(57)【要約】本発明は、ＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬の組合せ医薬を用いた哺乳類における新生物または新生物関連障害を治療し、予防しまたは抑制するための組成物および方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
新生物または新生物関連障害の治療、予防または抑制のための、組合せ療法に用いられる場合に有効な量の（ｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬および（ｉｉ）アルキル化型抗新生物薬から本質的に、成る組合せ医薬であって、ＣＯＸ−２選択的阻害薬が次式：
【化１】
2006523715.tif 000170
（式中、Ｒ27は、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ28は、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ29は、水素、フルオロまたはメチルであり；
Ｒ30は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ31は、水素、フルオロまたはメチルであり；そして
Ｒ32は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルであるが；
但し、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ31およびＲ32は、Ｒ27がエチルであり、そしてＲ30が水素である場合には、全てがフルオロであるというわけではない）
を有する化合物、あるいはその異性体、製薬上許容可能な塩、プロドラッグまたはエステルである前記組合せ医薬。
【請求項２】
ＣＯＸ−２選択的阻害薬化合物に関する式中、Ｒ27がメチルであり；Ｒ28がフルオロであり；Ｒ32がクロロであり；そしてＲ29、Ｒ30およびＲ31が水素である、請求項１記載の組合せ医薬。
【請求項３】
アルキル化型抗新生物薬がナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、エチレンイミン化合物、アルキル硫酸塩、トリアゼン化合物およびプラチンからなる群から選択される、請求項１または請求項２記載の組合せ医薬。
【請求項４】
アルキル化型抗新生物薬がアトリムスチン、ベンダムスチン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチン、塩酸ムスチン、プレドニムスチン、スピロムスチン、タリムスチン、ウラムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、（２Ｒ）−Ｌ−γ−グルタミル−３−［［２−［［ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−ホスフィニル］オキシ］−エチル］スルホニル］−Ｌ−アラニル−２−フェニルグリシン、グルフォスファミドおよびその製薬上許容可能な塩からなる群から選択されるナイトロジェンマスタードである、請求項１または請求項２記載の組合せ医薬。
【請求項５】
新生物または新生物関連障害の治療、予防または抑制のための、組合せ療法に用いられる場合に有効な量の（ｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬および（ｉｉ）アルキル化型抗新生物薬を含む組合せ医薬であって、ＣＯＸ−２選択的阻害薬が次式：
【化２】
2006523715.tif 000171
（式中、Ｒ27は、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ28は、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ29は、水素、フルオロまたはメチルであり；
Ｒ30は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ31は、水素、フルオロまたはメチルであり；そして
Ｒ32は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルであるが；
但し、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ31およびＲ32は、Ｒ27がエチルであり、そしてＲ30が水素である場合には、全てがフルオロであるというわけではない）
を有する化合物、あるいはその異性体、製薬上許容可能な塩、プロドラッグまたはエステルであり、そしてナイトロジェンマスタードがアトリムスチン、ベンダムスチン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチン、塩酸ムスチン、プレドニムスチン、スピロムスチン、タリムスチン、ウラムスチン、クロラムブシル、イフォスファミド、メルファラン、（２Ｒ）−Ｌ−γ−グルタミル−３−［［２−［［ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−ホスフィニル］オキシ］−エチル］スルホニル］−Ｌ−アラニル−２−フェニルグリシン、グルフォスファミドおよびその製薬上許容可能な塩からなる群から選択される前記組合せ医薬。
【請求項６】
ＣＯＸ−２選択的阻害薬化合物に関する式中、Ｒ27がメチルであり；Ｒ28がフルオロであり；Ｒ32がクロロであり；そしてＲ29、Ｒ30およびＲ31が水素である、請求項８記載の組合せ医薬。
【請求項７】
新生物または新生物関連障害が悪性腫瘍増殖、良性腫瘍増殖および転移からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の組合せ医薬。
【請求項８】
新生物または新生物関連障害が末端性黒子性黒色腫、光線性角化症、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、肛門管癌、肛門癌、直腸肛門癌、神経膠星状細胞腫、バルトリン腺癌、基底細胞癌、胆道癌、骨癌、骨髄癌、脳癌、乳癌、気管支癌、気管支腺癌、癌様体、癌腫、癌肉腫、胆管癌、軟骨肉腫、脈絡叢乳頭腫／癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、明細胞癌、結腸癌、結腸直腸癌、結合組織癌、嚢胞腺腫、消化器系癌、十二指腸癌、内分泌系癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜過形成、子宮内膜間質肉腫、子宮内膜腺癌、内皮細胞癌、脳室上衣癌、上皮細胞癌、食道癌、ユーイング肉腫、眼および眼窩癌、女性性器癌、病巣性結節過形成、胆嚢癌、幽門洞癌、胃底癌、ガストリノーマ、生殖細胞腫瘍、神経膠芽腫、グルカゴノーマ、心臓癌、血管芽腫、血管内皮腫、血管腫、肝臓腺腫、腺腫症、肝胆嚢癌、肝細胞癌、ホジキン病、回腸癌、膵島細胞腺腫、上皮内新生物、上皮間扁平細胞新生物、肝臓内胆管癌、侵襲性扁平上皮細胞癌、空腸癌、関節癌、カポジ肉腫、腎臓および腎盂癌、大細胞癌、大腸癌、喉頭癌、平滑筋肉腫、悪性黒子黒色腫、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、男性性器癌、悪性黒色腫、悪性中皮腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、髄膜癌、中皮癌、転移性癌、口腔癌、粘液性類表皮癌、多発性骨髄腫、筋肉癌、鼻道癌、神経系癌、神経芽細胞腫、神経上皮腺癌結節性黒色腫、非上皮性皮膚癌、非ホジキン病性リンパ腫、燕麦細胞癌、乏突起神経膠細胞癌、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭漿液性腺癌、陰茎癌、咽頭癌、下垂体腫瘍、形質細胞腫、前立腺癌、偽性肉腫、肺芽細胞腫、直腸癌、腎細胞癌、呼吸器系癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性癌、洞癌、皮膚癌、小細胞癌、小腸癌、平滑筋癌、柔組織癌、ソマトスタチン分泌性腫瘍、脊椎癌、扁平上皮細胞癌、胃癌、横紋筋癌、亜中皮癌、表在拡大型黒色腫、Ｔ細胞白血病、精巣癌、甲状腺癌、舌癌、未分化癌、尿管癌、尿道癌、膀胱癌、泌尿器系癌、子宮頸癌、子宮体癌、ブドウ膜黒色腫、膣癌、いぼ状癌、ビポーマ、外陰部癌、高分化癌およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍増殖である、請求項１〜６のいずれかに記載の組合せ医薬。
【請求項９】
新生物または新生物関連障害が嚢胞、ポリープ、類繊維腫、子宮内膜症、良性前立腺肥大および前立腺上皮内新生物からなる群から選択される良性腫瘍増殖である、請求項１〜６のいずれかに記載の組合せ医薬。
【請求項１０】
新生物または新生物関連障害の治療、予防または抑制のための、組合せ療法に用いられる場合に有効な量の（ｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬としてのルミラコキシブおよび（ｉｉ）アルキル化型抗新生物薬としてのリン酸エストラムスチンまたはその塩から成る組合せ医薬。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の組合せ医薬を含む製剤組成物。
【請求項１２】
製薬上許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれかに記載の組合せ医薬を含み、そして一次剤形および二次剤形を有するキットであって、一次剤形がＣＯＸ−２選択的阻害薬を含み、二次剤形がアルキル化型抗新生物薬を含む前記キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、ＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬の組合せ医薬を用いた哺乳類における新生物または新生物関連障害の治療、予防または抑制のための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
癌は目下、米国における死因の第二位であり、米国の8,000,000人を超える人々が癌と診断されている。1995年に、癌は米国における全死亡の23％を占めた（U.S. Dept. of Health and Human Services, National Center for Health Statistics, Health United States 1996-97 and Injury Chartbook 117 (1997)参照）。
【０００３】
癌は、分子レベルで十分に理解されているわけではない。発癌性物質、例えばある種のウイルス、ある種の化学物質または放射線への細胞の曝露は、「抑制」遺伝子を不活性化し、または「癌遺伝子」を活性化するＤＮＡ変化をもたらす、ということが既知である。抑制遺伝子は、突然変異時に、細胞増殖をもはや制御し得ない増殖調節遺伝子である。癌遺伝子は、最初は正常遺伝子（癌原遺伝子）であり、これが突然変異または発現の情況変化により形質転換遺伝子になる。形質転換遺伝子の産物は、不適切な細胞増殖を引き起こす。20より多い異なる正常細胞遺伝子は、遺伝子変化により癌遺伝子になり得る。形質転換細胞は、多くの点で、例えば細胞形態、細胞対細胞相互作用、膜内容物、細胞骨格構造、タンパク質分泌、遺伝子発現および死亡率で正常細胞と異なる（形質転換細胞は無限に増殖し得る）。
【０００４】
新生物または腫瘍は、細胞増殖の異常、非調節および無組織化増殖であり、一般的に癌と呼ばれる。新生物は、それが破壊的増殖、侵襲性および転移という特性を有する場合、悪性または癌性である。侵襲性は、周囲組織の浸潤または破壊、典型的には組織の境界を限定する基底層により破壊し、それによりしばしば身体の循環系に進入することによる、新生物の局所的拡散を指す。転移は典型的には、リンパ管または血管による腫瘍細胞の伝播を指す。転移は、漿液性腔、あるいはくも膜下またはその他の間隙を通した直接拡大による腫瘍細胞の移動も指す。転移のプロセスを通して、身体の他の領域への腫瘍細胞移動は、最初の出現部位から離れた領域において新生物を確立する。
【０００５】
癌は、目下、治療の３つの型：外科手術、放射線および化学療法のうちの１つまたは組合せにより主に治療される。外科手術は、罹患組織の大半の除去を包含する。外科手術は時としては例えば乳房、結腸および皮膚におけるある部位に位置する腫瘍を除去するのに有効であるが、しかしそれは他の領域、例えば背骨に位置する腫瘍の治療にも、あるいは散在性新生物状態、例えば白血病の治療にも用いられ得ない。放射線療法は、生きている組織を電離放射線に曝露して、曝露細胞に対する死または損傷を引き起こす。放射線療法からの副作用は急性および一過性であり得るが、しかし他のものは不可逆的であり得る。化学療法は、細胞複製または細胞代謝の破壊を包含する。それは、乳癌、肺癌および精巣癌の治療に最もしばしば用いられる。
【０００６】
新生物性疾患の治療に用いられる全身性化学療法の有害作用は、癌の治療を受けている患者に最も恐れられる。これらの有害作用のうち、悪心および嘔吐は、最も一般的な且つ重症の副作用である。その他の有害副作用としては、高用量の化学療法を骨髄レスキューまたは放射線療法とともに受けている患者における血球減少、感染、悪液質、粘膜炎；脱毛（毛髪損失）；皮膚合併症（M.D. Abeloff et al., Alopecia and Cutaneous Complications（化学療法に対する皮膚反応に関するAbeloff, M.D., Armitage, J.O., Lichter, A.S., and Niederhuber, J.E. (eds.), Clinical Oncology, Churchill Livingston, New York (1992)のP. 755-56）参照）、例えば掻痒症、蕁麻疹および血管性浮腫；神経学的合併症；放射線または化学療法を受けている患者における肺および心臓合併症；ならびに生殖性および内分泌性合併症が挙げられる。化学療法誘導性副作用は患者のクオリティー・オブ・ライフに有意に影響し、そして患者の治療コンプライアンスに劇的に影響を及ぼし得る。
【０００７】
さらに、化学療法薬に関連した有害副作用は一般に、これらの薬剤の投与における主要用量制限毒性（ＤＬＴ）である。例えば粘膜炎は、いくつかの抗癌薬、例えば抗代謝性細胞傷害性薬５−ＦＵ、メトトレキセートおよび抗腫瘍抗生物質、例えばドキソルビシンに関する主要用量制限毒性のうちの１つである。これらの化学療法誘導性副作用の多くは、重症である場合、入院につながるか、あるいは疼痛の治療のための鎮痛剤による治療を要する。
【０００８】
プロスタグランジンは、事実上全ての哺乳類組織中で酸性され、そして多様な生物学的能力、例えば血管収縮、血管拡張、血小板凝集の刺激または抑制、ならびに免疫調節、主に免疫抑制を保有するアラキドン酸代謝産物である。それらは、悪性腫瘍の発達および増殖の促進に結び付けられる（Honn et al., Prostaglandins, 21, 833-64 (1981); Furuta et al., Cancer Res., 48, 3002-7 (1988); Taketo, J. Natl. Cancer Inst., 90, 1609-20 (1998)）。それらは、細胞傷害作因、例えば電離放射線に対する腫瘍および正常組織の応答にも関与する（Milas and Hanson, Eur. J. Cancer, 31A, 1580-5 (1995)）。プロスタグランジン産生は、2つのシクロオキシゲナーゼ酵素、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２により媒介される。シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）は構成的に発現され、そして普遍的である。シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）は、多様な炎症性刺激により誘導される（Isakson et al., Adv, Pros. Throm. Leuk. Res., 23, 49-54 (1995)）。
【０００９】
伝統的非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、両シクロオキシゲナーゼ酵素を非選択的に抑制し、そしてその結果、プロスタグランジンの作用を防止し、抑制しまたは無効にし得る。漸増証拠は、ＮＳＡＩＤが実験動物およびヒトの両方において癌の発達を抑制し、確立された腫瘍のサイズを低減し、そして細胞傷害性癌化学療法薬の効能を増大し得る、ということを示す。
【００１０】
インドメタシンは腫瘍増殖遅延を延長し、そして放射線療法後のマウスにおける腫瘍治癒率を増大する、ということを研究は実証している（Milas et al., Cancer Res., 50, 4473-7, 1990）。子宮頸癌に及ぼすオキシフェニルブタゾンおよび放射線療法の影響が研究されている（Weppelmann and Monkemeier, Gyn. Onc., 17 (2), 196-9 (1984)）。しかしながらＮＳＡＩＤによる治療は、ＣＯＸ−１に帰せられる正常組織に対する毒性により、特に消化管における潰瘍形成および出血により、制限される。近年開発された選択的ＣＯＸ−２阻害薬は、強力な抗炎症活性を発揮するが、しかし少数の副作用しか引き起こさない。
【００１１】
ＣＯＸ−２は、発癌機構の全ての段階に関連づけられてきた（S. Gately, Cancer Metastasis Rev., 19(1/2), 19-27 (2000)）。近年の研究は、ＣＯＸ−１に比してＣＯＸ−２を優先的に抑制する化合物はアポトーシスを修復し、癌細胞増殖を抑制する、ということを示している（E. Fosslien, Crit. Rev. Clin. Lab. Sci., 37(5), 431-502 (2000)）。ＣＯＸ−２阻害薬、例えばセレコキシブは、結腸癌の治療および予防に関する（R.A. Gyota et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 910, 196-206 (2000)）、そして動物モデルにおいては乳癌の治療および予防に関する（L.R. Howe et al., Endocr.-Relat. Cancer, 8(2), 97-114 (2001)）見込みを示している。
【００１２】
ＣＯＸ−２阻害薬は、癌の治療に関して（WO 98/16227）、ならびに腫瘍の治療に関して（EP 927, 555）記載されている。ＣＯＸ−２に関する高度の選択性を示す抗炎症薬であるセレコキシブは、ラットにおいて繊維芽細胞増殖因子誘導性角膜血管新生の強力な抑制を発揮した（Masferrer et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 40, 396 (1999)）。
【００１３】
アルキル化型抗新生物薬は、一主要クラスの化学療法薬である。悪心および下痢が、アルキル化型抗新生物薬の一般的副作用である。進行性前立腺癌の治療のために一般的に用いられる細胞傷害性アルキル化型薬剤であるリン酸エストラムスチンも、胃腸性有害作用を有する（A.T. Bergenheim et al., Clin. Pharmacokinet., 34(2), 163 (1998)）。リン酸エストラムスチンとその他の抗新生物薬との組合せは、ホルモン不応性前立腺癌の治療に用いられてきた（K.J. Pienta et al., Drugs, 58 (Suppl 3), 127 (1999)）。
【００１４】
広範囲な種々の疾患、例えばホジキン病、乳癌、卵巣癌、リンパ腫、白血病、多発性骨髄炎、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、気管支原性癌および小細胞肺癌を治療するために用いられるアルキル化型抗新生物薬であるシクロホスファミドも、心臓炎症、食欲不振、悪心、嘔吐、血小板減少および白血球減少を含めた副作用を有する（O.M. Colvin, Curr. Pharm. Des., 5(8), 555-560 (1999)）。
【００１５】
抗癌療法により誘導される有害副作用は、癌または新生物疾患のための治療を受けている癌患者の臨床的管理にとって大きな重要性を有するようになってきた。
【００１６】
WO 98/16227は、新生物の治療または予防におけるＣＯＸ−２阻害薬の使用を記載する。
【００１７】
WO 98/41511は、癌を治療するために用いられる５−（４−スルホニルフェニル）−ピリダジノンＣＯＸ−２阻害薬を記載する。
【００１８】
WO 98/41516は、癌の治療に用いられ得る（メチルスルホニル）フェニル−２−（５Ｈ）−フラノンＣＯＸ−２阻害薬を記載する。
【００１９】
米国特許第6,294,558号は、癌の治療に用いられ得る四環系スルホニルベンゼンＣＯＸ−２阻害薬を記載する。
【００２０】
WO 99/35130は、癌の治療のために用いられる２，３−置換インドールＣＯＸ−２阻害薬を記載する。
【００２１】
米国特許第6,277,878号は、癌の治療のために用いられ得る２，３−置換インドールＣＯＸ−２阻害薬を記載する。
【００２２】
WO 98/47890は、新生物の治療のために、単独でまたは他の活性成分と組合せて用いられ得る置換ベンゾピラン誘導体を記載する。
【００２３】
WO 96/41645は、ＣＯＸ−２阻害薬およびロイコトリエンＡヒドロラーゼ阻害薬を含む組合せを記載する。
【００２４】
WO 97/11701は、結腸直腸癌を治療するのに有用なＣＯＸ−２阻害薬およびロイコトリエンＢ４受容体アンタゴニストを含む組合せを記載する。
【００２５】
WO 97/29774は、癌を治療するのに有用なＣＯＸ−２阻害薬およびプロスタグランジンまたは抗潰瘍薬の組合せを記載する。
【００２６】
WO 97/36497は、癌を治療するのに有用なＣＯＸ−２阻害薬および５−リポキシゲナーゼ阻害薬を含む組合せを記載する。
【００２７】
WO 99/18960は、結腸直腸癌および乳癌を治療するために用いられ得るＣＯＸ−２阻害薬および誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害薬（ｉＮＯＳ）を含む組合せを記載する。
【００２８】
WO 99/25382は、癌およびその他の疾患を治療するために用いられるＣＯＸ−２阻害薬およびＮ−メチル−ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）アンタゴニストを含有する組成物を記載する。
【発明の開示】
【００２９】
発明の要約
そのいくつかの実施形態の中で、本発明は、ある量のＣＯＸ−２阻害薬化合物源およびある量のアルキル化型抗新生物薬を含む組成物であって、ＣＯＸ−２阻害薬化合物源の量およびアルキル化型抗新生物薬の量が一緒になって、新生物または新生物関連障害の治療、予防または抑制のための治療的有効量を含むが、但し、ＣＯＸ−２阻害薬化合物源が２，３−置換インドール化合物または四環系スルホニルベンゼン化合物ではない組成物を提供する。
【００３０】
別の実施形態では、本発明はさらに、それを必要とする哺乳類における新生物または新生物関連障害の治療、予防または抑制のための組合せ療法であって、ある量のＣＯＸ−２阻害薬化合物源およびある量のアルキル化型抗新生物薬を哺乳類に投与することを包含し、この場合、ＣＯＸ−２阻害薬化合物源の量およびアルキル化型抗新生物薬の量が一緒になって、新生物または新生物関連障害の治療、予防または抑制のための治療的有効量を含むが、但し、ＣＯＸ−２阻害薬化合物源が２，３−置換インドール化合物または四環系スルホニルベンゼン化合物ではない方法を提供する。
【００３１】
さらに別の実施形態では、本発明は、ある量のＣＯＸ−２阻害薬化合物源およびある量のアルキル化型抗新生物薬および製薬上許容可能な賦形剤を含むが、但しＣＯＸ−２阻害薬源が２，３−置換インドール化合物または四環系スルホニルベンゼン化合物ではない製剤組成物を提供する。
【００３２】
さらに別の実施形態では、本発明はさらに、新生物または新生物関連障害の治療、予防または抑制に用いるのに適したキットであって、新生物または新生物関連障害の治療、予防または抑制のための化合物の治療的有効量を含む量で、ＣＯＸ−２阻害薬化合物源を含む一次剤形およびアルキル化型抗新生物薬を含む二次剤形を含むが、但しＣＯＸ−２阻害薬源が２，３−置換インドール化合物または四環系スルホニルベンゼン化合物ではないキットを提供する。
【００３３】
本発明の一実施形態は、本質的に、新生物または新生物関連障害の治療、予防または抑制のための、組合せ療法に用いられる場合に有効な量の（ｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬および（ｉｉ）アルキル化型抗新生物薬から成る組合せであって、ＣＯＸ−２選択的阻害薬が次式：
【化１】
2006523715.tif 000002
（式中、Ｒ27は、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ28は、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ29は、水素、フルオロまたはメチルであり；
Ｒ30は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ31は、水素、フルオロまたはメチルであり；そして
Ｒ32は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルであるが；
但し、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ31およびＲ32は、Ｒ27がエチルであり、そしてＲ30が水素である場合には、全てがフルオロであるというわけではない）
を有する化合物、あるいはその異性体、製薬上許容可能な塩、プロドラッグまたはエステルである組合せである。
【００３４】
本発明のさらなる実施形態は、新生物または新生物関連障害の治療、予防または抑制のための、組合せ療法に用いられる場合に有効な量の（ｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬および（ｉｉ）アルキル化型抗新生物薬を含む組合せであって、ＣＯＸ−２選択的阻害薬が次式：
【化２】
2006523715.tif 000003
（式中、Ｒ27は、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ28は、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ29は、水素、フルオロまたはメチルであり；
Ｒ30は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ31は、水素、フルオロまたはメチルであり；そして
Ｒ32は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルであるが；
但し、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ31およびＲ32は、Ｒ27がエチルであり、そしてＲ30が水素である場合には、全てがフルオロであるというわけではない）
を有する化合物、あるいはその異性体、製薬上許容可能な塩、プロドラッグまたはエステルであり、そしてナイトロジェンマスタードがアトリムスチン、ベンダムスチン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチン、塩酸ムスチン、プレドニムスチン、スピロムスチン、タリムスチン、ウラムスチン、クロラムブシル、イフォスファミド、メルファラン、（２Ｒ）−Ｌ−γ−グルタミル−３−［［２−［［ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−ホスフィニル］オキシ］−エチル］スルホニル］−Ｌ−アラニル−２−フェニルグリシン、グルフォスファミドおよびその製薬上許容可能な塩からなる群から選択される組合せである。
【００３５】
本発明の適用可能性のさらなる範囲は、以下に提示される詳細な説明から明らかになる。しかしながら以下の詳細な説明および実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すがしかし、本発明の精神および範囲内の種々の変更および修正はこの詳細な説明から当業者に明らかになるため、例示を提供するに過ぎない、と理解されるべきである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
本発明の詳細な説明
以下の詳細な説明は、本発明の実施において当業者の助けとなるために提供される。それにしても、本明細書中で考察される実施形態における修正および変更は本発明の発見の本質または範囲を逸脱しない限り当業者によりなされ得るので、この詳細な説明は本発明を過度に限定するよう意図されるべきでない。
【００３７】
本明細書中で引用される参考文献の各々の記載内容は、これらの主な参考文献内に引用された参考文献の記載内容を含めて、参照により本明細書中で援用される。
【００３８】
定義
本発明の詳細な説明を理解するに際して読者の助けとなるために、以下の定義を提供する。
【００３９】
「ヒドリド」という用語は、単一水素原子（Ｈ）を意味する。このヒドリドラジカルは、例えば酸素原子に結合されて、ヒドロキシルラジカルを形成し得るし、あるいは2個のヒドリドラジカルは炭素原子に結合されて、メチレン（−ＣＨ2−）ラジカルを形成し得る。
【００４０】
単独で、または他の用語、例えば「ハロアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルコキシアルキル」および「ヒドロキシアルキル」内で用いられる場合、「アルキル」という用語は、1〜約20個のたんそげんし、好ましくは1〜約12個の炭素原子を有する線状または分枝鎖ラジカルを包含する。さらに好ましいアルキルラジカルは、1〜約10個の炭素原子を有する「低級アルキル」ラジカルである。最も好ましいのは、1〜約6個の炭素原子を有する低級アルキルラジカルである。このようなラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル等が挙げられる。
【００４１】
「アルケニル」という用語は、2〜約20個の、好ましくは2〜約12個の炭素原子の少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する線状または分枝鎖ラジカルを包含する。さらに好ましいアルケニルラジカルは、2〜約6個の炭素原子を有する「低級アルケニル」ラジカルである。アルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが挙げられる。
【００４２】
「アルキニル」という用語は、2〜約20個の、好ましくは2〜約12個の炭素原子を有する線状または分枝鎖ラジカルを意味する。さらに好ましいアルキニルラジカルは、2〜約10個の炭素原子を有する「低級アルキニル」ラジカルである。最も好ましいのは、2〜約6個の炭素原子を有する低級アルキニルラジカルである。このようなラジカルの例としては、プロパルギル、ブチニル等が挙げられる。
【００４３】
「アルケニル」、「低級アルケニル」という用語は、「シス」および「トランス」配向、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルを包含する。
【００４４】
「シクロアルキル」という用語は、3〜12個の炭素原子を有する飽和炭素環式ラジカルを包含する。さらに好ましいシクロアルキルラジカルは、3〜約8個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」ラジカルである。このようなラジカルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。「シクロアルケニル」という用語は、3〜12個の炭素原子を有する部分的不飽和炭素環式ラジカルを包含する。さらに好ましいシクロアルケニルラジカルは、4〜約8個の炭素原子を有する「低級シクロアルケニル」ラジカルである。このようなラジカルの例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００４５】
「ハロ」という用語は、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。「ハロアルキル」という用語は、アルキル炭素原子のうちのいずれか１つまたはそれ以上が上記のようなハロで置換されるラジカルを包含する。特に包含されるのは、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキルラジカルである。モノハロアルキルラジカルは、一例として、ラジカル内にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を有し得る。ジハロおよびポリハロアルキルラジカルは、2またはそれ以上の同一ハロ原子あるいは異なるハロラジカルの組合せを有し得る。「低級ハロアルキル」は、1〜6個の炭素原子を有するラジカルを包含する。ハロアルキルラジカルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。
【００４６】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、そのいずれか1つが1つまたは複数のヒドロキシルラジカルで置換され得る1〜約10個の炭素原子を有する線状または分枝鎖アルキルラジカルを包含する。さらに好ましいヒドロキシアルキルラジカルは、1〜6個の炭素原子および1つまたは複数のヒドロキシルラジカルを有する「低級ヒドロキシアルキル」ラジカルである。このようなラジカルの例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが挙げられる。
【００４７】
「アルコキシ」および「アルキルオキシ」という用語は、各々1〜約10個の炭素原子のアルキル部分を有する線状または分枝鎖オキシ含有ラジカルを包含する。さらに好ましいアルコキシラジカルは、1〜6個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」ラジカルである。このようなラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。「アルコキシアルキル」という用語は、アルキルラジカルに結合されて、即ちモノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキルラジカルを形成する1つまたは複数のアルコキシラジカルを有するアルキルラジカルを包含する。「アルコキシ」ラジカルという用語は、1つまたは複数のハロ原子、例えばフルオロ、クロロまたはブロモでさらに置換されてハロアルコキシラジカルを提供し得る。さらに好ましいハロアルコキシラジカルは、1〜6個の炭素原子および1つまたは複数のハロラジカルを有する「低級ハロアルコキシ」ラジカルである。このようなラジカルの例としては、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが挙げられる。
【００４８】
「アリール」（単独でまたは組合せて用いられる）という用語は、1、2または3個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、この場合、このような環は、懸垂的に一緒に結合され得るか、あるいは縮合され得る。「アリール」という用語は、芳香族ラジカル、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルを包含する。アリール部分はまた、置換可能位置で、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、アルキルアミノ、アシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換され得る。
【００４９】
「ヘテロシクロ」という用語は、飽和、部分的不飽和および不飽和異種原子含有環形状ラジカル（ここで、異種原子は、窒素、イオウおよび酸素から選択され得る）を包含する。飽和へテロシクロラジカルの例としては、1〜4個の窒素原子を含有する飽和３〜６員へテロ単環式基（例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル等）；1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含有する飽和３〜６員へテロ単環式基（例えばモルホリニル等）；ならびに1〜2個のイオウ原子および1〜3個の窒素原子を含有する飽和３〜６員へテロ単環式基（例えばチアゾリジニル等）が挙げられる。部分的不飽和へテロシクロラジカルの例としては、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが挙げられる。
【００５０】
「ヘテロアリール」という用語は、不飽和へテロシクロラジカルを包含する。「ヘテロアリール」ラジカルとも呼ばれる不飽和へテロシクロラジカルの例としては、1〜4個の窒素原子を含有する不飽和３〜６員へテロ単環式基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等）、テトラゾリル（例えば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等）等；1〜5個の窒素原子を含有する不飽和縮合へテロシクロ基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル等）等；酸素原子を含有する不飽和３〜６員へテロ単環式基、例えばピラニル、フリル等；イオウ原子を含有する不飽和３〜６員へテロ単環式基、例えばチエニル等；1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和３〜６員へテロ単環式基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル等）等；1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和縮合へテロシクロ基（例えばベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル等）；1〜2個のイオウ原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和３〜６員へテロ単環式基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル（例えば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル等）等；1〜2個のイオウ原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和縮合へテロシクロ基（例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等）等が挙げられる。当該用語は、ヘテロシクロラジカルがアリールラジカルと融合されるラジカルも包含する。このような融合二環式ラジカルの例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾピラン等が挙げられる。上記の「ヘテロシクロ基」は、1〜3個の置換基、例えばアルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、アミノおよびアルキルアミノを有し得る。
【００５１】
「アルキルチオ」という用語は、二価イオウ原子に結合される1〜約10個の炭素原子を有する線状または分枝鎖アルキルを含有するラジカルを包含する。さらに好ましいアルキルチオラジカルは、1〜6個の炭素原子のアルキルラジカルを有する「低級アルキルチオ」ラジカルである。このような低級アルキルチオラジカルの例は、メチルチオ、エチルチオ、ピロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオである。「アルキルチオアルキル」という用語は、1〜約10個の炭素原子を有するアルキルラジカルに二価イオウ原子を介して結合されるアルキルチオラジカルを含有するラジカルを包含する。さらに好ましいアルキルチオアルキルラジカルは、1〜6個の炭素原子のアルキルラジカルを有する「低級アルキルチオアルキル」ラジカルである。このような低級アルキルチオアルキルラジカルの例としては、メチルチオメチルが挙げられる。
【００５２】
「アルキルスルフィニル」という用語は、二価−Ｓ（＝Ｏ）−ラジカルに結合される1〜10個の炭素原子を有する線状または分枝鎖アルキルラジカルを含有するラジカルを包含する。さらに好ましいアルキルスルフィニルラジカルは、1〜6個の炭素原子のアルキルラジカルを有する「低級アルキルスルフィニル」ラジカルである。このような低級アルキルスルフィニルラジカルの例としては、メチルスルフィニル，エチルスルフィニル、ブチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニルが挙げられる。
【００５３】
「スルホニル」という用語は、単独に用いられるにせよ、例えばアルキルスルホニルのように他の用語に連結されるにせよ、それぞれ二価ラジカル−ＳＯ2−を意味する。さらに好ましいアルキルスルホニルラジカルは、1〜6個の炭素原子を有する「低級アルキルスルホニル」ラジカルである。このような低級アルキルスルホニルラジカルの例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルが挙げられる。「アルキルスルホニル」ラジカルは、1つまたは複数のハロ原子、例えばフルオロ、クロロまたはブロモでさらに置換されて、ハロアルキルスルホニルラジカルを提供し得る。
【００５４】
「スルファミル」、「アミノスルホニル」および「スルホンアミジル」という用語は、ＮＨ2Ｏ2Ｓ−を意味する。
【００５５】
「アシル」という用語は、有機酸からのヒドロキシルの除去後の残基により提供されるラジカルを意味する。このようなアシルラジカルの例としては、アルカノイルおよびアロイルラジカルが挙げられる。このような低級アルカノイルラジカルの例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルおよびトリフルオロアセチルが挙げられる。
【００５６】
「カルボニル」という用語は、単独で用いられるにせよ、例えば「アルコキシカルボニル」のように他の用語とともに用いられるにせよ、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。用語「アロイル」は、先に定義したカルボニル基をもつアリール基を包含する。アロイルの例は、ベンゾイル、ナフトイルその他を含み、そして当該アロイル中のアリールはさらに置換されうる。
【００５７】
