(57)【要約】【課題】１８Ｆ−標識トレーサーの固相合成法の提供。【解決手段】式（Ｉ）固体担体−リンカー−ＳＯ２−Ｏ−トレーサー（Ｉ）の固体担体結合前駆体を１８Ｆ−で処理して式（II）の標識トレーサーを生成させる［１８Ｆ］−標識トレーサーの製造法。
2006510706.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１８Ｆ−標識トレーサーの製造方法であって、式（Ｉ）
固体担体−リンカー−ＳＯ２−Ｏ−トレーサー  （Ｉ）
（式中、トレーサーは式（Ａ）のものである。
【化１】
2006510706.tif 000023
式中、Ｐ１はヒドロキシ又は保護基であり、Ｐ２及びＰ３は独立に水素又は保護基であり、Ｒ１は結合又は−ＣＨ＝ＣＨ−であるか或いはＲ２と共に次式のＲ３を形成するものであり、
【化２】
2006510706.tif 000024
Ｒ２は水素であるか或いはＲ１と共にＲ３を形成するものであって、次式を形成し、
【化３】
2006510706.tif 000025
ｘは０又は１であり、ｙは１又は２であり、ｚは１、２、３又は４であり、ｙが２のときはｚ＞ｙであり、ｎが１でｊが０のときはｑは１又は０であり、ｎは１又は２であるが、ｍが０のときはｎは０であり、ｍは０又は１であり、ｊは０又は１である。）
の固体担体結合前駆体を１８Ｆ−で処理して式（II）
【化４】
2006510706.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｙ、ｚ、Ｐ１、Ｐ２及びＰ３は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。）
の標識トレーサーを生成させ、次いで、適宜
（ｉ）過剰１８Ｆ−の、例えばイオン交換クロマトグラフィーによる除去、及び／又は
（ii）保護基の除去、及び／又は
（iii）有機溶媒の除去、及び／又は
（iv）得られた式（II）の化合物の水溶液としての処方
を行う、方法。
【請求項２】
Ｒ１とＲ２がＲ３基を形成する、請求項１記載の１８Ｆ−標識トレーサーの製造方法。
【請求項３】
Ｒ１とＲ２がＲ３を形成し、ｘが０であり、ｙが１であり、ｚが２であり、ｑが１であり、ｍが０であり、ｊが０である、請求項１又は請求項２記載の１８Ｆ−標識トレーサーの製造方法。
【請求項４】
［１８Ｆ］−１−アミノ−３−フルオロシクロブタン−１−カルボン酸（［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ）の製造のための請求項１乃至３のいずれか１項記載の方法であって、式（Ｉａ）
【化５】
2006510706.tif 000027
（式中、Ｐ２ａ及びＰ３ａは各々独立に水素又は保護基であり、Ｐ１ａはヒドロキシル又はカルボン酸保護基である。）
の固体担体結合前駆体を１８Ｆ−で処理して式（IIａ）
【化６】
2006510706.tif 000028
（式中、Ｐ１ａ、Ｐ２ａ及びＰ３ａは各々式（Ｉａ）で定義した通りである。）
の標識トレーサーを生成させ、次いで、適宜
（ｉ）過剰１８Ｆ−の、例えばイオン交換クロマトグラフィーによる除去、及び／又は
（ii）保護基の除去、及び／又は
（iii）有機溶媒の除去、及び／又は
（ｉｖ）得られた式（IIａ）の化合物の水溶液としての処方
を行う、方法。
【請求項５】
式（Ｉａ）の化合物におけるリンカーが次式の基である、請求項４記載の方法。
【化７】
2006510706.tif 000029
式中、ｋは０〜３の整数であり、ｎが１〜１６の整数であり、ＲＬは水素又はＣ１−６アルキルである。
【請求項６】
Ｐ１ａがＣ１−６アルコキシであり、Ｐ２ａが水素又はＣ１−６アルコキシカルボニルであり、Ｐ３ａがＣ１−６アルコキシカルボニルである、請求項４又は請求項５記載の方法。
【請求項７】
請求項１乃至６のいずれか１項記載の式（II）又は（IIａ）のＰＥＴ用１８Ｆ−標識トレーサーの製造方法。
【請求項８】
次の式（Ｉ）の化合物。
固体担体−リンカー−ＳＯ２−Ｏ−トレーサー              （Ｉ）
式中、トレーサーは式（Ａ）のものである。
【化８】
2006510706.tif 000030
式中、Ｐ１はヒドロキシ又は保護基であり、Ｐ２及びＰ３は独立に水素又は保護基であり、Ｒ１は結合又は−ＣＨ＝ＣＨ−であるか或いはＲ２と共に次式のＲ３を形成するものであり、
【化９】
2006510706.tif 000031
Ｒ２は水素であるか或いはＲ１と共にＲ３を形成するものであって、次式を形成し、
【化１０】
2006510706.tif 000032
ｘは０又は１であり、ｙは１又は２であり、ｚは１、２、３又は４であり、ｙが２のときはｚ＞ｙであり、ｎが１でｊが０のときはｑは１又は０であり、ｎは１又は２であるが、ｍが０のときはｎは０であり、ｍは０又は１であり、ｊは０又は１である。
【請求項９】
次の式（Ｉａ）の化合物。
【化１１】
2006510706.tif 000033
式中、Ｐ２ａ及びＰ３ａは各々独立に水素又は保護基であり、Ｐ１ａはヒドロキシル又は保護基である。
【請求項１０】
前記リンカーが次式の基である、請求項８又は請求項９記載の化合物。
【化１２】
2006510706.tif 000034
