(57)【要約】本発明は、Ｒａｆキナーゼを阻害する、式(Ｉ)【化１】2006527230.tif 000064〔式中、Ｒ１はフェニルラジカルまたはヘテロアリールラジカルであり；そしてＲ２はフェニルラジカルである。〕の化合物、またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩を記載する。本化合物は、癌のような増殖性疾患の処置に有用である。
2006527230.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2006527230.tif 000052
〔式中、
Ｒ１はフェニルラジカルまたはヘテロアリールラジカルであり；そして
Ｒ２はフェニルラジカルである。〕
の化合物、またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がフェニルラジカル、チアゾリルラジカル、ピラジニルラジカル、ピリミジニルラジカルまたはピリジルラジカルから選択される、式(Ｉ)の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、少なくとも３位をハロゲン、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ；低級アルキル；ハロ−低級アルキル；低級アルコキシ；ハロ−低級アルコキシ；低級アルキルチオ；またはハロ−低級アルキルチオで置換されているフェニルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、少なくとも３位をフッ素、ハロ−低級アルキル、ハロ−低級アルコキシ、またはハロ−低級アルキルチオで置換されているフェニルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がフェニル、２−チアゾリル、２−ピラジニル、５−ピリミジニルまたは３−ピリジルラジカルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、少なくとも３位をフッ素、ハロ−低級アルキル、ハロ−低級アルコキシ、またはハロ−低級アルキルチオで置換されているフェニルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
式(II)
【化２】
2006527230.tif 000053
〔式中、
ｎは０、１または２であり；
Ａ１、Ａ２およびＡ３はＣであるか、またはＡ１およびＡ２はＣであり、かつＡ３はＮであるか、またはＡ１およびＡ３はＮであり、かつＡ２はＣであるか、またはＡ１はＣであり、かつＡ２およびＡ３はＮであり；
Ｒ３は−ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８、または環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカルで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ４はアミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ(ここで、アルキル基は非置換であるかまたはハロゲンもしくは低級アルコキシで置換されている)；ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、メルカプト、低級アルキルチオまたはハロ−低級アルキルチオであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカル、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−低級アルキレンであるか、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヘテロアリールラジカル、ヘテロ環式ラジカル、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノで置換されている低級アルキルであるか、またはＲ５とＲ６またはＲ７とＲ８は窒素と一体となってヘテロ芳香族性またはヘテロ環式ラジカルを形成し；
Ｒ８はヘテロ環式ラジカル、ヘテロ芳香族性ラジカル、ヘテロアリール−低級−アルキレン、ヘテロ環式−低級−アルキレン、低級アルキルであるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシもしくは−ＮＲ７Ｒ８で置換されている低級アルキルである。〕
の化合物である、請求項１記載の化合物、またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２が、少なくとも３位をハロゲン、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ；低級アルキル；ハロ−低級アルキル；低級アルコキシ；ハロ−低級アルコキシ；低級アルキルチオ；またはハロ−低級アルキルチオで置換されているフェニルである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
式(III)
【化３】
2006527230.tif 000054
〔式中、
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３は−ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８、または環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカルで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ４はアミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ(ここで、アルキル基は非置換であるかまたはハロゲンもしくは低級アルコキシで置換されている)；ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、メルカプト、低級アルキルチオまたはハロ−低級アルキルチオであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカル、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−低級アルキレンであるか、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヘテロアリールラジカル、ヘテロ環式ラジカル、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノで置換されている低級アルキルであるか、またはＲ５とＲ６またはＲ７とＲ８は窒素と一体となってヘテロ芳香族性またはヘテロ環式ラジカルを形成し；
Ｒ８はヘテロ環式ラジカル、ヘテロ芳香族性ラジカル、ヘテロアリール−低級−アルキレン、ヘテロ環式−低級−アルキレン、低級アルキルであるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシもしくは−ＮＲ７Ｒ８で置換されている低級アルキルである。〕
の化合物である、請求項１記載の化合物、またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ４がハロゲン、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ；低級アルキル；ハロ−低級アルキル；低級アルコキシ；ハロ−低級アルコキシ；低級アルキルチオ；またはハロ−低級アルキルチオである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がフェニルハロ−低級アルキル、ハロ−低級アルコキシまたはハロ−低級アルキルチオである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４がトリフルオロメチルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６の一方が−ＮＲ７Ｒ８で置換されている低級アルキルであり、そしてＲ７とＲ８が窒素と一体となってヘテロ芳香族性またはヘテロ環式ラジカルを形成する、請求項９記載の化合物。
【請求項１４】
ヘテロ芳香族性またはヘテロ環式ラジカルがモルフィリノ、チオモルフィリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピリジルから選択される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
−ＮＲ５Ｒ６がヘテロアリールまたはヘテロ環式ラジカルである、請求項記載の化合物。
【請求項１６】
−ＮＲ５Ｒ６がピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、モルフィリノおよびチオモルフィリノから選択される、ヘテロアリールまたはヘテロ環式ラジカルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ８が低級アルキル、ヒドロキシもしくは低級アルコキシで置換されている低級アルキル、またはヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１８】
式(IIIａ)
【化４】
2006527230.tif 000055
である、請求項９記載の化合物。
【請求項１９】
式(IIIｂ)
【化５】
2006527230.tif 000056
である、請求項９記載の化合物。
【請求項２０】
式(IV)
【化６】
2006527230.tif 000057
〔式中、
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３は水素、−ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８、または環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカルで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ４はアミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ(ここで、アルキル基は非置換であるかまたはハロゲンもしくは低級アルコキシで置換されている)；ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、メルカプト、低級アルキルチオまたはハロ−低級アルキルチオであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカル、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−低級アルキレンであるか、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヘテロアリールラジカル、ヘテロ環式ラジカル、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノで置換されている低級アルキルであるか、またはＲ５とＲ６またはＲ７とＲ８は窒素と一体となってヘテロ芳香族性またはヘテロ環式ラジカルを形成し；
Ｒ８はヘテロ環式ラジカル、ヘテロ芳香族性ラジカル、ヘテロアリール−低級−アルキレン、ヘテロ環式−低級−アルキレン、低級アルキルであるか、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは−ＮＲ７Ｒ８で置換されている低級アルキルである。〕
の化合物である、請求項７記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ４がハロゲン、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ；低級アルキル；ハロ−低級アルキル；低級アルコキシ；ハロ−低級アルコキシ；低級アルキルチオ；またはハロ−低級アルキルチオである、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
少なくとも１個のＲ４置換基がカルボニルに対してメタ位に存在する、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
式(Ｖ)
【化７】
2006527230.tif 000058
〔式中、
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３は−ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、または非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８、または環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカルで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ４はアミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ(ここで、アルキル基は非置換であるかまたはハロゲンもしくは低級アルコキシで置換されている)；ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、メルカプト、低級アルキルチオまたはハロ−低級アルキルチオであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカル、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−低級アルキレンであるか、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヘテロアリールラジカル、ヘテロ環式ラジカル、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノで置換されている低級アルキルであるか、またはＲ５とＲ６またはＲ７とＲ８は窒素と一体となってヘテロ芳香族性またはヘテロ環式ラジカルを形成し；
Ｒ８はヘテロ環式ラジカル、ヘテロ芳香族性ラジカル、ヘテロアリール−低級−アルキレン、ヘテロ環式−低級−アルキレン、低級アルキルであるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシまたは−ＮＲ７Ｒ８で置換されている低級アルキルである。〕
の化合物である、請求項７記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ４がハロゲン、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ；低級アルキル；ハロ−低級アルキル；低級アルコキシ；ハロ−低級アルコキシ；低級アルキルチオ；またはハロ−低級アルキルチオである、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
少なくとも１個のＲ４置換基がカルボニルに対してメタ位に存在する、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路を通る過剰なシグナル伝達により特徴付けられる疾患を有する患者を処置する方法であり、該患者に有効なＲＡＦキナーゼ阻害量の請求項１記載の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２７】
ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路を通る過剰なシグナル伝達により特徴付けられる疾患を有する患者を処置する方法であり、該患者に有効なＲＡＦキナーゼ阻害量の請求項７記載の式(II)の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２８】
ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路を通る過剰なシグナル伝達により特徴付けられる疾患を有する患者を処置する方法であり、該患者に有効なＲＡＦキナーゼ阻害量の請求項９記載の式(III)の化合物を投与することを含む、方法。
(請求項２８)
ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路を通る過剰なシグナル伝達により特徴付けられる疾患を有する患者を処置する方法であり、患者に有効なＲＡＦキナーゼ阻害量の請求項１９記載の式(IIIｂ)の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２９】
ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路を通る過剰なシグナル伝達により特徴付けられる疾患を有する患者を処置する方法であり、患者に有効なＲＡＦキナーゼ阻害量の請求項２０記載の式(IV)の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３０】
ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路を通る過剰なシグナル伝達により特徴付けられる疾患を有する患者を処置する方法であり、患者に有効なＲＡＦキナーゼ阻害量の請求項２３記載の式(Ｖ)の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３１】
式(Ｉ)
【化８】
2006527230.tif 000059
〔式中、
Ｒ１はフェニルラジカルまたはヘテロアリールラジカルであり；そして
Ｒ２はフェニルラジカルである。〕
の化合物、またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩の製造法であり；
式(VI)の化合物と式(VII)の化合物を下記スキームにしたがい反応させることにより、式(VIII)の化合物を製造することを含む、方法
【化９】
2006527230.tif 000060
【請求項３２】
式(VII)
【化１０】
2006527230.tif 000061
の化合物。
【請求項３３】
式(VIII)
【化１１】
2006527230.tif 000062
〔式中、Ｒ１はフェニルラジカルまたはヘテロアリールラジカルである。〕
の化合物。
【請求項３４】
式
【化１２】
2006527230.tif 000063
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
要約
本発明は、ある種の化合物が、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路において機能するセリン／スレオニンキナーゼであるＲＡＦキナーゼを阻害するという発見、および該化合物の、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路における過剰なシグナル伝達により特徴付けられる疾患、例えばある種の癌のような増殖性疾患の処置における使用に関する。
【０００２】
背景
細胞はその細胞外環境の種々の態様を、種々のシグナル伝達経路を使用して核に伝達する。これらのシグナルの多くは、リン酸基の移動を介して種々の因子を活性化するタンパク質キナーゼにより伝達される。適当なキナーゼ活性の阻害によるシグナル伝達の妨害は、ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼの阻害剤であり、商品名GLEEVEC(米国)またはGLIVECとしてそのメシル酸塩として市販されているイマチニブで証明されているように、臨床的利益を有し得る。
【０００３】
ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路は、当分野で、成長因子が、増殖するためのそのシグナルを細胞外環境から細胞核に送るための経路の一つとして知られている。該生長因子は細胞表面上に一する経膜レセプターを活性化し、それが次にカスケードを開始し、それによりＲＡＳが活性化され、ＲＡＦキナーゼを膜に集め、その場所でそれが活性化し、次にＭＥＫキナーゼを活性化し、次いでＥＲＫキナーゼを活性化する。活性化されたＥＲＫキナーゼは核に移動でき、その場所でそれは種々の遺伝子転写因子を活性化させる。この経路の異常は、変化した遺伝子転写、細胞増殖をもたらし、アポトーシスを負に制御し、増殖性かつ血管形成性シグナルを伝達することにより、腫瘍原性(tumorogenicity)に関与する。ＲＡＦキナーゼの阻害剤は、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路を介したシグナル伝達を遮断することが示されている。
【０００４】
ＲＡＦキナーゼファミリーは、Ｃ−ＲＡＦ(ＲＡＦ−１としても既知)、Ｂ−ＲＡＦおよびＡ−ＲＡＦと名付けられた３種のメンバーを含むことが既知である。Ｂ−ＲＡＦキナーゼは、試験した黒色腫細胞の５９％を含む、ヒト癌におけるいくつかの体細胞変異の一つにより一般的に活性化される。Davies, H. et al, Nature 417, 949-954(2002)参照。本発明は、ＲＡＦキナーゼファミリーの１個またはそれ異常のメンバーを有効に阻害する化合物のクラスの発見に関する。
【０００５】
本化合物のＲＡＦキナーゼ阻害特性により、それらは異常なＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路により特徴付けられる増殖性疾患、特にＲＡＦキナーゼの過剰発現またはＲＡＦキナーゼの活性化変異により特徴付けられる多くの癌、例えば、変異Ｂ−ＲＡＦを有する黒色腫、とりわけ変異Ｂ−ＲＡＦがＶ５９９Ｅ変異体であるものを処置するための治療剤として有用である。本発明はまた異常なＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路により特徴付けられる他の状態、特にＢ−ＲＡＦが変異した、例えば変異Ｂ−ＲＡＦを有する良性母斑を、該化合物で処置する方法も提供する。
【０００６】
記載
本発明は、式(Ｉ)の化合物およびＭＡＰキナーゼ経路を通る過剰なシグナル伝達により特徴付けられる疾患を有する患者を処置する方法であり、患者に有効量のＲＡＦキナーゼ阻害量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法に関する。
【０００７】
本発明の化合物は、式(Ｉ)
【化１】
2006527230.tif 000003
〔式中、
Ｒ１はフェニルラジカルまたはヘテロアリールラジカルであり；そして
Ｒ２はフェニルラジカルである。〕
の化合物、またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩により記載される。
【０００８】
本明細書の範囲内で、式(Ｉ)の化合物を記載するためにここで使用する一般的用語は、特記しない限り下記の意味を有する。
【０００９】
アルキル、アルコキシ、アルキルアミン、アルキルチオなどのような置換基を言及するときの、“低級”なる用語は、最大７個(７個を含む)、とりわけ１個から最大４個(４個を含む)の炭素原子を有するラジカルを意味し、当該ラジカルは非分枝または１箇所またはそれ以上で分枝している。
【００１０】
低級アルキル、低級アルコキシ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、低級アルキルチオおよびアルキル部分を有する他の置換基のアルキル部分は、とりわけＣ１−Ｃ４アルキル、例えばｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メチルまたはエチルである。このようなアルキル置換基は非置換であるか、または特記しない限り、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノ、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノで置換されている。
【００１１】
ハロ−低級アルキル、ハロ−低級アルキルオキシ、ハロ−低級アルキルチオなどは、アルキル部分を有し、該アルキル部分がハロゲンでモノ−から完全に置換されている、置換基を意味する。ハロ−低級アルキル、ハロ−低級アルキルオキシ、ハロ−低級アルキルチオなどは、置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルキルチオなどに包含される。
【００１２】
ハロゲンはとりわけフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、よりとりわけフッ素、塩素または臭素、特にフッ素である。
【００１３】
複数での化合物、塩などに関する言及は、常に、一つの化合物、一つの塩などを含むと理解すべきである。
【００１４】
フェニルラジカルは、一般に非置換フェニルまたは１−５個、好ましくは１個または２個の置換基で置換されているフェニルである。適当な置換基はアミノ、モノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ(ここで、低級アルキル置換基は、非置換であるか、または上記アルキル基に関して列記した置換基でさらに置換されていてよい)、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロ−低級アルキルチオ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、低級アルカノイル、カルバモイル、およびＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル置換カルバモイル(ここで、低級アルキル置換基は、非置換であるか、または上記アルキル基に関して列記した置換基でさらに置換されていてよい)を含むが、これらに限定されない。
【００１５】
フェニルラジカルとしてのＲ１は、とりわけ非置換フェニルまたは１個またはそれ以上の置換基、好ましくは３個まで、とりわけ１個の置換基で置換されているフェニルである。Ｒ１フェニルラジカルについてとりわけ重要な置換基は、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ(ここで、該アルキル基は非置換であるかまたは置換されている)、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオおよび置換低級アルキルチオを含む。
【００１６】
フェニルラジカルとしてのＲ１は、非置換であるか、または、とりわけハロゲン、とりわけフッ素または塩素；低級アルキル、とりわけメチル、エチル、プロピルまたはｔ−ブチル；ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル；ヒドロキシ；低級アルコキシ、とりわけメトキシまたはエトキシ；トリフルオロメトキシまたは１,１,２,２−テトラフルオロエチルオキシのようなハロ−低級アルキルオキシから選択される１個または２個の同一または異なる置換基で；よりとりわけ非置換もしくは置換低級アルキル、とりわけメチル、トリフルオロメチルのようなハロ−低級アルキル、非置換または置換低級アルコキシ、とりわけメトキシおよびハロ−低級アルコキシ、とりわけトリフルオロメトキシから選択される１個の置換基で置換されているフェニルである。
【００１７】
一つの態様において、該置換基は、ピリミジン環への結合に対してメタまたはパラの位置にある。
【００１８】
重要なＲ１フェニルラジカルは、非置換フェニルおよび低級アルコキシ−置換フェニル、とりわけ低級アルコキシ置換基がピリミジン環への結合に対してメタまたはパラの位置にあるものを含む。
【００１９】
フェニルラジカルとしてのＲ２は、一般に非置換であるか、または好ましくは１個またはそれ以上の置換基、好ましくは３個まで、とりわけ１個または２個の置換基で置換されているフェニル環である。該置換基は、とりわけアミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ(ここで、アルキル基は非置換またはさらに、とりわけハロゲンまたは低級アルコキシで置換されている)；ハロゲン、非置換または置換低級アルキル、非置換または置換低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、低級アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル置換カルバモイル、メルカプト、低級アルキルチオおよびハロ−低級アルキルチオである。
【００２０】
フェニルラジカルとしてのＲ２は、好ましくはハロゲン、とりわけフッ素または塩素；モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ、とりわけジメチルアミノまたはジエチルアミノ；低級アルキル、とりわけメチルまたはエチル；ハロ−低級アルキル、とりわけジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、または１,１,２,２−テトラフルオロエチル；低級アルコキシ、とりわけメトキシまたはエトキシ；ハロ−低級アルコキシ、とりわけジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、または１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ、メチルメルカプトのような低級アルキルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、２,２,２−トリフルオロエチルチオ、または１,１,２,２−テトラフルオロエチルチオのようなハロ−低級アルキルチオから選択される１個または２個の同一または異なる置換基で置換されているフェニルである。フェニルラジカルとしてのＲ２は、よりとりわけ非置換またはハロ−置換低級アルキル、非置換またはハロ−置換低級アルコキシ、非置換またはハロ−置換低級アルキルチオおよびハロゲン、とりわけフッ素または塩素から選択される１個または２個の同一または異なる置換基で置換されているフェニルである。
【００２１】
Ｒ２はとりわけトリフルオロメチルフェニル、特に３−トリフルオロメチルフェニルである。
【００２２】
好ましくは、Ｒ２フェニルラジカルは、架橋しているアミノカルボニル基に対してメタ位で置換されている。
【００２３】
ヘテロアリールラジカルは、とりわけＮ、ＯおよびＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を含む５から７員芳香環である。該ヘテロアリールラジカルは、非置換であるか、または１個またはそれ以上、とりわけ１個から３個、例えば１個の、同一または異なる置換基で置換されている。ヘテロアリールラジカル上の重要な置換基は、ハロゲン、例えば、フッ素または塩素；モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ(ここで、アルキル基は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロ環式ラジカルまたはヘテロアリールラジカルで置換されている)；メチルまたはエチルのような低級アルキル；トリフルオロメチルのようなハロ−低級アルキル；メトキシまたはエトキシのような低級アルコキシ；ハロ−低級アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ；メチルメルカプトのような低級アルキルチオ、トリフルオロメチルチオのようなハロ−低級アルキルチオ、ヘテロアリールラジカル、ヘテロアリール−低級−アルキレン、ヘテロ環式ラジカルまたはヘテロ環式−低級−アルキレンから選択されるものである。
【００２４】
ヘテロアリール−低級−アルキレンおよびヘテロ環式−低級−アルキレンは、式ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−(式中、ｈｅｔはヘテロアリールまたはヘテロ環式ラジカルである)の置換基である。
【００２５】
ヘテロアリールラジカルとしてのＲ１は、とりわけチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリジルラジカル、とりわけ２−チアゾリル、２−ピラジニル、５−ピリミジニルまたは３−ピリジルラジカルである。
【００２６】
好ましくは、ヘテロアリールラジカルとしてのＲ１は、ピリジルラジカル、とりわけ３−ピリジルラジカル、より特に６−置換−３−ピリジルラジカルである。
【００２７】
ヘテロ環式ラジカルは、とりわけ窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５−または６−員非芳香環であり、該ヘテロ環は完全または一部飽和であってよく、かつ非置換または置換、とりわけ非置換もしくは置換低級アルキルで置換されている。ヘテロ環式ラジカルはモルフィリノ、チオモルフィリノ、ピペリジニル、ピペラジニルなどを含む。
【００２８】
塩はとりわけ式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩である。このような塩は、例えば、好ましくは有機または無機酸と、塩基性窒素原子を有する式(Ｉ)の化合物を酸付加塩として、とりわけ薬学的に許容される塩として形成される。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸；硫酸；またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、２−ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルコースモノカルボン酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルカル酸、ガラクタル酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸、アスパラギン酸、Ｎ−メチルグリシン、アセチルアミノ酢酸、Ｎ−アセチルアスパラギン、Ｎ−アセチルシステイン、ピルビン酸、アセト酢酸、ホスホセリン、２−または３−グリセロリン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、１−または３−ヒドロキシナフチル−２−カルボン酸、３,４,５−トリメトキシ安息香酸、２−フェノキシ−安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル−酢酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレンスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
【００２９】
単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。薬学的に許容される塩または遊離化合物(所望により医薬組成物の形で)のみが治療的に使用され、したがってこれらが好ましい。
【００３０】
新規化合物の遊離形と、中間体として、例えば新規化合物の精製においてまたは同定の目的で使用できる塩を含むそれらの塩の形の密接な関係の観点から、前記および後記の遊離化合物に関する言及はまた、適当であり予測される限り、対応する塩も含むと理解されるべきである。
【００３１】
式(Ｉ)の化合物の重要な態様は、Ｒ１がフェニルラジカル、チアゾリルラジカル、ピラジニルラジカル、ピリミジニルラジカルまたはピリジルラジカルから選択される化合物；とりわけＲ２がハロ−フェニル(ハロゲンで置換されているフェニル)、ハロ−低級アルキルフェニル、ハロ−低級アルコキシフェニルまたはハロ−低級アルキルチオフェニルである化合物；最も特には、ハロ−低級アルキルフェニル、ハロ−低級アルコキシフェニルまたはハロ−低級アルキルチオフェニル置換基のアルキル部分が、フッ素によりモノ−置換から完全に置換されている、例えば、２−フルオロエチル、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルである化合物である。
【００３２】
本発明の重要な態様は、式(II)
【化２】
2006527230.tif 000004
〔式中、
ｎは０、１または２であり；
Ａ１、Ａ２およびＡ３はＣであるか、またはＡ１およびＡ２はＣであり、かつＡ３はＮであるか、またはＡ１およびＡ３はＮであり、かつＡ２はＣであるか、またはＡ１はＣであり、かつＡ２およびＡ３はＮであり；
Ｒ３は−ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８、または環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカルで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ４はアミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ、ここで、アルキル基は非置換であるかまたはハロゲンもしくは低級アルコキシで置換されており；ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、メルカプト、低級アルキルチオまたはハロ−低級アルキルチオであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカル、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−低級アルキレンであるか、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヘテロアリールラジカル、ヘテロ環式ラジカル、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノで置換されている低級アルキルであるか、またはＲ５およびＲ６および／またはＲ７およびＲ８は窒素と一体となってヘテロ芳香族性またはヘテロ環式ラジカルを形成し；
Ｒ８はヘテロ環式ラジカル、ヘテロ芳香族性ラジカル、ヘテロアリール−低級−アルキレン、ヘテロ環式−低級−アルキレン、低級アルキルであるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシもしくは−ＮＲ７Ｒ８で置換されている低級アルキルである。〕
の化合物、またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩である。
【００３３】
Ｒ３が環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカルで置換されている低級アルキル置換であるとき、該低級アルキルはヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカルの環炭素に結合し、例えば、３−(４−ピリジル)プロピルまたは４−ピペリジニルメチルである。
【００３４】
Ｒ５−Ｒ８が環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカルであるとき、該アミノ窒素はヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカルの環炭素に直接結合し、例えば−ＮＲ５Ｒ６であるとき、４−ピリジルアミノまたは４−ピペリジニルアミノである。
少なくとも１個のＲ４置換基は、好ましくはカルボニルに対してメタ位に位置する。
【００３５】