用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、単独で用いられるにせよ、例えば「カルボキシアルキル」のように他の用語とともに用いられるにせよ、−ＣＯ2Ｈを意味する。「カルボキシアルキル」という用語は、カルボキシラジカルで置換されるアルキルラジカルを包含する。さらに好ましいのは、上記のような低級アルキルラジカルを包含し、そしてアルキルラジカル上でハロで付加的に置換され得る「低級カルボキシアルキル」である。このような低級カルボキシアルキルラジカルの例としては、カルボキシメチル、カルボキシエチルおよびカルボキシプロピルが挙げられる。「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニルラジカルに酸素原子を介して結合される上記のようなアルコキシラジカルを含有するラジカルを意味する。さらに好ましいのは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル部分を有する「低級アルコキシカルボニル」ラジカルである。このような低級アルコキシカルボニル（エステル）ラジカルの例としては、置換または非置換メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
【００５８】
「アルキルカルボニル」、「アリールカルボニル」および「アラルキルカルボニル」という用語は、カルボニルラジカルに結合される上記のようなアルキル、アリールおよびアラルキルラジカルを有するラジカルを包含する。このようなラジカルの例としては、置換または非置換メチルカルボニル、エチルカルボニル、フェニルカルボニルおよびベンジルカルボニルが挙げられる。
【００５９】
「アラルキル」という用語は、アリール置換アルキルラジカル、例えばベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチルおよびジフェニルエチルを包含する。上記のアラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシにより付加的に置換され得る。ベンジルおよびフェニルメチルという用語は、互換性がある。
【００６０】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、飽和および部分的不飽和へテロシクロ置換アルキルラジカル、例えばピロリジニルメチルおよびヘテロアリール置換アルキルラジカル、例えばピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フリルエチルおよびキノリルエチルを包含する。上記のヘテロアラルキル中のヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで付加的に置換され得る。
【００６１】
「アラルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他のラジカルに結合されるアラルキルラジカルを包含する。「アラルコキシアルキル」という用語は、酸素原子を介してアルキルラジカルに結合されるアラルコキシラジカルを包含する。「アラルキルチオ」という用語は、イオウ原子に結合されるアラルキルラジカルを包含する。「アラルキルチオアルキル」という用語は、イオウ原子を介してアルキルラジカルに結合されるアラルキルチオラジカルを包含する。
【００６２】
「アミノアルキル」という用語は、1つまたは複数のアミノラジカルで置換されるアルキルラジカルを包含する。さらに好ましいのは、「低級アミノアルキル」ラジカルである。このようなラジカルの例としては、アミノメチル、アミノエチル等が挙げられる。「アルキルアミノ」という用語は、1または2つのアルキルラジカルで置換されていたアミノ基を意味する。好ましいのは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル部分を有する「低級Ｎ−アルキルアミノ」ラジカルである。適切な低級アルキルアミノは、モノまたはジアルキルアミノ、例えばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ等であり得る。「アリールアミノ」という用語は、1または2つのアリールラジカルで置換されていたアミノ基、例えばＮ−フェニルアミノを意味する。「アリールアミノ」ラジカルは、ラジカルのアリール環部分上でさらに置換され得る。「アラルキルアミノ」という用語は、アミノ窒素原子を介して他のラジカルに結合されるアラルキルラジカルを包含する。「Ｎ−アリールアミノアルキル」および「Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノアルキル」という用語は、それぞれ1つのアリールラジカルまたは1つのアリールおよび1つのアルキルラジカルで置換されていたアミノ基を意味し、そしてアルキルラジカルに結合されるアミノ基を有する。このようなラジカルの例としては、Ｎ−フェニルアミノメチルおよびＮ−フェニル−Ｎ−メチルアミノメチルが挙げられる。
【００６３】
「アミノカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2のアミド基を意味する。「アルキルアミノカルボニル」という用語は、アミノ窒素原子上で1または2つのアルキルラジカルで置換されていたアミノカルボニル基を意味する。好ましいのは、「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」ラジカルである。さらに好ましいのは、上記の低級アルキル部分を有する「低級Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」ラジカルである。「アミノカルボニルアルキル」という用語は、カルボニル炭素原子上でアミノラジカルで置換されていたカルボニルアルキル基を意味する。
【００６４】
「アルキルアミノアルキル」という用語は、アミノアルキルラジカルに結合される1つまたは複数のアルキルラジカルを有するラジカルを包含する。「アリールオキシアルキル」という用語は、二価酸素原子を介してアルキルラジカルに結合されるアリールラジカルを有するラジカルを包含する。「アリールチオアルキル」という用語は、二価イオウ原子を介してアルキルラジカルに結合されるアリールラジカルを有するラジカルを包含する。
【００６５】
本発明の組合せの一構成成分は、ＣＯＸ−２阻害薬化合物源であり、これはＣＯＸ−２選択的阻害薬であり得る。「シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬」または「ＣＯＸ−２選択的阻害薬」（これらは本明細書中で互換的に用いられ得る）は、シクロオキシゲナーゼ−１を上回ってシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に抑制する化合物を包含し、そしてそれらの化合物の製薬上許容可能な塩も含む。
【００６６】
実際、ＣＯＸ−２阻害薬の選択性は、試験が実施されるそして阻害薬が試験されている条件によって変化する。しかしながら本明細書の目的のために、ＣＯＸ−２阻害薬の選択性は、ＣＯＸ−１の抑制に関するin vitroまたはex vivoＩＣ50値をＣＯＸ−２阻害薬の抑制に関するＩＣ50値で割った比率（ＣＯＸ−１  ＩＣ50／ＣＯＸ−２  ＩＣ50）として、あるいはＣＯＸ−１の抑制に関するin vivoＥＤ50値をＣＯＸ−２の抑制に関するＥＤ50値で割った比率（ＣＯＸ−１  ＥＤ50／ＣＯＸ−２  ＥＤ50）
【００６７】
ＣＯＸ−２選択的阻害薬は、ＣＯＸ−１  ＩＣ50／ＣＯＸ−２  ＩＣ50の比率、あるいはＣＯＸ−１  ＥＤ50／ＣＯＸ−２  ＥＤ50の比率が1より大きい任意の阻害薬である。比率は2より大きいのが好ましく、さらに好ましくは5より大きく、さらに好ましくは10より大きく、さらに好ましくは50より大きく、さらに好ましくは100より大きい。
【００６８】
本明細書中で用いる場合、「ＩＣ50」および「ＥＤ50」という用語は、それぞれin vitroまたはin vivo試験でシクロオキシゲナーゼ活性の50％抑制を生じるために必要とされる化合物の濃度を指す。
【００６９】
本発明の好ましいＣＯＸ−２選択的阻害薬は、約1μM未満のＣＯＸ−２  ＩＣ50を、さらに好ましくは約0.5 μM未満の、さらに好ましくは約0.2 μM未満のＩＣ50を有する。
【００７０】
好ましいＣＯＸ−２選択的阻害薬は、約1μMより大きい、さらに好ましくは20 μMより大きいＣＯＸ−１  ＩＣ50を有する。このような好ましい選択性は、一般的ＮＳＡＩＤ誘導性副作用の出現率を低減する能力を示し得る。
【００７１】
「組合せ療法」（または「同時併用療法」）という語句は、これらの治療薬の同時作用から有益作用を提供するよう意図された特定治療レジメンの一部としてのＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬の投与を包含する。組合せの有益作用としては、治療薬の組合せに起因する薬物動態的または薬力学的同時作用が挙げられるが、これらに限定されない。組合せでのこれらの治療薬の投与は、典型的には、限定時間に亘って実行される（通常は、選択される組合せによって、数分、数時間、数日または数週間）。「組合せ療法」は一般に、ＣＯＸ−２阻害薬化合物源およびアルキル化型抗新生物薬の組合せを偶発的におよび随意に生じる分離単一療法レジメンの一部としての2つまたはそれ以上のこれらの治療薬の投与を包含するよう意図されない。「組合せ療法」は、逐次方式（即ちこの場合、各治療薬は異なる時間に投与される）でのこれらの治療薬の投与、ならびに実質的に同時方式でのこれらの治療薬の、またはこれらの治療薬のうちの少なくとも2つの投与を包含するよう意図される。実質的同時投与は、例えば一定比率の各治療薬を有する単一カプセルを、あるいは治療薬の各々に関する単一カプセルを並列で、被験者に投与することにより成し遂げられ得る。
【００７２】
各治療薬の逐次的または実質的同時的投与は、任意の適切な経路により実行され、例としては、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、ならびに粘膜組織を介した直接吸収が挙げられるが、これらに限定されない。治療薬は、同一経路により、または異なる経路により投与され得る。例えば選択される組合せの一次治療薬は静脈内注射により投与され、一方、組合せの他の治療薬は経口的に投与され得る。あるいは例えば全ての治療薬が経口的に投与され得る氏、または全ての治療薬が静脈内注射により投与され得る。治療薬が投与される順序は、偏狭的に重大であるというわけではない。「組合せ療法」は、他の生物学的活性成分（例えばアルキル化型抗新生物薬以外の抗新生物薬（これに限定されない））および非薬剤療法（例えば外科的または放射線治療（これらに限定されない））とのさらなる組合せでの上記の治療薬の投与も包含し得る。組合せ療法がさらに放射線治療を含む場合、治療薬と放射線治療の組合せの同時作用からの有益作用が達成される限り、放射線治療は任意の適切な時間に実行され得る。例えば適切な症例では、放射線治療が治療薬の投与から一時的に、おそらくは数日または数週間でさえ、除去される場合、有益作用は依然として達成される。
【００７３】
「治療的に有効な」という語句は組合せまたは組合せ療法において、情況が必要とする場合、集合的にまたは個別に、阻害薬の量を的確にするよう意図される。この量は、新生物または新生物関連障害を治療し、予防し、または抑制するという目標を達成する。
【００７４】
「治療用化合物」とは、新生物または新生物関連障害の治療、予防または抑制に有用な化合物を意味する。
【００７５】
「製薬上許容可能な」という用語は、修飾名詞により表される物質が製剤製品に用いるのに適している、ということを意味するために本明細書中で形容詞的に用いられる。製薬上許容可能な陽イオンとしては、金属イオンおよび有機イオンが挙げられる。さらに好ましい金属イオンとしては、適切なアルカリ金属、アルカリ土類金属およびその他の生理学的に許容可能な金属イオンが挙げられるが、これらに限定されない。例示的イオンとしては、それらの通常原子価でのアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が挙げられる。好ましい有機イオンとしては、プロトン化第三級アミンおよび第四級アンモニウム陽イオン、例えば1つには、トリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインが挙げられる。例示的製薬上許容可能な酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、蟻酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサロ酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
「〜を含む」という用語は、「〜の要素を包含するがしかし他のものを除外しない」ことを意味する。
【００７７】
組合せおよび方法
そのいくつかの実施形態の中で、本発明は、ある量のＣＯＸ−２阻害薬化合物源およびある量のアルキル化型抗新生物薬を含む組成物であって、ＣＯＸ−２阻害薬化合物源の量およびアルキル化型抗新生物薬の量が一緒になって、新生物または新生物関連障害の治療、予防または抑制のための治療的有効量を含むが、但し、ＣＯＸ−２阻害薬化合物源が２，３−置換インドール化合物または四環系スルホニルベンゼン化合物ではない組成物を提供する。
【００７８】
一実施形態では、ＣＯＸ−２阻害薬化合物の供給源はＣＯＸ−２阻害薬である。
【００７９】
別の実施形態では、ＣＯＸ−２阻害薬はＣＯＸ−２選択的阻害薬である。
【００８０】
別の実施形態では、ＣＯＸ−２阻害薬化合物の供給源は、本明細書中ではパレコキシブで例示されるＣＯＸ−２阻害薬化合物のプロドラッグである。
【００８１】
別の実施形態では、本発明はさらに、それを必要とする哺乳類における新生物または新生物関連障害の治療、予防または抑制のための組合せ療法であって、ある量のＣＯＸ−２阻害薬化合物源およびある量のアルキル化型抗新生物薬を哺乳類に投与することを包含し、この場合、ＣＯＸ−２阻害薬化合物源の量およびアルキル化型抗新生物薬の量が一緒になって、新生物または新生物関連障害の治療、予防または抑制のための治療的有効量を含むが、但し、ＣＯＸ−２阻害薬化合物源が２，３−置換インドール化合物または四環系スルホニルベンゼン化合物ではない方法を提供する。
【００８２】
さらに別の実施形態では、本発明は、ある量のＣＯＸ−２阻害薬化合物源およびある量のアルキル化型抗新生物薬および製薬上許容可能な賦形剤を含む製剤組成物であって、この場合、ＣＯＸ−２阻害薬化合物源の量およびアルキル化型抗新生物薬の量が一緒になって、新生物または新生物関連障害の治療、予防または抑制のための治療的有効量を含むが、但しＣＯＸ−２阻害薬源が２，３−置換インドール化合物または四環系スルホニルベンゼン化合物ではない製剤組成物を提供する。
【００８３】
さらに別の実施形態では、本発明はさらに、新生物または新生物関連障害の治療、予防または抑制に用いるのに適したキットであって、新生物または新生物関連障害の治療、予防または抑制のための化合物の治療的有効量を含む量で、ＣＯＸ−２阻害薬化合物源を含む一次剤形およびアルキル化型抗新生物薬を含む二次剤形を包含するが、但しＣＯＸ−２阻害薬源が２，３−置換インドール化合物または四環系スルホニルベンゼン化合物ではないキットを提供する。
【００８４】
本発明の方法、組合せおよび組成物は、1つまたは複数の利益を提供する。本発明の組合せは、新生物または新生物関連障害を治療し、予防し、または抑制するのに有用である。好ましくはＣＯＸ−２阻害薬化合物源およびアルキル化型抗新生物薬は、低用量で、即ち臨床情況で慣用的に用いられてきたよりも低い用量で、組合せて投与される。
【００８５】
本発明の組合せは、多数の用途を有する。例えば投薬量調整および医学的モニタリングにより、本発明の組合せに用いられる治療用化合物の個々の投薬量は、単一療法に用いられる場合の治療用化合物の投薬量に関して典型的であるより低下する。投薬量低下は、単一療法と比較した場合、個々の治療用化合物の副作用の低減を含めた利点を提供する。さらに単一療法と比較して組合せ療法のより少ない副作用は、治療レジメンに関するより大きな患者コンプライアンスをもたらす。
【００８６】
あるいは本発明の方法および組合せはまた、より高い用量で治療効果を最大にし得る。
【００８７】
組合せとして投与される場合、治療薬は、同時にまたは異なる時間に投与される別個の組成物として処方され得るし、あるいは治療薬は単一組成物として投与され得る。
【００８８】
本発明の組合せに関しては多数の用途が存在する。例えばアルキル化型抗新生物薬およびＣＯＸ−２選択的阻害薬（またはそのプロドラッグ）は各々、有効な抗新生物薬または抗血管新生薬であると考えられる。しかしながらアルキル化型抗新生物薬で治療される患者はしばしば、胃腸性副作用、例えば悪心および下痢を経験する。本発明の組合せは、治療的有効用量でアルキル化型抗新生物薬を被験者が投与されるのを可能にし、そしてさらに悪心および下痢の症候の低減または少数化を経験させる。さらなる用途および利点は、本発明の組合せが、単一療法として患者に投与される場合の各治療薬の用量レベルより低いアルキル化型抗新生物薬およびＣＯＸ−２阻害薬の治療的に有効な個々の用量レベルを可能にする、というものである。
【００８９】
新生物疾患を発症する危険性の治療、予防または低減に用いられるアラキドン酸の代謝におけるシクロオキシゲナーゼ経路の阻害薬は、種々のメカニズムにより酵素活性を抑制し得る。例として、本明細書中に記載された方法に用いられるシクロオキシゲナーゼ阻害薬は、酵素に関する基質として作用することにより、直接的に酵素活性を遮断し得る。ＣＯＸ−２選択的阻害薬の使用は、それが、特に長期治療が予測される場合、非選択的非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を用いて起こり得る胃副作用を最小限にする、という点で非常に有益である。
【００９０】
ヒト治療に有用であるほかに、これらの方法は、コンパニオン動物、外来動物および農場動物、例えば哺乳類、齧歯類、鳥類等の獣医学的治療にも有用である。さらに好ましい動物としては、ウマ、イヌおよびネコが挙げられる。
【００９１】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬
本発明の組合せの一構成成分は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬である。「シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬」または「ＣＯＸ−２選択的阻害薬」（これらは本明細書中で互換的に用いられ得る）という用語は、シクロオキシゲナーゼ−１を上回ってシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に抑制する化合物を包含し、そしてそれらの化合物の製薬上許容可能な塩も含む。
【００９２】
ＣＯＸ−２選択的阻害薬のプロドラッグとして作用する化合物も、本発明の範囲内に含まれる。ＣＯＸ−２選択的阻害薬への言及に際して本明細書中で用いる場合、「プロドラッグ」という用語は、被験者の身体内での代謝的または単なる化学的プロセスにより活性ＣＯＸ−２選択的阻害薬に転化され得る化学化合物を指す。ＣＯＸ−２選択的阻害薬に関するプロドラッグの一例はパレコキシブであり、これは、三環系ＣＯＸ−２選択的阻害薬バルデコキシブの治療的に有効なプロドラッグである。好ましいＣＯＸ−２選択的阻害薬プロドラッグの一例は、パレコキシブナトリウムである。ＣＯＸ−２阻害薬のプロドラッグの一クラスは、米国特許第5,932,598号に記載されている。
【００９３】
本発明のＣＯＸ−２選択的阻害薬は、例えばメロキシカム、式Ｂ−１（ＣＡＳ登録番号71125-38-7）、あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグであり得る。
【化３】
2006523715.tif 000004
【００９４】
本発明の別の実施形態では、ＣＯＸ−２選択的阻害薬は、RS 57067、６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、式Ｂ−２（ＣＡＳ登録番号179832-91-3）、あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグであり得る。
【化４】
2006523715.tif 000005
【００９５】
本発明の別の実施形態では、ＣＯＸ−２選択的阻害薬は、置換ベンゾピランまたは置換ベンゾピラン類似体であり、そしてさらに好ましくは一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩにより示される構造を有し、そして例として表１に開示された構造、例えばそのジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、互変異性体、塩、エステル、アミドおよびプロドラッグを保有する化合物のうちのいずれか1つの構造を有する置換ベンゾチオピラン、ジヒドロキノリンまたはジヒドロナフタレンからなる群から選択されるクロメン／クロマン構造クラスのものである。
【００９６】
本発明のＣＯＸ−２選択的阻害薬として役立ち得るベンゾピランとしては、米国特許第6,271,253号に記載されている置換ベンゾピラン誘導体が挙げられる。このような一クラスの化合物あるいはその異性体または製薬上許容可能な塩は、式Ｉで以下に示される一般式により限定される：
【化５】
2006523715.tif 000006
（式中、Ｘ1は、Ｏ、Ｓ、ＣＲcＲbおよびＮＲa（ここで、Ｒaは、ヒドリド、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（任意に置換されるフェニル）−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、アシルおよびカルボキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択され；そしてＲbおよびＲcは、各々独立して、ヒドリド、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルから選択され；あるいはＣＲbＲcは３〜６員シクロアルキル環を形成する）から選択され；
Ｒ1は、カルボキシル、アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ2は、ヒドリド、フェニル、チエニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびＣ2〜Ｃ6アルケニルから選択され；
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルから選択され；
【００９７】
Ｒ4は、ヒドリド、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ハロ−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、アリール−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフィニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル−Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、任意置換アリール、任意置換へテロアリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、ホルミル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルカルボニルおよびＣ1〜Ｃ6アルキルカルボニルから独立して選択される１つまたは複数のラジカルであり；そして
【００９８】
Ａ環原子Ａ1、Ａ2、Ａ3およびＡ4は、独立して、炭素および窒素から選択されるが、但しＡ1、Ａ2、Ａ3およびＡ4のうちの少なくとも2つは炭素であり；あるいは
Ｒ4は、環Ａと一緒に、ナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選択されるラジカルを形成する）。
【００９９】
本発明のＣＯＸ−２選択的阻害薬として役立ち得るベンゾピランの別のクラスとしては、式ＩＩの構造を有する化合物、あるいはその異性体または製薬上許容可能な塩が挙げられる：
【化６】
2006523715.tif 000007
（式中、Ｘ2は、Ｏ、Ｓ、ＣＲcＲbおよびＮＲa（ここで、Ｒaは、ヒドリド、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（任意置換フェニル）−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、アシルおよびカルボキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択され；そしてＲbおよびＲcは、各々独立して、ヒドリド、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルから選択され；あるいはＣＲbＲcはシクロプロピル環を形成する）から選択され；
Ｒ5は、カルボキシル、アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ6は、ヒドリド、フェニル、チエニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルおよびＣ2〜Ｃ6アルケニルから選択され；
【０１００】
Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルから選択され；
Ｒ8は、ヒドリド、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ハロ−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、アリール−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフィニル、−Ｏ（ＣＦ2）2Ｏ−、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル−Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、任意置換アリール、任意置換へテロアリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、ホルミル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルカルボニルおよびＣ1〜Ｃ6アルキルカルボニルから独立して選択される１つまたは複数のラジカルであり；そして
【０１０１】
Ｄ環原子Ｄ1、Ｄ2、Ｄ3およびＤ4は、独立して、炭素および窒素から選択されるが、但しＤ1、Ｄ2、Ｄ3およびＤ4のうちの少なくとも2つは炭素であり；あるいは
Ｒ8は、環Ｄと一緒に、ナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選択されるラジカルを形成する）。
【０１０２】
本発明の実施に有用なその他のベンゾピランＣＯＸ−２選択的阻害薬は、米国特許第6,034,256号および第6,077,850号に記載されている。これらの化合物、あるいはその異性体または製薬上許容可能な塩；例えばそのジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、互変異性体、塩、エステル、アミドおよびプロドラッグに関する一般式は、式ＩＩＩで示される：
【化７】
2006523715.tif 000008
（式中、Ｘ3は、ＯまたはＳまたはＮＲa（ここで、Ｒaはアルキルである）から選択され；
Ｒ9は、Ｈおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ10は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ11は、ハロアルキル，アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリール（アルキルチオ、ニトロ、およびアルキルスルホニルから選択される1つまたは複数のラジカルで任意に置換される）からなる群から選択され；
【０１０３】
Ｒ12は、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、任意置換アリール、任意置換へテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルカルボニルから選択される１つまたは複数のラジカルからなる群から選択され；あるいは
Ｒ12は、環Ｅと一緒に、ナフチルラジカルを形成する）。
【０１０４】
本発明におけるＣＯＸ−２選択的阻害薬として有用な関連クラスの化合物、あるいはその異性体または製薬上許容可能な塩は、式ＩＶおよびＶにより記載される：
【化８】
2006523715.tif 000009
（式中、Ｘ4は、ＯまたはＳまたはＮＲa（ここで、Ｒaはアルキルである）から選択され；
Ｒ13は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ14は、ハロアルキル，アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリール（アルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される1つまたは複数のラジカルで任意に置換される）からなる群から選択され；
Ｒ15は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、任意置換アリール、任意置換へテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルカルボニルから選択される１つまたは複数のラジカルであり；あるいは
Ｒ15は、環Ｇと一緒に、ナフチルラジカルを形成する）。
【０１０５】
式Ｖは、以下の：
【化９】
2006523715.tif 000010
（式中、Ｘ5は、ＯまたはＳまたはＮＲb（ここで、Ｒbはアルキルである）からなる群から選択され；
Ｒ16は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ17は、ハロアルキル，アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリール（ここで、ハロアルキル，アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールは、各々独立して、アルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される1つまたは複数のラジカルで任意に置換される）からなる群から選択され；
【０１０６】
Ｒ18は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、任意置換アリール、任意置換へテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択される１つまたは複数のラジカルであり；あるいは
Ｒ18は、環Ａと一緒に、ナフチルラジカルを形成する）
であるか、あるいはその異性体または製薬上許容可能な塩である。
【０１０７】
ＣＯＸ−２選択的阻害薬は、式Ｖ：
（式中、Ｘ5は、酸素およびイオウからなる群から選択され；
Ｒ16は、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ17は、低級ハロアルキル、低級シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され；そして
Ｒ18は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員へテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、５員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、６員窒素含有へテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、任意置換フェニル、低級アラルキルカルボニルおよび低級アルキルカルボニルからなる群から選択される１つまたは複数のラジカルであり；あるいは
Ｒ18は、環Ａと一緒に、ナフチルラジカルを形成する）
の化合物、あるいはその異性体または製薬上許容可能な塩でもあり得る。
【０１０８】
ＣＯＸ−２選択的阻害薬は、式Ｖ：
（式中、Ｘ5は、酸素およびイオウからなる群から選択され；
Ｒ16は、カルボキシルであり；
Ｒ17は、低級ハロアルキルであり；そして
Ｒ18は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員へテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、６員窒素含有へテロシクロスルホニル、任意置換フェニル、低級アラルキルカルボニルおよび低級アルキルカルボニルからなる群から選択される１つまたは複数のラジカルであり；あるいは
Ｒ18は、環Ａと一緒に、ナフチルラジカルを形成する）
の化合物、あるいはその異性体または製薬上許容可能な塩でもあり得る。
【０１０９】
ＣＯＸ−２選択的阻害薬は、式Ｖ：
（式中、Ｘ5は、酸素およびイオウからなる群から選択され；
Ｒ16は、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ17は、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され；そして
【０１１０】
Ｒ18は、ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２，２−ジメチルエチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチルおよびフェニルからなる群から選択される１つまたは複数のラジカルであり；あるいは
Ｒ2は、環Ａと一緒に、ナフチルラジカルを形成する）
の化合物、あるいはその異性体または製薬上許容可能な塩でもあり得る。
【０１１１】
ＣＯＸ−２選択的阻害薬は、式Ｖ：
（式中、Ｘ5は、酸素およびイオウからなる群から選択され；
Ｒ16は、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ17は、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルからなる群から選択され；そして
Ｒ18は、ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−（２，２−ジメチルエチル）アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、２−メチルプロピルアミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニルおよびフェニルからなる群から選択される１つまたは複数のラジカルであり；あるいは
Ｒ18は、環Ａと一緒に、ナフチルラジカルを形成する）
の化合物、あるいはその異性体またはプロドラッグでもあり得る。
【０１１２】
本発明のＣＯＸ−２選択的阻害薬は、式ＶＩ：
【化１０】
2006523715.tif 000011
（式中、Ｘ6は、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｒ19は、低級ハロアルキルであり；
Ｒ20は、ヒドリドおよびハロからなる群から選択され； 
Ｒ21は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級へテロアラルキルアミノスルホニル、５員窒素含有へテロシクロスルホニルおよび６員窒素含有へテロシクロスルホニルからなる群から選択され；
Ｒ22は、ヒドリド、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシおよびアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ23は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシおよびアリールからなる群から選択される）
の構造を有する化合物、あるいはその異性体またはプロドラッグでもあり得る。
【０１１３】
ＣＯＸ−２選択的阻害薬は、式ＶＩ：
（式中、Ｘ6は、酸素およびＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｒ19は、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルからなる群から選択され；
Ｒ20は、ヒドリド、クロロおよびフルオロからなる群から選択され；
Ｒ21は、ヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニルおよびモルホリノスルホニルからなる群から選択され；
Ｒ22は、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、クロロ、メトキシジエチルアミノおよびフェニルからなる群から選択され；そして
Ｒ23は、ヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシおよびフェニルからなる群から選択される）
の構造を有する化合物、あるいはその異性体またはプロドラッグでもあり得る。
【０１１４】
【表１】
2006523715.tif 000012
【０１１５】
【表２】
2006523715.tif 000013
【０１１６】
【表３】
2006523715.tif 000014
【０１１７】
【表４】
2006523715.tif 000015
【０１１８】
ＣＯＸ−２選択的阻害薬に有用である特定の化合物の例としては、以下のものが挙げられる（これらに限定されない）：
ａ１）８−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニル）フェニル−イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン；
ａ２）５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン；
ａ３）５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
ａ４）４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
ａ５）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ６）４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
【０１１９】
ａ７）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ８）４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ９）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ１０）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ｂ１）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
【０１２０】
ｂ２）４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ｂ３）４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ４）４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ５）４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ６）４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ７）４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ８）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ９）４−［４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【０１２１】
ｂ１０）４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ１）４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ２）４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ３）４−［３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【０１２２】
ｃ４）４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ５）４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ６）４−［４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ７）４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【０１２３】
ｃ８）４−［５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ９）５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
ｃ１０）４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｄ１）６−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［３．４］オクト−６−エン；
ｄ２）５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
ｄ３）４−［６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【０１２４】
ｄ４）５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
ｄ５）５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
ｄ６）４−［６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｄ７）２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
ｄ８）２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
ｄ９）５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルチアゾール；
ｄ１０）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
ｅ１）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−チエニル）チアゾール；