式中、ｋは０〜３の整数であり、ｎが１〜１６の整数であり、ＲＬは水素又はＣ１−６アルキルである。
【請求項１１】
Ｐ１ａがＣ１−６アルコキシであり、Ｐ２ａが水素又はＣ１−６アルコキシカルボニルであり、Ｐ３ａがＣ１−６アルコキシカルボニルである、請求項８乃至１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
ＰＥＴ用１８Ｆ−標識トレーサーの製造用放射性医薬品キットであって、
（ｉ）請求項１乃至６のいずれか１項記載の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を収容した容器、及び
（ii）１８Ｆ−源で上記容器を溶出する手段、
（iii）過剰１８Ｆ−を除去するためのイオン交換カートリッジ、及び適宜
（iv）請求項１乃至６のいずれか１項記載の式（II）又は（IIａ）の生成物の固相脱保護用カートリッジ、
を備えるキット。
【請求項１３】
ＰＥＴ用１８Ｆ−標識トレーサーの製造用放射性医薬品キットのためのカートリッジであって、
（ｉ）請求項１乃至６のいずれか１項記載の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を収容した容器、及び
（ii）１８Ｆ−源で上記容器を溶出する手段、
を備えるカートリッジ。
【請求項１４】
診断用ＰＥＴ画像を得る方法であって、請求項１２記載の放射性医薬品キット又は請求項１３記載の放射性医薬品キット用カートリッジを使用するステップを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は放射標識トレーサーの製造、特にポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）の放射性トレーサーとしての使用に適した１８Ｆ−標識アミノ酸の製造のための新規固相法に関する。本発明は、かかる新規方法を用いた放射性医薬品キットも包含する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＥＴに好ましい放射性同位元素である１８Ｆは１１０分という比較的短い半減期を有する。そのため、ＰＥＴ用１８Ｆ−標識トレーサーはできるだけ迅速に、理想的には臨床使用の１時間以内に合成・精製しなければならない。フッ素−１８を導入するための標準的合成法は比較的遅く、しかも反応後に精製（例えば、ＨＰＬＣによる。）を要するが、このことは、良好な放射化学収率で臨床用１８Ｆ−標識トレーサーを得るのが難しいことを意味する。放射線被爆からオペレーターを保護するため自動化に対するニーズも存在する。多くの放射性フッ素化は手順が複雑であり、自動化を促進するには手順を単純化する必要がある。
【０００３】
本発明は、迅速に高い比活性の１８Ｆ−標識アミノ酸の新規固相合成法を提供するが、本方法は時間のかかる精製工程を必要とせず、得られる１８Ｆ−標識トレーサーはＰＥＴでの使用に適している。固相法は自動化に適しており、製造が容易で処理能力が大きいという利点を有する。本発明はかかる方法を用いる放射性医薬品キットも包含し、放射性医薬品調剤師又は臨床医に１８Ｆ−標識アミノ酸の簡便な製造手段を提供する。
【０００４】
腫瘍イメージングに有用な１８Ｆ−標識アミノ酸が、米国特許第５８０８１４６号に記載されており、かかるアミノ酸の特に好ましい例は［１８Ｆ］−１−アミノ−３−フルオロシクロブタン−１−カルボン酸（［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ）である。本願出願人の国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ０２／０２５０５号には、固相求核フッ素化法に関して記載されている。
【特許文献１】米国特許第５８０８１４６号明細書
【特許文献２】国際公開第０３／００２１５７号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
第一の態様では、本発明は
１８Ｆ−標識トレーサーの製造方法であって、式（Ｉ）
固体担体−リンカー−ＳＯ２−Ｏ−トレーサー  （Ｉ）
（式中、トレーサーは式（Ａ）のものである。
【０００６】
【化１】
2006510706.tif 000003
【０００７】
式中、Ｐ１はヒドロキシ又は保護基であり、Ｐ２及びＰ３は独立に水素又は保護基であり、Ｒ１は結合又は−ＣＨ＝ＣＨ−であるか或いはＲ２と共に次式のＲ３を形成するものであり、
【０００８】
【化２】
2006510706.tif 000004
【０００９】
Ｒ２は水素であるか或いはＲ１と共にＲ３を形成するものであって、次式を形成し、
【００１０】
【化３】
2006510706.tif 000005
【００１１】
ｘは０又は１であり、ｙは１又は２であり、ｚは１、２、３又は４であり、ｙが２のときはｚ＞ｙであり、ｎが１でｊが０のときはｑは１又は０であり、ｎは１又は２であるが、ｍが０のときはｎは０であり、ｍは０又は１であり、ｊは０又は１である。）
の固体担体結合前駆体を１８Ｆ−で処理して式（II）
【００１２】
【化４】
2006510706.tif 000006
