(57)【要約】メタボトロピックなｍＧｌｕ１レセプター、ｍＧｌｕ２レセプター及びｍＧｌｕ３レセプターの少なくとも１種と比べて、好ましくはその全３種と比べて、メタボトロピックなｍＧｌｕ５に選択的なアンタゴニストは、哺乳動物における下部尿路の神経筋機能不全の処置のための薬剤の調製に有用である。多様な適当な化合物が開示される。薬剤は、単独の有効成分として選択的ｍＧｌｕ５アンタゴニストを含有してもよいし、哺乳動物における下部尿路の神経筋機能不全の処置のための１又はそれ以上のさらなる治療剤を含有してもよい。また、哺乳動物における下部尿路の神経筋機能不全を処置するのに有用な選択的ｍＧｌｕ５アンタゴニストを同定するための方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式Ｉを有する化合物：
【化１】
2006516587.tif 000020
（ここで、
Ｘ１は、低級アルケニレン、低級ハロアルケニレン、低級アルキニレン又は低級ハロアルキニレン基（その各々は、ビシナル不飽和炭素原子又はアゾ基（−Ｎ＝Ｎ−）を介して連結されている）を表し、
Ｒ１は、水素原子又は低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルアミノ、ピペリジノ、カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、アミド化されたカルボキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シアノ、アルキニル、低級アルコキシカルボニル、ジ−（低級）アルキルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル、又はＮ−（低級）アルキル−Ｎ−フェニルカルバモイル基（該Ｎ−（低級）アルキル及びＮ−フェニル基の各々は、独立して、置換されていないか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチル置換基を有している）を表し、
Ｒ２は、水素原子又は低級アルキル、カルボキシル、エステル化されたカルボキシル、アミド化されたカルボキシル、低級ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、ジ−（低級）−アルキルアミノ−（低級）アルカノイル、ジ−（低級）アルキルアミノメチル、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル−カルボニル、４−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニルピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（４−アジド−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル−カルボニル又は４−（４−アジド−２−ヒドロキシー３−ヨード−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル基を表し、
Ｒ３は、水素原子又は低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイル、低級ヒドロキシアルキル、ジ−（低級）アルキルアミノメチル、モルホリノカルボニル又は４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル−カルボニル基を表し、
Ｒ４は、水素原子又は低級アルキル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級アミノアルキル、（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル、ジ−（低級）−アルキルアミノ（低級）アルキル、置換されていない又はヒドロキシ置換された（低級）アルキレンアミノ（低級）アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アミノアルコキシ、（低級）アルキルアミノ（低級）アルコキシ、ジ−（低級）−アルキルアミノ（低級）アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ（低級）アルキルカルボニル、（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、ｍ−ヒドロキシ−ｐ−アジドフェニルカルボニルアミノ（低級）アルコキシ、低級アミノアルコキシ、フタルイミド（低級）アルコキシ、置換されていない（低級）アルキレンアミノ（低級）アルコキシ、或いは、ヒドロキシル又は２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル基で置換された（低級）アルキレンアミノ（低級）アルコキシ、カルボキシル、エステル化されたカルボキシル、アミド化されたカルボキシル、低級カルボキシアルコキシ又は低級エステル化されたカルボキシアルコキシ基を表し、および、
Ｒ５は、芳香族又はヘテロ芳香族基（これは、置換されていないか、又は、
ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、チエニルメチルアミノ、チエニルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル、テトラゾリル、ベンジルカルボニルアミノ、アジド、アミノ、ハロ、モノハロベンジルアミノ、アシル、アシルアミノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級アミノアルコキシ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルアミノ、ジ−（低級）−アルキルアミノ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルキニル、トリメチルシリルアルキニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルカノイルアミノ、低級アルカノイルオキシ、（低級）アルキルアミノ（低級）アルコキシ、ジ−（低級アルキル）−アミノ（低級）アルコキシ、（低級）アルカノイルアミノ（低級）アルコキシ、Ｎ−（低級アルキル）−Ｎ−（低級アルカノイル）−アミノ（低級）アルコキシ、（低級）アルキルアミノカルボニルアミノ、（低級）アルコキシカルボニルアミノカルボニルアミノ、（低級）アルカノイルオキシ（低級）アルキル、Ｎ−アシル−Ｎ−（低級アルキル）アミノ、エステル化されたカルボキシ、アミド化されたカルボキシ、カルボキシ（低級）アルキルアミノ、エステル化されたカルボキシ（低級）アルキルアミノ、アミド化されたカルボキシ（低級）アルキルアミノ、ホスホノ（低級）アルキルアミノ及びエステル化されたホスホノ（低級）アルキルアミノ基、から選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているか、
並びに／或いは、１又はそれ以上のフェニル、フェノキシ、フェニル（低級）アルコキシ、フェニル（低級）アルケニル、フェニル（低級）アルキニル、フェニルアミノ、フェニル（低級）アルキルアミノ、シクロアルキル（低級）アルキルアミノ又はヘテロアリール（低級）アルキルアミノ基（その各々は、置換されていないか、或いは、１又はそれ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ及び／又はトリフルオロメチル基で置換されている環である）で置換されている）を表す）、
或いは、このような化合物のエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、Ｎ−オキシド、結晶形態（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｆｏｒｍ）、水和物、溶媒和物、薬理学的に活性な代謝物、プロドラッグ、又は薬学的に許容される塩の、下部尿路の神経筋機能不全の処置のための薬物の調製のための、使用。
【請求項２】
Ｘ１は、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン、（Ｃ２−Ｃ４）ハロアルケニレン、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニレン又は（Ｃ２−Ｃ４）ハロアルキニレン基（その各々は、ビシナル不飽和炭素原子を介して連結されている）を表し、
Ｒ１は、水素原子、又は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、シアノ、エチニル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、又は、トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル基を表し；
Ｒ２は、水素原子又はヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ２−Ｃ５）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノメチル、４−（４−フルオロベンゾイル）−ピペリジン−１−イル−カルボニル、４−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（４−アジド−２−ヒドロキシベンゾイル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、又は、４−（４−アジド−２−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾイル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル基を表し；
Ｒ３は、水素原子、又は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノメチル、モルホリノカルボニル又は４−（４−フルオロ−ベンゾイル）ピペリジン−１−イル−カルボニル基を表し、
Ｒ４は、水素原子又はヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ２−Ｃ５）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はｍ−ヒドロキシ−ｐ−アジドフェニルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を表し、および、
Ｒ５は、下記式の基
【化２】
2006516587.tif 000021
（ここで、
Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、水素もしくはハロゲン原子、又は、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ７）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ５）アルカノイルオキシ、（Ｃ２−Ｃ５）アルカノイルオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリメチルシリルエチニル、（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル、アミノ、アジド、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ５）アルカノイルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、モノハロベンジルアミノ、チエニルメチルアミノ、チエニルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル、テトラゾリル、（Ｃ２−Ｃ５）アルカノイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル−アミノカルボニルアミノ、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル基を表し、
Ｒｃは、水素、フッ素、塩素もしくは臭素原子、又は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はシアノ基を表し、および、
Ｒｄは、水素もしくはハロゲン原子、又は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す）
を表す、
一般式Ｉの化合物の請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｘ１は、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン、（Ｃ２−Ｃ４）ハロアルケニレン、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニレン又は（Ｃ２−Ｃ４）ハロアルキニレン基（その各々は、ビシナル不飽和炭素原子を介して連結されている）を表し、
Ｒ１は、水素原子、又は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、エチニル又はジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ基を表し；
Ｒ２は、水素原子又はヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノメチル、４−（４−フルオロベンゾイル）−ピペリジン−１−イル−カルボニル、４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（４−アジド−２−ヒドロキシベンゾイル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル又は４−（４−アジド−２−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾイル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル基を表し；
Ｒ３は、水素原子、又は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノメチル、モルホリノカルボニル又は４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル−カルボニル基を表し；
Ｒ４は、水素原子又はヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ２−Ｃ５）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；および、
Ｒ５は、下記式の基
【化３】
2006516587.tif 000022
（ここで、
Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、水素もしくはハロゲン原子、或いは、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル基を表し；
Ｒｃは、水素、フッ素、塩素もしくは臭素原子、或いは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はシアノ基を表し；および、
Ｒｄは、水素もしくはハロゲン原子、又は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す）
を表す、
一般式Ｉの化合物の請求項１に記載の使用。
【請求項４】
２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン（ＭＰＥＰ）の請求項１に記載の使用。
【請求項５】
２−メチル−６−（２−フェニルエテニル）−ピリジン（ＳＩＢ  １８９３）の請求項１に記載の使用。
【請求項６】
下記の一般式Ｉ−Ａを有する化合物
【化４】
2006516587.tif 000023
（ここで、
Ｒ’は、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、および、
Ｍは、下記式の基
【化５】
2006516587.tif 000024
（ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ及びＲｃｃの各々は、独立して、水素又はハロゲン原子、或いは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ又はシアノ基を表し、
Ｒｄｄは、ハロゲン原子又はシアノ基を表し、  
Ｒｅｅは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を表し、
Ｒｆｆは、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒｇｇ及びＲｈｈのいずれかは、両方とも、水素原子を表すか、或いは、それらは、一緒になって、式  ＝Ｏ、＝ＣＨ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、＝ＣＨ−ＰＯ３［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２又は＝ＣＨ−ＣＯ−Ｒｋｋ（ここで、Ｒｋｋは、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は−ＮＲｌｌＲｍｍ（ここで、Ｒｌｌ及びＲｍｍは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びフェニルから選択される）の基を形成し、
Ｒｉｉ及びＲｊｊの各々は、独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基又はフェニル基を表し、および、
Ｖ１は、（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは１、２又は３である）、或いは、ＣＨＲｎｎ（ここでＲｎｎは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、フェニル、ピリジル、チエニル、又は、（Ｒｏｏ，Ｒｐｐ）Ｎ−低級アルキル（ここで、Ｒｏｏは、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル又はベンゾイルであり、且つ、Ｒｐｐは、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである））であるか、或いは、Ｒｇｇ及びＲｈｈが、それぞれ水素である場合には、Ｖ１は、ＮＲｑｑ（ここで、Ｒｑｑは、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、チエニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、カルバモイル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルバモイル、又は、フェニルカルバモイルであり、Ｒｑｑにおける任意のフェニル環は、必要に応じて、１又はそれ以上のハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ置換基を有している）でもあり得る）
を表す）、
或いは、このような化合物のエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、Ｎ−オキシド、結晶形態、水和物、溶媒和物、薬理学的に活性な代謝物、プロドラッグ、又は薬学的に許容される塩の、下部尿路の神経筋機能不全の処置のための薬剤の調製のための、使用。
【請求項７】
下記の一般式ＩＩ−Ａの化合物
【化６】
2006516587.tif 000025
（ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の各々は、独立して、水素原子又は低級アルキル、低級アルコキシ、―（ＣＨ２）ｎ−ハロ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｅＲｆ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ  ｅ）−Ｃ（Ｏ）−、（低級）アルキル、アリール又はヘテロアリール基（これは、置換されていないか、又は、１又はそれ以上の低級アルキル基で置換されている）を表し；
Ｂ１は、下記
【化７】
2006516587.tif 000026
（ここで、
Ｒ１１は、水素又はハロゲン原子、或いは、低級アルキル又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ基を表し、
Ｒ１２は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、ハロ、ニトロ、又は、ヘテロアリール（これは、置換されていないか、又は、低級アルキルもしくはシクロアルキルで置換されている）を表し；
Ｒ１３は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、又は、アリールを表し；
Ｒ１４は、低級アルキル基を表し；
Ｒ１５は、水素又はハロゲン原子、或いは、低級アルキル基を表し；
Ｒ１６は、水素原子又はアルキル基を表し；
Ｒ１７は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルを表し、
Ｒ１８、Ｒ２６、Ｒ２９、Ｒ３０及びＲ３１の各々は、独立して、水素原子又は低級アルキル基を表し；
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５の各々は、独立して、水素原子又は低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ハロ、又は低級アルコキシ基を表し、
Ｒ２７は、水素原子、低級アルキル基、或いは、ヒドロキシ及び／又はハロゲン置換基を有する低級アルキル基を表し；
Ｒ２８は、水素原子、又は、低級アルキル、低級アルカノイル又はニトロ基を表し；
Ｒｅ、Ｒｆ、及びＲｇの各々は、独立して、水素原子又は低級アルキル基を表し；
ｎは、０又は１〜６の整数であり；
Ｘ２は、酸素又は硫黄原子、或いは、メチレン基を表し；且つ、
Ｙ１は、窒素原子又はメチン基を表す）
を表す）、
或いは、このような化合物のエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、Ｎ−オキシド、結晶形態、水和物、溶媒和物、薬理学的に活性な代謝物、プロドラッグ、又は薬学的に許容される塩の、下部尿路の神経筋機能不全の処置のための薬剤の調製のための、使用。
【請求項８】
Ｂ１が、Ｂ１を表し、且つ、Ｒ１２が、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、置換されていないへテロアリール、又は、１又はそれ以上の低級アルキル又はシクロアルキルで置換されたヘテロアリールを表す、化合物ＩＩ−Ａの請求項７に記載の使用。
【請求項９】
Ｒ１２が、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルを表す、化合物ＩＩ−Ａの請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
下記の一般式ＩＩ−Ｂ又はＩＩ−Ｃの化合物
【化８】
2006516587.tif 000027
（ここで、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５及びＲ３６の各々は、独立して、水素原子、又は、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン、低級アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｅＲｆ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−（低級）アルキル、アリール又はヘテロアリール基（これは、置換されていないか、又は、１又はそれ以上の低級アルキル残基で置換されている）を表し；
Ｒ３７は、水素又はハロゲン原子、或いは、低級アルキル又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ基を表し；
Ｒ３８は、水素又はハロゲン原子、或いは、低級アルキル−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、ニトロ又はヘテロアリール基（これは、置換されていないか、又は、低級アルキルもしくはシクロアルキルで置換されている）を表し；
Ｒ３９は、水素原子又は低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ又はアリール基を表し、
Ｒ４０は、低級アルキル基を表し、
Ｒ４１は、水素又はハロゲン原子、或いは、低級アルキル基を表し、
Ｒ４２は、水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇの各々は、独立して、水素原子又は低級アルキル基を表し、および、
ｎは、０又は１〜６の整数である）、
或いは、このような化合物のエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、Ｎ−オキシド、結晶形態、水和物、溶媒和物、薬理学的に活性な代謝物、プロドラッグ、又は薬学的に許容される塩の、下部尿路の神経筋機能不全の処置のための薬剤の調製のための、使用。
【請求項１１】
下記の一般式ＩＩＩを有する化合物
【化９】
2006516587.tif 000028
（ここで、
Ａ１は、下記の構造を有する５−６−又は７−員環を表し
【化１０】
2006516587.tif 000029
（ここで、
Ｗ、Ｘ３、Ｙ２及びＺ１の少なくとも１は、基（ＣＲｈ）ｐ（ここで、ｐは１又は２である）であり；且つ、Ｗ、Ｘ３、Ｙ２及びＺ１の残りは、各々独立して、Ｏ、Ｎ又はＳであり；
