(57)【要約】医薬として有用な式（Ｉ）の化合物またはその薬事上許容される塩である。2006525320.tif 000013［式中、Ｒ1はシアノ等を示し；Ｒ2はヒドロキシ等を示し；Ｒ3は低級アルコキシ等を示し；ＸとＹはそれぞれＣＨまたはＮを示す。］
2006525320.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬事上許容される塩：
【化１】
2006525320.tif 000012
［式中、
Ｒ1は、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、シクロアルキル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）カルバモイル、ホルミル、低級アルカノイル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、シクロアルキルカルボニルまたはヘテロサイクリックカルボニルを示し；
Ｒ2は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール（低級アルキル）オキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、ホルミルオキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、ハロゲン置換低級アルキルスルホニルオキシまたはカルボキシを示し；
Ｒ3は低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノを示し；
ＸおよびＹは、それぞれＣＨまたはＮを示す。］
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
式中、
Ｒ1は、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、シクロアルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）カルバモイル、低級アルカノイルまたはシアノを示し；
Ｒ2は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシまたは低級アルコキシを示し；
Ｒ3は低級アルコキシを示し；
ＸおよびＹはそれぞれＣＨを示すか、ＸはＮを示しＹはＣＨを示すか、またはＸはＣＨを示しＹはＮを示す化合物またはその薬事上許容される塩。
【請求項３】
活性成分として請求項１または２の化合物を含む医薬。
【請求項４】
薬事上許容される基材または賦形剤と共に、活性成分として請求項１または２の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５】
請求項１または２の化合物をヒトまたは動物に有効量投与する方法であり、炎症、種々の痛み、膠原病、自己免疫疾患、種々の免疫疾患、血栓症、癌または神経変性疾患を治療および／または予防するための方法。
【請求項６】
ヒトまたは動物の炎症、種々の痛み、膠原病、自己免疫疾患、種々の免疫疾患、血栓症、癌または神経変性疾患を治療および／または予防するために使用する請求項１または２の化合物。
【請求項７】
ヒトまたは動物の炎症、種々の痛み、膠原病、自己免疫疾患、種々の免疫疾患、血栓症、癌または神経変性疾患を治療および／または予防する医薬を製造するための請求項１または２の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１または２の化合物を含み、急性または慢性の炎症に起因または関係する痛みを治療および／または予防することができる鎮痛剤。
【請求項９】
関節リウマチ、変形性関節症、腰部リウマチ、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎、若年性関節炎に起因または関係する痛み；腰痛；頸腕症候群；肩関節周囲炎；手術または負傷後の痛みおよび腫れを治療または予防することができる請求項８に記載の鎮痛剤。
【請求項１０】
請求項１または２に記載の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物、および当該医薬組成物に関連した記載物であって、化合物（Ｉ）が炎症、種々の痛み、膠原病、自己免疫疾患、種々の免疫疾患、鎮痛、血栓症、癌または神経変性疾患を治療または予防するために使用され得るまたは使用されるべき旨が記載された記載物を含むコマーシャルパッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有するイミダゾール化合物およびその薬事上許容される塩に関するものである。
【０００２】
また、本発明は、上記イミダゾール化合物またはその薬事上許容される塩を活性成分として含む医薬または医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
例えばＷＯ９６／０３３８８に記載されているものなど、従来、抗炎症活性および／または鎮痛活性を有するイミダゾール誘導体が知られている。しかし、当該文献に開示されている全ての化合物は、そのイミダゾール環がスルホニル基で置換されている。さらに、ＷＯ９６／０３３８８に開示されている化合物は、シクロオキシゲナーゼ−Ｉ（ＣＯＸ−Ｉ）よりもシクロオキシゲナーゼ−ＩＩ（ＣＯＸ−ＩＩ）を選択的に阻害するものである。
【特許文献１】国際公開第９６／０３３８８号パンフレット
【発明の開示】
【０００４】
本発明者らは、イミダゾール化合物の合成とその薬理活性につき鋭意研究をした結果、本発明のイミダゾール化合物が優れたＣＯＸ阻害活性（特にＣＯＸ−Ｉ阻害活性）を有することを見出した。即ち本発明は、ＣＯＸ阻害活性などの薬理活性を有するイミダゾール化合物、当該イミダゾール化合物を含む医薬および医薬組成物に関するものである。
【０００５】
従って本発明の目的は、ＣＯＸ阻害活性を有するイミダゾール化合物を提供することにある。
【０００６】
本発明の他の目的は、ＣＯＸに関係する疾病を治療および／または予防する方法、およびＣＯＸに関係する疾病を治療および／または予防するために使用するイミダゾール化合物を提供することにある。
【０００７】
本発明のさらなる目的は、上記疾病を治療または予防するための医薬の製造に用いられるイミダゾール化合物の使用、およびイミダゾール化合物を含み、痛みを治療および／または予防するために用いられる鎮痛剤を提供することにある。
【０００８】
本発明のさらなる目的は、新規化合物を含む医薬組成物を含有するコマーシャルパッケージを提供することにある。
【０００９】
本発明のイミダゾール化合物は、下記一般式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
2006525320.tif 000003
【００１１】
［式中、
Ｒ1は、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、シクロアルキル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）カルバモイル、ホルミル、低級アルカノイル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、シクロアルキルカルボニルまたはヘテロサイクリックカルボニルを示し；
Ｒ2は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール（低級アルキル）オキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、ホルミルオキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、ハロゲン置換低級アルキルスルホニルオキシまたはカルボキシを示し；
Ｒ3は低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノを示し；
ＸおよびＹは、それぞれＣＨまたはＮを示す。］
またはその薬事上許容される塩と表すことができる。
【００１２】
本明細書の上記または下記記載において、本発明範囲に含まれる様々な定義の好適例を、下記で詳細に説明する。
【００１３】
「低級」の語は、特に断らない限り炭素原子数が１〜６の基を意味する。
【００１４】
従って、「低級アルキル」は、直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素を意味する。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等であり、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルであり、より好ましくはＣ１−Ｃ２アルキルであり、最も好ましくはメチルである。
【００１５】
「ハロゲン原子」にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が含まれ、好適にはフッ素原子または塩素原子であり、より好ましくはフッ素原子である。
【００１６】
「ハロゲン置換低級アルキル」は、上記ハロゲン原子で置換されている上記低級アルキルを意味する。例えば、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、フルオロエチル、クロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロエチル、フルオロプロピル、フルオロブチル、フルオロヘキシル等が含まれ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ４アルキルが好ましく、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２アルキルがより好ましく、フッ素置換メチルがより好ましく、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルが最も好ましい。
【００１７】
「ヒドロキシ置換低級アルキル」は、ＯＨ基で置換されている上記低級アルキルを意味する。例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシイソプロピル、２−ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシイソブチル、ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシヘキシル等が含まれ、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルが好ましく、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ２アルキルがより好ましく、ヒドロキシメチルが最も好ましい。
【００１８】
「シクロアルキル」は、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル等であり、好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、より好ましくはＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり、最も好ましくはシクロプロピルである。
【００１９】
従って、「シクロアルキルカルボニル」は、上記シクロアルキル基で置換されたカルボニル基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、ノルボルニルカルボニル、アダマンチルカルボニル等であり、好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルカルボニルであり、より好ましくはＣ３−Ｃ５シクロアルキルカルボニルである。
【００２０】
「Ｎ−低級アルキルカルバモイル」は、窒素原子が１つの上記低級アルキル基で置換されたカルバモイル基を意味する。例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル等であり、好ましくはＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルバモイルであり、より好ましくはＮ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）カルバモイルである。
【００２１】
「Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）カルバモイル」は、窒素原子が同一または異なった２つの上記低級アルキル基で置換されたカルバモイル基を意味する。例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル、ジブチルカルバモイル、ジイソブチルカルバモイル、ジペンチルカルバモイル、ジヘキシルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、メチルプロピルカルバモイル、ブチルメチルカルバモイル、エチルプロピルカルバモイル、ブチルエチルカルバモイル等であり、好ましくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルバモイルであり、より好ましくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）カルバモイルである。
【００２２】
「低級アルカノイル」は、上記低級アルキル基で置換されたカルボニル基を意味する。例えば、アセチル、プロピオニル（エチルカルボニル）、ブチリル、イソブチリル（イソプロピルカルボニル）、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、ヘイサノイル等であり、好適にはＣ２−Ｃ５アルカノイルであり、より好ましくはＣ２−Ｃ４アルカノイルである。
【００２３】
従って、「低級アルカノイルオキシ」としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ（エチルカルボニルオキシ）、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ（イソプロピルカルボニルオキシ）、ピバロイルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ヘイサノイルオキシ等を例示することができ、好適にはＣ２−Ｃ５アルカノイルオキシであり、より好ましくはＣ２−Ｃ４アルカノイルオキシである。
【００２４】
「低級アルコキシ」は、直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素オキシ基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等であり、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、より好ましくはＣ１−Ｃ２アルコキシであり、最も好ましくはメトキシである。
【００２５】
従って、「低級アルコキシカルボニル」は、−ＣＯ2−低級アルキル基を意味する。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキソキシカルボニル等であり、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルであり、より好ましくはエトキシカルボニルである。
【００２６】
「ヘテロサイクル」は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子等のヘテロ原子を少なくとも１有する５員または６員飽和ヘテロサイクリック基を意味する。この「ヘテロサイクル」としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル等の５員ヘテロサイクリック基；およびピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル等の６員ヘテロサイクリック基が含まれる。
【００２７】
従って、「ヘテロサイクリックカルボニル」としては、ピロリジニルカルボニル、イミダゾリジニルカルボニル、ピラゾリジニルカルボニル、テトラヒドロチオフェニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル、オキサゾリジニルカルボニル、イソキサゾリジニルカルボニル、チアゾリジニルカルボニルといった５員ヘテロサイクリックカルボニル基；およびピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル等の６員ヘテロサイクリックカルボニル基を挙げることができる。当該基としては、窒素原子含有ヘテロサイクリックカルボニルまたは６員ヘテロサイクリックカルボニルが好適であり、ピペリジニルカルボニルがより好ましい。
【００２８】
「アリール（低級アルキル）オキシ」は、アリール基により置換されている上記低級アルコキシ基を意味する。例えば、ベンジルオキシ、ナフチルメチルオキシ、インデニルメチルオキシ、フェネチル、ナフチルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルヘキシル等であり、好適にはアリール（Ｃ１−Ｃ２アルキル）オキシ、より好ましくはアリールメトキシ、最も好ましくはベンジルオキシである。
【００２９】
「低級アルキルスルホニル」は、上記低級アルキル基で置換されているスルホニル基を意味する。例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニル等であり、好適にはＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル、より好ましくはＣ１−Ｃ２アルキルスルホニル、最も好ましくはメタンスルホニルである。
【００３０】
