(57)【要約】本発明は、四種組成物を開示し、この組成物は、親水性キャリア（シクロデキストリン及びその誘導体）及び組成物の調製用に２種類の化合物を有するプロポリスからなる、微粉化された粉末である。本発明による組成物は、生のプロポリスに比較して、水系環境において、有意な崩壊性を示し、これにより、含有する活性成分の生物利用性が向上する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
四種の物質として、活性物質であるプロポリスと、親水性キャリアと、アミノ酸及び甘味料であるグリシルリジン酸からなる２種の共研磨補助物質とを有するであることを特徴とする微粉化した乾燥粉末状の組成物。
【請求項２】
アミノ酸からなる単独の補助物質を有する対応する三種組成物よりも高い溶解性を有することを特徴とする請求項１に記載の四種組成物。
【請求項３】
前記親水性キャリアは、シクロデキストリン及びこの誘導体からなるクラスから選択されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記のアミノ酸である補助物質は、グリシン、グルタミン酸、リジン及びセリンからなる群から選択されたアミノ酸であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記活性物質と前記のキャリアとの重量比は、１：１乃至１：２０であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記活性物質と前記のキャリアとの重量比は、１：５乃至１：８であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記活性物質と前記のアミノ酸である補助物質との重量比は、１：０．１乃至１：２であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記活性物質と前記のアミノ酸である補助物質との重量比は、１：０．１乃至１：２であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記活性物質と前記のアミノ酸である補助物質との重量比は、１：０．２乃至１：１であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記活性物質と前記のグリシルリジン酸である共研磨補助物質との重量比は、１：１であることを特徴とする請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記のプロポリスである活性物質と、シクロデキストリンである親水性キャリアと、アミノ酸及びグリシルリジン酸である共研磨補助物質との重量比は、１：７．５：０．５：１であることを特徴とする請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
粉末、カプセル、錠剤、ペースト、ゲル、溶液及び懸濁液からなる群から選択された形態に使用するのに適した賦形剤及び／又は希釈剤を用い、食品に使用することを特徴とする請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
粉末、カプセル、錠剤、ペースト、ゲル、溶液、懸濁液及びスプレーからなる群から選択された形態に、準医薬品的に使用するのに適した賦形剤及び希釈剤を有する処方で準医薬品的に使用することを特徴とする請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
粉末、ローション、クリーム、軟膏、ペースト、ゲル及びスティックからなる群から選択された形態に、化粧品への使用に適した賦形剤及び希釈剤を有する処方で皮膚化粧品へ使用することを特徴とする請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
栄養補助食品として使用するのに適した賦形剤及び希釈剤を用い或いは用いずに、該栄養補助食品として使用するのに適した形態の製品の調製への組成物の使用であって、該組成物は、
四種の物質として、活性物質であるプロポリスと、親水性キャリアと、アミノ酸及び甘味料であるグリシルリジン酸からなる２種の共研磨補助物質とを有する
ことを特徴とする微粉化された乾燥粉末の形態における組成物の使用。
【請求項１６】
準医薬品として使用するのに適した賦形剤及び希釈剤を用い或いは用いずに、該準医薬品として使用するのに適した形態の製品の調製への組成物の使用であって、該組成物は、
四種の物質として、活性物質であるプロポリスと、親水性キャリアと、アミノ酸及び甘味料であるグリシルリジン酸からなる２種の共研磨補助物質とを有する
ことを特徴とする微粉化された乾燥粉末の形態における組成物の使用。
【請求項１７】
皮膚化粧品として使用するのに適した賦形剤及び希釈剤を用い或いは用いずに、該皮膚化粧品として使用するのに適した形態の製品の調製への組成物の使用であって、該組成物は、
四種の物質として、活性物質であるプロポリスと、親水性キャリアと、アミノ酸及び甘味料であるグリシルリジン酸からなる２種の共研磨補助物質とを有する
ことを特徴とする微粉化された乾燥粉末の形態における組成物の使用。
【請求項１８】