【００１３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｙ、ｚ、Ｐ１、Ｐ２及びＰ３は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。）
の標識トレーサーを生成させ、次いで、適宜
（ｉ）過剰１８Ｆ−の、例えばイオン交換クロマトグラフィーによる除去、及び／又は
（ii）保護基の除去、及び／又は
（iii）有機溶媒の除去、及び／又は
（iv）得られた式（II）の化合物の水溶液としての処方
を行う方法を提供する。
【００１４】
好ましくは、上記の式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１とＲ２はＲ３基を形成し、ｘは０であり、ｙは１であり、ｚは２であり、ｑは１であり、ｍは０であり、ｊは０である。
【００１５】
式（II）の１８Ｆ−標識トレーサーは固相から溶液中に取り出され、未反応前駆体はすべて樹脂に結合したまま残り、簡単な濾過で分離できるので、ＨＰＬＣなどによる面倒な精製の必要性がなくなる。式（II）の１８Ｆ−標識トレーサーは、イオン交換クロマトグラフィーなどによる過剰Ｆ−の除去及び／又は蒸発などによる有機溶媒の除去によって純度を高めることができる。保護基を除去することもでき、その他簡単な処理段階、例えばＣ１８精製カラム通過又は蒸発などをおこなってもよい。得られた式（II）の１８Ｆ−標識トレーサーはさらに臨床用水性処方とすることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
スキーム１に示す通り、式（Ｉ）の化合物は、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂、ＮｏｖａＳｙｎ（登録商標）ＴＧブロモ樹脂、（ブロモメチル）フェノキシメチルポリスチレン、又はＷａｎｇ樹脂のような市販のスルホン酸官能化樹脂から簡便に製造することができ、これらを、一方の末端がフッ化スルホニル又は塩化スルホニルで官能化され、もう一方の末端がカルボン酸のような反応性官能基で官能化された化合物（リンカー）と反応させればよい。これはアミン官能化樹脂を、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム又はアセトニトリルのような適当な不活性溶媒中、フッ化スルホニル官能基と酸クロライド官能基とを併せもつリンカー化合物で処理し、昇温下で所定時間加熱することによって実施し得る。過剰の試薬は追加量の不活性溶媒で洗浄することによって樹脂から除去し得る。塩化ホスホリル樹脂を次いでトレーサーのアルコール類似体と反応させて、式（Ｉ）の樹脂結合前駆体を生じさせる。これは、例えば、水素化ナトリウム又はトリアルキルアミン（トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなど）のような可溶性非求核塩基を含有するクロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中のアルコール溶液で樹脂を処理することによって実施し得る。反応は１０〜８０℃の温度、最適には室温で約１〜７２時間実施し得る。過剰のアルコール及び塩基は、次いで追加量のクロロホルム、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒で洗浄することによって固体担体から除去し得る。別法として、リンカーをトレーサーに結合してから固体担体に結合させ、上記と同様の化学的方法で式（Ｉ）の化合物を形成してもよい。
【００１７】
【化５】
2006510706.tif 000007
【００１８】
式（Ｉ）及び本発明の以下の具体的態様の化合物において、「固体担体」は、当該プロセスで使用する溶媒には不溶であるが、リンカー及び／又はトレーサーを共有結合させることができる適当な固相担体であればよい。適当な固体担体の具体例としては、ポリスチレン（ポリエチレングリコールなどとのブロックグラフトでもよい）、ポリアクリルアミド又はポリプロピレンのようなポリマー、或いはかかるポリマーで被覆したガラス又はケイ素が挙げられる。固体担体はビーズやピンのような小さな離散粒子の形態でもよいし、或いはカートリッジの内面又はマイクロ加工容器のコーティングでもよい。
【００１９】
式（Ｉ）及び本発明の以下の具体的態様の化合物において、「リンカー」は、固体担体構造から反応性部位を十分に離隔して反応性を最大限に発揮させるのに適した有機基であればよい。好適には、リンカーは、０〜４個のアリール基（好適にはフェニル）及び／又はＣ１−１６アルキル（好適にはＣ１−６アルキル）又はＣ１−１６ハロアルキル（好適にはＣ１−６ハロアルキル）、典型的にはＣ１−１６フルオロアルキル（好適にはＣ１−６フルオロアルキル）、又はＣ１−１６アルコキシ又はＣ１−１６ハロアルコキシ（好適にはＣ１−６アルコキシ又はＣ１−６ハロアルコキシ）、典型的にはＣ１−１６フルオロアルコキシ（好適にはＣ１−６フルオロアルコキシ）からなり、適宜、アミド又はスルホンアミド基のような１〜４個の官能基を含む。かかるリンカーの具体例は固相化学の当業者には周知であり、以下のものが挙げられる。
【００２０】
【化６】
2006510706.tif 000008
【００２１】
各例において、ｋは０〜３の整数であり、ｎは１〜１６の整数であり、ＲＬは水素又はＣ１−６アルキルである。