Ｒ４置換基は、とりわけハロゲン、とりわけフッ素または塩素；最も特にフッ素、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ、とりわけジメチルアミノまたはジエチルアミノ；低級アルキル、とりわけメチルまたはエチル；ハロ−低級アルキル、とりわけジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、または１,１,２,２−テトラフルオロエチル；低級アルコキシ、とりわけメトキシまたはエトキシ；ハロ−低級アルコキシ、とりわけジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、および１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ、メチルメルカプトのような低級アルキルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、２,２,２−トリフルオロエチルチオ、または１,１,２,２−テトラフルオロエチルチオのようなハロ−低級アルキルチオから選択される。
【００３６】
Ｒ４は、とりわけ非置換またはハロ−置換低級アルキル、非置換またはハロ−置換低級アルコキシ、非置換またはハロ−置換低級アルキルチオおよびハロゲン、とりわけフッ素または塩素から選択される１個または２個の同一または異なる置換基である。
【００３７】
本発明の好ましい態様は、式(III)
【化３】
2006527230.tif 000005
〔式中、
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３は−ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８、または環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカルで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ４はアミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ(ここで、アルキル基は非置換であるかまたはハロゲンもしくは低級アルコキシで置換されている)；ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、メルカプト、低級アルキルチオまたはハロ−低級アルキルチオであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカル、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−低級アルキレンであるか、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヘテロアリールラジカル、ヘテロ環式ラジカル、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノで置換されている低級アルキルであるか、またはＲ５とＲ６またはＲ７とＲ８は窒素と一体となってヘテロ芳香族性またはヘテロ環式ラジカルを形成し；
Ｒ８はヘテロ環式ラジカル、ヘテロ芳香族性ラジカル、ヘテロアリール−低級−アルキレン、ヘテロ環式−低級−アルキレン、低級アルキルであるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシまたは−ＮＲ７Ｒ８で置換されている低級アルキルである。〕
の化合物、またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩である。
【００３８】
式(III)の化合物の中で、重要な態様は、Ｒ４がハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ハロ−低級アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ、またはハロ−低級アルキルチオ、例えば、トリフルオロメチルチオである化合物、とりわけ１個のＲ４置換基がカルボニルに対して３位(メタ)に位置する化合物を含む。とりわけ重要な態様において、Ｒ４置換基は３−トリフルオロメチル、３−トリフルオロメトキシおよび３−トリフルオロメチルチオ、とりわけ３−トリフルオロメチルから選択される。
【００３９】
式(III)の化合物のさらに重要な態様は、Ｒ３が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６の一方が−ＮＲ７Ｒ８で置換されている低級アルキルであり、そしてＲ７およびＲ８が窒素と一体となってヘテロ芳香族性またはヘテロ環式ラジカルを形成する化合物；とりわけヘテロ芳香族性またはヘテロ環式ラジカルがモルフィリノ、チオモルフィリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピリジルから選択される化合物を含む。
【００４０】
式(III)の化合物のさらに重要な態様は、−ＮＲ５Ｒ６がヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカル、とりわけピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、モルフィリノおよびチオモルフィリノである化合物を含む。
【００４１】
式(III)の化合物のさらに重要な態様は、Ｒ８が低級アルキルまたは、ヒドロキシまたは低級アルコキシ、とりわけメトキシまたはエトキシで置換されている低級アルキルである化合物；例えばＲ３が２−メトキシエトキシ、３−メチルオキシプロピルオキシ、３−エトキシプロピルオキシ、３−メトキシプロピルチオまたは２−ヒドロキシプロピルチオである化合物を含む。
【００４２】
式(III)の化合物のさらに重要な態様は、Ｒ８がヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカルである化合物、例えば、Ｒ３が３−ピリジルオキシまたは１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシである化合物を含む。
【００４３】
式(III)の化合物の特に好ましい態様において、Ｒ３置換基は、それが結合しているピリジン環の６位に位置する。したがって、本発明はとりわけ式(IIａ)
【化４】
2006527230.tif 000006
(式中、置換基および好ましいものは上記式(III)の化合物で記載のものと同じである)
の化合物を含む。
【００４４】
他の特に好ましい態様において、Ｒ３置換基は、それが結合しているピリジン環の６位に位置し、かつ、Ｒ４置換基がフェニル環の３位に結合している。したがって、本発明は、とりわけ式(IIIｂ)
【化５】
2006527230.tif 000007
(式中、置換基および好ましいものは上記式(III)の化合物で記載のものと同じである)
の化合物を含む。
【００４５】
他の本発明の重要な態様は、式(IV)
【化６】
2006527230.tif 000008
〔式中、
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３は水素、−ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８、または環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカルで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ４はアミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ(ここで、アルキル基は非置換であるかまたはハロゲンもしくは低級アルコキシで置換されている)；ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、メルカプト、低級アルキルチオまたはハロ−低級アルキルチオであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカル、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−低級アルキレンであるか、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヘテロアリールラジカル、ヘテロ環式ラジカル、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノで置換されている低級アルキルであるか、またはＲ５とＲ６またはＲ７とＲ８は窒素と一体となってヘテロ芳香族性またはヘテロ環式ラジカルを形成し；
Ｒ８はヘテロ環式ラジカル、ヘテロ芳香族性ラジカル、ヘテロアリール−低級−アルキレン、ヘテロ環式−低級−アルキレン、低級アルキルであるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシまたは−ＮＲ７Ｒ８で置換されている低級アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４６】
式(IV)の化合物において、少なくとも１個のＲ４置換基は、好ましくはフェニル環上のカルボニルに対してメタ位に位置する。Ｒ４は好ましくは低級アルキル、とりわけメチルまたはエチル；ハロ−低級アルキル、とりわけジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、または１,１,２,２−テトラフルオロエチル；低級アルコキシ、とりわけメトキシまたはエトキシ；ハロ−低級アルコキシ、とりわけジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、および１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ、メチルメルカプトのような低級アルキルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、２,２,２−トリフルオロエチルチオ、または１,１,２,２−テトラフルオロエチルチオのようなハロ−低級アルキルチオである。
【００４７】
式(IV)の化合物の重要な態様において、Ｒ３は低級アルキル、好ましくはピペラジン環の３位に位置する低級アルキルである。
【００４８】
本発明は、さらに式(Ｖ)
【化７】
2006527230.tif 000009
〔式中、
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３は−ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８、または環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカルで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ４はアミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ(ここで、アルキル基は非置換であるかまたはハロゲンもしくは低級アルコキシで置換されている)；ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、メルカプト、低級アルキルチオまたはハロ−低級アルキルチオであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカル、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−低級アルキレンであるか、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヘテロアリールラジカル、ヘテロ環式ラジカル、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノで置換されている低級アルキルであるか、またはＲ５とＲ６またはＲ７とＲ８は窒素と一体となってヘテロ芳香族性またはヘテロ環式ラジカルを形成し；
Ｒ８はヘテロ環式ラジカル、ヘテロ芳香族性ラジカル、ヘテロアリール−低級−アルキレン、ヘテロ環式−低級−アルキレン、低級アルキルであるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシまたは−ＮＲ７Ｒ８で置換されている低級アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００４９】
式(Ｖ)の化合物において、少なくとも１個のＲ４置換基は、好ましくはフェニル環上のカルボニルに対してメタに位置する。Ｒ４は好ましくは低級アルキル、とりわけメチルまたはエチル；ハロ−低級アルキル、とりわけジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、または１,１,２,２−テトラフルオロエチル；低級アルコキシ、とりわけメトキシまたはエトキシ；ハロ−低級アルコキシ、とりわけジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、および１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ、メチルメルカプトのような低級アルキルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、２,２,２−トリフルオロエチルチオ、または１,１,２,２−テトラフルオロエチルチオのようなハロ−低級アルキルチオである。
【００５０】
式(Ｖ)の化合物の重要な態様において、Ｒ３は低級アルキルまたは低級アルコキシであり、とりわけ、置換基はピリミジン環との結合に対してメタまたはパラに位置する。
【００５１】
患者はＭＡＰキナーゼ経路を通る過剰なシグナル伝達により特徴付けられる疾患に罹患している哺乳動物、一般にヒトである。これは、ウェスタンブロット分析または免疫組織化学のような方法による、経路のメンバーの活性化状態特異的抗体により測定できる。このような方法は、当業者に既知である。
【００５２】
一般に、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路を通る過剰なシグナル伝達により特徴付けられる疾患は、増殖性疾患、特に増加したＲＡＦキナーゼ活性により特徴付けられる癌、例えば野生型Ｂ−またはＣ−ＲＡＦキナーゼを過剰発現する、または活性化変異体ＲＡＦキナーゼ、例えば変異体Ｂ−ＲＡＦキナーゼを発現するものである。変異ＲＡＦキナーゼが検出されている癌は、黒色腫、結腸直腸癌、卵巣癌、神経膠腫、腺癌、肉腫、乳癌および肝臓癌を含む。変異Ｂ−ＲＡＦキナーゼは、とりわけ多くの黒色腫で優勢である。
【００５３】
本発明によって、疾患組織のサンプルを、患者から、例えば、生検または切除術の結果として採り、その組織が変異体Ｂ−ＲＡＦキナーゼのような変異体ＲＡＦキナーゼを産生するか、または野生型Ｂ−またはＣ−ＲＡＦキナーゼのような野生型ＲＡＦキナーゼを過剰発現するかを試験し得る。試験が、疾患組織で変異体ＲＡＦキナーゼが産生されるか、またはＲＡＦキナーゼが過剰発現されていることを示すとき、該患者を、有効なＲＡＦ−阻害量の本明細書に記載のＲＡＦ阻害化合物の投与により処置する。
【００５４】
しかしながら、カスケードにおける別のキナーゼが該経路の過剰なシグナル伝達の原因であるとき、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路をＲＡＦキナーゼ阻害化合物により下方制御することも可能である。したがって、本発明は、さらに、ＲＡＦキナーゼの活性化変異または過剰発現以外の原因が関与する、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路における過剰なシグナル伝達により特徴付けられる疾患の処置に関する。
【００５５】
組織サンプルは、当業者に一般に既知の方法で試験する。例えば、Ｂ−ＲＡＦ変異を対立遺伝子特異的ＰＣＲ、ＤＨＰＬＣ、質量分析により検出し、そして野生型Ｂ−またはＣ−ＲＡＦの過剰発現を免疫組織化学、免疫蛍光、またはウェスタンブロット分析により検出する。Ｂ−ＲＡＦ変異の特に有用な検出法は、実施例Ｄ１に記載のポリメラーゼ連鎖反応を利用した方法である。同様の方法を、同カスケード中の他のキナーゼが変異体であるかまたは過剰発現しているかの測定に使用する。
【００５６】
本発明の特に重要な局面は、黒色腫を処置する方法であり、(ａ)患者からの黒色腫組織を試験し、黒色腫組織が変異体ＲＡＦキナーゼを発現するか、または野生型ＲＡＦキナーゼを過剰発現するかを測定し、そして(ｂ)黒色腫組織が野生型ＲＡＦキナーゼを過剰発現するか活性化変異体Ｂ−ＲＡＦキナーゼを発現することが判明したとき、患者を有効なＲＡＦキナーゼ阻害量の本明細書に記載のＲＡＦ−阻害化合物で処置することを含む、方法に関する。
【００５７】
この態様の重要な局面は、黒色腫を処置する方法であり、(ａ)患者からの黒色腫組織を試験し、黒色腫組織がＢ−ＲＡＦキナーゼまたはＣ−ＲＡＦキナーゼ活性を過剰発現するかを測定し、そして(ｂ)黒色腫組織がＢ−ＲＡＦキナーゼまたはＣ−ＲＡＦキナーゼ活性を過剰発現することが判明したとき、患者を有効なＲＡＦキナーゼ阻害量の本明細書に記載のＲＡＦ阻害化合物で処置することを含む、方法に関する。
【００５８】
この態様の他の重要な局面は、黒色腫を処置する方法であり、(ａ)患者からの黒色腫組織を試験し、黒色腫組織が変異体Ｂ−ＲＡＦキナーゼを発現するかを測定し、そして(ｂ)黒色腫組織が変異体Ｂ−ＲＡＦキナーゼを発現することが判明したとき、有効なＲＡＦキナーゼ阻害量のの本明細書に記載のＲＡＦ阻害化合物で処置することを含む、方法に関する。
【００５９】
一般に、Ｂ−ＲＡＦキナーゼ変異は、引用したDavies et alの文献に記載のものの一つである。これらの変異を表１に要約する。
【表１】
2006527230.tif 000010
【００６０】
したがって、本発明は、特に活性化変異体Ｂ−ＲＡＦキナーゼにより特徴付けられる疾患を処置する方法であり、患者からの組織サンプル中のＢ−ＲＡＦキナーゼ遺伝子またはタンパク質の変異を検出し、有効なＢ−ＲＡＦキナーゼ阻害化合物、とりわけ本明細書に記載の化合物で患者を処置することを含む方法に関する。
【００６１】
本発明の重要な局面は、変異体Ｂ−ＲＡＦキナーゼが表１に記載の変異、とりわけＶ５９９Ｅ変異を示す場合を含む。
【００６２】
本発明の特に重要な局面は、疾患が黒色腫であり、かつ変異体Ｂ−ＲＡＦキナーゼが表１に記載の変異、とりわけＶ５９９Ｅ変異を示す場合を含む。
【００６３】
したがって、本発明は、変異体Ｂ−ＲＡＦキナーゼにより特徴付けられる疾患を処置する方法であり、Ｇ１３８８Ａ、Ｇ１３８８Ｔ、Ｇ１３９４Ｃ、Ｇ１３９４Ａ、Ｇ１３９４Ｔ、Ｇ１４０３Ｃ、Ｇ１４０３Ａ、Ｇ１７５３Ａ、Ｔ１７８２Ｇ、Ｇ１７８３Ｃ、Ｃ１７８６Ｇ、Ｔ１７８７Ｇ、Ｔ１７９６ＡおよびＴＧ１７９６−９７ＡＴから選択されるＢ−ＲＡＦキナーゼ遺伝子、またはＲＡＦキナーゼタンパク質における対応する変異を、患者からの組織サンプルにおいて検出し、そして患者を有効な本明細書に記載のＢ−ＲＡＦキナーゼ阻害化合物で処置することを含む、方法に関する。
【００６４】
本発明は、さらにＲＡＦキナーゼと式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)または(Ｖ)の化合物の化合物を接触させることを含む、ＲＡＦキナーゼを阻害する方法に関する。好ましくは、ＲＡＦキナーゼがＢ−またはＣ−ＲＡＦキナーゼ、または変異体ＲＡＦキナーゼ、とりわけ変異体Ｂ−ＲＡＦキナーゼ、特にＶ５９９Ｅ変異体である。ＲＡＦキナーゼは単離されているかまたは細胞内環境にある。
【００６５】
式(Ｉ)の化合物(またはそのＮ−オキシド)は、上記のような価値のある薬理学的特性を有する。
【００６６】
