(57)【要約】式（I）の化合物および前記化合物の製造方法が開示される。さらにまた式（I）の化合物を含む医薬的に許容できる組成物と同様に、式（I）の生物学的に活性な化合物の製造方法が開示される。本明細書で開示される式（I）の化合物は、抗菌剤としての使用を含む多様な用途で用いることができる。式（I）においてPは式（II）、（III）、（IV）または（V）である。  【化１】2006516991.tif 000350
2006516991.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）
【化１】
2006516991.tif 000336
の化合物又は医薬的に許容できるその塩。
式中、
AはO、NH、又はSであり；
Bは、C(=O)R1、C(=S)R1、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、C(=O)-ヘテロシクロ又はC(=O)-ヘテロアリールであり；
Dは、“破線”が結合である場合にEがCでありFがCHであるときはNであるか、又は“破線”が存在しない場合にEがNでありFがCH2であるときはCHであり；
Pは下記式
【化２】
2006516991.tif 000337
であり；
式中、
“波線”は結合点を示し、
下記式
【化３】
2006516991.tif 000338
は、5員のヘテロシクロ又はヘテロアリールであり、ここで、“波線”は結合点を示し、さらに該5員のヘテロシクロ又はヘテロアリールは場合によって、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、OR5、OC(=O)R1、NR6R7、NR5、N(C=O)R5、NH(C=O)OR5、NHSO2R5、NHSO2NR5、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロから選択される1つ又はそれ以上の基で置換され、ここでアリール又はヘテロアリールは場合によって、1つ又はそれ以上のハロ、OH、CF3、CN、NO2、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、S(C1-C4)アルキル、C(=O)R1、OR5、OC(=O)R1、NR6R7、NHR5、N(C=O)R5、NH(C=O)OR5、NHSO2R5、NHSO2NR5で置換され；
J、K、Qはそれぞれ別個にCR2又はNであるが、ただしJ、K、又はQのいずれかがNの場合は他の2つはCR2であることを条件とし；
X、Y、Zはそれぞれ別個にC=C-R5、O=C、CH2、CHR3、CHR4、CR3R4、CH(OR5)、又はCHNR6R7であり；
R1はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2、又はNH-(C3-C6)シクロアルキルであり；
R2はH、ハロ、(C1-C8)アルキル、（C3-C6）シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2、又はNH-(C3-C6)シクロアルキルであり；
R3およびR4はそれぞれ別個にハロ、 (C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリール、又は(CH2)n-ヘテロアリールであり、ここでｎは0、1、2又は3であり；
R5はH、(C1-C8)アルキル、（C3-C6）シクロアルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリール、又は(CH2)n-ヘテロアリールであり、ここでｎは上記で定義したとおりであり；
R6およびR7はそれぞれ別個にH、 (C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリール、又は(CH2)n-ヘテロアリールであり、ここでｎは0、1、2又は3であるか；又はR6およびR7は一緒になって5−7員環を形成することができ、該環は1つ、2つ又は3つのN又はSであるヘテロ原子を含む。
【請求項２】
下記式
【化４】
2006516991.tif 000339
が、下記式
【化５】
2006516991.tif 000340
である、請求項１の化合物。
【請求項３】
下記式（IA）
【化６】
2006516991.tif 000341
で示される、請求項１の化合物。
【請求項４】
下記式（IB）
【化７】
2006516991.tif 000342
で示される、請求項１の化合物。
【請求項５】
下記式（IC）
【化８】
2006516991.tif 000343
で示される、請求項１の化合物。
【請求項６】
Pが下記式
【化９】
2006516991.tif 000344
である、請求項５の化合物。
【請求項７】
Pが下記式
【化１０】
2006516991.tif 000345
である、請求項６の化合物。
式中、
JaはN又はCR10であり、ここでR10はH又はFであり、さらに“波線”は結合点を示す。
【請求項８】
Pが下記式
【化１１】
2006516991.tif 000346
である、請求項７の化合物。
式中、
“波線”は結合点を示し、さらにR8およびR9は、それぞれ別個にH、ハロ、 (C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、S-(C1-C4)アルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリール、又は(CH2)n-ヘテロアリールであり、ここでｎは0、1、2又は3であるか；又はR8およびR9は一緒になって同じ炭素に結合してC=Oを形成する。
【請求項９】
下記式（II）
【化１２】
2006516991.tif 000347
の化合物又は医薬的に許容できるその塩。
式中、
AはO、NH、又はSであり；
Bは、C(=O)R1、C(=S)R1、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、C(=O)-ヘテロシクロ又はC(=O)-ヘテロアリールであり；
Dは、“破線”が結合である場合にEがCでありFがCHであるときはNであるか、又は“破線”が存在しない場合にEがNでありFがCH2であるときはCHであり；
下記式
【化１３】
2006516991.tif 000348
は、5員のヘテロシクロ又はヘテロアリールであり、ここで、“波線”は結合点を示し、さらに該5員のヘテロシクロ又はヘテロアリールは場合によって、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、OR5、OC(=O)R1、NR6R7、NR5、N(C=O)R5、NH(C=O)OR5、NHSO2R5、NHSO2NR5、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロから選択される1つ又はそれ以上の基で置換され、ここでアリール又はヘテロアリールは場合によって、1つ又はそれ以上のハロ、OH、CF3、CN、NO2、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、S(C1-C4)アルキル、C(=O)R1、OR5、OC(=O)R1、NR6R7、NHR5、N(C=O)R5、NH(C=O)OR5、NHSO2R5、NHSO2NR5で置換され；
J、K、Qはそれぞれ別個にCR2又はNであるが、ただしJ、K、又はQのいずれか1つがNの場合は他の2つはCR2であることを条件とし；
X、Y、Zはそれぞれ別個にC=C-R5、O=C、CH2、CHR3、CHR4、CR3R4、CH(OR5)、又はCHNR6R7であり；
R1はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2、又はNH-(C3-C6)シクロアルキルであり；
R2はH、ハロ、(C1-C8)アルキル、（C3-C6）シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2、又はNH-(C3-C6)シクロアルキルであり；
R3およびR4はそれぞれ別個にH、ハロ、 (C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリール、又は(CH2)n-ヘテロアリールであり、ここでｎは0、1、2又は3であり；
R5はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリール、又は(CH2)n-ヘテロアリールであり、ここでｎは0、1、2又は3であり；
R6およびR7はそれぞれ別個にH、 (C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリール、又は(CH2)n-ヘテロアリールであり、ここでｎは0、1、2又は3であるか；又はR6およびR7は一緒になって5−7員環を形成することができ、該環はN又はSである1つ、2つ又は3つのヘテロ原子を含む。
【請求項１０】
A、B、D、E、F、J、K、Q、X、Y、Z及び下記式
【化１４】
2006516991.tif 000349
が、請求項２〜８のいずれか１項で定義したとおりである請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
下記の化合物：
(S)-N-[2-オキソ-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(2-ヒドロキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(2-メトキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(2-フルオロ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(3-メトロキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(3-フルオロ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-チオフェン-3-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-ヒドロキシ-チオフェン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-メトキシ-チオフェン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(4-トリフルオロメトキシ-チオフェン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(4-トリフルオロメチル-チオフェン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-フルオロ-チオフェン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(5-ヒドロキシ-チオフェン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(5-メトキシ-チオフェン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(5-トリフルオロメトキシ-チオフェン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(5-トリフルオロメチル-チオフェン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(5-フルオロ-チオフェン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-[3-(3-フラン-3-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-ヒドロキシ-フラン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-メトキシ-フラン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フラン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(4-トリフルオロメチル-フラン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-フルオロ-フラン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(5-ヒドロキシ-フラン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(5-メトキシ-フラン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(5-トリフルオロメトキシ-フラン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(5-トリフルオロメチル-フラン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(5-フルオロ-フラン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-ピリジン-4-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(3-ヒドロキシ-ピリジン-4-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(3-メトキシ-ピリジン-4-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(3-トリフルオロメトキシ-ピリジン-4-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(2-ヒドロキシ-ピリジン-4-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(2-トリフルオロメトキシ-ピリジン-4-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-[3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(2-メトキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(2-フルオロ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(3-メトキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(3-フルオロ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-チオフェン-3-イル-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-ヒドロキシ-チオフェン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]- 2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-メトキシ-チオフェン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]- 2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(4-トリフルオロメトキシ-チオフェン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(4-トリフルオロメチル-チオフェン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-フルオロ-チオフェン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]- 2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(5-ヒドロキシ-チオフェン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]- 2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(5-メトキシ-チオフェン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]- 2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(5-トリフルオロメトキシ-チオフェン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(5-トリフルオロメチル-チオフェン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(5-フルオロ-チオフェン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]- 2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-[3-(3-フラン-3-イル-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-ヒドロキシ-フラン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]- 2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-メトキシ-フラン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]- 2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フラン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(4-トリフルオロメチル-フラン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-フルオロ-チオフェン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]- 2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(5-ヒドロキシ-フラン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]- 2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(5-メトキシ-フラン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]- 2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(5-トリフルオロメトキシ-フラン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(5-トリフルオロメチル-フラン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(5-フルオロ-フラン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]- 2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-ピリジン-4-イル-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(3-ヒドロキシ-ピリジン-4-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]- 2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(3-メトキシ-ピリジン-4-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]- 2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(3-トリフルオロメトキシ-ピリジン-4-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]- 2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(2-ヒドロキシ-ピリジン-4-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]- 2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]- 2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(2-トリフルオロメトキシ-ピリジン-4-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]- 2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-[2-オキソ-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(2-ヒドロキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(2-メトキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(2-フルオロ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(3-メトキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(3-フルオロ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-[3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(2-メトキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(2-フルオロ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(3-メトキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(3-フルオロ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-[3-(2-メチル-9,10-ジヒドロ-4H-3-チア-1-アザ-ベンゾ[f]アズレン-7-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
(S)-N-[3-(2-メチル-9,10-ジヒドロ-4H-3-チア-1-アザ-ベンゾ[f]アズレン-6-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
(S)-N-[3-(2-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-3-チア-1-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
(S)-N-[3-(2-アミノ-5,6-ジヒドロ-4H-3-チア-1-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
(S)-N-[3-(2-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-1,3-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
(S)-N-[2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-1,3-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
(S)-N-[2-オキソ-3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2,3-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；又は
(S)-N-[3-(5,6-ジヒドロ-4H-3-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド。
【請求項１２】
医薬的に許容できる希釈剤、担体又は賦形剤と混合された請求項１記載の化合物を含む医薬製剤。
【請求項１３】
哺乳動物の細菌感染症を治療する方法であって、該治療の必要がある哺乳動物に請求項１記載の化合物の有効量を投与することを含む、該治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌活性を示すオキサゾリジノンコア構造を有する化合物、前記の製造方法および前記のような化合物を含む医薬的に許容できる組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
オキサゾリジノンは、多くのヒトおよび獣医病の病原体（グラム陽性好気性菌、例えば多剤耐性ブドウ球菌および連鎖球菌、嫌気性菌、例えばバクテロイド、クロストリディア種、並びに抗酸菌、例えばヒト型結核菌（Mycobacterium tuberculosis）およびマイコバクテリウム属を含む）に対して強い活性を有する新規な抗菌剤クラスを形成する。しかしながら、オキサゾリジノンは一般的に好気性のグラム陰性菌に対しては有用な活性レベルを示さない。結果として、オキサゾリジノンの使用はグラム陽性菌の感染に限られる。したがって、より広い抗菌活性を有する（グラム陽性菌と同様にグラム陰性菌に対する活性を含む）オキサゾリジノンが求められている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
前記の要望およびその他の要望は、下記式（I）の化合物又は医薬的に許容できるその塩に関する本発明によって達成される：
【化１】
2006516991.tif 000003
式中、
AはO、NH、又はSであり；
Bは、C(=O)R1、C(=S)R1、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、C(=O)-ヘテロシクロ又はC(=O)-ヘテロアリールであり；
Dは、“破線”が結合である場合にEがCでありFがCHであるときはNであるか、又は“破線”が存在しない場合にEがNでありFがCH2であるときはCHであり；
【０００４】
Pは下記式であり；
【化２】
2006516991.tif 000004
式中、
“波線”は結合点を示し、
【０００５】
下記式
【化３】
2006516991.tif 000005
は、5員のヘテロシクロ又はヘテロアリールであり、ここで、“波線”は結合点を示し、さらに前記5員のヘテロシクロ又はヘテロアリールは場合によって、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、OR5、OC(=O)R1、NR6R7、NR5、N(C=O)R5、NH(C=O)OR5、NHSO2R5、NHSO2NR5、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロから選択される1つ又はそれ以上の基で置換され、ここでアリール又はヘテロアリールは場合によって、1つ又はそれ以上のハロ、OH、CF3、CN、NO2、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、S(C1-C4)アルキル、C(=O)R1、OR5、OC(=O)R1、NR6R7、NHR5、N(C=O)R5、NH(C=O)OR5、NHSO2R5、NHSO2NR5で置換され；
【０００６】
J、K、Qはそれぞれ別個にCR2又はNであるが、ただしJ、K、又はQのいずれかがNの場合は他の2つはCR2であることを条件とし；
X、Y、Zはそれぞれ別個にC=C-R5、O=C、CH2、CHR3、CHR4、CR3R4、CH(OR5)、又はCHNR6R7であり；
R1はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2、又はNH-(C3-C6)シクロアルキルであり；
R2はH、ハロ、(C1-C8)アルキル、（C3-C6）シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2、又はNH-(C3-C6)シクロアルキルであり；
R3およびR4はそれぞれ別個にハロ、 (C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリール、又は
(CH2)n-ヘテロアリールであり、ここでｎは0、1、2又は3であり；
R5はH、(C1-C8)アルキル、（C3-C6）シクロアルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリール、又は(CH2)n-ヘテロアリールであり、ここでｎは上記に定義したとおりであり；
R6およびR7はそれぞれ別個にH、 (C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリール、又は(CH2)n-ヘテロアリールであり、ここでｎは0、1、2又は3であるか；又はR6およびR7は一緒になって5−7員環を形成することができ、前記環は1つ、2つ又は3つのN又はSであるヘテロ原子を含む。
【０００７】
さらにまた提供されるものは下記式（II）の化合物又は医薬的に許容されるその塩である：
【化４】
2006516991.tif 000006
式中、
AはO、NH、又はSであり；
Bは、C(=O)R1、C(=S)R1、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、C(=O)-ヘテロシクロ、又はC(=O)-ヘテロアリールであり；
Dは、“破線”が結合である場合にEがCでありFがCHであるときはNであるか、又は“破線”が存在しない場合にEがNでありFがCH2であるときはCHであり；
【０００８】
下記式
【化５】
2006516991.tif 000007
は、5員のヘテロシクロ又はヘテロアリールであり、ここで、“波線”は結合点を示し、さらに前記5員のヘテロシクロ又はヘテロアリールは場合によって、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、OR5、OC(=O)R1、NR6R7、NR5、N(C=O)R5、NH(C=O)OR5、NHSO2R5、NHSO2NR5、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロから選択される1つ又はそれ以上の基で置換され、ここでアリール又はヘテロアリールは場合によって、1つ又はそれ以上のハロ、OH、CF3、CN、NO2、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、S(C1-C4)アルキル、C(=O)R1、OR5、OC(=O)R1、NR6R7、NHR5、N(C=O)R5、NH(C=O)OR5、NHSO2R5、NHSO2NR5で置換され；
【０００９】
J、K、Qはそれぞれ別個にCR2又はNであるが、ただしJ、K、又はQのいずれかがNの場合は他の2つはCR2であることを条件とし；
X、Y、Zはそれぞれ別個にC=C-R5、O=C、CH2、CHR3、CHR4、CR3R4、CH(OR5)、又はCHNR6R7であり；
R1はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル
、N((C1-C4)アルキル)2、又はNH-(C3-C6)シクロアルキルであり；
R2はH、ハロ、(C1-C8)アルキル、（C3-C6）シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2、又はNH-(C3-C6)シクロアルキルであり；
R3およびR4はそれぞれ別個にH、ハロ、 (C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリール、又は(CH2)n-ヘテロアリールであり、ここでｎは0、1、2又は3であり；
R5はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリール、又は(CH2)n-ヘテロアリールであり、ここでｎは0、1、2又は3であり；
R6およびR7はそれぞれ別個にH、 (C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリール、又は(CH2)n-ヘテロアリールであり、ここでｎは0、1、2又は3であるか；又はR6およびR7は一緒になって5−7員環を形成することができ、前記環は1つ、2つ又は3つのN又はSであるヘテロ原子を含む。
【００１０】
さらにまた提供されるものは下記式（III）の化合物又は医薬的に許容されるその塩である：
【化６】
2006516991.tif 000008
式中、
AはO、NH、又はSであり；
Bは、C(=O)R1、C(=S)R1、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、C(=O)-ヘテロシクロ又はC(=O)-ヘテロアリールであり；
Dは、“破線”が結合である場合にEがCでありFがCHであるときはNであるか、又は“破線”が存在しない場合にEがNでありFがCH2であるときはCHであり；
【００１１】
下記式
【化７】
2006516991.tif 000009
は、5員のヘテロシクロ又はヘテロアリールであり、ここで、“波線”は結合点を示し、さらに前記5員のヘテロシクロ又はヘテロアリールは場合によって、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、OR5、OC(=O)R1、NR6R7、NR5、N(C=O)R5、NH(C=O)OR5、NHSO2R5、NHSO2NR5、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロから選択される1つ又はそれ以上の基で置換され、ここでアリール又はヘテロアリールは場合によって、1つ又はそれ以上のハロ、OH、CF3、CN、NO2、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、S(C1-C4)アルキル、C(=O)R1、OR5、OC(=O)R1、NR6R7、NHR5、N(C=O)R5、NH(C=O)OR5、NHSO2R5、NHSO2NR5で置換され；
【００１２】
J、K、Qはそれぞれ別個にCR2又はNであるが、ただしJ、K、又はQのいずれかがNの場合は他の2つはCR2であることを条件とし；
X、Y、Zはそれぞれ別個にC=C-R5、O=C、CH2、CHR3、CHR4、CR3R4、CH(OR5)、又はCHNR6R7であり；
R1はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2、又はNH-(C3-C6)シクロアルキルであり；
R2はH、ハロ、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2、又はNH-(C3-C6)シクロアルキルであり；
R3およびR4はそれぞれ別個に、ハロ、 (C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリール、又は(CH2)n-ヘテロアリールであり、ここでｎは0、1、2又は3であり；
R5はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリール、又は(CH2)n-ヘテロアリールであり、ここでｎは0、1、2又は3であり；
R6およびR7はそれぞれ別個にH、 (C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリール、又は(CH2)n-ヘテロアリールであり、ここでｎは0、1、2又は3であるか；又はR6およびR7は一緒になって5−7員環を形成することができ、前記環は1つ、2つ又は3つのN又はSであるヘテロ原子を含む。
【００１３】
さらにまた提供されるものは下記式（IV）の化合物又は医薬的に許容されるその塩である：
【化８】
2006516991.tif 000010
式中、
AはO、NH、又はSであり；
Bは、C(=O)R1、C(=S)R1、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、C(=O)-ヘテロシクロ又はC(=O)-ヘテロアリールであり；
Dは、“破線”が結合である場合にEがCでありFがCHであるときはNであるか、又は“破線”が存在しない場合にEがNでありFがCH2であるときはCHであり；
【００１４】
下記式
【化９】
2006516991.tif 000011
は、5員のヘテロシクロ又はヘテロアリールであり、ここで、“波線”は結合点を示し、さらに前記5員のヘテロシクロ又はヘテロアリールは場合によって、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、OR5、OC(=O)R1、NR6R7、NR5、N(C=O)R5、NH(C=O)OR5、NHSO2R5、NHSO2NR5、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロから選択される1つ又はそれ以上の基で置換され、ここでアリール又はヘテロアリールは場合によって、1つ又はそれ以上のハロ、OH、CF3、CN、NO2、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、S(C1-C4)アルキル、C(=O)R1、OR5、OC(=O)R1、NR6R7、NHR5、N(C=O)R5、NH(C=O)OR5、NHSO2R5、NHSO2NR5で置換され；
【００１５】
J、K、Qはそれぞれ別個にCR2又はNであるが、ただしJ、K、又はQのいずれか1つがNの場合は他の2つはCR2であることを条件とし；
X、Y、Zはそれぞれ別個にC=C-R5、O=C、CH2、CHR3、CHR4、CR3R4、CH(OR5)、又はCHNR6R7であり；
R1はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2、又はNH-(C3-C6)シクロアルキルであり；
R2はH、ハロ、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2、又はNH-(C3-C6)シクロアルキルであり；
R3およびR4はそれぞれ別個に、ハロ、 (C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリール、又は(CH2)n-ヘテロアリールであり、ここでｎは0、1、2又は3であり；
R5はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリール、又は(CH2)n-ヘテロアリールであり、ここでｎは0、1、2又は3であり；
R6およびR7はそれぞれ別個にH、 (C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリール、又は(CH2)n-ヘテロアリールであり、ここでｎは0、1、2又は3であるか；又はR6およびR7は一緒になって5−7員環を形成することができ、前記環は1つ、2つ又は3つのN又はSであるヘテロ原子を含む。
【００１６】
さらにまた提供されるものは下記式（V）の化合物又は医薬的に許容されるその塩である：
【化１０】
2006516991.tif 000012
式中、
AはO、NH、又はSであり；
Bは、C(=O)R1、C(=S)R1、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、C(=O)-ヘテロシクロ又はC(=O)-ヘテロアリールであり；
Dは、“破線”が結合である場合にEがCでありFがCHであるときはNであるか、又は“破線”が存在しない場合にEがNでありFがCH2であるときはCHであり；
【００１７】
下記式
【化１１】
2006516991.tif 000013
は、5員のヘテロシクロ又はヘテロアリールであり、ここで、“波線”は結合点を示し、さらに前記5員のヘテロシクロ又はヘテロアリールは場合によって、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、OR5、OC(=O)R1、NR6R7、NR5、N(C=O)R5、NH(C=O)OR5、NHSO2R5、NHSO2NR5、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロから選択される1つ又はそれ以上の基で置換され、ここでアリール又はヘテロアリールは場合によって、1つ又はそれ以上のハロ、OH、CF3、CN、NO2、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、S(C1-C4)アルキル、C(=O)R1、OR5、OC(=O)R1、NR6R7、NHR5、N(C=O)R5、NH(C=O)OR5、NHSO2R5、NHSO2NR5で置換され；
【００１８】
J、K、Qはそれぞれ別個にCR2又はNであるが、ただしJ、K、又はQのいずれかがNの場合は他の2つはCR2であることを条件とし；
X、Y、Zはそれぞれ別個にC=C-R5、O=C、CH2、CHR3、CHR4、CR3R4、CH(OR5)、又はCHNR6R7であり；
R1はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2、又はNH-(C3-C6)シクロアルキルであり；
R2はH、ハロ、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2、又はNH-(C3-C6)シクロアルキルであり；
R3およびR4はそれぞれ別個に、ハロ、 (C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリール、又は(CH2)n-ヘテロアリールであり、ここでｎは0、1、2又は3であり；
R5はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリール、又は(CH2)n-ヘテロアリールであり、ここでｎは0、1、2又は3であり；
R6およびR7はそれぞれ別個にH、 (C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリール、又は(CH2)n-ヘテロアリールであり、ここでｎは0、1、2又は3であるか；又はR6およびR7は一緒になって5−7員環を形成することができ、前記環は1つ、2つ又は3つのN又はSであるヘテロ原子を含む。
【００１９】
さらにまた提供されるものは下記の化合物である：
(S)-N-[2-オキソ-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-
オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(2-ヒドロキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(2-メトキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(2-フルオロ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(3-メトロキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
【００２０】
(S)-N-｛3-[3-(3-フルオロ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-チオフェン-3-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-ヒドロキシ-チオフェン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-メトキシ-チオフェン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(4-トリフルオロメトキシ-チオフェン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(4-トリフルオロメチル-チオフェン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
【００２１】
(S)-N-｛3-[3-(4-フルオロ-チオフェン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(5-ヒドロキシ-チオフェン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(5-メトキシ-チオフェン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(5-トリフルオロメトキシ-チオフェン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(5-トリフルオロメチル-チオフェン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(5-フルオロ-チオフェン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-[3-(3-フラン-3-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-ヒドロキシ-フラン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-メトキシ-フラン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フラン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(4-トリフルオロメチル-フラン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
【００２２】
(S)-N-｛3-[3-(4-フルオロ-フラン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(5-ヒドロキシ-フラン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(5-メトキシ-フラン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(5-トリフルオロメトキシ-フラン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(5-トリフルオロメチル-フラン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(5-フルオロ-フラン-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-ピリジン-4-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(3-ヒドロキシ-ピリジン-4-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(3-メトキシ-ピリジン-4-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(3-トリフルオロメトキシ-ピリジン-4-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
【００２３】
(S)-N-｛3-[3-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(2-ヒドロキシ-ピリジン-4-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(2-トリフルオロメトキシ-ピリジン-4-イル)-1,4,5,6-テトラ
ヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-[3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(2-メトキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
【００２４】
(S)-N-｛3-[3-(2-フルオロ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(3-メトキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(3-フルオロ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-チオフェン-3-イル-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
【００２５】
(S)-N-｛3-[3-(4-ヒドロキシ-チオフェン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]- 2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-メトキシ-チオフェン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベ
ンゾ[e]アズレン-8-イル]- 2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(4-トリフルオロメトキシ-チオフェン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(4-トリフルオロメチル-チオフェン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-フルオロ-チオフェン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]- 2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(5-ヒドロキシ-チオフェン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]- 2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(5-メトキシ-チオフェン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]- 2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(5-トリフルオロメトキシ-チオフェン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(5-トリフルオロメチル-チオフェン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(5-フルオロ-チオフェン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]- 2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-[3-(3-フラン-3-イル-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
【００２６】
(S)-N-｛3-[3-(4-ヒドロキシ-フラン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]- 2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-メトキシ-フラン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]- 2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フラン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(4-トリフルオロメチル-フラン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-フルオロ-チオフェン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]- 2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(5-ヒドロキシ-フラン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]- 2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(5-メトキシ-フラン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]- 2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(5-トリフルオロメトキシ-フラン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(5-トリフルオロメチル-フラン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(5-フルオロ-フラン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]- 2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-ピリジン-4-イル-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
【００２７】
(S)-N-｛3-[3-(3-ヒドロキシ-ピリジン-4-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]- 2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(3-メトキシ-ピリジン-4-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]- 2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(3-トリフルオロメトキシ-ピリジン-4-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]- 2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(2-ヒドロキシ-ピリジン-4-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]- 2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]- 2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(2-トリフルオロメトキシ-ピリジン-4-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]- 2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-[2-オキソ-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
【００２８】
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(2-ヒドロキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(2-メトキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(2-フルオロ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(3-メトキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(3-フルオロ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
【００２９】
(S)-N-｛3-[3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-[3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(2-メトキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(2-フルオロ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
【００３０】
(S)-N-｛3-[3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(3-メトキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(3-フルオロ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-｛3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド；
(S)-N-[3-(2-メチル-9,10-ジヒドロ-4H-3-チア-1-アザ-ベンゾ[f]アズレン-7-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
(S)-N-[3-(2-メチル-9,10-ジヒドロ-4H-3-チア-1-アザ-ベンゾ[f]アズレン-6-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
【００３１】
(S)-N-[3-(2-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-3-チア-1-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
(S)-N-[3-(2-アミノ-5,6-ジヒドロ-4H-3-チア-1-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
(S)-N-[3-(2-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-1,3-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
(S)-N-[2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-1,3-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；
(S)-N-[2-オキソ-3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2,3-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド；又は
(S)-N-[3-(5,6-ジヒドロ-4H-3-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド。
【００３２】
また提供されるものは、医薬的に許容できる希釈剤、担体又は賦形剤と混合された式（I）−（V）の1つの化合物を含む医薬製剤である。
また提供されるものは哺乳動物で細菌感染症を治療する方法であって、前記方法は、前記治療の必要がある哺乳動物に有効量の式（I）−（V）の1つの化合物を投与することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
本発明の現時点で好ましい組成物又は具体例及び方法について以下で詳細に説明する。前記は本発明者らが現時点で知りえる本発明の最良の実施態様を構成する。
本明細書で用いられる“アルキル”という用語は、1つから11の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状炭化水素を指し、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルなどが含まれる。前記アルキル基はまた、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、チオ、-OH、-SH、-F、-CF3、-OCF3、-NO2、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NHC1-C6アルキル、下記式
【化１２】
2006516991.tif 000014
−CONR8R9又は-N(C1-C6アルキル)2から選択される1つ又はそれ以上の置換基で置換することができる。好ましいアルキル基は1つから6つの炭素原子を有する（C1-C6アルキル）。
【００３４】
本明細書で用いられる“（C1-C8）アルキル”、“(C1-C6)アルキル”、及び“(C1-C4)アルキル”という用語はアルキルのサブセットを指し、前記はそれぞれ1つから8つ、1つから6つ又は1つから4つの炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素を意味し、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、及びn-オクチルなどが含まれる。
