応を２−アミノチアゾール（１２６mg、１．２６mmol）で処理し、２５℃で３日間撹拌した。この時点で、反応を水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配した。この混合物を１０％塩酸水溶液（１５mL）で処理し、振とうし、分離した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２５mL）、水（１×２５mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、１／１  ヘキサン／酢酸エチル）により明るいピンク色の固体を得て、それを３／１  酢酸エチル／ヘキサン溶液でスラリーにした。固体を濾過により収集して、６−クロロ−１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド（４７mg、２９％）を白色の固体として得た。融点１７５〜１７６℃；EI-HRMS m/e C15H14ClN3O (M+)の計算値319.0546、実測値319.0540。
【０１４２】
実施例１３
１−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド
【０１４３】
【化２５】
2006504707.tif 000022
【０１４４】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の６−クロロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、６．６０mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで１時間撹拌した。この時点で反応を水（７５mL）に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．５２ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として得た。融点２５６〜２５８℃；EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
【０１４５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中の１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２００mg、０．８１mmol）及び炭酸カリウム（２１４mg、２．０２mmol）の混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次に反応を１−ヨードブタン（０．１４mL、１．２１mmol）で処理し、６０℃で５時間加熱した。この時点で反応を２５℃に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×５０mL）、水（２×５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（（１×５０mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−（１−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２８３．７mg）を橙色の油状物として得て、それを更に精製又は特徴付けしないで使用した。
【０１４６】
２０％水酸化ナトリウム水溶液（２．７mL）中の１−（１−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２８３．７mg、０．８１mmol）の混合物を、還流下で１７時間加熱した。この時点で反応を２５℃に冷却し、水（７５mL）で希釈した。この混合物をジエチルエーテル（１×５０mL）で抽出した。水層を濃塩酸でｐＨ＝１に酸性化し、次に酢酸エチル（１×７５mL）で抽出した。合わせた有機層を、水（１×５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１４１．４mg、６９．６％）を淡橙色の固体として得た。融点１４９〜１５１℃；EI-HRMS m/e C13H14ClNO2 (M+)の計算値251.0713、実測値251.0721。
【０１４７】
０℃に冷却した、塩化メチレン（２mL）中のトリフェニルホスフィン（１７６mg、０．６７mmol）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１９mg、０．６７mmol）で処理した。反応を０℃で１０分間撹拌した。この時点で、反応を１−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１３０mg、０．５２mmol）で処理した。反応を０℃で１０分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで３０分間撹拌した。次に反応を２−アミノチアゾール（１２９mg、１．２９mmol）で処理し、２５℃で３日間撹拌した。この時点で、反応を水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配した。この混合物を１０％塩酸水溶液（１５mL）で処理し、振とうし、分離した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２５mL）、水（１×２５mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、１／１  ヘキサン／酢酸エチル）により明るいピンク色の固体を得て、それを３／１  酢酸エチル／ヘキサン溶液でスラリーにした。固体を濾過により収集して、１−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド（４５mg、２６％）を白色の固体として得た。融点１６８〜１６９℃；EI-HRMS m/e C16H16ClN3OS (M+)の計算値333.0702、実測値333.0699。
【０１４８】
実施例１４
６−クロロ−１−イソブチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド
【０１４９】
【化２６】
2006504707.tif 000023
【０１５０】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の６−クロロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、６．６０mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで１時間撹拌した。この時点で反応を水（７５mL）に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．５２ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として得た。融点２５６〜２５８℃；EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
【０１５１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中の１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−2，２，２−トリフルオロ−エタノン（２００mg、０．８１mmol）及び炭酸カリウム（２１４mg、２．０２mmol）の混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次にこの混合物を１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．１３mL、１．２１mmol）で処理し、６０℃で５時間加熱した。この時点で反応を２５℃に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×５０mL）、水（２×５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（（１×５０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−（６−クロロ−１−イソブチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２８２．７mg）を暗黄色の固体として得て、それを更に精製又は特徴付けしないで使用した。
【０１５２】
２０％水酸化ナトリウム水溶液（２．７mL）中の１−（６−クロロ−１−イソブチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２８２．７mg、０．８１mmol）の混合物を、還流下で１７時間加熱した。この時点で反応を２５℃に冷却し、水（７５mL）で希釈した。この混合物をジエチルエーテル（１×５０mL）で抽出した。水層を濃塩酸でｐＨ＝１に酸性化し、次に酢酸エチル（１×７５mL）で抽出した。合わせた有機層を、水（１×５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−クロロ−１−イソブチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１６１．４mg、７９％）をクリーム色の固体として得た。融点２０５〜２０６℃；EI-HRMS m/e C13H14ClNO2 (M+)の計算値251.0713、実測値251.0713。
【０１５３】
０℃に冷却した、塩化メチレン（２mL）中のトリフェニルホスフィン（１９６mg、０．７５mmol）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１３３mg、０．７５mmol）で処理した。反応を０℃で１０分間撹拌した。この時点で、反応を６−クロロ−１−イソブチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１４５mg、０．５８mmol）で処理した。反応を０℃で１０分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで３０分間撹拌した。次に反応を２−アミノチアゾール（１４４mg、１．４４mmol）で処理し、２５℃で３日間撹拌した。この時点で、反応を水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配した。この混合物を１０％塩酸水溶液（１５mL）で処理し、振とうし、分離した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２５mL）、水（１×２５mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、１／１  ヘキサン／酢酸エチル）によりピンク色の固体を得て、それを３／１  酢酸エチル／ヘキサン溶液（３．０mL）でスラリーにした。固体を濾過により収集して、６−クロロ−１−イソブチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド（５７mg、２９％）を明るいピンク色の固体として得た。融点２００〜２０２℃；EI-HRMS m/e C16H16ClN3OS (M+)の計算値333.0702、実測値333.0707。
【０１５４】
実施例１５
６−クロロ−１−ペンチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド
【０１５５】
【化２７】
2006504707.tif 000024
【０１５６】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の６−クロロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、６．６０mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで１時間撹拌した。この時点で反応を水（７５mL）に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．５２ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として得た。融点２５６〜２５８℃；EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
