(57)【要約】本発明は、ピペリジンおよびピペリジン誘導体に関する。これらの誘導体は、ニューロン損傷（特に、神経学的疾患に関連する損傷）を処置するため、または予防するために、特に有用である。これらの化合物はまた、神経成長を刺激するために有用である。本発明はまた、本発明の化合物を含む組成物を提供する。本発明はまた、ニューロン損傷を処理するかまたは予防するため、あるいは神経成長を刺激するために、上記組成物を利用する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2006504717.tif 000012
の化合物であって、
各Ｑは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する３員〜７員の単環式の飽和環または部分不飽和環であり；
Ｑ中の４個までの水素原子は、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ１、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）分枝鎖アルキル、Ａｒ置換（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルキルもしくはＡｒ置換（Ｃ１〜Ｃ６）分枝鎖アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、Ａｒ置換の（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルキルもしくはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）分枝鎖アルキル、Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル］−Ａｒ、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、Ｏ−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル］−Ａｒ、またはＯ−Ａｒで、必要に応じて独立して置換され；
Ｑは、少なくとも１つのＮＨ環原子基を有し；
各Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）分枝鎖アルキル、Ａｒ置換（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルキルもしくはＡｒ置換（Ｃ１〜Ｃ６）分枝鎖アルキル、シクロアルキル置換（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルキルもしくはシクロアルキル置換（Ｃ１〜Ｃ６）分枝鎖アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、またはＡｒ置換（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルから独立して選択され；
Ｒ１中のアルキル鎖、アルケニル鎖、もしくはアルキニル鎖の１個〜２個のＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、またはＮ（Ｒ２）で必要に応じて独立して置換されており、ここでＲ１が窒素に結合している場合は、該窒素に直接結合しているＲ１のＣＨ２基は、Ｃ（Ｏ）では置換され得ず；
Ａｒは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、ピラゾリニル、ピラオリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベノキサゾリル、ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリニジニル、キノリニリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、または他の任意の化学的に実現可能な単環式環系もしくは二環式環系から選択され、各環は、５員環〜７員環の原子からなり、各環は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を含み、
各Ａｒは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＳＯ３Ｈ、＝Ｏ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルケニルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）分枝鎖アルケニル、Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル］、Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル］、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、−（Ｒ３）（Ｒ４）、カルボキシル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはＣ２〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはＣ２〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル）カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはＣ２〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル）スルホンアミド、あるいはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはＣ２〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル）スルホンアミドから選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて独立して置換され；
Ｒ３およびＲ４の各々は、（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、水素、フェニルまたはベンジルから独立して選択されるか、Ｒ３およびＲ４は、該Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒になって、５員〜７員の複素環式環を形成し；
各Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルから独立して選択され；
Ｘは、Ｃ（Ｒ２）２、Ｎ、Ｎ（Ｒ２）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｙは、結合、−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルから選択され、Ｙは、記載された環に単結合または二重結合を介して結合され；該アルキル、アルケニル、またはアルキニルのＣＨ２基のうちの１個〜２個は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、またはＮ（Ｒ）で必要に応じて独立して置換され；
ｐは０、１、または２であり；
ＡおよびＢの各々は、水素もしくはＡｒから独立して選択されるか、またはＡもしくはＢのうちの１つは存在せず；そして
示された環構造中の２つの炭素環原子は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルキルまたはＣ２〜Ｃ４直鎖アルケニルを介して互いに結合して二環式部分を形成し得る、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｑは、単一の非置換窒素環原子を含む、５員〜６員の部分不飽和または完全飽和の複素環式環である、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、Ｑは、環炭素原子のうちの１つにてフェニル、メチル、またはヒドロキシで必要に応じて置換されている、ピペリド−２−イルまたはピロリド−２−イルから選択される、化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルキルＡｒ、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルキルシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル、または（Ｃ３〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルＡｒから選択される、化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、Ｒ１は、メチル、エチル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−メチルフェニル、−ＣＨ２−メトキシフェニル、−ＣＨ２−フルオロフェニル、−ＣＨ２−ジフルオロフェニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−フェニルから選択される、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、
ｐは０または１であり；
ＸはＣまたはＮであり；そして
Ｙは、結合、−Ｏ−、−ＣＨ＜、または−ＣＨ＝である、
化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、ＡまたはＢのうちの一方が、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換されたピリジルから選択され、ＡまたはＢのうちのもう一方が、水素、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピリジルから選択されるか、もしくは存在しない、化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、ＡおよびＢの各々が、フェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、フルオロフェニル、またはジフルオロフェニルから独立して選択される、化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、ＡおよびＢの各々が、フルオロフェニルまたはジフルロロフェニルから独立して選択される、化合物。
【請求項１０】
式ＩＡ
【化２】
2006504717.tif 000013
を有する化合物であって、
ｎは１または２であり；
ＡおよびＢの各々は、フェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、フルオロフェニル、またはジフルオロフェニルから独立して選択される、化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、該化合物は、化合物９、化合物１７、または化合物２８のうちのいずれか１つから選択される、化合物。
【請求項１２】
神経成長を刺激するためまたは神経変性を防止するために十分な量、請求項１〜１１のうちのいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の組成物であって、神経栄養因子をさらに含む、組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の組成物であって、前記神経栄養因子は、神経成長因子（ＮＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）、ならびにｇＩＧＦ−１およびＤｅｓ（１−３）ＩＧＦ−１のような該インスリン様成長因子の活性短縮型誘導体、酸性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ）および塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、神経膠細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニューロトロフィン３（ＮＴ−３）、およびニューロトロフィン４／５（ＮＴ−４／５）から選択される、組成物。
