(57)【要約】本発明は、血圧または心拍数活性をコントロールしている、脳幹および小脳の回路を調節するための機械および方法に関し、これらの領域への表面刺激、深部電極刺激、および薬剤の局在的な輸液を含むが、これらに限定されない、様々な技術を用いるものである。
2006516924.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脊椎動物における自律反応を調節するための機械であって：後脳の機能を調節するための前記脊椎動物の後脳構造の部位の近くに位置決めされたセラピーの送達装置およびセラピーを送達させることを可能にするための前記セラピー送達装置に連結されたコントローラーを具備する機械。
【請求項２】
前記セラピーの送達装置が、前記コントローラーに電気的に連結された電極である、請求項1記載の機械。
【請求項３】
請求項1記載の機械であって、前記セラピーの送達装置が、薬学的試薬を前記後脳構造の部位へ送達し、前記コントローラーと連結される機械。
【請求項４】
請求項1記載の機械であって、前記脊椎動物の心臓血管状態を測定し、前記コントローラーと電気的に連結されるセンサーを更に具備する機械。
【請求項５】
請求項1記載の機械であって、前記電極が、前記後脳構造の表面に近い部位に存在する機械。
【請求項６】
請求項1記載の機械であって、前記電極が、前記脊椎動物の身体中で前記後脳構造に近い部位に移植される機械。
【請求項７】
請求項6記載の機械であって、前記後脳構造が、髄質および小脳からなる群から選択される機械。
【請求項８】
請求項6記載の機械であって、前記後脳構造が、孤束核、尾側腹側外側髄質、および吻側腹側外側髄質からなる群から選択される機械。
【請求項９】
請求項1記載の機械であって、前記電極が内因性の組織および細胞の接着および成長を促進する組成物でコートされ又は具備し、前記セラピーの送達装置が前記組織内で前記セラピーの送達装置の位置を維持する機械。
【請求項１０】
請求項6記載の機械であって、前記後脳構造が、室頂核および前庭核（vestibular nuclei）からなる群から選択される機械。
【請求項１１】
患者の心臓血管状態をコントロールする方法であって：患者の心臓血管状態を正常な心臓血管状態と比較することと、および十分な量のセラピーをセラピーの送達装置から後脳構造へと送達して、前記脊椎動物を正常な心臓血管状態に復帰させることとを含む方法。
【請求項１２】
請求項11記載の方法であって、前記患者の心臓血管状態を、pH、血圧、心拍数、溶存酸素、および溶存二酸化炭素からなる群から選択されるセンサーで測定する工程を更に含む方法。
【請求項１３】
請求項11記載の方法であって、心拍出量を計算することを更に含む方法。
【請求項１４】
請求項11記載の方法であって、前記セラピーが、後脳構造に近い電気的刺激である方法。
【請求項１５】
請求項11記載の方法であって、心臓血管状態を比較すること及び前記セラピーを前記患者へと送達することの工程が、閉ループで実行される方法。
【請求項１６】
請求項11記載の方法であって、心臓血管状態を比較すること及び前記セラピーを前記患者へと送達することの工程が、ファジー論理規則を用いる閉ループで実行される方法。
【請求項１７】
請求項11記載の方法であって、複数のセラピーの送達装置が、使用され、前記患者の心臓血管状態を正常状態と比較することの工程の結果に応答して動作可能となる方法。
【請求項１８】
請求項11記載の方法であって、セラピーを送達することの工程が、前記後脳構造への、セラピーの送達装置からの出力を変化させることであり、前記セラピーの送達装置からの出力が電位、パルス幅、パルス周波数、電流、薬物送達速度、および薬物濃度からなる群から選択される方法。
【請求項１９】
請求項11記載の方法であって、前記セラピーが、クロニジン、グアネチジン、ベタトラム  アルカロイド、およびアルファーブロッカー、または特異的な神経興奮性または抑制性の伝達物質及びそれらのアンタゴニストであるガンマアミノ酪酸(GABA)、グリシン、ノルエピネフリン、アセチルコリン(Ach)、または一酸化窒素(NO)、神経伝達物質の代謝、放出、結合、および再摂取を修飾するタンパク質または酵素、および神経伝達に関連する細胞プロセスを制御する遺伝子または遺伝子産物などからなる群から選択される薬物である方法。
【請求項２０】
請求項11記載の方法であって、前記心臓血管コンディションが、本態性高血圧、低血圧(Shy-Drager)、発作性心房頻拍、および徐脈からなる群から選択される方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、心臓血管（cardiovascular）の障害を人工的な神経刺激により治療するシステムに関する。特に、移植可能な医療装置に関する。該装置が配置（configured）されることによって、患者の脳幹および／または、心臓の制御を生じる小脳、脈管構造（vasculature）、および他の身体システムの領域における、電気的および／または化学的な刺激双方が提供される。
【０００２】
種々の異なる心臓血管の不調（ailments）は、異常な血圧または心拍数制御に関する、又はこれにより生じる。一般論として、心臓が機能して、酸素および栄養を含有している血液を、身体の組織および器官へと送り込む。血圧を決定する因子には、心拍数および一回拍出量(心拍出量)、血管抵抗（vascular resistance）、動脈コンプライアンス（arterial compliance）、および血液量（blood volume）が含まれる。心臓へと及び心臓から送り込まれる血液によって、心臓および動脈（arteries）で圧力(または血圧)が生じる。血圧は、心拍出量および末梢性の血管抵抗により決定される。次に、心拍出量（cardiac output）は、心拍数および一回拍出量（stroke volume）の関数（function）である。
【０００３】
高血圧症、または上昇した血圧は、比較的一般的な病気（affliction）である。
30〜69歳の範囲の1,374個体に関する1993のカナダの研究によって、次の事項が見いだされた。その事項とは、この研究において32%の成人男性および19%の成人女性が高血圧を呈したことである。高血圧症を有する大抵の患者は、増加した血管抵抗の血行力学的（hemodynamic）な異常性を呈している。治療は、心臓、腎臓、脳および目に対する二次的な器官損傷を、および高血圧性の人間の早期死亡に寄与する傾向にある他の効果を制限する上で必須である。
【０００４】
難治性高血圧症（Refractory hypertension）は、140/90mmHgを超えて維持される血圧により特徴づけられる(160/90mmHg、被験者の年齢が60歳を超える）。一定期間の抗高血圧薬での治療は高血圧症を軽減させるために通常十分であるが、難治性高血圧症は容易に治療可能ではない。難治性高血圧症の原因は、この障害を分類する基礎である。幾つかの例は、二次性高血圧〔これは特定の根底に存在する障害（例えば、腎臓疾患）が存在する〕；外来性物質の存在（これにより、血圧が増加する又は抗高血圧性医薬が干渉され得る）;生物学的因子（例えば、肥満）；障害の不適当な又は不十分な治療；および複雑な用量スケジュールまたは医薬副作用に起因する非適合性の（noncomplying）薬物摂取である。
【０００５】
上記のことから、異常な血圧関連の心臓血管障害（例えば、高血圧症およびうっ血性心不全）の治療は、心拍数、一回拍出量、末梢性血管抵抗、又はその組み合わせを調整することに焦点を合わせている。心拍数に関して、特に興味深い１領域は、迷走神経コントロール（vagal control）である。心臓の速度は、心臓減圧神経（cardiac depressor nerves）に関連した迷走神経により抑制される。迷走神経は、髄質（medulla）から伸展し、心臓(同様に他の器官）を神経支配（innervate）する。次に髄質は、交感および副交感の神経系の出力を制御する、そして心臓に対する迷走神経活性(または迷走神経活動)をコントロールすることにより、心拍数に部分的に影響し得る。髄質は、心臓に対して、この自律神経性コントロールを発揮する（これは、血圧において感知された変化に応答する）。特に、一連の圧力感受性の神経終末（圧受容器として知られる）は、頚動脈洞（carotid sinus）に沿って局在する（総頚動脈の分岐点での膨張領域）。圧受容器（baroreceptors）は、頚動脈洞神経(またはHering's神経)の終末端（terminal end）で形成される（これは舌咽神経の分岐である）。舌咽神経（glossopharyngeal nerve）は、髄質へと次のように伸展する。つまり、頚動脈洞圧受容器が、頚動脈洞の圧力情報に関して、髄質と通信する(または信号を出す)ように伸展する。それによって、反射路(または圧反射)が髄質と樹立される。これにより頚動脈洞における圧力変化に応答した、心拍数の調整が自動的に生じる。例えば、頚動脈圧力の上昇が、髄質に作用して、迷走神経ニューロン活性を増加させる。上記の反射路(または圧反射)は、心拍数の低下を生じる。類似する類縁関係は、大動脈弓における心筋圧受容器（myocardial baroreceptors）に見出される。また、とりわけ、心臓以外の身体システム（例えば、全身性の脈管構造および腎臓）は、神経刺激により影響され、全体的な心臓血管制御に寄与する。この迷走神経媒介性の、心拍数および他の身体システムの圧反射コントロールを考慮することで、心拍数（従って、血圧）を制御することが可能であろう。この制御は、頚動脈洞神経、心筋神経（myocardial ne
