(57)【要約】アトルバスタチン又は薬剤として許容可能なその塩を含む、造粒工程なしに調製された単位剤型であって、ここで、該単位剤型が１時間あたり、１つの単位剤型あたり、１つの機械あたりで１０，０００個を超える単位剤型の速度で調製された場合、測定された該単位剤型のアトルバスタチン力価が、一つの単位剤型あたりアトルバスタチン活性について約７．８％以下の相対標準偏差を示す、上記単位剤型、並びに、少なくとも１つの活性薬物を含む上記単位剤型、単位剤型の調製方法、そのような組成物を含むキット、及び上記単位剤型の治療的有効用量を用いて高コレステロール血症及び／または高脂血症、骨粗鬆症、良性の前立腺肥大並びにアルツハイマー病を治療するための医薬の製造のための上記組成物の使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アトルバスタチン又は薬剤として許容可能なその塩を含む、造粒工程なしに調製された単位剤型であって、ここで、該単位剤型が１時間あたり、１つの単位剤型あたり、１つの機械あたりで１０，０００個を超える単位剤型の速度で調製された場合、測定された該単位剤型のアトルバスタチン力価が、１つの単位剤型あたりのアトルバスタチン活性について約７．８％以下の相対標準偏差を示す、前記単位剤型。
【請求項２】
賦形剤又は賦形剤の組み合わせをさらに含む、請求項１に記載の単位剤型。
【請求項３】
前記アトルバスタチン又は薬剤として許容可能なその塩が、少なくともいくらかの無秩序な形態のアトルバスタチン、あるいは結晶性の形態及び無秩序な形態のアトルバスタチンの混合物である、請求項１に記載の単位剤型。
【請求項４】
前記賦形剤又は賦形剤の組み合わせが、約５重量％未満のアルカリ化剤である添加剤を含む、請求項２に記載の単位剤型。
【請求項５】
前記単位剤型が、HPLCによって測定された薬物に関連するすべてのピークの積分面積に対する不純物及び／または分解物の面積パーセントに基づいて、約２％以下の総薬物関連不純物及び／又は分解物を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のアトルバスタチンの単位剤型。
【請求項６】
前記賦形剤又は賦形剤の組み合わせが、約５０重量％超の希釈剤又は希釈剤の組み合わせを含む、請求項２に記載の単位剤型。
【請求項７】
前記希釈剤が、ラクトース１水和物、ラクトース無水物、微晶質セルロース又は塩化ナトリウムである、請求項６に記載の単位剤型。
【請求項８】
前記単位剤型が錠剤又はカプセルであり、かつ、アトルバスタチンに加えて少なくとも１つの活性薬物も含む、請求項６に記載の単位剤型。
【請求項９】
アトルバスタチン又は薬物として許容可能なその塩の錠剤又はカプセルの調製方法であって、以下の工程：
（ａ）アトルバスタチン又は薬剤として許容可能なその塩、及び造粒工程なしに使用するのに好適な１つ以上の賦形剤をミキサー中で混合することによって、アトルバスタチン組成物を調製し；そして、
（ｂ）該錠剤又はカプセルが１時間あたり、１つの機械あたりで１０，０００個を超えるカプセル又は錠剤が製造されるように、前記錠剤又はカプセルが打錠機又はカプセル充填機上で調製された場合、測定されたアトルバスタチン力価が、一つのカプセル又は錠剤あたりのアトルバスタチン活性について約７．８％以下の相対標準偏差を示すように、錠剤型又はカプセルを充填し、そして圧縮又は密閉する；
を含む、前記方法。
【請求項１０】
前記１つ以上の賦形剤が約５０重量％超の希釈剤又は希釈剤の組み合わせを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
上記アトルバスタチン又は薬剤として許容可能なその塩が、少なくともいくらかの無秩序な形態のアトルバスタチン、あるいは結晶性の形態及び無秩序な形態のアトルバスタチンの混合物である、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記１つ以上の賦形剤が約５重量％未満のアルカリ化剤である添加剤を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
アトルバスタチン及び少なくとも１つの他の活性薬物を含む錠剤又はカプセルの調製方法であって、ここで、請求項９に記載の方法により調製された組成物が少なくとも１つの他の活性薬物、及び場合により追加の賦形剤と併合される、前記方法。
【請求項１４】
造粒工程なしに調製されたアトルバスタチン単位剤型の治療的有効用量を投与することを含む、高コレステロール血症及び／または高脂血症、骨粗鬆症、良性の前立腺肥大並びにアルツハイマー病の治療方法。
【請求項１５】
造粒工程なしに調製されたアトルバスタチン錠剤又はカプセルの治療的有効用量及び前記単位剤型を入れるための容器を含む、哺乳動物において治療効果を達成するためのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
この出願は、２００３年６月１２日に出願された米国仮特許出願第６０／４７７，９１８号に基づく優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、アトルバスタチン及びその薬剤として許容可能な塩、並びにその製造方法、かかる組成物を含むキット、そして高コレステロール血症及び／又は高脂血症、並びに骨粗鬆症、良性前立腺肥大症（BPH）及びアルツハイマー病にかかった対象を治療するためのかかる組成物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムA(HMG-CoA)のメバロン酸塩への変換は、コレステロール生合成経路の初期の律速段階である。このステップは、酵素HMG-CoAレダクターゼによって触媒される。スタチンはHMG-CoAレダクターゼがこの変換を触媒することを阻害する。したがって、スタチンは、全体として強力な脂質低下剤である。
【０００４】
参考文献として本明細書中に援用されている米国特許第５，２７３，９９５号に開示されたアトルバスタチンカルシウムは、化学名［R−（R*，R*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタノイックアシッドカルシウム塩（２：１）３水和物を有し、及び以下の式：
【化１】
2006527256.tif 000002
により表される、リピトール（Lipitor）（登録商標）として現在販売されている。
【０００５】
アトルバスタチン及び薬剤として許容可能なその塩は、HMG-CoAレダクターゼの選択的、競合阻害剤である。したがって、アトルバスタチンカルシウムは、強力な脂質低下性化合物であり、したがって脂質低下剤及び／又はコレステロール低下剤として、並びに骨粗鬆症、良性の前立腺肥大症（BPH）、及びアルツハイマー病の治療において有用である。
【０００６】
アトルバスタチン、アトルバスタチンの式、並びにアトルバスタチンの製造のための方法及び主要中間体を開示する数多くの特許が発行された。これらは本明細書中に参考文献として援用されている、以下の：米国特許第４，６８１，８９３号；同第５，２７３，９９５号；同第５，００３，０８０号；同第５，０９７，０４５号；同第５，１０３，０２４号；同第５，１２４，４８２号；同第５，１４９，８３７号；同第５，１５５，２５１号；同第５，２１６，１７４号；同第５，２４５，０４７号；同第５，２４８，７９３号；同第５，２８０，１２６号；同第５，３９７，７９２号；同第５，３４２，９５２号；同第５，２９８，６２７号；同第５，４４６，０５４号；同第５，４７０、９８１号；同第５，４８９，６９０号；同第５，４８９，６９１号；同第５，５１０，４８８号；同第５，６８６，１０４号；同第５，９９８，６３３号；同第６，０８７，５１１号；同第６，１２６，９７１号；同第６，４３３，２１３号及び同第６，４７６，２３５号を含む。
【０００７】
アトルバスタチンは、結晶、液体結晶並びに非結晶性及びアモルファス形態で存在することができる。
【０００８】
アトルバスタチンカルシウムの結晶形態は、本明細書中に参考文献として援用されている、米国特許第５，９６９，１５６号及び同第６，１２１，４６１号中に開示されている。アトルバスタチンのさらなる結晶形態は、本明細書中に参考文献として援用されている米国特許第６，６０５，７２９号中に開示されている。
【０００９】
さらに、多数の公開された国際特許出願が、アトルバスタチンの結晶形態、並びにアモルファスなアトルバスタチンの製造方法を開示している。これらは以下の：PCT国際特許出願公開第WO００／７１１１６号；同第WO０１／２８９９９号；同第WO０１／３６３８４号；同第WO０１／４２２０９号；同第WO０２／４１８３４号；同第WO０２／４３６６７号；同第WO０２／４３７３２号；同第WO０２／０５１８０４号；同第WO０２／０５７２２８号；同第WO０２／０５７２２９号；同第WO０２／０５７２７４号；同第WO０２／０５９０８７号；同第WO０２／０８３６３７号；同第WO０２／０８３６３８号；同第WO０３／０１１８２６号；同第WO０３／０５００８５号；同第WO０３／０７０７０２号；及び同第WO０４／０２２０５３号を含む。
【００１０】
結晶形態に比べて、多数の薬物中のアモルファス形態が異なる溶解特性を示し、いくつかの場合には異なるバイオアベイラビリティーパターンを示すことが開示された（Konno, T., Chem. Pharm. Bull. 1990; 38:2003-2007）。いくつかの治療的指標に関しては、１つのバイオアベイラビリティーパターンが他よりも好ましい。
【００１１】
溶解速度における変化は、結晶形態又はアモルファス形態のいずれかでアトルバスタチンを製造することを有利にすることができる。例えば、アトルバスタチンのいくつかの潜在的な用途（例えば、Takemoto, M.; Node, K.; Nakagami, H.; Liao, Y.; Grimm, M.; Takemoto, Y.; Kitakaze, M.; Liao, J.K., Journal of Clinical Investigation, 2001,; 108(10）: 1429-1437に記載された心臓発作を有する患者の急性の治療など）のためには、薬物の有効性の改善において活性の迅速な発生が非常に有益であるかもしれない。
【００１２】
