(57)【要約】【課題】  本発明は式Ｉ：【化１】2006520755.tif 000660で示される化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体を目的とし、シンドロームＸ、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、高脂血症、肥満症、凝固障害、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、ならびにシンドロームＸおよび心疾患に関する他の障害のようなペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）により媒介される障害の治療または予防に有用である。
2006520755.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2006520755.tif 000623
［式中、
【化２】
2006520755.tif 000624
は
【化３】
2006520755.tif 000625
であり、
ＥはＯ、ＳまたはＮＲ14であり、
Ｗは
【化４】
2006520755.tif 000626
水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ハロアルキルまたはアシルであり、
Ｑは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6またはＲ6Aであり、
Ｘは結合、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＳ［Ｏ］pであり、
Ｙは結合、Ｓ、ＣまたはＯであり、
Ｚは
ａ）  脂肪族基、
ｂ）  アリール、
ｃ）  Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、５〜１０員ヘテロアリール、
ｄ）  別のアリールで置換されているアリール、もしくはヘテロアリールで置換されているアリールとして定義されるビアリール、
ｅ）  別のヘテロアリールで置換されているヘテロアリール、もしくはアリールで置換されているヘテロアリールとして定義されるビヘテロアリール、または
ｆ）  ヘテロ環基であり、
ここに、脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ビヘテロアリールおよびヘテロ環基は、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
ｍおよびｎ’はそれぞれ、独立して０、１、２、３または４であり、
ｎは０、１、２または３であり、
ｐは１または２であり、
ｒは１、２、３または４であり、
ｖは１または２であり、
Ｒ1は水素（ここに、Ｚがフェニルまたはナフチルであり、Ｒ2が水素であるとき、Ｒ1は水素でない）、ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−アリール、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールであるか、またはＲ1およびＲ2は一緒になって、５〜８員ヘテロ環基を形成し、そしてここに、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアルコキシは、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ1aおよびＲ1bはそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルであるか、またはＲ1とＲ1a、Ｒ1とＲ1b、Ｒ2とＲ1a、Ｒ2とＲ1bもしくはＲ1aとＲ1bは一緒になって、３〜６員ヘテロ環基もしくは炭素環基（ここに、Ｒ1aおよびＲ1bのうち少なくとも１つは水素でない）を形成し、
Ｒ2は水素、ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−アリール、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールであるか、またはＲ1およびＲ2は一緒になって、５〜８員ヘテロ環基を形成し、そしてここに、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアルコキシは、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ2aは水素、ハロまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、そしてここに、Ｒ2およびＲ2aは一緒になって、３〜８員環を形成し、アルキルはＲ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ3は水素、ハロ、シアノ、ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ヘテロ環基（ここに、ヘテロ環基はオキソで適宜置換されていてもよい）、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）pＲ9であり、そしてここに、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロ環基は、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ、独立して水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、Ｎ（Ｒ8）2、ＳＲ8であるか、またはＲ4およびＲ5は一緒になって、３〜８員環を形成し、
Ｒ6は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアミノアルキルであり、
Ｒ6Aはカルボキサミド、Ｃ1−Ｃ3アルキルニトリル、スルホンアミド、アシルスルホンアミドまたはテトラゾールであり、
Ｒ7は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ8およびＲ9はそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環基であり、そしてここに、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環基は、水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ14は水素、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルキル−ＣＯＯＲ6であり、そしてここに、アリールおよびアルキルは、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、そして
Ｒ15は水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｎ（Ｒ8）2、ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、ＮＲ8Ｃ（Ｏ）pＲ9、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ（Ｏ）pＲ8、ＳＲ8、Ｓ（Ｏ）pＲ8またはＳ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9である］
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項２】
ＸおよびＹがそれぞれ、ＳおよびＯ、ＳおよびＣ、またはＣおよびＯである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＺがＣ1−Ｃ6アルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｚがフェニル、ナフチル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，４−ベンゾジオキサン、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルまたは２，３−ジヒドロベンゾフラニルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がＣ3−Ｃ6アルキルまたは（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルであり、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ独立してＣ1−Ｃ3アルキルであり、そしてｒが１である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＹに対してパラ位にあり、Ｒ3がＹに対してオルト位にある、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
構造式ＩＩ：
【化５】
2006520755.tif 000627
［式中、
Ｑは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6またはＲ6Aであり、
Ｘは結合、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＳ［Ｏ］pであり、
Ｙは結合、Ｓ、ＣまたはＯであり、
Ｚは
ａ）  脂肪族基、
ｂ）  アリール、
ｃ）  Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、５〜１０員ヘテロアリール、
ｄ）  別のアリールで置換されているアリール、もしくはヘテロアリールで置換されているアリールとして定義されるビアリールであり、
ｅ）  別のヘテロアリールで置換されているヘテロアリール、もしくはアリールで置換されているヘテロアリールとして定義されるビヘテロアリール、または
ｆ）  ヘテロ環基であり、
ここに、脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ビヘテロアリールおよびヘテロ環基は、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
ｍおよびｎ’はそれぞれ、独立して０、１、２、３または４であり、
ｎは０、１、２または３であり、
ｐは１または２であり、
ｒは１、２、３または４であり、
Ｒ1はアリール、ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−アリール、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシであるか、またはＲ1およびＲ2は一緒になって、５〜８員ヘテロ環基を形成し、そしてここに、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアルコキシは、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ1aおよびＲ1bはそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルであるか、またはＲ1とＲ1a、Ｒ1とＲ1b、Ｒ2とＲ1a、Ｒ2とＲ1bもしくはＲ1aとＲ1bは一緒になって、３〜６員ヘテロ環基または炭素環基（ここに、Ｒ1aおよびＲ1bのうち少なくとも１つは水素でない）を形成し、
Ｒ2は水素、ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−アリール、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールであるか、またはＲ1およびＲ2は一緒になって、５〜８員ヘテロ環基を形成し、そしてここに、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアルコキシは、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ2aは水素、ハロまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、そしてここに、Ｒ2およびＲ2aは一緒になって、３〜８員環を形成し、アルキルはＲ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ3は水素、ハロ、シアノ、ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−ヘテロ環基（ここに、ヘテロ環基はオキソで適宜置換されていてもよい）、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）pＲ9であり、そしてここに、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロ環基は、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ、独立して水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、Ｎ（Ｒ8）2、ＳＲ8であるか、またはＲ4およびＲ5は一緒になって、３〜８員環を形成し、
Ｒ6は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアミノアルキルであり、
Ｒ6Aはカルボキサミド、Ｃ1−Ｃ3アルキルニトリル、スルホンアミド、アシルスルホンアミドまたはテトラゾールであり、
Ｒ7は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ8およびＲ9はそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環基であり、そしてここに、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環基は、水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ15は水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｎ（Ｒ8）2、ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、ＮＲ8Ｃ（Ｏ）pＲ9、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ（Ｏ）pＲ8、ＳＲ8、Ｓ（Ｏ）pＲ8またはＳ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9である］
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項８】
ＸおよびＹがそれぞれ、ＳおよびＯ、ＳおよびＣ、またはＣおよびＯである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
ＺがＣ1−Ｃ6アルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚがフェニル、ナフチル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，４−ベンゾジオキサン、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルまたは２，３−ジヒドロベンゾフラニルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1がＣ3−Ｃ6アルキルまたは（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルであり、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ、独立してＣ1−Ｃ3アルキルであり、そしてｒが１である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
ＸがＹに対してパラ位にあり、Ｒ3がＹに対してオルト位にある、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
構造式ＩＩＩ：
【化６】
2006520755.tif 000628
［式中、
ｎは１または２であり、
ｒは１、２、３または４であり、
ＸはＳまたはＣであり、
ＹはＣまたはＯであり、
Ｚはアリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、ここに、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ1およびＲ2はそれぞれ、独立してＣ1−Ｃ6アルキルまたは（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルであり、そして
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ、独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである］
で示される、請求項７記載の化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項１４】
構造式ＩＶ：
【化７】
2006520755.tif 000629
［式中、
ｑは１、２、３、４または５であり、
Ｒ8およびＲ9はそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環基であり、ここに、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環基は、水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、そして
Ｒ12は水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｎ（Ｒ8）2、ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、ＮＲ8Ｃ（Ｏ）pＲ9、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ（Ｏ）pＲ8、ＳＲ8、Ｓ（Ｏ）pＲ8またはＳ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9である］
で示される、請求項１３記載の化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項１５】
構造式Ｖ：
【化８】
2006520755.tif 000630
［式中、
Ｒ1およびＲ2はそれぞれ、独立してＣ1−Ｃ4アルキルまたは（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルであり、
Ｒ3はＣ1−Ｃ4アルキルであり、
（Ｒ12）1はハロ、ハロアルキルまたはハロアルキルオキシであり、そして
（Ｒ12）2はＦ、ＣｌまたはＢｒである］
で示される、請求項１４記載の化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項１６】
Ｒ1がメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルであり、Ｒ3がメチルであり、そして（Ｒ12）1がＯＣＦ3である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
構造式ＶＩ：
【化９】
2006520755.tif 000631
［式中、
Ｘは結合、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＳ［Ｏ］pであり、
Ｙは結合、Ｓ、ＣまたはＯであり、
ＺはＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、Ｒ15から選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリールであり、
ｎは０、１、２または３であり、
ｎ’は０、１、２、３または４であり、
ｐは１または２であり、
ｒは１、２、３または４であり、
Ｒ1は水素、ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−アリール、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールであるか、またはＲ1およびＲ2は一緒になって、５〜８員ヘテロ環基を形成し、そしてここに、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアルコキシは、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ1aおよびＲ1bはそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルであるか、またはＲ1とＲ1a、Ｒ1とＲ1b、Ｒ2とＲ1a、Ｒ2とＲ1bもしくはＲ1aとＲ1bは一緒になって、３〜６員ヘテロ環基もしくは炭素環基（ここに、Ｒ1aおよびＲ1bのうち少なくとも１つは水素でない）を形成し、
Ｒ2は水素、ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−アリール、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールであるか、またはＲ1およびＲ2は一緒になって、５〜８員ヘテロ環基を形成し、そしてここに、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアルコキシは、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ2aは水素、ハロまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、そしてここに、Ｒ2およびＲ2aは一緒になって、３〜８員環を形成し、アルキルはＲ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ3は水素、ハロ、シアノ、ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−ヘテロ環基（ここに、ヘテロ環基はオキソで適宜置換されていてもよい）、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）pＲ9であり、そしてここに、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロ環基は、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ6は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアミノアルキルであり、
Ｒ7は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ8およびＲ9はそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環基であり、そしてここに、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環基は、水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、そして
Ｒ15は水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｎ（Ｒ8）2、ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、ＮＲ8Ｃ（Ｏ）pＲ9、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ（Ｏ）pＲ8、ＳＲ8、Ｓ（Ｏ）pＲ8またはＳ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9である］
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項１８】
構造式ＶＩＩ：
【化１０】
2006520755.tif 000632
［式中、
ｑは１、２、３または４であり、
ＴはＯ、ＮＲ1cまたはＳであり、
Ｒ1cは水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ10およびＲ11はそれぞれ、独立して水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシであり、そしてここに、アルキル、アリールオキシおよびアルコキシはＲ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよい］
で示される、請求項１７記載の化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項１９】
構造式ＶＩＩＩ：
【化１１】
2006520755.tif 000633
［式中、
ｑは１または２であり、
Ｒ1はＣ3−Ｃ5アルキルまたは（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルであり、
Ｒ2およびＲ3はそれぞれ、独立してＣ1−Ｃ3アルキルであり、
Ｒ10はハロ、ハロアルキルまたはＣ1−Ｃ3アルキルであり、そしてここに、Ｒ10はベンゾチオフェニル環の５位もしくは６位にて、または５位と６位の両方にて置換されており、そして
Ｒ11は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである］
で示される、請求項１８記載の化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項２０】
Ｒ10がＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ3またはＣＦ3であり、ベンゾチオフェニル環の５位にて置換されている、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
構造式ＩＸ：
【化１２】
2006520755.tif 000634
［式中、
ＥはＯ、ＳまたはＮＲ14であり、
Ｗは
【化１３】
2006520755.tif 000635
水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ハロアルキルまたはアシルであり、
Ｑは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6またはＲ6Aであり、
Ｘは結合、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＳ［Ｏ］pであり、
Ｙは結合、Ｓ、ＣまたはＯであり、
Ｚは
ａ）  脂肪族基、
ｂ）  アリール、
ｃ）  Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、５〜１０員ヘテロアリール、
ｄ）  別のアリールで置換されているアリール、もしくはヘテロアリールで置換されているアリールとして定義されるビアリール、
ｅ）  別のヘテロアリールで置換されているヘテロアリール、もしくはアリールで置換されているヘテロアリールとして定義されるビヘテロアリール、または
ｆ）  ヘテロ環基であり、
ここに、脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ビヘテロアリールおよびヘテロ環基は、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
ｍおよびｎ’はそれぞれ、独立して０、１、２、３または４であり、
ｎは０、１、２または３であり、
ｐは１または２であり、
ｒは１、２、３または４であり、
ｖは１または２であり、
Ｒ1は水素、ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−アリール、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールであるか、またはＲ1およびＲ2は一緒になって、５〜８員ヘテロ環基を形成し、そしてここに、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアルコキシは、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ1aおよびＲ1bはそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルであるか、またはＲ1とＲ1a、Ｒ1とＲ1b、Ｒ2とＲ1a、Ｒ2とＲ1bもしくはＲ1aとＲ1bは一緒になって、３〜６員ヘテロ環基もしくは炭素環基（ここに、Ｒ1aおよびＲ1bのうち少なくとも１つは水素でない）を形成し、
Ｒ2は水素、ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−アリール、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールであるか、またはＲ1およびＲ2は一緒になって、５〜８員ヘテロ環基を形成し、そしてここに、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアルコキシは、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ2aは水素、ハロまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、そしてここに、Ｒ2およびＲ2aは一緒になって、３〜８員環を形成し、アルキルはＲ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ3は水素、ハロ、シアノ、ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−ヘテロ環基（ここに、ヘテロ環基はオキソで適宜置換されていてもよい）、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）pＲ9であり、そしてここに、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロ環基は、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ、独立して水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、Ｎ（Ｒ8）2、ＳＲ8であるか、またはＲ4およびＲ5は一緒になって、３〜８員環を形成し、
Ｒ6は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアミノアルキルであり、
Ｒ6Aはカルボキサミド、Ｃ1−Ｃ3アルキルニトリル、スルホンアミド、アシルスルホンアミドまたはテトラゾールであり、
Ｒ7は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ8およびＲ9はそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環基であり、そしてここに、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環基は、水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ14は水素、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルキル−ＣＯＯＲ6であり、そしてここに、アリールおよびアルキルは、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、そして
Ｒ15は水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｎ（Ｒ8）2、ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、ＮＲ8Ｃ（Ｏ）pＲ9、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ（Ｏ）pＲ8、ＳＲ8、Ｓ（Ｏ）pＲ8またはＳ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9である］
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項２２】
構造式Ｘ：
【化１４】
2006520755.tif 000636
［式中、
ｎおよびｑはそれぞれ、独立して１、２、３または４であり、
ＴはＯ、ＮＲ1cまたはＳであり、
ＸはＣ、ＯまたはＳであり、
Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルであり、
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1cおよびＲ2はそれぞれ、独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、そして
Ｒ10およびＲ11はそれぞれ、独立して水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシであり、そしてここに、アルキル、アルコキシおよびアリールオキシは、Ｒ15から選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよい］
で示される、請求項２１記載の化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項２３】
構造式ＸＩ：
【化１５】
2006520755.tif 000637
［式中、
ｑは１または２であり、
ＥはＯ、ＳまたはＮＲ14であり、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ11はそれぞれ、独立してＣ1−Ｃ4アルキルであり、
Ｒ10はＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ3またはＣＦ3であり、そしてここに、Ｒ10はベンゾチオフェニル環の５位もしくは６位にて、または５位と６位の両方にて置換されており、そして
Ｒ14は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアリールである］
で示される、請求項２２記載の化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項２４】
化合物番号１〜１２０および１２１：
【表１】
2006520755.tif 000638
【表２】
2006520755.tif 000639
【表３】
2006520755.tif 000640
【表４】
2006520755.tif 000641
【表５】
2006520755.tif 000642
【表６】
2006520755.tif 000643
【表７】
2006520755.tif 000644
【表８】
2006520755.tif 000645
【表９】
2006520755.tif 000646
【表１０】
2006520755.tif 000647
【表１１】
2006520755.tif 000648
【表１２】
2006520755.tif 000649
【表１３】
2006520755.tif 000650
【表１４】
2006520755.tif 000651
【表１５】
2006520755.tif 000652
【表１６】
2006520755.tif 000653
【表１７】
2006520755.tif 000654
【表１８】
2006520755.tif 000655
【表１９】
2006520755.tif 000656
【表２０】
2006520755.tif 000657
【表２１】
2006520755.tif 000658
【表２２】
2006520755.tif 000659
からなる群から選択される化合物。
【請求項２５】
医薬的に許容される担体および請求項１〜２４記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む医薬組成物。
【請求項２６】
（１）請求項１〜２４記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、（２）インスリン増感剤、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進物質、インスリン、抗高脂血症薬、血漿ＨＤＬ上昇剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スタチン、アクリルＣｏＡ：コレステロール・アシルトランスフェラーゼ阻害剤、肥満抑制化合物、高コレステロール症用薬、フィブラート、ビタミンおよびアスピリンからなる群から選択される第二治療薬、ならびに（３）医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１〜２４記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物と受容体を接触させることを特徴とする、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）の調節方法。
【請求項２８】
ＰＰＡＲがガンマ受容体である、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
ＰＰＡＲがデルタ受容体である、請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
ＰＰＡＲがガンマおよびデルタ受容体である、請求項２７記載の方法。
【請求項３１】
有効量の請求項１〜２４記載の少なくとも１つの化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＰＰＡＲガンマを介する疾患または状態の治療または予防方法。
【請求項３２】
有効量の請求項１〜２４記載の少なくとも１つの化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＰＰＡＲデルタを介する疾患または状態の治療または予防方法。
【請求項３３】
有効量の請求項１〜２４記載の少なくとも１つの化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＰＰＡＲガンマおよびデルタを介する疾患または状態の治療または予防方法。
【請求項３４】
有効量の請求項１〜２４記載の少なくとも１つの化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物において血糖を低下させる方法。
【請求項３５】
有効量の請求項１〜２４記載の少なくとも１つの化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物における高血糖症、異常脂質血症、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、シンドロームＸ、インスリン抵抗性、心不全、糖尿病性異常脂質血症、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧症、肥満症、過食症、拒食症、心疾患、およびインスリン抵抗性が構成要素である他の疾患からなる群から選択される疾患または状態の治療または予防方法。
【請求項３６】
治療的有効量の請求項１〜２４記載の少なくとも１つの化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における真性糖尿病の治療または予防方法。
【請求項３７】
治療的有効量の請求項１〜２４記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における心疾患の治療または予防方法。
【請求項３８】
治療的有効量の請求項１〜２４記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるシンドロームＸの治療または予防方法。
【請求項３９】
有効量の請求項１〜２４記載の少なくとも１つの化合物、ならびにインスリン増感剤、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進物質、インスリン、抗高脂血症薬、血漿ＨＤＬ上昇剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スタチン、アクリルＣｏＡ：コレステロール・アシルトランスフェラーゼ阻害剤、肥満抑制化合物、高コレステロール症用薬、フィブラート、ビタミンおよびアスピリンからなる群から選択される、有効量の第二治療薬を投与することを特徴とする、哺乳動物における高血糖症、異常脂質血症、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、シンドロームＸ、インスリン抵抗性、心不全、糖尿病性異常脂質血症、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧症、肥満症、過食症、拒食症、心疾患、およびインスリン抵抗性が構成要素である他の疾患からなる群から選択される疾患または状態の治療または予防方法。
【請求項４０】
ＰＰＡＲにより調節される状態の治療用医薬品の製造のための、請求項１〜２４記載の化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストの化合物、より詳細にはＰＰＡＲアゴニストのスルホンアミド誘導体に関し、これはＰＰＡＲアゴニストにより調節される障害の治療および／または予防に有用である。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、脂肪酸および脂肪酸代謝体により活性化される核内受容体遺伝子ファミリーのメンバーである。ＰＰＡＲは９−シスレチノイン酸受容体（ＲＸＲ）とのヘテロ二量体として機能する核内受容体のサブセットに属する。ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδとして指定される３つのサブタイプは、ゼノパス（Xenopus）からヒトまでの種に見られる。
【０００３】
ＰＰＡＲαは肝臓における主なサブタイプであり、ペルオキシソーム増殖因子がその多面発現効果を発揮する機序の分析を促進している。ＰＰＡＲαは多くの中長鎖脂肪酸により活性化され、脂肪酸のβ酸化の刺激に関与する。ＰＰＡＲαはまた、げっ歯動物およびヒトにおけるフィブラートおよび脂肪酸の活性にも関与する。クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ベクロフィブラート（beclofibrate）およびエトフィブラート（etofibrate）のようなフィブリン酸（Fibric acid）誘導体、ならびにゲムフィブロジル（gemfibrozil）は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールの適度な軽減とともに血漿トリグリセリドの実質的な軽減を生じ、特に高トリグリセリド血症の治療に用いられる。
【０００４】
ＰＰＡＲγは脂肪組織における主なサブタイプであり、脂肪細胞分化のプログラムの活性化に関与する。ＰＰＡＲγは肝臓におけるペルオキシソーム増殖の刺激に関与しない。ＰＰＡＲγの二つの異性体：  ＰＰＡＲγ１およびＰＰＡＲγ２があり、これらはＰＰＡＲγ２がアミノ末端においてさらに２８アミノ酸を含むという点においてのみ異なる。ＰＰＡＲγ受容体についてのＤＮＡ配列はElbrechtら, BBRC 224;431-437 (1996)に記載されている。フィブラートおよび脂肪酸などのペルオキシソーム増殖因子が、ＰＰＡＲの転写活性を活性化するが、プロスタグランジンＪ2誘導体のみがＰＰＡＲγのための天然リガンドとして確認されており、ＰＰＡＲγは抗糖尿病薬チアゾリジンジオンとも高い親和力で結合する。脂質および炭水化物代謝におけるＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγの生理的機能は、それらがそれぞれフィブラートおよびグリタゾン（glitazone）剤のための受容体であると認識されてすぐに明らかにされた。
【０００５】
ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ受容体は、真性糖尿病、心疾患、肥満症および胃腸疾患、例えば炎症性腸疾患および他の炎症関連疾患に関係している。そのような炎症関連疾患としては、アルツハイマー病、クローン病、関節リウマチ、乾癬および虚血再潅流障害（reprofusion injury）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００６】
これに対して、ＰＰＡＲδ（ＰＰＡＲβおよびＮＵＣ１とも称する）は、既知のいずれのクラスの薬物分子についての受容体であるとも報告されておらず、哺乳動物の生理機能における役割は未だ定義されていない。ヒトの核内受容体遺伝子ＰＰＡＲδ（ｈＰＰＡＲδ）は、ヒト骨肉腫細胞ｃＤＮＡライブラリーからクローン化されており、A. Schmidtら, Molecular Endocrinology, 6:1634-1641 (1992)に十分に記載されている。
【０００７】
糖尿病は、筋肉細胞および肝臓細胞への貯蔵のためにグルコースをグリコーゲンに変換する哺乳動物の能力が低下したために、血中グルコースレベルを調整する哺乳動物の能力が損なわれる疾患である。Ｉ型糖尿病では、このグルコース貯蔵能の低下は、インスリン産生の低下により引き起こされる。「ＩＩ型糖尿病」または「インスリン非依存性糖尿病」（ＮＩＤＤＭ）は、主なインスリン感受性組織、筋肉、肝臓および脂肪組織におけるグルコースおよび脂質代謝へのインスリンによる刺激または調整効果に対する著しい抵抗性に起因する糖尿病の形態である。このインスリン応答性に対する抵抗性により、筋肉におけるグルコースの取り込み、酸化および貯蔵のインスリンによる活性化が不十分となり、脂肪組織における脂肪分解ならびに肝臓におけるグルコースの産生および分泌のインスリンによる抑制が不適当になる。これらの細胞がインスリンに対する感度を減ずると、体は異常に高いレベルのインスリンを産生することにより代償しようとし、高インスリン血症（hyperinsulemia）となる。高インスリン血症は、高血圧症および体重増加を伴う。インスリンは、インスリン感受性細胞による血液からのグルコース、アミノ酸およびトリグリセリドの細胞取り込みの促進に関与するため、インスリン非感受性は、心疾患の危険因子であるトリグリセリドおよびＬＤＬ（「悪玉」コレステロールとして知られる）のレベル上昇を引き起こし得る。高血圧症、体重増加、トリグリセリド上昇およびＬＤＬ上昇と組み合わされる高インスリン血症を含む一群の症状は、シンドロームＸとして知られている。
【０００８】
高脂血症は、コレステロール、トリグリセリドおよびリン脂質などの血清脂質の異常な増加を特徴とする状態である。これらの脂質は、血漿溶液中を遊離して循環せず、たんぱく質に結合してリポタンパク質と称される高分子複合体として運搬される。高脂血症の一形態は、高コレステロール血症であり、ＬＤＬコレステロールレベルの上昇の存在により特徴付けられる。高コレステロール血症の初期治療は、低脂肪、低コレステロール食と適当な運動の組み合わせである場合が多い。ＬＤＬ低下目標が食事と運動のみで達成されないなら、薬物による介入を開始する。上昇したＬＤＬコレステロールレベルを低下させ、ＨＤＬコレステロールレベルを増大させるのが望ましい。一般に、ＨＤＬレベルの増大は冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）の危険性の低減と関連することが見出されている。Gordonら, Am. J. Med., 62, 707-714 (1977); Stampferら, N. England J. Med., 325, 373- 381 (1991)およびKannelら, Ann. Internal Med., 90, 85-91 (1979)を参照のこと。ＨＤＬ増加薬の例にニコチン酸があるが、ＨＤＬ上昇を達成するために必要な量は、顔面紅潮などの望ましくない効果を伴う。
【０００９】
真性糖尿病には、現在いくつかの治療が可能であるが、これらの治療は依然として満足できるものではなく、限界がある。運動および食事によるカロリー摂取の低減は糖尿病の状態を改善するであろうが、このアプローチに関するコンプライアンスは、座りがちな生活および過剰な食品、特に高脂肪含有食品の消費のために、不良となり得る。それゆえ疾患が進行するにつれて、スルホニル尿素（例えば、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミドおよびアセトヘキサミド）およびビグアニド（例えば、フェンフォルミンおよびメトフォルミン）などの血糖降下剤での治療が必要となることが多い。スルホニル尿素は、疾患の進行に応じて膵臓のβ細胞を刺激し、より多くのインスリンを分泌させる。しかしβ細胞の応答は、最終的には機能しなくなり、インスリン注射による治療が必要となる。さらにスルホニル尿素治療およびインスリン注射の両者は、低血糖性昏睡という生命にかかわる副作用を有するので、これらの治療を受けている患者は、注意深く投与量を制御しなければならない。
【００１０】
糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）患者における血糖制御の改善が、微小血管の合併症（ＤＣＣＴおよびＵＫＰＤＳ）の減少を伴うことが十分に立証されている。ＩＩ型糖尿病患者において長期にわたり適当な血糖制御を維持することが困難であるために、ＩＩ型糖尿病治療にインスリン増感剤を使用することが多くなっている。さらにＰＰＡＲγアゴニスト、インスリン増感剤が、血糖制御の改善における効果を越えて、ＩＩ型糖尿病の治療に利点を有することがあるという一連の証拠が増大している。
【００１１】
この１０年間で、チアゾリジンジオン（例えば米国特許5,089,514、4,342,771、4,367,234、4,340,605および5,306,726）として知られるクラスの化合物が有効な抗糖尿病薬として登場し、インスリン感受性組織、例えば骨格筋、肝臓および脂肪のインスリンに対する感受性を増大することが示されている。血中のインスリン量よりもむしろインスリン感受性を増大することが、低血糖性昏睡の可能性を軽減する。チアゾリジンジオンは、ＰＰＡＲγ受容体に結合することによりインスリン感受性を増大することが示されているが、この治療はまた体重増加などの望ましくない副作用を生じさせ、トログリタゾンについては、肝臓毒性を生じさせる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
上記の点から、現在の治療の副作用を改善しつつ、これらの疾患または状態を予防、治療および／または緩和するためにこれらの受容体を調節する新たな医薬物質が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の概要）
本発明は構造式Ｉ：
【化１】
2006520755.tif 000003
［式中、
【化２】
2006520755.tif 000004
は
【化３】
2006520755.tif 000005
であり、
ＥはＯ、ＳまたはＮＲ14であり、
Ｗは
【化４】
2006520755.tif 000006
水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ハロアルキルまたはアシルであり、
Ｑは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6またはＲ6Aであり、
Ｘは結合、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＳ［Ｏ］pであり、
Ｙは結合、Ｓ、ＣまたはＯであり、
Ｚは
ａ）  脂肪族基、
ｂ）  アリール、
ｃ）  Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、５〜１０員ヘテロアリール、
ｄ）  別のアリールで置換されているアリール、もしくはヘテロアリールで置換されているアリールとして定義されるビアリール、
ｅ）  別のヘテロアリールで置換されているヘテロアリール、もしくはアリールで置換されているヘテロアリールとして定義されるビヘテロアリール、または
ｆ）  ヘテロ環基であり、
ここに、脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ビヘテロアリールおよびヘテロ環基は、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
ｍおよびｎ’はそれぞれ、独立して０、１、２、３または４であり、
ｎは０、１、２または３であり、
ｐは１または２であり、
ｒは１、２、３または４であり、
ｖは１または２であり、
Ｒ1は水素（ここに、Ｚがフェニルまたはナフチルであり、Ｒ2が水素であるとき、Ｒ1は水素でない）、ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−アリール、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールであるか、またはＲ1およびＲ2は一緒になって、５〜８員ヘテロ環基を形成し、そしてここに、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアルコキシは、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ1aおよびＲ1bはそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルであるか、またはＲ1とＲ1a、Ｒ1とＲ1b、Ｒ2とＲ1a、Ｒ2とＲ1bもしくはＲ1aとＲ1bは一緒になって、３〜６員ヘテロ環基もしくは炭素環基（ここに、Ｒ1aおよびＲ1bのうち少なくとも１つは水素でない）を形成し、
Ｒ2は水素、ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−アリール、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールであるか、またはＲ1およびＲ2は一緒になって、５〜８員ヘテロ環基を形成し、そしてここに、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアルコキシは、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ2aは水素、ハロまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、そしてここに、Ｒ2およびＲ2aは一緒になって、３〜８員環を形成し、アルキルはＲ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ3は水素、ハロ、シアノ、ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ヘテロ環基（ここに、ヘテロ環基はオキソで適宜置換されていてもよい）、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）pＲ9であり、そしてここに、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロ環基は、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ、独立して水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、Ｎ（Ｒ8）2、ＳＲ8であるか、またはＲ4およびＲ5は一緒になって、３〜８員環を形成し、
Ｒ6は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアミノアルキルであり、
Ｒ6Aはカルボキサミド、Ｃ1−Ｃ3アルキルニトリル、スルホンアミド、アシルスルホンアミドまたはテトラゾールであり、
Ｒ7は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ8およびＲ9はそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環基であり、そしてここに、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環基は、水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ14は水素、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルキル−ＣＯＯＲ6であり、そしてここに、アリールおよびアルキルは、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、そして
Ｒ15は水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｎ（Ｒ8）2、ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、ＮＲ8Ｃ（Ｏ）pＲ9、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ（Ｏ）pＲ8、ＳＲ8、Ｓ（Ｏ）pＲ8またはＳ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9である］
で示される新規ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストの化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体に関する。
【００１４】
本発明化合物は、高血糖症、異常脂質血症、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、シンドロームＸ、インスリン抵抗性、心不全、糖尿病性異常脂質血症、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧症、肥満症、過食症、拒食症、心疾患、およびインスリン抵抗性が構成要素である他の疾患に関する疾患または状態の治療または予防に有用である。
【００１５】
一つの具体的態様において、本発明はまた、少なくとも１つの本発明化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。本発明の範囲内には、さらなる治療薬ならびに少なくとも１つの本発明化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物もまた含まれる。
【００１６】
別の具体的態様において、本発明は少なくとも１つの本発明化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物および水和物とＰＰＡＲを接触させることにより、該受容体を調節する方法に関する。
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本発明化合物は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、より詳細にはＰＰＡＲアゴニストのスルホンアミド誘導体を目的とする。本発明化合物はまた、ＰＰＡＲγ／δ二重アゴニストに関し、これはＰＰＡＲにより調節される障害の治療および／または予防に有用である。
【００１８】
本発明の一つの具体的態様は、構造式Ｉ：
【化５】
2006520755.tif 000007
［式中、
【化６】
2006520755.tif 000008
は
【化７】
2006520755.tif 000009
であり、
ＥはＯ、ＳまたはＮＲ14であり、
Ｗは
【化８】
2006520755.tif 000010
水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ハロアルキルまたはアシルであり、
Ｑは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6またはＲ6Aであり、
Ｘは結合、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＳ［Ｏ］pであり、
Ｙは結合、Ｓ、ＣまたはＯであり、
Ｚは
ａ）  脂肪族基、
ｂ）  アリール、
ｃ）  Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、５〜１０員ヘテロアリール、
ｄ）  別のアリールで置換されているアリール、もしくはヘテロアリールで置換されているアリールとして定義されるビアリール、
ｅ）  別のヘテロアリールで置換されているヘテロアリール、もしくはアリールで置換されているヘテロアリールとして定義されるビヘテロアリール、または
ｆ）  ヘテロ環基であり、
ここに、脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ビヘテロアリールおよびヘテロ環基は、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
ｍおよびｎ’はそれぞれ、独立して０、１、２、３または４であり、
ｎは０、１、２または３であり、
ｐは１または２であり、
ｒは１、２、３または４であり、
ｖは１または２であり、
Ｒ1は水素（ここに、Ｚがフェニルまたはナフチルであり、Ｒ2が水素であるとき、Ｒ1は水素でない）、ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−アリール、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールであるか、またはＲ1およびＲ2は一緒になって、５〜８員ヘテロ環基を形成し、そしてここに、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアルコキシは、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ1aおよびＲ1bはそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルであるか、またはＲ1とＲ1a、Ｒ1とＲ1b、Ｒ2とＲ1a、Ｒ2とＲ1bもしくはＲ1aとＲ1bは一緒になって、３〜６員ヘテロ環基もしくは炭素環基（ここに、Ｒ1aおよびＲ1bのうち少なくとも１つは水素でない）を形成し、
Ｒ2は水素、ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−アリール、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールであるか、またはＲ1およびＲ2は一緒になって、５〜８員ヘテロ環基を形成し、そしてここに、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアルコキシは、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ2aは水素、ハロまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、そしてここに、Ｒ2およびＲ2aは一緒になって、３〜８員環を形成し、アルキルはＲ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ3は水素、ハロ、シアノ、ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ヘテロ環基（ここに、ヘテロ環基はオキソで適宜置換されていてもよい）、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）pＲ9であり、そしてここに、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロ環基は、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ、独立して水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、Ｎ（Ｒ8）2、ＳＲ8であるか、またはＲ4およびＲ5は一緒になって、３〜８員環を形成し、
Ｒ6は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアミノアルキルであり、
Ｒ6Aはカルボキサミド、Ｃ1−Ｃ3アルキルニトリル、スルホンアミド、アシルスルホンアミドまたはテトラゾールであり、
Ｒ7は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ8およびＲ9はそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環基であり、そしてここに、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環基は、水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ14は水素、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルキル−ＣＯＯＲ6であり、そしてここに、アリールおよびアルキルは、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、そして
Ｒ15は水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｎ（Ｒ8）2、ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、ＮＲ8Ｃ（Ｏ）pＲ9、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ（Ｏ）pＲ8、ＳＲ8、Ｓ（Ｏ）pＲ8またはＳ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9である］
で示される新規ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体である。
【００１９】
本発明の好ましい具体的態様は、構造式ＩＩ：
【化９】
2006520755.tif 000011
［式中、
Ｑは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6またはＲ6Aであり、
Ｘは結合、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＳ［Ｏ］pであり、
Ｙは結合、Ｓ、ＣまたはＯであり、
Ｚは
ａ）  脂肪族基、
ｂ）  アリール、
ｃ）  Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、５〜１０員ヘテロアリール、
ｄ）  別のアリールで置換されているアリール、もしくはヘテロアリールで置換されているアリールとして定義されるビアリール、
ｅ）  別のヘテロアリールで置換されているヘテロアリール、もしくはアリールで置換されているヘテロアリールとして定義されるビヘテロアリール、または
ｆ）  ヘテロ環基であり、
ここに、脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ビヘテロアリールおよびヘテロ環基は、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
ｍおよびｎ’はそれぞれ、独立して０、１、２、３または４であり、
ｎは０、１、２または３であり、
ｐは１または２であり、
ｒは１、２、３または４であり、
Ｒ1はアリール、ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−アリール、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシであるか、またはＲ1およびＲ2は一緒になって、５〜８員ヘテロ環基を形成し、そしてここに、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアルコキシは、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ1aおよびＲ1bはそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルであるか、またはＲ1とＲ1a、Ｒ1とＲ1b、Ｒ2とＲ1a、Ｒ2とＲ1bもしくはＲ1aとＲ1bは一緒になって、３〜６員ヘテロ環基または炭素環基（ここに、Ｒ1aおよびＲ1bのうち少なくとも１つは水素でない）を形成し、
Ｒ2は水素、ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−アリール、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールであるか、またはＲ1およびＲ2は一緒になって、５〜８員ヘテロ環基を形成し、そしてここに、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアルコキシは、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ2aは水素、ハロまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、そしてここに、Ｒ2およびＲ2aは一緒になって、３〜８員環を形成し、アルキルはＲ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ3は水素、ハロ、シアノ、ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−ヘテロ環基（ここに、ヘテロ環基はオキソで適宜置換されていてもよい）、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）pＲ9であり、そしてここに、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロ環基は、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ、独立して水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、Ｎ（Ｒ8）2、ＳＲ8であるか、またはＲ4およびＲ5は一緒になって、３〜８員環を形成し、
Ｒ6は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアミノアルキルであり、
Ｒ6Aはカルボキサミド、Ｃ1−Ｃ3アルキルニトリル、スルホンアミド、アシルスルホンアミドまたはテトラゾールであり、
Ｒ7は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ8およびＲ9はそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環基であり、そしてここに、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環基は、水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ15は水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｎ（Ｒ8）2、ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、ＮＲ8Ｃ（Ｏ）pＲ9、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ（Ｏ）pＲ8、ＳＲ8、Ｓ（Ｏ）pＲ8またはＳ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9である］
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体である。
【００２０】
ＸおよびＹがそれぞれＳおよびＯ、ＳおよびＣ、またはＣおよびＯである、上記化合物。
ＺがＣ1−Ｃ6アルキル、アリールまたはヘテロアリールである、上記式ＩおよびＩＩの化合物。
Ｚがフェニル、ナフチル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，４−ベンゾジオキサン、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルまたは２，３−ジヒドロベンゾフラニルである、上記式ＩおよびＩＩの化合物。
【００２１】
Ｒ1がＣ3−Ｃ6アルキルまたは（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルであり、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ独立してＣ1−Ｃ3アルキルであり、そしてｒが１である、上記式ＩおよびＩＩの化合物。
ＸがＹに対してパラ位にあり、Ｒ3がＹに対してオルト位にある、上記式ＩおよびＩＩの化合物。
【００２２】
本発明の別の好ましい具体的態様は、構造式ＩＩＩ：
【化１０】
2006520755.tif 000012
［式中、
ｎは１または２であり、
ｒは１、２、３または４であり、
ＸはＳまたはＣであり、
ＹはＣまたはＯであり、
Ｚはアリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、ここに、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ1およびＲ2はそれぞれ、独立してＣ1−Ｃ6アルキルまたは（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルであり、そして
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ、独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである］
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体である。
【００２３】
さらに本発明の別の好ましい具体的態様は、構造式ＩＶ：
【化１１】
2006520755.tif 000013
［式中、
ｑは１、２、３、４または５であり、
Ｒ8およびＲ9はそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環基であり、ここに、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環基は、水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、そして
Ｒ12は水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｎ（Ｒ8）2、ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、ＮＲ8Ｃ（Ｏ）pＲ9、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ（Ｏ）pＲ8、ＳＲ8、Ｓ（Ｏ）pＲ8またはＳ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9である］
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体である。
【００２４】
さらに本発明の別の好ましい具体的態様は、構造式Ｖ：
【化１２】
2006520755.tif 000014
［式中、
Ｒ1およびＲ2はそれぞれ、独立してＣ1−Ｃ4アルキルまたは（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルであり、
Ｒ3はＣ1−Ｃ4アルキルであり、
（Ｒ12）1はハロ、ハロアルキルまたはハロアルキルオキシであり、そして
（Ｒ12）2はＦ、ＣｌまたはＢｒである］
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体である。
Ｒ1がメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルであり、Ｒ3がメチルであり、そして（Ｒ12）1がＯＣＦ3である上記化合物。
【００２５】
さらに本発明の別の具体的態様は、構造式ＶＩ：
【化１３】
2006520755.tif 000015
［式中、
Ｘは結合、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＳ［Ｏ］pであり、
Ｙは結合、Ｓ、ＣまたはＯであり、
ＺはＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、Ｒ15から選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよい、ヘテロアリールであり、
ｎは０、１、２または３であり、
ｎ’は０、１、２、３または４であり、
ｐは１または２であり、
ｒは１、２、３または４であり、
Ｒ1は水素、ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−アリール、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールであるか、またはＲ1およびＲ2は一緒になって、５〜８員ヘテロ環基を形成し、そしてここに、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアルコキシは、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ1aおよびＲ1bはそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルであるか、またはＲ1とＲ1a、Ｒ1とＲ1b、Ｒ2とＲ1a、Ｒ2とＲ1bもしくはＲ1aとＲ1bは一緒になって、３〜６員ヘテロ環基もしくは炭素環基（ここに、Ｒ1aおよびＲ1bのうち少なくとも１つは水素でない）を形成し、
Ｒ2は水素、ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−アリール、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールであるか、またはＲ1およびＲ2は一緒になって、５〜８員ヘテロ環基を形成し、そしてここに、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアルコキシは、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ2aは水素、ハロまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、そしてここに、Ｒ2およびＲ2aは一緒になって、３〜８員環を形成し、アルキルはＲ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ3は水素、ハロ、シアノ、ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−ヘテロ環基（ここに、ヘテロ環基はオキソで適宜置換されていてもよい）、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）pＲ9であり、そしてここに、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロ環基は、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ6は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアミノアルキルであり、
Ｒ7は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ8およびＲ9はそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環基であり、そしてここに、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環基は、水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、そして
Ｒ15は水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｎ（Ｒ8）2、ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、ＮＲ8Ｃ（Ｏ）pＲ9、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ（Ｏ）pＲ8、ＳＲ8、Ｓ（Ｏ）pＲ8またはＳ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9である］
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体である。
【００２６】
さらに本発明の別の好ましい具体的態様は、構造式ＶＩＩ：
【化１４】
2006520755.tif 000016
［式中、
ｑは１、２、３または４であり、
ＴはＯ、ＮＲ1cまたはＳであり、
Ｒ1cは水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ10およびＲ11はそれぞれ、独立して水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシであり、そしてここに、アルキル、アリールオキシおよびアルコキシはＲ15から選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよい］
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体である。
【００２７】
さらに本発明の別の好ましい具体的態様は、構造式ＶＩＩＩ：
【化１５】
2006520755.tif 000017
［式中、
ｑは１または２であり、
Ｒ1はＣ3−Ｃ5アルキルまたは（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルであり、
Ｒ2およびＲ3はそれぞれ、独立してＣ1−Ｃ3アルキルであり、
Ｒ10はハロ、ハロアルキルまたはＣ1−Ｃ3アルキルであり、そしてここに、Ｒ10はベンゾチオフェニル環の５位もしくは６位にて、または５位および６位の両方にて置換されており、そして
Ｒ11は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである］
で示される化合物である。
Ｒ10がＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ3またはＣＦ3であり、ベンゾチオフェニル環の５位にて置換されている上記化合物。
【００２８】
さらに本発明の別の好ましい具体的態様は、構造式ＩＸ：
【化１６】
2006520755.tif 000018
［式中、
ＥはＯ、ＳまたはＮＲ14であり、
Ｗは
【化１７】
2006520755.tif 000019
水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ハロアルキルまたはアシルであり、
Ｑは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6またはＲ6Aであり、
Ｘは結合、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＳ［Ｏ］pであり、
Ｙは結合、Ｓ、ＣまたはＯであり、
Ｚは
ａ）  脂肪族基、
ｂ）  アリール、
ｃ）  Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、５〜１０員ヘテロアリール、
ｄ）  別のアリールで置換されているアリール、もしくはヘテロアリールで置換されているアリールとして定義されるビアリール、
ｅ）  別のヘテロアリールで置換されているヘテロアリール、もしくはアリールで置換されているヘテロアリールとして定義されるビヘテロアリール、または
ｆ）  ヘテロ環基であり、
ここに、脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ビヘテロアリールおよびヘテロ環基は、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
ｍおよびｎ’はそれぞれ、独立して０、１、２、３または４であり、
ｎは０、１、２または３であり、
ｐは１または２であり、
ｒは１、２、３または４であり、
ｖは１または２であり、
Ｒ1は水素、ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−アリール、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールであるか、またはＲ1およびＲ2は一緒になって、５〜８員ヘテロ環基を形成し、そしてここに、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアルコキシは、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ1aおよびＲ1bはそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルであるか、またはＲ1とＲ1a、Ｒ1とＲ1b、Ｒ2とＲ1a、Ｒ2とＲ1bもしくはＲ1aとＲ1bは一緒になって、３〜６員ヘテロ環基もしくは炭素環基（ここに、Ｒ1aおよびＲ1bのうち少なくとも１つは水素でない）を形成し、
Ｒ2は水素、ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−アリール、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールであるか、またはＲ1およびＲ2は一緒になって、５〜８員ヘテロ環基を形成し、そしてここに、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアルコキシは、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ2aは水素、ハロまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、そしてここに、Ｒ2およびＲ2aは一緒になって、３〜８員環を形成し、アルキルはＲ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ3は水素、ハロ、シアノ、ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−ヘテロ環基（ここに、ヘテロ環基はオキソで適宜置換されていてもよい）、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）pＲ9であり、そしてここに、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロ環基は、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ、独立して水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、Ｎ（Ｒ8）2、ＳＲ8であるか、またはＲ4およびＲ5は一緒になって、３〜８員環を形成し、
Ｒ6は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアミノアルキルであり、
Ｒ6Aはカルボキサミド、Ｃ1−Ｃ3アルキルニトリル、スルホンアミド、アシルスルホンアミドまたはテトラゾールであり、
Ｒ7は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ8およびＲ9はそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環基であり、そしてここに、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環基は、水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ14は水素、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルキル−ＣＯＯＲ6であり、そしてここに、アリールおよびアルキルは、Ｒ15から独立して選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよく、そして
Ｒ15は水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｎ（Ｒ8）2、ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、ＮＲ8Ｃ（Ｏ）pＲ9、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ（Ｏ）pＲ8、ＳＲ8、Ｓ（Ｏ）pＲ8またはＳ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9である］
