(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）のオキサミド誘導体、ｒａｆキナーゼ阻害剤としての式（Ｉ）の化合物の使用、医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用、および患者に前記医薬組成物を投与することを含む治療法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのオキサミド誘導体、
Ａ−Ｄ−Ｂ                    （Ｉ）
（式中、Ｄは、二価オキサミド部分、またはその誘導体であり、
Ａは、式−Ｌ−（Ｍ−Ｌ’）αの炭素原子４０個までの非置換または置換部分であり、ここでＬはアリール、ヘテロアリール、アリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群から好ましく選択される、Ｄに直接結合する５、６または７員環構造であり、Ｌ’はアリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から好ましく選択される少なくとも５員を有する場合により置換された環部分を含み、Ｍは結合であるか、または少なくとも１個の原子を有する架橋基であり、αは１〜４の整数であり、ＬおよびＬ’のそれぞれの環構造は窒素、酸素および硫黄からなる群の０〜４員を含み、ここで、Ｌ’は−ＳＯβＲx、−Ｃ（Ｏ）Ｒxおよび−Ｃ（ＮＲy）Ｒzからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により好ましく置換されており、
Ｂは、置換または非置換の、炭素原子３０個まで、好ましくは炭素原子２０個までの三環式までのアリールまたはヘテロアリール部分であり、前記部分は窒素、酸素および硫黄からなる群の０〜４員を含む、Ｄに直接結合する少なくとも１つの５、６、または７員環構造、好ましくは５または６員環構造を含み、ここでＤに直接結合する前記環構造は、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から好ましく選択され、Ｒyは水素であるか、またはＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を場合により含む、場合によりペルハロまでのハロ置換された炭素原子２４個までの炭素に基づく部分であり、
Ｒzは、水素であるか、またはＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を場合により含む、ハロゲン、ヒドロキシおよび炭素原子２４個までの炭素に基づく置換基により場合により置換された、炭素原子３０個までの炭素に基づく部分であり、前記炭素に基づく置換基はＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を場合により含み、場合によりハロゲンにより置換されており、
Ｒxは、ＲzまたはＮＲaＲbであり、ここでＲaおよびＲbは、
ａ）独立して水素；Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を場合により含む、ハロゲン、ヒドロキシおよび炭素原子２４個までの炭素に基づく置換基により場合により置換された、炭素原子３０個までの炭素に基づく部分であり、前記炭素に基づく置換基はＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を場合により含み、場合によりハロゲンにより置換されている；または
−ＯＳｉ（Ｒf）3，ここでＲfは水素であるか、またはＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を場合により含む、ハロゲン、ヒドロキシおよび炭素原子２４個までの炭素に基づく置換基により場合により置換された、炭素原子２４個までの炭素に基づく部分であり、前記炭素に基づく置換基はＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を場合により含み、場合によりハロゲンにより置換されている，であるか、または
ｂ）ＲaおよびＲbは一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１〜３個の５〜７員複素環構造、またはハロゲン、ヒドロキシおよび炭素原子２４個までの炭素に基づく置換基により置換された、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１〜３個の置換５〜７員複素環構造で、前記炭素に基づく置換基はＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を場合により含み、場合によりハロゲンにより置換されている，を形成するか、または
ｃ）ＲaまたはＲbの一方は、部分Ｌに結合して少なくとも５員の環構造を形成した−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1〜Ｃ5二価アルキレン基または置換Ｃ1〜Ｃ5二価アルキレン基であり、ここで、前記置換Ｃ1〜Ｃ5二価アルキレン基の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、および炭素原子２４個までの炭素に基づく置換基からなる群から選択され、前記炭素に基づく置換基はＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を場合により含み、場合によりハロゲンにより置換されており、
Ｂが置換されているか、Ｌが置換されているか、またはＬ’が追加的に置換されている場合に、その置換基はペルハロまでのハロゲンおよびＷγからなる群から選択され、ここでγは０〜３であり、
ここで、各Ｗは、それぞれ独立して−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｑ−Ａｒ、および炭素原子２４個までの炭素に基づく部分からなる群から選択され、前記炭素に基づく部分はＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を場合により含み、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5およびペルハロまでのハロゲンからなる群から、独立して選択される１つまたは複数の置換基により場合により置換され、それぞれのＲ5は、独立してＨから、またはＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を場合により含む、場合によりハロゲンにより置換されている炭素原子２４個までの炭素に基づく部分から選択され、ここで、Ｑは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−（ＣＨ2）β、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−（ＣＨ2）βＯ−、−（ＣＨ2）βＳ−、−（ＣＨ2）βＮ（Ｒ5）−、−Ｏ（ＣＨ2）β、−ＣＨＨａｌ−、−ＣＨａｌ2−、−Ｓ−（ＣＨ2）−および−Ｎ（Ｒ5）（ＣＨ2）β−であり、ここでβは１〜３であり、Ｈａｌはハロゲンであり、Ａｒは窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される０〜２員を含む５または６員芳香族構造であり、前記構造はペルハロまでのハロゲンにより場合により置換され、場合によりＺδ1により置換されており、ここで、δ１は０から３であり、それぞれのＺは−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5および炭素原子２４個までの炭素に基づく部分からなる群から、独立して選択され、前記炭素に基づく部分はＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を場合により含み、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合により置換されている。）
ならびに式Ｉのオキサミド誘導体の薬学的に許容可能な誘導体、塩および溶媒和物。
【請求項２】
それぞれのＭが相互に独立して結合を表すか、または（ＣＲ5Ｒ5）hまたは（ＣＨＲ5）h−Ｑ−（ＣＨＲ5）iからなる群から選択される架橋基であって、ここで、
ＱはＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ5、（ＣＨａｌ2）j、（Ｏ−ＣＨＲ5）j、（ＣＨＲ5−Ｏ）j、ＣＲ5＝ＣＲ5、（Ｏ−ＣＨＲ5ＣＨＲ5）j、（ＣＨＲ5ＣＨＲ5−Ｏ）j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ5、ＣＨ（ＯＲ5）、Ｃ（ＯＲ5）（ＯＲ5）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）、Ｎ（Ｒ5）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ5、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ5およびＮＲ5ＳＯ2からなる群から選択され、ここで、
Ｒ5は、上記の意味からそれぞれの場合に独立して選択され、好ましくは水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキルであり、
ｈ、ｉは、相互に独立して０、１、２、３、４、５、または６、好ましくは０、１、２または３であり、
ｊは、１、２、３、４、５または６、好ましくは０、１、２または３であることを特徴とする、
請求項１に記載のオキサミド誘導体。
【請求項３】
式ＩＩの化合物、
【化１】
2006521304.tif 000105
から選択される、請求項１または２に記載のオキサミド誘導体、
（式中、
Ａｒ1、Ａｒ2は、６から１４個の炭素原子を含む芳香族炭化水素、３から１０個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから、独立して選択される１または２個のヘテロ原子とを含むエチレン性不飽和または芳香族複素環残基から相互に独立して選択され、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、Ｈ、Ａ、３から７個の炭素原子を有するシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯＲ11、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）Ｒ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、ＣＨ2ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、（ＣＨ2）nＮＨＯＡ、（ＣＨ2）nＣＨ＝Ｎ−Ｒ11、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ3、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＯＲ12、Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ12）ＣＨ2ＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ11、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＯＲ11）ＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＯＲ11）ＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＲ11、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＯＲ11、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＨ2ＯＲ14、（ＣＨ2）nＯＣＮおよび（ＣＨ2）nＮＣＯからなる群から、独立して選択され、ここで、
Ｒ11、Ｒ12はＨ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ3および（ＣＨ2）mＨｅｔからなる群から、独立に選択されるか、またはＮＲ11Ｒ12の形で、
Ｒ11およびＲ12は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を場合により含む５、６または７員複素環を形成し、
Ｒ13、Ｒ14はＨ、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ4および（ＣＨ2）mＨｅｔからなる群から、独立して選択され、
Ａは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、
Ａｒ3、Ａｒ4は、相互に独立して５から１２個、好ましくは５から１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素残基であり、前記芳香族炭化水素残基はＡ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合により置換され、
ＨｅｔはＡ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合により置換された飽和、不飽和または芳香族複素環残基であり、
Ｒ15、Ｒ16は、Ｈ、Ａ、および（ＣＨ2）mＡｒ5からなる群から、独立して選択され、ここで、
Ａｒ5は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2およびＣＦ3からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合により置換された５または６員芳香族炭化水素であり、
ｋ、ｍおよびｎは、相互に独立して０、１、２、３、４、または５であり、
Ｘは、結合を表すか、または（ＣＲ11Ｒ12）hまたは（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iであり、ここで、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ15、（ＣＨａｌ2）j、（Ｏ−ＣＨＲ18）j、（ＣＨＲ18−Ｏ）j、ＣＲ18＝ＣＲ19、（Ｏ−ＣＨＲ18ＣＨＲ19）j、ＣＨＲ18ＣＨＲ19−Ｏ）j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ15、ＣＨ（ＯＲ15）、Ｃ（ＯＲ15）（ＯＲ20）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝）Ｎ（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ15、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ15、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ15およびＮＲ15ＳＯ2からなる群から選択され、ここで、
Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20は、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10について与えられた意味から、独立して選択され、
ｈ、ｉは、相互に独立して０、１、２、３、４、５または６であり、
ｊは、１、２、３、４、５または６であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ21、Ｃ（Ｒ22）−ＮＯ2、Ｃ（Ｒ22）−ＣＮおよびＣ（ＣＮ）2から選択され、ここで、
Ｒ21は、Ｒ13、Ｒ14について与えられた意味から、独立して選択され、
Ｒ22は、Ｒ11Ｒ12について与えられた意味から独立して選択され、
ｐ、ｒは、相互に独立して０、１、２、３、４または５であり、
ｑは、０、１、２、３または４、好ましくは０、１または２であり、
ｕは、０、１、２または３、好ましくは０、１または２であり、そして
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から、独立して選択される。）
ならびに式ＩＩの化合物の薬学的に許容可能な誘導体、塩および溶媒和物。
【請求項４】
式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、ＩＩｇおよびＩＩｈの化合物から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載のオキサミド誘導体、
【化２】
2006521304.tif 000106
【化３】
2006521304.tif 000107
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｒ9、ｑは請求項３で定義のとおりであり、Ｒ10はＨであるか、または請求項３で定義のとおりである）。
ならびに式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、ＩＩｇおよびＩＩｈの薬学的に許容可能な誘導体、塩および溶媒和物。
【請求項５】
表１の化合物（１）〜（２２４）から選択される、請求項１、２または３のいずれか一項に記載のオキサミド誘導体、ならびにそれらの薬学的に許容可能な誘導体、塩および溶媒和物。
【請求項６】
薬剤としての請求項１から５のいずれか一項に記載のオキサミド誘導体。
【請求項７】
キナーゼ阻害剤としての請求項１から５のいずれか一項に記載のオキサミド誘導体。
【請求項８】
前記キナーゼがｒａｆキナーゼから選択されることを特徴とする、請求項７に記載のオキサミド誘導体。
【請求項９】
請求項１から５のいずれか一項に記載の１つまたは複数の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物以外の生理学的に許容可能な賦形剤、佐剤、アジュバント、担体および薬学的有効成分からなる群から選択される１つまたは複数の追加の化合物を含むことを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１から５のいずれか一項に記載の１つまたは複数の化合物と、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物以外の担体、賦形剤、佐剤および薬学的有効成分からなる群から選択される１つまたは複数の化合物とが、機械的手段により患者に適用および／または投与するための剤形として適した医薬組成物に加工されることを特徴とする、医薬組成物の製造法。
【請求項１２】
医薬としての請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
障害の治療および／または予防における請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
障害の治療および／または予防のための医薬組成物の製造のための請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
前記障害がｒａｆキナーゼにより引き起こされ、仲介され、および／または拡大することを特徴とする請求項１３または１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記障害が過増殖障害および非過増殖障害からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１３、１４または１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記障害が癌であることを特徴とする、請求項１３、１４、１５または１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記障害が非癌性であることを特徴とする、請求項１３、１４、１５または１６に記載の使用。
【請求項１９】
前記非癌性障害が乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、ヘリコバクターピロリ感染症、良性前立腺肥大、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１３、１４、１５、１６または１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記障害が黒色腫、脳悪性腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、大腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、卵巣癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１３から１７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
前記障害が関節炎、再狭窄、線維性障害、メサンギウム細胞増殖障害、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、臓器移植拒絶、糸球体症、代謝障害、炎症、固形腫瘍、リウマチ性関節炎、糖尿病性網膜症、および神経変性疾患からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１５から１９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２】
前記障害が慢性関節リウマチ、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、炎症性腸疾患、線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管疾患、心血管疾患、炎症、腎疾患および血管新生障害からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１５から１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２３】
ｒａｆキナーゼ阻害剤としての請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
前記ｒａｆキナーゼがＡ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよびｃ−Ｒａｆ−１からなる群から選択されることを特徴とする、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
障害の治療および／または予防のための方法であって、請求項１から５のいずれか一項に記載の１つまたは複数の化合物がそのような治療を必要とする患者に投与されることを特徴とする方法。
【請求項２６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の１つまたは複数の化合物が請求項９または１０に記載の医薬組成物として投与されることを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記障害が請求項１５から２２のいずれか一項で定義のとおりであることを特徴とする、請求項２６に記載の障害の治療および／または予防のための方法。
【請求項２８】
前記障害がｒａｆキナーゼにより仲介される癌性細胞成長であることを特徴とする、請求項２７に記載の治療のための方法。
【請求項２９】
ａ）式ＩＩＩの化合物
【化４】
2006521304.tif 000108
（式中、
Ｌ1はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、エステル化ＯＨ基またはジアゾニウム部分であり、Ｒ8、ｐ、Ａｒ1、Ｙは請求項３で定義のとおりである）を
ｂ）式ＩＶの化合物
【化５】
2006521304.tif 000109
（式中、
Ｌ2、Ｌ3は相互に独立してＨまたは金属イオンであり、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ａｒ2、Ｒ10およびｒは請求項３で定義のとおりである）と反応させること、および場合により
ｃ）前記反応により得られた式ＩＩの化合物を単離することおよび／または酸で処理してその塩を得ることを特徴とする、式ＩＩの化合物の製造のための方法。
【請求項３０】
式ＩＩＩの化合物、
【化６】
2006521304.tif 000110
（式中、Ｌ1はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、エステル化ＯＨ基またはジアゾニウム部分であり、Ｒ8、ｐ、Ａｒ1、Ｙは請求項３で定義のとおりである）。
【請求項３１】
式ＩＶの化合物、
【化７】
2006521304.tif 000111
（式中、
Ｌ2、Ｌ3は相互に独立してＨまたは金属イオンであり、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ａｒ2、Ｒ10およびｒは請求項３で定義のとおりである）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキサミド誘導体、薬剤としてのオキサミド誘導体、ｒａｆキナーゼ阻害剤としてのオキサミド誘導体、医薬の製造のためのオキサミド誘導体の使用、前記オキサミド誘導体を含む医薬組成物の製造法、前記方法により得ることが可能な医薬組成物、および前記医薬組成物を投与することを含む治療法に関する。
【０００２】
タンパク質リン酸化は細胞性機能の調節のための基本過程である。タンパク質キナーゼとホスファターゼとの両者の協同作用は、リン酸化レベルを制御することによって特定の標的タンパク質の活性を制御する。タンパク質リン酸化の優れた役割の１つはシグナル伝達にあり、シグナル伝達では、例えばｐ２１ras／ｒａｆ経路におけるタンパク質リン酸化およびタンパク質脱リン酸化イベントのカスケードにより細胞外シグナルが増幅し、伝播する。
【０００３】
ｐ２１ras遺伝子はＨａｒｖｅｙ（ｒａｓＨ）およびＫｉｒｓｔｅｎ（ｒａｓＫ）ラット肉腫ウイルスの癌遺伝子として発見された。ヒトでは、細胞性ｒａｓ遺伝子（ｃ−ｒａｓ）における特徴的な突然変異は多様な種類の癌に関連している。Ｒａｓを構成的に活性にするこれらの突然変異対立遺伝子は、培養におけるマウス細胞系ＮＩＨ  ３Ｔ３のような細胞を形質転換することが示されている。
【０００４】
ｐ２１ras癌遺伝子はヒトの固形癌の発生および進行の主な誘因であり、ヒトのすべての癌のうち３０％で突然変異している（Ｂｏｌｔｏｎら（１９９４）Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２９、１６５〜７４頁；Ｂｏｓ．（１９８９）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、４９、４６８２〜９頁）。癌遺伝子Ｒａｓの突然変異は例えば肺癌、大腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、黒色腫、膀胱腫瘍、肝腫瘍、腎腫瘍、皮膚腫瘍および血液腫瘍で同定されている（Ｄｄｊｅｉら（２００１）、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９３（１４）、１０６２〜７４頁；Ｍｉｄｇｌｅｙ，Ｒ．Ｓ．およびＫｅｒｒ，Ｄ．Ｊ．（２００２）Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖ．Ｏｎｃ／ｈｅｍａｔｏｌ  ４４、１０９〜１２０頁；Ｄｏｗｎｗａｒｄ，Ｊ．（２００３）、Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ３、１１〜２２頁）。正常な突然変異していない形態では、ほぼすべての組織においてｒａｓタンパク質は増殖因子受容体により指令されるシグナル伝達カスケードの主な要素である（Ａｖｒｕｃｈら（１９９４）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．、１９、２７９〜８３頁）。
【０００５】
生化学的にいうと、ｒａｓはグアニンヌクレオチド結合タンパク質であり、ＧＴＰ結合型活性化形態とＧＤＰ結合型休止形態の間のサイクリングはｒａｓの内因性ＧＴＰアーゼ活性および他の調節タンパク質により厳密に制御されている。ｒａｓ遺伝子産物はグアニン三リン酸（ＧＴＰ）およびグアニン二リン酸（ＧＤＰ）と結合し、ＧＴＰを加水分解してＧＤＰにする。活性であるのはＧＴＰ結合状態のＲａｓである。癌細胞におけるｒａｓ突然変異体では、内因性ＧＴＰアーゼ活性が減弱していることから、そのタンパク質は酵素ｒａｆキナーゼのような下流のエフェクターに構成的な成長シグナルを送達する。これは、これらの突然変異体を保有する細胞の癌性増殖をもたらす（Ｍａｇｎｕｓｏｎら（１９９４）Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．、５、２４７〜５３頁）。ｒａｓ癌原遺伝子は高等真核生物において受容体型および非受容体型チロシンキナーゼにより開始される成長シグナルおよび分化シグナルを伝達するために機能的に無傷のｃ−ｒａｆ１癌原遺伝子を必要とする。
【０００６】
活性化したＲａｓはｃ−ｒａｆ１癌原遺伝子の活性化に必要であるが、ＲａｓがＲａｆ−１タンパク質（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）キナーゼを活性化する生化学ステップは今や十分にキャラクタリゼーションされている。ｒａｆキナーゼに対する失活抗体の投与により、またはドミナントネガティブｒａｆキナーゼまたはｒａｆキナーゼの基質であるドミナントネガティブＭＥＫ（ＭＡＰＫＫ）の同時発現によりｒａｆキナーゼシグナル伝達を阻害することによって、活性なｒａｓの作用を阻害すると、形質転換細胞の正常成長表現型への復帰が生じることが示された。Ｄａｕｍら（１９９４）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．、１９、４７４〜８０頁；Ｆｒｉｄｍａｎら（１９９４）Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６９、３０１０５〜８頁；Ｋｏｌｃｈら（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ、３４９、４２６〜２８頁）および総説としてＷｅｉｎｓｔｅｉｎ−Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒら、Ｐｈａｒｍ．＆  Ｔｈｅｒａｐ．（２０００）、８８、２２９〜２７９頁を参照のこと。
【０００７】
同様に（アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドによる）ｒａｆキナーゼの阻害が、多様な種類のヒト腫瘍のｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでの成長阻害と関連していた（Ｍｏｎｉａら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９６、２、６６８〜７５頁；Ｇｅｉｇｅｒら（１９９７）、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３（７）：１１７９〜８５頁；Ｌａｕら（２００２）、Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．１２（１）：１１〜２０頁；ＭｃＰｈｉｌｌｉｐｓら（２００１）、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ８５（１１）：１７５３〜８頁）。
【０００８】
ｒａｆセリンおよびトレオニン特異的タンパク質キナーゼは多様な細胞系で細胞成長を刺激するサイトソル酵素である（Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．ら（１９８８）「Ｔｈｅ  ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ｈａｎｄｂｏｏｋ」Ｔ．Ｃｕｒｒａｎ、Ｅ．Ｐ．Ｒｅｄｄｙ、およびＡ．Ｓｋａｌｋａ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；オランダ、２１３〜２５３頁；Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．ら（１９８８）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｓｙｍ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．５３：１７３〜１８４頁；Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．ら（１９９０）Ｉｎｖ  Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ａｍｕｎｏｌ．ＰｏｔｔｅｒおよびＭｅｌｃｈｅｒｓ編、ベルリン、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ１６６：１２９〜１３９頁）。
【０００９】
以下の３つのアイソザイムがキャラクタライズされている：
ｃ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１、ｃ−ｒａｆ−１またはｃ−ｒａｆ１とも名付けられている）（Ｂｏｎｎｅｒ，Ｔ．Ｉ．ら（１９８６）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１４：１００９〜１０１５頁）、Ａ−Ｒａｆ（Ｂｅｃｋ，Ｔ．Ｗ．ら（１９８７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１５：５９５〜６０９頁）、およびＢ−Ｒａｆ（Ｑｋａｗａ、Ｓ．ら（１９９８）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．８：２６５１〜２６５４頁；Ｓｉｔｈａｎａｎｄａｍ，Ｇ．ら（１９９０）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ：１７７５）。これらの酵素は様々な組織における発現が異なっている。Ｒａｆ−１は調べられたすべての器官およびすべての細胞系で発現し、Ａ−ＲａｆおよびＢ−Ｒａｆはそれぞれ尿生殖器および脳組織に発現する（Ｓｔｏｒｍ，Ｓ．Ｍ．（１９９０）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ５：３４５〜３５１頁）。
【００１０】
ｒａｆ遺伝子は癌原遺伝子であり、特異的に変化した形態で発現した場合に細胞の悪性形質転換を開始できる。癌原性活性化をもたらす遺伝子変化により、そのタンパク質のＮ末端にある負の調節性ドメインを除去または妨害することにより構成的に活性なタンパク質キナーゼを発生する（Ｈｅｉｄｅｃｋｅｒ，Ｇ．ら（１９９０）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１０：２５０３〜２５１２頁；Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．ら（１９８７）「Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ」Ｓ．Ａ．Ａａｒｏｎｓｏｎ、Ｊ．Ｂｉｓｈｏｐ、Ｔ．Ｓｕｇｉｍｕｒａ、Ｍ．Ｔｅｒａｄａ、Ｋ．Ｔｏｙｏｓｈｉｍａ、およびＰ．Ｋ．Ｖｏｇｔ（編）Ｊａｐａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、東京）。大腸菌発現ベクターで調製された野生型版のＲａｆタンパク質ではなく、癌原的に活性化したＲａｆタンパク質をＮＩＨ  ３Ｔ３細胞にマイクロインジェクションすると、形態的形質転換を生じ、ＤＮＡ合成が刺激される（Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．ら（１９８７）「Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ」Ｓ．Ａ．Ａａｒｏｎｓｏｎ、Ｊ．Ｂｉｓｈｏｐ、Ｔ．Ｓｕｇｉｍｕｒａ、Ｍ．Ｔｅｒａｄａ、Ｋ．Ｔｏｙｏｓｈｉｍａ、およびＰ．Ｋ．Ｖｏｇｔ（編）Ｊａｐａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、東京；Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｒ．ら（１９９０）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１０：３８２８〜３８３３頁）。Ｂ−Ｒａｆの活性化突然変異体は広範囲のヒトの癌、例えば結腸、卵巣、黒色腫および肉腫で同定されている（Ｄａｖｉｅｓ，Ｈ．ら（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  ４１７  ９４９〜９４５頁。オンライン出版２００２年６月９日、１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ００７６６）。優勢な突然変異はキナーゼ活性化ドメイン（Ｖ５９９Ｅ）におけるリン模倣性単一置換であり、その置換は構成性キナーゼ活性およびＮＩＨ３Ｔ３細胞の形質転換をもたらす。