本発明の化合物は、単独で、または他の抗癌剤、例えば、腫瘍血管形成を阻害する化合物、例えば、プロテアーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤など；細胞毒性剤、例えばプリンおよびピリミジンアナログ代謝拮抗物質のような代謝拮抗物質；微小管安定化剤および細胞分裂阻止性アルカロイドのような細胞分裂阻止剤；白金配位錯体；抗腫瘍抗生物質；ナイトロジェン・マスタードおよびニトロソウレアのようなアルキル化剤；アドレノコルチコステロイド、アンドロゲン、抗アンドロゲン、エストロゲン、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン−放出ホルモンアゴニストおよびソマトスタチンアナログのような内分泌剤、ならびに、腫瘍細胞で上方制御されている特異的代謝経路で過剰発現されているおよび／または他の方法で関与する酵素または受容体を標的とする化合物、例えばＡＴＰおよびＧＴＰホスホジエステラーゼ阻害剤、セリン、スレオニンおよびチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Abelsonタンパク質チロシンキナーゼのようなタンパク質キナーゼ阻害剤、および、上皮細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、繊維芽細胞増殖因子阻害剤、インシュリン様増殖因子受容体阻害剤および血小板由来増殖因子受容体キナーゼ阻害剤などのような、種々の増殖因子、それらの受容体およびそれらのキナーゼ阻害剤；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、シクロオキシゲナーゼ−１または−２阻害剤、およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤と組み合わせて、投与し得る。
【００６７】
本発明の化合物は、放射線療法、免疫療法、外科的処置またはそれらの組み合わせと共に投与してもよい。腫瘍緩解後の維持のための処置、または例えば、危険な状態にある患者の場合の、化学予防的処置でさえ、また可能である。
【００６８】
本発明の化合物はヒトの(予防的および、好ましくは、治療的)処置だけでなく、例えば、商業的に有用な他の温血動物、例えばマウス、ウサギまたはラット、またはモルモットのような齧歯類の処置のためにも意図される。
【００６９】
一般に、本発明は、ＲＡＦキナーゼ活性の阻害のための式(Ｉ)の化合物(またはそのＮ−オキシド)の使用にも関する。
【００７０】
本発明の化合物は、好ましくは医薬組成物中の活性成分として投与する。好ましいのは、異常なＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路により特徴付けられる疾患、とりわけ、腫瘍疾患、最も特に黒色腫に罹患した温血動物、とりわけヒトまたは商業的に有用な温血動物への投与に適した、ＲＡＦキナーゼ、特に変異体ＲＡＦキナーゼの阻害に有効な量の式(Ｉ)の化合物(またはそのＮ−オキシド)、または塩形成基が存在するとき薬学的に許容される塩を、少なくとも１個の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物である。
【００７１】
とりわけ腫瘍疾患および他の増殖性疾患に罹患した、温血動物、とりわけヒトまたは商業的に有用な哺乳動物における、該疾患の予防的または、とりわけ治療的処置のための、新規式(Ｉ)の化合物(またはそのＮ−オキシド)もしくは薬学的に許容されるその塩を、活性成分として、記載の疾患に対して予防的にまたは、とりわけ治療的に有効な量で含む、医薬組成物も好ましい。
【００７２】
医薬組成物は、約１％から約９５％活性成分を含み、単一投与形である投与形は、好ましくは約２０％から約９０％活性成分を含み、そして単一投与形ではない投与形は、好ましくは約５％から約２０％活性成分を含む。単位投与形は、例えば、糖衣錠、錠剤、アンプル、バイアル、坐薬またはカプセルである。他の投与形は、例えば、軟膏、クリーム、泥膏、フォーム、チンキ、リップスティック、滴剤、スプレー、分散剤などである。例は、約０.０５ｇから約１.０ｇの活性成分を含む、カプセルである。
【００７３】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法により、例えば慣用の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥工程の手段により製造する。
【００７４】
活性成分の溶液を好ましくは使用し、加えてまた懸濁液または分散剤、とりわけ等張性水溶液、分散剤または懸濁液も使用し、これは、例えば、活性物質を単独でまたは担体、例えばマンニトールと共に含む凍結乾燥組成物の場合、使用前に調製できる。本医薬組成物は滅菌してよくおよび／または賦形剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよく、そしてそれ自体既知の方法で、例えば慣用の溶解または凍結乾燥工程の手段により製造する。記載の溶液または懸濁液は、カルボキシ−メチル−セルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチン、または可溶化剤、例えばTween 80[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノオレエート；ICI Americas, Inc, USAの商品名]のような増粘物質を含み得る。
【００７５】
油中の懸濁液は、油成分として注射目的で慣用の植物油、合成油または半合成油を含む。これらは、それ自体とりわけ酸成分として８個から２２個、とりわけ１２個から２２個の炭素原子を含む長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸またはリノール酸を含む、液体脂肪酸エステルを特記し得て、所望により抗酸化剤、例えばビタミンＥ、β−カロテンまたは３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンを添加する。これらの細胞酸エステルのアルコール成分は、最大６個の炭素原子を有し、モノ−またはポリ−ハイドリック(hydric)、例えばモノ−、ジ−またはトリ−ハイドリックアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノールまたはその異性体であるが、とりわけグリコールおよびグリセロールである。特記し得る脂肪酸エステルの例は、したがって：オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、“Labrafil M 2375”(ポリオキシエチレングリセロールトリオレエート、Gattefosse, Paris)、“Labrafil M 1944 CS”(杏仁油のアルコール分解により製造した不飽和ポリグリコール化グリセリドであり、グリセリドおよびポリエチレングリコールエステルから成る；Gattefosse, France)、“Labrasol”(ＴＣＭのアルコール分解により製造た飽和ポリグリコール化グリセリドであり、グリセリドおよびポリエチレングリコールエステルから成る；Gattefosse, France)および／または“Miglyol 812”(Ｃ８からＣ１２の鎖長を有する飽和脂肪酸のトリグリセリド、Huels AG, Germany)であるが、とりわけ綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油および、よりとりわけ、落花生油のような植物油である。
【００７６】
注射用組成物の製造は、滅菌条件下で慣用的方法により行い、例えば、アンプルまたはバイアルへの挿入および容器の密封もまた同様である。
【００７７】
経口投与用医薬組成物は、例えば、活性成分と１個またはそれ以上の担体を合わせ、適当であれば得られた混合物を造粒し、該混合物または顆粒を、必要であればさらなる賦形剤の添加により、錠剤または糖衣錠コアに加工することにより得ることができる。
【００７８】
適当な担体は、とりわけ増量剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、また結合剤、例えばデンプン、例えばトウモロコシ、小麦、コメまたはジャガイモデンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン、および／または、必要であれば、崩壊剤、例えば上記のデンプン、またカルボキシメチルデンプン、架橋ポリ−ビニルピロリドン、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩である。さらなる賦形剤は、とりわけ流動調節剤および滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウムのようなその塩、および／またはポリエチレングリコール、またはそれらの誘導体である。
【００７９】
糖衣錠コアは、適当な所望により腸溶性コーティングと共に提供でき、これらはとりわけアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含む濃縮糖溶液、または適当な有機溶媒または溶媒混合物中のコーティング溶液、または、腸溶性コーティングの調製のために、適当なセルロース製剤、例えば酢酸フタル酸セルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを使用する。着色剤または色素を、例えば、同定目的でまたは活性成分の異なる量を示すために錠剤または糖衣錠コーティングに添加し得る。
【００８０】
経口投与用医薬組成物はまた硬ゼラチンカプセルならびに、ゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤から成る軟密封カプセルでもある。硬ゼラチンカプセルは、例えばトウモロコシデンプンのような増量剤、結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような流動促進剤、および所望により安定化剤と混合した、顆粒の形の活性成分を含む。軟カプセルにおいて、活性成分は好ましくは脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールまたはエチレングリコールもしくはプロピレングリコール脂肪酸エステルのような適当な液体賦形剤に溶解または懸濁しており、同様に、安定化剤および界面活性剤、例えばポリオキシ−エチレン−ソルビタン脂肪酸エステルタイプのものの添加も可能である。
【００８１】
適当な直腸投与可能医薬組成物は、例えば、活性成分と坐薬基剤の組み合わせから成る坐薬である。適当な坐薬基剤は、例えば、天然または合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノールである。
【００８２】
非経腸投与のために、とりわけ、水溶性形、例えば水溶性塩形のの活性成分の水溶液、または増粘物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランおよび、必要であれば、安定化剤を含む、水性注射用懸濁液が適している。活性成分は、所望により賦形剤と共に、また凍結乾燥物の形でもあり、適当な溶媒の添加により非経腸投与前に溶液に構成できる。
【００８３】
例えば、非経腸投与のために使用する溶液は、輸液としても使用できる。
【００８４】
好ましい防腐剤は、例えば、アスコルビン酸のような抗酸化剤または、ソルビン酸もしくは安息香酸のような抗微生物剤である。
【００８５】
本発明は、とりわけ異常なＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路により特徴付けられる病理学的状態の一つ、とりわけＲＡＦキナーゼの阻害に応答する疾患、とりわけ対応する腫瘍疾患を処置するための過程または方法に関する。式(Ｉ)の化合物(またはそのＮ−オキシド)を、それ自体で、または医薬組成物の形で、好ましくは記載の疾患に対して有効な用量で、このような処置を必要とする温血動物、例えばヒトに予防的にまたは治療的に投与でき、使用する化合物はとりわけ医薬組成物の形である。約７０kgの体重の場合、約０.１ｇから約５ｇ、好ましくは約０.５ｇから約２ｇの本発明の化合物の一日量を投与する。
【００８６】
各場合において使用すべき好ましい投与量、組成物および医薬製剤(医薬)の製造は、上記である。
【００８７】
本発明の化合物は、下記の一般的反応スキームにしたがった、当業者に既知の方法を利用して製造する。
工程１
【化８】
2006527230.tif 000011
ＩとIIの混合物を８５℃に加熱する。一晩撹拌後、混合物を最初に外気中、次いで氷／水浴中で冷却し、濾過する。得られた固体をエーテルで十分洗浄し、乾燥させてIIIを得る。
【００８８】
共通中間体VIIの製造
【化９】
2006527230.tif 000012
VIのメタノール(１００mL)溶液にラネイニッケルを加えて脱基し、水素(６０psi.)水素で覆う。混合物を一晩振盪し、濾過する。真空での濃縮により、VIIを褐色固体として得る。
【００８９】
IIIとVIIの反応
【化１０】
2006527230.tif 000013
IIIおよびIVを２−プロパノールに、約８５℃で加熱しながら溶解する。２４時間撹拌後、混合物を冷却して、濾過する。得られた固体をエーテルで十分に洗浄し、乾燥させてＶを得る。
【００９０】
最終工程
Ｖを適当に置換された安息香酸または安息香酸ハライドと標準条件下で反応させ、最終ベンズアミドを得る。
【００９１】
本発明はさらに式(Ｉ)、(II)、(II)、(III)、(IIIａ)、(IIIｂ)、(IV)および(Ｖ)の化合物を製造するための、中間体としての式(VII)および(VIII)の化合物に関する。
【００９２】
別の合成スキーム
別の合成スキームは、Ｒ４が３−トリフルオロメチルである式(III)の化合物のための共通中間体の合成を記載する。当業者は本発明の化合物を製造するために、種々の出発物質を置換することが可能である。
【化１１】
2006527230.tif 000014
【００９３】
本発明はさらに式(III)、(IIIａ)および(IIIｂ)の化合物の製造のための、式８の化合物に関する。
下記実施例は、本発明を、その範囲を限定することなく説明するために提供する。
【００９４】
実施例１
Ｎ−[４−メチル−３−(４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−メチル−Ｎ*３*−(４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル)−ベンゼン−１,３−ジアミン(０.１７ｇ、０.６０mmol)、３−トリフルオロメチル−安息香酸(０.１２ｇ、０.６３mmol)、ＢＯＰ(０.３２ｇ、０.７２mmol)およびＤＩＥＡ(０.４mL、２.１６mmol)の混合物を２.５mLのＤＭＦ中、室温で、窒素下、一晩撹拌する。１７.５時間撹拌後、２０mLの脱イオン水を沈殿に添加する。生成物および混合物を室温で４５分撹拌し続ける。次いでそれらをブフナー漏斗を通して濾過し、１０.０mLのＣＨ３ＯＨでトリチュレートし、１５分撹拌し、再び濾過し、１０.０mLのＣＨ３ＯＨで濯ぎ、乾燥させる。０.１１ｇのＮ−[４−メチル−３−(４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを黄色固体として得る。
【００９５】
1H NMR(DMSO, 500MHz):δ(ppm) 10.41(s, 1H), 9.17(s, 1H), 8.64(d, 1H, J = 5.05 Hz), 8.29(br m, 1H), 8.26(d, 1H, J = 7.88 Hz), 8.06(d, 1H, J = 3.15 Hz), 7.96(br m, 1H), 7.94(d, 1H, J = 3.16 Hz), 7.91(1H, d, J = 2.27 Hz), 7.77(t, 1H, J = 7.88 Hz), 7.56(dd, 1H, J1 = 8.35 Hz, J2 = 2.45 Hz), 7.39(d, 1H, J = 4.39 Hz), 7.24(d, 1H, J = 8.79 Hz), 2.22(s, 3H).
API-MS m/z 456.1([M+H]+, 計算値456.1)
【化１２】
2006527230.tif 000015
【００９６】
実施例２
Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−メチル−Ｎ*３*−(４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イル)−ベンゼン−１,３−ジアミン(０.３６ｇ、１.３０mmol)、３−トリフルオロメチル−安息香酸(０.２６ｇ、１.３６mmol)、ＢＯＰ(０.６９ｇ、１.５６mmol)およびＤＩＥＡ(０.８mL、４.６８mmol)の混合物を、５.０mLのＤＭＦ中、室温で、窒素下、一晩撹拌する５０mLの脱イオン水を得られた沈殿に添加する。混合物を室温で４５分撹拌し続け、次いでブフナー漏斗を通して濾過し、２５.０mLのＣＨ３ＯＨでトリチュレートし、１５分撹拌し、再び濾過し、２５.０mLのＣＨ３ＯＨで濯ぎ、乾燥させる。０.４１ｇのＮ−[４−メチル−３−(４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを薄黄色固体として得る。
【００９７】
1H NMR(DMSO, 500MHz):δ(ppm) 10.45(s, 1H), 9.49(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.79(s, 2H), 8.63(d, 1H, J = 5.39 Hz), 8.31(br m, 1H), 8.28(d, 1H, J = 8.08 Hz), 8.16(d, 1H, J = 2.37 Hz), 7.96(d, 1H, J = 8.08 Hz), 7.79(t, 1H, J = 8.08 Hz), 7.63(d, 1H, J = 4.87 Hz), 7.50(dd, 1H, J1 = 8.67 Hz, J2 = 2.17 Hz), 7.26(d, 1H, J = 7.59 Hz), 2.26(s, 3H).
API-MS m/z 451.1([M+H]+, 計算値451.1)
【化１３】
2006527230.tif 000016
【００９８】
実施例３
Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−フェニル]−３−(１,１,２,２−テトラフルオロ−エトキシ)−ベンズアミド
４−メチル−Ｎ*３*−(４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イル)−ベンゼン−１,３−ジアミン(０.５５ｇ、１.９８mmol)、３−(１,１,２,２−テトラフルオロ−エトキシ)−安息香酸(０.５０ｇ、２.０８mmol)、ＢＯＰ(１.０５ｇ、２.３８mmol)およびＤＩＥＡ(１.２５mL、７.１４mmol)の混合物を、１０.０mLのＤＭＦ中、室温で２０時間撹拌する。５０mLの脱イオン水を得られた沈殿に添加する。得られた懸濁液を室温で４５分撹拌し続ける。混合物を次いでブフナー漏斗を通して濾過し、２０.０mLのＣＨ３ＯＨでトリチュレートし、１５分撹拌し、再び濾過し、２０.０mLのＣＨ３ＯＨで濯ぎ、乾燥させる。０.７１ｇのＮ−[４−メチル−３−(４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−フェニル]−３−(１,１,２,２−テトラフルオロ−エトキシ)−ベンズアミドを薄黄色固体として得る。
【００９９】
1H NMR(DMSO, 500MHz):δ(ppm) 10.36(s, 1H), 9.49(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.79(s, 2H), 8.62(d, 2H, J = 5.13 Hz), 8.15(br m, 1H), 7.99(d, 2H, J = 8.33 Hz), 7.86(br m, 1H), 7.65(m, 2H), 7.51(m, 2H), 7.25(d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.86(t, 1H, J = 52.4Hz), 2.26(s, 3H).