アトルバスタチンの固体製剤の調製は米国特許第５，６８６，１０４号及び同第６，１２６，９７１号中に記載されている。これらに記載された方法においては、アトルバスタチンはアルカリ土類金属塩などの安定化のための添加剤及び賦形剤と併合され、そして湿式造粒に供される。代理人ケース番号PC25685の同時共同出願の米国特許出願は約５重量％未満のアルカリ土類金属塩添加剤を含むアトルバスタチンの湿式造粒された医薬組成物を開示する。湿式造粒法は医薬工業において広く使用されているにもかかわらず、可能であれば湿式造粒を避けることが一般に好ましく、なぜなら、それらの方法は工程を追加し、全体の製造効率を減少させるからである。一般に、湿式造粒は薬物プラス賦形剤の組み合わせの多くの性質を改善させるために行われる。さらに、代理人ケース番号PC25686の同時共同出願の米国特許出願は、アトルバスタチンを含む乾式造粒された医薬組成物を開示している。
【００１３】
アトルバスタチンが非常に強力な薬物であるため、製造及び患者による取り扱いに適切なサイズの剤型を提供するために、該薬物の製剤は一般にかなり希薄である。薬物が希釈された形態で使用される場合、薬物がその最終的な剤型になる前の過程の間に薬物と賦形剤の分離がおこる危険性があり、これは力価の低い又は過剰ないくつかの剤型に導くことができる。単位剤型の力価の制御は、誤ったそして治療量以下の又は副作用を生じる用量の薬物を個々の患者が受容することを防止するために必須である。造粒は分離を防ぐための一つの方法である。もしあった場合、どの賦形剤が所与の薬物との組み合わせにおいて十分に低い分離を提供して、造粒工程なしに単位剤型を製造するための方法においてその賦形剤が使用されるのを可能とするかを演繹的に予測する方法は現在のところない。したがって、単位剤型を調製するのに好適なアトルバスタチンと賦形剤の組成物であって、その調製が造粒工程を含まず、かつ分離が最小であるものを同定する必要がまだある。本発明において、われわれは、造粒工程を必要としないアトルバスタチンの単位剤型の調製において使用されるのに好適な賦形剤が、予想外に単純な試験手順によって同定可能であることを発見した。
【００１４】
アトルバスタチンの有利な製剤を提供するために必要な賦形剤群の中で、バルク賦形剤又は賦形剤の組み合わせは薬物を希釈し、そしてそれによって製造及び取り扱いに便利な量の単位剤型を提供する。そのような物質は医薬の分野において希釈剤として知られている。希釈剤は、例えば、「Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition」（A.H. Kibbe,編者；Pharmaceutical Press, London; 2000）に記載されている。これらの物質はバルクのアトルバスタチン製剤を含むため、商業的な製造条件下での単位剤型の製造のための良好な用量均一性を提供する希釈剤を同定する必要が残っている。
【００１５】
PCT国際特許出願公開第WO００／３５４２５号及び同第WO０１／７６５６６Ａ１号は、スタチン薬物の安定化方法についてのより広い議論の一部分として、アトルバスタチンの単位剤型の形成のための製剤を開示する。しかしながら、これらの開示は送達される薬物用量の均一性にも、商業的に実行可能な方法とともに使用するためのそのような製剤の好適性にも言及していない。実際に、開示された製剤は、その多くが商業的な生産に必要とされる重量及び力価の厳しい制御の不可能な粒子サイズの範囲において利用可能な賦形剤を含む。
【００１６】
さらに、アトルバスタチンの単位剤型の製造及び保存においては、活性薬物を純粋な形態で提供することが重要である。さらに、できるだけ単純な製剤によってこの高い純度及び安定性を達成することが望ましい。米国特許第５，６８６，１０４号及び同第６，１２６，９７１号は、湿式造粒法においてアルカリ土類金属塩添加剤を使用する、アトルバスタチン製剤の安定化方法を開示する。単純な製剤及び低レベルの不純物を有し、商業的に実行可能な剤型の有効期限を可能とする適当な安定性を提供するアトルバスタチンの単位剤型の製造方法を提供する必要がまだある。さらに、組成物及び剤型中のアルカリ土類金属塩添加剤及び他のアルカリ化添加剤は、薬物のインビボでの薬理動態に潜在的に影響する薬物の溶解に影響を与えることができる。したがって、単位剤型の調製に好適なアトルバスタチン製剤を提供し、それによって、適切な薬物純度、安定性並びに所望の溶解速度及びバイオアベイラビリティーがこれらの物質の最少レベルとともに提供されることが依然として望ましい。
【００１７】
まとめると、アトルバスタチンの安定な剤型を提供する製剤及び方法を用いる高速製造装置においてアトルバスタチンの単位剤型間での力価の容認できる可変性を提供することが、本発明の目的である。非結晶性又はアモルファスな形態のアトルバスタチンに一貫性と安定性を提供することが本発明のさらなる目的である。
【発明の開示】
【００１８】
発明の要約
したがって、本発明の第１の側面は、アトルバスタチン又は薬剤として許容可能な塩を含む造粒工程なしに調製された単位剤型であって、ここで、該単位剤型が１時間あたり、１つの単位剤型あたり、そして１つの機械あたり１０，０００個を超える単位剤型の速度で調製された場合、測定された上記単位剤型のアトルバスタチン力価は、１つの単位剤型あたりのアトルバスタチン力価について約７．８％以下の相対標準偏差（RSD）を示す。
【００１９】
本発明の第２の側面は、少なくとも１つの活性薬物とともにアトルバスタチン又は薬剤として許容可能なその塩を含む造粒工程なしに調製された単位剤型であり、ここで、該単位剤型が１時間あたり、１つの単位剤型あたり、そして１つの機械あたり１０，０００個を超える単位剤型の速度で調製された場合、測定された上記単位剤型のアトルバスタチン力価は、１つの単位剤型あたりのアトルバスタチン力価について約７．８％以下の相対標準偏差（RSD）を示す。
【００２０】
本発明の第３の側面は、アトルバスタチン又は薬剤として許容できるその塩の錠剤又はカプセルの製造方法であって、以下の工程：
（ａ）アトルバスタチン又は薬剤として許容可能なその塩、及び造粒工程なしに使用するのに好適な１つ以上の賦形剤をミキサー中で混合することによってアトルバスタチン組成物を調製し；そして
（ｂ）１時間あたり、１つの機械あたりで１０，０００個を超える錠剤又はカプセルが製造されるように、錠剤又はカプセルが打錠機又はカプセル充填機上で調製される場合、測定されたアトルバスタチン力価が上記錠剤又はカプセルあたりのアトルバスタチン活性について約７．８％以下の標準偏差（ＲＳＤ）を示すように、錠剤の型又はカプセルを充填し、そして圧縮又は密封する；
を含む。
【００２１】
本発明の第４の側面は、少なくとも１つの活性薬物をともに含む、アトルバスタチン又は薬剤として許容可能なその塩の錠剤又はカプセルを調製する方法であって、以下のステップ：
（ａ）アトルバスタチン又は薬剤として許容可能なその塩及び少なくとも１つの活性薬物、及び造粒工程なしに使用するのに好適な１つ以上の賦形剤をミキサー中で混合することによってアトルバスタチン組成物を調製し；そして
（ｂ）１時間あたり、１つの機械あたりで１０，０００個を超える錠剤又はカプセルが製造されるように、錠剤又はカプセルが打錠機又はカプセル充填機上で調製される場合、測定されたアトルバスタチン力価が上記錠剤又はカプセルあたりのアトルバスタチン活性について約７．８％以下の標準偏差（ＲＳＤ）を示すように、錠剤の型又はカプセルを充填し、そして圧縮又は密封する；
を含む。
【００２２】
本発明の第５の側面は、容器、及び造粒なしに調製されたアトルバスタチン又は薬剤として許容可能なその塩の単位剤型の治療的有効量を含む、商業的な販売に好適な治療用パッケージ又はキットである。
【００２３】
本発明の第６の側面は、高コレステロール血症及び／又は高脂血症、骨粗鬆症、良性前立腺肥大症（BPH）、並びにアルツハイマー病に罹患した対象を治療するための薬剤の単位剤型の使用方法である。
【００２４】
発明の詳細な説明
アトルバスタチンは、参考文献として本明細書中に援用されている、米国特許第５，２７３，９９５号及び同第５，９６９，１５６号に記載のとおりに容易に調製可能である。アトルバスタチンの半カルシウム塩は、最近Lipitor(リピトール)（登録商標）として販売されている。
【００２５】
アトルバスタチンは、高度に結晶性の形態からさまざまな無秩序の程度を有する形態にわたる多数の形態学的形態で存在する。これらの無秩序な形態のいくつかは、なお、粉末X線回折パターンによって示されるいくつかの構造を有する。本発明の目的のためには、アトルバスタチンのすべての形態は本発明の利益をうけ、そして本発明の範囲内に含まれる。アトルバスタチンの部分的又は完全に無秩序な形態は特に、本発明の利益を受ける。アモルファス又は圧倒的にアモルファスなアトルバスタチンの部分的又は完全に無秩序な形態は、本発明から最大の利益を引き出す。そのような形態は、例えば、本明細書中に参考文献として援用されている米国特許第６，０８７，５１１号中に開示された手順をもちいて、結晶性アトルバスタチンから製造可能である。あるいは、代理人ケース番号PC25825の共同出願の米国特許出願中に開示された方法によって、アモルファス物質が調製可能である。本発明の実施のためには、非結晶性及び結晶性のアトルバスタチンが、本分野において知られたいずれの方法においても調製可能である。アトルバスタチンの好ましい形態は、米国特許第５，９６９，１５６号、同第６，１２１，４６１号、及び同第６，６０５，７２９号；及び本明細書中に参考文献として援用されている、PCT国際特許出願公開第WO０１／３６３８４号、同第WO０２／４１８３４号、同第WO０２／４３７３２号、同第WO０２／０５１８０４号、同第WO０２／０５７２２９号、同第WO３／０１１８２６号、同第WO０３／０５００８５号、同第WO０３／０７０７０２号、及び同第WO０４／０２２０５３号に記載されている。
【００２６】
アトルバスタチンは、調製された形態で使用されることができ、又は粒子の物理的性質を変化させる方法に供されることができる。例えば、該物質は本分野で知られたいかなる方法によって粉砕されることもできる。そのような方法の非排他的な例は、機械的粉砕及びジェットミル粉砕を含む。アモルファスなアトルバスタチンを形成する方法から直接に、又は粉砕操作後にのいずれかにより製造された粒子は、１〜１００μmの範囲の平均粒子径を提供することが好ましい。
【００２７】