“(C3-C6)シクロアルキル”という用語は3つから6つの炭素原子を含む炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを意味する。可能な場合は、前記シクロアルキル基は二重結合を含むことができ、例えば3-シクロヘキセン-1-イルである。前記シクロアルキル環は置換されていないか、または、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ニトロ、ハロゲン、アミノ、アルキル及びジアルキルアミノ、ホルミル、カルボキシル、-CN、-NH-CO-R、-CO-NHR、-CO2R、-COR（前記でRは上記で定義したとおりである）、アリール、ヘテロアリール（前記でアルキル、アリール及びヘテロアリールは本明細書で定義されるとおりである）、又はアルキル、アルケニル及びアルキニルの置換基について上記で指定されたとおりのものから選択される1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。置換シクロアルキル基の例には、フルオロシクロプロピル、2-ヨードシクロブチル、2,3-ジメチルシクロペンチル、2,2-ジメトキシシクロヘキシル、及び3-フェニルシクロペンチルが含まれる。
【００３５】
“ハロ”という用語には塩素、フッ素、臭素、及びヨウ素が含まれる。
“アリール”という用語は、5から12の炭素原子を有する環式又は多環式芳香環を指し、前記は置換されていないか、又はアルキル基について上記に列挙した1つ又はそれ以上の置換基（ハロゲン、ニトロ、シアノ、-OH、-SH、-F、-CF3、-OCF3、-NO2、下記式
【化１３】
2006516991.tif 000015
-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NHC1-C6アルキル、−CONRaRb（式中RaおよびRbはH、又は（C1-C6）アルキル、又は(C3-C6シクロアルキル)である）、-SO2アルキル、-SO2NH2又は-N(C1-C6アルキル)2を含む）で置換されている。前記の例には、フェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2-クロロ-3-メチルフェニル、2-クロロ-4-メチルフェニル、2-クロロ-5-メチルフェニル、3-クロロ-2-メチルフェニル、3-クロロ-4-メチルフェニル、4-クロロ-2-メチルフェニル、4-クロロ-3-メチルフェニル、5-クロロ-2-メチルフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、2,3-ジメチルフェニル、3,4-ジメチルフェニル、チエニル、ナフチル、4-チオナフチル、テトラリニル、アントラシニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニル、フルオレニル、2-アセトアミドフルオレン-9-イル及び4'-ブロモビフェニルが含まれるが、ただしこれらに限定されない。
【００３６】
“ヘテロアリール”という用語は、N、O及びSから選択される1つから4つのヘテロ原子を有する芳香族環式又は多環式環系を意味する。典型的なヘテロアリール基には、2-若しくは3-チエニル、2-若しくは3-フラニル、2若しくは3-ピロリル、2-、4-若しくは5-イミダゾリル、3-、4-若しくは5-ピラゾリル、2-、4-若しくは5-チアゾリル、3-、4-若しくは5-イソチアゾリル、2-、4-若しくは5-オキサゾリル、3-、4-若しくは5-イソオキサゾリル、3-若しくは5-1,2,4-トリアゾリル、4-若しくは5-1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、2-、3-若しくは4-ピリジニル、3-、4-若しくは5-ピリダジニル、2-ピラジニル、2-、4-若しくは5-ピリミジニル、2-、3-、4-、5-、6-、7-若しくは8-キノリニル、1-、3-、4-、5-、6-、7-若しくは8-イソキノリニル、2-、3-、4-、5-、6-若しくは7-インドリル、2-、3-、4-、5-、6-若しくは7-ベンゾ[b]チエニル、2-、4-、5-、6-若しくは7-ベンゾオキサゾリル、2-、4-、5-、6-若しくは7-ベンゾイミダゾリル、2-、4-、5-、6-若しくは7-ベンゾチアゾリルが含まれる。前記ヘテロアリール基は置換されてなくても、又はアルキル、アルケニルおよびアルキニルについて上記に記載されたものから選択される1つから3つの置換基（例えばシアノチエニルおよびホルミルピロリル）で置換されていてもよい。8から10原子の好ましい芳香族縮合複素環式環には、2-、3-、4-、5-、6-、7-若しくは8-キノリニル、1-、3-、4-、5-、6-、7-若しくは8-イソキノリニル、2-、3-、4-、5-、6-若しくは7-インドリル、2-、3-、4-、5-、6-若しくは7-ベンゾ[b]チエニル、2-、4-、5-、6-若しくは7-ベンゾオキサゾリル、2-、4-、5-、6-若しくは7-ベンゾイミダゾリル、2-、4-、5-、6-若しくは7-ベンゾチアゾリルが含まれるが、ただしこれらに限定されない。ヘテロアリールには又2-及び3-アミノメチルフラン、2-及び3-アミノメチルチオフェンなどが含まれる。
【００３７】
“複素環式”という用語は、単環式、縮合、架橋又はスピロ二環式複素環式環系を意味する。単環式複素環式環は、約3つから12の環原子をN、OおよびSから選択される1つから5つのヘテロ原子とともに含み、好ましくは環内に3から7員の原子を含む。二環式複素環は約5から約17の環原子、好ましくは5から12の環原子を含む。二環式複素環式環は縮合、スピロ、又は架橋環系であろう。複素環式基の例には、環式エーテル（オキシラン）、例えばエチレンオキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび置換環式エーテル（ここで置換基はアルキル及びシクロアルキル基について上記に記載されたものである）が含まれる。典型的な置換環式エーテルには、プロピレンオキシド、フェニルオキシラン（スチレンオキシド）、cis-2-ブテン-オキシド（2,3-ジメチルオキシラン）、3-クロロテトラヒドロフラン、2,6-ジメチル-1,4-ジオキサンなどが含まれる。窒素を含む複素環は、例えばピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾールのような基、および3-アミノピロリジン、4-メチルピペラジン-1-イルなどのような置換基である。典型的なイオウ含有複素環には、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロ-1,3-ジチオール-2-イル、及びヘキサヒドロチオフェン-4-イル並びにアミノメチルチオフェンのような置換基が含まれる。他の一般的に用いられる複素環には、ジヒドロ-オキサチオール-4-イル、ジヒドロ-1H-イソインドール、テトラヒドロ-オキサゾリル、テトラヒドロ-オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロオキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロ-オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリル、およびオクタヒドロベンゾチアゾリルが含まれる。イオウを含む複素環には、SO又はSO2基を含む酸化イオウ複素環もまた含まれる。例にはテトラヒドロチオフェンのスルホキシドおよびスルホン形が含まれる。
【００３８】
本発明の文脈において、“5員のヘテロシクロ”および“5員のヘテロアリール”という用語は、上記の定義の範囲内に含まれるか、又はより具体的には以下の一覧に要約される5員のヘテロシクロ基およびヘテロアリール基を指す。
【化１４】
2006516991.tif 000016
【００３９】
ある結合が例えば“破線”のような線で表されるとき、破線は、生成化合物が安定であり満足な結合価を有することを条件として、前記結合はあってもなくてもよいことを表現しようとしている。
【００４０】
“患者”という用語は、人間を含む全ての哺乳動物を意味する。患者の他の例には、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギが含まれる。
“治療的に有効な量”は、患者に投与されたとき、所望の治療結果（すなわち細菌感染症の抑制）を発現する本発明の化合物の量である。
【００４１】
1つ又はそれ以上のキラル中心を有する本発明の化合物は光学活性形およびラセミ形として存在および単離することができることは当業者には理解されるところであろう。いくつかの化合物は多形性を示すことができる。本発明は、本明細書に記載した有用な特性を有する、本発明の化合物の任意のラセミ形、光学活性形、多形、幾何異性形若しくは立体異性形、又はそれらの混合物を包含することは理解されよう（光学活性形の製造の仕方（例えば再結晶技術によるラセミ形の分割によって、光学的に活性な出発物質から合成することによって、キラル合成によって、又はキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離によって製造する）及び本明細書で記載する標準的試験、又は当該技術で周知の他の類似の試験を用いる活性又は細胞毒性の決定の仕方は当技術分野で周知である）。
【００４２】
“プロドラッグ”は、活性な親薬剤を体内で放出するために化学的又は酵素的な生体変換を必要とする薬剤分子の不活性な誘導体である。
【００４３】
式（I）の化合物についての特定の及び好ましい有用物は、下記にラジカル置換基について列挙されてあり、それらは例示のみを目的とし、他の定義の有用物又は前記ラジカル及び置換基についての定義範囲内の他の有用物を排除するものでもない。
【００４４】
したがって、式（I）において、下記式
【化１５】
2006516991.tif 000017
についての特定の有用物は、上記一覧に開示された任意の有用物である。
【００４５】
下記式（IA）に示されるように、
【化１６】
2006516991.tif 000018
Aについての特定の有用物はNHである。
【００４６】
下記式（IB）に示されるように、
【化１７】
2006516991.tif 000019
Bについての特定の有用物はアセチルである。
【００４７】
下記式（IC）に示されるように、
【化１８】
2006516991.tif 000020
D、EおよびFについての特定の有用物はそれぞれCH、NおよびCH2である。
【００４８】
Pについての特定の有用物は下記式であり：
【化１９】
2006516991.tif 000021
式中、J、K及びQは本明細書に記載された任意の意味を有する。
【００４９】
Pについてのより特定の有用物は下記式であり：
【化２０】
2006516991.tif 000022
式中、JaはN又はCR10であり、ここでR10はH又はFであり、さらに“波線”は結合点を示す。
【００５０】
Pについてのさらに特定の有用物は下記式であり：
【化２１】
2006516991.tif 000023
式中、“波線”は結合点を示し、さらにR8及びR9は、それぞれ別個にH、ハロ、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、S-(C1-C4)アルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリール、又は(CH2)n-ヘテロアリールであり、ここでｎは0、1、2又は3であるか；又はR8及びR9は一緒になって同じCに結合してC=Oを形成する。
【００５１】
次に式（II）の化合物の場合、
下記式
【化２２】
2006516991.tif 000024
についての特定の有用物は、式（I）の化合物で下記式
【化２３】
2006516991.tif 000025
について定義されたとおりである。
【００５２】
Aについての特定の有用物は、下記式（IIA）
【化２４】
2006516991.tif 000026
で示されるようにNHである。
【００５３】
Bについての特定の有用物は、下記式（IIB）
【化２５】
2006516991.tif 000027
で示されるようにアセチルである。
【００５４】
D、E及びFについての特定の有用物は、下記式（IIC）
【化２６】
2006516991.tif 000028
で示されるようにそれぞれCH、N及びCH2である。
【００５５】
下記式（IID）で示されるように、
【化２７】
2006516991.tif 000029
Jについての特定の有用物はJaであり、ここでJaはNまたはCR10であり、ここでR10はH又はFである。K及びQについての特定の有用物はそれぞれCHおよびCHである。
【００５６】
X、Y及びZについての特定の有用物は下記式（IIE）で示されるとおりであり、
【化２８】
2006516991.tif 000030
式中、R8及びR9は、それぞれ別個にH、ハロ、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、S-(C1-C4)アルキル、アリール、 (CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリール、又は(CH2)n-ヘテロアリールであり、ここでｎは0、1、2又は3であるか；又はR8及びR9は一緒になって同じCに結合してC=Oを形成する。
【００５７】
次に式（III）の化合物の場合、
下記式
【化２９】
2006516991.tif 000031
についての特定の有用物は、式（I）で下記式
【化３０】
2006516991.tif 000032
について定義されたとおりである。
【００５８】
Aについての特定の有用物は、下記式（IIIA）
【化３１】
2006516991.tif 000033
で示されるようにNHである。
【００５９】
Bについての特定の有用物は、下記式（IIIB）
【化３２】
2006516991.tif 000034
で示されるようにアセチルである。
【００６０】
D、E及びFについての特定の有用物は、下記式（IIIC）
【化３３】
2006516991.tif 000035
で示されるようにそれぞれCH、N及びCH2である。
【００６１】
下記式（IIID）で示されるように、
【化３４】
2006516991.tif 000036
Jについての特定の有用物はJaであり、ここでJaはNまたはCR10であり、ここでR10はH又はFである。K及びQについての特定の有用物はそれぞれCHおよびCHである。
【００６２】
X、Y及びZについての特定の有用物は下記式（IIIE）で示されるとおりであり、
【化３５】
2006516991.tif 000037
式中、R8及びR9は、それぞれ別個にH、ハロ、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、S-(C1-C4)アルキル、アリール、 (CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリール、又は(CH2)n-ヘテロアリールであり、ここでｎは0、1、2又は3であるか；又はR8及びR9は一緒になって同じCに結合してC=Oを形成する。
【００６３】
次に式（IV）の化合物の場合、
下記式
【化３６】
2006516991.tif 000038
についての特定の有用物は、式（I）で下記式
【化３７】
2006516991.tif 000039
について定義されたとおりである。
【００６４】
Aについての特定の有用物は、下記式（IVA）
【化３８】
2006516991.tif 000040
で示されるようにNHである。
【００６５】
Bについての特定の有用物は、下記式（IVB）
【化３９】
2006516991.tif 000041
で示されるようにアセチルである。
【００６６】
D、E及びFについての特定の有用物は、下記式（IVC）
【化４０】
2006516991.tif 000042
で示されるようにそれぞれCH、N及びCH2である。
【００６７】
下記式（IVD）で示されるように、
【化４１】
2006516991.tif 000043
Jについての特定の有用物はJaであり、ここでJaはNまたはCR10であり、ここでR10はH又はFである。K及びQについての特定の有用物はそれぞれCHおよびCHである。
【００６８】
X、Y及びZについての特定の有用物は下記式（IVE）で示されるとおりであり、
【化４２】
2006516991.tif 000044
式中、R8及びR9は、それぞれ別個にH、ハロ、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、S-(C1-C4)アルキル、アリール、 (CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリール、又は(CH2)n-ヘテロアリールであり、ここでｎは0、1、2又は3であるか；又はR8及びR9は一緒になって同じCに結合してC=Oを形成する。
【００６９】
次に式（V）の化合物の場合、
下記式
【化４３】
2006516991.tif 000045
についての特定の有用物は、式（I）で下記式
【化４４】
2006516991.tif 000046
について定義されたとおりである。
【００７０】
Aについての特定の有用物は、下記式（VA）
【化４５】
2006516991.tif 000047
で示されるようにNHである。
【００７１】
Bについての特定の有用物は、下記式（VB）
【化４６】
2006516991.tif 000048
で示されるようにアセチルである。
【００７２】
D、E及びFについての特定の有用物は、下記式（VC）
【化４７】
2006516991.tif 000049
で示されるようにそれぞれCH、N及びCH2である。
【００７３】
下記式（VD）で示されるように、
【化４８】
2006516991.tif 000050
Jについての特定の有用物はJaであり、ここでJaはNまたはCR10であり、ここでR10はH又はFである。K及びQについての特定の有用物はそれぞれCHおよびCHである。
【００７４】
X、Y及びZについての特定の有用物は下記式（VE）で示されるとおりであり、
【化４９】
2006516991.tif 000051
式中、R8及びR9は、それぞれ別個にH、ハロ、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、S-(C1-C4)アルキル、アリール、 (CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリール、又は(CH2)n-ヘテロアリールであり、ここでｎは0、1、2又は3であるか；又はR8及びR9は一緒になって同じCに結合してC=Oを形成する。
【００７５】
本発明の化合物の製造
本発明の化合物の製造手法は、一般的にはスキームI及びIIに、より具体的にはスキーム１から##に記載されている。
本開示から直ちに明白なように、本発明の化合物は、オキサゾリジニルサブユニットに共有結合した縮合三環式サブユニットを特徴とする。スキームIに逆合成的に示したように、本発明の化合物は、当業者に公知の環形成方法により対応するビシクロオキサゾリジノン中間体から製造することができる。当業者に知られている前記三環式サブユニットの第三環の作出のための１つの有用なプラットホームは、したがって対応する二環式ケトン（例えばV、W、X、Y又はZはC=O）である。他の多くのプラットホームが、前記ビシクロサブユニットのシクロヘプチル部分に存在する官能基に応じて利用することができる。ビシクロオキサゾリジノン中間体は、アルキル化条件下で（XはNHRで、ここでRは保護基である）、又はカップリング条件下で（Xはハロ、トリフレート又はカップリングに感受性を有する当業者に公知の別の基）、前記ビシクロサブユニットをオキサゾリジノンコアに共有結合することにより製造される。必要なビシクロ及びオキサゾリジノンサブユニットの製造方法は当業者には容易に利用可能である。
【００７６】
【化５０】
2006516991.tif 000052
【００７７】
また別には、スキームIIに示したように、作出されたトリシクロサブユニット（ここでXはハロ、トリフレート又はカップリング条件に感受性を有する当業者に公知の別の基）をオキサゾリジノンコアに直接付加することができる。
【００７８】
【化５１】
2006516991.tif 000053
【００７９】
さらにまた別には、スキームIIIに示したように、オキサゾリジニルサブユニットは、対応するアセトアミドIII-1又はIII-2から提示のようにエポキシド又はハロアセテートによる処理を介して作出することができる。
【００８０】
【化５２】
2006516991.tif 000054
【００８１】
スキームI、II及びIIIで要約した合成方法を反映して、本発明の化合物の製造について記載する以下の節は3つのセクションを有する。第一のセクションは共通の中間体（例えばオキサゾリジノンコア）の製造の要旨である。第二のセクションは、ビシクロサブユニットの製造及びオキサゾリジニルコアへの結合からオキサゾリジノン中間体の形成を要約する。第三のセクションは、ビシクロサブユニット又はビシクロオキサゾリジノン中間体のどちらかをプラットホームとして用いてトリシクロサブユニットを作出することについての要旨であ
る。
【００８２】
１．共通の中間体の製造
本発明の化合物の合成に用いられる下記の化合物は以下のように製造された。
(R)-5-ヒドロキシメチル-オキサゾリジン-2-オン
【化５３】
2006516991.tif 000055
表記の化合物は文献（K. Danielmeier and E. Steckhan, Tetrahedron Assymetry (1995) 6(5):1181-1190）に記載された方法にしたがって製造した。
N-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-N-(2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル)-アセトアミド
表記の化合物は文献（Tetrahedron Letters (2001) 42:3681）に記載されたように製造した。
(S)-N-オキシラニルメチル-アセトアミド
アセトニトリル（20mL）及びメタノール（20mL）中の(S)-N-アセチル-3-ブロモ-2-アセトキシプロピルアミン（5g、0.021mmol）の溶液に、炭酸カリウム（0.021mmol）を一部ずつ添加した。前記反応混合物を0℃で1時間攪拌し、続いてゆっくりと室温に温め、さらに一晩攪拌した。前記に50mLの酢酸エチルを添加し、沈殿物をろ過によって回収した。有機溶媒を除去し、残留物を60mLの酢酸エチルに溶解し残留沈殿物をろ過し、有機溶液を減圧下で濃縮して収量1.6g（収率90％）の表記の化合物を得た。
【００８３】
２．ビシクロ含有オキサゾリジノン中間体の製造
ビシクロ含有中間体の製造のためのアプローチは一般的にスキーム1−10に示されている。スキーム１A−Dはケトン含有ビシクロコアの製造の要旨である。したがってスキーム１Aでは、ビシクロシクロヘプタノン（1A-１）のニトロ化（工程I）はニトロ化合物（１A-2）を提供し、前記は続いてアミン（１A-3）に還元される（工程II）。1A-３のアミン部分の保護（工程III）、続いて(R)-グリシジルブチレートによる処理によってオキサゾリジノン（1A-5）が提供される（工程IV）。1A-5のアルコール部分のメシル化（工程V）、前記に続くアジ化ナトリウムによる処理によってアジ化物（1A-7）が提供される（工程VI）。水素添加（工程VII）およびアセチル化（工程VII）によって標的化合物（1A-9）が提供される。
【００８４】
【化５４】
2006516991.tif 000056
【００８５】
スキーム１Bは、スキーム１Aのアプローチの変型を提供し、前記ではケト部分は環の周囲を“移動（walked）”する。ケトン（1B-1）のニトロ化（工程I）によってニトロ化合物（1B-2）が提供され、前記は当業者に公知の条件下で還元されて対応するアミン（1B-3）が得られる（工程II）。アミン部分の保護（工程III）、前記に続く当業者に公知の試薬によるオキサゾリジノンコアの結合によって1B-5が提供される。1B-5のオキサゾリジノンサブユニットのアセトアミド側鎖の作出はメシレートまたは等価物の生成（工程VI）で開始し、前記に続くアジ化物による置換、還元（工程VII）、及びアセチル化（工程VIII）によって標的化合物（1B-9）が提供される。
【００８６】
【化５５】
2006516991.tif 000057
【００８７】
スキーム１Cは、スキーム１Aのアプローチの変型を提供し、前記ではケト部分は環の周囲を“移動”する。したがって化合物（1C-1）のケト部分はエキソメチレン化合物（1C-2）に変換される（工程I）。1C-2のエポキシ化及び環拡大によってケトン1C-3が提供される。化合物（1C-2）のオキサゾリジノンサブユニットへのカップリング（工程III）によって1C-4が提供される。オキサゾリジノンサブユニットのアセトアミド側鎖の作出はスキーム1Bで提示されたとおりである。
【００８８】
【化５６】
2006516991.tif 000058
【００８９】
スキーム１Dは、スキーム１Cのアプローチの変型を提供する。したがって1D-1の脱保護及び臭素化（工程I）は化合物1D-2を提供する。工程II及びIIIはスキーム1Cの工程II及びIIIと同様である。カップリング（工程IVB）及び脱保護（工程V）によって標的化合物（1D-6）が提供される。
【００９０】
【化５７】
2006516991.tif 000059
【００９１】
スキーム2A−Cは、本発明の化合物のオキサゾリジノンサブユニットの前記縮合ビシクロケトンサブユニットへの結合のためのまた別のアプローチを提供する。方法Aは、2A-1の臭素化で開始して2A-2を提供し（工程I）、その後ケトン部分の還元が続いてアルコール（2A-3）が提供される（工程II）。2A-3のアルコール部分を当業者に公知の技術（例えば脱離基（例えばメシレート又はトシレート）への変換）により取り除き（工程III）、続いて水素化トリアルキル錫を用いて還元して臭化物（2A-4）を提供する。多様なカップリング方法を用いることができ、臭化物（2A-4）を必要なN-保護アセトアミド（2-4a）にカップリングさせ（工程IV）保護コア（2A-5）を提供する。脱保護及び酸化によって標的化合物が提供される。
【００９２】
【化５８】
2006516991.tif 000060
【００９３】
スキーム２の方法Bは一般的アプローチのまた別の変型を提供する。したがって、ヨードニトロ化合物（2B-1-1）は、当業者に公知の条件下でメチル4-ペンチノエート（2B-1-2）と結合されカップリング生成物（2B-2）が提供される（工程I）。2B-2の三重結合及びニトロ基の還元によってメチルエステル（2B-3）が提供される（工程II）。2B-3のアミン部分のアセチル化（工程III）及び前記メチルエステルの鹸化（工程IV）によって酸（2B-5）が生成される。2B-5 の分子内環形成（工程V）、その後のオキサゾリジノンサブユニットの作出（工程VI−X）によって化合物（2B-11）が提供される。
【００９４】
【化５９】
2006516991.tif 000061
【００９５】
スキーム2Cは、スキーム2Bの工程VI−Xに相当する、オキサゾリジノンサブユニットの作出のためのまた別の方法を提供する。したがって、化合物（2B-6）は、塩基の存在下でN-オキシラニルアセトアミドで処理されて2-11が生成される。
【００９６】
【化６０】
2006516991.tif 000062
【００９７】
スキーム3A及び3Bは不飽和ビシクロ飽和サブユニットへのアプローチを提供する。したがって、スキーム3Aでは、2B-Bのケトン部分の還元（工程I）、前記に続く生成アルコー
ル部分の脱離基への変換及び塩基媒介脱離（工程II）によって標的化合物（3A-2）が提供される。
【００９８】
【化６１】
2006516991.tif 000063
【００９９】
スキーム3Bでは、ケトン（1-9）が還元され（工程I）、アルコール3B-1が提供される。3B-1のアルコール部分の脱離基（例えばメシレート又はトシレート）への変換、前記に続く塩基媒介脱離（工程II）によって標的化合物（3B-2）が提供される。
【０１００】
【化６２】
2006516991.tif 000064
【０１０１】
３．縮合ビシクロ含有オキサゾリジノンの製造
スキーム4−8は、スキーム1−3にしたがって製造された中間体を用いる、種々の縮合ビシクロ含有オキサゾリジノンの製造のためのアプローチを提供する。したがって、スキーム4A−Jは、縮合ジアジニル環を取り込んだ本発明の化合物の製造を示す。スキーム4Aにおける化合物2B-11（スキーム2B）のDMFアセタールによる処理はエナミン（4A-1）を提供する。エナミン（4A-1）をヒドラジン又はアルキル置換ヒドラジンで処理してジアジン（4A-2）及び（4A-3）を提供することができる。前記は、通常の技術（例えばシリカゲルクロマトグラフィー）を用いて分離することができる。
【０１０２】
【化６３】
2006516991.tif 000065
【０１０３】
スキーム4Bは、置換縮合ジアジン製造の又別の手法を提供する。したがって、化合物（2B-11）は酸塩化物又は無水物で処理されてβ-ジケト化合物（4B-1）を提供する（工程I）。スキーム4Aのように、化合物（4B-1）のヒドラジン又はアルキル置換ヒドラジンによる処理（工程II）によってジアジン（4B-2）及び（4B-3）が提供され、前記は、通常の技術（例えばシリカゲルクロマトグラフィー）を用いて分離することができる。また別には、化合物（2B-11）をヒドラジン又はアルキル置換ヒドラジンで直接処理して（工程III）、シクロヘプチリデンヒドラジン誘導体（4B-4）を提供することもできる。化合物（4B-4）の塩基又はエステルによる処理（工程IV）で縮合ジアジニル標的化合物（4B-5）が提供される。
【０１０４】
【化６４】
2006516991.tif 000066
【０１０５】
スキーム4Cは、溶解性が強化された本発明の化合物に焦点を合わせた、縮合置換ジアジニル系の合成へのまた別のアプローチを提供する。したがって化合物（4C-1）（当業者の利用可能な方法にしたがって容易に製造できる）は、スキーム4A及び4Bで提供されるように、ジアジニル系（4C-2）に変換される（工程I）。化合物（4C-2）の酸部分は、例えば化合物（4C-3）、（4C-4）及び（4C-5）で示されるように、本発明の化合物骨格に種々の可溶化基を付加するためのプラットホームを提供する。
【０１０６】
【化６５】
2006516991.tif 000067
【０１０７】
スキーム4Dは置換ジアジニル系を製造するまた別の手法の要旨である。したがって、塩基及びジエチルオキザレートを用いた2B-11のアルキル化、前記に続くヒドラジン又は置換ヒドラジンによる処理によってヒドロキシメチル置換ジアジン（4D-1）が提供される。化合物（4D-1）は、アルコール成分の脱離基（例えばトシレート、メシレート、又はハロゲン化物）への変換、続いてアルキルアミンによる置換を介して置換アミン（4D-2）に変換することができる。また別には、4D-2の1-炭素同族体（例えば4D-5）をシアノ化合物（4D-4）により構築することもできる。
【０１０８】
【化６６】
2006516991.tif 000068
【０１０９】
スキーム4Eは、本発明の化合物を含有する置換ジアジニルを製造するまた別の手法の要旨である。したがって、化合物（2B-11）は、塩基の存在下でジメチルカルボネート又はニトリロ酢酸メチルエステルで処理され、β-ケトエステル（4E-1）が得られる。β-ケトエステル（4E-1）のヒドラジン又は置換ヒドラジンによる処理によってジアジニル系（4E-2）が提供される。化合物（4E-2）は、他の化合物（例えば種々のエーテル）の製造（アルキル化による、例えば4E-3を参照されたい）、又はカップリング方法による他の系の製造（例えば4E-4を参照されたい）における中間体として用いることができる。また別には、化合物（2B-11）はβ-ケトエステル（4E-1）に変換し、さらにin situでアルキル化して4E-5を提供することができる。化合物（4E-5）はヒドラジン又は置換ヒドラジンで処理して、ピラゾロン類似体（4E-6）を生じることができる。また別に、2B-11は対応するカルボン酸のエステル化を介して4E-7に変換し（酸の合成のためにはスキーム4B及び4Cを参照されたい）、さらに上記に提示されているようにジアジンに変換して4E-8を生成し、ヒドロキシメチル化合物（4E-9）に還元し、さらに4E-3又は4E-4のために提示されているようにアルキル化又はカップリングして4E-10を生じることができる。
【０１１０】
【化６７】
2006516991.tif 000069
【０１１１】
スキーム4Fはアミノ化ジアジニル系の合成を特に示す。したがって、化合物（2B-11）は、塩基の存在下で二硫化炭素、アミン（例えばピペラジン）及びヨウ化メチルで処理されて中間体（4F-1）を生じる。化合物（4F-1）は、一連の反応（ヒドラジン又は置換ヒドラジンによる処理；脱保護；アシル化；その後の炭素-窒素結合形成反応（例えばスルホニル化、アルキル化など）を含む）を介してジアジニル系（4F-2）に変換される。
【０１１２】
【化６８】
2006516991.tif 000070
【０１１３】
スキーム4Gは置換ジアジニル系の合成のためのまた別のアプローチを提供する。したがって、化合物（2B-11）は、カルボニルジイミダゾールなどの存在下で保護α、β、又はγ-アミノ酸による処理を介してβ-ケトアミドに変換されて4G-1を提供する。以前のスキームで提供されたように4G-1のヒドラゾン又は置換ヒドラゾンによる処理は標的化合物4G-2を生じる。前記は以前のスキームで提供されたようにさらに誘導することができる。
【０１１４】
【化６９】
2006516991.tif 000071
【０１１５】
スキーム4Hは置換ジアジニル系の合成のためのまた別のアプローチを提供する。したがって、化合物（2B-11）は、メトキシ酢酸メチルエステルを用いてβ-ケトエステル（4H-1）に変換される。ジアジニル系（4H-2）は、以前に提示したようにヒドラジン又は置換ヒドラジンを用いて製造される。4H-2のアルデヒド（4H-3）への変換、その後の還元的アミノ化によって標的化合物（4H-4）が提供される。また別には、4H-2をヒドロキシメチル化合物（4H-5）に変換し、前記を表示のようにアルキル化又は同族体化して、それぞれ4H-6及び4H-8を提供することができる。
【０１１６】
【化７０】
2006516991.tif 000072
【０１１７】
スキーム4Jは他の置換ジアジニル系へのアプローチを提供する。したがって、化合物（2B-11）は、当業者に周知の方法によりエキソオレフィン（4J-1）に変換される。4J-1のエポキシ化によって4J-2が提供される。エポキシドの酸化的開環およびヒドラジン又は置換ヒドラジンによる処理によって標的化合物（4J-4）が得られる。
【０１１８】
【化７１】
2006516991.tif 000073
【０１１９】
スキーム5はα-シアノ中間体を介するジアジン及びイソオキサゾールへのアプローチを提供する。したがって、化合物（2B-11）は臭素化及びそれに続くシアノ化を経て化合物
（5-1）が提供される。シアノ化合物（5-1）のヒドラジン若しくはヒドロキシルアミン、又はそれらの置換変種による処理によってジアジン（5-2）又はイソオキサゾール（5-3）が生じる。
【０１２０】
【化７２】
2006516991.tif 000074
【０１２１】
スキーム6は、フラン含有系と同様にピロール含有系へのアプローチを提供する。したがって、エキソオレフィン（6-1）はスキーム4Jに表示したように製造することができる。6-1のジカルボニル化合物（6-4）への変換、それに続く塩基媒介環化処理によってフラン（6-5）が提供される。同様に、6-1のイミンの生成、それに続く環化によって対応するピロール（6-6）が生成される。
【０１２２】
【化７３】
2006516991.tif 000075
【０１２３】
スキーム7はチアゾール、オキサゾール及びイミダゾール含有系へのアプローチを提供する。したがって、化合物（7-11）の臭素化によってα-ブロモケトン（7-1）が提供される。7-1のチオアミド又はチオ酢酸による処理で必要なチアゾール（7-2）が得られる。また別には、ヒドロキシルアミンの存在下で7-1を尿素又はアミンで処理することによって、対応するイミダゾール（7-3）及び（7-4）が提供される。対応するオキサゾール（7-5）はまたこの一般的な手法により製造することができる。
【０１２４】
【化７４】
2006516991.tif 000076
【０１２５】
スキーム8はイソアゾール含有系へのアプローチの要旨である。したがって、化合物（2B-11）はヒドロキシルアミンで処理されオキシム（8-1）が提供される。エステルの存在下で8-1を塩基で処理し、続いて加熱することによって標的のイソキサゾール（8-2）が提供される。
【０１２６】
【化７５】
2006516991.tif 000077
【０１２７】
本発明の化合物を当技術分野で利用可能な方法を用いてスクリーニングし、種々の生物学的活性を有する生体活性分子を特定することができる。前記生体活性分子は、例えば細胞性の標的（酵素及びレセプターを含むがただしこれらに限定されない）又は微生物に対する活性を保有することができる。標的の細胞性リガンド又は微生物は、病因学的に又は疾患の進行に重要であるとことが判明しているか、又は重要である考えられているものである。それに対する生物学的活性について化合物をスクリーニングすることができる異常状態の例には炎症、感染症、高血圧、中枢神経系の異常及び心脈管系の異常が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
【０１２８】
医薬製剤
本発明はまた、生体活性を有する本発明の化合物又は塩（例えば医薬的に許容できる前記の塩）及び場合によって医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。前記組成物には、経口的、局所的又は非経口的使用に適合させた形態の組成物が含まれ、ヒトを含む哺乳動物における細菌感染症の治療に用いることができる。
前記化合物、例えば本発明の抗生物質（本明細書では抗微生物化合物とも称される）は、他の生物活性薬剤（例えば抗生物質）と同様に、ヒトまたは獣医医薬における使用において便利な任意の方法で投与するために製剤化することができる。そのような方法は当技術分野で公知であり、本明細書では詳細には述べない。
【０１２９】
本組成物は、当技術分野で公知の任意のルートで（例えば皮下、吸入、経口、局所又は非経口的）投与するために製剤化することができる。前記組成物は、当技術分野で公知の任意の形態（錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤又は液体製剤（例えば経口若しくは無菌的非経口液剤又は懸濁剤）を含むが、ただしこれらに限定されない）であろう。
本発明の局所製剤は、例えば軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤、眼軟膏剤及び点眼剤若しくは点耳剤、薬剤含浸包帯並びにエアゾール剤として提供することができ、さらに適切な通常の添加物（例えば保存料、薬剤の浸透を促進する溶剤並びに軟膏及びクリームの保湿剤）を含むことができる。
前記製剤はまた、適合する通常の担体、例えばクリーム又は軟膏の基剤及びローションのためのエタノール又はオレイルアルコールを含むことができる。前記担体は、例えば製剤の約1％から約98％まで存在することができる。例えば、前記は製剤の約80％までを構成することができる。
【０１３０】
経口投与のための錠剤及びカプセル剤はユニットドース形で提供することができ、さらに通常の賦形剤、例えば結合剤（例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガム又はポリビニルピロリドン）、充填剤（例えばラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン）、打錠滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ）、崩壊剤（例えばバレイショデンプン）、又は許容可能な湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）を含むことができる。錠剤は通常の製薬プラクティスにおいて公知の方法にしたがって被覆することができる。
【０１３１】
経口用液体製剤は、例えば水性若しくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤又はエリキシル剤の形態であるか、または、水若しくは他の適切なビヒクルで使用前に再構成される乾燥製品として提供することもできる。そのような液体製剤は、通常の添加物、例えば懸濁化剤（例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は可食性硬化油脂）、乳化剤（例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラビアゴム）、非水性ビヒクル（可食性油を含むことができる）（例えばアーモンド油、油性エステル（例えばグリセリン）、プロピレングリコール又はエチルアルコール）、保存剤（例えばメチル若しくはプロピルp-ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸）及び所望の場合は通常の香料又は着色料を含むことができる。
【０１３２】
非経口投与のためには、液体のユニットドース形が本発明の化合物及び滅菌ビヒクル（水が好ましい）を用いて調製される。ビヒクルおよび使用濃度に応じて前記化合物は、ビヒクル又は適切な他の溶媒に懸濁又は溶解される。溶剤の調製では、前記化合物を注射用水に溶解し、さらに適切なバイアル又はアンプルに充填前にろ過滅菌し、密封する。
有利には局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤のような薬剤をビヒクルに溶解することができる。安定性を高めるために、バイアル充填後に前記組成物を凍結し、真空下で水を除去することができる。続いて凍結乾燥させた粉末のバイアルは密封され、さらに使用前に液体に再構成するための注射用水の付随バイアルを供給することができる。非経口用懸濁剤は、化合物を溶解に代わってビヒクルに懸濁し、さらに滅菌はろ過によって実施できないという点を除いて実質的に同じ態様で調製される。化合物は滅菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオキシドに暴露することによって滅菌することができる。有利には、化合物の均質な分布を促進するために界面活性剤又は湿潤剤を組成物中に含有させる。
組成物は、投与方法に応じて活性物質を約0.1重量％から、例えば約10−60重量％から含有することができる。組成物が複数の投与単位を含む場合、各複数のユニットは、例えば約50−500mgの活性成分を含むであろう。成人の治療に用いられる投与量は、投与経路及び頻度に応じて例えば約100から3000mg/日（例えば1500mg/日）の範囲であろう。そのような投与量は約1.5から50mg/kg/日に相当する。適切には、前記投与量は例えば約5から20mg/kg/日である。
【０１３３】
本明細書で開示される本発明の化合物は多様な医薬用途で用いることができる。ある実施態様では、本化合物は、微生物（例えば細菌）によって惹起される感染症の治療に抗微生物薬剤として用いることができる。
ある実施態様では、感染症の治療又は予防のための組成物が提供され、前記は本明細書に開示されたオキサゾリドン化合物を医薬的に許容できる担体と一緒に含む。
別の実施態様では、疾患（例えば感染症）の治療、予防または軽減に有効な量の、本明細書に開示された本発明の化合物の投与量が提供される。
本発明の化合物は、当分野で利用可能な方法を用いて、種々の微生物に対抗する活性についてスクリーニングされ、適切な投与量を決定することができる。
本化合物を用いて、感染の治療、予防又は重篤度の軽減のために対象を処置することができる。対象には動物、植物、血液製品、培養物及び表面（例えば医療装置又は研究装置（例えばガラス、注射針及びチューブ類）の表面）が含まれる。
【０１３４】
抗感染活性
ある実施態様では、対象（例えばヒト又は他の動物対象）に本明細書で開示された本発明の化合物の有効量を投与することにより、前記対象で感染症を治療又は予防する方法が提供される。ある実施態様では、前記化合物は医薬的に許容できる形態で（場合によって医薬的に許容できる担体中で）投与される。本明細書で用いられるように、“感染症”は、微生物の感染（例えば細菌感染）の存在を特徴とする任意の疾患である。そのような感染症には、例えば中枢神経系の感染、外耳感染、中耳の感染（例えば急性中耳炎）、頭蓋静脈洞の感染、眼の感染、口腔の感染（例えば歯、歯肉および粘膜の感染）、上気道感染、下気道感染、泌尿生殖器感染、消化管感染、婦人科関連感染、敗血症、骨及び関節の感染、皮膚及び皮膚構造の感染、細菌性心内膜炎、火傷、手術の細菌感染予防、並びに免疫抑制患者（例えば癌化学療法を受けている患者又は臓器移植患者）における細菌感染予防が含まれる。前記化合物及び前記化合物を含む組成物は、例えば局部的、局所的又は全身的のような経路によって投与することができる。全身的適用には化合物を身体の組織に化合物を導入する任意の方法、例えば髄腔内、硬膜外、筋肉内、経皮、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、直腸投与及び経口投与が含まれる。投与されるべき抗菌物質の具体的な投与量は、治療期間と同様に必要に応じて調節することができる。
【０１３５】
本発明の化合物は、多様な細菌によって惹起される感染症の治療又は予防のために用いることができる。その例にはグラム陽性又は陰性の好気性若しくは嫌気性細菌（ブドウ球菌、例えば黄色ブドウ球菌；腸球菌、例えばエンテロコッカス=フェカリス（E. faecalis）；連鎖球菌、例えば肺炎連鎖球菌（S. pneumoniae）；ヘモフィルス属菌、例えばインフルエンザ菌（Haemophilus influenza）；モラクセラ（Moraxella）、例えばM.カタラーリス（M. catarrhalis）；及びエシェリキア属菌、例えば大腸菌を含む）が含まれる。他の例には、マイコバクテリウム、例えば結核菌（M. tuberculosis）；細胞間微生物、例えばクラミジア及びリケッチア；及びマイコプラズマ、例えば肺炎マイコプラズマ（M. pneumoniae）が含まれる。
細菌の増殖を抑制する本発明の化合物の能力はin vivo活性を示し、さらに強化された薬物動態は、当技術分野で周知の薬理学的モデル（例えば下記に記載したモデル）を用いて示される。
【０１３６】
テストA：抗菌アッセイ
本発明の化合物は、標準的なマイクロタイター技術（Cohen et al. Antimicrob. 28:766(1985); Heifetz et al. Antimicrob. 6:124 (1974)）を用いてグラム陰性及びグラム陽性菌組合せ物に対してテストされた。前記の評価結果は表2A及びBに示されている。
【表１】
2006516991.tif 000078
【０１３７】
【表２】
2006516991.tif 000079
【０１３８】
酵素アッセイ：
本発明の化合物を大腸菌の転写及び翻訳（TnT）アッセイについてテストした。TnTアッセイは無細胞系であり、大腸菌のS30分画及び“プレミックス”を利用して外因的に供給されるプラスミドDNAに由来するショウジョウバエのルシフェラーゼ遺伝子を転写及び翻訳する。ルシフェラーゼアッセイ試薬の添加後に生成されたルシフェラーゼを観察することによって、生成ルシフェラーゼ量を測定する。TnTアッセイ試薬（ルシフェラーゼレポ
ータープラスミドpBESTlucを含む）はプロメガ社（Promega Corporation）から購入した。プロトコルは製造元の指示を基準にした（Promega Technical Bulletin No. 92 “E. coli S30 Extract System for Circular DNA"）。ルシフェラーゼアッセイ試薬（LucLite Plus）はパッカード=バイオサイエンス（Packard Biosciences）から購入した。
アッセイは白色の平底ポリスチレン96ウェルプレートで実施した。各ウェルはS30、プレミックス、アミノ酸、化合物及びDNAを総容積35μL中に含んでいた。前記反応物を室温で20分インキュベートし、続いて35μLのルシライトプラス（LucLite Plus）で反応を停止させた。続いてアルミホイルの蓋でプレートに封をし、プレート振盪器で5分間混合した。続いてプレートのカバーを外し、標準的なルミネッセンスプロトコルを用いてLJL アナリスト（Analyst）で読み取りを実施した。前記アッセイはまた、1450-105 96ウェルプレートカセットを用いパーキンエルマー（Perkin-Elmer）のマイクロベータトリラックス（Microbeta Trilux）で10秒計測時間、バックグラウンド補正無し、アッパーPMT使用のプロトコルを使用して読み取りを実施することもできる。評価結果は表2Cに示されている。
【０１３９】
【表３】
2006516991.tif 000080
【０１４０】
テストB：in vivo活性（マウス）
in vivo活性は前記化合物をMille et al.(Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 57:261(1944))の方法に従ってテストしたときに得られた。50％防御量（PD50）は、表4に示すように致死的全身感染を与えられたマウスで決定された。
【表４】
2006516991.tif 000081
【０１４１】
テストC：交叉耐性抗菌アッセイ
本発明の化合物を、標準的なマイクロタイター技術（Cohen et al. Antimicrob. Agents Chemother. 28:766(1985); Heifetz et al. Antimicrob. Agents Chemother. 6:124(1974)）を用いて下記に示した薬剤耐性生物の組合せに対してテストした。評価の結果は表4
A及びBに示されている。
１．大腸菌EC-1：マウス毒性株
２．E.フェカーリス（faecalis）EF-13524：バンコマイシン耐性株
３．E.フェカーリスEF-3838：多剤耐性株（バンコマイシン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン）
４．E.フェシウム（faeciaum）EF4-3525：バンコマイシン耐性株
５．E.フェシウムEF4-3836：多剤耐性株（リネゾリド、AZD2563-R、バンコマイシン、アンピシリン、マクロライド-R、キノロン-R、トリメトプリム/スルファメトキサゾール）
６．黄色ブドウ球菌SA-2017：多剤耐性株（メチシリン、シプロフロキサシン）
７．黄色ブドウ球菌SA-3528：多剤耐性株（マクロライド、リンコサミド及びストレプトグラミン（MLS））
８．黄色ブドウ球菌SA-3839：多剤耐性株（リネゾリド及びメチシリン）
９．黄色ブドウ球菌SA-3840：多剤耐性株（リネゾリド及びメチシリン）
10．肺炎連鎖球菌SP-3536：多剤耐性株（B-ラクタマーゼ及びマクロライド-R）
11．肺炎連鎖球菌SP-3561：多剤耐性株（ペニシリン、マクロライド-R、テトラサイクリン、トリメトプリム/スルファメトキサゾール、エリスロマイシン、クリンダマイシン、セファロスポリン）
12．化膿連鎖球菌SP1-3541：多剤耐性株（MLS）
13．インフルエンザ菌Hi-3113： B-ラクタマーゼ
【０１４２】
【表５】
2006516991.tif 000082
【０１４３】
〔実施例〕
以下の実施例は本発明の説明のために提供され、請求された本発明を制限するものではない。
【０１４４】
一般的方法AA：乾燥メチレンクロリド（5mL）及びトリエチルアミン（1−10当量）中のアミン塩（実施例59−61、64−66参照）（100mg、0.3mmol）の0℃攪拌溶液に、対応する酸塩化物又は無水物（1−10当量）を添加した。混合物を一晩攪拌し、その間ゆっくりと
室温に温めた。続いて混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、生成残留物を0−10％MeOH/メチレンクロリドによりフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望のアミドを得た。
【０１４５】
一般的方法BB：DMF（5mL）中のアミン塩（例えば実施例62、63、68及び72参照）（100mg、0.3mmol）、対応する酸（1.2当量）、t-ブタノール（1.1当量）及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（EDCI、1.1当量）の室温窒素下の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（3.6当量）を添加し、混合物を24時間攪拌した。続いて混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、残留物を0−10％MeOH/メチレンクロリドによりフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望のアミドを得た。
【０１４６】
一般的方法CC：乾燥メチレンクロリド（5mL）及びトリエチルアミン（3.5当量）中のアミン塩（例えば実施例69−71、74、75及び77参照）（200mg、0.6mmol）の0℃攪拌溶液に、対応する酸塩化物又は無水物（2.5当量）を添加した。混合物を一晩攪拌し、その間ゆっくりと室温に温めた。続いて混合物を飽和重曹及びブラインで希釈し、メチレンンクロリドで抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、残留物を0−10％MeOH/メチレンクロリドによりフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望のアミドを得た。
【０１４７】
一般的方法DD： DMF（5mL）中のアミン（例えば実施例73、76及び78参照）（200mg、0.3mmol）、対応する酸（2.2当量）、t-ブタノール（2.2当量）及びEDCI（2.2当量）の0℃窒素下の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（6当量）を添加した。混合物を24時間攪拌し、その間ゆっくりと室温に温めた。続いて反応混合物を飽和重曹及びブラインで希釈し、メチレンンクロリドで抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望のアミドを得た。
【０１４８】
一般的方法EE：ジアシル化生成物（例えば実施例79−86参照）（1.0当量）の攪拌溶液にベンジルアミン（1−3.5当量）を添加し、混合物を室温で18時間攪拌した。続いて前記を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、ろ過及び濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望のアミドを得た。
【０１４９】
一般的方法FF：1,3-ジケトン生成#1：出発ケトン（例えば実施例95及び97参照）を窒素雰囲気下で乾燥THFに溶解し、ドライアイス浴で-78℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（LDA、2M、2.0−2.4当量）を添加し、生成混合物を-78℃で約20分攪拌した。対応する酸塩化物又はエステル（純粋、1.0−1.5当量）を添加し、混合物を-78℃で15−20分攪拌し、その後0℃で攪拌し、さらに一晩室温に温めた。反応を飽和塩化アンモニウム又は0.5NのHClで停止させ、その後酢酸エチル又はジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、別に記載がなければ所望の化合物が得られた。
【０１５０】
一般的方法GG：1,3-ジケトン生成#2：THFに溶解した出発ケトン（例えば実施例96及び102参照）にリチウムt-ブトキシド（ヘキサン中で1M、2.1−3.1当量）を添加し、その後対応する酸塩化物又はエステル（1.1−1.2当量）を添加した。生成混合物を還流で一晩加熱した。続いて0.5NのHCl又は飽和塩化アンモニウムを添加し、混合物を酢酸エチル又はジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。生成残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、別に記載がなければ所望の化合物が得られた。
【０１５１】
一般的方法HH：1,3-ジケトン生成#3：出発ケトン（例えば実施例98−101及び103−115参照）をTHFに溶解し、0℃に冷却し、さらにリチウムヘキサメチルジシラジド（LiHMDS、THF中で1M、2.0−3.15当量）を注射器で一滴ずつ添加した。続いて反応混合物を約30分攪拌し、その後、前記の対応酸塩化物（1.0−1.2当量）を固体として、又はTHF中の溶解物として注射器で一滴ずつ添加した。生成混合物を0℃で攪拌し、続いてゆっくりと一晩室温に温めた。溶液の反応を0.5NのHCl又は飽和塩化アンモニウムで停止させ、さらに酢酸エチル又はジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。生成残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、別に記載がなければ所望の化合物が得られた。
【０１５２】
一般的方法II：ピラゾール生成：出発の1,3-ジケトン（例えば実施例96、98、99−115及び122参照）をエタノールに入れ、前記にヒドラジン水和物（2.5−5.0当量）又は適切に置換したヒドラジン（2.5−4.0当量）を添加した。スラリーが生成された場合は、全ての固体が溶解するまで反応フラスコを温水（約50−60℃）で時々加熱した。続いて前記スラリー又は溶液を室温で24−72時間攪拌した。続いて溶媒を真空下で除去し、生じた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、別に記載がなければ所望の化合物が得られた。
【０１５３】
一般的方法JJ：必要なブロモケトン（例えば実施例126−137、139、140-142及び151参照）（1mmol）、適切なヒドラジドXCSNHNH2（X=NHR, SR）（1mmol）及び10mLの無水エタノールを88℃に加熱した。反応終了時に、前記溶液を室温に冷却し、4mLの飽和重曹を処理し、真空下で濃縮した。水層をジクロロメタン又はジクロロメタン/MeOHで数回抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮してからシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【０１５４】
一般的方法KK：α,β-不飽和ケトン生成：1当量のケトン（例えば実施例193−196、198、200、202、204、205及び208）に適切な芳香族アルデヒド（4当量）を添加し、続いて酢酸及びピペリジンを添加した。反応を80から100℃で4−12時間維持した。前記反応物を室温に冷却しジクロロメタンに入れた。溶液を水、炭酸カリウム溶液、希塩酸及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮してからシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【０１５５】
一般的方法LL：エノンからピラゾールの生成：エタノールに入れた1当量のエノン（例えば実施例197、199、201及び203）にp-トルエンスルホニルヒドラジド（2.2当量）及びp-トルエンスルホン酸（2.0当量）を添加した。反応を還流下で24時間維持した。溶媒を蒸発させた。粗反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重曹溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮してからシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【０１５６】
実施例１
(S)-N-[2-オキソ-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル)オキサリジン-5-イルメチル]アセトアミド1-10
表記の化合物は(S)-N-[2-オキソ-3-(9-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド（I-9）から製造した。前記の合成をスキームに示し、下記で説明する。
【化７６】
2006516991.tif 000083
【０１５７】
3-ニトロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-ベンゾシクロヘプテン-5-オン（工程I、I-2）：
1-ベンゾスベロン（175.0g、1.09mol）を濃硫酸（3.5L）に溶解し、0℃に冷却した。前記混合物に硫酸（425mL）中の発煙硝酸溶液（65.03mL、1.13mol）を一滴ずつ添加し、添加が完了した後で前記反応混合物を0℃で30分攪拌した。前記反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した（3ｘ2.0L）。有機抽出物をプールし、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過して真空下で蒸発させた。得られた残留物をヘキサンとともに磨砕し（3ｘ1.0L）、ろ過して乾燥させ、表記の化合物を得た。収量：125.0g（55.8％）、mp．88−89℃
