(57)【要約】式(1)：2006527255.tif 000053（式中、Rxは場合によっては置換されているアリールであり、Ryは場合によっては置換されているヒドロカルビルである）の芳香族アミン類の調製方法であって、(a)式(2)の化合物： 2006527255.tif 000054を還元させて、式(3)の化合物：2006527255.tif 000055を与える工程と、次いで(b)式(3)の化合物を離脱基供与体と反応させて、式(4)の化合物：2006527255.tif 000056を与える工程と、(c)式(4)の化合物をアンモニアと反応させて、式(1)の化合物を与える工程を含む方法。
2006527255.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(1)の化合物：
【化１】
2006527255.tif 000034
（式中、
Rxは場合によっては置換されているアリールであり、
Ryは場合によっては置換されているヒドロカルビルである）
の調製方法であって、
(a)式(2)の化合物： 
【化２】
2006527255.tif 000035
を式(3)の化合物：
【化３】
2006527255.tif 000036
（式中、RxおよびRyは式(1)について規定したとおりである）
まで還元する工程；
(b)式(3)の化合物を離脱基供与体と反応させて、式(4)の化合物：
【化４】
2006527255.tif 000037
（式中、
RxおよびRyは式(1)について規定したとおりであり、
OLは離脱基である）
を与える工程；
(c)式(4)の化合物をアンモニアと反応させて、式(1)の化合物を与える工程
を含む方法。
【請求項２】
式(5)の化合物：
【化５】
2006527255.tif 000038
（式中、
R1は置換基であり、
R2は場合によっては置換されているヒドロカルビルであり、
nは0〜4である）
を調製するための請求項１による方法であって、
(a)式(6)の化合物： 
【化６】
2006527255.tif 000039
を式(7)の化合物：
【化７】
2006527255.tif 000040
（式中、R1、R2およびnは式(5)について規定したとおりである）
まで還元する工程；
(b)式(7)の化合物を離脱基供与体と反応させて、式(8)の化合物：
【化８】
2006527255.tif 000041
（式中、
R1、R2およびnは式(5)について規定したとおりであり、
OLは離脱基である）
を与える工程；
(c)式(8)の化合物をアンモニアと反応させて、式(5)の化合物を与える工程
を含む方法。
【請求項３】
R2は場合によっては置換されているC1-4アルキルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
R2はメチルである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
nは0である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
工程(a)は触媒の存在下で行われる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。 
【請求項７】
触媒は式(A)：
【化９】
2006527255.tif 000042
（式中、
R3は中性の場合によっては置換されているヒドロカルビル配位子、中性の場合によっては置換されている過ハロゲン化ヒドロカルビル配位子、または場合によっては置換されているシクロペンタジエニル配位子を表し；
Aは、-NR4-、-NR5-、-NHR4、-NR4R5または-NR5R6（式中、R4はH、C(O)R6、SO2R6、C(O)NR6R10、C(S)NR6R10、C(=NR10)SR11またはC(=NR10)OR11であり、R5およびR6はそれぞれ独立に、場合によっては置換されているヒドロカルビル基、過ハロゲン化ヒドロカルビル基または場合によっては置換されているヘテロシクリル基を表し、R10およびR11はそれぞれ独立に、水素またはR6について規定された基である）を表し；
Bは、-O-、-OH、OR7、-S-、-SH、SR7、-NR7-、-NR8-、-NHR8、-NR7R8、-NR7R9、-PR7-または-PR7R9（式中、R8はH、C(O)R9、SO2R9、C(O)NR9R12、C(S)NR9R12、C(=NR12)SR13またはC(=NR12)OR13であり、R7およびR9はそれぞれ独立に、場合によっては置換されているヒドロカルビル基、過ハロゲン化ヒドロカルビル基または場合によっては置換されているヘテロシクリル基を表し、R12およびR13はそれぞれ独立に、水素またはR9について規定された基を表す）を表し；
Eは、結合基を表し；
Mは、水素移動型還元を触媒することができる金属を表し；
Yは、アニオン性基、塩基性配位子または空隙サイトを表し；
ただし、Yが空隙サイトではない場合には、AまたはBの少なくとも一方は水素原子を有する）
である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
A-E-B、R3およびYは触媒がキラルであるように選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
金属Mは原子価状態IIIで存在するロジウムであり、R3は場合によっては置換されているシクロペンタジエニル配位子である、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
式(A)の触媒は、式：
【化１０】
2006527255.tif 000043
である、請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
工程(a)は立体特異性反応である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
工程(a)の生成物は、式(9)の化合物：
【化１１】
2006527255.tif 000044
（式中、
R1は、置換基であり；
R2は、場合によっては置換されているヒドロカルビルであり；
nは、0〜4である）
である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
工程(b)において、離脱基供与体は式R14SO2X（式中、R14 は場合によっては置換されているアルキル基、場合によっては置換されているアリール基または場合によっては置換されているヘテロアリール基であり、Xはハロゲンである）の化合物である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
工程(b)において、離脱基供与体はメタンスルホニルクロリドである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式(10)の化合物：
【化１２】
2006527255.tif 000045
の調製のための請求項１または２の方法であって、
(a)式(11)の化合物： 
【化１３】
2006527255.tif 000046
を式(12)の化合物：
【化１４】
2006527255.tif 000047
まで還元する工程；
(b)塩基の存在下で、式(12)の化合物を式R3SO2Xの化合物と反応させて、式(13)の化合物：
【化１５】
2006527255.tif 000048
（式中、R3 は場合によっては置換されているC1-4アルキルであり、Xはハロゲンである）
を与える工程；
(c)式(13)の化合物をアンモニアと反応させて、式(10)の化合物を与える工程
を含む方法。
【請求項１６】
工程(a)は請求項７に記載されたような式(A)の触媒の存在下で行われる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式(10)の化合物は、(L)-酒石酸または(L)-クロロプロピオン酸を用いるジアステレオマー塩分割により精製される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