API-MS m/z 499.4([M+H]+, 計算値499.4)
【化１４】
2006527230.tif 000017
【０１００】
実施例４
３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
４−メチル−Ｎ*３*−(４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イル)−ベンゼン−１,３−ジアミン(０.５５ｇ、１.９８mmol)、３−(２,２−ジフルオロ−エトキシ)−安息香酸(０.３９ｇ、２.０８mmol)、ＢＯＰ(１.０５ｇ、２.３８mmol)およびＤＩＥＡ(１.２５mL、７.１４mmol)の混合物を、１０.０mLのＤＭＦ中、室温で一晩撹拌する。５０mLの脱イオン水を沈殿に添加する。得られた懸濁液を室温で４５分撹拌し続ける。次いでブフナー漏斗を通して濾過し、２０.０mLのＣＨ３ＯＨでトリチュレートし、１５分撹拌し、再び濾過し、２０.０mLのＣＨ３ＯＨで濯ぎ、乾燥させる。０.７９ｇの３−３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミドを薄黄色固体として得る。
【０１０１】
1H NMR(DMSO, 500MHz):δ(ppm) 10.29(s, 1H), 9.47(s, 1H), 9.09(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.61(d, 1H, J1 = 5.45 Hz, J2 = 1.82 Hz), 8.14(m, 1H), 7.85(d, 1H, J = 7.61 Hz), 7.64-7.56(m, 2H), 7.51-7.46(m, 1H), 7.40(dd, 1H, J1 = 7.62 Hz, J2 = 2.77 Hz), 7.33(t, 1H, J = 74.2 Hz), 7.24(d, 1H, J = 8.32 Hz), 2.25(s, 3H).
API-MS m/z 449.3([M+H]+, 計算値449.4)
【化１５】
2006527230.tif 000018
【０１０２】
実施例５
３−ジメチルアミノ−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
４−メチル−Ｎ*３*−(４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イル)−ベンゼン−１,３−ジアミン(０.５５ｇ、１.９８mmol)、３−ジメチルアミノ−安息香酸(０.３４ｇ、２.０８mmol)、ＢＯＰ(１.０５ｇ、２.３８mmol)およびＤＩＥＡ(１.２５mL、７.１４mmol)の混合物を、１０.０mLのＤＭＦ中、室温で２０時間撹拌する。５０mLの脱イオン水を沈殿に添加する。得られた懸濁液を室温で４５分撹拌し続ける。次いでブフナー漏斗を通して濾過し、２０.０mLのＣＨ３ＯＨでトリチュレートし、１５分撹拌し、再び濾過し、２０.０mLのＣＨ３ＯＨで濯ぎ、乾燥させる。０.６４ｇの３−ジメチルアミノ−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミドをオフホワイト色固体として得る。
【０１０３】
1H NMR(DMSO, 500MHz):δ(ppm) 10.09(s, 1H), 9.47(s, 1H), 9.07(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.61(d, 1H, J = 5.45 Hz, ), 8.14(m, 1H), 7.62(d, 1H, J = 5.52 Hz), 7.50(dd, 1H, J1 = 8.47 Hz, J2 = 2.31 Hz), 7.31(dd, 1H, J = 8.08 Hz, J = 8.08 Hz), 7.24(m, 2H), 7.21(m, 1H), 6.92(dd, 1H, J1 = 8.48 Hz, J2 = 2.31 Hz), 2.97(s, 6H), 2.25(s, 3H).
API-MS m/z 426.1([M+H]+, 計算値426.2)
【化１６】
2006527230.tif 000019
【０１０４】
実施例６
Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−フェニル]−３−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンズアミド
４−メチル−Ｎ*３*−(４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イル)−ベンゼン−１,３−ジアミン(０.５５ｇ、１.９８mmol)、３−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−安息香酸(０.４６ｇ、２.０８mmol)、ＢＯＰ(１.０５ｇ、２.３８mmol)およびＤＩＥＡ(１.２５mL、７.１４mmol)の混合物を、１０.０mLのＤＭＦ中、室温で２０時間撹拌する。５０mLの脱イオン水を沈殿に添加する。得られた懸濁液を室温で４５分撹拌し続ける。次いでブフナー漏斗を通して濾過し、２５.０mLのＣＨ３ＯＨでトリチュレートし、１５分撹拌し、再び濾過し、２５.０mLのＣＨ３ＯＨで濯ぎ、乾燥させる。０.６３ｇのＮ−[４−メチル−３−(４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−フェニル]−３−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンズアミドを明黄色固体として得る。
【０１０５】
1H NMR(DMSO, 300MHz):δ(ppm) 10.21(s, 1H), 9.48(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.79(s, 2H), 8.62(d, 1H, J = 4.82 Hz), 8.15(br m, 1H), 7.63(m, 3H), 7.50(m, 2H), 7.29(dd, 1H, J1 = 8.05 Hz, J2 = 2.15 Hz), 7.24(d, 1H, J = 8.58 Hz), 4.86(q, 2H, J = 8.8 Hz), 2.25(s, 3H).
API-MS m/z 481.3([M+H]+, 計算値481.1)
【化１７】
2006527230.tif 000020
【０１０６】
実施例７
Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−フェニル]−３−トリフルオロメチルスルファニル−ベンズアミド
４−メチル−Ｎ*３*−(４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イル)−ベンゼン−１,３−ジアミン(０.５５ｇ、１.９８mmol)、３−トリフルオロメチルスルファニル−安息香酸(０.４６ｇ、２.０８mmol)、ＢＯＰ(１.０５ｇ、２.３８mmol)およびＤＩＥＡ(１.２５mL、７.２０mmol)の混合物を、６.０mLのＤＭＦ中、室温で一晩撹拌する。５０mLの水を沈殿に添加する。生成物および混合物を室温で１時間撹拌し続け、次いでブフナー漏斗を通して濾過し、空気乾燥し、１０.０mLのＣＨ３ＯＨで４５分トリチュレートし、乾燥させる。０.７８ｇのＮ−[４−メチル−３−(４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−フェニル]−３−トリフルオロメチルスルファニル−ベンズアミドを黄色固体として得る。
【０１０７】
1H NMR(DMSO, 500MHz):δ(ppm) 10.40(s, 1H), 9.48(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.79(s, 2H), 8.62(d, 1H, J = 5.38 Hz), 8.30(br m, 1H), 8.20(d, 1H, J = 7.68 Hz), 8.15(m, 1H), 7.94(d, 1H, J = 7.68 Hz), 7.72(t, 1H, J = 8.06 Hz), 7.63(d, 1H, J = 5.38 Hz), 7.50(dd, 1H, J1 = 8.44 Hz, J2 = 2.29 Hz), 7.25(d, 1H, J = 8.44 Hz), 2.26(s, 3H).
API-MS m/z 483.1([M+H]+, 計算値483.1)
【化１８】
2006527230.tif 000021
【０１０８】
実施例８
Ｎ−｛３−[４−(４−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ*３*−[４−(４−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−２−イル]−４−メチル−ベンゼン−１,３−ジアミン(０.２９ｇ、０.９５mmol)、３−トリフルオロメチル−安息香酸(０.１９ｇ、０.９９mmol)、ＢＯＰ(０.５０ｇ、１.１４mmol)およびＤＩＥＡ(０.６mL、３.４２mmol)の混合物を５.０mLのＤＭＦ中、室温で一晩撹拌する。５０mLの水を沈殿に添加する。生成物および混合物を室温で１時間撹拌し続け、次いでブフナー漏斗を通して濾過し、空気乾燥し、６.０mLのＣＨ３ＯＨで４５分トリチュレートし、乾燥させる。０.３８ｇのＮ−｛３−[４−(４−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを黄色固体として得る。
【０１０９】
1H NMR(DMSO, 500MHz):δ(ppm) 10.43(s, 1H), 8.40(d, 2H, J = 5.21Hz), 8.31(s, 1H), 8.28(d, 1H, J = 7.89Hz), 8.13(s, 1H), 8.11(m, 2H, br), 7.96(d, 1H, J = 8.35Hz), 7.79(t, 1H, J = 7.72Hz), 7.50(d, 1H, J = 8.20Hz), 7.28(d, 1H, J = 5.21Hz), 7.23(d, 1H, J = 8.35Hz), 7.02(d, 1H, J = 8.99Hz), 3.81(s, 3H), 2.26(s, 3H).
API-MS m/z 479.2([M+H]+, 計算値479.2)
【化１９】
2006527230.tif 000022
【０１１０】
実施例９
Ｎ−[４−メチル−３−(４−フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−メチル−Ｎ*３*−(４−フェニル−ピリミジン−２−イル)−ベンゼン−１,３−ジアミン(０.５０ｇ、１.８１mmol)、３−トリフルオロメチル−安息香酸(０.３６ｇ、１.９０mmol)、ＢＯＰ(０.９６ｇ、２.１７mmol)およびＤＩＥＡ(１.２５mL、６.５１mmol)の混合物を、６.０mLのＤＭＦ中、室温で一晩撹拌する。５０mLの水を沈殿に添加する。生成物および混合物を室温で１時間撹拌し続け、次いでブフナー漏斗を通して濾過し、空気乾燥し、１０.０mLのＣＨ３ＯＨで４５分トリチュレートし、乾燥させる。０.２７ｇの黄色固体を得る。この生成物を再び５.０mLのＣＨ３ＯＨで１時間トリチュレートし、濾過し、乾燥させる。０.１２ｇのＮ−[４−メチル−３−(４−フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを薄黄色固体として得る。
【０１１１】
1H NMR(DMSO, 500MHz):δ(ppm) 10.43(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.48(d, 1H, = 4.94Hz), 8.30(m, H), 8.27(d, 1H, J = 7.40 Hz), 8.13-8.16(m, 2H), 8.09(d, 1H, J = 2.19), 7.97(d, 1H, J = 7.11Hz), 7.79(t, 1H, J = 7.66Hz), 7.48- 7.52(m, 2H), 7.36(d, 1H, J = 5.47 Hz), 7.24(d, 1H, J = 8.20 Hz), 2.26(s, 3H).
API-MS m/z 449.3([M+H]+, 計算値449.4)
【化２０】
2006527230.tif 000023
【０１１２】
実施例１０
Ｎ−｛３−[４−(３−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ*３*−[４−(３−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−２−イル｝−４−メチル−ベンゼン−１,３−ジアミン(０.４０ｇ、１.３０mmol)、３−トリフルオロメチル−安息香酸(０.２６ｇ、１.３６mmol)、ＢＯＰ(０.６９ｇ、１.５６mmol)およびＤＩＥＡ(０.８mL、４.６８mmol)の混合物を、５.０mLのＤＭＦ中、室温で一晩撹拌する。５０mLの水を沈殿に添加する。混合物を室温で１時間撹拌し続ける。次いでそれらをブフナー漏斗を通して濾過し、空気乾燥し、１０.０mLのＣＨ３ＯＨで４５分トリチュレートし、乾燥させる。０.３４ｇのＮ−｛３−[４−(３−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドをオフホワイト色固体として得る。
【０１１３】
1H NMR(DMSO, 500MHz):δ(ppm) 10.43(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.48(d, 1H, J = 4.94Hz), 8.30(m, 1H), 8.27(d, 1H, J = 8.40 Hz), 8.11(m, 1H), 7.97(d, 1H, J = 7.39 Hz), 7.79(t, 1H, J = 8.02Hz), 7.71-7.67(br m, 2H), 7.51(dd, 1H, J1 = 8.41 Hz, J2 = 2.00 Hz), 7.40(t, 1H, J = 8.20 Hz), 7.36(d, 1H, J = 5.21 Hz), 7.07(d, 1H, J1 = 8.40 Hz, J2 = 2.40 Hz), 3.74(s, 3H), 2.26(s, 3H).
API-MS m/z 479.2([M+H]+, 計算値479.2)
【化２１】
2006527230.tif 000024
【０１１４】
実施例１１
３−ジエチルアミノ−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
４−メチル−Ｎ*３*−(４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イル)−ベンゼン−１,３−ジアミン(０.５５ｇ、１.９８mmol)、３−ジエチルアミノ−安息香酸(０.４８ｇ、２.０８mmol)、ＨＣｌ、ＢＯＰ(１.０５ｇ、２.３８mmol)およびＤＩＥＡ(１.７mL、９.５０mmol)の混合物を、６.０mLのＤＭＦ中、室温で一晩撹拌する。５０mLの水を沈殿に添加する。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌し続ける。反応混合物を次いでブフナー漏斗を通して濾過し、空気乾燥し、１０.０mLのＣＨ３ＯＨで１時間トリチュレートし、乾燥させる。０.８７ｇの３−ジエチルアミノ−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミドを薄黄色固体として得る。
【０１１５】
1H NMR(DMSO, 500MHz):δ(ppm) 10.07(s, 1H), 9.50(s, 1H), 9.07(s, 1H), 8.78(s, 2H), 8.62(d, 1H, J = 4.78 Hz), 8.17(m, 1H), 7.62(d, 1H, J = 5.76 Hz), 7.50(dd, 1H, J1 = 8.19 Hz, J2 = 2.16 Hz), 7.29-7.21(br m, 2H), 7.17-7.11(br m, 2H), 6.84(dd, 1H, J1 = 7.8 Hz, J2 = 2.44 Hz), 3.39(q, 4H, J = 5.99 Hz), 2.25(s, 3H), 1.11(t, 6H, J = 6.99 Hz).
API-MS m/z 454.1([M+H]+, 計算値454.2)
【化２２】
2006527230.tif 000025
【０１１６】
実施例１２
Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−フェニル]−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
４−メチル−Ｎ*３*−(４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イル)−ベンゼン−１,３−ジアミン(０.５５ｇ、１.９８mmol)、３−トリフルオロメトキシ−安息香酸(０.４３ｇ、２.０８mmol)、ＢＯＰ(１.０５ｇ、２.３８mmol)およびＤＩＥＡ(１.２５mL、７.２０mmol)の混合物を、６.０mLのＤＭＦ中、室温で一晩撹拌する。５０mLの水を沈殿に添加する。混合物を室温で１時間撹拌し続ける。混合物を次いでブフナー漏斗を通して濾過し、空気乾燥し、１０.０mLのＣＨ３ＯＨで４５分トリチュレートし、乾燥させる。０.９１ｇのＮ−[４−メチル−３−(４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−フェニル]−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミドを薄黄色固体として得る。
【０１１７】
1H NMR(DMSO, 500MHz):δ(ppm) 10.37 9s, 1H), 9.49 9s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.79(s, 2H), 8.62(d, 1H, J = 5.24 Hz), 8.16(m, 1H), 8.03(d, 1H, J = 8.09), 7.93(br s, 1H), 7.69(t, 1H, J = 8.02 Hz), 7.63(d, 1H, 5.15 Hz), 7.60(br d, 1H, J = 8.48 Hz), 7.50(dd, 1H, J1 = 8.17 Hz, J2 = 2.12 Hz), 7.25(d, 1H, J = 8.48 Hz), 2.26(s, 3H).
