(57)【要約】この発明は、骨関節炎を予防又は治療するために、軟骨損傷を予防又は治療するために、慢性関節リウマチを予防又は治療するために、関節機能を改善するために、関節痛を含む痛みを軽減するため等に、それを必要とする患者において、置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン、又は置換アルキル化合物、又は薬学的に許容できるその塩を活性化合物として使用又は有する、方法、組成物、及び組合せ物に関する。
2006501238.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における、関節炎、軟骨損傷、関節痛、関節炎症、全身性エリテマトーデス、混合結合組織病、及び敗血症から選択されるＩＬ−６媒介疾患又は障害を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の式Ｉ：
【化１】
2006501238.tif 000029
（式中：
ｎ及びｍは、独立に２〜９の整数であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、独立にＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、又はＣ2〜Ｃ6アルキニルであるか；又は
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、又は、Ｒ3及びＲ4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、又は、Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、及び、Ｒ3及びＲ4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６の炭素を有する炭素環を形成することができ；
Ｙ1及びＹ2は、独立に、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、テトラゾール、又はＣＯＯＲ5であって、Ｒ5がＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、又はＣ2〜Ｃ6アルキニルであり；そして
該アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、及びフェニルから選択される１又は２の基で置換されていてもよい。）
の置換ジアルキルエーテル又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項２】
請求項１の方法であって、該関節炎が、骨関節炎及び慢性関節リウマチから選択される方法。
【請求項３】
請求項１の方法であって、該関節痛が、骨関節炎関節痛、慢性関節リウマチ関節痛、及び炎症性関節痛から選択される方法。
【請求項４】
請求項１の方法であって、該関節痛が、急性関節痛及び慢性関節痛から選択される方法。
【請求項５】
請求項１の方法であって、該関節炎症が慢性関節リウマチ関節炎症である方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項の方法であって、該置換ジアルキルエーテルが、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチルヘキサン酸と命名される化合物又は薬学的に許容できるその塩である方法。
【請求項７】
請求項６の方法であって、該置換ジアルキルエーテルが、
６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチルヘキサン酸・カルシウム塩水和物；
１型結晶の６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチルヘキサン酸・カルシウム塩；及び
２型結晶の６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチルヘキサン酸・カルシウム塩
から選択される方法。
【請求項８】
請求項６の方法であって、該置換ジアルキルエーテルが、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチルヘキサン酸・カルシウム塩と命名される化合物である方法。
【請求項９】
セレコキシブ及びバルデコキシブ、又は薬学的に許容できるそれらの塩から選択されるＣＯＸ−２阻害剤、及び６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチルヘキサン酸と命名される化合物又は薬学的に許容できるその塩から選択される置換ジアルキルエーテル化合物を含んでなる組合せ物。
【請求項１０】
請求項９の組合せ物であって、該置換ジアルキルエーテルが、
６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチルヘキサン酸・カルシウム塩；
６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチルヘキサン酸・カルシウム塩水和物；
１型結晶の６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチルヘキサン酸・カルシウム塩；及び
２型結晶の６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチルヘキサン酸・カルシウム塩
から選択される組合せ物。
【請求項１１】
医薬組成物であって、
ａ）式Ｉ：
【化２】
2006501238.tif 000030
（式中：
ｎ及びｍは、独立に２〜９の整数であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、独立にＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、又はＣ2〜Ｃ6アルキニルであるか；又は
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、又は、Ｒ3及びＲ4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、又は、Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、及び、Ｒ3及びＲ4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６の炭素を有する炭素環を形成することができ；
Ｙ1及びＹ2は、独立に、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、テトラゾール、又はＣＯＯＲ5であって、Ｒ5がＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、又はＣ2〜Ｃ6アルキニルであり；そして
該アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、及びフェニルから選択される１又は２の基で置換されていてもよい。）
の置換ジアルキルエーテル又は薬学的に許容できるその塩；
ｂ）選択的ＣＯＸ−２阻害剤又は薬学的に許容できるその塩；
ｃ）薬学的に許容できる担体又は希釈剤
を含んでなる組成物。
【請求項１２】
請求項１１の医薬組成物であって、前記ＣＯＸ−２阻害剤が、
ＬＡＳ−３４４７５；
ＵＲ−８８８０；
ＡＢＴ−９６３；
バルデコキシブ；
ＢＭＳ−３４７０７０；
セレコキシブ；
チラコキシブ；
式（Ｂ）：
【化３】
2006501238.tif 000031
の化合物；
ＣＳ−５０２；
（６ａＲ,１０ａＲ）−３−（１,１−ジメチルヘプチル）−６ａ,７,１０,１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６,６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｄ］ピラン−９−カルボン酸；
ＣＶ−２４７；
２（５Ｈ）−フラノン，５,５−ジメチル−３−（１−メチルエトキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−（“ＤＦＰ”）；
カルプロフェン；
デラコキシブ；
エトリコキシブ；
ＧＷ−４０６３８１；
チラコキシブ；
メロキシカム；
ニメスリド；
２−（アセチルオキシ）安息香酸・３−［（ニトロオキシ）メチル］フェニルエステル；
ルミラコキシブ；
パレコキシブ；
Ｐ５４；
ロフェコキシブ；
ｒｅｖｌＭｉＤ；
２,６−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−［（Ｅ）−（２−エチル−１,１−ジオキソ−５−イソチアゾリジニリデン）メチル］フェノール；
５（Ｒ）−チオ−６−スルホンアミド−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン；
Ｎ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−メタンスルホンアミド；又は
薬学的に許容できるその塩
である組成物。
【請求項１３】
請求項１１の医薬組成物であって、前記ジアルキルエーテルが、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチルヘキサン酸、又は薬学的に許容できるその塩である組成物。
【請求項１４】
請求項１１の医薬組成物であって、前記ジアルキルエーテルが、
６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチルヘキサン酸・カルシウム塩水和物；
６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチルヘキサン酸・カルシウム塩；
１型結晶の６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチルヘキサン酸・カルシウム塩；又は
２型結晶の６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチルヘキサン酸・カルシウム塩
である組成物。
【請求項１５】
請求項１１の医薬組成物であって、前記ジアルキルエーテルが、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチルヘキサン酸・カルシウム塩であり、そして、前記ＣＯＸ−２阻害剤が、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、又はセレコキシブである組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
この発明は、骨関節炎（ＯＡ）を予防又は治療するために、軟骨損傷を予防又は治療するために、慢性関節リウマチ（ＲＡ）を予防又は治療するために、関節機能を改善するために、関節痛を含む痛みを軽減するため等に、それを必要とする患者において、置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン、又は置換アルキル化合物、又は薬学的に許容できるその塩を活性化合物として使用又は有する、方法、組成物、及び組合せ物に関する。
【発明の背景】
【０００２】
世界中で１億人が、何らかの形態の関節又は背骨（強直性脊椎炎）の、関節炎、動作不能、身体障害、疾患又は障害で苦しんでいる。疾患又は障害のタイプに依存して、関節炎で苦しむ患者は、乾癬（乾癬性関節炎）、自己免疫状態（例えば、全身性エリテマトーデス）、痛風、筋肉障害（例えば、フィブロミアルギア（fibromyalgia））、関節感染症（感染性関節炎）、強皮症、又は次の１若しくはそれを越える状態：尿道炎、前立腺炎、子宮頸炎、膀胱炎、眼病、又は皮膚病（ライター症候群）などの追加の状態でも苦しむことがある。
【０００３】
例えば、米国だけでも３００,０００人の子供（例えば、若年性慢性関節リウマチ）を含む４千２百万人以上が何らかの形態の関節炎を有し、２０２０年までに総人数が６千万人にまで増えると考えられる。合衆国では関節炎の種々の形態のうちＯＡが最も多く、２千百万人が苦しんでいる。軟骨損傷を患っているＯＡ患者は主に痛みと、関節変形と関節機能の低下又は喪失をもたらす関節硬直とを経験する。
【０００４】
ＲＡを患っている患者では、その臨床的帰結が軟骨及び骨の進行性破壊に関連する。ＲＡで害された関節では、慢性的に炎症した増殖性の滑膜組織が、隣接する軟骨と骨に侵襲し、関節機能の喪失と動作不能をもたらす。
【０００５】
アスピリンと、イブプロフェン、ジクロフェナック及びナプロキセンなどの慣用的な非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、ＲＡ関連炎症又はＲＡ若しくはＯＡ関連痛を治療するために用いられる典型的な薬剤である。ＮＳＡＩＤは、アラキドン酸からの細胞膜脂質のシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）及び／又はシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）媒介転化を遮断することによりプロスタグランジン放出を阻害する。しかしながら、慣用的なＮＳＡＩＤの治療的使用は、生命を脅かす胃潰瘍及び腎毒を含む薬剤及びメカニズム付随副作用のために限界がある。更に、これら薬剤は、軟骨損傷、慢性関節リウマチ、又は骨関節炎に付随する痛みなどの二次的症状を治療するだけである。それらは、軟骨又は骨への損傷である根底にある病態生理学的状態を予防も治療もしない。かくして、これら疾患のための新規で改良された療法の必要性が継続している。
【０００６】
本発明者らは、今回、置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン、又は置換アルキル化合物である諸化合物、又は、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチルヘキサン酸・カルシウム塩と命名される化合物を含む薬学的に許容できるそれらの塩が、軟骨損傷を予防又は治療するのに、慢性関節リウマチを予防又は治療するのに、関節機能を改善するのに、関節痛を含む痛みを軽減するのに、及び骨関節炎を予防又は治療する等に有用であることを発見した。この発明の方法を実施するのに必要なのは、治療を必要とする対象に、有効量の、置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン、又は置換アルキル化合物、又は薬学的に許容できるその塩を、又は、前記化合物と、ＣＯＸ−２阻害剤などの別の治療的に活性な物質とを含んでなる組合せ物を投与することだけである。
【発明の要旨】
【０００７】
この発明は、骨関節炎（ＯＡ）を予防又は治療するために、軟骨損傷を予防又は治療するために、慢性関節リウマチ（ＲＡ）を予防又は治療するために、関節機能を改善するために、関節痛を含む痛みを軽減するため等に、それを必要とする患者において、置換ジアルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン、又は置換アルキル化合物を使用又は有する、方法、組成物、及び組合せ物に関する。
【０００８】
この発明の一つの側面は、哺乳動物における軟骨損傷を阻害する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン、又は置換アルキル化合物、又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法である。
【０００９】
この発明の別の側面は、哺乳動物における軟骨損傷を予防する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン、又は置換アルキル化合物、又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法である。
【００１０】
この発明の別の側面は、哺乳動物における骨関節炎を予防する方法であって、該哺乳動物に、骨関節炎予防有効量の置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン、又は置換アルキル化合物、又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法である。
【００１１】
この発明の別の側面は、哺乳動物における骨関節炎を治療する方法であって、該哺乳動物に、骨関節炎治療有効量の置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン、又は置換アルキル化合物、又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法である。
【００１２】
この発明の別の側面は、哺乳動物における慢性関節リウマチを予防する方法であって、該哺乳動物に、慢性関節リウマチ予防有効量の置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン、又は置換アルキル化合物、又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法である。
【００１３】
この発明の別の側面は、哺乳動物における慢性関節リウマチを治療する方法であって、該哺乳動物に、慢性関節リウマチ治療有効量の置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン、又は置換アルキル化合物、又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法である。
【００１４】
この発明の別の側面は、哺乳動物における関節炎症を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン、又は置換アルキル化合物、又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法である。
【００１５】
この発明の一つの側面では、関節炎症は慢性関節リウマチ関節炎症である。
この発明の別の側面は、哺乳動物における関節機能を改善する方法であって、該哺乳動物に、関節機能改善有効量の置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン、又は置換アルキル化合物、又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法である。
【００１６】
この発明の別の側面は、哺乳動物における痛みを軽減する方法であって、該哺乳動物に、痛み軽減有効量の置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン、又は置換アルキル化合物、又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法である。
【００１７】
この発明の別の側面は、哺乳動物における全身性エリテマトーデスを治療する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン、又は置換アルキル化合物、又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法である。
【００１８】
この発明の別の側面は、哺乳動物における混合結合組織病を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン、又は置換アルキル化合物、又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法である。
【００１９】
この発明の別の側面は、哺乳動物におけるＩＬ−６媒介疾患を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン、又は置換アルキル化合物、又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法である。
【００２０】
この発明の別の側面は、哺乳動物におけるＩＬ−６レセプター媒介疾患を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン、又は置換アルキル化合物、又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法である。
【００２１】
この発明の別の側面では、ＩＬ−６又はＩＬ−６レセプター媒介疾患は、敗血症である。
別の側面は、上記発明方法のいずれか１つであって、該置換ジアルキルエーテルが、式Ｉ：
【００２２】
【化１】
2006501238.tif 000003
【００２３】
（式中：
ｎ及びｍは、独立に２〜９の整数であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、独立にＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、又はＣ2〜Ｃ6アルキニルであるか；又は
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、又は、Ｒ3及びＲ4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、又は、Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、及び、Ｒ3及びＲ4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６の炭素を有する炭素環を形成することができ；
Ｙ1及びＹ2は、独立に、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、テトラゾール、又はＣＯＯＲ5であって、Ｒ5がＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、又はＣ2〜Ｃ6アルキニルであり；そして
該アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、及びフェニルから選択される１又は２の基で置換されていてもよい。
【００２４】
ここで、ハロは、クロロ、ブロモ、及びヨードを含み、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシは、酸素を介して連結したＣ1〜Ｃ6アルキル基である。）
の化合物又は薬学的に許容できるその塩である方法である。
【００２５】
別の側面は、上記発明方法のいずれか１つであって、置換ジアルキルエーテルが、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチルヘキサン酸と命名される化合物又は薬学的に許容できるその塩である方法である。
【００２６】
別の側面は、上記発明方法のいずれか１つであって、置換ジアルキルエーテルが、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチルヘキサン酸・カルシウム塩と命名される化合物である方法である。
【００２７】
別の側面は、上記発明方法のいずれか１つであって、置換ジアルキルエーテルが、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチルヘキサン酸・カルシウム塩水和物と命名される化合物である方法である。
【００２８】
別の側面は、上記発明方法のいずれか１つであって、投与されるものが、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチルヘキサン酸・カルシウム塩と命名される化合物の１型結晶である置換ジアルキルエーテルである方法である。
【００２９】
別の側面は、上記発明方法のいずれか１つであって、投与されるものが、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチルヘキサン酸・カルシウム塩と命名される化合物の２型結晶である置換ジアルキルエーテルである方法である。
【００３０】
別の側面は、上記発明方法のいずれか１つであって、置換ジアルキルエーテルが、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチルヘキサン酸・カルシウム塩エチルアルコール溶媒和物と命名される化合物である方法である。
【００３１】
別の側面は、上記発明方法のいずれか１つであって、置換ジアルキルエーテルが、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチルヘキサン酸・カルシウム塩メタノール溶媒和物と命名される化合物である方法である。
【００３２】
別の側面は、上記発明方法のいずれか１つであって、置換ジアルキルエーテルが、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチルヘキサン酸・カルシウム塩１−プロピルアルコール溶媒和物と命名される化合物である方法である。
【００３３】
別の側面は、上記発明方法のいずれか１つであって、置換ジアルキルエーテルが、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチルヘキサン酸・カルシウム塩２−プロピルアルコール溶媒和物と命名される化合物である方法である。
【００３４】
別の側面は、上記発明方法のいずれか１つであって、置換ジアルキルエーテルが、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチルヘキサン酸・カルシウム塩１−ブチルアルコール溶媒和物と命名される化合物である方法である。
【００３５】
この発明の別の側面は、哺乳動物における軟骨損傷を阻害する方法であって、該哺乳動物に、軟骨損傷阻害有効量の６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチルヘキサン酸・カルシウム塩と命名される化合物を投与することを含んでなる方法である。
【００３６】
この発明の別の側面は、哺乳動物における軟骨損傷を予防する方法であって、該哺乳動物に、軟骨損傷予防有効量の６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチルヘキサン酸・カルシウム塩と命名される化合物を投与することを含んでなる方法である。
【００３７】
この発明の別の側面は、哺乳動物における骨関節炎を予防する方法であって、該哺乳動物に、骨関節炎予防有効量の６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチルヘキサン酸・カルシウム塩と命名される化合物を投与することを含んでなる方法である。
【００３８】
この発明の別の側面は、哺乳動物における骨関節炎を治療する方法であって、該哺乳動物に、骨関節炎治療有効量の６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチルヘキサン酸・カルシウム塩と命名される化合物を投与することを含んでなる方法である。
【００３９】
この発明の別の側面は、哺乳動物における慢性関節リウマチを予防する方法であって、該哺乳動物に、骨関節炎予防有効量の６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチルヘキサン酸・カルシウム塩と命名される化合物を投与することを含んでなる方法である。
【００４０】
この発明の別の側面は、哺乳動物における慢性関節リウマチを治療する方法であって、該哺乳動物に、骨関節炎治療有効量の６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチルヘキサン酸・カルシウム塩と命名される化合物を投与することを含んでなる方法である。
【００４１】
この発明の別の側面は、哺乳動物における痛みを軽減する方法であって、該哺乳動物に、痛み軽減有効量の６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチルヘキサン酸・カルシウム塩と命名される化合物を投与することを含んでなる方法である。
【００４２】
別の側面では、本発明方法で利用されることができる式Ｉの化合物は、
７,７'−オキシビス（２,２−ジメチルヘプタン酸）；
５,５'−オキシビス（２,２−ジメチルペンタン酸）；
４,４'−オキシビス（２,２−ジメチルブタン酸）；
８,８'−オキシビス（２,２−ジメチルオクタン酸）；
２,２−ジメチル−５−（４−メチル−４−エトキシカルボニルペンチルオキシ）ペンタン酸エチル；
２,２−ジメチル−６−（５−メチル−５−エトキシカルボニルヘキシルオキシ）ヘキサン酸エチル；
２,２−ジメチル−８−（７−メチル−７−メトキシカルボニルオクチルオキシ）オクタン酸メチル；及び
７−（４−メチル−４−ヒドロキシカルボニルペンチルオキシ）−２,２−ジメチルペンタン酸；
又は薬学的に許容できるそれらの塩
から選択される。
【００４３】
別の側面では、本発明方法で利用されることができる式Ｉの化合物は、
５−（３−カルボキシ−３−メチル−ブトキシ）−２,２−ジメチル−ペンタン酸；