式(14)の化合物：
【化１６】
2006527255.tif 000049
（式中、
R1は置換基であり、
R2は場合によっては置換されているヒドロカルビルであり、
nは0〜4である）
の立体異性体の調製方法であって、
式(6)の化合物： 
【化１７】
2006527255.tif 000050
を請求項７に記載されたような式(A)の触媒の存在下で、水素供与体により水素移動型還元することを含む、方法。
【請求項１９】
(S)-1-ナフチルエチルアミンのジアステレオマー塩分割方法であって、(S)-1-ナフチルエチルアミンを(2R,3R)-酒石酸または(S)-クロロプロピオン酸と混合させて、対応するジアステレオマー塩を形成することを含む方法。
【請求項２０】
(2R,3R)-酒石酸または(S)-クロロプロピオン酸との(S)-1-ナフチルエチルアミンのジアステレオマー塩。
【請求項２１】
式(15)の化合物：
【化１８】
2006527255.tif 000051
（式中、
R1は置換基であり、
R2は場合によっては置換されているヒドロカルビルであり、
nは0〜4である）。
【請求項２２】
式(15)の化合物は式(16)：
【化１９】
2006527255.tif 000052
の化合物である、請求項２１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キラル芳香族アミン類の調製方法および新規な置換キラル芳香族アミン類に関する。
1-ナフチルエチルアミンなどの芳香族アミン類のエナンチオマーは、医薬および農薬の有効薬剤の調製における有価値基本単位である。これらは、また、酸性種の結晶化／溶解用の分解剤としておよびキラル補助基としても用いられる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明の第1の側面によれば、式(1)の化合物：
【０００３】
【化１】
2006527255.tif 000003
【０００４】
（式中、Rxは場合によっては置換されているアリールであり、Ryは場合によっては置換されているヒドロカルビルである）
の調製方法が提供される。本方法は、下記工程を含む。
(a)式(2)の化合物：
【０００５】
【化２】
2006527255.tif 000004
【０００６】
を式(3)の化合物：
【０００７】
【化３】
2006527255.tif 000005
【０００８】
（式中、Rx およびRy は式(1)について規定したとおりである）
まで還元する工程；
(b)式(3)の化合物を離脱基供与体と反応させて、式(4)の化合物：
【０００９】
【化４】
2006527255.tif 000006
【００１０】
（式中、Rx およびRy は式(1)について規定したとおりでありOLは離脱基である）
を与える工程；および
(c)式(4)の化合物をアンモニアと反応させて、式(1)の化合物を与える工程。
【００１１】
好ましくは、Ryは、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリルまたはこれらの任意の組み合わせである。
【００１２】
Ry が場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニルまたは場合によっては置換されているアルキニルを含む場合、直鎖分子、分枝分子または環式分子であってよい。
【００１３】
Ry が場合によっては置換されているアルキルであり、特に場合によっては置換されているC1-4アルキルであり、特にC1-4アルキルであり、より特別には好ましくはメチルであることが特に好ましい。
【００１４】
Rx は、好ましくは、場合によっては置換されているフェニルまたは場合によっては置換されているナフチルであり、より好ましくはRx は場合によっては置換されているナフチルである。
【００１５】
多くの実施形態において、RxとRy とは異なるものである。
よって、好ましくは、式(5)の化合物：
【００１６】
【化５】
2006527255.tif 000007
【００１７】
（式中、R1 は置換基であり、R2 は場合によっては置換されているヒドロカルビルであり、nは0〜4である）
の調製方法が提供される。本方法は、下記工程を含む。
(a)式(6の化合物：
【００１８】
【化６】
2006527255.tif 000008
【００１９】
を式(7)の化合物：
【００２０】
【化７】
2006527255.tif 000009
【００２１】
（式中、R1、R2 およびnは式(5)について規定したとおりである）
まで還元する工程；
(b)式(7)の化合物を離脱基供与体と反応させて、式(8)の化合物：
【００２２】
【化８】
2006527255.tif 000010
【００２３】
（式中、R1、R2 およびnは式(5)について規定したとおりであり、OLは離脱基である）
を与える工程；および
(c)式(8)の化合物をアンモニアと反応させて、式(5)の化合物を与える工程。
【００２４】
好ましくは、R2は、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニル、場合によっては置換されているアルキニル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリルまたはこれらの任意の組み合わせである。
【００２５】
R2 が場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアルケニルまたは場合によっては置換されているアルキニルを含む場合、直鎖分子、分枝分子または環式分子であってよい。
【００２６】
R2 が場合によっては置換されているアルキルであり、特に場合によっては置換されているC1-4アルキルであり、特にC1-4アルキルであり、より特別にはメチルであることが特に好ましい。
【００２７】
式(1)〜(8)の化合物において、Ry およびR2 上の任意の置換基は、好ましくは、場合によっては置換されているアルコキシ(好ましくはC1-4-アルコキシ)、場合によっては置換されているアリール(好ましくはフェニル)、場合によっては置換されているアリールオキシ(好ましくはフェノキシ)、場合によっては置換されているヘテロシクリル、ポリアルキレンオキシド(好ましくはポリエチレンオキシドまたはポリプロピレンオキシド)、カルボキシ、ホスフェート、スルホ、ニトロ、シアノ、ハロ、ウレイド、-SO2F、ヒドロキシ、エステル、-NRaRb、-CORa、-CONRaRb、-NHCORa、カルボキシエステル、スルホンおよび-SO2NRaRb（式中、Ra およびRb は各々独立にHまたは場合によっては置換されているアルキル(特にC1-4-アルキル)である）から独立に選択される。Ry およびR2 について記載された置換基のいずれかに対する任意の置換基は、同じ置換基リストから選択され得る。
【００２８】
式(1)〜(8)の化合物において、Rx 上の任意の置換基および置換基R1 は、好ましくは、場合によっては置換されているアルキル(好ましくはC1-4-アルキル)、場合によっては置換されているアルケニル(好ましくはC1-4-アルケニル)、場合によっては置換されているアルキニル(好ましくはC1-4-アルキニル)、場合によっては置換されているアルコキシ(好ましくはC1-4-アルコキシ)、場合によっては置換されているアリール(好ましくはフェニル)、場合によっては置換されているアリールオキシ(好ましくはフェノキシ)、場合によっては置換されているヘテロシクリル、ポリアルキレンオキシド(好ましくはポリエチレンオキシドまたはポリプロピレンオキシド)、カルボキシ、ホスフェート、スルホ、ニトロ、シアノ、ハロ、ウレイド、-SO2F、ヒドロキシ、エステル、-NRaRb、-CORa、-CONRaRb、-NHCORa、カルボキシエステル、スルホンおよび-SO2NRaRb（式中、Ra およびRb はそれぞれ独立にHまたは場合によっては置換されているアルキル(特にC1-4-アルキル)である）から独立に選択される。上記置換基のいずれかに対する任意の置換基は、Ry およびR2について好ましい置換基のリストから選択され得る。
