(57)【要約】本発明は、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４ポリペプチドまたは抗体をコードする単離された核酸を含む、少なくとも１種の新規のＣＮＧＨ０００４ポリペプチド、抗体、ＣＮＧＨ０００４ベクター、宿主細胞、トランスジェニック動物または植物、およびそれらを作製および使用する方法に関し、治療組成物、方法およびデバイスを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号１の連続核酸１００１〜１１７１３のすべてを含んでなるかまたはそれらに相補的な少なくとも１種のポリヌクレオチドを含んでなる、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４核酸。
【請求項２】
配列番号１の少なくとも４５個の連続ヌクレオチド１００１〜１１７１３を含んでなるかまたはそれらに相補的な少なくとも１種のポリヌクレオチドを含んでなる、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４核酸。
【請求項３】
配列番号２のアミノ酸配列をコードする少なくとも１種のポリヌクレオチド、またはそれに相補的なポリヌクレオチドを含んでなる、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４核酸。
【請求項４】
配列番号１の連続ヌクレオチド１００１〜１１７１３のすべてを含んでなるかまたはそれらに相補的なヌクレオチド配列に少なくとも９５〜９９％の同一性を有する少なくとも１種のポリヌクレオチドを含んでなる、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４核酸。
【請求項５】
配列番号１の連続ヌクレオチド１００１〜１１７１３の少なくとも４５個を含んでなるかまたはそれらに相補的なヌクレオチド配列に対して少なくとも９５〜９９％の同一性を有する少なくとも１種のポリヌクレオチドを含んでなる、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４核酸。
【請求項６】
配列番号１の連続ヌクレオチドのすべてまたはそれらに相補的なポリヌクレオチドにストリンジェントな条件でハイブリダイズする少なくとも１種のポリヌクレオチドを含んでなる、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４核酸。
【請求項７】
配列番号１の少なくとも４５個の連続ヌクレオチドまたはそれらに相補的なポリヌクレオチドにストリンジェントな条件でハイブリダイズする少なくとも１種のポリヌクレオチドを含んでなる、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４核酸。
【請求項８】
配列番号２の連続アミノ酸のすべてを含んでなる、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４ポリペプチド。
【請求項９】
配列番号２の少なくとも１５個の連続アミノ酸を含んでなる、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４ポリペプチド。
【請求項１０】
配列番号２の少なくとも１個のドメインを含んでなる、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４ポリペプチド。
【請求項１１】
配列番号２の連続アミノ酸のすべてを含んでなるアミノ酸配列に少なくとも９０〜９９％の同一性を有する少なくとも１種のポリペプチドを含んでなる、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４ポリペプチド。
【請求項１２】
配列番号２の連続アミノ酸の少なくとも１５個を含んでなるアミノ酸配列に少なくとも９０〜９９％の同一性を有する少なくとも１種のポリペプチドを含んでなる、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４ポリペプチド。
【請求項１３】
連続ヌクレオチド配列番号１のすべてまたはそれらに相補的なポリヌクレオチドにストリンジェントな条件でハイブリダイズする少なくとも１種のポリヌクレオチドによりコードされる少なくとも１種のポリペプチドを含んでなる、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４ポリペプチド。
【請求項１４】
連続ヌクレオチド配列番号１の少なくとも４５個またはそれらに相補的なポリヌクレオチドにストリンジェントな条件でハイブリダイズする少なくとも１種のポリヌクレオチドによりコードされる少なくとも１種のポリペプチドを含んでなる、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４ポリペプチド。
【請求項１５】
配列番号１の１〜８２、８３〜２５９、２５９〜３７７、３７８〜４３３、４３４〜４３８、４３８〜４９３、４９８〜５５９、１６３１〜１６８５、１６９０〜１７４３、１７８９〜１８４２、２０２１〜２０７８、２０８３〜２１４１、２１４６〜２１９９、２２０４〜２２５９、２２６４〜２３１８、２３２３〜２３７６、２３８１〜２４３５、２４４０〜２４９３、２４９８〜２５５１、２５５６〜２６０８、２６６０〜２７１２、２７１７〜２７７０、２７７５〜２８２８、２８３３〜２８８６、２８９１〜２９４４、２９４９〜３００２、３００７〜３０５９、３０６４〜３１１７、３１２２〜３１７６、３１８１〜３２３６、３２４１〜３２９４、３２９９〜３３５２、３３５７〜３４１１、３４１６〜３４６８、１２３１〜１２６７、１２６９〜１３０５、１３０７〜１３４３、１３４５〜１３８１、１３８３〜１４１９、１７４８〜１７８４、３４６８〜３４９９、３５０４〜３５３１、３５３６〜３５６３、１４３１〜１６２３、６４３〜７２２、５６１〜６４２、１１９６〜１２２９、７２７〜７８７、１８４７〜１９００、１９６３〜２０１６、１９０５〜１９５８、９９９〜１０３６、１０４１〜１１０６、１１０８〜１１６０、１〜４１、または３０５〜３６０の少なくとも１個を含んでなる、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４ポリペプチド。
【請求項１６】
該ポリペプチドが少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４ポリペプチドの少なくとも１種の活性を有する、請求項１〜１５のいずれかに記載のＣＮＧＨ０００４核酸またはＣＮＧＨ０００４ポリペプチド。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれかに記載の少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４ポリペプチドを特異的に結合するモノクローナルもしくはポリクローナル抗体、融合タンパク質、またはそれらのフラグメントを含んでなる、ＣＮＧＨ０００４抗体。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれかに記載の少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４ポリペプチドまたはＣＮＧＨ０００４抗体をコードするＣＮＧＨ０００４核酸。
【請求項１９】
請求項１〜７のいずれかに記載の少なくとも１種の単離された核酸を含んでなるＣＮＧＨ０００４ベクター。
【請求項２０】
請求項１８記載の単離された核酸を含んでなる、ＣＮＧＨ０００４宿主細胞。
【請求項２１】
該宿主細胞が、ＣＯＳ−１、ＣＯＳ−７、ＨＥＫ２９３、ＢＨＫ２１、ＣＨＯ、ＢＳＣ−１、Ｈｅｐ  Ｇ２、６５３、ＳＰ２／０、２９３、ＮＳＯ、ＤＧ４４  ＣＨＯ、ＣＨＯ  Ｋ１、ＨｅＬａ、骨髄腫、もしくはリンパ腫細胞、またはそれらのいずれかの誘導、不死化もしくは形質転換された細胞から選択される少なくとも１種である、請求項２０記載のＣＮＧＨ０００４宿主細胞。
【請求項２２】
ＣＮＧＨ０００４ポリペプチドが検出可能または回収可能な量で発現されるように、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｓｉｔｕの条件下で請求項１８記載の核酸を翻訳することを含んでなる、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４ポリペプチドまたはＣＮＧＨ０００４抗体を産生するための方法。
【請求項２３】
請求項１〜１７のいずれかに記載の少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４核酸、ＣＮＧＨ０００４ポリペプチド、またはＣＮＧＨ０００４抗体を含んでなる組成物。
【請求項２４】
該組成物が少なくとも１種の製薬学的に許容できるキャリヤまたは稀釈剤をさらに含んでなる、請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
検出可能な標識またはレポーター、ＴＮＦアンタゴニスト、抗感染薬、心血管（ＣＶ）系薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、自律神経系（ＡＮＳ）薬、気道薬、胃腸（ＧＩ）管薬、ホルモン薬、体液もしくは電解質バランスのための薬、血液製剤、抗新生物薬、免疫調節薬、眼、耳もしくは鼻薬、局所薬、栄養薬、サイトカイン、またはサイトカインアンタゴニストの少なくとも１種から選択される少なくとも１種の化合物、組成物またはポリペプチドの治療有効量を含んでなる少なくとも１種の組成物をさらに含んでなる、請求項２３記載の組成物。
【請求項２６】
液体、気体、または乾燥物、溶液、混合物、懸濁液、エマルションもしくはコロイド、凍結乾燥調剤、粉末から選択される少なくとも１種の剤型である、請求項２３記載の組成物。
【請求項２７】
（ａ）請求項１〜１７のいずれかに記載の少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４核酸、ポリペプチドまたは抗体の有効量を含んでなる組成物を、細胞、組織、器官または動物と接触またはそれらに投与する
ことを含んでなる、該細胞、組織、器官または動物内におけるＣＮＧＨ０００４関連状態を診断または処置するための方法。
【請求項２８】
該有効量が、該細胞、組織、器官または動物のキログラムあたりに、ＣＮＧＨ０００４抗体の０．００１〜５０ｍｇ、該ＣＮＧＨ０００４ポリペプチドの０．０００００１〜５００ｍｇ、または該ＣＮＧＨ０００４核酸の０．０００１〜１００μｇである、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
該接触または該投与が、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内（ｉｎｔｒｅｃｅｌｅｂｅｌｌａｒ）、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹膜内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、髄腔内、滑液包内、胸郭内、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣、直腸、口、舌下、鼻内、または経皮から選択される少なくとも１種の様式による、請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
上記の（ａ）検出可能な標識またはレポーター、ＴＮＦアンタゴニスト、抗感染薬、心血管（ＣＶ）系薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、自律神経系（ＡＮＳ）薬、気道薬、胃腸（ＧＩ）管薬、ホルモン薬、体液もしくは電解質バランスのための薬、血液製剤、抗新生物薬、免疫調節薬、眼、耳もしくは鼻薬、局所薬、栄養薬、サイトカイン、またはサイトカインアンタゴニストの少なくとも１種から選択される少なくとも１種の化合物またはポリペプチドの有効量を含んでなる少なくとも１種の組成物を接触または投与する前、同時または後に投与することをさらに含んでなる、請求項２７記載の方法。
【請求項３１】
デバイスが、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹膜内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、髄腔内、滑液包内、胸郭内、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣、直腸、口、舌下、鼻内、または経皮から選択される少なくとも１種の様式により、該ＣＮＧＨ０００４ポリペプチド、抗体または核酸の上記の少なくとも１種を接触または投与するために適する、請求項１〜１７のいずれかに記載の少なくとも１種の単離されたＣＮＧＨ０００４ポリペプチド、抗体または核酸を含んでなる、デバイス。
【請求項３２】
請求項１〜１７のいずれかに記載の少なくとも１種の単離されたＣＮＧＨ０００４ポリペプチド、抗体または核酸を含んでなる包装材料および容器を含んでなるヒト薬剤または診断使用のための製品。
【請求項３３】
該容器が、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹膜内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、髄腔内、滑液包内、胸郭内、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣、直腸、口、舌下、鼻内、または経皮送達デバイスまたはシステムの成分である、請求項３２記載の製品。
【請求項３４】
検出可能または回収可能な量で該ポリペプチド、抗体または核酸を発現できる、少なくとも１種の宿主細胞、トランスジェニック動物、トランスジェニック植物、植物細胞を提供することを含んでなる、請求項１〜１７のいずれかに記載の少なくとも１種の単離されたＣＮＧＨ０００４ポリペプチド、抗体または核酸を産生するための方法。
【請求項３５】
請求項３４記載の方法により産生された少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４ポリペプチド、抗体、または核酸。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４ポリペプチドまたはそのフラグメント、およびそれらに特異性の抗体および抗イディオタイプ抗体、ならびにかかるＣＮＧＨ０００４ポリペプチドをコードする核酸、フラグメント、抗体、相補性核酸、ベクター、宿主細胞、およびそれらを作製および使用する方法に関し、治療製剤、投与およびデバイスを含む。
【背景技術】
【０００２】
乾癬は、米国住民の２．６％の罹患率を有する遺伝性、多因子性、慢性炎症性皮膚疾患である。該疾患は、角化細胞の深刻な異常増殖を特徴とし、それは臨床的に観察される急速な表皮反転および肥厚した鱗片状赤斑をもたらす。該疾患のその他の主要な皮膚病理学的特徴は、真皮および表皮におけるサイトカイン産生の変改、繊維芽細胞活性化、血管拡張、および白血球浸透である。真皮内の活性化細胞および免疫細胞の両者からのサイトカイン産生における調節異常は、乾癬に関連する炎症事象の媒介に重要な役割を演ずると思われる。この目的で、遺伝子および／またはタンパク質発現の多数の変化がこれまで乾癬に関して記載されそしてそれらの遺伝子および／またはタンパク質の一部は、他の炎症性疾患と関連するとも発見された。それらは、炎症性サイトカイン、例えばＩＬ−１およびＴＮＦ−α、接着分子、例えば細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ１）および血管接着分子１（ＶＣＡＭ１）、ケモカイン、およびデフェンシンを含む。最近、遺伝子発現マイクロアレイ技術が、さらに広範な規模で正常に対する乾癬病変皮膚における遺伝子発現パターンをプロファイリングするために適用され、そして乾癬の病原論への新しい見解を与えた。
【０００３】
ｃＤＮＡマイクロアレイ技術は、一回のハイブリダイゼーションアッセイで数千の遺伝子の発現レベルを同時に測定するためのフォーマットを提供する。これは自動化された高処理量のフォーマットにもなじみやすい。さらに重要なことは、マイクロアレイ技術は、新しい遺伝子を発見し、遺伝子発現を定量および分析しそして未知の機能を有する遺伝子に機能を帰属させるために使用できる。ヒトゲノムの完全な配列決定により、新しい遺伝子の同定およびクローニングは今では迅速に完了される。しかし、それらの遺伝子が新しいタンパク質をコードするかどうかを理解し、またはこれらの新しいタンパク質の機能をさらに特定することは迅速には進歩していない。その障害は、さまざまなヒト疾患のための潜在的な治療標的と結果的になるであろう新規機能を有する新規タンパク質をコードする遺伝子または複数の遺伝子を発見するために、良く設計された実験設定において高処理能力ｃＤＮＡマイクロアレイ技術を使用する主要な理由の一つとなっている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、これらの問題の一つ以上を克服するＣＮＧＨ０００４ポリペプチドもしくは抗体またはフラグメント、ならびに公知ポリペプチドまたは抗体もしくはそれらのフラグメントの改善の提供への要求がある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、偽薬処置患者に対するインフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）（レミケード（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）（Ｒ）、リウマチ性関節炎およびクローン病の処置のために承認された抗ＴＮＦαモノクローナル抗体）処置患者より得られた乾癬病変皮膚生検試料中でプロファイリングするマイクロアレイ遺伝子発現のデータ分析を介する新規のＣＮＧＨ０００４遺伝子およびポリペプチドの発見を開示する。本発明は、ＣＮＧＨ０００４と命名された遺伝子をコードする配列を提示し、そして該遺伝子に関して、発生および組織リモデリング（ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ）レギュレーターの役割および腫瘍特異性標識としての証拠を提出する。該配列は、該配列を含む全長ｃＤＮＡ、オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）、プローブ（例えばＰＣＲのため）、アンチセンス、リボザイム、およびベクターの核酸配列およびそれらによりコードされるポリペプチドを含む。
【０００６】
非限定的な例として、乾癬、リウマチ性関節炎、クローン病、喘息、およびガン、ならびに本明細書中に記載または当該技術分野で公知の他のＣＮＧＨ０００４関連疾患および障害の治療および診断おための組成物および方法。組成物は、１種またはそれ以上のタンパク質アイソフォーム、それらの免疫原性部分、またはかかるタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含んでなってもよい。あるいは、治療組成物は、ＣＮＧＨ０００４タンパク質を発現する細胞、または遺伝子によりコードされるポリペプチドを発現する細胞に特異性のＴ細胞を提示する抗原を含んでなってもよい。かかる組成物は、例えば乾癬、喘息、および脳ガン、結腸ガン、皮膚ガンおよび／または乳ガンのような疾患の例えば防止および処置のために使用されてもよい。試料中のＣＮＧＨ０００４タンパク質、またはかかるタンパク質をコードするｍＲＮＡの検出に基づく診断および経過予測の方法も開示される。
【０００７】
本発明は、単離されたＣＮＧＨ０００４ポリペプチドおよびコード化核酸、ならびにＣＮＧＨ０００４ヒト、霊長類、げっ歯類、哺乳類、キメラ、またはヒトＣＮＧＨ０００４ポリペプチド、抗体、免疫グロブリン、切断産物およびその他の特定部分およびそれらの変種、ならびにＣＮＧＨ０００４ポリペプチドまたは抗体組成物、コード化または相補性核酸、ベクター、宿主細胞、組成物、製剤、デバイス、トランスジェニック動物、トランスジェニック植物、およびそれらの作製および使用のための方法を提供し、これらは当該技術分野で公知のものと組み合わせて本明細書に記載のようにしてそして可能となる。
【０００８】
本発明は、本明細書中に記載の少なくとも１種の単離されたＣＮＧＨ０００４抗体も提供する。本発明による抗体は、免疫グロブリン分子の少なくとも１部分を含んでなる分子を含むいずれかのポリペプチドまたはペプチド、例えば、これらに限定はされないが、重鎖もしくは軽鎖可変領域の少なくとも１種の相補性決定領域（ＣＤＲ）（高度可変領域、またはＨＶとも呼ばれる）、またはそのリガンド結合部分、重鎖もしくは軽鎖可変領域、重鎖もしくは軽鎖定常領域、骨格領域またはこれらのいずれかの部分を含むことができ、ここで、抗体は本発明の抗体内に組み込むことができる。本発明の抗体は、いかなる動物、例えば、これらに限定はされないが、ヒト、マウス、ウサギ、ラット、げっ歯類、霊長類、またはこれらのいかなる組み合わせなどを含むかまたはこれらより誘導できる。
【０００９】
本発明は、一つの局面で、特定のＣＮＧＨ０００４ポリペプチドまたは抗体をコードするポリヌクレオチドに相補的もしくはこれらにハイブリダイズすることを含んでなる単離された核酸分子であって、それらの少なくとも１種の特定の配列、ドメイン、部分もしくは変種を含んでなるものを提供する。本発明は、さらに、ＣＮＧＨ０００４ポリペプチドまたは抗体の少なくとも１種をコードするかまたは相補的な核酸分子を含んでなる組換えベクター、かかる核酸および／または組換えベクターを含む宿主細胞、ならびにかかる抗体核酸、ベクターおよび／または宿主細胞を作製および／または使用する方法を提供する。
【００１０】
本発明の少なくとも１種の抗体は、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４ポリペプチド、サブユニット、フラグメント、部分またはそれらのいずれかの組み合わせに特異的な少なくとも１種の特定エピトープを結合する。少なくとも１種のエピトープは、該ポリペプチドの少なくとも１個の部分を含んでなる少なくとも１個の抗体結合領域を含んでなることができ、該エピトープは、好ましくは、少なくとも１個のその部分、例えば、これらに限定はされないが、該ポリペプチドの少なくとも１種の機能的、細胞外、可溶性、親水性、外部もしくは細胞質ドメイン、またはそれらのいずれかの部分の少なくとも１〜５個のアミノ酸を含んでなる。
【００１１】
少なくとも１種の抗体は、場合により、少なくとも１種の相補性決定領域（ＣＤＲ）（例えば重鎖もしくは軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３）および場合により少なくとも１種の定常もしくは可変領域またはそれらのいずれかの部分の少なくとも１個の特定部分を含んでなることができる。少なくとも１種の抗体アミノ酸配列は、さらに、場合により、本明細書中に記載または当該技術分野で公知のようにして少なくとも１個の特定の置換、挿入または欠失を含んでなることができる。
【００１２】
本発明は、抗体が少なくとも１種の活性を有する本明細書中に記載の少なくとも１種の単離されたＣＮＧＨ０００４ポリペプチドまたは抗体も提供する。ＣＮＧＨ０００４ポリペプチド抗体は、公知の方法による相当する活性、例えば、これらに限定はされないが、ＣＮＧＨ０００４ポリペプチドまたはポリペプチド関連機能に対する少なくとも１種の生物学的活性に関してスクリーニングできる。
【００１３】
本発明は、さらに、本発明の少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体に対する少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗イディオタイプ抗体を提供する。抗イディオタイプ抗体には、免疫グロブリン分子の少なくとも一部分を含んでなる分子を含むいずれかのポリペプチドまたはペプチド、例えば、これらに限定はされないが、本発明の抗体内に組み込むことができる、重鎖もしくは軽鎖もしくはそれらのリガンド結合部分の少なくとも１種の相補性決定領域（ＣＤＲ）、重鎖もしくは軽鎖可変領域、重鎖もしくは軽鎖定常領域、骨格領域、またはそのいずれかの部分を含む。本発明の抗体は、いずれかの哺乳類動物、例えば、これらに限定はされないが、ヒト、マウス、ウサギ、ラット、げっ歯類、霊長類、などを含むかまたはそれらから誘導されることができる。本発明は、一つの局面で、少なくとも１種の特定の配列、ドメイン、部分またはそれらの変種を含んでなる、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗イディオタイプ抗体をコードするポリヌクレオチドを含んでなるか、相補的であるか、またはそれにハイブリダイズする単離された核酸分子を提供する。本発明は、さらに、核酸分子をコードする該ＣＮＧＨ０００４抗イディオタイプ抗体を含んでなる組換えベクター、かかる核酸および／または組換えベクターを含む宿主細胞、ならびにかかる抗イディオタイプ抗体核酸、ベクターおよび／または宿主細胞を作製および／または使用する方法を提供する。
【００１４】
本発明は、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体が検出可能および／または回収可能な量で発現される条件下で、本明細書中に記載のようにして宿主細胞を培養することを含んでなる、宿主細胞内で、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４ポリペプチドもしくは抗体、またはＣＮＧＨ０００４抗イディオタイプ抗体を発現するための少なくとも１種の方法も提供する。
【００１５】
本発明は、（ａ）単離されたＣＮＧＨ０００４ポリペプチドもしくは抗体をコードする核酸および／または本明細書中に記載のポリペプチドもしくは抗体、および（ｂ）適当なキャリヤまたは稀釈剤を含んでなる少なくとも１種の組成物も提供する。キャリヤまたは稀釈剤は、場合により製薬学的に許容でき、例えば、これらに限定はされないが、公知のキャリヤまたは稀釈剤であることができる。組成物は、場合により、さらに、少なくとも１種の別の化合物、ポリペプチドまたは組成物を含んでなることができる。
【００１６】
本発明は、さらに、当該技術分野で公知であるかおよび／または本明細書中に記載のようにして、関連状態の前、その後もしくはその間に、細胞、組織、器官、動物もしくは患者内の少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４関連状態を調節もしくは処置するための治療有効量を投与するための少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４ポリペプチドもしくは抗体、方法もしくは組成物を提供する。
【００１７】
本発明は、本発明に従って、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４ポリペプチドもしくは抗体の治療的もしくは予防的に有効な量の送達の少なくとも１種の組成物、デバイスおよび／または方法も提供する。
【００１８】
本発明は、さらに、当該技術分野で公知であるか、および／または本明細書中に記載のようにして、関連状態の前、その後もしくはその間に、細胞、組織、器官、動物もしくは患者内の少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４関連状態を診断するための少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４ポリペプチドもしくは抗体、方法もしくは組成物を提供する。
【００１９】
本発明は、本発明に従う少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４ポリペプチドまたは抗体の診断のための少なくとも１種の組成物、デバイスおよび／または送達の方法も提供する。
【００２０】
別の局面では、本発明は、配列番号１の部分としてのアミノ酸配列を含んでなる、少なくとも１種の単離された哺乳類ＣＮＧＨ０００４ポリペプチドを提供する。
【００２１】
少なくとも１種の単離された哺乳類ＣＮＧＨ０００４ポリペプチドをコードする単離された核酸、単離された核酸を含んでなる単離された核酸ベクター、および／または単離された核酸を含んでなる原核もしくは真核宿主細胞も提供される。宿主細胞は、場合により、原核もしくは真核細胞、またはそれらの融合細胞、例えば、これらに限定はされないが、哺乳類、植物もしくは昆虫、例えば、これらに限定はされないが、ＣＨＯ、骨髄腫、もしくはリンパ腫細胞、細菌細胞、酵母細胞、かいこ細胞、またはいずれかの誘導体、不死化もしくは形質転換されたそれらの細胞より選択される少なくとも１種であることができる。ＣＮＧＨ０００４ポリペプチドが検出可能または回収可能に発現されるような、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ（実験室内）、ｉｎ  ｖｉｖｏ（生体内）またはｉｎ  ｓｉｔｕ（その場所で）の条件下でポリペプチドをコードする核酸を翻訳することを含んでなる、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４ポリペプチドを産生するための方法も提供される。
【００２２】
少なくとも１種の単離された哺乳類ＣＮＧＨ０００４ポリペプチドおよび少なくとも１種の製薬学的に許容できるキャリヤまたは稀釈剤を含んでなる組成物も提供される。組成物は、場合により、さらに、少なくとも１種の検出可能な標識またはレポーター、抗感染薬、心血管（ＣＶ）系薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、自律神経系（ＡＮＳ）薬、気道薬、胃腸（ＧＩ）管薬、ホルモン薬、体液もしくは電解質バランスのための薬、血液製剤、抗新生物薬、免疫調節薬、眼、耳もしくは鼻薬、局所薬、栄養薬など、ＴＮＦアンタゴニスト、抗リウマチ薬、筋肉弛緩薬、催眠薬、非ステロイド炎症薬（ＮＴＨＥ）、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗微生物薬、抗乾癬薬、コルチコステロイド、アナボリック（タンパク質同化）ステロイド、エリスロポエチン、免疫化薬、免疫グロブリン、免疫抑制薬、成長ホルモン、ホルモン代替薬、放射性薬、抗うつ薬、抗精神病薬、刺激薬、喘息薬、ベータアゴニスト、吸入ステロイド、エピネフリンまたは類似薬、サイトカイン、またはサイトカインアンタゴニストから選択される少なくとも１種の化合物またはポリペプチドの有効量を含んでなることができる。
【００２３】
（ａ）本発明の少なくとも１種の単離された哺乳類ＣＮＧＨ０００４ポリペプチドの有効量を含んでなる組成物を細胞、組織、器官または動物と接触またはそれらに投与することを含んでなる、細胞、組織、器官または動物中のＣＮＧＨ０００４関連状態を診断または処置するための方法も提供される。該方法は、場合により、さらに、１〜２４時間、１〜７日、１〜５２週間、１〜２４月間、１〜３０年間（またはその間のいずれかの範囲または値）あたりに、細胞、組織、器官または動物のｋｇあたりに、０．００００００１〜５００ｍｇの有効量を用いることを含んでなることができる。該方法は、場合により、さらに、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内（ｉｎｔｒａｃｅｌｅｂｅｌｌａｒ）、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹膜内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、髄腔内、滑液包内、胸郭内、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣、直腸、口、舌下、鼻内、または経皮から選択される少なくとも１種の様式による接触または投与を用いることを含んでなることができる。本方法は、場合により、さらに、（ａ）抗感染薬、心血管（ＣＶ）系薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、自律神経系（ＡＮＳ）薬、気道薬、胃腸（ＧＩ）管薬、ホルモン薬、体液もしくは電解質バランスのための薬、血液製剤、抗新生物薬、免疫調節薬、眼、耳もしくは鼻薬、局所薬、栄養薬などの少なくとも１種から選択される少なくとも１種の化合物またはタンパク質の有効量を含んでなる少なくとも１種の組成物を接触または投与する前、同時またはその後に投与することを含んでなることできる。該方法は、場合により、さらに、（ａ）検出可能な標識またはレポーター、ＴＮＦアンタゴニスト、抗リウマチ薬、筋肉弛緩薬、催眠薬、抗炎症薬、非ステロイド炎症薬（ＮＴＨＥ）、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗微生物薬、抗乾癬薬、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、エリスロポエチン、免疫化薬、免疫グロブリン、免疫抑制薬、ホルモン、ホルモン代替薬、放射性薬、抗うつ薬、抗精神病薬、刺激薬、喘息薬、ベータアゴニスト、吸入ステロイド、エピネフリンまたは類似薬、サイトカイン、またはサイトカインアンタゴニストの少なくとも１種から選択される少なくとも１種の化合物またはポリペプチドの有効量を含んでなる少なくとも１種の組成物を接触または投与する前、同時またはその後に投与することを含んでなることできる。
【００２４】
本発明の少なくとも１種の単離された哺乳類ＣＮＧＨ０００４ポリペプチドを含んでなる、少なくとも１種の薬剤デバイスも提供され、ここで該デバイスは、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹膜内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、髄腔内、滑液包内、胸郭内、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣、直腸、口、舌下、鼻内、または経皮から選択される少なくとも１種の様式による少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４ポリペプチドの接触または投与に適する。
【００２５】
本発明の少なくとも１種の単離された哺乳類ＣＮＧＨ０００４ポリペプチドの溶液または凍結乾燥剤型を含んでなる包蔵材料および容器を含んでなる、ヒト薬剤または診断使用のための製品も提供される。該製品は、場合により、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹膜内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、髄腔内、滑液包内、胸郭内、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣、直腸、口、舌下、鼻内、または経皮送達デバイスまたは系の成分としての容器を有することを含んでなることができる。
【００２６】
ポリペプチドを回収可能な量で発現できる宿主細胞またはトランスジェニック動物もしくはトランスジェニック植物もしくは植物細胞を提供することを含んでなる、本発明の少なくとも１種の単離された哺乳類ＣＮＧＨ０００４ポリペプチドを産生するための方法も提供される。さらに本発明内で、上記方法により産生される少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４ポリペプチドが提供される。
【００２７】
別の局面において、本発明は、少なくとも１種のヒトＣＤＲを含んでなる、少なくとも１種の単離された哺乳類ＣＮＧＨ０００４抗体を提供し、ここで抗体は配列番号１の少なくとも１〜３個からすべてのアミノ酸配列までを含んでなる少なくとも１種のエピトープを特異的に結合する。
【００２８】
少なくとも１種の抗体は、場合により、さらに、（ｉ）少なくとも１０−９Ｍ、少なくとも１０−１０Ｍ、少なくとも１０−１１Ｍ、または少なくとも１０−１２Ｍから選択される少なくとも１種の親和性でＣＮＧＨ０００４を結合すること、および／または（ＩＩ）少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４ポリペプチドの少なくとも１種の活性を本質的に中和することから選択される少なくとも１種の特性を含んでなる。少なくとも１種の単離された哺乳類ＣＮＧＨ０００４抗体をコードする単離された核酸、単離された核酸を含んでなる単離された核酸ベクター、および／または単離された核酸を含んでなる原核もしくは真核宿主細胞も提供される。宿主細胞は、場合により、原核もしくは真核細胞、またはそれらの融合細胞、例えば、これらに限定はされないが、哺乳類、植物もしくは昆虫、例えば、これらに限定はされないが、ＣＨＯ、骨髄腫、もしくはリンパ腫細胞、細菌細胞、酵母細胞、かいこ細胞、またはいずれかの誘導、不死化もしくは形質転換されたそれらの細胞より選択される少なくとも１種であることができる。ＣＮＧＨ０００４が検出可能または回収可能な量で発現されるように、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｓｉｔｕの条件下で抗体をコードする核酸を翻訳することを含んでなる、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体を産生するための方法も提供される。
【００２９】
少なくとも１種の単離された哺乳類ＣＮＧＨ０００４抗体および少なくとも１種の製薬学的に許容できるキャリヤまたは稀釈剤を含んでなる組成物も提供される。組成物は、場合により、さらに、検出可能な標識またはレポーター、抗感染薬、心血管（ＣＶ）系薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、自律神経系（ＡＮＳ）薬、気道薬、胃腸（ＧＩ）管薬、ホルモン薬、体液もしくは電解質バランスのための薬、血液製剤、抗新生物薬、免疫調節薬、眼、耳もしくは鼻薬、局所薬、栄養薬、ＴＮＦアンタゴニスト、抗リウマチ薬、筋肉弛緩薬、催眠薬、非ステロイド炎症薬（ＮＴＨＥ）、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗微生物薬、抗乾癬薬、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、エリスロポエチン、免疫化薬、免疫グロブリン、免疫抑制薬、成長ホルモン、ホルモン代替薬、放射性薬、抗うつ薬、抗精神病薬、刺激薬、喘息薬、ベータアゴニスト、吸入ステロイド、エピネフリンまたは類似薬、サイトカイン、またはサイトカインアンタゴニストの少なくとも１種から選択される少なくとも１種の化合物またはポリペプチドの有効量を含んでなることができる。
【００３０】
本発明は、さらに、本発明の少なくとも１種の単離された哺乳類ＣＮＧＨ０００４抗体を特異的に結合する抗イディオタイプ抗体またはフラグメントを提供する。
【００３１】
（ａ）本発明の少なくとも１種の単離された哺乳類ＣＮＧＨ０００４抗体の有効量を含んでなる組成物を、細胞、組織、器官または動物に接触または投与することを含んでなる、細胞、組織、器官または動物内のＣＮＧＨ０００４関連状態を診断または処置するための方法も提供される。該方法は、場合により、さらに、細胞、組織、器官または動物のｋｇあたりに０．０００１〜５００ｍｇの有効量を使用することを含んでなることができる。該方法は、場合により、さらに、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹膜内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、髄腔内、滑液包内、胸郭内、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣、直腸、口、舌下、鼻内、または経皮から選択される少なくとも１種の様式による接触または投与を使用することを含んでなることができる。
【００３２】
本方法は、場合により、さらに、（ａ）抗感染薬、心血管（ＣＶ）系薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、自律神経系（ＡＮＳ）薬、気道薬、胃腸（ＧＩ）管薬、ホルモン薬、体液もしくは電解質バランスのための薬、血液製剤、抗新生物薬、免疫調節薬、眼、耳もしくは鼻薬、局所薬、栄養薬などの少なくとも１種から選択される少なくとも１種の化合物またはポリペプチドの有効量を含んでなる少なくとも１種の組成物を接触または投与する前、同時またはその後に投与することを含んでなることができる。本方法は、場合により、さらに、（ａ）検出可能な標識またはレポーター、ＴＮＦアンタゴニスト、抗リウマチ薬、筋肉弛緩薬、催眠薬、抗炎症薬、非ステロイド炎症薬（ＮＴＨＥ）、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗微生物薬、抗乾癬薬、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、エリスロポエチン、免疫化薬、免疫グロブリン、免疫抑制薬、ホルモン、ホルモン代替薬、放射性薬、抗うつ薬、抗精神病薬、刺激薬、喘息薬、ベータアゴニスト、吸入ステロイド、エピネフリンまたは類似薬、サイトカイン、またはサイトカインアンタゴニストの少なくとも１種から選択される少なくとも１種の化合物またはタンパク質の有効量を含んでなる少なくとも１種の組成物を接触または投与する前、同時またはその後に投与することを含んでなることができる。
【００３３】
本発明の少なくとも１種の単離された哺乳類ＣＮＧＨ０００４抗体を含んでなる少なくとも１種の医薬用デバイスも提供され、ここで、該デバイスは、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹膜内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、髄腔内、滑液包内、胸郭内、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣、直腸、口、舌下、鼻内、または経皮から選択される少なくとも１種の様式により、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体を接触または投与するために適する。
【００３４】
本発明の少なくとも１種の単離された哺乳類ＣＮＧＨ０００４抗体からの溶液または凍結乾燥物を含んでなる包装材料および容器を含んでなるヒト医薬または診断使用のための製品も提供される。本製品は、場合により、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹膜内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、髄腔内、滑液包内、胸郭内、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣、直腸、口、舌下、鼻内、または経皮送達デバイスまたは系の成分である容器を有することを含んでなることができる。
【００３５】
回収可能な量で抗体を発現できる宿主細胞またはトランスジェニック動物またはトランスジェニック植物または植物細胞を提供することを含んでなる、本発明の少なくとも１種の単離された哺乳類ＣＮＧＨ０００４抗体を産生するための方法も提供される。さらに、上記の方法により産生された少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体も本発明内で提供される。
【００３６】
本発明は、さらに本明細書中に記載のいずれの発明も提供する。
〔発明の詳細な記述〕
本発明は、単離された組換えおよび／または合成ヒトＣＮＧＨ０００４タンパク質、ならびにヒト、霊長類、げっ歯類、哺乳類、キメラ、ヒト化またはＣＤＲ−グラフトした抗体およびそれらに対するＣＮＧＨ０００４抗イディオタイプ抗体、および少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４タンパク質、抗体または抗イディオタイプ抗体をコードする少なくとも１種のポリヌクレオチドを含んでなる組成物およびコード核酸分子を提供する。本発明は、さらに、かかる核酸および抗体および抗イディオタイプ抗体を産生および使用する方法を、診断および治療組成物、方法およびデバイスを含めて包含するが、それらに限定はされない。
【００３７】
