(57)【要約】レボドーパ／カルビドーパの組合せの定常かつ持続放出するための、パーキンソン病の治療に用いる、経口用固形医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルビドーパとレボドーパを、質量比１：４で、エチルセルロース被覆顆粒の形で含む経口用固形医薬組成物。
【請求項２】
該顆粒が、ゼラチンカプセル又は小分包に入れられている請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
カルビドーパ１０〜２００ｍｇ及びレボドーパ４０〜８００ｍｇを含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
カルビドーパ５０ｍｇ及びレボドーパ２００ｍｇを含む請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
レボドーパ及びカルビドーパを９０％、ポリエチレングリコールを３％、エチルセルロースを１．７％、タルクを０．８％、ポリビニルピロリドンを４．５％及びメタ重亜硫酸カリウムを１００までの適量を含む請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
顆粒が５００〜１２００μｍの範囲である平均粒径を有する請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
パーキンソン病又は関連した疾患の治療に使用されるエチルセルロース被覆顆粒の製造への質量比１：４でのカルビドーパとレボドーパの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レボドーパ／カルビドーパの組合せを含む持続放出性の経口用固形医薬組成物に関し、パーキンソン病又は関連の疾患の治療への該医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病は、ドーパミンを神経伝達物質として使用している脳の種々の部位、特に「黒質」に関与した、緩慢な、進行性の運動障害を引き起こす中枢神経変性疾患である。主な病状は、運動緩慢、筋強剛、安静時震戦及び姿勢不安定である。通常、医薬投与に対する満足すべき応答により診断が確認される。
【０００３】
薬物治療は、セレギリン、抗コリン作用剤、アマンタジン、ドーパミン作用剤、麦角アルカロイド、レボドーパ及びＣＯＭＴ阻害剤の使用に基づく。
【０００４】
レボドーパは、経口投与されると、脳血流関門を通過し、酵素的に脳レベルでドーパミンに転換される。
【０００５】
抗パーキンソン薬として、レボドーパとカルビドーパの組合せを含むシネメットが選択されるが、カルビドーパは脳血管関門を通り抜けず、したがって末梢の酵素によるレボドーパからドーパミンへの変換を減少させることにより、中枢神経系で利用できる有効成分の量を増加させている。
【０００６】
治療的処置は、通常、シネメット２５ｍｇ／１００ｍｇ（カルビドパ／レボドパ）を１日１／２錠で開始し、数週間後に投与量を増加し、通常、臨床的に効果的な投与量である１日３又は４回、１錠ずつに達するまで増加させる。別に、シネメットＣＲ（シネメット制御放出）５０ｍｇ／２００ｍｇによる治療は、１日１回１／２錠で開始して、１日２回１錠まで徐々に増量する。シネメットＣＲの生物学的利用能は、シネメットの生物学的利用能より約３０％低い。
【０００７】
レボドーパは、１〜２時間で最高血漿中濃度に到達し、その半減期は１〜３時間である。従って、薬物は１日の間に繰り返し投与しなければならず、必然的に起きる血漿濃度のピーク（Ｃｍａｘ）により、患者に望ましくない副作用が起きる。市販で入手できるカルビドーパ／レボドーパＣＲ（制御放出）錠は、８時間にわたる治療効果があるが、様々な欠点及び望ましくない作用を有し、それには悪心嘔吐、起立性低血圧、揺れ運動、運動異常、及び精神異常が含まれる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、確実に有効成分を２４時間にわたって安定して放出し、その結果血漿中ピークまたは変動を防止するカルビドーパとレボドーパの組み合わせを含む固形の経口医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明による組成物は、エチルセルロースフィルムにより被覆されたカルビドーパ及び別個のレボドーパの顆粒を１：４のカルビドーパ／レボドーパの質量比で含む。顆粒混合物は、適正な医薬形態、好ましくは予め投与量にての小分包又は硬ゼラチンカプセルで流通する。
【００１０】
投薬単位当りの有効成分の医薬量は、質量比１：４を維持しながら、カルビドーパ１０〜５０ｍｇ及びレボドーパ４０〜２００ｍｇの間である。一日当りの投薬量は病状、患者の全身状態および他の因子によって変わりうる。好ましくは、２５０ｍｇ、すなわち、単位投薬当りカルビドーパ５０ｍｇ＋レボドーパ２００ｍｇに相当する投薬量が一日１度投与することである。
【００１１】
好ましい実施形態によると、被覆顆粒は下記成分を含む混合物から調製される：
【００１２】
【表１】
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【００１３】
顆粒化方法は、溶媒中で有効成分を結合剤と混合し、次いで、例えば、望む粒径分布が得られる適切なメッシュの篩により、混合物を顆粒化し、そして、エチルセルロースで顆粒を被覆することからなる。
【００１４】
好ましい実施形態によると、顆粒は、有効成分を別個にポリエチレングリコール及びポリビニルピロリドンと混合し、篩を通して得られた混合物を顆粒化し、場合によっては、細かい篩を通すことを繰り返すことにより製造される。被覆溶液はエチルセルロース及びメタ重亜硫酸カリウムのアセトン及び変性アルコール溶液からなり、続けて顆粒上に噴霧されるが、その際に、顆粒の流動性を増進するためにタルクを加える。最後に、被覆された顆粒は乾燥され、微量の溶媒が除かれる。顆粒化と被覆が終わると、被覆顆粒は最終の医薬形態に、例えばカプセル又は小分包に詰められる。
