(57)【要約】医療器具用、特に薬物溶出ステント用の被覆が記載されている。前記被覆は、約２０００００〜約２５００００ダルトンの重量平均分子量または約２．６〜約３．０の多分散指数を有するポリマーを備える。【特許請求の範囲】
【請求項１】
植え込み可能な医療器具用の被覆であって、約２０００００〜約２５００００ダルトンの重量平均分子量を有するポリ（エチレン−コ−ビニルアルコール）を有する被覆。
【請求項２】
前記植え込み可能な器具はステントである、請求項１に記載の被覆。
【請求項３】
さらに治療物質を有する、請求項１に記載の被覆。
【請求項４】
前記治療物質は、ラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−(３−ヒドロキシ)プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−(２−ヒドロキシ)エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンからなる群より選ばれる、請求項３に記載の被覆。
【請求項５】
ポリ(エチレン−コ−ビニルアルコール)はさらに約２．６〜約３．０の多分散指数を有する、請求項１に記載の被覆。
【請求項６】
前記被覆は第１層と、前記第１層上に配置された第２層とを有し、前記第１層はポリマー及び治療物質から作成され、前記第２層は約２０００００〜約２５００００ダルトンの重量平均分子量を有するポリ(エチレン−コ−ビニルアルコール)から作成される、請求項１に記載の被覆。
【請求項７】
前記第１層内の前記治療物質と前記ポリマーとの比が約１:１〜約１:２５である、請求項６に記載の被覆。
【請求項８】
植え込み可能な医療器具用の被覆であって、約２．６〜約３．０の多分散指数を有するポリ（エチレン−コ−ビニルアルコール）を有する被覆。
【請求項９】
前記植え込み可能な器具はステントである、請求項８に記載の被覆。
【請求項１０】
さらに治療物質を有する、請求項８に記載の被覆。
【請求項１１】
前記治療物質は、ラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−(３−ヒドロキシ)プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−(２−ヒドロキシ)エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンからなる群より選ばれる、請求項１０に記載の被覆。
【請求項１２】
前記被覆は第１層と、前記第１層上に配置された第２層とを有し、前記第１層はポリマー及び治療物質から作成され、前記第２層は約２．６〜約３．０の多分散指数を有するポリ（エチレン−コ−ビニルアルコール）から作成される、請求項８に記載の被覆。
【請求項１３】
前記第１層内の前記治療物質と前記ポリマーとの比が約１:１〜約１:２５である、請求項１２に記載の被覆。
【請求項１４】
植え込み可能な医療器具用の被覆であって、前記被覆はポリマーと治療物質とを含有する第１層を有し、前記第１層内の前記治療物質と前記ポリマーとの比が約１:１〜約１:２５である被覆。
【請求項１５】
前記植え込み可能な器具はステントである、請求項１４に記載の被覆。
【請求項１６】
前記治療物質は、ラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−(３−ヒドロキシ)プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−(２−ヒドロキシ)エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンからなる群より選ばれる、請求項１４に記載の被覆。
【請求項１７】
前記被覆はさらに前記第１層の上に配置された第２層を有し、前記第２層は約２０００００〜約２５００００ダルトンの重量平均分子量または約２．６〜約３．０の多分散指数を有するポリ(エチレン−コ−ビニルアルコール)を有する、請求項１４に記載の被覆。
【請求項１８】
ステントを被覆する方法であって、前記ステントの上にエチレンとビニルアルコールの共重合体を備えた被覆を形成する工程を有し、前記共重合体は約２０００００〜約２５００００ダルトンの重量平均分子量または約２．６〜約３．０の多分散指数を有する、方法。
