(57)【要約】管腔の拡張および１種類以上の治療剤のインサイチュでの送達に有用な、ポリマー材料製のステントが開示される。このステントは、多層状とすることが可能であり、それらの層を形成する物質によって左右される状態転移温度において形状を変化させることが可能である。使用方法および製造方法もまた開示される。本発明は、一般に患者に移植する医療デバイスに関し、特に自己膨張が可能であり、治療剤の送達が可能なステントに関する。
2006527628.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１および第２の層を備えたステントであって、前記第１の層が、少なくとも部分的にアモルファスであり、ガラス転移温度Ｔｇ１を有する第１のポリマーを備え、前記第２の層が、少なくとも部分的にアモルファスであり、ガラス転移温度Ｔｇ２を有する第２のポリマーを備え、前記ステントが、より低温Ｔ２で第１の形状を有し、より高温Ｔ１で第２の形状を有するように形成され、Ｔｇ１およびＴｇ２のうちの少なくとも１つに少なくとも部分的に依存する、転移温度Ｔ３に等しいかそれより高い温度で前記第１の形状から前記第２の形状に変化するように構成されるステント。
【請求項２】
少なくとも部分的にアモルファスであり、ガラス転移温度Ｔｇ３を有する第３のポリマーを備える少なくとも１つのさらなる第３の層をさらに備える、請求項１に記載のステント。
【請求項３】
Ｔ３≦３７℃である、請求項１または請求項２に記載のステント。
【請求項４】
前記第１のポリマーが治療剤を備える、請求項１〜３のいずれか１項に記載のステント。
【請求項５】
前記治療剤が、薬剤、抗生物質、抗炎症剤、抗凝固因子、ホルモン、核酸、ペプチド、細胞因子、細胞表面レセプタに対するリガンド、抗増殖剤、抗血栓剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、化学療法剤、および抗高血圧薬からなる群から選択される、請求項４に記載のステント。
【請求項６】
前記第１のポリマーおよび前記第２のポリマーが、それぞれ異なる治療剤を備える、請求項４または請求項５に記載のステント。
【請求項７】
外層が内層よりも前記ステントの中心長手方向軸線からさらに間隔をあけるように、前記第１の層が前記外層であり、前記第２の層が前記内層であり、Ｔｇ１＜Ｔｇ２である、請求項１〜６のいずれか１項に記載のステント。
【請求項８】
Ｔｇ１が約２５℃〜約６０℃の間であり、Ｔｇ２が約６０℃〜約１００℃の間である、請求項７に記載のステント。
【請求項９】
第１の層および第２の層を備えたステントであって、前記第１の層が第１のポリマーおよび第１の治療剤を備え、前記第２の層が第２のポリマーおよび第２の治療剤を備え、前記ステントがより低温Ｔ２で第１の形状を有し、より高温Ｔ１で第２の形状を有するように形成されている、前記ステント。
【請求項１０】
前記第１の治療剤および前記第２の治療剤が、薬剤、抗生物質、抗炎症剤、抗凝固因子、ホルモン、核酸、ペプチド、細胞因子、細胞表面レセプタに対するリガンド、抗増殖剤、抗血栓剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、化学療法剤、および抗高血圧薬からなる群から独立して選択される、請求項９に記載のステント。
【請求項１１】
前記第１の形状が、螺旋幅Ｄ２を有するほぼ螺旋形状であり、前記第２の形状が、螺旋幅Ｄ１を有するほぼ螺旋形状であり、Ｄ１＞Ｄ２である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のステント。
【請求項１２】
前記第１のポリマーが、架橋されている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のステント。
【請求項１３】
上部層が下部層とほぼ平行であるように、前記第１の層が前記上部層であり、前記第２の層が前記下部層であり、前記上部層および前記下部層は、前記ステントが前記第１の形状に形成される前に前記ステントの長さ方向を横断する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のステント。
【請求項１４】
外層が内層よりも前記ステントの中心長手方向軸線からさらに間隔をあけるように、前記第１の層が前記外層であり、前記第２の層が前記内層である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のステント。
【請求項１５】
前記外層に対する前記内層の厚さの比率が、約３：１〜約１：３である、請求項７、８、および１２のいずれか１項に記載のステント。
【請求項１６】
前記第１のポリマーが、生体安定性である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のステント。
【請求項１７】
前記第２のポリマーが、生体安定性である、請求項１６に記載のステント。
【請求項１８】
前記第１のポリマーおよび前記第２のポリマーが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリウレタン、ポリ（エーテルウレタン）、ポリ（エステルウレタン）、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）（ＰＥＶＡｃ）、ポリカプロラクトン、および６，６ナイロンからなる群から独立して選択される、請求項１７に記載のステント。
【請求項１９】
前記第１のポリマーが、生体吸収性である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のステント。
【請求項２０】
前記第２のポリマーが、生体吸収性である、請求項１９に記載のステント。
【請求項２１】
前記第１のポリマーおよび前記第２のポリマーが、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ−ラクチド（ＰＤＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリジオキサノン、ポリグルコネート、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマー、変性セルロース、コラーゲン、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ無水物、ポリリン酸エステル、およびポリ−アミノ酸からなる群から独立して選択される、請求項２０に記載のステント。
【請求項２２】
前記外層が、前記内層と異なる速度で分解する、請求項７、８、１４、１５、２０、および２１のいずれか１項に記載のステント。
【請求項２３】
前記ステントが螺旋軸に沿って延在し、前記第１の層が前記ステントの外側の層を形成し、前記第２の層が前記ステントの内部の層を形成して、前記第１の治療剤が前記軸から放出され、前記第２の治療剤が前記軸の方へ放出されるようにする、請求項９〜２２のいずれか１項に記載のステント。
【請求項２４】
ステントの製造方法であって、
少なくとも部分的にアモルファスであり、ガラス転移温度Ｔｇ１を有するポリマーを備えた第１の層と、少なくとも部分的にアモルファスであり、ガラス転移温度Ｔｇ２を有するポリマーを備えた第２の層とを有するポリマーフィルムの細長片を形成するステップと、
前記細長片を温度Ｔ１で第１の形状に形成するステップと、
を含み、Ｔ１＝Ｔｇ１＋Ｘ℃であり、Ｘが約−２０〜約＋１２０である方法。
【請求項２５】
前記細長片を温度Ｔ２で第２の形状に形成するステップをさらに含み、Ｔ２＝Ｔ１−Ｙ℃であり、Ｙが約５〜約８０である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記細長片を第１の形状に形成するステップが、前記細長片を螺旋幅Ｄ１を有する螺旋形状に巻くステップを含み、前記細長片を第２の形状に形成するステップが、前記細長片を螺旋幅Ｄ２を有する螺旋形状に圧縮するステップを含み、Ｄ２＜Ｄ１である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ポリマーフィルムの細長片を形成する前に、可塑剤を前記第１のポリマーに添加することをさらに含む、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ポリマーフィルムの細長片を形成する前に、可塑剤を前記第２のポリマーに添加することをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
外層が内層よりも前記ステントの中心長手方向軸線からさらに間隔をあけるように、前記第１の層が前記外層であり、前記第２の層が前記内層であり、Ｔｇ１＜Ｔｇ２である、請求項２４〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記ポリマーフィルムが、前記第１の層および前記第２の層の共押出成形によって形成される、請求項２４〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記ポリマーフィルムが、前記第１の層および前記第２の層の溶媒キャストによって形成される、請求項２４〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記ポリマーフィルムが、前記第１の層および前記第２の層のスピンキャストによって形成される、請求項２４〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記第２の層をキャストするために用いる溶媒が、前記第１の層を溶解しない、請求項３１または請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
キャストする前に治療剤を前記第１のポリマーに添加するステップをさらに含む、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記治療剤が、薬剤、抗生物質、抗炎症剤、抗凝固因子、ホルモン、核酸、ペプチド、細胞因子、細胞表面レセプタに対するリガンド、抗増殖剤、抗血栓剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、化学療法剤、および抗高血圧薬からなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
キャストする前に治療剤を前記第２のポリマーに添加するステップをさらに含む、請求項３４または請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
キャストする前に異なる治療剤が前記第１のポリマーおよび前記第２のポリマーのそれぞれに添加される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記第１のポリマーが、生体安定性である、請求項２４〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記第２のポリマーが、生体安定性である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記第１のポリマーおよび前記第２のポリマーが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリウレタン、ポリ（エーテルウレタン）、ポリ（エステルウレタン）、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）（ＰＥＶＡｃ）、ポリカプロラクトン、および６，６ナイロンからなる群から独立して選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記第１のポリマーが、生体吸収性である、請求項２４〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記第２のポリマーが、生体吸収性である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記第１のポリマーおよび前記第２のポリマーが、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ−ラクチド（ＰＤＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリジオキサノン、ポリグルコネート、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマー、変性セルロース、コラーゲン、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ無水物、ポリリン酸エステル、およびポリ−アミノ酸からなる群から独立して選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記第１のポリマーが、前記第２のポリマーとは異なる速度で分解する、請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
管腔の膨張を必要とする被験体に対する治療または予防の方法であって、
少なくとも部分的にアモルファスである第１のポリマーおよび第１の治療剤を備える第１の層を含むステントであって、より低い温度Ｔ２で第１の形状を有し、より高い温度Ｔ１で第２の形状を有するように形成されるステントを、前記被験体の膨張させることが望まれる管腔の部位に導入し、それによって第１の治療剤を前記被験体に送達するステップと、
前記ステントを前記第２の形状に変化させるステップと、
を含む方法。
【請求項４６】
前記ステントが、少なくとも部分的にアモルファスである第２のポリマーおよび第２の治療剤を備える第２の層を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
管腔の膨張を必要とする被験体の予防または治療の方法であって、
少なくとも部分的にアモルファスであり、ガラス転移温度Ｔｇ１を有する第１のポリマーを備えた第１の層と、少なくとも部分的にアモルファスであり、ガラス転移温度Ｔｇ２を有する第２のポリマーを備えた第２の層とを含むステントであって、より低温Ｔ２で第１の形状を有し、より高温Ｔ１で第２の形状を有するように形成され、形状転移温度Ｔ３に等しいかそれより高い温度で第１の形状から第２の形状に変化するように構成されるステントを、被験体の膨張させることが望まれる管腔の部位に導入するステップであって、前記ステントが前記第１の形状であるように、Ｔ３より低い温度で導入するステップと、