ｅ２）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ベンジルアミノチアゾール；
ｅ３）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１−プロピルアミノ）チアゾール；
【０１２５】
ｅ４）２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チアゾール；
ｅ５）５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
ｅ６）１−メチルスルホニル−４−［１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼン；
ｅ７）４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｅ８）５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン；
【０１２６】
ｅ９）４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｅ１０）６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
ｆ１）２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−カルボニトリル；
ｆ２）６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル；
ｆ３）４−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｆ４）４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｆ５）４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【０１２７】
ｆ６）３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ７）２−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ８）２−メチル−４−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ９）２−メチル−６−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ１０）４−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【０１２８】
ｇ１）２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ２）４−［２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｇ３）２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ４）２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ５）２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
【０１２９】
ｇ６）２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ７）１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ８）２−（４−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ９）４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｇ１０）２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
ｈ１）４−［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ２）２−（３−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｈ３）４−［２−（３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ４）１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
【０１３０】
ｈ５）４−［２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ６）４−［２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ７）４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ８）１−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
【０１３１】
ｈ１０）４−［１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｉ１）Ｎ−フェニル−［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
ｉ２）エチル−［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセテート；
ｉ３）４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
【０１３２】
ｉ４）４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
ｉ５）１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
ｉ６）５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｉ７）４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（２−チオフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
ｉ８）５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｉ９）２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｉ１０）５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｊ１）２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｊ２）４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェニル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ３）１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゼン；
ｊ４）５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルイソキサゾール；
【０１３３】
ｊ５）４−［３−エチル−５−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ６）４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ７）４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ８）４−［５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ９）１−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
【０１３４】
ｊ１０）１−［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ１）１−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ２）１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ３）１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ４）１−［２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ５）１−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ６）４−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｋ７）１−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
【０１３５】
ｋ８）４−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｋ９）４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｋ１０）４−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ１）１−［２−（４−メトキシフェニル）−シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｌ２）１−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
【０１３６】
ｌ３）４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ４）１−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｌ５）４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ６）４−［２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ７）エチル２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］−２−ベンジルアセテート；
【０１３７】
ｌ８）２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］酢酸；
ｌ９）２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；
ｌ１０）４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルオキサゾール；
ｍ１）４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；および
ｍ２）４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
ｍ３）６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ４）６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
【０１３８】
ｍ５）８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ６）６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
【０１３９】
ｍ７）６−クロロ−８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ８）２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフトピラン−３−カルボン酸；
ｍ９）７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ１０）６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ１）８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ２）６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ３）５，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ４）８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ５）７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
【０１４０】
ｎ６）６，８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ７）７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ８）７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ９）６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ１０）６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ１）６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
【０１４１】
ｏ２）６，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ３）６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ４）２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
ｏ５）６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ６）８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ７）８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ８）６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
【０１４２】
ｏ９）８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ１０）８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ１）８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ２）６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ３）６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ４）６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
【０１４３】
ｐ５）６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ６）６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ７）６−［（４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ８）６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ９）６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ１０）６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
【０１４４】
ｑ１）８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ２）６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ３）６，８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ４）８−クロロ−５，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ５）６，８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ６）６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ７）６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
【０１４５】
ｑ８）６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ９）６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ１０）７−（１，１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｒ１）５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチル−スルホニル）−２（５Ｈ）−フルラノン；
ｒ２）６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸；
ｒ３）４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ４）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【０１４６】
ｒ５）４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ６）３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｒ７）２−メチル−５−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
【０１４７】
ｒ８）４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ９）４−［５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ１０）４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｓ１）［２−トリフルオロメチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
ｓ２）４−［２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；または
ｓ３）４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−２−トリフルオロメチル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグ。
【０１４８】
本発明のさらなる好ましい実施形態では、ＣＯＸ−２選択的阻害薬は、式ＶＩＩ： 
【化１１】
2006523715.tif 000016
（式中、Ｚ1は、部分的不飽和または不飽和へテロシクリルおよび部分的不飽和または不飽和炭素環式環からなる群から選択され；
Ｒ24は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなる群から選択され、この場合、Ｒ24は、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される1つまたは複数のラジカルで置換可能位置で任意に置換され；
Ｒ25は、メチルおよびアミノからなる群から選択され；そして
Ｒ26は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択されるラジカルからなる群から選択される）
の一般構造により表される三環系ＣＯＸ−２選択的阻害薬、あるいはそのプロドラッグから選択され得る。
【０１４９】
本発明の好ましい実施形態では、上記の式ＶＩＩにより表されるＣＯＸ−２選択的阻害薬は、表２に示された化合物の群から選択され、セレコキシブ（Ｂ−１８）、バルデコキシブ（Ｂ−１９）、デラコキシブ（Ｂ−２０）、レフェコキシブ（Ｂ−２１）、エトリコキシブ（ＭＫ−６６３；Ｂ−２２）、ＪＴＥ−５２２（Ｂ−２３）またはそのプロドラッグを含む。
【０１５０】
上記のＣＯＸ−２選択的阻害薬の選択例についてのさらなる情報は、以下のように見出され得る：セレコキシブ（CAS RN 169590-42-5, C-2779, SC-58653および米国特許第5,466,823号）；デラコキシブ（CAS RN 169590-41-4）；ロフェコキシブ（CAS RN 162011-90-7）；化合物Ｂ−２４（米国特許第5,840,924号）；化合物Ｂ−２６（WO 00/25779）；およびエトリコキシブ（CAS RN 202409-33-4, MK-663, SC-86218およびWO 98/03484）。
【０１５１】
【表５】
2006523715.tif 000017
【０１５２】
本発明のさらに好ましい実施形態では、ＣＯＸ−２選択的阻害薬は、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブからなる群から選択される。
【０１５３】
本発明の好ましい実施形態では、三環系ＣＯＸ−２選択的阻害薬バルデコキシブ、Ｂ−１９（例えば米国特許第5,633,272号参照）の治療的有効プロドラッグであるＢ−２４で示された構造を有するパレコキシブ（例えば米国特許第5,932,598号参照）は、シクロオキシゲナーゼ阻害薬の供給源として有益に用いられ得る。
【０１５４】
好ましい形態のパレコキシブは、パレコキシブナトリウムである。
【０１５５】
本発明の別の実施形態では、国際公告WO 00/24719に以前記載されている式Ｂ−２５を有する化合物ＡＢＴ−９６３は、有益に用いられ得る別の三環系ＣＯＸ−２選択的阻害薬である。
【化１２】
2006523715.tif 000018
【０１５６】
本発明のさらに別の実施形態では、本発明の方法と一緒に用いられるＣＯＸ−２選択的阻害薬は、式ＶＩＩＩ：
【化１３】
2006523715.tif 000019
（式中、Ｒ27は、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ28は、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ29は、水素、フルオロまたはメチルであり；
Ｒ30は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ31は、水素、フルオロまたはメチルであり；そして
Ｒ32は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルであるが；
但し、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ31およびＲ32は、Ｒ27がエチルであり、そしてＲ30が水素である場合には、全てがフルオロであるというわけではない）
の一般構造により表されるフェニル酢酸誘導体ＣＯＸ−２選択的阻害薬のクラス、あるいはその異性体、製薬上許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグから選択され得る。
【０１５７】
WO 99/11605に記載されているフェニル酢酸誘導体ＣＯＸ−２選択的阻害薬は、式ＶＩＩＩ：
（式中、Ｒ27はエチルであり；
Ｒ28およびＲ30はクロロであり；
Ｒ29およびＲ31は水素であり；そして
Ｒ32はメチルである）
で示される構造を有する化合物である。
【０１５８】
別のフェニル酢酸誘導体ＣＯＸ−２選択的阻害薬は、式ＶＩＩＩ：
（式中、Ｒ27はプロピルであり；
Ｒ28およびＲ30はクロロであり；
Ｒ29およびＲ31はメチルであり；そして
Ｒ32はエチルである）
で示される構造を有する化合物である。
【０１５９】
WO 02/20090に記載されている別のフェニル酢酸誘導体ＣＯＸ−２選択的阻害薬は、ＣＡＳ登録番号220991−20-8を有し、式ＶＩＩＩ：
（式中、Ｒ27はメチルであり；
Ｒ28はフルオロであり；
Ｒ32はクロロであり；そして
Ｒ29、Ｒ30は、およびＲ31は水素である）
で示される構造を有するＣＯＸ−１８９として言及される（ルミラコキシブとも呼ばれる）化合物である。
【０１６０】
本発明のＣＯＸ−２選択的阻害薬として作用し得る式ＶＩＩＩで示されるものと類似の構造を有する化合物は、米国特許第6,310,099号、第6,291,523号および第5,958,978号に記載されている。
【０１６１】
本発明に用いられ得るその他のＣＯＸ−２選択的阻害薬は、式ＩＸ（式中、Ｊ基は炭素環または複素環である）で示される一般構造を有する。好ましい実施形態は、以下の構造を有する：
【化１４】
2006523715.tif 000020
（式中、ＸはＯであり；Ｊは１−フェニルであり；Ｒ33は２−ＮＨＳＯ2ＣＨ3であり；Ｒ34は４−ＮＯ2であり；そしてＲ35基は存在せず（ニメスリド）；ならびに
ＸはＯであり；Ｊは１−オキソ−インデン−５−イルであり；Ｒ33は２−Ｆであり；Ｒ34は４−Ｆであり；そしてＲ35基は６−ＮＨＳＯ2ＣＨ3であり（フロスリド）；ならびに
ＸはＯであり；Ｊはシクロヘキシルであり；Ｒ33は２−ＮＨＳＯ2ＣＨ3であり；Ｒ34は５−ＮＯ2であり；そしてＲ35基は存在せず（ＮＳ−３９８）；ならびに
ＸはＳであり；Ｊは１−オキソ−インデン−５−イルであり；Ｒ33は２−Ｆであり；Ｒ34は４−Ｆであり；そしてＲ35基は６−Ｎ-ＳＯ2ＣＨ3・Ｎａ+であり（Ｌ−７４５３３７）；ならびに
ＸはＳであり；Ｊはチオフェン−２−イルであり；Ｒ33は４−Ｆであり；Ｒ34基は存在せず；そしてＲ35基は５−ＮＨＳＯ2ＣＨ3であり（ＲＷＪ−６３５５６）；ならびに
ＸはＯであり；Ｊは２−オキソ−５（Ｒ）−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フラン−（５Ｈ）−３−イルであり；Ｒ33は３−Ｆであり；Ｒ34は４−Ｆであり；そしてＲ35基は４−（ｐ−ＳＯ2ＣＨ3）Ｃ6Ｈ4である（Ｌ−７８４５１２））。
【０１６２】
式Ｂ−２６で示されるような構造を有するＣＯＸ−２選択的阻害薬Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミド（ＮＳ−３９８、ＣＡＳ  ＲＮ123653-11-2）の用途に関するさらなる情報は、例えばYoshimi, N. et al., in Japanese J. Cancer Res., 90(4): 406-412 (1999)；Falgueyret, J.-P. et al., in Science Spectra（http://www.gbhap.com/Science_Spectra/20-1-article.htm(06/06/2001)で利用可能）；ならびにIwata, K. et al., in Jpn. J. Pharmacol., 75(2): 191-194 (1997)により記載されている。
【化１５】
2006523715.tif 000021
【０１６３】
炎症のイヌモデルにおけるＣＯＸ−２選択的阻害薬ＲＷＪ６３５５６の抗炎症活性の評価は、Kirchner et al., in J. Pharmacol. Exp. Ther. 282, 1094-1101 (1997)により記載された。
【０１６４】
本発明のＣＯＸ−２選択的阻害薬として役立ち得る物質としては、米国特許第6,180,651号に記載されているジアリールメチリデンフラン誘導体が挙げられる。このようなジアリールメチリデンフラン誘導体、あるいはその異性体またはプロドラッグは、式Ｘで以下に示される一般式を有する：
【化１６】
2006523715.tif 000022
（式中、環ＴおよびＭは、独立して、以下のものであり：
フェニルラジカル、
ナフチルラジカル、
５〜６員を含み、1〜4個の異種原子を保有する複素環由来のラジカル、または
3〜7個の炭素原子を有する飽和炭化水素環由来のラジカル；
置換基Ｑ1、Ｑ2、Ｌ1またはＬ2のうちの少なくとも1つが、以下のものであり：
−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ基（式中、ｎは整数0、1または2であり、そしてＲは1〜6個の炭素原子を有する低級アルキルラジカル、1〜6個の炭素原子を有する低級ハロアルキルラジカルである）または−ＳＯＮＨ基であり、そして
パラ位置に位置し；
他のものが、独立して以下であり：
水素原子、
ハロゲン原子、
1〜6個の炭素原子を有する低級アルキルラジカル、
トリフルオロメチルラジカル、または
1〜6個の炭素原子を有する低級Ｏ−アルキルラジカル；あるいは
Ｑ1およびＱ2またはＬ1およびＬ2はメチレンジオキシ基であり；そして
Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38およびＲ39は、独立して、以下のものであり：
水素原子、
ハロゲン原子、
1〜6個の炭素原子を有する低級アルキルラジカル、
1〜6個の炭素原子を有する低級ハロアルキルラジカル、または
フェニル、ナフチル、チエニル、フリルおよびピリジルからなる群から選択される芳香族ラジカル；あるいは
Ｒ36、Ｒ37またはＲ38、Ｒ39は、酸素原子であり；あるいは
Ｒ36、Ｒ37またはＲ38、Ｒ39は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、3〜7個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する）。
【０１６５】
化合物のこのファミリー中に含まれ、本発明におけるＣＯＸ−２選択的阻害薬として役立ち得る特定の物質としては、Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミドおよび（Ｅ）−４−［（４−メチルフェニル）（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミドが挙げられる。
【０１６６】
本発明において有用であるＣＯＸ−２選択的阻害薬としては、ダルブフェロン（Pfizer）、ＣＳ−５０２（Sankyo）、ＬＡＳ３４４７５（Almirall Profesfarma）、ＬＡＳ３４５５５（Almirall Profesfarma）、Ｓ−３３５１６（Servier）、ＳＤ８３８１（Pharmacia、米国特許第6,034,256号に記載）、ＢＭＳ−３４７０７０（Bristol Myers Squibb、米国特許第6,180,651号に記載）、ＭＫ−９６６（Merck）、Ｌ−７８３００３（Merck）、Ｔ−６１４（Toyama）、Ｄ−１３６７（Chiroscience）、Ｌ−７４８７３１（Merck）、ＣＴ３（Atlantic Pharmaceutical）、ＣＧＰ−２８２３８（Novartis）、ＢＦ−３８９（Biofor/Scherer）、ＧＲ−２５３０３５（Glaxo Wellcome）、６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル−桂皮酸（Glaxo Wellcome）およびＳ−２４７４（Shionogi）が挙げられる。
【０１６７】
上記のＳ−３３５１６についての情報は、Current Drugs Headline News（http://www.current-drugs.com/NEWS/Inflam1.htm, 10/04/2001）に見出され得るが、この場合、Ｓ−３３５１６は、それぞれシクロオキシゲナーゼ−１およびシクロオキシゲナーゼ−２に対して0.1および0.001 mMというＩＣ50値を有するテトラヒドロイソインデ誘導体である、ということが報告された。ヒト全血中で、Ｓ−３３５１６は、ＥＤ50＝0.39 mg/kgを有すると報告された。
【０１６８】
ＣＯＸ−２選択的阻害薬として作用し得る化合物としては、米国特許第6,395,724号に記載されているように、1つまたは複数のリンカーに共有結合される2〜10個のリガンドを含有する多重結合化合物が挙げられる。
【０１６９】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬として作用し得る化合物としては、米国特許第6,077,868号に記載されている共役リノール酸が挙げられる。
【０１７０】
本発明のＣＯＸ−２選択的阻害薬として作用し得る物質としては、米国特許第5,994,381号および第6,362,209号に記載されている複素環式芳香族オキサゾール化合物が挙げられる。このような複素環式芳香族オキサゾール化合物およびその製薬上許容可能な塩は、式ＸＩで以下に示される式を有する：
【化１７】
2006523715.tif 000023
（式中、Ｚは酸素原子であり；
Ｒ40およびＲ41のうちの1つは、式：
【化１８】
2006523715.tif 000024
（式中、Ｒ43は、低級アルキル、アミノまたは低級アルキルアミノであり；そして
Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46およびＲ47は、同一であるかまたは異なり、そして各々が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはアミノであるが、
但し、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46およびＲ47の少なくとも1つは水素原子でなく、そして他のものは任意置換シクロアルキル、任意置換複素環基または任意置換アリールである）
の基であり；
Ｒ42は、低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルである）。
【０１７１】
本発明の方法および組成物において有用であるＣＯＸ−２選択的阻害薬は、米国特許第6,080,876号および第6,133,292号に記載されそして式ＸＩＩで示される化合物を含み得る：
【化１９】
2006523715.tif 000025
（式中、Ｚは、以下のものから成る群から選択され：
（ａ）線状または分枝鎖Ｃ1-6アルキル、
（ｂ）線状または分枝鎖Ｃ1-6アルコキシ、および
（ｃ）非置換一、二または三置換フェニルまたはナフチル（ここで、置換基は、以下のものからなる群から選択される：
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ1-3アルコキシ、
（４）ＣＮ、
（５）Ｃ1-3フルオロアルキル、
（６）Ｃ1-3アルキル、および
（７）−ＣＯ2Ｈ）；
Ｒ48は、ＮＨ2およびＣＨ3からなる群から選択され；
Ｒ49は、Ｃ1-6アルキル（Ｃ3-6シクロアルキルで置換されないかまたは置換される）およびＣ3-6シクロアルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ50は、Ｃ1-6アルキル（1、2または3個のフルオロ原子で置換されないかまたは置換される）およびＣ3-6シクロアルキルからなる群から選択されるが；
但し、Ｒ49およびＲ50は同一ではない）。
【０１７２】
ＣＯＸ−２選択的阻害薬として役立ち得る物質としては、米国特許第6,369,275号、第6,127,545号、第6,130,334号、第6,204,387号、第6,071,936号、第6,001,843号および第6,040,450号に記載され、そして式ＸＩＩＩにより示される一般式を有するピリジンが挙げられる：
【化２０】
2006523715.tif 000026
（式中、Ｒ51は、以下のものからなる群から選択され：
（ａ）ＣＨ3、
（ｂ）ＮＨ2、
（ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、および
（ｄ）ＮＨＣＨ3；
Ｚ4は、一、二または三置換フェニルまたはピリジニル（またはそのＮ−オキシド）であり、この場合、置換基は以下のものからなる群から選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｄ）Ｃ1-6アルキルチオ、
（ｅ）ＣＮ、
（ｆ）Ｃ1-6アルキル、
（ｇ）Ｃ1-6フルオロアルキル、
（ｈ）Ｎ3、
（ｉ）−ＣＯ2Ｒ53、
（ｊ）ヒドロキシ、
（ｋ）−Ｃ（Ｒ54）（Ｒ55）−ＯＨ、
（ｌ）−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2−Ｒ56、および
（ｍ）Ｃ1-6フルオロアルコキシ；そして
【０１７３】
Ｒ52は、以下のものからなる群から選択され：
（ａ）ハロ、
（ｂ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｃ）Ｃ1-6アルキルチオ、
（ｄ）ＣＮ、
（ｅ）Ｃ1-6アルキル、
（ｆ）Ｃ1-6フルオロアルキル、
（ｇ）Ｎ3、
（ｈ）−ＣＯ2Ｒ57、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｊ）−Ｃ（Ｒ58）（Ｒ59）−ＯＨ、
（ｋ）−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2−Ｒ60、
（ｌ）Ｃ1-6フルオロアルコキシ、
（ｍ）ＮＯ2、
（ｎ）ＮＲ61Ｒ62、および
（ｏ）ＮＨＣＯＲ63；
【０１７４】
Ｒ53、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ56、Ｒ57、Ｒ58、Ｒ59、Ｒ60、Ｒ61、Ｒ62およびＲ63は、各々独立して、（ａ）水素および（ｂ）Ｃ1-6アルキルからなる群から選択され；あるいはＲ54およびＲ55、Ｒ58およびＲ59、またはＲ61およびＲ62は、それらが結合される原子と一緒になって、3、4、5、6または7個の原子の飽和単環式環を形成する）。
【０１７５】
本発明のＣＯＸ−２選択的阻害薬として役立ち得る物質としては、米国特許第6,340,694号に記載されているジアリールベンゾピラン誘導体が挙げられる。このようなジアリールベンゾピラン誘導体は、式ＸＩＶで以下に示される一般式を有する：
【化２１】
2006523715.tif 000027
（式中、Ｘ8は、酸素原子またはイオウ原子であり；
Ｒ64およびＲ65（互いに同一であるかまたは異なる）は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ニトリル基またはカルボキシル基であり；
Ｒ66は、式Ｓ（Ｏ）nＲ68の基（ここで、ｎは0〜2の整数であり、Ｒ68は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6低級アルキル基である）、または式ＮＲ69Ｒ70の基（ここで、Ｒ69およびＲ70（互いに同一であるかまたは異なる）は、独立して、水素原子またはＣ1〜Ｃ6低級アルキル基である）であり；そして
【０１７６】
Ｒ67は、オキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、フラニル、チエニル、ナフチル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、ベンゾフラニル、ピラゾリル、Ｃ1-6低級アルキル基で置換されるピラゾリル、インダニル、ピラジニル、あるいは以下の構造式により示される置換基：
【化２２】
2006523715.tif 000028
（式中、Ｒ71〜Ｒ75（互いに同一であるかまたは異なる）は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、式Ｓ（Ｏ）nＲ68の基、式ＮＲ69Ｒ70の基、トリフルオロメトキシ基、ニトリル基、カルボキシル基、アセチル基またはホルミル基であり、ここで、ｎ、Ｒ68、Ｒ69およびＲ70は上記のＲ66により定義されたのと同一の意味を有し；そして
Ｒ76は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基またはアセチル基である）である）。
【０１７７】
本発明のＣＯＸ−２選択的阻害薬として役立ち得る物質としては、米国特許第6,376,519号に記載されている１−（４−スルファミルアリール）−３−置換−５−アリール−２−ピラゾリンが挙げられる。このような１−（４−スルファミルアリール）−３−置換−５−アリール−２−ピラゾリンは、式ＸＶで以下に示される式を有する：
【化２３】
2006523715.tif 000029
（式中、Ｘ9は、Ｃ1〜Ｃ6トリハロメチル、好ましくはトリフルオロメチル；Ｃ1〜Ｃ6アルキル；および式ＸＶＩの任意置換または二置換フェニル基からなる群から選択され：
【化２４】
2006523715.tif 000030
（式中、Ｒ77およびＲ78は、独立して、水素、ハロゲン、好ましくは塩素、フッ素および臭素；ヒドロキシル；ニトロ；Ｃ1〜Ｃ6アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ3アルキル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、好ましくはＣ1〜Ｃ3アルコキシ；カルボキシ；Ｃ1〜Ｃ6チオハロアルキル、好ましくはトリハロメチル、最も好ましくはトリフルオロメチル；およびシアノからなる群から選択される）；そして
Ｚ5は、置換および非置換アリールからなる群から選択される）。
【０１７８】
本発明のＣＯＸ−２選択的阻害薬として役立ち得る物質としては、米国特許第6,153,787号に記載されている複素環が挙げられる。このような複素環は、式ＸＶＩＩおよびＸＶＩＩＩで以下に示される一般式を有する：
【化２５】
2006523715.tif 000031
（式中、Ｒ79は、一、二または三置換Ｃ1-12アルキル、あるいは非置換または一、二または三置換線状または分枝鎖Ｃ2-10アルケニル、あるいは非置換または一、二または三置換線状または分枝鎖Ｃ2-10アルキニル、あるいは非置換または一、二または三置換線状または分枝鎖Ｃ3-12シクロアルケニル、あるいは非置換または一、二または三置換Ｃ5-12シクロアルキニルであり、この場合、置換基は以下のものから選択される：
（ａ）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される）、
（ｂ）ＯＨ、
（ｃ）ＣＦ3、
（ｄ）Ｃ3-6シクロアルキル、
（ｅ）＝Ｏ、
（ｆ）ジオキソラン、および
（ｇ）ＣＮ；
【０１７９】
Ｒ80は、以下のものから選択され：
（ａ）ＣＨ3、
（ｂ）ＮＨ2、
（ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、および
（ｄ）ＮＨＣＨ3；そして
Ｒ81およびＲ82は、独立して、以下のものから選択され：
（ａ）水素、および
（ｂ）Ｃ1-10アルキル；あるいは
Ｒ81およびＲ82は、それらが結合される炭素と一緒になって、3、4、5、6または7原子の飽和単環式炭素環を形成する）。
【０１８０】
式ＸＶＩＩＩは、以下のものである：
