(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物に関し、式中、Ｒ1、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｔ、ＷおよびＸは、詳細な説明に記載の意味を有する。これら化合物は、インスリン抵抗性、２型糖尿病、代謝症候群、脂肪疾患または心臓血管疾患を治療するための医薬品、または、抗脂肪分解作用を提供するための医薬品を製造するのに有用である。  【化１】2006501178.tif 000034
2006501178.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2006501178.tif 000024
で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのＮ−オキシド、それらの水和物、もしくは、それらの溶媒和物。
上記式Ｉ中、
Ｗは、Ｎ、Ｎ→ＯまたはＣＨであり；
Ｑは、ＣＨ2またはＯであり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリル、２−メチルアリル、２−ブテニル、および、Ｃ1〜Ｃ10−シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｘは、
【化２】
2006501178.tif 000025
（式中、ｎおよびｐは、独立して０、１、２または３であり、ただしｎ＋ｐは少なくとも１である）および、非置換および少なくとも１個置換されたＣ1〜Ｃ10−アルキレン−Ｙ、Ｃ1〜Ｃ10−アルケニレン−Ｙ、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキレン−Ｙ、および、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルケニレン−Ｙ（これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、および、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシからなる群より選択される）からなる群より選択され；
Ｅは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、水素；および、非置換および少なくとも１個置換されたＣ1〜Ｃ10−アルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ1〜Ｃ10−アルキレン）−、および、ヘテロシクリル−（Ｃ1〜Ｃ10−アルキレン）からなる群より選択され、これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン）−、ニトロ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン）−、カルボアルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン）−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン）−、メルカプト、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）チオ、メルカプト−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン）−、少なくとも１個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ6−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）スルホニル−、アミノスルホニル−、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）アミノスルホニル−、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）スルホニルアミド−、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）−スルホニル−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン）アミノ−、ＨＯ3Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン）−、カルバモイル−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン）−、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）−カルバモイル、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）−ＣＯ−、−ＳＯ3Ｈ、および、カルバモイルからなる群より選択され；
Ｔは、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ1〜Ｃ10−シクロアルキル、アリール−（Ｃ1〜Ｃ10−アルキレン）−、および、ヘテロシクリル−（Ｃ1〜Ｃ10−アルキレン）からなる群より選択される残基であり、該残基は、ハロゲンまたはＯＲ2で１個置換されており、および、場合により、該残基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、メルカプト、ＮＨ2、ニトロ、ヒドロキシ、非置換および少なくとも１個置換されたＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）チオ、アリールおよびヘテロシクリル（これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より選択される）からなる群より選択される少なくとも１個のさらなる置換基で置換されることができ；
Ｒ2は、少なくとも１個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ10−アルキルであり；
Ａは、水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ10−アルキレン）−、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ10−アルキレン）−、または、ＯＲ’であり；
Ｂは、水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ10−アルキレン）−、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ10−アルキレン）−、または、ＯＲ”であり；
Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン）−、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）−ＣＯ、カルボアルコキシ、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン）−ＣＯ−、および、アリール−Ｏ−ＣＯ−からなる群より選択され；
ＡおよびＢがそれぞれＯＲ’およびＯＲ”である場合、Ｒ’およびＲ”は一緒になって、
【化３】
2006501178.tif 000026
からなる群より選択される置換基を形成してもよく、
Ｒcは、水素またはＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
ＲdおよびＲeは、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルであるか、または、それらに結合した炭素原子と共に、１,１−シクロアルキル基を形成してもよく；
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４〜１０員の単環式または二環式複素環であり；
アリールは、フェニル、インダン−１−イル、インダン−２−イル、ナフタ−１−イル、または、ナフタ−２−イルであるが；
ただし、ＱがＯであり、Ｙが水素である場合、Ｘは、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキレン、または、少なくとも１個のハロゲンで置換されたＣ3〜Ｃ6−シクロアルキレンではなく；ＱがＯであり、Ｙが、水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルまたは少なくとも１個のヒドロキシで置換されたＣ1〜Ｃ10−アルキルである場合、Ｘは非置換Ｃ1〜Ｃ10−アルキレンではなく；ＱがＯであり、Ｙ−Ｘが２−ピリジン−４−イル−エチルである場合、ＴはＣＦ3ＯＣＨ2−ではなく；ＱがＯであり、Ｔは、ハロゲンで１個置換されたメチルである場合、Ｙ−Ｘは、非置換および置換Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ1〜Ｃ10−アルケニル、２−フェニルエチル、または、（Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル）メチルではない。
【請求項２】
式（Ｉ）において、
ＷはＮであり；
ＱはＣＨ2であり；
Ｒ1は、水素またはＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
Ｘは、
【化４】
2006501178.tif 000027
および、非置換および少なくとも１個置換されたＣ1〜Ｃ10−アルキレン−Ｙ、および、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキレン−Ｙからなる群より選択され、これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、および、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシからなる群より選択され；
ｎ＋ｐは、３または４であり；
Ｙは、水素；および、非置換および少なくとも１個置換されたＣ1〜Ｃ10−アルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン）−、ニトロ、カルボキシ、カルボアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン）−、メルカプト、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）チオ、メルカプト−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン）−、少なくとも１個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ6−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）スルホニル−、アミノスルホニル−；（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）アミノスルホニル−、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）スルホニルアミド−、ＳＯ3Ｈ、および、カルバモイルからなる群より選択され；
Ｔは、ハロゲンまたはＯＲ2で１個置換されたＣ1〜Ｃ10−アルキルであり、そして更に、場合により、該Ｃ1〜Ｃ10−アルキルは、ハロゲン、プソイドハロゲン、メルカプト、ＮＨ2、ニトロ、ヒドロキシ、非置換および少なくとも１個置換されたＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）チオ、アリールおよびヘテロシクリル（これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より選択される）からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されることができ；
Ｒ2は、少なくとも１個のフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ10−アルキルであり；
ＡはＯＲ’であり；
ＢはＯＲ”であり；
Ｒ’およびＲ”は、両方とも水素であるか、または、Ｒ’およびＲ”は一緒になって、
【化５】
2006501178.tif 000028
からなる群より選択される置換基を形成し、
Ｒcは、水素またはメチルであり；
ＲdおよびＲeは、独立して、水素、または、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルであり；
ヘテロシクリルは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、および、モルホリニルからなる群より選択され；
アリールは、フェニル、ナフタ−１−イル、または、ナフタ−２−イルである、
請求項１記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのＮ−オキシド、それらの水和物、もしくは、それらの溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｉ）において、
ＷはＮであり；
ＱはＣＨ2であり；
Ｒ1は水素であり；
Ｘは、
【化６】
2006501178.tif 000029
および、非置換および少なくとも１個置換されたＣ1〜Ｃ6−アルキレン−Ｙ（これらの置換基は、ＣＨ3、ＣＨ3−ＣＨ2、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3およびＣＨ3−Ｏからなる群より選択される）からなる群より選択され；
ｎ＋ｐは、３または４であり；
Ｙは、非置換および少なくとも１個置換されたアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ3−アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ3−アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ3−アルキレン）−、ニトロ、カルボキ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ3−アルキレン）−、メルカプト、（Ｃ1〜Ｃ3−アルキル）チオ、メルカプト−（Ｃ1〜Ｃ3−アルキレン）−、および、ＣＦ3からなる群より選択され；
Ｔは、ハロゲンおよびＯＲ2からなる群より選択される少なくとも１個の置換基によって置換されたＣ1〜Ｃ10−アルキルであり；
Ｒ2は、少なくとも１個のフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ10−アルキルであり；
ＡおよびＢは両方ともヒドロキシであり；
ヘテロシクリルは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、および、モルホリニルからなる群より選択され；
アリールはフェニルである、
請求項１または２記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのＮ−オキシド、それらの水和物、もしくは、それらの溶媒和物。
【請求項４】
式（Ｉ）において、
ＷはＮであり；
ＱはＣＨ2であり；
Ｒ1は水素であり；
Ｘは、
【化７】
2006501178.tif 000030
および、非置換および少なくとも１個置換されたＣ1〜Ｃ6−アルキレン−Ｙからなる群より選択され、該置換基は、ＣＨ3、ＣＨ3−ＣＨ2、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、および、ＣＨ3−Ｏからなる群より選択され；
ｎ＋ｐは、３または４であり；
Ｙは、非置換および少なくとも１個置換されたフェニル、ピリジルおよびチエニルからなる群より選択され、これらの置換基は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、および、ＣＦ3からなる群より選択され；
Ｔは、フルオロメチル、トリフルオロメトキシメチル、または、ジフルオロメトキシメチルであり；
ＡおよびＢは両方ともヒドロキシである、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのＮ−オキシド、それらの水和物、もしくは、それらの溶媒和物。
【請求項５】
（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ）−３−｛６−［１−（３−クロロ−フェニル−１−イル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イルアミノ］−プリン−９−イル｝−５−フルオロメチル−シクロペンタン−１,２−ジオール；
（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ）−３−｛６−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−プロピルアミノ］−プリン−９−イル｝−５−フルオロメチル−シクロペンタン−１,２−ジオール；および、
（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）−３−｛６−［１−（３−クロロ−フェニル−１−イル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イルアミノ］−プリン−９−イル｝−５−トリフルオロメトキシメチル−シクロペンタン−１,２−ジオール
からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのＮ−オキシド、それらの水和物、もしくは、それらの溶媒和物。
【請求項６】
一般式（III）：
【化８】
2006501178.tif 000031
で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのＮ−オキシド、それらの水和物、もしくは、それらの溶媒和物。
上記式III中、
Ｗは、Ｎ、Ｎ→ＯまたはＣＨであり；
Ｑは、ＣＨ2またはＯであり；
Ｄはハロゲンであり；
Ｔは、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ1〜Ｃ10−シクロアルキル、アリール−（Ｃ1〜Ｃ10−アルキレン）−、および、ヘテロシクリル−（Ｃ1〜Ｃ10−アルキレン）からなる群より選択される残基であり、該残基は、ハロゲンまたはＯＲ2で１個置換されており、そして、場合により、該残基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、メルカプト、ＮＨ2、ニトロ、ヒドロキシ、非置換および少なくとも１個置換されたＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）アミノ、アリールおよびヘテロシクリル（これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より選択される）からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されることができ；
Ｒ2は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−Ｓ(Ｏ)2−、および、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）チオ−Ｃ(Ｓ)−から選択される少なくとも１個の置換基で置換されたＣ1〜Ｃ10−アルキルからなる群より選択され；
Ａは、水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ10−アルキレン）−、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ10−アルキレン）−、または、ＯＲ’であり；
Ｂは、水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ10−アルキレン）−、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ10−アルキレン）−、または、ＯＲ”であり；
Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン）−、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）−ＣＯ、カルボアルコキシ、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン）−ＣＯ−、および、アリール−Ｏ−ＣＯ−からなる群より選択され；
ＡおよびＢがそれぞれＯＲ’およびＯＲ”である場合、Ｒ’およびＲ”は一緒になって、
【化９】
2006501178.tif 000032
からなる群より選択される置換基を形成してもよく、
Ｒcは、水素またはＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
ＲdおよびＲeは、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルであるか、または、それらに結合した炭素原子と共に、１,１−シクロアルキル基を形成してもよく；
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４〜１０員の単環式または二環式複素環であり；