【００２９】
好ましくはnは0である。
工程(a)での式(2)または式(5)の化合物におけるケト基の還元は、従来公知の適宜方法を用いて行うことができる。これらの方法は、Larock R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH, p.527〜548（参照として本願明細書に組み込まれる）にまとめられており、LiAlH4、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL)、NaBH4 またはBH3による還元；酵素もしくは微生物細胞などの生物学系による還元または細胞調製による還元；水素の存在下でPtなどの貴金属またはRaney触媒を用いる還元を含む。
【００３０】
工程(a)は、好ましくは触媒の存在下で行われる。
触媒としては、(a)ケトン還元用に開発されたキラルルテニウム(II)触媒（Chem. Rev., 1998, 98, 2607, Table 2）；(b)Zhang 三座 ビス(オキサゾリニルメチル)アミン触媒およびJ. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 3817, Tet. Let., 1997, 38(37), 6565および国際公開パンフレットWO99/24410に開示されているような関連する触媒(特に、ビス(フェニルオキサゾリン-2-イル)アミンおよびこれらで議論されている関連する触媒)；および(c)米国特許US 5,767,276号明細書に開示されているような式：
【００３１】
【化９】
2006527255.tif 000011
【００３２】
（式中、ARは任意の芳香族もしくは環構造であり、R'、R"およびR"'は各々独立に、アリール、アルキル、アラルキル、環置換アラルキル、置換アリールおよびこれらの組み合わせから選択される）
のキラル配位子との遷移金属、特にVIII族金属複合体などの水素移動型還元触媒を挙げることができ、(a)、(b)および(c)の触媒は参照として本願明細書に組み込まれる。
【００３３】
しかし、好ましい実施形態において、工程(a)は、国際公開パンフレットWO 98/42643、WO 00/18708およびWO 01/12574（全体が参照として本願明細書に組み込まれる）に記載されているような水素供与体および触媒を用いて行われる水素移動型還元である。
【００３４】
本発明の方法で用いるために好ましい水素移動型還元触媒は、一般式(A)：
【００３５】
【化１０】
2006527255.tif 000012
【００３６】
（式中、
R3は、中性の場合によっては置換されているヒドロカルビル配位子、中性の場合によっては置換されている過ハロゲン化ヒドロカルビル配位子または場合によっては置換されているシクロペンタジエニル配位子を表し；
Aは、-NR4-、-NR5-、-NHR4、-NR4R5 または-NR5R6 （式中、R4 はH、C(O)R6、SO2R6、C(O)NR6R10、C(S)NR6R10、C(=NR10)SR11 またはC(=NR10)OR11を表し、R5 およびR6 は各々独立に場合によっては置換されているヒドロカルビル基、過ハロゲン化ヒドロカルビル基または場合によっては置換されているヘテロシクリル基を表し、R10 およびR11 は各々独立に水素またはR6について規定した基を表す）を表し；
Bは、-O-、-OH、OR7、-S-、-SH、SR7、-NR7-、-NR8-、-NHR8、-NR7R8、-NR7R9、-PR7-または-PR7R9 （式中、R8 はH、C(O)R9、SO2R9、C(O)NR9R12、C(S)NR9R12、C(=NR12)SR13 またはC(=NR12)OR13を表し、R7およびR9 は各々独立に、場合によっては置換されているヒドロカルビル基、過ハロゲン化ヒドロカルビル基または場合によっては置換されているヘテロシクリル基を表し、R12 およびR13 は各々独立に水素またはR9について規定した基を表す）を表し；
Eは、結合基を表し；
Mは、水素移動型還元を触媒し得る金属を表し；
Yは、アニオン性基、塩基性配位子または空隙サイトを表し；
ただし、Yが空隙サイトではない場合には、AまたはBの少なくとも一方は水素原子を有する）
のものである。
【００３７】
触媒種は、実質的に上記式で表されるものであると考えられる。固体担体上に導入されていてもよい。
R5-7またはR9-11により表される場合によっては置換されているヒドロカルビル基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびアリール基、およびアラルキル基とアルカリル基などのこれらの任意の組み合わせ、たとえばベンジル基を挙げることができる。
【００３８】
R5-7またはR9-11により表され得るアルキル基としては、1〜20個の炭素原子、特に1〜7個の炭素原子、好ましくは1〜5個の炭素原子を含む直鎖および分枝アルキル基を挙げることができる。いくつかの実施形態において、アルキル基は、一般的には最も大きな環に3〜10個の炭素原子を含み、場合によっては1種以上の結合環を特徴とする環式であってもよい。R5-7またはR9-11により表され得るアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、2-プロピル基、ブチル基、2-ブチル基、t-ブチル基およびシクロヘキシル基を挙げることができる。
【００３９】
R5-7またはR9-11の１以上により表され得るアルケニル基としては、C2-20アルケニル基、好ましくはC2-6アルケニル基を挙げることができる。１以上の炭素−炭素二重結合が存在していてもよい。アルケニル基は、１種以上の置換基、特にフェニル置換基を有するものでもよい。
【００４０】
R5-7またはR9-11の１以上により表され得るアルキニル基としては、C2-20アルキニル基、好ましくはC2-10アルキニル基を挙げることができる。１以上の炭素−炭素三重結合が存在していてもよい。アルキニル基は、１以上の置換基、特にフェニル置換基を有するものでもよい。アルキニル基の例としては、エチニル基、プロピル基およびフェニルエチニル基を挙げることができる。
【００４１】
R5-7またはR9-11の１以上により表され得るアリール基としては、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリル環を含み得る1環または2以上の縮合もしくは結合環を含むものでもよい。R5-7またはR9-11により表され得るアリール基の例としては、フェニル基、トリル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、アニシル基、ナフチル基およびフェロセニル基を挙げることができる。
【００４２】
R5-7またはR9-11の１以上により表され得る過ハロゲン化ヒドロカルビル基は、独立に、過ハロゲン化アルキル基およびアリール基、およびアラルキル基およびアルカリル基などのこれらの組み合わせを含む。R5-7またはR9-11により表され得る過ハロゲン化アルキル基の例としては、-CF3および-C2F5を挙げることができる。
【００４３】
R5-7またはR9-11の１以上により表され得るヘテロシクリル基は、独立に、芳香族環系、飽和環系および一部不飽和環系を含み、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロシクリル環を含み得る1環または2以上の縮合環を含むものでもよい。ヘテロシクリル基は、少なくとも１のヘテロシクリル環を含み、最も大きなヘテロシクリル環は、通常3〜7環原子を含み、このうち少なくとも１の原子は炭素であり、少なくとも１の原子はN、O、SまたはPのいずれかである。R5-7またはR9-11により表され得るヘテロシクリル基の例としては、ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、チオフェニル基、フラニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、イミダゾリル基およびトリアゾリル基を挙げることができる。