【化２６】
2006523715.tif 000032
（式中、Ｘ10は、フルオロまたはクロロである）。
【０１８１】
本発明のＣＯＸ−２選択的阻害薬として役立ち得る物質としては、米国特許第6,046,217号に記載されている２，３，５−三置換ピリジンが挙げられる。このようなピリジン、またはその製薬上許容可能な塩は、式ＸＩＸで以下に示される一般式を有する：
【化２７】
2006523715.tif 000033
（式中、Ｘ11は、以下のものから選択され：
（ａ）Ｏ、
（ｂ）Ｓ、および
（ｃ）単結合；
ｎは、0または1であり；
Ｒ83は、以下のものから選択され：
（ａ）ＣＨ3、
（ｂ）ＮＨ2、および
（ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3；
【０１８２】
Ｒ84は、以下のものから選択され：
（ａ）ハロ、
（ｂ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｃ）Ｃ1-6アルキルチオ、
（ｄ）ＣＮ、
（ｅ）Ｃ1-6アルキル、
（ｆ）Ｃ1-6フルオロアルキル、
（ｇ）Ｎ3、
（ｈ）−ＣＯ2Ｒ92、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｊ）−Ｃ（Ｒ93）（Ｒ94）−ＯＨ、
（ｋ）−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2−Ｒ95、
（ｌ）Ｃ1-6フルオロアルコキシ、
（ｍ）ＮＯ2、
（ｎ）ＮＲ96Ｒ97、および
（ｏ）ＮＨＣＯＲ98；
Ｒ85〜Ｒ98は、独立して、以下のものから選択され：
（ａ）水素、および
（ｂ）Ｃ1-6アルキル；あるいは
Ｒ85およびＲ89、またはＲ89およびＲ90は、それらが結合される原子と一緒になって、3、4、5、6または7原子の炭素環式環を形成する）。
【０１８３】
式ＸＩＸのＣＯＸ−２選択的阻害薬の好ましい一実施形態は、Ｘが単結合であるものである。
【０１８４】
式ＸＩＸのＣＯＸ−２選択的阻害薬の別の好ましい実施形態は、ＸがＯであるものである。
【０１８５】
式ＸＩＸのＣＯＸ−２選択的阻害薬の別の好ましい実施形態は、ＸがＳであるものである。
【０１８６】
式ＸＩＸのＣＯＸ−２選択的阻害薬の別の好ましい実施形態は、Ｒ83画ＣＨ3であるものである。
【０１８７】
式ＸＩＸのＣＯＸ−２選択的阻害薬の別の好ましい実施形態は、Ｒ84がハロまたはＣ1-6フルオロアルキルであるものである。
【０１８８】
本発明のＣＯＸ−２選択的阻害薬として役立ち得る物質としては、米国特許第6,329,421号に記載されているジアリール二環式複素環が挙げられる。このようなジアリール二環式複素環、およびその製薬上許容可能な塩は、式ＸＸで以下に示される一般式を有する：
【化２８】
2006523715.tif 000034
（式中、−Ａ5＝Ａ6−Ａ7＝Ａ8は、以下のものから選択され：
（ａ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、
（ｂ）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2、
（ｃ）−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−、
（ｄ）−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−、
（ｅ）−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
（ｆ）−Ｃ（Ｒ105）2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ105）2、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ105）2−、−Ｃ（Ｒ105）2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｇ）−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、
（ｈ）−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ、
（ｉ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、
（ｊ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、
（ｋ）−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、
（ｌ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、
（ｍ）−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−、
（ｎ）−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ−、
（ｏ）−Ｓ−Ｎ＝ＣＨ−、
（ｐ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、
（ｑ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ−、および
（ｒ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ−；
【０１８９】
Ｒ99は、以下のものから選択され：
（ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、
（ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、
（ｃ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣＯＣＦ3、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ3、
（ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2、
（ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣＯＣＦ3、
（ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）ＯＨ、および
（ｈ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）ＮＨ2；
【０１９０】
Ｒ100は、以下のものから選択され：
（ａ）Ｃ1-6アルキル、
（ｂ）Ｃ3-7シクロアルキル、
（ｃ）一または二置換フェニルまたはナフチル（この場合、置換基は、以下のものから選択される：
（１）水素、
（２）ハロ、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
（３）Ｃ1-6アルコキシ、
（４）Ｃ1-6アルキルチオ、
（５）ＣＮ、
（６）ＣＦ3、
（７）Ｃ1-6アルキル、
（８）Ｎ3、
（９）−ＣＯ2Ｈ、
（１０）−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、
（１１）−Ｃ（Ｒ103）（Ｒ104）−ＯＨ、
（１２）−Ｃ（Ｒ103）（Ｒ104）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、および
（１３）−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2−Ｒ106）；
【０１９１】
（ｄ）一または二置換へテロアリール（ここで、ヘテロアリールは5原子の単環式芳香族環であり、上記の環は、Ｓ、ＯまたはＮである1個の異種原子、および任意に1、2または3個の付加的Ｎ原子を有し；あるいはヘテロアリールは6原子の単環式環であり、上記の環は、Ｎである1個の異種原子および任意に1、2、3または4個の付加的Ｎ原子を有し；上記の置換基は、以下のものからなる群から選択される：
（１）水素、
（２）ハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、
（３）Ｃ1-6アルキル、
（４）Ｃ1-6アルコキシ、
（５）Ｃ1-6アルキルチオ、
（６）ＣＮ、
（７）ＣＦ3、
（８）Ｎ3、
（９）−Ｃ（Ｒ103）（Ｒ104）−ＯＨ、
（１０）−Ｃ（Ｒ103）（Ｒ104）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル；
【０１９２】
（ｅ）（ｄ）のベンゾ縮合類似体を含むベンゾへテロアリール）；
Ｒ101およびＲ102は、−Ａ5＝Ａ6−Ａ7＝Ａ8−の任意の位置に存在する置換基であり、以下のものからなる群から独立して選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）ＣＦ3、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）Ｃ1-6アルキル、
（ｅ）−Ｑ3（ここで、Ｑ3は、Ｑ4、ＣＯ2ＨまたはＣ（Ｒ103）（Ｒ104）ＯＨである）、
（ｆ）−Ｏ−Ｑ4、
（ｇ）−Ｓ−Ｑ4、および
（ｈ）任意置換：
（１）−Ｃ1-5アルキル−Ｑ3、
（２）−Ｏ−Ｃ1-5アルキル−Ｑ3、
（３）−Ｓ−Ｃ1-5アルキル−Ｑ3、
（４）−Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキル−Ｑ3、
（５）−Ｃ1-3アルキル−Ｓ−Ｃ1-3アルキル−Ｑ3、
（６）−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｑ4、および
（７）−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｑ4
（ここで、置換基は、アルキル鎖上に存在し、そして置換基は、Ｃ1-3アルキルであり、Ｑ3は、Ｑ4、ＣＯ2ＨまたはＣ（Ｒ103）（Ｒ104）ＯＨであり、Ｑ4は、ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、テトラゾリル−５−イルまたはＣ（Ｒ103）（Ｒ104）Ｏ−Ｃ1-4アルキルである）；
【０１９３】
Ｒ103、Ｒ104およびＲ105は、各々独立して、以下のものからなる群から選択され：
（ａ）水素、および
（ｂ）Ｃ1-6アルキル；あるいは
Ｒ103およびＲ104は、それらが結合される炭素と一緒になって、3、4、5、6または7原子の飽和単環式炭素環を形成するか、あるいは同一炭素上の2つのＲ105基が3、4、5、6または7原子の飽和単環式炭素環を形成し；
Ｒ106は水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ107は水素、Ｃ1-6アルキルまたはアリールであり；そして
Ｘ7は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ107、ＣＯ、Ｃ（Ｒ107）2、Ｃ（Ｒ107）（ＯＨ）、−Ｃ（Ｒ107）＝Ｃ（Ｒ107）−、−Ｃ（Ｒ107）＝Ｎ−または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ107）−である）。
【０１９４】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬として作用し得る化合物としては、米国特許第6,239,137号に記載されている５−アミノまたは置換アミノ１，２，３−トリアゾール化合物の塩が挙げられる。塩は、式ＸＸＩの化合物の一クラスである：
【化２９】
2006523715.tif 000035
（式中、Ｒ108は次式であり：
【化３０】
2006523715.tif 000036
（式中、ｐは0〜2であり；ｍは0〜4であり；そしてｎは0〜5であり；
Ｘ13は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ、ＣＨＣＮ、ＣＨ2またはＣ＝ＮＲ113（ここで、Ｒ113派、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、二低級アルキルアミノまたはシアノである）であり；
Ｒ111およびＲ112は、独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノイル、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級カルボアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アセトアミド、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、トリクロロビニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニルまたはトリフルオロメチルスルホニルである）；
Ｒ109は、アミノ、一または二低級アルキルアミノ、アセトアミド、アセトイミド、ウレイド、ホルムアミド、ホルムアミドまたはグアニジノであり；そして
Ｒ110は、カルバモイル、シアノ、カルバゾイル、アミジノまたはＮ−ヒドロキシカルバモイルであって；
ここで、低級アルキル、低級アルキル含有、低級アルコキシおよび低級アルカノイル基は、1〜3個の炭素原子を含有する）。
【０１９５】
本発明のＣＯＸ−２選択的阻害薬として役立ち得る物質としては、米国特許第6,136,831号に記載されているピラゾール誘導体が挙げられる。このようなピラゾール誘導体、あるいはその製薬上許容可能な塩は、式ＸＸＩＩで以下に示される式を有する：
【化３１】
2006523715.tif 000037
（式中、Ｒ114は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ115およびＲ116は、各々独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたは低級アルカノイルオキシであり；
Ｒ117は、低級ハロアルキルまたは低級アルキルであり；
Ｘ14は、イオウ、酸素またはＮＨであり；そして
Ｚ6は、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニルまたはスルファモイルである）。
【０１９６】
本発明のＣＯＸ−２選択的阻害薬として役立ち得る物質としては、米国特許第6,297,282号に記載されているベンゾスルホンアミドの置換誘導体が挙げられる。このようなベンゾスルホンアミド誘導体、ならびにその製薬上許容可能な塩は、式ＸＸＩＩＩで以下に示される式を有する：
【化３２】
2006523715.tif 000038
（式中、Ｘ15は、酸素、イオウまたはＮＨを意味し；
Ｒ118は、ハロゲン、アルコキシ、オキソまたはシアノにより任意に一または多置換されるかまたは混合置換される任意不飽和アルキルまたはアルキルオキシアルキル基、ハロゲン、アルキル、ＣＦ3、シアノまたはアルコキシにより任意に一または多置換されるかあるいは混合置換されるシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ119およびＲ120は、互いに独立して、水素、任意多フッ素化アルキル基、アラルキル、アリールまたはヘテロアリール基、あるいは基（ＣＨ2）n−Ｘ16を意味し；あるいは
Ｒ119およびＲ120は、Ｎ原子と一緒になって、1つまたは複数の異種原子Ｎ、ＯまたはＳ（これらは任意にオキソ、アルキル、アルキルアリールまたはアリール基あるいは基（ＣＨ2）n−Ｘ16で置換され得る）を有する３〜７員飽和、部分的または完全不飽和複素環を意味し；
Ｘ16は、ハロゲン、ＮＯ2、−ＯＲ121、−ＣＯＲ121、−ＣＯ2Ｒ121、−ＯＣＯ2Ｒ121、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ121ＯＲ122、−ＣＯＮＲ121Ｒ122、−ＳＲ121、−Ｓ（Ｏ）Ｒ121、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ121、−ＮＲ121Ｒ122、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ121または−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ121を意味し；
ｎは、0〜6の全数を意味し；
Ｒ123は、1〜10個のＣ原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、シクロアルキル基、アルキルカルボキシル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアラルキル基（ハロゲンまたはアルコキシにより任意に一または多置換されるかあるいは混合置換され得る）を意味し；
【０１９７】
Ｒ124は、ハロゲン、ヒドロキシ、1〜6個のＣ原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、アルコキシ、アシルオキシまたはアルキルオキシカルボニル基（ハロゲン、ＮＯ2、−ＯＲ121、−ＣＯＲ121、−ＣＯ2Ｒ121、−ＯＣＯ2Ｒ121、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ121ＯＲ122、−ＣＯＮＲ121Ｒ122、−ＳＲ121、−Ｓ（Ｏ）Ｒ121、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ121、−ＮＲ121Ｒ122、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ121、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ121またはポリフルオロアルキル基により任意に一または多置換され得る）を意味し；
Ｒ121およびＲ122は、互いに独立して、水素、アルキル、アラルキルまたはアリールを意味し；そして
ｍは、0〜2の全数を意味する）。
【０１９８】
本発明のＣＯＸ−２選択的阻害薬として役立ち得る物質としては、米国特許第6,239,173号に記載されている３−フェニル−４−（４（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンが挙げられる。このような３−フェニル−４−（４（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、またはその製薬上許容可能な塩は、式ＸＸＩＶで以下に示される式を有する：
【化３３】
2006523715.tif 000039
（式中、Ｘ17−Ｙ1−Ｚ7は、以下のものから選択され：
（ａ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−
（ｃ）−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、
（ｄ）−ＣＲ129（Ｒ129‘）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＲ129（Ｒ129‘）−、
（ｆ）−ＣＨ2−ＮＲ127−ＣＨ2−、
（ｇ）−ＣＲ129（Ｒ129‘）−ＮＲ127−Ｃ（Ｏ）−
（ｈ）−ＣＲ128＝ＣＲ128‘−Ｓ−、
（ｉ）−Ｓ−ＣＲ128＝ＣＲ128‘−、
（ｊ）−Ｓ−Ｎ＝ＣＨ−、
（ｋ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ−、
（ｌ）−Ｎ＝ＣＲ128−Ｏ−、
（ｍ）−Ｏ−ＣＲ４＝Ｎ−、
（ｎ）−Ｎ＝ＣＲ128−ＮＨ−、
（ｏ）−Ｎ＝ＣＲ128−Ｓ−、
（ｐ）−Ｓ−ＣＲ128＝Ｎ−、
（ｑ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ127−ＣＲ129（Ｒ129‘）−、
（ｒ）−Ｒ127Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、但しＲ122は−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3ではない、
（ｓ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ127、但しＲ125は−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3ではない、
（サイドｂが二重結合で、そしてサイドａおよびｃが単結合である場合）；ならびに
Ｘ17−Ｙ1−Ｚ7は、以下のものから選択され：
（ａ）＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ＝、
（ｂ）＝ＣＨ−ＮＲ127−ＣＨ＝、
（ｃ）＝Ｎ−Ｓ−ＣＨ＝、
（ｄ）＝ＣＨ−Ｓ−Ｎ＝、
（ｅ）＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ＝、
（ｆ）＝ＣＨ−Ｏ−Ｎ＝、
（ｇ）＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝、および
（ｈ）＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝、
（サイドａおよびｃが二重結合で、そしてサイドｂが単結合である場合）；
【０１９９】
Ｒ125は、以下のものから選択され：
（ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、
（ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、
（ｃ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣＯＣＦ3、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ3、
（ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2、
（ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、
（ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）ＯＨ、および
（ｈ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）ＮＨ2；
【０２００】
Ｒ126は、以下のものから選択され：
（ａ）Ｃ1-6アルキル、
（ｂ）Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6およびＣ7シクロアルキル、
（ｃ）一、二または三置換フェニルまたはナフチル（この場合、置換基は、以下のものから選択される：
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ1-6アルコキシ、
（４）Ｃ1-6アルキルチオ、
（５）ＣＮ、
（６）ＣＦ3、
（７）Ｃ1-6アルキル、
（８）Ｎ3、
（９）−ＣＯ2Ｈ、
（１０）−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、
（１１）−Ｃ（Ｒ129）（Ｒ130）−ＯＨ、
（１２）−Ｃ（Ｒ129）（Ｒ130）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、および
（１３）−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2−Ｒ129）；
【０２０１】
（ｄ）一、二または三置換へテロアリール（ここで、ヘテロアリールは5原子の単環式芳香族環であり、上記の環は、Ｓ、ＯまたはＮである1個の異種原子、および任意に1、2または3個の付加的Ｎ原子を有し；あるいはヘテロアリールは6原子の単環式環であり、上記の環は、Ｎである1個の異種原子および任意に1、2、3または4個の付加的Ｎ原子を有し；上記の置換基は、以下のものからなる群から選択される：
（１）水素、
（２）ハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、
（３）Ｃ1-6アルキル、
（４）Ｃ1-6アルコキシ、
（５）Ｃ1-6アルキルチオ、
（６）ＣＮ、
（７）ＣＦ3、
（８）Ｎ3、
（９）−Ｃ（Ｒ129）（Ｒ130）−ＯＨ、
（１０）−Ｃ（Ｒ129）（Ｒ130）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル；
（ｅ）（ｄ）のベンゾ縮合類似体を含むベンゾへテロアリール）；
【０２０２】
Ｒ127は、以下のものからなる群から選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）ＣＦ3、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）Ｃ1-6アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、
（ｇ）任意置換：
（１）−Ｃ1-5アルキル−Ｑ5、
（２）−Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキル−Ｑ5、
（３）−Ｃ1-3アルキル−Ｓ−Ｃ1-3アルキル−Ｑ5、
（４）−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｑ5、または
（５）−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｑ5、
（ここで、置換基は、アルキル上に存在し、そして置換基は、Ｃ1-3アルキルである）；
（ｈ）−Ｑ5；
【０２０３】
Ｒ128およびＲ128‘は、各々独立して、以下のものからなる群から選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）ＣＦ3、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）Ｃ1-6アルキル、
（ｅ）−Ｑ5、
（ｆ）−Ｏ−Ｑ5、
（ｇ）−Ｓ−Ｑ5、および
（ｈ）任意置換：
（１）−Ｃ1-5アルキル−Ｑ5、
（２）−Ｏ−Ｃ1-5アルキル−Ｑ5、
（３）−Ｓ−Ｃ1-5アルキル−Ｑ5、
（４）−Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキル−Ｑ5、
（５）−Ｃ1-3アルキル−Ｓ−Ｃ1-3アルキル−Ｑ5、
（６）−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｑ5、
（７）−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｑ5、
（ここで、置換基は、アルキル上に存在し、そして置換基は、Ｃ1-3アルキルである）；
【０２０４】
Ｒ129、Ｒ129‘、Ｒ130、Ｒ131およびＲ132は、各々独立して、以下のものからなる群から選択され；
（ａ）水素、および
（ｂ）Ｃ1-6アルキル；あるいは
Ｒ129およびＲ130またはＲ131およびＲ131およびＲ132は、それらが結合される炭素と一緒になって、3、4、5、6または7原子の飽和単環式炭素環を形成し；そして
Ｑ5は、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、テトラゾリル−５−イル、Ｃ（Ｒ131）（Ｒ132）（ＯＨ）またはＣ（Ｒ131）（Ｒ132）（Ｏ−Ｃ1-4アルキル）であるが；
但し、Ｘ17−Ｙ1−Ｚ7が−Ｓ−ＣＲ128＝ＣＲ128‘である場合には、Ｒ128およびＲ128’はＣＦ以外である）。
【０２０５】
本発明のＣＯＸ−２選択的阻害薬として役立ち得る物質としては、米国特許第6,303,628号に記載されている二環式カルボニルインドール化合物が挙げられる。このような二環式カルボニルインドール化合物、または製薬上許容可能な塩は、式ＸＸＶで以下に示される式を有する：
【化３４】
2006523715.tif 000040
（式中、Ａ9は、Ｃ1-6アルキレンまたは−ＮＲ133−であり；
Ｚ8は、Ｃ（＝Ｌ3）Ｒ134またはＳＯ2Ｒ135であり；
Ｚ9は、ＣＨまたはＮであり；
Ｚ10およびＹ2は、独立して、−ＣＨ2−、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ−Ｒ133から選択され；
ｍは、1、2または3であり；
ｑおよびｒは、独立して、0、1または2であり；
Ｘ18は、独立して、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ置換Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノおよびシアノから選択され；
ｎは、0、1、2、3または4であり；
【０２０６】
Ｌ3は、酸素またはイオウであり；
Ｒ133は、水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ134は、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ置換Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルコキシ、Ｃ1-4アルキル（Ｃ3-7シクロアルコキシ）、−ＮＲ136Ｒ137、Ｃ1-4アルキルフェニル−Ｏ−またはフェニル−Ｏ−であり、上記フェニルは、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシおよびニトロから独立して選択される1〜5つの置換基で任意に置換され；
Ｒ135は、Ｃ1-6アルキルまたはハロ置換Ｃ1-6アルキルであり；そして
Ｒ136およびＲ137は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキルおよびハロ置換Ｃ1-6アルキルから選択される）。
【０２０７】
本発明のＣＯＸ−２選択的阻害薬として役立ち得る物質としては、米国特許第6,310,079号に記載されているベンズイミダゾール化合物が挙げられる。このようなベンズイミダゾール化合物、または製薬上許容可能な塩は、式ＸＸＶＩで以下に示される式を有する：
【化３５】
2006523715.tif 000041
（式中、Ａ10は、以下から選択されるヘテロアリールであり：
Ｏ、ＳおよびＮから選択される1個の異種原子を有し、ならびに上記の異種原子のほかに1〜3個のＮ原子（単数または複数）を任意に含有する５員単環式芳香族環、または
1個のＮ原子を有し、ならびに上記のＮ原子のほかに1〜4個のＮ原子（単数または複数）を任意に含有する６員単環式芳香族環；
そしてヘテロアリールがヘテロアリール環上の炭素原子を介してベンズイミダゾール上の窒素原子に結合され；
【０２０８】
Ｘ20は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロ置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロ置換Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、［Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ］Ｃ1〜Ｃ4アルキル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ］Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル）アミノ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル）アミノ、Ｎ−［（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）スルホニル］アミノ、Ｎ−［（ハロ置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル）スルホニル］アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニル、カルバモイル、［Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ］カルボニル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル、）アミノ］カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）チオ、（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）スルフィニル、（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）スルホニル、アミノスルホニル，［Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ］スルホニルおよび［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ］スルホニルから独立して選択され；
【０２０９】
Ｘ21は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロ置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロ置換Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、［Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ］Ｃ1〜Ｃ4アルキル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ］Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル）アミノ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル）アミノ、Ｎ−［（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）スルホニル］アミノ、Ｎ−［（ハロ置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル）スルホニル］アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニル、カルバモイル、［Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ］カルボニル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル、）アミノ］カルボニル、Ｎ−カルバモイルアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）チオ、（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）スルフィニル、（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）スルホニル、アミノスルホニル，［Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ］スルホニルおよび［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ］スルホニルから独立して選択され；
【０２１０】
Ｒ138は、以下のものから選択され：
水素、
1〜3個の置換基（単数または複数）で任意に置換される直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキル（ここで、上記置換基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノから選択される）、
1〜3個の置換基（単数または複数）で任意に置換されるＣ3〜Ｃ8シクロアルキル（ここで、上記置換基は、独立して、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノから選択される）、
1〜3個の置換基（単数または複数）で任意に置換されるＣ4〜Ｃ8シクロアルケニル（ここで、上記置換基は、独立して、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノから選択される）、
【０２１１】
1〜3個の置換基（単数または複数）で任意に置換されるフェニル（ここで、上記置換基は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロ置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロ置換Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、［Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ］Ｃ1〜Ｃ4アルキル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ］Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル）アミノ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル）アミノ、Ｎ−［（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）スルホニル］アミノ、Ｎ−［（ハロ置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル）スルホニル］アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニル、カルバモイル、［Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ］カルボニル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル、）アミノ］カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）チオ、（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）スルフィニル、（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）スルホニル、アミノスルホニル，［Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ］スルホニルおよび［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ］スルホニルから独立して選択される）；ならびに
【０２１２】
以下から選択されるヘテロアリール：
Ｏ、ＳおよびＮから選択される1個の異種原子を有し、ならびに上記の異種原子のほかに1〜3個のＮ原子（単数または複数）を任意に含有する５員単環式芳香族環、または
1個のＮ原子を有し、ならびに上記のＮ原子のほかに1〜4個のＮ原子（単数または複数）を任意に含有する６員単環式芳香族環；
そしてヘテロアリールがＸから選択される1〜3個の置換基（単数または複数）で任意に置換され；
Ｒ139およびＲ140は、独立して、以下のものから選択され：
水素、
ハロ、
Ｃ1〜Ｃ4アルキル、
1〜3個の置換基（単数または複数）で任意に置換されるフェニル（ここで、上記置換基は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノから独立して選択される）；あるいは
Ｒ138およびＲ139は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル環を形成し；
ｍは、0、1、2、3、4または5であり；そして
ｎは、0、1、2、3または4である）。
【０２１３】
本発明のＣＯＸ−２選択的阻害薬として役立ち得る物質としては、米国特許第6,300,363号に記載されているインドール化合物が挙げられる。このようなインドール化合物、ならびに製薬上許容可能な塩は、式ＸＸＶＩＩで以下に示される式を有する：
【化３６】
2006523715.tif 000042
（式中、Ｌ4は、酸素またはイオウであり：
Ｙ3は、直接単結合またはＣ1-4アルキリデンであり；
Ｑ6は、以下のものであり：
（ａ）Ｃ1-6アルキルまたはハロ置換Ｃ1-6アルキルであって、上記アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、アミノおよびモノまたはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノから独立して選択される3個までの置換基で任意に置換され、
（ｂ）ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシから独立して選択される3個までの置換基で任意に置換されるＣ3-7シクロアルキル、
（ｃ）フェニルまたはナフチルであって、上記フェニルまたはナフチルは、ハロ、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ置換Ｃ1-4アルコキシ、Ｓ（Ｏ）mＲ143、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、アミノ、モノまたはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ＮＨＳＯ2Ｒ143、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ143、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ1-4アルキル−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル−ＯＲ143、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ1-4アルキル）2および−Ｏ−Ｙ−フェニルから独立して選択される4個までの置換基で任意に置換され、上記フェニルは、ハロ、Ｃ1-4アルキル、ＣＦ3、ヒドロキシ、ＯＲ143、Ｓ（Ｏ）mＲ143、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノおよびＣＮから独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換され；
【０２１４】