２,２−ジエチル−５−（４−メトキシカルボニル−４−メチル−ペンチルオキシ）−ペンタン酸；
６−（３−カルボキシ−３−エチル−４−メチル−ペンチルオキシ）−２,２−ジエチル−ヘキサン酸メチルエステル；
２−（３−クロロ−プロピル）−５−（５−ホルミル−７−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプチルオキシ）−２−メチル−ペンタン酸；
６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチル−ヘキサン酸；
６−（５−カルボキシ−５−エチル−ヘプチルオキシ）−２,２−ジエチル−ヘキサン酸・２ナトリウム塩；
６−（５−ブチル−５−メトキシカルボニル−ノニルオキシ）−２−エチル−２−メチル−ヘキサン酸；
６−（５−エトキシカルボニル−６−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ビス−ヒドロキシメチルヘキサン酸エチルエステル；
２,２−ジプロピル−６−［５−プロピル−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−オクチルオキシ］−ヘキサナール；
１−｛４−［４−（１−カルボキシシクロプロパン−１−イル）−ブチルオキシ］−ブチル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−［４−（５,５−ジメチル−６−オキソ−ヘキシルオキシ）−ブチル］−シクロペンタンカルボアルデヒド；
２−ベンジル−６−（５,５−ジメチル−６−オキソ−ヘキシルオキシ）−２−メチル−ヘキサナール；
６−（６−エチル−６−ホルミル−オクチルオキシ）−２,２−ジメチル−ヘキサン酸；
７−（５−カルボキシ−５−エチル−６−メチル−ヘプチルオキシ）−２−エチル−２−イソブチル−ヘプタン酸；
２−［２−（６−カルボキシ−６−ヘキシル−ドデシルオキシ）−エチル］−２−ヘキシル−オクタン酸；
８−（３−カルボキシ−３−イソブチル−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジプロピル−オクタン酸・２カリウム塩；
８−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチルオキシ）−２,２−ジエチル−オクタン酸；
２−ブロモメチル−９−（４−カルボキシ−４−クロロメチル−５−ヒドロキシ−ペンチルオキシ）−２−ヨードメチル−ノナン酸；
９−（５−カルボキシ−５−ペンチル−デシルオキシ）−２,２−ビス−メトキシメチル−ノナン酸のトリエチルアミンとの１：１塩；
１０−（５,５−ジメチル−６−オキソ−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチル−デカン酸；
１１−（５−ヘキシルオキシカルボニル−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチル−ウンデカン酸エチルエステル；
５−｛３−エチル−１１−［６−エチル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−オクタン−１−イルオキシ］−ウンデカン−３−イル｝−テトラゾール；及び
１１−（１０−ベンジル−１０−カルボキシ−１１−クロロ−ウンデシルオキシ）−２,２−ジエチル−ウンデカン酸；
又は薬学的に許容できるそれらの塩
から選択される。
【００４４】
別の側面は、上記発明方法のいずれか１つであって、置換アルキル化合物が、式II：
【００４５】
【化２】
2006501238.tif 000004
【００４６】
（式中、ｎは、６、７、８、９又は１０であり；
Ｒ及びＲ1は、水素及びＣ1〜Ｃ8アルキルからなる群から選択される。）
の化合物又は薬学的に許容できるその塩である方法である。
【００４７】
別の側面では、本発明方法で利用されることができる式IIの化合物は、
２,２,９,９−テトラメチルデカン二酸；及び
２,２,１２,１２−テトラメチルトリデカン二酸；
又は薬学的に許容できるその塩
から選択される。
【００４８】
別の側面は、上記発明方法のいずれか１つであって、置換アルキル化合物が、式III：
【００４９】
【化３】
2006501238.tif 000005
【００５０】
（式中、ｎは、６、７、８、９又は１０であり；
Ｒ及びＲ1は、水素、（Ｃ1〜Ｃ12アルキル)−Ｃ(＝Ｏ)−、ＨＯ2Ｃ(ＣＨ2)m−ＣＨ2−Ｃ(＝Ｏ)−、フェニル−ＣＨ2−Ｃ(Ｈ)(ＮＨ2)−Ｃ(＝Ｏ)−、及び（ＨＯ)2−Ｐ(＝Ｏ)−から選択され；そして
ｍは、１〜３の整数であり；ここで、アルキルは、直鎖状又は分枝状である。）
の化合物又は薬学的に許容できるその塩である方法である。
【００５１】
別の側面では、本発明方法で利用されることができる式IIIの化合物は、
２,２,９,９−テトラメチル−１,１０−デカンジオール；
又は薬学的に許容できるその塩
から選択される。
【００５２】
別の側面は、上記発明方法のいずれか１つであって、置換アリール−アルキルエーテルが、式IV：
【００５３】
【化４】
2006501238.tif 000006
【００５４】
（式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フェニル−(Ｃ1〜Ｃ5アルキル)−、フェニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、ピリジニル、又はＲ3Ｒ4Ｎ−であり；
Ｒ3及びＲ4は、同じでも異なっていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキルであるか、又は、Ｒ3及びＲ4が互いに組合わさって、直接に又はＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を介在したものとして、それら両方が結合している窒素原子と５又は６員環を形成し、その際、該５又は６員環は、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、又はピペラジニルであり；
Ｒ2は、結合又は−(ＣＨ2)m−であり；
Ｌ1及びＬ2は、同じでも異なっていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキルであるか、又は、Ｌ1及びＬ2が互いに組合わさって−(ＣＨ2)p−を形成し；
ｐは、２〜６の整数であり；そして
Ｒ1が、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フェニル−(Ｃ1〜Ｃ5アルキル)−、フェニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、ピリジニル、又はＲ3Ｒ4Ｎ−であるときは、Ｌ1及びＬ2は、更にハロゲンであることができ；
該Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フェニル−(Ｃ1〜Ｃ5アルキル)−、フェニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、及びピペラジニル基は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4アルキル)−Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、及び式−Ｏ−(ＣＨ2)m−Ｏ−のメチレンジオキシ基であって該メチレンジオキシ基の酸素原子が隣接の炭素原子に結合して５〜７員の環を形成しているものから独立に選択される１〜３の置換基を有していてもよく；そして
各々のｍは、独立に１〜３の整数である。）
の化合物又は薬学的に許容できるその塩である方法である。
【００５５】
別の側面では、本発明方法で利用されることができる式IVの化合物は、
５−［４−（１−メチルシクロヘキシルメチルオキシ）ベンジル］チアゾリジン−２,４−ジオン；
米国特許第４,２８７,２００号の実施例１〜８、１０及び１１のいずれか１の化合物；
米国特許第４,２８７,２００号の実施例１０の化合物番号１〜５４のいずれか１の化合物；及び
米国特許第４,２８７,２００号の実施例１２の化合物番号１〜７のいずれか１の化合物；
又は薬学的に許容できるそれらの塩
から選択される。
【００５６】
別の側面は、上記発明方法のいずれか１つであって、置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン、又は置換アルキル化合物が、式Ｖ：
【００５７】
【化５】
2006501238.tif 000007
【００５８】
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、フェニル、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル)−Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒにより置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ2〜Ｃ6アルケニル；Ｃ2〜Ｃ6アルキニル；Ｃ3〜Ｃ7シクロヘキシル；ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル)−Ｏ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒにより置換されていてもよいフェニル；又はヘテロ環から選択される未置換又は置換ヒドロカルビル基を表し；
Ｘ及びＹは、各々独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル)−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、又は（Ｃ1〜Ｃ6アルキル)−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(＝Ｏ)−を表し、更に、Ｘ及びＹの一方は、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル)−Ｏ−、ＨＯ、又はＮＣ−であることもでき；
Ｑは、８〜１４の炭素原子のアルキレニル二価基、又は、炭素原子と、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ) 2、Ｎ(Ｈ)、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｎ(ＣＨ2−フェニル）、及びＯから選択されるヘテロ原子とを有する８〜１４員のヘテロアルキレニル二価基からなる二価基を表し、その際、該アルキレニル又はヘテロアルキレニルが、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、又は（Ｃ1〜Ｃ6アルキル)−Ｏ−により置換されていてもよく、そして、該アルキレニル又はヘテロアルキレニル中の１〜４の隣接原子がＣ3〜Ｃ7シクロアルキルを含んでいてもよく、そして、該アルキレニル又はヘテロアルキレニル中の２〜４の隣接原子がフェニルを含んでいてもよい。）
の化合物又は薬学的に許容できるその塩、又は、（Ｃ1〜Ｃ5アルキル)−ＣＯＯＨとのエステル、アミド、又は無水物から選択される in vivo 加水分解官能性誘導体である方法である。
【００５９】
別の側面では、本発明方法で利用されることができる式Ｖの化合物は、
２,３,３,１４,１４,１５−ヘキサメチル−ヘキサデカン−１,１６−二酸；
２,１５−ジ−カルバモイル−３,３,１４,１４−テトラメチル−ヘキサデカン−１,１６−二酸；
３,１４−ジエチル−３,１４−ジメチル−ヘキサデカン−１,１６−二酸；
３,３,１４,１４−テトラ−（２−プロペニル）−ヘキサデカン−１,１６−二酸；
３,３,１４,１４−テトラ−シクロヘキシル−ヘキサデカン−１,１６−二酸；
２,１５−ジブロモ−３,３,１４,１４−テトラフェニル−ヘキサデカン−１,１６−二酸；
１,２−シクロプロピリジン−ビス−（３,３−ジメチル−７−イル−ヘプタン酸）；
９,９−ペンタメチレン−３,３,１５,１５−テトラメチル−ヘプタデカン−１,１７−二酸；
１,２−シクロヘキシリデン−ビス−（３,３−ジメチル−７−イル−ヘプタン酸）；
１,２−フェニレン−（３,３−ジメチル−７−イル−ヘプタン酸）；
３,３,１５,１５−テトラメチル−９−チア−ヘプタデカン−１,１７−二酸；
９−オキサ−３,３,１５,１５−テトラメチル−ヘプタデカン−１,１７−二酸；
９−アザ−３,３,１５,１５−テトラメチル−ヘプタデカン−１,１７−二酸；
３,３,１４,１４−テトラメチル−６,１１−ジチアヘキサデカン−１,１６−二酸；
２,１５−ジフルオロ−３,３,１４,１４−テトラメチル−ヘキサデカン−１,１６−二酸；
２,２,１５,１５−テトラフルオロ−３,３,１４,１４−テトラメチル−ヘキサデカン−１,１６−二酸；
２,２,１５,１５−テトラクロロ−３,３,１４,１４−テトラメチル−ヘキサデカン−１,１６−二酸；
３,３,１４,１４−テトラヒドロキシメチル−ヘキサデカン−１,１６−二酸；
２,１５−ジクロロ−３,１４−ジ（クロロメチル）−３,１４−ジメチル−ヘキサデカン−１,１６−二酸；
２,１５−ジクロロ−３,３,１４,１４−テトラ（クロロメチル）−ヘキサデカン−１,１６−二酸；
３,３,１４,１４−テトラ−（４−ヒドロキシフェニル）−ヘキサデカン−１,１６−二酸；
３,３,１４,１４−テトラ−（４−クロロフェニル）−ヘキサデカン−１,１６−二酸；
３,３,１４,１４−テトラ−（４−メチル−フェニル）−ヘキサデカン−１,１６−二酸；及び
３,３,１４,１４−テトラ−（４−メトキシ−フェニル）−ヘキサデカン−１,１６−二酸；
又は薬学的に許容できるそれらの塩
から選択される。
【００６０】
別の側面では、本発明方法で利用されることができる式Ｖの化合物は、
１,１,１４,１４−テトラ（エトキシカルボニル）−２,２,１３,１３−テトラメチル−テトラデカン；
１,１,１６,１６−テトラ（エトキシカルボニル）−２,２,１５,１５−テトラメチル−ヘキサデカン；
１,１,１２,１２−テトラ（エトキシカルボニル）−２,２,１１,１１−テトラメチル−ドデカン；
３,３,１４,１４−テトラメチル−ヘキサデカン−１,１６−二酸；
３,３,１６,１６−テトラメチル−オクタデカン−１,１８−二酸；
３,３,１２,１２−テトラメチル−テトラデカン−１,１４−二酸；
１,１４−ジ−（エトキシカルボニル）−１,１４−ジシアノ−２,２,１３,１３−テトラメチル−テトラデカン；
２,１５−ジシアノ−３,３,１４,１４−テトラメチル−ヘキサデカン−１,１６−二酸；
２,１５−ジブロモ−３,３,１４,１４−テトラメチル−ヘキサデカン−１,１６−二酸；
２,３,３,１４,１４,１５−ヘキサメチル−ヘキサデカン−１,１６−二酸；
１,１４−ジエトキシカルボニル−２,２,１３,１３−テトラメチル−テトラデカン；
１,１４−ジ−（エトキシカルボニル）−１,１４−ジブロモ−２,２,１３,１３−テトラメチル−テトラデカン；
１,１４−ビス−カルバモイル−２,２,１３,１３−テトラメチル−テトラデカン；
２,１５−ジクロロ−３,３,１４,１４−テトラメチルヘキサデカン−１,１６−二酸；
２,１５−ジブロモ−３,３,１４,１４−テトラメチルヘキサデカン−１,１６−二酸；
２,１５−ジヒドロキシ−３,３,１４,１４−テトラメチルヘキサデカン−１,１６−二酸；
１,１４−ジ−（カルボメトキシ）−１,１４−ジブロモ−２,２,１３,１３−テトラメチルテトラデカン；
１,１４−ジ−（カルボメトキシ）−１,１４−ジクロロ−２,２,１３,１３−テトラメチルテトラデカン；
２,１５−ジメトキシ−３,３,１４,１４−テトラメチルヘキサデカン−１,１６−二酸；
１,１,１８,１８−テトラ（カルボエトキシ）−２,２,１７,１７−テトラメチルオクタデカン；
３,３,１８,１８−テトラメチルエイコサン−１,２０−二酸；
３,３,１４,１４−テトラメチル−８−ヘキサデセン−１,１６−二酸；
３,３,１４,１４−テトラフェニル−６,１１−ジケトヘキサデカン−１,１６−二酸；
３,３,１４,１４−テトラフェニルヘキサデカン−１,１６−二酸；
１,４−フェニレン−ビス−［（１,１−ジメチル−４−ブチル）−ジプロピオン酸ジメチルエステル］；
１,４−フェニレン−ビス−［（１,１−ジメチル−４−ブチル）−ジプロピオン酸］；
１,４−フェニレン−ビス（３,３−ジメチル−６−イル−５−ヘキセン酸メチルエステル）；
１,３−フェニレン−ビス（３,３−ジメチル−６−イル−５−ヘキセン酸メチルエステル）；
１,４−フェニレン−ビル（３,３−ジメチル−６−イル−ヘキサン酸メチルエステル)；
１,３−フェニレン−ビス（３,３−ジメチル−６−イル−ヘキサン酸メチルエステル）；
１,４−フェニレン−ビス（３,３−ジメチル−６−イル−ヘキサン酸）；
１,３−フェニレン−ビス（３,３−ジメチル−６−イル−ヘキサン酸）；
１,４−（シクロヘキシリデン−ビス−（３,３−ジメチル−６−イル−ヘキサン酸メチルエステル）；
１,３−（シクロヘキシリデン−ビス−（３,３−ジメチル−６−イル−ヘキサン酸メチルエステル）；
１,４−（シクロヘキシリデン−ビス−（３,３−ジメチル−６−イル−ヘキサン酸）；
１,３−（シクロヘキシリデン−ビス−（３,３−ジメチル−６−イル−ヘキサン酸）；
１,４−フェニレン−ビス（３,３−ジメチル−７−イル−５−ヘプタン酸）；
１,３−フェニレン−ビス（３,３−ジメチル−７−イル−５−ヘプタン酸）；
１,４−フェニレン−ビス（３,３−ジメチル−７−イル−ヘプタン酸）；
１,３−フェニレン−ビス（３,３−ジメチル−７−イル−ヘプタン酸）；
１,４−（シクロヘキシリデン−ビス−（３,３−ジメチル−７−イル−ヘプタン酸）；
１,３−（シクロヘキシリデン−ビス−（３,３−ジメチル−７−イル−ヘプタン酸）；及び
１,４−（シクロヘキシリデン−ビス−（３,３−ジメチル−５−オキソ−７−イル−ヘプタン酸）；
又は薬学的に許容できるそれらの塩
から選択される。
【００６１】
別の側面は、上記発明方法のいずれか１つであって、置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン、又は置換アルキル化合物が、式VI：
【００６２】
【化６】
2006501238.tif 000008
【００６３】
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル)−Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はフェニルにより置換されていてもよい未置換若しくは置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルであって、該フェニルは、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル)−Ｏ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒにより１又はそれを越えて置換されていてもよいもの；Ｃ2〜Ｃ6アルケニル；Ｃ2〜Ｃ6アルキニル；Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル；ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル)−Ｏ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒにより置換されていてもよいフェニル；又はヘテロ環を表し；
Ｘ及びＹは、各々独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル)−Ｏ−、ＨＯ、ＮＣ−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル)−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、又は（Ｃ1〜Ｃ6アルキル)−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(＝Ｏ)−を表し；
Ｑは、８〜１４の炭素原子のアルキレニル二価基、又は、炭素原子と、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ) 2、Ｎ(Ｈ)、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｎ(ＣＨ2−フェニル）、及びＯから選択されるヘテロ原子とを有する８〜１４員のヘテロアルキレニル二価基からなる二価基を表し、その際、該アルキレニル又はヘテロアルキレニルが、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、又は（Ｃ1〜Ｃ6アルキル)−Ｏ−により置換されていてもよく、そして、該アルキレニル又はヘテロアルキレニル中の１〜４の隣接原子がＣ3〜Ｃ7シクロアルキルを含んでいてもよく、そして、該アルキレニル又はヘテロアルキレニル中の２〜４の隣接原子がフェニルを含んでいてもよい。）
の化合物又は薬学的に許容できるその塩、又は、（Ｃ1〜Ｃ5アルキル)−ＣＯＯＨとのエステル、アミド、又は無水物から選択される in vivo 加水分解官能性誘導体である方法である。
【００６４】
別の側面では、本発明方法で利用されることができる式VIの化合物は、
２,１５−ジフルオロ−３,３,１４,１４−テトラメチル−１,１６−ヘキサデカン二酸；
２,１５−ジクロロ−３,３,１４,１４−テトラメチル−ヘキサデカン−１,１６−二酸ジイソプロピルエステル；及び
２,２,１５,１５−テトラクロロ−３,３,１４,１４−テトラメチル−ヘキサデカン−１,１６−二酸；
又は薬学的に許容できるそれらの塩
から選択される。
【００６５】
別の側面は、上記発明方法のいずれか１つであって、置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン、又は置換アルキル化合物が、式VII：
【００６６】
【化７】
2006501238.tif 000009
【００６７】
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、各々独立に、水素、未置換若しくは置換ヒドロカルビル基であって、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロヘキシル、フェニル、及びフェニル−(Ｃ1〜Ｃ3アルケニル）、又はヘテロ環から選択されるヒドロカルビル基を表し；
Ｒ5及びＲ6は、独立に、水素、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、又はＣＦ3を表し；
Ｑは、２〜１４の炭素原子の未置換又は置換直鎖であって、その炭素原子の１又はそれを越えるものが、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ) 2、Ｎ(Ｈ)、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及びＮ(ＣＨ2フェニル）から選択されるヘテロ原子により置き換わっていてもよいものからなる二価基を表し；
置換基が、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、又は（Ｃ1〜Ｃ6アルキル)−Ｏ−から選択され、そして、該直鎖中の１〜４の隣接原子がＣ3〜Ｃ7シクロアルキルを含んでいてもよく、そして、該直鎖中の２〜４の隣接原子がフェニルを含んでいてもよい。）
の化合物又は薬学的に許容できるその塩、又は、Ｃ1〜Ｃ6カルボン酸とのＣ1〜Ｃ6アルキルエステル、未置換アミド、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミド、ビス（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）アミド、無水物、及びＣＯＯＨ基とＲ5又はＲ6のいずれかのＯＨ基との間の脱水閉環によって形成されるラクトンから選択される、そのカルボキシル基の in vivo 加水分解官能性誘導体である方法である。
【００６８】
別の側面では、本発明方法で利用されることができる式VIIの化合物は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が各々水素ではない化合物である。
別の側面では、本発明方法で利用されることができる式VIIの化合物は、
４,４,１１,１１−テトラメチルテトラデカン二酸；
４,４,１３,１３−テトラメチルヘキサデカ−２,５,１１,１４−テトラエン二酸ジエチル；
４,４,１３,１３−テトラメチルヘキサデカン二酸；
４,４,１５,１５−テトラメチルオクタデカン二酸；
２,２,１５,１５−テトラメチルヘキサデカン二酸；及び
２,２,１７,１７−テトラメチルオクタデカン二酸
から選択される。
【００６９】
別の側面では、本発明方法で利用されることができる化合物は、米国特許出願第１０／２０５,９３９号；米国特許第６,４１０,８０２号；６,４５９,００３号；及び６,５０６,７９９号；米国特許出願公開第ＵＳ２００３／００６５１９５号；及びＷＯ００／５９８５５のあらゆる単一の化合物又は属の化合物、又は薬学的に許容できるその塩である。
【００７０】
別の側面では、本発明方法で利用されることができる化合物は、米国特許出願第１０／２０５,９３９号；米国特許第６,４１０,８０２号；６,４５９,００３号；及び６,５０６,７９９号；米国特許出願公開第ＵＳ２００３／００６５１９５号；及びＷＯ００／５９８５５のあらゆる単一の化合物又は属の化合物、又は薬学的に許容できるその塩であって：
６−（６−ヒドロキシ−５,５−ジメチル−ヘキシルオキシ）−２,２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
リン酸 モノ−（１,１−ジメチル−５−（５−メチル−５−ホスホノオキシ−ヘキシルオキシ）−ペンチル）エステル・ナトリウム塩；
リン酸 ジベンジルエステル ５−（５−（ビス−ベンジルオキシ−ホスホリルオキシ）−５−メチル−ヘキシルオキシ）−１,１−ジメチル−ペンチルエステル；
リン酸 モノ−（１,１−ジメチル−４−（４−メチル−４−ホスホノオキシ−ペンチルオキシ）−ブチル）エステル・ナトリウム塩；
リン酸 ジベンジルエステル ４−（４−（ビス−ベンジルオキシ−ホスホリルオキシ）−４−メチル−ペンチルオキシ）−１,１−ジメチル−ブチルエステル；及び
６−（５−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２−メチル−ヘキサン−２−オール；又は
薬学的に許容できるそれらの塩
から選択される。
【００７１】
別の側面では、本発明方法で利用されることができる化合物は、米国特許出願第０９／９７６,８６７号；米国特許出願公開第ＵＳ２００３／００１８０１３号；及びＷＯ０２／３０８６３のあらゆる単一の化合物又は属の化合物、又は薬学的に許容できるその塩である。
【００７２】
別の側面では、本発明方法で利用されることができる化合物は、米国特許出願第０９／９７６,８６７号；米国特許出願公開第ＵＳ２００３／００１８０１３号；及びＷＯ０２／３０８６３のあらゆる単一の化合物又は属の化合物、又は薬学的に許容できるその塩であって：
５−［２−（５−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−ペンチルオキシ）−エトキシ］−２,２−ジメチル−ペンタン−１−オール；及び
３−｛３−［３−（２−カルボキシ−２−メチル−プロピル）−フェノキシ］−フェニル｝−２,２−ジメチル−プロピオン酸；又は
薬学的に許容できるそれらの塩
から選択される。
【００７３】
別の側面では、本発明方法で利用されることができる化合物は、米国特許出願第０９／９７６,９３８号；米国特許出願公開第ＵＳ２００３／００７８２３９号；及びＷＯ０２／３０８６０のあらゆる単一の化合物又は属の化合物、又は薬学的に許容できるその塩である。
【００７４】
別の側面では、本発明方法で利用されることができる化合物は、米国特許出願第０９／９７６,９３８号；米国特許出願公開第ＵＳ２００３／００７８２３９号；及びＷＯ０２／３０８６０のあらゆる単一の化合物又は属の化合物、又は薬学的に許容できるその塩であって：
１,１３−ジヒドロキシ−２,２,１２,１２−テトラメチル−トリデカン−７−オン；
２,２,１２,１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン二酸ジエチルエステル；
１,１１−ジヒドロキシ−２,２,１０,１０−テトラメチル−ウンデカン−６−オン；
２,１２−ジメチル−７−オキソ−２,１２−ジ−ｐ−トリル−トリデカン二酸；
１,１３−ジヒドロキシ−２,１２−ジメチル−２,１２−ジ−ｐ−トリル−トリデカン−７−オン；
２,１２−ビス−（４−イソブチル−フェニル）−２,１２−ジメチル−７−オキソ−トリデカン二酸；
１,１３−ジヒドロキシ−２,１２−ビス−（４−イソブチル−フェニル）−２,１２−ジメチル−トリデカン−７−オン；
２,１０−ジメチル−６−オキソ−２,１０−ジフェニル−ウンデカン二酸；
１,１１−ジヒドロキシ−２,１０−ジメチル−２,１０−ジフェニル−ウンデカン−６−オン；