アリールは、フェニル、インダン−１−イル、インダン−２−イル、ナフタ−１−イル、または、ナフタ−２−イルであるが；
ただし、ＱがＯであり、Ｄは塩素である場合、Ｔは、ハロゲンで１個置換されたメチルではなく；ＱがＯであり、ＡおよびＢが両方ともヒドロキシであり、Ｄが塩素である場合、Ｔは、フッ素で置換されたＣ1〜Ｃ6−アルキルではなく；ＱがＯであり、ＡおよびＢが両方ともヒドロキシであり、Ｄが塩素である場合、Ｒ2は、フッ素で置換されたＣ1〜Ｃ6−アルキルではない。
【請求項７】
式（III）において、
ＷはＮであり；
ＱはＣＨ2であり；
Ｄは、塩素またはフッ素であり；
Ｔは、フルオロメチル、トリフルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、ＣＨ3ＳＣ(Ｓ)−Ｏ−ＣＨ2−、または、ＣＨ3Ｓ(Ｏ)2−Ｏ−ＣＨ2−であり；
ＡはＯＲ’であり；
ＢはＯＲ”であり；
Ｒ’およびＲ”は、水素であるか、または、Ｒ’およびＲ”は一緒になって、
【化１０】
2006501178.tif 000033
からなる群より選択される置換基を形成し、
Ｒcは、水素またはＣ1〜Ｃ3−アルキルであり；
ＲdおよびＲeは、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ3−アルキルである、
請求項６に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのＮ−オキシド、それらの水和物、もしくは、それらの溶媒和物。
【請求項８】
６−クロロ−９−（（３ａＳ,４Ｒ,６Ｓ,６ａＲ）−６−フルオロメチル−２,２−ジメチル−テトラヒドロシクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン；
６−フルオロ−９−（（３ａＳ,４Ｒ,６Ｓ,６ａＲ）−６−フルオロメチル−２,２−ジメチル−テトラヒドロシクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン；
６−クロロ−９−（（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）−５−フルオロメチル−１,２−ジヒドロキシ−シクロペンタ−３−イル−）−９Ｈ−プリン；
６−フルオロ−９−（（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）−５−フルオロメチル−１,２−ジヒドロキシ−シクロペンタ−３−イル−）−９Ｈ−プリン；
６−クロロ−９−（（３ａＳ,４Ｒ,６Ｓ,６ａＲ）−６−トリフルオロメトキシメチル−２,２−ジメチル−テトラヒドロシクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン；
６−フルオロ−９−（（３ａＳ,４Ｒ,６Ｓ,６ａＲ）−６−トリフルオロメトキシメチル−２,２−ジメチル−テトラヒドロシクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン；
６−クロロ−９−（（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）−５−トリフルオロメトキシ−メチル−１,２−ジヒドロキシ−シクロペンタ−３−イル−）−９Ｈ−プリン、および、
６−フルオロ−９−（（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）−５−トリフルオロメトキシメチル−１,２−ジヒドロキシ−シクロペンタ−３−イル−）−９Ｈ−プリン
からなる群より選択される、請求項６または７に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのＮ−オキシド、それらの水和物、もしくは、それらの溶媒和物。
【請求項９】
医薬として用いるための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのＮ−オキシド、それらの水和物、もしくは、それらの溶媒和物。
【請求項１０】
インスリン抵抗性、２型糖尿病、代謝症候群、脂肪疾患または心臓血管疾患を治療するための医薬品、または、抗脂肪分解作用を提供するための医薬品を製造するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのＮ−オキシド、それらの水和物、もしくは、それらの溶媒和物の使用。
【請求項１１】
インスリン抵抗性または２型糖尿病を治療するための医薬品を製造するための、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
製薬上許容できるキャリアー、および、有効量の、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのＮ−オキシド、それらの水和物、もしくは、それらの溶媒和物の少なくとも１種、を含む医薬製剤。
【請求項１３】
丸剤、錠剤、ラッカー仕上げした錠剤、糖衣錠,なめて溶かすタイプの錠剤、顆粒、カ
プセル、ハードまたはソフトゼラチンカプセル、水性、アルコール性または油性溶液、シロップ、乳濁液または懸濁液、坐剤、注射または点滴用溶液、軟膏、チンキ、クリーム、ローション、粉末、スプレー、経皮治療システム、鼻内スプレー、エアロゾル混合物、マイクロカプセル、インプラント、ロッド、または、硬膏の形態である、請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
６−クロロプリンおよび／または６−フルオロプリンそれぞれを適切なアミンと反応させること、場合により、その後、このようにして得られた化合物を機能化することを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アデノシンおよびそれらの類似体から誘導された一般式（Ｉ）で示される化合物（Ｒ1、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｔ、ＷおよびＸの定義は本明細書において以下で示される）、
および、薬剤としてのそれらの使用に関する。
【化１】
2006501178.tif 000003
【０００２】
その上本発明は、本明細書で定義される一般式（III）で示される化合物の中間体に関する。
【背景技術】
【０００３】
アデノシンおよび類似体の生理学的および薬理学的作用は、細胞表面に存在する特異的な受容体を介してなされる。Ａ1、Ａ2A、Ａ2B、および、Ａ3受容体と命名された４種のアデノシン受容体サブタイプが同定されている。数種の有力な代謝的に安定なアデノシン類似体が合成されており、これらは、受容体サブタイプに対する様々な度合いの選択性を示す。
【０００４】
膨大な数のアデノシン類似体が存在しており、これらは、多種多様の生理学的および薬理学的作用（例えば心臓血管細胞、腎臓細胞および脂肪細胞の機能を顕著に改変させること）を有する。
【０００５】
例えば、抗高血圧剤、心臓保護剤、抗虚血剤および抗脂肪分解剤として有用なアデノシン誘導体が、米国特許第５,５６１,１３４号（Ａ）、ＷＯ９８／０１４２６、および、ＷＯ００／２３４４７により知られている。このようなアデノシン誘導体は、本発明に係る化合物とは異なり、それぞれハロゲンを含み、テトラヒドロフランまたはシクロペンタンフラグメントそれぞれに結合した置換基を全く含まない。
【０００６】
一般式（II）で示される、置換基がハロゲンを含み、該置換基がテトラヒドロフランフラグメントに結合した置換基を有するアデノシン誘導体が、ＷＯ９９／２４４４９、および、ＷＯ９９／２４４５０で開示されている。
【０００７】
前記化合物は、例えば脂肪分解阻害剤、心臓保護剤として用いることができ、また、糖尿病治療において有用である可能性がある。
【化２】
2006501178.tif 000004
【０００８】
特に他の指定がない限り、上記式の置換基は、ＷＯ９９／２４４４９とＷＯ９９／２４４５０で以下のように定義されている：
Ｚ1は、３つのさらなる選択肢（４〜６）（以下に示さず）の他に、以下の（１）〜（３）から選択される基を示す；
（１）−(ａｌｋ)n−(Ｃ3-7）シクロアルキル、例えば架橋シクロアルキル［前記シクロアルキル基は、場合により、ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ1-3）アルコキシから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されており、式中（ａｌｋ）は、Ｃ1-3アルキレンを示し、ｎは、０または１を示す］。
（２）少なくとも１個のヘテロ原子を含む、場合により、１またはそれ以上の置換基で置換された、４〜６員環の脂肪族複素環式基［前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、前記置換基は、−（Ｃ1-3）アルキル、−ＣＯ2−（Ｃ1-4）アルキル、−ＣＯ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｓ(＝Ｏ)n−（Ｃ1-3アルキル）、−ＣＯＮＲaＲb（ＲaおよびＲbは、独立して、ＨまたはＣ1-3アルキルを示す）または＝Ｏからなる群より選択される；複素環中に硫黄原子が含まれる場合、前記硫黄は、場合により、（＝Ｏ)n（ｎは１または２である）で置換されている］。
（３）直鎖状または分岐状Ｃ1-12アルキル［前記アルキルは、場合により、１またはそれ以上のＯ、Ｓ(＝Ｏ)n（ｎは０、１または２）またはＮ基を含み、前記アルキル鎖は置換されており、前記アルキルは、場合により、１またはそれ以上の以下の基：フェニル、ハロゲン、ヒドロキシまたはＮＲaＲa（式中、ＲaおよびＲaは両方ともＣ1-3アルキルまたは水素を示す）で置換されている］。
【０００９】
Ｚ2は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ハロゲンまたは水素を示し；
Ｚ3は、炭素原子１〜６個のフッ素化した直鎖状または分岐状アルキル基（ＷＯ９９／２４４４９の場合）を示し、または、前記フッ素化アルキル基は、−ＯＣＨ2−リンカーでフランフラグメントに結合している（ＷＯ９９／２４４５０の場合）；
Ｚ1〜Ｚ3の定義に関しては、ＷＯ９９／２４４４９、および、ＷＯ９９／２４４５０でさらに以下のように述べられている：
【００１０】
好都合には、Ｚ1は、(ａｌｋ)n−Ｃ3-6−シクロアルキル（ｎは０または１）を示していてもよく、前記シクロアルキルは、ハロゲン、特にフッ素、および、ＯＨから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているか、または、非置換であるかのいずれかである。好ましくは、ｎは０である。より好ましくは、前記シクロアルキル基は、ＯＨまたはフッ素のいずれかで１個置換されており、より好ましくは、前記シクロアルキル環は、５員の炭素を含む。
【００１１】
あるいは、Ｚ1は、置換または非置換脂肪族複素環式基であってもよく、これらの置換基は、−ＣＯ2−（Ｃ1-4）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ1-3）アルキル、−Ｓ(＝Ｏ)n−（Ｃ1-3）アルキル、ＣＯＮＲaＲbからなる群より選択され、環中にヘテロ原子Ｓが含まれる場合、このヘテロ原子は、場合により、(＝Ｏ)n（ｎは１または２）で置換されていてもよい。より好ましくは、複素環は非置換であるか、または、これらの置換基は、−ＣＯ2−（Ｃ1-4）アルキルであるか、または、ヘテロ原子がＳの場合、これらの置換基（＝Ｏ)nは複素環の硫黄原子に結合している。より好ましくは、ＷＯ９９／２４４５０の場合、環中に硫黄ヘテロ原子が含まれる場合、このＳは非置換である。
【００１２】
好都合には、前記脂肪族複素環式基は、非置換であるか、または、これらの置換基が−ＣＯ2（Ｃ1-4）アルキルである場合、ヘテロ原子はＮであり、これらの置換基は前記環の窒素原子に直接結合している。
好ましくは、前記複素環は、６員であり、より好ましくは、ヘテロ原子Ｏ、ＮまたはＳを１個だけ含む。
【００１３】
あるいは、Ｚ1は、炭素原子１〜６個の直鎖状または分岐状アルキル（ＷＯ９９／２４４４９）、または、炭素原子１〜５個の直鎖状または分岐状アルキル（ＷＯ９９／２４４５０）を示してもよく、これらは場合により、少なくとも１個のＳ(＝Ｏ)n、および／または、鎖中で置換されたＮを含み、Ｓ(＝Ｏ)nが鎖に含まれる場合、好ましくはｎは１または２である。前記アルキル基は、好都合には、非置換であるか、または、少なくとも１個のＯＨ基で置換されている。
【００１４】
Ｚ2は、好ましくは、水素、メチルまたはハロゲン、より好ましくは水素、塩素、または、メチル（ＷＯ９９／２４４５０に関してのみ）を示す。
Ｚ3は、好ましくは、Ｃ1-3フルオロアルキル基を示し、特にフルオロメチルであり、または、（ＷＯ９９／２４４４９に関してのみ）フルオロエチル基を示し、より好ましくはＦ2Ｃ（Ｍｅ）−、ＦＣＨ2−（ＷＯ９９／２４４４９）、または、Ｆ3Ｃ−（ＷＯ９９／２４４５０）である。
【００１５】
例えば、ＷＯ９９／２４４４９により、５’デオキシ−５’−フルオロ−Ｎ−（２Ｓ−ヒドロキシ−シクロペンタ−（Ｓ）−イル）−アデノシン、および、５’−デオキシ−５’−フルオロ−Ｎ−（２,２−ジメチル−プロピル）−アデノシンが提供され、ＷＯ９９／２４４５０によって、Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−５’−Ｏ−トリフルオロメチル−アデノシン、Ｎ−（２Ｓ−フルオロ−シクロペンタ−（Ｓ）−イル）−５’−Ｏ−トリフルオロメチル−アデノシン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−Ｏ−トリフルオロメチル−アデノシン、Ｎ−（２Ｓ−ヒドロキシ−シクロペンタ−（Ｓ）−イル）−５’−Ｏ−トリフルオロメチル−アデノシン、Ｎ−（ｒｅｌ−２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−５’−Ｏ−トリフルオロメチル−アデノシン、Ｎ−シクロペンチル−５’−Ｏ−（２,２,２−トリフルオロ−エチル）アデノシン、および、Ｎ−（２Ｒ−ヒドロキシ−シクロペンタ−（Ｒ）−イル）−５’−Ｏ−（２,２,２−トリフルオロ−エチル）−アデノシンが提供される。
【００１６】
ＷＯ９９／２４４４９またはＷＯ９９／２４４５０で開示された化合物は、本発明の目的とするものではない。
【００１７】
ＷＯ９５／０７９２１では、一般式（II）で示されるアデノシン誘導体を開示しており、式中、Ｚ2は、ハロゲン、アミノ、過ハロメチル、シアノ、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−アルキルチオ、または、Ｃ1-6−アルキルアミノである。これら化合物は、中枢神経系の病気を治療するのに用いることができる。
【００１８】
ＷＯ９７／３３５９１では、一般式（II）で示されるアデノシン誘導体の使用を開示しており、この誘導体は、ヒトのサイトカイン関連障害、例えば自己免疫疾患、炎症、関節炎、Ｉ型またはII型糖尿病、多発性硬化症、卒中、骨粗鬆症、敗血症性ショックまたは月経の合併症を治療するのに用いられる。
【００１９】
ＷＯ９７／３３５９１に従って、一般式（II）の化合物は、以下のように定義される：
Ｚ1は、
【化３】
2006501178.tif 000005
からなる群より選択され、式中、Ｑは窒素または炭素であり、ｎは１〜３であり、この基（ａ）は、場合により、１または２個のＣ1-6−アルキル基、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、フェノキシ、フェニルスルホニル、フェニルチオ、ヒドロキシ、フェニル、Ｃ1-6−アルコキシ、または、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−アルキル、フェニルチオアルキル、または、
【化４】
2006501178.tif 000006
で置換されていてもよく、式中、ＹはＯ、ＳまたはＮＺ4であり、ここで、Ｚ4は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキルまたはフェニルであり、この基（ｂ）は、場合により、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、フェノキシ、フェニル、Ｃ1-6−アルコキシ、または、Ｃ1-6−アルコキシ−Ｃ1-6−アルキルで置換されていてもよく、または、
【００２０】
Ｚ1は、−ＮＲ2Ｒ3、または、−ＹＲ4であり、
式中、Ｙは酸素であり；
Ｒ2は、Ｃ1-6−アルキルであり；
Ｒ3は、フェニル、または、Ｃ1-6−アルキルであり、これらは、フェニルまたはフェノキシで置換されていてもよく；
Ｒ4は、直鎖状Ｃ1-6−アルキル、分岐状Ｃ3-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニル、または、Ｃ3-8−シクロアルキルであり、これらは、フェニルまたはフェノキシで置換されていてもよく、さらにこれらは、ニトロ、ハロゲンまたはアミンで置換されていてもよく；
【００２１】
Ｚ2は、水素、ハロゲン、アミノ、過ハロメチル、シアノ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−アルキルチオ、Ｃ1-6−アルキルアミノまたはフェニルを示し；
Ｚ3は、ヒドロキシメチル、メチル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、シアノメチル、アミノメチル、ビニル、メチルチオメチル、または、メトキシメチルである。
【００２２】
好ましくは、Ｚ1は−ＯＲ4であり、式中、Ｒ4は、直鎖状Ｃ1-6−アルキル、分岐状Ｃ3-8−アルケニル、または、Ｃ3-8−シクロアルキルであり、これらは、フェニルまたはフェノキシで置換されていてもよく、さらにこれらは、ニトロ、ハロゲンまたはアミンで置換されていてもよい。
【００２３】
従って、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ９７／３３５９１で開示された化合物とは異なる。ＷＯ９７／３３５９１で開示された化合物は、本発明の目的となるものではない。
【００２４】
インスリン抵抗性および２型糖尿病の病態生理学的な観点：
インスリン抵抗性は、インスリンの正常な循環濃度への反応性が低下した状態と定義されており、２型糖尿病の特徴的な体質であり、筋肉、脂肪組織および肝臓の異常の原因となる。インスリン抵抗性は、２型糖尿病の発病の前に起こり、膵臓のβ細胞レベルでさらなる欠陥がある場合に２型糖尿病が発症する。末梢のインスリン抵抗性がインスリン生産の増加によって補填できる限り、グルコース恒常性はバランスが保たれる。２型糖尿病が発症していない場合でも、インスリン抵抗性は、それ以外のヒトの病気の状態の重要な特徴である。インスリン過剰血症に伴い損なわれたインスリン作用は、高トリグリセリド、低レベルのＨＤＬ（高密度リポタンパク質）、ＶＬＤＬ（超低密度リポタンパク質）分泌の増加、凝固障害、血管抵抗の増加、ステロイドホルモン量の変化、末梢血流の減衰、および、体重の増加などの様々な異常の原因となる。従って、インスリン抵抗性は、場合によっては、中心性肥満、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、異常脂質血症、および、アテローム性動脈硬化症に関連する（ＪＣＩ１０６, １６３〜１６４, ２０００年）。
【００２５】
インスリン抵抗性は、脂肪組織で脂肪分解が増加し、それにより遊離脂肪酸レベルが増加することを特徴とし、このインスリン抵抗性は、筋肉でのグルコース利用の減少、肝臓への脂肪酸の移動の増加とそれに続くＶＬＤＬ生産の増加、および、β細胞からのインスリン分泌障害の原因となり；肝臓では、肝臓でのグルコース生産とＶＬＤＬ分泌が増加することにより、それぞれ高血糖症と高トリグリセリド血症が引き起こされ；筋肉では、グルコース利用率が減少することにより、高血糖症が引き起こされる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
アデノシンＡ１受容体アゴニストによる末梢での脂肪分解の阻害は、血漿中の遊離脂肪酸（一次薬理学的作用）の減少を引き起こす。筋肉での遊離脂肪酸の利用可能性が減少することにより、肝臓でのグルコース利用が増加し、ＶＬＤＬ生産が減少するが、これは、血漿中のトリグリセリドの減少と平行して起こる（二次薬理学的作用）。
【００２７】
従って、インスリン抵抗性および２型糖尿病を治療するために用いることができる化合物に対して高い必要性がある。本発明の目的は、この能力を示す化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
この目的は、極めて望ましい薬理学的特性を有する代謝で安定なアデノシン類似体およびそれらの誘導体群で達成され、すなわちこれらは、特徴的な治療的プロファイルを有し、脂肪細胞特異的で、直接的な心臓変時性の活性がない抗脂肪分解剤である。抗脂肪分解への化合物特異的な活性、および、それにより得られる血漿中の脂質（例えば遊離脂肪酸およびトリグリセリド）の減少により、その化合物は、心臓血管性の危険因子と、代謝性の危険因子を両方とも減少させ、また、心臓血管疾患の治療にも有用となり得る。
【００２９】
それゆえに、本発明は、一般式（Ｉ）で示されるアデノシン類似体に関する：
【化５】
2006501178.tif 000007
式中：
Ｗは、Ｎ、Ｎ→ＯまたはＣＨであり；
Ｑは、ＣＨ2またはＯであり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリル、２−メチルアリル、２−ブテニル、および、Ｃ1〜Ｃ10−シクロアルキルからなる群より選択され；