本明細書中で使用される場合に、「ＣＮＧＨ０００４抗体」、「ＣＮＧＨ０００４抗体」などとは、免疫グロブリン分子の少なくとも１個の部分、例えば、これらに限定はされないが、重鎖もしくは軽鎖またはそれらのリガンド結合部分の少なくとも１個の相補性決定領域（ＣＤＲ）、重鎖もしくは軽鎖可変領域、重鎖もしくは軽鎖定常領域、骨格領域またはそれらのいずれかの部分、フラグメントもしくは変種、または本発明のＣＮＧＨ０００４抗体内に組み込むことができるＣＮＧＨ０００４受容体もしくは結合ポリペプチドの少なくとも一部分を含んでなる分子を含むいずれかのポリペプチドまたはペプチドを含む。
【００３８】
抗体は、少なくとも１種のＣＤＲ、少なくとも１種の可変領域、少なくとも１種の定常領域、少なくとも１種の重鎖（例えば、γ１、γ２、γ３、γ４、μ、α１、α２、δ、ε）、少なくとも１種の軽鎖（例えば、κおよびλ）、またはそれらのいずれかの部分もしくはフラグメントの１個またはそれ以上を含むことができ、そしてさらに鎖間および鎖内ジスルフィド結合、ヒンジ領域、ヒンジ領域により分離されることができるグリコシル化部位、ならびに重鎖および軽鎖を含んでなることができる。軽鎖は、典型的には約２５Ｋｄの分子量を有し、そして重鎖は、典型的には５０Ｋ〜７７Ｋｄの範囲である、軽鎖は、二種の異なる形すなわちアイソタイプ、カッパ（κ）およびラムダ（λ）で存在でき、それらは重鎖のいずれのタイプとも組み合うことができる。すべての軽鎖は、少なくとも１個の可変領域および少なくとも１個の定常領域を有する。ＩｇＧ抗体は、典型的な抗体構造と考えられそして軽鎖内に２個の鎖内ジスルフィド結合（一個は可変領域内そして一個は定常領域内）、重鎖内には４個を有し、そしてかかる結合は鎖内の約１１０個のアミノ酸の「ドメイン」を含んでなる約６０〜７０個のアミノ酸のペプチドループを包含する。ＩｇＧ抗体は、四つの分類、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４で特性付けられる。それぞれの免疫グロブリンの分類は、異なる機能の組を有する。下記の表は、それぞれの免疫グロブリンの分類およびサブ分類それぞれの物理化学的性質を集約したものである。
【００３９】
【表１】
2006516084.tif 000002
【００４０】
下記の表は、ヒト抗体分類およびサブ分類に関する抗体エフェクター機能の限定的ではない例を集約したものである。
【００４１】
【表２】
2006516084.tif 000003
【００４２】
従って、抗体またはそのフラグメントのタイプは、特定の治療的または診断的の使用、例えば、これらに限定はされないが、血清半減期、血管内分布、補体結合などのために望ましい所望の特性および機能に基づいて本発明に従う使用のために選択できる。
【００４３】
抗体多様性は、（１）抗体の部分をコードする同義遺伝子の使用、（２）体細胞変異、例えば異なるＢ−細胞クローン内で異なるＶ遺伝子を産生する、Ｂ−細胞個体発生の間の始原Ｖ遺伝子変異、（３）体細胞組換え、例えば遺伝子セグメントＪ１−Ｊｎは、Ｂ−細胞個体生成の間にＶ−領域遺伝子の主要部分を結合するように組換える、（４）多数の擬Ｖ領域からのＤＮＡのセクションがＶ領域内にコピーできてＤＮＡ配列を改変する遺伝子変換、および（５）ヌクレオチド付加、例えばＶおよびＪ領域が切断された場合、結合する前に、そして別のヌクレオチドが挿入されて追加のアミノ酸をコードされること、を含む、少なくとも５種の機構により発生する。限定的ではない例には、これらに限定はされないが、（ｉ）カッパ鎖を生成するＢ−細胞クローンへの発生系統からのＶκ、Ｊ、およびＣκ領域の選択／組換え、（ｉｉ）ラムダ鎖を生成するＢ−細胞クローンへの発生系統からのＶλ、Ｊ、およびＣλ領域の選択／組換え、（ｉｉｉ）重鎖可変領域をコードする機能性ＶＤＪ遺伝子を形成するＶＨ、Ｄ１−Ｄ３０およびＪＨ１−ＪＨ６遺伝子の選択／組換えが含まれる。上記の機構は、抗体多様性および特異性を生成するために同調した様式で作動する。
【００４４】
「抗体」の用語は、抗体擬似体も含んで、抗体、消化フラグメント、それらの特定の部分および変種を包含し、または単鎖抗体およびそのフラグメントを含む抗体またはその特定のフラグメントもしくは部分の構造および／または機能を擬似する抗体の部分を含んでなるものをさらに意図する。機能性フラグメントには、哺乳類ＣＮＧＨ０００４に結合する抗原結合性フラグメントが含まれる。例えば、Ｆａｂ（例えばパパイン消化による）、Ｆａｂ’（例えばペプシン消化および部分還元による）およびＦ（ａｂ’）２（例えばペプシン消化による）、ｆａｃｂ（例えばプラスミン消化による）、ｐＦｃ’（例えばペプシンまたはプラスミン消化による）、Ｆｄ（例えばペプシン消化、部分還元および再凝集による）、ＦｖもしくはｓｃＦｖ（例えば分子生物学技術による）フラグメントを含み、それらに限定はされないＣＮＧＨ０００４またはその部分に結合できる抗体フラグメントが、本発明に包含される（例えばコリガンら編集「免疫学における最近のプロトコール」（Ｃｏｌｌｉｇａｎ，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ（１９９４−２００１）参照）。
【００４５】
かかるフラグメントは、当該技術分野で公知および／または本明細書中に記載の酵素切断、合成または組換え技術により産生できる。抗体は、１個またはそれ以上の終止コドンが本来の終止部位の上流に導入された抗体遺伝子を用いて末端短縮された種々の形でも産生できる。例えば、Ｆ（ａｂ’）２重鎖部分をコードする複合遺伝子は、重鎖のＣＨ１領域および／またはヒンジ領域をコードするＤＮＡ配列を含むように設計できる。抗体の種々の部分は、慣用の技術により化学的に一緒に結合でき、または遺伝子工学技術を用いて連続ポリペプチドとして作製できる。
【００４６】
本明細書中に使用される場合に、用語「ヒト抗体」とは、ポリペプチドの本質的にあらゆる部分（例えばＣＤＲ、骨格、ＣＬ、ＣＨドメイン（例えばＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３）、ヒンジ、（ＶＬ、ＶＨ））が、わずかな変更または変化のみを伴ってヒト内で本質的に非免疫原性である抗体を呼ぶ。同様に、霊長類（サル、ヒヒ、チンバンジーなど）、げっ歯類（マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ハムスターなど）およびその他の哺乳類を指定した抗体は、かかる種、亜属、属、亜科、科に特有の抗体を示す。さらに、キメラ抗体には、上記のいずれの組み合わせも含まれる。かかる変更または変化は、ヒトまたはその他の種において、非変性抗体と比較して、場合によりそして好ましくは免疫原性を保持または低下する。従って、ヒト抗体は、キメラまたはヒト化抗体とは異なる。機能的に組換えられたヒト免疫グロブリン（例えば重鎖および／または軽鎖）遺伝子を発現できるヒト以外の動物または原核または真核細胞によりヒト抗体が産生できることを指摘する。さらに、ヒト抗体が単鎖抗体である場合に、本来のヒト抗体内に見いだされないリンカーペプチドを含んでなることができる。例えばＦｖは、リンカーペプチド、例えば２〜８個のグリシンまたはその他のアミノ酸残基を含んでなることができ、それらは重鎖の可変領域と軽鎖の可変領域とを結合する。かかるリンカーペプチドはヒト起源と考えられる。
【００４７】
少なくとも２種の異なる抗原に対する結合特異性を有するモノクローナル、好ましくはヒトまたはヒト化抗体である二重特異性、異種特異性、異種共役性または同様の抗体も使用できる。この場合に、結合特異性の一つは、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４ポリペプチドに対するものであり、他のものはいずれか他の抗原に対するものである。二重特異性抗体を作製する方法は、当該技術分野で公知である。伝統的に、二重特異性抗体の組換え産生は、二個の免疫グロブリン重鎖−軽鎖対の同時発現に基づいており、ここで、二個の重鎖は異なる特異性を有する（ミルステインおよびクエロ（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｃｕｅｌｌｏ，Ｎａｔｕｒｅ  ３０５：５３７（１９８３）））。免疫グロブリン重鎖および軽鎖のランダムな組み合わせのために、それらのハイブリドーマ（四重体（ｑｕａｄｒｏｍａ））は、１０種の異なる抗体分子の混合物を産生し、その中で一種だけが正しい二重特異性構造を有する。通常はアフィニティークロマトグラフィー段階により行われる正しい分子の精製はかなり煩雑であり、産物収率は低い。同様の手順は、例えば国際出願公開ＷＯ９３／０８８２９号、米国特許第６２１０６６８、６１９３９６７、６１３２９９２、６１０６８３３、６０６０２８５、６０３７４５３、６０１０９０２、５９８９５３０、５９５９０８４、５９５９０８３、５９３２４４８、５８３３９８５、５８２１３３３、５８０７７０６、５６４３７５９、５６０１８１９、５５８２９９６、５４９６５２９、４６７６９８０号、国際出願公開ＷＯ９１／００３６０、ＷＯ９２／００３７３号、欧州特許第０３０８９号、トラウネッカーら（Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ，１０：３６５５（１９９１））、スレシュら（Ｓｕｒｅｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １２１；２１０（１９８６））に開示され、いずれも引用することによりすべて本明細書に編入される。
【００４８】
かかる抗体は、場合により、さらに、特異性のリガンドに対し、例えば、これらに限定はされないが、かかる抗体が、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４活性もしくは結合性、またはＣＮＧＨ０００４受容体活性もしくは結合性をｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｓｉｔｕおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏで調節、低下、増加、拮抗、作動、緩和、軽減、遮断、阻害、取消しまたは干渉するように影響する。非限定例として、本発明の適当なＣＮＧＨ０００４抗体、特定の部分または変種は、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４、またはその特定の部分、変種もしくはドメインを結合できる。適当なＣＮＧＨ０００４抗体、特定の部分、または変種は、場合により、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４活性または機能、例えば、これらに限定はされないが、ＲＮＡ、ＤＮＡもしくはポリペプチド合成、ＣＮＧＨ０００４放出、ＣＮＧＨ０００４受容体シグナル伝達、膜ＣＮＧＨ０００４切断、ＣＮＧＨ０００４活性、ＣＮＧＨ０００４産生および／または合成にも影響できる。
【００４９】
本発明の方法および組成物に有用なＣＮＧＨ０００４抗体（ＣＮＧＨ０００４抗体とも呼ばれる）は、場合により、ＣＮＧＨ０００４への高親和性結合および場合によりそして好ましくは低い毒性を有することにより特性付けできる。特に、個別成分、例えば、可変領域、定常領域および骨格が個別および／または集合的に、場合によりそして好ましくは低い免疫原性を有する、本発明の抗体、場合により、特定のフラグメントまたは変種は、本発明に有用である。本発明に使用できる抗体は、測定可能な症状の緩和および低いおよび／または受容できる毒性をもって長期にわたって患者を処置するそれらの能力を特徴とする。低いまたは受容できる免疫原性および／または高い親和性、ならびにその他の適合する性質は、達成される治療結果に貢献できる。「低い免疫原性」は、本明細書において、処置された患者の約７５％以下、または好ましくは患者の約５０％以下において著しいＨＡＨＡ、ＨＡＣＡまたはＨＡＭＡ反応を起こすかおよび／または処置された患者において低い力価（約３００以下、好ましくは約１００以下、二重抗原酵素免疫アッセイで測定して）を生成するとして定義される。（エリオットら（Ｅｌｌｉｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  ３４４：１１２５−１１２７（１９９４））、引用することによりすべて本明細書に編入される）。
有用性
ＣＮＧＨ０００４タンパク質は、細胞外マトリックスタンパク質と予測される。すべてのタンパク質ドメインは、細胞外ドメインとして特性付けられる。正常の胎盤および胎児組織発生に加えて、ＣＮＧＨ０００４を構成するタンパク質ドメインは、気道平滑筋ならびに乾癬表皮の組織改造作用にも関与するらしい。そのドメイン構造に基づいて、ＣＮＧＨ０００４は金属イオン依存性接着部位（ＭＩＤＡＳ）を介するか、または免疫学的反応に関連する補体制御を調節することを介する媒介接着を通じて機能するらしい。このように、ＣＮＧＨ０００４は乾癬または喘息、および各種のガンを含み、それらに限定はされない自己免疫性または慢性炎症性疾患処置に対する潜在的な治療標的である。
【００５０】
本発明の単離された核酸は、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体またはその指定された変種を作製するために使用でき、それらは、免疫障害もしくは疾患、心血管障害もしくは疾患、感染性、悪性症、および／または神経学的障害もしくは疾患、またはその他の既知もしくは特定のＣＮＧＨ０００４関連状態の少なくとも１種より、これらに限定はされないが、選択される少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４状態の診断、監視、調節、処置、軽減、発生予防の援助、または病状の緩和のために、細胞、組織、器官または動物（哺乳類およびヒトを含む）内で測定または作用させるために使用できる。
【００５１】
かかる方法は、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体を含んでなる組成物もしくは薬剤組成物の有効量を、症状、作用もしくは機構においてかかる調節、処置、軽減、防止、または緩和を必要とする細胞、組織、器官、動物もしくは患者に投与することを含んでなることができる。有効量は、単回（例えば、ボーラス）、複数回もしくは連続投与あたりに約０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇの量、または単回、複数回もしくは連続投与あたりに０．０１〜５０００μｇ／ｍｇ（血清濃度）の血清濃度に到達するように、または本明細書中の記載もしくは当該技術分野で公知のように既知方法を用いて実施および決定できる、その中のいずれかの有効範囲もしくは値を含んでなることができる。
引用文献
本明細書中に引用されるすべての出版物および特許は、それらが本発明の時点における従来技術の状態を示しそして／または本発明の記載および実施可能性を提供するとして引用することにより本明細書にすべて編入される。出版物とは、いずれかの科学的もしくは特許出版物、またはすべての記録、電子もしくは印刷形態を含むいずれのメディア形態でも利用できるいずれかのその他の情報をを呼ぶ。下記の引用文献は、引用することによりすべて本明細書に編入される。オースベルら「分子生物学における最近のプロトコール」（Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．ＮＹ，ＮＹ（１９８７−２００１））；サンブルックら「分子クローニング：実験マニュアル」（Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ．Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９））；ハーロウおよびレイン「抗体：実験マニュアル」（Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９））；コリガンら「免疫学における最近のプロトコール」（Ｃｏｌｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．ＮＹ，ＮＹ（１９９４−２００１））；コリガンら「ポリペプチド科学における最近のプロトコール」（Ｃｏｌｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．ＮＹ，ＮＹ（１９９７−２００１））。
本発明の抗体
本発明の少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体は、当該技術分野では周知のように、細胞系統、混合細胞系統、不死化細胞または不死化細胞のクローン集団により場合により産生できる。例えば、オースベルら「分子生物学における最近のプロトコール」（Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．ＮＹ，ＮＹ（１９８７−２００１））；サンブルックら「分子クローニング：実験マニュアル」（Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ．Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９））；ハーロウおよびレイン「抗体：実験マニュアル」（Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９））；コリガンら「免疫学における最近のプロトコール」（Ｃｏｌｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．ＮＹ，ＮＹ（１９９４−２００１））；コリガンら「ポリペプチド科学における最近のプロトコール」（Ｃｏｌｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．ＮＹ，ＮＹ（１９９７−２００１））参照。これらは引用することによりすべて本明細書に編入される。
【００５２】
ヒトＣＮＧＨ０００４ポリペプチドまたはそのフラグメントに特異性であるヒト抗体は、適当な免疫原性抗原、例えば単離および／またはＣＮＧＨ０００４ポリペプチドまたはその部分（合成分子、例えば合成ペプチドを含む）に対して生成できる。その他の特異性または一般哺乳類抗体は同様に生成できる。免疫原性抗原の調製およびモノクローナル抗体産生は、いずれかの適する技術を用いて行うことができる。
【００５３】
一つの方法として、ハイブリドーマは適する不死細胞系統（例えば骨髄腫細胞系統、例えば、これらに限定はされないが、Ｓｐ２／０、Ｓｐ２／０−ＡＧ１４、ＮＳＯ、ＮＳ１、ＮＳ２、ＡＥ−１、Ｌ．５、＞２４３、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３、Ｓｐ２  ＳＡ３、Ｓｐ２  ＭＡＩ、Ｓｐ２  ＳＳ１、Ｓｐ２  ＳＡ５、Ｕ９３７、ＭＬＡ  １４４、ＡＣＴ  ＩＶ、ＭＯＬＴ４、ＤＡ−１、ＪＵＲＫＡＴ、ＷＥＨＩ、Ｋ−５６２、ＣＯＳ、ＲＡＪＩ、ＮＩＨ  ３Ｔ３、ＨＬ−６０、ＭＬＡ  １４４、ＮＡＭＡＩＷＡ、ＮＥＵＲＯ  ２Ａ、など、もしくは異種骨髄腫（ｈｅｔｅｒｏｍｙｌｏｍａｓ）、それらの融合産物、またはそれらから誘導されたいずれかの細胞もしくは融合細胞、または当該技術分野で公知のいずれかのその他の適する細胞系統、例えば、これらに限定はされないが、ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ、ｗｗｗ．ｌｉｆｅｔｅｃｈ．ｃｏｍ等参照）と抗体産生細胞、例えば、これらに限定はされないが、単離されたかまたはクローン化された脾臓、末梢血液（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｂｌｏｏｄ）、リンパ、扁桃腺、もしくはその他の免疫もしくはＢ細胞を含む細胞、またはいずれかのその他の細胞発現重鎖もしくは軽鎖定常もしくは可変または骨格もしくはＣＤＲ配列と、内因性もしくは異種のいずれかの核酸として、組換えまたは内因性、ウイルス、細菌、藻類、原核、両生類、昆虫類、爬虫類、魚類、哺乳類、げっ歯類、ウマ、ブタ、ヤギ、ヒツジ、霊長類、真核、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｒＤＮＡ、ミトコンドリアＤＮＡもしくはＲＮＡ、葉緑体ＤＮＡもしくはＲＮＡ、ｈｎＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、一本、二本もしくは三本鎖、ハイブリッド化、などまたはそれらのいずれかの組み合わせとを融合して産生できる。例えば、オースベル、上記、およびコリガン「免疫学」（上記）第２章参照（引用することによりすべて本明細書に編入される）。
【００５４】
抗体産生細胞は、関係する抗原を用いて免疫化されたヒトまたはその他の適当な動物の末梢血液、好ましくは脾臓またはリンパ節からも得ることができる。いずれのその他の適当な宿主細胞も、本発明の抗体、その特定のフラグメントまたは変種をコードする異種または内因性核酸を発現するためにも使用できる。融合細胞（ハイブリドーマ）または組換え細胞は、選択的培養条件またはその他の適する公知方法を用いて単離し、そして限界稀釈または細胞選別、またはその他の公知方法によりクローニングできる。所望の特異性を有する抗体を産生する細胞は、適合するアッセイ（例えばＥＬＩＳＡ）により選択できる。
【００５５】
所要の特異性の抗体を産生または単離するその他の適当な方法は、ペプチドまたはポリペプチドライブラリー（例えば、これらに限定はされないが、バクテリオファージ、リボソーム、オリゴヌクレオチド、ＲＮＡ、ｃＤＮＡなど、ディスプレイ  ライブラリー（ｄｉｓｐｌａｙ  ｌｉｂｒａｒｙ）；例えばケンブリッジ抗体技術（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ，ＵＫ）：モルフォシス（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ，Ｍａｒｔｉｎｓｒｅｉｄ／Ｐｌａｎｅｇｇ，ＤＥ）：バイオヴェーション（Ｂｉｏｖａｔｉｏｎ．Ａｖｅｒｄｅｅｎ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ，ＵＫ）；バイオインヴェント（ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ，Ｌｕｎｄ，Ｓｗｅｄｅｎ）；ダイアックス社（Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐ．）、エンゾン（Ｅｎｚｏｎ）、アフィマックス／バイオサイト（Ａｆｆｉｍａｘ／Ｂｉｏｓｉｔｅ）；キソマ（Ｘｏｍａ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，ＣＡ）；イクシス（Ｉｘｓｙｓ）から利用できるもの）からの組換え抗体を選択する方法を含み使用できるが、これらに限定はされない。例えば欧州特許第３６８，６８４号、ＰＣＴ／ＧＢ９１／０１１３４、ＰＣＴ／ＧＢ９２／０１７５５、ＰＣＴ／ＧＢ９２／００２２４０、ＰＣＴ／ＧＢ９２／００８８３、ＰＣＴ／ＧＢ９３／００６０５、ＵＳ０８／３５０２６０（５／１２／９４）、ＰＣＴ／ＧＢ９４／０１４２２、ＰＣＴ／ＧＢ９４／０２６６２、ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１８３５、（ＣＡＴ／ＭＲＣ）、ＷＯ９０／１４４４３、ＷＯ９０／１４４２４、ＷＯ９０／１４４３０、ＰＣＴ／ＵＳ９４／１２３４、ＷＯ９２／１８６１９、ＷＯ９６／０７７５４、（スクリップス（Ｓｃｒｉｐｐｓ））、欧州特許第６１４９８９号（モルフォシス（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ））、ＷＯ９５／１６０２７（バイオインヴェント（ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ））、ＷＯ８８／０６６３０、ＷＯ９０／３８０９（ダイアックス（Ｄｙａｘ））、米国特許第４，７０４，６９２号（エンゾン（Ｅｎｚｏｎ））、ＰＣＴ／ＵＳ９１／０２９８９（アフィマックス（Ａｆｆｙｍａｘ））、ＷＯ８９／０６２８３、欧州特許第３７１９９８号、欧州特許第５５０４００号、（キソマ（Ｘｏｍａ））、欧州特許第２２９０４６号、ＰＣＴ／ＵＳ９１／０７１４９（イクシス（Ｉｘｓｙｓ）））または確率的に生成するペプチドまたはポリペプチド−米国特許第５７２３３２３、５７６３１９２、５８１４４７６、５８１７４８３、５８２４５１４、５９７６８６２号、ＷＯ８６／０５８０３号、欧州特許第５９０６８９号（イクシス（Ｉｘｓｙｓ）、現在はアプライド  モレキュラー  エヴォリューション（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ））（ＡＭＥ）、それぞれ引用することによりすべて本明細書に編入される）、または当該技術分野で公知かまたは本明細書中に記載のようにして、ある範囲のヒト抗体を産生できるトランスジェニック動物の免疫化に依存する方法（例えば、ＳＣＩＤＳマウス、エングイェンら（Ｎｇｕｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４１：９０１−９０７（１９９７））；サンズら（Ｓａｎｄｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１６：９５−１１８（１９９６））；エレ���ら（Ｅｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．９３：１５４−１６１（１９９８））、いずれも引用文献ならびに関連特許および出願として本明細書中にすべて編入される）参照。かかる技術には、リボソーム  ディスプレイ（ヘインズら（Ｈａｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４：４９３７−４９４２（Ｍａｙ  １９９７））；ヘインズら（Ｈａｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５：１４１３０−１４１３５（Ｎｏｖ．１９９８））；単細胞抗体産生技術（例えば選択リンパ球抗体法（”ＳＬＡＭ”）（米国特許第５，６２７，０５２号、ウエンら（Ｗｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７：８８７−８９２（１９８７）））；バブコックら（Ｂａｂｃｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９３：７８４３−７８４８（１９９６））；ゲル小滴および流動細胞計測法（パウエルら（Ｐｏｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．８：３３３−３３７（１９９０））；単一細胞システムズ、（Ｏｎｅ  Ｃｅｌｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）；グレイら（Ｇｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍ．Ｍｅｔｈ．１８２：１５５−１６３（１９９５））；ケニーら（Ｋｅｎｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌ．１３：７８７−７９０（１９９５））；Ｂ−細胞選択法（スチーンバッカーズら（Ｓｔｅｅｎｂａｋｋｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｏｒｔｓ  １９：１２５−１３４（１９９４））；ジョナクら（Ｊｏｎａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｖｏｌ．５，Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ，ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ（１９８８））が含まれ、これらに限定はされない。
【００５６】
非ヒトまたはヒト抗体を操作またはヒト化するための方法を使用することもできそして当該技術分野では周知である。一般的に、ヒト化または操作された抗体は、非ヒト、例えば、これらに限定はされないが、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類またはその他の哺乳類である起源からの１個またはそれ以上のアミノ酸残基を有する。これらのヒトアミノ酸残基は、しばしば「移入（ｉｍｐｏｒｔ）」残基と呼ばれ、それらは典型的には既知のヒト配列から「移入」された可変、定常またはその他のドメインから取られる。公知のヒトＩｇ配列は開示されており、例えば
【００５７】
【表３】
2006516084.tif 000004
【００５８】
カバトら「免疫学的に関係するポリペプチドの配列」（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．Ｈｅａｌｔｈ（１９８３））があり、いずれも引用することによりすべて本明細書に編入される。
【００５９】
かかる移入配列は、当該技術分野では公知のように、免疫原性を低下するため、または結合、親和性、オン−レイト（ｏｎ−ｒａｔｅ）、オフ−レイト（ｏｆｆ−ｒａｔｅ）、アビディティー（ａｖｉｄｉｔｙ）、特異性、半減期、またはその他の適当な特性を低下、増強または変性するために使用されてもよい。一般に、非ヒトまたはヒトＣＤＲ配列の部分または全体は維持され、一方可変および定常領域の非ヒト配列はヒトまたは他のアミノ酸に置換される。抗体は、場合により、抗原への高い親和性およびその他の好ましい生物学的性質を維持してヒト化されることもできる。この目的を達成するために、ヒト化抗体は、場合により、親およびヒト化配列の三次元モデルを用いる親配列および種々の概念的（ｃｏｎｃｅｐｔｕａｌ）ヒト化産物の分析のプロセスにより調製できる。三次元免疫グロブリンモデルは、当該技術分野の熟練者には普通に利用できそして周知である。選択された候補免疫グロブリン配列の可能な三次元立体配置構造を説明しそして表示するコンピュータープログラムが利用できる。それらの表示を検査して、候補免疫グロブリン配列の機能発揮における残基の考えられる役割の分析、すなわち、その抗原を結合する候補免疫グロブリンの能力に影響する残基の分析が可能となる。この方法で、所望の抗体特性、例えば標的抗原への増加した親和性が達成されるように、一致および移入配列から骨格残基が選択そして結合できる。一般に、抗原結合に影響を及ぼす際に、ＣＤＲ残基が直接的そして最も本質的に関与する。本発明の抗体のヒト化または操作は、いずれの公知方法を用いてでも行うことができ、それらは例えば、これらに限定はされないが、ウインター（Ｗｉｎｔｅｒ）（ジョーンズら（Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２（１９８６））；リーチマンら（Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３（１９８８））；フェルヘイエンら（Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４（１９８８））；シムズら（Ｓｉｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３））；コチアおよびレスク（Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１（１９８７））；カーターら（Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：４２８５（１９９２））：プレスタら（Ｐｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２６２３（１９９３））、米国特許第５７２３３２３、５９７６８６２、５８２４５１４、５８１７４８６、５８１４４７６、５７６３１９２、５７２３３２３、５７６６８８６、５７１４３５２、６２０４０３、６１８０３７０、５６９３７６２、５５３０１０１、５５８５０８９、５２２５５３９、４８１６５６７号、ＰＣＴ／：ＵＳ９８／１６２８０、ＵＳ９６／１８９７８、ＵＳ９１／０９６３０、ＵＳ９１／０５９３９、ＵＳ９４／０１２３４、ＧＢ８９／０１３３４、ＧＢ９１／０１１３４、ＧＢ９２／０１７５５；ＷＯ９０／１４４４３、ＷＯ９０／１４４２４、ＷＯ９０／１４４３０、欧州特許第２２９２４６号に記載されたものであり、それらの中に引用された引用文献も含めてそ��ぞれ引用することによりすべて本明細書に編入される。
【００６０】
ＣＮＧＨ０００４抗体は、場合により、一群のヒト抗体を産生できるトランスジェニック動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、非ヒト霊長類、など）の免疫化により産生させることもでき、これは本明細書内に記載されているかおよび／または当該技術分野で公知である。ヒトＣＮＧＨ０００４抗体を産生する細胞は、かかる動物から単離されそして適合する方法、例えば、本明細書内に記載または当該技術分野で公知の方法を用いて不死化できる。
【００６１】
ヒト抗原に結合する一群のヒト抗体を産生できるトランスジェニックマウスは、公知方法により作製できる（例えば、これらに限定はされないが、米国特許第５，７７０，４２８、５，５６９，８２５、５，５４５，８０６、５，６２５，１２６、５，６２５，８２５、５，６３３、４２５、５，６６１，０１６および５，７８９，６５０号（ロンバーグら（Ｌｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．）に発行）、ヤコボヴィッツら（Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．）ＷＯ９８／５０４３３、ヤコボヴィッツらＷＯ９８／２４８９３、ロンバーグらＷＯ９８／２４８８４、ロンバーグらＷＯ９７／１３８５２、ロンバーグらＷＯ９４／２５５８５、クチャラペイトら（Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅ  ｅｔ  ａｌ．）ＷＯ９６／３４０９６、クチャラペイトらの欧州特許第０４６３  １５１Ｂ１号、クチャラペイトら欧州特許第０７１０  ７１９Ａ１号、スラニら（Ｓｕｒａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．）米国特許第５，５４５，８０７号、ブルッゲマンら（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．）ＷＯ９０／０４０３６、ブルッゲマンら  欧州特許第０４３８  ４７４Ｂ１号、ロンバーグら  欧州特許第０８１４  ２５９Ａ２号、ロンバーグら  英国特許第２  ２７２  ４４０Ａ号、ロンバーグら（Ｌｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８５６−８５９（１９９４））、テイラーら（Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６（４）５７９−５９１（１９９４））、グリーンら（Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ７：１３−２１（１９９４））、メンデスら（Ｍｅｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １５：１４６−１５６（１９９７））、テイラーら（Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０（２３）：６２８７−６２９５（１９９２））、ツアイロンら（Ｔｕａｉｌｌｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０（８）３７２０−３７２４（１９９３））、ロンバーグら（Ｌｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  １３（１）：６５−９３（１９９５））およびフィシュワルドら（Ｆｉｓｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  １４（７）：８４５−８５１（１９９６））、それぞれ引用することによりすべて本明細書に編入される）。一般に、それらのマウスは、機能的に再配列されたか、または機能的再配列を受けることができる少なくとも１個のヒト免疫グロブリン座からのＤＮＡを含んでなる少なくとも１種の導入遺伝子を含んでなる。かかるマウス内の内因性免疫グロブリン座は、内因性遺伝子によりコードされる抗体を産生する動物の能力を排除するために破壊または欠失できる。
【００６２】
類似のポリペプチドまたはフラグメントに特異的に結合する抗体のスクリーニングは、ペプチドディスプレイライブラリーを用いて好都合に達成できる。この方法は、所望の機能または構造を有する個別メンバーに対するペプチドの大きい集団のスクリーニングを含む。ペプチドディスプレイライブラリーの抗体スクリーニングは、当該技術分野では周知である。ディスプレイされたペプチド配列は、３〜５０００個のアミノ酸長さ、しばしば５〜１００個のアミノ酸長さ、そしてしばしば約８〜２５個のアミノ酸長さであることができる。ペプチドライブラリーを生成するための直接化学合成法に加えて、数種の組換えＤＮＡ法が記載されている。一つのタイプは、バクテリオファージまたは細胞の表面上のペプチド配列のディスプレイを含む。それぞれのバクテリオファージまた細胞は、特定のディスプレイされたペプチド配列をコードするヌクレオチド配列を含む。かかる方法は、ＰＣＴ特許公開番号９１／１７２７１号、９１／１８９８０号、９１／１９８１８号、および９３／０８２７８号に記載されている。ペプチドのライブラリーを生成するための他の系は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ化学合成および組換え法の双方の面を有する。ＰＣＴ特許公開番号９２／０５２５８号、９２／１４８４３号、および９６／１９２５６号参照。また米国特許第５，６５８，７５４号および第５，６４３，７６８号も参照のこと。ペプチドディスプレイライブラリー、ベクター、およびスクリーニングキットは、例えばインヴィトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｂａｄ，ＣＡ））、およびケンブリッジ抗体技術（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ，ＵＫ））から商業的に入手できる。例えば、米国特許第４７０４６９２、４９３９６６６、４９４６７７８、５２６０２０３、５４５５０３０、５５１８８８９、５５３４６２１、５６５６７３０、５７６３７３３、５７６７２６０、５８５６４５６号（エンゾン（Ｅｎｚｏｎ）へ譲渡））、第５２２３４０９、５４０３４８４、５５７１６９８、５８３７５００号（ダイアックス（Ｄｙａｘ）へ譲渡）、第５４２７９０８、５５８０７１７号（アフィマックス（Ａｆｆｙｍａｘ）へ譲渡）、第５８８５７９３号（ケンブリッジ抗体技術（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）へ譲渡）、第５７５０３７３号（ジェネンテク（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）へ譲渡）、第５６１８９２０、５５９５８９８、５５７６１９５、５６９８４３５、５６９３４９３、５６９８４１７号（キソマ（Ｘｏｍａ）へ譲渡）、コリガン（上記）、オースベル（上記）、またはサンブルック（上記）参照。上記特許および出版物のそれぞれは、引用することによりすべて本明細書に編入される。
【００６３】
本発明の抗体は、それらの乳の中にかかる抗体を産出するトランスジェニック動物または哺乳類、例えばヤギ、ウシ、ウマ、ヒツジなどを提供するために少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体をコードする核酸を用いても調製できる。かかる動物は、公知方法を用いて提供できる。例えば、これらに限定はされないが、米国特許第５，８２７，６９０、５，８４９，９９２、４，８７３，３１６、５，８２９，９９２、５，９９４，６１６、５，５６５，３６２、５，３０４，４８９号など参照。これらはいずれも引用することによりすべて本明細書に編入される。
【００６４】
本発明の抗体は、植物部分中もしくはそれから培養された細胞中でかかる抗体、特定された部分もしくは変種を産生するトランスジェニック植物および培養植物細胞（例えば、これらに限定はされないが、タバコおよびトウモロコシ）を提供するために少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体をコードする核酸を用いて追加的に調製できる。非限定的例として、組換えポリペプチドを発現するトランスジェニックタバコ葉は、例えば、誘導プロモーターを用いて大量の組換えポリペプチドを提供するために使用して成功した。例えば、クレーマーら（Ｃｒａｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４０：９５−１１８（１９９９））およびその中に引用された文献参照。また、トランスジェニックトウモロコシは、他の組換え系で産生されまたは天然起源から精製されたものと同等の生物学的活性を有して、商業的生産レベルで哺乳類ポリペプチドを発現するために使用された。例えば、フードら（Ｈｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．４６４：１２７−１４７（１９９９））およびその中に引用された文献参照。抗体は、抗体フラグメント、例えば、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）を含むトランスジェニック植物種子からも大量に産生され、これにはタバコ種子およびバレイショ塊茎が含まれる。例えば、コンラッドら（Ｃｏｎｒａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｌａｎｔ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３８：１０１−１０９（１９９８））およびその中に引用された文献参照。従って、本発明の抗体は、公知方法に従ってトランスジェニック植物を用いてでも産生できる。例えば、フィシャーら（Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３０：９９−１０８（Ｏｃｔ．１９９９））、マら（Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１３：５２２−７（１９９５））、マら（Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｌａｎｔ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．１０９：３４１−６（１９９５））、ワイトラムら（Ｗｈｉｔｅｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２２：９４０−９４４（１９９４））およびその中の引用文献参照。上記文献のそれぞれは、引用することによりすべて本明細書に編入される。
【００６５】
本発明の抗体は、ヒトＣＮＧＨ０００４を広範囲の親和性（ＫＤ）で結合できる。好ましい態様では、本発明の少なくとも１種のヒトｍＡｂは場合によりヒトＣＮＧＨ０００４を高い親和性で結合できる。例えば、ヒトｍＡｂはヒトＣＮＧＨ０００４を約１０−７Ｍに等しいかまたはそれ以下、例えば、これらに限定はされないが、０．１〜９．９（またはその間のいずれかの範囲または値）Ｘ１０−７、１０−８、１０−９、１０−１０、１０−１１、１０−１２、１０−１３またはその間の何れかの範囲または値のＫＤで結合できる。
【００６６】
抗原に対する抗体の親和性すなわちアビディティーは、いずれかの適合する方法を用いて実験的に決定できる。（例えば、ベルゾフスキら「抗体−抗原相互作用」（Ｂｅｒｚｏｆｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，”Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ａｎｔｉｇｅｎ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ”  ｉｎ  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｐａｕｌ，Ｗ．Ｅ．，Ｅｄ．Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９８４））、クビー，ジャニス「免疫学」（Ｋｕｂｙ，Ｊａｎｉｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９９２））およびその中に記載されている方法参照）。特定の抗体−抗原相互作用の測定された親和性は、異なる条件下（例えば、塩濃度、ｐＨ）で測定されると変化することがある。従って、親和性およびその他の抗原−結合パラメーター（例えば、ＫＤ、Ｋａ、Ｋｄ）の測定は、好ましくは、抗体および抗原の標準溶液および標準化された緩衝液、例えば本明細書中に記載される緩衝液を用いて行われる。