従って、「低級アルキルスルホニルオキシ」としては、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニルオキシ等を挙げることができる。当該基としては、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルオキシが好適であり、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホニルオキシがより好ましく、メタンスルホニルオキシが最も好ましい。
【００３１】
「ハロゲン置換低級アルキルスルホニル」は、上記ハロゲン置換低級アルキル基で置換されているスルホニル基を意味する。例えば、トリフルオロメタンスルホニル等であり、好適にはハロゲン置換Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、より好ましくはハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホニル、最も好ましくはトリフルオロメタンスルホニルである。
【００３２】
従って、「ハロゲン置換低級アルキルスルホニルオキシ」としては、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等を挙げることができる。当該基としては、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルオキシが好適であり、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホニルオキシがより好ましく、トリフルオロメタンスルホニルオキシが最も好ましい。
【００３３】
「低級アルキルアミノ」は、１つの上記低級アルキルで置換されているアミノ基を意味する。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ等であり、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルアミノであり、より好ましくはＣ１−Ｃ２アルキルアミノである。
【００３４】
「ジ（低級アルキル）アミノ」は、同一または異なった２つの上記低級アルキルで置換されているアミノ基を意味する。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ブチルメチルアミノ、エチルプロピルアミノ、ブチルエチルアミノ等であり、好ましくはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノであり、より好ましくはジ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノである。
【００３５】
ＸとＹの組み合わせは、ＸとＹがそれぞれＣＨを示すか、ＸはＮを示しＹはＣＨを示すか、ＸはＣＨを示しＹはＮを示すか、ＸとＹがそれぞれＮを示す。好適にはＸとＹがそれぞれＣＨを示すか、ＸはＮを示しＹはＣＨを示すか、またはＸはＣＨを示しＹはＮを示すが、これら３つの組み合わせの何れも好適である。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は１以上の不斉中心を有し得、その場合にはエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在することがある。本発明には、これらの混合物と分離した個々のアイソマーの両方が含まれるものとする。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物は互変異性体として存在し得、本発明にはこれらの混合物と分離した個々の互変異性体の両方が含まれるものとする。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物とその塩は溶媒和物として存在し得るが、これも本発明の範囲内である。当該溶媒和物としては、水和物が好適である。
【００３９】
また、本発明範囲には、生物学研究に有用な式（Ｉ）の化合物の放射性標識誘導体も含まれる。
【００４０】
本発明のイミダゾール化合物は、常法により塩にすることができる。化合物（Ｉ）の好適な塩は薬事上許容される公知の非毒塩であり、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩やカリウム塩等）やアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩やマグネシウム塩等）のような金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等）、有機酸塩（酢酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等）、無機酸塩（塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩等）、アミノ酸塩（アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）などを挙げることができる。
【００４１】
イミダゾール化合物（Ｉ）には、
式中、
Ｒ1は、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、シクロアルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）カルバモイル、低級アルカノイルまたはシアノを示し；
Ｒ2は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシまたは低級アルコキシを示し；
Ｒ3は低級アルコキシを示し；
ＸおよびＹはそれぞれＣＨを示すか、ＸはＮを示しＹはＣＨを示すか、またはＸはＣＨを示しＹはＮを示す化合物が、好適に含まれる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物の定義において、以下の基が好適である。
（１）Ｒ1が、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、シクロアルキル、カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）カルバモイル、低級アルカノイルまたはシアノを示す。
（２）Ｒ1が、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、シクロアルキルを示す。
（３）Ｒ1が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを示す。
（４）Ｒ1が、Ｃ１−Ｃ２アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ３−Ｃ５シクロアルキルを示す。
（５）Ｒ1が、カルバモイルまたはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４）カルバモイルを示す。
（６）Ｒ1が、カルバモイルまたはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）カルバモイルを示す。
（７）Ｒ1が、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルまたはシアノを示す。
（８）Ｒ2が、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール（低級アルキル）オキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはハロゲン置換低級アルキルスルホニルオキシを示す。
（９）Ｒ2が、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリールメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはハロゲン置換Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルオキシを示す。
（１０）Ｒ2が、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ２アルコキシを示す。
（１１）Ｒ2が、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ２アルコキシを示す。
（１２）Ｒ3が、低級アルコキシまたはヒドロキシを示す。
（１３）Ｒ3が、Ｃ１−Ｃ４アルコキシを示す。
（１４）Ｒ3が、Ｃ１−Ｃ２アルコキシを示す。
（１５）ＸおよびＹが、それぞれＣＨを示す。
（１６）ＸがＮを示しＹがＣＨを示す。
（１７）ＸがＣＨを示しＹがＮを示す。
（１８）ＸおよびＹが、それぞれＮを示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、下記プロセスにより製造することができる。
【００４４】
プロセスＡ（１）
【００４５】
【化２】
2006525320.tif 000004
【００４６】
上記式中、ＸとＹは前述したものと同義を示す。Ｒ1（ａ）、Ｒ2（ａ）およびＲ3（ａ）は、それぞれＲ1、Ｒ2およびＲ3の定義において、当該プロセスに影響を与えない基を示す。特にＲ1（ａ）は、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、シクロアルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）カルバモイル、ホルミル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、シアノまたはシクロアルキルカルボニルを示し；Ｒ2（ａ）は、ハロゲン原子、シアノ、低級アルコキシ、アリール（低級アルキル）オキシ、低級アルコキシカルボニル、ホルミルオキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシまたはハロゲン置換低級アルキルスルホニルオキシを示し；Ｒ3（ａ）は低級アルコキシを示す。「Ｈａｌ」はハロゲン原子を示し、特に塩素原子または臭素原子を示す。
【００４７】
プロセスＡ（１）は、Ｒ1〜Ｒ3が反応性基ではない化合物（Ｉ）である化合物（Ｉａ）を製造する工程である。
【００４８】
当該プロセスは、塩基の存在下で化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を反応させ、イミダゾール環を形成することにより行なう。
【００４９】
化合物（ＩＩ）は市販のものがあれば購入すればよいが、後述するプロセスＢにより合成することができるし、或いは他の一般的方法により市販化合物から製造してもよい。化合物（ＩＩＩ）は市販のものがあれば購入すればよいが、化合物（Ｉａ）を合成するための出発原料化合物である化合物（ＩＩＩ）の構造は比較的シンプルなので、一般的方法により市販化合物から製造してもよい。
【００５０】
当該プロセスで使用する溶媒は、当該反応において不活性なものであれば特に制限されないが、好適には、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール；ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル；これらの混合溶媒が含まれる。
【００５１】
当該プロセスで塩基性条件とするために用いる塩基は、本反応を促進できるものであれば特に制限されないが、例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウムや炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩；炭酸リチウム、炭酸ナトリウムや炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩；炭酸マグネシウムや炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属の炭酸塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物などを挙げることができ、好適にはアルカリ金属の炭酸水素塩であり、特に炭酸水素ナトリウムである。
【００５２】
反応温度は出発原料や溶媒等にもよるが、通常は５０℃から１５０℃であり、好適には６０℃から１００℃であり或いは加熱還流する。
【００５３】
反応時間は出発原料、溶媒、反応温度等にもよるが、通常は１時間から１日間であり、好適には２時間から１２時間である。
【００５４】
反応後は反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮する。次いで水を加え、酢酸エチルなど水と不溶な有機溶媒で抽出する。有機相を水などで洗浄し、無水硫酸マグネシウムや無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後に減圧濃縮する。目的化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィや再結晶等の公知方法で精製すればよい。
【００５５】
原料化合物によっては、ヘテロ環は形成されてもイミダゾール環が形成されない場合がある。その様な場合には、イミダゾール環を形成するための脱水素プロセスが必要となる。
【００５６】
脱水素プロセスは、加熱および酸性条件下で行なわれる。
【００５７】
当該プロセスで使用する溶媒は特に制限されないが、例えば酢酸や硫酸等を用いることができる。
【００５８】
反応温度は出発原料や溶媒等にもよるが、通常は５０℃から２００℃であり、好適には８０℃から１５０℃である。
【００５９】
反応時間は出発原料や溶媒、反応温度等にもよるが、通常は３０分間から５時間であり、好適には１時間から３時間である。
【００６０】
反応後は反応混合物を塩基性水に注ぎ、酢酸エチルなど水と不溶な有機溶媒で抽出する。有機相を水などで洗浄し、無水硫酸マグネシウムや無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後に減圧濃縮する。目的化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィや再結晶等の公知方法で精製すればよい。
【００６１】
化合物（Ｉａ）は、次のプロセスによっても合成することができる。
【００６２】
プロセスＡ（２）
【００６３】
【化３】
2006525320.tif 000005
【００６４】
上記式中、Ｒ1（ａ）、Ｒ2（ａ）、Ｒ3（ａ）、Ｘ、ＹおよびＨａｌは、前述したものと同義を示す。
【００６５】
プロセスＡ（２）は、Ｒ1〜Ｒ3が反応性基ではない化合物（Ｉ）である化合物（Ｉａ）を製造する工程である。
【００６６】
当該プロセスでは、先ず、化合物（Ｖ）を合成するために、化合物（ＩＩ）を化合物（ＩＶ）と縮合させる（プロセスＡ（２）−１）。
【００６７】
プロセスＡ（２）−１は、ヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で行なう。
【００６８】
化合物（ＩＶ）は市販のものがあれば購入すればよいが、化合物（ＩＶ）は比較的シンプルな構造を有するので、一般的方法により市販化合物から製造してもよい。
【００６９】
当該プロセスで使用する溶媒は、当該反応において不活性なものであれば特に制限されないが、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテルを含み、好適にはテトラヒドロフランを含む。
【００７０】
反応温度は出発原料や溶媒等にもよるが、通常は５０℃から２００℃であり、好適には５０℃から１２０℃であり、或いは加熱還流条件とする。
【００７１】
反応時間は出発原料や溶媒、反応温度等にもよるが、通常は１時間から２日間であり、好適には１時間から５時間であり、或いは一晩とする。
【００７２】
反応が十分に進まない場合には、さらに化合物（ＩＶ）を加えてもよい。
【００７３】
反応後は、常法により目的化合物（Ｖ）を反応混合物から集める。例えば、反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した後に水へ注ぎ、酢酸エチルなど水と不溶な溶媒で抽出する。有機相を水などで洗浄し、無水硫酸マグネシウムや無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後に減圧濃縮する。目的化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィや再結晶等の公知方法で精製すればよい。
【００７４】
プロセスＡ（２）−２は、触媒の存在下でイミダゾール環を形成する酸化プロセスである。
【００７５】
当該プロセスで用いる酸化触媒は、４，５−ジヒドロ−イミダゾール誘導体（Ｖ）からイミダゾール誘導体を得る反応を触媒できるものであれば特に制限されないが、酸化マンガン（ＩＶ）（ＭｎＯ2）を用いることができる。
【００７６】
当該プロセスで使用する溶媒は、当該反応において不活性なものであれば特に制限されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスフォリックトリアミド等のアミド；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素等を含む。
【００７７】
反応温度は出発原料や溶媒等にもよるが、通常は５０℃から２００℃であり、好適には８０℃から１２０℃であり、或いは加熱還流条件とする。
【００７８】
反応時間は出発原料や溶媒、反応温度等にもよるが、通常は１時間から２４時間であり、好適には２時間から１２時間である。
【００７９】
反応が十分に進まない場合には、さらに触媒を加えてもよい。
【００８０】
反応後は反応混合物を室温まで冷却し、触媒を濾別する。有機物フラクションを減圧濃縮し、塩基性水へ注ぎ、酢酸エチルなど水と不溶な有機溶媒で抽出する。有機相を水などで洗浄し、無水硫酸マグネシウムや無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後に減圧濃縮する。目的化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィや再結晶等の公知方法で精製すればよい。