各Ｒｈは、独立して、ハロゲン、置換された又は置換されていないヒドロカルビル、置換された又は置換されていないアリール、置換された又は置換されていないヘテロサイクリック、置換された又は置換されていない低級アルコキシ、（低級）アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、エステル化されたカルボキシル、アミド化されたカルボキシル、置換された又は置換されていない低級アルキルチオ、置換された又は置換されていないシクロアルキル、メルカプト、ニトロ、カルボキシル、カルバメート、カルボキサミド、ヒドロキシル、エステル、シアノ、アミン、アミド（ａｍｉｄｅ）、アミジン、アミド（ａｍｉｄｏ）、スルホニル、スルホンアミド、或いは、Ｎ−（低級）−アルキル−Ｎ−フェニルカルバモイル（ここで、各窒素原子は、独立して、置換されていないか、又は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロもしくはトリフルオロメチルで置換される）且つ、ここで、ｑは、０、１、２又は３である）、
Ｌ１は、置換された又は置換されていないアルケニル、アルキニル又はアゾであり；および、
Ｂ２は、置換された又は置換されていないヒドロカルビル、置換された又は置換されていないシクロヒドロカルビル、置換された又は置換されていないヘテロサイクリック（必要に応じて、１又はそれ以上の二重結合を含有する）、或いは、置換された又は置換されていないアリールであり、
（ここで、「置換された」とは、１又はそれ以上の水素原子がヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、メルカプト、アリール、ヘテロ環、ハロゲン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アミノ、Ｎ−置換された−又はＮ，Ｎ−ジ−置換されたアミノ（ここで、１又は両方の窒素原子は、独立して、アルキル、ヘテロ環、アリール（これらは、各々、必要に応じて、さらに、独立して、ヒドロキシル、アルキル又はヘテロ環で置換されている）で置換されている）、又は、アルキルアミド、アミジン、アミド、カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、アミド化されたカルボキシ、カルボキサミド、カルバメート、エステル、スルホニル、及び、スルホンアミド基等からなる群より選択される置換基で置き換えられた基を意味する））、
或いは、このような化合物のエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、Ｎ−オキシド、結晶形態、水和物、溶媒和物、薬理学的に活性な代謝物、プロドラッグ、又は薬学的に許容される塩の、下部尿路の神経筋機能不全の処置のための薬剤の調製のための、使用。
【請求項１２】
３−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチニルピリジン（ＭＴＥＰ）の請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
下記の一般式ＩＶの化合物
【化１１】
2006516587.tif 000030
（ここで、  
ｎは、０、１又は２であり；
Ｘ４は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又は、ＮＯＨであり、
Ｒ４３及びＲ４４の各々は、独立して、水素原子、又は、シアノ、ＣＯＯＲｉ、ＣＯＮＨＲｉ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はテトラゾリル基を表すか、或いは、Ｒ４３及びＲ４４は、一緒になって、オキソ基を表し、
Ｒｉは、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ４５は、カルボキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基を表し、
Ａｒ１は、置換されていない芳香族又はヘテロ芳香族基、或いは、１又はそれ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、及び／又は、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル置換基を有する芳香族又はヘテロ芳香族基を表し、
Ｚ２は、下記の式の基を表し
【化１２】
2006516587.tif 000031
（ここで、
Ｒ４６及びＲ４７は、独立して、水素又はハロゲン原子、或いは、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＯＡｒ１、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＲｉ、ＣＯＮＨＲｉ、ＣＯＲｉ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ又は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル基を表し、
Ａ２は、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＲｉ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨＯＨ又はＣ（Ｏ）（ここでＲｉは、上記で定義される通りである）であり、
Ｂ３は、ＣＨＲｉ、Ｃ（Ｒｉ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）、−ＣＨＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ、−ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２−Ｓ、ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）、ＣＨ２−ＳＯ２、−ＣＨＣＯ２Ｒｉ、又は、−ＣＨ−Ｎ（Ｒｉ）２（ここでＲｉは、上記で定義された通りである）であり；および、
Ｈｅｔは、フラン、チオフェン、又はピリジンのようなヘテロ環である））、
或いは、このような化合物のエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、Ｎ−オキシド、結晶形態、水和物、溶媒和物、薬理学的に活性な代謝物、プロドラッグ、又は薬学的に許容される塩の、下部尿路の神経筋機能不全の処置のための薬剤の調製のための、使用。
【請求項１４】
下記の一般式Ｖ−Ａの化合物
【化１３】
2006516587.tif 000032
（ここで、
Ａｒ２は、ヘテロアリール基を表し、
Ａｒ３は、アリール基を表し（ここで、
Ａｒ２及びＡｒ３は、必要に応じて、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＲｊ、−ＳＲｊ、−ＳＯＲｊ、−ＳＯ２Ｒｊ、−ＳＯ２ＮＲｊＲｋ、−ＯＣＯＲｊ、−ＯＣＯＮＲｊＲｋ、−ＮＲＣＯＲｋ、−ＮＲＣＯ２Ｒｋ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒｊ、ＣＯＮＲｊＲｋ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−ＣＨ（ＯＲｊ）Ｒｋ、−ＣＨ２（ＯＲｊ）、−Ｒｊ及び−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｊＲｋからなる群より選択される１又はそれ以上の置換基で置換される（ここで、Ｒｊ及びＲｋは、独立して、Ｈ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールから成る群より選択されるか、或いは、Ｒｊ及びＲｋは、結合してＣ１−５メチレン鎖を形成してもよく、且つ、Ａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２として定義され、且つ、ｎは、１、２、３又は４である））、
Ｇ１は、−ＮＨ−、−Ｓ、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＨ２−、ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＮＨＣＨ２−、−Ｃ＝ＮＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＮＨＣＨ２ＣＯ−、ＮＨＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＮＨＣＨ２ＮＨＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−からなる群より選択されるか、或いは、Ｇ１は、シクロペンタン、シクロペンタジエン、フラン、チオフラン、ピロリジン、ピロール、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、４−イミダゾリン、イミダゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾール、２−オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、１，２，４−オキサチアゾール、１，３，４−オキサチアゾール、１，４，２−ジオキサゾール、１，４，２−オキサチアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１Ｈ−テトラゾール、シクロヘキサン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、１，４−ジヒドロピリジン、ピリジン、ベンゼン、テトラヒドロピラン、３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン、２Ｈ−チイン、４Ｈ−チオピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、１，２，３−トリアジン、１，３，５−トリアジン、又は、１，２，４，５−テトラジンから誘導される２価環状基である）
或いは、このような化合物のエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、Ｎ−オキシド、結晶形態、水和物、溶媒和物、薬理学的に活性な代謝物、プロドラッグ、又は薬学的に許容される塩の、下部尿路の神経筋機能不全の処置のための薬剤の調製のための、使用。
【請求項１５】
Ａｒ３が、フェニル、ベンジル、ナフチル、フルオレニル、アントレニル、インデニル、フェナンスレニル又はベンゾナフテニル基を表す、化合物Ｖ−Ａの請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
Ａｒ２が、チアゾリル、フリル、ピラニル、２Ｈ−ピロリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタリジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、イソチアゾリル、キノキサリニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、又は、クロメニル基を表す、化合物Ｖ−Ａの請求項１４又は請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
下記の一般式Ｖ−Ｂを有する化合物
【化１４】
2006516587.tif 000033
（ここで、
Ｘ５、Ｙ３、及びＺ３は、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃ、及びＣＯからなる群より選択され（ここで、Ｘ５、Ｙ３、及びＺ３の少なくとも１は、ヘテロ原子である）；
Ａｒ４及びＡｒ５は、独立して、ヘテロサイクリック、並びに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１〜４のヘテロ原子と、フェニル、ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル、フルオレニル、アントレニル、インデニル、フェナンスレニル及びベンゾナフテニルからなる群より選択される芳香族基とを含有する縮合されたヘテロサイクリック基からなる群より選択される（ここで、Ａｒ４及びＡｒ５は、必要に応じて、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＯＲｊ、−ＳＲｊ、−ＳＯＲｊ、−ＳＯ２Ｒｊ、−ＳＯ２ＮＲｊＲｋ、−ＯＣＯＲｊ、−ＯＣＯＮＲｊＲｋ、−ＮＲＣＯＲｋ、−ＮＲＣＯ２Ｒｋ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒｊ、−ＣＯＮＲｊＲｋ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−ＣＨ（ＯＲｊ）Ｒｋ、−ＣＨ２（ＯＲｊ）−Ｒｊ及び−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｊＲｋ（ここで、Ｒｊ及びＲｋは、独立して、Ｈ、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールからなる群より選択されるか、又はＲｊ及びＲｋは、結合してＣ１−５メチレン鎖を形成してもよく、Ａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２として定義され、且つ、ｎは、１、２、３又は４である）からなる群より選択される１又はそれ以上の置換基で置換されている））、
或いは、このような化合物のエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、Ｎ−オキシド、結晶形態、水和物、溶媒和物、薬理学的に活性な代謝物、プロドラッグ、又は薬学的に許容される塩の、下部尿路の神経筋機能不全の処置のための薬剤の調製のための、使用。
【請求項１８】
前記ヘテロサイクリック又は縮合されたヘテロサイクリック基が、キノリル、キナゾリル、キノキサリル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、及びピラジルからなる群より選択される、化合物Ｖ−Ｂの請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
（ａ）少なくとも１０−６Ｍの親和性でｍＧｌｕ５レセプターに結合し、且つ
（ｂ）化合物がｍＧｌｕ１レセプター、ｍＧｌｕ２レセプター又はｍＧｌｕ３レセプターのいずれか１種に結合する親和性よりも少なくとも１０倍強い親和性で、ｍＧｌｕ５レセプターに結合する、
下部尿路の神経筋機能不全の処置のための薬剤の調製のための、化合物の使用。
【請求項２０】
該化合物がｍＧｌｕ１レセプター、ｍＧｌｕ２レセプター及びｍＧｌｕ３レセプターの各々を結合する親和性よりも少なくとも１０倍強い親和性で、ｍＧｌｕ５レセプターに結合する化合物の請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
更に、（ｃ）該化合物がグループＩＩＩ  ｍＧｌｕレセプターのいずれか１種に結合する親和性よりも少なくとも１０倍強い親和性で、ｍＧｌｕ５レセプターに結合する、化合物の請求項１９又は請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
（ａ）  ｍＧｌｕ５レセプター、及び、１又はそれ以上のｍＧｌｕ１レセプター又はグループＩＩ  ｍＧｌｕレセプターに対する、１又はそれ以上の試験化合物の結合親和性を測定すること、
（ｂ）  （１）少なくとも１０−６Ｍの親和性でｍＧｌｕ５レセプターに結合し；且つ
（２）ｍＧｌｕ１レセプター又はグループＩＩ  ｍＧｌｕレセプターに対する親和性よりも少なくとも１０倍強い親和性でｍＧｌｕ５レセプターに結合する、試験化合物を同定すること、
を包含する、哺乳動物における下部尿路の神経筋機能不全を処置するのに有用な化合物を同定するための方法。
【請求項２３】
１又はそれ以上のグループＩＩＩ  ｍＧｌｕレセプターに対する前記１又はそれ以上の試験化合物の結合親和性を個々に測定すること、及び、
グループＩＩＩ  ｍＧｌｕレセプターに対する親和性よりも１０倍強い親和性で、ｍＧｌｕ５レセプターに結合する試験化合物を同定すること、
を更に包含する、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝型グルタメートレセプターのｍＧｌｕ５サブタイプに対して選択的親和性を有する化合物、このような化合物を含有する薬学的組成物、並びに、このような化合物及び組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
哺乳動物において、排尿は、膀胱、その内括約筋および外括約筋、ならびに骨盤底の筋系の、統合された作用を必要とする複雑なプロセスである。これらの筋肉の神経学的制御は、大脳皮質の制御下、３レベルで−膀胱壁または括約筋において、脊髄の自律神経節において、および延髄（橋）の橋排尿中枢（ｐｏｎｔｉｎｅ  ｍｉｃｔｕｒｉｔｉｏｎ  ｃｅｎｔｅｒ）の中枢神経系において生じる（Ｄｅ  Ｇｒｏａｔ，  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｉｒｃｏｒｔｉｎｅｎｃｅ，  Ｃｉｂａ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  １５１：２７，  １９９０）。  排尿は、仙骨脊髄（ｓａｃｒａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ）からの副交感神経の自律制御下にある交差（ｉｎｔｅｒｌａｃｉｎｇ）平滑筋繊維から成る、膀胱排尿筋の収縮に起因する。単純な排尿反射は、膀胱から仙髄（ｓａｃｒａｌ  ｃｏｒｄ）まで走る、痛み、温度および膨満についての感覚神経によって形成される。しかしながら、膀胱からの感覚路はまた、橋排尿中枢に達して、脊髄で膀胱空洞化（ｂｌａｄｄｅｒ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ）を制御する仙骨脊髄反射弓を抑制するように通常作用する神経インパルスを発生させる。結果として、正常な排尿は、該反射弓の皮質性阻害の自発的抑制と、骨盤底および外括約筋の筋肉の弛緩によって開始される。これらの事象に、排尿筋の収縮および排尿が続く。
【０００３】
下部尿路の機能的異常（例えば、排尿困難、失禁および遺尿症）は、一般住民に一般的である。排尿困難としては、頻尿（ｕｒｉｎａｒｙ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）、夜間多尿症、および尿意促迫が挙げられ、そして膀胱炎（間質性膀胱炎を含む）、前立腺炎または良性前立腺過形成（ＢＰＨ）（これは、年配の男性の約７０％に影響を及ぼす）によって、あるいは神経学的障害によって引き起こされ得る。失禁症候群としては、ストレス尿失禁（ｓｔｒｅｓｓ  ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）、切迫尿失禁、溢流尿失禁、及び混合性尿失禁（ｍｉｘｅｄ  ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅｓ）が挙げられる。遺尿症は、夜間または睡眠時の、尿の不随意的流出をいう。
【０００４】
下部尿路の神経筋障害の処置は、代表的には、膀胱筋（ｂｌａｄｄｅｒ  ｍｕｓｃｌｅ）に対して直接的に作用する化合物（例えば、フラボキセート、ＰＭＣに対しても活性である（Ｇｕａｒｎｅｒｉら、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ，  ３０：９１，  １９９４）鎮痙薬（Ｒｕｆｆｍａｎ，  Ｊ．，  Ｉｎｔ．    Ｍｅｄ．  Ｒｅｓ．  １６：３１７，  １９８８））または抗コリン作動性化合物（例えば、オキシブチニン（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，  Ｄｒｕｇｓ  ３６：４７７，  １９８８）及びトルテロジン（Ｎｉｌｖｅｂｒａｎｔ，  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．  ６８：  ２５４９，  ２００１））の投与に関連していた。ＢＰＨの処置のためのα１−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストの使用も一般的である（Ｌｅｐｏｒ，  Ｕｒｏｌｏｇｙ，  ４２：４Ｓ３，  １９９３）。サブタイプ選択的アンタゴニストを含む、α１−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストを用いる下部尿路障害の処置は、米国特許第５，９９０，１１４号；同第６，３０６，８６１号；同第６，３６５，５９１号；同第６，３８７，９０９号；及び６，４０３，５９４号に記載されている。しかし、排尿筋を含む、骨盤筋系（ｐｅｌｖｉｃ  ｍｕｓｃｕｌａｔｕｒｅ）の直接的抑制を含む処置は、所望されない副作用（例えば、排尿不全、調節反射麻痺（ａｃｃｏｍｍｏｄａｔｉｏｎ  ｒｅｆｌｅｘ  ｐａｒａｌｙｓｉｓ）、頻脈及び口渇）を有し得る（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，  Ｄｒｕｇｓ  ３５：４７７，  １９８８）。従って、末梢または中枢神経系を介して、排尿機構の正常な機能を保持するような様式で、例えば、仙骨脊髄の反射弓及び／または橋排尿中枢の抑制性インパルスに作用する化合物を用いて下部尿路の神経筋障害を処置することが好ましい。
【０００５】
グルタミン酸（興奮性アミノ酸）は、中枢神経系を通してシナプスに存在し、そして少なくとも２つの型のレセプター：イオンチャネル型及び代謝型グルタミン酸レセプターに対して作用することが知られている。
【０００６】
活性化の際、イオンチャネル型グルタミン酸レセプターは、リガンド型イオンチャネルを形成し、それにより、神経細胞の電気的シグナリングを直接的に媒介し、シナプス後膜における迅速かつ比較的大きいコンダクタンス変化をもたらす。代謝型グルタミン酸レセプター（ｍＧｌｕＲ）は、Ｇタンパク質を介する細胞内代謝プロセスに作用することによって、電気的シグナリングを間接的に調節する。結果として、ｍＧｌｕＲを通して媒介されるシナプス後細胞における変化は、効果がイオンチャネル型グルタミン酸レセプターを通して媒介される速度と比べて、一定期間にわたり、比較的遅く、そして神経膜のコンダクタンスの迅速かつ大きな変化に結びつかない。
【０００７】
３つのサブタイプのイオンチャネル型グルタミン酸レセプター（すなわち、ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡ及びカイニン酸サブタイプ）が記載されている。
【０００８】
８つのサブタイプの代謝型グルタミン酸レセプターがクローニングされている。これらのサブタイプは、配列類似性、ならびに薬理学的及び生化学的特性に基づき３つのグループ：グループＩ  ｍＧｌｕＲ（ｍＧｌｕ１及びｍＧｌｕ５）、グループＩＩ  ｍＧｌｕＲ（ｍＧｌｕ２及びｍＧｌｕ３）及びグループＩＩＩ  ｍＧｌｕＲ（ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７及びｍＧｌｕ８）に分類される（Ｓｐｏｏｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  ２２：  ３３１−３３７，  ２００１）。選択的スプライシングは、グループＩ及びグループＩＩＩレセプターの間のレセプター多様性の源である。
【０００９】
ｍＧｌｕＲの構造は、Ｈｅｒｍａｎｓ及びＣｈａｌｌｉｓ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ３５９：  ４６５−４８４，  ２００１）に概説されている。グループＩに関して、ラットにおけるｍＧｌｕ１レセプターは、４つのアイソタイプ、ｍＧｌｕ１ａ、ｍＧｌｕ１ｂ、ｍＧｌｕ１ｃ、ｍＧｌｕ１ｄ（夫々、１１９９、９０６、８９７及び９１２アミノ酸を含む）を含む。これらのアイソタイプは、夫々３１２（ｍＧｌｕ１ａ）、１９（ｍＧｌｕ１ｂ）、１０（ｍＧｌｕ１ｃ）及び２５（ｍＧｌｕ１ｄ）アミノ酸のＣ末端ドメインに結合する８８７アミノ酸の共通のＮ末端ドメインを共有する。異なるＣ末端ドメインは、選択的スプライシングによって作製される。同様に、３つの既知のヒトｍＧｌｕ１レセプター、ｍＧｌｕ１ａ（１１９４アミノ酸）、ｍＧｌｕ１ｂ（９０６アミノ酸）及びｍＧｌｕ１ｄ（９０８アミノ酸）が存在する。これらのヒトレセプターは、選択的スプライシングによって作製される、夫々３０７（ｍＧｌｕ１ａ）、１９（ｍＧｌｕ１ｂ）及び２１（ｍＧｌｕ１ｄ）アミノ酸のＣ末端ドメインに結合する、共通の８８７アミノ酸のＮ末端ドメインを含む。
【００１０】
機能に関して、ラットまたはヒトのいずれかに由来する全てのアイソフォームにおいて、共通のＮ末端ドメインは、Ｎ末端からの順番で、細胞外ドメイン、７つの膜貫通αヘリックスから構成される典型的なＧタンパク質結合レセプター膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインの端部(beginning)を含む。可変性Ｃ末端ドメインは、各々のアイソタイプの細胞内ドメインを完成させる（ｃｏｍｐｌｅｔｅ）第二の細胞内ループを形成する。リガンド特異的認識及び結合は、細胞外ドメインにおいて生じる。Ｇタンパク質結合は、特定の膜貫通αヘリックスに結合する細胞内ドメイン及び細胞内ループによって影響される。リガンド親和性及び第二のメッセンジャーカスケードを刺激する能力は、４つのサブタイプについて同じである。
【００１１】
ヒト及びラットの両方における公知のグループＩ  ｍＧｌｕ５レセプターは、ｍＧｌｕ５ａ及びｍＧｌｕ５ｂサブタイプを含む。ヒト及びラットの両方において、ｍＧｌｕ５ｂが、Ｃ末端細胞内ドメインにおいて膜貫通ドメインの末端から５０残基下流（すなわちＣ末端方向）に、サブタイプｍＧｌｕ５ａにおいて存在しない３２アミノ酸インサーションを含む点で、サブタイプｍＧｌｕ５ｂは、サブタイプｍＧｌｕ５ａと異なる。このサブタイプ間での差異は、選択的ｍＲＮＡスプライシングに起因する。従って、ラットｍＧｌｕ５ａは、１１７１アミノ酸であり、そしてｍＧｌｕ５ｂは、１２０３アミノ酸であり、この差異は、ｍＧｌｕ５ｂレセプターの８７６〜９０７位の２３アミノ酸を含むことに起因する。ヒトｍＧｌｕ５ａは、１１８０アミノ酸であり、そしてｍＧｌｕ５ｂは、１２１２アミノ酸であり、この差異は、ｍＧｌｕ５ｂレセプターの８７７〜９０８位の３２アミノ酸に起因する（Ｈｅｒｍａｎｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．  ３５９：４６５−４８４，  ２００１）。
