(57)【要約】式（Ｉ）のN-（インドールエチル）シクロアミン化合物（式中Ｒ１’、Ｒ１’’、Ｘ、Ａｒおよびｎは、請求項１で示した意味を有する）は、セロトニン再摂取阻害剤（SSRIｓ）およびセロトニン受容体５−ＨＴ１Ａおよび５−ＨＴ２Ａのエフェクターであり、したがって、うつ病、ジスキネジー、パーキンソン病、痴呆、脳梗塞、統合失調症、アルツハイマー病、レビー小体型痴呆、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、心配症、学習および記憶障害、痛み、睡眠障害および神経変性病といった中枢神経系の種々の病気の予防または治療に適する。【化１】2006511522.tif 000023
2006511522.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2006511522.tif 000019
式中、
Ｒ１’、Ｒ１’’は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＯＲ２、ＣＨ２Ｒ２を示し、
Ｒ２は、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡ２を示し、
Ｒ３は、ＨまたはＡを示し、  
Ｘは、ＮまたはＣＨを示し、
Ａは、炭素数１〜１０の非分枝または分枝アルキルを示し、ここで１または２以上のＣＨ２基は、ＯまたはＳ原子および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基で置き換えられていてもよく、および／または１〜７のＨ原子はＦで置き換えられてもよく、
Ａｒは、Ｏ、Ｎ、Ｓのヘテロ原子を含む、不飽和、部分的にまたは完全に飽和の単環または多環の同素環または複素環を示し、置換されていないかまたはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、ＳＯ２Ａで一置換または多置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１、２、３、４を示す、
で表される化合物およびあらゆる比のそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項２】
式中、
Ｒ１’は、シアノを示し、
Ｒ１’’は、水素を示し、
Ｘは、Ｎを示し、
ｎは、０、１または２を示す、
請求項１に記載の式Ｉの付属式Ｉａの化合物およびあらゆる比のそれらの混合物を含む、それらの溶媒和物、立体異性体および薬学的に使用可能な誘導体。
【請求項３】
式中、
Ｒ１’は、シアノを示し、
Ｒ１’’は、水素を示し、
Ｘは、Ｎを示し、
ｎは、０、１または２を示し、
Ａｒは、置換されていないか請求項１に従って置換されたフェニルを示す、
請求項１に記載の式Ｉの付属式Ｉｂの化合物およびあらゆる比のそれらの混合物を含む、それらの溶媒和物、立体異性体および薬学的に使用可能な誘導体。
【請求項４】
式中、
Ｒ１’は、シアノを示し、
Ｒ１’’は、水素を示し、
Ｘは、Ｎを示し、
ｎは、０、１または２を示し、
Ａｒは、置換されていないか請求項１に示されているように置換されたナフチルを示す、
請求項１に記載の式Ｉの付属式Ｉｃの化合物およびあらゆる比のそれらの混合物を含む、それらの溶媒和物、立体異性体および薬学的に使用可能な誘導体。
【請求項５】
式中、
Ｒ１’は、シアノを示し、
Ｒ１’’は、水素を示し、
Ｘは、Ｎを示し、
ｎは、０、１または２を示し、
Ａｒは、それぞれが置換されていないか請求項１に示されているように置換されているインドリル、ベンゾフリルまたはベンゾジオキソリルを示す、
請求項１に記載の式Ｉの付属式Ｉｄの化合物およびあらゆる比のそれらの混合物を含む、それらの溶媒和物、立体異性体および薬学的に使用可能な誘導体。
【請求項６】
式中、
Ｒ１’は、シアノを示し、
Ｒ１’’は、水素を示し、
Ｘは、Ｎを示し、
ｎは、０、１または２を示し、
Ａｒは、置換されていないか請求項１に示されているように置換されているベンゾジオキシニルを示す、
請求項１に記載の式Ｉの付属式Ｉｅの化合物およびあらゆる比のそれらの混合物を含む、それらの溶媒和物、立体異性体および薬学的に使用可能な誘導体。
【請求項７】
式中、
Ｒ１’は、シアノを示し、
Ｒ１’’は、水素を示し、
Ｘは、Ｎを示し、
ｎは、０、１または２を示し、
Ａｒは、置換されていないか請求項１に示されているように置換されたベンゾチアジアゾリルを示す、
請求項１に記載の式Ｉの付属式Ｉｆの化合物およびあらゆる比のそれらの混合物を含む、それらの溶媒和物、立体異性体および薬学的に使用可能な誘導体。
【請求項８】
(a) 3-{2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)ピペラジン-1-イル]エチル}-1H-インドール-5-カルボニトリル、
(b) 3-2-(4-ベンゾ-1,2,5-チアジアゾール-4-イルピペラジン-1-イル)エチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル
からなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物およびあらゆる比のそれらの混合物を含む、溶媒和物、立体異性体およびそれらの薬学的に使用可能な誘導体。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の製造方法であって、式ＩＩＩ：
【化２】
2006511522.tif 000020
式中、
Ｒは、求核置換に適する脱離基であり、
Ｒ１’およびＲ１’’は、請求項１で示した意味を有する、
で表されるホルミルインドール出発材料と式ＩＩ：
【化３】
2006511522.tif 000021
式中、
Ｘ、Ａｒおよびｎは請求項で示した意味を有する、
で表されるシクロアミン化合物とを反応させることを特徴とする、前記製造方法。
【請求項１０】
セロトニン再摂取阻害剤およびセロトニン受容体５−ＨＴ１Ａおよび５−ＨＴ２Ａのエフェクターとしての請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項１１】
薬剤としての請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／またはあらゆる比でのそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／またはあらゆる比でのそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体を少なくとも１種および任意に賦形剤および／または補助剤を含む薬剤。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／またはあらゆる比でのそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体を少なくとも１種およびさらに少なくとも１種の薬理活性成分を含む薬剤。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物および／またはあらゆる比でのそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の病気の予防または治療のための薬剤の製造のための使用であって、セロトニンの再摂取の阻害および／または薬剤中に存在する１種または２種以上の活性成分のセロトニン受容体５−ＨＴ１Ａおよび／または５−ＨＴ２Ａへの結合により臨床症状を改善する、前記使用。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物および／またはあらゆる比でのそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体のうつ病、ジスキネジー、パーキンソン病、痴呆、脳梗塞、統合失調症、アルツハイマー病、レビー小体型痴呆、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、心配症、学習および記憶障害、睡眠障害、痛みおよび神経変性病の予防または治療のための薬剤の製造のための使用。