【００８１】
化合物（Ｉａ）は、有機化学分野の当業者にとり自明な方法で官能基変換することによって、化合物（Ｉ）とすることができる。その様は反応としては、例えば以下に示すものがある。
【００８２】
プロセスＡ（３）
【００８３】
【化４】
2006525320.tif 000006
【００８４】
上記式中、ＲはＨ、低級アルキルまたはアリール（低級アルキル）基を示すが、特に限定されない。「Ｔｆ」は、保護基であるトリフルオロメタンスルホニル基を示す。
【００８５】
４，５−ジヒドロイミダゾール化合物（Ｖ）は、上記官能基変換により化合物（ＩＸ）へ変換することができる。
【００８６】
プロセスＡ（４）
【００８７】
【化５】
2006525320.tif 000007
【００８８】
化合物（ＩＸ）またはその薬事上許容される塩も、ＣＯＸ阻害活性を有する。従って、化合物（ＩＸ）またはその薬事上許容される塩も、医薬として有用である。
【００８９】
化合物（ＩＩ）は、購入する他、以下のプロセスにより化合物（ＶＩ）と（ＶＩＩ）から合成することができる。
【００９０】
プロセスＢ（１）
【００９１】
【化６】
2006525320.tif 000008
【００９２】
上記式中、Ｒ2（ａ）、Ｒ3（ａ）、ＸおよびＹは、前述したものと同義を示す。
【００９３】
プロセスＢ（１）は、プロセスＡ（１）とＡ（２）の原料化合物である化合物（ＩＩ）を製造する工程である。
【００９４】
化合物（ＶＩ）と（ＶＩＩ）は市販のものがあれば購入すればよいが、化合物（ＩＩ）を製造するための原料化合物の構造は比較的シンプルであることから、一般的方法により市販化合物から製造してもよい。
【００９５】
当該プロセスでは、先ず、化合物（ＶＩＩ）の溶液へ強塩基を加える。
【００９６】
当該プロセスで用いる強塩基は特に制限されないが、水素化リチウム、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；などが含まれる。
【００９７】
当該プロセスでの溶媒は、当該工程で不活性なものであれば特に制限されないが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスフォリックトリアミドなどのアミド；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド；等を含む。
【００９８】
反応温度は出発原料や溶媒等にもよるが、通常は−１０℃から室温であり、好適には室温とする。
【００９９】
反応時間は出発原料や溶媒、反応温度等にもよるが、通常は５分間から１時間であり、好適には１０分間から４０分間である。
【０１００】
好適には、当該プロセスを窒素ガスなどの不活性ガス中で行なう。
【０１０１】
当該プロセスでは、次いで反応混合物へ化合物（ＶＩ）を加える。
【０１０２】
反応温度は出発原料や溶媒等にもよるが、通常は−１０℃から室温であり、好適には室温とする。
【０１０３】
反応時間は出発原料や溶媒、反応温度等にもよるが、通常は１時間から２４時間であり、好適には２時間から一晩である。
【０１０４】
反応後は、過剰の強塩基を分解するための反応混合液を氷水へ注ぐ。次いで、目的化合物を沈殿として濾過により集めることができる。必要であれば、ジイソプロピルエーテルなどの溶媒で洗浄する。さらに、目的化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィ、再結晶等の公知方法で精製するが、それ以上精製することなく次の工程で用いてもよい。
【０１０５】
プロセス（ＩＩ）は、購入する他、化合物（ＶＩＩ）と（ＶＩＩＩ）から以下のプロセスにより製造することができる。
【０１０６】
プロセスＢ（２）
【０１０７】
【化７】
2006525320.tif 000009
【０１０８】
上記式中、Ｒ2（ａ）、Ｒ3（ａ）、ＸおよびＹは、前述したものと同義を示す。
【０１０９】
プロセスＢ（２）は、Ｒ2（ａ）がシアノ基よりも求核攻撃され易い低級アルコキシカルボニルなどの基である場合に、化合物（ＩＩ）を製造するためのもう１つの方法である。
【０１１０】
当該プロセスでは、化合物（ＶＩＩ）と（ＶＩＩＩ）を酸性条件で縮合する。
【０１１１】
化合物（ＶＩＩ）は市販のものがあれば購入すればよいが、一般的方法により市販化合物から製造してもよい。
【０１１２】
化合物（ＶＩＩＩ）は常法により製造することができる。即ち、先ずチオアセトアミドによりニトリル化合物をチオアミド化合物に変換し、次いでメチル化する。
【０１１３】
当該プロセスで用いる溶媒は、当該反応で不活性なものであれば特に制限されないが、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル；これらの混合溶媒などを含む。
【０１１４】
当該プロセスで酸性条件とするための酸は、通常の反応で酸性触媒として用いられる用いられるものであれば特に制限されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸を含む。
【０１１５】
反応温度は出発原料や溶媒等にもよるが、通常は５０℃から１５０℃であり、好適には加熱還流する。
【０１１６】
反応時間は出発原料や溶媒、反応温度等にもよるが、通常は３０分間から５時間であり、好適には２時間から４時間である。
【０１１７】
反応後は、反応混合液を塩基性水に注ぎ、酢酸エチルなど水と不溶な有機溶媒で抽出する。有機相を無水硫酸マグネシウムや無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮する。必要であれば、ジイソプロピルエーテルなどの溶媒で洗浄する。さらに、目的化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィ、再結晶等の公知方法で精製するが、それ以上精製することなく次の工程で用いてもよい。
【０１１８】
上記プロセス（プロセスＡとＢ）において、全ての原料化合物や生成化合物は塩であってもよい。上記プロセスの化合物は、常法により塩にすることができる。
【０１１９】
反応性基を有する上記化合物は、適宜保護や脱保護を行なってもよい。これら反応（保護または脱保護工程）では、保護基の種類や反応条件は、「PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS Second Edition」T．W．GreenとP．G．M．Wuts，John  Wiley＆Sons，INC．を参照することができる。
【０１２０】
治療のために、本発明の化合物（Ｉ）とその薬事上許容される塩は、活性成分としての当該化合物と、経口、非経口または外用に適した薬事上許容される有機または無機の固体または液体賦形剤を含む医薬製剤の形で用いることができる。当該医薬製剤は、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、顆粒、吸入剤、座薬、溶液、ローション、分散液、エマルション、軟膏、ゲル、クリーム等の剤形とすることができる。必要な場合には、助剤、安定化剤、湿潤剤や乳化剤、緩衝剤や他の一般的に用いられる添加剤をこれら製剤に配合してもよい。
【０１２１】
さらに、上記医薬組成物と、上記効果を述べた記載を含むコマーシャルパッケージも有用である。
【０１２２】
治療に有効な化合物（Ｉ）の投与量は、個々の患者の年齢や状態等にもよるが、約０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇという化合物（Ｉ）の１回当たりの平均投与量は、上記疾患の治療にとり有効であり得る。一般的には、０．０１ｍｇ／体重〜１０００ｍｇ／体重の量を１日に投与することができる。
【実施例】
【０１２３】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明することのみを目的とするものである。
【０１２４】
本発明は実施例により十分に説明されているが、当業者にとり種々の変更や修飾が当然であろうことは理解される。従って、その様な変更や修飾が本発明の範囲を逸脱するものでない限り、それらは本発明範囲に含まれるものであると解釈されるべきである。
【０１２５】
実施例１−１  Ｎ1−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシベンズアミジン
窒素雰囲気下、４−ブロモアニリン（３．８８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）溶液へ、ＮａＨ（５６８ｍｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。当該混合液を３０分間撹拌した後、４−メトキシベンゾニトリル（３．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合液を一晩撹拌した後、３００ｍＬの氷水へ注いだ。沈殿を濾過により集め、イソプロピルエーテルで洗浄することによって、５．５３ｇの白色固体である目的化合物を得た（８０．４％）。
IR（KBr，cm-1）：3473，3357，2958，1612，1249，1174，1103，1074，1030，837
NMR（DMSO-d6，δ）：3.80（3H，s），6.32（2H，brs），6.78（2H，d，J=9Hz），6.96（2H，d，J=9Hz），7.42（1H，d，J=8Hz），7.92（2H，d，J=8Hz）
MS：305（M+H）+（79Br），307（M+H）+（81Br）。
【０１２６】
実施例１−２  １−（４−ブロモフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール
実施例１−１で得たＮ１−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシベンズアミジン（２．０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（８２６ｍｇ、９．８３ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２０ｍｌ）溶液へ、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノン（２．０ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合液を８０℃で２時間加熱した。当該反応混合液を室温まで冷却し、濾過した。有機相を減圧乾燥した。残渣を酢酸（２０ｍＬ）中１１０℃で２．５時間加熱した。反応混合液を氷水（１００ｍｌ）へ注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２０ｇ）で残渣を精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することによって、６６０ｍｇの目的化合物を得た（２５．４％）。
MP：140-141℃
IR（KBr，cm-1）：3140，2970，1487，1294，1252，1149，1122，1026，833
NMR（DMSO-d6，δ）：3.75（3H，s），6.92（2H，d，J=9Hz），7.27（2H，d，J=9Hz），7.36（2H，d，J=9Hz），7.71（2H，d，J=2Hz），8.18（1H，s）
MS：397（M+H）+（79Br），399（M+H）+（81Br）。
【０１２７】
実施例２−１  ４−メトキシ−Ｎ1−（２−メトキシ−５−ピリジニル）ベンズアミジン
４−メトキシベンゾニトリルと５−アミノ−２−メトキシピリジンを用いて、実施例１−１と同様の方法により反応を行なうことによって、４．５７ｇの目的化合物を得た（７８．８％）。
IR（KBr，cm-1）：3452，3334，3205，2946，1606，1483，1273，1246，1176，1028，841
NMR（DMSO-d6，δ）：3.80（3H，s），3.82（3H，s），6.36（2H，brs），6.76（1H，d，J=9Hz），6.96（2H，d，J=9Hz），7.20（1H，dd，J=9Hzおよび3Hz），7.67（1H，d，J=3Hz），7.94（2H，d，J=9Hz）
MS：258（M+H）+。
【０１２８】
実施例２−２  ２−（４−メトキシフェニル）−１−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
実施例２−１で得た４−メトキシ−Ｎ1−（２−メトキシ−５−ピリジニル）ベンズアミジンを用いて、実施例１−２と同様の方法により反応を行なうことによって、２−（４−メトキシフェニル）−１−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾールを得た。次いで、得られた当該化合物を酢酸エチルに溶解し、塩化水素の４Ｎ酢酸エチル溶液で処理することによって、３９９ｍｇの白色アモルファス固体である目的化合物を得た（１４．７％）。
NMR（DMSO-d6，δ）：3.75（3H，s），3.89（3H，s），6.80-7.05（3H，m），7.31（2H，d，J=9Hz），7.43（1H，d，J=9Hz），7.74（1H，dd，J=9Hzおよび2Hz），8.17（1H，s），8.27（1H，s）
MS：350（M+H）+（free）。
【０１２９】
実施例３−１  Ｎ1−（４−メトキシフェニル）−２−メトキシ−５−アミジノピリジン
窒素雰囲気下、ｐ−アニシジン（２．７５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液へ、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウムの１．０Ｍテトラヒドロフラン（２３．５ｍｌ、２３．５ｍｍｏｌ）溶液を室温で加えた。当該混合液を２０分間撹拌した後、６−メトキシニコチノニトリル（３．０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合液を４時間撹拌した後、３００ｍＬの氷水へ注いだ。沈殿を濾過により集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄することによって、３．３６ｇの目的化合物（混合物）を得た（５８．４％）。当該化合物は、それ以上精製することなく用いた。
NMR（DMSO-d6，δ）：3.73（3H，s），3.90（3H，s），6.27（2H，brs），6.70-7.00（5H，m），8.24（1H，dd，J=9Hzおよび2Hz），8.72（1H，d，J=2 Hz）
MS：258（M+H）+。
【０１３０】
実施例３−２  １−（４−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール
実施例３−１で得たＮ1−４−メトキシ−２−メトキシ−５−アミジノピリジンを用いて、実施例１−２と同様のにより反応を行なうことによって、５２６．６ｍｇの無色結晶である目的化合物を得た（２１．５％）。
MP：90-92℃
IR（KBr，cm-1）：3141，3107，1604，1518，1294，1248，1159，1118，835
NMR（DMSO-d6，δ）：3.81（3H，s），3.83（3H，s），6.81（1H，d，J=9Hz），7.05（2H，d，J=9Hz），7.38（2H，d，J=9Hz），7.65（1H，dd，J=9Hzおよび2Hz），8.08（1H，d，J=2Hz），8.17（1H，s）
MS：350（M+H）+。
【０１３１】
実施例４−１  ４−シアノ−４，５−ジヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例３−１で得たＮ1−４−メトキシ−２−メトキシ−５−アミジノピリジンのテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）懸濁液へ、２−クロロアクリロニトリルとジイソプロピルエチルアミンを順次加えた。当該反応混合液を７０℃に加熱した。５時間後、さらに１．０７ｍｌの２−クロロアクリロニトリルを加え、一晩加熱還流した。当該反応混合液を室温まで冷却し、濾過し、溶媒を減圧留去した。酢酸エチルを溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２４ｇ）で粗混合物を精製することによって、４６０ｍｇの目的化合物を得た（５４．９％）。当該化合物は、それ以上精製することなく実施例４−２で用いた。
【０１３２】
実施例４−２  ４−シアノ−１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例４−１で得た残渣と酸化マグネシウム（ＩＶ）（ＭｎＯ2）（１．３ｇ、１０ｅｑ）のトルエン（１０ｍｌ）懸濁液を、８５℃で５．５時間加熱した。当該反応混合液へ、酸化マグネシウム（ＩＶ）（０．６５ｇ、５当量）を加え、１１０℃で３時間加熱した。当該混合液を冷却した後、セライトにより濾過し、有機相を濃縮した（３９６ｍｇ）。クロロホルム／メタノール（５０／１→１５／１）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１２ｇ）で得られた粗混合物を精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することによって、２００．８ｍｇの無色結晶状である目的化合物を得た（２４．１％、実施例４−１と４−２を通じた収率）。
MP：130-132℃
IR（KBr，cm-1）：3132，2949，2233，1604，1516，1466，1292，1254，1024，835
NMR（DMSO-d6，δ）：3.81（3H，s），3.84（3H，s），6.81（1H，d，J=9Hz），7.06（2H，d，J=9Hz），7.37（2H，d，J=9Hz），7.62（1H，dd，J=9Hzおよび2Hz），8.10（1H，d，J=2Hz），8.47（1H，s）
MS：307（M+H）+。
【０１３３】