【００２２】
当業者には自明であろうが、放射性標識プロセスに際して、不要な反応を避けるためトレーサーの官能基を保護することが必要とされることがある。かかる保護は保護基化学の常法で達成し得る。放射性標識の完了後、保護基は簡単なしかも当技術分野での常法で除去し得る。適当な保護及び脱保護の方法論は、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．に記載されている。カルボン酸保護基Ｐ１としては、Ｃ１−６アルキルエステルが挙げられる。好ましいアミン保護基Ｐ２及びＰ３としては、ブトキシカルボニル、ホルムアミド、トシレート、フルオレニルメトキシカルボニル、トリフルオロアセトアミド、スクシンイミド及びフタルイミドが挙げられる。
【００２３】
１８Ｆ−による式（Ｉ）の化合物の処理は、Ｎａ１８Ｆ、Ｋ１８Ｆ、Ｃｓ１８Ｆ、フッ化１８Ｆテトラアルキルアンモニウム又はフッ化１８Ｆテトラアルキルホスホニウムのような適当な１８Ｆ−源での処理によって実施し得る。フッ化物の反応性を高めるため、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサンのような相間移動触媒を添加して、反応を非プロトン性溶媒中で実施してもよい。こうした条件下で反応性フッ素イオンが得られる。１８Ｆ−での処理は、好適には、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、スルホラン、Ｎ−メチルピロリジノンのような適当な有機溶媒の存在下で適度な温度（例えば１５℃〜１８０℃）、好ましくは昇温下で実施する。反応が完了したら、溶媒中に溶解した式（II）の１８Ｆ−標識トレーサーを濾過によって簡便に固相から分離する。本発明の以下の具体的態様でも同様のフッ素化法を使用し得る。
【００２４】
過剰１８Ｆ−はイオン交換クロマトグラフィー又は固相吸着剤などの適当な手段によって１８Ｆ−トレーサーの溶液から除去し得る。適当なイオン交換樹脂としては、ＢＩＯ−ＲＡＤ  ＡＧ１−Ｘ８又はＷａｔｅｒｓ  ＱＭＡが挙げられ、適当な固相吸着剤としてはアルミナが挙げられる。過剰１８Ｆ−は非プロトン性溶媒中でこうした固相を用いて室温で除去し得る。
【００２５】
有機溶媒は、昇温真空下での蒸発或いは窒素又はアルゴンのような不活性ガス流を溶液に流すなどの常法によって除去し得る。
【００２６】
１８Ｆ−標識トレーサーの使用前に、無菌等張食塩水に１８Ｆ−標識トレーサーを溶解した水溶液などに処方するのが適切なこともあり、無菌等張食塩水はエタノールのような１０％以下の適当な有機溶媒又はリン酸緩衝液のような適当な緩衝液を含んでいてもよい。その他、放射線分解を低減するためアスコルビン酸のような添加剤を加えてもよい。
【００２７】
好ましい態様では、本発明は、［１８Ｆ］−１−アミノ−３−フルオロシクロブタン−１−カルボン酸（［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ）の製造方法であって、式（Ｉａ）
【００２８】
【化７】
2006510706.tif 000009
【００２９】
（式中、Ｐ２ａ及びＰ３ａは各々独立に水素又は保護基であり、Ｐ１ａはヒドロキシル又は保護基である。）
の固体担体結合前駆体を１８Ｆ−で処理して式（IIａ）
【００３０】
【化８】
2006510706.tif 000010
【００３１】
（式中、Ｐ１ａ、Ｐ２ａ及びＰ３ａは各々式（Ｉａ）で定義した通りである。）
の標識トレーサーを生成させ、次いで、適宜
（ｉ）過剰１８Ｆ−の、例えばイオン交換クロマトグラフィーによる除去、及び／又は
（ii）保護基の除去、及び／又は
（iii）有機溶媒の除去、及び／又は
（ｉｖ）得られた式（IIａ）の化合物の水溶液としての処方
を行う方法を提供する。
【００３２】
式（Ｉａ）の化合物において、リンカーは好ましくは以下のいずれかであり、固体担体は好適にはポリスチレン樹脂である。
【００３３】
【化９】
2006510706.tif 000011
【００３４】
式中、ＲＬは水素又はＣ１−６アルキルであり、ｎは１〜６、またｋは０〜３である。
【００３５】
式（IIａ）の化合物からの保護基の除去は、上記の常法によって実施し得る。本発明のこの態様の好ましい実施形態では、カルボン酸基はエステル、好適にはＣ１−６アルカン酸エステル、好ましくは酢酸エステルとして保護し、アミノ基はＣ１−６アルコキシカルボニル、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル基で保護し得る。かかる保護基は、例えば、酸又は塩基の存在下での加水分解によって簡便に除去し得る。かかる脱保護は固体に担持した酸又は塩基触媒を用いて実施でき、脱保護後の中和は不要である。
【００３６】
式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物は新規であり、本発明の別の態様をなす。
【００３７】
上述の通り、１８Ｆ−標識トレーサーの固相合成法の利点としては、プロセスが比較的迅速であること、精製法が簡単であること、自動化が容易であることが挙げられ、これらはすべて本プロセスがＰＥＴ用１８Ｆ−標識トレーサーの製造に適していることを意味する。従って、本発明は式（II）又は（IIａ）のＰＥＴ用１８Ｆ−標識トレーサーの製造法を提供する。