【請求項１６】
請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／またはあらゆる比でのそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体を少なくとも１種含有することを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の薬学的組成物の製造方法であって、請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／またはあらゆる比でのそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の少なくとも１種を少なくとも１種の固体、液体または半液体の賦形剤または補助剤とともに適する投与形態とすることを特徴とする、前記製造方法。
【請求項１８】
（ａ）有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／またはあらゆる比でのそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、および
（ｂ）有効量のさらなる薬理活性成分
の個別のパックからなるセット（キット）。
【請求項１９】
請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／またはあらゆる比でのそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体のさらに少なくとも１種の薬理活性成分と組み合わせた、うつ病、ジスキネジー、パーキンソン病、痴呆、脳梗塞、統合失調症、アルツハイマー病、レビー小体型痴呆、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、心配症、学習および記憶障害、痛み、睡眠障害および神経変性病の予防または治療のための薬剤の製造のための使用。
【請求項２０】
式ＩＩＩ：
【化４】
2006511522.tif 000022
式中、
Ｒは、求核置換に適する脱離基であり、
Ｒ１’およびＲ１’’は、請求項１で示した意味を有する、
で表される中間体化合物およびその塩。
【請求項２１】
３−（２−クロロエト−１−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルからなる請求項２０に記載の式ＩＩＩの中間体化合物およびその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Iの化合物およびあらゆる比のそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体に関する。
【化１】
2006511522.tif 000003
式中、
Ｒ１’、Ｒ１’’は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＯＲ２、ＣＨ２Ｒ２を示し、
Ｒ２は、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡ２を示し、
Ｒ３は、ＨまたはＡを示し、  
Ｘは、ＮまたはＣＨを示し、
Ａは、炭素数１〜１０の非分枝または分枝アルキルを示し、１または２以上のＣＨ２基は、ＯまたはＳ原子および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基で置き換えられていてもよく、および／または１〜７のＨ原子はＦで置き換えられてもよく、
【０００２】
Ａｒは、Ｏ、Ｎ、Ｓのヘテロ原子を含む、不飽和、部分的または完全に飽和の単環または多環の同素環または複素環を示し、置換されていないかＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、ＳＯ２Ａで一置換または多置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１、２、３、４を示す。
【０００３】
本発明は、有用な性質、特に薬剤の製造に用いることのできる新規な化合物を見出すことを目的とすることに基づく。
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体が、中枢神経系に作用を有するために、非常に耐性がある一方で、有用な薬理的特性を有することを見出した。化合物は、特に強いセロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩｓ）である。さらに、それらはセロトニン受容体５−ＨＴ１Ａおよび５−ＨＴ２Ａのエフェクターであり、それらは５−ＨＴ１Ａアゴニスト作用を有する。
【０００４】
上記受容体と相互作用を有するインビトロでの証拠は、たとえば、以下の文献に記載されている。：
５−ＨＴ１Ａ：Cossery J.M., Gozlan H., Spampinato U., Perdicakis C., Guillaumet G., Pichat L., Hamon M., 1987年、［３Ｈ］５−メトキシ−３−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）クロマンによる５−ＨＴ１Ａ受容体結合部位の中心の選択的ラベリング、Eur. J. Pharmacol. 140, 143-55
５−ＨＴ２Ａ：Klockow M., Greiner H.E., Haase A., Schmitges C.-J., Seyfried C. 1986年、ビソプロロールの受容体動態の研究、Arzneimittelforschung 36, 197-200
ＳＳＲＩ： Wong, DT, Bymaster, FP, Mayle, DA. Reid, LR, Krushinski, JH, Robertson, DW. LY248686,セロトニンおよびノルエピネフリン摂取の新しい阻害剤、Neuropsychopharmacology 8, 23 - 33, 1993年
【０００５】
式Ｉの化合物およびその生理的に受容可能な塩は、中枢神経系の病気の予防または治療に用いることができ、セロトニン受容体、とくに５−ＨＴ１Ａおよび／または５−ＨＴ２Ａへの結合および／またはセロトニンの再摂取阻害により臨床症状の改善をもたらす。
したがって、式Ｉの化合物は、中枢神経系の種々の病気、たとえばうつ病、ジスキネジー、パーキンソン病、痴呆、脳梗塞または脳虚血、統合失調症、アルツハイマー病、レビー小体型痴呆、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、心配症、学習および記憶障害、睡眠障害、痛みおよび神経変性病の予防または治療に適する。
【０００６】
記載した病気の治療において、本発明の化合物はまた他の薬理活性化合物とともに組み合わせて用いることもできる。本発明の化合物は、かかる他の物質と同時または前または後に投与する。
式Ｉの化合物およびその塩および溶媒和物はまた他の薬理活性成分の製造の中間体として適する。
【０００７】