rves）、他の心臓血管に影響性の神経（other cardiovascular influencing nerves）、或いは低血圧および高血圧の双方、同様に、徐脈（bradycardia）および頻脈（tachycardia）をコントロールする脳構造を人工的に刺激することにより実施される。
【概要】
【０００６】
本発明は、後脳（hindbrain）に近い（near）領域を刺激するための機械（apparatus）および方法を、脊椎動物の心臓血管応答または状態（cardiovascular response or state）をコントロールする又は調節（modulate）するために提供する。係る刺激には、これらの領域への、表面刺激（surface stimulation）、深部電極刺激（depth electrode stimulation）、および薬学的因子の局在的な輸液を含む様々な技術を用いることが関与し得るが、これらに限定されない。また、本発明は、小脳、後脳、および脳幹における適切な標的部位の中に又は近くに配置される装置を介して、中枢的（centrally）に媒介される心臓血管応答の直接的な調節（modulation）を含む。
【０００７】
一態様において、脊椎動物の後脳構造（hindbrain structure）の活性または機能を調節する機械は、後脳の機能を調節するための脊椎動物の後脳構造の部位の近くに位置決めされたセラピー送達装置（a therapy delivery device）とセラピーを送達させることを可能にするための前記セラピー送達装置に電気的に連結された（connected）コントローラーまたはパルスジェネレーター（pulse generator）とを具備する。前記機械において、前記セラピー送達装置は、1以上の電極であってもよい。或いは、前記セラピー送達装置は、後脳構造の部位へと薬学的試薬（pharmaceutical reagent）を送達する、カテーテルまたは注入器（infuser）であってもよい。前記セラピー送達装置は、電極および薬学的セラピー送達装置を具備し得る。電極および／またはカテーテルの何れか（Either the electrodes and or the catheter）は、コントローラーに連結される。好ましくはセラピーの装置は、患者の後脳の表面に近い部位に存在し、なおより好ましくは患者の身体中の前記後脳構造に近い部位に移植される。前記後脳構造には、髄質（medulla）、小脳、孤束核（the nucleus tractus solitarius）、尾側腹側外側髄質（caudal ventrolateral medulla）、吻側腹側外側髄質（rostral ventrolateral medulla）、室頂核（fastigial nucleus）、または背内側髄質（dorsomedial medulla）が含まれ得るが、これらに限定されない。
【０００８】
前記機械は、更に1以上のセンサーを具備してもよい。該機械は、患者または他の脊椎動物の心臓血管状態または応答（cardiovascular state or response）を、前記コントローラーに電気的に連結されているセンサーで測定する。
【０００９】
別の態様において、脊椎動物における自律反応（autonomic response）を調節する機械は、後脳の機能を調節するための脊椎動物の後脳構造の部位の近くに位置決めされたセラピー送達装置とセラピーを送達させることを可能にする前記セラピー送達装置に電気的に連結されたコントローラーまたはパルスジェネレーターとを具備する。前記機械において、前記セラピー送達装置は、1以上の電極であってもよい。
或いは、前記セラピー送達装置は、後脳構造の部位へと薬学的試薬を送達する、カテーテルまたは注入器（infuser）であってもよい。前記セラピー送達装置は、電極および薬学的なセラピー送達装置を具備し得る。電極および／またはカテーテルの何れかは、コントローラーに連結される。好ましくはセラピーの装置は、患者の後脳の表面に近い部位に存在し、なおより好ましくは患者の身体中の前記後脳構造に近い部位に移植される。前記後脳構造には、髄質、小脳、孤束核、尾側腹側外側髄質、吻側腹側外側髄質、室頂核、または背内側髄質が含まれ得る。
【００１０】
前記機械は、更に1以上のセンサーを具備してもよい。該機械は、患者または他の脊椎動物の心臓血管の状態または応答を、前記コントローラーに電気的に連結されているセンサーで測定する。
【００１１】
本発明の一態様において、後脳構造の活性または機能を調節するセラピー送達装置の配置を決定する方法は：前記脊椎動物の後脳構造の部位の近くにセラピーを送達することと、および前記脊椎動物の心臓血管状態を測定することとを含む。
【００１２】
別の態様において、脊椎動物または患者の心臓血管状態をコントロールする方法は、前記脊椎動物または患者の心臓血管状態を、正常な又は以前の心臓血管状態または応答と比較することと、および十分な量のセラピーを、セラピーの送達装置を用いて送達して、前記脊椎動物をその正常な心臓血管状態に復帰させることとを含む。前記方法は、前記脊椎動物の心臓血管状態を、センサー（例えば、pH、血圧、心拍数、溶存酸素、および溶存二酸化炭素）で測定する工程を更に含み得る。前記センサーから前記コントローラーへの患者入力の心臓血管状態に基づいて、心拍出量がコントローラー中のソフトウェアおよびハードウェアにより決定される。心拍出量に基づいて、１以上のセラピー送達装置を活性化して、薬学的な又は電気的刺激を患者の後脳構造に近い領域へと送達し得る。センサーにより測定された心臓血管状態を比較すること、およびセラピーを患者内の後脳構造に近い領域へと送達することの工程は、閉ループ（closed loop）で実施され、そしてファジー論理アルゴリズムを使用して、セラピーの送達装置からの出力を決定し得る。前記方法は、複数のセラピー送達装置を具備し得る。これらの装置が、使用され、脊椎動物の心臓血管状態を正常状態と比較する工程の結果に応答して動作可能となる（enabled）。セラピーを送達する方法は、セラピーの送達装置からの出力を変化させる工程を含んでもよい（ここで、前記出力は、電圧、パルス幅、パルス周波数（pulse frequency）、電流、薬物送達速度、および薬物濃度からなる群から選択される）。前記方法は、調合薬（pharmaceutical）を使用してもよい。該調合薬は、自律神経系に作用し、クロニジン、グアネチジン、ベタトラム  アルカロイド（vetatrum alkaloid）、アルファーブロッカー、および特異的な神経興奮性または抑制性の伝達物質、及びそれらのアンタゴニストであるガンマアミノ酪酸(GABA)、グリシン、ノルエピネフリン、アセチルコリン(Ach)、または一酸化窒素(NO)、神経伝達物質の代謝、放出、結合、および再摂取を修飾するタンパク質または酵素、および神経伝達に関連する細胞プロセスを制御する遺伝子または遺伝子産物などの調合薬を含み得る。
【００１３】
本発明の利点は、次の事項である。その事項とは、心臓血管応答をコントロールする、興奮性および抑制性の双方の脳中枢（brain center）が、患者の心臓血管(圧反射)状態のコントロールを担う脳の部位への、電気的刺激または調合薬の送達の使用を介して刺激または抑制され得ることである。本発明は、心臓血管コンディション（cardiovascular conditions）の伝統的な治療上の処置と比較して、必要とされる調合薬の量を減少または排除でき、前記機械の閉鎖ループコントロールの使用を介して、患者の心臓血管状態のより正確なリアルタイム調整を提供し得る。
【００１４】