核酸分子
本明細書中で提供される情報、例えば配列番号１の少なくとも１種、それらの特定のフラグメント、変種もしくは共通配列、ＣＮＧＨ０００４の連続アミノ酸の少なくとも７０〜１００％をコードするヌクレオチド配列、またはそれらの配列の少なくとも１種を含んでなるデポジットされた（ｄｅｐｏｓｉｔｅｄ）配列を用いて、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体をコードする本発明の核酸分子は、本明細書中に記載または当該技術分野で公知の方法を用いて得ることができ、例えば、これらに限定はされないが、これらは配列番号２である。
【００６７】
本発明の核酸分子は、クローニングにより得られるかもしくは合成またはそれらのいずれかの組み合わせにより作製される、ＲＮＡ、例えば、ｍＲＮＡ、ｈｎＲＮＡ、ｔＲＮＡもしくはその他のいずれかの形、またはｃＤＮＡおよびゲノムＤＮＡを含み、それらに限定はされないＤＮＡの形であることができる。ＤＮＡは、三本鎖、二本鎖もしくは一本鎖、またはそれらのいずれかの組み合わせであることができる。ＤＮＡまたはＲＮＡの少なくとも一本の鎖のいずれの部分も、コード鎖、すなわちセンス鎖として知られているものであることができ、またはそれは非コード鎖、すなわちアンチセンス鎖として知られている鎖であることができる。
【００６８】
本発明の単離された核酸分子は、場合により１個またはそれ以上のイントロンを有するオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）、例えば、これらに限定はされないが、少なくとも１個の重鎖もしくは軽鎖の少なくとも１個のＣＤＲ、例えばＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／もしくはＣＤＲ３の少なくとも１個の特定の部分を含んでなる核酸分子；ＣＮＧＨ０００４抗体もしくは可変領域のコード配列を含んでなる核酸分子；および上記のものとは本質的に異なるヌクレオチド配列を含んでなるが、しかしこれは、遺伝暗号の同義性により、本明細書中に記載もしくは当該技術分野で公知のように、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体をまだコードする核酸分子を含むことができる。当然のことながら、遺伝暗号は当該技術分野では周知である。従って、本発明の特定のＣＮＧＨ０００４抗体をコードするこのような同義核酸変種を作製することは、当該技術分野の熟練者にとって日常的なことである。例えば、上記のオースベルを参照。そしてかかる核酸変種は本発明内に含まれる。本発明の単離された核酸分子の非限定的例には、ＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２、ＨＣ  ＣＤＲ３、ＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２、ＬＣ  ＣＤＲ３、ＨＣ可変領域およびＬＣ可変領域をそれぞれコードする核酸の非減圧下で的的例に相当するＣＤＲ配列が含まれる。
【００６９】
本明細書中で指摘するように、ＣＮＧＨ０００４抗体をコードする核酸を含んでなる本発明の核酸分子は、それ自体で抗体フラグメントのアミノ酸配列をコードするもの；全抗体またはその部分のコード配列；抗体、フラグメントまたは部分のコード配列、ならびに追加の配列、例えば少なくとも１種のシグナルリーダーもしくは融合ペプチド、イントロン、非コード５’および３’配列、例えば転写で役割を有する転写された非翻訳配列、スプライシングおよびポリアデニル化シグナルを含むｍＲＮＡプロセシング（例えばリボソーム結合およびｍＲＮＡ安定性）のコード配列；追加のアミノ酸、例えば追加の機能性を提供するものをコードする追加のコード配列を含むことができ、それらに限定はされない。従って、抗体をコードする配列は、標識配列、例えば抗体フラグメントまたは部分を含んでなる融合抗体の精製を容易にするペプチドをコードする配列に融合されることができる。
本明細書中に記載のポリヌクレオチドに選択的にハイブリダイズするポリヌクレオチド
本発明は、本明細書中で開示するポリヌクレオチドに選択的ハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズする単離された核酸を提供する。従って、この態様のポリヌクレオチドは、かかるポリヌクレオチドを含んでなる核酸を単離、検出および／または定量するために使用できる。例えば、本発明のポリヌクレオチドは、デポジットされたライブラリー内の部分または全長クローンを同定、単離、または増幅するために使用できる。ある態様では、ポリヌクレオチドは、ヒトまたは哺乳類核酸ライブラリーからのｃＤＮＡから単離されあるいはそれに相補的なゲノムまたはｃＤＮＡ配列である。
【００７０】
好ましくは、ｃＤＮＡライブラリーは、全配列長の少なくとも８０％、好ましくは全配列長の少なくとも８５％または９０％、そしてさらに好ましくは全配列長の少なくとも９５％を含んでなる。ｃＤＮＡライブラリーは、稀な配列の表示を増加するために正規化できる。低または温和なストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件が典型的ではあるが独占的ではなく、相補配列に対して低い配列同一性を有する配列を用いて使用される。温和ないし高いストリンジェンシー条件は、場合により、さらに高い同一性の配列に対して使用できる。低いストリンジェンシー条件は、約７０％の配列同一性を有する配列の選択的ハイブリダイゼーションを可能としそしてオーソログまたはパラログ配列を同定するために使用できる。
【００７１】
場合により、本発明のポリヌクレオチドは、本明細書中に記載のポリヌクレオチドによりコードされる抗体の少なくとも一部分をコードする。本発明のポリヌクレオチドは、本発明の抗体をコードするポリヌクレオチドに選択的にハイブリダズするために使用できる核酸配列を含む。例えばオースベルら、上記；コリガン、上記参照。いずれも引用することによりすべて本明細書に編入される。
核酸の構築
本発明の単離された核酸は、当該技術分野で周知の（ａ）組換え法、（ｂ）合成技術、（ｃ）精製技術、またはそれらの組み合わせを用いて作製できる。
【００７２】
核酸は、本発明のポリヌクレオチドに追加する配列を含んでなると好都合である。例えば、１個またはそれ以上のエンドヌクレアーゼ制限部位を含んでなるマルチクローニング部位は、ポリヌクレオチドの単離を援助するために核酸内に挿入できる。また、翻訳可能な配列は、本発明の翻訳されたポリヌクレオチドの単離を助けるために挿入できる。例えば、ヘキサ−ヒスチジン標識配列は本発明のポリヌクレオチドを精製するための便利な手段を提供する。本発明の核酸は、コード配列を除き、場合により、本発明のポリヌクレオチドのクローニングおよび／または発現のためのベクター、アダプター、またはリンカーである。
【００７３】
追加の配列は、クローニングおよび／または発現におけるそれらの機能を最適化するため、ポリヌクレオチドの単離を助けるため。または細胞内へのポリヌクレオチドの導入を改善するために、クローニングおよび／または発現配列に加えることができる。クローニングベクター、発現ベクター、アダプター、およびリンカーの使用は、当該技術分野で周知である（例えばオースベル、上記、またはサンブルック、上記、参照）。
核酸を構築するための組換え方法
本発明の単離された核酸組成物、例えばＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、またはそれらのいずれかの組み合わせは、当該技術分野の熟練者に公知の何種かのクローニング方法を用いて、生物学的起源から得ることができる。ある態様では、本発明のポリヌクレオチドに、ストリンジェントな条件下で選択的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチド  プローブが、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡライブラリー中の所望の配列を同定すために使用される。ＲＮＡの単離およびｃＤＮＡおよびゲノムライブラリーの構築は、当該技術分野の通常の熟練者には周知である（例えばオースベル、上記、またはサンブルック、上記、参照）。
核酸スクリーニングおよび単離方法
ｃＤＮＡまたはゲノムライブラリーは、本明細書中に開示する方法のように、本発明のポリヌクレオチドの配列に基づくプローブを用いてスクリーニングできる。プローブは、同じかまたは異なる生物体内の相同遺伝子を単離するためにゲノムＤＮＡまたはｃＤＮＡを用いてハイブリダイズするために使用できる。当該技術分野の熟練者は、ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーの種々の程度がアッセイに使用でき、そしてハイブリダイゼーションまたは洗浄媒体のいずれかがストリンジェントであり得ることを認めるであろう。ハイブリダイゼーションの条件がストリンジェントになるほど、二本鎖形成が起きるためにはプローブと標的との間の相補性の程度が高くならなければならない。ストリンジェンシーの程度は、温度、イオン強度、ｐＨおよび部分変性性の溶剤、例えばホルムアミドの存在の１種またはそれ以上により制御できる。例えば、ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーは、例えば、０％〜５０％の範囲内でのホルムアミドの濃度の操作を介して反応物溶液の極性を変化することにより好都合に変化される。検出可能な結合のために要求される相補性の程度（配列同一性）は、ハイブリダイゼーション媒体および／または洗浄媒体のストリンジェンシーに従って変化する。相補性の程度は、好適には１００％、または７０〜１００％、またはその間のいずれかの範囲または値である。しかし、プローブおよびプライマー内の小さい配列変化がハイブリダイゼーションおよび／または洗浄媒体のストリンジェンシーの低下により補償できることを理解しなければならない。
【００７４】
ＲＮＡまたはＤＮＡの増幅の方法は、当該技術分野では周知でありそして本明細書中に提示する教示および指導に基づいて、不当な実験を行わなくても本発明により使用できる。
【００７５】
ＤＮＡおよびＲＮＡ増幅の公知の方法には、それらに限定はされないが、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）および関連増幅プロセス（例えば、米国特許第４，６８３，１９５、４，６８３，２０２、４，８００，１５９、４，９６５，１８８号（ムリス（Ｍｕｌｌｉｓ）らへ）、第４，７９５，６９９および４，９２１，７９４号（テイバー（Ｔａｂｏｒ）らへ）、第５，１４２，０３３号（イニス（Ｉｎｎｉｓ）へ）、第５，１２２，４６４号（ウイルソンら（Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）へ）、第５，０９１，３１０号（イニスへ）、第５，０６６，５８４号（ジレンステン（Ｇｙｌｌｅｎｓｔｅｎ）らへ）、第４，８８９，８１８号（ジェルファンド（Ｇｅｌｆａｎｄ）らへ）、第４，９９４，３７０号（シルヴァー（Ｓｉｌｖｅｒ）らへ）、第４，７６６，０６７号（ビスバス（Ｂｉｓｗａｓ）へ）、第４，６５６，１３４号（リンゴルド（Ｒｉｎｇｏｌｄ）へ）参照）および二本鎖ＤＮＡ合成のための鋳型として標的配列に対するアンチセンスＲＮＡを用いるＲＮＡ媒介増幅（米国特許第５，１３０，２３８号（マレク（Ｍａｌｅｋ）らへ）、商標名ＮＡＳＢＡを有する）が含まれ、それら文献の全内容は、引用することにより本明細書に編入される。（例えばオースベル、上記、またはサンブルック、上記、参照）。
【００７６】
例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技術は、本発明のポリヌクレオチドおよび関連遺伝子のポリヌクレオチドの配列をゲノムＤＮＡまたはｃＤＮＡライブラリーから直接増幅するために使用できる。ＰＣＲおよび他のｉｎ  ｖｉｔｒｏ増幅方法は、例えば発現されるポリペプチドをコードする核酸配列をクローン化するため、試料中の所望のｍＲＮＡの存在を検出するためのプローブとして使用するための核酸を作製するため、核酸配列決定のため、またはその他の目的のためにも使用できる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ増幅方法を介する技術の人員を指導するために十分な技術の例は、バージャー上記、サンブルック、上記、およびオースベル、上記、ならびにマリスら（Ｍｕｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，）米国特許第４，６８３，２０２号（１９８７）、およびイニスら「ＰＣＲプロトコール、方法および応用へのガイド」（Ｉｎｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＣＲ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｅｄｓ．Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９０））に見いだされる。ゲノムＰＣＲ増幅のための商業的に入手できるキットは、当該技術分野では公知である。例えば、アドヴァンテージ（Ａｄｖａｎｔａｇｅ）−ＧＣゲノムＰＣＲキット（クロンテク（Ｃｌｏｔｅｃｈ））参照。さらに、例えばＴ４遺伝子３２ポリペプチド（ベーリンガー・マンハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ））は、長いＰＣＲ産物の収率を改善するために使用できる。
核酸構築のための合成方法
本発明の単離された核酸は、公知方法による直接化学合成によっても調製できる（例えばオースベル、上記、参照）。化学合成は、一般に一本鎖オリゴヌクレオチドを作製し、それを相補配列を用いるハイブリダイゼーションにより。または鋳型として一本鎖を用いるＤＮＡポリメラーゼを用いる重合により二本鎖ＤＮＡに変換できる。当該技術分野の熟練者は、ＤＮＡの化学合成は約１００またはそれを越える塩基の配列に限定できるが、それより長い配列も短い配列の結合により得ることができることを認めるであろう。
組換え体発現カセット
本発明は、さらに本発明の核酸を含んでなる組換え体発現カセットを提供する。本発明の核酸配列、例えば本発明の抗体をコードするｃＤＮＡまたはゲノム配列は、少なくとも１種の所望の宿主細胞内に導入できる組換え体発現カセットを構築するために使用できる。組換え体発現カセットは、典型的には、意図する宿主細胞内のポリヌクレオチドの転写を導く転写開始調節配列に操作可能に連結された本発明のポリヌクレオチドを含んでなる。異種および非異種（すなわち内因性）プロモーターは、本発明の核酸の発現を導くために使用できる。
【００７７】
ある態様では、プロモーター、エンハンサー、またはその他の要素として役立つ単離された核酸は、本発明のポリヌクレオチドの発現をアップまたはダウン調節するように本発明のポリヌクレオチドの非異種形の適当な位置（上流、下流またはイントロン中）に導入できる。例えば、内因性プロモーターは、変異、欠失および／または置換によりｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで改変できる。
ベクターおよび宿主細胞
本発明は、当該技術分野で公知のように、本発明の単離された核酸分子を含むベクター、組換えベクターを用いて遺伝子的に操作される宿主細胞、および組換え技術による少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体の産生にも関する。例えば、サンブルック、上記、オースベル、上記、参照、いずれも引用することによりすべて本明細書に編入される。
【００７８】
ポリヌクレオチドは、場合により、宿主中の増殖のために選択可能標識を含むベクターに結合されることができる。一般に、プラスミドベクターは、沈降物、例えば沈降リン酸カルシウム内、または荷電脂質との複合体内に導入される。ベクターがウイルスの場合には、それは適当なパッケージング細胞系統を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでパッケージし、次いで宿主細胞内に導入できる。
【００７９】
ＤＮＡ挿入物は、適当なプロモーターに操作可能に連結されなければならない。発現構築物は、翻訳開始、終止のための部位、そして転写された領域内には翻訳のためのリボソーム結合部位をさらに含む。構築体により発現された成熟転写体のコード部分は、好ましくは、開始部分に翻訳開始および翻訳されるべきｍＲＮＡの末端に適切に位置される終止コドン（例えばＵＡＡ、ＵＧＡまたはＵＡＧ）を含み、ここで哺乳類または真核細胞発現のためにはＵＡＡおよびＵＡＧが好ましい。
【００８０】
発現ベクターは、少なくとも１個の選択可能な標識を好ましくはしかし場合により含む。かかる標識は、例えば、これらに限定はされないが、メトトレキセート（ＭＴＸ）、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ、米国特許第４，３９９，２１６、４，６３４，６６５、４，６５６，１３４、４，９５６，２８８、５，１４９，６３６、５，１７９，０１７号）、アンピシリン、ネオマイシン（Ｇ４１８）、マイコフェノール酸、またはグルタミン合成酵素（ＧＳ、米国特許第５，１２２，４６４、５，７７０，３５９、５，８２７，７３９号）抵抗性を真核細胞培養物のために、そして大腸菌およびその他の細菌もしくは原核生物培養のためにはテトラサイクリンもしくはアンピシリン抵抗性遺伝子を含む（上記の特許は、引用することによりすべて本明細書に編入される）。上記の宿主細胞のために適当な培地および条件は、当該技術分野では公知である。適合するベクターは、熟練者には容易に理解される。宿主細胞内へのベクターの導入は、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デキストラン媒介トランスフェクション、カチオン性脂質媒介トランスフェクション、エレクトロポレーション、形質導入、感染またはその他の公知方法により行うことができる。かかる方法は、当該技術分野では、例えば、サンブルック、上記、第１〜４章および１６〜１８章、オースベル、上記、第１、９、１３、１５、１６章に記載されている。
【００８１】
本発明の少なくとも１種の抗体は、変性された形、例えば、融合ポリペプチドとして発現されることもでき、そして分泌シグナルだけでなく、追加の異種機能領域も含むことができる。例えば、追加のアミノ酸、特には荷電アミノ酸の領域は、精製の間、または引き続く処理および貯蔵の間に、宿主細胞内の安定性および持続性を改善するために抗体のＮ−末端に付加できる。また、ペプチド部分は、精製を促進するために本発明の抗体に付加できる。かかる領域は、抗体またはその少なくとも１個のフラグメントの最終調製の前に除去できる。かかる方法は、多数の標準的実験マニュアル、例えば、サンブルック、上記、第１７．２９〜１７．４２章および１８．１〜１８．７４章、オースベル、上記、第１６、１７および１８章に記載されている。
【００８２】
当該技術分野の通常の熟練者は、本発明のポリペプチドをコードする核酸の発現のために利用できる多数の発現系に精通している。
【００８３】
あるいは、本発明の核酸は、本発明の抗体をコードする内因性ＤＮＡを含む宿主細胞内で（操作して）作動させて宿主細胞内に発現させることができる。かかる方法は当該技術分野で周知であり、例えば米国特許第５，５８０，７３４、５，６４１，６７０、５，７３３，７４６および５，７３３，７６１号に記載されており、引用することによりすべて本明細書に編入される。
【００８４】
抗体、その特定の部分または変種の産生のために有用な細胞培養の例は、哺乳類細胞である。哺乳類細胞系は、しばしば細胞の単層の形であるが、哺乳類細胞懸濁液またはバイオリアクターも使用できる。不変のグリコシル化ポリペプチドを発現することが可能な多数の適合する宿主細胞系統が当該技術分野で開発されており、そしてそれには、ＣＯＳ−１（例えばＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １６５０）、ＣＯＳ−７（例えばＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１６５１）、ＨＥＫ２９３、ＢＨＫ２１（例えばＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１０）、ＣＨＯ（例えばＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １６１０）およびＢＳＣ−１（例えばＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２６）細胞系統、Ｃｏｓ−７細胞、ＣＨＯ細胞、ｈｅｐＧ２細胞、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３、ＳＰ２／０−Ａｇ１４、２９３細胞、ＨｅＬａ細胞などが含まれ、それらは例えばアメリカン  タイプ  カルチャー  コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ））から容易に入手できる。好ましい宿主細胞には、リンパ系起源の細胞、例えば骨髄腫およびリンパ腫細胞が含まれる。特に好ましい宿主細胞は、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３細胞（ＡＴＣＣアクセッション（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ）番号ＣＲＬ−１５８０）およびＳＰ２／０−Ａｇ１４細胞（ＡＴＣＣアクセッション番号ＣＲＬ−１８５１）である。特に好ましい態様において、組換え細胞はＰ３Ｘ６３Ａｂ８．６５３またはＳＰ２／０−Ａｇ１４細胞である。
【００８５】
それらの細胞のための発現ベクターには、１種またはそれ以上の下記の発現制御配列、例えば、これらに限定はされないが、複製の起点、プロモーター（例えば、後期または初期ＳＶ４０プロモーター）、ＣＭＶプロモーター（米国特許第５，１６８，０６２、５，３８５，８３９号）、およびＨＳＶ  ｔｋプロモーター、ｐｇｋ（ホスホグリセリン酸キナーゼ）プロモーター、ＥＦ−１アルファ  プロモーター（米国特許５，２６６，４９１号）、少なくとも１種のヒト免疫グロブリンプロモーター、エンハンサー、および／またはプロセシング情報部位、例えばリボソーム結合部位、ＲＮＡスプライス部位、ポリアデニル化部位（例えばＳＶ４０ラージＴ  ＡｇポリＡ付加部位）、および転写終結配列を含むことができる。例えばオースベル、上記、サンブルック、上記参照。本発明の核酸またはポリペプチドの産生のために有用なその他の細胞は、公知であるかまたは、例えば細胞系統およびハイブリドーマに関するアメリカン  タイプ  カルチャー  コレクションカタログ（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）またはその他の公知または商業的供給元から入手できる。
【００８６】
真核宿主細胞を使用する場合に、ポリアデニル化または転写終結配列は、典型的には、ベクター内に組み込まれる。終結配列の例は、ウシ成長ホルモン遺伝子からのポリアデニル化配列である。転写物の正確なスプライシングのための配列も含むことができる。スプライシング配列の例は、ＳＶ４０からのＶＰ１イントロンである（スプラグら（Ｓｐｒａｇｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．４５：７７３−７８１（１９８３）））。さらに、宿主細胞内の複製を制御する遺伝子配列は、当該技術分野では公知のように、ベクター内に組み込むことができる。
ＣＮＧＨ０００５ポリペプチドまたは抗体の精製
ＣＮＧＨ０００４ポリペプチドまたは抗体は、組換え細胞カルチャーから、ポリペプチドＡ精製、硫酸アンモニウムまたはエタノール沈降、酸抽出、アニオンまたはカチオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィーを含み、それらに限定はされない周知方法により回収および精製できる。高速液体クロマトグラフィー（”ＨＰＬＣ”）も精製のために使用できる。例えば、コリガン「免疫学における最近のプロトコール」または「ポリペプチド科学における最近のプロトコール」（Ｃｏｌｌｉｇａｎ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，ｏｒ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ＮＹ（１９９７−２００１））、例えば第１、４、６、８、９、１０章参照。いずれも引用することによりすべて明細書に編入される。
【００８７】
本発明のＣＮＧＨ０００４ポリペプチドおよび抗体には、例えば酵母、高級植物、昆虫および哺乳類細胞を含む天然に精製された産物、化学合成法による産物、および組換え技術により真核宿主から産生された産物が含まれる。組換え産生法に使用された宿主に依存して、本発明のポリペプチドまたは抗体は、グリコシル化できるか、または非グリコシル化であることができ、ここでグリコシル化が好ましい。かかる方法は、多数の標準的実験マニュアルに記載され、例えばサンブルック、上記、第１７．３７〜１７．４２節、オースベル、上記、第１０、１２、１３、１６、１８および２０章、コリガン「タンパク質科学」、上記、第１２〜１４章であり、引用することによりすべて本明細書に編入される。
ＣＮＧＨ０００４ポリペプチドおよび抗体
本発明の単離されたポリペプチドおよび抗体は、いずれか適するポリヌクレオチドによりコードされ、本明細書中で開示もしくは記載される少なくとも１種のポリペプチドおよび／または抗体アミノ酸配列、または少なくとも１種の単離または調製されたポリペプチド抗体を含んでなる。好ましくは、少なくとも１種のポリペプチドは少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４活性を有しそして少なくとも１種のヒト抗体はヒトＣＮＧＨ０００４を結合し、そして、それらにより少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４ポリペプチドの少なくとも１種の構造的または生物学的活性を部分的または本質的に調節する。
【００８８】
本明細書中に使用される場合に、「ＣＮＧＨ０００４ポリペプチド」の用語は、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４依存性活性、例えば公知もしくはその他のＣＮＧＨ０００４ポリペプチドまたはその活性部分の活性の５〜１００００％、好ましくは少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、または１０００％またはそれ以上をアッセイに依存して有する、本明細書中に記載のポリペプチドを呼ぶ。少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４依存性活性を有するためのＣＮＧＨ０００４ポリペプチドの能力は、好ましくは、本明細書内に記載されるかおよび／または当該技術分野で公知の少なくとも１種の適当なＣＮＧＨ０００４ポリペプチドまたはレセプターアッセイにより評価される。
【００８９】
本明細書中に使用される場合に、「中和抗体」の用語は、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４依存性活性を約５〜１０２０％、好ましくは少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、または１０００％またはそれ以上をアッセイに依存して抑制できる抗体を呼ぶ。ＣＮＧＨ０００４依存性活性を阻害するＣＮＧＨ０００４抗体の能力は、好ましくは本明細書内に記載されるかおよび／または当該技術分野で公知の少なくとも１種の適当なＣＮＧＨ０００４ポリペプチドまたはレセプターアッセイにより評価される。本発明の抗体は、いずれの種類（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＤなど）またはアイソタイプであることができそしてカッパまたはラムダ軽鎖を含んでなることができる。一つの態様において、ヒト抗体は、ＩｇＧ重鎖または一定のフラグメント、例えばアイソタイプ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４の少なくとも１種を含んでなる。このタイプの抗体は、本明細書内に記載されるかおよび／または当該技術分野で公知のようにして、少なくとも１種のヒト軽鎖（例えばＶ、ＤおよびＪ領域の組み合わせ）または重鎖（例えばγ１、γ２、γ３、γ４、μ１、α１、α２、δ、ε）導入遺伝子を含んでなるトランスジェニックマウスまたはその他のトランスジェニック非ヒト哺乳類を使用して調製できる。他の態様では、ヒトＣＮＧＨ０００４ヒト抗体は、ＩｇＧ１重鎖およびＩｇＧ１軽鎖を含んでなる。
【００９０】
本発明の少なくとも１種の抗体は、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４ポリペプチド、サブユニット、フラグメント、部分またはそれらのいずれかの組み合わせに特異的な少なくとも１種の特定のエピトープを結合する。少なくとも１種のエピトープは、ポリペプチドの少なくとも１個の部分を含んでなる少なくとも１個の抗体結合領域を含んでなることができ、そのエピトープは、場合により、ポリペプチドの少なくとも１個の細胞外、可溶性、親水性、外部または細胞質部分の少なくとも１部分を含んでなることができる。少なくとも１種の特定のエピトープは、配列番号１の連続アミノ酸の少なくとも１〜３個のアミノ酸から全特定部分までの少なくとも１種のアミノ酸配列のいずれかの組み合わせを含んでなることができる。
【００９１】
本発明の少なくとも１種の抗体は、好ましくは、少なくとも１種のヒト相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）もしくは少なくとも１種の重鎖可変領域の変種および／または少なくとも１種のヒト相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）もしくは少なくとも１種の軽鎖可変領域の変種を含んでなる少なくとも１種の抗原結合領域を含んでなることができる。特定の態様では、ポリペプチドおよび抗体は、相当するＨＤ  ＣＤＲ１、２および／または３のアミノ酸配列を有する少なくとも１種の重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ（すなわちＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２および／またはＨＣ  ＣＤＲ３）の少なくとも一部分を含んでなる抗原結合領域を有することができる。別の特定の態様では、抗体または抗原結合部分または変種は、少なくとも１種の軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ（すなわちＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２および／またはＬＣ  ＣＤＲ３）の少なくとも一部分を含んでなる少なくとも１個の抗原結合領域を有することができる。かかる抗体は、慣用の方法を用いて抗体の種々の部分（例えばＣＤＲ、骨格）を化学的に一緒に結合することにより、組換えＤＮＡ技術の慣用の技術を用いて抗体をコードする（一個もしくはそれ以上の）核酸分子を調製および発現することにより、またはその他の適合する方法により調製できる。
【００９２】
ＣＮＧＨ０００４抗体は、一定のアミノ酸配列を有する重鎖または軽鎖可変領域の少なくとも１個を含んでなることができる。例えば、好ましい態様では、ＣＮＧＨ０００４抗体は、少なくとも１個の重鎖可変領域、および／または少なくとも１個の軽鎖可変領域を含んでなる。ヒトＣＮＧＨ０００４に結合しそして一定の重鎖または軽鎖可変領域を含んでなる抗体は、当該技術分野で公知および／または本明細書内に記載されるように、適合する方法、例えば、ファージディスプレイ（カツベＹ．ら（Ｋａｔｓｕｂｅ  Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１（５）：８６３−８６８（１９９８）））またはトランスジェニック動物を用いる方法を用いて調製できる。例えば、機能的に再配列されたヒト免疫グロブリン重鎖導入遺伝子および機能的再配列を受けることができるヒト免疫グロブリン軽鎖座からのＤＮＡを含んでなる導入遺伝子を含んでなるトランスジェニックマウスは、抗体の産生を誘発するためにヒトＣＮＧＨ０００４またはそのフラグメントを用いて免疫化されることができる。所望の場合には、抗体産生細胞は単離できそしてハイブリドーマまたはその他の不死化抗体産生細胞は、本明細書内に記載されるかおよび／または当該技術分野で公知のようにして調製できる。あるいは、抗体、特定の部分または変種は、適当な宿主細胞内のコード核酸またはその部分を用いて発現できる。
【００９３】
本発明は、本明細書中に記載のアミノ酸配列と本質的に同様である配列内のアミノ酸を含んでなる抗体、抗原結合フラグメント、免疫グロブリン鎖およびＣＤＲにも関する。好ましくは、かかる抗体または抗原結合フラグメントおよびかかる鎖またはＣＤＲを含んでなる抗体は、高い親和性でヒトＣＮＧＨ０００４を結合できる（例えば約１０−９Ｍ以下または同等のＫＤ）。本明細書中に記載の配列と本質的に同様であるアミノ酸配列は、同類アミノ酸置換、ならびにアミノ酸欠失および／または挿入を含んでなる配列を含む。同類アミノ酸置換とは、第一のアミノ酸のものと同様である化学的および／または物理的性質（例えば電荷、構造、極性、疎水性／親水性）を有する第二のアミノ酸による第一のアミノ酸の置換を呼ぶ。同類置換には、下記の群内での一つのアミノ酸の他のアミノ酸による置換が含まれる。リシン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）およびヒスチジン（Ｈ）；アスパラギン酸（Ｄ）およびグルタミン酸（Ｅ）；アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ），チロシン（Ｙ）、Ｋ、Ｒ、Ｈ、ＤおよびＥ；アラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、フェニルアラニン（Ｆ）、トリプトファン（Ｗ）、メチオニン（Ｍ）、システイン（Ｃ）およびグリシン（Ｇ）；Ｆ、ＷおよびＹ；Ｃ、ＳおよびＴ。
アミノ酸コード
本発明のＣＮＧＨ０００４ポリペプチドまたは抗体を構成するアミノ酸は、しばしば簡略化される。アミノ酸記号は、当該技術分野ではよく理解されているように、アミノ酸を一文字コード、三文字コード、名称、または三ヌクレオチドコドンにより指示して指定できる（アルバーツ  Ｂ．ら「細胞の分子生物学」（Ａｌｂｅｒｔｓ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ．Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４）参照）。
【００９４】
【表４】
2006516084.tif 000005
【００９５】
本発明のＣＮＧＨ０００４抗体は、本明細書内に特定するように、天然の変異またはヒトの操作のいずれかによる１個またはそれ以上のアミノ酸置換、欠失または付加を含むことができる。
【００９６】
当然のことであるが、熟練者が行うであろうアミノ酸置換の数は、上記を含めて多数の因子に依存するであろう。一般的には、いずれかの与えられたＣＮＧＨ０００４抗体、フラグメントまたは変種におけるアミノ酸置換、挿入または欠失の数は、本明細書中に特定するように、４０、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１個を越えないか、例えば１〜３０個またはその内のいずれかの範囲または値である。
【００９７】
機能のために本質的である本発明のＣＮＧＨ０００４抗体内のアミノ酸は、当該技術分野で公知の方法、例えば部位指定変異誘発またはアラニン−スキャンニング変異誘発（例えばオースベル、上記、第８、１５章、カニンガムおよびウエルズ（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ  ａｎｄ  Ｗｅｌｌｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４４：１０８１−１０８５（１９８９））参照）により特定できる。後者の方法は、分子中にすべての残基に単一アラニン変異を導入する。次いで、得られた変異分子を生物学的活性、例えば、これらに限定はされないが、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４中和活性に関して試験する。抗体結合に重要な部位は、構造解析、例えば、結晶化、核磁気共鳴または光親和性標識によりっても特定できる（スミスら（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：８９９−９０４（１９９２））およびデ  フォスら（ｄｅ  Ｖｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５５：３０６−３１２（１９９２）））。
【００９８】
本発明のＣＮＧＨ０００４ポリペプチドは、配列番号１の少なくとも一種、例えば、配列番号１の少なくとも１種の連続アミノ酸の３〜１００個からのすべて、例えば、これらに限定はされないが、配列番号１の１〜８２、８３〜２５９、２５９〜３７７、３７８〜４３３、４３４〜４３８、４３８〜４９３、４９８〜５５９、１６３１〜１６８５、１６９０〜１７４３、１７８９〜１８４２、２０２１〜２０７８、２０８３〜２１４１、２１４６〜２１９９、２２０４〜２２５９、２２６４〜２３１８、２３２３〜２３７６、２３８１〜２４３５、２４４０〜２４９３、２４９８〜２５５１、２５５６〜２６０８、２６６０〜２７１２、２７１７〜２７７０、２７７５〜２８２８、２８３３〜２８８６、２８９１〜２９４４、２９４９〜３００２、３００７〜３０５９、３０６４〜３１１７、３１２２〜３１７６、３１８１〜３２３６、３２４１〜３２９４、３２９９〜３３５２、３３５７〜３４１１、３４１６〜３４６８、１２３１〜１２６７、１２６９〜１３０５、１３０７〜１３４３、１３４５〜１３８１、１３８３〜１４１９、１７４８〜１７８４、３４６８〜３４９９、３５０４〜３５３１、３５３６〜３５６３、１４３１〜１６２３、６４３〜７２２、５６１〜６４２、１１９６〜１２２９、７２７〜７８７、１８４７〜１９００、１９６３〜２０１６、１９０５〜１９５８、９９９〜１０３６、１０４１〜１１０６、１１０８〜１１６０、１〜４１、または３０５〜３６０から選択される少なくとも１種の部分、配列または組み合わせを含むことができるが、それらに限定はされない。
【００９９】
上記の活性の少なくとも１種を増強または維持できる本初発明のＣＮＧＨ０００４ポリペプチドまたは抗体の非限定的ＣＤＲまたは部分は、上記のポリペプチドのいずれかを含み、それらに限定はされず、さらにＳ２４９Ｌ、Ｖ５０７Ｉ、Ｃ８４２Ｗ、Ｅ９８０Ｇ、Ｙ１０６３Ｃ、Ｋ１４１６Ｑ、Ｄ１４４２Ｖ、Ａ１８１０Ｅの少なくとも１個より成る群から選択される少なくとも１個の置換に相当する少なくとも１個の変異を含んでなる。
【０１００】
ＣＮＧＨ０００４ポリペプチドは、さらに場合により、配列番号１またはいずれかのその変種の少なくとも１種の連続アミノ酸の７０〜１００％の少なくとも１種のポリペプチドを含んでなる。
【０１０１】
一つの態様では、ＣＮＧＨ０００４ポリペプチドまたは抗体のアミノ酸配列は、配列番号１の少なくとも１種の相当する鎖のアミノ酸配列に約７０〜１００％同一性（例えば７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００またはその中のいずれかの範囲または値）を有する。好ましくは、７０〜１００％アミノ酸同一性（すなわち、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００またはその中のいずれかの範囲または値）が、当該技術分野で公知のように、適合するコンピューターアルゴリズムを用いて決定される。
【０１０２】
本発明のポリペプチドおよび抗体、またはそれらの特定の変種は、本発明の抗体からの連続アミノ酸残基のいかなる数を含んでなることができ、ここで、その数は、ＣＮＧＨ０００４ポリペプチドまたは抗体内の連続残基の数の１０〜１００％よりなる整数の群から選択される。場合により、連続アミノ酸のこのサブ配列は、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０またはそれ以上のアミノ酸長さ、またはその中のいずれかの範囲もしくは値である。さらに、かかるサブ配列の数は、１〜２０よりなる群から選択されるいずれかの整数、例えば少なくとも２、３、４もしくは５であることができる。
【０１０３】
熟練者が認めるように、本発明は、本発明の少なくとも１種の生物学的活性ポリペプチドまたは抗体を含む。生物学的活性ポリペプチドまたは抗体は、本来的（非合成）、内因性または関連および公知ポリペプチドまたは抗体に対する比活性の少なくとも２０％、３０％、または４０％、および好ましくは少なくとも５０％、６０％、または７０％、そして最も好ましくは少なくとも８０％、９０％、または９５〜１０００％の比活性を有する。酵素活性および基質特異性のアッセイおよび定量的測定の方法は、当該技術分野の熟練者には周知である。
【０１０４】
別の局面で、本発明は、ある部分の共有結合付加により修飾される、本明細書中に記載のような、本発明のＣＮＧＨ０００４ポリペプチドまたは抗体に関する。かかる修飾は、改善された薬物動力学的性質（例えば増加した生体内血清半減期）を有するＣＮＧＨ０００４ポリペプチドまたは抗体を産生できる。有機部分は、線状または分枝状親水性ポリマー基、脂肪酸基、または脂肪酸エステル基であることができる。特定の態様では、親水性ポリマー基は、約８００〜約１２０，０００ドルトンの分子量を有することができそしてポリアルカングリコール（例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ））、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマーまたはポリビニルピロリドンであることができ、そして脂肪酸および脂肪酸エステル基は約８〜約４０個の炭素原子を含んでなることができる。
【０１０５】
本発明の修飾されたポリペプチドおよび抗体は、抗体またはポリペプチドに直接または間接的に共有結合されている１個またはそれ以上の有機部分を含んでなる。本発明のポリペプチドまたは抗体に結合しているそれぞれの有機部分は、独立して、親水性ポリマー基、脂肪酸基または脂肪酸エステル基であることができる。本明細書中に使用される場合に、「脂肪酸」の用語は、モノカルボン酸およびジカルボン酸を包含する。本明細書中に使用される場合に「親水性ポリマー基」の用語は、オクタン中よりも水中への溶解性がさらに良い有機ポリマーを呼ぶ。例えば、ポリリシンは、オクタン中よりも水中の方が良く溶ける。従って、ポリリシンの共有結合により修飾されたＣＮＧＨ０００４抗体またはポリペプチドは、本発明内に包含される。本発明の抗体またはポリペプチドを修飾するために適する親水性ポリマーは、線状または分枝状であることができ、そして例えば、ポリアルカングリコール（例えばＰＥＧ、モノメトキシ−ポリエチレングリコール（ｍＰＰＧ）、ＰＰＧなど）、炭水化物（例えばデキストラン、セルロース、オリゴ糖類、多糖類など）、親水性アミノ酸のポリマー（例えばポリリシン、ポリアルギニン、ポリアスパルギン酸など）、ポリアルカンオキシド（例えばポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドなど）およびポリビニルピロリドンを含むことができる。好ましくは、本発明のポリペプチドまたは抗体を修飾する親水性ポリマーは、分割した分子本体として約８００〜約１５０，０００ドルトンの分子量を有する。例えば、ＰＥＧ５０００およびＰＥＧ２０，０００（ここで下付き文字はポリマの平均分子量をドルトンを表す）が使用できる。親水性ポリマー基は、１個〜約６個のアルキル、脂肪酸または脂肪酸エステル基で置換されてもよい。脂肪酸または脂肪酸エステル基で置換された親水性ポリマーは、適当な方法を用いて調製できる。例えば、アミン基を含んでなるポリマーを脂肪酸または脂肪酸エステルのカルボキシラートにカプリングし、そして脂肪酸または脂肪酸エステル上で活性化されたカルボキシラート（例えばＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールを用いて活性化）をポリマー上のヒドロキシル基にカプリングできる。