アトルバスタチンの薬剤として許容可能な塩基付加塩は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属あるいは有機アミンなどの金属又はアミンで形成される。カチオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、などである。好適なアミンは、N，N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、N−メチルグルカミン及びプロカインである（例えば、Berge, S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977; 66:1を参照のこと）。
【００２８】
アトルバスタチンの塩基付加塩は、遊離酸形態を十分量の所望の塩基と接触させ、慣用方法によって塩を製造することによって調製される。さらに、アトルバスタチンは、非溶媒和形態並びに水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。本発明の範囲は、アトルバスタチンのそのような塩及び溶媒和形態などを包含する。
【００２９】
少なくともいくらかは無秩序な形態のアトルバスタチン、又は結晶性形態及び無秩序形態のアトルバスタチンの混合物は、本発明からの利益を最も顕著に受ける。いくらか無秩序であるということは、粉末X線回折（PXRD）を使用して測定したいずれのピークのライン幅（ピークの半分の高さにおけるピーク幅）も約２°より大きい２θ値を有することを意味する。本発明から特に利益を受けるアモルファス又は圧倒的にアモルファスな形態のアトルバスタチンは、非常に広い、特徴のないピークを有することを特徴とする。結晶性及び少なくともいくらか無秩序な形態のアトルバスタチンの組み合わせが、シャープなピーク（すなわち、２°未満の２θ値）及び広いピーク（すなわち、２°より大きい）の両方を示し、そしてそのような形態の混合物は、本発明の利益を受ける。
【００３０】
アトルバスタチンが比較的低用量においてさえ有効であることが発見された。実際、所与の患者に対して低い容量を保つことによって、なお薬物の有効性を保持する一方、副作用を最小限にすることが可能である。したがって、患者に低用量を与えることの出来る形態でアトルバスタチンを提供することが望ましい。本発明の目的のためには、アトルバスタチンの最終的な剤型によって提供される用量は、０．５及び１２０mgA（ここで、mgAは、遊離酸に基づく活性薬物のミリグラムを意味する）の間であることが好ましく；５及び８０mgAの間であることがより好ましい。
【００３１】
患者の服薬遵守の便宜性及び容易性のためには、ほとんどの薬物は単位剤型の形態で送達される。固体原体については、これらの単位剤型は一般に、錠剤、カプセル、サシェ、嚥下錠、及び速溶解性剤型の形態である。本発明においては、剤型は、カプセル又は錠剤であることが好ましく；最も好ましくは、錠剤の形態である。これらの形態の調製は、体積または重量のいずれかによる、なんらかのタイプの粉末充填の必須の工程を含む。例えば、錠剤及びカプセルの製造においては、粉末が型又はカプセルにそれぞれ体積充填される。単位剤型が、許容可能な限度内（米国薬局方（United States Pharmacopia, USP）のガイドラインによるステージIに適合するためには、６％未満の相対標準偏差（RSD）、そしてステージIIに適合するためには、７．８％未満の相対標準偏差）で同じ力価（すなわち、単位剤型あたりの薬物量）を有するためには、活性薬物の賦形剤からのいかなる顕著な分離もあってはならない。これは、特に、高度に希釈された形態である場合には顕著である。本発明は、造粒の必要なく、固定重量の活性アトルバスタチンプラス賦形剤に再現性のある力価を提供する組成物を開示する。さらに、この力価の制御は、生成物を製造する過程を通して維持される。そのような組成物は、力価（混合物の１グラムあたりのmgA）の変動が７．８％未満のRSDであり；より好ましくは、６．０％未満である。さらに、本組成物は、そのような組成物により作られる単位剤型間で重量制御が維持されるように、良好な粉末のながれを提供する。好ましくは、そのような組成物は、RSDが６％以内；より好ましくは５％以内；最も好ましくは４％以内である重量制御による単位剤型を提供する。重量制御と力価制御を組み合わせることによって、単位剤型あたりのアトルバスタチンの実際の力価が好ましくは７．８％未満；より好ましくは６．０％未満のRSDを有する単位剤型を本製剤が提供することを可能とする。造粒なしにこれらの標準が満たされるということは、造粒を含む方法に比べて操作単位を少なくすることによって、より効率のよい製造方法が提供される。造粒工程を含まないアトルバスタチンの単位剤型の生産においては、商業的な製造に適さない方法を用いて、本組成物を含まないそのような単位剤型を製造することが可能である。例えば、個々の成分が直接カプセルに計量して入れられることができる。したがって、本発明は高速製造装置とともに用いられることが好ましい。より特別には、１時間あたり１０，０００個を超える単位剤型；より好ましくは１時間あたり２５，０００個を超える単位剤型；さらに好ましくは１時間あたり５０，０００個を超える単位剤型の速度の単位剤型製造装置とともに使用された場合、好ましい製剤は７．８％未満のRSD（より好ましくは６．０％未満のRSD）への単位剤型の力価制御を可能とする。好ましい単位剤型製造装置又は機械は、ロータリー打錠機および商業的なカプセル充填装置を含む。商業的なロータリー打錠機の非排他的な例は、Niro Pharma Systems (Columbia, MD)、Kilian and Company (Horsham, PA)、Korsch(Berline, Germany)及びElizabet-Hata International (North Huntington, PA)により製造されるものを含む。商業的なカプセル充填装置の非排他的な例は、Capsugel (Morris Plains,NJ)及びCapPlus technologies（Phoenix, AZ）により製造されるものを含む。
【００３２】
アトルバスタチンの単位剤型の力価の測定は、単位剤型間の活性における可変性を決定することにおいて必須である。独立して既知の薬物レベルを有する標準に対する抽出プロセスが、そのような力価を最もよく決定する。力価の分析は、標準に関して本分野で知られたもののような逆相高速液体クロマトグラフィー（HPLC）技術を用いて最もよく実施される。本発明の目的のためのRSD測定は、単位剤型を形成するための方法の間のサンプリングを用いて最もよく実施される。より特別には、単位剤型はさまざまな時点（実施の開始時、その間及び終了時）において調製過程からサンプリングされることができる。RSD値の測定において、少なくとも３つの単位剤型が各セクションから測定されるべきである。薬物のサンプルの力価を測定するための別の分析技術は、紫外可視分光光度法の使用を含む。この技術においては、本分野で知られているように、アトルバスタチンに対応する吸収が（いかなる賦形剤も吸収を妨害しないように注意して）アトルバスタチンのサンプル中の濃度を定量するのに使用される。
【００３３】
本発明は、純粋で安定な形態のアトルバスタチンを提供する方法及び製剤を開示する。「不純物」という用語は、合成及び精製課程から存在する原体中の物質及び単位剤型の調製中に形成された薬物ベースの物質を説明する。「分解物」という用語は、単位剤型の調製後に生成したいかなる薬物ベースの物質をも意味する。不純物及び分解物の分析は、本分野で知られたように、抽出されたサンプルについての逆相ＨＰＬＣ技術を用いて行われる。不純物及び分解物の量の計算は、薬物に関連するすべてのピークの積分面積に対する不純物及び分解物のピークの積分面積のパーセントとして表される。
【００３４】
アトルバスタチンの造粒なしの製剤においては、本分野で知られているような単位剤型に必要な性質を提供するために、希釈剤、結合剤、崩壊剤、フレーバー剤及び潤滑剤の組み合わせが使用される。例えば、錠剤の製造のためには、上記組み合わせはインビボでの迅速な崩壊を提供する一方、圧縮に対する適切な錠剤の硬さを提供する。これらの条件を満たすために、アトルバスタチンを製剤するには広い自由度があるが、典型的には、そのような組成物は、約１〜４０％の重量：重量（ｗ：ｗ）の薬物、約５〜１０％の崩壊剤、約０〜１０％の結合剤及び約０．５〜２％の潤滑剤と本発明の希釈剤を含む残りのパーセンテージを含む。好ましい崩壊剤は、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（低度の置換）、微晶質セルロース、粉末セルロース、コロイド状二酸化珪素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、珪酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコーレト、及びスターチを含む。好ましい結合剤は、アカシア、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、ゼラチン、グアーゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、珪酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、スターチ及びゼインを含む。好ましい潤滑剤は、ステアリン酸カルシウム、グリセリルパルミトステアリン酸、酸化マグネシウム、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸亜鉛、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３５】
単位剤型に適した形態のアトルバスタチン製剤を造粒なしに提供するために、薬物及び賦形剤は典型的には粉末として混合される。この混合は、本分野で知られた混合技術のいずれを用いても実施可能である。混合は、好ましくは高剪断力ミキサー、Ｖ−ブレンダー（又は他のツインシェルブレンダー）、ビンブレンダー又はTurbula（商標）ミキサーシェーカーを使用して実施される。混合は、典型的には、まず潤滑剤を添加せずに完全な混合を確実にするための十分な時間、実施される。その時点で、典型的には潤滑剤が添加された後、短時間の（約１〜１０分）、さらなる混合時間が続く。一旦混合物がつくられると、本分野で知られた方法によって単位剤形が調製される。好ましくは、単位剤形はロータリー打錠機又はカプセル充填機を用いて作られる。こうして調製された剤型は、場合により飲み込みの容易さ、剤型の商標もしくは識別のための外観の同定及び／又は保護を提供するように設計されたフィルムでコーティングされることができる。そして、最終的な剤型は、本分野で知られた方法を用いてパッケージされる。本発明のためには、パッケージは、ホイル-ホイルコールドフォームブリスター、プラスチックブリスター又は乾燥剤を含む密封ボトルの形態であることが好ましい。場合により、パッケージは、本明細書中に参考文献として援用されている、ヨーロッパ特許第EＰ１２４３５２４Ａ２号及び同第EP１２４１１１０Ａ１号中に開示されるように、活性酸素吸収物質を含むことができる。