【請求項１９】
前記被覆はさらにポリマーとその中に組み込まれた治療物質とを含有する第１層を有する、請求項１８の方法。
【請求項２０】
前記治療物質は、ラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−(３−ヒドロキシ)プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−(２−ヒドロキシ)エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンからなる群より選ばれる、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステントのような植え込み可能な医療器具用の被覆を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）は心疾患を治療するための処置である。バルーン部を有するカテーテル組立品が上腕又は大腿動脈から経皮的に患者の循環系に導入される。カテーテル組立品は、バルーン部が閉塞した病変部の位置に来るまで、冠状血管系内を推進する。病変部の位置に来るとすぐ、バルーンは所定の大きさまで膨張され病変部のアテローム斑に対して半径方向に押圧し血管壁を再構築する。その後バルーンはより小さい外形に縮小して、カテーテルが患者の血管系から除去できるようにする。
【０００３】
上記処置に関する問題としては、内膜の弁の形成や動脈内壁の破れが挙げられ、これらはバルーンが縮小した後に管を虚脱及び閉塞させうる。さらに、動脈の血栓形成や再狭窄が処置後数ヶ月以上経って発症するかもしれず、再度の血管形成処置や外科的なバイパス手術が必要になるかもしれない。動脈内壁の虚脱による動脈の部分的あるいは全体的閉塞を緩和し、血栓形成や再狭窄の進行の可能性を減少させるために、ステントを管腔内に植え込み、血管の開通性を維持する。
【０００４】
ステントは機械的な処置のためだけに使われるのではなく、生物療法を提供するための運搬手段としても使われる。医学的な発明として、ステントは足場として働き、物理的に開いた状態を保ち、望むならば、通路の壁を拡張するために機能する。典型的には、ステントは、カテーテルを通じて小さな管腔中に挿入できその後所望の位置に到れば直ちにより大きな直径まで拡張することが出来るように、圧縮することが可能である。ＰＴＣＡ処置において適用されているステントを開示している特許文献における例としては、Ｐａｌｍａｚに発行された特許文献１、Ｇｉａｎｔｕｒｃｏに発行された特許文献２及びＷｉｋｔｏｒに発行された特許文献３が挙げられる。
【０００５】
生物療法はステントに薬を添加することによってなしえる。薬を添加されたステントは患部における治療用物質の局所投与に供する。治療箇所に有効な濃度を供給するために、そのような薬物の全身投与がしばしば反対の、又は有害な副作用を患者に引き起こす。全身投与に比べ、全体でより低いレベルの薬物が投与され、しかし特定の個所に集中するという点で、局所的な送達が治療の好ましい方法である。局所的な送達はこのように副作用はほとんど生じず、より良好な結果を達成する。ステントに薬を添加する１つの提案された方法は、ステントの表面の上に塗布されるポリマーキャリアの使用を必要とする。溶媒と、溶媒に溶解したポリマーと、その混合物中に分散された治療用物質と、を含む溶液が、ステントに塗設される。その溶媒は蒸発してもよく、ステントストラット表面上にポリマーとポリマー中に含浸された治療用物質の被覆が残る。
【特許文献１】米国特許第４，７３３，６６５号
【特許文献２】米国特許第４，８００，８８２号
【特許文献３】米国特許第４，８８６，０６２号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
近年、ステントの機械的機能性が最適化されている程度に、ステントによる薬物の局所送達における継続的改良が必要とされる。より具体的には、再狭窄の効果的治療の為に、受容可能な期間の間、薬物の濃度を治療上有効な水準に維持することが重要である。故に、ステント被覆からの薬物の放出速度を制御することが重要である。以上を考慮して、ステントのような植え込み可能な器具からの治療用物質の放出速度を低減する被覆が望まれる。被覆は、患者の中の薬物の滞留時間を長引かせるべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の実施の一態様によれば、植え込み可能な医療器具用の被覆であって、約２０００００〜約２５００００ダルトンの重量平均分子量を有するポリ（エチレン−コ−ビニルアルコール）を有する被覆が提供される。
