(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）を有する新規な化合物、前記の医薬組成物、及び前記の使用方法に関する。前記新規な化合物はセクレターゼを阻害し、それによってアミロイドβタンパク質の生成を阻害し、それによってアミロイドタンパク質の神経学的沈積の形成の予防作用を示す。本発明は、アミロイドβタンパク質の生成に関連する神経学的疾患（例えばアルツハイマー病）の治療に関する。  【化１】2006520396.tif 000034
2006520396.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2006520396.tif 000025
の化合物又は医薬的に許容されうるその塩。
式中、
Ｒ1は、Ｈ、任意に置換されたＣ1-3アルキルアリール、任意に置換されたＣ1-3アルキル複素環、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたＣ3-6シクロアルキル、Ｃ2-4アルキルＮＲaＲb、又はＣ1-4アルキルＣＯＲdから選択され、ここでこれら任意の置換のいずれも０、１、２又は３Ｒeにより行なわれ；
Ｒa及びＲbは、それぞれ別個にＨ、Ｃ1-4アルキル若しくはＣ5-6シクロアルキルから選択されるか、又はＲa及びＲb並びにそれらが結合しているＮは一緒になって、２個の窒素環原子若しくは１個の窒素環原子及び１個の酸素環原子を含む５員若しくは６員のＮ−結合複素環を形成し、ここで非結合窒素はＲcで置換され；
Ｒcは、それぞれ別個にＨ、Ｃ1-3アルキル、又は０、１、２若しくは３Ｒeで置換されたフェニルから選択され；
Ｒdは、それぞれ別個にＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、又はＮＲaＲbから選択され；
Ｒeは、それぞれ別個にＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6アルコキシから選択され；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ別個にＨ、任意に置換された５員若しくは６員の芳香環若しくはヘテロ芳香環（該環は０、１、２若しくは３個の窒素、酸素又は硫黄原子を有するが、酸素原子は２個以下、若しくは硫黄原子は２個以下、又は酸素と硫黄原子はそれぞれ１個である）、任意に置換されたＣ1-3アルキルアリール、任意に置換されたＣ1-3アルキル複素環、任意に置換されたＣ1-6アルキル、又は任意に置換されたＣ3-6シクロアルキルから選択され（ここでこれら任意の置換はいずれも０、１、２又は３Ｒe部分構造により行なわれる）、ただしＲ2、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7の１個又は２個以上は芳香族又はヘテロ芳香族であることが要件とされ；
Ｒ4は、Ｈ、任意に置換された５員若しくは６員の芳香環又はヘテロ芳香環（該環は０、１、２若しくは３個の窒素、酸素又は硫黄原子を有するが、酸素原子は２個以下、若しくは硫黄原子は２個以下、又は酸素と硫黄原子はそれぞれ１個である）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、又はＣＲ9Ｒ10Ｒ11であり；
Ｒ5は、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-3アルキルＲ12、又はＣＨ(ＯＨ)Ｒ13であり；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11は、それぞれ別個にＨ、Ｆ、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＳＨ、ＳＣＨ3、ＣＨ2ＳＣＨ3から選択され；
Ｒ12は０、１、２又は３Ｒeで置換されたフェニルであり；
Ｒ13はＣ1-6アルキル又はＲ12である。
【請求項２】
Ｒ1がＨ、又は任意に置換されたアルキルから選択され、ここでこれら任意の置換が、Ｃ1-6シクロアルキル、Ｃ1-6シクロアルコキシ又はフェニルから選択される０、１又は２個の置換基により行なわれ；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7が、それぞれ別個にＨ、任意に置換された６員の芳香族（ここでこれら任意の置換は０、１、２又は３Ｒe部分構造により行なわれる）から選択され、ただしＲ2、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7の１個又は２個以上は芳香族であることが要件とされ；
Ｒ4がＨ、又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ5が−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-3アルキルＲ12であり；
Ｒ12は０、１、２又は３Ｒeで置換されたフェニルであり；
Ｒeは、それぞれ別個にＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6アルコキシから選択される、
請求項１の化合物又は医薬的に許容されうるその塩。
【請求項３】
Ｒ1がＨ、−Ｃ1-6アルキル、−(ＣＨ2)2ＯＣＨ3、−ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2Ｃ1-6シク
ロアルキルから選択され；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7がそれぞれ別個にＨ又は置換フェニルから選択され、ここでこれらの置換基が以下のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＣＨ3の１個、２個又は３個から選択され；
Ｒ4がＨ又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ5が−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-3アルキルＲ12であり、ここでＲ12は置換フェニルであり、これらの置換基は以下のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＣＨ3の１個、２個又は３個から選択される、
請求項１の化合物又は医薬的に許容されうるその塩。
【請求項４】
Ｒ1が−Ｃ1-3アルキル、−ＣＨ2Ｃ1-4シクロアルキルである請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がメチル又は−ＣＨ2シクロプロパンである請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒeがそれぞれ別個にＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6アルコキシから選択される請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が任意に置換されたフェニルであり、これら任意の置換が０、１、２又は３Ｒe部分構造により行なわれる請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ3、Ｒ6及びＲ7がＨである請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ4がＣ1-6アルキルである請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ5が−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-3アルキルＲ12であり、ここでＲ12が置換されたフェニルであり、これらの置換基が以下のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＣＨ3の１個、２個又は３個から選択される請求項１の化合物。
【請求項１１】
以下から選択される式（Ｉ）の化合物：
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−７−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−７−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｓ）−１−ベンジル−２−オキソ−７−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｒ）−１−ベンジル−２−オキソ−７−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−７−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−７−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−
アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−７−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ1−［（３Ｒ,７Ｓ）−１−シクロペンチル−２−オキソ−７−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｓ）−１−シクロペンチル−２−オキソ−７−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ1−［（３Ｒ,７Ｓ）−１−イソブチル−２−オキソ−７−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｓ）−１−イソブチル−２−オキソ−７−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ1−［（３Ｒ,７Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド（１１）；
Ｎ1−［（３Ｒ,７Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｎ2−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｓ）−２−オキソ−７−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｓ）−２−オキソ−７−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−６−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ）−２−オキソ−６−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−
Ｎ1−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−６−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−６−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ）−２−オキソ−６−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ）−２−オキソ−６−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−４−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−４−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−４−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−４−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−４−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−４−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｓ,７Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−４,７−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｓ,７Ｓ）−２−オキソ−４,７−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｓ,７Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−４,７−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｓ,７Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−４,７−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｓ,７Ｓ）−２−オキソ−４,７−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｓ,７Ｓ）−２−オキソ−４,７−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−４,７−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ）−２−オキソ−４,７−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−４,７−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−４,７−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ）−２−オキソ−４,７−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ）−２−オキソ−４,７−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ,７Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−４,７−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ,７Ｒ）−２−オキソ−４,７−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ,７Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−４,７−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ,７Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−４,７−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ,７Ｒ）−２−オキソ−４,７−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ,７Ｒ）−２−オキソ−４,７−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−５,７−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｒ）−２−オキソ−５,７−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−５,７−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−５,７−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｒ）−２−オキソ−５,７−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｒ）−２−オキソ−５,７−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５,７−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｓ）−２−オキソ−５,７−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５,７−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５,７−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−
Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｓ）−２−オキソ−５,７−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｓ）−２−オキソ−５,７−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−４,６−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ）−２−オキソ−４,６−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−４,６−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−４,６−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ）−２−オキソ−４,６−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ）−２−オキソ−４,６−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−４,６−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｓ）−２−オキソ−４,６−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−４,６−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−４,６−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｓ）−２−オキソ−４,６−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｓ）−２−オキソ−４,６−ジフェニル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド。
【請求項１２】
下記式（II）：
【化２】
2006520396.tif 000026
の化合物または医薬的に許容できるその塩。
式中、
Ｒ1はＨ、任意に置換されたＣ1-3アルキルアリール、任意に置換されたＣ1-3アルキル複素環、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたＣ3-6シクロアルキル、Ｃ2-4アルキルＮＲaＲb、又はＣ1-4アルキルＣＯＲdから選択され、ここでこれら任意の置換のいずれも０、１、２又は３Ｒeにより行なわれ；
Ｒa及びＲbは、それぞれ別個にＨ、Ｃ1-4アルキル若しくはＣ5-6シクロアルキルから選択されるか、又はＲa及びＲb並びにそれらが結合しているＮは一緒になって、２個の窒素環原子若しくは１個の窒素環原子及び１個の酸素環原子を含む５員若しくは６員のＮ−結合複素環を形成し、ここで非結合窒素はＲcで置換され；
Ｒcは、それぞれ別個にＨ、Ｃ1-3アルキル、又は０、１、２若しくは３Ｒeで置換されたフェニルから選択され；
Ｒdは、それぞれ別個にＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、又はＮＲaＲbから選択され；
Ｒeは、それぞれ別個にＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、又Ｃ1-6アルコキシから選択され；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ別個にＨ、任意に置換された５員若しくは６員の芳香環若しくはヘテロ芳香環（該環は０、１、２若しくは３個の窒素、酸素又は硫黄原子を有するが、酸素原子は２個以下、若しくは硫黄原子は２個以下、又は酸素と硫黄原子はそれぞれ１個である）、任意に置換されたＣ1-3アルキルアリール、任意に置換されたＣ1-3アルキル複素環、任意に置換されたＣ1-6アルキル、又は任意に置換されたＣ3-6シクロアルキルから選択され（ここでこれら任意の置換のいずれも０、１、２又は３Ｒe部分構造により行なわれる）、ただしＲ2、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7の１個又は２個以上は芳香族又はヘテロ芳香族であることが要件とされ；
Ｒ4はＨ、任意に置換された５員若しくは６員の芳香環若しくはヘテロ芳香環（該環は０、１、２若しくは３個の窒素、酸素又は硫黄原子を有するが、酸素原子は２個以下、若しくは硫黄原子は２個以下、又は酸素と硫黄原子はそれぞれ１個である）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、又はＣＲ9Ｒ10Ｒ11であり；
Ｒ5は−Ｃ1-3アルキルＲ12、又はＣＨ(ＯＨ)Ｒ13であり；
Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、それぞれ別個にＨ、Ｆ、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＳＨ、ＳＣＨ3、ＣＨ2ＳＣＨ3から選択され；
Ｒ12は０、１、２又は３Ｒeで置換されたフェニルであり；
Ｒ13はＣ1-6アルキル又はＲ12である。
【請求項１３】
Ｒ1が、Ｈ又は任意に置換されたアルキルから選択され、ここでこれら任意の置換は、Ｃ1-6シクロアルキル、Ｃ1-6シクロアルコキシ又はフェニルから選択される０、１又は２個の置換基により行なわれ；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7が、それぞれ別個にＨ、任意に置換された６員の芳香族（ここでこれら任意の置換は０、１、２又は３Ｒe部分構造により行なわれる）から選択され、ただしＲ2、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7の１個又は２個以上は芳香族であることが要件とされ；
Ｒ4がＨ又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ5がＣ1-3アルキルＲ12又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ12が０、１、２又は３Ｒeで置換されたフェニルであり；
Ｒeが、それぞれ別個にＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6アルコキシから選択される、式（II）の化合物又は医薬的に許容されうるその塩。
【請求項１４】
Ｒ1が、Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−(ＣＨ2)2ＯＣＨ3、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2Ｃ1-6シクロアルキルから選択され；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7が、それぞれ別個にＨ又は置換フェニルから選択され、ここでこれらの置換基は以下のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＣＨ3の１個、２個又は３個から選択され；
Ｒ4がＨ又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ5が、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-3アルキルＲ12であり、ここでＲ12は置換フェニルであり、これらの置換基は以下のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＣＨ3の１個、２個又は３個から選択される、
請求項１２の化合物又は医薬的に許容されうるその塩。
【請求項１５】
Ｒ1が−Ｃ1-3アルキル又は−ＣＨ2Ｃ1-4シクロアルキルから選択される請求項１２の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1がメチル又は−ＣＨ2シクロプロパンから選択される請求項１２の化合物。
【請求項１７】
Ｒeが、それぞれ別個にＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6アルコキシから選択される請求項１２の化合物。
【請求項１８】
Ｒ2が任意に置換されたフェニルであり、これらの任意の置換が０、１、２又は３Ｒe部分構造により行なわれる請求項１２の化合物。
【請求項１９】
Ｒ3、Ｒ6及びＲ7がＨである請求項１２の化合物。
【請求項２０】
Ｒ4がＣ1-6アルキルである請求項１２の化合物。
【請求項２１】
Ｒ5が、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-3アルキルＲ12であり、ここでＲ12は置換されたフェニルであり、これらの置換基は以下のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＣＨ3の１個、２個又は３個から選択される請求項１２の化合物。
【請求項２２】
以下から選択される式（II）の化合物：
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｓ）−２−オキソ−７−フェニル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｓ）−２−オキソ−７−フェニル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｓ）−２−オキソ−７−フェニル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｒ）−２−オキソ−７−フェニル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−７−フェニル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｒ）−２−オキソ−７−フェニル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｒ）−２−オキソ−７−フェニル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,６Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−６−フェニル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,６Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,６Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−６−フェニル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,６Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−６−フェニル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,６Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,６Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,６Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−６−フェニル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,６Ｓ）−２−オキソ−６−フェニル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,６Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−６−フェニル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,６Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−６−フェニル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,６Ｓ）−２−オキソ−７−フェニル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,６Ｓ）−２−オキソ−６−フェニル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２,３,６,７−テトラヒドロ
−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−４−フェニル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−４−フェニル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−４−フェニル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド。
【請求項２３】
下記式（III）：
【化３】
2006520396.tif 000027
の化合物又は医薬的に許容されうるその塩。
式中、
Ｒ1はＨ、任意に置換されたＣ1-3アルキルアリール、任意に置換されたＣ1-3アルキル複素環、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたＣ3-6シクロアルキル、Ｃ2-4アルキルＮＲaＲb、又はＣ1-4アルキルＣＯＲdから選択され、ここでこれら任意の置換のいずれも０、１、２又は３Ｒeにより行なわれ；
Ｒa及びＲbは、それぞれ別個にＨ、Ｃ1-4アルキル若しくはＣ5-6シクロアルキルから選択されるか、又はＲa及びＲb並びにそれらが結合しているＮは一緒になって、２個の窒素環原子若しくは１個の窒素環原子及び１個の酸素環原子を含む５員若しくは６員のＮ−結合複素環を形成し、ここで非結合窒素はＲcで置換され；
Ｒcは、それぞれ別個にＨ、Ｃ1-3アルキル、又は０、１、２若しくは３Ｒeで置換されたフェニルから選択され；
Ｒdは、それぞれ別個にＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、又はＮＲaＲbから選択され；
Ｒeは、それぞれ別個にＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、又Ｃ1-6アルコキシから選択され；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ7は、それぞれ別個にＨ、任意に置換されたＣ1-3アルキルアリール、任意に置換されたＣ1-3アルキル複素環、任意に置換された５員若しくは６員の芳香環若しくはヘテロ芳香環（該環は０、１、２若しくは３個の窒素、酸素又は硫黄原子を有するが、酸素原子は２個以下、若しくは硫黄原子は２個以下、又は酸素と硫黄原子はそれぞれ１個である）、任意に置換されたＣ1-6アルキル、又は任意に置換されたＣ3-6シクロアルキルから選択され（ここでこれら任意の置換のいずれも０、１、２又は３Ｒe部分構造により行なわれる）、ただしＲ2、Ｒ3及びＲ7の１個又は２個以上は芳香族又はヘテロ芳香族であることが要件とされ；
Ｒ6は、それぞれ別個にＨ、任意に置換されたＣ1-3アルキルアリール、任意に置換されたＣ1-3アルキル複素環、任意に置換されたＣ1-6アルキル、又は任意に置換されたＣ3-6シクロアルキルから選択され（ここでこれら任意の置換のいずれも０、１、２又は３Ｒe部分構造により行なわれる）；
Ｒ4はＨ、任意に置換された５員若しくは６員の芳香環若しくはヘテロ芳香環（該環は０、１、２若しくは３個の窒素、酸素又は硫黄原子を有するが、酸素原子は２個以下、若しくは硫黄原子は２個以下、又は酸素と硫黄原子はそれぞれ１個である）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、又はＣＲ9Ｒ10Ｒ11であり；
Ｒ5は、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-3アルキルＲ12、又はＣＨ(ＯＨ)Ｒ13であり；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11は、それぞれ別個にＨ、Ｆ、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＳＨ、ＳＣＨ3、ＣＨ2ＳＣＨ3から選択され；
Ｒ12は０、１、２又は３Ｒeで置換されたフェニルであり；
Ｒ13はＣ1-6アルキル又はＲ12である。
【請求項２４】
Ｒ1がＨ又は任意に置換されたアルキルから選択され、ここでこれら任意の置換は、Ｃ1-6シクロアルキル、Ｃ1-6シクロアルコキシ又はフェニルから選択される０、１又は２個の置換基により行なわれ；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7が、それぞれ別個にＨ、任意に置換された６員の芳香族（ここでこれら任意の置換は０、１、２又は３Ｒe部分構造により行なわれる）から選択され、ただしＲ2、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7の１個又は２個以上は芳香族であることが要件とされ；
Ｒ4がＨ又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ5が−Ｃ1-6アルキル又は−Ｃ1-3アルキルＲ12であり；
Ｒ12が０、１、２又は３Ｒeで置換されたフェニルであり；
Ｒeが、それぞれ別個にＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6アルコキシから選択される、式（III）の化合物又は医薬的に許容されうるその塩。
【請求項２５】
Ｒ1が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−(ＣＨ2)2ＯＣＨ3、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2Ｃ1-6シクロアルキルから選択され；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7が、それぞれ別個にＨ又は置換フェニルから選択され、ここでこれらの置換基は以下のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＣＨ3の１個、２個又は３個から選択され；
Ｒ4がＨ又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ5が−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-3アルキルＲ12であり、ここでＲ12は置換フェニルであり、これらの置換基は以下のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＣＨ3の１個、２個又は３個から選択される、式（III）の化合物又は医薬的に許容されうるその塩。
【請求項２６】
Ｒ1が−Ｃ1-6アルキル、−ＣＨ2Ｃ1-4シクロアルキルである請求項２３の化合物。
【請求項２７】
Ｒ1がメチル又は−ＣＨ2シクロプロパンである請求項２３の化合物。
【請求項２８】
Ｒeが、それぞれ別個にＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6アルコキシから選択される請求項２３の化合物。
【請求項２９】
Ｒ2が任意に置換されたフェニルであり、これら任意の置換が０、１、２又は３Ｒe部分構造により行なわれる請求項２３の化合物。
【請求項３０】
Ｒ3、Ｒ6及びＲ7がＨである請求項２３の化合物。
【請求項３１】
Ｒ4がＣ1-6アルキルである請求項２３の化合物。
【請求項３２】
Ｒ5が、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-3アルキルＲ12であり、ここでＲ12が置換フェニルであり、これらの置換基が以下のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＣＨ3の１個、２個又は３個から選択される請求項２３の化合物。
【請求項３３】
以下から選択される式（III）の化合物：