【０１５７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（３００mg、１．２１mmol）、炭酸カリウム（４１９mg、３．０３mmol）及び１−ブロモペンタン（０．２３mL、１．８２mmol）の混合物を、密閉反応容器中、６０℃で１６時間加熱した。この時点で反応を２５℃に冷却し、水（３０mL）と酢酸エチル（３０mL）に分配した。この混合物を１N塩酸水溶液（６mL）で処理し、振とうし、分離した。有機層を真空下で濃縮して、黄色の固体を得た。得られた固体を２０％水酸化ナトリウム水溶液（７mL）で処理し、１１５℃で２４時間加熱した。この時点で反応を２５℃に冷却し、水（７５mL）と酢酸エチル（７５mL）に分配した。この溶液を１N塩酸水溶液（２５mL）で処理し、振とうし、分離した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−クロロ−１−ペンチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３１５mg、９８％）を黄色の固体として得た。融点１５２〜１５４℃；EI-HRMS m/e C14H16ClNO2 (M+)の計算値265.0870、実測値265.0865。
【０１５８】
０℃に冷却した、塩化メチレン（３mL）中のトリフェニルホスフィン（３５５mg、１．３５mmol）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２４０mg、１．３５mmol）で処理した。反応を０℃で１５分間撹拌した。この時点で、反応を６−クロロ−１−ペンチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３００mg、１．１３mmol）で処理した。反応を０℃で１０分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで１時間撹拌した。次に反応を２−アミノチアゾール（２８３mg、２．８３mmol）で処理し、２５℃で３日間撹拌した。この時点で、反応を水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配した。この混合物を１０％塩酸水溶液（１５mL）で処理し、振とうし、分離した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×３０mL）、水（１×３０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×３０mL）で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、２／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、６−クロロ−１−ペンチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド（１０１mg、２５％）をピンク色の固体として得た。融点１３９〜１４１℃；EI-HRMS m/e C17H18ClN3O (M+)の計算値347.0859、実測値347.0859。
【０１５９】
実施例１６
６−クロロ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド
【０１６０】
【化２８】
2006504707.tif 000025
【０１６１】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の６−クロロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、６．６０mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで１時間撹拌した。この時点で反応を水（７５mL）に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．５２ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として得た。融点２５６〜２５８℃；EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
【０１６２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中の１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２００mg、０．８１mmol）及び炭酸カリウム（２１４mg、２．０２mmol）の混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次にこの混合物を１−ブロモ−３−メチルブタン（０．１５mL、１．２１mmol）で処理し、次に６０℃で５時間加熱した。この時点で反応を２５℃に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×５０mL）、水（２×５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−〔６−クロロ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２８４．９mg）を暗黄色の固体として得て、それを更に精製又は特徴付けしないで使用した。
【０１６３】
２０％水酸化ナトリウム水溶液（２．７mL）中の１−〔６−クロロ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２８４．９mg、０．８１mmol）の混合物を、還流下で１７時間加熱した。この時点で反応を２５℃に冷却し、水（７５mL）で希釈した。この混合物をジエチルエーテル（１×５０mL）で抽出した。水層を濃塩酸でｐＨ＝１に酸性化し、次に酢酸エチル（１×７５mL）で抽出した。合わせた有機層を、水（１×５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−クロロ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１４９．３mg、６９．５％）を明橙色の固体として得た。融点５３〜５５℃；EI-HRMS m/e C14H16ClNO2 (M+)の計算値265.0870、実測値265.0860。
【０１６４】
０℃に冷却した、塩化メチレン（２mL）中のトリフェニルホスフィン（１８０mg、０．６９mmol）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２２mg、０．６９mmol）で処理した。反応を０℃で１０分間撹拌した。この時点で、反応を６−クロロ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１４０mg、０．５３mmol）で処理した。反応を０℃で１０分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで３０分間撹拌した。次に反応を２−アミノチアゾール（１３２mg、１．３２mmol）で処理し、２５℃で３日間撹拌した。この時点で、反応を水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配した。この混合物を１０％塩酸水溶液（１５mL）で処理し、振とうし、分離した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２５mL）、水（１×２５mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、１／１  ヘキサン／酢酸エチル）によりピンク色の固体を得て、それを３／１  酢酸エチル／ヘキサン溶液（３mL）でスラリーにした。固体を濾過により収集して、６−クロロ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド（５８mg、３１％）を白色の固体として得た。融点１７９〜１８０℃；EI-HRMS m/e C17H18ClN3O (M+)の計算値347.0859、実測値347.0864。
【０１６５】
実施例１７
６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド
【０１６６】
【化２９】
2006504707.tif 000026
【０１６７】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の６−クロロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、６．６０mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで１時間撹拌した。この時点で反応を水（７５mL）に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．５２ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として得た。融点２５６〜２５８℃；EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
【０１６８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（３００mg、１．２１mmol）、炭酸カリウム（４１９mg、３．０３mmol）及び（ブロモメチル）−シクロプロパン（０．１８mL、１．８２mmol）の混合物を、密閉反応容器中、６０℃で１６時間撹拌した。この時点で反応を２５℃に冷却し、水（３０mL）と酢酸エチル（３０mL）に分配した。この混合物を１N塩酸水溶液（５mL）で処理し、振とうし、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の油状物を得た。得られた油状物を２０％水酸化ナトリウム水溶液（７mL）で処理し、１１０℃で２日間加熱した。この時点で反応を２５℃に冷却し、水（７５mL）と酢酸エチル（７５mL）に分配した。この溶液を１N塩酸水溶液（３０mL）で処理し、振とうし、分離した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２８７mg、９５％）を淡黄色の固体として得た。融点２１９〜２２０℃；EI-HRMS m/e C13H12ClNO2 (M+)の計算値249.0556、実測値249.0558。
【０１６９】
０℃に冷却した、塩化メチレン（３mL）中のトリフェニルホスフィン（３１５mg、１．２０mmol）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２１４mg、１．２０mmol）で処理した。反応を０℃で２０分間撹拌した。この時点で、反応を６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２５０mg、１．００mmol）で処理した。反応を０℃で１５分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで４５分間撹拌した。次に反応を２−アミノチアゾール（２５０mg、２．５０mmol）で処理し、２５℃で２４時間撹拌した。この時点で、反応を水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配した。この混合物を１０％塩酸水溶液（１０mL）で処理し、振とうし、分離した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×５０mL）、水（１×５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、１／１  ヘキサン／酢酸エチル）により黄色の固体を得た。この固体を酢酸エチル（２５mL）に溶解し、１N水酸化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド（２５mg、８％）を黄色の固体として得た。融点１８５〜１８７℃；EI-HRMS m/e C16H14ClN3OS (M+)の計算値331.0542、実測値331.0542。
【０１７０】
実施例１８
６−クロロ−１−シクロブチルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド
【０１７１】
【化３０】
2006504707.tif 000027
【０１７２】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の６−クロロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、６．６０mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで１時間撹拌した。この時点で反応を水（７５mL）に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．５２ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として得た。融点２５６〜２５８℃；EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