（ｄ）5原子の単環式芳香族基であって、上記芳香族基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される1個の異種原子を有し、そして任意に上記異種原子のほかに3個までのＮ原子を含有し、そして上記芳香族基は、（ｄ−１）ハロ、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ置換Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル−ＯＨ、Ｓ（Ｏ）mＲ143、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、アミノ、モノまたはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ＮＨＳＯ2Ｒ143、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ143、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ1-4アルキル−ＯＲ143、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ1-4アルキル）2、フェニル、およびモノ、ジまたはトリ置換フェニル（ここで、置換基は、ハロ、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＣＦ3、ＳＲ143、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノおよびＮＨＳＯ2Ｒ143から独立して選択される）から独立して選択される3個までの置換基で置換され；
【０２１５】
（ｅ）6原子の単環式芳香族基であって、上記芳香族はＮである1個の異種原子を有し、そして上記異種原子のほかに3個までの原子を任意に含有し、そして上記芳香族基は、上記の基（ｄ−１）から独立して選択される3個までの置換基で置換され；
Ｒ141は、水素、あるいはヒドロキシ、ＯＲ143、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1-4アルキル）およびＣＯＮ（Ｃ1-4アルキル）2から独立して選択される置換基で任意に置換されるＣ1-6アルキルであり；
Ｒ142は、以下のものであり：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1-4アルキル、または
（ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ145（ここで、Ｒ145は、以下のものから選択され：
（ｃ−１）Ｃ1-22アルキルまたはＣ2-22アルケニルであって、上記アルキルまたはアルケニルは、ハロ、ヒドロキシ、ＯＲ143、Ｓ（Ｏ）mＲ143、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ＮＨＳＯ2Ｒ143、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ1-4アルキル）2、ＯＣ（Ｏ）Ｒ143、チエニル、ナフチルおよび次式：
【化３７】
2006523715.tif 000043
から独立して選択される4個までの置換基で任意に置換され；
【０２１６】
（ｃ−２）Ｃ1-22アルキルまたはＣ2-22アルケニルであって、上記アルキルまたはアルケニルは、5〜45個のハロゲン原子で任意に置換され、
（ｃ−３）−Ｙ5−Ｃ3-7シクロアルキルまたは−Ｙ5−Ｃ3-7シクロアルケニルであって、上記シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、ＯＲ143、Ｓ（Ｏ）mＲ143、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1-4アルキル）およびＣＯＮ（Ｃ1-4アルキル）2から独立して選択される3個までの置換基で任意に置換され、
（ｃ−４）フェニルまたはナフチルであって、上記フェニルまたはナフチルは、ハロ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-4アルキル−ＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、ハロ置換Ｃ1-8アルキル、ハロ置換Ｃ1-8アルコキシ、ＣＮ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）mＲ143、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ1-4アルキル）2、ＯＣ（Ｏ）Ｒ143およびフェニル（ハロ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）およびＣＯＮＨ2から独立して選択される3個までの置換基で任意に置換される）から独立して選択される7個まで（好ましくは7個まで）の置換基で任意に置換され、
【０２１７】
（ｃ−５）上記の（ｄ）および（ｅ）で定義されたような単環式芳香族基であって、上記芳香族基は、ハロ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-4アルキル−ＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）mＲ143、アミノ、モノまたはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ1-4アルキル）2、ＣＯ2ＨおよびＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、ならびに−Ｙ−フェニルから独立して選択される3個までの置換基で任意に置換され、上記フェニルは、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）mＲ143、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1-4アルキル）およびＣＯＮ（Ｃ1-4アルキル）2から独立して選択される3個までの置換基で任意に置換され
【０２１８】
（ｃ−６）次式の基：
【化３８】
2006523715.tif 000044
Ｘ22は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ置換Ｃ1-4アルコキシ、Ｓ（Ｏ）mＲ143、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ＮＨＳＯ2Ｒ143、ニトロ、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ1-4アルキル−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル−ＯＲ143、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1-4アルキル）またはＣＯＮ（Ｃ1-4アルキル）2であり；
Ｒ143は、Ｃ1-4アルキルまたはハロ置換Ｃ1-4アルキルであり；
ｍは、0、1または2であり；
ｎは、0、1、2または3であり；
ｐは、1、2、3、4または5であり；
ｑは、2または3であり；
Ｚ11は、酸素、イオウまたはＮＲ144（ここで、Ｒ144は、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキルまたは−Ｙ5−フェニルである）であって、上記フェニルは、ハロ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｓ（Ｏ）mＲ143、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮおよびニトロから独立して選択される2個までの置換基で任意に置換されるが；但し式−Ｙ5−Ｑの基は、Ｘ22が水素である場合はメチルまたはエチルでなく；
Ｌ4は酸素であり；
Ｒ141は水素であり；そして
Ｒ142はアセチルである）。
【０２１９】
本発明のＣＯＸ−２選択的阻害薬として役立ち得る物質としては、米国特許第6,077,869号に記載されているアリールフェニルヒドラジドが挙げられる。このようなアリールフェニルヒドラジドは、式ＸＸＶＩＩＩで以下に示される式を有する：
【化３９】
2006523715.tif 000045
（式中、Ｘ23およびＹ6は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、またはその他の酸素およびイオウ含有官能基、例えばヒドロキシ、メトキシおよびメチルスルホニルから選択される）。
【０２２０】
本発明のＣＯＸ−２選択的阻害薬として役立ち得る物質としては、米国特許第6,140,515号に記載されている２−アリールオキシ、４−アリールフラン−２−オンが挙げられる。このような２−アリールオキシ、４−アリールフラン−２−オン、またはその製薬上許容可能な塩は、式ＸＸＩＸで以下に示される式を有する：
【化４０】
2006523715.tif 000046
（式中、Ｒ146は、ＳＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3および−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2からなる群から選択され；
Ｒ147は、ＯＲ150、一または二置換フェニルまたはピリジルからなる群から選択され（ここで、置換基は、メチル、クロロおよびＦからなる群から選択される）；
Ｒ150は、非置換あるいは一または二置換フェニルまたはピリジルであり（ここで、置換基は、メチル、クロロおよびＦからなる群から選択される）；
Ｒ148は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル（Ｆ、ＣｌまたはＢｒのうちの1〜3個の基で任意に置換される）であり；そして
Ｒ149は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル（Ｆ、ＣｌまたはＢｒのうちの1〜3個の基で任意に置換される）であるが；
但し、Ｒ148およびＲ149は同一ではない）。
【０２２１】
本発明のＣＯＸ−２選択的阻害薬として役立ち得る物質としては、米国特許第5,994,379号に記載されているビスアリール化合物が挙げられる。このようなビスアリール化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、エステルまたは互変異性体は、式ＸＸＸで以下に示される式を有する：
【化４１】
2006523715.tif 000047
（式中、Ｚ13は、ＣまたはＮであり；
Ｚ13がＮである場合、Ｒ151は、Ｈを表すか、または存在せず、あるいは下記のようなＲ152と一緒に考慮され；
Ｚ13がＣである場合、Ｒ151は、以下の特徴を有する部分であり：
（ａ）それは0〜2つの二重結合を含有する3〜4原子の線状鎖であり、これは、エネルギー的に安定なトランソイド立体配置を取り得るし、そして二重結合が存在する場合、結合はトランス立体配置であり、
（ｂ）それは、親油性または非親油性である環Ａに直接結合される原子を除いて、親油性であり、そして
（ｃ）約15度以内までの環Ａと平らなエネルギー的安定立体配置が存在し；あるいは
Ｒ151およびＲ152は、組合せて考えられて、環Ａと縮合される５または６員芳香族または非芳香族環Ｄを表し、上記環Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される0〜3個の異種原子を含有し；
上記環Ｄは、親油性または非親油性である環Ａに直接結合される原子を除いて、親油性であり、そして上記環Ｄは、利用可能な、約15度以内までの環Ａと平らなエネルギー的安定立体配置を有し；
【０２２２】
上記環Ｄはさらに、Ｃ1-2アルキル、−ＯＣ1-2アルキル、−ＮＨＣ1-2アルキル、−Ｎ（Ｃ1-2アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-2アルキル、−Ｓ−Ｃ1-2アルキルおよび−Ｃ（Ｓ）Ｃ1-2アルキルからなる群から選択される1個のＲa基で置換され；
Ｙ7は、Ｎ、ＣＨまたはＣ−ＯＣ1-3アルキルを表し、そしてＺ13がＮである場合、Ｙ7はカルボニル基も表し得る；
Ｒ153は、Ｈ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦを表し；そして
Ｒ154は、ＨまたはＣＨ3である）。
【０２２３】
本発明のＣＯＸ−２選択的阻害薬として役立ち得る物質としては、米国特許第6,028,202号に記載されている１，５−ジアリールピラゾールが挙げられる。このような１，５−ジアリールピラゾール、およびその製薬上許容可能な塩は、式ＸＸＸＩで以下に示される式を有する：
【化４２】
2006523715.tif 000048
（式中、Ｒ155、Ｒ156、Ｒ157およびＲ158は、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキルスルホニル、Ｃ1-5アルキルチオ、トリハロ−Ｃ1-5アルキル、アミノ、ニトロおよび２−キノリニルメトキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ159は、水素、Ｃ1-5アルキル、トリハロ−Ｃ1-5アルキル、フェニルまたは置換フェニル（ここで、フェニル置換基は、ハロゲン、Ｃ1-5アルコキシ、トリハロ−Ｃ1-5アルキルまたはニトロである）であり；あるいはＲ159は、5〜7環員のヘテロアリールであり（ここで、環員の少なくとも1つは窒素、イオウまたは酸素である）；
Ｒ160は、水素、Ｃ1-5アルキル、フェニルＣ1-5アルキルまたは置換フェニルＣ1-5アルキル（ここで、フェニル置換基は、ハロゲン、Ｃ1-5アルコキシ、トリハロ−Ｃ1-5アルキルまたはニトロである）であり；あるいはＲ160は、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニルまたは置換フェノキシカルボニルであり（ここで、フェニル置換基は、ハロゲン、Ｃ1-5アルコキシ、トリハロ−Ｃ1-5アルキルまたはニトロである）；
【０２２４】
Ｒ161は、Ｃ1-10アルキル、置換Ｃ1-10アルキルであり（ここで、置換基は、ハロゲン、トリハロ−Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-5アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-5アルキル−Ｃ1-5アルキルアミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキルアミノ、または4〜8環原子を含有する複素環であり（ここで、1つまたは複数の環原子は、窒素、酸素またはイオウであり、上記複素環はＣ1-5アルキルで任意に置換される）；あるいはＲ161は、フェニル、置換フェニル（ここで、フェニル置換基は1つまたは複数のＣ1-5アルキル、ハロゲン、Ｃ1-5アルコキシ、トリハロ−Ｃ1-5アルキルまたはニトロである）であるか、あるいはＲ161は、5〜7環員を有するヘテロアリール（ここで、1つまたは複数の原子は、窒素、酸素またはイオウである）、縮合へテロアリール（ここで、1つまたは複数の5〜7員芳香族環はヘテロアリールに縮合される）であり；あるいはＲ161は、ＮＲ163Ｒ164であり（ここで、Ｒ163およびＲ164は、独立して、水素およびＣ1-5アルキルから選択され、あるいはＲ163およびＲ164は、図示された窒素と一緒になって、5〜7環員のヘテロアリール環を形成する（ここで1つまたは複数の環員は、窒素、イオウまたは酸素であり、上記へテロアリール環はＣ1-5アルキルで任意に置換され得る））；そして
Ｒ162は、水素、Ｃ1-5アルキル、ニトロ、アミノまたはハロゲンである）。
【０２２５】
本発明のＣＯＸ−２選択的阻害薬として役立ち得る物質としては、米国特許第6,040,320号に記載されている２置換イミダゾールが挙げられる。このような２置換イミダゾール、およびその製薬上許容可能な塩は、式ＸＸＸＩＩで以下に示される式を有する：
【化４３】
2006523715.tif 000049
（式中、Ｒ164は、フェニル、ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは5〜6環原子を含有する）、または置換フェニル（ここで、置換基はＣ1-5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルからなる群の1つまたは複数の成員から独立して選択される）であり；
【０２２６】
Ｒ165は、フェニル、ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは5〜6環原子を含有する）、置換へテロアリール（ここで、置換基はＣ1-5アルキルおよびハロゲンからなる群の1つまたは複数の成員から独立して選択される）、または置換フェニル（ここで、置換基はＣ1-5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルからなる群の1つまたは複数の成員から独立して選択される）であり；
Ｒ166は、水素、ＳＥＭ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールＣ1-5アルキルオキシカルボニル、アリールＣ1-5アルキル、フタルイミド−Ｃ1-5アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、ジアミノ−Ｃ1-5アルキル、スクシンイミド−Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ1-5アルキルカルボニル−Ｃ1-5アルキル、アリールオキシカルボニル−Ｃ1-5アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-5アルキル（ここで、へテロアリールは、5〜6環原子を含有する）、または置換アリール−Ｃ1-5アルキル（ここで、アリール置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノおよびジ−Ｃ1-5アルキルアミノからなる群の１つまたは複数の成員から独立して選択される）であり；
【０２２７】
Ｒ167は、（Ａ11）n−（ＣＨ165）q−Ｘ24：
（式中、Ａ11は、イオウまたはカルボニルであり；
ｎは0または1であり；
ｑは0〜9であり；
Ｘ24は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ビニル、エチニル、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-3シクロアルキル、Ｃ1-5アルコキシ、フェノキシ、フェニル、アリール−Ｃ1-5アルキル、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、ニトリル、フタルイミド、アミド、フェニルカルボニル、Ｃ1-5アルキルアルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリール−Ｃ1-5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキルチオ、Ｃ1-5アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換スルホンアミド（ここで、スルホニル置換基はＣ1-5アルキル、フェニル、アラ−Ｃ1-5アルキルチエニル、フラニルおよびナフチルからなる群から選択される）、置換ビニル（ここで、置換基はフッ素、臭素、塩素およびヨウ素からなる群から独立して選択される）、置換エチニル（ここで、置換基はフッ素、臭素、塩素およびヨウ素からなる群の1つまたは複数の成員から独立して選択される）、置換Ｃ1-5アルキル（ここで、置換基は1つまたは複数のＣ1-5アルコキシ、トリハロアルキル、フタルイミドおよびアミノからなる群から選択される）、
【０２２８】
置換フェニル（ここでフェニル置換基は、Ｃ1-5アルキル、ハロゲンおよびＣ1-5アルコキシからなる群の1つまたは複数の成員から独立して選択される）、置換フェノキシ（ここで、フェニル置換基は、Ｃ1-5アルキル、ハロゲンおよびＣ1-5アルコキシからなる群の1つまたは複数の成員から独立して選択される）、置換Ｃ1-5アルコキシ（ここで、アルキル置換基はフタルイミドおよびアミノからなる群から選択される）、置換アリール−Ｃ1-5アルキル（ここで、アルキル置換基は、Ｃ1-5アルキル、ハロゲンおよびＣ1-5アルコキシからなる群の1つまたは複数の成員から独立して選択される）、置換アミド（ここで、カルボニル置換基は、Ｃ1-5アルキル、フェニル、アリール−Ｃ1-5アルキル、チエニル、フラニルおよびナフチルからなる群から選択される）、置換フェニルカルボニル（ここで、フェニル置換基は、Ｃ1-5アルキル、ハロゲンおよびＣ1-5アルコキシからなる群の1つまたは複数の成員から独立して選択される）、置換Ｃ1-5アルキルチオ（ここで、アルキル置換基は、ヒドロキシおよびフタルイミドからなる群から選択される）、置換Ｃ1-5アルキルスルホニル（ここで、アルキル置換基はヒドロキシおよびフタルイミドからなる群から選択される）、置換フェニルスルホニル（ここで、フェニル置換基は、臭素、フッ素、塩素、Ｃ1-5アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群の1つまたは複数の成員から独立して選択される）からなる群から選択されるが；
但し、Ａ11がイオウであり、そしてＸ24が水素、Ｃ1-5アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリール−Ｃ1-5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニル以外である場合には、Ｘ24はＣ1-2アルキルであり得ず；
Ａ11がイオウであり、そしてｑが1である場合には、Ｘ24はＣ1-2アルキルであり得ず；
Ａ11がカルボニルであり、そしてｑが0である場合には、Ｘ24はビニル、エチニル、Ｃ1-2アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリール−Ｃ1-5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルであり得ず；
Ａ11がカルボニルであり、ｑが0であり、そしてＸ24がＨである場合には、Ｒ166はＳＥＭ（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）でなく；
ｎが0であり、そしてｑが0である場合には、Ｘ24は水素であり得ない）。
【０２２９】
本発明のＣＯＸ−２選択的阻害薬として役立ち得る物質としては、米国特許第6,083,969号に記載されている１，３−３は２，３−ジアリールシクロアルカノおよびシクロアルケノピラゾールが挙げられる。このような１，３−および２，３−ジアリールピラゾール化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、エステルおよびプロドラッグ形態は、式ＸＸＸＩＩＩおよびＸＸＸＩＶで以下に示される一般式を有する：
【０２３０】
【化４４】
2006523715.tif 000050
【化４５】
2006523715.tif 000051
（式中、Ｒ168およびＲ169は、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロ、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＳＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群から独立して選択され；そして
縮合部分Ｍは、次式を有する任意置換シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基からなる群から選択される基であるが：
【０２３１】
【化４６】
2006523715.tif 000052
（式中、Ｒ170は、水素、ハロゲン、ヒドロキシおよびカルボニルからなる群から選択され；あるいは
Ｒ170およびＲ171は一緒になって、−ＯＣＯＣＨ2−、−ＯＮＨ（ＣＨ3）ＣＯＣＨ2−、−ＯＣＯＣＨ．ｄｂｄ．および−Ｏ−からなる群から選択される部分を形成し；
Ｒ171およびＲ172は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、＝ＮＯＨ、−ＮＲ174Ｒ175、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＳＯ2ＮＨＣＯ2ＣＨ3、＝ＣＨＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＯ2ＮＨＣＨ3、−ＣＨＣＨＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＯＮ（ＣＨ3）2、ジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシからなる群から独立して選択され；
【０２３２】
Ｒ173は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ならびに任意置換カルボキシフェニル（ここで、カルボキシフェニル基上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシからなる群から選択される）からなる群から選択され；あるいは
Ｒ172およびＲ173は一緒になって、−Ｏ−および：
【化４７】
2006523715.tif 000053
からなる群から選択される部分を形成し；
Ｒ174は、水素、ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ3、−ＣＯＣＨ3および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ175は、水素、ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ3、−ＣＯＣＨ3、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＣＯＮＨ2および−ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される）；
但し、Ｍがシクロヘキシル基である場合には、Ｒ170〜Ｒ173は全て水素であり得るというわけではない）。
【０２３３】
本発明のＣＯＸ−２選択的阻害薬として役立ち得る物質としては、米国特許第6,306,890号に記載されているインドールアルカノール由来のエステルおよびインドールアルキルアミド由来の新規のアミドが挙げられる。このような化合物は、式ＸＸＶで以下に示される一般式を有する：
【化４８】
2006523715.tif 000054
（式中、Ｒ176はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6分枝鎖アルキル、Ｃ4〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ置換Ｃ4〜Ｃ8アリール、第一級、第二級または第三級Ｃ1〜シイ6アルキルアミノ、第一級、第二級または第三級分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、第一級、第二級または第三級Ｃ4〜Ｃ8アリールアミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボン酸、分枝鎖Ｃ1〜シイ6アルキルカルボン酸、Ｃ1〜Ｃ6アルキルエステル、分枝鎖Ｃ1〜シイ6アルキルエステル、Ｃ4〜Ｃ8アリール、Ｃ4〜Ｃ8アリールカルボン酸、Ｃ4〜Ｃ8アリールエステル、Ｃ4〜Ｃ8アリール置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、環中にＯ、ＮまたはＳを有するＣ4〜Ｃ8複素環式アルキルまたはアリール、環中にＯ、ＮまたはＳを有するアルキル置換またはアリール置換Ｃ4〜Ｃ8複素環式アルキルまたはアリール、あるいはそのハロ置換バージョン（ここで、ハロはクロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードである）であり；
【０２３４】
Ｒ177は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6分枝鎖アルキル、Ｃ4〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ8アリール、Ｃ4〜Ｃ8アリール置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6分枝鎖アルコキシ、Ｃ4〜Ｃ8アリールオキシまたはそのハロ置換バージョンであり、あるいはＲ177はハロ（ここで、ハロはクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードである）であり；
Ｒ178は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜シイ6分枝鎖アルキルであり；
Ｒ179は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ4〜Ｃ8アロイル、Ｃ4〜Ｃ8アリール、環中にＯ、ＮまたはＳを有するＣ4〜Ｃ8複素環式アルキルまたはアリール、環中にＯ、ＮまたはＳを有するアルキル置換またはアリール置換Ｃ4〜Ｃ8複素環式アルキルまたはアリール、アルキル置換Ｃ4〜Ｃ8アロイルまたはアルキル置換Ｃ4〜Ｃ8アリール、あるいはそのハロ置換バージョン（ここで、ハロはクロロ、ブロモまたはヨードである）であり；
ｎは、1、2、3または4であり；そして
Ｘ25は、Ｏ、ＮまたはＮ−Ｒ180（ここで、Ｒ180は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6分枝鎖アルキルである）である）。
【０２３５】
本発明のＣＯＸ−２選択的阻害薬として役立ち得る物質としては、米国特許第6,307,047号に記載されているピリダジノン化合物が挙げられる。このようなピリダジノン化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグは、式ＸＸＸＶＩで以下に示される式を有する：
【化４９】
2006523715.tif 000055
（式中、Ｘ26は、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ185、−ＮＯＲaおよび−ＮＮＲbＲcからなる群から選択され；
Ｒ185は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環式、および複素環式アルキルからなる群から選択され；
Ｒa、ＲbおよびＲcは、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され；
【０２３６】
Ｒ181は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシイミノアルコキシ、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールハロアルキル、アリールヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールオキシハロアルキル、アリールオキシヒドロキシアルキル、アリールカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキリデンアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキニル、複素環式、複素環式アルコキシ、複素環式アルキル、複素環式オキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノアルコキシ、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ186、−（ＣＨ2）nＣＨ（ＯＨ）Ｒ186、−（ＣＨ2）nＣ（ＮＯＲd）Ｒ186、−（ＣＨ2）nＣＨ（ＮＯＲd）Ｒ186、−（ＣＨ2）nＣＨ（ＮＲdＲe）Ｒ186、−Ｒ187Ｒ188、−（ＣＨ2）nＣ≡ＣＲ188、−（ＣＨ2）n［ＣＨ（ＣＸ26‘3）］m（ＣＨ2）pＲ188、−（ＣＨ2）n（ＣＸ26‘2）m（ＣＨ2）pＲ188および−（ＣＨ2）n（ＣＸ26‘）m（ＣＨ2）mＲ188からなる群から選択され；
【０２３７】
Ｒ186は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルキニル、複素環式および複素環式アルキルからなる群から選択され；
Ｒ187は、アルケニレン、アルキレン、ハロ置換アルケニレンおよびハロ置換アルキレンからなる群から選択され；
Ｒ188は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、複素環式、および複素環式アルキルからなる群から選択され；
ＲdおよびＲeは、独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、複素環式および複素環式アルキルからなる群から選択され； 
Ｘ26‘はハロゲンであり；
ｍは、0〜5の整数であり；
ｎは、0〜10の整数であり；
ｐは、0〜10の整数であり；
Ｒ182、Ｒ183およびＲ184は、独立して、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシイミノアルコキシ、アルコキシイミノアルキル、アルキル、アルキニル、アルキルカルボニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキルカルボニルオキシアルコキシ、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキル、アリールアルキニル、カルボキシアルキルカルボニルオキシアルコキシ、シアノ、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキリデンアルキル、ハロアルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、複素環式、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシイミノアルコキシ、ヒドロキシイミノアルキル、メルカプトアルコキシ、ニトロ、ホスホナトアルコキシ、Ｙ8およびＺ14からなる群から選択されるが；但し、Ｒ182、Ｒ183またはＲ184のうちの１つはＺ14でなければならず、そしてさらにＲ182、Ｒ183またはＲ184のうちの1つのみがＺ14であり；
【０２３８】
Ｚ14は、以下のものからなる群から選択され：
【化５０】
2006523715.tif 000056
Ｘ27は、Ｓ（Ｏ）2、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ191）、Ｓ（Ｏ）、Ｓｅ（Ｏ）2、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ192）およびＰ（Ｏ）（ＮＲ193Ｒ194）からなる群から選択され；
Ｘ28は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニルおよびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ190は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキニル、アミノ、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、−ＮＨＮＨ2および−ＮＣＨＮ（Ｒ191）Ｒ192からなる群から選択され；
Ｒ191、Ｒ192、Ｒ193およびＲ194は、独立して、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、あるいはＲ193およびＲ194は、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲ188からなる群から選択される1または2個の異種原子を含有する３〜６員環を形成し；
Ｙ8は、−ＯＲ195、−ＳＲ195、−Ｃ（Ｒ197）（Ｒ198）Ｒ195、−Ｃ（Ｏ）Ｒ195、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ195、−Ｎ（Ｒ197）Ｃ（Ｏ）Ｒ195、−ＮＣ（Ｒ197）Ｒ195および−Ｎ（Ｒ197）Ｒ195からなる群から選択され；
Ｒ195は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシアルキルおよびＮＲ199Ｒ200からなる群から選択され；そして
Ｒ197、Ｒ198、Ｒ199およびＲ200は、独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環式および複素環式アルキルからなる群から選択される）。
【０２３９】
本発明のＣＯＸ−２選択的阻害薬として役立ち得る物質としては、米国特許第6,004,948号に記載されているベンゾスルホンアミド誘導体が挙げられる。このようなベンゾスルホンアミド誘導体、あるいはその製薬上許容可能な塩は、式ＸＸＸＶＩＩで以下に示される式を有する：
【化５１】
2006523715.tif 000057
（式中、Ａ12は、酸素、イオウまたはＮＨを意味し；
Ｒ201は、ハロゲン、アルキル、ＣＦ3またはアルコキシにより任意に一または多置換されるシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を意味し； 
Ｄ5は、式ＸＸＸＶＩＩＩまたはＸＸＸＩＸの基を意味し：
【化５２】
2006523715.tif 000058
【０２４０】
Ｒ202およびＲ203は、互いに独立して、水素、任意多フッ素化アルキルラジカル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールラジカル、あるいはラジカル（ＣＨ2）n−Ｘ29を意味し；あるいは
Ｒ202およびＲ203は、Ｎ原子と一緒になって、オキソ、アルキル、アルキルアリールまたはアリール基または基（ＣＨ2）n−Ｘ29により任意に置換され得る１つまたは複数の異種原子Ｎ、ＯまたはＳを有する３〜７員飽和、部分的または全体的不飽和複素環を意味し、Ｒ202‘は、水素、任意多フッ素化アルキル基、アラルキル、アリールまたはヘテロアリール基または基（ＣＨ2）n−Ｘ29（ここで、Ｘ29は、ハロゲン、ＮＯ2、−ＯＲ204、−ＣＯＲ204、−ＣＯ2Ｒ204、−ＯＣＯ2Ｒ204、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ204ＯＲ205、−ＣＯＮＲ204Ｒ205、−ＳＲ204、−Ｓ（Ｏ）Ｒ204、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ204、−ＮＲ204Ｒ205、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ204、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ204を意味する）を意味し；
【０２４１】
Ｚ15は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ2−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＮＨ、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、＞Ｎ−Ｒ203、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）mを意味し；
Ｒ204およびＲ205は、互いに独立して、水素、アルキル、アラルキルまたはアリールを意味し；
ｎは、0〜6の整数であり；
Ｒ206は、ハロゲンまたはアルコキシにより任意に一または多置換され得る直鎖または分枝鎖Ｃ1-4アルキル基であるか、あるいはＲ206はＣＦ3を意味し；そして
ｍは0〜2の整数を意味するが；
但しＡ12は、Ｒ206がＣＦ3を意味する場合はＯを表さない）。
【０２４２】
本発明の方法および組成物に有用であるＣＯＸ−２選択的阻害薬は、米国特許第6,169,188号、第6,020,343号、第5,981,576号（（メチルスルホニル）フェニルフラノン）；米国特許第6,222,048号（ジアリール−２−（５Ｈ）−フラノン）；米国特許第6,057,319号（３，４−ジアリール−２−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロフラン）；米国特許第6,046,236号（炭素環式スルホンアミド）；米国特許第6,002,014号および第5,945,539号（オキサゾール誘導体）；ならびに米国特許第6,359,182号（Ｃ−ニトロソ化合物）に記載されている化合物を含む。
【０２４３】
本発明に用いられ得るＣＯＸ−２選択的阻害薬は、式（１）の化合物またはその製薬上許容可能な塩として、WO 99/35130に記載された２，３−置換インドール化合物を含まない：
【化５３】
2006523715.tif 000059
（式中、Ｚ1はＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＲ27Ｒ28、または複素環であり；Ｑは、以下の：（ａ）任意置換フェニル、（ｂ）1、2、3または4個の窒素原子（単数または複数）を含有する任意置換６員単環式芳香族基、（ｃ）Ｏ、ＳおよびＮから選択される1個の異種原子を含有し、任意に上記の異種原子のほかに1、2または3個の窒素原子（単数または複数）を含有する任意置換５員単環式芳香族基、（ｄ）任意置換Ｃ3-7シクロアルキル、ならびに（ｅ）任意置換ベンゾ縮合複素環から選択され；Ｒ1は、水素、Ｃ1-4アルキルまたはハロであり；Ｒ27およびＲ28は、独立して、水素、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、あるいはハロ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシまたはＣＮで置換されるＣ1-4アルキルであり；Ｘ1は、Ｈ、ハロ、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ置換Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＮＯ2、ＮＨ2、ジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノおよびＣＮから独立して選択され；そしてｔは0、1、2、3および4である）。
【０２４４】
本発明に用いられ得るＣＯＸ−２選択的阻害薬は、式（２）の化合物またはその製薬上許容可能な塩として米国特許第6,277,878号に記載された２，３−置換インドール化合物を含まない：
【化５４】
2006523715.tif 000060
（式中、Ｒ29は、ＨまたはＣ1-4アルキルであり；Ｒ30は、Ｃ（＝Ｌ1）Ｒ31またはＳＯ2Ｒ32であり；Ｙ1は、直接単結合またはＣ1-4アルキレンであり；ＬおよびＬ1は、独立して、酸素またはイオウであり；Ｑ3は、以下の：Ｃ1-6アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、任意置換Ｃ3-7シクロアルキル、任意置換フェニルまたはナフチル、任意置換５または６員単環式芳香族基から選択され；Ｒ31は、−ＯＲ34、−ＮＲ35Ｒ36、Ｎ（ＯＲ29）Ｒ35、または次式の基：
【化５５】
2006523715.tif 000061
【０２４５】