【０１０６】
本発明の抗体を修飾するために適する脂肪酸および脂肪酸エステルは、飽和でもよくまたは１個もしくはそれ以上の不飽和単位を含むことができる。本発明の抗体を修飾するために適する脂肪酸は、例えばｎ−ドデカノアート（Ｃ１２、ラウラート）、ｎ−テトラドデカノアート（Ｃ１４、ミリスタート）、ｎ−オクタデカノアート（Ｃ１８、ステアラート）、ｎ−エイコサノアート（Ｃ２０アラキダート）、ｎ−ドコサノアート（Ｃ２２、ベヘナート）、ｎ−トリアコンタノアート（Ｃ３０）、ｎ−テトラコンタノアート（Ｃ４０）、シス−Δ９−オクタデカノアート（Ｃ１８、オレアート）、全シス−Δ５、８、１１、１４−エイコサテトラエノアート（Ｃ２０、アラキドナート）、オクタン二酸、テトラデカン二酸、オクタデカン二酸、ドコサン二酸などを含む。適合する脂肪酸エステルには、線状または分枝状低級アルキル基を含んでなるジカルボン酸のモノエステルが含まれる。低級アルキル基は、１〜約１２、好ましくは１〜約６個の炭素原子を含んでなることができる。
【０１０７】
修飾されたヒトポリペプチドおよび抗体は、適合する方法、例えば１種またはそれ以上の修飾剤との反応を用いて調製できる。本明細書中に使用される場合に「修飾剤」の用語とは、活性化基を含んでなる適当な有機基（例えば親水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル）を呼ぶ。「活性化基」とは、適当な条件下で、第二の化学基と反応しそれにより修飾剤と第二の化学基との間に共有結合を形成できる化学的部分または官能基である。例えば、アミン反応性活性化基は、求電子性基、例えばトシラート、メシラート、ハロ（クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル（ＮＨＳ）などを含む。チオールと反応できる活性化基は、例えば、マレイミド、ヨードアセチル、アクリロイル、ピリジルジスルフィド、５−チオール−２−ニトロ安息香酸チオール（ＴＮＢ−チオール）などを含む。アルデヒド官能基は、アミンまたはヒドラジドを含む分子にカプリングでき、そしてアジド基は三価亜リン酸基と反応してホスホロアミダートまたはホスホロイミド結合を形成する。分子内に活性化基を導入するために適する方法は、当該技術分野で公知である（例えばヘルマンソン、Ｇ．Ｔ．「バイオコンジュゲート技術」（Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９６））参照）。活性化基は、有機基に直接（例えば親水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル）、またはリンカー部分、例えば二価Ｃ１−Ｃ１２基を介して結合でき、ここで１個またはそれ以上の炭素原子はヘテロ原子、例えば酸素、窒素または硫黄で置換されることができる。適当なリンカー部分は、例えば、テトラエチレングリコール、−（ＣＨ２）３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨ−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＮＨ−を含む。リンカー部分を含んでなる修飾剤は、例えばモノ−Ｂｏｃ−アルキルジアミン（例えばモノ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン、モノ−Ｂｏｃ−ジアミノヘキサン）を脂肪酸と、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）の存在下で反応させて、遊離アミンと脂肪酸カルボキシラートとの間にアミド結合を形成して生成できる。Ｂｏｃ保護基は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いる処理により生成物から除去して記載の他のカルボキシラートとカプリングできる一級アミンを暴露でき、または無水マレイン酸と反応させそして得られた生成物を環化して脂肪酸の活性化マレイミド誘導体を生成できる。（例えば、トンプソンら（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ９２／１６２２１号参照、その全教示は、引用することにより本明細書に編入される）。
【０１０８】
本発明の修飾ポリペプチドまたは抗体は、ポリペプチドまたは抗体を修飾剤と反応させて得ることができる。例えば、アミン反応性修飾剤、例えばＰＥＧのＮＨＳエステルを用いて非部位特異性の様式で抗体またはポリペプチドに有機部分を結合できる。修飾されたＣＮＧＨ０００４ポリペプチドまたは抗体は、ポリペプチドおよび抗体のジスルフィド結合（例えば鎖内ジスルフィド結合）を還元して調製もできる。次いで、還元されたポリペプチドおよび抗体は、チオール−反応性修飾剤と反応させて本発明の修飾抗体を生成できる。本発明の抗体の特定部位に結合する有機部分を含んでなる修飾されたポリペプチドおよび抗体は、適当な方法、例えば逆タンパク質分解（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ）（フィシュら（Ｆｉｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．３：１４７−１５３（１９９２））；ワーレンら（Ｗｅｒｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．５：４１１−４１７（１９９４））；クマランら（Ｋｕｍａｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｃｉ．６（１０）：２２３１−２２４１（１９９７））；イトウら（Ｉｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２４（１）：５９−６８（１９９６））；カペラスら（Ｃａｐｅｌｌａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．５６（４）：４５６−４６３（１９９７））およびヘルマンソン、Ｇ．Ｔ．「バイオコンジュゲート技術」（Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．，Ｂｉｏｄｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９６））中に記載の方法）を用いて生成できる。
ＣＮＧＨ０００４抗体組成物に対するイディオタイプ抗体
モノクローナルまたはキメラＣＮＧＨ０００４抗体に加えて、本発明は、本発明のかかる抗体に対して特異性のイディオタイプ（Ｉｄ）抗体にも関する。抗Ｉｄ抗体は、他の抗体の抗原結合領域と一般的に関連する独特の決定因子を認識する抗体である。Ｉｄは、Ｉｄ抗体の供給起源としての同じ種および遺伝子型（例えばマウス株）の動物を、抗体またはそのＣＤＲ含有領域を用いて免疫化して調製できる。免疫化した動物は、免疫化抗体のイディオタイプ決定因子を認識および反応し、そして抗Ｉｄ抗体を産生する。抗Ｉｄ抗体は、さらに別の動物内に免疫反応を誘導するための「免疫原」として使用して、いわゆる抗Ｉｄ抗体を産生してもよい。
ＣＮＧＨ０００４ポリペプチドおよび抗体組成物
本発明は、本明細書中に記載のように、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくと４、少なくとも５、または少なくとも６〜５０個、またはその中のいずれかの範囲または値のＣＮＧＨ０００４抗体またはそのポリペプチドを含んでなる少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体またはポリペプチド組成物も提供する。かかる組成物は、当該技術分野で公知または本明細書内に記載のように、液体、気体、または乾燥物、溶液、混合物、懸濁液、エマルションまたはコロイドとしての重量、体積、濃度、モル濃度または容量モル濃度により０．００００１〜９９．９９９９パーセント、その間のいずれかの範囲または値、例えば、これらに限定はされないが、０．００００１、０．００００３、０．００００５、０．００００９、０．０００１、０．０００３、０．０００５、０．０００９、０．００１、０．００３、０．００５、０．００９、０．０１、０．０３、０．０５、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．３、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９％を含んでなることができる。従って、本発明のかかる組成物は、０．００００１〜１００ｍｇ／ｍｌおよび／または０．００００１〜１００ｍｇ／ｇを含み、これらに限定はされない。
【０１０９】
組成物は、場合により、さらに、抗感染症薬、心血管（ＣＶ）系薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、自律神経系（ＡＮＳ）薬、気道薬、胃腸（ＧＩ）管薬、ホルモン薬、体液もしくは電解質バランスのための薬、血液製剤、抗新生物薬、免疫調節薬、眼、耳もしくは鼻薬、局所薬、栄養薬などの少なくとも１種から選択される少なくとも１種の化合物またはタンパク質の有効量を含んでなることができる。かかる薬剤は、当該技術分野では周知であり、本明細書内に提示するそれぞれに対する製剤、指示、投与量および投与方法を含む（例えば「看護薬剤２００１ハンドブック」第２１版（Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ，２１ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ，ＰＡ，２００１）：「健康専門家の薬剤ガイド  ２００１」（Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ’ｓ  Ｄｒｕｇ  Ｇｕｉｄｅ  ２００１，ｅｄ．，Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｓｔａｎｇ，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ，Ｉｎｃ．Ｕｐｐｅｒ  Ｓａｄｄｌｅ  Ｒｉｖｅｒ，ＮＪ）；「薬剤治療ハンドブック」（Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｗｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ  Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ＆  Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴ）参照、いずれも引用することによりすべて本明細書に編入される）。
【０１１０】
抗感染症薬は、殺アメーバ薬もしくは少なくとも１種の抗原虫薬、駆虫薬、抗真菌薬、抗マラリア薬、抗結核薬、または少なくとも１種の抗ハンセン病薬、アミノグリコシド、ペニシリン、セファロスポリン、テトラサイクリン、スルホンアミド、フルオロキノロン、抗ウイルス薬、マクロライド抗感染症薬、各種抗感染症薬から選択される少なくとも一種であることができる。ＣＶ薬は、変力薬、抗不整脈薬、抗狭心症薬、抗高血症薬、抗高脂肪血症薬、各種心血管薬から選択された少なくとも１種であることができる。ＣＮＳ薬は、非麻酔性鎮痛薬から選択された少なくとも１種または解熱薬、非ステロイド系抗炎症薬、麻酔薬または少なくとも１種のオピオイド鎮痛薬、鎮静催眠薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、中枢神経系刺激薬、抗パーキンソン病薬、各種中枢神経薬から選択された少なくとも１種であることができる。ＡＮＳ薬は、コリン作動薬（副交感神経興奮薬）、抗コリン作動薬、アドレナリン作動薬（交感神経作用薬）、アドレナリン作動遮断薬（交感神経遮断薬）、骨格筋弛緩薬、神経筋遮断薬から選択された少なくとも１種であることができる。気道薬は、抗ヒスタミン剤、気管支拡張薬、去痰薬または少なくとも１種の鎮咳薬、各種呼吸器薬から選択された少なくとも１種であることができる。ＧＩ管薬は、制酸薬または少なくとも１種の吸着薬または少なくとも１種の抗膨満薬、消化酵素または少なくとも１種の胆石可溶化薬、止瀉薬、緩下薬、制吐薬、抗潰瘍薬から選択された少なくとも１種であることができる。ホルモン薬は、コルチコステロイド、アンドロゲンまたは少なくとも１種のアナボリックステロイド、エストロゲンもしくは少なくとも１種のプロゲスチン、ゴナドロプトロピン、抗糖尿病薬もしくは少なくとも１種のグルカゴン、甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモン拮抗薬、下垂体ホルモン、副甲状腺様薬から選択された少なくとも１種であることができる。体液および電解質バランスのための薬剤は、利尿薬、電解質薬もしくは少なくとも１種の置換溶液、酸性化薬もしくは少なくとも１種のアルカリ性化薬から選択された少なくとも１種であることができる。血液製剤は、造血薬、抗凝血薬、血液製薬、血栓溶解酵素から選択された少なくとも１種であることができる。抗新生物薬は、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗生物質性抗新生物薬、ホルモンバランスを改変する抗新生物薬、各種抗新生物薬から選択された少なくとも１種であることができる。免疫調節薬は、免疫抑制薬、ワクチンもしくは少なくとも１種のトキソイド、抗毒素もしくは少なくとも１種の抗蛇毒素、免疫血清、生物学的反応変性薬から選択された少なくとも１種であることができる。眼、耳または鼻薬は、眼科用抗感染薬、眼科用抗炎症薬、縮瞳薬、散瞳薬、眼科用血管収縮薬、各種眼、耳または鼻薬から選択された少なくとも１種であることができる。局所薬は、局所抗感染薬、抗疥癬薬または少なくとも１種の殺シラミ薬、局所コルチコステロイドから選択された少なくとも１種であることができる。栄養薬は、ビタミン、ミネラル、またはカロリー薬から選択された少なくとも１種であることができる。例えば上記の「看護薬剤２００１ハンドブック」の内容参照。
【０１１１】
少なくとも１種の殺アメーバ薬または抗原虫薬は、アトヴァコン（ａｔｏｖａｑｕｏｎｅ）、塩酸クロロキン、リン酸クロロキン、メトロニダゾール、塩酸メトロニダゾール、イセチオン酸ペンタミジンから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の駆虫薬は、メベンダゾール、パモ酸ピランテル、チアベンダゾールから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の抗真菌薬は、アンフォテリシンＢ、アンフォテリシンＢ硫酸コレステリル複合薬、アンフォテリシンＢ脂質複合薬、アンフォテリシンＢリポソーマル、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン・マイクロサイズ、グリセオフルビン・ウルトラマイクロサイズ、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ナイスタチン、塩酸テルビナフィンから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の抗マラリア薬は、塩酸クロロキン、リン酸クロロキン、ドキシサイクリン、硫酸ヒドロキシクロロキン、塩酸メフロキン、リン酸プリマキン、ピリメタミン、スルファドキシン・ピリメタミンから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の抗結核薬または抗ハンセン病薬は、クロファジミン、サイクロセリン、ダプソン（ｄａｐｓｏｎｅ）、塩酸エタンブトール、イソニアジド、ピラジナミド、リファブチン（ｒｉｆａｂｕｔｉｎ）、リファンピン、リファペンチン（ｒｉｆａｐｅｎｔｉｎｅ）、硫酸ストレプトマイシンから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種のアミノグリコシドは、硫酸アミカシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸ネオマイシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸トブラマイシンから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種のペニシリンは、アモキシシリン／クラブラン酸カリウム、アモキシシリン三水和物、アンピシリン、アンピシンナトリウム、アンピシン三水和物、アンピシリンナトリウム／スルバクタムナトリウム、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリンナトリウム、メズロシリンナトリウム、ナフシリンナトリウム、オキサシリンナトリウム、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧプロカイン、ペニシリンＧナトリウム、ペニシリンＶカリウム、ピペラシリンナトリウム、ピペラシリンナトリウム／タゾバクタムナトリウム、チカルシリン二ナトリウム、チカルシリン二ナトリウム／クラブラン酸カリウムから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種のセファロスポリンは、セファクロール、セファドロキシル、セファゾリンナトリウム、セフジニル、塩酸セフピム、セフィキシム、セフメタゾールナトリウム、セフォニシド（ｃｅｆｏｎｉｃｉｄ）ナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフォキシチンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル（ｃｅｆｐｒｏｚｉｌ）、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシムナトリウム、セフトリアキソンナトリウム、セフロキシムアキセチル、セフロキシムナトリウム、塩酸セファレキシン、セファレキシン一水和物、セフラジン、ロラカルベフ（ｌｏｒａｃａｒｂｅｆ）から選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種のテトラサイクリンは、塩酸デメクロサイクリン、ドキシサイクリンカルシウム、ドキシサイクリンハイクレート、塩酸ドキシサイクリン、ドキシサイクリン一水和物、塩酸ミノサイクリン、塩酸テトラサイクリンから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種のスルホンアミドは、コトリモキサゾール、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルフィソキサゾール、スルフィソキサゾールアセチルから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種のフルオロキノロンは、メシル酸アラトロフロキサシン（ａｌａｔｒｏｆｌｏｘａｃｉｎｅ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、シプロフロキサシン、エノキサシン、レボフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、メシル酸トロバフロキサシン（Ｔｒｏｖａｆｌｏｘａｃｉｎ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）から選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種のフルオロキノロンは、メシル酸アラトロフロキサシン（ａｌａｔｒｏｆｌｏｘａｃｉｎｅ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、シプロフロキサシン、エノキサシン、レボフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、メシル酸トロバフロキサシン（Ｔｒｏｖａｆｌｏｘａｃｉｎ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）から選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の抗ウイルス薬は、硫酸アバカビル（ａｖａｃａｖｉｒ）、アシクロビルナトリウム、塩酸アマンタジン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）、アンプレナビル、シドフォビル（ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ）、メシル酸デラビルジン、ジダノシン、エファビレンツ、ファムシクロビル（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ホミビルセン（ｆｏｍｉｖｉｒｓｅｎ）ナトリウム、フォスカルネットナトリウム、ガンシクロビル、硫酸インジナビル、ラミブジン、ラミブジン／ジドブジン、メシル酸ネルフィナビル、ネビラピン、リン酸オセルタミビル、リバリビン、塩酸リマタジン（ｒｉｍａｔａｄｉｎｅ）、リトナビル、サキナビル、メシル酸サキナビル、スタブジン、塩酸バラシクロビル、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジンから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種のマクロライン（ｍａｃｒｏｌｉｎｅ）抗感染薬は、アジスロマイシン、クラリトロマイシン、ジリトロマイシン（ｄｉｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、エリスロマイシン塩基、エリスロマイシンエストレイト、エチルコハク酸エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシンから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の各種抗感染症薬は、アズトレオナム、バシトラシン、コハク酸クロラムフェニコールナトリウム、塩酸クリダマイシン、塩酸パルミチン酸クリンダマイシン、リン酸クリダマイシン、イミペネムおよびシラスタチンナトリウム、メロペヌム、ニトロフラントインマクロ結晶（ｎｉｔｒｏｆｕｒａｎｔｏｉｎ  ｍａｃｒｏｃｒｙｓｔａｌ）、ニトロフラントイン（ｎｉｔｒｏｆｕｒａｎｔｏｉｎ）微結晶、キヌプリスチン／ダルフォプロスチン（ｑｕｉｎｕｐｒｉｓｔｉｎ／ｄａｌｆｏｐｒｏｓｔｉｎ）、塩酸スペクチノ��イシン、トリメトプリム、塩酸バンコマイシンから選択された少なくとも１種であることができる。（例えば「看護薬剤２００１ハンドブック」２４〜２１４ページ参照）。
【０１１２】
少なくとも１種の変力薬は、乳酸アムリノン、ジゴキシン、乳酸ミルリノンから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の各種抗不整脈薬は、アデノシン、塩酸アミオダロン、硫酸アトロピン、トシル酸ブレチリウム、塩酸ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、ジイソピラミド、リン酸ジイソピラミド、塩酸エスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ）、酢酸フレカイニド、フマル酸イブチリド（ｉｂｕｔｉｌｉｄｅ）、塩酸イドカイン、塩酸メキシレチン、塩酸モリシジン、フェニトイン、フェニトインナトリウム、塩酸プロカインアミド、塩酸プロパフェノン、塩酸プロプラノロール、硫酸水素キニジン、グルコン酸キニジン、ポリガラクツロン酸キニジン、硫酸キニジン、ソタロール、塩酸トカイニド（ｔｏｃａｉｎｉｄｅ）、塩酸ベラパミルから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の抗狭心症薬は、ベシル酸アムロジピジン、硝酸アミル、塩酸ベプリジル、塩酸ジルチアゼム、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、ナドロール、塩酸ニカルジピン、ニフェジピン、ニトログリセリン、塩酸プロプラノロール、ベラパミル、塩酸ベラパミルから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の抗高血圧薬は、塩酸アセブトロール、ベシル酸アムロジピン、アテノロール、塩酸ベナゼプリル、塩酸ベタキソロール、フマル酸ビソプロール、カンデサルタンシレキセチル、カプトプリル、塩酸カルテオロール、カルベジロール、クロニジン、塩酸クロニジン、ジアゾキシド、塩酸ジルチアゼム、メシル酸ドキサゾシン、エナラプリラート、マレイン酸エナラプリル、メシル酸エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、フェロジピン、メシル酸フェノルドパム（ｆｅｎｏｌｄｏｐａｍ）、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）ナトリウム、酢酸グアナベンズ、硫酸グアナドレル、塩酸グアンファシン、塩酸ヒドララジン、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、塩酸ラベタロール、リシノプリル、ロサルタンカリウム、メチルドーパ、塩酸メチルパート、コハク酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ミノキシジル、塩酸モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、ナドロール、塩酸ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトロプルッシドナトリウム、硫酸ペンブトロール、ペリンドプリルエルブミン、メシル酸フェントラミン、ピンドロール、塩酸プラゾシン、塩酸プロプラノロール、塩酸キナプリル、ラミプリル、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、塩酸テラゾシン、マレイン酸チモロール、トランドラプリル、バルサルタン、塩酸ベラパミルから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の抗高脂肪血症薬は、アトルバスタチンカルシウム、セリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）ナトリウム、コレスチラミン、塩酸コレスチポール、フェノフィブラート（微細化）、フルバスタチンナトリウム、ジェムフィブロジル、ロバスタチン、ナイアシン、プラバスタチンナトリウム、シムバスタチンから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の各種ＣＶ薬は、アブシキマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、アルプロスタジル、塩酸アルブタミン（ａｒｂｕｔａｍｉｎｅ）、シロスタゾール、硫酸水素クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）、ジピリダモール、エプチフィバチド（ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ）、塩酸ミドドリン、ペントキシフィリン、塩酸チクロピジン、塩酸チロフィバン（ｔｉｒｏｆｉｂａｎ）から選択された少なくとも１種であることができる。（「看護薬剤２００１ハンドブック」２１５〜３３６ページ参照）。
【０１１３】
少なくとも１種の非麻酔性鎮痛薬または解熱薬は、アセトアミノフェン、アスピリン、三サリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、サリチル酸マグネシウムから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の非ステロイド系抗炎症薬は、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、インドメタシンナトリウム三水和物、ケトプロフエン、ケトロラックトロメタミン、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、スリンダクから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の麻酔薬またはオピオイド鎮痛薬は、塩酸アルフェンタニル（ａｌｆｅｎｔａｎｉｌ）、塩酸ブプレノルフィン、酒石酸ブトルファノール、リン酸コデイン、硫酸コデイン、クエン酸フェンタニル、フェンタニル経皮系、経粘膜フェンタニル、塩酸ヒドロモルフォン、塩酸メペリジン、塩酸メタドン、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、酒石酸モルヒネ、塩酸ナルブフィン（ｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ）、塩酸オキシコドン、ペクチン酸オキシコドン、塩酸オキシモルホン、塩酸ペンタゾシン、塩酸ペンタゾシンおよび塩酸ナロキソン、乳酸ペンタゾシン、塩酸プロポキシフェン、ナプシル酸プロポキシフェン、塩酸レミフェンタニル（ｒｅｍｉｆｅｎｔａｎｉｌ）、クエン酸スフェンタニル、塩酸トラマドールから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の鎮静催眠薬は、包水クロラール、エスタゾラム、塩酸フルラゼパム、ペントバルビタール、ペントバルビタールナトリウム、フェノバルビタールナトリウム、セコバルビタールナトリウム、テマゼパム、トリアゾラム、ザレプロン（ｚａｌｅｐｌｏｎ）、酒石酸ゾルピデムから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の抗痙攣薬は、アセタゾラミドナトリウム、カルバマゼピン、クロナゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、ジアゼパム、ジバルプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）ナトリウム、エトスキシミデ、ホスフェニトイン（ｆｏｓｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）ナトリウム、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、硫酸マグネシウム、フェノバルビタール、フェノバルビタールナトリウム、フェニトイン、フェニトインナトリウム、フェニトインナトリウム（増量）、プリミドン、塩酸チアガビン（ｔｉａｇａｂｉｎｅ）、トピラマート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、バルプロ酸ナトリウム、バルプロ酸から選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の抗うつ薬は、塩酸アミトリプチリン、パモ酸アミトリプチリン、アモキサピン、塩酸ブプロピオン、臭化水素酸シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、塩酸クロミプラミン、塩酸デシプラミン、塩酸ドキセピン（ｄｅｘｅｐｉｎ）、塩酸フルオキセチン、塩酸イミプラミン、パモ酸イミプラミン、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）、塩酸ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、塩酸ノルトリプチリン、塩酸パロキセチン、硫酸フェネルジン、塩酸セルトラリン、硫酸トラニルシプロミン、マレイン酸トリミプラミン、塩酸ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）から選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の抗不安薬は、アルプラゾラム、塩酸ブスピロン、クロルジアゼポキシド、塩酸クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸カリウム、ジアゼパム、塩酸ドキセピン、エボン酸（ｅｍｂｏｎａｔｅ）ヒドロキシジン、塩酸ヒドロキシジン、パモ酸ヒドロキシジン、ロラゼパム、メフロバマート（ｍｅｐｈｒｏｂａｍａｔｅ）、塩酸ミダゾラム、オキサゼパムから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の抗精神病薬は、塩酸クロルプロマジン、クロザピン、デカン酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、塩酸フルフェナジン、ハロペリドール、デカン酸ハロペリドール、乳酸ハロペリドール、塩酸ロキサピン、コハク酸ロキサピン、ベシル酸メソリダジン、塩酸モリンドン、オランザピン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、塩酸チオリダジン、チオチキセン、塩酸チオチキセン、塩酸トリフルオペラジンから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の中枢神経系刺激薬は、硫酸アンフェタミン、カフェイン、硫酸デキストロアンフェタミン、塩酸ドキサプラム、塩酸メタンフェタミン、塩酸メチルフェニデート、モダフィニル（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）、ペモリン、塩酸フェンテルミンから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の抗パーキンソン病薬は、塩酸アマンタジン、メシル酸ベンズトロピン、塩酸ビペリデン、乳酸ビペリデン、メシル酸ブロモクリプチン、カルビドーパ−レボドーパ、エンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）、レボドーパ、メシル酸ペルゴリド、二塩酸プラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）、塩酸ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）、塩酸セレギリン、トルカポン（ｔｏｌｃａｐｏｎｅ）、塩酸トリヘキシフェニジルから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の各種中枢神経系薬は、塩酸ブプロピオン、塩酸ドネペジル、ドロペリドール、マレイン酸フルボキサミン、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、塩酸ナラトリプタン（ｎａｒａｔｒｉｐｔａｎ）、ニコチンポラクリレクス（ｐｏｌａｃｒｉｌｅｘ）、ニコチン経皮系、プロポフォル、安息香酸リザトリプタン（ｒｉｚａｔｒｉｐｔａｎ）、塩酸シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）一水和物、コハク酸スマトリプタン、塩酸タクリン、ゾルミトリプタンから選択された少なくとも１種であることができる。（「看護薬剤２００１ハンドブック」３３７〜５３０ページ参照）。
【０１１４】
少なくとも１種のコリン作動薬（例えば副交感神経興奮薬）は、塩化ベタネコール、塩化エドロフォニウム、臭化ネオスチグミン、メチル硫酸ネオスチグミン、サリチル酸フィソスチグミン、臭化ピリドスチグミンから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の抗コリン作動薬は、硫酸アトロピン、塩酸ジシクロミン、グリコピロレート、ヒヨスチアミン、硫酸ヒヨスチアミン、臭化プロパンテリン、スコポラミン、ブチル臭化スコポラミン、臭化水素酸スコプラミンから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種のアドレナリン作動薬（交感神経作用薬）は、塩酸ドブタミン、塩酸ドーパミン、酒石酸水素メタラミノール、酒石酸水素ノレピネフリン、塩酸フェニレフリン、塩酸偽エフェドリン、硫酸偽エフェドリンから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種のアドレナリン作動遮断薬（交感神経遮断薬）は、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、酒石酸エルゴタミン、マレイン酸メチセルジド、塩酸プロプラノロールから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の骨格筋弛緩薬は、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、塩酸シクロベンザプリン、ダントロレンナトリウム、メトカルバモール、塩酸チザニジンから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の神経筋遮断薬は、ベシル酸アトラクリウム（ａｔｒａｃｕｒｉｕｍ）、ベシル酸シサトラクリウム（ｃｉｓａｔｒａｃｕｒｉｕｍ）、塩化ドキサクリウム（ｄｏｘａｃｕｒｉｕｍ）、塩化ミバクリウム（ｍｉｖａｃｕｒｉｕｍ）、臭化パンクロニウム、臭化ピペクロニウム（ｐｉｐｅｃｕｒｏｎｉｕｍ）、臭化ラパクロニウム（ｒａｐａｃｕｒｏｎｉｕｍ）、臭化ロクロニウム（ｒｏｃｕｒｏｎｉｕｍ）、塩化スクシニルコリン、塩化ツボクラリン、臭化バクロニウムから選択された少なくとも１種であることができる。（「看護薬剤２００１ハンドブック」５３１〜８４ページ参照）。
【０１１５】
少なくとも１種の抗ヒスタミン薬は、マレイン酸ブロムフェニラミン、塩酸セチリジン、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸クレマスチン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸フェキソフェナジン、ロラタジン、塩酸プロメタジン、プロメタジンテオクラート（ｔｈｅｏｃｌａｔｅ）、塩酸トリプロリジンから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の気管支拡張薬は、アルブテロール、硫酸アルブテロール、アミノフィリン、硫酸アトロピン、硫酸エフェドリン、エピネフリン、酒石酸水素エピネフリン、塩酸エピネフリン、臭化イプラトロピウム、イソプロテレノール、塩酸イソプロテレノール、硫酸イソプロテレノール、塩酸レバルブテロール（Ｌｅｖａｌｂｕｔｅｒｏｌ）、硫酸メタプロテレノール、オキシトリフィリン、酢酸ピルブテロール（ｐｉｒｂｕｔｅｒｏｌ）、サルメテロールキシナフォアート（ｘｉｎａｆｏａｔｅ）、硫酸テルブタリン、テオフィリンから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の去痰薬または鎮咳薬は、ベンゾナタート、リン酸コデイン、硫酸コデイン、臭化水素酸デキストラメトルファン、塩酸ジフェンヒドラミン、グアイフェネシン、塩酸ヒドロモルホンから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の各種呼吸器薬は、アセチルシステイン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ベラクタント（ｂｅｒａｃｔａｎｔ）、ブデソニド、カルファクタント（ｃａｌｆａｃｔａｎｔ）、クロモリンナトリウム、ドルナーゼアルファ（ｄｏｒｎａｓｅ  ａｌｆａ）、エポプロステノールナトリウム、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、ネドクロミル（ｎｅｄｏｃｒｏｍｉｌ）ナトリウム、パリビズマブ（ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、トリアムシノロンアセトニド、ザフィルルカスト、ジレウトン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）から選択された少なくとも１種であることができる。（「看護薬剤２００１ハンドブック」５８５〜６４２ページ参照）。
【０１１６】
少なくとも１種の制酸薬、吸着薬、または抗膨満薬は、炭酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、マガルドレート、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、シメチコン、炭酸水素カルシウムから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の消化酵素または胆石可溶化薬は、パンクレアチン、パンクレリパーゼ、ウルソジオールから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の止瀉薬は、アッタプルジャイト（ａｔｔａｐｕｌｇｉｔｅ）、次サリチル酸ビスマス、カルシウムポリカルボフィル、塩酸ジフェノキシレートまたは硫酸アトロピン、ロペラミド、酢酸オクトレチド、アヘンチンキ、アヘンチンキ（カンフル化）から選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の緩下薬は、ビソコジル（ｂｉｓｏｃｏｄｙｌ）、カルシウムポリカルボフィル、カスカラサグラダ、カスカラサグラダ・アロマティック流エキス薬、カスカラサグラダ流エキス薬、ひまし油、ドキュセートカルシウム、ドキュセートナトリウム、グリセリン、ラクツロース、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メチルセルロース、鉱油、ポリエチレングリコールまたは電解質溶液、オオバコ、センナ、リン酸ナトリウムから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の制吐薬は、塩酸クロロプロマジン、ジメンヒドリナート、メシル酸ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）、ドロナビノール（ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）、塩酸グラニセトロン、塩酸メクリジン、塩酸メトクロプロアミド、塩酸オンダンセトロン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロクロルペラジンエディシラート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、マレイン酸プロクロルペラジン、塩酸プロメタジン、スコポラミン、マレイン酸チエチルペラジン、塩酸トリメトベンザミドから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の抗潰瘍薬は、シメチジン、塩酸シメチジン、ファモチジン、ランソプラゾール、ミソプロストール、ニザチジン、オメプラゾール、ラベプロゾールナトリウム、クエン酸ランチジン（ｒａｎｔｉｄｉｎｅ）ビスマス、塩酸ランチジン、スクラルファートから選択された少なくとも１種であることができる。（「看護薬剤２００１ハンドブック」６４３−９５ページ参照）。
【０１１７】