【００１１】
このように、活性化Ｒａｆ−１は細胞成長の細胞内活性化因子である。Ｒａｆ癌遺伝子が細胞性突然変異（ｒａｓ復帰細胞）または抗ｒａｓ抗体のマイクロインジェクションのどちらかによる細胞性ｒａｓ活性の遮断に起因する成長停止を克服することから、Ｒａｆ−１タンパク質セリンキナーゼはマイトジェンシグナル伝達の下流エフェクターの候補となっている（Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．ら（１９８８）「Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ」Ｔ．Ｃｕｒｒａｎ、Ｅ．Ｐ．Ｒｅｄｄｙ、およびＡ．Ｓｋａｌｋａ（編）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；オランダ、２１３〜２５３頁；Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｒ．ら（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ（ロンドン）３２０：５４０〜５４３頁）。
【００１２】
ｃ−Ｒａｆの機能は様々な膜結合型癌遺伝子による形質転換および血清中に含まれるマイトジェンによる増殖刺激に必要である（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｒ．ら（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ（ロンドン）３２０：５４０〜５４３頁）。Ｒａｆ−１タンパク質セリンキナーゼ活性はリン酸化を介してマイトジェンにより調節され（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｄ．Ｋ．ら（１９８９）Ｃｅｌｌ  ５８：６４８〜６５７頁）、リン酸化は細胞内分布にも影響する（Ｏｌａｈ，Ｚ．ら（１９９１）Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．８４：４０３頁；Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．ら（１９８８）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｓｙｍ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．５３：１７３〜１８４頁。Ｒａｆ−１活性化増殖因子には、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、Ｄ．Ｋ．ら（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：８８５５〜８８５９頁）、コロニー刺激因子（Ｂａｃｃａｒｉｎｉ，Ｍ．ら（１９９０）ＥＭＢＯ  Ｊ．９：３６４９〜３６５７頁）、インスリン（Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ，Ｐ．Ｊ．ら（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１２１１５〜１２１１８頁）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｒ．Ｋ．ら（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：８８５５〜８８５９頁）、インターロイキン２（Ｔｕｒｎｅｒ，Ｂ．Ｃ．ら（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：１２２７頁）およびインターロイキン３、ならびに顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｍ．Ｐ．ら（１９９０）Ｊ．Ｂｌｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１９８１２〜１９８１７頁）がある。
【００１３】
細胞をマイトジェン処理すると、一過性に活性化したＲａｆ−１タンパク質セリンキナーゼは核周辺領域および核に移行する（Ｏｌａｈ，Ｚ．ら（１９９１）Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．８４：４０３頁；Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．ら（１９８８）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｂｏｒ  Ｓｙｍ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．５３：１７３〜１８４頁）。活性化Ｒａｆを含有する細胞は遺伝子発現パターンが変化し（Ｈｅｉｄｅｃｋｅｒ，Ｇ．ら（１９８９）「Ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｓｔａｇｅ  ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ」Ｎ．Ｃｏｌｂｕｒｎ（編）、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク、３３９〜３７４頁）、Ｒａｆ癌遺伝子は一過性トランスフェクションアッセイにおいてＡｐ−Ｉ／ＰＥＡ３依存性プロモーターからの転写を活性化する（Ｊａｍａｌ，Ｓ．ら（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４４：４６３〜４６６頁；Ｋａｉｂｕｃｈｉ，Ｋ．ら（１９８９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：２０８５５〜２０８５８頁；Ｗａｓｙｌｙｋ，Ｃ．ら（１９８９）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．９：２２４７〜２２５０頁）。
【００１４】
細胞外マイトジェンによるＲａｆ−１の活性化には少なくとも２つの独立の経路があり、その１つはタンパク質キナーゼＣ（ＫＣ）を必要とし、もう１つはタンパク質チロシンキナーゼにより開始する（Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ，Ｐ．Ｊ．ら（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１２１３１〜１２１３４頁；Ｋｏｖａｃｉｎａ，Ｋ．Ｓ．ら（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１２１１５〜１２１１８頁；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｄ．Ｋ．ら（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：８８５５〜８８５９頁；Ｓｉｅｇｅｌ，Ｊ．Ｎ．ら（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１８４７２〜１８４８０頁；Ｔｕｒｎｅｒ，Ｂ．Ｃ．ら（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：１２２７頁）。どちらの場合も、活性化はＲａｆ−１タンパク質のリン酸化を必要とする。Ｒａｆ−１のリン酸化は自己リン酸化により増幅したキナーゼカスケードの結果である可能性もあるし、ジアシルグリセロールによるＰＫＣ活性化に類似して、Ｒａｆ−１調節ドメインへの推定活性化リガンドの結合により開始される自己リン酸化により完全に引き起こされる可能性もある（Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ，Ｙ．（１９８６）Ｓｃｉｅｎｃｅ２３３：３０５〜３１２頁）。
【００１５】
血管新生過程は、予め存在する脈管構造から新しい血管、一般的には毛細血管が発生することである。血管新生は、（ｉ）内皮細胞の活性化、（ｉｉ）血管の透過性の増加、（ｉｉｉ）その後の基底膜の溶解および血漿成分の管外遊出による暫定的なフィブリンゲル細胞外マトリックスの形成、（ｉｖ）内皮細胞の増殖および動員、（ｖ）機能的毛細血管を形成するための動員された内皮細胞の再構築、（ｖｉ）毛細血管ループの形成、ならびに（ｖｉｉ）基底膜の沈着および新たに形成した血管への血管周囲細胞の加入を伴うと定義されている。
【００１６】
正常な血管形成は、胚の発生から成熟にわたって組織が成長する間に活性化してから、成人期には相対的な休止期に入る。正常な血管新生は、創傷治癒および女性の生殖周期のある段階でも活性化する。不適当または病的な血管新生は様々な網膜症、虚血性疾患、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症性障害、慢性関節リウマチ、および癌を含めた数々の疾患状態に関連していた。疾患状態における血管新生の役割は、例えばＦａｎら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．１６：５４  ６６；Ｓｈａｗｖｅｒら、ＤＯＴ第２巻、第２号、１９９７年２月；Ｆｏｌｋｍａｎｎ、１９９５、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １：２７〜３１頁に論じられている。
【００１７】
癌では固形腫瘍の成長は血管新生に依存することが示された（Ｆｏｌｋｍａｎｎ，Ｊ．、Ｊ．Ｎａｔ’ｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、１９９０、８２、４〜６頁）。それゆえ、前血管新生経路のターゲッティングは医学上顕著に必要であるがまだそれが満たされていないこれらの領域に新しい治療法を提供するために広く追求されている戦略である。
【００１８】
ｒａｆは血管新生プロセスに関与する。内皮増殖因子（例えば血管内皮増殖因子ＶＥＧＦまたは塩基性線維芽細胞増殖因子ｂＦＧＦ）は受容体型チロシンキナーゼ（例えばＶＥＧＦＲ−２）およびＲａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋキナーゼカスケードを介したシグナルを活性化し、内皮細胞をアポトーシスから防御する（Ａｌａｖｉら（２００３）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０１、９４〜９６頁；Ｈｏｏｄ，Ｊ．Ｄ．ら（２００２），Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６、２４０４頁；Ｍｉｋｕｌａ，Ｍ．ら（２００１）、ＥＭＢＯ  Ｊ．２０、１９５２頁；Ｈａｕｓｅｒ，Ｍ．ら（２００１）、ＥＭＢＯ  Ｊ．２０、１９４０頁；Ｗｏｊｎｏｗｓｋｉら（１９９７）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．１６、２９３頁）。ＶＥＧＦによるＶＥＧＦＲ−２の活性化は腫瘍の血管新生を開始するシグナル伝達経路における重大なステップである。ＶＥＧＦの発現は腫瘍細胞に構成性である場合があり、ある刺激に応答して上方制御されることもある。そのような刺激の１つは低酸素状態であり、その場合ＶＥＧＦの発現は腫瘍および関連する宿主組織の両方で上方制御される。細胞外ＶＥＧＦ結合部位と結合することによりＶＥＧＦリガンドはＶＥＧＦＲ−２を活性化する。これはＶＥＧＦＲの受容体二量体化をもたらし、ＶＥＧＦＲ−２の細胞内キナーゼドメインでチロシン残基を自己リン酸化する。キナーゼドメインはＡＴＰからチロシン残基にリン酸塩を輸送するように作動することによって、ＶＥＧＦＲ−２の下流のシグナル伝達タンパク質のための結合部位を提供し、最終的に血管新生の開始をもたらす（ＭｃＭａｈｏｎ，Ｇ．、Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ、第５巻、９０００１号、３〜１０頁、２０００年４月）。
【００１９】
Ｂｒａｆ遺伝子に標的破壊を有するマウスは発生中に血管欠損で死ぬ（Ｗｏｊｎｏｗｓｋｉ，Ｌ．ら１９９７、Ｎａｔｕｒｅ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １６、２９３〜２９６頁）。これらのマウスは血管系の形成および血管新生に欠損を示し、例えば血管の拡大および分化した内皮細胞のアポトーシス死の増加を示す。
【００２０】
シグナル伝達経路の同定および他のシグナル伝達系とのクロストークの検出のために、様々な科学者が適当なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばＫｈｗａｊａら、ＥＭＢＯ、１９９７、１６、２７８３〜９３頁）およびトランスジェニック動物モデル（例えばＷｈｉｔｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００１、２０、７０６４〜７０７２頁）を生み出した。シグナル伝達カスケードにおける特定のステップの検討については、シグナル調整のための妨害化合物を使用できる（例えばＳｔｅｐｈｅｎｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊ．、２０００、３５１、９５〜１０５頁）。本発明による化合物は、動物および／または細胞培養モデルにおけるキナーゼ依存性シグナル伝達経路の検討のための、または本出願にわたって挙げられている臨床的障害のいずれかのための試薬としても有用でありうる。
【００２１】
キナーゼ活性の測定は、当業者に実行可能な十分に公知の技術である。基質、例えばヒストン（例えばＡｌｅｓｓｉら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９６、３９９、３、３３３〜８頁）またはミエリン塩基性タンパク質を用いたキナーゼ活性検出のための一般的検査系は文献に十分記述されている（例えばＣａｍｐｏｓ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｒ．およびＧｌｅｎｎｅｙ，Ｊｒ．，Ｊ．Ｒ．１９９２  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７、１４５３５頁）。
【００２２】
キナーゼ阻害剤の同定のために様々なアッセイ系が利用できる（例えばＷａｌｔｅｒｓら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００３、２；２５９〜２６６頁）。例えばシンチレーション近接アッセイ（例えばＳｏｒｇら、Ｊ．ｏｆ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２、７、１１〜１９頁）またはフラッシュプレートアッセイではγＡＴＰを用いた基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化を測定できる。阻害性化合物の存在下ではシグナルが検出できないか、または減少した放射性シグナルが検出できる。さらにホモジニアス時間分解蛍光共鳴エネルギー移動法（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光法（ＦＰ）がアッセイ法に有用である（例えばＳｉｌｌｓら、Ｊ．ｏｆ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２、１９１〜２１４頁）。
【００２３】
他の非放射性のＥＬＩＳＡに基づくアッセイ法は、特異的リン酸化抗体（ＡＢ）を使用する。リン酸化ＡＢはリン酸化基質にだけ結合する。この結合はペルオキシダーゼ結合二次抗体で検出可能であり、例えば化学ルミネセンスにより測定される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明は、オキサミド誘導体として一般に記載される化合物を提供し、その化合物は好ましくはキナーゼ阻害剤、およびさらに好ましくは酵素ｒａｆキナーゼ阻害剤であるアリールおよび／またはヘテロアリール誘導体を含む。その酵素はｐ２ｌrasの下流のエフェクターであることから、例えばｒａｆキナーゼにより仲介される腫瘍および／または癌細胞の成長の治療においてｒａｆキナーゼ経路の阻害が指摘される場合に、それらの阻害剤はヒトまたは動物に使用するための医薬組成物に有用である。具体的には、それらの化合物はヒトまたは動物の固形癌、例えばマウスの癌の治療に有用である。それは、これらの癌の進行はｒａｓタンパク質シグナル伝達カスケードに依存することから、カスケードの中断、すなわちｒａｆキナーゼの阻害による処理に感受性であるからである。それゆえに、ｒａｆキナーゼ経路により仲介される疾患、特に固形癌を含む癌の治療のために式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する。癌の例には（例えば肺、膵臓、甲状腺、膀胱または結腸の）癌腫、骨髄障害（例えば骨髄性白血病）または腺腫（例えば結腸絨毛腺腫）、病的血管新生および転移性細胞遊走がある。さらに、本化合物は、補体活性化依存性慢性炎症（Ｎｉｃｕｌｅｓｃｕら（２００２）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．、２４：１９１〜１９９頁）およびＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウイルス１型）誘導性免疫不全（Ｐｏｐｉｋら（１９９８）Ｊ  Ｖｉｒｏｌ、７２：６４０６〜６４１３頁）ならびに感染症であるＡ型インフルエンザウイルス感染（Ｐｌｅｓｃｈｋａ，Ｓ．ら（２００１）、Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ、３（３）：３０１〜５頁）およびヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）感染（Ｗｅｓｓｌｅｒ，Ｓ．ら（２００２）、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．、１６（３）：４１７〜９頁）の治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
したがって、本発明の主題は式Ｉのオキサミド誘導体、ならびにそれらの薬学的に許容可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物であり、さらに好ましくはそれらの塩および／または溶媒和物、特に好ましくはそれらの生理学的に許容可能な塩および／または溶媒和物である。
【００２６】
Ａ−Ｄ−Ｂ                    （Ｉ）
式中、
Ｄは、ＡおよびＢに直接結合する二価オキサミド部分（ｏｘａｍｉｄｅ  ｍｏｉｅｔｙ）であって、好ましくはＮ−窒素原子を介して一方の結合パートナーに結合し、Ｎ’−窒素原子を介して他方の結合パートナーに結合し、ここで、Ｎ−窒素原子および／またはＮ’−窒素原子は非置換であるか、１つまたは複数の置換基で置換され、ここで、前記置換基はアルキル、アルキレン、ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキレン、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニル、アルキルスルフェニル、ハロアルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、ヘテロアリールスルフェニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、アミノスルホニル、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアロイルオキシ、非置換アミノ基および置換アミノ基からなる群から好ましくは選択され、この場合、前記オキサミド部分の一方または両方のカルボニル基は好ましくはＣ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ5、Ｃ＝Ｃ（Ｒ5）−ＮＯ2、Ｃ＝Ｃ（Ｒ5）−ＣＮまたはＣ＝Ｃ（ＣＮ）2基に誘導体化でき、
Ａは、４０個までの炭素原子を有する式−Ｌ−（Ｍ−Ｌ’）αの置換部分であり、ここでＬは好ましくはアリール、ヘテロアリール、アリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群から選択される、Ｄに直接結合する５、６、または７員環構造であり、Ｌ’は少なくとも５員を有する場合により置換された環部分を含み、好ましくはアリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｍは結合であるか、または少なくとも１個の原子を有する架橋基であり、αは１〜４の整数であり、ＬおよびＬ’のそれぞれの環構造は窒素、酸素および硫黄からなる群の０〜４員を含み、ここで、Ｌ’は−ＳＯβＲx、−Ｃ（Ｏ）Ｒxおよび−Ｃ（ＮＲy）Ｒzからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されているのが好ましく、
Ｂは、置換または非置換の、炭素原子３０個まで、好ましくは炭素原子２０個までの三環式までのアリールまたはヘテロアリール部分であり、窒素、酸素および硫黄からなる群の０〜４員を含む、Ｄに直接結合する少なくとも１つの５、６、または７員環構造、好ましくは５または６員環構造を含み、Ｄに直接結合する前記環構造はアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から好ましく選択され、
Ｒyは、水素であるか、またはＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を場合により含みペルハロまでのハロゲンで場合によりハロ置換された炭素原子２４個までの炭素に基づく部分であり、
Ｒzは、水素であるか、または炭素原子３０個までの炭素に基づく部分であり、その部分はＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を場合により含み、ハロゲン、ヒドロキシおよび炭素原子２４個までの炭素に基づく置換基により場合により置換され、その置換基はＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を場合により含み、ハロゲンにより場合により置換されており、
ＲxはＲzまたはＮＲaＲbであり、ここでＲaおよびＲbは、
ａ）独立して水素；炭素原子３０個までの炭素に基づく部分（その部分はＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を場合により含み、ハロゲン、ヒドロキシおよび炭素原子２４個までの炭素に基づく置換基により場合により置換され、その置換基はＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を場合により含みハロゲンにより場合により置換されている）；または
−ＯＳｉ（Ｒf）3（ここでＲfは水素であるか、またはＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を場合により含みハロゲン、ヒドロキシおよび炭素原子２４個までの炭素に基づく置換基により場合により置換された、炭素原子２４個までの炭素に基づく部分であり、その置換基はＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を場合により含みハロゲンにより場合により置換されている）であるか、または
ｂ）ＲaおよびＲbは一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１〜３個の５〜７員複素環構造、またはハロゲン、ヒドロキシおよび炭素原子２４個までの炭素に基づく置換基（その置換基はＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を場合により含みハロゲンにより場合により置換されている）により置換された、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子の置換５〜７員複素環構造を形成するか、または
ＲaまたはＲbの一方は、部分Ｌに結合して少なくとも５員の環構造を形成した−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1〜Ｃ5二価アルキレン基または置換Ｃ1〜Ｃ5二価アルキレン基であり、ここで、置換Ｃ1〜Ｃ5二価アルキレン基の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、および炭素原子２４個までの炭素に基づく置換基からなる群から選択され、その置換基はＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を場合により含み、ハロゲンにより場合により置換されており；Ｂが置換されているか、Ｌが置換されているか、またはＬ’が追加的に置換されている場合に、置換基はペルハロまでのハロゲンおよびＷγからなる群から選択され、ここでγは０〜３であり、
ここで、それぞれのＷは−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｑ−Ａｒ、および炭素原子２４個までの炭素に基づく部分からなる群から独立して選択され、その炭素に基づく部分はＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を場合により含み、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5およびペルハロまでのハロゲンからなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により場合により置換され、それぞれのＲ5はＨであるか、または炭素原子２４個までの炭素の基づく部分から、独立して選択され、その炭素に基づく部分はＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を場合により含み、ハロゲンにより場合により置換されており、
ここで、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−（ＣＨ2）β、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−（ＣＨ2）β−Ｏ−、−（ＣＨ2）β−Ｓ−、−（ＣＨ2）βＮ（Ｒ5）−、−Ｏ（ＣＨ2）β−ＣＨＨａｌ−、−ＣＨａｌ2−、−Ｓ−（ＣＨ2）−および−Ｎ（Ｒ5）（ＣＨ2）β−であり、ここでβ＝１〜３であり、Ｈａｌはハロゲンである、そして
Ａｒは、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される０〜２員を含む５または６員芳香族構造であり、その芳香族構造はペルハロまでハロゲンにより場合により置換され、Ｚδ1により場合により置換されており、ここで、δ１は０から３であり、それぞれのＺは−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5、および炭素原子２４個までの炭素に基づく部分からなる群から、独立して選択され、その炭素に基づく部分はＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を場合により含み、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合により置換されており、Ｒ5は上記で定義のとおりである。
【００２７】
さらに好ましくは、式Ｉの化合物において
Ｒyは水素；Ｃ1〜10アルキル；Ｃ1〜10アルコキシ；Ｃ2〜10アルケニル；Ｃ1〜10アルケノイル；Ｃ6〜12アリール；Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12ヘタリール；Ｃ7〜24アラルキル；Ｃ7〜24アルカリール；置換Ｃ1〜10アルキル；置換Ｃ1〜10アルコキシ；Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜10シクロアルキル；置換Ｃ6〜Ｃ14アリール；Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜12ヘタリール；置換Ｃ7〜24アルカリールまたは置換Ｃ7〜24アラルキルであり、Ｒｙが置換された基である場合、Ｒyはペルハロまでのハロゲンにより置換されており、
Ｒzは水素；Ｃ1〜10アルキル；Ｃ1〜10アルコキシ；０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜10シクロアルキル；Ｃ2〜10アルケニル；Ｃ1〜10アルケノイル；Ｃ6〜12アリール；Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜Ｃ12ヘタリール；Ｃ7〜24アルカリール；Ｃ7〜24アラルキル；Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル；Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜12ヘタリール；置換Ｃ7〜24アルカリール；または置換Ｃ7〜Ｃ24アラルキルであり、ここでＲzが置換された基である場合、Ｒzはペルハロまでのハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ1〜10アルキル；Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12シクロアルキル；Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜Ｃ12ヘタリール；Ｃ1〜10アルコキシ；Ｃ6〜12アリール；ペルハロアルキルまでのＣ1〜6ハロ置換アルキル；ペルハロアリールまでのＣ6〜Ｃ12ハロ置換アリール；Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するペルハロシクロアルキルまでのＣ3〜Ｃ12ハロ置換シクロアルキル；ペルハロまでのハロ置換Ｃ3〜Ｃ12ヘタリール；Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘタリール；ペルハロアラルキルまでのハロ置換Ｃ7〜Ｃ24アラルキル；ペルハロアルカリールまでのハロ置換Ｃ7〜Ｃ24アルカリール；および−Ｃ（Ｏ）Ｒgにより置換されており、
ＲaおよびＲbは、
ａ）独立して水素であるか、Ｃ1〜Ｃ10アルキル；Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ；Ｃ3〜10シクロアルキル；Ｃ2〜10アルケニル；Ｃ1〜10アルケノイル；Ｃ6〜12アリール；Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12ヘタリール；Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12シクロアルキル；Ｃ7〜24アラルキル、Ｃ7〜Ｃ24アルカリール；置換Ｃ1〜10アルキル；置換Ｃ1〜10アルコキシ；Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜10シクロアルキル；置換Ｃ6〜12アリール；Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜12ヘタリール；置換Ｃ7〜24アラルキル；置換Ｃ7〜24アルカリールからなる群から選択される炭素に基づく部分であるか（ここにＲaおよびＲbが置換された基である場合、ＲaおよびＲbはペルハロまでのハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ1〜10アルキル；Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12シクロアルキル；Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12ヘタリール；Ｃ1〜10アルコキシ；Ｃ6〜12アリール；ペルハロアルキルまでのＣ1〜6ハロ置換アルキル；ペルハロアリールまでのＣ6〜Ｃ12ハロ置換アリール；Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するペルハロシクロアルキルまでのＣ3〜Ｃ12ハロ置換シクロアルキル；ペルハロヘテロアリールまでのハロ置換Ｃ3〜Ｃ12ヘタリール；ペルハロアラルキルまでのハロ置換Ｃ7〜Ｃ24アラルキル；ペルハロアルカリールまでのハロ置換Ｃ7〜Ｃ24アルカリール；および−Ｃ（Ｏ）Ｒgにより置換されている）、または
−ＯＳｉ（Ｒf）3であるか（ここでＲfは水素；Ｃ1〜Ｃ10アルキル；Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ；Ｃ3〜10シクロアルキル；Ｃ2〜10アルケニル；Ｃ1〜10アルケノイル；Ｃ6〜12アリール；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12ヘタリール；Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12シクロアルキル；Ｃ7〜24アラルキル；Ｃ7〜Ｃ24アルカリール；置換Ｃ1´〜10アルキル；置換Ｃ1〜10アルコキシ；Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜10シクロアルキル；置換Ｃ6〜12アリール；Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜12ヘタリール；置換Ｃ7〜24アラルキル；置換Ｃ7〜24アルカリールである）、または
ｂ）ＲaおよびＲbは一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１〜３個の５〜７員複素環構造を形成するか、またはペルハロまでのハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ1〜Ｃ10アルキル；Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ；Ｃ3〜10シクロアルキル；Ｃ2〜10アルケニル；Ｃ1〜10アルケノイル；Ｃ6〜12アリール；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12ヘタリール；Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12シクロアルキル；Ｃ7〜24アラルキル；Ｃ7〜Ｃ24アルカリール；置換Ｃ1〜10アルキル；置換Ｃ1〜10アルコキシ；Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜10シクロアルキル；置換Ｃ6〜12アリール；Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜12ヘタリール；置換Ｃ7〜24アラルキル；置換Ｃ7〜24アルカリールからなる群から選択される置換基を有する、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１〜３個の置換５〜７員複素環構造を形成するか（ＲaおよびＲbが置換された基である場合、ＲaおよびＲbはペルハロまでのハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ1〜10アルキル；Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12シクロアルキル；Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12ヘタリール；Ｃ1〜10アルコキシ；Ｃ6〜12アリール；ペルハロアルキルまでのＣ1〜6ハロ置換アルキル；ペルハロアリールまでのＣ6〜Ｃ12ハロ置換アリール；ペルハロシクロアルキルまでのＮ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜Ｃ12ハロ置換シクロアルキル；ペルハロヘテロアリールまでのハロ置換Ｃ3〜Ｃ12ヘタリール；ペルハロアラルキルまでのハロ置換Ｃ7〜Ｃ24アラルキル；ペルハロアルカリールまでのハロ置換Ｃ7〜Ｃ24アルカリール；および−Ｃ（Ｏ）Ｒgにより置換されている）、または