【０１５８】
3-アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-ベンゾシクロヘプテン-5-オン（スキームI、工程II、I-3）：
メタノール（1.5L）中の3-ニトロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-ベンゾシクロヘプテン-5-オン（I-2）の溶液を10％のPd/C（15.2g）の存在下で50psiで1時間水素添加し、セライトでろ過した。ろ液を真空下で蒸発させて固体（105g）を得た。得られた所望のアミノ化合物及び過還元生成物（I-3a、3-アミノ-5-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-ベンゾシクロヘプタン）の混合物を更に精製することなく次の工程に導入した。収量：105g（99％）
【０１５９】
9-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル）カルバミン酸ベンジルエステル（スキームI、工程III、I-4）：
工程-３で得られた混合物の溶液（アセトン/水の混合物（2：1／2L：1L）中の3-アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-ベンゾシクロヘプテン-5-オン（I-3）及び3-アミノ-5-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-ベンゾシクロヘプタン（I-3a、105.0g、0.6mol））を重曹（189.0g、mol）で処理し、0℃に冷却した。反応混合物をCbz-クロリド（189mL、1.32mol）で処理し、室温で一晩攪拌し、真空下でアセトンを除去した。水性残留物を酢酸エチル（3ｘ1.0L）で抽出し、前記有機抽出物をプールし、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（TLC-酢酸エチル:Hex／3:7）で精製して[N-5-ヒドロキシ(1,2,3,4,5-ペンタヒドロベンゾ[a][7]アヌレン-7-イル)（フェニルメトキシ）カルボキサミド]（I-4a）とともに表記の化合物を得た。4の収量：39.0g、4aの収量：105.0g
メチレンクロリド（1.5L）中の[N-5-ヒドロキシ(1,2,3,4,5-ペンタヒドロベンゾ[a][7]アヌレン-7-イル)（フェニルメトキシ）カルボキサミド]（I-4a）の溶液をピリジニウムジクロメート（120g）で処理し、室温で一晩攪拌した。前記反応混合物をセライト床でろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて表記の化合物を得た。総収量：114.0g（62％）、mp．120-121℃
【０１６０】
(R)-5-ヒドロキシメチル-3-(9-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-2-オン（スキームI、工程IV、I-5）：
ジイソプロピルアミン（19.5mL、0.139mol）及びTHF（400mL）を満たした火炎乾燥フラスコにn-ブチルリチウム（68.55mL、ヘキサン中で2.5M）を-78℃で一滴ずつ加えた。前記反応混合物を0℃に温め、続いて、-78℃でTHF（800mL）中の(9-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル（I-4、39.0g、0.109mol）を含む別のフラスコにカニューレで移した。反応混合物を-78℃で30分攪拌し、さらにR-グリシジルブチレート（19.5g、0.135mol）で処理した。反応混合物を室温に温め、続いて70℃で12時間加熱し、塩化アンモニウムの飽和溶液（500mL）で希釈することによって反応を停止させた。水性混合物を酢酸エチル（3ｘ1L）で抽出し、一緒にした有機分画をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し真空下で蒸発させた。得られた残留物をエーテルとともに磨砕して表記の化合物を得た。前記を更に精製することなく次の工程で用いた。収量：34.2g、mp．144−146℃
【０１６１】
(R)-メタンスルホン酸-2-オキソ-3-(9-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル（スキームI、工程V、I-6）：
0℃でメチレンクロリド（1.0L）中の(R)-5-ヒドロキシメチル-3-(9-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-2-オン（I-5、34.2g、0.130mol）の溶液にトリエチルアミン（36.8mL、mol）を、続いてメチレンスルホニルクロリド（13.5mL、0.174mol）を添加した。反応混合物を室温に温め、2時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。前記酢酸エチル溶液をブライン（3ｘ300mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し真空下で蒸発させて表記の化合物を得た。収量：42.0g（93％）
【０１６２】
(R)-5-アジドメチル-3-(9-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-2-オン（スキームI、工程VI、I-7）：
DMF（300mL）中の(R)-メタンスルホン酸-2-オキソ-3-(9-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル（I-6、42.0g、0.123mol）の溶液にアジ化ナトリウム（29.4g、0.452mol）を添加し、前記混合物を一晩70℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル（1.0L）で希釈し、水（3ｘ300mL）、ブライン（1ｘ500mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し真空下で蒸発させて表記の化合物を得た。前記を直接次の工程で用いた。収量：34.5g（93％）
【０１６３】
(S)-5-アミノメチル-3-(9-オキソ-6,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-2-オン（スキームI、工程VII、I-8）：
メタノール（1.0L）中の(R)-5-アジドメチル-3-(9-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-2-オン（I-7、34.5g、0.115mol）の溶液を10％Pd/C（11.71g）の存在下で35ポンド/平方インチで1時間水素添加し、短いセライト床でろ過した。ろ液を真空下で蒸発させて表記の化合物を得た。前記を更に精製することなく次の工程で使用した。収量：27.4g（85％）
【０１６４】
(S)-N-[2-オキソ-3-(9-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)オキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド（スキームI、工程VIII、I-9）
火炎乾燥フラスコにメチレンクロリド（1.0L）中の(S)-5-アミノメチル-3-(9-オキソ-6,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-2-オン（I-8、27.4g、0.1mol）及びピリジン（25.0mL、mol）を0℃で満たし、続いて無水酢酸（13.12mL）を加えた。反応混合物を室温にし、一晩攪拌し、真空下で蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の50％酢酸エチルから100％酢酸エチル）で精製して表記の化合物を得た。収量：12.5g（39.5％）、mp．122−123℃
【０１６５】
(S)-N-[2-オキソ-3-(9-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド（I-9）の表記の化合物への変換：
(S)-N-[3-(8-ジメチルアミノメチレン-9-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサリジン-5-イルメチル]アセトアミド（工程IX）：
n-プロパノール（25mL）中の(S)-N-[2-オキソ-3-(9-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)オキサリジン-5-イルメチル]アセトアミド（1.0g、3.16mmol）にジメチルホルムアミドジメチルアセタール（1.51g、12.644mmol、4.0当量）を添加し、得られた混合物を一晩還流で加熱した。続いて熱を取り除き、反応混合物を冷却し、溶媒を真空下で除去した。単離した残留物をジエチルエーテル/酢酸エチル混合物とともに磨砕して固形物として表記の化合物を得た。前記をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。単離収量：0.90g（77％）、MS-APCI（m/z+）：372（M+H）
【０１６６】
(S)-N-[2-オキソ-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル)オキサリジン-5-イルメチル]アセトアミド（工程X）：
エタノール（16mL）中の(S)-N-[3-(8-ジメチルアミノメチレン-9-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサリジン-5-イルメチル]アセトアミド（0.58g、1.56mmol）にヒドラジン水和物（0.20g、6.25mmol、4.0当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。単離した残留物をコンビフラッシュ（Combiflash）システムを用いてクロマトグラフィーに付し、MeOH/CH2Cl2グラディエント（0−7％メタノールで1時間）で溶出して表記の化合物を得た。前記をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。単離収量：0.30g（57％）、MS-APCI（m/z+）：297,341（M+H）
【０１６７】
実施例２
(S)-N-[2-オキソ-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル)オキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド II-7
本化合物は(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)オキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド（II-7）（前記は下記に示す3つの異なる方法により製造した）から製造した。
【化７７】
2006516991.tif 000084
【０１６８】
3-ブロモ-6,7,8,9-テトラヒドロ-ベンゾシクロヘプテン-5-オン（工程I）：
表記の化合物は文献（Synthetic Communications (1994) 24(19):2777-88）に記載されたように1-ベンゾスベロンから製造した。
【０１６９】
3-ブロモ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-オール（工程II）：
0℃に冷却したジクロロメタン（21mL）中の3-ブロモ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-オール（II-2、1.01g、4.22mmol）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（175mg、4.64mmol）を添加した。氷浴を取り除き反応物を1時間攪拌した。DMF（5.0mL）及びメタノール（5.0mL）添加し、その後、さらに1.5当量の水素化ホウ素ナトリウム（239mg、6.33mmol）を添加した。前記反応物を室温で一晩攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。ヘキサン中の0−20％の酢酸エチルで溶出してIsco 10gカラムのクロマトグラフィーによって表記の化合物を得た（880mg、86％）。MS（CI）223.1（M-17（OHの消失））。
【０１７０】
2-ブロモ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン（工程III）：
ジクロロメタン（7.3mL）中の3-ブロモ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-オール（I-3、520mg、2.16mmol）にトリエチルシラン（0.63mL、3.94mmol）を、続いてトリフルオロ酢酸（1.56mL、20.2mmol）を一滴ずつ添加した。前記反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、生成残留物を酢酸エチル及び重曹の飽和溶液に溶解した。前記混合物を激しく数分間攪拌し、続いて層を分離させた。有機層を飽和重曹及びブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。100％のヘキサンで溶出してBiotage Flash 40Sカラムのクロマトグラフィーによって表記の化合物を得た（309mg、63％収率）。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1.61 (m. 4H), 1.81 (m, 2H), 2.71 (m, 4H), 6.94 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.17 (d,d, J=7.92, 2.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.1Hz, 1H)
【０１７１】
(S)-N-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-N-[2-オキソ-3-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（工程IV）：
表記の化合物は、2-ブロモ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン（II-4）及び(R)-N-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-N-(2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル)-アセトアミドから文献（Tetrahedron Letters(2001) 42(22):3681-3684）に記載された方法にしたがって製造された。収量：260mg、42％。MS(CI) m/z 453.4 (M+1), 497.4 (M-1+46)
【０１７２】
(S)-N-[2-オキソ-3-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（工程V）：
表記の化合物は、(S)-N-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-N-[2-オキソ-3-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（II-5）から製造された。前記を3mLのトリフルオロ酢酸に溶解し、室温で1.5時間攪拌した。収量：124mg、71％。MS(CI) m/z 303.3 (M+1)
【０１７３】
(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（工程VI）：
酢酸（0.5mL）及び無水酢酸（0.068mL）中の(S)-N-[2-オキソ-3-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（II-6、50mg、0.165mmol）の溶液に、酢酸（0.3mL）及び水（0.063mL）中のクロミウムトリオキシド（67mg、0.23mmol）の溶液を添加した。前記反応物を室温で一晩攪拌し、その後さらにクロミウムトリオキシド（30mg、0.30mmol）を添加した。前記反応物を室温で一晩攪拌し、さらに新たな水（0.06mL）を添加した。反応物を大気に開放して3時間攪拌し、続いて水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で表記の化合物を得た（7.5mg、14％収率）。MS（CI）m/z 317.3（M+1）。
【０１７４】
【化７８】
2006516991.tif 000085
【０１７５】
ペンタ-4-イン酸メチルエステル（II-1B-2）：
ペンタ-4-イン酸（10g、96.8mmol）を500mLの無水メタノールに溶解し、前記溶液を0℃に冷却した後チオニルクロリド（8.9mL、119mmol）を一滴ずつ添加した。得られた反応溶液を室温に温め、窒素下で一晩攪拌した。前記溶液を1.5Lのジクロロメタンで希釈し、1Lの水で洗浄した。回転エバポレーターを用い25℃で有機溶媒を除去して表記の化合物を得た（14.2g、粗収率100％）。粗生成物を更に精製することなく次の工程に取り入れた。
【０１７６】
5-(3-ニトロ-フェニル)-ペンタ-4-イン酸メチルエステル（工程I）：
1-ヨード-3-ニトロ-ベンゼン（II-1B-1、23.6g、94.8mmol）及びペンタ-4-イン酸メチルエステル（II-1B-2、14g）を125mLの無水DMFに溶解した。前記反応溶液にトリフェニルホスフィン（1.99g、7.59mmol）を添加し、その後でパラジウム（II）アセテート（0.85g、3.79mmol）及びヨウ化銅（I）（1.45g、7.61mmol）、最後にトリエチルアミン（50mL、360mmol）を0℃で添加した。前記生成された黒色反応混合物を室温に温め、窒素下で24時間攪拌した。200mLの氷水及び150mLのHCl（3N）に前記を注ぎいれることによって反応を停止させた。固体をろ過し、母液を50mLの酢酸エチルで抽出した。前記酢酸エチル溶液を乾燥するまで濃縮し、得られた固体を最初に単離された固体と一緒にし450mLのエタノールとともにスラリーにした。未溶解固体を吸引ろ過によって除去し、溶液を濃縮した。残留物をヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで更に精製した（15.8g、2つの工程の収率72.4％）。
【０１７７】
5-(3-アミノフェニル)-ペンタン酸メチルエステル（工程II）：
200mLのメタノール中の5-(3-ニトロ-フェニル)-ペンタ-4-イン酸メチルエステル（II-2B、15.2g、65.2mmol）及びPd/C10％ウェット（3.0g）を含む反応フラスコを水素雰囲気下（45psi）で室温で振盪した。4時間後反応混合物をセライトでろ過し、メタノール溶液を乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表記の化合物を得た（6.27g、収率46.4％）。
【０１７８】
5-(3-エトキシカルボニルアミノ-フェニル)-ペンタン酸メチルエステル（工程III）：
5-(3-アミノフェニル)-ペンタン酸メチルエステル（II-3B、5.1g、24.6mmol）を50mLの無水ジクロロメタンに溶解し、溶液を氷水浴で冷却した。前記にエチルジイソプロピルアミン（5.46mL、31.3mmol）を、続いてエチル  クロロホルメート（2.77mL、29.0mmol）を添加した。続いて、前記反応溶液を室温に温め、窒素下で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、表記の化合物を得た（6.02g、収率87.6％）。
【０１７９】
5-(3-エトキシカルボニルアミノ-フェニル)-ペンタン酸（工程IV）：
5-(3-エトキシカルボニルアミノ-フェニル)-ペンタン酸メチルエステル（II-4B、5.47g、19.6mmol）を65mLのTHF及び10mLの水に溶解した。前記溶液に水酸化リチウムを添加し、得られた反応混合物を3時間55℃に加熱した。熱を取り去り、混合物を注意深く中和し、続いて3NのHClでpH4−5に酸性化した。混合物を二層に分離させた。水相を分離して30mLのジクロロメタンで抽出し、有機相を一緒にし、溶媒を蒸発させて表記の化合物を得た（4.98g、収量95.8％）。
【０１８０】
(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-カルバミン酸エチルエステル（工程V）：
ポリリン酸（22g）を75mLのトルエンに加え、前記に25gのセライトを添加した。攪拌しながら、5-(3-エトキシカルボニルアミノ-フェニル)-ペンタン酸（II-5B、3.65g、13.76mmol）を添加し、反応を還流下で維持した。2時間後に、反応混合物を室温に冷却し、さらに激しく攪拌しながら水を加えた。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトをろ過して除き、さらに酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、水相を酢酸エチルで再抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表記の化合物を得た（3g、収率89％）。MS（CI）m/z:248（M+H）。
【０１８１】
(R)-5-ヒドロキシメチル-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-2-オン（工程VI）：
表記の化合物は、実施例１の工程IVに記載した方法にしたがって(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-カルバミン酸エチルエステルを用いて製造した。MS m/z:276（M+H）
【０１８２】
(R)-メタンスルホン酸2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル（実施例2、方法B、工程VII）
表記の化合物は、実施例１の工程Vに記載した方法にしたがって(R)-5-ヒドロキシメチル-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-2-オンを用いて製造した。MS m/z:354（M+H）
【０１８３】
(R)-5-アジドメチル-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-2-オン（実施例2、方法B、工程VIII）
表記の化合物は、実施例１の工程VIに記載した方法にしたがって(R)-メタンスルホン酸2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチルエステルを用いて製造した。MS m/z:301（M+H）
【０１８４】
(S)-5-アミノメチル-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-2-オン（実施例2、方法B、工程IX）
表記の化合物は、実施例１の工程VIIに記載した方法にしたがって(R)-5-アジドメチル-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-2-オンを用いて製造した。MS m/z:275（M+H）
【０１８５】
(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（実施例2、方法B、工程X）
表記の化合物は、実施例１の工程VIIIに記載した方法にしたがって(S)-5-アミノメチル-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-2-オンを用いて製造した。MS m/z:317（M+H）
【化７９】
2006516991.tif 000086
【０１８６】
(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-カルバミン酸エチルエステル（II-6B、0.4g、1.62mmol）を12mLのテトラヒドロフランに加えた。前記にn-ブチルリチウム（1.6M、1.78mmol）を一滴ずつ-78℃で添加した。前記反応混合物を-78℃で90分攪拌した後、2mLのテトラヒドロフラン中の(S)-N-オキシラニルメチル-アセトアミド（0.37g、3.24mmol）を添加した。前記反応混合物をゆっくりと室温に温めた。室温で30分攪拌後、溶液を2時間60℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウムで反応を停止させ、さらに酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和重曹及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表記の化合物を得た（0.25g、収率49％）。MS-CI m/z:317（M+H）。
【０１８７】
方法Cの改変：(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミドの製造：
【化８０】
2006516991.tif 000087
乾燥メタノール（9.9mL）及びDMF（120mL）の混合物中の(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-カルバミン酸エチルエステル（II-6B、30g、0.121mol）の攪拌溶液を、ヘキサン中のリチウムtert-ブトキシドの溶液（ヘキサン中で1M、370mL、0.37mol）で2時間45分のコースにわたって室温で一滴ずつ処理した。前記混合物を室温で1.5時間攪拌し、0℃に冷却し、さらに、DMF（100mL）中の(1S)-1-[(アセチルアミノ)メチル]-2-クロロエチルアセテート（46.97g、0.226mol）の一滴ずつで1時間10分のコースにわたって処理した。前記混合物を室温で一晩攪拌し、氷浴中で冷却し、さらに塩化アンモニウムの飽和水溶液（300mL）で、続いて氷水（500mL）で処理した。前記混合物を酢酸エチル（4ｘ500mL）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、ブライン（3ｘ500mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し真空下で蒸発させた。残留物を氷浴温度でエーテルとともに磨砕し、ろ過した。エーテルで、続いてヘキサンで洗浄し、真空乾燥させて表記の化合物を得た（収量23g（約60％））。
【０１８８】
(S)-N-[3-(6-ジメチルアミノメチレン-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド：
n-プロパノール（8mL）中の(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（II-7、0.25g、0.79mmol）にジメチルホルムアミドジメチルアセタール（0.38g、3.16mmol、4.0当量）を添加し、得られた混合物を一晩還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空下で除去した。残留物をジエチルエーテル/酢酸エチル混合物とともに磨砕して表記の化合物を得た。前記をろ過しジエチルエーテルで洗浄した。単離収量：0.25g（85％）、MS-APCI (m/z+): 372(M+H)
【０１８９】
実施例３
(S)-N-[2-オキソ-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド
【化８１】
2006516991.tif 000088
エタノール（15mL）中の(S)-N-[3-(6-ジメチルアミノメチレン-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.47g、1.27mmol）にヒドラジン水和物（0.16g、5.06mmol、4.0当量）を添加した。全ての固体が溶解するまで、スラリーを穏やかに温水（〜50℃）で加熱し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。生成された固体をろ過し、エタノール及び酢酸エチルで洗浄して表記の化合物を得た。単離収量：0.29g（67％）、MS-APCI (m/z+): 297, 341(M+H)
【０１９０】
実施例３A
(S)-N-[3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサリジン-5-イルメチル]アセトアミド（PD0353881）
【化８２】
2006516991.tif 000089
(S)-N-[3-(6-ジメチルアミノメチレン-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.12g、0.323mmol）をメタノール（4mL）に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。メタノール（2mL）中のヒドロキシルアミン-O-スルホン酸（0.040g、0.355mmol、1.1当量）を一滴ずつ前記反応混合物に2分間にわたって添加した。続いて反応混合物を0℃で10分、さらに室温で30分攪拌した。その後反応混合物を飽和重曹(20mL)/水(18mL)混合物に注ぎいれ、分液漏斗に移し、酢酸エチル（2回）及びジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、一緒に合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。単離残留物をMeOH/CH2Cl2グラディエント（1時間かけて0−5％MeOH）による溶出でコンビフラッシュ（Combiflash）システムを使用するクロマトグラフィーに付して表記の化合物を得た。単離収量：0.10g（91％）、MS-APCI (m/z+): 298, 342(M+H)
【０１９１】
実施例４
(S)-N-[3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化８３】
2006516991.tif 000090
(S)-N-[3-(8-ジメチルアミノメチレン-9-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.20g、0.54mmol）をメタノール（5mL）に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。メタノール（2mL）中のヒドロキシルアミン-O-スルホン酸（0.067g、0.59mmol、1.1当量）を一滴ずつ前記反応混合物に2分間にわたって添加した。続いて反応混合物を0℃で10分攪拌し、さらに室温で30分攪拌した。反応混合物を飽和重曹(20mL)/水(18mL)混合物に注ぎいれ、分液漏斗に移し、酢酸エチル（2回）及びジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、一緒に合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。単離残留物をMeOH/CH2Cl2グラディエント（1時間かけて0−5％MeOH）による溶出でCombiflashシステムを使用するクロマトグラフィーに付して表記の化合物を得た。単離収量：0.110g（60％）、MS-APCI (m/z+): 298, 342(M+H)
【０１９２】
実施例５及び６
(S)-N-[3-(2-メチル-9,10-ジヒドロ-4H-3-チア-1-アザ-ベンゾ[f]アズレン-7-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド及び(S)-N-[3-(2-メチル-9,10-ジヒドロ-4H-3-チア-1-アザ-ベンゾ[f]アズレン-6-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化８４】
2006516991.tif 000091
表記の化合物は、中間体(S)-N-[2-オキソ-3-(7-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミドから製造された。その合成はスキームに示されてあり、さらに下記で述べる。
【０１９３】
(S)-N-[2-オキソ-3-(7-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミドの製造
【化８５】
2006516991.tif 000092
【０１９４】
3-[2-(2-tert-ブトキシカルボニル-エチル)-フェニル]プロピオン酸-tert-ブチルエステル（工程1）：
-35℃で無水THF（5L）中で攪拌されているジイソプロピルアミン（578mL、4.13mol）の溶液にヘキサン中のn-BuLiの2.5M溶液（1.60L）を添加した。前記の添加は内部反応温度が-20℃以下で維持されるように制御した。添加完了後に、反応物を-78℃に冷却し、tert-ブチルアセテート（462g、3.98mol）を一滴ずつ加えた。添加速度は内部反応温度が-65℃以下で維持されるように制御した。添加完了後に、前記を-78℃に再冷却して反応物をさらに45分攪拌した。続いて、THF（1.5L）中のα,α'-ジブロモ-o-キシレン（436g、1.65mol）を一滴ずつ90分かけて添加した。添加完了後に、一晩攪拌しながら反応物をゆっくりと室温に温めた。4Lの冷HCl水溶液（1M）をゆっくりと添加して反応を停止させた。得られた混合物を続いて大きな分液漏斗に移した。前記漏斗は4Lのブラインを含み攪拌装置を備えていた。前記混合物を数分攪拌し、続いて層を分離させた。水層をメチルtert-ブチルエーテル（MTBE）（2ｘ2L）で抽出した。有機層を一緒にし、4Lの冷HCl（水溶液、1M）及びブライン（4L）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた粗油をトルエン（4L）に溶解し、前記トルエンを減圧下で除去して502g（収率91％）の表記化合物を得た。
【０１９５】
5,8,6,9-テトラヒドロ-ベンゾシクロヘプテン-7-オン（工程2）：
無水トルエン（8.3L）中で攪拌されているNaH（69.0g、2.88mol；鉱油中の未洗浄60％NaH（115g）を使用）懸濁液にtert-ブタノール（17.8mL）を添加した。続いて前記懸濁液を95℃に加熱した。続いて、トルエン（2L）中のジエステル3-[2-(2-tert-ブトキシカルボニル-エチル)-フェニル]-プロピオン酸tert-ブチルエステル（481g、1.44mol）をゆっくりと48時間かけて添加した。添加完了後に、反応物をさらに24時間95℃で攪拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸（144mL）をゆっくりと添加して反応を停止させた。反応混合物は非常に濃厚になった。2Lの氷水を添加し前記二相性混合物を数分攪拌した。続いて前記反応混合物を大きな分液漏斗に移した。前記漏斗で層を分離させ、水層をMTBE（2ｘ2L
）で抽出した。有機層を一緒にして濃縮した。得られた残留物をメタノール（2.8L）に溶解した。前記溶液に1.38LのHCl水溶液（6M）を添加した。前記混合物を6時間攪拌しながら還流して加熱した。反応物を室温に冷却した。大半のメタノールを真空下で蒸発させ、水相をMTBE（3ｘ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（4L）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮して残留物を得た。前記をバルブツーバルブ（bulb-to-bulb）蒸留（90−110℃で0.4mmHg）によって精製して、表記の化合物（310g）を得た。
【０１９６】
2-ニトロ-5,8,6,9-テトラヒドロ-ベンゾシクロヘプテン-7-オン（工程3及び4）：
冷却（0℃）濃硫酸（102mL）溶液に70％硝酸（102mL）を一滴ずつ添加した。前記添加は内部反応温度を5℃以下に維持できるように制御した。添加終了後に、前記溶液をニトロメタン（720mL）中の5,6,8,9-テトラヒドロ-ベンゾシクロヘプテン-7-オン（120g、0.75mol）の溶液に15℃で1時間かけて添加した。前記添加は内部反応温度が15±3℃に維持できるように制御した。続いて反応物を750mLの氷水に注ぎいれた。混合物を約30分攪拌し、分液漏斗に移し、前記漏斗で層を分離させた。水層を酢酸エチル（3ｘ300mL）で抽出した。有機層を一緒にし、飽和NaHCO3（水溶液）で、続いてブラインで洗浄した。その後、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮して残留物を得た。前記残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘプタン中の30−35％酢酸エチルで溶出させ、ニトロレジオアイソマーの2.7:1（ガスクロマトグラフィーによる）混合物81.1g（52％）を得た。前記混合物を続いてMTBEから再結晶化させて精製し、本質的に純粋な（82:1、GCによる）表記化合物33.92gを得た。
【０１９７】
ニトロケタール（工程5）：
トルエン（1.44L）中で室温で攪拌されている2-ニトロ-5,8,6,9-テトラヒドロ-ベンゾシクロヘプテン-7-オン（73.7g、0.36mL）の懸濁液にエチレングリコール（33.3g、0.54mol）及びp-トルエンスルホン酸（3.42g、0.018mol）を添加した。得られた混合物を加熱して還流し、さらにディーン=スタークトラップで水を除去した。90分後、反応物を室温に冷却し濃縮した。粗混合物を酢酸エチル（600mL）に溶解し、飽和NaHCO3水溶液（1ｘ150mL）及び水（1ｘ150mL）で洗浄した。続いて、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。得られた残留物をヘプタン中の25％酢酸エチルとともに磨砕して固体を得た。前記固体を真空ろ過によって採集した。前記物質を乾燥させて表記化合物82g（収量91％）を得た。
【０１９８】
アミノケタール（工程6）：
メタノール（130mL）中の10％Pd/C（5g）の懸濁液にメタノール（700mL）中のニトロケタール（100g、0.4mol）の懸濁液を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下（40psi）で90分振盪した。その間に、圧は2回10psi以下に降下した。各時点でビンにH2を40psiまで再注入した。水素を除去し窒素ガスと置換した。その後、パラジウム触媒をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して83gの表記化合物を得た。前記物質を更に精製することなく直接用いた。
【０１９９】
保護アミノケタール（工程7）：
THF（1.66L）中で0℃で攪拌されているアニリン（82.8g、0.38mol）の溶液に固体のNaHCO3（51.2g、0.80mol）を添加し、続いてベンジルクロロホルメート（74.8g、0.44mol）を一滴ずつ添加した。添加中に内部反応温度は8℃に上昇した。前記反応物をゆっくりと室温に温め、その間一晩攪拌した。前記反応混合物に水（400mL）を添加し、さらに前記溶液を室温で30分攪拌した。混合物を酢酸エチル（500mL）で希釈し、分液漏斗に移し、前記漏斗で層を分離させた。水層を酢酸エチル（2ｘ300mL）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。得られた粗固体をMTBEとともにすりつぶして固体を得て、真空ろ過により前記固体を採集した。前記採集固体を乾燥させて75gの表記化合物（2工程で収率93％）を得た。
【０２００】
オキサゾリジノン（工程8）：
-78℃の無水THF中の保護アミノケタール（79.0g、0.224mol）の溶液にヘプタン/THF/エチルベンゼン中のLDAの1.8M溶液（137mL）を添加した。添加終了後（約30分）に、前記混合物を-78℃でさらに45分攪拌させた。続いて(R)-グリシジルブチレート（33.9g、0.235mol）を一滴ずつ添加した。添加終了後、前記反応物を一晩ゆっくりと室温に温めた。飽和NH4Cl水溶液をゆっくり添加して混合物の反応を停止させ、酢酸エチルで希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチル（3ｘ200mL）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。残留物を酢酸エチルとともに磨砕して52.6g（収率74％）の表記化合物を得た。
【０２０１】
メシレート（工程9）：
無水THF（1.65L）中の工程8のアルコール（52.6g、0.165mol）の溶液にEt3N（23mL、0.165mol）を添加し、続いてメタンスルホニルクロリド（18.8g、0.165mol）を添加した。添加終了後に、前記反応混合物を室温で15分攪拌し、続いてセライト充填物でろ過した。減圧下で前記溶液を濃縮して残留物を得て、前記をメタノールとともに磨砕して表記化合物（58.6g、収率86％）を得た。
【０２０２】
アジ化物（工程10）：
DMF中の室温攪拌メシレート（58.5g、0.147mol）の溶液にアジ化ナトリウム（14.4g、0.22mol）を添加した。得られた混合物を90℃で2時間加熱し、続いて室温に冷却し、1リットルの水に注ぎいれた。得られた混合物を約20分攪拌しろ過した。生成物を乾燥させて表記化合物（53.2g）を得た。
【０２０３】
アセチルアミン（工程11）：
THF（50mL）中の10％Pd/C（3g）の懸濁液にTHF（450mL）中の前記アジ化物（25g、0.073mol）の溶液を添加し、続いて無水酢酸（22.3g、0.22mol）を添加した。得られた混合物をH2雰囲気下（15psi）で2時間振盪した。水素雰囲気を窒素と置き換え、パラジウム触媒をセライト充填物でろ過して除去した。溶液を濃縮し、残留物をバイオテージフラッシュ（Biotage Flash）75(M)ラジアルコンプレッションを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。粗物質をジクロロメタンにロードし、カラムを100％酢酸エチルから1％MeOHのグラディエントで溶出して25.1g（収率97％）の表記化合物を得た。
【０２０４】
脱保護（工程12）：(S)-N-[2-オキソ-3-(7-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
80％酢酸水溶液中のジオキソラン（56g、0.156mol）の溶液を65℃で5時間加熱した。冷却後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和NaHCO3水溶液（4回）で洗浄した。水層を一緒にしジクロロメタン（2回）で戻し抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。残留物を熱MTBEとともに磨砕して表記化合物（39.0g、収率79％）を得た。
【０２０５】
表記の化合物は、(S)-N-[2-オキソ-3-(7-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミドから以下のように製造した。
【０２０６】
N-[3-(6(R,S)-ブロモ-7オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド及びN-[3-(8-ブロモ-7オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド：
0℃の5mLのクロロホルム中の(S)-N-[2-オキソ-3-(7-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.050g、0.16mmol）の溶液に8.10μLの臭素（0.16mmol）を添加した。混合物をゆっくりと室温に温め、一晩攪拌した。続いて2mLの飽和重曹溶液及び2mLの水を前記反応混合物に添加し、層を分離させた。水層をメチレンクロリド（3ｘ5mL）で抽出した。有機部分を一緒にし乾燥させた（MgSO4）。溶媒を蒸発させ0.07gの粗製物を得て、前記を分取用シリカゲルプレートで酢酸エチルの系でクロマトグラフィーを実施した。両方の異性体を採集した。すなわち0.025g（収率40％）のN-[3-(6(R,S)-ブロモ-7オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド及び0.010g（収率16％）のN-[3-(8(R,S)-ブロモ-7オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミドである。異性体はNOEスペクトルによって決定された。
【０２０７】
N-[3-(6(R,S)-ブロモ-7オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド：  LC-MS:m/z396(M+1); 1HNMR(CDCl3, 400MHz): δ7.55(d,1H), 7.30(m, 1H), 7.20(d,1H), 6.20(br t, 1H), 4.77(m, 1H), 4.53(m,1H), 4.05(dt, 1H), 3.79(m, 1H), 3.70(m, 1H), 360(m, 1H), 3.37(dd, 1H), 3.15(m オーバーラップ, 2H), 2.95(m, 1H), 2.83(m, 1H), 2.62(m, 1H),2.02(s, 3H)。
【０２０８】
N-[3-(8(R,S)-ブロモ-7オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド：  LC-MS:m/z396(M+1); 1HNMR(CDCl3, 400MHz): δ7.43(dd,1H), 7.35(m, 1H), 7.20(d,1H), 6.20(br t, 1H), 4.77(m, 1H), 4.53(m,1H), 4.05(dt, 1H), 3.79(m, 1H), 3.70(m, 1H), 360(m, 1H), 3.41(dd, 1H), 3.22(ddd, 1H),  3.15(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.83(m, 1H), 2.62(m, 1H),2.02(s, 3H)。
【０２０９】
実施例５
IIA．(S)-N-[3-(2-メチル-9,10-ジヒドロ-4H-3-チア-1-アザ-ベンゾ[f]アズレン-7-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
1mLのエタノール中のN-[3-(6(R,S)-ブロモ-7オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（0.030g、0.076mmol）の溶液に0.006g（0.076mmol）のチオアセトアミド及び0.006gの重曹を添加した。前記反応混合物を160℃で15分マイクロ波リアクターで加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取用TLCプレートで5％MeOH/CH2Cl2系でクロマトグラフィーを実施して、0.008g（収率28％）の表記化合物を得た。LC-MS:m/z371(M+1)
【０２１０】
実施例６
IIB．(S)-N-[3-(2-メチル-9,10-ジヒドロ-4H-3-チア-1-アザ-ベンゾ[f]アズレン-6-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
1mLのエタノール中のN-[3-(8(R,S)-ブロモ-7オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（0.030g、0.076mmol）の溶液に0,006g（0.076mmol）のチオアセトアミド及び0.006gの重曹を添加した。前記反応混合物を160℃で15分マイクロ波リアクターで加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取用TLCプレートで5％MeOH/CH2Cl2系でクロマトグラフィーを実施して、表記化合物を得た。LC-MS:m/z371(M+1)
【０２１１】
実施例７
(S)-N-[3-(2-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-3-チア-1-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化８６】
2006516991.tif 000093
【０２１２】
N-[3-(6(R,S)-ブロモ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド：
30mLのクロロホルム中の(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（II-7、1.0g、31.65mmol）に臭素0.162mL（31.65mmol）を添加した。前記溶液を一晩室温で攪拌した。重曹の飽和水溶液（15mL）、続いて20mLのメチレンクロリドを添加した。層を分離させ、水層をメチレンクロリド（3ｘ20mL）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ（MgSO4）、さらに減圧下で濃縮して1.3gの表記化合物を得た。
【０２１３】
(S)-N-[3-(2-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-3-チア-1-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド：
1mLのエタノール中のN-[3-(6(R,S)-ブロモ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（0.035g、0.089mmol）の溶液に0.007g（0.089mmol）のチオアセトアミド及び0.007gの重曹を添加した。前記混合物を160℃で15分マイクロ波リアクターで加熱した。続いて溶媒を蒸発させ、残留物を分取用TLCプレートで5％MeOH/CH2Cl2系でクロマトグラフィーを実施して、0.008g（収率24％）の表記化合物を得た。LC-MS:m/z371(M+1)
【０２１４】
実施例８
(S)-N-[3-(2-アミノ-5,6-ジヒドロ-4H-3-チア-1-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化８７】
2006516991.tif 000094
1mLのエタノール中のN-[3-(6(R,S)-ブロモ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（0.035g、0.089mmol）の溶液に0.007g（0.089mmol）のチオウレア及び0.007gの重曹を添加した。前記混合物を160℃で15分マイクロ波リアクターで加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取用TLCプレートで5％MeOH/CH2Cl2系でクロマトグラフィーを実施して、0.007g（収率21％）の表記化合物を得た。LC-MS:m/z408(M+1)
【０２１５】
実施例９
(S)-N-[3-(2-メチル-3,4,5,6-ジヒドロ-1,3-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化８８】
2006516991.tif 000095
1mLのクロロホルム及び1mLのジメチルホルムアミド中のN-[3-(6(R,S)-ブロモ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（0.035g、0.088mmol）の溶液に0.021g（0.356mmol）のアセトアミジンを添加した。前記混合物を140℃で15分マイクロ波リアクターで加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取用TLCプレートで5％MeOH/CH2Cl2系でクロマトグラフィーを実施して、0.006g（収率20％）の表記化合物を得た。LC-MS:m/z354(M+1)
【０２１６】
実施例１０
(S)-N-[2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-1,3-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化８９】
2006516991.tif 000096
1mLのDMF中のN-[3-(6(R,S)-ブロモ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（0.050g、1.26mmol）の溶液に0.057g（5.04mmol）の2,2,2-トリフルオロメチルアセトアミドを添加した。前記溶液を140℃で20分マイクロ波リアクターで加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取用TLCプレートで5％MeOH/CH2Cl2系で精製して、0.010g（収率19％）の表記化合物を得た。LC-MS:m/z408(M+1)
【０２１７】
実施例１１
(S)-N-[2-オキソ-3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2,3-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化９０】
2006516991.tif 000097
【０２１８】
表記の化合物を(S)-N-[2-オキソ-3-(8-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（XI-8）から合成した。前記の合成は下記でスキームに示し説明する。
【化９１】
2006516991.tif 000098
【０２１９】
7-ブロモ-1-メチレン-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン（XI-2、工程I）：
7-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-1-オン（1.62g、7.2mmol）をテトラヒドロフラン（18mL）に溶解し、0℃に冷却した。前記溶液にゆっくりとテッベ（Tebbe）の試薬（トルエン中で0.5M、18mL、9mmol）を添加し、反応混合物を3時間0℃で攪拌した。反応を0.1Nの水酸化ナトリウムを一滴ずつ添加して停止させた。酢酸エチルを添加して有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮した。粗製物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表記の化合物（収率54％）を得た。LC-MSm/z:225(M+H)
【０２２０】
3-ブロモ-5,7,8,9-テトラヒドロ-ベンゾシクロヘプテン-6-オン（XI-3、工程II）：
硝酸銀をメタノール（36mL）に溶解し、前記物質の全てが溶解するまで1時間還流させた。メタノール（24mL）中の7-ブロモ-1-メチレン-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン（0.87g、3.91mmol）の溶液及びヨウ素（0.992g、3.91mmol）を熱硝酸銀溶液に添加し、得られた反応混合物を還流下で2時間維持した。前記反応混合物を室温に冷却し、セライトでろ過し、1Nの塩酸で処理した。メタノールを蒸発させ、残留物をエーテルに溶解し、10％のチオ硫酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表記の化合物（0.48g、収率52％）を得た。LC-MSm/z:239(M+H)
【０２２１】
(R)-5-ヒドロキシメチル-3-(8-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-2-オン（XI-4、工程III）：
3-ブロモ-5,7,8,9-テトラヒドロ-ベンゾシクロヘプテン-6-オン（0.070g、0.29mmol）、5-ヒドロキシメチル-オキサゾリジン-2-オン（0.034g、0.29mmol）、ヨウ化銅（I）（0.011g、0.059mmol）、トランス-1,2-ジアミノシクロヘキサン（7μL、0.059mmol）、炭酸カリウム（0.084g、0.61mmol）及びジメチルホルムアミド（0.5mL）を一緒にし、酸素を除去した。前記混合物を攪拌しながらさらに4回除去し、窒素下で一晩105℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、有機層を1Mの塩酸（2回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して表記の化合物を得た。収率51％；LC-MSm/z:276(M+H)
【０２２２】
(R)-メタンスルホン酸2-オキソ-3-(8-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル（XI-5、工程IV）：
(R)-5-ヒドロキシメチル-3-(8-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-2-オン（1.72mmol）、メタンスルホニルクロリド（200μL、2.58mmol）、トリエチルアミン（0.44mL、3.44mmol）及びジクロロメタン（8.6mL）を一緒にし、室温で一晩攪拌した。前記溶液を酢酸エチルで希釈し、1M塩酸（2回）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮した。残留物をジエチルエーテル（2回）とともに磨砕し、真空下で乾燥させて表記の化合物を得た。収率：2工程で72％；LC-MSm/z:354(M+H)
【０２２３】
(R)-5-アジドメチル-3-(8-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-2-オン（XI-6、工程V）：
(R)-メタンスルホン酸2-オキソ-3-(8-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル（0.44g、1.25mmol）、アジ化ナトリウム（0.31g、4.7mmol）及びジメチルホルムアミド（6.25mL）を一緒にして80℃で2時間加熱した。前記溶液を室温に冷却し酢酸エチルで希釈した。有機相を水（2回）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して表記の化合物を得た。LC-MSm/z:301(M+H)
【０２２４】
(S)-5-アミノメチル-3-(8-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-2-オン（XI-7、工程VI）：
(R)-5-アジドメチル-3-(8-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-2-オン（0.12g、0.4mmol）、Pd/C（50mg）及びメタノール（5mL）を水素添加ビンで一緒にした。前記混合物を50psiで2.5時間水素添加した。溶液をメタノールで希釈し、セライトパッドでろ過し、真空下で濃縮して表記の化合物を得た。収率71％；LC-MSm/z:275(M+H)
【０２２５】
(S)-N-[2-オキソ-3-(8-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（XI-8、工程VII）：
(S)-5-アミノメチル-3-(8-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-2-オン（0.88g、0.28mmol）、無水酢酸（0.37μL、0.39mmol）、ピリジン（66μL、0.84mmol）及びジクロロメタン（2mL）を室温で一緒にし、20分攪拌した。前記溶液を酢酸エチルで希釈し、１M塩酸（2ｘ）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、DOWEX1ｘ4-100イオン交換樹脂充填物（強塩基性陰イオン、4％架橋）でろ過し、真空下で濃縮してアセチル化化合物を得た。続いてジオキサン中の前記アセチル化化合物の4Ｎ塩酸中の溶液を窒素下で20分室温で攪拌した。溶媒をデカンテーションし、残留物を強い真空下で乾燥させて表記の化合物を得た。収率71％；LC-MSm/a:317(M+H)
【０２２６】
(S)-N-[3-(9-ジメチルアミノメチレン-8-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
1-プロパノール（20ｍＬ）中の(S)-N-[2-オキソ-3-(8-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.8ｇ、2.53mmol）の溶液をジメチルホルムアミド-ジメチルアセタール（1.21g、10.12mmol）で処理した。得られた混合物を25時間還流した。前記混合物を室温に冷却し、濃縮して表記の化合物を得た。収量0.98g（水分含有）；MS AP+:372.2