９−ヒドロキシ−３−（６−ヒドロキシ−５,５−ジメチル−ヘキシル）−８,８−ジメチルノナン−２−オン；
ビス［３−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）フェニル］メタノン；
３−{３−［３−（２−カルボキシ−２−メチル−プロピル）−ベンゾイル］−フェニル｝−２,２−ジメチル−プロパン酸；
２,２,１２,１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン二酸ビスメチルアミド；
２,２,１２,１２−テトラメチル−７−オキソ−トリデカン二酸ビスフェニルアミド；及び
７−オキソ−２,１２−ジメチル−２,１２−ジフェニル−トリデカン二酸；又は
薬学的に許容できるそれらの塩
から選択される。
【００７５】
別の側面では、本発明方法で利用されることができる化合物は、米国特許出願第０９／９７６,８９８号；米国特許出願公開第ＵＳ２００２／００７７３１６号；及びＷＯ０２／３０８８４のあらゆる単一の化合物又は属の化合物、又は薬学的に許容できるその塩である。
【００７６】
別の側面では、本発明方法で利用されることができる化合物は、米国特許出願第０９／９７６,８９８号；米国特許出願公開第ＵＳ２００２／００７７３１６号；及びＷＯ０２／３０８８４のあらゆる単一の化合物又は属の化合物、又は薬学的に許容できるその塩であって：
５−［２−（４−カルボキシ−４−メチル−ペンチルスルファニル）−エチルスルファニル］−２,２−ジメチル−ペンタン酸；
ビス−（５,５−ジメチル−６−テトラヒドロピラニルオキシ−ヘキシル）−スルフィド；
６−（５,５−ジメチル−６−ヒドロキシ−ヘキシル−スルファニル）−２,２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
５−メルカプト−２,２−ジメチルペンタン酸エチル；
２,２,１２,１２−テトラメチル−６,８−ジチアトリデカン−１,１３−二酸；
６−（６−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニルヘキシルスルファニル）−２−メチル−２−フェニルヘキサン−１−オール；
６−（５−カルボキシ−５−フェニルヘキシルスルファニル）−２−メチル−２−フェニル−ヘキサン酸；
ジ−（６−ヒドロキシ−５,５−ジメチルペンチル）スルフィド；
５−（５−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニルペンチルスルファニル）−２−メチル−２−フェニルペンタン−１−オール；及び
２,２,１２,１２−テトラメチル−５,９−ジチアトリデカン二酸ジナトリウム塩；又は
薬学的に許容できるそれらの塩
から選択される。
【００７７】
別の側面では、本発明方法で利用されることができる化合物は、米国特許出願第０９／９７６,８９９号；米国特許出願公開第ＵＳ２００３／００２２８６５号；及びＷＯ０２／３０８８２のあらゆる単一の化合物又は属の化合物、又は薬学的に許容できるその塩である。
【００７８】
別の側面では、本発明方法で利用されることができる化合物は、米国特許出願第０９／９７６,８９９号；米国特許出願公開第ＵＳ２００３／００２２８６５号；及びＷＯ０２／３０８８２のあらゆる単一の化合物又は属の化合物、又は薬学的に許容できるその塩であって：
６−（５,５−ジメチル−６−ヒドロキシ−ヘキサン−１−スルフィニル）−２,２−ジメチル−ヘキサン−１−オール；
６−（６−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニルヘキシルスルフィニル）−２−メチル−２−フェニルヘキサン−１−オール；
５−（５−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−ペンチル−１−スルフィニル）−２,２−ジメチル−ペンタン−１−オール；及び
５−（５−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニルペンチルスルフィニル）−２−メチル−２−フェニルペンタン−１−オール；又は
薬学的に許容できるそれらの塩
から選択される。
【００７９】
この発明の一つの側面は、哺乳動物における軟骨損傷を阻害する方法であって、該哺乳動物に、哺乳動物における軟骨損傷を阻害するための治療有効量の手段を薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤と混合して投与することを含んでなる方法である。
【００８０】
この発明の一つの側面は、哺乳動物における軟骨損傷を予防する方法であって、該哺乳動物に、哺乳動物における軟骨損傷を予防するための治療有効量の手段を薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤と混合して投与することを含んでなる方法である。
【００８１】
この発明の一つの側面は、哺乳動物における骨関節炎を予防する方法であって、該哺乳動物に、哺乳動物における骨関節炎を予防するための骨関節炎予防有効量の手段を薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤と混合して投与することを含んでなる方法である。
【００８２】
この発明の一つの側面は、哺乳動物における骨関節炎を治療する方法であって、該哺乳動物に、哺乳動物における骨関節炎を治療するための骨関節炎治療有効量の手段を薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤と混合して投与することを含んでなる方法である。
【００８３】
この発明の一つの側面は、哺乳動物における慢性関節リウマチを予防する方法であって、該哺乳動物に、哺乳動物における慢性関節リウマチを予防するための慢性関節リウマチ予防有効量の手段を薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤と混合して投与することを含んでなる方法である。
【００８４】
この発明の一つの側面は、哺乳動物における慢性関節リウマチを治療する方法であって、該哺乳動物に、哺乳動物における慢性関節リウマチを治療するための慢性関節リウマチ治療有効量の手段を薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤と混合して投与することを含んでなる方法である。
【００８５】
この発明の一つの側面は、哺乳動物における関節機能を改善する方法であって、該哺乳動物に、哺乳動物における関節機能を改善するための関節機能改善有効量の手段を薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤と混合して投与することを含んでなる方法である。
【００８６】
この発明の一つの側面は、哺乳動物における全身性エリテマトーデスを治療する方法であって、該哺乳動物に、哺乳動物における全身性エリテマトーデスを治療するための全身性エリテマトーデス治療有効量の手段を薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤と混合して投与することを含んでなる方法である。
【００８７】
この発明の一つの側面は、哺乳動物における混合結合組織病を治療する方法であって、該哺乳動物に、哺乳動物における混合結合組織病を治療するための治療有効量の手段を薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤と混合して投与することを含んでなる方法である。
【００８８】
この発明の一つの側面は、哺乳動物におけるＩＬ−６媒介疾患を治療する方法であって、該哺乳動物に、哺乳動物におけるＩＬ−６媒介疾患を治療するための治療有効量の手段を薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤と混合して投与することを含んでなる方法である。
【００８９】
この発明の一つの側面は、哺乳動物におけるＩＬ−６レセプター媒介疾患を治療する方法であって、該哺乳動物に、哺乳動物におけるＩＬ−６レセプター媒介疾患を治療するための治療有効量の手段を薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤と混合して投与することを含んでなる方法である。
【００９０】
この発明の一つの側面は、哺乳動物における敗血症を治療する方法であって、該哺乳動物に、哺乳動物における敗血症を治療するための治療有効量の手段を薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤と混合して投与することを含んでなる方法である。
【００９１】
この発明の一つの側面は、哺乳動物における痛みを軽減する方法であって、該哺乳動物に、哺乳動物における痛みを軽減するための痛み軽減有効量の手段を薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤と混合して投与することを含んでなる方法である。
【００９２】
別の側面は、上記の痛みを軽減するいずれか１つの方法であって、該痛みが骨関節炎痛である方法である。
別の側面は、上記の痛みを軽減するいずれか１つの方法であって、該痛みが慢性関節リウマチ痛である方法である。
【００９３】
別の側面は、上記の痛みを軽減するいずれか１つの方法であって、該痛みが関節痛である方法である。
別の側面は、上記の痛みを軽減するいずれか１つの方法であって、該痛みが骨関節炎関節痛である方法である。
【００９４】
別の側面は、上記の痛みを軽減するいずれか１つの方法であって、該痛みが慢性関節リウマチ関節痛である方法である。
別の側面は、上記の痛みを軽減するいずれか１つの方法であって、該痛みが急性痛である方法である。
【００９５】
別の側面は、上記の痛みを軽減するいずれか１つの方法であって、該痛みが急性関節痛である方法である。
別の側面は、上記の痛みを軽減するいずれか１つの方法であって、該痛みが慢性痛である方法である。
【００９６】
別の側面は、上記の痛みを軽減するいずれか１つの方法であって、該痛みが慢性関節痛である方法である。
別の側面は、上記の痛みを軽減するいずれか１つの方法であって、該痛みが炎症痛である方法である。
【００９７】
別の側面は、上記の痛みを軽減するいずれか１つの方法であって、該痛みが炎症関節痛である方法である。
別の側面は、上記の痛みを軽減するいずれか１つの方法であって、該痛みが機械的痛みである方法である。
【００９８】
別の側面は、上記の痛みを軽減するいずれか１つの方法であって、該痛みが機械的関節痛である方法である。
別の側面は、上記の痛みを軽減するいずれか１つの方法であって、該痛みがＩＬ−６、ＩＬ−６ｓＲ、又はＩＬ−６レセプターによって媒介される痛みである方法である。
【００９９】
別の側面は、上記の、関節痛、骨関節炎痛、慢性関節リウマチ痛、及び炎症関節痛より他の痛みを軽減するいずれか１つの方法であって、該痛みがＩＬ−６、ＩＬ−６ｓＲ、又はＩＬ−６レセプターによって媒介される痛みである方法である。
【０１００】
別の側面は、上記の痛みを軽減するいずれか１つの方法であって、該痛みがタンパク質又はタンパク質とそのレセプターであって、オンコスタチン−Ｍ、オンコスタチン−Ｍとオンコスタチン−Ｍレセプター、白血病阻害因子（ＬＩＦ）、ＬＩＦと白血病阻害因子レセプター（ＬＩＦＲ）、インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）、及びＩＬ−１１とインターロイキン−１１レセプター（ＩＬ−１１Ｒ）から選択されるものによって媒介される方法である。
【０１０１】
別の側面は、上記の、関節痛、骨関節炎痛、慢性関節リウマチ痛、及び炎症関節痛より他の痛みを軽減するいずれか１つの方法であって、該痛みがエンドセリン−１によって媒介される痛みである方法である。
【０１０２】
別の側面は、上記の痛みを軽減するいずれか１つの方法であって、該痛みが骨癌痛である方法である。
別の側面は、上記の痛みを軽減するいずれか１つの方法であって、該痛みが神経障害性の痛みである方法である。
【０１０３】
別の側面は、上記の痛みを軽減するいずれか１つの方法であって、該痛みが静的異痛である方法である。
別の側面は、上記の痛みを軽減するいずれか１つの方法であって、該痛みが動的異痛である方法である。
【０１０４】
別の側面は、上記の痛みを軽減するいずれか１つの方法であって、該痛みが頭痛である方法である。
この発明の別の側面は、医薬組成物であって、上記方法のいずれか１つで使用するのに有効な量の、置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン、又は置換アルキル化合物、又は薬学的に許容できるそれらの塩、及び薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤を含んでなる組成物である。
【０１０５】
この発明の別の側面は、医薬組成物の使用であって、上記方法のいずれか１つで使用するのに有効な量の、置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン、又は置換アルキル化合物、又は薬学的に許容できるそれらの塩、及び薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤を含んでなる組成物を含んでなる組成物の使用である。
【０１０６】
この発明の別の側面は、置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン、又は置換アルキル化合物、又は薬学的に許容できるそれらの塩の、上記方法のいずれか１つで使用するのに有効な医薬品の製造における使用である。
【０１０７】
この発明の別の側面は、組合せ物であって、選択的ＣＯＸ−２阻害剤、又は薬学的に許容できるその塩と、置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アリールエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン、又は置換アルキル化合物、又は薬学的に許容できるそれらの塩とを含んでなる組合せ物である。
【０１０８】
この発明の別の側面は、組合せ物であって、セレコキシブ、バルデコキシブ、及びパレコキシブから選択される選択的ＣＯＸ−２阻害剤と、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩と命名される化合物とを含んでなる組合せ物である。
【０１０９】
この発明の別の側面は、組合せ物であって、メトトレキサートと、置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アリールエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物、又は薬学的に許容できるその塩とを含んでなる組合せ物である。
【０１１０】
この発明の別の側面は、組合せ物であって、治療的生物学的物質と、置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン、又は置換アルキル化合物、又は薬学的に許容できるそれらの塩とを含んでなる組合せ物である。
【０１１１】
この発明の別の側面は、いずれかの発明方法であって、置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン、又は置換アルキル化合物が、該置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン、又は置換アルキル化合物と、他の治療的に活性な化合物又は治療的生物学的物質とを含んでなる発明組合せ物で置き換えられる方法である。
【０１１２】
この発明の別の側面は、医薬組成物であって、上記の方法のいずれかの１つで使用するのに有効な量の発明組合せ物、及び薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤を含んでなる組成物である。
【０１１３】
この発明の別の側面は、医薬組成物の使用であって、上記の方法のいずれかの１つで使用するのに有効な量の発明組合せ物、及び薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤を含んでなる組成物の使用である。
【０１１４】
製剤例１
錠剤製剤
【０１１５】
【表１】
2006501238.tif 000010
【０１１６】
当該発明で有用な当該置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物及びコーンスターチ（混合用）を混合して均一にする。当該コーンスターチ（ペースト用）を２００ｍＬの水に懸濁させ、攪拌しながら加熱してペーストにする。当該ペーストを用いて当該混合粉体を顆粒化する。当該湿潤顆粒をＮｏ．８の手動篩を通過させ８０℃で乾燥する。当該乾燥した顆粒を１％のステアリン酸マグネシウムで滑らかにし、錠剤に打型する。当該錠剤は軟骨損傷の防止、関節機能の改善、関節リュウマチの治療又は変形性関節炎の治療のためにヒトへ１日に４回投与できる。
【０１１７】
製剤例２
コーテッド錠剤
製剤例１の錠剤を通常の方法にて蔗糖、ジャガイモ澱粉、タルク、トラガカント及び色材でコートする。
【０１１８】
製剤例３
注射用バイアル
６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩５００ｇ及びリン酸水素二ナトリウム５ｇを、３Ｌの二回蒸留した水中で２Ｍ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整する。当該溶液は滅菌的にろ過し、ろ液を注射バイアルに充填し、滅菌条件下で凍結乾燥し、無菌で封をする。各注射バイアルは６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩を２５ｍｇ含有している。
【０１１９】
製剤例４
座薬
６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩２５ｇ、大豆レシチン１００ｇ、及びカカオバター１４００ｇを溶解し、型に流し込み、冷却させる。各座薬は２５ｇの６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩を含んでいる。
【０１２０】
製剤例５
溶液剤：
６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ２８．４８ｇ及び二回蒸留した水９４０ｍＬに溶かした塩化ベンザルコニウム０．１ｇで溶液を調製する。当該溶液剤のｐＨにつき２Ｍ塩酸を使用してｐＨ６．８に調整する。当該溶液は二回蒸留した水で１．０Ｌに希釈し、放射線照射で滅菌する。２５ｍＬ容量の溶液剤は２５ｍｇの６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩を含有する。
【０１２１】
製剤例６
軟膏
５００ｍｇの６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩を９９．５ｇのワセリンと無菌条件で混合する。５ｇの軟膏は２５ｍｇの６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩を含有する。
【０１２２】
製剤例７
カプセル
２ｋｇの６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩を硬ゼラチンカプセル中に通例の方法で注入すると、各カプセルは２５ｍｇの６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩を含有する。
【０１２３】
製剤例８
アンプル
２．５ｋｇの６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩の溶液を二回蒸留した水６０Ｌ中に溶解する。当該溶液を滅菌的にろ過し、ろ液をアンプルに充填する。当該アンプルは滅菌条件下で凍結乾燥し、無菌で封をする。各アンプルは２５ｍｇの６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩を含有する。
【０１２４】
製剤例９
錠剤処方：
【０１２５】
【表２】
2006501238.tif 000011
【０１２６】
６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩、バルデコキシブ、乳糖及びコーンスターチ（混合用）を混合して均一にする。当該コーンスターチ（ペースト用）を２００ｍＬの水に懸濁させ、攪拌しながらペーストにした。当該ペーストを用いて当該混合粉末を顆粒化させる。湿潤顆粒をＮｏ．８の手動篩を通過させ、８０℃で乾燥する。当該乾燥した顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムで滑らかにし、錠剤に打型する。当該錠剤は慢性関節リウマチを含む上で挙げた病気の１つを治療するために１日に１から４回ヒトに投与できる。
【０１２７】
製剤例１０
コーテッド錠剤：
製剤例９の錠剤を通常の方法にて蔗糖、ジャガイモ澱粉、タルク、トラガカント及び色材の被膜でコートする。
【０１２８】
製剤例１１
注射バイアル：
２５０ｇのバルデコキシブ、５００ｇの６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩及び５ｇのリン酸水素ナトリウムの溶液を３Ｌの二回蒸留した水の中で２Ｍ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整する。当該溶液は滅菌ろ過し、当該ろ液を注射用バイアルに充填し、無菌条件下で凍結乾燥して無菌で封をする。各注射バイアルは１２．５ｍｇのバルデコキシブ及び２５ｍｇの６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩を含有する。
【０１２９】
製剤例１２
座薬
５０ｇのバルデコキシブ、２５ｇの６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩、１００ｇの大豆レシチン及び１４００ｇのカカオバターの混合物を溶解し、鋳型に流し込んで冷却させる。各座薬は５０ｍｇのバルデコキシブ、２５ｍｇの６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩を含有する。
【０１３０】
製剤例１３
溶液剤：
０．５ｇのバルデコキシブ、１ｇの６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４／１２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ及び０．１ｇの塩化ベンザルコニウムを９４０ｍＬの二回蒸留水で溶液に調製する。当該溶液のｐＨは２Ｍ塩酸を用いてｐＨ６．８に調整する。当該溶液を二回蒸留水で１．０Ｌに希釈し、放射線照射で滅菌する。当該溶液剤の２５ｍＬは１２．５ｍｇのバルデコキシブ及び２５ｍｇの６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩を含有する。
【０１３１】
製剤例１４
軟膏
１００ｍｇのバルデコキシブ、５００ｍｇの６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩を無菌条件下で９９．４ｇのワセリンで混合する。５ｇの当該軟膏は５ｍｇのバルデコキシブ及び２５ｍｇの６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩を含有する。
【０１３２】
製剤例１５
カプセル剤：
２ｋｇのバルデコキシブ及び２０ｋｇの６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩を硬ゼラチンカプセルに通例の方法で注入すると、各カプセルは２５ｍｇのバルデコキシブ及び２５０ｍｇの６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩を含有している。
【０１３３】
製剤例１６
アンプル剤：
２．５ｋｇのバルデコキシブ及び２．５ｋｇの６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩の溶液を６０Ｌの二回蒸留水に溶解する。当該溶液を滅菌ろ過し、当該ろ液をアンプルに充填する。当該アンプルを無菌条件下で凍結乾燥し、無菌的に封をする。各アンプルは各２５ｍｇのバルデコキシブ及び６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩を含有する。
【０１３４】
製剤例１７
６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩の錠剤処方
【０１３５】
【表３】
2006501238.tif 000012
【０１３６】
６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩、乳糖及びコーンスターチ（混合用）を混合して均一にする。当該コーンスターチ（ペースト用）を２００ｍＬの水に懸濁し、攪拌しながら加熱してペーストを形成する。当該ペーストを用いて当該混合粉末を顆粒化する。当該湿潤顆粒をＮｏ．８の手動篩を通し、８０℃で乾燥する。当該乾燥顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムにより滑らかにし、押圧して錠剤とする。
バルデコキシブの注射用バイアル処方：
５００ｇのバルデコキシブ及び５ｇのリン酸水素二ナトリウム溶液のｐＨを３Ｌの二回蒸留水中で２Ｍ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整する。当該溶液を滅菌ろ過し、当該ろ液を注射用バイアルに注入し、滅菌条件下で凍結乾燥し、無菌的に封をする。各注射用バイアルは２５ｍｇのバルデコキシブを含有する。
【０１３７】
６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩を含有する当該錠剤は上に挙げた病気の治療用に１日１から４回ヒトに投与でき、バルデコキシブを含有する当該注射用溶液剤は１日に１又は２回ヒトに投与できるが、関節リュウマチを含む上で挙げた病気の１つの治療用として、注射による投与は場合により当該錠剤の投与と同時又は異なる回数である。
【０１３８】
製剤例１８
６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩を含有するコーテッド錠剤：
製剤１７の錠剤は通常の方法にて蔗糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント及び色材の被膜でコートされる。
【０１３９】
バルデコキシブ含有カプセル：
２ｋｇのバルデコキシブを通常の方法で硬ゼラチンカプセルに注入し、各カプセルは２５ｍｇのバルデコキシブを含有するようにする。
【０１４０】
６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩を含有する当該コーテッド錠剤は、上で挙げた病気の治療用に１日に１から４回ヒトに投与することができ、バルデコキシブを含有するカプセルはヒトに１日に１又は２回投与できるが、カプセルの投与は上に挙げた病気の１つの治療のためには場合により当該錠剤の投与と同時又は異なる回数である。
【０１４１】
発明の方法、組成物及び組合わせの他の態様は、本発明の詳細な説明において以下で具体的に示しているように、発明者は意図している。
【発明の詳細な説明】
【０１４２】
上で要約したように、本出願は骨関節炎（“ＯＡ”）の防止又は治療、軟骨損傷の防止又は阻止、関節リュウマチ（“ＲＡ”）の防止又は治療、関節機能の改善又は関節痛を含む痛みの軽減の活性成分として、それらを必要としている患者に置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物或いは薬学的に許容できるそれらの塩を使用又は有する方法、組成物及び組合わせに関する。
【０１４３】
発明した方法にて有用な置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物、組成物又は組合せには、各々参照により本明細書中に援用されている米国特許番号第３，７７３，９４６号；第３，９３０，０２４号：第４，２８７，２００号；第４，６８９，３４４号：第４，７１１，８９６号；第５，６４８，３８７号；第５，７５０，５６９号；第５，７５６，５４４号；第５，７８３，６００号；第６，４１０，８０２号；第６，４５９，００３号及び第６，５０６，７９９号；米国特許出願番号０９／９７６，８６４；０９／９７６，９３８；０９／９７６，８９８；０９／９７６，８９９及び１０／２０５，９３９；米国出願公開公報番号ＵＳ２００２／００７７３１６：ＵＳ２００３／００１８０１３；ＵＳ２００３／００２２８６５；ＵＳ２００３／００６５１９５及びＵＳ２００３／００７８２３９；及びＰＣＴ国際公開公報番号ＷＯ９６／３０３２８；ＷＯ９８／３０５３０；ＷＯ００／５９８５５；ＷＯ０１／５５０７８；ＷＯ０２／３０８６０；ＷＯ０２／３０８６３；ＷＯ０２／３０８８２及びＷＯ０２／３０８８４に記載されている治療用化合物のいずれの態様又は実施形態が含まれる。