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−７−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−７−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｒ,７Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−７−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｒ,７Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−７−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（３□）；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｒ）−２−オキソ−７−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−７−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−７−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｒ）−２−オキソ−７−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｒ）−２−オキソ−７−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｓ）−２−オキソ−７−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−７−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−７−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｓ）−２−オキソ−７−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,７Ｓ）−２−オキソ−７−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,６Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,６Ｒ）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−
Ｎ1−［（３Ｓ,６Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,６Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,６Ｒ）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,６Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,６Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,６Ｓ）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,６Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,６Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,６Ｓ）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,６Ｓ）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−４−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−４−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−４−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−４−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−４−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−４−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−４,７−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ）−２−オキソ−４,７−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−４,７−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−４,７−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ）−２−オキソ−４,７−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ）−２−オキソ−４,７−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｓ,７Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−４,７−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｓ,７Ｓ）−２−オキソ−４,７−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｓ,７Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−４,７−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｓ,７Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−４,７−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｓ,７Ｓ）−２−オキソ−４,７−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｓ,７Ｓ）−２−オキソ−４,７−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ,７Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−４,７−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ,７Ｒ）−２−オキソ−４,７−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ,７Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−４,７−ジフェニルアゼパン−３
−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ,７Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−４,７−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ,７Ｒ）−２−オキソ−４,７−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ,７Ｒ）−２−オキソ−４,７−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ,６Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−４,６−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ,６Ｓ）−２−オキソ−４,６−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ,６Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−４,６−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ,６Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−４,６−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ,６Ｓ）−２−オキソ−４,６−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ,６Ｓ）−２−オキソ−４,６−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｓ,６Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−４,６−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｓ,６Ｓ）−２−オキソ−４,６−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｓ,６Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−４,６−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｓ,６Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−４,６−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｓ,６Ｓ）−２−オキソ−４,６−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｓ,６Ｓ）−２−オキソ−４,６−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−４,６−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ）−２−オキソ−４,６−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−
Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−４,６−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−４,６−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ）−２−オキソ−４,６−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,４Ｒ,６Ｒ）−２−オキソ−４,６−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,５Ｒ,７Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５,７−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,５Ｒ,７Ｓ）−２−オキソ−５,７−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,５Ｒ,７Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５,７−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,５Ｒ,７Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５,７−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,５Ｒ,７Ｓ）−２−オキソ−５,７−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,５Ｒ,７Ｓ）−２−オキソ−５,７−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,５Ｓ,７Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５,７−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,５Ｓ,７Ｓ）−２−オキソ−５,７−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,５Ｓ,７Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５,７−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,５Ｓ,７Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５,７−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,５Ｓ,７Ｓ）−２−オキソ−５,７−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,５Ｓ,７Ｓ）−２−オキソ−５,７−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,５Ｒ,７Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−５,７−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,５Ｒ,７Ｒ）−２−オキソ−５,７−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,５Ｒ,７Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−５,７−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,５Ｒ,７Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−５,７−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,５Ｒ,７Ｒ）−２−オキソ−５,７−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,５Ｒ,７Ｒ）−２−オキソ−５,７−ジフェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,５Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,５Ｓ）−２−オキソ−５−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,５Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,５Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,５Ｓ）−２−オキソ−５−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,５Ｓ）−２−オキソ−５−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,５Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,５Ｒ）−２−オキソ−５−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,５Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,５Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｓ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,５Ｒ）−２−オキソ−５−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ2−［（２Ｒ）−２−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ1−［（３Ｓ,５Ｒ）−２−オキソ−５−フェニルアゼパン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド。
【請求項３４】
医薬として使用される請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
神経学的疾患の治療で使用される請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
アルツハイマー病又はダウン症候群の予防で使用される請求項１〜３３のいずれかに記
載の化合物。
【請求項３７】
アルツハイマー病又はダウン症候群の治療で使用される請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
β−アミロイド産生に付随する疾患を治療又は予防するための医薬の製造における請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３９】
β−アミロイド産生に付随する神経学的疾患を罹患しているヒト又は動物を治療する方法であって、該治療を必要とする対象に請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物の治療的に有効な量を投与することを含む治療方法。
【請求項４０】
患者のアルツハイマー病を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む治療方法。
【請求項４１】
患者の痴呆を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む治療方法。
【請求項４２】
患者の加齢付随認知低下、軽度認知障害、学習障害、認知障害、注意欠陥、記憶低下、注意欠陥多動障害、又はダウン症候群を治療する方法であって、これらの治療を必要とする患者に請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む治療方法。
【請求項４３】
患者のアルツハイマー病を予防する方法であって、アルツハイマー病を発症するおそれのある患者に請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む予防方法。
【請求項４４】
患者の痴呆を予防する方法であって、痴呆を発症するおそれのある患者に請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む予防方法。
【請求項４５】
患者の加齢付随認知低下、軽度認知障害、学習障害、認知障害、注意欠陥、記憶低下、注意欠陥多動障害、又はダウン症候群を予防する方法であって、学習障害、認知障害、注意欠陥、記憶低下、注意欠陥多動障害、又はダウン症候群を発症するおそれのある患者に請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む予防方法。
【請求項４６】
γ−セクレターゼ活性を阻害する方法であって、そのような阻害を必要とする対象に請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物の治療的に有効な量を投与することを含む阻害方法。
【請求項４７】
請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩、又はｉｎ
ｖｉｖｏで加水分解することができるエステルを少なくとも１つの医薬的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤とともに含む医薬組成物。
【請求項４８】
式（１ｄ）の化合物をＴＦＡと反応させることを含む、式（１ｆ）：
【化４】
2006520396.tif 000028
の化合物を製造する方法。
【請求項４９】
式（１ｆ）の化合物及びＮ−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンをＨＯＢｔ−水和物、ＥＤＡＣ.ＨＣＬ及びＮ−メチルモルフォリンと反応させるこ
とを含む、式（１）：
【化５】
2006520396.tif 000029
の化合物を製造する方法。
【請求項５０】
式（２ｃ）の化合物をＨ2、ＥＴＯＨ中のパールマンの触媒と反応させることを含む、式（２ｅ）：
【化６】
2006520396.tif 000030
の化合物を製造する方法。
【請求項５１】
式（２ｅ）の化合物及びＮ−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンをＨＯＢｔ−水和物、ＥＤＡＣ.ＨＣＬ及びＮ−メチルモルフォリンと反応させることを含む、下記式（２）：
【化７】
2006520396.tif 000031
の化合物を製造する方法
【請求項５２】
式（１１ｄ）：
【化８】
2006520396.tif 000032
の化合物をＭｅＯＨ中のＨ2ＮＮＨ2と反応させることを含む、式（１１ｆ）の化合物を製造する方法。
【請求項５３】
式（１１ｆ）の化合物及びＮ−［（３,５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンをＨＯＢｔ−水和物、ＥＤＡＣ.ＨＣＬ及びＮ−メチルモルフォリンと反応させることを含む、式（１１Ａ）：
【化９】
2006520396.tif 000033
の化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なラクタム、前記の医薬組成物及び使用方法に関する。さらにまた、本発明は、種々の疾患（特にアルツハイマー病）の治療及び予防のための処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（AD）は、記憶、認知、理性、判断力及び情緒安定の進行性の低下を臨床的特徴とする進行性の神経変性疾患である。ＡＤは、人類の痴呆の一般的原因であり、米国では主要な死因である。ＡＤは全世界の人種及び民族集団で認められ、世界中で重要な公衆衛生上の問題となっている。現在のところ、ＡＤを効果的に予防するか又は症状を回復させるための処置及び主要な病因生理学で利用できるものはなく、専門家の間では前記疾患は現時点では不治であると考えられている。
【０００３】
本発明の場合、痴呆にはアルツハイマー病（AD）、血管性痴呆、及び混合症例が含まれる。痴呆の初期はある程度の解明と限定がなされている。例えば、研究によって痴呆を発症するおそれのある個体群が明らかになった。前記の個体は軽度な認知障害（MCI)を有する。ＭＣＩは、記憶が傷害されているが、痴呆の臨床基準には当てはまらない症状を指す（Petersen et al., Practice parameter: Early detection of dementia: Mild cognitive impairment (an evidence-based review), Neurology, 56:1133-1142 (2001)。ＭＣＩの決定に用いられる基準は以下のとおりである：１）主体の記憶に関する愁訴が存在する（情報提供者の確認があることが好ましい）；２）語彙検査の実施によって検定されるように一般的知能は温存されている；３）認知検査により記憶障害が明らかである；４）日常生活の活動は損なわれていない；及び５）痴呆は認められない。
【０００４】
痴呆を発症するおそれのあるまた別の個体群は、加齢に伴う認知低下（AACD）（前記は一般的には年齢が同じであるコントロールと比較して認知機能のいずれかにおける１標準偏差を超える低下と定義される）で見出される前痴呆症状にある者である（K. Ritchie et al., Classification criteria for mild cognitive impairment: A population-based validation study, Neurology 56:37-42 (2001)。前記著者らは、AACDは痴呆発症のより高い予想性を示すと述べている（上掲書40ページ）。
【０００５】
ＡＤの組織病理学的徴候は、記憶、理性及び認知に関係する脳の領域に見出されるアミロイド（又は老人）斑及び神経原繊維変化として知られる病巣を特徴とする。同様な変化は、トリソミー２１（ダウン症候群）及びダッチ型アミロイド症を伴う遺伝性大脳出血の患者で認められる。
【０００６】
アミロイド斑の主要成分はアミロイドβタンパク質である。アミロイドβタンパク質は、アミロイド前駆体タンパク質（APP）のタンパク分解切断に由来する。ＡＰＰからアミロイドβタンパク質及び他のＡＰＰフラグメントへのプロセッシングは、セクレターゼとして知られる一群の酵素によって支配される。セクレターゼの一タイプであるγ-セクレターゼは、アミロイドβタンパク質を生成するタンパク質切断に必要である。β又はγセクレターゼ活性を（直接又は間接的に）阻害する化合物はアミロイドβタンパク質の産生を減少させ、アミロイドβタンパク質に関連する疾患の治療又は予防をもたらすであろう。したがって、アミロイドβタンパク質産生を阻害する化合物についての不断の要求が存在する。本発明は、新規な化合物類及び関連する使用法を提供することによって前記の要求及び関連する要求に応える。
【発明の開示】
【０００７】
発明の要旨
本発明にしたがって、出願人らはγセクレターゼを阻害し、それによってアミロイドβタンパク質の産生を阻害する新規な化合物を発見した。本発明には前記の化合物の医薬的に許容できる塩又はプロドラッグが含まれる。さらにまた、本発明にしたがい出願人らは医薬組成物及び痴呆治療での本発明の化合物の使用方法を提供する（前記痴呆はアルツハイマー病、軽度認知障害及び他の神経学的変性疾患を含む）。
【０００８】
発明の詳細な説明
具体的な実施態様では、本発明は下記式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容されうる塩を提供する：
【化１】
2006520396.tif 000003
式中、
R1は、H、任意に置換されたC1-3アルキルアリール、任意に置換されたC1-3アルキル複素環、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたC3-6シクロアルキル、C2-4アルキルNRaRb、又はC1-4アルキルCORdから選択され、ここで前記任意の置換基の全ては０、１、２又は３Reにより行なわれ；
Ra及びRbは、それぞれ別個にH、C1-4アルキル若しくはC5-6シクロアルキルから選択されるか、又はRa及びRb並びにそれらが結合しているNは一緒になって、２個の窒素環原子若しくは１個の窒素環原子及び１個の酸素環原子を含む５員若しくは６員のＮ−結合複素環を形成し、ここで非結合窒素はRcで置換され；
【０００９】
Rcは、それぞれ別個にH、C1-3アルキル、又は０、１、２若しくは３Reで置換されたフェニルから選択され；
Rdはそれぞれ別個にC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、又はNRaRbから選択され；
Reは、それぞれ別個にOH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシから選択され；
R2、R3、R6及びR7は、それぞれ別個にH、任意に置換された５員若しくは６員の芳香環若しくはヘテロ芳香環（前記環は０、１、２若しくは３個の窒素、酸素又は硫黄原子を有するが、酸素原子は２個以下、若しくは硫黄原子は２個以下、又は酸素と硫黄原子はそれぞれ1個である）、任意に置換されたC1-3アルキルアリール、任意に置換されたC1-3アルキル複素環、任意に置換されたC1-6アルキル、又は任意に置換されたC3-6シクロアルキルから選択され（ここで前記任意の全ての置換は０、１、２又は３Re部分構造により行なわれる）、ただしR2、R3、R6及びR7の１個又は２個以上は芳香族又はヘテロ芳香族であることが要件とされ；
R4は、H、任意に置換された５員若しくは６員の芳香環又はヘテロ芳香環（前記環は０、１、２若しくは３個の窒素、酸素又は硫黄原子を有するが、酸素原子は２個以下、若しくは硫黄原子は２個以下、又は酸素と硫黄原子はそれぞれ１個である）、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、又はCR9R10R11であり；
R5は、-C1-6アルキル、-C1-3アルキルR12、又はCH(OH)R13であり；
R9、R10、R11は、それぞれ別個にH、F、C1-4アルキル、OH、OCH3、SH、SCH3、CH2SCH3から選択され；
R12は0、1、2又は3Reで置換されたフェニルであり；
R13はC1-6アルキル又はR12である。
【００１０】
具体的な実施態様では、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物又はその医薬的に許容されうる塩を提供する：
式中、
R1は、H又は任意に置換されたアルキルから選択され、ここで前記任意の置換は、C1-6シクロアルキル、C1-6シクロアルコキシ又はフェニルから選択される０、１又は２つの置換基により行なわれ；
R2、R3、R6及びR7は、それぞれ別個にH、任意に置換された６員の芳香族（ここで前記任意の置換は０、１、２又は３Re部分構造により行なわれる）から選択され、ただしR2、R3、R6及びR7の１個又は２個以上は芳香族であることが要件とされ；
R4はH又はC1-6アルキルであり；
R5は-C1-6アルキル、-C1-3アルキルR12であり；
R12は０、１、２又は３Reで置換されたフェニルであり；
Reは、それぞれ別個にOH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシから選択される。
【００１１】
具体的な実施態様では、本発明は式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容されうる塩を提供する：
式中、
R1は、H、C1-6アルキル、-(CH2)2OCH3、-CH2-フェニル、CH2C1-6シクロアルキルから選択され；
R2、R3、R6及びR7は、それぞれ別個にH又は置換フェニルから選択され、ここで前記の置換基は以下のF、Cl、Br、I又はOCH3の１個、２個又は３個から選択され；
R4は、H又はC1-6アルキルであり；
R5は、-C1-6アルキル、-C1-3アルキルR12であり、ここでR12は置換フェニルであり、前記置換基は以下のF、Cl、Br、I又はOCH3の１個、２個又は３個から選択される。
【００１２】
具体的な実施態様では、本発明は式（Ｉ）を有する化合物を提供し、ここでR1は-C1-3アルキル、-CH2C1-4シクロアルキルである。
具体的な実施態様では、本発明は式（Ｉ）を有する化合物を提供し、ここでR1はメチル又は-CH2シクロプロパンである。
具体的な実施態様では、本発明は式（Ｉ）を有する化合物を提供し、ここでReは、それぞれ別個にF、Cl、CF3、C1-6アルキル、又C1-6アルコキシから選択される。
【００１３】
具体的な実施態様では、本発明は式（Ｉ）を有する化合物を提供し、ここでR2は任意に置換されたフェニルであり、前記任意の置換は０、１、２又は３Re部分構造で行なわれる。
具体的な実施態様では、本発明は式（Ｉ）を有する化合物を提供し、ここでR3、R6及びR7はHである。
具体的な実施態様では、本発明は式（Ｉ）を有する化合物を提供し、ここでR4はC1-6アルキルである。
具体的な実施態様では、本発明は式（Ｉ）を有する化合物を提供し、ここでR5は、-C1-6アルキル、-C1-3アルキルR12であり、ここでR12は置換されたフェニルであり、前記置換基は以下のF、Cl、Br、I又はOCH3の１個、２個又は３個から選択される。
【００１４】
具体的な実施態様では、本発明は以下から選択される式（Ｉ）を有する化合物を提供する：
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,7S)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,7R)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N1-[(3S,7S)-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニンアミド；
N1-[(3S,7R)-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニンアミド；
N1-[(3S,7S)-1-ベンジル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-
イル]-N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニンアミド；
N1-[(3S,7R)-1-ベンジル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,7S)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,7R)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタノイル]-N1-[(3S,7S)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-ロイシンアミド；
N1-[(3R,7S)-1-シクロペンチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニンアミド；
N1-[(3S,7S)-1-シクロペンチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニンアミド；
【００１５】
N1-[(3R,7S)-1-イソブチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニンアミド；
N1-[(3S,7S)-1-イソブチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニンアミド；
N1-[(3S,7S)-1-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニンアミド；
N1-[(3R,7S)-1-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニンアミド；
N1-[(3S,7S)-1-(シクロプロピルメチル)-7-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニンアミド(11)；
N1-[(3R,7S)-1-(シクロプロピルメチル)-7-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニンアミド；
N1-[(3S,7S)-1-(シクロプロピルメチル)-7-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-N2-[(2S)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタノイル]-L-ロイシンアミド；
【００１６】
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,7S)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,7S)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,7S)-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,7S)-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-6-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S)-2-オキソ-6-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-6-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S)-1-メチル-2-
オキソ-6-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S)-2-オキソ-6-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
【００１７】