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体である。
【００２９】
さらに本発明の別の好ましい具体的態様は、構造式Ｘ：
【化１８】
2006520755.tif 000020
［式中、
ｎおよびｑはそれぞれ、独立して１、２、３または４であり、
ＴはＯ、ＮＲ1cまたはＳであり、
ＸはＣ、ＯまたはＳであり、
Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは（ＣＨ2）n'−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルであり、
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1cおよびＲ2はそれぞれ、独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、そして
Ｒ10およびＲ11はそれぞれ、独立して水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシであり、そしてここに、アルキル、アルコキシおよびアリールオキシは、Ｒ15から選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよい］
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体である。
【００３０】
さらに本発明の別の好ましい具体的態様は、構造式ＸＩ：
【化１９】
2006520755.tif 000021
［式中、
ｑは１または２であり、
ＥはＯ、ＳまたはＮＲ14であり、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ11はそれぞれ、独立してＣ1−Ｃ4アルキルであり、
Ｒ10はＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ3またはＣＦ3であり、そしてここに、Ｒ10はベンゾチオフェニル環の５位もしくは６位にて、または５位と６位の両方にて置換されており、そして
Ｒ14は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアリールである］
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体である。
【００３１】
本発明の最も好ましい具体的態様は、以下に記載の化合物である：
【表１】
2006520755.tif 000022
【表２】
2006520755.tif 000023
【表３】
2006520755.tif 000024
【表４】
2006520755.tif 000025
【表５】
2006520755.tif 000026
【表６】
2006520755.tif 000027
【表７】
2006520755.tif 000028
【表８】
2006520755.tif 000029
【表９】
2006520755.tif 000030
【表１０】
2006520755.tif 000031
【表１１】
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【表１２】
2006520755.tif 000033
【表１３】
2006520755.tif 000034
【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【００３２】
さらに本発明に包含されるものは、医薬的に許容される担体および少なくとも１つの本発明化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む医薬組成物である。
【００３３】
さらに本発明に包含されるものは、（１）少なくとも１つの本発明化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、（２）インスリン増感剤、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進物質、インスリン、抗高脂血症薬、血漿ＨＤＬ上昇剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スタチン、アクリルＣｏＡ：コレステロール・アシルトランスフェラーゼ阻害剤、肥満抑制化合物、高コレステロール症用薬、フィブラート、ビタミンおよびアスピリンからなる群から選択される第二治療薬、ならびに（３）医薬的に許容される担体を含む医薬組成物である。
【００３４】
さらに本発明に包含されるものは、少なくとも１つの本発明化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物と受容体を接触させることを特徴とする、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）の調節方法である。
ＰＰＡＲがガンマ受容体である上記方法。
ＰＰＡＲがデルタ受容体である上記方法。
ＰＰＡＲがガンマおよびデルタ受容体である上記方法。
【００３５】
さらに本発明に包含されるものは、少なくとも１つの有効量の本発明化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＰＰＡＲガンマを介する疾患または状態の治療または予防方法である。
【００３６】
さらに本発明に包含されるものは、少なくとも１つの有効量の本発明化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＰＰＡＲデルタを介する疾患または状態の治療または予防方法である。
【００３７】
さらに本発明に包含されるものは、少なくとも１つの有効量の本発明化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＰＰＡＲガンマおよびデルタを介する疾患または状態の治療または予防方法である。
【００３８】
さらに本発明に包含されるものは、少なくとも１つの有効量の本発明化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物において血糖を低下させる方法である。
【００３９】
さらに本発明に包含されるものは、少なくとも１つの有効量の本発明化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物における高血糖症、異常脂質血症、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、シンドロームＸ、インスリン抵抗性、心不全、糖尿病性異常脂質血症、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧症、肥満症、過食症、拒食症、心疾患、およびインスリン抵抗性が構成要素である他の疾患からなる群から選択される疾患または状態の治療または予防方法である。
【００４０】
さらに本発明に包含されるものは、少なくとも１つの治療的有効量の本発明化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における真性糖尿病の治療または予防方法である。
【００４１】
さらに本発明に包含されるものは、少なくとも１つの治療的有効量の本発明化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における心疾患の治療または予防方法である。
【００４２】
さらに本発明に包含されるものは、少なくとも１つの治療的有効量の本発明化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を該哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるシンドロームＸの治療または予防方法である。
【００４３】
さらに本発明に包含されるものは、少なくとも１つの有効量の本発明化合物、およびインスリン増感剤、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進物質、インスリン、抗高脂血症薬、血漿ＨＤＬ上昇剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スタチン、アクリルＣｏＡ：コレステロール・アシルトランスフェラーゼ阻害剤、肥満抑制化合物、高コレステロール症用薬、フィブラート、ビタミンおよびアスピリンからなる群から選択される、有効量の第二治療薬を投与することを特徴とする、哺乳動物における高血糖症、異常脂質血症、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、シンドロームＸ、インスリン抵抗性、心不全、糖尿病性異常脂質血症、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧症、肥満症、過食症、拒食症、心疾患、およびインスリン抵抗性が構成要素である他の疾患からなる群から選択される疾患または状態の治療または予防方法である。
【００４４】
さらに本発明に包含されるものは、ＰＰＡＲにより調節される状態の治療用医薬品の製造のための、本発明化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体の使用である。
本発明を記載するために用いられる用語は、明記されなければ、次の意味を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
本明細書において、用語「脂肪族」または「脂肪族基」は非芳香族であり、炭素および水素のみからなり、そして例えば二重および／または三重結合のような１つ以上の飽和単位を適宜含んでいてもよい（本明細書にて「アルケニル」および「アルキニル」とも称する）。脂肪族または脂肪族基は直鎖、分枝（本明細書にて「アルキル」とも称する）または環状（本明細書にて「シクロアルキル」とも称する）であることができる。直鎖または分枝であるとき、脂肪族基は典型的に約１〜約１０個の炭素原子を含み、より典型的には約１〜約６個の炭素原子を含む。環状であるとき、脂肪族は典型的に約３〜約１０個の炭素原子を含み、より典型的には約３〜約７個の炭素原子を含む。脂肪族は、好ましくはＣ1−Ｃ10直鎖または分枝アルキル基（すなわち完全に飽和な脂肪族基）であり、より好ましくはＣ1−Ｃ6直鎖または分枝アルキル基である。例としては、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
用語「アルキル」は、明記されなければ、直鎖または分枝飽和構造のいずれかである、指定された炭素原子数のアルキル基を意味する。「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソペンチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。上記定義のアルキルは、上記に列挙した具体的態様にて示した、指定数の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００４７】
用語「アルケニル」は、特定数の炭素原子を有し、直鎖または分枝構造のいずれかであり、その鎖の任意の場所に存在することができる少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素鎖を意味し、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ビニル、アルキル、２−ブテニルなどが挙げられる。上記定義のアルケニルは、上記に列挙した具体的態様にて示した、指定数の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００４８】
用語「アルキニル」は、特定数の炭素原子を有し、直鎖または分枝構造のいずれかであり、その鎖の任意の場所に存在することができる少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する炭化水素鎖を意味する。アルキニルの例はアセチレンである。上記定義のアルキニルは、上記に列挙した具体的態様にて示した、指定数の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００４９】
用語「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した、指定数の炭素原子を有するアルキル基を示し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシなどである。上記定義のアルコキシは、上記に列挙した具体的態様にて示した、指定数の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００５０】
用語「アルキル−アルコキシ」は、上記定義のアルコキシ基で置換されているアルキル基を示す。「アルキル−アルコキシ」の例は（ＣＨ2）nＯＣＨ3（ｎ＝１〜６）などである。上記定義のアルキル−アルコキシは、上記に列挙した具体的態様にて示した、指定数の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００５１】
用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子、より典型的には３〜６個の炭素原子の１つ以上の環を含む飽和または部分的に飽和の炭素環を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。上記定義のシクロアルキルにはまた、アダマンチルなどの三環化合物も含まれる。上記定義のシクロアルキルは、上記に列挙した具体的態様にて示した、指定数の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００５２】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
用語「ハロアルキル」は、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩから選択される１つ以上のハロ原子で置換されているＣ1−Ｃ6アルキル基である。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、ＣＨ2ＣＦ3などが挙げられる。
【００５３】
用語「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合しているＣ1−Ｃ6ハロアルキル基を示し、例えばＯＣＦ3が挙げられる。上記定義の「ハロアルキルオキシ」は、上記に列挙した具体的態様にて示した、指定数の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００５４】
用語「アリール」としては、炭素環式芳香環系（例えばフェニル）、縮合多環式芳香環系（例えばナフチルおよびアントラセニル）および炭素環式非芳香環系に縮合した芳香環系（例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）が挙げられる。上記定義の「アリール」は、上記に列挙した具体的態様にて示した、指定数の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００５５】
本明細書において、用語「ヘテロアリール」基は、窒素、硫黄または酸素などの少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香環系であり、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５〜１４個の炭素原子の単環式、二環式または三環式芳香環が挙げられる。上記定義のヘテロアリールとしてはまた、別のヘテロアリールと縮合したヘテロアリール、ヘテロアリールと縮合したアリール、または本明細書に定義のヘテロ環基と縮合したアリールも挙げられる。「ヘテロアリール」はまた、上記に列挙した具体的態様にて示した指定数の置換基で適宜置換されていてもよい。ヘテロアリールの例としては、フラニル、チエニル（本明細書にて「チオフェニル」とも称する）、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピリミジニルおよびプリニル、シノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル（またはベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリン、イソオキサゾリル、イソキノリン、１，４−ベンゾジオキサンまたは２，３−ジヒドロベンゾフラニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
用語「ビ−アリール」は、別のアリールで置換されているアリールまたは上記定義のヘテロアリールで置換されているアリールとして定義する。「ビアリール」の例は、フェニルが別のフェニルで置換されているビ−フェニルおよびフェニルがピリジルで置換されているフェニル−ピリジルであるが、これらに限定されない。上記定義の「ビ−アリール」は、上記に列挙した具体的態様にて示した指定数の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００５７】
用語「ビ−ヘテロアリール」は、別のヘテロアリールで置換されているヘテロアリールまたは上記定義のアリールもしくはビアリールで置換されているヘテロアリールとして定義する。「ビ−ヘテロアリール」の例は、チエニル−ピラゾリル、チエニル−チエニル、チエニル−ピリジル、チエニル−フェニル、チエニル−ビフェニルなどであるが、これらに限定されない。上記定義の「ビ−ヘテロアリール」は、上記に列挙した具体的態様にて示した指定数の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００５８】
用語「ヘテロ環基」は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む非芳香環を意味し、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５〜１４個の炭素原子の単環式、二環式または三環式環が挙げられる。上記定義の「ヘテロ環基」は、上記に列挙した具体的態様にて示した、指定数の置換基で適宜置換されていてもよい。ヘテロ環基の例としては、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンおよびチオモルホリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
用語「炭素環基」は、飽和または部分的に飽和の炭素環を意味する。炭素環基の例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどであるが、これらに限定されない。
【００６０】
本明細書において、アリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基により化合物に連結しているアリール置換基である。上記定義のアリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基は、上記に列挙した具体的態様にて示した、指定数の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００６１】
本明細書において、「アミノアルキル」は、塩基性アミノ基（ＮＨ2）と上記定義のアルキル基の両方を含む。
【００６２】
本明細書において、用語Ｒ6A（または生物学的等価体（bioisosteres））としては、カルボキサミド、Ｃ1−Ｃ3アルキルニトリル、スルホンアミド、アシルスルホンアミドおよびテトラゾールが挙げられ、これらは、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＣ1−Ｃ6アルキルから選択される１つ以上の適切な置換基で適宜置換されていてもよい。ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアルキルはさらに、Ｒ15について示される記載から選択される１つ以上の置換基で適宜置換されていてもよい。Ｒ6A（または生物学的等価体）の例は、ヒドロキサム酸、アシルシアナミド、テトラゾール、スルフィニルアゾール、スルホニルアゾール、３−ヒドロキシイソオキサゾール、ヒドロキシチアジアゾール、スルホナートおよびアシルスルホンアミドであるが、これらに限定されない。
【００６３】
用語「アシル」は、ＲがＣ1−Ｃ6アルキルまたはフェニルのようなアリールである、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。好ましいアシル基は、アルキル基が低級アルキルのものであり、例えばアセチルである。
【００６４】
用語「活性成分」は、一般に式Ｉで示される化合物ならびにそのような化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグを意味する。
【００６５】
用語「医薬的に許容される」は、担体、希釈剤、賦形剤および塩が組成物の他の成分と両立できなければならず、その受容者に有害であってはならないことを意味する。本発明の医薬組成物は、当分野で既知の手順により、よく知られている容易に入手可能な成分を用いて製造する。
【００６６】
「予防」は、受容者が本明細書記載のいずれかの病的状態を被るか、または発症するであろう可能性を軽減することを意味する。
【００６７】
「治療」は、疾患または状態に介在し、そしてそのさらなる進行を予防もしくは緩和するか、または該疾患もしくは状態を伴う症状を改善することを意味する。
【００６８】
「製薬的有効量」は、組織、系または哺乳動物の生物学的または医学的応答を導くであろう本発明化合物またはその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの量を意味する。そのような量を、疾患または状態を発症しやすいと考えられる患者に予防的に投与することができる。患者に予防的に投与する場合もまたそのような量は、媒介された状態を予防するか、または該状態の重篤度を低下させるのに有効であることができる。そのような量は、疾患または状態に介在するＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδまたはＰＰＡＲγ／δ受容体のようなＰＰＡＲ受容体を調節するために十分な量を包含することが意図される。ＰＰＡＲ受容体が介在する状態としては、例えば真性糖尿病、心疾患、シンドロームＸ、肥満症および胃腸疾患が挙げられる。ＰＰＡＲ受容体の調節を伴う別の状態としては、炎症関連の状態、例えばＩＢＤ（炎症性腸疾患）、関節リウマチ、乾癬、アルツハイマー病、クローン病および虚血再潅流傷害（脳梗塞および心筋梗塞）が挙げられる。
【００６９】
「哺乳動物」は、分類学的クラスにおける哺乳綱の一員である個々の動物である。哺乳綱のクラスとしては、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、イヌ、ネコ、マウス、ラットなどが挙げられる。
【００７０】
ヒトへの投与は最も好ましい。本発明の化合物および組成物を投与するヒトは、医学的介入なくしては制御血中グルコースレベルが十分に制御されないがヒト血中に内因性インスリンが存在する、疾患または状態を有する。インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、血中にインスリンが存在する（それは正常を超える濃度でさえある）が組織でのインスリン作用への感受性に抵抗性があるか、または欠如していることを特徴とする、慢性疾患または状態である。
【００７１】
当業者は、立体中心が式Ｉの化合物に存在することを認識するであろう。従って本発明は、ラセミ化合物および光学活性異性体などの式Ｉの全ての可能な立体異性体および幾何異性体を包含する。
【００７２】
式Ｉの化合物は１つ以上のキラル中心を含み、異なる光学活性形態にて存在する。式Ｉの化合物が１つのキラル中心を含むとき、該化合物は２種のエナンチオマー形態にて存在し、本発明は両エナンチオマーおよびラセミ混合物などのエナンチオマーの混合物を包含する。最終生成物、中間体または出発物質の分割は、当業者に既知の任意の適切な方法、例えば、結晶化により分離することができるジアステレオ異性体塩の形成；  結晶化およびガス−液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーにより分離することができるジアステレオ異性体誘導体または錯体の形成；  一方のエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的エステル化；  およびキラル環境、例えば、結合したキラルリガンドを有するシリカなどのキラル支持体上、またはキラル溶媒存在下におけるガス−液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーにより行うことができる。Sterochemistry of Carbon Compounds by E.L. Eliel（Mcgraw Hill, 1962）およびTables of Resolving Agents by S. H. Wilenもまた参照のこと。上記の分離手順の１つにより所望のエナンチオマーを別の化学物質に変換する場合、所望のエナンチオマー形態を遊離させるためにさらなる工程が必要であることは理解されるであろう。あるいは、特定のエナンチオマーは、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いた不斉合成により、または不斉変換によって一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーに変換することにより合成してもよい。
【００７３】
式Ｉで示される化合物が２つ以上のキラル置換基を有する場合、それはジアステレオ異性体形態にて存在することができる。一対のジアステレオ異性体は、当業者に既知の方法により、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化により分割してもよく、各対における個々のエナンチオマーは上記のように分離することができる。本発明は、式Ｉの化合物の各ジアステレオ異性体およびその混合物を包含する。
【００７４】
いくつかの式Ｉの化合物は、分離可能であろう異なる安定なコンホメーション形態で存在することができる。例えば、立体障害もしくは環ひずみによる非対称単結合についての回転の制限によるねじれ不斉は、異なる配座異性体の分離を可能にするであろう。本発明は、式Ｉの化合物の各コンホメーション異性体およびその混合物を包含する。
【００７５】
いくつかの式Ｉの化合物は双性イオン形態で存在することができ、本発明は式Ｉの化合物の各双性イオン形態およびその混合物を包含する。
【００７６】
いくつかの式Ｉの化合物およびそれらの塩は、２つ以上の結晶形態で存在することができる。式Ｉの化合物の多形体は本発明の一部を形成し、例えば、再結晶のための異なる溶媒または異なる溶媒混合物の使用；  異なる温度での結晶化；  および結晶化中の非常に速い冷却から非常に遅い冷却にわたる様々な冷却様式の使用など、異なる条件下での式Ｉの化合物の結晶化により製造することができる。多形体はまた、式Ｉの化合物を加熱または融解した後、徐々にまたは速く冷却することにより得ることができる。多形体の存在は、固体プローブＮＭＲ分光分析、ＩＲ分光分析、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折または他の利用可能な技術により測定することができる。
【００７７】
いくつかの式Ｉの化合物およびそれらの塩は、２つ以上の結晶形態で存在することができ、本発明は各結晶形態およびその混合物を包含する。
【００７８】
いくつかの式Ｉの化合物およびそれらの塩はまた、溶媒和物の形態、例えば水和物でも存在することができ、本発明は各溶媒和物およびその混合物を包含する。
【００７９】
「医薬的に許容される塩」は、哺乳動物に実質的に非毒性である式Ｉの化合物の塩を意味する。典型的な医薬的に許容される塩には、本発明化合物と鉱酸、有機酸、有機塩基または無機塩基との反応により製造される塩が含まれる。そのような塩は、それぞれ塩基付加塩として知られている。本発明の任意の塩の一部を形成する個々の対イオンは、該塩が全体として医薬的に許容されるものであり、該対イオンが全体としての塩に望ましくない性質を導くものでない限りは、危機的な性質を有するものではないことが理解されるであろう。
【００８０】
式Ｉの化合物は、その酸性部分のために、医薬的に許容される塩基と塩を形成する。塩基付加塩のいくつかの例としては、アルミニウムなどの金属塩；  リチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩；  およびカルシウムなどのアルカリ土類金属塩、マグネシウム、アンモニウムまたは置換アンモニウム塩などが挙げられる。置換アンモニウム塩の例としては、例えばトリメチルアミンおよびトリエチルアミンなどの低級アルキルアミンとの塩；  ２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのヒドロキシアルキルアミンとの塩；  ビシクロヘキシルアミンまたはジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−ピペラジンメチルグルカミンなどのシクロアルキルアミンとの塩；  ピリジン、コリジン、キニンまたはキノリンなどのピリジン型の塩基との塩；  ならびにリジンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。
【００８１】
無機塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００８２】
塩基性基で置換されている式Ｉの化合物は、医薬的に許容される酸との塩として存在することができる。本発明はこのような塩を包含する。そのような塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩［例えば（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩またはラセミ混合物などのそれらの混合物］、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に既知の方法により製造することができる。
【００８３】
いくつかの式Ｉの化合物およびそれらの塩はまた、溶媒和物、例えば水和物の形態で存在することもあり、本発明は各溶媒和物およびその混合物を包含する。
【００８４】
ＰＰＡＲに結合し、これを活性化する本発明化合物は、グルコース、インスリン、トリグリセリド、脂肪酸および／またはコレステロールのうちの１つ以上を低下させ、それゆえ高血糖症、異常脂質血症、および特にＩＩ型糖尿病ならびにシンドロームＸ、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、糖尿病性異常脂質血症、高脂血症、高コレステロール血症、心不全、凝固障害（coagaulopathy）、高血圧症および心疾患、特に動脈硬化などの他の疾患の治療および／または予防に有用である。さらに、これらの化合物は、肥満症、過食症および拒食症などの障害に罹患している対象において、食欲および食品摂取の調整に有用であることが示唆されている。
【００８５】
本発明の化合物および組成物はまた、手術、外傷、心筋梗塞などの後に時折発生するインスリン感受性の急性または一過性の障害の治療に有用である。本発明の化合物および組成物はまた、血清トリグリセリドレベルの低下にも有用である。遺伝的素因または高脂肪食により惹起されるトリグリセリドレベルの上昇は、心疾患、脳梗塞、および循環系の障害および疾患の発症についての危険因子である。通常の技術を有する医師なら、本発明の化合物および組成物の投与による恩恵を受け得るヒトを同定する方法は知るところであろう。
【００８６】
本発明はさらに、有効な非毒性量の式Ｉの化合物またはその互変異性体および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物を、それを必要とする高血糖症のヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することを特徴とする、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物における高血糖症の治療および／または予防方法を提供する。
【００８７】
本発明化合物は、ヒトまたはヒト以外の動物におけるシンドロームＸ、真性糖尿病ならびに関連する内分泌障害および心血管障害および疾患の予防または治療において治療物質として有用である。
【００８８】
本発明はまた、独立した、または組み合わされた、ＰＰＡＲγまたはＰＰＡＲδを介する状態の治療用医薬品の製造のための上記式Ｉの化合物の使用に関する。
【００８９】
治療的有効量の式Ｉの化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける、シンドロームＸ、糖尿病、肥満症、トリグリセリドレベルの低下、高密度リポタンパクの血漿レベルの上昇の治療、および動脈硬化の治療、予防またはその発症リスクの軽減、および一次性または続発性アテローム性動脈硬化性疾患事象に罹患するリスクの予防または軽減に有用な医薬の調製物に用いることができる。一般に、治療的有効量の式Ｉの本発明化合物は、患者の血清グルコースレベル、より具体的にはＨｂＡ１ｃを典型的に約０.７％以上軽減し、患者の血清トリグリセリドレベルを典型的に約２０％以上軽減し、そして患者の血清ＨＤＬレベルを増大させる。
【００９０】
さらに、有効量の式Ｉの化合物、および抗高脂血症薬、血漿ＨＤＬ上昇剤、高コレステロール症用薬、フィブラート、ビタミン、アスピリン、インスリン分泌促進物質、インスリンなどから選択される１つ以上の治療的有効量の活性薬物は、上記治療に有用な医薬の製造のために一緒に用いることができる。
【００９１】
式Ｉの化合物またはその塩を含む組成物を、投与単位形態で提供することも好都合であり、各投与単位は約１〜約５００ｍｇを含むのが好ましい。投与されるであろう化合物の量または式Ｉの化合物は、関連するすべての状況を考慮して医師により決定されるであろうことが理解される。
【００９２】
シンドロームＸとしては、前糖尿病性インスリン抵抗性症候群およびその結果生じる合併症、インスリン抵抗性、インスリン非依存性糖尿病、異常脂質血症、高血糖症、肥満症、凝固障害、高血圧症および他の糖尿病を伴う合併症が挙げられる。本明細書中で言及される方法および治療には、上記のものが含まれ、次に示す疾患のうちのいずれか１つまたは任意の組み合わせの治療および／または予防が包含される：  前糖尿病性インスリン抵抗性症候群、その結果生じる合併症、インスリン抵抗性、ＩＩ型またはインスリン非依存性糖尿病、異常脂質血症、高血糖症、肥満症、および心疾患などの糖尿病を伴う合併症、特に動脈硬化。
【００９３】
組成物は、本明細書中に詳述したものと同様の常法により製剤化し、投与する。本発明化合物は、所望の標的治療に応じて、単独で、または１つ以上のさらなる活性薬物との組み合わせで有効に用いることができる。併用療法には、式Ｉの化合物と１つ以上のさらなる活性薬物を含む単回医薬投与組成物の投与、ならびに式Ｉの化合物および各活性薬物のそれ自体別個の医薬投与製剤における投与が包含される。例えば、式Ｉの化合物とビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、インスリンまたはα−グルコシダーゼ阻害薬などのインスリン分泌促進物質を一緒に、錠剤またはカプセルなどの単回経口投与組成物で患者に投与することができ、または各剤を別々の経口投与製剤で投与することができる。別個の投与製剤を用いる場合、式Ｉの化合物および１つ以上のさらなる活性薬物を本質的に同時に、すなわち共に、または時間差で別々に、すなわち順次投与することができ、併用療法には、これらすべての投与計画が含まれることが理解される。
【００９４】
動脈硬化の併用治療または予防の例は、１つ以上の第二活性治療薬：  抗高脂血症薬、血漿ＨＤＬ上昇剤、高コレステロール症用薬、フィブラート、ビタミン、アスピリンなどと組み合わせた式Ｉの化合物またはその塩の投与を含むことができる。上記のように、式Ｉの化合物は２つ以上のさらなる活性薬物と組み合わせて投与することができる。
【００９５】
併用治療の別の例は、式Ｉの化合物またはその塩が第二活性治療薬、例えばスルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害薬、他のインスリン分泌促進剤、インスリンならびに動脈硬化治療用の上記活性薬物との組み合わせにおいて有効に用いることができる糖尿病および関連障害の治療において見ることができる。
【００９６】
第二治療薬の例としては、インスリン増感剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、グリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン（englitazone）、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３、ビグアニド、メトフォルミン、フェンフォルミン、インスリン、インスリン・ミメティクス（模擬物質）、スルホニル尿素、トルブタミド、グリピジド、α−グルコシダーゼ阻害薬、アカルボース、コレステロール低下剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、リバスタチン（rivastatin）、他のスタチン、セクエストレート（sequestrates）、コレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、ニコチニルアルコール、ニコチン酸：  ニコチン酸塩、ＰＰＡＲαアゴニスト、フェノフィブリン酸誘導体、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンザフィブラート（benzafibrate）、コレステロール吸収阻害剤、β−シトステロール、アクリルＣｏＡ：コレステロール・アシルトランスフェラーゼ阻害剤、メリナミド、プロブコール、ＰＰＡＲδアゴニスト、抗肥満化合物、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンチラミン（phentiramine）、スルビトラミン（sulbitramine）、オーリスタット、ニューロペプチドＹ５阻害薬、β3アドレナリン受容体アゴニスト、および回腸胆汁酸トランスポーター阻害薬が挙げられる。
【００９７】
本発明化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物および水和物は、有用な薬学的特性を有しており、治療的有効量の本発明化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物にて用いることができる。賦形剤は、以下のものに限定されるものではないが、例えば担体、希釈剤、充填剤、矯味剤、甘味剤、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、カプセル化物質および他の従来のアジュバントのような不活性物質である。適当な製剤は、選択された投与経路に依存する。医薬組成物は典型的に、約１〜約９９重量％までの活性成分、すなわち本発明化合物を含有する。
【００９８】
好ましい医薬製剤は単位投与形態とする。「単位投与形態」は、ヒト対象または他の哺乳動物における投与のために適切な単位用量を含有する物理的に分離した単位である。例えば単位投与形態は、カプセル剤もしくは錠剤、または複数のカプセル剤もしくは錠剤であることができる。「単位用量」は、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤に関連して、所望の治療効果を産生するために算出され予め決められた本発明の活性化合物の量である。単位用量における活性成分の量は、関与する特定の治療により約０.１〜約１０００ｍｇまたはそれ以上に変動させるか、または調整することができる。
【００９９】
本発明化合物を使用する投与計画は、以下のものに限定されるものではないが、種、年齢、体重、性別、受容者の医学的状態、治療すべき病状の重篤度、投与経路、受容者の代謝および排泄機能の程度、用いられる投与形態、用いられる特定化合物およびその塩などの種々の因子に照らして医学または獣医学の分野における当業者により選択される。
【０１００】
好ましい本発明化合物は、単一の一日用量で投与されるか、または全一日用量を、一日当たり２、３またはそれ以上の分割された用量で投与することができる。送達が経皮形態による場合、投与は連続的である。
【０１０１】
本発明の医薬組成物の適切な投与経路としては、例えば経口、点眼、経直腸、経粘膜、局所または経腸投与；  筋肉内、皮下、髄内注射、ならびにクモ膜下、直接脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内または眼内注射などの非経口送達（ボーラスまたは注入）が挙げられる。本発明化合物はまた、標的ドラッグ送達系、例えば内皮細胞特異的抗体でコートされたリポソームで投与することもできる。
【０１０２】
経口投与について、当分野でよく知られた医薬的に許容される担体と活性化合物を組み合わせることにより、本発明化合物を容易に製剤化することができる。治療すべき患者による経口摂取のために、該担体は、本発明化合物を錠剤、丸剤、散剤、サシェ、顆粒剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、エリキシル剤、チンキ剤、ゲル、乳剤、シロップ剤、スラリー、懸濁剤などとして製剤化することを可能にする。所望により錠剤または糖衣錠コア（core）を得るために、活性化合物を固体賦形剤と合わせることにより、適切な補助剤添加後に、適宜、得られる混合物を粉砕し、顆粒混合物を処理することにより経口使用のための医薬調製物を得ることができる。
【０１０３】
錠剤またはカプセルの形態での経口投与のために、活性成分を経口で非毒性の、医薬的に許容される担体、例えばラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトールなど（これらに限定されない）と組み合わせてもよく；  適宜、崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、メイズ、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタン・ガム、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなど（これらに限定されない）と一緒に；  そして適宜、結合剤、例えばゼラチン、アカシア、天然糖、β−ラクトース、トウモロコシ甘味剤、天然および人工ゴム、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなど（これらに限定されない）；  そして適宜、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルクなど（これらに限定されない）と組み合わせてもよい。投与単位形態がカプセルである場合、それは、上記の型の物質に加えて脂肪油などの液状担体を含んでもよい。
【０１０４】
固体形態の製剤としては、散剤、錠剤およびカプセル剤が挙げられる。固体担体は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化材料としても機能することもある１つ以上の物質であることができる。
【０１０５】
散剤において、担体は、微粉化された活性成分と混合されている、微粉化された固体である。錠剤では、活性成分を、必要な結合特性を有する担体と適切な割合で混合し、所望の形状および大きさに成形する。
【０１０６】
様々な他の物質が、コーティングとして、または投与単位の物理的形態を改変するために存在することもある。例えば錠剤を、セラック、糖またはその両方でコーティングしてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、着色剤およびチェリーまたはオレンジフレーバーなどの香味剤を含んでいてもよい。
【０１０７】
滅菌の液体製剤としては、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性成分は、例えば滅菌水、滅菌有機溶媒、または滅菌水および滅菌有機溶媒の混合物のような医薬的に許容される担体中に溶解または懸濁させることができる。
【０１０８】
活性成分はまた、例えば水性プロピレングリコールのような適切な有機溶媒中にも溶解させることができる。他の組成物は、微粉化された活性成分をデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液中または適切な油中に分散させることによって製造することができる。
【０１０９】
糖衣錠コアには、適切なコーティングがなされる。この目的のために、濃縮糖溶液を用いてもよく、これは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物を適宜含んでもよい。活性化合物の異なる用量の組み合わせを識別または特徴付けるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに加えてもよい。
【０１１０】
経口使用することができる医薬調製物としては、ゼラチンで作られたプッシュ・フィット（push-fit）カプセル、ならびにゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作られた軟質密閉カプセルが挙げられる。プッシュ・フィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および適宜、安定化剤との混合物として活性成分を含むことができる。軟質カプセル中、活性化合物は適切な液体、例えば脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁してもよい。さらに、安定化剤を加えてもよい。
【０１１１】
経口投与用のすべての製剤は、そのような投与に適した投与量でなければならない。経口投与に特に適した組成物は、錠剤およびカプセル剤などの単位投与形態である。
【０１１２】
非経口投与について、本発明化合物またはその塩を、滅菌した水性または有機性媒体と組み合わせて注射可能な溶液または懸濁液を形成させることができる。注射用製剤は、単位投与形態、例えばアンプルまたは多用量容器中にて、添加された保存剤とともに存在させてもよい。組成物は、油状ビヒクルまたは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳液のような形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化物質を含むことができる。注射用に適した医薬形態としては、滅菌注射用溶液または分散液を即時調製するための、滅菌された水溶液または分散液および滅菌粉末が挙げられる。すべての場合において、該形態は、滅菌されていなければならず、各々シリンジ適応性（syringability）が存在する程度に流動性でなければならない。それは、製造および保存の条件下で安定でなければならず、いかなる汚染からも保護されていなければならない。担体は、例えば水、好ましくはハンク溶液、リンゲル液などの生理学的に適合性のある緩衝液、または生理食塩水緩衝液、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、適切なそれらの混合物および植物油を含む溶媒または分散媒体であることができる。保存および使用の通常条件下で、これら調製物は、微生物の増殖を予防するための保存剤を含む。
【０１１３】
次いで、このようにして調製された注射用溶液を、静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内投与することができ、ヒトにおいては筋肉内投与が好ましい。
【０１１４】
経粘膜投与について、浸透すべき障壁に適した浸透剤を製剤中で用いる。そのような浸透剤は、当分野で一般的に知られている。活性化合物はまた、例えば液滴またはスプレーとして鼻腔内投与することができる。
【０１１５】
口腔内投与について、組成物は、従来の方法で製剤化される錠剤またはトローチ剤の形態をとることができる。
【０１１６】
吸入による投与について、本発明に従って使用するための化合物は、適切なプロペラント、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを用い、乾燥粉末の吸入器、または加圧パックもしくはネブライザーからのエアゾールスプレーの体裁をとる形態で利便的に送達される。加圧式エアゾールの場合、投与単位は、計量した量を送達するためのバルブを備えることにより決定してもよい。吸入器（inhalerまたはinsufflator）において使用するためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、本化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含んで製剤化してもよい。
【０１１７】
本発明の医薬組成物は、例えば従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、粉末化、乳化、カプセル化、捕捉または凍結乾燥工程などの方法により、それ自体既知の方法で製造することができる。
【０１１８】
本発明の組成物の製造において、活性成分は通常、カプセル、サシェ、紙または他の容器の形態であることができる担体と混合、または該担体で希釈、または該担体内に封入されるであろう。担体が希釈剤として機能しうる場合、それは、固体、凍結乾燥された固体もしくはペースト、半固体もしくはビヒクルとして機能する液体材料であってもよく、または錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体として、または液状媒体中で）もしくは軟膏の形態であることができ、これらは例えば１０重量％までの活性化合物を含有する。本発明化合物は好ましくは、投与前に製剤化される。
【０１１９】
本発明のさらに別の具体的態様において、化合物を例えば炭素１４で放射性標識するかまたはトリチウム化する。このような放射性標識された化合物またはトリチウム化された化合物は、新規なＰＰＡＲγ／δアゴニストを同定するためのインビトロアッセイのための参考基準として有用である。
【０１２０】
結合および同時トランスフェクションの検討
ＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδ受容体の調節における化合物のインビトロ有効性は、以下に詳述する手順により測定される。ＰＰＡＲ受容体を用いたシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）法を使用してＤＮＡ依存性結合（ＡＢＣＤ結合）を行う。トリチウム標識ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストを、本発明化合物に関する置換曲線およびＩＣ50値を得るための放射性リガンドとして使用する。同時トランスフェクションアッセイをＣＶ−１細胞にて行う。リポータープラスミドは、ルシフェラーゼリポーターｃＤＮＡの上流にアシルＣｏＡ酸化酵素（ＡＯＸ）ＰＰＲＥおよびＴＫプロモーターを含有する。ＣＭＶプロモーターを含有するプラスミドを用いて、適当なＰＰＡＲおよびＲＸＲαを構成的に発現させる。ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲβについて、ＣＶ−１細胞における内因性ＰＰＡＲγによる干渉は一つの問題であったので、このような干渉を取り除くために、トランスフェクトしたＰＰＡＲのＤＮＡ結合ドメインをＧＡＬ４のもので置換したＧＡＬ４キメラ系を用い、ＧＡＬ４応答因子をＡＯＸ  ＰＰＲＥのかわりに利用する。本発明化合物による受容体活性化を、ＰＰＡＲαアゴニストおよびＰＰＡＲγアゴニスト基準分子と比較して測定し、有効性百分率を得る。ＥＣ５０値は、コンピューターにより、濃度反応曲線に適合させて測定する。濃度測定のための典型的な範囲は、１ｎＭ〜１０μＭである。ＰＰＡＲ以外の受容体に関する結合または同時トランスフェクション検討のために、その具体的な受容体に対する適当なリガンド、受容体、レポーター構築物などを用いて、類似のアッセイを行う。いくつかの場合には、アゴニストの単一高濃度（１０μＭ）を用いる。
【０１２１】
これらの検討は、様々な核転写因子、特にｈｕＰＰＡＲα（「ｈｕ」は「ヒト」を示す）、ｈｕＰＰＡＲγおよびｈｕＰＰＡＲδに結合し、および／またはこれらを活性化する本発明化合物の能力を評価するために行う。これらの検討は、本発明化合物の有効性および選択性に関するインビトロのデータを提供する。さらに、本発明化合物の結合および同時トランスフェクションデータを、ｈｕＰＰＡＲαまたはｈｕＰＰＡＲγのいずれかに作用する基準化合物についての対応するデータと比較する。結合のための濃度の典型的な範囲は、１ｎＭから１０μＭである。ＰＰＡＲα（ＩＣ50α）とＰＰＡＲγ（ＩＣ50γ）の最大活性化の５０％をもたらすのに必要な試験化合物の濃度を測定する。本発明化合物は一般に、ＰＰＡＲα、γまたはδについて約１ｎＭ〜約５μＭの範囲でＩＣ50またはＥＣ50を有することが判明している。
【０１２２】
ＨｕａｐｏＡＩトランスジェニックマウスにおけるトリグリセリドおよびコレステロールレベルの評価
ヒトａｐｏＡＩ［Ｃ５７Ｂｌ／６−ｔｇｎ（ａｐｏａ１）１ｒｕｂ, Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME］についてトランスジェニックした５〜６週齢の雄マウスを、常時、食物（Purina 5001）と水を摂取し得るようにして１ケージ（１０インチＸ２０インチＸ８インチ、アスペンチップを敷きつめる）あたり５匹を収容した。２週間の順化期間後、動物を個体ごとに耳への切り込みで識別し、体重を測定し、体重に基づいて群に分けた。翌朝から始めて７日間、２０ゲージの、１．５インチ曲線状使い捨て給餌針を用いてマウスに経口管栄養法により毎日投与した。処置は、試験化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）、陽性対照（フェノフィブラート、１００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル［１％カルボキシメチルセルロース（ｗ／ｖ）／０.２５％Ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ）；  ０.２ｍｌ／マウス］である。７日目の終了前に、マウスを体重測定し、投与した。投与の３時間後に、イソフルラン（２〜４％）の吸引により動物に麻酔をかけ、心臓穿刺により血液を採取した（０．７〜１．０ｍｌ）。全血を血清分離管（Vacutainer SST）に移し、氷上で冷却して凝固させた。４℃での遠心分離後に血清を得、インライン検出系に連結した高速タンパク質液体クロマトグラフィー（ＦＰＬＣ）によるトリグリセリド、総コレステロール、化合物レベルおよび血清リポタンパク質プロフィールについての分析まで凍結した。頸部脱臼による処置後、肝臓、心臓および精巣上体脂肪パッドを摘出して重量を測定した。
【０１２３】
ビヒクルを投与された動物は、約６０〜８０ｍｇ／ｄｌの平均トリグリセリド値を有しており、これは陽性対照のフェノフィブラートにより減少した（３３〜５８ｍｇ／ｄｌ、平均３７％の減少）。ビヒクルを投与された動物は、約１４０〜１８０ｍｇ／ｄｌの平均総血清コレステロール値を有しており、これはフェノフィブラートにより増大した（約１９０〜２８０ｍｇ／ｄｌ、平均４１％の上昇）。ＦＰＬＣ分析に供すると、ビヒクル処置ｈｕ  ａｐｏＡＩトランスジェニックマウス由来のプール血清は、４７ｖ−ｓｅｃ〜６２ｖ−ｓｅｃの範囲の高密度リポタンパクコレステロール（ＨＤＬｃ）ピーク領域を有した。フェノフィブラートは、ＨＤＬｃの量を増大させた（６８〜９６ｖ−ｓｅｃ、平均４８％の増大率）。試験化合物を、曲線下部の領域の増大百分率により評価した。本発明の代表的な化合物を、上記の方法または実質的に同様な方法を用いて試験した。
【０１２４】
ｄｂ／ｄｂマウスにおけるグルコースレベルの評価
５週齢の雄の糖尿病（ｄｂ／ｄｂ）マウス［Ｃ５７ＢｌＫｓ／ｊ−ｍ＋／＋Ｌｅｐｒ（ｄｂ）, Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME］またはやせた同腹子（ｄｂ＋）を、常時、食物（Ｐｕｒｉｎａ  ５０１５）と水を採取しうるようにしてケージ（１０インチＸ２０インチＸ８インチ、アスペンチップを敷きつめる）あたり６匹収容した。２週間の順化期間後、動物を個体ごとに耳のノッチで識別し、体重を測定し、初期のグルコースレベルの測定のために尾静脈から採血した。タオルの中に各マウスを包み、解剖用メスで尾の先端部を切断し、ヘパリン処理してベンチの縁で平衡を保たせた毛細管内に、尾から血液をしぼり出すことにより、非絶食動物から血液を集めた（１００μｌ）。ゲルセパレーター（ＶＷＲ）を有する、ヘパリン処理したマイクロ容器（microtainer）内に試料を注ぎ、氷上で保持した。４℃で遠心分離した後に血漿を得、直ちにグルコースを測定した。残りの血漿は、実験が終了するまで凍結し、グルコースおよびトリグリセリドを全試料においてアッセイした。動物を、初期グルコースレベルと体重に基づいて群分けした。翌朝から始めて７日間、２０ゲージの、１．５インチ曲線状使い捨て給餌針を用いてマウスに経口管栄養法により毎日投与した。処置は、試験化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）、陽性対照剤（３０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル［１％カルボキシメチルセルロース（ｗ／ｖ）／０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ）；  ０．３ｍｌ／マウス］である。７日目に、マウスを体重測定し、投与の約３時間後に、採血（尾静脈）した。７回目の投与の２４時間後（すなわち８日目）に、動物を再び採血（尾静脈）した。０、７および８日目に意識のある動物から得た試料をグルコースについてアッセイした。２４時間採血後に、動物の体重を測定し最終回の投与をした。８日目の投与の３時間後に、イソフルラン吸入により動物を麻酔し、心臓穿刺により血液を採取した（０．５〜０．７ｍｌ）。全血を血清分離管に移し、氷上で冷却して凝固させた。４℃での遠心分離後に血清を得て、化合物レベルについての分析まで凍結した。頸部脱臼による処置後、肝臓、心臓および精巣上体脂肪パッドを摘出して重量を測定した。
【０１２５】
ビヒクルを投与された動物は、約１７０〜２３０ｍｇ／ｄｌの平均トリグリセリド値を有しており、これは陽性ＰＰＡＲγ対照により低下した（約７０〜１２０ｍｇ／ｄｌ、平均５０％低下）。雄性ｄｂ／ｄｂマウスは、高血糖である（７日目の処置時点で平均グルコースが約６８０〜７３０ｍｇ／ｄｌ）が、痩せた動物は、約１９０〜２３０ｍｇ／ｄｌの平均グルコースレベルを有した。陽性対照薬物による処置で、グルコースは有意に低下した（約３５０〜５５０ｍｇ／ｄｌ、平均で正規化の５６％まで低下）。
【０１２６】
購入した市販の試薬（Sigma ＃315-500）を用いて比色分析によりグルコースを測定した。製造者に従い、その手順は、刊行された研究（McGowanら Clin Chem, 20:470-5（1974）およびKeston, A. Specific colorimetric enzymatic analytical reagents for glucose. Abstract of papers 129th Meeting ACS, 31C（1956））から改変されており、Trinderにより初めて記載された呈色反応（Trinder, P. Ann Clin Biochem, 6:24（1969））と組み合わせて、分析物の各１モルに対する過酸化水素１モルの放出に依存した。得られた色素の吸光度は、試料中の分析物に一次相関している。９６ウェル形式で使用するために、アッセイをさらに改変した。標準品（グルコース、トリグリセリドおよび総コレステロールについて、各々、Ｓｉｇｍａ＃３３９−１１、Ｓｉｇｍａ＃１６−１１およびＳｉｇｍａ＃ＣＣ０５３４）、品質管理された血漿（Ｓｉｇｍａ  ＃Ａ２０３４）および試料（２または５μｌ／ウェル）を、２００μｌの試薬を用いて二重に測定した。さらに等分した試料を、第三のウェルにピペッティングし、水２００μｌで希釈して、各試料に対するブランクを提供した。プレートをプレートシェーカー上、室温でインキュベートし（各々、グルコースについて１８分、トリグリセリドについて１５分、および総コレステロールについて１０分）、プレートリーダーで、５００ｎｍ（グルコースおよび総コレステロール）または５４０ｎｍ（トリグリセリド）での吸光度を読んだ。試料の吸光度を、標準曲線（各々、グルコースについて１００〜８００ｍｇ／ｄｌ、トリグリセリドについて１０〜５００ｍｇ／ｄｌおよび総コレステロールについて１００〜４００ｍｇ／ｄｌ）と比較した。品質管理試料についての値は常に予想される範囲内にあり、試料の変動係数は１０％未満であった。アッセイ間の変動を最小限にするため、一実験由来のすべての試料を同時にアッセイした。
【０１２７】
血清リポタンパク質を分離し、コレステロールをインライン検出系で定量した。試料をSuperose（登録商標）６ＨＲ １０／３０サイズ排除カラム（Amersham Pharmacia Biotech）にかけて、リン酸緩衝生理食塩水−ＥＤＴＡを用いて、０．５ｍｌ／分で溶出した。コレステロール試薬（Roche Diagnostics Chol/HP 704036）を０．１６ｍｌ／分でＴ型連結部を通してカラム流出物と混合し、混合物を３７℃水浴に浸した内径１５ｍＸ０．５ｍｍの網目状管リアクターに通した。コレステロールの存在下で生じた着色生成物を５０５ｎｍで流れの中でモニターし、モニターからのアナログの電圧を収集分析のためにデジタル信号に変換した。コレステロール濃度の変化に対応する電圧の変化を、時間に対してプロットし、ＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＨＤＬの溶出に対応する曲線下部の領域を計算した（Perkin Elmer Turbochromeソフトウェア）。
【０１２８】
本発明化合物は、次の反応式および実施例の手順に従い製造することができ、その手順は、本発明化合物の製造をさらに詳述することがある。しかし、反応式および実施例にて説明する化合物は、本発明であると見なされる唯一の種類を形成するものと見なすべきではない。
【０１２９】
一般反応式：
本発明化合物は一般に、以下に記載する反応式に従い製造することができる。
【０１３０】
反応式１
【化２０】
2006520755.tif 000042
反応式１に示すように、第二級スルホンアミド３は塩化スルホニル１で処理されたアミノアルコール２から容易に製造することができる。ハロゲン化アルキル（ＸがＢｒまたはＣｌであるＲ1Ｘ）による３のアルキル化により、アルコール４を得、次いでこれをメシレート、トシレートまたは臭化物５に変換した。フェノール（またはチオフェノール）６による５の求核置換、次いで加水分解により酸生成物７を得た。あるいは酸７は、ミツノブ反応条件下フェノール（チオフェノール）６によるアルコール４のカップリング、それに次ぐ加水分解により製造することができる。
【０１３１】
反応式２
【化２１】
2006520755.tif 000043
反応式２に示すように、化合物１０はミツノブ反応条件下アルコール８およびフェノール６から製造することができる。あるいはまた、メシレート９のフェノール６によるＳN2置換からも製造することができる。メシレート９は標準的メシル化条件下、親アルコール８から容易に製造することができる。酸性条件下でのＢｏｃ基のような保護基の除去、次いでスルホニル化により、スルホンアミド１１を得た。ハロゲン化アルキル（ＸがＢｒまたはＣｌであるＲ1Ｘ）を用いたＮ−アルキル化、続く加水分解により酸化合物７を得た。
【０１３２】
反応式３
【化２２】
2006520755.tif 000044
反応式３に示すように、スルホンアミド化合物１４は塩化スルホニル１２およびアミン１３から製造することができる。続く１４のメシレート１６による処理、次いで鹸化により酸化合物７を得た。上記のようにメシレート１６は、臭化物１５のフェノール６によるＳN2置換により製造することができる。
【０１３３】
反応式４
【化２３】
2006520755.tif 000045
反応式４は、スルホンアミド化合物７の製造のための別の方法を説明する。標準的な還元的アミノ化により１７をアミン１８に変換した。環状スルファミダート１９は２工程手順を用いて達成し、これはスルファミダイト（sulfamidite）の形成、次いでＲｕＣｌ3のような触媒の存在下での酸化を含む。フェノール６によるスルファミダートの求核開環、次いで酸性処理により、アミン化合物２０を得た。化合物２０はさらに、標準的スルホニル化条件下スルホンアミド１１に変換した。次いで化合物１１を反応式２に記載のものと同様の手順を用いて、酸化合物７に変換した。
【０１３４】
反応式５
【化２４】
2006520755.tif 000046
反応式５に示すように、スルホンアミド化合物２１を反応式２に説明の方法に従い製造した。種々の置換を、パラジウム（Ｐｄ）媒介スズキおよびネギシカップリング条件下、導入し、それに続く加水分解により酸化合物７を得た。
【０１３５】
反応式６
【化２５】
2006520755.tif 000047
反応式６はスルホンアミド化合物２５を製造する合成経路を示す。フェノール２２は炭酸エチレンで処理した後、アルコールのトシル化により化合物２３を得ることができる。あるいは、化合物２３はフェノール２２を１，２−ジブロモエタンで処理することにより一段階工程で得ることができる。次いで化合物２３を第二級アミンに変換し、これをスルホニルクロリド（Ｉ）で処理してエステル２４を得た。化合物２４はまた、アリールスルホンアミド（１４）で塩基性条件下２３を処理することにより得ることができる。化合物２４を加水分解し、酸生成物２５を得た。
【０１３６】
反応式７
【化２６】
2006520755.tif 000048
反応式７はスルホンアミド化合物２９を製造するための合成経路を示す。ヨウ化アリール２６のプロパルギルアルコールによるパラジウム媒介カップリングにより、炭素−炭素結合形成が生成し、この三重結合を水素化条件下、還元し、アルコールをその対応するトシレートに変換し、化合物２７を得た。化合物２７を第二級アミンに変換し、次いでこれをスルホニルクロリド（Ｉ）で処理し、エステル２８を得た。エステル２８を加水分解し、酸生成物２９を得た。
【０１３７】
以下の反応式、手順および実施例において、様々な試薬記号および略称は、次の意味を有する。
ＢＩＮＡＰ  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ  ｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ  ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＥＡＤ  ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩ  脱イオン化
ＤＩＡＤ  ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｅｑ．（ｅｑｕｉｖ）  当量
ＥＤＣ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ
ＥＳＩ−ＭＳ  電子スプレーイオン質量分析
Ｅｔ  エチル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＦＭＯＣ  ９−フルオレニルメチルカルバマート
ｈ  時間
ＨＯＡｃ  酢酸
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ  高分解能質量分析
ｈ  時間
ＬＲＭＳ  低分解能質量分析
ＬＡＨ  水素化アルミニウムリチウム
Ｍｅ  メチル
Ｍｓ  メタンスルホニル
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｐｄ2（ｄｂａ）3  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｈ  フェニル
Ｐｒ  プロピル
ｒ．ｔ．（ＲＴ）  室温
ＴＢＡＦ  フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＳ  ｔｅｒｔブチルジメチルシリル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
【実施例】
【０１３８】
実施例１
［５−（１−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロポキシ）インドール−１−イル］酢酸
【化２７】
2006520755.tif 000049
工程Ａ
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド：
【化２８】
2006520755.tif 000050
クロロスルホン酸２１．８ｍＬ（０．３２８ｍｏｌ）をシリンジにより０℃ジクロロエタン１１８ｍＬに加えた。この溶液にジクロロエタン３２ｍＬ中５−クロロ−３−メチルベンゾチオフェン２０．０ｇ（０．１０９ｍｏｌ）を滴加した。得られたクランベリー色溶液を濃縮してスラリーとし、これを室温にて撹拌した。２時間後、反応スラリーを氷／水浴に注いだ。得られた沈殿物を大量の水で洗浄し、一晩真空乾燥して標記化合物２６．０ｇ（８４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 2.0 Hz), 2.45 (s, 3H).  33%アセトン／ヘキサン中Rf = 0.53
【０１３９】
工程Ｂ
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−ブチル）アミド
【化２９】
2006520755.tif 000051
ジクロロメタン２０ｍＬ中の５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド化合物２．０３ｇ（７．２２ｍｍｏｌ）を１−アミノ−２−ブタノール０．８ｍＬ（９．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．０ｍＬ（１４．４ｍｍｏｌ）の０℃ジクロロメタン８０ｍＬ溶液に滴加した。得られた溶液を常温にて１時間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して標記化合物を定量的収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.8 Hz), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.24 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 3.1 Hz), 3.92 (dd, 1H, J = 13.3 Hz, 8.0 Hz), 2.66 (s, 3H), 1.53-1.41 (m, 2H), 0.91 (t, 3H, J = 7.1 Hz).  MS [EI+] 334 (M+H)+.  50%アセトン／ヘキサン中Rf= 0.52
【０１４０】
工程Ｃ
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−ブチル）プロピル−アミド
【化３０】
2006520755.tif 000052
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−ブチル）アミド２．４１ｇ（７．２２ｍｍｏｌ）および１−ヨードプロパン０．９２ｍＬ（９．３８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１２０ｍＬ溶液を炭酸セシウム３．０６ｇ（９．３８ｍｍｏｌ）で処理した。すべての５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−ブチル）アミドが消費されるまで、得られた混合物を５０℃まで加熱した。混合物を常温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を１Ｎ塩酸および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾燥した。溶離液として２０％アセトン／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の物質を精製し、標記化合物２．４３ｇ（９０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (D, 1h, J = 2.3 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, 2.3 Hz), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.35-3.16 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.33 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.53-1.42 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 0.82 (t, 3H, J = 7.3 Hz).  MS [EI+] 376 (M+H)+.  20%アセトン／ヘキサン中Rf= 0.23
【０１４１】
工程Ｄ
トルエン−４−スルホン酸１−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロピルエステル
【化３１】
2006520755.tif 000053
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−ブチル）プロピル−アミド１．０５ｇ（２．７９ｍｍｏｌ）およびピリジン０．９０ｍＬ（１１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１４０ｍＬ溶液をジメチルアミノピリジン０．１３６ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸無水物１．８２ｇ（５．５９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を常温にて４８時間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。溶離液として２０％アセトン／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の物質を精製し、標記化合物１．２９ｇ（８７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 8.3 Hz, 1.8 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 4.66-4.60 (m, 1H), 3.48 (q, 2H, J = 5.4 Hz), 3.18, 3.14 (ABq, 2H, J = 8.4 Hz), 2.66 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.85-1.78 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.51, 1.48 (ABq, 2H, J = 7.4 Hz), 0.88 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 0.79 (td, 3H, J = 7.7 Hz, 4.5 Hz).  50%アセトン／ヘキサン中Rf= 0.60
【０１４２】
工程Ｅ
［５−（１−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロポキシ）インドール−１−イル］酢酸
【化３２】
2006520755.tif 000054
（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）酢酸エチルエステル０．０６２ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸１−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロピルエステル０．１６５ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド５ｍＬ溶液を炭酸セシウム０．１３８ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下６０℃まで１０時間加熱した。得られた懸濁液を常温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ塩酸および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製の［５−（１−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロポキシ）インドール−１−イル］酢酸メチルエステルおよび５Ｎ水酸化ナトリウム１ｍＬのエタノール５ｍＬ溶液を窒素雰囲気下１時間還流し、常温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、Varian ChemElutカートリッジに通して乾燥し、減圧濃縮し、ＬＣＭＳにより生成し、標記化合物を得た。
MS [EI-] 547 (M-H)+.
【０１４３】
実施例２
３−［３−（１−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロポキシ）フェニル］プロピオン酸
【化３３】
2006520755.tif 000055
３−（３−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸メチルエステル０．０５５ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸１−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロピルエステル０．１７８ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド５ｍＬ溶液を炭酸セシウム０．１４９ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下６０℃まで１０時間加熱した。得られた懸濁液を常温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ塩酸および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製の３−［３−（１−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロポキシ）フェニル］プロピオン酸メチルエステルおよび５Ｎ水酸化ナトリウム１ｍＬのエタノール５ｍＬ溶液を窒素雰囲気下１時間還流し、常温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、Varian ChemElutカートリッジに通して乾燥し、減圧濃縮し、ＬＣＭＳにより生成し、標記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (dd, 2H, J = 5.4 Hz, 3.4 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 2.3 Hz), 7.08 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.60-6.58 (m, 2H), 4.44-4.38 (m, 1H), 3.59 (dd, 1H, J = 15.0 Hz, 4.1 Hz), 3.40-3.25 (m, 3H), 2.84 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.64 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.60 (s, 3H), 1.70-1.54 (m, 4H), 0.95 (t, 3H, J = 7.7 Hz), 0.83 (t, 3H, J = 7.3 Hz).  HRMS (ES+) m/z C25H31NO5S2Clとして精密質量の計算値 524.1332, 実測値 524.1332.
【０１４４】
実施例３
［４−（１−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロポキシ）−２−メチル−フェノキシ］酢酸
【化３４】
2006520755.tif 000056
（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）酢酸メチルエステル０．０５０ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸１−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロピルエステル０．１４９ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド５ｍＬ溶液を炭酸セシウム０．１２５ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下６０℃まで１０時間加熱した。得られた懸濁液を常温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ塩酸および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製の［４−（１−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロポキシ）−２−メチル−フェノキシ］酢酸メチルエステルおよび５Ｎ水酸化ナトリウム１ｍＬのエタノール１ｍＬ溶液を窒素雰囲気下１時間還流し、常温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、Varian ChemElutカートリッジに通して乾燥し、減圧濃縮し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.69 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 6.55-6.47 (m, 3H), 4.58 (s, 2H), 4.32-4.28 (m, 1H), 3.57 (dd, 1H, J = 15.1 Hz, 3.6 Hz), 3.41-3.26 (m, 2H), 2.59 (s, 3H0, 2.16 (s, 3H), 1.69-1.55 (m, 4H), 0.94 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 0.84 (t, 3H, J = 7.3 Hz).  HRMS (ES+) m/z C25H31NO6S2Clとして精密質量の計算値540.1281, 実測値540.1284.
【０１４５】
実施例４
［４−（１−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロポキシ）−２−メチル−フェノキシ］酢酸
【化３５】
2006520755.tif 000057
２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル０．０５１ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸１−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロピルエステル０．１２５ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド５ｍＬ溶液を炭酸セシウム０．１０５ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下６０℃まで１０時間加熱した。得られた懸濁液を常温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ塩酸および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製の２−［４−（１−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロポキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよび５Ｎ水酸化ナトリウム１ｍＬのエタノール５ｍＬ溶液を窒素雰囲気下１時間還流し、常温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、Varian ChemElutカートリッジに通して乾燥し、減圧濃縮し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, 2.0 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.54 (dd, 1H, J = 3.3 Hz), 6.49 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, 2.7 Hz), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.57 (dd, 1H, J = 15.6 Hz, 3.5 Hz), 3.38-3.28 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.68-1.56 (m, 4H), 1.54 (s, 6H), 0.95 (t, 3H, J = 8.7 Hz), 0.84 (t, 3H, J = 6.9 Hz).  MS [EI+] 568 (M+H)+.
【０１４６】
実施例５
３−［４−（１−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロポキシ）−２−メチル−フェニル］プロピオン酸
【化３６】
2006520755.tif 000058
３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル０．０６５ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸１−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロピルエステル０．１９５ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド５ｍＬ溶液を炭酸セシウム０．１６４ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下６０℃まで１０時間加熱した。得られた懸濁液を常温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ塩酸および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製の３−［４−（１−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロポキシ）−２−メチル−フェニル］プロピオン酸メチルエステルおよび５Ｎ水酸化ナトリウム１ｍＬのエタノール５ｍＬ溶液を窒素雰囲気下１時間還流し、常温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、Varian ChemElutカートリッジに通して乾燥し、減圧濃縮し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, 2.1 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.49 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.38-4.32 (m, 1H), 3.59 (dd, 1H, J = 15.2 Hz, 3.2 Hz), 3.42-3.29 (m, 3H), 2.84 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 2.59 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 2.58 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.68-1.58 (m, 4H), 0.94 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 0.85 (t, 3H, J = 7.6 Hz).  HRMS (ES+) m/z C26H33NO5S2Clとして精密質量の計算値538.1489, 実測値538.1465.