本発明の好適な態様は、脊椎動物における後脳構造の心臓血管活性を調節する機械を提供し、該機械は以下を具備する、即ち：前記後脳の機能を調節するための前記脊椎動物の後脳構造の部位の近くに位置決めされたセラピーの送達装置；およびセラピーを送達するための前記セラピー送達装置に連結されたコントローラーである。好ましくは、前記セラピーの送達装置は、前記コントローラーに連結された電極である。代替的に、または連動して（in conjunction）、前記セラピーの送達装置は、薬学的試薬を前記後脳構造の部位へ、脊椎動物における心臓血管活性をコントロールするために送達し、それは前記コントローラーと連結されることが好ましい。本態様において、前記機械は、前記脊椎動物の心臓血管状態を測定し且つ前記コントローラーと電気的に連結されるセンサーを更に具備することが好ましい、およびセラピー送達用装置は、前記後脳構造の表面に近い部位に局在することが好ましい。前記セラピー送達用装置は、前記脊椎動物の身体中で前記後脳構造に近い部位に移植され、好ましくは、前記後脳構造は、髄質、孤束核、腹側外側髄質、吻側腹側外側髄質、および背内側髄質からなる群から選択されることが好ましい。
【００１５】
本発明の別の態様は、後脳構造の活性を調節するセラピー送達装置の配置を決定する方法を含み、該方法は以下を含む、即ち：セラピーを前記脊椎動物の後脳構造の部位の近くに送達すること、および前記脊椎動物の心臓血管状態を測定することである。
【００１６】
本発明の多様な側面および適用は、以下に記載される、図面の簡単な説明、発明の詳細な説明を考慮したうえで、当業者に明らかとなるであろう。
【００１７】
本発明の態様の側面（Aspects）、特性（features）、利益（benefits）、および利点（advantages）は、以下の記載、添付される特許請求の範囲、および添付される図面に関連して明らかである。
【発明の記載】
【００１８】
心拍数または血圧の増加で特徴付けられる心臓血管障害（例えば、高血圧症またはうっ血性心不全）の神経刺激（neural stimulation）による治療は、高度に実行可能なセラピーを提供する。動物モデルにおける重要な証拠およびヒトにおける間接的な証拠によって、次の事項が実証された。その事項とは、限局的なニューロン機構（focal neuronal mechanisms）が、全身性血圧および心拍数の中枢コントロールに関して存在しているということである。Willetteら（Willette RN, Barcas PP, Krieger AJ, Sapru HN. Vasopressor and vasodepressor areas in the rat medulla. Neuropharmacol 1983; 22: 1071-9）およびCirielloら（Ciriello J, Caverson MM, Polosa C. Function of the ventral lateral medulla in the control of circulation. Brain Res Rev 1986 ; 11: 359-91）の双方は、この技術の実行可能性（viability）を説明している。特に、吻側外側腹側髄質(RVLM；rostral ventral lateral medulla)および吻側外側腹側髄質(CVLM；caudal ventral lateral medulla)は、様々なセッティングにおける心臓血管応答を媒介する。RVLM機能の刺激および調節によって、動脈圧および心拍数の平均の増加が惹起されるが、他方でCVLM機能の刺激および調節によって、心臓血管の降圧応答が誘起される（図5）。加えて、小脳の室頂核が、血圧の中心的調節に関与していることも示されている。後脳〔メテンセファロン（metencephalon）および髄脳〕のこれらの構造は、動脈減圧体（aortic depressor）および頚動脈洞の神経（背外側延髄に進入している）の双方からの、圧受容器ファイバー（baroreceptor fibers）の中心部突出に反応して、孤束核により、作用する。後脳、小脳、および脳幹中の適切な標的部位の中の又は近くの活動を変化させるための電気的刺激を単独で又は刺激薬もしくは後脳活性調節用調合薬と組み合わせて、同領域へ直接的に送達するために配置される神経刺激装置に関して多大なる必要性が存在する。
【００１９】
本発明は、血圧または心拍数活性をコントロールしている、後脳、脳幹、および／または小脳の回路を調節するための様々な機械および方法を提供し、これらの領域への表面刺激、深部電極刺激、および因子（agents）の局在的な輸液を含む様々な技術を用いるものである。また、本発明は、小脳、後脳、および脳幹の中に又は近くに配置される装置を介して、中枢的（centrally）に媒介される心臓血管応答の直接的な調節を含む。
【００２０】
図1を参照して、図（スケールでない）は、大脳皮質20、脳梁22、小脳24、小脳におけるセラピーの送達装置26とリード28、椎骨44、髄質34、髄質におけるセラピーの送達装置36とリード32、脳橋38、脊髄42、およびセラピーの送達装置26および36からのリード28および32がクモ膜下間隙（subarachoid space）18を介して40でコントローラー(示さず）と連結していることを示している。
【００２１】
脊椎動物または患者の後脳構造の心臓血管活性または機能を調節する機械は、脊椎動物の後脳構造の部位の近くに位置決めされた１以上のセラピー送達装置を具備し、これは脊椎動物における心臓血管活性または機能のコントロールを担う又は該コントロールに寄与する。コントローラーまたはパルスジェネレーターは、前記セラピー送達装置に電気的に連結されて、それをセラピーの送達及びセンサーの読み取りを可能とせしめる。前記機械において、前記セラピー送達装置は、1以上の電極であってもよい。或いは、前記セラピー送達装置は、カテーテル、注入器、または徐放性マトリックス（米国特許番号6,256,542に開示される、これは本明細書中に参照によって、その全体が援用される）であってもよく、これにより薬学的試薬（pharmaceutical reagent）が後脳構造の部位に送達される。前記セラピー送達装置は、電極および薬学的セラピー送達装置を具備し得る。電極および／またはカテーテルの何れかは、コントローラーに連結される。好ましくはセラピーの装置は、患者の後脳の表面に近い部位に存在し、なおより好ましくは患者の身体中の心臓血管制御を担う後脳構造に近い部位に移植される。後脳は、脊椎動物の脳の３つの主要な区分の後部（posterior）又はそれから発生する部分であり、小脳、脳橋、および延髄が含まれる。心臓血管制御を担う後脳上の構造には、髄質、小脳、孤束核、尾側腹側外側髄質、吻側腹側外側髄質、室頂核、または背内側髄質が含まれ得る。
【００２２】
セラピーの送達装置には、電極、カテーテル、注入器、徐放性マトリックス（sustained release matrix）、釣り合ってコントロールされるオリフィス（a proportionally controlled orifice）、又はこれらの組み合わせが含まれ得る。
本発明の異なる側面には、セラピーの送達装置の脳の特定領域への移植による、心臓血管障害を治療する新しい新規な方法が含まれる。次の事項を理解すべきである。その事項とは、本明細書中で使用される、セラピーの送達装置の用語は、特定の位置での、刺激電極、薬物送達カテーテル、徐放性マトリックス、電気的なセンサー、化学的なセンサー、又はこれらの任意の組み合わせを含むことを意味していることである。
【００２３】