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S)-2-オキソ-6-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S)-2-オキソ-5-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S)-2-オキソ-5-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S)-2-オキソ-5-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
【００１８】
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,4S)-1-メチル-2-オキソ-4-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,4S)-2-オキソ-4-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4S)-1-メチル-2-オキソ-4-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4S)-1-メチル-2-オキソ-4-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4S)-2-オキソ-4-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4S)-2-オキソ-4-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,4R)-1-メチル-2-オキソ-4-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,4R)-2-オキソ-4-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4R)-1-メチル-2-オキソ-4-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
【００１９】
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4R)-1-メチル-2-オキソ-4-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4R)-2-オキソ-4-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4R)-2-オキソ-4-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,4S,7S)-1-メチル-2-オキソ-4,7-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,4S,7S)-2-オキソ-4,7-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4S,7S)-1-メチル-2-オキソ-4,7-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニン
アミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4S,7S)-1-メチル-2-オキソ-4,7-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4S,7S)-2-オキソ-4,7-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4S,7S)-2-オキソ-4,7-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,4R,7S)-1-メチル-2-オキソ-4,7-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
【００２０】
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,4R,7S)-2-オキソ-4,7-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4R,7S)-1-メチル-2-オキソ-4,7-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4R,7S)-1-メチル-2-オキソ-4,7-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4R,7S)-2-オキソ-4,7-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4R,7S)-2-オキソ-4,7-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
【００２１】
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,4R,7R)-1-メチル-2-オキソ-4,7-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,4R,7R)-2-オキソ-4,7-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4R,7R)-1-メチル-2-オキソ-4,7-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4R,7R)-1-メチル-2-オキソ-4,7-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4R,7R)-2-オキソ-4,7-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4R,7R)-2-オキソ-4,7-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
【００２２】
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,7R)-1-メチル-2-オキソ-5,7-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,7R)-2-オキソ-5,7-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,7R)-1-メチル-2-オキソ-5,7-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,7R)-1-メチル-2-オキソ-5,7-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,7R)-2-オキソ
-5,7-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,7R)-2-オキソ-5,7-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,7S)-1-メチル-2-オキソ-5,7-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,7S)-2-オキソ-5,7-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,7S)-1-メチル-2-オキソ-5,7-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,7S)-1-メチル-2-オキソ-5,7-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,7S)-2-オキソ-5,7-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,7S)-2-オキソ-5,7-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
【００２３】
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,4R)-1-メチル-2-オキソ-4,6-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,4R)-2-オキソ-4,6-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4R)-1-メチル-2-オキソ-4,6-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4R)-1-メチル-2-オキソ-4,6-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4R)-2-オキソ-4,6-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4R)-2-オキソ-4,6-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,4S)-1-メチル-2-オキソ-4,6-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,4S)-2-オキソ-4,6-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4S)-1-メチル-2-オキソ-4,6-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4S)-1-メチル-2-オキソ-4,6-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4S)-2-オキソ-4,6-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4S)-2-オキソ-4,6-ジフェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
【００２４】
具体的な実施態様では、本発明は下記式（II）を有する化合物またはその医薬的に許容
されうる塩を提供する：
【化２】
2006520396.tif 000004
式中、
R1は、H、任意に置換されたC1-3アルキルアリール、任意に置換されたC1-3アルキル複素環、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたC3-6シクロアルキル、C2-4アルキルNRaRb、又はC1-4アルキルCORdから選択され、ここで前記任意の置換の全ては０、１、２又は３Reにより行なわれ；
Ra及びRbは、それぞれ別個にH、C1-4アルキル若しくはC5-6シクロアルキルから選択されるか、又はRa及びRb並びにそれらが結合しているNは一緒になって、２個の窒素環原子若しくは１個の窒素環原子及び１個の酸素環原子を含む５員若しくは６員のＮ−結合複素環を形成し、ここで非結合窒素はRcで置換され；
Rcは、それぞれ別個にH、C1-3アルキル、又は０、１、２若しくは３Reで置換されたフェニルから選択され；
Rdは、それぞれ別個にC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、又はNRaRbから選択され；
Reは、それぞれ別個にOH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシから選択され；
【００２５】
R2、R3、R6及びR7は、それぞれ別個にH、任意に置換された５員若しくは６員の芳香環若しくはヘテロ芳香環（前記環は０、１、２若しくは３個の窒素、酸素又は硫黄原子を有するが、酸素原子は２個以下、若しくは硫黄原子は２個以下、又は酸素と硫黄原子はそれぞれ１個である）、任意に置換されたC1-3アルキルアリール、任意に置換されたC1-3アルキル複素環、任意に置換されたC1-6アルキル、又は任意に置換されたC3-6シクロアルキルから選択され（ここで前記任意の全ての置換は０、１、２又は３Re部分構造により行なわれる）、ただしR2、R3、R6及びR7の１個又は２個以上は芳香族又はヘテロ芳香族であることが要件とされ；
R4は、H、任意に置換された5員若しくは6員の芳香環若しくはヘテロ芳香環（前記環は０、１、２若しくは３個の窒素、酸素又は硫黄原子を有するが、酸素原子は２個以下、若しくは硫黄原子は２個以下、又は酸素と硫黄原子はそれぞれ１個である）、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、又はCR9R10R11であり；
R5は、C1-3アルキルR12、又はCH(OH)R13であり；
R9、R10、R11は、それぞれ別個にH、F、C1-4アルキル、OH、OCH3、SH、SCH3、CH2SCH3から選択され；
R12は0、1、2又は3Reで置換されたフェニルであり；
R13はC1-6アルキル又はR12である。
【００２６】
具体的な実施態様では、本発明は、式（II）を有する化合物又はその医薬的に許容されうる塩を提供する：
式中、
R1はH又は任意に置換されたアルキルから選択され、ここで前記任意の置換は、C1-6シクロアルキル、C1-6シクロアルコキシ又はフェニルから選択される０、１又は２個の置換基により行なわれ；
R2、R3、R6及びR7は、それぞれ別個にH、任意に置換された６員の芳香族（ここで前記任意の全ての置換は０、１、２又は３Re部分構造により行なわれる）から選択され、ただしR2、R3、R6及びR7の１個又は２個以上は芳香族であることが要件とされ；
R4はH又はC1-6アルキルであり；
R5は、C1-3アルキルR12、C1-6アルキルであり；
R12は０、１、２又は３Reで置換されたフェニルであり；
Reは、それぞれ別個にOH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシから選択される。
【００２７】
具体的な実施態様では、本発明は式（II）を有する化合物またはその医薬的に許容されうる塩を提供する：
式中、
R1は、H、C1-6アルキル、-(CH2)2OCH3、-CH2-フェニル、-CH2C1-6シクロアルキルから選択され；
R2、R3、R6及びR7は、それぞれ別個にH又は置換フェニルから選択され、ここで前記の置換基は以下のF、Cl、Br、I又はOCH3の１個、２個又は３個から選択され；
R4は、H又はC1-6アルキルであり；
R5は、-C1-6アルキル、-C1-3アルキルR12であり、ここでR12は置換フェニルであり、前記置換基は以下のF、Cl、Br、I又はOCH3の１個、２個又は３個から選択される。
【００２８】
具体的な実施態様では、本発明は式（II）を有する化合物を提供し、ここでR1は-C1-3アルキル、-CH2C1-4シクロアルキルから選択される。
具体的な実施態様では、本発明は式（II）を有する化合物を提供し、ここでR1はメチル又は-CH2シクロプロパンから選択される。
具体的な実施態様では、本発明は式（II）を有する化合物を提供し、ここでReは、それぞれ別個にF、Cl、CF3、C1-6アルキル、又C1-6アルコキシから選択される。
具体的な実施態様では、本発明は式（II）を有する化合物を提供し、ここでR2は任意に置換されたフェニルであり、前記任意の置換は０、１、２又は３Re部分構造により行なわれる。
具体的な実施態様では、本発明は式（II）を有する化合物を提供し、ここでR3、R6及びR7はHである。
具体的な実施態様では、本発明は式（II）を有する化合物を提供し、ここでR4は-C1-6アルキルである。
具体的な実施態様では、本発明は式（II）を有する化合物を提供し、ここでR5は、-C1-6アルキル、-C1-3アルキルR12であり、ここでR12は置換されたフェニルであり、前記置換基は以下のF、Cl、Br、I又はOCH3の１個、２個又は３個から選択される。
【００２９】
具体的な実施態様では、本発明は以下から選択される式（II）を有する化合物を提供する：
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,7S)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,7S)-2-オキソ-7-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,7S)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,7S)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,7S)-2-オキソ-7-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,7S)-2-オキソ-7-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,7R)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,7R)-2-オキソ-7-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
【００３０】
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,7R)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,7R)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,7R)-2-オキソ-7-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,7R)-2-オキソ-7-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,6R)-1-メチル-2-オキソ-6-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,6R)-2-オキソ-6-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,6R)-1-メチル-2-オキソ-6-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,6R)-1-メチル-2-オキソ-6-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,6R)-2-オキソ-6-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,6R)-2-オキソ-6-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,6S)-1-メチル-2-オキソ-6-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,6S)-2-オキソ-6-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,6S)-1-メチル-2-オキソ-6-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,6S)-1-メチル-2-オキソ-6-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
【００３１】
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,6S)-2-オキソ-7-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,6S)-2-オキソ-6-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S)-2-オキソ-5-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-5-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S)-2-オキソ-5-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S)-2-オキソ-5-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-4-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S)-2-オキソ-4-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-4-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-4-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S)-2-オキソ-4-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S)-2-オキソ-4-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド。
【００３２】
具体的な実施態様では、本発明は下記式（III）を有する化合物またはその医薬的に許容されうる塩を提供する：
【化３】
2006520396.tif 000005
式中、
R1は、H、任意に置換されたC1-3アルキルアリール、任意に置換されたC1-3アルキル複素環、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたC3-6シクロアルキル、C2-4アルキルNRaRb、又はC1-4アルキルCORdから選択され、ここで前記任意の置換の全ては０、１、２又は３Reにより行なわれ；
Ra及びRbは、それぞれ別個にH、C1-4アルキル若しくはC5-6シクロアルキルから選択されるか、又はRa及びRb並びにそれらが結合しているNは一緒になって、２個の窒素環原子若しくは１個の窒素環原子及び１個の酸素環原子を含む５員若しくは６員のＮ−結合複素環を形成し、ここで非結合窒素はRcで置換され；
Rcは、それぞれ別個にH、C1-3アルキル、又は０、１、２若しくは３Reで置換されたフェニルから選択され；
Rdはそれぞれ別個にC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、又はNRaRbから選択され；
Reは、それぞれ別個にOH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、C1-6アルキル、又C1-6アルコキシから選択され；
R2、R3及びR7は、それぞれ別個にH、任意の置換されたC1-3アルキルアリール、任意に置換されたC1-3アルキル複素環、任意に置換された５員若しくは６員の芳香環又はヘテロ芳香環（前記環は０、１、２若しくは３個の窒素、酸素又は硫黄原子を有するが、酸素原子は２個以下、若しくは硫黄原子は２個以下、又は酸素と硫黄原子はそれぞれ１個である）、任意に置換されたC1-6アルキル、又は任意に置換されたC3-6シクロアルキルから選択され（ここで前記任意の全ての置換は０、１、２又は３Re部分構造により行なわれる）、ただしR2、R3及びR7の１個又は２個以上は芳香族又はヘテロ芳香族であることが要件とされ；
R6は、それぞれ別個にH、任意に置換されたC1-3アルキルアリール、任意に置換されたC1-3アルキル複素環、任意に置換されたC1-6アルキル、又は任意に置換されたC3-6シクロアルキルから選択され（ここで前記任意の全ての置換は０、１、２又は３Re部分構造により行なわれる）；
R4は、H、任意に置換された５員若しくは６員の芳香環若しくはヘテロ芳香環（前記環は０、１、２若しくは３個の窒素、酸素又は硫黄原子を有するが、酸素原子は２個以下、若しくは硫黄原子は２個以下、又は酸素と硫黄原子はそれぞれ１個である）、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、又はCR9R10R11であり；
R5は、-C1-6アルキル、-C1-3アルキルR12、又はCH(OH)R13であり；
R9、R10、R11は、それぞれ別個にH、F、C1-4アルキル、OH、OCH3、SH、SCH3、CH2SCH3から選択され；
R12は０、１、２又は３Reで置換されたフェニルであり；
R13はC1-6アルキル又はR12である。
【００３３】
具体的な実施態様では、本発明は、式（III）を有する化合物又はその医薬的に許容されうる塩を提供する：
式中、
R1は、H又は任意に置換されたアルキルから選択され、ここで前記任意の置換は、C1-6シクロアルキル、C1-6シクロアルコキシ又はフェニルから選択される０、１又は２個の置換基により行なわれ；
R2、R3、R6及びR7は、それぞれ別個にH、任意に置換された６員の芳香族（ここで前記任意の置換は０、１、２又は３Re部分構造により行なわれる）から選択され、ただしR2、
R3、R6及びR7の１個又は２個以上は芳香族であることが要件とされ；
R4はH又はC1-6アルキルであり；
R5は-C1-6アルキル又は-C1-3アルキルR12であり；
R12は０、１、２又は３Reで置換されたフェニルであり；
Reは、それぞれ別個にOH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシから選択される。
【００３４】
具体的な実施態様では、本発明は式（III）を有する化合物またはその医薬的に許容できる塩を提供する：
式中、
R1は、H、-C1-6アルキル、-(CH2)2OCH3、-CH2-フェニル、-CH2C1-6シクロアルキルから選択され；
R2、R3、R6及びR7は、それぞれ別個にH又は置換フェニルから選択され、ここで前記置換基は以下のF、Cl、Br、I又はOCH3の１個、２個又は３個から選択され；
R4は、H又はC1-6アルキルであり；
R5は、-C1-6アルキル、-C1-3アルキルR12であり、ここでR12は置換フェニルであり、前記置換基は以下のF、Cl、Br、I又はOCH3の１個、２個又は３個から選択される。
【００３５】
具体的な実施態様では、本発明は式（III）を有する化合物を提供し、ここでR1は-C1-6アルキル、-CH2C1-4シクロアルキルである。
具体的な実施態様では、本発明は式（III）を有する化合物を提供し、ここでR1はメチル又は-CH2シクロプロパンである。
具体的な実施態様では、本発明は式（III）を有する化合物を提供し、ここでReは、それぞれ別個にF、Cl、CF3、C1-6アルキル、又C1-6アルコキシから選択される。
具体的な実施態様では、本発明は式（III）を有する化合物を提供し、ここでR2は任意に置換されたフェニルであり、前記任意の置換は０、１、２又は３Re部分構造により行なわれる。
具体的な実施態様では、本発明は式（III）を有する化合物を提供し、ここでR3、R6及びR7はHである。
具体的な実施態様では、本発明は式（III）を有する化合物を提供し、ここでR4はC1-6アルキルである。
具体的な実施態様では、本発明は式（III）を有する化合物を提供し、ここでR5は、-C1-6アルキル、-C1-3アルキルR12であり、ここでR12は置換されたフェニルであり、前記置換基は以下のF、Cl、Br、I又はOCH3の１個、２個又は３個から選択される。
【００３６】
具体的な実施態様では、本発明は以下から選択される式（III）を有する化合物を提供する：
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,7S)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,7R)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3R,7S)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3R,7R)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド（3□）；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,7R)-2-オキソ-7-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,7R)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,7R)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,7R)-2-オキソ-7-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,7R)-2-オキソ-7-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,7S)-2-オキソ-7-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,7S)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
【００３７】
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,7S)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,7S)-2-オキソ-7-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,7S)-2-オキソ-7-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,6R)-1-メチル-2-オキソ-6-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,6R)-2-オキソ-6-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,6R)-1-メチル-2-オキソ-6-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,6R)-1-メチル-2-オキソ-6-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,6R)-2-オキソ-6-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,6R)-1-メチル-2-オキソ-6-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
【００３８】
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,6S)-1-メチル-2-オキソ-6-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,6S)-2-オキソ-6-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,6S)-1-メチル-2-オキソ-6-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,6S)-1-メチル-2-オキソ-6-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,6S)-2-オキソ-6-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,6S)-2-オキソ-6-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,4R)-1-メチル-2-オキソ-4-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
【００３９】
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,4R)-2-オキソ-4-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4R)-1-メチル-2-オキソ-4-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4R)-1-メチル
-2-オキソ-4-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4R)-2-オキソ-4-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4R)-2-オキソ-4-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,4S)-1-メチル-2-オキソ-4-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,4S)-2-オキソ-4-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4S)-1-メチル-2-オキソ-4-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4S)-1-メチル-2-オキソ-4-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4S)-2-オキソ-4-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4S)-2-オキソ-4-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
【００４０】
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,4R,7S)-1-メチル-2-オキソ-4,7-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,4R,7S)-2-オキソ-4,7-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4R,7S)-1-メチル-2-オキソ-4,7-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4R,7S)-1-メチル-2-オキソ-4,7-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4R,7S)-2-オキソ-4,7-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4R,7S)-2-オキソ-4,7-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,4S,7S)-1-メチル-2-オキソ-4,7-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,4S,7S)-2-オキソ-4,7-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4S,7S)-1-メチル-2-オキソ-4,7-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4S,7S)-1-メチル-2-オキソ-4,7-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
【００４１】
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4S,7S)-2-オキソ-4,7-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4S,7S)-2-オキソ-4,7-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,4R,7R)-1-メチル-2-オキソ-4,7-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,4R,7R)-2-オキソ-4,7-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4R,7R)-1-メチル-2-オキソ-4,7-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4R,7R)-1-メ
チル-2-オキソ-4,7-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4R,7R)-2-オキソ-4,7-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4R,7R)-2-オキソ-4,7-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,4R,6S)-1-メチル-2-オキソ-4,6-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,4R,6S)-2-オキソ-4,6-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4R,6S)-1-メチル-2-オキソ-4,6-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