【０１４７】
実施例６
［４−（１−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロポキシ）−２−メトキシ−フェノキシ］酢酸
【化３７】
2006520755.tif 000059
（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェノキシ）酢酸エチルエステル０．０５５ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸１−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロピルエステル０．１４２ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド５ｍＬ溶液を炭酸セシウム０．２１３ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下１０時間６０℃まで加熱した。得られた懸濁液を常温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ塩酸および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製の［４−（１−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロポキシ）−２−メトキシ−フェノキシ］酢酸エチルエステルおよび５Ｎ水酸化ナトリウム１ｍＬのエタノール５ｍＬ溶液を窒素雰囲気下１時間還流し、常温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、Varian ChemElutカートリッジに通して乾燥し、減圧濃縮し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, 2.0 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.26 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, 2.0 Hz), 4.42-4.37 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.56 (dd, 1H, J = 15.3 Hz, 4.0 Hz), 2.84 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.62 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.60 (s, 3H), 1.71-1.55 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 0.84 (t, 3H, J = 8.0 Hz).  HRMS (ES+) m/z C26H32NO6S2ClNaとして精密質量の計算値576.1257, 実測値576.1276.
【０１４８】
実施例７
［４−（１−｛［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロピルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸
【化３８】
2006520755.tif 000060
工程Ａ
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−ブチル）アミド
【化３９】
2006520755.tif 000061
ジクロロメタン１０ｍＬ中の５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド１．０ｇ（３．７８ｍｍｏｌ）の化合物を１−アミノ−２−ブタノール０．４ｍＬ（４．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．０５ｍＬ（７．５５ｍｍｏｌ）の０℃ジクロロメタン５０ｍＬ溶液に滴加した。得られた溶液を常温にて１時間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物を定量的収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (q, 1H, J = 4.5 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 9.3 Hz, 2.6 Hz), 7.26 (td, 1H, J = 9.3 Hz, 2.6 Hz), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.25 (dd, 1H, J = 12.7 Hz, 3.3 Hz), 2.92 (dd, 1H, J = 12.7 Hz, 8.2 Hz), 2.65 (s, 3H), 1.51-1.43 (m, 2H), 1.04 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.91 (t, 3H, J = 7.0 Hz).  50%アセトン／ヘキサン中Rf= 0.47
【０１４９】
工程Ｂ
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−ブチル）プロピル−アミド
【化４０】
2006520755.tif 000062
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−ブチル）アミド１．２ｇ（３．７８ｍｍｏｌ）および１−ヨードプロパン０．５ｍＬ（４．９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド６０ｍＬ溶液を炭酸セシウム１．６０ｇ（４．９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を窒素雰囲気下４５分間５０℃まで加熱した。反応混合物を常温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を１Ｎ塩酸および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。溶離液として２０％アセトン／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の物質を精製し、標記化合物１．３ｇ（９６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (dd, 1H, J = 4.9 Hz, 3.7 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz), 7.23 (td, 1H, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.29, 3.25 (ABq, 2H, J = 7.9 Hz), 2.66 (s, 3H), 2.48 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 0.88 (t, 3H, J = 7.3 Hz).  MS [EI+] 360 (M+H)+.  50%アセトン／ヘキサン中Rf = 0.57
【０１５０】
工程Ｃ
トルエン−４−スルホン酸１−｛［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロピルエステル
【化４１】
2006520755.tif 000063
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−ブチル）プロピル−アミド０．６１１ｇ（１．７ｍＬ）およびピリジン０．４ｍＬ（５．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン８５ｍＬ溶液をジメチルアミノピリジン０．０６２ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸無水物０．８３ｇ（２．５５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を常温にて１０時間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。溶離液として１３％アセトン／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の物質を精製し、標記化合物を定量的収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.74 (m, 3H), 7.45 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, 2.7 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.25 (td, 1H, J = 9.2 Hz, 2.7 Hz), 4.66-4.060 (m, 1H), 3.49, 3.47 (ABq, 2H, J = 6.0 Hz), 3.21-3.12 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.43 (s, 2H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.71-1.60 (m, 1H), 1.54-1.44 (m, 2H), 0.81-0.76 (m, 6H).  MS [EI+] 514 (M+H)+.  20%アセトン／ヘキサン中Rf = 0.20
【０１５１】
工程Ｄ
［４−（１−｛［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロピルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸
（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル０．１１ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸１−｛［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロピルエステル０．１２ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２ｍＬ溶液を水素化ナトリウム０．０２ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下、常温にて撹拌した。得られた懸濁液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製の［４−（１−｛［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロピルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸エチルエステルおよび５Ｎ水酸化ナトリウム１ｍＬのエタノール５ｍＬ溶液を窒素雰囲気下１時間還流し、常温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、Varian ChemElutカートリッジに通して乾燥し、減圧濃縮し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H, J = 4.9 Hz, 3.6 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 9.1 Hz, 2.4 Hz), 7.24-7.18 (m, 3H), 6.61 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.67 (s, 2H), 3.40, 3.26 (ABq, 1H, J = 9.7 Hz), 3.37, 3.23 (ABq, 1H, J = 9.7 Hz), 3.21-3.06 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.50-1.36 (m, 3H), 1.08 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 0.8 (t, 3H, J = 7.3 Hz).  HRMS (ES+) m/z C25H31NO5FS3として精密質量の計算値540.1348, 実測値540.1358.
【０１５２】
実施例８
３−［４−（１−｛［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロポキシ）−２−メチル−フェニル］プロピオン酸
【化４２】
2006520755.tif 000064
３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル０．０４２ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸１−｛［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロピルエステル０．１２２ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２ｍＬ溶液を炭酸セシウム０．２３ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下１８時間６５℃まで加熱した。得られた懸濁液を常温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、溶離液として２０％アセトン／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。２０％アセトン／ヘキサン中Rf=0.14。半粗製の３−［４−（１−｛［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロポキシ）−２−メチル−フェニル］プロピオン酸メチルエステルおよび５Ｎ水酸化ナトリウム０．５ｍＬのエタノール４ｍＬ溶液を窒素雰囲気下１時間還流し、常温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、Varian ChemElutカートリッジに通して乾燥し、減圧濃縮し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (dd, 1H, J = 4.5 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 2.3 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.53-6.51 (m, 2H), 3.59 (dd, 1H, J = 15.0 Hz, 3.8 Hz), 3.41-3.26 (m, 3H), 2.84 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.59 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.58 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.69-1.58 (m, 4H), 0.95 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 0.85 (t, 3H, J = 7.5 Hz).  MS [EI+] 522 (M+H)+.
【０１５３】
実施例９
［４−（１−｛［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロポキシ）−２−メチル−フェノキシ］酢酸
【化４３】
2006520755.tif 000065
（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）酢酸メチルエステル０．０５ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸１−｛［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロピルエステル０．１７３ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２ｍＬ溶液を炭酸セシウム０．１６６ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下１０時間６０℃まで加熱した。得られた懸濁液を常温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製の［４−（１−｛［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロポキシ）−２−メチル−フェノキシ］酢酸メチルエステルおよび５Ｎ水酸化ナトリウム０．５ｍＬのエタノール４ｍＬ溶液を窒素雰囲気下１時間還流し、常温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、Varian ChemElutカートリッジに通して乾燥し、減圧濃縮し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 4.9 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 2.4 Hz), 7.23 (td, 1H, J = 9.8 Hz, 2.4 Hz), 6.57-6.49 (m, 3H), 4.59 (s, 2H), 4.34-4.29 (m, 1H), 3.57 (dd, 1H, J = 15.3 Hz, 3.7 Hz), 3.39-3.28 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.69-1.50 (m, 4H), 0.94 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 0.84 (t, 3H, J = 7.3 Hz).  HRMS (ES+) m/z C25H31NO6FS2として精密質量の計算値524.1577, 実測値524.1569.
【０１５４】
実施例１０
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−（３−フェニル−プロピル）アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化４４】
2006520755.tif 000066
工程Ａ
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ブロモ−エチル）−（３−フェニル−プロピル）アミド
【化４５】
2006520755.tif 000067
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−（３−フェニル−プロピル）アミド０．１９６ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）および四臭化炭素０．２３ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍＬ溶液をトリフェニルホスフィン０．１８ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）で処理した。すべての５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−（３−フェニル−プロピル）アミドが消費されるまで、得られた混合物を常温にて撹拌した後、シリカゲル上に吸着させた。溶離液として９％アセトン／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の物質を精製し、標記化合物０．１５１ｇ（６７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 2.1 Hz), 7.26 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.20 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.49-3.45 (m, 2H), 3.30 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.63 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.62 (s, 3H), 1.92 (p, 2H, J = 7.4 Hz).
【０１５５】
工程Ｂ
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−（３−フェニル−プロピル）アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル０．０６６ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）および５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ブロモ−エチル）−（３−フェニル−プロピル）アミド０．１５ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド５ｍＬ溶液を炭酸セシウム０．１４３ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下１０時間６０℃にて加熱した。得られた懸濁液をジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ塩酸および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製の（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−（３−フェニル−プロピル）アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステルおよび５Ｎ水酸化ナトリウム１ｍＬのエタノール５ｍＬ溶液を窒素雰囲気下１時間還流し、常温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、Varian ChemElutカートリッジに通して乾燥し、減圧濃縮し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.20-7.08 (m, 5H), 6.62 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.66 (s, 2H), 3.34 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.26 (t, 2H, J =- 7.8 hz), 3.00 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.59 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.52 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.83 (p, 2H, J = 7.8 Hz).  HRMS (ES+) m/z C29H30NO5NaS3Clとして精密質量の計算値626.0872, 実測値626.0866.
【０１５６】
実施例１１
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）フェネチル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化４６】
2006520755.tif 000068
（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル０．０６１ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）および５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ブロモ−エチル）フェネチル−アミド０．１４ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド５ｍＬ溶液を炭酸セシウム０．１３２ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下１０時間６０℃にて加熱した。得られた懸濁液をジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ塩酸および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
【０１５７】
粗製の（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）フェネチル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステルおよび５Ｎ水酸化ナトリウム１ｍＬのエタノール５ｍＬ溶液を窒素雰囲気下１時間還流し、常温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、Varian ChemElutカートリッジに通して乾燥し、減圧濃縮し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 8.9 Hz, 1.7 Hz), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.07 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 4.68 (s, 2H), 3.47 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 3.37 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.95 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.82 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.52 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).  MS [EI+] 590 (M+H)+.
【０１５８】
実施例１２
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）フェネチル−アミノ］エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化４７】
2006520755.tif 000069
（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）酢酸メチルエステル０．０５２ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）および５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ブロモ−エチル）フェネチル−アミド０．１４ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド５ｍＬ溶液を炭酸セシウム０．１３２ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下１０時間６０℃にて加熱した。得られた懸濁液をジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ塩酸および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製の（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）フェネチル−アミノ］エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸メチルエステルおよび５Ｎ水酸化ナトリウム１ｍＬのエタノール５ｍＬ溶液を窒素雰囲気下１時間還流し、常温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、Varian ChemElutカートリッジに通して乾燥し、減圧濃縮し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物を得た。
HRMS (ES+) m/z C28H29NO6S2Clとして精密質量の計算値574.1125, 実測値574.1122.
【０１５９】
実施例１３
３−（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）フェネチル−アミノ］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化４８】
2006520755.tif 000070
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸メチルエステル０．０６４ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）および５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ブロモ−エチル）フェネチル−アミド０．１９ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド５ｍＬ溶液を炭酸セシウム０．１７４ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下１０時間６０℃にて加熱した。得られた懸濁液をジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ塩酸および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製の３−（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）フェネチル−アミノ］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステルおよび５Ｎ水酸化ナトリウム１ｍＬのエタノール５ｍＬ溶液を窒素雰囲気下１時間還流し、常温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、Varian ChemElutカートリッジに通して乾燥し、減圧濃縮し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 2.0 Hz), 7.26-7.13 (m, 7H), 6.78 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.63 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 2.0 Hz), 6.63 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 2.0 Hz), 6.58 (s, 1H), 4.08 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.71 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.63 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.99 (t, 2H, J = 8.0 Hz), n2.87 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.64 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.62 (s, 3H).  HRMS (ES+) m/z C28H28NO5NaS2Clとして精密質量の計算値580.0995, 実測値580.1000.
【０１６０】
実施例１４
２−（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）フェネチル−アミノ］エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化４９】
2006520755.tif 000071
２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル０．０６２ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）および５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ブロモ−エチル）フェネチル−アミド０．１４ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド５ｍＬ溶液を炭酸セシウム０．１２７ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下１０時間６０℃にて加熱した。得られた懸濁液をジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ塩酸および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
【０１６１】
粗製の２−（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）フェネチル−アミノ］エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよび５Ｎ水酸化ナトリウム１ｍＬのエタノール５ｍＬ溶液を窒素雰囲気下１時間還流し、常温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、Varian ChemElutカートリッジに通して乾燥し、減圧濃縮し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76-7.70 (m, 2H), 7.45 (dd, 2H, J = 8.2 Hz, 2.1 Hz), 7.25-7.14 (m, 4H), 7.06 (dd, 1H, J = 7.6 Hz, 1.4 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.58-6.51 (m, 1H), 4.05 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.68 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.62 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 2.98 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 2.62 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.55 (s, 6H).  HRMS (ES+) m/z C30H33NO6S2Clとして精密質量の計算値602.1438, 実測値602.1422.
【０１６２】
実施例１５
（５−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）フェネチル−アミノ］エトキシ｝インドール−１−イル）酢酸
【化５０】
2006520755.tif 000072
（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）酢酸エチルエステル０．０６６ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）および５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ブロモ−エチル）フェネチル−アミド０．１６ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド５ｍＬ溶液を炭酸セシウム０．１４７ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下１０時間６０℃にて加熱した。得られた懸濁液をジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ塩酸および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製の（５−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）フェネチル−アミノ］エトキシ｝インドール−１−イル）酢酸エチルエステルおよび５Ｎ水酸化ナトリウム１ｍＬのエタノール５ｍＬ溶液を窒素雰囲気下１時間還流し、常温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、Varian ChemElutカートリッジに通して乾燥し、減圧濃縮し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物を得た。
HRMS (ES+) m/z C29H27N2O5NaS2Clとして精密質量の計算値605.0948, 実測値605.0956.
【０１６３】
実施例１６
（４−｛２−［ベンジル−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化５１】
2006520755.tif 000073
工程Ａ
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）アミド
【化５２】
2006520755.tif 000074
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド２．０２ｇ（７．１８ｍｍｏｌ）をエタノールアミン０．５ｍＬ（７．９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．０ｍＬ（１４．４ｍｍｏｌ）の０℃ジクロロメタン１００ｍＬ溶液に少しずつ滴加した。得られた溶液を常温にて２時間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物１．８ｇ（８０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.56 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 2.3 Hz), 4.49 (s, 2H), 3.56 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 3.18 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.70 (s, 3H).  50%アセトン／ヘキサン中Rf = 0.35
【０１６４】
工程Ｂ
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（２−ブロモ−エチル）アミド
【化５３】
2006520755.tif 000075
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）アミド１．０ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル０．５１ｍＬ（４．２５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド６０ｍＬ溶液を炭酸セシウム１．３９ｇ（４．２５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を窒素雰囲気下５０℃まで２時間加熱した。反応混合物を常温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を１Ｎ塩酸および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。溶離液として２０％アセトン／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の物質を精製した。50%アセトン／ヘキサン中Rf = 0.52
【０１６５】
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（２−ヒドロキシ−エチル）アミドおよび四臭化炭素１．６３ｇ（４．９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２０ｍＬ溶液をトリフェニルホスフィン１．２９ｇ（４．９１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を常温にて１０時間撹拌した後、シリカゲル上に吸着させた。溶離液として１０％アセトン／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の物質を精製し、標記化合物１．１０ｇ（７３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 2.2 Hz), 7.34-7.27 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 3.56 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 3.18 (t, 2H, J J = 8.2 Hz), 2.70 (s, 3H).  50%アセトン／ヘキサン中Rf = 0.66
【０１６６】
工程Ｃ
（４−｛２−［ベンジル−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル０．３０ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）および５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（２−ブロモ−エチル）アミド０．０５ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２ｍＬ溶液を水素化ナトリウム０．０１ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下、常温にて撹拌した。得られた懸濁液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
【０１６７】
粗製の［４−（１−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロピルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸エチルエステルおよび５Ｎ水酸化ナトリウム１ｍＬのエタノール４ｍＬ溶液を窒素雰囲気下１時間還流し、常温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、Varian ChemElutカートリッジに通して乾燥し、減圧濃縮し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 1.9 Hz), 7.28-7.19 (m, 5H), 7.02 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.65 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.29 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 2.73 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 2.57 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).  HRMS (ES+) m/z C27H27NO5S3Clとして精密質量の計算値576.0740, 実測値576.0751.
【０１６８】
実施例１７
３−（４−｛２−［ベンジル−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）アミノ］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化５４】
2006520755.tif 000076
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸メチルエステル０．０５６ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）および５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（２−ブロモ−エチル）アミド０．１４５ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２ｍＬ溶液を炭酸セシウム０．１４１ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下６０℃にて１０時間加熱した。得られた懸濁液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製の３−（４−｛２−［ベンジル−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）アミノ］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸エチルエステルおよび５Ｎ水酸化ナトリウム１ｍＬのエタノール４ｍＬ溶液を窒素雰囲気下１時間還流し、常温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、Varian ChemElutカートリッジに通して乾燥し、減圧濃縮し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.70 (m, 2H), 7.48 (td, 1H, J = 6.3 Hz, 2.3 Hz), 7.31-7.19 (m, 5H), 6.91 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.37 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 4.63 (s, 2H), 4.28 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 3.90 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.60 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 2.82 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.64 (s, 3H), 2.58 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.16 (s, 3H).  HRMS (ES+) m/z C28H28NO5NaS2Clとして精密質量の計算値580.0995, 実測値580.0989.
【０１６９】
実施例１８
３−（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−（３−フェニル−プロピル）アミノ］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化５５】
2006520755.tif 000077
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸メチルエステル０．０５４ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）および５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ブロモ−エチル）−（３−フェニル−プロピル）アミド０．１４９ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２ｍＬ溶液を炭酸セシウム０．１４９ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下６０℃にて１０時間加熱した。得られた懸濁液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製の３−（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−（３−フェニル−プロピル）アミノ］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸エチルエステルおよび５Ｎ水酸化ナトリウム１ｍＬのエタノール４ｍＬ溶液を窒素雰囲気下１時間還流し、常温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、Varian ChemElutカートリッジに通して乾燥し、減圧濃縮し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.70 (m, 2H), 7.45 (dd, 2H, J = 8.1 Hz, 1.8 Hz), 7.25-6.97 (m, 5H), 6.51 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 1.8 Hz), 6.48 (s, 1H), 4.07 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.64 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.41 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.86 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.66-2.53 (m, 5H), 2.21 (s, 3H), 2.03-1.95 (m, 3H), 1.84 (p, 1H, J = 7.3 Hz).  HRMS (ES+) m/z C30H32NO5NaS2Clとして精密質量の計算値608.1308, 実測値608.1312.
【０１７０】
実施例１９
３−（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］ブトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化５６】
2006520755.tif 000078
工程Ａ
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（１−ヒドロキシメチル−プロピル）アミド
【化５７】
2006520755.tif 000079
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド１．０８ｇ（３．８４ｍｍｏｌ）を２−アミノ−１−ブタノール０．４ｍＬ（４．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．１ｍＬ（７．６８ｍｍｏｌ）の０℃ジクロロメタン５０ｍＬ溶液に少しずつ滴加した。得られた溶液を常温にて２時間撹拌した後、クロロホルムで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物１．２５ｇ（９８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 3.53 (qd, 2H, J = 10.0 Hz, 4.0 Hz), 3.34-3.30 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.58-1.44 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J = 6.9 Hz).  50%アセトン／ヘキサン中Rf = 0.41
【０１７１】
工程Ｂ
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（１−ヒドロキシメチル−プロピル）プロピル−アミド
【化５８】
2006520755.tif 000080
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（１−ヒドロキシメチル−プロピル）アミド１．２５ｇ（３．７４ｍｍｏｌ）および１−ヨードプロパン０．４７ｍＬ（４．８７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド６０ｍＬ溶液を炭酸セシウム１．５９ｇ（４．８７ｍｍｏｌ）で処理した。すべての５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（１−ヒドロキシメチル−プロピル）アミドが消費されるまで、得られた混合物を窒素雰囲気下５０℃まで加熱した。反応混合物を常温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を１Ｎ塩酸、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物を定量的収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 1.7 Hz), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.57 (td, 2H, J = 10.4 Hz, 5.9 Hz), 3.29 (m, 1H), 3.13-3.045 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.41-1.30 (m, 1H), 0.85 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 0.70 (t, 3H, J = 7.4 Hz).  MS [EI+] 376 (M+H)+.  50%アセトン／ヘキサン中Rf = 0.63
【０１７２】
工程Ｃ
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（１−ブロモメチル−プロピル）プロピル−アミド
【化５９】
2006520755.tif 000081
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（１−ヒドロキシメチル−プロピル）プロピル−アミドおよび四臭化炭素１．８６ｇ（５．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２５ｍＬ溶液をトリフェニルホスフィン１．４７ｇ（５．６１ｍｍｏｌ）で処理した。５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（１−ヒドロキシメチル−プロピル）プロピル−アミドが消費されるまで、得られた混合物を常温にて撹拌した後、シリカゲル上に吸着させた。溶離液として１０％アセトン／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の物質を精製し、標記化合物０．８６ｇ（２工程で５２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (t, 1H, J = 2.7 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 3.4 Hz), 7.42 (dt, 1H, J = 8.4 Hz, 3.4 Hz), 4.11 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 3.92 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 3.41-3.23 (m, 1H), 3.24-3.11 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.75-1.61 (m, 2H), 1.59-1.46 (m, 2H), 0.91-0.79 (m, 6H).  50%アセトン／ヘキサン中Rf = 0.70
【０１７３】
工程Ｄ
３−（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］ブトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸エチルエステル０．０６０ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）および５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（１−ブロモメチル−プロピル）プロピル−アミド０．１４９ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２ｍＬ溶液を炭酸セシウム０．１５１ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下５０℃にて１０時間加熱した。得られた懸濁液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製の３−（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］ブトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸エチルエステルおよび５Ｎ水酸化ナトリウム１ｍＬのエタノール４ｍＬ溶液を窒素雰囲気下１時間還流し、常温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、Varian ChemElutカートリッジに通して乾燥し、減圧濃縮し、ＬＣＭＳにより精製し、標記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 2.1 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.38 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2.5 Hz), 6.16 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 4.08 (p, 1H, J = 5.6 Hz), 3.95-3.86 (m, 2H), 3.45-3.19 (m, 2H), 2.82 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.65 (s, 3H), 2.55 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.11 (s, 3H), 1.82-1.60 (m, 4H), 0.94 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 0.89 (t, 3H, J = 7.4 Hz).  HRMS (ES+) m/z C26H33NO5S2Clとして精密質量の計算値538.1489, 実測値538.1477.
【０１７４】
実施例２０
［４−（１−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロピルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸
【化６０】
2006520755.tif 000082
工程Ａ
１−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）ブタン−２−オール
【化６１】
2006520755.tif 000083
１−アミノ−２−ブタノール１５．０ｍＬ（０．１５７ｍｏｌ）をｐ−アニスアルデヒド２１．０ｍＬ（０．１７２ｍｏｌ）および硫酸ナトリウム２６．６８ｇ（０．１８８ｍｏｌ）の０℃乾燥ジクロロメタン１５０ｍＬ懸濁液に加えた。得られた混合物を室温にて１時間撹拌し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を４Åモレキュラーシーブ乾燥エタノール１００ｍＬで希釈し、０℃まで冷却した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム５．９２ｇ（０．１５７ｍｏｌ）を２回に分けて加え、得られた混合物を室温にて２時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した後、ジクロロメタンおよび１Ｎ水酸化ナトリウムで分液した。有機層を１Ｎ塩酸でｐＨ１０に酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して１−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）ブタン−２−オールを＞９９％収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 3.78s, 3H), 3.72, 3.68 (ABq, 2H, J = 12.4 Hz) 3.56 -3.50 (m, 1H), 2.71 (dd, 1H, J = 12.3 Hz, 2.8 Hz), 2.49 (dd, 1H, J = 12.3 Hz, 9.6 Hz), 1.46-1.38 (m, 2H), 0.92t, 3H, J = 7. 4 Hz).  MS [EI+] 210 (M+H)+.
【０１７５】
工程Ｂ
５−エチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−［１，２，３］オキサチアゾリジン２−オキシド
【化６２】
2006520755.tif 000084
塩化チオニル２１．１ｍＬ（０．２９ｍｏｌ）を１−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）ブタン−２−オール３２．７５ｇ（０．１６ｍｏｌ）およびトリエチルアミン８１．８ｍＬ（０．５９ｍｏｌ）の−７８℃乾燥ジクロロメタン溶液に滴加した。得られた混合物を−７８℃にて４０分間撹拌した後、０℃まで５時間昇温させた。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。溶離液として１１％アセトン／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、５−エチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−［１，２，３］オキサチアゾリジン２−オキシド１５．３５ｇ（３９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.28 (dd, 2H, J = 8.5 Hz, 4.5 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.02-4.96 (m, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 4.24, 4.22 (ABq, 2H, J = 5.9 Hz 異性体1), 3.91, 3.79 (ABq, 2H, J = 13.3 Hz 異性体2), 3.79 s, 3H), 3.41, 3.39 (ABq, 1H, J = 6.1 Hz 異性体1) 3.29, 3.27 (ABq, 1H, J = 6.1 Hz 異性体2) 3.12, 3.10 (ABq, 1H, J = 9.6 Hz 異性体1) 2.92, 2.90 (ABq, 1H, J = 9.6 Hz 異性体2) 1.98-1.77 (m, 2H 異性体1), 1.76-1.57 (m, 2H 異性体2), 1.00t, 3H, J = 7.5 Hz, 0.94t, 3H, J = 7.5Hz. 33%アセトン／ヘキサン中Rf =0.31
【０１７６】
工程Ｃ
５−エチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−［１，２，３］オキサチアゾリジン２，２−ジオキシド
【化６３】
2006520755.tif 000085
塩化ルテニウム（ＩＩＩ）０．２７ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）を５−エチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−［１，２，３］オキサチアゾリジン２−オキシド１５．３５ｇ（６０．１ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム２５．７ｇ（０．１２ｍｏｌ）、四塩化炭素１５０ｍＬ、アセトニトリル１５０ｍＬおよび水１８０ｍＬの二相溶液に加えた。得られた混合物を室温にて３時間撹拌した後、セライトパッドに通してろ過した。ろ液をジクロロメタンで希釈し、チオ硫酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。溶離液として１１％アセトン／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、５−エチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−［１，２，３］オキサチアゾリジン２，２−ジオキシド１４．３３ｇ（８８％）を得た。この物質をキラルＨＰＬＣ（Chiralpak OJ 4.6 x 150 mm, 30/70 アルコール/ヘプタン, 0.6 mL/分, 240 nm UV設定）を用いて分割し、鏡像異性体を得た：  異性体１（＞98% ee, R）および異性体２（＞98% ee S）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.69-4.62 (m, 1H), 4.23, 4.03 (ABq, 2H, J = 13.4 Hz), 3.80s, 3H), 3.35 (dd, 1H, J = 9.5 Hz, 6.2 Hz) 3.03 (dd, 1H, J = 9.5 Hz, 8.2 Hz) 1.92-1.81 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 0.98t, 3H, J = 7.5 Hz).  33%アセトン／ヘキサン中Rf = 0.31
【０１７７】
工程Ｄ
（４−｛１−［（４−メトキシ−ベンジルアミノ）メチル］プロピルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル
【化６４】
2006520755.tif 000086
（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル６．６６ｇ（２９．４３ｍｍｏｌ）の０℃ジメチルホルムアミド１０ｍＬ溶液を水素化ナトリウム１．１８ｇ（２９．４３ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を０℃にて１５分間撹拌しながら窒素を流した。ジメチルホルムアミド１０ｍＬ中の５−エチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−［１，２，３］オキサチアゾリジン２，２−ジオキシド５．３２ｇ（１９．６２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃にて４時間加熱した。反応混合物を常温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ塩酸で撹拌した。８時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７まで塩基性化した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、トリフルオロ酢酸４．４ｍＬ（５８．８６ｍｍｏｌ）で処理し、減圧濃縮して標記化合物１５．６ｇ（８４％）をＴＦＡ塩として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.85 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 4.55 (s, 2H), 4.20 (p, 2H, J = 7.0 Hz), 4.20-4.06 (m, 2H), 3.74 (s, 3H0, 3.09-3.02 (m, 2H), 2.86-2.74 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.42 (p, 2H, J = 7.0 Hz), 1.22 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.95 (t, 3H, J = 7.0 Hz).  MS [EI+] 418 (M+H)+.
【０１７８】
工程Ｅ
（４−｛１−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）メチル］プロピルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル
【化６５】
2006520755.tif 000087
（４−｛１−［（４−メトキシ−ベンジルアミノ）メチル］プロピルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル９．４３ｇ（１８．９７ｍｍｏｌ）の０℃ジクロロメタン２００ｍＬ溶液をトリエチルアミン２１．２ｍＬ（１５１．７６ｍｍｏｌ）で処理した。スルホニルクロリド６．９３ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）をすべて固体として一度に加え、反応混合物を常温まで１．５時間昇温させた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。１１％アセトン／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の物質を精製し、標記化合物４．７６ｇ（４５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, 2H, J = 1.7 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, 1.7 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, 2.1 Hz), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.03 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.62 (s, 2H), 4.86, 4.08 (ABq, 2H, J = 14.6 Hz), 4.27, 4.23 (ABq, 2H, J = 6.9 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.45, 3.43 (ABq, 1H, J = 10.4 Hz), 3.17, 3.13 (ABq, 1H, J = 5.0 Hz), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.39 (t, 2H, J = 5.0 hz), 1.28 (td, 3H, J = 7.3 Hz, 2.3 Hz), 0.86 (t, 3H, J = 7.3 Hz).  33%アセトン／ヘキサン中Rf = 0.32
【０１７９】
工程Ｆ
［４−（１−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロピルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸エチルエステル
【化６６】
2006520755.tif 000088
トリフルオロ酢酸７０ｍＬ（１ｍｍｏｌ）を（４−｛１−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）メチル］プロピルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステルおよびトリエチルシラン２３ｍＬ（１４４ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。得られた溶液を常温にて１時間撹拌した後、減圧濃縮した。反応残渣をジエチルエーテルで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。33%アセトン／ヘキサン中Rf=0.27
【０１８０】
１−ヨードプロパン２．１ｍＬ（２１．８ｍｍｏｌ）を粗製の（４−｛１−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）メチル］プロピルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステルおよび炭酸セシウム７．０３ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１００ｍＬ懸濁液に加えた。得られた混合物を５０℃まで２時間加熱した後、常温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を１Ｎ塩酸、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製の物質をアセトンおよびヘキサンを用いてトリチュレーションすることにより精製し、標記化合物２．１６ｇ（５３％）を得た。33%アセトン／ヘキサン中Rf=0.34
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.77 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 2.2 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 2.9 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 4.62 (s, 2H), 4.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.38 (dd, 1H, J = 14.4 Hz, 9.4 Hz), 3.24 (dd, 1H, J = 14.4 Hz, 5.8 Hz), 3.20-3.06 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.52-1.35 (m, 3H), 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.09 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.81 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
【０１８１】
工程Ｇ
［４−（１−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロピルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸
［４−（１−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロピルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸エチルエステル２．１６ｇ（３．７９ｍｍｏｌ）および５Ｎ水酸化ナトリウム２ｍＬのエタノール２０ｍＬ溶液を窒素雰囲気下０．５時間還流し、常温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して標記化合物２．０８ｇ（９９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 8.8 Hz, 1.5 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.22 (s, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.61 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.29 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 4.68 (s, 2H), 3.39 (dd, 1H, J = 13.9 hz, 8.8 Hz), 3.25 (dd, 1H, J = 15.4 Hz, 4.4 Hz), 3.20-3.07 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.53-1.35 (m, 3H), 1.09 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 0.81 (t, 3H, J = 7.3 Hz).  HRMS (ES+) m/z C25H31NO5S3Clとして精密質量の計算値556.1053, 実測値556.1038.
【０１８２】
実施例２１
（Ｒ）−［２−メチル−４−（１−｛［プロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）アミノ］メチル｝プロピルスルファニル）フェノキシ］酢酸
【化６７】
2006520755.tif 000089
工程Ａ
Ｎ−（２−ヒドロキシ−ブチル）−Ｎ−プロピル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【化６８】
2006520755.tif 000090
１−アミノ−２−ブタノール３．５７ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン７．３８ｇ（７２．９ｍｍｏｌ）の０℃ジクロロメタン１００ｍＬ溶液を４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド９．５０ｇ（３６．５ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温まで昇温させ、窒素雰囲気下１時間撹拌した。反応を１Ｎ塩酸７５ｍＬで停止させ、さらにジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去し、粗製のＮ−（２−ヒドロキシ−ブチル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド１１．８６ｇ（１００％）を得、これを精製せずに用いた。
【０１８３】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−ブチル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド１１．８６ｇ（３６．５ｍｍｏｌと仮定）およびヨードプロパン８．０５ｇ（４７．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ９０ｍＬ溶液を炭酸セシウム１５．４４ｇ（４７．４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を窒素雰囲気下、室温にて１７時間撹拌した。ジエチルエーテルを用いて反応混合物をろ過し、固体をすすぎ、ろ液を１Ｎ塩酸１００ｍＬで酸性化した。ろ液をさらにジエチルエーテルで希釈した後、水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得、これをシリカゲル上に吸着した後、５／１ヘキサン／アセトンを用いてカラム精製し、１１．２５ｇ（８７％）を得た。
Rf = 0.40 (1/1 ヘキサン/アセトン).  MS (ES+) m/z mass C14H20O4F3NSとして計算値355, 実測値356 (M+1, 100%).
【０１８４】
工程Ｂ
Ｎ−（２−ブロモ−ブチル）−Ｎ−プロピル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【化６９】
2006520755.tif 000091
Ｎ−（２−ヒドロキシ−ブチル）−Ｎ−プロピル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド１１．２３ｇ（３１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１００ｍＬ溶液を四臭化炭素１５．７２（４７．４ｍｍｏｌ）、次いでトリフェニルホスフィン１２．４３ｇ（４７．４ｍｍｏｌ）で処理した。ＴＬＣ（2/1 ヘキサン/アセトン）により反応が完了するまで、反応物を窒素雰囲気下、室温にて撹拌した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を得、これをジエチルエーテル中にトリチュレーションし、トリフェニルホスフィンオキシドのほとんどをろ過して除去した。溶媒を減圧留去して粗生成物を得、これをシリカゲル上に吸着させた後、10/1 ヘキサン/アセトンを用いてカラム精製し、１２．３ｇ（９０％）を得た。
Rf = 0.41 (2/1 ヘキサン/アセトン).
【０１８５】
工程Ｃ
（Ｒ）−［２−メチル−４−（１−｛［プロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）アミノ］メチル｝プロピルスルファニル）フェノキシ］酢酸エチルエステル
【化７０】
2006520755.tif 000092
カラム精製した（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル１．５０ｇ（６．６２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ３０ｍＬ溶液を窒素でパージした後、３２５メッシュ炭酸カリウム１．３７ｇ（９．９１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をさらに５分間パージした。（Ｓ）−Ｎ−（２−ブロモ−ブチル）−Ｎ−プロピル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド３．４５ｇ（８．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１５ｍＬ溶液を反応物に滴加し、これを窒素雰囲気下、室温にて５時間撹拌した。反応物を１Ｎ塩酸２０ｍＬで酸性化し、ジエチルエーテルで希釈した後、水で２回抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去し、粗生成物を得、これをシリカゲル上に吸着させた後、8/1 ヘキサン/ＥｔＯＡｃを用いてカラム精製し、ラセミ体３．１ｇ（７３％）を得た。分取用キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD 8 x 34 cm, 95/5 ヘプタン/エタノール, 375 ml/分, 230 nm UV設定）を用い、この物質を分割し、鏡像異性体（異性体１, 99.3% ee, Rおよび異性体２, 97.1% ee S）を得た。
Rf 異性体1/異性体2 = 0.42 (2/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C25H32O6F3NS2として計算値563, 実測値564 (M + 1, 100%).
【０１８６】
工程Ｄ
（Ｒ）−［２−メチル−４−（１−｛［プロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）アミノ］メチル｝プロピルスルファニル）フェノキシ］酢酸
（Ｒ）−［２−メチル−４−（１−｛［プロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）アミノ］メチル｝プロピルスルファニル）フェノキシ］酢酸エチルエステル１．４０ｇ（２．４８ｍｍｏｌ）のエタノール４０ｍＬ溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム５ｍＬで処理し、鹸化が完了するまで室温にて撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を得、これを１Ｎ塩酸で酸性化した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して１．３１ｇ（９８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3; HRMS (ES+) m/z C23H28O6F3NS2Naとして精密質量の計算値558.1200, 実測値558.1208.
【０１８７】
実施例２２
（Ｒ）−（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化７１】
2006520755.tif 000093
工程Ａ
（Ｓ）−５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）プロピル−アミド
【化７２】
2006520755.tif 000094
（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノール１．７６ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４．３２ｇ（４２．７ｍｍｏｌ）の０℃ジクロロメタン１００ｍＬ溶液を５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド６．０ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温まで昇温させ、窒素雰囲気下１時間撹拌した。反応を１Ｎ塩酸５０ｍＬで停止させ、さらにジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、粗製の５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）アミド６．８６ｇ（１００％）を得、これを精製せずに用いた。
【０１８８】
（Ｓ）−５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）アミド６．８６ｇ（２１．３ｍｍｏｌと仮定）およびヨードプロパン４．７２ｇ（２７．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ９０ｍＬ溶液を炭酸セシウム９．０４ｇ（２７．７ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を窒素雰囲気下、室温にて１７時間撹拌した。ジエチルエーテルを用いて反応混合物をろ過し、固体をすすぎ、ろ液を１Ｎ塩酸５０ｍＬで酸性化した。ろ液をさらにジエチルエーテルで希釈した後、水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去し、粗生成物を得、これをシリカゲル上に吸着させた後、5/1 ヘキサン/アセトンを用いてカラム精製し、７．１０ｇ（９２％）を得た。
Rf = 0.44 (1/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C15H20O3NS2Clとして計算値361, 実測値362および364 (M + 1およびM + 3, 100%).
【０１８９】
工程Ｂ
（Ｓ）−メタンスルホン酸２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルエステル
【化７３】
2006520755.tif 000095
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）プロピル−アミド７．１０ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３．０ｇ（２９．６ｍｍｏｌ）の０℃ジクロロメタン１００ｍＬ溶液をメタンスルホニルクロリド２．６９ｇ（２３．５ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を窒素雰囲気下０℃にて２時間撹拌した。反応を１Ｎ塩酸４０ｍＬで停止させ、さらにジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去し、９．２７ｇ（１００％）を得、これを精製せずに用いた。
Rf = 0.44 (1/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C16H22O5NS3Clとして計算値439, 実測値440および442 (M +1およびM + 3, 100%).
【０１９０】
工程Ｃ
（Ｒ）−（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル
【化７４】
2006520755.tif 000096
カラム精製した（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル０．２０５ｇ（０．９０６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ４０ｍＬ溶液を窒素でパージした後、３２５メッシュ炭酸カリウム０．１８８ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をさらに５分間窒素でパージした。（Ｓ）−メタンスルホン酸２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルエステル０．４７８ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍＬ溶液を反応物に滴加し、これを窒素雰囲気下、室温にて１７時間撹拌した。反応物を１Ｎ塩酸２０ｍＬで酸性化し、ジエチルエーテルで希釈した後、水で２回抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、粗生成物を得、これをシリカゲル上に吸着させた後、6/1 ヘキサン/ＥｔＯＡｃを用いてカラム精製し、０．２８４ｇ（５５％）を得た。
Rf = 0.38 (2/1 ヘキサン/ＥｔＯＡｃ).  1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C26H32O5NClS2として計算値569, 実測値570および572 (M + 1およびM + 3, 100%).
【０１９１】
工程Ｄ
（Ｒ）−（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
（Ｒ）−（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル０．２８４ｇ（０．４９８ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍＬ溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム１ｍＬで処理し、鹸化が完了するまで室温にて撹拌した。溶媒を減圧留去して、残渣を得、これを１Ｎ塩酸で酸性化した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去し、０．２８１ｇ（１００％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C24H28O5NClS2として精密質量の計算値541, 実測値542および544 (M + 1およびM + 3, 100%).
【０１９２】
実施例２３
（Ｒ）および（Ｓ）−（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化７５】
2006520755.tif 000097
ラセミ体（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステルを実施例２２記載のように製造した後、分取用キラルＨＰＬＣ（Chiralcel OD 8 x 34 cm, 90/10 ヘプタン/IPA, 370 ml/分, 250 nm UV設定）を用いて分割し、鏡像異性体（0.155 g, 異性体1, 100% ee, Rおよび0.176 g, 異性体2, 100% ee, S）を得た。これらのエステルは実施例２２工程Ｄ記載のように鹸化し、0.136 g (93%, 鏡像異性体1）および0.153 g (92%, 鏡像異性体2）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C24H28O5NClS3Naとして精密質量の計算値564.0716, 実測値564.0718.
【０１９３】
実施例２４
（２−メチル−４−｛２−［（３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化７６】
2006520755.tif 000098
工程Ａ
（２−ヒドロキシ−エチル）プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７７】
2006520755.tif 000099
２−プロピルアミノ−エタノール３．００ｇ（２９．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３．０９ｇ（３０．５ｍｍｏｌ）の０℃乾燥ＴＨＦ６０ｍＬ溶液をジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート６．６６ｇ（３０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍＬ溶液で滴下処理した。反応物を撹拌し、窒素雰囲気下、室温まで１．５時間昇温させた。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、粗生成物６．１１ｇ（１００％）を得、これを精製せずに用いた。
Rf = 0.46 (1/1 ヘキサン/アセトン, CAM染色).  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.75-3.71 (m, 2H), 3.41-3.37 (m, 2H), 3.18 (bt, 2H, J = 6.85 Hz), 1.59-1.50 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.875 (t, 3H, J = 7.33 Hz).
【０１９４】
工程Ｂ
メタンスルホン酸２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピル−アミノ）エチルエステル
【化７８】
2006520755.tif 000100
（２−ヒドロキシ−エチル）プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．０ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．４０ｇ（２３．７ｍｍｏｌ）の０℃ジクロロメタン３０ｍＬ溶液をメタンスルホニルクロリド２．２２ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を窒素雰囲気下０℃にて１．５時間撹拌した。反応を１Ｎ塩酸４０ｍＬで停止させ、さらにジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去して、４．１１ｇ（９９％）を得、これを精製せずに用いた。
Rf = 0.58 (1/1 ヘキサン/アセトン, CAM染色).  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.34-3.30 (m, 2H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.24-3.13 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.72-1.51 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.875 (t, 3H, J = 7.58 Hz).
【０１９５】
工程Ｃ
（｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピル−アミノ）エチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝酢酸エチルエステル
【化７９】
2006520755.tif 000101
粗製の（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル３．９５ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ３５ｍＬ溶液を窒素でパージした後、炭酸セシウム７．１２ｇ（２１．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をさらに５分間窒素でパージした。メタンスルホン酸２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピル−アミノ）エチルエステル４．１０ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ溶液を反応物に滴加し、これを５０℃まで加熱し、窒素雰囲気下１７時間撹拌した。反応物を冷却し、ジエチルエーテルを用いてろ過し、固体をすすいだ。ろ液を１Ｎ塩酸１５ｍＬで酸性化し、ジエチルエーテルで希釈した後、水で２回抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去し、粗生成物を得、これをシリカゲル上に吸着させた後、6/1 ヘキサン/アセトンを用いてカラム精製し、３．２５ｇ（５４％）を得た。
Rf = 0.33 (2/1 ヘキサン/アセトン).
【０１９６】
工程Ｄ
１−（２−メチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−フェニル）エタノン
【化８０】
2006520755.tif 000102
２−フルオロ−５−トリフルオロメチルアセトフェノン３．０ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ２０ｍＬ溶液をナトリウムチオメトキシド１．２２ｇ（１７．４ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を窒素雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。反応を１Ｎ塩酸１０ｍＬで停止させ、ジエチルエーテルで希釈した後、水で２回抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去し、粗生成物を得、これをシリカゲル上に吸着させた後、5/1 ヘキサン/アセトンを用いてカラム精製し、２．８８ｇ（８５％）を得た。
Rf = 0.57 (1/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 8.31 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.80 Hz), 2.68 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
【０１９７】
工程Ｅ
３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
【化８１】
2006520755.tif 000103
１−（２−メチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−フェニル）エタノン２．０６ｇ（８．７９ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸７．３３ｇ（５２．８ｍｍｏｌ）の酢酸２０ｍＬ中の混合物を加熱還流し、窒素雰囲気下２０時間撹拌した。反応物を冷却し、水を加えてスラリーを形成させた。スラリーをろ過し、固体を水ですすいで４５℃にて真空オーブン中で乾燥させた後、標記化合物１．５９ｇ（６９％）を得た。
Rf = 0.18 (1/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3).  MS (ES-) m/z mass C11H7O2SF3として計算値260, 実測値259 (M - 1, 100%).
【０１９８】
工程Ｆ
３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン
【化８２】
2006520755.tif 000104
３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸０．８０ｇ（３．０７ｍｍｏｌ）および銅粉末０．１６４ｇ（２．５８ｍｍｏｌ）のキノリン１４ｍＬ中の混合物を２００℃油浴中に置き、窒素雰囲気下２０分間撹拌した。反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ハイフロ（hyflo）に通してろ過した。ろ液を１Ｎ塩酸１００ｍＬ、次いで水で２回抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、粗生成物を得、これを１００％ヘキサンを用いてカラム精製し、０．５７５ｇ（８６％）を得た。
Rf = 0.62 (2/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3).
【０１９９】
工程Ｇ
３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド
【化８３】
2006520755.tif 000105
３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン０．５５８ｇ（２．５８ｍｍｏｌ）の０℃ジクロロメタン４ｍＬ溶液をジクロロメタン４ｍＬ中クロロスルホン酸０．８９４ｇ（７．６７ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応物を室温まで昇温させ、窒素雰囲気下１．５時間撹拌した。反応物を氷水に注ぎ、混合物をジエチルエーテルで抽出した。水層をジクロロメタンで再抽出し、集めた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、０．２２ｇ（２７％）を灰色固体として得、これを精製せずに用いた。
Rf = 0.46 (2/1 ヘキサン/アセトン).
【０２００】
工程Ｈ
（２−メチル−４−｛２−［（３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸エチルエステル
【化８４】
2006520755.tif 000106
（｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピル−アミノ）エチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝酢酸エチルエステル０．１１ｇ（０．２６６ｍｍｏｌ）およびジメチルエチルシラン０．０７１ｇ（０．８０５ｍｍｏｌ）の０℃乾燥ジクロロメタン３ｍＬ溶液をトリフルオロ酢酸０．５ｍＬで処理し、室温まで昇温させ、窒素雰囲気下１．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、［２−メチル−４−（２−プロピルアミノ−エチルスルファニル）フェノキシ］酢酸エチルエステルのトリフルオロ酢酸塩を得、これを精製せずに用いた。
【０２０１】
［２−メチル−４−（２−プロピルアミノ−エチルスルファニル）フェノキシ］酢酸エチルエステル−ＴＦＡ塩をジクロロメタン５ｍＬに再溶解し、０℃まで冷却した。トリエチルアミン０．１６２ｇ（１．６０ｍｍｏｌ）を反応物に滴加した後、３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド０．０８４ｇ（０．２６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３ｍＬ溶液を加えた。反応物を室温まで昇温させ、窒素雰囲気下１時間撹拌した。反応物を１Ｎ塩酸１０ｍＬで酸性化し、ジクロロメタンで希釈した後、水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、粗生成物を得、これをシリカゲル上に吸着させた後、6/1 ヘキサン/アセトンを用いてカラム精製し、０．１１３ｇ（７２％）を得た。
Rf = 0.18 (2/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C26H30O5NS3F3として計算値589, 実測値590 (M + 1, 100%).
【０２０２】
工程Ｉ
（２−メチル−４−｛２−［（３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
（２−メチル−４−｛２−［（３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸エチルエステル０．１１３ｇ（０．１９２ｍｍｏｌ）の０℃ＴＨＦ６ｍＬ溶液を１Ｎ水酸化リチウム０．５７ｍＬで処理し、鹸化が完了するまで室温にて撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸で酸性化した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、０．０７９ｇ（７３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C24H26O5NS3F3として計算値561, 実測値562 (M + 1, 100%).
【０２０３】
実施例２５
（２−メチル−４−｛２−［プロピル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化８５】
2006520755.tif 000107
工程Ａ
（（２−メチル−４−｛２−［プロピル−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸エチルエステル
【化８６】
2006520755.tif 000108
実施例２４工程Ｈの手順を４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドで用い、０．１３２ｇ（８０％）を得た。
Rf = 0.34 (2/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C23H28O5NS2F3として計算値519, 実測値520 (M + 1, 100%).
【０２０４】
工程Ｂ
（２−メチル−４−｛２−［プロピル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
実施例２４工程Ｉの手順を（（２−メチル−４−｛２−［プロピル−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸エチルエステルで用い、標記化合物０．０９４ｇ（７６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C21H24O5NS2F3Naとして精密質量の計算値514.0946, 実測値514.0928.
【０２０５】
実施例２６
（（４−｛２−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化８７】
2006520755.tif 000109
実施例２５の手順を４−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドで用い、標記化合物０．８０ｇ（８９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C20H24O5NS2ClNaとして精密質量の計算値480.0682, 実測値480.0683.
【０２０６】
実施例２７
（４−｛２−［（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化８８】
2006520755.tif 000110
実施例２５の手順を４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドで用い、酸０．１０５ｇを得、これを分取用ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物０．０２７ｇ（２２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C21H27O6NS2として計算値453, 実測値454 (M+1, 100%).
【０２０７】
実施例２８
（２−メチル−４−｛２−［プロピル−（トルエン−４−スルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化８９】
2006520755.tif 000111
実施例２５の手順を４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドで用い、酸０．１３９ｇを得、これを分取用ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物０．０４０ｇ（３４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C21H27O5NS2として計算値437, 実測値438 (M+1, 100%).
【０２０８】
実施例２９
（４−｛２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化９０】
2006520755.tif 000112
実施例２５の手順を４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドで用い、酸０．１４６ｇを得、これを分取用ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物０．０４５ｇ（３８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C20H24O5NS2として計算値441, 実測値442 (M+1, 100%).
【０２０９】
実施例３０
（４−｛２−［（４−エチル−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化９１】
2006520755.tif 000113
実施例２５の手順を４−エチル−ベンゼンスルホニルクロリドで用い、酸０．０８６ｇを得、これを分取用ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物０．０５８ｇ（４８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C22H30O5NS2として計算値452.1565, 実測値452.179.
【０２１０】
実施例３１
（４−｛２−［（２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化９２】
2006520755.tif 000114
工程Ａ
２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド
【化９３】
2006520755.tif 000115
クロロスルホン酸８ｍＬを０℃まで冷却し、１−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン５．０ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を０℃にて１０分間撹拌した後、室温まで昇温させ、窒素雰囲気下１時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ後、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去して、２．６９ｇ（３８％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
Rf = 0.53 (2/1 ヘキサン/アセトン).
【０２１１】
工程Ｂ
（４−｛２−［（２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル
【化９４】
2006520755.tif 000116
実施例２４工程Ｈの手順を２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドで用い、標記化合物０．６５ｇ（８７％）を得た。
Rf = 0.31 (2/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C23H27O6NS2F3Brとして計算値613, 実測値614および616 (M + 1およびM + 3, 100%).
【０２１２】
工程Ｃ
（４−｛２−［（２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
（４−｛２−［（２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル０．０５６ｇ（０．０９１ｍｍｏｌ）のエタノール６ｍＬ溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム０．５ｍＬで処理し、室温にて３時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、残渣を得、これを１Ｎ塩酸１０ｍＬで酸性化し、酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去し、粗製の酸０．０７２ｇを得、これを分取用ＨＰＬＣにより精製し、０．０４２ｇ（７９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C21H24NO6S2F3Brとして精密質量の計算値586.0181, 実測値586.0164.
【０２１３】
実施例３２
（（２−メチル−４−｛２−［（２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化９５】
2006520755.tif 000117
工程Ａ
（２−メチル−４−｛２−［（２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸エチルエステル
【化９６】
2006520755.tif 000118
（４−｛２−［（２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル（実施例３１工程Ｂ）の化合物０．１００ｇ（０．１６３ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸０．０２９ｇ（０．４８４ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム０．０８７ｇ（０．５７３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン３ｍＬ中にて混合し、窒素でパージした。反応物を１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロメタン錯体０．０１８ｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）で処理し、油浴中８０℃にて窒素雰囲気下２時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を減圧留去して、粗生成物を得、これをシリカゲルに吸着させ、6/1 ヘキサン/アセトンを用いてカラム精製し、０．０８０ｇ（９１％）を得た。
Rf = 0.22 (2/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C24H30O6NS2F3として計算値549, 実測値550 (M + 1, 100%).
【０２１４】
工程Ｂ
（（２−メチル−４−｛２−［（２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
（２−メチル−４−｛２−［（２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸エチルエステル０．０８０ｇ（０．１５６ｍｍｏｌ）のエタノール６ｍＬ溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム０．５ｍＬで処理し、室温にて３時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、残渣を得、これを１Ｎ塩酸１０ｍＬで酸性化した後、酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、粗酸０．０５３ｇを得、これを分取用ＨＰＬＣにより精製し、０．０４８ｇ（６３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C22H27NO6S2F3として精密質量の計算値522.1232, 実測値522.1252.
【０２１５】
実施例３３
（４−｛２−［（２−ブチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化９７】
2006520755.tif 000119
（４−｛２−［（２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル（実施例３１工程Ｂ）の化合物０．１２６ｇ（０．２０５ｍｍｏｌ）、ブチルボロン酸０．０６３ｇ（０．６１８ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム０．１０９ｇ（０．７１８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン４ｍＬ中にて混合し、窒素でパージした。反応物を１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロメタン錯体０．０２３ｇ（０．０３１ｍｍｏｌ）で処理し、油浴中８０℃にて窒素雰囲気下４時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を減圧留去し、粗製の（４−｛２−［（２−ブチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル０．１７２ｇ（０．２０５ｍｍｏｌと仮定）を得、これをエタノール６ｍＬに溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム０．５ｍＬで処理した。反応混合物を室温にて３時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、残渣を得、これを１Ｎ塩酸１０ｍＬで酸性化した後、酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、粗製の酸０．１３３ｇを得、これを分取用ＨＰＬＣにより精製し、０．０１１ｇ（９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C25H32NO6S2F3として計算値563, 実測値564 (M + 1, 100%).