【００３８】
簡便には、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の固体担体前駆体は、放射線医薬品調剤室向けのキットの一部として提供できる。キットは適当な自動化合成機に装着できるカートリッジを含んでいてもよい。カートリッジは、固体担体結合前駆体とは別に、不要フッ素イオンを除去するためのカラム、反応混合物を蒸発させて生成物を必要に応じて処方することができるように連結された適当な容器を含んでいてもよい。試薬、溶媒その他合成に必要な消耗品を、放射能濃度、体積、送達時間などに関する顧客条件に合致するように合成機を操作できるようにするソフトウエアを記録したコンパクトディスクと共に含んでいてもよい。
【００３９】
簡便には、キットの部品はすべて作業間の汚染のおそれを最小限とし、無菌及び品質を保証するため使い捨てとする。
【００４０】
本発明はさらにＰＥＴ用１８Ｆ−標識トレーサーの製造用放射性医薬品キットであって、
（ｉ）式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を収容した容器、及び
（ii）１８Ｆ−源で上記容器を溶出する手段、
（iii）過剰１８Ｆ−を除去するためのイオン交換カートリッジ、及び適宜
（iv）式（II）又は（IIａ）の生成物の固相脱保護用カートリッジ、
を備えるキットを提供する。
【００４１】
本発明はさらにＰＥＴ用１８Ｆ−標識トレーサーの製造用放射性医薬品キットのためのカートリッジであって、
（ｉ）式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を収容した容器、及び
（ii）１８Ｆ−源で上記容器を溶出する手段、
を備えるカートリッジを提供する。
【００４２】
本発明の別の態様では、診断用ＰＥＴ画像を得る方法であって、上記の放射性医薬品キット又は放射性医薬品キット用カートリッジを使用するステップを含んでなる方法を提供する。
【実施例】
【００４３】
以下の実施例で本発明を例示する。実施例を通して用いた略号は以下の通りである。
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＰＰＣｌ：ジフェニルホスホロクロリデート
ｗ／ｖ：重量／体積
ｈ：時間
ｔｉｃ：薄層クロマトグラフィー
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｅｑ．：当量。
【００４４】
実施例１ ｓｙｎ−及びａｎｔｉ−１−アミノ−３−［１８Ｆ］−フルオロシクロブタン−１−カルボン酸（ＦＡＣＢＣ）の合成
中間体１． １−ｔ−ブチルカルバメート−３−ヒドロキシ−１−シクロブタン−１−カルボン酸メチルエステル
【００４５】
【化１０】
2006510706.tif 000012
【００４６】
Ｓｈｏｕｐ，Ｔ．Ｍ．＆Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｍ．Ｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（１９９９），４２，２１５に従って、上記ヒドロキシ中間体を合成する。
【００４７】
実施例１（ｉ） ペルフルオロアルキルスルホニルリンカー（Ｄ）の合成
【００４８】
【化１１】
2006510706.tif 000013
【００４９】
Ｙｉｊｕｎ  Ｐａｎ  ａｎｄ  Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｈｏｌｍｅｓ．  “Ａ  ｔｒａｃｅｌｅｓｓ  Ｐｅｒｆｌｕｏｒｏａｌｋｙｌｓｕｌｐｈｏｎｙｌ  ｌｉｎｋｅｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｅｎｏｌｓ，  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｌｅｔｔｅｒｓ，  Ｊｕｌｙ  ２００１，  ｐ８３−８６”及び添付の補足情報に従う。
【００５０】
エチルビニルエーテル（６００ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（６８０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラフルオロ−２−テトラフルオロ−２−ヨードエトキシ）エタンスルホニル（Ａ）（３．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８ｍｌ）及びＨ２Ｏ（７ｍｌ）の溶液に、０℃で攪拌しながらＮａ２Ｓ２Ｏ４（１．６４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を５℃で５０分間撹拌した。３Ｎ−ＨＣｌ水の添加によって反応混合物のｐＨを６．２〜７．０に調整し、２５℃でさらに２０分間撹拌した。これをＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水洗し、減圧下で濃縮した。油状残渣をアセトン（３８ｍｌ）に溶解し、溶液を、２−メチル−２−ブテン（３６ｍｌ）、ＮａＨ２ＰＯ４（４．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌＯ２（５．０ｇ、５５ｍｍｏｌ）及び水（４０ｍｌ）からなる撹拌混合物に０〜５℃で加えた。反応混合物を１０〜１５℃で２時間撹拌した。これを減圧下で濃縮し、エーテルで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、１００：２）用に濃縮し、化合物（Ｄ）（８６６ｍｇ、３０％）を得た。