部分的に前記ステントをＴ３に等しいかそれより高い温度に平衡させることによって前記ステントを第２の形状に変化させるステップと、
を含む方法。
【請求項４８】
第１の治療剤を前記被験体に送達するステップをさらに含み、前記第１の治療剤が前記ステントの前記第１の層に含まれる、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
第２の治療剤を前記被験体に送達するステップをさらに含み、前記第２の治療剤が前記ステントの前記第２の層に含まれる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記第１の形状が螺旋幅Ｄ２を有するほぼ螺旋形状であり、前記第２の形状が螺旋幅Ｄ１を有するほぼ螺旋形状であり、Ｄ１＞Ｄ２である、請求項４５〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記第１の治療剤が、薬剤、抗生物質、抗炎症剤、抗凝固因子、ホルモン、核酸、ペプチド、細胞因子、または細胞表面レセプタに対するリガンド、抗増殖剤、抗血栓剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、化学療法剤、および抗高血圧薬からなる群から独立して選択される、請求項４５、４６、および４８〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記第２の治療剤が、薬剤、抗生物質、抗炎症剤、抗凝固因子、ホルモン、核酸、ペプチド、細胞因子、または細胞表面レセプタに対するリガンド、抗増殖剤、抗血栓剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、および抗高血圧薬からなる群から独立して選択される、請求項４６または請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
治療剤を二相性様態において被験体に送達するステップを含み、前記第１の治療剤および第２の治療剤が同一であり、前記治療剤が前記第１の層からと前記第２の層からとで異なる拡散速度を有する、請求項４６、４９、および５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記ステントが、生体安定性である、請求項４５〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記ステントが、生体吸収性である、請求項４５〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記ステントが螺旋軸に沿って延在し、前記第１の層が前記ステントの外側の層を形成し、前記第２の層が前記ステントの内部の層を形成し、前記方法が、前記第１の治療剤を前記軸から放出するステップと、前記第２の治療剤を前記螺旋軸の方へ放出するステップとをさらに含む、請求項４６、４９、５２、および５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
少なくとも部分的にアモルファスであり、ガラス転移温度Ｔｇを有するポリマーを備えた基材と、前記ポリマーに含有される治療剤とを備えたステントであって、より低温Ｔ２で第１の形状を有し、より高温Ｔ１で第２の形状を有するように形成され、転移温度Ｔ３に等しいかそれより高い温度で前記第１の形状から前記第２の形状に変化するように構成される、ステント。
【請求項５８】
前記第１の形状が螺旋幅Ｄ２を有するほぼ螺旋形状であり、前記第２の形状が螺旋幅Ｄ１を有するほぼ螺旋形状であり、Ｄ１＞Ｄ２である、請求項５７に記載のステント。
【請求項５９】
前記ポリマーが架橋されている、請求項５７または請求項５８に記載のステント。
【請求項６０】
Ｔ３≦３７℃である、請求項５７〜５９のいずれか１項に記載のステント。
【請求項６１】
前記ポリマーが、生体安定性である、請求項５７〜６０のいずれか１項に記載のステント。
【請求項６２】
前記ポリマーが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリウレタン、ポリ（エーテルウレタン）、ポリ（エステルウレタン）、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）（ＰＥＶＡｃ）、ポリカプロラクトンおよび６，６ナイロンからなる群から選択される請求項６１に記載のステント。
【請求項６３】
前記ポリマーが、生体吸収性である、請求項５７〜６０のいずれか１項に記載のステント。
【請求項６４】
前記ポリマーが、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ−ラクチド（ＰＤＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリジオキサノン、ポリグルコネート、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマー、変性セルロース、コラーゲン、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ無水物、ポリリン酸エステル、およびポリ−アミノ酸からなる群から選択される、請求項６３に記載のステント。
【請求項６５】
前記治療剤が、薬剤、抗生物質、抗炎症剤、抗凝固因子、ホルモン、核酸、ペプチド、細胞因子、細胞表面レセプタに対するリガンド、抗増殖剤、抗血栓剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、化学療法剤、および抗高血圧薬からなる群から選択される、請求項５７〜６４のいずれか１項に記載のステント。
【請求項６６】
ステントの製造方法であって、
少なくとも部分的にアモルファスであり、ガラス転移温度を有するポリマーに治療剤を添加するステップと、
ポリマーフィルムの細長片を前記ポリマーから形成するステップと、
前記細長片を温度Ｔ１で第１の形状に形成するステップであって、Ｔ１＝Ｔｇ＋Ｘ℃であり、Ｔｇが前記ポリマーのガラス転移温度であり、Ｘが約−２０〜約＋１２０であるステップと、
前記細長片を温度Ｔ２で第２の形状に形成するステップであって、Ｔ２＝Ｔ１−Ｙ℃であり、Ｙが約５〜約８０であるステップと、
を含む方法。
【請求項６７】
前記細長片を第１の形状に形成するステップが、前記細長片を螺旋幅Ｄ１を有する螺旋形状に巻くステップを含み、前記細長片を第２の形状に形成するステップが、前記細長片を螺旋幅Ｄ２を有する螺旋形状に圧縮するステップを含み、Ｄ２＜Ｄ１である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記ポリマーフィルムの細長片を形成する前に、可塑剤を前記ポリマーに添加するステップをさらに含む、請求項６６または請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記ポリマーフィルムが、前記層の押出成形によって形成される、請求項６６〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
前記ポリマーフィルムが、前記層の溶媒キャストによって形成される、請求項６６〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
前記ポリマーフィルムが、前記層のスピンキャストによって形成される、請求項６６〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
前記治療剤が、薬剤、抗生物質、抗炎症剤、抗凝固因子、ホルモン、核酸、ペプチド、細胞因子、細胞表面レセプタに対するリガンド、抗増殖剤、抗血栓剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、化学療法剤、および抗高血圧薬からなる群から選択される、請求項６６〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
前記ポリマーが、生体安定性である、請求項６６〜７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
前記ポリマーが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリウレタン、ポリ（エーテルウレタン）、ポリ（エステルウレタン）、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）（ＰＥＶＡｃ）、ポリカプロラクトン、および６，６ナイロンからなる群から選択される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記ポリマーが、生体吸収性である、請求項６６〜７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
前記ポリマーが、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ−ラクチド（ＰＤＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリジオキサノン、ポリグルコネート、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマー、変性セルロース、コラーゲン、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ無水物、ポリリン酸エステル、およびポリ−アミノ酸からなる群から独立して選択される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
Ｘが約０〜約４０である、請求項２２〜４４、または請求項６６〜７６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、米国仮特許出願番号６０／４７８，８８７（２００３年６月１６日出願）から優先権を主張する。この仮特許出願の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に患者に移植する医療デバイスに関し、特に自己膨張が可能であり、治療剤の送達が可能なステントに関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
しばしばステントと称される膨張可能な医療用人工器官が周知であり市販されている。それらは、例えば、米国特許第４，６５５，７７１号（Ｗａｌｌｓｔｅｎ）、米国特許第５，０６１，２７５号（Ｗａｌｌｓｔｅｎら）および米国特許第５，６４５，５５９号（Ｈａｃｈｔｍａｎｎら）において一般に開示されている。ステントは、様々な医療用適用として人体の脈管内に用いられる。その例には、狭窄症を治療するための脈管内ステント、尿路、胆道、気管気管支、食道、および腎臓路、ならびに下行静脈を開放状態に維持するためのステントが挙げられる。
【０００４】
代表的に、ステントを体内の脈管を通して治療部位に送達するために、ステントを圧縮した状態に保持する送達デバイスが用いられる。ステントは、比較的小さく曲線状の脈管を通して送達できるように小径であり柔軟性を有するように設計される傾向がある。経皮経管的血管形成では、移植可能な内部人工器官が小さな経皮的穿刺部位、気道、またはポートを通して導入され、様々な体内の脈管を通り抜けて治療部位に達する。ステントが治療部位に配置された後、送達デバイスは、ステントを解放するように作動し、通常膨張可能バルーンの補助によってステントを機械的に膨張させ、それによって体内の脈管内を膨張させる。次いで、この送達デバイスは、ステントから分離されて患者から取り除かれる。このステントは、治療部位における脈管内に移植片として残存する。
【０００５】
公知のステントフィラメントに一般的に用いられる物質としては、ＥｌｇｉｌｏｙＴＭおよびＰｈｙｎｏｘＴＭなどの金属バネ合金が挙げられる。膨張可能なステントフィラメントに用いることができる他の金属材料は、３１６ステンレス鋼、ＭＰ３５Ｎ合金、および超弾性ニチノールニッケル−チタンである。別の膨張可能なステントは、Ｍａｙｅｒによる米国特許第５，６３０，８４０号に示されるような放射線不透過性の被覆複合構造体を有する。膨張可能なステントは、チタン合金で製作することもできる。
【０００６】
管内ステントの移植においては、その機能を果たす一方で管腔壁にある程度の急性的および慢性的な創傷を生じさせることがある。壁に対して穏やかな半径方向力を加え、管腔の動きについて順応性および柔軟性のあるステントを、病気にかかった、衰弱した、または脆い管腔に用いることが好ましい。ステントは、腫瘤、斑、ならびに管腔の反動および再形成による半径方向の閉鎖的圧力に耐え得ることが好ましい。
【０００７】
一部のステントの設計は、管腔内への挿入の際に自己拡張する傾向にある。例えば、ＥＰ１２８７７９０（ＳｃｈｉｍｉｔｔおよびＬｅｎｔｚ）には、編組ポリマー繊維の弾性記憶に起因して自己膨張可能である軸方向に柔軟性のある編組ステントが開示されている。この編組繊維は、ポリマーの溶融温度またはそれよりもわずかに低い温度で管状に形成され、その後冷却されながら長手方向に引き伸ばされる。ステントは引き伸ばされた状態で挿入され、そして一旦挿入されると、伸長張力が解放され、挿入時の管状器官の半径方向の膨張が可能となる。
【０００８】
しかし、公知の自己膨脹ステントは、代表的に、挿入するためには拘束しなければならない。さらに、それらの除去は不可能ではないが困難であることが多い。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
よって、挿入が簡素であり、かつ除去を簡素化し得る、改善された膨張可能な医療用ステントが必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
アモルファスまたは少なくとも部分的にアモルファスであるポリマーは、特定の温度を移行する際に、柔軟な弾性状態（より高温において）から脆いガラスのような状態（より低温において）へ転移し、この温度をガラス転移温度（Ｔｇ）と称する。所与のポリマーに対する前記ガラス転移温度は、側鎖のサイズおよび柔軟性、ならびに主鎖結合の柔軟性およびポリマー主鎖に組み込まれた官能基の大きさによって変化する。Ｔｇ未満では、前記ポリマーはある程度の柔軟性を残すことになり、新しい形状に変形することが可能である。しかし、Ｔｇよりもさらに温度が低くなると、前記ポリマーを変形させる場合にはその形成のためにより大きな力が必要である。
【００１１】