【０２１６】
実施例３４
［４−（２−クロロ−エチルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸エチルエステル
【化９８】
2006520755.tif 000120
粗製の（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル１．６４ｇ（７．２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ２０ｍＬ溶液を窒素でパージした後、３２５メッシュ炭酸カリウム１．５０ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をさらに５分間窒素でパージした。１−ブロモ−２−クロロエタン３．１１ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）を反応物に滴加し、これを窒素雰囲気下、室温にて１７時間撹拌した。反応物を１Ｎ塩酸２０ｍＬで酸性化し、ジエチルエーテルで希釈した後、水で２回抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、１．６０ｇ（７７％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
Rf = 0.60 (1/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C13H17O3ClSとして計算値288, 実測値289および291 (M + 1およびM + 3, 100%).
【０２１７】
実施例３５
（２−メチル−４−｛２−［（ナフタレン−１−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化９９】
2006520755.tif 000121
工程Ａ
ナフタレン−１−スルホン酸プロピルアミド
【化１００】
2006520755.tif 000122
プロピルアミン０．０５１ｇ（０．８６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１３４ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン６ｍＬ溶液をナフタレン−１−スルホニルクロリド０．１５０ｇ（０．６６０ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸４ｍＬで前処理したVarian Extube抽出カラム（ChemElut 1005）に通して重力ろ過した。抽出カラムをジクロロメタン（４Ｘ）で洗浄し、溶媒をろ液から減圧留去して０．１５７ｇ（９５％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
Rf = 0.47 (1/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C13H15O2NSとして計算値249, 実測値250 (M +1, 100%).
【０２１８】
工程Ｂ
（２−メチル−４−｛２−［（ナフタレン−１−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
［４−（２−クロロ−エチルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸エチルエステル０．０９７ｇ（０．３３４ｍｍｏｌ）、ナフタレン−１−スルホン酸プロピルアミド０．０８４ｇ（０．３３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．１４３ｇ（０．４３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ中の混合物を６０℃にて１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、５Ｎ水酸化ナトリウム１．５ｍＬで処理し、室温にて２時間撹拌した。反応物を１Ｎ塩酸２０ｍＬで酸性化し、ジエチルエーテルで希釈した後、水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、粗生成物０．２３７ｇを得、これを分取用ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物０．０１３ｇ（８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C24H28O5NS2として精密質量の計算値474.1409, 実測値474.1412.
【０２１９】
実施例３６
（４−｛２−［（５−クロロ−ナフタレン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１０１】
2006520755.tif 000123
工程Ａ
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸プロピルアミド
【化１０２】
2006520755.tif 000124
実施例３５工程Ａの手順を５−クロロ−ナフタレン−２−スルホニルクロリドで用い、０．１６０ｇ（９８％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
Rf = 0.53 (1/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C13H14O2NClSとして計算値283, 実測値284および286 (M + 1およびM + 3, 100%).
【０２２０】
工程Ｂ
（４−｛２−［（５−クロロ−ナフタレン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
実施例３５工程Ｂの手順を用い、標記化合物０．００９ｇ（７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C24H27O5NS2Clとして精密質量の計算値508.1019, 実測値508.1000.
【０２２１】
実施例３７
（２−メチル−４−｛２−［プロピル−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化１０３】
2006520755.tif 000125
工程Ａ
Ｎ−プロピル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【化１０４】
2006520755.tif 000126
実施例３５工程Ａの手順を４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドで用い、０．１５４ｇ（９４％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
Rf = 0.53 (1/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C10H12O3NSF3として計算値283, 実測値284 (M +1, 100%).
【０２２２】
工程Ｂ
（２−メチル−４−｛２−［プロピル−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
実施例３５工程Ｂの手順を用い、標記化合物０．００８ｇ（６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C21H25O6NS2F3として精密質量の計算値508.1075, 実測値508.1100.
【０２２３】
実施例３８
｛４−［２−（ベンゼンスルホニル−プロピル−アミノ）エチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝酢酸
【化１０５】
2006520755.tif 000127
工程Ａ
Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド
【化１０６】
2006520755.tif 000128
実施例３５工程Ａの手順をベンゼンスルホニルクロリドで用い、０．１６９ｇ（１００％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
Rf = 0.48 (1/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C9H13O2NSとして計算値199, 実測値200 (M +1, 100%).
【０２２４】
工程Ｂ
｛４−［２−（ベンゼンスルホニル−プロピル−アミノ）エチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝酢酸
実施例１５工程Ｂの手順を用い、標記化合物０．００８ｇ（４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C20H26O5NS2として精密質量の計算値424.1252, 実測値424.1241.
【０２２５】
実施例３９
（２−メチル−４−｛２−［プロピル−（トルエン−２−スルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化１０７】
2006520755.tif 000129
工程Ａ
２−メチル−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド
【化１０８】
2006520755.tif 000130
実施例３５工程Ａの手順を２−メチルベンゼンスルホニルクロリドで用い、０．１６７ｇ（１００％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
Rf = 0.48 (1/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C10H15O2NSとして計算値213, 実測値214 (M +1, 100%).
【０２２６】
工程Ｂ
（２−メチル−４−｛２−［プロピル−（トルエン−２−スルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
実施例３５工程Ｂの手順を用い、標記化合物０．０１１ｇ（６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C21H28O5NS2として精密質量の計算値438.1409, 実測値438.1427.
【０２２７】
実施例４０
（２−メチル−４−｛２−［プロピル−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化１０９】
2006520755.tif 000131
工程Ａ
Ｎ−プロピル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化１１０】
2006520755.tif 000132
実施例３５工程Ａの手順を２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドで用い、０．１６４ｇ（１００％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
Rf = 0.48 (1/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C10H12O2NSF3として計算値267, 実測値268 (M +1, 100%).
【０２２８】
工程Ｂ
（２−メチル−４−｛２−［プロピル−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
実施例３５工程Ｂの手順を用い、標記化合物０．０１０ｇ（９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C21H25O5NS2F3として精密質量の計算値492.1126, 実測値492.1146.
【０２２９】
実施例４１
（２−メチル−４−｛２−［プロピル−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化１１１】
2006520755.tif 000133
工程Ａ
２，４，６−トリイソプロピル−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド
【化１１２】
2006520755.tif 000134
実施例３５工程Ａの手順を２，４，６−トリイソプロピル−ベンゼンスルホニルクロリドで用い、０．１６１ｇ（１００％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
Rf = 0.63 (1/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C18H31O2NSとして計算値325, 実測値326 (M +1, 100%).
【０２３０】
工程Ｂ
（２−メチル−４−｛２−［プロピル−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
実施例３５工程Ｂの手順を用い、標記化合物０．００９ｇ（７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C29H44O5NS2として精密質量の計算値550.2661, 実測値550.2667.
【０２３１】
実施例４２
（２−メチル−４−｛２−［プロピル−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化１１３】
2006520755.tif 000135
工程Ａ
２，４，６−トリメチル−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド
【化１１４】
2006520755.tif 000136
実施例３５工程Ａの手順を２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルクロリドで用い、０．１６５ｇ（１００％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
Rf = 0.51 (1/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C12H19O2NSとして計算値241, 実測値242 (M +1, 100%).
【０２３２】
工程Ｂ
（２−メチル−４−｛２−［プロピル−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
実施例３５工程Ｂの手順を用い、標記化合物０．０１２ｇ（９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C23H32O5NS2として精密質量の計算値466.1722, 実測値466.1735.
【０２３３】
実施例４３
（２−メチル−４−｛２−［プロピル−（２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化１１５】
2006520755.tif 000137
工程Ａ
Ｎ−プロピル−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【化１１６】
2006520755.tif 000138
実施例３５工程Ａの手順を２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドで用い、０．１６３ｇ（１００％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
Rf = 0.51 (1/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C10H12O2NSF3として計算値283, 実測値284 (M +1, 100%).
【０２３４】
工程Ｂ
（２−メチル−４−｛２−［プロピル−（２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
実施例３５工程Ｂの手順を用い、標記化合物０．００８ｇ（７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C21H24O6NS2F3Naとして精密質量の計算値530.0895, 実測値530.0889.
【０２３５】
実施例４４
（４−｛２−［（５−クロロ−ナフタレン−１−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１１７】
2006520755.tif 000139
工程Ａ
５−クロロ−ナフタレン−１−スルホン酸プロピルアミド
【化１１８】
2006520755.tif 000140
実施例３５工程Ａの手順を５−クロロ−ナフタレン−１−スルホニルクロリドで用い、０．１６３ｇ（１００％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
Rf = 0.54 (1/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C13H14O2NSClとして計算値283, 実測値284および286 (M + 1およびM + 3, 100%).
【０２３６】
工程Ｂ
（４−｛２−［（５−クロロ−ナフタレン−１−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
実施例３５工程Ｂの手順を用い、標記化合物０．０１１ｇ（９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C24H27O5NS2Clとして精密質量の計算値508.1019, 実測値508.1021.
【０２３７】
実施例４５
（２−メチル−４−｛２−［（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化１１９】
2006520755.tif 000141
工程Ａ
４−ニトロ−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド
【化１２０】
2006520755.tif 000142
実施例３５工程Ａの手順を４−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリドで用い、０．１６５ｇ（１００％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
Rf = 0.49 (1/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES-) m/z mass C9H12O3N2Sとして計算値244, 実測値243 (M - 1, 100%).
【０２３８】
工程Ｂ
（２−メチル−４−｛２−［（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
実施例３５工程Ｂの手順を用い、標記化合物０．００８ｇ（６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C20H25O7N2S2として精密質量の計算値469.1103, 実測値469.1113.
【０２３９】
実施例４６
（４−｛２−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１２１】
2006520755.tif 000143
工程Ａ
２−クロロ−Ｎ−プロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化１２２】
2006520755.tif 000144
実施例３５工程Ａの手順を２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドで用い、０．１６２ｇ（９４％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
Rf = 0.53 (1/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C10H11O2NSClF3として計算値301, 実測値302および304 (M+1およびM+3, 100%).
【０２４０】
工程Ｂ
（４−｛２−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
実施例３５工程Ｂの手順を用い、標記化合物０．０１４ｇ（１２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C21H24O5NS2F3Clとして精密質量の計算値526.0737, 実測値526.0724.
【０２４１】
実施例４７
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１２３】
2006520755.tif 000145
工程Ａ
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸プロピルアミド
【化１２４】
2006520755.tif 000146
プロピルアミン０．３５ｇ（５．９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．０８ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）の０℃ジクロロメタン７５ｍＬ溶液を５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド１．５０ｇ（５．３３ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下、室温にて撹拌した。反応がＴＬＣ（1/1 ヘキサン/アセトン）により完了したとき、１Ｎ塩酸２１ｍＬで反応を停止させ、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、１．６１ｇ（９９％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
Rf = 0.53 (1/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C12H14O2NS2Clとして計算値303, 実測値304および306 (M + 1およびM + 3, 100%).
【０２４２】
工程Ｂ
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
［４−（２−クロロ−エチルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸エチルエステル０．１１６ｇ（０．４０１ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸プロピルアミド０．１２２ｇ（０．４０１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．１７０ｇ（０．５２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ６ｍＬ中の混合物を窒素雰囲気下、室温にて１７時間撹拌した。反応物を４０℃にて４時間加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物を５Ｎ水酸化ナトリウム１．５ｍＬで処理し、室温にて２時間撹拌した。反応物を１Ｎ塩酸２０ｍＬで酸性化し、ジエチルエーテルで希釈した後、水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、粗生成物０．２８２ｇを得、これを分取用ＨＰＬＣにより精製し、０．０１３ｇ（７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C23H26O5NClS3Naとして精密質量の計算値550.0559, 実測値550.0563.
【０２４３】
実施例４８
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）メチル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１２５】
2006520755.tif 000147
工程Ａ
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸メチルアミド
【化１２６】
2006520755.tif 000148
トリエチルアミン１．３８ｇ（７．１７ｍｍｏｌ）および５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド１．００ｇ（３．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍＬ溶液をメチルアミンの２Ｍ ＴＨＦ溶液２．６７ｍＬ（５．３５ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下、室温にて３０分間撹拌した。反応がＴＬＣ（1/1 ヘキサン/アセトン）により完了したとき、１Ｎ塩酸１４ｍＬで反応を停止させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、０．９７ｇ（９９％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
Rf = 0.47 (1/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES-) m/z mass C10H10O2NS2Clとして計算値275, 実測値274および276 (M-1およびM+1, 100%).
【０２４４】
工程Ｂ
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）メチル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
［４−（２−クロロ−エチルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸エチルエステル０．１１６ｇ（０．４０１ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸メチルアミド０．１１０ｇ（０．４０１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．１７０ｇ（０．５２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ６ｍＬ中の混合物を窒素雰囲気下、室温にて１７時間撹拌した。反応物を４０℃にてさらに４時間加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物を５Ｎ水酸化ナトリウム１．５ｍＬで処理し、室温にて２時間撹拌した。反応物を１Ｎ塩酸２０ｍＬで酸性化し、ジエチルエーテルで希釈した後、水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して粗生成物０．４５ｇを得、これを分取用ＨＰＬＣにより精製し、０．０２３ｇ（１２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C21H23O5NClS3として精密質量の計算値500.0427, 実測値500.0428.
【０２４５】
実施例４９
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−（３−メチル−ブチル）アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１２７】
2006520755.tif 000149
工程Ａ
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（３−メチル−ブチル）アミド
【化１２８】
2006520755.tif 000150
３−メチル−ブチルアミン０．１０２ｇ（１．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１１８ｇ（１．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍＬ溶液を５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド０．３００ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下、室温にて撹拌した。１Ｎ塩酸４ｍＬで前処理したVarian Extube抽出カラム（ChemElut 1005）に通して反応混合物を重力ろ過した。抽出カラムをジクロロメタン（４Ｘ）で洗浄し、溶媒を減圧留去して０．３２５ｇ（９２％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
Rf = 0.26 (2/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C14H18ClNO2S2として計算値331, 実測値332および334 (M + 1およびM + 3, 100%).
【０２４６】
工程Ｂ
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−（３−メチル−ブチル）アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
［４−（２−クロロ−エチルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸エチルエステル０．１６０ｇ（０．５５４ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（３−メチル−ブチル）アミド０．１８３ｇ（０．５５１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．２３４ｇ（０．７１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ７ｍＬ中の混合物を４５℃にて２２時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、５Ｎ水酸化ナトリウム１．５ｍＬで処理し、室温にて４時間撹拌した。反応物を１Ｎ塩酸２０ｍＬで酸性化し、ジエチルエーテルで希釈した後、水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、粗生成物０．７２ｇを得、これを分取用ＨＰＬＣにより精製し、０．０１８ｇ（６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C25H30O5NClS3Naとして精密質量の計算値578.0872, 実測値578.0900.
【０２４７】
実施例５０
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−（３，３−ジメチル−ブチル）アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１２９】
2006520755.tif 000151
工程Ａ
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（３，３−ジメチル−ブチル）アミド
【化１３０】
2006520755.tif 000152
実施例４９工程Ａの手順を３，３−ジメチル−ブチルアミンで用い、０．３５４ｇ（９６％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
Rf  = 0.24 (2/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C15H20ClNO2S2として計算値345, 実測値346および348 (M + 1およびM + 3, 100%).
【０２４８】
工程Ｂ
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−（３，３−ジメチル−ブチル）アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
実施例４９工程Ｂの手順を用い、粗生成物０．６２ｇを得、これを分取用ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物０．０３２ｇ（１６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C26H33O5NClS3として精密質量の計算値570.1209, 実測値570.1202.
【０２４９】
実施例５１
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）シクロプロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１３１】
2006520755.tif 000153
工程Ａ
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸シクロプロピルアミド
【化１３２】
2006520755.tif 000154
実施例４９工程Ａの手順をシクロプロピルアミンで用い、０．３２１ｇ（９９％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
Rf  = 0.16 (2/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C12H12ClNO2S2として計算値301, 実測値302および304 (M + 1およびM + 3, 100%).
【０２５０】
工程Ｂ
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）シクロプロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
実施例４９工程Ｂの手順を用い、粗生成物０．３８ｇを得、これを分取用ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物０．０２７ｇ（９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C23H24O5NClS3Naとして精密質量の計算値548.0403, 実測値548.0403.
【０２５１】
実施例５２
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−（１−エチル−プロピル）アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１３３】
2006520755.tif 000155
工程Ａ
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（１−エチル−プロピル）アミド
【化１３４】
2006520755.tif 000156
実施例４９工程Ａの手順を１−エチル−プロピルアミンで用い、０．３４３ｇ（９７％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
Rf  = 0.26 (2/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C14H18ClNO2S2として計算値331, 実測値332および334 (M + 1およびM + 3, 100%).
【０２５２】
工程Ｂ
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−（１−エチル−プロピル）アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
実施例４９工程Ｂの手順を用い、標記化合物０．００７ｇ（２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C25H30O5NClS3Naとして精密質量の計算値578.0872, 実測値578.0920.
【０２５３】
実施例５３
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）シクロブチル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１３５】
2006520755.tif 000157
工程Ａ
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸シクロブチルアミド
【化１３６】
2006520755.tif 000158
実施例４９工程Ａの手順をシクロブチルアミンで用い、０．３６５ｇ（１００％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
Rf = 0.20 (2/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C13H14ClNO2S2として計算値315, 実測値316および318 (M + 1およびM + 3, 100%).
【０２５４】
工程Ｂ
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）シクロブチル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
実施例４９工程Ｂの手順を用い、標記化合物０．０２４ｇ（８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C24H26O5NClS3Naとして精密質量の計算値562.0559, 実測値562.0535.
【０２５５】
実施例５４
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）シクロペンチル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１３７】
2006520755.tif 000159
工程Ａ
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸シクロペンチルアミド
【化１３８】
2006520755.tif 000160
実施例４９工程Ａの手順をシクロペンチルアミンで用い、０．４０３ｇ（１００％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
Rf = 0.20 (2/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C14H16ClNO2S2として計算値329, 実測値330および332 (M + 1およびM + 3, 100%).
【０２５６】
工程Ｂ
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）シクロペンチル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
実施例４９工程Ｂの手順を用い、標記化合物０．０１１ｇ（４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES-) m/z mass C25H28O5NClS3として計算値553, 実測値552および554 (M - 1およびM + 1, 100%).
【０２５７】
実施例５５
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）シクロプロピルメチル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１３９】
2006520755.tif 000161
工程Ａ
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸シクロプロピルメチル−アミド
【化１４０】
2006520755.tif 000162
実施例４９工程Ａの手順をシクロプロピルメチルアミンで用い、０．３３３ｇ（９９％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
Rf = 0.20 (2/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C13H14ClNO2S2として計算値315, 実測値316および318 (M+1およびM+3, 100%).
【０２５８】
工程Ｂ
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）シクロプロピルメチル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
実施例４９工程Ｂの手順を用いて粗生成物０．３３２ｇを得、これを分取用ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物０．０２０ｇ（７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C24H27O5NClS3として精密質量の計算値540.0740, 実測値540.0739.
【０２５９】
実施例５６
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）ペンチル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１４１】
2006520755.tif 000163
工程Ａ
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸ペンチルアミド
【化１４２】
2006520755.tif 000164
実施例４９工程Ａの手順をｎ−ペンチルアミンで用い、０．３７９ｇ（１００％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
Rf = 0.22 (2/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C14H18ClNO2S2として計算値331, 実測値332および334 (M + 1およびM + 3, 100%).
【０２６０】
工程Ｂ
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）ペンチル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
実施例４９工程Ｂの手順を用い、標記化合物０．０４５ｇ（１５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES-) m/z C25H28O5NClS3として精密質量の計算値555, 実測値554および556 (M - 1およびM + 1, 100%).
【０２６１】
実施例５７
（４−｛２−［ブチル−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１４３】
2006520755.tif 000165
工程Ａ
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸ブチルアミド
【化１４４】
2006520755.tif 000166
実施例４９工程Ａの手順をｎ−ブチルアミンで用い、０．３５２ｇ（１００％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
Rf = 0.24 (2/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C13H16ClNO2S2として計算値317, 実測値318および320 (M + 1およびM + 3, 100%).
【０２６２】
工程Ｂ
（４−｛２−［ブチル−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
実施例４９工程Ｂの手順を用い、標記化合物０．０３０ｇ（１０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C24H28O5NClS3Naとして精密質量の計算値564.0716, 実測値564.0740.
【０２６３】
実施例５８
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−（２−ジメチルアミノ−エチル）アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸；  トリフルオロ酢酸
【化１４５】
2006520755.tif 000167
工程Ａ
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）アミド
【化１４６】
2006520755.tif 000168
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン０．０８６ｇ（０．９７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１３４ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）の０℃ジクロロメタン１０ｍＬ溶液を５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド０．２５０ｇ（０．８８９ｍｍｏｌ）で処理し、ＴＬＣ（2/1 ヘキサン/アセトン）により完了するまで、窒素雰囲気下、室温にて撹拌した。反応物を１Ｎ塩酸で中和し、水で希釈した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、０．２９０ｇ（９８％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
Rf = 0.05 (2/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C13H17ClN2O2S2として計算値332, 実測値333および335 (M + 1およびM + 3, 100%).
【０２６４】
工程Ｂ
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−（２−ジメチルアミノ−エチル）アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸；  トリフルオロ酢酸（2076995）：
実施例４９工程Ｂの手順を用い、標記化合物０．０３３ｇ（７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C24H29O5N2ClS3として計算値556 (free-base), 実測値557および559 (M + 1およびM +3, 100%).
【０２６５】
実施例５９
［４−（３−クロロ−プロピルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸エチルエステル
【化１４７】
2006520755.tif 000169
粗製の（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル５．２６ｇ（２３．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ５０ｍＬ溶液を窒素でパージした後、３２５メッシュ炭酸カリウム４．８２ｇ（３４．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をさらに５分間窒素でパージした。１−ブロモ−３−クロロプロパン１０．９８ｇ（６９．８ｍｍｏｌ）を反応物に滴加し、これを窒素雰囲気下、室温にて１７時間撹拌した。反応物をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を１Ｎ塩酸７０ｍＬで酸性化し、ジエチルエーテルで希釈した後、水（４Ｘ）で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、粗生成物を得、これを5/1 ヘキサン/アセトンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、５．７３ｇ（８２％）を得た。
Rf = 0.62 (1/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C14H19O3ClSとして計算値302, 実測値303および305 (M + 1およびM + 3, 100%).
【０２６６】
実施例６０
（４−｛３−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロピルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１４８】
2006520755.tif 000170
［４−（３−クロロ−プロピルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸エチルエステル０．１００ｇ（０．３３０ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸プロピルアミド０．１００ｇ（０．３２９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．１４０ｇ（０．４３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ７ｍＬ中の混合物を５５℃にて８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、１Ｎ塩酸１０ｍＬで酸性化した。混合物を水で希釈した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、粗生成物０．１８３ｇを得、これをＴＨＦ６ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化リチウム１．６ｍＬで処理した。反応混合物を室温にて４時間撹拌した。反応物を１Ｎ塩酸１０ｍＬで酸性化し、酢酸エチルで希釈した後、水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去し、粗生成物０．１６４ｇを得、これを分取用ＨＰＬＣにより精製し、０．０９５ｇ（５３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C24H28O5NClS3として計算値541, 実測値542および544 (M + 1およびM + 3, 100%).
【０２６７】
実施例６１
（２−メチル−４−｛３−［（ナフタレン−１−スルホニル）プロピル−アミノ］プロピルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化１４９】
2006520755.tif 000171
［４−（３−クロロ−プロピルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸エチルエステル０．１０８ｇ（０．３５７ｍｍｏｌ）、ナフタレン−１−スルホン酸プロピルアミド０．０８９ｇ（０．３５７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．１５１ｇ（０．４６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ６ｍＬ中の混合物を４５℃にて２１時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、５Ｎ水酸化ナトリウム１．５ｍＬで処理し、室温にて２時間撹拌した。反応物を１Ｎ塩酸２０ｍＬで酸性化し、ジエチルエーテルで希釈した後、水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、粗生成物０．３８９ｇを得、これを分取用ＨＰＬＣにより精製し、０．０７７ｇ（４４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C25H30O5NS2として精密質量の計算値488.1565, 実測値488.1559.
【０２６８】
実施例６２
（（４−｛３−［（５−クロロ−ナフタレン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロピルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１５０】
2006520755.tif 000172
実施例６１の手順を用い、標記化合物０．０７６ｇ（５４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C25H29O5NS2Clとして精密質量の計算値522.1176, 実測値522.1213.
【０２６９】
実施例６３
（２−メチル−４−｛３−［プロピル−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）アミノ］プロピルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化１５１】
2006520755.tif 000173
実施例６１の手順を用い、標記化合物０．０７７ｇ（５３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C22H27O6NS2F3として精密質量の計算値522.1232, 実測値522.1234.
【０２７０】
実施例６４
｛４−［３−（ベンゼンスルホニル−プロピル−アミノ）プロピルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝酢酸
【化１５２】
2006520755.tif 000174
実施例６１の手順を用い、標記化合物０．１４７ｇ（６５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C21H28O5NS2として精密質量の計算値438.1409, 実測値438.1404.
【０２７１】
実施例６５
（２−メチル−４−｛３−［プロピル−（トルエン−２−スルホニル）アミノ］プロピルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化１５３】
2006520755.tif 000175
実施例６１の手順を用い、標記化合物０．１２６ｇ（６７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C22H30O5NS2として精密質量の計算値452.1565, 実測値452.1600.
【０２７２】
実施例６６
（２−メチル−４−｛３−［プロピル−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）アミノ］プロピルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化１５４】
2006520755.tif 000176
実施例６１の手順を用い、標記化合物０．０７０ｇ（３５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C22H27O5NS2F3として精密質量の計算値506.1283, 実測値506.1288.
【０２７３】
実施例６７
（２−メチル−４−｛３−［プロピル−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル）アミノ］プロピルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化１５５】
2006520755.tif 000177
実施例６１の手順を用い、標記化合物０．０９６ｇ（５５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C30H46O5NS2として精密質量の計算値564.2817, 実測値564.2922.
【０２７４】
実施例６８
（２−メチル−４−｛３−［プロピル−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）アミノ］プロピルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化１５６】
2006520755.tif 000178
実施例６１の手順を用い、標記化合物０．１１１ｇ（４８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C24H34O5NS2として精密質量の計算値480.1878, 実測値480.1887.
【０２７５】
実施例６９
（２−メチル−４−｛３−［プロピル−（２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）アミノ］プロピルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化１５７】
2006520755.tif 000179
実施例６１の手順を用い、標記化合物０．１０６ｇ（５６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C22H27O6NS2F3として精密質量の計算値522.1232, 実測値522.1260.
【０２７６】
実施例７０
（４−｛３−［（５−クロロ−ナフタレン−１−スルホニル）プロピル−アミノ］プロピルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１５８】
2006520755.tif 000180
実施例６１の手順を用い、標記化合物０．１０３ｇ（５６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C25H29O5NS2Clとして精密質量の計算値522.1176, 実測値522.1155.
【０２７７】
実施例７１
（２−メチル−４−｛３−［（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］プロピルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化１５９】
2006520755.tif 000181
実施例６１の手順を用い、標記化合物０．０８８ｇ（３９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C21H26O7N2S2Naとして精密質量の計算値505.1079, 実測値505.1090.
【０２７８】
実施例７２
（（４−｛３−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］プロピルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１６０】
2006520755.tif 000182
実施例６１の手順を用い、標記化合物０．０５３ｇ（３４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C22H26O5N2S2F3Naとして精密質量の計算値562.0712, 実測値562.0704.
【０２７９】
実施例７３
（４−｛４−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］ブチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１６１】
2006520755.tif 000183
工程Ａ
［４−（４−クロロ−ブチルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸エチルエステル
【化１６２】
2006520755.tif 000184
粗製の（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル１．４０ｇ（６．２１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ１５ｍＬ溶液を窒素でパージした後、３２５メッシュ炭酸カリウム１．２９ｇ（９．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をさらに５分間窒素でパージした。１−ブロモ−４−クロロブタン３．１２ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）を反応物に滴加し、これを窒素雰囲気下、室温にて１７時間撹拌した。反応物を１Ｎ塩酸２０ｍＬで酸性化し、ジエチルエーテルで希釈した後、水で４回抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、粗生成物を得、これを10/1 ヘキサン/アセトンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．１４ｇ（５８％）を得た。
Rf = 0.31 (2/1 ヘキサン/アセトン).  1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C15H21O3ClSとして計算値316, 実測値317および319 (M + 1およびM + 3, 100%).
【０２８０】
工程Ｂ
（４−｛４−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］ブチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
［４−（４−クロロ−ブチルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸エチルエステル０．１０２ｇ（０．３２２ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸プロピルアミド０．０９８ｇ（０．３２２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．１３６ｇ（０．４１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ７ｍＬ中の混合物を５０℃にて２２時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、５Ｎ水酸化ナトリウム１．５ｍＬで処理し、室温にて４時間撹拌した。反応物を１Ｎ塩酸２０ｍＬで酸性化し、ジエチルエーテルで希釈した後、水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、粗生成物０．４６４ｇを得、これを分取用ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物０．０６８ｇ（３８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C25H30O5NClS3として計算値555, 実測値556および558 (M + 1およびM + 3, 100%).
【０２８１】
実施例７４
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１６３】
2006520755.tif 000185
工程Ａ
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）プロピル−アミド
【化１６４】
2006520755.tif 000186
２−（プロピルアミノ）エタノール０．６０５ｇ（５．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．０８ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）の０℃ジクロロメタン２５ｍＬ溶液を５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド１．５０ｇ（５．３３ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温まで昇温させ、窒素雰囲気下２時間撹拌した。１Ｎ塩酸２０ｍＬで反応を停止させ、さらにジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、標記化合物１．８２ｇ（９８％）を得た。
Rf = 0.38 (1/1 ヘキサン/アセトン).  MS (ES+) m/z mass C14H18O3NS2Clとして計算値347, 実測値348および350 (M + 1およびM + 3, 100%).
【０２８２】
工程Ｂ
トルエン−４−スルホン酸２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルエステル
【化１６５】
2006520755.tif 000187
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）プロピル−アミド１．８２ｇ（５．２３ｍｍｏｌ）、ピリジン１．６６ｇ（２０．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．１９ｇ（１．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５０ｍＬ溶液をｐ−トルエンスルホン酸無水物３．４２ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）で処理し、ＴＬＣ（2/1 ヘキサン/アセトン）により完了するまで、反応物を窒素雰囲気下、室温にて撹拌した。１Ｎ塩酸３０ｍＬで反応を停止させ、さらにジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、粗生成物を得、これをシリカゲル上に吸着させ、9/1〜4/1 ヘキサン/アセトンの濃度勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物２．７６ｇ（１００％）を得た。
Rf = 0.35 (2/1 ヘキサン/アセトン).  MS (ES+) m/z mass C21H24O5NS3Clとして計算値501, 実測値502および504 (M + 1およびM + 3, 100%).
【０２８３】
工程Ｃ
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル０．０６０ｇ（０．３０６ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルエステル０．１５３ｇ（０．３０５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．１４９ｇ（０．４５７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ７ｍＬ中の混合物を窒素雰囲気下５０℃にて１７時間撹拌した。反応物を冷却した後、５Ｎ水酸化ナトリウム２ｍＬで処理し、室温にて４時間撹拌した。１Ｎ塩酸２５ｍＬで反応を停止させ、ジエチルエーテルで希釈した後、水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、粗生成物０．４４７ｇを得、これを分取用ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物０．０８７ｇ（５５％）を得た。
HRMS (ES+) m/z C23H27O6NClS2として精密質量の計算値512.0968, 実測値512.0972.
【０２８４】
実施例７５
３−（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化１６６】
2006520755.tif 000188
３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル０．０５２ｇ（０．２６８ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルエステル０．１３４ｇ（０．２６７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．１３１ｇ（０．４０２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ７ｍＬ中の混合物を窒素雰囲気下５０℃にて１７時間撹拌した。反応物を冷却した後、５Ｎ水酸化ナトリウム２ｍＬで処理し、室温にて４時間撹拌した。１Ｎ塩酸２５ｍＬで反応を停止させ、ジエチルエーテルで希釈した後、水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、粗生成物０．５４８ｇを得、これを分取用ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物０．０７５ｇ（５５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); HRMS (ES+) m/z C24H28O5NClS2Naとして精密質量の計算値532.0995, 実測値532.1003.
【０２８５】
実施例７６
（４−｛２−［（ビフェニル−４−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１６７】
2006520755.tif 000189
工程Ａ
ビフェニル−４−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）プロピル−アミド
【化１６８】
2006520755.tif 000190
実施例７４工程Ａの手順をビフェニル−４−スルホニルクロリドで用い、標記化合物３．３４ｇ（８８％）を得た。
Rf = 0.38 (1/1 ヘキサン/アセトン).  MS (ES+) m/z mass C17H21O3NSとして計算値319, 実測値320 (M+1, 100%).
【０２８６】
工程Ｂ
トルエン−４−スルホン酸２−［（ビフェニル−４−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルエステル
【化１６９】
2006520755.tif 000191
実施例７４工程Ｂの手順をビフェニル−４−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）プロピル−アミドで用い、標記化合物２．２３ｇ（４５％）を得た。
Rf = 0.46 (1/1 ヘキサン/アセトン).  MS (ES+) m/z mass C24H27O5NS2として計算値473, 実測値474 (M + 1, 100%).
【０２８７】
工程Ｃ
（４−｛２−［（ビフェニル−４−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル
【化１７０】
2006520755.tif 000192
（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル０．５１ｇ（２．２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ８ｍＬ溶液を窒素でパージした後、炭酸セシウム０．８０ｇ（２．４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をさらに５分間窒素でパージした。トルエン−４−スルホン酸２−［（ビフェニル−４−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルエステル０．５３ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）を反応物に加え、これを５０℃まで加熱し、窒素雰囲気下１７時間撹拌した。反応物を冷却し、１Ｎ塩酸２０ｍＬで酸性化し、ジエチルエーテルで希釈した後、水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、粗生成物を得、これをシリカゲル上に吸着させた後、6/1 ヘキサン/酢酸エチルを用いてカラム精製し、標記化合物０．４１４ｇ（７０％）を得た。
Rf = 0.24 (2/1 ヘキサン/酢酸エチル).  MS (ES+) m/z mass C28H33O5NS2として計算値527, 実測値528 (M + 1, 100%).
【０２８８】
工程Ｄ
（４−｛２−［（ビフェニル−４−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
（４−｛２−［（ビフェニル−４−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル０．４１４ｇ（０．７８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ８ｍＬ溶液を１Ｎ水酸化リチウム３．１ｍＬで処理し、室温にて２．５時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸２０ｍＬで酸性化した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、標記化合物０．４５０ｇ（１００％）を得た。
HRMS (ES+) m/z C26H29O5NS2Naとして精密質量の計算値522.1385, 実測値522.1392.
【０２８９】
実施例７７
（２−メチル−４−｛２−［（４−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化１７１】
2006520755.tif 000193
工程Ａ
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−フェノキシ−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド
【化１７２】
2006520755.tif 000194
実施例７４工程Ａの手順を４−フェノキシ−ベンゼンスルホニルクロリドで用い、標記化合物４．０７ｇ（１００％）を得た。
Rf = 0.33 (1/1 ヘキサン/アセトン).  MS (ES+) m/z mass C17H21O4NSとして計算値335, 実測値336 (M + 1, 100%).
【０２９０】
工程Ｂ
トルエン−４−スルホン酸２−［（４−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルエステル
【化１７３】
2006520755.tif 000195
実施例７４工程Ｂの手順をＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−フェノキシ−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミドで用い、標記化合物５．１０ｇ（８６％）を得た。
Rf = 0.48 (1/1 ヘキサン/アセトン).  MS (ES+) m/z mass C24H27O6NS2として計算値489, 実測値490 (M + 1, 100%).
【０２９１】
工程Ｃ
（２−メチル−４−｛２−［（４−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸エチルエステル
【化１７４】
2006520755.tif 000196
実施例７６工程Ｃの手順をトルエン−４−スルホン酸２−［（４−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルエステルで用い、標記化合物０．１６３ｇ（２７％）を得た。
Rf = 0.28 (2/1 ヘキサン/酢酸エチル).  MS (ES+) m/z mass C28H33O6NS2として計算値543, 実測値544 (M + 1, 100%).
【０２９２】
工程Ｄ
（２−メチル−４−｛２−［（４−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
実施例７６工程Ｄの手順を（２−メチル−４−｛２−［（４−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸エチルエステルで用い、標記化合物０．１３１ｇ（８５％）を得た。
HRMS (ES+) m/z C26H30O6NS2Naとして精密質量の計算値516.1515, 実測値516.1528.
【０２９３】
実施例７８
（２−メチル−４−｛２−［プロピル−（３−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化１７５】
2006520755.tif 000197
工程Ａ
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−プロピル−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【化１７６】
2006520755.tif 000198
実施例７４工程Ａの手順を３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドで用い、標記化合物１．１９ｇ（９５％）を得た。
Rf = 0.40 (1/1 ヘキサン/アセトン).  MS (ES+) m/z mass C12H16O4NSF3として計算値327, 実測値328 (M + 1, 100%).
【０２９４】
工程Ｂ
トルエン−４−スルホン酸２−［プロピル−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）アミノ］エチルエステル
【化１７７】
2006520755.tif 000199
実施例７４工程Ｂの手順をＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−プロピル−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミドで用い、標記化合物１．５６ｇ（９０％）を得た。
Rf = 0.48 (1/1 ヘキサン/アセトン).  MS (ES+) m/z mass C19H22O6NS2F3として計算値481, 実測値482 (M + 1, 100%).
【０２９５】
工程Ｃ
（２−メチル−４−｛２−［プロピル−（３−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸エチルエステル
【化１７８】
2006520755.tif 000200
実施例７６工程Ｃの手順をトルエン−４−スルホン酸トルエン−４−スルホン酸２−［プロピル−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）アミノ］エチルエステルで用い、標記化合物０．４２５ｇ（７２％）を得た。
Rf = 0.26 (2/1 ヘキサン/酢酸エチル).  MS (ES+) m/z mass C23H28O6NS2F3として計算値535, 実測値536 (M + 1, 100%).
【０２９６】
工程Ｄ
（２−メチル−４−｛２−［プロピル−（３−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
実施例７６工程Ｄの手順を（２−メチル−４−｛２−［プロピル−（３−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸エチルエステルで用い、標記化合物０．４３８ｇ（１００％）を得た。
HRMS (ES+) m/z C21H24O6NS2F3Naとして精密質量の計算値530.0895, 実測値530.0902.
【０２９７】
実施例７９
３−（４−｛２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化１７９】
2006520755.tif 000201
工程Ａ
トルエン−４−スルホン酸２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルエステル
【化１８０】
2006520755.tif 000202
実施例７４工程Ａおよび工程Ｂの手順を用い、標記化合物０．４７９ｇ（８７％）を得た。
Rf = 0.53 (1/1 ヘキサン/アセトン).
【０２９８】
工程Ｂ
３−（４−｛２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
【化１８１】
2006520755.tif 000203
３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル０．０４０ｇ（０．２０６ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルエステル０．１００ｇ（０．２０６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．１００ｇ（０．３０７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ１０ｍＬ中の混合物を窒素雰囲気下６５℃にて３時間撹拌した。反応物を冷却し、１Ｎ塩酸１０ｍＬで反応を停止させた。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、粗生成物を得、8/1 ヘキサン/アセトンを用いたカラムクロマトグラフィーによりこれを精製し、標記化合物０．０９７ｇ（９２％）を得た。
Rf = 0.53 (1/1 ヘキサン/アセトン).  HRMS (ES+) m/z C25H30O5NS2Fとして精密質量の計算値507, 実測値508 (M + 1, 100%).
【０２９９】
工程Ｃ
３−（４−｛２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
３−（４−｛２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル０．０９６（０．１８９ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍＬ溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム０．５ｍＬで処理し、２時間加熱還流した。反応物を冷却し、溶媒を減圧留去して残渣を得、１Ｎ塩酸１０ｍＬで反応を停止させた。混合物を水で希釈した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、標記化合物０．０７７ｇ（８３％）を得た。
HRMS (ES-) m/z C24H27O5NS2Fとして精密質量の計算値492.1315, 実測値492.1317.
【０３００】
実施例８０
（４−｛２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１８２】
2006520755.tif 000204
工程Ａ
（４−｛２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸メチルエステル
【化１８３】
2006520755.tif 000205
（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）酢酸メチルエステル０．０５０ｇ（０．２５５ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルエステル０．１１５ｇ（０．２３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．１１６ｇ（０．３５６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ１０ｍＬ中の混合物を窒素雰囲気下６５℃にて３時間撹拌した。反応物を冷却し、１Ｎ塩酸１０ｍＬで反応を停止させた。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、粗生成物を得、8/1 ヘキサン/アセトンを用いたカラムクロマトグラフィーによりこれを精製し、標記化合物０．０８４ｇ（６８％）を得た。
Rf = 0.56 (1/1 ヘキサン/アセトン).  MS (ES+) m/z mass C24H28O6NS2Fとして計算値509, 実測値510 (M+1, 100%).
【０３０１】
工程Ｂ
（４−｛２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
（４−｛２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸メチルエステル０．０８４（０．１６５ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍＬ溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム０．５ｍＬで処理し、２時間加熱還流した。反応物を冷却し、溶媒を減圧留去して、残渣を得、１Ｎ塩酸１０ｍＬで反応を停止させた。混合物を水で希釈した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して標記化合物０．０７２ｇ（８８％）を得た。
HRMS (ES+) m/z C23H27O6NS2Fとして精密質量の計算値496.1264, 実測値496.1274.
【０３０２】
実施例８１
３−（４−｛２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１８４】
2006520755.tif 000206
工程Ａ
３−（４−｛２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
【化１８５】
2006520755.tif 000207
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル０．０３７ｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルエステル０．０８０ｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．０８０ｇ（０．２４６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ１０ｍＬ中の混合物を窒素雰囲気下４５℃にて１７時間撹拌した。反応物を冷却し、１Ｎ塩酸１０ｍＬで反応を停止させた。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、粗生成物を得、6/1 ヘキサン/アセトンを用いてカラムクロマトグラフィーによりこれを精製し、標記化合物０．０７２ｇ（８２％）を得た。
Rf = 0.56 (1/1 ヘキサン/アセトン).  MS (ES+) m/z mass C26H32O6NS2Fとして計算値537, 実測値538 (M + 1, 100%).
【０３０３】
工程Ｂ
３−（４−｛２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
３−（４−｛２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル０．０７２（０．１３４ｍｍｏｌ）のエタノール６ｍＬ溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム０．２５ｍＬで処理し、室温にて４時間撹拌した。反応物を冷却し、溶媒を減圧留去して、残渣を得、１Ｎ塩酸１０ｍＬで反応を停止させた。混合物を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、標記化合物０．０５８ｇ（８５％）を得た。
MS (ES+) m/z mass C24H28O6NS2Fとして計算値509, 実測値510 (M + 1, 100%).
【０３０４】
実施例８２
（４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝−２−メチル−フェニルスルファニル）酢酸
【化１８６】
2006520755.tif 000208
工程Ａ
トルエン−４−スルホン酸２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルエステル
【化１８７】
2006520755.tif 000209
実施例７４工程Ａおよび工程Ｂの手順を用い、標記化合物２．８１ｇ（１００％）を得た。
Rf = 0.57 (1/1 ヘキサン/アセトン).  MS (ES+) m/z mass C22H31O5NS2として計算値453, 実測値454 (M + 1, 100%).
【０３０５】
工程Ｂ
（４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝−２−メチル−フェニルスルファニル）酢酸メチルエステル
【化１８８】
2006520755.tif 000210
（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル０．３９ｇ（１．７２ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルエステル０．７０３ｇ（１．５５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．７２０ｇ（２．２１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ１０ｍＬ中の混合物を窒素でパージした後、室温にて１７時間撹拌し、次いで窒素雰囲気下５０℃にて１時間加熱した。反応物を冷却し、１Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、粗生成物を得、これをシリカゲル上に吸着させ、6/1 ヘキサン/アセトンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．２０６ｇ（２６％）を得た。
Rf = 0.51 (1/1 ヘキサン/アセトン).  MS(ES+) m/z mass C26H37O5NS2として計算値507, 実測値508 (M + 1, 100%).
【０３０６】
工程Ｃ
（４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝−２−メチル−フェニルスルファニル）酢酸
（４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝−２−メチル−フェニルスルファニル）酢酸メチルエステル０．２０６（０．４０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍＬ溶液を１Ｎ水酸化リチウム２ｍＬで処理し、室温にて２．５時間撹拌した。反応物を１Ｎ塩酸で酸性化し、混合物を水で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、標記化合物０．２１０ｇ（１００％）を得た。
HRMS (ES+) m/z C24H33O5NS2Naとして精密質量の計算値502.1698, 実測値502.1700.
【０３０７】
実施例８３
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝−２−メチル−フェニルスルファニル）酢酸
【化１８９】
2006520755.tif 000211
工程Ａ
４−ベンジルオキシ−２−メチル−１−メチルスルファニル−ベンゼン
【化１９０】
2006520755.tif 000212
４−（メチルチオ）−ｍ−クレゾール１０ｇ（６４．８ｍｍｏｌ）および３２５メッシュ炭酸カリウム１１．６５ｇ（８４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１００ｍＬ中の混合物を臭化ベンジル１２．２２ｇ（７１．５ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下、室温にて１７時間撹拌した。ジエチルエーテルを用いて混合物をろ過し、固体をすすぎ、ろ液を１Ｎ塩酸６５ｍＬで酸性化した。ろ液をさらにジエチルエーテルで希釈した後、水および食塩水で２回抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、粗製の標記化合物１７．０３ｇ（１００％）を得、これを精製せずに用いた。
Rf = 0.66 (1/1 ヘキサン/アセトン).
【０３０８】
工程Ｂ
１−メタンスルフィニル−４−ベンジルオキシ−２−メチル−ベンゼン
【化１９１】
2006520755.tif 000213
工程Ａで得られた粗製の化合物１７．０３ｇ（６４．８ｍｍｏｌ）の０℃クロロホルム３００ｍＬ溶液を約７７％ｍ−クロロ過安息香酸１４．５３ｇ（６４．８ｍｍｏｌ）で１０分間にわたり数回に分けて処理した。反応物を０℃にて２０分間撹拌し、ＴＬＣ（1/1 ヘキサン/アセトン）により、粗製の化合物（工程Ａ）が消失（Rf = 0.66）し、スルホキシドが形成（Rf = 0.27）されるまで、厳密にモニターした。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、次いで飽和亜硫酸水素ナトリウムで抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去して、粗製の標記化合物１８．３２ｇ（１００％）を得、これを精製せずに用いた。
Rf = 0.27 (1/1 ヘキサン/アセトン).
【０３０９】
工程Ｃ
（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニルスルファニル）酢酸エチルエステル
【化１９２】
2006520755.tif 000214
工程Ｂの粗製物１８．３２ｇ（６４．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２５０ｍＬ溶液をトリフルオロ酢酸無水物２７．２ｇ（０．１３０ｍｏｌ）で処理し、得られた紫色溶液を窒素雰囲気下３０分間加熱還流し、茶色溶液を得た。反応物を冷却し、溶媒を減圧留去してプメラー（Pummerer）生成物２５．２１ｇ（１００％）を得、これを精製せずに用いた。
Rf = 0.66 (1/1 ヘキサン/アセトン).
【０３１０】
粗製のα−トリフルオロアセトキシスルフィド２５．２１ｇ（６４．８ｍｍｏｌと仮定）をエタノール２３０ｍＬ中のブロモ酢酸エチル５９．０２ｇ（０．３５３ｍｏｌ）と混合し、窒素で５分間パージした。炭酸カリウム３２５メッシュ３２．５６ｇ（０．２３６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温にて１７時間撹拌した。ジエチルエーテルを用いて反応混合物をろ過し、固体をすすぎ、ろ液を１Ｎ塩酸１００ｍＬで酸性化した。ろ液をさらにジエチルエーテルで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、粗生成物を得、これをシリカゲル上に吸着させ、10/1 ヘキサン/アセトンを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物６．４５ｇ（３５％）を得た。
Rf = 0.43 (2/1 ヘキサン/アセトン).
【０３１１】
工程Ｄ
（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルスルファニル）酢酸エチルエステル
【化１９３】
2006520755.tif 000215
工程Ｃの化合物６．４４ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）およびジメチルエチルシラン１７．９６ｇ（０．２０３ｍｏｌ）の−７８℃ジクロロメタン１５０ｍＬ溶液を四塩化チタンの１Ｍジクロロメタン溶液２０．４ｍＬ（２０．４ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を０℃まで昇温させた後、室温まで３時間昇温させた。反応を水で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、粗生成物を得、これをシリカゲル上に吸着させ、98/2 ジクロロメタン/アセトニトリルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物２．９６ｇ（６４％）を得た。
Rf = 0.28 (2/1 ヘキサン/アセトン).
【０３１２】
工程Ｅ
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝−２−メチル−フェニルスルファニル）酢酸エチルエステル
【化１９４】
2006520755.tif 000216
（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルスルファニル）酢酸エチルエステル０．０９０ｇ（０．３９８ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルエステル０．２１９ｇ（０．４３６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．１９４ｇ（０．５９５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ１０ｍＬ中の混合物を窒素雰囲気下５０℃にて１７時間撹拌した。反応物を冷却し、１Ｎ塩酸１０ｍＬで反応を停止させ、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得、6/1 ヘキサン/アセトンを用いたカラムクロマトグラフィーによりこれを精製し、標記化合物０．１３１ｇ（５９％）を得た。
Rf = 0.23 (2/1 ヘキサン/アセトン).  MS (ES+) m/z mass C25H30O5NClS3として計算値555, 実測値556および558 (M + 1およびM + 3, 100%).
【０３１３】
工程Ｆ
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝−２−メチル−フェニルスルファニル）酢酸
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝−２−メチル−フェニルスルファニル）酢酸エチルエステル０．１３１ｇ（０．２３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ８ｍＬ溶液を１Ｎ水酸化リチウム１．５ｍＬで処理し、室温にて４時間撹拌した。１Ｎ塩酸２０ｍＬで反応を停止させ、酢酸エチルで希釈した後、水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、標記化合物０．１２８ｇ（１００％）を得、これをさらに分取用ＨＰＬＣにより精製し、純粋な標記化合物０．０５９（４８％）を得た。
MS (ES-) m/z mass C23H26O5NClS3として計算値527, 実測値526および528 (M-1およびM+1, 100%).
【０３１４】
実施例８４
（４−｛３−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロピル｝フェノキシ）酢酸
【化１９５】
2006520755.tif 000217
工程Ａ
［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）フェノキシ］酢酸エチルエステル エチルエステル
【化１９６】
2006520755.tif 000218
３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノール１０．０ｇ（６５．７ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル３２．９ｇ（０．１９７ｍｏｌ）および３２５メッシュ炭酸カリウム１３．６ｇ（９８．４ｍｍｏｌ）のエタノール１５０ｍＬ中の混合物を窒素雰囲気下１．５時間加熱還流した。反応物を冷却し、ろ過し、ろ液を１Ｎ塩酸１００ｍＬで反応停止処理した。ろ液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、粗生成物を得、6/1 ヘキサン/アセトンを用いたカラムクロマトグラフィーによりこれを精製し、標記化合物１３．１３ｇ（８４％）を得た。
Rf = 0.33 (1/1 ヘキサン/アセトン).
【０３１５】
工程Ｂ
｛４−［３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）プロピル］フェノキシ｝酢酸エチルエステル
【化１９７】
2006520755.tif 000219
［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）フェノキシ］酢酸エチルエステルエチルエステル２．００ｇ（８．３９ｍｍｏｌ）、ピリジン２．６６ｇ（３３．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．３１ｇ（２．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン７５ｍＬ溶液をｐ−トルエンスルホン酸無水物５．４８ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を窒素雰囲気下、室温にて３時間撹拌した。１Ｎ塩酸５０ｍＬで反応を停止させ、さらにジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、粗生成物を得、6/1 ヘキサン/アセトンを用いたカラムクロマトグラフィーによりこれを精製し、標記化合物２．７８ｇ（８４％）を得た。
Rf = 0.47 (1/1 ヘキサン/アセトン).
【０３１６】
工程Ｃ
（４−｛３−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロピル｝フェノキシ）酢酸
｛４−［３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）プロピル］フェノキシ｝酢酸エチルエステル０．２６ｇ（０．６６２ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸プロピルアミド０．２００ｇ（０．６６２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．２８０ｇ（０．８５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍＬ中の混合物を５０℃にて４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、１Ｎ塩酸１０ｍＬで酸性化した。混合物を水で希釈した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得、これをエタノール１５ｍＬに溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム１ｍＬで処理した。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、残渣を得、これを１Ｎ塩酸１０ｍＬで酸性化した。混合物をジクロロメタンで希釈した後、水で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去して、粗生成物を得、3/1 ヘキサン/アセトン次いで１００％アセトンの濃度勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．０７０ｇ（２１％）を得た。
HRMS (ES+) m/z C23H27O5NClS2として精密質量の計算値496.1019, 実測値496.1031.
【０３１７】
実施例８５
（４−｛３−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化１９８】
2006520755.tif 000220
工程Ａ
［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヨード−フェノキシ］酢酸エチルエステル
【化１９９】
2006520755.tif 000221
［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）フェノキシ］酢酸エチルエステル０．５０ｇ（２．０９ｍｍｏｌ）、硫酸銀１．３１ｇ（４．２０ｍｏｌ）およびヨウ素１．０７ｇ（４．２２ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍＬ中混合物を窒素雰囲気下、室温にて１７時間撹拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得、これをヘキサン/アセトン（3/1）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物０．２４ｇ（３１％）を得た。
Rf=0.21 (ヘキサン/アセトン(2/1)).