【００４４】
R5-7またはR9-11のいずれかかが置換ヒドロカルビル基またはヘテロシクリル基である場合、置換基は反応速度または立体選択率に負の影響を与えないようにすべきである。任意の置換基としては、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオール基、アシル基、ヒドロカルビル基、過ハロゲン化ヒドロカルビル基、ヘテロシクリル基、ヒドロカルビルオキシ基、モノもしくはジ−ヒドロカルビルアミノ基、ヒドロカルビルチオ基、エステル類、カルボキシ基、カーボネート類、アミド類、スルホニル基およびスルホンアミド基（ここで、ヒドロカルビル基はR5-7またはR9-11で上述のように規定したとおりである）を挙げることができる。１以上の置換基が存在していてもよい。R5-7またはR9-11はそれぞれ１以上のキラル中心を含むものでもよい。
【００４５】
R3により表され得る中性の場合によっては置換されているヒドロカルビル配位子もしくは過ハロゲン化ヒドロカルビル配位子は、場合によっては置換されているアリール配位子およびアルケニル配位子を含む。
【００４６】
R3により表され得る場合によっては置換されているアリール配位子は、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリル環を含む1環または2以上の縮合環を含むことがある。好ましくは、配位子は、6員芳香族環を含む。アリール配位子の１または複数の環は、しばしばヒドロカルビル基で置換されている。置換パターンおよび置換基の数は、変動するであろうし、存在する環の数により影響され得るが、しばしば1〜6個のヒドロカルビル置換基、好ましくは2個、3個もしくは6個のヒドロカルビル基、より好ましくは6個のヒドロカルビル基が存在する。好ましいヒドロカルビル置換基としては、メチル、エチル、イソプロピル、メンチル、ネオメンチルおよびフェニルを挙げることができる。特にアリール配位子が単環である場合、配位子は好ましくは ベンゼンもしくは置換ベンゼンである。配位子が過ハロゲン化ヒドロカルビルである場合、好ましくはヘキサクロロベンゼンまたはヘキサフルオロベンゼンなどのポリハロゲン化ベンゼンである。ヒドロカルビル置換基がエナンチオマー中心および／またはジアステレオマー中心を含む場合、これらのエナンチオマー的および／またはジアステレオマー的に精製された形態が用いられることが好ましい。ベンゼン、p-シミル、メシチレンおよびヘキサメチルベンゼンが特に好ましい配位子である。
【００４７】
R3により表され得る場合によっては置換されているアルケニル配位子としては、好ましくは２以上の炭素−炭素二重結合、好ましくはただ２個の炭素−炭素二重結合を有するC2-30アルケン類もしくはシクロアルケン類、好ましくはC6-12アルケン類もしくはシクロアルケン類を挙げることができる。炭素−炭素二重結合は、場合によっては、存在し得る他の不飽和系に共役していてもよいが、好ましくは互いに共役している。アルケン類もしくはシクロアルケン類は、好ましくはヒドロカルビル置換基で置換されていてもよい。アルケンがただ１個の二重結合を有する場合、場合によっては置換されているアルケニル配位子は２個の別個のアルケン類を含むものでもよい。好ましいヒドロカルビル置換基としては、メチル、エチル、イソプロピルおよびフェニルを挙げることができる。場合によっては置換されているアルケニル配位子の例としては、シクロ−オクタ-1,5-ジエンおよび2、5-ノルボルナジエンを挙げることができる。シクロ-オクタ-1,5-ジエンが特に好ましい。
【００４８】
R3により表され得る場合によっては置換されているシクロペンタジエニル基としては、エタ-5結合可能なシクロペンタジエニル基を挙げることができる。シクロペンタジエニル基は、1〜5個のヒドロカルビル基、好ましくは3〜5個のヒドロカルビル基、より好ましくは5個のヒドロカルビル基で、しばしば置換されている。好ましいヒドロカルビル置換基としては、メチル、エチルおよびフェニルを挙げることができる。ヒドロカルビル置換基がエナンチオマー中心および／またはジアステレオマー中心を含む場合、これらのエナンチオマー的および／またはジアステレオマー的に精製された形態が用いられることが好ましい。場合によっては置換されているシクロペンタジエニル基の例としては、シクロペンタジエニル基、ペンタメチル−シクロペンタジエニル基、ペンタフェニルシクロペンタジエニル基、テトラフェニルシクロペンタジエニル基、エチルテトラメチルペンタジエニル基、メンチルテトラフェニルシクロペンタジエニル基、ネオメンチル−テトラフェニルシクロペンタジエニル基、メンチルシクロペンタジエニル基、ネオメンチルシクロペンタジエニル基、テトラヒドロインデニル基、メンチルテトラヒドロインデニル基およびネオメンチルテトラヒドロインデニル基を挙げることができる。 ペンタメチルシクロペンタジエニルが特に好ましい。
【００４９】
AもしくはBのいずれかが、-NR4-、-NHR4、NR4R5、-NR8-、-NHR8もしくはNR7R8（式中、R5およびR7は上記規定のとおりであり、R4またはR8は-C(O)R6または-C(O)R9で表されるアシル基である）により表されるアミド基である場合、R6およびR9は独立にしばしば直鎖もしくは分枝C1-7アルキル、C1-8-シクロアルキルもしくはアリール、たとえばフェニルである。R4またはR9により表され得るアシル基の例としては、ベンゾイル基、アセチル基およびハロゲノアセチル基、特にトリフルオロアセチル基を挙げることができる。
【００５０】
AもしくはBのいずれかが-NR4、-NHR4、NR4R5、-NR8-、-NHR8またはNR7R8（式中、R5およびR7は上記規定のとおりであり、R4またはR8は-S(O)2R6または-S(O)2R9により表されるスルホニル基である）により表されるスルホンアミド基として存在する場合、R6 およびR9 は独立に、しばしば直鎖もしくは分枝C1-8アルキル、C1-8シクロアルキルもしくはアリール、たとえばフェニルである。好ましいスルホニル基としては、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルおよび特にp-トルエンスルホニル基およびナフチルスルホニル基を挙げることができる。
【００５１】
AもしくはBのいずれかが-NR4-、-NHR4、NR4R5、-NR8-、-NHR8またはNR7R8（式中、R5およびRは上記規定のとおりであり、R8またはR8はC(O)NR6R10、C(S)NR6R10、C(=NR10)SR11、C(=NR10)OR11、C(O)NR9R12、C(S)NR9R12、C(=NR12)SR13またはC(=NR12)OR13により表される基である）により表される基として存在する場合、R6およびR9は独立に、しばしばメチル、エチル、イソプロピルなどの直鎖もしくは分枝C1-8アルキル、C1-8シクロアルキルまたはアリール、たとえばフェニル基であり、R10-13はしばしば各々独立に水素またはメチル、エチル、イソプロピルなどの直鎖もしくは分枝C1-8アルキル、C1-8シクロアルキルまたはアリール、たとえばフェニル基である。
【００５２】
Bが-OR7、-SR7、-PR7-または-PR7R9により表される基として存在する場合、R7およびR9は独立にしばしば、メチル、エチル、イソプロピルなどの直鎖もしくは分枝C1-8アルキル、C1-8シクロアルキルまたはアリール、たとえばフェニルである。
【００５３】
AおよびBの正確な性質は、Aおよび／またはBが金属に正式に結合するか、孤立電子対を介して金属に配位結合するかによって決定されることは認識されるであろう。