【０１４４】
６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸、カルシウム塩と名付けた化合物を含む式Ｉの置換ジアルキルエーテル類及び薬学的に許容できるその塩類は、米国特許第５，６４８，３８７号及びその分割出願番号第５，７５０，５６９号；５，７５６，５４４号及び第５，７８３，６００号及びＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９６／３０３２８；ＷＯ０１／５５０７８に記載されている
式ＩＩの置換アルキル化合物及び医薬品にて許容されているその塩類は米国特許第３，７７３，９４６号に記載されている。
【０１４５】
式ＩＩＩの置換アルキル化合物及び薬学的に許容できるその塩類は米国特許第３，９３０，０２４号に記載されている。
式ＩＶの置換アリール−アルキルエーテル類及び医薬品にて許容されているその塩類は米国特許第４，２８７，２００号に記載されている。
【０１４６】
式Ｖの置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物及び薬学的に許容できるそれらの塩類は米国特許第４，６８９，３４４号に記載されている。
【０１４７】
式ＶＩの置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物及び薬学的に許容できるそれらの塩類は米国特許第４，７１１，８９６号に記載されている
式ＶＩＩの置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物及び薬学的に許容できるそれらの塩類はＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ９８／３０５３０に記載されている。
【０１４８】
置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物及び薬学的に許容できるそれらの塩類は米国特許出願番号１０／２０５，９３９；米国特許番号第６，４１０，８０２号；第６，４５９，００３号及び第６，５０６，７９９号；米国特許公開公報番号ＵＳ２００３／００６５１９５及びＰＣＴ国際特許公開公報番号ＷＯ００／５９８５５に記載されている。
【０１４９】
置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物及び薬学的に許容できるそれらの塩類は米国特許出願番号０９／９７６，８６７；米国特許公開公報番号ＵＳ２００３／００１８０１３及びＰＣＴ国際公開公報番号ＷＯ０２／３０８６３に記載されている。
【０１５０】
置換ジアルキルチオエーテル類は米国特許出願番号０９／９７６，８９８；及び０９／９７６，８９９；米国特許公開公報番号ＵＳ２００２／００７７３１６とＵＳ２００３／００２２８６５及びＰＣＴ国際特許公開公報番号ＷＯ０２／３０８８２及びＷＯ０２／３０８８４に記載されている。
【０１５１】
置換ジアルキルケトン類は米国特許出願番号０９／９７６，９３８；米国特許公開公報番号ＵＳ２００３／００７８２３９及びＰＣＴ国際特許公開公報番号ＷＯ０２／３０８６０に記載されている。
【０１５２】
当然のことながら、発明の方法、組成物又は組合せで利用されている化合物は、これに限らないが酸添加及び／又は塩基添加の塩を含む薬学的に許容できる塩類を更に形成することができる。当該酸の添加の塩類は塩基性化合物から形成され、塩基添加塩類は酸性化合物から形成される。これらの形態の全ては発明の方法、組成物又は組合せにて有用な化合物の範囲内である。
【０１５３】
置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物の薬学的に許容できる酸添加塩類には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、よう化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸など無機酸由来の毒性のない塩類及び、同じく脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸など有機酸由来の毒性のない塩類が含まれる。当該塩類にはそれ故、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、よう化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸、カプリン酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタール酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが含まれる。同様に意図されているのはアルギニン塩などのようなアミノ酸の毒性のない塩類及びグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩もある（参照、例えばＢｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．等．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ    Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１）。
【０１５４】
置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物の酸添加塩は、当該化合物の遊離塩基型を望ましい酸の充分な量と従来方法で接触させて調製し、毒性のない塩を生産する。当該化合物の遊離塩基型はこうして作成した当該酸添加塩を塩基と接触させ、当該化合物の遊離塩基型を従来方法で単離して再生される。化合物の遊離塩基型はこれらのそれぞれの酸添加塩型とは溶解度、結晶形、吸湿性など一定の物理的性質が異なるが、さもなければ当該化合物の遊離塩基型及びそれらの個々の酸添加塩型は発明の方法、組成又は組合せにて同等に利用できる。
【０１５５】
置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物の医薬品にて許容されている塩基添加塩は、当該化合物の遊離酸型をアルカリ、アルカリ土類カチオン又はアミン、特に有機アミンのような金属カチオンと接触させて調製することができる。適した金属カチオン類の例には、ナトリウムカチオン（Ｎａ＋）、カリウムカチオン（Ｋ＋）、マグネシウムカチオン（Ｍｇ２＋）、カルシウムカチオン（Ｃａ２＋）などが含まれる。適したアミン類の例はＮ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン及びプロカインである（参照、例えば、Ｂｅｒｇｅ，上記．，１９７７）。
【０１５６】
置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物の塩基添加塩は、当該化合物の遊離酸型を望ましい塩基の充分な量と従来の方法で接触させて調製できる。当該化合物の遊離酸型はこうして形成させた塩型を酸と接触させ、従来の方法にて当該化合物の遊離酸を単離して再生させる。当該化合物の遊離酸型はそれら塩型のそれぞれとは溶解度、結晶構造、吸湿性など幾らかの物理的性質が幾分異なるが、さもなければ発明の方法、組成物又は組合せで同等に利用できる。
【０１５７】
発明の方法、組成物又は組合せにおいて有用な化合物は、水和物型を含む溶媒和型と共に非溶媒和型で存在することができる。一般的に、水和物形を含む溶媒和型は非溶媒和型と同等である。発明の方法、組成物又は組合せでは、当該化合物の水和物型を含むいずれの溶媒和型でもそれらの混合物と共に利用できる。
【０１５８】
当該発明の方法、組成物又は組合せで有用な化合物は１個以上の不斉中心を有することができ、各中心はＲ又はＳの立体配置で存在できる。発明の方法、組成物又は組合せは、置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトンのジアステレオマー、鏡像体又はエピマーの型を全て、又は薬学的に許容できるそれらの塩と共にそれらの混合物を利用できる。
【０１５９】
発明の方法、組成物又は組成物において有用なある種の化合物は２個以上の互変異性型が存在することができる。当該置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物の互変異性型は、例えばエノール化／脱エノール化である１，２−水素化物、１，３−水素化物又は１，４−水素化物転換などを介して入れ替わることができる。発明の方法、組成物又は組合せは当該化合物の全ての互換異性体型を、それらの混合物と共に利用が可能である。
【０１６０】
発明の方法、組成物又は組合せで有用な幾つかの化合物は反対側Ｅ又は同じ側Ｚの立体構造で存在できるアルケニル基を有するが、その場合全てのその幾何学的形、Ｅ及びＺの両方、シスとトランス及びそれらの混合物は発明の方法、組成物又は組合せにて利用できる。
【０１６１】
発明の方法、組成物又は組合せにて有用な幾つかの化合物は、１個より多くの炭素原子が置換されているシクロアルキル基を有するが、その場合それらの全ての幾何学的形、シスとトランスの両方及びそれらの混合物は発明の方法、組成物又は組合せで使用することができる。
【０１６２】
発明の方法、組成物又は組合せにて有用な幾つかの化合物は、無定形又は結晶性固体として存在でき、その場合その包接化合物及びそれらの混合物を含んだ全てのその形態が発明の方法、組成物又は組合せにて使用できる。
【０１６３】
発明の方法、組成物又は組合せは同じように、発明の方法、組成物又は組合せにて有用な同位体標識化合物を利用するが、それらは自然界で通常見られる原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子で１つ以上の原子が置換わっているということを除いては、上で列挙したものと同一である。発明の方法、組成物又は組合せで利用される化合物に組み込むことができる同位体類の例には其々２Ｈ，３Ｈ，１３Ｃ，１４Ｃ，１５Ｎ，１８Ｏ，１７Ｏ，３１Ｐ，３２Ｐ，３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素が含まれる。前に説明した同位体類及び／又は他原子の他の同位体類を含有する化合物及び前記化合物の医薬品で許容される塩類は発明の方法、組成物又は組合せで使用できる。発明の方法、組成物又は組合せで使用されるある種の同位体標識化合物、例えば３Ｈ及び１４Ｃのような放射性同位体を組み込んだものは薬物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した、即ち３Ｈ及び炭素−１４、即ち１４Ｃ同位体は調製及び検出が簡単なことで知られている。更に、重水素、即ち２Ｈのようなより重い同位体による置換は、例えば生体での半減期の増大又は必要な用量の減少など、代謝安定性がより高いことによるある種の治療的利点を提供でき、幾つかの環境では使用ができる。発明の方法、組成物又は組合せにおいて、上で説明した同位体標識化合物は一般的には上や以下の参照文献で援用した手順、又はスキームの項及び／又は本明細書で開示した実施例及び調製の項にあれば、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬で代えて開示した手順を実施することで調製できる。
【０１６４】
上で説明したように、本発明の態様は軟骨組織破壊を防止又は抑制する方法である。発明の方法、組成物又は組合せにおいて軟骨損傷を防止又は抑制するのに有用な当該化合物の能力は、活性化合物の滑膜の変化及び脛骨プラトーの損傷に対する良好な効果、及び大腿顆及び脛骨プラトーへの損傷低減についての薬効で証明できる。更なる証拠には関節のプロテオグリカン含有量への活性化合物の有益な効果含むことができる。
【０１６５】
発明の方法、組成物又は組合せにおいて有用な化合物は変形関節症又は慢性関節リウマチの治療、或いは痛みの軽減用の現存薬剤との組合せで使用することもできる。組合せで使用されるのに適した薬剤には、ピロキシカム、ジクロフェナックのような標準的な非ステロイド系抗炎症剤（以後ＮＡＳＩＤ'ｓ）、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェンのようなプロピオン酸系、メフェナミン酸、インドメタシン、スリンダック、アパゾーンのようなフェナメート系、フェニルブタゾンのようなピラゾロン系、アスピリンのようなサリチル酸系、セレコキシブ（Ｇ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ＆Ｃｏ．，Ｓｔｏｋｉｅ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓによる商品名ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））、バルデコキシブ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｏｒｔｈ  Ｐｅａｐａｃｋ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙによる商品名ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、エトリコキシブ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙによる商品名ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標））、ルミラコキシブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ，Ｂａｓｅｌ，ＳｗｉｔｚｅｒｌａｎｄによるＰＲＥＸＩＧＥ（登録商標））、パレコキシブ及びロフェコキシブ（のＭｅｒｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙによる商品名ＶＩＯＸＸ（登録商標））、デラコキシブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ，Ｂｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄによる商品名ＤＥＲＡＭＡＸＸ（登録商標））のようなＣＯＸ−２阻害剤、及びカルプロフェン鎮痛剤並びにコルチコステロイドのような関節内治療薬及びヒアルガンやシンビスクのようなヒアルロン酸が含まれる。
【０１６６】
この発明の別の側面はヒト、猫、家畜及び犬を含む哺乳動物に活性化合物、組成物又は組合せを投与することを含む炎症過程及び病気を治療するための方法並びに医薬組成物に関し、そこでは前記炎症過程及び病気は上のように定義され、前記化合物は以下の条件下で１種以上の治療用活性薬剤との組合せで使用される：
Ａ）関節が著しい炎症を起こすと共に同時に細菌、真菌、原虫及び／又はウイルスに感染された場合、前記阻止用組合せを１種以上の抗生剤、抗真菌剤、抗原虫剤及び抗ウイルスの治療剤との組合せで投与される；
Ｂ）痛み及び炎症の多重治療が必要な場合、前記阻止用組合せを、基本的に以下の群からなる群から別々に選んだ１種以上を含んでいる炎症の他のメディエーター阻害剤との組合せで投与する：
（１）ＮＡＳＩＤｓ；
（２）Ｈ１−レセプター拮抗剤；
（３）キニン−Ｂ１−及びＢ２−レセプター拮抗剤；
（４）ＰＧＤ−、ＰＧＦ−ＰＧＩ２−及びＰＧＥレセプター拮抗剤からなる群より選んだプロスタグランジン阻害剤；
（５）トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２−）阻害剤；
（６）５−，１２及び１５−リポキシゲナーゼ阻害剤；
（７）ロイコトリエンＬＴＣ４−、ＬＴＤ４／ＬＴＥ４−及びＬＴＢ４−阻害剤；
（８）ＰＡＦ−レセプター拮抗剤；
（９）１種以上の親水性基を有するアウロチオ基の形である金；
（１０）シクロスポリン、アザチオプリン及びメトトレキサートからなる群から選んだ免疫抑制剤
（１１）抗炎症のグルココルチコイド類；
（１２）ペニシラミン；
（１３）ヒドロキシクロロキン；
（１４）コルヒチンを含む抗痛風剤；アルプリノールを含むキサンチンオキシダーゼ阻害剤；及びプロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブリマロンから選んだ尿酸排泄剤；
Ｃ．高齢哺乳動物が老年哺乳動物で見られる病気の状態、症候群及び症状の治療を受けている際、前記阻害用組合せを基本的に以下から構成されている群から別々に選んだ１種以上との組合せで投与する：
（１）記憶喪失及び記憶障害を是正するための認知療法；
（２）降圧剤、及びアテローム性動脈硬化症、高血圧症、心筋虚血症、狭心症、うっ血性心不全及び心筋梗塞の結果を改善する目的で、以下から成る群から選んだ他の心臓血管薬：
ａ．利尿剤；
ｂ．血管拡張剤；
ｃ．β−アドレナリンレセプター拮抗剤；
ｄ．アンジオテンシン−ＩＩ転換酵素阻害剤（ＡＣＥ−阻害剤）単独又は場合により中性エンドペプチダーゼ阻害剤と共に；
ｅ．アンジオテンシンＩＩレセプター拮抗剤；
ｆ．レニン阻害剤；
ｇ．カルシウムチャンネル阻害剤；
ｈ．交感神経遮断剤；
ｉ．α２−アドレナリン作動薬；
ｊ．α−アドレナリンレセプター拮抗剤；及び
ｋ．ＨＭＧ−ＣｏＡ−リダクターゼ阻害剤（抗コレステロール過剰血症）；
（３）以下より選んだ抗腫瘍性薬：
ａ．以下より選んだ有糸分裂阻害剤：
ｉ．以下より選んだビンカアルカロイド類：
［１］ビンブラスチン及び
［２］ビンクリスチン；
（４）成長ホルモン分泌促進薬；
（５）強力鎮痛剤；
（６）局部及び全身麻酔薬；そして
（７）Ｈ２−レセプター拮抗剤、プロトンポンプ阻害剤及び他の胃腸保護剤。
【０１６７】
発明の方法、組成物又は組合せで有効な化合物は、当該阻害剤のクラスから原則的になる群より選んだ１種以上を含む他の炎症伝達物質との組合せで投与してもよいが、その例にはマトリックスプロテイナーゼ阻害剤、アグリカナーゼ阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、ロイコトリエンレセプター拮抗剤、ＩＬ−１処理及び放出阻害剤、ＩＬｒａ，Ｈ１−レセプター拮抗剤；キニン−Ｂ１−及びＢ２−レセプター拮抗剤；ＰＧＤ−，ＰＧＦ−，ＰＧＩ２及びＰＧＥ−レセプター拮抗剤のようなプロスタグランジン阻害剤；トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２−）阻害剤；５−及び１２−リポキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエンＬＴＣ４−，ＬＴＤ４／ＬＴＥ４−及びＬＴＢ４−阻害剤；ＰＡＦ−レセプター拮抗剤；ＭＥＫ阻害剤；ＩＫＫ阻害剤；ＭＫＫ阻害剤；種々の親水基のあるアウロチオ基の形の金；免疫抑制剤、例えばサイクロスポリン、アザチオプリン及びメトトレキサート；抗炎症性グルココルチコイド；ペニシラミン；ヒドロキシクロロキン；抗痛風剤、例えばコルヒチン、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアリプリノール及び尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロンが含まれる。
【０１６８】
発明の方法、組成物又は組合せで有用な化合物は、エンドスタチン及びアンジオスタチンのような抗癌剤又はアドリアマイシン、ダウノマイシン、シス−プラチン、エトポシド、タキソール、タキソテレール及びビンクリスチンのようなアルカロイド類及びメトトレキサートのような抗生物質との組合せで使用してもよい。
【０１６９】
発明の方法、組成物又は組合せで有用な化合物は、高血圧症を含むアテローム性動脈硬化症、狭心症を含む心筋虚血、うっ血性心不全及び心筋梗塞の結果を弱めることを目的とする抗高血圧症薬及び他の心臓脈管薬であるヒドララジンのような血管拡張薬、プロプラノノールのようなβ−アドレナリンレセプター拮抗薬、ニフェジピンのようなカルシウムチャンネル遮断薬、クロニジンのようなα２−アドレナリン作動薬、プラゾシンのようなα−アドレナリンレセプター拮抗薬及びロバスタチン又はアトルバスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡレリダクターゼ阻害剤（コレステロール過剰血症）から選択したものとの組合せで使用してもよい。
【０１７０】
発明の方法で有用な化合物、組成物又は組合せは１種以上の抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤又は同じような治療剤との組合せで投与してもよい。
発明の方法で有用な化合物、組成物又は組合せは、抗鬱剤（セルトラリンのような）、抗パーキンソン病薬（Ｌ−ドーパ、レクイップ、ミラペックス、セレギンやラサギリンのようなＭＡＯＢ阻害薬、タスマールのようなｃｏｍＰ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡ拮抗剤、ニコチン作動薬、ドーパミン作動薬及び神経一酸化窒素合成酵素の阻害剤）、並びにドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン又はメトリフォナートのような抗アルツハイマー薬などのＣＮＳ剤との組合わせで使用してもよい。
【０１７１】
発明の方法、組成物又は組合せで有効な化合物は、ロロキシフェン、ラゾフォキシフェン、ドロロキシフェン又はフォソマックスのような骨粗鬆症薬及びＦＫ−５０６やラパマイシンのような免疫抑制剤と組合わせて使うこともできる。
【０１７２】
発明の組成物を単独又は以下に規定する医薬組成物中に含ませて投与して治療が可能な他の哺乳動物での病気及び障害には、発熱（リュウマチ熱及びインフルエンザ及び他のウイルス性感染に関する熱）、風邪、月経困難症、生理痛、炎症性大腸炎、クローン病、気腫、急性呼吸逼迫症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、器官移植毒性、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、悪性腫瘍（大腸癌、乳癌、肺癌及び前立腺癌含む固形腫瘍癌；白血病及びリンパ腫を含む造血器悪性腫瘍；ホジキンス病；再生不良性貧血、皮膚癌と家族性腺種ポリープ症）、組織潰瘍、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、再発性胃腸障害、消化管出血、凝固、貧血症、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節移植の弛緩、アテローム性動脈硬化症（動脈硬化性プラークの破裂を含む）、動脈瘤（腹部動脈瘤及び脳動脈瘤を含む）、結節性動脈周囲炎、うっ血性心不全、心筋梗塞、脳梗塞、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経痛、神経変性病（急性及び慢性）、自己免疫疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、偏頭痛、鬱病、末梢神経症、痛み（腰痛及び首痛、頭痛及び歯痛を含んでいる）、歯肉炎、脳のアミロイド脈管障害、精神向性又は認知亢進、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼球血管新生、角膜外傷、黄斑変性、結膜炎、異常創傷治癒、筋肉又は関節の捻挫又は変形、腱炎、皮膚障害（乾癬、湿疹、強皮症及び皮膚炎）、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液包炎、火傷、糖尿病（Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害及び糖尿病性腎症を含む）、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕化、強膜炎、免疫不全症（ヒトでのＡＩＤｓ及びネコでのＦＬＶ，ＦＩＶのような）、敗血症、早産、低プロトロンピン血症、血友病、甲状腺炎、サルコイドーシス、ベーチェット症候群、過敏症、腎臓病、リケッチア感染症（ライム病、エールリヒア症のような）、原虫感染症（マラリア、ジアルディア、コクジウムのような）、繁殖障害（例えば家畜）、てんかん、痙攣及び敗血症ショックなどが含まれる。
【０１７３】
本明細書で開示した置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物は、骨関節炎の防止と治療、関節リュウマチの防止と治療、関節機能の改善、これだけには限らないがＯＡ痛、ＲＡ痛、関節痛、炎症性痛覚、急性痛、慢性痛、骨癌痛、ＩＬ−６、ＩＬ−６ｓＲ又はＩＬ−６とＩＬ−６ｓＲの組合せが介在する痛み、エンドセリン−１が介在する痛み、静的異痛、動的異痛、機械的痛み、頭痛などが介在する痛みの軽減及び哺乳動物における軟骨損傷の防止と阻止、及び軟骨損傷が徴候であるか、又は治療している病気の内在する病変に軟骨損傷が関与する何れの他の病気又は障害を防止或いは治療するためのヒト及び家畜用の薬物として有用である。
【０１７４】
本明細書で使用する用語及び語句は下で定義したような、さもなければ当該明細書にて出てくる通りである。
当該語句“置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物”は語句“活性化合物”と同意語で、それは発明の方法、組成物又は組合せにおいて有用な置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物を言うか、又はその薬学的に許容できる塩又は本明細書に説明されているそれらの他の形である。置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物は、当該エーテル酸素原子が式（Ａ）の官能基、及び置換ジアルキルスルフォキシド類又は置換ジアルキルスルフォン類で置換されたオキソ置換チオエーテル化合物を含んだ、上で説明したような環状エーテルを含むいずれかの化合物である：
【０１７５】
【化８】
2006501238.tif 000013
【０１７６】
当然ながら、本明細書に活性化合物として記載したいずれの化合物も全ての発明の方法、組成物又は組合せに使用することができる。
当然ながら、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸と名付けた置換ジアルキルエーテルは以下に描く構造で表すことができる：
【０１７７】
【化９】
2006501238.tif 000014
【０１７８】
６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩と名付けた置換ジアルキルエーテルは以下に描いた構造で表すことができる：
【０１７９】
【化１０】
2006501238.tif 000015
【０１８０】
６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩と名付けた置換ジアルキルエーテルは、“６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸モノカルシウム塩”、“６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸モノ−カルシウム塩”、“６，６'−オキシビス（２，２−ジメチルヘキサン酸）”、“ＣＩ−１０２７”及びゲンカベンカルシウムを含む他の名前でも知られている。ＣＩ−１０２７は異常脂質血症の治療用として臨床開発中である。ＣＩ−１０２７は本明細書で定義したように置換アルキルエーテルで、モノカルシウム塩である。
【０１８１】
当然であるが、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩と命名した置換ジアルキルエーテルは結晶形１及び結晶形２を含んだ多くの異なる物理的形状で存在できる。６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩と命名した置換ジアルキルエーテルの結晶形１及び結晶形２はＰＣＴ国際特許公開公報番号ＷＯ０１／５５０７８で開示されている。これらの結晶形の各々についての利用法は本発明の方法の範囲内である。
【０１８２】
結晶形１は実質的に以下を含むＸ線粉末回折パターンを有する：
【０１８３】
【表４】
2006501238.tif 000016
【０１８４】
結晶形２は実質的に以下を含んだＸ線粉末回折パターンをもつ。
【０１８５】
【表５】
2006501238.tif 000017
【０１８６】
当然であるが、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩と名付けた置換ジアルキルエーテルは、更に水和物としても６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩水和物の名前でＰＣＴ国際特許公開公報番号ＷＯ０１／５５０７８において知られている。本物質や他の水和物形の利用法も本発明の方法の範囲内である。
【０１８７】