【０２２７】
(S)-N-[2-オキソ-3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2,3-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
エタノール中の(S)-N-[3-(9-ジメチルアミノメチレン-8-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ
-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミドの溶液をヒドラジン水和物で一滴ずつ処理し、室温で4−8時間にわたって攪拌した。前記溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルで酢酸エチル中の5％MeOH（可溶化のためにCH2Cl2を使用）で溶出してクロマトグラフィーを実施した。NMR CDCl3 MS(APCI): AP+, 341.1; AP-, 339.1
元素分析：C18H20N4O3・0.60H2Oについての計算：C, 61.56、H, 6.08、N, 15.95；実験値：C, 61.80、H, 5.87、N, 15.39
【０２２８】
実施例１２
(S)-N-[3-(5,6-ジヒドロ-4H-3-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
(S)-N-[3-(9-ジメチルアミノメチレン-8-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.47g、1.27mmol）の溶液を氷浴で冷却し、続いて2mLのMeOH中のヒドロキシルアミン-O-スルホン酸（0.16g、1.4mmol）の溶液で一滴ずつ処理した。前記混合物を4−8時間かけて室温に温め、続いて氷および飽和重曹で処理し、さらにジクロロメタン（2ｘ50mL）及び酢酸エチル（1ｘ50mL）で抽出した。前記抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥させ濃縮した。前記生成物を酢酸エチル中の5％MeOHで溶出しシリカゲル上でクロマトグラフィーを実施して表記の化合物を得た。収量0.11g；MS(APCI): AP+, 342.1; AP-, 340.1
【０２２９】
実施例１３
(S)-N-[2-オキソ-3-(6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（方法A）
【化９２】
2006516991.tif 000099
【０２３０】
(5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル（工程１）：
0±5℃の6-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-1-オン（145.0g、0.9mol）、NaHCO3（
151.2g、1.8mol）及び1.8LのTHFの混合物にベンジルクロロホルメート（97％の156.7mL、1.14mol）を添加した。前記混合物を冷却状態で2時間攪拌し、さらに室温で一晩攪拌した。固体をろ過し、THFで洗浄し、溶媒を蒸発させた。残留物を1.5Lの酢酸エチルに入れ、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮し、さらにヘプタンとともに磨砕して248.4g（収率93％）の表記化合物を得た。
【０２３１】
(R)-5-ヒドロキシメチル-3-(5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-オキサゾリジン-2-オン（工程2）：
＞-70℃のTHF（1.7L）中の(5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル（153.0g、0.518mol）の溶液にリチウム（トリメチルシリル）アミド（THF中で1.0M、544mL、0.54mol）を-70℃で添加し、前記混合物を1時間攪拌した。(R)-(-)グリシジルブチレート（77.0mL、0.54mol）を40分かけて添加した。前記溶液を-70℃で2時間攪拌し、さらに一晩室温に温めた。300mLの飽和NH4Clにより反応を停止させ、層を分離させて有機層を濃縮した。残留物をヘプタン中の25％酢酸エチルとともに数回磨砕して、250g（収率92％）の表記化合物を得た。
【０２３２】
(R)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-3-(5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-オキサゾリジン-2-オン（工程3）：
(R)-5-ヒドロキシメチル-3-(5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-オキサゾリジン-2-オン（340.82g、1.3mol）をジメチル-tert-ブチルシリルクロリド（235.9g、1.57mol）及び900mLのジメチルホルムアミド中のイミダゾール（221.9g、3.26mol）で室温で処理した。前記反応物を一晩攪拌し、続いて水（6.0L）を添加し、20分攪拌した。反応混合物をろ過し濃縮した。残留物を酢酸エチル（6.0L）に溶解し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して452.2g（収率92％）の表記化合物を得た。
【０２３３】
(R)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-3-(5-メチレン-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-オキサゾリジン-2-オン（工程4）：
乾燥THF（0.8L）中のヨウ化メチルトリホスホニウム（177.6g、0.44mol）の懸濁液にカリウムヘキサメチルジシラジド（トルエン中で0.5M、878.8mL、0.44mol）を窒素下で一滴ずつ0℃で添加した。前記反応混合物を2時間にわたって室温に温め、続いて再び0℃に冷却した。乾燥THF（1L）中の (R)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-3-(5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-オキサゾリジン-2-オン（150.0g、0.40mol）の溶液を添加した。反応混合物をゆっくりと4時間かけて室温に温めた。飽和NH4Cl溶液により反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発及びカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：酢酸エチル/ヘプタン1：3）による残留物の精製によって、濃縮した。残留物をヘプタン中の25％酢酸エチルとともに数回磨砕して、138.0g（92％）の表記化合物を得た。[α]D22：-42.7°（c 0.690g/100mL-クロロホルム）。
【０２３４】
(R)-5-ヒドロキシメチル-3-(6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-2-オン（工程5）：
硝酸銀（125.5g、0.74mol）を乾燥メタノール（3L）に添加した。全ての固体が溶解するまで、前記反応混合物を1.5時間にわたって還流した。ヨウ素（93.7g、0.40mol）及び(R)-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-3-(5-メチレン-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-オキサゾリジン-2-オン（138.0g、0.37mol）を乾燥メタノール（3L）に同時に添加し、前記反応混合物を3時間還流した。続いて反応混合物を氷浴で冷却し、その後、ヨウ化銀をろ去し、ろ液を濃縮した。残留物を水（4.0L）で希釈し、酢酸エチルで抽出して有機層を分離し、飽和重曹及び飽和亜硫酸水素ナトリウムで洗浄した。水層の沈殿物をろ過し、続いて6Lのジクロロメタンを攪拌しながら添加した。溶液が酸性（pH≫3）になるまで1Nの塩酸をゆっくりと添加し、沈殿物を有機層に再度溶解させた。前記有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて47.5gの表記化合物を得た。
【０２３５】
(R)-5-メタンスルホン酸2-オキソ-3-(6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシク
ロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル（工程6）：
メチレンクロリド（1L）中の(R)-5-ヒドロキシメチル-3-(6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-2-オン（47.15g、171mmol）の冷却溶液（0℃）にトリエチルアミン（34.65g、343mmol）、続いてメタンスルホニルクロリド（29.38g、257mmol）を添加した。前記反応混合物を0℃で30分攪拌し、室温に温め、更に一晩攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて59.0g（収率98％）の表記化合物を得た。前記を更に精製することなく次の工程で使用した。
【０２３６】
(R)-5-アジドメチル-3-(6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-2-オン（工程7）：
(R)-5-メタンスルホン酸2-オキソ-3-(6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル（118.0g、334mmol）、NaN3（435g、668mmol）及びDMF（1L）の混合物を60℃で5時間攪拌した。続いて前記反応混合物を速く攪拌しながら冷水に注ぎいれた。生成された固体をろ過し、水で洗浄し乾燥させて86.7g（86％）の表記化合物を得た。
【０２３７】
(S)-N-[2-オキソ-3-(6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（工程8）：
THF（1L）中の(R)-5-アジドメチル-3-(6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-2-オン（86.7g、288.7mmol）、無水酢酸（88.34g、866mmol）及び5％Pd/C（20g）の混合物を水素25psiで8時間室温で水素添加した。触媒をセライトでろ過し、THF、ジクロロメタン、続いてMeOHで洗浄した。ろ液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに再溶解し、飽和NaHCO3溶液で処理し酢酸を中和した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して小容積にした。生成された沈殿物をろ過し、ヘプタン中の80％酢酸エチルとともに磨砕して44.0gの表記化合物を得た。［α］D22：-6.8°（c 0.487g/100mL-クロロホルム）。
【０２３８】
(S)-N-[2-オキソ-3-(6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミドのまた別の製造経路（方法B）
【化９３】
2006516991.tif 000100
【０２３９】
(S)-N-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（工程1）：
ジオキサン（8mL）中の6-ブロモテトラロン（1.02g、4.53mmol）の溶液を(R)-N-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-N-(2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル)-アセトアミド（1.40g、4.54mmol）、粉末炭酸カリウム（1.25g、9.04mmol）及びtrans-1,2-ジアミノシクロヘキサン（0.11mL、0.91mmol）で処理した。溶液に窒素を泡立たせ、続いて前記系を排気することによって前記混合物から酸素を除去し、このプロセスを5回繰り返した。ヨウ化銅（I）（0.17g、0.89mmol）を添加し、前記酸素除去工程を更に6回繰り返した。生成溶液を窒素下で19時間110℃で攪拌した。懸濁液を室温に冷却し、酢酸エチル（50mL）、メタノール（30mL）、及び0.5NのHCl（40mL）で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）濃縮した。残留物をシリカゲル上で酢酸エチル中の5％メタノールで溶出してクロマトグラフィーを実施して表記の化合物を得た。MS (APCI) AP+, 453.2
【０２４０】
(S)-N-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-N-[3-(5-メチレン-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（工程2）：
テトラヒドロフラン（10mL）中のヨウ化トリフェニルホスホニウム（1.27g、0.62mmol）の溶液を窒素下で0℃に冷却し、0.5Mのカリウムヘキサメチルジシラジド（6.3mL）を滴下して処理した。前記混合物を0℃で30分攪拌し、(S)-N-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.43g、0.95mmol）の全部を一度に加えた。前記反応混合物を4時間にわたって室温に温めた。混合物を-30℃に冷却し、飽和塩化アンモニウムで処理した。酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮することによって残留物が得られ、前記残留物をシリカゲル上で酢酸エチル中の5％メタノールで溶出してクロマトグラフィーを実施し表記の化合物を得た。MS (APCI) AP+, 451.2
【０２４１】
(S)-N-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-N-[3-(6-メチレン-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（工程3）：
MeOH（20mL）中の硝酸銀（0.20g、1.15mmol）の混合物を、全ての固体が溶解するまで1時間還流させた。(S)-N-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-N-[3-(5-メチレン-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.26g、0.58mmol）、ヨウ素（0.15g、0.58mmol）及びMeOH（20mL）の溶液を熱硝酸銀溶液に一度に全てを添加した。直ちに懸濁液が生成され、前記は急速に黒くなった。前記懸濁液を4.5時間還流し、冷却した。固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム間で分配した。有機層を5％重亜硫酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮することによって残留物が得られ、前記残留物をシリカゲル上で酢酸エチル中の5％メタノールで溶出してクロマトグラフィーを実施した。MS (APCI) AP+, 467.2
【０２４２】
(S)-N-[2-オキソ-3-(6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（工程4）：
前記の(S)-N-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-N-[3-(6-メチレン-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミドを4mLのトリフルオロ酢酸（TFA）に溶解し、室温で1.5時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上で酢酸エチル中の5％メタノールで溶出してクロマトグラフィーを実施し表記の化合物を得た。MS (APCI) AP+, 317.1
【０２４３】
実施例１４
N-[3-(5(R,S)-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド
【化９４】
2006516991.tif 000101
エタノール（98％、1.2L）及びTHF（120mL）の混合物中の(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（54g、0.711mol）を3℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（12.91g、37.13mmol）の一部ずつで処理し、3−4℃で75時間攪拌した。前記混合物の反応を飽和重曹水溶液（1.2L）で注意深く停止させ、酢酸エチル（4ｘ1.5L）で抽出した。乳濁液をろ過し、ブライン（2ｘ600mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、さらに減圧下で蒸発させて表記の化合物を得た。収量：定量的。
【０２４４】
実施例１５
(S)-N-[3-(8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化９５】
2006516991.tif 000102
トルエン（1.13L）及びDMF（345mL）の混合溶液中のN-[3-(5(R,S)-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（54.3g、0.171mol）の溶液にp-トルエンスルホン酸（114g、0.6mol）を添加し、前記混合物をディーン=スタークコンデンサーで16時間水を除去しつつ還流した。混合物を一晩室温で攪拌し、水（3L）に注ぎいれた。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブライン（6ｘ800mL）で洗浄し、続いて重曹溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させてろ過し、さらに濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製した。生成物はさらにエーテルとともに磨砕して、ろ過し、続いて乾燥させて表記の化合物を得た。収量：29g（57.6％）、融点：145−147℃。
【０２４５】
実施例１６
(S)-N-[3-(4-フルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化９６】
2006516991.tif 000103
【０２４６】
メチルペンタ-4-イノエート（工程１）：
ペンタ-4-イン酸（225.0g、2.29mol）及び水（800mL）中のNaOH（9.18g）の攪拌溶液にジメチルスルフェート（240mL）を一滴ずつ2時間にわたって添加した。添加中に、温度は34から38℃に変化した。混合物を60℃で1時間45分加熱し、炭酸カリウム（60.6g）で処理し、50−60℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（4ｘ500mL）で抽出し、一緒にした有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して表記の化合物を得た。収量：200g（77.77％）
【０２４７】
5-(3-フルオロ-5-ニトロ-フェニル)-ペンタ-4-イン酸メチルエステル（工程2）：
DMF（300mL）中の1-フルオロ-3-ヨード-5-ニトロベンゼン（376.19g、1.40mol）、メチルペンタ-4-イノエート（158.0g、1.40mol）、Pd(OAc)2（12.79g、56.42mmol）、トリフェニルホスフィン（29.71g、112.8mmol）、CuI（21.28mmol）及びジエチルアミン（564.28mL）の混合物を室温で15時間攪拌した。前記混合物を短いシリカゲル床でろ過し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を水（1.0L）に取りいれ、酢酸エチル(3ｘ500mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン溶液（1ｘ500mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル0−30％）によって精製して表記の化合物を得た。収量：150g（44.51％）、融点：111−112℃。
【０２４８】
メチル5-(3-アミノ-5-フルオロフェニル)ペンタノエート(工程3)：
メタノール(1.5L)中のメチル5-(3-フルオロ-5-ニトロフェニル)ペンタノエート（150.0g、1.59mol）及び10％Pd-C（75.0g）の溶液を50psiで約15時間24℃で水素添加した。前記溶液を続いてセライトパッドでろ過し、濃縮して表記化合物を得た。収量：134g（100％）。
【０２４９】
メチル-5-[5-(エトキシカルボニルアミノ)-3-フルオロフェニル]ペンタノエート（工程4）：
0℃のジクロロメタン(2.0L)中のメチル5-(3-アミノ-5-フルオロフェニル)ペンタノエート(134.0g、0.629mol)の溶液をエチルクロロホルメート（108.54mL、0.919mol）で、続いてヒューニヒ（Hunigs's）塩基（134.84mL）で処理した。前記混合物を0℃で3時間攪拌し、続いて水(200mL)を添加して反応を停止させ、ジクロロメタン(3ｘ200mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン（1ｘ200mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して表記の化合物を得た。収量：155g（86％）、融点：61−62℃。
【０２５０】
5-[5-(エトキシカルボニルアミノ)-3-フルオロフェニル]ペンタン酸（工程5）：
0℃のテトラヒドロフラン(1.5L)中のメチル-5-[5-(エトキシカルボニルアミノ)-3-フルオロフェニル]ペンタノエート（155.0g、0.543mol）の溶液をLiOH（52.01g、2.78L、0.78N、2.172mol）で処理した。前記混合物を23℃に温め、15時間攪拌した。前記溶液を0℃に冷却し、HCl（6.0M）でpH2に酸性化し、続いて酢酸エチル（3ｘ500mL）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（1ｘ300mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で溶媒を除去して表記の化合物（132.0g）を得た。収量：132.0g（89.56％）、融点：136−137℃。
【０２５１】
エトキシ-N-(9-フルオロ-1-オキソ(2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[3,4-a][7]アヌレン-7-イル)カルボキサミド（工程6）：
5-[5-(エトキシカルボニルアミノ)-3-フルオロフェニル]ペンタン酸（82.0g、0.30mol）を満たしたフラスコを1.3kgのイートン試薬（五酸化リン-メタンスルホン酸、1：10）で処理し、23℃で8時間攪拌した。前記溶液に水（2.0L）を添加して反応を停止させ、30分攪拌して酢酸エチル(3ｘ1.0L)で抽出した。一緒にした有機層をNaHCO3の飽和水溶液及びブライン（300mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ濃縮した。残留物を
フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル50：50）によって精製して表記の化合物（60.0g）を得た。収量：60g（78.38％）。
【０２５２】
(S)-N-[3-(4-フルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(工程7)：
23℃のDMF（100mL）及びメタノール（7.4mL）中のエトキシ-N-(9-フルオロ-1-オキソ(2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[3,4-a][7]アヌレン-7-イル)カルボキサミド（25.0g、0.098mol）の溶液をリチウム-t-ブトキシド（ヘキサン中で1M、276mL）の一滴ずつで1.5時間にわたって処理した。前記混合物を0℃に冷却し、DMF（50mL）中の(1S)-1-[(アセチルアミノ)メチル]-2-クロロエチルアセテート（35.6g、184mmol）を一滴ずつ添加した。前記溶液を室温に温め、17時間攪拌し、続いて0℃に冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液（200mL）を添加し、続いて水（200mL）を添加した。前記生成溶液を酢酸エチル（3ｘ300mL）で抽出し、一緒にした有機層をブライン（500mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して表記の化合物（17.0g）を得た。収量：17g（52.3％）、融点：151−152℃。
【０２５３】
実施例１７
(S)-N-[3-(1-フルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド
【化９７】
2006516991.tif 000104
【０２５４】
1-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロ-ベンゼン(工程1)：
四塩化炭素（350mL）中の2-クロロ-3-ニトロ-安息香酸（15.0g、74.4mmol）の溶液に酸化水銀（II）（24.2g、112mmol）を室温で添加した。前記混合物を加熱して還流し、光を照射した。臭素（5.75mL、112mmol）を0.5時間かけて前記混合物に一滴ずつ添加した。反応を還流温度で4時間維持した。冷却後、100mLの重曹水溶液で前記反応混合物の反応を停止し、さらに0.5時間攪拌した。ろ過により固体を除去した後、ろ液を飽和重曹及び水で洗浄した。濃縮によって16.65gの表記化合物が収率95％で得られた。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.86 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.30 (t, 1H)。
【０２５５】
1-ブロモ-2-フルオロ-3-ニトロ-ベンゼン(工程2)：
N,N-ジメチルホルムアミド（20mL）中の1-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロ-ベンゼン（9.47g、40mmol）の溶液に、フッ化カリウム（4.65g、80mmol）及びフッ化セシウム（6.08g、40mmol）を添加した。前記混合物を還流で5時間加熱した。冷却後、前記反応混合物を200mLのクロロホルムで希釈した。固体をろ過によって採集した。ろ液を飽和重曹及び水で洗浄した。溶媒の除去後、溶離液としてクロロホルムを用いて残留物をクロマトグラフィーで精製して表記化合物を得た。前記はまた20％の1-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロ-ベンゼンを含んでいた。収量8.0g  1H NMR (400MHz, CDCl3): δ8.05 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.20
(m, 1H)。
【０２５６】
5-(2-フルオロ-3-ニトロ-フェニル)-ペンタ-4-イン酸メチルエステル(工程3）：
1-ブロモ-2-フルオロ-3-ニトロ-ベンゼン（7.7g、35mmol）及びペンタ-4-イン酸メチルエステル（5.9g、53mmol）の混合物に酢酸パラジウム（II）(0.393g、1.75mmol)、トリフェニルホスフィン（0.918g、3.5mmol）及びヨウ化銅（I）（0.667g、3.5mmol）を添加した。前記混合物を窒素雰囲気下で室温で20分攪拌し、続いてトリエチルアミン(50mL)を添加した。前記混合物を加熱して4時間還流させた。トリエチルアミンを除去した後、残留物を酢酸エチル/ヘキサン（150mL、1：1）で希釈した。固体をろ過によって除去した。ろ液を濃縮し、溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(8：1から：1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して表記の化合物（60.0g）を得た。収量：6.56g（75％）。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.95 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 3.75(s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.67 (m, 2H)
【０２５７】
5-(2-フルオロ-3-ニトロ-フェニル)-ペンタン酸メチルエステル（工程4）：
メタノール（100mL）中の5-(2-フルオロ-3-ニトロ-フェニル)-ペンタ-4-イン酸メチルエステル（6.2g、25mmol）の溶液にパラジウム炭（3.0g、10％湿潤）を添加した。前記混合物を45psiで20時間室温で水素添加した。触媒及び溶媒を除去して表記の化合物が得られた。収量：5.0g（97％）。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ6.85 (t, 1H), 6.67 (t, 4H), 6.57 (t, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.62 (t, 2H), 2.35 (t, 2H), 1.65 (m, 4H)
【０２５８】
5-(3-エトキシカルボニルアミノ-2-フルオロ-フェニル)-ペンタン酸メチルエステル（工程5）：
テトラヒドロフラン（120mL）中の5-(2-フルオロ-3-ニトロ-フェニル)-ペンタン酸メチルエステル（5.0g、24mmol）の溶液にトリエチルアミン（18mL、130mmol）及びエチルクロロホルメート（4.8mL、48mmol）を一滴ずつ室温で添加した。添加後、前記混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒及びトリエチルアミンを除去した後、残留物を100mLのヘキサン/酢酸エチル（2：1）で希釈し、20分攪拌した。固体をろ過により除去し、ろ液を濃縮し、溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(8：1から4：1)を用いてクロマトグラフィーによって精製して表記の化合物を得た。収量：2.0 g（28％）。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.92 (br, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.84 (m, 2H), 4.24(q, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.65 (t 2H), 2.34 (t, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.33 (t, 3H)
【０２５９】
5-(3-エトキシカルボニルアミノ-2-フルオロ-フェニル)-ペンタン酸 (工程6)：
メタノール（50mL）及び水（10mL）の混合物中の5-(3-エトキシカルボニルアミノ-2-フルオロ-フェニル)-ペンタン酸メチルエステル（2.0g、6.7mmol）の溶液にリチウムメトキシド（0.51g、13.4mmol）を添加した。前記混合物を室温で18時間攪拌した。メタノールの除去後、前記水溶液を15mLの１M塩酸（15mmol）で0℃で処理し、1時間攪拌した。ろ過により固体を採集し、少量の水で洗浄し、乾燥させて表記の化合物を得た。収量：1.63 g（86％）。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.91 (br, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.84 (m, 2H), 4.24(q, 2H), 2.66 (t 2H), 2.39 (t, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.33 (t, 3H)
【０２６０】
(1-フルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-カルバミン酸エチルエステル（工程7）：
5-(3-エトキシカルボニルアミノ-2-フルオロ-フェニル)-ペンタン酸（1.63g、5.76mmol）をイートン試薬（30g）に懸濁し、窒素雰囲気下で24時間室温で攪拌した。氷浴中で冷却後、反応混合物を氷水（80mL）で希釈し、1時間攪拌した。固体をろ過で採集し、水で洗浄し、乾燥させて表記の化合物を得た。収量：1.5 g（98％）。1H NMR (400MHz, CDCl3):
δ8.08 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.00(br, 1H), 4.25(q, 2H), 2.95 (m 2H), 2.75 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.35 (t, 3H)
【０２６１】
(S)-N-[3-(1-フルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（工程8）：
N,N-ジメチルホルムアミド（10mL）及びメタノール（0.45mL）の混合物中の(1-フルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-カルバミン酸エチルエステル（1.5g、5.66mmol）の溶液にリチウム-tert-ブトキシド（ヘキサン中で1M、17mL、17mmol）を室温で一滴ずつ0.5時間にわたって添加した。前記混合物を室温で3時間攪拌し、続いて（1S）-1-[(アセチルアミノ)メチル]-2-クロロエチルアセテート（2.2g、11.3mmol）を一部分ずつ0.5時間かけて添加した。前記混合物を室温で18時間攪拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液40mlで反応を停止させ、酢酸エチル（5ｘ50mL）で抽出した。溶媒を除去した後、溶離液としてクロロホルム中の2.5％メタノールを用いてクロマトグラフィーによって残留物を精製して表記の化合物（1.7g、収率88％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.53 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 6.18 (t, 1H), 4.84(m, 1H), 4.11 (dd, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.69 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.86 (m, 4H)
【０２６２】
実施例１８
(S)-N-[3-(3-フルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化９８】
2006516991.tif 000105
【０２６３】
ペンタ-4-イン酸メチルエステル（工程１）：
メタノール（100mL）中のペンタ-4-イン酸（5.0g、53mmol）の溶液に濃硫酸（3.0g、30mmol）を一滴ずつ室温で添加した。前記生成溶液を20時間還流した。大半のメタノールを除去した後、残留物をジクロロメタン（100mL）に溶解し、水で洗浄した。前記ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して表記の化合物を得た。収量3.92g（66％）。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.70 (s, 3H), 2.55 (m, 4H), 2.00 (t, 1H)
【０２６４】
5-(4-フルオロ-3-ニトロ-フェニル)-ペンタ-4-イン酸メチルエステル（工程2）：
ペンタ-4-イン酸メチルエステル（3.92g、35mmol）及び4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロ-ベンゼン（7.70g、35mmol）の混合物にパラジウムアセテート（II）（0.393g、1.75mmol）、トリフェニルホスフィン（0.918g、3.5mmol）及びヨウ化銅（I）（0.256g、3.5mmol）を添加した。前記混合物を窒素雰囲気下で室温で攪拌し、トリエチルアミン（50mL）を添加した。前記混合物を18時間100℃に加熱した。トリエチルアミンを除去した後、残留物を酢酸エチル（100mL）で希釈した。固体をろ過によって除去し、ろ液を濃縮し、溶離液としてヘキサン-酢酸エチル（4：1）を用いてクロマトグラフィーによって精製して表記の化合物を得た。収量4.7g（54％）。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ8.07 (dd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 3.75(s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.65 (m, 2H)
【０２６５】
5-(3-アミノ-4-フルオロ-フェニル)-ペンタン酸メチルエステル（工程3）：
メタノール（100mL）中の5-(4-フルオロ-3-ニトロ-フェニル)-ペンタ-4-イン酸メチルエステル（2.8g、11mmol）の溶液にパラジウム炭（1.0g、10％湿潤）を添加した。前記混合物を室温で20時間45psiの水素で水素添加した。触媒及び溶媒を除去して表記の化合物が得られた。収量2.42g（98％）。MS-ES: m/z 226(MH+)
【０２６６】
5-(3-エトキシカルボニルアミノ-4-フルオロ-フェニル)-ペンタン酸メチルエステル（工程4）：
テトラヒドロフラン（50mL）中の5-(3-アミノ-4-フルオロ-フェニル)-ペンタン酸メチルエステル（2.42g、11mmol）の溶液にジイソプロピルアミン（7.7mL、44mmol）及びエチルクロロホルメート（2.2mL、22mmol）を室温で一滴ずつ添加した。添加後、前記混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒及びジイソプロピルエチルアミンの除去によって残留物が得られ、前記残留物を100mLのヘキサン/酢酸エチル（2：1）で希釈し、20分攪拌した。固体をろ過によって除去した。ろ液を濃縮し、溶離液としてヘキサン/酢酸エチル（8：1から4：1）を用いてクロマトグラフィーによって精製して表記の化合物を得た。収量2.65g（81％）。MS-ES: m/z 298(MH+)
【０２６７】
5-(3-エトキシカルボニルアミノ-4-フルオロ-フェニル)-ペンタン酸（工程5）：
メタノール（50mL）及び水（10mL）中の5-(3-エトキシカルボニル-4-フルオロ-フェニル)-ペンタン酸メチルエステル（2.58ｇ、8.68mmol）の溶液にリチウムメトキシド（0.66g、17.36mmol）を添加した。前記混合物を室温で18時間攪拌した。メタノールを除去した後、水溶液を25mLの1M塩酸（25mmol）で0℃で処理し、1時間攪拌した。ろ過によって固体を採集し、少量の水で洗浄し、乾燥させて表記の化合物を得た。収量2.31g（94％）。MS-ES: m/z 284(MH+)
【０２６８】
(3-フルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-カルバミン酸エチルエステル（工程6）
5-(3-エトキシカルボニルアミノ-4-フルオロ-フェニル)-ペンタン酸（2.23g、7.88mmol）をイートン試薬（40g）に懸濁し、窒素雰囲気下で24時間室温で攪拌した。氷浴で冷却後、反応混合物を水（150mL）で希釈し、1時間攪拌した。固体をろ過によって採集し、水で洗浄し、乾燥させて表記の化合物を得た。収量2.0g（96％）。MS-ES: m/z 266(MH+)
【０２６９】
(S)-N-[3-(3-フルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（工程7）
N,N-ジメチルホルムアミド（10mL）及びメタノール（0.6mL）の混合物中の(3-フルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-カルバミン酸エチルエステル（2.0g、7.55mmol）の溶液に、リチウム-tert-ブトキシド（ヘキサン中で1M、22.7mL、22.7mmol）を室温で0.5時間かけて一滴ずつ添加した。前記混合物をさらに3時間室温で攪拌し、続いて(1S)-1-[(アセチルアミノ)メチル]-2-クロロエチルアセテート（2.92g、15.1mmol）を一度に添加した。前記混合物を室温で18時間攪拌し、40mLの飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル（5ｘ50mL）で抽出した。溶媒を除去した後、溶離液としてクロロホルム中の2.5％メタノールを用いてクロマトグラフィーによって残留物を精製して表記の化合物を得た。収量0.83g（53％）。MS-ES:m/z 335(MH+)
【０２７０】
実施例１９
(S)-N-[3-(1,4-ジフルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化９９】
2006516991.tif 000106
【０２７１】
2,5-ジフルオロ-3-ニトロ-安息香酸（工程1）：
濃硫酸（10mL）中の2,5-ジフルオロ-安息香酸（3.66g、23mmol）の溶液に3mLの硝酸（90％、発煙）及び3mLの濃硫酸の混合物を一滴ずつ0℃で添加した。反応混合物を0℃で2時間攪拌した。続いて得られた前記混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチル（3ｘ30mL）で抽出した。溶媒を除去した後、残留物を溶離液としてクロロホルム中の5％メタノールを用いクロマトグラフィーを実施して精製した。2,5-ジフルオロ-3-ニトロ-安息香酸及び3,6-ジフルオロ-2-ニトロ-安息香酸の混合物を得た。収量：2.48g。1H NMR (400MHz, CDCl3)：2,5-ジフルオロ-3-ニトロ-安息香酸：δ8.36 (ddd, 1H), 8.07 (ddd, 1H)
【０２７２】
1-ブロモ-2,5-ジフルオロ-3-ニトロ-ベンゼン（工程2）：
四塩化炭素（60mL）中の2,5-ジフルオロ-3-ニトロ-安息香酸及び3,6-ジフルオロ-2-ニトロ-安息香酸（2.48g、12.2mmol、2：1の割合）の溶液に酸化水銀（II）(赤色)（5.2g、24mmol）を室温で添加した。前記混合物を加熱して還流し、さらに光を照射した。臭素（3.8g、24mmol）を混合物に一滴ずつ10分かけて添加した。反応混合物を還流で6時間加熱した。冷却後、固体をろ過によって除去し、ろ液を飽和重曹及び水で洗浄した。溶媒を除去した後、ヘキサン/酢酸エチル（8：1）を用いクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表記の化合物を得た。収量：1.07g（38％）。1H NMR (400MHz, CDCl3)：δ7.76 (ddd, 1H), 7.64 (ddd, 1H)
【０２７３】
5-(2,5-ジフルオロ-3-ニトロ-フェニル)-ペンタ-4-イン酸メチルエステル（工程3）：
1-ブロモ-2,5-ジフルオロ-3-ニトロ-ベンゼン（1.0g、4.2mmol）及びペンタ-4-イン酸メチルエステル（0.94g、8.4mmol）の混合物に酢酸パラジウム（II）（0.094g、0.42mmol）、トリフェニルホスフィン（0.22g、0.84mmol）及びヨウ化銅（I）（0.08g、0.42mmol）を添加した。前記混合物を室温で窒素雰囲気下で20分攪拌し、続いてトリエチルアミン（8mL）で処理した。前記混合物を4時間加熱し還流した。トリエチルアミンを除去した後、残留物を酢酸エチル(50mL)で希釈した。固体をろ過によって除去した。ろ液を濃縮し、ヘキサン/酢酸エチル（8：1から4：1）を溶離液として用いクロマトグラフィーによって精製して、表記の化合物を72％収率（0.81g）で得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)：δ7.68 (ddd, 1H), 7.38 (ddd, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 2.67(t, 2H)
【０２７４】
5-(3-アミノ-2,5-ジフルオロ-フェニル)-ペンタン酸メチルエステル（工程4）：
メタノール（40mL）中の5-(2,5-ジフルオロ-3-ニトロ-フェニル)-ペンタ-4-イン酸メチルエステル（0.8g、3mmol）の溶液にパラジウム炭（0.8g、10％湿潤）を添加した。前記混合物を45psiの水素で室温で20時間水素添加した。触媒及び溶媒を除去した後、表記の化合物を得た。収量0.65g（91％）。1H NMR (400MHz, CDCl3)：δ6.39 (ddd, 1H), 6.28 (ddd, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.45 (br, 2H), 2.59(t, 2H), 2.34 (t, 2H), 1.65 (m, 4H)
【０２７５】
5-(3-エトキシカルボニルアミノ-2,5-ジフルオロ-フェニル)-ペンタン酸メチルエステル（工程5）：
テトラヒドロフラン（50mL）中の5-(3-アミノ-2,5-ジフルオロ-フェニル)-ペンタン酸メチルエステル（0.65g、2.7mmol）の溶液に、トリエチルアミン（18mL、130mmol）及びエチルクロロホルメート（0.9mL、9mmol）を0℃で一滴ずつ添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン（3mL）を加えた。前記混合物を0℃で1時間攪拌し、さらに室温で48時間攪拌した。溶媒及びジイソプロピルエチルアミンを除去した後、残留物をヘキサン/酢酸エチル（4：1）を溶離液として用いクロマトグラフィーによって精製して、表記の化合物を得た。収量：0.76g（89％）。1H NMR (400MHz, CDCl3)：δ7.78 (br, 1H), 6.87 (br, 1H), 6.54 (ddd, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.63 (t, 2H), 2.34(t, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.33 (t, 3H)
【０２７６】
5-(3-エトキシカルボニルアミノ-2,5-ジフルオロ-フェニル)-ペンタン酸（工程6）：
メタノール（20mL）及び水（4mL）の混合物中の5-(3-エトキシカルボニルアミノ-2,5-ジフルオロ-フェニル)-ペンタン酸メチルエステル（0.75g、2.38mmol）の溶液に、リチウムメトキシド（0.18g、4.8mmol）を添加した。前記混合物を室温で18時間攪拌した。メタノールを除去した後、水溶液を0℃に冷却し、6mLの1M塩酸（6mmol）で処理し、0.5時間攪拌した。固体をろ過によって採集し、少量の水で洗浄し、乾燥させて表記の化合物を得た。収量：0.588g（82％）。1H NMR (400MHz, CDCl3)：δ7.75 (br, 1H), 6.88 (br, 1H), 6.55 (m, 1H), 4.25 (q, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.39(t, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.33 (t, 3H)
【０２７７】
(1,4-ジフルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-カルバミン酸エチルエステル（工程7）：
5-(3-エトキシカルボニルアミノ-2,5-ジフルオロ-フェニル)-ペンタン酸（0.58g、1.93mmol）を一部分ずつイートン試薬（10g）に室温で添加し、窒素雰囲気下で18時間室温で攪拌した。氷浴で冷却後、反応混合物を氷水（50mL）で希釈し、酢酸エチル（2ｘ30mL）で抽出した。溶媒の除去によって残留物が得られ、前記をヘキサン/酢酸エチル（8：1から4：1）を溶離液として用いてクロマトグラフィーにより精製した。収量：0.28g（51％）。1H NMR (400MHz, CDCl3)：δ7.88 (dd, 1H), 7.01 (br, 1H), 4.27 (q, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.67(m, 2H), 1.83 (m, 4H), 1.34 (t, 3H)
【０２７８】
(S)-N-[3-(1,4-ジフルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（工程8）：
N,N-ジメチルホルムアミド（2mL）及びメタノール（0.1mL）の混合物中の(1,4-ジフルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-カルバミン酸エチルエステル（0.28g、1.0mmol）の溶液に、リチウム-tert-ブトキシド（ヘキサン中に1M、3mL、3mmol）を0.5時間にわたって一滴ずつ室温で添加した。前記混合物を室温で3時間攪拌した。前記化合物の混合物に、(1S)-1-[(アセチルアミノ)メチル]-2-クロロエチルアセテート（0.39g、2mmol）を一部分ずつ0.5時間かけて添加した。前記混合物を室温で24時間攪拌し、40mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル（3ｘ30mL）で抽出した。溶媒を除去した後、残留物をクロロホルム中の2.5％から5％のメタノールを溶離液として用いクロマトグラフィーによって精製して表記の化合物を得た。収量：0.205g（58％）。1H NMR (400MHz, CDCl3)：δ7.25 (dd, 1H), 6.53 (br, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.13 (t, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.68(m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.86 (m, 4H)
【０２７９】
実施例２０
(S)-N-[2-オキソ-3-(9-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-3-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１００】
2006516991.tif 000107
【０２８０】
1-メチル-3,5-ジニトロ-1H-ピリジン-2-オン（工程1）：
1-メチル-1H-ピリジン-2-オン（33.47g、0.306mol）及び濃硫酸（300mL）の100℃の攪拌混合物に、濃硝酸（120mL）を一部分ずつ添加した。前記反応混合物を前記の温度で一晩加熱し、続いて氷（1400mL）に注いだ。沈殿物をろ過し、水で洗浄して表記の化合物を得た（収量：18.66g、30％）。1H NMR (400MHz, CDCl3)：δ9.05 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 3.80 (s, 3H)
【０２８１】
3-ニトロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン（工程2）：
1-メチル-3,5-ジニトロ-1H-ピリジン-2-オン（16.00g、80mmol）、シクロヘプタノン（9.95mL、84mmol）及びメタノール（300mL）中の20％アンモニア溶液の混合物を一晩還流した。前記溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液部分を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル3：1、シリカゲル）によって精製し表記の化合物（収量：14.00g、91％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)：δ9.05 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 4H)
【０２８２】
3-ニトロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-1-オール（工程3）：
ジクロロメタン（14mL）中の3-ニトロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン（1.20g、6.25mmol）の溶液にm-CPBA（56−80％、2.00g）を添加した。得られた反応混合物を室温で2時間攪拌した。続いて、ジイソプロピルエーテルを添加し、生成固体をろ過によって採集した（収量：1.00g、77％）。1H NMR (400MHz, CDCl3)：δ8.95 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.72 (m, 4H)
【０２８３】
炭酸メチルエステル3-ニトロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イルエステル（工程4）：
3-ニトロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-1-オール（0.90g、4.32mmol）及び無水酢酸（6.00mL）の混合物を90℃で5時間加熱し、過剰な無水酢酸を減圧下で除去した。前記のようにして得られた残留物をクロマトグラフィー（4％MeOH/CH2Cl2）で精製して、表記化合物が得られた（収量：0.93g、86％）。MS, m/z (C12H14NO4):250.81. (MH+, 100％)
【０２８４】
炭酸3-アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イルエステルメチルエステル（工程5）：
酢酸エチル（30mL）中の炭酸メチルエステル3-ニトロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イルエステル（0.93g、3.72mmol）及びSnCl2.2H2O（4.19g、18.60mL）の混合物を1.5時間還流した。前記冷却反応混合物に飽和Na2CO3を添加してpHを8に調整し、続いて水を添加した。前記水層を酢酸エチル（3ｘ30mL）で抽出した。一緒にした有機層を蒸発させて表記の化合物を得た（0.80g）。前記を更に精製することなく次の工程に用いた。1H NMR (400MHz, CDCl3)：δ7.80 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.90 (m, 1H), 3.60 (br, s, 2H), 2.10 (s, 3H), 295-1.60 (m, 9H)
【０２８５】
炭酸3-エトキシカルボニルアミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イルエステルメチルエステル（工程6）：
ジクロロメタン（20mL）中の炭酸3-アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イルエステルメチルエステル（0.80g）の溶液に、ピリジン（0.58mL）及びエチルクロロホルメート（0.52mL、5.45mmol）を添加し、得られた混合物を室温で5時間攪拌した。混合物をブライン（2ｘ15mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮して粗生成物を得た。前記をクロマトグラフィーで精製して表記化合物を得た（収量： 0.70g、二工程で66％）。1H NMR (400MHz, CDCl3)：δ8.08 (d, 1H), 7.80 (br s, 1H), 6.68 (br s, 1H), 5.90 (m, 1H), 4.12 (q, 2H), 220 (s, 3H), 2.95-1.60 (m, 9H), 1.30 (t, 3H)
【０２８６】
(9-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-3-イル)-カルバミン酸エチルエステル（工程7）：
メタノール（8mL）及び水（2mL）の混合物中の炭酸3-エトキシカルボニルアミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イルエステルメチルエステル（0.70g、2.40mmol）の溶液にK2CO3（0.50g、3.60mmol）を添加した。前記反応混合物を室温で2.5時間攪拌し、続いてメタノールを蒸発させた。残留物を酢酸エチル（15mL）及び水（15mL）で処理し、水層を酢酸エチル（3ｘ10mL）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ蒸発させて粗生成物を得た。前記をクロマトグラフィーで精製して表記化合物を得た（収量： 0.37g、62％）。1H NMR (400MHz, CDCl3)：δ8.10 (d, 1H), 7.70 (br s, 1H), 6.60 (br s, 1H), 5.68 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 2.80-1.20 (m, 9H)
【０２８７】
[9-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-3-イル]-カルバミン酸エチルエステル（工程8）：
0℃のジクロロメタン（6mL）中の(9-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-3-イル)-カルバミン酸エチルエステル（0.214g、0.856mmol）の溶液に、2,6-ルチジン（0.15mL、1.28mmol）及びt-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（0.30mL、1.28mmol）を添加した。得られた反応混合物を前記の温度で1時間攪拌し、続いて水で反応を停止させた。水層をジクロロメタン（2ｘ10mL）で抽出し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。前記をクロマトグラフィーで精製して表記の化合物を得た（収量：0.284g、99％）。1H NMR (400MHz, CDCl3)：δ8.38 (d, 1H), 7.86 (br s, 1H), 6.75 (br s, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.45 (q, 2H), 3.55 (t, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.50 (t, 3H), 1.05 (s, 9H), 0.20 (s, 6H)
【０２８８】
[9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-3-イル]-カルバミン酸エチルエステル（工程8）：
ジクロロメタン（15mL）中の(9-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-3-イル)-カルバミン酸エチルエステル（0.774g、3.096mmol）の溶液に、ジヒドロピラン（0.537mL、6.200mmol）及びp-トルエンスルホン酸（0.66g、3.40mmol）を添加した。前記反応混合物を室温で3時間攪拌し、続いてジクロロメタン（15mL）で希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、さらに蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーで精製して、表記化合物の2つの異性体を得た（収量：0.934g、90％）。1H NMR (400MHz, CDCl3)：δ異性体1：8.20 (d, 1H), 7.76 (br s, 1H), 6.60 (br s, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.55 (t, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.20-1.40 (m, 12H), 1.30 (t, 3H).