さらに、より高温においてある形状に固める場合、アモルファスまたは部分的にアモルファスのポリマーは、冷却し、かつより小さな形状に圧縮した場合に前記ポリマーを状態転移温度以上に加熱することによって元の形状へ膨張するような弾性記憶または形状記憶を有する。ポリマーに関して本願明細書において用いられる用語「形状記憶」、「弾性記憶」、および「記憶効果」は同じ意味で用いられており、ポリマーがＴｇより高温で第２の形状に予め固められた場合、Ｔｇ未満で保持されたある形状からＴｇより高温に加熱された場合に第２の形状に戻るためのＴｇを有する前記ポリマーの特性をいう。
【００１２】
アモルファスまたは半結晶ポリマーのこの特性は、本発明の自己膨張ステントにおいて用いられる。従って、本発明は、１つの局面においてステントを提供する。本願明細書において用いられる用語のステントは、一般に、長手方向に伸長するステント、ステント移植片、移植片、フィルタ、閉鎖的デバイス、バルブなどを含む、膨張可能な医療用人工器官をいうことを意図する。前記ステントは、医療用人工器官としての所望の機能を達成するために必要なあらゆる好適な形状とすることが可能である。例えば、前記ステントは、ほぼ管状であってもほぼ螺旋状であってもよい。
【００１３】
例示したように、前記ステントは、軸方向に柔軟で、少なくとも１つのポリマー層を備えた半径方向に自己膨張可能な構造体である移植可能な、螺旋状で管状の部材とすることが可能である。前記ステントは、膨張または非膨張状態において実質的に管状を呈する。
【００１４】
このようなステントは、治療剤、より詳しくは、複数の拡散速度を有する複数の治療剤の送達に有用となり得る。前記ステントは、生体安定型または、生体吸収型とすることが可能である。
【００１５】
従って、本発明は、１つの局面において、少なくとも部分的にアモルファスであり、ガラス転移温度Ｔｇを有するポリマーと、前記ポリマー内に含有される治療剤を含む基材を備えたステントを提供する。前記ステントは、より低温Ｔ２で第１の形状を有し、より高温Ｔ１で第２の形状を有するように形成され、転移温度Ｔ３に等しいかそれより高い温度で第１の形状から第２の形状に変化するように構成される。
【００１６】
例示的なステントは、複数の層を有して形成することが可能である。前記複数の層は、螺旋幅に関連して逐次的に構成することが可能であり、それによって１つの外層および１つ以上の内層を形成する。一実施形態において、複数層のステントは、少なくとも１つの内層を形成するポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）よりも低いＴｇを有するアモルファスポリマーから形成された外層を有する。
【００１７】
従って、本発明は、１つの局面において、少なくとも第１および第２の層を備えたステントを提供する。第１の層は、少なくとも部分的にアモルファスであり、ガラス転移温度Ｔｇ１を有する第１のポリマーを備える。第２の層は、少なくとも部分的にアモルファスであり、ガラス転移温度Ｔｇ２を有する第２のポリマーを備える。前記ステントは、より低温Ｔ２で第１の形状を有し、より高温Ｔ１で第２の形状を有するように形成され、転移温度Ｔ３に等しいかそれより高い温度で第１の形状から第２の形状に変化するように構成され、このＴ３は、少なくともＴｇ１およびＴｇ２のうちの少なくとも１つに少なくとも部分的に依存する。
【００１８】
別の局面において、少なくとも第１の層および第２の層を備えたステントが提供される。第１の層は、第１のポリマーと、第１の治療剤とを備える。第２の層は、第２のポリマーと、第２の治療剤とを備える。前記ステントは、より低温Ｔ２で第１の形状を有し、より高温Ｔ１で第２の形状を有するように形成される。
【００１９】
１つ以上のポリマー層を前記ステントに組み込むことによって、以下のような複数の利点を提供することが可能である。適切なポリマーの選択を通じて自己膨張割合を制御することができる。異なる速度で分解するポリマーを用いることによって、同じ薬剤を２種類以上の異なる速度で送達する能力を提供する。例えば、異なる薬剤を異なる層に組み込むことによって、２種類以上の異なる薬剤を送達する能力も提供する。薬剤を組み込む場合には、その薬剤を分解しない製造工程を容易に用いることができる。本発明は、前記ステントの製造方法についても考察する。本発明は、１つの局面において、少なくとも部分的にアモルファスであり、ガラス転移温度Ｔｇ１を有するポリマーを備えた第１の層と、少なくとも部分的にアモルファスであり、ガラス転移温度Ｔｇ２を有するポリマーを備えた第２の層とを有する細長片のポリマーフィルムを形成するステップと、前記細長片を温度Ｔ１で第１の形状に形成するステップであって、Ｔ１＝Ｔｇ１＋Ｘ℃であり、Ｘが約−２０〜約＋１２０であるステップとを含む、ステントの製造方法を提供する。加えて、本方法は、前記細長片を温度Ｔ２で第２の形状に形成するステップであって、Ｔ２＝Ｔ１−Ｙ℃であり、Ｙが約５〜約８０であるステップをさらに含むことが可能である。
【００２０】
本発明は、別の局面において、治療剤を、少なくとも部分的にアモルファスであり、ガラス転移温度を有するポリマーに添加するステップと、ポリマーフィルムの細長片を前記ポリマーから形成するステップと、前記細長片を温度で第１の形状に形成するステップであって、Ｔ１＝Ｔｇ＋Ｘ℃であり、Ｔｇがこのポリマーのガラス転移温度であり、Ｘが約−２０〜約＋１２０であるステップと、前記細長片を温度Ｔ２で第２の形状に形成するステップであって、Ｔ２＝Ｔ１−Ｙ℃であり、Ｙが約５〜約８０であるステップとを含む、ステントの製造方法を提供する。
【００２１】
このようなステントは、体内管腔、中空の器官、または他の空腔を非収縮または非制限とすることが所望である様々な医療適用において有用であり得る。従って、このようなステントは、とりわけ閉塞または潜在的閉塞の治療ならびに／あるいは脈管、尿路、胆道、気管気管支、食道、および腎臓路の再狭窄の防止に有用である。一実施形態において、ステントの螺旋状形状によってステントの挿入および管腔を開放状態に維持することが容易になる。
【００２２】
従って、本発明は、さらなる局面において、管腔の膨張を必要とする被験体に対して、少なくとも部分的にアモルファスである第１のポリマーおよび第１の治療剤を備えた第１の層を含むステントであって、より低い温度Ｔ２で第１の形状を有するように形成され、より高い温度Ｔ１で第２の形状を有するように形成されるステントを、前記被験体の膨張させることが望まれる管腔の部位に導入し、それによって第１の治療剤を前記被験体に送達するステップと、前記ステントを第２の形状に変化させるステップとを含む、治療または予防の方法を提供する。
【００２３】
本発明は、さらなる局面において、管腔の膨張を必要とする被験体に対して、少なくとも部分的にアモルファスであり、ガラス転移温度Ｔｇ１を有する第１のポリマーを備えた第１の層と、少なくとも部分的にアモルファスであり、ガラス転移温度Ｔｇ２を有する第２のポリマーを備えた第２の層とを含むステントであって、より低温Ｔ２で第１の形状を有し、より高温Ｔ１で第２の形状を有するように形成され、形状転移温度Ｔ３に等しいかそれより高い温度で第１の形状から第２の形状に変化するように構成されるステントを、被験体の膨張させることが望まれる管腔の部位に導入するステップであって、前記ステントが前記第１の形状であるように、Ｔ３より低い温度で導入するステップと、部分的に前記ステントをＴ３に等しいかそれより高い温度に平衡させることによって前記ステントを第２の形状に変化させるステップとを含む、治療または予防の方法を提供する。
【００２４】
本発明の他の局面および機能は、添付の図面を参照して以下の本発明の具体的な実施形態の説明を精査することによって当業者に明らかになる。
【００２５】
図面において、例示のみによって、本発明の実施形態が示される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
（詳細な説明）
図１〜４は、本発明の一実施形態を例示するステント１０を示す。図示するように、ステント１０は、少なくとも部分的にアモルファスポリマー１４より形成される基材１２を備える。
【００２７】
理解されるように、アモルファスポリマーは、分子レベルでは、少なくとも一部の無秩序状態にあるポリマー鎖を有する。分子は、結晶性の物質においてのように周期的に配列されるのではなくランダムに配列され、長距離秩序を有さない。理解されるように、このようなポリマーとしては、従って、完全にアモルファスであるポリマー、部分的にアモルファスであるポリマー、および半結晶性であるポリマーが挙げられる。アモルファスポリマーは、その温度より高温ではポリマーが互いに関連して動くことができるのでポリマーに柔軟性があり、その温度未満ではポリマーが応力を受けた場合にポリマー鎖が互いに関連して大きく動かない傾向を示すのでポリマーは比較的脆くなる、ガラス転移温度Ｔｇを有する。すなわち、Ｔｇよりも低ければその物質は固体であり、さらに長距離分子秩序を有さず非晶質である。換言すれば、その物質は非晶質固体またはガラスである。ポリマーは脆いが、それでも別の形状に成形することが可能である。ポリマーを成形するために必要とされる力の量は、形成を行う温度がＴｇより低くなるほど増加する。ガラス転移温度Ｔｇは、各ポリマーごとに異なる。
【００２８】
一般に、Ｔｇを有するあらゆるポリマーをステント１０の形成に用いることが可能である。ステント１０の形成に用いることが可能なポリマーの例としては、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ−ラクチド（ＰＤＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリグルコネート、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマー、変性セルロース、コラーゲン、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ無水物、ポリリン酸エステル、ポリ（アミノ酸）または関連するコポリマー、物理的に架橋したエーテルまたはエステル−ウレタンを含むポリウレタン、ポリエチレン、ポリ（エチレンテレフタレート）（ＰＥＴ）、あるいは６，６ナイロンが挙げられる。
【００２９】
Ｔｇ未満の温度で、ステント１０は、図３および４に示される螺旋幅Ｄ２を有するほぼ螺旋管形状１６である、第１の状態に形成される。Ｔｇより高い第２の温度で、ステント１０は、図１および２に示される螺旋幅Ｄ１を有する第２のほぼ螺旋状管状の形状１８である、第２の状態に形成される。示された実施形態において、形状１６は、ほぼ円形の断面を有する。従って、螺旋幅Ｄ１およびＤ２は２つの螺旋形状１６および１８の螺旋の直径に等しい。さらに、Ｄ１／Ｄ２＞１である。従って、ステント１０は、所与の温度でその第１の状態から第２の状態への自己膨張が可能であり、これを状態転移温度と称する。
【００３０】
ステント１０は、図５に示される方法Ｓ５００に従って形成することが可能である。図示するように、ステップＳ５０２において、基材１２は最初にポリマーフィルムの細長片として形成される。
【００３１】
ポリマーフィルムは、１種類以上のポリマーより形成することが可能であり、またポリマーの溶媒キャスト法または押出成形を含む、当該分野において公知である従来の方法を用いて形成することが可能である。
【００３２】
例えば、押出成形されるポリマーは、その融点よりも高い温度にされることが可能である。例えば、ＰＬＬＡは、２１０℃と２３０℃との間に加熱することが可能である。次いで、このポリマーは、適切なダイを用いて、毎分約３フィート〜４フィートの速度で、連続的な、ほぼ平坦なフィルム状に高温で押出される。次いで、この連続するフィルムは、例えば、このフィルムを核形成水槽を通過させることによってＴ１またはそれ以下に冷却することが可能である。そのフィルムは、必要であれば、所望の幅の細長片に切断される。
【００３３】
ステップＳ５０４において、フィルムはある温度に至らされ、螺旋直径Ｄ１を有する螺旋形状に固められる。代表的に、フィルムの加熱には炉が用いられる。Ｔ１には、そのポリマーについてのＴｇより高いいずれかが選択される（すなわち、Ｔ１＝Ｔｇ＋Ｘ℃）。Ｘの値は、約−２０〜約＋１２０であり、通常は約０〜約３０、または約０〜約２０である。ＰＬＬＡについては、炉の温度は、約６０℃と約９０℃との間（好ましくは７０℃）であり得る。
【００３４】
このフィルムは、直径Ｄ１を有する形状に固めるために必要な一定の時間、温度Ｔ１に保持される。Ｄ１に固めるために必要な一定の時間は、Ｔ１、Ｔｇおよびフィルムの厚さによって異なり、３０分と２４時間との間であり得る。
【００３５】
一旦、より高い温度Ｔ１で固められると、Ｓ５０６において、このステントは、より低い温度Ｔ２、代表的には、Ｔｇ未満まで冷却される（すなわち、Ｔ２＝Ｔ１−Ｙ℃）。この温度において、ポリマーはまだ変形することが可能であり、より小さな螺旋幅Ｄ２を有する螺旋状に形成され、ここでＤ２＜Ｄ１である。この直径の減少は、螺旋状のステントが引き伸ばされるので、通常、長さの増加を伴う。Ｙの値は、約５〜約８０であり、通常は約５〜約５０、より好ましくは約５〜３０である。代表的に、Ｔ２はＴｇより低いがＴｇに近く、例えば、Ｔｇより５℃〜２０℃低い。通常、Ｔ２がＴｇに近づくにつれて、ポリマーをＤ２により形成しやすくなる。このより小さな螺旋幅で、ステント１０は使用できる状態となる。
【００３６】
最終的に、フィルムは所望の長さのスプールに回収される。
【００３７】
従って、このように形成されるステント１０は、１つには、直径Ｄ２を有する螺旋形状（図３および４）と、他には、直径Ｄ１を有する螺旋形状（図１および２）との２種類の状態を有する。また、ステント１０は、状態転移温度Ｔ３か、またはその付近で第１の状態から第２の状態に転移する。ステントはＴ３がどの程度Ｔｇに近いかによってこの温度より高温でも低温でも膨張し得るが、Ｔ３はステント１０が膨張するに好適な温度である。特に、Ｔ１＜Ｔ３＜Ｔ２である。Ｔ３は、ステント１０を形成するために用いられるポリマーのガラス転移温度に関連する。Ｔ３は、Ｔ３＝Ｔｇ＋Ｚと表すことが可能で、Ｚ＝−３０〜＋３０である。図１〜４に示される実施形態において、ステント１０は、同一のポリマーで形成された均一なフィルムで形成される。この場合、Ｔ３はＴｇにほぼ等しい。
【００３８】
Ｔ３は、選択したポリマーおよび／またはいずれかの添加物によって決まる。その温度は、生物学的に適切な温度であることが好ましい。Ｔ３は、例えば、体温かまたはそれ以下であってもよい。あるいは、このポリマーは、Ｔｇ＜３７℃において選択することが可能で、Ｔ３はＴ１に等しくてよい。Ｔ３＜３７℃の場合、使用前に周囲温度未満（または少なくともＴ２に等しいかそれより低い）での格納か、または圧迫した状態での格納などの特別な格納条件が必要となることがある。