基AおよびBは、結合基Eによって結合されている。結合基Eは、AおよびBの両者を金属Mに結合もしくは配位結合させるように、AおよびBの適切な配座を達成する。AおよびBは通常、2個、3個または4個の原子によって結合されている。E内のAとBとを結合する原子は、１個以上の置換基を有していてもよい。E内の原子、特にAもしくはBに対してα位にある原子は、ヘテロシクリル環、好ましくは飽和環、特に5員、6員もしくは7員環を形成するような態様でAおよびBに結合され得る。このような環は、１以上の他の環に縮合していてもよい。しばしば、AとBを結合する原子は炭素原子であろう。好ましくは、AとBを結合する炭素原子の１以上がAまたはBに加えて、置換基を有するであろう。置換基としては、上記に規定したようにR5-7またはR9-11を置換し得る基を挙げることができる。有利には、任意のこのような置換基は、金属Mと配位結合しない基となるように選択される。好ましい置換基としては、上記に規定したようなハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、スルホニル基、ヒドロカルビル基、過ハロゲン化ヒドロカルビル基およびヘテロシクリル基を挙げることができる。最も好ましい置換基は、C1-6アルキル基、およびフェニル基である。最も好ましくは、AとBとは２個の炭素原子により、特に場合によっては置換されているエチル部位により結合される。AとBとが２個の炭素原子によって結合されている場合、AとBとを結合する２個の炭素原子は、芳香族もしくは脂肪族環式基、特に5員、6員もしくは7員環の部分を含み得る。このような環は、１個以上の他のこのような環に縮合していてもよい。Eが2炭素原子分離を表し、炭素原子の一方または両者が上記に規定したような場合によっては置換されているアリール基を有する実施形態、またはEが場合によってはフェニル環に縮合されているシクロペンタンもしくはシクロヘキサン環を含む2炭素原子分離を表す実施形態が特に好ましい。
【００５４】
Eは、好ましくは、少なくとも１の立体特異性中心を有する化合物の部分を含む。AとBとを結合する2個、3個または4個の原子のいずれかもしくは全部が、これらの原子の１個以上に少なくとも１の立体特異性中心を規定するように置換されている場合、立体特異性中心の少なくとも１が基AまたはBのいずれかに隣接する原子に位置づけられていることが好ましい。少なくとも１のこのような立体特異性中心が存在する場合、エナンチオマー的に精製された状態で存在することが有利である。
【００５５】
Bが-O-または-OHを表し、E内の隣接する原子が炭素である場合、Bはカルボキシル基の部分を形成しないことが好ましい。
A-E-Bにより表され得るか、またはA-E-Bから脱プロトン化により抽出され得る化合物は、しばしば、4-アミノアルカン-1-オール類、1-アミノアルカン-4-オール類、3-アミノアルカン-1-オール類、1-アミノアルカン-3-オール類、特に、2-アミノアルカン-1-オール類、1-アミノアルカン-2-オール類、3-アミノアルカン-2-オール類および2-アミノアルカン-3-オール類、特に2-アミノエタノール類または3-アミノプロパノール類を含むアミノアルコール類、または1,4-ジアミノアルカン類、1,3-ジアミノアルカン類、特に1,2-もしくは2,3-ジアミノアルカン類、特にエチレンジアミン類を含むジアミン類である。さらに、A-E-Bにより表され得るアミノアルコール類は、2-アミノシクロペンタノール類および2-アミノシクロヘキサノール類であり、好ましくはフェニル環に縮合されている。さらに、A-E-Bにより表され得るジアミン類は、1,2-ジアミノシクロペンタン類および1,2-ジアミノシクロヘキサン類であり、好ましくはフェニル環に縮合されている。アミノ基は、有利にN-トシル化されていてもよい。ジアミンがA-E-Bにより表される場合、好ましくは少なくとも１のアミノ基はN-トシル化されている。アミノアルコール類またはジアミン類は、特に結合基E上で、C1-4-アルキル、特にメチル基などの少なくとも１のアルキル基または少なくとも１のアリール基、特にフェニル基によって置換されていることが有利である。
【００５６】
A-E-Bにより表され得る化合物およびこのような化合物が抽出され得るプロトン化均等物の特定の例は、下記の通りである：
【００５７】
【化１１】
2006527255.tif 000013
【００５８】
好ましくは、これらのエナンチオマー的および／またはジアステレオマー的に精製された形態が用いられる。例としては、(1S、2R)-(+)-ノルエフェドリン、(1R、2S)-(+)-cis-1-アミノ-2-インダノール、(1S、2R)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール、(1S、2R)-(-)-cis-1-アミノ-2-インダノール、(1R、2S)-(-)-ノルエフェドリン、(S)-(+)-2-アミノ-1-フェニルエタノール、(1R、2S)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール、N-トシル-(1R、2R)-1,2-ジフェニルエチレンジアミン、N-トシル-(1S、2S)-1,2-ジフェニルエチレンジアミン、(1R、2S)-cis-1,2-インダンジアミン、(1S、2R)-cis-1,2-インダンジアミン、(R)-(-)-2-ピロリジンメタノールおよび(S)-(+)-2-ピロリジンメタノールを挙げることができる。
【００５９】
Mにより表され得る金属としては、水素移動型還元を触媒し得る金属を挙げることができる。好ましい金属としては、遷移金属を挙げることができ、より好ましくは周期表VIII族の金属、特にルテニウム、ロジウムまたはイリジウムを挙げることができる。金属がルテニウムである場合、好ましくは原子価状態IIで存在する。金属がロジウムまたはイリジウムである場合、R3が中性の場合によっては置換されているヒドロカルビル配位子もしくは中性の場合によっては置換されている過ハロゲン化ヒドロカルビル配位子である場合には好ましくは原子価状態Iで存在し、R3が場合によっては置換されているシクロペンタジエニル配位子である場合には好ましくは原子価状態IIIで存在する。
【００６０】
金属Mは原子価状態IIIで存在するロジウムであり、R3が場合によっては置換されているシクロペンタジエニル配位子であることが好ましい。
Yにより表され得るアニオン性基としては、ヒドリド基、ヒドロキシ基、ヒドロカルビルオキシ基、ヒドロカルビルアミノ基およびハロゲン基を挙げることができる。好ましくはハロゲンがYにより表される場合、ハロゲンは塩素である。ヒドロカルビルオキシ基またはヒドロカルビルアミノ基がYにより表される場合、基は反応に利用される水素供与体の脱プロトン化により誘導され得る。
【００６１】
Yにより表される塩基性配位子としては、水、C1-4アルコール類、C1-8一級もしくは二級アミン類、または反応系に存在する水素供与体を挙げることができる。Yにより表される好ましい塩基性配位子は水である。
【００６２】
最も好ましくは、A-E-B、R3およびYは、触媒がキラルであるように選択される。このような場合、エナンチオマー的および／またはジアステレオマー的に精製された形態が好ましく用いられる。このような触媒は、不斉水素移動型還元プロセスに最も有利に用いられる。多くの実施形態において、触媒のキラリティはA-E-Bの性質から派生するものである。
【００６３】
式(A)の特に好ましい触媒は、下記式のものである：
【００６４】
【化１２】
2006527255.tif 000014
【００６５】
好ましい触媒は、好ましくは置換シクロペンタジエニル配位子を含有するRh(III)金属錯体とキラル二座配位窒素配位子とを組み合わせることにより、その場で（in-situ）調製することができる。好ましくは、この操作中に溶媒が存在する。用いられる溶媒は、触媒の形成に負の影響を与えないものであればいずれでもよい。これらの溶媒としては、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、メタノール、テトラヒドロフラン、エチルメチルケトンを挙げることができる。好ましくは、溶媒はメタノールである。
【００６６】
工程(a)の好ましい実施形態において適宜の還元剤を用いることができ、このプロセスに用いることができる還元剤の例としては、水素、一級および二級アルコール類、一級および二級アミン類、カルボン酸類およびこれらのエステル類およびアミン塩類、容易に脱水素化可能な炭化水素類、クリーンな還元剤、およびこれらの任意の組み合わせを含む水素供与体を挙げることができる。
【００６７】