異性体2：8.18 (d, 1H), 7.76 (br s, 1H), 6.60 (br s, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.20-1.40 (m, 12H), 1.30 (t, 3H).
【０２８９】
N-｛3-[9(R,S)-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-3-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（工程9）：
DMF（1.50mL）及びメタノール（0.065mL、1.62mmol）の室温混合物中の[9-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-3-イル]-カルバミン酸エチルエステル（0.270g、0.808mmol）の溶液をリチウムt-ブトキシド（ヘキサン中で1M溶液、2.42mL、2.42mmol）を滴下して処理し、1時間攪拌した。前記混合物を0℃に冷却し、(1S)-1-[(アセチルアミノ)メチル]-2-クロロエチルアセテート（0.312g、1.62mmol）を一度に添加した。得られた混合物を室温に温め、一晩攪拌し、続いて飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止させた。水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、さらに蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーで精製して異性体の混合物として表記の化合物を得た（収量：0.214g、61％）。異性体を更に分離することなく前記生成物を次の工程で直接使用した。
【０２９０】
N-｛2-オキソ-3-[9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-3-イル]-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（工程9）：
N,N-ジメチルホルムアミド（5.0mL）及びメタノール（0.226mL、5.59mmol）の室温混合物中の[9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-3-イル]-カルバミン酸エチルエステル（0.934g、2.796mmol）の溶液をリチウムt-ブトキシド（ヘキサン中で1M溶液、8.39mL、8.39mmol）を滴下して処理し、1時間攪拌した。前記混合物を0℃に冷却し、(1S)-1-[(アセチルアミノ)メチル]-2-クロロエチルアセテート（1.08g、5.59mmol）を一度に添加した。得られた混合物を室温に温め、一晩攪拌し、続いて飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止させた。水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、さらに蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーで迅速に精製して表記の化合物の2つの異性体の混合物を得た（収量：0.80g、71％）。異性体を更に分離することなく前記を次の工程で直接使用した。
【０２９１】
N-[3-(9-(R,S)-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-3-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（工程10）：
方法A：N-｛3-[9(R,S)-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒド
ロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-3-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミドからの合成
N-｛3-[9-(R,S)-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-3-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（0.220g、0.50mmol）をTHF中の1Mのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液で60℃で3時間処理した。前記反応混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl溶液で処理し、酢酸エチル（3ｘ10mL）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ蒸発させて粗生成物を得た。前記をクロマトグラフィーで精製して、表記の化合物を得た（収量：0.064g、40％）。m/z (C16H21O4N3)：320.06 (MH+, 100％)
【０２９２】
方法B：N-｛2-オキソ-3-[9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-3-イル]-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミドからの合成
メタノール（8mL）中のN-｛2-オキソ-3-[9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-3-イル]-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（0.746g、1.85mmol）の溶液にp-トルエンスルホン酸（0.46g、2.40mmol）を添加し、前記反応混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルで処理し、水層が塩基性（pH8.5）になるまで飽和NaHCO3溶液で洗浄し、最後にブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、さらに蒸発させて残留物を得た。前記残留物をクロマトグラフィーで精製して表記の化合物を得た（収量：0.564g、91％）。
【０２９３】
(S)-N-[2-オキソ-3-(9-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-3-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（工程11）：
-78℃の無水ジクロロメタン（4mL）中の塩化オキサリル（0.164mL、1.886mmol）の溶液にジクロロメタン（0.50mL）中のDMSO（0.134mL、1.886mmol）を添加し、攪拌を2分継続した。無水ジクロロメタン（2mL）中のN-[3-(9(R,S)-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-3-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（0.463g、1.45mmol）を添加し、前記反応混合物を前記の温度で30分攪拌した。トリエチルアミン（1.01mL、7.25mmol）を添加し、-78℃で5分攪拌を継続し、続いて室温に温めた。水（8mL）を添加し、水層をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、さらに蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーで精製し、表記の化合物を得た（収量：0.306g、66％）。m/z (C16H19O4N3)：318.10 (MH+, 100％), 274.07 (MH+-CO2, 40％)
【０２９４】
実施例２１
(S)-N-[3-(6-ジメチルアミノメチレン-1-フルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１０１】
2006516991.tif 000108
n-プロパノール（15mL）中の(S)-N-[3-(1-フルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.48g、1.44mmol）の溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（0.68g、5.75mmol）を添加した。前記溶液を加熱して8時間還流した。溶媒を除去した後、残留物を溶離液としてクロロホルム中の5％メタノールを用いてクロマトグラフィーで精製して表記の化合物を得た。収量：0.41g（59％）。1H NMR (400MHz, CDCl3)：δ7.75 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.20 (t, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.15 (s, 6H), 2.80 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.80 (m, 2H)
【０２９５】
実施例２２
(S)-N-[3-(7-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１０２】
2006516991.tif 000109
メタノール（15mL）中の(S)-N-[3-(6-ジメチルアミノメチレン-1-フルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.40g、1.03mmol）の溶液にヒドロキシルアミン-O-スルホン酸（0.14g、1.24mmol）を0℃で添加した。前記溶液を0℃で0.5時間攪拌し、続いて室温で8時間攪拌した。溶媒を除去した後、溶離液としてクロロホルム中の5％メタノールを用いて残留物をクロマトグラフィーで精製して標的化合物を得た。収量：0.218g（59％）。1H NMR (400MHz, CDCl3)：δ8.18 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 6.08 (t, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.70 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.82 (m,
2H), 2.05 (s, 3H), 2.00 (m, 2H)
【０２９６】
実施例２３
(S)-N-[3-(2-アミノ-8-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ [1,2-d]ピリミジン-9-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１０３】
2006516991.tif 000110
エタノール（15mL）中の(S)-N-[3-(6-ジメチルアミノメチレン-1-フルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.20g、0.514mmol）の溶液に塩酸グアニジン（0.49g、0.514mmol）及び炭酸カリウム（0.71g、0.514mmol）を添加した。前記混合物を3時間還流した。冷却した後、前記反応混合物をクロロホルム（30mL）で希釈し、室温で10分攪拌した。ろ過後、ろ液を濃縮した。溶離液としてクロロホルム中の5％から10％のメタノールを用いて残留物をクロマトグラフィーで精製して表記化合物を得た。収量：0.185g（93％）。1H NMR (400MHz, CDCl3)：δ8.16 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.34 (t, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.11 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.69 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.38 (t, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.05 (s, 3H)
【０２９７】
実施例２４
(S)-N-[3-(7-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１０４】
2006516991.tif 000111
エタノール（10mL）中の(S)-N-[3-(6-ジメチルアミノメチレン-1-フルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.375g、0.96mmol）の溶液にヒドラジン水和物（0.193g、3.86mmol）を添加した。前記混合物を室温で18時間還流した。溶媒を除去した後、溶離液としてクロロホルム中の5％から10％のメタノールを用いて残留物をクロマトグラフィーで精製して表記化合物を得た。収量：0.258g（76％）。1H NMR (400MHz, CDCl3)：δ7.50 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 6.80 (br, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.12 (t, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.75 (dd, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.00 (m, 5H)
【０２９８】
実施例２５
(S)-N-[3-(6-ジメチルアミノメチレン-3-フルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１０５】
2006516991.tif 000112
n-プロパノール（10mL）中の(S)-N-[3-(3-フルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.5g、1.5mmol）の溶液にジメチルホルムアミドジメチルアセタール（0.71g、6.0mmol）を添加した。前記溶液を110℃で18時間加熱した。溶媒を除去した後、溶離液としてクロロホルム中の5％メタノールを用いて残留物をクロマトグラフィーで精製して表記化合物を得た。収量：0.27g（48％）。MS-ES: m/z390 (MH+)
【０２９９】
実施例２６
(S)-N-[3-(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１０６】
2006516991.tif 000113
メタノール（8mL）中の(S)-N-[3-(6-ジメチルアミノメチレン-3-フルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.25g、0.65mmol）の溶液にヒドロキシルアミン-O-スルホン酸（0.088g、0.78mmol）を0℃で添加した。前記溶液を0℃で1時間攪拌し、続いて室温で4時間攪拌した。溶媒を除去した後、溶離液としてクロロホルム中の5％メタノールを用いて残留物をクロマトグラフィーで精製して標的化合物を得た。収量：0.118g（50％）。MS-ES: m/z360 (MH+)
【０３００】
実施例２７
(S)-N-[3-(2-アミノ-10-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-9-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１０７】
2006516991.tif 000114
エタノール（30mL）中の(S)-N-[3-(6-ジメチルアミノメチレン-3-フルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.68g、1.75mmol）の溶液に塩酸グアニジン（1.67g、17.5mmol）及び炭酸カリウム（2.42g、17.5mmol）を添加した。前記混合物を2時間還流した。冷却した後、前記反応混合物をクロロホルム（50mL）で希釈し、室温で10分攪拌した。固体をろ過し、ろ液を濃縮した。溶離液としてクロロホルム中の5％メタノールを用いて残留物をクロマトグラフィーで精製して表記化合物を得た。収量：0.44g（65％）。MS-ES:m/z386 (MH+)
【０３０１】
実施例２８
(S)-N-[3-(9-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１０８】
2006516991.tif 000115
エタノール（20mL）中の(S)-N-[3-(6-ジメチルアミノメチレン-3-フルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.66g、1.7mmol）の溶液にヒドラジン水和物（0.34g、6.8mmol）を添加した。前記混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を除去した後、溶離液としてクロロホルム中の5％メタノールを用いて残留物をクロマトグラフィーで精製して表記化合物を得た。収量：0.408g（67％）。MS-ES: m/z359 (MH+)
【０３０２】
実施例２９
(S)-N-[3-(6-ジメチルアミノメチレン-1,4-ジフルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１０９】
2006516991.tif 000116
n-プロパノール（15mL）中の(S)-N-[3-(1,4-ジフルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.75g、2.13mmol）の溶液にジメチルホルムアミドジメチルアセタール（1.0g、8.5mmol）を添加した。前記溶液を加熱して18時間還流した。溶媒を除去した後、溶離液としてクロロホルム中の5％メタノールを用いて残留物をクロマトグラフィーで精製して表記化合物を得た。収量：0.5g（58％）。1H NMR (400MHz, CDCl3)：δ7.85 (s, 2H), 7.18 (dd, 1H), 6.15 (t, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.15 (s, 6H), 2.80 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.80 (m, 2H)
【０３０３】
実施例３０
(S)-N-[3-(2-アミノ-8,11-ジフルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ [1,2-d]ピリミジン-9-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１１０】
2006516991.tif 000117
エタノール（15mL）中の(S)-N-[3-(6-ジメチルアミノメチレン-1,4-ジフルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.23g、0.57mmol）の溶液に塩酸グアニジン（0.55g、5.7mmol）及び炭酸カリウム（0.78g、5.7mmol）を添加した。前記混合物を2時間還流した。冷却した後、前記反応混合物をクロロホルム（30mL）で希釈し、室温で10分攪拌した。固体をろ過し、ろ液を濃縮した。溶離液としてクロロホルム中の5％から10％のメタノールを用いて残留物をクロマトグラフィーで精製して標的化合物を得た。収量：0.11g（48％）。1H NMR (400MHz, CDCl3)：δ8.21 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.22 (t, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.14 (dd, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.70 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.73 (m, 2H)
【０３０４】
実施例３１
(S)-N-[3-(3-フルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１１１】
2006516991.tif 000118
エタノール（15mL）中の(S)-N-[3-(6-ジメチルアミノメチレン-1,4-ジフルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.23g、0.57mmol）の溶液にヒドラジン水和物（0.114g、2.28mmol）を添加した。前記混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を除去した後、溶離液としてクロロホルム中の5％から10％メタノールを用いて残留物をクロマトグラフィーで精製して標的化合物を得た。収量：0.16g（75％）。1H NMR (400MHz, CDCl3)：δ7.53 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.72 (t, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.13 (t, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.63 (ddd, 1H), 2.80 (m, 4H), 3.05 (m, 5H)
【０３０５】
実施例３２
(S)-N-[3-(8-ジメチルアミノメチレン-9-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-3-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１１２】
2006516991.tif 000119
n-プロパノール（100mL）中の(S)-N-[2-オキソ-3-(9-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプタ[b]ピリジン-3-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（2.70g、8.51mmol）にジメチルホルムアミドジメチルアセタール（4.52mL、34.07mmol）を添加した。得られた混合物を還流下で一晩加熱し、室温に冷却し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（1：5：94、Et3N：MeOH：CH2Cl2）により精製して表記化合物を得た(2.00g、収率63％)。m/z (C19H24O4N4)：373.10 (MH+, 100％)
【０３０６】
実施例３３
(S)-N-[3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ2,10-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１１３】
2006516991.tif 000120
0℃のメタノール（20mL）中の(S)-N-[3-(8-ジメチルアミノメチレン-9-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-3-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.620g、1.66mmol）の溶液にメタノール(4mL)中のヒドロキシルアミン-O-スルホン酸（0.226g、2.00mmol）を滴加した。続いて前記反応混合物を0℃で10分、その後室温で30分攪拌した。飽和重曹溶液(50mL)及び水（40mL）の混合物に前記反応混合物を注ぎいれ、さらに酢酸エチル（4ｘ50mL）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し蒸発させて粗生成物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー（1：5：94、Et3N：MeOH：CH2Cl2）により前記粗生成物を精製して表記化合物を得た（0.40g、70％）。m/z (C17H18O4N4)：343.05 (MH+, 100％)
【０３０７】
実施例３４
(S)-N-[2-オキソ-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2,10-トリアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１１４】
2006516991.tif 000121
室温のエタノール（15mL）中の(S)-N-[3-(8-ジメチルアミノメチレン-9-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-3-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.550g、1.47mmol）の溶液にヒドラジン一水和物（0.30mL、5.91mmol）を添加した。前記反応混合物を1時間攪拌した。水（20mL）及び酢酸エチル（20mL）を添加し、水層を酢酸エチル(4ｘ20mL)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し蒸発させて粗生成物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー（1：5：94、Et3N：MeOH：CH2Cl2）により前記粗生成物を精製して表記化合物を得た（0.33g、66％）。m/z (C17H19O3N5)：342.04 (MH+, 100％)
【０３０８】
実施例３５
(S)-N-[3-(2-アミノ-6,7-ジヒドロ-5H-1,3,11-トリアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-9-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１１５】
2006516991.tif 000122
エタノール（25mL）中の(S)-N-[3-(8-ジメチルアミノメチレン-9-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-3-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.640g、1.72mmol）の混合物に塩酸グアニジン（1.64g、17.20mmol）及びK2CO3（2.37g、17.20mmol）を添加した。前記反応混合物を還流下で2時間加熱した。水（20mL）及び酢酸エチル（20mL）を添加し、水層を酢酸エチル(4ｘ20mL)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し蒸発させて粗生成物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー（1：5：94、Et3N：MeOH：CH2Cl2）により前記粗生成物を精製して表記化合物を得た（0.40g、63％）。m/z (C18H20O3N6)：369.07 (MH+, 100％)
【０３０９】
実施例３６
(S)-N-[3-(6-ジメチルアミノメチレン-4-フルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゼンシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１１６】
2006516991.tif 000123
n-プロパノール（7mL）中の(S)-N-[3-(4-フルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.234g、0.70mmol）の溶液を、23℃でジメチルホルムアミドジメチルアセタール（0.37mL、2.80mmol）を滴下して処理した。前記混合物を100℃に加熱し6時間攪拌した。溶媒を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。残留物を強真空下に一晩置き、残留する溶媒を除去し、粗製物（0.27g、90％）を得た。前記を更に精製することなく使用した。MS-APCI (m/z+) 390 (M+H)
【０３１０】
実施例３７
(S)-N-[3-(10-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１１７】
2006516991.tif 000124
エタノール（8.0mL）中の(S)-N-[3-(6-ジメチルアミノメチレン-4-フルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド2（0.27g、0.70mmol）の溶液を、ヒドラジン水和物（0.14mL、2.80mmol）を23℃で滴下して処理した。前記混合物を23℃で4時間攪拌し、続いて真空下で溶媒を除去した。残留物を強真空下に一晩置き、残留する溶媒を除去した。前記サンプルをフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、酢酸エチル/MeOH1-7％）で精製して表記化合物を得た（0.18g、72％）。MS-APCI (m/z+) 359 (M+H)
【０３１１】
実施例３８
(S)-N-[3-(10-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１１８】
2006516991.tif 000125
MeOH（4mL）／H2O（2mL）の混合物中の(S)-N-[3-(6-ジメチルアミノメチレン-4-フルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド2（0.135g、0.346mmol）の溶液を23℃で塩酸ヒドロキシルアミン（0.027g、0.385mmol）及びNa2CO3（0.021g、0.193mmol）で処理した。前記反応物を氷酢酸でpH4−5に酸性化し、前記混合物を室温で1時間攪拌した。溶液を0℃に冷却し、続いて飽和重曹水溶液（5mL）を添加して反応を停止させ、さらに酢酸エチル（3ｘ10mL）で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン（20mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、MeOH/MeOH0-7％）によって残留物を精製して表記化合物を得た（0.089g、71％）。MS-APCI (m/z+) 360 (M+H)
【０３１２】
実施例３９
N-[3-(4-フルオロ-5(R,S)-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド
【化１１９】
2006516991.tif 000126
メタノール（35mL）中の(S)-N-[3-(4-フルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.28g、0.84mmol）の溶液を水素化ホウ素ナトリウム（0.038g、1.0mmol）で23℃で処理した。前記混合物を23℃で1時間攪拌し、続いて飽和重曹水溶液（5mL）を添加して反応を停止させた。溶媒を真空下で除去し、粗製物を水（10mL）に採取し、酢酸エチル（3ｘ10mL）で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン（10mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で溶媒を除去して表記化合物を得た（0.22g、78％）。粗製物を更に精製することなく次の反応で使用した。MS-APCI (m/z+) 336 (M+)
【０３１３】
実施例４０
(S)-N-[3-(4-フルオロ-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１２０】
2006516991.tif 000127
トルエン（25mL）中のN-[3-(4-フルオロ-5(R,S)-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド2（0.22g、0.65mmol）の溶液をp-トルエンスルホン酸（0.041g、0.22mmol）で23℃で処理した。前記混合物を100℃で1時間攪拌し、続いて室温に冷却した。前記反応混合物に飽和重曹水溶液（5mL）を添加して反応を停止させ、ジクロロメタン（3ｘ10mL）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（10mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で溶媒を除去した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、酢酸エチル-MeOH0-7％）によって精製して表記化合物を得た（0.195g、94％）。MS-APCI (m/z+) 319 (M+)
【０３１４】
実施例４１
(S)-N-[3-(9-メチレン-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１２１】
2006516991.tif 000128
テトラヒドロフラン（100mL）中のヨウ化トリフェニルホスホニウム（5.25g、13.0mmol）の懸濁液を窒素下で0℃に冷却し、0.5Mのカリウムヘキサメチルジシラジド（26mL）を滴下して処理した。前記混合物を0℃で30分攪拌し、(S)-N-[2-オキソ-3-(9-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（1.9g、6.0mmol）を一度に全部添加した。前記反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。水及び酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ブライン（10mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮によって残留物を得て、前記を酢酸エチル中の5％メタノールで溶出しシリカゲル上でクロマトグラフィーを実施して表記化合物を得た。MS-APCI AP+, 315.2
【０３１５】
実施例４２
N-[3-(8(R,S)-フルオロ-9-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド
【化１２２】
2006516991.tif 000129
(S)-N-[2-オキソ-3-(9-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.13g、0.41mmol）、アクフルオル（Accufluor）（アルミナに50％w/w）の0.28g（0.43mmol）及びMeOH（5mL）の混合物を4時間還流し、続いて室温で18時間攪拌した。ジクロロメタンを添加し、前記混合物をろ過した。ろ液を希塩酸及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮して残留物を得て、前記を酢酸エチル中の3％メタノールで溶出しシリカゲル上でクロマトグラフィーを実施した。得られた生成物（表記化合物のジメチルアセタール）をアセトニトリルに溶解し、2mLのHCl（3N）で処理した。前記反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮し、残留物をエーテルとともに磨砕し、再濃縮して表記化合物を得た。MS-APCI AP+, 335.1
【０３１６】
実施例４３
(S)-N-[3-(3-メチルスルファニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１２３】
2006516991.tif 000130
(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.20g、0.63mmol）、0.045mLの二硫化炭素（0.058g、0.76mmol）、0.087mLのヨードメタン（0.20g、1.40mmol）及びTHF（10mL）の溶液を窒素下の氷浴で冷却し、続いてTHF中のリチウムヘキサメチルジシラジドの1.8mL（1.0M）を滴下して処理した(添加は5分で完了した)。混合物を室温に温め、一晩攪拌した。続いて懸濁液を飽和塩化アンモニウムで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ濃縮した。残留物を酢酸エチル中の5％メタノールで溶出しシリカゲル上でクロマトグラフィーを実施した。MS-APCI AP+, 421.0  6mLのエタノール中の前記中間体の溶液を0.076mLのヒドラジン水和物（0.077g、1.5mmol）で処理した。前記混合物を6時間還流し室温で18時間攪拌した。前記懸濁液を氷浴で冷却し、固体をろ過し、冷エタノールで洗浄し乾燥させて表記化合物を得た。MS-APCI AP+, 387.1
【０３１７】
実施例４４
3-アミノ-置換ピラゾールの一般的製造方法：
(S)-4-｛8-[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-3-イル｝-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化１２４】
2006516991.tif 000131
【０３１８】
オキサゾリジノンケトンの臭素化（工程1）：
ジクロロメタン（30mL）中の(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.32g、1.0mmol）及び酢酸（5mL）の溶液を三臭化ピリジニウム（0.35g、1.1mmol）で処理し、室温で18時間攪拌した。前記溶液を大きな分液漏斗に注ぎいれ、続いて（注意深く）飽和重曹水溶液で処理した。ガス発生が完全に停止したとき、前記有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮によってブロモケトン中間体を得た。
チオセミカルバジド（工程2）：
4-メチル-4-フェニル-3-チオセミカルバジド（0.37g、2.0mmol）（Rutter et al., US Patent 4282031）、N-t-ブトキシカルボニルピペラジン（0.38g、2.0mmol）及びアセトニトリル（15mL）の溶液を5.0時間還流し、続いて室温で一晩攪拌した。前記溶液を-40℃に冷却し、1.5時間攪拌した。生成固体をろ過し、アセトニトリル及び冷エーテルで洗浄し、前記固体の風乾によって表記化合物を得た（J. Med. Chem. 1997, 40:2374-2385）。MS-APCI：AP+, 261.1
ブロモケトン及びチオセミカルバジドの反応（工程3）：
前記ブロモ化合物（0.41g、1.0mmol）、前記チオセミカルバジド（0.27g、1.0mmol）及びエタノール（7mL）の懸濁液を7時間還流した。前記溶液を室温に冷却し、さらに濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、重曹水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮によって粗生成物を得て、前記粗生成物をジクロロメタン：MeOH（95：5）で溶出しシリカゲル上でクロマトグラフィーを実施した。前記物質を分取用TLCで再精製して表記化合物を得た。MS（APCI）AP+, 525.2
【０３１９】
実施例４５
(S)-N-[3-(3-モルホリン-4-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１２５】
2006516991.tif 000132
前記ブロモケトン（0.25g、0.63mmol）とチオセミカルバジド（4-メチル-4-フェニル-3-チオセミカルバジド及びモルホリン（0.12g、0.73mmol）から製造）とを実施例44で記載した態様と同じ態様で反応させた。最終生成物をジクロロメタン中の5％MeOHで溶出しシリカゲルクロマトグラフィーによる精製を実施した。前記物質を分取用TLCで再精製して表記化合物を得た。MS（APCI）AP+, 426.1
【０３２０】
実施例４６
(S)-N-[3-(3-ジメチルアミノ-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１２６】
2006516991.tif 000133
表記の化合物は、ブロモケトン（実施例44；工程1；0.35g、0.88mmol）及びN,N-ジメチルチオセミカルバジド（0.10g、0.88mmol）から実施例44に記載したように製造した。最終生成物をジクロロメタン中の5％MeOHで溶出しシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、続いて分取用TLCで精製した。MS（APCI）AP+, 384.1
【０３２１】
実施例４７
N-｛3-[3-(3(R,S)-ジエチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド
【化１２７】
2006516991.tif 000134
表記の化合物は、ブロモケトン（実施例44；工程1；0.95g、0.88mmol）及びチオセミカルバジド（4-メチル-4-フェニル-3-チオセミカルバジド及びジエチル-ピロリジン-3-イルアミンから実施例44、工程2のように製造）（0.52g、0.88mmol）から実施例44で記載したように製造した。最終生成物をジクロロメタン中の5％MeOHで溶出しシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、続いて分取用TLCで精製した。MS（APCI）AP+, 481.1
【０３２２】
実施例４８
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-ピペラジン-1-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１２８】
2006516991.tif 000135
実施例44で製造した(S)-4-｛8-[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-3-イル｝-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（0.77mg、0.15mmol）を酢酸エチルに溶解し、メタノール（0.06mL）及びアセチルクロリド（0.052mL）とこの順序で処理した。前記懸濁液を室温で2時間攪拌し、続いて濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、3滴の水酸化アンモニウムで処理した。前記溶液を室温で一晩攪拌し、濃縮した。粗生成物を2％NH4OHを含むジクロロメタン中の10％MeOHで溶出し分取用TLCで精製して表記化合物を得た。MS（APCI）：AP+, 425.2
【０３２３】
実施例４９
(S)-N-[2-オキソ-3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2,3-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１２９】
2006516991.tif 000136
(S)-N-[2-オキソ-3-(6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.40mg、1.26mmol）、ジメチルホルムアミド-ジメチルアセタール（0.60g、5.0mmol）及び1-プロパノール（10mL）の溶液を7時間還流した。前記混合物を濃縮し、残留物をエーテルとともに磨砕し、再濃縮した。MS（APCI）：AP+, 372.1．上記のようの製造した粗イミン（0.46mg、1.24mmol）をエタノール（5mL）に溶解し、0.24mL（0.25g、4.9mmol）のヒドラジン水和物を滴下して処理した。前記反応混合物を室温で48時間攪拌した。前記溶液を濃縮して残留物を得た。前記残留物でシリカゲルクロマトグラフィーを実施し酢酸エチル中の5％MeOHで溶出して表記化合物を得た。MS（APCI）：AP+, 341.1
【０３２４】
実施例５０
（PF-00258246）
(S)-N-[3-(3-アミノ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2-d]ピリミジン-9-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１３０】
2006516991.tif 000137
中間体イミンは、0.4g（1.26mmol）のケトン及び0.61g（5.05mmol）のDMFジメチルアセタールから実施例49のように製造した。生成化合物をMeOH（20mL）に溶解し、1.21g（12.7mmol）の塩酸グアニジン及び1.75g（12.5mmol）の炭酸カリウムで処理した。懸濁液を5時間還流し、続いて週末の間室温で攪拌した。前記懸濁液を濃縮し、残留物をジクロロメタン及び飽和塩化アンモニウム間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）濃縮した。前記の生成物でシリカゲルクロマトグラフィーを実施しジクロロメタン中の10％メタノールで溶出して表記化合物を得た。MS（APCI）：AP+, 368.1
【０３２５】
実施例５１
(S)-N-[3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-チオアセトアミド
【化１３１】
2006516991.tif 000138
(S)-N-[3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.150g、0.43mmol）及びラウェッソン（Lawesson's）試薬（0.280g、1.6mmol）の溶液を乾燥1,4-ジオキサン（10mL）中で室温で18時間攪拌した。続いて、前記混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過及び濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物を得た。収量：0.132g、84％。融点：185−195℃。質量分析：AP+: 358.1, AP-: 356.1. HRMS：358.1225
【０３２６】
実施例５２
（PF-00183542）
(S)-N-[2-オキソ-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-チオアセトアミド
【化１３２】
2006516991.tif 000139
(S)-N-[2-オキソ-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.120mg、0.35mmol）及びラウェッソン試薬（0.285g、0.7mmol）の混合物を乾燥1,4-ジオキサン（5mL）中で95℃で5時間攪拌し、続いて室温に冷却し18時間攪拌した。続いて、前記混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、得られた油をエーテルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表記の化合物を得た（0.066g、53％）。融点：190−195℃。質量分析：AP+: 357.1, AP-: 355.1. 元素分析：C18H20N4O2S1についての計算：％計算値：C：60.09、H：5.88、N：15.07．実験値：C：60.01、H：5.69、N：14.68．
【０３２７】
実施例５３
(S)-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１３３】
2006516991.tif 000140
0℃のTHF（375mL）中のアミン塩（(S)-5-アミノメチル-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-2-オンヒドロクロリド）（18.8g、60mmol）の攪拌懸濁液に、トリエチルアミン（10.2mL、73mmol）及びジ-t-ブチル-ジカルボネート（15.8g、73mmol）、続いてメチレンクロリド（300mL）を添加した。続いて、わずかに濁った混合物を6時間攪拌し、その間ゆっくりと室温に温め、続いて前記を真空下で濃縮し、残留物をメチレンクロリドで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過し、固体になるまで濃縮した。前記固体を酢酸エチル/ヘキサン（1：1）を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して表記の化合物を得た。収量：14.5g、65％。融点：155−157℃。元素分析：C20H26N2O3についての計算：％計算値：C：64.16、H：7.00、N：7.48．実験値：C：63.85、H：7.03、N：7.38．
【０３２８】
実施例５４
(S)-[3-(6-ジメチルアミノメチレン-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１３４】
2006516991.tif 000141
(S)-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル
)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（4g、10.6mmol）及びブレデリック（Brederick's）試薬（21g、120mmol）の混合物を55℃で4時間攪拌した。続いて、溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、さらに水で洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して固体を得た。前記固体を酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して表記の化合物を得た。収量：3.4g、74％。融点：157−160℃。元素分析：C23H31N3O5についての計算：％計算値：C=64.32、H=7.27、N=9.78．％実験値：C：63.46、H：7.4、N：9.69．
【０３２９】
実施例５５
（PF-00271681）
(S)-[3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１３５】
2006516991.tif 000142
MeOH/水の3：1混合物300mL中のヒドロキシルアミン-O-スルホン酸（2.57g、22.7mmol）及び酢酸ナトリウム（1.86g、22.7mmol）の懸濁液に、(S)-[3-(6-ジメチルアミノメチレン-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（3.9g、9.08mmol）のメタノール溶液を添加し、前記混合物を48℃で24時間攪拌した。続いて前記混合物を冷却し、室温で2時間攪拌し、続いて真空下で濃縮した。前記残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、酢酸エチル：ヘキサン（50：50）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表記化合物を得た。収量：2.8g、77％。融点：180−184℃。MS：AP+: 385.0, AP-: 398.1. 298.1  元素分析：C21H25N3O5についての計算：％計算値：C：63.15、H：6.31、N：10.52．％実験値：C：63.00、H：6.26、N：10.39．
【０３３０】
実施例５６
(S)-[2-オキソ-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１３６】
2006516991.tif 000143
室温の無水エタノール（150mL）中の(S)-[3-(6-ジメチルアミノメチレン-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（3.33g、7.8mmol）の攪拌溶液に、ヒドラジン水和物（1.55g、31mmol）のエタノール溶液を添加し、得られた混合物を24時間攪拌した。続いて前記混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過及び濃縮し、さらに強い真空下で乾燥させて所望の生成物を得た（3.1g、100％）。融点：85−100℃。MS：AP+:N/A, AP-:397.1. 元素分析：C21H26N4O4/0.31C4H10O2についての計算：％計算値：C：62.65、H：6.88、N：13.14．％実験値：C：62.26、H：6.91、N：12.77．
【０３３１】
実施例５７
(S)-5-アミノメチル-3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル
)-オキサゾリジン-2-オンヒドロクロリド
【化１３７】
2006516991.tif 000144
乾燥1,4-ジオキサン（5mL）中の(S)-[3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（0.5g、1.25mmol）の攪拌溶液に、HCl（4.0M/ジオキサン、4.7mL、18.8mmol）を添加し、前記混合物を室温で24時間攪拌した。続いて前記混合物を真空下で濃縮し、残留物をエーテルとともに磨砕し、ろ過して表記化合物を得た（0.41g、97％）。融点：245−258℃。MS：AP+:N/A, AP-:397.1. 元素分析：C16H17N3O3-HCl/0.45H2Oについての計算：％計算値：C：55.88、H：5.54、N：12.22．％実験値：C：56.25、H：5.53、N：11.82．
【０３３２】
実施例５８
(S)-5-アミノメチル-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オンヒドロクロリド
【化１３８】
2006516991.tif 000145
乾燥1,4-ジオキサン（25mL）中の(S)-[2-オキソ-3-(1,4,5,6-ジヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（3.1g、7.8mmol）の攪拌溶液に、HCl（4.0M/ジオキサン、10mL、29mmol）を添加し、前記混合物を周囲温度で1時間攪拌した。続いて前記混合物を真空下で濃縮し、さらにエーテルとともに磨砕し、ろ過し、エーテル及び酢酸エチルで洗浄した。ろ液を強真空下に18時間置いて表記化合物を得た（2.55g、収率98％）。融点：201−223℃。MS：AP+:N/A, AP-:297.1. 元素分析：C16H18N4O2-HCl/1.35HCl/0.05H2Oについての計算：％計算値：C：49.92、H：5.53、N：14.56．％実験値：C：50.09、H：5.75、N：14.21．
【０３３３】
実施例５９
(S)-N-[3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-プロピオンアミド
【化１３９】
2006516991.tif 000146
表記の化合物は、一般的方法AAにしたがい、(S)-5-アミノメチル-3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オンヒドロクロリド、10当量のトリエチルアミン及びプロピオニルクロリドを用いて製造された。収量：0.09g、86％。融点：185−186℃。MS：AP+: 312.1, AP-: 310.1  元素分析：C19H21N3O4/0.62H2Oについての計算：％計算値：C：62.26、H：6.12、N：11.46．％実験値：C：61.87、H：6.09、N：11.09．
【０３３４】
実施例６０
(S)-N-[3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-イソブチルアミド
【化１４０】
2006516991.tif 000147
表記の化合物は、一般的方法AAに記載されたように、(S)-5-アミノメチル-3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オン、3.5当量のトリエチルアミン及び1.2当量のイソブチリルクロリドを用いて製造された。収量：0.097g、88％。融点：187−193℃。MS：AP+: 370.1, AP-: 324.2. 元素分析：C20H23N3O4/0.62H2Oについての計算：％計算値：C：65.03、H：6.28、N：11.37．％実験値：C：64.71、H：6.30、N：11.14．
【０３３５】
実施例６１
(S)-シクロプロパンカルボン酸[3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アミド
【化１４１】
2006516991.tif 000148
表記の化合物は、一般的方法AAに記載されたように、(S)-5-アミノメチル-3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オン、10当量のトリエチルアミン及び10当量のシクロプロパンカルボニルクロリドを用いて製造された。融点：211−215℃。HRMS：AP+:368.1606
【０３３６】
実施例６２
(S)-2-シクロプロピル-N-[3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１４２】
2006516991.tif 000149
表記の化合物は、一般的方法BBに記載されたように、(S)-5-アミノメチル-3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オン及びシクロプロピル酢酸を用いて製造された。収量：0.080g、70％。融点：187−191℃。MS：AP+:
382.1, AP-: 336.2. 元素分析：C21H23N3O4についての計算：％計算値：C：66.13、H：6.08、N：11.02．％実験値：C：66.24、H：6.16、N：10.93．
【０３３７】
実施例６３
(S)-2-シクロペンチル-N-[3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１４３】
2006516991.tif 000150
表記の化合物は、一般的方法BBに記載されたように、(S)-5-アミノメチル-3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オン及びシクロペンチル酢酸を用いて製造された。収量：0.095g、78％。融点：193−195℃。MS：AP+:
410.1, AP-: 364.2. 元素分析：C23H27N3O4/0.09H2Oについての計算：％計算値：C：67.20、H：6.66、N：10.22．％実験値：C：66.80、H：6.67、N：10.30．
【０３３８】
実施例６４
(S)-N-[3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-マロンアミド酸メチルエステル
【化１４４】
2006516991.tif 000151
表記の化合物は、一般的方法AAに記載されたように、(S)-5-アミノメチル-3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オンを、1.2当量のメチルマロニルクロリド及び3.5当量のトリエチルアミンとともに用いて製造された。収量：0.053g、45％。融点：205−217℃。MS：AP+: 400.1, AP-: 398.2. 元素分析：C20H21N3O6/0.16H2Oについての計算：％計算値：C：59.71、H：5.34、N：10.45．％実験値：C：59.71、H：5.12、N：10.05．
【０３３９】
実施例６５
(S)-N-[3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド
【化１４５】
2006516991.tif 000152
表記の化合物は、一般的方法AAに記載されたように、(S)-5-アミノメチル-3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オン、2.5当量のトリエチルアミン及び1.2当量の無水トリフルオロ酢酸を用いて製造された。収量：0.093g、79％。融点：203−205℃。MS：AP+: 396.01. AP-: 394.0. 元素分析：C18H16N3O4についての計算：％計算値：C：54.69、H：4.08、N：10.63．％実験値：C：54.70、H：3.94、N：10.45．
【０３４０】
実施例６６
(S)-N-[3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ベンズアミド
【化１４６】
2006516991.tif 000153
表記の化合物は、一般的方法AAに記載されたように、(S)-5-アミノメチル-3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オン、10当量のトリエチルアミン及び10当量のベンゾイルクロリドを用いて製造された。収量：0.056g、47％。融点：240−245℃。MS：AP+: 404.1. AP-:N/A. 元素分析：C23H21N3O4/0.2CH2Cl2についての計算：％計算値：C：67.87、H：5.3、N：10.32．％実験値：C：67.51、H：5.17、N：9.94．
【０３４１】
実施例６７
(S)-N-[3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-3,3-トリフルオロ-プロピオンアミド
【化１４７】
2006516991.tif 000154
表記の化合物は、一般的方法BBに記載されたように、(S)-5-アミノメチル-3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オン及び3,3,3-トリフルオロプロピオン酸を用いて製造された。収量：0.097g、80％。融点：150−186℃。MS：AP+: 410.0. AP-: 408.1. 元素分析：C19H18F3N3O4/0.29H2Oについての計算：％計算値：C：55.04、H：4.52、N：10.14．％実験値：C：54.65、H：4.61、N：10.09．
【０３４２】
実施例６８
(S)-N-[3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-2,2-ジフルオロ-アセトアミド
【化１４８】
2006516991.tif 000155
表記の化合物は、一般的方法BBに記載されたように、(S)-5-アミノメチル-3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オン及びジフルオロ酢酸を用いて製造された。収量：0.069g、61％。融点：145−180℃。MS：AP+: 378.0. AP-: 376.1. 元素分析：C18H17F2N3O4についての計算：％計算値：C：57.29、H：4.54、N：11.14．％実験値：C：57.67、H：4.66、N：10.99．
【０３４３】
実施例６９
(S)-N-[2-オキソ-3-(1-プロピオニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-プロピオンアミド
【化１４９】
2006516991.tif 000156
表記の化合物は、一般的方法CCに記載されたように、(S)-5-アミノメチル-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オンヒドロクロリド及びプロピオニルクロリドを用いて製造された。収量：0.160g、65％。MS：AP+: 411.1. AP-: 309.1. 元素分析：C22H26N4O4/0.34H2Oについての計算：％計算値：C：63.43、H：6.46、N：13.45．％実験値：C：63.35、H：6.35、N：13.05．
【０３４４】
実施例７０
(S)-N-[3-(1-イソブチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-イソブチルアミド
【化１５０】
2006516991.tif 000157
表記の化合物は、一般的方法CCに記載されたように、(S)-5-アミノメチル-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オンヒドロクロリド及びイソブチリルクロリドを用いて製造された。収量：0.175g、67％。融点：75−80℃。MS：AP+: 439.2. AP-: 323.2. 元素分析：C24H30N4O4/0.04H2Oについての計算：％計算値：C：65.63、H：6.90、N：12.76．％実験値：C：65.48、H：6.88、N：12.36．
【０３４５】
実施例７１
(S)-シクロプロパンカルボン酸[3-(1-シクロプロパンカルボニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アミド
【化１５１】
2006516991.tif 000158
表記の化合物は、一般的方法CCに記載されたように、(S)-5-アミノメチル-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オンヒドロクロリド及びシクロプロパンカルボニルクロリドを用いて製造され、LCMSによって分析したとき70％純粋モノアシル化及びジアシル化成分の混合物として単離された（70％、AP+:435.3）。
【０３４６】
実施例７２
(S)-2-シクロプロピル-N-｛3-[1-(2-シクロプロピル-アセチル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド
【化１５２】
2006516991.tif 000159
表記の化合物は、一般的方法BBに記載されたように、(S)-5-アミノメチル-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オンヒドロクロリド（0.120g、0.36mmol）及び1.1当量のt-ブタノール、トリエチルアミン、シクロプロピル酢酸及び2.2当量のEDCIを用いて製造された。収量：0.055g、33％。MS：AP+:463.1. 元素分析：C26H30N4O4/0.69H2Oについての計算：％計算値：C：65.75、H：6.66、N：11.80．％実験値：C：66.12、H：6.53、N：11.40．
【０３４７】
実施例７３
(S)-2-シクロペンチル-N-｛3-[1-(2-シクロペンチル-アセチル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド
【化１５３】
2006516991.tif 000160
表記の化合物は、一般的方法DDに記載されたように、(S)-5-アミノメチル-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オンヒドロクロリド、2.2当量のt-ブタノール、2.2当量のシクロペンチル酢酸、2.2当量のEDCI及び6当量のトリエチルアミンを用いて製造された。収量：0.175g、56％。融点：165−167℃。MS：AP+:519.3
【０３４８】
実施例７４
(S)-N-｛3-[1-(2-メトキシカルボニル-アセチル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-マロンアミド酸メチルエステル
【化１５４】
2006516991.tif 000161
表記の化合物は、一般的方法CCに記載されたように、(S)-5-アミノメチル-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オンヒドロクロリド及びメチルマロニルクロリドを用いて製造され、LCMSによって分析したときジアシル化生成物及びモノアシル化生成物の2：1混合物として単離された。AP+:499.2（ジアシル化）、399.3（モノアシル化）。
【０３４９】
実施例７５
(S)-N-[3-(1-ベンゾイル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ベンズアミド
【化１５５】
2006516991.tif 000162
表記の化合物は、一般的方法CCに記載されたように、(S)-5-アミノメチル-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オンヒドロクロリド及びベンゾイルクロリドを用いて製造された。収量：0.236g、84％。融点：75−95℃。MS：AP+:507.1. AP-: 357.1. 元素分析：C30H26N4O4/0.35C4H10O1についての計算：％計算値：C：70.82、H：5.58、N：10.52．％実験値：C：70.45、H：5.31、N：10.35．
【０３５０】
実施例７６
(S)-3,3,3-トリフルオロ-N-｛2-オキソ-3-[1-(3,3,3-トリフルオロ-プロピオニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-プロピオンアミド
【化１５６】
2006516991.tif 000163
表記の化合物は、一般的方法DDに記載されたように、(S)-5-アミノメチル-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オンヒドロクロリド、2.2当量のt-ブタノール、2.5当量の3,3,3,-トリフルオロプロピオニルクロリド、2.2当量のEDCI及び6当量のトリエチルアミンを用いて製造され、LCMSによって分析したときモノアシル化生成物及びジアシル化生成物の2.1：1混合物として単離された。AP+:409.2、519.2．
【０３５１】
実施例７７
(S)-2,2,2-トリフルオロ-N-[2-オキソ-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１５７】
2006516991.tif 000164
表記の化合物は、一般的方法CCに記載されたように、(S)-5-アミノメチル-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オンヒドロクロリドを2.5当量のトリフルオロ酢酸無水物とともに用いて製造された。収量：0.120g、51％。LCMS：AP+: 395.2. 元素分析：C18H17F3N4O3-0.17ジクロロメタンについての計算：％計算値：C：53.39、H：4.28、N：13.71．％実験値：C：53.00、H：3.94、N：13.58．
【０３５２】
実施例７８
(S)-2,2-ジフルオロ-N-[2-オキソ-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１５８】
2006516991.tif 000165
表記の化合物は、一般的方法DDに記載されたように、(S)-5-アミノメチル-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オンヒドロクロリド、2.2当量のt-ブタノール、2.2当量のジフルオロ酢酸、2.2当量のEDCI及び6当量のトリエチルアミンを用いて製造された。融点：147−150℃。LCMS：AP+: 377.2. 元素分析：C18H18F2N4O3-0.30H2Oについての計算：％計算値：C：56.63、H：4.91、N：14.68．％実験値：C：56.29、H：4.81、N：14.64．
【０３５３】
実施例７９
(S)-N-[2-オキソ-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-プロピオンアミド
【化１５９】
2006516991.tif 000166
表記の化合物は、一般的方法EEに記載されたように、(S)-N-[2-オキソ-3-(1-プロピオニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-プロピオンアミド（0.145g、0.35mmol）と、3.5当量のベンジルアミンから製造された。収量：0.104g、83％。融点：233−235℃。MS：AP＋: 355.1. AP−: 353.1.元素分析：C19H22N4O3-0.10H2Oについての計算：％計算値：C：64.07、H：6.28、N：15.73．％実験値：C：63.68、H：5.93、N：15.53．
【０３５４】
実施例８０
(S)-N-[2-オキソ-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-イソブチルアミド
【化１６０】
2006516991.tif 000167
表記の化合物は、一般的方法EEに記載されたように、(S)-N-[3-(1-イソブチリル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-イソブチルアミド（0.164g、0.37mmol）と、3.5当量のベンジルアミンから製造された。収量：0.120g、87％。融点：238−240℃。HRMS：AP＋:369.1931.