【００３９】
必要に応じて、治療剤が、このように形成されるステントに組み込まれ得る。治療剤は、ポリマーに押出成形前に含めることができる。フィルムの押出成形によって、押出成形温度に耐え得る薬剤または薬品の封入が可能になる。治療剤は、治療効果または予防効果を有するように設計されたあらゆる薬品であってよい。治療剤は、例えば、薬品、抗生物質、抗炎症剤、抗凝固因子、ホルモン、核酸、ペプチド、細胞因子または細胞表面レセプタに対するリガンドであってよい。また、治療剤は、この治療剤が含まれるポリマーの物理的特性または化学的特性を物質的に妨害しないものであるべきである。
【００４０】
特定の考察された治療剤には、シロリムスおよびその誘導体（エベロリムスが挙げられる）、ならびにパクリタキセルおよびその誘導体などの抗増殖的薬品；ヘパリンなどの抗血栓性の薬品、アモキシシリンなどの抗菌物質、パクリタキセルまたはドキソルビシンなどの化学療法薬、ガンシクロビルなどの抗ウイルス薬品、利尿剤、ベラパミルまたはクロニジンなどの抗高血圧薬品、ならびにシンバスタチンなどのスタチンなどが挙げられる。
【００４１】
好ましくは、スピンキャストを含む溶媒キャスト法が、多くの治療剤を分解することがある高温を用いないキャスト法なので、フィルム１６の形成に用いられ得る。このようなキャストによって、多数のさらなる治療剤の組み込みを容易にすることが可能である。従って、治療剤を組み込む場合に、大部分の治療剤は押出成形温度で分解することがあるので、溶媒キャスト法は押出成形および同時押出に好まれる。
【００４２】
必要に応じて、Ｔｇを減じるために、ポリマーをフィルムに形成する前に可塑剤を添加することが可能である。一般に、可塑剤は、使用される割合でポリマーと混合できるあらゆる固体または高沸点の液体であり、その可塑剤がＴｇを有する場合をＴｇｐと称し、ＴｇｐはポリマーのＴｇよりも低い。許容可能な可塑剤には、例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール、二硫化炭素またはクエン酸トリエチルなどの低分子量の液体または固体が挙げられる。
【００４３】
第２の実施形態において、ステント２０は、図６〜９に示すように１つ以上のポリマー層２２および２４から形成され得る。図示するように、層２２および２４は、互いの層上に形成することが可能である。
【００４４】
層２２は、内層（螺旋の軸により近い）として配列され、一方で層２４は、形成される螺旋の外層である。複数の層を形成するポリマーは、異なるガラス転移温度Ｔｇを有する。外層２４は、ガラス転移温度Ｔｇ１を有する第１のポリマー２８から形成され、内層２２は、異なるガラス転移温度Ｔｇ２を有する第２のポリマー２６から形成される。示された実施形態において、内層のＴｇ２＞外層のＴｇ１である。例えば、ステントは、約２５℃と６０℃との間のＴｇ１を有する最外層と、６０℃と１００℃との間のＴｇ２を有する内層で形成することが可能である。
【００４５】
外層がそのＴｇ１より高温である場合に、この外層は、Ｔｇ２未満であり得る内層を、膨張状態の方へと引っ張り、この内層は、ステントの膨張を弱めるように作用し、Ｔ３および膨張速度に影響を与える。
【００４６】
また、ステント２０の層２４および層２２の一方または両方を形成することが可能な好適なポリマーとしては、アモルファスポリマー、部分的にアモルファスのポリマー、および半結晶性ポリマーが挙げられる。また、このポリマーは放射線、化学的過程、物理的圧力、または人為操作を通じて生成されるような架橋されたポリマーであってもよい。
【００４７】
ステント２０は、図５に示すようにステント１０（図１〜４）と全く同じように形成することが可能である。しかし、単一のポリマーを押出成形してフィルムを形成する代わりに、ステップＳ５０２において、複数の層を共押出成形し、それによって多層フィルムを形成することが可能である。層間の接着性を増加させるために界面接着薬品を用いることが可能である。例えば、界面接着性を増加させるためにＰｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）などの固体の界面活性剤を添加することが可能である。例えば、界面活性剤は、押出成形前に添加することが可能である。従って、結果として生じるフィルムは、互いに重なる２つ以上のポリマー層を有する。
【００４８】
あるいは、複数の層のそれぞれを溶媒キャスティングすることが可能である。このようなキャスティングによって、良好な界面接着性が得られる。第２の層は、すでにキャスティングされた層を溶解しない溶剤でキャストされる。例えば、第１の層を形成するために用いられるポリウレタンはジメチルホルムアミドに溶解し得、一方で第２の層を形成するために用いられるＰＥＴはクロロホルムに溶解し得る。第２の溶液は、一旦乾燥された第１の層上に広げられ得、そして溶剤が蒸発させられる。また、界面活性剤をキャスト前にポリマー溶液に添加することが可能である。結果として生じる複数の層は、層間に強力な接着を有する。
【００４９】
これらの層は、代替的に、高速紡績機を用いてスピンキャストすることが可能である。このような機械はポリマーの溶液を基材上で回転させて溶媒を蒸発させる。この方法によって形成されるフィルムは、溶媒キャスト法によって形成されるものよりも薄くすることが可能である。この方法は、多層状のポリマーフィルムを形成するために用いることができる。この方法を用いて、例えば、総厚さが０．１ｍｍ〜０．２ｍｍの非常に薄いフィルムを形成することができ、このフィルムは、最大で２０の異なるポリマー層を含み、隣接する層間に良好な界面接着を有する。
【００５０】
ポリマーフィルムを形成するさらに別の手段では、内層を押出成形またはキャストし、その内層上に架橋可能な層を溶媒キャストまたはスピンキャストする。次いで、架橋を、加熱、加圧、または触媒を用いるかあるいは光重合開始によって行い得る。
【００５１】
上述したステント１０と同様に、Ｔｇを減じるために、適切な可塑剤を、多層状のステント２０を形成する前に１つ以上のポリマーに添加することが可能であり、可塑剤を１つより多くのポリマーに添加する場合は、同一または異なる可塑剤を各ポリマーに添加することが可能である。
【００５２】
好ましい実施形態では、多層状の螺旋状ステントは、ＰＬＬＡの内層をジクロロメタンなどの溶媒中で溶媒キャストすることによって形成される。ＰＬＧＡのような外層は、ＰＬＬＡを溶解しないアセトンなどの溶媒を用いて形成される。次いで、この溶液が、内層ポリマー上にキャストされ、そして乾燥されて、２層状のステントフィルムを生成する。次いで、このフィルムを、上述のように螺旋状に形成する。
【００５３】
一旦、多層状のフィルムが形成されると、再びＴ１まで加熱され、螺旋直径Ｄ１を有する螺旋形状に形成される。その後、Ｔ２まで冷却して螺旋直径Ｄ２を有する螺旋形状に再形成する。多層ステント２０に対するＴ１およびＴ２の定義は、外側のポリマー層のＴｇ１およびＴｇに基づく。
【００５４】
好都合には、形成されたステントをある状態から別の状態に転移させる温度のＴ３は、複数のポリマーのＴｇに影響を受ける（２つの層である場合、第１のポリマー２８のＴｇ１および第２のポリマー２６のＴｇ２）。一般的に、Ｔ３はＴｇ１により近い。
【００５５】
同様に、膨張速度（すなわち、ステント２０の温度が状態転移温度を超えて上昇した後に自己膨張する速度）は、ポリマーの組み合わせによって決まり得る。例えば、単一のポリマーは一般に膨張速度が遅い。例えば、中程度の分子量のポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）は、３７℃、３００時間でその最終的な螺旋幅（Ｄ１）に膨張する（１３５％の初期膨張が１２０分で生じる）。しかし、例えば、ＰＬＬＡおよびポリ−ラクトグリコリド（ＰＬＧＡ）から形成される２つの層を有する医療デバイスは、３７℃、９分で完全に膨張する。この膨張速度は、例えば、２４〜４８時間の膨張速度が好適であり得る泌尿器学的適用などの多くの適用に対しては重要ではないかもしれない。冠状動脈適用などの別の適用では、この膨張速度がより重要となり得る。当業者は、特定のＴｇを有する層を慎重に選択することによってＴ３およびデバイスの膨張速度を理解する。
【００５６】
一般に、膨張速度は、Ｔ３とＴｇとの間の差異に関連する。Ｔ３がＴｇ１を超えて高くなるにつれて、膨張速度はより高速になる。外層のポリマーは、Ｔｇ１以上になり得るので、Ｔｇ２＞Ｔｇ１を有する内層を含むことにより、膨張状態における多層状のステント２０の機械的強度に影響を与え、従ってガラス状態の剛性が不足する。従って、Ｔｇ２よりも低く、従ってまだガラス状態であり得る内層は、膨張したステントに剛性を与えることが可能である。
【００５７】
また、螺旋状ステント２０の１つ以上の層において使用するために好適なポリマーとしては、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ−ラクチド（ＰＬＤＡ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリグルコネート、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマー類、変性セルロース、コラーゲン、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ無水物、ポリリン酸エステル、ポリ（アミノ酸）または関連したコポリマー物質、物理的に架橋したエーテルまたはエステル−ウレタン類を含むポリウレタン、ポリエチレン、ポリ（エチレンテレフタレート）（ＰＥＴ）、あるいは６，６ナイロンが挙げられる。
【００５８】
一実施形態において、医療デバイスは、少なくとも２つの層を有し、例えば、外層２４は、約３５℃と約６０℃との間のＴｇを有するアモルファスポリマーか、または−１０℃と６０℃との間のＴｇを有する架橋したポリマーのどちらかにより形成することが可能で、第２の内層２２は、アモルファスか、または約６０℃と約１１０℃との間のＴｇを有する半結晶性ポリマーのいずれかにより形成され、半結晶である場合、結晶の融点は、１００℃より高い。一実施例において、外層はＰＬＧＡ  ５３／４７から形成され、内層は、ＰＬＡ  ８．４またはＰＬＧＡ  ８０／２０から形成される。上述のＰＬＧＡコポリマーについて、ポリマー名に与えられた最初の数字はＰＬＡの含有量（５３％または８０％）を示し、２番目の数字はＰＧＡの含有量（４７％または２０％）を示す。また、Ｔｇ２が４０℃〜６０℃の間になるように、可塑化されたＰＬＡ  ８．４（または他のＰＬＡ）を外層として用いることも可能である。
【００５９】
特に外層２４において、架橋されたポリマーを使用することは、架橋されたポリマーのＴｇが、約−１０℃と６０℃との間、特に、約０℃と４０℃との間といった、体温未満から体温より高温の範囲であり得るので、有用である。
【００６０】
外層２４と内層２２の相対的厚さは、異なる実施形態において、デバイスが、組み合わせた層の総厚さは同じであるが、内層２２および外層２４が異なる厚さを有するように、異ならせることができる。２層ステントについて、外層２４に対する内層２２の比率を３：１と１：１との間とすることが可能である。
【００６１】
代替の実施形態では、ステント２０は、さらなるポリマーにより形成されるさらなる層を備えることが可能である。また、これらの層は、互いの層上に形成されることが好ましい。それぞれが異なるガラス転移温度を有するポリマーにより形成された複数の層を含むことによって、Ｔ３（デバイスの状態転移温度）およびデバイスがＤ１に膨張する速度を細かく調整することが可能になる。さらなる層をステント２０に備える場合、最内層が最大のＴｇを有するように、各内側の層のＴｇはその手前の外側の層のＴｇよりも高くなる。
【００６２】
図１０に示されるさらに別の実施形態では、２層状のステント３０は、オーバーラップしている層ではなく隣接するポリマー層によって形成することが可能である。図示するように、第１の層３２は、２つの層が螺旋の長さに巻回するように、また螺旋の長手方向の軸に対して第１の層３２が上で上部層となり、第２の層３２が下部層となるように、第２の層３４に対して並列に配置されている。また、ステント３０は、温度Ｔ１で螺旋直径Ｄ１を有するほぼ螺旋形状に形成される。その後、温度Ｄ１で螺旋直径Ｄ２を有するほぼ螺旋形状に再形成される。
【００６３】
ステント３０は、２つ以上の治療剤の送達、または異なる速度での単一の治療剤の送達に有用である。従って、ステント３０は、１つ以上の治療剤を備えることが可能である。例えば、各層に異なる治療剤を含ませること、または各層に同じ治療剤を含ませることが可能であり、治療剤は各層の形成に用いたポリマーおよびそのポリマーの異なるＴｇに基づいて異なる速度で分散される。層が並列に形成されるので、治療剤は同じ方向に送達される。
【００６４】
ステント３０は、共押出成形、溶媒キャスト法、またはスピンキャスト法を用いて上述のように形成される。各層の形成に用いられるポリマーは、ステントが螺旋状になったときに、螺旋の長さを巻回する隣接する層を有するように、共押出成形して各ポリマーの隣接した帯を有するポリマーの細長片を形成することが可能である。あるいは、これらの層は、代表的に、ポリマーの細長片の端部をわずかにオーバーラップさせて、並列にキャストすることが可能である。
【００６５】
医療用適用については、ステント１０（またはステント２０、３０）の形成に用いるポリマーは、代表的に、生体適合性、非細胞毒性、かつ非アレルギー性であり、身体の管腔内に挿入された場合でも組織に対して最小限の刺激しか生じない。
【００６６】
ある種の実施形態では、用いられるポリマーは、生体安定性であるかまたは非生分解性であってよく、体内で分解されない。このようなポリマーは、それらの侵食速度が通常では数ヶ月ではなく数年かかるという意味では実質的に非侵食性であると認められる。生体安定性ポリマーから形成されるステント１０（またはステント２０、３０）は、例えば、冠状動脈適用もしくは泌尿器学的適用において、または頭蓋動脈瘤に対して用いるように、長期にわたる管腔の非制限または非収縮に対して特に有用である。適切な生体安定性ポリマーとしては、ポリウレタン、ポリ（エーテルウレタン）、ポリ（エステルウレタン）、ポリカプロラクトン、可塑化されたＰＶＣ、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリエチレン−ｃｏ−酢酸ビニル（ＰＥＶＡｃ）、または６，６ナイロンなどが挙げられる。
【００６７】