【００３０】
Ｘは、
【化６】
2006501178.tif 000008
（式中、ｎおよびｐは、独立して０、１、２、または、３であり、ただしｎ＋ｐは少なくとも１である）、および、非置換および少なくとも１個置換されたＣ1〜Ｃ10−アルキレン−Ｙ、Ｃ3〜Ｃ10−アルケニレン−Ｙ、Ｃ1〜Ｃ10−シクロアルキレン−Ｙ、および、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルケニレン−Ｙ（これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、および、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシからなる群より選択される）からなる群より選択され；
Ｅは、ＯまたはＳであり；
【００３１】
Ｙは、水素；および、非置換および少なくとも１個置換されたＣ1〜Ｃ10−アルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ1〜Ｃ10−アルキレン）−、および、ヘテロシクリル−（Ｃ1〜Ｃ10−アルキレン）からなる群より選択され、これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン）−、ニトロ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン）−、カルボアルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン）−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン）−、メルカプト、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）チオ、メルカプト−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン）−、少なくとも１個のハロゲンによって置換されたＣ1〜Ｃ6−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）スルホニル−、アミノスルホニル−、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）アミノスルホニル−、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）スルホニルアミド−、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）−スルホニル−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン）アミノ−、ＨＯ3Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン）−、カルバモイル−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン）−、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）−カルバモイル、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）−ＣＯ−、−ＳＯ3Ｈ、および、カルバモイルからなる群より選択され；
【００３２】
Ｔは、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ1〜Ｃ10−シクロアルキル、アリール−（Ｃ1〜Ｃ10−アルキレン）−、および、ヘテロシクリル−（Ｃ1〜Ｃ10−アルキレン）からなる群より選択される残基であり、前記残基は、ハロゲンまたはＯＲ2で１個置換されており、および、場合により、前記残基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、メルカプト、ＮＨ2、ニトロ、ヒドロキシ、非置換および少なくとも１個置換されたＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）チオ、アリールおよびヘテロシクリル（これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より選択される）からなる群より選択される少なくとも１個のさらなる置換基で置換されることができ；
【００３３】
Ｒ2は、少なくとも１個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ10−アルキルであり；
【００３４】
Ａは、水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ10−アルキレン）−、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ10−アルキレン）−、または、ＯＲ’であり；
Ｂは、水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ10−アルキレン）−、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ10−アルキレン）−、または、ＯＲ”であり；
Ｒ’およびＲ"は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6-アルキル、アリール-（Ｃ1〜Ｃ6-アルキレン）-、（Ｃ1〜Ｃ10-アルキル）-ＣＯ、カルボアルコキシ、アリール-（Ｃ1〜Ｃ6-アルキレン）-ＣＯ-、および、アリール-Ｏ-ＣＯ-からなる群より選択され；
【００３５】
ＡおよびＢがそれぞれＯＲ’およびＯＲ”である場合、Ｒ’およびＲ”は一緒になって、
【化７】
2006501178.tif 000009
からなる群より選択される置換基を形成してもよく、
Ｒcは、水素またはＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
ＲdおよびＲeは、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルであるか、または、それらに結合した炭素原子と共に、１,１−シクロアルキル基を形成してもよく；
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４〜１０員の単環式または二環式複素環であり；
アリールは、フェニル、インダン−１−イル、インダン−２−イル、ナフタ−１−イル、または、ナフタ−２−イルであり；または、
それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのＮ−オキシド、それらの水和物、または、それらの溶媒和物；
【００３６】
ただし、ＱがＯであり、Ｙが水素である場合、Ｘは、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキレンまたは少なくとも１個のハロゲンで置換されたＣ3〜Ｃ6−シクロアルキレンではなく；ＱがＯであり、Ｙが、水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルまたは少なくとも１個のヒドロキシで置換されたＣ1〜Ｃ10−アルキルである場合、Ｘは非置換Ｃ1〜Ｃ10−アルキレンではなく；ＱがＯであり、Ｙ−Ｘが２−ピリジン−４−イル−エチルである場合、ＴはＣＦ3ＯＣＨ2−ではなく；ＱがＯであり、Ｔはハロゲンで１個置換されたメチルである場合、Ｙ−Ｘは、非置換および置換Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ1〜Ｃ10−アルケニル、２−フェニルエチル、または、（Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル）メチルではない。
【００３７】
上記および本発明の説明を通して用いられる以下の用語は、特に他の指定がない限り、以下の意味を有するものとして理解されるべきである：
式（Ｉ）の化合物において、基または置換基（例えば、アリール、ヘテロアリール、アルキルなど）が、数個存在し得る場合は、それらはいずれも互いに独立して、示された意味を有し、従って、それぞれ互いに同一でもよいし異なってもよい。一例としては、ジ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）アミノ基の場合、アルキル置換基は、同一でもよいし異なってもよい。
【００３８】
アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレンおよびアルキニル残基は、直鎖状でも分岐状でもよく、これらは非環式である。これはまた、上記残基が、例えばアルコキシ基、アルコキシカルボニル基またはアミノ基のようなその他の基の一部である場合、または、上記残基が置換されている場合にも適用される。
【００３９】
アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、これら残基のｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、３,３−ジメチルブチルが挙げられる。その上、特に指定がない限り、本発明における用語「アルキル」はまた、非置換アルキル残基、同様に、１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）の同一または異なる残基（例えばアリール基）でで置換されたアルキル残基も含む。置換されたアルキル残基、例えば、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、例えば−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル−ＯＨ、または、アルコキシアルキル、例えば−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルにおいて、その置換基は、望ましい位置ならどこに存在してもよい。
【００４０】
アルケニルおよびアルキニル基の例としては、ビニル残基、１−プロペニル残基、２−プロペニル残基（アリル残基）、２−ブテニル残基、２−メチル−２−プロペニル残基、３−メチル−２−ブテニル残基、エチニル残基、２−プロピニル残基（プロパルギル残基）、２−ブチニル残基、または、３−ブチニル残基が挙げられる。
【００４１】
アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、デシレンが挙げられる。その上、特に指定がない限り、本発明における用語「アルキレン」はまた、非置換アルキレン残基、同様に、１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）の同一または異なる残基（例えばアリール基）で置換されたアルキレン残基も含み、その置換基は、望ましい位置ならどこに存在してもよい。
【００４２】
少なくとも３個の炭素原子を含むシクロアルキル残基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、および、シクロオクチルが挙げられる。シクロアルキル基はいずれも、１またはそれ以上の同一または異なる（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル残基（特にメチル）で置換されていてもよい。置換シクロアルキル残基の例としては、４−メチルシクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル、または、２,３−ジメチルシクロペンチルが挙げられる。
【００４３】
シクロアルケニル残基の例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、および、シクロオクテニルが挙げられる。シクロアルケニル基はいずれも、１個またはそれ以上の同一または異なる（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル残基（特にメチル）で置換されていてもよい。
【００４４】
特に他の指定がない限り、上述のフェニル残基、ナフチル残基、および、インダニル残基は、非置換でもよいし、または、上記定義で示された１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）の置換基を有していてもよく、これら置換基は、望ましい位置ならどこに存在してもよい。式（Ｉ）で示される化合物に置換基としてニトロ基が含まれる場合、好ましくは、ニトロ基は、分子中に総計２個以下である。１個置換されたフェニル残基において、その置換基は、２位、３位または４位に存在してもよく、二置換されたフェニル残基において、その置換基は、２,３位、２,４位、２,５位、２,６位、３,４位または３,５位に存在してもよい。三置換されたフェニル残基において、その置換基は、２,３,４位、２,３,５位、２,３,６位、２,４,５位、２,４,６位または３,４,５位に存在してもよい。四置換されたフェニル残基において、その置換基は、２,３,４,５位、２,３,４,６位、または、２,３,５,６位に存在してもよい。トリル（＝メチルフェニル）は、２−トリル、３−トリルまたは４−トリルであり得る。ナフチルは、１−ナフチルまたは２−ナフチルであり得る。１個置換された１−ナフチル残基において、その置換基は、２位、３位、４位、５位、６位、７位または８位に存在してもよく、１個置換された２−ナフチル残基において、その置換基は、１位、３位、４位、５位、６位、７位または８位に存在してもよい。それ以上置換されたナフチル基、例えば、２または３個の置換基を有する１−ナフチル基または２−ナフチル基において、その置換基は、可能な位置ならどこでも存在し得る。インダニル残基としては、インダン−１−イル残基、および、インダン−２−イル残基が挙げられ、これらは、非置換でもよいし、または、１個またはそれ以上の示された置換基を有していてもよい。インダニル残基が置換されている場合、その置換基は、可能な位置ならどこでも存在し得る。
【００４５】
一価の残基に関する上記定義および以下の定義は同様に、二価の残基フェニレン、ナフチレン、および、ヘテロアリーレンにも適用される。これら二価の残基は、環炭素原子のいずれかによって隣接する基に結合していてもよい。フェニレン残基の場合、これらは、１,２位（オルト−フェニレン）、１,３位（メタ−フェニレン）、または、１,４位（パラ−フェニレン）に存在し得る。ナフチレン残基の場合、遊離の結合は、１,２位（＝１,２−ナフチレンまたは１,２−ナフタレンジイル）、または、１,３位、１,４位、１,５位、１,６位、１,７位、１,８位、２,３位、２,６位または２,７位に存在し得る。１個のヘテロ原子を含む５員環芳香族（例えば、チオフェンまたはフラン）の場合、２個の遊離の結合は、２,３位、２,４位、２,５位または３,４位に存在し得る。ピリジンから誘導された二価の残基は、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−、または、３,５−ピリジンジイル残基であり得る。非対称二価残基の場合、本発明は、全ての位置異性体を含み、すなわち２,３−ピリジンジイル残基の場合、例えば、１個の隣接する基が２位に存在し、他方の隣接する基が３位に存在する化合物、同様に、１個の隣接する基が３位に存在し、他方の隣接する基が２位に存在する化合物が挙げられる。
【００４６】
特に指定がない限り、ヘテロシクリル残基としては、例えば、ヘテロアリール残基、ヘテロアリーレン残基、および、窒素に結合した２個の基で形成される環が挙げられ、この環は、好ましくは、同一または異なる１、２、３または４個のヘテロ原子を含む複素環から誘導され、より好ましくは、同一または異なる１、２または３個（特に１または２個）のヘテロ原子を含む複素環から誘導される。特に指定がない限り、この複素環（ヘテロシクリル）は、単環式または多環式が可能であり、例えば単環式、二環式または三環式である。好ましくは、この複素環（ヘテロシクリル）は、単環式または二環式である。好ましくは、このような環は、５員環、６員環または７員環である。式（Ｉ）で示される化合物に生じる残基が誘導され得る単環式および二環式複素環式系の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,３−ジオキソール、１,３−オキサゾール（＝オキサゾール）、１,２−オキサゾール（＝イソオキサゾール）、１,３−チアゾール（＝チアゾール）、１,２−チアゾール（＝イソチアゾール）、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラン、チオピラン、１,４−ダイオキシン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,４,５−テトラジン、アゼピン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、１,３−オキサゼピン、１,３−チアゼピン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、チエノチオフェン、モルホリニル、１,８−ナフチリジンおよびその他のナフチリジン、プテリジン、または、フェノチアジンが挙げられ、これはそれぞれ、飽和型（ペルヒドロ型）でもよく、例えばピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランであり、または、部分的に不飽和した型（例えばジヒドロ型またはテトラヒドロ型）でもよく、または、それぞれの型が既知で安定である場合、最大限に不飽和な型でもよい。本発明で用いられる用語「アリール」および用語「ヘテロアリール」は、両方の環が芳香族である二環式残基、同様に、１つの環のみが芳香族である二環式残基を含む。適切な複素環としては、例えば、飽和複素環ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンが挙げられる。複素環式基の飽和度は、それらの個々の定義において規定される。不飽和複素環は、環系に、例えば１、２または３個の二重結合を含み得る。５員環および６員環はまた、特に芳香族であり得る。
【００４７】
これら複素環から誘導され得る置換基は、あらゆる適切な炭素原子を介して結合可能である。窒素複素環から誘導された残基は、環窒素原子に水素原子または置換基を有してもよく、例えば、ピロール、イミダゾール、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン残基などが挙げられる。また、これら窒素複素環式の残基は、特にそれぞれの複素環式の残基が炭素原子に結合している場合、環窒素原子を介して結合され得る。例えば、チエニル残基は、２−チエニル残基または３−チエニル残基として存在することができ、フリル残基は、２−フリル残基または３−フリル残基として存在することができ、ピリジル残基は、２−ピリジル残基、３−ピリジル残基または４−ピリジル残基として存在することができ、ピペリジニル残基は、１−ピペリジニル残基（＝ピペリジノ残基）、２−ピペリジニル残基、３−ピペリジニル残基または４−ピペリジニル残基として存在することができ、（チオ）モルホリニル残基は、２−（チオ）モルホリニル残基、３−（チオ）モルホリニル残基または４−（チオ）モルホリニル残基（＝チオモルホリノ残基）として存在することができる。炭素原子を介して結合した１,３−チアゾールまたはイミダゾールから誘導された残基は、２位、４位または５位を介して結合可能である。
【００４８】
複素環式基が置換されている場合、複素環式基は、１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）の、同一または異なる置換基を有し得る。複素環中の置換基は、望ましい位置ならどこに存在してもよく、例えば、２−チエニル残基または２−フリル残基においては、３位および／または４位および／または５位であり、３−チエニル残基または３−フリル残基においては、２位および／または４位および／または５位であり、２−ピリジル残基においては、３位および／または４位および／または５位および／または６位であり、３−ピリジル残基においては、２位および／または４位および／または５位および／または６位であり、４−ピリジル残基においては、２位および／または３位および／または５位および／または６位である。また、適切な窒素複素環は、Ｎ−オキシド、または、製薬上許容できる酸から誘導された対イオンを含む四級塩（quarternary salt）として存在してもよい。例えば、ピリジル残基は、ピリジン−Ｎ−オキシドとして存在し得る。
【００４９】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、または、ヨウ素であり、好ましくはフッ素または塩素である。
【００５０】
プソイドハロゲンの例は、ＣＮおよびＮ3であり、好ましいプソイドハロゲンはＣＮで
ある。
【００５１】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ基を意味し、ここで「アルキル」は、上述した通りである。基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、および、ｎ−ブトキシが挙げられる。「カルボアルコキシ」は、式ＣnＨ2n+1ＯＨ（ｎは１〜約６）で示されるアルコールでエステル化されたカルボキシル置換基を意味する。
【００５２】