実施例５−１  Ｎ1−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メトキシ−５−アミジノピリジン
４−ベンジルオキシアニリン塩酸塩を用いて、実施例３−１と同様の反応を行なうことによって、８．７ｇの目的化合物を得た（７１．７％）。
IR（KBr，cm-1）：3488，3396，3031，2958，1635，1502，1373，1236，1103，1020，840
NMR（DMSO-d6，δ）：3.90（3H，s），5.06（2H，s），6.28（2H，brs），6.70-7.05（5H，m），7.25-7.60（5H，m），8.24（1H，dd，J=9Hzおよび2Hz），8.72（1H，d，J=2Hz）
MS：334（M+H）+。
【０１３４】
実施例５−２  １−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール
実施例５−１で得たＮ1−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メトキシ−５−アミジノピリジンを用いて、実施例１−２と同様の方法で反応を行なうことによって、２．２７ｇの目的化合物を得た（４４．５％）。
IR（KBr，cm-1）：3064，2950，1290，1244，1157，1122，1022，835
NMR（DMSO-d6，δ）：3.84（3H，s），5.16（2H，s），6.81（1H，d，J=9Hz），7.05-7.58（9H，m），7.65（1H，dd，J=9Hzおよび2Hz），8.08（1H，d，J=2Hz），8.17（1H，s）
MS：426（M+H）+。
【０１３５】
実施例６  １−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール
実施例５−２で得た１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（２．２５ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）のシクロヘキセン（２２ｍＬ）とエタノール（４５ｍＬ）との溶液へ、２０％水酸化カルシウム・オン・カーボン（５５０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を２時間加熱還流しつつ撹拌した。当該混合液を室温まで冷却した後、セライトで濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、次いで残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することによって、１．３１ｇの白色固体である目的化合物を得た（７３．９％）。
MP：198-200℃
IR（KBr，cm-1）：3600-2600，1469，1292，1247，1159，1126，833
NMR（CDCl3，δ）：3.91（3H，s），6.67（1H，brs），6.73（1H，d，J=9Hz），6.87（2H，d，J=9Hz），7.11（2H，d，J=9Hz），7.43（1H，s），7.86（1H，dd，J=9Hzおよび2Hz），8.03（1H，d，J=2Hz）
MS：336（M+H）+。
【０１３６】
実施例７  ２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール
実施例６で得た１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（６００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１９０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１２ｍｌ）中混合物へ、アイスバスを用いつつトリフルオロスルホン酸無水物を滴下し、４．５時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、反応を停止させた。当該反応混合物をクロロホルムと水との間で分液した。水と続いて飽和食塩水により有機相を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０ｇ）で残渣を精製することによって、５９３ｍｇの目的化合物を得た（７０．９％）。
IR（KBr，cm-1）：3118，3062，1421，1255，1219，1136，891
NMR（CDCl3，δ）：3.92（3H，s），6.71（1H，d，J=9Hz），7.30-7.48（4H，m），7.50（1H，s），7.66（1H，dd，J=9Hzおよび2Hz），8.08（1H，d，J=2Hz）
MS：467（M+H）+。
【０１３７】
実施例８  １−（４−シアノフェニル）−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール
実施例７で得た２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（１５０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５ｍｌ）溶液へ、窒素雰囲気下、シアン化亜鉛（Ｚｎ（ＣＮ）2）（３８ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）（１８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。当該混合物を８５℃で２日間撹拌した。当該混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分液した。有機相を水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。トルエン／酢酸エチル（１０：１）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２０ｇ）で残渣を精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することによって、５７．２ｍｇの白色固体である目的化合物を得た（５１．８％）。
MP：155-158℃
IR（KBr，cm-1）：3120，2250，1606，1250，1122，822
NMR（DMSO-d6，δ）：3.85（3H，s），6.82（1H，d，J=9Hz），7.61（1H，dd，J=9Hzおよび2Hz），7.65（2H，d，J=9Hz），8.03（2H，d，J=9Hz），8.12（1H，d，J=2Hz），8.36（1H，s）
MS：345（M+H）+。
【０１３８】
実施例９  ４−エトキシカルボニル−１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
Ｎ1−（４−メトキシフェニル）−４−メトキシベンズアミジン（０．６５ｇ）、ブロモピルビン酸エチル（０．６４ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．８５ｇ）のエタノール（７ｍｌ）中混合物を、一晩加熱還流しつつ撹拌した。当該反応混合物を室温まで冷却した後、濾過し、減圧濃縮した。その後、残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧濃縮した。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（５／１→２／１）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、２４４ｍｇのオイル状の目的化合物を得た（２７．３％）。
IR（Neat，cm-1）：3437，3392，3367，3217，3140，3072，2966，2843，1803，1699，1651，1614
NMR（DMSO-d6，δ）：1.29（3H,t，J=7.1Hz），3.74（3H，s），3.80（3H，s），4.27（2H，q，J=7.1Hz），6.88（2H，dd，J=6.8Hzおよび2.1Hz），7.02（2H，dd，J=6.7Hzおよび2.1Hz），7.26（2H，dd，J=5.0Hzおよび2.1Hz），7.28（2H，dd，J=6.7Hzおよび2.1Hz），8.02（1H，s）
MS：353（M+H）+。
【０１３９】
実施例１０  ４−カルバモイル−１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例９で得た４−エトキシカルボニル−１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（２４４ｍｇ）とナトリウムメトキシド（１１２ｍｇ）のホルムアミド（２ｍｌ）中混合物を、１００℃で２時間撹拌した。当該反応混合液を室温まで冷却した後、水に注いだ。酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１／１→０／１）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、７３ｍｇの目的化合物を得た（３２．６％）。
MP：167-169℃
IR（KBr，cm-1）: 3427，3342，3276，3155，2964，2841，1672，1610
NMR（DMSO-d6，δ）：3.74（3H，s），3.80（3H，s），6.87-6.89（2H，m），7.00-7.03（2H，m），7.20（1H，s），7.26-7.29（4H，m），7.43（1H，s），7.77（1H，s）
MS：324（M+H）+。
【０１４０】
実施例１１  ４−シアノ−１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
実施例１０で得た４−カルバモイル−１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（７３ｍｇ）とオキシ塩化リン（６３μｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。当該反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧濃縮した。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２／１）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製した。フラクションを集めた後に溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解した。塩化水素の４Ｎ酢酸エチル溶液（５６ｍｌ）を当該溶液へ加えた。生じた沈殿を濾過により集め、イソプロピルエーテルで洗浄することによって、３８ｍｇの目的化合物を得た（４９．２％）。
MP：142-143℃
IR（KBr，cm-1）: 3425，3407，3132，3076，3043，3026，2962，2929，2835，2231，1608
NMR（DMSO-d6，δ）：3.74（3H，s），3.80（3H，s），6.55（1H，s），6.88-6.91（2H，m），7.03-7.05（2H，m），7.25-7.32（4H，m），8.39（1H，s）
MS：306（free）（M+H）+。
【０１４１】
実施例１２−１  ４−シアノ−４，５−ジヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
Ｎ1−（４−メトキシフェニル）−４−メトキシベンズアミジン（５ｇ）、２−クロロシアノエチレン（２．０１ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．３８ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中混合物を、加熱還流しつつ６時間撹拌した。さらに２−クロロシアノエチレン（２．０１ｍｌ）を加え、当該混合物を一晩加熱還流した。当該反応混合物を室温まで冷却した後に減圧濃縮した。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１／１）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製することによって、３．２８ｇのオイル状の目的化合物を得た（６３．７％）。
IR（Neat，cm-1）：3283，3217，3114，3055，3003，2958，2839，2243，2048，1896，1732，1606
NMR（DMSO-d6，δ）：3.70（3H，s），3.74（3H，s），4.11-4.19（2H，m），5.20（1H，dd，J=10.5Hzおよび8.2Hz），6.81-6.97（6H，m），7.32-7.37（2H，m）
MS：308（M+H）+。
【０１４２】
実施例１２−２  ４−シアノ−１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例１２−１で得た４−シアノ−４，５−ジヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（２．７ｇ）と酸化マンガン（ＩＶ）（ＭｎＯ2）（３．８２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）懸濁液を、１００℃で４時間撹拌した。当該反応混合液を濾過した後に水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出して硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液を０℃で撹拌しつつ、オキシ塩化リン（２．４６ｍｌ）を加えた。当該反応混合物を室温で１時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぎ、酢酸エチルで抽出して硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することによって２．１１ｇの目的化合物を得た（７８．７％）。
MP：132-134℃
NMR（DMSO-d6，δ）：3.74（3H，s），3.80（3H，s），6.87-6.93（2H，m），7.02-7.08（2H，m），7.23-7.34（4H，m），8.39（1H，s）
MS：306（M+H）+。
【０１４３】
実施例１３  ４−シアノ−１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
塩化水素の４Ｎ酢酸エチル溶液（２５４μｌ）を、実施例１２−２で得た４−シアノ−１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（３００ｍｇ）の酢酸エチル（１ｍｌ）溶液へ加えた。生じた沈殿を濾過により集め、イソプロピルエーテルで洗浄することによって、３００ｍｇの目的化合物を得た（８６．４％）。
MP：142-143℃
IR（KBr，cm-1）：3425，3407，3132，3076，3043，3026，2962，2929，2835，2231，1608.
NMR（DMSO-d6，δ）：3.74（3H，s），3.80（3H，s），6.55（1H，s），6.88-6.91（2H，m），7.03-7.05（2H，m），7.25-7.32（4H，m），8.39（1H，s）
MS：306（free）（M+H）+。
【０１４４】
実施例１４  ４−エトキシカルボニル−１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
４−シアノ−１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（３１５ｍｇ）と塩化水素の４Ｎエタノール溶液（６．２ｍｌ）の混合物を、加熱還流しつつ１時間撹拌した。当該反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で注いだ。酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１／１）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、０．２６ｇの目的化合物を得た（７１．５％）。
MP：142-143℃
IR（Neat，cm-1）：3437，3392，3367，3217，3140，3072，2966，2843，1803，1699，1651，1614
NMR（DMSO-d6，δ）：1.29（3H,t，J=7.1Hz），3.74（3H，s），3.80（3H，s），4.27（2H，q，J=7.1Hz），6.88（2H，dd，J=6.8Hzおよび2.1Hz），7.02（2H，dd，J=6.7Hzおよび2.1Hz），7.26（2H，dd，J=5.0Hzおよび2.1Hz），7.28（2H，dd，J=6.7Hzおよび2.1Hz），8.02（1H，s）
MS：353（M+H）+。
【０１４５】
実施例１５  ４−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例１４で得た４−エトキシカルボニル−１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（５ｍｌ）の溶液を−７８℃で撹拌しつつ、ジイソプロピルアルミニウムハイドライドの１Ｎトルエン溶液（３．７６ｍｌ）を滴下し、−７８℃で２時間撹拌した。当該反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後、１Ｎ塩酸を加え、水で抽出した。水相を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。当該溶液を減圧濃縮した後、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１／１）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、０．１４ｇの目的化合物を得た（３０％）。
IR（Neat，cm-1）：3369，3307，3224，3076，3006，2939，2837，1676，1608