ステント１０（またはステント２０、３０）は、生体吸収性ポリマーで構成される場合、金属ステントなどの公知のデバイスより優れた特定の利益を提供し、この利益としては、一定の期間にわたる、非毒性の化学種への自然な分解作用が挙げられる。生体吸収性デバイスは、脈管においてその耐用年数を経過した後に第２の手順を用いて回収する必要がない。また、生体吸収性ポリマーのステントは、金属ステントの製造に一般に用いられる真空熱処理および化学的洗浄が不要なので、比較的低コストでの製造が可能である。しかし、例えば心血管適用における６ヶ月以上にわたるさらなる安全性に起因して、生体安定性ステントが好ましい選択肢であるという、特定の状況が存在し得る。
【００６８】
ステント１０（またはステント２０、３０）は、良好な破壊強度（金属ステントに匹敵する）、長手方向の柔軟性（挿入の容易さのために）、および脈管または空腔内部で膨張可能なように容易な拡張性を有し、バルーンを収縮させるだけで配置されるように設計される。自己膨張過程は、螺旋状の設計に特有である。ステントの機械的性質および自己膨張は、材料の引張係数に正比例する。本発明は、腔内組織を開いた状態に維持することが可能な、必要とされる機械的性質を有するポリマーのステントを好都合に提供する。
【００６９】
例示的な生体安定性２層状のステント１０では、外層２４は、物理的に架橋され得るポリウレタン（例えば、ポリ（エーテルウレタン）またはポリ（エステルウレタン））で形成され、内層２２は、ポリ（エチレンテレフタレート）または６，６ナイロンで形成される。
【００７０】
あるいは、１つ以上の層のステント２０（またはステント３０）は、生体吸収性であってよい。すなわち、種々のポリマーは体内で分解されるが、モノマー類および副生成物を吸収することが可能である。例えば、生体吸収性ＰＬＬＡおよびＰＧＡ材料は、加水分解による鎖の切断を通じて、生体内で乳酸およびグリコール酸にそれぞれ分解され、次にＣＯ２に変換され、その後呼吸によって体内から排出される。
【００７１】
半結晶性ポリマーの不均一な分解は、例えば、このような材料がアモルファスの領域および結晶性の領域を有するので、代表的に生じる。分解は、結晶性の領域よりもアモルファス領域で、より迅速に生じる。結果的に製品の強度の減少がその質量の減少よりも速くなる。完全なアモルファスの架橋したポリエステルは、結晶性の領域およびアモルファス領域を有する材料と比較して、一定の時間に、質量に対して強度のより直線的な減少を示す。分解時間は、化学組成およびポリマー鎖構造の変動、ならびに材料処理に影響を受けることがある。
【００７２】
適切な生体吸収性ポリマーとしては、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ−ラクチド（ＰＤＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ラクチドとグリコリドとのコポリマー（ＰＬＧＡ）、ポリジオキサノン、ポリグルコネート、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマー、変性セルロース、コラーゲン、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ無水物、ポリリン酸エステル、ポリ（アミノ酸）または関連するコポリマーが挙げられ、それぞれ体内での特徴的な分解速度を有する。例えば、ＰＧＡおよびポリジオキサノンは比較的高速な生体吸収性材料（数週間〜数ヶ月）であり、ＰＬＬＡおよびポリカプロラクトンは比較的低速な生体吸収性材料（数ヶ月〜数年）である。従って、当業者は、所望の適用に適切な分解速度を有する、適切な生体吸収性材料を選択することが可能となる。
【００７３】
２層状のステントの崩壊圧は、一般に単層状のステントよりも低く、例えばその半分以下であるということもまた、留意されるべきである。
【００７４】
一般に、ポリマーの機械的性質は、分子量の増加と共に増加する。例えば、ＰＬＬＡの強度および引張係数は、一般に、分子量の増加と共に増加する。ＰＬＬＡ、ＰＤＬＡ、およびＰＧＡは、約４０キロポンド毎平方インチ（ｋｓｉ）（２７６Ｍｐａ）〜約１２０ｋｓｉ（８２７ＭＰａ）の引張強さを有する。８０ｋｓｉ（５５２ＭＰａ）の引張強さが代表的であり、好適な引張強さは、約６０ｋｓｉ（４１４ＭＰａ）〜約１２０ｋｓｉ（８２７ＭＰａ）である。ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、およびポリグルコネートは、約１５ｋｓｉ（１０３ＭＰａ）〜約６０ｋｓｉ（４１４ＭＰａ）の引張強さを有する。３５ｋｓｉ（２４１Ｍｐａ）の引張強さが代表的であり、好適な引張強さは、約２５ｋｓｉ（１７２ＭＰａ）〜約４５ｋｓｉ（３１０Ｍｐａ）である。
【００７５】
ＰＬＬＡ、ＰＤＬＡ、およびＰＧＡは、約４００，０００ポンド毎平方インチ（２，７５８ＭＰａ）〜約２，０００，０００ｐｓｉ（１３，７９０ＭＰａ）の引張係数を有する。９００，０００ｐｓｉ（６２，６０６ＭＰａ）の引張係数が代表的であり、好適な引張係数は、約７００，０００ｐｓｉ（４，８２７ＭＰａ）〜約１，２００，０００ｐｓｉ（８，２７４ＭＰａ）である。ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、およびポリグルコネートは、約２００，０００ｐｓｉ（１，３７９ＭＰａ）〜約７００，０００ｐｓｉ（４，８２７ＭＰａ）の引張係数を有する。４５０，０００ｐｓｉ（３，１０３ＭＰａ）の引張係数が代表的であり、好適な引張係数は約３５０，０００ｐｓｉ（２，４１４ＭＰａ）〜約５５，０００ｐｓｉ（３，７９２ＭＰａ）である。
【００７６】
ＰＬＬＡの細長片は、例えば編組ステントを製造するのに使用され得るＥＬＧＩＬＯＹＴＭ金属合金ワイヤよりもさらに低い引張強さおよび引張係数を有する。ＰＬＬＡの引張強さは、ＥＬＧＩＬＯＹＴＭの引張強さの約２２％である。ＰＬＬＡの引張係数はＥＬＧＩＬＯＹＴＭの引張係数の約３％である。
【００７７】
ステント１０（またはステント２０、３０）は一般に放射線半透過性であり、ポリマーの機械的性質は構造合金よりも一般に低い。生体吸収性または生体安定性ステントは、放射線不透過性マーカーを必要とすることがあり、より低い材料性質を補うために送達カテーテル上および体内管腔内においてより大きな形状を有することがある。
【００７８】
例えば、内層は非可塑化することによって高Ｔｇを有することが可能であり、同一または類似のポリマーを許容可能な可塑剤によって予備可塑化することによって、より低いＴｇを有する外層を形成することが可能である。例えば、ＰＬＬＡは、グリセロールによって可塑化され、ＰＧＡ層上にキャストまたは押出成形することが可能である。この場合、可塑化のレベルは、ＰＬＬＡアモルファスを溶かすほど高いので、許容可能な溶媒により溶けやすくする。
【００７９】
一実施形態において、ステント２０は、二相性パターンで治療剤を送達するために用いられる。ステント２０は、同じ治療剤を異なる速度で拡散させるために２つ以上の層に溶解または分散させることが可能となるように、それぞれが異なるＴｇを有する２つ以上の層により形成される。放出される薬剤の総量は、薬剤が包埋されている層の厚さ、Ｔｇ、および総面積を調整することによって操作することが可能である。当業者は、慣用的な実験を用いることによって、治療剤の所望の放出速度を達成し、それによって時間とともに特定の用量の治療剤を送達するために、特定の層内に含有させる治療剤の適切な量を決定することが可能である。
【００８０】
好都合には、ステント２０の最内層は、ステント２０が巻きついている長手方向軸の方向に、その中の治療剤を放出する。同様に、ステント２０の最外層は、ステント２０が巻きついている長手方向軸から離れるように、一般に、ステント２０から離れるように、その中の治療剤を放出する。
【００８１】
ステント２０（または３０）が層から形成される場合、両方の層が生分解性であれば、生分解速度も薬剤放出速度に影響を与える。一実施形態において、外層２４は、より低いＴｇおよびより速い分解速度を有する第１のポリマー２８により形成され、内層２２は、より高いＴｇおよびより遅い分解速度を有する第２のポリマー２６により形成される。体内の管腔に挿入される場合、外層２４は一般により速く分解し、薬剤放出の高速な初速度をもたらす。内層２２は、一般により長い半減期を有し、それによって管腔を必要な時間開いた状態に維持する基材として残存し、一方で薬剤を時間とともにゆっくりと放出する。
【００８２】
あるいは、本発明の実施形態の例示であるステント２０によって、２種類以上の異なる治療剤を制御された様式で送達することが可能である。一実施形態において、多層状のステント２０は、他の層に含有された１種類または複数の治療剤とは異なる１種類以上の治療剤を含侵させたポリマーにより形成される各層を有する。各層の分解速度および厚さは、各層の１種類または複数の治療剤が、管腔に挿入されると、特定の速度または特定の時間でステント２０から放出されるように設計され得る。
【００８３】
例えば、心血管適用の場合、２層状のステント２０は、非増殖性薬剤が最初により速い速度で外層２４から放出され、次いで後期再狭窄を防止するようにさらにゆっくりと内層２２から放出されるように設計される。さらに、内層２２は、異なる種類の薬剤（例えば抗凝固剤）を管腔側に送達するために用いることが可能である。本発明のデバイスのための二相性放出プロフィールに対する他の類似した適用が存在し、これらは、当業者によって理解される。
【００８４】
使用中、ステント１０（またはステント２０、３０）は、図１１に図示すように、管腔の膨張を必要とする被験体の予防または治療に用いることができる。具体的には、ステップＳ１１０２において、ステント１０は、膨張が望まれる部位において被験体の管腔に挿入される。この挿入は、一般に、ステント１０をＴ３以下の温度で、螺旋幅Ｄ２にある間に挿入することによって行われる。ステント１０は、従来のカテーテルを用いて管腔内に容易に配置することが可能である。
【００８５】
理解されるとおり、本願明細書において用いられる「管腔」は、血管の空腔、消化管の管状器官、胆管などの脈管および尿管の空腔、腎臓から膀胱に通じる管状器官を含む管状器官の内部空間または空腔をいう。
【００８６】
Ｓ１１０４において、ステント１０は、一旦、所望の位置にくると、膨張する。これは、ステント１０の温度をＴ３に上げることによって行うことが可能である。Ｔ３を体温またはそれ以下に選択した場合、このデバイスはその温度が移植部位の温度と平衡したときに自己膨張することが可能である。
【００８７】
しかし、ステント１０は自己膨張するように設計されているが、例えば、半径方向の膨張と高めた温度との組み合わせによる二相性膨張方法などの、さらなる膨張方法を用いることが可能である。物理的膨張を用いた場合、当該分野において公知であるように、このような膨張は、バルーンまたは付勢により媒介される膨張によることが可能である。
【００８８】
配置後、および必要に応じて、物理的膨張による膨張後、あらゆる配置補助器具および膨張補助器具は取り除かれる。好都合には、膨張がバルーンによって補助される場合、このバルーンは収縮され、取り除かれる。人工器官デバイスは、このデバイスが接触する組織およびこのデバイス自身の膨張傾向によって、適所に保持される。
【００８９】
ステント１０は、バルーンを用いて部分的に膨張させることが可能であり、膨張状態のままでその場所に残しておくことが可能である。ステント１０は、規定された最終的な螺旋直径Ｄ１まで膨張を継続することが可能であり、Ｔ３が３７℃かまたはそれ以下に設計されている場合は、自己膨張過程を開始させるために加熱する必要がない。この螺旋状ステントの配置によって、脈管または中空の臓器の反動に起因する合併症を伴わずに、遮断された脈管または中空の臓器の開放と、移植の間、開放状態に維持することを確実にする。
【００９０】
一旦、配置されると、ステント１０は、一般に、配置前よりも長さ方向において短くなり、螺旋幅において大きくなる。例えば、一実施形態において、このデバイスは長さ約２０ｍｍ、螺旋幅１．５ｍｍで開始することが可能で、配置後は長さが１５％減少し得、螺旋幅が３ｍｍに増加し得る。比較として、膨張可能な金属ステントは、挿入前と配置後において一般にほぼ同じ長手方向の大きさを有する。
【００９１】
ここで理解されるように、ステント１０は、生体安定性、高速分解または低速分解の生体吸収性デバイスが所望である、長期的および短期的な移植を含む様々な医療用適用に用いることが可能である。必要に応じて、このようなステントは、１つ以上の治療剤を移植部位に放出することが可能である。例えば、ステント１０は、再狭窄を防止するための薬剤運搬機能を有するかまたは有さない生体吸収性ポリマーを用いて、心臓病の治療に用いることが可能である。他の適用には、胸部の手術において本ステントを配置して気管支狭窄症を罹患する患者の気道を開放状態に維持すること、または泌尿器科において尿管を開放状態に維持することが挙げられる。
【００９２】
従って、Ｓ１１０６において、ステント１０（またはステント２０、３０）は、上述のように、このような治療剤をこのデバイスを形成するために用いられた１つ以上のポリマーに分散させた治療剤を組み込んだデバイスの移植部位へ１種類以上の治療剤を送達する。
【００９３】
代表的に、アモルファスまたは部分的にアモルファスのポリマーを介した薬剤の拡散はポリマーのＴｇに影響され、薬剤の拡散速度は、より低いＴｇのポリマーにおいてより速くなる。
【００９４】
当然、上述のような種々の実施形態におけるステント１０、２０、または３０は、販売のために包装することが可能であり、使用説明書ありまたはなしで販売することが可能である。
【００９５】
本願明細書において記述される実施形態は螺旋状ステントに関するが、当業者は、本発明がそのように限定されないこと、ならびに本願明細書において記述される多層状のポリマーステントおよび自己膨張特性を有する治療剤を含有するステントは、管状を含む螺旋以外の形状に形成することが可能であるということを理解する。
【００９６】
本発明の実施形態は、以下の限定されない実施例に照らしてさらに理解され得る。
【実施例】
【００９７】
（実施例１：ステントの製造）
ポリマーフィルムの細長片を、通常の方法（溶媒キャスト法または押出成形）によって形成する。次に、この細長片を螺旋形状に巻き、この形状（螺旋幅Ｄ１）に、より高温度（Ｔ１）で固める。Ｔ１は、ポリマーのＴｇに基づいて選択する。原則的には、Ｔ１がＴｇ〜約Ｔｇ＋４０℃となるようにＴ１を選択する。一旦、より高い温度（Ｔ１）で固めたら、このステントを、通常、より小さな螺旋幅（Ｄ２）の螺旋に形成する。Ｄ１／Ｄ２の比率は、一般的に１よりも大きく、例えば、より低い温度（Ｔ２）で６〜２である。また、Ｔ２は、Ｔ１から約５℃〜８０℃低い範囲であり得る。
【００９８】