工程(a)の好ましい実施形態において水素供与体として用いることができる一級および二級アルコールは、通常1〜10個の炭素原子、好ましくは2〜7個の炭素原子、より好ましくは3個または4個の炭素原子を含む。水素供与体として表され得る一級および二級アルコールの例としては、メタノール、エタノール、プロパン-1-オール、プロパン-2-オール、ブタン-1-オール、ブタン-2-オール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、およびメントール、特にプロパン-2-オールおよびブタン-2-オールを挙げることができる。
【００６８】
工程(a)の好ましい実施形態において水素供与体として用いることができる一級および二級アミン類は、通常1〜20個の炭素原子、好ましくは2〜14個の炭素原子、より好ましくは3個または8個の炭素原子を含む。水素供与体として作用し得る一級および二級アミン類としては、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、ヘキシルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミンおよびピペリジンを挙げることができる。水素供与体がアミンである場合には、一級アミン類が好ましく、特に二級アルキル基を含む一級アミン類、特にイソプロピルアミンおよびイソブチルアミンが好ましい。
【００６９】
工程(a)の好ましい実施形態において水素供与体として作用し得るカルボン酸類およびそのエステル類は、通常1〜10個の炭素原子、好ましくは1〜3個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、カルボン酸は有利にはβ−ヒドロキシ−カルボン酸である。エステル類は、カルボン酸およびC1-10アルコールから誘導され得る。水素供与体として用いることができるカルボン酸の例としては、蟻酸、乳酸、アスコルビン酸およびマンデル酸、特に蟻酸を挙げることができる。
【００７０】
いくつかの好ましい実施形態において、カルボン酸が水素供与体として用いられる場合、カルボン酸の少なくともいくらかは、好ましくは塩、好ましくはアミン塩、アンモニウム塩または金属塩として存在する。好ましくは、金属塩が存在する場合、金属は周期表のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属から選択され、より好ましくはリチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのI族元素から選択される。このような塩を形成するために用いることができるアミン類としては、1〜20個の炭素原子を含む一級、二級および三級アミン類を挙げることができる。芳香族および非芳香族の両者の環式アミン類もまた用いることができる。三級アミン類、特にトリアルキルアミン類が好ましい。塩類を形成するために用いることができるアミン類の例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジ-イソプロピルエチルアミンおよびピリジンを挙げることができる。最も好ましいアミンは、トリエチルアミンである。
【００７１】
カルボン酸の少なくともいくつかがアミン塩として存在する場合、特に蟻酸およびトリエチルアミンの混合物が用いられる場合、酸対アミンのモル比は1：1〜50：1の間、好ましくは1：1〜10：1の間、最も好ましくは約5：2である。カルボン酸の少なくともいくつかが金属塩として存在する場合、特に蟻酸およびI族金属塩の混合物が用いられる場合、酸対存在する金属イオンのモル比は1：1〜50：1の間であり、好ましくは1：1〜10：1の間であり、最も好ましくは約2：1である。酸対塩類のモル比は、いずれかの成分の添加により、通常はカルボン酸の添加により、反応の経路中、維持され得る。
【００７２】
工程(a)において水素供与体として用いることができる容易に脱水素化可能な炭化水素類は、芳香化する傾向を有する炭化水素類または高度に共役された系を形成する傾向を有する炭化水素類を含む。水素供与体として用いることができる容易に脱水素化可能な炭化水素類の例としては、シクロヘキサジエン、シクロヘキセン、テトラリン、ジヒドロフランおよびテルペン類を挙げることができる。
【００７３】
水素供与体として作用することができるクリーンな還元剤は、高い還元電位を有する還元剤、特に標準水素電極に対する還元電位が約-0.1eVよりも大きく、しばしば約-0.5eVよりも大きく、好ましくは約-1eVよりも大きい還元剤を含む。適切なクリーンな還元剤の例としては、ヒドラジンおよびヒドロキシルアミンを挙げることができる。
【００７４】
工程(a)の好ましい実施形態において最も好ましい水素供与体は、プロパン-2-オール、ブタン-2-オール、蟻酸トリエチルアンモニウムおよび蟻酸トリエチルアンモニウムと蟻酸との混合物である。
【００７５】
工程(a)は、好ましくは立体特異性反応である。主生成物は、式(3)もしくは式(7)の化合物のRもしくはSエナンチオマーのいずれかであってよい。工程(a)のエナンチオマー生成物は、好ましくは少なくとも60%エナンチオマー過剰率(e.e.)、より好ましくは少なくとも80%e.e.、特に少なくとも90%e.e.で形成される
工程(a)の好ましい生成物は、式(9)の化合物である：
【００７６】
【化１３】
2006527255.tif 000015
【００７７】
（式中、R1、R2およびnは式(5)について規定したとおりである）。
本方法の工程(a)は、用いられる試薬と相溶性である有機溶媒または有機溶媒の混合物の存在下で行われてもよい。これらの溶媒としては、N,N-ジメチルフォルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランおよびメタノールなどのC1-4 アルコール類を挙げることができる。
【００７８】
本方法の工程(a)は、反応物質および触媒が反応を顕著な程度まで進行させるために充分に安定である温度で行われる。好ましくは、本方法の工程(a)は、35℃以下の温度で、より好ましくは0℃〜20℃の範囲で行われる。
【００７９】
本方法の工程(a)は、有利には、少なくとも90%の変換率、より好ましくは少なくとも95%の変換率まで進行させる。
本発明の方法の工程(a)の反応時間は、多数のファクター、たとえば試薬濃度、試薬の相対量、反応温度および特に用いられる任意の触媒の存在および性質に依存するであろう。典型的な反応時間は、試薬添加時間に加えて、15分〜20時間の範囲であり、30分〜10時間の反応時間が一般的である。
【００８０】
好ましくは、工程(a)のプロセスは、実質的に不活性雰囲気、たとえば窒素もしくはアルゴン雰囲気下で行われる。
式(2)および(6)の化合物は、購入または当該分野で周知の方法により市販の開始物質から調製することができる。たとえば、1-アセトナフトンはAldrichから購入することができる。
【００８１】
工程(b)における離脱基供与体は、式(3)および式(7)の化合物上のヒドロキシルと反応して、アンモニアにより置換され得る種を与え、こうして式(1)および式(5)の化合物を得ることができる任意の当該分野で公知の化合物でよい。
【００８２】
離脱基供与体は、好ましくはヒドロキシル基とのエステルもしくはスルホネート結合、特にスルホネート結合を形成する。
よって、好ましい離脱基供与体は、式R14SO2X（式中、R14は場合によっては置換されているアルキル基、フェニルなどの場合によっては置換されているアリール基、または場合によっては置換されているヘテロアリール基であり、Xはハロゲンである）の化合物である。
【００８３】
R14は場合によっては置換されているC1-4アルキル、特にメチルであることが特に好ましい。
Xは好ましくは塩素である。
【００８４】
好ましくは、離脱基供与体はメタンスルホニルクロリドである。
本方法の工程(b)は、用いられる試薬に対して非反応性である有機溶媒もしくは有機溶媒の混合物の存在下で行われてもよい。適切な溶媒の例としては、トルエン、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルを挙げることができる。