【００３６】
好ましい賦形剤を含む造粒工程なしに形成されたアトルバスタチンの単位剤型は、低レベルの薬物関連不純物及び分解物を示す。驚くべきことに、この不純物及び分解物の低いレベルは、アルカリ化剤又はアルカリ土類金属塩の添加のない場合にさえ見いだされた。さらに驚くべきことには、この不純物及び分解物の低いレベルは、使用されたアトルバスタチンが該薬物の少なくともいくらかは無秩序な形態である場合にさえ維持された。特に、湿式造粒されたアトルバスタチン対照単位剤型が高いレベルの薬物分解を示す一方、造粒なしに調製された単位剤型は、より大きな安定性を有する。それらの造粒なしに調製されたアトルバスタチンの単位剤型は、ＨＰＬＣによって測定されたすべての薬物関連ピークの積分面積に対する不純物／分解物の面積パーセントに基づいて、約２％以下；より好ましくは、それらは１％未満；さらにより好ましくは０．７％未満の総薬物関連不純物及び／又は分解物を含む。さらに、造粒なしに調製されたアトルバスタチンの単位剤型は、４０℃及び７５％相対湿度（ＲＨ）で４週間貯蔵後に、ＨＰＬＣによって測定されたすべての薬物関連ピークの積分面積に対する不純物／分解物の面積パーセントに基づいて、好ましくは該剤型が約２％以下；より好ましくは、それらは１％未満；さらにより好ましくは０．７％未満の、総薬物関連不純物及び／又は分解物を含む。
【００３７】
アトルバスタチンは、２つの主要な分解経路：ラクトン化及び酸化を受ける。ラクトンは、アルコール及びカルボン酸の内部縮合（水の喪失）によって形成されて、６員環を形成する。これは、米国特許第５，６８６，１０４号及び同第６，１２６，９７１号に記載の湿式造粒及び錠剤形成後に特にアルカリ土類金属塩添加剤の非存在下で発見されたアモルファスなアトルバスタチンの主要な分解物である。 我々は、最初並びに高温及び高湿度の加速エイジング条件下での貯蔵後の両方で、本賦形剤及び造粒工程なしの単位剤型製造を組み合わせることによって、単位剤型中のラクトンのレベルが顕著に減少させられることを予期せずに発見した。したがって、造粒工程なしに調製されたアトルバスタチンの単位剤型は、単位剤型の製造後並びに４０℃及び７５％相対湿度（ＲＨ）で４週間貯蔵後に、それらのアトルバスタチンラクトンレベルが（ＨＰＬＣを用いた、全薬物関連ピークの積分面積に比べたラクトンピーク積分値の比率に基づいて）２％未満であることが好ましく；１％未満であることがより好ましい。
【００３８】
バイオアベイラビリティーに関する問題及び本発明の実施における複合剤型中他の薬物との潜在的な相互作用を最小限にするために、製剤中のアルカリ土類金属塩のレベルは、好ましくは約０〜５％（ｗ：ｗ）；より好ましくは約０〜２％；もっとも好ましくは約０〜１％である。製剤中の他のアルカリ化剤のレベルも、約０〜５％（ｗ：ｗ）であることが好ましく、より好ましくは約０〜３％；もっとも好ましくは約０〜２％である。アミドポリマー、又はポリマーアミンも製剤の約０〜５％（ｗ：ｗ）であることが好ましく；より好ましくは約０〜３％；もっとも好ましくは約０〜２％である。そのようなポリマーの例は、ＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ０１／７６５６６Ａ１号中に開示されている。
【００３９】
アルカリ化剤は、製剤が水に添加された場合に、そのような製剤のｐＨを上昇させる性質を有する添加剤又は賦形剤である。アルカリ化剤の例は、無機及び有機塩基（緩衝剤）を含む。無機アルカリ化剤の例は、ナトリウム又はカリウムのクエン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、硫酸塩、安息香酸塩、及びアスコルビン酸塩並びに炭酸カルシウム及び炭酸マグネシウムを含む。最後の２つはアルカリ土類金属塩の例をも表す。有機アルカリ化剤の例は、アミンを含む。アミンの特別な例は、Ｎーメチルグルカミン、グアニン及びアルギニンを含む。
【００４０】
粒子の分離についての一般的メカニズムの一つは、「シフティング」の過程である。シフティングは、それによって小粒子がより大きな粒子のマトリックスを通って移動する過程、又はその逆である。分離のこの形態は、粒子サイズにおける相違が（３０％という小さなサイズの相違がシフティングに関連することができる）十分である場合に起こり、物質は相互に結合せず、そして粒子間運動のメカニズムがある。剤型の形成において、粒子間運動は、粉末の混合又は流動中に起こることができる。類似した粒子サイズのアトルバスタチンと賦形剤の使用は、単位剤型の製造中における物質間の分離を潜在的に防止するであろうが；これは多くの理由により問題である。以下に検討するように、適切な粉末の流れを提供することは、賦形剤粒子のサイズが、約８０〜３６０μmの直径であることが好ましいことを意味する。対照的に、平均アトルバスタチン粒子サイズは、約１〜１００μmの直径であることが好ましい。このサイズは、製造の容易さ、薬物溶解（バイオアベイラビリティー）における再現性に好ましく、単位剤型中の多数の粒子の統計学によって、これらの粒子で製造された剤型の力価の可変性を改善するのに好ましい。アトルバスタチン及び優勢な賦形剤の間の粒子サイズにおける普遍的な相違が、造粒なしに使用するのに好適な賦形剤の存在下でのアトルバスタチンにとってシフティングを問題のあるものとする。
【００４１】
分離の第２の方法は流動化である。流動化は、高速の粉末移動又は混合を含む過程の間に小さな粒子が大きな粒子よりもより長く空気を保持する傾向にあることから生じる。流動化による分離は、アトルバスタチンにとって望ましい約１００μm未満のサイズの粒子にとっては特に問題である。
【００４２】
薬物粒子がいくらかの賦形剤粒子に十分に付着している場合、小さな薬物粒子のより大きな賦形剤粒子からの分離は、最小限となるであろう。そのような付着は、粉末が受ける剪断力に耐えるのに十分でなくてはならない。我々は、薬物及び単一の（一定の低レベルのステアリン酸マグネシウム潤滑剤を含む）賦形剤の二要素からなる混合物についての単純な試験手順を使用することによって、単位剤型の調製中の分離を防止するために、（錠剤の製造によって例示されるように）十分に薬物へ付着した賦形剤が同定されうることを発見した。
【００４３】
この手順においては、アトルバスタチン、ステアリン酸マグネシウム（１重量％）及び試験賦形剤が、最初にＶ−ブレンダー又はTurbula（商標）ミキサーシェーカーを使用して一緒に混合される。薬物と賦形剤の相対的重みは、同じであり、最終的に提案された組成物中で使用されるものと同じである。混合物は、次にＡＳＴＭＤ６９４１−０３号中に記載の手順を用いる流動化分離試験に供される。例えば、Jenike & Johanson Inc. (Westford, MA)から入手可能な流動化テスター、モデル6274.01-1が使用されることができる。混合物が上記機器に添加される。機器の粉末床を通ってガスが流れ、物質をカラム内で垂直方向に分離する。該機器はカラムのさまざまな高さからのサンプリングを可能とする。ＨＰＬＣまたは紫外可視分光光度法によるカラム頂部、中間部及び底部からのサンプルの力価の分析は、薬物が特別な賦形剤に付着するか否かの示唆を提供する。分離数は、流動化床の頂部（Ｐ頂部）、中間部（Ｐ）及び底部（Ｐ底部）のサンプルの平均力価で除した流動床の頂部（P頂部）及び底部（Ｐ底部）の間の力価の相違として定義されることができる。これは以下の式：
分離数＝［Ｐ頂部−Ｐ底部］／［（Ｐ頂部＋Ｐ中間部＋Ｐ底部／３）］
により表される。
【００４４】
我々は、単位剤型（錠剤）の高速製造中の力価における可変性（ＲＳＤ）と分離数との間の経験的な相関関係を図１に示すように決定した。このことに基づいて、賦形剤成分とアトルバスタチンとが０．７未満；より好ましくは０．６未満；そしてさらに好ましくは０．５未満の分離数を示す場合、最終的な単位剤型の製造に関して許容可能な均一性が予想される。
【００４５】
さらに、個々の賦形剤が二要素試験においてアトルバスタチンとともに特徴づけされることができる。この場合、１重量％の標準的アトルバスタチン濃度が使用可能である（９８重量％の賦形剤及び１重量％のステアリン酸マグネシウム）。上記のように、頂部、中間部及び底部サンプル全体の平均力価に対する頂部及び底部サンプル力価の相違の比率をとることによって、流動化分離試験から分離数が計算されることができる。アトルバスタチンとともに使用する賦形剤混合物の最終的な好適性は、賦形剤それぞれの分離数の重みつきの平均に依存する。例えば、それぞれの（特別な形態のアトルバスタチンの）分離数０．３及び０．６を有する２つの物質の６０：４０の重量比については、重みつき平均分離数は、［０．６０×０．３＋０．４０×０．６］＝０．４２となる。好ましい組成物は、アトルバスタチンとの二要素値に基づいて０．７未満；より好ましくは０．６未満；そしてさらにより好ましくは０．５未満の重みつき平均分離数を示す。
【００４６】
好ましい賦形剤は、希釈剤であり、これはアトルバスタチンを含む組成物中の賦形剤の５０重量％以上を構成する。アトルバスタチン単位剤型の造粒工程なしの調製のための好ましい希釈剤は、０．７未満；より好ましくは０．６未満；そしてさらにより好ましくは０．５未満の重みつき平均分離数を提供する。希釈剤候補は、“Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition”（A.H. Kibbe, Editor, Pharmaceutical Press、London,; 2000）中などにおいて同定される。これらは、以下の非制限的な例：リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セルロース、酢酸セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、グリセリルパルミトステアリン酸、水素化植物油、カオリン、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、マグネシウムオキシド、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、ポリメタクリレート、アルファ化でんぷん、珪化微晶質セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、スターチ、シュークロース及びタルクを含む。