【請求項１５】
請求項１２に記載の組成物であって、該組成物は、患者への経口投与または非経口投与のために処方されている、組成物。
【請求項１６】
請求項１３に記載の組成物であって、該組成物は、患者への経口投与または非経口投与のために処方されている、組成物。
【請求項１７】
患者またはエキソビボ神経細胞においてニューロン修復を促進するためまたはニューロン損傷を防止するための方法であって、
該患者または該細胞に、ニューロン修復を促進するかまたはニューロン損傷を防止するために十分な量の化合物を投与する工程
を包含し、該化合物は、
【化３】
2006504717.tif 000014
を有し、
各Ｑは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する３員〜７員の単環式の飽和環または部分不飽和環であり；
Ｑ中の４個までの水素原子は、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ１、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）分枝鎖アルキル、Ａｒ置換（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルキルもしくはＡｒ置換（Ｃ１〜Ｃ６）分枝鎖アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、Ａｒ置換の（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルキルもしくはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）分枝鎖アルキル、Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル］−Ａｒ、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、Ｏ−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル］−Ａｒ、またはＯ−Ａｒで、必要に応じて独立して置換され；
Ｑは、少なくとも１つのＮＨ環原子基を有し；
各Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）分枝鎖アルキル、Ａｒ置換（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルキルもしくはＡｒ置換（Ｃ１〜Ｃ６）分枝鎖アルキル、シクロアルキル置換（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルキルもしくはシクロアルキル置換（Ｃ１〜Ｃ６）分枝鎖アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、またはＡｒ置換（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルから独立して選択され；
Ｒ１中のアルキル鎖、アルケニル鎖、もしくはアルキニル鎖の１個〜２個のＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、またはＮ（Ｒ２）で必要に応じて独立して置換されており、ここでＲ１が窒素に結合している場合は、該窒素に直接結合しているＲ１のＣＨ２基は、Ｃ（Ｏ）では置換され得ず；
Ａｒは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、ピラゾリニル、ピラオリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベノキサゾリル、ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリニジニル、キノリニリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、または他の任意の化学的に実現可能な単環式環系もしくは二環式環系から選択され、各環は、５員環〜７員環の原子からなり、各環は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を含み、
各Ａｒは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＳＯ３Ｈ、＝Ｏ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルケニルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）分枝鎖アルケニル、Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル］、Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル］、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、カルボキシル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはＣ２〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはＣ２〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル）カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはＣ２〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル）スルホンアミド、あるいはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはＣ２〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル）スルホンアミドから選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて独立して置換され；
Ｒ３およびＲ４の各々は、（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、水素、フェニルまたはベンジルから独立して選択されるか、Ｒ３およびＲ４は、該Ｒ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒になって、５員〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルから独立して選択され；
Ｘは、Ｃ、Ｎ（Ｒ２）、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｙは、結合、−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルから選択され、Ｙは、記載された環に単結合または二重結合を介して結合され；該アルキル、アルケニル、またはアルキニルのＣＨ２基のうちの１個〜２個は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、またはＮ（Ｒ）で必要に応じて独立して置換され；
ｐは０、１、または２であり；
ＡおよびＢの各々は、水素もしくはＡｒから独立して選択され；そして
示された環構造中の２つの炭素環原子は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルキルまたはＣ２〜Ｃ４直鎖アルケニルを介して互いに結合して二環式部分を形成し得る、方法。
【請求項１８】
患者においてかまたはエキソビボの神経細胞、神経膠細胞、クロム親和細胞または幹細胞において、ニューロン修復を促進するかまたはニューロン損傷を防止するための方法であって、
該患者または該細胞に、ニューロン修復を促進するかまたはニューロン損傷を防止するために十分な量で、請求項１〜１１のうちのいずれか１項に記載の化合物を投与する工程
を包含する、方法。
【請求項１９】
請求項１７に記載の方法であって、
前記患者に、神経栄養因子を、前記化合物と一緒にした複数投与量の一部としてかまたは別個の投与形態としてのいずれかで投与する工程
をさらに包含する、方法。
【請求項２０】
請求項１８に記載の方法であって、
前記患者に、神経栄養因子を、前記化合物と一緒にした複数投与量の一部としてかまたは別個の投与形態としてのいずれかで投与する工程
をさらに包含する、方法。
【請求項２１】
請求項１９または２０に記載の方法であって、前記神経栄養因子は、神経成長因子（ＮＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）、ならびにｇＩＧＦ−１およびＤｅｓ（１−３）ＩＧＦ−１のような該インスリン様成長因子の活性短縮型誘導体、酸性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ）および塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、神経膠細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニューロトロフィン３（ＮＴ−３）、およびニューロトロフィン４／５（ＮＴ−４／５）から選択される、方法。
【請求項２２】
請求項１７に記載の方法であって、該方法は、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、筋無力症、筋ジストロフィー、筋損傷、進行性筋萎縮、進行性球遺伝性筋萎縮、椎間板ヘルニア症候群、頚椎症、叢障害、胸郭出口破壊症候群、鉛により引き起こされる末梢神経障害、ダプソンにより引き起こされる末梢神経障害、マダニにより引き起こされる末梢神経障害、もしくはポルフィリン症により引き起こされる末梢神経障害のような、神経障害、他の末梢ミエリン障害、アルツハイマー病、ギヤン−バレー症候群、パーキンソン病および他のパーキンソン症候群障害、筋萎縮性側索硬化症、ツレット症候群、多発性硬化症、他の中枢ミエリン障害、発作および発作関連虚血、神経パロパシー、他の神経変性疾患、運動神経疾患、坐骨損傷、糖尿病関連神経障害、脊髄損傷、顔面神経損傷および他の損傷、化学療法誘導性神経障害および他の投薬誘導性神経障害、ハンティングトン病、ならびにびまん性レヴィー小体病、アルツハイマー病−レヴィー小体変種、家族性英国痴呆、および前頭側頭骨痴呆のようなタンパク質原線維化疾患から選択される疾患に罹患している患者を処理するために使用される、方法。
【請求項２３】
請求項１８に記載の方法であって、該方法は、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、筋無力症、筋ジストロフィー、筋損傷、進行性筋萎縮、進行性球遺伝性筋萎縮、椎間板ヘルニア症候群、頚椎症、叢障害、胸郭出口破壊症候群、鉛により引き起こされる末梢神経障害、ダプソンにより引き起こされる末梢神経障害、マダニにより引き起こされる末梢神経障害、もしくはポルフィリン症により引き起こされる末梢神経障害のような、神経障害、他の末梢ミエリン障害、アルツハイマー病、ギヤン−バレー症候群、パーキンソン病および他のパーキンソン症候群障害、筋萎縮性側索硬化症、ツレット症候群、多発性硬化症、他の中枢ミエリン障害、発作および発作関連虚血、神経パロパシー、他の神経変性疾患、運動神経疾患、坐骨損傷、糖尿病関連神経障害、脊髄損傷、顔面神経損傷および他の損傷、化学療法誘導性神経障害および他の投薬誘導性神経障害、ハンティングトン病、ならびにびまん性レヴィー小体病、アルツハイマー病−レヴィー小体変種、家族性英国痴呆、および前頭側頭骨痴呆のようなタンパク質原線維化疾患から選択される疾患に罹患している患者を処理するために使用される、方法。
【請求項２４】