【００４２】
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4R,6S)-1-メチル-2-オキソ-4,6-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4R,6S)-2-オキソ-4,6-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4R,6S)-2-オキソ-4,6-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,4S,6S)-1-メチル-2-オキソ-4,6-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,4S,6S)-2-オキソ-4,6-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4S,6S)-1-メチル-2-オキソ-4,6-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4S,6S)-1-メチル-2-オキソ-4,6-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4S,6S)-2-オキソ-4,6-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4S,6S)-2-オキソ-4,6-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,4R,6R)-1-メチル-2-オキソ-4,6-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
【００４３】
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,4R,6R)-2-オキソ-4,6-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4R,6R)-1-メチル-2-オキソ-4,6-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4R,6R)-1-メチル-2-オキソ-4,6-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4R,6R)-2-オキソ-4,6-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,4R,6R)-2-オキソ-4,6-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,5R,7S)-1-メチル-2-オキソ-5,7-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
【００４４】
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,5R,7S)-2-オキソ-5,7-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,5R,7S)-1-メチル-2-オキソ-5,7-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,5R,7S)-1-メ
チル-2-オキソ-5,7-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,5R,7S)-2-オキソ-5,7-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,5R,7S)-2-オキソ-5,7-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,5S,7S)-1-メチル-2-オキソ-5,7-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,5S,7S)-2-オキソ-5,7-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,5S,7S)-1-メチル-2-オキソ-5,7-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,5S,7S)-1-メチル-2-オキソ-5,7-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,5S,7S)-2-オキソ-5,7-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,5S,7S)-2-オキソ-5,7-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
【００４５】
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,5R,7R)-1-メチル-2-オキソ-5,7-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,5R,7R)-2-オキソ-5,7-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,5R,7R)-1-メチル-2-オキソ-5,7-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,5R,7R)-1-メチル-2-オキソ-5,7-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,5R,7R)-2-オキソ-5,7-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,5R,7R)-2-オキソ-5,7-ジフェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,5S)-1-メチル-2-オキソ-5-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,5S)-2-オキソ-5-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,5S)-1-メチル-2-オキソ-5-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,5S)-1-メチル-2-オキソ-5-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
【００４６】
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,5S)-2-オキソ-5-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,5S)-2-オキソ-5-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,5R)-1-メチル-2-オキソ-5-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,5R)-2-オキソ-5-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,5R)-1-メチル-2-オキソ-5-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,5R)-1-メチル-2-オキソ-5-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,5R)-2-オキソ-5-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
N2-[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]-N1-[(3S,5R)-2-オキソ-5-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド；
【００４７】
具体的な実施態様では、本発明は、医薬として使用される請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物を提供する。
具体的な実施態様では、本発明は、神経学的疾患の治療で使用される請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物を提供する。
具体的な実施態様では、本発明は、アルツハイマー病又はダウン症候群の予防で使用される請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物を提供する。
具体的な実施態様では、本発明は、アルツハイマー病又はダウン症候群の治療で使用される請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物を提供する。
具体的な実施態様では、本発明は、β−アミロイド産生に付随する疾患を治療又は予防するための請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物を提供する。
具体的な実施態様では、本発明は、β−アミロイド産生に付随する神経学的疾患を罹患しているヒト又は動物を治療する方法を提供し、前記方法は、前記治療を必要とする対象に請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物の治療的に有効な量を投与することを含む。
【００４８】
具体的な実施態様では、本発明は、患者のアルツハイマー病を治療する方法を提供し、前記方法は、前記治療を必要とする患者に請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む。
具体的な実施態様では、本発明は、患者の痴呆を治療する方法を提供し、前記方法は、前記治療を必要とする患者に請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む。
具体的な実施態様では、本発明は、加齢付随認知低下、軽度認知障害、学習障害、認知障害、注意欠陥、記憶低下、注意欠陥多動障害、又はダウン症候群を患者で治療する方法を提供し、前記方法は、前記治療を必要とする患者に請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む。
具体的な実施態様では、本発明は、患者のアルツハイマー病を予防する方法を提供し、前記方法は、アルツハイマー病を発症するおそれのある患者に請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む。
具体的な実施態様では、本発明は、患者の痴呆を予防する方法を提供し、前記方法は、痴呆を発症するおそれのある患者に請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む。
【００４９】
具体的な実施態様では、本発明は、患者の加齢付随認知低下、軽度認知障害、学習障害、認知障害、注意欠陥、記憶低下、注意欠陥多動障害、又はダウン症候群を予防する方法を提供し、前記方法は、学習障害、認知障害、注意欠陥、記憶低下、注意欠陥多動障害、又はダウン症候群を発症するおそれのある患者に請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む。
具体的な実施態様では、本発明はγ−セクレターゼ活性を阻害する方法を提供し、前記方法は、そのような阻害を必要とする対象に請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物の治療的に有効な量を投与することを含む。
【００５０】
具体的な実施態様では、本発明は、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物、若しくは医薬的に許容されうる塩、又はin vivoで加水分解することができる前記のエステルを少なくとも１つの医薬的に許容されうる担体、希釈剤若しくは賦形剤とともに含む医薬組
成物を提供する。
具体的な実施態様では、本発明は、下記の工程を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、若しくは医薬的に許容されうる塩、又はin vivoで加水分解することができる前記のエステルを製造する方法を提供する。
【００５１】
具体的な実施態様では、本発明は、式（1f）の化合物、若しくは医薬的に許容されうる塩、又はin vivoで加水分解することができる前記のエステルを製造する方法を提供し、前記方法は、式（1d）の化合物をTFAと反応させることを含む：
【化４】
2006520396.tif 000006
【００５２】
具体的な実施態様では、本発明は、式（１）の化合物を製造する方法を提供し、前記方法は、式（1f）の化合物及びN-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニンをHOBt-水和物、EDAC.HCL及びN-メチルモルフォリンと反応させることを含む：
【化５】
2006520396.tif 000007
【００５３】
具体的な実施態様では、本発明は、式（2e）の化合物を製造する方法を提供し、前記方法は、式（2c）の化合物をH2、ETOH中のパールマンの触媒と反応させることを含む：
【化６】
2006520396.tif 000008
【００５４】
具体的な実施態様では、本発明は、式（２）の化合物を製造する方法を提供し、前記方法は、式（2e）の化合物及びN-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニンをHOBt-水和物、EDAC.HCL及びN-メチルモルフォリンと反応させることを含む：
【化７】
2006520396.tif 000009
【００５５】
具体的な実施態様では、本発明は、式（11f）の化合物を製造する方法を提供し、前記方法は、式（11d）の化合物をMeOH中のH2NNH2と反応させることを含む：
【化８】
2006520396.tif 000010
【００５６】
具体的な実施態様では、本発明は、下記式（11A）の化合物を製造する方法を提供し、前記方法は、式（11f）の化合物及びN-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニンをHOBt-水和物、EDAC.HCL及びN-メチルモルフォリンと反応させることを含む：
【化９】
2006520396.tif 000011
【００５７】
定義
ここで説明する定義は本出願全体で用いられる用語を明確にすることを目的としている。“本明細書”という用語は本出願全体を意味する。
本明細書で用いられるように、“任意に置換された”という用語は、置換が任意であることを意味し、したがって指定原子が置換されていなくてもよい。置換が所望される場合には、そのような置換は、指定された原子の任意の数の水素が選択された表示の基の選択により置換されることを意味するが、ただし指定された原子の通常の原子価を超えず、さらに前記置換が安定な化合物を生じることを条件とする。例えば、置換基がケト（すなわち＝Ｏ）であるとき、前記原子の２個の水素が置き換えられる。その他の前記のような例には以下が含まれる：ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アルケニル、アルキニル、C3-6シクロアルキル、-OCOアルキル、アミノ、NHCHO、N-(アルキル)-CHO、NH-CO-アミノ、N-(アルキル)-CO-アミノ、NH-COアルキル、N-(アルキル)-COアルキル、カルボキシ、アミジノ、CO-アミノ、CO-アルキル、CO2アルキル、メルカプト、アルキルチオ、SO(アルキル)、SO2(アルキル)、SO2-アミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリール及び複素環。
【００５８】
いずれかの変数（例えばR1、R7、Ra、Reなど）が、ある化合物のいずれかの構成要素ま
たは式で２回以上出現する場合、それぞれの出現におけるその定義は、他の全ての出現におけるその定義から独立している。したがって、例えばある基が０から３個のR1で置換されると指示されている場合、前記基は０、１個、２個又は３個のR1で任意に置換することができ、各出現におけるReはReの定義からそれぞれ別個に選択される。さらにまた、置換基及び／又は変数の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が生じる場合にのみ容認される。
【００５９】
本明細書に記載の化合物は不整中心を有することができる。非対照的に置換された原子を含む本発明の化合物は光学活性形またはラセミ形で単離することができる。光学活性形をどのようにして製造するかは当分野では周知であり、例えばラセミ形の分割、又は光学活性を有する出発物質からの合成による。必要な場合には、ラセミ物質の分離は当分野で公知の方法によって達成することができる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何学異性体もまた本明細書に記載した化合物に存在し、そのような安定な異性体のいずれも本発明に包含される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何学異性体が開示されてあり、異性体混合物として又は分離された異性体形として単離することができる。特定の立体化学または異性体形が特に指定されない限り、ある構造のキラル形、ジアステレオマー、ラセミ形及び全ての幾何学異性体形のいずれも目的とされる。
【００６０】
置換基との結合が環内の２個の原子を連結する結合を横断するように示されている場合は、そのような置換基は環の任意の原子と結合することができる。ある置換基が表示され、前記置換基が特定の原子を介して与えられた式の化合物の残りの原子と結合する場合、その特定の原子を表示していない場合は、そのような置換基はそのような置換基の任意の原子を介して結合することができる。置換基及び／又は変数の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が生じる場合にのみ容認される。
【００６１】
本明細書で用いられるように、“アシル”は、一般式-C(=O)-Rを有する基を指し、ここでＲは水素、炭化水素基、アミノ又はアルコキシである。アシル基には、例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フェニルアセチル、カルボエトキシ及びジメチルカルバモイルが含まれる。
本明細書で用いられるように、“芳香族”は、芳香族性（例えば４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する１個又は２個以上の不飽和多炭素環を有する炭化水素基を指す。
本明細書で用いられるように、“アルキル”又は“アルキレン”は、指定の数の炭素原子を有する分枝及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、“C1-6アルキル”は１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有するアルキルを指す。アルキルの例には、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれるが、ただしこれらに限定されない。本明細書で用いられるように、“C1-3アルキル”には、末端の置換基であるか又は２つの置換基を連結するアルキレン基であるかにかかわらず、分枝及び直鎖の両方のメチル、エチル及びプロピルが特に含まれると解される。
【００６２】
本明細書で用いられるように、“アルケニル”又は“アルケニレン”は、１個又は２個以上の不飽和炭素−炭素結合(前記は鎖上の安定な任意の位置に存在することができる）をもつ直鎖又は分枝鎖配置のいずれかの炭化水素鎖を含むことが意図される。“C3-6アルケニル”の例には、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、ヘキセニルなどが含まれるが、ただしこれらに限定されない。
本明細書で用いられるように、“アルキニル”又は“アルキニレン”は、１個又は２個以上の炭素−炭素三重結合(前記は鎖上の安定な任意の位置に存在することができる）をもつ直鎖又は分枝鎖配置のいずれかの炭化水素鎖を含むことが意図される（例えばエチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニルなど）。
【００６３】
本明細書で用いられるように、“アルコキシ”又は“アルキルオキシ”は、酸素架橋を介して結合した指定の数の炭素原子を有する上記定義のアルキル基を表す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペントキシ及びs-ペントキシが含まれるが、ただしこれらに限定されない。好ましいアルコキシ基はメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシである。同様に“アルキルチオ”又は“チオアルコキシ”は、硫黄架橋を介して結合した指定の数の炭素原子を有する上記定義のアルキル基を表す。
本明細書で用いられるように、“アリール”という用語は、６個の炭素原子を含む単環式芳香族基及び約１４個までの炭素原子を含む多環式芳香族基の両方を含む芳香族基を意味する。
【００６４】
本明細書で用いられるように、“炭素環”は安定な任意の３から７員の単環式若しくは二環式基、又は７から１３員の二環式若しくは三環式基（前記のいずれも飽和、部分的不飽和又は芳香族であってもよい）を意味する。そのような炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、ビシクロオクタン、ビシクロノナン、ビシクロデカン（デカリン）、ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、又はテトラヒドロナフチル（テトラリン）が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
【００６５】
本明細書で用いられるように、“シクロアルキル”は、指定数の炭素原子を有する飽和環基を含む。例えば、“C3-6シクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルのような基を指す。
本明細書で用いられるように、“シクロアルケニル”は、環内に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、さらに約３から１２個までの範囲の炭素原子を有する環含有基を指す。
本明細書で用いられるように、“シクロアルキニル”は、環内に少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、さらに約３から１２個までの範囲の炭素原子を有する環含有基を指す。
【００６６】
本明細書で用いられるように、“ハロ”又は“ハロゲン”はフルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
“対イオン”は、小さな陰性荷電種、例えば塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩、硫酸塩などを表すために用いられる。“ハロアルキル”は、指定数の炭素原子を有し、１個又は２個以上のハロゲンで置換された分枝及び直鎖の両脂肪族炭化水素基（例えばCVFW、ここでv＝１から３であり、さらにw＝１から(2v＋1)である）を含む。ハロアルキルの例には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル及びヘプタクロロプロピルが含まれるが、ただしこれらに限定されない。“ハロアルコキシ”は、上記で定義したようなハロアルキル基であって酸素架橋を介して結合した表示の数の炭素原子を有する基、例えばトリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシなどを意味する。“ハロチオアルコキシ”は、上記に定義したようなハロアルキル基であって硫黄架橋を介して結合した表示の数の炭素原子を有する基を指す。
【００６７】
本明細書で用いられるように、“複素環”又は“複素環式”という用語は、環含有一価又は二価基であって、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ別個に選択される１個又は２個以上のへテロ原子を前記環構造の部分として有し、さらに少なくとも３個から約２０個までの原子を前記環内に含むラジカルを指す。複素環式基は飽和であっても不飽和であってもよく、１個又は２個以上の二重結合を含み、さらに複素環式基は２個以上の環を含むことができ
る。本明細書の複素環式環は、生成化合物が安定ならば炭素原子又は窒素原子上で置換されてもよい。特段の場合には、前記複素環中の窒素は場合によって四級化されてもよい。複素環中のＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことは理解されよう。
【００６８】
複素環の例には以下が含まれるがただしこれらに限定されない：1H-インダゾール、2-ピロリドニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、2H-ピロリル、3H-インドリル、4-ピペリドニル、4aH-カルバゾール、4H-キノリジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、アクリジニル、アゼチジン、アジリジン、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、b-カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジオキソラン、フリル、2,3-ジヒドロフラン、2,5-ジヒドロフラン、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、ホモピペリジニル、イミダゾリジン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-イミダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルフォリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシラン、オキサゾリジニルパーイミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、プリニル、ピラニル、ピロリジン、ピロリン、ピロリジン、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、N-オキシド-ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、チオファン、チオテトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、チイレン、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、キサンテニル。
【００６９】
本明細書で用いられるように、“医薬的に許容できる”とは、本明細書では、適切に医学的に判定したとき、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症を示さずにヒト又は動物の組織と接触して使用するために適切であり、利益／損害比が合理的に釣合っている化合物、物質、組成物及び／又は薬剤を指すために用いられる。
【００７０】
本明細書で用いられるように、“医薬的に許容できる塩”とは、開示化合物の誘導体であって、親化合物がその酸性塩又は塩基性塩を生成することによって改変されているものを指す。医薬的に許容できる塩の例には、塩基性残基（例えばアミン）の鉱酸又は有機酸塩、酸性残基（例えばカルボン酸）のアルカリ性又は有機塩などが含まれるが、ただしこれらに限定されない。前記医薬的に許容できる塩には、例えば毒性のない無機又は有機酸から生成した、親化合物の一般的な非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が含まれる。例えばそのような一般的な非毒性塩には、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）から誘導されたもの、及び有機酸（例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸（pamoic acid）、マレイン酸、オキシマレイン酸、フェニル酢酸、
グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸など）から製造された塩が含まれる。
【００７１】
本発明の医薬的に許容できる塩は、塩基性又は酸性部分構造を含む親化合物から通常の化学的方法によって合成することができる。一般的には、そのような塩は、前記の化合物の遊離酸又は遊離塩基形を、水若しくは有機溶媒、又は前記２つの混合物中で化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって製造することができる。一般的にはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは文献（Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418（前記内容は参照により本明細書に含まれる））に記載されている。
【００７２】
“プロドラッグ”は、そのようなプロドラッグが哺乳類の対象に投与されたとき、in vivoで活性な親薬剤を放出させる任意の共有結合担体を含むことを意図する。本発明の化合物のプロドラッグは、前記親化合物に対する通常の操作で又はin vivoで、改変が切断されるような態様で前記化合物に存在する官能基を改変することによって製造される。プロドラッグはヒドロキシ、アミノ又はスルフヒドリル基が任意の基と結合した本発明の化合物を含み、前記任意の基は、本発明のプロドラッグ又は化合物が哺乳類の対象に投与されたとき、切断されて遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、又は遊離スルフヒドリル基をそれぞれ形成する。プロドラッグの例には、本発明の化合物中のアルコール官能基及びアミン官能基の酢酸、ギ酸及び安息香酸エステル誘導体などが含まれるが、ただしこれらに限定されない。“安定な化合物”及び“安定な構造”とは、反応混合物から有用な程度の純度で単離され、有効な治療薬剤に製剤化するために化合物が十分に頑健であることを表わすことを意図している。
【００７３】
本発明の化合物は、経口的、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜上、硬膜下腔内、大脳脳室内に、及び関節内注射によって投与することができる。
好ましい投与経路は経口、静脈内又は筋肉内である。
投与量は、投与経路、疾患の重篤度、患者の年齢及び体重、並びに主治医が個々の患者のために最適な個々の治療計画及び投与量レベルを決定するときに通常考慮するその他の要件に左右されるであろう。
【００７４】
アルツハイマー病の治療に使用するために有効な本発明の化合物の量は、温血動物（特にヒト）で認知症状の徴候を軽減するために十分な量、認知症状の悪化の進行を遅らせるために十分な量、又は認知症状をもつ患者で悪化（痴呆への進行又は現在の痴呆度の悪化）のおそれを軽減させるために十分な量である。
本発明の化合物から医薬組成物を製造するために、不活性で医薬的に許容できる担体は固体又は液体である。固体調製物には散剤、錠剤、懸濁性顆粒、カプセル、カシェー、及び座薬が含まれる。固体の担体は１つ又は２つ以上の物質でもよく、前記はまた希釈剤、香料、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、又は錠剤崩壊剤としても機能することができる。前記はまた被包化する物質でもよい。
【００７５】
散剤では、前記担体は微細に分割された固体であり、前記固体は微細に分割された活性成分との混合物として存在する。錠剤では、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。
座薬組成物の製造のために、低温溶融ロウ（例えば脂肪酸グリセリド及びカカオ脂の混合物）を先ず初めに溶融させ、活性成分を前記の中に例えば攪拌により分散させる。続いて溶融した均質な混合物を都合のよいサイズの鋳型に注ぎいれ、冷却して凝固させる。
適切な担体には炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、砂糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低温溶融ロウ、カカオ脂などが含まれる。
【００７６】
塩には医薬的に許容できる塩が含まれるが、ただしこれらに限定されない。本発明の化合物の医薬的に許容できる塩の例には以下が含まれる：酢酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、硫酸塩、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム。
組成物という用語は、活性成分とカプセルを提供する担体のような被包化物質との製剤を含むことを意図する。前記カプセルでは、活性成分は（他の担体とともに又はその他の担体を含むことなく）担体によって取り囲まれてあり、前記担体はしたがって前記活性成分と組み合わされている。同様に、カシェーも組成物に含まれる。錠剤、散剤、カシェー及びカプセルは、経口投与に適した固体の投与形として用いることができる。
【００７７】
液体形組成物には溶液、懸濁液及び乳濁液が含まれる。活性化合物を含む滅菌された水又は水−プロピレングリコールの溶液は、非経口投与に適した液体調製物の例として挙げることができる。液体組成物はまたポリエチレングリコール水溶液中の溶液として処方することができる。経口投与のための水溶液は、活性化合物を水に溶解し、適切な着色剤、香料、安定化剤及び膨張剤を所望にしたがって添加することによって製造することができる。経口使用のための懸濁水は、微細に分割した活性成分を粘稠な物質（例えば天然、合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び製薬分野で既知の他の分散剤とともに水に分散することによって製造することができる。
前記医薬組成物はユニット剤形であってもよい。そのような形態では、組成物は、適切な量の活性成分を含む単位投与量に分割される。前記ユニット剤形は包装済み調製物でもよく、前記パッケージは、個々に分離された量の調製物、例えば分封された錠剤、カプセル及びバイアル若しくはアンプル入り散剤である。ユニット投与剤形はまたカプセル、カシェー又は錠剤そのものでもよく、又は適切な任意の数のこれら包装済み形態であってもよい。
【００７８】
本発明の化合物は有機合成の業者に周知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、有機合成化学の分野で既知の合成方法又は当業者に知られているその変法と併せて下記に記載の方法を用いて合成することができる。前記の方法には下記に記載した方法が含まれるが、ただしこれらに限定されない。本明細書に引用した全ての参考文献はその内容の全体が参照により本明細書に含まれる。
【００７９】
本発明の新規な化合物は本出願に記載した反応及び技術を用いて製造することができる。前記反応は、使用される試薬及び材料に適し、さらに実施される変換に適した溶媒中で実施される。さらにまた、下記に記載する合成方法で、全ての提唱される反応条件（溶媒の選択、反応の雰囲気、反応温度、実験の時間及び処理方法を含む）は、該当反応にとって標準的な条件が選択され、前記条件は当業者には容易に認識されることは理解されよう。分子の種々の部分に存在する官能性は、提唱される試薬及び反応に適合する必要があることは、有機合成分野の業者には理解されるところである。置換基に対するそのような制限（置換基は反応条件に適合していること）は当業者には極めて明白であり、他の方法がしたがって用いられねばならない。
【００８０】
そのような方法の例をここに例示する：
【化１０】
2006520396.tif 000012
【実施例】
【００８１】
実施例で用いられる化学の略語は以下のように定義される：“BOC”はN-tert-ブトキシカルボニル、“CBZ”はカルボベンジルオキシ、“DBU”は1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、“DCM”はジクロロメタン、“DMAP”は4-ジメチルアミノピリジントリフルオロ酢酸、“DMF”はN,N-ジメチルホルムアミド、“EDAC-HCl”は1-エチル-3-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド、“HOBt”はヒドロキシベンゾトリアゾール、“NMM”はN-メチルモルフォリン、“p-TSA”はp-トルエンスルホン酸、“TBAB”はテトラブチルアンモニウムブロミド、“TEA”はトリエチルアミン、“TFA”はトリフルオロ酢酸、“THF”はテトラヒドロフラン、“Tos-Cl”はp-トルエンスルホニルクロリドを表し、“min”は分を示し、“h”は時間を示し、“RT”は室温を示す。特段の記載がなければ、有機溶液は硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させた。