Ｆ−１９ＮＭＲ；Ｃ−１３ＮＭＲ。
【００５１】
実施例１（ii） 塩化アシルリンカー（Ｅ）の合成
【００５２】
【化１２】
2006510706.tif 000014
【００５３】
対応する酸（０．７９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（０．３８ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ社製）の乾燥ＤＣＭ溶液（４ｍＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ社製）に、２滴の乾燥ＤＭＦ（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を加えて塩化アシル（Ｅ）を合成した。ガスを１０分間放出させ、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を２ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解した。
【００５４】
実施例１（iii） ＰＳ−樹脂リンカーの合成
【００５５】
【化１３】
2006510706.tif 000015
【００５６】
オーブン乾燥したＲａｄｌｅｙｓ反応管に、１ｇのポリスチレン樹脂（１ｇ、１．３０ｍｍｏｌ／ｇ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ０１−６４−０１４３、１００〜２００メッシュ）及び１６ｍＬの乾燥ＤＣＭ（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を入れた。反応管に窒素を流し、−４０℃に冷却する。塩化アセチル（Ｄ）（２ｍＬ；４．４ｍｍｏｌ；３．４当量）のＤＣＭ（乾燥、Ａｌｄｒｉｃｈ社製）溶液を加え、次いで乾燥ＤＩＰＥＡ（２．２ｍｍｏｌ；５当量）を加えた。黄色反応混合物をゆっくり室温に加温するとオレンジ色となった。５時間後に樹脂を濾別し、ＤＣＭとメタノールで十分に洗浄した。オレンジ色固体を減圧下で蒸発させた。
１９Ｆ−ＮＭＲ，δ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３、基準ＣＦＣｌ３、２８２．６５ＭＨｚ）４５．１（ＳＯ２Ｆ）、−８２．６（ＯＣＦ２）、−８７．９（ＯＣＦ２）、−１１２．６（ＣＦ２ＳＯ２Ｆ）、−１１５．７（ＣＦ２ＣＨ２）ｐｐｍ。
【００５７】
実施例１（iv） 固体担持１−ｔ−ブチルカルバメート−１−シクロブタン−１−カルボン酸メチルエステルの合成
上記実施例１（iii）の方法で製造した樹脂の一部をジクロロメタン（２ｍｌ）で膨潤させる。樹脂に、ｔ−ブチルカルバメート−３−ヒドロキシ−１−シクロブタン−１−カルボン酸メチルエステル（中間体１）（予め水素化ナトリウムで処理してナトリウム塩としたもの）のジオキサン溶液を加える。懸濁液を８０℃で４０時間撹拌する。次いで、懸濁液を濾過し、樹脂をＴＨＦで洗浄する。
【００５８】
実施例１（ｖ） 放射性フッ素化による［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣの製造
カートリッジに収容した樹脂（実施例１（ｖii）に記載の通り製造）の一部に、クリプトフィックス、炭酸カリウム及び［１８Ｆ］−フッ素の乾燥アセトニトリル溶液を加える。懸濁液を８５℃で１０分間加熱し、溶液を濾過する。次いで、溶液をＣ１８固相抽出カートリッジに流し、水洗してアセトニトリル、クリプトフィックス及び炭酸カリウムを除去する。さらにアセトニトリルを加えてカートリッジの放射性フッ素化生成物を洗浄し、６Ｍ−ＨＣｌ溶液に回収する。この溶液を１３０℃で５分間加熱してから、中和し、分析する。
【００５９】
実施例２ ｓｙｎ−及びａｎｔｉ−１−アミノ−３−［１８Ｆ］−フルオロシクロブタン−１−カルボン酸（ＦＡＣＢＣ）の合成
２．（ｉ） １−ｔ−ブチルカルバメート−３−ヒドロキシ−１−シクロブタン−１−カルボン酸メチルエステルの製造
本ステップは上記（中間体１）同様に実施した。
【００６０】
実施例２（ii） １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［１，１，２，２−テトラフルオロ−２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−２−ヨードエトキシ）エタンスルホニルオキシ］−シクロブタンカルボン酸メチルエステルの合成
【００６１】
【化１４】
2006510706.tif 000016
【００６２】