【００１２】
グループＩＩＩレセプターに関して、選択的スプライシングは、夫々、ｍＧｌｕ４及びｍＧｌｕ７レセプターの２つのアイソフォーム（すなわち、サブタイプ「ａ」及び「ｂ」）ならびにｍＧｌｕ８レセプターの３つのアイソフォーム（すなわち、サブタイプ「ａ」、「ｂ」及び「ｃ」）をもたらす（Ｈｅｒｍａｎｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．  ３５９：４６５−４８４，  ２００１）。対照的に、ｍＧｌｕ６レセプターは、現在、１つのアイソタイプのみを有することが知られている（Ｈｅｒｍａｎｓ  ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．  ３５９：  ４６５−４８４，  ２００１）。ラット及びヒトｍＧｌｕ４ａレセプターは、両方とも９１２アミノ酸長である。ラットは、ｍＧｌｕ４ａサブタイプの最後の６４アミノ酸を異なるセットの１３５アミノ酸と置換する選択的スプライシングに起因して、９８３アミノ酸長のｍＧｌｕ４ｂサブタイプも産生する（Ｔｈｏｍｓｅｎら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍ．，  ３６：２１−３０，  １９９７）。同様に、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７ａ、ｍＧｌｕ７ｂ、ｍＧｌｕ８ａ及びｍＧｌｕ８ｂは、ラット及びヒトにおいて同じ長さを有する：夫々、８７７、９１５、９２２、９０８及び９０８アミノ酸。ｍＧｌｕ７及びｍＧｌｕ８レセプターの両方において、「ｂ」アイソフォームは、「ａ」アイソフォームに対する翻訳フレームの変化を生じ、そしてｍＧｌｕ７ａ及びｍＧｌｕ８ａの最後の１６アミノ酸の、夫々、２３または１６アミノ酸の異なるセットでの置換を導く選択的スプライシングに起因する（Ｃｏｒｔｉら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，．１０：３６２９−３６４１，  １９９８）。ｍＧｌｕ８ｃサブタイプは、ヒトにおいてのみ同定されており、そしてたった５０１アミノ酸長である。アウトオブフレームインサーション（ｏｕｔ−ｏｆ−ｆｒａｍｅ  ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ）は、膜貫通ドメインの第一のαへリックスの前にストップコドンをもたらし；従って、推定ヒトｍＧｌｕ８ｃタンパク質は、レセプターの分泌されるアイソフォームを表す（Ｍａｌｈｅｒｂｅら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  Ｍｏｌ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，  ６７：２０１−２１０，  １９９９）。
【００１３】
グループＩレセプターへのグルタミン酸の結合は、ホスホリパーゼＣのＧタンパク質を媒介する活性化、そして膜リン脂質のケミカルメッセンジャーイノシトール三リン酸及びジアシルグリセロールへの分解をもたらす。イノシトール三リン酸は、内部貯蔵庫からＣａ２＋を放出させる。結果的に、グループＩ  ｍＧｌｕＲの活性化は、代表的に、興奮を媒介するかまたはニューロンの興奮性を増加させる。
【００１４】
グループＩＩまたはＩＩＩレセプターでのグルタミン酸の結合は、アデニル酸シクラーゼの、Ｇタンパク質を媒介する阻害を誘導する。抑制されたアデニル酸シクラーゼ活性は、環状アデノシン一リン酸の減少した生成をもたらす。結果として、グループＩＩ及びグループＩＩＩ  ｍＧｌｕＲの活性化は、代表的に、シナプス伝達の抑制を媒介する。
【００１５】
排尿反射経路におけるグルタミン酸レセプターの機能は、イオンチャネル型グルタミン酸レセプターをブロックする薬物を投与することによって試験されている。ＭＫ８０１、ＮＭＤＡレセプターの非競合ブロッカー、の静脈内投与は、例えば、膀胱収縮の強度を減少させた。ＭＫ８０１はまた、いくつかの実験において、排尿容量の閾値を増加させたが、他の実験においては増加させなかった（ｄｅＧｒｏａｔ，  Ｗ．Ｃ．ら、Ｉｎ：  Ｎｅｒｖｏｕｓ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｒｏｇｅｒｉｔａｌ  ｓｙｓｔｅｍ，  Ｃ．Ａ．  Ｍａｇｇｉ  （ｅｄ．），  Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  ｐｐ．  ２２７−２９０，  １９９３）。
【００１６】
ＷＯ  ００／６３１６６は、尿失禁を含む種々の疾患の処置に有用な三環式カルバミン酸誘導体を開示する。これらの誘導体は、ｍＧｌｕ１レセプターに対し特異性を有するグループＩ  ｍＧｌｕレセプターのアゴニストまたはアンタゴニストであることが開示されている。
【００１７】
ＷＯ  ０１／３２６３２は、尿失禁を含む種々の疾患の処置に有用なピリミジン誘導体を開示する。これらの誘導体は、ｍＧｌｕ５レセプターと比べてｍＧｌｕ１レセプターに対し少なくとも１０倍の選択性を有するｍＧｌｕ１レセプターの選択的アンタゴニストとして開示されている。
【００１８】
ＷＯ  ０１／２７０７０は、他の症状のなかでも、尿失禁の処置に有用な新規ビスアリールアセトアミドを開示する。これらの分子は、ｍＧｌｕ１レセプターについて選択的なアゴニストまたはアンタゴニストであることが開示されている。
【００１９】
米国特許第６３６９２２２号は、他の症状のなかでも、尿失禁の処置に有用なヘテロ環式アゼピニル−ピリミジン誘導体を開示する。これらの誘導体は、ｍＧｌｕ１レセプターのアンタゴニストとして開示されている。
【００２０】
従って、これらの特許文献は、尿失禁の処置に有用なものとして、ｍＧｌｕ１レセプターアンタゴニストを開示する。しかし、これらの参考文献は、いずれも、下部尿路疾患のヒト患者または動物モデルのいずれにおいても、尿疾患の処置についての実験的サポートを提供していない。
【００２１】
下部尿路症状を有する患者は、しばしば、特定のクラスまたはサブクラスの治療薬に応答し得る。さらに、患者は、最初に治療薬に応答し得るが、時間がたつにつれてその薬剤に応答しなくなる。さらに、治療薬が下部尿路症状を処置するのに必要とされる濃度で投与される場合、患者は、所望されない副作用を示し得る。これらの副作用は、異なる治療薬に処置を変えること、または低用量の２つ以上の治療薬を治療効果を達成するように投与すること（ここで、１つ以上の低用量は、それぞれの治療薬が単剤療法で用いられる場合、治療効果を有するには不十分である）によって軽減または克服され得る。
【００２２】
従って、当業者は、下部尿路疾患の処置における新規の治療薬を同定する継続的な必要性を理解する。これらの新規治療薬は、単剤療法として下部尿路疾患を処置するのに用いられ得る。新規治療薬は、１つ以上の代替的治療薬に応答しない患者、代替的治療薬に対して応答しなくなった患者、または２つ以上の治療薬を用いる組み合わせ医療から恩恵を得る患者を処置するのに特に有用であり得る。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明者らは、下部尿路に対する活性を検出するのに有用なラットモデルにおいて、選択的ｍＧｌｕ１及び選択的ｍＧｌｕ５アンタゴニストの活性を試験した。驚くべきことに、ｍＧｌｕ１レセプターに選択的な２つの市販のアンタゴニストは効果を示さなかったが、ｍＧｌｕ５レセプターについて選択的なアンタゴニストについて良好な活性が見出された。グループＩＩ  ｍＧｌｕＲについて選択的なアンタゴニストもラットモデルにおいて効果を示さなかった。これらの結果から、選択的ｍＧｌｕ５アンタゴニストは、下部尿路障害を処置するのに有効な手段であり得る。
【００２４】
本発明
本発明は、
（ａ）少なくとも１０−６Ｍの親和性でｍＧｌｕ５レセプターに結合し、且つ
（ｂ）化合物がｍＧｌｕ１レセプター、ｍＧｌｕ２レセプター又はｍＧｌｕ３レセプターのいずれか１種に結合する親和性よりも少なくとも１０倍強い親和性で、ｍＧｌｕ５レセプターに結合する化合物の、
下部尿路の神経筋機能不全の処置のための薬剤の調製のための、使用を提供する。
【００２５】
該化合物は、好ましくは、該化合物がｍＧｌｕ１レセプター、ｍＧｌｕ２レセプター及びｍＧｌｕ３レセプターの各々に結合する親和性よりも少なくとも１０倍強い親和性で、ｍＧｌｕ５レセプターに結合する。
【００２６】
さらに、該化合物は、好ましくは、
（ｃ）該化合物がグループＩＩＩ  ｍＧｌｕレセプターのいずれか１種に結合する親和性よりも少なくとも１０倍強い親和性で、ｍＧｌｕ５レセプターに結合する。
【００２７】
他のｍＧｌｕレセプターに対するｍＧｌｕ５レセプターの選択性は、より好ましくは１００倍レベルである。
【００２８】
薬剤によって処置される神経筋機能不全は、尿意切迫、過活動膀胱（ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ  ｂｌａｄｄｅｒ），頻尿、減少した尿コンプライアンス（ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｕｒｉｎａｒｙ  ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）（減少した膀胱貯蔵容量（ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｓｔｏｒａｇｅ  ｃａｐａｃｉｔｙ））、膀胱炎（間質性膀胱炎を含む）、失禁、尿漏れ（ｕｒｉｎｅ  ｌｅａｋａｇｅ）、遺尿症、排尿困難、排尿躊躇（ｕｒｉｎａｒｙ  ｈｅｓｉｔａｎｃｙ）及び膀胱を空洞にする際の困難性のいずれかであり得る。
【００２９】
好適には、薬剤は、膀胱容量及び排尿と次の排尿とのあいだの時間間隔を増大させる膀胱の拡張に起因する膀胱収縮の頻度を減少させるのに効果的であるだろう。
【００３０】
好ましい実施形態において、選択的ｍＧｌｕ５アンタゴニストは、以下の一般式Ｉ〜Ｖによって表される構造を有する。
【００３１】
（１）一般式Ｉの化合物：
【００３２】
【化１】
2006516587.tif 000002
【００３３】
（ここで、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルアミノ、ピペリジノ、カルボキシル、エステル化されたカルボキシル、アミド化されたカルボキシル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シアノ、アルキニル、低級アルコキシカルボニル、ジ−（低級）アルキルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル、又はＮ−（低級）アルキル−Ｎ−フェニルカルバモイル（該Ｎ−（低級）アルキル及びＮ−フェニル基は、置換されていないか、又は独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチル基からなる群より選択される置換基で置換されている）を表し、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、カルボキシル、エステル化されたカルボキシル、アミド化されたカルボキシル、低級ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、ジ−（低級）−アルキルアミノ−（低級）アルカノイル、ジ−（低級）アルキルアミノメチル、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル−カルボニル、４−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニルピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（４−アジド−２−ヒドロキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル−カルボニル又は４−（４−アジド−２−ヒドロキシー３−ヨード−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル−カルボニルを表し、
Ｒ３は、水素、低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイル、低級ヒドロキシアルキル、ジ−（低級）アルキルアミノメチル、モルホリノカルボニル又は４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル−カルボニルを表し、
Ｒ４は、水素、低級アルキル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級アミノアルキル、（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル、ジ−（低級）−アルキルアミノ（低級）アルキル、置換されていない又はヒドロキシ置換された（低級）アルキレンアミノ（低級）アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アミノアルコキシ、（低級）アルキルアミノ（低級）アルコキシ、ジ−（低級）−アルキルアミノ（低級）アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ（低級）アルキルカルボニル、（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、ｍ−ヒドロキシ−ｐ−アジドフェニルカルボニルアミノ（低級）アルコキシ、低級アミノアルコキシ、フタルイミド（低級）アルコキシ、置換されていない（低級）アルキレンアミノ（低級）アルコキシ、或いは、ヒドロキシル又は２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル基で置換された（低級）アルキレンアミノ（低級）アルコキシ、カルボキシル、エステル化されたカルボキシル、アミド化されたカルボキシル、低級カルボキシアルコキシ又は低級エステル化されたカルボキシアルコキシを表し、
Ｘ１は、低級アルケニレン、低級ハロアルケニレン、低級アルキニレン又は低級ハロアルキニレン基（ここで、前記の基の各々は、ビシナル不飽和炭素原子又はアゾ基（−Ｎ＝Ｎ−）を介して連結されている）を表し、および、
Ｒ５は、芳香族又はヘテロ芳香族基（これは、置換されていないか、又は、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリメチルシリルアルキニル、アジド、低級アミノアルコキシ、ジ−（低級）−アルキルアミノ（低級）アルコキシ、モノハロベンジルアミノ、チエニルメチルアミノ、チエニルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル、テトラゾリル、低級アルカノイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ、（低級）アルキルアミノカルボニルアミノ、（低級）アルコキシカルボニルアミノカルボニルアミノ、（低級）アルキルスルホニル、低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、置換されていないフェニル、又は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチル基からなる群より選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているフェニル、置換されていないフェニル（低級）アルキニル、又は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチル基からなる群より選択される１又はそれ以上の置換基で置換されたフェニル（低級）アルキニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、（低級）アルカノイルオキシ（低級）アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキレンジオキシ、低級  アルカノイルオキシ、低級アミンアルコキシ、（低級）アルキルアミノ（低級）アルコキシ、（低級）アルカノイルアミノ（低級）アルコキシ、Ｎ−（低級）−アルキル−Ｎ−（低級）−アルカノイルアミノ（低級）アルコキシ、置換されていないフェノキシ、又は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチル基からなる群より選択される１又はそれ以上の置換基で置換されたフェノキシ、フェニル（低級）アルコキシ又はフェニル（低級）アルコキシ（ここで、フェニル基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチル基からなる群より選択される１又はそれ以上の置換基で置換されている）、アシル、カルボキシル、エステル化されたカルボキシル、アミド化されたカルボキシル、シアノ、カルボキシ（低級）アルキルアミノ、エステル化されたカルボキシ（低級）アルキルアミノ、アミド化されたカルボキシ（低級）アルキルアミノ、ホスホノ（低級）アルキルアミノ、エステル化されたホスホノ（低級）アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−（低級）−アルキルアミノ、アシルアミノ、Ｎ−アシル−Ｎ−（低級）−アルキルアミノ、フェニルアミノ、フェニル（低級）アルキルアミノ、シクロアルキル（低級）アルキルアミノ、或いは、ヘテロアリール（低級）アルキルアミノ（これらの各々は、置換されていないか、又は、低級アルキル−  低級アルコキシ−、ハロ−及び／又はトリフルオロメチル置換されている）から選択される１又はそれ以上の置換基で置換され得る）、
或いは、そのエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、Ｎ−オキシド、結晶形態（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｆｏｒｍ）、水和物、溶媒和物、薬理学的に活性な代謝物、プロドラッグ、又は薬学的に許容される塩。
【００３４】
塩基性基を有する式Ｉの化合物は、酸付加塩（ａｃｉｄ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｓａｌｔｓ）を形成し得、また、酸性基を有する式Ｉの化合物は、塩基と塩を形成し得る。
【００３５】
塩基性基を有し、さらに少なくとも１の酸性基を有する式Ｉの化合物は、また、分子内塩（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｓａｌｔｓ）を形成し得る。
【００３６】
部分的及び全体的な塩、即ち、式Ｉの酸１モル当たり、１、２又は３（好ましくは、２）当量の塩基を有する塩、或いは、式Ｉの塩基１モル当たり、１、２又は３当量（好ましくは、１当量）の酸を有する塩が、本発明に含まれる。
【００３７】
単離又は精製の目的で、薬学的に許容される塩を用いることもできる。薬学的に許容される非毒性の塩のみが治療に使用されるので、これらが好ましい。
【００３８】
Ｘ１がアルケニレン基であるとき、トランス配置が好ましい。
【００３９】
式Ｉの好ましい化合物は、独立してか又は一緒に：
Ｘ１が、（Ｃ２−４）アルケニレン、（Ｃ２−４）ハロアルケニレン、（Ｃ２−４）アルキニレン又は（Ｃ２−４）ハロアルキニレン基（ここで、前記の基の各々は、ビシナル不飽和炭素原子を介して連結されている）を表し、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）ヒドロキシアルキル、シアノ、エチニル、カルボキシ、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、ジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、又は、トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニルであり、
Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ２−５）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、ジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノメチル、４−（４−フルオロベンゾイル）−ピペリジン−１−イル−カルボキシ、４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（４−アジド−２−ヒドロキシベンゾイル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、又は、４−（４−アジド−２−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾイル）−ピペラジン−１−イル−カルボニルであり、
Ｒ３が、水素、（Ｃ１−４）アルキル、カルボキシル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−４）ヒドロキシアルキル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノメチル、モルホリノカルボニル又は４−（４−フルオロ−ベンゾイル）ピペリジン−１−イル−カルボキシであり、
Ｒ４が、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−４）アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ２−５）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アミノアルコキシ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルコキシ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）ヒドロキシアルキル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルコキシ又はｍ−ヒドロキシ−ｐ−アジドフェニルカルボニルアミノ（Ｃ１−４）アルコキシであり、および、
Ｒ５が、下記式の基
【００４０】
【化２】
2006516587.tif 000003
【００４１】
（ここで、
Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−７）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ５）アルカノイルオキシ、（Ｃ２−５）アルカノイルオキシ（Ｃ１−４）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリメチルシリルエチニル、（Ｃ２−５）アルキニル、アミノ、アジド、（Ｃ１−４）アミノアルコキシ、（Ｃ２−５）アルカノイルアミノ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルコキシ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、モノハロベンジルアミノ、チエニルメチルアミノ、チエニルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル、テトラゾリル、（Ｃ２−５）アルカノイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ、（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニルアミノ（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル−アミノカルボニルアミノ、又は（Ｃ１−４）アルキルスルホニル基を表し、
Ｒｃは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−５）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ又はシアノであり、および、
Ｒｄは、水素、ハロ又は（Ｃ１−４）アルキルである）
であるものである。
【００４２】
式Ｉのより好ましい化合物は、
Ｘ１が、前記の通り定義され、
Ｒ１が、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ、エチニル又はジ（Ｃ１−４）アルキルアミノであり、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノメチル、４−（４−フルオロベンゾイル）−ピペリジン−１−イル−カルボキシ、４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル−カルボキシ、４−（４−アジド−２−ヒドロキシベンゾイル）−ピペラジン−１−イル−カルボキシ又は４−（４−アジド−２−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾイル）−ピペラジン−１−イル−カルボキシであり、
Ｒ３が、前記に定義される通りであり、
Ｒ４が、水素、ヒドロキシ、カルボキシル、（Ｃ２−５）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、アミノ（Ｃ１−４）アルコキシ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルコキシ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルであり、および
Ｒ５が、下記式の基
【００４３】
【化３】
2006516587.tif 000004
【００４４】
（ここで、
Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又は、（Ｃ２−５）アルキニルであり；且つ、
Ｒｃ及びＲｄは、前記に定義される通りである）
であるものである。
【００４５】
より好ましくは、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン（ＭＰＥＰ）及び２−メチル−６−（２−フェニルエテニル）−ピリジン（ＳＩＢ  １８９３）である。
【００４６】
特定の実施形態において、本発明は、下記の一般式Ｉ−Ａで表される構造を有する化合物：
【００４７】
【化４】
2006516587.tif 000005
【００４８】
（ここで、
Ｒ’は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルであり、および、
Ｍは、下記式の基を表す：
【００４９】
【化５】
2006516587.tif 000006
【００５０】
（ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ及びＲｃｃの各々は、独立して、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）ヒドロキシアルキル、シアノ又はハロであり、
Ｒｄｄは、シアノ又はハロであり、  
Ｒｅｅは、ヒドロキシル、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシであり、
Ｒｆｆは、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し、
Ｒｇｇ及びＲｈｈは、水素であるか、或いは、一緒になって式  ＝Ｏ、＝ＣＨ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、＝ＣＨ−ＰＯ３［（Ｃ１−４）アルキル］２又は＝ＣＨ−ＣＯ−Ｒｋｋ（ここで、Ｒｋｋは、（Ｃ１−４）アルコキシ又は−ＮＲｌｌＲｍｍ（ここで、Ｒｌｌ及びＲｍｍは、独立して、水素、（Ｃ１−４）アルキル及びフェニルから選択される）の基を形成し、
Ｒｉｉ及びＲｊｊは、独立して、水素、（Ｃ１−４）アルキル又はフェニルであり、および、
Ｖ１は、（ＣＨ２）ｎ、ＣＨＲｎｎ（ここで、ｎは１、２又は３であり、Ｒｎｎは、ヒドロキシル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ１−４）アルキルカルバモイル、フェニル、ピリジル、チエニル、又は、（Ｒｏｏ，Ｒｐｐ）Ｎ−低級アルキル（ここで、Ｒｏｏは、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルカノイル又はベンゾイルであり、且つ、Ｒｐｐは、水素又は（Ｃ１−４）アルキルである））であるか、或いは、Ｒｇｇ及びＲｈｈが、それぞれ水素である場合には、Ｖ１は、ＮＲｑｑ（ここで、Ｒｑｑは、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、チエニル、（Ｃ１−４）アルカノイル、カルバモイル、モノ−又はジ−（Ｃ１−４）−アルキルカルバモイル、又は、フェニルカルバモイルであり、Ｒｑｑにおける任意のフェニル環は、必要に応じて、１又はそれ以上のハロ、シアノ、（Ｃ１−４）アルキル、又は、（Ｃ１−４）アルコキシ基によって置換されている）でもあり得る）、
或いは、そのエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、Ｎ−オキシド、結晶形態、水和物、溶媒和物、薬理学的に活性な代謝物、プロドラッグ、又は薬学的に許容される塩を提供する。
【００５１】
（２）下記の一般式ＩＩ（即ち、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、又はＩＩ−Ｃ）によって表される構造を有する化合物：
【００５２】
【化６】
2006516587.tif 000007
【００５３】
（ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ハロ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｅＲｆ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、アリール又はヘテロアリール（これは、置換されていないか、又は、１又はそれ以上の低級アルキル基で置換されている）を表し；
Ｂ１は、下記
【００５４】
【化７】
2006516587.tif 000008
【００５５】
（ここで、
Ｒ１１は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、又は、ハロを表し；
Ｒ１２は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、ハロ、ニトロ、又は、ヘテロアリール（これは、置換されていないか、又は、低級アルキルもしくはシクロアルキルで置換されている）を表し；
Ｒ１３は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、又は、アリールを表し；
Ｒ１４は、低級アルキル基を表し；
Ｒ１５は、水素、低級アルキル、又は、ハロを表し；
Ｒ１６は、水素、又は、アルキルを表し；
Ｒ１７は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）−低級アルキルを表し；
Ｒ１８は、水素、又は、低級アルキル基を表し；
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ハロ、又は、低級アルコキシを表し；
Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ハロ、又は、低級アルコキシを表し；
Ｒ２６は、水素、又は、低級アルキル基を表し；
Ｒ２７は、水素、低級アルキル、或いは、ヒドロキシ及びハロから選択される１又はそれ以上の置換基で置換されている低級アルキルを表し；
Ｒ２８は、水素、低級アルキル、低級アルカノイル又はニトロ基を表し；
Ｒ２９、Ｒ３０及びＲ３１は、互いに独立して、水素又は低級アルキルを表し；
Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは、互いに独立して、水素又は低級アルキルを表し；
ｎは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｘ２は、−ＣＨ２−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；および、
Ｙ１は、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝を表す）
を表す）、
或いは、そのエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、Ｎ−オキシド、結晶形態、水和物、溶媒和物、薬理学的に活性な代謝物、プロドラッグ、又は薬学的に許容される塩。
【００５６】
式ＩＩ−Ａに包含される化合物の例としては、    
１−メチル−２−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール、
１−メチル−２−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−ｌＨ−イミダゾール、
１−メチル−５−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール、及び
１−メチル−４−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール（これは、式ＩＩに含まれてもよいし、除かれてもよい）である。
【００５７】
特定の実施形態において、本発明は、また、下記の一般式ＩＩ−Ｂ及びＩＩ−Ｃの化合物：
【００５８】
【化８】
2006516587.tif 000009
【００５９】
（ここで、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５及びＲ３６は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン、低級アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｅＲｆ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−（低級）アルキル、アリール又はヘテロアリール（これは、置換されていないか、又は、１又はそれ以上の低級アルキル残基で置換されている）を表し；
Ｒ３７は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ基またはハロゲンを表し；
Ｒ３８は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、ハロゲン、ニトロ又はヘテロアリール（これは、置換されていないか、又は、低級アルキルもしくはシクロアルキルで置換されている）を表し；
Ｒ３９は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ又はアリールを表し、
Ｒ４０は、低級アルキルを表し、
Ｒ４１は、水素、ハロゲン、又は、低級アルキル基を表し、
Ｒ４２は、水素、又は、アルキルを表し、
Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは、互いに独立して、水素、又は、低級アルキルを表し；および、
ｎ＝０、１、２、３、４、５又は６である）、
或いは、そのエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、Ｎ−オキシド、結晶形態、水和物、溶媒和物、薬理学的に活性な代謝物、プロドラッグ、又は薬学的に許容される塩、に関する。
【００６０】
式ＩＩの好ましい化合物は、Ｂ１がＢ１を表す式ＩＩ−Ａの化合物である。このような化合物の例は、限定されないが、    
１−メチル−２−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール、
２−（５−ニトロ−２−フェニルエチニル−イミダゾール−１−イル）−エタノール、
２−フェニルエチニル−ｌＨ−イミダゾール、
５−（３，５−ジメチル−２−フェニルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−メチル［１，２，４］オキサジアゾール、及び
３−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチル−２−フェニルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）［１，２，４］オキサジアゾール
である。
【００６１】
Ｂ１がＢ２を表す式ＩＩ−Ａの化合物（例えば、限定されないが、１−メチル−５−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾールのような）も、また、式ＩＩの好ましい化合物である。
【００６２】
Ｂ１がＢ３を表す式ＩＩ−Ａの化合物（例えば、限定されないが、Ｎ−［２−（５−メトキシ−２−フェニルエチニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］アセトアミドのような）もまた、式ＩＩの好ましい化合物である。
【００６３】
Ｂ１がＢ４を表す式ＩＩ−Ａの化合物も、また、式ＩＩの好ましい化合物である。このような化合物の例は、限定されないが、
３−フェニルエチニル−４Ｈ−５−チア−２，６，９ｂ−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、及び、
３−フェニルエチニル−４Ｈ−５−オキサ−２，９ｂ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
である。
Ｂ１がＢ５を表す式ＩＩ−Ａの化合物も、また、式ＩＩの好ましい化合物である。このような化合物の例は、限定されないが、
１−クロロ−３−（２−メチル−５−ニトロ−４−フェニルエチニル−イミダゾール−ｌ−イル）−プロパン−２−オール、
４−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール、
１−メチル−４−フェニルエチニル−ｌＨ−イミダゾール、及び、
１，２−ジメチル−５−ニトロ−４−フェニルエチニル−１Ｈ−イミダゾール
である。
【００６４】
Ｂ１がＢ６を表す式ＩＩ−Ａの化合物（例えば、限定されないが、１，３−ジメチル−５−フェニルエチニル−１Ｈ−ピラゾールのような）も、また、式ＩＩの好ましい化合物である。
【００６５】
Ｂ１がＢ１を表し且つＲ１２が（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ又はヘテロアリール（これは、置換されていないか、又は、低級アルキルもしくはシクロアルキルで置換されている）を表す式ＩＩ−Ａの化合物が、より好ましい。Ｒ１２が（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆを表し、ここで、ｎが０であり且つＲｆが低級アルキルであるものが、特に好ましい。
【００６６】
（３）下記の一般式ＩＩＩによって表される構造を有する化合物：
【００６７】
【化９】
2006516587.tif 000010
【００６８】
（ここで、
Ａ１は、下記の構造を有する５−、６−、又は７−員環を表し
【００６９】
【化１０】
2006516587.tif 000011
【００７０】
（ここで、
Ｗ、Ｘ３、Ｙ２及びＺ１の少なくとも１は、基（ＣＲｈ）ｐ（ここで、ｐは１又は２である）であり；且つ、Ｗ、Ｘ３、Ｙ２及びＺ１の残りは、互いに独立して、Ｏ、Ｎ又はＳであり；
各Ｒｈは、独立して、ハロゲン、置換された又は置換されていないヒドロカルビル、置換された又は置換されていないアリール、置換された又は置換されていないヘテロサイクリック、置換された又は置換されていない低級アルコキシ、（低級）アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、エステル化されたカルボキシル、アミド化されたカルボキシル、置換された又は置換されていない低級アルキルチオ、置換された又は置換されていないシクロアルキル、メルカプト、ニトロ、カルボキシル、カルバメート、カルボキサミド、ヒドロキシル、エステル、シアノ、アミン、アミド（ａｍｉｄｅ）、アミジン、アミド（ａｍｉｄｏ）、スルホニル、スルホンアミド、或いは、Ｎ−（低級）−アルキル−Ｎ−フェニルカルバモイル（ここで、各窒素原子は、独立して、置換されていないか、又は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ又はトリフルオロメチルで置換される）且つ、ここで、ｑは、０、１、２又は３である）、
Ｌ１は、置換された又は置換されていないアルケニル、アルキニル又はアゾであり；および、
Ｂ２は、置換された又は置換されていないヒドロカルビル、置換された又は置換されていないシクロヒドロカルビル、置換された又は置換されていないヘテロサイクリック（必要に応じて、１又はそれ以上の二重結合を含有する）、或いは、置換された又は置換されていないアリールであり、
（ここで、「置換された（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」とは、１又はそれ以上の水素原子がヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、メルカプト、アリール、ヘテロ環、ハロゲン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アミノ、Ｎ−置換された−又はＮ，Ｎ−ジ−置換されたアミノ（ここで、１又は両方の窒素原子は、独立して、アルキル、ヘテロ環、アリール（これらは、各々、必要に応じて、さらに、独立して、ヒドロキシル、アルキル又はヘテロ環で置換されている）で置換されている）、又は、アルキルアミド、アミジン、アミド、カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、アミド化されたカルボキシ、カルボキサミド、カルバメート、エステル、スルホニル、及び、スルホンアミド基等からなる群より選択される置換基で置き換えられた基を意味する））、
或いは、そのエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、Ｎ−オキシド、結晶形態、水和物、溶媒和物、薬理学的に活性な代謝物、プロドラッグ、又は薬学的に許容される塩。
【００７１】
本発明の特定の実施形態に従って、Ａ１は、置換基として結合基を有する炭素原子に隣接する位置で環に位置する少なくとも１の窒素原子を有する環を含有する、５−、６−又は７−員不飽和へテロサイクリック基である。この環は、さらに、炭素、窒素、硫黄及び酸素から選択される３、４又は５の独立して変化し得る原子を含有する。そして、Ａ１は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、テトラジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、オキサジアジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサチアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル等であり得る。当業者は、１つの化学式に対して複数のアイソマーが存在することを理解するであろう；本書で述べられる様々な実験式の可能性のあるアイソメリックフォームの各々が、本発明によって企図される。変化し得る環の原子が炭素である場合、それは、水素を有するか、又は、必要に応じて、ハロゲン、置換された又は置換されていないヒドロカルビル、置換された又は置換されていないアリール、チオール、ニトロ、カルボキシル、エステル、シアノ、アミン、アミド、カルボキサミド、アミジン、アミド、スルホンアミド等で置換されるが、好ましい実施形態は、置換基を有さない（即ち、ｑが０である）か、又は、下記の置換基を有する：ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）フルオロアルキル、アリール、及び、アミン。環のＺ１位における置換もまた、好ましい。
【００７２】
本発明の特定の実施形態に従って、Ａ１は、環メンバーとして、窒素原子及び硫黄原子を含有する５−、６−又は７−員環である。本発明のこの実施形態による使用のために企図される基としては、Ａ１がイソチアゾール−３−イル（１，２−チアゾール−３−イル）、チアゾール−４−イル（１，３，−チアゾール−４−イル）、チアゾール−２−イル（１，３−チアゾール−２−イル）、１，２−チアジン−３−イル、１，３−チアジン−４−イル、１，４−チアジン−３−イル、１，３−チアジン−２−イル、チアゼピニル等であるものが挙げられる。好ましい基としては、Ａ１がイソチアゾール−３−イル（１，２−チアゾール−３−イル）、チアゾール−４−イル（１，３−チアゾール−４−イル）、及び、チアゾール−２−イル（１，３−チアゾール−２−イル）であるものが挙げられる。
【００７３】
本発明の他の実施形態に従って、Ａ１は、環メンバーとして、窒素原子及び酸素原子を含有する５−、６−又は７−員環である。本発明のこの実施形態によって企図される基としては、Ａ１が１，２−オキサジン−３−イル、１，３−オキサジン−４−イル、１，４−オキサジン−３−イル、１，３−オキサジン−２−イル、オキサゾール−２−イル、イソオキサゾール−３−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゼピニル等であるものが挙げられる。好ましい基としては、Ａ１がオキサゾール−２−イル、イソオキサゾール−３−イル、及び、オキサゾール−４−イルであるものが挙げられる。
【００７４】
本発明のなお他の実施形態において、Ａ１は、環メンバーとして、窒素原子を含有する５−、６−又は７−員環である。これらの実施形態によって企図される基としては、Ａ１が２−ピリジニル及び２−ピロリルであるものが挙げられる。
【００７５】
本発明のなお更なる実施形態において、Ａ１は、環メンバーとして、２個の窒素原子を含有する５−、６−又は７−員環である。これらの実施形態によって企図される基としては、Ａ１が３−ピリダジニル（１，２−ジアジン−３−イル）、ピリミジン−４−イル（１，３−ジアジン−４−イル）、ピラジン−３−イル（１，４−ジアジン−３−イル）、ピリミジン−２−イル（１，３−ジアジン−２−イル）、ピラゾール−３−イル（１，２−ジアゾール−３−イル）、イミダゾール−４−イル（１，３−イソジアゾール−４−イル）、イミダゾール−２−イル（１，３−イソジアゾール−２−イル）、ジアゼピニル、１，３−イソジアゾール−４−イル、１，３−イソジアゾール−２−イル等であるものが挙げられる。好ましい基としては、Ａ１が３−ピリダジニル（１，２−ジアジン−３−イル）、ピリミジン−４−イル（１，３−ジアジン−４−イル）、ピラジン−３−イル（１，４−ジアジン−３−イル）、ピリミジン−２−イル（１，３−ジアジン−２−イル）、１，３−イソジアゾール−４−イル及び１，３−イソジアゾール−２−イルであるものが挙げられる。
【００７６】
本発明のなお他の実施形態に従って、Ａ１は、環メンバーとして、３個の窒素原子を含有する５−、６−又は７−員環である。これらの実施形態によって企図される基としては、Ａ１が１，２，３−トリアジン−４−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、トリアゼピニル等であるものが挙げられる。好ましい基としては、Ａ１が１，２，３−トリアジン−４−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イルであるものが挙げられる。
【００７７】
本発明のなお他の実施形態に従って、Ａ１が、環メンバーとして、４個の窒素原子を含有する５−、６−又は７−員環である。これらの実施形態において企図される基としては、Ａ１がテトラジン−２−イル、テトラジン−３−イル、テトラジン−５−イル、テトラゾリル、テトラゼピニル等であるものが挙げられる。好ましい基としては、Ａ１がテトラゾリルであるものが挙げられる。
【００７８】
本発明のさらに他の実施形態に従って、Ａ１は、環メンバーとして、１個の硫黄原子及び２個の窒素原子を含有する５−、６−又は７−員環である。これらの実施形態によって企図される基としては、Ａ１が１，２，６−チアジアジン−３−イル、１，２，５−チアジアジン−３−イル、１，２，４−チアジアジン−３−イル、１，２，５−チアジアジン−４−イル、１，２，３−チアジアジン−４−イル、１，３，４−チアジアジン−５−イル、１，３，４−チアジアジン−２−イル、１，２，４−チアジアジン−５−イル、１，３，５−チアジアジン−４−イル、１，３，５−チアジアジン−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、チアジアゼピニル等であるものが挙げられる。好ましい基としては、Ａ１が１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル及び１，２，４−チアジアゾール−５−イルであるものが挙げられる。
【００７９】
本発明のさらに他の実施形態に従って、Ａ１は、環メンバーとして、１個の酸素原子及び２個の窒素原子を含有する５−、６−又は７−員環である。これらの実施形態によって企図される基としては、１，２，６−オキサジアジン−３−イル、１，２，５−オキサジアジン−３−イル、１，２，４−オキサジアジン−３−イル、１，２，５−オキサジアジン−４−イル、１，２，３−オキサジアジン−４−イル、１，３，４−オキサジアジン−５−イル、１，３，４−オキサジアジン−２−イル、１，２，４−オキサジアジン−５−イル、１，３，５−オキサジアジン−４−イル、１，３，５−オキサジアジン−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、オキサジアゼピニル等であるものが挙げられる。好ましい基としては、Ａ１が１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであるものが挙げられる。
【００８０】
本発明のなお別の実施形態において、Ａ１は、環メンバーとして、１〜６の窒素原子、及び／又は１〜６の炭素原子、及び／又は０〜５の硫黄原子、及び／又は０〜５の酸素原子を含有する５−、６−又は７−員環である。
【００８１】
さらに、特定の実施形態において、Ｌ１は、基Ａ１及びＢ１を結合する結合基である。Ｌ１は、置換された又は置換されていないアルケニレン基、アルキニレン基又はアゾ基から選択される。好ましい化合物は、Ｌ１が、２個の炭素原子を含有するアルケニレン又はアルキニレン基であり、最も好ましくはアルキニレンである、ものである。
【００８２】
さらに、本発明の特定の実施形態において、Ｂ２は、架橋基Ｌ１を介して基Ａ１に結合される基である。本発明における使用のために企図される基は、Ｂ２が、置換された又は置換されていないヒドロカルビル、置換された又は置換されていないシクロヒドロカルビル、必要に応じて１又はそれ以上の二重結合を含む置換された又は置換されていないヘテロ環、置換された又は置換されていないアリール等であるものである。
【００８３】
好ましい化合物は、Ｂ２が、置換された又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、ジアルケニル基、トリアルケニル基、アルキニル基、アルカジイニル基、アルカトリイニル基、アルケニニル（ａｌｋｅｎｙｎｙｌ）基、アルカジエニニル（ａｌｋａｄｉｅｎｙｎｙｌ）基、アルケンジイニル基等から選択される、置換された又は置換されていないヒドロカルビルであるものである。
【００８４】