【００８５】
本方法の工程(b)は、好ましくは-50℃〜50℃の範囲の温度、より好ましくは-20℃〜20℃の範囲の温度で行われる。工程(b)は、-5℃〜5℃の範囲の温度で行われることが特に好ましい。
【００８６】
本方法の工程(b)は、有利には少なくとも90%の変換率まで、より好ましくは少なくとも95%の変換率まで進行させる。
本発明の方法の工程(b)の反応時間は、多数のファクター、たとえば試薬濃度、試薬の相対量、特に反応温度に依存するであろう。典型的な反応時間は、試薬添加時間に加えて、15分〜20時間の範囲であり、30分〜10時間の反応時間が一般的である。
【００８７】
好ましくは、工程(b)のプロセスは、実質的に不活性雰囲気、たとえば窒素もしくはアルゴン雰囲気で行われる。
式(3)および式(7)の化合物が特定のエナンチオマーである場合、工程(b)は、好ましくは顕著なラセミ化なしに行われる。
【００８８】
本方法の工程(c)において、アンモニアは、式(4)および式(8)の化合物と反応して、対応するアミンを与えることができる任意の形態でよい。好ましくは、アンモニアは水溶液として存在する。
【００８９】
本方法の工程(c)は、用いられる試薬に対して非反応性である有機溶媒または有機溶媒の混合物の存在下で行われてもよい。適切な溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、液体アンモニアおよび水を挙げることができる。
【００９０】
本方法の工程(c)は、好ましくは-50℃〜200℃の範囲、より好ましくは0℃〜180℃の範囲の温度で行われる。工程(b)は、40℃〜140℃の範囲で行われることが特に好ましい。
本方法の工程(c)は、好ましくは1〜100barの範囲、より好ましくは1〜10barの範囲の圧力下で行われる。
【００９１】
本方法の工程(c)は、有利には、少なくとも90%の変換率まで、より好ましくは少なくとも95%の変換率まで進行させる。
本発明の方法の工程(c)の反応時間は、多数のファクター、たとえば試薬濃度、試薬の相対量、特に圧力および反応温度に依存するであろう。典型的な反応時間は、試薬添加時間に加えて、15分〜20時間の範囲であり、30分〜10時間の反応時間が一般的である。
【００９２】
式(4)または式(8)の化合物が特定のエナンチオマーである場合、工程(c)は好ましくは顕著なラセミ化なしに行われる。
工程(c)により形成された式(1)または式(5)の化合物が特定のエナンチオマーである場合、好ましくは少なくとも60%のエナンチオマー過剰率(e.e.)で形成され、より好ましくは少なくとも80%e.e.で形成され、特に少なくとも90%e.e.で形成される。
【００９３】
式(1)または式(5)の化合物が立体異性体であるならば、必要に応じて、所望のアミンをエナンチオマーを豊富にする（enantioenrich）ジアステレオマー塩分割などの当該分野で公知の任意の方法によりさらに精製されてもよい。
【００９４】
ジアステレオマー塩分割により精製された式(1)または式(5)の化合物は、好ましくは少なくとも90%エナンチオマー過剰率(e.e.)であり、より好ましくは少なくとも95%e.e.であり、特に99%e.e.を越える。
【００９５】
本発明の第1の側面の好ましい実施形態は、式(10)の化合物：
【００９６】
【化１４】
2006527255.tif 000016
【００９７】
の調製方法を提供する。本方法は下記工程を含む：
(a)式(11)の化合物：
【００９８】
【化１５】
2006527255.tif 000017
【００９９】
を式(12)の化合物：
【０１００】
【化１６】
2006527255.tif 000018
【０１０１】
まで還元する工程；
(b)式(12)の化合物を塩基の存在下で式R3SO2Xの化合物と反応させ、式(13)の化合物：
【０１０２】
【化１７】
2006527255.tif 000019
【０１０３】
（式中、R3は場合によっては置換されているC1-4アルキルであり、Xはハロゲンである）
を与える工程；
(c)式(13)の化合物をアンモニアと反応させて、式(10)の化合物を与える工程。
【０１０４】
本発明の第1の側面の好ましい実施形態に対して好ましい構造およびプロセスは上述したとおりである。
この好ましい実施形態の工程(a)は、上記した好ましい式(A)の触媒の存在下で行われることが特に好ましい。
【０１０５】
式(10)の化合物のさらなる精製が必要である場合、当該分野で公知の任意の手段により達成され得る。これらの方法は、所望のアミンをエナンチオマーを豊富にする（enantioenrich）ジアステレオマー塩分割を含む。好ましくは、ジアステレオマー塩分割は、(L)-酒石酸または(L)-クロロプロピオン酸、より好ましくは(L)-クロロプロピオン酸を用いる。
【０１０６】
ジアステレオマー塩分割により精製された式(10)の化合物は、好ましくは少なくとも90%エナンチオマー過剰率(e.e.)であり、より好ましくは少なくとも95%e.e.であり、特に99%e.e.を越える。
【０１０７】
本発明の第2の側面は、式(14)の化合物：
【０１０８】
【化１８】
2006527255.tif 000020
【０１０９】
（式中、R1、R2およびnは本発明の第１の側面において記載したものであり、好ましいものである）
の立体異性体の調製方法を提供する。本方法は、式(6)の化合物：
【０１１０】
【化１９】
2006527255.tif 000021
【０１１１】
を式(A)の触媒：
【０１１２】
【化２０】
2006527255.tif 000022
【０１１３】
の存在下で、水素供与体により水素移動型還元することを含み、式(A)の触媒および水素供与体は本発明の第１の側面において記載されたものであり好ましいものである。
本発明の第３の側面は、(S)-1-ナフチルエチルアミンを(2R,3R)-酒石酸または(S)-クロロプロピオン酸、好ましくは(S)-クロロプロピオン酸と混合して、対応するジアステレオマー塩を形成することを含む(S)-1-ナフチルエチルアミンのジアステレオマー塩分割のプロセスを提供する。こうして形成されたジアステレオマー塩は、濾過などの確立された技術を用いて反応混合物から分離されてもよい。いったん単離されると、ジアステレオマー塩は、本発明の第３の側面のプロセスを繰り返すことにより、さらに精製されてもよい。単離されたジアステレオマー塩は、イオン交換クロマトグラフィーおよび透析などの確立された技術により他の塩形態までさらに変換されてもよい。
【０１１４】
本発明の第４の側面は、(S)-1-ナフチルエチルアミンと(2R,3R)-酒石酸または(S)-クロロプロピオン酸、好ましくは(S)-クロロプロピオン酸とのジアステレオマー塩を提供する。
【０１１５】
本発明の第５の側面は、式(15)の化合物：
【０１１６】
【化２１】
2006527255.tif 000023
【０１１７】
（式中、R1、R2およびnは本発明の第１の側面で好ましいものである）
を提供する。
好ましくは、式(15)の化合物は式(16)の化合物である：
【０１１８】
【化２２】
2006527255.tif 000024
【０１１９】
式(15)の化合物は、有機塩基、特にトリエチルアミンの存在下でメタンスルホニルクロリドなどのメシル供与体を式(7)の化合物と反応させることにより形成することもできる。
【０１２０】
上述の化合物の多くは、塩の形態で存在していてもよい。これらの塩は、本発明の範囲に含まれる。
上述の化合物は、公知の技術を用いて塩形態まで変換され得る。
【０１２１】
本明細書に記載された化合物は、本明細書に示した以外の互変異性形態で存在していてもよい。これらの互変異体もまた本発明の範囲に含まれる。
本発明を下記実施例により説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【実施例１】
【０１２２】
ステージ1
【０１２３】
【化２３】
2006527255.tif 000025
【０１２４】
ステージ1 
触媒の選択
ステージ1(a)
配位子の選択