（式中、Ｚ2は、直接単結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ33であり；Ｒ32は、Ｃ1-6アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、任意置換フェニルまたはナフチルであり；Ｒ33は、Ｃ1-4アルキルまたはハロ置換Ｃ1-4アルキルであり；Ｒ34は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキル−Ｃ3-7シクロアルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、任意置換（Ｃ1-4アルキル）フェニルまたはフェニルであり；Ｒ35およびＲ36は各々、以下の：Ｈ、任意置換Ｃ1-6アルキル、任意置換Ｃ3-7シクロアルキル、任意置換Ｃ1-4アルキル−Ｃ3-7シクロアルキルおよび任意置換（Ｃ1-4アルキル）フェニルまたはフェニルから選択され；Ｘ2は各々、ハロ、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ置換Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＮＯ2、ＮＨ2、ジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノおよびＣＮから選択され；ｍは0、1、2または3であり；そしてｒは1、2または3である））。
【０２４６】
さらに本発明に用いられ得るＣＯＸ−２阻害薬は、式（３）の化合物またはその製薬上許容可能な塩として米国特許第6,294,558号に記載された四環系スルホニルベンゼン化合物を含まない：
【化５６】
2006523715.tif 000062
（式中、Ａ1は、部分的不飽和または不飽和５員複素環式、あるいは部分的不飽和または不飽和５員炭素環式であり、ここで、式（３）中の４−（スルホニル）フェニルおよび４−置換フェニルは環Ａ1の環原子に結合され、これらは互いに隣接し；Ｒ37は任意置換アリールまたはヘテロアリールであるが、但し、Ａがピラゾールである場合、Ｒ37はヘテロアリールであり；Ｒ38は、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ジアルキルアミノまたはアミノであり；Ｒ39、Ｒ40およびＲ41は、独立して、水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル等であり；あるいはＲ39、Ｒ40およびＲ41のうちの２つは、それらが結合される原子と一緒になって、４〜７員環を形成し；Ｒ42およびＲ43は、独立して、水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1-4アルキルアミノであり；ならびにｐおよびｑは、独立して、1、2、3または4である）。
【０２４７】
本発明に有用であるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、シクロオキシゲナーゼ−２−選択的阻害薬が製薬上許容可能である限り、任意の供給元により供給され得る。シクロオキシゲナーゼ−２−選択的阻害薬は、天然供給源から単離され、精製されるか、または合成され得る。シクロオキシゲナーゼ−２−選択的阻害薬は、製剤製品に用いるために当業界で慣用的である量および純度を有するべきである。
【０２４８】
本発明に用いられ得るさらに好ましいＣＯＸ−２阻害薬としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
【化５７】
2006523715.tif 000063
ＪＴＥ−522、４−（４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール−５−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
【化５８】
2006523715.tif 000064
ＭＫ−663、エトリコキシブ、５−クロロ−６‘−メチル−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３’−ビピリジン；
【化５９】
2006523715.tif 000065
【０２４９】
Ｌ−776,967、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン；
【化６０】
2006523715.tif 000066
セレコキシブ、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
【化６１】
2006523715.tif 000067
ロフェコキシブ、４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン；
【化６２】
2006523715.tif 000068
バルデコキシブ、４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
【化６３】
2006523715.tif 000069
【０２５０】
パレコキシブ、Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
【化６４】
2006523715.tif 000070
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【化６５】
2006523715.tif 000071
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−６−フェノキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−５−イル）メタンスルホンアミド；
【化６６】
2006523715.tif 000072
６−［［５−(４−クロロベンゾイル)−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
【化６７】
2006523715.tif 000073
ニメスリド、Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド；
【化６８】
2006523715.tif 000074
３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５、５−ジメチル−４−［４−(メチルスルホニル)フェニル］−２（５Ｈ）−フラノン；
【化６９】
2006523715.tif 000075
【０２５１】
Ｎ−［６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル］メタンスルホンアミド；
【化７０】
2006523715.tif 000076
３−（４−クロロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２（３Ｈ）−オキサゾロン；
【化７１】
2006523715.tif 000077
４−［３−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキシ−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
【化７２】
2006523715.tif 000078
３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−２−シクロペンテン−１−オン；
【化７３】
2006523715.tif 000079
【０２５２】
４−（２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド；
【化７４】
2006523715.tif 000080
３−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２（３Ｈ）−オキサゾロン；
【化７５】
2006523715.tif 000081
５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
【化７６】
2006523715.tif 000082
４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【化７７】
2006523715.tif 000083
４−［１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【化７８】
2006523715.tif 000084
【０２５３】
４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【化７９】
2006523715.tif 000085
ＮＳ−398、Ｎ−［２−（シクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド；
【化８０】
2006523715.tif 000086
Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル］メタンスルホンアミド；
【化８１】
2006523715.tif 000087
３−（４−クロロフェノキシ）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
【化８２】
2006523715.tif 000088
【０２５４】
３−（４−フルオロフェノキシ）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
【化８３】
2006523715.tif 000089
３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］−４［(メチルスルホニル)アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
【化８４】
2006523715.tif 000090
５，５−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェノキシ−２（５Ｈ）−フラノン；
【化８５】
2006523715.tif 000091
Ｎ−［６−［（４−エチル−２−チアゾリル）チオ］−１，３−ジヒドロ−１−オキソ−５−イソベンゾフラニル］メタンスルホンアミド；
【化８６】
2006523715.tif 000092
３−［（２，４−ジクロロフェニル）チオ］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
【化８７】
2006523715.tif 000093
【０２５５】
１−フルオロ−４−［２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］シクロペンテン−１−イル］ベンゼン；
【化８８】
2006523715.tif 000094
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【化８９】
2006523715.tif 000095
３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
【化９０】
2006523715.tif 000096
４−［２−（３−ピリジニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【化９１】
2006523715.tif 000097
４−［５−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【化９２】
2006523715.tif 000098
【０２５６】
４−［３−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
【化９３】
2006523715.tif 000099
４−［５−（ジフルオロメチル）−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【化９４】
2006523715.tif 000100
［１，１’：２’，１”−ターフェニル］−４−スルホンアミド；
【化９５】
2006523715.tif 000101
４−（メチルスルホニル）−１，１’、２」，１”−ターフェニル；
【化９６】
2006523715.tif 000102
【０２５７】
４−（２−フェニル−３−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド；
【化９７】
2006523715.tif 000103
Ｎ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］メタンスルホンアミド；
【化９８】
2006523715.tif 000104
４−［４−メチル−１−［４−（メチルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【化９９】
2006523715.tif 000105
４−［２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【化１００】
2006523715.tif 000106
【０２５８】
デラコキシブ、４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【化１０１】
2006523715.tif 000107
ＤｕＰ 697、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チオフェン；
【化１０２】
2006523715.tif 000108
ＡＢＴ−963、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
【化１０３】
2006523715.tif 000109
６−ニトロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
【化１０４】
2006523715.tif 000110
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
【化１０５】
2006523715.tif 000111
（２Ｓ）−６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
【化１０６】
2006523715.tif 000112
ＳＤ−8381、（２Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
【化１０７】
2006523715.tif 000113
【０２５９】
２−取るフルオロメチル−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
【化１０８】
2006523715.tif 000114
６−クロロ−７−（４−ニトロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
【化１０９】
2006523715.tif 000115
（２Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、エチルエステル；
【化１１０】
2006523715.tif 000116
【０２６０】
６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−４−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
【化１１１】
2006523715.tif 000117
６−（４−ヒドロキシベンゾイル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
【化１１２】
2006523715.tif 000118
２−（トリフルオロメチル）−６−［（トリフルオロメチル）チオ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
【化１１３】
2006523715.tif 000119
（２Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸ナトリウム塩；
【化１１４】
2006523715.tif 000120
【０２６１】
６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸；
【化１１５】
2006523715.tif 000121
６（１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
【化１１６】
2006523715.tif 000122
（２Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド；
【化１１７】
2006523715.tif 000123
６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロ−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸；
【化１１８】
2006523715.tif 000124
【０２６２】
６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸；
【化１１９】
2006523715.tif 000125
６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【化１２０】
2006523715.tif 000126
６，８−ジクロロ−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸エチルエステル；
【化１２１】
2006523715.tif 000127
（２Ｓ）−６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸；
【化１２２】
2006523715.tif 000128
【０２６３】
メロキシカム、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド、１，１−ジオキシド；
【化１２３】
2006523715.tif 000129
ＣＯＸ−189、２−［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）アミノ］−５−エチル−ベンゼン酢酸；
【化１２４】
2006523715.tif 000130
ＢＭＳ347070、（３Ｚ）−３−［（４−クロロフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン；
【化１２５】
2006523715.tif 000131
ＣＴ３、ajulemic acid、（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１−ジジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−カルボン酸；
【化１２６】
2006523715.tif 000132
【０２６４】
ＤＦＰ、５，５−ジメチル−３−（１−メチルエトキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２（５Ｈ）−フラノン；
【化１２７】
2006523715.tif 000133
Ｅ−6087、４−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
【化１２８】
2006523715.tif 000134
ＬＡＳ−33815、３−フェニル−４−（４−アミノスルホニルフェニル）オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；および
【化１２９】
2006523715.tif 000135
Ｓ−2474、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−［（Ｅ）−（２−エチル−１，１−ジオキシド−５−イソチアゾリジニリデン）メチル］−フェノール。
【０２６５】
ＣＯＸ−２阻害薬の非限定例に関するＣＡＳ参照番号は、以下の表３で確認される。
【０２６６】
【表６】
2006523715.tif 000136
【０２６７】
【表７】
2006523715.tif 000137
【０２６８】
【表８】
2006523715.tif 000138
【０２６９】
本発明で用いられ得るＣＯＸ−２阻害薬の非限定例は、以下の表４で確認される。表４中の個々の参照は、各々、参照により本明細書中で援用される。
【０２７０】
【表９】
2006523715.tif 000139
【０２７１】
【表１０】
2006523715.tif 000140
【０２７２】
以下の表５に列挙された以下の参照（個別に参照により本明細書中で援用される）は、本明細書中に記載された本発明で用いるのに適した種々のＣＯＸ−２阻害薬、およびそれらの製造方法を記載する。
【０２７３】
【表１１】
2006523715.tif 000141
【０２７４】
【表１２】
2006523715.tif 000142
【０２７５】
アルキル化型抗新生物薬
アルキル化型抗新生物薬は、新生物障害の予防および治療に有用であり、そしてしばしば緩徐増殖性腫瘍に対して有効である。
【０２７６】
アルキル化型抗新生物薬は、構造的に、生物学的求核性中心、例えばアミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、イミダゾール、ホスフェートおよびスルフヒドリル基をアルキル化し得ると思われる抗新生物薬である。例えば窒素に結合された２−クロロエチル基を含有する任意の抗新生物薬は、アルキル化型抗新生物薬と考えられる。アルキル化型抗新生物薬の作用の主要方式は、アルキル化であり得るし、あるいはあり得ない。アルキル化型薬はしばしば、多数の有機化合物中の水素イオンをアルキル基で置換し得る多機能性化合物である。多数のアルキル化型薬は、主にＤＮＡ中のグアニンを、そしておそらくは他の塩基をアルキルかし、架橋して、細胞分裂を阻止することにより作用すると考えられる。多数のアルキル化型薬の主要標的は核酸であり、グアニンの７−Ｎ位置がアルキル化の主要部位である。これらの化合物に伴う欠点は、それらが悪性細胞を襲撃するだけでなく、天然に分裂中である他の細胞、例えば骨髄、皮膚、胃腸粘膜および胎児組織の細胞をも襲撃して、望ましくない副作用を生じる、という点である。
【０２７７】
典型的アルキル化型薬としては、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、アルキル硫酸塩、プラチン、トリアゼンおよび種々のニトロソウレアが挙げられる。エチレンイミン抗新生物薬の一例は、チオテパである。アルキル硫酸塩抗新生物薬の一例は、ブスルファンである。トリアゼン抗新生物薬の例としては、ダカルバジンおよびテモゾロミドが挙げられるが、これらに限定されない。プラチン抗新生物薬の例としては、シスプラチン、ストラプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびエプタプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７８】
本発明に用いられ得る適切なアルキル化型抗新生物薬としては、アルドホスファミド類似体、アルトレタミン、American Cyanamid ＣＬ−286558、アナキシロン、ベストラブシル、ビスナフィドジメシラート、ビゼレシン、Boehringer Mannheim ＢＢＲ−2207、BTG International ＲＳＵ−1069、ブドチタン、カルボプラチン、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ）、カルゼレシン、Celltech/Wyeth-Ayerst抗体カリケアマイシン結合体、ChinoinＧＹＫＩ−17230、Chinoin−153、クロラムブシル、Chugai ＤＷＡ−2114Ｒ、シスプラチン、シクロホスファミド、シクロプラタム、シプラタート、ダカルバジン、DegussaＤ−19−384、ジフェニルスピロムスチン、二プラチン細胞分裂停止薬、Direct Therapeutics ＤＴＩ−015、Direct Therapeutics ＤＴＩ−136、エルムスチン、エプタプラチン、Erbaジスタマイシン誘導体、Erbamont ＦＣＥ−24517、リン酸エストラムスチンナトリウム、エトポフォス、リン酸エトポシド、フォテムスチン、
【０２７９】
グルフォスファミド、ヘプスルファム、イフォスファミド、Institute of Cancer Research ＤＳＢ−120、イプロプラチン、イロフルベン、ＩＴＩ  Ｅ09、Johnson Mathey ＪＭ−335、Kyorin ＡＴ−760、Kyowa Hakko Kogyo ＫＷ−2170、Kyowa Hakko KogyoＵＣＴ−1072、ロバプラチン、ロムスチン、ロソキサントロン、マフォスファミド、McGill University ＳＭＡ−41、ＭＧＩホスホルアミデート、ミトラクトール、ミコフェノレート、NCI ＮＳＣ−264395、NCI ＮＳＣ−342215、ネダプラチン、Nippon Kayaku ＮＫ−109、Nippon Kayaku ＮＫ−121、Oregon Health Science ＭＥ６Ｃ、オキサリプラチン、ペンクロミジン、Pharmacia & Upjohn ＰＮＵ−157977、Pharmacia & Upjohnタリムスチン誘導体、ピブロゼレシン、ピロキサントロン、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、Proter ＰＴＴ−119、ラニムスチン、Roche ＢＢＲ−3053、SmithKline ＳＫ＆Ｆ−101772、スピロムスチン、Sumimoto ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、Supratek ＳＰ−1009Ｃ、Tanabe Seiyaku ＴＡ−077、タウロムスチン、Telik ＴＬＫ−286、テトラプラチン、チオプラチン、チオテパ、トレオスルファン、トリメラモール、Unimed Ｇ−６−Ｍ、University of London ＡＰ−5070、Upjohn ＰＣＮＵ、Vion ＶＮＰ−4010Ｍ、Wakunaga ＣＡ−102およびYakult Honsha ＳＮ−22が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８０】
本発明の方法、組合せおよび組成物に用いられ得るいくつかのアルキル化薬としては、以下の表６で確認されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８１】
【表１３】
2006523715.tif 000143
【０２８２】
【表１４】
2006523715.tif 000144
【０２８３】
アルキル化型抗新生物薬は、好ましくはナイトロジェンマスタード、エチレンイミド化合物、アルキル硫酸塩、ニトロソウレア、トリアゼンおよびプラチンからなる群から選択されるが、これらに限定されない。
【０２８４】
さらに好ましくは、アルキル化型抗新生物薬は、ナイトロジェンマスタードおよびニトロソウレアからなる群から選択される。
【０２８５】
ニトロソウレアは、好ましくは、カルムスチン、システムすチン、エルムスチン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ペルリムスチン、ラニムスチン、セムスチンおよびタウロムスチンからなる群から選択される。
【０２８６】
さらに好ましくは、アルキル化型抗新生物薬は、ナイトロジェンマスタード化合物である。
【０２８７】
さらに好ましくは、ナイトロジェンマスタードは、アトリムスチン、ベンダムスチン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、塩酸ムスチン、プレドニムスチン、しプロムスチン、タリムスチン、ウラムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミドおよびメルファランからなる群から選択される。
【０２８８】
最も好ましくは、アルキル化型抗新生物薬は、リン酸エストラムスチンおよびその塩、例えばリン酸エストラムスチンナトリウムである。
【０２８９】
好ましいナイトロジェンマスタード抗新生物薬の構造を、以下の表７に列挙する。
【０２９０】
【表１５】
2006523715.tif 000145
【０２９１】
【表１６】
2006523715.tif 000146
【０２９２】
【表１７】
2006523715.tif 000147
【０２９３】
好ましいナイトロジェンマスタード抗新生物薬に関する名称、ＣＡＳ登録番号および参照事項を、以下の表８に列挙する。表８中の個々の参照事項は、各々、参照により本明細書中で援用される。
【０２９４】
【表１８】
2006523715.tif 000148
【０２９５】
【表１９】
2006523715.tif 000149
【０２９６】
好ましいナイトロジェンマスタード抗新生物薬の構造を、以下の表９に列挙する。
【０２９７】
【表２０】
2006523715.tif 000150
【０２９８】
【表２１】
2006523715.tif 000151
【０２９９】
好ましいニトロソウレア抗新生物薬に関する名称、ＣＡＳ登録番号および参照事項を、以下の表１０に列挙する。表１０中の個々の参照事項は、各々、参照により本明細書中で援用される。
【０３００】
【表２２】
2006523715.tif 000152
【０３０１】
本発明の方法、組合せおよび組成物に用いられ得るさらに好ましい抗新生物薬としては、以下のものが挙げられる：カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、エトポシドおよびチオテパ。
【０３０２】
本発明の治療用組合せに用いられるカルボプラチンは、米国特許第5,455,270号に記述された方法で調製され得る。本発明の治療用組合せに用いられるシスプラチンは、米国特許第4,140,704号に記述された方法で調製され得る。本発明の治療用組合せに用いられるシクロホスファミドは、米国特許第4,537,883号に記述された方法で調製され得る。本発明の治療用組合せに用いられるエトポシドは、米国特許第4,564,675号に記述された方法で調製され得る。本発明の治療用組合せに用いられるチオテパは、米国特許第2,670,347号に記述された方法で調製され得る。
【０３０３】
本発明において有用な化合物は不斉炭素原子を有し得ず、あるいは有用な化合物は、1つまたは複数の不斉炭素原子を有し得る。有用な化合物が1つまたは複数の不斉炭素原子を有する場合、それらはしたがって、ラセミ化合物および立体異性体、例えばジアステレオマーおよびエナンチオマーを、純粋形態でならびに混合物で含む。このような立体異性体は、エナンチオマー出発物質を反応させることにより、または本発明の化合物の異性体を分離することにより、慣用的技法を用いて調製され得る。
【０３０４】
異性体は、幾何異性体、例えばシス異性体または二重結合を横断するトランス異性体を包含し得る。このような異性体は全て、本発明に有用な化合物の間で意図される。
【０３０５】
上記の化合物およびその製薬上許容可能な塩の異性体形態および互変異性体も、本発明の方法、組合せおよび組成物に含まれる。例示的製薬上許容可能な塩は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、ｂ−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸から調製される。
【０３０６】
本発明の化合物の適切な製薬上許容可能な塩基付加塩としては、金属イオン塩および有機イオン塩が挙げられる。さらに好ましい金属イオン塩としては、適切なアルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩およびその他の生理学的に許容可能な金属イオンが挙げられるが、これらに限定されない。このような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛のイオンから作られ得る。好ましい有機塩は、第三級アミンおよび第四級アンモニウム塩、例えば一部は、トリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから作られ得る。上記の塩は全て、本発明の対応する化合物から、慣用的手段により当業者により調製され得る。
【０３０７】
上記の化合物のプロドラッグおよびその製薬上許容可能な塩も、本発明の方法、組合せおよび組成物に含まれる。「プロドラッグ」という用語は、被験者への投与およびその後の吸収の後、代謝過程のようないくつかの過程を介してin vivoで活性種に転化される薬剤前駆体化合物を指す。転化過程からのその他の生成物は、身体により容易に処理される。さらに好ましいプロドラッグは、安全であるとして一般的に許容される転化過程からの生成物を産生する。本発明の方法、組合せおよび組成物において有用である「プロドラッグ」の非限定例は、パレコキシブ（Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド）である。
【０３０８】
本発明の方法および組合せは、新生物または新生物関連障害、例えば悪性腫瘍増殖、良性腫瘍増殖および転移の治療、予防または抑制のために有用である。
【０３０９】
悪性腫瘍増殖位置は、神経系、心臓血管系、循環系、呼吸路、リンパ系、肝臓系、筋肉骨格系、消化管、腎臓系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、皮膚、ならびに頭部および頚部領域を含む。
【０３１０】
神経系における悪性腫瘍増殖位置は、脳および脊椎を含む。
【０３１１】
呼吸路系における悪性腫瘍増殖位置は、肺および気管支を含む。
【０３１２】
リンパ系における悪性腫瘍増殖は、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含む。
【０３１３】
肝臓系における悪性腫瘍増殖位置は、肝臓および肝臓内胆管を含む。
【０３１４】
筋肉骨格系における悪性腫瘍増殖位置は、骨、骨髄、関節、筋肉および結合組織を含む。
【０３１５】
消化管における悪性腫瘍増殖位置は、結腸、小腸、大腸、胃、結腸直腸、膵臓、肝臓および直腸を含む。
【０３１６】
腎臓系における悪性腫瘍増殖位置は、腎臓および腎盂を含む。
【０３１７】
男性生殖器系における悪性腫瘍増殖位置は、前立腺、陰茎および精巣を含む。
【０３１８】
女性生殖器系における悪性腫瘍増殖位置は、卵巣および子宮頸部を含む。
【０３１９】
尿路における悪性腫瘍増殖位置は、膀胱、尿道および尿管を含む。
【０３２０】
鼻系における悪性腫瘍増殖位置は、鼻道および副鼻腔を含む。
【０３２１】
胃腸管における悪性腫瘍増殖位置は、食道、胃底、幽門洞、十二指腸、肝胆嚢、回腸、空腸、結腸および直腸を含む。
【０３２２】
皮膚における悪性腫瘍増殖は、黒色腫および基底細胞癌を含む。
【０３２３】
頭部および頚部領域における悪性腫瘍増殖位置は、口腔、咽頭、喉頭、甲状腺および下垂体を含む。
【０３２４】
悪性腫瘍増殖位置はさらに、平滑筋、横紋筋および結合組織を含む。
【０３２５】
悪性腫瘍増殖位置はさらに、内皮細胞および上皮細胞を含む。
【０３２６】
悪性腫瘍増殖は、乳癌であり得る。
【０３２７】
悪性腫瘍増殖は、柔組織においてであり得る。
【０３２８】
悪性腫瘍増殖は、ウイルス関連癌、例えば子宮頸癌、Ｔ細胞白血病、リンパ腫およびカポジ肉腫であり得る。
【０３２９】
良性腫瘍増殖位置は、神経系、心臓血管系、循環系、呼吸路、リンパ系、肝臓系、筋肉骨格系、消化管、腎臓系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、皮膚、ならびに頭部および頚部領域を含む。
【０３３０】
神経系における良性腫瘍増殖位置は、脳および脊椎を含む。
【０３３１】
呼吸路系における良性腫瘍増殖位置は、肺および気管支を含む。
【０３３２】
リンパ系における良性腫瘍増殖は、嚢腫を含む。
【０３３３】
肝臓系における良性腫瘍増殖位置は、肝臓および肝臓内胆管を含む。
【０３３４】
筋肉骨格系における良性腫瘍増殖位置は、骨、骨髄、関節、筋肉および結合組織を含む。
【０３３５】
消化管における良性腫瘍増殖位置は、結腸、小腸、大腸、胃、結腸直腸、膵臓、肝臓および直腸を含む。
【０３３６】
消化管における良性腫瘍増殖は、ポリープを含み得る。
【０３３７】
腎臓系における良性腫瘍増殖位置は、腎臓および腎盂を含む。
【０３３８】
男性生殖器系における良性腫瘍増殖位置は、前立腺、陰茎および精巣を含む。
【０３３９】
女性生殖器系における良性腫瘍増殖位置は、卵巣および子宮頸部を含む。
【０３４０】
女性生殖器系における良性腫瘍増殖は、類繊維腫、子宮内膜症または嚢腫を含み得る。
【０３４１】
男性生殖器系における良性腫瘍増殖は、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）または前立腺上皮内新生物（ＰＩＮ）を含み得る。
【０３４２】
尿路における良性腫瘍増殖位置は、膀胱、尿道および尿管を含む。
【０３４３】
鼻系における良性腫瘍増殖位置は、鼻道および副鼻腔を含む。
【０３４４】
胃腸管における良性腫瘍増殖位置は、食道、胃底、幽門洞、十二指腸、肝胆嚢、回腸、空腸、結腸および直腸を含む。
【０３４５】
頭部および頚部領域における良性腫瘍増殖位置は、口腔、咽頭、喉頭、甲状腺および下垂体を含む。
【０３４６】
良性腫瘍増殖位置はさらに、平滑筋、横紋筋および結合組織を含む。
【０３４７】
良性腫瘍増殖位置はさらに、内皮細胞および上皮細胞を含む。
【０３４８】
良性腫瘍増殖は乳房に位置し、嚢腫または繊維嚢胞性疾患であり得る。
【０３４９】
良性腫瘍増殖は、柔組織においてであり得る。
【０３５０】
転移は、既知の原発性腫瘍部位から、または未知の原発性腫瘍部位からであり得る。
【０３５１】
転移は、神経系、心臓血管系、循環系、呼吸路、リンパ系、肝臓系、筋肉骨格系、消化管、腎臓系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、皮膚、ならびに頭部および頚部領域を含む位置からであり得る。
【０３５２】
神経系からの転移は、脳、脊椎または脊髄からであり得る。
【０３５３】
循環系からの転移は、血液または心臓からであり得る。
【０３５４】
呼吸器系からの転移は、肺または気管支からであり得る。
【０３５５】
リンパ系からの転移は、リンパ節、リンパ腫、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫からであり得る。
【０３５６】
肝臓系からの転移は、肝臓および肝臓内胆管からであり得る。
【０３５７】
筋肉骨格系からの転移は、骨、骨髄、関節、筋肉および結合組織を含む位置からであり得る。
【０３５８】
消化管からの転移は、結腸、小腸、大腸、胃、結腸直腸、膵臓、胆嚢、肝臓および直腸を含む位置からであり得る。
【０３５９】
腎臓系からの転移は、腎臓または腎盂からであり得る。
【０３６０】
男性生殖器系からの転移は、前立腺、陰茎および精巣からであり得る。
【０３６１】
女性生殖器系からの転移は、卵巣および子宮頸部からであり得る。
【０３６２】
尿路からの転移は、膀胱、尿道および尿管からであり得る。
【０３６３】
胃腸管空の転移は、食道、食道（バレット食道）、胃底、幽門洞、十二指腸、肝胆嚢、回腸、空腸、結腸および直腸を含む位置からであり得る。
【０３６４】
皮膚からの転移は、黒色腫または基底細胞癌からであり得る。
【０３６５】
頭部および頚部領域からの転移は、口腔、咽頭、喉頭、甲状腺および下垂体を含む位置からであり得る。
【０３６６】
転移は、平滑筋、横紋筋および結合組織を含む位置からであり得る。
【０３６７】
転移は、内皮細胞または上皮細胞からであり得る。
【０３６８】
転移は、乳癌からであり得る。
【０３６９】
転移は、柔組織からであり得る。
【０３７０】
転移は、ウイルス関連癌、例えば子宮頸癌、Ｔ細胞白血病、リンパ腫またはカポジ肉腫からであり得る。
【０３７１】
転移は、類癌腫、ガストリノーマ、肉腫、腺腫、脂肪腫、筋腫、芽細胞腫、癌腫、繊維腫、腺肉腫を含む腫瘍からであり得る。
【０３７２】
悪性または良性腫瘍増殖は、生殖器系、消化器系、胸部、呼吸器系、泌尿器系、リンパ系、皮膚、循環系、口腔および咽頭、内分泌系、脳および神経系、骨および関節、柔組織、ならびに眼および眼窩を含めた位置においてであり得る。
【０３７３】
転移は、生殖器系、消化器系、胸部、呼吸器系、泌尿器系、リンパ系、皮膚、循環系、口腔および咽頭、内分泌系、脳および神経系、骨および関節、柔組織、ならびに眼および眼窩を含めた位置からであり得る。
【０３７４】
本発明の方法および組成物は、新生物または新生物関連障害、例えば末端性黒子性黒色腫、光線性角化症、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、肛門管癌、肛門癌、直腸肛門癌、神経膠星状細胞腫、バルトリン腺癌、基底細胞癌、良性嚢腫、胆道癌、骨癌、骨髄癌、脳癌、乳癌、気管支癌、気管支腺癌、癌様体、癌腫、癌肉腫、胆管癌、軟骨肉腫、脈絡叢乳頭腫／癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、明細胞癌、結腸癌、結腸直腸癌、結合組織癌、嚢胞腺腫、女性生殖器系の嚢腫、消化器系癌、消化管ポリープ、十二指腸癌、内分泌系癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜過形成、子宮内膜間質肉腫、子宮内膜腺癌、子宮内膜症、内皮細胞癌、脳室上衣癌、上皮細胞癌、食道癌、ユーイング肉腫、眼および眼窩癌、女性性器癌、類繊維腫、病巣性結節過形成、胆嚢癌、幽門洞癌、胃底癌、ガストリノーマ、生殖細胞腫瘍、神経膠芽腫、グルカゴノーマ、心臓癌、血管芽腫、血管内皮腫、血管腫、肝臓腺腫、腺腫症、肝胆嚢癌、肝細胞癌、ホジキン病、回腸癌、膵島細胞腺腫、上皮内新生物、上皮間扁平細胞新生物、肝臓内胆管癌、侵襲性扁平上皮細胞癌、空腸癌、関節癌、カポジ肉腫、腎臓および腎盂癌、大細胞癌、大腸癌、喉頭癌、平滑筋肉腫、悪性黒子黒色腫、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、男性性器癌、悪性黒色腫、悪性中皮腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、髄膜癌、中皮癌、転移性癌、口腔癌、粘液性類表皮癌、多発性骨髄腫、筋肉癌、鼻道癌、神経系癌、神経芽細胞腫、神経上皮腺癌結節性黒色腫、非上皮性皮膚癌、非ホジキン病性リンパ腫、燕麦細胞癌、乏突起神経膠細胞癌、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭漿液性腺癌、陰茎癌、咽頭癌、下垂体腫瘍、形質細胞腫、前立腺癌、偽性肉腫、肺芽細胞腫、直腸癌、腎細胞癌、呼吸器系癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性癌、洞癌、皮膚癌、小細胞癌、小腸癌、平滑筋癌、柔組織癌、ソマトスタチン分泌性腫瘍、脊椎癌、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、胃癌、横紋筋癌、亜中皮癌、表在拡大型黒色腫、Ｔ細胞白血病、精巣癌、甲状腺癌、舌癌、未分化癌、尿管癌、尿道癌、膀胱癌、泌尿器系癌、子宮頸癌、子宮体癌、ブドウ膜黒色腫、膣癌、いぼ状癌、ビポーマ、外陰部癌、高分化癌およびウィルムス腫瘍の治療、予防または抑制のために用いられ得る。