【０００８】
本発明の他の実施の態様によれば、植え込み可能な医療器具用の被覆であって、約２．６〜約３．０の多分散指数を有するポリ（エチレン−コ−ビニルアルコール）を有する被覆が提供される。
【０００９】
本発明のさらに別の実施の態様によれば、植え込み可能な医療器具用の被覆であって、前記被覆はポリマーと治療物質とを含有する第１層を有し、前記第１層内の前記治療物質と前記ポリマーとの比が約１:１〜約１:２５である被覆が提供される。
【００１０】
本発明のさらに別の実施の態様によれば、ステントを被覆する方法であって、前記ステントの上にエチレンとビニルアルコールの共重合体を備えた被覆を形成する工程を有し、前記共重合体は約２０００００〜約２５００００ダルトンの重量平均分子量または約２．６〜約３．０の多分散指数を有する方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
ステントのような植え込み可能な医療器具用の被覆は、薬物−ポリマー層、上塗層、随意の下地層及び仕上塗層を含み得る。薬物−ポリマー層はステント上に直接塗設することが可能であり、治療剤の持続的放出の為の貯蔵として働く。上塗層は薬物の放出速度を制御する速度制限膜として働く。随意の下地層はステントと薬物−ポリマー層の間に塗設して被覆のステントへの接着を向上することが可能である。随意の仕上塗層は上塗層の上にと設することができ、被覆の最外層として働き得る。仕上塗層は下位層の生体親和性を向上する為に使用することが可能である。
【００１２】
薬物の放出の過程は、少なくとも３の特徴的工程を含む。まず、薬物−ポリマー層／上塗層界面上の上塗層のポリマーにより薬物が吸収される。次に、薬物は上塗層ポリマーの高分子の間の空間を移動用通路として利用して上塗層を介して拡散する。最後に、薬物は上塗層の外表面に到達し、外表面から脱着する。この時点で、薬物は血流中に放出される。もし仕上塗層が使用されていれば、薬物は同様の方法で仕上塗層を介して拡散する。それ故、随意の仕上塗層は、使用するなら、速度制限バリアとしても働き得る。
【００１３】
本発明の実施の一態様によれば、上塗層は薬物放出速度をより強力に制御するよう設計された性質を有する。上塗層は、増大した重量平均分子量（Ｍw）又は増大した多分散指数の値（ＰＤＩ）又は増大したＭw及びＰＤＩ値を有するポリマーで作成することが可能である。本発明の目的の為に、用語「増大した」は上塗層を作成する為に現在使用されるポリマーのＭw及び／又はＰＤＩ値と比較した意味である。
【００１４】
全ての合成及び多くの天然高分子が分子量の分布を有する。分子量分布（ＭＷＤ）としても知られる、ＰＤＩはＭwと数平均分子量（Ｍw）との比である。Ｍw／Ｍn比は分子量の分布の幅を規定するのに古典的に使用されている。Ｍnは計数手順に依存し、通常、浸透圧降伏（osmometry yields）により測定され、一方Ｍwは、重量を測定する。光散乱技術が典型的にはＭwの決定に使用される。
【００１５】
エチレンとビニルアルコールのコポリマー(ＥＶＡＬ)は随意の下地層、薬物−ポリマー層、上塗層及び／又は仕上塗層を作成する為に使用することの可能なポリマーの一例である。ＥＶＡＬは、一般式−[ＣＨ2−ＣＨ2]m−[ＣＨ2−ＣＨ(ＯＨ)]n−である。ＥＶＡＬはエチレン−酢酸ビニルコポリマーの加水分解の生成物であり、スチレン、プロピレン、及び他の適切な不飽和モノマーから誘導されるユニットを５モル％まで含むターポリマーであっても良い。アルドリッチ化学会社によってＥＶＡＬの商品名のもと商業的に流通している又はイリノイ州ライルのＥＶＡＬ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａによって製造されているエチレンとビニルアルコールのコポリマーの銘柄を使用することが可能である。
【００１６】