請求項１９または２０に記載の方法であって、該方法は、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、筋無力症、筋ジストロフィー、筋損傷、進行性筋萎縮、進行性球遺伝性筋萎縮、椎間板ヘルニア症候群、頚椎症、叢障害、胸郭出口破壊症候群、鉛により引き起こされる末梢神経障害、ダプソンにより引き起こされる末梢神経障害、マダニにより引き起こされる末梢神経障害、もしくはポルフィリン症により引き起こされる末梢神経障害のような、神経障害、他の末梢ミエリン障害、アルツハイマー病、ギヤン−バレー症候群、パーキンソン病および他のパーキンソン症候群障害、筋萎縮性側索硬化症、ツレット症候群、多発性硬化症、他の中枢ミエリン障害、発作および発作関連虚血、神経パロパシー、他の神経変性疾患、運動神経疾患、坐骨損傷、糖尿病関連神経障害、脊髄損傷、顔面神経損傷および他の損傷、化学療法誘導性神経障害および他の投薬誘導性神経障害、ハンティングトン病、ならびにびまん性レヴィー小体病、アルツハイマー病−レヴィー小体変種、家族性英国痴呆、および前頭側頭骨痴呆のようなタンパク質原線維化疾患から選択される疾患に罹患している患者を処理するために使用される、方法。
【請求項２５】
請求項２１に記載の方法であって、該方法は、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、筋無力症、筋ジストロフィー、筋損傷、進行性筋萎縮、進行性球遺伝性筋萎縮、椎間板ヘルニア症候群、頚椎症、叢障害、胸郭出口破壊症候群、鉛により引き起こされる末梢神経障害、ダプソンにより引き起こされる末梢神経障害、マダニにより引き起こされる末梢神経障害、もしくはポルフィリン症により引き起こされる末梢神経障害のような、神経障害、他の末梢ミエリン障害、アルツハイマー病、ギヤン−バレー症候群、パーキンソン病および他のパーキンソン症候群障害、筋萎縮性側索硬化症、ツレット症候群、多発性硬化症、他の中枢ミエリン障害、発作および発作関連虚血、神経パロパシー、他の神経変性疾患、運動神経疾患、坐骨損傷、糖尿病関連神経障害、脊髄損傷、顔面神経損傷および他の損傷、化学療法誘導性神経障害および他の投薬誘導性神経障害、ハンティングトン病、ならびにびまん性レヴィー小体病、アルツハイマー病−レヴィー小体変種、家族性英国痴呆、および前頭側頭骨痴呆のようなタンパク質原線維化疾患から選択される疾患に罹患している患者を処理するために使用される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の援用）
本願は、２００２年１０月３日に出願した米国特許仮出願番号６０／４１６，１３４の利益を主張する。この米国特許仮出願の開示全体は、参考として本明細書中に援用される。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、ピペラジンおよびピペラジン誘導体に関し、これらは、ニューロン損傷（特に、神経学的疾患に関連する損傷）を処置または予防するために特に有用である。これらの化合物はまた、神経成長を刺激するために有用である。本発明はまた、本発明の化合物を含む組成物、およびニューロン損傷を処置もしくは予防するため、または神経成長を刺激するための、上記組成物を利用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
神経学的疾患は、ニューロン細胞の死またはニューロン細胞に対する損傷と関連がある。神経学的疾患の代表的処置は、ニューロン細胞死を阻害可能である薬物を含む。より最近のアプローチは、ニューロン成長を促進することにより神経再生の促進を含む。
【０００４】
ニューロン成長は、ニューロンの生存のために重要であり、これは、神経成長因子（ＮＧＦ）によってインビトロで刺激される。例えば、神経膠細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）は、インビボおよびインビトロの両方で神経栄養活性を示し、現在は、パーキンソン病の処置について調査中である。インスリンおよびインスリン様増殖因子は、ラット褐色細胞腫ＰＣ１２細胞ならびに培養交感ニューロンおよび感覚ニューロンにおいて、神経突起の成長を刺激することが示されている［Ｒｅｃｉｏ−Ｐｉｎｔｏら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，６，ｐｐ．１２１１〜１２１９（１９８６）］。インスリンおよびインスリン様増殖因子はまた、損傷した運動神経の再生をインビボおよびインビトロで刺激する［Ｎｅａｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ｐｐ．８９，１１７１６〜１１７２０（１９９２）；およびＥｄｂｌａｄｈら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．６４１，ｐｐ．７６〜８２（１９９４）］。同様に、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）は、神経増殖を刺激し［Ｄ．Ｇｏｓｐｏｄａｒｏｗｉｃｚら、Ｃｅｌｌ  Ｄｉｆｆｅｒ．，１９，ｐ．１（１９８６）］および神経成長を刺激する［Ｍ．Ａ．Ｗａｌｔｅｒら、Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｒｅｓ．１２，ｐ．１３５（１９９３）］。
【０００５】
しかし、神経学的疾患を処置するための神経成長因子の使用に関連するいくつかの不利点が存在する。これらは、血液脳関門を容易には通過しない。これらは、血漿中では不安定であり、これらは、乏しい薬物送達特性しか有さない。
【０００６】
最近、低分子が、神経突起の成長をインビボで刺激することが示されている。神経学的疾患に罹患しちえる個体において、このニューロン成長刺激は、ニューロンがさらに変性することから保護し、神経細胞の再生を加速する。例えば、エストロゲンは、軸索および樹状突起の成長を促進することが示されている。これらは、神経細胞から出ている神経突起であり、発生中の脳または損傷した成体の脳において互いに連絡している［Ｃ．Ｄｏｍｉｎｉｑｕｅ、Ｔｏｒａｎ−Ａｌｌｅｒａｎｄら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．５６，ｐｐ．１６９〜７８（１９９６）；およびＢ．Ｓ．ＭｃＥｗｅｎら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．８７，ｐｐ．９１〜９５（１９９５）］。アルツハイマー病の進行は、エストロゲンを摂取している女性において遅延される。エストロゲンは、ＮＧＦおよび他のニューロトロフィンを補完することによってニューロンが分化および生存するのを補助すると仮説を立てられている。
【０００７】
神経変性疾患の処置のための他の標的部位は、イムノフィリンクラスのタンパク質である。イムノフィリンは、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６、およびラパマイシン）の作用を媒介する可溶性タンパク質のファミリーである。特に興味深いのは、１２ｋＤａのイムノフィリンであり、これは、ＦＫ−５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ１２）である。ＦＫＢＰ１２は、ＦＫ５０６およびラパマイシンに結合し、これにより、Ｔ細胞の活性化および増殖の阻害がもたらされる。興味深いことに、ＦＫ５０６およびラパマイシンの作用機構は、異なる。概説について、Ｓ．Ｈ．Ｓｏｌｏｍｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．１，ｐｐ．３２〜３７（１９９５）を参照のこと。タンパク質のロトマーゼ活性を阻害するＦＫＢＰ１２に対する親和性を有する化合物は、神経成長刺激活性を保有することが、報告されている［Ｌｙｏｎｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１，ｐｐ．３１９１〜３１９５（１９９４）］。これらのこのような化合物の多くはまた、免疫抑制活性を有する。
【０００８】
ＦＫ５０６（タクロリムス）は、ＰＣ１２細胞および知覚神経節において神経突起の成長を刺激する際に、ＮＧＦを相乗的に作用することが示されている［Ｌｙｏｎｓら（１９９４）］。この化合物はまた、限局性大脳虚血において神経保護的であることが示されており［Ｊ．ＳｈａｒｋｅｙおよびＳ．Ｐ．Ｂｕｔｃｈｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ、３７１、ｐｐ．３３６〜３３９（１９９４）］、損傷した坐骨神経において軸索再生の速度を増加することが示されている［Ｂ．Ｇｏｌｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１５，ｐｐ．７５０９〜１６（１９９５）］。
【０００９】
しかし、免疫抑制化合物の使用は、これらの化合物を用いる長期処置により腎毒性が引き起こされ得るという欠点［Ｋｏｐｐら、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．１，＠．１６２（１９９１）］、神経学的欠損という欠点［Ｐ．Ｃ．ＤｅＧｒｏｅｎら、Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１７，ｐ．８６１（１９８７）］および脈管高血圧という欠点［Ｋａｈａｎら、Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１，ｐ．１７２５（１９８９）を有する。
【００１０】
ロトマーゼ活性を阻害するが免疫抑制機能はその称するところによると欠失しているＦＫＢＰ結合化合物のサブクラスが、神経成長を刺激する際の使用および神経保護のために、開示されている［米国特許第５，６１４，５４７号；ＷＯ  ９６／４０６３３；ＷＯ９６／４１０１４０；ＷＯ９７／１６１９０；ＷＯ９８／１３３４３；ＷＯ９８／１３３５５；ＷＯ９８／２９１１６；ＷＯ９８／２９１１７；ＷＯ９８／３５６７５；ＷＯ９８／３７８８２；ＷＯ  ９８／３７８８５；Ｊ．Ｐ．Ｓｔｅｉｎｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４，ｐｐ．２０１９〜２３（１９９７）；およびＧ．Ｓ．Ｈａｍｉｌｔｏｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．７，ｐｐ．１７８５〜９０（１９９７）参照］。
【００１１】
ピペリジン誘導体による神経細胞中の神経軸索の刺激が、ＷＯ９６／４１６０９に記載される。軸索成長を刺激することについて現在までに公知であるピペリジンおよびピペリジン誘導体の臨床的使用は、有望ではなかった。なぜなら、これらの化合物は、血漿中では安定ではなく、十分な量が血液脳関門を通過しないからである。
【００１２】
より最近、ＦＫＢＰに結合する能力を欠きかつ免疫抑制機能を欠く種類の化合物が、神経成長を刺激する際および神経変性を防止する際の使用について記載されている［ＷＯ９８／２０８９１；ＷＯ９８／２０８９２；ＷＯ９８／２０８９３；およびＷＯ９９／１０３４０を参照］。
【００１３】
神経学的変性疾患を処置または予防するために広範な種類の化合物が記載されているが、これらのうちのたった２種類しか、現在臨床試験中ではなく、市販化を認可されているものはない。本明細書中に開示される化合物に対する特定の構造類似性を共有する化合物が、米国特許第４，１１５，５６９号および同第４，３７４，９９０号に記載されているが、これらの特許のいずれみ、本発明の化合物を具体的には教示も示唆もしておらず、そのような化合物が神経成長を刺激する際または神経変性を防止する際に有用性を有するといういかなる教示も存在しない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
従って、神経学的状態に関連するニューロン損傷を予防および／または処置する能力を有する新規な化合物および組成物の発見および設計をする必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉ
【００１６】
【化４】
2006504717.tif 000002
の化合物を提供する。この式において、
各Ｑは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する３員〜７員の単環式の飽和環または部分不飽和環であり；