【００８２】
HPLCの方法Ａ：フェノメネックスルナ（Phenomenex Luna）3μC18(2)、4.6ｘ75mmカラム。溶媒：A＝0.1％のTFAを含む水、B＝0.1％のTFAを含むアセトニトリル、流速2.0mＬ/分。0.5分まで20％のB、続いて３分で95％のBまで直線グラディエント。95％Bで６分まで維持。
LC/MS HPLCの方法：アギレントゾルバックス（Agilent Zorbax）5μSB-C8カラム2.1mm×5cm。溶媒：A＝0.05％のTFAを含む水、B＝10％の水、90％のアセトニトリル、0.05％のTFA、グラディエント：（３分にわたって10−90％のB、90％のBを４分間維持、５分で−10％のB、さらに10％Bで６分まで維持）。
【００８３】
分析用超臨界液体クロマトグラフィーの方法：キラルパック（ChiralPak）AD-H、4.6×250mmカラム。溶媒：CO2中に30％イソプロパノール、流速：2.2mL／分で７分。
分取用超臨界液体クロマトグラフィーの方法：キラルパックAD-H（5μ）、21×250mmカラム。溶媒：CO2中に30％イソプロパノール、流速：50mL／分で７分。
【００８４】
【化１１】
2006520396.tif 000013
【００８５】
〔実施例１〕
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,7S)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド
N2下で0℃のDCM（6mL）中の(3S,7S)-3-アミノ-1-メチル-7-フェニル-1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（1f）（120mg）の溶液に、N-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニン（135mg）、HOBt水和物（186mg）、EDAC.HCl（160mg）及びN-メチルモルフォリン（92mg）を添加した。前記反応混合物を0℃で１時間、室温で2.5時間攪拌し、続いて30％ヘキサン／EtOAc（100mL）で希釈した。有機層を水、0.2NのHCl、飽和NaHCO3及びブラインで連続して洗浄した。乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（1％MeOH／DCM）で精製し、表記化合物を灰色の固体（45mg、19％）として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.41(d, 3H), 2.18-2.29(m, 1H), 2.54(s, 3H), 2.79-2.87(m, 1H), 3.55(s, 2H), 4.47-4.57(m, 1H), 5.45-5.54(m, 1H), 5.86(m, 2H), 6.14-6.19(m, 1H), 6.29(bd, 1H), 6.69-6.76(m, 1H), 6.84(bd, 2H), 7.22-7.45(m, 5H). MS APCI, m/z=464(M+Na). LC/MS 2.52分、方法A。
【００８６】
出発アミン（1f）は以下のようにして製造した：
ａ．メチル(1-フェニルプロパ-2-エン-1-イル)アミン（1a）
N2下で0℃のTHF（100mL）中のN-ベンジリデンメチルアミン（7.93g）の溶液に、ビニルマグネシウムブロミド（1.0MのTHF溶液の100mL）を滴下して加えた。前記反応混合物を０℃で２時間、続いて室温で６日間攪拌した。前記反応混合物を０℃に冷却し、注意深くEtOH（25mL）で反応を停止させ、さらに濃縮した。粗生成物をEtOAc及び2NのHClの間で分配した。酸性の水層をEtOAc（2x）で抽出し、続いて2NのNaOHで塩基性にした。前記塩基性の水層をEtOAc（3x）で抽出した。一緒にしたEtOAc層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し、さらに濃縮して油にした（6.87g、71％）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ2.37(s, 3H), 4.05(d, 1H), 5.10(d, 1H), 5.20(d, 1H), 5.80-5.97(m, 1H), 7.24-7.32(m, 5H). LC/MS 1.25分、方法A。
【００８７】
ｂ．(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ペンタ-4-エン酸（1b）
室温のジオキサン（40mL）中のL-2-アミノ-4-ペンテン酸（1.15g）の懸濁液に、トリエチルアミン（2.5g）、水（1.0mL）及びジ-tert-ブチルジカルボネート（4.58g）を添加した。前記反応混合物を室温で４時間攪拌し、真空中で濃縮し、飽和NaHCO3で希釈し、エーテル（3x）で抽出した。塩基性の水層を10％のHOAc水溶液でpH4に酸性にし、EtOAc（3x）で抽出した。一緒にしたEtOAc層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し蒸発させ、続いてトルエン（2x）から濃縮させて粘稠な油を得た（2.1g、定量的）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.45(s, 9H), 2.53-2.65(m, 2H), 4.38-4.40(m, 1H), 5.00-5.03(m, 1H), 5.15-5.20(m, 2H), 5.68-5.81(m, 1H), MS APCI-m/z＝214(M-1)。
【００８８】
ｃ．tert-ブチル((1S)-1-｛[メチル(フェニルプロパ-2-エン-1-イル)アミノ]カルボニル｝ブタ-3-エン-1-イル)カルバメート（1c）
N2下で-20℃のDCM（5mL）中の(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ペンタ-4-エン酸（1b）（881mg）の溶液にDCM（7mL）中のEDAC.HCl（940mg）及びDMAP（12mg）の混合物を一部分ずつ添加した。続いてDCM（3mL）中のメチル(1-フェニルプロパ-2-エン-1-イル)アミン（1a）（602mg）を前記反応混合物に滴下して加えた。前記反応混合物を-20℃で１時間及び室温で一晩攪拌し、続いてDCM（50mL）で希釈し、さらに0.2NのHCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（10％EtOAc／ヘキサン）で精製し、所望の生成物を粘稠な油（838mg、60％）として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.44(s, 9H), 2.31-2.44(m, 1H), 2.47-2.56(m, 1H), 2.64-2.83(m, 3H-ジアステレオマー／ロータマー混合物), 4.73(m, 1H), 5.08-5.18(m, 2H), 5.22-5.49(m, 3H), 5.72-5.84(m, 1H), 6.03-6.16(m, 1H), 6.39-6.44(m, 1H), 7.28-7.34(m, 5H). MS APCI, m/z=254(M-t-Boc). LC/MS 2.93分、方法A。
【００８９】
ｄ．tert-ブチル[(3S,7S)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]カルバメート（1d）
N2下で80℃でトルエン（100mL）に溶解したtert-ブチル((1S)-1-｛[メチル(フェニルプロパ-2-エン-1-イル)アミノ]カルボニル｝ブタ-3-エン-1-イル)カルバメート（1c）（890mg）の溶液にグラッブス（Grubbs）触媒（第二世代）（109mg）を添加し、前記反応混合物を80℃で１時間攪拌し、室温に冷却し、さらに真空中で濃縮した。粗生成物を直接フラッシュクロマトグラフィー（グラディエント−5％、10％及び20％EtOAc／ヘキサン）で精製し、表記の化合物（1d）（412mg）及びtert-ブチル[(3S,7R)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]カルバメート（1e）（293mg）（合体収量86％）を得た。
1d 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.47(s, 9H), 2.23-2.32(m, 1H), 2.54(s, 3H), 2.77-2.83(m, 1H), 5.30-5.36(m, 1H), 5.83-5.88(m, 2H), 5.95(bd, 1H), 6.09-6.15(m, 1H), 7.30-7.44(m, 5H). MS APCI, m/z=217 (M-t-Boc). LC/MS 2.66分、方法A。
1e 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.36(bs, 9H), 2.16-2.23(m, 1H), 2.62-2.68(m, 1H), 3.32(s, 3H), 4.32-4.35(m, 1H), 5.03(bd, 1H), 5.82(bs, 1H), 5.94-5.98(m, 1H), 6.04-6.09(m, 1H), 7.26-7.40(m, 5H). MS APCI, m/z=217 (M-t-Boc). LC/MS 2.57分、方法A。
【００９０】
ｅ．(3S,7S)-3-アミノ-1-メチル-7-フェニル-1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（1c）
tert-ブチル[(3S,7S)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]カルバメート（1d）（200mg）に、TFA／DCMの1:3混合物（2mL）を添加した
。前記反応混合物を１時間攪拌し、続いてDCM及び飽和NaHCO3水溶液で希釈した。有機層を単離し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮して油（128mg、93％）を得た。MS APCI, m/z=217(M+1). LC/MS 1.55分、方法A。
【００９１】
〔実施例１Ａ〕
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,7R)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド
(3S,7R)-3-アミノ-1-メチル-7-フェニル-1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（1g）（48mg）を用いてN-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニン（54mg）と共役させたことを除いて、実施例1に記載した方法と同様な方法を用い表記の化合物を白色の固体（48mg、50％）として得た。 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.27(d, 3H), 2.12-2.22(m, 1H), 2.56-2.64(m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.48(s, 2H), 4.35-4.45(m, 1H), 4.50-4.57(m, 1H), 5.05(bd, 1H), 5.93-5.99(m, 1H), 6.10-6.20(m, 2H), 6.67-6.74(m, 1H), 6.78-6.80(m, 2H), 7.00(bd, 1H), 7.29-7.40(m, 5H). MS APCI, m/z=464 (M+Na). LC/MS 2.24分、方法A。
【００９２】
出発のアミン（1g）は以下の方法で製造した。
ａ．(3S,7R)-3-アミノ-1-メチル-7-フェニル-1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（1g）
tert-ブチル[(3S,7R)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]カルバメート（1e）（80mg）を用いたことを除いて、実施例1に記載した方法と同様な方法を用いて、表記の化合物が粘稠な油（48mg、89％）として単離された。 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ2.15-2.37(m, 2H), 3.33(s, 3H), 3.52-3.56(m, 1H), 5.00(d, 1H), 5.94-6.00(m, 1H), 6.10-6.16(m, 1H), 7.24-7.33(m, 5H),. MS APCI, m/z=217 (M+1). LC/MS 1.18分、方法A。
【００９３】
【化１２】
2006520396.tif 000014
【００９４】
〔実施例２〕
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,7S)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド
N2下で0℃のDCM（3mL）中の(3S,7S)-3-アミノ-1-メチル-7-フェニルアゼパン-2-オン（2e）（57mg）の溶液に、N-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニン（95mg）、HOBt水和物（88mg）、EDAC.HCl（75mg）及びN-メチルモルフォリン（42mg）を添加した。前記反応混合物を0℃で１時間、室温で３時間攪拌し、続いて30％ヘキサン／EtOAc（100mL）で希釈した。有機層を水、0.2NのHCl、飽和NaHCO3及びブラインで連続して洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（2％MeOH／DCM）で精製し、表記化合物を灰色の固体（80mg、70％）として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.40(d, 3H), 1.51(m, 1H), 1.90-2.01(m, 3H), 2.12-2.15(m, 2H), 2.52(s, 3H), 3.55(s, 2H), 4.47-4.56(m, 1H), 4.92-5.00(m, 2H), 6.29(bd, 1H), 6.69-6.76(m, 1H), 6.84(bd, 2H), 7.27-7.41(m, 6H). MS APCI, m/z=444(M+1)／466(M+Na). LC/MS
2.54分、方法A。
【００９５】
出発のアミン（2e）は以下のようにして製造した：
ａ．(2S)-2-｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝ペンタ-4-エン酸（2a）
室温のジオキサン（80mL）中のL-2-アミノ-4-ペンテン酸（2.0g）の懸濁液に、トリエチルアミン（4.3g）、水（2.0mL）及びN-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド（9.1g）を添加した。前記反応混合物を室温で一晩攪拌し、真空中で濃縮し、飽和NaHCO3で希釈し、さらにエーテル（3x）で抽出した。塩基性の水層を2ＮのHClでpH2に酸性化し、EtOAc（3x）で抽出した。一緒にしたEtOAc層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し蒸発させ、続いてトルエン（2x）から濃縮させて粘稠な油を得た（4.51g、定量的）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ2.31-2.50(m, 2H), 4.00-4.06(m, 1H), 5.03(s, 2H), 5.05-5.12(m, 2H), 5.71-5.84(m, 1H), 7.35(m, 5H), 7.53(d, 1H), 12.57(bs, 1H). MS APCI, m/z＝250(M+1). LC/Ms 2.30分、方法A。
【００９６】
ｂ．ベンジル((1S)-1-｛[メチル(1-フェニルプロパ-2-エン-1-イル)アミノ]カルボニル｝ブタ-3-エン-1-イル)カルバメート（2b）
N2下で-20℃のDCM（8mL）中の(2S)-2-｛[(tert-ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝ペンタ-4-エン酸（2a）（1.7g）の溶液にDCM（12mL）中のEDAC.HCl（1.56g）及びDMAP（18mg）の混合物を一部分ずつ添加した。続いてDCM（5mL）中のメチル(1-フェニルプロパ-2-エン-1-イル)アミン（1d）（1.0g）を前記反応混合物に滴下して加えた。前記反応混合物を-20℃で１時間及び室温で一晩攪拌し、続いてDCM（100mL）で希釈し、さらに0.2NのHCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（20％EtOAc／ヘキサン）で精製し、所望の生成物を粘稠な油（1.8g、70％）として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ2.41-2.47(m, 1H), 2.52-2.57(m, 1H), 2.66-2.82(m, 3H-ジアステレオマー／ロータマー混合物), 4.77(m, 1H), 5.11-5.17(m, 4H), 5.22-5.41(m, 2H), 5.68-5.82(m, 2H), 6.08(m, 1H), 6.39-6.41(m, 1H), 7.26-7.35(m, 10H). MS APCI, m/z=379(M+1). LC/MS 2.99分、方法A。
【００９７】
ｃ．ベンジル[(3S,7S)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]カルバメート（2c）
N2下で80℃でトルエン（200mL）に溶解したベンジル((1S)-1-｛[メチル(1-フェニルプロパ-2-エン-1-イル)アミノ]カルボニル｝ブタ-3-エン-1-イル)カルバメート（2b）（1.7g）の溶液にグラッブス触媒（第二世代）（191mg）を添加し、前記反応混合物を80℃で１時間攪拌し、室温に冷却し、さらに真空中で濃縮した。粗生成物を直接フラッシュクロマトグラフィー（グラディエント−5％、10％、15％及び20％EtOAc／ヘキサン）で精製し、表記の化合物（2c）（811mg）及びベンジル[(3S,7R)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]カルバメート（2d）（590mg）（合体収量89％）を得た。
2c 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ2.18-2.35(m, 1H), 2.53(s, 3H), 2.75-2.88(m, 1H), 5.14(d, 2H), 5.33-5.41(m, 1H), 5.83-5.88(m, 2H), 6.12-6.24(m, 2H), 7.29-7.45(m, 10H). MS APCI, m/z=351 (M+1). LC/MS 2.81分、方法A。
2d 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ2.18-2.27(m, 1H), 2.63-2.69(m, 1H), 3.32(s, 3H), 4.37-4.45(m, 1H), 4.94-5.05(m, 3H), 5.94-6.14(m, 3H), 7.25-7.38(m, 10H). MS APCI, m/z=351 (M+1). LC/MS 2.72分、方法A。
【００９８】
ｄ． (3S,7S)-3-アミノ-1-メチル-7-フェニルアゼパン-2-オン（1ｅ）
EtOH（7mL）中のベンジル[(3S,7S)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]カルバメート（2c）（216mg）及びパールマンの触媒（40mg）の混合物を45psiで一晩水素添加した。前記反応混合物をセライトでろ過し、さらに真空中で濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し濃縮して粘稠な油にした。上記の水層を3ｘ50mLのDCMで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し濃縮して粘稠な油（60mg）にした。単離した２つの油を一緒にして90％の終了で所望の生成物が得られた。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.57-2.12(m, 9H), 2.53(s, 3H), 4.92(d, 1H), 7.26-7.41(m, 5H). APCI, m/z＝219(M+1). LC/Ms 1.82分、方法A。
【００９９】
〔実施例２Ａ〕
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,7R)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド
(3S,7R)-3-アミノ-1-メチル-7-フェニルアゼパン-2-オン（2f）（60mg）を用いてN-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニン（1e）（67mg）と共役させたことを除いて、実施例1に記載した方法と同様な方法を用い表記の化合物を白色の固体（85mg、71％）として得た。 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.34(d, 3H), 1.39-1.49(m, 1H), 1.71-1.79(m, 1H), 1.87-2.13(m, 3H), 2.45-2.53(m, 1H), 3.20(s, 3H), 3.49(s, 2H), 4.12-4.18(m, 1H), 4.40-4.49(m, 1H), 4.67-4.70(m, 1H), 6.24(bd, 1H), 6.66-6.74(m, 1H), 6.79-6.83(m, 2H), 7.11-7.17(m, 3H), 7.28-7.30(m, 1H), 7.36-7.41(m, 2H). MS APCI, m/z=444 (M+1)／466(M+Na). LC/MS 2.49分、方法A。
【０１００】
出発のアミン（2f）は以下のようにして製造した。
ａ．(3S,7R)-3-アミノ-1-メチル-7-フェニルアゼパン-2-オン（2f）
ベンジル [(3S,7R)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]カルバメート（2d）（565mg）を用いたことを除いて、実施例2dに記載した方法と同様な方法を用いて、表記の化合物が粘稠な油（295mg、85％）として単離された。 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.40-1.52(m, 1H), 1.67-1.87(m, 6H), 2.08-2.16(m, 1H), 2.34-2.41(m, 1H), 3.19(s, 3H), 4.66(t, 1H), 7.16(d, 2H), 7.24-7.29(m, 1H),. 7.34-7.39(m, 1H). MS APCI, m/z=219 (M+1). LC/MS 1.63分、方法A。
【０１０１】
【化１３】
2006520396.tif 000015
【０１０２】
〔実施例３〕
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3R,7S)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド
N2下で0℃のDCM（3mL）中の(3R,7S)-3-アミノ-1-メチル-7-フェニルアゼパン-2-オン（3e）（60mg）の溶液に、N-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニン（1e）（67mg）、HOBt水和物（92mg）、EDAC.HCl（79mg）及びN-メチルモルフォリン（46mg）を添加した。前記反応混合物を0℃で１時間、室温で4.5時間攪拌し、続いて30％ヘキサン／EtOAc（100mL）で希釈した。有機層を水、0.2NのHCl、飽和NaHCO3及びブラインで連続して洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（2％MeOH／DCM）で精製し、表記化合物を白色の固体（110mg、92％）として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.32(d, 3H), 1.40-1.48(m, 1H), 1.76-1.81(m, 1H), 1.94-2.11(m, 3H), 2.45-2.52(m, 1H), 3.20(s, 3H), 3.51(s, 2H), 4.11-4.17(m, 1H), 4.43-4.52(m, 1H), 4.67-4.71(m, 1H), 6.22(bd, 1H), 6.68-6.75(m, 1H), 6.82(bd, 2H), 7.14(bd, 3H), 7.28-7.31(m, 1H), 7.36-7.41(m, 2H). MS APCI, m/z=444(M+1). LC/MS 2.24分、方法A。
【０１０３】
出発のアミン（3e）は以下のようにして製造した：
ａ．(2R)-2-｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝ペンタ-4-エン酸（3a）
室温のジオキサン（20mL）中のD-2-アミノ-4-ペンテン酸（500mg）の懸濁液に、トリエチルアミン（1.09g）、水（0.5mL）及びN-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド（2.27g）を添加した。前記反応混合物を室温で一晩攪拌し、真空中で濃縮し、飽和NaHCO3で希釈し、さらにエーテル（3x）で抽出した。塩基性の水層を2ＮのHClでpH2に酸性化し、EtOAc（3x）で抽出した。一緒にしたEtOAc層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し濃縮して清澄で粘稠な油（1.17g、定量的）を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ2.29-2.50(m, 2H), 3.98-4.06(m, 1H), 5.03(s, 2H), 5.05-5.12(m, 2H), 5.71-5.84(m, 1H), 7.35(m, 5H), 7.54(d, 1H), 12.57(bs, 1H). MS APCI, m/z＝250(M+1). LC/Ms 1.90分、方法A。
【０１０４】
ｂ．ベンジル((1R)-1-｛[メチル(1-フェニルプロパ-2-エン-1-イル)アミノ]カルボニル｝ブタ-3-エン-1-イル)カルバメート（3b）
N2下で-20℃のDCM（5mL）中の(2R)-2-｛[(tert-ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝ペンタ-4-エン酸（3a）（1.1g）の溶液にDCM（8mL）中のEDAC.HCl（1.02g）及びDMAP（12mg）の混合物を一部分ずつ添加した。続いてDCM（3mL）中のメチル(1-フェニルプロパ-2-エン-1-イル)アミン（1d）（650mg）を前記反応混合物に滴下して加えた。前記反応混合物を-20℃で1.5時間及び室温で４時間攪拌し、続いてDCM（100mL）で希釈し、さらに0.2NのHCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（20％EtOAc／ヘキサン）で精製し、所望の生成物を粘稠な油（1.04g、63％）として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ2.38-2.47(m, 1H), 2.50-2.59(m, 1H), 2.66-2.82(m, 3H-ジアステレオマー／ロータマー混合物), 4.77-4.80(m, 1H), 5.08-5.17(m, 4H), 5.22-5.48(m, 2H), 5.69-5.82(m, 2H), 6.03-6.14(m, 1H), 6.39-6.43(m, 1H), 7.25-7.35(m, 10H). MS APCI, m/z=379(M+1). LC/MS 2.72分、方法A。
【０１０５】
ｃ．ベンジル[(3R,7S)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]カルバメート（3c）
N2下で80℃でトルエン（100mL）に溶解したベンジル((1R)-1-｛[メチル(1-フェニルプロパ-2-エン-1-イル)アミノ]カルボニル｝ブタ-3-エン-1-イル)カルバメート（3b）（1.01g）の溶液にグラッブス触媒（第二世代）（113mg）を添加し、前記反応混合物を80℃で50分攪拌し、室温に冷却し、さらに真空中で濃縮した。粗生成物を直接フラッシュクロマトグラフィー（グラディエント−10％、15％、20％及び30％EtOAc／ヘキサン）で精製し、表記の化合物（3c）（331mg）及びベンジル[(3R,7R)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]カルバメート（3d）（453mg）（合体収量83％）を得た。
3c 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ2.18-2.28(m, 1H), 2.63-2.69(m, 1H), 3.32(s,3H),  4.37-4.45(m, 1H), 4.94-5.05(m, 3H), 5.94-6.14(m, 3H), 7.26-7.38(m, 10H). MS APCI, m/z=351 (M+1). LC/MS 2.33分、方法A。
3d 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ2.24-2.35(m, 1H), 2.54(s, 3H), 2.82-2.87(m, 1H), 5.09-5.19(m, 2H), 5.33-5.41(m, 1H), 5.86-5.87(m, 2H), 6.13-6.24(m, 2H), 7.31-7.44(m, 10H). MS APCI, m/z=351 (M+1)／373(M+Na). LC/MS 2.46分、方法A。
【０１０６】
ｄ．(3R,7S)-3-アミノ-1-メチル-7-フェニルアゼパン-2-オン（3e）
EtOH（8mL）中のベンジル[(3R,7S)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]カルバメート（3c）（310mg）及びパールマンの触媒（62mg）の混合物を45psiで６時間水素添加した。前記反応混合物をセライトでろ過し、さらに真空中で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し濃縮して粘稠な油にした。水層をDCM（3ｘ）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し濃縮して粘稠な油（166mg、86％）にした。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.40-1.53(m, 1H), 1.69-1.87(m, 3H), 2.06-2.17(m, 1H), 2.36-2.41(m, 1H), 3.19(s, 3H), 3.24(m, 1H), 4.64-4.68(m, 1H), 7.16(d, 2H), 7.24-7.29(m, 1H), 7.34-7.39(m, 2H). MS APCI, m/z＝219(M+1). LC/Ms 1.05分、方法A。
【０１０７】
〔実施例３Ａ〕
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3R,7R)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニルアゼパン-3-イル]-L-アラニンアミド（3A）
(3R,7R)-3-アミノ-1-メチル-7-フェニルアゼパン-2-オン（3f）（60mg）を用いてN-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニン（1e）（67mg）と共役させたことを除いて、実施例３に記載した方法と同様な方法を用い表記の化合物を白色の固体（100mg、84％）として得た。 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.39(d, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.94(m, 3H), 2.14(m, 2H), 2.51(s, 3H), 3.56(s, 2H), 4.51-4.56(m, 1H), 4.92-4.95(m, 2H), 6.24(bd, 1H), 6.70-6.75(m, 1H), 6.83-6.85(bd, 2H), 7.28-7.39(m, 6H). MS APCI, m/z=444 (M+1). LC/MS 2.33分、方法A。
【０１０８】
出発のアミン（3f）は以下のようにして製造した。
ａ．(3R,7R)-3-アミノ-1-メチル-7-フェニルアゼパン-2-オン（3f）
ベンジル [(3R,7R)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]カルバメート（3d）（393mg）を用いたことを除いて、実施例3dに記載した方法と同様な方法を用いて、表記の化合物が粘稠な油（216mg、82％）として単離された。 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.50-1.62(m, 1H), 1.83-1.91(m, 2H), 1.95-2.01(m, 2H), 2.06-2.12(m, 1H), 2.53(s, 3H), 4.02(m, 1H), 4.92(d, 1H), 7.26-7.41(m, 5H). MS APCI, m/z=219 (M+1). LC/MS 1.12分、方法A。
【０１０９】
【化１４】
2006520396.tif 000016
【０１１０】
〔実施例４〕
N1-[(3S,7S)-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニンアミド（4）
N2下で0℃のDCM（2mL）中の(7S)-3-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-7-フェニル-1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（4e）（40mg）の溶液に、N-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニン（38mg）、HOBt水和物（52mg）、EDAC.HCl（45mg）及びN-メチルモルフォリン（24mg）を添加した。前記反応混合物を0℃で１時間、室温で1.5時間攪拌し、続いて30％ヘキサン／EtOAc（100mL）で希釈した。有機層を水、0.2NのHCl、飽和NaHCO3及びブラインで連続して洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（グラディエント：1-2％MeOH／DCM）で精製して白色の固体（49mg、65％）を得た。前記混合物をさらにキラル超臨界液体クロマトグラフィー（SFC）で精製した。
【０１１１】
異性体1：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.15-0.10(m, 1H), 0.00-0.06(m, 1H), 0.19-0.28(m, 2H), 0.51-0.56(m, 1H), 1.40(d, 3H), 2.17-2.29(m, 1H), 2.77-2.87(m, 2H), 3.22(dd, 1H), 3.56(s, 2H), 4.50-4.59(m, 1H), 5.52-5.60(m, 1H), 5.80-5.86(m, 1H), 5.91-5.92(m, 1H), 6.23-6.28(m, 1H), 6.36(bd, 1H), 6.68-6.76(m, 1H), 6.85(bd, 2H), 7.31(bd, 1H), 7.36-7.43(m, 5H). MS APCI, m/z=482(M+1). LC/MS 2.63分、方法A。