【０１７３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（３００mg、１．２１mmol）、炭酸カリウム（４１９mg、３．０３mmol）及び（ブロモメチル）−シクロブタン（０．２１mL、１．８２mmol）の混合物を、密閉反応容器中、６０℃で１６時間加熱した。この時点で反応を２５℃に冷却し、水（３０mL）と酢酸エチル（３０mL）に分配した。この混合物を１N塩酸水溶液（６mL）で処理し、振とうし、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の固体を得た。得られた固体を２０％水酸化ナトリウム水溶液（７mL）で処理し、１１５℃で２４時間加熱した。この時点で反応を２５℃に冷却し、水（７５mL）と酢酸エチル（７５mL）に分配した。この溶液を１N塩酸水溶液（３０mL）で処理し、振とうし、分離した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−クロロ−１−シクロブチルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３１８mg、９９％）を黄色の固体として得た。融点１９１〜１９３℃；EI-HRMS m/e C14H14ClNO2 (M+)の計算値263.0713、実測値263.0715。
【０１７４】
０℃に冷却した、塩化メチレン（３mL）中のトリフェニルホスフィン（３５８mg、１．３７mmol）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２４３mg、１．３７mmol）で処理した。反応を０℃で１５分間撹拌した。この時点で、反応を６−クロロ−１−シクロブチルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３００mg、１．１４mmol）で処理した。反応を０℃で１０分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで１時間撹拌した。次に反応を２−アミノチアゾール（２８５mg、２．８５mmol）で処理し、２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応を水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配した。この混合物を１０％塩酸水溶液（１５mL）で処理し、振とうし、分離した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×３０mL）、水（１×３０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×３０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、１／１  ヘキサン／酢酸エチル）により黄色の固体を得た。この固体を酢酸エチル（２５mL）に溶解し、１N水酸化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−クロロ−１−シクロブチルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド（８５mg、２１％）を黄色の固体として得た。融点１６９〜１７℃；EI-HRMS m/e C17H16ClN3OS (M+)の計算値345.0700、実測値345.0703。
【０１７５】
実施例１９
６−クロロ−１−シクロペンチルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド
【０１７６】
【化３１】
2006504707.tif 000028
【０１７７】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の６−クロロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、６．６０mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで１時間撹拌した。この時点で反応を水（７５mL）に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．５２ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として得た。融点２５６〜２５８℃；EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
【０１７８】
塩化メチレン（１６０mL）中のトリフェニルホスフィン（２８．８０ｇ、１０９．８mmol）及びイミダゾール（１４．９ｇ、２１９．６mmol）の溶液を０℃に冷却し、次にヨウ素（２７．８７ｇ、１０９．８mmol）でゆっくりと処理した。次に反応混合物を、塩化メチレン（１０mL）中のシクロペンチルメタノール（１０．００ｇ、９９．８mmol）の溶液を滴加して処理した。得られた反応混合物を２５℃に温め、そこで４時間撹拌した。次に反応混合物を水（５０mL）で希釈し、反応混合物を更に塩化メチレン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下、２５℃で濃縮した。得られた固体をペンタン（４×５０mL）で洗浄し、シリカゲルプラグで濾過した。濾液を真空下、２５℃で濃縮して、ヨードメチルシクロペンタン（１８．４８ｇ、８８％）を澄明で無色の液体として得た。EI-HRMS m/e C6H11I (M+)の計算値209.9906、実測値209.9911。
【０１７９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（３００mg、１．２１mmol）、炭酸カリウム（４１９mg、３．０３mmol）及びヨードメチルシクロペンタン（３８３mg、１．８２mmol）の混合物を、密閉反応容器中、６０℃で６時間加熱した。この時点で反応を２５℃に冷却し、水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配した。この混合物を１N塩酸水溶液（１５mL）で処理し、振とうし、分離した。有機層を真空下で濃縮して、橙色の油状物を得た。得られた油状物を２０％水酸化ナトリウム水溶液（７mL）で処理し、１１０℃で４０時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配した。この溶液を１N塩酸水溶液（２０mL）で処理し、振とうし、分離した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−クロロ−１−シクロペンチルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３３１mg、９８％）を黄−橙色の固体として得た。融点１８１〜１８４℃；EI-HRMS m/e C15H16ClNO2 (M+)の計算値277.0870、実測値277.0873。
【０１８０】
０℃に冷却した、塩化メチレン（３mL）中のトリフェニルホスフィン（３００mg、１．０８mmol）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２３１mg、１．３０mmol）で処理した。反応を０℃で１５分間撹拌した。この時点で、反応を６−クロロ−１−シクロペンチルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３００mg、１．０８mmol）で処理した。反応を０℃で５分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで３０分間撹拌した。次に反応を２−アミノチアゾール（２７０mg、２．７０mmol）で処理し、２５℃で２０時間撹拌した。この時点で、反応を水（３０mL）と酢酸エチル（３０mL）に分配した。この混合物を１０％塩酸水溶液（１０mL）で処理し、振とうし、分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×３０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、１／１  ヘキサン／酢酸エチル）によりピンク色の泡状物を得た。この泡状物を１／３  ヘキサン／酢酸エチルから再結晶させて、６−クロロ−１−シクロペンチルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド（８７mg、２２％）をピンク色の固体として得た。融点１１７〜１１９℃；EI-HRMS m/e C18H18ClN3O (M+)の計算値359.0859、実測値359.0854。
【０１８１】
実施例２０
６−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド
【０１８２】
【化３２】
2006504707.tif 000029
【０１８３】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の６−クロロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、６．６０mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで１時間撹拌した。この時点で反応を水（７５mL）に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．５２ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として得た。融点２５６〜２５８℃；EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
【０１８４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（３００mg、１．２１mmol）、炭酸カリウム（４１９mg、３．０３mmol）及びブロモメチルシクロヘキサン（０．２５mL、１．８２mmol）の混合物を、密閉反応容器中、６０℃で６時間加熱した。この時点で反応を２５℃に冷却し、水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配した。この混合物を１N塩酸水溶液（１５mL）で処理し、振とうし、分離した。有機層を真空下で濃縮して、橙色の油状物を得た。得られた油状物を２０％水酸化ナトリウム水溶液（７mL）で処理し、１１０℃で４０時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配した。この溶液を１N塩酸水溶液（２０mL）で処理し、振とうし、分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の固体を得た。得られた固体を３／１  ヘキサン／酢酸エチルの溶液中で５分間スラリーにした。次に固体を濾過により収集して、６−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２４７mg、７０％）を淡黄色の固体として得た。融点１７０〜１７２℃；EI-HRMS m/e C16H18ClNO2 (M+)の計算値291.1026、実測値291.1026。
【０１８５】
０℃に冷却した、塩化メチレン（３mL）中のトリフェニルホスフィン（２４０mg、０．８２mmol）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１７６mg、０．９９mmol）で処理した。反応を０℃で１５分間撹拌した。この時点で、反応を６−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２４０mg、０．８２mmol）で処理した。反応を０℃で５分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで３０分間撹拌した。次に反応を２−アミノチアゾール（２０６mg、２．０６mmol）で処理し、２５℃で２０時間撹拌した。この時点で、反応を水（３０mL）と酢酸エチル（３０mL）に分配した。この混合物を１０％塩酸水溶液（１０mL）で処理し、振とうし、分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×３０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、１／１  ヘキサン／酢酸エチル）によりピンク色の泡状物を得た。この泡状物を１／３  ヘキサン／酢酸エチルから再結晶させて、６−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド（４８mg、１６％）を明るいピンク色の固体として得た。融点１８１〜１８３℃；EI-HRMS m/e C19H20ClN3OS (M+)の計算値373.1016、実測値373.1024。
【０１８６】
実施例２１
６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸〔１，３，４〕チアジアゾール−２−イルアミド
【０１８７】
【化３３】
2006504707.tif 000030