前記形態は、粉末、カプセル、錠剤、ペースト、ゲル、クリーム、軟膏、スティック、溶液、懸濁液、ローション又はスプレーであることを特徴とする請求項１５乃至１７のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性物質としてプロポリスを有し、送達キャリア及び２種類の共研磨（ｃｏ−ｇｒｉｎｄｉｎｇ）補助化合物を有する四種組成物並びに栄養補助食品、準医薬品（ｐａｒａｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）及び皮膚用化粧品としての四種組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
知られているように、プロポリスは、ハチにより産生される特殊なワックスであり、有意な副作用を有さず且つ一方で種々の起源の発生に起因した免疫不全に属する種々の生理病理学的状態に有用な効果を発揮するため、栄養補助食品として、フィトセラピーに広く使用されている。
【０００３】
プロポリスは、免疫刺激活性、抗菌活性及び制菌活性に加えて、抗ウィルス活性及び制真菌活性並びに抗炎症活性及び創傷治癒活性を有する。
【０００４】
物理化学的な観点からみると、プロポリスは、ワックス様の黄茶色樹脂物質であり；実際、樹脂、バルサム、ワックス、精油、花粉、有機物質、ミネラル塩及びオリゴ成分を含有する。
【０００５】
プロポリスは、例えばテルペン、多糖類、ウロン酸、脂肪酸、アミノ酸などの植物起源に特有の多くの物質を含有しているが、プロポリスの多くの治癒活性は、主に、種々のフラボノイド類化合物の存在に由来しており、これらのフラボノイド類化合物は、クリシン、イザルピン、ガランギン、カエンフェライド（ｋａｅｍｐｆｅｒｉｄｅ）、ピノバンクシンなどが挙げられ、これらの種々の治療効果は、公知であり、再発見されているところである。
【０００６】
プロポリスの性質及びプロポリスに含まれる物質の観点において、プロポリスは、溶解性に有意な問題があり、食品及び準医薬品の使用において適切な処方を完成させる際、取り扱いが技術的に困難である。
【０００７】
事実、プロポリスをベースとした調製物は、市販で利用可能であり、ほとんどが乾燥抽出物や含水アルコール溶液である。しかしながら、最良の生の材料は、ガランギンとして見出される全フラボノイド量として滴定される上記の乾燥抽出物であると考えられる。プロポリスの含水アルコール溶液もまた、広範に使用されており、この場合、ガランギンとして見出される全フラボノイド量として通常滴定される。
【０００８】
不溶性又は難溶性活性物質の投与に係る問題を解決するため、本願出願人は、親水性又は疎水性キャリア及び乾燥状態の共研磨補助物質を用いた、新規で工業的な利点を有する活性物質共研磨技術に基づいた技術を開発した（Ｃａｌｉ，  Ｆら、特許文献１参照）。
【０００９】
この方法において、三種組成物が得られ、特定の目的に所望な、非晶性、溶解性及び崩壊性が選択したプロポリスの活性物質に付与される。上記の特許文献１に開示の方法は、活性物質及びキャリアを除き、その共研磨混合物は、共研磨補助物質も有することを特徴とし、公知の２種組成物に必要な時間よりも非常に短い研磨時間で且つ非常に緩やかな研磨動作状態にて所望する組成物が得られる。
【００１０】
この方法は、線形又は架橋状態のいずれの親水性キャリアを用いても適用可能であって、これらには、例えば、線形及び架橋疎水性キャリア（例えば、エチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリメチルメタクリレート及びポリスチレンなど）を有する、シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体、デキストラン、ポリビニルピロリド、セルロース、セルロース誘導体、ポリアクリル酸、マンノ−グルクロナン類（ｍａｎｎｎｏ−ｇｌｕｃｕｒｏｎａｎｓ）、キトサン、ガラクトマンナン及びデンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００１１】
共研磨補助物質として、天然のアミノ酸及びその誘導体；リンゴ酸、フマル酸、アスコルビン酸、クエン酸などの弱酸；ポリアルコール及びその誘導体；エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムなどのキレート剤；非イオン性、陽イオン性又は陰イオン性の界面活性剤や、レシチン、リン脂質、及びこれらの半合成又は合成誘導体；を、例えば使用してもよい。
【００１２】
本願の四種組成物方法に関し、好適な共研磨補助物質は、アミノ酸特に、グリシン、リジン、セリンや、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムである。
【００１３】
活性物質とキャリアとの重量比は、１：０．１乃至１：１００、好ましくは、１：０．５乃至１：５０である。活性物質と共研磨補助物質との重量比は、１：０．１乃至１：２０、好ましくは１：０．２乃至１：１０である。
【００１４】
共研磨時間は、０．２５乃至２４時間であり、好ましくは、１０時間未満である。また、公知の手段（ボールミル、ナイフミル、振動ミル、遠心ミル、プレーンタリーミル（ｐｌａｎｅｔａｒｙ  ｍｉｌｌ））を用いて、この共研磨を行ってもよい。
【００１５】