【０３７５】
本発明の方法、組合せおよび組成物は、哺乳類の組織中に位置する新生物障害の治療または予防のために有用であり得る。新生物障害が位置し得る組織は、哺乳類の肺、胸部、皮膚、胃、腸、食道、膀胱、頭部、頚部、脳、子宮頸部、前立腺または卵巣を含む。
【０３７６】
「新生物障害に有効な」または「治療的に有効な」という語句は、代替的療法に典型的に関連した有害副作用を回避しながら、各薬剤それ自体の治療を上回る新生物性疾患重症度および新生物性疾患事象の頻度の改善という目標を達成する各薬剤の量を限定するよう意図される。
【０３７７】
「新生物障害作用」、「新生物障害有効量」または「治療的有効量」は、新生物障害を治療し、予防しまたは抑制し、あるいは新生物障害のある程度のまたは1つまたは複数の症候を軽減すること、例えば１）癌細胞の数の低減；２）腫瘍サイズの低減；３）末梢器官への癌細胞浸潤の抑制（即ち、ある程度まで遅し、好ましくは停止する）；４）腫瘍転移の抑制（即ち、ある程度まで遅し、好ましくは停止する）；５）腫瘍増殖の、ある程度までの、抑制；６）障害に関連した1つまたは複数の症候をある程度まで軽減するかまたは低減すること；あるいは７）抗癌薬の投与に関連した副作用を軽減するかまたは低減すること（これらに限定されない）を要するＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬の量を限定するよう意図される。
【０３７８】
「抑制」という用語は、新生物の情況では、腫瘍増殖または腫瘍細胞増殖が、原発性または続発性腫瘍の遅延化外観、原発性または続発性腫瘍の緩徐発症、原発性または続発性腫瘍の発生低減、疾患の二次作用の遅延または重症度低減、腫瘍増殖停止、ならびに腫瘍の退縮等により査定され得る。極端な場合、完全抑制は、本明細書中では予防または化学的予防として言及される。
【０３７９】
「予防」という用語は、新生物、腫瘍増殖または腫瘍細胞増殖に関しては、何も起きていなかった場合は腫瘍または腫瘍細胞増殖が全くないことを、すでに増殖していた場合はさらなる腫瘍または腫瘍細胞増殖がないことを意味する。
【０３８０】
「化学的予防」という用語は、それがその末期侵襲および転移期に達する前に、その最初期段階で慢性癌疾患を停止するかまたは逆転するための作用物質の使用を指す。
【０３８１】
「臨床的腫瘍」という用語は、臨床的スクリーニングまたは診断手法、例えば触診、生検、細胞増殖指数、内視鏡、乳房造影法、デジタル乳房造影法、超音波検査、コンピューター断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、陽電子射出断層撮影（ＰＥＴ）、放射線撮影、放射性核種評価、ＣＴまたはＭＲＩ誘導型吸引細胞学、ならびに画像処理誘導型穿刺生検等（これらに限定されない）により同定可能である新生物を含む。このような診断技法は当業者に周知であり、Cancer Medicine 4th Edition, Volume One. J.F. Holland, R.C. Bast, D.L. Morton, E. Frei III, D.W. Kufe, and R.R. Weichselbaum (Editors). Williams & Wilkins, Baltimore (1997)に記載されている。
【０３８２】
「低用量」または「低投与量」という語句は、組合せ療法におけるＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬の治療的有効量または方法を特性化するに際して、1つまたは複数の抗新生物薬誘導性副作用、例えば骨髄抑制、心臓毒性、脱毛症、悪心または嘔吐を低減するかまたは回避しながら、新生物疾患重症度を改良し得るこのような作用物質の量、あるいはこのような作用物質の量の範囲を限定する。
【０３８３】
「補助療法」という語句は、本発明の組合せ療法に関連した副作用を低減するかまたは回避する作用物質、例えば抗癌薬の毒性作用を低減する作用物質、例えば骨吸収阻害薬、心臓保護薬；化学療法、放射線療法または外科手術に関連した悪心および嘔吐の発生を防止するかまたは低減する作用物質；あるいは骨髄抑制抗癌薬の投与に関連した感染の発生率を低減する作用物質（これらに限定されない）を用いた被験者の治療を包含する。
【０３８４】
「デバイス」という語句は、特定の機能を実施するよう意図された、通用は機械的または電気的な、任意の器具を指す。
【０３８５】
「新脈管形成」という用語は、腫瘍細胞が異常血管増殖を誘発して、それら自体の血液供給を作り出す過程を指す。新脈管形成は、それにより腫瘍が必要な栄養を得て、増殖し、身体の他の位置に転移するメカニズムであると考えられる。抗脈管形成薬は、これらの過程を妨害し、腫瘍を破壊するかまたは制御する。新脈管形成は、それが特定の順序で起こる多段階過程であるため、新生物疾患を治療するための魅力的治療標的であり、したがって薬剤作用のためのいくつかの考え得る標的を提供する。これらの段階のいくつかを妨害する作用物質の例としては、次に続くための血管を新規形成するための経路を切り開き作製する酵素の作用を遮断するマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬（ＭＭＰＩ）のような化合物；親血管と腫瘍との間を架橋するために血管細胞が用いる分子を妨害するａvｂ3阻害薬のような化合物；新規の血管を形成する細胞の増殖を防止するＣＯＸ−２選択的阻害薬のような作用物質；ならびにこれらの標的のいくつかを同時に妨害するタンパク質ベースの化合物が挙げられる。
【０３８６】
「免疫療法薬」という語句は、免疫ドナー、例えば別のヒトまたは動物の免疫を、接種により宿主に移すために用いられる作用物質を指す。本用語は、別の個体または動物により産生される実行抗体を含有する結成またはガンマグロブリン；非特異的全身性刺激；アジュバント；活性特異的免疫療法；ならびに養子免疫療法の使用を包含する。養子免疫療法は、血清またはガンマグロブリン中の感作リンパ球、移入因子、免疫ＲＮＡ又は抗体の宿主接種を包含する療法または作用物質による疾患の治療を指す。
【０３８７】
「ワクチン」という語句は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を発現する細胞を攻撃することにより、腫瘍に対する免疫応答を増すよう患者の免疫系を誘導する作用物質を包含する。
【０３８８】
「抗新生物薬」という語句は、抗新生物作用を発揮する、即ち、例えば細胞増殖抑制または細胞致死作用により、腫瘍細胞上で直接的に、そして間接的に生物学的応答修飾のようなメカニズムによらずに、新生物細胞の発生、成熟または伝播を防止する作用物質を包含する。
【０３８９】
本発明は、このような新生物性疾患事象に関する危険にさらされた患者へのアルキル化型抗新生物薬およびＣＯＸ−２阻害薬の予防的有効量の組合せの投与を包含する新生物疾患事象の最初のまたはその後の発生の危険を低下する方法も提供する。患者は、投与の時点で非悪性新生物疾患をすでに有し得るが、またはそれを発症する危険にさらされ得る。
【０３９０】
本発明の組合せ療法で治療されるべき患者としては、新生物疾患を発症するという、または新生物疾患事象を有するという危険に去らされた者が挙げられる。標準新生物疾患危険因子は、医療の関連分野で開業している平均的医者に既知である。このような既知の危険因子としては、遺伝因子、ならびに発癌性物質、例えばある種のウイルス、ある種の化学物質、タバコの煙または放射線への曝露が挙げられるが、これらに限定されない。新生物性疾患を発症する危険があることが当該技術分野で既知の1つまたは複数の危険因子を有すると同定されている患者、ならびに新生物性疾患をすでに有する人々は、新生物性疾患事象を有する危険に直面しているとみなされる人々の群内に含まれるよう意図される。
【０３９１】
シクロオキシゲナーゼにより合成されるプロスタグランジンは、癌の開始および促進に重要な役割を演じる、ということを、種々の研究は示している。さらにＣＯＸ−２は、結腸、乳房、肺、前立腺、食道、膵臓、腸、子宮頸部、卵巣、膀胱、ならびに頭部および頚部の新生物病変において過剰発現される。ＣＯＸ−２活性の産物、即ちプロスタグランジンは、増殖を刺激し、悪性細胞の侵襲性を増大し、そして血管内皮増殖因子の生成を増強し、これは新脈管形成を促進する。いくつかのin vitroおよび動物モデルにおいて、ＣＯＸ−２選択的阻害薬は、腫瘍増殖および転移を抑制した。化学的予防薬、抗血管新生薬および化学療法薬としてのＣＯＸ−２選択的阻害薬の有用性は、文献に記載されている（例えばKoki et al., Potential utility of COX-2 selective inhibiting agents in chemoprevention and chemotherapy. Exp. Opin. Invest. Drugs (1999) 8(10) pp. 1623-1638参照）。
【０３９２】
癌それ自体のほかに、ＣＯＸ−２は過形成および新生物性病変内およびそれに隣接した新脈管形成性脈管系においても発現され、このことは、ＣＯＸ−２が新脈管形成においてある役割を演じることを示す。マウスおよびラットの両方において、ＣＯＸ−２選択的阻害薬はｂＦＧＦ誘導性血管新生を顕著に抑制した。
【０３９３】
さらにまたＣＯＸ−２レベルは、その他の癌遺伝子、例えばｃ−ｍｙｃ、Ｎ−ｍｙｃ、Ｌ−ｍｙｃ、Ｋ−ｒａｓ、Ｈ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ（これらに限定されない）の増幅および／または過剰発現を有する腫瘍において増大される。その結果として、ＣＯＸ−２選択的阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬の、癌遺伝子を阻害するかまたは抑圧する単数または複数の作用物質と組合せた投与は、癌遺伝子が過剰発現される癌を予防または治療するよう意図される。
【０３９４】
したがってＣＯＸ−２または癌遺伝子を過剰発現する患者における癌を治療するかまたは予防する方法に対する必要性が存在する。
【０３９５】
投薬量
活性成分化合物の約0.1 mg〜約10,000 mgのオーダーでのＣＯＸ−２阻害薬の供給源（例えばＣＯＸ−２選択的阻害薬また葉ＣＯＸ−２選択的阻害薬のプロドラッグ）の投薬量レベルは、上記の症状の治療に有用であり、好ましいレベルは約1.0 mg〜約1,000 mgである。温血動物（哺乳類）に投与される活性化合物の投薬量はその哺乳類の種、体重、年齢および個々の状態、ならびに投与経路によっているが、しかし約50〜70 kgの哺乳類への経口投与のための単位投薬量は、約5〜500 mgの活性成分（例えばＣＯＸ−１８９）を含有し得る。単一剤形を生成するために他の抗癌薬と組合され得る活性成分の量は、治療される宿主ならびに投与の特定の方式によって変わる。
【０３９６】
アルキル化型抗新生物薬の総1日用量は一般に、単一または分割用量中に約0.001〜約10,000 mg／日の範囲であり得る。
【０３９７】
表１１は、ＣＯＸ−２阻害薬と組合せて用いられ得るアルキル化型抗新生物薬に関する中央値投薬量の例証実例を提供する。以下の化学療法薬に関する特定用量レジメンは、種々の因子、例えば新生物の種類；新生物の段階；患者の年齢、体重、性別および医学的状態；投与経路；患者の腎および肝機能；ならびに用いられる特定の組合せを基礎にした投与考察によっている、ということに留意すべきである。
【０３９８】
【表２３】
2006523715.tif 000153
【０３９９】
【表２４】
2006523715.tif 000154
【０４００】
しかしながら任意の特定患者に関する本発明の治療薬または治療アプローチの特定用量レベルは、種々の因子、例えば用いられる特定の化合物の活性、患者の体重、全身の健康、性別および食事、投与時間、排出速度、薬剤組合せ、ならびに治療されている特定の疾患の重症度および投与形態によっている、と理解される。
【０４０１】
治療投薬量は一般に、安全性および効能を最適化するよう滴定され得る。典型的には、in vitroからの投薬量−作用関係は、最初に、患者投与のための適正用量に関する有用な指針を提供し得る。動物モデルにおける研究も一般に、本発明に従った癌の治療のための有効な投薬量に関する指針のために用いられ得る。治療プロトコールの点から見て、投与されるべき投薬量は、いくつかの因子、例えば投与される特定の作用物質、投与される経路、特定患者の状態等によっている、と理解されるべきである。概して、in vitroで有効であることが判明した濃度に対応する血清レベルを達成するのに有効である化合物の量を投与することが所望される。したがってある化合物が例えば10 μMでin vitro活性を実証することが判明した場合、in vivoで約10 μM濃度を提供するのに有効である薬剤の量を投与するのが望ましい。これらのパラメーターの決定は、十分に当業者の範囲内である。
【０４０２】
処方物および投与経路
有効処方物および投与手法は当該技術分野で周知であり、標準的教科書に記載されている。
【０４０３】
ＣＯＸ−２阻害薬またはアルキル化型抗新生物薬は、単一製剤組成物として、または個々の多数の製剤組成物として処方され得る。本発明の製剤組成物としては、傾向、吸入噴霧、直腸、局所、頬（例えば舌下）または非経口（例えば皮下、筋内、静脈内、髄内および皮内注射または注入技法）投与に適しているものが挙げられるが、しかし任意の所定の症例において最も適切な経路は、治療されている症状の性質および重症度に、ならびに用いられている特定の化合物の性質による。ほとんどの場合、好ましい投与経路は、経口または非経口投与である。
【０４０４】
その場合、本発明の化合物および組成物は、所望される場合には慣用的非毒性の製薬上許容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬量単位処方物中で、経口的に、吸入噴霧により、直腸的に、局所的に、頬的にまたは非経口的に投与され得る。本発明の化合物は、個々の治療用化合物として、または治療用化合物の組合せとして、製剤と一緒に用いるために利用可能な任意の慣用的手段により投与され得る。
【０４０５】
本発明の組成物は、これらの化合物と身体中のそれらの作用部位、例えば哺乳類の回腸、血漿または肝臓との接触を生じる任意の手段により、新生物性疾患または障害または骨粗鬆症の予防または治療のために投与され得る。
【０４０６】
製薬上許容可能な塩は、親化合物に比してそれらのより大きな水溶性のため、医学的用途に特に適している。このような塩は明らかに、製薬上許容可能な陰イオンまたは陽イオンを有さねばならない。
【０４０７】
本発明の方法、組合せおよび組成物において有用な化合物は、製剤組成物の形態で許容可能な担体とともに提示され得る。担体は、もちろん、組成物の他の成分と相溶性であるという意味で許容可能でなければならず、そしてレシピエントに有害であってはならない。担体は、固体、または液体またはその両方であり得るし、好ましくは、0.05〜95重量％の活性化合物を含有し得る単位投与組成物、例えば錠剤として、化合物とともに処方される。その他の薬理学的に活性な物質、例えば本発明のその他の化合物も存在し得る。本発明の製剤組成物は、本質的には構成成分を混合することからなる周知の薬学技法のいずれかにより調製され得る。
【０４０８】
所望の生物学的作用を達成するために必要とされる組合せ中の化合物の量は、もちろん、多数の因子、例えば選択される特定の化合物、それが意図される用途、投与方式およびレシピエントの臨床状態によっている。
【０４０９】
本発明の化合物は、固体、半固体または液体形態で、経口的に送達され得る。経口投与のための投薬は、1日1回用量を、または1日おきに1回、または1日一定間隔で多数回投与を命じるレジメンを伴うものであり得る。経口投与のためには、製剤組成物は、例えば錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態であり得る。カプセル、錠剤等は、当該技術分野で周知の慣用的方法により調製され得る。製剤組成物は、好ましくは特定量の単数または複数の活性成分を含有する投薬量単位の形態で製造される。投薬量単位の例は錠剤またはカプセルであり、そして本明細書中に記載された量で1つまたは複数の治療用化合物を含有し得る。例えばアルキル化型抗新生物薬の場合、用量範囲は、当該技術分野で既知であるように、特定阻害薬によって、約0.01 mg〜約5,000 mg、または任意のその他の用量であり得る。液体または半固体形態である場合、本発明の組合せは、例えば液体、シロップの形態であり得るし、あるいはゲルカプセル（例えばゲルキャップ）中に含入され得る。一実施形態では、アルキル化型抗新生物薬が本発明の組合せに用いられる場合、アルキル化型抗新生物薬は、液体、シロップの形態で提供され、あるいはゲルカプセル中に含入され得る。別の実施形態では、沿いにが本発明の組合せに用いられる場合、ＣＯＸ−２阻害薬は、液体、シロップの形態で提供され、あるいはゲルカプセル中に含入され得る。
【０４１０】
本発明の組合せの経口的送達は、当該技術分野でで周知のような処方物を包含して、任意数のメカニズムにより、胃腸管への薬剤の長期または持続性送達を提供し得る。これらの例としては、小腸のｐＨ変化に基づいた剤形からのｐＨ感受性放出、錠剤またはカプセルの緩徐腐蝕、処方物の物理的特性に基づいた胃中の保持、腸管の粘膜裏張りへの剤形の生接着、または剤形からの活性薬剤の酵素的放出が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法、組合せおよび組成物に有用な治療用化合物のいくつかに関しては、意図された作用は、活性薬剤分子が剤形の操作により作用部位に送達される時間を延長することである。したがって腸溶性および腸溶性制御放出処方物は、本発明の範囲内である。適切な腸溶性コーティングとしては、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルの陰イオン性ポリマーが挙げられる。
【０４１１】
経口投与に適した製剤組成物は、本発明に有用な予定量の少なくとも１つの治療用化合物を各々含有する別個の単位中に、例えばカプセル、カシェー、ロゼンジまたは錠剤中に；あるいは粉末または顆粒として；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として；あるいは水中油または油中水型乳濁液として、存在し得る。指示されたように、このような組成物は、活性化合物（単数または複数）および担体（１つまたは複数の副成分を構成し得る）を会合させる過程を包含する薬学の任意の適切な方法により調製され得る。概して、組成物は、組成物は、活性化合物を液体または微粉砕固体担体またはその両方を均一に且つ密接に混合し、次に、必要な場合には、生成物を造形することにより、調製される。例えば錠剤は、化合物の粉末または顆粒を、任意に1つまたは複数の副成分とともに圧縮するかまたは成型することにより、調製され得る。圧縮錠剤は、任意に結合剤、滑剤、不活性希釈剤および／または界面活性剤／分散剤（単数または複数）と混合される、易流動性形態の、例えば粉末または顆粒の化合物を、適切な機械で圧縮することにより調製され得る。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物を、適切な機械で成型することにより製造され得る。
【０４１２】
経口投与のための液体剤形は、当該技術分野で一般的に用いられる不活性希釈剤、例えば水を含有する製薬上許容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含み得る。このような組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および沈殿防止剤、ならびに甘味剤、風味剤および香料も含み得る。
【０４１３】
頬（舌下）投与に適した製剤組成物としては、風味を付けた基剤、通常はスクロース、およびアラビアゴムまたはトラガカントゴム中に本発明の化合物を含むロゼンジ、ならびに不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴム中の化合物を含む香錠が挙げられる。
【０４１４】
非経口投与に適した製剤組成物は、本発明の化合物の滅菌水性調製物を含むと便利である。これらの調製物は好ましくは静脈内に投与されるが、しかし投与は、皮下、筋内または皮内注射により、あるいは注入によっても実行され得る。このような調製物は、化合物を水と混合し、そしてその結果生じたよう液を滅菌し、血液と等張にさせることにより調製されるのが便利である。本発明の注射用組成物は、一般に0.1〜10 ％w/wの本明細書中に開示された化合物を含有する。
【０４１５】
注射用調製物、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散または硬化剤、および沈殿防止剤を用いて、既知の当該技術分野にしたがって処方され得る。滅菌注射用調製物は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のように、非毒性非経口的許容可能希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液でもあり得る。用いられ得る許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒質として用いられると便利である。この目的のために、任意の低刺激性不揮発性油、例えば合成モノまたはジグリセリドが用いられ得る。さらに脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射可能物質の調製に用途を見出す。
【０４１６】
活性成分は、例えば生理食塩水、デキストロースまたは水が適切な担体として用いられ得る組成物として、注射によっても投与され得る。各活性治療用化合物の適切な1日用量は、上記のように経口投与により生成されるのと同一の血清レベルを達成するものである。
【０４１７】
これらの治療用化合物のいずれかの用量は、約10 ng／体重1 kg〜約10,000 ng／体重1 kg／分の注入物として投与されるのが便利である。この目的に適した注入液は、例えば約0.1 ng〜約10 mg、好ましくは約1 ng〜約10 mg／mlを含有し得る。単位用量は、例えば約1 mg〜約10 gの本発明の化合物を含有し得る。したがって注射用のアンプルは、例えば約1 mg〜約100 mgを含有し得る。
【０４１８】
直腸投与に適した製剤組成物は、好ましくは単位用量座薬として提示される。これらは、本発明の単数または複数の化合物を、常温では固体であるが、しかし直腸温度で液体であり、したがって直腸中で融解して、薬剤を放出する1つまたは複数の慣用的固体担体、例えばココアバター、合成モノ、ジまたはトリグリセリド、脂肪酸およびポリエチレングリコールと混合し；そして次にその結果生じた混合物を造形することにより、調製され得る。
【０４１９】
皮膚への局所適用に適した製剤組成物は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エーロゾルまたは油の形態をとる。用いられ得る担体としては、石油ゼリー（例えばワセリン）、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、ならびにそれらの1つまたはそれ以上の組合せが挙げられる。単数または複数の活性化合物は、一般に組成物の0.1〜50％w/w、例えば0.5〜2％の濃度で存在する。
【０４２０】
経皮投与も可能である。経皮投与に適した製剤組成物は、長期間、レシピエントの表皮と密接に接触して残存するよう適合される分離パッチとして提示され得る。このようなパッチは、接着剤中に溶解および／または分散されるか、またはポリマー中に分散された任意緩衝化水性溶液中に本発明を単数または複数の化合物を適切に含有する。単数または複数の活性化合物の適切な濃度は、約1％〜35％、好ましくは約3％〜15％である。特定の一可能性として、単数または複数の化合物は、例えばPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されたように、電子輸送またはイオン泳動により、パッチから送達され得る。
【０４２１】
任意の場合に、投与されるべき単一剤形を生成するために担体物質と組合せられ得る活性成分の量は、治療される宿主および投与の特定方式によって変わる。
【０４２２】
組合せ療法では、本発明の方法、組合せおよび組成物において有用な2つまたはそれ以上の治療薬の投与は、別個の処方物中で逐次的に起こり得るし、あるいは単一処方物中または別個の処方物中での同時投与により達成され得る。各治療薬の個別投与は、例えば経口、吸入噴霧、直腸、局所、頬（例えば舌下）または非経口（例えば皮下、筋内、静脈内、髄内および皮内注射または注入技法）投与により成し遂げられ得る。処方物は、ボーラス剤の形態、あるいは水性または非水性等張滅菌注射溶液または懸濁液の形態であり得る。溶液および懸濁液は、1つまたは複数の製薬上許容可能な担体または希釈剤、あるいは結合剤、例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを、1つまたは複数の滑剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と一緒に有する滅菌粉末または顆粒から調製され得る。治療用化合物はさらに、例えば経口／経口、経口／非経口または非経口／非経口経路の任意のくあせにより投与され得る。
【０４２３】
組合せ療法を作り上げる治療用化合物は、併合剤形、または実質的同時経口投与を意図された分離剤形であり得る。組合せ療法を作り上げる治療用化合物は逐次的にも投与され、いずれかの治療用化合物が２段階摂取を命じるレジメンにより投与される。したがってレジメンは、別個の活性作用物質の間隔を置いた摂取を伴う治療用化合物の逐次投与を命じ得る。多摂取段階間の時間は、各治療用化合物の特性、例えば治療用化合物の効力、溶解度、生物学的利用能、血漿半減期および動的プロフィールにより、ならびに患者の食物摂取の作用そして年齢および状態によって、例えば数分〜数時間〜数日の範囲であり得る。標的分子濃度の日周性変動も、最適投与間隔を確定し得る。組合せ療法の治療用化合物は、同時投与であれ、実質的同時投与または逐次投与であれ、経口経路による一治療用化合物および静脈内経路による別の治療用化合物の投与を命じるレジメンを包含し得る。組合せ療法の治療用化合物が経口的に投与されようが、吸入噴霧によるか、直腸的、局所的、頬的（例えば舌下）、または非経口的（例えば皮下、筋内、静脈内および皮内注射または注入技法）に、別々に、または一緒に投与されようが、このような治療用化合物は各々、製薬上許容可能な賦形剤、希釈剤またはその他の処方物構成成分の適切な製剤処方物中に含入される。治療用化合物を含有する適切な製薬上許容可能な処方物の例は、上記されている。さらに薬剤処方物は、例えばHoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975で考察されている。薬剤処方物についての別の考察は、Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980に見出され得る。
【０４２４】
治療レジメン
任意の有効な治療レジメンが利用され、そして容易に確定されて、治療を実行するために必要であるとして反復される。臨床的実施に際して、（他の治療薬とともに）アルキル化型抗新生物薬と組合せてＣＯＸ−２阻害薬を含有する組成物は、応答が得られるまで、特定周期で投与される。
【０４２５】
最初に進行性または転移性癌を伴わない症状を呈した患者に関しては、アルキル化型抗新生物薬と組合せたＣＯＸ−２阻害薬ベースの薬剤が、外科手術、化学療法または放射線療法前の最初期療法として、および／または再発または転移の危険のある患者（例えば前立腺の腺癌において、転移の危険性は、高ＰＳＡ、高グリーソン・スコア、局所的拡張性疾患、および／または外科手術検体における腫瘍侵襲の病理学的証拠に基づく）における連続後処置療法として、有用である。これらの患者における目標は、外科手術中または放射線療法中に原発性腫瘍からのおそらくは転移性である細胞の増殖を抑制し、そして非検出可能残存原発性腫瘍からの腫瘍細胞の増殖を抑制することである。
【０４２６】
最初に進行性または転移性癌を示した患者に関しては、アルキル化型抗新生物薬と組合せたＣＯＸ−２阻害薬ベースの薬剤が、化学療法レジメンの連続補充療法または考え得る置換療法として用いられる。これらの患者における目標は、非処置原発性腫瘍からのならびに先在転移性病変からの腫瘍細胞増殖を遅くするかまたは防止することである。
【０４２７】
さらに本発明は、術後回復中に特に有効であって、この場合、本発明の組成物および方法は、外科的介入により除去し得ない落ちこぼれ細胞により引き起こされる腫瘍の再発の機会を減少させるのに特に有効であり得る。
【０４２８】
他の治療との組合せ
本発明の方法、組合せおよび組成物は、他の癌治療法、例えば外科手術および放射線療法、ホルモン療法、抗血管新生療法、化学療法、免疫療法および寒冷療法（これらに限定されない）と一緒に用いられ得る。本発明は、任意の最新のまたは将来的療法と一緒に用いられ得る。
【０４２９】
以下の考察は、この点でいくつかの作用物質を強調するが、これらは説明のためであって、本発明を限定するものではない。広範な種々のその他の有効作用物質も用いられ得る。
【０４３０】
外科手術および放射線療法
概して、外科手術および放射線療法は、臨床的限局性疾患を示し、少なくとも10年は生存すると予測される70歳以下の患者のための潜在的治癒可能療法として用いられる。
【０４３１】
例えば新規診断前立腺患者の約70％は、この範疇に入る。これらの患者の約90％（総患者の65％）は外科手術を受け、一方、これらの患者の約10％（総患者の7％）は放射線療法を受ける。外科手術検体の組織病理学的検査は、外科手術を受けている患者の約63％（総患者の40％）が、初期診断で検出されなかった局所的拡張性腫瘍または部域性（リンパ節）転移を有する、ということを明示する。これらの患者は、有意に大きい再発の危険に直面している。これらの患者の約40％は、術後5年以内に再発を実際に発症する。放射線療法後の結果は、より一層勇気づけられるものでない。彼等の一次療法として放射線療法を受けた患者の約80％が、疾患持続を有する蚊、または処置後5年以内に再発または転移を発症する。現在は、これらの外科手術および放射線療法患者のほとんどが、一般的にいかなる即時経過観察療法も受けない。むしろ、例えば彼等は、再発または転移前立腺癌の主な指標である前立腺特異的抗原（「ＰＳＡ」）増大に関してしばしばモニタリングされる。
【０４３２】
したがって外科的介入と一緒に本発明を用いる少なからぬ好機が存在する。
【０４３３】
ホルモン療法
ホルモン除去は、初期診断で転移性前立腺癌を示した患者の10％のための最も有効な一時的緩和処置である。薬物治療および／または睾丸摘出術によるホルモン除去を用いて、前立腺癌のさらなる増殖および転移を支持するホルモンを遮断する。経時的に、事実上全てのこれらの患者の原発性および転移性腫瘍がともに、ホルモン非依存性になり、治療に対して抵抗性になる。転移性疾患を示す患者の約50％が初期診断後3年以内に死亡し、そしてこのような患者の75％が診断後5年以内に死亡する。ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害薬ベースの薬剤による連続補充を用いて、この潜在的転移許容状態を防止するかまたは逆転する。
【０４３４】
本発明の化合物と組合せて用いられ得るホルモンの中で、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、ロイプロリド、フルタミド、シプロテロンアセテート、ケトコナゾール、アミノグルテチミドおよびＬＨ／ＲＨアンタゴニストが好ましい。
【０４３５】
免疫療法
本発明の組合せおよび方法は、癌を治療するに際して、モノクローナル抗体と組合せても用いられ得る。例えばモノクローナル抗体は、前立腺癌を治療するのに用いられ得る。このような抗体の特定の例としては、細胞膜特異的抗前立腺抗体が挙げられる。
【０４３６】
本発明はまた、例えばポリクローナルまたはモノクローナル抗体由来試薬を基礎にした免疫療法とともに用いられ得る。モノクローナル抗体ベースの試薬は、この点で最も好ましい。このような試薬は、当業者に周知である。ストロンチウム−８９と接合されたモノクローナル交代の近年認可された使用のような癌療法のための放射能標識モノクローナル抗体も、当業者に周知である。
【０４３７】
抗脈管形成療法
本発明の組合せおよび方法は、癌を治療するに際して、他の抗脈管形成薬と組合せても用いられ得る。抗脈管形成薬としては、ＭＭＰ阻害薬、インテグリンアンタゴニスト、アンギオスタチン、エンドスタチン、トロンボスポンジン−１およびインターフェロンαが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい抗脈管形成薬の例としては、Ｂａｙ−12-9566、ＡＧ−3340、メタスタット、ＥＭＤ−121974およびＤ−2163（ＢＭＳ−275291）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４３８】
寒冷療法
寒冷療法は、近年、いくつかの癌の治療に適用されてきた。本発明の方法および組合せは、この種の有効な療法とともにも用いられ得る。
【０４３９】
化学療法
商業的用途に、臨床評価に、そして前臨床的開発に利用可能な多数の抗新生物薬が存在し、これらは、組合せ薬剤化学療法により新生物の治療のために本発明に含まれ得る。考察の便宜上、抗新生物薬は、以下のクラス、サブタイプおよび種に分類される：
ＡＣＥ阻害薬、
アルキル化薬、
新脈管形成阻害薬、
アンギオスタチン、
アントラサイクリン／ＤＮＡインターカレーター、
抗癌抗生物質または抗生物質型薬、
抗代謝産物、
抗転移化合物、
アスパラギナーゼ、
ビスホスホネート、
ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害薬、
炭酸カルシウム、
【０４４０】
ＣＯＸ−２阻害薬、
ＤＨＡ誘導体、
ＤＮＡトポイソメラーゼ、
エンドスタチン、
エピポドフィロトキシン、
ゲニステイン、
ホルモン性抗癌薬、
親水性胆汁酸（ＵＲＳＯ）、
免疫調節物質または免疫学的作用物質、
インテグリンアンタゴニスト、
インターフェロンアンタゴニストまたは作用物質、
ＭＭＰ阻害薬、
【０４４１】
種々雑多の抗新生物薬、
モノクローナル抗体、
ニトロソウレア、
ＮＳＡＩＤ、
オルニチンデカルボキシラーゼ阻害薬、
ｐＢＡＴＴ、
放射能／化学感作物質／保護物質、
レチノイド、
内皮細胞の増殖および移動の選択的阻害薬、
セレン、
ストロメリシン阻害薬、
タキサン、
ワクチン、ならびに
ビンカ・アルカロイド。
【０４４２】
いくつかの好ましい抗新生物薬が入る主な部類としては、抗代謝産物薬、アルキル化薬、抗生物質型薬、ホルモン性抗癌薬、免疫学的作用物質、インターフェロン型作用物質、ならびに種々雑多な抗新生物薬の部類が挙げられる。いくつかの抗新生物薬は多数のまたは未知のメカニズムにより作動し、そして1つより多くの部類に分類され得る。
【０４４３】
治療的例証
身体の種々の細胞型は全て、良性または悪性新生物、あるいは腫瘍細胞に形質転換され得るし、そして本発明の対象として意図される。「良性」腫瘍細胞は、非侵襲性および非転移状態の新生物を意味する。ヒトにおいて、最も頻度の高い新生物部位は肺であり、次いで結腸直腸、乳房、前立腺、膀胱、膵臓および卵巣である。その他の一般的な型の癌としては、白血病、中枢神経系癌、例えば脳癌、黒色腫、リンパ腫、赤白血病、子宮癌、ならびに頭部および頚部癌が挙げられる。以下の例証的実例は、種々の癌疾患ならびに本発明に用いられ得る治療アプローチを記載するが、それらは説明のためだけのものであって、本発明はそれらに限定されない。以下の非限定的例証において有用であるいくつかのＣＯＸ−２阻害薬（またはそのプロドラッグ）としては、セレコキシブ、デラコキシブ、パレコキシブ、クロメンＣＯＸ−２阻害薬、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、メロキシカム、４−（４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール−５−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、Ｎ−［２−（シクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド、２−［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）アミノ］−５−エチル−ベンゼン酢酸、ジアリールメチリデンフラン誘導体ＣＯＸ−２阻害薬、およびＢＭＳ 347070またはその他の同様の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。以下の非限定的例証に関して有用であるいくつかのアルキル化型抗新生物薬としては、例えばリン酸エストラムスチンナトリウム、塩酸ムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、カルムスチンおよびロムスチンが挙げられる。
【０４４４】
例証１：肺癌
多くの国々、例えば日本、欧州および米国において、肺癌患者の数はかなり多く、そしてと仕事に引き続き増大しており、男性および女性における癌死亡の最も高頻度の死因である。肺癌に関する多数の潜在的原因が存在するが、喫煙、特に紙巻タバコ喫煙が最も重要である。さらに病因因子、例えばアスベストへの曝露（特に喫煙者における）、あるいはラドンへの曝露が影響を及ぼす因子である。さらにまた職業的危害、例えばウラニウムへの曝露は、重要因子として確認されている。最後に、遺伝的因子も、癌の危険性を増大する別の一因であると確認されている。
【０４４５】
肺癌は、組織学的に、非小細胞肺癌（例えば扁平上皮細胞癌（類表皮）、腺癌、大細胞癌（大細胞脱分化）等）ならびに小細胞肺癌（燕麦細胞）に分類され得る。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）とは異なる化学療法に対する生物学的特性および応答を有する。したがって化学療法処方および放射線療法は、これら2つの型の肺癌間では異なる。
【０４４６】
非小細胞肺癌
本発明において、ＮＳＣＬＣの治療のための好ましい療法は、抗新生物薬の以下の組合せのうちの1つまたは複数と組合せた新生物障害有効量のＣＯＸ−２阻害薬の組合せである：１）イフォスファミド、シスプラチン、エトポシド；２）シクロホスファミド、ドキソルビシン、シスプラチン；３）イフォスファミド、カルボプラチン、エトポシド；４）ブレオマイシン、エトポシド、シスプラチン；５）イフォスファミド、マイトマイシン、シスプラチン；６）シスプラチン、ビンブラスチン；７）シスプラチン、ビンデシン；８）マイトマイシンＣ、ビンブラスチン、シスプラチン；９）マイトマイシンＣ、ビンデシン、シスプラチン；１０）イフォスファミド、エトポシド；１１）エトポシド、シスプラチン；１２）イフォスファミド、マイトマイシン；１３）フルオウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン；１４）カルボプラチン、エトポシド；あるいは放射線療法。
【０４４７】
小細胞肺癌
本発明の別の実施形態では、肺癌の治療のための好ましい療法は、以下の抗新生物薬と組合せた新生物障害有効量のＣＯＸ−２阻害薬の組合せである：シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、エトポシド（ＶＰ−１６）Ｉ．Ｖ．、エトポシド（ＶＰ−１６）経口、およびイフォスファミド。本発明に用いられ得るその他の好ましい単剤化学療法薬としては、ＢＣＮＵ（カルムスチン）、ヘキサメチルメラミン（アルトレタミン）、ナイトロジェンマスタードおよびＣＣＮＵ（ロムスチン）が挙げられる。ＳＣＬＣに対する活性を示している研究中の別の化学療法薬は、イプロプラチンである。
【０４４８】
本発明におけるＳＣＬＣの治療のためのさらに好ましい療法は、抗新生物薬の以下の組合せと組合せた新生物障害有効量のＣＯＸ−２阻害薬の組合せである：１）エトポシド（ＶＰ−１６）、シスプラチン；２）シクロホスファミド、アドリアマイシン［（ドキソルビシン）、ビンクリスチン、エトポシド（ＶＰ−１６）］；３）シクロホスファミド、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、ビンクリスチン；４）エトポシド（ＶＰ−１６）、イフォスファミド、シスプラチン；５）エトポシド（ＶＰ−１６）、カルボプラチン；６）シスプラチン、ビンクリスチン（オンコビン）、ドキソルビシン、エトポシド。
【０４４９】
さらに、新生物障害有効量のＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬の好ましい組合せを伴う放射線療法は、ＳＣＬＣ患者に関する応答率増大に有効であるよう意図される。放射線療法に関する典型的投与量レジメンは、週3〜7回、15〜30分割で、40〜55 Gyの範囲である。照射される組織容積は、いくつかの因子により確定され、そして一般的には肺門およびsubcarnialリンパ節、ならびに胸郭口までの両側性縦隔節が、1.5〜2.0 cmまでの縁の原発性腫瘍と同様に治療される。
【０４５０】
例証２：結腸直腸癌
外科手術前の腫瘍転移は一般的に、外科的介入失敗の原因であると考えられ、非切除腫瘍細胞を殺すためには1年までの化学療法が必要とされる。重度の毒性が化学療法薬に伴うため、再発の危険が高い患者にのみ、術後の化学療法が施される。したがって結腸直腸癌の管理へのＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬の組入れは、結腸直腸癌の治療に重要な役割を演じ、結腸直腸癌と診断された患者に関する生存率の全体的改善をもたらす。
【０４５１】
本発明の一実施形態では、結腸直腸癌の治療のための組合せ療法は、外科手術と、その後の1年間に亘って繰り返されるＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬のレジメンである。別の一実施形態では、結腸直腸癌の治療のための組合せ療法は、ＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬のレジメンと、その後の結腸または直腸からの腫瘍の外科的除去、次いでその後の1年間に亘って繰り返されるＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬のレジメンである。さらに別の実施形態では、結腸癌の治療のための療法は、新生物障害有効量のＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬の組合せである。
【０４５２】
本発明の別の実施形態では、結腸癌の治療のための療法は、フルオロウラシルおよびレバミゾールと組合せた新生物障害有効量のＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬の組合せである。典型的には、フルオロウラシルおよびレバミゾールは組合せて用いられる。
【０４５３】
例証３：乳癌