ｃ）ＲaまたはＲbの一方は、部分Ｌに結合して少なくとも５員の環構造を形成した−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1〜Ｃ5二価アルキレン基または置換Ｃ1〜Ｃ5二価アルキレン基であり、ここで、置換Ｃ1〜Ｃ5二価アルキレン基の置換基はハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ1〜10アルキル；Ｓ、ＯおよびＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12シクロアルキル；Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12ヘタリール；Ｃ1〜10アルコキシ；Ｃ6〜12アリール；Ｃ7〜Ｃ24アルカリール；Ｃ7〜Ｃ24アラルキル；ペルハロアルキルまでのＣ1〜6ハロ置換アルキル；ペルハロアリールまでのＣ6〜Ｃ12ハロ置換アリール；Ｎ、ＳおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するペルハロシクロアルキルまでのＣ3〜Ｃ12ハロ置換シクロアルキル；ペルハロヘテロアリールまでのハロ置換Ｃ3〜Ｃ12ヘタリール；ペルハロアラルキルまでのハロ置換Ｃ7〜Ｃ24アラルキル；ペルハロアルカリールまでのハロ置換Ｃ7〜Ｃ24アルカリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒgからなる群から選択され、
ここでＲgはＣ1〜10アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒd、−ＯＲd、−ＳＲd、−ＳＯ2Ｒd、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒe、−ＮＲdＲe、−ＮＲdＣ（Ｏ）ＯＲeおよび−ＮＲd（ＣＯ）Ｒeであり、ＲdおよびＲeは水素；Ｃ1〜10アルキル；Ｃ1〜10アルコキシ；Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜10シクロアルキル；Ｃ6〜12アリール；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜Ｃ12ヘタリール；Ｃ7〜Ｃ24アラルキル；Ｃ7〜Ｃ24アルカリール；ペルハロ置換までのＣ1〜Ｃ10アルキル；Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するペルハロ置換までのＣ3〜Ｃ10シクロアルキル；ペルハロ置換までのＣ6〜Ｃ14アリール；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するペルハロ置換までのＣ3〜Ｃ12ヘタリール；ペルハロアルカリールまでのハロ置換Ｃ7〜Ｃ24アルカリール；およびペルハロ置換までのＣ7〜Ｃ24アラルキルからなる群から独立して選択され、
Ｗは、−ＣＮ；−ＣＯ2Ｒ5；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5；−ＮＯ2；−ＯＲ5；−ＳＲ5；−ＳＯ2Ｒ5；−ＳＯ3Ｈ；−ＮＲ5Ｒ5；−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5；−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5；Ｃ1〜Ｃ10アルキル；Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ；Ｃ2〜Ｃ10アルケニル；Ｃ1〜Ｃ10アルケノイル；Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜Ｃ10シクロアルキル；Ｃ6〜Ｃ14アリール；Ｃ7〜Ｃ24アルカリール；Ｃ7〜Ｃ24アラルキル；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜Ｃ12ヘテロアリール；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ4〜Ｃ23アルクヘテロアリール；置換Ｃ1〜Ｃ10アルキル；置換Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ；置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニル；置換Ｃ1〜Ｃ10アルケノイル；Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル；置換Ｃ6〜Ｃ12アリール；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜Ｃ12ヘタリール；置換Ｃ7〜Ｃ24アラルキル；置換Ｃ7〜Ｃ24アルカリール；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ4〜Ｃ23アルクヘテロアリール；ならびにＱ−Ａｒからなる群から、独立して選択され、
Ｒ5は、Ｈ；Ｃ1〜Ｃ10アルキル；Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ；Ｃ2〜Ｃ10アルケニル；Ｃ1〜Ｃ10アルケノイル；Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜Ｃ10シクロアルキル；Ｃ6〜Ｃ14アリール；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜Ｃ13ヘタリール；Ｃ7〜Ｃ14アルカリール；Ｃ7〜Ｃ24アラルキル；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ4〜Ｃ23アルクヘテロアリール；ペルハロ置換までのＣ1〜Ｃ10アルキル；Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するペルハロ置換までのＣ3〜Ｃ10シクロアルキル；ペルハロ置換までのＣ6〜Ｃ14アリール；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するペルハロ置換までのＣ3〜Ｃ13ヘタリール；ペルハロ置換までのＣ7〜Ｃ24アラルキル；ペルハロ置換までのＣ7〜Ｃ24アルカリール；およびペルハロ置換までのＣ4〜Ｃ23アルクヘテロアリールから、独立して選択され、
それぞれのＺは、−ＣＮ；−ＣＯ2Ｒ5；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5；−ＮＯ2；−ＯＲ5；−ＳＲ5；−ＳＯ2Ｒ5；−ＳＯ3Ｈ；−ＮＲ5Ｒ5；−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5；−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5；Ｃ1〜Ｃ10アルキル；Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ；Ｃ2〜Ｃ10アルケニル；Ｃ1〜Ｃ10アルケノイル；Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜Ｃ10シクロアルキル；Ｃ6〜Ｃ14アリール；Ｃ7〜Ｃ24アルカリール；Ｃ7〜Ｃ24アラルキル；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜Ｃ12ヘテロアリール；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ4〜Ｃ23アルクヘテロアリール；置換Ｃ1〜Ｃ10アルキル；置換Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ；置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニル；置換Ｃ1〜Ｃ10アルケノイル；Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル；置換Ｃ6〜Ｃ12アリール；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜Ｃ12ヘタリールからなる群から独立して選択され、ここで、Ｚが置換された基であるならば、１つまたは複数の置換基は−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5からなる群から選択される。
【００２８】
本発明によると、それぞれのＭは相互に独立して結合を表すか、または（ＣＲ5Ｒ5）hもしくは（ＣＨＲ5）h−Ｑ−（ＣＨＲ5）iからなる群から選択される架橋基であり、式中
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ5、（ＣＨａｌ2）j、（Ｏ−ＣＨＲ5）j、（ＣＨＲ5−Ｏ）j、ＣＲ5＝ＣＲ5、（Ｏ−ＣＨＲ5ＣＨＲ5）j、（ＣＨＲ5ＣＨＲ5−Ｏ）j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ5、ＣＨ（ＯＲ5）、Ｃ（ＯＲ5）（ＯＲ5）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）、Ｎ（Ｒ5）Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）、Ｎ（Ｒ5）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ5、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ5、ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ5およびＮＲ5ＳＯ2からなる群から選択され、ここで、
Ｒ5は、それぞれの場合で上記の意味から、好ましくは水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキルから、独立して選択され、
ｈ、ｉは相互に独立して０、１、２、３、４、５または６、好ましくは０、１、２、または３であり、
ｊは１、２、３、４、５または６、好ましくは０、１、２または３である。
【００２９】
さらに好ましくは、それぞれのＭは相互に独立して結合を表すか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−（ＣＨ2）β−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−（ＣＨ2）βＯ−、−（ＣＨ2）βＳ−、−（ＣＨ2）βＮ（Ｒ5）−、−Ｏ（ＣＨ2）β、−ＣＨＨａｌ−、−ＣＨａｌ2−、−Ｓ−（ＣＨ2）β−および−Ｎ（Ｒ5）（ＣＨ2）βからなる群から選択される架橋基であり、ここでβは１から６、特に好ましくは１から３であり、ＨａｌはハロゲンでありＲ5は上記で定義のとおりである。さらに好ましくは、式Ｉの基Ｂは置換または非置換の６員アリール部分または６員ヘタリール部分であり、前記ヘタリール部分は窒素、酸素および硫黄からなるヘタリール原子の群から選択される１から４員を有し、ヘタリール部分の残りは炭素である。
【００３０】
なおさらに好ましくは、式Ｉの基Ｂは
ａ）非置換フェニル基、非置換ピリジル基、非置換ピリミジニル、ハロゲンおよびＷγからなる群から選択される置換基により置換されたフェニル基（ここで、Ｗおよびγは請求項１で定義のとおりである）、ハロゲンおよびＷγから構成される群から選択される置換基により置換されたピリミジニル基（ここで、Ｗおよびγは上記で定義のとおりである）、またはハロゲンおよびＷγからなる群から選択される置換基により置換された置換ピリジル基（ただし、Ｗおよびγは上記で定義のとおりである）、または−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアルコキシ、−ＯＨ、ペルハロ置換までのＣ1〜Ｃ10アルキル、ペルハロ置換までのＣ1〜Ｃ10アルコキシまたはペルハロまでのハロゲンにより置換されたフェニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により１から３回置換された置換フェニル基、置換ピリミジニル基、または置換ピリジル基、または
ｂ）ＣＮ；ハロゲン；アルキル、特にＣ1〜Ｃ4アルキル；アルコキシ、特にＣ1〜Ｃ4アルコキシ；ＯＨ；ペルハロ置換までのアルキル、特にペルハロ置換までのＣ1〜Ｃ4アルキル；ペルハロ置換までのアルコキシ、特にペルハロ置換までのＣ1〜Ｃ4アルコキシ；またはペルハロまでのハロゲンにより置換されたフェニルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により１から３回置換された置換フェニル基、置換ピリミジニル基、または置換ピリジル基である。
【００３１】
式Ｉにおいて、Ｄに直接結合する基Ｌは、好ましくは置換もしくは非置換６員アリール部分または置換または非置換６員ヘタリール部分であり、前記ヘタリール部分は窒素、酸素および硫黄からなるヘテロ原子の群から選択される１から４員を有し、前記ヘタリール部分の残りは炭素であり、ここで、１つまたは複数の置換基はハロゲンおよびＷγからなる群から選択され、Ｗおよびγは請求項１で定義のとおりである。
【００３２】
さらに好ましくは、基Ｌは置換フェニル、非置換フェニル、置換ピリミジニル、非置換ピリミジニル、置換ピリジルまたは非置換ピリジル基である。
【００３３】
式Ｉにおいて、基Ｌ’は５から６員のアリール部分またはヘタリール部分を含み、ただし、前記ヘテロアリール部分は窒素、酸素および硫黄からなるヘテロ原子の群から選択される１から４員を含む。
さらに好ましくは基Ｌ’はフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルである。
【００３４】
オキサミドはシュウ酸アミドまたはシュウ酸ジアミドとしても知られている。このように、本発明によるオキサミド部分は、オキサミド部分の窒素原子の一方がＡに直接結合し、オキサミド部分の他方の窒素原子がＢに直接結合する二価ラジカルである。オキサミド部分の一方または両方の窒素原子にある水素原子は、適当な置換基、好ましくはアルキル、アルキレン、ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキレン、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、カルボキシ、シアノアルキル、アシルおよびヘテロアリールからなる群から選択される置換基により置換されうる。好ましくは、オキサミド部分の両方の窒素原子は非置換である。この点において、オキサミド部分の一方または両方の窒素原子は相互に独立して場合により脱プロトン化、プロトン化、および／または四級化されうる。生じたイオンまたは塩も本発明の主題である。
【００３５】
したがって、式Ｉの好ましい化合物は式Ｉａの化合物およびそれらの塩または溶媒和物である。
【００３６】
【化１】
2006521304.tif 000002
【００３７】
式中、ＡおよびＢは上記／下記で定義のとおりであり、それぞれのＹはＯ、Ｓ、ＮＲ5、Ｃ（Ｒ5）−ＮＯ2、Ｃ（Ｒ5）−ＣＮおよびＣ＝Ｃ（ＣＮ）2から、独立して選択され、Ｒ6およびＲ7はＨ、アルキル、アルキレン、ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキレン、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、カルボキシ、シアノアルキル、アシルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される。さらに好ましいのは、残基Ｙの一方または両方がＯであり、および／または残基Ｒ6およびＲ7の一方または両方がＨである式Ｉａの化合物である。いっそう好ましい式Ｉの化合物は、式Ｉａの薬学的に許容可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物であり、さらに好ましくはそれらの塩および／または溶媒和物であり、特に好ましくはそれらの生理学的に許容可能な塩および／または溶媒和物である。
【００３８】
したがって、本発明の一態様は式Ｉｂの化合物
【００３９】
【化２】
2006521304.tif 000003
【００４０】
式中、ＡおよびＢは上記／下記で定義のとおりである、およびそれらの薬学的に許容可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関し、さらに好ましくはそれらの塩および／または溶媒和物に、特に好ましくはそれらの生理学的に許容可能な塩および／または溶媒和物に関する。
【００４１】
好ましくはＡまたはＢは上記／下記で記載されたような１つまたは複数の置換基により置換されている。さらに好ましくは、ＡおよびＢのそれぞれは上記／下記で記載されたような１つまたは複数の置換基により置換されている。なおさらに好ましくは、Ａは上記／下記で記載されたような２つ以上の置換基により置換されている。
【００４２】
本明細書において使用される「有効量」という用語は、例えば研究者または臨床家により探求されている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または薬の量を意味する。さらに、「治療有効量」という用語は任意の量を意味し、そのような量を投与されていない対応する被験者に比べて、その量は治療、治癒、予防の改良、疾患、障害または副作用の改善、あるいは疾患または障害の進行速度の減少をもたらす。本用語は、その範囲内に正常な生理機能を高めるために有効な量も含む。
【００４３】
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されたアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合により置換されたカルバモイル、アルキルにより場合により置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、またはＣ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基で場合により多様な置換度が可能なように置換された、１から１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素を好ましく指す。本明細書において使用されるような「アルキル」の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルなどがあるが、それらに限定されない。
【００４４】
本明細書において使用される「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」という用語は、少なくとも１個最大６個の炭素原子を含む、上記で定義されるようなアルキル基を好ましく指す。本発明に有用な分枝または直鎖「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびイソペンチルがあるが、それらに限定されない。
【００４５】
本明細書において使用される「アルキレン」という用語は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルにより置換されたアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルにより置換されたカルバモイル、場合によりアルキルにより置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび低級ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基で多様な置換度が可能なように場合により置換された、１から１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖二価炭化水素ラジカルを好ましく指す。本明細書において使用される「アルキレン」の例には、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンなどがあるが、それらに限定されない。
【００４６】
本明細書において使用される「Ｃ1〜Ｃ6アルキレン」という用語は、それぞれ少なくとも１個最大６個の炭素原子を含む、上記で定義されるようなアルキレン基を好ましく指す。本発明に有用な「Ｃ1〜Ｃ6アルキレン」基の例には、メチレン、エチレンおよびｎ−プロピレンがあるが、それらに限定されない。
【００４７】
本明細書において使用される「ハロゲン」または「ハル（ｈａｌ）」という用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を好ましく指す。
【００４８】
本明細書において使用される「Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つのハロゲンで置換された少なくとも１個最大６個の炭素原子を含む上記で定義されるようなアルキル基を好ましくは指し、ハロゲンは本明細書で定義のとおりである。本発明に有用な分枝または直鎖「Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル」基の例には、独立して１つまたは複数のハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードで置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチルがあるが、それらに限定されない。
【００４９】
本明細書において使用される「Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル」という用語は、３から７個の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環を好ましく指し、その環はＣ1〜Ｃ6アルキルリンカーを場合により含み、そのリンカーを介して付着できる。Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は上記で定義のとおりである。例示的な「Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル」基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルがあるが、それらに限定されない。本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、１つまたは複数の炭素原子がＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子と交換されている、上記で定義されるようなシクロアルキル基から好ましく選択される飽和複素環基も好ましく含む。
【００５０】
本明細書において使用される「Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキレン」という用語は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルにより置換されたアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルにより置換されたカルバモイル、場合によりアルキルにより置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基で多様な置換度が可能なように場合により置換された、３から７個の炭素原子を有する非芳香族脂環式二価炭化水素ラジカルを好ましく指す。本明細書において使用されるような「シクロアルキレン」の例には、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，２−ジイル、シクロペンチル−１，３−ジイル、シクロヘキシル−１，４−ジイル、シクロヘプチル−１，４−ジイル、またはシクロオクチル−１，５−ジイルなどがあるが、それらに限定されない。
【００５１】
本明細書において使用される「複素環」という用語または「ヘテロシクリル」という用語は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されたアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合により置換されたカルバモイル、アルキルにより場合により置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、またはＣ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基で多様な置換度が可能なように場合により置換された、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯまたはＮから選択される１つまたは複数のヘテロ原子置換を含む、１または複数の不飽和度を有する３から１２員複素環を好ましく指す。そのような環を１つまたは複数の他の「複素環」またはシクロアルキル環と場合により縮合していてもよい。「複素環」部分の例には、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどがあるが、それらに限定されない。
【００５２】
本明細書において使用される「ヘテロシクリレン」という用語は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されたアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合により置換されたカルバモイル、アルキルにより場合により置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基で多様な置換度が可能なように場合により置換された、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯまたはＮから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む、不飽和度１または複数を有する３から１２員複素環ジラジカルを好ましく指す。そのような環を１つまたは複数のベンゼン環、または１つまたは複数の別の「複素環」またはシクロアルキル環と場合により縮合させてもよい。「ヘテロシクリレン」の例には、テトラヒドロフラン−２，５−ジイル、モルホリン−２，３−ジイル、ピラン−２，４−ジイル、１，４−ジオキサン−２，３−ジイル、１，３−ジオキサン−２，４−ジイル、ピペリジン−２，４−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、モルホリン−２，４−ジイルなどがあるが、それらに限定されない。
【００５３】
本明細書において使用される「アリール」という用語は、好ましくは場合により置換されたベンゼン環を指すか、または１つまたは複数の場合により置換されたベンゼン環と縮合して例えばアントラセン、フェナントレン、またはナフタレン環系を形成した、場合により置換されたベンゼン環系を指す。例示的な所望による置換基には、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されたアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルにより場合により置換されたカルバモイル、アルキルにより場合により置換されたアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールがあり、多様な置換度が可能である。
【００５４】
「アリール」基の例には、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニル、およびそれらの置換された誘導体があるが、それらに限定されない。
【００５５】
本明細書において使用される「アリーレン」という用語は、好ましくはベンゼン環ジラジカルを指すか、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されたアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルにより場合により置換されたカルバモイル、アルキルにより場合により置換されたアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールを含む群から選択される置換基で多様な置換度が可能なように場合により置換された、場合により１つまたは複数の置換されたベンゼン環と縮合したベンゼン環系ジラジカルを指す。「アリーレン」の例には、ベンゼン−１，４−ジイル、ナフタレン−１，８−ジイル、アントラセン−１，４−ジイルなどがあるが、それらに限定されない。
【００５６】
本明細書において使用される「アラルキル」という用語は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルリンカーを介して付着した本明細書において定義されるようなアリールまたはヘテロアリール基を好ましく指すが、ただし、Ｃ1〜Ｃ6アルキルは本明細書で定義のとおりである。「アラルキル」の例には、ベンジル、フェニルプロピル、２−ピリジルメチル、３−イソオキサゾリルメチル、５−メチル−３−イソオキサゾリルメチルおよび２−イミダゾリルエチルがあるが、それらに限定されない。
【００５７】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは５から７員単環式芳香環を指すか、またはそのような５から７員単環式芳香環の２つを含む縮合二環式芳香環系を指す。これらのヘテロアリール環は、窒素、硫黄および／または酸素であるヘテロ原子を１つまたは複数含む。ここでＮ−オキシドおよび硫黄オキシドおよびジオキシドは許容性のヘテロ原子置換であり、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されたアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルにより場合により置換されたカルバモイル、アルキルにより場合により置換されたアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールからなる群から選択される３員までで多様な置換度が可能なように場合により置換されていてもよい。本明細書において使用される「ヘテロアリール」基の例には、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、およびそれらの置換バージョンがある。本明細書において使用される「ヘテロアリーレン」という用語は、好ましくは５から７員芳香環ジラジカルを指すか、あるいは１つもしくは複数の窒素、酸素、または硫黄ヘテロ原子を含む多環式複素芳香環ジラジカルを指す。ここでＮ−オキシドならびに硫黄モノオキシドおよび硫黄ジオキシドは差し支えないのヘテロ芳香族置換であり、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されたアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルにより場合により置換されたカルバモイル、アルキルにより場合により置換されたアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールからなる群から選択される置換基で場合により置換され、多様な置換度が可能である。多環式芳香環系ジラジカルに対して、１つまたは複数の環は１つまたは複数のヘテロ原子を含んでいてもよい。本明細書において使用される「ヘテロアリーレン」の例は、フラン−２，５−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル、１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル、１，３−チアゾール−２，５−ジイル、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル��ピリミジン−２，４−ジイル、キノリン−２，３−ジイルなどである。
【００５８】
本明細書において使用される「アルコキシ」という用語は基ＲaＯ−を好ましく指し、ここでＲaは上記で定義されるようなアルキルであり、「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ」という用語は本明細書において定義されるようなアルコキシ基を好ましく指すが、ここで、アルキル部分は少なくとも１個、最大６個の炭素原子を含む。本発明に有用な例示的なＣ1〜Ｃ6アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシがあるが、それらに限定されない。
【００５９】
本明細書において使用される「ハロアルコキシ」という用語は、基ＲaＯ−を好ましく指し、ここでＲaは上記で定義されるようなハロアルキルであり、「Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ」という用語は、本明細書において定義されるようなハロアルコキシ基を好ましくは指すが、ここで、ハロアルキル部分は少なくとも１個最大６個の炭素原子を含む。本発明に有用な例示的なＣ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基には、１つまたは複数のハロ基で置換されたメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシ、例えばトリフルオロメトキシがあるが、それらに限定されない。
【００６０】
本明細書において使用される「アラルコキシ」という用語は、基ＲCＲBＯ−を好ましく指し、ここでＲBは上記で定義されるようなアルキレンであり、ＲCはアリールである。
【００６１】
本明細書において使用される「アリールオキシ」という用語は、基ＲCＯ−を好ましく指し、ここでＲCは上記で定義されるようなアリールである。
【００６２】
本明細書において使用される「アルキルスルファニル」という用語は、基ＲAＳ−を好ましくは指し、ここでＲAは上記で定義されるようなアルキルであり、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル」という用語は、本明細書において定義されるようなアルキルスルファニル基を好ましく指すが、ただし、アルキル部分は少なくとも２個、最大６個の炭素原子を含む。
【００６３】
本明細書において使用される「ハロアルキルスルファニル」という用語は、基ＲDＳ−を好ましく指し、ここでＲDは上記で定義されるようなハロアルキルであり、「Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルスルファニル」という用語は、本明細書において定義されるようなハロアルキルスルファニル基を好ましく指すが、ただし、アルキル部分は少なくとも２個、最大６個の炭素原子を含む。
【００６４】
本明細書において使用される「アルキルスルフェニル」という用語は、基ＲAＳ（Ｏ）−を好ましく指し、ここでＲAは上記で定義されるようなアルキルであり、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル」という用語は、本明細書において定義されるようなアルキルスルフェニル基を好ましく指すが、ここで、アルキル部分は、少なくとも１個、最大６個の炭素原子を含む。
【００６５】
本明細書において使用される「アルキルスルホニル」という用語は、基ＲAＳＯ2−を好ましく指し、ここでＲAは上記で定義されたアルキルであり、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル」という用語は、本明細書において定義されたアルキルスルホニル基を好ましく指すが、ここで、アルキル部分は少なくとも１個、最大６個の炭素原子を含む。
【００６６】