【００１５】
本発明の医薬組成物の一日一度の投与は以下の点で特に優れている：
１）血漿中濃度のピークを防ぎ、
２）腸管から徐々に吸収されることを促進し、
３）予め決められた量及び比率に従って、２４時間、有効成分が安定して供給されるのを確実にする。
【００１６】
従って、治療効能及び患者応諾が改善される一方、望ましくない作用は最小になる。
【００１７】
本発明の医薬組成物は、この薬学動態特性のおかげで、パーキンソン病及び関連する疾患の予防的や治療的処置に都合よく使用される。
【実施例】
【００１８】
以下の実施例で、本発明をより詳しく説明する。
【００１９】
実施例１  レボドーパ／カルビドーパ  バルクの製造
【００２０】
【表２】
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【００２１】
【表３】
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【００２２】
結合剤溶液の製造
空気駆動撹拌機付のステンレス容器にカルボワックス４０００を入れ、次いでポリビニルピロリドンを注ぎ込み、少量で、溶解するまで撹拌する。
【００２３】
顆粒化
レボドーパ及びカルビドーパを正確に秤取し、上記結合剤溶液を凝集剤として用いて顆粒化装置に通す。
【００２４】
湿った顆粒を８４０μｍメッシュの篩を通して押し出し、温調された強制空気乾燥機中４０℃で１５時間乾燥し、続けて５００μｍ及び８４０μｍメッシュの篩にかける。５００μｍより小さい粉末及び顆粒を、凝集剤として水を用いて、上記と同様の手順で再顆粒化する。顆粒化工程を完了すると、顆粒を５００μｍ及び８４０μｍメッシュの篩にかける。
【００２５】
得られた顆粒（芯）を量り、コーチングパンのステンレス製バスケットに入れる。コーチングパンの回転は、確実に原料が効率的に回転をするのに適した速度（１２ｒｐｍ）で行い、回転の間、液滴が形成されるのを防ぎながら、結合剤溶液を噴霧器から顆粒上に噴霧し、残りの粉末状有効成分を加える。粉末の薄層を芯顆粒へ付着させるために、また、泡ができないように溶媒を吸引して除くが、結合剤溶液中の溶媒（水）をより蒸発させるために、結合剤の噴霧及び粉末の添加を、交互の間隔で行なう。次いで、湿った顆粒を１２００μｍメッシュの篩を通過させ、温調された強制空気乾燥機中４０℃で１５時間乾燥する。乾燥後に、再び８４０μｍ及び１２００μｍメッシュの篩にかける。
【００２６】
被覆皮膜（溶液）の製造
ステンレス製容器にアセトン及び変性アルコールを入れ、次いでエチルセルロース及びメタ重亜硫酸カリウムを連続撹拌下に加え、完全に溶解する。
【００２７】
顆粒の被覆
上記工程からの顆粒を流動層に置き、フィルターした空気流で浮遊状態に保つ。
【００２８】
被覆溶液を、液滴が形成するのを防ぎつつ、噴霧器を通して間欠的に噴霧する。タルクを加えて、顆粒化原料の流動を促進する。この工程が完了すると、顆粒を１２００μｍの篩にかける。被覆した顆粒を温調された強制空気乾燥機中４０℃で１５時間乾燥する。
【００２９】
バルクの製造
乾燥被覆した顆粒を、８４０μｍ及び１２００μｍメッシュの篩にかけて、製品をポリエチレン二重袋に採集し、気密密封付きの金属製容器に入れる。
【００３０】
実施例２  バルクでの医薬調剤（カプセル）
上記実施例１及び２に従って得られた２種の顆粒（それぞれカルビドーパ及びレボドーパ）を、質量比１：４（カルビドーパ／レボドーパ）を保ちながら、硬質ゼラチンカプセルに分配する。
【００３１】
２個の供給トレイ、２重供給装置、２個の独立した小分け包装機（各供給装置に１つ）を備え、定められた量の顆粒を半カプセルに満たすようにプログラムされた装置で、カプセル充填を行った。
【００３２】
２５０ｍｇカプセル（カルビドーパ５０ｍｇ＋レボドーパ２００ｍｇ）を充填するために、カルビドーパ及びレボドーパをそれぞれ約５６．６ｍｇ及び２２２．３ｍｇ秤量するように顆粒小分け包装機を設定する。
【００３３】
実施例３  溶解試験
２５０ｍｇ調剤（５０＋２００）の６個のサンプルが連続流動溶解チャンバー（２５ｍｌ／分、３７℃）中、ｐＨ１．１の溶液（人工胃液）を用いて試験した。２４時間で下記の放出パーセントが得られた（各値は６個の測定の平均値である）。
【００３４】
【表４】
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【００３５】
表のデータは、２４時間の全期間にわたり有効成分の放出が一定に保たれていることを明白に示している。
【００３６】
実施例４  一回投与時の本発明の製剤（カルビドーパ５０ｍｇ＋レボドーパ２００ｍｇ、呼称ドパバイン（Ｄｏｐａｂａｉｎ））及び市販製品シネメットＣＲ（登録商標）（カルビドーパ５０ｍｇ＋レボドーパ２００ｍｇ）間の生物学的等価性試験
一回投与２４時間後の、両製剤の血漿中レボドーパ濃度を評価するために、１０人の健常志願者で、無作為化した、２周期、２連続交差の生物学的利用能実験を行った。
【００３７】
各被験者のレボドーパ濃度を７２時間まで調べた。試験結果を図に示した。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】血漿中レオドーパ濃度の経時変化を示すグラフである。
【図１】
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【国際調査報告】
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