【０３１８】
工程Ｂ
［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸エチルエステル
【化２００】
2006520755.tif 000222
［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヨード−フェノキシ］酢酸エチルエステル０．２３ｇ（０．６３２ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸０．１１３ｇ（１．８９ｍｏｌ）およびフッ化セシウム０．３４ｇ（２．２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン４ｍＬ中混合物を室温にて撹拌し、窒素で３分間パージした。反応系を１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド・ジクロロメタン錯体０．０４０ｇで処理し、次いで窒素雰囲気下８０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得、これをシリカゲルに吸着させ、ヘキサン/アセトン(3/1)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物０．０８６ｇ（５４％）を得た。
Rf=0.37 (ヘキサン/アセトン 1/1).
【０３１９】
工程Ｃ
｛２−メチル−４−［３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）プロピル］フェノキシ｝酢酸エチルエステル
【化２０１】
2006520755.tif 000223
［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸エチルエステル０．０８６ｇ（０．３４１ｍｍｏｌ）、ピリジン０．１０８ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−アミノピリジン０．０１２ｇ（０．０９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン８ｍＬ溶液をｐ−トルエンスルホン酸無水物０．２２２ｇ（０．６８０ｍｍｏｌ）で処理し、反応系を窒素雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。反応系を１Ｎ塩酸５ｍＬで反応停止処理し、さらにジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去して粗生成物を得、これをヘキサン/アセトン(6/1)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物０．１１７ｇ（８４％）を得た。
Rf=0.49 (ヘキサン/アセトン 1/1).  MS(ES+) m/z (C21H26O6Sについての質量) 計算値：406, 実測値：424 (M+NH4).
【０３２０】
工程Ｄ
（４−｛３−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
｛２−メチル−４−［３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）プロピル］フェノキシ｝酢酸エチルエステル０．１１７ｇ（０．２８８ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸プロピルアミド０．０８７ｇ（０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．１２２ｇ（０．３７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ８ｍＬ中混合物を５０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、１塩酸１０ｍＬで酸性にした。混合物を水で希釈した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去して粗生成物０．４９５ｇを得、これをＥｔＯＨ１０ｍＬに溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム１．５ｍＬで処理した。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧留去して残渣を得、これを１Ｎ塩酸１０ｍＬで酸性にした。混合物をジエチルエーテルで希釈し、次いで水で抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去し、粗生成物０．１６２ｇを得、これを分取用ＨＰＬＣにより精製して標記化合物０．０４９ｇ（３３％）を得た。
HRMS (ES+) m/z (C24H29O5NClS2についての精密質量)計算値：510.1176、実測値 510.1184.
【０３２１】
実施例８６
（４−｛３−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）メチル−アミノ］プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２０２】
2006520755.tif 000224
工程Ａ
（４−｛３−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）メチル−アミノ］プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル
【化２０３】
2006520755.tif 000225
｛２−メチル−４−［３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）プロピル］フェノキシ｝酢酸エチルエステル０．１２０ｇ（０．２９５ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸メチルアミド０．０８１ｇ（０．２９４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．１２５ｇ（０．３８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ８ｍＬ中混合物を、５０℃にて４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、１塩酸３ｍＬで酸性にした。混合物を水で希釈し、次いでジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去して粗生成物を得、ヘキサン/アセトン(6/1)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物０．１２７ｇ（８５％）を得た。
Rf=0.54 (ヘキサン/アセトン(1/1)).  MS (ES+) m/z (C24H28O5NClS2についての質量) 計算値：509、実測値：510および512 (M+1およびM+3, 100％).
【０３２２】
工程Ｂ
（４−｛３−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）メチル−アミノ］プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
（４−｛３−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）メチル−アミノ］プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル０．１２４ｇ（０．２４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ６ｍＬ中溶液を１Ｎ水酸化リチウム１．２ｍＬで処理した。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸１０ｍＬで酸性にし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去して標記化合物０．１１８ｇ（１００％）を得た。
HRMS(ES+) m/z（C22H25O5NClS2についての質量）計算値：482.0863、実測値：482.0874.
【０３２３】
実施例８７
｛４−［３−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝酢酸
【化２０４】
2006520755.tif 000226
工程Ａ
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸アミド
【化２０５】
2006520755.tif 000227
２９％水酸化アンモニウム５ｍＬのＴＨＦ３０ｍＬ溶液を５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド１．５０ｇ（５．３３ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下、室温にて３０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去して標記化合物１．３７ｇ（９８％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
Rf=0.46 (ヘキサン/アセトン(1/1)).  MS (ES-) m/z（C9H8O2NS2Clについて）計算値：261、実測値：260および262 (M-1およびM+1, 100％).
【０３２４】
工程Ｂ
｛４−［３−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝酢酸エチルエステル
【化２０６】
2006520755.tif 000228
｛２−メチル−４−［３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）プロピル］フェノキシ｝酢酸エチルエステル０．２５９ｇ（０．６３７ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸アミド０．１６７ｇ（０．６３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．２７０ｇ（０．８２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２０ｍＬ中の混合物を５０℃にて１７時間撹拌した。反応混合物を冷却し、１Ｎ塩酸２０ｍＬを用いて酸性にした。混合物を水で希釈した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去して粗生成物０．４９５ｇを得、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/アセトンが8/1〜4/1の勾配を用いる）により精製した（０．１２９ｇ，４１％)。
MS (ES-) m/z（C23H26O5NClS2の質量について）計算値：495、実測値：494および496 (M-1およびM+1、100％).
【０３２５】
工程Ｃ
｛４−［３−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）プロピル］−２−メチル−フェノキシ｝酢酸
（４−｛３−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸０．０９５ｇ（０．１９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ４ｍＬ溶液を１Ｎ水酸化リチウム１ｍＬで処理した。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。１Ｎ塩酸６ｍＬを用いて混合物を酸性にし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去して標記化合物０．０９２ｇ（１００％）を得た。
MS(ES+) m/z（C21H22O5NClS2の質量について）計算値：467、実測値：468および470 (M+1およびM+3, 100％).
【０３２６】
実施例８８
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２０７】
2006520755.tif 000229
工程Ａ
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）プロピル−アミド
【化２０８】
2006520755.tif 000230
１−アミノ−２−プロパノール０．５９ｇ（７．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．４４ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン７５ｍＬ溶液（０℃）を５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド２．０ｇ（７．１１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温まで昇温させ、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。反応系を１Ｎ塩酸２０ｍＬで反応停止処理し、追加のジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去して粗５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）アミド２．２７ｇ（１００％）を得、これを精製せずに用いた。
【０３２７】
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）アミド２．２７ｇ（推定７．１１ｍｍｏｌ）およびヨードプロパン１．５７ｇ（９．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５０ｍＬ溶液を炭酸セシウム３．０１ｇ（９．２４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を窒素雰囲気下５０℃にて２．５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、１Ｎ塩酸３０ｍＬで反応を停止させた。混合物をさらにジエチルエーテルで希釈した後、水で抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去して粗生成物を得、これをカラム（ヘキサン/アセトン（4/1）を用いる）にかけて精製して標記化合物２．４８ｇ（９６％）を得た。
Rf=0.58 (ヘキサン/アセトン(1/1)).  MS(ES+) m/z（C15H20O3NS2Clについての質量）計算値：361、実測値：362および364 (M + 1およびM + 3, 100％).
【０３２８】
工程Ｂ
トルエン−４−スルホン酸２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルエステル
【化２０９】
2006520755.tif 000231
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）プロピル−アミド２．４８ｇ（６．８５ｍｍｏｌ）、ピリジン２．１７ｇ（２７．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．３３ｇ（２．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン７５ｍＬ溶液（０℃）をｐ−トルエンスルホン酸無水物４．４７ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を窒素雰囲気下、室温にて６時間撹拌した。反応系を１Ｎ塩酸５０ｍＬで反応停止処理し、追加のジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/アセトン（9/1）を用いる）により精製して標記化合物３．５９ｇ（１００％）を得た。
Rf=0.56 (ヘキサン/アセトン（1/1）).
【０３２９】
工程Ｃ
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）酢酸メチルエステル０．０４６ｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルエステル０．１３３ｇ（０．２５８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．１１５ｇ（０．３５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ７ｍＬ中混合物を窒素雰囲気下６０℃にて２０時間撹拌した。反応系を冷却し、１Ｎ塩酸１０ｍＬを用いて酸性にし、ジエチルエーテルで希釈した後、水で２回抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去して粗エステルを得、これをエタノール８ｍＬに溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム１ｍＬで処理し、５０℃にて２０分間撹拌した後、冷却して室温にて３時間撹拌した。溶媒を減圧留去して残渣を得、１Ｎ塩酸１０ｍＬを用いてこれを酸性にした後、ジエチルエーテルで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去して粗酸０．１０３ｇを得、これを分取用ＨＰＬＣにより精製して標記化合物０．０２８ｇ（２２％）を得た。
HRMS (ES+) m/z（C24H29O6NClS2についての精密質量）計算値：526.1125、実測値：526.1113.
【０３３０】
実施例８９
３−（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化２１０】
2006520755.tif 000232
実施例８８工程Ｃ記載の方法に従い、３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノル）プロピオン酸メチルエステルを用いて標記化合物０．０３２ｇ（２５％）を製造した。
HRMS (ES+) m/z（C25H31O5NClS2についての精密質量）計算値：524.1332、実測値：524.1342.
【０３３１】
実施例９０
２−（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化２１１】
2006520755.tif 000233
実施例８８工程Ｃ記載の方法に従い、２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを用いて標記化合物０．０４１ｇ（２８％）を製造した。
HRMS (ES+) m/z（C26H33O6NClS2についての精密質量）計算値：554.1438、実測値：554.1436.
【０３３２】
実施例９１
３−（３−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化２１２】
2006520755.tif 000234
実施例８８工程Ｃ記載の方法に従い、３−（３−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸メチルエステルを用いて標記化合物０．０３６ｇ（３０％）を製造した。
HRMS (ES+) m/z（C24H29O5NClS2についての精密質量）計算値：510.1176、実測値：510.1181.
【０３３３】
実施例９２
３−（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エトキシ｝−２−メトキシ−フェニル）プロピオン酸
【化２１３】
2006520755.tif 000235
実施例８８工程Ｃ記載の方法に従い、３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）プロピオン酸エチルエステルを用いて標記化合物０．０２８ｇ（２２％）を製造した。
HRMS (ES+) m/z（C25H31O6NClS2についての精密質量）計算値：540.1281、実測値：540.1290.
【０３３４】
実施例９３
（５−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エトキシ｝インドール−１−イル）酢酸
【化２１４】
2006520755.tif 000236
実施例８８工程Ｃ記載の方法に従い、（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）酢酸エチルエステルを用いて標記化合物０．０４８ｇ（３３％）を製造した。
1H NMR (400MHz, CDCl3).
【０３３５】
実施例９４
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロピルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２１５】
2006520755.tif 000237
工程Ａ
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）プロピル−アミド
【化２１６】
2006520755.tif 000238
Ｄ，Ｌ−２−アミノ−１−プロパノール０．５９ｇ（７．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．４４ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン７５ｍＬ溶液（０℃）を５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド２．０ｇ（７．１１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温まで昇温させ、窒素雰囲気下１時間撹拌した。反応系を１Ｎ塩酸３０ｍＬで反応停止処理し、追加のジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去して粗５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）アミド２．３４ｇ（１００％）を得、これを精製せずに用いた。
【０３３６】
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）アミド２．３４７ｇ（推定７．１１ｍｍｏｌ）およびヨードプロパン１．５７ｇ（９．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５０ｍＬ溶液を炭酸セシウム３．０１ｇ（９．２４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を窒素雰囲気下５０℃にて２．５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、１Ｎ塩酸２０ｍＬで反応を停止させた。混合物を追加のジエチルエーテルで希釈した後、水で抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去して粗生成物を得、これを、ヘキサン/アセトン（4/1）を用いてカラムで精製し、標記化合物２．２７ｇ（８８％）を得た。
Rf=0.45 (ヘキサン/アセトン（1/1）).  MS(ES+) m/z（C15H20O3NS2Clについての質量）計算値：361、実測値：362および364 (M + 1およびM + 3, 100％).
【０３３７】
工程Ｂ
トルエン−４−スルホン酸２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロピルエステル
【化２１７】
2006520755.tif 000239
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）プロピル−アミド２．２７ｇ（６．２７ｍｍｏｌ）、ピリジン１．９８ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．２３ｇ（１．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５０ｍＬ溶液（０℃）をｐ−トルエンスルホン酸無水物４．０９ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を窒素雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。反応系を１Ｎ塩酸５０ｍＬで反応停止処理し、追加のジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去して粗生成物を得、これをシリカゲルに吸着させた後、ヘキサン/アセトン（9/1）、次いで１００％アセトンの勾配を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物２．００ｇ（６２％）を得た。
Rf=0.51 (ヘキサン/アセトン（1/1）).
【０３３８】
工程Ｃ
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロピルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル
【化２１８】
2006520755.tif 000240
（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル０．２９６ｇ（１．３１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ８ｍＬ溶液を６０％水素化ナトリウム０．０５２ｇ（０．１３０ｍｍｏｌ）油中懸濁液で処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下、室温にて５分間撹拌した。混合物を０℃まで冷却した後、トルエン−４−スルホン酸２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロピルエステル０．６０７ｇ（１．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ７ｍＬ溶液を滴下処理した。混合物を窒素雰囲気下、室温にて１７時間処理した。１Ｎ塩酸１０ｍＬを用いて反応系を酸性にし、ジエチルエーテルで希釈した後、水で２回抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去して粗エステルを得、これをシリカゲルに吸着させ、ヘキサン/アセトン（10/1〜6/1）の勾配を用いてカラムで精製して標記化合物０．４０３ｇ（６１％）を得た。
MS(ES+) m/z（C26H32O5NClS3についての質量）計算値：569、実測値：570および572 (M + 1およびM + 3, 100％).
【０３３９】
工程Ｄ
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロピルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロピルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル０．１２９ｇ（０．２２６ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍＬ溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム１．５ｍＬで処理し、室温にて鹸化が完了するまで撹拌した。溶媒を減圧留去して残渣を得、１Ｎ塩酸１０ｍＬを用いてこれを酸性にした後、ジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去して標記化合物０．１１４ｇ（９３％）を得た。
HRMS (ES+) m/z（C24H29O5NS3Clについての精密質量）計算値：542.0896、実測値：542.0891.
【０３４０】
実施例９５
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロピルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸（エナンチオマー１および２）
【化２１９】
2006520755.tif 000241
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロピルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル化合物（実施例９４工程Ｃ）をキラルＨＰＬＣ（Chiralcel OD 8x34 cm, ヘプタン/3A EtOH（90/10）,370 ml/分, 240nm UV の設定）を用いて分割し、異性体１（０．１２２ｇ, 異性体１, 100％ee）および異性体２（０．１０６ｇ, 異性体２, 100％ee）のエナンチオマーを得た。これらのエステルを実施例９４工程Ｄに記載したように鹸化して標記化合物のエナンチオマー１（０．０８７ｇ，７５％）および標記化合物のエナンチオマー２（０．０７７ｇ，７６％）を得た。
MS(ES+) m/z（C24H29O5NS3Clについての精密質量）計算値：541、実測値：542および544 (M+1およびM+3, 100％).
【０３４１】
実施例９６
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロポキシ｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２２０】
2006520755.tif 000242
（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）酢酸メチルエステル０．１２４ｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸トルエン−４−スルホン酸２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロピルエステル０．３２６ｇ（０．６３２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．３０９ｇ（０．９４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ８ｍＬ中混合物を窒素雰囲気下５５℃にて２０時間撹拌した。混合物を冷却し、１Ｎ塩酸１０ｍＬを用いて酸性にし、ジエチルエーテルで希釈し、水で２回抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去して粗エステル１．１２ｇを得た。粗エステルをエタノール１０ｍＬに溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム１．５ｍＬで処理して５０℃にて５分間撹拌した後、これを冷却して室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧留去して残渣を得、１Ｎ塩酸１０ｍＬを用いてこれを酸性にした後、ジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去して粗製の酸０．４１６ｇを得、これを分取用ＨＰＬＣにより精製して標記化合物０．１６１ｇ（４８％）を得た。
HRMS (ES+) m/z（C24H29O6NClS2についての精密質量）計算値：526.1125、実測値：526.1124.
【０３４２】
実施例９７
３−（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化２２１】
2006520755.tif 000243
実施例９６記載の方法に従い、３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステルを用いて標記化合物０．１１２ｇ（５７％）を製造した。
HRMS (ES+) m/z（C25H31O5NClS2についての精密質量）計算値：524.1332、実測値：524.1340.
【０３４３】
実施例９８
２−（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロポキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化２２２】
2006520755.tif 000244
実施例９６記載の方法に従い、２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを用いて標記化合物０．０５５ｇ（４２％）を製造した。
HRMS (ES+) m/z（C26H33O6NClS2についての精密質量）計算値：554.1438、実測値：554.1444.
【０３４４】
実施例９９
（４−｛２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２２３】
2006520755.tif 000245
工程Ａ
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）プロピル−アミド
【化２２４】
2006520755.tif 000246
１−アミノ−２−プロパノール０．３１２ｇ（４．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．７６ｇ（７．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５０ｍＬ溶液（０℃）を５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド１．０ｇ（３．７７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温まで昇温させ、窒素雰囲気下１時間撹拌した。１Ｎ塩酸を用いて混合物を酸性にし、追加のジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去して粗５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）アミド１．１２ｇ（９８％）を得、これを精製せずに用いた。
【０３４５】
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）アミド１．１２ｇ（推定３．６９ｍｍｏｌ）およびヨードプロパン０．８３５ｇ（４．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ４０ｍＬ溶液を炭酸セシウム１．６０ｇ（４．９１ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を窒素雰囲気下５０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、１Ｎ塩酸２０ｍＬを用いて酸性にした。ろ液をジエチルエーテルで希釈した後、水で抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去して粗生成物を得、これをカラムにかけてヘキサン/アセトン（4/1）を用いて精製し、標記化合物１．１５ｇ（８８％）を得た。
Rf=0.43 (ヘキサン/アセトン（1/1）)。MS(ES+) m/z（C15H20O3NS2Fについての質量）計算値：345、実測値：346 (M+1, 100％).
【０３４６】
工程Ｂ
トルエン−４−スルホン酸２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルエステル
【化２２５】
2006520755.tif 000247
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）プロピル−アミド０．３７５ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）、ピリジン０．３６ｇ（４．５５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．０４１ｇ（０．３３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２０ｍＬ溶液（０℃）をｐ−トルエンスルホン酸無水物０．７４ｇ（２．２７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を窒素雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。反応系を１Ｎ塩酸１０ｍＬで反応停止処理し、追加のジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去して粗生成物を得、これをヘキサン/アセトン（9/1）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物０．４７９ｇ（８７％）を得た。
Rf=0.53 (ヘキサン/アセトン（1/1）).  1H NMR (400MHz, CDCl3).  MS(ES+) m/z（C22H26O5NS3Fについての質量）計算値：499、実測値：500 (M + 1, 100％).
【０３４７】
工程Ｃ
（４−｛２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル０．２５０ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ８ｍＬ溶液を６０％水素化ナトリウム０．０４４ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）油中懸濁液で処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下、室温にて５分間撹拌した。混合物を０℃まで冷却した後、トルエン−４−スルホン酸２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルエステル０．２６６ｇ（０．５３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３ｍＬ溶液を滴下処理した。混合物を窒素雰囲気下、室温にて１７時間撹拌した。１Ｎ塩酸１０ｍＬを用いて反応系を酸性にし、ジエチルエーテルで希釈した後、水で抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去して粗エステル０．８２ｇを得た。固体をエタノール１５ｍＬに溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム１ｍＬで処理した。次いで溶液を加熱し、１０分間還流しながら撹拌した。反応系を冷却し、溶媒を減圧留去して残渣を得た。１Ｎ塩酸１０ｍＬを用いて残渣を酸性にし、ジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去して粗製の酸０３８７ｇを得、これを分取用ＨＰＬＣで精製して標記化合物０．０６６ｇ（２３％）を得た。
HRMS (ES+) m/z （C24H29O5NS3Fについての精密質量）526.1192、実測値：526.1222.
【０３４８】
実施例１００
（３−（４−｛２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化２２６】
2006520755.tif 000248
工程Ａ
３−（４−｛２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
【化２２７】
2006520755.tif 000249
３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル０．０４８ｇ（０．２４７ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルエステル（実施例７９工程Ｂ）０．１３３ｇ（０．２６６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．１２１ｇ（０．３７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ８ｍＬ中混合物を窒素雰囲気下５０℃にて１７時間撹拌した。混合物を冷却し、１Ｎ塩酸を用いて酸性にし、ジエチルエーテルで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去して粗エステルを得、これをヘキサン/アセトン（7/1）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物０．０５３ｇ（４１％）を得た。
Rf=0.62 (1/1 ヘキサン/アセトン).  MS(ES+) m/z（C26H32O5NS2Fについての質量）計算値：521、実測値：522 (M + 1, 100％).
【０３４９】
工程Ｂ
（３−（４−｛２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
３−（４−｛２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル０．０５３ｇ（０．１０２ｍｍｏｌ）のエタノール８ｍＬ溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム０．２５ｍＬを用いて処理し、混合物を室温にて６時間撹拌した。溶媒を減圧留去して残渣を得、１Ｎ塩酸を用いてこれを酸性にし、酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去して粗製の酸０．０３８ｇを得、これを分取用ＨＰＬＣにより精製して標記化合物０．０２３ｇ（４５％）を得た。
HRMS (ES+) m/z（C25H31O5NS2Fについての精密質量）計算値：508.1628、実測値：508.1624.
【０３５０】
実施例１０１
（（４−｛２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２２８】
2006520755.tif 000250
（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）酢酸メチルエステル０．０３５ｇ（０．１７８ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルエステル（実施例９９工程Ｂ）０．０９７ｇ（０．１９４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．０８９ｇ（０．２７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ６ｍＬ中混合物を窒素雰囲気下６０℃にて２０時間撹拌した。混合物を冷却し、１Ｎ塩酸を用いて酸性にし、ジエチルエーテルで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去して粗製のエステルを得た後、これをエタノール８ｍＬに溶解した。溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム１ｍＬで処理し、５０℃にて５分間撹拌し、冷却した後、室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧留去して残渣を得た。１Ｎ塩酸１０ｍＬを用いて残渣を酸性にし、ジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去して粗製の酸０．４１６ｇを得、これを分取用ＨＰＬＣにより精製して標記化合物０．０２０ｇ（２２％）を得た。
MS(ES+) m/z（C24H28O6NS2Fについての質量）計算値：509、実測値：510 (M+1, 100％).
【０３５１】
実施例１０２
（２−クロロ−４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化２２９】
2006520755.tif 000251
工程Ａ
（２−クロロ−４−メルカプト−フェノキシ）酢酸エチルエステル
【化２３０】
2006520755.tif 000252
（２−クロロ−４−クロロスルホニル−フェノキシ）酢酸エチルエステル１．０ｇ（３．１９ｍｍｏｌ）および３２５メッシュスズ粉末１．８９ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）のエタノール５ｍＬ中混合物を、４Ｍ塩酸ジオキサン溶液５ｍＬを滴下処理した。反応混合物が発熱した後、窒素雰囲気下１．５時間還流しながら撹拌した。混合物を室温まで冷却し、得られた白色スラリーをハイフロ（hyflo）でジクロロメタンを用いてろ過し、固体をすすいだ。ろ液を水で洗浄し、有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去して粗生成物０．７４ｇ（９５％）を得、これを精製せずに用いた。
Rf=0.36 (ヘキサン/アセトン（1/1）).  MS(ES+) m/z（C10H11O3SClについての質量）計算値：246、実測値：247および249 (M+1およびM+3, 100％).
【０３５２】
工程Ｂ
（２−クロロ−４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸エチルエステル
【化２３１】
2006520755.tif 000253
（２−クロロ−４−メルカプト−フェノキシ）酢酸エチルエステル０．３４ｇ（１．３８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ１０ｍＬ溶液を窒素でパージした後、炭酸セシウム０．５８４ｇ（１．７９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素でさらに５分間パージした。固体のトルエン−４−スルホン酸２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルエステル０．５５ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）を混合物に加えた後、これを窒素雰囲気下、室温にて１７時間撹拌した。１Ｎ塩酸２０ｍＬを用いて混合物を酸性にし、ジエチルエーテルで希釈した後、水で抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去して粗生成物を得、これをシリカゲルに吸着させた後、カラムにかけてヘキサン/アセトン（6/1）を用いて精製し、標記化合物０．１５６ｇ（２５％）を得た。
Rf=0.59 (ヘキサン/EtOAc(1/1)).  MS(ES+) m/z（C24H27O5NCl2S3についての質量）計算値：575、実測値：576および578 (M+1およびM+3, 100％).
【０３５３】
工程Ｃ
（２−クロロ−４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
（２−クロロ−４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸エチルエステル０．１５０ｇ（０．２６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ８ｍＬ溶液を１Ｎ水酸化リチウム１ｍＬで処理し、混合物を室温にて２．５時間撹拌した。１Ｎ塩酸を用いて混合物を酸性にし、酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去して標記化合物０．１５０ｇ（１００％）を得た。
MS(ES+) m/z（C22H23O5NCl2S3についての質量）計算値：547、実測値：548および550 (M+1およびM+3, 100％).
【０３５４】
実施例１０３
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−エチル−フェノキシ）酢酸
【化２３２】
2006520755.tif 000254
工程Ａ
（２−エチル−４−メルカプト−フェノキシ）酢酸エチルエステル
【化２３３】
2006520755.tif 000255
（４−クロロスルホニル−２−エチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル１．０ｇ（３．２５ｍｍｏｌ）および３２５メッシュスズ粉末１．９２ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）のエタノール５ｍＬ中混合物を、４Ｍ塩酸ジオキサン溶液５ｍＬを滴下処理した。反応混合物が発熱した後、窒素雰囲気下、還流しながら１．５時間撹拌した。反応系を室温まで冷却し、得られた白色スラリーをハイフロでジクロロメタンを用いてろ過し、固体をすすいだ。ろ液を水で洗浄し、有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去して粗生成物０．８５ｇ（１００％）を得、これを精製せずに用いた。
MS(ES+) m/z（C12H16O3Sについての質量）計算値：240、実測値：241および243 (M+1およびM+3, 100％).
【０３５５】
工程Ｂ
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−エチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル
【化２３４】
2006520755.tif 000256
（２−エチル−４−メルカプト−フェノキシ）酢酸エチルエステル０．３０ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ７ｍＬ溶液を窒素でパージした後、炭酸セシウム０．５３ｇ（１．６３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素でさらに５分間パージした。固体のトルエン−４−スルホン酸２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルエステル０．３１３ｇ（０．６２３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを５０℃に加熱し、窒素雰囲気下３．５時間撹拌した。反応系を冷却し、１Ｎ塩酸２０ｍＬで酸性にし、ジエチルエーテルで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去して粗生成物を得、これをシリカゲルに吸着させた後、ヘキサン/アセトン（6/1）を用いてカラムにかけて精製し、ある程度精製された標記化合物０．３７１ｇ（１００％）を得た。
Rf=0.67 (ヘキサン/アセトン（1/1）).  MS(ES+) m/z（C26H32O5NClS3についての質量）計算値：569、実測値：570および572 (M+1およびM+3, 100％).
【０３５６】
工程Ｃ
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−エチル−フェノキシ）酢酸
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−エチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル０．３７１ｇ（推定０．２６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍＬ溶液を１Ｎ水酸化リチウム２．５ｍＬで処理し、混合物を室温にて２．５時間撹拌した。１Ｎ塩酸を用いて混合物を酸性にし、酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去して粗製の酸０．３９１ｇを得、これを分取用ＨＰＬＣで精製して標記化合物０．２１７ｇ（６４％）を得た。
HRMS (ES+) m/z（C24H28O5NClS3Naについての精密質量）計算値：564.0716、実測値：564.0709.
【０３５７】
実施例１０４
（２−メチル−４−｛１−［（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル］プロピルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化２３５】
2006520755.tif 000257
工程Ａ
［４−（１−｛［（４−メトキシ−ベンジル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）アミノ］メチル｝プロピルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸エチルエステル
【化２３６】
2006520755.tif 000258
（４−｛１−［（４−メトキシ−ベンジルアミノ）メチル］プロピルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル  トリフルオロ−酢酸塩６．１４ｇ（９．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１５０ｍＬ溶液（０℃）を、トリエチルアミン７．８４ｇ（７７．５ｍｍｏｌ）、次いで４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド３．０７ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）を滴下処理した。反応混合物を室温まで昇温させ、窒素雰囲気下１時間撹拌した。反応系を１Ｎ塩酸１００ｍＬで反応停止処理し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去して粗生成物を得、これをシリカゲルに吸着させ、ヘキサン/アセトン(8/1)を用いてカラムにより精製し、標記化合物３．１７ｇ（５１％）を得た。
Rf=0.20 (ヘキサン/アセトン（2/1）).  MS(ES+) m/z（C30H34NO7S2F3についての質量）計算値：641、実測値：642 (M+1, 100％).
【０３５８】
工程Ｂ
（２−メチル−４−｛１−［（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル］プロピルスルファニル｝フェノキシ）酢酸エチルエステル
【化２３７】
2006520755.tif 000259
［４−（１−｛［（４−メトキシ−ベンジル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）アミノ］メチル｝プロピルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸エチルエステル３．１７ｇ（４．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン１１．５ｇ（９８．９ｍｍｏｌ）の混合物をトリフルオロ酢酸５０ｍＬで処理し、混合物を窒素雰囲気下、室温にて３時間撹拌した。溶媒を減圧留去して残渣を得、これをジエチルエーテルで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去して粗生成物を得、これをシリカゲルに吸着させ、ジクロロメタン/アセトニトリル(99/1)を用いてカラムにより精製して標記化合物１．１３ｇ（４４％）を得た。
Rf=0.56 (ジクロロメタン/アセトニトリル（98/2）).  MS (ES-) m/z（C22H26NO6S2F3についての質量）計算値：521、実測値：520 (M-1, 100％).
【０３５９】
工程Ｃ
（２−メチル−４−｛１−［（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル］プロピルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
（２−メチル−４−｛１−［（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル］プロピルスルファニル｝フェノキシ）酢酸エチルエステル０．０５０ｇ（０．０９６ｍｍｏｌ）のエタノール６ｍＬ溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム０．５ｍＬで処理し、混合物を室温にて２．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去して残渣を得、１Ｎ塩酸１０ｍＬを用いてこれを酸性にし、酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧留去し、標記化合物０．０４３ｇ（９１％）を得た。
HRMS (ES+) m/z（C20H22NO6S2F3Naについての精密質量）計算値：516.0738、実測値：516.0731.
【０３６０】
実施例１０５
一般的方法（１）
【化２３８】
2006520755.tif 000260
工程Ａ
［２−メチル−４−（２−プロピルアミノ−エチルスルファニル）フェノキシ］酢酸エチルエステル；  トリフルオロ酢酸含有化合物
【化２３９】
2006520755.tif 000261
トリフルオロ酢酸２５．０ｍｌを（｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピル−アミノ）エチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝酢酸エチルエステル（実施例２４工程Ｃ）５．１０ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）およびジメチルエチルシランのジクロロメタン１００ｍｌ中混合物に室温にて滴下した。混合物を２時間撹拌し、溶媒をロータベーパー（rotavapor）で留去して標記化合物を得、これを精製せずに次の工程に直接用いた。
【０３６１】
工程Ｂ
【化２４０】
2006520755.tif 000262
［２−メチル−４−（２−プロピルアミノ−エチルスルファニル）フェノキシ］酢酸エチルエステル（工程Ａ）０．３００ｍｍｏｌのトリフルオロ酢酸塩を置換ベンゼンスルホニルクロリド０．３００ｍｍｏｌおよびジクロロメタン中トリエチルアミン２．００ｍｌの混合物に加えた。反応系を室温にて一晩振盪させるか、または静置することにより、溶媒を減圧留去した。得られた生成物を酢酸エチル：ヘキサン（1:4〜1:2）を用いて溶離することによりカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒を留去してスルホンアミドをエチルエステルとして得た。次いでエチルエステルをＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）２ｍｌに溶解し、５．０Ｎ水酸化ナトリウム１．０ｍｌを加え、室温にて一晩静置した。有機溶媒を減圧留去し、濃塩酸を用いてｐＨを２〜３に調節した。ChemElut CE1005を用いて水を除去した。ChemElut管を酢酸エチル４０ｍｌで洗浄し、溶液を濃縮乾固させた。アセトニトリル中０．１％ＴＦＡを用いて溶離する分取用ＨＰＬＣ（UV-2）で精製し、凍結乾燥させて標記化合物を得た。
【０３６２】
以下の実施例１０６〜１３７を上記一般的方法（１）に従い、適切な出発物質を用いることにより製造した。
実施例１０６
（４−｛２−［（４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２４１】
2006520755.tif 000263
MS (ES)：500 (M-H)-.
【０３６３】
実施例１０７
（４−｛２−［（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２４２】
2006520755.tif 000264
質量実測値：502
【０３６４】
実施例１０８
（４−｛２−［（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２４３】
2006520755.tif 000265
質量実測値：459
【０３６５】
実施例１０９
（２−メチル−４−｛２−［（４−ペンチル−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化２４４】
2006520755.tif 000266
質量実測値：493
【０３６６】
実施例１１０
（４−｛２−［（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２４５】
2006520755.tif 000267
質量実測値：526
【０３６７】
実施例１１１
（４−｛２−［（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２４６】
2006520755.tif 000268
質量実測値：483
【０３６８】
実施例１１２
（４−｛２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２４７】
2006520755.tif 000269
質量実測値：492
【０３６９】
実施例１１３
（４−｛２−［（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２４８】
2006520755.tif 000270
質量実測値：492
【０３７０】
実施例１１４
（４−｛２−［（２−メトキシ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２４９】
2006520755.tif 000271
質量実測値：467
【０３７１】
実施例１１５
（４−｛２−［（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２５０】
2006520755.tif 000272
質量実測値：465
【０３７２】
実施例１１６
［４−（２−｛［４−（１，１−ジメチル−プロピル）ベンゼンスルホニル］プロピル−アミノ｝エチルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸
【化２５１】
2006520755.tif 000273
質量実測値：493
【０３７３】
実施例１１７
（２−メチル−４−｛２−［プロピル−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化２５２】
2006520755.tif 000274
質量スペクトル(ES)：492 (M+H)+, 490 (M-H)-.
【０３７４】
実施例１１８
（４−｛２−［（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２５３】
2006520755.tif 000275
質量スペクトル(ES)：458 (M+H)+, 456 (M-H)-.
【０３７５】
実施例１１９
（４−｛２−［（３，４−ジブロモ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２５４】
2006520755.tif 000276
質量スペクトル(ES)：580, 582 (M+H)+, 578, 580 (M-H)-.
【０３７６】
実施例１２０
（４−｛２−［（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２５５】
2006520755.tif 000277
質量スペクトル(ES)：492 (M+H)+, 490 (M-H)-.
【０３７７】
実施例１２１
（２−メチル−４−｛２−［プロピル−（トルエン−３−スルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化２５６】
2006520755.tif 000278
質量スペクトル(ES)：438 (M+H)+, 436 (M-H)-.
【０３７８】
実施例１２２
（４−｛２−［（４−アセチル−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２５７】
2006520755.tif 000279
質量スペクトル(ES)：466 (M+H)+, 464 (M-H)-.
【０３７９】
実施例１２３
（４−｛２−［（４−ブロモ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２５８】
2006520755.tif 000280
質量スペクトル(ES)：516, 518 (M+H)+, 514, 516 (M-H)-.
【０３８０】
実施例１２４
（２−メチル−４−｛２−［プロピル−（４−プロピル−ベンゼンスルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化２５９】
2006520755.tif 000281
質量スペクトル(ES)：466 (M+H)+, 464 (M-H)-.
【０３８１】
実施例１２５
（４−｛２−［（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２６０】
2006520755.tif 000282
質量スペクトル(ES)：586, 588 (M+H)+, 584, 585 (M-H)-.
【０３８２】
実施例１２６
（４−｛２−［（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２６１】
2006520755.tif 000283
質量スペクトル(ES)：492 (M+H)+, 490 (M-H)-.
【０３８３】
実施例１２７
（４−｛２−［（４−ヨード−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２６２】
2006520755.tif 000284
質量スペクトル(ES)：550 (M+H)+, 548 (M-H)-.
【０３８４】
実施例１２８
（４−｛２−［（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２６３】
2006520755.tif 000285
質量スペクトル(ES)：458 (M+H)+, 456 (M-H)-.
【０３８５】
実施例１２９
（４−｛２−［（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２６４】
2006520755.tif 000286
質量スペクトル(ES)：472 (M+H)+, 470 (M-H)-.
【０３８６】
実施例１３０
（４−｛２−［（２−ブロモ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２６５】
2006520755.tif 000287
質量スペクトル(ES)：502, 504 (M+H)+, 500, 502 (M-H)-.
【０３８７】
実施例１３１
（４−｛２−［（４−ブロモ−２−エチル−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２６６】
2006520755.tif 000288
質量スペクトル(ES)：530, 532 (M+H)+, 528, 530 (M-H)-.
【０３８８】
実施例１３２
（４−｛２−［（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２６７】
2006520755.tif 000289
質量スペクトル(ES)：538, 540 (M+H)+, 536, 538 (M-H)-.
【０３８９】
実施例１３３
（４−｛２−［（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２６８】
2006520755.tif 000290
質量スペクトル(ES)：472 (M+H)+, 470 (M-H)-.
【０３９０】
実施例１３４
（４−｛２−［（４−ブチル−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２６９】
2006520755.tif 000291
質量スペクトル(ES)：480 (M+H)+, 478 (M-H)-.
【０３９１】
実施例１３５
（４−｛２−［（４−イソブチル−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２７０】
2006520755.tif 000292
質量スペクトル(ES)：480 (M+H)+, 478 (M-H)-.
【０３９２】
実施例１３６
（４−｛２−［（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２７１】
2006520755.tif 000293
質量スペクトル(ES)：488 (M+H)+, 486 (M-H)-.
【０３９３】
実施例１３７
（４−｛２−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２７２】
2006520755.tif 000294
質量スペクトル(ES)：526 (M+H)+, 524 (M-H)-.
【０３９４】
実施例１３８
４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド
亜硝酸ナトリウム水溶液１．５０ｍｌ（１０．０ｍｍｏｌ）を４−クロロ−３−トリフルオロメチルアニリン１０．０ｍｍｏｌの濃塩酸／氷酢酸（３．５０：１．００）４．５０ｍｌ懸濁液に０℃にて加えた。１時間撹拌した。上記で形成したジアゾニウム塩を二酸化硫黄の氷酢酸１５．０ｍｌ中飽和溶液に０℃にて移した後、室温まで１時間昇温させた。反応混合物を水１００ｍｌに注ぎ、酢酸エチル（３ｘ５０．０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｘ１００ｍｌ）、食塩水（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。酢酸エチル/ヘキサン(1:9)で溶離するクロマトグラフィーで精製した。
【０３９５】
実施例１３９
一般的方法（２）
【化２７３】
2006520755.tif 000295
工程Ａ
（４−｛２−［（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル
【化２７４】
2006520755.tif 000296
トリエチルアミン０．８３６ｍｌ（６．００ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド０．５１１ｇ（２．００ｍｍｏｌ）、［２−メチル−４−（２−プロピルアミノ−エチルスルファニル）フェノキシ］酢酸エチルエステル（実施例１０５、一般的方法（１）、工程Ａ）のトリフルオロ酢酸塩０．８５０ｇ（２．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０．０ｍｌ中混合物に加えた。反応系を室温にて一晩撹拌した。混合物をさらにジクロロメタン１０．０ｍｌで希釈し、食塩水２０．０ｍｌで洗浄した。水層をジクロロメタン（２ｘ２０．０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン(1:9〜1:4)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶媒を留去して標記化合物を得た。
【０３９６】
工程Ｂ
【化２７５】
2006520755.tif 000297
（４−｛２−［（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル化合物（工程Ａ）０．１００ｍｍｏｌ、対応する置換ベンゼンボロン酸０．３００ｍｍｏｌおよびフッ化セシウムをジオキサン２．００ｍｌに加えた。混合物を窒素で１５分間脱気し、触媒ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）０．０２００ｍｍｏｌを加えた。混合物を１００℃まで１６時間加熱した。次いで触媒をセライトパッドで除去し、溶媒を減圧留去した。酢酸エチル：ヘキサン(1:9〜1:4)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶媒を留去することにより置換ビフェニルスルホンアミドをエチルエステルとして得た。上記で得たエチルエステルをメタノール２．００ｍｌに溶解し、５．０Ｎ水酸化ナトリウム１．００ｍｌを加え、室温にて一晩静置した。有機溶媒を減圧留去し、混合物を濃塩酸でｐＨ２〜３に調節した。ChemElut CE1005を用いて水を除去した。ChemElut管を酢酸エチル４０ｍｌで洗浄し、溶液を濃縮乾固させた。アセトニトリル中０．１％ＴＦＡを用いて溶離する分取用ＨＰＬＣ（UV-2）により精製し、凍結乾燥することにより、標記化合物を得た。
【０３９７】
以下の実施例１４０〜１５１を上記一般的方法（２）に従い、適切な出発物質を用いることにより製造した。
実施例１４０
（２−メチル−４−｛２−［プロピル−（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化２７６】
2006520755.tif 000298
質量スペクトル(ES)：568 (M+H)+, 566 (M-H)-.
【０３９８】
実施例１４１
（２−メチル−４−｛２−［プロピル−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化２７７】
2006520755.tif 000299
質量スペクトル(ES)：568 (M+H)+, 566 (M-H)-.
【０３９９】
実施例１４２
（２−メチル−４−｛２−［プロピル−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化２７８】
2006520755.tif 000300
質量スペクトル(ES)：568 (M+H)+, 566 (M-H)-.
【０４００】
実施例１４３
（４−｛２−［（２’−フルオロ-ビフェニル−４−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２７９】
2006520755.tif 000301
質量スペクトル(ES)：518 (M+H)+, 516 (M-H)-.
【０４０１】
実施例１４４
（４−｛２−［（４’−フルオロ-ビフェニル−４−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２８０】
2006520755.tif 000302
質量スペクトル(ES)：518 (M+H)+, 516 (M-H)-.
【０４０２】
実施例１４５
（２−メチル−４−｛２−［プロピル−（４’−トリフルオロメトキシ-ビフェニル−４−スルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化２８１】
2006520755.tif 000303
質量スペクトル(ES)：584 (M+H)+, 582 (M-H)-.
【０４０３】
実施例１４６
（４−｛２−［（３’，４’−ジクロロ−ビフェニル−４−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２８２】
2006520755.tif 000304
質量スペクトル(ES)：568, 570 (M+H)+, 566, 568 (M-H)-.
【０４０４】
実施例１４７
（４−｛２−［（３’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２８３】
2006520755.tif 000305
質量スペクトル(ES)：518 (M+H)+, 516 (M-H)-.
【０４０５】
実施例１４８
（４−｛２−［（２’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２８４】
2006520755.tif 000306
質量スペクトル(ES)：534 (M+H)+, 532 (M-H)-.
【０４０６】
実施例１４９
（４−｛２−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２８５】
2006520755.tif 000307
質量スペクトル(ES)：534 (M+H)+, 532 (M-H)-.
【０４０７】
実施例１５０
（４−｛２−［（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸（2123707, NH1-A03057-182-4）
【化２８６】
2006520755.tif 000308
質量スペクトル(ES)：530 (M+H)+, 528 (M-H)-.
【０４０８】
実施例１５１
（４−｛２−［（３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化２８７】
2006520755.tif 000309
質量スペクトル(ES)：552 (M+H)+, 550 (M-H)-.
【０４０９】
実施例１５２
一般的手順（３ａ）
【化２８８】
2006520755.tif 000310
工程Ａ
【化２８９】
2006520755.tif 000311
置換ベンゼンスルホニルクロリド５．００ｍｍｏｌのジクロロメタン２０．０ｍｌ溶液を（Ｓ）−（＋）アミノ−２−プロパノール５．００ｍｍｏｌおよびトリエチルアミン１５．０ｍｍｏｌのジクロロメタン８０．０ｍｌ中混合物に加えた。混合物を室温にて１６時間撹拌した。混合物を１．０Ｎ塩酸１００ｍｌおよび食塩水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して標記化合物を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０４１０】
工程Ｂ
【化２９０】
2006520755.tif 000312
第一級スルホンアミド（工程Ａ参照）５．００ｍｍｏｌをＤＭＦ２５．０ｍｌに溶解した後、炭酸セシウム１．９５ｇ（６．００ｍｍｏｌ）および１−ヨードプロパン０．５８５ｍｌ（６．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌した後、酢酸エチル１００ｍｌで希釈した。固体をろ過により除去し、母液を飽和塩化アンモニウム１００ｍｌ水溶液で洗浄した。水溶液をさらに酢酸エチル１００ｍｌで逆抽出した。合わせた有機層を食塩水（３ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して標記化合物を得た。
【０４１１】
工程Ｃ
【化２９１】
2006520755.tif 000313
メタンスルホニルクロリド１．２０ｍｍｏｌを工程Ｂから得たアルコール１．００ｍｍｏｌおよびトリエチルアミン１．５０ｍｍｏｌのジクロロメタン１０．０ｍｌ中混合物に０℃にて滴下して加え、混合物を０℃にて２時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸１００ｍｌで反応停止処理した。水相をジクロロメタン５０．０ｍｌで抽出し、合わせた有機物を食塩水（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮してメシラートを得た。メシラート１．００ｍｍｏｌをＤＭＦ３．００ｍｌに溶解した。メシラート溶液を（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル（チオフェノールヘッドピース（headpiece））１．２０ｍｍｏｌおよび炭酸カリウム１．５０ｍｍｏｌのＤＭＦ３．００ｍｌ中混合物に室温にて加え、混合物を１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル５０．０ｍｌで希釈し、固体をろ過により除去した。母液を飽和塩化アンモニウム水溶液５０．０ｍｌで洗浄し、水相をさらに酢酸エチル２０．０ｍｌで逆抽出した。合わせた有機相を食塩水（３ｘ７０．０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン(0-1：4)を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、フラクションを濃縮して標記化合物を得た。
【０４１２】
あるいは、標記化合物を以下の手順で製造した。工程Ｂから得たアルコール１．００ｍｍｏｌおよび（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル（チオフェノールヘッドピース）１．００ｍｍｏｌを無水トルエン５．００ｍｌ中で混合し、混合物を０℃まで冷却した。トリ−ｎ−ブチルホスフィン１．２０ｍｍｏｌおよび１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペラジン１．２０ｍｍｏｌのトルエン５．００ｍｌ中溶液を混合物に加え、これを室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。析出物をろ過により除去し、減圧濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン(0-1：4)を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、フラクションを濃縮して標記化合物を得た。
【０４１３】
工程Ｄ
【化２９２】
2006520755.tif 000314
エチルエステル（工程Ｃ）０．２００ｍｍｏｌをメタノール２．００ｍｌに溶解し、５．０Ｎ水酸化ナトリウム１．００ｍｌを加え、混合物を室温にて一晩静置した。有機溶媒を減圧留去し、濃塩酸を用いてｐＨ２〜３に調節した。ChemElut CE1005を用いて水を除去し、Chem elut管を酢酸エチル４０．０ｍｌで洗浄した。溶液を濃縮乾固させて標記化合物を得た。
【０４１４】
実施例１５３
一般的手順（３ｂ）
【化２９３】
2006520755.tif 000315
工程Ａ
（２−ヒドロキシ−プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９４】
2006520755.tif 000316
トリエチルアミン２２．０ｍｍｏｌをジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２０．０ｍｍｏｌおよび（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−プロパノール２０．０ｍｍｏｌのメタノール１００ｍｌ中混合物に加えた。混合物を室温にて１６時間撹拌した。メタノールを留去し、残渣を酢酸エチル１００ｍｌに再度溶解し、食塩水（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して標記化合物を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０４１５】
工程Ｂ
［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸エチルエステル
【化２９５】
2006520755.tif 000317
（２−ヒドロキシ−プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ｂ）１０．０ｍｍｏｌおよび（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル（チオフェノールヘッドピース）１０．５ｍｍｏｌを無水トルエン２５．０ｍｌ中に混合し、混合物を０℃まで冷却した。トリ−ｎ−ブチルホスフィン１２．０ｍｍｏｌおよび１，１’−（アゾジカルボニル）ジピリジン１２．０ｍｍｏｌのトルエン２５．０ｍｌ溶液を混合物に加え、これを室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。析出物をろ過により除去し、減圧濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン(0-1：4)を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、フラクションを濃縮して標記化合物を得た。
【０４１６】
工程Ｃ
［４−（２−アミノ−１−メチル−エチルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸エチルエステル
【化２９６】
2006520755.tif 000318
トリフルオロ酢酸１７ｍｌを［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸エチルエステル（工程Ｂ）１０．０ｍｍｏｌおよびジメチルエチルシラン３０．０ｍｍｏｌのジクロロメタン１００ｍｌ中混合物に室温にて滴下した。混合物を２時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータベーパーで濃縮して標記化合物を得た。化合物を精製せずに次の工程に直接用いた。
【０４１７】
工程Ｄ
【化２９７】
2006520755.tif 000319
置換ベンゼンスルホニルクロリド５．００ｍｍｏｌの溶液を［４−（２−アミノ−１−メチル−エチルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸エチルエステル（工程Ｃ）５．００ｍｍｏｌおよびトリエチルアミン１５．０ｍｍｏｌのジクロロメタン４０．０ｍｌ中の混合物に０℃にて加え、混合物を昇温させ、反応系を室温にて１６時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸５０．０ｍｌおよび食塩水（３ｘ５０．０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン（２：３）を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーで精製し、溶媒を留去して標記化合物を得た。 
【０４１８】
工程Ｅ
【化２９８】
2006520755.tif 000320
第一級スルホンアミド（工程Ｄ参照）５．００ｍｍｏｌをＤＭＦ２５．０ｍｌに溶解し、炭酸セシウム１．９５ｇ（６．００ｍｍｏｌ）および１−ヨードプロパン０．５８５ｍｌ（６．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌した後、酢酸エチル１００ｍｌで希釈した。固体をろ過により除去し、母液を飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌで洗浄した。水溶液を追加の酢酸エチル１００ｍｌで逆抽出した。合わせた有機層を食塩水（３ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン(0-1：4)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、フラクションを濃縮して標記化合物を得た。
【０４１９】
工程Ｆ
【化２９９】
2006520755.tif 000321
工程Ｅから得たエチルエステル１．００ｍｍｏｌをメタノール１０．０ｍｌに溶解し、５．０Ｎ水酸化ナトリウム５．００ｍｌを加え、混合物を室温にて一晩静置した。有機溶媒を減圧留去し、濃塩酸でｐＨ２〜３に調節した。水をChemElut CE1010を用いて除去し、これを酢酸エチル２００ｍｌで洗浄した。次いで溶液を濃縮乾固して標記化合物を得た。
【０４２０】
実施例１５４
一般的手順（３ｃ）
【化３００】
2006520755.tif 000322
工程Ａ
１−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）ブタン−２−オール
【化３０１】
2006520755.tif 000323
１−アミノ−２−ブタノール０．１５７ｍｏｌをｐ−アニスアルデヒド０．１７２ｍｏｌおよび硫酸ナトリウム０．１８８ｍｏｌの無水ジクロロメタン１５０ｍＬ中懸濁液（０℃）に加えた。得られた混合物を室温にて１時間撹拌し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を４Åモレキュラーシーブ−乾燥エタノール１００ｍＬで希釈し、０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム０．１５７ｍｏｌを２回に分けて溶液に添加し、得られた混合物を室温にて２時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した後、ジクロロメタンおよび１Ｎ水酸化ナトリウムで分液した。有機層を１Ｎ塩酸でｐＨ１０まで酸性にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して１−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）ブタン−２−オール（＞９９％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.25 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.85 (d, 2H, J=8.6Hz), 3.78 s, 3H), 3.72, 3.68 (ABq, 2H, J=12.4Hz) 3.56-3.50 (m, 1H), 2.71 (dd, 1H, J=12.3Hz, 2.8Hz), 2.49 (dd, 1H, J=12.3Hz, 9.6Hz), 1.46-1.38 (m, 2H), 0.92t, 3H, J=7.4Hz)。MS [EI+] 210 (M+H)+。
【０４２１】
工程Ｂ
５−エチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−［１，２，３］オキサチアゾリジン２−オキシド
【化３０２】
2006520755.tif 000324
塩化チオニル２０．２９ｍｏｌを、１−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）ブタン−２−オール０．１６ｍｏｌおよびトリエチルアミン０．５９ｍｏｌの乾燥ジクロロメタン溶液（−７８℃）に滴下した。得られた混合物を−７８℃にて４０分間撹拌した後、０℃まで５時間昇温させた。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を溶離液としてヘキサン中１１％アセトンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５−エチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−［１，２，３］オキサチアゾリジン２−オキシド１５．３５ｇ（３９％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.28 (dd, 2H, J=8.5Hz, 4.5Hz), 6.87 (d, 2H, J=8.5Hz), 5.02-4.96 (m, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 4.24, 4.22 (ABq, 2H, J=5.9Hz 異性体1), 3.91, 3.79 (ABq, 2H, J=13.3Hz 異性体2), 3.79 s, 3H), 3.41, 3.39 (ABq, 1H, J=6.1Hz 異性体1) 3.29, 3.27 (ABq, 1H, J=6.1Hz 異性体2）.3.12, 3.10 (ABq, 1H, J=9.6Hz 異性体1) 2.92, 2.90 (ABq, 1H, J=9.6Hz 異性体2) 1.98-1.77 (m, 2H 異性体1), 1.76-1.57 (m, 2H 異性体2), 1.00t, 3H, J=7.5Hz), 0.94 (t, 3H, J=7.5Hz)。ヘキサン中33％アセトンでRf=0.31。
【０４２２】
工程Ｃ
５−エチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−［１，２，３］オキサチアゾリジン２，２−ジオキシド
【化３０３】
2006520755.tif 000325
塩化ルテニウム（ＩＩＩ）１．３２ｍｍｏｌを５−エチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−［１，２，３］オキサチアゾリジン２−オキシド１５．３５ｇ（６０．１ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム０．１２ｍｏｌ、四塩化炭素１５０ｍＬ、アセトニトリル１５０ｍＬおよび水１８０ｍＬの二相溶液に加えた。得られた混合物を室温にて３時間撹拌した後、セライトパッドに通してろ過した。ろ液をジクロロメタンで希釈し、チオ硫酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。ヘキサン中１１％アセトンを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、５−エチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−［１，２，３］オキサチアゾリジン２，２−ジオキシド１４．３３ｇ（８８％）を得た。この物質をキラルＨＰＬＣ（Chiralpak OJ 4.6x150 mm, アルコール/ヘプタン（30/70）, 0.6mL/分, 240 nm UV 設定）を用いて分割してエナンチオマーを得た。異性体１（＞98％ee, R）および異性体２（＞98％ee S）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.27 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.88 (d, 2H, J=8.8Hz), 4.69-4.62 (m, 1H), 4.23, 4.03 (ABq, 2H, J=13.4Hz), 3.80 s, 3H), 3.35 (dd, 1H, J=9.5Hz, 6.2Hz) 3.03 (dd, 1H, J=9.5Hz, 8.2Hz) 1.92-1.81 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 0.98t, 3H, J=7.5Hz)。Rf=0.31（ヘキサン中33％アセトン）.  