【０３５５】
実施例８１
(S)-シクロプロパンカルボン酸[2-オキソ-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アミド
【化１６１】
2006516991.tif 000168
表記の化合物は、一般的方法EEに記載されたように、(S)-シクロプロパンカルボン酸[3-(1-シクロプロパンカルボニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アミド（0.170g、0.39mmol）と3.5当量のベンジルアミンから製造された。収量：0.110g、77％。融点：224−227℃。MS：AP＋: 325.1. AP−: 323.2. 元素分析：C20H22N4O3−0.04H2Oについての計算:％計算値:C:65.43、H:6.06、N:15.26．％実験値:C:65.06、H：6.04、N：15.07．
【０３５６】
実施例８２
(S)-2-シクロプロピル-N-[2-オキソ-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１６２】
2006516991.tif 000169
表記の化合物は、一般的方法EEに記載されたように、(S)-2-シクロプロピル-N-｛3-[1-(2-シクロプロピル-アセチル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド（0.045g、0.09mmol）と、2当量のベンジルアミンから製造された。収量：0.027g、73％。融点：212−215℃。MS：AP＋: 381.1. AP−:225.2. 元素分析：C21H24N4O3-0.20H2O1についての計算：％計算値：C：65.68、H：6.40、N：14.59．％実験値：C：65.88、H：6.48、N：14.19．
【０３５７】
実施例８３
(S)-2-シクロペンチル-N-[2-オキソ-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１６３】
2006516991.tif 000170
表記の化合物は、一般的方法EEに記載されたように、(S)-2-シクロペンチル-N-｛3-[1-(2-シクロペンチル-アセチル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド（0.168g、0.32mmol）と、3.5当量のベンジルアミンから製造された。収量：0.113g、85％。融点：205−208℃。MS：AP＋:409.1. AP−:363.2. 元素分析：C23H28N4O3-0.03H2O1についての計算：％計算値：C：67.54、H：6.91、N：13.70．％実験値：C：67.16、H：6.81、N：13.35．
【０３５８】
実施例８４
(S)-N-[2-オキソ-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-マロンアミド酸メチルエステル
【化１６４】
2006516991.tif 000171
表記の化合物は、一般的方法EEに記載されたように、(S)-N-｛3-[1-(2-メトキシカルボニル-アセチル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-マロンアミド酸メチルエステル（0.148g、0.29mmol）と3.5当量のベンジルアミンから製造された。収量：0.097g、82％。HRMS：AP＋:399.1665．
【０３５９】
実施例８５
(S)-N-[2-オキソ-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ベンズアミド
【化１６５】
2006516991.tif 000172
表記の化合物は、一般的方法EEに記載されたように、(S)-N-[3-(1-ベンゾイル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ベンズアミド（0.226g、0.44mmol）と3.5当量のベンジルアミンから製造された。収量：0.162g、90％。融点：105−125℃。MS：AP＋:403.1. AP−:401.1. 元素分析：C23H22N4O3-0.30H2O1についての計算：％計算値：C：67.73、H：5.59、N：13.74．％実験値：C：67.42、H：5.52、N：13.34．
【０３６０】
実施例８６
(S)-3,3,3-トリフルオロ-N-[2-オキソ-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-プロピオンアミド
【化１６６】
2006516991.tif 000173
表記の化合物は、一般的方法EEに記載されたように、(S)-3,3,3-トリフルオロ-N-｛2-オキソ-3-[1-(3,3,3-トリフルオロ-プロピオニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-プロピオンアミド（0.200g、0.39mmol）と2.0当量のベンジルアミンから製造された。収量：0.073g、46％。融点：243−245℃。MS：AP＋:409.2. AP−:407.1. 元素分析：C19H19F3N4O3についての計算：％計算値：C：55.88、H：4.69、N：13.72．％実験値：C：55.73、H：4.44、N：13.68．
【０３６１】
実施例８７
(S)-[3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-カルバミン酸メチルエステル
【化１６７】
2006516991.tif 000174
室温の乾燥メチレンクロリド（5.0mL）中の(S)-5-アミノメチル-3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル) -オキサゾリジン-2-オン（0.10g、0.3mmol）及びトリエチルアミン（145μL、1.0mmol）の攪拌溶液に、メチルクロロホルメート(0.043g、0.36mmol)を添加し、前記混合物を18時間攪拌した。前記混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して固体を得た。前記固体を酢酸エチルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して表記化合物を得た（0.100g、93％）。融点：166−168℃。MS：AP+:399.1. AP-:356.1. 元素分析：C18H19N3O5-についての計算：％計算値：C：60.50、H：5.36、N：11.76．％実験値：C：60.26、H：5.17、N：11.59．
【０３６２】
実施例８８
(S)-[3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-カルバミン酸エチルエステル
【化１６８】
2006516991.tif 000175
室温の乾燥メチレンクロリド（5.0mL）中の(S)-5-アミノメチル-3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル) -オキサゾリジン-2-オン（0.10g、0.3mmol）及びトリエチルアミン（145μL、1.0mmol）の攪拌溶液に、エチルクロロホルメート(0.039g、0.36mmol)を添加し、前記混合物を18時間攪拌した。前記混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して固体を得た。前記固体を酢酸エチルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して表記化合物を得た（0.109g、97％）。融点：181−183℃。MS：AP+:372.1. AP-:370.1. 元素分析：C19H21N3O5-0.02H2O1についての計算：％計算値：C：61.39、H：5.70、N：11.30．％実験値：C：61.00、H：5.63、N：11.01．
【０３６３】
実施例８９
(S)-1-[3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-3-エチル-ウレア
【化１６９】
2006516991.tif 000176
室温の乾燥メチレンクロリド（5.0mL）中の(S)-5-アミノメチル-3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル) -オキサゾリジン-2-オン（0.10g、0.3mmol）及びトリエチルアミン（104μL、0.77mmol）の攪拌溶液に、エチルイソシアネート (26μL、0.33mmol)を添加し、前記混合物を18時間攪拌した。前記混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して固体を得た。前記固体をエーテルとともに磨砕し、ろ過して表記化合物を得た（0.078g、70％）。融点：193−196℃。MS：AP+:371.1. AP-:325.2. 元素分析：C19H22N4O4-0.25C4H10O1についての計算：％計算値：C：61.13、H：6.28、N：14.26．％実験値：C：60.79、H：6.06、N：14.17．
【０３６４】
実施例９０
(S)-8-[5-(メトキシカルボニルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-5,6-ジヒドロ-4H-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-1-カルボン酸メチルエステル
【化１７０】
2006516991.tif 000177
0℃の乾燥メチレンクロリド中の(S)-5-アミノメチル-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル) -オキサゾリジン-2-オンヒドロクロリド（0.2g、0.6mmol）及びトリエチルアミン（0.29mL、2.0mmol）の攪拌溶液に、メチルクロロホルメート(0.141g、1.49mmol)を添加して前記混合物を18時間攪拌し、その間ゆっくりと室温に温めた。前記混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過し真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、LCMSによって分析したときモノアシル化及びジアシル化生成物の6:1混合物として表記化合物を得た（0.109g）。MS：AP+:415.2.
【０３６５】
実施例９１
(S)-8-[5-(エトキシカルボニルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-5,6-ジヒドロ-4H-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-1-カルボン酸エチルエステル
【化１７１】
2006516991.tif 000178
0℃の乾燥メチレンクロリド（5mL）中の(S)-5-アミノメチル-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル) -オキサゾリジン-2-オンヒドロクロリド（0.2g、0.6mmol）及びトリエチルアミン（0.4mL、3mmol）の攪拌溶液に、エチルクロロホルメート(0.26g、2.39mmol)を添加して前記混合物を18時間攪拌し、その間ゆっくりと室温に温めた。前記混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過し真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（0−5％MeOH/ジクロロメタン）で精製して、LCMSによる分析でモノおよびジアシル化生成物の6:1混合物として表記化合物を得た（0.109g）。MS：AP+:433.3．
【０３６６】
実施例９２
(S)-1-エチル-3-[2-オキソ-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ウレア
【化１７２】
2006516991.tif 000179
0℃の乾燥メチレンクロリド（5mL）及びトリエチルアミン（104μL、0.75mmol）中の(S)-5-アミノメチル-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル) -オキサゾリジン-2-オンヒドロクロリド（0.1g、0.3mmol）の溶液に、乾燥メチレンクロリド（2mL）中のエチルイソシアネート (0.023g、0.33mmol)を添加し、前記混合物を18時間攪拌し、その間室温に温めた。続いて前記混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過し真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表記化合物を得た（0.052g、47％）。MS：AP+:370.1. AP-:297.1. 元素分析：C19H23N5O5-0.5H2O1についての計算：％計算値：C：60.30、H：6.39、N：18.51．％実験値：C：60.11、H：6.38、N：18.18．
【０３６７】
実施例９３
(S)-[2-オキソ-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-カルバミン酸メチルエステル
【化１７３】
2006516991.tif 000180
室温の乾燥メタノール（2mL）中の(S)-8-[5-(メトキシカルボニルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-5,6-ジヒドロ-4H-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-1-カルボン酸メチルエステル（0.090g、0.22mmol）の攪拌溶液に、25％メタノールナトリウムメトキシド（0.25mL、1.1mmol）を添加し、前記混合物を手で5分攪拌した。前記混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹で洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過し真空下で濃縮し、残留物を0−15％MeOH/ジクロロメタンを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して残留物を得た。前記残留物をエーテルとともに磨砕して表記化合物を得た（0.043g、56％）。融点：87−93℃。MS：AP+:N/A. AP-:355.1. 元素分析：C18H20N4O4-0.35H2O1についての計算：％計算値：C：56.95、H：5.42、N：14.48．％実験値：C：57.29、H：5.47、N：14.08．
【０３６８】
実施例９４
(S)-[2-オキソ-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-カルバミン酸エチルエステル
【化１７４】
2006516991.tif 000181
室温の乾燥メタノール（2mL）中の(S)-8-[5-(メトキシカルボニルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-5,6-ジヒドロ-4H-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-1-カルボン酸エチルエステル（0.110g、0.25mmol）の攪拌溶液に、25％メタノールナトリウムメトキシド（0.28mL、1.24mmol）を添加し、前記混合物を手で5分攪拌した。前記混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹で洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過し真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表記化合物を得た（0.081g、89％）。融点：122−126℃。MS：AP+:371.1. AP-:369.1. 元素分析：C19H22N4O4-0.01H2O1についての計算：％計算値：C：61.58、H：5.99、N：15.12．％実験値：C：61.18、H：5.96、N：14.93．
【０３６９】
実施例９５
(S)-N-｛3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド
【化１７５】
2006516991.tif 000182
【０３７０】
N-｛3-[6(R,S)-(4-フルオロ-ベンゾイル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（84249x15）（工程１）：
【化１７６】
2006516991.tif 000183
表記の化合物は、一般的方法FFにしたがって、THF（10mL）に溶解した(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.25g、0.79mmol）、LDA（2M、2.4当量、0.95mL）及び4-フルオロベンゾイルクロリド（0.15g、1.2当量、0.95mmol）を用いて製造された。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/CH2Cl2グラディエント（0−6％MeOH、所要時間1.5時間）で溶出して表記の化合物を得た。単離収率：20％。MS-APCI (m/z+)：395, 439．
【０３７１】
(S)-N-｛3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド（PF-00111696-00-0001: 84249x20）(工程2)：
表記の化合物は、一般的方法IIにしたがって、エタノール(4mL)中のN-｛3-[6(R,S)-(4-フルオロ-ベンゾイル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（0.072g、0.16mmol）及びヒドラジン水和物（0.026g、0.80mmol、5.0当量）を用いて製造された。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/CH2Cl2グラディエント（1−7％MeOH、所要時間1時間、続いて7−9％MeOH、所要時間30分）で溶出して表記の化合物を得た。単離収量：0.030g、43％。MS-APCI (m/z+)：391, 435．
【０３７２】
実施例９６
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-ピリジン-4-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１７７】
2006516991.tif 000184
【０３７３】
N-｛2-オキソ-3-[5-オキソ-6(R,S)-(ピリジン-4-カルボニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（80474x55A）（工程１）：
【化１７８】
2006516991.tif 000185
表記の化合物は、一般的方法GGにしたがって、THF（10mL）に溶解した(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.30g、0.95mmol）、リチウムt-ブトキシド（3.1当量、2.94mL）及びイソニコチノイルクロリドヒドロクロリド（1.2当量、0.20g、1.13mmol）を用いて製造された。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（0−7％MeOH、所要時間1時間及び10分）で溶出して表記の化合物を得た。単離収率：30％。MS-APCI (m/z+)：378, 422．
【０３７４】
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-ピリジン-4-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(工程2)：
表記の化合物は、一般的方法IIにしたがって、エタノール(6mL)中のN-｛2-オキソ-3-[5-オキソ-6(R,S)-(ピリジン-4-カルボニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（0.12g、0.29mmol）及びヒドラジン水和物（0.041g、1.28mmol、4.5当量）を用いて製造された。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（2−8％MeOH、所要時間1時間、続いて8−10％MeOH、所要時間30分）で溶出して表記の化合物を得た。単離収量：0.055g、46％。MS-APCI (m/z+)：374, 418．
【０３７５】
実施例９７
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１７９】
2006516991.tif 000186
【０３７６】
N-｛2-オキソ-3-[5-オキソ-6(R,S)-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（工程１）：
【化１８０】
2006516991.tif 000187
表記の化合物は、一般的方法FFにしたがって、THF（12mL）に溶解した(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.30g、0.95mmol）、LDA（2M、2.5当量、1.19mL）及びエチルトリフルオロアセテート（0.149g、1.5当量、1.42mmol）を用いて製造された。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（0−6％MeOH、所要時間11/2時間）で溶出して表記の化合物を得た。単離収率：38％。MS-APCI (m/z+)：369, 413．
【０３７７】
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド (工程2)：
エタノール (9mL)中のN-｛2-オキソ-3-[5-オキソ-6(R,S)-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（0.15g、0.36mmol）及びヒドラジン水和物（0.052g、1.64mmol、4.5当量）を室温で一晩攪拌した。前記反応混合物（大半は非環化ヒドラゾン）を真空下で濃縮した。攪拌後、単離残留物を酢酸（5mL）に入れ100℃に加熱した。1.5時間後、加熱を終了し、溶媒を真空下で除去した。単離残留物を酢酸エチルとともに磨砕した。得られた固体をろ過し、酢酸エチル及びエーテルで洗浄して表記の化合物を得た。単離収量：0.085g、57％。MS-APCI (m/z+)：409．
【０３７８】
実施例９８
（PF-00184178）
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１８１】
2006516991.tif 000188
【０３７９】
N-[3-(6(R,S)-ベンゾイル-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（工程１）：
【化１８２】
2006516991.tif 000189
表記の化合物は、一般的方法HHにしたがって、THF（8mL）に溶解した(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.30g、0.95mmol）、LiHMDS（1M、2.0当量、1.90mL）及びTHF（2mL）中のベンゾイルクロリド（1.05当量、0.14g、0.10mmol）を用いて製造された。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（0−6％MeOH、所要時間1時間及び10分）で溶出して表記の化合物を得た。単離収率：21％。MS-APCI (m/z+)：377, 421．
【０３８０】
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド (工程2)：
表記の化合物は、一般的方法IIにしたがって、エタノール(8mL)中のN-[3-(6(R,S)-ベンゾイル-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（0.085g、0.20mmol）及びヒドラジン水和物（0.032g、1．01mmol、5.0当量）を用いて製造された。単離した残留物を酢酸エチルとともに磨砕した。得られた固体をろ過し酢酸エチル及びエーテルで洗浄して表記の化合物を得た。単離収量：0.065g、77％。MS-APCI (m/z+)：373, 417．
【０３８１】
実施例９９
(S)-N-[3-(3-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１８３】
2006516991.tif 000190
【０３８２】
N-[3-(6(R,S)-アセチル-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（工程１）：
【化１８４】
2006516991.tif 000191
表記の化合物は、一般的方法HHにしたがって、THF（10mL）に溶解した(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.40g、1.26mmol）、LiHMDS（1M、2.0当量、2.53mL）及びTHF（2mL）中のアセチルクロリド（1.05当量、0.104g、1.33mmol）を用いて製造された。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（0−6％MeOH、所要時間1時間及び10分）で溶出して表記の化合物を得た。単離収率：62％。MS-APCI (m/z+)：315, 359．
【０３８３】
(S)-N-[3-(3-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド (工程2)：
表記の化合物は、一般的方法IIにしたがって、エタノール（12mL）中のN-[3-(6(R,S)-アセチル-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（0.280g、0．78mmol）及びヒドラジン水和物（0.125g、3.91mmol、5.0当量）を用いて製造された。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（0−7％MeOH、所要時間1時間）で溶出して表記の化合物を得た。単離収量：0.067g、24％。MS-APCI (m/z+)：311, 355．
【０３８４】
実施例１００
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド
【化１８５】
2006516991.tif 000192
【０３８５】
N-｛2-オキソ-3-[5-オキソ-6(R,S)-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（工程１）：
【化１８６】
2006516991.tif 000193
表記の化合物は、一般的方法HHにしたがって、THF（8mL）に溶解した(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.30g、0.95mmol）、LiHMDS（1M、2.1当量、1.992mL）及びTHF（2mL）中の4-トリフルオロメトキシベンゾイルクロリド（1.2当量、0.256g、1.14mmol）を用いて製造された。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（0−5％MeOH、所要時間1時間及び10分）で溶出して表記の化合物を得た。単離収率：50％。MS-APCI (m/z+)：461, 505．
【０３８６】
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド(工程2)：
表記の化合物は、一般的方法IIにしたがって、エタノール（10mL）中のN-｛2-オキソ-3-[5-オキソ-6(R,S)-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（0.240g、0.48mmol）及びヒドラジン水和物（0.076g、2.40mmol、5.0当量）を用いて製造された。単離した残留物をエタノール/酢酸エチルとともに磨砕した。得られた固体をろ過し冷エタノール及びエーテルで洗浄して表記の化合物を得た。単離収量：0.165g、69％。MS-APCI (m/z+)：457, 501．
【０３８７】
実施例１０１
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(4-シアノ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド
【化１８７】
2006516991.tif 000194
【０３８８】
N-｛3-[6(R,S)-(4-シアノ-ベンゾイル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（工程１）：
【化１８８】
2006516991.tif 000195
表記の化合物は、一般的方法HHにしたがって、THF（8mL）に溶解した(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.30g、0.95mmol）、LiHMDS（1M、2.1当量、1.99mL）及びTHF（2mL）中の4-シアノベンゾイルクロリド（1.2当量、0.188g、1.14mmol）を用いて製造された。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（0−5％MeOH、所要時間1時間及び10分）で溶出して表記の化合物を得た。単離収率：36％。MS-APCI (m/z+)：402, 546．
【０３８９】
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(4-シアノ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド(工程2)：
表記の化合物は、一般的方法IIにしたがって、エタノール(10mL)中のN-｛3-[6(R,S)-(4-シアノ-ベンゾイル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（0.150g、0.34mmol）及びヒドラジン水和物（0.054g、1.68mmol、5.0当量）を用いて製造された。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（0−6％MeOH、所要時間1時間、10分）で溶出して表記の化合物を得た。単離収量：0.065g、44％。MS-APCI (m/z+)：398, 442．
【０３９０】
実施例１０２
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-チアゾール-4-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１８９】
2006516991.tif 000196
【０３９１】
N-｛2-オキソ-3-[5-オキソ-6(R,S)-(チアゾール-4-カルボニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（工程１）：
【化１９０】
2006516991.tif 000197
表記の化合物は、一般的方法GGにしたがって、THF（12mL）に溶解した(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.35g、1.11mmol）、リチウムt-ブトキシド（2.5当量、2.77mL）及びエチルチアゾール-4-カルボキシレート（1.2当量、0.21g、1.33mmol）を用いて製造された。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（0−6％MeOH、所要時間1時間及び10分）で溶出して表記の化合物を得た。単離収率：36％。MS-APCI (m/z+)：384, 428．
【０３９２】
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-チアゾール-4-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(工程2)：
表記の化合物は、一般的方法IIにしたがって、エタノール(8mL)中のN-｛2-オキソ-3-[5-オキソ-6(R,S)-(チアゾール-4-カルボニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（0.170g、0．40mmol）及びヒドラジン水和物（0.064g、1.99mmol、5.0当量）を用いて製造された。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（1−8％MeOH、所要時間1時間、10分）で溶出して表記の化合物を得た。単離収量：0.008g、5％。MS-APCI (m/z+)：380, 424．
【０３９３】
実施例１０３
(S)-N-[3-(3-イソオキサゾール-5-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１９１】
2006516991.tif 000198
【０３９４】
N-｛3-[6(R,S)-(イソオキサゾール-5-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（工程１）：
【化１９２】
2006516991.tif 000199
表記の化合物は、一般的方法HHにしたがって、THF（11mL）に溶解した(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.40g、1.26mmol）、LiHMDS（1M、2.1当量、2.66mL）及びTHF（3mL）中のイソオキサゾール-5-カルボニルクロリド（1.2当量、0.20g、1.52mmol）を用いて製造された。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（0−6％MeOH、所要時間1時間及び10分）で溶出して表記の化合物を得た。単離収率：38％。MS-APCI (m/z+)：412．
【０３９５】
(S)-N-[3-(3-イソオキサゾール-5-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(工程2)：
表記の化合物は、一般的方法IIにしたがって、エタノール(10mL)中のN-｛3-[6(R,S)-(イソオキサゾール-5-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（0.210g、0.51mmol）及びヒドラジン水和物（0.041g、1.28mmol、2.5当量）を用いて製造された。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（1−7％MeOH、所要時間1時間、10分）で溶出して表記の化合物を得た。単離収量：0.100g、48％。MS-APCI (m/z+)：364, 408．
【０３９６】
実施例１０４
(S)-N-[3-(3-フラン-3-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド及び(S)-フラン-3-カルボン酸[3-(3-フラン-3-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アミド
【化１９３】
2006516991.tif 000200
【０３９７】
N-｛3-[6(R,S)-(フラン-3-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド及び(S)-フラン-3-カルボン酸｛3-[6(R,S)-(フラン-3-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アミド（工程１）：
【化１９４】
2006516991.tif 000201
表記の化合物は、一般的方法HHにしたがって、THF（14mL）に溶解した(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.50g、1.58mmol）、LiHMDS（1M、2.1当量、3.32mL）及びTHF（4mL）中のフラン-3-カルボニルクロリド（1.1当量、0.227g、1.74mmol）を用いて製造された。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（0−6％MeOH、所要時間1時間及び10分）で溶出して表記の化合物を得た。
N-｛3-[6(R,S)-(フラン-3-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミドについて：単離収率：31％。MS-APCI (m/z+)：367, 411；
フラン-3-カルボン酸｛3-[6(R,S)-(フラン-3-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アミドについて：単離収率：27％。MS-APCI (m/z+)：419, 463．
【０３９８】
(S)-N-[3-(3-フラン-3-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(工程2)：
表記の化合物は、一般的方法IIにしたがって、エタノール(10mL)中のN-｛3-[6(R,S)-(フラン-3-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（0.200g、0.49mmol）及びヒドラジン水和物（0.039g、1.22mmol、2.5当量）を用いて製造された。単離した残留物を酢酸エチル/ジクロロメタン混合物とともに磨砕した。得られた固体をろ過し、酢酸エチル及びEt2Oで洗浄して表記の化合物を得た。単離収量：0.140g、71％。MS-APCI (m/z+)：363, 407．
【０３９９】
(S)-フラン-3-カルボン酸[3-(3-フラン-3-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アミド（工程2'）：
表記の化合物は、一般的方法IIにしたがって、エタノール(10mL)中のフラン-3-カルボン酸｛3-[6(R,S)-(フラン-3-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アミド（0.200g、0.43mmol）及びヒドラジン水和物（0.035g、1.08mmol、2.5当量）を用いて製造された。単離した残留物を酢酸エチル/ジクロロメタン混合物とともに磨砕した。得られた固体をろ過し、酢酸エチル及びEt2Oで洗浄して表記の化合物を得た。単離収量：0.075g、38％。MS-APCI (m/z+)：415, 459．
【０４００】
実施例１０５
(S)-N-｛3-[3-(4-メチル-[1,2,3]チアジアゾール-5-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝アセトアミド
【化１９５】
2006516991.tif 000202
【０４０１】
N-｛3-[6(R,S)-(4-メチル-[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（工程１）：
【化１９６】
2006516991.tif 000203
表記の化合物は、一般的方法HHにしたがって、THF（14mL）に溶解した(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.50g、1.58mmol）、LiHMDS（1M、2.1当量、3.32mL）及びTHF（3mL）中の4-メチル-[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボニルクロリド（1.1当量、0.283g、1.74mmol）を用いて製造された。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（0−6％MeOH、所要時間1時間及び10分）で溶出して表記の化合物を得た。単離収率：36％。MS-APCI (m/z+)：399, 443．
【０４０２】
(S)-N-｛3-[3-(4-メチル-[1,2,3]チアジアゾール-5-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド(工程2)：
表記の化合物は、一般的方法IIにしたがって、エタノール(12mL)中のN-｛3-[6(R,S)-(4-メチル-[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（0.250g、0.57mmol）及びヒドラジン水和物（0.045g、1.41mmol、2.5当量）を用いて製造された。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（0−7％MeOH、所要時間1時間、10分、続いて7−9％で所要時間30分）で溶出して表記の化合物を得た。単離収量：0.120g、48％。MS-APCI (m/z+)：395, 439．
【０４０３】
実施例１０６
(S)-N-｛3-[3-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド及び(S)-5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボン酸｛3-[3-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アミド
【化１９７】
2006516991.tif 000204
【０４０４】
N-｛3-[6(R,S)-(5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド及び5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボン酸｛3-[6(R,S)-(5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アミド（工程１）：
【化１９８】
2006516991.tif 000205
表記の化合物は、一般的方法HHにしたがって、THF（14mL）に溶解した(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.50g、1.58mmol）、LiHMDS（1M、2.1当量、3.32mL）及びTHF（4mL）中の5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボニルクロリド（1.2当量、0.276g、1.90mmol）を用いて製造された。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（0−6％MeOH、所要時間1時間及び10分）で溶出して表記の化合物を得た。
N-｛3-[6(R,S)-(5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミドについて：単離収率：18％。MS-APCI (m/z+)：426．
(S)-5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボン酸｛3-[6(R,S)-(5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アミドについて：単離収率：36％。MS-APCI (m/z+)：493．
【０４０５】
(S)-N-｛3-[3-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド(工程2)：
表記の化合物は、一般的方法IIにしたがって、エタノール(10mL)中のN-｛3-[6(R,S)-(5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（0.120g、0.28mmol）及びヒドラジン水和物（0.023g、0.71mmol、2.5当量）を用いて製造された。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（0−6％MeOH、所要時間1時間、10分、続いて6−8％で所要時間30分）で溶出して表記の化合物を得た。単離収量：0.050g、42％。MS-APCI (m/z+)：378, 422．
【０４０６】
(S)-5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボン酸｛3-[3-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アミド（工程2'）：
表記の化合物は、一般的方法IIにしたがって、エタノール(14mL)中の5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボン酸｛3-[6(R,S)-(5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アミド（0.280g、0.57mmol）及びヒドラジン水和物（0.046g、1.42mmol、2.5当量）を用いて製造された。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（0−6％MeOH、所要時間1時間、10分、続いて6−8％で所要時間30分）で溶出して表記の化合物を得た。単離収量：0.088g、32％。MS-APCI (m/z+)：445, 489．
【０４０７】
実施例１０７
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-ピリジン-3-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド及び(S)-N-[2-オキソ-3-(3-ピリジン-3-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ニコチンアミド
【化１９９】
2006516991.tif 000206
【０４０８】
N-｛2-オキソ-3-[5-オキソ-6(R,S)-(ピリジン-3-カルボニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド及びN-｛2-オキソ-3-[5-オキソ-6(R,S)-(ピリジン-3-カルボニル)- 6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-ニコチンアミド（工程１）：
【化２００】
2006516991.tif 000207
表記の化合物は、一般的方法HHにしたがって、THF（14mL）に溶解した(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.50g、1.58mmol）、LiHMDS（1M、3.15当量、4.98mL）及び固体としてニコチノイルクロリドヒドロクロリド（1.0当量、0.282g、1.58mmol）を用いて製造された。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（0−7％MeOH、所要時間1時間及び10分）で溶出して表記の化合物を得た。
N-｛2-オキソ-3-[5-オキソ-6(R,S)-(ピリジン-3-カルボニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミドについて：単離収率：26％。MS-APCI (m/z+)：378, 422；
N-｛2-オキソ-3-[5-オキソ-6(R,S)-(ピリジン-3-カルボニル)- 6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-ニコチンアミドについて：単離収率：16％。MS-APCI (m/z+)：441, 485．
【０４０９】
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-ピリジン-3-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(工程2)：
表記の化合物は、一般的方法IIにしたがって、エタノール(12mL)中のN-｛2-オキソ-3-[5-オキソ-6(R,S)-(ピリジン-3-カルボニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（0.170g、0.40mmol）及びヒドラジン水和物（0.032g、1.01mmol、2.5当量）を用いて製造された。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（0−7％MeOH、所要時間1時間及び10分、続いて7−9％で所要時間30分）で溶出して表記の化合物を得た。単離収量：0.112g、67％。MS-APCI (m/z+)：374, 418．
【０４１０】
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-ピリジン-3-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ニコチンアミド（工程2'）：
表記の化合物は、一般的方法IIにしたがって、エタノール(10mL)中のN-｛2-オキソ-3-[5-オキソ-6(R,S)-(ピリジン-3-カルボニル)- 6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-ニコチンアミド（0.120g、0.25mmol）及びヒドラジン水和物（0.020g、0.62mmol、2.5当量）を用いて製造された。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（1−7％MeOH、所要時間1時間、10分、続いて7−9％で所要時間30分）で溶出して表記の化合物を得た。単離収量：0.055g、46％。MS-APCI (m/z+)：437, 481．
【０４１１】
実施例１０８
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(2-フェニル-チアゾール-4-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝アセトアミド
【化２０１】
2006516991.tif 000208
【０４１２】
N-｛2-オキソ-3-[5-オキソ-6(R,S)-(2-フェニル-チアゾール-4-カルボニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（工程１）：
【化２０２】
2006516991.tif 000209
表記の化合物は、一般的方法HHにしたがって、THF（16mL）に溶解した(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.50g、1.58mmol）、LiHMDS（1M、2.1当量、3.32mL）及び固体として2-フェニル-チアゾール-4-カルボニルクロリド（1.1当量、0.389g、1.74mmol）を用いて製造された。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（0−7％MeOH、所要時間1時間及び10分）で溶出して表記の化合物を得た。単離収率：29％。MS-APCI (m/z+)：460, 504．
【０４１３】
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(2-フェニル-チアゾール-4-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド(工程2)：
表記の化合物は、一般的方法IIにしたがって、エタノール(10mL)中のN-｛2-オキソ-3-[5-オキソ-6(R,S)-(2-フェニル-チアゾール-4-カルボニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（0.230g、0.46mmol）及びヒドラジン水和物（0.037g、1.14mmol、2.5当量）を用いて製造された。単離した残留物を酢酸エチル/ジクロロメタン混合物とともに磨砕した。得られた固体をろ過し酢酸エチルおよび冷エタノールで洗浄して表記の化合物を得た。単離収量：0.200g、88％。MS-APCI (m/z+)：456, 500．
【０４１４】
実施例１０９
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(5-フェニル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝アセトアミド
【化２０３】
2006516991.tif 000210
【０４１５】
N-｛2-オキソ-3-[5-オキソ-6(R,S)-(5-フェニル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（工程１）：
【化２０４】
2006516991.tif 000211
表記の化合物は、一般的方法HHにしたがって、THF（14mL）に溶解した(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.50g、1.58mmol）、LiHMDS（1M、2.1当量、3.32mL）及びTHF（8mL）中の5-フェニル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボニルクロリド（1.2当量、0.396g、1.90mmol）を用いて製造された。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（0−6％MeOH、所要時間1時間及び10分）で溶出して表記の化合物を得た。単離収率：34％。MS-APCI (m/z+)：445, 489．
【０４１６】
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(5-フェニル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド(工程2)：
表記の化合物は、一般的方法IIにしたがって、エタノール(10mL)中のN-｛2-オキソ-3-[5-オキソ-6(R,S)-(5-フェニル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（0.260g、0.53mmol）及びヒドラジン水和物（0.043g、1.33mmol、2.5当量）を用いて製造された。単離した残留物を酢酸エチルとともに磨砕した。得られた固体をろ過し酢酸エチルで洗浄して表記の化合物を得た。単離収率：0.085g、33％。MS-APCI (m/z+)：441, 485．
【０４１７】
実施例１１０
(S)-N-｛3-[3-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝アセトアミド
【化２０５】
2006516991.tif 000212
【０４１８】
N-｛3-[6(R,S)-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（工程１）：
【化２０６】
2006516991.tif 000213
表記の化合物は、一般的方法HHにしたがって、THF（14mL）に溶解した(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.50g、1.58mmol）、LiHMDS（1M、2.1当量、3.32mL）及びTHF（8mL）中の1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボニルクロリド（1.1当量、0.276g、1.74mmol）を用いて製造された。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（0−6％MeOH、所要時間1時間及び10分）で溶出して表記の化合物を得た。単離収率：22％。MS-APCI (m/z+)：395, 439．
【０４１９】
(S)-N-｛3-[3-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド(工程2)：
表記の化合物は、一般的方法IIにしたがって、エタノール(10mL)中のN-｛3-[6(R,S)-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（0.150g、0.34mmol）及びヒドラジン水和物（0.027g、0.86mmol、2.5当量）を用いて製造された。単離した残留物をエタノールとともに磨砕した。得られた固体をろ過しエタノール及び酢酸エチルで洗浄して表記の化合物を得た。単離収量：0.285g、57％。MS-APCI (m/z+)：391, 435．
【０４２０】
実施例１１１
(S)-[3-(3-イソオキサゾール-5-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化２０７】
2006516991.tif 000214
【０４２１】
｛3-[6(R,S)-(イソオキサゾール-5-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-カルバミン酸tert-ブチルエステル（工程１）：
【化２０８】
2006516991.tif 000215
表記の化合物は、一般的方法HHにしたがって、THF（25mL）に溶解した(S)-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（1.00g、2.67mmol）、LiHMDS（1M、2.1当量、5.61mL）及びTHF（10mL）中のイソオキサゾール-5-カルボニルクロリド（1.2当量、0.422g、3.21mmol）を用いて製造された。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（0−6％MeOH、所要時間1時間及び10分）で溶出して表記の化合物を得た。単離収率：69％。MS-APCI (m/z−):468.