当然ながら、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩と名付けた置換ジアルキルエーテルは、更にエチルアルコール、メタノール、１−プロピルアルコール、２−プロピルアルコール又は１−ブチルアルコールの溶媒和物を含むＣ１〜Ｃ１２アルコール溶媒和物として存在でき、それぞれ６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサンモノ酸カルシウム塩エチルアルコール溶媒和物、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸モノカルシウム塩メタノール溶媒和物、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸モノカルシウム塩１−プロピルアルコール溶媒和物、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸モノカルシウム塩２−プロピルアルコール溶媒和物、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸モノカルシウム塩１−ブチルアルコール溶媒和物という名前でＰＣＴ国際特許公開公報番号ＷＯ０１／５５０７８において知られている。これら及び他のアルコール溶媒和物の利用法は本発明の方法の範囲内である。
【０１８８】
語句“治療用生物剤”にはＣＰ−８７０、エタナーセプト（腫瘍壊死因子アルファ（“ＴＮＦ−アルファ”）レセプター免疫グロブリン分子；Ｉｍｍｕｎｅｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｅａｔｔｌｅ，Ｗａｓｈｉｎｔｏｎの商品名ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）及びＥＮＢＲＥＬ  ＥＮＴＡＮＥＲＣＥＰＴ（登録商標）、インフリキシマブ（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ，Ｉｎｃ．，Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａの抗ＴＮＦ−アルファキメラＩｇＧ１Ｋモノクローナル抗体；商品名ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））、メトトレキサート（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｗａｙｎｅ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙの商品名ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ（登録商標））及びアマリムマブ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓのヒトモノクローナル抗ＴＮＦ−アルファ抗体；商品名ＨＵＭＵＩＲＡ（登録商標））が含まれる。
【０１８９】
用語“エタナーセプト”は、ヒトＩｇＧ１のＦｃ部分に結合したヒト７５キロダルトン（“ｐ７５”）腫瘍壊死因子レセプター（“ＴＮＦＲ”）の細胞外配位子結合部分からなる二分子からなる融合タンパク質を意味する。エタナーセプトのＦｃ成分はＣＨ２領域、ＣＨ３領域及び蝶番領域を含むがＩｇＧ１のＣＨ１領域は含まない。エタナーセプトはチャイニーズハムスター卵巣（“ＣＨＯ”）哺乳動物細胞発現系において組換えＤＮＡ技術により生産されている。これは９３４個のアミノ酸からなり、約１５０キロダルトンの見掛け分子量を有する。エタナーセプトは腫瘍壊死因子アルファ（“ＴＮＦアルファ”）の阻害剤である。
【０１９０】
エタナーセプトは米国にてＥＮＢＲＥＬ（登録商標）及びＥＮＴＡＮＥＲＣＥＰＴ（登録商標）の商品名で慢性関節リウマチ及び乾癬性関節炎の治療用に市販されている。ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）及びＥＮＴＡＮＥＲＣＥＰＴ（登録商標）はＩｍｍｕｎｅｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｅａｔｔｌｅ，Ｗｓｈｉｎｇｔｏｎが登録している。ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）は、提供される注射用の殺菌した静菌水，ＵＳＰ（０．９％のベンジルアルコールを含む）１ｍＬで再溶解して非経口投与するように無菌の白色、防腐剤なしの凍結乾燥粉末で供与される。再溶解すると、ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）の溶液剤は透明で無色、ｐＨは７．４±０．３である。ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）の各使い捨てのバイアルには２５ｍｇのエタナーセプト、４０ｍｇのマンニトール、１０ｍｇの蔗糖及び１．２ｍｇのトロメタミンを含有する。
【０１９１】
用語“インフリキシマブ”には米国で関節リュウマチの治療用に商品名ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）で市販されている製品が含まれる。ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）はＣｅｎｔｏｃｏｒ，Ｉｎｃ．，Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｐｅｎｓｙｌｖａｎｉａが登録している。
【０１９２】
用語“メトトレキサート”には、Ｎ−［４−［［２，４−ジアミノ−６−プテリジニル］メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸と命名した化合物、又はその薬学的に許容できる塩が含まれる。メトトレキサートはある種の腫瘍性疾患、重度な乾癬及び成人関節リューマチの治療に使用される。例えば、経口用のメトトレキサートナトリウム錠剤は、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ及び１５ｍｇのモトトレキサート及び以下にある薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤又は担体：乳糖、ステアリン酸マグネシウム及びアルファ化デンプンを週間投与スケジュールによる治療用ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ（登録商標）メトトレキサートナトリウム服用量パックとして設定した梱包システムにて利用できる。ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ（登録商標）はＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｗａｙｎｅ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙが登録している。当該錠剤はコーンスターチも含有している。メトトレキサートは筋肉内、静脈内注射、動脈内又は脊髄内注射によっても投与される。
【０１９３】
当然のことながら、ＣＯＸ−２はプロスタグランジン合成酵素−２、プロスタグランジンＰＧＨ２合成酵素及びプロスタグランジン−Ｈ２合成酵素−２としても知られている。
ＣＯＸ−２の選択的阻害剤はＣＯＸ−１に対しＣＯＸ−２を選択的に阻害する化合物なので、ＣＯＸ−１が伴う化合物のＩＣ５０の割合をＣＯＸ−２が伴う当該化合物のＩＣ５０の割合で割ると、５より大きいか、又は５に等しいかであり、その割合は一回以上のアッセイで測定する。化合物が選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるかどうかを決める際に必要なのは、当技術分野でよく知られた数多くのアッセイ法の１つにて化合物をアッセイすることである。
【０１９４】
当然ながら、シクロオキシゲナーゼ（“ＣＯＸ”）は２つの形、即ち通常シクロオキシゲナーゼ−１（“ＣＯＸ−１”）と呼ばれる構成型のイソ型及び通常シクロオキシゲナーゼ−２（“ＣＯＸ−２”）と呼ばれる誘導型のイソ型が知られており、後者の発現は炎症の部位で上方制御される。ＣＯＸ−１は生理的役割を果たし、胃腸及び腎臓の保護に関与しているように見える。他方で、ＣＯＸ−２は病的な役割を果たすように見え、炎症状態において存在する主なイソ型と考えられている。通常はＣＯＸ−１とＣＯＸ−２の両方の非選択的阻害剤である従来のＣＯＸ阻害剤の治療的使用は、生命を脅かす潰瘍及び腎臓毒性を含む薬の関連副作用により制限される。ＣＯＸ−２を選択的に阻害する化合物はＣＯＸ−１阻害に関連する悪い副作用なしに抗炎症効果を行うであろう。
【０１９５】
本発明の目的として、ＣＯＸ−２の選択的阻害には以下から選んだ化合物又は薬学的に許容できるその塩が含まれる：
ＬＡＳ−３４４７５；
ＵＲ−８８８０；
ＡＢＴ−９６３；
バルデコキシブ；
ＢＭＳ−３４７０７０；
セレコキシブ；
チラコキシブ；
式（Ｂ）の化合物
【０１９６】
【化１１】
2006501238.tif 000018
【０１９７】
ＣＳ−５０２［Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｕｍｂｅｒ（“ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．”）１７６４２９−８２−６］；
（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−カルボン酸（“ＣＴ−３”）；
ＣＶ−２４７；
２（５Ｈ）−フラノン，５，５−ジメチル−３−（１−メチルエトキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−（“ＤＦＰ”）；
カルプロフェン（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋの商品名ＲＩＭＡＤＹＬ（登録商標））；
デラコキシブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄの商品名ＤＥＲＭＡＸＸ（登録商標））；
エトリコキシブ（ＭＥＲＫ＆ＣＯ．，Ｉｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙの商品名ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標））；
ＧＷ−４０６３８１；
チラコキシブ；
メロキシカム；
ニメスリド；
２−（アセチルオキシ）安息香酸，３−［（ニトロオキシ）メチル］フェニルエステル（“ＮＣＸ−４０１６”）；
ルミラコキシブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄの商品名ＰＲＥＸＩＧＥ（登録商標））；
パレコキシブ（Ｇ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ＆Ｃｏ．，Ｓｋｏｋｉｅ，ＩｌｌｉｎｏｉｓのＤＹＮＡＳＴＡＴ（登録商標）の商品名申請中）；
Ｐ５４（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．１３０９９６−２８−０）；
ロフェコキシブ（ＭＥＲＫ＆ＣＯ．，Ｉｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙの商品名ＶＩＯＸＸ（登録商標））；
ＲｅｖｌＭｉＤ；
２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−［（Ｅ）−（２−エチル−１，１−ジオキソ−５−イソチアゾリジニリデン）メチル］フェノール（“Ｓ−２４７４”）；
５（Ｒ）−チオ−６−スルホンアミド−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン（“ＳＶＴ−２０１６”）；及び
Ｎ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−メタンスルホンアミド（“Ｔ−６１４”）；又は薬学的に許容できるそれらの塩。
【０１９８】
用語“セレコキシブ”は４−（５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドを意味する。セレコキシブは、最近ＦＤＡが骨関節炎、関節リューマチ及び家族性ポリープ症腺腫の治療用に認可した選択的シクロゲナーゼ−２（“ＣＯＸ−２”）阻害剤である。セレコキシブは商品名“ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）”で市販されている。セレコキシブは最近膀胱癌、肺癌の化学的予防及び手術後の痛みの治療用として臨床試験中で、月経困難症の治療では登録された。セレコキシブは以下に描いた構造を有する：
【０１９９】
【化１２】
2006501238.tif 000019
【０２００】
用語“バルデコキシブ”は米国特許第５，６３３，２７２号、第５，８５９，２５７号及び第５，９８５，９０２号に記載されている４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミドと名付けた化合物を意味し、参照により本明細書中に援用されている。バルデコキシブはＦＤＡが変形性関節炎、関節リューマチ、月経困難症及び一般的痛みの治療用として認可し、商品名“ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）”で上市されている。バルデコシブは偏頭痛の治療用として臨床試験中である。バルデコシブは以下に描いた構造を有する：
【０２０１】
【化１３】
2006501238.tif 000020
【０２０２】
同様に当然なことであるが、カルプロフェン及びデラコキシブはそれぞれ動物、特にイヌの関節炎の治療で必要とされている。
当然なことであるが、用語“利用する”、“活用する”及び“使用する”及びその派生物は、発明の方法、組成物又は組合せの態様を説明するとき互換的に使用される。
【０２０３】
当該用語“含まれる”、“有する”及び“含有する”は他に示唆がなければ幅広い解釈ができる。
当該語句 “混合した”又は“混合物で”は不均一又は均一混合物のどちらかを含むように成分を混合することを意味する。ある種の状況では均一な混合物が好ましい。他の状況では不均一混合物が好ましい。
【０２０４】
当該用語“ＥＤ４０”は活性化合物又は薬学的に許容できるその塩を含む薬物に関し、治療を受けた患者の少なくとも４０％にて軟骨損傷が阻止されるか、上で挙げた病気又は障害を治療するのに十分な用量を意味する。
【０２０５】
語句“治療用薬剤”、“活性成分”、“活性化合物”及び“有効成分”と同意語である用語“薬物”には活性化合物であるセレコキシブ又は薬学的に許容できるその塩、バルデコシブ又は薬学的に許容できるその塩のような非毒性の治療用剤が含まれ、上で説明した他の治療用薬剤の更に１種か２種が含まれても良い。
【０２０６】
当該用語“非毒性”とは、患者集団の１０％以上で毒効果が見られる用量より効果ある用量が１０倍以上であることを意味する。
用語“患者”は哺乳動物であり、当該２つの用語は本明細書では互換的に用いる。
【０２０７】
本発明の目的では、用語“哺乳動物”にはヒト、ネコやイヌのようなペット動物、ウマ、ウシ、ブタ、ヤギとヒツのような家畜、及びモルモット、ウサギ、ラット、マウス、ハムスター及びサルのような実験動物、並びにそれらの遺伝子組換え変種が含まれる。ヒトの患者が好ましい。同様に好ましいのはペット動物で、特にイヌ、ネコ及びウマである。同じように好ましいのは実験室動物で、特にウサギ、ラット、マウス及びサル並びそれらの遺伝子組換え変種である。
【０２０８】
当該語句“ペット動物”にはイヌ、ネコ、ハムスター、サル、ウマ及び他の家庭用又は農家の愛玩動物である。
本明細書で使用する語句“家畜用動物”は飼い慣らした四肢動物を称し、それには肉用及び種々な副産物用に育てられる動物、例えば畜牛を含むウシ亜科動物及びウシ属の他の動物、家畜のブタを含むブタ類及びイノシシ属の他の動物、ヒツジを含むヒツジ類及びヒツジ属の他の動物；荷物運びの動物として使役のように特殊な仕事用に飼い慣らした四肢動物、例えば家畜のウマを含むウマ類動物及びウマ属ウマ科の他の動物、又は捜査及び監視用、例えば家庭用イウを含めたイヌ類及びイヌ属の他の動物；並びに主にレクリエーション目的に飼い慣らした四肢動物、例えばウマ属及びイヌ族の動物と共に家庭用ネコを含めたネコ類及びネコ科、ネコ属の他の動物が含まれる。
【０２０９】
本発明の目的である、当該用語“関節炎”には骨関節炎、関節リュウマチ、退行性関節疾患、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、若年性関節炎及び乾癬性関節炎が含まれる。本発明の方法、組成物又は組合せで有用な置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物は同じように、退行性関節疾患、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、若年性関節炎及び乾癬性関節炎に対して有用になりうる。
【０２１０】
当該語句“軟骨損傷”は関連する関節の中や周りの肥大が特徴である関節の軟骨及び軟骨下骨の疾患を意味し、それは関節軟骨の表面の悪化を伴うこともあり、伴わないこともある。本明細書で用いられるように、当該語句の軟骨損傷は関節軟骨への破壊に関する。
【０２１１】
当然のことながら、軟骨は関節被覆部及び、例えば鼻を含む身体の他の部位で見られる多細胞性組織である。軟骨組織は関節運動について摩擦のない表面を供し、鼻の鼻孔のような身体の軟組織造作用の構造及び支持を提供する。軟骨組織が病気や外傷で破壊されると、分解産物が生じ、当該組織の生理的機能が損なわれる。身体には関節軟骨を含めて主に３種類の軟骨がある。
【０２１２】
当該語句“軟骨損傷の阻止”とは、上記のような化合物又は組合せの治療的効果を意味し、病気又は障害の病状の要素として軟骨の破壊を有するいずれの病気や障害に見られる軟骨損傷の生理的特質又は徴候のいずれか１つ以上の発症の除去、緩和、阻止又は防止、進行の抑制、更なる進行の防止又は進行の逆転を一部又は全体的に行う。軟骨損傷を有する患者が治療されるように、軟骨損傷が進行する危険性がある患者は、予防的に処置を受けることができる。
【０２１３】
当然ながら、当該病気又は障害の生理的特質は当該病気又は障害で苦しめられている身体の直接的又は間接的結果である身体の構造的変化に関連する。当該構造的変化は臨床での観察、生検組織の試験、生理的試験により、或いは影響を受けた構造のＸ線又は磁気共鳴画像解析のような画像手法で確認される。生理的特質の例には、軟骨への組織病理学的損傷、骨の肥大化又は菲薄化、筋肉の肥大、線維症、靭帯又は腱での裂傷などが含まれる。
【０２１４】
当該用語“骨関節炎”には、関節軟骨損傷の病理的特質及び、場合により関節痛の徴候により主に特色付けられる病気が含まれる。骨関節炎の患者は典型的には当該関節の炎症で苦しむのではないが、時々一時的な炎症性発赤で悩む。
【０２１５】
当該用語“関節リュウマチ”には、関節の炎症及び場合により関節痛の症状で主に特色付けられる関節のリュウマチ性病気が含まれる。関節リュウマチ患者は関節の軟骨への破壊でもいずれは悩まされる。
【０２１６】
当該用語“治療する”とは、今までに定義した本発明の方法による当該化合物又は組合せの１つ以上の投与を意味し、それがこれだけには限らないが軟骨損傷の病理学的特質及び痛みや炎症の徴候を含み治療を受ける病気又は障害のいずれか１つの病理的特質又は徴候のいずれか１つ以上につき、一部分的又は全体的に発症の除去、緩和、阻止又は防止、進行の阻止、更なる進行の防止又は進行の逆転を行う。病気や損傷が進行する危険性のある患者は、当該病気や障害がある患者が治療を受けるように予防的に処置をうけることができる。
【０２１７】
当該用語“防止”は上で定義したような発明の方法により、当該発明の活性化合物又は組合せの１つ以上を、当該病気又は障害の危険がある無症状患者へ防止するために予防的投与し、これだけに限らないが軟骨損傷の特質及び痛みと炎症の徴候を含む関連した病理学的特質又は徴候の発症を阻害することを意味する。更に、病理的特質又は徴候の発症が一旦開始したとしても、防止は病理学的特質又は徴候の一部分又は全体的に更なる進行を防ぐか進行を逆転させることを意味する。
【０２１８】
これまでに述べたように、活性化合物は骨関節炎、関節リュウマチ、関節機能の低下、軟骨損傷又は無症候患者（哺乳動物）におけるいずれかの痛みを防ぐか阻止するために予防的に投与して発症を防止又は阻止してもよい。当然なことであるが、防止するような病気又は障害の危険がある無症候患者は遺伝的危険因子（遺伝又は自然発生の突然変異の病気及び障害）、家族の医学的履歴、職業、運動競技活動への参加、一般的な医学的選別などの分析で確認することができる。
【０２１９】
当該用語“改善”は上で定義したような発明の方法により、当該化合物又は組合せの１つ以上の投与を意味し、それがこれだけには限らないが関節リュウマチ及び骨関節炎を含む改善すべき病気及び障害のいずれかで苦しむ患者における機能の臨床的指標のいずれか１つ以上の低下を除去又は防止し、更なる低下を阻止又は部分的又は全体的に改善する。
【０２２０】
当該語句“関節機能”は、これに限らないが関節リュウマチ及び骨関節炎を含む改善すべき病気や障害のいずれか１つで苦しんでいる患者における、硬さ、動きの範囲、柔軟性及び動きに関連する徴候（例えば変化した肢取り、痛み、温熱及び炎症）を含んだ関節機能の臨床的評価のいずれか１つ以上に関する。Ｔｈｅ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｏｎｔａｒｉｏ  ａｎｄ  Ｍｃｍａｓｔｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｉｎｄｅｘ（“ＷＯＭＡＣ”）を臨床医は関節機能の評価に使用することができる。
【０２２１】
当該語句“痛み軽減”は上で定義した発明の方法による１種以上の化合物又は組合せの効果を意味し、それでこれに限らないが軟骨損傷、急性痛、慢性痛、機械的痛み、静的異痛、動的異痛、骨癌痛、頭痛、変形性関節炎痛、炎症痛及び自己免疫又は線維筋痛による痛み徴候の阻止、軽減、防止、阻止又は除去を含む患者での痛みの除去、痛み発生の阻止又は防止、痛みの抑制、軽減、防止か、さもなければ阻止をする。
【０２２２】
当該語句“関節痛”は関節における何れの痛みも意味する。
当該語句“骨関節炎痛”は変形性関節炎の関節での関節痛を意味する。
当該語句“関節リュウマチ痛”は関節リュウマチの関節における関節痛を意味する。
【０２２３】
当該語句“炎症性痛”は、炎症性関節痛を含む炎症を起こした組織の浮腫又は腫れによる痛みを意味する。炎症性関節痛には関節リュウマチ痛が含まれる。
当該語句“機械的痛み”は、骨関節炎、手術の痛み、火傷の痛み、骨癌痛などが含まれる身体の構造への傷又は損傷に関連した痛みを意味する。
【０２２４】
当該語句“急性痛”は、関節痛、骨関節炎痛、関節リュウマチ痛、火傷の痛み、切傷の痛み、手術の痛み、線維筋痛の痛み、骨癌の痛み、生理痛、背痛、頭痛、静的異痛及び動的異痛を含むが、これには限らず、いずれかの痛みを意味し、それは治療しなければ起こる毎に１分間から９１日間、１分間から３１日間、１分間から７日間、１分間から５日間、１分間から３日間、１分間から２日間、１時間から９１日間、１時間から３１日間、１時間から７日間、１時間から５日間、１時間から３日間、１時間から２日間、１時間から２４時間、１時間から１２時間又は１時間から６時間続く。急性痛には、関節痛、骨関節炎痛、関節リュウマチ痛、炎症性痛、火傷による痛み、切傷による痛み、手術の痛み、線維筋痛の痛み、骨癌の痛み、生理痛、背痛、頭痛、静的異痛、動的異痛、急性関節痛、急性骨関節炎痛、急性関節リュウマチ痛、急性炎症性痛、急性頭痛、急性生理痛、急性背痛及び線維筋痛による急性痛が含まれるが、これだけには限らない。急性痛は急性関節痛、急性骨関節炎痛、急性関節リュウマチ痛、急性炎症性痛、急性頭痛、急性生理痛、急性背痛から選ぶことができる。急性痛は、急性関節痛、急性変形関節痛、急性関節リュウマチ性痛及び急性炎症性痛から選択することができる。急性痛は急性関節痛、急性骨関節炎痛、急性関節リュウマチ痛から選ぶことができる。急性痛は急性関節痛及び急性骨関節炎痛から選ぶことができる。
【０２２５】
当然ながら、急性痛を軽減するとは、置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物活性化合物及び他の活性化合物を含む活性化合物又は組合せの最初の用量を投与した後９１，３１，７，５，３又は２日或いは２４、１２、６、３、２、１、０．５、０．２５、０．２０、０．１７又は０．１０時間内に相当な痛みの軽減効果があることを意味する。
【０２２６】
当該語句“慢性痛”は、関節痛、骨関節炎痛、関節リュウマチ痛、炎症痛、火傷による痛み、切傷による痛み、手術の痛み、線維筋痛の痛み、骨癌の痛み、生理痛、背痛、頭痛、静的異痛、動的異痛、慢性関節痛、慢性骨関節炎痛、慢性関節リュウマチ痛、慢性炎症性痛、慢性頭痛、慢性背痛及び、線維筋痛による慢性痛が含まれるが、これだけには限らず、それは治療しないでいて１旦起こると９１日間、６ヶ月、１年間、５年間又は１０年間より長く続く。慢性痛は慢性関節痛、慢性骨関節炎痛、慢性関節リュウマチ痛、慢性炎症痛、慢性頭痛、慢性背痛及び線維筋痛による慢性痛から選ぶことができる。慢性痛は慢性関節痛、慢性骨関節炎痛、慢性関節リュウマチ痛、慢性炎症痛、慢性頭痛、慢性背痛から選ぶことができる。慢性痛は慢性関節痛、慢性骨関節炎痛、慢性関節リュウマチ痛及び慢性炎症痛から選ぶことができる。慢性痛は慢性関節痛、慢性骨関節炎痛及び慢性関節リュウマチ痛から選ぶことができる。慢性痛は慢性関節痛及び慢性骨関節炎痛から選ぶことができる。
【０２２７】
当然なことではあるが、慢性痛の軽減とは、活性化合物又は他活性成分の最初の用量を投与した後、９１、６０、３１、２８、２１、１４、７，３又は２日或いは２４、１２、６、３、２、１、０．５、０．２５、０．２０、０．１７又は０．１０時間内に相当な痛み軽減効果があることを意味する。
【０２２８】
当該語句“痛みはＩＬ−６、１Ｌ−６ｓＲ又はＩＬ−６レセプターが介在する”とは、サイトカインのインターロイキン（“ＩＬ−６”）、その細胞結合したレセプターのインターロイキン−６レセプター（“ＩＬ−６レセプター”）又は、ＩＬ−６に結合できるＩＬ−６レセプターの非結合開裂断片であるインターロイキン−６可溶性レセプター（“ＩＬ−６ｓＲ”）の阻害剤を患者に投与することで軽減される患者の痛みを称する。ＩＬ−６、ＩＬ−６ｓＲ又はＩＬ−６レセプターが介在する痛みの阻害剤は、下にある生物学的方法５の方法を実施しても確認ができる。ＩＬ−６、ＩＬ−６ｓＲ又はＩＬ−６レセプター阻害剤には、ＩＬ−６、ＩＬ−６ｓＲ又はＩＬ−６レセプターの発現及び生物活性の阻害剤、並びにＩＬ−６、ＩＬ−６ｓＲ又はＩＬ−６のクリアランスのプロモーターがそれぞれ含まれる。
【０２２９】
当然のことであるが、器官（例えば、脳、心臓又は肝臓）における酸素の不肢から実質的に生じる痛み（＞１０％）は本明細書で開示したいずれの痛みにも包含されない。
当該語句“治療的に効果的な量”及び“効果量”は同意語で、治療される特定の患者において認識又は疑われ又は予想されている病気或いは障害における、いずれか１種以上の病理的特質又は徴候の発症を、部分的又は全体的に緩和、除去、阻止又は防止するのに十分な、上記の化合物又は組合せの量を意味する。
【０２３０】
当然ではあるが、治療的に効果的又は効果量は、その量を投与した患者において望ましい効果を発揮するのに充分な量を意味する。具体的な例としては、軟骨損傷が阻止される場合、治療的に効果的量には軟骨損傷阻止効果量が含まれる。骨関節炎を治療する場合、治療的に効果的量には骨関節炎治療効果量が含まれる。痛みが軽減される場合、治療的に効果的な量には痛み軽減効果量が含まれる。骨関節炎痛又は関節リュウマチ性痛が軽減される場合、治療的な効果的量には骨関節炎痛又は関節リュウマチ痛の軽減効果量がそれぞれ含まれる。
【０２３１】
当然なことながら、エンドセリン−１は２１残基ペプチドファミリーの一員である。当該エンドセリンペプチドは多様な刺激に応じる細胞タイプの膨大な配列により産生され、特異なＥＴＡ及びＥＴＢ受容を通して仲介される。ＥＴＡタイプのレセプターはエンドセリン−３よりエンドセリン−１に高い親和性を示し、当技術分野で知られている拮抗剤で選択的にブロックできる。
【０２３２】
抗炎症性、鎮痛性、抗関節症性又は軟骨損傷阻止効果或いは、これらの効果のいずれかの組合せを有する活性化合物は、医薬品又は医療技術に携わる当事者であれば、置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物活性化合物を良く知られたアッセイ法のいずれかでアッセイして、置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物の関節破壊、関節炎、炎症又は痛みへの効果を測定し、容易に確認できる。これらのアッセイ法には軟骨試料を用いる生体外アッセイ法と、軟骨損傷、炎症の阻止又は痛み軽減を測定する動物全体における生体アッセイ法が含まれる。
【０２３３】