【０１８８】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の６−クロロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、６．６０mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで１時間撹拌した。この時点で反応を水（７５mL）に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．５２ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として得た。融点２５６〜２５８℃；EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
【０１８９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの溶液を炭酸カリウム（６９８mg、５．０５mmol）で処理した。反応を２５℃で１５分間撹拌し、次に２−ヨードプロパン（０．３０mL、３．０３mmol）で処理した。この混合物を６５℃で２０時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（５mL）でクエンチし、次に水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配した。この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で処理し、振とうし、分離した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、３／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、１−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４８３mg、８３％）を淡いピンク色の固体として得た。融点９４〜９６℃；EI-HRMS m/e C13H11ClF3NO (M+)の計算値289.0481、実測値289.0482。
【０１９０】
２０％水酸化ナトリウム水溶液中の１−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４７５mg、１．６４mmol）の混合物を、１１０℃で１８時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、１N塩酸水溶液で処理した。この溶液を酢酸エチル（１×５０mL）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３８５mg、９９％）を黄色の固体として得た。融点２０６〜２０８℃；EI-HRMS m/e C12H12ClNO2 (M+)の計算値237.0056、実測値237.0554。
【０１９１】
トルエン（３mL）中の６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５０mg、０．６３mmol）の溶液を、２５℃で、塩化オキサリル（０．０９mL、１．１０mmol）により処理した。反応を２５℃で２時間撹拌し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）で処理した。次に反応を２５℃で１時間撹拌した。この時点で、溶液を真空下で濃縮した。残渣をトルエン（２mL）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の〔１，３，４〕チアジアゾール−２−イルアミン（１２８mg、１．２６mmol）の溶液で処理した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。この時点で、反応を水（３０mL）と酢酸エチル（３０mL）に分配した。この混合物を１N塩酸水溶液（１０mL）で処理し、振とうし、分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×３０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、１／１  ヘキサン／酢酸エチル）により白色の固体を得た。この固体を１／１  ヘキサン／酢酸エチル溶液に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１０mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸〔１，３，４〕チアジアゾール−２−イルアミド（１２mg、６％）を白色の固体として得た。融点２７４〜２７５℃；(ES)+-HRMS m/e C14H13ClN4OS (M+H)+の計算値321.0572、実測値321.0575。
【０１９２】
実施例２２
６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド
【０１９３】
【化３４】
2006504707.tif 000031
【０１９４】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の６−クロロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、６．６０mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで１時間撹拌した。この時点で反応を水（７５mL）に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．５２ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として得た。融点２５６〜２５８℃；EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
【０１９５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの溶液を炭酸カリウム（６９８mg、５．０５mmol）で処理した。反応を２５℃で１５分間撹拌し、次に２−ヨードプロパン（０．３０mL、３．０３mmol）で処理した。この混合物を６５℃で２０時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（５mL）でクエンチし、次に水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配した。この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で処理し、振とうし、分離した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、３／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、１−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４８３mg、８３％）を淡いピンク色の固体として得た。融点９４〜９６℃；EI-HRMS m/e C13H11ClF3NO (M+)の計算値289.0481、実測値289.0482。
【０１９６】
２０％水酸化ナトリウム水溶液中の１−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４７５mg、１．６４mmol）の混合物を、１１０℃で１８時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、１N塩酸水溶液で処理した。この溶液を酢酸エチル（１×５０mL）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３８５mg、９９％）を黄色の固体として得た。融点２０６〜２０８℃；EI-HRMS m/e C12H12ClNO2 (M+)の計算値237.0056、実測値237.0554。
【０１９７】
０℃に冷却した、塩化メチレン（３mL）中のトリフェニルホスフィン（２５１mg、０．８２mmol）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４６mg、０．８２mmol）で処理した。この溶液を０℃で５分間撹拌した。この時点で、反応を６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５０mg、０．６３mmol）で処理した。この溶液を０℃で５分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで３０分間撹拌した。次に反応を５−メチル−チアゾール−２−イルアミン（１６６mg、１．４５mmol）で処理し、２５℃で２日間撹拌した。この時点で、反応を水（２５mL）及び酢酸エチル（２５mL）で希釈した。この混合物を１N塩酸水溶液（５mL）で処理した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１０mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、１／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド（１２０mg、５７％）をピンク色の固体として得た。融点２１６〜２１９℃；(ES)+-HRMS m/e C16H16ClN3OS (M+)の計算値333.0703、実測値333.0708。
【０１９８】
実施例２３
６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド
【０１９９】
【化３５】
2006504707.tif 000032
【０２００】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の６−クロロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、６．６０mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで１時間撹拌した。この時点で反応を水（７５mL）に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．５２ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として得た。融点２５６〜２５８℃；EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
【０２０１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの溶液を炭酸カリウム（６９８mg、５．０５mmol）で処理した。反応を２５℃で１５分間撹拌し、次に２−ヨードプロパン（０．３０mL、３．０３mmol）で処理した。この混合物を６５℃で２０時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（５mL）でクエンチし、次に水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配した。この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で処理し、振とうし、分離した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、３／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、１−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４８３mg、８３％）を淡いピンク色の固体として得た。融点９４〜９６℃；EI-HRMS m/e C13H11ClF3NO (M+)の計算値289.0481、実測値289.0482。
【０２０２】
２０％水酸化ナトリウム水溶液中の１−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４７５mg、１．６４mmol）の混合物を、１１０℃で１８時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、１N塩酸水溶液で処理した。この溶液を酢酸エチル（１×５０mL）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３８５mg、９９％）を黄色の固体として得た。融点２０６〜２０８℃；EI-HRMS m/e C12H12ClNO2 (M+)の計算値237.0056、実測値237.0554。
【０２０３】