「プロドラッグ」は、インビボで、例えば血液中で加水分解されることにより速やかに変性して、式（Ｉ）で示される化合物を生じる化合物を意味する。「製薬上許容できるプロドラッグ」は、確実な医学的判断の範囲内において、不適切な毒性、刺激、アレルギー性応答などを起こさず、予定された使用に効果的な、患者への医薬的な使用に適した化合物を意味し、例えば、製薬上許容できるエステル、同様に、本発明のペプチド化合物の両性イオン性型（可能な場合）が挙げられる。本発明に係る製薬上許容できるプロドラッグは、T．Higuchiおよび V．Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C．S．シンポジウムシリーズの１４巻、および、Edward B．Roche編，Bioreversible Carriers in
Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987年で説明されており、これらはいずれも、この参照により開示に含まれる。
【００５３】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と、１個またはそれ以上の溶媒分子とが物理的に結合していることを意味する。この物理的な結合は、様々な程度のイオン結合および共有結合、例えば水素結合を伴う。特定の例において、溶媒和物は、例えば１またはそれ以上の溶媒分子が結晶質固体固体の結晶格子に組み込まれている場合、単離可能な場合がある。「溶媒和物」は、溶液相と、不溶性溶媒和物との両方を含む。代表的な溶媒和物としては、エタノール付加物、メタノール付加物などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ2Ｏである溶媒和物である。
【００５４】
式Ｉの化合物は、キラル（非対称）中心を含む。本発明は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態の個々の立体異性体、ならびに、これら立体異性体の混合物を含む。個々の異性体は、当業者周知の方法、または、以下で説明する方法によって製造または単離される。
【００５５】
本発明に記載の化合物は、遊離塩基の形態で、酸付加塩の形態で、または、水和物として用いることができる。これら全ての形態は、本発明の範囲内である。酸付加塩は、実際に使用するのにより便利な形態である。実際には、塩の形態の使用は、本質的に、塩基の形態の使用と同等である。酸付加塩を製造するのに用いることができる酸としては、好ましくは、遊離塩基と混合すると製薬上許容できる塩が生成する酸が挙げられ、すなわち、塩の医薬的な投与量で、遊離塩基によって得られる有用な抗脂肪分解効果がアニオンによる副作用によって損なわれないような、塩のアニオンがレシピエントに対して非毒性であるような塩のことである。本発明の化合物の製薬上許容できる塩が好ましいが、特定の塩それ自体が中間体生成物としてのみ望ましい場合、例えば、精製や同定の目的でのみ塩が形成されるような場合、または、製薬上許容できる塩をイオン交換法で製造する際の中間体として塩が用いられるような場合でも、全ての酸付加塩が遊離塩基の形態の源として有用である。本発明の範囲内である製薬上許容できる塩は、以下の酸から誘導された塩である：鉱酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、および、スルファミド酸；および、有機酸、例えば酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミド酸、キナ酸など。対応する酸付加塩は、以下を含む：それぞれ、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルホン酸塩、および、キナ酸塩。
【００５６】
本発明の化合物の酸付加塩は、適切な酸を含む水溶液または水性アルコール溶液またはその他の適切な溶媒に遊離塩基を溶解させること、および、溶液を蒸発させて塩を単離すること、または、有機溶媒中で遊離塩基と酸とを反応させること（この場合、塩は、直接分離されるか、または、溶液を濃縮することによって得られる）のいずれかによって好都合に製造される。
【００５７】
式Ｉの範囲には、一般的にＮ６置換アデノシンといわれる化合物クラス；Ｎ６置換炭素環アデノシン（またあるいは、ジヒドロキシ［Ｎ６置換９−アデニル］シクロペンタン）、および、それらのＮ−オキシドが含まれる。また、式Ｉの範囲には、シクロペンタン環の２−または３−ヒドロキシル基、または、リボース成分を含む化合物クラスの場合、リボース環の２’−または３’−ヒドロキシル基の１つまたは両方が置換されている上記化合物クラスの誘導体も含まれる。このような誘導体は、それ自体、抗脂肪分解剤として、およびインスリン抵抗性の治療に有用な生物学的に活性な化学物質を含んでもよく、または、このような生物学的に活性な化合物を生理学的条件下で形成するプロドラッグとして作用してもよい。
【００５８】
式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、それらに含まれる１またはそれ以上の残基が、以下で示される意味を有する化合物であって、好ましい置換基の定義の全ての組み合わせは本発明の目的に含まれる。全ての好ましい式（Ｉ）で示される化合物に関して、本発明はまた、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのＮ−オキシド、それらの水和物、または、それらの溶媒和物も含む。
【００５９】
本発明の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の置換基Ｒ1、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｔ、Ｗ、ＸおよびＹは、互いに独立して、以下の意味を有する。従って、１またはそれ以上の置換基Ｒ1、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｔ、Ｗ、ＸおよびＹは、以下に示す好ましい意味、より好ましい意味、さらにより好ましい意味、その上さらにより好ましい意味および／または最も好ましい意味を有し得る。
【００６０】
Ｗは、好ましくはＮであり；
Ｑは、好ましくは、ＣＨ2であり；
Ｒ1は、好ましくは、水素またはＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；Ｒ1は、最も好ましくは水素であり；
Ｘは、好ましくは、
【化８】
2006501178.tif 000010
および、非置換および少なくとも１個置換されたＣ1〜Ｃ10−アルキレン−Ｙ、および、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキレン−Ｙからなる群より選択され、これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、および、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシからなる群より選択され；
Ｘは、より好ましくは、
【化９】
2006501178.tif 000011
および、非置換および少なくとも１個置換されたＣ1〜Ｃ6−アルキレン−Ｙからなる群より選択され、これらの置換基は、ＣＨ3、ＣＨ3−ＣＨ2、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3およびＣＨ3−Ｏからなる群より選択され；
ｎ＋ｐは、好ましくは、３または４であり；
【００６１】
Ｙは、好ましくは、水素、および、非置換および少なくとも１個置換されたＣ1〜Ｃ10−アルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン）−、ニトロ、カルボキシ、カルボアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン）−、メルカプト、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）チオ、メルカプト−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン）−、少なくとも１個のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ6−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）スルホニル−、アミノスルホニル−；（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）アミノスルホニル−、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）スルホニルアミド−、ＳＯ3Ｈ、および、カルバモイルからなる群より選択され；
【００６２】
Ｙは、より好ましくは、非置換および少なくとも１個置換されたアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ3−アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ3−アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ3−アルキレン）−、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ3−アルキレン）−、メルカプト、（Ｃ1〜Ｃ3−アルキル）チオ、メルカプト−（Ｃ1〜Ｃ3−アルキレン）−、および、ＣＦ3からなる群より選択され；
Ｙは、最も好ましくは、非置換および少なくとも１個置換されたフェニル、ピリジルおよびチエニルからなる群より選択され、これらの置換基は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、および、ＣＦ3からなる群より選択され；
【００６３】
Ｔは、好ましくは、ハロゲンまたはＯＲ2で１個置換されたＣ1〜Ｃ10−アルキルであり、その上、場合により、該Ｃ1〜Ｃ10−アルキルは、ハロゲン、プソイドハロゲン、メルカプト、ＮＨ2、ニトロ、ヒドロキシ、非置換および少なくとも１個置換されたＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）チオ、アリールおよびヘテロシクリル（これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より選択される）からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されることができ；
【００６４】
Ｔは、より好ましくは、ハロゲンおよびＯＲ2からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されたＣ1〜Ｃ10−アルキルであり；
Ｔは、さらにより好ましくは、フッ素およびＯＲ2からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されたＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
Ｔは、より好ましくはフルオロメチル、トリフルオロメトキシメチル、または、ジフルオロメトキシメチルであり；Ｔは、最も好ましくは、フルオロメチルであり；
【００６５】
Ｒ2は、好ましくは、少なくとも１個のフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ10−アルキルであり；
Ｒ2は、より好ましくは、少なくとも１個のフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ3−アルキルであり；
Ｒ2は、最も好ましくは、ＣＦ3であり；
【００６６】
Ａは、好ましくは、ＯＲ’であり；
Ｂは、好ましくは、ＯＲ”であり；
好ましくは、Ｒ’およびＲ”は、両方とも水素であるか、または、Ｒ’およびＲ”は、好ましくは、
【化１０】
2006501178.tif 000012
からなる群より選択される置換基を共に形成し；
Ｒ’およびＲ”は、より好ましくは、
【化１１】
2006501178.tif 000013
を共に形成し；
Ｒcは、好ましくは、水素またはメチルであり；
ＲdおよびＲeは、好ましくは、独立して、水素、または、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルであり；ＲdおよびＲeは、より好ましくは、両方ともＣ1〜Ｃ3−アルキルであり；ＲdおよびＲeは、さらにより好ましくは、両方ともメチルであり；
【００６７】
ＡおよびＢは、最も好ましくは、両方ともヒドロキシであり；
ヘテロシクリルは、好ましくは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、および、モルホリニルからなる群より選択され；
ヘテロシクリルは、より好ましくは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、および、モルホリニルからなる群より選択され；
ヘテロシクリルは、最も好ましくは、ピリジルまたはチエニルであり；
アリールは、好ましくは、フェニル、ナフタ−１−イル、または、ナフタ−２−イルであり；
アリールは、最も好ましくはフェニルである。
【００６８】
上述の基の一部または全部が、上で定義された好ましい意味、より好ましい意味、さらにより好ましい意味、その上さらにより好ましい意味、または、最も好ましい意味を有する式（Ｉ）で示される化合物も本発明の目的に含まれる。
【００６９】
一般式（Ｉ）で示される最も好ましい化合物は、以下からなる群より選択される；
（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ）−３−｛６−［１−（３−クロロ−フェニル−１−イル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イルアミノ］−プリン−９−イル｝−５−フルオロメチル−シクロペンタン−１,２−ジオール、（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ）−３−｛６−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−プロピルアミノ］−プリン−９−イル｝−５−フルオロメチル−シクロペンタン−１,２−ジオール、および、（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）−３−｛６−［１−（３−クロロ−フェニル−１−イル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イルアミノ］−プリン−９−イル｝−５−トリフルオロメトキシメチル−シクロペンタン−１,２−ジオール；
または、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのＮ−オキシド、それらの水和物、または、それらの溶媒和物。
【００７０】
本発明の化合物は、既知の方法で、または、以下で説明する連続反応に従って製造することができる。本発明の化合物の製造に用いられる出発原料は、既知のものでも市販のものでもよく、または、既知の方法で、または、本発明で説明する特定の反応スキーム製造
してもよい。
【００７１】
本発明はまた、医薬として使用するための、一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのＮ−オキシド、それらの水和物、または、それらの溶媒和物（Ｒ1、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｔ、ＷおよびＹの定義は上述した通り）に関する。
【００７２】
１またはそれ以上（例えば全て）の上述の基が、上で定義された好ましい意味、より好ましい意味、さらにより好ましい意味、その上さらにより好ましい意味、および／または、最も好ましい意味を有する式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬も、本発明の目的に含まれる。
【００７３】
式（Ｉ）で示される化合物は、インスリン抵抗性の治療に、または、抗脂肪分解作用を提供するために使用可能である。本発明において、治療とは、それぞれの病気の治療および予防を含む。
【００７４】
本発明に係る化合物で治療可能な病気の例としては、２型糖尿病、代謝症候群、インスリン抵抗性、脂肪疾患、例えば高トリグリセリド血症、または、心臓血管疾患が挙げられる。好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物は、２型糖尿病またはインスリン抵抗性の治療に用いることができる。
【００７５】
式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの製薬上許容できる塩は、場合により、その他の医薬活性化合物と組み合わせて、それ自体を医薬として、他の物質との混合物で、または、医薬製剤の形態で動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに投与することができる。それゆえに、本発明のさらなる目的はまた、医薬として使用するための式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの製薬上許容できる塩、特に、上述の病気および症候群の治療および予防におけるそれらの使用、および、これらの目的のための医薬品を製造するためのそれらの使用である。その上、本発明の目的は、有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）で示される化合物、および／または、それらの製薬上許容できる塩、および、製薬上許容できるキャリアー、すなわち１またはそれ以上の製薬上許容できるキャリアー物質、および／または、添加剤を含む医薬製剤（または医薬組成物）である。
【００７６】
式（Ｉ）で示される化合物の、望ましい生物学的効果を達成するのに必要な量は、多数の要素に依存し、このような要素としては、例えば、選択された特定の化合物、予定された使用、投与様式および患者の臨床状態がある。一般的に、一日用量は、１日あたり、および、体重１ｋｇあたり０.３ｍｇ〜１００ｍｇ（典型的には３ｍｇ〜５０ｍｇ）の範囲であり、例えば、３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内への投与量は、例えば、０.３ｍｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇの範囲でよく、最も適切には、点滴で、１ｋｇあたり、および、１分間あたり１０ｎｇ〜１００ｎｇを投与することである。この目的に適した点滴溶液は、例えば、１ｍｌあたり０.１ｎｇ〜１０ｍｇ、典型的には１ｎｇ〜１０ｍｇを含み得る。単回投与量は、例えば１ｍｇ〜１０ｇの活性成分を含み得る。従って、注射用アンプルは、例えば１ｍｇ〜１００ｍｇを含み、経口投与可能な単回投与製剤（例えば錠剤またはカプセル）は、例えば１.０〜１０００ｍｇ、典型的には１０〜６００ｍｇを含むことが可能である。製薬上許容できる塩の場合、上述の質量データは、式（Ｉ）で示される化合物の塩の質量に基づく。
【００７７】
上述の状態の予防または治療のために、式（Ｉ）で示される化合物を、化合物それ自体で用いることができるが、好ましくは、許容できるキャリアーとの医薬組成物の形態である。もちろん、キャリアーは、組成物の成分と適合性があり、患者の健康に有害ではないという観点で許容できなければならない。キャリアーは、固体でも液体でもよく、または
、その両方でもよく、好ましくは、単回投与量として、例えば０.０５％〜９５質量％の
活性成分を含み得る錠剤として、化合物が配合される。
【００７８】
本発明において、用語「組み合わせ製剤」は、少なくとも１種の一般式（I）で示される化合物と、少なくとも１種のさらなる医薬活性物質との組み合わせを意味する。このような組み合わせ製剤も本発明の目的である。本発明に係る組み合わせ製剤に使用可能な医薬活性物質は、以下の通りである：
以下に記載の全ての抗糖尿病剤：Rote Liste 2002，Kapitel（章）12［Antidiabetika
（抗糖尿病剤）］（Rote Liste 2002，Arzneimittelverzeichnisfuer Deutschland（einschliesslich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte）；編集：Rote Liste（R）Service GmbH，フランクフルト・アム・マイン，ドイツ；ECV Editio Cantor Verlag，Aulendorf，ドイツ；ISBN3-87193-252-3）が挙げられ、このような抗糖尿病剤は、特に、有効性を相乗的に高めるために一般式（Ｉ）で示される化合物と組み合わせることができる。一般式（Ｉ）で示される化合物と組み合わせた医薬活性物質は、個々に、または、組み合わせ製剤の形態のいずれかで投与することができる。以下に記載の医薬活性物質のほとんどは、USP Dictionary of USAN and International Drug Names（米国薬局方，ロックビル，２００１年）で説明されている。
【００７９】
抗糖尿病剤は、インスリン、インスリン誘導体、例えばランタス(Lantus)(R)、または、ＨＭＲ１９６４、米国特許第６,２２１,６６３号に記載の即効性インスリン、ＧＬＰ−１−誘導体、例えばＷＯ９８／０８８７１（ノボ・ノルディスクＡ／Ｓ）に記載の誘導体、および、経口で効果的な血糖降下薬を含む。
【００８０】