Ｑは、少なくとも１つのＮＨ環原子基を有し；
Ｑ中の４個までの水素原子は、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ１、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）分枝鎖アルキル、Ａｒ置換（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルキルもしくはＡｒ置換（Ｃ１〜Ｃ６）分枝鎖アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、Ａｒ置換の（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルキルもしくはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）分枝鎖アルキル、Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル］−Ａｒ、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、Ｏ−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル］−Ａｒ、またはＯ−Ａｒで、必要に応じて独立して置換され；
各Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）分枝鎖アルキル、Ａｒ置換（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルキルもしくはＡｒ置換（Ｃ１〜Ｃ６）分枝鎖アルキル、シクロアルキル置換（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルキルもしくはシクロアルキル置換（Ｃ１〜Ｃ６）分枝鎖アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、またはＡｒ置換（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルから独立して選択され；
Ｒ１中のアルキル鎖、アルケニル鎖、もしくはアルキニル鎖の１個〜２個のＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、またはＮ（Ｒ２）で必要に応じて独立して置換されており、ここでＲ１が窒素に結合している場合は、その窒素に直接結合しているＲ１のＣＨ２基は、Ｃ（Ｏ）では置換され得ず；
Ａｒは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、ピラゾリニル、ピラオリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベノキサゾリル、ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリニジニル、キノリニリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、または他の任意の化学的に実現可能な単環式環系もしくは二環式環系から選択され、各環は、５員環〜７員環の原子からなり、各環は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を含み、
各Ａｒは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＳＯ３Ｈ、＝Ｏ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルケニルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）分枝鎖アルケニル、Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル］、Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル］、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、−（Ｒ３）（Ｒ４）、カルボキシル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはＣ２〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはＣ２〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル）カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはＣ２〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル）スルホンアミド、あるいはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはＣ２〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル）スルホンアミドから選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて独立して置換され；
Ｒ３およびＲ４の各々は、（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、水素、フェニルまたはベンジルから独立して選択されるか、Ｒ３およびＲ４は、そのＲ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒になって、５員〜７員の複素環式環を形成し；
各Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルから独立して選択され；
Ｘは、Ｃ（Ｒ２）２、Ｎ、Ｎ（Ｒ２）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｙは、結合、−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルから選択され、Ｙは、記載された環に単結合または二重結合を介して結合され；そのアルキル、アルケニル、またはアルキニルのＣＨ２基のうちの１個〜２個は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、またはＮ（Ｒ）で必要に応じて独立して置換され；
ｐは０、１、または２であり；
ＡおよびＢの各々は、水素もしくはＡｒから独立して選択されるか、またはＡもしくはＢのうちの１つは存在せず；そして
示された環構造中の２つの炭素環原子は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルキルまたはＣ２〜Ｃ４直鎖アルケニルを介して互いに結合して二環式部分を形成し得る。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を提供する。これらの組成物は、患者において、またはエキソビボでの神経細胞において、ニューロン修復を促進するための方法、またはニューロン損傷を防止するための方法において、利用され得る。より具体的には、本発明の方法は、種々の神経学的疾患を処理する際に有用である。このような疾患の例としては、身体的損傷または身体的疾患（例えば、糖尿病）に起因する末梢神経破壊；中枢神経系（例えば、脳または脊髄）に対する物理的損傷；発作；神経変性に起因する神経学的障害（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、および筋萎縮性側索硬化症）が挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）：
【００１９】
【化５】
2006504717.tif 000003
の化合物を提供する。この式（Ｉ）において、
各Ｑは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する３員〜７員の単環式の飽和環または部分不飽和環であり；
Ｑは、少なくとも１つのＮＨ環原子基を有し；
Ｑ中の４個までの水素原子は、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ１、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）分枝鎖アルキル、Ａｒ置換（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルキルもしくはＡｒ置換（Ｃ１〜Ｃ６）分枝鎖アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、Ａｒ置換の（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルキルもしくはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）分枝鎖アルキル、Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル］−Ａｒ、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、Ｏ−［（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル］−Ａｒ、またはＯ−Ａｒで、必要に応じて独立して置換され；
各Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）分枝鎖アルキル、Ａｒ置換（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルキルもしくはＡｒ置換（Ｃ１〜Ｃ６）分枝鎖アルキル、シクロアルキル置換（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルキルもしくはシクロアルキル置換（Ｃ１〜Ｃ６）分枝鎖アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、またはＡｒ置換（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルから独立して選択され；
Ｒ１中のアルキル鎖、アルケニル鎖、もしくはアルキニル鎖の１個〜２個のＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、またはＮ（Ｒ２）で必要に応じて独立して置換されており、ここでＲ１が窒素に結合している場合は、その窒素に直接結合しているＲ１のＣＨ２基は、Ｃ（Ｏ）では置換され得ず；
Ａｒは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、ピラゾリニル、ピラオリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベノキサゾリル、ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリニジニル、キノリニリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、または他の任意の化学的に実現可能な単環式環系もしくは二環式環系から選択され、各環は、５員環〜７員環の原子からなり、各環は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を含み、