【００４７】
賦形剤の試験においては、最終的な剤型にとって望ましい特別な形態及び粒子サイズのアトルバスタチンが使用されることが重要である。アトルバスタチンの調製方法が分離数及びそれにより製造される単位剤型の対応する成分の均一性に影響を与えることがわかった。例えば、スプレー乾燥によって製造されたアモルファスなアトルバスタチンは、沈殿によって製造されたアモルファスアトルバスタチンとは異なる値を与える。
【００４８】
アトルバスタチン単位剤型の商業的生産に有用な希釈剤のためには、希釈剤の流れは重量の制御を確実にするのに適切でなければならない。したがって、我々はアトルバスタチン単位剤型の製造に使用される約５０重量％を超える希釈剤は、約８０及び３６０μmの間の直径を有し；より好ましくは９０及び２８０μmの間の直径を有し；さらにより好ましくはアトルバスタチン単位剤型の製造に使用される希釈剤の７０％超が約８０及び３６０μmの直径の平均粒子サイズを有することを見出した。平均粒子サイズは、Sympatec GmbH（Goslar, Germany）により製造されるようなレーザー回折粒子サイズ機器を用いて測定可能である。本発明の目的のためには、平均粒子サイズは、５０％の粒子が示された数値よりは小さな直径を有するサイズであると考えられることができる。或いは、粒子サイズはふるい分析を用いて評価されることができる。この場合、半分の重量の物質を保持する（半分が通りぬける）ふるいサイズは、平均粒子サイズに相当する。好ましい希釈剤は、５０重量％が（７５μmに相当する）２００番（ASTM）及び（３３５μmに相当する）４５番の間のふるいを通過する；より好ましくは（９０μmの）１７０番及び（３００μmの）５０番の間のふるいを通過する、ふるい分析に基づく平均粒子サイズを有する。
【００４９】
希釈剤とアトルバスタチンとの分離傾向及び該希釈剤の粒子サイズをあわせると、アトルバスタチンの製剤化のための好ましい希釈剤のリストを定める。したがって、アトルバスタチンの造粒工程なしの製剤化のための好ましい希釈剤は、粒子サイズの大きなラクトース１水和物（例えば、Foremost Farms, Baraboo, WIから入手可能な、１０１μｍの平均粒子サイズのFast Flo316（商標））、粒子サイズの大きなラクトース無水物（例えば、Quest International (Sheffield Products), Hoffman Estates ILから入手可能な、１３６μmの平均粒子サイズを有するラクトースのグレード）、粒子サイズの大きな微晶質セルロース（例えば、FMC Biopolymers, Philadelphia、PA から入手可能な、１８０μmの平均粒子サイズのAvicel PH200（商標））、及び塩化ナトリウム（例えば、Mallinckrodt Baker Inc., Phillipsburg, NJから入手可能な、３５５μmの平均粒子サイズの顆粒グレード ）を含む。医薬製剤中で一般に使用される賦形剤であって、本発明における好ましい賦形剤でないものの例は、小さな粒子サイズの微晶質セルロース（例えば、２０μmの平均粒子サイズを有する、Avicel PH105（商標）、並びにそれぞれ５０μmの平均粒子サイズを有するAvicelPH103、113及び301）及び小さな粒子サイズのラクトース（例えば、すべて７５μm未満の平均粒子サイズを有する以下の：DMV international, Vegnel, The Netherlandsから入手可能なPharmatose（商標）125M、150M、200M、350M、450M；Foremost Ingredients Group, Rothschild, WIから入手可能なImpalpable（商標）#312及び#313；並びにQuest International, Sheffield Products, Hoffman Estates, ILから入手可能な、1水和物80M、インパルパブル１水和物、及びインパルパブル無水物）を含む。
【００５０】
本発明は、アトルバスタチンが本発明の希釈剤と分離する傾向が低いことによって、他の原体との複合剤に特によく適したアトルバスタチン組成物を提供する。発明にかかるアトルバスタチン組成物及び方法との組み合わせから利益を得ることのできる薬物の非制限的な例は、トルセトラピブ及びアンロジピン並びにそれらの薬剤として許容可能な塩を含む。
【００５１】
本発明のアトルバスタチン組成物は、単位剤型を形成するために、少なくとも１つの他の薬物と組み合わせられることができる。好ましい単位剤型は、錠剤及びカプセルを含む。単位剤型を形成するためのアトルバスタチン組成物と少なくとも１つの他の活性薬物との組み合わせにおいて、以下の非制限的なリストはそのような単位剤型のための選択肢を記載する：（ａ）単位剤型に形成されるアトルバスタチン、賦形剤及び他の活性薬物の混合物；（ｂ）場合により、賦形剤とともに単位剤型に形成される、アトルバスタチン、賦形剤及び場合により賦形剤を含む他の薬物の顆粒の混合物；並びに（ｃ）アトルバスタチンと賦形剤をひとつの層に、及び他の薬物と任意の賦形剤を他の層に含む二層の錠剤。
【００５２】
本発明は、低レベルの分解産物及び／又は不純物を含む単位剤型として投与されることができ、治療用パッケージ又はキットに含まれる上記のようなアトルバスタチン又は薬剤として許容可能なその塩による対象における高脂血症及び／又は高コレステロール血症、骨粗鬆症、良性の前立腺肥大症（ＢＰＨ）、並びにアルツハイマー病などの病気及び状態の治療に関する。該キットは単位剤型および容器を含む。典型的には、該キットは単位剤型の投与のための指示書を含む。容器は、紙箱、ガラス又はプラスチックボトル、或いは治療スケジュールにしたがって後ろから押し出される個別の剤型を含むブリスターパックなどの本分野で知られたいかなる便利な形状又は形態であることもできる。
【００５３】
以下の非制限的な実施例は、本発明の医薬組成物を調製及び使用するための発明者の好ましい方法を例解する。
【実施例】
【００５４】
実施例１
スプレー乾燥されたアモルファスなアトルバスタチンの一般的調製方法
以下の実施例のいくつかにおいて使用した、発明の詳細な説明中で先に記載した無秩序なアトルバスタチンの例を、共同で所有する同時出願である代理人ケース番号ＰＣ-２５８２５号の米国特許出願に記載された方法にしたがって、最初にアトルバスタチンカルシウム（米国特許第５，２７３，９９５号）をメタノールに溶解して5%（ｗ：ｗ）溶液を作製することによって調製した。この溶液を、窒素を噴霧ガスとして用いてNiro PSD-1スプレー乾燥機中へ１７０グラム／分（g/分）の速度でスプレーした。入り口温度は１９５℃であり、出口温度は６０℃であった。スプレー乾燥後、粉末を４０℃で12時間、オーブン中でトレイ乾燥して、アモルファスなアトルバスタチンを得た。
【００５５】
実施例２
沈殿したアモルファスなアトルバスタチンの調製のための一般的方法
以下の実施例のいくつかにおいて使用した、発明の詳細な説明中で先に記載した無秩序なアトルバスタチンの例である沈殿したアモルファスなアトルバスタチンを、同時出願である共通の代理人ケース番号PC32139号の米国特許出願に記載の方法にしたがって、最初に１．８０kgのアトルバスタチンカルシウム（米国特許第５，２７３，９９５号）を１８Lのテトラヒドロフラン（THF）にジャケットつきのガラス反応器中でオーバーヘッドスターラーで攪拌することによって溶解して調製した。ジャケットつきの反応器中で、温度を１５〜２５℃に維持しつつ、オーバーヘッドスターラーによって常に攪拌することによって、THF溶液を２時間にわたってジャケットつきの反応器中のヘプタン（５５L）及び２−プロパノール（１．１２５L）を含む混合物に添加した。得られたスラリーを１時間攪拌し、そしてゆっくりと０〜５℃まで１時間にわたって冷却した。沈殿物質をポリエチレンの布で覆われた水平プレートフィルター上で真空ろ過によって単離し、真空下（２０〜３０インチ圧）、５０〜６０℃で乾燥して、全体で１．６kgのアモルファスなアトルバスタチンを得た。
【００５６】
実施例３
湿式造粒を用いたアモルファスなアトルバスタチンの調製
以下の物質を９５０ｃｃの褐色ボトルに加えた：２．５９ｇの（実施例１に記載のとおりに調製した）スプレー乾燥したアモルファスなアトルバスタチン、７８．００ｇの微晶質セルロース（Avicel（商標）PH102、FMC Biopolymer, Philadelphia, PA）、１０１．４１ｇのラクトース（含水、Foremost Farms USA, Rothschild, WI）、６．００ｇのクロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol（商標）FMC Biopolymer, Philadelphia, PA）、及び４．０００ｇのヒドロキシプロピルセルロース（Klucel(商標)EXF、Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE）。上記物質をTurbula(商標)ミキサー（Turbula Shaker Mixer, Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland）を使用してボトルの中で１０分間混合し、そして取り出し、塊を除くために３０メッシュスクリーンを通してふるいにかけた。そして、該物質をボトルに戻し、さらに１０分間Turbula（商標）で混合した。ボトルの中で混合した物質を１．７Lのボウルを用いてPro-Cept-Mi-Mi Pro高せん断力湿式造粒機（Pro-Cept n.v., B-9060 Zelzate, Belgium）に加えた。該物質を、１分あたり１０００回転の速度（rpm）のチョッパー速度及び４００rpmのインペラー速度で２分間乾式混合し、その後、チョッパー速度を維持しつつインペラー速度を６００rpmに増加した。ここで、３０mL/分の速度で９０mLの水を３回に分けて（６０mL、１５mL、１５mL）全体で５．