経口で効果的な血糖降下薬は、好ましくは、以下が挙げられる：スルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１−アゴニスト、および、カリウムチャンネルオープナー、例えばＷＯ９７／２６２６５、または、ＷＯ９９／０３８６１（ノボ・ノルディスクＡ／Ｓ）に記載のカリウムチャンネルオープナー、インスリン抵抗性改善剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース吸収の調節剤、例えば、経腸のグルコース再吸収の阻害剤（例えば、ナトリウム依存性グルコース輸送体１（ＳＧＬＴ−１）の阻害剤）、腎臓のグルコース再吸収の阻害剤（例えば、ナトリウム依存性グルコース輸送体２（ＳＧＬＴ−２）の阻害剤）、肝臓のグルコース生産の阻害剤（例えば、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤）、脂質代謝を変化させる化合物、例えば高脂血症治療薬化合物および脂肪血症治療薬化合物、食物摂取を減少させる化合物（「Rote Liste  2002，Kapitel（章）01［Abmagerungsmittel／Appetitzuegler（痩身薬／食欲低下薬）］（Rote Liste 2002，Arzneimittelverzeichnis fuer Deutschland（einschliesslich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte）；編集：Rote Liste（R）Service GmbH，フランクフルト・アム・マイン，ドイツ；ECV Editio Cantor Verlag，Aulendorf，Germany；ISBN3-87193-252-3）」に記載の全ての痩身薬／食欲低下薬）、エネルギー生産を調節する化合物（例えばＢ３アゴニスト）、ＰＰＡＲ−およびＰＸＲ−アゴニスト、ならびに、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに効果を有する化合物。
【００８１】
本発明の一実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばシンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスチン（lovastine）、アトルバスタチン、セリバスタチン、または、ロスバスタチンと組み合わせて投与される。
【００８２】
本発明の他の実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、コレステロール再吸収の阻害剤、例えばエゼチマイブ、チケサイド（tiquesides）またはパマケサイド（pa
maquesides）と組み合わせると有利である。
【００８３】
本発明の他の実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばロジグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、または、ＧＩ２６２５７０と組み合わせて投与される。
【００８４】
本発明の他の実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、例えばＧＷ９５７８、または、ＧＷ７６７４と組み合わせて投与される。
【００８５】
本発明の他の実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、混合型ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、例えばＧＷ１５３６、ＡＶＥ８０４２、ＡＶＥ８１３４、ＡＶＥ０８４７、または、ＷＯ００／１１８３３、Ｗ００／１１４９０、および、ドイツ特許第１０１４２７３４.４号で説明されたものと組み合わせて投与される。
【００８６】
本発明の他の実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、フィブラート、例えばフェノフィブラート，クロフィブラート、または、ベザフィブラートと組み合わせて投与される。
【００８７】
本発明の他の実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、ＭＴＰ阻害剤、例えばインプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８またはＲ−１０３７５７と
組み合わせて投与される。
【００８８】
本発明の他の実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、米国特許第６,２４５,７４４号または米国特許第６,２２１,８９７号に記載のコール酸吸収阻害剤、例えばＨＭＲ１７４１と組み合わせて投与される。
【００８９】
本発明の他の実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えばＪＴＴ−７０５と組み合わせて投与される。
【００９０】
本発明の他の実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、コール酸のポリマー吸収剤、例えばコレスチラミン、または、コレセベラムと組み合わせて投与される。
【００９１】
本発明の他の実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、米国特許第号６,３４２,５１２に記載のＬＤＬ−受容体誘導物質、例えばＨＭＲ１１７１、または、ＨＭＲ１５８６と組み合わせて投与される。
【００９２】
本発明の他の実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤、例えばアバシマイブ（avasimibe）と組み合わせて投与される。
【００９３】
本発明の他の実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、抗酸化剤、例えばＯＰＣ−１４１１７と組み合わせて投与される。
【００９４】
本発明の他の実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、例えばＮ０−１８８６と組み合わせて投与される。
【００９５】
本発明の他の実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、ＡＴＰ−クエン酸リアーゼ阻害剤、例えばＳＢ−２０４９９０と組み合わせて投与される。
【００９６】
本発明の他の実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、スクアレン合成酵素阻害剤、例えばＢＭＳ−１８８４９４と組み合わせて投与される。
【００９７】
本発明の他の実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、リポタンパク質アンタゴニスト、例えばＣＩ−１０２７、または、ニコチン酸と組み合わせて投与される。
【００９８】
本発明の他の実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、リパーゼ阻害剤、例えばオーリスタット（orlistate）と組み合わせて投与される。
【００９９】
本発明の他の実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【０１００】
本発明の他の実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピシド（glipicide）、または、グリメピリドと組み合わせて投与される。
【０１０１】
本発明の他の実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、ビグアニド、例えばメトフォルミンと組み合わせて投与される。
【０１０２】
本発明の他の実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニドと組み合わせて投与される。
【０１０３】
本発明の他の実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロジグリタゾン、または、ＷＯ９７／４１０９７（Dr．Reddy's Research Foundation）に記載の化合物、特に、６−［［４−［（３,５−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニル−メトキシ）フェニル］メチル］−２,４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
【０１０４】
本発明の他の実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトール、または、アカルボーズと組み合わせて投与される。
【０１０５】
本発明の他の実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに効果的な薬物、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド、または、レパグリニドと組み合わせて投与される。
【０１０６】
本発明の他の実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、上述の医薬活性化合物のうち１種以上と組み合わせて、例えば、スルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボーズ、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチンと組み合わせて投与される。
【０１０７】
本発明の他の実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、以下と組み合わせて投与される：ＣＡＲＴ調節剤（「cocaine−amphetamine−regulated−transcript influences energy metabolism，anxiety and gastric emptying in mice」Asakawa，A．等，M.：Hormone and Metabolic Research（2001年），33（9），554〜558に記載）、ＮＰＹ−アンタゴニスト、例えばナフタリン−１−スルホン酸｛４−［（４−アミノ−キナゾリン−２−イルアミノ）−メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド；（塩酸塩（ＣＧＰ７１６８３−Ａ））ＭＣ４−アゴニスト、例えばｌ−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタリン−２−カルボン酸［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２,３,３ａ,４,６,７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−アミド；（ＷＯ０１／９１７５２））、オレキシンアンタゴニスト、例えば１−（２−メチル−ベンズオキサゾール−６−イル）−３−［１,５］ナフチリジン−４−イル−尿素；（塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ））、Ｈ３アゴニスト、例えば３−シクロヘキシル−１−（４,４−ジメチル−１,４,６,７−テトラヒドロ−イミダゾ［４,５−ｃ］ピリジン−５−イル）−プロパン−１−オン、シュウ酸塩（ＷＯ００／６３２０８））、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアンタゴニスト、例えば［２−メチル−９−（２,４,６−トリメチル−フェニル）−９Ｈ−１,３,９−トリアザ  −フルオレン−４−イル］−ジプロピル−アミン（ＷＯ００／６６５８５）、ＣＲＦ  ＢＰアンタゴニスト、例えばウロコルチン、ウロコルチンアゴニスト、β３−アゴニスト、例えば１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチル−フェニル）−２−［［２−（２,３−ジメチル−１−Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−エチルアミノ］−エタノール；塩酸塩（ＷＯ０１／８３４５１）、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、例えば｛２−［４−（４−クロロ−２,５−ジメトキシ−フェニル）−５−（２−シクロヘキシル−エチル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−５,７−ジメチル−インドール−１−イル｝−酢酸トリフルオロ酢酸塩（ＷＯ９９／１５５２５）、セロトニン再取り込み阻害剤、例えばデクスフェンフルラミン、混合型セロトニン、および、ＷＯ００／７１５４９に記載のノルアドレナリン作用性化合物、５ＨＴ−アゴニスト、例えば１−（３−エチル−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジンシュウ酸塩（ＷＯ０１／０９１１１）、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、例えばヒト成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、例えば６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノ−エチルカルバモイル）−３,４,ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ０１／８５６９５）、欧州特許第０４６２８４４号に記載のＴＲＨアゴニスト、脱共役タンパク質２または３調節剤、レプチンアゴニスト（Lee，Daniel W.；Leinung，Mattew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia；Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity；Drugs of the Future（2001年），26（9），873〜881に記載）、ＤＡアゴニスト、例えばブロモクリプチン、または、ドプレキシ��（doprexin）、ＷＯ００／４０５６９に記載のリパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＷＯ００／７８３１２に記載のＰＰＡＲ調節剤、ＲＸＲ調節剤、または、ＴＲアゴニスト。
【０１０８】
本発明の他の実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、医薬活性化合物レプチンと共に投与され、このようなレプチンは、例えば「perspectives  in  the therapeutic  use  of  leptin」，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert  Opinion  on  Pharmacotherapy（2001年，2（10），1615〜1622）に記載されている。
【０１０９】
本発明の他の実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、医薬活性物質デキサンフェタミン、または、アンフェタミンと組み合わせて投与される。
【０１１０】
本発明の他の実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、医薬活性物質フェンフルラミン、または、デクスフェンフルラミンと組み合わせて投与される。
【０１１１】
本発明の他の実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、医薬活性化合物シブトラミンと組み合わせて投与される。
【０１１２】
本発明の他の実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、医薬活性化合物オーリスタットと組み合わせて投与される。
【０１１３】
本発明の他の実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、医薬活性化合物マチンドール、または、フェンテルミンと組み合わせて投与される。
【０１１４】
本発明の他の実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、バルク原料、好ましくは不溶性バルク原料（例えば、イナゴマメ／Caromax(R)（Zunft H J；等，Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia，ADVANCES IN THERAPY（2001年9月〜10月），18（5），230〜6 に記載）と組み合わせて投与される。Caromax(R)は、Nutrinova，Nutrition Specialties & Food Ingredients社（Industriepark Hoechst，65926，フランクフルト・アム・マイン，ドイツ）のイナゴマメを含む製品である。一般式Ｉで示される化合物と、Caromax(R)とを、組み合わせ製剤として、または、個々に投与することができる。Caromax(R)はまた、例えばビスケットまたはムーズリバー中に、栄養素として投与することができる。
【０１１５】
本発明の他の実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、スタチン；ＡＣＥ−阻害剤；ＡＴ１−アンタゴニスト；Ｃａ−アンタゴニスト；βブロッカー；ビタミン、特にビタミンＣ、および、ビタミンＢ６、および、ナイアシンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与される。
【０１１６】
本発明の目的はまた、少なくとも１種の一般式（Ｉ）で示される化合物、少なくとも１種の上述の医薬活性物質、および、上述されていない追加の医薬活性化合物を含む組み合わせ製剤である。
【０１１７】
本発明に係る医薬組成物は、実質的に、薬理学的に許容できるキャリアーおよび／または添加剤と共に上記成分を混合することからなる既知の製薬方法のいずれか１つによって製造することができる。
【０１１８】
本発明に係る化合物およびキャリアーの他にも、本医薬製剤は、添加剤、例えば、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、矯味矯臭薬剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、貯蔵効果を得るための物質、浸透圧を改変させる塩、コーティング剤、または、抗酸化剤を含んでもよい。
【０１１９】
本発明に係る医薬組成物は、経口、直腸、局所、口腔（例えば舌下）、および、非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内）投与に適した組成物であるが、最も適切な投与様式は、それぞれ個々の場合において、治療しようとする状態の性質と重症度、および、それぞれの場合で用いられた式（Ｉ）で示される化合物の性質によって決められる。また、コーティング製剤およびコーティング徐放性製剤も、本発明の範囲に含まれる。酸や胃液に耐性を有する製剤が好ましい。胃液に耐性を有する適切なコーティングは、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、および、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのアニオン性ポリマーを含む。
【０１２０】
経口投与に適した医薬化合物は、個別のユニットの形態が可能であり、例えばカプセル、カシェ剤、なめて溶かすタイプの錠剤、または、錠剤（これらはそれぞれ、所定量の式（Ｉ）で示される化合物を含む）；粉末または顆粒；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液；または、水中油型または油中水型乳濁液などがある。これら組成物は、すでに述べたように、活性成分とキャリアー（１またはそれ以上の追加の成分をさらに含んでもよい）とを接触させる工程を含むあらゆる適切な製薬方法によって製造することができる。一般的に、このような組成物は、活性成分と、液体および／または微細化した固体キャリアーとを一様かつ均一に混合し、その後、必要に応じて生成物を成型することによって製造される。従って、例えば、錠剤は、必要に応じて１またはそれ以上の追加の成分と共に、本化合物の粉末または顆粒を圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性な希釈剤、および／または、１種の（または複数の）界面活性剤／分散剤と混合して、適切な機械を用いて、本化合物を自由に流動する状態（例えば粉末または顆粒）で錠剤化することによって製造することができる。成形錠剤は、粉末状の本化合物を不活性な液体希釈剤で湿潤させて、適切な機械を用いて成形することによって製造することができる。
【０１２１】
口腔（舌下の）投与に適した医薬組成物としては、なめて溶かすタイプの錠剤が挙げられ、これは、式（Ｉ）で示される化合物と、矯味矯臭薬剤、通常はスクロースおよびアラビアゴム、または、トラガカントを含み、さらに、香錠が挙げられ、これは、ゼラチンおよびグリセロール、または、スクロースおよびアラビアゴムのような不活性な基材中に本化合物を含む。
【０１２２】
非経口投与に適した医薬組成物としては、好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物の滅菌水性製剤であり、このような製剤は、好ましくは予定されたレシピエントの血液と等張である。好ましくは、これら製剤は静脈内投与されるが、は、皮下注射、筋肉内注射または皮内注射で投与されてもよい。これら製造は、好ましくは、本化合物と水とを混合し、生じた溶液を滅菌し血液と等張にすることによって製造することができる。