本発明の電極集合体（electrode assembly）は、標的領域の中または周辺での、1電極、複数電極、または電極のアレイ（array）であってもよい。電気的刺激は、硬膜外（epidural）、硬膜下（subdural）、または実質内（intraparenchymal）であってもよい。本発明における電極は、2ペアのうちの関連する1ペアが事前に選択した部位に固定される（secured）四極アレイ（a quadripolar array）を具備してもよく（例えば、後脳の逆側で近接して）；また、それらは米国特許番号6,178,349および6,353,762に開示される電極配置（electrode configurations）を含んでもよく、その教示は参照によってその全体が本明細書中に援用される。電極は、生体適合性物質から構成されていてもよい、また活性型のイリジウム、ロジウム、チタン、または白金を含んでもよい。電極をイリジウム酸化物の薄い表面層でコートして、電気的な感受性を増加し得る。また、電極は、炭素、ドープ処理したケイ素（doped silicon）、または窒化ケイ素（silicon nitride）を含み得る。各電極は、生体適合性のファブリックカラー（fabric "collar"）またはバンドを、電極の周辺に供給されていてもよく、これにより外科的な接着剤（例えば、シリコーン接着剤）を用いて、容易に縫合または接着されることが可能である。薬物送達ビヒクルをも具備する電極（例えば、本明細書中にその全体が援用される、米国特許6,178,349）を、本発明の態様の実施に使用してもよい。電極は、好ましくは小さく典型的には約0.5〜約3mmの直径であり、また可動性のエラストマーシース（a flexible elastomeric sheath）に存在していてもよい。四極電極に関して、リードは、4つの電気的に絶縁されたシリンダー状の接触パッド中のシースの遠位および近位の端で終了している。遠位端（distal end）での接触パッド（contact pads）は、約2mmの長さ未満であり、絶縁距離（insulating distance）（例えば、0.5および約2mmの間）により分離される。近位端（遠位端から25〜50センチメーターの距離の任意領域）で、対応する一連の接触が次のように提供される；つまり電極が、ポテンシャルソース（a potential source）、コントローラーへと、またはカップリングリード（a coupling lead）〔これによりプローブへの信号または入力の遠隔配置（remote placement）が可能である〕へと連結し得るように提供される。
【００２４】
後脳上の又は近くの部位によって、本発明の様々な態様の実施において次の事項が意味される；その事項とは、セラピーの送達装置、電極、センサー、または薬物送達ビヒクルが、後脳の部位と接触することである。接触は、例えば、小脳皮質物質、上皮細胞、または外科的な接着剤を介したものであってもよい。後脳に近い部位でのセラピーの送達装置の位置とは次のような位置である；つまり測定可能な電気的刺激または薬学的用量が、後脳に近いセラピーの送達装置により、前記部位へと投与される場合、それにより生理反応（患者の心臓血管状態または機能における変化により測定されるような）が生じる位置である。好ましくは、前記の後脳に近い部位は、セラピーを受け取る構造（structure）、領域（region）、または核（nucleus）に近い後脳の表面上にある。
【００２５】
可逆的な及び動的な様式（a reversible and dynamic fashion）で、後脳の心臓血管機能に影響する能力を提供する別の技術は、生物学的因子、または薬学的薬物の、パッチ、皮下に移植されたポンプ、および／または緩徐放出性マトリックス（a slow release matrix）を介した、標的組織への直接的な送達である。係る薬物（例えば、クロニジン、グアネチジン、ベタトラム  アルカロイド、アルファーブロッカー、およびミドドリンを含むが、これらに限定されない）は、現代の療法に非常に一般的な副作用を完全に避けられ且つ血圧または心拍数において増加または減少が提供されるような、低い用量で正確に点滴注入されるだろう。選択された後脳標的部位で局所的に点滴注入（instilled）されるだろう因子の他のカテゴリには、特異的な神経興奮性または抑制性の伝達物質、及びそれらのアンタゴニストであるガンマアミノ酪酸(GABA)、グリシン、ノルエピネフリン、アセチルコリン(Ach)、または一酸化窒素(NO)、神経伝達物質の代謝、放出、結合、および再摂取を修飾するタンパク質または酵素、および神経伝達に関連する細胞プロセスを制御する遺伝子または遺伝子産物などが含まれる。
また、係る用量は、特定の患者の様々な心臓血管症状に対して、規模（magnitude）が調整されるだろう。また、調節は、生物学的因子（例えば、ウイルス性のベクター、幹細胞、遺伝子治療）により、発生する又は増強され得る。化学的又は生物学的な薬物システムを、一次治療戦略として又は電気に基づく治療と組み合わせて使用し得る。
【００２６】
組み合わせ治療上のアプローチ、電気的および生物学的または化学的な手段を組み合わせたものを、使用し得る及びコントローラーにより調節し得る。刺激および化学的調節に加えて、移植可能な装置は、化学的および／または電気的なセンシング機能（sensing functions）を有するだろう。このセンサー機能を、調節装置の化学的および電気的な出力と連結できる。センシングを、電極およびプローブの部位で、脳、心臓、または他の組織における遠い部位で、実施することが可能である。前記機械は、生理学的パラメータ（例えば、心拍数、血圧または心拍数、呼吸性の変化、および心臓血管障害の他の共通の指標）におけるセンシング変化（sensing changes）を含み得る。センサー情報は、コントローラー  ハードウェア、マイクロプロセッサー、アナログおよびデジタル  センサー入力、マルチプレクサー（multiplexers）およびフィルター、およびコントローラー  ソフトウェア  アルゴリズムを使用して、患者の心臓血管状態を決定し、前記状態を正常な心臓血管状態と比較し、どのセラピーの送達装置を活動させるかを及び患者を正常な心臓血管状態へと復帰させるために必要とされる活性化の量を決定する。
【００２７】
収縮期測定（systolic measurement）は、心臓がちょうどポンピングを終了させた際の、動脈壁に対する血液の圧力である。それは、血圧読み取りの第１の又は最上部の数である。
第2の又は底部の数は、拡張期測定である（心拍の間で、心臓がリラックスし、血液で満たされている際の、動脈壁に対する血液の圧力）。正常な血圧は、130mmHg収縮期未満および85mmHg拡張期未満(130/85以下）；高齢者患者に関して、第１の数(収縮期)は、しばしば高い(140mmHgを超える)、一方で第2の数(拡張期)は正常(90mmHg未満)である。このコンディションは、隔離収縮期高血圧(ISH；isolated systolic hypertension)と称される。血圧は、通常90/60mmHgを超える。前記血圧は低すぎる場合、心臓、脳、および他の生命活動に重要な器官への血流は不十分である；係るコンディションは、心不全、心臓発作、心拍リズム（heart rhythm）の変化、または薬物によるものである可能性がある。これらの範囲は正常と考えられるが、患者によって、正常範囲は異なる可能性がある。類似する範囲が、患者の心臓血管状態（例えば、心拍数および血液酸素レベル）を測定する、他の心臓血管パラメーターに適用される。当業者は、過度の実験をすることなく、患者の心臓血管状態の正常範囲を決定することができるだろう。
【００２８】
セラピーの送達装置およびコントローラーの移植は、従来の定位的（stereotactic）な外科技術により実施し得る。或いは、電極または送達装置は、脊柱に隣接する、髄腔内の間隙(クモ膜下腔)に配置し得る（図2）、そして前記装置を、本間隙を介して後脳に近い領域へと操作する。図2を参照して、髄腔内（intrathecal）又はクモ膜下腔（subarachnoid space）52、脊髄50、ディスク64、硬膜58、交感神経神経節（sympathetic nerve ganglion）62、椎骨60、およびセラピーの送達装置リード54および56が説明されている。リード54および56は、クモ膜下腔中に示されており、これによりセラピーの送達装置（示さず）を被験者の後脳領域中に位置決めする方法を説明している。磁気共鳴映像法(MRI)またはコンピュータ断層撮影法(CT)を用いる、リアルタイムの手術イメージング（intraoperative imaging）は、セラピー送達用装置の位置を後脳上の部位へと局在させること（localizing）において有用であろう。1以上のセラピーの送達装置またはセンサーを後脳の所望の領域に心臓血管機能をコントロールするために一度位置決めすれば、前記装置は、後脳に近い1以上の部位へと、適切な外科的な接着剤を用いて前記装置を縫合すること又は接着することにより付着（affixed）され得る。パワー、信号出力、およびコントローラーと装置との間のコントロール信号に対するリードは、生物学的に適切な物質（例えば、ポリテトラフルオロエチレンまたはPFA）中に覆われていることが好ましい。
【００２９】
本発明のセラピーの送達装置を、後脳の領域へと挿入するために使用し得る外科的技術の１つは、後頭蓋窩開頭術（posterior fossa craniotomy）である（後頭骨の除去および小脳および脳幹の直接的な視覚化）。実質（parenchyma）への深部電極の手動挿入は、イメージガイダンス技術および／または電気生理学的なマッピングを用いて達成される。セラピーの送達装置が小脳および脳幹に一度配置されたら、これらの後脳構造への表面電極の接着は、接着剤〔例えば、組織接着剤、マイクロフック（microhooks）、サーカムファレンシャル  クランプ（circumferential clamp）またはファスナーの使用〕を用いて実施される。