上記の特許文献１に記載の方法は、多くの利点を有しており、その第一は、活性物質と、親水性又は疎水性キャリアと、共研磨補助物質とからなる三種組成物が得られる可能性があることであり、溶解性、崩壊速度、溶解動態などの特性は、使用要件に応じて種々変化させてもよい。さらに、共研磨補助物質の触媒効果がさらなる利点であって、このことは、親水性薬物／疎水性キャリアの組み合わせに効果的であり、より低いエネルギーレベル及び／又はより短い研磨時間が可能となることも利点であり、この方法は、熱不安定性物質などの物理化学的に不安定な物質に使用してもよい。
【００１６】
既述のプロポリスは、乾燥抽出物や含水アルコール溶液のいずれかの形態で、栄養補助食品として通常ほとんど使用されるが、いずれの場合も、水系環境において低い溶解性を示すのみならず低い親油性に起因した特定の適用上の問題を有しており、これに含有している活性成分の生物利用性に影響を与える。
【特許文献１】イタリア国特許第ＭＩ２００２Ａ００１０７４号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本願出願人が驚くべきことに発見したのは、四種であり且つ活性物質としてプロポリスと、親水性キャリアと、２種類の共研磨補助物質であってその一つがアミノ酸であり他方が甘味料であるグリシルリジン酸とを有することを特徴とする微粉化した乾燥粉末の組成物は、単独の補助物質がアミノ酸からなる対応する三種組成物よりも高い溶解性を有する、ということである。
【００１８】
従って、本発明の目的は、活性物質としてプロポリスを有する四種組成物並びに栄養補助食品や準医薬品及び皮膚化粧品の調製に関して適宜賦形剤や希釈剤を用いたこの組成物の使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明による組成物の特徴及び利点を以下に述べる。
【００２０】
三種組成物の調製に、上述の方法及び特許文献１に述べた方法を用いることにより、本願出願人は、通常甘味料として使用される４番目の物質を添加すると溶解性を有さない三種組成物に対して溶解性の点で利点をもたらすことを、驚くべきことに発見した。
【００２１】
事実、第二の共研磨補助物質としての予期せぬ挙動により、組成物自体の特性は、驚くほど向上する。特に、本発明の目的であるこの四種組成物は、以下の特徴を有していてもよい。
【００２２】
プロポリスを有する四種組成物に関し、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体などの線形又は架橋親水性キャリアと、グリシン、グルタミン酸、リジン及びセリンからなる群から好ましく選択されたアミノ酸補助物質とが、好ましい。
【００２３】
活性物質とキャリアとの重量比は、１：１乃至１：２０であってもよく、好ましくは、１：５乃至１：８である。
【００２４】
活性物質とアミノ酸である共研磨補助物質との重量比は、１：０．１乃至１：２であってもよく、好ましくは、１：０．２乃至１：１である。
【００２５】
活性物質と第二の共研磨補助物質であるグリシルリジン酸との重量比は、１：０．５乃至１：２であってもよく、好ましくは、１：１である。
【００２６】
本発明による四種組成物の調製に係る共研磨時間は、通常非常に短く、０．３０乃至２．０時間である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明に係る非排他的な例示として、以下に実施例を示す。
【００２８】
例１：プロポリスと、グリシルリジン酸アンモニウムと、βシクロデキストリンと、Ｌ−グリシンとを有する四種組成物
１：１：７．５：０．５の重量比を有する、プロポフラビス（ｐｒｏｐｏｆｌａｖｉｓ）、グリシンリジン酸、βシクロデキストリン及びＬ−グリシンの２ｋｇの混合物を、回転粉末ミキサー中で１０分間均一化する。この混合物を、焼成アルミナ円筒研磨手段を備えた振動ミルに加え、６乃至１０ｍｍの振幅で１時間研磨する。
【００２９】
収率９８．９％で得た産物をふるいにかけ、産物の９９．８％を微粉化した、流動粉末のない形で回収した。
【００３０】
例２：プロポリスと、グリシンリジン酸と、βシクロデキストリンと、グルタミン酸とを有する四種組成物
１：１：７．５：０．５の重量比を有する、プロポフラビス（ｐｒｏｐｏｆｌａｖｉｓ）、グリシンリジン酸、βシクロデキストリン及びグルタミン酸の２ｋｇの混合物を、回転粉末ミキサー中で１０分間均一化する。この混合物を、焼成アルミナ円筒研磨手段を備えた振動ミルに加え、６乃至１０ｍｍの振幅で１時間研磨する。
【００３１】
収率９８．９％で得た産物をふるいにかけ、産物の９９．８％を微粉化した、流動粉末のない形で回収した。
【００３２】
この四種組成物は、アミノ酸である共研磨補助物質としてリジンやセリンなど、反復して使用してもよい。
【００３３】
上記の例１及び２の四種組成物と比較する目的で、以下の例３及び４を参照して、二番目の共研磨補助物質であるグリシンリジン酸を使用せずに、三種組成物を調製した。
【００３４】
例３：プロポリスと、βシクロデキストリンと、Ｌ−グリシンとを有する三種組成物
１：７．５：０．５の重量比を有する、プロポフラビス（ｐｒｏｐｏｆｌａｖｉｓ）、βシクロデキストリン及びＬ−グリシンの１ｋｇの混合物を、回転粉末ミキサー中で１０分間均一化する。この混合物を、焼成アルミナ円筒研磨手段を備えた振動ミルに加え、６乃至１０ｍｍの振幅で１時間研磨する。
【００３５】