１−ｔ−ブチルカルバメート−３−ヒドロキシ−１−シクロブタン−１−カルボン酸メチルエステルとＴＨＦの溶液に、０℃で１．１当量のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを加えた。０℃で３０分後に、１．１当量のフッ化テトラフルオロ−２−テトラフルオロ−２−ヨードエトキシ）エタンスルホニルを加えた。３０分後に、氷浴を取り除き、混合物を室温に戻した。減圧下で室温で溶媒を除いた。粗混合物を、酢酸エチル／石油エーテル（３：７）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を油として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δＨ：１．４４（９Ｈ、ｓ、Ｂｏｃ）、２．７０−３．２１（４Ｈ、ｍ、ｖｂｒ、シクロブタン）、３．７７（３Ｈ、ｓ、ＯＭｅ）、５．４１（１Ｈ、ｐ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｃ−Ｈ）、δＦ：１１８．３、１１５．５、８２．６、６５．６。
【００６３】
実施例２（iii） １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［２−（１２−カルボキシ−１，１，２，２−テトラフルオロ−４−ヨードドデシルオキシ）−１，１，２，２−テトラフルオロエタンスルホニルオキシ］−シクロブタンカルボン酸メチルエステルの合成
【００６４】
【化１５】
2006510706.tif 000017
【００６５】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［１，１，２，２−テトラフルオロ−２−（１，１，２，２−テトラフルオロ−２−ヨードエトキシ）エタンスルホニルオキシ］−シクロブタンカルボン酸メチルエステルと水／アセトニトリル（１：２）の溶液を氷水浴で冷却し、これに１．２当量の重炭酸ナトリウム、１．２当量の亜ジチオン酸ナトリウム及び１当量のウンデシレン酸を連続的に加えた。混合物を１時間撹拌し、室温に戻した。減圧下で室温で溶媒を除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗混合物を、酢酸エチル／石油エーテルで（０％〜９０％酢酸エチルで段階的に）溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δＨ：１．３２（１０Ｈ、ｓ、ｖｂｒ）、１．４４（９Ｈ、ｓ、ｖｂｒ、ＢＯＣ）、１．５５−１．８５（４Ｈ、ｍ、ｖｂｒ）、２．３５（２Ｈ、ｔ、７．２Ｈｚ）、２．４１−３．２５（５Ｈ、ｍ、ｖｂｒ）、３．８１（３Ｈ、ｓ、ＯＭｅ）、４．３０（１Ｈ、ｓ、ｂｒ、ＮＨ）、５．４１（１Ｈ、ｐ、ｂｒ、３−ＣＨ）。
【００６６】
実施例２（ｉｖ） １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［２−（１２−カルボキシ−１，１，２，２−テトラフルオロドデシルオキシ）−１，１，２，２−テトラフルオロエタンスルホニルオキシ］−シクロブタンカルボン酸メチルエステルの合成
【００６７】
【化１６】
2006510706.tif 000018
【００６８】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［２−（１２−カルボキシ−１，１，２，２−テトラフルオロ−４−ヨードドデシルオキシ）−１，１，２，２−テトラフルオロエタンスルホニルオキシ］−シクロブタンカルボン酸メチルエステルとジエチルエーテルの溶液に、過剰金属亜鉛、次いで酢酸を加えた。混合物を１時間加熱還流した。混合物を冷却し、反応容器から金属亜鉛を落とさないように注意しながら、溶媒をデカントした。溶媒を減圧下で外気圧で除去した。
【００６９】
実施例２（ｖ） １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［２−（１２−カルボキシ−１，１，２，２−テトラフルオロドデシルオキシ）−１，１，２，２−テトラフルオロエタンスルホニルオキシ］−シクロブタンカルボン酸メチルエステルの固体担体合成
【００７０】
【化１７】
2006510706.tif 000019
【００７１】
オーブン乾燥したＲａｄｌｅｙｓ反応管に、１ｇのポリスチレン樹脂（１ｇ、１．３０ｍｍｏｌ／ｇ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ０１−６４−０１４３、１００〜２００メッシュ）及び１６ｍＬの乾燥ＤＣＭ（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を入れる。次いでこれに１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［２−（１２−カルボキシ−１，１，２，２−テトラフルオロドデシルオキシ）−１，１，２，２−テトラフルオロエタンスルホニルオキシ］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル（１．１当量）、ヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇｓ）塩基（２．０当量）及びＤＰＰＣｌ（１．１当量）を加える。５時間後に樹脂を濾別し、ＤＣＭとメタノールで十分に洗浄する。固体を減圧下で乾燥する。
