(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）    【化１】2006505594.tif 000032（上式中、アリーレンは１−３の環を含む炭素環又は複素環、芳香環系を表し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ又はフェニルであり；Ｘはフルオロ、クロロ又はブロモであり；Ｙは、ボロキシン部分であって、式−アリーレン(Ｒ１)(Ｒ２)(Ｒ３)ＳＯ２Ｘ（ここで、アリーレン、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは上に定義した通りである）の基を、ボロキシン環の他の２個のホウ素原子の各々に有するボロキシン環のホウ素原子の一つにアリーレンからの結合を介して結合したボロキシン部分であり、あるいはＹはボロン酸基又はボロン酸エステル基である）のハロスルホニルアリールボロネートに関する。本発明はまた式（Ｉ）の化合物の調製と有機合成におけるその使用に関する。
2006505594.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2006505594.tif 000026
（上式中、アリーレンは１−３の環を含む炭素環又は複素環、芳香環系を表し、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ又はフェニルであり、
Ｘはフルオロ、クロロ又はブロモであり；
Ｙは、ボロキシン部分であって、式−アリーレン(Ｒ１)(Ｒ２)(Ｒ３)ＳＯ２Ｘ（ここで、アリーレン、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは上に定義した通りである）の基を、ボロキシン環の他の２個のホウ素原子の各々に有するボロキシン環のホウ素原子の一つにアリーレンからの結合を介して結合したボロキシン部分であり、あるいはＹはボロン酸基又はボロン酸エステル基である）
のハロゲン化スルホニル。
【請求項２】
アリーレンが１,４-フェニレン、１,３-フェニレン又は１,２-フェニレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘがクロロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙがボロン酸基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、以下の選択肢（ａ）−（ｇ）：
【化２】
2006505594.tif 000027
（ここで、置換基Ｒは、存在する場合、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル及びフェニルから選択される）
から選択されるボロン酸エステル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
ａ）不活性溶媒中、−７５℃以下の温度でブチルリチウムと、式（ＩＩ）：
【化３】
2006505594.tif 000028
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＹは、請求項１に定義した通りである）
の化合物を反応させて、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2006505594.tif 000029
のリチウム活性化中間体を生成し；
ｂ）式（ＩＩＩ）のリチウム活性化中間体に二酸化硫黄を付加して、式（ＩＶ）：
【化５】
2006505594.tif 000030
の対応するスルフィン酸リチウムを生成し、該スルフィン酸リチウムをＮ-クロロスクシ
の対応するスルフィン酸リチウムを生成し、該スルフィン酸リチウムをＮ-クロロスクシンイミド又は１,３-ジクロロ-５,５-ジメチルヒダントインで処理することにより式（ＩＶ）のスルフィン酸リチウムを対応する式（Ｉ）の塩化スルホニルに転換させ、あるいはスルフィン酸リチウムをＮ-ブロモスクシンイミドで処理することにより対応する式（Ｉ）の臭化スルホニルに転換させ；あるいは
ｃ）式（ＩＩＩ）のリチウム活性化中間体に三酸化硫黄を付加して、式（Ｖ）：
【化６】
2006505594.tif 000031
の対応するスルフォン酸リチウムを生成し、該スルフォン酸リチウムを四フッ化硫黄又はジエチルアミノ三フッ化硫黄で処理することにより式（Ｖ）のスルフォン酸リチウムを対応する式（Ｉ）のフッ化スルホニルに転換させ、あるいはスルフォン酸リチウムを塩化チオニル、塩化スルフリル、三塩化リン、五塩化リン又はオキシ塩化リンで処理することにより対応する式（Ｉ）の塩化スルホニルに転換させる
工程を含む方法。
【請求項８】
工程ａ）において使用される不活性溶媒が、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、低凝固点を有する溶媒と混合したジオキサン、ジグライム、tert-ブチル-メチルエーテル、ジ-tert-ブチルエーテル、テトラヒドロピラン、及びその混合物を含む溶媒の群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
工程ａ）が実施される温度が−７５℃と−１５０℃の間である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
スルフィン酸リチウムを四フッ化硫黄又はジエチルアミノ三フッ化硫黄で処理することにより、式（ＩＶ）のスルフォン酸リチウムを対応する式（Ｉ）のフッ化スルホニルに転換させる、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
スルフィン酸リチウムをＮ-クロロスクシンイミド又は１,３-ジクロロ-５,５-ジメチルヒダントインで処理することにより、式（ＩＶ）のスルフィン酸リチウムを対応する式（Ｉ）の塩化スルホニルに転換させる、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
式（Ｖ）のスルフォン酸リチウムを塩化チオニル、塩化スルフリル、三塩化リン、五塩化リン又はオキシ塩化リンで処理することにより、式（Ｖ）のスルフォン酸リチウムを対応する式（Ｉ）の塩化スルホニルに転換させる、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＶ）のスルフィン酸リチウムを、Ｎ-ブロモスクシンイミドで該スルフィン酸リチウムを処理することにより対応する式（Ｉ）の臭化スルホニルに転換させる、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