各Ａｒは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＳＯ３Ｈ、＝Ｏ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルケニルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）分枝鎖アルケニル、Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル］、Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル］、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、−（Ｒ３）（Ｒ４）、カルボキシル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはＣ２〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはＣ２〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル）カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはＣ２〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル）スルホンアミド、あるいはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはＣ２〜Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル）スルホンアミドから選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて独立して置換され；
Ｒ３およびＲ４の各々は、（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、水素、フェニルまたはベンジルから独立して選択されるか、Ｒ３およびＲ４は、そのＲ３およびＲ４が結合している窒素原子と一緒になって、５員〜７員の複素環式環を形成し；
各Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルから独立して選択され；
Ｘは、Ｃ（Ｒ２）２、Ｎ、Ｎ（Ｒ２）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｙは、結合、−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルから選択され、Ｙは、記載された環に単結合または二重結合を介して結合され；そのアルキル、アルケニル、またはアルキニルのＣＨ２基のうちの１個〜２個は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、またはＮ（Ｒ）で必要に応じて独立して置換され；
ｐは０、１、または２であり；
ＡおよびＢの各々は、水素もしくはＡｒから独立して選択されるか、またはＡもしくはＢのうちの１つは存在せず；そして
示された環構造中の２つの炭素環原子は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルキルまたはＣ２〜Ｃ４直鎖アルケニルを介して互いに結合して二環式部分を形成し得る。
【００２０】
用語「環原子」とは、本明細書中で使用される場合、その環を構成する骨格の原子を指す。そのような環原子は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから選択され、２個または３個のそのような環原子（二環式環系中の特定の環原子の場合は、３個）に結合する。用語「環原子」は、水素は包含しない。
【００２１】
用語「アルキル」および「アルケニル」は、Ｙの定義において使用される場合に、Ｙに結合している部分によって適切な価が完成される脂肪族部分の部分を示す（すなわち、一端において、Ｙが結合している環原子；もう一端において、ＡおよびＢ）ことが、当業者にとって容易に明らかである。従って、例えば、本発明の目的のために、Ｙは、以下の構造（部分は、太字で示されるＹを示す）の各々におけるＣ２アルキルと見なされる：
【００２２】
【化６】
2006504717.tif 000004
。
【００２３】
好ましい実施形態において、Ｑは、１つの非置換窒素ヘテロ原子を有する、３員〜７員の単環式の飽和環または不飽和環である。
【００２４】
本発明のより好ましい実施形態に従って、式（Ｉ）の化合物中のＱは、１つの非置換窒素環原子と４個〜５個の炭素環原子とをそれぞれ含む、５員〜６員の部分不飽和または完全飽和の複素環式環から選択され、その環は、３員環に必要に応じて縮合される。より好ましくは、Ｑは、１つの非置換窒素環原子と、４個〜５個の炭素環原子とをそれぞれ含む、５員〜６員の部分不飽和または完全飽和の環である。より好ましいのは、Ｑが、環原子のうちの１つにおいてフェニル、メチル、またはヒドロキシで必要に応じて置換されている、ピペリジルまたはピロリジルである場合である。なおより好ましいのは、Ｑが、非置換ピペリジルまたは非置換ピロリジルである場合である。
【００２５】
別の好ましい実施形態によると、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルキルＡｒ、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖アルキル−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル、または（Ｃ３〜Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル−Ａｒから選択される。なおより好ましいのは、Ｒ１が、メチル、エチル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−メチルフェニル、−ＣＨ２−メトキシフェニル、−ＣＨ２−フルオロフェニル、−ＣＨ２−ジフルオロフェニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−フェニルから選択される場合である。
【００２６】
なお別の好ましい実施形態において、ｐは０または１であり、ＸがＣまたはＮである。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい実施形態において、Ｙは、結合、−Ｏ−、−ＣＨ＜、または＝ＣＨ＜である。
【００２８】
別の好ましい実施形態に従って、ＡまたはＢのうちの一方は、存在しないか、または水素、フェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、フルオロフェニル、もしくはジフルオロフェニルから選択され、ＡまたはＢのうちのもう一方は、フェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、フルオロフェニル、またはジフルオロフェニルから選択される。  
【００２９】
別の実施形態に従って、本発明は、式ＩＡ：
【００３０】
【化７】
2006504717.tif 000005
を有する化合物を提供し、式ＩＡにおいて、
ｎは、１または２であり；
ＡおよびＢの各々は、フェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、フルオロフェニル、またはジフルオロフェニルから独立して選択される。
【００３１】
好ましくは、ｎは１である。別の好ましい実施形態に従って、ｎは２である。
【００３２】
最も好ましくは、本発明の化合物は、以下の式：
【００３３】
【化８】
2006504717.tif 000006
を有する。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、立体異性体、幾何異性体、または安定な互変異性体であり得る。本発明は、すべての可能な異性体（例えば、Ｅ異性体およびＺ異性体、ＳエナンチオマーおよびＲエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、およびこれらの混合物）を想定する。
【００３５】
本発明の化合物は、公知の合成方法を使用して容易に調製され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、下記にスキームＩにおいて示されるように調製され得る：
【００３６】
【化９】
2006504717.tif 000007
。
【００３７】
上記に示したスキームでは、以下の略号を用いる：ｉＰｒ２ＥｔＮ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン。
【００３８】
当業者は、式（Ｉ）の他の化合物を調製するための類似の合成方法を熟知している。
【００３９】
本発明の化合物の神経成長刺激活性は、当該分野で公知のいくつかの細胞培養アッセイを用いて最初にアッセイされ得る。例えば、本発明の化合物は、Ｌｙｏｎｓら，ＰＮＡＳ，９１，３１９１−３１９５頁（１９９４）によって記載される通りのクロム親和性細胞腫ＰＣ１２細胞を用いて、軸索突起増殖アッセイにおいて試験され得る。類似のアッセイは、ＳＨ−ＳＹ５Ｙヒト神経芽細胞腫細胞において実施され得る。あるいは、米国特許５，６１４，５４７またはＧ．Ｓ．Ｈａｍｉｌｔｏｎら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９７）およびその中に引用される参考文献に記載されるニワトリ後根神経節アッセイが利用され得る。
【００４０】
本発明の化合物はまた、パーキンソン病のマウスモデル［Ｊ．Ｐ．Ｓｔｅｉｎｅｒら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４，頁２０１９−２３  （１９９７），米国特許５，７２１，２５６］を用いてインビボで、またはラットにおいて外科手術的坐骨神経粉砕後に、神経成長刺激活性についてアッセイされ得る。
【００４１】
本発明の化合物の神経保護活性は、ＮＭＤＡに対するグルタミン酸レセプターにその後曝露される、培養中のラット胚腹側中脳細胞を用いてアッセイされ得る。このアッセイは、実施例の節に詳細に記載される。
【００４２】
別の実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
【００４３】
これらの薬学的組成物において用いられ得る薬学的に受容可能なキャリアとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質（例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、塩化ナトリウム）、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂。
【００４４】
別の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物、薬学的に受容可能なキャリア、および１以上さらなる治療剤から構成される。
【００４５】
例えば、さらなる薬剤は、神経栄養因子であり得る。
【００４６】
本明細書中で用いられる用語「神経栄養因子」とは、神経組織の成長または増殖を刺激し得る、化合物をいう。多数の神経栄養因子が当該分野で同定されており、これらの因子のいずれもが、本発明の組成物において利用され得る。これらの神経栄養因子としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：神経成長因子（ＮＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ−１）およびそれらの活性な短縮誘導体（例えば、ｇＩＧＦ−１およびＤｅｓ（１−３）ＩＧＦ−Ｉ）、酸性および塩基性の線維芽細胞増殖因子（それぞれ、ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）およびニューロトロフィン４／５（ＮＴ−４／５）。本発明の組成物において最も好ましい神経栄養因子は、ＮＧＦである。
【００４７】
本明細書中で用いる場合、本発明の薬学的組成物および方法において用いられる、記載された化合物は、それらの薬学的に受容可能な誘導体を含むと定義される。「薬学的に受容可能な誘導体」は、本発明の化合物の任意の薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはこのようなエステルの塩、または患者に投与されると、本発明の化合物を（直接的もしくは間接的に）提供し得る任意の他の化合物、または疾患もしくは物理的外傷からのニューロンの損傷の修復もしくは予防を促進する能力によって特徴付けられる、それらの代謝産物もしくは残部を示す。
【００４８】