実施の一態様において、約２０００００〜約２５００００のＭwを有するＥＶＡＬの銘柄で上塗層を作成することが可能である。別の実施の態様においては、約２．６〜３．０のＰＤＩ値を、ＥＶＡＬの銘柄が有しうる。さらに別の実施の態様においては、約２０００００〜約２５００００のＭw及び約２．６〜３．０のＰＤＩ値を、ＥＶＡＬの銘柄が有しうる。これら範囲のＭw及び／又はＰＤＩは、上塗層を介して薬物放出速度の減少をもたらすと期待される。約１６００００〜約１８００００のＭw及び約２．２〜２．４のＰＤＩを有するグレードのＥＶＡＬは随意の下地層及び／又は薬物−ポリマー層を作成するのに使用可能である。
【００１７】
他の適当なポリマーもまた随意の下地層、薬物−ポリマー層、上塗層及び／又は随意の仕上塗層を形成するのに使用することが可能である。いかなる選ばれたポリマーについても、当業者は最適なＭw及びＰＤＩを選択するであろう。適当なポリマーの代表例としては、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−コ−バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリリン酸エステル、ポリリン酸エステルウレタン、ポリアミノ酸類、シアノアクリレート類、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、コ−ポリ（エーテル−エステル）類（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリアルキレンオキサレート類、ポリホスファゼン類、（フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、澱粉、コラーゲン及びヒアルロン酸のような）生体分子、ポリウレタン類、シリコン類、ポリエステル類、ポリオレフィン類、ポリイソブチレンとエチレン−アルファオレフィンとのコポリマー、アクリルポリマー及びコポリマー類（ポリ塩化ビニルのような）ハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー類、（ポリビニルメチルエーテルのような）ポリビニルエーテル類、（ポリフッ化ビニリデンやポリ塩化ビニリデンのような）ポリハロゲン化ビニリデン類、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン類、（ポリスチレンのような）ポリビニル芳香族化合物、（ポリ酢酸ビニルのような）ポリビニルエステル類、（エチレン−メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂及びエチレン−酢酸ビニルコポリマーのような）ビニルモノマー同士及びオレフィン類とのコポリマー、（ナイロン６６及びポリカプロラクタムのような）ポリアミド類、アルキド樹脂、ポリカーボネート類、ポリオキシメチレン類、ポリイミド類、ポリエーテル類、エポキシ樹脂、ポリウレタン類、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエステル類、並びにカルボキシメチルセルロース、が挙げられる。
【００１８】
本発明の他の実施の態様によると、放出速度はステント被覆の薬物−ポリマー層中の薬物とポリマーとの比を調節することで調整することが可能である。本発明によれば、この比を約１：１〜約１：２５、例えば約１：１．２５とすることが可能である。被覆は単一の薬物−ポリマー層又は複数の順次塗設された薬物−ポリマー副層を有することができ、ここで各薬物−ポリマー副層は１：１〜１：２５制限内で薬物とポリマーとの異なる比をとることが可能である。各副層に含有される薬物が他の副層に含有される薬物と異なっていることも可能である。
【００１９】
本発明のさらに別の実施の態様によると、放出速度の減少は、上塗層のポリマーの非晶質部分の結晶形態への変形過程を引き起こすことによって達成可能である。上塗層の非晶質フラグメントの結晶化を引き起こす為に、上塗層をアニーリングにより熱処理することが可能である。アニーリングは、例えば熱気を使用することにより行うことができる。加熱処理に用いられる温度は約１３０℃〜１５０℃、例えば１４０℃とすることが可能である。約３〜約７秒、例えば約５秒の加熱と、約１０〜約２０秒、例えば約１５秒の放熱とを有するアニーリングサイクルを用いることが可能である。加熱処理は、例えば１０アニーリングサイクルを含み得る。
【００２０】
加熱処理の結果として、上塗層を形成するポリマーの非晶質部分が結晶化・再配列され、高分子のより密な充填に至る。高分子間の自由空間の量は減少し、上塗層を介した薬物の拡散速度は減少する。畢竟、薬物の放出速度は減少する。