スルホンアミドの調製における式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１５】
ビアリールの形成を伴うスズキカップリングにおける請求項１４のスルホンアミドの使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ハロスルホニルアリールボロネート、その調製方法及び有機合成におけるその使用に関する。
【０００２】
本発明の背景
ボロン酸の陰イオン対応体であるボロネートは可逆的エステル生成を介して炭水化物に結合することが知られており、生理学的に関連する範囲のグルコース及び他の炭水化物の測定にそれを適したものにするおよそ０．１−２０ｍＭの見かけの置換定数（Ｋｄ）を持っている（Shinkai及びTakeuchi, Trends Anal. Chem. 1996, 15, 188）。しかし、単純なフェニルボロン酸はおよそ８．５のｐＫａ値を示すので、炭水化物のフェニルボロネートの生成は生理学的な条件下（ｐＨ７．４）では不向きである。従って、フェニルボロン酸への炭水化物の結合は生理学的条件下では弱い。約７．４のｐＨ値での炭水化物のより強い結合は、低いｐＫａを有するボロン酸、例えば芳香環に電子求引基を有するフェニルボロン酸で（Eggert等, J. Org. Chem. 1999, 64, 3846）、又はＢ-Ｎ相互作用を介して四面体状態にホウ素（ボロン）をロックする２-アミノメチル基を導入することにより（Bielecki, Eggert及びNorrild, J. Chem. Soc., Perkin Trans 2 1999, 449）、達成することができる。
【０００３】
【化１】
2006505594.tif 000003
【０００４】
スルホニル官能基は強い電子求引性を有し、例えばスルホネートハロゲン化物は他の分子にカップリングすることができるので、ハンドルとして更に機能しうる。しかし、アリールボロン酸のハロゲン化スルホニルは有機合成における有用な中間体であるが、そのような化合物及びその調製方法は文献には記載されていない。
【０００５】
本発明の概要
一側面では、本発明は、一般式（Ｉ）
【化２】
2006505594.tif 000004
（上式中、アリーレンは１−３の環を含む炭素環又は複素環、芳香環系を表し、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ又はフェニルであり、
Ｘはフルオロ、クロロ又はブロモであり；
Ｙはボロキシン環であるか、又はＹはボロン酸基又はボロン酸エステル基である）
のハロゲン化スルホニルに関する。
【０００６】
本発明の一実施態様では、アリーレンは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＳＯ２-Ｘ及びＹが共有結合により結合した炭素環、単環系、例えばベンゼン環を表す。
他の実施態様では、アリーレンは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＳＯ２-Ｘ及びＹが共有結合により結合した炭素環、二環系、例えばナフタレンを表す。
更なる実施態様では、アリーレンは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＳＯ２-Ｘ及びＹが共有結合により結合した炭素環、三環系、例えばアントラセンを表す。
更なる実施態様では、アリーレンは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＳＯ２-Ｘ及びＹが共有結合により結合した複素環、単環系、例えばピリジン又はチオフェンを表す。
更なる実施態様では、アリーレンは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＳＯ２-Ｘ及びＹが共有結合により結合した複素環、二環系、例えばキノリンを表す。
更なる実施態様では、アリーレンは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＳＯ２-Ｘ及びＹが共有結合により結合した複素環、三環系を表す。
【０００７】
本発明の更なる実施態様では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は全て水素である。
更なる実施態様では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の二つが水素であり、第三の置換基がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ及びフェニルからなる群から選択される。この実施態様の特定の一形態では、非水素置換基はフルオロであり、他の特定の形態ではそれはクロロであり、第三の特定の形態ではブロモである。
更なる実施態様では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の一つが水素であり、他の二つの置換基がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ及びフェニルからなる群から選択される。この実施態様の特定の形態では、非水素置換基は独立してフルオロ、クロロ又はブロモでありうる。
本発明の更なる実施態様では、Ｘはフルオロである。
更なる実施態様では、Ｘはクロロである。
更なる実施態様では、Ｘはブロモである。
【０００８】
本発明の更なる実施態様では、Ｙは式−アリーレン(Ｒ１)(Ｒ２)(Ｒ３)ＳＯ２Ｘ（ここで、アリーレン、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは上に定義した通りである）の基を、またボロキシン環の他の２個のホウ素原子の各々に有するボロキシン環のホウ素原子の一つにアリーレンからの結合を介して結合したボロキシン部分である。
更なる実施態様では、Ｙはボロン酸基、つまり式−Ｂ(ＯＨ)２の基である。
更なる実施態様では、Ｙはボロン酸エステル基である。この実施態様の特定の形態では、ボロン酸エステルはボロン酸とジオールから誘導されるエステルである。
この形態の特定の一例は以下の式（ａ）に示す。
この形態の他の特定の例はＲがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル又はフェニルである以下の式（ｂ）に示す。