【０４２３】
工程Ｄ
（４−｛１−［（４−メトキシ−ベンジルアミノ）メチル］プロピルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル
【化３０４】
2006520755.tif 000326
（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル２９．４３ｍｍｏｌのジメチルホルムアミド１０ｍＬ溶液（０℃）を水素化ナトリウム２９．４３ｍｍｏｌで処理した。懸濁液に窒素を流しながら、０℃にて１５分間撹拌した。ジメチルホルムアミド１０ｍＬ中の５−エチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−［１，２，３］オキサチアゾリジン２，２−ジオキシド１９．６２ｍｍｏｌを加え、得られた混合物５０℃にて４時間加熱した。混合物を常温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ塩酸と共に撹拌した。８時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて混合物をｐＨ７まで塩基性にした。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、トリフルオロ酢酸５８．８６ｍｍｏｌで処理し、減圧濃縮して標記化合物１５．６ｇ（８４％）をＴＦＡ塩として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.20 (d, 2H, J=9.1Hz), 6.95 (d, 1H, J=1.4Hz), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.85 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.43 (d, 1H, J=9.1Hz), 4.55 (s, 2H), 4.20 (p, 2H, J=7.0Hz), 4.20-4.06 (m, 2H), 3.74 (s, 3H0, 3.09-3.02 (m, 2H), 2.86-2.74 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.42 (p, 2H, J=7.0Hz), 1.22 (t, 3H, J=7.0Hz), 0.95 (t, 3H, J=7.0Hz)。MS [EI+] 418 (M+H)+.  
【０４２４】
工程Ｅ
【化３０５】
2006520755.tif 000327
（４−｛１−［（４−メトキシ−ベンジルアミノ）メチル］プロピルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル１８．９７ｍｍｏｌのジクロロメタン２００ｍＬ溶液（０℃）をトリエチルアミン１５１．７６ｍｍｏｌで処理した。適切に置換されているスルホニルクロリド２４．６ｍｍｏｌを全て一度に加え、反応混合物を常温まで１．５時間昇温させた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。
【０４２５】
工程Ｆ
【化３０６】
2006520755.tif 000328
トリフルオロ酢酸７０ｍＬ（１ｍｍｏｌ）をベンジルアミン７．１９ｍｍｏｌおよびトリエチルシラン１４４ｍｍｏｌの溶液に滴下した。得られた溶液を常温で１時間撹拌した後、減圧濃縮した。反応残渣をジエチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
【０４２６】
１−ヨードプロパン２１．８ｍｍｏｌを粗アミン２１．８ｍｍｏｌのジメチルホルムアミド１００ｍＬ懸濁液中に加えた。得られた混合物を５０℃まで２時間加熱した後、常温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を１Ｎ塩酸、水、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して標記化合物を得た。
【０４２７】
工程Ｇ
【化３０７】
2006520755.tif 000329
エチルエステル３．７９ｍｍｏｌおよび５Ｎ水酸化ナトリウム２ｍＬのエタノール２０ｍＬ溶液を窒素下で０．５時間還流し、常温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、標記化合物を得た。
【０４２８】
以下の実施例１５５〜１６０を、実施例１５２〜１５４に記載したように一般的手順（３ａ）、（３ｂ）および（３ｃ）に従って、適切な出発物質を用いて製造した。
実施例１５５
｛２−メチル−４−［１−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）エチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸
【化３０８】
2006520755.tif 000330
質量スペクトル(ES)：464 (M+H)+, 462 (M-H)-.
【０４２９】
実施例１５６
（２−メチル−４−｛１−メチル−２−［プロピル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化３０９】
2006520755.tif 000331
質量スペクトル(ES)：506 (M+H)+, 504 (M-H)-.
【０４３０】
実施例１５７
（４−｛２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化３１０】
2006520755.tif 000332
質量スペクトル(ES)：506 (M+H)+, 504 (M-H)-.
【０４３１】
実施例１５８
（２−メチル−４−｛１−メチル−２−［プロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化３１１】
2006520755.tif 000333
質量スペクトル(ES)：522 (M+H)+, 520 (M-H)-.
【０４３２】
実施例１５９
（２−メチル−４−｛１−メチル−２−［プロピル−（４−プロピル−ベンゼンスルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化３１２】
2006520755.tif 000334
質量スペクトル(ES)：480 (M+H)+, 478 (M-H)-.
【０４３３】
実施例１６０
（４−｛２−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化３１３】
2006520755.tif 000335
質量スペクトル(ES)：540 (M+H)+, 538 (M-H)-.
【０４３４】
実施例１６１
（４−｛２−［（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化３１４】
2006520755.tif 000336
質量スペクトル(ES)：540 (M+H)+, 538 (M-H)-.
【０４３５】
標記化合物を、中間体３−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（以下に記載したように、そして実施例１５２および１５３に記載された一般的手順３（ａ）または３（ｂ）に従って製造した）を用いることにより製造した。
工程Ａ
２−クロロ−４−ニトロ−１−トリフルオロメチル−ベンゼン
【化３１５】
2006520755.tif 000337
１−ブロモ−２−クロロ−４−ニトロベンゼン１．８６ｇ（７．８６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅０．２２５ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ５０ｍｌ中に混合し、窒素で１５分間脱気した。メチルフルオロスルホニルジフルオロアセテート３．５３ｇ（２３．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃にて１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチル１００ｍｌおよび食塩水１００ｍｌで分液した。水層をさらに酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。合わせた有機相を食塩水（３ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン(1:9)を用いて溶離するクロマトグラフィーにより精製した。
【０４３６】
工程Ｂ
３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン
【化３１６】
2006520755.tif 000338
塩化スズ（ＩＩ）二水和物４．９７ｍｍｏｌを一度に２−クロロ−４−ニトロ−１−トリフルオロメチル−ベンゼン４．１４ｍｍｏｌのメタノール溶液に室温にて加え、混合物を１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン(1:4〜2:3)で溶離するクロマトグラフィーで精製して標記化合物を得た。
【０４３７】
工程Ｃ
３−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド
【化３１７】
2006520755.tif 000339
亜硝酸ナトリウム４．００ｍｍｏｌ（１．００ｍｌ）水溶液を３−クロロ−４−トリフルオロメチルアニリン（工程Ｂ）４．００ｍｍｏｌの濃塩酸／氷酢酸（３．５０：１．００）４．５０ｍｌ懸濁液に０℃にて加え、混合物を１時間撹拌した。上記で形成したジアゾニウム塩を氷酢酸１５．０ｍｌ中の飽和二酸化硫黄溶液に０℃にて移し、混合物を室温まで１時間昇温させた。混合物を氷水１００ｍｌに注ぎ、エチルエーテル（３ｘ５０．０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｘ１００ｍｌ）、食塩水（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン（1:9）を用いて溶離するクロマトグラフィーにより精製した。
【０４３８】
実施例１６２
一般的手順（４）
【化３１８】
2006520755.tif 000340
工程Ａ
（４−｛２−［（４−ブロモ−３−クロロ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル
【化３１９】
2006520755.tif 000341
以下の実施例１５３記載の一般的手順（３ｂ）工程Ａ〜Ｅに従い、標記化合物を製造することができる。
【０４３９】
工程Ｂ
【化３２０】
2006520755.tif 000342
（４−｛２−［（４−ブロモ−３−クロロ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル０．２００ｍｍｏｌをＴＨＦ２．００ｍｌに室温にて溶解する。溶液を窒素ガスで１５分間脱気した後、触媒ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）０．０１００ｍｍｏｌおよびヨウ化銅０．０１２０ｍｍｏｌを続けて加えた。ＴＨＦ（０．５Ｍ）０．６ｍｌ中の対応するアルキル亜鉛ブロミドを注入した後、３時間撹拌した。溶媒をロータベーパーで留去した。残渣を酢酸エチル２０ｍｌおよび１Ｎ塩酸水溶液２０ｍｌで分液し、有機層を食塩水（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン(1:4)を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。
【０４４０】
工程Ｃ
【化３２１】
2006520755.tif 000343
工程Ｂから得たエチルエステル１．００ｍｍｏｌをメタノール１０．０ｍｌに溶解し、５．０Ｎ水酸化ナトリウム５．００ｍｌを加え、室温にて一晩静置した。有機溶媒を減圧留去し、濃塩酸でｐＨ＝２〜３に調節した。ChemElut CE1010を用いて水を除去した。Chem elut管を酢酸エチル１００ｍｌで洗浄し、溶液を濃縮乾固させて標記化合物を得た。
【０４４１】
以下の実施例１６３〜１６６を、記載の出発物質を用いることにより上記の一般手順（４）に従い製造することができた。
実施例１６３
（４−｛２−［（４−ｓｅｃ−ブチル−３−クロロ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化３２２】
2006520755.tif 000344
質量スペクトル(ES)：528 (M+H)+, 526 (M-H)-.
【０４４２】
実施例１６４
（４−｛２−［（３−クロロ−４−シクロペンチル−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化３２３】
2006520755.tif 000345
質量スペクトル(ES)：540 (M+H)+, 538 (M-H)-.
【０４４３】
実施例１６５
（４−｛２−［（３−クロロ−４−シクロヘキシル−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化３２４】
2006520755.tif 000346
質量スペクトル(ES)：554 (M+H)+, 552 (M-H)-.
【０４４４】
実施例１６６
（２−メチル−４−｛１−メチル−２−［プロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化３２５】
2006520755.tif 000347
質量スペクトル(ES)：568 (M+H)+, 566 (M-H)-.
【０４４５】
実施例１６７
（２−メチル−４−｛１−メチル−２−［プロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）アミノ］エトキシ｝フェニルスルファニル）酢酸
【化３２６】
2006520755.tif 000348
標記化合物を、（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルスルファニル）酢酸エチルエステルを（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル（チオフェノールヘッドピース）の代わりに用いて、実施例１５２に記載したように一般的手順（３ａ）に従って製造した。
MS (ES)：522 (M+H)+, 520 (M-H)-.
【０４４６】
実施例１６８
３−（２−メチル−４−｛１−メチル−２−［プロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝フェニル）プロピオン酸
【化３２７】
2006520755.tif 000349
標記化合物を、３−（４−メルカプト−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステルを（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル（チオフェノールヘッドピース）の代わりに用いて、実施例１５２に記載したように一般的手順（３ａ）に従い製造した。
MS (ES)：520 (M+H)+, 518 (M-H)-.
【０４４７】
実施例１６９
３−（２−メチル−４−｛１−メチル−２−［プロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化３２８】
2006520755.tif 000350
標記化合物を、３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステルを（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル（チオフェノールヘッドピース）の代わりに用いて、実施例１５２に記載したように一般的手順（３ａ）に従い製造した。
MS (ES)：504 (M+H)+, 502 (M-H)-.
【０４４８】
実施例１７０
（２−メチル−４−｛１−メチル−２−［プロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）アミノ］エトキシ｝フェノキシ）酢酸
【化３２９】
2006520755.tif 000351
標記化合物を、（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）酢酸メチルエステルを（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル（チオフェノールヘッドピース）の代わりに用いて、実施例１５２に記載したように一般的手順（３ａ）に従い製造した。
MS (ES)：506 (M+H)+, 504 (M-H)-.
【０４４９】
実施例１７１
（４−｛２−［（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化３３０】
2006520755.tif 000352
MS (ES)：540 (M+H)+, 538 (M-H)-.
【０４５０】
実施例１７２
（４−｛２−［（４−ブロモ−３−クロロ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化３３１】
2006520755.tif 000353
MS (ES)：550, 552 (M+H)+, 548, 550 (M-H)-.
以下の実施例１７３および１７４を、（４−｛２−［（４−ブロモ−３−クロロ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステルを（４−｛２−［（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステルの代わりに用いて、実施例１５３に記載の一般的手順３（ｂ）の工程Ａ〜工程Ｅ、および実施例１３９に記載の一般的手順（２）に従い製造した。
【０４５１】
実施例１７３
（４−｛２−［（４−ブチル−３−クロロ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化３３２】
2006520755.tif 000354
MS (ES)：528 (M+H)+, 526 (M-H)-.
【０４５２】
実施例１７４
（４−｛２−［（３−クロロ−４−イソブチル−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化３３３】
2006520755.tif 000355
質量スペクトル(ES)：528 (M+H)+, 526 (M-H)-.
【０４５３】
以下の実施例１７５〜１８３を実施例１０５に記載の一般的手順（１）に従い製造した。
実施例１７５
（２−メチル−４−｛２−［（６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化３３４】
2006520755.tif 000356
標記化合物を６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホニルクロリドから製造した（１５５ｍｇ，６４％）。
MS(ES+) m/z: 517 (M+1).
【０４５４】
実施例１７６
（２−メチル−４−｛２−［（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化３３５】
2006520755.tif 000357
標記化合物を５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリドから製造した（１７５ｍｇ，７４％）。
MS(ES+) m/z: 504 (M+1).
【０４５５】
実施例１７７
（２−メチル−４−｛２−［（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化３３６】
2006520755.tif 000358
標記化合物を、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニルクロリドから製造した（１５３ｍｇ，６４％）。
MS(ES+) m/z: 510 (M+1).
【０４５６】
実施例１７８
（２−メチル−４−｛２−［（４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化３３７】
2006520755.tif 000359
標記化合物を、４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホニルクロリドから製造した（１５４ｍｇ，６７％）。
MS(ES+) m/z: 491 (M+1).
【０４５７】
実施例１７９
（４−｛２−［（４−ベンゼンスルホニル-チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化３３８】
2006520755.tif 000360
標記化合物を、４−ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−スルホニルクロリドから製造した（１８２ｍｇ，６８％）。
MS(ES+) m/z: 570 (M+1).
【０４５８】
実施例１８０
（２−メチル−４−｛２−［プロピル−（４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化３３９】
2006520755.tif 000361
標記化合物を、４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニルクロリドから製造した（１４８ｍｇ，６４％）。
MS(ES+) m/z: 490 (M+1).
【０４５９】
実施例１８１
（４−｛２−［（２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化３４０】
2006520755.tif 000362
標記化合物を、２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホニルクロリドから製造した（８０ｍｇ，３７％）。
MS(ES+) m/z: 459 (M+1).
【０４６０】
実施例１８２
（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−６−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化３４１】
2006520755.tif 000363
標記化合物を、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−６−スルホニルクロリドから製造した（３８ｍｇ，１７％）。
MS (ES-) m/z: 480 (M-1).
【０４６１】
実施例１８３
（２−メチル−４−｛２−［（２−ナフタレン−１−イル-エタンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化３４２】
2006520755.tif 000364
標記化合物を、２−ナフタレン−１−イル−エタンスルホニルクロリドから製造した（２６ｍｇ，１２％）。
MS (ES-) m/z: 500 (M-1).
【０４６２】
実施例１８４
｛２−メチル−４−［２−（プロピル−ｐ−トリルメタンスルホニル−アミノ）エチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸
【化３４３】
2006520755.tif 000365
工程Ａ
｛２−メチル−４−［２−（プロピル−ｐ−トリルメタンスルホニル−アミノ）エチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸エチルエステル
【化３４４】
2006520755.tif 000366
［２−メチル−４−（２−プロピルアミノ−エチルスルファニル）フェノキシ］酢酸エチルエステルのトリフルオロ酢酸塩１７５ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２ｍｌ溶液（０℃）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン０．１３ｍｌ（０．８６ｍｍｏｌ）、続けてｐ−トリル-メタンスルホニルクロリド８４ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃にて１時間撹拌した後、室温にて２０時間撹拌した。混合物をジクロロメタン５ｍｌで希釈した後、１Ｎ塩酸、水および食塩水で洗浄し、次いで乾燥し（硫酸ナトリウム）、油状物になるまで濃縮した。粗生成物を、シリカクロマトグラフィにより精製して標記化合物約４０ｍｇ（２０％）を得た。
MS(ES+) m/z: 480 (M+1).
【０４６３】
工程Ｂ
｛２−メチル−４−［２−（プロピル−ｐ−トリルメタンスルホニル−アミノ）エチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸
【化３４５】
2006520755.tif 000367
｛２−メチル−４−［２−（プロピル−ｐ−トリルメタンスルホニル−アミノ）エチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸エチルエステル４０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のメタノール２ｍｌ溶液に、室温にて５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍｌ（１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得、これを水１０ｍｌおよびジクロロメタン１５ｍｌに溶解した。６Ｎ塩酸を用いて混合物をｐＨ４に調節した。水層をジクロロメタン（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、油状物まで濃縮し、分取用逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル中１％ＴＦＡで溶離）により精製して、凍結乾燥後に固体として標記化合物約３４ｍｇ（９３％）を得た。
MS (ES-) m/z: 450 (M-1).
【０４６４】
以下の実施例１８５〜１９３を、実施例１８４に記載の方法に従い製造した。
実施例１８５
（２−メチル−４−｛２−［プロピル−（４−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニル）アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化３４６】
2006520755.tif 000368
標記化合物を（４−トリフルオロメチル−フェニル）メタンスルホニルクロリドから製造した（３１ｍｇ，１５％）。
MS (ES-) m/z: 504 (M-1).
【０４６５】
実施例１８６
（４−｛２−［（３，４−ジクロロ−フェニルメタンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化３４７】
2006520755.tif 000369
標記化合物を（３，４−ジクロロ−フェニル）メタンスルホニルクロリドから製造した（１７ｍｇ，８％）。
MS (ES-) m/z: 505 (M-1).
【０４６６】
実施例１８７
｛２−メチル−４−［２−（フェニルメタンスルホニル−プロピル−アミノ）エチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸
【化３４８】
2006520755.tif 000370
標記化合物をフェニルメタンスルホニルクロリドから製造した（２４ｍｇ，１３％）。
MS (ES-) m/z: 436 (M-1).
【０４６７】
実施例１８８
（２−メチル−４−｛２−［（２−ニトロ−フェニルメタンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化３４９】
2006520755.tif 000371
標記化合物を（２−ニトロ−フェニル）メタンスルホニルクロリドから製造した。（１２ｍｇ，６％）。
MS (ES-) m/z: 481 (M-1).
【０４６８】
実施例１８９
（４−｛２−［（ビフェニル−３−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化３５０】
2006520755.tif 000372
標記化合物をビフェニル−３−スルホニルクロリドから製造した（３０ｍｇ，１５％）。
MS (ES-) m/z: 498 (M-1).
【０４６９】
実施例１９０
［２−メチル−４−（２−｛［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−スルホニル］プロピル−アミノ｝エチルスルファニル）フェノキシ］酢酸
【化３５１】
2006520755.tif 000373
標記化合物を、５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−スルホニルクロリドから製造した（３９ｍｇ，２６％）。
MS(ES+) m/z: 554 (M+1).
【０４７０】
実施例１９１
［２−メチル−４−（２−｛［５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−スルホニル］プロピル−アミノ｝エチルスルファニル）フェノキシ］酢酸
【化３５２】
2006520755.tif 000374
標記化合物を、５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−スルホニルクロリドから製造した（４７ｍｇ，３０％）。
MS(ES+) m/z: 578 (M+1).
【０４７１】
実施例１９２
［２−メチル−４−（２−｛［５−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−スルホニル］プロピル−アミノ｝エチルスルファニル）フェノキシ］酢酸
【化３５３】
2006520755.tif 000375
標記化合物を、５−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−スルホニルクロリドから製造した（６０ｍｇ，３８％）。
MS(ES+) m/z: 578 (M+1).
【０４７２】
実施例１９３
（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化３５４】
2006520755.tif 000376
標記化合物を、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルクロリドから製造した（５５ｍｇ，４４％）。
MS (ES-) m/z: 464 (M-1).
【０４７３】
実施例１９４
［４−（２−｛［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホニル］プロピル−アミノ｝エチルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸
【化３５５】
2006520755.tif 000377
工程Ａ
（４−｛２−［（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル
【化３５６】
2006520755.tif 000378
［２−メチル−４−（２−プロピルアミノ−エチルスルファニル）フェノキシ］酢酸エチルエステルのトリフルオロ酢酸塩４２９ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン６ｍｌ溶液に、２２℃にてトリエチルアミン０．７７ｍｌ（５．５ｍｍｏｌ）、続いて３−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド５１１ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下した。混合物を室温にて１８時間撹拌した後、ジクロロメタン２０ｍｌおよび１Ｎ塩酸２５ｍｌで希釈した。水層をジクロロメタン１０ｍｌで抽出した後、有機層を水２０ｍｌ、食塩水２０ｍｌで洗浄した後、乾燥し（硫酸ナトリウム）、油状物まで濃縮し、これをヘキサン：酢酸エチル（10:1）を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して油状物約５１０ｍｇ（９６％）を得た。
MS(ES+) m/z: 532 (M+1).
【０４７４】
工程Ｂ
［４−（２−｛［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホニル］プロピル−アミノ｝エチルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸エチルエステル
【化３５７】
2006520755.tif 000379
（４−｛２−［（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル１２５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、室温にて酢酸パラジウム６ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）、続いて２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸１０５ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン１０ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム３１４ｍｇ（２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃にて６時間加熱し、室温まで冷却し、固体になるまで濃縮した。ヘキサン：アセトン(5:1)を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して固体約１０５ｍｇ（８２％）を得た。
MS(ES+) m/z: 559 (M+1).
【０４７５】
工程Ｃ
［４−（２−｛［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホニル］プロピル−アミノ｝エチルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸
［４−（２−｛［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホニル］プロピル−アミノ｝エチルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸エチルエステル９５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール２ｍｌ溶液に、室温にて５Ｎ水酸化ナトリウム０．１０ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）水溶液を加え、混合物を１８時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得、これを水１０ｍｌおよびジクロロメタン１５ｍｌに溶解した。混合物を、６Ｎ塩酸を用いてｐＨ４に調節した。水層をジクロロメタン（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して標記化合物を固体約７５ｍｇ（８３％）として得た。
MS(ES+) m/z: 531 (M+1)。
【０４７６】
実施例１９５
（Ｒ）−（２−メチル−４−｛１−メチル−２−［（３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化３５８】
2006520755.tif 000380
工程Ａ
３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
【化３５９】
2006520755.tif 000381
２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アセトフェノン６．４ｇ（３１ｍｍｏｌ）および２−メルカプト酢酸エチル３．７２ｇ（３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ６０ｍｌ溶液に、炭酸セシウム２０．２ｇ（６２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃にて５時間加熱した後、１６時間撹拌しながら室温まで冷却した。反応混合物を水６００ｍｌで希釈し、ジエチルエーテル（３ｘ１１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水２００ｍｌで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して標記化合物を固体８．１６ｇ（９２％）として得た。これはさらに精製せずに使用した。
【０４７７】
工程Ｂ
３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
【化３６０】
2006520755.tif 000382
３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル８．１ｇ（２８ｍｍｏｌ）のメタノール１２５ｍｌ中溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム１７ｍｌ（８５ｍｍｏｌ）水溶液を４５℃にて加え、混合物を６時間撹拌しつつ、室温まで冷却した。混合物を濃縮して残渣を得、これを水１００ｍｌおよび酢酸エチル１５０ｍｌに溶解した。１Ｎ塩酸を用いて混合物をｐＨ３に調節した。水層を酢酸エチル（２ｘ４０ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して標記化合物を固体７．１ｇ（９７％）として得、これをさらに精製せずに用いた。
MS (ES-) m/z: 259 (M-1).
【０４７８】
工程Ｃ
３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン
【化３６１】
2006520755.tif 000383
３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸６．１ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）のキノリン２００ｍｌ溶液に銅粉末０．８９ｇ（１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２００℃にて１時間加熱し、次いで室温まで冷却しながら１６時間撹拌した。混合物をセライトに通してろ過し、ろ液をジエチルエーテル３００ｍｌで希釈した。ろ液を氷２００ｇで処理し、混合物を濃塩酸でｐＨ４に調節した。水層をジエチルエーテル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した後、合わせたエーテル抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、油状物になるまで濃縮し、これをヘキサンを用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を油状物４．６６ｇ（９２％）として得た。
【０４７９】
工程Ｄ
３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸ナトリウム塩
【化３６２】
2006520755.tif 000384
３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン３．８３ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸４０ｍｌ中冷却溶液に、５℃にてクロロスルホン酸１．２ｍｌ（１７．７ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。粘性懸濁液を５分間撹拌し、１５℃まで昇温させ、追加のクロロスルホン酸２．３３ｍｌ（３５．４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して処理した。混合物を２２℃にて２時間撹拌した後、氷／水３７５ｇの混合物に注意深く注いだ。１５分間撹拌した後、溶液をろ過し、ろ液をジエチルエーテル（６ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物に食塩水２５０ｍｌを加え、これにより固体の析出物が生じた。得られた懸濁液をろ過して、乾燥後、標記化合物を固体２．８ｇとして得た。ろ液を再度エチルエーテル２００ｍｌで抽出し、有機抽出物を食塩水１２０ｍｌで処理した。続いてろ過して乾燥し、標記化合物約１．３ｇを得、これをさらに精製せずに用いた。合わせた収率は７３％であった。
MS (ES-) m/z: 295 (M-1).
【０４８０】
工程Ｅ
３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド
【化３６３】
2006520755.tif 000385
３−メチル−５−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸ナトリウム塩２．１４ｇ（６．７２ｍｍｏｌ）のクロロホルム１２ｍｌ中懸濁液に、室温にてクロロスルホン酸１．３４ｍｌ（２０．２ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。得られた懸濁液を６０℃にて４．５時間加熱し、室温まで冷却し、氷/水混合物２５０ｇに注意深く注いだ。混合物をクロロホルム（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を冷水（０℃）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して標記化合物を固体１．４５ｇ（６９％）として得、これをさらに精製せずに用いた。
【０４８１】
工程Ｆ
（Ｓ）−３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）アミド
【化３６４】
2006520755.tif 000386
（Ｓ）−１−アミノ−プロパン−２−オール０．３４ｇ（４．６ｍｍｏｌ）の冷却ジクロロメタン３ｍｌ溶液に、０℃にて、トリエチルアミン１．９２ｍｌ（１３．８ｍｍｏｌ）を加え、続けて３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド１．４５ｇ（４．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１５ｍｌ溶液を３分間かけて滴下した。混合物を冷却浴から取り出して１．５時間撹拌し、次いで１Ｎ塩酸５０ｍｌおよびジクロロメタン２０ｍｌで希釈した。水層をジクロロメタン２０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を食塩水４０ｍｌで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して標記化合物を固体１．５１ｇ（９２％）として得、これをさらに精製せずに用いた。
MS(ES+) m/z: 354 (M+1).
【０４８２】
工程Ｇ
（Ｓ）−３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）プロピル−アミド
【化３６５】
2006520755.tif 000387
（Ｓ）−３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）アミド１．５ｇ（４．２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌ溶液に、室温にてヨウ化ｎ−プロピル０．４９ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）、続けて炭酸セシウム１．６５ｇ（５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１８時間撹拌した。混合物を水１２０ｍｌおよび酢酸エチル７０ｍｌで希釈し、水層を酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水１００ｍｌ、食塩水１２０ｍｌで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、固体になるまで濃縮した。ヘキサン：アセトン（4:1）を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を固体１．４９ｇ（８９％）として得た。
MS(ES+) m/z: 396 (M+1).
【０４８３】
工程Ｈ
（Ｓ）−メタンスルホン酸１−メチル−２−［（３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルエステル
【化３６６】
2006520755.tif 000388
（Ｓ）−３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）プロピル−アミド１．０ｇ（２．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．５３ｍｌ（３．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１１ｍｌ中冷却溶液（０℃）に、メタンスルホニルクロリド０．２３ｍｌ（３ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下した。混合物を０℃にて２時間撹拌し、追加のジクロロメタン２５ｍｌで希釈した後、１Ｎ塩酸５０ｍｌで洗浄した。水層をジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）で逆抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水７５ｍｌで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して標記化合物を油状物１．１ｇ（１００％）として得、これをさらに精製せずに用いた。
MS(ES+) m/z: 474 (M+1).
【０４８４】
工程Ｉ
（Ｒ）−（２−メチル−４−｛１−メチル−２−［（３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸エチルエステル
【化３６７】
2006520755.tif 000389
（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル０．５７ｇ（２．５１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２ｍｌ中溶液を室温にて窒素ガスを用いてパージし、炭酸カリウム５２０ｍｇ（３．７６ｍｍｏｌ）を加え、続けて（Ｓ）−メタンスルホン酸１−メチル−２−［（３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルエステル１．１９ｇ（２．５１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍｌ溶液を２分間かけて滴下した。混合物を室温にて２４時間撹拌し、ジエチルエーテル５０ｍｌで希釈し、１Ｎ塩酸（２ｘ２５ｍｌ）および食塩水６０ｍｌで洗浄した後、乾燥した（硫酸ナトリウム）。減圧濃縮して粗油状物を得、これをヘキサン：酢酸エチル（8:1）を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を油状物０．７９ｇ（５２％）として得た。
MS(ES+) m/z: 604 (M+1).
【０４８５】
工程Ｊ
（Ｒ）−（２−メチル−４−｛１−メチル−２−［（３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
（Ｒ）−（２−メチル−４−｛１−メチル−２−［（３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸エチルエステル７９０ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍｌ溶液に、室温にて５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．３ｍｌ（６．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得、これを水５０ｍｌおよび酢酸エチル７０ｍｌに溶解し、１Ｎ塩酸を用いて混合物をｐＨ３に調節した。水層を酢酸エチル２０ｍｌで抽出した後、合わせた有機抽出物を水４０ｍｌおよび食塩水５０ｍｌで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して標記化合物を泡状物７１０ｍｇ（９５％）として得た。
MS (ES-) m/z: 574 (M-1).
【０４８６】
実施例１９６
（Ｒ）−３−（２−メチル−４−｛１−メチル−２−［（３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェニル）プロピオン酸
【化３６８】
2006520755.tif 000390
実施例１９５記載の方法を用いて、（Ｓ）−メタンスルホン酸１−メチル−２−［（３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルエステル（実施例２１工程Ｈ）および３−（４−メルカプト−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステルにより標記化合物を得た。
MS (ES-) m/z: 572 (M-1).
【０４８７】
実施例１９７
（Ｒ）−（４−｛２−［（６−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化３６９】
2006520755.tif 000391
工程Ａ
６−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
【化３７０】
2006520755.tif 000392
１−（４−クロロ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−エタノン４．９ｇ（２５．７ｍｍｏｌ）および２−メルカプト酢酸エチル２．８１ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５０ｍｌ溶液に炭酸セシウム１５．２ｇ（４６．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃にて５時間加熱した後、室温まで冷却しつつ、１６時間撹拌した。反応混合物を水５００ｍｌで希釈し、ジエチルエーテル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水２００ｍｌで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して油状物を得、これをヘキサン：酢酸エチル（8:1）を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を固体１．４ｇ（２２％）として得た。
【０４８８】
工程Ｂ
６−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
【化３７１】
2006520755.tif 000393
６−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル３．３ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）のエタノール１１０ｍｌ溶液に、室温にて５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７．３ｍｌ（３６．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得、これを水５０ｍｌおよび酢酸エチル７５ｍｌ中に懸濁した後、６Ｎ塩酸を用いてｐＨ３に調節した。懸濁液をろ過し、ろ過した固体を酢酸エチルで洗浄して乾燥し、標記化合物を固体１．３ｇとして得た。酢酸エチル（３ｘ４０ｍｌ）で水層を抽出した後、２回目の生成物（crop）をろ液から得、次いで合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して標記化合物を固体として得（１．１ｇ，合わせた収率７７％）、これをさらに精製せずに用いた。
MS (ES-) m/z: 243 (M-1).
【０４８９】
工程Ｃ
６−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン
【化３７２】
2006520755.tif 000394
６−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸２．３ｇ（９．４ｍｍｏｌ）のキノリン５５ｍｌ溶液に銅粉末０．３６ｇ（５．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２００℃にて４０分間加熱し、室温まで冷却した。反応混合物をジエチルエーテル７０ｍｌで希釈し、セライトに通してろ過した。ろ液を５Ｎ塩酸（４ｘ１００ｍｌ）、水１００ｍｌおよび食塩水１５０ｍｌで洗浄した後、乾燥し（硫酸ナトリウム）、油状物になるまで濃縮し、これをヘキサンを用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を固体１．６４ｇ（９２％）として得た。
HRMS (EI+) m/z(C9H6ClFSについての精密質量）計算値：199.9863、実測値：199.9836.
【０４９０】
工程Ｄ
６−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸ナトリウム塩
【化３７３】
2006520755.tif 000395
６−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン１．４３ｇ（７．１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸３ｍｌおよび１，２−ジクロロエタン３ｍｌ中冷却溶液に、５℃にてクロロスルホン酸０．４７ｍｌ（７．１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。粘性懸濁液を５分間撹拌し、１５℃まで昇温させ、追加のクロロスルホン酸０．９５ｍｌ（１４．２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下処理した。混合物を室温にて５時間撹拌した後、氷／水３００ｇの混合物に注意深く注いだ。１０分間撹拌した後、混合物をクロロホルム（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。水層を食塩水３５０ｍｌで希釈し、２日間にわたって固体を析出させた。得られた懸濁液をろ過し、ろ過した固体を乾燥して標記化合物を固体０．９７ｇ（４５％）として得、これをさらに精製せずに用いた。
MS (ES-) m/z: 279 (M-1).
【０４９１】
工程Ｅ
６−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド
【化３７４】
2006520755.tif 000396
６−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸ナトリウム塩１．４４ｇ（４．７５ｍｍｏｌ）のクロロホルム１２ｍｌ中懸濁液に、室温にてクロロスルホン酸０．９４ｍｌ（１４．３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。得られた懸濁液を５５℃にて３．５時間加熱し、室温まで冷却し、クロロホルム３５ｍｌで希釈し、氷／水２００ｇの混合物に注意深く注いだ。混合物をクロロホルム（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を冷却水（０℃）（３ｘ７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して標記化合物を固体１ｇ（７０％）として得、これをさらに精製せずに用いた。
【０４９２】
工程Ｆ
（Ｓ）−６−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）アミド
【化３７５】
2006520755.tif 000397
（Ｓ）−１−アミノ−プロパン−２−オール０．２５ｇ（３．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２ｍｌ中冷却液に、０℃にてトリエチルアミン１．４ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を加え、続いて６−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド１ｇ（３．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍｌ溶液を１０分間かけて滴下した。混合物を冷却浴から取り出し、１８時間撹拌した後、１Ｎ塩酸５０ｍｌおよびジクロロメタン３５ｍｌで希釈した。得られた懸濁液をろ過して標記化合物を固体０．８ｇ（７１％）として得、これをさらに精製せずに用いた。
MS(ES+) m/z: 338 (M+1).
【０４９３】
工程Ｇ
（Ｓ）−６−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）プロピル−アミド
【化３７６】
2006520755.tif 000398
（Ｓ）−６−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）アミド０．７９ｇ（２．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌ中溶液に、室温にてヨウ化ｎ−プロピル０．２７ｍｌ（２．８３ｍｍｏｌ）、続いて炭酸セシウム９２２ｍｇ（２．８３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１８時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸５０ｍｌおよび酢酸エチル２５ｍｌで希釈し、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水４０ｍｌおよび食塩水４０ｍｌで洗浄した後、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して乾固させ、これをヘキサン：酢酸エチル（3:1）を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を固体０．８７ｇ（９８％）として得た。
MS(ES+) m/z: 381 (M+1).
【０４９４】
工程Ｈ
（Ｒ）−（４−｛２−［（６−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル
【化３７７】
2006520755.tif 000399
（Ｓ）−６−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）プロピル−アミド２９９ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）および（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル2064321（１７６ｍｇ, ０．７８ｍｍｏｌ）のトルエン４ｍｌ中の冷却溶液に、０℃にて、トリ−ｎ−ブチルホスフィン０．２３ｍｌ（０．９４ｍｍｏｌ）を２分間かけて加え、続いて１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン２３７ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）のトルエン４ｍｌ溶液を５分間かけて滴下した。懸濁液を氷浴中で１８時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して油状物を得た。ヘキサン：酢酸エチル（8:1）を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を油状物３３８ｍｇ（７４％）として得た。
MS(ES+) m/z: 588 (M+1).
【０４９５】
工程Ｉ
（Ｒ）−（４−｛２−［（６−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
（Ｒ）−（４−｛２−［（６−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル３３４ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のメタノール４０ｍｌ中溶液に、４５℃にて５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間撹拌しつつ、室温まで冷却した。混合物を濃縮して残渣を得、これを水４０ｍｌおよび酢酸エチル３０ｍｌに溶解し、５Ｎ塩酸を用いて混合物をｐＨ３に調節した。水層を酢酸エチル２０ｍｌで抽出した後、合わせた有機抽出物を水１００ｍｌおよび食塩水１００ｍｌで洗浄し、次いで乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して標記化合物を固体２９３ｍｇ（９４％）として得た。
MS (ES-) m/z：558 (M-1).
【０４９６】
実施例１９８
（Ｒ）−３−（４−｛２−［（６−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化３７８】
2006520755.tif 000400
実施例１９７記載の方法を用いて、（Ｓ）−６−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）プロピル−アミド（実施例２３工程Ｇ）および３−（４−メルカプト−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステルにより標記化合物を得た。
MS (ES-) m/z: 556 (M-1).
【０４９７】
実施例１９９
３−（４−｛２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化３７９】
2006520755.tif 000401
水素化ナトリウム（鉱油（約３０ｍｇ）中６０％水素化ナトリウム（約１８ｍｇ、約０．７５ｍｍｏｌ）を３−（４−メルカプト−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル５０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ２ｍＬ溶液に加えた。約１５分間撹拌した後に、トルエン−４−スルホン酸２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルエステル９７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ，1当量)を加え、続けて追加の無水ＤＭＦ２ｍＬを加えてすすいだ。混合物を３時間撹拌した後、１Ｍ塩酸水溶液６ｍＬで反応を停止させた。混合物をジエチルエーテル（２ｘ５ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、留去（５０℃）して粗製のメチルエステルを黄色油状物９７ｍｇとして得、これをクロマトトロン（chromatotron；1mmプレート）に通して溶離させ（５％酢酸エチル/ヘキサン(50mL)、10％酢酸エチル/ヘキサン（100mL）)、精製メチルエステル４２ｍｇを得た。この物質をエタノール４ｍＬおよび５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．４ｍＬに溶解し、ロータリーエバポレーターにかけた。５Ｍ塩酸水溶液２ｍＬを用いて得られた残渣を酸性にした後、ジクロロメタン５ｍＬで抽出した。有機層を乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、ロータリーエバポレーター（５０℃）にかけて、酸を黄色油状物３０ｍｇ（２９％）として得た。
（C24H28FNO4S3について）（m/z）計算値：510.1243。実測値：510.1241.
【０４９８】
実施例２００
（４−｛２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エトキシ｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）酢酸
【化３８０】
2006520755.tif 000402
工程Ａ
酢酸４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニルエステル
【化３８１】
2006520755.tif 000403
酢酸無水物１．５ｍＬ（１．６ｇ，１６ｍｍｏｌ，１．１当量）を、２，６−ジメチルヒドロキノン２．００ｇ（１４．５ｍｍｏｌ，１当量）およびジイソプロピルエチルアミン２．８ｍＬ（２．１ｇ、１６ｍｍｏｌ、１．１当量）のジクロロメタン８０ｍＬ中の濁った溶液に３分間かけて滴下した。添加後５分以内に、反応液は完全に透明になった。約１８時間撹拌した後、溶液を留去して（５０℃）、茶色の油状物４．５７ｇを得、次いでこれをジエチルエーテル８０ｍＬ中に採取し、０．２Ｍ塩酸水溶液（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、ロータリーエバポレーター（５０℃）にかけて赤茶色の油状物約２．４３ｇを得た。この油状物をクロマトトロン（6mmプレート）に通して溶離し(10％ 酢酸エチル/ヘキサン（100mL）、20％酢酸エチル/ヘキサン（200mL）、30％酢酸エチル/ヘキサン（200mL）)、生成物を黄色結晶固体１．３１ｇ（５０．２％）として得た。
【０４９９】
工程Ｂ
（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェノキシ）酢酸メチルエステル
【化３８２】
2006520755.tif 000404
炭酸カリウム２２０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を酢酸４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニルエステル９６ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＭＦ５ｍＬ溶液に加え、続けてブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１００μＬ（１３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。混合物を８０℃にて２時間撹拌した後、これを水２５ｍＬに注ぎ、酢酸エチル１０ｍＬで抽出した。有機層を水（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、ロータリーエバポレーター（７５℃）にかけてフェニルアセテート中間体を橙茶色の油状物１２７ｍｇ（８１％）として得た。この油状物をエタノール２ｍＬに溶解し、５Ｍ水酸化ナトリウム２ｍＬ水溶液を加えた。混合物をロータリーエバポレーターにかけ、１Ｍ塩酸水溶液１０ｍＬで酸性にし、酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、ロータリーエバポレーターにかけてフェノール酸を茶色結晶固体６４ｍｇ（６１％）として得、これをジクロロメタン２ｍＬおよびメタノール０．５ｍＬに溶解し、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中2.0M；0.5mL）を加えた。５分間撹拌した後、混合物を留去し（５０℃；ジクロロメタンと共に共沸(2x)）、メチルエステルフェノールを茶色油状物約６７ｍｇ（６０％）として得た。
（C25H30FNO6S2について）（m/z）計算値：210.0892、実測値：210.0884.
【０５００】
工程Ｃ
（４−｛２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エトキシ｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）酢酸
炭酸セシウム２６０ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ、３．０当量）を、（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェノキシ）酢酸メチルエステル５６ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトルエン−４−スルホン酸２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルエステル１３３ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＭＦ３ｍＬ溶液に加えた。混合物を５０℃にて１６時間撹拌し、これを水１５ｍＬに注ぎ、ジエチルエーテル１０ｍＬで抽出した。有機層を乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、留去して（５０℃）、粗製のメチルエステルを黄色油状物１１１ｍｇとして得た。本油状物をクロマトトロン（1mmプレート）に通して溶離し（5％ 酢酸エチル/ヘキサン(100mL)、10％ 酢酸エチル/ヘキサン(100mL)、20％ 酢酸エチル/ヘキサン(100mL))、精製メチルエステル１８ｍｇを得た後、エタノール２ｍＬおよび５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍＬに溶解した。この溶液を留去し、５Ｍ塩酸水溶液２ｍＬで酸性にした後、ジクロロメタン５ｍＬで抽出した。有機層を乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、留去（５０℃）して酸を無色油状物約１２ｍｇ（８．６％）として得た。
(C25H30FNO6S2について）（m/z）計算値：546.1396、実測値：546.1403.
【０５０１】
実施例２０１
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エトキシ｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）酢酸
【化３８３】
2006520755.tif 000405
工程Ａ
（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３８４】
2006520755.tif 000406
炭酸カリウム２．７ｇ（２０ｍｍｏｌ、３．０当量）を酢酸４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニルエステル１．１９ｇ（６．６０ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＭＦ６０ｍＬ溶液に加え、続けてブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１．０ｍＬ（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。混合物を８０℃にて２時間撹拌した後、２０℃にて１４時間撹拌し、これを水３００ｍＬに注ぎ、酢酸エチル１００ｍＬで抽出した。有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、ロータリーエバポレーター（７５℃）にかけてフェニルアセテート中間体を橙茶色油状物１．６３ｇ（８４％）として得た。この油状物をメタノール中１０％Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８０ｍＬに溶解し、４時間撹拌した。溶液を留去して茶色油状物を得、これをジエチルエーテル５０ｍＬに溶解し、１Ｍ塩酸水溶液２５ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、ロータリーエバポレーターにかけて留去し（６５℃）、粗製生成物を茶色油状物１．２７ｇ（７６％）として得た。この油状物をクロマトトロン（4mmプレート）に通して溶離し(10％ 酢酸エチル/ヘキサン（100mL）、20％ 酢酸エチル/ヘキサン（400mL）)、クリーム色の結晶固体の純粋化合物２６３ｍｇ（１６％）、さらに少し純度の低い物質３８２ｍｇを得た。
【０５０２】
工程Ｂ
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）プロピル−アミド
【化３８５】
2006520755.tif 000407
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド化合物１．３５ｇ（４．８０ｍｍｏｌ、１当量）を、１−アミノ−２−プロパノール０．４５ｍＬ（０．４４ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリエチルアミン１．４ｍＬ（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、２．１当量）の０℃まで冷却した無水ジクロロメタン５０ｍＬ溶液に一度に加えた。２時間撹拌後、この溶液を１Ｍ塩酸水溶液２５ｍＬで洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、ロータリーエバポレーターにかけ（５０℃）、第二級アミドを灰白色固体１．４６ｇ（９５％）として得た。この固体を無水ＤＭＦ３０ｍＬに溶解し、炭酸セシウム２．０ｇ（６．１ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、続けて１−ヨードプロパン０．６２ｍＬ（１．１ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。混合物を５０℃にて撹拌した。１時間後、混合物を１Ｍ塩酸水溶液６０ｍＬに注ぎ、ジエチルエーテル６０ｍＬで抽出した。有機層を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、ロータリーエバポレーターにかけ（５０℃）、第三級アミドを黄色結晶固体１．５８ｇ（９１％）として得た。この固体をクロマトトロン（4mmプレート）に通して溶離し(20％ 酢酸エチル/ヘキサン（100mL）、30％ 酢酸エチル/ヘキサン（100mL）、40％ 酢酸エチル/ヘキサン（100mL）、50％ 酢酸エチル/ヘキサン(150mL))、純粋な物質を灰白色結晶固体１．３５ｇ（７８％）として得た。
【０５０３】
工程Ｃ
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エトキシ｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３８６】
2006520755.tif 000408
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート化合物５０μＬ（５１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、１当量）、５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）プロピル−アミド９０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリフェニルホスフィン６６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン３ｍＬ溶液に１分間かけて加えた。反応液を１６時間撹拌し、ロータリーエバポレーターにかけた。この得られた黄色油状物をクロマトトロン（1mmプレート）に通して溶離し（5％ 酢酸エチル/ヘキサン（100mL）、10％ 酢酸エチル/ヘキサン（150mL）)、所望の生成物を無色油状物１００ｍｇ（６７％）として得た。
（C29H38ClNNaO6S2について）（m/z）計算値：618.1727、実測値：618.1713.
【０５０４】
工程Ｄ
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エトキシ｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）酢酸
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エトキシ｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１００ｍｇ（０．１６８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン５ｍＬ中４Ｍ塩酸に溶解し、混合物を１７時間撹拌した後、ロータリーエバポレーターにかけ（５０℃；ジクロロメタンと共沸）、標記化合物を灰白色油状物９６ｍｇ（１００％）として得た。
(C25H30ClNO6S2について）（m/z）計算値：540.1281、実測値：540.1290.
【０５０５】
実施例２０２
３−（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化３８７】
2006520755.tif 000409
３−（４−メルカプト−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル５３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、１当量）、トルエン−４−スルホン酸２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルエステル１２７ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム２５０ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ、３．０当量）の無水ＤＭＦ５ｍＬ中混合物を６０℃にて１３時間撹拌した。混合物を水３０ｍＬに注ぎ、ジエチルエーテル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、ロータリーエバポレーター（５０℃）にかけて黄色油状物６８ｍｇを得、次いで、これをエタノール５ｍＬおよび５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍＬに溶解した。１５時間後、この溶液をロータリーエバポレーターにかけ、５Ｍ塩酸水溶液２ｍＬで酸性にし、ジクロロメタン５ｍＬで抽出した。有機層を乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、ロータリーエバポレーターにかけ（５０℃）、粗製の酸を黄色油状物９９ｍｇとして得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して酸を白色結晶固体約２５ｍｇ（１９％）として得た。
（C24H28ClNNaO4S3について）（m/z）計算値：548.0767、実測値：548.0767.
【０５０６】
実施例２０３
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化３８８】
2006520755.tif 000410
工程Ａ
５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン
【化３８９】
2006520755.tif 000411
２−アセチル−４−クロロフェノキシ酢酸２．０６ｇ（９．０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム４．４３ｇ（５４ｍｍｏｌ）を無水酢酸４５．０ｍＬに加え、混合物を窒素雰囲気下１１０℃にて３時間加熱した。混合物を常温まで冷却し、水２００ｍＬに注ぎ、一晩撹拌した。水相混合物をジエチルエーテル４５０ｍＬで抽出し、ジエチルエーテル層を分離した。ジエチルエーテルを水（５ｘ１００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過した。ろ液を留去し、得られた油状物をクロマトロン（chromatron）4mmプレートでクロマトグラフにかけて（酢酸エチル/ヘキサン(5:95)で溶離）約０．９８ｇ（６５％）を得た。
NMR CDCl3δ7.45 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.38(d, 1H), 7.25 (m, 1H), 2.22(S, 3H).
【０５０７】
工程Ｂ
５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニルクロリド
【化３９０】
2006520755.tif 000412
２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ１．２０ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ４．０ｍＬ中５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン０．４０ｇ（２．４０ｍｍｏｌ）に−５℃にて１５分間かけて加えた。明茶色溶液を−５℃〜０℃にて３０分間撹拌した。この混合物を塩化スルフリル０．２３ｍＬ（２．９ｍｍｏｌ）のヘキサン４．０ｍｌ中撹拌溶液に−５℃〜０℃にてシリンジで加え、１時間撹拌した。混合物を常温まで昇温させ、水１０ｍＬで希釈し、固体の炭酸水素ナトリウムで中和し、ヘキサン６０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、ロータリーエバポレーターで留去して粘性油状物を得た。酢酸エチル−ヘキサン(5:95)を用いて溶離するクロマトトロンでのクロマトグラフにより、油状物０．６７ｇを得た。
NMR CDCl3δ7.70-7.7.58 (m, 3H), 2.62(S, 3H).
【０５０８】
工程Ｃ
５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）プロピル−アミド
【化３９１】
2006520755.tif 000413
５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニルクロリド２６８ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ、１当量）の無水ジクロロメタン５ｍＬ溶液を、０℃まで冷却した１−アミノ−２−プロパノール９５μＬ（９２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリエチルアミン２８０μＬ（２００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）の無水ジクロロメタン５ｍＬ溶液に加えた。３０分間撹拌後、この溶液を１Ｍ塩酸水溶液５ｍＬで洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、ロータリーエバポレーターにかけ（５０℃）、第二級アミドを明るい黄色の結晶固体２４２ｍｇ（７９％）として得、次いでこれを無水ＤＭＦ５ｍＬに溶解した。炭酸セシウム４３０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ、１．３当量）を溶液に加え、続けて１−ヨードプロパン１３０μＬ（２３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。混合物を５０℃にて撹拌し、１時間後１Ｍ塩酸水溶液２５ｍＬに注ぎ、ジエチルエーテル２５ｍＬで抽出した。有機層を乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、ロータリーエバポレーターにかけ（５０℃）、第三級アミドを明黄色結晶固体２４６ｍｇ（７０％）として得た。この固体をクロマトトロン（1mmプレート）に通して溶離し（30％ 酢酸エチル/ヘキサン（150mL））、白色結晶固体として精製物質１５４ｍｇ（４４％）を得た。
（C15H20ClNNaO4Sについて）（m/z）計算値：368.0699、実測値：368.0701.
【０５０９】
工程Ｄ
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート２６μＬ（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１分かけて（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）酢酸メチルエステル２６ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ、１当量）、５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）プロピル−アミド４６ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリフェニルホスフィン３５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水トルエン３ｍＬ溶液中に添加した。この溶液を２２時間撹拌し、混合物をロータリーエバポレーターにかけた。得られた黄色油状物をクロマトトロン（1mmプレート）に通して溶離し（5％ 酢酸エチル/ヘキサン（200mL）、10％ 酢酸エチル/ヘキサン（200mL））、メチルエステルを無色油状物４０ｍｇ（５８％）として得、これをエタノール４ｍＬおよび５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．４ｍＬに溶解した。１５時間撹拌した後、この溶液をロータリーエバポレーターにかけ、残渣を５Ｍ塩酸水溶液２ｍＬで酸性にした後、ジクロロメタン５ｍＬで抽出した。有機層を乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、ロータリーエバポレーターにかけ（５０℃）、酸を無色油状物約３２ｍｇ（４７％）として得た。
（C24H28ClNNaO7Sについて）（m/z）計算値：532.1173、実測値：532.1160.
【０５１０】
実施例２０４
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化３９２】
2006520755.tif 000414
工程Ａ
５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホン酸（２−ブロモ−プロピル）プロピル−アミド
【化３９３】
2006520755.tif 000415
トリフェニルホスフィン９３ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）を５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）プロピル−アミド８２ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ、１当量）および四臭化炭素１２０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）のジクロロメタン３ｍＬ溶液に添加した。溶液を２１時間撹拌し、ロータリーエバポレーターにかけ、得られた黄色油状物をクロマトトロン（1mmプレート）に通して溶離し（5％ 酢酸エチル/ヘキサン（200mL））、生成物を白色結晶固体約７９ｍｇ（８２％）として得た。
（C15H20ClNNaO4Sとして）（m/z）計算値：368.0699。実測値：368.0701.