【００７２】
実施例２（ｖｉ） 放射性フッ素化による［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ製造
カートリッジに収容した樹脂（実施例２（ｖ）に記載の通り製造）の一部にクリプトフィックス、炭酸カリウム及び［１８Ｆ］−フッ化物の乾燥アセトニトリル溶液を加える。懸濁液を８５℃で１０分間加熱し、次いで溶液を濾過する。次いで溶液をＣ１８固相抽出カートリッジに通し、水洗してアセトニトリル、クリプトフィックス及び炭酸カリウムを除去する。さらにアセトニトリルを加え、カートリッジの放射フッ素化生成物を洗浄し６Ｍ−ＨＣｌ溶液に回収する。溶液を１３０℃で５分間加熱してから、中和して分析する。
【００７３】
実施例３ ｓｙｎ−及びａｎｔｉ−１−アミノ−３−［１８Ｆ］−フルオロメチル−シクロブタン−１−カルボン酸（ＦＭＡＣＢＣ）の合成
中間体１． １−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシメチル−１−シクロブタン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの製造
【００７４】
【化１８】
2006510706.tif 000020
【００７５】
Ｍａｒｔａｒｅｌｌｏ，Ｌ．，ＭｃＣｏｎａｔｈｙｌ，Ｊ．，Ｃａｍｐ，Ｖ．Ｍ．，Ｍａｌｖｅａｕｘ，Ｅ．Ｊ．，Ｓｉｍｐｓｏｎ，Ｎ．Ｅ．，Ｓｉｍｐｓｏｎ，Ｃ．Ｐ．，Ｏｌｓｏｎ，Ｊ．Ｊ．，Ｂｏｗｅｒｓ，Ｇ．Ｄ．ａｎｄ  Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｍ．Ｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００２，４５，２２５０に従って、上記ヒドロキシメチル中間体を合成する。
【００７６】
実施例３（ｉ） 固体担持１−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシメチル−１−シクロブタン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
【００７７】
【化１９】
2006510706.tif 000021
【００７８】
樹脂をピリジン／ＤＣＭ（１：１）で膨潤させ、これに１−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシメチル−１−シクロブタン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを加える。反応を塩化スルホニルが完全に消費されたことの試験によってモニターし、数個のビーズを５％エチレンジアミン／ＤＭＦ溶液に５分間入れる。次いで、ビーズを十分に洗浄し（ＤＭＦ×３、ＤＣＭ×３、ＴＨＦ×３）、次いで、１％ブロモフェノールブルー／ジメチルアセトアミン溶液で処理する。次いで、ビーズをＤＭＦで５回洗浄する。ビーズが青色であると樹脂に塩化スルホニル基が存在することを示し、ビーズが白色（又は灰白色）であると反応が完了したことを示す。
【００７９】
実施例３（ii） ［１９Ｆ］ＦＭｅＡＣＢＣの製造
【００８０】
【化２０】
2006510706.tif 000022
【００８１】
アセトニトリル中、固体担持１−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシメチル−１−シクロブタン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルに、フッ化カリウム、クリプトフィックス［２，２，２］及び炭酸カリウムを添加する。溶液を４５分間加熱還流する。反応混合物を室温に放冷し、濾過し、アセトニトリルで洗浄する。有機層を回収する。減圧下で溶媒を除去し、［１９Ｆ］ＦＭｅＡＣＢＣを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δＨ：１．３７（９Ｈ、ｓ、（ＣＨ３）３Ｃ）、１．４３（９Ｈ、ｓ、（ＣＨ３）３Ｃ）、２．１６−２．３４（２Ｈ、ｓ、ｂｒ、ＣＨ２）、２．４５−２．５７（２Ｈ，ｍ，ｂｒ，ＣＨ２）、４．３４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ２Ｆ）、５．１７（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、δＣ：２８．０（ＣＨ３）、２８．５（ＣＨ３）、３３．３（ＣＨ２）、５５．１（Ｃ（ＮＨ）（Ｃ＝Ｏ））、７９．７（Ｃ（ＣＨ３）３）、８１．７（Ｃ（ＣＨ３）３）、８５．２、８７．４（ＣＨ２Ｆ）、１５４．７（Ｃ＝Ｏ）、１７３．２（Ｃ＝Ｏ）。
【００８２】
［１８Ｆ］ＦＭｅＡＣＢＣは実施例３（ｉ）の中間体から［１８Ｆ］フッ化カリウムを用いて同様の化学的手段で製造し得る。
【国際調査報告】
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2006510706.tif 000037
2006510706.tif 000038
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