本明細書において使用される「オキソ」という用語は、基＝Ｏを好ましくは指す。
【００６７】
本明細書において使用される「メルカプト」という用語は、基−ＳＨを好ましくは指す。
【００６８】
本明細書において使用される「カルボキシ」という用語は、基−ＣＯＯＨを好ましくは指す。
【００６９】
本明細書において使用される「シアノ」という用語は、基−ＣＮを好ましくは指す。
【００７０】
本明細書において使用される「シアノアルキル」という用語は、基−ＲBＣＮを好ましく指すが、ここで、ＲBは上記で定義されたアルキレンである。本発明に有用な例示的な「シアノアルキル」基には、シアノメチル、シアノエチルおよびシアノイソプロピルがあるが、それらに限定されない。
【００７１】
本明細書において使用される「アミノスルホニル」という用語は、基−ＳＯ2ＮＨ2を好ましく指す。
【００７２】
本明細書において使用される「カルバモイル」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2を好ましく指す。
【００７３】
本明細書において使用される「スルファニル」という用語は、基−Ｓ−を指すものとする。
【００７４】
本明細書において使用される「スルフェニル」という用語は、基−Ｓ（Ｏ）−を指すものとする。
【００７５】
本明細書において使用される「スルホニル」という用語は、基−Ｓ（Ｏ）2−または−ＳＯ2−を指すものとする。
【００７６】
本明細書において使用される「アシル」という用語は、基ＲFＣ（Ｏ）−を好ましくは指し、ここでＲFはここで定義されるたアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
【００７７】
本明細書において使用される「アロイル」という用語は、基ＲCＣ（Ｏ）−を好ましく指し、ここでＲCはここで定義たアリールである。
【００７８】
本明細書において使用される「ヘテロアロイル」という用語は、基ＲEＣ（Ｏ）−を好ましく指し、ここでＲEはここで定義されるようなヘテロアリールである。
【００７９】
本明細書において使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、基ＲAＯＣ（Ｏ）−を好ましく指し、ここでＲAはここで定義されるたアルキルである。
【００８０】
本明細書において使用される「アシルオキシ」という用語は、基ＲFＣ（Ｏ）Ｏ−を好ましく指し、ここでＲFはここで定義されたアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。
【００８１】
本明細書において使用される「アロイルオキシ」という用語は、基ＲCＣ（Ｏ）Ｏ−を好ましく指し、ここでＲCはここで定義されたアリールである。
【００８２】
本明細書において使用される「ヘテロアロイルオキシ」という用語は、基ＲEＣ（Ｏ）Ｏ−を好ましく指し、ここでＲEはここで定義されたヘテロアリールである。
【００８３】
本明細書において使用される「カルボニル」または「カルボニル部分」という用語は、基Ｃ＝Ｏを好ましく指す。
【００８４】
本明細書において使用される「チオカルボニル」または「チオカルボニル部分」という用語は、基Ｃ＝Ｓを好ましく指す。
【００８５】
本明細書において使用される「アミノ」、「アミノ基」または「アミノ部分」という用語は、基ＮＲGＲG'を好ましく指すが、ここで、ＲGおよびＲG'は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アシルおよびアロイルからなる群から相互に独立して好ましく選択される。ＲGおよびＲG'の両方が水素であるならば、ＮＲGＲG'は「非置換アミノ部分」または「非置換アミノ基」とも呼ばれる。ＲGおよび／またはＲG'が水素以外であるならば、ＮＲGＲG'は「置換アミノ部分」または「置換アミノ基」とも呼ばれる。
【００８６】
本明細書において使用される「イミノ」または「イミノ部分」という用語は、基Ｃ＝ＮＲGを好ましく指すが、ここで、ＲGは水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アシルおよびアロイルからなる群から好ましく選択される。ＲGが水素ならば、Ｃ＝ＮＲGは「非置換イミノ部分」とも呼ばれる。ＲGが水素以外の残基ならば、Ｃ＝ＮＲGは「置換イミノ部分」とも呼ばれる。
【００８７】
本明細書において使用される「エテン−１，１−ジイル部分」という用語は、基Ｃ＝ＣＲKＲLを好ましく指すが、ここで、ＲKおよびＲLは、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ニトロ、アルキレンシクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アシルおよびアロイルからなる群から相互に独立して好ましく選択される。ＲKおよびＲLの両方が水素ならば、Ｃ＝ＣＲKＲLは「非置換エテン−１，１−ジイル部分」とも呼ばれる。ＲKおよびＲLの一方または両方が水素以外の残基であるならば、Ｃ＝ＣＲKＲLは「置換エテン−１，１−ジイル部分」とも呼ばれる。
【００８８】
本明細書において使用される「基」、「残基」および「ラジカル」または「複数の基」、「複数の残基」および「複数のラジカル」という用語は、当業界でよくみられる慣例であるように、通常はそれぞれ同義語として使用される。
【００８９】
本明細書において使用される「場合により」という用語は、その後に記載された事象が起こる場合と起こらない場合があることを意味し、起こる事象と起こらない事象との両方を含む。
【００９０】
本明細書において使用される「生理学的に機能的な誘導体」という用語は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な任意の誘導体、例えばエステルまたはアミドを好ましく指し、哺乳動物に投与した際にその誘導体は本発明の化合物またはその活性代謝物を（直接または間接的に）もたらすことが可能である。そのような誘導体は、必要以上の実験を行わずに、「Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」第５版、第１巻：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅの教示を参照して当業者に明白である。本文献は、生理学的に機能的な誘導体を教示するかぎり参照により本明細書に組み込まれている。
【００９１】
本明細書において使用される「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明において式Ｉまたは式ＩＩの化合物もしくはその塩または生理学的に機能的な誘導体）および溶媒により形成された多様な化学量論組成の複合体を好ましく指す。本発明の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害してはならない。適当な溶媒の例には、水、メタノール、エタノールおよび酢酸があるが、それらに限定されない。好ましく使用される溶媒は、薬学的に許容可能な溶媒である。適当な薬学的に許容可能な溶媒の例には、水、エタノールおよび酢酸があるがそれらに限定されない。最も好ましくは使用される溶媒は水である。
【００９２】
本明細書において使用される「置換された」という用語は、名を挙げられた１つの置換基または複数の置換基での置換を好ましく指し、特に明記しない限り多様な置換度が可能である。
【００９３】
本明細書において記載された若干の化合物は、１つまたは複数のキラル原子を含みうるし、そうでなければ通常はエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーである２つ以上の立体異性体として存在することも可能である。したがって、本発明の化合物は立体異性体の混合物、特にエナンチオマーの混合物、そのうえ精製された立体異性体、特に精製されたエナンチオマー、または立体異性体に富む混合物、特にエナンチオマーに富む混合物を含む。上の式ＩおよびＩＩで表される化合物の個別の異性体、ならびに完全または部分的に平衡化したそれらの任意の混合物も本発明の範囲に含まれる。本発明は、１つまたは複数のキラル中心が逆になった異性体との混合物としての、上の式で表される化合物の個別の異性体も包含する。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のすべての互変異性体および互変異性体の混合物は、式（Ｉ）および（ＩＩ）、好ましくはそれに対応する式または下位式の化合物の範囲内に含まれることもまた了解されている。
【００９４】
得られたラセミ体を、本質的に公知である方法により機械的または化学的に異性体に分解できる。ジアステレオマーは光学活性分解剤を用いた反応によりラセミ混合物から好ましく形成される。適当な分解剤の例には、ＤおよびＬ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、またはβ−カンフルスルホン酸のような様々な光学活性カンフルスルホン酸のような光学活性酸がある。光学活性分解剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムの助けを借りたエナンチオマーの分解も有利である。適当な溶離液の例は、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリル混液である。
【００９５】
例えば、クロマトグラフィーまたは分別晶出のような標準的な精製プロセスによってもジアステレオマーの分解を実施できる。
【００９６】
もちろん、すでに光学活性である出発物質を用いることによって、上記の方法により式ＩまたはＩＩの光学活性化合物を得ることも可能である。
【００９７】
特に表示しない限り、式Ｉの化合物に対する参照は式ＩＩの化合物に対する参照を好ましく含むことが了解されている。特に表示しない限り、式ＩＩの化合物に対する参照はそれに対応する下位式、例えば下位式ＩＩ．１からＩＩ．２０および好ましくは式ＩＩａからＩＩｈに対する参照を好ましく含むことが了解されている。方法および組成物を含む以下の実施形態は、式Ｉに関して再び引用されているものの、式ＩＩ、下位式ＩＩ１からＩＩ．２０、および好ましくは式ＩＩａからＩＩｈにも好ましく適用可能であることも了解されている。
【００９８】
本発明による特に好ましい化合物は、式ＩＩの化合物、
【００９９】
【化３】
2006521304.tif 000004
【０１００】
ならびにそれらの薬学的に許容可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物であり、さらに好ましくはそれらの塩および／または溶媒和物であり、特に好ましくはそれらの生理学的に許容可能な塩および／または溶媒和物である。
式中、
Ａｒ1、Ａｒ2は、６から１４個の炭素原子を含む芳香族炭化水素、および３から１０個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子とを含むエチレン性不飽和残基または芳香族複素環残基とから相互に独立して選択され、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、Ｈ、Ａ、３から７個の炭素原子を有するシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯＲ11、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）Ｒ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、ＣＨ2ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、（ＣＨ2）nＮＨＯＡ、（ＣＨ2）nＣＨ＝Ｎ−Ｒ11、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ3、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＯＲ12、Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ12）ＣＨ2ＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ11、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＯＲ11）ＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＯＲ11）ＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＲ11、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＯＲ11、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＨ2ＯＲ14、（ＣＨ2）nＯＣＮおよび（ＣＨ2）nＮＣＯからなる群から独立して選択され、ここで、
Ｒ11、Ｒ12は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ3および（ＣＨ2）mＨｅｔからなる群から独立して選択されるか、またはＮＲ11Ｒ12の形で、
Ｒ11およびＲ12は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を追加的に含む５、６または７員複素環を形成し、
Ｒ13、Ｒ14は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ4および（ＣＨ2）mＨｅｔからなる群から、独立して選択され、
Ａは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、
Ａｒ3、Ａｒ4は、相互に独立して、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合により置換された、５から１２個、好ましくは５から１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素残基であり、
Ｈｅｔは、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合により置換された、飽和、不飽和または芳香族複素環残基であり、
Ｒ15、Ｒ16は、Ｈ、Ａ、および（ＣＨ2）mＡｒ6からなる群から、独立して選択され、ここで、
Ａｒ6は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2およびＣＦ3からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合により置換された５または６員芳香族炭化水素であり、
ｋ、ｍおよびｎは、相互に独立して０、１、２、３、４、または５であり、
Ｘは、結合を表すか、または（ＣＲ11Ｒ12）hまたは（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iであり、ここで、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ15、（ＣＨａｌ2）j、（Ｏ−ＣＨＲ18）j、（ＣＨＲ18−Ｏ）j、ＣＲ18＝ＣＲ19、（Ｏ−ＣＨＲ18ＣＨＲ19）j、（ＣＨＲ18ＣＨＲ19−Ｏ）j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ15、ＣＨ（ＯＲ15）、Ｃ（ＯＲ15）（ＯＲ20）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝０）Ｎ（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ15、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ15およびＮＲ15ＳＯ2からなる群から選択され、ここで、
Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20は、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10について与えられた意味から、独立して選択され、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、（ＣＨ2）nＮＨＯＡおよび（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ13からなる群から好ましくは独立して選択され、
ｈ、ｉは、相互に独立して０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｊは、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ21、Ｃ（Ｒ22）−ＮＯ2、Ｃ（Ｒ22）−ＣＮおよびＣ（ＣＮ）2から選択され、ここで、
Ｒ21は、Ｒ13、Ｒ14について与えられた意味から、独立して選択され、
Ｒ22は、Ｒ11Ｒ12について与えられた意味から、独立して選択され、
ｐ、ｒは相互に独立して０、１、２、３、４または５であり、
ｑは、０、１、２、３または４、好ましくは０、１または２であり、
ｕは、０、１、２または３、好ましくは０、１または２であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から、独立して選択される，
ならびに式ＩＩの化合物の薬学的に許容可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物、さらに好ましくはそれらの塩および／または溶媒和物、特に好ましくはそれらの生理学的に許容可能な塩および／または溶媒和物である。
【０１０１】
さらにより好ましいものは式ＩＩの化合物において、
Ａｒ1、Ａｒ2は、６から１０個、特に６個の炭素原子を含む芳香族炭化水素、ならびに３から８個、特に４から６個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから、独立して選択され、特にＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子とを含むエチレン性不飽和残基または芳香族複素環残基から相互に独立して選択され、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、Ｈ、Ａ、３から７個の炭素原子のシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）Ｒ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、（ＣＨ2）nＮＨＯＡ、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ3、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＯＲ8、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）、Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＲ8、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＲ14、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＯＲ14および（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＨ2ＯＲ14からなる群から独立して選択され、
Ｘは、結合を表すか、または（ＣＲ11Ｒ12）hまたは（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iであり、ここで、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ15、（ＣＨａｌ2）j、（Ｏ−ＣＨＲ18）j、（ＣＨＲ18−Ｏ）j、ＣＲ18＝ＣＲ19、（Ｏ−ＣＨＲ18ＣＨＲ19）j、（ＣＨＲ18ＣＨＲ19−Ｏ）j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ15、ＣＨ（ＯＲ15）、Ｃ（ＯＲ15）（ＯＲ20）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ15、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ15およびＮＲ15ＳＯ2からなる群から選択され、ここで、
ｈ、ｉは、相互に独立して０、１、２、３、４、５または６、好ましくは０、１、２または３であり、
ｊは１、２、３、４、５または６、好ましくは１、２、３または４であり、
ｐは、１、２、３または４、好ましくは１、２または３であり、
ｒは、０、１、２、または３、好ましくは０、１または２であり、そして薬学的に許容可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物、さらに好ましくはそれらの塩および／または溶媒和物、特に好ましくはそれらの生理学的に許容可能な塩および／または溶媒和物である。
【０１０２】
本発明の主題は、特に式ＩおよびＩＩの化合物であり、その化合物では１つまたは複数の置換基または基、好ましくは大部分の置換基または基が、好ましい、さらに好ましい、なおさらに好ましい、または特に好ましいと表示された意味を有する。
【０１０３】
式ＩＩの化合物において、アルキルという用語は好ましくは非分枝または分枝アルキル残基、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個、好ましくは１、２、３、４、５または６個、さらに好ましくは１、２、３または４個、特に１または２個の炭素原子を有する好ましくは非分枝アルキル残基、あるいは３、４、５、６、７、８、９または１０個、好ましくは３、４、５または６個、さらに好ましくは３または４個の炭素原子を有する分枝アルキル残基を好ましくは指す。アルキル残基は、例えばペルハロアルキルまでの特に１つまたは複数のハロゲン原子により場合により置換されているか、１つまたは複数のヒドロキシ基により、または１つまたは複数のアミノ基により場合により置換されている場合があり、それらすべてはアルキルにより場合により置換されうる。アルキル残基がハロゲンにより置換されている場合、その残基はアルキル残基の炭素原子数に応じて通常１、２、３、４または５個のハロゲン原子を含む。例えばメチル基は、１、２または３個のハロゲン原子を有する場合があり、エチル基（炭素原子２個を有するアルキル残基）は、１、２、３、４または５個のハロゲン原子を有する場合がある。アルキル残基がヒドロキシ基により置換されているならば、その残基は通常は１つまたは２つ、好ましくは１つのヒドロキシ基を有する。ヒドロキシ基がアルキルにより置換されているならば、アルキル置換基は好ましくは１から４個の炭素原子を含み、ハロゲンにより好ましくは置換されていないか、または置換され、さらに好ましくは非置換である。アルキル残基がアミノ基により置換されているならば、その残基は通常は１つまたは２つ、好ましくは１つのアミノ基を有する。アミノ基がアルキルにより置換されているならば、アルキル置換基は好ましくは１から４個の炭素原子を含み、ハロゲンにより好ましくは置換されていないか、または置換され、さらに好ましくは非置換である。式ＩＩの化合物によれば、アルキルは、好ましくはメチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−アミノエチル、Ｎ−メチル−２−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−アミノエチル、Ｎ−エチル−２−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−アミノエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチルおよび２−エトキシエチルからなる群から、いっそう好ましくは２−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオネンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびｎ−デシルからなる群から、さらに好ましくはメチル、エチル、トリフルオロメチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択される。
【０１０４】
式ＩＩの化合物において、アルケニルは、好ましくはアリル、２−または３−ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニルからなる群から、いっそう好ましくは４−ペンテニル、イソペンテニルおよび５−ヘキセニルからなる群から選択される。
【０１０５】
式ＩＩの化合物において、アルキレンは、好ましくは非分枝であり、さらに好ましくはメチレンまたはエチレンであり、いっそう好ましくはプロピレンまたはブチレンである。
【０１０６】
式ＩＩの化合物において、アルキレンシクロアルキルは、好ましくは５から１０個の炭素原子を有し、好ましくはメチレンシクロプロピル、メチレネンシクロブチルであり、いっそう好ましくはメチレンシクロペンチル、メチレンシクロヘキシルまたはメチレンシクロヘプチルであり、さらに代替的にはエチレンシクロプロピル、エチレンシクロブチル、エチレンシクロペンチル、エチレンシクロヘキシルまたはエチレネンシクロヘプチル、プロピレンシクロペンチル、プロピレンシクロヘキシル、ブチレンシクロペンチルまたはブチレンシクロヘキシルである。
【０１０７】
式ＩＩの化合物において「アルコキシ」という用語は、式Ｏ−アルキルの基を好ましく含み、ここでアルキルは上記で定義されるようなアルキル基である。さらに好ましくはアルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、２−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシおよびそれらのハロゲン化物、特にペルハロゲン化誘導体からなる群から選択される。好ましいペルハロゲン化誘導体は、Ｏ−ＣＣｌ3、Ｏ−ＣＦ3、Ｏ−Ｃ2Ｃｌ5、Ｏ−Ｃ2Ｆ5、Ｏ−Ｃ（ＣＣｌ3）3およびＯ−Ｃ（ＣＦ3）3からなる群から選択される。
【０１０８】
式ＩＩの化合物において「アルコキシアルキル」という用語は、式ＣuＨ２u+1−Ｏ−（ＣＨ2）vの好ましくは分枝および非分枝残基、さらに好ましくは非分枝残基を含み、ここで、ｕおよびｖは相互に独立して１から６である。特に好ましくはｕ＝１で、ｖ＝１から４である。
【０１０９】
式ＩＩの化合物において「アルコキシアルキル」という用語は、上記で定義されるようなアルコキシアルキル基を好ましくは含み、ただし、１つまたは複数の水素原子は、例えばペルハロアルコキシアルキルまでのハロゲンにより置換されている。
【０１１０】
式ＩＩの化合物において、シクロアルキルは３から７個の炭素原子を好ましくは有し、好ましくはシクロプロピルまたはシクロブチル、いっそう好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシル、いっそうまたシクロヘプチル、特に好ましくはシクロペンチルである。本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、好ましくは飽和複素環基も含み、ここで、１または２個の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＮＡおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子により置換されており、Ａは上記／下記で定義のとおりである。
【０１１１】
式ＩＩの化合物において、Ａｒ3からＡｒ6はＡ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合により置換されたフェニル、ナフチルおよびビフェニルから相互に独立して好ましく選択される。
【０１１２】
式ＩＩの化合物において、ｈｅｔは好ましくは場合により置換された芳香族複素環残基であり、なおさらに好ましくは場合により置換された飽和複素環残基であり、ここで、置換基はＡ、ＣＮおよびｈａｌから好ましくは選択される。なおさらに好ましくは、ｈｅｔは１−ピペリジル、１−ピペラジル、１−（４−メチル）−ピペラジル、４−メチルピペラジン−１−イルアミン、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピラゾリジニル、１−（２−メチル）−ピラゾリジニル、１−イミダゾリジニルまたは１−（３−メチル）−イミダゾリジニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、キノリニル（ｃｈｉｎｏｌｉｎｙｌ）、イソキノリニル、２−ピリダジル、４−ピリダジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、２−ピラジニルおよび３−ピラジニルからなる群から選択される。
【０１１３】
式ＩＩの化合物において、飽和ヘテロシクリルは好ましくは置換または非置換飽和複素環残基であり、さらに好ましくは、ｈｅｔの定義において上記で与えられた飽和基から好ましく選択される非置換飽和複素環残基である。
【０１１４】
式ＩＩの化合物において、６から１４個の炭素原子を含む芳香族炭化水素、および３から１０個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子とを含むエチレン性不飽和または芳香族複素環残基は、アリール、ヘテロアリールおよび／またはｈｅｔについて本明細書において与えられた定義から好ましくは選択される。ヘテロアリールは、さらに好ましくはフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリルであり、なおさらに好ましくはピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよび／またはイミダゾリルである。アリールは、さらに好ましくは場合により置換されたベンゼン環を指すか、または１つまたは複数の場合により置換されたベンゼン環と縮合して、例えば、アントラセン、フェナントレン、またはナフタレン環系を形成した、場合により置換されたベンゼン環系を指す。なおさらに好ましくは、アリールはフェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニルからなる群から選択される。
【０１１５】
式ＩＩの化合物において、Ａｒ1は好ましくはフェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群から、特にフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサゾリルから選択される。
【０１１６】
好ましくは、ｈとＩとの和は０を超える。
【０１１７】
本発明の好ましい態様は、式ＩＩの化合物に関し、式中ｎは０または１であり、特に０である。
【０１１８】
本発明の別の好ましい態様は、式ＩＩの化合物に関し、式中残基Ｒ8、Ｒ9および／またはＲ10において、特にＲ10においてｎは０である。
【０１１９】
本発明の別の好ましい態様は、式ＩＩの化合物に関し、式中Ｘは（ＣＲ11Ｒ12）hまたは（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iから選択される架橋基を表す。
【０１２０】
本発明は、具体的には少なくとも前記ラジカルの１つが上記／下記の好ましい意味の１つを有する式ＩＩの化合物に関する。
【０１２１】
さらに好ましい化合物の群のいくつかを、式ＩＩに対応する以下の下位式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）により表現してもよく、これらの下位式において、より詳細には表示されていないラジカルは式ＩＩで定義のとおりであるが、
【０１２２】
ＩＩ．１）  Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルであり、好ましくはフェニル、ピリジニルまたはイソオキサゾリルであり、特にフェニルまたはオキサゾリルであり；
【０１２３】
ＩＩ．２）  Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルであり、好ましくはフェニル、ピリジニルまたはイソオキサゾリルであり、特にフェニルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３であり；
【０１２４】
ＩＩ．３）  Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルであり、好ましくはフェニル、ピリジニルまたはイソオキサゾリルであり、特にフェニルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３であり、そして
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を有するアルキル、１から４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を有するペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され；
【０１２５】
ＩＩ．４）  Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルであり、好ましくはフェニル、ピリジニルまたはイソオキサゾリルであり、特にフェニルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され；
【０１２６】
ＩＩ．５）  Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルであり、好ましくはフェニル、ピリジニルまたはイソオキサゾリルであり、特にフェニルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
【０１２７】
ＩＩ．６）  Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルであり、好ましくはフェニル、ピリジニルまたはイソオキサゾリルであり、特にフェニルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｑは、０または１であり；
【０１２８】
ＩＩ．７）  Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルであり、好ましくはフェニル、ピリジニルまたはイソオキサゾリルであり、特にフェニルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｑは、０または１であり、そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳからなる群から選択され；
【０１２９】
ＩＩ．８）  Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルであり、好ましくはフェニル、ピリジニルまたはイソオキサゾリルであり、特にフェニルまたはオキサゾリルであり、
ｐは１、２または３であり；
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｑは、０または１であり、そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳからなる群から選択され、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり；
【０１３０】
ＩＩ．９）  Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルであり、好ましくはフェニル、ピリジニルまたはイソオキサゾリルであり、特にフェニルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｑは０または１であり、そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳからなる群から選択され、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり、そして
Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を有するペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、好ましくは１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群から、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され；
【０１３１】
ＩＩ．１０）  Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルであり、好ましくはフェニル、ピリジニルまたはイソオキサゾリルであり、特にフェニルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｑは、０または１であり、そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳからなる群から選択され、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり、そして
Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を有するアルキル、１から４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を有するペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、好ましくは１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群から、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され、
ｋは、０、１または２、好ましくは０または２であり；
【０１３２】
ＩＩ．１１）  Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルであり、好ましくはフェニル、ピリジニルまたはイソオキサゾリルであり、特にフェニルまたはオキサゾリルであり、
ｐは１、２または３であり、
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を有するペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）ｕＲ13からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｑは、０または１であり、そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳからなる群から選択され、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、好ましくは１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群から、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され、
ｋは、０、１または２、好ましくは０または２であり、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
【０１３３】
ＩＩ．１２）  ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｑは、０または１であり、そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳからなる群から選択され、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり、そして
Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、好ましくは１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群から、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され、
ｋは、０、１または２、好ましくは０または２であり、そして
ｒは０、１または２、好ましくは０または１であり；
【０１３４】
ＩＩ．１３）  Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｑは、０または１であり、そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳからなる群から選択され、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、好ましくは１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群から、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され、
ｋは、０、１または２、好ましくは０または２であり、そして
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
【０１３５】
ＩＩ．１４）  Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳからなる群から選択され、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり、そして
Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、好ましくは１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群から、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され、
ｋは、０、１または２、好ましくは０または２であり、そして
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
【０１３６】
ＩＩ．１５）  Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ２）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、好ましくは１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群から、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され、
ｋは、０、１または２、好ましくは０または２であり、そして
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
【０１３７】
ＩＩ．１６）  ｑは０または１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳからなる群から選択され、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、そして
Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、好ましくは１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群から、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され、
ｋは、０、１または２、好ましくは０または２であり、そして
ｒは０、１または２、好ましくは０または１であり；
【０１３８】
ＩＩ．１７）  Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳからなる群から選択され、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり、そして
Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、好ましくは１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群から、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され、
ｋは、０、１または２、好ましくは０または２であり、そして
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
【０１３９】
ＩＩ．１８）  Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり、そして
Ｒ10は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、好ましくは１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群から、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され、
ｋは、０、１または２、好ましくは０または２であり、そして
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
【０１４０】
ＩＩ．１９）  Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を有するペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、好ましくは１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群から、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され、
ｋは、０、１または２、好ましくは０または２であり、そして
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
【０１４１】
ＩＩ．２０）  Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）n（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、好ましくは１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群から、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から選択され、そして
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０１４２】
本発明の好ましい一実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１つまたは複数の下位式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関し、式中、ｐは１、２または３であり、Ｒ8はメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、Ｃ（ＣＦ3）3、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペルフルオロ  ｔｅｒｔ−ブトキシ（ＯＣ（ＣＦ3）3）、メチルスルファニル（ＳＣＨ3）、エチルスルファニル（ＳＣＨ2ＣＨ3）、アセチル（ＣＯＣＨ3）、プロピオニル（ＣＯＣＨ2ＣＨ3）、ブチリル（ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）およびＳＯ2ＣＦ3からなる群から、独立して選択される。ｐが２または３であるならば、すべての置換基は同一かまたは異なりうる。
【０１４３】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１つまたは複数の下位式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関し、式中、ＸはＳ、Ｎ−Ｒ21、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよびＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）からなる群から選択される。
【０１４４】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１つまたは複数の下位式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関し、式中、ＸはＳ、ＣＨ2からなる群から選択される。
【０１４５】
本発明のなおさらに好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１つまたは複数の下位式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関し、式中、ＸはＯである。
【０１４６】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１つまたは複数の下位式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関し、式中、ＹはＣ（Ｒ22）−ＮＯ2、Ｃ（Ｒ22）−ＣＮおよびＣ（ＣＮ）2からなる群から選択される。
【０１４７】
本発明の別のさらに好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１つまたは複数の下位式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関し、式中、ＹはＯ、ＳおよびＮＲ21からなる群から選択される。
【０１４８】
本発明の別のなおさらに好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１つまたは複数の下位式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関し、式中、ＹはＯおよびＳからなる群から選択される。
【０１４９】
本発明の別のなおさらに好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１つまたは複数の下位式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関し、式中、ＹはＯである。
【０１５０】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１つまたは複数の下位式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関し、式中Ａｒ2はピリジニルである。
【０１５１】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１つまたは複数の下位式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関し、式中、ｒは０または１のどちらかである。ｒが１ならば、Ｒ10は好ましくは（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12であり、ここで、ｎは０である。この実施形態において、Ｒ11は好ましくはＨおよびＡからなる群から選択され、より好ましくはＨおよびアルキルから、選択され、特にＨであり、Ｒ12はＨおよびＡからなる群から好ましく選択され、さらに好ましくはＨ、好ましくは１から６個、特に１または２個の炭素原子を含む非置換アルキルおよび置換アルキルから選択される。適当な置換基には、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、ＮＨＣＨ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2およびＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）のようなアミノ基、ならびにＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＣＯＮＨ2、およびＣＯＮＨＣＨ3のようなカルボキシル基およびその誘導体が含まれる。残基Ｒ10として特に好ましいのはＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＯＨおよびＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨである。Ａｒ2がピリジニルであるとき、この施形態が特に好ましい。Ａｒ2がピリジニルの場合、Ｒ10はピリンジイル（ｐｙｒｉｎｄｉｙｌ）残基の窒素原子の隣接位置、すなわちピリジニル残基の２および／または６位に好ましくは結合する。
【０１５２】
本発明の別のさらに好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１つまたは複数の下位式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関し、式中、Ａｒ1は２つ以上の置換基Ｒ8を有し、１つまたは複数、好ましくは１つの置換基Ｒ8は、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ１２、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ12Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、ここで、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は上記で定義のとおりであり、ｎは上記で定義のとおりであり、好ましくはｎは０、１または２、特に０であり、ｋは１から４、好ましくは１または２であり、ｕは好ましくは２である。この実施形態において、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、さらに好ましくは相互に独立してＨ、メチルおよびエチルからなる群から選択される。この実施形態において、１つまたは２つの置換基Ｒ8、好ましくは１つの置換基Ｒ8は、特にＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＣＨ3、ＳＣ2Ｈ5、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＣＨ3およびＣＯＯＨからなる群から好ましくは選択される。したがって、この実施形態においてＡｒ1は、好ましくは本節で定義されるような（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ12Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13以外の、特にＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＣＨ3、ＳＣ2Ｈ5、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＣＨ3およびＣＯＯＨ以外の少なくとも１つの置換基Ｒ8を特に好ましくは含む。
【０１５３】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１つまたは複数の下位式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関し、式中、ｑは１、すなわち化合物はオキサミド基に結合するフェニレン部分であり、ラジカルＸは好ましくはアルキルおよびハロゲンからなる群から、より好ましくはメチル、エチル、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される置換基により一置換されている。
【０１５４】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１つまたは複数の下位式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関し、式中、ｑは０すなわち、化合物はオキサミド基に結合するフェニレン部分であり、ラジカルＸは非置換である。
【０１５５】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１つまたは複数の下位式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関し、式中、（Ｒ8）p−Ａｒ1は、３−アセチル−フェニル、４−アセチル−フェニル、２−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−２−クロロ−フェニル、４−ブロモ−３−メチル−フェニル、４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−フェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−２−メチル−フェニル、５−クロロ−２−メチル−フェニル、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、２，４，５−トリクロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−エトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−メチルスルファニル−フェニル、４−メチルスルファニル−フェニル、ｏ−トリル（２−メチル−フェニル）、ｍ−トリル（３−メチル−フェニル）、ｐ−トリル（４−メチル−フェニル）、２，３−ジメチル−フェニル、２，３−ジ−メチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、３，４−ジメチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、２−エチル−フェニル、３−エチル−フェニル、４−エチル−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルおよび５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルからなる群から選択される。
【０１５６】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよびそれに関係する下位式、および好ましくは１つまたは複数の下位式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関し、式中、残基（Ｒ8）p−Ａｒ1は、以下の式の化合物からなる群から選択され：
【０１５７】
【化４】
2006521304.tif 000005
【０１５８】
【化５】
2006521304.tif 000006
【０１５９】
【化６】
2006521304.tif 000007
【０１６０】
【化７】
2006521304.tif 000008
【０１６１】
【化８】
2006521304.tif 000009
【０１６２】
および／または
【０１６３】
【化９】
2006521304.tif 000010
【０１６４】
および／または
【０１６５】
【化１０】
2006521304.tif 000011
【０１６６】
および／または
【０１６７】
【化１１】
2006521304.tif 000012
【０１６８】
および／またはＲ8に与えられた意味から、独立して選択される１つまたは２つの、好ましくは１つの追加の置換基を含む上記の構造の残基から選択される。
【０１６９】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１つまたは複数の下位式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関し、ここで、（Ｒ8）p−Ａｒ1は上記で定義されたとおりであるが、１つまたは複数の追加の残基、好ましくは１つの追加の残基を含む。追加の残基はＲ8について与えられた意味から好ましく選択され、さらに好ましくは（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択されここで、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は上記で定義されたとおりであり、ｎは上記で定義されたとおりであり、好ましくはｎは０、１または２、特に０であり、ｋは１から４、好ましくは１または２であり、ｕは好ましくは２である。この実施形態においてＲ11、Ｒ12およびＲ13は、さらに好ましくはＨ、メチルおよびエチルからなる群から相互に独立して選択される。なおさらに好ましくは、追加の残基（類）は、ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＣＨ3、ＳＣ2Ｈ5、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＯＳＯ2ＣＨ3、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、４−モルホリノ−スルホニル、ＣＯＯＣＨ3およびＣＯＯＨからなる群から選択される。
【０１７０】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよびそれに関係する下位式、および好ましくは１つまたは複数の式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関し、ただし、残基Ａｒ2−（Ｒ10）rは以下の式の化合物からなる群から選択され：
【０１７１】
【化１２】
2006521304.tif 000013
【０１７２】
および／またはＲ10について定められた意味から、独立して選択される１つまたは２つの、好ましくは１つの追加の置換基を含む上記の構造の残基から選択される。
【０１７３】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１つまたは複数の下位式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関し、ここで、（Ｒ8）p−Ａｒ1は上記で定義のとおりであるが１つまたは複数の追加の残基、好ましくは１つの追加の残基を含む。追加の残基はＲ8について与えられた意味から好ましく選択され、さらに好ましくは（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ12Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、ここで、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は上記で定義のとおりでありｎは上記で定義のとおりであり、好ましくはｎは０、１または２であり特に０であり、ｋは１から４であり好ましくは１または２であり、ｕは好ましくは２である。この実施形態においてＲ11、Ｒ12およびＲ13はさらに好ましくはＨ、メチルおよびエチルからなる群から相互に独立して選択される。なおさらに好ましくは、追加の残基（類）はＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＣＨ3、ＳＣ2Ｈ5、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＣＨ3およびＣＯＯＨからなる群から選択される。
【０１７４】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１つまたは複数の下位式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関し、ここで、Ｘはオキサミド部分に直接結合するフェニル残基に対してパラ−（ｐ−）またはメタ−（ｍ−）位置で結合している。
【０１７５】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１つまたは複数の下位式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関し、ここで、Ａｒ2はピリジニル残基であり、前記ピリジニル残基はピリジニル残基の窒素原子に関して３または４位で、好ましくは４位でＸに結合している。
【０１７６】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１つまたは複数の下位式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関し、ここで、Ａｒ2は１つまたは複数の置換基Ｒ10を含み、１つまたは２つ、好ましくは１つの置換基Ｒ10は非置換または置換カルバモイル部分から選択される。置換カルバモイル部分はＣＯＮＨＲ23またはＣＯＮＲ23Ｒ24、好ましくはＣＯＮＨＲ23から好ましく選択され、ここで、Ｒ23およびＲ24はＲ8について与えられた定義から独立して選択され、さらに好ましくはアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピルおよびブチル、（ＣＨ2）nＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＯＲ12から選択され、ここでＲ11、Ｒ12およびｎは上記で定義されたとおりである。この実施形態において、ｎは好ましくは０ではなく、さらに好ましくは１から３、特に１または２である。Ｒ23についての好ましい例は、メチル、エチル、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3およびＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3からなる群から選択される。
【０１７７】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１つまたは複数の下位式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関し、ただし、Ａｒ2は１つまたは複数の置換基Ｒ10を含み、１つまたは２つ、好ましくは１つの置換基Ｒ10は置換カルバモイル部分から選択される。置換カルバモイル部分は好ましくはＣＯＮＨＲ23から選択され、ただし、Ｒ23は好ましくは非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、特にメチルである。
【０１７８】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１つまたは複数の下位式ＩＩ．１）から１１．２０）の化合物に関し、ここで、Ａｒ2は１つまたは複数の置換基Ｒ10を含み、１つまたは２つ、好ましくは１つの置換基Ｒ10は置換カルバモイル部分から選択される。置換カルバモイル部分は、好ましくはＣＯＮＨＲ23から選択され、ただし、Ｒ23は（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＯＲ12から選択され、ここでＲ11、Ｒ12およびｎは上記で定義されたとおりである。この実施形態においてｎは好ましくは０ではなく、さらに好ましくは１から３、特に１または２である。Ｒ23についての好ましい例は、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3およびＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3からなる群から選択される。
【０１７９】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１つまたは複数の下位式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関し、ここで、Ａｒ1は１つまたは複数の置換基Ｒ8を含み、ここで１つまたは２つ、好ましくは１つの置換基Ｒ8は、ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、ＨＮＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ＳＣＨ3、ＳＣ2Ｈ5および式
【０１８０】
【化１３】
2006521304.tif 000014
【０１８１】
の化合物からなる群から選択され、および／またはＡｒ2は１つまたは複数の置換基Ｒ10を含み、ここで１つまた２つ、好ましくは１つの置換基Ｒ10は本節におけるＲ8について定められた意味から、独立して選択される。
【０１８２】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１つまたは複数の下位式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関し、ここで、−Ａｒ2−（Ｒ10）rは式
【０１８３】
【化１４】
2006521304.tif 000015
【０１８４】
から選択され、Ｒ10、Ｒ23およびＲ24は上記および下記で定義されたとおりである。
【０１８５】
本発明の別の特に好ましい実施形態は、式ＩＩおよび好ましくは１つまたは複数の下位式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関し、ここで、上記および下記で言及される実施形態の１つまたは複数の特徴は１つの化合物に組み合わされている。
【０１８６】
したがって本発明の主題は、特に好ましくは１つまたは複数の式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、ＩＩｇおよびＩＩｈにしたがう式ＩＩの化合物であり、
【０１８７】
【化１５】
2006521304.tif 000016
【０１８８】
【化１６】
2006521304.tif 000017
【０１８９】
ここで、Ｒ8、ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｒ9およびｑは上記および下記で定義されたとおりであり、Ｒ10はＨであるか、または上記および下記で定義されたとおりであり、好ましくはすべてが下位式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）および／またはそれに関係する実施形態で定義されたとおりである。
【０１９０】
本発明の別の好ましい実施形態は、式ＩＩ、ならびに好ましくは１つまたは複数の下位式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）およびＩＩａからＩＩｈの化合物に関し、ここで、Ｒ10は置換カルバモイル部分ＣＯＮＨＲ23またはＣＯＮＲ23Ｒ24、好ましくはＣＯＮＨＲ23であり、ここでＲ23およびＲ24はＲ8について与えられた定義から、独立して選択され、さらに好ましくは（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＯＲ12から選択され、ここでＲ11、Ｒ12およびｎは上記で定義されたとおりである。この実施形態において、ｎは好ましくは０ではなく、さらに好ましくは１から３、特に１または２である。Ｒ23についての好ましい例は、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3およびＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3からなる群から選択される。
【０１９１】
残基、例えばＲ8、Ｒ9、Ｒ10もしくはＲ14またはＲ23が１つまたは複数の式Ｉ、ＩＩおよびそれに対応する下位式に１回または複数回含まれる場合、その残基はそれぞれの場合においてそれぞれの残基について定められた意味から相互に独立して選択されることが了解されている。例えばＲ11およびＲ12はＨ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ3および（ＣＨ2）mＨｅｔからなる群から、独立して選択されるように定義される。よって、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）mＮＲ12Ｒ12は（ＣＨ2）nＮＡ（ＣＨ2）mＮＡ2（Ｒ11＝Ａ、Ｒ12＝ＡおよびＲ12＝Ｈのとき）、（ＣＨ2）nＮＡ（ＣＨ2）mＮＨＡ（Ｒ11＝Ａ、Ｒ12＝ＨおよびＲ12＝Ａのとき）、または（ＣＨ2）nＮＡ（ＣＨ2）mＮＨ（ＣＨ2）mＨｅｔ（Ｒ11＝Ａ、Ｒ12＝ＨおよびＲ12＝（ＣＨ2）mＨｅｔのとき）でありうる。したがって、式ＩＩの化合物が１つの残基Ｒ8、Ｒ9およびＲ10を含むならば、例えばＲ8、Ｒ9およびＲ10はすべて（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13でありうるが、ここで、すべての残基Ｒ13は同一（例えばＨａｌがＣｌであるＣＨ2Ｈａｌならば、すべての残基Ｒ8、Ｒ9およびＲ10が同一）もしくは異なる（例えばＲ8においてＨａｌがＣｌ、Ｒ9においてＨａｌがＦ、Ｒ10においてＨａｌがＢｒであるＣＨ2Ｈａｌならば、すべての残基Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は異なる）か、または例えばＲ8が（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、Ｒ9がＮＯ2およびＲ10が（ＣＨ2）nＳＲ11であり、Ｒ11およびＲ13は同一（例えば両方がＨでありうるし、または両方がメチルであるＡでありうる）または異なりうる（例えばＲ11はＨでありえ、Ｒ13はメチルであるＡでありうる）。