０℃に冷却した、塩化メチレン（３mL）中のトリフェニルホスフィン（２５１mg、０．８２mmol）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４６mg、０．８２mmol）で処理した。この溶液を０℃で５分間撹拌した。この時点で、反応を６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５０mg、０．６３mmol）で処理した。この溶液を０℃で５分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで３０分間撹拌した。次に反応を4−メチル−チアゾール−２−イルアミン（１６６mg、１．４５mmol）で処理し、２５℃で２日間撹拌した。この時点で、反応を水（２５mL）及び酢酸エチル（２５mL）で希釈し、１N塩酸水溶液（１０mL）で処理した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２０mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、１／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド（５０mg、２４％）を黄色の固体として得た。融点２０１〜２０３℃；(ES)+-HRMS m/e C16H16ClN3OS (M+)の計算値333.0703、実測値333.0704。
【０２０４】
実施例２４
６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド
【０２０５】
【化３６】
2006504707.tif 000033
【０２０６】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の６−クロロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、６．６０mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで１時間撹拌した。この時点で反応を水（７５mL）に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．５２ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として得た。融点２５６〜２５８℃；EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
【０２０７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの溶液を炭酸カリウム（６９８mg、５．０５mmol）で処理した。反応を２５℃で１５分間撹拌し、次に２−ヨードプロパン（０．３０mL、３．０３mmol）で処理した。この混合物を６５℃で２０時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（５mL）でクエンチし、次に水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配した。この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で処理し、振とうし、分離した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、３／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、１−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４８３mg、８３％）を淡いピンク色の固体として得た。融点９４〜９６℃；EI-HRMS m/e C13H11ClF3NO (M+)の計算値289.0481、実測値289.0482。
【０２０８】
２０％水酸化ナトリウム水溶液中の１−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４７５mg、１．６４mmol）の混合物を、１１０℃で１８時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、１N塩酸水溶液で処理した。この溶液を酢酸エチル（１×５０mL）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３８５mg、９９％）を黄色の固体として得た。融点２０６〜２０８℃；EI-HRMS m/e C12H12ClNO2 (M+)の計算値237.0056、実測値237.0554。
【０２０９】
０℃に冷却した、塩化メチレン（４mL）中のトリフェニルホスフィン（２５１mg、０．８２mmol）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４６mg、０．８２mmol）で処理した。この溶液を０℃で１５分間撹拌した。この時点で、反応を６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５０mg、０．６３mmol）で処理した。この溶液を０℃で１５分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで３０分間撹拌した。次に反応を５−クロロ−チアゾール−２−イルアミン（２４８mg、１．４５mmol）で処理し、２５℃で３０分間撹拌した。次に反応をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２mL、１．２６mmol）で処理し、２５℃で２日間撹拌した。この時点で、反応を水（３０mL）及び酢酸エチル（３０mL）で希釈した。この混合物を１N塩酸水溶液（１０mL）で処理した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２５mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、１／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド（３０mg、１３％）をピンク色の固体として得た。融点２５２〜２５３℃；(ES)+-HRMS m/e C15H13Cl2N3OS (M+H)+の計算値354.0229、実測値354.0233。
【０２１０】
実施例２５
６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−アミド
【０２１１】
【化３７】
2006504707.tif 000034
【０２１２】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の６−クロロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、６．６０mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで１時間撹拌した。この時点で反応を水（７５mL）に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．５２ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として得た。融点２５６〜２５８℃；EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
【０２１３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの溶液を炭酸カリウム（６９８mg、５．０５mmol）で処理した。反応を２５℃で１５分間撹拌し、次に２−ヨードプロパン（０．３０mL、３．０３mmol）で処理した。この混合物を６５℃で２０時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（５mL）でクエンチし、次に水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配した。この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で処理し、振とうし、分離した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、３／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、１−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４８３mg、８３％）を淡いピンク色の固体として得た。融点９４〜９６℃；EI-HRMS m/e C13H11ClF3NO (M+)の計算値289.0481、実測値289.0482。
【０２１４】
２０％水酸化ナトリウム水溶液中の１−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４７５mg、１．６４mmol）の混合物を、１１０℃で１８時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、１N塩酸水溶液で処理した。この溶液を酢酸エチル（１×５０mL）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３８５mg、９９％）を黄色の固体として得た。融点２０６〜２０８℃；EI-HRMS m/e C12H12ClNO2 (M+)の計算値237.0056、実測値237.0554。
【０２１５】
０℃に冷却した、塩化メチレン（４mL）中のトリフェニルホスフィン（２５１mg、０．８２mmol）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４６mg、０．８２mmol）で処理した。この溶液を０℃で１５分間撹拌した。この時点で、反応を６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５０mg、０．６３mmol）で処理した。この溶液を０℃で１５分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで３０分間撹拌した。次に反応を５−ブロモ−チアゾール−２−イルアミン（３７７mg、１．４５mmol）で処理し、２５℃で３０分間撹拌した。次に反応をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２mL、１．２６mmol）で処理し、２５℃で２日間撹拌した。この時点で、反応を水（３０mL）及び酢酸エチル（３０mL）で希釈した。この混合物を１N塩酸水溶液（１０mL）で処理した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２５mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、１／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−アミド（３３mg、１３％）を黄色の固体として得た。融点２４０〜２４２℃；(ES)+-HRMS m/e C15H13BrClN3OS (M+H)+の計算値397.9724、実測値397.9730。
【０２１６】
実施例２６
｛２−〔（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル
【０２１７】
【化３８】
2006504707.tif 000035
【０２１８】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の６−クロロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、６．６０mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで１時間撹拌した。この時点で反応を水（７５mL）に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．５２ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として得た。融点２５６〜２５８℃；EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
【０２１９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの溶液を炭酸カリウム（６９８mg、５．０５mmol）で処理した。反応を２５℃で１５分間撹拌し、次に２−ヨードプロパン（０．３０mL、３．０３mmol）で処理した。この混合物を６５℃で２０時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（５mL）でクエンチし、次に水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配した。この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で処理し、振とうし、分離した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、３／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、１−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４８３mg、８３％）を淡いピンク色の固体として得た。融点９４〜９６℃；EI-HRMS m/e C13H11ClF3NO (M+)の計算値289.0481、実測値289.0482。
【０２２０】