このより小さな螺旋幅において、従来のカテーテルを用いてステントを容易に配置することが可能である。ステントは、体内の脈管または空腔内に挿入した後、圧力および高くした温度の両方によって膨張させることが可能である（この温度は、通常Ｔ１とＴ２との間にあり、Ｔ３と称され、すなわち、Ｔ１＞Ｔ３＞Ｔ２である）。これらの条件下で、ステントは物理的な膨張方法によって最初に高速に膨張し、次いでステントの自己膨張特性によって、Ｔ１において固められた螺旋幅までよりゆっくりと膨張する。
【００９９】
初期膨張の後、バルーンを収縮させて回収する。ステントは、このステントが接触する組織およびこのステント自体の膨張傾向によって、適所に残る。
【０１００】
一般に、このステントは、使用時に、バルーンによって最初に膨張され、次いで体温で自己膨張することが可能となる。体温での膨張速度は、Ｔｇが体温以下である場合、Ｔ３において、一般に、より遅い。図１〜４は、螺旋幅Ｄ１およびＤ２を有するステントの図式による表示である。
【０１０１】
（実施例２：多層状のステントの生成）
ステントの好適な形状は多層状の螺旋状ステントであり、外層は、Ｔｇが４０℃と６０℃との間であるアモルファスポリマーで形成され、内層は、より高いＴｇ（６０℃〜１００℃）を有し、結晶の融点が１００℃より高いであるアモルファスまたは結晶性ポリマーで形成される。これにより、高速な膨張性が確実になる。
【０１０２】
２層状のステントを形成するために、以下の手順を用いる。
【０１０３】
内層（例えば、ＰＬＡにより形成）を、ジクロロメタンの溶液からポリマー（薬剤ありまたはなし）をキャストすることによって形成する。標準液コーターを、この目的で用いる。次いで、外層のポリマー（代表的に、ＰＬＧＡ）の溶液を、すでにキャストされた内部のポリマーを溶解しない溶媒内で形成する。このような溶媒の一例は、アセトンである。次いで、この溶液を内層のポリマー上へキャストし、乾燥させて２層状のステントフィルムを形成する。次いで、このフィルムを、上述の手順を用いて螺旋状ステントに形成する。
【０１０４】
２つの層が生分解性ポリマーから形成される場合、それらは異なる速度で分解し、有効に用いることが可能である。例えば、再狭窄の防止では、迅速な新生内膜の細胞増殖が最初の２週間〜４週間で生じると考えられる。従って、外層は、この期間を通して分解し、すべての薬剤を同じ期間に放出するようにプログラムすることが可能である。次いで、第２の層は、後期再狭窄を防止するようにさらにゆっくりと分解するようにプログラムすることが可能である。また、抗凝固剤などの別の薬剤を送達するために用いることもできる。
【０１０５】
２層状（または複数層）のシステムによって、ポリマーを互いに上部にするか、または並列させることが可能である。外層は、内層よりもより低いＴｇを有する。この場合、Ｔ１の範囲は、通常、外層のＴｇ〜約Ｔｇ＋４０℃である。外側のポリマーのＴｇが３７℃に近い場合、膨張速度は体温において高速である。この場合、Ｔ３を３７℃とすることができる。このことは、ＰＬＧＡ  ５３／４７またはＰＬＡとＰＧＡとの５０／５０のコポリマーにおいて事実であり、そのＴｇは約３７℃〜３８℃である。
【０１０６】
表１は、Ｔ１、Ｔ２、およびＴ３の代表値を示す。示された箇所では、ポリエチレングリコールを可塑剤として用いた。
【０１０７】
【表１】
2006527628.tif 000003
（実施例３：ステントの膨張）
図１２は、３７℃での単層および２層に対する膨張速度のデータを示すグラフ図である。
【０１０８】
（実施例４：ステントの使用）
図１３は、インサイチュで配置されるステントを表したものである。
【０１０９】
（実施例５：治療剤の送達）
ステント内の１つ以上のポリマーは、治療剤または薬剤を含浸させることが可能である。このような薬品としては、シロリムスおよびその誘導体（エベロリムスが挙げられる）ならびにパクリタキセルおよびその誘導体などの抗増殖剤、ヘパリンなどの抗血栓剤、アモキシシリンなどの抗生物質、パクリタキセルまたはドキソルビシンなどの化学療法剤、ガンシクロビルなどの抗ウイルス剤、ならびに利尿剤、ベラパミル、またはクロニジンなどの抗高血圧薬などが挙げられる。
【０１１０】
本願明細書において記述される螺旋形状が好適であるが、ポリマーのうちのいずれかのＴｇよりも高い温度でより小さな螺旋幅に伸張することが可能である、完全に管状のステントを提供することが可能である。これは、より高い力を必要とすることがある。螺旋幅は、その後機能ステントを提供するためにＴ３で膨張させることが可能である。
【０１１１】
（実施例６：二重層ステント）
生体安定性ＰＥＴ／ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）ステントに対して、ＰＶＡ（外層）のＴｇ＝２８℃、ＰＥＴ（内層）のＴｇ＝＋６０℃であり、ここでＴ１＝３７℃、Ｔ２＝２５℃であり、自己膨張可能なステントは、厚さ＝０．１８ｍｍのＰＥＴ層を有し、ＰＶＡの厚さ＝０．０７ｍｍ〜０．１５ｍｍである。
【０１１２】
押出成形されたＰＥＴのシート（厚さ０．１８ｍｍ）を、内層として用いる。ＰＶＡフィルムを、ＰＶＡをジクロロメタンに溶かした溶液を用いてこの上にキャストする。ＰＶＡのキャスト層の厚さは、約０．１０ｍｍである。この二重層フィルムを、３７℃、１時間で螺旋幅３ｍｍの螺旋状ステントに固め、２５℃でより小さい螺旋幅１ｍｍに固める。このステントはバルーンで膨張させることができ、次いで３７℃で自己膨張できる。
【０１１３】
ここで理解されるように、上述の実施形態は、多数の変更の影響を受けやすい。例えば、例示的なステントは、非螺旋形状に形成され得る。典型的なステントは、ほぼ円筒形状か、２種類の温度での２つの異なる形状か、またはある温度で不確定な形状を有するように形成することが可能である。同様に、例示的なステントは、第１と第２の層との間に第３、第４、さらにさらなる層を形成することが可能である。複数の層のそれぞれまたはいくつかは、上述のように治療剤を含有することが可能である。
【０１１４】
当業者によって理解されるように、本願明細書に記述される例示的な実施形態に対して多くの変更が可能である。本発明は、請求項に記載されるようにその範囲内にそのようなすべての変更を包含することをむしろ目的とする。また、本発明は、本明細書において個々にまたは集合的に参照されるか、あるいは示されるすべてのステップ、特徴、組成、および化合物、ならびに２つ以上のそのステップまたは特徴のいずれかのおよびすべての組み合わせを含む。
【図面の簡単な説明】
【０１１５】
【図１】本発明の一実施形態を例示する、第１の状態における、螺旋幅Ｄ１を有するステントの側面図である。
【図２】図１の端面図である。
【図３】第２の状態であって、螺旋幅Ｄ２を有する図１のステントの側面図である。
【図４】図２の端面図である。
【図５】本発明の一実施形態を例示する、ステントの製造方法を示す工程系統図である。
【図６】本発明の別の一実施形態を例示する、螺旋幅Ｄ１を有する第１の状態における、ステントの側面図である。
【図７】図６の端面図である。
【図８】螺旋幅Ｄ２を有する状態における図６のステントの側面図である。
【図９】図８の端面図である。
【図１０】２つの並列する層から形成されるステントの側面図である。
【図１１】ステントを患者の管腔に導入することによる、患者の予防処置または治療方法の流れ図である。
【図１２】３７℃、目標螺旋幅３ｍｍでの、特定の単層および二重層のステントの自己膨張速度のグラフである。
【図１３】螺旋状の医療用ステントを配置するためにバルーン機構を備えたカテーテルデバイスを描写したものである。
【図１】
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【図２】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【手続補正書】
【提出日】平成18年2月14日(2006.2.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１および第２の層を備えたステントであって、前記第１の層が、少なくとも部分的にアモルファスであり、ガラス転移温度Ｔｇ１を有する第１のポリマーを備え、前記第２の層が、少なくとも部分的にアモルファスであり、ガラス転移温度Ｔｇ２を有する第２のポリマーを備え、前記ステントが、より低温Ｔ２で第１の形状を有し、より高温Ｔ１で第２の形状を有するように形成され、Ｔｇ１およびＴｇ２のうちの少なくとも１つに少なくとも部分的に依存する、転移温度Ｔ３に等しいかそれより高い温度で前記第１の形状から前記第２の形状に変化するように構成されるステント。
【請求項２】
少なくとも部分的にアモルファスであり、ガラス転移温度Ｔｇ３を有する第３のポリマーを備える少なくとも１つのさらなる第３の層をさらに備える、請求項１に記載のステント。
【請求項３】
Ｔ３≦３７℃である、請求項１または請求項２に記載のステント。
【請求項４】
前記第１のポリマーが治療剤を備え、前記治療剤が、薬剤、抗生物質、抗炎症剤、抗凝固因子、ホルモン、核酸、ペプチド、細胞因子、細胞表面レセプタに対するリガンド、抗増殖剤、抗血栓剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、化学療法剤、および抗高血圧薬からなる群から選択され、前記第１のポリマーおよび前記第２のポリマーが、それぞれ異なる治療剤を備える、請求項１〜３のいずれか１項に記載のステント。
【請求項５】
外層が内層よりも前記ステントの中心長手方向軸線からさらに間隔をあけるように、前記第１の層が前記外層であり、前記第２の層が前記内層であり、Ｔｇ１＜Ｔｇ２であり、Ｔｇ１が約２５℃〜約６０℃の間であり、Ｔｇ２が約６０℃〜約１００℃の間である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のステント。
【請求項６】
第１の層および第２の層を備えたステントであって、前記第１の層が第１のポリマーおよび第１の治療剤を備え、前記第２の層が第２のポリマーおよび第２の治療剤を備え、前記ステントがより低温Ｔ２で第１の形状を有し、より高温Ｔ１で第２の形状を有するように形成されている、前記ステント。
【請求項７】
前記第１の治療剤および前記第２の治療剤が、薬剤、抗生物質、抗炎症剤、抗凝固因子、ホルモン、核酸、ペプチド、細胞因子、細胞表面レセプタに対するリガンド、抗増殖剤、抗血栓剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、化学療法剤、および抗高血圧薬からなる群から独立して選択される、請求項６に記載のステント。
【請求項８】
前記第１の形状が、螺旋幅Ｄ２を有するほぼ螺旋形状であり、前記第２の形状が、螺旋幅Ｄ１を有するほぼ螺旋形状であり、Ｄ１＞Ｄ２である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のステント。
【請求項９】
前記第１のポリマーが、架橋されており、上部層が下部層とほぼ平行であるように、前記第１の層が前記上部層であり、前記第２の層が前記下部層であり、前記上部層および前記下部層は、前記ステントが前記第１の形状に形成される前に前記ステントの長さ方向を横断する、請求項１〜８のいずれか１項に記載のステント。
【請求項１０】
前記第１のポリマーが、架橋されており、外層が内層よりも前記ステントの中心長手方向軸線からさらに間隔をあけるように、前記第１の層が前記外層であり、前記第２の層が前記内層である、請求項１〜９のいずれか１項に記載のステント。
【請求項１１】
前記外層に対する前記内層の厚さの比率が、約３：１〜約１：３である、請求項５または９に記載のステント。
【請求項１２】
前記第１のポリマーが、生体安定性であり、前記第２のポリマーが、生体安定性であり；前記第１のポリマーおよび前記第２のポリマーが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリウレタン、ポリ（エーテルウレタン）、ポリ（エステルウレタン）、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）（ＰＥＶＡｃ）、ポリカプロラクトン、および６，６ナイロンからなる群から独立して選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のステント。
【請求項１３】
前記第１のポリマーが、生体吸収性であり、前記第２のポリマーが、生体吸収性であり；前記第１のポリマーおよび前記第２のポリマーが、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ−ラクチド（ＰＤＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリジオキサノン、ポリグルコネート、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマー、変性セルロース、コラーゲン、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ無水物、ポリリン酸エステル、およびポリ−アミノ酸からなる群から独立して選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のステント。
【請求項１４】
前記外層が、前記内層と異なる速度で分解する、請求項５、１０、１１、および１３のいずれか１項に記載のステント。
【請求項１５】
前記ステントが螺旋軸に沿って延在し、前記第１の層が前記ステントの外側の層を形成し、前記第２の層が前記ステントの内部の層を形成して、前記第１の治療剤が前記軸から放出され、前記第２の治療剤が前記軸の方へ放出されるようにする、請求項６〜１４のいずれか１項に記載のステント。
【請求項１６】
ステントの製造方法であって、
少なくとも部分的にアモルファスであり、ガラス転移温度Ｔｇ１を有するポリマーを備えた第１の層と、少なくとも部分的にアモルファスであり、ガラス転移温度Ｔｇ２を有するポリマーを備えた第２の層とを有するポリマーフィルムの細長片を形成するステップと、
前記細長片を温度Ｔ１で第１の形状に形成するステップと、
を含み、Ｔ１＝Ｔｇ１＋Ｘ℃であり、Ｘが約−２０〜約＋１２０である方法。
【請求項１７】