記載された化合物の薬学的に受容可能な塩が用いられる場合、これらの塩は好ましくは、無機酸または有機酸および無機塩基または有機塩基に由来する。このような酸性塩に含まれるのは、以下である：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート（ｐｉｖａｌａｔｅ）、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩。塩基性塩としては、以下が挙げられる：アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基を有する塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）を有する塩）。また、塩基性窒素含有基は、以下のような薬剤を用いて四級化され得る：ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化プロピル、臭化プロピル、ヨウ化プロピル、塩化ブチル、臭化ブチルおよびヨウ化ブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）、ハロゲン化長鎖（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチルおよびヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなど）。水溶性、水分散性、油溶性または油分散性の生成物が、これにより得られる。
【００４９】
本発明の組成物および方法において利用される、記載される化合物はまた、適切な官能基を付属させて、選択的生物学的特性を増強することにより改変され得る。このような改変は、当該分野で公知であり、そして以下が挙げられる；所定の生物学的系への生物学的透過を増大させる改変（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）、経口アベイラビリティーを増大させる改変注入、注入による投与を許容する溶解度を増大させる能力、代謝を変更する能力、および排出速度を改変する能力。
【００５０】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸に、鼻腔に、頬に、膣に、または移植されたレザバを介して、投与され得る。用語「非経口的に」は、本明細書中で用いられる場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、今日骨内、蜘蛛膜下内、肝臓内、病巣内および頭蓋内での注射技術または注入技術を包含する。好ましくは、これらの組成物は、経口的、腹腔内または静脈内に投与される。
【００５１】
本発明の無菌の注射可能形態の組成物は、水性または油性懸濁物であり得る。これらの懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて当該分野で公知の技術に従って処方され得る。無菌の注射可能調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての、無毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の、無菌の注射可能溶液または注射可能懸濁液であり得る。用いられ得る受容可能なビヒクルおよび溶媒のなかでも特に、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油が、溶媒または懸濁媒体として従来用いられる。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含め、任意の無刺激固定油が用いられ得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体）は、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油、特に、それらのポリオキシエチレン化版）と同様に、注射可能物の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁物はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、Ｐｈ．Ｈｅｌｖまたは類似のアルコール）を含み得る。
【００５２】
本発明の薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含め、任意の経口的に受容可能な投薬形態で経口投与され得る。経口用途の錠剤の場合、通常用いられるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、代表的に添加される。カプセル剤の形態での経口投与のためには、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁物が経口用途に必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と合わされる。所望の場合、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤もまた添加され得る。
【００５３】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のために坐剤の形態で投与され得る。これらは、室温にて固体であるが直腸温度で液体であって、それゆえ、直腸中で溶解して薬物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と、薬剤を混合することによって調製され得る。このような物質としては、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００５４】
本発明の薬学的組成物はまた、特に処置の標的が局所適用によって容易に到達可能な領域または器官（目、皮膚または下部腸管が挙げられる）を含む場合、局所的に投与され得る。好適な局所処方物は、これらの領域または器官のそれぞれのために、容易に調製される。
【００５５】
下部腸管のための局所適用は、直腸座剤処方物（上記参照）または好適な浣腸処方物において、達成され得る。局所的経皮パッチもまた、使用され得る。
【００５６】
局所適用のために、薬学的処方物は、１以上のキャリア中に懸濁したかまたは溶解した活性成分を含有する好適な軟膏で処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱物油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は、１以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁したかまたは溶解した活性成分を含有する好適なローションまたはクリームで処方され得る。好適なキャリアとしては、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリそるベート６０、セテアリルエステルろう、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
眼用使用のために、薬学的処方物は、保存料（例えば、塩化ベンジルアルコニウム）を含むかまたは含まない、等張のｐＨ調整済生理食塩水中微粉懸濁液のまたは、好ましくは等張のｐＨ調整済生理食塩水中の溶液として処方され得る。あるいは、眼用使用のために、薬学的組成物は、ワセリンのような軟膏で処方され得る。
【００５８】
本発明の薬学的組成物はまた、鼻用エアロゾルまたは吸入薬によって投与され得る。このような組成物は、薬学的処方物の分野で周知の技術に従って調製され、そして生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたはたの好適な保存料、バイオアベイラビリティを増大させるための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の従来の可溶化剤または分散剤として調製され得る。
【００５９】
上記化合物、および任意のキャリア物質と合わせられて単回用量形態を産生し得る神経栄養因子の両方の量は、処置される宿主または特定の投与様式に依存して変動する。好ましくは、組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量の上記化合物が投与され得るように処方されるべきである。神経栄養因子が組成物中に存在する場合、従って、０．０１μｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の神経栄養因子が、これらの組成物を受ける患者に投与され得る。
【００６０】
また、任意の特定の患者のための特定の用量および処置レジメンは、種々の要因（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身的健康、性別、食事、投与の時間、排出率、薬物組み合わせ、および処置する主治医の判断、ならびに処置される特定の疾患の重篤度）に依存することが理解されるべきである。活性成分の量はまた、組成物中の特定の上記化合物および神経栄養因子に依存する。
【００６１】
別の実施形態に従い、本発明は、インビボまたはエキソビボの神経細胞の神経損傷の修復または防止を促進するための方法を提供する。このような方法は、神経細胞、神経膠細胞、クロム親和細胞（ｃｈｒｏｍａｆｉｎ  ｃｅｌｌ）または幹細胞を、上述の化合物のいずれかで処置する工程を包含する。好ましくは、この方法は、患者における神経損傷の修復または防止を促進し、この化合物は、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含有する組成物内に処方される。これらの方法において使用される化合物の量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日と１００ｍｇ／ｋｇ体重／日との間である。
【００６２】
代替の実施形態に従い、神経損傷の修復または防止を促進する方法は、神経細胞を本発明の薬学的組成物中に含有されるような神経栄養因子で処置するさらなる工程を、包含する。この実施形態は、単回用量形態または別々の多回用量形態で、この化合物および神経栄養剤を投与することを包含する。別々の用量形態が使用される場合、これらは、同時にか、連続的にか、または約５時間未満で交代に投与され得る。
【００６３】
別の実施形態に従い、本発明の方法は、神経細胞における軸索成長を刺激するために使用される。従って、この化合物は、広範な種々の疾患または身体的外傷によって引き起こされる神経損傷を処置または防止するために好適である。これらとしては、以下が挙げられるが、いかに限定されない：アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、ツレット症候群、多発性硬化症、発作および発作関連虚血、神経パロパシー（ｎｅｕｒａｌ  ｐａｒｏｐａｔｈｙ）、他の神経変性疾患、運動神経疾患、末梢神経障害（化学療法誘導性神経障害、坐骨損傷、脊髄および脳の損傷、顔面神経損傷、外科手術および化学療法に関連する神経損傷が挙げられる）、網膜症、黄斑変性、鬱または精神分裂病。
【００６４】
神経細胞において軸索成長を刺激するために使用され得る本発明の方法はまた、神経移植片の生存および分化の増加、幹細胞移植物の生存および分化、ならびに神経膠細胞移植物の生存および分化においても有用である。
【００６５】