この形態の他の特定の例はＲがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル又はフェニルである以下の式（ｃ）に示す。
この形態の他の特定の例はＲがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル又はフェニルである以下の式（ｄ）に示す。
この形態の特定の他の例は以下の式（ｅ）に示す。
この形態の特定の他の例は以下の式（ｆ）に示す。
この形態の特定の他の例は以下の式（ｇ）に示す。
【化３】
2006505594.tif 000005
【０００９】
他の側面では、本発明は上述の式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。該調製方法は、
ａ）不活性溶媒中、−７５℃以下の温度でブチルリチウムと、式（ＩＩ）：
【化４】
2006505594.tif 000006
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＹは、上に定義した通りである）
の化合物を反応させて、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2006505594.tif 000007
のリチウム活性化中間体を生成し；
ｂ）式（ＩＩＩ）のリチウム活性化中間体に二酸化硫黄を付加して、式（ＩＶ）：
【化６】
2006505594.tif 000008
の対応するスルフィン酸リチウムを生成し、
ｃ）式（ＩＶ）のスルフィン酸リチウムを、Ｎ-クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）又は１,３-ジクロロ-５,５-ジメチルヒダントインのような酸化塩素化剤で該スルフィン酸リチウムを処理することにより、式（Ｉ）の対応する塩化スルホニルに転換させ、あるいはＮ-ブロモスクシンイミドのような酸化臭素化剤でスルフィン酸リチウムを処理することにより、対応する臭化スルホニルに転換させる
工程を含む。
【００１０】
工程ｂ）及びｃ）に対する代替肢として、式（ＩＩＩ）のリチウム活性化中間体を三酸化硫黄でスルホニル化した後、四フッ化硫黄又はジエチルアミノ三フッ化硫黄でフッ化させて、式（Ｉ）の対応するフッ化スルホニルを製造することができ、あるいは式（ＩＩＩ）のリチウム活性化中間体を三酸化硫黄でスルホニル化した後、塩化チオニル、塩化スルフリル、三塩化リン、五塩化リン又はオキシ塩化リンで塩素化して式（Ｉ）の対応する塩化スルホニルを製造することができる。
更なる側面では、本発明は有機化学における基礎構成要素としての式（Ｉ）の化合物の使用に関する。よって、アンモニア、第１級アミン又は第２級アミンとの反応では、式（Ｉ）の化合物は対応するアミドを生成する。
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明の化合物の調製においては、好ましくはそのＮ-メチル-ジエタノールアミンエステルの形態の、ハロアリールボロン酸が不活性溶媒中に溶解され、低温、好ましくは−９０から−１０５℃まで冷却される。反応のための好適な溶媒の例は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、低凝固点を有する溶媒と混合したジオキサン、ジグライム、tert-ブチル-メチルエーテル、ジ-tert-ブチルエーテル、テトラヒドロピラン、及びその混合物である。溶媒又は溶媒混合物を選択する場合、反応が実施される温度で凍らないように溶媒又は溶媒混合物の凝固点（氷点）を考慮しなければならない。
−９０℃と−１０５℃の間の温度が多くの場合に好都合であるが、より高い温度、例えば−７５℃あるいは−６０℃、及び低い温度、例えば−１２０℃又は−１５０℃で作用させることも当然可能である。
【００１２】
ヘキサン中のブチルリチウムが出発物質の溶液に添加された後、得られたリチウム活性化アリールを、二酸化硫黄を添加して急冷し対応するスルフィン酸塩を形成するか又は三酸化硫黄を添加して急冷し対応するスルホン酸塩を形成する。スルフィン酸リチウムは沈殿し、濾過により収集される。スルフィン酸塩を、好ましくは１,３-ジクロロ-５,５-ジメチルヒダントインのようなＮ-クロロ化合物での処理による同時プロセスで、又はＮ-ブロモスクシンイミドでの処理によって、式（Ｉ）の臭化スルホニルが形成される。代わりのハロゲン化剤は、スルホン化リチウムをハロゲン化するために使用できる塩化チオニル、塩化スルフリル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、四フッ化硫黄及びジメチルアミノ三フッ化硫黄である。
【００１３】
ハロスルホニルフェニルボロネートは水性環境(work-up)によって単離することができ、又はアミン又は他の求核試薬へのカップリングのためにインサイツで使用することができる。
【化７】
2006505594.tif 000009
記載された経路によって調製されるスルホニルアミドアリールボロネートは、ビフェニル化合物の生成を伴うスズキカップリングによって例証されるクロスカップリング反応（A. Suzuki, Journal of Organometallic Chemistry 1999, 576, 147）に適合化できる。
【実施例】
【００１４】
化学物質、基及び市販化学物質に使用される頭字語：
ＤＣｌ          塩化ジュウテリウム
ＣＤＣｌ３       ジュウテロクロロホルム
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
【００１５】
一般的方法と材料
空気感受性試薬を含む全ての反応はシリンジ-隔壁キャップ法を使用して窒素下で実施した。ガラス製品は使用前に火力乾燥させた。ＭｇＳＯ４を用いて溶液を乾燥させた。ロータリーエバポレーターで溶媒を真空除去した。融点はＢｅｕｃｈｉ５３５融点装置で記録し補正しない。ＮＭＲスペクトルは内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いるＢｒｕｋｅｒＡＭＸ４００又はＢｒｕｋｅｒＤＲＸ３００で記録した。全ての溶媒及び試薬は商業的入手源から取得し、更に精製しないで使用した。ブチルリチウムは使用前に滴定した。
【００１６】
実施例１
リチウム４-スルフィニル-フェニルボロン酸Ｎ-メチル-ジエタノールアミンエステル
【化８】
2006505594.tif 000010
ドライテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中、４-ブロモベンゼンボロン酸Ｎ-メチルジエタノールアミンエステル（６．６２ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エーテル-液体窒素浴を使用して、−１０５℃で５分の時間をかけてｎ-ＢｕＬｉ（１４．８ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）のヘキサンの１．４３Ｍ溶液を滴下して加えた。混合物を−１０５℃で１５分間撹拌した。ついで、二酸化硫黄ガス（約７ｇ）を加えたところ、直ぐに沈殿を生じ、反応混合物の温度をおよそ４０℃上昇させた。混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。沈殿したスルフィン酸リチウムをＮ２（ｇ）下での濾過によって単離し、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させたところ、５．７４ｇ（９９％）の表題化合物を固形物として得た：融点＞２３０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ７．４３（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），３．９７−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
【００１７】
実施例２
リチウム３-スルフィニル-フェニルボロン酸Ｎ-メチル-ジエタノールアミンエステル
【化９】
2006505594.tif 000011
ドライテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中、３-ブロモベンゼンボロン酸Ｎ-メチルジエタノールアミンエステル（３．３１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃で３分の時間をかけてｎ-ＢｕＬｉ（７．４ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）のヘキサンの１．４３Ｍ溶液を滴下して加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。ついで、二酸化硫黄ガス（約５ｇ）を加えたところ、直ぐに沈殿を生じ、反応混合物の温度をおよそ４０℃上昇させた。混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。沈殿したスルフィン酸リチウムをＮ２（ｇ）下での濾過によって単離し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させたところ、２．８１ｇ（９７％）の表題化合物を固形物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），３．９７−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
【００１８】
実施例３
４-クロロスルホニル-フェニルボロン酸Ｎ-メチル-ジエタノールアミンエステル
【化１０】
2006505594.tif 000012
リチウム４-スルフィニル-フェニルボロン酸Ｎ-メチル-ジエタノールアミンエステル（１３８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に懸濁させた。Ｎ-クロロスクシンイミド（７３ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加し混合物を１時間撹拌した。有機溶液を氷冷水で３回洗浄した後、乾燥させ蒸発させたところ、８０ｍｇ（５２％）の表題化合物を無色の結晶として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９４（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），４．２９−４．１４（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｄｄｄ，２Ｈ），３．０６（ｄｄｄ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【００１９】
実施例４
リチウム４-スルフィニル-２-フルオロフェニルボロン酸Ｎ-メチル-ジエタノールアミンエステル
【化１１】
2006505594.tif 000013
ドライテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中、４-ブロモ-２-フルオロベンゼンボロン酸Ｎ-メチルジエタノールアミンエステル（２．６４ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃で２分の時間をかけてｎ-ＢｕＬｉ（４．９１ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ）のヘキサンの１．６Ｍ溶液を滴下して加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。ついで、二酸化硫黄ガス（約３ｇ）を加えたところ、直ぐに沈殿を生じ、反応混合物の温度をおよそ４０℃上昇させた。混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。沈殿したスルフィン酸リチウムをＮ２（ｇ）下での濾過によって単離し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させたところ、２．１９ｇ（９５％）の表題化合物を固形物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ７．５０（ｔ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），３．９３−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【００２０】
実施例５
４-フェネチルスルファモイルベンゼンボロン酸
【化１２】
2006505594.tif 000014