前記細長片を温度Ｔ２で第２の形状に形成するステップをさらに含み、Ｔ２＝Ｔ１−Ｙ℃であり、Ｙが約５〜約８０であり、前記細長片を第１の形状に形成するステップが、前記細長片を螺旋幅Ｄ１を有する螺旋形状に巻くステップを含み、前記細長片を第２の形状に形成するステップが、前記細長片を螺旋幅Ｄ２を有する螺旋形状に圧縮するステップを含み、Ｄ２＜Ｄ１である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ポリマーフィルムの細長片を形成する前に、可塑剤を前記第１のポリマーに添加すること、および前記ポリマーフィルムの細長片を形成する前に、可塑剤を前記第２のポリマーに添加することをさらに含み、外層が内層よりも前記ステントの中心長手方向軸線からさらに間隔をあけるように、前記第１の層が前記外層であり、前記第２の層が前記内層であり、Ｔｇ１＜Ｔｇ２である、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ポリマーフィルムが、前記第１の層および前記第２の層の共押出成形、前記第１の層および前記第２の層の溶媒キャスト、ならびに前記第１の層および前記第２の層のスピンキャストのうちの１つによって形成される、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記第２の層をキャストするために用いる溶媒が、前記第１の層を溶解せず、前記方法が、キャストする前に治療剤を前記第１のポリマーに添加するステップをさらに含み、そして前記治療剤が、薬剤、抗生物質、抗炎症剤、抗凝固因子、ホルモン、核酸、ペプチド、細胞因子、細胞表面レセプタに対するリガンド、抗増殖剤、抗血栓剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、化学療法剤、および抗高血圧薬からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
キャストする前に治療剤を前記第２のポリマーに添加するステップをさらに含み、キャストする前に異なる治療剤が前記第１のポリマーおよび前記第２のポリマーのそれぞれに添加される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記第１のポリマーが、生体安定性であり、前記第２のポリマーが、生体安定性であり、そして前記第１のポリマーおよび前記第２のポリマーが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリウレタン、ポリ（エーテルウレタン）、ポリ（エステルウレタン）、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）（ＰＥＶＡｃ）、ポリカプロラクトン、および６，６ナイロンからなる群から独立して選択される、請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記第１のポリマーが、生体吸収性であり、前記第２のポリマーが、生体吸収性であり、そして前記第１のポリマーおよび前記第２のポリマーが、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ−ラクチド（ＰＤＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリジオキサノン、ポリグルコネート、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマー、変性セルロース、コラーゲン、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ無水物、ポリリン酸エステル、およびポリ−アミノ酸からなる群から独立して選択される、請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記第１のポリマーが、前記第２のポリマーとは異なる速度で分解する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
管腔の膨張を必要とする被験体に対する治療または予防の方法であって、
少なくとも部分的にアモルファスである第１のポリマーおよび第１の治療剤を備える第１の層、ならびに少なくとも部分的にアモルファスである第２のポリマーおよび第２の治療剤を備える第２の層を含むステントであって、より低い温度Ｔ２で第１の形状を有し、より高い温度Ｔ１で第２の形状を有するように形成されるステントを、前記被験体の膨張させることが望まれる管腔の部位に導入し、それによって第１の治療剤および第２の治療剤を前記被験体に送達するステップと、
前記ステントを前記第２の形状に変化させるステップと、
を含む方法。
【請求項２６】
管腔の膨張を必要とする被験体の予防または治療の方法であって、
少なくとも部分的にアモルファスであり、ガラス転移温度Ｔｇ１を有する第１のポリマーを備えた第１の層と、少なくとも部分的にアモルファスであり、ガラス転移温度Ｔｇ２を有する第２のポリマーを備えた第２の層とを含むステントであって、より低温Ｔ２で第１の形状を有し、より高温Ｔ１で第２の形状を有するように形成され、形状転移温度Ｔ３に等しいかそれより高い温度で第１の形状から第２の形状に変化するように構成されるステントを、被験体の膨張させることが望まれる管腔の部位に導入するステップであって、前記ステントが前記第１の形状であるように、Ｔ３より低い温度で導入するステップと、
部分的に前記ステントをＴ３に等しいかそれより高い温度に平衡させることによって前記ステントを第２の形状に変化させるステップと、
を含む方法。
【請求項２７】
第１の治療剤を前記被験体に送達するステップであって、前記第１の治療剤が前記ステントの前記第１の層に含まれる、ステップ、および第２の治療剤を前記被験体に送達するステップであって、前記第２の治療剤が前記ステントの前記第２の層に含まれる、ステップをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記第１の形状が螺旋幅Ｄ２を有するほぼ螺旋形状であり、前記第２の形状が螺旋幅Ｄ１を有するほぼ螺旋形状であり、Ｄ１＞Ｄ２である、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記第１の治療剤および前記第２の治療剤が、薬剤、抗生物質、抗炎症剤、抗凝固因子、ホルモン、核酸、ペプチド、細胞因子、または細胞表面レセプタに対するリガンド、抗増殖剤、抗血栓剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、化学療法剤、および抗高血圧薬からなる群から独立して選択される、請求項２５または２７に記載の方法。
【請求項３０】
治療剤を二相性様態において被験体に送達するステップをさらに含み、前記第１の治療剤および第２の治療剤が同一であり、前記治療剤が前記第１の層からと前記第２の層からとで異なる拡散速度を有する、請求項２５、２７、および２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記ステントが、生体安定性または生体吸収性である、請求項２５〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記ステントが螺旋軸に沿って延在し、前記第１の層が前記ステントの外側の層を形成し、前記第２の層が前記ステントの内部の層を形成し、前記方法が、前記第１の治療剤を前記軸から放出するステップと、前記第２の治療剤を前記螺旋軸の方へ放出するステップとをさらに含む、請求項２５、２７、および２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
ステントの製造方法であって、
少なくとも部分的にアモルファスであり、ガラス転移温度を有するポリマーに治療剤を添加するステップと、
ポリマーフィルムの細長片を前記ポリマーから形成するステップと、
前記細長片を温度Ｔ１で第１の形状に形成するステップであって、Ｔ１＝Ｔｇ＋Ｘ℃であり、Ｔｇが前記ポリマーのガラス転移温度であり、Ｘが約−２０〜約＋１２０であるステップと、
前記細長片を温度Ｔ２で第２の形状に形成するステップであって、Ｔ２＝Ｔ１−Ｙ℃であり、Ｙが約５〜約８０であるステップと、
を含む方法。
【請求項３４】
前記細長片を第１の形状に形成するステップが、前記細長片を螺旋幅Ｄ１を有する螺旋形状に巻くステップを含み、前記細長片を第２の形状に形成するステップが、前記細長片を螺旋幅Ｄ２を有する螺旋形状に圧縮するステップを含み、Ｄ２＜Ｄ１である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ポリマーフィルムの細長片を形成する前に、可塑剤を前記ポリマーに添加するステップをさらに含み、前記ポリマーフィルムが、前記層の押出成形、前記層の溶媒キャスト、および前記層のスピンキャストのうちの１つによって形成される、請求項３２または３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記治療剤が、薬剤、抗生物質、抗炎症剤、抗凝固因子、ホルモン、核酸、ペプチド、細胞因子、細胞表面レセプタに対するリガンド、抗増殖剤、抗血栓剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、化学療法剤、および抗高血圧薬からなる群から選択される、請求項３３〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記ポリマーが、生体安定性であり、そして前記ポリマーが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリウレタン、ポリ（エーテルウレタン）、ポリ（エステルウレタン）、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）（ＰＥＶＡｃ）、ポリカプロラクトン、および６，６ナイロンからなる群から選択される、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ポリマーが、生体吸収性であり、そして前記ポリマーが、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ−ラクチド（ＰＤＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリジオキサノン、ポリグルコネート、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマー、変性セルロース、コラーゲン、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ無水物、ポリリン酸エステル、およびポリ−アミノ酸からなる群から独立して選択される、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３９】
Ｘが約０〜約４０である、請求項１６〜２４、または請求項３６〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
従って、本発明は、さらなる局面において、管腔の膨張を必要とする被験体に対して、少なくとも部分的にアモルファスである第１のポリマーおよび第１の治療剤を備えた第１の層、ならびに少なくとも部分的にアモルファスである第２のポリマーおよび、第２の治療剤を備える第２の層を含むステントであって、より低い温度Ｔ２で第１の形状を有するように形成され、より高い温度Ｔ１で第２の形状を有するように形成されるステントを、前記被験体の膨張させることが望まれる管腔の部位に導入し、それによって第１の治療剤および第２の治療剤を前記被験体に送達するステップと、前記ステントを第２の形状に変化させるステップとを含む、治療または予防の方法を提供する。
【手続補正書】
【提出日】平成18年2月20日(2006.2.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１および第２の層を備えたステントであって、前記第１の層が、少なくとも部分的にアモルファスであり、ガラス転移温度Ｔｇ１を有する第１のポリマーを備え、前記第２の層が、少なくとも部分的にアモルファスであり、ガラス転移温度Ｔｇ２を有する第２のポリマーを備え、前記ステントが、より低温Ｔ２で第１の形状を有し、より高温Ｔ１で第２の形状を有するように形成され、Ｔｇ１およびＴｇ２のうちの少なくとも１つに少なくとも部分的に依存する、転移温度Ｔ３に等しいかそれより高い温度で前記第１の形状から前記第２の形状に変化するように構成されるステント。
【請求項２】
少なくとも部分的にアモルファスであり、ガラス転移温度Ｔｇ３を有する第３のポリマーを備える少なくとも１つのさらなる第３の層をさらに備える、請求項１に記載のステント。
【請求項３】
Ｔ３≦３７℃である、請求項１または請求項２に記載のステント。
【請求項４】
前記第１のポリマーが治療剤を備え、前記治療剤が、薬剤、抗生物質、抗炎症剤、抗凝固因子、ホルモン、核酸、ペプチド、細胞因子、細胞表面レセプタに対するリガンド、抗増殖剤、抗血栓剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、化学療法剤、および抗高血圧薬からなる群から選択され、前記第１のポリマーおよび前記第２のポリマーが、それぞれ異なる治療剤を備える、請求項１〜３のいずれか１項に記載のステント。
【請求項５】
外層が内層よりも前記ステントの中心長手方向軸線からさらに間隔をあけるように、前記第１の層が前記外層であり、前記第２の層が前記内層であり、Ｔｇ１＜Ｔｇ２であり、Ｔｇ１が約２５℃〜約６０℃の間であり、Ｔｇ２が約６０℃〜約１００℃の間である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のステント。
【請求項６】
第１の層および第２の層を備えたステントであって、前記第１の層が第１のポリマーおよび第１の治療剤を備え、前記第２の層が第２のポリマーおよび第２の治療剤を備え、前記ステントがより低温Ｔ２で第１の形状を有し、より高温Ｔ１で第２の形状を有するように形成されている、前記ステント。
【請求項７】
前記第１の治療剤および前記第２の治療剤が、薬剤、抗生物質、抗炎症剤、抗凝固因子、ホルモン、核酸、ペプチド、細胞因子、細胞表面レセプタに対するリガンド、抗増殖剤、抗血栓剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、化学療法剤、および抗高血圧薬からなる群から独立して選択される、請求項６に記載のステント。
【請求項８】
前記第１の形状が、螺旋幅Ｄ２を有するほぼ螺旋形状であり、前記第２の形状が、螺旋幅Ｄ１を有するほぼ螺旋形状であり、Ｄ１＞Ｄ２である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のステント。
【請求項９】