本発明の特に好ましい実施形態において、この方法は、以下に罹患する患者を処置するために使用される：三叉神経痛、舌咽神経痛（ｇｌｏｓｓｐｈａｒｙｎｇｅａｌ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、ベル麻痺、筋無力症、筋ジストロフィー、筋損傷、進行性筋萎縮、進行性球遺伝性筋萎縮、椎間板ヘルニア症候群（ｈｅｒｎｉａｔｅｄ  ｉｎｖｅｒｔｅｂｒａｅ  ｄｉｓｋ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ｒｕｐｔｕｒｅｄ  ｉｎｖｅｒｔｅｂｒａｅ  ｄｉｓｋ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ、またはｐｒｏｌａｐｓｅｄ  ｉｎｖｅｒｔｅｂｒａｅ  ｄｉｓｋ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、頚椎症、叢障害、胸郭出口破壊症候群、鉛により引き起こされる末梢神経障害、ダプソンにより引き起こされる末梢神経障害、マダニにより引き起こされる末梢神経障害、もしくはポルフィリン症により引き起こされる末梢神経障害のような、神経障害、他の末梢ミエリン障害、アルツハイマー病、ギヤン−バレー症候群、パーキンソン病および他のパーキンソン症候群障害、筋萎縮性側索硬化症、ツレット症候群、多発性硬化症、他の中枢ミエリン障害、発作および発作中関連虚血、神経パロパシー（ｎｅｕｒａｌ  ｐａｒｏｐａｔｈｙ）、他の神経変性疾患、運動神経疾患、坐骨損傷、糖尿病関連神経障害、脊髄損傷、顔面神経損傷および他の損傷、化学療法誘導性神経障害および他の投薬誘導性神経障害、ハンティングトン病、ならびにびまん性レヴィー小体病（Ｄｉｆｆｕｓｅ  Ｌｅｗｙ  Ｂｏｄｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）、アルツハイマー病−レヴィー小体変種、家族性英国痴呆（ＦＢＤ）（Ｆａｍｉｌｌａｌ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ）、および前頭側頭骨痴呆のようなタンパク質原線維化疾患（ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｉｂｒｉｌｌｉｚａｔｉｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）。
【００６６】
より好ましくは、本発明の組成物は、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、発作、神経痛、筋萎縮、およびギヤン−バレー症候群を処置するために使用される。
【００６７】
好ましい実施形態に従い、上記の方法は、式ＩＡの化合物を使用する。
【００６８】
より好ましくは、上記方法は、化合物９、化合物１７および化合物２８を使用する。
【００６９】
本発明に従う化合物の医薬としての使用のために、これらは、活性成分だけでなくキャリア、補助物質、および／または経腸投与（ｅｎｔｅｒｉｃ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）もしくは非経口投与に好適な添加物もまた含有する薬学的調製物形態で投与される。投与は、カプセル剤または錠剤の形態の固体として、溶液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤もしくは乳剤の経口または舌下投与、または座剤形態での直腸投与であり得、あるいは皮下、筋肉内、もしくは静脈内で与えられ得るか、または局所的にもしくはくも膜下腔内で与えられ得る注射のための溶液の形態でありえる。所望の医薬処方物のための補助物質としては、当該分野で公知の不活性有機キャリアおよび無機キャリア（例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコールなどが挙げられる。医薬処方物はまた、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、もしくは浸透圧を変えるための塩または緩衝液を含有し得る。
【００７０】
注射のための溶液剤または懸濁剤は、非経口投与のために好適であり、特にポリヒドロキシ−エトキシ化ヒマシ油中の活性化合物の水溶液が好適である。
【００７１】
界面活性補助物質（例えば、没食子酸の塩、動物性脂質もしくは植物性脂質、またはそれらの混合物、およびリポソームもしくはその構成成分は、キャリア系として使用され得る。
【００７２】
本発明の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の神経栄養作用は、当該分野で公知の幾種かの細胞培養アッセイまたは実施例６６に記載のアッセイを使用して、測定され得る。例えば、本発明の化合物は、クロム親和細胞腫ＰＣ１２細胞を、Ｗ．Ｅ．Ｌｙｏｎｓら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１，３１９１−３１９５頁（１９９４）に記載されるように使用して、神経突起成長において試験され得る。類似のアッセイが、ＳＨ−ＳＹ５Ｙヒト神経芽細胞において実施され得る。あるいは、米国特許第５，６１４，５４７号またはＧ．Ｓ．Ｈａｍｉｌｔｏｎら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，（１９９７）およびこれらにおいて挙げられている参考文献に記載されるニワトリ後根神経節アッセイもまた、使用され得る。
【００７３】
本発明の化合物はまた、神経増殖活性について、パーキンソン病のマウスモデルを使用してインビボでアッセイされ得る［Ｊ．Ｐ．Ｓｔｅｉｎｅｒら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４，２０１９−２３頁（１９９７）］。
【００７４】
本発明を、より完全に理解するために、以下の実施例を示す。本実施例は、例示の目的のみであり、決して本発明の範囲を限定すると解釈されない。
【実施例】
【００７５】
（実施例１）
【００７６】
【化１０】
2006504717.tif 000008
（Ａ）ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノール  ３）
１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−１−ベンゼン（１，２０１．１８ｇ、１．０４ｍｏｌ）を、無水エーテル（１Ｌ）中に溶解した。ブチルリチウム（１．６Ｍ）（６６５ｍＬ、１．０６ｍｏｌ）を、−７８℃で６０分にわたって添加した。−７８℃で２時間後、２，４ジフルオロベンズアルデヒド（２，１４６．６５ｇ、１．０３ｍｏｌ）を滴下し、温度を−６５℃より低く維持した。反応混合物を、室温まで一晩暖めた。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（６００ｍＬ）でクエンチした後、有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した（２×１Ｌ）。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物３（定量可能な収率）を、更なる精製なしで使用した。
【００７７】
（Ｂ）ビス−（２，４−ジフルオロベンズヒドリル）クロリド  ４）
上述のように得られた粗３の無水ベンゼン（７５０ｍＬ）中溶液（２７３．３７ｇ、１．０７ｍｏｌ）に、塩化チオニル（８８．２ｍＬ，１．２１ｍｏｌ）を添加した。反応物を還流させ、そしてＴＬＣによってモニターした；さらなる塩化チオニル（２×４５ｍｌ）を、３０分後に加えた。還流下で１時間後、反応物を室温まで冷却し、次いで、減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘプタンおよびトルエンの２つのチャージと共沸し、全ての塩化チオニルの名残を除去した。得られた粗４を、直ちに次の工程で使用した。
【００７８】
（Ｃ）１−［ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル］ピペラジン  ６）
粗４（２４３．９ｇ、０．８９ｍｏｌ）を、アセトニトリル（１５５０ｍｌ）中に溶解し、ピペラジン５（７６５ｇ、８．８８ｍｏｌ）を添加した。炭酸カリウム（１４７．２９ｇ、１．７ｍｏｌ）を撹拌しながら加え、そして反応物を一晩還流した。冷却後、混合物を濾過し、そして濾過物を、減圧下で蒸発させた。粗物質を、エチルアセテート（２０００ｍｌ）中に溶解し、次いで、連続的に水（５×５００ｍｌ）およびブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、最後に、硫酸ナトリウムで乾燥させた。所望の生成物６（２３７．６６ｇ、８８％）を、更なる精製なしに次の工程で使用した。
【００７９】
（Ｄ）２−｛４−［ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル］ピペラジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ８）
（Ｓ）−（−）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピペリジン−カルボン酸（７、７８．４８ｇ、０．３４ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９５．４ｍｌ、０．６８ｍｏｌ）の塩化メチレン（２２８０ｍｌ）中溶液に、塩化ピバロイル（ｐｉｖａｌｏｙｌ）（４２．１５ｍｌ、０．３４ｍｏｌ）を室温で滴下した。添加が終わった後、この溶液を２時間撹拌した。次いで、室温で、６（１１１．０ｇ、０．３４ｍｏｌ）の塩化メチレン（５８０ｍｌ）中溶液を、１時間にわたって添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで、１０％  ＮａＯＨ（４ｘ１Ｌ）およびブライン（２ｘ１Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、減圧下で蒸発させた。得られた乾燥黄色泡状物を、高真空において室温で乾燥させ、純粋生成物８（１８４．４９ｇ）を、９２％の収率で得た。
【００８０】
（Ｅ）｛４−［ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−ピペラジン−１−ｙｌ｝−ピペリジン−２−イル−メタノン  ９）
２−｛４−［ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル］ピペラジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８）（１３．１４ｇ、３７．１６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン中（２０５ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸を（７４ｍｌ）室温で滴下した。反応混合物を、３時間撹拌した。反応が完了した後、揮発物を除去し、そしてサンプルを、減圧下で濃縮した。粗物質を、塩化メチレン（１００ｍｌ）中に溶解し、そして１Ｍ  ＮａＯＨ（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、１４．５６ｇの化合物８（収率９０％）を、淡黄色オイルとして得た。粗生成物を、３４０ｇのシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４０Ｈ；９５／５／０．１）によって精製し、化合物９を、白色固体として得た（８．６７ｇ、収率５４％、ｍｐ＝８４〜８５℃）。
【００８１】
質量分析：Ｍ＋１ｍ／ｚ＝４３６、Ｍ＋２ｍ／ｚ４３７（ＡＰＩ−ＥＳ，ポジティブモード）。最適回転：［α］Ｄ＝−５．０°（ｃ＝０．４７５ｇ／１００ｍｌ  ＣＨＣｌ３）。ＨＰＬＣ（カラム：５０ｍｍ  Ｃ１８）Ｒｔ  ３．９７３分（純度９７．９３％）。
【００８２】
（｛４−［ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピペリジン−２−イル−メタノンジヒドロクロリド、９）
化合物９（５．５９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌの塩化メチレン中に溶解し、そして２００ｍｌのジエチルエーテルで希釈した。１．０Ｍ  ＨＣｌのジエチルエーテル中無水溶液（７０ｍｌ、７０ｍｍｏｌ）を、滴下した。沈殿物が形成し、そして１．５時間の拡販後、沈殿物を収集しそして減圧下５０℃で乾燥させ、ジヒドロクロリド塩（６．０６ｇ）を得た。ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ））：Ｒｔ４．７８４分（純度１００％）。
【００８３】
（実施例２）
【００８４】
【化１１】
2006504717.tif 000009
（Ａ）ビス−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノール  １３）