５分間にわたって加え、湿式混合した。該物質を取り出し、そして手動で＃１０メッシュのふるいを通して湿式ふるいにかけた。ふるいにかけた物質を、Gruenberg（商標）熱風オーブン（Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA）のポリエチレンをはったトレイ上に５０℃で１６時間おいて乾燥した。乾燥した物質を０．０４０”のConidurやすり網（rasping screen）を有するFitzpatrick L1Aミル（The Fitzpatrick Co., Elmhurst, IL）を使用して５００rpmで粉砕した。１７５．０ｇの混合物に５．４６９ｇのAc-Di-Sol（商標）を添加し、そして混合物をTurbula（商標）ミキサーを用いて５分間ボトル（９５０ccの褐色ボトル）中で混合した。そして１．８２２ｇのステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt Inc.、St. Louis, MO）を添加し、さらに３分間混合物をTurbula（商標）で混合して製剤を完結した。13/32”標準円形凹面（SRC）ツールを有するF-プレス（Manesty F-Press, Liverpool, United Kingdom）を用い、標的重量４５０mg（±３％）及び１２kPの標的硬度（１０〜１４kPの範囲）で（２５０以下の）錠剤を調製した。全部で１２個の錠剤を、感熱シール（HIS）で閉じて密封する３０ccの高密度ポリエチレン（HDPE）ボトルにいれ、感熱シーラー（Enercon Industries Corp., Menomonee, WI）で密封した。サンプルを４０℃及び相対湿度（RH）７５％で４週間保存した。1つの錠剤を５０ｍLの１：１（ｖ：ｖ）の０．０５Mクエン酸アンモニウム緩衝液（pH７．４）：アセトニトリルに加え、２０分振とうして、サンプルをアトルバスタチンラクトンのレベルについて分析した。該物質をGelman Acrodiscポリテトラフルオロエチレン膜（孔サイズ０．４５μm）を用いてろ過し、そして高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）にかけた（Phenomenex, Ultremex C18カラム、２５．０cm×４．６mm、HPLC HP 1100シリーズ、Agilent Corp.,  Wilmington, DE, ２０μl注入体積、１．５mL/分の流速；５３：２７：２０（ｖ：ｖ：ｖ）の０．０５Mクエン酸アンモニウム（pH４．０）：アセトニトリル：テトラヒドロフランの移動相���２４４nmで検出）。ラクトンレベルは（すべてのピークのピーク面積に対するラクトンピークの比率に基づいて）２５．４％であることがわかった。
【００５７】
実施例４
直接的な圧縮によるアモルファスなアトルバスタチン錠剤の調製
以下の物質：２．５９ｇの（実施例１の記載のとおりに調製した）アトルバスタチン、７８．００ｇの微晶質セルロース（Avicel PH102（商標）；FMC Corp., Philadelphia, PA）、１０１．４１ｇのラクトース、含水（REG310；Foremost Farms USA, Rothschild, WI）、４．００ｇのヒドロキシプロピルセルロース（KlucelEXF(商標)、Aqualon, Wilmington, DE）及び１２．００ｇのクロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol（商標）FMC Corp.,  Philadelphia, PA）を９５０ccの褐色ボトルに加えた。上記成分を併合したものをTurbula（商標）ミキサーシェーカー（Glen Mills, Clifton, NJ）を用いて１０分間混合した。そして混合物をステンレススチールふるい（＃３０メッシュ）を通して塊を除き、その後、さらに１０分間の混合を行った。最後に、２．００gのステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt Co., St. Louis, MO）を褐色ガラスボトルに加え、Turbula（商標）を用いて内容物を３分間混合した。単一ステーションのManesty F-プレス（Manesty, Liverpool, United Kingdom）を用いて錠剤を作製した。13/32標準円形凹面（SRC）パンチ及びダイを用いてそれぞれ４５０mgの重量の錠剤を製造した。錠剤の平均硬度は、９〜１４kPの範囲で１１ｋPであった（錠剤の硬度は、Schleuniger Tablet Hardness Tester, Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothum, Switzerlandを用いて試験した）。錠剤の平均重量は、RSD１．３％で４５１．２mgであった。錠剤を包装し、安定性について実施例３の記載のとおりに試験した（４週間；４０℃／７５％RH）。これらの条件下で見出されたラクトンのレベルは、（すべてのピークの総ピーク面積に対するラクトンピークの比率に基づいて）０．１２％であった。
【００５８】
実施例３と４の比較は、アトルバスタチンの単位剤型を製造するための直接的な圧縮方法による、湿式造粒で観察されるよりも高い純度という予期しない利益を示す。
【００５９】
実施例５
スプレー乾燥したアトルバスタチンと希釈剤の混合物の調製及び分離の分析
以下の混合物のそれぞれにおいて、（実施例１の記載のとおりに調製した）スプレー乾燥したアモルファスなアトルバスタチンを使用した。これらのアトルバスタチンの二要素混合物の分離数を流動化分離テスター（6274.01-1モデル；Jenike & Johanson, Westford, MA）を用いて測定した。流動化チャンバーを約７５ccの被験混合物で満たした。固定した試験パラメーターは以下の：空気圧、２５psi；保持時間、１２０秒；遅延時間（ramp time）、３０秒であった。各混合物を流動化する気流の設定は各製剤に固有のものであり、以下に示す。流動化カラムの３つの部分（頂部、中間部、及び底部）をそれぞれかき混ぜて（RR-5モデルRotary Micro Riffler, Quantachrome Instruments, Boynton Beach, FL）、分析のための代表的サンプルを得た。すべての場合についての結果を表１に報告する。表１において、観察された力価が意図された力価のパーセントとして表す。
【００６０】
（ａ）４クオートＶ−ブレンダー（Patterson-Kelly Corp., East Stroudsburg, PA）に１９５９．０ｇの塊を除いた（２０メッシュスクリーンのふるいを通した）第二リン酸カルシウム無水物（A-tab（商標）、Rhodia Corp., Etoile Part-Dieu, France）を加えた。この一番上に２１．１gの（実施例１からの）アトルバスタチンを置き、これをスパチュラを用いて希釈剤床の上に広げた。該併合物を１５分間混合した。ブレンダーに２０．０ｇのステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt Corp., Hazelwood, MO）を加え、混合物を５分間混合した。気流の下限及び上限がそれぞれ１０及び１５の設定で、分離分析を行った。２．２ｇの混合物を量り取り、そして２５０ｍLの１：１（ｖ：ｖ）の０．０５Mクエン酸アンモニウム緩衝液（pH７．４）：アセトニトリルを加えて２０分間振とうして、頂部、中間部及び底部についての力価を測定した。そして、該物質をGelman Acrodisc ポリテトラフルオロエチレン膜（孔サイズ０．４５μm）を用いてろ過し、そしてHPLC（Phenomenex, Ultremex C18カラム、２５．０cm×４．６mm、HPLC HP 1100シリーズ、２０μL注入体積、１，５mL/分の流速；５３：２７：２０（ｖ：ｖ：ｖ）の０．０５Mクエン酸アンモニウム（pH４．０）：アセトニトリル：テトラヒドロフランの移動相；２４４nmで検出）を用いて分析した。
【００６１】
（ｂ）４−クオートV-ブレンダー（Patterson-Kelly Corp., East Stroudsburg, PA）に、１９５９．０ｇの（２０メッシュスクリーンのふるいを通して）塊を除いたラクトース無水物（直接打錠グレード、Quest International(Sheffield Products), Hoffman Estates, IL）を加えた。この一番上に２１．１gの（実施例１からの）アトルバスタチンを置き、これをスパチュラを用いて希釈剤床の上に広げた。該併合物を１５分間混合した。ブレンダーに１９．９ｇのステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt Corp., Hazelwood, MO）を加え、混合物を５分間混合した。気流の下限及び上限がそれぞれ１０及び１５の設定で、分離分析を行った。力価を実施例５ａと同じやり方で２．０ｇのサンプルを用いて、頂部、中間部、及び底部について測定した。
【００６２】
（ｃ）４−クオートV-ブレンダー（Patterson-Kelly Corp., East Stroudsburg, PA）に、１０７７．４ｇのラクトース１水和物（REG310（商標）、Formost Farms, Baraboo, WI）を加えた。この一番上に１１．６gの（実施例１からの）アトルバスタチンを置き、これをスパチュラを用いて希釈剤床の上に広げた。該併合物を１５分間混合した。ブレンダーに１１．０ｇのステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt Corp., Hazelwood, MO）を加え、混合物を５分間混合した。気流の下限及び上限がそれぞれ１５及び２０の設定で、分離分析を行った。力価を実施例５ａと同じやり方で（１００mLの抽出溶媒中へ抽出した）１．４ｇの頂部サンプル、並びに２．０ｇの中間部及び底部サンプルを用いて、頂部、中間部、及び底部について測定した。
【００６３】