前記第１のポリマーが、架橋されており、上部層が下部層とほぼ平行であるように、前記第１の層が前記上部層であり、前記第２の層が前記下部層であり、前記上部層および前記下部層は、前記ステントが前記第１の形状に形成される前に前記ステントの長さ方向を横断する、請求項１〜８のいずれか１項に記載のステント。
【請求項１０】
前記第１のポリマーが、架橋されており、外層が内層よりも前記ステントの中心長手方向軸線からさらに間隔をあけるように、前記第１の層が前記外層であり、前記第２の層が前記内層である、請求項１〜９のいずれか１項に記載のステント。
【請求項１１】
前記外層に対する前記内層の厚さの比率が、約３：１〜約１：３である、請求項５または９に記載のステント。
【請求項１２】
前記第１のポリマーが、生体安定性であり、前記第２のポリマーが、生体安定性であり；前記第１のポリマーおよび前記第２のポリマーが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリウレタン、ポリ（エーテルウレタン）、ポリ（エステルウレタン）、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）（ＰＥＶＡｃ）、ポリカプロラクトン、および６，６ナイロンからなる群から独立して選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のステント。
【請求項１３】
前記第１のポリマーが、生体吸収性であり、前記第２のポリマーが、生体吸収性であり；前記第１のポリマーおよび前記第２のポリマーが、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ−ラクチド（ＰＤＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリジオキサノン、ポリグルコネート、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマー、変性セルロース、コラーゲン、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ無水物、ポリリン酸エステル、およびポリ−アミノ酸からなる群から独立して選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のステント。
【請求項１４】
前記外層が、前記内層と異なる速度で分解する、請求項５、１０、１１、および１３のいずれか１項に記載のステント。
【請求項１５】
前記ステントが螺旋軸に沿って延在し、前記第１の層が前記ステントの外側の層を形成し、前記第２の層が前記ステントの内部の層を形成して、前記第１の治療剤が前記軸から放出され、前記第２の治療剤が前記軸の方へ放出されるようにする、請求項６〜１４のいずれか１項に記載のステント。
【請求項１６】
ステントの製造方法であって、
少なくとも部分的にアモルファスであり、ガラス転移温度Ｔｇ１を有するポリマーを備えた第１の層と、少なくとも部分的にアモルファスであり、ガラス転移温度Ｔｇ２を有するポリマーを備えた第２の層とを有するポリマーフィルムの細長片を形成するステップと、
前記細長片を温度Ｔ１で第１の形状に形成するステップと、
を含み、Ｔ１＝Ｔｇ１＋Ｘ℃であり、Ｘが約−２０〜約＋１２０である方法。
【請求項１７】
前記細長片を温度Ｔ２で第２の形状に形成するステップをさらに含み、Ｔ２＝Ｔ１−Ｙ℃であり、Ｙが約５〜約８０であり、前記細長片を第１の形状に形成するステップが、前記細長片を螺旋幅Ｄ１を有する螺旋形状に巻くステップを含み、前記細長片を第２の形状に形成するステップが、前記細長片を螺旋幅Ｄ２を有する螺旋形状に圧縮するステップを含み、Ｄ２＜Ｄ１である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ポリマーフィルムの細長片を形成する前に、可塑剤を前記第１のポリマーに添加すること、および前記ポリマーフィルムの細長片を形成する前に、可塑剤を前記第２のポリマーに添加することをさらに含み、外層が内層よりも前記ステントの中心長手方向軸線からさらに間隔をあけるように、前記第１の層が前記外層であり、前記第２の層が前記内層であり、Ｔｇ１＜Ｔｇ２である、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ポリマーフィルムが、前記第１の層および前記第２の層の共押出成形、前記第１の層および前記第２の層の溶媒キャスト、ならびに前記第１の層および前記第２の層のスピンキャストのうちの１つによって形成される、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記第２の層をキャストするために用いる溶媒が、前記第１の層を溶解せず、前記方法が、キャストする前に治療剤を前記第１のポリマーに添加するステップをさらに含み、そして前記治療剤が、薬剤、抗生物質、抗炎症剤、抗凝固因子、ホルモン、核酸、ペプチド、細胞因子、細胞表面レセプタに対するリガンド、抗増殖剤、抗血栓剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、化学療法剤、および抗高血圧薬からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
キャストする前に治療剤を前記第２のポリマーに添加するステップをさらに含み、キャストする前に異なる治療剤が前記第１のポリマーおよび前記第２のポリマーのそれぞれに添加される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記第１のポリマーが、生体安定性であり、前記第２のポリマーが、生体安定性であり、そして前記第１のポリマーおよび前記第２のポリマーが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリウレタン、ポリ（エーテルウレタン）、ポリ（エステルウレタン）、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）（ＰＥＶＡｃ）、ポリカプロラクトン、および６，６ナイロンからなる群から独立して選択される、請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記第１のポリマーが、生体吸収性であり、前記第２のポリマーが、生体吸収性であり、そして前記第１のポリマーおよび前記第２のポリマーが、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ−ラクチド（ＰＤＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリジオキサノン、ポリグルコネート、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマー、変性セルロース、コラーゲン、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ無水物、ポリリン酸エステル、およびポリ−アミノ酸からなる群から独立して選択される、請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記第１のポリマーが、前記第２のポリマーとは異なる速度で分解する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
管腔の膨張を必要とする被験体に対する治療または予防のためのシステムであって、
少なくとも部分的にアモルファスである第１のポリマーおよび第１の治療剤を備える第１の層、ならびに少なくとも部分的にアモルファスである第２のポリマーおよび第２の治療剤を備える第２の層を含むステントであって、より低い温度Ｔ２で第１の形状を有し、より高い温度Ｔ１で第２の形状を有するように形成されるステントを、前記被験体の膨張させることが望まれる管腔の部位に導入し、それによって第１の治療剤および第２の治療剤を前記被験体に送達するための手段と、
前記ステントを前記第２の形状に変化させるための手段と、
を備えるシステム。
【請求項２６】
管腔の膨張を必要とする被験体の予防または治療のためのシステムであって、
少なくとも部分的にアモルファスであり、ガラス転移温度Ｔｇ１を有する第１のポリマーを備えた第１の層と、少なくとも部分的にアモルファスであり、ガラス転移温度Ｔｇ２を有する第２のポリマーを備えた第２の層とを含むステントであって、より低温Ｔ２で第１の形状を有し、より高温Ｔ１で第２の形状を有するように形成され、形状転移温度Ｔ３に等しいかそれより高い温度で第１の形状から第２の形状に変化するように構成されるステントを、被験体の膨張させることが望まれる管腔の部位に導入するための手段であって、前記ステントが前記第１の形状であるように、Ｔ３より低い温度で導入するための手段と、
部分的に前記ステントをＴ３に等しいかそれより高い温度に平衡させることによって前記ステントを第２の形状に変化させるための手段と、
を備えるシステム。
【請求項２７】
前記被験体に送達するための第１の治療剤であって、前記ステントの前記第１の層に含まれる、第１の治療剤、および前記被験体に送達するための第２の治療剤であって、前記ステントの前記第２の層に含まれる、第２の治療剤をさらに含む、請求項２６に記載のシステム。
【請求項２８】
前記第１の形状が螺旋幅Ｄ２を有するほぼ螺旋形状であり、前記第２の形状が螺旋幅Ｄ１を有するほぼ螺旋形状であり、Ｄ１＞Ｄ２である、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２９】
前記第１の治療剤および前記第２の治療剤が、薬剤、抗生物質、抗炎症剤、抗凝固因子、ホルモン、核酸、ペプチド、細胞因子、または細胞表面レセプタに対するリガンド、抗増殖剤、抗血栓剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、化学療法剤、および抗高血圧薬からなる群から独立して選択される、請求項２５または２７に記載のシステム。
【請求項３０】
二相性様態において被験体に送達するための治療剤をさらに含み、前記第１の治療剤および第２の治療剤が同一であり、前記治療剤が前記第１の層からと前記第２の層からとで異なる拡散速度を有する、請求項２５、２７、および２９のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項３１】
前記ステントが、生体安定性または生体吸収性である、請求項２５〜３０のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項３２】
前記ステントが螺旋軸に沿って延在し、前記第１の層が前記ステントの外側の層を形成し、前記第２の層が前記ステントの内部の層を形成し、前記システムが、前記第１の治療剤を前記軸から放出するための手段、および前記第２の治療剤を前記螺旋軸の方へ放出するための手段をさらに備える、請求項２５、２７、および２９のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項３３】
ステントの製造方法であって、
少なくとも部分的にアモルファスであり、ガラス転移温度を有するポリマーに治療剤を添加するステップと、
ポリマーフィルムの細長片を前記ポリマーから形成するステップと、
前記細長片を温度Ｔ１で第１の形状に形成するステップであって、Ｔ１＝Ｔｇ＋Ｘ℃であり、Ｔｇが前記ポリマーのガラス転移温度であり、Ｘが約−２０〜約＋１２０であるステップと、
前記細長片を温度Ｔ２で第２の形状に形成するステップであって、Ｔ２＝Ｔ１−Ｙ℃であり、Ｙが約５〜約８０であるステップと、
を含む方法。
【請求項３４】
前記細長片を第１の形状に形成するステップが、前記細長片を螺旋幅Ｄ１を有する螺旋形状に巻くステップを含み、前記細長片を第２の形状に形成するステップが、前記細長片を螺旋幅Ｄ２を有する螺旋形状に圧縮するステップを含み、Ｄ２＜Ｄ１である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ポリマーフィルムの細長片を形成する前に、可塑剤を前記ポリマーに添加するステップをさらに含み、前記ポリマーフィルムが、前記層の押出成形、前記層の溶媒キャスト、および前記層のスピンキャストのうちの１つによって形成される、請求項３２または３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記治療剤が、薬剤、抗生物質、抗炎症剤、抗凝固因子、ホルモン、核酸、ペプチド、細胞因子、細胞表面レセプタに対するリガンド、抗増殖剤、抗血栓剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、化学療法剤、および抗高血圧薬からなる群から選択される、請求項３３〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記ポリマーが、生体安定性であり、そして前記ポリマーが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリウレタン、ポリ（エーテルウレタン）、ポリ（エステルウレタン）、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）（ＰＥＶＡｃ）、ポリカプロラクトン、および６，６ナイロンからなる群から選択される、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ポリマーが、生体吸収性であり、そして前記ポリマーが、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ−ラクチド（ＰＤＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリジオキサノン、ポリグルコネート、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマー、変性セルロース、コラーゲン、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ無水物、ポリリン酸エステル、およびポリ−アミノ酸からなる群から独立して選択される、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３９】
Ｘが約０〜約４０である、請求項１６〜２４、または請求項３６〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【国際調査報告】
2006527628.tif 000017
2006527628.tif 000018
2006527628.tif 000019