Ｂ２が、置換された又は置換されていないシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基、シクロアルカトリエニル基、シクロアルキニル基、シクロアルカジイニル基、二環式炭化水素基（ここで、２つの環は、共通の２つの原子を有する）等から選択される置換された又は置換されていないシクロヒドロカルビルである化合物が、さらに好ましい。特に好ましい化合物は、Ｂ２が、４〜約８の範囲の炭素原子を有するシクロアルキル及びシクロアルケニルであるものである。例示的な化合物としては、シクロプロパニル、シクロペンテニル、及びシクロヘキセニルが挙げられる。２つの環が共通する２つの原子を有する二環式炭化水素基もまた、特に好ましい；例示的化合物としては、インデニル、ジヒドロインデニル、ナフタレニル、及びジヒドロナフタレニルが挙げられる。
【００８５】
Ｂ２が、必要に応じて１又はそれ以上の二重結合を含有する置換された又は置換されていないヘテロ環である化合物が、なお更に好ましい。例示的化合物としては、ピリジル、チアゾリル、フリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、ピペリジニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル等が挙げられる。Ｂ２が置換された又は置換されたアリールである化合物も、好ましい。特に好ましい化合物は、置換基が、必要に応じて更なる置換基（本書に記載されるような、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロゲン及びシアノ）を有するアリール及びヘテロ環である、化合物である。Ｂ２が二環式へテロ環基（ここで、２つの環は、共通する２の原子を有する）である化合物も好ましい。例示的化合物としては、インドリル及びイソキノリニルが挙げられる。
【００８６】
式ＩＩＩの最も好ましい化合物は、
３−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチニルピリジン（ＭＴＥＰ）；
２−メチル−４−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，３−チアゾール；  
４−（２−ピリミジニルエチニル）イソキノリン；
２−（３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニルエチニル）ピリジン；
４，６−ジメチル−２−（フェニルエチニル）ピリミジン；及び、
２−（１−シクロペンテン−１−イルエチニル）−６−メチルピリジン
である。
【００８７】
（４）下記の一般式ＩＶによって表される構造を有する化合物、
【００８８】
【化１１】
2006516587.tif 000012
【００８９】
（ここで、  
ｎは、０、１又は２であり；
Ｘ４は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又は、ＮＯＨであり、
Ｒ４３及びＲ４４は、互いに独立して、水素、ＣＮ、ＣＯＯＲｉ、ＣＯＮＨＲｉ、（Ｃ１−６）アルキル又はテトラゾールを表すか、或いは、Ｒ４３及びＲ４４は、一緒になってオキソ基を表し、
Ｒｉは、水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ４５は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ−アルキル、又は−ＣＯＯＨであり；
Ａｒ１は、置換されていない芳香族又はヘテロ芳香族基、或いは、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシル、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６）アシルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、及び、（Ｃ１−６）ハロアルキルからなる群より選択される１又はそれ以上の置換基で置換された芳香族又はヘテロ芳香族基であり；
Ｚ２は、下記式の基を表し
【００９０】
【化１２】
2006516587.tif 000013
【００９１】
（ここで、
Ｒ４６及びＲ４７は、互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルコキシ、−ＯＡｒ１、（Ｃ１−６）アルキル、−ＣＦ３、ＣＯＯＲｉ、ＣＯＮＨＲｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、ＣＯＲｉ、−Ｓ−（Ｃ１−６）−アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−６）−アルキルであり；
Ａ２は、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＲｉ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨＯＨ又はＣ（Ｏ）（ここでＲｉは、上記で定義される通りである）であり、
Ｂ３は、ＣＨＲｉ、Ｃ（Ｒｉ）  ２、（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ（Ｏ）、−ＣＨＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ、−ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２−Ｓ、ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）、ＣＨ２−ＳＯ２、−ＣＨＣＯ２Ｒｉ、又は、−ＣＨ−Ｎ（Ｒｉ）２（ここでＲｉは、上記で定義された通りである）であり；および、
Ｈｅｔは、フラン、チオフェン、又はピリジンのようなヘテロ環である））、
或いは、そのエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、Ｎ−オキシド、結晶形態、水和物、溶媒和物、薬理学的に活性な代謝物、プロドラッグ、又は薬学的に許容される塩。
【００９２】
好ましい分子は、    
３−［（３−ブロモベンゾイル）アミノ］−１−（１−インダニル）−３−メチルピロリジン−２−オン、
３−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（３−クロロフェネチル）−３−メチルピロリジン−２−チオン、
３−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］−１−（１−インダニル）−３−メチルピロリジン−２−チオン、及び
３−［（６−クロロピリジン−２−イル）カルボキサミド］−１−（１−インダニル）−３−メチルピロリジン−２−チオン）
である。
（５）一般式Ｖによって表される構造を有する化合物、
【００９３】
【化１３】
2006516587.tif 000014
【００９４】
（ここで、
Ａｒ２は、ヘテロアリール基であり、
Ａｒ３は、アリール基であり（ここで、
Ａｒ２及びＡｒ３は、必要に応じて、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＲｊ、−ＳＲｊ、−ＳＯＲｊ、−ＳＯ２Ｒｊ、−ＳＯ２ＮＲｊＲｋ、−ＯＣＯＲｊ、−ＯＣＯＮＲｊＲｋ、−ＮＲＣＯＲｋ、−ＮＲＣＯ２Ｒｋ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒｊ、ＣＯＮＲｊＲｋ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−ＣＨ（ＯＲｊ）Ｒｋ、−ＣＨ２（ＯＲｊ）、−Ｒｊ及び−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｊＲｋからなる群より選択される１又はそれ以上の置換基で置換される（ここで、Ｒｊ及びＲｋは、独立して、Ｈ、ＣＦ３、（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールから成る群より選択されるか、或いは、Ｒｊ及びＲｋは、結合してＣ１−５メチレン鎖を形成してもよく、且つ、Ａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２として定義され、および、ｎは、１、２、３又は４である））、
Ｇ１は、−ＮＨ−、−Ｓ、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＨ２−、ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＮＨＣＨ２−、−Ｃ＝ＮＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＮＨＣＨ２ＣＯ−、−ＮＨＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＮＨＣＨ２ＮＨＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−からなる群より選択されるか、或いは、Ｇ１は、シクロペンタン、シクロペンタジエン、フラン、チオフラン、ピロリジン、ピロール、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、４−イミダゾリン、イミダゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾール、２−オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、１，２，４−オキサチアゾール、１，３，４−オキサチアゾール、１，４，２−ジオキサゾール、１，４，２−オキサチアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１Ｈ−テトラゾール、シクロヘキサン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、１，４−ジヒドロピリジン、ピリジン、ベンゼン、テトラヒドロピラン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン、２Ｈ−チイン（ｔｈｉｉｎ）、４Ｈ−チオピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、１，２，３−トリアジン、１，３，５−トリアジン、又は、１，２，４，５−テトラジン基からなる群から選択される環状基である）
或いは、そのエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、Ｎ−オキシド、結晶形態、水和物、溶媒和物、薬理学的に活性な代謝物、プロドラッグ、又は薬学的に許容される塩。
【００９５】
Ａｒ３が独立して表す好ましい基は、フェニル、ベンジル、ナフチル、フルオレニル、アントレニル、インデニル、フェナンスレニル及びベンゾナフテニル基である。
【００９６】
Ａｒ２が独立して表す好ましい基は、チアゾリル、フリル、ピラニル、２Ｈ−ピロリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタリジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ）、シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、イソチアゾリル、キノキサリニル（ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｙｌ）、インドリジニル（ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｙｌ）、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、又は、クロメニルである。
【００９７】
ともに、Ａｒ３がフェニル、ベンジル、ナフチル、フルオレニル、アントレニル、インデニル、フェナンスレニル及びベンゾナフテニル基からなる群より選択され、且つ、Ａｒ２がチアゾリル、フリル、ピラニル、２Ｈ−ピロリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタリジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、イソチアゾリル、キノキサリニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、又は、クロメニル基からなる群より選択されることがさらに好ましい。
【００９８】
なお、別の実施形態において、本発明の化合物は下記の式Ｖ−Ｂで表され得る：
【００９９】
【化１４】
2006516587.tif 000015
【０１００】
（ここで、
Ｘ５、Ｙ３、及びＺ３は、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃ、及びＣＯからなる群より選択され（ここで、Ｘ５、Ｙ３、及びＺ３の少なくとも１つは、ヘテロ原子である）；
Ａｒ４及びＡｒ５は、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１〜４のヘテロ原子とフェニル、ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル、フルオレニル、アントレニル、インデニル、フェナンスレニル及びベンゾナフテニルからなる群より選択される芳香族基とを含有する縮合されたヘテロサイクリック基またはヘテロサイクリック基からなる群より選択される（ここで、Ａｒ４及びＡｒ５は、必要に応じて、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＯＲｊ、−ＳＲｊ、−ＳＯＲｊ、−ＳＯ２Ｒｊ、−ＳＯ２ＮＲｊＲｋ、−ＯＣＯＲｊ、−ＯＣＯＮＲｊＲｋ、−ＮＲＣＯＲｋ、−ＮＲＣＯ２Ｒｋ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒｊ、−ＣＯＮＲｊＲｋ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−ＣＨ（ＯＲｊ）Ｒｋ、−ＣＨ２（ＯＲｊ）−Ｒｊ及び−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｊＲｋ（ここで、Ｒｊ及びＲｋは、独立して、Ｈ、ＣＦ３、（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールからなる群より選択されるか、又はＲｊ及びＲｋは、結合してＣ１−５メチレン鎖を形成してもよく、Ａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２として定義され、且つ、ｎは、１、２、３又は４である）からなる群より選択される１又はそれ以上の置換基で置換されている））、
或いは、そのエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、Ｎ−オキシド、結晶形態、水和物、溶媒和物、薬理学的に活性な代謝物、プロドラッグ、又は薬学的に許容される塩。
【０１０１】
ヘテロサイクリック又は縮合されたヘテロサイクリック基は、好ましくは、キノリル、キナゾリル、キノキサリル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、及びピラジルからなる群から選択されるメンバーである。
【０１０２】
本発明の好ましい実施形態において、該化合物は、３−（２−ピリジル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（２−ピリジル）−５−（３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（２−ピリジル）−５−［３（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール、３−（２−ピリジル）−５−（３−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（２−ピリジル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（５−メトキシピリド−２−イル）−５−（３−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール、及び３−（２−キノリニル）−５−（３−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールからなる群より選択されるメンバーである。
【０１０３】
本発明の別の実施形態において、該化合物は、２−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（２−ピリジル）−１，３−オキサゾール、２−（３−クロロフェニル）−４−（２−ピリジル）−１，３−オキサゾール、２−（３−メトキシフェニル）−４−（２−ピリジル）−１，３−オキサゾール、２−（３−シアノフェニル）−４−（５−メトキシピリド−２−イル）−１，３−オキサゾール、２−（３−シアノフェニル）−４−（２−キノリル）−１，３−オキサゾール、２−［３−クロロフェニル］−４−［ピリジン−２−イル］−１，３−オキサゾール、２−（２，５，６−トリフルオロフェニル）−４−（２−ピリジル）−１，３−オキサゾール、及び、２−（３−ニトロフェニル）−４−（２−ピリジル）−１，３−オキサゾールからなる群より選択されるメンバーである。
【０１０４】
本発明は、また、ｍＧｌｕ５レセプターの選択的アンタゴニストである一般式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ−Ａ、及びＶ−Ｂ（以下、「式Ｉ−Ｖ」と称する）の化合物のエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、Ｎ−オキシド、結晶形態（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｆｏｒｍ）、水和物、溶媒和物、及び薬学的に許容される塩も包含する。
【０１０５】
本発明は、また、選択的ｍＧｌｕ５アンタゴニストである式Ｉ−Ｖの化合物の代謝物（以下、活性代謝物（ａｃｔｉｖｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ）と称する）も包含する。
【０１０６】
本発明は、また、体内で代謝されて選択的ｍＧｌｕ５アンタゴニストである式Ｉ−Ｖの化合物を生成するプロドラッグを企図する。
【０１０７】
当業者は、前記化合物が１又はそれ以上のキラル中心を含み得、それゆえラセミ混合物として存在し得ることを理解するであろう。多くの適用について、立体選択的（ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ）な合成を行うこと、及び／又は、実質的に光学的に（ｏｐｔｉｃａｌｌｙ）純粋な物質を製造するように反応産物を適当な精製工程にかけることが好ましい。光学的に純粋な物質を製造するための適当な立体選択的合成手順は、ラセミ混合物を光学的に純粋なフラクションに精製するための手順のように、当該分野でよく知られている。当業者は、さらに、本発明の化合物が異なる形態で結晶化することができる化合物であるとき、該化合物が多形形態（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ  ｆｏｒｍｓ）で存在し得ることを理解するであろう。多形を同定及び分離するための適当な方法は、当該分野において知られている。
【０１０８】
なお別の実施形態において、本発明は、以下を包含する、下部尿路の神経筋機能不全の処置のために有用な化合物を同定するための方法を提供する：
（ａ）  ｍＧｌｕ５レセプター、ｍＧｌｕ１レセプター及びグループＩＩ  ｍＧｌｕレセプターに対する試験化合物の結合親和性を個々に測定すること；
（ｂ）  （１）少なくとも１０−６Ｍの親和性でｍＧｌｕ５レセプターに結合し；且つ
（２）ｍＧｌｕ１レセプター及びグループＩＩ  ｍＧｌｕレセプターに対する親和性よりも少なくとも１０倍強い親和性でｍＧｌｕ５レセプターに結合する、試験化合物を同定すること。
【０１０９】
特定の実施形態において、下部尿路の神経筋機能不全を処置するのに有用な化合物を同定するための方法は、さらに以下を包含する：
（ｃ）ｍＧｌｕ５レセプターにてアンタゴニスト又はインバースアゴニストとして作用する、前記工程（ａ）及び（ｂ）において同定される化合物の各々の能力を個々に測定すること。
【０１１０】
なお別の実施形態において、本発明は、下部尿路の神経筋機能不全を処置するのに有用な化合物を同定するための方法を提供し、該方法は以下を含む：
（ａ）  ｍＧｌｕ５レセプター、ｍＧｌｕ１レセプター、グループＩＩ及びグループＩＩＩｍＧｌｕレセプターに対する試験化合物の結合親和性を個々に測定すること；
（ｂ）  （１）少なくとも１０−６Ｍの親和性でｍＧｌｕ５レセプターに結合し；且つ
（２）ｍＧｌｕ１レセプター、グループＩＩ及びグループＩＩＩ  ｍＧｌｕレセプターに対する親和性よりも少なくとも１０倍強い親和性でｍＧｌｕ５レセプターに結合する、試験化合物を同定すること、並びに、
（ｃ）ｍＧｌｕ５レセプターにてアンタゴニスト又はインバースアゴニストとして作用する、前記工程（ｂ）において同定される化合物の各々の能力を個々に測定すること。
【０１１１】
好ましくは、前述の方法の工程（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）において同定された化合物の活性を、ヒト又は動物のモデル系において下部尿路疾患の処置における化合物の活性を評価することによって、確認する。更に好ましくは、以下の生物学的パラメーターの少なくとも１種において活性を示す化合物が同定される：
（１）麻酔されたラットにおける  容量誘導律動性膀胱排尿収縮（ｖｏｌｕｍｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｈｙｔｈｍｉｃ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｖｏｉｄｉｎｇ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎｓ）の抑制；
（２）意識のあるラットにおける膀胱体積容量における増大。
【０１１２】
特定の実施形態において、本発明は、また、前述の方法によって同定される化合物に関する。
【０１１３】
特定の実施形態において、アンタゴニストを既知の抗ムスカリン薬と組み合わせて投与することによって、選択的ｍＧｌｕ５アンタゴニストを用いて前述の障害を処置する。同様に、下部尿路の症状の治療のため、ＢＰＨを有しているか否かにかかわらずα１−アドレナリン作動性アンタゴニストと組み合わせて、選択的ｍＧｌｕ５アンタゴニストが投与され得る。
【０１１４】
同様の様式で、選択的ｍＧｌｕ５アンタゴニストは、５−ＨＴ１Ａレセプターの１又はそれ以上のアンタゴニストと組み合わせて投与され得る。
【０１１５】
同様の様式で、選択的ｍＧｌｕ５アンタゴニストは、ＣＯＸ２アイソザイムに対して選択的又は非選択的であり得る酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）及びその誘導体（例えば、ＮＯ放出ＣＯＸエステル又はアミドインヒビター）の１又はそれ以上のインヒビターと組み合わせて投与され得る。
【０１１６】
本発明は、下部尿路の神経筋不全を処置するために、ｍＧｌｕ５レセプターのアンタゴニスト及び／またはインバースアゴニストを使用する方法に関する。ｍＧｌｕ５レセプターは、好ましくはヒトｍＧｌｕ５である。
【０１１７】
本発明は、以下の本発明者らの知見に基づく：
ｉ）代謝型グルタミン酸レセプター、ｍＧｌｕ５レセプター、の選択的アンタゴニスト及び／またはインバースアゴニストとして機能的に作用する化合物は、膀胱が閾値容量まで満たされた場合、膀胱収縮の用量依存的に長時間持続するブロックを誘発し、この効果が終わったときに、膀胱収縮の強度に影響することなく、排尿反射を抑制し得る；
ｉｉ）代謝型グルタミン酸レセプター、ｍＧｌｕ５レセプター、の選択的アンタゴニスト及び／またはインバースアゴニストとして機能的に作用する化合物は、膀胱の収縮性を損なわない用量で、膀胱内圧測定記録により測定される膀胱容量キャパシティーを増加させ得る；そして
ｉｉｉ）代謝型グルタミン酸レセプター、ｍＧｌｕ５レセプター、の選択的アンタゴニスト及び／またはインバースアゴニストとして機能的に作用する化合物は、膀胱内圧測定記録において測定される、ある排尿と次の排尿との間の時間間隔を増加させ得る。
【０１１８】
一般式Ｉの化合物は、公報ＷＯ９９／０２４９７に記載されるように合成され得る。
【０１１９】
式Ｉ−Ａにより表される化合物の合成は、公報ＷＯ０２／０６２３２３に記載される。
【０１２０】
一般式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、及びＩＩ−Ｃの化合物は、公報ＷＯ０２／４６１６６に記載されるように合成され得る。
【０１２１】
一般式ＩＩＩの化合物は、公報ＷＯ０１／１６１２１に記載されるように合成され得る。
【０１２２】
一般式ＩＶの化合物は、ＷＯ００／６９８１６に記載されるように合成され得る。
【０１２３】
一般式Ｖ−Ａ及びＶ−Ｂの化合物は、ＷＯ０１／１２６２７に記載されるように合成され得る。
【０１２４】
米国特許公報２００２／０１２８２６３  Ａ１、２００２／０１８８１２８  Ａ１、及び２００３／００２２９０７  Ａ１の開示は、本明細書中に参考として援用される。特定の実施形態において、前述の米国特許公報中に開示される化合物は、特許請求の範囲から除かれ得る。
【０１２５】
ｍＧｌｕ５レセプターの薬理学的ブロッキングは、下部尿路の神経筋機能不全の管理においてポジティブな効果を導く。
【０１２６】
本発明のアンタゴニスト及び／またはインバースアゴニストは、上に開示される式Ｉ−Ｖの化合物、これら化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、結晶形態、水和物、溶媒和物または薬学的許容される塩、及び同じ型の活性を有する、これらの化合物の活性な代謝物に関する。好ましくは、式Ｉ−Ｖの化合物は、選択的ｍＧｌｕ５アンタゴニストである。
【０１２７】
ｍＧｌｕ５レセプターのアンタゴニストは、典型的に、ｍＧｌｕ５レセプターを活性化するリガンド（アゴニスト）の効果を低減またはなくす物質である。このアンタゴニストは、例えば、化学的アンタゴニスト、薬物動力学的アンタゴニスト、レセプターブロックによるアンタゴニスト、非競合的アンタゴニストまたは生理学的アンタゴニストであり得る。
【０１２８】