生体外での軟骨損傷アッセイに関する例として、活性化合物又は対照賦形剤のある量を軟骨損傷剤と共に投与し、両方の試験における軟骨損傷阻止効果を軟骨の肉眼的試験又は組織病理学的試験或いはプロテオグリカン含有量又はヒドロキシプロリン含有量のような軟骨損傷の生体指標の測定により検討する。更に、軟骨損傷をアッセイする生体内アッセイ法は以下のように行われる：活性化合物又は対照希釈剤の一定量を軟骨損傷剤と共に動物に投与し、置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物の効果を動物の軟骨でアッセイするが、軟骨の肉眼的試験又は組織病理学的試験、軟骨損傷から生じる影響を受けた関節の機能制限につき急性モデルにおける効果の観察、また例えばプロテオグリカン含有量又はヒドロキシプロリン含有量のような軟骨損傷の生物的指標の測定により評価できる。
【０２３４】
軟骨損傷阻止特性を持つ活性化合物を確認する幾つかの方法を以下に説明する。当該アッセイ法において投与する量は採用する個々のアッセイ法に依存するが、いずれにしろ個々のアッセイ法が効果的に適応できる化合物の良く知られている最大量よりは高くない。
【０２３５】
同様に、痛み軽減特性を有している置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物は、痛みに関する多数の生体内動物モデルのいずれかの１つを用いて確認できる。当技術分野では関節痛の多くの生体内動物モデルが知られていて、エンドセリン−１介在痛のモデルは、参照により本明細書中に援用されているＰｉｏｖｅｚａｎ，Ａｎｎａ  Ｐ．等，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００；１２９：９６１〜９６８に記載されている。
【０２３６】
更に同様に、抗炎症特性を有する置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物は多数ある炎症の生体内動物モデルの何れかを使用して確認できる。例えば、炎症モデルの例としては、参照により本明細書中に援用されている米国特許番号第６，３２９，４２９号を参照されたい。
【０２３７】
更に同様に、抗関節炎特性を有する置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物は多数ある関節炎の生体内動物モデルの何れかを使用して確認できる。例えば、炎症モデルの例としては、米国特許番号第６，３２９，４２９号を参照されたい。
【０２３８】
臨床の状況では、医者は骨関節炎、関節リュウマチ、損なわれた関節機能、骨関節炎痛、関節リュウマチ性痛、急性痛、関節痛、慢性痛、炎症痛、炎症痛、ＩＬ−６、ＩＬ−６ｓＲ又はＩＬ−６レセプターが介在する痛み又は機械的痛みの治療を必要又は治療に応じている患者を、ＷＯＭＡＣ又はＰａｔｉｅｎｔ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ（“ＰＧＩＣ”）のような標準評価アンケートを行って評価することができる。
【０２３９】
更に前に述べた痛みの状況及び骨癌痛、エンドセリン−１介在の痛み、静的異痛及び動的異痛の治療を必要としているか治療に対している患者の評価に関しては、医者は患者がその痛みに応じて左端を無痛で右端を最悪の痛みとした１００ミリメートルラインの上に点を付けるように要請されるＶｉｓｕａｌ  Ａｎａｌｏｇ  Ｓｃａｌｅ（“ＶＡＳ”）か、又は患者がその痛みを０（無痛）から１０（最悪の痛み）までの数的基準の上に分類するように要請されるような痛み評価基準Ｌｉｋｅｒｔスコアなどを適用することができる。
【０２４０】
発明の方法、組成物又は組合せにおいて有用な化合物は単独、又は１種以上の他の治療薬と共に処方してもよいが、前記異なる薬物は種々の半減期を有することを含んだ意図した組合せを、比較的均一な投薬ができるように異なる放出時間をもつ前記薬物の放出制御方式を作成したり、非ヒト患者の場合は組合せにて使用する前記薬物を飼料組成物中に混合物で一緒に存在させる薬用飼料剤形を作成したりすることによって形成する。本明細書で更に提供するものは、薬物の組合せを同時又は非同時、逐次又は平行で行われる併用方法であり、前記薬物の投与は異なる剤形及び異なる投与経路による併用、或いは前記組合せを構成している個々の薬物を前記患者に同時に投与しなくても処置された患者において前記関連薬物の望ましい血漿レベルが維持することが達成できるように、異なるが規則的な連続的投薬スケジュールに従った組合せの利用を含んだ組合せで行われる。
【０２４１】
本発明の方法により痛みの軽減、骨関節炎の防止又は治療、関節リュウマチの防止又は治療、関節機能の改善又は軟骨損傷の防止又は阻止するための活性化合物又は薬学的に許容できるその塩、又はそれらと選択的ＣＯＸ−２阻害剤との組合せの治療的効果量を構成するものを判断する際、開業医又は獣医の経験、刊行された臨床実験、被験者の（即ち、哺乳動物の）年齢、性別、体重及び、一般的状態と共に処置されている病気、障害或いは状態のタイプと程度及び、もしあれば当該被験者の他の薬剤使用など、開業医又は獣医は一般的に多くの因子につき考慮するであろう。そのような量は一般的に被験者体重の約０．１ｍｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇであろう。典型的な服用量は普通の体重の成人被験者で、約１０から約５０００ｍｇ／日であろう。臨床での応用では、例えば米国でのＦＤＡのような監督機関が一定の治療効果量を要求するであろう。
【０２４２】
このように、当該投与する用量は上で述べた範囲又は量に入るかその範囲外、即ち下か上のどちらかになるが、それらの範囲は治療を受ける個々の被験者、状態の重症度及び使用する特定な治療的処方に依存する。
【０２４３】
個々の状態についての適正量の決定は医者又は獣医の技量の範囲内になる。一般的に治療は当該発明の方法で有用な活性化合物、又は薬学的に許容できる塩、或いはそれらと他の治療剤との組合せを、より少ない用量で開始するのがよいが、それは個々の被験者に適した量より少ない。そこで、当該投薬量は、現場での最適効果まで少しずつ増加させることができる。便宜上、当該一日の投与量全体は分割し、必要ならば一日の間に分けて投与できる。
【０２４４】
本発明の方法は、本発明で有用な活性化合物又は薬学的に許容できるその塩或いはそれらを他の治療薬との組合わせを、単独又は医薬品投与に適した組成物に処方して投与することで実施できる。ここで簡単に、下により詳しく説明する本発明で有用な活性化合物の医薬組成物或いは薬学的に許容できるその塩は、投薬単位形状で医薬品担体と共に処方することで生産される。投薬単位形状の幾つかの例は、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、水溶性と非水溶性系経口溶液剤及び懸濁液剤、並びに１つ或いは数つかのより多くの投薬単位のどちらかを含有する容器に詰めたもので、各用量に分割できるような非経口溶液剤である。
【０２４５】
医薬品希釈剤を含む適切な医薬品担体の幾つかの例には、ゼラチンカプセル；乳糖や蔗糖のような糖類；コーンスターチ及びポテトスターチのようなデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム塩；エチルセルロース；メチルセルロース及び酢酸フタル酸セルロースのようなセルロース誘導体；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；ピーナッツ油、綿実油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油；カカオ脂のような植物油；プロピレングリコール；グリセリン；ソルビトール；ポリエチレングリコール；水；寒天；アルギン酸；等張食塩水及びリン酸緩衝水；と共に他の医薬品処方で通常使用される相性のよい物質が含まれる。
【０２４６】
本発明で用いる組成物は、着色剤、賦香剤及び／又は保存料のような他の成分も含む事ができる。これらの材料は存在しても比較的少量が使用される。当該組成物は必要ならば通常骨関節炎に用いられる他の治療薬も含有することができる。更に、当該組成物は、例えば軟骨損傷を伴う又は伴わない炎症又は痛みのような二次的症状を治療するのに通常用いられる他の治療薬も、必要ならば含有することができる。例えば、当該組成物はアスピリン、ナプロキシン又は同様な抗炎症鎮痛薬を含む事ができる。
【０２４７】
前述の組成物における活性成分のパーセントは広い範囲で変化しうるが、実用的な目的のためには固体組成物では少なくとも１０％、主要な液体組成物では少なくとも２％で、最高は両方において約９５％である。
【０２４８】
本発明の方法における有用な活性化合物又は薬学的に許容できるその塩、或いは他の治療薬を伴うその組合せなどの投与の典型的経路は、経口又は非経口である。例えば、有効な静脈注射の用量は５と５０ｍｇの間で、有効な経口投与の用量は２０と８０ｍｇの間である。当該投薬量は、軟骨損傷、関節機能の低下又は関節リュウウマチ及び骨関節炎のような痛みで生じる病気の治療で使用されるか、或いは上記のように当該患者の必要に従って医者が決定するような投薬範囲内である。
【０２４９】
本発明の方法で有用な置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物、又は薬学的に許容できるその塩、或いはこれらと上記の他の治療薬との組合せは、単位剤形を含むいずれかの形態で投与することができる。本発明で有用な活性化合物、又は薬学的に許容できるその塩の単位剤形で、本発明にて使用されるものは、軟骨損傷又は関節機能の低下を生じる病気の治療で有効な他の化合物も含むこともできる。
【０２５０】
本発明の利点には、本発明で有用な置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物の比較的毒性のない性質、それらの調製の容易さ、置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物の許容性が良好である事実、及びＩＶの調整並びに当該薬物の経口投与の容易さが含まれる。
【０２５１】
本発明の方法で有用な置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物の他の重要な利点は、関節炎痛及び軟骨損傷の新規の機構的治療を示すことである。これは上で説明したようなＯＡ，ＯＡ痛、ＲＡ痛、軟骨損傷などに関する現行の薬理的治療効果の限界及び／又は安全性の限界が示されている患者にとって重要なことであろう。例えば、カルシウムイオノフォアが刺激したラット塩基親和性白血病細胞からのプロスタグランジン−Ｆ２ａ（“ＰＧＦ２ａ”）発現、又はカルシウムイオノフォアが刺激したラット塩基親和性白血病細胞からのロイコトリエンＢ４（“ＬＴＢ４”）発現を、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルーヘキサン酸カルシウム塩は阻害しないことが見出されているので、ナプロキサン又はインドメタシンのようなシクロオキシゲナーゼ阻害剤、或いは５−リポキシナーゼ阻害剤の胃腸障害（例えば、胃の潰瘍及び出血、消化不良など）は起こさないであろう。
【０２５２】
他の重要な利点は、本発明の方法で有用な置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物は、関節痛軽減剤のＶＩＯＸＸ（商標登録）に対し一部の患者で見られた血圧の上昇をさせない。例えば、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルーヘキサン酸カルシウム塩は正常で健康なヒトの血圧には効果を示さないか、恐らくは僅かではあるが（１〜５ＭＭＧ）低下させることさえすることが分かった。
【０２５３】
他の重要な利点は、本発明で有用な置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物は、変形関節症及び他の病気並びにそれらの病変の一部として軟骨損傷を有する障害に対して病気改善活性作用を供する。この治療効果が認められている承認薬は現在市場にはない。更に、この軟骨損傷阻害効果及びＯＡとＲＡ徴候（痛み）治療効果が今１つの薬物で見出され、その置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物は１日に１回投与すればよい。患者が２種の代わりに１種の薬物を、２個以上の丸薬の代わりに１個のみ丸薬を摂取できれば、患者の服薬順守、それゆえ利益は向上する。
【０２５４】
更に本発明は、必要ならば関節破壊及び炎症及び／又は痛みで悩む患者の治療に現在用いている抗炎症剤及び／又は鎮痛薬の量を減少させる、或いは無くすことさえできる。抗炎症剤及び鎮痛薬は胃腸の出血及び潰瘍のような望ましくない副作用を起こす可能性が知られている。本発明を用いて軟骨損傷を阻止すれば、これらの副作用は避けられるか、減少させるか又は無くすことができる。
【０２５５】
本発明で有用な活性化合物の合成用の中間体、又は薬学的に許容できるその塩は、有機化学の技術に携わる技術者であれば有機化学の技術分野でよく知られている種々の合成手順を用いて調製できる。これら合成手順につき幾つか挙げると、例えばＲｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｙ  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２０００；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；ｔｈｅ  ｓｅｒｉｅｓ  Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，１９８９、ｂｙ  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；ｔｈｅｔｅｘｔ  ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２；又はｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｂｙ  Ａｌａｎ  Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｔｄ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８５などの文献中に見出せる。それに代わるものとして、習熟した技術者であれば当該中間体を調製するのに有用な方法を、例えばＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，Ｏｈｉｏ又はＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＧｍｂＨ（以前のＢｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＧｍｂＨ），Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能なもののように利用できるデータベースを広く検索して見出せるであろう。
【０２５６】
発明の方法、組成物又は組合わせにおいて有用な化合物の調製では、市販先から購入できる出発原料、試薬、溶媒及び触媒を用いるか、又はそれらは上で引用した参考文献又は情報源にある手順を用いて容易に調製できる。置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物を調製するのに有用な出発原料、試薬及び触媒の市販先には、例えばＴｈｅ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ及びＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉの他の子会社、ＢＡＣＨＥＭ，ＢＡＣＨＥＭ  Ａ．Ｇ．，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ又はＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍが含まれる。
【０２５７】
発明の方法、組成物又は組合せで有用な幾つかの化合物の合成は、反応性官能基を含む出発原料、中間体又は反応生成物が活用できる。化学反応の間、利用する反応条件にて反応性官能基を実質的に不活性にする保護基を用いて反応性官能基を保護することができる。保護基が必要である反応段階を実施するに先立ち、出発原料に保護基を導入する。当該保護基が必要なくなれば、保護基は除去できる。活性化合物又は薬学的に許容できるその塩の合成の間に保護基を導入し、その後それらを除去するのは当技術分野の従事者の技術範囲である。保護基の導入及び除去についての手順は知られており、例えば参照により本明細書中に援用されているＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄｅｄ．，Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ  Ｐ．Ｇ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１のような中に参考文献が収載されている。そこで、例えば以下のような保護基がアミノ基、水酸基及び他の基を保護するのに利用することができる：例えばホルミル、アセチル及びトリフルオロアセチルのようなカルボキシルアシル基；エトキシカルボニル、三級ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル（ＴＣＥＣ）及びβ−ヨードエトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基；例えばベンジルカルボニル（ＣＢＺ）、パラーメトキシベンジルオキシカルボニル及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）のようなアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）及び三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）のようなトリアルキルシリル基；そして例えばトリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、オルソ−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、パラ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）、メシル、トリフルオロメタンスルホニル及びベンジルのような他の基などがある。保護基の除去のための手順の例には、例えば１０％パラジウム担持炭素のような水素化触媒の存在下５０ｐｓｉの水素ガスを用いるＣＢＺ基使用の水素化分解や、例えばジクロロメタン中の塩化水素、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などを用いるＢＯＣ基の酸分解、フッ化物イオンによるシリル基の反応、及び亜鉛金属によるＴＣＥＣ基の還元開裂が含まれる。
【０２５８】
本発明の方法で有用な活性化合物又は薬学的に許容できるその塩は参照により特許類に援用され、出願公開公報を参考のために上に援用する。
当然なことであるが、以下の実験でｍｇ／ｋｇでの用量とは、試験動物のキログラム体重当たりの試験化合物のミリグラム重量を意味する。
【０２５９】
当然のことであるが、以下の生物学的方法１，２，４及び５では、対照の関節（試験化合物ビヒクルのみを投与された動物における）を有する四肢の肢と対側の試験関節を有する四肢の後肢間の後肢荷重差（対照又は試験化合物ビヒクルのみ投与した誘因動物及び試験化合物ビヒクルに溶解した試験化合物を投与した処置動物での）をインキャパシタンステスター、モデル２ＫＧ（Ｌｉｎｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ，Ｎｏｒｆｏｌｋ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）を用いて測定した。当該インキャパシタンステスターは上部に、ラットの前肢を支える外面に傾斜した前面壁及び、この測定を容易にする各後肢用に１個の２つの重量検出パッドを持つチャンバーを有する。当該後肢荷重が示す差はグラムで表し、以下のように計算した：（当該対照肢のグラムでの平均重量から各誘発又は処置動物の対側試験肢のグラムでの平均重量を差し引く）から（当該対照肢のグラムでの平均重量から各対照動物の対側試験肢のグラムでの平均重量を差し引く）を差し引く。全ての結果は、誘発又は処置群についての平均結果とその対照群の同時点での平均結果を比較しながら共分散（“ＡＮＣＯＶＡ”）の解析を用い、次いでＨｏｅｂｅｒｇの手順にて統計的に分析したが、特に注がなければそれらについての統計的有意はρ＜０．０５である。
【０２６０】
当然なことながら、本発明の方法ではＡＮＣＯＶＡに次いでＨｏｃｈｂｅｒｇの手順を用いてデータの統計的解析する必要はない。代わりになる統計解析はＨｏｃｈｂｅｒｇの手順なしのＡＮＣＯＶＡ、Ｈｏｃｈｂｅｒｇの手順を伴う分散の解析（“ＡＮＯＶＡ”）、Ｈｏｃｈｂｅｒｇの手順なしのＡＮＯＶＡ、Ｈｏｃｈｂｅｒｇの手順を伴うｔ−検定及びＨｏｃｈｂｅｒｇの手順なしのｔ−検定を使用してよいことが知られている。
【０２６１】
更に当然のことながら、以下の例の全てに記載されているように使用したＩＬ−６及びＩＬ−６ｓＲは市販され入手可能である、Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＩｎｎｅｓｏｔａから購入した組換えヒトＩＬ−６及びヒトＩＬ−６ｓＲである。
【０２６２】
更に当然なことながら、生物学的方法１，２及び４おけるＭＩＡ、又は生物学的方法５におけるＩＬ−６にＩＬ−６ｓＲを加えたものの注射に先立ち、ラットは５％容量／容量（“ｖ／ｖ”）のイソフルランガスで倒れるまで麻酔をし、２％ｖ／ｖイソフルランで維持する。ラットはイソフルラン投与を中止すると、約５分で意識を完全に回復する。
【０２６３】
当然のことながら、生物学的方法５では当該サイトカインのビヒクルは水中に０．５％のＨＰＭＣに加えて０．２％Ｔｗｅｅｎ８０が含まれていた。
６−（５−カルボキシ−５メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩の投与が（ＩＬ−６に加えてＩＬ−６ｓＲ）誘導した痛みを阻止したことが以下の生物学的方法５で示されるであろう。
【０２６４】
置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物、或いは薬学的に許容できるそれらの塩の新たに見出された軟骨損傷、痛み軽減及び変形性関節炎を阻止する効能は以下で説明する動物モデルで確立した。
【０２６５】
生物学的方法１
軟骨損傷のラットモデル（“ＭＩＡ  Ｒａｔ”）におけるヨード酢酸モノナトリウム誘導骨関節炎
組織学的分析により測定したこのモデルにおける骨関節炎誘導の１つの最終結果は、トルイジンブルー染色の低下及び骨棘の生成を特徴とするような冒された関節内の骨関節炎的状態の進行である。冒された関節を持つ肢の後肢重量分布に対する効果で証明されるように、組織学的変化に関連して関節軟骨の濃度依存的劣化は、生化学的分析で証明されるように関節におけるプロテオグリカン又はヒドロキシプロリンの増量の存在であり、又は骨関節炎の病変の組織病理学的分析結果である。本発明の方法で有用な置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物或いは薬学的に許容できるそれらの塩について以下に報告する後肢重量分布効果、又は観測されることが期待される効果は、本発明の方法で有用な置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物或いは薬学的に許容できるそれらの塩が関節軟骨への破壊を直接的に阻止できる能力から生じるか、或いは生じるであろう。
【０２６６】
一般的にＭＩＡ  Ｒａｔモデルは、０日目にオスＷｉｓｔａｒ系ラット（１５０ｇ）の右関節炎関節と左健常関節の間の後肢重量差をインキャパシタンステスター、モデル２ＫＧ（Ｌｉｎｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ，Ｎｏｒｆｏｌｋ，Ｕｎｉｔｅｄ  ｋｉｎｇｄｏｍ）にて測定する。当該インキャパシタンステスターはチャンバーの上部にラットの前肢を支える外側に傾斜した前面壁、及び本測定を容易にする各後肢に対して１個の重量検知用パッド２個を有する。その後当該ラットをイソフルオリンで麻酔にかけ、１．０ｍｇのモノ−ヨード酢酸（“ＭＩＡ”）につき膝蓋下靭帯を通して右の後肢膝関節に注射する。当該関節へのＭＩＡの注射は解糖の阻止及び結果として周囲の軟骨細胞の死を生じる。当該ラットは更に、本発明の方法で有効な活性化合物、又はその医薬品として許容されている塩又はビヒクル（本事例では水）のいずれかを１４日間又は２８日間、毎日投与される。本発明の方法で有用な置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物、或いは薬学的に許容できるそれらの塩を典型的には、１日にラットキログラム当たり本発明の方法で有用な置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物或いは薬学的に許容できるそれらの塩を３０ｍｇの用量で投与するが、例えば検討する当該化合物の要求量に応じて１０ｍｇ／ｋｇ／日、６０ｍｇ／ｋｇ／日、９０ｍｇ／ｋｇ／日又は１００ｍｇ／ｋｇ／日のような他の用量を投与してもよい。このモデルにおいて、本発明の方法で有用な置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物或いは薬学的に許容できるそれらの塩の適切な用量を決めるのは薬剤技術では通常のレベル範囲内で十分である。このモデルにおける置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物或いは薬学的に許容できるそれらの塩の投与は、場合に応じて経口又は、浸透ポンプによる静脈注射で行う。２週間の実験における７及び１４日後、又は４週間の実験における７、１４及び２８日後、当該後肢重量分布を再度測定する。典型的には、ビヒクルのみを投与された動物では右後肢より冒されていない左後肢がより重いが、本発明の方法で有用な活性化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与された動物はその後肢間でより正常な重量平均（即ち、より健常な動物のような）を示す。重量分布でのこの変化は関節軟骨損傷の程度に比例している。後肢関節機能の変化のパーセント阻止率は対照動物に対する処置動物についての後肢重量分布におけるパーセント変化として計算される。例えば、２週間の実験では、
後肢重量分布における変化のパーセント阻止率
【０２６７】
【数１】
2006501238.tif 000021
【０２６８】
式中：ΔＷｃは、１４日目に測定した健常左肢及びビヒクルのみ投与対照動物の関節炎肢間の後肢重量差；及び
ΔＷＧは、１４日目に測定した健常左肢及び本発明の方法で有用な活性化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩を投与した動物の関節炎肢間の後肢重量差である。
【０２６９】
ＭＩＡラットモデルでの生化学的又は組織病理学的終点を測定するために、上の実験における動物の数頭を屠殺し、骨関節炎膝関節及び対側左膝関節の両方での遊離プロテオグリカン量は生物化学的分析で測定できる。対側左膝関節における遊離プロテオグリカン量は健常関節でのプロテオグリカン量についてベースライン値を提供する。本発明で有用な活性化合物を投与した動物の骨関節炎の右膝関節におけるプロテオグリカン量及びビヒクルのみを投与した動物の骨関節炎の右膝関節におけるプロテオグリカン量を別々に対側の左膝関節におけるプロテオグリカン量と比較する。骨関節炎の右膝関節におけるプロテオグリカン損失量は対側左膝関節対照と比較してプロテオグリカンのパーセント損失として表される。プロテオグリカン損失のパーセント阻止率は｛１−［ビヒクルを与えた関節からのプロテオグリカン損失（％）］−（本発明の方法で有用な置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物を与えた関節からのプロテオグリカン損失）｝÷（ビヒクルを与えた関節からのプロテオグリカン損失（％））×１００。
【０２７０】
プロテオグリカン損失の分析から予想されるＭＩＡラットデータは、本発明の方法で有用な置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物、又は６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩と命名した化合物を含む薬学的に許容できるそれらの塩が、ヒトを含んだ哺乳動物患者における軟骨損傷阻止、関節機能改善及び骨関節炎治療に対し効果的であることを立証するであろう。６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩と命名した化合物をＭＩＡで試験をし、その結果を生物学的方法２にて以下に記述した。