本発明は、またこれらの化合物の立体異性体 (光学異性体およびそのラセミ化合物およびジアステレオマー)、水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、相互引力のために形成された化合物に不活性溶媒分子が付加した物を意味する。溶媒和物はたとえば、１または２水和物またはアルコラートである。
薬学的に使用可能な誘導体とは、たとえば、本発明の化合物の塩を意味するが、いわゆるプロドラッグ化合物もまた意味する。
プロドラッグ誘導体は、たとえば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、本発明の効果的な化合物となるように生体内ですばやく開裂する式Ｉの化合物を意味する。
これらはまたたとえば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載の本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体も含む。
【０００８】
本発明はまた本発明の式Ｉの化合物の混合物に関し、たとえば、２つのジアステレオマーのたとえば、 １：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比などである。
これらは特に好ましくは立体異性体化合物の混合物である。
本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの生理的に受容可能な酸付加塩に関する。本発明は、また溶媒和物、たとえばこれらの化合物の水和物またはアルコラートに関する。
【０００９】
本発明は、式Ｉの化合物および薬学的に使用可能なその誘導体、塩、および溶媒和物の製造方法に関し、次の反応ステップで行うことを特徴とする。：
ａ）エチルインドール出発材料の製造方法のために式ＶＩ
【化２】
2006511522.tif 000004
式中、
Ｒ１’およびＲ１’’は、請求項１で示した意味を有する、
で表されるインドール誘導体を求核置換に適する脱離基Ｒ（たとえば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシラート、トシレート、フェニルスルホネートまたはトリフルオロアセテート）で２位が置換されているハロゲン化アセチルと反応させ、式Ｖの化合物を得る。
【化３】
2006511522.tif 000005
【００１０】
続けて、式ＩＶの化合物へ還元後
【化４】
2006511522.tif 000006
酸化して、さらに式ＩＩＩのエチルインドール出発材料を得る。
【化５】
2006511522.tif 000007
【００１１】
（ｂ）式Ｉの化合物の製造のために、式ＩＩＩのホルミルインドール出発材料（式中、Ｒ１’およびＲ１’’は、請求項１で示した意味を有し、Ｒは、たとえば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシラート、トシレート、フェニルスルホネートまたはトリフルオロアセテートなどの求核置換に適する脱離基である）を塩基として存在する式ＩＩのシクロアミン化合物（式中、Ｘ、Ａｒおよびｎは、請求項で示した意味を有する）と反応させる。
【化６】
2006511522.tif 000008
【００１２】
式Ｉの得られた塩基は、酸で処理することにより、塩の一つに変化させることができる。
さらに、本発明は、式Ｉの化合物の製造のための中間化合物としての式ＩＩＩのエチルインドール化合物に関する。
本発明は、また薬剤としての請求項１の式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なその誘導体、塩または溶媒和物に関する。
【００１３】
本発明は、同様にセロトニン再摂取阻害剤およびセロトニン受容体５−ＨＴ１Ａおよび５−ＨＴ２Ａのエフェクターとしての請求項１の式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体、塩または溶媒和物に関する。
本発明は、同様にセロトニン再摂取阻害剤およびセロトニン受容体５−ＨＴ１Ａおよび５−ＨＴ２Ａのエフェクターとしてのたとえばうつ病、ジスキネジー、パーキンソン病、痴呆、脳梗塞、統合失調症、アルツハイマー病、レビー小体型痴呆、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、心配症、学習および記憶障害、睡眠障害、痛みおよび神経変性病などの種々の中枢神経系の病気の予防または治療のための請求項１の式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体、塩または溶媒和物に関する。
【００１４】
本発明は、さらに式Ｉの化合物の薬剤、とくにセロトニン再摂取の機能障害および／またはセロトニン受容体、たとえば５−ＨＴ１Ａおよび／または５−ＨＴ２Ａ受容体などに基づく病気の治療のために用いる薬剤の製造への使用に関する。
本発明は同様に請求項１の式Ｉの化合物および／またはその生理的に受容可能な塩または溶媒和物の薬剤の製造のための使用に関し、とくに病気の予防または治療のための薬剤の製造に用いることができ、セロトニン再摂取阻害および／または薬剤中に存在する１種または２種以上の活性成分のセロトニン受容体、たとえば５−ＨＴ１Ａおよび／または５−ＨＴ２Ａ受容体への結合が臨床症状の改善をもたらす。
【００１５】
本発明は、さらに、請求項１の式Ｉの化合物および／またはその生理的に受容可能な塩および溶媒和物のたとえばうつ病、ジスキネジー、パーキンソン病、痴呆、脳梗塞、統合失調症、アルツハイマー病、レビー小体型痴呆、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、心配症、学習および記憶障害、痛み、睡眠障害および神経変性病などの種々の中枢神経系の病気の予防または治療のための薬剤の製造のための使用に関する。
【００１６】
最後に、本発明は、式Ｉの化合物およびその薬学的に受容可能なその誘導体、塩、または溶媒和物を含む薬学的組成物および薬学的組成物の製造方法に関する。
式Ｉの化合物は、1種または２種以上のキラル中心を有してもよく、種々の立体異性体形態で生じても良い。式Ｉは、すべてのこれらの形態を含む。
Ａ、Ｒ２またはＲ３などの１回以上生じ得るあらゆる基において、それは互いに独立したものである。
【００１７】
Ａはアルキル、非分枝（直線）または分枝の、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０の炭素原子である。
Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルまたはtert−ブチル、さらにまたペンチル、１-，２-または３-メチルブチル、１，１-、１，２-または２，２−ジメチルプロピル、１-エチルプロピル、ヘキシル、１-、２-、３-または４-メチルペンチル、１，１-、１，２-、１，３-、２，２-、２，３-または３，３-ジメチルブチル、１-または２-エチルブチル、１-エチル-１-メチルプロピル、１-エチル-２-メチルプロピル、１，１，２-または１，２，２-トリメチルプロピル、さらに好ましくは、たとえばトリフルオロメチルである。
Ａは、非常にとくに好ましくは、１〜６の炭素原子を有するアルキルを示し、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