【０１９２】
特に明記しない限り式Ｉおよび式ＩＩの化合物に対する参照は、それに関係する下位式、特に下位式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）およびＩＩａからＩＩｈも含む。
【０１９３】
本発明の主題は、特に式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物であり、それらの化合物では前記式に言及される少なくとも１つの残基は、上記および下記で与えられた好ましいまたは特に好ましい意味の１つを有する。
【０１９４】
本発明は、式Ａ−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ−ＮＨ−Ｂの化合物（１）から（２２４）にさらに関し、式中ＡおよびＢは以下の表に与えられるとおりである：
【０１９５】
【表１】
2006521304.tif 000018
【０１９６】
【表２】
2006521304.tif 000019
【０１９７】
【表３】
2006521304.tif 000020
【０１９８】
【表４】
2006521304.tif 000021
【０１９９】
【表５】
2006521304.tif 000022
【０２００】
【表６】
2006521304.tif 000023
【０２０１】
【表７】
2006521304.tif 000024
【０２０２】
【表８】
2006521304.tif 000025
【０２０３】
【表９】
2006521304.tif 000026
【０２０４】
【表１０】
2006521304.tif 000027
【０２０５】
【表１１】
2006521304.tif 000028
【０２０６】
【表１２】
2006521304.tif 000029
【０２０７】
【表１３】
2006521304.tif 000030
【０２０８】
【表１４】
2006521304.tif 000031
【０２０９】
【表１５】
2006521304.tif 000032
【０２１０】
【表１６】
2006521304.tif 000033
【０２１１】
【表１７】
2006521304.tif 000034
【０２１２】
【表１８】
2006521304.tif 000035
【０２１３】
【表１９】
2006521304.tif 000036
【０２１４】
【表２０】
2006521304.tif 000037
【０２１５】
【表２１】
2006521304.tif 000038
【０２１６】
【表２２】
2006521304.tif 000039
【０２１７】
【表２３】
2006521304.tif 000040
【０２１８】
【表２４】
2006521304.tif 000041
【０２１９】
【表２５】
2006521304.tif 000042
【０２２０】
【表２６】
2006521304.tif 000043
【０２２１】
【表２７】
2006521304.tif 000044
【０２２２】
【表２８】
2006521304.tif 000045
【０２２３】
【表２９】
2006521304.tif 000046
【０２２４】
【表３０】
2006521304.tif 000047
【０２２５】
【表３１】
2006521304.tif 000048
【０２２６】
【表３２】
2006521304.tif 000049
【０２２７】
【表３３】
2006521304.tif 000050
【０２２８】
【表３４】
2006521304.tif 000051
【０２２９】
【表３５】
2006521304.tif 000052
【０２３０】
【表３６】
2006521304.tif 000053
【０２３１】
【表３７】
2006521304.tif 000054
【０２３２】
【表３８】
2006521304.tif 000055
【０２３３】
【表３９】
2006521304.tif 000056
【０２３４】
化合物、特に本発明による化合物を定義するために本明細書において使用されるような命名法は、化学化合物および特に有機化合物のためのＩＵＰＡＣ機構の規則に一般に基づく。
【０２３５】
特別の実施形態において、下位式ＩＩａからＩＩｈに従う１つまたは複数のオキサミド誘導体および／または化合物（１）から（２２４）は、Ｏ（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、Ｏ（ＣＨ2）nＯＲ12およびＮＲ11（ＣＨ2）nＯＲ12からなる群から選択される１つまたは２つの置換基を追加的に含み、
ここで、
Ｒ11、Ｒ12は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ3および（ＣＨ2）mＨｅｔからなる群から、独立して選択されるか、またはＮＲ11Ｒ12の形で、
Ｒ11およびＲ12は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を場合により含む５、６または７員複素環を形成し、
ｎは１、２、３、４、５または６、好ましくは２、３または４である。
【０２３６】
この特別の実施形態において、置換基はＨＮＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、および式
【０２３７】
【化１７】
2006521304.tif 000057
【０２３８】
の化合物、および／または式
【０２３９】
【化１８】
2006521304.tif 000058
【０２４０】
の化合物からなる群から好ましく選択される。
【０２４１】
さらに特別の実施形態において、下位式ＩＩａからＩＩｈに従う１つもしくは複数のオキサミド誘導体および／または化合物（１）から（２２４）は、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択される１つまたは２つの置換基を追加的に含み、ここで、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は上記で定義されたとおりであり、ｎは上記で定義のとおりであり、好ましくはｎは０、１または２であり、特に０であり、ｕは好ましくは２または３である。この実施形態において、残基は好ましくはＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＯＳＯ2ＣＨ3、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2および４−モルホリノ−スルホニルから好ましく選択される。
【０２４２】
この特別の実施形態において、追加の置換基はオキサミド部分および／またはピリジニル残基に直接結合した芳香族残基の１つに好ましく結合している。さらに好ましくは、１つまたは２つの追加の置換基は、式ＩＩに従う残基Ａｒ1に結合している。なおさらに好ましくは、１つまたは複数の式ＩＩａからＩＩｄにおいて、１つまたは２つの追加の置換基はオキサミド部分の窒素原子Ｎに直接結合したフェニル部分、すなわちそれぞれの式の左側のフェニル部分に結合している。特に好ましいのは、化合物（１）から（２２４）でここでは１つまたは２つの追加の置換基が部分Ａに結合している。
【０２４３】
本発明の別の態様は、式ＩＩの化合物の製造法に関し、その方法は
ａ）式ＩＩＩの化合物
【０２４４】
【化１９】
2006521304.tif 000059
【０２４５】
（式中、
Ｌ1はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、エステル化ＯＨ基またはジアゾニウム部分であり、Ｒ8、ｐ、Ａｒ1、Ｙは上記および下記で定義されたとおりである）を、
ｂ）式ＩＶの化合物
【０２４６】
【化２０】
2006521304.tif 000060
【０２４７】
（式中、
Ｌ2、Ｌ3は相互に独立してＨまたは金属イオンであり、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ａｒ2、Ｒ10およびｒは上記および下記で定義のとおりである）と反応させ、
場合により
ｃ）前記反応により得られた式ＩＩの化合物を単離することおよび／または酸で処理してその塩を得ることを特徴とする。
【０２４８】
式Ｉの化合物および好ましくは式ＩＩの化合物、ならびにそれらの調製のための出発物質も、文献（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］」、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、シュトゥットガルト）に記載されているような本質的に公知の方法により、公知であり前記方法に適した反応条件で正確にそのうえ調製される。本質的に公知であるが、本明細書ではあまり詳しく指摘されない変形もここで使用することができる。
【０２４９】
所望により、反応混合物から出発物質を単離せずに、直ちに式ＩまたはＩＩの化合物にそれぞれさらに変換することによってｉｎ  ｓｉｔｕで出発物質を形成させることもできる。他方で、反応を段階的に実施することも可能である。
【０２５０】
式Ｉの化合物および特に式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させることにより好ましく得られる。
【０２５１】
詳しくは、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との反応は、約−２０°と約２００°との間、好ましくは０°と１５０°との間、特に室温（２５°）と１２０°との間の温度で好ましくは不活性溶媒の存在下または非存在下で実施される。場合によっては、所定の温度範囲の下端、好ましくは−２０°と７５°との間、さらに好ましくは０°と６０°との間、特に１０°と４０°の間で、例えばおよそ室温で式ＩＩＩの一化合物を式ＩＶの一化合物と組み合わせ、所定の温度範囲上端、好ましくは８０°と１８０°の間、さらに好ましくは９０°と１５０°の間、特に９５°と１２０°の間で、例えば約１００°または約１１０°の温度に混合物を加熱することが有利でありうる。
【０２５２】
一般に式ＩＩＩおよび／または式ＩＶの化合物は新規である。いずれの場合においても、当業界で公知の方法に従ってこれらの化合物を調製できる。
【０２５３】
式ＩＩＩの化合物において、Ｌ1は好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、反応性誘導体化ＯＨ部分、特に例えばＯＲ’部分（ここでＲ’はアルキル部分であり、好ましくは１から１０個、さらに好ましくは１から６個の炭素原子を有する上記／下記で記載されたようなアルキル部分）であるエステル化ＯＨ部分、または反応性エステル化ＯＨ部分（例えば１から６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ部分（好ましくはメチルスルホニルオキシ）または６から１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ部分（好ましくはフェニルスルホニルオキシまたはｐ−トリルスルホニルオキシ））、またはジアゾニウム部分であり、さらに好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＩおよびＯＲ’（Ｒ’は上記／下記で定義のとおり）であり、なおさらに好ましくはＯＨおよびＯＲ’（ここでＲ’はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルからなる群から好ましくは選択される）である。Ｌ1として特に好ましいのはＯＨである。
【０２５４】
式ＩＶの化合物において、Ｌ2および／またはＬ3は好ましくはＨであるか、またはそれが結合するアミノ基を活性化する部分、例えば金属イオンである。適当な金属イオンは、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオンからなる群から好ましくは選択される。特に好ましい金属イオンは、アルカリ金属イオンであり、そのうちＬｉ、Ｎａおよび／またはＫが特に好ましい。多価金属イオンの場合、金属イオンおよび式ＩＶの化合物は、１つまたは複数の式ＩＶの化合物と１つまたは複数の金属イオンとを含む錯体を形成し、ここで、式ＩＶの化合物と金属イオンとの比は、化学量論および／または電気的中性の規則に従って金属イオン（類）のイオン価に依存する。
【０２５５】
式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との間の反応を、酸結合手段、例えば１つまたは複数の塩基の存在下で多くの場合有利に実施できる。適当な酸結合手段は当業界で公知である。酸結合手段として好ましいのは無機塩基であり、特に有機塩基である。無機塩基の例は、水酸化アルカリまたは水酸化アルカリ土類、炭酸アルカリまたは炭酸アルカリ土類、および重炭酸アルカリまたは重炭酸アルカリ土類、または弱酸とアルカリ金属またはアルカリ土類金属との他の塩、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの塩である。有機塩基の例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリン（ｃｈｉｎｏｌｉｎｅ）である。有機塩基が使用されるならば、反応時に採用される最高反応温度よりも高い沸点を有する塩基を使用することが一般に有利である。有機塩基として特に好ましいのはジイソプロピルエチルアミンである。
【０２５６】
反応時間は、それぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件に応じて一般に数分から数日の範囲である。適当な反応時間は当業界で公知の方法、例えば反応モニタリングにより容易に決定される。上記の反応温度に基づき、適当な反応時間は一般に１０分から３６時間の範囲、好ましくは３０分から２４時間の範囲、特に４５分と１６時間との間にあり、例えば約２時間、約６時間、約１０時間または約１４時間である。
【０２５７】
好ましくは式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との反応は、それぞれの反応条件で好ましくは不活性である適当な溶媒の存在下で実施される。適当な溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような炭化水素；トリクロルエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタンのような塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンのようなエーテル；エチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）のようなグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンのようなケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）のようなアミド；アセトニトリルのようなニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド；ニトロメタンまたはニトロベンゼンのようなニトロ化合物；酢酸エチルのようなエステル、あるいは前記溶媒の混合物である。極性溶媒が一般に好ましい。適当な極性溶媒の例は、塩素化炭化水素、アルコール、グリコールエーテル、ニトリル、アミドおよびスルホキシド、またはそれらの混合物である。さらに好ましくはアミド、特にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
【０２５８】
ＹがＯ以外の式ＩＩの化合物が望ましいならば、本発明によるＹがＯである式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との反応を実施し、ＹがＯである式ＩＩの化合物を得て、式ＩＩの化合物における対応するＣ＝Ｏ基（すなわちＹがＯであるＣ＝Ｙ基）を、当業界で公知の方法、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙからの方法に従って、Ｃ＝ＮＲ21、Ｃ＝Ｃ（Ｒ22）−ＮＯ2、Ｃ＝Ｃ（Ｒ22）−ＣＮまたはＣ＝Ｃ（ＣＮ）2基に修飾または変換することが有利でありうる。
【０２５９】
式ＩＩＩの化合物を当業界で公知の方法に従って得ることができる。有利なように、これらの化合物は式Ｖの化合物
【０２６０】
【化２１】
2006521304.tif 000061
【０２６１】
（式中、Ｒ8、ｐ、およびＡｒ1は上記／下記で定義のとおりであり、Ｌ4およびＬ5はＬ2およびＬ3に定められた意味から相互に独立して選択され、さらに好ましくは水素である）を、式ＶＩの化合物
【０２６２】
【化２２】
2006521304.tif 000062
【０２６３】
と反応させることにより容易に得られる。式中、それぞれのＹは、相互に独立して上記／下記で定義のとおりであり、Ｌ6およびＬ7はＬ1に定められた意味から相互に独立して選択される。好ましくはＬ6およびＬ7の一方はハロゲンであり、Ｌ6およびＬ7の一方はＯＨ部分、さらに好ましくは誘導体化ＯＨ部分である。好ましくは誘導体化ＯＨ部分はＯＲ’部分であり、ここで、Ｒ’は上記／下記の意味から選択される。さらに好ましくは、Ｌ6はＣｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される。特に好ましくはＬ6はＣｌである。Ｌ7はさらに好ましくはＯＨ部分であり、なおさらに好ましくは上記で定義されるような誘導体化ＯＨ部分である。特に好ましくは、Ｌ7はＯＲ’部分であり、ここで、Ｒ’はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルからなる群から選択され、特にＯＣＨ2ＣＨ3である。
【０２６４】
式ＩＩＩの化合物におけるＬ1がＯＲ’であり、Ｒ’が上記で定義のとおりであるならば、前記化合物を式ＩＶの化合物と反応させる前に、Ｌ1がＯＨである式ＩＩＩの化合物に前記化合物を転換することが多くの場合に有利である。上記で定義されるようにＬ1がＯＲ’である式ＩＩＩの化合物を、Ｌ1がＯＨである式ＩＩＩの化合物に転換する方法、例えばエステル開裂は当業界で公知である。本質的に公知の方法に従って酸性または塩基性媒質中でエステル開裂を実施できる。好ましくはエステル開裂は塩基性媒質中で、例えば１つまたは複数の塩基、好ましくは水酸化アルカリまたは水酸化アルカリ土類のような無機塩基、さらに好ましくはＮａＯＨまたはＫＯＨの存在下で、好ましくは水またはアルコール、例えば上記／下記で記載されたようなアルコールまたはそれらの混合物のような極性溶媒中で実施される。適当な反応温度は通常は０℃と選択した溶媒の沸点との間の範囲にあり、特におよそ室温にある。
【０２６５】
式Ｖおよび／または式ＶＩの出発物質のいくつかは公知であり、好ましくは商業的に入手できる。それらの出発物質が公知でないならば、それらを本質的に公知の方法により調製できる。
【０２６６】
式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物との反応を実施するために適した反応条件は、当業界で公知である。詳しくは、式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物との反応は、好ましくは不活性溶媒の存在下または非存在下で、適当な塩基の存在下または非存在下で、約−４０°と約１８０°との間で、好ましくは−２０℃と１００°との間、特に−１０°と５０°との間の温度で、例えば約０°および／またはおよそ室温（２５°）で実施される。
【０２６７】
式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物との間の反応は、酸結合手段、例えば１つまたは複数の塩基の存在下で好ましく実施される。適当な酸結合手段は当業界で公知である。酸結合手段として好ましいのは無機塩基であり、特に有機塩基である。無機塩基の例は、水酸化アルカリまたは水酸化アルカリ土類、炭酸アルカリまたは炭酸アルカリ土類、および重炭酸アルカリもしくは重炭酸アルカリ土類、または弱酸とアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムとの他の塩である。有機塩基の例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンである。有機塩基が使用されるならば、反応時に採用される最高反応温度よりも高い沸点を有する塩基を使用するのが一般に有利である。有機塩基として特に好ましいのはＤＩＰＥＡである。
【０２６８】
好ましくは極性で選択された反応条件で好ましくは不活性な適当な溶媒の存在下で、式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物との反応を実施できる。適当な溶媒は当業界で公知である。適当な極性溶媒の例は、塩素化炭化水素、アルコール、グリコールエーテル、ニトリル、アミドおよびスルホキシド、またはそれらの混合物である。さらに好ましいのはアミドであり、特に好ましいのはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
【０２６９】
多くの場合において、式Ｖ化合物の化合物と式ＶＩの化合物との化合物との反応を、前記化合物の間の反応を促進する複数の化合物、例えば１つもしくは複数の触媒および／または１つまたは縮合剤として働く１つもしくは複数の化合物の存在下で実施するのが有利である。これに関して適当な化合物は、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートおよび１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）である。
【０２７０】
特に好ましくは、Ｌ4およびＬ5が好ましくは水素である式Ｖの化合物と、好ましくは両方のＹがＯでありＬ6がハロゲンでＬ7がＯＨである式ＶＩの化合物との反応は、ＤＩＰＥＡのような有機塩基、ＤＭＦのような極性有機溶媒の存在下で、ＴＢＴＵおよびＨＯＢＴの存在下で０℃と６０℃との間の温度で、例えばおよそ室温で実施される。
【０２７１】
式ＩＶの化合物の化合物は当業界で公知の方法に従って得られる。
【０２７２】
式ＩＶ化合物が式ＩＶａ
【０２７３】
【化２３】
2006521304.tif 000063
【０２７４】
に従う化合物であるならば、式ＶＩＩａの化合物
【０２７５】
【化２４】
2006521304.tif 000064
【０２７６】
（式中、Ｒ9およびｑは上記／下記で定義のとおりである）
を式ＶＩＩＩの化合物
Ｌ8−Ｘ−Ａｒ2−（Ｒ10）r                    ＶＩＩＩ
（式中、Ｌ8はＨまたは金属イオン、好ましくはアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオンからなる群から選択される金属イオン、特に好ましくはアルカリ金属イオンであり、その中でＬｉ、ＮａおよびＫが特に好ましく、なおさらに好ましくはＨであり、Ａｒ2、Ｒ10、ｒおよびＸは上記／下記で定義のとおりであり、特にＸが（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iであるが、ここに、Ｒ11、ｈおよびＲ12は上記／下記で定義のとおりであり、ｉは０であり、ＱはＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ17、（ＣＨＲ18−Ｏ）j、（ＣＨＲ18ＣＨＲ19−Ｏ）j、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ17、ＳＯ2ＮＲ17からなる群から選択されるが、ここに、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は上記／下記で定義のとおりである）
と反応させること、
場合により反応生成物を単離すること、
および式ＩＸの得られた反応生成物
【０２７７】
【化２５】
2006521304.tif 000065
【０２７８】
を、好ましくは式ＩＸの化合物のＮＯ2部分に水素添加してＮＨ2部分にすることにより、式ＩＶａの化合物に転換することによる有利なやり方で式ＩＶの化合物を容易に得られる。前記ＮＯ2部分に水素添加してＮＨ2部分にするための方法および反応条件は、当業界で公知である。一般に、適当な触媒、好ましくはパラジウム触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下で水素雰囲気中で水素添加反応を実施するのが有利である。一般に、そのような水素添加反応は適当な溶媒中で実施される。水素添加反応に適した溶媒は当業界で公知である。例えば、適当な溶媒はアルコール類特にメタノールおよびエタノール、ならびにエーテル類特にＴＨＦ、ならびにそれらの混合物である。一般に、水素添加反応はおよそ常圧またはわずかに高い圧、例えば常圧と３ｂａｒ圧（約３００ｋＰａ）との間で実施される。水素添加反応は、−２０°と１５０°との間、好ましくは０°と５０°との間の温度範囲で通常実施される。
【０２７９】
Ａｒ2は、好ましくはピリジニルである。したがって、式ＶＩＩＩの化合物は式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂからなる群から好ましく選択される。
【０２８０】
【化２６】
2006521304.tif 000066
【０２８１】
（式中、Ｌ8、Ｘ、Ｒ10およびｒは上記で定義のとおりであり、式ＶＩＩＩｃおよびＶＩＩＩｄからなる群からのものが特に好ましい。）
【０２８２】
【化２７】
2006521304.tif 000067
【０２８３】
（式中、Ｒ10およびｒは上記で定義のとおりであるか、またはそれらのアルカリ金属塩、特にナトリウムまたはカリウム塩である。）
したがって、式ＩＶａ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂおよびＩＸにおいて、架橋基Ｘは好ましくはＯ、Ｓ、ＯＣＨ2およびＯＣＨ2ＣＨ2であり、特にＯである。
【０２８４】
式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂにおいて、Ｌ8は好ましくはＨであるか、またはＮａ、ＫおよびＣｓからなる群から選択され、特に好ましくはＨである。
【０２８５】
一般に、この反応は式ＩＶａａの化合物を製造するのに有利である。
【０２８６】
【化２８】
2006521304.tif 000068
【０２８７】
（式中、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ａｒ2、Ｒ10およびｒは上記／下記で定義のとおりである。）
式ＩＶａａの化合物を得るために、式ＶＩＩａの化合物
【０２８８】
【化２９】
2006521304.tif 000069
【０２８９】
から選択される式ＶＩＩの化合物を採用して、上記／下記に記載されるように反応を進めるのが妥当である。
【０２９０】
したがって、式ＶＩＩａの化合物および式ＶＩＩＩａの化合物から出発することにより、反応は好ましくは式ＩＶａａａの化合物に至る。
【０２９１】
【化３０】
2006521304.tif 000070
【０２９２】
（式中、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ｒ10およびｒは上記／下記で定義のとおりである。）
したがって、式ＶＩＩａの化合物および式ＶＩＩＩｂの化合物から出発することにより、反応は好ましくは式ＩＶａａｂの化合物に至る。
【０２９３】
【化３１】
2006521304.tif 000071
【０２９４】
（式中、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ｒ10およびｒは上記／下記で定義のとおりである。）
したがって、式ＶＩＩａの化合物および式ＶＩＩＩｃの化合物から出発することにより、反応は好ましくは式ＩＶａａｃの化合物に至る。
【０２９５】
【化３２】
2006521304.tif 000072
【０２９６】
（式中、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ｒ10およびｒは上記／下記で定義のとおりである。）
したがって、式ＶＩＩａの化合物および式ＶＩＩＩｄの化合物から出発することにより、反応は好ましくは式
【０２９７】
【化３３】
2006521304.tif 000073
【０２９８】
の化合物に至る。
【０２９９】
（式中、Ｒ9、ｑ、Ｒ10およびｒは上記／下記で定義のとおりである。）
式ＶＩＩおよび／または式ＶＩＩＩの出発物質のいくつかは公知であり、好ましくは商業的に入手できる。それらが公知でないならば、本質的に公知の方法によってそれらを調製できる。
【０３００】
式ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物の間の反応は、好ましくは０°と２５０°との間、さらに好ましくは室温と２００°との間の温度範囲で、例えば約１２０°で、約１５０°で、または約１８０°で実施される。反応時間はそれぞれの反応物およびそれぞれの反応温度に依存するが、一般に３０分と３６時間との間、好ましくは３時間と２４時間との間、さらに好ましくは８時間と２０時間との間の範囲にあり、例えば約１０時間、約１６時間または約１８時間である。
【０３０１】
反応は溶媒の非存在下、または好ましくは溶媒の存在下、好ましくはそれぞれの反応条件で不活性な溶媒の存在下で実施できる。反応を実施するための適当な不活性溶媒は当業界で公知である。適当な溶媒の例は高沸点脂肪族炭化水素；高沸点芳香族炭素、例えばトルエン、キシレン；トリクロロエチレン、テトラクロロエタン、ペンタクロロエタンおよびヘキサクロロエタンのような高沸点塩素化炭化水素；エチレングリコールおよびプロピレングリコールのような高沸点エーテル；エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）のようなグリコールエーテル；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）のようなアミド；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド；または前記溶媒の混合物である。好ましくはアミド、特にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
【０３０２】
好ましくは、反応は塩基の存在下で実施される。適当な塩基は当業界で公知である。好ましい塩基は有機塩基であり、特に無機塩基である。無機塩基の例は、水酸化アルカリまたは水酸化アルカリ土類、炭酸アルカリまたは炭酸アルカリ土類、および重炭酸アルカリもしくは重炭酸アルカリ土類、または弱酸とアルカリ金属またはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムとの他の塩である。好まし無機塩基は、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＭｇＣＯ3、ＣａＣＯ3、ＮａＯＨおよびＫＯＨであり、特に好ましくはＫ2ＣＯ3である。有機塩基の例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンである。有機塩基が使用されるならば、反応時に採用される最高反応温度よりも高い沸点を有する塩基を使用するのが一般に有利である。
【０３０３】
代わりに、もし式ＩＶの化合物が式ＩＶｂに従う化合物
【０３０４】
【化３４】
2006521304.tif 000074
【０３０５】
ならば、式ＶＩＩｂの化合物
【０３０６】
【化３５】
2006521304.tif 000075
【０３０７】
（式中、Ｒ9およびｑは上記／下記で定義のとおりであるが、ここで、Ｌ9はＬ1について定められた意味から独立して選択される。好ましくは、Ｌ9はハロゲンである。さらに好ましくは、Ｌ9はＣｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される。特に好ましくは、Ｌ9はＣｌである）
を、式ＶＩＩＩｂの化合物
Ｌ10−Ｘ−Ａｒ2−（Ｒ10）r                    ＶＩＩＩb
（式中、Ｌ10はＨまたは金属イオン、好ましくは金属イオン、さらに好ましくはアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオンからなる群から選択される金属イオンであり、特に好ましくはアルカリ金属イオンであり、そのうちＬｉ、ＮａおよびＫが特に好ましく、Ａｒ2、Ｒ10、ｒおよびＸは上記／下記で定義のとおりであり、特にＸが（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）l、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ17、ＳＯ2ＮＲ17であり、ここで、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は上記／下記で定義のとおりである。）
と反応させること、
場合により反応生成物を単離すること
および得られた式ＩＸｂの反応生成物
【０３０８】
【化３６】
2006521304.tif 000076
【０３０９】
を、好ましくは式ＩＸの化合物のＮＯ2部分に水素添加してＮＨ2部分にすることによって、転移させて式Ｉｖａの化合物にすることによる有利なやり方で容易に得られる。前記ＮＯ2部分に水素添加してＮＨ2部分にするための方法および反応条件は当業界で公知である。一般に、適当な触媒、好ましくはパラジウム触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下で水素雰囲気中で水素添加反応を実施するのが有利である。一般に、そのような水素添加反応は、適当な溶媒中で実施される。水素添加反応に適した溶媒は、適当な溶媒中で実施される。水素添加反応に適した溶媒は、当業界で公知である。適当な溶媒は、例えば、アルコール類特にメタノールおよびエタノール、およびエーテル類特にＴＨＦ、およびそれらの混合物である。一般に、水素添加反応はおよそ常圧またはやや高い圧力で、例えば常圧とやや高い圧力との間で、例えば常圧と３ｂａｒ圧（約３００ｋＰａ）との間で実施される。水素添加反応は、−２０°と１５０°との間、好ましくは０°と５０°との間の温度範囲で通常は実施される。
【０３１０】
Ａｒ2は好ましくはピリジニルである。したがって、式ＶＩＩＩｂの化合物は、好ましくは式ＶＩＩＩｅおよびＶＩＩＩｆ
【０３１１】
【化３７】
2006521304.tif 000077
【０３１２】
（式中、Ｌ10、Ｘ、Ｒ10およびｒは上記で定義のとおりである）からなる群から選択され、特に好ましくは式ＶＩＩＩｇおよびＶＩＩＩｈ、またはそれらの対応するアルコールからなる群から選択される。
【０３１３】
【化３８】
2006521304.tif 000078
【０３１４】
（式中、Ｒ10およびｒは上記で定義のとおりであるが、ここで、Ｍはアルカリ金属イオン、特にナトリウムまたはカリウムである。）
したがって、式ＩＶｂ、ＶＩＩＩｂ、ＶＩＩＩｅ、ＶＩＩＩｆおよびＩＸｂにおいて、架橋基Ｘは好ましくはＯ、Ｓ、ＯＣＨ2およびＯＣＨ2ＣＨ2であり、特にＯである。
【０３１５】
一般に、この代替反応は式ＩＶｂｂの化合物を製造するのに有利である。
【０３１６】
【化３９】
2006521304.tif 000079
【０３１７】
（式中、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ａｒ2、Ｒ10およびｒは上記／下記で定義のとおりである。）
式ＩＶｂｂの化合物を得るために、式ＶＩＩｂｂの化合物
【０３１８】
【化４０】
2006521304.tif 000080
【０３１９】
（式中、ｈａｌは上記／下記で定義のとおりであり、特にＣｌである）