【００３０】
イメージガイダンス技術および／または電気生理学的なマッピングを用いて、後頭蓋窩骨孔（posterior fossa burr hole）を介して、又は、腰部または頚部の膜（theca）の穿刺（puncture）を介して後脳の近くへと、内視鏡的にセラピーの送達装置を配置し得る。イメージガイダンス技術を用いる深部電極の定位的な配置により、侵入部位（entry site）が前面骨孔（frontal burr hole）である又は侵入部位が後頭蓋窩骨孔である、セラピーの送達装置の配置が許容される。
【００３１】
本発明の態様の実施において、深部電極を、髄質および小脳の核に、解剖学的な基準（references）(DBSに類似)および電気生理学的なモニタリングを用いて配置し得る。表面電極（一側性又は両側性のアレイ）を、背側および／または腹側の髄質に対して配置し得る。
【００３２】
コントローラーを使用することによって、1以上のセラピーの送達装置が操作され、患者の心臓血管機能が調節され、患者の心臓血管状態をモニタリングする多様なセンサーの入力が記録され、および患者の心臓血管状態と限界値（threshold limits）とが心拍出量、血圧、心拍数、および血液ガス  レベルに関して比較および計算される。コントローラーを使用することによって、電力（power）をセラピーの送達装置およびセンサーへと供給し、そしてコントローラーからこれらの装置への電気的リード（electrical leads）を介して、センサーからの入力を受け取る。電気的リードは、生体適合性物質（例えば、ポリテトラフルオロエチレン）中に納められるべきであり、また可動性であるべきである。1以上のセラピーの送達装置に供給される電力は、後脳の部位を刺激または阻害し得る（この部位に対し、前記装置が配置される）、この開示の目的に関して、双方の機能が、本明細書中に「刺激（stimulating）」（及びそのバリエーション）の用語内に時折含まれる。コントローラーは、電池、外部の電力供給、燃料電池、または外用の電池パックで動き得る。
セラピーの送達装置が1以上の電極である場合、コントローラーは、患者の心臓血管状態と限界値とのコントローラーにより作成された比較（comparison）に応答して、電力、電圧（voltage）、電流、および／または極性（polarity）の周波数の手段により電極に対する出力を変化させ得る。セラピーの送達装置が調合薬を送達する場合、コントローラーは、その出力を次のように変化させる；即ち、ポンプ、圧力供給源、釣り合ってコントロールされるオリフィス、またはヒータが、比率（その比率で、前記調合薬が患者の後脳に近い部位へと送達される）を増加または減少させるように変化させる。コントローラーは、電極、センサー、および調合薬送達装置の任意の数を又は組み合わせを操作し得る。例えば、コントローラーは、２つの電極、pHセンサー、および蠕動ポンプへと、調合薬を前記電極の１つに近い後脳の部位に送達するために、連結される。コントローラーを、患者内に移植し得る。或いは、それを患者の外側のリードで位置決めし得る。コントロール系の一部（portion）は、主治医が移植されたコントローラーをプログラムする及びその能力をモニターする使用に関して、患者の身体に対し外部であってもよい。この外部の一部は、プログラミングワンド（a programming wand）を含んでもよく、これは移植された装置と、コンピュータなどのプログラマーユニット（programmer unit）で選択されるパラメータ値(時間から時間で引き続くプログラミングによって、選択的に変化され得る)を伝達する内部アンテナを介した、テレメトリー（telemetry）の手段で通信する。また、前記プログラミングワンドは、移植された装置の能力をモニターする、コントローラーからのテレメトリーデータを受け取る。
【００３３】
コントローラーからの電気信号に関連する、引き続くパラメータは、上述の態様および本明細書中で非常に詳細に議論された態様に適用される。少なくとも１つの事前に決定された部位を刺激するための電気的信号は、連続性又は間欠性（intermittent）であってもよい。電極は、単極性（monopolar）、双極性（bipolar）、または多極性（multipolar）の何れであってもよい。
電極は、陰極または陽極として操作し得る。好ましくは、振動電気信号（the oscillating electrical signal）は、約0.1マイクロボルト〜約20Vの間の電圧で操作される。より好ましくは、振動電気信号は、約1V〜約15Vの間の電圧で操作される。微小刺激（microstimulation）に関して、約0.1マイクロボルト〜約1Vの範囲内で刺激することが好ましい。
好ましくは、電気信号供給源は、約2Hz〜約2500Hzの間の周波数範囲で操作される。より好ましくは、電気信号供給源は、約2Hz〜約200Hzの間の周波数範囲で操作される。好ましくは、振動電気信号のパルス幅は、約10マイクロセカンド〜約1,000マイクロセカンドの間である。より好ましくは、振動電気信号のパルス幅は、約50マイクロセカンド〜約500マイクロセカンドの間である。好ましくは、振動電気信号の適用は：単極性（電極が単極性である場合）；双極性（電極が双極性である場合）；および多極性（電極が多極性である場合）である。
【００３４】
センサーは、操作する電力のためにコントローラーに連結され、コントローラーへのセンサーデータを受け取る。心臓血管コンディションまたは患者の心臓の迷走神経活動（vagal tone）の指標を提供するために使用されるセンサーは、米国特許6,178,349および米国特許5,313,953, 6,442,420, 5,388,578, 6,353,762、および5,411,031に記載されたものであってもよく、これらの教示は参照により本明細書中に援用される。上昇した血圧または心拍数の検出は、患者の心臓の近位の動脈に隣接して移植された電極アレイを用いて達成され得る、この場所で、それによって相対的に小さい電気的な抵抗性変化（この変化は、患者の周期的な血圧圧力または心拍数バリエーションを伴う）が感知される。センサーの検出回路における論理は、患者の収縮期および拡張期の血圧または心拍数を、これらの抵抗性バリエーションから、出力信号の形態で決定する。この信号が、論理およびコントローラー回路へと適用され、そしてモニターされて患者の収縮期および／または拡張期の血圧または心拍数が確認され、これによりセラピーの送達装置の介入が保証される。患者の心臓血管のコンディション、状態、または応答を決定するために有用な他のセンサーは、pHおよび／または血液酸素、心臓内の圧力センサー、1以上の電極、外部の腕または手指のカフ圧力センサー（cuff pressure sensor）、または動脈の周りに配置される流れプローブを含むが、これらに限定されない。
【００３５】
ある種のタイプのセンサーに関して、マイクロプロセッサーおよびアナログ  デジタル変換機は必要とされない。センサーからの出力を、信号ジェネレーター（signal generator）に対してコントロール信号を供給するために、適切な電気的フィルターによりフィルターすることができる。係るフィルターの例は、米国特許5,259,387「Muscle Artifact Filter」中に見出される；この特許は、Victor de Pintoに1993年11月9日に発行されたものであり、本明細書中に参照によってその全体が援用される。
【００３６】