Ａはさらにシクロアルキル、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたは２，６，６-トリメチルビシクロ-３，１，１−ヘプチルであるが、同様に単環-または二環式テルペン、好ましくはｐ-メンタン、メントール、ピナン、ボルナンまたはカンフル、ここで知られているすべての立体異性体形態も含まれ、またはアダマンチル（adamantyl）である。カンフルは、Ｌ-カンフルおよびＤ-カンフルの両方を示す。
【００１８】
Ａｒは、Ｏ、Ｎ、Ｓヘテロ原子を含む、不飽和、部分的または完全飽和の単環または多環の同素環または複素環を示し、置換されていないかまたはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、ＳＯ２Ａによって１−または多置換されている。
とくに好ましい単環式系は、置換されていないかまたは置換フェニル、ナフチル、またはビフェニルであり、とくに好ましくはフェニル、ｏ-、ｍ−、またはｐ−トリル、ｏ-、ｍ-、またはｐ-エチルフェニル、ｏ-、ｍ-またはｐ-プロピルフェニル、ｏ-、ｍ−、またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ-、ｍ−、またはｐ−tert-ブチルフェニル、ｏ-、ｍ−、またはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ-、ｍ−、またはｐ−アミノフェニル、ｏ-、ｍ−、またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ-、ｍ−、またはｐ−ニトロフェニル、ｏ-、ｍ−、またはｐ−（トリフルオロメトキシ）フェニル、ｏ-、ｍ−、またはｐ−シアノフェニル、ｏ-、ｍ−、またはｐ−メトキシフェニル、ｏ-、ｍ−、またはｐ−エトキシフェニル、ｏ-、ｍ−、またはｐ−フルオロフェニル、ｏ-、ｍ−、またはｐ−ブロモフェニル、ｏ-、ｍ−、またはｐ−クロロフェニル、ｏ-、ｍ−、またはｐ−（ジフルオロメトキシ）フェニル、ｏ-、ｍ−、またはｐ−（フルオロメトキシ）フェニルさらに好ましくは、２，３-、２，４-、２，５-、２，６-、３，４-または３，５-ジフルオロフェニル、２，３-、２，４-、２，５-、２，６-、３，４-または３，５-ジクロロフェニル、２，３-、２，４-、２，５-、２，６-、３，４-または３，５-ジブロモフェニル、
【００１９】
２-クロロ-３-メチル-、２-クロロ-４-メチル-、２-クロロ-５-メチル-、２-クロロ-６-メチル-、２-メチル-３-クロロ-、２-メチル-４-クロロ-、２-メチル-５-クロロ-、２-メチル-６-クロロ-、３-クロロ-４-メチル-、３-クロロ-５-メチル-または３-メチル-４-クロロフェニル、２-ブロモ-３-メチル-、２-ブロモ-４-メチル-、２-ブロモ-５-メチル-、２-ブロモ-６-メチル-、２-メチル-３-ブロモ-、２-メチル-４-ブロモ-、２-メチル-５-ブロモ-、２-メチル-６-ブロモ-、３-ブロモ-４-メチル-、３-ブロモ-５-メチル-または３-メチル-４-ブロモフェニル、２，４-または２，５-ジニトロフェニル、２，５-または３，４-ジメトキシフェニル、３-ニトロ-４-クロロフェニル、２，３，４-、２，３，５-、２，３，６-、２，４，６-または３，４，５-トリクロロフェニル、２，４，６-トリ-tert-ブチルフェニルであり、さらに好ましくは２-ニトロ-４-（トリフルオロメチル）フェニル、３，５-ジ-（トリフルオロメチル）フェニル、２，５-ジメチルフェニル、２-ヒドロキシ-３，５-ジクロロフェニル、２-フルオロ-５-または４-フルオロ-３-（トリオロメチル）フェニル、４-クロロ-２-または４-クロロ-３-（トリオロメチル）-、２-クロロ-４-または２-クロロ-５-（トリフロメチル）-フェニル、４-ブロモ-２-または４-ブロモ-３-（トリオロメチル）フェニル、p-ヨードフェニル、２-ニトロ-４-メトキシフェニル、２，５-ジメトキシ-４-ニトロフェニル、２-メチル-５-ニトロフェニル、２，４-ジメチル-３-ニトロフェニル、４-フルオロ-３-クロロフェニル、４-フルオロ-３，５-ジメチルフェニル、２-フルオロ-４-ブロモフェニル、２，５-ジフルオロ-４-ブロモフェニル、２，４-ジクロロ-５-メチルフェニル、３-ブロモ-６-メトキシフェニル、３-クロロ-６-メトキシフェニル、２-メトキシ-５-メチルフェニルまたは２，４，６-トリイソプロピルフェニル、２-、３または４-メトキシカルボニルフェニル、２-、３または４-エトキシカルボニルフェニル、２-、３または４-プロポキシカルボニルフェニル、２-、３または４-ブトキシカルボニルフェニル、２-、３または４-ペントキシカルボニルフェニル、２-、３または４-ヘキソキシカルボニルフェニル、２-、３または４-メチルアミノカルボニルフェニル、２-、３または４-エチルアミノカルボニルフェニル、２-、３または４-プロピルアミノカルボニルフェニル、２-、３または４-ブチルアミノカルボニルフェニル、２-、３または４-ペンチルアミノカルボニルフェニル、２-、３または４-ヘキシルアミノカルボニルフェニル、２，３-、２，４-または２，５-ジメチルアミノカルボニルフェニルまたは２，３-、２，４-または２，５-ジエチルアミノカルボニルフェニルである。
とくに好ましい複素環式系は、置換されていないかまたは置換されたインドール、ベンゾフラン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキシンまたはベンゾチアジアゾールである。
【００２０】
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示し、とくに好ましくは、フッ素、塩素または臭素である。
Ｒ１’、Ｒ１’’は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＯＲ２、ＣＨ２Ｒ２を示し、Ａ、ＨａｌおよびＲ２は、上述の意味の一つを有する。Ｒ１’、Ｒ１’’は、とくに、Ｈ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチロキシ、ヘキシロキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキソキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル、ペンチルアミノカルボニルまたはヘキシルアミノカルボニルである。とくに好ましくは、Ｒ１’は、シアノであり、Ｒ１’’は、同時にＨである。
【００２１】
Ｒ２は、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡ２を示し、Ａは、上述の意味を有する。
Ｒ３は、ＨまたはＡを示し、Ａは、上述の意味の一つを有する。Ｒ３は好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチルまたはt-ブチルである。Ｒ３はとくに好ましくは、Ｈである。
ｎは、０、１、２、３、４である。ｎは、好ましくは、０、１または２である。ｎは、とくに好ましくは、２である。
【００２２】
とくに、本発明は、基の少なくとも一つが、好ましい上記意味の一つを有する式Ｉの化合物に関する。式Ｉの与えられたの化合物には、次の原理が当てはまる。：そこに存在する基のより多くが好ましい意味を有すれば、化合物は、全体的に好ましくなる。化合物のいくらかの好ましい群は、式Ｉに従う以下の付属式Ｉａ〜Ｉｆによって表すことができ、詳細には説明していない基は、式Ｉで示した意味を有する。
【００２３】
Ｉａでは、Ｒ１’は、シアノ、Ｒ１’’は、Ｈ、Ｘは、Ｎ、ｎは、０、１または２を示し、；
Ｉｂでは、Ｒ１’は、シアノ、Ｒ１’’は、Ｈ、Ｘは、Ｎ、ｎは、０、１または２、Ａｒは、置換されていないかまたは請求項１で示したように置換されているフェニルを示し、；