【０４２２】
(S)-[3-(3-イソオキサゾール-5-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル (工程2)：
表記の化合物は、一般的方法IIにしたがって、エタノール(25mL)中の｛3-[6(R,S)-(イソオキサゾール-5-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-カルバミン酸tert-ブチルエステル（0.310g、0.66mmol）及びヒドラジン水和物（0.053g、1.65mmol、2.5当量）を用いて製造された。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（0−6％MeOH、所要時間1時間、10分）で溶出して表記の化合物を得た。単離収量：0.200g、65％。MS-APCI (m/z−)：364, 464．
【０４２３】
実施例１１２
(S)-N-[3-(3-ベンゾフラン-2-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド及び(S)-ベンゾフラン-2-カルボン酸[3-(3-ベンゾフラン-2-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アミド
【化２０９】
2006516991.tif 000216
【０４２４】
N-｛3-[6(R,S)-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド；及びベンゾフラン-2-カルボン酸｛3-[6(R,S)-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アミド（工程１）：
【化２１０】
2006516991.tif 000217
表記の化合物は、一般的方法HHにしたがって、THF（14mL）に溶解した(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.50g、1.58mmol）、LiHMDS（1M、2.1当量、3.32mL）及び固体としてベンゾフラン-2-カルボニルクロリド（1.2当量、0.340g、1.90mmol）を用いて製造された。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（0−7％MeOH、所要時間1時間及び10分）で溶出して表記の化合物を得た。
N-｛3-[6(R,S)-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミドについて：単離収率：18％。MS-APCI (m/z+)：417, 461；
ベンゾフラン-2-カルボン酸｛3-[6(R,S)-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アミドについて：単離収率：28％。MS-APCI (m/z+)：519, 563．
【０４２５】
(S)-N-[3-(3-ベンゾフラン-2-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(工程2)：
表記の化合物は、一般的方法IIにしたがって、エタノール(18mL)中のN-｛3-[6(R,S)-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（0.130g、0.28mmol）及びヒドラジン水和物（0.023g、0.71mmol、2.5当量）を用いて製造された。単離した残留物をジクロロメタン及び微量のMeOHとともに磨砕した。得られた固体をろ過し酢酸エチル、続いてジクロロメタン及び微量のMeOHで洗浄して表記の化合物を得た。単離収量：0.075g、58％。MS-APCI (m/z+)：413, 457．
【０４２６】
(S)-ベンゾフラン-2-カルボン酸[3-(3-ベンゾフラン-2-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アミド（工程2'）：
表記の化合物は、一般的方法HHにしたがって、エタノール(18mL)中のベンゾフラン-2-カルボン酸｛3-[-6(R,S)-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アミド（0.230g、0.41mmol）及びヒドラジン水和物（0.033g、1.03mmol、2.5当量）を用いて製造された。単離した残留物を酢酸エチル及び微量のエタノールとともに磨砕した。得られた固体をろ過し酢酸エチルで洗浄して表記の化合物を得た。単離収量：0.130g、57％。MS-APCI (m/z+)：515, 559．
【０４２７】
実施例１１３
(S)-2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸｛3-[3-(2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アミド
【化２１１】
2006516991.tif 000218
【０４２８】
N-｛3-[6(R,S)- (2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド及び2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸｛3-[6(R,S)-(2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アミド（工程１）：
【化２１２】
2006516991.tif 000219
表記の化合物は、一般的方法HHにしたがって、THF（14mL）に溶解した(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.50g、1.58mmol）、LiHMDS（1M、2.1当量、3.32mL）及び固体として2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-カルボニルクロリドヒドロクロリド（1.1当量、0.276g、1.74mmol）を用いて製造された。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/ジクロロメタングラディエント（0−7％MeOH、所要時間1時間及び10分）で溶出して表記の化合物を得た。
N-｛3-[6(R,S)- (2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミドについて：単離収率：20％。MS-APCI (m/z+)：395, 439；
2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸｛3-[6(R,S)-(2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アミドについて：単離収率：34％。MS-APCI (m/z+)：475, 519．
【０４２９】
(S)-2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸｛3-[3-(2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アミド (工程2)：
【化２１３】
2006516991.tif 000220
表記の化合物は、一般的方法IIにしたがって、エタノール(14mL)中の2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸｛3-[6(R,S)-(2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アミド（0.170g、0.33mmol）及びヒドラジン水和物（0.026g、0.82mmol、2.5当量）を用いて製造された。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（1−7％MeOH、所要時間1時間、10分）で溶出して表記の化合物を得た。単離収量：0.052g、31％。MS-APCI (m/z+)：471, 515．
【０４３０】
実施例１１４
(S)-N-[3-(10-フルオロ-3-イソオキサゾール-5-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化２１４】
2006516991.tif 000221
【０４３１】
N-｛3-[4-フルオロ-6(R,S)-(イソオキサゾール-5-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル
｝-アセトアミド（工程１）：
【化２１５】
2006516991.tif 000222
表記の化合物は、一般的方法HHにしたがって、THF（12mL）に溶解した(S)-N-[3-(4-フルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.50g、1.50mmol）、LiHMDS（1M、2.1当量、3.14mL）及びTHF（10mL）中のイソオキサゾール-5-カルボニルクロリド（1.1当量、0.220g、1.67mmol）を用いて製造された。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（0−7％MeOH、所要時間1時間及び10分）で溶出して表記の化合物を得た。単離収率：55％。MS-APCI (m/z+)：430．
【０４３２】
(S)-N-[3-(10-フルオロ-3-イソオキサゾール-5-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(工程2)：
表記の化合物は、一般的方法IIにしたがって、エタノール(18mL)中のN-｛3-[4-フルオロ-6(R,S)-(イソオキサゾール-5-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（0.350g、0.82mmol）及びヒドラジン水和物（0.065g、2.04mmol、2.5当量）を用いて製造された。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（1−7％MeOH、所要時間1時間、10分）で溶出して表記の化合物を得た。単離収量：0.100g、29％。MS-APCI (m/z+)：382, 426．
【０４３３】
実施例１１５
(S)-N-[3-(3-ベンゾチアゾール-2-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化２１６】
2006516991.tif 000223
【０４３４】
N-｛3-[6(R,S)-(ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（工程１）：
【化２１７】
2006516991.tif 000224
表記の化合物は、一般的方法HHにしたがって、THF（14mL）に溶解した(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.50g、1.58mmol）、LiHMDS（1M、2.1当量、3.32mL）及びTHF（8mL）中のベンゾチアゾール-2-カルボニルクロリド（1.1当量、0.344g、1.74mmol）を用いて製造された。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（0−6％MeOH、所要時間1時間及び10分）で溶出して表記の化合物を得た。単離収率：29％。MS-APCI (m/z+)：434, 478．
【０４３５】
(S)-N-[3-(3-ベンゾチアゾール-2-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(工程2)：
表記の化合物は、一般的方法IIにしたがって、エタノール(18mL)中のN-｛3-[6(R,S)-(ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（0.240g、0.50mmol）及びヒドラジン水和物（0.040g、1.26mmol、2.5当量）を用いて製造された。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（0−7％MeOH、所要時間1時間、10分、続いて7−9％MeOHで所要時間30分）で溶出して表記の化合物を得た。単離収量：0.125g、53％。MS-APCI (m/z+)：430, 474．
【０４３６】
実施例１１６
(S)-5-アミノメチル-3-(3-イソオキサゾール-5-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オンヒドロクロリド
【化２１８】
2006516991.tif 000225
(S)-[3-(3-イソオキサゾール-5-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（0.50g、1.07mmol）をジオキサン（20mL）に溶解し、4NのHCl/ジオキサンを添加した（10当量、2.66mL）。前記反応混合物を室温で一晩攪拌した。続いてエーテルを添加し、生成された固体の沈殿物をろ過し、エーテル及び酢酸エチルで洗浄して表記の化合物を得た。単離収量：0.390g、91％。MS-APCI (m/z+)：366．
【０４３７】
実施例１１７
(S)-N-[3-(3-イソオキサゾール-5-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ベンズアミド
【化２１９】
2006516991.tif 000226
(S)-5-アミノメチル-3-(3-イソオキサゾール-5-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オンヒドロクロリド（0.180g、0.45mmol）をジクロロメタン（5mL）に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。前記混合物にトリエチルアミン（0.181g、1.79mmol、4.0当量)を添加し、続いてベンゾイルクロリド（0.157g、1.12mmol、2.5当量）を添加した。前記反応混合物を窒素下で攪拌し、室温に一晩温めた。続いて前記反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹溶液で、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、さらに濃縮した。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（0−6％MeOH、所要時間1時間、10分）で溶出して表記の化合物を得た。単離収量：0.115g、55％。MS-APCI (m/z+)：426, 470．
【０４３８】
実施例１１８
(S)-シクロプロパンカルボン酸[3-(3-イソオキサゾール-5-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アミド
【化２２０】
2006516991.tif 000227
(S)-5-アミノメチル-3-(3-イソオキサゾール-5-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オンヒドロクロリド（0.170g、0.42mmol）をジクロロメタン（5mL）に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。前記混合物にトリエチルアミン（0.171g、1.69mmol、4.0当量)を添加し、続いてシクロプロパンカルボニルクロリド（0.111g、1.06mmol、2.5当量）を添加した。前記反応混合物を窒素下で攪拌し、室温に一晩温めた。続いて前記反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹溶液で、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、さらに濃縮した。単離残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（0−6％MeOH、所要時間1時間、10分）で溶出して表記の化合物を得た。単離収量：0.098g、54％。MS-APCI (m/z+)：390, 434．
【０４３９】
実施例１１９
(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6-チアゾール-2-イルメチレン-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化２２１】
2006516991.tif 000228
(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.40g、1.26mmol）及びチアゾール-2-カルボアルデヒド（0.57g、5.06mmol、4.0当量）に酢酸（2.5mL）及びピペリジン（2.5mL）を添加し、前記混合物を90−95℃に一晩加熱した。続いて熱を取り去り、0.5NのHClを添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和重曹で、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、さらに濃縮した。単離残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（0−7％MeOH、所要時間1時間、10分）で溶出して表記の化合物を得た。単離収量：0.380g、73％。MS-APCI (m/z+)：368, 412．
【０４４０】
実施例１２０
(S)-N｛3-[3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化２２２】
2006516991.tif 000229
【０４４１】
(S)-N｛3-[6-(4-ヒドロキシ-ベンジリデン)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（工程1）：
【化２２３】
2006516991.tif 000230
(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.35g、1.11mmol）及び4-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.54g、4.43mmol、4.0当量）に酢酸（2.0mL）及びピペリジン（2.0mL）を添加し、前記混合物を90−95℃に一晩加熱した。続いて熱を取り去り、0.5NのHClを添加し、さらに前記反応物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重曹で、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、さらに濃縮した。単離残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（0−7％MeOH、所要時間1時間、10分、続いて7−9％で所要時間30分）で溶出して表記の化合物を得た。単離収量：0.350g、75％。MS-APCI (m/z+)：377, 421．
【０４４２】
(S)-N｛3-[3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（工程2）：
エタノール（5mL）中の(S)-N｛3-[6-(4-ヒドロキシ-ベンジリデン)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.130g、0.31mmol）にトシルヒドラジド（0.069g、0.37mmol、1.2当量)及びp-トルエンスルホン酸（0.012g、0.06mmol、0.2当量）を添加し、前記混合物を油浴で加熱して72時間還流した。続いて溶媒を真空下で除去し、飽和重曹を添加し、前記反応物をジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、さらに濃縮した。単離残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（0−7％MeOH、所要時間1時間、10分、続いて7−9％で所要時間30分）で溶出して表記の化合物を得た。単離収量：0.042g、31％。MS-APCI (m/z+)：389, 433．
【０４４３】
実施例１２１
(S)-N｛3-[6-(1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチレン)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド
【化２２４】
2006516991.tif 000231
(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.40g、1.26mmol）及び1-メチル-1H-ピロール-2-カルボアルデヒド（0.55g、5.06mmol、4.0当量）に酢酸（2.5mL）及びピペリジン（2.5mL）を添加し、前記混合物を90−95℃に一晩加熱した。続いて熱を取り去り、飽和重曹を添加し、さらに前記反応物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、さらに濃縮した。単離残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/ジクロロメタングラディエント（0−7％MeOH、所要時間1時間、10分、続いて7−9％で所要時間30分）で溶出して表記の化合物を得た。単離収量：0.200g、39％。MS-APCI (m/z+)：364, 408．
【０４４４】
実施例１２２
(S)-N-[3-(2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化２２５】
2006516991.tif 000232
表記の化合物は、一般的方法IIにしたがって、エタノール(9mL)中の(S)-N-[3-(6-ジメチルアミノメチレン-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.20g、0.54mmol）及びメチルヒドラジン（0.099g、2.15mmol、4.0当量）を用いて製造された。単離残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/酢酸エチルグラディエント（0−8％MeOH、所要時間1時間）で溶出して表記の化合物を得た。単離収量：0.060g、31％。MS-APCI (m/z+)：311, 355．
【０４４５】
実施例１２３
(S)-N-[3-(2-ベンジル-2,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド及び(S)-N-[3-(1-ベンジル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化２２６】
2006516991.tif 000233
エタノール（9mL）中の(S)-N-[3-(6-ジメチルアミノメチレン-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.20g、0.54mmol）にベンジルヒドラジンジヒドロクロリド（0.260g、1.33mmol、2.5当量）及びトリエチルアミン（0.270mL、2.67mmol、5.0当量）を添加し、前記混合物を室温で一晩攪拌した。続いて溶媒を真空下で除去し、飽和重曹を添加した。前記反応物をジクロロメタンで抽出し、続いて有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、さらに濃縮した。単離残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/酢酸エチルグラディエント（0−8％MeOH、所要時間1時間）で溶出して表記の化合物を2つの位置異性体の1:1混合物として得た。単離収量：0.080g、35％。MS-APCI (m/z+)：387, 431．
【０４４６】
実施例１２４
(S)-N-[3-(2-エチル-2,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド及び(S)-N-[3-(1-エチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イル
メチル]-アセトアミド
【化２２７】
2006516991.tif 000234
エタノール（9mL）中の(S)-N-[3-(6-ジメチルアミノメチレン-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.20g、0.54mmol）にエチルヒドラジンジオキサレート（0.320g、2.13mmol、4.0当量）及びトリエチルアミン（0.44mL、4.35mmol、8.0当量）を添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。続いて溶媒を真空下で除去し、飽和重曹を添加した。前記反応物をジクロロメタンで抽出し、続いて有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、さらに濃縮した。単離残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、MeOH/酢酸エチルグラディエント（0−8％MeOH、所要時間1時間）で溶出して表記の化合物を2つの位置異性体の1:1混合物として得た。単離収量：0.055g、28％。MS-APCI (m/z+)：325, 369．
【０４４７】
実施例１２５
N-[3-(6(R,S)-ブロモ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド
【化２２８】
2006516991.tif 000235
414mLのジクロロメタン中の化合物 (S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（4.2g、13mmol）に69mLの氷酢酸を添加した。ピリジニウムブロミドパーブロミド（4.7g、15mmol）を一度に添加し、前記溶液を72時間攪拌した。溶液を真空下で濃縮して油を得た。前記油をジクロロメタンで希釈し、水（2回）、飽和重曹、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により定量的収量で表記の化合物（5.24g）を得た。MS-APCI (m/z+)：395, 396（M+H）．
【０４４８】
実施例１２６
(S)-N-[3-(3-メチルアミノ-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化２２９】
2006516991.tif 000236
一般的方法JJにしたがい、N-[3-(6(R,S)-ブロモ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（0.395g、1mmol)及び4-メチルチオセミカルバジド（0.105g、1mmol）によって、表記化合物が8％の収量（0.030g）で得られた。MS-APCI (m/z+)：326, 370（M+H）．
【０４４９】
実施例１２７
(S)-N-[3-(3-エチルアミノ-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化２３０】
2006516991.tif 000237
一般的方法JJにしたがい、N-[3-(6(R,S)-ブロモ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（0.395g、1mmol)及び4-エチルチオセミカルバジド（0.119g、1mmol）によって、表記化合物が21％の収量（0.090g）で得られた。MS-APCI (m/z+)：340, 384（M+H）．
【０４５０】
実施例１２８
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-プロピルアミノ-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化２３１】
2006516991.tif 000238
一般的方法JJにしたがい、N-[3-(6(R,S)-ブロモ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（0.395g、1mmol)及び4-プロピルチオセミカルバジド（0.133g、1mmol.）によって、表記化合物が28％の収量（0.110g）で得られた。MS-APCI (m/z+)：354, 398（M+H）．
【０４５１】
実施例１２９
(S)-N-[3-(3-イソプロピルアミノ-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化２３２】
2006516991.tif 000239
一般的方法JJにしたがい、N-[3-(6(R,S)-ブロモ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（0.395g、1mmol)及び4-イソプロピルチオセミカルバジド（0.133g、1mmol）によって、表記化合物が18％の収量（0.070g）で得られた。MS-APCI (m/z+)：354, 398（M+H）．
【０４５２】
実施例１３０
(S)-(2-｛8-[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-3-イルアミノ｝-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化２３３】
2006516991.tif 000240
一般的方法JJにしたがい、N-[3-(6(R,S)-ブロモ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（0.395g、1mmol)及び4-(2-t-ブチルカルバモイルエチル)-3-チオセミカルバジド（0.234g、1mmol）によって、表記化合物が31％の収量（0.157g）で得られた。MS-APCI (m/z+)：355, 399, 499（M+H）．
【０４５３】
実施例１３１
(S)-(3-｛8-[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-3-イルアミノ｝-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化２３４】
2006516991.tif 000241
一般的方法JJにしたがい、N-[3-(6(R,S)-ブロモ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（0.395g、1mmol)及び4-(3-t-ブチルカルバモイルプロピル)-3-チオセミカルバジド（0.248g、1mmol）によって、表記化合物が20％の収量（0.105g）で得られた。MS-APCI (m/z+)：369, 413, 513（M+H）．
【０４５４】
実施例１３２
(S)-N-｛3-[3-(3-ジエチルアミノ-プロピルアミノ)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド
【化２３５】
2006516991.tif 000242
一般的方法JJにしたがい、N-[3-(6(R,S)-ブロモ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（0.395g、1mmol)及び4-(3-N,N-ジメチルアミノプロピル)-3-チオセミカルバジド（0.204g、1mmol）によって、表記化合物が28％の収量（0.130g）で得られた。MS-APCI (m/z+)：425, 469（M+H）．
【０４５５】
実施例１３３
(S)-N-｛3-[3-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド
【化２３６】
2006516991.tif 000243
一般的方法JJにしたがい、N-[3-(6(R,S)-ブロモ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（0.395g、1mmol)及び4-(2-t-ブチルジメチルシラニルオキシエチル)-3-チオセミカルバジド（0.249g、1mmol）によって、表記化合物が13％の収量（0.054g）で得られた。MS-APCI (m/z+)：356, 400（M+H）．
【０４５６】
実施例１３４
(S)-N-｛3-[3-(3-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド
【化２３７】
2006516991.tif 000244
一般的方法JJにしたがい、N-[3-(6(R,S)-ブロモ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-
ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（0.395g、1mmol)及び4-(3-t-ブチルジメチルシラニルオキシプロピル)-3-チオセミカルバジド（0.263g、1mmol）によって、表記化合物が20％の収量（0.086g）で得られた。MS-APCI (m/z+)：370, 414（M+H）．
【０４５７】
実施例１３５
(S)-N-｛3-[3-(2-メトキシ-エチルアミノ)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド
【化２３８】
2006516991.tif 000245
一般的方法JJにしたがい、N-[3-(6(R,S)-ブロモ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-
ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（0.395g、1mmol)及び4-(2-メトキシエチル)-3-チオセミカルバジド（0.149g、1mmol）によって、表記化合物が52％の収量（0.213g）で得られた。MS-APCI (m/z+)：370, 414（M+H）．
【０４５８】
実施例１３６
(S)-N-｛3-[3-(3-メトキシ-プロピルアミノ)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド
【化２３９】
2006516991.tif 000246
一般的方法JJにしたがい、N-[3-(6(R,S)-ブロモ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（0.395g、1mmol)及び4-(3-メトキシプロピル)-3-チオセミカルバジド（0.163g、1mmol）によって、表記化合物が50％の収量（0.214g）で得られた。MS-APCI (m/z+)：384, 428（M+H）．
【０４５９】
実施例１３７
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-フェニルアミノ-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド
【化２４０】
2006516991.tif 000247
一般的方法JJにしたがい、N-[3-(6(R,S)-ブロモ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（0.395g、1mmol)及び4-フェニル-3-チオセミカルバジド（0.167g、1mmol）によって、表記化合物が得られた。MS-APCI (m/z+)：388, 432（M+H）．
【０４６０】
実施例１３８
(S)-N-[3-(3-ベンジルアミノ-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化２４１】
2006516991.tif 000248
N-[3-(6(R,S)-ブロモ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（0.198g、0.5mmol)、4-ベンジル-3-チオセミカルバジド（0.091g、0.5mmol）、0.15mLの濃HCl及び2.5mLの無水エタノールを一晩88℃に加熱した。前記混合物を室温に冷却し、ろ過した。前記ろ液を飽和重曹及び水で洗浄し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して表記化合物を23％の収量（0.052g）で得た。MS-APCI (m/z+)：402, 446（M+H）．
【０４６１】
実施例１３９
(S)-N-｛3-[3-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド
【化２４２】
2006516991.tif 000249
一般的方法JJにしたがい、N-[3-(6(R,S)-ブロモ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（0.201g、0.51mmol)、4-(4-メトキシベンジル)-3-チオセミカルバジド（0.108g、0.51mmol）及び5mLの無水エタノールによって、表記化合物が31％の収量（0.076g）で得られた。MS-APCI (m/z+)：432, 476（M+H）．
【０４６２】
実施例１４０
(S)-N-｛3-[3-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド
【化２４３】
2006516991.tif 000250
一般的方法JJにしたがい、N-[3-(6(R,S)-ブロモ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（0.395g、1mmol)及び4-(2-モルホリノエチル)-3-チオセミカルバジド（0.204g、1mmol）によって、表記化合物が25％の収量（0.130g）で得られた。MS-APCI (m/z+)：425, 469（M+H）．
【０４６３】
実施例１４１
(S)-N-｛2-オキソ-3-[3-(2-ピリジン-2-イル-エチルアミノ)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド
【化２４４】
2006516991.tif 000251
一般的方法JJにしたがい、N-[3-(6(R,S)-ブロモ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（0.367g、0.93mmol)及び4-(2-(2-ピリジル)エチル)-3-チオセミカルバジド（0.204g、1mmol）によって、表記化合物が31％の収量（0.144g）で得られた。MS-APCI (m/z+)：417, 461（M+H）．
【０４６４】
実施例１４２
(S)-N-(3-｛3-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチルアミノ]-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル｝-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル)-アセトアミド
【化２４５】
2006516991.tif 000252
一般的方法JJにしたがい、N-[3-(6(R,S)-ブロモ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（0.395g、1mmol)及び4-(2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル)-3-チオセミカルバジド（0.211g、1mmol）によって、表記化合物が25％の収量（0.117g）で得られた。MS-APCI (m/z+)：432, 476（M+H）．
【０４６５】
実施例１４３
(S)-N-｛3-[3-(2-アミノ-エチルアミノ)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド
【化２４６】
2006516991.tif 000253
(S)-(2-｛8-[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-3-イルアミノ｝-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（0.120g、0.241mmol)及び1.6mLの無水MeOHを0℃に冷却した。アセチルクロリド（0.17mL、2.41mmol）を一滴ずつ添加し、前記混合物を0℃で1時間攪拌し、続いて一晩室温で攪拌した。前記溶液を真空下で濃縮し、続いて10％MeOH/ジクロロメタン＋2％のNH4OHで希釈した。溶液を真空下で濃縮して粗残留物を得た。前記粗残留物をエタノールから再結晶化して表記化合物を43％の収量（0.041g）で得た。MS-APCI (m/z+)：399（M+H）．
【０４６６】
実施例１４４
(S)-N-｛3-[3-(3-アミノ-プロピルアミノ)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド
【化２４７】
2006516991.tif 000254
(S)-(3-｛8-[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-3-イルアミノ｝-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（0.075g、0.146mmol)及び1mLの無水MeOHを0℃に冷却した。アセチルクロリド（0.1mL、1.46mmol）を一滴ずつ添加し、前記反応物を室温で一晩攪拌した。前記溶液を真空下で濃縮し、続いて10％MeOH/ジクロロメタン＋2％のNH4OHで希釈した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製、それに続くエタノールからの再結晶化によって表記化合物を54％の収量（0.033g）で得た。MS-APCI (m/z+)：369, 413（M+H）．
【０４６７】
実施例１４５
(S)-N-[3-(3-アミノ-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化２４８】
2006516991.tif 000255
8mLのジクロロメタン中の(S)-N-｛3-[3-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド（0.197g、0.414mmol）の溶液に、トリエチルシラン（80mL、0.497mmol）を添加し、続いてトリフルオロ酢酸（0.8mL、10.36mmol）を一滴ずつ添加した。前記混合物を室温で3時間攪拌し、続いて真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、続いて2回目の濃縮を真空下で実施した。残留物を加熱して還流させてあった75mLのヘキサンで洗浄した。前記残留物を20mLの20％MeOH/ジクロロメタン＋2％のNH4OHで希釈し、一晩攪拌した。前記混合物を真空下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表記化合物を87％の収量（0.128g）で得た。MS-APCI (m/z+)：312, 356（M+H）．
【０４６８】
実施例１４６
(S)-N-｛8-[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-3-イル｝-2-ベンジルオキシ-アセトアミド
【化２４９】
2006516991.tif 000256
ピリジン（1.4mL、17.31mmol）、ベンジルオキシ酢酸（0.07mL、0.507mmol）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（EDC）（0.097g、0.51mmol）及び(S)-N-[3-(3-アミノ-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.150g、0.422mmol）を一緒にし、室温で一晩攪拌した。さらに新たな0.07mLのベンジルオキシ酢酸及び49mgのEDCを添加し、前記混合物をもう一度一晩攪拌した。反応を水で停止させ、水層をジクロロメタンで2回抽出した。有機層を真空下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表記化合物を47％の収量（0.100g）で得た。MS-APCI (m/z+)：460, 504（M+H）．
【０４６９】
実施例１４７
(S)-N-｛8-[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-3-イル｝-2-ヒドロキシ-アセトアミド
【化２５０】
2006516991.tif 000257
(S)-N-｛8-[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-3-イル｝-2-ベンジルオキシ-アセトアミド（0.086g、0.171mmol）に2mLのメタノール、28mLのTHF及び5％のPd/C（0.1g）を添加した。前記反応物を4295psi/molの水素圧下に置き、進行をモニターした。16時間後、新たな20mLのMeOH及び0.1gの5％Pd/Cを添加した。37時間後にまた新たな0.1gの5％Pd/Cを添加した。55時間後、混合物をろ過し、真空下で濃縮して表記の化合物を73％の収量（0.051g）で得た。MS-APCI (m/z+)：370, 414（M+H）．
【０４７０】
実施例１４８
(S,S)-2,2ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-カルボン酸｛8-[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-3-イル｝-アミド
【化２５１】
2006516991.tif 000258
(S)-N-[3-(3-アミノ-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.073g、0.206mmol）に、(S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸（0.033g、0.23mL）、ピリジン（0.5mL、12.36mmol）及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（EDC）（0.047g、0.25mmol）を添加した。前記反応物を一晩室温で攪拌した。さらに新たな24mgの(S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸、0.4mLのピリジン及び22mgのEDCを添加し、続いて前記混合物を72時間攪拌した。反応を水で停止させ、水層をジクロロメタンで2回抽出し、有機層を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して表記化合物を25％の収量（0.025g）で得た。MS-APCI (m/z+)：440, 484（M+H）．
【０４７１】
実施例１４９
(S,S)-N-｛8-[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-3-イル｝-2,3-ジヒドロキシ-プロピオンアミド
【化２５２】
2006516991.tif 000259
1mLのTHF中に懸濁された(S,S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-カルボン酸｛8-[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-3-イル｝-アミド（0.04g、0.083mmol）に0.3mLのHCl水溶液（1M）を添加した。前記溶液を一晩攪拌した。さらに新たな0.3mLのHCl水溶液（1M）を添加し、前記溶液を更に6時間攪拌した。前記溶液をジクロロメタンで希釈し、真空下で濃縮し、さらにこの工程を繰り返した。前記溶液をトルエンで希釈し、真空下で濃縮し、40℃で真空下で乾燥させて表記化合物を85％の収量（0.031g）で得た。MS-APCI (m/z+)：444（M+H）．
【０４７２】
実施例１５０
(S)-N-｛3-[3-アミノ-2-(フラン-3-カルボニル)-2,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル｝-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化２５３】
2006516991.tif 000260
(S)-N-[3-(3-アミノ-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル)-アセトアミド（0.075g、0.211mmol）、トリエチルアミン（35mL、0.253mmol）及び1mLのジクロロメタンを0℃に冷却した。前記懸濁液に3-フロイルクロリド（0.033g、0.25mmol）を添加し、得られた清澄な溶液を0℃で45分間攪拌した。前記反応を飽和重曹で停止させ、水層を2回ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して表記化合物を36％の収量（0.034g）で得た。MS-APCI (m/z+)：406, 450（M+H）．
【０４７３】
実施例１５１
(S)-N-[3-(3-ベンジルスルファニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化２５４】
2006516991.tif 000261
一般的方法JJにしたがい、N-[3-(6(R,S)-ブロモ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（0.395g、1mmol)及びヒドラジンカルボジチオ酸ベンジルエステル（0.198g、1mmol）によって、表記化合物が13％の収量（0.070g）で得られた。MS-APCI (m/z+)：419, 463（M+H）．
【０４７４】
実施例１５２
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-フェニルメタンスルホニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化２５５】
2006516991.tif 000262
4mLのクロロホルム中の(S)-N-[3-(3-ベンジルスルファニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド5（0.130g、0.28mmol）の0℃懸濁液に、mCPBA（0.130g、0.56mmol）を一度に添加した。前記混合物を0℃で1時間攪拌し、続いて室温で1時間攪拌した。飽和重曹及びジクロロメタンを添加し、層を分離させた。有機層を水で洗浄し、水層をジクロロメタンで逆抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して表記化合物を34％の収量（0.047g）で得た。MS-APCI (m/z+)：451, 495(M+H), 536(M+CH3CN)．
【０４７５】
実施例１５３
(S)-N-[3-(3-ベンジルオキシメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化２５６】
2006516991.tif 000263
【０４７６】
N-｛3-[6(R,S)-(2-ベンジルオキシ-アセチル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（工程1）：
【化２５７】
2006516991.tif 000264
11mLのTHF中の(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロ
ヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.50g、1.58mmol)を0℃に冷却した。THF（3.5mL、3.5mmol）中のLiHMDSの1M溶液を一滴ずつ添加し、得られた溶液を0℃で30分間攪拌した。8mLのTHF中のベンジルオキシアセチルクロリド（0.5mL、3.16mmol）を30分かけて一滴ずつ添加した。前記反応物を0℃から15℃に1時間かけて温め、続いて飽和塩化アンモニウムを添加した。前記混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、層を分離させた。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで0.700gの表記化合物を得た。MS-APCI (m/z+)：417, 461(M+H)．
【０４７７】
(S)-N-[3-(3-ベンジルオキシメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（工程2）：
12mLの無水エタノール中N-｛3-[6(R,S)-(2-ベンジルオキシ-アセチル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（0.700g、1.51mmol)の懸濁液にヒドラジン一水和物（0.18mL、3.77mmol）を添加した。前記反応物を室温で一晩攪拌した。水及びジクロロメタンを添加し、層を分離させた。有機層を2回水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、5日間静置し、その間に溶液から固体が沈殿した。前記固体を採集し、酢酸エチルで洗浄した。前記固体をシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、23％の収量で表記化合物を得た。MS-APCI (m/z+)：417, 461（M+H）．
【０４７８】
実施例１５４
(S)-N-[3-(3-ヒドロキシメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化２５８】
2006516991.tif 000265
(S)-N-[3-(3-ベンジルオキシメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.196g、0.426mmol）に25mLのMeOH、25mLのTHF及び5％Pd/C（0.1g)を添加した。前記反応物を水素圧4295psi/mol下に置き、進行をモニターした。20時間後新たな5％Pd/C（0.1g)を加えた。62時間後、新たな0.05gの20％Pd/Cを添加した。全部で82時間後に混合物をろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、51％の収量（0.08g）で表記化合物を得た。MS-APCI (m/z+)：327,371（M+H）．
【０４７９】
実施例１５５
(R)-5-(イソオキサゾール-3-イルオキシメチル)-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-オン
【化２５９】
2006516991.tif 000266
(R)-5-ヒドロキシメチル-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-2-オン（0.275g、1mmol）、3-ヒドロキシイソオキサゾール(0.093g、1.1mmol)、6mLのTHF及びポリスチレン結合トリフェニルホスフィン（0.728g、1.15mmol）を0℃に冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（DIAD）（0.22mL、1.1mmol）を一滴ずつ添加し、前記混合物を0℃で10分攪拌し、続いて室温に温め、さらに暗所で一晩攪拌した。前記溶液を酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過し、さらに酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して表記化合物を66％の収量（225mg）で得た。MS-APCI (m/z+)：343(M+H)．
【０４８０】
実施例１５６
3-(5(R,S)-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-5(R)-(イソオキサゾール-3-イルオキシメチル)-オキサゾリジン-2-オン
【化２６０】
2006516991.tif 000267
(R)-5-(イソオキサゾール-3-イルオキシメチル)-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-2-オン（0.124g、0.362mmol）及び2mLのMeOHを0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（4.5mg、0.12mmol）を一度に添加した。氷浴を取り除き、前記反応物を室温で1時間攪拌した。さらに新たな10mgのNaBH4を添加し、前記反応物をさらに2.5時間攪拌した。水及び酢酸エチルを添加し、層を分離させた。前記有機層を、数滴の塩酸（1M）を加えた水、水、飽和重曹及びブラインで連続して洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して表記化合物を52％の収量（64.6mg）で得た。MS-APCI (m/z+)：327, 343(M−H), 344(M)．
【０４８１】
実施例１５７
(R)-3-(6-ジメチルアミノメチレン-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-5-(イソオキサゾール-3-イルオキシメチル)-オキサゾリジン-2-オン
【化２６１】
2006516991.tif 000268
15mLのn-プロパノール中の(R)-5-(イソオキサゾール-3-イルオキシメチル)-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-2-オン（0.526g、1.54mmol）を還流直前まで加熱した。N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (0.82mL、6.14mmol)を添加し、続いて得られた溶液を加熱して一晩還流した。前記溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮して固体を得た。前記固体を採集し、エーテルで洗浄した。前記固体をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表記化合物を67％の収量（0.410g）で得た。MS-APCI (m/z+)：398(M+H)．
【０４８２】
実施例１５８
(R)-5-(イソオキサゾール-3-イルオキシメチル)-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オン
【化２６２】
2006516991.tif 000269
6mLの無水エタノール中の(R)-3-(6-ジメチルアミノメチレン-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-5-(イソオキサゾール-3-イルオキシメチル)-オキサゾリジン-2-オン（0.190g、0.48mmol）のスラリーにヒドラジン一水和物(90mL、1.91mmol)を添加した。前記反応物を室温で一晩攪拌し、生成された沈殿物を採集し、エタノール及び酢酸エチルで洗浄した。前記沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表記化合物を50％の収量（87.6mg）で得た。MS-APCI (m/z+)：367(M+H)．
【０４８３】
実施例１５９
(R)-3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-5- (イソオキサゾール-3-イルオキシメチル)-オキサゾリジン-2-オン
【化２６３】
2006516991.tif 000270
14mLのMeOH中の(R)-3-(6-ジメチルアミノメチレン-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-5-(イソオキサゾール-3-イルオキシメチル)-オキサゾリジン-2-オン（0.436g、1.10mmol）のスラリーを0℃に冷却した。7mLのMeOH中のヒドロキシルアミン-O-スルホン酸 (0.060g、0.53mmol)を一滴ずつ添加した。0℃で10分間攪拌した後で、冷浴を取り除き、前記反応物を室温で1時間攪拌した。飽和重曹及び酢酸エチルを添加し、層を分離させた。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して表記化合物を44％の収量（0.179g）で得た。MS-APCI (m/z+)：368(M+H)．
【０４８４】
実施例１６０
(R)-メタンスルホン酸2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル
【化２６４】
2006516991.tif 000271
18mLのジクロロメタン中の(R)-5-ヒドロキシメチル-3- (5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-2-オン（1.00g、3.63mmol）を0℃に冷却した。トリエチルアミン（1mL、7.26mmol）及びメタンスルホニルクロリド(0.3mL、3.63mmol)を一滴ずつ添加した。前記混合物を0℃で3時間攪拌し、続いて水で反応を停止させた。層を分離させ、有機層を水で洗浄した。水層をジクロロメタンで逆抽出した。有機層を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、表記化合物を定量的収量で得た。
【０４８５】
実施例１６１
(R)-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-5-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-オキサゾリジン-2-オン
【化２６５】
2006516991.tif 000272
DMF（3mL）中の2-ヒドロキシピリジン（0.52g、5.45mmol）の溶液をDMF（18mL）中のNaH（0.22g、5.45mmol）の0℃スラリーに一滴ずつ添加した。冷浴を取り除き、前記溶液を室温で30分攪拌した。DMF（4mL）中の(R)-メタンスルホン酸2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル（1.28g、3.63mmol）の溶液を一滴ずつ添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。前記混合物を60℃で1.5時間加熱し、続いて室温に冷却した。水、1M塩酸及びジクロロメタンを添加し、層を分離させた。有機層を数回水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、0.362gの表記化合物、0.392gの実施例162（(S)-1-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-1H-ピリジン-2-オン）及び0.124gの出発物質（(R)-メタンスルホン酸2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル）を得た。表記化合物について：MS-APCI (m/z+)：353(M+H)．
【０４８６】
実施例１６２
(S)-1-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-1H-ピリジン-2-オン
【化２６６】
2006516991.tif 000273
方法については実施例161を参照されたい。MS-APCI (m/z+)：353(M+H)．
【０４８７】
実施例１６３
(R)-3-(6-ジメチルアミノメチレン-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-5-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-オキサゾリジン-2-オン
【化２６７】
2006516991.tif 000274
8mLのn-プロパノール中の(R)-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-5-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-オキサゾリジン-2-オン（0.333g、0.95mmol）にN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (0.5mL)を添加した。得られた前記溶液を加熱して一晩還流した。前記溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して表記化合物を65％の収量（0.252g）で得た。MS-APCI (m/z+)：408(M+H)．
【０４８８】
実施例１６４
(R)-5-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オン
【化２６８】
2006516991.tif 000275
3.8mLの無水エタノール中の(R)-3-(6-ジメチルアミノメチレン-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-5-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-オキサゾリジン-2-オン（0.123g、0.302mmol）の溶液にヒドラジン一水和物(60mL、1.21mmol)を添加した。前記溶液を室温で一晩攪拌した。前記反応物をジクロロメタンで希釈し、有機層を、10mLずつの水で4回、さらにブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して表記化合物を68％の収量（0.078g）で得た。MS-APCI (m/z+)：377(M+H)．
【０４８９】
実施例１６５
(R)-3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-5-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-オキサゾリジン-2-オン
【化２６９】
2006516991.tif 000276
3.7mLのMeOH中の(R)-3-(6-ジメチルアミノメチレン-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-5-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-オキサゾリジン-2-オン（0.119g、0.29mmol）を0℃に冷却した。2mLのMeOH中のヒドロキシルアミン-O-スルホン酸 (0.036g、0.32mmol)を添加し、前記溶液を0℃で10分間攪拌し、続いて室温に温め、さらに1時間攪拌した。飽和重曹及び酢酸エチルを添加し、層を分離させた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して表記化合物を31％の収量（0.034g）で得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ8.11(m,2H), 7.95(d, 1H), 7.57(m, 2H), 7.33(dd, 1H), 6.90(m, 1H), 6.75(dt, 1H), 5.03(m, 1H), 4.58(d, 2H), 4.18(t, 1H), 4.01(dd, 1H), 2.92(m, 2H), 2.76(t, 2H), 1,99(m, 2H)．
【０４９０】
実施例１６６
(R)-1-[3-(6-ジメチルアミノメチレン-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-1H-ピリジン-2-オン
【化２７０】
2006516991.tif 000277
10mLのn-プロパノール中の(S)-1-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-1H-ピリジン-2-オン（0.364g、1.03mmol）にN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (0.55mL、4.13mmol)を添加した。得られた前記溶液を加熱して一晩還流した。前記溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して表記化合物を定量的収量（0.420g）で得た。
【０４９１】
実施例１６７
(S)-1-[2-オキソ-3-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-1H-ピリジン-2-オン
【化２７１】
2006516991.tif 000278
6mLの無水エタノール中の(S)-1-[3-(6-ジメチルアミノメチレン-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-1H-ピリジン-2-オン（0.206g、0.506mmol）の溶液にヒドラジン一水和物(100mL、2.02mmol)を添加した。前記溶液を室温で一晩攪拌した。前記反応物をジクロロメタンで希釈し、有機層を、10mLずつの水で4回、さらにブラインで洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して表記化合物を32％の収量（0.060g）で得た。MS-APCI (m/z+)：377(M+H)．
【０４９２】
実施例１６８
(S)-1-[3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-1H-ピリジン-2-オン
【化２７２】
2006516991.tif 000279
7.4mLのMeOH中の(S)-1-[3-(6-ジメチルアミノメチレン-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-1H-ピリジン-2-オン（0.242g、0.59mmol）を0℃に冷却した。3mLのMeOH中のヒドロキシルアミン-O-スルホン酸 (0.074g、0.65mmol)を添加し、前記溶液を0℃で45分間攪拌した。飽和重曹及び酢酸エチルを添加し、層を分離させた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して表記化合物を41％の収量（0.092g）で得た。MS-APCI (m/z+)：378(M+H)．
【０４９３】
実施例１６９
(S)-N-[3-(3-シクロペンチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化２７３】
2006516991.tif 000280
【０４９４】
N-[3-(6(R,S)-シクロペンタンカルボニル-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（工程1）：
【化２７４】
2006516991.tif 000281
THF（12.7mL）中の(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（501mg、1.58mmol）の溶液を0℃に冷却し、THF中のLiHMDSの1M溶液（3.17mL、3.17mmol）を添加した。前記混合物を0℃で30分攪拌し、続いてシクロペンタンカルボニルクロリド（203mL、1.66mmol）をTHF（1.2mL)中の溶液として添加した。室温に一晩温めた後、前記混合物を0.5NのHClで処理し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた油をカラムクロマトグラフィーで精製して表記化合物を得た（84.9mg、0.206mmol、13％収率）。MS-APCI (m/z+)：369, 413(M＋H).