【０１２３】
本発明に係る注射用組成物は、一般的に、本活性化合物を０.１〜５質量％含む。
【０１２４】
直腸投与に適した医薬組成物は、好ましくは、単回投与の坐剤の形態である。これらは、−式（Ｉ）で示される化合物と、１またはそれ以上の一般的な固体キャリアー（例えばカカオバター）とを混合すること、および、得られた混合物を成形することによって製造することができる。
【０１２５】
皮膚への局所塗布に適した医薬組成物は、好ましくは、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアロゾル、または、オイルの形態である。使用可能なキャリアーは、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、および、これら物質の２種またはそれ以上の組み合わせである。活性成分は、一般的に、組成物の０.１〜１５
質量％の濃度、例えば０.５〜２％の濃度で含まれる。
【０１２６】
経皮投与も可能である。経皮での使用に適した医薬組成物は、単一の硬膏の形態が可能であり、これは、患者の表皮に長期にわたって密接に接触させるのに適している。このような硬膏は、適切には、本活性成分を、場合により、緩衝水溶液中に、または、接着剤に溶解および／または分散させて、または、ポリマーに分散させて含む。適切な活性成分濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。特別な可能性として、本活性成分は、例えば、Pharmaceutical Research，2（6）：318（1986年）で説明されているように、エレクトロトランスポートまたはイオン導入によって放出させることができる。
【０１２７】
その上、式（Ｉ）で示される化合物を含む適切な医薬組成物は、丸剤、ラッカー仕上げした錠剤、糖衣錠、ハードまたはソフトゼラチンカプセル、シロップ、チンキ、クリーム、ローション、鼻内スプレー、エアロゾル混合物、マイクロカプセル、インプラント、または、ロッドの形態で投与することもできる。
【０１２８】
以下の調合物は、本発明を説明するために提供されるが、本発明を限定するものではない。
【０１２９】
実施例Ａ
１カプセルあたり活性成分１００ｍｇを含むソフトゼラチンカプセル：
１カプセルあたり
活性成分                                           １００ｍｇ 
ココナツ脂肪から分画されたトリグリセリド混合物     ４００ｍｇ 
カプセル容量                                       ５００ｍｇ             
【０１３０】
実施例Ｂ
５ｍｌあたり活性成分６０ｍｇを含む乳濁液：
乳濁液１００ｍｌあたり
活性成分                                    １.２ｇ 
中性油                                      適量  
カルボキシメチルセルロースナトリウム        ０.６ｇ 
ステアリン酸ポリオキシエチレン              適量  
グリセロール，純粋                          ０.２〜２.０ｇ 
矯味矯臭薬剤                                適量 
水（脱イオン水または蒸留水）                １００ｍｌまで添加  
【０１３１】
実施例Ｃ
坐剤あたり活性成分４０ｍｇを含む直腸用製剤：
坐剤あたり 
活性成分                          ４０ｍｇ  
坐剤基材                          ２ｇまで添加  
【０１３２】
実施例Ｄ
錠剤あたり活性成分４０ｍｇを含む錠剤：
錠剤あたり 
ラクトース                        ６００ｍｇ 
コーンスターチ                    ３００ｍｇ  
可溶性スターチ                      ２０ｍｇ  
ステアリン酸マグネシウム            ４０ｍｇ 
１０００ｍｇ 
【０１３３】
実施例Ｅ
コーティング錠剤あたり活性成分５０ｍｇを含むコーティング錠剤：
コーティング錠剤あたり 
活性成分                            ５０ｍｇ  
コーンスターチ                    １００ｍｇ 
ラクトース                          ６０ｍｇ 
第２リン酸カルシウム                ３０ｍｇ 
可溶性スターチ                        ５ｍｇ 
ステアリン酸マグネシウム            １０ｍｇ 
コロイドシリカ                        ５ｍｇ 
２６０ｍｇ  
【０１３４】
実施例Ｆ
以下の配合例は、ハードゼラチンカプセルの内容物を製造するのに適している：
ａ）活性成分                  １００ｍｇ  
コーンスターチ            ３００ｍｇ 
４００ｍｇ 
ｂ）活性成分                  １４０ｍｇ  
ラクトース                １８０ｍｇ 
コーンスターチ            １８０ｍｇ 
５００ｍｇ 
【０１３５】
実施例Ｇ
以下の配合例に従ってドロップを製造することができる（１ｍｌあたり活性成分１００ｍｇ＝２０ドロップ）：
活性成分                          １０ｇ 
メチル安息香酸塩                  ０.０７ｇ   
エチル安息香酸塩                  ０.０３ｇ  
エタノール（９６％純粋）          １００ｍｌまで添加  
【０１３６】
本発明はまた、一般式（Ｉ）で示される化合物の中間体に関する。本発明に係る中間体は、一般式（III）で示され、
【化１２】
2006501178.tif 000014
式中、
Ｗは、Ｎ、Ｎ→Ｏ、または、ＣＨであり；
Ｑは、ＣＨ2またはＯであり；
Ｄはハロゲンであり；
【０１３７】
Ｔは、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ1〜Ｃ10−シクロアルキル、アリール−（Ｃ1〜Ｃ10−アルキレン）−、および、ヘテロシクリル−（Ｃ1〜Ｃ10−アルキレン）からなる群より選択される残基であり、前記残基は、ハロゲンまたはＯＲ2で１個置換されており、および、場合により、前記残基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、メルカプト、ＮＨ2、ニトロ、ヒドロキシ、非置換および少なくとも１個置換されたＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）アミノ、アリールおよびヘテロシクリル（これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より選択される）からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されることができ；
Ｒ2は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−Ｓ(Ｏ)2−および（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）チオ−Ｃ(Ｓ)−から選択される少なくとも１個の置換基で置換されたＣ1〜Ｃ10−アルキルからなる群より選択され；
【０１３８】
Ａは、水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ10−アルキレン）−、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ10−アルキレン）−、または、ＯＲ’であり；
Ｂは、水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ10−アルキレン）−、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ10−アルキレン）−、または、ＯＲ”であり；
Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン）−、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）−ＣＯ、カルボアルコキシ、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン）−ＣＯ−、および、アリール−Ｏ−ＣＯ−からなる群より選択され；
【０１３９】
ＡおよびＢがそれぞれＯＲ’およびＯＲ”である場合、Ｒ’およびＲ”は、
【化１３】
2006501178.tif 000015
からなる群より選択される置換基を一緒になって成してもよく、
Ｒcは、水素またはＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
ＲdおよびＲeは、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルであるか、または、それらに結合した炭素原子と共に、１,１−シクロアルキル基を形成してもよく；
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４〜１０員の単環式または二環式複素環であり；
アリールは、フェニル、インダン−１−イル、インダン−２−イル、ナフタ−１−イル、または、ナフタ−２−イルであり；または、
それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのＮ−オキシド、それらの水和物、または、それらの溶媒和物；
ただし、ＱがＯであり、Ｄは塩素である場合、Ｔは、ハロゲンで１個置換されたメチルではなく；ＱがＯであり、ＡおよびＢが両方ともヒドロキシであり、Ｄが塩素である場合、Ｔは、フッ素で置換されたＣ1〜Ｃ6−アルキルではなく；ＱがＯであり、ＡおよびＢが両方ともヒドロキシであり、Ｄが塩素である場合、Ｒ2は、フッ素で置換されたＣ1〜Ｃ6−アルキルではない。
【０１４０】
好ましい式（III）の化合物は、それらに含まれる１個またはそれ以上の残基が、以下で示す意味を有する化合物であって、好ましい置換基の定義の全ての組み合わせは本発明の目的に含まれる。本発明はまた、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのＮ−オキシド、それらの水和物、または、それらの溶媒和物も含む。全ての好ましい式（III）で示される化合物に関して、本発明はまた、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのＮ−オキシド、それらの水和物、または、それらの溶媒和物も含む。
【０１４１】
本発明の好ましい実施形態において、式（III）の置換基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｑ、ＴおよびＷは、互いに独立して、以下の意味を有する。従って、１またはそれ以上の置換基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｑ、ＴおよびＷは、以下に示す好ましい意味、より好ましい意味、さらにより好ましい意味、その上さらにより好ましい意味および／または最も最も好ましい意味を有し得る。
【０１４２】
Ｗは、好ましくはＮであり；
Ｑは、好ましくはＣＨ2であり；
Ｄは、好ましくは塩素またはフッ素であり、Ｄは、最も好ましくは塩素であり；
Ｔは、好ましくは、ハロゲンまたはＯＲ2で１個置換されたＣ1〜Ｃ10−アルキルであり、その上、場合により、該Ｃ1〜Ｃ10−アルキルは、ハロゲン、プソイドハロゲン、メルカプト、ＮＨ2、ニトロ、ヒドロキシ、非置換および少なくとも１個置換されたＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）アミノ、アリールおよびヘテロシクリル（これらの置換基は、ハロゲン、プソイドハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より選択される）からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されることができ；
Ｔは、より好ましくは、ハロゲンおよびＯＲ2から選択される少なくとも１個の置換基で置換されたＣ1〜Ｃ10−アルキルであり；Ｔは、さらにより好ましくは、フルオロメチル、トリフルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、ＣＨ3ＳＣ(Ｓ)−Ｏ−ＣＨ2−、または、ＣＨ3Ｓ(Ｏ)2−Ｏ−ＣＨ2−であり；Ｔは、さらにより好ましくは、フルオロメチル、トリフルオロメトキシメチル、または、ジフルオロメトキシメチルであり；
Ｔは、最も好ましくはフルオロメチルであり；
【０１４３】
Ａは、好ましくはＯＲ’であり；
Ｂは、好ましくはＯＲ”であり；
好ましくは、Ｒ’およびＲ”は両方とも水素であるか、または、好ましくは、Ｒ’およびＲ”は、
【化１４】
2006501178.tif 000016
からなる群より選択される置換基を一緒になって形成し、
Ｒ’およびＲ”は、より好ましくは、
【化１５】
2006501178.tif 000017
を一緒になって形成し、
Ｒcは、好ましくは、水素またはメチルであり；
ＲdおよびＲeは、好ましくは、独立して、水素、または、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルであり、ＲdおよびＲeは、より好ましくは、両方ともＣ1〜Ｃ3−アルキルであり；ＲdおよびＲeは、さらにより好ましくは、両方ともメチルである。
【０１４４】
上述の基の一部または全部が、上で定義された好ましい意味、より好ましい意味、または、最も好ましい意味を有する式（III）で示される化合物も本発明の目的に含まれる。
【０１４５】
一般式（III）で示される最も好ましい化合物は、以下からなる群より選択される：６−クロロ−９−（（３ａＳ,４Ｒ,６Ｓ,６ａＲ）−６−フルオロメチル−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン、６−フルオロ−９−（（３ａＳ,４Ｒ,６Ｓ,６ａＲ）−６−フルオロメチル−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン、６−クロロ−９−（（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）−５−フルオロメチル−１,２−ジヒドロキシ−シクロペンタ−３−イル−）−９Ｈ−プリン、６−フルオロ−９−（（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）−５−フルオロメチル−１,２−ジヒドロキシ−シクロペンタ−３−イル−）−９Ｈ−プリン、６−クロロ−９−（（３ａＳ,４Ｒ,６Ｓ,６ａＲ）−６−トリフルオロメトキシメチル−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン,６−フルオロ−９−（（３ａＳ,４Ｒ,６Ｓ,６ａＲ）−６−トリフルオロメトキシメチル−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン、６−クロロ−９−（（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）−５−トリフルオロメトキシ−メチル−１,２−ジヒドロキシ−シクロペンタ−３−イル−）−９Ｈ−プリン、および、６−フルオロ−９−（（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）−５−トリフルオロ−メトキシメチル−１,２−ジヒドロキシ−シクロペンタ−３−イル−）−９Ｈ−プリン、または、それらの製薬上許容できる塩、それらの製薬上許容できるプロドラッグ、それらのＮ−オキシド、それらの水和物、または、それらの溶媒和物。
【０１４６】
本発明の化合物は、以下に記載のスキームに従って製造することができる：
ＷがＮであり、ＱがＣＨ2であり、ＴがＣＨ2Ｆの式Ｉの化合物を、反応スキームＡの生成物から開始して製造する。この反応において、炭素環の１および２ヒドロキシル基が保護された（保護基Ｐ）６−クロロアリステロマイシンを、スルホニル誘導体（例えば塩化メタンスルホニル）で処理し、生成物のスルホン酸塩を、適切なフッ化物源（例えばフッ化テトラブチルアンモニウム）で処理し、５−フルオロメチル誘導体を得る。
【０１４７】
反応スキームＡ
【化１６】
2006501178.tif 000018
【０１４８】
ＷがＮであり、ＱがＣＨ2であり、ＴがＣＨ2ＯＣＦ3の式Ｉの化合物を、反応スキーム
Ｂの生成物から開始して製造する。この反応において、炭素環の１および２ヒドロキシル基が保護された６−クロロアリステロマイシンを、水性アルカリ性水酸化物塩（例えば５０％ＮａＯＨ溶液）と相間移動剤（例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウム）の存在下で、ＣＳ2とアルキル化剤（例えばＣＨ3Ｉ）で処理し、生成物のチオ炭酸塩を、適切なフッ化物源（例えばフッ化水素ピリジン錯体）と適切な求電子性源（例えば１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン）で処理し、５−トリフルオロメチル誘導体を得る。
【０１４９】
反応スキームＢ
【化１７】
2006501178.tif 000019
【０１５０】
本発明のＮ６置換アデノシンおよび炭素環式アデノシン類似体は、６−ハロプリンリボシドまたは反応スキームＡもしくはＢの生成物と、様々な適切なアミンとを反応させることによって形成することができる（反応スキームＣに例示する）。６−ハロプリンは、好ましくは、６−フルオロプリン、または、６−クロロプリンである。
【０１５１】
反応スキームＣ
【化１８】
2006501178.tif 000020
【０１５２】
ＷがＮ→Ｏの本発明の化合物、すなわちＮ−オキシドは、対応するアデノシンまたは炭素環式アデノシン類似体を、既知の方法で、例えば酢酸中で過酸化水素で処理することによって酸化することによって製造することができる。
【０１５３】
本発明の化合物を製造するのに用いられる出発化合物および中間体の官能基は、当業界既知の一般的な保護基（Ｐ）で保護されていてもよい。アミノおよびヒドロキシル官能基のための従来の一般的な保護基は、例えば T.W．Greene,「Protective Groups in Organic Synthesis」,ワイリー,ニューヨーク（１９８４年）に説明されている。
【０１５４】
ヒドロキシル基は、エステルとして（例えばアシル誘導体）、または、エーテルの形態で保護されていてもよい。隣接する炭素原子にあるヒドロキシル基は、ケタールまたはアセタールの形態で有利に保護することができる。実際には、反応スキームＡおよびＢにおける出発化合物の隣接する１および２ヒドロキシル基は、好都合には、１,２イソプロピリデン誘導体を形成することによって保護される。遊離のヒドロキシルは、例えば、有機化学で一般的に用いられる酸加水分解またはその他の加溶媒分解または水素化分解反応によって再生することができる。
【０１５５】
合成後、本発明の化合物は、典型的には、中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）、フラッシュクロマトグラフィー、または、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー、または、フロリジル（Florisil）マトリックスで精製され、続いて結晶化される。式Ｉの化合物に関して、典型的な溶媒系としては、クロロホルム：メタノール、酢酸エチル：ヘキサン、および、塩化メチレン：メタノールが挙げられる。溶出液は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ヘキサンまたはクロロホルムなどから結晶化させてもよい。
【０１５６】
中和が必要な化合物は、炭酸水素ナトリウムのような穏かな塩基でで中和し、、続いて塩化メチレンとブラインで洗浄してもよい。油として精製された生成物は、場合によっては、ヘキサン／エタノールで粉砕し、その後、最終的に結晶化する。
【０１５７】
以下、本発明を下記の実施例で例証し、説明する。
【実施例】
【０１５８】
実施例１
（１Ｒ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｓ）−３−｛６−［１−（３−クロロ−フェニル−１−イル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イルアミノ］−プリン−９−イル｝−５−フルオロメチル−シクロペンタン−１,２−ジオールの製造
工程１：３（Ｓ）−３−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル−ピロリジン）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルバメートの製造：
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の、３（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ、２４.０３ミリモル）の冷（０℃）溶液に、ＰＰｈ3（７.