Ｉｃでは、Ｒ１’は、シアノ、Ｒ１’’は、Ｈ、Ｘは、Ｎ、ｎは、０、１または２、Ａｒは、置換されていないかまたは請求項１で示したように置換されているナフチルを示し、；
【００２４】
Ｉｄでは、Ｒ１’は、シアノ、Ｒ１’’は、Ｈ、Ｘは、Ｎ、ｎは、０、１または２、Ａｒは、置換されていないかまたは請求項１で示したように置換されているインドリル、ベンゾフリルまたはベンゾジオキソリルを示し、；
Ｉｅでは、Ｒ１’は、シアノ、Ｒ１’’は、Ｈ、Ｘは、Ｎ、ｎは、０、１または２、Ａｒは、置換されていないかまたは請求項１で示したように置換されているベンゾジオキシニルを示し、；
Ｉｆでは、Ｒ１’は、シアノ、Ｒ１’’は、Ｈ、Ｘは、Ｎ、ｎは、０、１または２、Ａｒは、置換されていないかまたは請求項１で示したように置換されているベンゾチアジアゾリルを示す。
【００２５】
とくに、本発明は、以下の式Ｉの化合物に関する。：
(a) 3-{2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)ピペラジン-1-イル]エチル}-1H-インドール-5-カルボニトリル、
(b) 3-[2-(4-ベンゾ-1,2,5-チアジアゾール-4-イルピペラジン-1-イル)エチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル
およびあらゆる比のそれらの混合物を含む、薬学的に使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【００２６】
式Ｉの化合物およびその製造のための出発材料は、文献（たとえば、Houben-Weyl, 有機化学の方法（Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry]）, Georg Thieme Verlag, Stuttgart;有機反応（Organic Reactions）, John Wiley & Sons, Inc., New Yorkなどの標準書）に記載のそれ自体公知の方法で知られている反応条件に合わせ、反応に適するように製造する。ここで詳細に説明しないそれ自体公知の変形を用いることもまたできる。
クレームした製法での出発材料はまた、反応混合物から単離することなく、そのかわりにさらに式Ｉの化合物へと直ちに変化させることで 、そのまま形成することができる。一方、反応を段階的に行うことができる。
式ＩのＮ-（インドールエチル−）シクロアミン化合物は、好ましくは、式ＩＩＩのホルミルインドール出発材料を式ＩＩのシクロアミン化合物と以下のように反応させることによって得ることができる。：
式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物および有機塩基とともに不活性溶媒中に溶解し、続けて高められた温度で攪拌する。続けて反応混合物を氷中に注ぐ。プロセスにおいて形成する結晶を吸引ろ過し、洗浄し任意に再結晶する。  
【００２７】
式ＩＩＩのホルミルインドール出発材料および式ＩＩのシクロアミン化合物は、一般的に知られており、商業的に入手できる。；知られていない式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物は、知られている化合物と同様に容易に製造することができる。式ＩＩＩの化合物 3 (2-クロロエト-1-イル)-1H-インドール-5-カルボニトリルおよび式ＩＩの化合物 4-ピペラジン-1-イルベンゾチアゾールの製造は、例１および２において記載する。式ＩＩの化合物 2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)ピペラジンは商業的に入手できる。
【００２８】
上述の反応は、一般的には、酸結合剤、好ましくはトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウム、セシウムの炭酸塩または重炭酸塩またはそのほかの弱酸塩の存在下で、不活性な溶媒中で行う。
上記反応の適する不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、Ｎ-メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステルまたはこれらの溶媒の混合物である。
【００２９】
用いる条件に応じて、上記反応の反応温度は、約−１０°〜２００°、通常６０°〜１８０°、好ましくは１００°〜１４０°、とくに好ましくは１２０°である。
用いる条件に応じて、反応時間は、数分〜数日である。
【００３０】
式Ｉの生ずる塩基は、酸を用いて関連する酸付加塩へと変化させることができる。この反応に適する酸は、生理的に受容可能な塩を与えるものである。したがって、たとえば、硫酸、塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、硝酸、スルファミン酸などの無機酸、さらに、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、2-フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン-またはエタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸;ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ-および-ジスルホン酸、ラウリル硫酸などのとくに脂肪族、脂環式、アラリファティック（araliphatic）、芳香族または複素環モノまたは多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸などの有機酸を用いることができる。
【００３１】
式Ｉの遊離塩基は、必要に応じ、さらに分子内に酸性基が存在しない限り、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの強塩基で処理することで、それらの塩から遊離することができる。
式Ｉの化合物は、さらに可溶媒分解または水素添加分解剤で処理することで、それらの官能基誘導体の一つから式Ｉの化合物を遊離することで得ることができる。
【００３２】
可溶媒分解または水素添加分解のための好ましい出発材料は、式Ｉの化合物へと変化させるものであるが、１または２以上の遊離のアミノおよび／または水酸基のかわりに対応する保護アミノおよび／または水酸基を含むものであり、好ましくは、Ｎ原子に結合するＨ原子のかわりに、アミノ保護基を有するもの、とくにＨＮ基のかわりにＲ'-Ｎ基を有するもの（ここで、Ｒ'は、アミノ保護基を示す）、および／または水酸基のＨ原子のかわりに水酸基保護基を有するもの、たとえば、式Ｉの化合物へと変化させるものであるが、-ＣＯＯＨのかわりにＣＯＯＲ' '基（ここでＲ' 'は、水酸基保護基を示す）を有するものを含む。
好ましい出発材料はまたオキサジアゾール誘導体であり、対応するアミジノ化合物へと変化する。
出発材料の分子内には、複数の（同一または異なる）保護アミノ基および／または水酸基があってもまたよい。存在する保護基が相互に異なるときは、多くの場合選択的にそれぞれ脱離する。
【００３３】