リチウム４-スルフィニル-フェニルボロン酸Ｎ-メチル-ジエタノールアミンエステル（２７５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に懸濁させた。Ｎ-クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加し混合物を室温で１時間撹拌した。２-フェニルエチルアミン（０．２６５ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）を添加し反応混合物を室温で１時間撹拌した。ついで、Ｄｏｗｅｘ５０ＷＸ２-４００陽イオン交換樹脂（約１ｇ）を添加し混合物を更に１時間撹拌した。樹脂を濾過によって取り除き、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。混合した有機濾過物に１ＮのＮａＯＨを添加し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水相を１ＮのＨＣｌで酸性化し、得られた結晶を濾過によって分離したところ、１５４ｍｇ（５０％）の表題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６＋ＤＣｌ）：δ７．９５（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．２９−７．１３（ｍ，５Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ）。
【００２１】
実施例６
４-ベンジルスルファモイルベンゼンボロン酸
【化１３】
2006505594.tif 000015
リチウム４-スルフィニル-フェニルボロン酸Ｎ-メチル-ジエタノールアミンエステル（２７５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に懸濁させた。Ｎ-クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加し混合物を室温で１時間撹拌した。ベンジルアミン（０．２３ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）を添加し反応混合物を室温で１時間撹拌した。ついで、Ｄｏｗｅｘ５０ＷＸ２-４００陽イオン交換樹脂（約１ｇ）を添加し混合物を更に１時間撹拌した。樹脂を濾過によって取り除き、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。混合した有機濾過物に１ＮのＮａＯＨを添加し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水相を１ＮのＨＣｌで酸性化し、得られた結晶を濾過によって分離したところ、１６３ｍｇ（５６％）の表題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６＋ＤＣｌ）：δ７．９５（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．３２−７．１９（ｍ，５Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ）。
【００２２】
実施例７
４-(メチルフェネチルスルファモイル)ベンゼンボロン酸
【化１４】
2006505594.tif 000016
リチウム４-スルフィニル-フェニルボロン酸Ｎ-メチル-ジエタノールアミンエステル（２７５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に懸濁させた。Ｎ-クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加し混合物を室温で１時間撹拌した。メチルフェニルエチルアミン（０．３０５ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）を添加し反応混合物を室温で１時間撹拌した。ついで、Ｄｏｗｅｘ５０ＷＸ２-４００陽イオン交換樹脂（約１ｇ）を添加し混合物を更に１時間撹拌した。樹脂を濾過によって取り除き、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。混合した有機濾過物に１ＮのＮａＯＨを添加し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水相を１ＮのＨＣｌで酸性化し、得られた結晶を濾過によって分離したところ、１９６ｍｇ（６１％）の表題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６＋ＤＣｌ）：δ７．９９（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．３２−７．１９（ｍ，５Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）。
【００２３】
実施例８
３-ベンジルスルファモイルベンゼンボロン酸
【化１５】
2006505594.tif 000017
リチウム３-スルフィニル-フェニルボロン酸Ｎ-メチル-ジエタノールアミンエステル（２７５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に懸濁させた。Ｎ-クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加し混合物を室温で１時間撹拌した。ベンジルアミン（０．２３ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）を添加し反応混合物を室温で１時間撹拌した。ついで、Ｄｏｗｅｘ５０ＷＸ２-４００陽イオン交換樹脂（約１ｇ）を添加し混合物を更に１時間撹拌した。樹脂を濾過によって取り除き、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。混合した有機濾過物に１ＮのＮａＯＨを添加し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水相を１ＮのＨＣｌで酸性化し、得られた結晶を濾過によって分離したところ、１０７ｍｇ（３７％）の表題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６＋ＤＣｌ）：δ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｔ，１Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．３１−７．２１（ｍ，５Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ）。