局所進行性非炎症性乳癌の治療において、ＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬は、外科手術、放射線療法および／または化学療法と組合せて疾患を治療するのに有用である。本発明との組合せにおいて有用である化学療法薬、放射線療法および外科手術の組合せとしては、以下の組合せが挙げられるが、これらに限定されない：１）ドキソルビシン、ビンクリスチン、根治的乳房切除術；２）ドキソルビシン、ビンクリスチン、放射線療法；３）シクロホスファミド、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、プレドニソン、乳房切除術；４）シクロホスファミド、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、プレドニソン、放射線療法；５）シクロホスファミド、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、プレマリン、タモキシフェン、病理学的完全応答のための放射線療法；６）シクロホスファミド、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、プレマリン、タモキシフェン、乳房切除術、病理学的部分応答のための放射線療法；７）乳房切除術、放射線療法、レバミゾール；８）乳房切除術、放射線療法；９）乳房切除術、ビンクリスチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、レバミゾール；１０）乳房切除術、ビンクリスチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド；１１）乳房切除術、シクロホスファミド、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、タモキシフェン、ハロテスチン、放射線療法；１２）乳房切除術、シクロホスファミド、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、タモキシフェン、ハロテスチン；１３）エピルビシン、ビンクリスチン、根治的乳房切除術；１４）エピルビシン、ビンクリスチン、放射線療法；１５）シクロホスファミド、エピルビシン、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、プレドニソン、乳房切除術；１６）シクロホスファミド、エピルビシン、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、プレドニソン、放射線療法；１７）シクロホスファミド、エピルビシン、５−フルオロウラシル、プレマリン、タモキシフェン、病理学的完全応答のための放射線療法；１８）シクロホスファミド、エピルビシン、５−フルオロウラシル、プレマリン、タモキシフェン、乳房切除術、病理学的部分応答のための放射線療法；１９）乳房切除術、ビンクリスチン、エピルビシン、シクロホスファミド、レバミゾール；２０）乳房切除術、ビンクリスチン、エピルビシン、シクロホスファミド；２１）乳房切除術、シクロホスファミド、エピルビシン、５−フルオロウラシル、タモキシフェン、ハロテスチン、放射線療法；２２）乳房切除術、シクロホスファミド、エピルビシン、５−フルオロウラシル、タモキシフェン、ハロテスチン。
【０４５４】
局所進行性炎症性乳癌の治療において、ＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬は、外科手術、放射線療法と、または化学療法薬と組合せて疾患を治療するのに有用である。一実施形態では、本発明との組合せにおいて有用である化学療法薬、放射線療法および外科手術としては、以下の組合せが挙げられるが、これらに限定されない：１）シクロホスファミド、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、放射線療法；２）シクロホスファミド、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、乳房切除術、放射線療法；３）５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニソン、乳房切除術、放射線療法；４）５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、乳房切除術、放射線療法；５）シクロホスファミド、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、放射線療法；６）シクロホスファミド、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、乳房切除術、放射線療法；７）ドキソルビシン、ビンクリスチン、メトトレキセート、放射線療法とその後のビンクリスチン、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル；８）ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、放射線療法とその後のビンクリスチン、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル；９）外科手術とその後のシクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、プレドニソン、タモキシフェン、その後の放射線療法、その後のシクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、プレドニソン、タモキシフェン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、タモキシフェン；
【０４５５】
１０）外科手術とその後のシクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、その後の放射線療法、その後のシクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、プレドニソン、タモキシフェン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、タモキシフェン；１１）外科手術、その後のシクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、プレドニソン、タモキシフェン、その後の放射線療法、その後のシクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、タモキシフェン；１２）外科手術、その後のシクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、その後の放射線療法、その後のシクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、プレドニソン、タモキシフェン、ドキソルビシン、ビンクリスチン；１３）外科手術、その後のシクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、プレドニソン、タモキシフェン、その後の放射線療法、その後のシクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、プレドニソン、タモキシフェン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、タモキシフェン；１４）外科手術、その後のシクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、その後の放射線療法、その後のシクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、プレドニソン、タモキシフェン、ドキソルビシン、ビンクリスチン；１５）外科手術、その後のシクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、プレドニソン、タモキシフェン、その後の放射線療法、その後のシクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン；１６）５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロホスファミド、その後の乳房切除術、その後の５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロホスファミド、その後の放射線療法；１７）シクロホスファミド、エピルビシン、５−フルオロウラシル、放射線療法；１８）シクロホスファミド、エピルビシン、５−フルオロウラシル、乳房切除術、放射線療法；１９）５−フルオロウラシル、エピルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニソン、乳房切除術、放射線療法；
【０４５６】
２０）５−フルオロウラシル、エピルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、乳房切除術、放射線療法；２１）シクロホスファミド、エピルビシン、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、放射線療法；２２）シクロホスファミド、エピルビシン、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、乳房切除術、放射線療法；２３）エピルビシン、ビンクリスチン、メトトレキセート、放射線療法、その後のビンクリスチン、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル；２４）エピルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、放射線療法、その後のビンクリスチン、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル；２５）外科手術、その後のシクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、プレドニソン、タモキシフェン、その後の放射線療法、その後のシクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、プレドニソン、タモキシフェン、エピルビシン、ビンクリスチン、タモキシフェン；２６）外科手術、その後のシクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、その後の放射線療法、その後のシクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、プレドニソン、タモキシフェン、エピルビシン、ビンクリスチン、タモキシフェン；２７）外科手術、その後のシクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、プレドニソン、タモキシフェン、その後の放射線療法、その後のシクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、エピルビシン、ビンクリスチン、タモキシフェン；２８）外科手術、その後のシクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、その後の放射線療法、その後のシクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、プレドニソン、タモキシフェン、エピルビシン、ビンクリスチン；２９）外科手術、その後のシクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、プレドニソン、タモキシフェン、その後の放射線療法、その後のシクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、プレドニソン、タモキシフェン、エピルビシン、ビンクリスチン、タモキシフェン；３０）外科手術、その後のシクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、その後の放射線療法、その後のシクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、プレドニソン、タモキシフェン、エピルビシン、ビンクリスチン；３１）外科手術、その後のシクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、プレドニソン、タモキシフェン、その後の放射線療法、その後のシクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、エピルビシン、ビンクリスチン；３２）５−フルオロウラシル、エピルビシン、シクロホスファミド、その後の乳房切除術、その後の５−フルオロウラシル、エピルビシン、シクロホスファミド、その後の放射線療法。
【０４５７】
転移性乳癌の治療において、ＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬は、外科手術、放射線療法および／または化学療法薬と組合せて疾患を治療するのに有用である。一実施形態では、本発明のＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬との組合せにおいて有用である化学療法薬の組合せとしては以下の組合せが挙げられるが、これらに限定されない：１）シクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル；２）シクロホスファミド、アドリアマイシン、５−フルオロウラシル；３）シクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、プレドニソン；４）アドリアマイシン、ビンクリスチン；５）チオテパ、アドリアマイシン、ビンブラスチン；６）マイトマイシン、ビンブラスチン；７）シスプラチン、エトポシド。
【０４５８】
例証４：前立腺癌
本発明の一実施形態では、前立腺癌の治療のための療法は、新生物障害有効量のＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬の組合せである。一実施形態では、本発明のＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬との組合せにおいて有用である化学療法薬としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：１）ドセタキセル；２）パクリタキセル；３）ビンブラスチン。
【０４５９】
例証５：膀胱癌
膀胱癌の分類は、主に3つのクラスに分けられる：１）表在性疾患；２）筋肉侵襲性疾患；ならびに３）転移性疾患。
【０４６０】
一般的に、経尿道的切除（ＴＵＲ）または分節的切除が、表在性膀胱癌、即ち粘膜または固有層に限定される疾患の最前線療法を占める。しかしながら、例えば高度腫瘍、in situ癌、不完全切除、再発および多病巣性乳頭の治療のためには、膀胱内療法が必要である。再発率は、癌の段階によって、30〜80パーセントまでの範囲である。
【０４６１】
膀胱内療法として一般的に用いられる療法としては、化学療法、免疫療法、ビー・シー・ジイ（ＢＣＧ）および光力学的療法が挙げられる。膀胱内療法の主な目的は、二要素である：高危険度患者における再発を防止すること、ならびに切除され得ない疾患を治療することである。膀胱内療法の使用は、その潜在的毒性副作用との平衡を保たれなければならない。さらにＢＣＧは、抗腫瘍作用を誘導するために非損傷免疫系を要する。表在性膀胱癌に対する限定しようを有することが既知である化学療法薬としては、シスプラチン、アクチノマイシンＤ、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、シクロホスファミドおよびメトトレキセートが挙げられる。
【０４６２】
表在性膀胱癌の治療において、ＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬は、外科手術（ＴＵＲ）、化学療法および／または膀胱内療法と組合せて疾患を治療するのに有用である。
【０４６３】
表在性膀胱癌の治療のための療法は、チオテパ（30〜60 mg／日）と組合せた新生物障害有効量のＣＯＸ−２阻害薬の組合せである。
【０４６４】
一実施形態では、本発明の方法、組合せおよび組成物において用いられ得る膀胱内免疫療法薬は、ＢＣＧである。1日用量は、用いられる生弱毒化結核症生物の菌株によって、60〜120 mgの範囲である。
【０４６５】
別の実施形態では、本発明とともに用いられ得る光力学的治療薬は、静脈内に投与される光感作薬フォトフリンＩである。それは、腫瘍細胞の低密度リポタンパク質受容体により吸収され、可視光への曝露により活性化される。さらにネオミジウムＹＡＧレーザー活性化は、大量の細胞傷害性遊離ラジカルおよび一重項酸素を生じる。
【０４６６】
筋肉侵襲性膀胱癌の治療において、ＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬は、外科手術（ＴＵＲ）、膀胱内療法、放射線療法および／または骨盤リンパ節切開を伴う根治的膀胱切除と組合せて疾患を治療するのに有用である。
【０４６７】
本発明の一実施形態では、膀胱癌の治療のための放射線照射量は、腫瘍への180〜200 cGYの分割で5000〜7000 cGYである。さらに四視野技法で、3,500〜4,700 cGYの総線量が正常膀胱および骨盤内容物に投与される。放射線療法は、患者が外科手術候補でないが、しかし術前療法として考えられ得る場合にのみ考慮されるべきである。
【０４６８】
本発明の別の実施形態では、ＣＯＸ−２阻害薬との組合せにおいて有用である外科手術および化学療法薬の組合せが、5回のシスプラチン（70〜100 mg/m2）；ドキソルビシン（50〜60 mg/m2）；およびシクロホスファミド（500〜600 mg/m2）を伴う膀胱切除である。
【０４６９】
本発明の一実施形態では、表在性膀胱癌の治療のための療法は、新生物障害有効量のＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬の組合せである。
【０４７０】
本発明の別の実施形態では、表在性膀胱癌の治療のための組合せは、抗新生物薬の1つまたは複数の以下の組合せ：１）シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド；ならびに２）シスプラチン、５−フルオロウラシル：と組合せた新生物障害有効量のＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬の組合せである。放射線療法およびＣＯＸ−２阻害薬との組合せにおいて有用である化学療法薬の組合せは、シスプラチン、メトトレキセート、ビンブラスチンの組合せである。
【０４７１】
一般的に治癒可能な療法は、転移性膀胱癌に関しては存在しない。本発明は、一般的療法と比較して、腫瘍抑制または退縮改善をもたらす膀胱癌の有効治療を意図する。転移性膀胱癌の治療において、ＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬は、外科手術、放射線療法および／または化学療法薬と組合せて当該疾患を治療するのに有用である。
【０４７２】
本発明の一実施形態では、転移性膀胱癌の治療のための療法は、新生物障害有効量のＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬の組合せである。本発明の別の実施形態では、転移性膀胱癌の治療のための療法は、抗新生物薬の以下の組合せのうちの1つまたは複数と組合せた新生物障害有効量のＣＯＸ−２阻害薬の組合せである：１）シスプラチンおよびメトトレキセート；２）ドキソルビシン、ビンブラスチン、シクロホスファミドおよび５−フルオロウラシル；３）ビンブラスチン、ドキソルビシン、シスプラチン、メトトレキセート；４）ビンブラスチン、シスプラチン、メトトレキセート；５）シクロホスファミド、ドキソルビシン、シスプラチン；６）５−フルオロウラシル、シスプラチン。
【０４７３】
例証６：膵臓癌
米国で診断される新規の癌症例の約2％は、膵臓癌である。膵臓癌は一般に、2つの臨床型に分類される：１）腺癌（転移性および非転移性）；ならびに２）嚢胞性新生物（漿液性嚢腺腫、粘液性嚢胞性新生物、乳頭状嚢胞性新生物、腺房細胞嚢胞腺癌、嚢胞性絨毛癌、嚢胞性奇形腫、血管腫性新生物）。
【０４７４】
一実施形態では、本発明の方法、組合せおよび組成物において用いられ得る非転移性腺癌の治療のための療法としては、術前胆管減圧（閉塞性横断を示す患者）；外科的切除、例えば標準切除、拡張または根治的切除、および遠位膵臓切除（体部および尾部の腫瘍）；補助放射線照射；および／または化学療法を伴うＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬の使用が挙げられる。
【０４７５】
転移性腺癌の治療のための一実施形態では、療法は、５−フルオロウラシルの連続治療と、その後の毎週シスプラチン療法と組合せた本発明のＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬からなる。
【０４７６】
本発明の別の実施形態では、嚢胞性新生物の治療のための療法は、切除を伴うＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬の使用である。
【０４７７】
例証７：卵巣癌
体腔上皮癌は、卵巣癌症例の約90％を占める。本発明の一実施形態では、卵巣癌の治療のための療法は、新生物障害有効量のＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬の組合せである。
【０４７８】
ＣＯＸ−２阻害薬との組合せにおいて有用である単一作用物質としては、アルキル化薬、イフォスファミド、シスプラチン、カルボプラチンおよびプレドニムスチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４７９】
本発明の別の実施形態では、体腔上皮癌の治療のための組合せは、抗新生物薬の以下の組合せのうちの1つまたは複数と組合せた新生物障害有効量のＣＯＸ−２阻害薬の組合せである：１）シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド；２）ヘキサメチルメラミン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、シスプラチン；３）シクロホスファミド、ヘキサメチルメラミン、５−フルオロウラシル、シスプラチン；４）メルファラン、ヘキサメチルメラミン、シクロホスファミド；５）メルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド；６）シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン；７）シクロホスファミド、ドキソルビシン、ヘキサメチルメラミン、シスプラチン；８）シクロホスファミド、ドキソルビシン、ヘキサメチルメラミン、カルボプラチン；９）シクロホスファミド、シスプラチン；１０）ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、カルボプラチン；１１）シクロホスファミド、ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、シスプラチン；１２）カルボプラチン、シクロホスファミド；１３）シスプラチン、シクロホスファミド。
【０４８０】
生殖細胞卵巣癌は、卵巣癌症例の約5％を占める。生殖細胞卵巣癌は、2つの主要群に分類される：１）未分化胚細胞腫；および２）非未分化胚細胞腫。非未分化胚細胞腫はさらに、奇形腫、内胚葉洞腫瘍、胚性癌腫、絨毛癌、多発性胚芽腫および混合細胞腫瘍に分類される。
【０４８１】
本発明の一実施形態では、生殖細胞癌の治療のための療法は、新生物障害有効量のＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬の組合せである。
【０４８２】
本発明の別の実施形態では、生殖細胞癌の治療のための療法は、抗新生物薬の以下の組合せのうちの1つまたは複数と組合せた新生物障害有効量のＣＯＸ−２阻害薬の組合せである：１）ビンクリスチン、アクチノマイシンＤ、シクロホスファミド；２）ブレオマイシン、エトポシド、シスプラチン；３）ビンブラスチン、ブレオマイシン、シスプラチン。
【０４８３】
ファロピウス管の癌は、卵巣癌の最少一般型であり、米国において約400例の新規癌症例／年を占める。乳頭状漿液性腺癌は、卵管の全悪性疾患の約90％を占める。
【０４８４】
本発明の一実施形態では、ファロピウス管癌の治療のための療法は、新生物障害有効量のＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬の組合せである。
【０４８５】
本発明の別の実施形態では、ファロピウス管癌の治療のための療法は、以下の抗新生物薬のうちの1つまたは複数と組合せた新生物障害有効量のＣＯＸ−２阻害薬の組合せである：アルキル化薬、イフォスファミド、シスプラチン、カルボプラチンおよびプレドニムスチン。
【０４８６】
本発明のさらに別の実施形態では、ファロピウス管癌の治療のための療法は、抗新生物薬の以下の組合せのうちの1つまたは複数と組合せた新生物障害有効量のＣＯＸ−２阻害薬の組合せである：１）シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド；２）ヘキサメチルメラミン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、シスプラチン；３）シクロホスファミド、ヘキサメチルメラミン、５−フルオロウラシル、シスプラチン；４）メルファラン、ヘキサメチルメラミン、シクロホスファミド；５）メルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド；６）シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン；７）シクロホスファミド、ドキソルビシン、ヘキサメチルメラミン、シスプラチン；８）シクロホスファミド、ドキソルビシン、ヘキサメチルメラミン、カルボプラチン；９）シクロホスファミド、シスプラチン；１０）ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、カルボプラチン；１１）シクロホスファミド、ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、シスプラチン；１２）カルボプラチン、シクロホスファミド；１３）シスプラチン、シクロホスファミド。
【０４８７】
例証８：中枢神経系癌
中枢神経系癌は、米国における新規の癌症例の約2％を占める。一般的頭蓋内新生物としては、神経膠腫、髄膜腫、神経鞘腫および腺腫が挙げられる。
【０４８８】
本発明の一実施形態では、中枢神経系癌の治療のための療法は、新生物障害有効量のＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬の組合せである。
【０４８９】
本発明の別の実施形態では、悪性神経膠腫の治療のための療法は、以下の療法および抗新生物薬の組合せのうちの1つまたは複数と組合せた新生物障害有効量のＣＯＸ−２阻害薬の組合せである：１）放射線療法、ＢＣＮＵ（カルムスチン）；２）放射線療法、メチルＣＣＮＵ（ロムスチン）；３）放射線療法、メドール；４）放射線療法、プロカルバジン；５）放射線療法、ＢＣＮＵ、メドロール；６）超分割放射線療法、ＢＣＮＵ；７）放射線療法、ミソニダゾール、ＢＣＮＵ；８）放射線療法、ストレプトゾトシン；９）放射線療法、ＢＣＮＵ、プロカルバジン；１０）放射線療法、ＢＣＮＵ、ヒドロキシウレア、プロカルバジン、ＶＭ−２６；１１）放射線療法、ＢＮＣＵ、５−フルオロウラシル；１２）放射線療法、メチルＣＣＮＵ、ダカルバジン；１３）放射線療法、ミソニダゾール、ＢＣＮＵ；１４）ジアジクオン；１５）放射線療法、ＰＣＮＵ；１６）プロカルバジン（マツラン）、ＣＣＮＵ、ビンクリスチン。放射線療法の線量は、約5,500〜約6,000 cGYである。放射線増感剤としては、ミソニダゾール、動脈内Ｂｕｄｒおよび静脈内ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）が挙げられる。放射線外科術が、ＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬と組合せて用いられ得る、ということも意図される。
【０４９０】
例証９
表１２は、本発明の方法、組合せおよび組成物において有用である組合せ療法の付加的非限定的例証実例を提示する。
【０４９１】
【表２５】
2006523715.tif 000155
【０４９２】
組合せの付加的例を、表１３に列挙する。
【０４９３】
【表２６】
2006523715.tif 000156
【０４９４】
【表２７】
2006523715.tif 000157
【０４９５】
【表２８】
2006523715.tif 000158
【０４９６】
【表２９】
2006523715.tif 000159
【０４９７】
例証１０
表１４は、本発明のいくつかの組合せの例を示すが、この場合、組合せは、その量が一緒になって化合物の新生物障害有効量を構成する量のＣＯＸ−２選択的阻害薬源およびアルキル化型抗新生物薬を含む。
【０４９８】
【表３０】
2006523715.tif 000160
【０４９９】
【表３１】
2006523715.tif 000161
【０５００】
【表３２】
2006523715.tif 000162
【０５０１】
【表３３】
2006523715.tif 000163
【０５０２】
【表３４】
2006523715.tif 000164
【０５０３】
【表３５】
2006523715.tif 000165
【０５０４】
【表３６】
2006523715.tif 000166
【０５０５】
【表３７】
2006523715.tif 000167
【０５０６】
【表３８】
2006523715.tif 000168
【０５０７】
【表３９】
2006523715.tif 000169
【０５０８】
生物学的検定
in vitroでのＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性の評価
本発明のＣＯＸ−２阻害薬は、ＣＯＸ−２のin vitroでの抑制を示す。上記の例で示された化合物のＣＯＸ−２抑制活性を、以下の方法により確定する。本発明のその他のＣＯＸ−２阻害薬のＣＯＸ−２抑制活性も、以下の方法により確定し得る。
【０５０９】
組換えＣＯＸバキュロウイルスの調製
組換えＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２を、Gierse et al, [J. Biochem., 305, 479-84 (1995)]に記載されたように調製する。D.R. O’Reilly et al (Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992))の方法と同様の方法で、ヒトまたはネズミＣＯＸ−１あるいはヒトまたはネズミＣＯＸ−２のコード領域を含有する2.0 kb断片を、バキュロウイルス移入ベクターｐＶＬ１３９３（Invitrogen）のＢａｍＨ１部位でクローン化して、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２のためのバキュロウイルス移入ベクターを生成する。リン酸カルシウム法により4 μgのバキュロウイルス移入ベクターＤＮＡを、200 ngの線状化バキュロウイルスプラスミドＤＮＡとともにＳＦ９昆虫細胞（2×108）中にトランスフェクトすることにより、組換えバキュロウイルスを単離する（M.D. Summers and G.E. Smith, A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Bull. 1555 (1987)参照）。3回のプラーク精製により組換えウイルスを精製し、ウイルスの高力価（107〜108 pfu/mL）ストックを調製する。大規模生産のために、感染の多重度が0.1であるよう、ＳＦ９昆虫細胞を１０リットル発酵器（0.5×106/mL）中で組換えバキュロウイルスストックに感染させる。72時間後、細胞を遠心分離して、細胞ペレットを、1％３−［（３−コルアミドプロピル）−ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ）を含有するトリス／スクロース（50 mM：25％、ｐＨ8.0）中でホモジナイズする。
ホモジネートを10,000×Gで30分間遠心分離し、その結果生じた上清を−80℃で保存した後、ＣＯＸ活性に関して検定する。
【０５１０】
ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性に関する検定
ＥＬＩＳＡを用いて、生成されたＰＧＥ２／タンパク質1 μg／時間としてＣＯＸ活性を検定して、放出されたプロスタグランジンを検出する。適切なＣＯＸ酵素を含有するＣＨＡＰＳ可溶化昆虫細胞膜を、エピネフリン、フェノールおよびヘムを含有するリン酸カリウム緩衝液（50 mM, ｐＨ8.0）を、アラキドン酸（10 μM）を付加して、インキュベートする。化合物を酵素とともに10〜20分間予備インキュベート後、アラキドン酸を付加する。反応ミックス40 μlを160 μlＥＬＩＳＡ緩衝液および25 μMインドメタシン中に移すことにより、37℃／室温で10分後、アラキドン酸および酵素間のあらゆる反応を停止させる。標準ＥＬＩＳＡ技法（Cayman Chemical）により、生成されたＰＧＥ２を測定する。
【０５１１】
ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性に関する耐性検定
ＥＬＩＳＡを用いて、生成されたＰＧＥ２／タンパク質1 μg／時間としてＣＯＸ活性を検定して、放出されたプロスタグランジンを検出する。適切なＣＯＸ酵素を含有するＣＨＡＰＳ可溶化昆虫細胞膜を、リン酸カリウム緩衝液（0.05 Mリン酸カリウム、ｐＨ7.5、2 μMフェノール、1 μM ヘムおよび300 μMエピネフリン）を、20 μlの100 μMアラキドン酸（10 μM）を付加して、インキュベートする。化合物を酵素とともに25℃で10分間予備インキュベート後、アラキドン酸を付加する。反応ミックス40 μlを160 μlＥＬＩＳＡ緩衝液および25 μMインドメタシン中に移すことにより、37℃／室温で2分後、アラキドン酸および酵素間のあらゆる反応を停止させる。標準ＥＬＩＳＡ技法（Cayman Chemical）により、生成されたＰＧＥ２を測定する。
【０５１２】
生物学的評価
以下の本文に記載されたように、哺乳類における新生物性障害の治療または予防のためのＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬の組合せ療法を評価し得る。
【０５１３】
ルイス肺モデル
マウスの左足に皮下注射し（30％マトリゲル中に懸濁された1×106腫瘍細胞）、30〜60日間、週2回、脈波計を用いて、腫瘍容積を評価する。24時間プロトコールでの実験中に血液を2回採取して、ＡＵＣ分析により血漿濃度および総曝露量を査定する。データを、平均＋／−ＳＥＭで表す。スチューデントおよびマン−ホイットニー検定を用いて、InStatソフトウエアパッケージを用いた平均間の差を査定する。ＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬を一連の用量で動物に投与する。立体顕微鏡で転移を計数することにより、そして連続肺切片の組織化学的分析により、全動物において肺転移の分析を実行する。
【０５１４】
ＨＴ−２９モデル
マウスの左足に皮下注射し（30％マトリゲル中に懸濁された1×106腫瘍細胞）、30〜60日間、週2回、phlethysmometerを用いて、腫瘍容積を評価する。ヌードマウス中へのヒト結腸癌細胞（ＨＴ−２９）の移殖は、30〜50日の間に0.6〜2 mlに達する腫瘍を生じる。24時間プロトコールでの実験中に血液を2回採取して、ＡＵＣ分析により血漿濃度および総曝露量を査定する。データを、平均＋／−ＳＥＭで表す。スチューデントおよびマン−ホイットニー検定を用いて、InStatソフトウエアパッケージを用いた平均間の差を査定する。
Ａ．  ＨＴ−２９癌細胞を注射したマウスを、食餌中のセレコキシブの存在下または非存在下で、5、7および9日目に、50 mg/kgの用量で、i.p.アルキル化型抗新生物薬で処置する。腫瘍容積を測定することにより、両作用物質の効能を確定する。
Ｂ．  二次検定では、ＨＴ−２９癌細胞を注射したマウスを、12〜15日目に、アルキル化型抗新生物薬で処置する。ＨＴ−２９癌細胞を注射したマウスを、食餌中のセレコキシブの存在下または非存在下で、12、13、14および15日目に、50 mg/kgの用量で、i.p.アルキル化型抗新生物薬で処置する。腫瘍容積を測定することにより、両作用物質の効能を確定する。
Ｃ．  三次検定では、ＨＴ−２９結腸癌細胞を注射したマウスを、食餌中のセレコキシブ（1600 ppm）およびバルデコキシブ（160 ppm）の存在下または非存在下で、14〜17日目に、50 mg/kgで、i.p.アルキル化型抗新生物薬で処置する。腫瘍容積を測定することにより、両作用物質の効能を確定する。
【０５１５】
マウスの左足に皮下注射し（30％マトリゲル中に懸濁された1×106腫瘍細胞）、30〜60日間、週2回、phlethysmometerを用いて、腫瘍容積を評価する。ヌードマウス中へのヒト結腸癌細胞（ＨＴ−２９）の移殖は、30〜50日の間に0.6〜2 mlに達する腫瘍を生じる。24時間プロトコールでの実験中に血液を2回採取して、ＡＵＣ分析により血漿濃度および総曝露量を査定する。データを、平均＋／−ＳＥＭで表す。スチューデントおよびマン−ホイットニー検定を用いて、InStatソフトウエアパッケージを用いた平均間の差を査定する。
Ａ．  ＨＴ−２９癌細胞を注射したマウスを、食餌中のセレコキシブの存在下または非存在下で、5、7および9日目に、50 mg/kgの用量で、i.p.アルキル化型抗新生物薬で処置する。腫瘍容積を測定することにより、両作用物質の効能を確定する。
Ｂ．  二次検定では、ＨＴ−２９癌細胞を注射したマウスを、12〜15日目に、アルキル化型抗新生物薬で処置する。ＨＴ−２９癌細胞を注射したマウスを、食餌中のセレコキシブの存在下または非存在下で、12、13、14および15日目に、50 mg/kgの用量で、i.p.アルキル化型抗新生物薬で処置する。腫瘍容積を測定することにより、両作用物質の効能を確定する。
Ｃ．  三次検定では、ＨＴ−２９結腸癌細胞を注射したマウスを、食餌中のセレコキシブ（1600 ppm）およびバルデコキシブ（160 ppm）の存在下または非存在下で、14〜17日目に、50 mg/kgで、i.p.アルキル化型抗新生物薬で処置する。腫瘍容積を測定することにより、両作用物質の効能を確定する。
【０５１６】
ＮＦＳＡ腫瘍モデル
ＮＦＳＡ肉腫は、Ｃ３Ｈｆ／Ｋａｍマウスにおいて特発的に発症する非免疫原性およびプロスタグランジン産生性腫瘍である。それは、腫瘍放射線照射前にインドメタシンが投与された場合、放射線応答性増大を示す。ＮＦＳＡ腫瘍は、相対的に放射線耐性であり、炎症性単核球、主に腫瘍細胞増殖を刺激する因子を分泌するマクロファージにより強力に浸潤される。さらにこの腫瘍は、多数のプロスタグランジン、例えばプロスタグランジンＥ2およびプロスタグランジンＩ2を産生する。
【０５１７】
3×105個の生ＮＦＳＡ腫瘍細胞の注射により、マウスの右後足に孤立腫瘍を生成する。腫瘍が直径約6 mmになったら、飲料水中に投与されるＣＯＸ−２阻害薬（6 mg／体重1 kg）およびアルキル化型抗新生物薬またはビヒクル（0.05％Ｔｗｅｅｎ20および0.95％ポリエチレングリコール）による処置を開始し、処置を10連続日間継続する。水のボトルを3日毎に取り替える。いくつかの実験では、処置開始後3〜8日目に、腫瘍放射線照射を実施する。処置の終点は、腫瘍増殖遅滞（日数）およびＴＣＤ50（腫瘍制御用量50：照射１２０日後に照射マウスの50％において局所腫瘍治癒を生じる放射線線量と定義される）である。腫瘍増殖曲線を作成するために、副尺付きノギスを用いて毎日、腫瘍の3つの相互直交直径を測定して、平均値を算定する。
【０５１８】
これらの腫瘍が直径8 mmに達したら、30、40または50 Gyの単一γ線線量を用いた局所腫瘍照射を投与する。6.31 Gy／分の照射率で、二重光源137Ｃｓ照射器から、腫瘍への放射線照射を送達する。照射中、非麻酔マウスをジグ上に固定し、腫瘍を直径3 cmの円形放射線視野の中心に置く。腫瘍直径が約14 mmに達するまで、1〜3日間隔で、腫瘍の退縮および再増殖を追跡調査する。
【０５１９】
ＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬を用いた処置を伴うかまたは伴わない放射線線量の一関数としての腫瘍増殖遅滞の大きさをプロットして、放射線に対する腫瘍応答の増強を確定する。これは、放射線照射後の腫瘍増殖遅滞が、絶対腫瘍増殖遅滞としてのみ、即ち、直径8〜12 mmに増殖する放射線で処置された腫瘍の日数−同一サイズに達するみ処置腫瘍に関する日数として表されることを要する。それは、併合ＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬＋放射線治療の作用が正規化腫瘍増殖遅滞として表される、ということも必要とする。正規化腫瘍増殖遅滞は、ＣＯＸ−２阻害薬および放射線の両方で処置された腫瘍が直径8〜12 mmに増殖する時間−ＣＯＸ−２阻害薬およびアルキル化型抗新生物薬単独で処置された腫瘍が同一サイズに達する時間、と定義される。
【０５２０】
本明細書中に引用した参考文献の各々の記載内容は、これらの最初の参考文献内に引用された参考文献の記載内容を含めて、これらの記載内容は、参照により本明細書中で援用される。
【０５２１】
本発明のある種の特定の実施形態を参照しながら本発明を記載し、例証してきたが、本発明の本質および範囲を逸脱しない限り、種々の修正、変更および置換がその中でなされ得る、と当業者は理解する。例えば本明細書中に上記したような特定投薬量以外の有効投薬量は、上記のような本発明の方法、組合せおよび組成物中に用いられる活性作用物質に関する適応症のいずれかに関して処置されている哺乳類の応答性における変動の結果として、適用可能であり得る。同様に、観察された特定の薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物にしたがって、そしてそれらによって、あるいは製剤担体が存在するか否かにより、ならびに用いられる処方物の種類および投与方式によって変わり得るし、結果において予測されるこのような変動または差は、本発明の目的および実施に従って意図される。したがって、本発明は、以下の特許請求の範囲により限定され、そしてこのような特許請求の範囲は、それが概して理にかなっていると解釈されるものである。
【国際調査報告】
2006523715.tif 000172
2006523715.tif 000173
2006523715.tif 000174
2006523715.tif 000175
2006523715.tif 000176