【０２７１】
生物学的方法２
ＭＩＡにおける６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩
ある特定の実験では、ヨード酢酸モノナトリウム（“ＭＩＡ”）（１ｍｇ／関節）を麻酔したオスＷｉｓｔａｒ系ラットの右膝の膝蓋下靭帯を通して注射した。当該対側対照膝には５０μＬの生理食塩水を注射した。インキャパシタンステスターを使用して測定した右膝（関節炎）と左膝（対側対照）間の後肢重量分布の変化を関節炎の膝における機能制限の指標として使用した。関節機能における制限は関節炎誘導後、７，１４及び２８日目に測定した。屠殺後、関節炎の関節からの脛骨プラトーについて侵食重症度を測定した。組織学的分析も同じ標本について行った。本発明の根拠は、１日に２回経口投与（即ち、ＰＯ；ＢＩＤ）した６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩が３０ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ用量で軟骨損傷重症度を有意に軽減する能力、及び後肢荷重差における軽減で定義された関節機能制限を軽減する能力から由来する。
【０２７２】
経口投与には、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩を二重蒸留水で溶解した（全ての計算は当該薬物の親物質のパーセントに基づいている）。用量３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇでの用量−反応実験［経口（“ＰＯ”）；１日２回（“ＢＩＤ”）］は、ＭＩＡ後４週間において６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩３０ｍｇ／ｋｇでは軟骨への構造的破壊の程度を有意に低下させ、関節痛を有意に低減させた。
【０２７３】
これらの経口投与実験の結果は下の表１の欄表示“ＩＪＦＬ（％＋／−ＳＥＭ）”で示しているが、そこでＩＪＫＬは関節機能制限の阻止を意味し、ＳＥＭは標準誤差を意味する；“ＳＤＣＥＳ”のＳＤＣＥＳは関節侵食重症度における有意な軽減を意味し、“軽減侵食サイズ”の軽減侵食サイズとは、関節侵食の面積のサイズが統計的に有意な減少があるかないかを意味する。
（表１）ＣＩ−１０２７を１日に１用量を２回で経口投与する４週間の実験
【０２７４】
【表６】
2006501238.tif 000022
【０２７５】
リジット分析を用いて全体の侵食重症度における差を測定した。このパラメータは侵食等級（０＝侵食なし、Ｉ＝侵食が表面又は中間層まで進展、又はＩＩ＝深層侵食）及び面積（小、中及び大を最も大きな侵食のそれぞれの点数を３つに分割して定量化する）を同時に行う。当該分析では各重症度の単位が異なることははっきりするが、単位間の数学的相関は分からない。
【０２７６】
上の表１にて報告されたＭＩＡラットデータは、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩と名付けた化合物を含んでいる本発明の方法で有用な置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物或いは薬学的に許容できるそれらの塩は、軟骨損傷を防止又は阻止、関節機能の改善、関節痛の軽減及び骨関節炎の防止又は治療に効果があることを立証している。
【０２７７】
６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩は浸透ポンプにより皮下での投与もできる。投薬は、例えば１００ｍｇ／ｋｇ／日、９０ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日及び１０ｍｇ／ｋｇ／日投与にて実施できる。
【０２７８】
生物学的方法３
ウサギにおける試験的骨関節炎の誘導（“ウサギにおけるＥＯＡ”）
正常なウサギを麻酔にかけ、右膝の前中央部切開を行う。前面十字靭帯を見えるようにして、切断する。傷を閉じて当該動物を各ケージに収容し、運動及び食餌は自由にさせる。ウサギはビヒクル（みず）又は６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩又は薬学的に許容できるその塩の何れかを与える（１群１０羽）。各群には１日３回６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩又は薬学的に許容できるその塩を、群により３０ｍｇ／ｋｇ／用量又は１０ｍｇ／ｋｇ／用量を受ける。当該ウサギは手術後８週間目に麻酔を施し、脛骨の近位末端及び大腿骨の遠位末端を各動物から取り出す。
【０２７９】
肉眼での等級化
大腿顆及び脛骨プラトーにつき軟骨変化を解剖顕微鏡下で別々に等級化をする（Ｓｔｅｒｏｚｏｏｍ，Ｂａｕｓｃｈ＆Ｌｏｍｂ．Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）。侵食の深度を以下のように０から４のスケールで等級化する：等級０＝正常な表面；等級１＝最小の原線維化又は表面の僅かな黄変；等級２＝侵食が表面又は中層のみに広がっている；等級３＝侵食が深層まで広がっている；等級４＝侵食が軟骨下骨まで広がっている。表層変化は測定してｍｍ２で表す。代表的な標本は組織学的等級化にも使用される（以下を参照）。
【０２８０】
組織学的等級化
組織学的評価は、大腿顆及び脛骨プラトーの病変域から軟骨の矢状断面につき実施する。連続切片（５μｍ）を調製してサフラン−Ｏで染色する。ＯＡ病変の重症度は２人の別々な観察者によりＭａｎｋｉｎ等の組織学的−組織化学的スケールを用いて０から１４のスケールで等級化する。このスケールはＯＡ病変の重症度を、サフラン−Ｏ染色低下（スケール０〜４）、細胞の変化（スケール０〜３）、血管による最高調達点の侵襲（スケール０から）及び構造的変化（スケール０から）に基づいて評価する。この後者のスケールでは、０は正常な軟骨構造及び６は軟骨の侵食は軟骨下骨まで達していることを示す。当該スコアシステムは複数の切片における最も重度な組織的変化に基づいている。
【０２８１】
中央及び側面の膝区画から、滑膜の代表的な標本を下の組織から分離した。当該標本は固定し、包埋し、そして上記のように切片化（５μｍ）し、ヘマトキシリン−エオシンで染色する。各区画につき、２つの滑膜標本をスコア化目的で試験をし、各区画からの最高スコアを留保する。平均スコアを計算し、全ての膝についての単位と見なす。滑膜炎の重症度を２人の別々な観察者により０から１０のスコアにて等級化し、組織学的指標３のスコアを加える：滑膜被膜細胞の肥厚（スケール０〜２）；絨毛の肥厚（スケール０〜３）；及び単核及び多核細胞の細胞浸潤の程度（スケール０〜５）：０は正常な構造を示す。
【０２８２】
統計解析
平均値及びＳＥＭを計算し、統計的解析をＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ−検定を用いて行った。
【０２８３】
これらのＥＯＡ実験を置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物について実施すると、その結果は６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ジメチル−ヘキサン酸カルシウムという名の化合物を含む活性化合物又は医薬品で許容されるその塩が脛骨プラトーにおける病変サイズ及び多分脛骨又は大腿顆での破壊の縮減を示すことになるだろう。結論として、当該ＥＯＡ結果は、本発明の方法で有用な置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物、又は６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ジメチル−ヘキサン酸カルシウムと名付けた化合物を含む薬学的に許容できるそれらの塩が、軟骨への破壊に対する有意な阻止効果を有することを示すことになるであろう。
【０２８４】
生物学的方法４
ヨード酢酸モノナトリウム（“ＭＩＡ”）誘導骨関節炎：
オスＷｉｓｔａｒ系ラット（１７５〜２００ｇ）をソリッドボトム式イソレータケージに、１ケージ当たり２〜４匹のラットを、コーンコブの床敷を敷いて１２時間：１２時間の明暗サイクルで収容した。動物は標準ラット食餌を水と共に自由摂取で与えた。
【０２８５】
当該ラットは５％容量／容量（“ｖ／ｖ”）イソフルランガスで麻酔をかけ、２％ｖ／ｖイソフルランガスで維持した。当該麻酔をかけたラットにＭＩＡ１ｍｇの単回関節内注射を右膝膝蓋下靭帯を通して与えた。ＭＩＡは生理食塩水に溶解させ、５０μＬの容量を投与した。当該対側対照膝には５０μＬの生理食塩水を注射した。イソフルランガス投与を止めると、当該ラットは５分後に完全に意識が戻る。
【０２８６】
右（関節炎）及び左（対側対照）後脚膝関節を支持している右から左後肢への後肢重量分布における変化を関節痛の指標及び化合物効果の物差しとして利用した。インキャパシタンステスター（Ｍｏｄｅｌ  ２ＫＧ，Ｌｉｎｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ，ＵＫ）を後肢重量分布の測定に採用した。各データポイントは５秒間隔で３回の読みの平均である。
【０２８７】
ＣＩ−１０２７（即ち、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム）をヒドロキシプロピルメチルセルロース（“ＨＰＭＣ”）ビヒクル（０．０５％ＨＰＭＣ＋０．２％Ｔｗｅｅｎ  ８０；化合物量は遊離酸、即ち６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ジメチル−ヘキサン酸のパーセントに基づいて調整した）中に溶解させた。
【０２８８】
２種の投薬パラダイムを用いて、このモデルでＣＩ−１０２７の効果を試験した：（１）急性単回用量投与の後に、ＣＩ−１０２７の関節痛に対する痛み軽減効果を測定するために単回（急性）用量を利用した。（２）関節痛及び／又は軟骨損傷に対するＣＩ−１０２７の阻止効果を測定するのに、長期（複数日；ｂ．ｉ．ｄ）投薬を利用した。当該急性投薬パラダイムは運動性及び関節機能のような骨関節炎症状及び関節痛のような骨関節炎の徴候に関係している。当該長期投薬パラダイムが疾患改善変形関節症薬（“ＤＭＯＡＤｓ”）を識別する。
【０２８９】
急性（単回）用量パラダイムに関しては、後肢重量分布での変化を、ベースライン痛み読みを決めるために、以前説明したようにＭＩＡ注射後１３日目の遅く、又は１４日目の早めに測定した。ラットは単回で、ＣＩ−１０２７の用量１０、３０又は１００ｍｇ／ｋｇを強制経口投与（ＰＯ）で与えた。後肢重量分布の変化は化合物投与後２，４及び６時間目に測定した。
当該長期（複数回）投薬パラダイムでは、ＭＩＡ及び生理食塩水を０日目に注射した。ＣＩ−１０２７はＭＩＡ注射０．５時間前にＰＯで与えた。ＣＩ−１０２７（３，１０又は３０ｍｇ／ｋｇ）をその後約１２時間毎に２８日間与えた。後肢重量分布は７，１４及び２８日目に測定した。
【０２９０】
ＣＩ−１０２７をｂ．ｉ．ｄで４週間投与後に当該ラットはＣＯ２投与で安楽死させた。右（関節炎）脚から軟組織を取り除き、関節を外し、半月板を注意して除去して脛骨プラトーの表面を露出させる。当該脛骨を取り出し、侵食分析を実施するまで生理食塩水中に入れておく。脛骨プラトー侵食は安楽死と同じ日に、次の通り分析する。各プラトーの侵食を明確にするために約３０秒間墨汁中に浸漬し、生理食塩水で濯ぎ、ペーパータオル上で吸い取らせる。デジタルカメラを備えた立体顕微鏡を用いて各プラトーを撮影した。当該脛骨プラトーを撮影し、２名の慣れている人が別々に以下のシステムを用いて等級化した。
【０２９１】
等級０＝侵食なし；
等級Ｉ＝表面又は中層に広がった侵食
等級ＩＩ＝深層侵食；軟骨がなく、軟骨下骨が露出
当該写真はコンピュータに移し、Ｚｅｉｓｓ  ＫＳ３００  Ｉｍａｇｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍを使用して画像解析を行い、全侵食域の各等級を判断し、平方ミリメートル（“ｍｍ２”）で表した。リジッド分析（上を参照）を用いて全侵食重症度における差異を判断した。本分析は侵食等級及び面積（小、中及び大、各スコアの最も大きな侵食の面積を３つに分ける）の両方を同時に考慮に入れる。当該分析では重症度の各単位は分かるが、単位間の数学的相互関係は分からない。
【０２９２】
急性投与後の関節痛軽減の結果。
ＣＩ−１０２７を以前記述した単回投与パラダイムにてラットＭＩＡモデルで試験をした。ＭＩＡを０日目に全てのラットに対し右膝へ注射し、左膝には生理食塩水を注射した。１４日目に当該ラットをインキャパシタンステスターで評価し、その後にＣＩ−１０２７（１０，３０又は１００ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）を与えた。２，４及び６時間後に、当該ラットを再評価した。結果は図１に図形で表すが、それはラット後肢重量分布における変化をグラムで示す用量−反応の折線グラフである。図１では、ＣＩ−１０２７投与後２，４及び６時間目において投薬前測定と比較する統計的有意のやり方で、１００ｍｇ／ｋｇを投薬した関節症のラットにおける体重荷重ポテンシャル（関節痛）の変化をＣＩ−１０２７投与が改善した。３０ｍｇ／ｋｇ用量では、服用後４時間時点での変化のみが統計的有意であった。１０ｍｇ／ｋｇ投薬したラットは体重荷重ポテンシャルにおける変化を有意には改善しなかった。
【０２９３】
統計的有意差はＤｕｎｎｅｔｔの多重比較手順に従った一元配置ＡＮＯＶＡにより判断した。データは平均±ＳＥＭで表した。１群当たりＮ＝８匹のラットである。
単一用量での長期投与後の関節痛軽減に関する結果：
ＭＩＡ及び生理食塩水を０日目に注射した。ＣＩ−１０２７（３０ｍｇ／ｋｇ）はＭＩＡ注射０．５時間前にＰＯで与えた。ＣＩ−１０２７はその後ｂ．ｉ．ｄで２８日間与えた。後肢重量分布における変化は７，１４及び２８日目に測定した。結果は図２に示すが、これはラット後肢重量分布をグラムで表す経過時間折線グラフで示した。図２で示すように、ＣＩ−１０２７は後肢重量分布における変化を、全３時点にて統計的有意で（７、１４及び２８日目における阻止はそれぞれ４７±８％、７１±９％及び６０±８％；ｐ＜０．０５）低下させた。統計的有意差はＤｕｎｎｅｔｔの多重比較の一元配置ＡＮＯＶＡで判定した（＊ｐ＜０．０５）。データは平均±ＳＥＭとして表す。１群当たりＮ＝１２匹のラットである。
【０２９４】
用量−反応に関する長期投与後の関節痛軽減の結果：
ＣＩ−１０２７の用量−反応は関節痛を考察するために複数用量投与後に後肢重量分布における変化を測定して実施した。ＭＩＡ及び生理食塩水を０日目に注射した。その後ＣＩ−１０２７（３，１０又は３０ｍｇ／ｋｇ）をｂ．ｉ．ｄ．で２８日間与えた。後肢重量分布での変化は７、１４及び２８日目に測定した。当該結果は図３に示したが、これはラット後肢重量分布における変化をグラムで表した時間経過の用量−反応折線グラフである。図３に示すように、前の試験と一致して、３０ｍｇ／ｋｇのＣＩ−１０２７は１４日目及び２８日目における後肢重量分布での変化を統計的有意で低下させた（其々５０±１０％及び６２±８％阻止；ｐ＜０．０５）。しかしながら、７日目において最初の試験で見られた有意な効果を繰り返すことはなかった（３８±１４％阻止）。１０及び３ｍｇ／ｋｇでは、試験をした３つの時点全てにおいて後肢重量分布での統計的有意な変化がなかった。統計的有意差はＤｕｎｎｅｔｔの多重比較手順を伴う一元配置ＡＮＯＶＡで判定した（＊ｐ＜０．０５）。データは平均±ＳＥＭとして表す。１群当たりＮ＝１２匹のラットである。
【０２９５】
長期投与後の関節軟骨損傷の阻止結果：
Ｃ−１０２７につきラットＭＩＡモデルにおいて軟骨構造を保護する能力につき検査した。ラットに３０ｇ／ｋｇ、ＰＯ、ｂ．ｉ．ｄ．で２８日間投薬し、２８日目に屠殺した。当該脛骨プラトーを取り出し、前の方法の部で説明したように分析した。ＭＩＡ及び生理食塩水を０日目に注射した。ＣＩ−１０２７（３０ｍｇ／ｋｇ）をＭＩＡ注射０．５時間前にＰＯで与え、その後２８日間ｂ．ｉ．ｄ．で与えた。侵食分析は２８日目に実施した。ＣＩ−１０２７はリジット検定（ｐ＝０．１０）を用いて分析するとき、脛骨プラトー侵食重症度に対する統計的有意な効果はなかった。１群当たりＮ＝１２匹のラットであった。当然ながら、１２匹のビヒクル処置ラットの内２匹には侵食がなく、これが統計的有意に欠ける事を部分的に説明できる。それに加えて、これも当然なことながら、ＣＩ−１０２７で処理した１２匹の内５匹には侵食がなかった。
【０２９６】
ＣＩ−１０２７の全侵食面積（等級を考慮せず）に対する効果についても測定した。ＭＩＡ及び生理食塩水を０日目に注射した。ＣＩ−１０２７（３０ｍｇ／ｋｇ）はＭＩＡ注射０．５時間前にＰＯで与え、その後２８日間ｂ．ｉ．ｄ．で与えた。侵食分析は２８日目に実施した。統計的有意ではないが、ＣＩ−１０２７は全体の侵食面積を４３％減少させた。この減少は統計的に有意ではないが（ｔ−検定で確認したとき；ｐ＝０．１７９；１群当たりＮ＝１２匹のラット）、これについては上で参照した侵食なしである２匹のビヒクルラットによっても再度部分的には説明ができる。
【０２９７】
用量−反応に関する長期投与後における関節軟骨損傷の阻止結果：
ラットにＰＯ，ｂ．ｉ．ｄで２８日間３，１０又は３０ｍｇ／ｋｇで投薬し、脛骨プラトーを取り出して、上で説明したリジット検定を用いて分析した。ＭＩＡ及び生理食塩水は０日目に注射した。ＣＩ−１０２７（３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇ）をＭＩＡ注射０．５時間前にＰＯで与え、その後２８日間ｂ．ｉ．ｄ．で与えた。侵食分析は２８日目に実施した。全ての用量をリジット分析（ｐ＜０．０５）で判定すると、統計的に有意であった；１群１２匹のラット。当該結果は図４に示したが、これは等級０（侵食なし）、等級Ｉ（表層軟骨層又は中層軟骨層まで進んだ軟骨侵食重症度で、更にサイズ小、中及び大で特性化する）、又は等級ＩＩ（深層が侵食；所々軟骨がない、軟骨下骨が所々露出しているが、更にサイズ小、中及び大で特性化する）で表した軟骨侵食重症度、及び（ｉｉ）ビヒクル注射の対照動物との比較でパーセント侵食として表現する軟骨サイズへの効果を示した用量−反応棒グラフである。図４で示したように、ＣＩ−１０２７の３種の用量全てで侵食重症度につき統計的に有意な効果を有していた。当然なことながら、全てのビヒクル処置ラットで以前に記載された試験に反して侵食があった。
【０２９８】
Ｃ−１０２７（３，１０及び３０ｍｇ／ｋｇ）の全ての侵食面積に対する効果（等級は考慮せず）も測定した。ＭＩＡ及び生理食塩水を０日目に注射した。ＣＩ−１０２７（３、１０及び３０ｍｇ）をＭＩＡ注射前０．５時間にＰＯで与え、その後２８日間ｂ．ｉ．ｄ．で与えた。侵食の分析は２８日目に実施した。統計的有意は一元配置ＡＮＯＶＡ、Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較で判定した（ｐ＜０．０５；１群Ｎ＝１２匹のラット）。当該結果は図５に示したが、これは平方ミリメートルで表した全軟骨侵食面積に対する効果をビヒクル注射対照動物との比較で、軟骨侵食重症度等級を考慮しないで示した用量−反応の棒グラフである。図５に示したように全侵食面積で統計的有意な減少が見られたのは僅かにＣＩ−１０２７の１０ｍｇ／ｋｇのみであった（６２．４％）。
【０２９９】
ＣＩ−１０２７の３０ｍｇ／ｋｇ又は１００ｍｇ／ｋｇでの単回投与はＭＩＡ誘導関節炎ラットで効果的に関節痛を軽減し、本発明の方法のＣＩ−１０２７及び他の活性化合物は関節痛に対して直接的に抗痛覚過敏効果を有していることを示した。ＣＩ−１０２７は長期に投与すると、同様にラットＭＩＡモデルにおける関節痛を改善した。３０ｍｇ／ｋｇのＣＩ−１０２７をＰＯ、ｂ．ｉ．ｄ．で投与すると、投薬の１〜２週間後に関節痛を改善し、持続効果は４週間になる。加えて、ＣＩ−１０２７は３、１０又は３０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯでｂ．ｉ．ｄ．にて２８日間投与すると、内側脛骨プラトー侵食サイズを効果的に減少させ、ＣＩ−１０２７及び本発明の他の活性化合物は関節軟骨損傷において直接的軟骨損傷阻止効果を有することを示した。
【０３００】
生物学的方法５
インターロイキン−６可溶性レセプター（“ＩＬ−６ｓＲ”）を伴うインターロイキン−６（“ＩＬ−６”）が誘導した関節痛；
骨関節炎痛に関するＩＬ−６／ＩＬ−６ｓＲモデル。
【０３０１】
オスＷｉｓｔａｒ系ラット（１７５〜２００ｇ）をソリッドボトム式イソレータケージに、コーンコブの床敷を敷いたケージ当たり２〜４匹のラットを１２時間：１２時間の明暗サイクルで収容した。動物には標準ラット食餌と共に水を自由摂取で与えた。
【０３０２】
注射前に、ヒト組換え体ＩＬ−６（１匹当たり１００ｎｇ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、Ｍｉｎｅｅｓｏｔａ）をヒト組換え体ＩＬ−６可溶性レセプター（１匹当たり３００ｎｇ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、Ｍｉｎｅｅｓｏｔａ）と共にリン酸緩衝生理食塩水（“ＰＢＳ”）の中に室温で１５分間温置した。ラットは５％容量／容量（“ｖ／ｖ”）イソフルランガスで麻酔に掛け、２％ｖ／ｖのイソフルランガスで維持した。当該麻酔をしたラットに右膝の膝蓋下靭帯を通して５０μＬ容量のＩＬ−６／ＩＬ−６ｓＲを単回関節内注射で与えた。対側対照膝には５０μＬのＰＢＳを注射した。イソフルランガスの投与を中止すると、当該ラットは約５分後には完全に意識が戻った。
【０３０３】
右（関節炎）から左（対側対照）への後肢重量分布の移動を関節痛の指標及び化合物効果の目印として利用した。インキャパシタンステスター（Ｍｏｄｅｌ２ＫＧ，Ｌｉｎｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ，ＵＫ）を後肢重量分布の測定に採用した。各データポイントは３回、５秒読みの平均である。
【０３０４】
Ｃ−１０２７を上記のようにＨＰＭＣビヒクル中に溶解させた。後肢重量分布の読みにおける変化ベースラインはＩＬ−６／ＩＬ−６ｓＲの注射の前日に測定した。当該実験の日（０日目）、ＣＩ−１０２７（１０，３０又は１００ｍｇ／ｋｇ）の１回量をＩＬ−６／ＩＬ−６ｓＲ注射３時間前に強制経口投与で与えた（1群当たりｎ＝１０匹のラット）。後肢重量分布における変化はＩＬ−６／ＩＬ−６ｓＲの注射の１，３及び６時間後に測定した。
【０３０５】
ＣＩ−１０２７（１０，３０又は１００ｍｇ／ｋｇ）の関節痛への効果はラットのＩＬ−６／ＩＬ−６ｓＲモデルで検査した。ベースラインインキャパシタンス読みは−１日目に行った。ＩＬ−６／ＩＬ−６ｓＲ及びＰＢＳを０日目に注射した。ＣＩ−１０２７（１０，３０又は１００ｍｇ／ｋｇ）をＩＬ−６／ＩＬ−６ｓＲ注射の３時間前にＰＯで与えた。後肢重量分布における変化は注射の１，３及び６時間後に測定した（ＣＩ−１０２７投薬後４，６及び９時間）。結果は図６に示すが、それはラット後肢重量分布における変化をグラムで表して示す用量−反応の折線グラフである。図６で示したように、ＣＩ−１０２７の３用量の全てで注射１時間後、ＣＩ−１０２７投与の４時間後において後肢重量分布における変化を統計的に有意で低下させた（１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇにおいて其々５３±９％、７４±８％及び５７±１５％阻止）。統計的有意差は一次元配置ＡＮＣＯＶＡに引き続くＨｏｃｈｂｅｒｇの手順により判断した（＊ｐ＜０．００１）。データは平均±ＳＥＭで表した。１群は１０匹のラットである。注射の３、及び６時間では有意な効果は見られなかった（Ｃ−１０２７投与の６及び９時間後）。
【０３０６】
上で説明した実験を以下の変化を行って繰り返した：Ｃ−１０２７は１０及び３０ｍｇ／ｋｇのみで検査し、全てのインキャパシタンス検査読みはブラインドで行った。ベースラインインキャパシタンス読みは−１日目に行った。ＩＬ−６／ＩＬ−６ｓＲ及びＰＢＳは０日目に注射した。ＣＩ−１０２７（１０又は３０ｍｇ／ｋｇ）をＩＬ−６／ＩＬ−６ｓＲ注射の３時間前にＰＯで与えた。後肢重量分布における変化は注射の１，３及び６時間後に測定した（ＣＩ−１０２７投薬の４，６及び９時間後）。統計的な有意差は一次元配置ＡＮＣＯＶＡに引き続くＨｏｃｈｂｅｒｇの手順により判断した（＊ｐ＜０．００１）。データは平均±ＳＥＭで表した。１群はＮ＝１０匹のラットである。結果を図７に示すが、これはラットの後肢重量分布における変化をグラムで示している経時の用量−反応の折線グラフである。図７で示したように、また最初の実験で前に分かったように、ＣＩ−１０２７の１０及び３０ｍｇ／ｋｇの一回量では、ビヒクル群と比較して統計的有意で後肢重量分布の変化を低下させた（１０及び３０ｍｇ／ｋｇにおいて、其々６３±６％及び７１±１０％阻止）。
【０３０７】
ラットＩＬ−６／ＩＬ−６ｓＲ膝注射モデルでは、ＣＩ−１０２７はＩＬ−６／ＩＬ−６ｓＲ注射の１時間後で有意に関節痛を軽減し、ＣＩ−１０２７及び本発明の他の活性化合物が直接的に関節痛に対し抗痛覚過敏効果を持っていることを示した。
【０３０８】
生物学的方法６
カラギーナン誘導の熱性痛覚過敏
目的：潜在性痛覚過敏に基づく鎮痛効果用の化合物を選択する（即ち、関節リュウマチ性痛のような炎症性痛覚の軽減）
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ社から得たオスＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ系ラット（２００〜３００ｇ）を２匹１群、１２時間明／暗サイクルで食餌と水は自由摂取で収容した。動物は試験前の１時間試験室で馴化させた。
【０３０９】
熱性痛覚過敏につき、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ他、１９８８の修正法をに従ったラット肢裏検査を用いて評価した（装置はＵｎｉｖ．Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏから）。高めに設定したガラス製テーブルの上にある箱毎に各々２匹のラットを収容した３個のパースペックス（透明アクリル板）製箱からなる装置にラットを慣れさせた。移動可能な輻射熱源（ハロゲンランプ）をガラス製テーブルの下に位置させ、後肢に向けた。肢の払いのけ時間（ＰＷＬ）を秒（“ｓ”）で記録した。組織の損傷を防ぐために自動的な中断点を２２．５秒とした。各動物の両後肢について各時点での２〜３回のＰＷＬの平均を採用した。カラギーナン投与前に当該装置を調整してＰＷＬを約１０秒にした。
【０３１０】
基本的ＰＷＬを測定した後、動物は肢裏内に１０ｍｇ／ｍＬの１００μＬを右後肢に受けた。ラムダカラギーナン（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）は注射に先立つ５分前に等張生理食塩水中に溶解した。同じプロトコールに従ってＰＷＬはカラギーナン注射２時間後（この時点がピーク痛覚過敏の開始時を示す）に再評価し、痛覚過敏が進展したことを確認した。その後６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩を、カラギーナン注射２．５時間後に口腔投薬針にて投与し、再度ＰＷＬを薬物投与後３０又は６０分間隔で６時間行った。
【０３１１】
データは各動物につき、２〜３回の読み／肢の平均で構成されている。群データは集積した各々の平均である。パーセント阻止率は各時点につき以下のように計算した：（薬物処置の平均−対照の平均）／（ベースラインの平均−対照の平均）×１００。
【０３１２】
阻止結果はその後に統計的解析を行った。
関節痛軽減についてのＣＩ−１０２７の使用結果は後肢重量分布（ＭＩＡ及びＩＬ−６）における変化のパーセント阻止率、又は以下の表２に示した肢の払いのけ時間（ＣＩＴＨ）で表した。
（表２）７日目（ＭＩＡ）又は１日目（ＩＬ−６及びＣＩＴＨ）に６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩の３０ｍｇ／ｋｇを単回経口投薬し、投薬４時間後に測定した、後肢重量分布（ＭＩＡ及びＩＬ−６）の変化の阻止及び肢の払いのけ時間（ＣＩＴＨ）により測定した関節痛の軽減：
【０３１３】
【表７】
2006501238.tif 000023
【０３１４】
以下の置換ジアルキルエーテル化合物（参照番号）及び置換アルキル化合物（参照番号）を痛み軽減効果に関し、ＭＩＡ、ＩＬ−６／ＩＬ−６ｓＲ及びＣＩＴＨから選んだ上の方法の少なくとも１つで痛み軽減効果についてアッセイした：
７，７'−オキシビス（２，２−ジメチルヘプタン酸）（Ａ１）；
５，５'−オキシビス（２，２−ジメチルペンタン酸）（Ａ２）；
４，４'−オキシビス（２，２−ジメチルブタン酸）（Ａ３）；及び
２，２，１２，１２−テトラメチルトリデカン二酸（Ａ４）。
【０３１５】
下の表３から５にデータを示す。下の表３には、生物学的方法４からのデータを後肢重量分布における変化のパーセント阻止率±標準誤差で表す。当該パーセント阻止率は生物学的方法１において上で列挙した式により計算した。