閉ループ電気的刺激は、移植可能なITREL  IIシグナルジェネレーター（Medtronics, Minneapolis, MNから利用可能）の修飾型〔これは米国特許6,353,762中に開示され、その教示は本明細書中にその全体が援用される〕、コントローラー（図3に記載されるような）、またはCIO DAS 08およびCIO-DAC 16 Iプロセシングボード（processing boards）およびIBMコンパチブルコンピュータ（Measurement Computing, Middleboro, MAに利用可能）とアルゴリズムのプログラミングのためのVisual Basicソフトウェアの利用により達成できる。図3を参照して、マイクロプロセッサー76（例えば、Microchip TechnologyのPIC 16C73）、アナログ  デジタル変換機82（例えば、Analog Devices Corp.のAD7714）、パルスジェネレーター84（例えば、Harris CorporationのCD1877）、パルス幅コントロール86、電極ドライバー（electrode driver）90、デジタル  アナログ変換機88（例えば、Maxim CorporationのMAX538）、パワーサプライ72、メモリー74、および通信ポートまたはテレメトリーチップ70を含むコントローラーの限定されることのない例が示される。自由選択で、デジタル信号プロセッサ92が、信号のコンディショニングおよびフィルターリングに使用される。電極(セラピーの送達装置)91および薬物送達装置(セラピーのデリバー装置；therapeutic deliver device)93に対する入力リード78および80および出力リードも記載される。付加的な電極、センサー、およびセラピーの送達装置を、必要に応じて、コントローラーに付加し得る。限定されることのない例として、センサー（例えば、pHおよび血圧センサー）からの入力は、アナログ  デジタル変換器82への入力である。センサー入力を受け取るマイクロプロセッサー76は、アルゴリズムを使用して、患者の心臓血管状態を算定（compute）し、およびPID、ファジー論理、または他のアルゴリズムを用いて、パルスジェネレーターおよび／または薬物送達装置ドライバー90および94への出力を算定し、セラピーの送達装置が配置される近傍の後脳中の部位を刺激または阻害する。アナログ  デジタル変換器の出力は、アドレス、データ、およびコントロールラインを含む周辺バスを介して、マイクロプロセッサーへと連結される。マイクロプロセッサーは、センサーデータを、使用されるトランスデューサーのタイプに依存する異なる様式で、処理する。センサー上の信号が、臨床家によりプログラムされた及びメモリーに保存された限界値の外側の心臓血管状態（例えば、血圧または心拍数）を指摘する場合、後脳に近い部位でのセラピー送達装置への刺激量の増加が、コントローラーの出力ドライバーを介して適用される。コントローラーからの出力電圧または電流が、次に適切な配置形態(電圧、電流、周波数)で発生し、そして後脳に近い部位に移植された1以上のセラピーの送達装置に対し、規定された時間で適用されて、上昇した血圧または心拍数を減少させ、患者を正常な心臓血管状態へと復帰させる。前記システムによりモニターされる患者の血圧または心拍数が、正常な限界値の外側(低血圧性または高血圧性、徐脈性または頻拍性)でない場合、或いはコントローラー出力(それがタイムアウトとなった後)が、前記患者に関して正常と考えられる既定の閾値範囲内までの修正を生じている場合、如何なる更なる刺激も後脳へと適用されない、そしてコントローラーが継続して、患者��センサーを介してモニターする。本発明に使用され得るアルゴリズムのブロックダイヤグラムは、図4に示される。
【００３７】
図4を参照して、適切に条件づけられ変換されたセンサーデータ98は、ブロック100のアルゴリズムに対する入力である。前記プログラムは、心臓血管パラメータ（例えば、血圧、心拍数、または心拍出量）を算定し、測定されたパラメータを前記パラメータに関する患者の正常範囲と比較する。正常範囲は、患者の間で変動するが、訓練された専門家により決定され得る。これらの範囲は、コントローラーのテレメトリーまたは通信ポートを介して、前記マイクロプロセッサーへとプログラムされる。アルゴリズムが比較し（110）、心臓血管パラメータが患者の正常範囲の外側にあるかどうかを決定する（120）。測定した心臓血管パラメータが患者の正常範囲の外側でない場合、前記プログラムは、継続して前記センサーをモニターし、そして前記アルゴリズムの比較部分（comparison part）を反復する。測定された心臓血管パラメータが患者の範囲の外側である場合、前記値が正常範囲と比較して高すぎるか又は低すぎるかについて、決定または比較がなされる（130）。前記心臓血管パラメータが高すぎる場合、セラピーの送達装置に対して調整がなされて（150）、患者の心臓血管状態を低下させる；これはパルスジェネレーターまたは薬物送達装置に対する出力信号を計算することにより、十分な量の薬学的または電気的な刺激を送達して、患者の心臓血管状態を低下させてなされる。前記アルゴリズムが継続することによって、前記調整に引き続く心臓血管状態がモニターされる。前記心臓血管パラメータが低すぎる場合、セラピーの送達装置に対して調整がなされて（140）、患者の心臓血管状態を上昇させる；これはパルスジェネレーターまたは薬物送達装置に対する出力信号を計算することにより、十分な量の薬学的または電気的な刺激を送達して、患者の心臓血管状態を上昇させてなされる。前記アルゴリズムが継続することによって、前記調整に引き続く、前記患者の心臓血管状態がモニターされる（100）。なされた調整の量は、ファジー論理規則（Fuzzy logic rules）の実行の（による）、比例的複合的な派生アルゴリズム（proportional integral derivative algorithms）によって決定し得る。
【００３８】
刺激パルス周波数は、特定の値をプログラム可能な周波数ジェネレーターへと、コントローラーのバスを用いてプログラムすることによりコントロールされる。各々の刺激パルスを発生すべき場合、前記プログラム可能な周波数ジェネレーターは、中断信号を中断ラインを介してマイクロプロセッサーへと供給する。周波数ジェネレーターは、Harris社により販売されたモデルCDP1878により実行され得る。各々の刺激パルスに対する振幅が、前記コントローラーのバスを用いて、デジタル  アナログ変換機にプログラムされる。アナログ出力は、コンダクターを通して出力ドライバー回路へと伝達されて、刺激振幅（stimulus amplitude）をコントロールする。また、コントローラーのマイクロプロセッサーは、パルス幅コントロールモジュールを前記バスを用いてプログラムする。
パルス幅コントロールは、コンダクターを介して、前記パルス幅と均等（equal）な持続時間の可能化パルス（enabling pulse）を供給する。選択された特性を有するパルスは、次にシグナルジェネレーターからケーブルおよびリードを通して、脳の標的位置へと又は比例バルブまたはポンプ（a proportional valve or pump）などの装置へと送達される。マイクロプロセッサーは、アルゴリズムを実行して、米国特許5,792（これは本明細書中にその全体が参照によって援用される）に示されるような閉ループ  フィードバック  コントロールで刺激を供給する。
【００３９】
マイクロプロセッサーは、閉ループ  フィードバック  コントロールで刺激を供給するためのアルゴリズムを実行する。その時点で刺激装置は移植されており、臨床家は、特定の鍵となるパラメータを、テレメトリーを介して移植された装置のメモリーにプログラムする。
これらのパラメータは、必要に応じて続けてアップデートされてもよい。前記アルゴリズムは、最初に選択するプロセスを示し、この選択では、刺激部位での神経活性がブロックされる又は促進されるべきかどうか、およびセンサー位置が、その位置での神経活性における増加が刺激標的での神経活性における増加と同等（equivalent）である位置である（または逆もまた同様）かどうかが選択される。次に臨床家は、パルス幅、振幅、および周波数に関する値の範囲をプログラムし得る（この装置を使用して、セラピーを至適化し得る）。また、臨床家は、前記パラメータ変化がなされる指令を選択し得る。或いは、臨床家は、初期設定値を選択してもよい。或いは、前記マイクロプロセッサーが、ファジー論理規則およびアルゴリズムを使用するためにプログラムされ、セラピーの送達装置から患者への出力を、心臓血管応答に関するセンサーデータおよび閾値パラメータに基づいて決定し得る。
【００４０】
別の態様において、脊椎動物における自律反応を調節する機械は、後脳の自律反応を調節するための脊椎動物の後脳構造の部位の近くに位置決めされたセラピー送達装置とセラピーを送達させることを可能にするための前記セラピー送達装置に電気的に連結されたコントローラーまたはパルス発生器とを具備する。前記機械において、前記セラピー送達装置は、1以上の電極であってもよい。或いは、前記セラピー送達装置は、後脳構造の部位へと薬学的試薬を送達する、カテーテルまたは注入器または徐放性マトリックスであってもよい。前記セラピー送達装置は、電極および薬学的セラピー送達装置を具備し得る。電極および／またはカテーテルの何れかは、コントローラーに連結される。好ましくはセラピーの装置は、患者の後脳の表面に近い部位に存在し、なおより好ましくは患者の身体中の前記後脳構造に近い部位に移植される。前記後脳構造には、髄質、小脳、孤束核、尾側腹側外側髄質、吻側腹側外側髄質、室頂核、または背内側髄質が含まれ得るが、これらに限定されない。後脳構造の機能を調節することは、電気的刺激および／または調合薬を、脊椎（vertebrae）の心拍数、血圧、または他の心臓血管コンディションを増加または減少させるセラピーの送達装置により送達することである。