２０％水酸化ナトリウム水溶液中の１−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４７５mg、１．６４mmol）の混合物を、１１０℃で１８時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、１N塩酸水溶液で処理した。この溶液を酢酸エチル（１×５０mL）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３８５mg、９９％）を黄色の固体として得た。融点２０６〜２０８℃；EI-HRMS m/e C12H12ClNO2 (M+)の計算値237.0056、実測値237.0554。
【０２２１】
０℃に冷却した、塩化メチレン（３mL）中のトリフェニルホスフィン（１８２mg、０．６９mmol）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２４mg、０．６９mmol）で処理した。この溶液を０℃で１５分間撹拌した。この時点で、反応を６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５０mg、０．６３mmol）で処理した。この溶液を０℃で５分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで３０分間撹拌した。次に反応を（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル（２９４mg、１．５８mmol）で処理し、２５℃で１６時間撹拌した。この時点で、反応を水（５０mL）及び酢酸エチル（５０mL）で希釈した。この混合物を１N塩酸水溶液（１０mL）で処理した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２５mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、３／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、｛２−〔（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル（６２mg、２４％）を橙色の泡状物として得た。融点６５〜７５℃；(ES)+-HRMS m/e C19H20ClN3O3S (M+H)+の計算値406.0987、実測値406.0986。
【０２２２】
実施例２７
６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
【０２２３】
【化３９】
2006504707.tif 000036
【０２２４】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の６−クロロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、６．６０mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで１時間撹拌した。この時点で反応を水（７５mL）に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．５２ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として得た。融点２５６〜２５８℃；EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
【０２２５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの溶液を炭酸カリウム（６９８mg、５．０５mmol）で処理した。反応を２５℃で１５分間撹拌し、次に２−ヨードプロパン（０．３０mL、３．０３mmol）で処理した。この混合物を６５℃で２０時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（５mL）でクエンチし、次に水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配した。この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で処理し、振とうし、分離した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、３／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、１−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４８３mg、８３％）を淡いピンク色の固体として得た。融点９４〜９６℃；EI-HRMS m/e C13H11ClF3NO (M+)の計算値289.0481、実測値289.0482。
【０２２６】
２０％水酸化ナトリウム水溶液中の１−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４７５mg、１．６４mmol）の混合物を、１１０℃で１８時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、１N塩酸水溶液で処理した。この溶液を酢酸エチル（１×５０mL）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３８５mg、９９％）を黄色の固体として得た。融点２０６〜２０８℃；EI-HRMS m/e C12H12ClNO2 (M+)の計算値237.0056、実測値237.0554。
【０２２７】
０℃に冷却した、塩化メチレン（３mL）中のトリフェニルホスフィン（２５１mg、０．８２mmol）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４６mg、０．８２mmol）で処理した。この溶液を０℃で１５分間撹拌した。この時点で、反応を６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５０mg、０．６３mmol）で処理した。この溶液を０℃で１５分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで３０分間撹拌した。次に反応を２−アミノ−４，５−ジメチルチアゾール塩酸塩（２３９mg、１．４５mmol）で処理し、２５℃で３０分間撹拌した。次に反応をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２mL、１．２６mmol）で処理し、２５℃で２日間撹拌した。この時点で、反応を水（３０mL）及び酢酸エチル（３０mL）で希釈した。この混合物を１N塩酸水溶液（１０mL）で処理した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２５mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、１／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド（４８３mg、８３％）を黄色の固体として得た。融点１４９〜１５０℃；(ES)+-HRMS m/e C17H16ClN3O (M+Na)+の計算値336.0874、実測値336.0876。
【０２２８】
実施例２８
６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
【０２２９】
【化４０】
2006504707.tif 000037
【０２３０】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の６−クロロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、６．６０mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで１時間撹拌した。この時点で反応を水（７５mL）に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．５２ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として得た。融点２５６〜２５８℃；EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
【０２３１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの溶液を炭酸カリウム（６９８mg、５．０５mmol）で処理した。反応を２５℃で１５分間撹拌し、次に２−ヨードプロパン（０．３０mL、３．０３mmol）で処理した。この混合物を６５℃で２０時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（５mL）でクエンチし、次に水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配した。この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で処理し、振とうし、分離した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、３／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、１−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４８３mg、８３％）を淡いピンク色の固体として得た。融点９４〜９６℃；EI-HRMS m/e C13H11ClF3NO (M+)の計算値289.0481、実測値289.0482。
【０２３２】
２０％水酸化ナトリウム水溶液中の１−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４７５mg、１．６４mmol）の混合物を、１１０℃で１８時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、１N塩酸水溶液で処理した。この溶液を酢酸エチル（１×５０mL）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３８５mg、９９％）を黄色の固体として得た。融点２０６〜２０８℃；EI-HRMS m/e C12H12ClNO2 (M+)の計算値237.0056、実測値237.0554。
【０２３３】
０℃に冷却した、塩化メチレン（３mL）中のトリフェニルホスフィン（２４３mg、０．９２mmol）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１６５mg、０．９２mmol）で処理した。この溶液を０℃で１５分間撹拌した。この時点で、反応を６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２００mg、０．８４mmol）で処理した。この溶液を０℃で１５分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで３０分間撹拌した。次に反応を２−アミノ−５−ピコリン（２２７mg、２．１０mmol）で処理し、２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応を水（５０mL）及び酢酸エチル（５０mL）で希釈した。この混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５mL）で処理した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、３／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド（５３mg、１９％）を淡黄色の固体として得た。融点１３２〜１３４℃；EI-HRMS m/e C18H18ClN3O (M+)の計算値327.1138、実測値327.1135。
【０２３４】
実施例２９
６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
【０２３５】
【化４１】
2006504707.tif 000038
【０２３６】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の６−クロロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、６．６０mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで１時間撹拌した。この時点で反応を水（７５mL）に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．５２ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として得た。融点２５６〜２５８℃；EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