（ｄ）４−クオートV-ブレンダー（Patterson-Kelly Corp., East Stroudsburg, PA）に、１０７７．１ｇのスプレー乾燥したラクトース１水和物（Fast Flo 316（商標）、Formost Farms, Baraboo, WI）を加えた。この一番上に１１．６gの（実施例１からの）アトルバスタチンを置き、これをスパチュラを用いて希釈剤床の上に広げた。該併合物を１５分間混合した。ブレンダーに１１．０ｇのステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt Corp., Hazelwood, MO）を加え、混合物を５分間混合した。気流の下限及び上限がそれぞれ２０及び３０の設定で、分離分析を行った。力価を実施例５ａと同じやり方で、２．０ｇのサンプルサイズ及び１００ｍLの抽出体積で測定した。
【００６４】
（ｅ）４−クオートV-ブレンダー（Patterson-Kelly Corp., East Stroudsburg, PA）に、８８１．５ｇの微晶質セルロース（Avicel PH200（商標）, FMC Biopolymers, Philadelphia, PA）を加えた。この一番上に９．６gの（実施例１からの）アトルバスタチンを置き、これをスパチュラを用いて希釈剤床の上に広げた。該併合物を１５分間混合した。ブレンダーに９．０ｇのステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt Corp., Hazelwood, MO）を加え、混合物を５分間混合した。気流の下限及び上限がそれぞれ４及び１０の設定で、分離分析を行った。力価を実施例５ａと同じやり方で、頂部、中間部及び底部について１．３ｇのサンプルサイズ及び１００ｍLの抽出体積で測定した。
【００６５】
（ｆ）４−クオートV-ブレンダー（Patterson-Kelly Corp., East Stroudsburg, PA）に、１９５９．０ｇの（３０メッシュスクリーンのふるいを通して）塊をのぞいた直接打錠シュークロース（DI-PAC（商標）、Domino Specialty Ingredients, Baltimore, MD）を加えた。この一番上に２１．１gの（実施例１からの）アトルバスタチンを置き、これをスパチュラを用いて希釈剤床の上に広げた。該併合物を１５分間混合した。ブレンダーに２０．０ｇのステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt Corp., Hazelwood, MO）を加え、混合物を５分間混合した。気流の下限及び上限がそれぞれ１８及び２５の設定で、分離分析を行った。力価を実施例５ａと同じやり方で、頂部、中間部及び底部について２．３ｇのサンプルサイズで測定した。
【００６６】
（ｇ）２−クオートV-ブレンダー（Patterson-Kelly Corp., East Stroudsburg, PA）に、１４６７．０ｇの（１４メッシュスクリーンのふるいを通して）塊をのぞいた塩化ナトリウム（顆粒グレード、Mallinckrodt Baker, Inc., Phillipsburg, NJ）を加えた。この一番上に１５．８gの（実施例１からの）アトルバスタチンを置き、これをスパチュラを用いて希釈剤床の上に広げた。該併合物を１５分間混合した。ブレンダーに１４．９ｇのステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt Corp., Hazelwood, MO）を加え、混合物を５分間混合した。気流の下限及び上限がそれぞれ５０及び８０の設定で、分離分析を行った。力価を実施例５ａと同じやり方で、頂部、中間部及び底部について４．５ｇのサンプルサイズ及び５００mLの抽出体積で測定した。
【００６７】
（ｈ）９５０ccの褐色ガラスボトルに以下の順番で：９７．９７ｇのスプレー乾燥したラクトース１水和物（Foremost Farms USA, Rothschild, WI）、２．１２ｇの（実施例１からの）スプレー乾燥したアモルファスなアトルバスタチン、及び９７．９４ｇのスプレー乾燥したラクトース１水和物を加えた。Turbula（商標）シェーカーミキサー（Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrak, Basel, Switzerland）を用いて内容物を１０分間混合した。ステンレススチール、＃３０U.S. Standardふるいを通して、混合物の塊を除いた。そして、Turbula（商標）を用いて混合物を１０分間混合した。最後に、１．９９ｇの植物由来のステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt St. Luois, MO）を加え、Turbula（商標）を用いて内容物を３分間混合した。気流の下限及び上限がそれぞれ４及び１１の設定で、分離分析を行った。２．３ｇの混合物を２５０ｍLの１：１（ｖ：ｖ）の脱イオン水：アセトニトリルと併合して、３０分間振とうして、頂部、中間部及び底部について力価を測定した。そして、該物質をGelman Acrodiscポリテトラフルオロエチレン膜（孔サイズ０．４５μm）を用いてろ過し、そして紫外可視分光光度計（Model 8453, Agilent Corp., Wilmington, DE, ０．１cmのセル通路長、２４４nmで分析）を用いて分析した。
【００６８】
（ｉ）９５０ccの褐色ガラスボトルに順番に：９７．９４ｇの第二リン酸カルシウム２水和物（Emcompress（商標）、JRS Pharma LP, Chicago Heights, IL）、２．０８ｇの（実施例１からの）アトルバスタチン、及び９７．９４ｇの第二リン酸カルシウム２水和物（Emcompress（商標））を加えた。Turbula（商標）シェーカーミキサーを用いて混合物を１０分間混合した。ステンレススチール、＃３０U.S. Standardふるいを通して、混合物の塊を除いた。そして、Turbula（商標）を用いて製剤を１０分間混合した。最後に、２．００ｇの植物由来のステアリン酸マグネシウムを加え、Turbula（商標）を用いて内容物を３分間混合した。気流の下限及び上限がそれぞれ８及び１５の設定で、分離分析を行った。実施例５ｈに記載のとおりに、３．０gのサンプルサイズで、頂部、中間部及び底部について力価を測定した。
【００６９】
（ｊ）９５０ccの褐色ガラスボトルに順番に：９７．９４ｇの微晶質セルロース（Avicel PH 102(商標)、FMC BioPolymers, Newark, DE）、２．０８ｇの（実施例１からの）アトルバスタチン、及び９７．９４ｇの微晶質セルロース（Avicel PH 102(商標)）を加えた。Turbula（商標）シェーカーミキサーを用いて内容物を１０分間混合した。ステンレススチール、＃３０U.S. Standardふるいを通して、混合物の塊を除いた。そして、Turbula（商標）を用いて製剤を１０分間混合した。最後に、２．００ｇの植物由来のステアリン酸マグネシウムを加え、Turbula（商標）を用いて内容物を３分間混合した。気流の下限及び上限がそれぞれ６及び１５の設定で、分離分析を行った。実施例５ｈに記載のとおりに、１．３gのサンプルサイズ及び１００mLの抽出体積で、頂部、中間部及び底部について力価を測定した。
【００７０】
（ｋ）９５０ccの褐色ガラスボトルに順番に：９７．９６ｇの顆粒マンニトール（Mannogem 2080（商標）、SPI Polyols, New Castle, DE）、２．１２ｇの（実施例１からの）アトルバスタチン、及び９７．９４ｇの顆粒マンニトール（Mannogem 2080（商標））を加えた。Turbula（商標）シェーカーミキサーを用いて内容物を１０分間混合した。ステンレススチール、＃３０U.S. Standardふるいを通して、混合物の塊を除いた。そして、Turbula（商標）を用いて製剤を１０分間混合した。最後に、２．００ｇの植物由来のステアリン酸マグネシウムを加え、Turbula（商標）を用いて内容物を３分間混合した。気流の下限及び上限がそれぞれ１４及び３０の設定で、分離分析を行った。実施例５ｈに記載のとおりに、２．０gのサンプルサイズ及び２００mLの抽出体積で、頂部、中間部及び底部について力価を測定した。
【００７１】
（ｌ）９５０ccの褐色ガラスボトルに順番に：９７．９４ｇの粉末マンニトール（EMD Chemicals, Gibbstown, NJ）、２．１２ｇの（実施例１からの）アトルバスタチン、及び９７．９０ｇの粉末マンニトールを加えた。Turbula（商標）シェーカーミキサーを用いて内容物を１０分間混合した。ステンレススチール、＃３０U.S. Standardふるいを通して、混合物の塊を除いた。そして、Turbula（商標）を用いて製剤を１０分間混合した。最後に、２．００ｇの植物由来のステアリン酸マグネシウムを加え、Turbula（商標）を用いて内容物を３分間混合した。気流の下限及び上限がそれぞれ４及び９の設定で、分離分析を行った。実施例５ｈに記載のとおりに、２．０gのサンプルサイズ及び２００mLの抽出体積で、頂部、中間部及び底部について力価を測定した。
【００７２】
（ｍ）９５０ccの褐色ガラスボトルに順番に：９７．９４ｇのスプレー乾燥したマンニトール（SPI Polyols, New Castle, DE）、２．１２ｇの（実施例１からの）アトルバスタチン、及び９７．９２ｇのスプレー乾燥したマンニトールを加えた。Turbula（商標）シェーカーミキサーを用いて内容物を１０分間混合した。ステンレススチール、＃３０U.S. Standardふるいを通して、混合物の塊を除いた。そして、Turbula（商標）を用いて製剤を１０分間混合した。最後に、２．００ｇの植物由来のステアリン酸マグネシウムを加え、Turbula（商標）を用いて内容物を３分間混合した。気流の下限及び上限がそれぞれ６及び１２の設定で、分離分析を行った。実施例５ｈに記載のとおりに、１．５gのサンプルサイズ及び１００mLの抽出体積で、頂部、中間部及び底部について力価を測定した。
【００７３】
（ｎ）９５０ccの褐色ガラスボトルに順番に：９７．９４ｇの顆粒キシリトール（Xylitol C Granular, Danisco, Thomson, IL）、２．１２ｇの（実施例１からの）アトルバスタチン、及び９７．９4ｇの顆粒キシリトールを加えた。Turbula（商標）シェーカーミキサーを用いて内容物を１０分間混合した。ステンレススチール、＃３０U.S. Standardふるいを通して、混合物の塊を除いた。そして、Turbula（商標）を用いて製剤を１０分間混合した。最後に、２．００ｇの植物由来のステアリン酸マグネシウムを加え、Turbula（商標）を用いて内容物を３分間混合した。気流の下限及び上限がそれぞれ１５及び２９の設定で、分離分析を行った。実施例５ｈに記載のとおりに、３．０gのサンプルサイズで、頂部、中間部及び底部について力価を測定した。