３，４−ジフルオロ−１−ブロモベンゼン  １１（２００ｇ、１．０４ｍｏｌ）を、乾燥ジエチルエーテル（１０００ｍｌ）に溶解させた。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）の溶液（６６０ｍｌ、１．０６ｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を、窒素下−７８℃で１時間にわたって添加した。この反応混合物を、−７８℃でさらに２時間攪拌し、その後、温度を−７０℃に保ちながら、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド  １２（１４６ｇ、１．０ｅｑ．）を滴下した。この反応混合物を、−７０℃で３時間攪拌した。この反応物を、一晩で室温までゆっくりと温めた。１Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍｌ）を添加して、反応をクエンチした。有機相を分離し、そして水相をジエチルエーテル（２×６００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２×５００ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、２５８ｇ（９８％）の粗生成物１３を、褐色油として得た。この粗生成物を、さらに精製せずに次の反応に使用した。
【００８５】
（Ｂ）ビス−（３，４−ジフルオロベンズヒドリル）クロライド  １４）
塩化チオニル（１３６．８ｇ、１．１５ｍｏｌ、１．１５ｅｑ．）を、乾燥ベンゼン（７５０ｍｌ）中の１３（２５８ｇ、１ｍｏｌ）の溶液に滴下した。この反応物を還流し、ＴＬＣによりモニタリングした。２時間後、さらに塩化チオニル（６８ｇ、０．５７ｍｏｌ）を添加した。さらに１時間の還流後、この反応物を冷却し、その後、減圧下でエバポレートした。残存する微量の塩化チオニルを共沸して除去するためにヘプタンおよびトルエンの２つの充填物を使用し、２６８ｇ（９７％）の粗生成物１４を褐色油として得た。
【００８６】
（Ｃ）１ー（ビス−（３，４−ジフルオロフェニル）−メチル）−ピペラジン  １５）
粗生成物１４（２４８ｇ、０．９ｍｏｌ）を、アセトニトリル（１４００ｍｌ）に溶解させ、ピペラジン５（７５２．６ｇ、８．７ｍｏｌ、９．７ｅｑ．）を添加した。炭酸カリウム（１４５ｇ、１．１５ｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を攪拌しながら添加し、その後、この反応物を一晩還流した。冷却後、この混合物を濾過し、濾液を圧力下でエバポレートした。残渣を、塩化メチレン（３０００ｍｌ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム（２×４００ｍｌ）およびブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、３０２ｇの１５を褐色油として得た。
【００８７】
（Ｄ）２−（４−（ビス−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  １６）
塩化ピバロイル（５３ｇ、０．４４ｍｏｌ、１ｅｑ．）を、塩化メチレン（１５００ｍｌ）中の（Ｓ）−（＋）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸７（１００ｇ、０．４４ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８９ｇ、０．８８ｍｏｌ、２．０ｅｑ．）の溶液に、室温で１時間にわたって滴下した。室温でさらに２時間攪拌後、塩化メチレン（５０００ｍｌ）中の１５（１４３ｇ、０．４４ｍｏｌ）の溶液を、２時間にわたって添加した。この反応混合物を、室温で一晩攪拌し、その後、ＮａＯＨ（１Ｎ、８００ｍｌ）およびブライン（２×５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、この粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル／トリエチルアミン＝５０／５０／１）によって精製して、１８８ｇ（８０％）の純粋物１６を無色油として得た。
【００８８】
（Ｅ）（４−（ビス−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル）ピペラジン−１−イル）−ピペラジン−２−イル−メタノン  １７）
トリフルオロ酢酸（７００ｍｌ、９．１ｍｏｌ）を、塩化メチレン（２０００ｍｌ）中の１６（１８７．８ｇ、０．３５ｍｏｌ）の溶液に、室温で２時間にわたって添加した。室温で１時間攪拌した後、ＴＬＣで反応の完了を確認し、そして溶媒を真空下で除去した。残渣を、６Ｌの塩化メチレンに再溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２×６００ｍｌ）およびブライン（２×６００ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、この粗生成物を、シリカゲルで精製（塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム＝１２／１／０．５）して、１００ｇの純粋物を、無色油として得た。
【００８９】
質量分析：Ｍ＋１  ｍ／ｚ＝４３６（ＡＰＩ−ＥＳ、ポジティブモード）。旋光度：［α］Ｄ＝−２．７（ｃ＝０．５４８ｇ／１００ｍｌ  ＣＨＣｌ３）。ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム（５０ｍｍ））Ｒｔ  ４．００７分間（９９．７％）。
【００９０】
（Ｆ）（４−（ビス−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル）ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−２−イル−メタノンジヒドロクロライド  １７）
化合物１７（５．２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌの塩化メチレンに溶解させ、そして２００ｍｌのジエチルエーテルで希釈した。ジエチルエーテル（７０ｍｌ、７０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ  ＨＣｌの無水溶液を、滴下した。沈殿物が形成され、１．５時間攪拌した後、この沈殿物を回収し、５０℃にて真空下で乾燥させて、ジヒドロ塩化物（６．０３ｇ）を得た。ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ））：Ｒｔ  ４．９７１分間（１００％純粋）
（実施例３）
【００９１】
【化１２】
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（Ａ）２−｛４−［ビス−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２７）
塩化ピバロイル（４．３ｍｌ、３４．９ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１５０ｍｌ）中の（Ｓ）−（＋）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピペラジンカルボン酸（８ｇ、３４．８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．５ｍｌ、９０ｍｍｏｌ）に、室温で１５分間にわたって滴下した。１．５時間攪拌した後、塩化メチレン（１００ｍｌ）中の１−ビス−（４，４’−ジフルオロ−ベンズヒドリル）ピペラジン（９．５１ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、１．５時間にわたって添加し、この反応物を室温で一晩攪拌した。この反応物を１Ｎ水酸化ナトリウム（２×１００ｍｌ）およびブラインで洗浄し、この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、この粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製し、塩化メチレン／酢酸エチル（７／３）で希釈してて、１６．５ｇ（定量的収量）の所望の精製物を得た。
【００９２】
（Ｂ）（４−（ビス−（４−フルオロ−フェニル）−メチル）ピペラジン−１−イル）−ピペラジン−２−イル−メタノンジヒドロクロライド  ２８）
２−｛４−［ビス−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６．８４ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２５０ｍｌ）に溶解させ、５℃まで冷却した。無水塩化水素を、溶液中で泡立て、１５分後、沈殿物が形成された。この沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、５０℃にて真空下で乾燥させて、１５．７ｇの所望の生成物を得た。
【００９３】
質量分析：Ｍ＋１  ｍ／ｚ＝４００．４（ＥＳ、ポジティブモード）。ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ））Ｒｔ  ３．８４７分間（１００％）。
【００９４】
（実施例４）
（神経保護アッセイ）
腹側中脳領域を、１５日の齢Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット胚（Ｈａｒｌａｎ）から解剖し、トリプシン処理と粉砕との組み合わせによって単一細胞懸濁液中に解離させた（Ｃｏｓｔａｎｔｉｎｉら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｄｉｓ．、９７〜１０６頁（１９９８））。解離ＶＭ細胞を、ポリ−Ｌ−オルニチンでコーティングした９６ウェルプレートに、１８％加熱不活性化ウマ血清、０．２４％グルコース、２ｍＭグルタミンおよび５０ｕ／ｍｌ  ペニシリン／ストレプトマイシンを補充した１００μＬのＤＭＥＭ中の１ウェル当たり８５，０００細胞の密度でプレートし、そして５％  ＣＯ２インキュベーター中でインキュベートした。培養の１日後、（ＤＩＶ１）、培地を、ＤＭＳＯまたは種々の濃度の本発明の化合物を含む１００μＬの規定培地（１×Ｎ２カクテル（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）、０．１２％グルコース、２ｍＭグルタミン、および５０ユニット／ｍｌ  ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ）と交換した。ＤＩＶ５において、神経興奮性傷害を、種々の濃度のグルタメートレセプターアゴニストＮＭＤＡ（１００〜４００μＭ）の添加によって誘導した。培養物を、神経毒と共に２０時間インキュベートし、ニューロフィリン化合物の効果を、ＰａｒｋおよびＭｙｔｉｌｉｎｅｏｕ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、５９９、８３−９７頁（１９９２））により発行された手順に従う高親和性３Ｈ−ドーパミン取込みを使用して評価した。
【００９５】
以下の表は、本発明の種々の化合物についての本アッセイの結果を示す。
【００９６】
（表１．化合物活性）
【００９７】
【表１】
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(ｎ．ｄ．＝検出せず）。
【００９８】
本発明のすべての化合物が、本アッセイにおいて検出可能な活性を示すことが予期される。
【００９９】
本発明者らは、本発明の多くの実施形態を記載してきたが、本発明者らの基本的な実施例が、本発明の化合物および方法が利用される他の実施形態を提供するために変更され得ることは明らかである。従って、本発明の範囲が、例えば、実施例によって表される特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって規定されることが理解される。
【国際調査報告】
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