化学的アンタゴニストは、そのアンタゴニストが、リガンドの効果がなくなるように、溶液中でリガンドに結合するような物質である。薬物動力学的アンタゴニストは、活性薬剤の作用部位でのその濃度を、例えば、活性リガンドの代謝分解速度を増加させることによって、有効に減少させるものである。レセプターブロックによる拮抗作用は、２つの重要な機構：可逆的競合拮抗作用及び非可逆的、または非平衡競合拮抗作用、を含む。可逆的競合拮抗作用は、アンタゴニスト分子の解離速度が、リガンドの添加の際に、レセプターからの化学的アンタゴニスト分子の解離が有効に生じるのに十分に高い場合に生じる。当然、リガンドは、結合したアンタゴニスト分子を追い払う（ｅｖｉｃｔ）ことはできず、また逆も同じである。非可逆的または非平衡競合拮抗作用は、アンタゴニストが、レセプターから非常に遅く解離するか、全く解離せず、その結果、リガンドが適用された際にアンタゴニストの占有度における変化が生じないような場合に生じる。従って、拮抗作用は、克服できない。非競合拮抗作用は、アンタゴニストが、リガンドによる応答の発生をもたらすシグナル伝達経路におけるいくつかの点をブロックする状況を記載する。
【０１２９】
生理学的拮抗作用は、身体において対抗する作用が互いに打ち消しあう傾向のある２つの物質の相互作用をおおまかに記載するために用いられる用語である。アンタゴニストは、機能的ｍＧｌｕ５レセプターの発現を低減またはなくす物質でもあり得る。従って、アンタゴニストは、例えば、ｍＧｌｕ５レセプターをコードする遺伝子の発現を低減もしくはなくす、ｍＧｌｕ５レセプターＲＮＡの翻訳を低減もしくはなくす、ｍＧｌｕ５レセプタータンパク質の翻訳後修飾を低減もしくはなくす、または細胞膜へのｍＧｌｕレセプターの挿入を低減またはなくす物質であり得る。
【０１３０】
ｍＧｌｕ５レセプターのインバースアゴニストは、（活性状態のレセプターに優先的に結合するアゴニストと比較して）非活性状態のレセプターに優先的に結合する物質であり、従って、アゴニストによるレセプターの刺激を除去する。
【０１３１】
一般的に、インバースアゴニストのインビボ活性は、アンタゴニストのものと類似し、そして明確化のために、インバースアゴニストは、本願においてアンタゴニストとして規定される。
【０１３２】
本発明における使用のためのアンタゴニストは、一般的なｍＧｌｕ５レセプターのアンタゴニストである比較的非特異的なアンタゴニストであり得る。しかし、好ましくは、アンタゴニストは、グループＩ  ｍＧｌｕレセプターに選択的に拮抗する。より好ましくは、本発明において用いられるアンタゴニストは、選択的ｍＧｌｕ５レセプターアンタゴニストである。選択的ｍＧｌｕ５レセプターアンタゴニストは、ｍＧｌｕ５レセプターに拮抗するが、他のｍＧｌｕレセプターには弱く拮抗するかまたは実質的に全く拮抗しないものである。最も好ましいアンタゴニストは、低濃度でｍＧｌｕ５レセプターに選択的に拮抗するもの、例えば、１０００ｎＭ以下の濃度で５０％以上のレベルの拮抗を引き起こすものである。従って、選択的ｍＧｌｕ５アンタゴニストは、ｍＧｌｕ５レセプターに対して、ｍＧｌｕ１レセプターよりも、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２５０倍、少なくとも約５００倍、少なくとも約１０００倍高い活性を示し得る。
【０１３３】
従って、選択的ｍＧｌｕ５アンタゴニストは、以下の特性を有する。
【０１３４】
（１）有意なｍＧｌｕ５アンタゴニスト活性：有用な化合物は、好ましくは、１０００〜０．１ｎＭの間の（ＩＣ５０またはＫｉとして測定される）アンタゴニストとしての効力を示す。本願の開示を限定することなく、以下により詳細に記載されるように、効力は、インビボまたはインビトロで（細胞抽出物または抽出物のフラクションを含む）化合物のアンタゴニスト活性を決定することによって測定され得る。阻害効力は、非限定的な例として、ネイティブまたは組換えｍＧｌｕ５レセプター、構成的に発現されるもしくは誘導された酵素、ならびにネイティブもしくは非ネイティブの種及び／もしくは細胞型において発現された酵素を用いても測定され得る（Ｗ．Ｓｐｏｒｅｎ、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２３：３３１−３３７、２００１）。
【０１３５】
（２）選択性：好ましい化合物は、ｍＧｌｕ５レセプターに対し、ｍＧｌｕ１レセプター及びグループＩＩ  ｍＧｌｕレセプターの各々と比較して少なくとも約１０倍高いアンタゴニストとしての効力を示す。ｍＧｌｕ５レセプターに対し、ｍＧｌｕ１レセプター及びグループＩＩ  ｍＧｌｕレセプターの各々と比較して約２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２５０倍、少なくとも約５００倍、少なくとも約１０００倍高いアンタゴニストとしての効力を示す化合物がより好ましい。
【０１３６】
従って、この一般的なクラスに属する化合物は、以下に教示される方法に従う試験に適する候補である。選択性は、異なるレセプターについてのＫｉまたはＩＣ５０の比率として測定され得る。
【０１３７】
本発明の実施において有用であるこれらの化合物を同定するための候補化合物のスクリーニングは、例えば、制限されないが：
１）１つ以上のｍＧｌｕ１レセプターまたはグループＩＩ  ｍＧｌｕレセプター、そして必要に応じてグループＩＩＩ  ｍＧｌｕレセプター、好ましくはｍＧｌｕ１及びグループＩＩ  ｍＧｌｕグループのレセプターの各々のうち少なくとも１つのレセプター、そして必要に応じてグループＩＩＩ  ｍＧｌｕレセプターと比較して、ｍＧｌｕ５レセプターに対してのアンタゴニスト効力及び選択性を評価すること；ならびに
２）下部尿路の神経筋機能不全についての１つ以上の動物モデル系を用いて薬理学的活性を確認すること
を含む。
【０１３８】
代謝型グルタミン酸レセプターに対するアンタゴニスト活性を評価するためのインビトロアッセイにおいて一般的に用いられるものは、例えば、Ｃａｒｒｏｌｌら（Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５９：９６５−９７３、２００１）中に見出される。好ましい実施形態において、代謝型グルタミン酸レセプターに対するアンタゴニスト活性の測定は、以下に示す例に記載される１つ以上のアッセイを用いて実施される。１つ以上の該アッセイを用いて、試験化合物の代謝型グルタミン酸レセプターに対するアンタゴニスト活性は、種々のアイソザイムについて測定され得、そして５０％結合阻害濃度（ＩＣ５０）は、当該分野において周知の回帰分析、または等価なコンピュータを用いる方法を用いて計算され得る（Ｔａｌｌａｒｉｄａら、Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，  ｐｐ．１０−１２，  １９８１）。
【０１３９】
ある化合物が、少なくとも１０倍の選択比（ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｒａｔｉｏ）を示す場合、すなわち、ｍＧｌｕ５についてのＩＣ５０またはＫｉが１つ以上のｍＧｌｕ１レセプターもしくはグループＩＩ  ｍＧｌｕレセプターまたは、好ましくはｍＧｌｕ１及びグループＩＩ  ｍＧｌｕレセプターの各々のうち少なくとも１つのレセプターについてのＩＣ５０またはＫｉより少なくとも１０倍低い場合、それは、「選択的」ｍＧｌｕ５アンタゴニストと考えられる。より好ましくは、本明細書中に記載される選択的ｍＧｌｕ５アンタゴニストは、１つ以上のグループＩＩＩ  ｍＧｌｕレセプターについて少なくとも１０倍の選択比をさらに示す。
【０１４０】
一旦化合物が、選択的ｍＧｌｕ５アンタゴニストとして同定されると、その薬理学的に活性は、下部尿路の神経筋機能不全についての１つ以上の動物モデル系を用いて確認され得る。
【０１４１】
そのような薬理学的活性を測定するために有用な動物モデル系は、制限されないが、麻酔されたラットにおける容量誘導律動性膀胱排尿収縮（ｖｏｌｕｍｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｈｙｔｈｍｉｃ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｖｏｉｄｉｎｇ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎｓ）がある。この方法において、膀胱は、生理食塩水で満たしたポリエチレンチューブを用いて、外尿道を介してカテーテル挿入される。次いで、外尿道は、結紮され、そして圧力記録装置に接続される。次いで、膀胱は、反射排尿収縮が生じるまで、生理食塩水を充填され、その後、排尿収縮の頻度が１５分間測定される。次いで、試験化合物が、静脈投与され、そしてこれらの効果が、その後６０分間評価される。この方法は、以下の実施例３においてより詳細に記載されており、そして、元々は、尿路障害についての選択的ｍＧｌｕ５アンタゴニストの予測される性能を確認するために用いられたものである。このモデルは、種々の参照標準の使用によって確認されている（Ｇｕａｒｎｅｒｉら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．２７：１７３−１８７、１９９３）。
【０１４２】
下部尿路に対する選択的ｍＧｌｕ５アンタゴニストの活性を評価するために有用な他の動物モデルは、本願実施例４〜５中に示される。これらは、膀胱への生理食塩水または非常に希釈された酢酸の継続的な注入の間に膀胱圧を測定するために装置が設置された状態での、意識のあるラットにおける膀胱活性の膀胱内圧測定記録に基づく。これらの方法は、当業界の研究者により広く用いられかつ受容されており、そして膀胱のパフォーマンスの継続的なモニタリングならびに排尿間隔及びピーク時の排尿圧の評価によって試験化合物の投与後約５時間の注入期間を予測する。
【０１４３】
本明細書中に開示される化合物の「代謝物」とは、化合物が代謝される際に形成される化合物の誘導体である。用語「活性な代謝物」とは、化合物が代謝される際に形成される化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝される」とは、生体において特定の物質が変化するプロセスを総じて指す。簡単には、身体中に存在する全ての化合物は、エネルギーを誘導するため及び／またはそれらを身体から除去するために身体内で、酵素によって操作される。特定の酵素は、化合物に特定の構造的変化をもたらす。例えば、シトクロムＰ４５０は、種々の酸化及び還元反応を触媒し、一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン及び遊離のスルヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。代謝についてのさらなる情報は、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｉｕｔｉｃｓ，  ９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（１９９６），  ｐａｇｅｓ  １１−１７から得ることができる。
【０１４４】
本明細書中に開示される化合物の代謝物は、ホストへの化合物の投与及びホスト由来の組織サンプルの分析、または肝臓細胞を用いた、インビトロでの化合物のインキュベーション及び得られた化合物の分析のいずれかによって同定することができる。両方の方法とも周知である。
【０１４５】
本明細書中に開示される化合物の「プロドラッグ」とは、哺乳動物に投与された際にインビボで開示される化合物の活性形態へと変化する、非活性物質である。
【０１４６】
特定の実施形態において、下部尿路疾患は、選択的ｍＧｌｕ５アンタゴニストを１つ以上のさらなるクラスのレセプターのアンタゴニストと組み合わせて投与することによって処置される。好ましい実施形態において、選択的ｍＧｌｕ５アンタゴニストは、α１−アドレナリン作動性、５−ＨＴ１Ａまたはムスカリン様レセプターのアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１４７】
さらなる実施形態において、下部尿路疾患は、選択的ｍＧｌｕ５アンタゴニストを、ＣＯＸ１及びＣＯＸ２アイソザイムの両方を阻害し得る、あるいはＣＯＸ２アイソザイムについて選択的であり得るシクロオキシゲナーゼ酵素の１つ以上のインヒビター、及びこれらのＮＯドナー誘導体と組み合わせて投与することによって処置される。
【０１４８】
選択的ｍＧｌｕ５アンタゴニストとの組み合わせ投与のための抗ムスカリン薬の例は、オキシブチニン、トルテロジン、ダリフェナシン及びテミベリンである。
【０１４９】
選択的ｍＧｌｕ５アンタゴニストは、下部尿路症状の治療のために、それらがＢＰＨに関連するか否かに関わらず、α１−アドレナリンアンタゴニストと組み合わせて投与され得る。選択的ｍＧｌｕ５アンタゴニストとの組み合わせ投与に適する好ましいα１−アドレナリン作動性アンタゴニストは、例えば、プラゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、アルフゾシン、及びタムスロシンである。選択的ｍＧｌｕ５アンタゴニストとの組み合わせ投与に適するさらなるα１−アドレナリン作動性アンタゴニストは、米国特許第５，９９０，１１４号；同第６，３０６，８６１号；同第６，３６５，５９１号；同第６，３８７，９０９号；及び同第６，４０３，５９４号に記載されている。
【０１５０】
選択的ｍＧｌｕ５アンタゴニストと組み合わせて投与され得る５−ＨＴ１Ａアンタゴニストの例は、Ｌｅｏｎａｒｄｉら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９９：１０２７−１０３７，  ２００１（ｅ．ｇ．，  Ｒｅｃ  １５／３０７９）、米国特許第６，０７１，９２０号中に見出され、他のフェニルピペラジン誘導体は、ＷＯ９９／０６３８３ならびに２００２年１０月７日に出願された係属中の米国特許出願番号１０／２６６，０８８及び１０／２６６，１０４に記載されている。さらなる５−ＨＴ１Ａアンタゴニストとしては、米国特許第５，４６９，９４２号に記載されるＤＵ−１２５５３０及び関連する化合物ならびにＷＯ９５／１１８９１に記載されるロバルゾタン及び関連する化合物が挙げられる。前記の各々は、選択的ｍＧｌｕ５アンタゴニストと組み合わせて投与され得る５−ＨＴ１Ａアンタゴニストの非限定的な例である。
【０１５１】
ｍＧｌｕ５レセプターの選択的アンタゴニストと組み合わせて投与され得る選択的ＣＯＸ２インヒビターの例は、制限されないが、ニメスリド、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、パレコキシブ及びバルデコキシブである。選択的ＣＯＸ２インヒビターのさらなる例は、制限されないが、米国特許第６，４４０，９６３号に記載されている。非選択的ＣＯＸ１−ＣＯＸ２インヒビターの例は、制限されないが、アセチルサリチル酸、ニフルミン酸、フルフェナミン酸、エンフェナム酸、メクロフェナミン酸、トルフェナミン酸、チアプロフェン酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルビプロフェン、フルプロフェン、インドメタシン、アセメタシン、プログルメタシン、ケトロラク、ジクロフェナク、エトドラク、スリンダク、フェンチアザク、テノキシカム、ロルノキシカム、シノキシカム（ｃｙｎｎｏｘｉｃａｍ）、イブプロキサム、ナブメトン、トルメチン、アムトルメチン（ａｍｔｏｌｍｅｔｉｎ）である。従って、前記の各々は、選択的ｍＧｌｕ５アンタゴニストと組み合わせて投与され得るＣＯＸインヒビターの非限定的な例である。
【０１５２】
選択的ｍＧｌｕ５アンタゴニストと組み合わせて投与され得るＣＯＸインヒビターの誘導体の例は、例えば、ＷＯ９８／０９９４８に示されるもののような、インビボでＮＯを放出することができる、硝酸（ニトロオキシ）または亜硝酸基を有するＣＯＸインヒビターの誘導体である。
【０１５３】
化学的定義
以下の定義は、特定の場合において他のように定義されない限り、本明細書中に記載される化合物に一般的に適用される。
【０１５４】
アルキル基は、直鎖でも分岐鎖でもよく、そして１〜１２個の炭素原子を有し得る。１〜６個の炭素原子を有するもの、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するものが好ましく、そして低級アルキル基としても示され得る。これらの意味は、より複雑な基（例えば、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル等）においても維持される。
【０１５５】
アルケニル基は、直鎖でも分枝鎖でもよく、そして２〜１２個の炭素原子を有し得る。これらは、１つより多い炭素−炭素二重結合を有し得る。２〜６個の炭素原子を有するもの、好ましくは２〜４個の炭素原子を有するものが好ましく、そして低級アルケニル基としても示され得る。
【０１５６】
アルキニル基は、直鎖でも分枝鎖でもよく、そして２〜１２個の炭素原子を有し得る。これらは、１つより多い炭素−炭素三重結合を有し得る。２〜６個の炭素原子を有するもの、好ましくは２〜４個の炭素原子を有するものが好ましく、そして低級アルキニル基として示され得る。
【０１５７】
用語「アルケニレン」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして２〜１２個の炭素原子を有する（低級アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する）直鎖または分岐鎖の二価アルケニル基を指す。
【０１５８】
用語「アルキニレン」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、そして２〜１２個の炭素原子を有する（低級アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する）直鎖または分岐鎖の二価アルキニル基を指す。エチニルが好ましい。
【０１５９】
用語「ヒドロカルビル」とは、炭素及び水素原子のみを含む飽和または不飽和基から誘導され、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の一価及び二価の基を指す。この用語は、アルキル基、アルケニル基、ジアルケニル基、トリアルケニル基、アルキニル基、アルカジイニル（ａｌｋａｄｉｙｎｙｌ）基、アルカトリイニル（ａｌｋａｔｒｉｙｎｙｌ）基、アルケニン基、アルカジエニン（ａｌｋａｄｉｅｎｙｎｅ）基、アルケンジイン（ａｌｋｅｎｅｄｉｙｎｅ）基等を包含する。
【０１６０】
シクロアルキル基は、１つ以上の環において３〜２０個の炭素原子を有する。１つより多い環が存在する場合、これらの環は、縮合していても、スピランとして１つの炭素原子で結合していてもよい。３〜７個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基が好ましく、そして低級シクロアルキル基として示され得る。
【０１６１】
シクロアルケニル基は、１つ以上の環に３〜２０個の炭素原子を有する。１つより多い環が存在する場合、これらの環は、縮合していても、スピランとして１つの炭素原子で結合していてもよい。これらは、芳香族ほど多くはないが、１つより多い炭素−炭素の二重結合を有する。３〜７個の炭素原子を有する単環式シクロアルケニル基が好ましく、そして低級シクロアルケニル基として示され得る。
【０１６２】
シクロアルキニル基は、１つ以上の環に３〜２０個の炭素原子を有する。１つより多い環が存在する場合、これらの環は、縮合していても、スピランとして１つの炭素原子で結合していてもよい。これらは、１つより多い炭素−炭素の三重結合を有する。３〜７個の炭素原子を有する単環式シクロアルキニル基が好ましく、そして低級シクロアルキニル基として示され得る。
【０１６３】
用語「シクロヒドロカルビル」とは、炭素及び水素原子のみを含む飽和または不飽和基から誘導され、３〜２０個の炭素原子を有するサイクリック（すなわち、環を含む）一価の基を指す。例示的なシクロヒドロカルビル基としては、シクロアルキル基、シクロアケニル基、シクロアルカジエニル基、シクロアルカトリエニル（ｃｙｃｌｏａｌｋａｔｒｉｅｎｙｌ）基、シクロアルキニル基、シクロアルカジイニル（ｃｙｃｌｏａｌｋａｄｉｙｎｙｌ）基、スピロ炭化水素基（ここで２つの環は、これら２つの環に唯一共通するメンバーである１つの原子により結合している）（例えば、スピロ［３．４］オクタニル等）、二環式炭化水素基（ここで、２つの環は結合しており、そして２個の原子が共通である）（例えば、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン、ノルボルネン、デカリン等）等が挙げられる。
【０１６４】
用語「アシル」は、単独で用いるか、「アシルアミノ」のような用語の中で用いるかに関わらず、有機酸からヒドロキシを除去した後の残りにより提供される基を示す。
【０１６５】
用語「アルカノイル」とは、カルボニル基に結合した直鎖または分岐鎖のアルキル鎖を指す。しかし、この用語は、ホルミル基も含む。低級アルカノイル基は、１〜５個の炭素原子を有し、特にホルミル、アセチル及びプロパノイル基を含む。
【０１６６】
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。結合用語（ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ  ｔｅｒｍ）ハロは、同様に解釈される。ハロアルキルは、特に、単独または複数のハロゲン置換、特にトリフルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロエチルを包含する。
【０１６７】
用語「アリール」は、単独または組み合わせにおいて、１、２または３つの環を含む炭素環式芳香族系（ここで、そのような環は、ペンダント様式で結合していても縮合していてもよい）を意味する。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン及びビフェニルのような芳香族基を包含する。
【０１６８】
用語「ヘテロ環」及び「ヘテロサイクリック」は、同様の意味であり、そして環構造の一部として１個以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ）を有し、そして３〜２０個の環原子を有する環含有基を指す。ヘテロサイクリック基は、飽和でも、１つ以上の二重結合を含む部分的不飽和でも、完全に不飽和でもよい。完全に不飽和なヘテロサイクリック基は、ヘテロアリール基としても示され得る。ヘテロサイクリック基は、１、２または３つの環を含み得る。ヘテロサイクリック基が２つまたは３つの環を含む場合、これらの環は、任意の配置（すなわち、縮合またはスピロ配置）で結合し得る。ヘテロ環基としては、例えば、制限はされないが、１〜４個の窒素原子を含む単環式ヘテロサイクリック基（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル等）；１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む飽和した３〜６員へテロ単環式基（例えば、モルホリニル等）及び二環式ヘテロサイクリック基（例えば、アザビシクロアルカニル及びオキサビシクロアルキル基）；１〜２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む不飽和の３〜６員へテロ単環式基（例えば、チアゾリル等）、イミダゾリル、ピリミジニル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリル基が挙げられる。前述のものは、非限定的な例である。「ヘテロサイクリック」基のさらなる例は、本明細書中に示す。用語「置換ヘテロ環」とは、上記のような１つ以上の置換基をさらに保有するヘテロ環を指す。
【０１６９】
好ましいヘテロアリール基は単環式であり、そして５〜７個の環原子を有し、これらのうち１〜４個は、酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子である。例としては、フリル、ピロリル、チエニル、１Ｈ−イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、４Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、３Ｈ−ピラゾリル、４Ｈ−ピラゾリル、１，２−オキサゾリル、１，３−オキサゾリル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾリル、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾリル、４Ｈ−［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］オキサジアゾリル、［１，２，３］オキサジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、［１，２，３，４］オキサトリアゾリル、［１，２，３，５］オキサトリアゾリル、１，３−チアゾリル、１，２−チアゾリル、１Ｈ−ペンタゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル及びキノリニルである。アリール基と縮合した場合もそのようなヘテロサイクリック基は好ましい。そのような縮合した二環式基の例としては、ベンゾフランおよびベンゾチオフェンが挙げられる。
【０１７０】
薬学的組成物
本発明はさらに、選択的なｍＧｌｕ５のアンタゴニストを含む薬学的組成物、例えば式Ｉ−Ｖのうちの１つである化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、結晶形態、水和物、溶媒和物、活性な代謝物、もしくは、選択的なｍＧｌｕ５のアンタゴニストである、その薬学的に許容される塩を含む化合物を提供する。薬学的組成物は、例えば薬学的に許容される担体または稀釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）、矯味矯臭剤、甘味料、保存料、染料、結合剤、懸濁剤、分散剤、着色料、崩壊剤、賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）、滑沢剤、吸収促進剤（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒ）、殺菌剤など、安定剤、可塑剤、食用油のような１以上の賦形剤を含み得る。