２５ｇ、２７.６４ミリモル）と、フタルイミド（４.０７ｇ、２７.６４ミリモル）を加
えた。生じた白色の懸濁液に、ＤＩＡＤ（５.７３ｍｌ，２７.６４ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を滴下して加え、生じた黄色の溶液を室温まで温め、１７時間撹拌した。次に、この溶液を、水（３０ｍｌ）と飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液（１００ｍｌ）で処理し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得て、これをシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、２５％〜３５％のＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液で溶出させることによって精製し、３（Ｓ）−３−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル−ピロリジン）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルバメートを白色固体として得た。
【０１５９】
工程２：３（Ｓ）−３−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピロリジン塩酸塩
３（Ｓ）−３−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル−ピロリジン）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルバメート（６.２ｇ、１７.６４ミリモル）を、４ＭのＨＣｌのジオキサン（６０ｍｌ）溶液に溶解させ、この懸濁液を室温で２時間撹拌した。Ｅｔ2Ｏを加え、ろ過して固体を回収し、Ｅｔ2Ｏで４回洗浄し、真空中で乾燥させ、３（Ｓ）−３−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピロリジン塩酸塩を白色固体として得た。
【０１６０】
工程３：３（Ｓ）−３−［１−（３−クロロフェニル）−ピロリジン−３−イル］−イソインドール−１,３−ジオン
３（Ｓ）−３−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピロリジン塩酸塩（５００ｍｇ，１.９８ミリモル）、ＮＥｔ3（８３３μｌ，５.９４ミリモル）、３−クロロフェニルボロン酸（６３８ｍｇ，３.９６ミリモル）およびＣｕ（ＯＡｃ）2（３５９ｍｇ，１.９８ミリモル）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１１ｍｌ）中で合わせ、この青色の懸濁液を空気中で１７時間撹拌した。次に、緑色の懸濁液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３０ｍｌ）で処理し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得て、その残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、２２％のＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液で溶出させることによって精製し、３（Ｓ）−３−［１−（３−クロロフェニル）−ピロリジン−３−イル］−イソインドール−１,３−ジオンを黄色の油として得た。
【０１６１】
工程４：１−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イルアミン塩酸塩の製造
３（Ｓ）−３−［１−（３−クロロフェニル）−ピロリジン−３−イル］−イソインドール−１,３−ジオン（６３０ｍｇ，１.７４ミリモル）、および、ヒドラジン水和物（２５２μｌ，５.２１ミリモル）を、ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中で合わせ、３時間還流加熱した。次に、この懸濁液を室温に冷却し、固体をろ過して除き、ＥｔＯＨで３回洗浄し、ろ液を乾燥するまで蒸発させ、１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、および、ＥｔＯＡｃで分配し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でアルカリ性にし、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、塩基性抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得て、その残留物を、４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（１０ｍｌ）とＥｔ2Ｏ（１０ｍｌ）に溶解させ、その溶液を、乾燥するまで蒸発させ、残留物を真空中で乾燥させ、１−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イルアミン塩酸塩を茶色の発泡体として得た。
【０１６２】
工程５：メタンスルホン酸（３ａＲ,４Ｒ,６Ｒ,６ａＳ）−６−（６−クロロ−プリン−９−イル）−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−イルメチルエステルの製造
６−クロロアリステロマイシンアセトニド（３２４ｍｇ，１ミリモル）をピリジン（８ｍｌ）に溶解させ、この溶液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（１２０μｌ，１.５ミリモル）を滴下して加えた。次に、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温にし、この懸濁液を力強く１時間撹拌した。次に、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物を水とＥｔＯＡｃとで分配し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ液を減圧下で濃縮し、メタンスルホン酸（３ａＲ,４Ｒ,６Ｒ,６ａＳ）−６−（６−クロロ−プリン−９−イル）−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−イルメチルエステルを黄色の油性残留物として得て、次の工程に直接用いた。
【０１６３】
工程６：６−クロロ−９−（（３ａＳ,４Ｒ,６Ｓ,６ａＲ）−６−フルオロメチル−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリンの製造
上述のように製造されたメタンスルホン酸（３ａＲ,４Ｒ,６Ｒ,６ａＳ）−６−（６−クロロ−プリン−９−イル）−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−イルメチルエステル（４０２ｍｇ，１ミリモル）、および、ＴＨＦ（３ｍｌ，３ミリモル）の１Ｍ溶液としてのテトラブチルアンモニウムフルオライド（以下、ＴＢＡＦ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で合わせ、この茶色の溶液を室温で一晩撹拌した。次に、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物を水とＥｔＯＡｃとで分配し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得て、この残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、４０％のＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液で溶出させることによって精製し、６−クロロ−９−（（３ａＳ,４Ｒ,６Ｓ,６ａＲ）−６−フルオロメチル−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリンと、同時に６−フルオロ−９−（（３ａＳ,４Ｒ,６Ｓ,６ａＲ）−６−フルオロメチル−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリンとを、約１対１の化合物の混合物として得て、次の工程にそのまま用いた。
【０１６４】
工程７：［（Ｓ）−１−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−［９−（（３ａＳ,４Ｒ,６Ｓ,６ａＲ）−６−フルオロメチル−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミンの製造
実施例１の工程４で製造された１−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イルアミン塩酸塩（３００ｍｇ，１.２９ミリモル）、および、上述のように製造された６−クロロ−９−（（３ａＳ,４Ｒ,６５,６ａＲ）−６−フルオロメチル−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン（４２０ｍｇ，１.２９ミリモル）を、ＥｔＯＨ（１２ｍｌ）中で合わせ、次に、ＮＥｔ3（７３０μｌ，５.１５ミリモル）を加え、生じた茶色の溶液を還流下でアルゴン雰囲気下で撹拌した。２２時間後、反応混合物を室温に冷却し、乾燥するまで蒸発させ、残留物を水とＥｔＯＡｃとで分配し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得て、この残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、４０％のＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液、続いて５％のＭｅＯＨのＣＨ2Ｃｌ2溶液で溶出させることによって精製し、［（Ｓ）−１−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−［９−（（３ａＳ,４Ｒ,６Ｒ,６ａＲ）−６−フルオロメチル−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミンを得た。
【０１６５】
工程８：（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ）−３−｛６−［１−（３−クロロ−フェニル−１−イル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イルアミノ］−プリン−９−イル｝−５−フルオロメチル−シクロペンタン−１,２−ジオール
上述のように製造された［（Ｓ）−１−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−［９−（（３ａＳ,４Ｒ,６Ｓ,６ａＲ）−６−フルオロメチル−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミン（２５０ｍｇ，０.５ミリモル）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）中で溶液にし、生じた溶液を１２Ｎ塩酸（５００μｌ，６ミリモル）で処理し、室温で２時間撹拌した。次に、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物を真空中で乾燥させ、（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ）−３−｛６−［１−（３−クロロ−フェニル−１−イル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イルアミノ］−プリン−９−イル｝−５−フルオロメチル−シクロペンタン−１,２−ジオールを二塩酸塩として得た。
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO d6, 353K, ppm中δ): 1.75〜1.95 (mt: 1H); 2.15〜2.55 (mt: 4H); 3.30〜3.50 (mt: 2H); 3.54 (mt: 1H); 3.73 (dd, J = 10および6.5 Hz: 1H); 3. 96 (mt: 1H); 4.38 (dd,J = 9および6 Hz: 1H); 4.56(d mt, JHF=47.5 Hz: 2H); 4.86 (mt: 1H); 5.18 (mf: 1H); 6.54 (大 d, J = 8 Hz: 1H); 6.57 (大 s: 1H); 6.65 (大 d,
J = 8 Hz: 1H); 7.18 (t, J = 8 Hz: 1H); 8.47 (s: 1H); 8.63 (s: 1H); 9.10〜9.50 (mf: 1H).
【０１６６】
実施例２：
（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ）−３−｛６−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−プロピルアミノ］−プリン−９−イル｝−５−フルオロメチル−シクロペンタン−１,２−ジオールの製造：
工程１：［（Ｒ）−１−（３−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−プロピル］−［９−（（３ａＳ,４Ｒ,６Ｓ,６ａＲ）−６−フルオロメチル−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミンの製造
上述のように製造された（Ｒ）−１−（３−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−プロピルアミン塩酸塩（１.３６ｇ，６ミリモル）、および、６−クロロ−９−（（３ａＳ,４Ｒ,６Ｓ,６ａＲ）−６−フルオロメチル−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン（１.６３ｇ，５ミリモル）を、ｎＢｕＯＨ（４０ｍｌ）中で合わせ、次に、iＰｒ2ＮＥｔ（３.５ｍｌ，２０ミリモル）を加え、生じた溶液を還流下でアルゴン雰囲気下で撹拌した。５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、水、ブラインおよびＥｔＯＡｃで分配し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得て、その残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、２％のＭｅＯＨのＣＨ2Ｃｌ2溶液で溶出させることによって精製し、［（Ｒ）−１−（３−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−プロピル］−［９−（（３ａＳ,４Ｒ,６Ｓ,６ａＲ）−６−フルオロメチル−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミンを得た。
【０１６７】
工程２：（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ）−３−｛６−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−プロピルアミノ］−プリン−９−イル｝−５−フルオロメチル−シクロペンタン−１,２−ジオール：
上述のように製造された［（Ｒ）−１−（３−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）
−プロピル］−［９−（（３ａＳ,４Ｒ,６Ｓ,６ａＲ）−６−フルオロメチル−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミン（１.２３ｇ，２.５６ミリモル）をＴＨＦ（３１ｍｌ）中で溶液にし、生じた溶液を１２Ｎ塩酸（２.５６ｍｌ，３０.７ミリモル）で処理し、室温で２時間撹拌した。次に、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物を水とＡｃＯＥｔとで分配し、飽和炭酸水素塩溶液で中和し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得て、その残留物をiＰｒ2Ｏに溶解させ、生じた溶液をペンタンで希釈し、固体をろ過し、ペンタンで３回洗浄し、乾燥させ、（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ）−３−｛６−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−プロピルアミノ］−プリン−９−イル｝−５−フルオロメチル−シクロペンタン−１,２−ジオールを得た。
1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO d6, ppm中δ): 0.92 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H);
1.84 (mt: 1H); 2.31 (mt: 2H); 3.13 (mt: 2H); 3.92 (mt: 1H); 4.40 (mt: 1H); 4.51
(mf: 1H); 4.55 (d mt,JHF= 48 Hz: 2H); 4.75 (mt: 1H) ; 4.94 (d, J = 3,5 Hz: 1H) ; 5.10 (d,J = 6 Hz: 1H); 6.98 (d, J = 5 Hz: 1H); 7.43 (d, J= 5 Hz: ~1H) ; 7. 72 (幅広 d, J = 8 Hz: 1H); 8.18 (mf: 1H); 8. 23 (s:1H). m.p.=143°.
【０１６８】
実施例３：
（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）−３−｛６−［１−（３−クロロ−フェニル−１−イル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イルアミノ］−プリン−９−イル｝−５−トリフルオロメトキシメチル−シクロペンタン−１,２−ジオールの製造
工程１：ジチオ炭酸Ｏ−［（３ａＲ,４Ｒ,６Ｒ,６ａＳ）−６−（６−クロロ−プリン−９−イル）−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−イルメチル］エステルＳ−メチルエステルの製造：
６−クロロアリステロマイシンアセトニド（１ｇ、３.０８ミリモル）のトルエン（１２ｍｌ）溶液に、ＣＳ2（３.１ｍｌ，５１.３ミリモル）、Ｂｕ2ＮＨＳＯ3（１.０５ｇ、３.０８ミリモル）、ＭｅＩ（２１１μｌ，３.３９ミリモル）、および、ＮａＯＨ（５０％水溶液を３.０８ｍｌ，３８.５ミリモル）を連続的に加えた。生じた白色の懸濁液を力強く室温で９０分間撹拌した。次に、トルエン（１０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）を加え、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得て、その残留物を真空中で乾燥させ、ジチオ炭酸Ｏ−［（３ａＲ,４Ｒ,６Ｒ,６ａＳ）−６−（６−クロロ−プリン−９−イル）−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−イルメチル］エステルＳ−メチルエステルをゴム状の黄色の固体として得た。
【０１６９】
工程２：（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）−３−（６−クロロ−プリン−９−イル）−５−トリフルオロメトキシメチル−シクロペンタン−１,２−ジオールの製造
冷却した（−７８℃）１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（１.２６ｇ、９.２４ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）懸濁液に、ＨＦとピリジンとの錯体（６ｍｌ）と、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の工程１で説明したように製造されたジチオ炭酸Ｏ−［（３ａＲ,４Ｒ,６Ｒ,６ａＳ）−６−（６−クロロ−プリン−９−イル）−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−イルメチル］エステル
Ｓ−メチルエステル（１.２８ｇ、３.０８ミリモル）を加えた。生じた混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、１時間かけて０℃まで温めた。次に、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１８０ｍｌ）と（５０ｍｌ）５０％Ｎａ2ＳＯ3水溶液との混合液に注ぎ、２０
分間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で４回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得て、その残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、１４％のシクロヘキサンのＥｔＯＡｃ溶液、続いて１０％のＭｅＯＨのＣＨ2Ｃｌ2溶液で溶出させることによって精製し、（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）−３−（６−クロロ−プリン−９−イル）−５−トリフルオロメトキシメチル−シクロペンタン−１,２−ジオールを茶色の発泡体として得た。
【０１７０】
工程３：（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）−３−｛６−［１−（３−クロロ−フェニル−１−イル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イルアミノ］−プリン−９−イル｝−５−トリフルオロメトキシメチル−シクロペンタン−１,２−ジオールの製造
実施例１の工程４で製造された１−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イルアミン塩酸塩（１３０ｍｇ，０.５５ミリモル）のＥｔＯＨ（１４ｍｌ）溶液に、ＮＥｔ3（１９６μｌ，１.４ミリモル）を加え、続いて、上述の通り製造された（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）−３−（６−クロロ−プリン−９−イル）−５−トリフルオロメトキシメチル−シクロペンタン−１,２−ジオール（１８２ｍｇ，０.４６ミリモル）を加え、生じた溶液を還流下で２４時間撹拌した。次に、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物を水とＡｃＯＥｔとで分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、残留物を得て、その残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ、続いて８％のＭｅＯＨのＣＨ2Ｃｌ2溶液で溶出させることによって精製し、固体を得て、この固体を分離用ＬＣ−ＭＳで再精製した。この化合物を含む分画を水とＮａＨＣＯ3溶液に溶解させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）−３−｛６−［１−（３−クロロ−フェニル−１−イル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イルアミノ］−プリン−９−イル｝−５−トリフルオロメトキシメチル−シクロペンタン−１,２−ジオールを黄色の油性残留物として得た。
1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO d6, ppm中δ): 1.82 (mt: 1H); 2.21 (mt: 1H); 2.25〜2.45
(mt: 3H); 3.25〜3.40 (mt: 2H); 3.48 (mt: 1H); 3.66 (mt: 1H); 3.91 (mt: 1H); 4.23 (mt: 2H); 4.43 (mt: 1H); 4.77 (mt: 1H); 4.80〜5.05 (幅広 mf: 1H); 5. 01 (d,J = 4. 5 Hz: 1H); 5.12 (d,J= 6 Hz: 1H); 6. 51 (mt: 2H); 6.62 (幅広 d,J=8Hz: lH); 7.18 (t,J=8Hz: 1H); 8.05 (mf: 1H); 8.27 (s: 2H).