収率９７．８％で得た産物をふるいにかけ、産物の９９．６％を微粉化した、流動粉末のない形で回収した。
【００３６】
例４：プロポリスと、βシクロデキストリンと、グルタミン酸とを有する三種組成物
１：７．５：０．５の重量比を有する、プロポフラビス（ｐｒｏｐｏｆｌａｖｉｓ）、βシクロデキストリン及びグルタミン酸の１ｋｇの混合物を、回転粉末ミキサー中で１０分間均一化する。この混合物を、焼成アルミナ円筒研磨手段を備えた振動ミルに加え、６乃至１０ｍｍの振幅で１時間研磨する。
【００３７】
収率９７．８％で得た産物をふるいにかけ、産物の９９．６％を微粉化した、流動粉末のない形で回収した。
【００３８】
溶解性に関し、例１乃至４に係る各組成物を生の出発物質と比較し、以下の表１の結果を得た。
【００３９】
表１
組成物                          溶解性                  増加率
Ａ−プロポフラビス（生材料）    ４６５μｇ／ｍＬ
Ｂ−例３                        １６９５μｇ／ｍＬ      ３．６倍（対Ａ）
Ｃ−例１                        ２４３０μｇ／ｍＬ      ５．２倍（対Ａ）
１．４倍（対Ｂ）
Ｄ−例４                        １５８４μｇ／ｍＬ      ３．４倍（対Ａ）
Ｃ−例２                        １９９９μｇ／ｍＬ      ４．３倍（対Ａ）
１．３倍（対Ｂ）
【００４０】
上記表１から明らかなように、アミノ酸である共研磨物質を有する三種組成物は、生のプロポリスの溶解性に比べて有意に向上するが、第二の共研磨物質であるグリシンリジン酸の添加により、その溶解性は、対応する三種組成物に対して３０〜４０％さらに増加する。このような結果は、非常に有意であって、当業者に明らかなように、溶解性が増加することは、活性物質中に含有する活性成分の生物利用性において、重要で積極的な影響を有する。
【００４１】
本発明による粉末で含まれる四種組成物は、栄養補助食品や皮膚化粧品を含む準医薬品として使用に適した製品に処方されてもよい。栄養補助食品や準医薬品として使用することに関し、本発明の目的である四種組成物は、食品、薬学的に許容し得る賦形剤や希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）などと混合して、単回の薬袋として粉末の形態で処方されてもよい。さらに、四種組成物は、食品又は適合された薬学的に許容し得る賦形剤などと混合して、カプセル、錠剤、ペースト剤、ゲル剤、溶液、懸濁液、噴霧剤など、異なる形態で使用されてもよい。さらに、皮膚化粧品への使用に関し、本発明の目的である四種組成物は、ローション、クリーム、軟膏、ペースト、ゲル、スティック又はこの使用目的にて公知のその他の局所適用の形態として化粧品として許容し得る賦形剤に処方されてもよい。
【００４２】
例５：２％のリップクリーム
組成                            ％
精製水                          ６４．７５
ワセリン油                      １２．０
Ｄｅｒｍｏｉｌ  ＨＤＥ          ５．０
Ａｒｌａｃｅｌ  Ｐ１３５        ３．５
Ａｔｌａｓ  Ｇ−２３３０        ２．０
植物性グリセリン                ３．０
角皮素  ＨＲ                    ２．５
Ｃ−プロフラビス（例１）        ２．０
蜜ろう                          １．１
ポリグリセリル−３−蜜ろう      ２．０
Ｅｕｘｉｌ  Ｋ３００            ０．８
ステアリン酸マグネシウム        ０．５
アラントイン                    ０．２
Ｋａｒｉｔｅバター              ０．２
酢酸ビタミンＥ                  ０．２
果物の香味                      ０．１５
ＢＨＴ                          ０．０５
ＥＤＴＡ・２Ｎａ                ０．０５
【００４３】
例６：３％口腔スプレー
組成                                  ％
水                                    ９２．９１
Ｃ−プロフラビス（例１）              ３．０
メントールクラスレート                １．０
Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９３４              ０．３０
３０％シメチコン液                    ２．０
１８％水酸化ナトリウム                ０．６９
メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート      ０．０９
プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート    ０．０１
計                                    １００
【００４４】
例７：チュワブル錠剤
成分                                  ｍｇ