【００２１】
本発明の別の実施の態様によると、仕上塗層は、用いたならば、被覆に追加の医療上の利益を与える治療上の活性剤を含み得る。上塗層に組み込むことが可能である適切な治療上の活性剤の例としては、ポリ(エチレングリコール)（ＰＥＧ）、ヘパリン、及びヒアルロン酸が挙げられる。ＤＵＲＡＦＬＯの商品名で知られる銘柄のヘパリンを使用することが可能である。ＤＵＲＡＦＬＯはイリノイ州ディアフィールドのBaxter Healthcare社から入手可能である。
【００２２】
本発明の被覆及び方法はステントに関連して説明されている。ステントはバルーン拡張可能又は自己拡張可能であり、又は薬物を含有するための微小貯蔵エリアを含むことができる。しかし、被覆の使用はステントに限られず、被覆は他の様々な医療器具に使用することも可能である。本発明の実施の態様と関連して使用することのできる植え込み可能な医療器具の例としては、ステントグラフト、グラフト（例えば、大動脈グラフト）、人工弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカー電極、冠血管シャント、及び心内膜リード（例えば、ガイダント社より入手可能なファインライン及びエンドタック）が挙げられる。器具の基礎構造は事実上どのようなデザインでも良い。器具は、コバルトクロム合金（ＥＬＧＩＬＯＹ）、ステンレス鋼（３１６Ｌ）、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、ＥＬＡＳＴＩＮＩＴＥ（ニチノール）、タンタル、タンタル系合金、ニッケルチタン合金、白金、例えば白金イリジウム合金のような白金系合金、イリジウム、金、マグネシウム、チタン、チタン系合金、ジルコニウム系合金又はこれらの組み合わせのような、これらに限定されるものではないが、金属素材あるいは合金で構成することが可能である。
【００２３】
「ＭＰ３５Ｎ」及び「ＭＰ２０Ｎ」は、ペンシルベニア州ジェンキンタウンのスタンダードプレススチール社から入手可能なコバルト、ニッケル、クロムおよびモリブデンの合金の商標である。「ＭＰ３５Ｎ」はコバルト３５％、ニッケル３５％、クロム２０％及びモリブデン１０％からなる。「ＭＰ２０Ｎ」はコバルト５０％、ニッケル２０％、クロム２０％及びモリブデン１０％からなる。
【００２４】
ポリマーを溶媒に溶解してできた塗料をステント上に塗布又はステントを塗料中に浸漬することによって、ポリマーをステントに塗布することが可能である。いくつかの適切な溶媒の代表例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）若しくはこれら溶媒同士の又は他の溶媒との混合物、例えばＤＭＡＣとエタノールとの混合物が挙げられる。
【００２５】
薬物の治療物質は、本発明の実施において治療又は予防効果を発揮することの可能ないかなる物質も包含することが可能である。薬物は小さな分子薬、ペプチドあるいはタンパク質を含んでよい。薬物は、再狭窄の治療のため平滑筋細胞の異常又は不適当な移動及び増殖を阻害するためであり得る。
【００２６】
薬物の例としては、アクチノマイシンＤ、あるいはその誘導体および類似物質（ウィスコンシン州ミルウォーキーのアルドリッチ化学会社により製造、又はメルクから入手可能なCOSMEGEN）のような抗増殖性物質が挙げられる。アクチノマイシンＤの同族としてはダクチノマイシン、アクチノマイシンIV、アクチノマイシンＩ１、アクチノマイシンＸ１、及びアクチノマイシンＣ１が挙げられる。また、活性剤は、抗腫瘍性、抗炎症性、抗血小板性、抗凝血性、抗フィブリン、抗トロンビン、抗有糸分裂性、抗生、抗アレルギー及び抗酸化物質の属に該当しうる。抗腫瘍性剤及び／又は抗有糸分裂剤の例としては、パクリタキセル（例えば、コネチカット州スタンフォードのBristol-Myers Squibb社によるＴＡＸＯＬ(登録商標)）、ドセタキセル(例えば、ドイツ、フランクフルトのAventis S.A.からのTaxotere(登録商標))、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩(例えば、ニュージャージー州PeapackのPharmacia & Upjohnからのアドリアマイシン(登録商標))、及びマイトマイシン(例えば、コネチカット州スタンフォードのBristol-Myers Squibb社からのムタマイシン(登録商標))が挙げられる。