から選択される式ＶＩＩｂの化合物を採用し、代替反応を上記／下記で記載されたように進めるのが妥当である。
【０３２０】
したがって、式ＶＩＩｂｂの化合物および式ＶＩＩｅの化合物から開始することにより、反応は式ＩＶｂｂｅの化合物
【０３２１】
【化４１】
2006521304.tif 000081
【０３２２】
（式中、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ｒ10およびｒは上記／下記で定義のとおりである）
に好ましく至る。
【０３２３】
したがって、式ＶＩＩｂｂの化合物および式ＶＩＩＩｆの化合物から開始することにより、反応は式ＩＶｂｂｆの化合物
【０３２４】
【化４２】
2006521304.tif 000082
【０３２５】
（式中、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ｒ10およびｒは上記／下記で定義のとおりである）
に好ましくは至る。
【０３２６】
したがって、式ＶＩＩｂｂの化合物および式ＶＩＩＩｇの化合物から開始することにより、反応は式ＩＶｂｂｇの化合物
【０３２７】
【化４３】
2006521304.tif 000083
【０３２８】
（式中、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ｒ10およびｒは上記／下記で定義のとおりである）
に好ましくは至る。
【０３２９】
したがって、式ＶＩＩｂの化合物および式ＶＩＩＩｈの化合物から開始することにより、反応は式ＩＶｂｂｈの化合物
【０３３０】
【化４４】
2006521304.tif 000084
【０３３１】
（式中、Ｒ9、ｑ、Ｒ10およびｒは上記／下記で定義のとおりである。）
に好ましく至る。
【０３３２】
式ＶＩＩｂおよび／または式ＶＩＩＩｂの出発物質のいくつかは公知であり、好ましくは商業的に入手できる。それらが公知でないならば、それらを本質的に公知の方法により調製できる。
【０３３３】
式ＶＩＩｂおよびＶＩＩＩｂの化合物の間の反応は、好ましくは０°と２５０°との間、さらに好ましくは５０°と２２０°との間の温度範囲で、例えば約９０°で、約１２０°で、約１６０°で、約１８０°で、または約２００°で実施される。反応時間はそれぞれの反応物およびそれぞれの反応温度に依存するが、一般に１０分と２４時間との間、好ましくは３０分と１２時間との間、好ましくは１時間と６時間の間の範囲にあり、例えば約１．５時間、約３時間、約４時間または約５時間である。
【０３３４】
溶媒の非存在下または存在下、好ましくはそれぞれの反応条件で不活性の溶媒の存在下で反応を実施できる。反応を実施するのに適した不活性溶媒は、当業界で公知である。適当な溶媒の例は、脂肪族炭化水素；芳香族炭素、例えばトルエンおよびキシレン；ジクロルメタン、トリクロロメタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエタン、ペンタクロロエタンおよびヘキサクロロエタンのような塩素化炭化水素；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールおよびプロピレングリコールのようなエーテル；エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）のようなグリコールエーテル；アセトニトリルのようなニトリル；アセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）のようなアミド；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド；または前記溶媒の混合物である。
【０３３５】
好ましくは、反応は触媒の存在下で実施される。適当な触媒は当業界で公知である。好ましくは触媒活性金属であり、特に銅である。
【０３３６】
好ましくは、式ＶＩＩｂの一化合物と式ＶＩＩＩｂの一化合物とを含む反応混合物を、好ましくは適当な触媒の存在下で、特に銅の存在下で、適当な反応温度まで加熱することにより、反応は実施される。反応温度は好ましくは所定の温度範囲の上端にあり、さらに好ましくは１５０°と２００°との間の範囲にあり、例えば約１８０°である。この温度での反応時間は好ましくは上に定めるとおりであり、特に１時間と５時間との間の範囲にあり、例えば約３時間である。好ましくは、次に所定の温度の低い範囲の温度に反応混合物を冷まし、さらに好ましくは５０°と１５０°との間の範囲の温度、例えば約９０°に冷ます。好ましくは、適当な溶媒、特にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを次に添加し、反応混合物を好ましくはおよそ同じ温度でもうしばらく、好ましくは３０分から２時間、さらに好ましくは約１時間保つ。
【０３３７】
化合物ＩＶが式ＩＶｃに従う化合物ならば、
【０３３８】
【化４５】
2006521304.tif 000085
【０３３９】
式ＸＩの化合物
【０３４０】
【化４６】
2006521304.tif 000086
【０３４１】
（式中、Ｌ9はＨまたは金属イオン、好ましくはアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオンからなる群から選択される金属イオンであり、特に好ましくはアルカリ金属イオンであり、なかでもＬｉ、ＮａおよびＫが特に好ましく、なおさらに好ましくはＨであり、Ｒ9、ｑおよびＸは上記／下記で定義のとおりであり、特にＸは（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iであるが、ここで、Ｒ11、ｈおよびＲ12は上記／下記で定義され、ｉは０であり、ＱはＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ17、（ＣＨＲ18−Ｏ）j、（ＣＨＲ18ＣＨＲ19−Ｏ）j、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ17、ＳＯ2ＮＲ17からなる群から選択され、ここで、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は上記／下記で定義のとおりである）を
式ＸＩＩの化合物
【０３４２】
【化４７】
2006521304.tif 000087
【０３４３】
（式中、ｈａｌはＣｌ、ＢｒおよびＩからなる群から、独立して選択され、残基Ｒ10は同一または異なり、上記／下記の意味をもち、好ましくは両方が同じ意味をもち、添え字ｒは同一または異なり、上記／下記の意味をもち、好ましくは同一である）と反応させること、
場合により反応生成物を単離すること、および得られた式ＸＩＩＩの反応生成物
【０３４４】
【化４８】
2006521304.tif 000088
【０３４５】
を、例えば式ＩＸの化合物について上記のように式ＸＩＩＩの化合物のＮＯ2部分に好ましくは水素添加してＮＨ2部分にすることにより、式ＩＶｃの化合物に転換することによる有利なやり方で化合物ＩＶｃを容易に得られる。
【０３４６】
化合物ＩＶｃ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩにおいて、ｒは好ましくはそれぞれの場合で同一であり、なおさらに好ましくはそれぞれの場合で０である。
【０３４７】
式ＩＶｃ、ＸＩおよびＸＩＩＩにおいて、架橋基Ｘは好ましくは０、Ｓ、ＯＣＨ2およびＯＣＨ2ＣＨ2であり、特にＯである。
【０３４８】
式ＸＩにおいて、Ｌ9は好ましくはＨであるか、またはＮａおよびＫからなる群から選択され、特に好ましくはＨである。
【０３４９】
式ＸＩおよびＸＩＩの化合物の間の反応は、好ましくは０°と２５０°との間、さらに好ましくは室温と２００°との間の温度範囲で、例えば約１２０°で、約１５０°で、または約１８０°で実施される。反応時間はそれぞれの反応物およびそれぞれの反応温度に依存するが、一般に３０分と２４時間との間、好ましくは１時間と１２時間との間の範囲にあり、例えば約２時間、約３時間または約６時間である。反応は溶媒の非存在下または溶媒の存在下で、好ましくはそれぞれの反応条件で不活性な溶媒の存在下で実施できる。反応を実施するのに適した不活性溶媒は当業界で公知である。
【０３５０】
式ＸＩおよび／または式ＸＩＩの出発物質のいくつかは公知であり、好ましくは商業的に入手できる。それらが公知でないならば、それらを本質的に公知の方法により調製できる。
【０３５１】
選択された反応経路とは無関係に、上記の１つまたは複数の化合物に残基Ｒ8、Ｒ9および／またはＲ10を導入すること、またはその化合物がすでに１つまたは複数の残基Ｒ8、Ｒ9および／またはＲ10を有するならば、前記化合物に追加の残基Ｒ8、Ｒ9および／またはＲ10を導入することが、多くの場合で起こりうるか、実行可能でさえある。追加の残基の導入は当業界で公知の方法、特に芳香族置換、例えば求核芳香族置換または求電子芳香族置換により容易に遂行できる。例えばＡｒ1が１つまたは複数のハロゲン、好ましくはフッ素置換基を含むようなＡｒ1を含む化合物において、１つまたは複数のハロゲン／フッ素置換基を、好ましくはＨＯ（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、ＨＯ（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、ＨＯ（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、ＨＯ（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、ＨＯ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、ＨＯ（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、ＨＮＲ11（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、ＨＮＲ11（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、ＨＮＲ11（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、ＨＮＲ11（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、ＨＮＲ11（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13およびＨＮＲ11（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から好ましくは選択されるヒドロキシ、チオおよび／またはアミノ置換炭化水素により容易に置換できるが、ここで、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は上記で定義のとおりであり、ｎは上記で定義のとおりであり、好ましくはｎは０、１または２であり、特に０であり、ｋは１から４であり、好ましくは１または２であり、ｕは好ましくは２である。本実施形態において、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、さらに好ましくは相互に独立してＨ、メチルおよびエチルからなる群から選択される。なおさらに好ましくは、ヒドロキシ、チオおよび／またはアミノ置換炭化水素は、ＮＨ3、ＨＮ（ＣＨ3）2、ＮＨ2ＣＨ3、ＨＮ（Ｃ2Ｈ5）2、Ｈ2ＮＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、ＨＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＨＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＨＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＨＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＨＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ＨＳＣＨ3、ＨＳＣ2Ｈ5、および式
【０３５２】
【化４９】
2006521304.tif 000089
【０３５３】
の化合物、および／または式
【０３５４】
【化５０】
2006521304.tif 000090
【０３５５】
の化合物、および／またはそれらの保護された誘導体、好ましくはそれらの部分的に保護された誘導体、ならびにそれらの塩、特にそれらの金属塩からなる群から選択される。これに関して、それらの保護された誘導体、好ましくはそれらの部分的に保護された誘導体では、遊離のアミノ基および／またはヒドロキシ基（すなわちＮＨ、ＮＨ2および／またはＯＨ基）の水素原子１つまたは２つ以上、好ましくは１つまたは２つは、それぞれアミノ保護基またはヒドロキシ保護基により置換されている。そのような保護基、ならびに保護された誘導体または部分的に保護された誘導体の調製法および本発明による化合物への導入後に保護基の除去法は当業界で公知である。
【０３５６】
他方、１つまたは複数の残基Ｒ8、Ｒ9およびＲ10を、本来存在するもの以外の残基Ｒ8、Ｒ9および／またはＲ10に修飾または誘導体化することが多くの場合ありうるか、または実行可能でさえある。例えば、ＣＨ3基をアルデヒド基または炭酸基に酸化でき、チオ原子含有基、例えばＳ−アルキルまたはＳ−アリール基をそれぞれＳＯ2−アルキルまたはＳＯ2−アリール基に酸化でき、炭酸基を炭酸エステル基またはカルボアミド基に誘導体化でき、炭酸エステル基またはカルボアミド基を対応する炭酸基に加水分解できる。そのような修飾または誘導体化を実行するための方法は、当業界で公知であり、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙから得られる。
【０３５７】
本明細書において記載されたそれぞれの反応ステップの後に、１つまたは複数の作業手順および／または単離手順を場合により行うことができる。適当なそのような手順は当業界で公知であり、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、シュトゥットガルト）のような標準的な作業からのものである。そのような手順の例には、溶媒の蒸発、蒸留、結晶化、分別晶出、抽出法、洗浄法、分解法、ろ過法、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣによるクロマトグラフィーおよび乾燥法、特に減圧および／または高温乾燥法があるが、それらに限定されない。
【０３５８】
式Ｉまたは式ＩＩの塩基を、酸を用いて、例えば好ましくはエタノールのような不活性溶媒中で当量の塩基および酸を反応させ、その後蒸発させることにより、関連する酸付加塩に変換することができる。この反応に適した酸は、具体的には生理学的に許容可能な塩をもたらす酸である。このように、無機酸、例えば硫酸、亜硫酸、ジチオン酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸のようなヒドロハロ酸、例えばオルトリン酸のようなリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、具体的には脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族または複素環の一塩基または多塩基のカルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボン酸、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、パラクロロフェノキシイソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、グルコース１−リン酸、ナフタレンモノスルホン酸およびナフタレンジスルホン酸、またはラウリル硫酸を使用することが可能である。生理学的に許容できない酸との塩、例えばピクリン酸塩を式Ｉの化合物を単離および／または精製するために使用できる。他方、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて、対応する金属塩、具体的にはアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩に、または対応するアンモニウム塩に式Ｉの化合物を変換できる。適当な塩は、さらに置換アンモニウム塩、例えばジメチル、ジエチルおよびジイソプロピルアンモニウム塩；モノエタノール、ジエタノールおよびジイソプロパノールアンモニウム塩；シクロヘキシルおよびジシクロヘキシルアンモニウム塩；ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらに、例えば、アルギニンまたはリジンとの塩である。
【０３５９】
他方、所望により式Ｉまたは式ＩＩの遊離塩基を、それらの塩から塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて遊離させることができる。
【０３６０】
本発明は、薬剤としての式Ｉおよび式ＩＩの化合物、ならびにそれらの生理学的に許容可能な塩および溶媒和物に関する。
【０３６１】
本発明は、キナーゼ阻害剤としての式Ｉおよび式ＩＩの化合物、ならびにそれらの生理学的に許容可能な塩および溶媒和物にも関する。
【０３６２】
本発明は、具体的には非化学法による医薬組成物および／または製剤の調製のための、式Ｉの化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容可能な塩および／または溶媒和物にさらに関する。本発明は、具体的には非化学的方法による医薬組成物および／または製剤の調製のための、式ＩＩの化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容可能な塩および／もしくは溶媒和物にさらに関する。この場合、本発明による１つまたは複数の化合物を、少なくとも１つの固体、液体および／または半流動体の賦形剤またはアジュバントと一緒に、所望により１つまたは複数のさらなる有効成分と組み合わせて用いて、適当な剤形に変換できる。
【０３６３】
本発明はさらに、具体的には非化学的経路による医薬組成物および／または製剤の製造のための、遊離塩基としての式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の溶媒和物、式Ｉの化合物の塩、遊離塩基としての式ＩＩの化合物、式ＩＩの化合物の溶媒和物、および式ＩＩの化合物の塩からなる群から選択される、本発明による１つまたは複数の化合物の使用に関する。一般に、医薬組成物および／または製剤の製造のための非化学的経路は、本発明による１つまたは複数の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与するために適した剤形に転換する、当業界で公知の適当な機械的手段に基づく加工段階を含む。通常は、本発明による１つまたは複数の化合物のそのような剤形への転換は、担体、賦形剤、佐剤および本発明による化合物以外の医薬有効成分からなる群から選択される１つまたは複数の化合物の添加を含む。適当な加工段階には、それぞれの有効成分および不活性成分の組合せ、粉砕、混合、造粒、溶解、分散、均質化、注型および／または圧縮があるが、それらに限定されない。これに関して、有効成分は好ましくは本発明による少なくとも１つの化合物および本発明による化合物以外の価値ある薬学的性質を示す１つまたは複数の追加の化合物であり、好ましくは本明細書に開示される本発明による化合物以外の薬学的有効薬である。
【０３６４】
医薬組成物および／または製剤の調製法は、組合せ、粉砕、混合、造粒、溶解、分散、均質化および圧縮からなる群から選択される１つまたは複数の加工段階を好ましく含む。１つまたは複数の加工段階は、好ましくは本発明による医薬組成物および／または製剤を形成させるための１つまたは複数の成分を用いて、好ましく実行される。さらに好ましくは前記加工段階は、医薬組成物および／または製剤を形成させるための２つ以上の成分を用いて実行され、前記成分は本発明による１つまたは複数の化合物と、追加的に本発明による化合物以外の有効成分からなる群から好ましくは選択される１つまたは複数の化合物、賦形剤、佐剤（ａｕｘｉｌｉａｒｉｅｓ）、アジュバントおよび担体とを含む。前記加工段階を実行するための機械的手段は当業界で公知であり、例えばＵｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版から分かる。
【０３６５】
好ましくは、賦形剤、佐剤、アジュバントおよび担体、特に固体、液体および／または半流動体の賦形剤、佐剤、アジュバントおよび担体からなる群から選択される少なくとも１つの化合物と一緒に、所望により１つまたは複数のさらなる有効成分を組み合わせて、本発明による１つまたは複数の化合物を適当な剤形に変換する。
【０３６６】
適当な剤形には、例えば下記のような当業界で公知の方法に従って製造できる錠剤、カプセル剤、半固形剤、坐剤、エアゾール剤があるが、それらに限定されない。
【０３６７】
錠剤                                      有効成分および佐剤の混合、前記混合物を錠剤に圧縮（直接圧縮）、場合により圧縮前に混合物の一部を造粒。
【０３６８】
カプセル剤                                有効成分および佐剤の混合し流動性粉末を得、場合により粉末を造粒、開放したカプセルに粉末／顆粒を充填、カプセルにキャップを結合。
【０３６９】
半固形剤（軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤）    水性または脂肪性担体に有効成分を溶解／分散、その後に水相／脂肪相をそれぞれ相補的な脂肪層、水相と混合、均質化（クリームのみ）
坐剤（直腸坐剤および膣坐剤）              熱で液化した担体物質（直腸：担体物質は通常はロウ、膣：担体は通常ゲル化剤を加熱した溶液）に有効成分を溶解／分散、坐剤型への前記混合物の注型、温度を調節した冷却および型から坐剤の取り出し
エアゾール剤                              噴射剤に有効薬剤を分散／溶解、前記混合物をアトマイザーに充填
このように本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物ならびに／または１つのその生理学的に許容可能な塩および／または溶媒和物を含む医薬組成物および／または製剤に関し、特に少なくとも１つの式ＩＩの化合物および／または１つのその生理学的に許容可能な塩および／または溶媒和物を含む医薬組成物および／または製剤に関する。
【０３７０】
好ましくは、本発明による医薬組成物および／または製剤は、治療上有効な量の本発明による１つまたは複数の化合物を含む。前記治療上有効な量の本発明による１つまたは複数の化合物は、当業者に公知であるか、当業界で公知の標準的な方法により容易に決定できる。例えば、ｒａｆキナーゼ阻害剤として有効な他の化合物と類似したやり方で、特にＷＯ００／４２０１２（バイエル）に記載された化合物と類似したやり方で、本発明による化合物を患者に投与できる。通常は治療上有効である適当な用量は、単位用量あたり０．０００５ｍｇと１０００ｍｇとの間、好ましくは０．００５ｍｇと５００ｍｇとの間、特に０．５と１００ｍｇとの間の範囲にある。１日量は好ましくは０．００１ｍｇを超え、さらに好ましくは０．０１ｍｇを超え、なおさらに好ましくは０．１ｍｇを超え、特に１．０ｍｇを超え、例えば２．０ｍｇを超え、５ｍｇを超え、１０ｍｇを超え、２０ｍｇを超え、５０ｍｇを超え、または１００ｍｇを超え、好ましくは１５００ｍｇ未満、さらに好ましくは７５０ｍｇ未満、なおさらに好ましくは５００ｍｇ未満、例えば４００ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、５０ｍｇ未満または１０ｍｇ未満を含む。
【０３７１】
しかし、個別の患者に対する特定の用量は、多数の要因、例えば採用された特定の化合物の有効性に、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事の種類に、投与時間および投与経路に、排泄速度、投与の種類、投与される剤形、医薬組合せに、ならびにその治療法が関係する特定の障害の重症度に依存する。個別の患者に対する特定の治療有効用量は、例えば治療処置を助言しそれに参加する医者（ｄｏｃｔｏｒ）または医師（ｐｈｙｓｉｃｉａｎ）による日常的な経験により容易に決定されうる。
【０３７２】
しかし、それぞれの患者に対する特定の用量は多様な要因、例えば採用される特定の化合物の有効性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間および投与法に、排泄速度、薬剤の組合せに、およびその治療法が適用される特別な病気の重症度に依存する。非経口投与が好ましい。経口投与が特に好ましい。
【０３７３】
これらの組成物および／または調製物をヒトまたは動物の医学における薬剤として使用できる。適当な賦形剤は、経腸（例えば経口）、非経口または局所投与に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物であり、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール三酢酸、ゼラチン、乳糖またはデンプンのような糖質、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与に特に適した適当な剤形の例は、特に錠剤、丸剤、コーティング錠、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース剤または滴剤である。直腸投与に特に適した適当な剤形のさらなる例は坐剤であり、非経口投与に特に適した適当な剤形のさらなる例は好ましくは油性溶液または水性溶液である水剤、さらには懸濁剤、乳剤または植込剤（ｉｍｐｌａｎｔｓ）であり、局所投与に適しているのは軟膏剤、クリーム剤または散剤である。新規な化合物を凍結乾燥して、生じた凍結乾燥物を例えば注射用製剤の調製に使用してもよい。示された組成物および／または調製物を滅菌してもよく、および／または滑沢剤、保存料、安定化剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝物質、着色料および／または香料および／または１つもしくは複数のさらなる有効成分、例えば１つまたは複数のビタミンのような補助剤を含ませてもよい。
【０３７４】
吸入噴霧としての投与には、有効成分が噴射剤ガスまたは噴射剤ガス混合物（例えばＣＯ2またはクロロフルオロ炭素）に溶解または懸濁している噴霧剤を使用することが可能である。ここで微粉状にした有効成分を使用するのが有利であり、この場合１つまたは複数のさらなる生理学的に許容可能な溶媒、例えばエタノールが存在してもよい。従来の吸入器を採用して吸入溶液を投与できる。
【０３７５】
１つまたは複数の疾患、例えばアレルギー性疾患、乾癬および他の皮膚疾患、特に黒色腫、例えば慢性関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、糖尿病および潰瘍性大腸炎のような自己免疫疾患と闘うために式Ｉの化合物ならびにそれらの生理学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびに特に式ＩＩの化合物およびそれらの生理学的に許容可能な塩および溶媒和物を採用できる。
【０３７６】
一般に、本発明による物質を、単位用量あたり１と５００ｍｇとの間、具体的には５と１００ｍｇとの間の、化合物ロリプラムに対応する用量で好ましくは投与する。１日量は好ましくは約０．０２と１０ｍｇ／ｋｇ体重との間である。しかし、各患者についての特定用量は多様な要因、例えば採用された特定の化合物の有効性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間および投与方法、排泄速度、医薬の組合せに、およびその治療法が適用される特定の病気の重症度に依存する。
【０３７７】
請求項１に記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容可能な塩も血管新生により維持または拡大する病的プロセスにおいて、特に腫瘍、再狭窄、糖尿病網膜症、黄斑変性病または慢性関節リウマチにおいても使用される。
【０３７８】
当業者は、用量レベルが特定の化合物、症状の重症度、および副作用への被験者の感受性の関数として変動しうることを容易に認識するであろう。特定の化合物の中には他よりも効力の高いものがある。所定の化合物に対して好ましい投与量は、様々な手段により当業者に容易に決定可能である。好ましい手段は所定の化合物の生理学的効力を測定することである。
【０３７９】
主題方法に使用するために、主題化合物を本発明による化合物以外の薬学的な有効薬、詳細には他の抗転移剤、抗腫瘍剤または抗血管新生剤を用いて処方できる。興味深い血管新生抑制化合物には、アンジオスタチン、エンドスタチン、コラーゲンアルファのカルボキシ末端ペプチド（ＸＶ）などがある。興味深い細胞毒性剤および細胞増殖抑制剤にはアドリアマイシン、アレラン（ａｌｅｒａｎ）、Ａｒａ−Ｃ、ＢＩＣＮＵ、ブスルファン、ＣＮＮＵ，シスプラチン、サイトキサン、ダウノルビシン、ＤＴＩＣ，５−ＦＵ，ハイドレア、イホスファミド、メトトレキサート、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ナイトロジェンマスタード、ベルバン（ｖｅｌｂａｎ）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ＶＰ−１６、カルボプラチン、フルダラビン、ゲムシタビン、イダルビシン、イリノテカン、ロイスタチン、ナベルビン、タキソール、タキソテール、トポテカンなどがある。
【０３８０】
本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏ異種移植腫瘍モデルにおいて抗増殖効果を有することが示された。主題化合物は、過増殖障害を有する被験者に、例えば腫瘍の成長を阻害するために、リンパ増殖性障害に伴う炎症を減らすために、移植片拒絶または組織修復による神経損傷を阻害するなどのために投与される。本化合物は予防目的または治療目的に有用である。本明細書において使用する「処置する」（ｔｒｅａｔｉｎｇ）という用語は、疾患の予防と既存の状態の治療との両方を指すために使用される。増殖の予防は顕性の疾患の発生の前に、例えば腫瘍の再成長の防止、転移性成長の防止、心血管手術に伴う再狭窄の減少などのために主題化合物を投与することによって達成される。あるいは、それらの化合物は患者の臨床症状を安定化または改善することにより進行中の疾患を処置するために使用される。
【０３８１】
主役すなわち患者は任意の哺乳動物種、例えば霊長類種、得にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物；ウサギ；ウマ；ウシ；イヌ；ネコなどからでありうる。動物モデルはヒトの疾患の治療のためのモデルを提供するため、実験的研究にとって興味深い。
【０３８２】
主題化合物を用いた処置に対する特定の細胞の感受性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験により決定できる。通常は、細胞培養物は多様な濃度で、有効薬が細胞死を誘導するか、または遊走を阻害することが可能になる十分な時間、通常は１時間と１週間との間、主題化合物と組み合わせられる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験のために生検試料からの培養細胞を使用してもよい。次に処置後に残った生細胞を計数する。
【０３８３】
用量は利用される特定の化合物、特定の障害、患者の状態などに応じて変動する。概して治療用量は、患者の生存を維持する一方で標的組織における好ましくない細胞数を実質的に減少させるのに十分である。細胞負荷が実質的な減少、例えば少なくとも約５０％の減少に達するまで治療を一般に継続し、好ましくない細胞が体内から本質的に何も検出されなくなるまで継続してもよい。
【０３８４】
本発明による化合物は、好ましくはヒトまたは非ヒト動物に、さらに好ましくは哺乳動物に、特にヒトに投与される。
【０３８５】
本化合物はタンパク質キナーゼにより仲介されるシグナル伝達経路の特異的阻害にも用途を見出している。タンパク質キナーゼは、細胞外シグナルに対する応答および細胞周期のチェックポイントのような重要な細胞活動のためのシグナル伝達経路に関与している。特定のタンパク質キナーゼの阻害は、例えば細胞外シグナルの作用の遮断、細胞周期のチェックポイントからの細胞の開放などのためのこれらのシグナル伝達経路への介入手段を提供した。タンパク質キナーゼにより仲介されるシグナル伝達に欠損が存在する場合に、タンパク質キナーゼ活性の欠損は多様な病的状態または臨床状態を伴う。そのような状態には、細胞周期の調節欠損または細胞外シグナルに対する応答が欠損していることに伴う状態、例えば免疫障害、自己免疫疾患および免疫不全疾患；乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、癌などを含みうる過増殖障害がある。本発明の化合物は精製キナーゼタンパク質、好ましくはｒａｆキナーゼの阻害に活性であり、例えば本化合物の存在下で特異的基質のリン酸化の減少が生じる。本発明の化合物は、シグナル伝達の研究または本出願にわたって挙げられる任意の臨床障害の研究のための試薬としても有用でありうる。
【０３８６】
細胞増殖の調節異常に伴う多くの障害がある。興味深い状態には以下の状態があるが、それらに限定されない。血管の内膜層への平滑筋細胞および／または炎症細胞の増殖および／または遊走があり、その血管を通過する血流に制限が生じている多様な状態の治療に、例えば新生内膜閉塞病変の場合に、主題化合物は有用である。目的の血管閉塞状態にはアテローム性動脈硬化症、移植後の移植心冠血管病、静脈グラフト狭窄症、吻合周囲人工グラフト狭窄、血管形成術またはステント留置後の再狭窄などがある。
【０３８７】
生殖組織の過増殖および組織再構築または修復がある疾患、例えば子宮癌、精巣癌、卵巣癌、子宮内膜症、子宮頚の扁平上皮癌および腺上皮癌などは、主題化合物の投与により細胞数が減少する。神経細胞の成長および増殖も興味深い。
【０３８８】
腫瘍細胞は無制御の成長、周辺組織への浸潤および遠隔部位への転移蔓延を特徴とする。成長および増大は増殖能だけではなく、細胞死（アポトーシス）を下方調節し血管新生を活性化して腫瘍新生血管を作り出す能力も必要とする。
【０３８９】
治療に興味がもたれる腫瘍には、癌腫、例えば結腸癌、十二指腸癌、前立腺癌、乳癌、黒色腫、腺管癌、肝臓癌、膵臓癌、腎臓癌、子宮内膜癌、胃癌、口腔粘膜形成異常、ポリープ症、浸潤口腔癌、非小細胞肺癌、移行上皮尿路癌および扁平上皮尿路癌など；神経悪性腫瘍、例えば神経芽細胞腫、神経こう腫など；血液癌、例えば小児急性白血病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、悪性皮膚Ｔ細胞、菌状息肉症、非ＭＦ皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、富Ｔ細胞皮膚リンパ様過形成、水ほう性類天ぽうそう、円板状エリテマトーデス、扁平苔せんなど；他がある。
【０３９０】
神経組織の腫瘍、例えば神経こう腫、神経腫などが特に興味深い。特に興味深い癌の一部には主として腺癌のサブタイプである乳癌がある。腺管癌はｉｎ  ｓｉｔｕ非浸潤乳癌で最もよくみられる種類である。ＤＣＩＳにおいて悪性細胞は腺管の壁を通過して乳房の脂肪組織に転移していない。浸潤性（または侵食性）腺管癌（ＩＤＣ）は腺管の壁を通過して転移し、乳房の脂肪組織に進入している。浸潤性（または侵食性）小葉癌（ＩＬＣ）は、体内の他の部位に転移する潜在性を有する点でＩＤＣに似ている。浸潤性乳癌の約１０％から１５％が浸潤性小葉癌である。
【０３９１】
非小細胞肺癌も興味深い。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は肺癌の３つの一般サブタイプから構成されている。（扁平上皮癌とも呼ばれる）類表皮癌は通常は大きな気管支の１つに始まり比較的ゆっくりと成長する。これらの腫瘍の大きさは非常に小さいものから極めて大きなものまで多様である。腺癌は肺の外表面近くで成長を始め大きさと成長速度の両方が多様でありうる。一部のゆっくりと成長する腺癌は肺胞細胞癌として記載される。大細胞癌は肺の表面近くで始まり速やかに成長し、診断時には通常まったく大きく成長している。他のあまりみられない肺癌の形態は類癌腫、円柱腫、粘液性類表皮腫および悪性中皮腫である。