Ｂｉｏｍａｌｔｏｄｅｘｔｒｉｎｅ      ５２９．０
Ｄｅｓｔｒａｔｅｓ                    ２１０．０
ペパーミント香                        ７２．０
Ｃ−プロフラビス（例１）              ５０．０
技術的賦形剤                          ２７．０
混合バイオ野菜香                      ７．０
【００４５】
例８：チュワブル錠剤
成分                                  ｍｇ
Ｂｉｏｍａｌｔｏｄｅｘｔｒｉｎｅ      ５３６．０
Ｄｅｓｔｒａｔｅｓ                    ２１０．０
リンゴ香                              ６５．０
Ｃ−プロフラビス（例１）              ５０．０
技術的賦形剤                          ２７．０
混合バイオ野菜香                      ７．０
【００４６】
例９：チュワブル錠剤
成分                                  ｍｇ
Ｂｉｏｍａｌｔｏｄｅｘｔｒｉｎｅ      ５３６．０
Ｄｅｓｔｒａｔｅｓ                    ２１０．０
Ｗｏｏｄ  ｆｒｕｉｔ香                ６５．０
Ｃ−プロフラビス（例１）              ５０．０
技術的賦形剤                          ２７．０
混合バイオ野菜香                      ７．０
【００４７】
例１０：チュワブル錠剤
成分                                  ｍｇ
Ｂｉｏｍａｌｔｏｄｅｘｔｒｉｎｅ      ５３６．０
Ｄｅｓｔｒａｔｅｓ                    ２１０．０
Ｍｉｌｋ／ｈｏｎｅｙ香                ５５．０
Ｃ−プロフラビス（例１）              ５０．０
技術的賦形剤                          ２７．０
混合バイオ野菜香                      １７．０
【００４８】
例１１：チュワブル錠剤
成分                                  ｍｇ
Ｂｉｏｍａｌｔｏｄｅｘｔｒｉｎｅ      ３７０．５
Ｄｅｓｔｒａｔｅｓ                    ３７５．５
コーラ香                              ５５．０
Ｃ−プロフラビス（例１）              ５０．０
技術的賦形剤                          ２７．０
混合バイオ野菜香                      １７．０
【００４９】
例１２：チュワブル錠剤
成分                                  ｍｇ
Ｂｉｏｍａｌｔｏｄｅｘｔｒｉｎｅ      ５０６．０
Ｄｅｓｔｒａｔｅｓ                    ２５５．０
シトラス香                            ４０．０
Ｃ−プロフラビス（例１）              ５０．０
技術的賦形剤                          ３７．０
混合バイオ野菜香                      ７．０
【００５０】
例１３：発泡性錠剤
活性成分                                              ｍｇ
Ｓｐｉｒｅａ  ｕｌｍａｒｉａ／βシクロデキストリン    １００．０
Ｃ−プロフラビス（例１）                              ５０．０
Ｒｏｓａ  ｃａｎｉｎａ乾燥抽出物                      ５０．０
賦形剤                                                ｍｇ
無水クエン酸                                          ２０００．０
炭酸水素ナトリウム                                    ６００．０
炭酸ナトリウム                                        ６００．０
ソルビトール                                          ３４０．３
Ｅ１６２                                              １６０．０
オレンジ香                                            ５０．０
１０％Ｒｅｄ  ｏｒａｎｇｅ乾燥抽出物                  ２５．０
アセスルファムＫ                                      ２０．０
ポリソルベート２０                                    ２．０
１０％ジメチコンエマルジョン                          ２．０
ビタミンＢ２                                          ０．７
【国際調査報告】
2006511511.tif 000002
2006511511.tif 000003