【０１７１】
実施例４：
（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ）−３−｛６−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イルアミノ］−プリン−９−イル｝−５−フルオロメチル−シクロペンタン−１,２−ジオール。
1H NMR (300 MHz,(CD3)2SO d6, ppm中δ): 1.75〜1.95 (mt: 1H); 2.20〜2.55 (mt: 4H); 3.60〜3.85 (mt: 3H); 3.90〜4.05 (mt: 2H); 4.37 (dd, J = 9および5.5 Hz: 1H); 4. 55 (dd. J = 47.5および5.5 Hz: 2H); 4.80〜5.00 (mt: 2H); 6.79 (大 d. J = 9 Hz: 1H); 7.93 (幅広 d. J = 9 Hz: 1H); 8.41 (幅広 s: 1H); 8.51 (mf: 1H); 8.69 (s: 1H); 9.50〜10.00(mf: 1H).
【０１７２】
実施例５：
（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ）−３−｛６−［１−シクロペンタ−１−イルアミノ］−プリン−９−イル｝−５−フルオロメチル−シクロペンタン−１,２−ジオール。
【０１７３】
実施例６：
（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ）−３−｛６−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イルアミノ］−プリン−９−イル｝−５−フルオロメチル−シクペンタン−１,２−ジオール。
1H NMR (300 MHz.(CD3)2SO d6. ppm中δ): 1.75〜1.95 (mt: 1H); 2.20〜2.55 (mt: 4H);
3.55〜3.80 (mt: 3H); 3.92 (mt: 2H); 4.37 (dd. J = 9および6 Hz : 1H); 4.53 (dd. J = 47.5および5 Hz: 2H); 4. 87 (mt: 1H); 4. 96 (mf: 1H); 6.84 (大 d. J = 8. 5 Hz: 1H); 7.81(幅広 d. J = 8. 5 Hz 1H); 8.13 (d. J = 2.5 Hz: 1H); 8.50 (mf: 1H); 8.69 (s: 1H); 9.40〜10.00 (mfs: 1H).
【０１７４】
実施例７：
（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ）−３−｛６−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル−１−イル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イルアミノ］−プリン−９−イル｝−５−フルオロメチル−シクロペンタン−１,２−ジオール（融点：１７８℃）。
【０１７５】
実施例８：
（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）−３−｛６−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イルアミノ］−プリン−９−イル｝−５−トリフルオロメトキシメチル−シクロペンタン−１,２−ジオール（融点：１４２℃）。
【０１７６】
実施例９：
（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）−３−｛６−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イルアミノ］−プリン−９−イル｝−５−トリフルオロメトキシメチル−シクロペンタン−１,２−ジオール（融点：１３０℃）。
【０１７７】
実施例１０：
（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）−３−｛６−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル−１−イル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イルアミノ］−プリン−９−イル｝−５−トリフルオロメトキシメチル−シクロペンタン−１,２−ジオール（融点：１５３℃）。
【０１７８】
実施例１１：
（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）−３−｛６−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−プロピルアミノ］−プリン−９−イル｝−５−トリフルオロメトキシメチル−シクロペンタン−１,２−ジオール（融点：１４０℃）。
【０１７９】
実施例１２：
６−クロロ−９−（（３ａＳ,４Ｒ,６Ｒ,６ａＲ）−６−ジフルオロメトキシメチル−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン：
６−クロロアリステロマイシンアセトニド（５ｇ，１５.４ミリモル）、８ｇ（１２２ミリモル）の亜鉛粉末、および、１０ｇの分子ふるい３Åを、ジクロロメタン（１００ｍｌ）と共に室温で３０分間撹拌した。４.５ｇ（１５.４ミリモル）のＺｎＢｒＣＦ3×２ＣＨ3ＣＮを加え、生じた混合物を室温で一晩撹拌した。追加の２.２ｇ（７.５ミリモル）ＺｎＢｒＣＦ3×２ＣＨ3ＣＮを加え、この混合物をさらに８時間撹拌した。最後に、さらなるＺｎＢｒＣＦ3×２ＣＨ3ＣＮ（２.２ｇ）を加え、この混合物を５０℃で５時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンを加え、有機相をＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製し（シリカ；ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝５／１）、６−クロロ−９−（（３ａＳ,４Ｒ,６Ｒ,６ａＲ）−６−ジフルオロメトキシメチル−２,２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ−１,３−ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリンを得た。
1H NMR (500 MHz. (CDC13) ppm中δ): 1.35 (s, 3H); 1.6 (s, 3H), 2.55 (m, 3H), 4.05
(m, 2H), 4.7 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 6.30 (t, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.75 (s,1H). 
この反応は、テフロン製の装置を用いて行われた。
【０１８０】
生物学的データ：
Ａ．麻酔したラットにおける血漿中の脂質（遊離脂肪酸、トリグリセリド、コレステロール）の測定：
麻酔したラットにおける血漿中の脂質レベルを分析した。簡単に言えば、ラットを、ペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ）を腹膜内注射して麻酔し、気管切開し、ラット１匹あたり１つの頚静脈に、静脈内投与（ボーラス注射または点滴）のためのカニューレを挿入した。ペントバルビタールナトリウムを皮下点滴することにより麻酔を７時間まで続けた（個々の動物の麻酔深度は約２４ｍｇ／ｋｇ／ｈに調節された）。体温を直腸プローブ温度計でモニターし、温度を熱した手術台によって３７℃に維持した。手術後２時間までラットの血液レベルを安定させ、その後、試験化合物を腹膜内注射した。グルコース分析用の血液サンプル（１０μｌ）を、尾の先端から１５分間ごとに採取した。血漿脂質の分析のために、血液サンプル（０.３ｍｌ）を、頚静脈から、化合物投与後、２時間まで１０〜１５分間ごと、または、５時間まで毎時間のいずれかで採取した。標準的な酵素方法を用いて、血中グルコースを測定した（Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒ，１９７４年）。
【０１８１】
Ｂ．無麻酔ラットにおけるインスリン感受性の測定：
インスリン耐性Zucker Fattyラット、または、Zucker Diabetic Fatty（ＺＤＦ）ラットを、１日１回、試験化合物を３週間経口投与した。各実験日に、吸入麻酔中の眼窩後方の出血により血漿パラメーターを得た。実験の最後に、ラットを一晩飢餓状態にし、インスリンをボーラス注射し（３Ｕ／ｋｇを皮下）、血中グルコースの減少を６時間までモニターした。試験化合物によりインスリン感受性が改善された場合、コントロールグループに比べて、血中グルコースの減少は極めて顕著であり、長続きした。
【０１８２】
Ｃ．組換え細胞系を用いたインビトロでの機能分析：
アデノシン受容体サブタイプを発現する組換え細胞系中の細胞内Ｃａ2+濃度の、アゴニストにより誘導された変化を、ＦＬＩＰＲTM（蛍光イメージングプレートリーダー，モレキュラーデバイス（Molecular Devices））技術を用いて検出することにより機能分析を
行った。Ｃａ2+を介して最適なシグナル伝達を可能にするために、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、安定して、ｃＤＮＡで２回トランスフェクトさせ、アデノシン受容体サブタイプ（Ａｌ、Ａ２ａ、Ａ２ｂまたはＡ３）と、Ｇ−タンパク質Ｇα１６またはハイブリッドタンパク質Ｇα６ｑｉ４ｍｙｒのいずれか（ドイツ特許出願第１００３３３５３２.２号）との適切な組み合わせの発現を成功させた。最適なシグナルは、以下の組み合わせを用いて達成された：
（１）ＣＨＯ−アデノシンＡ１受容体−Ｇα６ｑｉ４ｍｙｒ
（２）ＣＨＯ−アデノシンＡ２ａ受容体−Ｇα１６
（３）ＣＨＯ−アデノシンＡ２ｂ受容体−Ｇα１６
（４）ＣＨＯ−アデノシンＡ３受容体−Ｇα６ｑｉ４ｍｙｒ。
【０１８３】
分析のために、組換え細胞を９６−ウェルディッシュ（５００００細胞／ウェル）に播種し、一晩培養した。次に、培地を除去し、細胞を色素Ｆｌｕｏ−４を含む緩衝液中で１時間インキュベートした。色素とインキュベートした後、細胞を洗浄し、試験化合物を加え、細胞内Ｃａ2+濃度変化をＦＬＩＰＲで測定した。測定値をコントロールと比較した％変化で示し（０％：試験化合物添加なし；１００％：１μＭアデノシン添加）、用量応答曲線の計算およびそれに続くＥＣ50値の決定に用いた。
【０１８４】
【表１】
2006501178.tif 000021
【０１８５】
Ｄ．単離したモルモット心房への効果：
雄雌いずれかのモルモットを頚部の後ろに一撃を加えることによって殺し、失血させた。それらの心臓を取り出し、心房を採取した。その標品（心房）を直ちにリンガー液（ＪＴ４３１）に移し、温度を３２℃にし、９５％Ｏ2と５％ＣＯ2との混合気体で泡立てた。溶液の組成は、ＮａＣｌ（９.０ｇ／ｍｌ）；ＫＣｌ（０.４２ｇ／ｍｌ）；ＣａＣｌ2（０.２４ｇ／ｍｌ）；ＮａＨＣＯ3（０.２ｇ／ｍｌ）；グルコース（１.０ｇ／ｍｌ）であった。心房は、初期張力５００ｍｇで自発的に拍動する。収縮力と心拍を、コンピュータープログラムを用いて記録し、自動計算した（Ｂ−ｍｏｎ、および、Ａ−ｍｏｎＰＣプログラム．Ｆａ．Ｊaｅｃｋｅｌ．Ｈａｎａｕ．ＧＥＲＭＡＮＹ）。平衡化した後、試験化合物を最終バッチ濃度になるように加えた。Ｎは、は濃度あたり４〜６であった。
【０１８６】
【表２】
2006501178.tif 000022
【０１８７】
Ｅ．単離したラット脂肪細胞における抗脂肪分解効果：
単離したラット脂肪細胞の標品のために、断頭によって殺した雄Sprague-Dawleyラット（１５０〜１８０ｇ）から精巣上体脂肪パッドを得た。主たる脂肪パッドの血管を鉗子で取り出し、パッドを切り小片にした。スライスしたパッド（１ｇ）を、振盪ウォーターバス中で、３７℃で、ＫＲＨ（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ７.４）で緩衝したク
レブス−リンガー液であり、２.５ｍＭ  ＣａＣｌ2，２ｍＭグルコース，１ｍＭピルビン酸ナトリウム，０.５ユニット／ｍｌアデノシンデアミナーゼ、および、２００ｎＭフェ
ニルイソプロピルアデノシンを含む）中の１％ＢＳＡフラクションＶに溶解させた３ｍｌの１ｍｇ／ｍｌコラゲナーゼ（Ｉ型，ＣＬＳ，ワージントン）で２０分間処理することによって消化した。プラスチック製スパーテルで穏かに押し付けるだけでそれ以上の圧力をかけることなく細胞を通過させることができる程度の十分な孔径を有するナイロンメッシュで、脂肪細胞をろ過した。遠心分離（５００ｇ，１分間）を３サイクル行った後、沈殿を吸い取り、１％ＢＳＡを含むＫＲＨで再懸濁し、細胞を脂肪を除いたＢＳＡ４％を含むＫＲＨに懸濁した。最終懸濁液の少量のアリコートをキャピラリーヘマトクリット管に吸引させ、ミクロヘマトクリット遠心機で１分間遠心分離し、どの懸濁液分画が脂肪細胞を含むかを決定した。結果は、封入された脂肪細胞（細胞数に等しい）の単位体積あたりの活性で表現され、これは、この遠心分離方法に基づく。脂肪細胞懸濁液の１００μｌアリコートを７００μｌのインキュベート培地［３７℃に予備加熱してあり、ＫＲＨ、脂肪を除いたＢＳＡ４％、および、１Ｕ／ｍｌアデノシンデアミナーゼ（Ｉ型，シグマ）を含む］に添加し、１００％ＤＭＳＯ中の適切な試験物質の溶液（８μｌ）（最終混合物中の濃度の１００倍に相当する濃度で）を添加して、または、添加しないで、脂肪分解を開始した。従って、インキュベートした混合物の最終ＤＭＳＯ濃度は１％以下であり、細胞の生存力に影響を与えなかった（イソプロテレノールで誘導された脂肪分解およびインスリンによるその阻害に対する脂肪細胞の感受性で決定された）。５ｍｌポリプロピレンバイアルを用いて、振盪ウォーターバス（１４０回転／分，振幅４.５ｃｍ）で、３７℃で、２０、４０、および、６０分間撹拌してインキュベートした。トリスでｐＨ７.４に緩衝した５０ｍＭ  ＥＤＴＡ（２００μｌ）を添加して、インキュベートを止めた。グリセロール測定のために、全混合物を速やかに混合し、すりガラス製の乳棒を、１ｍｌすりガラス製ホモジナイズ用試験管で（１０パルス）用いてホモジナイズした。ホモジネートを直ちに４℃に予備冷却した１.５ｍｌエッペンドルフカップに移し、その後、抽出物を４℃で維持した。次に、ホモジネートを遠心分離し（１０,０００ｇ，１５分間）、膜のペレットを吸引しないように注意しながら脂肪の塊の下の沈殿をガラス製パスツールピペットで除去し、他のエッペンドルフカップに移した。沈殿の３００μｌアリコートを、体積３００μｌの１０％（ｗ／ｖ）ＨＣｌＯ4に加えた。それぞれ遠心分離（１０,０００ｇ，２分間）で沈殿を除去し、上清を２０％（ｗ／ｖ）ＫＯＨで中和し、続いて５０μｌの１Ｍトリス／ＨＣｌ（ｐＨ  ７.４）を添加し、次に、５０μｌサンプルを、１ｍｌの０.１Ｍ  ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ７.５，２ｍＭ  ＡＴＰ、０.５ｍＭ４−アミノアンチピリン、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、グリセロールキナーゼ（０.５Ｕ）、グリセロール−３−リン酸オキシダーゼ（４Ｕ）、ペルオキシダーゼ（２Ｕ）、２.７ｍＭ  ｐ−クロロフェノール，０.０４％トリトン（Triton）Ｘ−１００、および、２ｍＭ  ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏを含む）でインキュベートし（５分間，３７℃）、グリセロール含量を５０５ｎｍでの吸光度により測定した。遊離脂肪酸の測定のために、インキュベート混合物の３００μｌアリコートを、２％（ｖ／ｖ）メタノールを含む３ｍｌのクロロホルム／ヘプタン（１：１，ｖ／ｖ）に加え、銅試薬とバソクプロインを用いて分離された遊離脂肪酸を測定した。容量−パーセント応答の対数をプロットすることによって（アデノシンデアミナーゼで誘導された脂肪分解を１００％に設定した）、シクリポスチン（ｃｙｃｌｉｐｏｓｔｉｎ）の阻害活性を総合した結果（グリセロールと遊離脂肪酸放出）から計算した。対数（用量）−パーセント応答曲線の直線部分のデータをパラレルラインバイオアッセイ技術で分析した。
【０１８８】
【表３】
2006501178.tif 000023
【国際調査報告】
2006501178.tif 000035
2006501178.tif 000036
2006501178.tif 000037
2006501178.tif 000038