NMR（DMSO-d6，δ）：3.73（3H，s），3.79（3H，s），4.42（2H，d，J=5.6Hz），4.96（1H，t，J=5.6Hz），6.85（2H，d，J=8.8Hz），7.00（2H，d，J=8.9Hz），7.15-7.25（5H，m）
MS：311（M+H）+。
【０１４６】
実施例１６  ４−ホルミル−１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
塩化オキサリル（１１８μｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を−７８℃で撹拌しつつ、ジメチルスルホキシド（１２５μｌ）を加えた。−７８℃で１０分間撹拌した後、実施例１５で得た４−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．２１ｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を加え、−７８℃で１時間撹拌した。当該反応混合液へトリエチルアミン（０．６６ｍｌ）を加え、０℃で２０分間撹拌した。当該混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することによって、１２０ｍｇのオイル状の目的化合物を得た（５７．５％）。
IR（Neat，cm-1）：3126，3057，3005，2960，2837，2760，2551，2048，1685，1610
NMR（CDCl3，δ）：3.83（3H，s），3.86（3H，s），6.81（2H，dd，J=6.9Hzおよび2.0Hz），6.94（2H，dd，J=6.8Hzおよび2.1Hz），7.16（2H，dd，J=6.7Hzおよび2.2Hz），7.36（2H，dd，J=6.7Hzおよび2.1Hz），7.16（1H，s），9.98（1H，s）
MS：309（M+H）+。
【０１４７】
実施例１７  ４−ジフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
実施例１６で得た４−ホルミル−１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１２０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液へ、０℃で撹拌しつつジエチルアミノサルファトリフルオライド（１５４μｌ）を加えた。当該反応混合液を室温で一晩撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ注いだ。酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１／１）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製した。フラクションを集めた後に溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解した。塩化水素の４Ｎ酢酸エチル溶液（９７μｌ）を加えた。生じた沈殿を濾過で集め、イソプロピルエーテルで洗浄することによって、２４ｍｇの目的化合物を得た（１６．８％）。
MP：150-153℃
IR（KBr，cm-1）：3454，3433，3265，3101，3060，2958，2837，2735，2659，2563，1606
NMR（DMSO-d6，δ）：3.76（3H，s），3.80（3H，s），6.84（1H，t，J=56.2Hz），6.91-6.97（2H，s），7.02-7.08（2H，m），7.28-7.38（4H，m），7.93（1H，t，J=2.2Hz）
MS：331（free）（M+H）+。
【０１４８】
実施例１８  ４−カルボキシ−１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
４−シアノ−１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１．５ｇ）と５０％硫酸（１６ｍｌ）の混合物を、加熱還流しつつ1時間撹拌した。当該反応混合物を室温まで冷却した後、６％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで洗浄した。水相を濃塩酸により酸性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。生じた沈殿を濾過により集め、イソプロピルエーテルで洗浄することによって、１．１８ｇの目的化合物を得た（７４．１％）。
MP：102-105℃
IR（KBr，cm-1）：3427，3269，3174，3141，3086，3005，2965，2910，2839，1678，1610
NMR（DMSO-d6，δ）：3.76（3H，s），3.813（3H，s），6.89（2H，dt，J=7.0Hzおよび2.0Hz），7.03（2H，dt，J=7.2Hzおよび2.0Hz），7.26-7.32（4H，m），7.97（1H，s）
MS：325（M+H）+。
【０１４９】
実施例１９  ４−エチルメチルカルバモイル−１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例１８で得た４−カルボキシ−１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１７０ｍｇ）、Ｎ−エチルメチルアミン（４５μｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７１ｍｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。当該反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１／１）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製した。生じた沈殿を濾過で集め、イソプロピルエーテルで洗浄することによって、７２ｍｇの目的化合物を得た（３７．６％）。
MP：138-139 ℃
IR（KBr，cm-1）：3124，3068，3006，2966，2929，2841，1603
NMR（DMSO-d6，δ）：1.05-1.29（3H，m），2.91-3.03（2H，m），3.33-3.56（2H，m），3.74（3H，s），3.80（3H，s），3.91-4.06（1H，m），6.88（2H，dt，J=8.8Hzおよび1.8Hz），7.02（2H，dt，J=8.8Hzおよび2.0Hz），7.23-7.30（4H，m），7.72（1H，s）
MS：366（M+H）+。
【０１５０】
実施例２０  ４−シクロプロピル−１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
Ｎ1−（４−メトキシフェニル）−４−メトキシベンズアミジン（１ｇ）、２−ブロモ−１−シクロプロピルエタノン（１．２７ｇ）および炭酸水素ナトリウム（６５６ｍｇ）の２−プロパノール（１０ｍｌ）中混合物を、加熱還流しつつ一晩撹拌した。当該反応混合物を室温まで冷却した後、濾過して濾液を減圧濃縮した。次いで、残渣を水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、１時間加熱還流した。当該混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ注いだ。酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３／１）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製した。フラクションを集めた後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解した。塩化水素の４Ｎ酢酸エチル溶液（１７５μｌ）を加えた。生じた沈殿を濾過により集め、イソプロピルエーテルで洗浄することによって、２００ｍｇの目的化合物を得た（１４．４％）。
MP：180-181℃
IR（KBr，cm-1）：3273，3051，2966，2935，2906，2835，2740，2640，2592，1610
NMR（DMSO-d6，δ）：0.88-0.96（2H，m），1.00-1.07（2H，m），2.02-2.11（2H，m），3.79（3H，s），3.80（3H，s），7.00-7.11（4H，m），7.35-7.41（4H，m），7.67（1H，s）
MS：321（free）（M+H）+。
【０１５１】
実施例２１  １−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
Ｎ1−（４−メトキシフェニル）−４−メトキシベンズアミジン（２００ｍｇ）と１−ブロモアセトン（２０４μｌ）から、実施例２０と同様の方法によって、８５ｍｇの目的化合物を得た。
MP：203-205℃
IR（KBr，cm-1）：3400，3114，3055，2966，2929，2833，2804，2711，2650，2578，2426，1612
NMR（DMSO-d6，δ）：2.39（3H，s），3.79（3H，s），3.81（3H，s），7.02-7.12（4H，m），7.36-7.66（4H，m），7.66（1H，s），14.6-15.5（1H，br）
MS：295（free）（M+H）+。
【０１５２】
実施例２２−１  Ｎ1−（４−エトキシカルボニルフェニル）−４−メトキシベンズアミジン
４−メトキシベンゼンカルバミドチオ酸メチルヨウ化水素塩（３．９ｇ）、４−アミノ安息香酸エチル（２．０８ｇ）および酢酸（２ｍｌ）の２−プロパノール（４０ｍｌ）中混合物を、加熱還流しつつ２時間撹拌した。当該反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムへ注いだ。酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。生じた沈殿を濾過により集め、イソプロピルエーテルで洗浄することによって、２．３５ｇの目的化合物を得た（６２．４％）。
MP：128-132℃
IR（KBr，cm-1）：3456，3305，3251，3178，2976，2933，2850，1711，1626
NMR（DMSO-d6，δ）：1.31（3H，t，J=7.1Hz），3.81（3H，s），4.28（2H，q，J=7.1Hz），6.46（2H，s），6.90-7.01（4H，m），7.86-7.91（4H，m）
MS：299（M+H）+。
【０１５３】
実施例２２−２  １−（４−エトキシカルボニルフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール
実施例２２−１で得たＮ1−（４−エトキシカルボニルフェニル）−４−メトキシベンズアミジン（０．５ｇ）、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノン（０．３５ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム（５６３ｍｇ）の２−プロパノール（５ｍｌ）中混合物を、加熱還流しつつ４時間撹拌した。当該反応混合液を室温まで冷却し、濾過して減圧濃縮した。次いで、残渣を水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、１時間加熱還流した。当該混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ注いだ。酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３／１）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製することによって、０．５３ｇのオイル状の目的化合物を得た（８１％）。
IR（Neat，cm-1）：3745，3610，3435，3396，3365，3298，3280，3236，3130，2962，2927，2856，1693，1649
NMR（DMSO-d6，δ）：1.33（3H，t，J=7.1Hz），3.75（3H，s），4.34（2H，q，J=7.1Hz），6.91（2H，dd，J=6.9Hzおよび1.9Hz），7.26（2H，dd，J=6.8Hzおよび2.0Hz），7.53（2H，dd，J=6.8Hzおよび1.7Hz），8.04（2H，dd，J=6.7Hzおよび1.8Hz），8.25（1H，d，J=1.2Hz）
MS：391（M+H）+。
【０１５４】
実施例２３  １−（４−カルバモイルフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール
実施例２２−２で得た１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（７１０ｍｇ）から、実施例１０と同様の方法によって、２５５ｍｇの目的化合物を得た。
IR（KBr，cm-1）：3410，3303，3190，3122，2960，2841，1655，1614
NMR（DMSO-d6，δ）：3.77（3H，s），6.90（2H，dt，J=8.8Hzおよび2.0Hz），7.26（2H，dt，J=8.8Hzおよび2.1Hz），7.46（2H，d，J=8.5Hz），7.52（1H，s），7.96（2H，d，J=8.5Hz），8.10（1H，s），8.21（1H，d，J=1.2Hz）
MS：362（M+H）+。
【０１５５】
実施例２４  １−（４−シアノフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール
実施例２３で得た１−（４−カルバモイルフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（２００ｍｇ）とオキシ塩化リン（０．１６ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。当該反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。生じた沈殿を濾過により集め、イソプロピルエーテルで洗浄することによって、１７１ｍｇの目的化合物を得た（９０％）。
MP：146-148℃
IR（KBr，cm-1）：3415，3163，3118，3064，3012，2968，2906，2839，2229，1608
NMR（DMSO-d6，δ）：3.76（3H，s），6.92（2H，dt，J=8.9Hzおよび1.9Hz），7.25（2H，dt，J=8.7Hzおよび2.0Hz），7.60（2H，dt，J=8.5Hzおよび1.8Hz），8.00（2H，dt，J=8.6Hzおよび1.7Hz），8.27（1H，d，J=1.1Hz）
MS：344（M+H）+。
【０１５６】
実施例２５−１  ４−シアノ−４，５−ジヒドロ−１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
Ｎ１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−４−メトキシベンズアミジン（５００ｍｇ）から、実施例１２−１と同様の方法によって、２６５ｍｇの目的化合物を得た。
IR（Neat，cm-1）：3417，3253，3217，3068，2974，2902，2841，1711，1603
NMR（DMSO-d6，δ）：1.28（3H，t，J=7.1Hz），3.78（3H，s），4.26（2H，q，J=7.1Hz），4.31-4.46（2H，m），5.27（1H，t，J=9.9Hz），6.88-6.97（4H，m），7.37（2H，dt，J=8.8Hzおよび1.9Hz），7.79（2H，dt，J=8.7Hzおよび1.9Hz）
MS：350（M+H）+。
【０１５７】
実施例２５−２  ４−シアノ−１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例２５−１で得た４−シアノ−４，５−ジヒドロ−１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．２６ｇ）と酸化マンガン（ＩＶ）（ＭｎＯ2）（２５９ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍｌ）懸濁液を、加熱還流しつつ一晩撹拌した。当該反応混合物を濾過した後に水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（５／１）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製することによって、１１７ｍｇの目的化合物を得た（４５．３％）。
MP：139-140℃
IR（KBr，cm-1）：3425，3143，3060，2979，2947，2902，2839，2235，1718，1606
NMR（DMSO-d6，δ）：1.33（3H，t，J=7.1Hz），3.75（3H，s），4.34（2H，q，J=7.1Hz），6.90（2H，dt，J=8.8Hzおよび1.9Hz），7.25（2H，dt，J=8.8Hzおよび1.9Hz），7.52（2H，dt，J=8.5Hzおよび1.7Hz），8.05（2H，dt，J=8.5Hzおよび1.7Hz），8.55（1H，s）
MS：348（M+H）+。
【０１５８】
実施例２６  １−（４−カルバモイルフェニル）−４−シアノ−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例２５−２で得た４−シアノ−１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１００ｍｇ）から、実施例１０と同様の方法によって、４９ｍｇの目的化合物を得た（５３．５％）。
MP：228-290 ℃.
IR（KBr，cm-1）：3456，3396，3354，3292，3172，3113，3051，2970，2837，2227，1682，1612.