【００７４】
【表１】
2006527256.tif 000003
【００７５】
実施例６
沈殿したアトルバスタチンと希釈剤の混合物の調製及び分離の分析
（実施例２の記載のとおりに調製した）沈殿したアモルファスなアトルバスタチンを含む製剤を、1つの希釈剤及びステアリン酸マグネシウムと、以下の一般的方法にしたがって併合した：９５０ccの褐色ガラスボトルに順番に：９７．９ｇの以下に示す希釈剤、２．１５ｇの（実施例２からの）沈殿したアモルファスなアトルバスタチン、及び９７．９ｇの上記希釈剤を加えた。Turbula（商標）シェーカーミキサーを用いて内容物を１０分間混合した。ステンレススチール、＃３０U.S. Standardふるいを通して、混合物の塊を除いた。そして、Turbula（商標）を用いて製剤を１０分間混合した。最後に、１．９９ｇの植物由来のステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt Co., St. Louis, MO）を加え、Turbula（商標）を用いて内容物を３分間混合した。最終混合物を分離について、実施例５ｈに記載のとおりに、（実施例５ｈと相違する場合は）以下に示す流動化のための低い及び高い流速設定、サンプルサイズ及び抽出体積で分析した。結果を表２に示す。
【００７６】
（ａ）希釈剤は、粉砕していない第二リン酸カルシウム無水物（A-Tab（商標）、Rhodia, Chicago Heights, IL）であった。流動化流の設定は、低い及び高い場合それぞれで５及び１１に相当した。
【００７７】
（ｂ）希釈剤は、スプレー乾燥したラクトース１水和物（Foremost Farms USA, Rothschild, WI）であった。流動化流の設定は、低い及び高い場合それぞれで４及び１１に相当した。
【００７８】
（ｃ）希釈剤は、圧縮可能なシュークロース（D.C. & T.S. White Di-Pac, Tate & Lyle, Brooklyn, NY）であった。流動化流の設定は、低い及び高い場合それぞれで８及び１８に相当した。
【００７９】
（ｄ）希釈剤は、微晶質セルロース（Avicel PH200（商標）, FMC Biopolymer, CO. Cork, Ireland）であった。流動化流の設定は、低い及び高い場合それぞれで４及び９に相当した。分析サンプルのサイズは、１．３ｇで、１００mLの抽出体積であった。
【００８０】
（ｅ）希釈剤は、ラクトース1水和物、修飾（Fast Flo 316, Foremost Farms USA, Rothschild, WI）であった。流動化流の設定は、低い及び高い場合それぞれで６及び１１に相当した。分析サンプルのサイズは、２．０ｇで、２００mLの抽出体積であった。
【００８１】
（ｆ）希釈剤は、顆粒マンニトール（Mannogem 2080（商標）、SPI Polyols, New Castle, DE）であった。流動化流の設定は、低い及び高い場合それぞれで２０及び３５に相当した。分析サンプルのサイズは、２．０ｇで、２００mLの抽出体積であった。
【００８２】
【表２】
2006527256.tif 000004
【００８３】
実施例５及び６は、一連の希釈剤が一連の分離数を提供し、これは予測不可能なかたちで薬物形態により異なることを示す。
【００８４】
実施例７
アトルバスタチン／希釈剤錠剤の調製及び不均一性試験
バッチサイズに関して５ｅをわずかに改変して（１１．６ｇのアトルバスタチン、１０７５．０ｇの微晶質セルロース及び１１．０ｇのステアリン酸マグネシウム）、Kilian T100ロータリー打錠機（Kilian & Co., Bristol, PA）を用いて、製剤５ａ〜５gからそれぞれ錠剤を調製した。1/4”標準円形凹面（ＳＲＣ）対平面ツールを用い、４つのツールの一部の組を用いて錠剤を調製した。それぞれ約１００mgで錠剤を調製した。打錠機を３７rpm（３０rpmのシュースピード（shoe speed））で作動させた。これは、対応する９つのツール全部の組についての１時間あたり約２０，０００個の錠剤の速度に相当する。錠剤を試験（約１ｋｇのサンプルを各場合において試験した）の最初、中間部及び最後において（各点で少なくとも３つのサンプルで）サンプリングした。錠剤の分析は、以下の手順：サンプル（ａ）については、７．５mLの０．０５M酢酸アンモニウムを１つの錠剤に添加し、そして８分間振とうし、続いてさらに１２．５mLのアセトニトリルを添加し、１２分間振とうし；（ｂ）については、１つの錠剤を２０mLの１：１（ｖ：ｖ）の０．０５M酢酸アンモニウム緩衝液（pH７．４）：アセトニトリルに加え、そして２５分間新とうし；（ｆ）については、１つの錠剤を２０ｍＬの１：１（ｖ：ｖ）の０．０５Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７．４）：アセトニトリルを加え、そして２０分間振とうし；（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）については、１つの錠剤を１０mLの１：１（ｖ：ｖ）の０．０５Mクエン酸アンモニウム緩衝液（pH７．４）：アセトニトリルと併合し、そして２０分間振とうする；にしたがって実施した。各場合において、溶液はGelman Acrodisc ポリテトラフルオロエチレン膜（孔サイズ０．４５μm）を用いてろ過し、そしてHPLC（Phenomenex, Ultremex C18カラム、２５．０cm×４．６mm、HPLC HP 1100シリーズ、２０μlの注入体積、１．５mL／分の流速；５３：２７：２０（ｖ：ｖ：ｖ）の０．０５Mクエン酸アンモニウム（pH４．０）：アセトニトリル：テトラヒドロフランの移動相；２４４nmで検出）を用いて分析した。結果を表３に報告する。
【００８５】
【表３】
2006527256.tif 000005
【００８６】
実施例５（分離数）及び実施例７（錠剤力価の可変性）からのデータを合わせると、図１に見られるような強い相関を示す。アトルバスタチンについてのこの相関は、アトルバスタチン剤型の造粒工程のない製造のための好適な希釈剤を選択する手段としての好適な分離数の決定を可能とする。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
本発明は、以下にその簡単な特徴を示す付随する図１を参照する以下の非制限的な実施例によってさらに説明される。
【図１】図１は、アトルバスタチン、ステアリン酸マグネシウム及び多様な希釈剤の組み合わせを用いて調製された単位剤型についての相対標準偏差パーセント（％RSD）とこれらの混合物の分離数（segregation number）との相関を示す。
【図１】
2006527256.tif 000006
【手続補正書】
【提出日】平成16年12月6日(2004.12.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単位剤型であって、以下の：
（ａ）アトルバスタチン又は薬剤として許容可能なその塩であって、ここで、前記アトルバスタチン又は薬剤として許容可能なその塩が、少なくともいくらかの無秩序な形態のアトルバスタチンあるいは結晶性の形態及び無秩序な形態のアトルバスタチンの混合物であり；
約５重量％未満のアルカリ化剤である添加剤を含む、賦形剤又は賦形剤の組み合わせ；を含み、ここで、前記単位剤型が造粒工程なしに調製され、さらにここで、該単位剤型が１時間あたり、１つの単位剤型あたり、１つの機械あたりで１０，０００個を超える単位剤型の速度で調製された場合、測定された該単位剤型のアトルバスタチン力価が、一つの単位剤型あたりのアトルバスタチン活性について約７．８％以下の相対標準偏差を示す、前記単位剤型。
【請求項２】
前記賦形剤又は賦形剤の組み合わせが、約５０重量％超の希釈剤又は希釈剤の組み合わせを含む、請求項１に記載の単位剤型。
【請求項３】
前記希釈剤が、ラクトース１水和物、ラクトース無水物、微晶質セルロース又は塩化ナトリウムである、請求項２に記載の単位剤型。
【請求項４】
前記単位剤型が、錠剤又はカプセルであり、かつ、アトルバスタチンに加えて少なくとも１つの活性薬物も含む、請求項２に記載の単位剤型。
【請求項５】
アトルバスタチン又は薬剤として許容可能なその塩の錠剤又はカプセルの調製方法であって、ここで、前記アトルバスタチン又は薬剤として許容可能なその塩が、少なくともいくらかの無秩序な形態のアトルバスタチンあるいは結晶性の形態及び無秩序な形態のアトルバスタチンの混合物であり、以下のステップ：
（ａ）アトルバスタチン又は薬剤として許容可能なその塩、及び造流工程なしに使用するのに好適な１つ以上の賦形剤をミキサー中で混合することによって、アトルバスタチン組成物を調製し、ここで、前記１つ以上の賦形剤が約５０重量％超の希釈剤又は希釈剤の組み合わせを含み、約５重量％未満のアルカリ化剤である添加剤を含み；そして、
（ｂ）１時間あたり、１つの機械あたりで１０，０００個を超える錠剤又はカプセルが製造されるように、前記錠剤又はカプセルが打錠機又はカプセル充填機上で調製される場合、測定されたアトルバスタチン力価が上記錠剤又はカプセルあたりのアトルバスタチン活性について約７．８％以下の相対標準偏差（ＲＳＤ）を示すように、錠剤の型又はカプセルを充填し、そして圧縮又は密封する；
を含む、前記方法。
【請求項６】
アトルバスタチン及び少なくとも１つの他の活性薬物を含む錠剤又はカプセルの調製方法であって、ここで、請求項５に記載の方法により調製された組成物が少なくとも１つの他の活性薬物、及び場合により追加の賦形剤と併合される、前記方法。
【請求項７】
高コレステロール血症及び／または高脂血症、骨粗鬆症、良性の前立腺肥大症並びにアルツハイマー病の治療のための医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載のアトルバスタチン医薬製剤の使用。
【請求項８】
造粒工程なしに調製されたアトルバスタチン錠剤又はカプセルの治療的有効用量及び前記単位剤型を入れるための容器を含む、哺乳動物において治療効果を達成するためのキット。
【国際調査報告】
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