抗血小板剤、抗凝血剤、抗フィブリン剤、抗トロンビン剤の例としては、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリン類似物質、ヘパリン誘導体、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタシクリンおよびプロスタシクリン類似物質、デキストラン、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−クロロメチルケトン(合成アンチトロンビン)、ジピリダモール、糖タンパク質IIｂ／IIIa血小板膜受容体拮抗薬抗体、組み換えヒルジン、及びAngiomax(商標)（マサチューセッツ州ケンブリッジのBiogen社）のようなトロンビン阻害薬、が挙げられる。細胞分裂抑制又は抗増殖剤の例としては、アンギオペプチン、カプトプリル(例えば、コネチカット州スタンフォードのBristol-Myers Squibb社からのCapoten(登録商標)やCapozide(登録商標))やシラザプリルやリシノプリル(例えば、ニュージャージー州Whitehouse Stationのメルク社からのPrinivil(登録商標)やPrinzide(登録商標))のようなアンギオテンシン変換酵素阻害薬、(ニフェジピンのような)カルシウムチャネル遮断薬、コルヒチン、繊維芽細胞増殖因子(ＦＧＦ)拮抗薬、魚油(ω−３−脂肪酸)、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン(ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤、コレステロール低下薬、ニュージャージー州Whitehouse Stationのメルク社からブランド名Mevacor(登録商標))、(血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)受容器に対して特異的であるもののような)単クローン抗体、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害薬、プロスタグランジン抑制剤、スラミン、セロトニン・ブロッカー、ステロイド、チオプロテアーゼ抑制剤、トリアゾロピリミジン(ＰＤＧＦ拮抗薬)及び一酸化窒素が挙げられる。抗アレルギー剤の例はペミロラストカリウムである。適当であるかもしれない他の治療用物質又は剤としては、アルファ−インターフェロン、遺伝子組換えした上皮細胞、タクロリムス、デキサメタゾン、及び、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン(ニューヨークのNovartis社から入手可能なエバロリムス(EVEROLIMUS)の商品名で知られる)や４０−Ｏ−(３−ヒドロキシ)プ��ピル−ラパマイシンや４０−Ｏ−［２−(２−ヒドロキシ)エトキシ］エチル−ラパマイシンや４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンのようなラパマイシン及びそれの誘導体又は類似化合物が挙げられる。
【実施例】
【００２７】
本発明のいくつかの実施の態様は以下の実施例により説明される。
【００２８】
実施例１
第１の塗料は以下の成分を混合することにより調製できる。
(ａ)ＥＶＡＬ約３．８質量％と、
(ｂ)エバロリムス約０．２質量％と、
(ｃ)残りは、ＤＭＡＣ溶媒。
【００２９】
裸の１３ｍｍＴＥＴＲＡステント(ガイダント社から入手可能)の上にスプレーすることにより第１の塗料を塗布し、乾燥して薬物−ポリマー層を形成できる。ロードアイランド州イーストプロビデンスのＥＦＤ社製のＶＡＬＶＥＭＡＴＥ７０４０コントロールシステムを備え、０．０１４インチのファンノズルを備えたＥＦＤ７８０３スプレーバルブを有するスプレー塗装機を使用できる。ファンノズルは約６０℃、フィード圧約０．２ａｔｍ(約３ｐｓｉ)及び噴霧化圧約１．３５ａｔｍ(約２０ｐｓｉ)に維持できる。薬物−ポリマー層の固形分の総量は約４μｇのエバロリムスと約７６μｇのＥＶＡＬを含む約８０μｇであり得る。「固形分」とは、揮発性有機化合物(例えば溶媒)が全て除去された後のステント上に堆積した乾燥残留物の量である。下地(例えば、上記から治療上活性な化合物を除いた配合)を裸のステントの表面の上に随意に塗装することができる。