用語「アミノ保護基」は、一般的に知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（ブロック）するのに適するが、分子内の他で行った所望の化学反応の後に取り除くことが容易な基に関する。そのような基の典型的なものは、とくに、未置換または置換されたアシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基などである。所望の反応（または一連の反応）後にアミノ保護基を除去するために、さらにその種類および大きさは重要ではないが、好ましくは、炭素数は１〜２０、とくに１〜８である。用語「アシル基」とは、本プロセスではもっとも広い意味で理解される。脂肪族、アラリファティック、芳香族または複素環カルボン酸またはスルホン酸、とくにアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよびとくにアラルコキシカルボニルに由来するアシル基を含む。そのようなアシル基の例は、たとえば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイル、トリルなどのアロイル；ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、2，2，2-トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（tert-ブトキシカルボニル）、2-ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；CBZ（「カルボベンゾキシ」）、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣなどのアラルコキシカルボニル；Ｍｔｒなどのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基はＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【００３４】
さらに遊離アミノ基は、従来の方法で酸塩化物または無水物を用いてアシル化または置換されていないまたは置換されたハロゲン化アルキルを用いてアルキル化またはCH3-C(=NH)-OEtと有利にはジクロロメタンまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中で、および／またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下、−６０から３０°の温度で反応させることができる。
【００３５】
用語「水酸基保護基」は、同様に一般的に知られており、化学反応に対して水酸基を保護するのに適するが、分子内の他で行った所望の化学反応の後に取り除くことが容易な基に関する。そのような基の典型的なものは、上述の未置換または置換されたアリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。所望の化学反応または一連の反応後にそれらは再び除去するために、水酸基保護基の性質および大きさは重要ではないが、好ましくは、炭素数１〜２０、とくに１〜１０である。水酸基保護基の例は、とくに、ベンジル、4-メトキシベンジル、p-ニトロベンゾイル、p-トルエンスルホニル、tert-ブチルおよびアセチルであり、ベンジルおよびtert-ブチルはとくに好ましい。
【００３６】
式Ｉの化合物は、用いた保護基に応じた官能基誘導体から、たとえば有利にはＴＦＡまたは過塩素酸といった強酸を用いて、また塩酸または硫酸などの他の強無機酸、トリクロロ酢酸、またはベンゼン-またはｐ-トルエンスルホン酸などのスルホン酸といった強有機酸を用いて、遊離する。さらなる不活性溶媒の存在も可能であるが、常に必要ではない。適する不活性溶媒は、好ましくはたとえば、酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素さらにメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコールおよび水である。上述の溶媒の混合物もさらに適する。ＴＦＡは好ましくはさらなる溶媒の添加をすることなしに過剰に用い、過塩素酸は好ましくは酢酸と７０％過塩素酸を９：１の比の混合形態で用いる。脱離の反応温度は、有利には約０〜約５０°、好ましくは１５〜３０°（室温、ＲＴ）である。
【００３７】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基は、たとえば、好ましくはジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、またはジオキサン中のおよそ３〜５ＮＨＣｌを用いて１５〜３０°で脱離し、ＦＭＯＣ基は、ＤＭＦ中でジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジン約５〜５０％溶液を用いて１５〜３０°で脱離する。
水素添加分解除去可能な保護基（たとえばＣＢＺ、ベンジルまたはオキサジアゾール誘導体からアミジノ基の遊離）は、たとえば触媒（たとえば、有利には炭素などの支持体上のパラジウムなど貴金属触媒）の存在下で水素で処理することで脱離することができる。ここでの適する溶媒は、上述の、とくにたとえば、メタノールまたはエタノールなどのアルコール、ＤＭＦなどのアミドである。水素添加分解は、一般的には約０〜１００°の温度、約１〜３００barの圧力、好ましくは、２０〜３０°、１〜１０barで行う。ＣＢＺ基の水素添加分解は、たとえば、メタノール中の５〜１０％Ｐｄ／Ｃ上で、水素のかわりにギ酸アンモニウムを用いてメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上で２０〜３０°の温度で良好に行う。
【００３８】
エステルは、たとえば、水、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサン中の酢酸またはＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて０〜１００°の温度でけん化することができる。
さらに保護基の除去の方法は、たとえば、Theodora W. Green, Peter G. M. Wutsによる有機合成の保護基（ Protective Groups in Organic Synthesis）３版、 John Wiley & Sons (1999)に記載されている。
【００３９】
本発明の式Ｉの化合物は、その分子構造のためにキラルであってもよく、種々の光学異性体形態で存在してもよい。したがってそれらは、ラセミまたは光学的に活性形態で存在してもよい。
本発明の化合物のラセミ化合物または立体異性体の薬学的活性が異なるために、光学異性体を用いるのが望ましい。これらの場合、最終生成物または中間体は、当業者に知られている化学的または生化学的または物理的手段によって光学異性体化合物へと分離またはそのような方法で合成することができる。
ラセミアミンの場合、ジアステレオマーは、光学的活性分割剤と反応させることで混合物から形成される。適する分割剤の例は、光学活性な酸、たとえば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適するN保護アミノ酸（たとえばＮ-ベンゾイルプロリンまたはＮ-ベンゼンスルホニルプロリン）または種々の光学活性カンファースルホン酸などである。光学活性分割剤（たとえば、シリカゲル上に固定したジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースまたは他の炭水化物誘導体またはキラル誘導化メタクリレートポリマー）を用いたクロマトグラフィー光学異性体分割もまた有利である。この目的に適する溶離液は、水溶性またはアルコール溶媒混合物、たとえば、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルのたとえば８２：１５：３の比である。