【００２４】
実施例９
３-(メチルフェネチルスルファモイル)ベンゼンボロン酸
【化１６】
2006505594.tif 000018
リチウム３-スルフィニル-フェニルボロン酸Ｎ-メチル-ジエタノールアミンエステル（２２５ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に懸濁させた。Ｎ-クロロスクシンイミド（１３１ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を添加し混合物を室温で１時間撹拌した。メチルフェニルエチルアミン（０．２４ｍＬ，１．６５ｍｍｏｌ）を添加し反応混合物を室温で１時間撹拌した。ついで、Ｄｏｗｅｘ５０ＷＸ２-４００陽イオン交換樹脂（約１ｇ）を添加し混合物を更に１時間撹拌した。樹脂を濾過によって取り除き、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。混合した有機濾過物に１ＮのＮａＯＨを添加し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した後、１ＮのＨＣｌで酸性化した。水相をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）で抽出し、乾燥させた後、蒸発させたところ、１８０ｍｇ（６９％）の表題化合物をゆっくり結晶化する油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６＋ＤＣｌ）：δ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．３３−７．１９（ｍ，５Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）。
【００２５】
実施例１０
３-(ブチルメチルスルファモイル)ベンゼンボロン酸
【化１７】
2006505594.tif 000019
リチウム３-スルフィニル-フェニルボロン酸Ｎ-メチル-ジエタノールアミンエステル（２２５ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に懸濁させた。Ｎ-クロロスクシンイミド（１３１ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を添加し混合物を室温で１時間撹拌した。Ｎ-メチルブチルアミン（０．１９ｍＬ，１．６２ｍｍｏｌ）を添加し反応混合物を室温で１時間撹拌した。ついで、Ｄｏｗｅｘ５０ＷＸ２-４００陽イオン交換樹脂（約１ｇ）を添加し混合物を更に１時間撹拌した。樹脂を濾過によって取り除き、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。混合した有機濾過物を蒸発させ、１ＮのＮａＯＨを添加し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した後、１ＮのＨＣｌで酸性化した。水相をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）で抽出し、抽出物を乾燥させた後、溶媒を蒸発させたところ、１５１ｍｇ（６８％）の表題化合物をゆっくり結晶化する油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６＋ＤＣｌ）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），２．６３（３，３Ｈ），１．４３（ｐ，２Ｈ），１．２７（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）。
【００２６】
実施例１１
３-(ピペリジン-１スルホニル)ベンゼンボロン酸
【化１８】
2006505594.tif 000020
リチウム３-スルフィニル-フェニルボロン酸Ｎ-メチル-ジエタノールアミンエステル（２２５ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に懸濁させた。Ｎ-クロロスクシンイミド（１３１ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を添加し混合物を室温で１時間撹拌した。ピペリジン（０．１７ｍＬ，１．７２ｍｍｏｌ）を添加し反応混合物を室温で１時間撹拌した。ついで、Ｄｏｗｅｘ５０ＷＸ２-４００陽イオン交換樹脂（約１ｇ）を添加し混合物を更に１時間撹拌した。樹脂を濾過によって取り除き、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。混合した有機濾過物を蒸発させ、１ＮのＮａＯＨを添加し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した後、１ＮのＨＣｌで酸性化した。水相をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）で抽出し、乾燥させた後、蒸発させたところ、１６７ｍｇ（７６％）の表題化合物をゆっくり結晶化する油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６＋ＤＣｌ）：δ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），２．８６（ｔ，４Ｈ），１．５７（ｐ，４Ｈ），１．３５（ｂｓ，２Ｈ）。
【００２７】
実施例１２
【化１９】
2006505594.tif 000021