API-MS m/z 467.2([M+H]+, 計算値467.1)
【化２３】
2006527230.tif 000026
【０１１８】
実施例１３
Ｎ−｛３−[４−(３−エチル−ピラジン−２−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ*３*−[４−(３−エチル−ピラジン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−４−メチル−ベンゼン−１,３−ジアミン(０.２５ｇ、０.８２mmol)、３−トリフルオロメチル−安息香酸(０.１６ｇ、０.８６mmol)、ＢＯＰ(０.４３ｇ、０.９８mmol)およびＤＩＥＡ(０.５mL、２.９５mmol)の混合物を、３.０mLのＤＭＦ中、室温で一晩撹拌する。５０mLの水を沈殿に添加する。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌し続ける。次いでブフナー漏斗を通して濾過し、空気乾燥し、２.０mLのＣＨ３ＯＨで１時間トリチュレートし、乾燥させる。０.１８ｇのＮ−｛３−[４−(３−エチル−ピラジン−２−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドをオフホワイト色固体として得る。
【０１１９】
1H NMR(DMSO, 500MHz):δ(ppm) 10.40(s, 1H), 9.05(s, 1H), 8.64(d, 1H, J = 2.34Hz), 8.56(m, 2H), 8.28(m, 1H), 8.25(d, 1H, J = 8.47Hz), 7.96(d, 1H, J = 8.09 Hz), 7.87(d, 1H, J = 2.30 Hz), 7.78(t, 1H, J = 7.36Hz), 7.53(dd, 1H, J1 = 8.82 Hz, J2 = 2.30 Hz), 7.23(m, 2H), 2.97(q, 2H, J = 5.8Hz), 2.22(s, 3H), 1.01(t, 3H, J = 8.7Hz).
API-MS m/z 479.5([M+H]+, 計算値479.5)
【化２４】
2006527230.tif 000027
【０１２０】
実施例１４
Ｎ−(４−メチル−３−｛４−[６−(３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛３−[４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド(５００mg、１.０３mmoles)を、５mLの３−モルホリン−４−イル−プロピルアミン中、１１０℃で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈する。黄色沈殿を濾過により回収し、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルでトリチュレートし、真空下乾燥させる。白色固体を得る(２７５mg、収率４５.２％)。
【０１２１】
1H NMR(DMSO, 300MHz):δ(ppm) 10.43(s, 1H), 9.40(s, 1H), 8.76(d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.69(s, 1H), 8.32(d, J = 5.27 Hz, 1H), 8.27(d, J = 9.80, 2H), 8.10(d, J = 2.26, 1H), 8.07(m, 1H), 7.96(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78(t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.47(dd, J = 2.02, 8.29 Hz, 1H), 7.21(d, J = 13.19 Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 7.12(t, J = 5.27 Hz, 1H), 6.50(d, J = 9.04 Hz, 1H), 3.57-3.54(m, 4H), 3.35-3.25(m, 2H), 2.40-2.25(m, 6H), 2.23(s, 3H), 1.68(m, 2H).
API-MS m/z 592.3([M+H]+, 計算値592.3)
【化２５】
2006527230.tif 000028
【０１２２】
実施例１５
Ｎ−(４−メチル−３−｛４−[６−(ピリジン−４−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛３−[４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド(５０mg、０.１０３mmoles)およびピリジン−４−イルアミン(０.５ｇ、５.３mmoles)を１mLのＤＭＳＯに室温で溶解し、次いで１１０℃に加熱し、一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈する。沈殿を濾過により回収し、ジクロロメタンおよびメタノールでトリチュレートし、真空下乾燥させる。白色固体を得る(８.５mg、収率１５.２％)。
【０１２３】
1H NMR(DMSO, 300MHz):δ(ppm) 10.49(s, 1H), 9.33(d, J = 2.26 Hz, 1H), 9.10(s, 1H), 8.91(d, J = 7.54 Hz, 2H), 8.875-8.80(m, 3H), 8.59(d, J = 4.90, 1H), 8.29(d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.15(d, J = 1.88 Hz, 1H), 8.08(d, J = 8.67 Hz, 1H), 7.97(t, J = 7.53 Hz, 1H), 7.79(t, J = 7.54 Hz, 1H), 7.56(d, J = 5.27 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 8.29, 1.88 Hz, 1H), 7.25(d, J = 8.29 Hz, 1H), 7.02(d, J = 7.91 Hz, 2H), 2.23(s, 3H).
API-MS m/z 542.4([M+H]+, 計算値542.5)
【化２６】
2006527230.tif 000029
【０１２４】
実施例１６
３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−(３−｛４−[６−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル)−ベンズアミド
Ｎ−｛３−[４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−４−メチル−フェニル｝−３−ジフルオロメトキシ−ベンズアミド(１６０mg、０.３３１mmoles)を２mlの２−アミノ−エタノール中、１１０℃で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を濃縮する。濃い残渣をジクロロメタンとジエチルエーテルの混合物でトリチュレートし、メタノール真空下乾燥させる。明黄色固体を得る(６６mg、収率３９.３％)。
【０１２５】
1H NMR(DMSO, 300MHz):δ(ppm) 10.31(s, 1H), 8.75(d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.69(s, 1H), 8.32(d, J = 5.65 Hz, 1H), 8.09(dd, J = 9.61, 2.64 Hz, 2H), 7.86(d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.65-7.55(m, 1H), 7.45(ddd, J = 27.97, 8.01, 1.79 Hz, 1H), 7.38(m, 1H), 7.23-7.12(m, 3H), 6.56(d, J = 8.67 Hz, 1H), 4.80(t, J = 4.71 Hz, 1H), 4.15(q, J = 5.27 Hz, 1H), 3.53(q, J = 5.77 Hz, 2H), 3.16(d, J = 5.27 Hz, 1H), 2.21(s, 3H).
API-MS m/z 507.2([M+H]+, 計算値507.2)
【化２７】
2006527230.tif 000030
【０１２６】
実施例１７
Ｎ−｛３−[４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ*３*−[４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−ピリミジン−２−イル]−４,Ｎ*１*−ジメチル−ベンゼン−１,３−ジアミン(１.３４ｇ、４.２９８mmoles)、３−トリフルオロメチル−安息香酸(０.８５７５ｇ、４.５１mmoles)、ＢＯＰ(２.２８ｇ、５.１６mmoles)を１０mLのＤＭＦに溶解する。次いでＤＩＥＡ(２.８ml、１５.４７mmoles)を上記混合物に添加し、混合物を室温で一晩撹拌する。濃い反応混合物を水で希釈する。沈殿を水、飽和炭酸ナトリウム、水および冷メタノールで洗浄する。得られた生成物は黄色固体である(１.６６ｇ、収率８０％)。
【０１２７】
1H NMR(DMSO, 300MHz):δ(ppm) 10.44(s, 1H), 9.13(d, J = 2.26 Hz, 1H), 9.05(s, 1H), 8.57-8.50(m, 2H), 8.28(d, J = 11.68 Hz, 2H), 8.10(d, J = 1.89 Hz, 1H), 7.97(d, 7.91 Hz, 1H), 7.79(t, J = 7.91Hz, 1H), 7.66(d, J = 8.29 Hz, 1H), 7.51-7.42(m, 2H), 7.24(d, J = 8.29 Hz, 1H), 2.23(s, 3H).
API-MS m/z 484.37, 486.45([M+H]+, [(M+2)+H]+, 計算値483.12, 486.12)
【化２８】
2006527230.tif 000031
【０１２８】
実施例１８
Ｎ−｛３−[４−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ*３*−[４−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−ピリミジン−２−イル]−４−メチル−ベンゼン−１,３−ジアミン(０.２ｇ、０.６２４２mmoles)、３−トリフルオロメチル−安息香酸(０.１２４６ｇ、０.６５５mmoles)、ＢＯＰ(０.３３１ｇ、０.７４９mmoles)を５mLのＤＭＦに溶解する。ＤＩＥＡ(０.４mL、２.２４７mmoles)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌する。濃い反応混合物を水で希釈する。沈殿をシリカゲルクロマトグラフィーに、８０％酢酸エチルヘキサンと共に付す。得られた生成物は黄色固体である(１８０mg、収率６１％)。
【０１２９】
1H NMR(DMSO, 300MHz):δ(ppm) 10.44(s, 1H), 8.86(d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.72(s, 1H), 8.34(d, J = 5.27 Hz, 1H), 8.28(d, J = 9.42 Hz, 2H), 8.21(dd, J = 9.04, 2.26 Hz, 1H), 8.09(d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.96(d, J = 7.91Hz, 1H), 7.78(t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 8.10, 2.07 Hz, 1H), 7.28-7.19(m, 2H), 6.68(d, J = 9.04 Hz, 1H), 3.09(s, 6H), 2.23(s, 3H).
API-MS m/z, 493.5([M+H]+, 計算値493.5)
【化２９】
2006527230.tif 000032
【０１３０】
実施例１９
Ｎ−(３−｛４−[６−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ＮａＨ(９０.９mg、２.２７mmoles、６０％)を、２−メトキシ−エタノール(７８.６mg、１.０３３mmoles)の溶液に室温で添加する。反応混合物を室温で３０分撹拌し続け、その後Ｎ−｛３−[４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド(５０mg、０.１０３３mmoles)を添加する。反応混合物を室温でさらに４時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、沈殿を濾過し、白色固体を得る(６４mg、１００％)。
【０１３１】
1H NMR(DMSO, 300MHz):δ(ppm) 10.44(s, 1H), 8.95-8.85(m, 2H), 8.55-8.35(m, 2H), 8.30-8.24(m, 2H), 8.10(s, 1H), 7.97(d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.79(t, J = 7.54 Hz, 1H), 7.45(d, J = 8.29Hz, 1H), 7.36(d, J = 4.90 Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.29 Hz, 1H), 6.93(d, J = 8.67 Hz, 1H), 4.43(t, J = 4.52 Hz, 2H), 3.66(t, J = 4.52 Hz, 2H), 3.29(s, 3H), 2.23(s, 3H).
API-MS m/z 524.5([M+H]+, 計算値524.5
【化３０】
2006527230.tif 000033
【０１３２】
実施例２０
Ｎ−(４−メチル−３−｛４−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛３−[４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド(５０mg、０.１０３mmoles)を、１ｇの１−メチル−ピペラジン中、１１０℃で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、黄色沈殿を濾過により回収する。真空下で乾燥後、白色固体を得る(５５mg、収率９７.２％)。
【０１３３】
1H NMR(DMSO, 300MHz):δ(ppm) 10.44(s, 1H), 8.95-8.85(m, 2H), 8.55-8.35(m, 2H), 8.30-8.24(m, 2H), 8.10(s, 1H), 7.97(d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.79(t, J = 7.54 Hz, 1H), 7.45(d, J = 8.29Hz, 1H), 7.36(d, J = 4.90 Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.29 Hz, 1H), 6.93(d, J = 8.67 Hz, 1H), 4.43(t, J = 4.52 Hz, 2H), 3.66(t, J = 4.52 Hz, 2H), 3.29(s, 3H), 2.23(s, 3H).
API-MS m/z 524.5([M+H]+, 計算値524.5)
【化３１】
2006527230.tif 000034
【０１３４】
実施例２１
Ｎ−｛４−メチル−３−[４−(６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛３−[４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド(５０mg、０.１０３mmoles)  を、２mLのメチルアミン(ＴＨＦ中２Ｍ)中、１１０℃で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、黄色沈殿を濾過により回収する。真空下で乾燥後、白色固体を得る(３１mg、収率６３％)。
【０１３５】
1H NMR(DMSO, 300MHz):δ(ppm) 10.44(s, 1H), 8.78(d, J = 2.26Hz, 1H), 8.70(s, 1H), 8.35-8.24(m, 3H), 8.15-8.05(m, 2H), 7.97(d, J = 1.87 Hz, 1H), 7.78(t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.47(dd, J = 8.10, 2.07 Hz, 1H), 7.24-7.18(m, 2H), 7.10-7.00(m, 1H), 6.49(d, J = 8.67Hz, 1H), 2.81(d, J = 4.52 Hz, 3H), 2.23(s, 3H).
API-MS m/z 479.2([M+H]+, 計算値479.2)
【化３２】
2006527230.tif 000035
【０１３６】
実施例２２
Ｎ−｛３−[４−(６−シクロプロピルアミノ−ピリジン−３−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛３−[４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド(５０mg、０.１０３mmoles)を、１mLのシクロプロピルアミン中、１１０℃で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈する。沈殿を濾過により回収し、エーテル中、再結晶する。真空下で乾燥後、白色固体を得る(６mg、収率１１.５％)。
【０１３７】
1H NMR(DMSO, 300MHz):δ(ppm) 10.44(s, 1H), 8.78(d, J = 2.26Hz, 1H), 8.70(s, 1H), 8.35-8.24(m, 3H), 8.19(dd, J = 8.85, 2.45 Hz, 1H), 8.08(d, J = 1.88 Hz, 1H), 7.96(d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.78(t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.47(dd, J = 8.10, 1.70 Hz, 1H), 7.33(d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.50-7. 40(m, 2H), 6.63(d, J = 8.67Hz, 1H), 2.60-2.53(m, 1H), 2.23(s, 3H), 0.76-0.68(m, 2H), 0.48-0.40(m, 2H).
API-MS m/z 505.3([M+H]+, 計算値505.2)
【化３３】
2006527230.tif 000036
【０１３８】
実施例２３
Ｎ−｛３−[４−(６−シクロペンチルアミノ−ピリジン−３−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛３−[４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド(５０mg、０.１０３mmoles)を、１mlのシクロペンチルアミン中、１１０℃で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈する。沈殿を濾過により回収し、エーテル中、再結晶する。真空下で乾燥後、白色固体を得る(２７mg、収率４９.２％)。
【０１３９】
1H NMR(DMSO, 300MHz):δ(ppm) 10.44(s, 1H), 8.76(d, J = 2.26Hz, 1H), 8.67(s, 1H), 8.36-8.24(m, 3H), 8.13-8.04(m, 2H), 7.97(d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.78(t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.47(dd, J = 8.28, 1.88 Hz, 1H), 7.25-7.15(m, 2H), 7.11-7.04(m, 1H), 6.48(d, J = 9.04 Hz, 1H), 4.21-4.05(m, 1H), 2.23(s, 3H), 2.00-1.85(m, 2H), 1.75-1.35(m, 6H).