エステル基（たとえばアセチルエステル）を含むラセミ化合物の分割のための簡便な方法は、触媒、とくにエステラーゼの使用である。
【００４０】
さらに本発明は、式Ｉの化合物および／またはその生理的に受容可能な塩の薬剤（薬学的組成物）の製造、とくに非化学的方法による製造への使用に関する。それらを、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体の賦形剤または補助剤とともに適する投与形態とすることができ、必要であれば、１種または２種以上のさらなる活性成分と組み合わせることができる。
【００４１】
これらの組成物は、ヒトまたは獣医用薬物の薬剤として用いることもできる。適する賦形剤は、経腸（例えば経口）、非経口または局所性投与に適する有機または無機物質であり、新規化合物と反応しない、たとえば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、乳糖またはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ワセリンなどである。経口投与に適するのは、とくに、錠剤、丸薬、被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップであり、直腸投与に適するのは、坐剤であり、非経口投与に適するのは溶液であり、とくに油性または水溶性の溶液が好ましく、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植であり、局所性投与に適するのは、軟膏、クリームまたは粉末である。新規化合物は、凍結乾燥してもよく、生ずる凍結乾燥物は、たとえば、注射製剤の製造に用いてもよい。前記組成物は、殺菌してもよくおよび／または潤滑剤、防腐剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変える塩、緩衝物質、着色剤、香料および／または複数のさらなる活性成分、たとえば１または２以上のビタミンなどを含んでもよい。
【００４２】
一般的に、本発明の物質は、公知の商業的に入手できる製品と同じように投与し、好ましくは１投与あたり約１００μｇ〜１００ｍｇの投与、とくに１〜４０ｍｇである。一日の投与は、体重１ｋｇあたり好ましくは約１μｇ〜１ｍｇである。
それぞれの患者への具体的な投与は、非常に広い種々の要因に依存するものであり、たとえば用いる特定の化合物の効率、年齢、体重、通常の健康状態、性別、食事、投与の時間および方法、排泄率、薬剤の組み合わせ、治療を行う具体的な病気の重症度などである。
経口投与が好ましい。
【００４３】
本発明は、したがって少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはあらゆる比でのそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体を含む薬剤にも関する。
本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはあらゆる比でのそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の化合物およびさらに少なくとも１種の薬理活性成分を含む薬剤に関する。
【００４４】
本発明は、また
（ａ）有効量の式Ｉの化合物および／またはあらゆる比でのそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の化合物、および
（ｂ）有効量のさらなる薬理活性成分
の個別のパックからなるセット（キット）に関する。
セットは、箱、個々のボトル、袋またはアンプルなどの適する容器を含む。セットはたとえば、それぞれ有効量の式Ｉの化合物および／またはあらゆる比でのそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の化合物および有効量のさらなる薬理活性成分を溶解または凍結乾燥形態で含む別々のアンプルを含んでもよい。
【００４５】
本発明はさらに、式Ｉの化合物および／またはあらゆる比でのそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体のさらに少なくとも１種の薬理活性成分と組み合わせた、うつ病、ジスキネジー、パーキンソン病、痴呆、脳梗塞、統合失調症、アルツハイマー病、レビー小体型痴呆、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、心配症、学習および記憶障害、痛み、睡眠障害および神経変性病などの中枢神経系の種々の病気の予防または治療のための薬剤の製造のための使用に関する。
【００４６】
さらに言及することなく、当業者であれば上述の記載をもっとも広く利用することができるであろう。したがって、好ましい態様は、いかなる方法で何ら限定することのない単なる記述的開示としてみなされるべきである。
生成物質の特徴付けは、たとえば、ＥＳＩ−ＭＳ（エレクトロスプレーイオン化質量分析（Ｍ＋Ｈ）＋）、元素分析、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）および融点測定によって行うことができる。上述および以下に記載のあらゆる温度は、℃を示す。他の記載のない限り、成分の値は、塩酸塩で換算する。
【００４７】
例１：エチルインドール出発材料3-(2-クロロエト-1-イル)-1H-インドール-5-カルボニトリルの合成
ａ）窒素にさらしながら、7-シアノインドール50 g (0.35 mol)を始めに、1,2-ジクロロメタン500 ml中に入れ、1,2-ジクロロエタン500 ml中の２-クロロアセチルクロライド47.7 g (0.42 mol)を添加し、浴を−１５℃に冷却する。指摘の温度で、三塩化アルミニウム56.3 g (0.42 mol)を添加し、浴をＲＴまで温める前に混合物をさらに２時間攪拌する。続けて浴を攪拌しながら、氷の中へ漬け、沈殿した結晶を吸引ろ過する。水で洗浄後、減圧下、100℃、12時間乾燥を行う。生じる結晶60ｇをＤＭＦ300ｍｌから再結晶し、酢酸エチルでのＴＬＣのRf値が０．４であるベージュ色の結晶約20ｇが得られる。
[Ｍ＋Ｈ]＋２１９（ESI-MS）
【００４８】
ｂ）例１（ａ）からのアシル化インドール 2 g (9 mmol)をＲＴで96時間、トリフルオロ酢酸20ｍｌ中のトリエチルシラン2.7 g (23 mmol) とともに攪拌する。反応混合物を氷-水中に注ぎ、濃ＮａＯＨを用いてｐＨ１０に調節する。生じる結晶出発材料を吸引ろ過し、母液を酢酸エチルを用いて抽出する。有機相は濃塩酸で酸性化し、水で抽出する。有機相は捨て、水相は、再び濃ＮａＯＨを用いてアルカリにし、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥および蒸発後、残留物をシリカゲルカラム上の酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーで精製する。生じる淡い色のオイル（約１８ｇ）は、酢酸エチルでのRf値が０．６である。
[Ｍ＋Ｈ]＋２０７（ESI-MS）
【００４９】
ｃ）例１（ｂ）によって得られたオイル 500 mg (2.4 mmol)をＣＨ２Ｃｌ２300 ml に溶解し、溶液にＭｎＯ２2.1 g (24 mmol)を添加する。反応混合物をＲＴ（室温）で１２時間攪拌し珪藻土を用いて吸引ろ過し、蒸発させる。残留物は、プロセスで固体となる。生じる約４０ｍｇの結晶、3-(2-クロロエト-1-イル)-1H-インドール-5-カルボニトリルは、トルエン／メタノール／トリエチルアミン＝７：２：１の薄層システムでのRf値が０．１である。