【０４９５】
(S)-N-[3-(3-シクロペンチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（工程2）：
エタノール（6mL）中N-[3-(6(R,S)-シクロペンタンカルボニル-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（84.9mg、0.206mmol)にヒドラジン一水和物（16mg、0.23mmol）を添加した。続いて前記反応混合物を一晩還流した。得られた溶液を室温に冷却し、重曹を添加して反応物を処理した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチルからの再結晶化で表記化合物を得た。単離収量：13mg（15％）。MS-APCI (m/z+)：365, 409(M+H)．
【０４９６】
実施例１７０
(S)-シクロペンタンカルボン酸[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アミド
【化２７５】
2006516991.tif 000282
表記の化合物は、N-[3-(6(R,S)-シクロペンタンカルボニル-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミドの合成でもう1つの生成物として単離された。単離収量：50mg（8.5％）。MS-APCI (m/z+)：327, 371(M+H)．
【０４９７】
実施例１７１
(S)-N-[3-(3-イソプロピル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化２７６】
2006516991.tif 000283
【０４９８】
N-[3-(6(R,S)-イソブチル-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（工程1）：
【化２７７】
2006516991.tif 000284
THF（18mL）中の(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（799mg、2.52mmol）を0℃に冷却し、THF中のLiHMDSの1M溶液（5.05mL、5.05mmol）を添加した。前記混合物を0℃で30分攪拌し、続いてイソブチルクロリド（278mL、2.65mmol）をTHF（2mL)中の溶液として添加した。室温に一晩温めた後、前記混合物を0.5NのHClで処理し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた油をカラムクロマトグラフィーで精製して表記化合物を得た（226mg、0.585mmol、23％収率）。MS-APCI (m/z+)：343, 387(M＋H).
【０４９９】
(S)-N-[3-(3-イソプロピル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（工程2）：
エタノール（16mL）中N-[3-(6(R,S)-イソブチル-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（226mg、0.585mmol)にヒドラジンヒドロクロリド（61mg、0.88mmol）を添加した。続いて前記反応混合物を一晩還流した。前記溶液を室温に冷却し、重曹を添加した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチルからの再結晶化し、続いてカラムクロマトグラフィーおよび分取用HPLCを実施して表記化合物を得た。単離収量：14mg（6％）。MS-APCI (m/z+)：339, 383(M+H)．
【０５００】
実施例１７２
(S)-N-[3-(3-,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-イソブチルアミド
【化２７８】
2006516991.tif 000285
【０５０１】
N-[3-(6(R,S)-イソブチル-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-イソブチルアミド（工程1）：
【化２７９】
2006516991.tif 000286
表記の化合物は、N-[3-(6(R,S)-イソブチル-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（上記）の合成でもう1つの生成物として単離された。単離収量：510mg（48％）。MS-APCI (m/z+)：415 (M+H)．
【０５０２】
(S)-N-[3-(3-,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-イソブチルアミド（工程2）：
エタノール（35mL）中N-[3-(6(R,S)-イソブチル-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-イソブチルアミド（510mg、1.23mmol)にヒドラジンヒドロクロリド（130mg、1.8mmol）を添加した。続いて前記反応混合物を一晩還流した。得られた溶液を冷却し、重曹を添加した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチルからの再結晶化によって表記化合物を得た。単離収量：20mg（4％）。MS-APCI (m/z+)：441(M+H)．
【０５０３】
実施例１７３
(S)-N-[3-(3-エチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化２８０】
2006516991.tif 000287
【０５０４】
N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6(R,S)-プロピオニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（工程1）：
【化２８１】
2006516991.tif 000288
THF（15mL）中の(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（501mg、1.58mmol）
の溶液を0℃に冷却し、THF中のLiHMDSの1M溶液（3.17mL、3.17mmol）を添加した。前記混合物を0℃で30分攪拌し、続いてプロピオニルクロリド（145mL、1.66mmol）をTHF（10mL)中の溶液として添加した。室温に一晩温めた後、前記混合物を飽和塩化アンモニウムで処理し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して表記化合物を得た。単離収量：199mg（34％収率）。MS-APCI (m/z+)：373(M＋H)．
【０５０５】
(S)-N-[3-(3-エチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（工程2）：
エタノール（10mL）中のN-[2-オキソ-3-(5-オキソ-(6(R,S)-プロピオニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（199mg、0.53mmol)にヒドラジンヒドロクロリド（37mg、0.53mmol）を添加した。続いて前記反応混合物を一晩還流した。得られた溶液を冷却し、重曹を添加した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチルからの再結晶化し、続いてカラムクロマトグラフィーおよび分取用HPLCを実施して表記化合物を得た。単離収量：46mg（23％）。1H NMR (400MHz, CD3OD): δ7.67(br s,
1H), 7.40(d, 1H), 7.34(d, 1H), 4.72-4.77(m, 1H), 4.12(t, 1H), 3.81(dd, 1H), 3.53(d, 2H), 2.77(br s, 2H), 2.66(br s, 2H), 2.58(q, 2H), 2.00(br m, 2H), 1.93(ts 3H), 1,21(t, 3H)．
【０５０６】
実施例１７４
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-プロピル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化２８２】
2006516991.tif 000289
【０５０７】
N-[3-(6(R,S)-ブチリル-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（工程1）：
【化２８３】
2006516991.tif 000290
THF（15mL）中の(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（502mg、1.59mmol）を0℃に冷却し、THF中のLiHMDSの1M溶液（3.17mL、3.17mmol）を添加した。前記混合物を0℃で30分攪拌し、続いてブチリルクロリド（173mL、1.67mmol）をTHF（10mL)中の溶液として50分にわたって滴加した。室温に一晩温めた後、前記混合物を飽和塩化アンモニウムで処理し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して表記化合物を得た。単離収量：225mg（37％収率）。MS-APCI (m/z+)：343, 387(M＋H)．
【０５０８】
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-プロピル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（工程2）：
エタノール（11mL）中N-[3-(6(R,S)-ブチリル-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（225mg、0.582mmol)にヒドラジンヒドロクロリド（48mg、0.70mmol）を添加した。続いて前記反応混合物を一晩還流した。得られた溶液を冷却し、重曹を添加した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチルからの再結晶化、前記に続くカラムクロマトグラフィーおよび分取用HPLCの実施によって表記化合物を得た。単離収量：45mg（20％）。MS-APCI (m/z+)：339, 387(M+H)．
【０５０９】
実施例１７５
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-プロピル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ブチルアミド
【化２８４】
2006516991.tif 000291
【０５１０】
N-[3-(6(R,S)-ブチリル-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-ブチルアミド（工程1）：
【化２８５】
2006516991.tif 000292
表記の化合物は、N-[3-(6(R,S)-ブチリル-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミドの合成でもう1つの生成物として単離された。単離収量：126mg（19％収率）。MS-APCI (m/z+)：371, 415 (M+H)．
【０５１１】
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-プロピル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ブチルアミド（工程2）：
エタノール（6mL）中N-[3-(6(R,S)-ブチリル-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-ブチルアミド（126mg、0.303mmol)にヒドラジン水和物（23.6mL、0.758mmol）を添加した。表記の化合物は沈殿物として生成され、ろ過及びエタノールによる洗浄によって単離された。単離収量：22mg（18％）。MS-APCI (m/z+)：367, 411(M+H)．
【０５１２】
実施例１７６
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-チオフェン-2-イルメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化２８６】
2006516991.tif 000293
【０５１３】
N-｛2-オキソ-3-[5-オキソ-6(R,S)-(2-チオフェン-2-イル-アセチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（工程1）：
【化２８７】
2006516991.tif 000294
THF（15mL）中の(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（400mg、1.26mmol）を0℃に冷却し、THF中のLiHMDSの1M溶液（2.53mL、2.53mmol）を添加した。前記混合物を0℃で30分攪拌し、続いてチオフェン-2-イル-アセチルクロリド（164mL、1.33mmol）をTHF（10mL)中の溶液として50分にわたって一滴ずつ添加した。室温に一晩温めた後、前記混合物を飽和塩化アンモニウムで処理し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた油をカラムクロマトグラフィーで精製して表記化合物を得た。単離収量：221mg（40％収率）。MS-APCI (m/z+)：397, 441(M＋H)．
【０５１４】
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-チオフェン-2-イルメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（工程2）：
N-｛2-オキソ-3-[5-オキソ-6(R,S)-(2-チオフェン-2-イル-アセチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（221mg)にヒドラジン水和物（39.0mg、1.25mmol）を添加した。表記の化合物は沈殿物として生成され、前記は、ろ過及びエタノールによる洗浄によって単離された。単離収量：65mg（30％）。MS-APCI (m/z+)：393, 437(M+H)．
【０５１５】
実施例１７７
(S)-N-｛3-[10-フルオロ-3-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド
【化２８８】
2006516991.tif 000295
【０５１６】
N-｛3-[4-フルオロ-6(R,S)-(5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（工程1）：
【化２８９】
2006516991.tif 000296
THF（15mL）中の(S)-N-[3-(4-フルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（504mg、1.51mmol）を0℃に冷却し、THF中のLiHMDSの1M溶液（2.70mL、2.70mmol）を添加した。前記混合物を0℃で30分攪拌し、続いて5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボニルクロリド（224mg、1.73mmol）をTHF（10mL)中の溶液として1時間にわたって一滴ずつ添加した。室温に一晩温めた後、前記混合物を飽和塩化アンモニウムで処理し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた油をカラムクロマトグラフィーで精製して表記化合物を得た。単離収量：388mg（58％収率）。MS-APCI (m/z+)：444(M＋H)．
【０５１７】
(S)-N-｛3-[10-フルオロ-3-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド（工程2）：
エタノール（16mL）中のN-｛3-[4-フルオロ-6(R,S)-(5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（388mg、0.875mmol)にヒドラジン水和物（68.1mL、2.19mmol）を添加した。続いて前記反応混合物を一晩室温で攪拌した。一晩の攪拌後には変換は完了しなかった。真空下でエタノールを除去し、再度添加し、真空下で除去した。得られた残留物に酢酸（5mL）を添加した。反応物を酢酸中で室温で攪拌した後、全出発物質が消費された。酢酸を真空下で除去し、重曹を添加して反応物を処理した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチルからの再結晶化によって表記化合物を得た。単離収量：198mg（51％）。MS-APCI (m/z+)：396, 440(M+H)．
【０５１８】
実施例１７８
(S)-5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボン酸｛3-[10-フルオロ-3-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アミド
【化２９０】
2006516991.tif 000297
【０５１９】
5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボン酸｛3-[4-フルオロ-6(R,S)-(5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アミド（工程1）：
【化２９１】
2006516991.tif 000298
表記の化合物は、N-｛3-[4-フルオロ-6(R,S)-(5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミドの合成でもう1つの生成物として単離された。単離収量:152mg（20％）。MS-APCI(m/z+)：511 (M+H)．
【０５２０】
(S)-5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボン酸｛3-[10-フルオロ-3-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アミド（工程2）：
エタノール（5mL）中の5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボン酸｛3-[4-フルオロ-6(R,S)-(5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アミド（152mg、0.297mmol)にヒドラジン水和物（23.1mL、0.742mmol）を添加した。続いて前記反応混合物を一晩室温で攪拌した。一晩攪拌後には変換は完了しなかった。真空下でエタノールを除去し、再度添加し、真空下で除去した。得られた残留物に酢酸（5mL）を添加した。反応物を酢酸中で室温で攪拌した後、全出発物質が消費された。酢酸を真空下で除去し、重曹を添加した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチルからの再結晶化によって表記化合物を得た。単離収量：55mg（36％）。MS-APCI (m/z+)：507(M+H)．
【０５２１】
実施例１７９
(S)-N-｛3-[3-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-10-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド
【化２９２】
2006516991.tif 000299
【０５２２】
N-｛3-[6(R,S)-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル)-4-フルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（工程1）：
【化２９３】
2006516991.tif 000300
THF（15mL）中の(S)-N-[3-(4-フルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（500mg、1.50mmol）の溶液を0℃に冷却し、THF中のLiHMDSの1M溶液（2.68mL、2.68mmol）を添加した。前記混合物を0℃で30分攪拌し、続いて1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボニルクロリド（243mg、1.53mmol）をTHF（10mL)中の溶液として1時間にわたって一滴ずつ添加した。室温に一晩温めた後、前記混合物を飽和塩化アンモニウムで処理し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた油をカラムクロマトグラフィーで精製して表記化合物を得た。単離収量：336mg（49％収率）。MS-APCI (m/z+)：413, 457(M＋H)．
【０５２３】
(S)-N-｛3-[3-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-10-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド（工程2）：
エタノール（13mL）中のN-｛3-[6(R,S)-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル)-4-フルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（336mg、0.736mmol)にヒドラジン水和物（67.3mL、1.84mmol）を添加した。続いて前記反応混合物を一晩室温で攪拌した。飽和塩化アンモニウムを添加し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィーで精製した。単離収量：84mg（25％）。MS-APCI (m/z+)：409, 453(M+H)．
【０５２４】
実施例１８０
(S)-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸｛3-[3-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-10-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アミド
【化２９４】
2006516991.tif 000301
【０５２５】
1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸｛3-[6(R,S)-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル)-4-フルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アミド（工程1）：
【化２９５】
2006516991.tif 000302
表記の化合物は、N-｛3-[6(R,S)-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル)-4-フルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミドの合成においてもう1つの生成物として単離された。単離収量:143mg（18％）。MS-APCI(m/z+)：493, 537 (M+H)．
【０５２６】
(S)-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸｛3-[3-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-10-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アミド（工程2）：
エタノール（5mL）中の1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸｛3-[6(R,S)-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル)-4-フルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アミド（143mg、0.266mmol)にヒドラジン水和物（17.4mL、0.558mmol）を添加した。続いて前記反応混合物を一晩室温で攪拌した。一晩攪拌後には前記反応は完了しなかった。真空下でエタノールを除去し、酢酸（5mL）を前記反応物に添加した。反応物を酢酸中で室温で攪拌した後、全出発物質が消費された。酢酸を真空下で除去し、重曹を添加した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチルからの再結晶化によって表記化合物を得た。単離収量：29mg（20％）。MS-APCI (m/z+)：533(M+H)．
【０５２７】
実施例１８１
(S)-N-[3-(10-フルオロ-3-フラン-2-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化２９６】
2006516991.tif 000303
【０５２８】
N-｛3-[4-フルオロ-6(R,S)-(フラン-2-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（工程1）：
【化２９７】
2006516991.tif 000304
THF（15mL）中の(S)-N-[3-(4-フルオロ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシ
クロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（501mg、1.50mmol）を0℃に冷却し、THF中のLiHMDSの1M溶液（3.15mL、3.15mmol）を添加した。前記混合物を0℃で30分攪拌し、続いてフラン-2-カルボニルクロリド（235mg、1.80mmol）をTHF（10mL)中の溶液として1時間にわたって一滴ずつ添加した。室温に一晩温めた後、前記混合物を飽和塩化アンモニウムで処理し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた油をカラムクロマトグラフィーで精製して表記化合物を得た。単離収量：459mg（71％収率）。MS-APCI (m/z+)：385, 429 (M＋H)．
【０５２９】
(S)-N-[3-(10-フルオロ-3-フラン-2-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（工程2）：
【化２９８】
2006516991.tif 000305
エタノール（19mL）中のN-｛3-[4-フルオロ-6(R,S)-(フラン-2-カルボニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（459mg、1.07mmol)にヒドラジン水和物（83.3mL、2.68mmol）を添加した。続いて前記反応混合物を一晩室温で攪拌した。表記の化合物は沈殿物として反応混合物中に生成され、ろ過及びエタノールによる洗浄によって単離された。単離収量：125mg（28％）。MS-APCI (m/z+)：381, 425 (M+H)．
【０５３０】
実施例１８２
(S)-N-｛3-[1-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2,3-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド
【化２９９】
2006516991.tif 000306
【０５３１】
N-｛3-[5(R,S)-(5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボニル)-6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（工程1）：
【化３００】
2006516991.tif 000307
THF（15mL）中の(S)-N-[2-オキソ-3-(6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（46）（500mg、1.58mmol）を0℃に冷却し、THF中のLiHMDSの1M溶液（3.32mL、3.32mmol）を添加した。前記混合物を0℃で30分攪拌し、続いて5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボニルクロリド（276mg、1.90mmol）をTHF（10mL)中の溶液として50分にわたって一滴ずつ添加した。室温に一晩温めた後、前記混合物を飽和塩化アンモニウムで処理し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた油をカラムクロマトグラフィーで精製して表記化合物を得た。単離収量：269mg（40％収率）。MS-APCI (m/z+)：426 (M＋H)．
【０５３２】
(S)-N-｛3-[1-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2,3-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド（48）（工程2）：
エタノール（13mL）中のN-｛3-[5(R,S)-(5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボニル)-6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（269mg、0.632mmol)にヒドラジン水和物（49.2mL、1.58mmol）を添加した。続いて前記反応混合物を一晩室温で攪拌した。反応が完了しなかったので、真空下でエタノールを除去し、反応混合物を酢酸（10mL）中で40−45℃で30分加熱した。続いて酢酸を真空下で除去し、重曹を添加した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。単離収量：140mg（53％）。MS-APCI (m/z+)：378, 422 (M+H)．
【０５３３】
実施例１８３及び１８４
(S)-N-[2-オキソ-3-(1-ピリジン-3-イル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2,3-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド及び(S)-N-[2-オキソ-3-(1-ピリジン-3-イル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2,3-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ニコチンアミド
【化３０１】
2006516991.tif 000308
【０５３４】
N-｛2-オキソ-3-[6-オキソ-5(R,S)-(ピリジン-3-カルボニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド及びN-｛2-オキソ-3-[6-オキソ-5(R,S)-(ピリジン-3-カルボニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-ニコチンアミド（工程1）：
【化３０２】
2006516991.tif 000309
THF（15mL）中の(S)-N-[2-オキソ-3-(6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（500mg、1.58mmol）の溶液を0℃に冷却し、THF中のLiHMDSの1M溶液（4.98mL、4.98mmol）を添加した。前記混合物を0℃で30分攪拌し、続いてニコチノイルクロリド塩酸塩（310mg、1.74mmol）をTHF（10mL)中のスラリーとして50分にわたって一滴ずつ添加した。室温に一晩温めた後、前記混合物を飽和塩化アンモニウムで処理し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた油をカラムクロマトグラフィーで精製して表記化合物を混合物として得た。単離収量：110mg。（49）MS-APCI (m/z+)：379, 422. (50) MS-APCI(m/z+)：485 (M＋H)．
【０５３５】
(S)-N-[2-オキソ-3-(1-ピリジン-3-イル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2,3-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド及び(S)-N-[2-オキソ-3-(1-ピリジン-3-イル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2,3-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ニコチンアミド（工程2）：
エタノール（13mL）中のN-｛2-オキソ-3-[6-オキソ-5(R,S)-(ピリジン-3-カルボニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド及びN-｛2-オキソ-3-[6-オキソ-5(R,S)-(ピリジン-3-カルボニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-ニコチンアミドの混合物（110mg、約260mmol)にヒドラジン水和物（20.0mL、0.65mmol）を添加した。続いて前記反応混合物を一晩室温で攪拌した。真空下でエタノールを除去し、水を添加した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。
(S)-N-[2-オキソ-3-(1-ピリジン-3-イル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2,3-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミドについて：単離収量：25mg（23％）。MS-APCI (m/z+)：374, 418 (M+H)．
(S)-N-[2-オキソ-3-(1-ピリジン-3-イル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2,3-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-ニコチンアミドについて：単離収量：40mg（32％）。MS-APCI (m/z+)：437, 481 (M+H)．
【０５３６】
実施例１８５
(S)-N-[3-(1-イソオキサゾール-5-イル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2,3-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化３０３】
2006516991.tif 000310
【０５３７】
N-｛3-[5(R,S)-(イソオキサゾール-5-カルボニル)-6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（工程1）：
【化３０４】
2006516991.tif 000311
THF（15mL）中の(S)-N-[2-オキソ-3-(6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（500mg、1.58mmol）の溶液を0℃に冷却し、THF中のLiHMDSの1M溶液（3.32mL、3.32mmol）を添加した。前記混合物を0℃で30分攪拌し、続いてイソオキサゾール-5-カルボニルクロリド（257mg、1.90mmol）をTHF（10mL)中の溶液として50分にわたって一滴ずつ添加した。室温に一晩温めた後、前記混合物を飽和塩化アンモニウムで処理し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた油をカラムクロマトグラフィーで精製して表記化合物を得た。単離収量：269mg（41％収率）。MS-APCI (m/z+)：412 (M＋H)．
【０５３８】
(S)-N-[3-(1-イソオキサゾール-5-イル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2,3-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（工程2）：
エタノール（19mL）中のN-｛3-[5(R,S)-(イソオキサゾール-5-カルボニル)-6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-アセトアミド（269mg、0.653mmol)にヒドラジン水和物（50.9mL、1.63mmol）を添加した。続いて前記反応混合物を一晩室温で攪拌した。反応が完了しなかったので、真空下でエタノールを除去し、反応混合物を酢酸(10mL)中で30分室温で攪拌した。続いて酢酸を真空下で除去し、水を添加して前記反応物を処理した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた油をカラムクロマトグラフィーで精製した。単離収量：257mg（97％）。MS-APCI (m/z+)：364, 408 (M+H)．
【０５３９】
実施例１８６
(S)-N-[3-(2-アミノ-5,6-ジヒドロ-4H-3-チア-1-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド臭化水素酸塩
【化３０５】
2006516991.tif 000312
温エタノール（2mL）に溶解したN-[3-(6(R,S)-ブロモ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（199.7mg、0.559mmol）にチオウレア(42.6mg、0.559mmol)を添加した。得られた混合物をマイクロ波リアクターで4分間120℃で加熱した。固体をろ過し、エタノール（2mL）及び酢酸エチル（2mL）で洗浄し、乾燥させて表記化合物を得た。単離収量：174.6mg（69％）。MS-APCI (m/z+)：329, 373 (M+H)．
【０５４０】
実施例１８７
(S)-N-[3-(2-メチルアミノ-5,6-ジヒドロ-4H-3-チア-1-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド臭化水素酸塩
【化３０６】
2006516991.tif 000313
温エタノール（1.5mL）に溶解したN-[3-(6(R,S)-ブロモ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（196.3mg、0.497mmol）にメチルチオウレア(44.8mg、0.497mmol)を添加した。得られた混合物をマイクロ波リアクターで4分間120℃で加熱した。固体をろ過し、エタノール（2mL）及び酢酸エチル（2mL）で洗浄し、乾燥させて表記化合物を得た。単離収量：77.3mg（33％）。MS-APCI (m/z+)：343, 387 (M+H)．
【０５４１】
実施例１８８
(S)-N-｛3-[2-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-5,6-ジヒドロ-4H-3-チア-1-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド臭化水素酸塩
【化３０７】
2006516991.tif 000314
温エタノール（0.6mL）に溶解したN-[3-(6(R,S)-ブロモ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（202.4mg、0.512mmol）に(2-モルホリン-4-イル-エチル)-チオウレア(96.9mg、0.512mmol)を添加した。得られた混合物をマイクロ波リアクターで4分間120℃で加熱した。溶媒を反応物から真空下で取り除き、得られた粗製物にエタノール（0.2mL）及び酢酸エチル（2mL）を添加した。前記粗製物を砕いて固体を得て、前記をろ過し酢酸エチル(2mL)で洗浄し、乾燥させて表記化合物を得た。単離収量：228.1mg（95％）。MS-APCI (m/z+)：442, 486 (M+H)．
【０５４２】
実施例１８９
(S)-N-｛2-オキソ-3-[2-(2-ピペリジン-1-イル-エチルアミノ)-5,6-ジヒドロ-4H-3-チア-1-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド臭化水素酸塩
【化３０８】
2006516991.tif 000315
温エタノール（0.6mL）に溶解したN-[3-(6(R,S)-ブロモ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（202.4mg、0.512mmol）に(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-チオウレア(95.9mg、0.512mmol)を添加した。得られた混合物をマイクロ波リアクターで4分間120℃で加熱した。溶媒を前記反応物から真空下で取り除き、得られた粗製物にエタノール（0.2mL）及び酢酸エチル（2mL）を添加した。生成された固体をろ過し酢酸エチル(2mL)で洗浄し、乾燥させて表記化合物を得た。単離収量：267.5mg（99％）。MS-APCI (m/z+)：440, 484 (M+H)．
【０５４３】
実施例１９０
(S)-N-[3-(2-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-3-チア-1-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化３０９】
2006516991.tif 000316
温エタノール（1.3mL）に溶解したN-[3-(6(R,S)-ブロモ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（300.0mg、0.760mmol）にチオアセトアミド(75.1mg、0.760mmol)を添加した。得られた混合物をマイクロ波リアクターで1時間150℃で加熱した。固体をろ過し、エタノール（2mL）及び酢酸エチル（2mL）で洗浄し、乾燥させて表記化合物を得た。単離収量：80.6mg（29％）。MS-APCI (m/z+)：328, 372 (M+H)．
【０５４４】
実施例１９１
(S)-N-[2-オキソ-3-(2-ピリジン-4-イル-5,6-ジヒドロ-4H-3-チア-1-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化３１０】
2006516991.tif 000317
温エタノール（1.3mL）に溶解したN-[3-(6(R,S)-ブロモ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（180.4mg、0.456mmol）にチオイソニコチンアミド(138.2mg、0.456mmol)を添加した。得られた混合物をマイクロ波リアクターで10分間150℃で加熱した。固体をろ過し、エタノール（2mL）及び酢酸エチル（2mL）で洗浄し、乾燥させて表記化合物を得た。単離収量：72.3mg（36％）。MS-APCI (m/z+)：391, 435 (M+H)．
【０５４５】
実施例１９２
(S)-N-[3-(2-モルホリン-4-イル-5,6-ジヒドロ-4H-3-チア-1-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化３１１】
2006516991.tif 000318
温エタノール（1mL）に溶解したN-[3-(6(R,S)-ブロモ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5(S)-イルメチル]-アセトアミド（251.2mg、0.636mmol）にモルホリン-4-カルボチオアミド(92.9mg、0.636mmol)を添加した。得られた混合物をマイクロ波リアクターで14分間120℃で加熱した。固体をろ過し、酢酸エチル（2mL）で洗浄し、乾燥させて表記化合物を得た。単離収量：170.8mg。MS-APCI (m/z+)：399, 443 (M+H)．
【０５４６】
実施例１９３
(S)-N-(3-｛6-[4-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ベンジリデン]-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル｝-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル)-アセトアミド
【化３１２】
2006516991.tif 000319
表記の化合物は、一般的方法KKに記載されたように、(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.5g）、4-(3-ジメチルアミノプロポキシ)ベンズアルデヒド（1.3g）、酢酸（3mL）及びピペリジン（3mL）を用いて製造された。グラディエント系としてジクロロメタン/メタノールを用い、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。収量：0.55g。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ1.78(s, 3H), 1.83(m, 2H), 2.0(t, 2H), 2.13(s, 6H), 2.30(t, 2H), 2.48(m, 2H), 2.83(t, 2H), 3.26(d, 2H), 3.35(t, 2H), 3.74(dd,1H), 4.0(t, 2H), 4.09(t, 1H), 4.74(m, 1H), 6,96(d, 2H), 7.39−7.65(m,
6H), 8.22(t, 1H)．
【０５４７】
実施例１９４
(S)-N-[3-(6-ベンジリデン-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化３１３】
2006516991.tif 000320
表記の化合物は、一般的方法KKに記載されたように、(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.317g）、ベンズアルデヒド（0.43g）、酢酸（2mL）及びピペリジン（2mL）を用いて製造された。グラディエント系としてジクロロメタン/メタノールを用い、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。収量：0.25g。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ1.78(s, 3H), 2.26(t, 2H), 2.83(t, 2H), 3.26(t, 2H), 3.39(dd, 1H), 4.13(t, 1H), 4.74(m, 1H), 7.30−7.70(m, 9H), 8.2(t, 1H)．
【０５４８】
実施例１９５
(S)-N-(3-｛6-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンジリデン]-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル｝-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル)-アセトアミド
【化３１４】
2006516991.tif 000321
表記の化合物は、一般的方法KKに記載されたように、(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.67g）、4-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアルデヒド（0.32g）、酢酸（2mL）及びピペリジン（2mL）を用いて製造された。グラディエント系としてジクロロメタン/メタノールを用い、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。収量：0.38g。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ1.8(s, 3H), 2.0(t, 2H), 2.48(m, 2H), 2.78(t, 2H), 3.39(m, 2H), 3.65(m, 2H), 3.78(dd,1H), 4.0(t, 2H), 4.13(t, 1H), 4.70(m, 1H), 4.87(t, 1H), 6,98(d, 2H), 7.39−7.65(m, 6H), 8.17(t, 1H)．
【０５４９】
実施例１９６
(S)-N-｛3-[6-(3-シアノ-ベンジリデン)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド
【化３１５】
2006516991.tif 000322
表記の化合物は、一般的方法KKに記載されたように、(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.5g）、3-シアノベンズアルデヒド（0.83g）、酢酸（2mL）及びピペリジン（2mL）を用いて製造された。グラディエント系としてジクロロメタン/メタノールを用い、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。収量：0.5g。APCI(m/z)：430 (M+H)．
【０５５０】
実施例１９７
(S)-N-｛3-[3-(3-シアノ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド
【化３１６】
2006516991.tif 000323
表記の化合物は、一般的方法LLに記載されたように、(S)-N-｛3-[6-(3-シアノ-ベンジリデン)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド（0.4g）、p-トルエンスルホニルヒドラジド（0.38g)及びp-トルエンスルホン酸（0.35g）を用いて製造された。収量：0.2g。MS-APCI(m/z)：398．
【０５５１】
実施例１９８
(S)-N-(3-｛6-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ベンジリデン]-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル｝-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル)-アセトアミド
【化３１７】
2006516991.tif 000324
表記の化合物は、一般的方法KKに記載されたように、(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.32g）、4-(N,N-ジエチルアミノ)エトキシベンズアルデヒド（0.9g）、酢酸（2mL）及びピペリジン（2mL）を用いて製造された。グラディエント系としてジクロロメタン/メタノールを用い、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。収量：0.22g。MS-APCI(m/z)：520 (M+H)．
【０５５２】
実施例１９９
(S)-N-(3-｛3-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル｝-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル)-アセトアミド
【化３１８】
2006516991.tif 000325
表記の化合物は、一般的方法LLに記載されたように、(S)-N-｛3-[6-(3-シアノ-ベンジリデン)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド（0.15g）、p-トルエンスルホニルヒドラジド（0.12g)及びp-トルエンスルホン酸（0.11g）を用いて製造された。収量：0.089g。APCI(m/z)：532 (M+H)．
【０５５３】
実施例２００
(S)-N-[3-(6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化３１９】
2006516991.tif 000326
表記の化合物は、一般的方法KKに記載されたように、(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.32g）、4-(N,N-ジエチルアミノ)エトキシベンズアルデヒド（0.6g）、酢酸（2mL）及びピペリジン（2mL）を用いて製造された。グラディエント系としてジクロロメタン/メタノールを用い、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。収量：0.26g。APCI(m/z)：449 (M+H)．
【０５５４】
実施例２０１
(S)-N-[3-(3-ベンゾ [1,3]ジオキソール-5-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化３２０】
2006516991.tif 000327
表記の化合物は、一般的方法LLに記載されたように、(S)-N-[3-(6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.15g）、p-トルエンスルホニルヒドラジド（0.12g)及びp-トルエンスルホン酸（0.11g）を用いて製造された。収量：0.089g。APCI(m/z)：461 (M+H)．
【０５５５】
実施例２０２
(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6-チオフェン-3-イルメチレン-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化３２１】
2006516991.tif 000328
表記の化合物は、一般的方法KKに記載されたように、(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.25g）、チオフェン-3-カルボキシアルデヒド（0.45g）、酢酸（2mL）及びピペリジン（2mL）を用いて製造された。グラディエント系としてジクロロメタン/メタノールを用い、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。収量：0.3g。APCI(m/z)：411 (M+H)．
【０５５６】
実施例２０３
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-チオフェン-3-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化３２２】
2006516991.tif 000329
表記の化合物は、一般的方法LLに記載されたように、(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6-チオフェン-3-イルメチレン-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.25g）、p-トルエンスルホニルヒドラジド（0.25g)及びp-トルエンスルホン酸（0.2g）を用いて製造された。収量：0.1g。APCI(m/z)：423 (M+H)．
【０５５７】
実施例２０４
(S)-N-｛3-[6-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド
【化３２３】
2006516991.tif 000330
表記の化合物は、一般的方法KKに記載されたように、(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.316g）、4-メチルスルホニルベンズアルデヒド（0.79g）、酢酸（2mL）及びピペリジン（2mL）を用いて製造された。グラディエント系としてジクロロメタン/メタノールを用い、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。収量：0.4g。APCI(m/z)：483 (M+H)．
【０５５８】
実施例２０５
(S)-N-｛3-[6-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド
【化３２４】
2006516991.tif 000331
表記の化合物は、一般的方法KKに記載されたように、(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.316g）、4-フルオロベンズアルデヒド（0.5g）、酢酸（2mL）及びピペリジン（2mL）を用いて製造された。グラディエント系としてジクロロメタン/メタノールを用い、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。収量：0.22g。APCI(m/z)：423 (M+H)．
【０５５９】
実施例２０６
(S)-N-｛3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-2,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド
【化３２５】
2006516991.tif 000332
5mLの酢酸に取り入れた(S)-N-｛3-[6-(4-フルオロ-ベンジリデン)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド（0.25g）に2-ヒドロキシエチルヒドラジンを添加した。前記反応物を80−100℃に3時間維持した。グラディエント系としてジクロロメタン/メタノールを用い、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。収量：0.075g。APCI(m/z)：481 (M+H)．
【０５６０】
実施例２０７
(S)-N-｛3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド
【化３２６】
2006516991.tif 000333
本生成物もまた上記の反応（実施例200）から単離された。APCI(m/z)：483 (M+H)．
【０５６１】
実施例２０８
(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6-ピリジン-4-イルメチレン-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化３２７】
2006516991.tif 000334
表記の化合物は、一般的方法KKに記載されたように、(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.316g）、4-ピリジンカルボキシアルデヒド（0.48g）、酢酸（2mL）及びピペリジン（2mL）を用いて製造された。グラディエント系としてジクロロメタン/メタノールを用い、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。収量：0.3g。APCI(m/z)：406 (M+H)．
【０５６２】
実施例２０９
(S)-N-｛3-[2-(2-ヒドロキシ-エチル)-3-ピリジン-4-イル-2,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド
【化３２８】
2006516991.tif 000335
5mLの酢酸に取り入れた(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-6-ピリジン-4-イルメチレン-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-2-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド（0.30g）に2-ヒドロキシエチルヒドラジンを添加した。前記反応物を80−100℃に9時間維持した。グラディエント系としてジクロロメタン/メタノールを用い、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。収量：0.075g。APCI(m/z)：462 (M+H)．
【０５６３】
実施例２１０
以下は、式（Ｉ）の化合物（“本発明の化合物”）を含む、ヒトで治療的又は予防的に使用するための代表的な調剤形の説明である。
(Ｉ)  錠剤                              mg/錠剤  
“本発明の化合物”                  10−1000
ラクトース                          50.0
トウモロコシ澱粉（ミックス用）      10.0
トウモロコシ澱粉（ペースト用）      10.0
ステアリン酸マグネシウム（1％）      3.0   
300.0
【０５６４】
本発明の化合物、ラクトース及びトウモロコシ澱粉（ミックス用）を均質に混合する。トウモロコシ澱粉（ペースト用）を200mLの水に懸濁させ、攪拌しながら加熱してペーストを作る。前記ペーストを用いて前記の混合粉末を顆粒化する。湿潤した顆粒をNo.8のハンドスクリーンを通し、80℃で乾燥させる。前記乾燥顆粒を1％ステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として打錠する。そのような錠剤は、病原菌感染症の治療のために1日1回から4回ヒトに投与することができる。
【０５６５】
（ii） 錠剤                            mg/カプセル
“本発明の化合物”                  10−1000
コロイド状二酸化ケイ素               1.5
ラクトース                         465.5
アルファ化澱粉                     120.0
ステアリン酸マグネシウム（1％）      3.0    
600.0
【０５６６】
（iii） 経口液剤                         量     
“本発明の化合物”                 10−1000
ソルビトール溶液（70％N.F.）      40mL
安息香酸ナトリウム                20mg
サッカリン                         5mg
サクランボ香料                    20mg
蒸留水q.s.                        100mL
【０５６７】
ソルビトール溶液を40mLの蒸留水に添加し、本発明の化合物を前記に溶解する。サッカリン、安息香酸ナトリウム、香料及び染料を添加し溶解する。容積を蒸留水で100mLに調節する。シロップ1ミリリットルは4mgの本発明の化合物を含む。
【０５６８】
（iv）非経口用液剤
700mLのプロピレングリコール及び200mLの注射用水の溶液に20gの本発明の化合物を懸濁した。前記懸濁が完了した後、pHを1Nの塩酸で6.5に調整し、注射用水で容積を1000mLにする。前記製剤を滅菌し、5.0mLアンプルに充填し（各アンプルは2.0mLを含む）、窒素下で密封する。
【０５６９】
(ｖ)   注射１（1mg/mL）                  量     
“本発明の化合物”                10−1000
リン酸水素二ナトリウム            12.0
リン酸二水素ナトリウム             0.7
塩化ナトリウム                     4.5
1.0N 水酸化ナトリウム溶液         適量
（pH7.0−7.5に調整）
注射用水                     適量加え 1mL
【０５７０】
(vi)   注射２（10mg/mL）                量     
“本発明の化合物”               10−1000
リン酸水素二ナトリウム             1.1
リン酸二水素ナトリウム             0.3
ポリエチレングリコール400        200.0
0.1N 塩酸溶液                     適量
（pH7.0−7.5に調整）
注射用水                     適量加え 1mL
【０５７１】
（vii） 注射２（10mg/mL）                量     
“本発明の化合物”                 10−1000
オレイン酸                           10.0
トリクロロモノフルオロメタン      5,000.0
ジクロロジフルオロメタン         10,000.0
ジクロロテトラフルオロエタン      5,000.0
【０５７２】
個々に参照として組み込まれるように、全ての特許及び特許書類は参照により本明細書に含まれる。本発明並びにその製造及び使用の態様及び方法は、当業者がそれらを製造及び使用することができるように完全な、明確な、簡明なかつ正確な用語で開示された。上記には本発明の好ましい態様が記載されており、特許請求の範囲に示された本発明の精神及び範囲を逸脱することなく本発明の改変が実施できることもまた理解されよう。本発明の特徴を特に指摘し、明確に請求するために、以下の特許請求の範囲を本明細書の結論とする。
【国際調査報告】
2006516991.tif 000351
2006516991.tif 000352
2006516991.tif 000353
2006516991.tif 000354
2006516991.tif 000355
2006516991.tif 000356