【０５１１】
工程Ｂ
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホン酸（２−ブロモ−プロピル）プロピル−アミド４８ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、１当量）、（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル２７ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム１１０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ、２．９当量）の無水ＤＭＦ５ｍＬ中混合物を６０℃にて１８時間撹拌した。混合物を水３０ｍＬに注ぎ、ジエチルエーテル（４ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、ロータリーエバポレーターにかけ（５０℃）、黄色油状物５８ｍｇを得、これをクロマトトロン（1mmプレート）に通して溶離し（5％ 酢酸エチル/ヘキサン（100mL）、10％ 酢酸エチル/ヘキサン（100mL））、エチルエステルを無色フィルム状物１１ｍｇとして得た。この物質をエタノール１ｍＬおよび５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．１ｍＬに溶解した。１６時間撹拌後、溶液を留去した。得られた残渣を１Ｍ塩酸水溶液２ｍＬで酸性にした後、ジクロロメタン５ｍＬで抽出した。有機層を乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、ロータリーエバポレーターにかけ（５０℃）、所望の酸を無色フィルム状物約３．３ｍｇ（５％）として得た。
（C24H28ClNNaO6S2について）（m/z）計算値：548.0944、実測値：548.0940.
【０５１２】
実施例２０５
３−（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
【化３９４】
2006520755.tif 000416
工程Ａ
３−（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
【化３９５】
2006520755.tif 000417
４，４−ジメチル−２−（トリフェニル−λ5−ホスファニル）−［１，２，５］チアジアゾリジン１，１−ジオキシド化合物１９０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）を３−（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸６９ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）プロピル−アミド１０９ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ、１当量）の無水トルエン３ｍＬ溶液に加えた。混合物を１７時間撹拌し、ロータリーエバポレーターにかけた。得られた物質をクロマトトロン（1mmプレート）に通して溶離し（5％ 酢酸エチル/ヘキサン（100mL）、10％ 酢酸エチル/ヘキサン（100mL）、20％ 酢酸エチル/ヘキサン（100mL））、メチルエステルを無色油状物約２１ｍｇ（１３％）として得た。
【０５１３】
工程Ｂ
３−（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸
３−（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル化合物２１ｍｇ（３．８ｍｍｏｌ）をエタノール２ｍＬおよび５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍＬに溶解した。１７時間撹拌した後、混合物をロータリーエバポレーターにかけた。得られた残渣を１Ｍ塩酸水溶液５ｍＬで酸性にした後、ジクロロメタン５ｍＬで抽出した。有機層を乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、ロータリーエバポレーターにかけ（５０℃）、粗製の酸を無色フィルム状物として得た。この物質を２つのサンプルに分けた。各サンプルを500-mg C18カートリッジを通して逆相クロマトグラフィーにかけ（65％ CH3CN/ H2O中0.1％ TFA１０ｍＬ、CH3CN１０ｍＬ)、精製酸約１１ｍｇ（５４％）を得た。
（C25H30ClNNaO4S3について）（m/z）計算値：562.0923。実測値：562.0914.
【０５１４】
実施例２０６
（４−｛２−［（５−クロロ−３−エチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化３９６】
2006520755.tif 000418
工程Ａ
３−ブロモ−５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン
【化３９７】
2006520755.tif 000419
臭素２．２ｍＬ（４３ｍｍｏｌ、１．１当量）の酢酸２０ｍＬ溶液を５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン６．６５ｇ（３９．４ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸２０ｍＬ溶液に加え、混合物を５０℃にて１時間加熱し、揮発性物質をロータリーエバポレーター（５０℃）で除去した。得られた物質をジクロロメタン８０ｍＬに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液８０ｍＬで洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、ロータリーエバポレーターにかけ（５０℃）、粗製の生成物約９．２３ｇ（９４．６％）を明茶色の固体として得た。
【０５１５】
工程Ｂ
３−ブロモ−５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド
【化３９８】
2006520755.tif 000420
クロロスルホン酸１．９１ｇ（３当量）を３−ブロモ−５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン１ｇ（０．００４ｍｏｌ、１当量）の１，２−ジクロロエタン２０ｍＬ溶液に０℃にて加え、室温まで昇温させた後、酢酸エチル１００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍＬの混合物に加えた。有機層を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、ロータリーエバポレーターにかけ、粗製物質３．２ｇを得た。この物質をクロマトトロンで溶離し（10-70％ 酢酸エチル/ヘキサン）、標記化合物約０．８８ｇを得た。
【０５１６】
工程Ｃ
３−ブロモ−５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）プロピル−アミド
【化３９９】
2006520755.tif 000421
３−ブロモ−５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド０．８８ｇ（２．５ｍｍｏｌ、１当量）の無水ジクロロメタン１０ｍＬ溶液を、０℃に冷却した１−アミノ−２−プロパノール０．２４ｍＬ（０．２３ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリエチルアミン０．７２ｍＬ（０．５２ｇ、５．２ｍｍｏｌ、２．０当量）の無水ジクロロメタン１５ｍＬ溶液に添加した。この溶液を１Ｍ塩酸水溶液１０ｍＬで洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、ロータリーエバポレーターにかけ（５０℃）、第二級アミドを明黄色固体約０．８０ｇ（８２％）として得た。この固体を無水ＤＭＦ１５ｍＬに溶解し、炭酸セシウム１．１ｇ（３．４ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、続けて１−ヨードプロパン０．３２ｍＬ（０．５６ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。反応混合物を５０℃にて撹拌した。１時間後、混合物を１Ｍ塩酸水溶液２５ｍＬに注ぎ、ジエチルエーテル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、ロータリーエバポレーターにかけ（５０℃）、第三級アミドを黄色油状物約０．８５ｇ（７８％）として得た。この固体をクロマトトロン（2mmプレート）に通して溶離し（30％ 酢酸エチル/ヘキサン（200mL））、標記化合物を灰白色の結晶固体約０．６２ｇ（５７％）として得た。
（C14H18BrClNO3S2について）（m/z）計算値：425.9600、実測値：425.9618.
【０５１７】
工程Ｄ
３−ブロモ−５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル-ジメチル−シラニルオキシ）プロピル］プロピル−アミド
【化４００】
2006520755.tif 000422
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド化合物０．３９ｇ（２．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を３−ブロモ−５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）プロピル−アミド０．５５ｇ（１．３ｍｍｏｌ、１当量）およびイミダゾール０．１８ｇ（２．６ｍｍｏｌ、２．１当量）の無水ジクロロメタン１５ｍＬ溶液に加えた。約７１時間撹拌した後、混合物をロータリーエバポレーターにかけ、次いでジエチルエーテル３０ｍＬ中に採取し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｘ１５ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム１５ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、ロータリーエバポレーターにかけ（５０℃）、粗生成物を黄色油状物０．７３ｇ（１００％）として得た。この固体をクロマトトロン（4mmプレート）に通して溶離し（ヘキサン（100mL）、5％ 酢酸エチル/ヘキサン（300mL））、標記化合物を黄色結晶固体約０．５９ｇ（８５％）として得た。
（C20H32BrClNO3S2Si）（m/z）計算値：540.0465、実測値：540.0430.
【０５１８】
工程Ｅ
５−クロロ−３−エチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル-ジメチル−シラニルオキシ）プロピル］プロピル−アミド
【化４０１】
2006520755.tif 000423
アルゴン雰囲気下、ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M；350μL，0.56mmol，1.1当量）を、−７８℃に冷却した３−ブロモ−５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）プロピル］プロピル−アミド２７７ｍｇ（０．５１２ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ１５ｍＬ溶液に２分間かけて添加した。６０分間撹拌した後、ヨードエタン（アルミナに通してろ過；200μL, 390mg, 2.5mmol, 4.9当量）を反応液に加え、反応液をゆっくりと昇温させた。２時間撹拌後、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬで反応停止処理した。ジエチルエーテル １０ｍＬを加え、有機層を分離し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、ロータリーエバポレーターにかけ（５０℃）、茶色油状物約２３９ｍｇを得た。物質をクロマトグラフィー（50％ ジクロロメタン/ヘキサン）により精製して所望の化合物を油状物約９４ｍｇ（３７％）として得た。
（C22H37ClNO3S2Siについて）（m/z）計算値：490.1673、実測値：490.1666.
【０５１９】
工程Ｆ
５−クロロ−３−エチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）プロピル−アミド
【化４０２】
2006520755.tif 000424
約５Ｍ塩酸水溶液５ｍＬを、５−クロロ−３−エチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル-ジメチル−シラニルオキシ）プロピル］プロピル−アミド９４ｍｇのエタノール５ｍＬ溶液に加え、混合物を６３時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターにかけ（75℃；メタノール、次いでジクロロメタンと共沸）、標記化合物を油状物約７５ｍｇとして得た。
（C16H22ClNNaO3S2について）（m/z）計算値：398.0627、実測値：398.0602.
【０５２０】
工程Ｇ
（４−｛２−［（５−クロロ−３−エチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
４，４−ジメチル−２−（トリフェニル−λ5−ホスファニル）−［１，２，５］チアジアゾリジン１，１−ジオキシド化合物１２０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）を（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル４８ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ、１．１当量）および５−クロロ−３−エチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）プロピル−アミド７３ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ、１当量）の無水トルエン３ｍＬ溶液に加えた。混合物を１６時間撹拌し、ロータリーエバポレーターにかけた。得られた物質をクロマトトロン（1mmプレート）に通して溶離し（5％ 酢酸エチル/ヘキサン（100mL）、10％ 酢酸エチル/ヘキサン（200mL）、20％ 酢酸エチル/ヘキサン（150mL））、エチルエステルを無色油状物６．１ｍｇ（５．４％）として得、これをエタノール１ｍＬおよび５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１ｍＬに溶解した。４０分間撹拌後、反応液を留去し、得られた残渣を１Ｍ塩酸水溶液５ｍＬで酸性にした後、ジクロロメタン（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、ロータリーエバポレーターにかけ（５０℃）、生成物約４．８ｍｇ（４．４％）を得た。
（C25H30ClNO5S3について）（m/z）計算値：555.0975、実測値：555.0964.
【０５２１】
実施例２０７
（４−｛２−［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化４０３】
2006520755.tif 000425
工程Ａ
５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）プロピル−アミド
【化４０４】
2006520755.tif 000426
アルゴン雰囲気下、ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M；1.3mL, 2.1mmol, 2.3当量）を、−７８℃に冷却した３−ブロモ−５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）プロピル−アミド３８１ｍｇ（０．８９３ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ２０ｍＬ溶液に２分間かけて加えた。６０分間撹拌した後、メタノール２００μＬを加えて反応液を反応停止処理した。この溶液（５０℃）を留去し、得られた残渣をジエチルエーテル１０ｍＬ中に採取し、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍＬで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、ロータリーエバポレーターにかけ（５０℃）、橙黄色油状物２９７ｍｇ（９６％）を得た。この油状物をクロマトトロン（1mmプレート）に通して溶離し（ジクロロメタン/ヘキサン(1:1、50ml)、ジクロロメタン/ヘキサン(1:1)中1％EtOH(50mL)、ジクロロメタン/ヘキサン(1:1)中2％EtOH(100mL)）、生成物約２５０ｍｇ（８０．５％）を明橙赤色油状物として得た。
（C14H19ClNO3S2について）（m/z）計算値：368.0495、実測値：368.0491.
【０５２２】
工程Ｂ
（４−｛２−［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート２４μＬ（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）酢酸メチルエステル２４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、１当量）、５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）プロピル−アミド４３ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリフェニルホスフィン３２ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水トルエン３ｍＬ中溶液に１分間かけて加えた。溶液を４．５時間撹拌し、ロータリーエバポレーターにかけた。得られた黄色油状物をクロマトトロン（1 mmプレート）に通して溶離し（5％ 酢酸エチル/ヘキサン（200mL）, 10％ 酢酸エチル/ヘキサン（200mL））、メチルエステルを無色油状物１３ｍｇ（２０％）として得、これをエタノール２ｍＬおよび５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍＬに溶解した。６２時間撹拌した後、溶液をロータリーエバポレーターにかけ、得られた残渣を１Ｍ塩酸水溶液１０ｍＬで酸性にした後、ジクロロメタン（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、ロータリーエバポレーターにかけ（５０℃）、所望の酸を無色フィルム状物約１３ｍｇ（２１％）として得た。
（C23H26ClNO6S2について）（m/z）計算値：512.0968、実測値：512.0948.
【０５２３】
実施例２０８
（２−メチル−４−｛１−メチル−２−［（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝フェノキシ）酢酸
【化４０５】
2006520755.tif 000427
工程Ａ
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）プロピル］プロピル−アミド
【化４０６】
2006520755.tif 000428
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド化合物３１８ｍｇ（２．１１ｍｍｏｌ、２．０当量）を５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）プロピル−アミド３８２ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ、１当量）およびイミダゾール１４４ｍｇ（２．１２ｍｍｏｌ、２．１当量）のジクロロメタン１０ｍＬ溶液に加えた。１７時間撹拌した後、混合物の溶媒を留去し、得られた物質をジエチルエーテル２０ｍＬに取り、飽和水性塩化アンモニウム１０ｍＬおよび炭酸水素ナトリウム１０ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗生成物５７５ｍｇ（１１４％）を無色油状物として得た。固体をクロマトトロン（２ｍｍプレート）に通して溶出（１００ｍＬヘキサン、１５０ｍＬ５％酢酸エチル／ヘキサン）し、精製物質を約４７８ｍｇ（９５．１％）の収量で無色結晶性固体として得た。
C21H35ClNO3S2Siとして計算値: m/z 476.1516.  実測値: 476.1508.
【０５２４】
工程Ｂ
３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）プロピル］プロピル−アミド
【化４０７】
2006520755.tif 000429
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）プロピル］プロピル−アミド３９５ｍｇ（０．８３０ｍｍｏｌ）、パラジウムカーボン（５％Ｐｄ）４９ｍｇおよびトリエチルアミン２ｍＬの混合物を水素６０ｐｓｉｇ下３０時間振盪した。混合物をろ過し、ろ液をロータリーエバポレーター（５０℃）で濃縮し、生成物３６６ｍｇ（１００％）を無色結晶性固体として得た。
C21H36NO3S2Siとして計算値: m/z 442.1906.  実測値: 442.1895.
【０５２５】
工程Ｃ
３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）プロピル−アミド
【化４０８】
2006520755.tif 000430
３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）プロピル］プロピル−アミド３５０ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸２ｍＬのジクロロメタン１０ｍＬ溶液を１５分間撹拌し、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲル（35 mm x 35 mm直径）に通してクロマトグラフィー（ヘキサン１００ｍＬ, ５０％酢酸エチル／ヘキサン１００ｍＬ）し、生成物２１３ｍｇ（８２％）を黄色油状物として得た。
C15H22NO3S2として計算値: m/z 328.1041.  実測値: 328.1037.
【０５２６】
工程Ｄ
（２−メチル−４−｛１−メチル−２−［（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝フェノキシ）酢酸
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート３０μＬ（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）を（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）酢酸メチルエステル３０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）プロピル−アミド５０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、１当量）およびトリフェニルホスフィン４０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水トルエン３ｍＬ溶液に１分間かけて加えた。溶液を１７時間撹拌し、混合物の溶媒をロータリーエバポレーターで留去した。得られた黄色油状物をクロマトトロン（１ｍｍプレート）に通して溶出（５％酢酸エチル／ヘキサン２００ｍＬ, １０％酢酸エチル／ヘキサン２００ｍＬ）し、メチルエステル２０ｍｇ（２６％）を無色油状物として得た。油状物をエタノール２ｍＬに溶解し、５Ｍ水性水酸化ナトリウム０．２ｍＬを加えた。２時間撹拌後、反応溶液の溶媒を留去し、得られた残渣を１Ｍ水性塩酸１０ｍＬで酸性化した後、ジクロロメタン（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ロータリーエバポレーター（５０℃）により溶媒を留去し、所望の酸１８ｍｇ（２４％）を無色フィルム状物として得た。
C24H29NO6S2として計算値: m/z 492.1515.  実測値: 492.1532.
【０５２７】
実施例２０９
（４−｛２−［（５−クロロ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化４０９】
2006520755.tif 000431
工程Ａ
５−クロロ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロリド
【化４１０】
2006520755.tif 000432
クロロスルホン酸７２μＬ（１３０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、３．０当量）を５−クロロ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン６６ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ、１当量）の０℃まで冷却した１，２−ジクロロエタン１ｍＬ溶液に加えた。１時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル５ｍＬおよび飽和水性塩化ナトリウム５ｍＬの混合物に注いだ。有機層を分離し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、ロータリーエバポレーター（４０℃）で濃縮し、生成物を約８２ｍｇ（８１％）の収量で得た。
【０５２８】
工程Ｂ
［２−メチル−４−（２−プロピルアミノ−エチルスルファニル）フェノキシ］酢酸エチルエステル
【化４１１】
2006520755.tif 000433
トリフルオロ酢酸２．０ｍＬ（３．０ｇ、２６ｍｍｏｌ、２２当量）を｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピル−アミノ）エチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝酢酸エチルエステル４９０ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン２０ｍＬ溶液に加え、反応溶液を１時間撹拌した。溶液（４０℃）を濃縮し、トリフルオロ酢酸塩７１３ｍｇ（１４０％）を無色油状物として得た。油状物をジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウム２０ｍＬを加えた。有機層を分離し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、ロータリーエバポレーター（４０℃）で濃縮し、遊離塩基アミンを約３４９ｍｇ（９４．１％）の収率で無色油状物として得た。
C16H26NO3Sとして計算値: m/z 312.1633.  実測値: 312.1652.
【０５２９】
工程Ｃ
（４−｛２−［（５−クロロ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル
【化４１２】
2006520755.tif 000434
５−クロロ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロリド３３ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、１当量）の無水ジクロロメタン１ｍＬ溶液を［２−メチル−４−（２−プロピルアミノ−エチルスルファニル）フェノキシ］酢酸エチルエステル４０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリエチルアミン３５μＬ（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．１当量）の０℃に冷却した無水ジクロロメタン１ｍＬ溶液に加えた。１時間撹拌した後、溶液をジクロロメタン３ｍＬで希釈し、０．２Ｍ水性塩酸５ｍＬで洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ロータリーエバポレーター（５０℃）で濃縮し、スルホンアミド７２ｍｇ（１１０％）を黄色油状物として得た。油状物をクロマトトロン（１ｍｍプレート）に通して溶出（１０％酢酸エチル／ヘキサン５０ｍＬ, ２０％酢酸エチル／ヘキサン１００ｍＬ）し、精製物質４４ｍｇ（６７％）を無色フィルム状物として得た。
C25H31ClNO5S3として計算値: m/z 556.1053.  実測値: 556.1072.
【０５３０】
工程Ｄ
（４−｛２−［（５−クロロ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
（４−｛２−［（５−クロロ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル化合物４３ｍｇ（０．０７７ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール４ｍＬに溶解し、５Ｍ水性水酸化ナトリウム０．４ｍＬを加えた。２時間撹拌した後、反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残渣を１Ｍ水性塩酸１０ｍＬで酸性化した後、ジクロロメタン（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ロータリーエバポレーター（５０℃）で濃縮し、酸を約３８ｍｇ（９３％）の収率で黄色フィルム状物として得た。
C23H27ClNO5S3として計算値: m/z 528.0740.  実測値: 528.0746.
【０５３１】
実施例２１０
（４−｛２−［（６−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化４１３】
2006520755.tif 000435
工程Ａ
４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化４１４】
2006520755.tif 000436
２−フルオロ−４−クロロ安息香酸２．００ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）を塩化チオニル２５ｍＬに加え、混合物を還流温度にて１時間加熱した。過剰量の塩化チオニルをロータリーエバポレーターで除去し、得られた油状物をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、Ｎ−メチルＮ−メトキシヒドロキシルアミン塩酸塩１．２５ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）およびピリジン２．５０ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５０ｍＬ中の撹拌した混合物に窒素雰囲気下０℃にて加えた。混合物を一晩撹拌し、新たなジクロロメタン１００ｍＬで希釈し、水（３ｘ１００ｍＬ）、１Ｎ塩酸１００ｍＬおよび飽和炭酸水素ナトリウム１００ｍＬで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。混合物をろ過し、溶媒を留去し、標記化合物を約２．０６ｇ（８２％）の収量で黄白色液体として得た。
NMR (CDCl3) δ7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 3.5 (broad s, 3H), 2.4 (s, 3H).
【０５３２】
工程Ｂ
１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）エタノン
【化４１５】
2006520755.tif 000437
ＣＨ3Ｌｉ４．３０ｍＬ（６．０ｍｍｏｌ）を４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−ｎ−メチルベンズアミド１．０９ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ３０ｍＬ溶液に窒素雰囲気下−７０℃にて滴加した。混合物を−７０℃にて１時間、次いで０℃にて１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で１０℃にて反応停止処理し、ジエチルエーテル１００ｍＬで抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、溶媒を留去し、黄白色液体０．８４ｇを得、これを４ｍｍプレートを用いたクロマトトロンでクロマトグラフィーした後、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０）で溶出し、黄白色液体を約０．５２ｇ（６０％）で得た。
NMR CDCl3δ7.9 (t, 1H), 7.25-1.5 (m, 2H), 2.6 (s, 3H).
【０５３３】
工程Ｃ
６−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
【化４１６】
2006520755.tif 000438
炭酸セシウム４．５ｇ（１４ｍｍｏｌ、２．０当量）を１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）エタノン１．２５ｇ（７．２４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびエチル２−メルカプトアセテート０．７５ｍＬ（０．８２ｇ（６．８ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＭＦ１５ｍＬ溶液に加えた。混合物を８０℃にて１時間撹拌した後、２０℃にて１４時間撹拌した。混合物を水７５ｍＬに注ぎ、ジエチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、ロータリーエバポレーター（９０℃）で濃縮し、生成物１．４３ｇ（８２％）を橙−黄色固体として得た。
【０５３４】
工程Ｄ
６−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン
【化４１７】
2006520755.tif 000439
６−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル化合物１．４０ｇ（５．５０ｍｍｏｌ、１当量）を熱エタノール３０ｍＬに溶解し、５Ｍ水酸化ナトリウム３ｍＬを加えた。溶液を１時間撹拌した後、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた固体を０．２Ｍ水性塩酸５０ｍＬ中にて懸濁化させ、酢酸エチル５０ｍＬで抽出した。酢酸エチル層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、ロータリーエバポレーター（５０℃）で濃縮し、酸１．１５ｇ（９２．３％）を明黄色固体として得た。酸および銅粉末２１０ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ、０．６０当量）をキノリン６０ｍＬ中にて懸濁化させ、混合物を２００℃にて２０分間加熱した後、冷却した。混合物をジエチルエーテル３００ｍＬで希釈し、セライトに通してろ過した。ろ液を５Ｍ水性塩酸（４ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、キノリンを除去した。有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、ロータリーエバポレーター（５０℃）で濃縮し、粗生成物１．６２ｇ（１６１％）を茶色液体として得た。液体をクロマトトロン（４ｍｍプレート）に通して溶出（ヘキサン２００ｍＬ）し、生成物を約９６１ｍｇ（９５．７％）で無色液体として得た。
【０５３５】
工程Ｅ
６−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド
【化４１８】
2006520755.tif 000440
ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）８３０μＬ（１．３ｍｍｏｌ、１．２当量）をアセトニトリル／ドライアイス浴中にて−４０℃まで冷却した６−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン２０３ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ５ｍＬ溶液に加えた。反応溶液を標準的な氷浴（０℃）に移した。３０分間撹拌した後、反応溶液をスルフリルクロリド１８０μＬ（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、２．０当量）の−４０℃まで冷却したヘキサン２ｍＬ溶液に加えた。次いで溶液を標準的な氷浴（０℃）に移した。３０分間撹拌した後、溶液をメタノールで反応停止処理し、飽和水性炭酸水素ナトリウムを加えて酸性混合物を中和した。有機層を分離し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた茶色油状物をクロマトトロン（１ｍｍプレート）に通して溶出（ヘキサン５０ｍＬ, １０％酢酸エチル／ヘキサン５０ｍＬ）し、生成物５１ｍｇ（１６％）を黄−橙色針状物として得た。
【０５３６】
工程Ｆ
（４−｛２−［（６−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
６−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド４７ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ、１当量）の無水ジクロロメタン１ｍＬ溶液を氷浴中にて０℃まで冷却した［２−メチル−４−（２−プロピルアミノ−エチルスルファニル）フェノキシ］酢酸エチルエステル５７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリエチルアミン４７μＬ（３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）の無水ジクロロメタン１ｍＬ溶液に加えた。約３０分後、溶液を氷浴から取り出した。２．５時間撹拌した後、溶液をジクロロメタン３ｍＬで希釈し、０．２Ｍ水性塩酸５ｍＬで洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ロータリーエバポレーター（５０℃）で濃縮し、スルホンアミド１０１ｍｇ（１１０％）を茶色油状物として得た。油状物をクロマトトロン（１ｍｍプレート）に通して溶出（１０％酢酸エチル／ヘキサン５０ｍＬ, ２０％酢酸エチル／ヘキサン１００ｍＬ）し、精製スルホンアミド５５ｍｇ（５９％）を無色フィルム状物として得、次いでこれをエタノール５ｍＬに溶解し、５Ｍ水性水酸化ナトリウム０．５ｍＬを加えた。１時間撹拌した後、溶液を濃縮し、得られた残渣を１Ｍ水性塩酸１０ｍＬで酸性化し、ジクロロメタン（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ロータリーエバポレーター（５０℃）で濃縮し、酸５２ｍｇ（５９％）を黄色ガラス状物として得た。
C23H27ClNO5S3として計算値: m/z 528.0740.  実測値: 528.0746.
【０５３７】
実施例２１１
（４−｛２−［（７−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化４１９】
2006520755.tif 000441
工程Ａ
３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化４２０】
2006520755.tif 000442
ジクロロメタン２０ｍＬ中の３−クロロ−２−フルオロベンゾイルクロリド化合物３．５０ｇ（１７．１ｍｍｏｌ）をＮ−メトキシ−Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩１．９５ｇ（２０ｍｍｏｌ）およびピリジン３．６０ｍＬ（４４．５ｍｍｏｌ）の撹拌したジクロロメタン８０ｍＬ溶液に０℃にて滴加した。混合物を週末にかけて撹拌し、実施例２１０工程Ａに記載のように反応を停止させ、標記化合物３．５６ｇ（９６％）を無色油状物として得た。
MS (M/E): 218(m+1), 220(m+1).
【０５３８】
工程Ｂ
１−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）エタノン
【化４２１】
2006520755.tif 000443
ＣＨ3Ｌｉ１２．００ｍＬ（１．６８ｍｍｏｌ）を３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド３．２６ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ７０ｍＬ溶液に窒素雰囲気下−６０℃にて加えた。混合物を−６０℃にて３時間撹拌した後、−４０℃まで昇温し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止させた。混合物を実施例２１０工程Ｂに記載のように反応停止処理した。４ｍｍプレートを用い、酢酸エチル−ヘキサン（５−９５）で溶出したクロマトロンによるクロマトグラフィーにより、標記化合物を約１．２０ｇ（４６％）で得た。
NMR (CDCl3) δ7.68 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.65 (d, 3H).
【０５３９】
工程Ｃ
７−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
【化４２２】
2006520755.tif 000444
１−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）エタノン化合物１．１８ｇ（６．８ｍｍｏｌ）を炭酸セシウム４．１７ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）の撹拌した乾燥ＤＭＦ２０ｍＬ懸濁液に加えた後、２−メルカプトエチルアセテート０．７７ｇ（６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃にて１時間加熱した。混合物を窒素雰囲気下、一晩撹拌した後、水１００ｍＬに注ぎ、ジエチルエーテル１５０ｍＬで抽出した。ジエチルエーテルを水（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）してろ過した。溶媒を留去して明茶色固体を得た。
NMR (CDCl3) δ7.65 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.4 (t, 1 H), 4.40 (q, 2H ),2.68 (S, 3H ), 1.44 (t, 3 H ).
【０５４０】
工程Ｄ
７−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
【化４２３】
2006520755.tif 000445
７−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル化合物１．１０ｇ（４．３ｍｍｏｌ）を５Ｍ水酸化ナトリウム３０ｍＬおよびエタノール３０ｍＬの撹拌した溶液に窒素雰囲気下、加え、混合物を還流温度にて３０分間加熱した。３７％塩酸で混合物をｐＨ４．０まで酸性化し、ジエチルエーテル３００ｍＬで抽出した。ジエチルエーテルを水（２ｘ２００ｍＬ）および食塩水で洗浄した後、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、溶媒を留去して明茶色固体を約０．９６ｇで得た。
NMR (DMSO-d6) δ7.85 (d, 1H), 7.64 (d,1H),7.45 (t, 3 H).
【０５４１】
工程Ｅ
７−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン
【化４２４】
2006520755.tif 000446
７−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸０．４１ｇ（１．４９ｍｍｏｌ）およびＣｕ粉末０．０６９ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）のキノリン２０ｍＬ溶液を２００℃にて２０分間撹拌し、加熱した。混合物を常温まで冷却し、ジエチルエーテル１００ｍＬで希釈した後、２Ｍ塩酸（５ｘ１００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）してセライトに通してろ過した。ろ液を濃縮して茶色油状物とし、酢酸エチル−ヘキサン（５−９５）で溶出した４ｍｍプレートでクロマトグラフィーし、油状物を約０．１９ｇで得た。
NMR (CDCl3) δ7.62 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 2.42 (s, 3H).
【０５４２】
工程Ｆ
７−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド
【化４２５】
2006520755.tif 000447
ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）１．８ｍＬ（２．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を、アセトニトリル／ドライアイス浴（−４０℃）で冷却した７−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン４４２ｍｇ（２．４２ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ５ｍＬ溶液に加えた。溶液を氷浴（０℃）に移した。２０分間撹拌した後、溶液をアセトニトリル／ドライアイス浴（−４０℃）で冷却したスルフリルクロリド３９０μＬ（６６０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ、２．０当量）のヘキサン５ｍＬ溶液に加えた（添加の際１７℃を超えないように行った）。次いで反応溶液を標準的な氷浴（０℃）に移した。１時間撹拌した後、飽和水性炭酸水素ナトリウム５ｍＬを加え、反応を停止させた。有機層を分離し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ロータリーエバポレーター（５０℃）で濃縮し、粗生成物５４２ｍｇ（７９．７％）を黄褐色結晶性固体として得た。固体をクロマトトロン（２ｍｍプレート）に通して溶出（ヘキサン５０ｍＬ, １０％酢酸エチル／ヘキサン１５０ｍＬ）し、生成物１８７ｍｇ（２７．５％）を明黄色結晶性固体として得た。
【０５４３】
工程Ｇ
（４−｛２−［（７−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
７−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド５４ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ、１当量）の無水ジクロロメタン１ｍＬ溶液を、氷浴（０℃）で冷却した［２−メチル−４−（２−プロピルアミノ−エチルスルファニル）フェノキシ］酢酸エチルエステル６６ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリエチルアミン５４μＬ（３９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、２．０当量）の無水ジクロロメタン１ｍＬ溶液に加えた。溶液を氷浴から取り出した。２時間撹拌した後、溶液をジクロロメタン３ｍＬで希釈し、０．２Ｍ水性塩酸５ｍＬで洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ロータリーエバポレーター（５０℃）で濃縮してスルホンアミド１０９ｍｇ（１００％）を黄色油状物として得た。油状物をクロマトトロン（１ｍｍプレート）に通して溶出（１０％酢酸エチル／ヘキサン５０ｍＬ, ２０％酢酸エチル／ヘキサン１００ｍＬ）し、精製エステル８２ｍｇ（７７％）を無色フィルム状物として得、次いでこれをエタノール８ｍＬに溶解し、５Ｍ水性水酸化ナトリウム０．８ｍＬを加えた。３時間撹拌した後、溶液を濃縮し、得られた残渣を１Ｍ水性塩酸１０ｍＬで酸性化した後、ジクロロメタン（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ロータリーエバポレーター（５０℃）で濃縮して酸６５ｍｇ（６４％）を白色結晶性固体として得た。
C23H27ClNO5S3として計算値: m/z 528.0740.  実測値: 528.0730.
【０５４４】
実施例２１２
（４−｛２−［（４−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化４２６】
2006520755.tif 000448
工程Ａ
４−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド
【化４２７】
2006520755.tif 000449
ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）４．２ｍＬ（６．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を、アセトニトリル／ドライアイス浴（−４０℃）で冷却した４−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン１．１０ｇ（６．０２ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ１０ｍＬ溶液に加えた。反応溶液を標準的な氷浴（０℃）に移した。２０分間撹拌した後、反応溶液をアセトニトリル／ドライアイス浴（−４０℃）で冷却したスルフリルクロリド１．５ｍＬ（２．５ｇ、１９ｍｍｏｌ、３．１当量）のヘキサン１０ｍＬ溶液に加えた（添加の間３℃を超えないように行った）。反応溶液を標準的な氷浴（０℃）に移した。１時間撹拌した後、飽和水性炭酸水素ナトリウム１０ｍＬを加え、反応を停止させた。有機層を分離し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、ロータリーエバポレーター（４０℃）で濃縮し、粗生成物１．３７ｇ（８０．９％）を黄褐色結晶性固体として得た。物質をクロマトトロン（４ｍｍプレート）に通して溶出（ヘキサン１５０ｍＬ, １０％酢酸エチル／ヘキサン１５０ｍＬ, ２０％酢酸エチル／ヘキサン１５０ｍＬ）し、生成物７４６ｍｇ（４４．１％）をクリーム色結晶性固体として得た。
【０５４５】
工程Ｂ
（４−｛２−［（４−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
４−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド５４ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ、１当量）の無水ジクロロメタン１ｍＬ溶液を［２−メチル−４−（２−プロピルアミノ−エチルスルファニル）フェノキシ］酢酸エチルエステル６６ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリエチルアミン５４μＬ（３９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、２．０当量）の無水ジクロロメタン１ｍＬ溶液に加えた。１３時間撹拌した後、溶液を濃縮（５０℃）し、黄色フィルム状物を得た。物質をクロマトトロン（１ｍｍプレート）に通して溶出（１０％酢酸エチル／ヘキサン５０ｍＬ, ２０％酢酸エチル／ヘキサン５０ｍＬ）し、精製エステル８４ｍｇ（７９％）を無色フィルム状物として得、次いでこれをエタノール８ｍＬに溶解し、５Ｍ水性水酸化ナトリウム０．８ｍＬを加えた。１時間撹拌した後、反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた残渣を１Ｍ水性塩酸１０ｍＬで酸性化し、ジクロロメタン（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ロータリーエバポレーター（５０℃）で濃縮し、酸を約８３ｍｇ（８２％）で明黄色結晶性固体として得た。
C23H27ClNO5S3として計算値: m/z 528.0740.  実測値: 528.0755.
【０５４６】
実施例２１３
（４−｛２−［（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化４２８】
2006520755.tif 000450
工程Ａ
３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド
【化４２９】
2006520755.tif 000451
ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）５．３ｍＬ（８．５ｍｍｏｌ、１．１当量）をアセトニトリル／ドライアイス浴（−４０℃）で冷却した３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン１．１５ｇ（７．７６ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ１０ｍＬ溶液に加えた。反応溶液を標準的な氷浴（０℃）に移した。２０分間撹拌した後、反応溶液をアセトニトリル／ドライアイス浴（−４０℃）に冷却したスルフリルクロリド１．９ｍＬ（３．２ｇ、２４ｍｍｏｌ、３．０当量）の無水ＴＨＦ１０ｍL溶液に添加の間６℃を決して超えないように９０秒間かけて滴加した。次いで反応溶液を標準的な氷浴（０℃）に移した。１時間撹拌した後、飽和水性炭酸水素ナトリウム１０ｍLをゆっくり加えて反応を停止させた。有機層を分離し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、ロータリーエバポレーター（５０℃）で濃縮し、粗生成物１．３９ｇ（７２．６％）を橙−黄色結晶性固体として得た。物質をクロマトトロン（４ｍｍプレート）に通して溶出（ヘキサン１５０ｍＬ, １０％酢酸エチル／ヘキサン１００ｍＬ, ２０％酢酸エチル／ヘキサン４００ｍＬ）し、生成物７３７ｍｇ（３８．５％）を黄色結晶性性固体として得た。
【０５４７】
工程Ｂ
（４−｛２−［（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド５０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ、１当量）の無水ジクロロメタン１ｍＬ溶液を［２−メチル−４−（２−プロピルアミノ−エチルスルファニル）フェノキシ］酢酸エチルエステル７０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリエチルアミン５６μＬ（４１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、２．０当量）の無水ジクロロメタン１ｍＬ溶液に加えた。１．５時間撹拌した後、溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、黄色フィルム状物を得た。物質をクロマトトロン（１ｍｍプレート）にとおして溶出（１０％酢酸エチル／ヘキサン５０ｍＬ, ２０％酢酸エチル／ヘキサン１００ｍＬ）し、精製エステル７２ｍｇ（６８％）を無色フィルム状物として得、次いでこれをエタノール７ｍＬに溶解し、５Ｍ水性水酸化ナトリウムを加えた。１６時間撹拌した後、溶液を濃縮し、得られた残渣を１Ｍ水性塩酸１０ｍＬで酸性化した後、ジクロロメタン（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ロータリーエバポレーター（５０℃）で濃縮し、酸６５ｍｇ（６５．０％）を無色フィルム状物として得た。
C23H28NO5S3として計算値: m/z 494.1130.  実測値: 494.1134.
【０５４８】
実施例２１４
（４−｛２−［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化４３０】
2006520755.tif 000452
工程Ａ
５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド
【化４３１】
2006520755.tif 000453
ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）８．４ｍＬ（１３ｍｍｏｌ、１．１当量）をアセトニトリル／ドライアイス浴（−４０℃）で冷却した５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン２．０５ｇ（１２．２ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ２０ｍＬ溶液に加えた。反応溶液を標準的な氷浴（０℃）に移した。１５分間撹拌した後、反応溶液をアセトニトリル／ドライアイス浴（−４０℃）で冷却したスルフリルクロリド２．０ｍＬ（３．４ｇ、２５ｍｍｏｌ、２．０当量）のヘキサン２０ｍＬ溶液に添加の間９℃を決して超えないように２分間かけて加えた。反応溶液を標準的な氷浴（０℃）に移した。１時間撹拌した後、飽和水性炭酸水素ナトリウム２０ｍＬをゆっくり反応物に加えた。有機層を分離し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、ロータリーエバポレーター（５０℃）で濃縮して粗生成物２．７２ｇ（８３．８％）を、茶色結晶を含む茶色油状物として得た。物質をクロマトトロン（６ｍｍプレート）に通して溶出（ヘキサン２００ｍＬ, １０％酢酸エチル／ヘキサン３００ｍＬ）し、生成物１．３７ｇ（４２．２％）を黄褐色結晶性固体として得た。
【０５４９】
工程Ｂ
（４−｛２−［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド５３ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ、１当量）の無水ジクロロメタン１ｍＬ溶液を［２−メチル−４−（２−プロピルアミノ−エチルスルファニル）フェノキシ］酢酸エチルエステルトリフルオロアセテート９４ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリエチルアミン８３μＬ（６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、３．０当量）の無水ジクロロメタン１ｍＬ溶液に加えた。１．５時間撹拌した後、反応溶液を濃縮して黄色フィルム状物を得た。物質をクロマトトロン（１ｍｍプレート）に通して溶出（１０％酢酸エチル／ヘキサン５０ｍＬ, ２０％酢酸エチル／ヘキサン１００ｍＬ）し、精製エステル９２ｍｇ（８６％）を無色フィルム状物として得た。物質をエタノール９ｍＬに溶解させ、５Ｍ水性水酸化ナトリウム０．９ｍＬを加えた。６３時間撹拌した後、反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた残渣を１Ｍ水性塩酸１０ｍＬで酸性化した後、ジクロロメタン（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ロータリーエバポレーター（５０℃）で濃縮して酸６７ｍｇ（６６％）を灰白色結晶性固体として得た。
C22H25ClNO5S3として計算値: m/z 514.0583.  実測値: 514.0583.
【０５５０】
実施例２１５
（４−｛１−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）メチル］ブトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化４３２】
2006520755.tif 000454
工程Ａ
（２−オキソ−ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４３３】
2006520755.tif 000455
ｎ−ＰｒＭｇＢｒ２．０Ｍ（１２．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）をｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシンＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド２．１８ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ３０ｍＬの撹拌した溶液に−１０〜０℃にて加えた。得られた黄白色溶液を常温にて７２時間、次いで還流温度にて２．５時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で０℃にて反応停止処理した。ジエチルエーテルを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過した。ろ液を濃縮し、黄白色油状物１．９３ｇを得た。
NMR CDCl3δ5.24 (b s, 1H), 4.00 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 0.90 (t, 3H).
【０５５１】
工程Ｂ
（２−ヒドロキシ−ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
【化４３４】
2006520755.tif 000456
水素化ホウ素ナトリウム０．３８０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を２−オキソ−ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．５０ｇ（７．４５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ５０ｍＬの撹拌した溶液に常温にて少しずつ加えた。得られた懸濁液を一晩撹拌し、メタノールで反応を停止した。混合物の溶媒を留去し、半固体残渣を得、これを水およびジクロロメタン２００ｍＬで分液した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過した。ろ液を濃縮し、粘性液体１．０９ｇ（７２％）を得た。
MS(FAB+) 204.1.
【０５５２】
工程Ｃ
｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）ブトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝酢酸メチルエステル
【化４３５】
2006520755.tif 000457
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート０．６４ｍＬ（０．６６ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）酢酸メチルエステル６３３ｍｇ（３．２３ｍｍｏｌ、１当量）、（２−ヒドロキシ−ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６５６ｇ（３．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリフェニルホスフィン８４６ｇ（３．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水トルエン６０ｍＬ溶液に３分間かけて加えた。溶液を１４時間撹拌し、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた黄色油状物をクロマトトロン（６ｍｍプレート）に通して溶出（５％酢酸エチル／ヘキサン５０ｍＬ, １０％酢酸エチル／ヘキサン１００ｍＬ, ２０％酢酸エチル／ヘキサン１００ｍＬ, ３０％酢酸エチル／ヘキサン３００ｍＬ）し、生成物７５７ｍｇ（６１．５％）をほとんど無色の油状物として得た。
C20H31NNaO6として計算値: m/z 404.2049.  実測値: 404.2042.
【０５５３】
工程Ｄ
［４−（１−アミノメチル−ブトキシ）−２−メチル−フェノキシ］酢酸メチルエステル
【化４３６】
2006520755.tif 000458
トリフルオロ酢酸２．９ｍＬ（４．３ｇ、３８ｍｍｏｌ、２０当量）を｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）ブトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝酢酸メチルエステル（実施例２１０工程Ｃ）７２２ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン２０ｍＬ溶液に加えた。無色溶液を２時間撹拌した。反応溶液（５０℃）をロータリーエバポレーターで濃縮し、橙色油状物としてトリフルオロ酢酸塩１．０４ｇ（１４０％）を得たた。油状物をジクロロメタン５０ｍＬに溶解させ、飽和水性炭酸水素ナトリウム２０ｍＬを加えた。有機層を分離し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、ロータリーエバポレーター（４０℃）で濃縮し、遊離塩基アミン４９２ｍｇ（９２．４％）を橙色油状物として得た。
C15H24NO4として計算値: m/z 282.1705.  実測値: 282.1703.
【０５５４】
工程Ｅ
（４−｛１−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）メチル］ブトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（Oakwood）２３７ｍｇ（０．８４３ｍｍｏｌ、１当量）の無水ジクロロメタン４ｍＬ溶液を［４−（１−アミノメチル−ブトキシ）−２−メチル−フェノキシ］酢酸メチルエステル２４９ｍｇ（０．８８５ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびトリエチルアミン３６０μＬ（２６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、３．０当量）の無水ジクロロメタン４ｍＬ溶液に加えた。２０時間後、反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた物質をクロマトトロン（２ｍｍプレート）に通して溶出（１０％酢酸エチル／ヘキサン５０ｍＬ, ２０％酢酸エチル／ヘキサン１００ｍＬ, ３０％酢酸エチル／ヘキサン１５０ｍＬ）し、精製エステル２０１ｍｇ（４５．３％）を明黄色フィルム状物として得た。物質をエタノール２ｍＬに溶解させ、５Ｍ水性水酸化ナトリウム０．２ｍＬを加えた。１６時間撹拌した後、反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた残渣を１Ｍ水性塩酸１０ｍＬで酸性化した後、ジクロロメタン（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ロータリーエバポレーター（５０℃）で濃縮し、酸を約１８８ｍｇ（４３．６％）で灰白色固体として得た。
C23H27ClNO6S2として計算値: m/z 512.0968.  実測値: 512.0967.
【０５５５】
実施例２１６
（４−｛１−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）メチル］ブトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化４３７】
2006520755.tif 000459
５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド２１１ｍｇ（０．７９７ｍｍｏｌ、１当量）の無水ジクロロメタン４ｍＬ懸濁液を［４−（１−アミノメチル−ブトキシ）−２−メチル−フェノキシ］酢酸メチルエステル２３６ｍｇ（０．８３９ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびトリエチルアミン３３０μＬ（２４０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、３．０当量）の無水ジクロロメタン４ｍＬ溶液に加えた。１７時間撹拌した後、反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた物質をクロマトトロン（２ｍｍプレート）に通して溶出（１０％酢酸エチル／ヘキサン５０ｍＬ, ２０％酢酸エチル／ヘキサン１００ｍＬ）し、精製エステル１１７ｍｇ（２８．８％）を無色フィルム状物として得た。物質をエタノール２ｍＬに溶解し、５Ｍ水性水酸化ナトリウム０．２ｍＬを加えた。１６時間撹拌した後、反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた残渣を１Ｍ水性塩酸１０ｍＬで酸性化した後、ジクロロメタン（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ロータリーエバポレーター（５０℃）で濃縮し、酸１．５ｍｇ（２６．６％）を白色泡状物として得た。
C23H27FNO6S2として計算値: m/z 496.1264.  実測値: 496.1264.
【０５５６】
実施例２１７
（４−｛２−［（５−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化４３８】
2006520755.tif 000460
工程Ａ
１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
【化４３９】
2006520755.tif 000461
ＬＤＡ１．５ｍ（７．３ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）をｐ−フルオロクロロベンゼン１．３０ｇ（１０ｍｍｏｌ）の撹拌した無水ＴＨＦ１５．０ｍＬ溶液に窒素雰囲気下−７０℃にて滴加した。混合物を−７０℃にて１時間撹拌した後、ＴＨＦ５．０ｍＬ中のトリフルオロ酢酸エチル１．５６ｇ（１１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、常温にて一晩撹拌し、０℃にて飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止させた。混合物をジエチルエーテルで希釈し、有機層を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、溶媒を留去し、４ｍｍプレートを用いてクロマトグラフィーし、酢酸エチル−ヘキサン（６：９４）で溶出して黄色液体０．９８ｇ（４３％）を得た。
NMR CDCl3δ7.85 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.25 (m, 1H).
【０５５７】
工程Ｂ
５−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
【化４４０】
2006520755.tif 000462
１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン０．９５ｇ（４．２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル４．０ｍＬ溶液を、エチルチオアセテート０．５１ｍＬ（４．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．７７ｍＬ（５．５０ｍｍｏｌ）の撹拌したアセトニトリル２０ｍＬ溶液に常温にて加えた。得られた黄色溶液を８０℃にて１８時間加熱した。常温まで冷却した後、溶媒を留去し、混合物をジエチルエーテル１００ｍＬおよび１Ｍ水酸化ナトリウム５０ｍＬで分液した。有機層を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過した。ろ液の溶媒を留去し、４ｍｍプレートを用いたクロマトロンでクロマトグラフィーし、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０）で溶出し、エステルを白色結晶性固体０．８０ｇ（６２％）として得た。
NMR CDCl3δ8.05 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 4.42 (q, 2H), 1.42 (t, 3H).
【０５５８】
工程Ｃ
５−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
【化４４１】
2006520755.tif 000463
２Ｍ水酸化ナトリウム４０ｍＬを５−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル１．７５ｇ（５．７ｍｍｏｌ）の撹拌したエタノール４０ｍＬ溶液に加え、混合物を２時間加熱還流した。エタノールをロータリーエバポレーターで留去し、得られた懸濁液を水１００ｍＬで希釈し、３７％塩酸でｐＨ１に酸性化した。得られた沈殿物を酢酸エチル２５０ｍＬに抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮して白色固体１．４５ｇを得た。
【０５５９】
工程Ｄ
５−クロロ−３−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン
【化４４２】
2006520755.tif 000464
銅粉末０．２００ｇ（３．１５ｍｍｏｌ）を５−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸１．４５ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）の撹拌したキノリン１４．０ｍＬ溶液に加え、混合物を窒素雰囲気下２００℃にて２０分間加熱した。混合物をジエチルエーテル２０ｍＬで希釈し、セライトに通してろ過した。ろ液を１Ｍ塩酸（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、溶媒を留去して茶色液体を得た。液体をヘキサンで溶出した４ｍｍプレートのクロマトロンでクロマトグラフィーし、標記化合物１．１０ｇを透明液体として得た。
C9H4F3SClとして計算値:235.9674; 実測値 235.9659.
【０５６０】
工程Ｅ
５−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド
【化４４３】
2006520755.tif 000465
ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）３．２ｍＬ（５．１ｍｍｏｌ、１．１当量）をアセトニトリル／ドライアイス浴（−４０℃）で冷却した５−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン１．０９ｇ（４．６１ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ２０ｍＬ溶液に加えた。反応溶液を標準的な氷浴（０℃）に移した。１０分間撹拌した後、反応溶液をアセトニトリル／ドライアイス浴（−４０℃）で冷却したスルフリルクロリド７５０μＬ（１．３ｇ、９．３ｍｍｏｌ、２．０当量）の無水ＴＨＦ２０ｍＬ溶液に、添加の間８℃を決して超えないように１分間かけて加えた。反応溶液を標準的な氷浴（０℃）に移した。１時間撹拌した後、飽和水性炭酸水素ナトリウム２０ｍＬをゆっくり加え、反応を停止させた。有機層を分離し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、ロータリーエバポレーター（５０℃）で濃縮して粗生成物１．２３ｇ（７９．７％）を橙−茶色油状物として得た。物質をクロマトトロン（４ｍｍプレート）に通して溶出（ヘキサン２００ｍＬ, ５％酢酸エチル／ヘキサン１００ｍＬ, １０％酢酸エチル／ヘキサン１００ｍＬ）し、生成物３５５ｍｇ（２３．０％）を灰白色結晶性固体として得た。
【０５６１】
工程Ｆ
［２−メチル−４−（２−プロピルアミノ−エチルスルファニル）フェノキシ］酢酸エチルエステル
【化４４４】
2006520755.tif 000466
［２−メチル−４−（２−プロピルアミノ−エチルスルファニル）フェノキシ］酢酸エチルエステルトリフルオロアセテート化合物５４５ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶解させた後、飽和水性炭酸水素ナトリウム２０ｍＬを加えた。有機層を分離し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、ロータリーエバポレーター（４０℃）で濃縮して遊離塩基２３５ｍｇ（５８．９％）を無色油状物として得た。
【０５６２】
工程Ｇ
（４−｛２−［（５−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル
【化４４５】
2006520755.tif 000467
５−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド化合物１００ｍｇ（０．２９８ｍｍｏｌ、１当量）を［２−メチル−４−（２−プロピルアミノ−エチルスルファニル）フェノキシ］酢酸エチルエステル１００ｍｇ（０．３２１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリエチルアミン８５μＬ（６２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、２．０当量）の無水ジクロロメタン２ｍＬ溶液に加えた。１時間撹拌した後、反応溶液をクロマトトロン（１ｍｍプレート）に移し、溶出（ヘキサン１００ｍＬ, １０％酢酸エチル／ヘキサン１００ｍＬ, ２０％酢酸エチル／ヘキサン５０ｍＬ）し、精製エステル１３３ｍｇ（７３．１％）を無色フィルム状物として得た。
【０５６３】
工程Ｈ
（４−｛２−［（５−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
（４−｛２−［（５−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル化合物１５６ｍｇ（０．２５６ｍｍｏｌ）をエタノール１６ｍＬに溶解させ、５Ｍ水性水酸化ナトリウム１．６ｍＬを加えた。１４時間撹拌した後、反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残渣を１Ｍ水性塩酸１５ｍＬで酸性化した後、ジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ロータリーエバポレーター（４０℃）で濃縮し、高真空（８ｍｔｏｒｒ）下に４時間放置し、酸１０４ｍｇ（６９．９％）を白色結晶性固体として得た。
C23H24ClF3NO5S3として計算値: m/z 582.0457.  実測値: 582.0443.
C23H23ClF3NO5S3として元素分析: 計算値: C, 47.46; H, 3.98; N, 2.41; 実測値: C, 47.57; H, 3.87; N, 2.29.
【０５６４】
実施例２１８
（２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４４６】
2006520755.tif 000468
工程Ａ
（１−メチル−２−オキソ−エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４４７】
2006520755.tif 000469
［１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ｇ（８．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ２０ｍＬ溶液を−７８℃まで冷却した。ＤＩＢＡＬ（２当量、トルエン中１Ｍの８．６ｍＬ）を加え、反応物を−７８℃にて３０分間撹拌した。メタノール１０ｍＬおよび水１０ｍＬで反応を停止させた。酢酸エチル５０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム５０ｍＬで反応を停止させた。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、有機層をロータリーエバポレーターで濃縮し、所望の生成物２．２ｇを得た。
MS [EI+] 174 (M+H)+.
【０５６５】
工程Ｂ
（２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１−メチル−２−オキソ−エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ２０ｍＬ溶液を−７８℃まで冷却した。メチルリチウム（３当量、１．４Ｍエーテル溶液の２４．６ｍＬ）を加え、反応物を−７８℃にて３０分間撹拌した。反応物を室温までゆっくり昇温させた。混合物を酢酸エチル２００ｍＬに加え、食塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮して所望のアルコール２．２ｇを得た。
MS [EI+] 190 (M+H)+.