【０２３７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの溶液を炭酸カリウム（６９８mg、５．０５mmol）で処理した。反応を２５℃で１５分間撹拌し、次に２−ヨードプロパン（０．３０mL、３．０３mmol）で処理した。この混合物を６５℃で２０時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（５mL）でクエンチし、次に水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配した。この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で処理し、振とうし、分離した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、３／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、１−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４８３mg、８３％）を淡いピンク色の固体として得た。融点９４〜９６℃；EI-HRMS m/e C13H11ClF3NO (M+)の計算値289.0481、実測値289.0482。
【０２３８】
２０％水酸化ナトリウム水溶液中の１−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４７５mg、１．６４mmol）の混合物を、１１０℃で１８時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、１N塩酸水溶液で処理した。この溶液を酢酸エチル（１×５０mL）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３８５mg、９９％）を黄色の固体として得た。融点２０６〜２０８℃；EI-HRMS m/e C12H12ClNO2 (M+)の計算値237.0056、実測値237.0554。
【０２３９】
０℃に冷却した、塩化メチレン（３mL）中のトリフェニルホスフィン（２４３mg、０．９２mmol）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１６５mg、０．９２mmol）で処理した。この溶液を０℃で１５分間撹拌した。この時点で、反応を６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２００mg、０．８４mmol）で処理した。この溶液を０℃で１５分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで３０分間撹拌した。次に反応を２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３４０mg、２．１０mmol）で処理し、２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応を水（５０mL）及び酢酸エチル（５０mL）で希釈した。この混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５mL）で処理した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、３／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミド（５３mg、１９％）を淡黄色の固体として得た。融点１７９〜１８１℃；EI-HRMS m/e C18H15ClF3N3O (M+)の計算値381.0856、実測値381.0851。
【０２４０】
実施例３０
６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド
【０２４１】
【化４２】
2006504707.tif 000039
【０２４２】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の６−クロロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、６．６０mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで１時間撹拌した。この時点で反応を水（７５mL）に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．５２ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として得た。融点２５６〜２５８℃；EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
【０２４３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの溶液を炭酸カリウム（６９８mg、５．０５mmol）で処理した。反応を２５℃で１５分間撹拌し、次に２−ヨードプロパン（０．３０mL、３．０３mmol）で処理した。この混合物を６５℃で２０時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（５mL）でクエンチし、次に水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配した。この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で処理し、振とうし、分離した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、３／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、１−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４８３mg、８３％）を淡いピンク色の固体として得た。融点９４〜９６℃；EI-HRMS m/e C13H11ClF3NO (M+)の計算値289.0481、実測値289.0482。
【０２４４】
２０％水酸化ナトリウム水溶液中の１−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４７５mg、１．６４mmol）の混合物を、１１０℃で１８時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、１N塩酸水溶液で処理した。この溶液を酢酸エチル（１×５０mL）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３８５mg、９９％）を黄色の固体として得た。融点２０６〜２０８℃；EI-HRMS m/e C12H12ClNO2 (M+)の計算値237.0056、実測値237.0554。
【０２４５】
０℃に冷却した、塩化メチレン（３mL）中のトリフェニルホスフィン（２４３mg、０．９２mmol）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１６５mg、０．９２mmol）で処理した。この溶液を０℃で１５分間撹拌した。この時点で、反応を６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２００mg、０．８４mmol）で処理した。この溶液を０℃で１５分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで３０分間撹拌した。次に反応を２−アミノ−５−クロロピリジン（２７０mg、２．１０mmol）で処理し、次に２５℃で４０時間撹拌した。この時点で、反応を水（２５mL）及び酢酸エチル（２５mL）で希釈した。この混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）で処理した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、５／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド（８４mg、２９％）を淡黄色の固体として得た。融点１３１〜１３４℃；EI-HRMS m/e C17H15Cl2N3O (M+)の計算値347.0594、実測値347.0592。
【０２４６】
実施例３１
６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド
【０２４７】
【化４３】
2006504707.tif 000040
【０２４８】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の６−クロロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、６．６０mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで１時間撹拌した。この時点で反応を水（７５mL）に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．５２ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として得た。融点２５６〜２５８℃；EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
【０２４９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの溶液を炭酸カリウム（６９８mg、５．０５mmol）で処理した。反応を２５℃で１５分間撹拌し、次に２−ヨードプロパン（０．３０mL、３．０３mmol）で処理した。この混合物を６５℃で２０時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（５mL）でクエンチし、次に水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配した。この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で処理し、振とうし、分離した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、３／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、１−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４８３mg、８３％）を淡いピンク色の固体として得た。融点９４〜９６℃；EI-HRMS m/e C13H11ClF3NO (M+)の計算値289.0481、実測値289.0482。
【０２５０】
２０％水酸化ナトリウム水溶液中の１−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４７５mg、１．６４mmol）の混合物を、１１０℃で１８時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、１N塩酸水溶液で処理した。この溶液を酢酸エチル（１×５０mL）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３８５mg、９９％）を黄色の固体として得た。融点２０６〜２０８℃；EI-HRMS m/e C12H12ClNO2 (M+)の計算値237.0056、実測値237.0554。
【０２５１】
０℃に冷却した、塩化メチレン（３mL）中のトリフェニルホスフィン（２４３mg、０．９２mmol）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１６５mg、０．９２mmol）で処理した。この溶液を０℃で１５分間撹拌した。この時点で、反応を６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２００mg、０．８４mmol）で処理した。この溶液を０℃で１５分間撹拌し、次に２５℃に温め、そこで３０分間撹拌した。次に反応を２−アミノ−５−ブロモピリジン（３６３mg、２．１０mmol）で処理し、２５℃で１０日間撹拌した。この時点で、反応を水（５０mL）及び酢酸エチル（５０mL）で希釈した。この混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５mL）で処理した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、３／１  ヘキサン／酢酸エチル）により、６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド（１００mg、３０％）をオフホワイトの泡状物として得た。融点５７〜６４℃；EI-HRMS m/e C17H15BrClN3O (M+)の計算値391.0087、実測値391.0092。
【０２５２】
生物学的活性例
生物学的活性例Ａ：インビトログルコキナーゼ活性