NMR（DMSO-d6，δ）：3.75（3H，s），6.91（2H，d，J=8.8Hz），7.26（2H，d，J=8.8Hz），7.46（2H，d，J=8.5Hz），7.54（1H，s），7.97（2H，d，J=8.5Hz），8.11（1H，s），8.52（1H，s）
MS：319（M+H）+。
【０１５９】
実施例２７  ４−シアノ−１−（４−シアノフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例２６で得た１−（４−カルバモイルフェニル）−４−シアノ−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（４０ｍｇ）から、実施例２４と同様の方法によって、２４ｍｇの目的化合物を得た（６３．６％）。
MP：185-186℃
IR（KBr，cm-1）：3419，3219，3132，3091，3057，3012，2968，2935，2837，2229，1608
NMR（DMSO-d6，δ）：3.76（3H，s），6.92（2H，d，J=8.8Hz），7.25（2H，d，J=8.7Hz），7.59（2H，d，J=8.5Hz），8.02（2H，d，J=8.5Hz），8.56（1H，s）
MS：301（M+H）+。
【０１６０】
実施例２８  ４−アセチル−１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
メチルマグネシウムブロマイドの３Ｎジエチルエーテル溶液（１．１７ｍｌ）を、４−シアノ−１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（３５７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液へ加えた。当該反応混合物を室温で２時間撹拌した後に塩酸へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（５／１）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製することによって、２５８ｍｇの目的化合物を得た（６８．５％）。
MP：116-117℃
IR（KBr，cm-1）：3431，3118，3066，3008，2964，2929，2837，1668，1610
NMR（DMSO-d6，δ）：2.48（3H，s），3.74（3H，s），3.80（3H，s），6.89（2H，d，J=8.6Hz），7.03（2H，d，J=8.8Hz），7.26-7.31（4H，m），8.12（1H，s）
MS：323（M+H）+。
【０１６１】
実施例２９−１  ４−エトキシカルボニル−４，５−ジヒドロ−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
Ｎ１−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−メトキシベンズアミジン（１．２５ｇ）、２−クロロアクリル酸エチル（０．７６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９８ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中混合物を、加熱還流しつつ２時間撹拌した。当該反応混合物を室温まで冷却した後に濾過し、濾液を水へ注いで酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、それ以上精製することなく次の工程で用いた。
【０１６２】
実施例２９−２  ４−エトキシカルボニル−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例２９−１で得た残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、当該溶液へ酸化マンガン（ＩＶ）（１．６３ｇ）を加えた。当該反応混合液を１００℃で４時間撹拌した後に室温まで冷却し、水と酢酸エチルへ注いだ。当該混合物を濾過した後に酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１／１）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、１．５ｇのオイル状の目的化合物を得た（９３．１％）。
IR（Neat，cm-1）：3433，3253，3224，3140，3064，2966，2843，1722，1712，1606
NMR（DMSO-d6，δ）：1.29（3H，t，J=7.1Hz），3.75（3H，s），4.27（2H，d，J=7.1Hz），5.15（2H，s），6.88（2H，dt，J=8.9Hzおよび1.9Hz），7.10（2H，dt，J=8.9Hzおよび1.9Hz），7.24-7.49（9H，m），8.04（1H，s）
MS：429（M+H）+。
【０１６３】
実施例３０  １−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−ホルミル−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例２９−２で得た４−エトキシカルボニル−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．８８ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を攪拌しつつ、ジイソプロピルアルミニウムハイドライドの０．９５Ｎトルエン溶液（６．４９ｍｌ）を−７８℃で滴下し、−７８℃で２時間撹拌した。当該反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後に１Ｎ塩酸を加え、水で抽出した。水酸化ナトリウム水溶液を加えた後に酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。当該残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）へ溶解し、当該溶液へ酸化マンガン（ＩＶ）（１．７９ｇ）を加えた。当該反応混合物を１００℃で１時間撹拌した後に室温まで冷却し、水と酢酸エチルへ注いだ。当該混合物を濾過した後に酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１／１）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製することによって、０．７７ｇのオイル状の目的化合物を得た（９７．５％）。
IR（Neat，cm-1）：3440，3361，3219，3124，3062，2937，2837，2760，1732，1684，1610
NMR（DMSO-d6，δ）：3.75（3H，s），5.16（2H，s），6.89（2H，dt，J=8.9Hzおよび1.9Hz），7.12（2H，dt，J=8.9Hzおよび2.1Hz），7.27-7.49（9H，m），8.28（1H，s），9.82（1H，s）
MS：385（M+H）+。
【０１６４】
実施例３１  １−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−ジフルオロメチル−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例３０で得た１−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−ホルミル−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．４５ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を撹拌しつつ、０℃でジエチルアミノサルファトリフルオライド（０．４６ｍｌ）を加えた。当該反応混合物を室温で一晩撹拌した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１／１）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製することによって、０．３８ｇのオイル状の目的化合物を得た（７９．９％）。
IR（Neat，cm-1）：3433，3155，3113，3066，3041，2964，2841，1732，1610
NMR（DMSO-d6，δ）：3.74（3H，s），5.15（2H，s），6.87（2H，d，J=8.9Hz），7.08（1H，t，J=55.0Hz），7.10（2H，d，J=8.9Hz），7.24-7.45（9H，m），7.73（1H，t，J=2.3Hz）
MS：407（M+H）+。
【０１６５】
実施例３２  ４−ジフルオロメチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例３１で得た１−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−ジフルオロメチル−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．３８ｇ）、ドライ２０％水酸化パラジウム・オン・カーボン（Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ）（１００ｍｇ）のエタノール（８ｍｌ）とシクロヘキセン（４ｍｌ）懸濁液を加熱還流しつつ１時間撹拌し、室温まで冷却した。当該反応混合物を濾過した後に減圧濃縮することによって、０．３ｇの目的化合物を得た（約１００％）。
MP：143-145℃
IR（KBr，cm-1）：3149，3111，3003，2966，2837，2804，2679，2602，1610
NMR（DMSO-d6，δ）：3.74（3H，s），6.80-6.91（4H，m），6.96（1H，t，J=55.0Hz），7.14（2H，dt，J=8.7Hzおよび1.9Hz），7.27（2H，dt，J=8.9Hzおよび1.9Hz），7.68（1H，t，J=2.2Hz），9.90（1H，s）
MS：317（M+H）+。
【０１６６】
実施例３３  ４−ジフルオロメチル−２−（４−メトキシフェニル）−１−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例３２で得た４−ジフルオロメチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（３００ｍｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液を撹拌しつつ、トリエチルアミン（０．１５ｍｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１８ｍｌ）を０℃で加えた。当該反応混合物を０℃で４時間撹拌した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１／１）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製することによって、０．２４ｇのオイル状の目的化合物を得た（５６．４％）。
IR（Neat，cm-1）：3159，3118，3078，3006，2939，2848，1610
NMR（DMSO-d6，δ）：3.74（3H，s），6.89（2H，dt，J=8.9Hzおよび1.9Hz），7.01（1H，t，J=54.8Hz） 7.23（2H，dt，J=8.9Hzおよび2.0Hz），7.54-7.69（4H，m），7.92（1H，t，J=2.3Hz）
MS：449（M+H）+。
【０１６７】
実施例３４  １−（４−シアノフェニル）−４−ジフルオロメチル−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例３３で得た４−ジフルオロメチル−２−（４−メトキシフェニル）−１−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．２ｇ）、シアン化亜鉛（Ｚｎ（ＣＮ）2）（５５ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）（２７２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）懸濁液を、窒素雰囲気下、８５℃で加熱還流しつつ一晩撹拌した後、室温まで冷却した。当該反応混合液を濾過した後に水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１／１）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製することによって、８３ｍｇの目的化合物を得た（４７．７％）。
MP：131-132℃
IR（KBr，cm-1）：3222，3157，3114，2966，2839，2231，1610
NMR（DMSO-d6，δ）：3.75（3H，s），6.91（2H，dt，J=8.9Hzおよび1.9Hz），7.02（1H，t，J=54.8Hz），7.24（2H，dt，J=8.8Hzおよび2.0Hz），7.55（2H，dt，J=8.7Hzおよび1.7Hz），7.93（1H，t，J=2.2Hz），7.95（2H，dt，J=8.5Hzおよび2.0Hz）
MS：326（M+H）+。
【０１６８】
実施例３５−１  １−（４−ベンジルオキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−エトキシカルボニル−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール
Ｎ１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メトキシ−５−アミジノピリジン（２．５７ｇ）と２−クロロアクリル酸エチル（１．５６ｇ）から、実施例１２−１と同様の方法によって、２．６７ｇの目的化合物を得た（８０．３％）。
IR（Neat，cm-1）：3448，3411，3378，3037，2981，2949，2902，1734，1608
NMR（DMSO-d6，δ）：1.24（3H，t，J=7.1Hz），3.83（3H，s），4.06（2H，d，J=9.9Hz），4.17（2H，q，J=7.1Hz），4.81（1H，t，J=9.8Hz），5.04（2H，s），6.77（1H，d，J=8.6Hz），6.93（4H，s），7.29-7.44（5H，m），7.68（1H，dd，J=8.6Hzおよび2.4Hz），8.18（1H，d，J=2.4Hz）
MS：432（M+H）+。
【０１６９】
実施例３５−２  １−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−エトキシカルボニル−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例３５−１で得た１−（４−ベンジルオキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−エトキシカルボニル−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール（２．６７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７ｍｌ）懸濁液から、実施例２５−２と同様の方法によって、１．７４ｇの目的化合物を得た（６５．５％）。
MP：109-110℃
IR（KBr，cm-1）：3433，3390，3136，3070，2976，2941，2841，1693，1608
NMR（DMSO-d6，δ）：1.29（3H，t，J=7.1Hz），3.84（3H，s），4.28（2H，q，J=7.1Hz），5.15（2H，s），6.80（1H，d，J=8.6Hz），7.12（2H，d，J=8.9Hz），7.32-7.49（7H，m），7.65（1H，dd，J=8.6Hzおよび2.4Hz），8.06（1H，d，J=2.4Hz），8.12（1H，s）
MS：430（M+H）+。
【０１７０】
実施例３６  １−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−ホルミル−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−エトキシカルボニル−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール（１．４６ｇ）から、実施例３０と同様の方法によって、０．８３ｇの目的化合物を得た（６３．３％）。
IR（Neat，cm-1）：3217，3126，3059，2947，2831，2760，1687，1606
NMR（DMSO-d6，δ）：3.84（3H，s），5.16（2H，s），6.82（1H，d，J=8.5Hz），7.14（2H，dt，J=8.9Hzおよび2.0Hz），7.35-7.50（7H，m），7.66（1H，dd，J=8.6Hzおよび2.5Hz），8.11（1H，d，2.3Hz），8.35（1H，s），9.84（1H，s）
MS：386（M+H）+。
【０１７１】
実施例３７  １−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−ジフルオロメチル−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例３６で得た１−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−ホルミル−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．８３ｇ）から、実施例２９−１と同様の方法によって、０．４８ｇの目的化合物を得た（５４．７％）。
IR（Neat，cm-1）：3429，3209，3151，3064，3028，2979，2949，2875，2549，1734，1604
NMR（DMSO-d6，δ）：3.84（3H，s），5.15（2H，s），6.80（1H，d，J=8.5Hz），7.00（1H，t，J=54.8Hz），7.12（2H，d，J=9.0 Hz），7.27-7.49（7H，m），7.63（1H，dd，J=8.6Hzおよび2.5Hz），7.81（1H，t，J=2.2Hz），8.07（1H，d，J=1.8Hz）
MS：408（M+H）+。
【０１７２】
実施例３８  ４−ジフルオロメチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例３７で得た１−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−ジフルオロメチル−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．４８ｇ）から、実施例３２と同様の方法によって、０．４８ｇの目的化合物を得た（約１００％）。
MP：155-156℃
IR（KBr，cm-1）：3012，2962，2808，2681，2603，1603
NMR（DMSO-d6，δ）：3.83（3H，s），6.77-6.86（3H，m），6.99（1H，t，J=54.9Hz），7.19（2H，d，J=8.8Hz），7.63（1H，dd，J=8.7Hzおよび2.5Hz），7.76（1H，t，J=2.2Hz），8.06（1H，d，J=2.4Hz），10.06（1H，br）
MS：318（M+H）+。
【０１７３】
実施例３９  ４−ジフルオロメチル−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例３８で得た４−ジフルオロメチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．１７ｇ）から、実施例３３と同様の方法によって、０．２ｇの目的化合物を得た（８３．１％）。
IR（Neat，cm-1）：3429，3224，3165，3084，3020，2958，2860，1724，1664，1604