【００３０】
ＥＶＡＬ約２．０質量％と、残りの分はＤＭＡＣを有する第２の塗料を調製し、乾燥した薬物−ポリマー層上にスプレーすることにより塗布して乾燥し、上塗層を形成することができる。上塗層は総固形分重量約４７５μｇを有しうる。(光散乱法により決定される)約２０６０００のＭwと、約２．８のＰＤＩとを有するグレードのＥＶＡＬを上塗層作成の為に使用することが可能である。
【００３１】
実施例２
実施例１において説明したようにステントを被覆することが出来る。ステント上に形成された被覆をそれからアニーリングにより加熱処理することができる。アニーリングはサイクルで行うことができる。各アニーリングサイクルは、上塗層に約１４０℃の温度を有する熱気流を約５秒あてた後約１５秒熱を切ることによるステントの処理を含む。係るアニーリングサイクルを全部で１０回行うことが可能である。
【００３２】
実施例３
実施例２において説明したようにステントを被覆しアニールすることができる。それから塗料を調製することができ、この塗料は、
（ａ）ＥＶＡＬを約０．１質量％〜約２．０質量％、例えば約１．７５質量％と、
（ｂ）ＰＥＧを約０．１質量％〜約２．０質量％、例えば約０．２５質量％と、
（ｃ）ヘパリン、例えばＤＵＲＡＦＬＯを、約０．１質量％〜約２．０質量％、例えば約０．５質量％と、
（ｄ）残りは、ＤＭＡＣを約８０質量％とエタノールを約２０質量％有する溶媒混合物と、を含む。
【００３３】
この塗料をアニールされた上塗層の上に塗布して仕上塗層を形成することができる。
【００３４】
実施例４
第１の塗料を以下の成分を混合して調製した。
（ａ）ＥＶＡＬ約４．０質量％と、
（ｂ）残りは、ＤＭＡＣとエタノールの、ＤＭＡＣのエタノールに対する質量比が約８０：２０である溶媒混合物。
【００３５】
第１の塗料を裸の１３ｍｍＴＥＴＲＡステントの表面上に塗布して下地層を形成した。下地層は約１４０度で約１時間焼成し、約１６０μｇの平均総固形量を有する下地層を生じた。
【００３６】
第２の塗料を以下の成分を混合して調製した。
（ｃ）ＥＶＡＬ約４．０質量％と、
（ｄ）エバロリムス約３．２質量％と、
（ｅ）残りは、ＤＭＡＣとエタノールの、ＤＭＡＣのエタノールに対する質量比が約８０：２０である溶媒混合物。
【００３７】
薬物のポリマーとの(質量)比(エバロリムス:ＥＶＡＬ)は約１：１．２５であった。第２の塗料を乾燥した下地層上に塗布して第１の薬物−ポリマー副層を形成し、その後約５０℃で約２時間乾燥した。第１の薬物−ポリマー副層の固形分の総量は約３３１μｇであった。
【００３８】
第３の塗料を以下の成分を混合して調製した。
（ｆ）ＥＶＡＬ約４．０質量％と、
（ｇ）エバロリムス約１．３３質量％と、
（ｈ）残りは、ＤＭＡＣとエタノールの、ＤＭＡＣのエタノールに対する質量比が約８０：２０である溶媒混合物。
【００３９】
薬物のポリマーとの(質量)比(エバロリムス:ＥＶＡＬ)は約１：３であった。第２の塗料を乾燥した第１の薬物−ポリマー副層に塗布して第２の薬物−ポリマー副層を形成し、その後約５０℃で約２時間乾燥した。第２の薬物−ポリマー副層の固形分の総量は約５０μｇであった。
【００４０】
第１及び第２の薬物−ポリマー層の組み合わせは、薬物のポリマーに対する比が約１:１．４である薬物−ポリマー層全体を有した。ステント被覆全体（すなわち、下地層に加え２つの薬物−ポリマー副層）は固形分の総量約５４３μｇを有し、被覆全体における薬物のポリマーに対する比は約１：２．４であった。
【００４１】
実施例５〜１３
実施例４において説明した過程に従いステントを塗装したが、ここで２つの薬物−ポリマー副層の重量及び薬物−ポリマー副層における薬物のポリマーに対する比は表１にまとめたように変えた。
【００４２】
本発明の特定の実施の態様を示し説明したが、本発明のより広い側面において本発明から逸脱せずに変更及び修正をなし得るのは当業者には明らかであろう。それゆえ、添付したクレームは、本発明の真の精神及び範囲内にあるような全ての変更及び修正を、それらの範囲の中に包含するべきである。
【表１】
2006501927.tif 000002
【国際調査報告】
2006501927.tif 000003
2006501927.tif 000004