少なくとも１種のコルチコステロイドは、ベタメタゾン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンシピオネート、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロンテブテイト、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、二酢酸トリアムシノロンから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種のアンドロゲンまたはアナボリックステロイドは、ダナゾール、フルオキシメステロン、メチルテストステロン、デカン酸ナンドロロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、テストステロン、テストステロンシピオネート、エナント酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テストステロン経皮系から選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種のエストロゲンまたはプロゲスチンは、エステル化エストロゲン、エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストラジオール／酢酸ノルエチンドロン（ｎｏｒｅｔｈｉｎｄｒｏｎｅ）経皮系、吉草酸エストラジオール、エストロゲン（結合型）、エストロピパート（ｅｓｔｒｏｐｉｐａｔｅ）、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオールおよびデソゲストレル、エチニルエストラジオールおよび二酢酸エチノジオール、エチニルエストラジオールおよびデソゲストレル、エチニルエストラジオールおよび二酢酸エチノジオール、エチニルエストラジオールおよびレボノルゲストレル、エチニルエストラジオールおよびノルエチンドロン、エチニルエストラジオールおよび酢酸ノルエチンドロン、エチニルエストラジオールおよびノルゲスチメート、エチニルエストラジオールおよびノルゲストレル、エチニルエストラジオールおよびノルエチンドロンおよび酢酸およびフマル酸第一鉄、レボノルゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン、メステラノールおよびノルエチンドロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲストレル、プロゲステロンから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種のゴナドロプトロピンは、酢酸ガニレリクス（ｇａｎｉｒｅｌｉｘ）、酢酸ゴナドレリン、酢酸ヒストレリン（ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ）、メノトロピンから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の抗糖尿病薬またはグルカゴンは、アカルボース、クロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グルカゴン、グリブリド、インスリン、塩酸メトホルミン、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、塩酸ピオグリタゾン、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、マレイン酸ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）から選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の甲状腺ホルモンは、レボチロキシンナトリウム、リオチロニンナトリウム、リオトリックス、甲状腺から選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の甲状腺ホルモン拮抗薬は、メチマゾール、ヨウ化カリウム、ヨウ化カリウム（飽和溶液）、プロピルチオウラシル、放射性ヨウ素（ヨウ化ナトリウム１３１Ｉ）、濃ヨウ素液から選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の下垂体ホルモンは、コルチコトロピン、コシントロピン、酢酸デスモプレシン、酢酸ロイプロリド、持続性コルチコトロピン、ソマトレム（ｓｏｍａｔｒｅｍ）、ソマトロピン、バソプレシンから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の副甲状腺様薬は、カルシフェジオール（ｃａｌｃｉｆｅｄｉｏｌ）、カルシトニン（ヒト）、カルシトニン（サケ）、カルシトリオール、ジヒドロタキステロール、エチドロン酸二ナトリウムから選択された少なくとも１種であることができる。（「看護薬剤２００１ハンドブック」６９６−７９６ページ参照）。
【０１１８】
少なくとも１種の利尿薬は、アセタゾラミド、アセタゾラミドナトリウム、塩酸アミロリド、ブメタニド、クロルタリドン、エタクリン酸ナトリウム、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、マンニトール、メトラゾン、スピロノラクトン、トルセミド（ｔｏｒｓｅｍｉｄｅ）、トリアムテレン、尿素から選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の電解質薬または置換溶液は、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸（ｇｌｕｂｉｏｎａｔｅ）カルシウム、カルシウムグルセプテート、グルコン酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸水素カルシウム（二塩基性）、リン酸カルシウム（三塩基性）、デキストラン（高分子量）、デキストラン（低分子量）、ヘタスターチ（ｈｅｔａｓｔａｒｃｈ）、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸カリウム、炭酸水素カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、リンゲル注射液、リンゲル注射液（乳酸添加）、塩化ナトリウムから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の酸性化薬またはアルカリ性化薬は、炭酸水素ナトリウム、乳酸ナトリウム、トロメタミンから選択された少なくとも１種であることができる。（「看護薬剤２００１ハンドブック」７９７−８３３ページ参照）。
【０１１９】
少なくとも１種の造血薬は、フマル酸第一鉄、グルコン酸第一鉄、硫酸第一鉄、硫酸第一鉄（乾燥）、鉄デキストラン、鉄ソルビトール、多糖類−鉄複合体、グルコン酸鉄−ナトリウム複合体から選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の抗凝血薬は、アルデパリン（ａｒｄｅｐａｒｉｎ）ナトリウム、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、エノキサパリン（ｅｎｏｘａｐａｒｉｎ）ナトリウム、ヘパリンカルシウム、ヘパリンナトリウム、ワルファリンナトリウムから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の血液製薬は、アルブミン５％、アルブミン２５％、抗血友病因子、活性化プロントロピン複合体（ａｎｔｉ−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｃｏａｇｕｌａｎｔ  ｃｏｍｐｌｅｘ）、アンチトロンビンＩＩＩ（ヒト）、第ＩＸ因子（ヒト）、第ＩＸ因子複合体、血漿タンパクフラクションから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の血栓溶解酵素は、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、レテプラーゼ（ｒｅｔｅｐｌａｓｅ）（組換え）、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼから選択された少なくとも１種であることができる。（「看護薬剤２００１ハンドブック」８３４−６６ページ参照）。
【０１２０】
少なくとも１種のアルキル化薬は、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブチル、シスプラチン、シクロホスファミド、イホスファミド、ロムスチン、塩酸メクロレタミン、メルファラン、塩酸メルファラン、ストレプトゾシン、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、チオテパから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の代謝拮抗薬は、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、カルドリビン（ｃａｌｄｒｉｂｉｎｅ）、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、ヒドロキシ尿素、メツカプトプリン、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、チオグアニンから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の抗新生物薬は、硫酸ブレオマイシン、ダクチノマイシン、クエン酸ダウノルビシンリポソーマル、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシンリポソーマル、塩酸エピルビシン、塩酸イダルビシン、マイトマイシン、ペントスタチン、プリカマイシン、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）から選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種のホルモンバランスを改変する抗新生物薬は、アナストロゾール、ビカルタミド、リン酸エストラムスチンナトリウム、エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、フルタミド、酢酸ゴセレリン、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、酢酸ロイプロリド、酢酸メゲストロール、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、クエン酸タモキシフェン、テストラクトン、クエン酸トレミフェンから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の各種抗新生物薬は、アスパラギナーゼ、バシルス  カルメット−ゲラン（ＢＣＧ）（生、膀胱内）、デカルバジン、ドセタキセル、エトポシド、リン酸エトポシド、塩酸ゲムシタビン、塩酸イリノテカン、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ポルフィマーナトリウム、塩酸プロカルバジン、リツキシマブ、テニポシド、塩酸トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、トラスツマブ、トレチノイン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、酒石酸ビノレルビンから選択された少なくとも１種であることができる。（「看護薬剤２００１ハンドブック」８６７−９６３ページ参照）。
【０１２１】
少なくとも１種の免疫抑制薬は、アザチオプリン、バシリキシマブ（ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ）、シクロスポリン、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、リンパ球免疫グロブリン、ムロモナブ−ＣＤ３、マイコフェノール酸モフェチル（ｍｏｆｅｔｉｌ）、塩酸マイコフェノール酸モフェチル、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、タクロリムスから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種のワクチンまたはトキソイドは、ＢＣＧワクチン、コレラワクチン、ジフテリアおよび破傷風トキソイド（沈降（ａｄｓｏｒｂｅｄ））、ジフテリアおよび破傷風トキソイドおよび沈降非細胞百日咳ワクチン、ジフテリアおよび破傷風トキソイドおよび全細胞百日咳ワクチン、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉｕｓ）ｂ共役ワクチン、Ａ型肝炎ワクチン（不活性化）、Ｂ型肝炎ワクチン（組換え）、インフルエンザウイルスワクチン１９９９−２０００三価タイプＡ＆Ｂ（精製表面抗原）、インフルエンザウイルスワクチン１９９９−２０００三価タイプＡ＆Ｂ（サブビリオン（ｓｕｂｖｉｒｉｏｎ）または精製サブビリオン）、インフルエンザウイルスワクチン１９９９−２０００三価タイプＡ＆Ｂ（全ビリオン）、日本脳炎ウイルスワクチン（不活性化）、ライム病ワクチン（組換えＯｓｐＡ）、麻疹およびムンプおよび風疹ウイルスワクチン（生）、麻疹およびムンプおよび風疹ウイルスワクチン（生、弱毒化）、麻疹ウイルスワクチン（生、弱毒化）、髄膜炎菌多糖類ワクチン、ムンプスウイルスワクチン（生）、ペストワクチン、肺炎球菌ワクチン（多価）、ポリオワクチン（不活性化）、ポリオウイルスワクチン（生、経口、三価）、狂犬病ワクチン（沈着）、狂犬病ワクチン（ヒト、倍数細胞）、風疹およびムンプウイルスワクチン（生）、風疹ウイルスワクチン（生、弱毒化）、破傷風トキソイド（沈着）、破傷風トキソイド（液）、腸チフスワクチン（経口）、腸チフスワクチン（非経口）、腸チフスＶｉ多糖類ワクチン、水痘ウイルスワクチン、黄熱病ワクチンから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の抗毒素または抗蛇毒素は、クロゴケグモ抗蛇毒素、マムシ抗蛇毒素（多価）、ジフテリア抗毒素（ウマ）、アメレイカサンゴヘビ（Ｍｉｃｒｕｒｕｓ  ｆｕｌｖｉｕｓ）抗蛇毒素から選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の免疫血清は、サイトメガロウイルス免疫グロブリン（静脈内）、Ｂ型肝炎免疫グロブリン（ヒト）、免疫グロブリン筋肉内、免疫グロブリン静脈内、狂犬病免疫グロブリン（ヒト）、呼吸器合胞体ウイルス免疫グロブリン静脈内（ヒト）、Ｒｈ０（Ｄ）免疫グロブリン（ヒト）、Ｒｈ０（Ｄ）免疫グロブリン静脈内（ヒト）、破傷風免疫グロブリン（ヒト）、水痘−帯状ヘルペス免疫グロブリンから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の生物学的反応変性薬は、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、エポエチンアルファ、フィルグラスチム、注射用酢酸グラチラマー（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ）、インターフェロンアルファコン（ａｌｆａｃｏｎ）−１、インターフェロンアルファ−２ａ（組換え）、インターフェロンアルファ−２ｂ（組換え）、インターフェロンアルフ���−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ（組換え）、インターフェロンガンマ−１ｂ、塩酸レバミソール、オプレルベキン（ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）、サルグラモスチムから選択された少なくとも１種であることができる。（「看護薬剤２００１ハンドブック」９６４−１０４０ページ参照）。
【０１２２】
少なくとも１種の眼科用抗感染薬は、バシトラシン、クロラムフェニコール、塩酸シプロフロキサシン、エリスロマイシン、硫酸ゲンタマイシン、オフロキサシン０．３％、硫酸ポリミキシンＢ、スルファセタミドナトリウム１０％、スルファセタミドナトリウム１５％、スルファセタミドナトリウム３０％、トブラマイシン、ビダラビンから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の眼科用抗炎症薬は、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム０．１％、フルオロメトロン、フルルビプロフェンナトリウム、ケトロラクトロメタミン、酢酸プレドニゾロン（懸濁液）、リン酸プレドニゾロンナトリウム（溶液）から選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の縮瞳薬は、塩化アセチルコリン、カルバコール（眼内）、カルバコール（局所）、ヨウ化エコチオパート、ピロカルピン、塩酸ピロカルピン、硝酸ピロカルピンから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の散瞳薬は、硫酸アトロピン、塩酸シクロペントラート、塩酸エピネフリン、ホウ酸エピネフリン、臭化水素酸ホマトリピン、塩酸フェニレフリン、臭化水素酸スコポラミン、トロピカミドから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の眼科用血管収縮薬は、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリンから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の各種眼科用薬は、塩酸アプラクロニジン、塩酸ベタキソロール、酒石酸ブリモニジン（ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ）、塩酸カルテオロール、塩酸ジピベフリン、塩酸ドルゾラミド、二フマル酸エメダスチン、フルオレセインナトリウム、フマル酸ケトチフェン、ラタノプロスト、塩酸レボブノロール、塩酸メチプラノロール（ｍｅｔｉｐｒａｎｏｌｏｌ）、塩化ナトリウム（高張液）、マレイン酸チモロールから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の耳用薬は、ホウ酸、過酸化カルバミド、クロラムフェニコール、トリエタノールアミンオレイン酸ポリペプチド−縮合薬から選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の鼻用薬は、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、塩酸エフェドリン、塩酸エピネフリン、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸テトラヒドロゾリン、トリアムシノロンアセトニド、塩酸キシロメタゾリンから選択された少なくとも１種であることができる。（「看護薬剤２００１ハンドブック」１０４１−９７ページ参照）。
【０１２３】
少なくとも１種の局所抗感染薬は、アシクロビル、アムホテリシンＢ、アゼライン酸クリーム、バシトラシン、硝酸ブトコナゾール（ｂｕｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、リン酸クリンダマイシン、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、エリスロマイシン、硫酸ゲンタマイシン、ケトコナゾール、酢酸マフェニド、メトロニダゾール（局所）、硝酸ミコナゾール、ムピロシン、塩酸ナフチフィン（ｎａｆｔｉｆｉｎｅ）、硫酸ネオマイシン、ミトロフラゾン、ニスタチン、スルファジアジン銀、塩酸テルビナフィン、テルコナゾール（ｔｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ）、塩酸テトラサイクリン、チオコナゾール（ｔｉｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、トルナフタートから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の抗疥癬薬または殺シラミ薬は、クロタミトン、リンデン（ｌｉｎｄａｎｅ）、ペルメトリン、ピレトリンから選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種の局所コルチコステロイドは、二プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、デソニド、デソキシメタゾン（ｄｅｓｏｘｉｍｅｔａｓｏｎｅ）、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、二酢酸ジフロラゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルラドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシオニド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フランカルボン酸モメタゾン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ  ｆｕｒｏａｔｅ）、トリアムシノロンアセトニドから選択された少なくとも１種であることができる。（「看護薬剤２００１ハンドブック」１０９８−１１３６ページ参照）。
【０１２４】
少なくとも１種のビタミンまたはミネラルは、ビタミンＡ、複合ビタミンＢ剤、シアノコバラミン、葉酸、ヒドロキソコバラミン、ロイコボリンカルシウム、ナイアシン、ナイアシンアミド、塩酸ピリドキシン、リボフラビン、塩酸チアミン、ビタミンＣ、ビタミンＤ、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、ビタミンＤ類似薬、ドキセルカルシフェロール（ｄｏｘｅｒｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ）、パリカルシトール（ｐａｒｉｃａｌｃｉｔｏｌ）、ビタミンＥ、ビタミンＫ類似薬、フィトナジオン、フッ化ナトリウム、フッ化ナトリウム（局所）、微量元素、クロム、銅、ヨウ素、マンガン、セレン、亜鉛から選択された少なくとも１種であることができる。少なくとも１種のカロリー薬は、アミノ酸輸液（結晶性）、デキストロース中のアミノ酸輸液、電解質を加えたアミノ酸輸液、デキストロース中の電解質を加えたアミノ酸輸液、肝不全のためのアミノ酸輸液、高代謝ストレスのためのアミノ酸輸液、腎不全のためのアミノ酸輸液、デキストロース、脂肪エマルション、中間鎖トリグリセリドから選択された少なくとも１種であることができる。（「看護薬剤２００１ハンドブック」１１３７−６３ページ参照）。
【０１２５】
本発明のＣＮＧＨ０００４抗体またはポリペプチド組成物は、さらに、かかる調節、処置または治療を必要とする細胞、組織、器官、動物または患者への少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４タンパク質または抗体を含んでなる組成物または薬剤組成物のいずれかの適合および／または有効な量の少なくとも１種を含んでなり、場合により、少なくとも１種のＴＮＦアンタゴニスト（例えば、これらに限定はされないが、ＴＮＦ化学またはタンパク質アンタゴニスト、ＴＮＦモノクローナルまたはポリクローナル抗体またはフラグメント、可溶性ＴＮＦ受容体（例えばｐ５５、ｐ７０、またはｐ８５）もしくはフラグメント、それらの融合ポリペプチド、または小分子ＴＮＦアンタゴニスト、例えば、ＴＮＦ結合タンパク質ＩもしくはＩＩ（ＴＢＰ−ＩもしくはＴＢＰ−ＩＩ），ネレリモンマブ（ｎｅｒｅｌｉｍｏｎｍａｂ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、エンテラセプト（ｅｎｔｅｒａｃｅｐｔ）、ＣＤＰ−５７１、ＣＤＰ−８７０、アフェリモマブ（ａｆｅｌｉｍｏｍａｂ）、レネルセプト（ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）など）、抗リウマチ薬（例えばメトトレキセート、アウラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、チオリンゴ酸ナトリウム金、硫酸ヒドロキシクロロキノン、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、スルファサルジン）、筋肉弛緩薬、催眠剤、非ステロイド炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋肉遮断薬、抗微生物薬（例えばアミノグリコシド、抗真菌薬、駆虫薬、抗ウイルス薬、カルバペネム、セファロスポリン、フルオロキノン、マクロライド、ペニシリン、スルホナミド、テトラサイクリン、その他の抗微生物薬）、抗乾癬薬、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養薬、甲状腺薬、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、止瀉薬、鎮咳薬、制吐薬、抗潰瘍薬、緩下薬、抗凝血薬、エリスロポエチン（例えばエポエチンアルファ）、フィルグラスチム（例えばＧ−ＣＳＦ、ノイポジェン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ））、サルグラモスチム（ＣＭ−ＣＳＦ、ロイキン（Ｌｅｕｋｉｎｅ））、免疫化薬、免疫グロブリン、免疫抑制薬（例えばバシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、成長ホルモン、ホルモン置換薬、エストロゲン受容体調節薬、散瞳薬、毛様体筋麻酔薬、アルキル化薬、抗代謝薬、有糸分裂阻害薬、放射性薬、抗うつ薬、抗躁病薬、抗精神病薬、不安緩解薬、催眠薬、交感神経興奮薬、刺激薬、ドネペジル、タクリン、喘息薬、ベータアゴニスト、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害薬、メチルキサンチン、ヘロモリン、エピネフリンまたは類似薬、ドルナーゼアルファ（ｄｏｒｎａｓｅ  ａｌｐｈａ）（プロモザイム（Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ））、サイトカインまたはサイトカインアンタゴニストから選択された少なくとも１種であることができる。かかるサイトカインの非限定的例には、これらに限定はされないが、ＩＬ−１〜ＩＬ−２３のいずれかが含まれる。適当な投与量は、当該技術分野で周知である。例えば、これらに限定はされないが、ウエルズら編集「薬剤治療ハンドブック」第二版（Ｗｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ．Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴ（２０００））；「ＰＤＲ薬局方」（ＰＤＲ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ２０００、Ｄｅｌｕｘｅ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ  Ｌｉｎｄａ，ＣＡ（２０００））参照。これら引用文献のそれぞれは、引用することによりすべて本明細書に編入される。
【０１２６】
かかる組成物は、本発明の少なくとも１種の抗体またはポリペプチドと関連、結合、共同製剤または同時投与されるトキシン分子も含むことができる。トキシンは、場合により病的細胞または組織を選択的に殺すように作用できる。病的細胞は、ガンまたはその他の細胞であることができる。かかるトキシンは、これらに限定はされないが例えばトキシン、リシン、ジフテリアトキシン、蛇トキシン、または細菌トキシンの少なくとも１種から選択されるトキシンの少なくとも１個の機能性脂肪毒性ドメインを含んでなる、精製もしくは組換えトキシンまたはトキシンフラグメントであることができる。トキシンの用語は、ヒトおよびその他の哺乳動物中に死亡をもたらすことができるトキシンショックを含むいずれかの病理学的状態を起こすであろう天然に存在、変異もしくは組換えのいずれかの細菌またはウイルスにより産生される内毒素および外毒素の双方も含む。かかるトキシンは、これらに限定はされないが、腸毒素産生性大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ．）熱不安定性腸毒素（ＬＴ）、熱安定性腸毒素（ＳＴ）、赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）細胞毒、アエロモナス（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ）腸毒素、毒素性ショック症候群トキシン−１（ＴＳＳＴ−１）、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ）腸毒素Ａ（ＳＥＡ）、Ｂ（ＳＥＢ）、またはＣ（ＳＥＣ）、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ）腸毒素などを含んでもよい。かかる細菌は、これらに限定はされないが、腸毒素産生性大腸菌（ＥＴＥＣ）、腸管出血性大腸菌（例えば、血清型０１５７：Ｈ７の株）、ブドウ球菌種（例えば黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコッカス  ピオゲネス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ））、赤痢菌種（例えば、志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、フレクスナー赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、ボイド赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ）、およびソンネ赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ））、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）種（例えばチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ）、豚コレラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａ−ｓｕｉｓ）、腸炎菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ））、クロストリディウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）種（例えばウエルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、クロストリディウム  ヂフィシレ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｉｃｉｌｅ）、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ））、カンフロバクター（Ｃａｍｐｈｌｏｂａｃｔｅｒ）種（例えばカンフロバクター  ジェジュニ（Ｃａｍｐｈｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）、カンフロバクター  フェツス（Ｃａｍｐｈｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ）、ヘリオバクター（Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ）種（例えばピロリ菌（Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ））、アエロモナス（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ）種（例えばアエロモナス  ソブリア（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｓｏｂｒｉａ）、アエロモナス  ヒドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、アエロモナス  カビアエ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｃａｖｉａｅ））、プレイソモナ���  シゲロイデス（Ｐｌｅｉｓｏｍｏｎａｓ  ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ）、エルシナ  エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、ビブリオス（Ｖｉｂｒｉｏｓ）種（例えばコレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏｓ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）、腸炎ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏｓ  ｐａｒａｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ））、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）種、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、およびストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）を含む。例えば、スタイン編集「内科薬剤」（Ｓｔｅｉｎ，ｅｄ．，ＩＮＴＥＲＮＡＬ  ＭＥＤＩＣＩＮＥ．３ｒｄ．ｅｄ．，ｐｐ１−１３，Ｌｉｔｔｌｅ，Ｂｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．，Ｂｏｓｔｏｎ，（１９９０））；エヴァンスら編集「ヒトの細菌感染、疫学および制御」（Ｅｖａｎｓ，ｅｔ  ａｌ．ｅｄ．，Ｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎｓ：Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ，２ｄ．Ｅｄ．，ｐｐ２３９−２５４，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｂｏｏｋｓ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１））；マンデルら「感染疾患の原理および実際」（Ｍａｎｄｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，３ｒｄ．Ｅｄ．，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９０））；バーコウら編集「メルク  マニュアル」（Ｂｅｒｋｏｗ  ｅｔ  ａｌ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，１６ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍｅｒｃｋ  ａｎｄ  Ｃｏ．，Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．，１９９２）；ウッドら（Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，７６：１２１−１３４（１９９１））、マラックら（Ｍａｒｒａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４８：７０５−７１１（１９９０））参照。これら引用文献の内容は、引用することによりすべて本明細書に編入される。
【０１２７】
本発明の０００５抗体またはポリペプチド化合物、組成物または組み合わせは、さらに、いずれかの適合する添加剤、例えば、これらに限定はされないが、希釈剤、結合剤、安定剤、緩衝液、塩類、親油性溶剤、保存剤、アジュバントなどの少なくとも１種を含んでなることができる。製薬学的に許容できる助剤も好ましい。かかる滅菌溶液の非限定的例およびその製造方法は、当該技術分野では周知であり例えば、これらに限定はされないが、ゲンナロ編集「レミントンの薬剤科学」（Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１８ｔｈ．Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）１９９０）がある。製薬学的に許容できるキャリヤは、当該技術分野で周知のようにまたは本明細書中に記載のようにして、ＣＮＧＨ０００４抗体またはポリペプチド組成物の投与様式、溶解度および／または安定性に適するように日常的に選択できる。
【０１２８】
本組成物中で有用な製薬学的賦形剤および添加剤は、これらに限定はされないが、ポリペプチド、ペプチド、アミノ酸、脂質、および炭水化物（例えば、単糖類、二糖類、三糖類、四糖類、およびオリゴ糖類を含む糖類；誘導糖類、例えばアルジトール、アルドン酸、エステル化糖類など、および多糖類または糖ポリマー）を含み、それらは単独、または組み合わせで存在でき、単独、または重量または体積基準で１〜９９．９９％の組み合わせを含んでなる。例示であるが限定ではないポリペプチド賦形剤には、血清アルブミン、例えばヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、組換えヒトアルブミン（ｒＨＡ）、ゼラチン、カゼインなどが含まれる。緩衝能力でも機能できる代表的なアミノ酸／抗体成分には、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アルパラギン酸、システイン、リシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパラテームなどが含まれる。好ましいアミノ酸はグリシンである。
【０１２９】
本発明に使用するために適する炭水化物賦形剤には、例えば、単糖類、例えばフルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボースなど；二糖類、例えばラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなど；多糖類、例えばラフィノース、メレジトース（ｍｅｌｅｚｉｔｏｓｅ）、マルトデキストリン、デキストラン、デンプン、など、およびアルジトール例えばマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトールソルビトール（グルシトール）、ミオイノシトールなどが含まれる。本発明に使用するために好ましい炭水化物賦形剤は、マンニトール、トレハロース、およびラフィノースである。
【０１３０】
ＣＮＧＨ０００４抗体またはポリペプチド組成物は、緩衝液またはｐＨ調製剤を含むこともできる。典型的には、緩衝液は、有機酸または塩基より調製される塩である。代表的な緩衝液は、例えばクエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、またはフタル酸の塩のような有機酸塩；トリス（Ｔｏｒｉｓ）、塩酸トロメタミンまたはリン酸緩衝液を含む。本組成物中に使用するために好ましい緩衝液は、有機酸塩、例えばクエン酸塩である。
【０１３１】
さらに、本発明のＣＮＧＨ０００４抗体またはポリペプチド組成物は、ポリマー性賦形剤／添加剤、例えばポリビニルピロリドン、フィコール（ｆｉｃｏｌｌ）（重合糖）、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）（例えばシクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）、ポリエチレングリコール、調味料、抗菌剤、甘味料、抗酸化剤、静電防止剤、界面活性剤（例えばポリソルベート、例えば「ＴＷＥＥＮ２０」および「ＴＷＥＥＮ８０」）、脂質（例えばリン脂質、脂肪酸）、ステロイド（例えばコレステロール）およびキレート化剤（例えばＥＤＴＡ）を含むことができる。
【０１３２】
本発明によるＣＮＧＨ０００４抗体またはポリペプチド組成物に使用するために適するそれらおよび追加の公知製薬学的賦形剤および／または添加剤は、当該技術分野で公知であり、例えば「レミントン：薬剤の科学と実際」（”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，１９ｔｈ  ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５））および「医師の机上参考書」（”Ｐｈｙｓｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”，５２ｔｈ  ｅｄ．，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ（１９９８））（これらの開示事項は、引用することによりすべて本明細書に編入される）に表示されている。好ましいキャリヤまたは賦形材料は、炭水化物（例えば糖類およびアルジトール）および緩衝液（例えばクエン酸塩）またはポリマー剤である。
製剤
上記のように、本発明は、製薬学的に許容できる製剤中で少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体またはポリペプチドを含んでなる安定な薬剤および獣医薬剤に適し、好ましくは生理食塩水または選択された塩を含むリン酸緩衝液である安定な製剤ならびに保存剤を含む保存溶液および製剤、ならびに多用途保存製剤を提供する。保存製剤は、少なくとも１種の公知保存剤または場合により少なくとも１種のフェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム（例えば六水和物）、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンズエトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウムおよびチメロサール、または水性希釈剤中のそれらの混合物からなる群から選択される保存剤を含む。いずれの適当な濃度または混合物も当該技術分野で公知のように、例えば、０．００１〜５％またはその間のいずれかの範囲または値、例えば、これらに限定はされないが、０．００１、０．００３、０．００５、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０５、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．３、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、またはそれらの間のいずれかの範囲または値で使用できる。限定的ではない例として、保存剤不含有の０．１〜２％ｍ−クレゾール（例えば、０．２、０．３、０．４、０．５、０．９、１．０％）、０．１〜３％ベンジルアルコール、（例えば、０．５、０．９、１．１、１．５、１．９、２．０、２．５％）、０．００１〜０．５％チメロサール（例えば、０．００５、０．０１）、０．００１〜２．０％フェノール、例えば（０．０５、０．２５、０．２８、０．５、０．９、１．０％）、０．０００５〜１．０アルキルパラベン（例えば０．０００７５、０．０００９、０．００１、０．００２、０．００５、０．００７５、０．００９、０．０１、０．０２、０．０５、０．０７５、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．５、０．７５、０．９、１．０％）などである。
【０１３３】
上記のように、本発明は、包装材料および処方された緩衝液および／または保存剤と共に、場合により水性希釈剤中で少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体またはポリペプチドの溶液を含んでなる少なくとも１個のバイアルを含んでなる製品（ａｒｔｉｃｌｅ  ｏｆ  ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ）を提供し、ここで、かかる該包装材料は、溶液が１、２、３、４、５、６、９、１２、１８、２０、２４、３０、３６、４０、４８、５４、６０、６６、７２時間またはそれより長い期間保存できることを記載したラベルを含んでなる。本発明は、さらに、包装材料、凍結乾燥された少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体またはポリペプチドを含んでなる第一のバイアル、および処方された緩衝液または保存剤の水性希釈液を含んでなる第二のバイアルを含んでなる製造の物品を含んでなり、ここで、該包装材料は、２４時間またはそれ以上の期間にわたって保存できる溶液を形成するために水性希釈剤中で少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体またはポリペプチドを再構成することを患者に指示するラベルを含んでなる。
【０１３４】
本発明に従って使用される少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体またはポリペプチドは、本明細書中に記載または当該技術分野で公知のように、哺乳類細胞またはトランスジェニック調剤からを含む組換え手段により産生できるか、または他の生物学的起源から精製できる。
【０１３５】
