(57)【要約】生体吸収性ポリマー及び生物活性セラミックフィラーの複合材料からインプラントを形成する生体吸収性インプラントの形成方法であり、更に、インプラントの表面をヒドロキシアパタイトグリット等の生体適合性研磨材料で研磨して、インプラントの外側表面部分にセラミックフィラーが配置される方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体吸収性ポリマー及び生物活性セラミックフィラーの複合材料からインプラント部材を形成するステップを含む生体吸収性インプラントの形成方法であり、インプラント部材の外側表面部分にはセラミックフィラーが配置されるようにインプラント部材の表面を生体適合性研磨材料で研磨して使用可能なインプラントを形成するステップを含む方法。
【請求項２】
上記インプラント部材は射出成形で形成される請求項１の方法。
【請求項３】
上記インプラント部材は圧縮成形で形成される請求項１の方法。
【請求項４】
上記インプラント部材は押し出し成形で形成される請求項１の方法。
【請求項５】
上記生体適合性研磨材料は、生物活性セラミック粉を含有する請求項１〜４いずれか１項記載の方法。
【請求項６】
上記生物活性セラミック粉は、ヒドロキシアパタイト又はリン酸三カルシウムである請求項５の方法。
【請求項７】
上記生体適合性研磨材料は可溶性生体適合性塩を含有する請求項１〜４いずれか１項記載の方法。
【請求項８】
上記可溶性生体適合性塩は塩化ナトリウムである請求項８の方法。
【請求項９】
上記研磨ステップの次に、上記生体適合性研磨材料はインプラント部材から分離される請求項１〜８いずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
請求項５又は６の方法において、上記分離はスクリーニングにより行われる請求項９の方法。
【請求項１１】
請求項７又は８の方法において、上記分離は水すすぎにより行われる請求項９の方法。
【請求項１２】
上記研磨材料は粒子径１０〜１０００ミクロンである請求項１〜１１いずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
上記研磨材料は粒子径３０〜５００ミクロンである請求項１２の方法。
【請求項１４】
上記研磨は、インプラント部材を研磨材料と一緒にタンブル、震盪又は振動して行われる請求項１〜１３いずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
インプラント部材の研磨材料と一緒のタンブル、震盪又は振動は、密閉容器中で行われる請求項１４の方法。
【請求項１６】
生体吸収性ポリマー及び生物活性セラミックフィラーの複合材料を含有する生体吸収性インプラントであり、インプラントの外側表面の一部はセラミックフィラーが配置されているインプラント。
【請求項１７】
上記生体吸収性ポリマーは、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸又はポリヒドロキシバレレート、それらのコポリマー及び／又はそれらの混合物の群から選ばれた少なくとも一種を含有する請求項１６の生体吸収性インプラント。
【請求項１８】
上記生物活性セラミックフィラーは、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム又は生物活性ガラスの群から選ばれた少なくとも一種を含有する請求項１６又は１７の生体吸収性インプラント。
【請求項１９】
上記インプラントは、スクリュー、脊椎体内固定具、ピン、プレート、タック、縫合糸、傷治療用パッチ、骨切りくさび又は、手術で使用可能な他の器具の形状である請求項１６〜１８いずれか１項記載の生体吸収性インプラント。
【請求項２０】
請求項１６〜１９いずれか１項記載の生体吸収性インプラントを実質的に形成する生体吸収性インプラントの形成方法。
【請求項２１】
実質的に請求項１６〜１９いずれか１項記載の生体吸収性インプラントである生体吸収性インプラント。
【請求項２２】
請求項１〜２１いずれか１項記載の発明と同一の発明の範囲内であると否とに拘わらず、ここで記載された新規な発明又はそれら新規な発明の組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体吸収性インプラントに関し、又生体吸収性インプラントの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