API-MS m/z 533.3([M+H]+, 計算値533.2)
【化３４】
2006527230.tif 000037
【０１４０】
実施例２４
Ｎ−｛４−メチル−３−[４−(６−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛３−[４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド(５０mg、０.１０３mmoles)を、１mLのチオモルホリン中、１１０℃で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、沈殿を濾過により回収する。真空下で乾燥後、白色固体を得る(５０mg、収率８７.９％)。
【０１４１】
1H NMR(DMSO, 300MHz):δ(ppm) 10.44(s, 1H), 8.87(d, J = 2.26Hz, 1H), 8.76(s, 1H), 8.36(d, J = 5.27 Hz, 1H), 8.32-8.20(m, 3H), 8.07(d, J = 1.88 Hz, 1H), 7.96(d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.78(t, J = 7.91 Hz, 1H), 7.47(dd, J = 8.10, 2.07 Hz, 1H), 7.28-7.18(m, 2H), 7.11-7.04(m, 1H), 6.91(d, J = 9.04 Hz, 1H), 4.25-3.94(m, 4H), 2.65-2.56(m, 4H), 2.23(s, 3H).
API-MS m/z 551.5([M+H]+, 計算値551.3)
【化３５】
2006527230.tif 000038
【０１４２】
実施例２５
Ｎ−｛４−メチル−３−[４−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛３−[４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド(５０mg、０.１０３mmoles)を１mLのモルホリン中、１１０℃で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、沈殿を濾過により回収する。真空下で乾燥後、白色固体を得る(４６mg、収率８３.３％)。
【０１４３】
1H NMR(DMSO, 300MHz):δ(ppm) 10.44(s, 1H), 8.89(d, J = 1.88Hz, 1H), 8.77(s, 1H), 8.36(d, J = 5.27 Hz, 1H), 8.32-8.20(m, 3H), 8.08(d, J = 1.88 Hz, 1H), 7.96(d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.78(t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 8.29, 2.26 Hz, 1H), 7.28-7.18(m, 2H), 6.90(d, J = 8.67 Hz, 1H), 3.75-3.65(m, 4H), 3.60-3.5(m, 4H), 2.23(s, 3H).
API-MS m/z 535.5([M+H]+, 計算値535.3)
【化３６】
2006527230.tif 000039
【０１４４】
実施例２６
Ｎ−｛３−[４−(４−ヒドロキシ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−５'−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛３−[４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド(５０mg、０.１０３mmoles)を、１mLのピペリジン−４−オール中、１１０℃で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、沈殿を濾過により回収する。真空下で乾燥後、白色固体を得る(５４mg、収率９８.４％)。
【０１４５】
1H NMR(DMSO, 300MHz):δ(ppm) 10.44(s, 1H), 8.86(d, J = 1.88Hz, 1H), 8.73(s, 1H), 8.43-8.18(m, 4H), 8.10(s, 1H), 7.96(d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.78(t, J = 7.53 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 8.47, 0.94 Hz, 1H), 7.28-7.18(m, 2H), 6.90(d, J = 9.04 Hz, 1H), 4.75-4.69(m, 1H), 4.15-4.00(m, 2H), 3.79-3.66(m, 1H), 3.29-3.15(m, 2H), 2.23(s, 3H), 1.84-1.71(m, 2H), 1.42-1.20(m, 2H);
API-MS m/z 549.5([M+H]+, 計算値549.3)
【化３７】
2006527230.tif 000040
【０１４６】
実施例２７
Ｎ−(３−｛４−[６−(３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛３−[４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド(５０mg、０.１０３mmoles)を、１mlのＮ*１*,Ｎ*１*−ジエチル−プロパン−１,３−ジアミン中、１１０℃で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、沈殿を濾過により回収する。真空下で乾燥後、白色固体を得る(８０mg、収率１００％)。
【０１４７】
1H NMR(DMSO, 300MHz):δ(ppm) 10.50(s, 1H), 8.76(d, J = 1.88Hz, 1H), 8.69(s, 1H), 8.32-8.25(m, 3H), 8.13-8.05(m, 2H), 7.96(d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.78(t, J = 8.10 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 8.10, 1.70 Hz, 1H), 7.25-7.18(m, 2H), 6.50(d, J = 9.04 Hz, 1H), 3.33-3.23(m, 2H), 2.5-2.35(m, 6H), 2.23(s, 3H), 1.03-0.85(m, 6H).
API-MS m/z 578.6([M+H]+, 計算値578.4)
【化３８】
2006527230.tif 000041
【０１４８】
実施例２８
Ｎ−[４−メチル−３−(４−｛６−[(ピリジン−４−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミノ)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛３−[４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド(５０mg、０.１０３mmoles)を１mLのＣ−ピリジン−４−イル−メチルアミン中、１１０℃で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈する。沈殿を濾過により回収し、エーテルで洗浄する。真空下で乾燥後、白色固体を得る(３０mg、収率５２.４％)。
【０１４９】
1H NMR(DMSO, 300MHz):δ(ppm) 10.42(s, 1H), 8.73(d, J = 1.88Hz, 1H), 8.70(s, 1H), 8.46(d, J = 6.03 Hz, 2H), 8.32(d, J = 5.27 Hz, 1H), 8.31-8.23(m, 2H), 8.13(dd, J = 8.67, 2.26 Hz, 1H), 8.05(d, J = 1.88 Hz, 1H), 7.96(d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.82-7.69(m, 2H), 7.46(dd, J = 8.29, 2.26 Hz, 1H), 7.28(d, J = 5.65, 2H), 7.24-7.15(m, 2H), 6.61(d, J = 8.67 Hz, 1H), 4.57(d, J = 5.65 Hz, 2H), 2.23(s, 3H).
API-MS m/z 556.5([M+H]+, 計算値556.5)
【化３９】
2006527230.tif 000042
【０１５０】
実施例２９
Ｎ−(３−｛４−[６−(２−メトキシ−エチルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛３−[４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド(５０mg、０.１０３mmoles)を１mLの２−メトキシ−エチルアミン中、１１０℃で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、沈殿を濾過により回収し、エーテルで洗浄する。真空下で乾燥後、黄色固体を得る(６５mg、収率６６.９％)。
【０１５１】
1H NMR(DMSO, 300MHz):δ(ppm) 10.42(s, 1H), 8.76(d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.69(s, 1H), 8.35-8.25(m, 3H), 8.13-8.05(m, 2H), 7.96(d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.78(t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 8.10, 2.07 Hz, 1H), 7.25-7.13(m, 3H), 6.56(d, J = 9.04 Hz, 1H), 3.48-3.43(m, 4H), 3.26(s, 3H), 3.17(d, J = 5.27 Hz, 2H), 2.23(s, 3H).
API-MS m/z 523.5([M+H]+, 計算値523.5)
【化４０】
2006527230.tif 000043
【０１５２】
実施例３０
Ｎ−(３−｛４−[６−(２−ヒドロキシ−プロピルスルファニル)−ピリジン−３−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛３−[４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド(５０mg、０.１０３mmoles)を、１mLの１−メルカプト−プロパン−２−オール中、炭酸カリウム存在下、室温で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈する。沈殿を濾過により回収し、エーテルで洗浄する。真空下で乾燥後、固体を得た(１１mg、収率２０％)。
【０１５３】
1H NMR(DMSO, 300MHz):δ(ppm) 10.44(s, 1H), 9.12(d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.94(s, 1H), 8.47(d, J = 5.27 Hz, 1H), 8.35-8.25(m, 3H), 8.08(d, J = 1.88 Hz, 1H), 7.96(d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.78(t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 8.28, 1.88 Hz, 1H), 7.45-7.35(m, 2H), 7.23(d, J = 8.28 Hz, 1H), 4.99(br, 1H), 3.90-3.80(m, 1H), 3.22(d, J = 6.02 Hz, 2H), 2.23(s, 3H), 1.14(d, J = 6.02 Hz, 3H).
API-MS m/z 540.4([M+H]+, 計算値540.5)
【化４１】
2006527230.tif 000044
【０１５４】
実施例３１
Ｎ−(４−メチル−３−｛４−[６−(ピリジン−３−イルオキシ)−ピリジン−３−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛３−[４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド(５０mg、０.１０３mmoles)、ピリジン−３−オール(９８.７mg、１.０３mmoles)、１８−クラウン−６(２０mg)、ＫＯＨ(５６mg)を、１mLのトルエン中、１１０℃で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈する。沈殿を濾過により回収し、さらにｐｒｅｐ−ＴＬＣ(１００％酢酸エチル)で精製する。真空下で乾燥後、白色固体を得る(１１.３mg、収率２６.２％)。
【０１５５】
1H NMR(DMSO, 300MHz):δ(ppm) 10.44(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.86(d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.59(dd, J = 8.67, 2.64 Hz, 1H), 8.53-8.45(m, 3H), 8.30-8.22(m, 2H), 8.08(d, J = 1.88 Hz, 1H), 7.96(d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.78(t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.69(dq, J = 8.38, 1.38 Hz, 1H), 7.53-7.44(m, 2H), 7.37(d, J = 5.27 Hz, 1H), 7.27-7.20(m, 2H), 2.23(s, 3H).
API-MS m/z 543.3([M+H]+, 計算値543.3)
【化４２】
2006527230.tif 000045
【０１５６】
実施例３２
Ｎ−(４−メチル−３−｛４−[６−(１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ)−ピリジン−３−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−フェニル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ＮａＨ(９０.９mg、２.２７mmoles、６０％)を、１−メチル−ピペリジン−４−オール(１１９mg、１.０３３mmoles)の２mLのＤＭＦ溶液に室温で添加する。反応混合物を室温で３０分撹拌し、その後Ｎ−｛３−[４−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ]−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド(５０mg、０.１０３３mmoles)を添加する。反応混合物をさらに室温で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、沈殿を濾過により得、さらにＰＲＥＰ−ＴＬＣ(６０％酢酸エチル／ヘキサン)で精製する。真空下で乾燥後、固体生成物を得る(５０mg、収率８６.３％)。
【０１５７】
1H NMR(DMSO, 300MHz):δ(ppm) 10.44(s, 1H), 8.90(d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.88(s, 1H), 8.46(d, J = 5.27 Hz, 1H), 8.39(dd, J = 8.85, 2.45 Hz, 1H), 8.48-8.24(m, 2H), 8.11(d, J = 1.88 Hz, 1H), 7.96(d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.78(t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 8.28, 1.88 Hz, 1H), 7.34(d, J = 5.27 Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.29 Hz, 1H), 6.87(d, J = 8.67 Hz, 1H), 5.1-5.0(m, 1H), 2.71-2.59(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.3-2.1(m, 2H), 2.02-1.91(m, 2H), 1.75-1.59(m, 2H).
API-MS m/z 563.4([M+H]+, 計算値563.5)
【化４３】
2006527230.tif 000046
【０１５８】
実施例３３
Ｎ−[３−([４,５']ビピリミジニル−２−イルアミノ)−４−メチル−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ*３*−[４,５']ビピリミジニル−２−イル−４−メチル−ベンゼン−１,３−ジアミン(０.２３ｇ、０.８３mmol)、３−トリフルオロメチル−安息香酸(０.１６ｇ、０.８７mmol)、ＢＯＰ(０.４４ｇ、１.００mmol)およびＤＩＥＡ(０.５mL、３.００mmol)の混合物を、３.０mLのＤＭＦ中、室温で一晩撹拌する。４０mLの水を沈殿に添加する。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌し続ける。次いでブフナー漏斗を通して濾過し、２回５.０mLのＣＨ３ＯＨでトリチュレートし、乾燥させる。褐色固体を得る。該溶液をフラッシュクロマトグラフィーで、１：５  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン→１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用して精製する。溶媒を真空下除去する。０.１４ｇのＮ−[３−([４,５']ビピリミジニル−２−イルアミノ)−４−メチル−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを黄色固体として得る。
【０１５９】
1H NMR(DMSO, 500MHz):δ(ppm) 10.50(s, 1H), 9.40(s, 1H), 9.18(s, 1H), 9.05(d, 1H, J = 3.78 Hz), 8.71(d, 1H, J = 4.16 Hz), 8.46-8.27(m, 3H), 8.17(s, 1H), 8.00(d, 1H, J = 7.14Hz), 7.83(dd, 1H, J = 6.7 Hz), 7.75(d, 1H, J = 3.96 Hz), 7.64-7.43(m, 2H), 7.36-7.20(m, 1H), 2.29(s, 3H).
API-MS m/z 451.2([M+H]+, 計算値451.1)
【化４４】
2006527230.tif 000047
【０１６０】
実施例３４
３−フルオロ−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−フェニル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−メチル−Ｎ*３*−(４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イル)−ベンゼン−１,３−ジアミン(０.５５ｇ、１.９８mmol)、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸(０.４３ｇ、２.０８mmol)、ＢＯＰ(１.０５ｇ、２.３８mmol)およびＤＩＥＡ(１.２５mL、７.２０mmol)の混合物を、９.０mLのＤＭＦ中、室温で一晩撹拌する。２５mLの水を沈殿に添加する。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌し続ける。次いでブフナー漏斗を通して濾過し、空気乾燥し、１０.０mLのＣＨ３ＯＨで１時間トリチュレートし、乾燥させる。０.８０ｇの３−フルオロ−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−フェニル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを薄黄色固体として得る。
【０１６１】
1H NMR(DMSO, 500MHz):δ(ppm) 10.49(s, 1H), 9.49(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.79(s, 2H), 8.62(d, 2H, J = 4.81 Hz), 8.10-8.20(m, 3H), 7.96(d, 1H, J = 8.66Hz), 7.63(d, 1H, J = 4.78Hz), 7.48(dd, 1H, J1 = 8.46Hz, J2 = 2.05 Hz), 7.26(d, 1H, J = 8.09Hz), 2.26(s, 3H).