本発明の少なくとも１種の製品中の少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体の範囲は、湿式／乾式系中の場合に約１．０ｎｇ／ｍｌ〜約１０００ｍｇ／ｍｌの濃度で再構成の際に生成する量を含むが、それより低いかまたは高い濃度でも操作可能でありそして意図する送達ベヒクルに依存し、例えば溶液製剤は経皮貼付剤、肺、経粘膜、または浸透またはマイクロポンプ法とは異なる。
【０１３６】
本発明の少なくとも１種の製品中の少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体の範囲は、湿式／乾式系中の場合に、約１．０ｎｇ／ｍｌ〜約１０００ｍｇ／ｍｌの濃度で再構成の際に生成する量を含むが、それより低いかまたは高い濃度でも操作可能でありそして意図する送達ベヒクルに依存し、例えば溶液製剤は経皮貼付剤、肺、経粘膜、または浸透またはマイクロポンプ法とは異なる。
【０１３７】
好ましくは、水性希釈剤は、場合によりさらに製薬学的に許容できる保存剤を含んでなる。好ましい保存剤は、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンズエトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウムおよびチメロサール、またはそれらの混合物からなる群から選択されたものを含む。製剤中に使用される保存剤の濃度は、微生物作用をもたらすために十分の濃度である。かかる濃度は、選定された保存剤に依存し、熟練者により容易に選定および決定される。
【０１３８】
他の賦形剤、例えば等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、保存性増強剤は、場合によりそして好ましくは希釈剤に加えることができる。等張剤、例えばグリセリンは、一般に公知濃度で使用される。生理学的に許容される緩衝液は、好ましくは改善されたｐＨ制御を提供するように添加される。製剤は、広範囲のｐＨ、例えば約ｐＨ４〜約ｐＨ１０、そして好ましくは約ｐＨ５〜約ｐＨ９の範囲、そして最も好ましくは約６．０〜約８．０の範囲を含むことができる。好ましくは、本発明の製剤は、約６．８〜約７．８の間のｐＨを有する。好ましい緩衝液は、リン酸緩衝液、最も好ましくはリン酸ナトリウム、特にはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を含む。
【０１３９】
他の添加剤、例えば製薬学的に許容できる可溶化剤、例えばツイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０（ポリオキシエチレン（２０）モノラウリン酸ソルビタン）、ツイーン）４０（ポリオキシエチレン（２０）モノパルミチン酸ソルビタン）、ツイーン）８０（ポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸ソルビタン）、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ６８（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、およびＰＥＧ（ポリエチレングリコール）または非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）２０または８０またはポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）１８４または１８８、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）（Ｒ）ポリオール、その他のブロックコポリマー、およびキエート化剤、例えばＥＤＴＡおよびＥＧＴＡは、場合により、凝集を低下させるために製剤または組成物に加えることができる。それらの添加剤は、製剤を投与するためにポンプまたはプラスチック容器が使用される場合に殊に有用である。製薬学的に許容できる界面活性剤の存在は、ポリペプチドの凝集する傾向を軽減する。
【０１４０】
本発明の製剤は、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体またはポリペプチドと、水性希釈剤中のフェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンズエトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウムおよびチメロサールまたはそれらの混合物からなる群から選択された保存剤を混合することを含んでなるプロセスにより調製できる。少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体またはポリペプチドと水性希釈剤中の保存剤との混合は、慣用の溶解および混合方法を用いて行われる。適合する製剤を調製するために、例えば、緩衝液中の少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体またはポリペプチドの測定量を、所望の濃度のポリペプチドおよび保存剤を提供するために十分な量の緩衝溶液中で所望の保存剤と混合させる。本プロセスの変法は、当該技術分野の通常の熟練者により認められるであろう。例えば、成分を加える順序、追加の添加剤を使用するかどうか、製剤を調製する温度およびｐＨは、使用される濃度および投与の手段に対してすべて最適化できる因子である。
【０１４１】
特許請求する製剤は、透明溶液としてまたは水、保存剤および／または賦形剤、好ましくはリン酸緩衝液および／または食塩水および選択された塩を水性希釈剤中で含む第二のバイアルを用いて再構成される凍結乾燥された少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体またはポリペプチドのバイアルを含んでなる二重バイアルとして患者に提供できる。単一溶液バイアルまたは再構成を必要とする二重バイアルのどちらも複数回再使用できそして患者処置の単一または複数サイクルのために十分であり、従って現在利用できるよりもさらに便利な処置法を提供できる。
【０１４２】
この特許請求する製品は、その場ないしは２４時間またはそれ以上の期間にわたって投与するために有用である。従って、この特許請求する製品は、患者に著しい利点を提供する。本発明の製剤は、場合により約２〜約４０℃の温度で安全に貯蔵できそして長期間にわたってポリペプチドの生物学的活性を保持し、従って、溶液が６、１２、１８、２４、３６、４８、７２、または９６時間またはそれ以上の期間にわたって保存および／または使用できることを指示できる包装ラベルを可能とする。
【０１４３】
本発明の少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体またはポリペプチドの溶液は、水性希釈剤中の少なくとも１種の抗体またはポリペプチドを混合することを含んでなるプロセスにより調製できる。混合は、慣用の溶解および混合操作を用いて実行できる。適当な希釈剤を調製するために、例えば、水または緩衝液中の少なくとも１種の抗体またはポリペプチドの測定量を、所望の濃度のポリペプチドおよび場合により保存剤または緩衝液を提供するために十分な量と混合する。このプロセスの変更は当該技術分野の通常の熟練者により認められるであろう。例えば、成分を添加する順序、追加の添加剤を使用するかどうか、製剤を調製する温度およびｐＨ、は、使用される濃度および投与の手段に対してすべて最適化できる因子である。
【０１４４】
特許請求する製品は、透明溶液としてまたは水性希釈剤を含む第二のバイアルを用いて再構成される凍結乾燥された少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体またはポリペプチドのバイアルを含んでなる二重バイアルとして患者に提供されることができる。単一溶液または再構成を必要とする二重バイアルのどちらも、複数回再使用できそして患者処置の単回または複数サイクルのために十分であり、従って、現在使用されているよりもさらに便利な治療方法を提供できる。
【０１４５】
特許請求する製品は、透明溶液または水性希釈剤を含む第二のバイアルを用いて再構成される凍結乾燥された少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体またはポリペプチドのバイアルを含んでなる二重バイアルを、薬局、診療所またはその他の研究所または施設に提供することにより、患者に間接的に提供できる。この場合の透明溶液は、１リットルまでまたはそれ以上の量であることができ、少なくとも１種の抗体またはポリペプチド溶液の一部分をそれからさらに小さいバイアルに移動させることを一回または数回反復しそして薬局または診療所によりそれらの顧客および／または患者に提供されることができるような大きい容器を提供できる。
【０１４６】
これらの単一バイアルシステムを含んでなる承認されたデバイスは、溶液送達のためのそれらのペン−インジェクターデバイス、例えばＢＤペンズ（Ｐｅｎｓ）、ＢＤオートジェクター（Ａｕｔｏｊｅｃｔｏｒ）（Ｒ）、ヒュマジェクト（Ｈｕｍａｊｅｃｔ）（Ｒ）、ノヴォペン（ＮｏｖｏＰｅｎ）（Ｒ）、Ｂ−Ｄペン（Ｂ−Ｄ  Ｐｅｎ）（Ｒ）、オートペン（ＡｕｔｏＰｅｎ）（Ｒ）およびオプティペン（ＯｐｔｉＰｅｎ）（Ｒ）、ジェノトロピンペン（ＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎＰｅｎ）（Ｒ）、ジェノトロノルムペン（ＧｅｎｏｔｒｏｎｏｒｍＰｅｎ）（Ｒ）、ヒュマトロペン（ＨｕｍａｔｒｏＰｅｎ）（Ｒ）、レコ−ペン（Ｒｅｃｏ−Ｐｅｎ）（Ｒ）、ロフェロンペン（ＲｏｆｅｒｏｎＰｅｎ）（Ｒ）、バイオジェクター（Ｂｉｏｊｅｃｔｏｒ）（Ｒ）、アイジェクト（ｉｊｅｃｔ）（Ｒ）、Ｊ−チップニードルフリーインジェクター（Ｊ−ｔｉｐ  Ｎｅｅｄｌｅ−Ｆｒｅｅ  Ｉｎｊｅｃｔｏｒ）（Ｒ）、イントラジェクト（Ｉｎｔｒａｊｅｃｔ）（Ｒ）、メディ−ジェクト（Ｍｅｄｉ−Ｊｅｃｔ）（Ｒ）、例えばベクトン  ディッケンソン（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ｗｗｗ．ｂｅｃｔｏｎｄｉｃｋｅｎｓｏｎ．ｃｏｍ）、ディセトロニク（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ，Ｂｕｒｇｄｏｒｆ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，ｗｗｗ．ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ．ｃｏｍ）、バイオジェクト（Ｂｉｏｊｅｃｔ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ，Ｏｒｅｇｏｎ（ｗｗｗ．ｂｉｏｊｅｃｔ．ｃｏｍ））；ナショナル  メディカル  プロダクツ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、ウエストンメジカル（Ｗｅｓｔｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｐｅｔｅｒｂｏｒｏｕｇｈ，ＵＫ，ｗｗｗ．ｗｅｓｔｏｎ−ｍｅｄｉｃａｌ．ｃｏｍ）、メディ−ジェクト社（Ｍｅｄｉ−Ｊｅｃｔ  Ｃｏｒｐ．，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ，ｗｗｗ．ｍｅｄｉｊｅｃｔ．ｃｏｍ）により製作または開発されたものを含む。二重バイアルシステムを含んでなる承認されたデバイスは、再構成された溶液を送達するためのカートリッジ中で凍結乾燥薬を再構成するためのペン−インジェクターシステム、例えばヒュマトロペン（ＨｕｍａｔｒｏＰｅｎ）（Ｒ）を含む。
【０１４７】
本特許請求の製品は包装材料を含む。包装材料は、規制当局により要求される情報に加えて、製品が使用できる条件を提供する。本発明の包装材料は、２個のバイアル、湿式／乾式、製品のための溶液を形成するためおよび２〜２４時間またはそれ以上の期間にわたり溶液を使用するための水性希釈剤中の少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体またはポリペプチドを再構成するための患者への指示を提供する。単一バイアル溶液製品に対して、ラベルは、かかる溶液が２〜２４時間またはそれ以上にわたって使用できることを指示する。本特許請求の製品は、ヒト薬剤製品使用のために有用である。
【０１４８】
本発明の製剤は、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体またはポリペプチドと選択された緩衝液、好ましくは生理食塩水および選択された塩を含むリン酸緩衝液とを混合することを含んでなるプロセスにより調製できる。少なくとも１種の抗体またはポリペプチドと水性希釈剤中の緩衝液をと混合することは、慣用の溶解および混合操作を用いて実行できる。適当な製剤を調製するために、例えば、水または緩衝液中の少なくとも１種の抗体またはポリペプチドの測定量を、所要濃度のポリペプチドおよび緩衝液を提供するために十分な量の水中の所望緩衝剤と一緒にする。このプロセスの変更は、当該技術分野の熟練者により認められるであろう。例えば、成分を加える順序、追加の添加剤を使用するかどうか、製剤を調製する温度およびｐＨ、は、使用する濃度および投与の手段に対してすべて最適化できる因子である。
【０１４９】
特許請求する安定または保存された製剤は、透明溶液としてまたは水性希釈剤中の保存剤もしくは緩衝液および賦形剤を含む第二のバイアルを用いて再構成される凍結乾燥された少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体またはポリペプチドのバイアルを含んでなる二重バイアルとして患者に提供されることができる。単一溶液バイアルまたは再構成を必要とする二重バイアルのどちらも、複数回再使用できそして患者処置の単回または複数サイクルのために十分であることができ、従って、現在利用できるよりもさらに便利な治療方法を提供する。
【０１５０】
本明細書中に記載の安定もしくは保存された製剤または溶液のいずれかの中の少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体またはポリペプチドは、本発明に従って、当該技術分野で周知のように、ＳＣまたはＩＭ注入、経皮、肺、経粘膜、移植、浸透ポンプ（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｐｕｍｐ）、カートリッジ、マイクロポンプ、または熟練者により認められるその他の方法を含むさまざまな投与方法を介して患者に投与できる。
治療への適用
本発明は、本発明の少なくとも１種の抗体またはポリペプチドを用いて、当該技術分野で公知または本明細書中に記載のようにして、細胞、組織、器官、動物または患者内の少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４関連疾患を調整または治療するための方法も提供する。
【０１５１】
本発明は、少なくとも１種の肥満、免疫関連疾患、心血管疾患、感染性疾患、悪性疾患または神経学的疾患を含み、それらに限定はされない、細胞、組織、器官、動物または患者内の少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４関連疾患を調整または治療するための方法も提供する。
【０１５２】
本発明は、リウマチ性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、全身発症若年性リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、胃潰瘍、血清反応陰性関節症、変形性関節炎、炎症性腸疾患  潰瘍性大腸炎、クローン病、全身エリテマトーデス、抗リン脂質症候群、虹彩毛様体炎、ぶどう膜炎、視神経炎、特発性肺線維症、全身性脈管炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、類肉腫症、精巣炎、精巣切除術または精管切除術逆転法、アレルギー性アトピー疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺臓炎、移植体、器官移植体拒絶、移植片対宿主病、全身性炎症反応症候群、敗血症症候群、グラム陽性敗血症、グラム陰性敗血症、カルチャーネガティブ（ｃｕｌｔｕｒｅ  ｎｅｇａｔｉｖｅ）敗血症、真菌敗血症、好中球減少熱、尿路敗血症、髄膜炎球菌血症、外傷、出血、火傷、イオン化放射線暴露、急性膵炎、成人呼吸急迫症候群、リウマチ性関節炎、アルコール誘発肝炎、慢性炎症病状、類肉腫症、クローン病、鎌状赤血球貧血、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病、ネフローゼ、アトピー性疾患、過敏性反応、アレルギー性鼻炎、枯草熱、多年性鼻炎、結膜炎、子宮内膜炎、喘息、蕁麻疹、全身性アナフィラキシー、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少症、いずれかの器官または組織の移植片拒絶症、腎臓移植拒絶症、心臓移植拒絶症、肝臓移植拒絶症、膵臓移植拒絶症、肺臓移植拒絶症、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶症、皮膚同種移植拒絶症、軟骨移植拒絶症、骨移植拒絶症、小腸移植拒絶症、胎児胸腺移植拒絶症、副甲状腺移植拒絶症、いずれかの器官または組織の異種移植拒絶症、同種移植拒絶症、受容体過敏反応、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、グレーヴズ病、レイノー病、Ｂ型インスリン抵抗性糖尿病、喘息、重症筋無力症、抗体媒介細胞毒症、遺伝子治療炎症（例えばアデノウイルス、ＡＡＶ、牛痘、ＤＮＡまたはＲＮＡ、マロニー（Ｍｕｌｏｎｅｙ）ネズミ白血病ウイルス（ＭＭＬＶ）など）、ＩＩＩ型過敏反応、全身エリテマトーデス、ＰＯＥＭＳ症候群（多発性神経障害、臓器巨大症、内分泌障害、モノクローナルガンマグロブリン異常、および皮膚変化（ｓｋｉｎ  ｃｈａｎｇｅ）症候群）、多発性神経障害、臓器巨大症、内分泌障害、モノクローナルガンマグロブリン異常、皮膚変化（ｓｋｉｎ  ｃｈａｎｇｅ）症候群、抗リン脂質症候群、天疱瘡、硬皮症、混合結合組織病、特発性アジソン病、真性糖尿病、慢性活動性肝炎、一次胆汁閉塞肝硬変、白斑、脈管炎、ＭＩ心臓切開後症候群、ＩＶ型過敏性、接触皮膚炎、過敏性肺炎、同種移植拒絶反応、細胞内器官による肉芽腫、薬剤過敏性、代謝性、特発性、ウイルソン病、血色素症、アルファ−１−アンチトリプシン欠失、糖尿病網膜症、ハシモト甲状腺炎、骨粗しょう症、視床下部−下垂体−副腎軸評価、初期胆汁閉塞肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、カヘキシー、嚢胞性繊維症、新生児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、家族性貧血性リンパ組織球症、皮膚学的病状、乾癬、脱毛、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、血液透析、尿毒症、中毒、子癇前症、ｏｋｔ３治療、ｃｄ３治療、サイトカイン治療、化学治療、放射線治療（例えば、これらに限定はされないが、無力症、貧血、カヘ���シー、など）、慢性サリチル酸中毒、などの少なくとも１種、またはそれらに関連する少なくとも１種の炎症を含み、それらに限定はされない細胞、組織、器官、動物、または患者内の少なくとも１種の成人または小児の免疫または炎症関連疾患を調整または治療するための方法も提供する。例えば、「メルクマニュアル」（Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，１２ｔｈ−１７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎｓ，Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒａｈｗａｙ，ＮＪ（１９７２，１９７７，１９８２，１９８７，１９９２，１９９９））、「薬物療法ハンドブック」（Ｐｈａｒｕｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｗｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ，ｅｄｓ．，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．（１９９８，２０００））、参照。いずれも引用することによりすべて本明細書に編入される。
【０１５３】
本発明は、少なくとも１種の心臓機能停止（ｃａｒｄｉａｃ  ｓｔｕｎ）症候群、心筋梗塞、鬱血性心不全、卒中、虚血性卒中、出血、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、再狭窄、糖尿病性アテローム性疾患、高血圧、動脈性高血圧、腎血管性高血圧、失神、ショック、心血管系の梅毒、心不全、肺性心、一次肺性高血圧、心不整脈、心房性異所性拍動、心房粗動、心房細動（持続性または発作性）、灌流後症候群、心肺バイパス炎症反応、無秩序または多源性動脈頻脈、規則性狭ＱＲＳ頻脈、特殊不整脈、心室細動、ヒス束不整脈、房室ブロック、脚ブロック、心筋貧血障害、冠動脈疾患、狭心症、心筋梗塞、心筋症、拡張性鬱血性心筋病、拘束型心筋症、心臓弁膜症、心内膜炎、心膜症、心腫瘍、大動脈および末梢動脈症、大動脈解離、大動脈の炎症、腹部大動脈およびその枝脈の閉塞、末梢血管障害、閉塞性動脈障害、末梢アテローム硬化疾患、閉塞性血栓血管炎、機能性末梢動脈障害、レイノー現象および疾患、先端チアノーゼ、先端紅痛症、静脈疾患、静脈血栓症、静脈瘤、動静脈フィステル、リンパ水腫、脂肪浮腫、不安定狭心症、再灌流障害、ポストポンプ症候群、貧血−再灌流傷害などの少なくとも１種を含み、それらに限定はされない細胞、組織、器官、動物、または患者内の少なくとも１種の心血管疾患を調整または治療するための方法も提供する。かかる方法は、場合により、かかる調整、処置または治療を必要とする細胞、組織、器官、動物、または患者に少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体またはポリペプチドを含んでなる組成物または薬剤組成物の有効量を投与することを含んでなることができる。
【０１５４】
本発明は少なくとも１種の：細菌、ウイルスおよび真菌感染、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ神経疾患、髄膜炎、肝炎（Ａ、ＢまたはＣ型など）、敗血症性関節炎、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、大腸菌Ｏ１５７：ｈ７、溶血性尿毒症症候群、血栓性血小板減少性紫斑症、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、ハンセン病、中毒ショック症候群、連鎖球菌筋炎、ガスエソ、結核、細胞内トリ型結核、肺細胞カリニ肺炎、骨盤内炎症性疾患、精巣炎、精巣上体炎、レジオネラ、ライム病、インフルエンザａ、エプスタイン−バーウイルス、生体関連ヘマファゴサイト（ｈｅｍａｐｈａｇｏｃｙｔｅ）症候群、活動性脳炎、敗血症性髄膜炎、などを含む急性または慢性の感染、急性および慢性の寄生虫性または感染性プロセスを含み、これらに限定はされない、細胞、組織、器官、動物または患者内の少なくとも１種の感染性疾患を調整または治療するための方法も提供する。かかるトキシンは、トキシン、例えば、ジフテリアトキシン、蛇トキシン、ウイルストキシンまたは細菌トキシンの少なくとも１種から選択される少なくとも１種の機能性細胞毒性ドメインを含んでなる精製または組換えトキシンまたはトキシンフラグメントであることもできるがそれらに限定はされない。トキシンの用語は、ヒトまたはその他の哺乳類中にいずれかに死亡をもたらすことができるトキシンショックを含む病理学的状態を起こすことができるいずれかの天然に存在、変異もしくは組換え細菌またはウイルスのいずれかにより産生される内毒素または外毒素の双方も含む。かかるトキシンは、腸毒素産生性大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ．）熱不安定性腸毒素（ＬＴ）、熱安定性腸毒素（ＳＴ）、赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）細胞毒、アエロモナス（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ）腸毒素、毒素性ショック症候群トキシン−１（ＴＳＳＴ−１）、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ）腸毒素Ａ（ＳＥＡ）、Ｂ（ＳＥＢ）、またはＣ（ＳＥＣ）、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ）腸毒素、炭疽内毒素などを含んでもよいがそれらに限定はされない。かかる細菌は、これらに限定はされないが、グラム陰性またはグラム陽性細菌、バチルス、大腸菌、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｌｏｃｏｃｃｕｓ）、赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、クロストリディウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、カンフバクター（Ｃａｍｐｈｂａｃｔｅｒ）、ヘリオバクター（Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ）、アエロモナス（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ）、エンテロシス（ｅｎｔｅｒｏｃｃｉｓ）、プソイドモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）など、例えば、これらに限定はされないが、腸毒素産生性大腸菌（ＥＴＥＣ）、腸管出血性大腸菌（例えば、血清型０１５７：Ｈ７の株）、ブドウ球菌種（例えば黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコッカス  ピオゲネス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ））、赤痢菌種（例えば、志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、フレクスナー赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、ボイド赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ）、ソンネ赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ））、���ルモネラ種（例えばチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ）、豚コレラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａ−ｓｕｉｓ）、腸炎菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ））、クロストリディウム種（例えばウエルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、クロストリディウム  ヂフィシレ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｉｃｉｌｅ）、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ））、カンフロバクター種（例えばカンフロバクター  ジェジュニ（Ｃａｍｐｈｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）、カンフロバクター  フェツス（Ｃａｍｐｈｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ））、ヘリオバクター種（例えばピロリ菌（Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ））、アエロモナス種（例えばアエロモナス  ソブリア（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｓｏｂｒｉａ）、アエロモナス  ヒドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、アエロモナス  カビアエ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｃａｖｉａｅ））、プレイソモナス  シゲロイデス（Ｐｌｅｉｓｏｍｏｎａｓ  ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ）、エルシナ  エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、ビブリオス種（例えばコレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏｓ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）、腸炎ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏｓ  ｐａｒａｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ））、クレブシエラ種、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、およびストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）の種の株を含む。例えば、スタイン編集「内科薬剤」（Ｓｔｅｉｎ，ｅｄ．，ＩＮＴＥＲＮＡＬ  ＭＥＤＩＣＩＮＥ．３ｒｄ．ｅｄ．，ｐｐ１−１３，Ｌｉｔｔｌｅ，Ｂｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．，Ｂｏｓｔｏｎ，（１９９０））；エヴァンスら編集「ヒトの細菌感染、疫学および制御」（Ｅｖａｎｓ，ｅｔ  ａｌ．ｅｄ．，Ｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎｓ：Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ，２ｄ．Ｅｄ．，ｐｐ２３９−２５４，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｂｏｏｋｓ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１））；マンデルら「感染疾患の原理および実際」（Ｍａｎｄｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，３ｒｄ．Ｅｄ．，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９０））；バーコウら編集「メルク  マニュアル」（Ｂｅｒｋｏｗ  ｅｔ  ａｌ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，１６ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍｅｒｃｋ  ａｎｄ  Ｃｏ．，Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．，１９９２）；ウッドら（Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，７６：１２１−１３４（１９９１））、マラックら（Ｍａｒｒａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４８：７０５−７１１（１９９０））参照。これら引用文献の内容は、引用することによりすべて本明細書に編入される。かかる方法は、場合により、かかる調整、処置または治療を必要とする細胞、組織、器官、動物または患者に少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体またはポリペプチドを含んでなる組成物または薬剤組成物の有効量を投与することを含��でなることができる。
【０１５５】
本発明は、少なくとも１種の：白血病、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ球性白血病、Ｂ−細胞、Ｔ−細胞、またはＦＡＢ  ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性骨髄増殖性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、毛様細胞性白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、リンパ腫、ホジキン病、悪性リンパ腫、非ホジキン病性リンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、結腸直腸ガン腫、膵臓ガン腫、鼻咽頭ガン腫、悪性組織球症、異所新生物症候群／悪性の高カルシウム血症、充実性腫瘍、膀胱ガン、乳ガン、結腸直腸ガン、子宮内膜ガン、頭部ガン、頸部ガン、遺伝性非ポリープ性ガン、ホジキンリンパ腫、肝ガン、肺ガン、非小細胞性肺ガン、卵巣ガン、脾臓ガン、前立腺ガン、腎細胞ガン腫、精巣ガン、腺ガン、肉腫、悪性黒色腫、血管腫、転移性疾患、ガン関連骨吸収、ガン関連骨疼痛、などを含み、それらに限定はされない細胞、組織、器官、動物または患者内の少なくとも１種の悪性疾患を調節または処置するための方法も提供する。
【０１５６】
かかる方法は、場合により、かかる調整、処置または治療を必要とする細胞、組織、器官、動物または患者に少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体またはポリペプチドを含んでなる組成物または薬剤組成物の有効量を投与することを含んでなることができる。
【０１５７】
本発明は、少なくとも１種の神経変性疾患、多発性硬化症、偏頭痛、ＡＩＤＳ痴呆コンプレックス、脱髄疾患、例えば、多発性硬化症および急性横断脊髄炎；錐体外路性および小脳疾患、例えば、皮質脊髄系の損傷；脳幹神経節の疾患または小脳疾患；過剰運動性疾患、例えば、ハンチントン舞踏病および老人性舞踏病；薬剤誘発運動障害、例えばＣＮＳドーパミン受容体を遮断する薬剤により誘発される障害；運動低下性運動障害、例えばパーキンソン病；進行性核上麻痺；小脳の構造損傷；脊髄小脳変性、例えば脊髄運動失調、フリードライヒ運動失調、小脳皮質変性、多発性システム変性（メンセル、デジェリン−トーマス、シ−ドラジェ、およびマカド−ヨゼフ）；全身性障害（レフサム病、無β−リボタンパク白血症、運動失調、毛細血管拡張症、およびミトコンドリア多系統性疾患）；脱髄コア障害、例えば多発性硬化症、急性横断脊髄炎；および運動単位の障害、例えば神経原性筋肉萎縮症（前角細胞変性、例えば筋萎縮側索硬化症、乳児性脊骨筋肉萎縮症および若年性脊骨筋肉萎縮症）；アルツハイマー病、中年ダウン症候群；びまん性レヴィー体疾患；レヴィー体性老年痴呆；ヴェルニッケ−コルサコフ症候群；慢性アルコール依存症；クロイツフェルト−ヤコブ病；亜急性硬化性汎脳炎、ハレロルデン−スパッツ病；および拳闘家痴呆、など含み、それらに限定はされない細胞、組織、器官、動物または患者内の少なくとも１種の神経学的疾患を調節または処置するための方法も提供する。かかる方法は、かかる調整、処置または治療を必要とする細胞、組織、器官、動物または患者に少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体またはポリペプチドを含んでなる組成物または薬剤組成物の有効量を投与することを含んでなることができる。例えばメルク  マニュアル（Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，１６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒａｈｗａｙ，ＮＪ（１９９２））参照。
【０１５８】
本発明のいずれの方法も、かかる調節、処置または治療を必要とする細胞、組織、器官、動物または患者に少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体またはポリペプチドを含んでなる組成物または薬剤組成物の有効量を投与することを含んでなることができる。かかる方法は、場合により、かかる疾患を処置するための同時投与または複合治療をさらに含んでなることができ、ここで、上記の少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体またはポリペプチド、その特定の部分または変種の投与は、さらに、少なくとも１種のＴＮＦアンタゴニスト（例えば、これらに限定はされないが、ＴＮＦ化学またはタンパク質アンタゴニスト、ＴＮＦモノクローナルまたはポリクローナル抗体またはフラグメント、可溶性ＴＮＦ受容体（例えば、ｐ５５、ｐ７０、ｐ８５）もしくはフラグメント、それらの融合ポリペプチド、または小分子ＴＮＦアンタゴニスト、例えばＴＮＦ結合タンパク質ＩもしくはＩＩ（ＴＢＰ−ＩもしくはＴＢＰ−ＩＩ）、ネレリモンマブ（ｎｅｒｅｌｉｍｏｎｍａｂ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、エンテラセプト（ｅｎｔｒａｃｅｐｔ）、ＣＤＰ−５７１、ＣＤＰ−８７０、アフェリモマブ（ａｆｅｌｉｍｏｍａｂ）、レネルセプト（ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）など）、抗リウマチ薬（例えばメトトレキセート、アウラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト、チオマレイン酸ナトリウム金、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、スルファサルジン）、筋肉弛緩剤、催眠剤、非ステロイド炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所鎮痛薬、神経筋遮断薬、抗微生物薬（例えばアミノグリコシド、抗真菌薬、駆虫薬、抗ウイルス薬、カルバペネム、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、その他の抗微生物薬）、抗乾癬薬、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養薬、甲状腺薬、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、止瀉薬、鎮咳薬、制吐薬、抗潰瘍薬、緩下薬、抗凝血薬、エリスロポエチン（例えばエポエチンアルファ）、フィルグラスチム（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、ノイポジェン）、サルグラモスチム（ＧＭ−ＣＳＦ、ロイキン）、免疫化薬、免疫グロブリン、免疫抑制薬（例えばバシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、成長ホルモン、ホルモン置換薬、エストロゲン受容体調節薬、散瞳薬、毛様体筋麻酔薬、アルキル化薬、抗代謝薬、有糸分裂阻害薬、放射性薬、抗うつ薬、抗躁病薬、抗精神病薬、不安緩解薬、催眠薬、交感神経興奮薬、刺激薬、ドネペジル、タクリン、喘息薬、ベータアゴニスト、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害薬、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリンまたは類似薬、ドルナーゼアルファ（プルモザイム）、サイトカインまたはサイトカインアンタゴニストから選択される少なくとも１種の前、同時および／またはその後に投与することを含んでなる。適当な投与は、当該技術分野では周知である。例えばウエルズら「薬剤治療ハンドブック」（Ｗｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ．Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎ��ｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴ（２０００））；「ＰＤＲ薬局方」（ＰＤＲ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ  Ｌｉｎｄａ，ＣＡ（２０００））、これら引用文献はいずれも引用することにより本明細書に編入される。
【０１５９】
本発明の組成物、複合治療、同時投与、デバイスおよび／または方法に適するＴＮＦアンタゴニスト（さらに本発明の少なくとも１種の抗体、その特定の部分および変種を含んでなる）は、ＴＮＦ抗体、その抗原結合フラグメント、およびＴＮＦに特異的に結合する受容体分子；ＴＮＦ合成、ＴＮＦ放出または標的細胞へのその作用を防止および／または阻害する化合物、例えばサリドマイド（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、テニダップ（ｔｅｎｉｄａｐ）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例えばペントキシフィリンおよびロリプラム）、Ａ２ｂアデノシン受容体アゴニストおよびＡ２ｂアデノシン受容体エンハンサー；ＴＮＦ受容体シグナル伝達を防止および／または阻害する化合物、例えばマイトジェン活性化ポリペプチド（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤；膜ＴＮＦ切断を遮断および／または阻害する化合物、例えばメタロポリペプチダーゼ阻害剤、ＴＮＦ活性を遮断および／または阻害する化合物、例えばアンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えばカプトプリル）；およびＴＮＦ産生および／または合成を遮断および／または阻害する化合物、例えばＭＡＰキナーゼ阻害剤を含み、それらに限定はされない。
【０１６０】
本明細書中に使用される場合に、「腫瘍壊死因子抗体」、「ＴＮＦ抗体」、「ＴＮＦα抗体」、またはフラグメントまどは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｓｉｔｕおよび／または好ましくはｉｎ  ｖｉｖｏでＴＮＦα活性を低下、遮断、阻害、破壊または干渉する。例えば、本発明の適当なＴＮＦヒト抗体はＴＮＦαを結合できそしてＴＮＦαに特異的に結合できるＴＮＦ抗体、それらの抗原結合フラグメント、およびそれらの特定の変異体またはドメインを含む。適当なＴＮＦ抗体またはフラグメントは、ＴＮＦ  ＲＮＡ、ＤＮＡまたはポリペプチド合成、ＴＮＦ放出、ＴＮＦ受容体シグナル伝達、膜ＴＮＦ切断、ＴＮＦ活性、ＴＮＦ産生および／または合成を低下、遮断、破壊、干渉、防止および／または阻害もできる。
【０１６１】
キメラ抗体ｃＡ２は、Ａ２と呼ばれる高親和性中和性マウスヒトＴＮＦαＩｇＧ１抗体の抗原結合可変領域、およびヒトＩｇＧ１、カッパ免疫グロブリンの定常領域から成る。ヒトＩｇＧ１  Ｆｅ領域は、同種抗体エフェクター機能を改善し、循環血清半減期を延長しそして抗体の免疫原性を低下する。キメラ抗体ｃＡ２のアビディティおよびエピトープ特異性は、ネズミ抗体Ａ２の可変領域から誘導される。特定の態様では、ネズミＡ２の可変領域をコードする核酸のための好ましい起源は、Ａ２ハイブリドーマ細胞系統である。
【０１６２】
キメラＡ２（ｃＡ２）は、投与量依存性の様式で本来および組換えヒトＴＮＦα双方の細胞毒性作用を中和する。キメラ抗体ｃＡ２および組換えヒトＴＮＦαの結合アッセイから、キメラ抗体ｃＡ２の親和定数が１．０４ｘ１０１０Ｍ−１と算出された。競合的阻害によるモノクローナル抗体特異性および親和性を決定するための好ましい方法は、ハーロウら「抗体：実験マニュアル」（Ｈａｒｌｏｗ，ｅｔ  ａｌ．，ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ．Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８８）；コリガンら編集「免疫学における最近のプロトコール」（Ｃｏｒｒｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９２−２０００））；コズボルら（Ｋｏｚｂｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，４：７２−７９（１９８３））；オースベルら編集「分子生物学における最近のプロトコール」（Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８７−２０００））；およびミュラー（Ｍｕｌｌｅｒ，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．９２：５８９−６０１（１９８３））に見い出すことができ、これらの引用文献は、引用することによりすべて本明細書に編入される。