金属性インプラントは、整形外科的及び顎顔面的手術での広い範囲の組織固定用途に広く使用されている。ステンレススチール及びチタン合金等の金属は、それらが優れた機械的強度を有し、比較的生体不活性であるために使用されている。
しかし、これら材料の体内の存在は、その部位のＭＲＩ画像化を不可能にし、金属イオンの長期間放出の問題を生じ、その高いモジュラスのために応力遮蔽効果をもたらしてインプラント周囲の骨吸収が起こり、しばしばインプラントを除去するための手術が更に必要である。
近年、かなりの整形外科的及び顎顔面的固定化用途で生体吸収性ポリマーを金属性インプラントの代替として使用することに関心が深まっている。合成系生体吸収性ポリマーの出現及びそれらの広い範囲の用途での使用は、金属性インプラントに伴う多くの問題を解決できる。これら材料は、徐々に体内に生体吸収され、最初に強度を失い次に塊が消失する。その結果、次に徐々に物理的サポート（機能）を治癒組織へ移行させ、器具を除去するための更なる外科的介入を必要としない。
【０００３】
合成系生体吸収性ポリマーとして、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸及びポリヒドロキシバレレートが挙げられ、それらは特定の指標（評価）では金属性インプラントよりも多くの長所を有するが、いくつかの限界及び欠点もある。即ち、それらのモジュラスは一般的に、サポートするために使用される骨のそれよりも低い。これは、負荷された場合に破損部位でのマクロモーションを引き起こし、その結果骨の治癒を阻害する。これら材料は、骨伝導能を有さず、従って隣接骨との結合能力又は一旦完全に吸収されて新しい骨により交換される能力を有さない。更にそれらは自己触媒性分解として知られる機構を経て、ポリマーの加水分解の酸性副生物を形成しやすく、インプラント内のｐＨを低下させることが示された。これは、更に分解速度を加速し、アシドーシスとなり空洞(sinus)からの膿分泌又は無菌性膿瘍形成の臨床症状を起こすことになる。
【０００４】
上記記載の合成系生体吸収性ポリマーのこれら限界及び欠点は、ポリマーマトリックス中へ、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム又は生物活性ガラス等の生物活性、即ち骨伝導性のセラミックを組み込むことによりある程度解決できる。これら粉状形態の材料は、非常な利点をポリマーへ与える。それらのフィラーとしての存在は、骨と同一のモジュラスが可能となるように（ポリマーの）モジュラスを増加させる。それらは骨部位で、又はその中で非常な利点となる骨伝導性である。それらは、Ｘ−線不透明度をＸ−線透過性ポリマーへ与えてより容易に視覚化し、それらは又ポリマーの酸性分解生成物に対する緩衝効果を示すことができる。
【０００５】
合成系生体吸収性ポリマーの更なる非常な欠陥は、特に骨部位固定化及びサポート用途として、又は組織設計用スカフォールドとして使用された場合に、それらの疎水性である。それらは水性流体により湿潤されず、そのために、細胞付着及びそれに続く増殖が抑制され、それらの早期組織再生能力を制限する。
粉充填熱可塑性樹脂からなる従来の形成器具用技術として、成分の溶融ブレンド及びそれに続く、押し出し成形、射出成形又は圧縮成形が挙げられる。これらの技術は、フィラー粒子のポリマーマトリックス中への均一な分散を提供するように設計される。射出成形は、モールディング後仕上げが最小限な複合体(complex、複雑形状体)成形部材の大量生産が可能であり、特に費用効果的に優れている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかし、上記記載のような従来の形成技術により製造された溶融成形した複合材料器具の表面は、必然的にポリマー成分のみから構成される。それぞれ全てのフィラー粒子は、溶融ブレンド中にポリマーにより取り囲まれ、粒子は成形された器具の表面に自由に露出することはない。生物活性セラミック粒子及び近接する体組織の間での好ましい直接接触は、表面下の粒子を露出させる割れ目又はひびが発生するようにポリマー表面層の生体吸収が行われる場合にのみ、インプラント後数週間又は数月後に起こる。これらインプラントの表面上の露出した生物活性粒子の存在は、それらインプラントの親水性、生体適合性及び骨伝導能を改良し、細胞付着及び増殖の強化及び早期の早期生物学的取り込みを可能とする。