【０１７１】
好適な薬学的に許容される担体または稀釈剤は、エタノール、水、グリセロール、アロエベラゲル（ａｌｏｅｖｅｒａ ｇｅｌ）、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥ油、鉱油、リン酸緩衝生理食塩水、ＰＰＧ２ミリスチルプロピオネート、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、植物油、動物油、並びにソルケタール（ｓｏｌｋｅｔａｌ）を含むがこれらに制限されない。
【０１７２】
好適な結合剤は、デンプン；ゼラチン；グルコース、スクロース及びラクトースのような天然の糖；トウモロコシ甘味料；アカシア、トラガント、植物ガム、アルギン酸ナトリウムのような天然及び合成ガム；カルボキシメチルセルロース；ポリエチレングリコール；ワックス；などを含むがこれらに制限されない。
【０１７３】
好適な懸濁剤は、ベントナイトを含むがこれに制限されない。
【０１７４】
好適な分散剤及び懸濁剤は、植物ガム、トラガント、アカシア、アルギン酸塩、デキストランのような合成及び天然のガム；カルボキシメチルセルロースナトリウム；メチルセルロース；ポリビニルピロリドン；及びゼラチンを含むがこれらに制限されない。
【０１７５】
好適な崩壊剤は、コーンスターチのようなデンプン；メチルセルロース；寒天；ベントナイト；キサンタンガム；などを含むがこれらに制限されない。
【０１７６】
好適な滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及びこれらに類するものを含むがこれらに制限されない。
【０１７７】
好適な食用油は、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油及びピーナッツ油を含むがこれらに制限されない。
【０１７８】
更なる添加物の例は、ソルビトール、タルク、ステアリン酸及びジカルシウムホスフェートを含むがこれらに制限されない。
【０１７９】
単位投薬形態（Ｕｎｉｔ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ）
薬学的組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、ボーラス（ｂｏｌｕｓｅｓ）、散剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤（ｓｔｅｒｉｌｅｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、滅菌非経口懸濁剤（ｓｔｅｒｉｌｅ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ）、滅菌非経口乳濁液（ｓｔｅｒｉｌｅ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ）、エリキシル剤、チンキ剤、定量噴霧式エアゾールまたは液体スプレー（ｍｅｔｅｒｅｄａｅｒｏｓｏｌ ｏｒ ｌｉｑｕｉｄ ｓｐｒａｙｓ）、滴剤（ｄｒｏｐｓ）、アンプル、オートインジェクターデバイス（ａｕｔｏｉｎｊｅｃｔｏｒ ｄｅｖｉｃｅ）または坐剤のような単位投薬形態として処方され得る。単位投薬形態は、経口、非経口、鼻腔内、舌下または直腸投与のため、もしくは、吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）または通気（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）による投与、経皮パッチ、及び凍結乾燥組成物による投与のために使用され得る。一般的に、有効成分の全身的アベイラビリティを生じさせる有効成分の送達のいずれもが使用され得る。好ましくは、単位投薬形態は、経口投薬形態、最も好ましくは固形経口投薬形態であり、従って、好ましい投薬形態は、錠剤、丸剤、及びカプセル剤である。非経口製剤もまた好ましい。
【０１８０】
固形単位投薬形態は、本発明の活性薬剤を、薬学的に許容される担体及び上記のような他の所望の添加物と混合することにより調製され得る。混合物は、一般的に、本発明の活性薬剤の均質混合が達成されるまで混合され、担体及び他の所望の添加物は賦形される（即ち、活性薬剤が組成物の全体に均一に分散される）。この場合、組成物は、乾燥した、または湿った顆粒剤として形成される。
【０１８１】
錠剤または丸剤は、遅延した（ｄｅｌａｙｅｄ）及び／または持続した（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ）作用を有する単位投薬形態（例えば、制御放出及び遅延放出単位投薬形態）を形成するように、コーティングされるかまたは別の方法で調製され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部投薬及び外部投薬成分を含み得、後者は前者の上の層またはエンベロープの形態である。２つの成分は、胃における崩壊に耐えることに役立ちそして内部成分を十二指腸へインタクトなままで通過させるかまたは放出を遅延させることを可能にする、腸溶層（ｅｎｔｅｒｉｃ ｌａｙｅｒ）によって隔離され得る。
【０１８２】
活性薬剤の放出を制御するための生分解性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類、及びヒドロゲルの架橋化または両親媒性ブロックコポリマーが挙げられるが、これらに制限されない。
【０１８３】
液体投薬形態について、活性薬剤またはそれらの生理学的に許容される塩は、必要に応じて通常使用される物質（例えば、可溶化剤、乳化剤または他の補助剤）で、溶解、懸濁または乳濁化される。活性な組み合わせ（ａｃｔｉｖｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ）及び対応する生理学的に許容される塩に対する溶媒は、水、生理学的塩溶液、またはアルコール（例えば、エタノール、プロパンジオールまたはグリセロール）が挙げられ得る。更に、グルコースまたはマンニトール溶液のような糖溶液が使用され得る。述べられた種々の溶媒の混合液もまた、本発明において使用され得る。
【０１８４】
経皮投薬形態もまた、本発明によって意図される。経皮形態は、流体リザーバ（ｆｌｕｉｄ ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）または薬物入り付着性マトリクスシステム（ｄｒｕｇ−ｉｎ−ａｄｈｅｓｉｖｅ ｍａｔｒｉｘ ｓｙｓｔｅｍ）のいずれかを使用する、拡散経皮システム（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｓｙｓｔｅｍ）（経皮パッチ）であり得る。他の経皮投薬形態は、局所ゲル、ローション、軟膏、経粘膜システム及びデバイス、ならびにイオン導入（電気拡散）送達システム（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ （ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ） ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ）を含むが、これらに制限されない。経皮投薬形態は、本発明の活性薬剤の遅延放出及び持続放出のために使用され得る。
【０１８５】
非経口投与（そして特に注射による）用の本発明の薬学的組成物及び単位投薬形態は、一般的に、上述のような薬学的に許容される担体を含む。好ましい液体担体は、植物油である。注射は、例えば、静脈内、硬膜外（ｅｐｉｄｕｒａｌ）、鞘内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、筋肉内、管内（ｉｎｔｒａｌｕｍｉｎａｌ）、気管内または皮下であり得る。
【０１８６】
活性薬剤はまた、スモールユニラメラベシクル（ｓｍａｌｌ ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ ｖｅｓｉｃｌｅｓ）、ラージユニラメラベシクル（ｌａｒｇｅ ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ ｖｅｓｉｃｌｅｓ）及びマルチラメラベシクル（ｍｕｌｔｉｌａｍｅｌｌａｒ ｖｅｓｉｃｌｅｓ）のような、リポソーム送達システムの形態で投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような、種々のリン脂質から形成され得る。
【０１８７】
本発明の活性薬剤はまた、標的化可能薬物担体（ｔｒａｇｅｔａｂｌｅ ｄｒｕｇ ｃａｒｒｉｅｒｓ）のような可溶性ポリマーと結合され得る。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、及びパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシポリリシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８８】
投与
本発明の薬学的組成物または単位投薬形態は、経口、経腸、静脈内、皮下筋肉内、経皮、経粘膜（直腸及びバッカル（ｂｕｃｃａｌ）を含む）及び吸入経路のような種々の経路により投与され得るが、これらに制限されない。
【０１８９】
好ましくは、経口または経皮的な経路が使用される（即ち、それぞれ、固体または液体の製剤、もしくは皮膚パッチ）。
【０１９０】
本発明の有効量を含む薬学的組成物または単位投薬形態は、Ｅ． Ｊ． ＭｃＧｕｉｒｅによって“Ｃａｍｐｂｅｌｌ’ｓ ＵＲＯＬＯＧＹ“， ５ｔｈ Ｅｄ ６１６−６３８， １９８６， Ｗ． Ｂ． Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙにおいて記載される下部尿路の神経筋機能不全の処置が必要である動物（好ましくは、ヒト）、及びグルタミン酸レセプター機能の欠陥に関連するあらゆる生理学的機能不全に冒されている患者へ投与され得る。このような機能不全は、鬱病、不安、摂食障害、性機能不全、嗜癖及び関連問題のような中枢神経系障害を含むが、これらに制限されない。
【０１９１】
本明細書中で使用される場合、用語“有効量”とは、特定の障害の少なくとも１つの症状またはパラメータの測定可能な改善を生じさせる量をいう。好ましい実施形態において、該化合物は、尿意切迫、過活動膀胱（ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ ｂｌａｄｄｅｒ），頻尿、減少した尿コンプライアンス（ｕｒｉｎａｒｙ ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）（減少した膀胱貯蔵キャパシティ（ｂｌａｄｄｅｒ ｓｔｏｒａｇｅ ｃａｐａｃｉｔｙ））、膀胱炎（間質性膀胱炎を含む）、失禁、尿漏れ（ｕｒｉｎｅ ｌｅａｋａｇｅ）、遺尿症、排尿困難、排尿躊躇（ｕｒｉｎａｒｙ ｈｅｓｉｔａｎｃｙ）及び膀胱を空洞にする際の困難性のような、尿路障害を処置する。
【０１９２】
本発明の薬学的組成物または単位投薬形態は、最適な活性を得る一方で特定の患者についての毒性または副作用を最小限にするために、上記に与えられたガイドラインを考慮した常套の試験によって規定される投薬及び投与レジメに従って投与され得る。しかしながら、このような治療レジメの細かい調整は、本明細書中で与えられるガイドラインを考慮すると、常套手段である。
【０１９３】
本発明の活性薬剤の投与量は、基礎疾患の状態、個体の状態、体重、性別及び年齢のような種々の要因並びに投与方法によって変化し得る。障害を処置するための有効量は、当業者に公知の経験的方法によって、例えば投与の量及び頻度のマトリックスを確立しそして該マトリックスにおける各ポイントでの実験単位または被験体の群を比較することによって、容易に決定され得る。患者に投与される正確な量は、障害の状態及び重篤度並びに患者の健康状態に依存して変化する。症状またはパラメータの測定可能な改善は、当業者によって測定されるかまたは患者によって医師に報告され得る。尿路障害の如何なる症状またはパラメータの、臨床的または統計学的に有意な如何なる減衰（ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ）または改善も、本発明の範囲内にあることが理解される。臨床的に有意な減衰または改善は、患者及び／または医師に知覚可能なもの（ｐｅｒｃｅｐｔｉｂｌｅ）を意味する。
【０１９４】
例えば、単一の患者が、同時に排尿障害のいくつかの症状（例えば、尿意切迫及び過剰な排尿頻度または両方）に罹患し得、そしてこれらは、本発明の方法を使用して軽減され得る。失禁の場合において、望ましくない排尿の頻度または量の軽減は、本処置方法の有利な効果と考えられる。
【０１９５】
投与される薬剤量は、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、そして最も好ましくは０．２〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。本発明の薬学的製剤は、該障害を処置することにおいて有効である薬剤の全体量（ｅｎｔｉｒｅ ａｍｏｕｎｔ）を必ずしも含有する必要はなく、従って、有効量は、複数の用量のこのような薬学的製剤の投与によって達成され得ることが理解される。
【０１９６】
本発明の好ましい実施形態において、該化合物はカプセル剤または錠剤に製剤され、好ましくは本発明の化合物を２５〜５００ｍｇ含有し、そして好ましくは、失禁及び機能不全の軽減のため、２５〜１０００ｍｇ、好ましくは１５０〜５００ｍｇ、最も好ましくは約３５０ｍｇの総日用量で患者に対して投与される。
【０１９７】
非経口投与用の薬学的組成物は、総薬学的組成物１００重量％に対し本発明の活性薬剤を約０．０１重量％から約１００重量％含有する。
【０１９８】
一般に、経皮投薬形態は、総投薬形態１００重量％に対し本発明の活性薬剤を約０．０１重量％から約１００重量％含有する。
【０１９９】
該薬学的組成物または単位投薬形態は単回日用量で投与されてもよく、または、総日用量が分割用量で投与されてもよい。さらに、該障害の処置のための他の化合物との共投与または連続投与が望まれ得る。１以上の選択的なｍＧｌｕ５アンタゴニストは、例えば、１以上の抗ムスカリン作用剤（ａｎｔｉｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ）、α１−アドレナリン作動性アンタゴニスト、５−ＨＴ１ＡレセプターアンタゴニストまたはＣＯＸインヒビター、もしくはそれらのＮＯ放出性誘導体と組み合わせて投与され得る。抗ムスカリン作用剤、α１−アドレナリン作動性アンタゴニスト、５−ＨＴ１Ａレセプターアンタゴニスト、ＣＯＸインヒビター及びそれらのＮＯ放出性誘導体は、上記に示されるが、制限されない。
【０２００】
該化合物が別個の投薬製剤である組み合わせ処置（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）について、該化合物は同時に投与され得、または各々が別個のずらした機会に投与され得る。例えば、選択的なｍＧｌｕ５アンタゴニストが朝に投与され得、そして抗ムスカリン化合物が夜に投与され得、逆も同様である。更なる化合物もまた、特定の間隔で投与され得る。投与の順番は、患者の年齢、体重、性別及び医学的状態；処置される障害の重篤度及び病因、投与経路、患者の腎及び肝機能、患者の処置履歴、ならびに患者の反応性を含む、種々の因子に依存する。投与順番の決定は細かく調整され得、そしてこのような細かな調整（ｆｉｎｅ−ｔｕｎｉｎｇ）は、本明細書中で与えられるガイドラインを考慮すれば、常套手段である。
【０２０１】
治療のための使用−方法（Ｕｓｅｓ−ｍｅｔｈｏｄｓ）
理論によって束縛されることを望まないが、ｍＧｌｕ５レセプターアンタゴニストの投与は、排尿をコントロールする仙骨反射及び／または皮質機構の望ましくない活性を防止すると考えられる。従って、広範囲の下部尿路の神経筋機能不全（排尿困難、失禁及び遺尿症（過活動膀胱）を含むが、制限されない）が、本発明の化合物を使用して、処置され得ることが意図される。排尿障害は、頻尿、夜間多尿症、尿意逼迫、減少した尿コンプライアンス（減少した膀胱貯蔵キャパシティ）、膀胱を空洞にする際の困難性（即ち、排尿の間に最適より少ない量の尿が放出される）を含む。失禁症候群はストレス性失禁、切迫性失禁、及び遺尿性失禁（ｅｎｕｒｅｓｉｓ ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）、並びに失禁の混合形態を含む。遺尿症は、夜間または睡眠時の、尿の不随意的流出をいう。
【０２０２】
本発明の化合物は、グルタミン酸作動性の機能不全に起因する中枢神経系障害の処置にも有用であり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２０３】
実施例
以下の実施例は、本明細書中に記述される発明を、如何なる方法によっても制限することなく、例証する。
【実施例】
【０２０４】
実施例１：選択されたアンタゴニストのｍＧｌｕレセプターサブタイプに対する親和性
ラットの脳中のｍＧｌｕ１、ｍＧｌｕ５ならびにグループII（ｍＧｌｕ２；ｍＧｌｕ３）及びグループIII（ｍＧｌｕ４；ｍＧｌｕ６−８）ｍＧｌｕＲｓにおける、放射性リガンド（ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ）結合アッセイ。
【０２０５】
方法
ａ）膜の調製：
雄性スプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）ラット（２００〜３００ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ， Ｉｔａｌｙ）を頚椎脱臼により殺し、前脳部（皮質、線条体及び海馬）及び小脳を、ポリトロン・ホモジェナイザー（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ）を使用し、５０倍量の５０ｍＭ  冷トリス緩衝液（ｐＨ７．４）中でホモジェナイズ（２×２０秒）した。ホモジェネートを４８，０００×ｇで１５分間遠心分離し、５０倍量の同じ緩衝液に再懸濁し、３７℃で１５分間インキュベートし、遠心分離及び再懸濁をさらに２回行った。最終ペレットは、凍結し、使用するまで−８０℃で保存した。
【０２０６】
ｂ）結合アッセイ：
ｉ）ｍＧｌｕ１：
実験セクションにおいて、ラット小脳からのペレットを、１５０〜２００倍量の２０ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ'−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＣａＣｌ２にｐＨ  ７．４で再懸濁した。該膜を、競合する薬剤の存在下または非存在下で、約７．５ｎＭ  ［３Ｈ］キスカル酸と共に、２５℃で６０分間、１ｍｌの最終容量でインキュベートした。非特異的結合を、１０μＭ  キスカル酸の存在下で測定した（Ｈｉｎｏｉｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． ３８，２７７−２８５，２００１）。
【０２０７】
ii）ｍＧｌｕ５：
実験セクションにおいて、ラット前脳部からのペレットを、１００倍量の２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、ｐＨ７．４に再懸濁した。該膜を、競合する薬剤の存在下または非存在下で、４ｎＭ  ［３Ｈ］ＭＰＥＰと共に、２５℃で６０分間、１ｍｌの最終容量でインキュベートした。非特異的結合を、１０μＭ  ＭＰＥＰ（Ｓｐｏｏｒｅｎｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ． ２２，３３１−３３７，２００１）の存在下で測定した。
【０２０８】
iii）グループII（ｍＧｌｕ２＋ｍＧｌｕ３）：
実験セクションにおいて、ラット前脳部からのペレットを、２５０倍量の２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、ｐＨ  ７．４に再懸濁した。該膜を、競合する薬剤の存在下または非存在下で、１ｎＭ  ［３Ｈ］ＬＹ３４１４９５と共に、０℃で３０分間、１ｍｌの最終容量でインキュベートした。非特異的結合を、１μＭ  ＬＹ３４１４９５（Ｗｒｉｇｈｔｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ＥＸＰ． Ｔｈｅｒ．２９８：４５３−４６０，２００１；Ｍｕｔｅｌｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７５，２５９０−２６０１，２０００）の存在下で測定した。
【０２０９】
iiii）グループIII（ｍＧｌｕ４＋ｍＧｌｕ６＋ｍＧｌ７＋ｍＧｌｕ８）：
実験セクションにおいて、ラット小脳からのペレットを、１００〜２００倍量の１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐH８）、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１１０ｍＭ  ＮａＣｌ及び０．３ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオライド（ＰＭＳＦ）に再懸濁した。該膜を、競合する薬剤の存在下または非存在下で、約２０ｎＭ  ［３Ｈ］Ｌ−ＡＰ４と共に、２５℃で３０分間、１ｍｌの最終容量でインキュベートした。非特異的結合を、１００μＭ  Ｌ−セリン−Ｏ−ホスフェート（Ｌ−ＳＯＰ）（Ｈｕｄｔｌｏｆｆｅｔ ａｌ．， Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １２４，９７１−９７７，１９９８）の存在下で測定した。
【０２１０】
インキュベーションを、冷トリス緩衝液（ｐＨ７．４）の添加及び０．５％ポリエチレンイミンで前処理したＦｉｌｔｅｒｍａｔ  １２０４−４０１（Ｗａｌｌａｃ）フィルターを介する急速濾過により停止した。その後、該フィルターを、冷緩衝液で洗浄し、フィルター上に保持された放射活性を、液体シンチレーション分光測定（ｌｉｑｕｉｄ ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）によって測定した。
【０２１１】
データ分析
試験化合物による放射性リガンドの特異的結合の阻害は、非線形曲線フィッティングプログラムＡｌｌｆｉｔ（ｔｈｅｎｏｎ−ｌｉｎｅａｒ ｃｕｒｖｅ−ｆｉｔｔｉｎｇ ｐｒｏｇｒａｍ Ａｌｌｆｉｔ）（Ｄｅ Ｌｅａｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２３５，Ｅ９７−Ｅ１０２，１９７８）を使用して、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を推定するために分析された。ＩＣ５０値は、Ｃｈｅｎｇ＆ Ｐｒｕｓｏｆｆ（Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８，１９７３）の方程式によって親和性定数（Ｋｉ）に変換された。データはｐＫｉ（−ｌｏｇ  Ｋｉ）の平均±ＳＥとして表された。
【０２１２】
結果
第１表は、様々なアンタゴニストについて実験により測定された、グループＩ（ｍＧｌｕ１、ｍＧｌｕ５）またはグループII（ｍＧｌｕ２＋ｍＧｌｕ３）レセプターに対する親和性を示す。第２表は、第１表に示された化合物のうちのいくつかの、種々のｍＧｌｕＲサブタイプに対する親和性及び活性について文献中で報告された値を示す。
【０２１３】
ラット前脳部の膜中での、ｍＧｌｕ５サブタイプに対する［３Ｈ］ＭＰＥＰの結合及びｍＧｌｕ２＋ｍＧｌｕ３サブタイプに対する［３Ｈ］ＬＹ３４１４９５の結合は飽和可能であり、高親和性であった（Ｋｄ：それぞれ１０．４及び２．５ｎＭ）。
【０２１４】
ｍＧｌｕ５レセプターに対する［３Ｈ］ＭＰＥＰの特異的な結合の最も強力なインヒビターは、ＭＴＥＰ及びＭＰＥＰ自体であった。第２表に示されるような種々の文献によっても報告されているように、他の全ての化合物が１μＭに達するまで不活性であるのに対し、ＳＩＢ  １８９３はより弱い親和性を示す。
【０２１５】
ＡＩＤＡ及びＬＹ３６７３８５は、選択的なｍＧｌｕ１レセプターアンタゴニストとして報告されている（第２表参照）。我々の実験条件ではＬＹ３６７３８５のみが、有意に［３Ｈ］キスカル酸をその結合部位から置換した。
【０２１６】
他の全ての化合物が１μMに達するまで不活性であったのに対し、グループII（ｍＧｌｕ２＋ｍＧｌｕ３）レセプターに対する［３Ｈ］ＬＹ３４１４９５の特異的な結合は、リガンド自体により、高い親和性で置換された。
【０２１７】
第１表
グループＩ（ｍＧｌｕ１、ｍＧｌｕ５）及びグループII（ｍＧｌｕ２＋ｍＧｌｕ３）レセプターサブタイプに対する選択されたアンタゴニストの結合親和性
【０２１８】
【表１】
2006516587.tif 000016
【０２１９】
第２表
文献中で報告された、ｍＧｌｕＲサブタイプに対する結合親和性
放射性リガンド結合のデータが得られない場合には、異なる機能モデルにおいて得られたＩＣ５０及びｐＫｂ値が与えられる。値は、μMで与えられる。
ＮＤ＝未測定。
【０２２０】
【表２】
2006516587.tif 000017
【０２２１】
第２表参考文献
1) Gasparini et al., Neuropharmccology 38:1493, 1999.
2) Varney et al., Pharmacol. Exp. Ther. 290:170, 1999.
3) Hermans et al., Br. Pharmacol. 126:873, 1999.
4) Moroni et al., J: Pharmacol. Exp. Ther. 281:721, 1997.
5) Clark et al., Biorg. Med. Chem. 7:2777, 1997.
6) Kingston et al., Neuropharmacology 34:887, 1995.
7) Johnson et al., Neuropharmacology 38:1519, 1999.  