異性体2：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.15-0.09(m, 1H), 0.00-0.06(m, 1H), 0.19-0.28(m, 2H), 0.51-0.56(m, 1H), 1.41(d, 3H), 2.18-2.30(m, 1H), 2.75-2.88(m, 2H), 3.22(dd, 1H), 3.55(s, 2H), 4.48-4.57(m, 1H), 5.51-5.59(m, 1H), 5.80-5.85(m, 1H), 5.92-5.93(m, 1H), 6.23-6.28(m, 1H), 6.38(bd, 1H), 6.68-6.76(m, 1H), 6.83-6.87(m, 2H), 7.29(bd, 1H), 7.35-7.44(m, 5H). MS APCI, m/z=482(M+1). LC/MS 2.62分、方法A。
【０１１２】
〔実施例４Ａ〕
N1-[(3S,7R)-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニンアミド（4A）
(7R)-3-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-7-フェニル-1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（4f）を利用し、実施例4に記載した方法と同じ方法を用いて表記の化合物を合成した。所望の生成物は白色固体として（41mg、77％）単離された。前記混合物をさらにキラル超臨界液体クロマトグラフィー（SFC）で精製した。
【０１１３】
異性体1：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.26-0.37(m, 2H), 0.48-0.62(m, 2H), 1.02-1.08(m, 1H), 1.28(d, 3H), 2.10-2.20(m, 1H), 2.57-2.63(m, 1H), 3.20(dd, 1H), 3.46(s, 2H), 4.00(dd, 1H), 4.37-4.46(m, 1H), 4.49-4.57(m, 1H), 5.18(d, 1H), 5.92-5.98(m, 1H), 6.18-6.30(m, 2H), 6.67-6.73(m, 1H), 6.79(bd, 2H), 7.05(bd, 1H), 7.26-7.38(m, 5H). MS APCI, m/z=482(M+1). LC/MS 2.57分、方法A。
異性体2：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.26-0.36(m, 2H), 0.49-0.62(m, 2H), 1.02-1.1
0(m, 1H), 1.27(d, 3H), 2.10-2.20(m, 1H), 2.55-2.64(m, 1H), 3.20(dd, 1H), 3.48(s,
2H), 4.00(dd, 1H), 4.34-4.43(m, 1H), 4.49-4.57(m, 1H), 5.18(d, 1H), 5.92-5.99(m, 1H), 6.18-6.24(m, 2H), 6.66-6.74(m, 1H), 6.79(bd, 2H), 6.95(bd, 1H), 7.26-7.38(m, 5H). MS APCI, m/z=482(M+1). LC/MS 2.57分、方法A。
【０１１４】
出発アミン（4e／4f）は以下のようにして製造した：
ａ．N-(シクロプロピルメチル)-1-フェニルプロパ-2-エン-1-アミン（4a）
N2下で室温のEtOH（8mL）中の(E)-シンナミルメチルカルボネート（0.73g）の溶液に、(アミノメチル)シクロプロパン（1mL）、亜リン酸トリフェニル（0.096g）及び[Ir(COD)Cl]2（0.051g）を添加した。前記反応混合物を85℃で一晩攪拌し、続いて室温に冷却した。MP-TsOH樹脂（1.3mmol／g、9g）及びEtOH（30mL）を前記反応混合物に添加し、得られた混合物を２時間攪拌した。前記樹脂を反応混合物からろ過し、EtOHで完全に洗浄した。続いて単離した前記樹脂を別個にアンモニア（MeOH中で7N）で洗浄し、さらにろ液を濃縮して油にした。粗物質をカラムクロマトグラフィー（10％続いて15％のEtOAc／ヘキサン）で精製して所望の生成物（0.13g、18％）を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.045-0.092(m, 2H), 0.42-0.49(m, 2H), 0.92-1.02(m, 1H), 2.33(dd, 1H), 2.47(dd, 1H), 4.21(d, 1H), 5.08(d, 1H), 5.19(d, 1H), 5.88-5.99(m, 1H), 7.23-7.33(m, 5H). MS APCI, m/z=188(M+1). LC/MS 1.25分、方法A。
【０１１５】
ｂ．(2S)-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ペンタ-4-エン酸（4b）
室温のNa2CO3水溶液（9.11g、150mL）中のL-2-アミノ-4-ペンテン酸の溶液にN-カルボエトキシフタルイミド（18.8g）を添加した。前記反応混合物を室温で６時間攪拌し、徐々に均一になった。前記反応混合物を分離用ロートに移し、DCM（3ｘ）で抽出した。塩基性水層を2 NHClで酸性にし、DCM（5ｘ）で抽出した。合わせたDCM層をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（2％MeOH／DCM）で精製して粘稠な油（20.0g）を得た。前記を静置して結晶化させた。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.93-3.11(m, 2H), 4.97-5.11(m, 3H), 5.65-5.79(m, 1H), 7.71-7.75(m, 2H), 7.83-7.88(m, 2H). MS APCI, m/z=246(M+1). LC/MS 1.91分、方法A。
【０１１６】
ｃ．(N-(シクロプロピルメチル)-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-N-(1-フェニルプロパ-2-エン-1-イル)ペンタ-4-エンアミド（4c）
N2下で-20℃のDCM（1mL）中の(2S)-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ペンタ-4-エン酸（4b）（166mg）の溶液に、DCM（1mL）中のEDAC.HCl（156mg）及びDMAP（3mg）の混合物を一部分ずつ添加した。DCM（0.5mL）中のN-(シクロプロピルメチル)-1-フェニルプロパ-2-エン-1-アミン（4a）（127mg）を滴下して添加する前に前記混合物を10分攪拌した。前記反応混合物を-20℃で１時間、続いて室温で３時間攪拌し、さらにDCM（50mL）で希釈し、さらに0.2NのHCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（5％続いて10％EtOAc／ヘキサン）で精製して所望の生成物（214mg、76％）を得た。1H NMR(300MHz) この化合物のCDCl3及び DMSO-d6の両方（昇温での）中でのNMRは複雑で、したがって解釈は限定的であった。MS APCI, m/z=415(M+1). LC/MS 2.86分、方法A。
【０１１７】
ｄ．2-[1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（4d）
N2下で80℃でトルエン（25mL）に溶解した(N-(シクロプロピルメチル)-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-N-(1-フェニルプロパ-2-エン-1-イル)ペンタ-4-エンアミド（4c）（210mg）の溶液にグラッブス触媒（第二世代）（21mg）を添加し、前記反応混合物を80℃で１時間攪拌し、続いて室温に冷却した。DMSO（0.1mL）を前記反応混合物に添加し、２時間攪拌し、続いて濃縮した。粗生成物を直接フラッシュクロマトグラフィー（グラディエント−5％、10％及び15％EtOAc／ヘキサン）で精製し、表記の化合物（128mg, 66％）のジアステレオマー混合物（1.5：1）を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.03-0.09(m, 1H), 0.22-0.34(m, 2H), 0.46-0.57(m, 1H), 0.66-0.72(m, 0.6H), 1.03-1.09(m, 0.4H), 2.42-2.48(m, 1H), 2.98(dd, 0.6H), 3.20(dd, 0.4H), 3.55(dd, 0.6H), 3.61-3.74(m, 1H), 3.94(dd, 0.4H), 5.09(dd, 0.4H), 5.28(bd, 0.4H), 5.57(dd, 0.6H), 5.77(d, 0.6H), 6.00-6.08(m, 1H), 6.26-6.35(m, 1H), 7.35-7.48(m, 5H), 7.65-7.88(m, 4H). MS APCI, m/z=387 (M+1). LC/MS 2.66分、方法A。
【０１１８】
ｅ．(7S)-3-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-7-フェニル-1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（4e）及び(7R)-3-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-7-フェニル-1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（4f）
MeOH（4mL）に溶解した2-[1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（4d）（126mg）に、ヒドラジン水和物（0.033mL）を添加し、前記反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶液中で白色沈殿が生成された。前記反応混合物をエーテルで希釈し、沈殿物をろ過し、さらにエーテルで洗浄した。エーテルのろ液を濃縮し、得られた残留物をDCMに溶解した。前記DCM溶液を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮して油にした。分取用プレートクロマトグラフィー（溶離液10％MeOH／DCM）により前記ジアステレオマー混合物を分離して、(7R)-3-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-7-フェニル-1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（4f）（28mg）及び(7S)-3-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-7-フェニル-1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（4e）（40mg）を得た（合体収量82％）。
4f：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.25-0.36(m, 2H), 0.47-0.58(m, 2H), 1.03-1.11(m, 1H), 2.14-2.36(m, 4H), 3.20(dd, 1H), 3.52-3.56(m, 1H), 4.01(dd, 1H), 5.14(d, 1H), 5.93-6.00(m, 1H), 6.18-6.26(m, 1H), 7.27-7.43(m, 5H). MS APCI, m/z=257(M+1). LC/MS 1.51分、方法A。
4e（4fを12％含有するサンプル）：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.15-0.073(m, 1H), 0.00-0.08(m, 1H), 0.19-0.30(m, 2H), 0.50-0.57(m, 1H), 2.21-2.32(m, 1H), 2.58-2.66(m, 1H), 2.87(dd, 1H), 3.21(dd, 1H), 4.53-4.58(m, 1H), 5.82-5.90(m, 2H), 6.24-6.29(m, 1H), 7.32-7.43(m, 5H). MS APCI, m/z=257(M+1). LC/MS 1.61分、方法A。
【０１１９】
【化１５】
2006520396.tif 000017
【０１２０】
〔実施例５〕
N1-[(3S,7S)-1-ベンジル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニンアミド（5）
N2下で0℃のDCM（2mL）中の(3S,7S)-3-アミノ-1-ベンジル-7-フェニル-1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（5d）（40mg）の溶液に、N-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニン（33mg）、HOBt水和物（46mg）、EDAC.HCl（39mg）及びN-メチルモルフォリン（22mg）を添加した。前記反応混合物を0℃で１時間、室温で３時間攪拌し、続いて30％ヘキサン／EtOAc（100mL）で希釈した。有機層を水、0.2NのHCl、飽和NaHCO3及びブラインで連続して洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（1−2％MeOH／DCM）で精製して白色の固体（50mg、71％）を得た。サンプルは約20％の5Aを含んでいる。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.42(d, 3H), 2.29-2.40(m, 1H), 2.84-2.92(m, 1H), 3.55(s, 2H), 4.03(d, 1H), 4.47-4.56(m, 1H), 4.63(d, 1H), 5.53-5.76(m, 1H), 5.83-5.92(m, 2H), 6.07-6.12(m, 1H), 6.27(bd, 1H), 6.70-6.86(m, 4H), 7.12-7.15(m, 3H), 7.20-7.35(m, 7H). 19F NMR (300MHz, CDCl3) δ-108.96. MS APCI, m/z=518(M+1). LC/MS 2.79分、方法A。
【０１２１】
〔実施例５Ａ〕
N1-[(3S,7R)-1-ベンジル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニンアミド（5A）
(3R,7S)-3-アミノ-1-ベンジル-7-フェニル-1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（5e）を利用し、実施例5に記載した方法と同じ方法を用いて表記の化合物を合成した。所望の生成物は白色固体（25mg、64％）として単離された。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.31(d, 3H), 2.18-2.28(m, 1H), 2.59-2.68(m, 1H), 3.48(s, 2H), 4.21(d, 1H), 4.41-4.50(m, 1H), 4.60-4.65(m, 1H), 5.06(d, 1H), 5.58(d, 1H), 5.87-6.02(m, 2H), 6.26(bd, 1H), 6.67-6.83(m, 1H), 6.80(bd, 2H), 7.12(bd, 1H), 7.20-7.36(m, 10H). 19F NMR (300MHz, CDCl3) δ-109.1. MS APCI, m/z=518(M+1). LC/MS 2.77分、方法A。
【０１２２】
出発アミン（5d／5e）は以下のようにして製造した：
ａ．(1S)-N-ベンジル-1-フェニルプロパ-2-エン-1-アミン（5a）
N2下で室温のTHF（10mL）中の(E)-シンナミルメチルカルボネート（0.50g）の溶液に、(S)-(1,1'-ジナフチル-2,2'-ジ-(S,S)-1-フェニルエチルホスホルアミダイト*（0.140g）、 [Ir(COD)Cl]2（0.035g）及びベンジルアミン（0.557g）を添加した。前記反応混合物を一晩還流下で攪拌し、続いて室温に冷却した。MP-TsOH樹脂（4.07mmol/g、2g）を前記反応混合物に添加し、得られた混合物を１時間攪拌した。前記樹脂を反応混合物からろ過し、MeOHで完全に洗浄した。続いて単離した前記樹脂を別個にアンモニア（MeOH中で7N）で洗浄し、さらにろ液を濃縮して油にした。粗物質をカラムクロマトグラフィー（5％EtOAc／ヘキサン）で精製して所望の生成物（0.26g、93.5%ee、収量44％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ3.73(s, 2H), 4.22(d, 1H), 5.12(d, 1H), 5.22(dd, 1H), 5.89-6.01(m, 1H), 7.21-7.38(m, 10H). MS APCI, m/z=224(M+1). LC/MS 1.79分、方法A。
【０１２３】
ｂ．N-ベンジル-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-N-[(1S)-1-フェニルプロパ-2-エン-1-イル]ペンタ-4-エンアミド（5b）
N2下で室温のDCM（5mL）中の(1S)-N-ベンジル-1-フェニルプロパ-2-エン-1-アミン（5a）（240mg）の溶液に(2S)-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ペンタ-4-エン酸（4b）（263mg）及びEDAC.HCl（224mg）を添加した。前記混合物を室温で一晩攪拌し、続いて30％ヘキサン／EtOAcで希釈し、水、0.2NのHCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し濃縮して白色の泡沫状固体（233mg、48％）を得た。1H NMR(300MHz) この化合物のCDCl3及び DMSO-d6の両方（高い温度を使用）中でのNMRは複雑で、したがって解釈は限定的であった。MS APCI, m/z=451(M+1). LC/MS 3.13分、方法A。
【０１２４】
ｃ．2-[(7S)-1-ベンジル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（5c）
N2下で80℃でトルエン（25mL）に溶解したN-ベンジル-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-N-[(1S)-1-フェニルプロパ-2-エン-1-イル]ペンタ-4-エンアミド（5b）（230mg）の溶液にグラッブス触媒（第二世代）（22mg）を添加し、前記反応混合物を80℃で２時間攪拌し、続いて室温に冷却した。DMSO（0.1mL）を前記反応混合物に添加し、前記混合物を1時間攪拌し、続いて濃縮した。粗生成物を直接フラッシュクロマトグラフィー（グラディエント−5％、10％、15％EtOAc／ヘキサン）で精製し、表記の化合物（168mg、78％）のジアステレオマー混合物（1.5：1）を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ2.55-2.61(m, 1H), 3.40-3.55(m, 1H), 4.08(d, 0.6H), 4.23(d, 0.6H), 4.65(d, 0.6H), 4.95(dd, 0.4H), 5.31(d, 0.4H), 5.36(d, 0.4H), 5.45(dd, 0.6H), 5.78(bd, 0.6H), 6.04-6.09(m, 1H), 6.21-6.28(m, 1H), 6.94(d, 1H), 7.16-7.44(m, 9H), 7.84-7.95(m, 4H). MS APCI, m/z=423 (M+1). LC/MS 3.00分、方法A。
【０１２５】
ｄ．(3S,7S)-3-アミノ-1-ベンジル-7-フェニル-1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（5d）及び(3R,7S)-3-アミノ-1-ベンジル-7-フェニル-1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（5e）
MeOH（4mL）に溶解した2-[(7S)-1-ベンジル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（5c）（126mg）に、ヒドラジン水和物（0.036mL）を添加し、前記混合物を室温で一晩攪拌した。溶液中で白色沈殿が生成された。前記反応混合物をエーテルで希釈し、沈殿物をろ過し、さらにエーテルで洗浄した。エーテルのろ液を濃縮し、得られた残留物をDCMに溶解した。前記DCM溶液を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮した。分取用プレートクロマトグラフィー（溶離液10％MeOH／DCM）により前記ジアステレオマー混合物を分離して、(3R,7S)-3-アミノ-1-ベンジル-7-フェニル-1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（5e）及び(3S,7S)-3-アミノ-1-ベンジル-7-フェニル-1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（5d）（40mg）を得た（合体収量72％）。
5e：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ2.23-2.43(m, 2H), 3.62(dd, 1H), 4.22(d, 1H), 5.02(d, 1H), 5.63(d, 1H), 5.85-6.03(m, 2H), 7.19-7.35(m, 10H). MS APCI, m/z=293(M+1). LC/MS 1.89分、方法A。
5d（サンプルは20％の5eを含んでいる）：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ2.33-2.44(m, 1H), 2.63-2.71(m, 1H), 4.18(d, 1H), 4.56(bd, 2H), 5.84-5.88(m, 2H), 6.02-6.12(m, 1H), 6.79-6.82(m, 2H), 7.11-7.15(m, 3H), 7.22-7.32(m, 5H). MS APCI, m/z=293(M+1).
LC/MS 1.89分、方法A。
【０１２６】
【化１６】
2006520396.tif 000018
【０１２７】
〔実施例６〕
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,7S)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド（6）
N2下で0℃のDCM（4mL）中の(3S,7S)-3-アミノ-1-(2-メトキシエチル)-7-フェニル-1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（6d）（55mg）の溶液に、N-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニン（51mg）、HOBt水和物（71mg）、EDAC.HCl（61mg）及びN-メチルモルフォリン（34mg）を添加した。前記反応混合物を0℃で１時間、室温で３時間攪拌し、続いて30％ヘキサン／EtOAc（100mL）で希釈した。有機層を水、0.2NのHCl、飽和NaHCO3及びブラインで連続して洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（1-2％MeOH／DCM）で精製して白色の固体（82mg、80％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.41(d, 3H), 2.17-2.28(m, 1H), 2.79-2.87(m, 1H), 2.92-3.08(m, 2H), 3.14(s, 3H), 3.16-3.24(m, 1H), 3.53-3.62(m, 1H), 3.55(s, 2H), 4.45-4.55(m, 1H), 5.48-5.56(m, 1H), 5.79-5.89(m, 2H), 6.19-6.27(m, 2H), 6.70-6.76(m, 1H), 6.85(bd, 2H), 7.21(bd, 1H), 7.36-7.46(m, 5H). 19F NMR (300MHz, CDCl3) δ-108.98. MS APCI, m/z=486(M+1). LC/MS 2.12分、方法A。
【０１２８】
〔実施例６Ａ〕
N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-N1-[(3S,7R)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-アラニンアミド（6A）
(3R,7S)-3-アミノ-1-(2-メトキシエチル)-7-フェニル-1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（6e）を利用し、実施例6に記載した方法と同じ方法を用いて表記の化合物を合成した。所望の生成物は白色固体（89mg、87％）として単離された。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.29(d, 3H), 2.08-2.19(m, 1H), 2.56-2.63(m, 1H), 3.33(s, 3H), 3.40-3.45(m, 1H), 3.48(s, 2H), 3.53-3.65(m, 2H), 4.27-4.35(m, 1H), 4.36-4.45(m, 1H), 4.51-4.58(m, 1H), 5.24(d, 1H), 5.90-5.95(m, 1H), 6.14-6.19(m, 2H), 6.67-6.74(m, 1H), 6.79(bd, 2H), 6.99(bd, 1H), 7.27-7.39(m, 5H). 19F NMR (300MHz, CDCl3) δ-109.13. MS APCI, m/z=486(M+1). LC/MS 2.09分、方法A。
【０１２９】
出発アミン（6d／6e）は以下のようにして製造した：
ａ．(1S)-N-(2-メトキシエチル)-1-フェニルプロパ-2-エン-1-アミン（6a）
N2下で室温のEtOH（10mL）中の(E)-シンナミルメチルカルボネート（0.50g）の溶液に、(S)-(1,1'-ジナフチル-2,2'-ジ-(S,S)-1-フェニルエチルホスホルアミダイト*（0.140g）、[Ir(COD)Cl]2（0.035g）及び2-メトキシエチルアミン（0.39g）を添加した。前記反応混合物を50℃で1.5時間攪拌し、続いて室温に冷却した。前記反応混合物をエーテルで希釈し、2NのHCl（ｘ3）で洗浄した。一緒にした酸性水層を2NのNaOH水溶液で塩基性にし、さらにDCM（ｘ3）で抽出した。一緒にしたDCM層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し蒸発させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（グラディエント：5％、10％、15％EtOAc／ヘキサン）により精製して所望の生成物（0.375g、74％ee、収量75％）を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ2.62-2.81(m, 2H), 3.34(s, 3H), 3.49(t, 2H), 4.18(d, 1H), 5.09(d, 1H), 5.20(dd, 1H), 5.88-5.99(m, 1H), 7.22-7.35(m, 5H). MS APCI, m/z=192(M+1). LC/MS 0.66分、方法A。
【０１３０】
ｂ．2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-N-(2-メトキシエチル)-N-[(1S)-1-フェニルプロパ-2-エン-1-イル]ペンタ-4-エンアミド（6b）
N2下で0℃のDCM（8mL）中の(1S)-N-(2-メトキシエチル)-1-フェニルプロパ-2-エン-1-アミン（6a）（350mg）の溶液に(2S)-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ペンタ-4-エン酸（4b）（470mg）及びEDAC.HCl（444mg）を添加した。前記混合物を0℃で２時間、さらに室温で４時間攪拌し、続いて30％ヘキサン／EtOAcで希釈し、水、0.2NのHCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し濃縮して清澄な油（548mg、69％）を得た。1H NMR(300MHz) この化合物のCDCl3及び DMSO-d6の両方（高い温度を使用）中でのNMRは複雑で、したがって解釈は限定的であった。MS APCI, m/z=419(M+1). LC/MS 2.76分、方法A。
【０１３１】
ｃ．2-[(7S)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（6c）
N2下で80℃のトルエン（50mL）に溶解した2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-N-(2-メトキシエチル)-N-[(1S)-1-フェニルプロパ-2-エン-1-イル]ペンタ-4-エンアミド（6b）（524mg）の溶液にグラッブス触媒（第二世代）（53mg）を添加し、前記反応混合物を80℃で１時間攪拌し、続いて室温に冷却した。DMSO（0.2mL）を前記反応混合物に添加し、前記混合物を１時間攪拌し、続いて濃縮した。粗生成物を直接フラッシュクロマトグラフィー（グラディエント−5％、10％、20％、30％EtOAc／ヘキサン）で精製し、表記の化合物（462mg、87％）のジアステレオマー混合物（1：1）を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ2.40-2.46(m, 2H), 3.20(s, 3H), 3.22-3.78(m, 9H), 3.32(s, 3H), 4.22-4.30(m, 1H), 5.10(dd, 1H), 5.34(bd, 1H), 5.50(dd, 1H), 5.74(bd, 1H), 5.99-6.06(m, 2H), 6.22-6.33(m, 2H), 7.35-7.49(m, 10H), 7.64-7.80(m, 6H), 7.84-7.89(m, 2H). MS APCI, m/z=391 (M+1). LC/MS 2.53分、方法A。
【０１３２】
ｄ．(3S,7S)-3-アミノ-1-(2-メトキシエチル)-7-フェニル-1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（6d）及び(3R,7S)-3-アミノ-1-(2-メトキシエチル)-7-フェニル-1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（6e）
MeOH（10mL）に溶解した2-[(7S)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（6c）（420mg）に、ヒドラジン水和物（0.1mL）を添加し、前記混合物を室温で一晩攪拌した。溶液中で白色沈殿が生成された。前記反応混合物をエーテルで希釈し、沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄した。エーテルのろ液を濃縮し、得られた残留物をDCMに溶解した。前記DCM溶液を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮した。分取用プレートクロマトグラフィー（溶離液はエーテル／DCM（1：1）に10％MeOH）により前記ジアステレオマー混合物を分離して、(3R,7S)-3-アミノ-1-(2-メトキシエチル)-7-フェニル-1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（6e）及び(3S,7S)-3-アミノ-1-(2-メトキシエチル)-7-フェニル-1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（6d）を得た（合体収量67％）。
6e：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ2.12-2.35(m, 2H), 3.3(s, 3H), 3.39-3.66(m, 4H),4.30(dt, 1H), 5.20(bd, 1H), 5.91-5.97(m, 1H), 6.15-6.22(m, 1H), 7.26-7.36(m, 5H). MS
APCI, m/z=261(M+1). LC/MS 1.02分、方法A。
6d：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ2.20-2.31(m, 1H), 2.57-2.65(m, 1H), 3.00-3.27(m, 3H), 3.15(s, 3H), 3.47-3.57(m, 1H), 4.49-4.55(m, 1H), 5.80-5.85(m, 2H), 6.19-6.24(m, 1H), 7.35-7.45(m, 5H). MS APCI, m/z=261(M+1). LC/MS 1.12分、方法A。
【０１３３】
【化１７】
2006520396.tif 000019
【０１３４】
〔実施例７〕
N2-[(2S)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタノイル]-N1-[(3S,7S)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-L-ロイシンンアミド（7）
(3S,7S)-3-アミノ-1-(2-メトキシエチル)-7-フェニル-1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（6d）及びN-[(2S)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタノイル]-L-ロイシン（7b）を利用し、実施例6に記載した方法と同じ方法を用いて表記の化合物を合成した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.95-0.98(m, 12H), 1.52-1.69(m, 4H), 1.83-1.88(m, 1H), 2.18-2.29(m, 1H), 2.81-2.96(m, 2H), 3.02-3.09(m,1H), 3.14(s, 3H), 3.16-3.22(m, 1H), 3.54-3.63(m, 1H), 4.18-4.24(m, 1H), 4.48-4.55(m, 1H), 5.50-5.58(m, 1H), 5.83-5.84(m, 1H), 5.90(bs, 1H), 6.18-6.23(m, 1H), 6.94(bd, 1H), 7.31-7.43(m, 5H). MS APCI, m/z=488(M+1). LC/MS 2.47分、方法A。
【０１３５】
N-[(2S)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタノイル]-L-ロイシンン（7b）は以下のようにして製造した：
ａ．メチルN-[(2S)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタノイル]-L-ロイシネート（7a）
DCM（32mL）に溶解したL-ロイシンメチルエステルヒドロクロリド（1.97g）の溶液にNMM（1.9mL）を添加し、前記混合物を0℃に冷却する前の5分間攪拌した。続いて連続的にHOBt（4.0g）、EDAC（3.8g）及びL-α-ヒドロキシイソカプロン酸（1.35g）を前記反応混合物に添加した。0℃で30分してから、前記反応物を室温に温め、攪拌を一晩継続した。前記反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をEtOAcに溶解し、2ｘ1.2N塩酸、2ｘ飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮して所望の生成物を得た（2.32g、82％）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.93-0.96(m, 12H), 1.50-1.67(m, 5H), 1.82-1.93(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.83(bs, 1H), 4.11-4.18(m, 1H), 4.57-4.64(m, 1H), 7.07(d, 1H).