従って、それらの好ましい特徴を提供するため、これら溶融成形した器具のポリマー表面層を除去して表面下粒子を露出することが必要である。これは、表面加工又は研磨により達成できる。しかし、このような表面加工プロセスは、特に骨スクリュー、プレート、タック又は脊柱スペーサ等の複合体成形器具において困難を伴い、時間がかかる。別の方法として、目的の複合材料を使用するためにブランク部を成形し、このブランクを除去する仕上げ加工をしてインプラント器具を得てもよい。しかし、このプロセスは、器具の大量生産では効率が悪く、高価な材料を無駄にする。
別の方法であるグリットブラスト又はビーズブラストによる表面清浄、つや磨き又は研磨は、コランダム、炭化ケイ素又はガラスビーズ等の研磨材料から構成されるグリットを使用する。しかし、これら材料の一部は必然的に、清浄化、つや磨き又は研磨される対象のインプラント器具の表面へ突き刺さり又は担持されてしまう。生体吸収性インプラント器具のためには、これら研磨性異物材料の存在は非常に好ましくなく、全く許容できない。更に、グリットブラスト等の技術は、目に見える範囲での(line-of-sight)プロセスであるため、凹部表面の処理に使用できない。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、生体吸収性ポリマー及び生物活性セラミックフィラーの複合材料からインプラント部材を形成するステップを含む生体吸収性インプラントの形成方法であり、インプラント部材の外側表面部分にはセラミックフィラーが配置されるようにインプラント部材の表面を生体適合性研磨材料で研磨して使用可能なインプラントを形成するステップを含む方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
上記インプラント部材は、好ましくは射出成形、圧縮成形又は押し出し成形のいずれかにより形成される。
上記生体適合性研磨材料は、ヒドロキシアパタイト又はリン酸三カルシウム等の生物活性セラミック粉を含有してもよい。又、生体適合性研磨材料は、塩化ナトリウム等の可溶性生体適合性塩を含有してもよい。
研磨の次に、生体適合性研磨材料は、好ましくはインプラント部材から分離される。生体適合性研磨材料がセラミック粉の場合、分離は好ましくはスクリーニングにより行われる。生体適合性研磨材料が可溶性生体適合性塩の場合、分離は水すすぎにより行われてもよい。
上記研磨材料は、好ましくは粒子径１０〜１０００ミクロンであり、更に好ましくは粒子径３０〜５００ミクロンである。
上記研磨は、インプラント部材を研磨材料と一緒にタンブル、震盪又は振動して行われてもよく、密閉容器中で行われてもよい。
【０００９】
本発明は又、生体吸収性ポリマー及び生物活性セラミックフィラーの複合材料を含有する生体吸収性インプラントであり、インプラントの外側表面の一部はセラミックフィラーが配置されているインプラントも提供する。
上記生体吸収性ポリマーは、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸又はポリヒドロキシバレレート、それらのコポリマー及び／又はそれらの混合物の群から選ばれた少なくとも一種を含有してもよい。
上記生物活性セラミックフィラーは、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム又は生物活性ガラスの群から選ばれた少なくとも一種を含有してもよい。
上記インプラントは、スクリュー、脊椎体内固定具、ピン、プレート、タック、縫合糸、傷治療用パッチ、骨切りくさび又は、手術で使用可能な他の器具の形状でもよい。
【実施例】
【００１０】
本発明の態様を下記にあくまでも例示として記載する。
実施例１
ヒドロキシアパタイトグリットを下記の通り調製した：高表面積ヒドロキシアパタイト粉即ち固有焼結性粉末、を攪拌しながら水へ添加しスラリーを形成した。粉懸濁液をブフナー漏斗上で脱水し、次にオーブン中で１２０℃で乾燥し、ケークを形成した。続いてこれを９００℃で最高温度を保って１時間予備加熱（焼結）した。予備焼結したヒドロキシアパタイトを冷却し、ケークを乳棒及び乳鉢を使用して粉砕し、３５０ミクロンメッシュシーブに通してふるいにかけた。次に材料をふるいにかけて２５０ミクロン未満の大きさの粒子を除去した。得られた、２５０〜３５０ミクロンのふるい大きさ範囲の角張った形状の粒子を、次に温度１２００℃で最高温度を保って２時間加熱して焼結した。冷却後得られた角張ったヒドロキシアパタイトグリットを研磨剤として使用して射出成形されたインプラント器具の表面を除去（研磨）した。