【０２２２】
実施例２：イノシトールホスフェートの蓄積の測定
ｍＧｌｕ５及びｍＧｌｕ１レセプターにおける試験化合物の作用様式（アゴニスト、アンタゴニストまたはインバースアゴニスト）を決定するために、グルタミン酸に応答したイノシトールホスフェート産生の刺激の濃度依存性を、種々の濃度の試験化合物自体の存在下及び非存在下で比較し、ｍＧｌｕ１またはｍＧｌｕ５レセプターを発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞で測定した。
【０２２３】
ＣＨＯ−Ｋ１トランスフェクション細胞におけるイノシトールホスフェート（ＩＰ）蓄積の測定は、該細胞を終夜、４μＣｉ／ｍｌ  ミオ−［３Ｈ］イノシトールで標識した後、Ｃａｒｒｏｌｌｅｔ ａｌ．（Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ５９：９６５−９７３，２００１）に従って行う。該細胞を、該細胞から放出されるグルタミン酸の可能性ある作用を防ぐため、グルタミン酸分解酵素（１Ｕ／ｍｌ  グルタミン酸・ピルビン酸・トランスアミナーゼ）及び２ｍＭ  ピルバートと共に、１時間プレインキュベートする。
【０２２４】
その後、刺激は、１０ｍＭ  ＬｉＣｌ、及び種々の濃度のアゴニスト（グルタミン酸）またはテストされる化合物を含む媒体中で、３０分間行われる。アンタゴニストの活性を調査する場合、試験化合物を、アゴニストを添加する２０分前に細胞培養物に添加し、さらに、アゴニストの存在下で３０分間インキュベートする。
【０２２５】
氷冷緩衝液による速やかな洗浄及び氷冷過塩素酸の添加により、インキュベーションを停止する。イノシトールモノホスフェートの画分を、中性の抽出物から、イオン交換ミニカラム上で分離した。
【０２２６】
結果は、ＩＰ画分中に集められた放射活性の、可溶化された細胞膜から回収された放射活性に対する比率として示される。
【０２２７】
標準化されたＩＰ形成比は、記載された実験において用いられる準最大のＧｌｕ濃度で得られるものと比較され、そして１００％として参照される。
【０２２８】
実施例３：麻酔したラットにおける膀胱充満（ｂｌａｄｄｅｒ ｆｉｌｌｉｎｇ）によって誘発される律動性膀胱−排尿収縮（ｒｈｙｔｈｍｉｃ ｂｌａｄｄｅｒ−ｖｏｉｄｉｎｇ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎｓ）に対する効果
方法
体重２２５〜２７５ｇの雌性スプラーグドーリーラット（登録商標Ｃｒｌ：ＣＤ （ＳＤ）ＩＧＳＢＲ， Ｃｈａｒｌｅｓ ＲｉｖｅｒＩｔａｌｉａ）を使用した。該動物を、食物及び水を自由に入手できる状態で収容し、そして実験中を除いて、少なくとも１週間、２２〜２４℃で、１２時間交互の明−暗サイクル（１２Ｈａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ ｌｉｇｈｔ−ｄａｒｋ ｃｙｃｌｅ）に強制的に維持した。律動性膀胱−排尿収縮に対する活性を、Ｇｕａｒｎｅｒｉ（Ｇｕａｒｎｅｒｉ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｓ．， ２７：１７３，１９９３）におけるようないくらかの修飾を伴うＤｒａｙの方法（ＤｒａｙＪ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ｍｅｔｈｏｄｓ， １３：１５７， １９８５）に従って評価した。手短に言えば、ラットを、１．２５ｇ／ｋｇ（５ｍｌ／ｋｇ）ウレタンの皮下注射により麻酔し、その後、膀胱に、生理学的食塩水で満たしたＰＥ５０ポリエチレンチューブを使用し、尿道を介してカテーテルを挿入した。次いで、カテーテルを、外尿道口周りに結紮糸で所定の位置に縛り、そして慣用的な圧力変換器（Ｓｔａｔｈａｍ Ｐ２３ ＩＤ／Ｐ２３ＸＬ）に接続した。膀胱内圧を、チャートレコーダー（ＤＣＩ／ＴＩ増幅器を備えるＢａｔｔａｇｌｉａ Ｒａｎｇｏｎｉ ＫＶ １３５）上に連続的に表示させた。次いで、反射性膀胱−排尿収縮が生じるまで（通常、０．８〜１．５ｍｌ）、膀胱を、記録カテーテル（ｒｅｃｏｒｄｉｎｇｃａｔｈｅｔｅｒ）を介して、増加体積の暖かい（３７℃）生理食塩水で満たした。生物活性化合物の静脈注射のために、生理学的食塩水で満たされたＰＥ５０ポリエチレンチューブを頸静脈に挿入した。
【０２２９】
膀胱内圧測定図から、処置前（基底値）及び後１５分に記録された収縮数、ならびにこれらの収縮の平均幅（mmHgでのピークの平均高さ）を評価した。
【０２３０】
大抵の化合物は比較的迅速に開始しそして膀胱収縮の完全な停止に導く効果をもたらしたので、生物活性を、膀胱静止（ｂｌａｄｄｅｒ ｑｕｉｅｓｃｅｎｃｅ）の持続時間（即ち、収縮が生じない間の時間の長さ）を測定することによって、簡便に評価した。膀胱収縮の幅に対する効果は、これら（収縮が再開した時）と、処置前に観察された幅とを比較することにより、評価した。
【０２３１】
膀胱排尿収縮を阻害することにおける試験化合物の効力を比較するために、１０分間膀胱収縮を消滅させた有効用量（ｅｑｕｉｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｄｏｓｅｓ）（ＥＤ１０ｍｉｎ）を、最小二乗法を使用する線形回帰分析法によって算出した。
【０２３２】
モルヒネも、本モデルに対する標準試料として、テストされた。
【０２３３】
結果
ウレタン麻酔したラットにおける膀胱の迅速な膨満は、一連の律動性膀胱−排尿収縮を生じさせ、この特徴は記載されている（Ｍａｇｇｉ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． ３８０: ８３， １９８６ ; Ｍａｇｇｉ ｅｔａｌ．， Ｊ ; Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， ２３０: ５００， １９８４）。これらの収縮の頻度は、反射性排尿の感覚求心性アーム（ｓｅｎｓｏｒｙ ａｆｆｅｒｅｎｔ ａｒｍ）、及び排尿中枢の統合性（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）に関連しており、一方、それらの幅は、反射遠心性アーム（ｒｅｆｌｅｘｅｆｆｅｒｅｎｔ ａｒｍ）の機能に依存している。本発明の化合物の投与後に得られた結果を、第３及び４表に示す。
【０２３４】
ｍＧｌｕ５サブタイプに対して選択的な本発明の化合物（ＭＴＥＰ、ＭＰＥＰ、ＳＩＢ １８９３）は、ラットにおける等容性排尿収縮（ｉｓｏｖｏｌｕｍｉｃｖｏｉｄｉｎｇ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎｓ）のインヒビターとしての活性があることが見出された。収縮の再開時に、処置前と比較した収縮の幅の違いは観察されなかった。
【０２３５】
これに対し、グループII  ｍＧｌｕレセプターに対して選択的な化合物（ＬＹ  ３４１４９５）と同様にｍＧｌｕ１サブタイプに対して選択性を示す化合物（ＡＩＤＡ，ＬＹ  ３６７３８５）は、不活性であった。
【０２３６】
要約すると、本発明の化合物は、そのｍＧｌｕ５サブタイプに対する親和性に関連する効力により膀胱収縮を阻害することにより、そして用量に依存して、排尿反射を阻害した。さらに、それらは、膀胱収縮の幅を縮小させなかった。潜在的により低い膀胱収縮性及び排尿後の膀胱における残尿の望ましくない保持を生じさせ得る、この減少効果は、本発明の化合物の特徴ではない。
【０２３７】
第３表
律動性膀胱−排尿収縮（ｒｈｙｔｈｍｉｃ ｂｌａｄｄｅｒ−ｖｏｉｄｉｎｇ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎｓ）における、静脈内投与後の効果
データは、所与の用量の投与後における、膀胱静止（ｂｌａｄｄｅｒ ｑｕｉｅｓｃｅｎｃｅ）（収縮消失時間（分））の持続時間の平均値±ＳＥＭを示す。
【０２３８】
【表３】
2006516587.tif 000018
【０２３９】
第４表
律動性膀胱−排尿収縮（ｒｈｙｔｈｍｉｃ ｂｌａｄｄｅｒ−ｖｏｉｄｉｎｇ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎｓ）における、静脈内投与後の効果
データは、１０分の膀胱静止（収縮消失）を誘発する外挿用量（ＥＤ１０ｍｉｎ）及びその９５％信頼限界を示す。
【０２４０】
【表４】
2006516587.tif 000019
【０２４１】
n.a.＝活性でない；ピーク高さの有意な減少無し
【０２４２】
実施例４：意識のあるラットにおける膀胱内圧パラメータに対する効果
方法
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｉｔａｌｉａによって供給される体重３００〜４００ｇの雄性スプラーグドーリーラット［登録商標Ｃｒｌ：ＣＤ （ＳＤ）ＩＧＳ ＢＲ］を使用した。該動物を、食物及び水を自由に入手できる状態で収容し、そして実験中を除いて、２２〜２４℃の温度で、１２時間明／１２時間暗サイクルに強制的に維持した。意識のあるラットにおける尿力学パラメータ（ｕｒｏｄｙｎａｍｉｃｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）を定量するために、膀胱内圧測定研究を、以前に報告された手順（Ｇｕａｒｎｅｒｉ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｓ．２４ : １７５，１９９１）に従って行った。
【０２４３】
手短に言えば、該ラットを、３ｍｌ／ｋｇのＥｑｕｉｔｈｅｎｓｉｎ溶液（ペントバルビタール３０ｍｇ／ｋｇ及び抱水クロラール１２５ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与により麻酔し、そして仰向けに配置した。約１０ｍｍ長の正中切開を、毛を剃って清浄にした腹壁（ａｂｄｏｍｉｎａｌｗａｌｌ）で行った。膀胱を付着組織から穏やかに離し、空にし、そして次いで、ポリエチレンカニューレ（内径０．５８ｍｍ、外径０．９６ｍｍ）を使用して、膀胱腔内の切開を介してカニューレ挿入し、これを永久的に絹糸で縫合した。ボーラスの静脈注射のため、ヘパリンナトリウム（４０Ｉ．Ｕ．／ｍｌ）を含有する生理食塩水で満たされた同様のポリエチレンチューブを、頚静脈に挿入した。カニューレを、後肩甲領域（ｒｅｔｒｏｓｃａｐｕｌａｒ ａｒｅａ）の皮下トンネル（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｔｕｎｎｅｌ）を介して外置させ、ここで、該動物が取り外す危険性を回避するためにそれをプラスチックアダプタに接続した。薬物試験のために、該ラットを、移植後第１日目に使用した。
【０２４４】
実験の日、該ラットを、改造したＢｏｌｌｍａｎケージ［即ち、ラットに通常の身をかがめた姿勢をとらせるに十分に大きいが、回転を防止するのに十分に狭い、制限ケージ］に配置した。約２０分の安定化期間後、膀胱カニューレの自由端を、０．１ｍｌ／分の一定速度での膀胱への暖かい（３７℃）生理食塩水溶液の連続注入のために、Ｔ型チューブを介して圧力変換器（Ｓｔａｔｈａｍ Ｐ２３ ＸＬ）及び蠕動ポンプ（Ｇｉｌｓｏｎ ｍｉｎｉｐｕｌｓ ２）に接続した。膀胱へ生理食塩水を注入する間の管内圧力シグナルを、ポリグラフ（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ Ｍａｎｇｏｎｉ からのＢＭ６１４／２ 増幅器を備えたＲｅｃｔｉｇｒａｐｈ−８ＫＳａｎ−ｅｉ）において連続的に記録し、そして膀胱内圧測定図から、２つの尿力学パラメータを評価した：膀胱容量キャパシティ（ｂｌａｄｄｅｒ ｖｏｌｕｍｅ ｃａｐａｃｉｔｙ）（ＢＶＣ）及び排尿圧力（ｍｉｃｔｕｒｉｔｉｏｎ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）（ＭＰ）。ＢＶＣ（ｍｌ）は、排尿をもたらす排尿筋収縮を誘発するために必要な、膀胱へ注入される生理食塩水容量として定義される。ＭＰ（ｍｍＨｇ）は、排尿の間に収縮によってもたらされる最大膀胱内圧力として定義される。基底のＢＶＣ及びＭＰ値を、最初の３０〜６０分間に記録された膀胱内圧測定図において観測された値の平均として評価した。アッセイにおけるこのポイントで注入を中断し、そして試験化合物を、頸静脈カテーテルにより静脈内に、または胃チューブにより経口的に、のいずれかにより投与した。再開される膀胱注入ならびにＢＶＣ及びＭＰの変化を、処置後１、２、３、４及び５時間の間に観察された膀胱内圧測定図において得られた平均値から評価した。化合物を１ｍｌ／ｋｇ及び２ｍｌ／ｋｇの量で静脈内及び経口投与経路でそれぞれ投与した。コントロール動物群に、静脈内投与における８％ジメチルホルムアミド及び８％Ｔｗｅｅｎ８０水溶液（最終濃度）、または経口投与における０．５％メトセル（ｍｅｔｈｏｃｅｌ）水溶液に対応する同量のビヒクルを受容させた。
【０２４５】
与えられた試験条件下において、ＢＶＣの測定は排尿間隔時間の測定と等価である。
【０２４６】
統計分析
全てのデータを、平均±標準誤差として表わした。ＢＶＣ及びＭＰのΔ値（ｍｌまたはｍｍＨｇにおける差）（時間“ｘ”におけるＢＶＣまたはＭＰマイナス基底値）と同様に、基底値と比較した場合のＢＶＣ及びＭＰのパーセント変化も、各ラット／時間について評価した。図中では、データは、基底値と比較した場合のパーセント変化として評価した。
【０２４７】
Δ値と同様に、ＢＶＣ及びＭＰ値の統計分析を、Ｓ．Ａ．Ｓ．／ＳＴＡＴソフトウェア、バージョン６．１２により行った。種々の時間における値を基底値と比較した場合の差は、オリジナルのＢＶＣ及びＭＰのデータに基づいて評価したのに対し、ビヒクルと積極的治療効力の差はＢＶＣ及びＭＰのΔ値に基づいて評価した。
【０２４８】
結果
試験化合物の静脈内投与量の効果の経時的変化を、図１及び２に示す。３及び１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．の用量で投与されたＭＰＥＰならびに５０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．の用量で投与されたＳＩＢ  １８９３が、膀胱容量キャパシティ（ｂｌａｄｄｅｒ ｖｏｌｕｍｅ ｃａｐａｃｉｔｙ）の増大に有効であることが見出された（図１）。１０ｍｇ／ｋｇの用量のＭＰＥＰは、基底値との比較、及びコントロール群で記録された値との比較の両方で、ＢＶＣの有意な増加を記録した。ＳＩＢ  １８９３は、基底値との比較においてのみ、ＢＶＣを有意に増加させた。両方の化合物は、コントロール動物で観察された変化に対して統計的に有意な差を伴った、排尿圧力（ｍｉｃｔｕｒｉｔｉｏｎ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）に対するマイルドな作用のみを誘発した（図２）。３〜１０及び３０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与されたＭＰＥＰは、１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の用量において、有意であり、用量に依存したＢＶＣの増大を誘発した（図３）。
【０２４９】
ＭＰにおける、経口投与されたＭＰＥＰの用量の効果の経時的変化を、図４に示す。ＭＰＥＰは、コントロール群において１０及び３０ｍｇ／ｋｇの用量で観察された値と比較して、ＭＰを有意に減少させた。ＭＰの減少の経時的変化は、３０ｍｇ／ｋｇの用量においてのみ、コントロール群で観察されたそれと、有意に異なっていた。
【０２５０】
実施例５：経口投与後の、膀胱に希酢酸を注入した意識のあるラットにおける膀胱内圧パラメータに対する効果
方法
使用した方法は、実施例４に記されたものであった。基底のＢＶＣ及びＭＰ値を、最初の３０〜６０分間に記録された膀胱内圧測定図において観測された値の平均として評価した。試験におけるこのポイントで、注入を中断し、そして試験化合物を胃チューブにより経口投与した。暖かい生理食塩水を希酢酸（０．２％）にかえて、膀胱への注入を再開し、そして、記録されたＢＶＣ及びＭＰの変化を、処置後１、２、３及び４時間の膀胱内圧測定図において得られた平均値として、基底値と比較して評価した。該化合物を２ｍｌ／ｋｇの量で投与し、コントロール動物群に、同量のビヒクル（０．５％メトセル（ｍｅｔｈｏｃｅｌ）水溶液）を経口的に受容させた。
【０２５１】
統計分析
実施例４において報告されるように、データの統計分析を行なった。
【０２５２】
結果
試験化合物の投与用量の効果の経時的変化を、図５及び６に示す。１０ｍｇ／ｋｇで経口投与された場合、ＭＰＥＰは、排尿圧力に影響を与えることなく（図６）、膀胱に酸を注入することにより誘発された膀胱容量キャパシティの減少に拮抗するのに有効であった（図５）。このモデル系におけるその活性は、既知の抗炎症薬インドメタシンのそれに類似していた。
【０２５３】
結論
ｍＧｌｕレセプターは、グルタミン酸が、同一のシナプス（該シナプスにおいてイオンチャネル型レセプターを介する速いシナプス反応を誘発する）において調整または精密に調和することができるメカニズムを供給する。証拠の増加する集まり（a  ｇｒｏｗｉｎｇ  ｂｏｄｙ  ｏｆ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ）は、例えば、ｍＧｌｕ５レセプターが正方向にＮＭＤＡレセプターを調節すること、及び２つのレセプターがほとんどのニューロンにおいて共発現（ｃｏ−ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）していることを示す。このことは、ｍＧｌｕレセプターが、人間に耐えられない副作用の範囲を生じる非選択的ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストのような他のアプローチと比較した場合に、ＣＮＳにおけるグルタミン酸システムの比較的微妙な調整を生じるための薬理学的ターゲットを表わすことを示唆する。
【０２５４】
さらに、ｍＧｌｕＲサブタイプの広い多様性及び不均一な分布（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｏｕｓ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）は、１だけ、または限られた数のＣＮＳ機能に含まれるｍＧｌｕＲｓと選択的に相互作用する薬理学的薬剤の開発のための機会を提供する。
【０２５５】
本発明の結果は、ｍＧｌｕ５の選択的なアンタゴニストが膀胱レベルにおいて所望の作用を持ち、膀胱収縮性に悪影響を及ぼすことなく膀胱キャパシティを増大させることを明白に実証する。これらの化合物はまた、膀胱炎の存在下で著しく活性であり、それらが過活動膀胱の異なる形態において有効な治療手段であり得ることを示している。
【図面の簡単な説明】
【０２５６】
【図１】図１は、ビヒクル（丸）及び３．０及び１０ｍｇ／ｋｇの化合物２−メチル−６（フェニルエチニル）ピリジン（ＭＰＥＰ）又は５０ｍｇ／ｋｇの２−メチル−６−（２−フェニルエテニル）ピリジン（ＳＩＢ  １８９３）（四角）の静脈投与後の、ラットにおける膀胱体積容量（ＢＶＣ）の経時的変化を示す。データは、処置後の異なる時間における基底値に対するパーセンテージ変化を表す。ｎ＝ラットの数／グループ。
【図２】図２は、ビヒクル（丸）及び３．０及び１０ｍｇ／ｋｇの化合物２−メチルー６（フェニルエチニル）ピリジン（ＭＰＥＰ）又は５０ｍｇ／ｋｇの２−メチル−６−（２−フェニルエテニル）ピリジン（ＳＩＢ  １８９３）（四角）の静脈投与後の、ラットにおける排尿圧力（ＭＰ）の経時的変化を示す。データは、処置後の異なる時間における基底値に対するパーセンテージ変化を表す。ｎ＝ラットの数／グループ。
【図３】図３は、ビヒクル（丸）または３．０、１０又は３０ｍｇ／ｋｇの化合物２−メチル−６（フェニルエチニル）ピリジン（ＭＰＥＰ）（四角）の経口投与後の、ラットにおけるＢＶＣの経時的変化を示す。データは、処置後の異なる時間における基底値に対するパーセンテージ変化を表す。ｎ＝ラットの数／グループ。
【図４】図４は、ビヒクル（丸）または３．０、１０又は３０ｍｇ／ｋｇの化合物２−メチル−６（フェニルエチニル）ピリジン（ＭＰＥＰ）（四角）の経口投与後の、ラットにおけるＭＰの経時的変化を示す。データは、処置後の異なる時間における基底値に対するパーセンテージ変化を表す。ｎ＝ラットの数／グループ。
【図５】図５は、ビヒクル（丸）、１０ｍｇ／ｋｇの化合物２−メチル−６（フェニルエチニル）ピリジン（ＭＰＥＰ）（四角；左パネル）又は１ｍｇ／ｋｇのインドメタシン（四角；右パネル）の経口投与後に、希酢酸を膀胱に注入したラットにおけるＢＶＣの経時的変化を示す。データは、処置後の異なる時間における基底値に対するパーセンテージ変化を表す。ｎ＝ラットの数／グループ。
【図６】図６は、ビヒクル（丸）、及び、１０ｍｇ／ｋｇの化合物２−メチル−６（フェニルエチニル）ピリジン（ＭＰＥＰ）（四角；左パネル）又は１ｍｇ／ｋｇのインドメタシン（四角；右パネル）の経口投与後に、希酢酸を膀胱に注入したラットにおけるＭＰの経時的変化を示す。データは、処置後の異なる時間における基底値に対するパーセンテージ変化を表す。ｎ＝ラットの数／グループ。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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