【００４１】
本態様の機械は、更に1以上のセンサーを具備してもよい。該機械は、患者または他の脊椎動物の心臓血管状態または応答を、前記コントローラーに電気的に連結されているセンサーで測定する。
【００４２】
本発明の一態様において、後脳構造の活性を調節するための、セラピー送達装置〔例えば、電極、センサー、カテーテル、および微量注入システム（microinfusion systems）〕の配置を決定する方法は、心臓血管機能に関連する。前記方法は、前記脊椎動物の後脳構造の部位の近くにセラピーを送達することと、および前記脊椎動物の心臓血管状態を測定することと、および前記応答を、前記セラピーを送達すること及び前記患者の応答を測定することの反復プロセス（an iterative process）を通して、至適化することとを含む。
【００４３】
別の態様において、脊椎動物または患者の心臓血管状態をコントロールする方法は、脊椎動物または患者の心臓血管状態を、正常な心臓血管状態または応答範囲と比較することと、および十分な量のセラピーを、1以上のセラピーの送達装置を用いて送達して、前記脊椎動物または患者をその正常な心臓血管状態または範囲に復帰させることとを含む。セラピーの送達は、前記患者をその正常な心臓血管状態に復帰させるために、1以上の量もしくは用量のセラピー、例えば、電気パルスもしくはマイクロリッターの調合薬を必要とするだろう。患者の心臓血管状態がその正常範囲内である場合、前記患者をその正常な心臓血管状態に維持するために、1以上のセラピーの送達装置からの電気刺激または調合薬の送達を供給しないことで十分であろう。前記方法は、前記脊椎動物の心臓血管状態を、センサー（例えば、pH、血圧、心拍数、溶存酸素、および溶存二酸化炭素）で測定する工程を更に含み得る。例えば、前記センサーから前記コントローラーへの入力により測定されるような患者の心臓血管状態に基づいて、心拍出量、血圧、または心拍数がコントローラー中のソフトウェアおよびハードウェアにより決定される。心拍出量に基づいて、１以上のセラピー送達装置を活性化して、調合薬又は電気的刺激を患者の心臓血管機能を担う後脳構造に近い領域へと送達し得る。センサーにより測定された心臓血管状態を比較すること、およびセラピーを患者内の後脳構造に近い領域へと送達することの工程は、閉ループにおいて実施され、そしてファジー論理ルールおよびアルゴリズムを利用して、セラピー送達装置から前記患者への出力を決定し得る。前記方法は、複数のセラピー送達装置を含み得る。これらの装置は、使用され、脊椎動物の心臓血管状態を正常状態と比較する工程の結果に応答して動作可能となる（enabled）。セラピーを送達する方法は、セラピーの送達装置からの出力を変化させる工程を含んでもよい（ここで、前記出力は電位、パルス幅、パルス周波数、電流、薬物送達速度、および薬物濃度からなる群から選択される）。前記方法は、調合薬（pharmaceutical）を使用してもよい。該調合薬は、自律神経系に作用し、クロニジン、グアネチジン、ベタトラム  アルカロイド（vetatrum alkaloid）、アルファーブロッカー、およびミドドリン、または特異的な神経興奮性または抑制性の伝達物質、及びそれらのアンタゴニストであるガンマアミノ酪酸(GABA)、グリシン、ノルエピネフリン、アセチルコリン(Ach)、または一酸化窒素(NO)、神経伝達物質の代謝、放出、結合、および再摂取を修飾するタンパク質または酵素、および神経伝達に関連する細胞プロセスを制御する遺伝子または遺伝子産物などの調合薬を含み得る。
【００４４】
本発明の一側面は、移植可能な医療装置を提供し、この装置は、心臓血管障害を治療するため、患者の脳の特定領域(例えば、脳幹または小脳)の刺激の増強を目的とするものである。前記装置には、小脳および脳幹における適切な標的部位の中に又は近くに移植される、移植可能なパルスジェネレーターおよび移植可能な電極体（electrode body）が含まれる。前記電極体には、パルスジェネレーターに電気的に連結された電極が含まれる。前記電極体は、移植に続いて、電極および脳幹または小脳の間の長期接触を維持するために配置される。自由選択で、前記装置には、刺激用薬物（a stimulating drug）を保持するリザーバーが含まれる。この点について、前記リザーバーは、送達表面（a delivery surface）を規定（defines）し、それを通して前記薬物が前記リザーバーから放出される。最終的に、前記リザーバーは、前記電極体に動作可能に連結されて、前記刺激用薬物を前記送達表面を介して、脳幹または小脳へと移植に続いて送達する。使用の間、前記電極および前記リザーバーから放出された薬物が作用し、脳幹または小脳を刺激し、心臓血管制御に影響する。
【００４５】
ホルモンの又は化学的な(薬物)因子は、ニューロン上の特異的なレセプタータンパク質と相互作用することにより機能する。神経伝達物質、ホルモン、または薬物により活性化された場合、これらのレセプタータンパク質は、次に前記細胞中の化学的変化（これにより、前記膜中に埋め込まれたイオンチャネルに間接的に作用して、開放または閉鎖させ、このようにして前記細胞の電気的ポテンシャルにおける変化を発生させる）を生じさせるか、またはイオンチャネルの開放を直接的に発生させる（これにより、前記細胞の電気的ポテンシャルにおける変化が発生する）。
【００４６】
神経活性は、ホルモン、神経伝達物質、および神経調節物質（neuromodulators）の内因性の放出により恒常的にコントロールされている。しかしながら、セラピー又は実験の目的のために、神経活性における変化を、化学的な又はホルモン性の因子(薬物)または特定のケースにおいては遺伝物質（例えば、遺伝子またはメッセンジャーＲＮＡ）の投与により産生することもできる。外因的に投与する場合、これらの因子は、特定のタンパク質と、ニューロンの内側で又は細胞膜の表面上の何れかで相互作用して、細胞機能を変更させる。化学的な因子は、神経伝達物質または神経伝達物質のファミリーの放出の刺激を、神経伝達物質の放出のブロックを、神経伝達物質の酵素的な分解のブロックを、神経伝達物質の再取り込みのブロックを、または神経系機能を変更させる任意の広範な他の効果の産生をすることが可能である。化学的な因子は、直接的に作用して、中枢神経系機能を変更させることが可能である。或いは、それは、薬物の効果が神経メッセージ（neural messages）により脳へと運搬されるようにして間接的に作用することが可能である。いくつかの化学的な/ホルモン性の因子、例えば、エピネフリン、アンフェタミン、副腎皮質刺激ホルモン、バソプレッシン、ペンチレンテトラゾール、およびホルモンアナログの全てが、メモリーを調節することが示されている。幾つかは、脳構造を直接的に刺激することにより作用する。他のものは、特定の末梢性レセプターを刺激する。
【００４７】
対照的に、神経の電気的刺激は、アクソンの直接的な脱分極を伴う。電流が、神経に近接して配置された電極を通して通電される場合、アクソンは脱分極し、そして電気的なシグナルが神経線維に沿って移る（travel）。刺激の強度は、アクソンのどの部分が活性化されるかを決定する。低強度刺激は、次のようなアクソンを活性化する。そのアクソンとは、最も感受性のものであり、即ち、活動電位（action potentials）の産生に関して最低の閾値を有しているものである。より強い刺激は、アクソンのより大きいパーセンテージを活性化する。
【００４８】
神経組織の電気的刺激は、神経経路または中枢神経系構造の内側の又は近傍の電極の配置を必要とする。機能的な神経刺激は、末梢神経系中の神経経路に対する電気的刺激の適用を記載するために度々使用される用語である。神経プロテーゼ（neural prostheses）の用語は、神経刺激の適用を記載する；この神経刺激において、電気的刺激が使用されて、ある種の様式で傷害された神経機能を置換させる又は増大させる（augment）。電気的刺激の最も早期に最も成功した適用の１つは、心臓ペースメーカの開発であった。より最近の適用には、難聴患者において人口聴覚を生じさせるための聴神経の電気的刺激、および横隔神経を刺激して横隔膜筋を収縮させることによる、高レベルの脊髄傷害を伴う患者における呼吸の増強が含まれる。最近、迷走神経の電気的刺激が、癲癇発作（epileptic seizures）を減弱するために使用されている。本発明において、後脳の如何なる部分も損傷しないことが好ましく、それゆえ髄質または後脳に物理的な傷害を若干生じる又は全く生じない電極が好適である。