（表３）生物学的方法４の方法に従い、参照番号Ａ１からＡ４の化合物の３０ｍｇ／ｋｇを７日目又は１４日目に単回経口投薬し、化合物の投薬２，４又は６時間後に測定し、“化合物参照番号”、“７日目２時間（％±ＳＥＭ）”、“７日目４時間（％±ＳＥＭ）”、“７日目６時間（％±ＳＥＭ）”、“１４日目２時間（％±ＳＥＭ）”、“１４日目４時間（％±ＳＥＭ）”及び“１４日目６時間（％±ＳＥＭ）”の欄見出しで其々下に示したように、後肢重量分布におけるＭＩＡ誘導変化の阻止で測定した関節痛の軽減：
【０３１６】
【表８】
2006501238.tif 000024
【０３１７】
下記の表４には、生物学的方法５からのデータを、後肢重量分布±標準誤差における変化のパーセント阻止率で表している。パーセント阻止率は以下のように計算した。
後肢重量分布における変化のパーセント阻止率
【０３１８】
【数２】
2006501238.tif 000025
【０３１９】
式中、ΔＷＣは健常な肢とビヒクルのみを投与した対照動物群のｈｒＩＬ−６＋ｈｒＩＬ−６ｓＲ注射した肢の間の、注射後１，３又は６時間に測定した後肢重量差であり、そしてΔＷＧは健常な肢と処置対照動物群のｈｒＩＬ−６＋ｈｒＩＬ−６ｓＲを注射した肢の間の注射した１，３又は６時間後に測定した後肢重量差である。
（表４）生物学的方法５に従い、参照番号Ａ４の化合物３０ｍｇ／ｋｇを１日目に単回経口投薬し、化合物の投薬１，３又は６時間後に測定し、“化合物参照番号”、“１時間（％±ＳＥＭ）”、“３時間（％±ＳＥＭ）”及び“６時間（％±ＳＥＭ）”の欄見出しで其々下に示すように、パーセント阻止」±標準誤差で表した、後肢重量分布におけるヒト組換え（ＩＬ−６／ＩＬ−６ｓＲ）誘導変化の阻止で測定した関節痛の軽減：
【０３２０】
【表９】
2006501238.tif 000026
【０３２１】
（表５）生物学的方法６に従い、１日目に化合物参照番号Ａ１からＡ４の３０ｍｇ／ｋｇ又は１００ｍｇ／ｋｇを単回経口投薬し、下の欄見出し其々“化合物参照番号”、“用量（ｍｇ／ｋｇ）”及び“ＣＩＴＨ（％）”で示すような、パーセント阻止率で表すＣＩＴＨにおける肢の払いのけ時間で測定した痛みの軽減：
【０３２２】
【表１０】
2006501238.tif 000027
【０３２３】
生物学的方法７
生物学的方法５による方法で、そこではＩＬ−６、ＩＬ−６ｓＲ又はＩＬ−６とＩＬ−６ｓＲは、オンコスタチン−Ｍ、オンコスタチン−Ｍとオンコスタチン−レセプター、白血病抑制因子（“ＬＩＦ”）、ＬＩＦと白血病抑制因子レセプター（“ＬＩＦＲ”）、インターロイキン−１１（“ＩＬ−１１”）、及びＩＬ−１１とインターロイキン−１１レセプター（“ＩＬ−１１Ｒ”）から選択したタンパク質又はタンパク質とそのレセプターで其々置換える。
【０３２４】
置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物の関節リュウマチでの活性をアッセイする方法を生物学的方法８に説明する。
【０３２５】
生物学的方法８
モノクローナル抗体誘導関節炎（“ＭＡＩＡ”）マウスモデル：
マウスでの関節炎の迅速誘導は市販で入手できる関節炎誘導モノクローナル抗体カクテルの利用を通して可能となる。このカクテルには，活性コラーゲン誘導関節炎のＤＢＡ／１（Ｈ−２ｑハプロタイプ）マウスに生成させた４種の異なるモノクローナル抗体（“ｍＡｂｓ”）を含有する（“ＣＩＡ”；ＣＩＡは完全フロインドアジュバント中の天然ウシＩＩ型コラーゲンに感受性動物の皮内免疫でマウスに誘導できるが、これは典型的には６〜８週間かかり、病気の罹患率及び重症度が極めて変動しやすく、統計的有意を得るには比較的多数のマウスを必要とする）。ｍＡｂｓの３種類は８４アミノ酸残基断片内でクラスター形成している自己抗原性エピトープであるＣＢ１１のＬｙＣ２（ＩＩ型コラーゲンの最小関節炎惹起性断片）を認識し、ｍＡｂｓの４番目はＬｙＣ２（Ｔｅｒａｔｏ，Ｋ．，Ｈａｒｐｅｒ，Ｄ．，Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，Ｍ．，Ｈａｓｔｙ、Ｄ．，Ｙｅ，Ｊ．，Ｃｒｅｍｅｒ，Ｍ及びＪ．Ｓｅｙｅｒ。マウスにおけるコラーゲン誘導関節炎：大腸菌（“Ｅ．Ｃｏｌｉ”）リポ多糖類の相乗効果はＩＩ型コラーゲンに対するモノクローナル抗体による関節炎誘導においてエピトープ特異性を迂回する。Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ．２２（３）：１３７−１４７）。より大事なことは、４種のｍＡｓ全てが多くの動物種の間に保存されているＩＩ型コラーゲンのエピトープを認識し、そして同族及び異種のＩＩ型コラーゲンの両方と交差反応することである。
【０３２６】
モノクローナル抗体誘導関節炎プロトコールの従来ＣＩＡモデルに対する主な利点の１つは、ＤＢＡ／１以外のマウス系でＣＩＡ様関節炎を誘導する能力である。多くのノックアウトマウスはＤＢＡ／１ではなく１２９／ＳｖＪ、ＢＡＬＢ／ｃ又はＣ５７ＢＬ／６系で作ったので関節リュウマチ用の目標が正当であることを立証するのにノックアウトを使用することは困難であった。研究者達は遺伝欠損の関節炎の発症又は重症度への効果を検証するためにＤＢＡ／１バックグランドへのノックアウトマウスの戻し交配に年数を重ねざるを得なかった。
【０３２７】
１２９／ＳｖＪ、ＢＡＬＢ／ｃ、Ｃ３Ｈ／ＦｅＪ及びＣ５７ＢＬ／６系を試験するとき、ＤＢＡ／１が最も敏感に反応するが、ＢＡＬＢ／ｃ、Ｃ５７ＢＬ／６及び１２９／ＳｖＪ系はＤＢＡ／１より僅かではあるが反応が劣る。Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスは比較的反応が落ちる。ｍＡｂ及びＬＰＳの組合せへの１２９／ＳｖＪマウスの反応も低いが、それでも統計的有意は、ＬＰＳのみを注射された１２９／ＳｖＪマウスにおけるより高い。
【０３２８】
優れた前臨床疾病モデルの特質の１つは、ヒトの病気を緩和する薬剤が当該動物モデルにも作用するということである。メトトレキサート、サイクロスポリンＡ及び抗−ＴＮＦ−α抗体は全てヒトの関節リュウマチの良き治療に使用された。モノクローナル抗体誘導関節炎モデルを用いてＢＡＬＢ／ｃマウスを試験すると、メトトレキサート（４ｍｇ／ｋｇ）及び抗−ＴＮＦ−α抗体（８３．３３μｇ）は両方とも当該病気の経過全体において肢蹠及び踝の腫れを有意に阻止することが見出された。Ａｒｔｈｒｏｇｅｎ−ＣＩＡ抗体の注射１及び５日後に抗ＴＮＦ−α抗体（８３．３３μｇ／動物）をｉ．ｐ．で投与した。サイクロスポリンＡ（２５ｍｇ／ｋｇ）は腫れの反応の早期阻止を示したが、９日目にはビヒクル対照と差異がなかった。
【０３２９】
ＭＡＩＡプロトコール：
典型的なＭＡＩＡ実験では、４匹のマウス群にＡｒｔｈｒｏｇｅｎ−ＣＩＡ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｂｌｅｎｄ（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を０．４ｍＬ（ＢＡＬＢ／ｃ及びＤＢＡ／１系）又は０．８ｍＬ（Ｃ５７ＢＬ／６、１２９Ｘ／ＳｖＪ、Ｃ３Ｈ／ＨｅＪ及びＣ３Ｈ／ＦｅＪ系）を腹腔内注射した。２日後、当該マウスにＬＰＳ（Ｅ．Ｃｏｌｉ株０１１１Ｂ４からのリポ多糖類）の０．２５ｍｇ／ｍＬ溶液０．２ｍＬをｉ．ｐ．で注射した。２日後、当該マウスにＰＢＳ中０．２５ｍｇ／ｍＬのＬＰＳ溶液０．２ｍＬをｉ．ｐ．で注射した。肢蹠及び踝のサイズをＤｙｅｒ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｃａｌｉｐｅｒ（＃６５５−０３０−４９１６）を用いｍＡｂ注射日及びＬＰＳ注射後２日毎に評価した。
【０３３０】
治療薬が関与している実験では、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩３０，１００又は２００ｍｇ／ｋｇをＡｒｔｈｒｏｇｅｎ−ＣＩＡ抗体に１日先行して経口で投薬し、その後毎日投薬した。
【０３３１】
ビヒクル又は６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩３０，１００又は２００ｍｇ／ｋｇの経口投与についての結果は図８に示した。図８では、時間的経過で用量−反応の折線グラフは、化合物６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩を２００ｍｇ／ｋｇで投薬したときのマウス踝関節及び肢の腫れの変化阻止を４、７及び９日目に測定、１００ｍｇ／ｋｇ投薬では７日目に測定し、ミリメートル（“ｍｍ”）、統計的有意（ｐ＜０．０５）のやり方で表した。
【０３３２】
生物学的方法９
ＭＩＡにおける置換ジアルキルエーテル及びＣＯＸ−２阻害剤の組合せの痛み軽減効果：
急性投与の後の関節痛軽減に関する結果
６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩（“ＣＩ−１０２７”）及びロフェコキシブをラットＭＩＡモデルにて前に説明した急性投薬パラダイムで試験をした。０日目に全てのラットの右膝にＭＩＡを、左膝に生理食塩水を注射した。１４日目に当該ラットをインキャパシタンステスターで評価し、その後に６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩（１０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）及びロフェコキシブ（３ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）を与えた。２時間後、当該ラットを再評価した。痛みの阻止に関する結果はパーセント±標準誤差として表して以下の表５に示した。当該痛みのパーセント阻止率は上の生物学的方法１にて説明したように測定した。表５では、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩及びロフェコキシブの投与につき、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩及びロフェコキシブの投与２時間後につき、投与前の測定と共に６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩又はロフェコシブのみの場合と統計的有意のやり方で比較して、関節炎ラットにおける体重荷重ポテンシャル（関節痛）の変化を改善した。統計的有意差は一元配置ＡＮＯＶＡに次いでＤｕｎｎｅｔｔの多重比較手順で判断し、表５にては“＊”で示した。データは平均±ＳＥＭで表してある。１群はＮ＝８匹のラットである。
【０３３３】
【表１１】
2006501238.tif 000028
【０３３４】
前述の研究で、本発明の方法で有用な置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物、又は６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩を含む医薬品で許容されるそれらの塩、又はそのような化合物とＣＯＸ−２阻害剤を含む組合せは軟骨損傷の防止及び阻止、関節機能の改善、ＩＬ−６誘導関節痛、機械的痛み、ＯＡ痛、炎症性痛み、ＲＡ痛、急性痛、慢性痛を含む痛みの軽減、急性痛の軽減、慢性痛の軽減などや、ヒトや他の哺乳動物病体における骨関節炎や関節リュウマチに効果があることを立証するか、又は立証するであろう。そのような治療は、痛みや他の二次的な症状のみを軽減する現存の治療とは異なる利点を提供する。本発明の方法で有用な置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物、又は６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩と名付けた化合物を含む医薬品で許容されるそれらの塩のＭＩＡモデルにおける効果は、置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物、又は６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩と名付けた化合物を含む医薬品で許容されるそれらの塩が軟骨損傷の防止及び／又は治療、関節機能の改善及び痛みの軽減において臨床的に有用な効果を有するであろうことを示す。
【０３３５】
上で挙げた病気を治療するために本発明の方法で有用な活性化合物及び薬学的に許容できるその塩の本発明の方法による上記して挙げた病気を治療するための哺乳動物への投与は、当該化合物又はその塩を医薬品調剤の形で投与することで果たせるが、必ずしもそれは必要ではない。
【０３３６】
本発明の方法で有用な置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物、又は医薬品で許容されるそれらの塩は幅広い種類の経口及び非経口医薬品調剤形に調製し、投与できる。そこで、本発明で有用な置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物、又は医薬品で許容されるそれらの塩は注射で投与、即ち静脈、筋肉、皮内、皮下、十二指腸内又は腹腔内に投与できる。同様に、本発明の方法で有用な置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物、又は医薬品で許容されるそれらの塩は、例えば鼻腔内のような吸引で投与もできる。加えて、本発明で有用な置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物、又は医薬品で許容されるそれらの塩は経皮投与も可能である。当技術分野の当事者であれば、以下の剤形は本発明の方法で有用な活性化合物或いは薬学的に許容できるその塩のどちらかを活性成分として含むことができる。当該活性化合物は一般的に当該処方の重量にして約５％から約９５％の濃度で存在する。
【０３３７】
本発明の方法で有用な置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物、又は医薬品で許容されるそれらの塩（即ち、活性成分）から医薬組成物を調製するには、薬学的に許容できる担体は固体又は液体でありうる。固体形態の製剤には粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェー、座薬及び分散性顆粒が含まれる。固体の担体は１種以上の物質で、それらは希釈剤、賦香剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤又はカプセル剤としても働く。
粉末中では、当該担体は細かく砕いた固体で細かく砕いた活性成分と混合されている。静脈内投与又は注射での投与に適する粉末は凍結乾燥するのがよい。
【０３３８】
錠剤では、活性成分を適した比率で必要な結合特性を有する担体と混合し、望ましい形状及びサイズに圧縮する。
当該粉末及び錠剤は典型的には活性成分を全体で約５％から約７０％を含有している。適している担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、蔗糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点の蝋、カカオバターなどである。用語“調製”は、活性成分を担体とするカプセル化材料と共にカプセルをもたらすが、その中には他の担体と共に又は他の成分無しに活性成分が担体に囲まれ、担体と結合している処方が含まれることを意図している。同じように、カッシェ及びトローチ剤も含まれる。錠剤、粉末、丸薬、カッシェ及びトローチ剤は経口投与用に適した固体剤形として使用できる。
【０３３９】
座薬調製には、脂肪酸グリセリド又はカカオバターのような低融点蝋を最初に溶かし、活性成分をそこへ攪拌などで均一に分散させる。溶融した均一な混合物はその後便利な形をした型に注入し、冷却して固形化させる。
【０３４０】
液状調製物には溶液剤、懸濁液剤及び乳化液剤が含まれ、例えば水又は水とプロピレングリコール溶液である。非経口注射用には、液状調製物はポリエチレングリコール水溶液中の溶液で処方できる。
【０３４１】
経口使用用に適した水溶液は活性成分を水に溶解し、適した着色剤、賦香剤、安定剤及び、必要ならば増粘剤を加えて調製できる。
口腔用に適した懸濁水溶液は、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の良く知られた懸濁剤のような粘性材料と共に細かく砕いた活性成分を分散させて製造できる。
【０３４２】
同様に固形調製物に含まれるものには、使用直前に口腔投与用に液状調製物に転換するようにしたものがある。当該液状物には溶液、懸濁物及び乳化物が含まれる。これらの調製物は活性成分に加えて、色材、賦香剤、安定剤、緩衝剤、合成及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【０３４３】
医薬品調製物は場合により一回用剤形にできる。そのような形態では当該調製物は適当な量の活性成分を有する単位用量に分割される。一回用剤形は包装された調製物でありえて、当該包装物はパックの錠剤、カプセル及び、バイアル又はアンプル中の粉末のような個別な量を含有している。同様に、一回用剤形はカプセル、錠剤、カッシェ又はトローチ剤そのものでもありえるし、包装した形状のそれらのいずれかの適当な数でありえる。
【０３４４】
単位量製剤中の活性成分の量は個々の適用及び活性成分の効力により、１から５００ｍｇ又は１０から２５０ｍｇを含む０．０１から１０００ｍｇで変動又は調整することができる。当該組成物は、必要であれば他の両立できる治療薬も含むことができる。
【０３４５】
上に挙げた病気を治療する薬剤として治療的使用する場合、本発明の方法で有用な置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物、又は薬学的に許容できるそれらの塩、或いは他の治療薬との組合せを、少なくとも１つの臨床的指標、病理的特徴又は治療を受ける病気或いは障害の症状を改善するのに効果的な用量を投与する。当該活性成分の約１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの当初投薬量が効果的であろう。当該活性成分の約３５ｍｇ／ｋｇから約７５ｍｇ／ｋｇが毎日の用量では典型的である。しかしながら、当該投薬量は患者での必要量、治療する症状の重症度及び本発明の方法で有効な個々の置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物活性化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩、又は使用する組合せにより変動してもよい。特定の状態に対する適した投薬量の決定は上記した当技術分野の当事者の判断範囲内である。典型的な投薬量は治療する病気又は障害を処置するのに効果的な量であるような、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇで、理想的には約２５ｍｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇであろう。
【０３４６】
イヌ用の典型的な組成物は、溶液、懸濁液、乳化液、逆エマルション、エリキシル剤、エキス、チンキ剤及び濃縮物からなる群より選ぶ摂取可能な液体経口剤形を含み、場合によっては治療するイヌの飲料水に加える。これらの液体剤形のいずれでも、当技術分野でよく知られている方法に従って処方されれば、治療するイヌに直接投与か、或いは治療するイヌの飲料水に添加するかのどちらかができる。他方、濃縮液体が当初所定量の水に加えるように処方されていれば、そこから一定量を取って直接イヌに投与するか、イヌの飲料水に加える。
【０３４７】
組成物は、本発明の方法で有用な活性化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩の遅延放出、持続放出及び／又は制御放出を提供することができる。当該組成物には軟骨損傷又は痛みの４０％以上阻止を生じるような全ての剤形が含まれ、活性成分の血漿濃度につき、例えば少なくとも活性成分のＥＤ４０の３倍を少なくとも２時間；少なくとも４時間；少なくとも８時間；少なくとも１２時間；少なくとも１６時間；少なくとも２０時間又は少なくとも２４時間もたらす。例えば、上記剤形内には軟骨損傷又は痛みの４０％以上阻止を生み、活性成分のＥＤ４０の少なくとも５倍の活性成分血漿中濃度を、少なくとも２時間、少なくとも２時間、少なくとも８時間、少なくとも１２時間、少なくとも２０時間及び少なくとも２４時間もたらすものが含まれる。更に、軟骨損傷又は痛みの５０％以上阻止を生じ、活性成分の血漿濃度につき、例えば少なくとも活性成分のＥＤ４０の５倍を少なくとも２時間；少なくとも４時間；少なくとも８時間；少なくとも１２時間；少なくとも１６時間；少なくとも２０時間又は少なくとも２４時間もたらす上記剤形が含まれる。
【０３４８】
上の剤形例は、活性成分、発明の組合せ又は本発明の組合せの活性成分と薬学的に許容できるその塩、希釈剤又は賦形剤並びに薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤の別個の処方を有する組成物類の効果量を有する本発明の医薬組成物を具体的に示している。当該例は代表にすぎず、如何なる点においても本発明を制限するものと解されるべきではない。
【０３４９】
一方では他の治療薬剤及び６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩又は薬学的に許容できるその塩を同時投与用に一緒に１つのカプセル、錠剤、アンプル、溶液などに処方するのが望ましいが、本発明の方法を実施する目的では必ずしも必要ではない。例えば、発明の組合せのバルデコキシブ及び６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩又は薬学的に許容できるその塩は、また処方例１〜１６のいずれか１つのようないかなる形態にでも別々に各々を処方することができ、同時に又は違う時のいずれかで投与することができる。
【０３５０】
当然なことではあるが、上記病気又は障害を治療するために哺乳動物へ発明の組合せの投与を含む本発明の方法は、異なる病気を同時に治療するために使用してもよい。例えば、本発明の組合せに伴うバルデコキシブの投与は上記のように炎症、関節痛、生理痛及び偏頭痛を治療するために実施できるが、一方では本発明の方法で有用な活性化合物又は薬学的に許容できるその塩は変形関節症、関節リュウマチの治療、関節機能の改善、痛み軽減又は軟骨損傷の阻止するために投与することができる。
【０３５１】
上で示したように、本発明の方法は軟骨損傷を含む骨関節炎のような病気の現存する治療方法を上回る明確な利点を提供しており、現在の治療法は痛み又は二次的症状を改善はするが病気を改善する効果は示さない。本発明で有用な置換ジアルキルエーテル、置換アリール−アルキルエーテル、置換ジアルキルチオエーテル、置換ジアルキルケトン又は置換アルキル化合物活性化合物、又は６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩と名付けた化合物を含む薬学的に許容できるそれらの塩は、軟骨損傷の阻止、関節リュウマチの防止又は治療、関節機能の改善、骨関節炎の治療又は痛みの軽減に有用であることが示された。
【０３５２】
本発明はある種特定の態様及びその実施形態を参考にして此れまでに説明し、具体的に示したが、当技術分野の当事者であれば種々なる適応、変更、修正、置き換え、削除又は手順とプロロコールの追加が本発明の目的と範囲を逸脱せずになされることは十分理解するであろう。そこで、本発明は次に続く請求項の目的により定義され、当該請求項は適度に広く解釈されることを意図している。
【０３５３】
本明細書で引用した全ての特許、特許出願及び出願公開公報を含む公報は、それらの全容を参照により本明細書に援用されている。
発明の方法、組成物及び組合せを説明してきたが、本発明の種々な態様及び実施形態はこの直後の冒頭で請求をする。
【図面の簡単な説明】
【０３５４】
【図１】図１は、０日目に１ｍｇの酢酸ヨード（ＭＩＡ）の生理食塩水を右膝の膝蓋下靭帯に注射して誘発した膝関節関節炎を持つラットにつき、その後に１０，３０又は１００ｍｇ／ｋｇの６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩（ＣＩ−１０２７）を経口投与した１４日目におけるラット後肢の重量分布の変化をグラムで表して示す用量−反応の折れ線グラフである。当該ラット後肢重量分布データは化合物投与後０、２、４及び６時間目に測定した。
【図２】図２（“ＦＩＧ．２”）は、０日目に１ｍｇの酢酸ヨード（“ＭＩＡ”）の生理食塩水を右膝の膝蓋下靭帯に注射して誘発した膝関節関節炎を持つラットにつき、その後３０ｍｇ／ｋｇの６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩対ビヒクルで１日２回ｂ．ｉ．ｄ．で長期経口投与したが、当該化合物はＭＩＡの注射０．５時間前及び、その後最終２８日目まで約１２時間毎に投与した際の７、１４及び２８日目におけるラット後肢のグラムで表した重量分布の変化を示す経時変化の折れ線グラフである。
【図３】図３（“ＦＩＧ．３”）は、０日目に１ｍｇの酢酸ヨード（“ＭＩＡ”）の生理食塩水を右膝の膝蓋下靭帯に注射して誘発した膝関節関節炎を持つラットにつき、その後３，１０、３０ｍｇ／ｋｇの６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩対ビヒクルで１日２回長期経口投与したが、当該化合物はＭＩＡの注射０．５時間前及び、その後最終２８日目まで約１２時間毎に投与した際の７、１４及び２８日目におけるラット後肢重量分布の変化をグラムで表して示す経時の用量−反応の折れ線グラフである。
【図４】図４（“ＦＩＧ．４”）は、０日目に１ｍｇの酢酸ヨード（“ＭＩＡ”）の生理食塩水を右膝の膝蓋下靭帯に注射して誘発した膝関節関節炎を持つラットにつき、その後３，１０、３０ｍｇ／ｋｇの６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩対ビヒクルで１日２回長期経口投与したが、当該化合物はＭＩＡの注射前０．５時間及び、その後最終２８日目まで約１２時間毎に投与した際、２８日目における、（ｉ）グレード０（侵食なし）、グレードＩ（軟骨表面又は中に進展した侵食及び更にサイズを小、中と大で特徴づけた）又はグレードＩＩ（深層の侵食；部分的にも軟骨が残存しない、所々に軟骨下骨が露出及び更にサイズで小、中、大で明らかにする）で表す軟骨侵食重症度、及び（ｉｉ）ビヒクルを注射した対照動物との比較をパーセント侵食分布で表す軟骨サイズに対する効果を示す用量−反応の棒グラフである。
【図５】図５（“ＦＩＧ．５”）は、０日目に１ｍｇの酢酸ヨード（“ＭＩＡ”）の生理食塩水を右膝の膝蓋下靭帯に注射して誘発した膝関節関節炎を持つラットにつき、その後３，１０、３０ｍｇ／ｋｇの６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩対ビヒクルで１日２回の長期経口投与したが、当該化合物はＭＩＡの注射前０．５時間及び、その後２８日目まで約１２時間毎に投与した際、２８日目におけるビヒクル注射対照動物と比較して軟骨侵食重症度を考慮せずに平方ミリメートルで表した、全軟骨侵食面積への効果を示した用量−反応の棒グラフである。
【図６】図６（“ＦＩＧ６”）は、３，１０、３０ｍｇ／ｋｇの６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩を−１時間目に経口投与した後、０時間において５０μＬのＰＢＳの溶解した１００ｎｇのＩＬ−６と３００ｎｇのＩＬ−６ｓＲとの組合わせを膝蓋靭帯を通して関節空間に関節内注射した後におけるラット後肢重量分布の変化を示す経時の用量−反応である。当該ラット後肢重量分布データは注射後０，１，３と６時間目、及び化合物投与後の１，２，４と７時間目にそれぞれ測定した。
【図７】図７（“ＦＩＧ７”）は、１０又は３０ｍｇ／ｋｇの６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩を−１時間目に経口投与した後、０時間において５０μＬのＰＢＳに溶解させた１００ｎｇのＩＬ−６と３００ｎｇのＩＬ−６ｓＲとの組合わせを膝蓋靭帯を通して関節空間に関節内注射した後の、ラット後肢重量分布の変化を示す経時の用量−反応である。当該ラット後肢重量分布は注射後０，１，３と６時間目、及び化合物投与後の１，２，４と７時間目にそれぞれ測定した。
【図８】図８（“ＦＩＧ８”）は、−１日目に開始し、１１日目まで連続してビヒクル、又は経口ビヒクルに溶解した３０、１００又は２００ｍｇ／ｋｇの６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸カルシウム塩の経口投与、及び０日目にモノクロ−ナル抗コラーゲン抗体の混合物を腹腔内注射した後のミリメートル（“ｍｍ”）で表したマウス踝関節及び後肢の腫れにおける変化を表す経時での用量−反応の折線グラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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