NMR（DMSO-d6，δ）：3.84（3H，s），6.80（2H，d，J=8.4Hz），7.03（1H，t，J=54.8Hz），7.56-7.71（4H，m），7.99（1H，t，J=2.2Hz），8.09（1H，d，J=2.4Hz）
MS：450（M+H）+。
【０１７４】
実施例４０  １−（４−シアノフェニル）−４−ジフルオロメチル−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例３９で得た４−ジフルオロメチル−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．２ｇ）から、実施例３４と同様の方法によって、６２ｍｇの目的化合物を得た（４２．７％）。
MP：160-161℃
IR（KBr，cm-1）：3219，3140，3101，3051，3005，2985，2954，2241，1608
NMR（DMSO-d6，δ）：3.85（3H，s），6.82（1H，d，J=8.6Hz），7.04（1H，t，J=54.7Hz），7.57-7.63（3H，m），7.99-8.03（3H，m），8.11（1H，d，J=2.3Hz）
MS：327（M+H）+。
【０１７５】
実施例４１−１  ４−エトキシカルボニル−４，５−ジヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール
Ｎ１−（４−メトキシフェニル）−２−メトキシ−５−アミジノピリジン（５ｇ）と２−クロロアクリル酸エチル（３．９２ｇ）との混合物から、実施例１２−１と同様の方法によって、５．４１ｇの目的化合物を得た（７８．３％）。
IR（Neat，cm-1）：3448，3429，3411，3381，3047，2981，2951，2904，2841，1736，1608
NMR（DMSO-d6，δ）：1.24（3H，t，J=7.1 Hz），3.73（3H，s），3.83（3H，s），4.05（2H，d，J=9.5Hz），4.17（2H，q，J=7.1Hz），4.81（1H，t，J=9.5Hz），6.77（1H，d，J=8.5Hz），6.79-6.96（4H，m），7.67（1H，dd，J=8.6Hzおよび2.4Hz），8.17（1H，d，J=2.3Hz）
MS：356（M+H）+。
【０１７６】
実施例４１−２  ４−エトキシカルボニル−１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例４１−１で得た４−エトキシカルボニル−４，５−ジヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール（５．４１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５４ｍＬ）懸濁液から、実施例２５−２と同様の方法によって、３．７１ｇの目的化合物を得た（６９％）。
MP：135-137 ℃
IR（KBr，cm-1）：3413，3224，3145，3070，2949，2902，2837，1703，1610
NMR（DMSO-d6，δ）：1.29（3H，t，J=7.1Hz），3.81（3H，s），3.83（3H，s），4.28（2H，q，J=7.1Hz），6.80（1H，d，J=8.6Hz），7.04（2H，dt，J=8.9Hzおよび2.0Hz），7.34（2H，dt，J=8.9Hzおよび2.2Hz），7.64（1H，dd，J=8.6Hzおよび2.5Hz），8.06（1H，d，J=2.4Hz），8.11（1H，s）
MS：354（M+H）+。
【０１７７】
実施例４２  ４−ホルミル−１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例４１−２で得た４−エトキシカルボニル−１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール（１．７ｇ）から、実施例３０と同様の方法によって、０．８８ｇの目的化合物を得た（５９．１％）。
IR（Neat，cm-1）：3435，3367，3134，3074，3006，2960，2846，1682，1608
NMR（DMSO-d6，δ）：3.81（3H，s），3.84（3H，s），6.82（1H，d，J=8.5Hz），7.06（2H，dt，J=8.9Hzおよび1.9Hz），7.37（2H，dt，J=8.9Hzおよび1.9Hz），7.65（1H，dd，J=8.6Hzおよび2.5Hz），8.11（1H，d，J=2.1Hz），8.34（1H，s），9.84（1H，s）
MS：310（M+H）+。
【０１７８】
実施例４３  ４−ジフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例４２で得た４−ホルミル−１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．８３ｇ）から、実施例３１と同様の方法によって、３３２ｍｇの目的化合物を得た（３６．５％）。
MP：106-107℃
IR（KBr，cm-1）：3398，3153，3114，2997，2947，2844，1606
NMR（DMSO-d6，δ）：3.81（3H，s），3.83（3H，s），6.80（1H，d，J=8.8Hz），7.00（1H，t，J=54.9Hz），7.04（2H，dt，J=8.9Hzおよび2.1Hz），7.33（2H，dt，J=8.8Hzおよび2.1Hz），7.63（1H，dd，J=8.6Hzおよび2.5Hz），7.80（1H，t，J=2.3Hz），8.07（1H，d，J=2.4Hz）
MS：332（M+H）+。
【０１７９】
実施例４４  ４−エトキシカルボニル−１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール
Ｎ1−（４−メトキシフェニル）−２−メトキシ−５−アミジノピリジン（１．５ｇ）の２−プロパノール（１０ｍｌ）懸濁液から、実施例９と同様の方法によって、１．５ｇの目的化合物を得た（７２．８％）。
【０１８０】
実施例４５  １−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−カルボキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例２９−２で得た４−エトキシカルボニル−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１．４６ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の溶液へ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．８１ｍｌ）を加えた。当該反応混合物を室温で一晩撹拌した後に水と酢酸エチルへ注ぎ、水で抽出した。次に水相を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した、得られた沈殿を濾過により集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄することによって、目的化合物を得た（１．１ｇ）。
MP：113-115℃
1H  NMR（200MHz，DMSO-d6，δ）：3.75（3H，s），5.15（2H，s），6.88（2H，d，J=8.8Hz），7.10（2H，d，J=8.9Hz），7.24-7.45（9H，m），7.96（1H，s），11.0-12.5（1H，br）
IR（KBr，cm-1）：3392，3224，3145，3076，2972，2935，2893，1701，1610。
【０１８１】
実施例４６  １−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例４５で得た１−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−カルボキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．４４ｇ）、エチルメチルアミン（１１８ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８６ｍｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（２６３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。当該反応混合物を水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製した。得られた沈殿を濾過により集めジイソプロピルエーテルで洗浄することによって、目的化合物を得た（０．４４ｇ）。
MP：118-119℃
1H  NMR（DMSO-d6，δ）：1.06-1.28（3H，m），2.91-3.02（2H，m），3.40-3.54（2H，m），3.74（3H，s），3.93-4.07（1H，m），5.15（2H，s），6.88（2H，d，J=8.8Hz），7.10（2H，d，J=8.9Hz），7.24-7.30（4H，m），7.36-7.49（5H，m），7.73（1H，s）
IR（KBr，cm-1）: 3124，3066，2958，2935，2839，1608
Mass  m/e：442（M++1）。
【０１８２】
実施例４７  ４−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例４６で得た１−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾールから、後述する実施例６２と同様の方法によって、目的化合物を得た。
1H  NMR（DMSO-d6，δ）：1.10-1.28（3H，m），2.90-3.02（2H，m），3.40-3.50（2H，m），3.74（3H，s），3.91-4.03（1H，m），6.82（2H，d，J=8.7Hz），6.88（2H，d，J=8.9Hz），7.11（1H，s），7.14（2H，d，J=8.7Hz），7.27（2H，d，J=8.7Hz），7.67（1H，s）
IR（KBr，cm-1）：3126，3091，3018，2968，2933，2831，2738，2677，2600，2476，1612
MS  m/e：352（M++1）。
【０１８３】
実施例４８  １−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例４５で得た１−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−カルボキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾールとＮ，Ｎ−ジエチルアミンから、実施例４６と同様の方法により目的化合物を得た。
MP：146-147℃
1H  NMR（DMSO-d6，δ）：1.10-1.30（6H，m），3.38-3.50（2H，m），3.74（3H，s），3.85-4.02（2H，m），5.15（2H，s），6.88（2H，d，J=8.8Hz），7.10（2H，d，J=8.9Hz），7.24-7.30（4H，m），7.36-7.49（5H，m），7.72（1H，s）
IR（KBr，cm-1）：3113，2972，2929，1593
MS  m/e：456（M++1）。
【０１８４】
実施例４９  ４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例４８で得た１−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾールから、後述する実施例６２と同様の方法により目的化合物を得た。
1H  NMR（DMSO-d6，δ）：1.02-1.30（6H，m），3.22-3.48（2H，m），3.73（3H，s），3.83-4.02（2H，m），6.81-6.92（4H，m），7.14（2H，dd，J=6.7Hz，2.0Hz），7.27（2H，dt，J=9.4Hz，2.5Hz），7.66（1H，s）
IR（KBr，cm-1）：3145，3030，2970，2937，2833，1693，1606
MS  m/e：366（M++1）。
【０１８５】
実施例５０  １−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１−ピペリジンカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例４５で得た１−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−カルボキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾールとピペリジンから、実施例４６と同様の方法により目的化合物を得た（０．５ｇ）。
1H  NMR（200MHz，DMSO-d6，δ）：1.507-1.572（4H，m），1.605-1.67（2H，m），3.462-3.644（2H，m），3.74（3H，s），3.918-4.244（2H，m），5.144（2H，s），6.879（2H，d，J=4.5Hz），7.096（2H，d，J=4.5Hz），7.251（2H，d，J=4.3Hz），7.278（2H，d，J=4.3Hz），7.348-7.478（5H，m），7.721（1H，s）
IR（KBr，cm-1）：3116，3033，2931，2850
MS  m/e：468（M+H）+。
【０１８６】
実施例５１  １−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１−ピペリジンカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例５０で得た１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１−ピペリジンカルボニル）−１Ｈ−イミダゾールから、後述する実施例６２と同様の方法により目的化合物を得た（０．４１ｇ）。
1H  NMR（200MHz，DMSO-d6，δ）：1.509-1.577（4H，m），1.611-1.674（2H，m），3.51-3.657（2H，m），3.734（3H，s），4.035-4.224（2H，m），6.814（2H，d，J=4.4Hz），6.881（2H，d，J=4.3Hz），7.136（2H，d，J=4.4Hz），7.256（2H，d，J=4.4Hz），7.668（1H，s），9.908（1H，bs）
IR（KBr，cm-1）：3151，3035，2935，2852，1606
MS  m/e：378（M+H）+。
【０１８７】
実施例５２−１  Ｎ1−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−メトキシベンズアミジン
４−ベンジルオキシアニリン塩酸塩（３ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液へ、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウムの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（２６．７ｍｌ）を室温で滴下した。当該混合物を２０分間撹拌した後、アニソニトリル（１．６９ｇ）を加えた。当該反応混合物を４時間撹拌し、次いで３００ｍｌの氷水へ注いだ。得られた沈殿を濾過により集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄することによって、目的化合物を得た（３．３ｇ）。
1H  NMR（200MHz，DMSO-d6，δ）：3.8（3H，s），5.05（2H，s），6.09（2H，bs），6.74-6.8（2H，m），6.96（4H，d，J=8.5Hz），7.29-7.49（5H，m），7.92（2H，d，J=8.9Hz）
MS  m/e：333（M+H）+。
【０１８８】
実施例５２−２  ４−シアノ−４，５−ジヒドロ−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例５２−１で得たＮ1−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−メトキシベンズアミジン（２ｇ）、２−クロロシアノエチレン（０．３６ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７９ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中混合物を、加熱還流しつつ一晩撹拌した。当該反応混合物を室温まで冷却した後に水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水と飽和食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製することによって、目的化合物を得た（０．８２ｇ）。
MP：121-122℃
1H  NMR（200MHz，DMSO-d6，δ）：3.74（3H，s），4.11-4.19（2H，m），5.03（2H，s），5.16-5.25（1H，m），6.87（2H，d，J=9Hz），6.93（4H，s），7.29-7.44（7H，m）
MS（ESI+）  m/e：384（M+H）+。
【０１８９】
実施例５２−３  ４−シアノ−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例５２−２で得た４−シアノ−４，５−ジヒドロ−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．８ｇ）と酸化マンガン（ＩＶ）（０．９１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）懸濁液を、１００℃で４時間撹拌した。当該反応混合物を濾過した後に水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）溶液を０℃で撹拌しつつ、オキシ塩化リン（０．５８ｍｌ）を加えた。当該反応混合物を室温で２時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から１：１を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、オイル状の目的化合物を得た（０．７４ｇ）。
1H  NMR（200MHz，DMSO-d6，δ）：3.75（3H，s），5.16（2H，s），6.89（2H，d，J=8.5Hz），7.12（2H，d，J=9Hz），7.25-7.48（9H，m），8.4（1H，s）
MS（ESI+）  m/e：382（M+H）+。
【０１９０】
実施例５３  ４−シアノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例５２−３で得た４−シアノ−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾールから、後述する実施例６２と同様の方法により目的化合物を得た。
1H  NMR（CDCl3，δ）：3.74（3H，s），6.75-6.95（4H，m），7.10-7.35（4H，m），8.36（1H，s），9.98（1H，bs）
MS（ESI，m/e）：292（M+1）。
【０１９１】
実施例５４−１  １−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−シアノ−４，５−ジヒドロ−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール
Ｎ1−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メトキシ−５−ピリジニルアミジンから、実施例５２−２と同様の方法により目的化合物を得た。