３-(ブチルメチルスルファモイル)ベンゼンボロン酸（１００ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）、ＫＦ（６０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２(ジベンジリジンアセトン)３（９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ(Ｐ(t-Ｂｕ)３)２（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を窒素下でシュレンク管に加えた。５回シュレンク管を空にし窒素を再び満たした。ついで、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の４-ブロモアニソール（６４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水性ＮＨ４Ｃｌで急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘプタン１：４）にかけたところ、１０５ｍｇ（８８％）の表題化合物を淡黄色の結晶として得た：融点９７．５℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７７（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｔ，２Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１５９．９５，１４４．８７，１３８．１９，１３５．４４，１３１．４６，１２８．７１，１２８．４９，１２８．２９，１２７．７４，１２６．９２，１２６．４７，１１４．４０，５５．２７，５１．７３，３５．０９，３４．７４。
【００２８】
実施例１３
tert-ブチル４-アミノ-Ｎ-(４-ピナコールボロノフェニルスルホニル)ブチレート
【化２０】
2006505594.tif 000022
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、リチウム４-スルフィニル-フェニルボロン酸Ｎ-メチル-ジエタノールアミンエステル（０．５５ｇ、２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ-クロロスクシンイミド（０．３ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ついで、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｇ，２．２ｍｍｏｌ）及び４-アミノ酪酸tert-ブチルエステル塩酸塩（０．４３ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を更に１時間室温で撹拌した。有機相を１Ｎの塩酸とついで水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を濾過しピナコール（０．２６ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させた。表題化合物を５０８ｍｇ、収率６０％の油として分離した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ１．３６（ｓ，１２Ｈ）１．４２（ｓ，９Ｈ）１．７５（ｑ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ）２．２５（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ）２．９９（ｑ，Ｊ＝６．６６Ｈｚ，２Ｈ）４．７１（ｔ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）７．９３（ｄ，２Ｈ）。
【００２９】
実施例１４
Ｎ-(４-ピナコールボロノ-フェニルスルホニル)-４-アミノ-酪酸スクシンイミジル
【化２１】
2006505594.tif 000023
４-アミノ-Ｎ-(４-ピナコールボロノ-フェニルスルホニル)-酪酸tert-ブチル（３６０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）に溶解させて０℃まで冷却した。反応混合物を室温までゆっくり加熱しこの温度で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗物質をトルエンと共に粉末にした。結晶物質を濾過し、乾燥させ、ドライジクロロメタンに溶解させた。Ｎ-ヒドロキシスクシンイミド（１０４ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ',-ジシクロヘキシルカルボジイミド（１８５ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し蒸発させた。粗物質をエーテルに再溶解させ濾過してＮ,Ｎ'-ジシクロヘキシル尿素を除去した。エーテル溶液を蒸発させて４７０ｍｇの表題化合物を８７％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ１．３５（ｓ，１２Ｈ）１．９５（ｍ，２Ｈ）２．６８（ｔ，２Ｈ）２．８４（ｂｒ，ｓ．，４Ｈ）３．０８（ｍ，２Ｈ）４．９１（ｔ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）７．９４（ｄ，２Ｈ）。
【００３０】
実施例１５
Ｎ-(４-ピニルボロノフェニルスルホニル)グリシン酸tert-ブチル
【化２２】
2006505594.tif 000024
表題化合物を、リチウム４-スルフィニル-フェニルボロン酸Ｎ-メチル-ジエタノールアミンエステル及びグリシン酸tert-ブチル塩酸塩から出発して、実施例１３に記載された手順により調製した。収率５５％
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ１．３４（ｓ，２１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ）５．０２（ｔ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）７．９４（ｄ，２Ｈ）。
【００３１】
実施例１６
Ｎ-(４-ピニルボロノフェニルスルホニル)グリシン酸スクシンイミジル
【化２３】
2006505594.tif 000025
表題化合物を、Ｎ-(４-ピニルボロノフェニルスルホニル)グリシン酸tert-ブチルから出発して、実施例１５に記載された手順により調製した。収率７２％
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ１．３６（ｓ，１２Ｈ），２．８１（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ）４．１９（ｄ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，２Ｈ）５．１８（ｔ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）７．９５（ｄ，２Ｈ）。
【国際調査報告】
2006505594.tif 000033
2006505594.tif 000034