グルコキナーゼインビトロアッセイプロトコール：グルコース−６−リン酸の産生と共役させて、共役酵素としてLeuconostoc mesenteroidesからのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤＨ、０．７５〜１kunits/mg; Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN)によってＮＡＤＨを生成させる（スキーム２）ことにより、グルコキナーゼ（ＧＫ）を評価した。
【０２５３】
【化４４】
2006504707.tif 000041
【０２５４】
組換えヒト肝ＧＫ１を、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質（ＧＳＴ−ＧＫ）[Liang et al, 1995]としてE. coli に発現し、製造会社(Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ)により提供された手順を使用して、グルタチオン−セファロース 4Bアフィニティーカラムのクロマトグラフィーにより精製した。以前の研究により、生来のＧＫとＧＳＴ−ＧＫの酵素特性が実質的に同一であることが示されている（Liang et al, 1995; Neet et al., 1990)。
【０２５５】
アッセイを、Costar製（Cambridge, MA)の平底９６ウエル組織培養プレート中、最終インキュベーション容量１２０μLを用いて２５℃で実施した。インキュベーション混合物は次を含有した：２５mM ヘペス緩衝液（ｐＨ７．１）、２５mM ＫＣｌ、５mM  Ｄ−グルコース、１mM  ＡＴＰ、１．８mM  ＮＡＤ、２mM  ＭｇＣｌ2、１μMソルビトール−６−リン酸、１mMジチオトレイトール、試験薬剤又は１０％ＤＭＳＯ、１８unit/ml  Ｇ６ＰＤＨ及びＧＫ（下記を参照）。有機試薬は、全て純度＞９８％であり、Sigma Chemical社製（St Louis, MO）のＤ−グルコース及びヘペス以外はBoehringer Mannheim社製であった。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、容量１２μLの、ＧＳＴ−ＧＫを除いたインキュベーション混合物に加えて、最終ＤＭＳＯ濃度１０％を得た。この混合物を、SPECTRAmax 250 マイクロプレート分光光度計（Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA)の温度制御チャンバーで１０分間プリインキュベートして、温度平衡を得て、次にＧＳＴ−ＧＫ  ２０μLを加えて反応を開始させた。
【０２５６】
酵素を加えた後、ＧＫ活性の尺度として、３４０nmにおける光学濃度（ＯＤ）の増加が、１０分間にわたるインキュベーションの間に観察された。十分なＧＳＴ−ＧＫを加えて、１０％ＤＭＳＯを含有するが試験化合物を含有しないウエル中で、１０分間にわたるインキュベーションの間にＯＤ340を０．０８から０．１ユニットへ増加させた。予備実験は、ＧＫ活性を５倍増加させる活性化物質の存在下においてさえも、ＧＫ反応がこの時間の間は直線状であったことを確立した。対照ウエルのＧＫ活性を、試験ＧＫ活性化物質を含有するウエルの活性と比較した。ＧＫ活性を、５０％増加させる活性化物質の濃度を計算し、ＧＫ酵素を５０％活性化させるために必要な活性化物質の刺激濃度であるＳＣ1.5として表した。実施例で記載された全ての化合物は、１００μM以下のＳＣ1.5を有した。
【０２５７】
生物学的活性例Ａの参考文献：
Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K., Tanizawa, Y., Permut, M. A., Magnuson, M., and Matschinsky, F. M. Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-youth (MODY)-associated glucokinase mutations on the substrate interactions and stability of the enzyme（基質の相互作用及び酵素の安定性に対する若年性成人発症型真性糖尿病に関連するグルコキナーゼの突然変異の様々な作用）. Biochem. J. 309: 167-173, 1995.
Neet, K., Keenan, R. P., and Tippett, P. S. Observation of a kinetic slow transition in monomeric glucokinase（モノマーグルコキナーゼの動態学的に遅い転位の観察）. Biochemistry 29; 770-777, 1990.
【０２５８】
製剤例Ａ
１．下記の成分を含有する錠剤のアミドを含む化合物は、常法により製造することができる。
成分                          １錠当たりのmg
式Ｉの化合物            １０．０〜１００．０
乳糖                              １２５．０
トウモロコシデンプン                ７５．０
タルク                                ４．０
ステアリン酸マグネシウム              １．０
【０２５９】
製剤例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる。
成分                      １カプセル当たりのmg
式Ｉの化合物                        ２５．０
乳糖                              １５０．０
トウモロコシデンプン                ２０．０
タルク                                ５．０
【手続補正書】
【提出日】平成17年5月31日(2005.5.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006504707.tif 000047
〔式中、
Ｒ1は、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル又はメチルスルホニルであり；
Ｒ2は、２〜５個の炭素原子を有する低級アルキルであるか又は−ＣＨ2−Ｒ4であり、ここで、Ｒ4は、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；そして
Ｒ3は、示されるアミン基に環炭素原子により結合されている非置換又はモノ置換の５員又は６員芳香族複素環であり、ここで５員又は６員芳香族複素環は、硫黄、酸素又は窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、そのうちの１個のヘテロ原子が、結合環炭素原子に隣接する窒素であり；前記モノ置換芳香族複素環は、前記結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位置において、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、下記：
【化２】
2006504707.tif 000048
（式中、ｎは０又は１であり；そして
Ｒ5は、水素又は低級アルキルである）からなる群より選択される置換基でモノ置換されている〕で示される化合物、或いは
薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２】
Ｒ1が、ハロ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ又はメチルスルホニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ハロが、フルオロ、クロロ又はブロモである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がクロロである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が低級アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル及びイソペンチルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、−ＣＨ2−Ｒ4であり、Ｒ4が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4がシクロブチルである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3が、示されるアミン基に環炭素原子により結合されている非置換又はモノ置換の５員又は６員芳香族複素環であり、ここで５員又は６員芳香族複素環は、硫黄又は窒素から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含み、そのうちの１個のヘテロ原子が、結合環炭素原子に隣接する窒素であり；前記モノ置換芳香族複素環は、前記結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位置で、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ又は下記：
【化３】
2006504707.tif 000049
からなる群より選択される置換基でモノ置換されている、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
前記非置換又はモノ置換の５員又は６員芳香族複素環Ｒ3が、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル又はピラゾリルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
前記非置換又はモノ置換の５員又は６員芳香族複素環Ｒ3が、ピリジニル又はチアゾリルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
前記５員又は６員芳香族複素環Ｒ3が、前記結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位置で、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ又は下記
【化４】
2006504707.tif 000050
からなる群より選択される置換基でモノ置換されている、請求項９〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ5が低級アルキルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが１である、請求項１２又は１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記５員又は６員芳香族複素環Ｒ3が非置換である、請求項９〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物と、薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物を薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤と組み合わせることを含む、請求項１６記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項１８】
治療上活性な物質として使用されるための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
II型糖尿病の治療又は予防用の、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２０】
II型糖尿病の治療又は予防用の医薬を調製するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、
ａ）式ＶＩ：
【化５】
2006504707.tif 000051
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１と同義である）で示される化合物を、
式ＶＩＩ：
Ｒ3−ＮＨ2                ＶＩＩ
（式中、Ｒ3は請求項１と同義である）で示される化合物にカップリングさせることと、
ｂ）Ｒ1がメチルチオである式Ｉの化合物を酸化して、Ｒ1がメチルスルフィニルである式Ｉの化合物とすることと、
ｃ）Ｒ1がメチルチオである式Ｉの化合物を酸化して、Ｒ1がメチルスルホニルである式Ｉの化合物とすることと、
ｄ）Ｒ1が保護アミノ又は保護ヒドロキシである式Ｉの化合物を、脱保護することと、
ｅ）式Ｉの化合物を変換して、式Ｉの別の化合物にすることと、
を含む方法。
【国際調査報告】
2006504707.tif 000052
2006504707.tif 000053
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