【０１３６】
ｂ．N-[(2S)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタノイル]-L-ロイシン（7a）
THF（21mL）に溶解したメチルN-[(2S)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタノイル]-L-ロイシネート（7a）（2.13g）の溶液に2.3MのLiOHの水溶液（17mL）を添加した。前記反応混合物を室温で２時間攪拌し、1.2N塩酸（100mL）で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮して所望の生成物を得た（1.75g、87％）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.92-0.96(m, 12H), 1.50-1.71(m, 5H), 1.82-1.90(m, 1H), 4.17-4.22(m, 1H), 4.50-4.57(m, 1H), 7.26(d, 1H).
【０１３７】
【化１８】
2006520396.tif 000020
【０１３８】
〔実施例８Ａ〕
【０１３９】
N1-[(3R,7S)-1-シクロペンチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニンアミド
N2下で室温のDCM（4mL）中の(3R,7S)-3-アミノ-1-シクロペンチル-7-フェニル-1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（8f）（65mg）の溶液に、N-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニン（59mg）、HOBt（65mg）、EDAC.HCl（69mg）及びN-メチルモルフォリン（24mg）を添加した。前記反応物を室温で一晩攪拌し、続いてDCM（10mL）で希釈し、1NのHCl、1NのK2CO3で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（2％MeOH／DCM）で精製し、表記化合物を灰色の固体（60mg、50％）として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.28(d, 3H, J=7Hz), 1.37-1.70(m, 6H), 1.94-2.16(m, 3H), 2.50-2.60(m, 1H), 3.48(s, 2H), 4.36-4.55(m, 2H), 4.96(d, 1H, J=8Hz), 5.20(tt, 1H, J=9Hz, J=9Hz), 5.87-5.94(m, 1H), 6.18-6.33(m, 2H), 6.67-6.80(m, 3H), 7.00(d, 1H, J=6Hz), 7.25-7.38(m, 5H). MS APCI, m/z=496(M+1). LC/MS 2.54分。
【０１４０】
〔実施例８〕
N1-[(3S,7S)-1-シクロペンチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニンアミド
N2下で室温のDCM（3mL）中の(3S,7S)-3-アミノ-1-シクロペンチル-7-フェニル-1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（8d）（40mg）の溶液に、N-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニン（36mg）、HOBt（40mg）、EDAC.HCl（42mg）及びN-メチルモルフォリン（15mg）を添加した。前記反応物を室温で一晩攪拌し、続いてDCM（10mL）で希釈し、1NのHCl、1NのK2CO3で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（2％MeOH／DCM）で精製し、N1-[(3R,7R)-1-シクロペンチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニンアミドを含む70：30の混合物として表記化合物を灰色の固体（55mg、75％）として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.17-2.21(m, 12H), 2.79-2.84(m, 1H), 3.55(s, 2H), 5.44-5.52(m, 1H), 5.80-5.84(m, 1H), 5.90-5.93(s, 1H), 6.26-6.35(m, 2H), 6.26-6.35(m, 2H), 6.69-6.86(m, 3H), 7.19-7.46(m, 6H). MS 
APCI, m/z=496(M+1). LC/MS 2.65分。
【０１４１】
前記２つの出発アミン、(3R,7S)-3-アミノ-1-シクロペンチル-7-フェニル-1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（8f）及び(3S,7S)-3-アミノ-1-シクロペンチル-7-フェニル-1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（8e）は以下のようにして製造された：ａ．N-[(1S)-1-フェニルプロパ-2-エン-1-イル]シクロペンタンアミン（8a）
THF（5mL)中のメチル(2E)-3-フェニルプロパ-2-エン-1-イルカルボネート（384mg）の溶液に、N,N-ビス[(1S)-1-フェニルエチル]ジナフトール[1,2-f:2',1'-d][1,3,2]ジオキサホスフェピン-4-アミン（108mg）及びクロロ(1,5-シクロオクタジエン)イリジウム(I)二量体（27mg）をN2下で室温で添加した。前記混合物を還流下で一晩加熱した。蒸発させた物質を続いてEtOH：THFの50：50混合物に再溶解させた。この溶液に多孔質p-トルエンスルホン酸樹脂（6g）を添加し、前記混合物を穏やかに3時間かき混ぜた。この時点で前記樹脂をTHF、THF：EtOH及びEtOHで完全に洗浄した。MeOH（75mL）中の樹脂の懸濁液に7NのNH3.MeOH（75mL）を添加した。この混合物を２時間穏やかにかき混ぜ、ろ過し、MeOH、THF、THF：MeOH及びDCMで洗浄した。このろ液を蒸発させて黄色の油として表記化合物（360mg、89％）が得られた。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.25-1.87(m, 9H), 2.98-3.07(m, 1H), 4.24(d, 1H, J=7Hz), 5.06-5.21(m, 2H), 5.87-5.99(m, 1H), 7.20-7.34(m, 5H). MS APCI, m/z=202(M+1). LC/MS 1.35分。
【０１４２】
このアミンのベンジルアミド誘導体を用いて立体異性体純度を分析した。
N-ベンジル-N-[(1S)-1-フェニルプロパ-2-エン-1-イル]シクロペンタンアミン
N2下で室温のDCM（2.5mL）中のN-[(1S)-1-フェニルプロパ-2-エン-1-イル]シクロペン
タンアミン（24mg）及びジイソプロピルアミン（18mg）の溶液に塩化ベンゾイル（20mg）を添加した。前記混合物を1時間攪拌した。前記反応物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（2％EtOAc／ヘキサン）で精製して表記化合物を青白色の油（15mg、44％）として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.22-2.27(m, 8H), 3.57 (bs, 1H), 5.28-5.60(m,
3H), 6.23(bs, 1H), 7.00-7.71(m, 10H). MS APCI, m/z=306(M+1). LC/MS 2.83分。キラルHPLCを用い、このサンプルを既知のラセミ化合物（N-ベンジル-N-(1-フェニルプロパ-2-エン-1-イル)シクロペンタンアミン）サンプルと比較することによってee％を決定した。14.99分（97.89％）及び17.52分（2.11％）又は96％ee。
【０１４３】
キラルHPLCの方法：キラルテクノロジーズの10μmキラルパック（Chiralpak）ADカラム4.6mm×250mm。溶媒：A=IPA、B=ヘキサン。イソクラチック方法：30分にわたって0.6mL／分で7％A／B。
【０１４４】
ｂ．(2S)-N-シクロペンチル-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-N-[(1S)-1-フェニルプロパ-2-エン-1-イル]ペンタ-4-エンアミド（8b）
N2下で-20℃のDCM（4mL）中の(2S)-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ペンタ-4-エン酸（361mg）、EDAC.HCl（408mg）及びジメチルアミノピリジン（8mg）の溶液に、DCM（3mL）中のN-[(1S)-1-フェニルプロパ-2-エン-1-イル]シクロペンタンアミンの溶液を添加した。前記混合物を-20℃で１時間、続いて室温で一晩攪拌した。次の日、前記反応物をDCMで希釈し、0.1N塩酸で抽出した。水層を戻しDCM（2ｘ）で抽出した。全ての有機物を一緒にし、乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（10％EtOAc／ヘキサン）で精製し、NMRで測定されたように、表記の化合物及びそのジアステレオマー（(2R)-N-シクロペンチル-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-N-[(1S)-1-フェニルプロパ-2-エン-1-イル]ペンタ-4-エンアミド）の85：15（SS：RS）の混合物（249mg）を得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO、110℃) δ1.10-2.12(m, H9), 2.38-3.15(m, 2H), 4.88-5.21(m, 4H), 5.30-5.45(m, 3H), 5.70-5.90(m, 1H), 6.00-6.18(m, 1H), 6.21-6.38(m, 0.17H), 6.95-7.12(m, 1H). 7.19-7.41(m, 5H), 7.18-7.95(m, 4H). MS APCI, m/z＝429(M+1). LC/Ms 3.04分。
【０１４５】
ｃ．2-[(3R,7S)-1-シクロペンチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（8d）及び2-[(3S,7S)-1-シクロペンチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（8c）
N2下で80℃でトルエン（30mL）に溶解したN-シクロペンチル-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-N-[(1S)-1-フェニルプロパ-2-エン-1-イル]ペンタ-4-エンアミド（330mg）の溶液にグラッブス（Grubbs）触媒（第二世代）（33mg）を添加し、前記反応混合物を80℃で35分攪拌し、室温に冷却し、さらに真空中で濃縮した。粗生成物を直接フラッシュクロマトグラフィー（グラディエント−10％、15％EtOAc／ヘキサン）で精製し、表記の化合物2-[(3R,7S)-1-シクロペンチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（8d）（182mg）及び2-[(3S,7S)-1-シクロペンチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（8c）（95mg、合体収量90％）を得た。
8d 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.44-1.70(m, 6H), 1.85-2.04(m, 3H), 2.36-2.43(m, 1H), 3.69-3.81(m, 1H), 5.02-5.15(m, 2H), 5.18-5.30(m, 1H), 5.98-6.05(m, 1H), 6.35-6.42(m, 1H), 7.19-7.52(m, 5H), 7.64-7.87(m, 4H). MS APCI, m/z=401 (M+1). LC/MS 2.73分。
8c 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.41-1.88(m, 9H), 2.25-2.32(m, 1H), 3.37-3.48(m, 1H), 4.01-4.11 (m, 1H), 5.30(dd, 1H, J=13Hz, J=4Hz), 5.52(d, 1H, J=7Hz), 6.04-6.11(m, 1H), 6.43-6.50(m, 1H), 7.29-7.55(m, 5H), 7.69-7.90(m, 4H). MS APCI, m/z=401 (M+1). LC/MS 2.80分。
【０１４６】
ｄ．(3R,7S)-3-アミノ-1-シクロペンチル-7-フェニル-1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（8f）
MeOH（4mL）中の2-[(3R,7S)-1-シクロペンチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（100mg）の溶液に、ヒドラジン水和物（27ｍｇ）を室温でＮ2下で添加した。前記混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を蒸発させ、残留物をＤＣＭに採取し、さらに水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し蒸発させて表記の化合物を黄色の油（65mg、96％粗収量）を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.38-2.31(m, 11H), 3.46-3.56(m, 1H), 4.91(d, 1H, J=8Hz), 5.54-5.34(m, 1H), 5.88-5.96(m, 1H), 6.25-6.33(m, 1H), 7.21-7.36(m, 5H).
【０１４７】
ｅ．(3S,7S)-3-アミノ-1-シクロペンチル-7-フェニル-1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（8e）
MeOH（3mL）中の2-[(3S,7S)-1-シクロペンチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（75mg）の溶液に、ヒドラジン水和物（21ｍｇ）を室温でＮ2下で添加した。前記混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を蒸発させ、残留物をＤＣＭに採取し、さらに水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し蒸発させて表記の化合物を粗な黄色油（40mg、79％粗収量）を得た。この粗油については共役工程で使用する前にキャラクタリゼーションも精製も実施しなかった。
【０１４８】
【化１９】
2006520396.tif 000021
【０１４９】
〔実施例９Ａ〕
N1-[(3R,7S)-1-イソブチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニンアミド、及び
〔実施例９〕
N1-[(3S,7S)-1-ベンジル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニンアミド
N2下で0℃のDCM（10mL）中のジアステレオマー(3RS,7S)-3-アミノ-1-イソブチル-7-フェニル-1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（9d）（150mg）の混合物の溶液に、N-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニン（141mg）、HOBt水和物（157mg）、EDAC.HCl（166mg）及びN-メチルモルフォリン（59mg）を添加した。前記反応物を室温で一晩攪拌し、続いてDCM（10mL）で希釈し、0.1NのHCl、１NのK2CO3で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（2％MeOH／DCM）で精製し、ジアステレオマーの混合物（280）を得た。前記ジアステレオマーはSFCキラルクロマトグラフィーで分離した。前記方法では、21ｘ250mmキラルパックAD-Hカラム及び二酸化炭素中の25％イソプロパノールをイソクラチック溶離液として用い＠220nmでモニターした。粗混合物の各々の23mgを各泳動で12回注入し、各泳動は８分実施した。表記の化合物は白色固体（9Aは100mg、9は92mg、68％）として単離された。
9A：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.93(d, 3H, J=6.6Hz), 0.99(d, 3H, J=6.9Hz), 1.29(d,
3H, J=6.9Hz), 1.92-2.21(m, 2H), 2.60-2.67(m, 1H), 2.77-2.83(m, 1H), 3.47(s, 2H), 4.25-4.52(m, 3H), 5.05(d, 1H, J=7.5Hz), 5.95-6.00(m, 1H), 6.16-6.22(m, 2H), 6.66-6.82(m, 3H), 7.04(d, 1H), 7.25-7.39(m, 5H). MS APCI, m/z=484(M+1). LC/MS 2.65分。
9：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.61(d, 3H, J=6.6Hz), 0.68(d, 3H, J=6.6Hz), 1.41(d, 3H, J=6.9Hz), 2.20-2.43(m, 2H), 2.81-2.90(m, 1H), 3.34-3.42(m, 1H), 3.55(s, 2H),
4.45-4.55(m, 1H), 5.50-5.58(m, 1H), 5.82-5.91(m, 2H), 6.24-6.30(m, 2H), 6.68-6.91(m, 3H), 7.41(s, 5H). MS APCI, m/z=484(M+1). LC/MS 2.69分。
【０１５０】
出発アミン混合物（9d），(3RS,7S)-3-アミノ-1-イソブチル-7-フェニル-1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オンは以下のようにして製造した：
ａ．(1S)-N-イソブチル-1-フェニルプロパ-2-エン-1-アミン（9a）
THF（25mL）中のメチル(2E)-3-フェニルプロパ-2-エン-1-イルカルボネート（1.5g）の溶液に、N,N-ビス[(1S)-1-フェニルエチル]ジナフト[1,2-f:2',1'-d][1,3,2]ジオキサホスフェピン-4-アミン（420mg）及びクロロ(1,5-シクロオクタジエン)イリジウム(I)二量体（105mg）をN2下で室温で添加した。前記混合物を還流下で一晩加熱した。蒸発させた物質を続いてEtOH：THFの50：50混合物に再溶解させた。この溶液に多孔質p-トルエンスルホン酸樹脂（10g）を添加し、前記混合物を穏やかに３時間かき混ぜた。この時点で前記樹脂をTHF、THF：EtOH及びEtOHで完全に洗浄した。MeOH（75mL）中の樹脂の懸濁液に7NのNH3.MeOH（75mL）を添加した。この混合物を２時間穏やかにかき混ぜ、ろ過し、MeOH、THF、THF：MeOH及びDCMで洗浄した。このろ液を蒸発させて黄色の油（1.2g）が得られた。続いて前記油をクーグレロール（kuglerohr)真空蒸留装置で蒸留した。前記処理によって表記化合物が清澄な油として得られた（830mg、53％）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.90(d, 6H, J=6.6Hz), 1.64-1.81(m, 1H), 2.18-2.45(m, 2H), 4.15(d, 1H, J=6.9Hz), 5.06-5.22(m, 2H), 5.85-5.97(m, 1H), 7.20-7.41(m, 5H). 