ポリラクチド及びヒドロキシアパタイトの７０：３０重量部の割合の複合材料混合物を使用して、骨固定化スクリューを射出成形した。１００個のこれらスクリューを１ｋｇの上記ヒドロキシアパタイトグリットを一緒にしたバッチを、２．５リットル容積の蓋付きジャー中に投入し、次にこれを５０ｒｐｍで６時間回転させた。このタンブル動作の完了時に、スクリュー及びグリットをジャーから取り出し、グリットを通過させるがスクリューは保持する２ｍｍメッシュシーブ上へふりかけて分離した。スクリューの表面の厳密な検査により、表面は研磨され、ヒドロキシアパタイトフィラー粒子が表面に露出していたことが確認された。これは、インプラント上に早期の細胞付着が起こりやすい表面構造及び更に急速な生物学的取り込みの可能性を有するインプラント器具が製造されたことを示していた。
【００１１】
実施例２
リン酸三カルシウムグリットを下記の通り調製した：高表面積リン酸三カルシウム粉末、即ち固有焼結性粉末、を攪拌しながら、ＰＶＡ等の有機的バインダー１％と共に水へ添加しスラリーを形成した。この粉末懸濁液を粉末乾燥して、粒子径範囲３０〜６０ミクロンの球状粒を形成した。次にこの粉末を１１００℃で最高温度を保って２時間加熱して焼結した。
冷却後得られた自由流動性リン酸三カルシウムグリットを研磨剤として使用して、生体吸収性複合材料椎体間融合器具からポリマー表面層を除去した。これらの器具はポリＬ−乳酸及びヒドロキシアパタイト粉７５：２５重量部の割合の混合物から射出成形され、脊椎固定手術で隣接する脊椎間に挿入されて椎間板高さを回復し維持するように設計されている。
５０個のこれら器具のバッチを、１ガロン（1Eng.gallon＝4.546リットル）容積のジャー中に２ｋｇのリン酸三カルシウムグリットと共に投入した。次にこれを激しく振動ミル中で１５分間震盪した。次に投入物をミルから除去し、グリットを通過させるが器具を保持するふるい上へふりかけて器具をグリットから分離した。器具の表面の厳密な検査により、それらの表面は粗面化され、ヒドロキシアパタイト粒子が露出するほど研磨されていたことが確認された。この研磨は、器具の外側表面だけではなく、骨グラフト材料を含有する様に設計され、従来技術を使用しても研磨することの困難であった内側凹部表面でも確認された。この器具の表面の特徴は、これら特別な特徴を有さないと同様に成形された器具よりも更に急速かつ完全な骨形成及び生物学的許容性を可能とした。
【００１２】
実施例３
岩塩を粉砕し、ふるいにかけて粒径２５０〜５００ミクロンフラクションとすることにより塩化ナトリウムグリットを調製した。これを、研磨性グリットとして、上記２個の実施例中に記載された方法と同様の方法により、生体吸収性複合材料インプラント器具のバッチから表面ポリマーフィルムを除去するために使用した。研磨ステップに続いて、器具を塩から分離し、過剰の塩を無菌水中で器具をすすいで除去し、次に３７℃で乾燥した。
【００１３】
上記記載された生体吸収性インプラント及びその製造方法は、本明細書の初めに概説された従来技術の構成と比較して非常な長所を提供する。インプラント部材の製造には従来法が使用できる。本発明で使用される研磨材料は、比較的従来からの方法で製造され使用でき、非常に上昇した能力及び長所を有するインプラントを製造するための安価なプロセスが提供できる。本発明では、上記詳細に記載されたようにほとんどの従来プロセスでは不可能であった凹部表面の処理を可能とする。
【００１４】
本発明の範囲を逸脱しないで種々の変形が可能である。例えば他の生物活性又は生体適合性材料も上記記載の本発明の方法で使用でき、研磨材料は他の方法で製造されてもよい。研磨は異なる方法で行っても良く、開放容器で行ってもよく、その容器は回転されてもよい。
特に重要と思われる本発明の態様を上記明細書に記載する努力をしたが、出願人が保護を求める範囲は、強調されているいないに拘わらず、上記記載、引用及び／又は図面に表された特許可能な態様、又はそれらの組み合わせを含むものである。
【国際調査報告】
2006516435.tif 000002
2006516435.tif 000003
2006516435.tif 000004