API-MS m/z 469.1([M+H]+, 計算値469.1)
【化４５】
2006527230.tif 000048
【０１６２】
生物学的活性
ヒト配列の活性Ｂ−Ｒａｆ、Ｃ−Ｒａｆ、およびＶ５９９Ｅ  Ｂ−Ｒａｆタンパク質を、バキュロウイルス発現系を使用して、昆虫細胞から精製する。Ｒａｆ阻害を、ＩκＢ−αでコートし、Superblockでブロックされた９６ウェルマイクロプレートで試験する。ＩκＢ−αのセリン３６でのリン酸化を、ホスホ−ＩκＢ−α特異的抗体(Cell Signaling ＃ 9246)、抗マウスＩｇＧアルカリホスファターゼ接合二次抗体(Pierce ＃ 31320)、およびアルカリホスファターゼ基質、ATTOPHOS(Promega, ＃ S101)を使用して検出する。
【０１６３】
実施例１−３４の化合物の各々は、野生型Ｃ−ＲＡＦを０.０１から０.７マイクロモル／リットルのＩＣ５０で、および／または野生型Ｂ−ＲＡＦを０.０４から１.５マイクロモル／リットルのＩＣ５０で、および／または変異体Ｂ−ＲＡＦ(Ｖ５９９Ｅ)を０.００６から１.６マイクロモル／リットルのＩＣ５０で阻害する。
【０１６４】
実施例Ｄ１
ヒトＢ−Ｒａｆ遺伝子におけるＴ１７９６変異の検出
検出プライマー：ＧＡＴＴＴＴＧＧＴＣＴＡＧＣＴＡＣＡＧＡ
第２のプライマー：ＧＡＣＴＴＴＣＴＡＧＴＡＡＣＴＣＡＧＣＡＧ
ゲノムＤＮＡを、黒色腫細胞系由来のヒト細胞から、GENELUTE哺乳類ゲノムＤＮＡキット(Sigma cat ＃ G1N 350)を使用して単離する。ＰＣＲ反応を、ＰＣＲ機(MJ Research, Model PTC100)で、総量５０μＬで、RocheのPCR Core kit(cat ＃ 1578 553)を使用して行う。ＰＣＲ反応混合物は、５μＬの１０×反応緩衝液、１μＬの１０ｍＭ  ｄＮＴＰ、１００−１０００ngの鋳型ＤＮＡ、０.５μＬ  Ｔａｑポリメラーゼ(２.５−５単位)、１μＬの各プライマーの３１μＭストックを含む。
【０１６５】
ＰＣＲ条件は下記の通りである：
【表２】
2006527230.tif 000049
【０１６６】
増幅後、８μＬのＰＣＲ反応混合物を２μＬの核酸サンプル負荷緩衝液[BioRad cat ＃ 161-0767]と混合する。１０μＬサンプルを、０.３μｇ／mlの臭化エチジウム[Pierce cat ＃ 17898]含有１.５％アガロース[GIBCO-BRL cat ＃ 15510-027]ゲルに負荷する。分子量標準[Invitrogen cat ＃ 10380-012の１００bp  ＤＮＡラダー]を隣接するレーンに添加する。ＤＮＡを、ＴＡＥ緩衝液(０.０４Ｍ  Ｔｒｉｓ−酢酸、０.０１Ｍ  ＥＤＴＡ、０.０２Ｍ氷酢酸  ｐＨ８.４)[Roche cat ＃ 1666690]中での電気泳動により分離する。電気泳動条件は、１２０ボルトで３０−４０分である。分離後、ゲルをＵＶ光に曝し、AlphaImager2000ドキュメンテーション系上で写真を撮る。
【０１６７】
一般に、該ゲルで２個のバンドが検出される。早く移動するバンドは１００ｂｐマーカーの前を流れ、プライマーを示す。Ｔ１７９６Ａ変異体特異的ＰＣＲ増幅由来のＤＮＡは、１５２bpの予測サイズを有し、予測通り１００bp標準と２００bp標準の間を流れる。ＰＣＲ増幅生成物を配列決定により確認する。ＰＣＲ増幅生成物の存在は、Ｔ１７９６Ａ変異が鋳型ＤＮＡに存在することを証明する。ＰＣＲ産物生成物の不存在は、該変異がその組織サンプルに存在しない証拠である。
【０１６８】
他のＢ−ＲＡＦ変異を、下記表に示す変異を示す検出プライマーおよび第２のプライマーを使用して、この方法により検出する：
【０１６９】
【表３】
2006527230.tif 000050
【表４】
2006527230.tif 000051
【手続補正書】
【提出日】平成18年2月15日(2006.2.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2006527230.tif 000065
〔式中、
Ｒ１はフェニルラジカルまたはヘテロアリールラジカルであり；そして
Ｒ２はフェニルラジカルである。〕
の化合物、またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がフェニルラジカル、チアゾリルラジカル、ピラジニルラジカル、ピリミジニルラジカルまたはピリジルラジカルから選択される、式(Ｉ)の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、少なくとも３位をハロゲン、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ；低級アルキル；ハロ−低級アルキル；低級アルコキシ；ハロ−低級アルコキシ；低級アルキルチオ；またはハロ−低級アルキルチオで置換されているフェニルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、少なくとも３位をフッ素、ハロ−低級アルキル、ハロ−低級アルコキシ、またはハロ−低級アルキルチオで置換されているフェニルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がフェニル、２−チアゾリル、２−ピラジニル、５−ピリミジニルまたは３−ピリジルラジカルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、少なくとも３位をフッ素、ハロ−低級アルキル、ハロ−低級アルコキシ、またはハロ−低級アルキルチオで置換されているフェニルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
式(II)
【化２】
2006527230.tif 000066
〔式中、
ｎは０、１または２であり；
Ａ１、Ａ２およびＡ３はＣであるか、またはＡ１およびＡ２はＣであり、かつＡ３はＮであるか、またはＡ１およびＡ３はＮであり、かつＡ２はＣであるか、またはＡ１はＣであり、かつＡ２およびＡ３はＮであり；
Ｒ３は−ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８、または環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカルで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ４はアミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ(ここで、アルキル基は非置換であるかまたはハロゲンもしくは低級アルコキシで置換されている)；ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、メルカプト、低級アルキルチオまたはハロ−低級アルキルチオであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカル、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−低級アルキレンであるか、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヘテロアリールラジカル、ヘテロ環式ラジカル、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノで置換されている低級アルキルであるか、またはＲ５とＲ６またはＲ７とＲ８は窒素と一体となってヘテロ芳香族性またはヘテロ環式ラジカルを形成し；
Ｒ８はヘテロ環式ラジカル、ヘテロ芳香族性ラジカル、ヘテロアリール−低級−アルキレン、ヘテロ環式−低級−アルキレン、低級アルキルであるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシもしくは−ＮＲ７Ｒ８で置換されている低級アルキルである。〕
の化合物である、請求項１記載の化合物、またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２が、少なくとも３位をハロゲン、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ；低級アルキル；ハロ−低級アルキル；低級アルコキシ；ハロ−低級アルコキシ；低級アルキルチオ；またはハロ−低級アルキルチオで置換されているフェニルである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
式(III)
【化３】
2006527230.tif 000067
〔式中、
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３は−ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８、または環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカルで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ４はアミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ(ここで、アルキル基は非置換であるかまたはハロゲンもしくは低級アルコキシで置換されている)；ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、メルカプト、低級アルキルチオまたはハロ−低級アルキルチオであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカル、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−低級アルキレンであるか、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヘテロアリールラジカル、ヘテロ環式ラジカル、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノで置換されている低級アルキルであるか、またはＲ５とＲ６またはＲ７とＲ８は窒素と一体となってヘテロ芳香族性またはヘテロ環式ラジカルを形成し；
Ｒ８はヘテロ環式ラジカル、ヘテロ芳香族性ラジカル、ヘテロアリール−低級−アルキレン、ヘテロ環式−低級−アルキレン、低級アルキルであるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシもしくは−ＮＲ７Ｒ８で置換されている低級アルキルである。〕
の化合物である、請求項１記載の化合物、またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ４がハロゲン、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ；低級アルキル；ハロ−低級アルキル；低級アルコキシ；ハロ−低級アルコキシ；低級アルキルチオ；またはハロ−低級アルキルチオである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がフェニルハロ−低級アルキル、ハロ−低級アルコキシまたはハロ−低級アルキルチオである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４がトリフルオロメチルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６の一方が−ＮＲ７Ｒ８で置換されている低級アルキルであり、そしてＲ７とＲ８が窒素と一体となってヘテロ芳香族性またはヘテロ環式ラジカルを形成する、請求項９記載の化合物。
【請求項１４】
ヘテロ芳香族性またはヘテロ環式ラジカルがモルフィリノ、チオモルフィリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピリジルから選択される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
−ＮＲ５Ｒ６がヘテロアリールまたはヘテロ環式ラジカルである、請求項記載の化合物。
【請求項１６】
−ＮＲ５Ｒ６がピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、モルフィリノおよびチオモルフィリノから選択される、ヘテロアリールまたはヘテロ環式ラジカルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ８が低級アルキル、ヒドロキシもしくは低級アルコキシで置換されている低級アルキル、またはヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１８】
式(IIIａ)
【化４】
2006527230.tif 000068
である、請求項９記載の化合物。
【請求項１９】
式(IIIｂ)
【化５】
2006527230.tif 000069
である、請求項９記載の化合物。
【請求項２０】
式(IV)
【化６】
2006527230.tif 000070
〔式中、
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３は水素、−ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８、または環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカルで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ４はアミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ(ここで、アルキル基は非置換であるかまたはハロゲンもしくは低級アルコキシで置換されている)；ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、メルカプト、低級アルキルチオまたはハロ−低級アルキルチオであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカル、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−低級アルキレンであるか、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヘテロアリールラジカル、ヘテロ環式ラジカル、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノで置換されている低級アルキルであるか、またはＲ５とＲ６またはＲ７とＲ８は窒素と一体となってヘテロ芳香族性またはヘテロ環式ラジカルを形成し；
Ｒ８はヘテロ環式ラジカル、ヘテロ芳香族性ラジカル、ヘテロアリール−低級−アルキレン、ヘテロ環式−低級−アルキレン、低級アルキルであるか、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは−ＮＲ７Ｒ８で置換されている低級アルキルである。〕
の化合物である、請求項７記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ４がハロゲン、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ；低級アルキル；ハロ−低級アルキル；低級アルコキシ；ハロ−低級アルコキシ；低級アルキルチオ；またはハロ−低級アルキルチオである、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
少なくとも１個のＲ４置換基がカルボニルに対してメタ位に存在する、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
式(Ｖ)
【化７】
2006527230.tif 000071
〔式中、
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３は−ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、または非置換もしくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８、または環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカルで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ４はアミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ(ここで、アルキル基は非置換であるかまたはハロゲンもしくは低級アルコキシで置換されている)；ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、メルカプト、低級アルキルチオまたはハロ−低級アルキルチオであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、環炭素で結合しているヘテロアリールもしくはヘテロ環式ラジカル、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−低級アルキレンであるか、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヘテロアリールラジカル、ヘテロ環式ラジカル、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノで置換されている低級アルキルであるか、またはＲ５とＲ６またはＲ７とＲ８は窒素と一体となってヘテロ芳香族性またはヘテロ環式ラジカルを形成し；
Ｒ８はヘテロ環式ラジカル、ヘテロ芳香族性ラジカル、ヘテロアリール−低級−アルキレン、ヘテロ環式−低級−アルキレン、低級アルキルであるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシまたは−ＮＲ７Ｒ８で置換されている低級アルキルである。〕
の化合物である、請求項７記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ４がハロゲン、モノ−またはジ−低級アルキル−置換アミノ；低級アルキル；ハロ−低級アルキル；低級アルコキシ；ハロ−低級アルコキシ；低級アルキルチオ；またはハロ−低級アルキルチオである、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
少なくとも１個のＲ４置換基がカルボニルに対してメタ位に存在する、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路を通る過剰なシグナル伝達により特徴付けられる疾患を有する患者を処置する方法であり、該患者に有効なＲＡＦキナーゼ阻害量の請求項１記載の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２７】
ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路を通る過剰なシグナル伝達により特徴付けられる疾患を有する患者を処置する方法であり、該患者に有効なＲＡＦキナーゼ阻害量の請求項７記載の式(II)の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２８】
ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路を通る過剰なシグナル伝達により特徴付けられる疾患を有する患者を処置する方法であり、該患者に有効なＲＡＦキナーゼ阻害量の請求項９記載の式(III)の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２９】
ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路を通る過剰なシグナル伝達により特徴付けられる疾患を有する患者を処置する方法であり、患者に有効なＲＡＦキナーゼ阻害量の請求項１９記載の式(IIIｂ)の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３０】
ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路を通る過剰なシグナル伝達により特徴付けられる疾患を有する患者を処置する方法であり、患者に有効なＲＡＦキナーゼ阻害量の請求項２０記載の式(IV)の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３１】
ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路を通る過剰なシグナル伝達により特徴付けられる疾患を有する患者を処置する方法であり、患者に有効なＲＡＦキナーゼ阻害量の請求項２３記載の式(Ｖ)の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３２】
式(Ｉ)
【化８】
2006527230.tif 000072
〔式中、
Ｒ１はフェニルラジカルまたはヘテロアリールラジカルであり；そして
Ｒ２はフェニルラジカルである。〕
の化合物、またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩の製造法であり；
式(VI)の化合物と式(VII)の化合物を下記スキームにしたがい反応させることにより、式(VIII)の化合物を製造することを含む、方法
【化９】
2006527230.tif 000073
【請求項３３】
式(VII)
【化１０】
2006527230.tif 000074
の化合物。
【請求項３４】
式(VIII)
【化１１】
2006527230.tif 000075
〔式中、Ｒ１はフェニルラジカルまたはヘテロアリールラジカルである。〕
の化合物。
【請求項３５】
式
【化１２】
2006527230.tif 000076
の化合物。
【国際調査報告】
2006527230.tif 000077
2006527230.tif 000078
2006527230.tif 000079
2006527230.tif 000080