1H  NMR（200MHz，DMSO-d6，δ）：3.84（3H，s），4.15-4.21（2H，m），5.05（2H，s），5.25（1H，dd，J=8.8，10.5Hz），6.78（1H，d，J=8.5Hz），6.92-7.04（4H，m），7.32-7.45（5H，m），7.66（1H，dd，J=2.5，8.5Hz），8.19（1H，d，J=2Hz）
MS（ESI+）  m/e：385（M+H）+。
【０１９２】
実施例５４−２  １−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−シアノ−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例５４−１で得た１−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−シアノ−４，５−ジヒドロ−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾールから、実施例５２−３と同様の方法により目的化合物を得た。
1H  NMR（200MHz，DMSO-d6，δ）：3.84（3H，s），5.16（2H，s），6.81（1H，d，J=8Hz），7.14（2H，d，J=9Hz），7.316-7.5（7H，m），7.63（1H，dd，J=2.3，8.5Hz），8.1（1H，dd，J=2.5Hz），8.47（1H，s）
MS（ESI+）  m/e：383（M+H）+。
【０１９３】
実施例５５  １−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−エチルカルボニル−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例５４−２で得た１−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−シアノ−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール（１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を０℃で撹拌しつつ、エチルマグネシウムブロマイドの１Ｎテトラヒドロフラン溶液（８．６３ｍｌ）を加えた。当該反応混合物を室温で１時間撹拌した後に、１０％硫酸水素カリウム水溶液へ注ぎ、室温で３０分間撹拌した。当該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた沈殿を濾過により集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄することによって、目的化合物を得た（１．０７ｇ）。
MP：126-128℃
1H  NMR（DMSO-d6，δ）：1.10（3H，t，J=7.4Hz），2.95（2H，q，J=7.4Hz），3.84（3H，s），5.16（2H，s），6.81（1H，d，J=8.6Hz），7.12（2H，d，J=8.9Hz），7.32-7.49（7H，m），7.66（1H，dd，J=8.6Hz，2.4Hz），8.08（1H，d，J=2.4Hz），8.17（1H，s）
IR（KBr，cm-1）：3217，3126，3066，3030，2972，2939，2883，1666，1610
MS  m/e：414（M++1）。
【０１９４】
実施例５６  ４−エチルカルボニル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例５５で得た１−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−エチルカルボニル−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾールから、後述する実施例６２と同様の方法により目的化合物を得た。
MP：221-223℃
1H  NMR（DMSO-d6，δ）：1.10（3H，t，J=7.3Hz），2.95（2H，q，J=7.3Hz），3.84（3H，s），6.79-6.88（3H，m），7.20（2H，dt，J=9.6 Hz，2.7Hz），7.66（1H，dd，J=8.7Hz，2.4Hz），8.07（1H，d，J=2.4Hz），9.97（1H，s）
IR（KBr，cm-1）：3215，3136，3053，2978，2947，2900，1676，1603
MS  m/e：324（M++1）。
【０１９５】
実施例５７  １−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−イソプロピルカルボニル−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例５４−２で得た１−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−シアノ−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾールから、実施例５５と同様の方法により目的化合物を得た（１．０４ｇ）。
MP：118-120℃
1H  NMR（DMSO-d6，δ）：1.14（6H,d，J=6.8Hz），3.56-3.70（1H，m），3.84（3H，s），5.16（2H，s），6.81（1H，d，J=8.5Hz），7.13（2H，dd，J=9.1Hz，2.3Hz），7.32-7.49（7H，m），7.67（1H，dd，J=8.5Hz，2.4Hz），8.08（1H，d，J=2.4Hz），8.19（1H，s）
IR（KBr，cm-1）：3126，3064，3033，2968，2875，1660，1608
MS  m/e：428（M++1）。
【０１９６】
実施例５８  ４−イソプロピルカルボニル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例５７で得た１−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−イソプロピルカルボニル−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾールから、後述する実施例６２と同様の方法により目的化合物を得た。
MP：185-187℃
1H  NMR（DMSO-d6，δ）：1.14（6H,d，J=6.8Hz），3.56-3.69（1H，m），3.84（3H，s），6.79-6.86（3H，m），7.17-7.25（2H，m），7.67（1H，dd，J=8.8Hz，2.4Hz），8.07（1H，d，J=2.4Hz），8.14（1H，s），9.98（1H，s）
IR（KBr，cm-1）：3134，2972，2891，2812，2744，2681，2607，1676，1612
MS  m/e：338（M++1）。
【０１９７】
実施例５９  １−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−シクロペンチルカルボニル−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例５４−２で得た１−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−シアノ−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．８ｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液を０℃で撹拌しつつ、シクロペンチルマグネシウムクロライドの２Ｎテトラヒドロフラン溶液（３．１４ｍｌ）を加えた。当該反応混合物を室温で２時間撹拌した後に１０％硫酸水素カリウム水溶液へ注ぎ、室温で３０分間撹拌した。当該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた沈殿を濾過により集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄することによって、目的化合物を得た（０．８２ｇ）。
1H  NMR（200MHz，DMSO-d6，δ）：1.57-1.949（m，8H），3.764（1H，t，J=7.9Hz），3.84（3H，s），5.156（2H，s），6.81（1H，d，J=8.5Hz），7.12（2H，d，J=9Hz），7.328-7.501（7H，m），7.669（1H，dd，J=8.5Hz，2.5Hz），8.078（1H，d，J=1Hz），8.188（1H，s）
IR（KBr，cm-1）：3122，2947，2868，1658，1608
MS（ESI+，m/e）：454（M+H）。
【０１９８】
実施例６０  ４−シクロペンチルカルボニル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例５９で得た１−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−シクロペンチルカルボニル−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾールから、後述する実施例６２と同様の方法により目的化合物を得た。
1H  NMR（200MHz，DMSO-d6，δ）：1.577-1.968（8H，m），3.761（1H，t，J=8Hz），3.836（3H，s），6.793-6.859（3H，m），7.21（2H，d，J=7Hz），7.667（1H，dd，J=9Hz，2.5Hz），8.069（1H，d，J=1.5Hz），8.143（1H，s）
IR（KBr，cm-1）：3220，3124，2960，1674，1608
MS（ESI+，m/e）：364（M+H）。
【０１９９】
実施例６１  １−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール
Ｎ1−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−メトキシベンズアミジン（１ｇ）、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパノン（０．４７ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム（５０６ｍｇ）のイソプロピルアルコール（１０ｍｌ）中混合物を、加熱還流しつつ一晩撹拌した。当該反応混合物を室温まで冷却した後に濾過し、減圧濃縮した。次に残渣を水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製することによって、オイル状の目的化合物を得た（０．５５ｇ）。
1H  NMR（DMSO-d6，δ）：3.75（3H，s），5.16（2H，s），6.86-6.92（2H，m），7.09-7.13（2H，m），7.25-7.50（9H，m），8.08（1H，d，J=1.4Hz）
IR（Neat，cm-1）：3120，3068，2973，2843，1610
MS  m/e：425（M++1）。
【０２００】
実施例６２  １−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール
エタノール（１０ｍｌ）とシクロヘキセン（５ｍｌ）中、実施例６１で得た１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（０．５５ｇ）とドライ２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（２００ｍｇ）を加熱還流しつつ２時間撹拌し、室温まで冷却した。当該反応混合物を濾過した後に減圧濃縮することによって、目的化合物を得た（０．４４ｇ）。
MP：215-216℃
1H  NMR（DMSO-d6，δ）：3.74（3H，s），6.81-6.92（4H，m），7.16-7.30（4H，m），8.03（1H，d，J=1.3Hz）
IR（KBr，cm-1）：3149，3103，3037，2964，2910，2829，2690，2611，1649，1614
MS  m/e：335（M++1）。
【０２０１】
（Ａ）  鎮痛活性：
ラットのアジュバント関節炎に対する効果：
（ｉ）  試験方法：
関節炎ラットにおける薬剤の１回投与による鎮痛活性を試験した。
【０２０２】
関節炎は、７週齢のルイスラットの右後足へ液状パラフィン５０μＬ中のMycobacterium tuberculosis（Difco  Laboratories，Detroit，Mich．）０．５ｍｇを注射することにより誘導した。関節炎ラットを、左後足における痛みの閾値と第２２日目の体重に基づく薬剤処置のため、ランダムにグループ化した（ｎ＝１０）。
【０２０３】
薬剤（試験化合物）を投与し、薬剤投与２時間後に痛みの閾値を測定した。痛覚過敏の強度は、ランダル−セリット（Randall−Selitto）法により算定した。左後足（注射していない後足）の機械的な痛みの閾値を、バランスプレッシャー装置（Ugo  Basile  Co．Ltd．，Varese，Italy）で足関節を圧迫することにより測定した。ラットが鳴くか或いはもがくかする閾圧力をグラムで表した。薬剤処置したラットの閾圧力を非処置ラットと比較した。１．５の比率を示す投与量を有効なものとして判断する。
【０２０４】
（ｉｉ）  試験結果
【０２０５】
【表１】
2006525320.tif 000010
【０２０６】
（Ｂ）  ＣＯＸ−ＩおよびＣＯＸ−ＩＩに対する阻害活性（全血アッセイ）：
（ｉ）  試験方法：
ＣＯＸ−Ｉの全血アッセイ
同意を得たボランティアから、抗凝結剤を用いることなくシリンジで新鮮な血液を集めた。ボランティアは明らかな炎症を有しておらず、血液収集前から少なくとも７日間はいかなる薬剤も服用していなかった。
【０２０７】
ヒト全血の５００μＬ分割単位を、直ぐに２μＬのジメチルスルホキシドまたは終末濃度の試験化合物と共に３７℃で１時間インキュベートし、血液を凝固させた。ブランクとして適切な処置（インキュベートしない）ものを使用した。インキュベート後、５μＬの２５０ｍＭインドメタシンを反応停止のために加えた。当該血液を４℃、６０００×ｇで５分間遠心分離し、血清を得た。タンパク質を沈降させるために、この血清の１００μＬ分割単位を４００μＬメタノールと混合した。４℃、６０００×ｇで５分間遠心分離することにより上澄を得て、酵素免疫法を用い、操作手順に従ってＴＸＢ2につきアッセイを行なった。試験化合物の結果を、ジメチルスルホキシドを含むコントロールに対するトロンボキサンＢ2（ＴＸＢ2）の産生阻害割合で示した。
【０２０８】
データは、示された濃度における試験化合物によるログ値の変化により分析し、また、データは単純線形回帰に付した。ＩＣ50を最小二乗法により計算した。
【０２０９】
ＣＯＸ−ＩＩの全血アッセイ
新鮮な血液を、同意を得たボランティアからシリンジを使ってヘパリン処理したチューブに集めた。ボランティアは明らかな炎症を有しておらず、血液収集前から少なくとも７日間はいかなる薬剤も服用していなかった。
【０２１０】
ヒト全血の５００μＬ分割単位を、２μＬのジメチルスルホキシドまたは２μＬの終末濃度の試験化合物と共に３７℃で１５分間インキュベートした。続いて、ＣＯＸ−ＩＩを誘導するために、血液を１０μＬの５ｍｇ／ｍＬリポサッカライドと共に３７℃で２４時間インキュベートした。適切なＰＢＳ処理（ＬＰＳなし）をブランクとして行なった。インキュベート終了後、血漿を得るために血液を４℃、６０００×ｇで５分間遠心分離した。タンパク質を沈降させるために、１００μＬの血漿分割単位を４００μＬのメタノールと混合した。４℃、６０００×ｇで５分間遠心分離することにより上澄を得、操作手順に従ってＰＧＥ2をそのメチルオキシメート誘導体に変換した後、ラジオイムノアッセイキットを用いてプロスタグランジンＥ2に関する評価を行なった。
【０２１１】
試験化合物の結果を、ジメチルスルホキシドを含むコントロールに対するＰＧＥ2の産生阻害割合で示した。データは、示された濃度における試験化合物によるログ値の変化により分析し、また、データは単純線形回帰に付した。ＩＣ50を最小二乗法により計算した。
【０２１２】
（ｉｉ）  試験結果
【０２１３】
【表２】
2006525320.tif 000011
【０２１４】
上記試験結果から、本発明に係る化合物（Ｉ）とその薬事上許容される塩はＣＯＸに対する阻害活性を有し、特にＣＯＸ−Ｉに対する選択的な阻害活性を有することが実証された。
【０２１５】
その上、本発明の化合物（Ｉ）は、胃腸の疾患、出血、腎臓毒性、循環系への悪影響など非選択的なＮＳＡＩＤｓにおける望ましくない副作用を起こさないことが確認された。従って、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、医薬として有用であることが期待される。
【０２１６】
本発明の化合物（Ｉ）とその薬事上許容される塩は、ＣＯＸに対する阻害活性を有し、強い抗炎症作用、解熱作用、鎮痛作用、抗血栓作用、抗癌活性等を有する。
【０２１７】
よって、本発明に係る化合物（Ｉ）とその薬事上許容される塩は、ヒトや動物へ全身または局所的に投与することによって、ＣＯＸが媒介する疾患、炎症状態、種々の痛み、膠原病、自己免疫疾患、種々の免疫疾患、血栓症、癌および神経変性疾患の治療および／または予防に役立つ。
【０２１８】
特に、本発明の化合物（Ｉ）とその薬事上許容される塩は、関節や筋肉における炎症および急性または慢性の痛み（例えば、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症
通風性関節炎、若年性関節炎など）、肌の炎症状態（例えば、日焼け、やけど、湿疹、皮膚炎など）、眼の炎症状態（例えば結膜炎など）、炎症が関係する肺疾患（ぜんそく、気管支炎、過敏性肺泡炎、農夫肺など）、炎症が関係する消化管疾患（例えば、アフター性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、胃炎仮痘、潰瘍性大腸炎、セアリック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群など）、歯肉炎、手術または負傷後の炎症、痛みおよび腫れ、発熱、炎症に関係する痛みその他の症状、特にリポキシゲナーゼやシクロオキシゲナーゼの産生物が要因である炎症に関係する発熱、痛み、その他の症状、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、シューグレン症候群、ベーチェット病、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、重症筋無力症、ブドウ膜炎、接触性皮膚炎、乾癬、川崎病、サルコイドーシス、ホジキン病、アルツハイマー病などの治療および／または予防に有用である。
【０２１９】
さらに、本発明の化合物（Ｉ）とその塩は、心臓血管や脳血管の疾患、高血糖や高脂血により引き起こされる疾患の治療薬および／または予防薬として有用であることが期待されている。
【０２２０】
さらに、本発明の化合物（Ｉ）とその塩は、例えば関節リウマチ、変形性関節症、腰部リウマチ、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎、若年性関節炎に起因または関係する急性または慢性の痛み；腰痛；頸腕症候群；肩関節周囲炎；手術または負傷後の痛みおよび腫れを治療または予防に有用である鎮痛剤として有用であることが期待される。
【０２２１】
本明細書で言及されている特許、特許出願明細書または特許公報は、参照によって本明細書中に取り込まれる。
【０２２２】
本願は、２００３年５月８日に出願されたオーストラリア仮出願Ｎｏ．２００３９０２２０８、２００３年７月２４日に出願されたオーストラリア仮出願Ｎｏ．２００３９０３８６１、および２００３年８月１日に出願されたオーストラリア仮出願Ｎｏ．２００３９０４０６８に基づくものであり、これらの内容は、参照によって本明細書中に取り込まれる。
【国際調査報告】
2006525320.tif 000014
2006525320.tif 000015
2006525320.tif 000016
2006525320.tif 000017