【０１５１】
このアミンのベンジルアミド誘導体をもちいて立体異性体純度を分析した。
N-イソブチル-N-[(1S)-1-フェニルプロパ-2-エン-1-イル]ベンズアミド
N2下で室温のDCM（2.5mL）中の(1S)-N-イソブチル-1-フェニルプロパ-2-エン-1-アミン（9a）（25mg）及びジイソプロピルアミン（19mg）の溶液に塩化ベンゾイル（21mg）を添加した。前記混合物を１時間攪拌した。前記反応物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（2％EtOAc／ヘキサン）で精製して表記化合物を青白色の油（15mg、44％）として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.70(d, 6H, J=6.6Hz), 0.81(bs, 3H), 1.75(bs,1H), 2.99-3.06(m, 1H), 3.25-3.32(m, 1H), 5.20-5.28(m, 1H), 5.41(d, 1H, J=9Hz), 6.16(bs, 1H), 7.25-7.46(m, 5H). MS APCI, m/z=294(M+1). LC/MS 2.78分。キラルSFCを用い、このサンプルを既知のラセミ化合物（N-イソブチル-N-(1-フェニルプロパ-2-エン-1-イル)ベンズアミド）のサンプルと比較することによってee％を決定した。2.128分（2.92％）及び2.639分（97.07％）又は94％ee。キラルSFCの方法：5μmキラルパック（Chiralpak）AS-Hカラム4.6mm×250mm。イソクラチック方法：二酸化炭素中の10％MeOH、４分にわたって＠2.20mL／分。
【０１５２】
ｂ．2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-N-イソブチル-N-[(1S)-1-フェニルプロパ-2-エン-1-イル]ペンタ-4-エンアミド（9b）
N2下で-20℃のDCM（10mL）中の(2S)-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ペンタ-4-エン酸（467mg），EDAC.HCl（529mg）及びジメチルアミノピリジン（20mg）の溶液に、DCM（6mL）中の(1S)-N-イソブチル1-フェニルプロパ2-エン-1-アミンの溶液を添加した。前記混合物を-20℃で1時間、続いて室温で一晩攪拌した。次の日、前記反応物をDCMで希釈し、0.1N塩酸で抽出した。水層を戻しDCM（2ｘ）で戻し抽出した。全ての有機物を一緒にし、乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（20％EtOAc／ヘキサン）で精製し、清澄な油の形でジアステレオマーの混合物として表記の化合物を得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ0.50-0.732(m, 7H), 1.24-1.98(m, 3H), 2.15-2.26(m, 1H), 2.73-3.3(m, 4H), 4.74-5.42(m, 4H), 5.75-6.24(m, 3H), 6.99-7.38(m, 5H). 7.79-7.88(m, 4H). MS APCI, m/z＝417(M+1). LC/Ms 2.93分。
【０１５３】
ｃ．2-[(3RS,7S)-1-イソブチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（9c）
N2下の80℃でトルエン（90mL）に溶解した2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-N-イソブチル-N-[(1S)-1-フェニルプロパ-2-エン-1-イル]ペンタ-4-エンアミド（921mg）の溶液にグラッブス（Grubbs）触媒（第二世代）（94mg）を添加し、前
記反応混合物を80℃で45分攪拌し、室温に冷却し、さらに真空中で濃縮した。粗生成物を直接フラッシュクロマトグラフィー（グラディエント−10％、15％EtOAc／ヘキサン）で精製し、表記の化合物を白色固体の形でジアステレオマーの混合物（400mg、47％）として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.70(d, 3H, J=6.6Hz), 0.77(d, 3H, J=6.6Hz), 0.93-0.99(m, 6H), 1.67-1.71(m, 1H), 2.00-2.39(m, 1H), 2.42-2.44(m, 2H), 6.68-2.75(m, 1H), 2.92-2.99(m, 1H), 3.07-3.14(m, 1H), 3.65-3.74(m, 2H), 4.21-4.29(m, 1H), 5.05(dd, 1H, J=3Hz, 13.2HZ), 5.13(d, 1H, J=7.5Hz), 5.76(dd, 1H, J=3.7Hz, 13.4Hz), 5.71(d, 1H, J=4.2Hz), 6.05-6.12(m, 2H), 6.28-6.36(m, 2H), 7.25-7.48(m, 5H), 7.63-7.88(m, 4H). MS APCI, m/z=389 (M+1). LC/MS 2.82分。
【０１５４】
ｄ．(3RS,7S)-3-アミノ-1-イソブチル-7-フェニル-1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（9d）
MeOH（20mL）中のジアステレオマー混合物、2-[(3RS,7S)-1-イソブチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（9c）（360mg）の溶液に、ヒドラジン水和物（97 mg）を室温でＮ2下で添加した。前記混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を蒸発させ、残留物をDCMに採取し、さらに水で洗浄した。有機物を乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し蒸発させて表記の化合物を黄色の油（152mg、64％粗収量）として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.61-0.68(m, 6H), 0.91-1.00(m, 6H), 1.39-1.48(m, 1H), 1.91-2.03(m, 1H), 2.16-2.81(m, 4H), 3.27-3.34(m, 1H), 3.48-3.53(m, 1H), 4.27-4.36(m, 1H), 4.50-4.54(m, 1H), 5.01(d, 1H, J=7.8Hz), 5.83-6.28(m, 4H), 7.23-7.39(m, 5H). MS APCI, m/z=259 (M+1). LC/MS 1.67及び1.78分。
【０１５５】
【化２０】
2006520396.tif 000022
【０１５６】
〔実施例１０〕
N1-[(3S,7S)-1-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]- L-アラニンアミド
N2下で0℃のDCM（3mL）中の(3S,7S)-3-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-7-4-(フルオロフェニル)-1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（10e）（36mg）の溶液に、N-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニン（32mg）、HOBt水和物（44mg）、EDAC.HCl（38mg）及びN-メチルモルフォリン（21mg）を添加した。前記反応混合物を０℃で１時間、室温で３時間攪拌し、続いて30％ヘキサン／EtOAc（100mL）で希釈した。有機層を水、0.2NのHCl、飽和NaHCO3及びブラインで連続して洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（2％MeOH／DCM）で精製し、表記化合物を灰色の固体（59mg、96％）として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.39(m, 2H), 0.56(m, 2H), 1.22(m, 1H), 1.31(d, 3H), 1.71(m, 1H), 2.02(m, 1H), 3.20(d, 2H), 3.80(s, 2H), 4.60-4.69(m, 1H), 4.96(m, 1H), 5.31(m, 1H), 6.13(bd, 1H), 6.48(m, 1H), 6.84(bd, 2H), 6.99-7.22(m, 5H). MS APCI, m/z=500(M+1). LC/MS 2.22分、方法A。
【０１５７】
〔実施例１０Ａ〕
N1-[(3R,7S)-1-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]- L-アラニンアミド
(3R,7S)-3-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フルオロフェニル)-1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（10f）を利用し、実施例10に記載した方法と同じ方法を用いて表記の化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（2％MeOH／DCM）で精製し、表記化合物を灰色の固体（72％）として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.39(m, 2H), 0.56(m, 2H), 1.22(m, 1H), 1.31(d, 3H), 1.71(m, 1H), 2.02(m, 1H), 3.20(d, 2H), 3.80(s, 2H), 4.60-4.69(m, 1H), 4.96(m, 1H), 5.31(m, 1H), 6.13(bd, 1H), 6.48(m, 1H), 6.84(bd, 2H), 6.99-7.22(m, 5H). MS APCI, m/z=500(M+1). LC/MS 2.16分、方法A。
【０１５８】
立体選択的アリルアミン(1S)-N-(シクロプロピルメチル)-1-(4-フルオロフェニル)プロパ-2-エン-1-アミン（10）は、アリルエステルのイリジウムコンプレックス触媒反応によるアリルアミノ化によって製造した：
ａ．(1S)-N-(シクロプロピルメチル)-1-(4-フルオロフェニル)プロパ-2-エン-1-アミン（10a）
(2E)-3-(4-フルオロフェニル)プロパ-2-エン-1-イルメチルカルボネート（420mg）、N,N-ビス[(1S)-1-フェニルエチル]ジナフト[1,2-f:2',1'-d][1,3,2]ジオキサホスフェピン-4-アミン（108mg）、[Ir(COD)Cl]2（27mg）、シクロプロピルメチルアミン（374μL）及びEtOH（5mL）の混合物をN2下で６時間EtOHを還流しながら攪拌した。反応の進行はHPLCでモニターした。反応の最後に、補助溶媒（20mLのEtOH及び20mLのTHF）及びMP-TsOH樹脂（6g）を添加し、さらに前記混合物を２〜３時間の間15分毎に洗浄しながら室温で攪拌した。樹脂をろ過し、前記樹脂を大量のEtOH、THF、DCMで洗浄した。前記樹脂をMeOH（20mL）中の3.5NのNH3に採取し、前記を一晩攪拌した。樹脂をろ過し、さらに前記樹脂をEtOH、THF、DCMで完全に洗浄した。ろ液を一緒にし、全ての溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（10％EtOAc／ヘキサン）で精製し、表記化合物を粘稠な油（350mg、88％）として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) によって以下が示された：分枝鎖／直鎖比9：1、δ0.27(m, 2H), 0.47(m, 2H), 1.10(m, 1H), 2.40(m, 2H), 4.51(m, 1H), 5.25-5.39(m, 3H), 7.02-7.22 (m, 4H). MS APCI, m/z=206(M+1). LC/MS 0.85分、方法Ａ。94％eeはTEAE-d11の存在下でのNMRによって決定した。
【０１５９】
出発アミン（10e）及び（10f）は、アミン5eのために記載した方法と同じ方法を用いて製造した：
ｂ．2-N-(シクロプロピルメチル)-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-[(1S)-1-(4-フルオロフェニル)プロパ-2-エン-1-イル]ペンタ-4-エンアミド（10b）
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（20％EtOAc／ヘキサン）で精製し、粘稠な油（60％）として所望の生成物を得た。NMR によって3：1（シス：トランス）の比で２つのジアステレオマーが存在することが示された。1H NMR (300MHz, CDCl3)  δ0.39(m, 2H), 0.56(m, 2H), 1.18(m, 1H), 2.78(m, 2H-ジアステレオマー／ロータマー混合物), 3.03(m, 2H), 4.83(m, 1H), 5.38-5.75(m, 5H), 6.80(m, 1H), 6.89-7.23(m, 4H), 7.77-7.93(m, 4H). MS APCI, m/z=433(M+1). LC/MS 3.08分、方法Ａ。
【０１６０】
ｃ．2-[(3S,7S)-1-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(10d)
粗生成物を直接フラッシュクロマトグラフィー（グラディエント−5％、10％、15％、20％EtOAc／ヘキサン）で精製し、表記の化合物（2c）（49％）及び2-[(3R,7S)-1-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(10d)（90％）を得た（合体収量58％）。
10c： 1H NMR (300MHz, CDCl3)  δ0.39(m, 2H), 0.56(m, 2H), 1.24(m, 1H), 1.48-1.80(m, 2H), 3.03(m, 2H), 4.54(m, 2H), 4.94(d, 1H), 5.94(m, 1H), 6.13(m, 1H), 6.89-7.93(m, 8H). MS APCI, m/z=405(M+1). LC/MS 2.88分、方法Ａ。
10d： 1H NMR (300MHz, CDCl3)  δ0.39(m, 2H), 0.56(m, 2H), 1.24(m, 1H), 1.48-1.80(m, 2H), 3.03(m, 2H), 3.20(m, 2H), 4.56(m, 2H), 4.94(d, 1H), 5.94(m, 1H), 6.13(m, 1H), 6.89-7.90(m, 8H). MS APCI, m/z=405(M+1). LC/MS 2.87分、方法Ａ。
【０１６１】
ｄ．(3S,7S)-3-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フルオロフェニル)- 1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン(10e)
表記の化合物は粘稠な油として単離された（80％）。1H NMR (300MHz, CDCl3)  δ0.39(m, 2H), 0.56(m, 2H), 1.24(m, 1H), 1.48-1.80(m, 2H), 3.13-3.31(m, 2H), 4.34(m, 1H), 5.16(d, 1H), 6.09(m, 1H), 6.14(m, 1H), 6.89-7.93(m, 4H). MS APCI, m/z=275(M+1). LC/MS 1.85分、方法Ａ。
【０１６２】
ｅ．(3R,7S)-3-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フルオロフェニル)- 1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン(10f)
表記の化合物は粘稠な油として単離された（80％）。1H NMR (300MHz, CDCl3)  δ0.39(m, 2H), 0.56(m, 2H), 1.24(m, 1H), 1.48-1.80(m, 2H), 3.13-3.31(m, 2H), 4.34(m, 1H), 5.16(d, 1H), 6.09(m, 1H), 6.14(m, 1H), 6.89-7.93(m, 4H). MS APCI, m/z=275(M+1). LC/MS 1.83分、方法Ａ。
【０１６３】
【化２１】
2006520396.tif 000023
【０１６４】
〔実施例１１〕
N1-[(3S,7S)-1-(シクロプロピルメチル)-7-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]- L-アラニンアミド（11）
N2下で0℃のDCM（3mL）中の(3S,7S)-3-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-7-4-(メトキシフェニル)-1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（11e）（45mg）の溶液に、N-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニン（38mg）、HOBt水和物（53mg）、EDAC.HCl（45mg）及びN-メチルモルフォリン（25mg）を添加した。前記反応混合物を0℃で1時間、室温で3時間攪拌し、続いて30％ヘキサン／EtOAc（100mL）で希釈した。有機層を水、0.2NのHCl、飽和NaHCO3及びブラインで連続して洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（2％MeOH／DCM）で精製し、表記化合物を灰色の固体（44mg、56％）として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.40(m, 2H), 0.58(m, 2H), 1.29(m, 3H), 1.75-1.99(m, 2H), 3.10-3.26(d, 2H), 3.66(s, 1H), 3.80(s, 2H), 4.60-4.69(m, 1H), 4.96(m, 1H), 5.31(m, 1H), 6.13(bd, 1H), 6.48(m, 1H), 6.85-6.90(m, 7H). MS APCI, m/z=512(M+1). LC/MS 2.57分、方法A。
【０１６５】
〔実施例１１Ａ〕
N1-[(3R,7S)-1-(シクロプロピルメチル)-7-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-N2-[(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]-L-アラニンアミド
(3R,7S)-3-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-7-(4-メトキシフェニル)- 1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（11f）を利用し、実施例11に記載した方法と同じ方法を用いて表記の化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（2％MeOH／DCM）で精製し、表記化合物を灰色の固体（64％）として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.40(m, 2H), 0.58(m, 2H), 1.29(m, 3H), 1.75-1.99(m, 2H), 3.10-3.26(d, 2H), 3.66(s, 3H), 3.80(s, 2H), 4.60-4.69(m, 1H), 4.97(m, 1H), 5.31(m, 1H), 6.13(bd, 1H), 6.48(m, 1H), 6.85-6.90(m, 7H). MS APCI, m/z=512(M+1). LC/MS 2.32分、方法A。
【０１６６】
立体選択的アリルアミン(1S)-N-(シクロプロピルメチル)-1-(4-メトキシフェニル)プロパ-2-エン-1-アミン（11a）は、アリルエステルのイリジウムコンプレックス触媒反応によるアリルアミノ化によって製造した：
ａ．(1S)-N-(シクロプロピルメチル)-1-(4-メトキシフェニル)プロパ-2-エン-1-アミン（11a）
(2E)-3-(4-メトキシフェニル)プロパ-2-エン-1-イルメチルカルボネート（440mg）、N,N-ビス[(1S)-1-フェニルエチル]ジナフト[1,2-f:2',1'-d][1,3,2]ジオキサホスフェピン-4-アミン（108mg）、[Ir(COD)Cl]2（27mg）、シクロプロピルメチルアミン（374μL）及
びEtOH（5mL）の混合物をN2下で６時間EtOHを還流させながら攪拌した。反応の進行はHPLCでモニターした。反応の最後に、補助溶媒（20mLのEtOH及び20mLのTHF）及びMP-TsOH樹脂（6g）を添加し、さらに前記混合物を２〜３時間の間15分毎に洗浄しながら室温で攪拌した。樹脂をろ過し、前記樹脂を大量のEtOH、THF、DCMで洗浄した。前記樹脂をMeOH（20mL）中の3.5NのNH3に入れ、前記を一晩攪拌した。樹脂をろ過し、さらに前記樹脂をEtOH、THF及びDCMで十二分に洗浄した。ろ液を一緒にし、全ての溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（10％EtOAc／ヘキサン）で精製し、表記化合物を粘稠な油（365mg、84％）として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.27(m, 2H), 0.47(m, 2H), 1.10(m, 1H), 2.40(m, 2H), 3.75(s, 3H), 4.51(m, 1H), 5.25-5.39(m, 3H), 6.89-7.06(m, 4H)（前記によって分枝鎖／直鎖比が9：1であることが示される）。 MS APCI, m/z=218(M+1). LC/MS 1.1分、方法Ａ。80％eeはTEAE-d11の存在下でNMRによって決定した。
【０１６７】
出発アミン（11e）及び（11f）は、アミン5eのために記載した方法と同じ方法を用いて製造した。
ｂ．N-(シクロプロピルメチル)-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-N-[(1S)-1-(4-メトキシフェニル)プロパ-2-エン-1-イル]ペンタ-4-エンアミド（11b）
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（20％EtOAc／ヘキサン）で精製し、粘稠な油（55％）として所望の生成物を得た。NMR によって3：1（cis：trans）の比で2つのジアステレオマーが存在することが示された。1H NMR (300MHz, CDCl3)  δ0.39(m, 2H), 0.56(m, 2H), 1.18(m, 1H), 2.78(m, 2H-ジアステレオマー／ロータマー混合物), 3.03(m, 2H), 3.66(s, 3H), 4.83(m, 1H), 5.38-5.85(m, 5H), 6.66-7.16(m, 4H), 7.76-7.91(m, 4H). MS APCI, m/z=445(M+1). LC/MS 2.64-2.66分、方法Ａ。
【０１６８】
ｃ．2-[(3S,7S)-1-(シクロプロピルメチル)-7-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(11c)
粗生成物を直接フラッシュクロマトグラフィー（グラディエント−5％、10％、15％及び20％EtOAc／ヘキサン）で精製し、表記の化合物（3c）（50％）を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.39(m, 2H), 0.56(m, 2H), 1.24(m, 1H), 1.48-1.80(m, 2H), 3.11-3.27(m, 2H), 3.66(s, 3H), 4.54(m, 2H), 4.92(d, 1H), 5.94(m, 1H), 6.15(m, 1H), 6.89-6.93(m, 4H), 7.80-7.90(m, 4H). MS APCI, m/z=417(M+1). LC/MS 2.64分、方法Ａ。
【０１６９】
ｄ．2-[(3R,7S)-1-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ- 2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(11d)（15％）(合体収量65％)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.39(m, 2H), 0.56(m, 2H), 1.24(m, 1H), 1.48-1.80(m, 2H), 3.11-3.27(m, 2H), 3.66(s, 3H), 4.54(m, 2H), 4.92(d, 1H), 5.94(m, 1H), 6.15(m, 1H), 6.89-6.93(m, 4H). 7.80-7.90(m, 4H). MS APCI, m/z=417(M+1). LC/MS 2.66分、方法Ａ。
【０１７０】
ｅ．(3S,7S)-3-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-7-(4-メトキシフェニル)- 1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン(11e)
表記の化合物は粘稠な油として単離された（72％）。1H NMR (300MHz, CDCl3)  δ0.39(m, 2H), 0.56(m, 2H), 1.26(m, 1H), 1.63-1.90(m, 2H), 3.13-3.28(m, 2H), 3.66(s, 3H), 4.34(m, 1H), 5.16(d, 1H), 6.09(m, 1H), 6.14(m, 1H), 6.83-6.94(m, 4H). MS APCI, m/z=287(M+1). LC/MS 1.50分、方法Ａ。
【０１７１】
ｆ．(3R,7S)-3-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-7-(4-メトキシフェニル)- 1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン(11f)
表記の化合物は粘稠な油として単離された（80％）。1H NMR (300MHz, CDCl3)  δ0.39
(m, 2H), 0.56(m, 2H), 1.26(m, 1H), 1.63-1.90(m, 2H), 3.13-3.28(m, 2H), 3.66(s, 3H), 4.34(m, 1H), 5.16(d, 1H), 6.09(m, 1H), 6.14(m, 1H), 6.83-6.94(m, 4H). MS APCI, m/z=287(M+1). LC/MS 1.46分、方法Ａ。
【０１７２】
【化２２】
2006520396.tif 000024
【０１７３】
〔実施例１２〕
N1-[(3S,7S)-1-(シクロプロピルメチル)-7-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]-N2-[(2S)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタノイル]-L-ロイシンアミド（11）
N2下で0℃のDCM（3mL）中の(3S,7S)-3-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-7-4-(メトキシフェニル)-1,3,4,7-テトラヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（11e）（35mg）の溶液に、N-[(2S)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタノイル]-L-ロイシン（7b）（30mg）、HOBt水和物（41mg）、EDAC.HCl（35mg）及びN-メチルモルフォリン（25mg）を添加した。前記反応混合物を0℃で１時間、室温で３時間攪拌し、続いて30％ヘキサン／EtOAc（100mL）で希釈した。有機層を水、0.2NのHCl、飽和NaHCO3及びブラインで連続して洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（2％MeOH／DCM）で精製し、表記化合物を灰色の固体（60mg、95％）として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.40(m, 2H), 0.58(m, 2H), 0.74(m, 1H), 0.87(d, 6H), 1.26(m, 1H), 1.53(m, 2H), 1.59(m, 1H), 1.67(m, 2H), 2.00(m, 2H), 3.20(m, 2H), 3.66(s, 1H), 3.89(m, 1H), 4.28(m, 1H), 4.96(m, 1H), 5.32(m, 1H), 6.13(bd, 1H), 6.48(m, 1H), 6.85-6.94(m, 4H). MS APCI, m/z=514(M+1). LC/MS 2.47分、方法A。
【０１７４】
本発明の化合物は、アルツハイマー病の予防及び治療に有用である。理論に拘束されないが、本発明の化合物は、アミロイドβの産生を阻害することによって機能すると現在のところ考えられている。酵素を介するアミロイドβ産生の治療標的を形成する方法は、βアミロイド前駆体タンパク質のタンパク質分解過程に含まれていた。β及びγセクレターゼ活性を直接的又は間接的に阻害する化合物はアミロイドβの産生を制御する。β及びγセクレターゼの阻害はアミロイドβの産生を低下させ、神経学的疾患（例えばアルツハイマー病）を減少させるか又は予防すると考えられる。本発明の化合物は、アミロイドβ産生を伴う疾患（例えば脳血管障害）の予防及び治療に有用である。
【０１７５】
本発明の化合物は、下記に記載するγセクレターゼ洗剤抽出アッセイ及びγセクレターゼ完全細胞アッセイによって測定したとき、アミロイドβ産生を阻害することが示された。
本発明によって提供される化合物は、潜在的医薬のアミロイドβ産生を阻害する能力の決定において標準物及び試薬としてもまた有用であろう。これらは本発明の化合物を含む市販キットで提供されるであろう。
【０１７６】
ここで用いられるように、“ug”はマイクログラムを、“mg”はミリグラムを、“g”はグラムを、“μL”はマイクロリットルを、“ｍL”はミリリットルを、“L”はリットルを、“nM”はナノモルを、“uM”はマイクロモルを、“ｍM”はミルモルを、“M”はモルを、“nm”はナノメートルを、“DMSO”はジメチルスルホキシドを、“DTT”はジチオスレイトールを、“DPBS”は    を、“EDTA”はエチレンジアミンテトラアセテートを表す。
【０１７７】
γセクレターゼ洗剤抽出アッセイ
γセクレターゼ酵素アッセイは、C100（アミロイド前駆体タンパク質（APP）の切端形）の切断によって生じるアミロイドβ（Aβ）40生成物の量を測定する。C100基質は大腸菌の封入体から精製された組み換えタンパク質である。γセクレターゼ酵素複合体は、Hela8A8の細胞膜の洗剤抽出によって調製される。前記酵素反応物は、規定濃度（DMSOストックから96ウェルのマイクロプレート希釈される（DMSOの最終濃度は5％に維持される））で10μLの阻害物質を含む。反応緩衝液中の20μL のC100基質（最終濃度600nM）をプレートに加える。反応緩衝液：100mMのNaCl、1mMのEDTA、1mMのDTT、1mg/mLのBSA、0.25％のChapso、0.01％のPE、0.01％のPC及びプロテアーゼカクテルを含む50mMのMES（pH6.5）。反応は、ストックから20倍希釈された10μLの酵素の添加によって開始される。C100を含む反応緩衝液で希釈されたAβ40の標準曲線が各アッセイに含まれる。プレートを37℃で３時間インキュベートする。前記インキュベーション期間の後で50μLの抗体混合物（0.5％ウシ血清アルブミン、0.5％トゥイーン20を含むDPBS（Fisher #MT21031CV）中の0.16μg/mLのウサギ抗Aβ40抗体（Biosource #44-3481）及び0.25μg/mLのビオチン化4G8（Senetek #240-10））を添加する。続いてプレートを４℃で一晩インキュベートする。次の朝、切断生成物を検出するために、0.0625mg/mLのルテニウム標識（本研究室で標識）ヤギ抗ウサギIgG及び125μg/mLのストレプトアビジンビーズ（Igen #M280）（同じDPBS緩衝液で希釈）の50μL混合物を添加する。1時間室温でインキュベートした後で、イゲン（Igen）Mシリーズの装置を用いて電気化学的発光により生成物を定量する。
【０１７８】
γセクレターゼ完全細胞アッセイ（GSWC）
アッセイ用細胞の調製：ヒトアミロイド前駆体タンパク質（APP）及びプレセネリン（Presenelin）を安定的に発現しているヒト胎児腎（HEK）細胞を、10％ウシ胎児血清（Fisher
#MT135011CV）、0.2mg/mLのG418（Fisher #MT30234CR）及び1倍濃度の抗生物質／抗菌剤混合物（Fisher #MT30004CI）を含むDMEM培養液（Fisher MT10013CV）で増殖させた。細胞は組織培養フラスコで増殖させ、1：30の割合で毎週継代した。
テスト化合物とのインキュベーションの30分前に、細胞単層を3mMのEDTAを含むDPBS（Fisher #MT21031CV）で処理することによって細胞を採集した。細胞を2百万細胞／mLの密度で完全増殖培養液に再分散した。
【０１７９】
Aβ40アッセイ：テスト化合物を3.3mMの濃度でDMSOに溶解した。このストック溶液から一連の希釈を細胞の完全増殖培養液で調製した。続いて前記一連の希釈を96ウェルアッセイプレート（Costar #3595）に各ウェル当り100μLで移した。細胞（100μL）をテスト化合物を含む各ウェルへ添加した。２つのコントロール（１つは細胞のみ（トータル）、１つは増殖培養液のみ（バックグラウンド）を含んでいる）もまた含まれていた。細胞培養インキュベーターで１４〜１６時間細胞を化合物とともにインキュベートした。
１４〜１６時間のインキュベーション終了後に、100μLの上清を各ウェルからポリプロピレン96ウェルプレートに移した。0.5％ウシ血清アルブミン、0.5％トゥイーン20、0.25μg/mLのビオチン化4G8（Senetek #240-10）、0.18μg/mLのウサギ抗Aβ40抗体（Biosource #44-3481）、0.045μg/mLのルテニウム標識ヤギ抗ウサギIgG（本実験室で標識）及び60μg/mLのストレプトアビジンビーズ（Igen＃M280）を含む100μLのDPBS（Fisher #MT21031CV）と前記上清を混合した。前記混合物をプレートシェーカー上で４〜６時間４℃でインキュベートした。
４〜６時間のインキュベーションの終了時に、プレートを室温に戻し、イゲンM8アナライザーを用いて生成されたAβ40を検出した。未加工データをマイクロソフトエクセルソフトウェアに入力した。テスト化合物によるAβ40生成阻害のIC50値をエクセル−フィットを用いて算出した。
【国際調査報告】
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