[Ｍ＋Ｈ]＋２０５（ESI-MS）  
【００５０】
例２：ピペラジン出発材料4-ピペラジン-1-イルベンゾチアジアゾールの合成
ａ）商業的に入手できる4-ニトロベンゾチアジアゾール(105 g, 0.58 mol) をエタノール２ｌ中に溶解し、氷酢酸400mlを添加する。溶液を５０℃に温める。この温度で、鉄くず110 g (0.3 mol)を１時間にわたって分けて入れる。添加が完了したら、浴を６時間加熱還流する。ＴＬＣで完全に変化したことを確認したら、混合物を冷却し、ろ過し、ろ過液を濃縮し、水３ｌおよびtert−ブチルメチルエーテル３ｌで分離する。完全に抽出した後、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムと活性炭上で乾燥する。続けて得られた残留物(55 g)をジクロロメタンを用いた１ｋｇシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、融点が67℃である4-アミノベンゾチアジアゾール約50 gが得られる。
【００５１】
ｂ）例２（ａ）に従って製造されたアミン3 g (19.8 mmol)およびビス（２-クロロエチル）アンモニウムクロライド5.5 g (30.2 mmol)およびN-エチルジイソプロピルアミン4.5 ml (26.5 mmol)をクロロベンゼン25 mlに溶解し、150℃で３０時間加熱する。溶媒を蒸発後、残留物をメタノール50 mlで攪拌し、ろ過し、残留物を濃縮する。融点242〜245℃の所望のピペラジン1.5 gをアセトンから結晶化する。
【００５２】
例３：3-{2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)ピペラジン-1-イル]エチル}-1H-インドール-5-カルボニトリルの合成
例１に従って得られた3-(2-クロロエト-1-イル)-1H-インドール-5-カルボニトリル1 g (5 mmol)、商業的に入手できる2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシン-5-イル)ピペラジン1.3 g (5 mmol)およびエチルジイソプロピルアミン1.9 g (15 mmol)をN-メチルピロリジノン50ml中で１２時間120℃で攪拌する。精製のため、反応混合物を水酸化ナトリウム溶液を用いてｐH＝１０に調整した氷−水中へと滴下し、その間、ベージュ色の結晶が堆積する。混合物は、RTでさらに１時間攪拌し、結晶を吸引ろ過し、１０時間空気中で乾燥させる。続けて結晶は、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、塩をろ過後、濃縮する。残留物は、酢酸エチル／メタノール９：１を用いてシリカゲルカラム上のクロマトグラフにかける。生成物フラクションを濃縮し、生ずる残留物をアセトンに溶解する。塩酸（c=1 mol/l）をｐHが３になるまでこの溶液に滴下添加する。生ずる黄色の結晶を吸引ろ過し、アセトンで洗浄し、空気中で乾燥することにより、酢酸エチル／メタノール＝８：２での薄層クロマトグラフィーのRf値が０．５であり、融点が277.5〜278.5℃である約0.5gの茶色の結晶が得られる。
[Ｍ＋Ｈ]＋３８９（ESI-MS）
【表１】
2006511522.tif 000009
【００５３】
例４：3-[2-(4-ベンゾ-1,2,5-チアジアゾール-4-イルピペラジン-1-イル)エチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル
例１に従って得られた3-(2-クロロエト-1-イル)-1H-インドール-5-カルボニトリル300 mg (1.5 mmol)および例２に従って得られた4-ピペラジン-1-イルベンゾチアジアゾール300 mg (1.6 mmol)をN-メチルピロリジノン200ml中で３６時間120℃で攪拌する。例３で記載の精製の後、酢酸エチル／メタノール＝８：２でのRf値が０．５である黄色の結晶約15mgが得られる。
[M+H]+ 389 (ESI-MS)
【表２】
2006511522.tif 000010
【００５４】
例５：さらに式Iの化合物の合成
本発明の以下の式Ｉの化合物を 3-(2-クロロエト-1-イル)-1H-インドール-5-カルボニトリルと対応する式ＩＩのピペラジン誘導体とを反応させることにより、例３および４と同様にして得る。
【００５５】
【表３】
2006511522.tif 000011
【００５６】
【表４】
2006511522.tif 000012
【００５７】
【表５】
2006511522.tif 000013
【００５８】
【表６】
2006511522.tif 000014
【００５９】
【表７】
2006511522.tif 000015
【００６０】
【表８】
2006511522.tif 000016
【００６１】
【表９】
2006511522.tif 000017
【００６２】
例６：受容体結合試験
式Ｉの２つの化合物の説明として、冒頭に記載の試験方法で測定した受容体結合定数を以下に示す。：
【００６３】
【表１０】
2006511522.tif 000018
【００６４】
以下の例は、薬学的組成物に関する。
例Ａ：注射バイアル
2回蒸留水（bidistilled water）３ｌ中の式Ｉの活性成分100 g溶液およびリン酸一水素二ナトリウム5 g溶液を2N塩酸を用いてｐH6.5に調整し、無菌ろ過し、注射バイアルに移し、凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。それぞれの注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
例B：坐剤
式Ｉの活性成分20gの混合物を大豆レシチン100ｇおよびカカオバター1400ｇとともに溶解し、型に注ぎ、冷却する。それぞれの坐剤は、20mgの活性成分を含む。
【００６５】
例Ｃ：溶液
２回蒸留水940ml中の式Ｉの活性成分１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４  ｘ２Ｈ２Ｏ9.38 g、ＮａＨ２ＰＯ４ｘ１２Ｈ２Ｏ28.48 g および塩化ベンズアルコニウム0.1 gから溶液を調製する。ｐＨは、６．８に調整し、溶液１ｌとし、照射殺菌する。この溶液は、点眼液の形態で用いることができる。
例D：軟膏
式Ｉの活性成分500mgをワセリン99.5gと無菌条件下で混合する。
例Ｅ：錠剤
式Iの活性成分１kg、乳糖４kg、ジャガイモデンプン1.2kg、タルク0.2gおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を押圧し、それぞれの錠剤が10mgの活性成分を含むように従来の方法で錠剤を得る。
【００６６】
例F：被覆錠剤
例Eと同様の方法で錠剤を押圧し、続けて従来の方法でスクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび顔料の塗布で被覆する。
例G：カプセル
式Iの活性成分2kgをそれぞれのカプセルが20mgの活性成分を含むように従来の方法で硬いゼラチンカプセルに入れる。
例H：アンプル
２回蒸留水60l中の式Iの活性成分1kg溶液をアンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。それぞれのアンプルは、10mgの活性成分を含む。
【国際調査報告】
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