【０３９２】
黒色腫はメラニン細胞の悪性腫ようである。大部分の黒色腫は皮膚に現れるが、神経堤細胞が遊走する粘膜表面または他の部位でも生じうる。黒色腫は主に成人に生じ、症例の半分超が皮膚の一見正常な領域に生じる。予後は臨床因子および組織因子により、ならびに病変の解剖学的位置に影響される。黒色腫の浸潤の厚さおよび／またはレベル、有糸分裂指数、腫瘍に浸潤するリンパ球、および原発部位での潰瘍形成または出血が予後に影響する。臨床病期は腫瘍が所属リンパ節または遠隔部位に広がったかに基づく。原発部位に臨床的に限局された疾患については、黒色腫の局所浸潤の厚さおよび深さが大きいほどリンパ節への転移の可能性は高く、予後は不良となる。黒色腫は（リンパ管を介した）局所拡大により蔓延し、および／または血行経路により遠隔部位に蔓延する可能性がある。任意の器官が転移により影響を受けるおそれがあるが、肺と肝臓がよくみられる部位である。
【０３９３】
興味深い他の過増殖疾患は、上皮の過増殖、組織、再構成および修復に関係する。例えば、乾癬の慢性皮膚炎症は増殖性上皮ケラチノサイト、ならびにＣＤ４＋記憶Ｔ細胞、好中球およびマクロファージを含めた浸潤単核細胞と関連する。
【０３９４】
免疫細胞の増殖は、多数の自己免疫障害およびリンパ増殖障害と関連している。興味深い疾患には、多発性硬化症、慢性関節リウマチおよびインスリン依存性糖尿病がある。事実は、アポトーシスにおける異常が全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の病原に関与することを示唆している。他のリンパ増殖状態は、多数の白血病およびリンパ腫と同様に自己免疫リンパ増殖症候群であるリンパ球アポトーシス遺伝性障害である。環境因子および食物因子に対するアレルギーの症状、ならびに炎症性腸疾患の症状も本発明の化合物により軽減されうる。
【０３９５】
驚くことに、本発明によるオキサミド誘導体はシグナル伝達経路、特に本明細書において記載されるシグナル伝達経路、好ましくはｒａｆキナーゼシグナル伝達経路と相互作用可能であることが発見された。本発明によるオキサミド誘導体は好ましくは有利な生物学的活性を示し、それは酵素に基づくアッセイ、例えば本明細書において記載されたアッセイで容易に実証される。そのような酵素に基づくアッセイでは、本発明によるオキサミド誘導体は好ましくは阻害作用を示し作用し、その阻害作用は通常は適当な範囲、好ましくはマイクロモル濃度範囲、さらに好ましくはナノモル濃度範囲のＩＣ50値により立証される。
【０３９６】
一般に、本発明による化合物は、１つまたは複数のキナーゼ、好ましくは１つまたは複数のｒａｆキナーゼに対してＩＣ50値として決定された場合に１００μｍｏｌ以下、好ましくは１０μｍｏｌ以下、さらに好ましくは３μｍｏｌ以下の範囲、なおさらに好ましくは１μｍｏｌ以下の範囲、最も好ましくはナノモル濃度範囲にある作用または活性を示すのであれば、適当なキナーゼ調節因子および本発明による特に適当なキナーゼ阻害剤とみなすことができる。本発明の使用に特に好ましいのは、好ましくはＡ−ｒａｆ、Ｂ−ｒａｆおよびｃ−ｒａｆ１を含むか、またはＡ−ｒａｆ、Ｂ−ｒａｆおよびｃ−ｒａｆ１からなる、さらに好ましくはｃ−ｒａｆ１を含むか、またはｃ−ｒａｆ１からなる１つまたは複数のｒａｆキナーゼに対してＩＣ50値として決定された場合に０．５μｍｏｌ以下の範囲、特に０．１μｍｏｌ以下の範囲にある活性を示す、上記／下記で定義されるようなキナーゼ−阻害剤である。多くの場合において所定の範囲の下端でのＩＣ50値が有利であり、場合によるとＩＣ50値が可能な限り小さいか、またはＩＣ50値類が可能な限り小さいことが大いに望ましいが、一般に上に示した上限と、０．０００１μｍｏｌ、０．００１μｍｏｌ、０．０１μｍｏｌまたは０．１μｍｏｌを超えてさえある範囲の下限との間にあるＩＣ50値が望みの薬学的活性を示すに足る。しかし、測定される活性は、選択されたそれぞれの試験系またはアッセイに応じて変動しうる。
【０３９７】
代わりに、本発明による化合物の有利な生物学的活性を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ増殖アッセイまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏ成長アッセイのようなｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで容易に実証できる。適当な  ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは当業界、例えば本明細書において引用された文献およびその文献において引用された参照から公知であるし、下記のように実行できるし、その類似の方法で開発および／または実行できる。
【０３９８】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ成長アッセイの例として、ヒト腫瘍細胞系、例えば突然変異Ｋ−ｒａｓ遺伝子を含むＨＣＴ１１６、ＤＬＤ−１またはＭｉａＰａＣａを、例えばプラスチック上のアンカー依存性成長または軟寒天中のアンカー非依存性成長のための、標準的な増殖アッセイに使用できる。ヒト腫瘍細胞系は商業的に、例えばＡＴＣＣ（ロックヴィル、メリーランド州）から入手でき、当業界で公知の方法に従って、例えば１０％熱不活性化ウシ胎仔血清および２００ｍＭグルタミンを加えたＲＰＭＩ中で培養できる。細胞培養用培地、ウシ胎仔血清および添加物は商業的に、例えばインビトロゲン／ギブコ／ＢＲＬ（カールスルーエ、ドイツ）および／またはＱＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（レネクサ、カンサス州）から入手できる。アンカー依存性成長のための標準的な増殖アッセイでは、３×１０3個の細胞を９６穴組織培養平板に蒔き、５％ＣＯ2培養器中で３７℃で例えば一晩付着させることができる。培地を用いた希釈系列で化合物についてタイトレーションを行い、９６穴の細胞培養物に加えることができる。例えば１から５日間細胞を成長させ、概して成長期間のほぼ中間時点で、例えば細胞を５日間成長させるならば第３日に化合物を含有する新鮮培地を供給する。代謝活性を測定するような当業界で公知の方法により増殖を監視でき、その方法の例には、ＯＤ４９０／５６０で標準的なＥＬＩＳＡ平板リーダーで測定する標準的なＸＴＴ比色アッセイ（ベーリンガーマンハイム）を用いた方法、１μＣｕの3Ｈチミジンと共に８ｈ培養した後にＤＮＡへの3Ｈチミジン取り込みを測定すること、細胞回収装置を用いてグラスファイバーのマット上に細胞を回収することおよび液体シンチレーション計数により3Ｈチミジンの取り込みを測定することによる方法、またはクリスタルバイオレット染色のような染色法がある。他の適当な細胞アッセイ系は当業界で公知である。
【０３９９】
代わりに、アンカー非依存性細胞成長については、ＲＰＭＩ完全培地に調製した０．４％Ｓｅａｐｌａｑｕｅアガロースに細胞を１×１０3から３×１０3個蒔き、例えば２４穴組織培養平板に入ったＲＰＭＩ完全培地に０．６４％寒天のみを含む基層に重層することができる。完全培地に加えた化合物の希釈系列を穴に添加して、例えば５％ＣＯ2培養器中で３７℃で十分な時間、例えば１０〜１４日間培養でき、好ましくは一般に３〜４日間隔で化合物を含む新鮮培地を繰り返し供給する。コロニーの形成および総細胞量を監視でき、コロニーの大きさの平均およびコロニー数を当業界で公知の方法に従って、例えば画像取り込み法および画像解析ソフトウェアを用いて定量できる。画像取り込み法および画像解析ソフトウェアの例はＩｍａｇｅ  Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓまたはｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓである。
【０４００】
本明細書において論じるように、これらのシグナル伝達経路は様々な障害に関連する。したがって、１つまたは複数の前記シグナル伝達経路と相互作用することにより、前記シグナル伝達経路に依存する障害の予防および／または治療にオキサミド誘導体は有用である。
【０４０１】
本発明による化合物は、好ましくはキナーゼ調節因子であり、さらに好ましくはキナーゼ阻害剤である。本発明によるキナーゼには、１つまたは複数のＲａｆキナーゼ、１つまたは複数のＴｉｅキナーゼ、１つまたは複数のＶＥＧＦＲキナーゼ、１つまたは複数のＰＤＧＦＲキナーゼ、ｐ３８キナーゼおよび／またはＳＡＰＫ２アルファが含まれるが、それらに限定されない。
【０４０２】
これに関してＲａｆキナーゼは、好ましくはＡ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよびｃ−Ｒａｆ１を含むか、またはそれらからなる。
【０４０３】
これに関してＴｉｅキナーゼは、好ましくはＴｉｅ−２キナーゼを含むか、またはそれからなる。
【０４０４】
これに関してＶＥＧＦＲキナーゼは、好ましくはＶＥＧＦＲ−２キナーゼを含むか、またはそれからなる。
【０４０５】
本発明による化合物のキナーゼ調整性または阻害性のために、本発明による化合物は、シグナル伝達経路を好ましく下方調節または阻害することにより、細胞シグナル伝達経路である１つまたは複数の前記シグナル伝達経路と好ましく相互作用する。そのようなシグナル伝達経路の例には、ｒａｆキナーゼ経路、Ｔｉｅキナーゼ経路、ＶＥＧＦＲキナーゼ経路、ＰＤＧＦＲキナーゼ経路、ｐ３８キナーゼ経路、ＳＡＰＫ２アルファ経路および／またはＲａｓ経路があるが、それらに限定されない。
【０４０６】
ｒａｆキナーゼ経路の調整は様々な癌性および非癌性障害、好ましくは皮膚腫瘍、血液腫瘍、肉腫、扁平上皮癌、胃癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、リンパ腫、卵巣癌、子宮癌および／または前立腺癌のような癌性障害に重要な役割を果たす。ｒａｆキナーゼ経路の調整は、ｒａｆキナーゼ依存性シグナル伝達経路の構成性活性化を示す様々な種類の癌、例えば黒色腫、大腸癌、肺癌、脳悪性腫瘍、膵臓癌、乳癌、婦人科癌、卵巣癌、甲状腺癌、慢性白血病および急性白血病、膀胱癌、肝癌および／または腎臓癌などに、なおさらに重要な役割を果たす。ｒａｆキナーゼ経路の調整は、感染症、好ましくは上記／下記で指摘されるような感染症、特に消化性潰瘍時のヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）感染症のようなヘリコバクターピロリ感染症にも重要な役割を果たす。
【０４０７】
上記／下記で指摘される１つまたは複数のシグナル伝達経路、特にＶＥＧＦＲキナーゼ経路は血管新生に重要な役割を果たす。したがって、本発明による化合物のキナーゼ調整性または阻害性のために、本発明による化合物は、血管新生に引き起こされ、仲介され、および／または拡大する病理学的過程または障害を、例えば抗血管新生作用を誘導することにより予防および／または治療するのに適する。血管新生に引き起こされ、仲介され、および／または拡大する病理学的過程または障害には、腫瘍、特に固形腫瘍；関節炎、特にリウマチ性関節炎または慢性関節リウマチ；糖尿病性網膜症、乾癬、再狭窄、線維障害、メサンギウム細胞増殖障害、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症候群、臓器移植拒絶、糸球体症、代謝障害、炎症および神経変性疾患があり、特に固形腫瘍、リウマチ性関節炎、糖尿病性網膜症および乾癬があるが、それらに限定されない。
【０４０８】
ｐ３８シグナル伝達経路の調整は、様々な癌性障害、ならびに線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管疾患、心血管疾患、炎症、腎疾患および／または血管新生のような様々な非癌性障害、特に慢性関節リウマチ、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息および／または炎症性腸疾患のような非癌性障害に重要な役割を果たす。
【０４０９】
ＰＤＧＦシグナル伝達経路の調整は様々な癌性障害、ならびに慢性関節リウマチ、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息および／または炎症性腸疾患のような様々な非癌性障害、特に線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管疾患、心血管疾患、炎症、腎疾患および／または血管新生のような非癌性障害に重要な役割を果たす。
【０４１０】
したがって本発明の主題は、ここにおいて記載されたようなシグナル伝達経路のプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての本発明によるオキサミド誘導体である。したがって好ましい本発明の主題は、ｒａｆキナーゼ経路のプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明によるオキサミド誘導体である。したがって本発明のさらに好ましい主題は、ｒａｆキナーゼのプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明によるオキサミド誘導体である。本発明のなおさらに好ましい主題は、Ａ−ｒａｆ、Ｂ−ｒａｆおよびｃ−ｒａｆ１からなる群から選択される１つまたは複数のｒａｆキナーゼのプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明によるオキサミド誘導体である。本発明の特に好ましい主題は、ｃ−ｒａｆ１のプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明によるオキサミド誘導体である。
【０４１１】
このように、本発明の主題は、薬剤としての本発明によるオキサミド誘導体である。本発明の主題は薬剤の有効成分としての本発明によるオキサミド誘導体である。本発明のさらなる主題は、医薬としての本発明による１つまたは複数のオキサミド誘導体の使用である。本発明のさらなる主題は、障害、好ましくはここにおいて記載された障害、さらに好ましくはここにおいて論じられるシグナル伝達経路により引き起こされ、仲介され、および／または拡大する障害、なおさらに好ましくはｒａｆキナーゼにより引き起こされ、仲介され、および／または拡大する障害、特にＡ−ｒａｆ、Ｂ−ｒａｆおよびｃ−ｒａｆ１からなる群から選択されるｒａｆキナーゼにより引き起こされ、仲介され、および／または拡大する障害の治療および／または予防への本発明による１つまたは複数のオキサミド誘導体の使用である。通常は、ここにおいて論じられる障害は過増殖障害と非過増殖障害との２つの群に分けられる。これに関して、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺肥大、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症は非癌性障害とみなすことができ、そのうち関節炎、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症は非過増殖障害と通常みなされる。これに関して、脳悪性腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、大腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病は癌性障害とみなすことができ、これらすべては通常は過増殖障害とみなされる。特に癌性細胞成長および特にｒａｆキナーゼにより仲介される癌性細胞成長は、本発明の標的となる障害である。したがって本発明の主題は、前記障害の治療および／または予防における薬剤および／または薬剤有効成分としての本発明によるオキサミド誘導体、ならびに前記障害の治療および／または予防のための医薬の製造のための本発明によるオキサミド誘導体の使用、ならびに本発明による１つまたは複数のオキサミド誘導体をその投与を必要とする患者に投与することを含む、前記障害の治療法である。したがって、本発明の主題は、本発明による１つまたは複数のオキサミド誘導体を含む医薬組成物である。本発明の主題は特に、本発明による１つまたは複数のオキサミド誘導体と、生理学的に許容可能な賦形剤、佐剤、アジュバント、担体および本発明による化合物以外の薬学的有効成分からなる群から好ましくは選択される１つまたは複数の（本発明の化合物以外の）追加の化合物とを含む医薬組成物である。したがって、本発明の主題は、本発明による１つまたは複数のオキサミド誘導体と、担体、賦形剤、佐剤、アジュバントおよび本発明による化合物以外の薬学的有効成分からなる群から好ましくは選択される１つまたは複数の（本発明の化合物以外の）化合物とが存在する医薬組成物の製造法である。
【０４１２】
したがって、過増殖障害の治療における本発明による化合物の使用は本発明の主題である。
【０４１３】
したがって、過増殖障害の治療のための薬剤を製造するための本発明による化合物の使用は、本発明の主題である。
【０４１４】
上記および下記においてすべての温度を℃で示す。下の実施例において「従来の作業」は有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で、所望により水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー、分取用ＨＰＬＣおよび／または晶析により精製することを意味する。
【０４１５】
本発明は、式Ｉのオキサミド誘導体、ｒａｆキナーゼ阻害剤としての式Ｉの化合物の使用、医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用、および患者に前記医薬組成物を投与することを含む治療法に関する。
実施例
フェニルアミン部分の合成
【０４１６】
【化５１】
2006521304.tif 000091
【０４１７】
ａ）４−ニトロフェノール１９５ｇ（１．４ｍｏｌ）およびビピリジン４４５．２ｇ（１．４ｍｏｌ）を完全に混合し、１５０℃にゆっくりと加熱した。バッチを１５０℃で３時間攪拌した後に、まだ熱いうちに氷水５ｌに注ぎ込んだ。得られた混合物を塩酸で酸性にし、水相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル３ｌで２回洗った。濃水酸化ナトリウム溶液を用いて水相をアルカリ性（ｐＨ１２）にし、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル３ｌで２回抽出した。有機相を合わせ、水１ｌで４回洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をエーテル１００ｍｌに溶かし、石油エーテル２００ｍｌを加えて氷浴中で生成物を晶析させた。得られた結晶を吸引ろ過し、減圧乾燥した。
１の収量：７５ｇ（２５％）、褐色結晶。
【０４１８】
ｂ）ＭｅＯＨ中でＰｄ／Ｃを用いて室温で化合物１に水素添加した。反応溶液をけい藻土でろ過し、ＭｅＯＨで洗い、ろ液を次に蒸発させた。残渣をジエチルエーテル：石油エーテル＝２：１で温浸し、吸引ろ過し、石油エーテルで洗い、４０℃の減圧下で一晩乾燥させた。
２の収量：５０．９４ｇ（７６％）、褐色結晶。
【０４１９】
【化５２】
2006521304.tif 000092
【０４２０】
ａ）３−ニトロフェノール２００ｇ（１．４４ｍｏｌ）およびビピリジン４５７．９３ｇ（１．４４ｍｏｌ）を完全に混合し、１５０℃にゆっくりと加熱した。バッチを１５０℃で３時間攪拌した後に、まだ熱いうちに氷水５ｌに注ぎ込んだ。得られた混合物を塩酸で酸性にし、水相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル３ｌで２回洗った。濃水酸化ナトリウム溶液を用いて水相をアルカリ性（ｐＨ１２）にし、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル３ｌで２回抽出した。有機相を合わせ、水１ｌで４回洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル２ｌに溶かし、活性炭２０ｇを加え、得られた混合物を１時間攪拌しろ過した。約２００ｍｌになるまでろ液を蒸発させ、石油エーテル５００ｍｌを加えて氷冷することにより生成物を晶析させた。得られた結晶を吸引ろ過し、減圧乾燥した。
３の収量：１３１ｇ（４２％）、ベージュ色結晶。
【０４２１】
ｂ）ＭｅＯＨ中でＰｄ／Ｃを用いて室温で化合物３に水素添加した。反応溶液をけい藻土でろ過し、ＭｅＯＨで洗い、ろ液を次に蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで温浸し、吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗い、４０℃の減圧下で一晩乾燥した。
４の収量：９８．０８ｇ（８７％）、淡褐色結晶。
【０４２２】
【化５３】
2006521304.tif 000093
【０４２３】
３−ヒドロキシピリジンカリウム塩１２５ｇ（０．９４ｍｏｌ）、１−クロロ−４−ニトロベンゼン３００ｇおよび銅１５ｇをホモジナイズし、１８０℃に加熱した。反応混合物を１８０℃で６時間攪拌し、９０℃に冷却してから、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを速やかに加えた。得られた懸濁液を１時間攪拌し、吸引ろ過した。１０％ＨＣｌ溶液１ｌでろ液を３回抽出した。ＮＨ4ＯＨ溶液を用いて水相をアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１ｋｇ、溶離剤：ジクロロメタン）により精製し、１０％ＨＣｌ溶液に回収し、酢酸エチルで抽出した。ＮＨ4ＯＨ溶液を用いて水相をアルカリ性にして、沈殿した結晶を吸引ろ過し、冷水少量で洗い、４日間風乾した。
５の収量：４４．７ｇ（２２％）、褐色結晶。
【０４２４】
ｂ）ＭｅＯＨ／ＴＨＦ中でＰｄ／Ｃを用いて室温で化合物５に水素添加した。反応溶液をけい藻土でろ過し、ＭｅＯＨで洗い、ろ液を次に蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで温浸し、吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗い、４０℃の減圧下で一晩乾燥させた。
６の収量：３７．１４ｇ（９５％）、淡褐色結晶。
【０４２５】
【化５４】
2006521304.tif 000094
【０４２６】
ａ）３−ヒドロキシピリジン５０ｇ（０．５３ｍｏｌ）、１，３−ジニトロベンゼン１７８．８ｇ（１．０５ｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3１５９．９ｇ（１．１６ｍｏｌ）をＤＭＦ１．４ｌに懸濁し、得られた懸濁液を１５０℃に加熱した。反応混合物を１５０℃で１６時間攪拌した後に、室温に冷却して溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル１．５ｌに回収し、３０分間攪拌し、ろ過した。ろ液を１０％ＨＣｌ溶液で抽出した。ＮＨ4ＯＨ溶液を用いて水相をアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１ｋｇ、溶離剤：ジクロロメタン）により精製し、１０％ＨＣｌ溶液に回収し、酢酸エチルで抽出した。ＮＨ4ＯＨ溶液を用いて水相をアルカリ性にして、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。
７の収量：９８ｇ（８６％）、褐色油。
【０４２７】
ｂ）ＭｅＯＨ／ＴＨＦ中でＰｄ／Ｃを用いて室温で化合物７に水素添加した。反応溶液をけい藻土でろ過し、ＭｅＯＨで洗い、ろ液を次に蒸発させた。残渣を５０ｍｌのジエチルエーテル：石油エーテル＝１：１で温浸し、吸引ろ過し、石油エーテルで洗った。母液を蒸発乾固し、残渣を冷蔵庫で一晩保存した。形成した結晶を石油エーテル：ジエチルエーテル＝９：１で温浸し、吸引ろ過した。結晶のバッチを合わせ、４０℃の減圧下で一晩乾燥した。
８の収量：７７．７ｇ（９１％）、淡褐色結晶。
【０４２８】
オキサルアミドの合成
【０４２９】
【化５５】
2006521304.tif 000095
【０４３０】
ジクロロメタン２ｍｌに溶かした４−クロロ−３−トリフルオロメチルアニリン２００ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１６ｍｌ（１．１３ｍｍｏｌ）の溶液にクロロオキサレートエチル０．１３ｍｌ（１．１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液で抽出した。水相をジクロロメタンで逆抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。
９の収量：２７９ｍｇ（９２％）、ベージュ色固体。
【０４３１】
【化５６】
2006521304.tif 000096
【０４３２】
メタノールに２７０ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）の９を溶かした溶液に水酸化カリウム６２ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を凍結乾燥し、残渣を水に回収し、１ＮのＨＣｌ溶液で酸性（ｐＨ３〜４）にし、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。
１０の収量：２１９ｍｇ（９０％）、ベージュ色固体。
【０４３３】
【化５７】
2006521304.tif 000097
【０４３４】
５０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の１０、３１．７ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の２、７１ｍｇのＴＢＴＵ（０．２２ｍｍｏｌ）および７．８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴをジメチルホルムアミドに溶かし、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．１２ｍｌ（０．６８ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで何度も抽出した。有機相を合わせ、水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。少量の酢酸エチルおよびｎ−ヘプタンを残渣に加え、沈殿した結晶を吸引ろ過し乾燥した。
収量：２６ｍｇ（３５％）、ベージュ色固体。
【０４３５】
【化５８】
2006521304.tif 000098
【０４３６】
２７ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の１０、１７．１ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の４、３９ｍｇのＴＢＴＵ（０．１２ｍｍｏｌ）および４．３ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴをジメチルホルムアミドに溶かし、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．０６ｍｌ（０．３７ｍｍｏｌ）を室温で加えて、得られた混合物を一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、沈殿した結晶を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗い、乾燥した。
収量：７ｍｇ（１７．５％）、ベージュ色固体。
【０４３７】
【化５９】
2006521304.tif 000099
【０４３８】
２７ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の１０、１７．１ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の６、３９ｍｇのＴＢＴＵ（０．１２ｍｍｏｌ）および４．３ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴをジメチルホルムアミドに溶かし、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．０６ｍｌ（０．３７ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、沈殿した結晶を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗い、乾燥した。
収量：２１ｍｇ（５２．５％）、ベージュ色固体。
【０４３９】
【化６０】
2006521304.tif 000100
【０４４０】
２７ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の１０、１７．１ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の８、３９ｍｇのＴＢＴＵ（０．１２ｍｍｏｌ）および４．３ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴをジメチルホルムアミドに溶かし、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．０６ｍｌ（０．３７ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、沈殿した結晶を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗い、乾燥させた。
収量：６ｍｇ（１５％）、ベージュ色固体。
【０４４１】
【化６１】
2006521304.tif 000101
【０４４２】
２７ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の１０、４−（４−ピリジニルメチル）フェニルアミン１７ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ３９ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ４．３ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに溶かし、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．０６ｍｌ（０．３７ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、沈殿した結晶を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗い、乾燥した。
収量：１４．５ｍｇ（３６％）、ベージュ色固体。
【０４４３】
【化６２】
2006521304.tif 000102
【０４４４】
３０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の１０、４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−炭酸メチルアミド２４．８ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ４２．７ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ４．７ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに溶かし、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．０７ｍｌ（０．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を一晩攪拌した。反応混合物に水を加えてから、混合物を３０分間放置した。沈殿した結晶を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗い、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）によって精製した。
収量：１６ｍｇ（３１％）、わずかにベージュ色の固体。
【０４４５】
【化６３】
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【０４４６】
３０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の１０、５−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−炭酸メチルアミド２４．８ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ４２．７ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ４．７ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに溶かし、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．０７ｍｌ（０．４１ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を一晩攪拌した。反応混合物に水を加えてから、混合物を３０分間放置した。沈殿した結晶を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗い、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）によって精製した。
収量：２４ｍｇ（４６％）、わずかにベージュ色の固体。
【０４４７】
【表４０】
2006521304.tif 000104
【０４４８】
上記の化合物（１）から（２２４）を本明細書において記載された手順、またはそれと類似した方法に従って好ましく製造できる。
実施例Ａ：注射用バイアル
再蒸留水３ｌに溶かした式Ｉの活性化合物１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液を２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、ろ過滅菌して、注射用バイアルに分注し、滅菌状態で凍結乾燥し、無菌的に密封した。各注射用バイアルは活性化合物５ｍｇを含む。
実施例Ｂ：坐剤
式Ｉの活性化合物２０ｇの混合物を大豆レシチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇと共に融解させ、型に流し込み、冷却する。それぞれの坐剤は活性化合物２０ｍｇを含む。
実施例Ｃ：水剤
再蒸留水９４０ｍｌに式Ｉの活性化合物を１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ  ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏを２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウムを０．１ｇ溶かした溶液を調製する。ｐＨ６．８に合わせ、１ｌとし、照射滅菌する。この溶液を点眼薬の剤形で使用できる。
実施例Ｄ：軟膏剤
式Ｉの活性化合物５００ｍｇを無菌条件でワセリン９９．５ｇと混合する。
実施例Ｅ：錠剤
式Ｉの活性化合物１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、バレイショデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を慣例的な方法で圧縮して打錠し、それぞれの錠剤が活性化合物１０ｍｇを含むようにする。
実施例Ｆ：コーティング錠
実施例Ｅと似たやり方で、錠剤を圧縮してから、ショ糖、バレイショデンプン、タルク、トラガントおよび着色料の剤皮を用いて慣例的な方法でコーティングする。
実施例Ｇ：カプセル
式Ｉの活性化合物２ｋｇを慣例的な方法でゼラチン硬カプセルに分配してそれぞれのカプセルが活性化合物２０ｍｇを含むようにする。
実施例Ｈ：アンプル剤
再蒸留水６０ｌに溶かした式Ｉの活性化合物１ｋｇの溶液をろ過滅菌し、アンプルに分注し、無菌条件で凍結乾燥し、無菌的に密封する。それぞれのアンプルは有効化合物１０ｍｇを含む。
【国際調査報告】
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