【００４９】
神経組織の電気的刺激効果の基礎は、次の観察に由来する；その観察とは、活動電位を、興奮性組織（例えば、神経または筋組織）の近くの電場を急速に変化させることを適用することにより伝搬させることができることである。このケースにおいて、電気的刺激が、神経または脳センターに近接して配置された電極を通して通過した場合に、人工的に細胞膜を脱分極させる（これには活動電位を産生する能力を有するイオンチャネルが含まれる）。通常、係る活動電位は、シナプス後膜の脱分極により開始される。しかしながら、電気的刺激のケースにおいて、活動電位は、刺激のポイントからアクソンに沿って意図される標的細胞へと伝搬する(順方向性伝導；orthodromic conduction)。しかしながら、活動電位は、神経刺激のポイントから、同様に逆の方向性で移る(逆方向性伝導；antidromic conduction)。
【００５０】
本発明の一側面は、心臓血管障害の治療に関する、改善された神経刺激装置を提供する。前記装置には、小脳および脳幹における適切な標的部位の中に又は近くに移植される及び移植可能なパルスジェネレーターに連結される、電極を有している電極体が含まれる。前記電極体は、電極および脳幹または小脳の間の長期間接触を樹立するように、患者内での移植に関して配置される、それによる刺激は心臓血管活性に影響する。
自由選択で、前記装置は、前記電極体に動作可能に関連するリザーバーを含む。
前記リザーバーは、刺激用薬物を保持する。更に、前記リザーバーが配置されて、薬物を脳幹または小脳へと直接的に送達する。一度送達されたら、前記薬物は脳幹または小脳を刺激し、心臓血管活性における変更（alteration）に影響する。
【００５１】
本発明のなお別の側面は、心臓血管障害を治療する改善された神経刺激のための方法に関する。前記方法は、脳幹または小脳を電極で刺激することを含む。前記神経は、リザーバーから送達される刺激用薬物で更に刺激されてもよい。１つの好適な態様において、薬物の送達は、電極の活性化と相関して、総合的な刺激セラピーを発生させる。
脳の表面および深部電極刺激の双方に関する現在の技術は、商業的に利用可能である。また、刺激パラメータを、かかわる脳の領域に対して外挿（extrapolated）することができる。米国特許6,178,349を参照されたい（これは本明細書中に参照によって、その全体が援用される）。
【００５２】
電気的刺激を最小化するために、電極はオフのままであってもよく、次の場合のみオンにされる；その場合とは、センサーが、呼吸率を含む心臓血管状態を指摘している血圧、心拍数、溶存酸素、または他の血液化学物質に関するコントロール限界の外側の心臓血管状況を検出した場合である。pHセンサーがリード上に使用される場合、例えば、米国特許4,009,721;3,577,315;3,658,053;または3,710,778に記載されるものが使用されてもよい。膜pHセンサー電極は、典型的には右心室中に配置され、pHを感知する（これは二酸化炭素の血中濃度と比例し、これは米国特許4,716,887に説明されているとおり運動により産生される量が増加する）。'721特許では、pHレベルにおける削減（diminution）を使用して、高いペースの心拍数を産生する。しかしながら、本発明の文脈において使用される場合、次の事項が意図される；その事項とは、pHセンサーが、冠静脈洞のちょうど内側のリード上に配置されて、心筋の運動とともに増加することが期待される静脈還流血液（venous return blood）における乳酸のレベルが検出されることである〔特に前記筋肉が、冠動脈疾患の結果としての心臓動脈中の狭窄（constriction）により十分な酸素が欠乏することによりストレスを受ける場合〕。心筋虚血は、冠静脈洞における血液乳酸レベルの増加と、実質上は一定不変（invariably）に関連する。
【００５３】
溶存血中酸素センサーは、Medtronicの米国特許4,750,495, 4,467,807および4,791,935に記載されたタイプのものであってもよい。そこでは、光学検出器を使用して、混合された静脈酸素飽和度を測定している。
【００５４】
ヒトおよび動物において心拍数をコントロールする2つの神経機能は、交感神経および副交感神経系である。交感神経作用は、心拍数において、比較的緩徐に変化する変化を生じる(例えば、0.1Hz未満)。副交感神経活性（parasympathetic activity）は、生命中枢（これは低位の髄質に位置する）として知られる脳の領域で発生し、そして迷走神経に沿った心臓の洞房結節におけるレセプターに伝達される。迷走神経は、副交感神経活性が心臓へと急速に運搬されるようにミエリン化されている。迷走神経に沿って運搬される信号の連続的な流れは、迷走神経活動と称される。迷走神経活動は、心臓上のブレーキとして作用する傾向があり、これにより心拍数がより小さな又はより大きな範囲で緩徐化される。また、迷走神経活動の高レベルによって、心拍数期間（heart rate period）において、相対的に大きな及び急速な揺らぎ（fluctuations）が生じる傾向がある。慣習的に、それは、記録された心電図（ECG）からの迷走神経活動を測定するため、および迷走神経活動を交感神経活性（sympathetic activity）の相対的に緩徐に変化する効果から分離するために使用される揺らぎである。より詳しくいうと、迷走神経活動は、心電図を、相対的に長い時間期間(例えば、1000拍動)考慮すること、および連続的な拍動間の差異の平均を評価することにより一般的に測定される。ある種の疾患およびコンディション(例えば、糖尿病および気道閉塞)が、副交感神経活性を介して、心臓機能に反対に影響することが可能であることが信じられている。迷走神経活動は、係る疾患およびコンディションを、モニタリングする（及びおそらく診断する）目的に使用し得る。
【００５５】
本発明の当面の及び将来の適用には、髄質性の心臓血管中枢の直接的な表面刺激、脳幹または小脳性の心臓血管制御中枢の深部電極刺激、上述の中枢への局所性の外軸性の又は実質内の薬物輸液、および上記の各々に対するリアルタイム閉鎖ループフィードバック系が含まれる（ここで、後脳または脳幹のセラピーの送達装置は、血圧または心拍数フィードバックコントロールセンサーを通じて制御される）。
【００５６】
本発明の機械および方法は、本態性高血圧、低血圧(Shy-Drager)、発作性心房頻拍（paroxysmal atrial tachycardia）、および徐脈を含むが、これらに限定されない心臓血管コンディションの制御およびコントロールに使用し得る。
【００５７】
本発明は好適な態様に関連して記載されているが、当業者にとって次の事項が明らかである。その事項とは、本発明の精神および範囲のなかで、変形（variations）および修飾（modifications）が意図されることである。好適な態様の図面および記載は、例示の様式でなされており、本発明の範囲を限定するものではない、そして本発明の精神および範囲のなかに、全ての係る変形および修飾が包含される。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】図1は脳の矢状方向の視点（sagittal view）であり、患者中のセラピーの送達装置の配置を説明している。
【図２】図2は軸方向の視点（axial view）であり、本発明のセラピーの送達装置の、脊柱のクモ膜下腔を通したリードのフィードスルー（feedthrough）による位置決めを説明している。
【図３】図3は、本発明のコントローラーに使用し得るコンポーネントの概略図である。
【図４】図4は、患者からのセンサー入力に応答してコントローラーマイクロプロセッサーにより採択される動作を決定するアルゴリズムのブロックダイヤグラムを説明する図である。
【図５】図5は、圧受容器  血管運動神経（baroreceptor vasomotor）および心拍数反射の概略図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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