10個のモノトシル化ジアミン配位子を選別して、1’-アセトナフトンの(R)-1-アセトナフチルエチルアルコールへの最適立体選択性還元を与えるものを決定した。
【０１２５】
実験において、室温で低窒素パージ下で30分間撹拌しながら、[Rh ペンタメチルシクロペンタジエニルCl2]2 の均等物および種々のモノトシル化ジアミン配位子をテトラヒドロフラン(THF)に添加した。これらの触媒溶液を200対1の基質対触媒の比率で 1’-アセトナフトンに添加した。次いで、蟻酸(水素供与体)を6対1の蟻酸対1’-アセトナフトンの比率で、ゆっくりと反応混合物に添加した。反応混合物を窒素下で16時間、室温で放置した。この時間の最後に、生成物をHPLCにより分析した。条件は以下のとおりであった：
カラム：Chiralcel OD (25cm×4.6mm)
溶出液：ヘキサン／EtOH(無水)：92.5/7.5
流量：1mL/min
検出：UV、254 nm
温度：30℃
評価した配位子および(R)エナンチオマー生成物のエナンチオマー過剰率(e.e.)を下記Table 1に示す：
【０１２６】
【表１】
2006527255.tif 000026
【０１２７】
上記tableから、配位子 B ((S,S,S) CS-DPEN、((S,S,S)-N-(2-アミノ-1,2-ジフェニル-エチル)-C-(7,7-ジメチル-2-オキソ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-1-イル)メタンスルホンアミド)) (CS-DPEN)を含む触媒は、(R)-1-アセトナフチルエチルアルコールに対して最も選択的であることがわかる。
【０１２８】
ステージ1(b)
最適な溶媒に対するスクリーニング
Table 2に示すようにテトラヒドロフランを溶媒で置換し、CS-DPEN配位子(配位子B)を用いてステージ1(a)のプロトコールをすべての場合において繰り返した。形成された生成物の光学純度は、ステージ1(a)に記載したようにHPLCを用いて決定した。1-アセトナフチルエチルアルコールの(R)エナンチオマーのエナンチオマー過剰率(e.e.)について結果をTable 2に示す。
【０１２９】
【表２】
2006527255.tif 000027
【０１３０】
Table 2は、触媒を形成するために用いた溶媒が反応の立体選択性に影響を有し、最良の結果はメタノールで得られることを示す。
Table 1およびTable 2に示す結果に基づいて、(S,S,S)-CS-DPEN 配位子を選択の触媒配位子として選択し、メタノールを触媒形成用の好ましい溶媒として選択した。
ステージ2
【０１３１】
【化２４】
2006527255.tif 000028
【０１３２】
ステージ2 (a) 触媒溶液の調製
低窒素パージ下で30分間撹拌しながら、[Rh ペンタメチルシクロペンタジエニルCl2]2 (60.5 mg)、(S,S,S)-CS-DPEN (83.7mg)およびメタノール(20 ml)を丸底フラスコに添加することにより触媒を形成した。
【０１３３】
ステージ2(b) 
1’-アセトナフトン(10g)を100mlジャケット付き容器に添加して、15分間撹拌した。反応器温度を20℃に設定し、連続的散布により窒素で容器をパージし、反応全体にわたり撹拌した。ステージ2(a)で調製した触媒溶液の1/4を反応容器に添加し、次いで、トリエチルアミン／蟻酸(比率2：5)の混合物13.8mlを2.3ml/minの速度で添加した。触媒溶液の最初の添加後1.5時間で、触媒溶液の1/4の別のアリコートを反応混合物に添加し、これを3.5時間後および4.5時間後に繰り返した。反応混合物を20℃で12〜18時間にわたり完全になるまで撹拌させて、次いで、水(20ml)を部分的に添加して、添加の間に反応温度を20℃まで暖めた。この混合物を室温で分離容器に移し、トルエン(40ml)を添加した。混合物を30分間勢いよく撹拌し、次いで30分間で沈降させた。有機層を取り出し、塩水(10%、20ml)を添加した。混合物を再び勢いよく30分間撹拌し、次いでさらに30分間で沈降させた。塩水による抽出を２回以上繰り返し、次いで有機溶液をロータリーエバポレーションによって20%（容積）まで濃縮した。反応を99%を超える変換率で進行させて、94.5% e.e.の生成物を与えた。
ステージ3
【０１３４】
【化２５】
2006527255.tif 000029
【０１３５】
ステージ2の生成物(トルエン60ml中10.1g)を反応容器に添加して窒素下で撹拌した。反応混合物を-5℃まで冷却して、トリエチルアミン(16.41ml)を滴下して添加した。次いで反応混合物の温度を0℃以下に維持しながら、メタンスルホニルクロリド(9.28ml)を滴下して添加した。次いで、反応混合物を室温まで暖めて、さらに2.5時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過してトリエチルアミンヒドロクロリドを除き、得られたトルエン溶液を直接ステージ4で用いた。
ステージ4
【０１３６】
【化２６】
2006527255.tif 000030
【０１３７】
アンモニア水溶液(30%、27.7ml)をParr反応器に添加した。ステージ3の生成物のトルエン溶液を添加して、反応器を密封して、3barで87℃まで加熱し、5時間にわたり反応させた。この時間の最後に、圧力を開放し、トルエン溶液を分離し、次いで蒸発させて乾燥させ、標題の生成物(S)-1-ナフチルエチルアミンを94%e.e.で得た。(S)-1-ナフチルエチルアミンをステージ1(a)に記載したようにHPLCプロトコールを用いて評価したところ、(S)-1-ナフチルエチルアミンを12.0分で溶出し、(R)-1-ナフチルエチルアミンを5.9分で溶出した。
【０１３８】
ステージ5
ジアステレオマー塩分割
ステージ5a
塩の酸の選択
ジアステレオマー塩分割で、(S)-1-ナフチルエチルアミンを最高の光学純度で得ることを見つけるために酸を選別した。下記の酸を評価した；(L)-リンゴ酸、(L)-マンデル酸、(L)-酒石酸、(L)-クロロプロピオン酸(LCPA)、(L)-カンフル酸および(L)-カンフルスルホン酸。各酸(LCPAを除く)を4種の溶媒：エタノール／水、メタノール／水、イソプロピル／水、酢酸エチルの範囲で選別した。
【０１３９】
ステージ4で製造したように、94%e.e.の(S)-1-ナフチルエチルアミンを上記酸のそれぞれと混合させ、形成された結晶を集めて、ステージ1(a)およびステージ4に記載したように分析した。
【０１４０】
【表３】
2006527255.tif 000031
【０１４１】
過剰率e.e.における顕著な改良は、エタノール/水中(L)-酒石酸(97%)およびLCPA(>99%)の場合にのみ観察された。
ステージ5(b)
塩の形成
【０１４２】
【化２７】
2006527255.tif 000032
【０１４３】
エタノール(1.68ml)と水(15.1ml)の混合物を撹拌しながらステージ4の生成物に添加した。次いで、(L)-クロロプロピオン酸(6.38g、ステージ4の生成物1当量)を撹拌された混合物に滴下添加した。次いで、混合物を60℃まで加熱し、さらに30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いでロータリーエバポレーターによって50%（容積）まで濃縮し、次いで、沈殿した塩が完全に形成されるまで沈降させた。
工程5(c)
遊離アミンの形成
【０１４４】
【化２８】
2006527255.tif 000033
【０１４５】
ステージ5(b)からの塩(4.53g)を5M NaOH25ml中に溶解させた。追加のNaOHを添加してpHを10よりも高く維持しながら、トルエン(25ml)をこの溶液に添加した。混合物を沈降させて、トルエン溶液を乾燥するまで濃縮して、黄色液体として99%e.e.を越える標題の生成物を得た。
【国際調査報告】
2006527255.tif 000057
2006527255.tif 000058
2006527255.tif 000059
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