【０１６３】
特定の態様では、ネズミモノクローナル抗体Ａ２は、ｃ１３４Ａと呼ばれる細胞系統により産生される。キメラ抗体ｃＡ２は、ｃ１６８Ａと呼ばれる細胞により産生される。
【０１６４】
本発明中に使用できるモノクローナルＴＮＦ抗体の追加の例は、当該技術分野で記載されている（例えば、米国特許第５，２３１，０２４号；メラーら（Ｍｏｅｌｌｅｒ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ２（３）：１６２−１６９（１９９０））；米国特許出願０７／９４３，８５２号（１９９２年９月１１日出願）；ラジエンら（Ｒａｔｈｊｅｎ  ｅｔ  ａｌ．）、国際公開番号ＷＯ９１／０２０７８号（１９９１年２月２１日公開）；ルビンら（Ｒｕｂｉｎ  ｅｔ  ａｌ．）、ＥＰＯ特許公開番号第０  ２１８  ８６８号（１９８７年４月２２日公開）；ヨウンら（Ｙｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．）、ＥＰＯ特許公開番号第０  ２８８  ０８８号（１９８８年１０月２６日）；リャンら（Ｌｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１３７：８４７−８５４（１９８６））；ミーガーら（Ｍｅａｇｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  ６：３０５−３１１（１９８７））；フェンドリーら（Ｆｅｎｄｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  ６：３５９−３６９（１９８７））；ブリングマンら（Ｂｒｉｎｇｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  ６：４８９−５０７（１９８７））；およびヒライら（Ｈｉｒａｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．９６：５７−６２（１９８７））参照）これらの引用文献は、引用することによりすべて本明細書に編入される）。
ＴＮＦ受容体分子
本発明で有用な好ましいＴＮＦ受容体分子は、高い親和性でＴＮＦαを結合するものであり（例えばフェルドマンら（Ｆｅｌｄｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．、国際特許公開番号ＷＯ９２／０７０７６号（１９９２年４月３０日公開））、シャルら（Ｓｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ６１：３６１−３７０（１９９０））、およびレッチャーら（Ｌｏｅｔｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ６１：３５１−３５９（１９９０））参照、それらの引用文献は、引用することによりすべて本明細書に編入される）、そして場合により低い免疫原性を有する。特には、５５ｋＤａ（ｐ５５ＴＮＦ−Ｒ）および７５ｋＤａ（ｐ７５ＴＮＦ−Ｒ）ＴＮＦ細胞表面受容体が本発明に有用である。受容体またはそれらの機能性部分の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）を含んでなるそれら受容体の末端短縮形（例えばコルコランら（Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２２３：８３１−８４０（１９９４））参照）も本発明に有用である。ＥＣＤを含んでなるＴＮＦ受容体の末端短縮形は、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａ  ＴＮＦα阻害性結合ポリペプチドとして尿および血清中で検出された（エンゲルマン、Ｈ．ら（Ｅｎｇｅｌｍａｎｎ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１５３１−１５３６（１９９０）））。ＴＮＦ受容体マルティマー分子およびＴＮＦ免疫受容体融合分子、およびそれらの誘導体およびフラグメントもしくは部分は、本発明の方法および組成物中で有用なＴＮＦ受容体分子の別の例である。本発明に使用できるＴＮＦ受容体分子は、良好ないし優秀な症状の軽減および低い毒性をもって長期間にわたって患者を処置するそれらの能力を特徴とする。低い免疫原性および／または高い親和性、ならびにその他の未特定の性質は、達成される治療結果に貢献できる。
【０１６５】
本発明に有用なＴＮＦ受容体マルティマー分子は、１種またはそれ以上のポリペプチドリンカーまたはその他の非ポリペプチドリンカー、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を介して連結した２個またはそれ以上のＴＮＦ受容体のＥＣＤのすべてまたは機能性部分を含んでなる。マルティマー分子は、さらに、マルティマー分子の発現を誘導する分泌されたポリペプチドのシグナルペプチドを含んでなることができる。これらのマルティマー分子およびそれらの産生の方法は、米国特許出願番号０８／４３７，５３３号（１９９５年５月９日出願）中に記載されており、その引用文献の内容は、引用することによりすべて本明細書に編入される。
【０１６６】
本発明の方法および組成物に有用なＴＮＦ免疫受容体融合分子は、１種またはそれ以上の免疫グロブリン分子の少なくとも１部分および１種またはそれ以上のＴＮＦ受容体のすべてまたは機能性部分を含んでなる。これらの免疫受容体融合分子は、モノマー、またはヘテロ−もしくはホモ−マルティマーとして構築されることができる。免疫受容体融合分子は、一価または多価であることもできる。かかるＴＮＦ免疫受容体融合分子の例は、ＴＮＦ受容体／ＩｇＧ融合ポリペプチドである。ＴＮＦ免疫受容体融合分子およびそれらの産生の方法は当該技術分野で記載されている（レッスラウアーら（Ｌｅｓｓｌａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２１：２８８３−２８８６（１９９１））；アシュケナージら（Ａｓｈｋｅｎａｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：１０５３５−１０５３９（１９９１））；ペッペルら（Ｐｅｐｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７４：１４８３−１４８９（１９９１））；コルズら（Ｋｏｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：２１５−２１９（１９９４））；バトラーら（Ｂｕｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ６（６）：６１６−６２３（１９９４））；ベイカーら（Ｂａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２０４０−２０４８（１９９４））；ボイトラーら（Ｂｅｕｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，４４７，８５１号；および米国特許出願番号０８／４４２，１３３号（１９９５年５月１６日出願））参照、それらの引用文献は、それぞれ引用することによりすべて本明細書に編入される）。免疫受容体融合分子を産生する方法は、カポンら（Ｃａｐｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）米国特許第５，１１６，９６４号、カポンら（Ｃａｐｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）米国特許第５，２２５，５３８号、およびカポンら（Ｃａｐｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３７：５２５−５３１（１９８９））に見いだすことができそれらの引用文献は、それぞれ引用することによりすべて本明細書に編入される。
【０１６７】
ＴＮＦ受容体分子の機能性等価体、誘導体、フラグメントまたは領域は、ＴＮＦ受容体分子の部分、またはＴＮＦ受容体分子をコードするＴＮＦ受容体分子配列の部分を呼び、それは、本発明中に使用できるＴＮＦ受容体分子に機能的に類似するために十分の大きさおよび配列のものである（例えば高い親和性でＴＮＦを結合し、そして低い免疫原性を有する）。ＴＮＦ受容体分子の機能性等価体は、本発明に使用できるＴＮＦ受容体分子に機能的に類似する修飾されたＴＮＦ受容体分子も含む（例えば高い親和性でＴＮＦ？を結合しそして低い免疫原性を有する）。例えば、ＴＮＦ受容体分子の機能性等価体は、「サイレント（ＳＩＬＥＮＴ）」コドンまたは１個またはそれ以上のアミノ酸置換、欠失または付加を含むことができる（例えば一つのアミノ酸の他のアミノ酸による置換、または同一または異なる疎水性アミノ酸をコードする一つのコドンの疎水性アミノ酸をコードする他のコドンによる置換）。オースベルら「分子生物学における最近のプロトコール」（Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８７−２０００））参照。
【０１６８】
サイトカインはいずれの既知サイトカインも含む。例えばＣｏｐｅｗｉｔｈＣｙｔｏｋｉｎｅｓ．ｃｏｍ．参照。サイトカインアンタゴニストは、いずれの抗体、フラグメントまたは擬似体、いずれの可溶性受容体、フラグメントまたは擬似体、いずれの小分子アンタゴニスト、またはそれらのいずれの組み合わせも含み、それらに限定はされない。
【０１６９】
治療処置
本発明のいずれの方法も、かかる調節、処置または治療を必要とする細胞、組織、器官、動物または患者に少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体またはポリペプチドを含んでなる組成物または薬剤組成物の有効量を投与することを含んでなるＣＮＧＨ０００４媒介障害または疾患を処置するための方法を含んでなることができる。かかる方法は、場合により、かかる障害もしくは疾患を処置するための同時投与または複合治療をさらに含んでなることができ、ここで、上記の少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体またはポリペプチドの投与は、さらに、少なくとも１種のＴＮＦアンタゴニスト（例えば、これらに限定はされないが、ＴＮＦ抗体またはフラグメント、可溶性ＴＮＦ受容体またはフラグメント、その融合ポリペプチド、または小分子ＴＮＦアンタゴニスト）、抗リウマチ薬（例えばメトトレキセート、アウラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト、チオマレイン酸ナトリウム金、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、スルファザルジン）、筋肉弛緩剤、催眠剤、非ステロイド炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所鎮痛薬、神経筋遮断薬、抗微生物薬（例えばアミノグリコシド、抗真菌薬、駆虫薬、抗ウイルス薬、カルバペネム、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、その他の抗微生物薬）、抗乾癬薬、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養薬、甲状腺薬、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、止瀉薬、鎮咳薬、制吐薬、抗潰瘍薬、緩下薬、抗凝血薬、エリスロポエチン（例えばエポエチンアルファ）、フィルグラスチム（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、ノイポジェン）、サルグラモスチム（ＧＭ−ＣＳＦ、ロイキン）、免疫化薬、免疫グロブリン、免疫抑制薬（例えばバシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、成長ホルモン、ホルモン置換薬、エストロゲン受容体調節薬、散瞳薬、毛様体筋麻酔薬、アルキル化薬、抗代謝薬、有糸分裂阻害薬、放射性薬、抗うつ薬、抗躁病薬、抗精神病薬、不安緩解薬、催眠薬、交感神経興奮薬、刺激薬、ドネペジル、タクリン、喘息薬、ベータアゴニスト、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害薬、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリンまたは類似薬、ドルナーゼアルファ（プルモザイム）、サイトカインまたはサイトカインアンタゴニストから選択される少なくとも１種の前、同時および／またはその後に投与することを含んでなる。
ポリペプチド投与
典型的には、病理学的状態の処置は、合計して、平均で、投与あたりに患者のｋｇあたりに少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４ポリペプチドの少なくとも約０．００１ｎｇ〜５００ｍｇの範囲、そして好ましくは単回または複数回投与あたりに、患者のｋｇあたりに少なくとも約０．１ｎｇ〜１００ｍｇ抗体を、組成物内に含まれる比活性に依存して、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４ポリペプチド組成物の有効量または投与量を投与することにより達成される。あるいは、有効血清濃度は、単回または複数回投与あたりに、０．０００１ｎｇ〜０．０５ｍｇ／ｍｌの血清濃度を含んでなることができる。適当な投与量は、医師には公知であり、そして、勿論ではあるが、特定の疾患状態、投与される組成物の比活性、および処置を受ける特定の患者に依存する。ある場合には、所望の治療量を達成するために、反復投与、すなわち、特定の監視または計量された投与量の反復個別投与を提供することが必要であり得て、ここで、個別投与は、所望の毎日の投与量または効果が達成されるまで反復される。
【０１７０】
少なくとも１種のポリペプチドの好ましい投与量は、場合により、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９および／または１００〜５００μｇまたはｍｇ／ｋｇ／投与、またはそのいずれかの範囲、値または部分を含むことができ、または単回または複数回投与あたりに０．１、０．５、０．９、１．０、１．１、１．２、１．５、１．９、２．０、２．５、２．９、３．０、３．５、３．９、４．０、４．５、４．９、５．０、５．５、５．９、６．０、６．５、６．９、７．０、７．５、７．９、８．０、８．５、８．９、９．０、９．５、９．９、１０、１０．５、１０．９、１１、１１．５、１１．９、２０、１２．５、１２．９、１３．０、１３．５、１３．９、１４．０、１４．５、４．９、５．０、５．５、５．９、６．０、６．５、６．９、７．０、７．５、７．９、８．０、８．５、８．９、９．０、９．５、９．９、１０、１０．５、１０．９、１１、１１．５、１１．９、１２、１２．５、１２．９、１３．０、１３．５、１３．９、１４．０、１４．５、１５、１５．５、１５．９、１６、１６．５、１６．９、１７、１７．５、１７．９、１８、１８．５、１８．９、１９、１９．５、１９．９、２０、２０．５、２０．９、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９６、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００および／または５０００ｎｇまたはμｇ／ｍｌの血清濃度またはそのいずれかの範囲、値または部分を達成するように含むことができる。
【０１７１】
あるいは、投与される投与量は、公知の因子、例えば特定の薬剤の薬物動力学特性、およびその投与の方法および経路；レシピエントの年齢、健康および体重；症状の性質および範囲、同時に行う処置の種類、処置の頻度、および希望する効果に依存して変化できる。通常、活性成分の投与量は、体重ｋｇあたりに約０．１μｇ〜１００ｍｇであることができる。通常、投与あたりにｋｇあたり０．０００１〜５０、そして好ましくは０．００１〜１０ｍｇ、または徐放剤型中が所望の結果を得るために有効である。
【０１７２】
非限定的例として、ヒトまたは動物の処置は、本発明の少なくとも１種の抗体の単回または定期的投与量０．１〜１００μｇ／ｋｇ、例えば０．５、０．９、１．０、１．１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００もしくは３０００μｇ／ｋｇを一日あたり、または０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば０．５、０．９、１．０、１．１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０または１００ｍｇ／ｋｇを一日あたりに、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、もしくは４０日の少なくとも１つに、またはその代わりもしくは追加して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、もしくは５２週の少なくとも一つに、またはその代わりもしくは追加して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０年の少なくとも一つに、またはそれらのいずれかの組み合わせで単回、注入もしくは反復投与を用いて提供できる。
【０１７３】
体内投与のために適する投与剤型（組成物）は、一般に単位または容器あたりに活性成分の約０．００００１ｍｇ〜約５００ｍｇを含む。これらの薬剤組成物内で、活性成分は、通常、組成物の全重量に基づいて約０．５〜９９．９９９重量％の量で存在する。典型的には、病理学的状態の処置は、合計して、平均で、投与あたりに患者のｋｇあたりに少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体の少なくとも約０．０００１〜５００ｍｇの範囲、そして好ましくは単回または複数回あたりに、患者のｋｇあたりに少なくとも約０．０００１〜１００ｍｇ抗体を、組成物内に含まれる比活性に依存して、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体組成物の有効量または投与量を投与することにより達成される。あるいは、有効血清濃度は、単回または複数回あたりに、０．０００１〜０．０５μｇ／ｍｌの血清濃度を含んでなることができる。適当な投与量は、医師には公知であり、そして、勿論ではあるが、特定の疾患状態、投与される組成物の比活性、および処置を受ける特定の患者に依存する。ある場合には、所望の治療量を達成するために、反復投与、すなわち、特定の監視または計量された投与量の反復個別投与を提供することが必要であり得て、ここで、個別投与は、所望の毎日の投与量または効果が達成されるまで反復される。
抗体投与
典型的には、病理学的状態の処置は、合計して、平均で、投与あたりに患者のｋｇあたりに少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体の少なくとも約０．００１ｎｇ〜５００ｍｇの範囲、そして好ましくは単回もしくは複数回投与あたりに、患者のｋｇあたりに少なくとも約０．１ｎｇ〜１００ｍｇ抗体を組成物内に含まれる比活性に依存して、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体組成物の有効量または投与量を投与することにより達成される。あるいは、有効血清濃度は、単回または複数回投与あたりに、０．０００１ｎｇ〜０．０５ｍｇ／ｍｌの血清濃度を含んでなることができる。適当な投与量は、医師には公知であり、そして、勿論ではあるが、特定の疾患状態、投与される組成物の比活性、および処置を受ける特定の患者に依存する。ある場合には、所望の治療量を達成するために、反復投与、すなわち、特定の監視または計量された投与量の反復個別投与を提供することが必要であり得て、ここで、個別投与は、所望の毎日の投与量または効果が達成されるまで反復される。
【０１７４】
少なくとも１種の抗体の望ましい投与量は、場合により、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９および／または１００〜５００ｍｇ／ｋｇ／投与、またはそのいずれかの範囲、値または部分を含むことができ、または単回または複数回投与あたりに０．１、０．５、０．９、１．０、１．１、１．２、１．５、１．９、２．０、２．５、２．９、３．０、３．５、３．９、４．０、４．５、４．９、５．０、５．５、５．９、６．０、６．５、６．９、７．０、７．５、７．９、８．０、８．５、８．９、９．０、９．５、９．９、１０、１０．５、１０．９、１１、１１．５、１１．９、２０、１２．５、１２．９、１３．０、１３．５、１３．９、１４．０、１４．５、４．９、５．０、５．５、５．９、６．０、６．５、６．９、７．０、７．５、７．９、８．０、８．５、８．９、９．０、９．５、９．９、１０、１０．５、１０．９、１１、１１．５、１１．９、１２、１２．５、１２．９、１３．０、１３．５、１３．９、１４．０、１４．５、１５、１５．５、１５．９、１６、１６．５、１６．９、１７、１７．５、１７．９、１８、１８．５、１８．９、１９、１９．５、１９．９、２０、２０．５、２０．９、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９６、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００および／または５０００ｎｇまたはμｇ／ｍｌの血清濃度またはそのいずれかの範囲、値または部分を達成するように含むことができる。
【０１７５】
あるいは、投与される投与量は、公知の因子、例えば特定の薬剤の薬物動力学特性、およびその投与の方法および経路；レシピエントの年齢、健康および体重；症状の性質および範囲、同時に行う処置の種類、処置の頻度、および希望する作用に依存して変化できる。通常、活性成分の投与量は、体重ｋｇあたりに約０．１〜１００ｍｇであることができる。通常、投与あたりｋｇあたりに０．１〜５０、そして好ましくは０．１〜１０ｍｇ、または徐放剤型中が所望の結果を得るために有効である。
【０１７６】
非限定的例として、ヒトまたは動物の処置は、本発明の少なくとも１種の抗体の単回または定期的投与量０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば０．５、０．９、１．０、１．１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０もしくは１００ｍｇ／ｋｇを一日あたりに、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、もしくは４０日の少なくとも１つに、またはその代わりもしくは追加して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、もしくは５２週の少なくとも一つに、またはその代わりもしくは追加して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０年の少なくとも一つに、またはそれらのいずれかの組み合わせで単回、注入もしくは反復投与を用いて提供できる。
【０１７７】
体内投与のために適する投与剤型（組成物）は、一般に単位または容器あたりに活性成分の約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含む、これらの薬剤組成物内で、活性成分は、組成物の全重量に基づいて約０．５〜９９．９９９質量％の量で存在する。
投与
非経口投与のために、抗体またはポリペプチドは、製薬学的に許容できる非経口ビヒクルと一緒にまたは別個に投与されて、溶液、懸濁液、エマルションまたは凍結乾燥された粉末として製剤できる。かかるビヒクルの例は、水、食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液および１〜１０％血清アルブミンである。リポソームおよび非水性ビヒクル、例えば固定油も使用できる。ビヒクルまたは親油化粉末は、等張性（例えば塩化ナトリウム、マンニトール）および化学的安定性（例えば緩衝液および保存剤）を維持する添加剤を含むことができる。製剤は、公知または適当な技術による滅菌される。
【０１７８】
適当な薬剤キャリヤは、この分野での標準的な参考文献である「レミントンの薬剤科学」（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ａ．Ｏｓｏｌ）の最新版に記載されている。
他の投与
多数の公知および開発された様式が、本発明に従う少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体の薬剤的に有効量を投与するために、本発明に従って使用できる。肺投与は下記の記載に利用するが、他の投与様式も本発明に従って使用できて、適合する結果となる。
【０１７９】
本発明のＣＮＧＨ０００４抗体は、キャリヤ中、溶液、エマルション、コロイド、または懸濁液、または乾燥粉末として、当該技術分野の範囲内または公知として本明細書に記載する吸入またはその他の様式による投与に適する各種のデバイスおよび方法のいずれかを用いて送達できる。
非経口製剤および投与
非経口投与のための製剤は、慣用の賦形剤として滅菌水または食塩水、ポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコール、植物由来の油、水素化ナフタレンなどを含むことができる。注入のための水性または油性懸濁液は、公知方法に従って、適当な乳化剤または湿潤化剤および懸濁剤を用いて調製できる。注入のための薬剤は、無毒性、非経口投与可能な希釈剤、例えば水溶液または溶剤中の滅菌した注入可能な溶液もしくは懸濁液であることができる。使用可能なビヒクルまたは溶剤として、水、リンゲル溶液、等張性食塩水、などが可能である。通常の溶剤、または懸濁用溶剤として、滅菌した揮発性油が使用できる。これらの目的のために、天然または合成または半合成の脂肪油または脂肪酸、天然または合成または半合成のモノ−またはジ−またはトリ−グリセリドを含むいずれの種類の非揮発性油および脂肪酸が使用できる。非経口投与は、当該技術分野で公知であり、そして、これらに限定はされないが、注入の慣用の手段、すなわち米国特許第５，８５１，１９８号に記載のような気体加圧した無針注入デバイス、および米国特許第５，８３９，４４６号に記載のようなレーザーパーホレーターデバイスを含み、それらは、引用することによりすべて本明細書に編入される）。
別の送達
本発明は、さらに、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内（ｉｎｔｒａｃｅｌｅｂｅｌｌａｒ）、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹膜内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、髄腔内、滑液包内、胸郭内、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣、直腸、口、舌下、鼻内、または経皮手段による少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体の投与に関する。少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体組成物は、非経口（皮下、筋肉内または静脈内）もしくはいずれかその他の投与に使用のために特に液体溶液もしくは懸濁液の形で；膣もしくは直腸投与に使用するために特に半固体剤型、例えば、これらに限定はされないが、クリームおよび座薬として；口内または舌下投与のために例えば、これらに限定はされないが、錠剤もしくはカプセルの剤型で；または鼻内には、例えば、これらに限定はされないが、散剤、鼻滴下剤もしくはエーロゾルもしくはある種の薬剤の剤型で；または経皮には、例えば、これらに限定はされないが、皮膚構造を調節するためもしくは経皮貼付剤中の薬剤濃度を上昇させるための化学エンハンサー、例えばジメチルスルホキシドを用いるゲル、軟膏、ローション、懸濁液もしくは貼付送達系（ジャジンジャーら（Ｊｕｎｇｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎ  ”Ｄｒｕｇ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ”；Ｈｓｉｅｈ，Ｄ．Ｓ．Ｅｄｓ．，ｐｐ５９−９０（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４））、すべて引用することにより本明細書に編入される）、皮膚上へのポリペプチドおよびペプチドを含む製剤の適用（ＷＯ９８／５３８４７）、または例えばエレクトロポーレーション法のように一時的輸送経路を創成するためもしくは例えばイオン導入法のように皮膚を貫通する荷電薬剤の運動性を増加するための電場の適用、または例えば音波導入（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）のような超音波の適用（米国特許第４，３０９，９８９号および第４，７６７，４０２号）を可能とする酸化剤を用いて調製できる（上記の出版物および特許は引用することによりすべて本明細書に編入される）。
肺／鼻投与
肺投与のために、好ましくは少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体組成物は、肺または副鼻腔の低気道に到達するために効率的な粒径で送達される。本発明に従って、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体は、吸入による治療剤の投与のための当該技術分野で公知の各種の吸入または鼻デバイスのいずれかにより送達できる。それらのデバイスは、患者の副鼻腔洞または肺胞内にエーロゾル化された製剤を沈着でき、計量投与吸入器、ネブライザー、乾燥散剤発生器、噴霧器などを含む。抗体の肺または鼻投与を誘導するために有用なその他のデバイスも当該技術分野で公知である。すべてのかかるデバイスは、エーロゾル中の抗体の投薬のための投与に適する製剤を使用できる。かかるエーロゾルは、溶液（水性および非水性の双方）または固体粒子のいずれかから成ることができる。ヴェントリン（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ）（Ｒ）計量投与吸入器のような計量吸入器は、典型的には噴霧気体を使用しそして吸気の間に作動を必要とする（例えば、ＷＯ９４／１６９７０号、ＷＯ９８／３５８８８号参照）。タービュヘーラー（Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ）（Ｒ）（アストラ（Ａｓｔｒａ））、ロタヘーラー（Ｒｏｔａｈａｌｅｒ）（Ｒ）（グラクソ（Ｇｌａｘｏ））、ディスクス（Ｄｉｓｋｕｓ）（Ｒ）（グラクソ（Ｇｌａｘｏ））、スピロス（Ｓｐｉｒｏｓ）ＴＭ吸入器（ヂュラ（Ｄｕｒａ））、インヘール・セラペティクス（Ｉｎｈａｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）により市販されているデバイス、およびスピンヘーラー（Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ）（Ｒ）粉末吸入器（ファイソンズ（Ｆｉｓｏｎｓ））のような乾燥粉末吸入器は、混合粉末の呼吸作動を利用している（米国特許第４６６８２１８号（アストラ）、欧州特許第２３７５０７号（アストラ）、ＷＯ９７／２５０８６号（グラクソ）、ＷＯ９４／０８５５２号（ヂュラ）、米国特許第５４５８１３５号（インヘール（Ｉｎｈａｌｅ））、ＷＯ９４／０６４９８号（ファイソンズ）、引用することによりすべて本明細書に編入される）。ＡＥＲｘＴＭ（アラダイム（Ａｒａｄｉｇｍ））、ウルトラヴェント（Ｕｌｔｒａｖｅｎｔ）（Ｒ）ネブライザー（マリンクロット（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ））およびアコーン（Ａｃｏｒｎ）ＩＩ（Ｒ）ネブライザー（マーケスト  メディカル  プロダクツ（Ｍａｒｑｕｅｓｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）（米国特許第５４０４８７１号（アラダイム）、ＷＯ９７／２２３７６号（上記の文献はすべて引用することにより本明細書に編入される）のようなネブライザーは、溶液からエーロゾルを発生し、一方計量投与吸入器、乾燥粉末吸入器などは小粒子エーロゾルを発生する。これらの市場で入手可能な吸入デバイスの特定の例は、本発明の実施のために適する特定のデバイスの代表であることを意図しており、本発明の範囲を限定するものとは意図しない。好ましくは、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体を含んでなる組成物は、乾燥粉末吸入器または噴霧器により送達される。本発明の少なくとも１種の抗体を投与するための吸入デバイスに数種の望ましい特徴がある。例えば、吸入デバイスによる送達は、有利には信頼でき、再現可能、そして正確である。吸入デバイスは、良好な吸気性のために、場合によ��、小形乾燥粒子、例えば約１０μｍ以下、好ましくは約１〜５μｍを送達できる。
噴霧としてのＣＮＧＨ０００４抗体組成物の投与
ＣＮＧＨ０００４抗体組成物を含む噴霧は、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体の懸濁液または溶液を加圧下でノズルを強制的に通すことにより発生できる。ノズルの大きさおよび形状、印加する圧力、および液体供給速度は、所望の噴射量および粒径を達成するように選択できる。エレクトロスプレーは、例えば毛細管またはノズルフィードに結合した電場により発生できる。有利には、噴霧器により送達される少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体組成物の粒子は、約１０μｍ以下、好ましくは約１μｍ〜５μｍ、そして最も好ましくは約２μｍ〜約３μｍの範囲の粒径を有する。
【０１８０】
噴霧器を用いるために適する少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４ポリペプチドまたは抗体組成物の製剤は、典型的には溶液ｍｌ当たりに少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体またはポリペプチド組成物の約０．００００００１ｍｇ〜約１０００ｍｇまたはｍｇ／ｇ、またはその間のいずれかの範囲または値、例えば、これらに限定はされないが、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０もしくは１００ｎｇもしくはμｇもしくはｍｇ／ｍｌまたはｎｇもしくはμｇもしくはｍｇ／ｇの濃度の水溶液中の抗体またはポリペプチド組成物を含む。製剤は、薬品、例えば、賦形剤、緩衝液、等張剤、保存剤、界面活性剤、および好ましくは亜鉛を含むことができる。製剤は、抗体組成物の安定化のための賦形剤または薬品、例えば、緩衝液、還元剤、バルクポリペプチド、または炭水化物を含むこともできる。抗体組成物を製剤する際に有用なバルクポリペプチドは、アルブミン、プロタミンなどを含む。抗体組成物を製剤する際に有用な典型的な炭水化物は、スクロース、マンニトール、ラクトース、トレハロース、グルコースなどを含む。抗体組成物製剤は、エーロゾル形成の際に溶液の気化により起きる抗体またはポリペプチド組成物の表面誘発凝集を低下または防止できる界面活性剤も含むことができる。種々の慣用の界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびアルコール、およびポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステルが使用できる。その量は、一般に製剤の０．００１〜１４重量％の範囲である。本発明の目的のために特に好ましい界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０などである。ＣＮＧＨ０００４抗体のようなポリペプチド、または特定の部分または変種の製剤のために当該技術分野で公知の追加の薬品も製剤内に含むことができる。
ネブライザーによるＣＮＧＨ０００４抗体組成物の投与
抗体組成物は、ネブライザー、例えばジェットネブライザーまたは超音波ネブライザーにより投与できる。典型的には、ジェットネブライザーにおいて、圧縮空気源がオリフィスを通る高速空気ジェットを作るために使用される。気体がノズルを越すと膨脹するので低圧領域が発生し、これが液体貯槽に連結した毛管を通して抗体組成物の溶液を吸引する。毛管を通る液体流は、管を出る際に不安定なフィラメントおよび小滴に剪断されエーロゾルを発生する。ある範囲の形状、流速、およびバッフル形状が、与えられたジェットネブライザーからの所望の性能特性を達成するために使用できる。超音波ネブライザーにおいては、典型的には圧電変換器を使用して高周波数電気エネルギーが振動、機械的エネルギーを発生するために使用される。このエネルギーは、直接またはカプリング流体のいずれかを介して抗体組成物の製剤に伝達され、抗体組成物を含むエーロゾルを創成する。有利には、ネブライザーにより送達される抗体組成物の粒子は、約１０μｍ以下、好ましくは約１μｍ〜約５μｍ、そして最も好ましくは約２μｍ〜約３μｍの範囲内の粒径を有する。
【０１８１】
ジェットまたは超音波のいずれかのネブライザーを用いるために適する少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体の製剤は、典型的には、溶液ｍｌあたりに少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体ポリペプチド約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇを含む。製剤は、薬品、例えば賦形剤、緩衝液、等張剤、保存剤、界面活性剤、および好ましくは亜鉛も含むことができる。製剤は、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体組成物の安定化のための賦形剤または薬品、例えば、緩衝液、還元剤、バルクポリペプチド、または炭水化物を含むことができる。少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体組成物を製剤する際に有用なバルクポリペプチドは、アルブミン、プロタミンなどを含む。少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体を製剤する際に有用な典型的な炭水化物は、スクロース、マンニトール、ラクトース、トレハロース、グルコースなどを含む。少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体組成物は、エーロゾル形成の際に溶液の気化により起きる少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体表面誘発凝集を低下または防止できる界面活性剤も含むことができる。種々の慣用の界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびアルコール、およびポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステルが使用できる。その量は、一般に、製剤の０．００１〜４重量％の範囲である。本発明の目的のために特に好ましい界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０などである。抗体ポリペプチドのようなポリペプチドを製剤するために当該技術分野で公知の追加の薬剤も製剤内に含むことができる。
計量投与吸入器によるＣＮＧＨ０００４抗体組成物の投与
計量投与吸入器（ＭＤＩ）において、噴射剤、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体、およびいずれかの賦形剤およびその他の添加剤は、液化圧縮気体を含む混合物としてカニスター内に収容される。計量弁の作動は、好ましくは、約１０μｍ以下、好ましくは約１μｍ〜約５μｍ、そして最も好ましくは約２μｍ〜約３μｍの粒径範囲の粒子を含むエーロゾルとして混合物を放出する。望ましいエーロゾル粒径は、ジット磨砕、噴霧乾燥、臨界点凝縮、などを含む当該技術分野の熟練者には公知のさまざまな方法により生産された抗体組成物の製剤を用いて得ることができる。好ましい計量投与吸入器は、３Ｍまたはグラクソにより製造されるものを含み、そしてヒドロフルオロ炭素噴霧剤を用いる。
【０１８２】
計量投与吸入器デバイスと一緒に使用するための少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体の製剤は、一般に、例えば界面活性剤の助けをかりて噴霧剤内に懸濁される、非水性媒体中の懸濁液として少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体を含む微細に粉砕された粉末を含む。噴射剤は、この目的のために使用されるいずれの慣用の材料、例えばクロロフルオロ炭素、ヒドロクロロフルオロ炭素、ヒドロフルオロ炭素、またはトリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタノール、および１，１，１，２−テトラフルオロエタン、ＨＦＡ−１３４ａ（ヒドロフルオロアルカン−１３４ａ）、ＨＦＡ−２２７（ヒドロフルオロアルカン−２２７）、などを含む炭化水素であることができる。好ましくは、噴射剤はヒドロフルオロ炭素である。界面活性剤は、活性薬剤を化学劣化などから保護するために噴射剤中の懸濁液としての少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体を安定化するように選んでもよい。適当な界面活性剤は、三オレイン酸ソルビタン、ダイズレシチン、オレイン酸、などを含む。ある場合には、溶液エーロゾルは好ましくはエタノールのような溶剤を用いる。ポリペプチドのようなポリペプチドの製剤のために当該技術分野で公知の追加の薬品も製剤中に含まれることができる。
【０１８３】
当該技術分野の通常の熟練者は、本発明の方法が、本明細書中に記載されていないデバイスを介して少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体組成物の肺投与により達成できることを認めるであろう。
経口製剤および投与
経口のための製剤は、腸管壁の透過度を人工的に増加するためのアジュバント（例えばレゾルシノールおよび非イオン性界面活性剤、例えばポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびｎ−ヘキサデシルポリエチレンエーテル）の同時投与、ならびに酵素分解を阻害するための酵素阻害剤（例えば膵臓トリプシン阻害剤、フルオロリン酸ジイソプロピル（ＤＦＦ）およびトラシロール（ｔｒａｓｙｌｏｌ））の同時投与に依存する。経口投与のための固体投与剤型の活性成分化合物は、スクロール、ラクトース、セルロース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、マルチトール、デキストラン、デンプン、アガール、アルギン酸、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントガム、アラビアガム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成ポリマー、およびグリセリドを含む少なくとも１種の添加剤と混合できる。それらの投与剤型は、他の形の添加剤、例えば不活性希釈剤、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、パラベン、保存剤、例えばソルビン酸、アスコルビン酸、アルファ−トコフェロール、抗酸化剤、例えばシステイン、崩壊剤、結合剤、粘性上昇剤、緩衝剤、甘味料、調味料、香料、なども含むことができる。
【０１８４】
錠剤および丸薬は、さらに腸溶被覆調剤に加工できる。経口投与のための液体調剤は、薬剤使用可能なエマルション、シロップ、エリキシル、懸濁液および溶液製剤を含む。これらの調剤は、該分野で通常使用されている不活性希釈剤、例えば水を含むことができる。リポソームは、インスリンおよびヘパリンのための薬剤送達系としても記載されている（米国特許第４，２３９，７５４号）。さらに最近では、混合アミノ酸の人工ポリマー（ポリペプチデオイド（ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｏｉｄ））の微細球が薬剤を送達するために使用されている（米国特許第４，９２５，６７３号）。さらに、米国特許第５，８７９，６８１号および米国特許第５，５，８７１，７５３号中に記載のキャリヤ化合物が生物学的活性薬剤を経口送達するために使用されることは当該技術分野で公知である。
粘膜用製剤および投与
粘膜面を通過する吸収のために、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体を投与する組成物および方法は、複数のサブミクロン粒子を含んでなるエマルション、粘膜接着性マクロ分子、生物活性ペプチド、およびエマルション粒子の粘膜接着を達成することにより粘膜表面を通過する吸収を促進する水性連続相（米国特許第５，５１４，６７０号）を含む。本発明のエマルションの適用のために適する粘膜面は、角膜、結膜、口、舌下、鼻、膣、肺、胃、腸および直腸の投与経路を含むことができる。膣または直腸投与のための製剤、例えば座薬、は、例えばポリアルキレングリコール、ワセリン、ココアバター、などを賦形剤として含むことができる。鼻内投与のための製剤は、固体であることができそして賦形剤として、例えば、ラクトースを含むか、または鼻滴下剤の水性もしくは油性溶液であることができる。口内投与のために賦形剤は、糖類、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン前処理デンプン、などを含む（米国特許第５，８４９，６９５号）。
経皮用製剤および投与
経皮投与のために、少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４抗体は、送達デバイス、例えばリポソームまたはポリマー性ナノ粒子、ミクロ粒子、ミクロカプセル、または微細球（別途に断らない限り、集合的にミクロ粒子と呼ぶ）内にカプセル化される。多数の適当なデバイスが公知であり、それには、合成ポリマー、例えばポリヒドロキシ酸、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸およびそれらのコポリマー、ポリオルトエステル、ポリ無水酸、およびポリホスファゼン（ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈａｚｅｎｅ）、および天然ポリマー、例えばコラーゲン、ポリアミノ酸、アルブミンおよびその他のポリペプチド、アルギネートおよびその他の多糖類、およびそれらの組み合わせより作製されたミクロ粒子が含まれる（米国特許第５，８１４，５９９号）。
長期作用性投与および製剤
本発明の化合物を患者に長期、例えば一週間から一年間の期間、一回の投与から送達することが望ましい場合があり得る。種々の徐放、デポー、または移植投与剤型が利用できる。例えば、ある投与剤型は体液内で低い溶解度を有する化合物の製薬学的に許容できる無毒性塩、例えば（ａ）多塩基酸、例えばリン酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンモノ−またはジ−スルホン酸、ポリガラクツロン酸、などとの酸付加塩、（ｂ）多価金属陽イオン、例えば亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウムなどと、または例えばＮ，Ｎ’−ジベンジル−エチレンジアミンまたはエチレンジアミンから形成される有機陽イオンとの塩、（ｃ）（ａ）と（ｂ）との組み合わせ、例えばタンニン酸亜鉛塩、を含むことができる。さらに、本発明の化合物または、好ましくは、直前に記載の比較的不溶性の塩は、注入に適する例えばゴマ油を用いてゲル、例えばモノステアリン酸アルミニウムゲル中で製剤できる。特に好ましい塩は、亜鉛塩、タンニン酸亜鉛塩、パモ酸塩、などである。注入のための徐放デポー製剤の別の形は、緩徐な分解性、無毒性、非抗原性ポリマー、例えばポリ乳酸／ポリグリコール酸ポリマー、例えば米国特許第３，７７３，９１９号に記載のもの中にカプセル化されるために分散された化合物または塩を含む。化合物または、好ましくは、上記のような比較的不溶性の塩は、特には動物内使用のために、コレステロールマトリックスシラスティック（ｓｉｌａｓｔｉｃ）ペレット内で製剤することもできる。別の徐放、デポーまたは移植製剤、例えば気体もしくは液体リポソームは、文献中で公知である（米国特許第５，７７０，２２２号および「持続性および制御放出薬剤送達システム」Ｊ．Ｒ．ロビンソン編集（”Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎ．Ｙ．，（１９７８）））。
【０１８５】
本特許を一般的に記載したが、それは以下の実施例を参考にするとさらに容易に理解されるであろう。これらは説明のために提供され、限定的とは意図しない。
【実施例１】
【０１８６】
哺乳類細胞中でのＣＮＧＨ０００４ポリペプチドまたは抗体のクローニングおよび発現
典型的な哺乳類発現ベクターは、ｍＲＮＡの転写の開始を媒介する少なくとも１種のプロモーター要素、ポリペプチドまたは抗体コード配列、および転写の終止および転写物のポリアデニル化に必要なシグナルを含む。追加の要素は、エンハンサー、コザック配列およびＲＮＡスプライシングのためのドナーおよびアクセプター部位が隣接する介在配列を含む。高効率の転写は、ＳＶ４０からの初期および後期プロモーター、レトロウイルス、例えばＲＳＶ、ＨＴＬＶＩ、ＨＩＶＩからの末端反復配列（ＬＴＲＳ）およびサイトメガルウイルス（ＣＭＶ）の初期プロモーターを用いて達成できる。しかし、細胞要素も使用できる（例えばヒトアクチンプロモーター）。本発明を実施する際に使用するための適当な発現ベクターは、例えば、ｐＩＲＥＳ１ｎｅｏ、ｐＲｅｔｒｏ−Ｏｆｆ、ｐＲｅｔｒｏ−Ｏｎ、ＰＬＸＳＮ、またはｐＬＮＣＸ（クロンテック  ラブ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ  Ｌａｂｓ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ））、ｐｃＤＮＡ３．１（＋／−）、ｐｃＤＮＡ／Ｚｅｏ（＋／−）またはｐｃＤＮＡ３．１／Ｈｙｇｒｏ（＋／−）（インヴィトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））、ＰＳＶＬおよびＰＭＳＧ（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｕｐｐｓａｌａ，スエーデン））、ｐＲＳＶｃａｔ（ＡＴＣＣ３７１５２）、ｐＳＶ２ｄｈｆｒ（ＡＴＣＣ３７１４６）およびｐＢＣ１２ＭＩ（ＡＴＣＣ６７１０９）のようなベクターを含む。使用できる哺乳類宿主細胞は、ヒトＨｅｌａ２９３、Ｈ９およびジャーカット（Ｊｕｒｋａｔ）細胞、マウスＮＩＨ３Ｔ３およびＣ１２７細胞、Ｃｏｓ１、Ｃｏｓ７およびＣＶ１、ウズラＱＣ１−３細胞、マウスＬ細胞およびチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を含む。
【０１８７】
あるいは、遺伝子は、染色体内に組み込まれた遺伝子を含む安定な細胞系統内で発現できる。選択可能な標識、例えばｄｈｆｒ、ｇｐｔ、ネオマイシン、またはハイグロマイシンを用いる同時感染は、トランスフェクションされた細胞の同定および単離を可能とする。
【０１８８】
トランスフェクションされた遺伝子は、例えば配列番号１の少なくとも１種の所望部分として、大量のコードされたポリペプチドまたは抗体を発現するために増幅もできる。ＤＨＦＲ（デヒドロ葉酸還元酵素）標識は、関係する遺伝子の数百ないし数千コピーをも有する細胞系統を発生させるために有用である。別の有用な選択標識は、酵素グルタミン合成酵素（ＧＳ）（マーフィーら（Ｍｕｒｐｈｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２２７：２７７−２７９（１９９１））、ベビントンら（Ｂｅｂｂｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：１６９−１７５（１９９２）））である。これらの標識を用いて、哺乳類細胞を選択媒体内で増殖しそして最高の抵抗性を有する細胞を選択する。それらの細胞系統は染色体内に組み込まれた増幅された遺伝子を含む。チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）およびＮＳＯ細胞は、本発明の抗体またはポリペプチドの産生のために使用される。
【０１８９】
発現ベクターｐＣ１およびｐＣ４は、ラウス肉腫ウイルスの強力プロモーター（ＬＴＲ）（カレンら（Ｃｕｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．５：４３８−４４７（１９８５））およびＣＭＶ−エンハンサーのフラグメント（ボスハルトら（Ｂｏｓｈａｒｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ４１：５２１−５３０（１９８５））を含む。例えば制限酵素切断部位ＢａｍＨＩ、ＸｂａＩおよびＡｓｐ７１８を有する多重クローニング部位は、関係する遺伝子のクローニングを促進する。ベクターは、追加して、ラットプレプロインスリン遺伝子の３’イントロン、ポリアデニル化および終結シグナルを含む。
ＣＨＯ細胞内のクローニングおよび発現
ベクターｐＣ４は、例えば配列番号１、例えば、これらに限定はされないが、配列番号２の少なくとも１種のためのコード配列を用いて、ＣＮＧＨ０００４抗体またはポリペプチドの発現のために使用される。プラスミドｐＣ４は、プラスミドｐＳＶ２−ｄｈｆｒの誘導体である（ＡＴＣＣアクセッション（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ）番号３７１４６）。プラスミドはＳＶ４０初期プロモーターの制御下のマウスＤＨＦＲ遺伝子を含む。それらのプラスミドを用いてトランスフェクションされたジヒドロ葉酸活性を欠失するチャイニーズハムスター卵巣またはその他の細胞は、化学治療剤メトトレキセートを補足した選択培地（例えばアルファマイナスＭＥＭ、ライフ・テノロジーズ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ））内で細胞を培養して選択できる。メトトレキセート（ＭＴＸ）に抵抗性の細胞内でのＤＨＦＲ遺伝子の増幅には、多数の文献がある（例えばＦ．Ｗ．アルトら（Ｆ．Ｗ．Ａｌｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５３：１３５７−１３７０（１９７８））；Ｊ．Ｌ．ハムリンおよびＣ．マ（Ｊ．Ｌ．Ｈａｍｌｉｎ  ａｎｄ  Ｃ．Ｍａ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １０９７：１０７−１４３（１９９０））；およびＭ．Ｊ．ページおよびＭ．Ａ．サイデナム（Ｍ．Ｊ．Ｐａｇｅ  ａｎｄ  Ｍ．Ａ．Ｓｙｄｅｎｈａｍ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ９：６４−６８（１９９１））参照）。ＭＴＸの増加する濃度内で増殖した細胞は、ＤＨＦＲ遺伝子の増幅の結果として、標的酵素、ＤＨＦＲ、を過剰産生することにより薬剤への抵抗性を発生する。第二の遺伝子がＤＨＦＲ遺伝子に連結されると、これは通常、同時増幅および過剰発現される。この方法は、増幅される複数の遺伝子の１，０００以上のコピーを有する細胞系統を発生させるために使用できることは当該技術分野で公知である。その結果、メトトレキセートが取り去られると、宿主細胞の１個またはそれ以上の染色体内に組み込まれた増幅遺伝子を含む細胞系統が得られる。
【０１９０】
プラスミドｐＣ４は、ラウス肉腫ウイルスの末端反復配列（ＬＴＲ）の強力プロモーター（カレンら（Ｃｕｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．５：４３８−４４７（１９８５）））にヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）の最初期遺伝子のエンハンサーから単離されたフラグメント（ボスハルトら（Ｂｏｓｈａｒｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ．４１：５２１−５３０（１９８５）））を加えたものの制御下で関係する遺伝子を発現するためのコードＤＮＡを含む。プロモーターの下流には、遺伝子の組込みを可能とするＢａｍＨＩ、ＸｂａＩおよびＡｓｐ７１８制限酵素切断部位がある。これらのクローニング部位の後に、プラスミドは、ラットプレプロインスリン遺伝子の３’イントロンおよびポリアデニル化部位を含む。その他の高効率プロモーター、例えば、ヒトｂ−アクチンプロモーター、ＳＶ４０初期もしくは後期プロモーターまたは他のレトロウイルス、例えばＨＩＶおよびＨＴＬＶＩからの末端反復配列も発現に使用できる。クロンテック（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）のＴｅｔ−ＯｆｆおよびＴｅｔ−Ｏｎ遺伝子発現系および同様の系は、哺乳類細胞内で制御された様式でＣＮＧＨ０００４ポリペプチドを発現するために使用できる（Ｈ．ゴッセンおよびＨ．ブジャード（Ｈ．Ｇｏｓｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｊａｒｄ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：５５４７−５５５１（１９９２）））。ｍＲＮＡのポリアデニル化のために、例えばヒト成長ホルモンまたはグロブリン遺伝子からの他のシグナルも同様に使用できる。染色体内に組み込まれた関係する遺伝子を有する安定な細胞系統も、選択可能な標識、例えばｇｐｔ、Ｇ４１８またはハイグロマイシンを用いる同時トランスフェクションの際にも選択できる。開始時に１種を越える選択可能標識、例えばＧ４１８およびメトトレキセレートを使用すると有利であり得る。
【０１９１】
プラスミドｐＣ４は、当該技術分野で公知の方法により、制限酵素を用いて消化、次いでコウシ腸ホスファターゼを用いて脱リン酸化される。次いでベクターを１％アガロースゲルから単離する。
【０１９２】
所望のＣＮＧＨ０００４抗体またはポリペプチドをコードするＤＮＡ配列、例えば公知の方法段階に従って、本発明の少なくとも１種のＣＮＧＨ０００４ポリペプチドの少なくとも１種の部分に相当する配列番号１の少なくとも１種、例えば、これらに限定はされないが、配列番号２をコードするＤＮＡまたはＲＮＡが使用される。
【０１９３】
次いで、単離されたコードＤＮＡおよび脱リン酸化されたベクターをＴ４  ＤＥＡリガーゼを用いて結合する。次いで、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＨＢ１０１またはＸＬ−１  Ｂｌｕｅ細胞を形質転換しそして例えば制限酵素分析を用いてプラスミドｐＣ４中に挿入されたフラグメントを含む細菌を同定する。
【０１９４】
活性ＤＨＦＲを欠失するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞をトランスフェクションに使用する。発現プラスミドｐＣ４の５μｇをリポフェクチンを用いてプラスミドｐＳＶ２−ｎｅｏの０．５μｇと同時トランスフェクションする。プラスミドｐＳＶ２ｎｅｏは、Ｇ４１８を含む抗生物質の群に対して抵抗性を与える酵素をコードするＴｎ５からのドミナント選択可能標識であるｎｅｏ遺伝子を含む。１μｇ／ｍｌのＧ４１８を補足したアルファマイナスＭＥＭ内に細胞を接種する。２日後、細胞をトリプシン化しそして１μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を加えたメトトレキセート１０、２５、または５０ｎｇ／ｍｌを補足したアルファマイナスＭＥＭ内のハイブリドーマクローニングプレート（ゲイナー（Ｇａｉｎｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ））内に接種する。約１０〜１４日後、単独クローンをトリプシン化し次いで異なるメトトレキセート濃度（５０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、４００ｎＭ、８００ｎＭ）を用いて６−ウエル  ペトリ皿または１０ｍｌフラスコ中で接種する。次いでメトトレキセートの最高濃度で増殖したクローンをさらに高い濃度のメトトレキセート（１ｍＭ、２ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、２０ｍＭ）を含む新しい６−ウエルプレートに転移する。１００−２００ｍＭの濃度で増殖するクローンが得られるまで同じ手順を繰り返す。例えばＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびウエスタンブロットによりまたは逆相ＨＰＬＣ分析により所望の遺伝子産物の発現を分析する。
【実施例２】
【０１９５】
ＣＮＧＨ０００４核酸およびアミノ酸配列およびそれらのフラグメントおよびドメインの発見
皮膚生検試料は、中間的ないし重症の乾癬を罹患している患者から採取した。患部からの起点（第０週）において７個の試料が得られた。インフリキシマブ処置の２週後に患部から５個の試料を得た。それぞれの生検試料から全ＲＮＡを抽出しそしてｃＤＮＡアレイの２種類の異なるタイプにハイブリダイズした。ＲＮＡ調製、標識およびハイブリダイゼーションは、以前に報告（９）したようにして行った。ｃＤＮＡアレイからの粗強度データをそれぞれの試料内で先ず正規化した。線型正規化次いで非線型正規化をそれぞれの試料内で行った。外れた強度データ点（反復測定の中間点から１．４倍以上離れた点）を特定しそしてデータの組から除いた。除外強度値の算術平均を算出して平均強度を得た。次いで、平均強度のスプライン（ｓｐｌｉｎｅ）正規化をデータの組内のすべての試料を通じて行った。第０週と第２週の間で試料比較を行った。
【０１９６】
データマイニング（ｄａｔａ  ｍｉｎｉｎｇ）は、オムニヴィズ（ＯｍｎｉＶｉｚ）ソフトウエア（Ｍａｒｙｌａｎｄ、ＭＡ）を用いて行った。データ比較はオムニヴィズ内の比として表しそして比のｌｏｇ２は発現データをクラスターするために使用した。クラスター化は、最初、Ｋ平均（Ｋｍｅａｎｓ）法を用いて行った。発現の増加および減少の両者に対して２より大きいかまたは等しい単一フォールド変化（ｓｉｎｇｌｅ  ｆｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ）によりすべての遺伝子をフィルターした。次いで、フィルターを通過した遺伝子を階層法および相関測度を用いてクラスター化した。
ＣＮＧＨ０００４遺伝子の記述
ヒト参照配列（ＵＣＳＣバージョンｈｇ１５、これはＮＣＢＩ  Ｂｕｉｌｄ  ３３に基づきそして国際ヒトゲノム配列決定コーソーシアム（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  Ｃｏｎｓｏｒｃｉｕｍ）により作製された）に基づくと、ＣＮＧＨ０００４は、染色体９ｑ３１．３、マイナス鎖上のヌクレオチド１０６５８６０００７〜１０６８００２７７に位置する。ヒトゲノム配列は、ゲノム内の遺伝子含有領域の約９９％を含み、そして９９．９９％の精度で配列決定された。ＣＮＧＨ０００４は５’末端のＭＵＳＫ遺伝子に、そして３’末端のＴＸＮ遺伝子に隣接する。この遺伝子は２１４２７０塩基対の長さであり、そして５’から３’に向けて３個のＢＡＣＳ、ＡＬ５９２４６３、ＡＬ３５４９８２、およびＡＬ１５８１５８上にわたっている。
【０１９７】
この領域にマッピングされた公知のｍＲＮＡは、マウスポリドム（ｐｏｌｙｄｏｍ）のホモ  サピエンス（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）様オーソログ（ＮＭ＿０２４５００）、ホモ  サピエンスｃＤＮＡ  ＦＬＪ１４９６４  ｆｉｓ（ＡＫ０２７８７０）、ホモ  サピエンスｍＲＮＡ全長挿入ｃＤＮＡクローンＥＵＲＯＩＭＡＧＥ２４８１１４（ＡＬ０７９２７９）、ホモ  サピエンス血清学定義乳ガン抗原ＮＹ−ＢＲ−３８  ｍＲＮＡ（ＡＦ３０８２８９）、およびホモ  サピエンスｃＤＮＡ  ＦＬＪ１３５２９  ｆｉｓ（ＡＫ０２３５９１）を含む。
【０１９８】
ＣＮＧＨ０００４転写物は長さ１１，９９６ｂｐである。該転写物は、１０００ｂｐの５’ＵＴＲ、４８エキソン、および２８０ｂｐの３’ＵＴＲを含む。ポリＡシグナル配列は特定されていない。
【０１９９】
公開ＳＮＰデータベース（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ＳＮＰ／）ならびにＮＭ＿０２４５００に対する多型性分析は、ＣＮＧＨ０００４コード領域（ＣＤＳ）内で１２個のＳＮＰを明らかにした。１２個の変化の中で８個はアミノ酸レベルで非同義変化をもたらした（表１）。
【０２００】
ＣＮＧＨ０００４の概念翻訳は３５７１アミノ酸残基のポリペプチドをもたらす。これは全長にわたってマウスポリドム（Ｐｏｌｙｄｏｍ）（１０）と８１．７％の残基を共有しそしてマウスタンパク質のオーソログであると思われる。
【０２０１】
両方のタンパク質も著しい全体的ドメイン構造を共有する：すなわちＮ−末端シグナルペプチドこれに続くフォン  ビルブラント因子（ｖｏｎ  Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ  ｆａｃｔｏｒ）（ＶＷＡ）ドメイン、３個のＣＣＰ（スシ（Ｓｕｓｈｉ））ドメイン、２個のハイアリン（Ｈｙａｌｉｎ）ドメイン、さらに１個のＣＣＰドメイン、６個のＥＧＦ様ドメイン、ペンタキシン（Ｐｅｎｔａｘｉｎ）ドメイン、さらに２個のＣＣＰドメイン、１個のＥＧＦ様ドメイン、さらに２８個のＣＣＰドメイン、およびさらに３個のＥＧＦ様ドメインをＣ最末端に有する。タンパク質のＮ−末端部分に４回反復する他の未分類システイン−リッチドメイン（ｐｆａｍ−Ｂ−２３２）がある（表２）。
【０２０２】
配列解析は、ＣＮＧＨ０００４およびマウスポリドムが、タンパク質のＥＧＦスーパーファミリー内に新しいサブファミリーを表すことを示す。このサブファミリーのメンバーは、キイロショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉａ  ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ）のＱ９ＶＭ５５およびＣエレガンス（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ）のＱ２０５３５を含む。このファミリーの共通の特徴は、しばしば多数回繰り返されるＣＣＰ、ＥＧＦ様およびハイアリンドメインの組み合わせである。他のタンパク質内のこれらのドメインの分布パターンに基づいて、ＣＮＧＨ０００４タンパク質は、組織リモデリングに関与するらしい分泌細胞外マトリックスタンパク質として分類できる。
【０２０３】
細胞外真核タンパク質内のＶＷＡドメインは金属イオン依存性接着部位（ＭＩＤＡＳ）を介して接着を媒介する。これは、免疫および止血系、細胞接着またはマトリックス構築に関与した（１１）。
【０２０４】
スシ（Ｓｕｓｈｉ）反復または短い相補様反復（ＳＣＲ）としても公知のＣＣＰドメインは、約６０個のアミノ酸残基長さでありそして相補カスケードの大部分の成分および調節タンパク質内で特定された。このタンパク質ファミリーの原型メンバーは、相補系を調節する分子である（１２、１３）。ＣＣＰ反復は、接着分子のセレクチン（ｓｅｌｅｃｔｉｎ）ファミリー内でも同定された。ＣＣＰモジュールは、相補系のタンパク質を含む（１４）。
【０２０５】
ＨＹＲドメインとしても知られているハイアリン反復は、本反復のみから成るタンパク質ハイアリンに従って命名される。このドメインは、免疫グロブリンフォールド構造内の新規のスーパーファミリーに相当するらしい。このドメインは細胞接着に関与するらしい（１５）。
【０２０６】
ＥＧＦ様（ＥＧＦ＿ＣＡを含む）ドメインは、表皮増殖因子（ＥＧＦ）の配列内および種々の生物学的機能、例えば凝血、細胞の行方の制御、細胞接着、相補体の活性化および繊維素溶解を有する多数の膜結合および細胞外タンパク質の中に見いだされる（１６、１７）。多数のそれらのタンパク質は、それらの生物学的機能のためにカルシウムを必要とする。カルシウム結合部位は、ＥＦＧ様ドメインのＮ−末端に位置することが見いだされた。カルシウム結合は、多数のタンパク質−タンパク質相互作用に重要であるらしい。
【０２０７】
ペンタキシン（ｐｅｎｔａｘｉｎ）（または複数のペンタキシン）は、電子顕微鏡下で、５個の非共有結合サブユニットの円盤状配列を示すタンパク質のファミリーである。ペンタキシンファミリーのタンパク質は、急性免疫学的反応に関与する。ＰＴＸドメインは、カルシウム依存性であるさまざまなリガンドの結合を媒介する（１８）。
【実施例３】
【０２０８】
正常および罹患ヒト組織内のＣＮＧＨ０００４の発現
我々は、ラホーヤ（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ）にあるジョンソン  アンド  ジョンソン薬学研究開発（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｏｎｓｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒ＆Ｄ）にあるマイクロアレイ発現データベース、ならびにＳＡＧＥ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｉｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ＳＡＧＥ／）のような公開発現データベースを探索した。ＣＮＧＨ０００４遺伝子は、正常の胎盤および胎児組織内で高レベルで発現される。これは胸、耳、心臓、膵臓、および脳組織を含む成人組織中ではさらに低いがしかし検出可能なレベルである。
【０２０９】
我々は、ＡＢＩ  Ｐｒｉｓｍ  ７９００配列検出システム（アプライド  バイオシステムズ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ））を用いる実時間定量ＰＣＲを用いて上記の知見を検証した。ヒト組織マスタープレートは、ピナソフら（Ｐｉｎｈａｓｏｖ  ｅｔ  ａｌ．）（１９）に従って調製した。８３個の代表的ヒト組織からの全ＲＮＡは、ストラテジーン（Ｓｔｒａｔｅｇｅｎｅ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ））から購入した。
【０２１０】
２種のプライマー−プローブ組は、アプライド  バイオシステムズから、同社のアッセイズ−オン−デマンド（Ａｓｓａｙｓ−ｏｎ−Ｄｅｍａｎｄ）ＴＭ遺伝子発現製品社（Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ））として発注した：ＣＮＧＨ０００４の２４７５〜２４９９に相当する配列ＧＧＴＧＴＧＴＧＧＡＧＣＧＣＣＡＣＴＧＴＴＣＣＡＣを含むＨｓ００２２５８２９＿ｍｌ；およびＣＮＧＨ０００４の１０８７９〜１０９０３に相当する配列ＡＴＧＣＡＡＡＧＡＧＡＣＣＡＧＧＴＧＴＧＡＡＡＣＴを含むＨｓ００２９５９４４＿ｍｌ。表３に示すように、両方のプライマー−プローブ組は、ｉｎ  Ｓｉｌｉｃｏ（計算機内）知見と一致する同様の結果を生んだ。
【０２１１】
大部分のヒト組織内でのＣＮＧＨ０００４の発現は非常に低い（表３）。中程度の発現は、副腎、結腸、肺、卵巣、心膜、皮膚、脾臓、胃、精巣および胸腺内で検出できる。これまでの最高の発現は胎盤内であり、それは中程度の発現のそれらの組織のものと比較して少なくとも２０倍以上の増加である。ＣＮＧＨ０００４は、我々が試験した１０種の細胞系統内で実質的に検出不能である。
【０２１２】
しかし、ある種のガン組織中では、ＣＮＧＨ０００４発現が著しく高い。それらは、神経膠芽細胞腫、メラノーマ、結腸上皮、前立腺ガン腫、卵巣重症腺ガン、膵臓新生物、および胃腺腫を含む。
【０２１３】
ＣＮＧＨ０００４は、喘息に罹患した気道平滑筋細胞内にも正常レベル以上で検出される。
【０２１４】
ＣＮＧＨ０００４の発現レベルは、非罹患部分と比較して乾癬罹患部分ではさらに低い。ＲＥＭＩＣＡＤＥ処理は、そのレベルを正常に回復する。
【実施例４】
【０２１５】
転移腫瘍の細胞移動および侵入へのＣＮＧＨ０００４の関与
転移の確立は、腫瘍細胞が新しい接着および移動性質を取得して初期部位から移動しそして離れた器官にコロニーを作ることを要する。ＣＮＧＨ０００４は、腫瘍細胞上にしばしば過剰発現される細胞膜タンパク質であり、そして細胞−細胞および細胞−細胞外マトリックス接着タンパク質の双方であり、このプロセスに貢献するように良好に位置する。実際に、ＣＮＧＨ０００４のフラグメントは、血清学的定義乳ガン抗原ＮＹ−ＢＲ−３８  ｍＲＮＡとして特定された。さらに、他のタンパク質とのＣＮＧＨ０００４の相互作用は、運動原性（ｍｏｔｏｇｅｎｅｓｉｓ）に関与しそしてタンパク質分解は細胞移動および侵入における決定因子である。
【０２１６】
血管新生におけるＣＮＧＨ０００４の役割もｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞移動および侵入アッセイを用いて研究もできる。ＣＮＧＨ０００４遺伝子、またはそのアンチセンス、またはｓｉＲＮＡ構築物を用いてトランスフェクションされたヒト微小血管内皮細胞（ＨＭＶＥＣ）を、１％ＦＢＳを含む細胞媒体内のトランスウエル（ｔｒａｎｓｗｅｌｌ）系の最上部ウエル内に接種する。底部ウエルでは、１０％ＦＢＳを含む培地が走化性源として細胞移動または侵入を誘導することに役立つ。上部および底部ウエルは直径８μｍの孔を有する膜により分離される。膜は、細胞移動または侵入を決定するために、非被覆または種々の細胞外マトリックスタンパク質、すなわちコラーゲン、フィブロネクチン、ヴィトロネクチン、またはマトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）を用いて被覆されるかのどちらかである。ＣＮＧＨ０００４の調節は、内皮細胞移動および侵入刺激の性質を変化するっことが期待される。内皮細胞移動および侵入におけるＣＮＧＨ０００４の特異性は、本発明のＣＮＧＨ０００４抗体を用いて研究される。かかる抗体は、ＣＮＧＨ０００４の少なくとも１種の生物学的活性を遮断する。
長所／利用
ＣＮＧＨ０００４遺伝子は、マウスポリドム遺伝子のヒトオーソログである。概念翻訳の後、２種のタンパク質は広範な同一性（８１．７％）を有し、それはそれらのタンパク質ドメインパターンにも反映される。極端に高い進化保存性は、ＣＮＧＨ０００４およびポリドムの機能がヒトおよびマウスそれぞれに本質的であることを意味する。これは、ヒトおよびマウスにおける胎組織内に遍在する発現パターンからも明白である。
【０２１７】
Ｎ−末端シグナルペプチドに基づいて、ＣＮＧＨ０００４タンパク質は、細胞外マトリックスタンパク質であると断定される。すべてのＣＮＧＨ０００４タンパク質ドメインは、細胞外ドメインとして特徴付けられる。
【０２１８】
グリコシル化されやすい１０個のＥＧＦドメインを有するので、ＣＮＧＨ０００４は翻訳後修飾（ＰＴＭ）、例えばグリコシル化されやすい。その高い分子量および可能なＰＴＭにより、ＣＮＧＨ０００４はそれを発現する細胞の近所に分布しやすい。標的として、局在化処理、例えば皮下注入が可能である。これはモノクローナル抗体、ワクチン、およびアジュバントを含むそれらのアンタゴニストおよびアゴニストに接近可能なので、ＣＮＧＨ０００４は抗体標的に好適である。
【０２１９】
正常な胎盤および胎児組織発生に加えて、ＣＮＧＨ０００４を構成するタンパク質ドメインは、気道平滑筋ならびに乾癬表皮の組織改造作用にも関与するらしい。そのドメイン構造に基づき、ＣＮＧＨ０００４は、金属イオン依存性部位（ＭＩＤＡＳ）を介して、または免疫学的反応に関連する補体制御の調節を介して、接着媒介を通じて機能するらしい。このように、ＣＮＧＨ０００４は、乾癬また喘息、および種々の形式のガンを含み、それらに限定はされない自己免疫性または慢性炎症生疾患の処置のための可能な治療標的である。
【０２２０】
【表５】
2006516084.tif 000006
【０２２１】
【表６】
2006516084.tif 000007
【０２２２】
【表７】
2006516084.tif 000008
【０２２３】
表３．８２個のヒト組織内のＣＮＧＨ０００４の発現比率
ヒトＲＮＡ                          Ｈｓ００２９５９４４    Ｈｓ０２２５８２９
副腎、女性、成人                          １０．０３            ８．３８
大動脈、女性、胎児                          １．００            １．００
膀胱、男性、成人                            ６．７７            ５．２７
膀胱、罹患、男性、成人                      １．４２            ０．５１
膀胱、女性、胎児                          １１．０７            ９．１６
膀胱、男性、胎児                            ９．５４            ７．７５
大脳、女性、胎児                            １．８５            １．３９
大脳、男性、成人                            ２．３８            １．７９
大脳、男性、胎児                            ０．８７            ０．９５
大脳、後頭部皮質、男性、成人                ２．７８            ２．４３
大脳、頭頂部皮質、男性、成人                ２．０８            ２．０５
胸部、女性、成人                            ６．０２            ４．８９
大静脈、男性、成人                          ７．８６            ６．１６
頸部、女性、成人                            ６．３０            ５．１３
結腸、女性、成人（上部）                  ５７．５９          ５４．３０
結腸、上行、女性、成人                      ７．６８            ５．９７
結腸、下行、女性、成人                      ６．２６            ５．１０
結腸、正常、男性、成人（マッチドセット）    ５．４６            ４．４４
結腸、罹患、男性、成人（マッチドセット）    ５．４８            ４．６２
結腸、女性、胎児                            ９．６２            ７．８６
結腸、男性、成人                            ４．５７            ３．４６
結腸、男性、成人（正常）                    ７．１５            ５．９５
結腸、男性、成人（罹患）                    ４．９８            ４．１３
結腸、男性、胎児                            ８．７８            ６．８１
心臓、女性、成人                            １．６５            １．６１
心臓、女性、胎児                            ５．９１            ４．８３
心臓、左心房、男性、成人、                  ２．５３            ２．２６
心臓、男性、成人                            ３．５９            ３．２６
回腸、罹患、男性、成人                      ３．０７            ２．１７
回腸、罹患、男性、成人（マッチドセット）    ３．４５            ２．５２
回腸、罹患、男性、成人（マッチドセット）    ２．８８            １．８６
腎臓、女性、胎児                            ４．４２            ３．２８
腎臓、罹患  女性、成人（マッチドセット）    ８．３４            ６．６０
腎臓、罹患  女性、成人（マッチドセット）    ３．９１            ３．６０
腎臓、女性、成人                            ７．４８            ５．６５
腎臓、男性、成人                            １．２８            ０．９８
腎臓、男性、胎児                            ７．１０            ５．８９
喉頭、罹患、男性、成人（マッチドセット）    ４．７４            ３．６７
喉頭、罹患、男性、成人（マッチドセット）    ２．６６            ０．９１
喉頭、男性、成人                            ５．５２            ４．３８
喉頭、男性、成人                            ２．８４            ０．９２
喉頭、男性、成人（正常）                    ９．５０            ７．６７
肝臓、女性、成人                            ０．９１            ０．６１
肝臓、女性、胎児                            １．４４            １．１９
肝臓、男性、成人                            ３．７５            ３．０３
肝臓、男性、胎児                            １．６９            １．３６
肺臓、女性、成人                          １７．５３          １４．７３
肺臓、女性、胎児                            ３．１４            ３．０４
肺臓、男性、成人                          １１．４７            ９．７７
肺臓、男性、胎児                            ８．６９            ７．６７
リンパ節、男性、成人                        ２．３３            １．７９
卵巣、女性、成人                          ２３．１３          １７．８３
膵臓、男性、成人                            ３．５８            ３．３４
耳下腺近辺、女性、成人                      ０．８６            ０．７０
陰茎、男性、成人                            ８．６４            ６．８３
心膜、男性、成人                          ２０．８２          １７．５２
胎盤、成人、女性                        ３０１．４０        ３１２．４８
前立腺、男性、成人                          ０．７０            ０．４９
直腸、男性、成人                            ４．４５            ３．２４
骨格筋、女性、胎児                          ９．２３            ７．８３
骨格筋、男性、成人                          ６．３２            ５．３２
骨格筋、男性、胎児                          ９．５７            ８．８５
皮膚、女性、成人                            ４．５８            ３．７７
皮膚、女性、胎児                          １６．９０          １４．７１
皮膚、男性、成人                          ２８．１３          ２３．６０
脾臓、女性、成人                            ５．８２            ４．６１
脾臓、女性／男性プール、胎児              ２０．４６          １８．０３
脾臓、男性、成人                            ８．０３            ６．０６
胃、罹患、女性、成人（マッチドセット）      ４．４２            ３．５８
胃、罹患、女性、成人（マッチドセット）      ７．３１            ５．４６
胃、女性、成人                              １．７６            １．５９
胃、女性、胎児                            １３．８９          １０．７４
胃、男性、成人                              ３．１２            ２．１２
胃、男性、胎児                            １０．５４            ８．７０
精巣、男性、成人                          １４．５２          １２．１４
胸腺、男性および女性、胎児                  １．２１            ０．８９
胸腺、男性、成人                          １５．４２          １２．１４
甲状腺、女性、成人                          ５．４５            ４．１７
舌、男性／女性、成人                        ７．２７            ５．９１
気管、女性、成人                            ５．９０            ４．６０
子宮、女性、成人                            ７．９４            ５．７２
陰門、罹患、女性、成人                      １．５１            ０．７１
＊発現比率は、製造者の指定による算式を用いて算出した（Ｕｓｅｒ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ＃２：ＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ  ７７００，Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）。表に示した試験した特定の組織内の関係する我々の遺伝子、ＣＮＧＨ０００４のｍＲＮＡのコピー数の評価は、較正組織、この場合には女性、胎児、大動脈のものと比較した。
【０２２４】
本発明が以上の説明および実施例中に特定して記載されたもの以外の様式でも実施できることは明らかである。
【０２２５】
本発明の多数の変形および変更が上記の教示に照らして可能であり、従ってそれらは出願した特許請求範囲内にある。
【０２２６】
【表８】
2006516084.tif 000009
【０２２７】
【表９】
2006516084.tif 000010
【配列表】
2006516084.tif 000011
2006516084.tif 000012
2006516084.tif 000013
2006516084.tif 000014
2006516084.tif 000015
2006516084.tif 000016
2006516084.tif 000017
2006516084.tif 000018
2006516084.tif 000019
2006516084.tif 000020
2006516084.tif 000021
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