【０５６６】
実施例２１９
手順Ａ：  ミツノブ反応について用いられる一般的手順
【化４４８】
2006520755.tif 000470
第一級または第二級アルコールのトルエン２５ｍＬ溶液に、フェノールヘッドピース（１当量）、ＤＩＡＤ（１当量）、トリフェニルホスフィン（１当量）を加えた。反応物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル１００ｍＬに加えた。有機層を食塩水および水（それぞれ１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗製物を得た。物質をクロマトトロン（１０−７０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離し、所望の生成物を得た。
【０５６７】
実施例２２０
３−ブロモ−５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド
【化４４９】
2006520755.tif 000471
３−ブロモ−５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン１ｇ（０．００４ｍｏｌ、１当量）の１，２−ジクロロエタン２０ｍＬ溶液に０℃にてクロロスルホン酸（３当量）１．９１ｇを加えた。溶液を室温まで昇温させた。溶液を酢酸エチル１００ｍＬおよび食塩水１００ｍＬに加え、反応を停止させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗製物３．２ｇを得た。物質をクロマトトロン（１０−７０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離した。所望のスポットをロータリーエバポレーターで濃縮して生成物０．８８ｇを得た。
MS [EI+] 347 (M+H)+
【０５６８】
実施例２２１
手順Ｂ：  脱保護、スルホニルクロリド置換および加水分解について用いられる一般的手順
【化４５０】
2006520755.tif 000472
ＢＯＣ保護アミン（手順Ａ、実施例２１９）をトリフルオロ酢酸１０ｍＬの溶液に加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル５０ｍＬに加え、食塩水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。物質をＤＭＦ２０ｍＬに溶解し、スルホニルクロリド（１当量）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をそれぞれ酢酸エチル５０ｍＬに加え、食塩水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮して所望のエステルを得た。これらのエステルのいくつかは、アジドを有しており、実施例２１７に記載のように手順Ｃに用いた。物質を５Ｎ水酸化ナトリウム５ｍＬを含むエタノール５ｍＬに溶解させた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル２５ｍＬに加え、溶液を５Ｎ塩酸１０ｍＬで酸性化させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮して所望の酸生成物を得た。化合物をＭＳで特徴付けした。
【０５６９】
実施例２２２
手順Ｃ：  Ｎ−アルキル化および加水分解について用いられる一般的手順
【化４５１】
2006520755.tif 000473
エステル（手順Ｂ、実施例２２１）のＤＭＦ２０ｍＬ溶液に、０℃にてヨウ化プロピル（３当量）を水素化ナトリウム（鉱油、２当量）とともに加えた。混合物を加熱し、８０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル５０ｍＬに加え、食塩水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、粗製物を得た。物質をクロマトトロン（１０−７０％酢酸エチル／ヘキサン溶出）で分離した。所望のエステルを単離し、ＭＳで同定した。物質を５Ｎ水酸化ナトリウム５ｍＬを含むエタノール５ｍＬに溶解させた。反応物を室温にて一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル２５ｍＬに加え、５Ｎ塩酸１０ｍＬで酸性化した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、所望のカルボン酸を得た。化合物をＭＳで特徴付けした。
【０５７０】
実施例２２３
５−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン
【化４５２】
2006520755.tif 000474
３−ブロモ−５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン１ｇ（０．００４ｍｏｌ、１当量）に、銅粉末（２．５当量、０．０１０ｍｍｏｌ）０．６４ｇをＤＭＳＯ５０ｍＬとともに加えた。この溶液にヨウ化トリフルオロメチルをゆっくりバブリングした。反応物を１２０℃にて一晩撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過した。ろ液を酢酸エチル１００ｍＬに加え、反応を停止させた。溶液を飽和塩化ナトリウムで２回洗浄した。有機層を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮し、粗製物５００ｍｇを得た。物質をクロマトトロンに加え、１０−７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。生成物スポットをＭＳで同定した。約２００ｍｇを単離した。
MS [EI+] 237 (M+H)+.
【０５７１】
実施例２２４
（２−ヒドロキシ−ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４５３】
2006520755.tif 000475
（２−オキソ−エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ２０ｍＬに溶解させた。溶液を−７８℃まで冷却した。臭化Ｎ−プロピルマグネシウム（３当量、３７．７ｍｍｏｌ）５．５５ｇ（ＴＨＦの３０％溶液１７．２ｍＬ）を加え、反応物を−７８℃にて３０分間撹拌した。メタノール２０ｍＬで反応を停止させた。有機物を取り出し、生成物約１．５ｇをＭＳにより同定した。
MS [EI+] 204 (M+H)+.
【０５７２】
実施例２２５
５−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）プロピル］プロピル−アミド
【化４５４】
2006520755.tif 000476
３−ブロモ−５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）プロピル］プロピル−アミド化合物０．１００ｇ（０．１８ｍｍｏｌ、１当量）を三ツ口フラスコに加えた。銅粉末（２．５当量、０．４６ｍｍｏｌ）０．０３０ｇをＤＭＳＯ５０ｍＬとともに加えた。この溶液にヨウ化トリフルオロメチルをゆっくりとバブリングした。反応物を１２０℃にて一晩撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過した。ろ液を酢酸エチル１００ｍＬに加えて反応を停止させ、飽和塩化ナトリウムで２回洗浄した。有機層を取り出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮して粗製物５００ｍｇを得た。物質をクロマトトロンに加え、１０−７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。生成物約３２ｍｇを単離した。
MS [EI+] 530 (M+H)+.
【０５７３】
実施例２２６
（４−｛２−［（３−ブロモ−５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル
【化４５５】
2006520755.tif 000477
｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピル−アミノ）エチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝酢酸エチルエステル２５０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解させた。ジメチルジエチルシラン（３当量、１．８ｍｍｏｌ）１６０ｍｇをＴＦＡ２ｍＬとともに加えた。反応物を室温にて１時間撹拌した。溶媒を留去し、物質をジクロロメタン５ｍＬに溶解させた。トリエチルアミン（６当量）５ｍＬを３−ブロモ−５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（１当量）２１０ｍｇとともに加えた。反応混合物をセライトに通してろ過した。ろ液を酢酸エチル１００ｍＬに加えて反応を停止させた。溶液を飽和塩化ナトリウムで２回洗浄した。有機層を取り出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮して粗製物５００ｍｇを得た。物質をクロマトトロンに加え、１０−７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。物質約１０２ｍｇを単離した。
MS [EI+] 622 (M+H)+.
【０５７４】
実施例２２７
（４−｛２−［（５−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化４５６】
2006520755.tif 000478
５−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）プロピル−アミド０．０３０ｇ（１当量、０．０７ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍＬに加えた。（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）酢酸メチルエステル（１当量、０．０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ０．０１４ｍＬ（２０２．２１ａｍｕ、１当量）、トリフェニルホスフィン（０．０７ｍｍｏｌ）０．０１８ｇ（１当量）を溶液に加えた。反応物を室温にて一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル１００ｍＬに加えた。溶液を食塩水および水（それぞれ１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗製物３５ｍｇを得た。物質をクロマトトロン（１０−７０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離し、物質１５ｍｇを得た。
MS [EI+] 581 (M+H)+.
【０５７５】
実施例２２８
（４−｛２−［（３−ブロモ−５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化４５７】
2006520755.tif 000479
（４−｛２−［（３−ブロモ−５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル化合物１０ｍｇをエタノール１０ｍＬに溶解させた。溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム１０ｍＬを加え、反応物を室温にて一晩撹拌した。溶液を酢酸エチル１００ｍＬに加え、５Ｎ塩酸２０ｍＬで酸性化した。有機層を取り出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮して物質９．２ｇを得た。
MS [EI+] 594 (M+H)+.
【０５７６】
実施例２２９
（４−｛２−［（５−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化４５８】
2006520755.tif 000480
（４−｛２−［（３−ブロモ−５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル化合物１５０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ、１当量）を三ツ口フラスコに加えた。銅粉末（２．５当量）０．０３８ｇをＤＭＳＯ５０ｍＬとともに加えた。この溶液にヨウ化トリフルオロメチルをゆっくりとバブリングした。混合物を１２０℃にて一晩撹拌した後、セライトに通してろ過した。ろ液を酢酸エチル１００ｍＬに加えて反応を停止させた。溶液を飽和塩化ナトリウムで２回洗浄した。有機層を取り出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮して粗製物１００ｍｇを得た。物質をクロマトトロンに加え、１０−７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。物質約１５ｍｇを単離した。物質を５Ｎ塩酸１０ｍＬ／エタノール１０ｍＬに溶解させ、室温にて一晩撹拌した。溶媒を留去し、標記化合物約９．５ｍｇを単離した。
MS [EI+] 583 (M+H)+.
【０５７７】
実施例２３０
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−プロピル−フェノキシ）酢酸
【化４５９】
2006520755.tif 000481
トルエン−４−スルホン酸２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルエステル２００ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）、（４−メルカプト−２−プロピル−フェノキシ）酢酸エチルエステル１１１ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１９５ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ１０ｍＬ中の混合物を４５℃まで２時間加熱した。混合物をジエチルエーテルおよび１Ｎ塩酸で希釈した。有機層を１Ｎ塩酸（３ｘ１０ｍＬ）および食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を真空留去した。粗製物をクロマトグラフィー（ヘキサン/アセトン=12/1）により精製し、（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−プロピル−フェノキシ）酢酸エチルエステル１４１ｍｇを得た。次いでエチルエステルをＴＨＦ／水（容積により１：１）１０ｍＬに１Ｎ水性水酸化リチウム０．８ｍＬとともに溶解させた。混合物を室温にて５時間放置した。混合物をジエチルエーテルおよび１Ｎ塩酸で希釈した。有機層を１Ｎ塩酸（３ｘ１０ｍＬ）および食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を真空留去し、標記化合物１３３ｍｇを白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3); MS(ES+) m/z mass C25H30ClNO5S3として計算値555, 実測値556 (M + 1, 100％）.
【０５７８】
実施例２３１
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化４６０】
2006520755.tif 000482
トルエン−４−スルホン酸２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルエステル１１６ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、（４−メルカプト−フェノキシ）酢酸エチルエステル５４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１１２ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ１０ｍＬ中の混合物を４５℃まで２時間加熱した。混合物をジエチルエーテルおよび１Ｎ塩酸で希釈した。有機層を１Ｎ塩酸（３ｘ１０ｍＬ）および食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を真空留去した。粗製物をクロマトグラフィー（ヘキサン/アセトン= 6/1）により精製し、（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸エチルエステル９４ｍｇを得た。次いでエチルエステルをＴＨＦ／水（容積により１：１）１０ｍＬに１Ｎ水性水酸化リチウム０．８ｍＬとともに溶解させた。混合物を室温にて５時間放置した。混合物をジエチルエーテルおよび１Ｎ塩酸で希釈した。有機層を１Ｎ塩酸（３ｘ１０ｍＬ）および食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を真空留去し、標記化合物８９ｍｇを白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3); MS(ES+) m/z mass C22H24ClNO5S3として計算値513, 実測値514 (M + 1, 100％）.
【０５７９】
実施例２３２
（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）酢酸
【化４６１】
2006520755.tif 000483
トルエン−４−スルホン酸２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルエステル３６１ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）、（４−メルカプト−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル２００ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム４６８ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ１５ｍＬ中の混合物を４５℃まで４時間加熱した。混合物をジエチルエーテルおよび１Ｎ塩酸で希釈した。有機層を１Ｎ塩酸（３ｘ１０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を真空留去した。粗製物をクロマトグラフィー（ヘキサン/アセトン= 7/1）により精製し、（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル３５５ｍｇを得た。次いでエチルエステルをエタノール１０ｍＬに５Ｎ水性水酸化ナトリウム０．３ｍＬとともに溶解させた。混合物を室温にて１時間放置した。混合物をジエチルエーテルおよび１Ｎ塩酸で希釈した。有機層を１Ｎ塩酸（３ｘ１０ｍＬ）および食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を真空留去し、標記化合物３８８ｍｇを白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3); MS(ES+) m/z mass C23H23ClF3NO5S3として計算値581, 実測値582 (M + 1, 100％）.
【０５８０】
実施例233
（Ｓ）−｛２−メチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）ピロリジン−２−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸
【化４６２】
2006520755.tif 000484
工程Ａ
［２−メチル−４−（ピロリジン−２−イルメチルスルファニル）フェノキシ］酢酸エチルエステルＴＦＡ塩
【化４６３】
2006520755.tif 000485
（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．４ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）のトルエン５０ｍＬ溶液にＡＤＤＰ４．６ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ3Ｐ４．６ｍＬ（１８．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０〜５℃にて加え、次いで（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル２．６ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。混合物をシリカゲルカラムに充填し、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出し、（Ｓ）−２−（４−エトキシカルボニルメトキシ−３−メチル−フェニルスルファニルメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．３３ｇ（８８．７％）を得た。生成物をジクロロメタン３０ｍＬに取り、トリフルオロ酢酸５ｍＬで０〜５℃にて処理し、２時間撹拌した。混合物を濃縮し、標記化合物を得、これを次の工程にさらなる精製をせずに使用した。
【０５８１】
工程Ｂ
（Ｓ）−｛２−メチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）ピロリジン−２−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸
【化４６４】
2006520755.tif 000486
［２−メチル−４−（ピロリジン−２−イルメチルスルファニル）フェノキシ］酢酸エチルエステルＴＦＡ塩２１０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍＬ溶液に、トリエチルアミン１ｍＬおよび４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド１２２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を０〜５℃にて加えた。２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣をエタノール１ｍＬ中の水酸化ナトリウム（５Ｎ）１ｍＬで２時間処理した。混合物を濃縮し、５Ｎ塩酸１ｍＬで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し、濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（水−アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ）により精製し、標記化合物を得た。
MS (ES): 490.2 (M++1).
【０５８２】
次の実施例２３４〜２３９は、実施例２３３に記載の手順に従い製造した。
実施例２３４
（Ｓ）−｛４−［１−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝酢酸
【化４６５】
2006520755.tif 000487
MS (ES): 528.2 (37Cl, M++1), 526.2 (35Cl, M++1).
【０５８３】
実施例２３５
（Ｒ）−｛２−メチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）ピロリジン−２−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸
【化４６６】
2006520755.tif 000488
MS (ES): 490.0 (M++1).
【０５８４】
実施例２３６
（Ｓ）−｛４−［１−（５−ブロモ−６−エトキシ−ピリジン−３−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝酢酸
【化４６７】
2006520755.tif 000489
MS (ES): 545.4 (79Br, M++1), 547.2 (81Br, M++1).
【０５８５】
実施例２３７
（Ｒ）−｛４−［１−（５−ブロモ−６−エトキシ−ピリジン−３−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝酢酸
【化４６８】
2006520755.tif 000490
MS (ES): 545.4 (79Br, M++1), 547.2 (81Br, M++1).
【０５８６】
実施例２３８
（Ｓ）−｛２−メチル−４−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）ピロリジン−２−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸
【化４６９】
2006520755.tif 000491
MS (ES): 506.3 (M++1).
【０５８７】
実施例２３９
（Ｒ）−｛２−メチル−４−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）ピロリジン−２−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸
【化４７０】
2006520755.tif 000492
MS (ES): 506.3 (M++1).
【０５８８】
実施例２４０
（３−クロロ−４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェニル）酢酸
【化４７１】
2006520755.tif 000493
工程Ａ
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）プロピル−アミド
２−プロピルアミノ−エタノール０．３５ｇ（３．４４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン３４ｍＬ溶液に、トリエチルアミン７．２ｍＬおよび５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド０．９７ｍｇ（３．４４ｍｍｏｌ）を０〜５℃にて加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（１．０ｇ）。
【０５８９】
工程Ｂ
（３−クロロ−４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェニル）酢酸
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）プロピル−アミド１８０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のトルエン４ｍＬ溶液に、ＡＤＤＰ２４０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ3Ｐ０．２４ｍＬ（１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０〜５℃にて加えた。次いで（３−クロロ−４−メルカプト−フェニル）酢酸１１０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。混合物をシリカゲルカラムに充填し、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出し、（３−クロロ−４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェニル）酢酸メチルエステル３１０ｍｇを得た。次いで化合物をエタノール１ｍＬ中の水酸化ナトリウム（５Ｎ）１ｍＬで５０℃にて２時間処理した。混合物を濃縮し、５Ｎ塩酸１ｍＬで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し、濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（水−アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ）により精製し、標記化合物を得た。
MS (ES): 532.2(M++1).
【０５９０】
次の実施例２４１〜２４３を実施例２４０に記載の手順により製造した。
実施例２４１
（４−｛２−［（５−ブロモ−６−エトキシ−ピリジン−３−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−３−クロロ−フェニル）酢酸
【化４７２】
2006520755.tif 000494
MS (ES): 551.2 (M++1).
【０５９１】
実施例２４２
（４−｛２−［（５−ブロモ−６−エトキシ−ピリジン−３−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化４７３】
2006520755.tif 000495
MS (ES): 547.3 (M++1).
【０５９２】
実施例２４３
（４−｛２−［（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化４７４】
2006520755.tif 000496
MS (ES): 537.1 (M++1).
【０５９３】
実施例２４４
［３−クロロ−４−（１−｛［プロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）アミノ］メチル｝プロピルスルファニル）フェニル］酢酸
【化４７５】
2006520755.tif 000497
（３−クロロ−４−メルカプト−フェニル）酢酸メチルエステル１１０ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３ｍＬ溶液に、炭酸カリウム１０４ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＭＦ２ｍＬ中のＮ−２−ブロモ−ブチル）−Ｎ−プロピル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド２１７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌した後、水酸化ナトリウム（５Ｎ）２ｍＬおよびエタノール１ｍＬを加え、次いで６０℃にて２時間加熱した。混合物を濃縮し、５Ｎ塩酸２ｍＬで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ精製（水−アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ）により標記化合物を得た。
MS (ES): 540.3 (M++1).
【０５９４】
実施例２４５
（Ｒ）−（３−クロロ−４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルスルファニル｝フェニル）酢酸
【化４７６】
2006520755.tif 000498
（３−クロロ−４−メルカプト−フェニル）酢酸メチルエステル２４０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ６ｍＬ溶液に、炭酸カリウム２４０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＭＦ４ｍＬ中のメタンスルホン酸２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルエステル４４２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１週間かけて撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、（Ｒ）−（３−クロロ−４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］−１−メチル−エチルスルファニル｝フェニル）酢酸メチルエステルを得た。この生成物をエタノール１ｍＬ中の水酸化ナトリウム（５Ｎ）１ｍＬで６０℃にて２時間処理した。次いで混合物を濃縮し、５Ｎ塩酸２ｍＬで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥して濃縮した。逆相ＨＰＬＣ精製（水−アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ）により標記化合物９０ｍｇを得た。
MS (ES): 547.3 (M+-1).
【０５９５】
次の実施例２４６〜２４９を実施例２４５に記載の手順により製造した。
実施例２４６
（２−メチル−４−｛２−［（ナフタレン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
【化４７７】
2006520755.tif 000499
MS (ES): 472.1 (M+-1).
【０５９６】
実施例２４７
（４−｛２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化４７８】
2006520755.tif 000500
MS (ES): 510.1(M+-1).
【０５９７】
実施例２４８
（４−｛２−［（６−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エタンスルフィニル｝−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化４７９】
2006520755.tif 000501
MS (ES): 526.06(M+-1).
【０５９８】
実施例２４９
（５−｛２−［（ナフタレン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝インドール−１−イル）酢酸
【化４８０】
2006520755.tif 000502
MS (ES): 465.0(M+-1).
【０５９９】
実施例２５０
［４−（１−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロピルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸
【化４８１】
2006520755.tif 000503
工程Ａ
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド
【化４８２】
2006520755.tif 000504
クロロスルホン酸２１．８ｍＬ（０．３２８ｍｏｌ）をシリンジにより０℃ジクロロエタン１１８ｍＬに加えた。ジクロロエタン３２ｍＬ中の５−クロロ−３−メチルベンゾチオフェン化合物２０．０ｇ（０．１０９ｍｏｌ）を溶液に滴加した。得られたクランベリー色溶液を濃縮してスラリーとし、室温にて撹拌した。２時間後、反応スラリーを氷／水浴に入れた。得られた沈殿物を大量の水で洗浄し、真空オーブン中にて一晩乾燥し、標記化合物２６．０ｇ（８４％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.88 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.75 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.35 (dd, 1H, J=8.6Hz, 2.0Hz), 2.45 (s, 3H).  Rf = ヘキサン中33％アセトンにて0.53
【０６００】
工程Ｂ
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−ブチル）アミド
【化４８３】
2006520755.tif 000505
ジクロロメタン２０ｍＬ中の５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド２．０３ｇ（７．２２ｍｍｏｌ）を１−アミノ−２−ブタノール０．８ｍＬ（９．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．０ｍＬ（１４．４ｍｍｏｌ）の０℃ジクロロメタン８０ｍＬ溶液に滴加した。得られた溶液を常温にて１時間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物を定量的収率で得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.79 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.45 (dd, 1H, J=8.0Hz, 1.8Hz), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.24 (dd, 1H, J=13.3Hz, 3.1Hz), 3.92 (dd, 1H, J=13.3Hz, 8.0Hz), 2.66 (s, 3H), 1.53-1.41 (m, 2H), 0.91 (t, 3H, J=7.1Hz).  MS [EI+] 334 (M+H)+.  Rf= ヘキサン中50％アセトンにて0.52
【０６０１】
工程Ｃ
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−ブチル）プロピル−アミド
【化４８４】
2006520755.tif 000506
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−ブチル）アミド２．４１ｇ（７．２２ｍｍｏｌ）および１−ヨードプロパン０．９２ｍＬ（９．３８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１２０ｍＬ溶液を炭酸セシウム３．０６ｇ（９．３８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−ブチル）アミドが消費されるまで、窒素雰囲気下５０℃まで加熱した。反応混合物を常温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を１Ｎ塩酸および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製物をヘキサン中２０％アセトンを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物２．４３ｇ（９０％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.79 (d, 1h, J=2.3Hz), 7.74 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.46 (dd, 1H, J=8.7Hz, 2.3Hz), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.35-3.16 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.33 (d, 1H, J=3.6Hz), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.53-1.42 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J=7.3Hz), 0.82 (t, 3H, J=7.3Hz).  MS [EI+] 376 (M+H)+.  Rf=ヘキサン中20％アセトンにて0.23
【０６０２】
工程Ｄ
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ブロモ−ブチル）プロピル−アミド
【化４８５】
2006520755.tif 000507
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−ブチル）プロピル−アミド３．３４ｇ（８．８８ｍｍｏｌ）および四臭化炭素４．４２ｇ（１３．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン６０ｍＬ溶液をトリフェニルホスフィン３．５０ｇ（１３．３３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を常温にて一晩撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで希釈し、ろ過した。ろ液をシリカゲルに吸着させ、ヘキサン中１０％アセトンを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物２．３４ｇ（６０％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.79 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.74 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.6Hz, 1.9Hz), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.73, 3.47 (ABq, 1H, J=7.2Hz), 3.69, 3.51 (ABq, 1H, J=7.2Hz), 3.37-3.30 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.78-1.51 (m, 3H), 1.08 (t, 3H, J=7.2Hz), 0.87 (t, 3H, J=7.2Hz).
【０６０３】
工程Ｅ
［４−（１−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロピルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸エチルエステル
【化４８６】
2006520755.tif 000508
水素化ナトリウム０．１７ｇ（４．２９ｍｍｏｌ）および（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル０．９７ｇ（４．２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ２６ｍＬの０℃懸濁液を５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ブロモ−ブチル）プロピル−アミド１．３１ｇ（２．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ６ｍＬ溶液で処理した。得られた溶液を常温にて５時間撹拌した後、１Ｎ塩酸４９ｍＬで反応を停止させた。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルに吸着させた。粗製物をヘキサン中１４％酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．６８ｇ（３９％）を得た。
Rf= ヘキサン中20％アセトンにて0.18
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.77 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.73 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.44 (dd, 1H, J=8.6Hz, 2.2Hz), 7.22 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.18 (dd, 1H, J=8.6Hz, 2.9Hz), 6.59 (d, 1H, J=8.6Hz), 4.62 (s, 2H), 4.26 (q, 2H, J=7.2Hz), 3.38 (dd, 1H, J=14.4Hz, 9.4Hz), 3.24 (dd, 1H, J=14.4Hz, 5.8Hz), 3.20-3.06 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.52-1.35 (m, 3H), 1.29 (t, 3H, J=7.2Hz), 1.29 (t, 3H, J=7.2Hz), 1.09 (t, 3H, J=7.2Hz), 0.81 (t, 3H, J=7.2Hz).
【０６０４】
工程Ｆ
［４−（１−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロピルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸
［４−（１−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロピルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸エチルエステル０．６８ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）および５Ｎ水酸化ナトリウム０．７ｍＬのジオキサン１ｍＬおよびエタノール８ｍＬ溶液を窒素雰囲気下、常温にて２時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物０．６０ｇ（９３％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.74 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J=8.8Hz, 1.5Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.22 (s, 1H), 7.19 (d, 1H, J=8.8Hz), 6.61 (d, 1H, J=8.8Hz), 5.29 (d, 1H, J=2.2Hz), 4.68 (s, 2H), 3.39 (dd, 1H, J=13.9Hz, 8.8Hz), 3.25 (dd, 1H, J=15.4Hz, 4.4Hz), 3.20-3.07 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.53-1.35 (m, 3H), 1.09 (t, 3H, J=7.3Hz), 0.81 (t, 3H, J=7.3Hz).  MS (ES-) m/z mass C25H30O5NS3Clとして計算値555, 実測値554 (M-1) および 556 (M+1).
【０６０５】
実施例２５１
［４−（１−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロピルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸
【化４８７】
2006520755.tif 000509
［４−（１−｛［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］メチル｝プロピルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］酢酸化合物をキラルＨＰＬＣ（ChiralPak AD 4.6ｘ250mm, 90/10 ヘプタン/3A エタノール, 1ml/分, 240 nm UV設定）を用いて分割し、異性体１（0.301g, 異性体１, 100％ ee）および異性体２（0.297g, 異性体２, 97.5％ ee）の鏡像異性体を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.74 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J=8.8Hz, 1.5Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.22 (s, 1H), 7.19 (d, 1H, J=8.8Hz), 6.61 (d, 1H, J=8.8Hz), 5.29 (d, 1H, J=2.2Hz), 4.68 (s, 2H), 3.39 (dd, 1H, J=13.9Hz, 8.8Hz), 3.25 (dd, 1H, J=15.4Hz, 4.4Hz), 3.20-3.07 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.53-1.35 (m, 3H), 1.09 (t, 3H, J=7.3Hz), 0.81 (t, 3H, J=7.3Hz).
【０６０６】
実施例２５２
実施例番号２５２の例なし
標準的合成手順を、多くの本発明の例示化合物または中間体の製造に用いた。これらの標準的手順を以下に記載する。
【０６０７】
実施例２５３
標準的手順（Ａ）：  スルホニルクロリド（０．３５ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−［４−（３−プロピルアミノ−プロピル）フェノキシ］プロピオン酸エチルエステル（０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１ｍＬおよびトリエチルアミン２００μＬ中の混合物を１ドラム（dram）ねじ蓋式バイアル中に置いた。混合物を常温にて１８時間振盪した。溶媒をバイアルから蒸発により留去し、残渣をエタノール１ｍＬに溶解させ、５Ｎ水酸化ナトリウム２５０μＬを加えた。混合物を５０℃にて１時間加熱し、次いでこれを冷却し、５Ｎ塩酸３５０μＬで酸性化した。粗製反応物をVarian ChemElut 1003カートリッジに入れ、ジクロロメタン１０ｍＬで溶出した。留去後、粗製化合物を質量誘導（mass-guided）逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。
【０６０８】
実施例２５４
標準的手順（Ｂ）：  スルホンアミド（標準的手順（Ｆ）参照）０．２６５ｍｍｏｌのエタノール１ｍＬ溶液およびエタノール１ｍＬ中のトシラート誘導体（例えば２−メチル−２−｛４−［３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）プロピル］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステルまたは２−メチル−２−｛３−［３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）プロピル］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル）０．２２ｍｍｏｌを炭酸カリウム約５０ｍｇとともに１ドラムバイアル中に置き、封をした。混合物を７５℃にて４８時間加熱した後、これをコットンプラグに通してろ過した。ろ液を５Ｎ水酸化ナトリウム０．５ｍＬで充填し、６０℃にて２時間昇温させた。５Ｎ塩酸０．７ｍＬで酸性化した後、粗製反応物をVarian ChemElut 1003カートリッジに入れ、ジクロロメタン１０ｍＬで溶出した。留去後、粗製化合物を質量誘導逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。
【０６０９】
実施例２５５
標準的手順（Ｃ）：  １ドラムバイアル中に、スルホンアミド（標準的手順（Ｆ）参照）０．２６５ｍｍｏｌ、適当なブロモエチル誘導体（例えば２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル）０．２２ｍｍｏｌ、エタノール１ｍＬおよびポリスチレン結合１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン２００ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ／ｇ）の溶液を入れた。バイアルをしっかりと閉め、ブロックヒーター中５５℃にて２４〜４８時間加熱した。反応物をコットンプラグに通してろ過した。ろ液を５Ｎ水酸化ナトリウム０．５ｍＬで充填し、６０℃にて２時間昇温させた。５Ｎ塩酸０．７ｍＬで酸性化した後、粗製反応物をVarian ChemElut 1003カートリッジに入れ、ジクロロメタン１０ｍＬで溶出した。留去後、粗製化合物を質量誘導逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。
【０６１０】
実施例２５６
標準的手順（Ｄ）：  １ドラムバイアル中に、適当な臭化アリール誘導体（例えば２−（４−｛３−［（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルまたは２−（４−｛３−［（２−ブロモ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル）０．１ｍｍｏｌ、ボロン酸０．１３ｍｍｏｌ、フッ化セシウム１５ｍｇおよびジオキサン１ｍＬを置いた。ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）約１０ｍｇを加え、バイアルに封をした。反応物を８５℃にて１８時間加熱し、次いでこれをろ過し、濃縮した。残渣をエタノール０．８ｍＬに溶解させ、５Ｎ水酸化ナトリウム０．５ｍＬを加え、次いでこれを６０℃にて２時間昇温させた。５Ｎ塩酸０．７ｍＬで酸性化した後、粗製反応物をVarian ChemElut 1003カートリッジに入れ、ジクロロメタン１０ｍＬで溶出した。留去後、粗製化合物を質量誘導逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。
【０６１１】
実施例２５７
標準的手順（Ｅ）：  一般的なスルホニルクロリドの製造
S.L. Grahamら, J. Med. Chem., 2548-2554 (1989)に採用された次の手順を使用し、市販されていないスルホニルクロリドを製造した。３−メチルベンゾチオフェン（Lancaster）４．３５ｇ（２９．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ８０ｍＬ溶液を０℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）２１ｍＬ（３３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を１５分間撹拌し、スルフリルクロリド４．８ｇ（３６ｍｍｏｌ）を０℃の温度を維持しながらゆっくり加えた。混合物を常温まで昇温させた後、酢酸エチル／水と振盪した。３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン、次いで５％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、生成物１．６３ｇ（２３％）を明黄色固体として得た。
【０６１２】
別の手順を用いて市販されていない、いくつかのスルホニルクロリドを製造した。
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド
【化４８８】
2006520755.tif 000510
クロロスルホン酸５．５ｍＬ（８２．７ｍｍｏｌ、３当量）の１，２−ジクロロエタン３０ｍＬ溶液を０℃にて５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン５ｇ（２７．３７ｍｍｏｌ、１当量）の１，２−ジクロロエタン１０ｍＬ溶液で０〜５℃の温度を保ちながら１０分間かけて滴下処理した。固体が添加の間に形成された。添加後、紫色混合物を冷却浴なしで１時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物をジクロロメタンで移し替え、氷水１００ｇに撹拌しながら注意深く加えた。混合物をジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。濁った抽出物を透明になるまでＭＴＢＥ１００ｍＬで希釈した。溶液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮してスルホニルクロリド約６ｇ（７８％）を灰白色固体として得た。
Rf=0.45 (9.5:0.5 ヘキサン/酢酸エチル）.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ2.80 (s, 3H), 7.56 (dd, 1H, J=2.1Hz, 8.7Hz), 7.80 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.90 (d, 1H, J=2.1Hz).
【０６１３】
実施例２５８
標準的手順（Ｆ）：  一般的なスルホンアミドの製造
ナフタレン−２−スルホン酸プロピルアミド
【化４８９】
2006520755.tif 000511
プロピルアミン１９ｍＬ（２３３ｍｍｏｌ）、ピリジン１９ｍＬ（２３３ｍｍｏｌ）および２−ナフタレンスルホニルクロリド１０．６ｇ（４６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１４０ｍＬ中の混合物を一晩撹拌した。混合物を水で反応停止処理し、ＴＨＦを減圧下除去した。残渣を酢酸エチル／水と振盪した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した後、白色固体を得た。ヘキサンでトリチュレーションし、白色結晶約６．３１ｇ（ｍｐ７６℃）を得た。
【０６１４】
次の化合物を上記の標準的手順を用いて製造した。
ナフタレン−２−スルホン酸イソプロピルアミド; mp 115.8℃
ナフタレン−２−スルホン酸シクロプロピルアミド; mp 99.9℃
ナフタレン−２−スルホン酸メチルアミド; mp 109℃
ナフタレン−２−スルホン酸エチルアミド; mp 84.4℃
ナフタレン−２−スルホン酸ブチルアミド; mp 63.6℃
ナフタレン−２−スルホン酸ペンチルアミド; mp 72.6℃
ナフタレン−２−スルホン酸ベンジルアミド; mp 122.7℃
ナフタレン−２−スルホン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）アミド; mp 187.9℃
ナフタレン−２−スルホン酸イソブチルアミド; mp 118.3℃
ナフタレン−２−スルホン酸ｓｅｃ−ブチルアミド; mp 122.8℃
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）アミド; mp 180.1℃
【０６１５】
実施例２５９
フィブラート部分の標準的合成（Ｇ）
２−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸エチルエステル
【化４９０】
2006520755.tif 000512
３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノール２０ｇ（１３１．４ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム３３ｇ（２３８．８ｍｍｏｌ、１．８当量）および硫酸マグネシウム１３ｇのエタノール２６０ｍＬ中の混合物を窒素雰囲気下撹拌しながら４０℃まで加熱した。ブロモイソ酪酸エチル４６ｍＬ（３１３．４ｍｍｏｌ、２．４当量）を加えた。混合物を８０〜８１℃まで１４時間加熱した。混合物のアリコートをＨＰＬＣ（0.05％ TFA, MeCN, 230 nm, 1 ml/min, Hitachi L7100）のために周期的にろ過し、濃縮した。１４時間後、出発フェノールの０．６１％が残った。室温まで冷却し、無機塩をろ過により除去し、エタノール全１００ｍＬで３回すすいだ。ろ液を１：１ＭＴＢＥ／ヘプタン（３００ｍＬ）で希釈し、水４００ｍＬで洗浄した。水層を１：１ＭＴＢＥ／ヘプタン（１５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウム３００ｍＬで３回、食塩水３００ｍＬで１回洗浄した。溶液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧にて濃縮し、黄色油状物約３２．５ｇ（９５％）を得た。
Rf 0.45 (3:2 ヘキサン/酢酸エチル）.  
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.25 (t, 3H, J=7.2Hz), 1.44 (br s, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.84 (m, 2H), 2.63 (t, 2H, J=7.8Hz), 3.65 (t, 2H, J=6.3Hz), 4.23 (q, 2H, J=7.2Hz), 6.76 (m, 2H), 7.04 (m, 2H).
【０６１６】
実施例２６０
標準的手順（Ｈ）：  ブロモエチルオキシフィブラート製造
２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−プロピル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化４９１】
2006520755.tif 000513
２−（４−ヒドロキシ−３−プロピル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル１３．４ｇ（５０．３ｍｍｏｌ）、硫酸ナトリウム７ｇ、炭酸カリウム９．３ｇ（６７ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン６５ｍＬ（７５０ｍｍｏｌ）およびエタノール２００ｍＬの混合物を４８時間還流した。冷却した反応物をろ過し、溶媒を留去した。残渣を１０％酢酸エチル／ヘキサンを用い、シリカゲル２００ｇに通したショートパスろ過により精製し、標記化合物１０．２ｇ（５４％）を淡い黄褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.93 (t, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.61 (m, 2H), 2.57 (t, 2H), 3.65 (t, 3H), 4.23 (t, 2H), 4.27 (q, 2H), 6.67 (m, 2H), 6.74 (m, 1H). MS [EI+] 375 (M+H).
【０６１７】
上記の標準的手順を用いて次の化合物を製造した。
２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化４９２】
2006520755.tif 000514
２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−２−プロピル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化４９３】
2006520755.tif 000515
２−［３−（２−ブロモ−エトキシ）フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化４９４】
2006520755.tif 000516
【０６１８】
実施例２６１
標準的手順（Ｉ）：  トシラート製造：
２−メチル−２−［４−［３−［（メチルフェニル）スルホニル］オキシ］プロピル］フェノキシ］プロパン酸エチルエステル
【化４９５】
2006520755.tif 000517
ジクロロメタン３００ｍＬ中の２−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸エチルエステル６７．７３ｇ（０．２５ｍｏｌ）に、５℃にてｐ−トルエンスルホニルクロリド５３．６３ｇ（０．２８ｍｏｌ）、トリエチルアミン３９ｍＬ（２８．１３ｇ、０．２８ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン２．１５ｇ（０．０２６ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１０℃にて６時間放置した後、ろ過し、濃縮して油状物とした。油状物をＴＨＦ３００ｍＬ中にて再構成させ、水１０ｍＬおよびトリエチルアミン１０ｍＬを加えた。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸で分液した。有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび塩化ナトリウムで洗浄した後、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮して油状物とした。油状物の一部２９．９６ｇをシリカゲルクロマトグラフィー（４：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、標記化合物約１７．３ｇを得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.25 (t, 3H, J=7Hz), 1.56 (s,6H), 1.91 (m,2H), 2.46 (s,3H), 2.57 (t, 2H, J= 7Hz)4.00 (t,2H, J= 6Hz, 4.23 (q, 2H, J= 7Hz), 6.71 (d, 2H, J= 8.4Hz), 6.91 (d, 2H, J= 8.1Hz), 7.34 (d, 2H, J= 8.1Hz), 7.77 (d, 2H, J= 8.4Hz).  MS [EI+] 438 (M+H+NH3).
【０６１９】
２−メチル−２−［３−［３−［（メチルフェニル）スルホニル］オキシ］プロピル］フェノキシ］プロパン酸エチルエステル
【化４９６】
2006520755.tif 000518
２−［３−（３−ヒドロキシ−プロピル）フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル化合物を出発物質として用い、２−メチル−２−［３−［３−［（メチルフェニル）スルホニル］オキシ］プロピル］フェノキシ］プロパン酸エチルエステル化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.24 (t, 3H),1.57 (s, 6H), 1.92 (m, 2H), 2.45 (s, 3H) , 2.58 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.78 (d, 2H).
【０６２０】
２−［４−（３−クロロ−プロピル）フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル化合物はトシラートの代替物を用いることができる。
２−［４−（３−クロロ−プロピル）フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化４９７】
2006520755.tif 000519
２−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸エチルエステル３４．５ｇ（ＨＰＬＣにより８１％、０．１０５ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン１４２ｍＬ溶液をチオニルクロリド１１．４ｍＬ（０．１５６ｍｏｌ）で素早く滴下処理した後、ＤＭＦ０．１ｍＬを加えた。溶液を室温にて０．５時間撹拌し、出発物質が消費される（濃縮アリコートのＴＬＣにより決定）まで還流温度にて１時間、次いで室温にて１４時間撹拌した。溶媒を減圧留去した。残渣をＭＴＢＥ２００ｍＬに取り、続けて１００ｍＬの水、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）した溶液を濃縮し、標記化合物約３６ｇを得た。
Rf=0.66 (9:1 ヘキサン／酢酸エチル）.  1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.25 (t, 3H, J=7.2Hz), 1.57 (s, 6H), 2.03 (m, 2H), 2.70 (t, 2H, J=7.2Hz), 3.50 (t, 2H, J=6.6Hz), 4.23 (q, 2H, J=7.2Hz), 6.77 (m, 2H), 7.05 (m, 2H).
【０６２１】
実施例２６２
標準的手順（Ｊ）：  フィブラートアルキルアミノの製造
２−メチル−２−［４−［３−（ｎ−プロピルアミノ）プロピル］フェノキシ］プロパン酸エチルエステル
【化４９８】
2006520755.tif 000520
２−メチル−２−［４−［３−［（メチルフェニル）スルホニル］オキシ］プロピル］フェノキシ］プロパン酸エチルエステル９．８１ｇ（２３．３ｍｍｏｌ）に、エタノール７５ｍＬおよびｎ−プロピルアミン７５ｍＬを加えた。得られた溶液を還流温度にて１時間加熱した後、冷却し、濃縮して固体とした。固体を酢酸エチル１５０ｍＬおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム１００ｍＬで分液した。有機層を飽和水性塩化ナトリウム７５ｍＬで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮して油状物とした。油状物を酢酸エチル１５０ｍＬに再溶解させ、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２ｘ）、水（２ｘ）および飽和水性塩化ナトリウムで続けて洗浄することによりさらに精製した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮して標記化合物６．２２ｇ（２０．２５ｍｍｏｌ、８７％）を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ0.89 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.59 (s, 6H), 1.62 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.69 (m, 4H), 4.22 (q, 2H), 6.76 (d, 2H), 7.02 (d, 2H). MS [EI+] 308 (M+H).
【０６２２】
２−｛４−［３−（２−メトキシ−エチルアミノ）プロピル］フェノキシ｝２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化４９９】
2006520755.tif 000521
標記化合物を上記の手順に従い、メトキシエチルアミンを用いることにより製造した。反応物は標記化合物を明黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.27 (t, 3H), 1.54 (s, 6H), 2.86 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.03 (t, 2H), 4.02 (t, 2H), 4.25 (q,2H), 6.75 (m, 4H).  MS [EI+] 326 (M+H).
【０６２３】
２−［４−（３−アミノ−プロピル）フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化５００】
2006520755.tif 000522
Cariusチューブ中に２−メチル−２−［４−［３−［（メチルフェニル）スルホニル］オキシ］プロピル］フェノキシ］プロパン酸エチルエステル３．０ｇ（７．１ｍｍｏｌ）および２Ｎアンモニア／メタノール１５ｍＬを入れた。チューブに封をし、溶液を６０℃にて２０時間加熱した。冷却溶液を濃縮し、残渣を水および酢酸エチルで分液した。乾燥（硫酸マグネシウム）した後、溶液を濃縮し、白色蝋様半固体約１．７８ｇ（９４％）を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１％水酸化アンモニウムを含む１５％メタノール／酢酸エチル）によりさらに精製することができる。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.07 (t, 3H), 1.42 (s, 6H), 1.63 (qn, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 4.07 (q, 2H), 7.00 (m, 4H).  MS [EI+] 266 (M+H).
【０６２４】
２−［４−（３−アミノ−プロピル）フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化５０１】
2006520755.tif 000523
標記化合物を上記手順に従い、２−メチル−２−［３−［３−［（メチルフェニル）スルホニル］オキシ］プロピル］フェノキシ］プロパン酸エチルエステルとの反応により製造した。
1H NMR (CDCl3) δ0.91 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.59 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.65 (m, 6H), 4.23 (q, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.12 (m, 1H).
【０６２５】
２−メチル−２−［４−（２−プロピルアミノ−エチル）フェノキシ］プロピオン酸エチルエステル
【化５０２】
2006520755.tif 000524
２−メチル−２−｛４−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）エチル］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル２．２６ｇ（５．３５ｍｍｏｌ）(M. Kitazawaら, WO 9813333 A1 19980402）およびｎ−プロピルアミン５０ｍＬのエタノール４０ｍＬ中での混合物を常温にて一晩撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル／水で分液した。乾燥（硫酸マグネシウム）後、有機層および溶媒を減圧留去し、標記化合物１．３６ｇ（８７％）を蝋様半固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ0.81 (t, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.48 (s, 6H), 2.57 (t, 2H), 2.76 (m 4H), 3.74 (t, 2H), 4.16 (q, 2H), 6.67 (d, 2H), 6.96 (d, 2H). MS [EI+] 294 (M+H).
【０６２６】
２−｛４−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）エトキシ］フェノキシ｝２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化５０３】
2006520755.tif 000525
２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル２．７７ｇ（８．３６ｍｍｏｌ）および２−メトキシエチルアミン１０ｍＬのエタノール４０ｍＬ中の混合物を常温にて１８時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で振盪した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して標記化合物約２．１８ｇ（８０％）を黄褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.27 (t, 3H), 1.56 (s, 6H), 2.08 (br s, 1H), 2.89 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.04 (t, 2H), 4.04 (t, 2H), 4.24 (q, 2H), 6.82 (m, 4H). MS [EI+] 326 (M+H).
【０６２７】
実施例２６３
２−メチル−２−［４−［３−（ｎ−プロピルアミノ）プロピル］フェノキシ］プロパン酸エチルエステル
あるいは、アミンは以下に記載のように、２−［４−（３−クロロ−プロピル）フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルから製造することができる。
２−［４−（３−クロロ−プロピル）フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル３６ｇ（０．１２６ｍｏｌ）の１：１エタノール／プロピルアミン１４４ｍＬ溶液を窒素雰囲気下、還流温度にて出発物質が消費されるまで２４時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去した。残った油状物を１：１酢酸エチル／ヘプタン３００ｍＬに取り、１０％水性炭酸カリウム２００ｍＬ、次いで食塩水２００ｍＬで３回洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）した溶液を濃縮して２−メチル−２−［４−［３−（ｎ−プロピルアミノ）プロピル］フェノキシ］プロパン酸エチルエステル約３８．２ｇ（９８％）を黄色油状物として得た。
Rf 0.52 (8.9:1.1 ジクロロメタン／メタノール).  1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.89 (t, 3H, J=7.2Hz), 1.24 (t, 3H, J=7.2Hz), 1.47 (m, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.77 (m, 2H), 2.57 (m, 6H), 4.22 (q, 2H, J=7.2Hz), 6.75 (m, 2H), 7.03 (m, 2H).
【０６２８】
３−［４−（３−プロピルアミノ−プロピル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
【化５０４】
2006520755.tif 000526
工程Ａ
３−［４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下、フレームドライしたフラスコに３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）プロピオン酸メチルエステル１．０ｇ（７．２ｍｍｏｌ）（G.R. Brownら, WO 94-GB910 19940428, CAS [166959-38-2]）、プロパルギルアルコール１．１２ｍＬ（１９．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ６ｍＬを入れた。最後に、トリエチルアミン１．７８ｍＬ（１２．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）Ｃｌ2１１２ｍｇ０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃にて２時間加熱した後、冷却し、真空下濃縮した。残渣を酢酸エチル２００ｍＬおよび食塩水１００ｍＬで希釈した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮し、粗生成物１．１ｇを暗色油状物として得た。生成物を２５−３５％酢酸エチル／ヘキサンの濃度勾配を用いた放射状（radial）クロマトグラフィーにより精製した。精製フラクションを濃縮し、３−［４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル約０．２９ｇ（４２％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ2.62 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.49 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.30 (d, 2H).  MS [EI] 218 (M).
【０６２９】
工程Ｂ
３−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
３−［４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル化合物１．０ｇ（４．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍＬに溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇを加えた。スラリーを水素雰囲気下１６時間撹拌した後、セライトに通してろ過し、濃縮して３−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル約０．９７ｇ（９５％）を灰白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.25 (br s, 1H), 1.88 (m, 2H), 2.64 (m, 4H), 2.92 (t, 2H), 3.67 (s and m, 5H), 7.12 (s, 4H). MS [EI+] 223 (M+1).
【０６３０】
工程Ｃ
３−［４−（３−ベンゼンスルホニルオキシ−プロピル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
３−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル０．９５ｇ（４．２７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ０．１５６ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）、トシル酸無水物（tosic anhydride）１．６７ｇ（５．１２ｍｍｏｌ）、ピリジン１．１７ｍＬおよびジクロロメタン１７ｍＬの混合物を常温にて１８時間撹拌した。反応物を１Ｎ塩酸１６ｍＬで充填し、激しく１時間撹拌した後、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して３−［４−（３−ベンゼンスルホニルオキシ−プロピル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル約１．６ｇ（１００％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.93 (qn, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.60 (m, 4H), 2.90 (t, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.02 (t, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.79 (d, 2H). MS [EI+] 377 (M+1).
【０６３１】
工程Ｄ
３−［４−（３−プロピルアミノ−プロピル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
３−［４−（３−ベンゼンスルホニルオキシ−プロピル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル１．８２ｍＬ（４．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５４ｍＬ溶液およびｎ−プロピルアミン１．９９ｍＬ（２４．２ｍｍｏｌ）を室温にて１８時間撹拌した。反応物を水５０ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬで分液した。水層を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して３−［４−（３−プロピルアミノ−プロピル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル約１．３ｇ（１００％）を薄い油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ0.91 (t, 3H), 1.84 (m, 2H), 2.20 (qn, 2H), 2.61 (m, 4H), 2.90 (m, 6H), 3.66 (s, 6H), 7.26 (s, 4H), 9.40 (br s, 1H).  MS [EI+] 264 (M+1).
【０６３２】
実施例２６４
２−（３−｛３−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化５０５】
2006520755.tif 000527
２−メチル−２−［３−（３−プロピルアミノ−プロピル）フェノキシ］プロピオン酸エチルエステル５５０ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド５０３ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３ｍＬの混合物をジクロロメタン４０ｍＬに溶解させ、室温にて１８時間撹拌した。反応物を希塩酸と振盪し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して粗生成物７５０ｍｇを得た。エステルを１２％酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を含むフラクションの濃縮後、エステル約３９０ｍｇ（３９％）を無色油状物として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ0.80 (t, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.79 (m,2H), 2.47 (t, 2H), 2.55 (s, 3H), 3.13 (m, 4H), 4.14 (q, 2H), 6.55 (m, 2H), 6.67 (br d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.66 (m, 2H).  MS [EI+] 552 (M+H), 569 (M+NH3).
【０６３３】
上記で得られたエステル３９０ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬに溶解させた後、５Ｎ水酸化ナトリウム５ｍＬを加えた。溶液を５０℃にて１．５時間昇温させた。冷却した加水分解反応物を濃縮してほとんどのエタノールを留去し、塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、標記化合物２７５ｍｇ（７４％）を明桃色油状物として得、これをゆっくり結晶化させた。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.94 (t, 3H), 1.60 (m 2H), 1.55 (s, 6H), 1.94 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.67 (s, 3H), 3.27 (m 4H), 6.85 (m, 3H), 7.22 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.79 (m, 2H).  MS [ES+] 524 (M+H), [EI-] 522 (M-H).
【０６３４】
実施例２６５
２−（４−｛３−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオネートナトリウム塩
【化５０６】
2006520755.tif 000528
工程Ａ
２−（４−｛３−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化５０７】
2006520755.tif 000529
２−メチル−２−［４−（３−プロピルアミノ−プロピル）フェノキシ］プロピオン酸エチルエステル２．２５ｇ（７．３ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド２．０６ｇ（７．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５ｍＬおよびジクロロメタン５０ｍＬの混合物を室温にて１８時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸と振盪し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して粗生成物３．３ｇを得た。エステルをフラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、純粋なエステル９９０ｍｇを得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ0.79 (t, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.47 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.78 (m, 2H), 2.46 (t, 2H), 3.12 (q, 2H), 4.15 (q, 2H), 6.66 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.65 (m, 3H).  MS [EI+] 552 (M+H), 569 (M+NH3).
【０６３５】
工程Ｂ
２−（４−｛３−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化５０８】
2006520755.tif 000530
２−（４−｛３−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル９９０ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）のエタノール３０ｍＬ溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム３ｍＬで処理し、５０℃にて２時間昇温させた。冷却した混合物を水で希釈し、ほとんどのエタノールを減圧留去した。水性塩酸で酸性化後、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して標記化合物８１０ｍｇ（８６％）を粘性油状物として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ0.82 (t, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.49 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 3.18 (m, 4H), 6.78 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.66 (m, 3H).  MS [EI+] 524 (M=H), [EI-] 522 (M-H).
【０６３６】
工程Ｃ
２−（４−｛３−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオネート  ナトリウム塩
【化５０９】
2006520755.tif 000531
２−（４−｛３−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロパン酸８０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル１ｍＬ溶液を窒素雰囲気下ナトリウム２−エチルヘキサノエート２８ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温にて撹拌した。８時間後、沈殿物を集め、乾燥し、標記化合物７１ｍｇ（８７％）を灰白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 0.81 (t, 3H), 1.35 (s, 6H), 1.49 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.58 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 6.70 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 7.59 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.15 (d, 1H).  MS [EI+] 524 (M+H), [EI-] 522 (M-H).
【０６３７】
実施例２６６
２−（４−｛３−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル塩酸塩
【化５１０】
2006520755.tif 000532
２−（４−｛３−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸３３０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍＬに溶解させ、ジクロロメタン４００μＬ（０．８ｍｍｏｌ）中の２Ｍオキサリルクロリドを加えた。ＤＭＦ１滴を加え、反応物を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンに再溶解させた。２−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン化合物１２１μＬ（１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１３１μＬ（１ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを加えた。混合物を１８時間撹拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。無色油状物１８０ｍｇをジエチルエーテルに溶解させ、１Ｍ塩酸／エーテル５００μＬを加えた。得られた油状物を酢酸エチルに溶解させ、溶液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、混合物を濃縮し、標記化合物１２４ｍｇ（３１％）を白色の吸湿性泡状物として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 0.8 (t, 3H), 1.50 (m, 6H), 1.54 (s, 6H), 1.81 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.14 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 4.67 (m, 2H), 6.62 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.66 (m, 3H), 13.35 (br s, 1H).  MS [EI+] 637 (M+H).
【０６３８】
実施例２６７〜３８５
実施例２６７〜３８５を実施例２５３〜２６２に記載の標準的手順に従って製造した。
【表２１】
2006520755.tif 000533
【表２２】
2006520755.tif 000534
【表２３】
2006520755.tif 000535
【表２４】
2006520755.tif 000536
【表２５】
2006520755.tif 000537
【表２６】
2006520755.tif 000538
【表２７】
2006520755.tif 000539
【表２８】
2006520755.tif 000540
【表２９】
2006520755.tif 000541
【表３０】
2006520755.tif 000542
【表３１】
2006520755.tif 000543
【表３２】
2006520755.tif 000544
【表３３】
2006520755.tif 000545
【表３４】
2006520755.tif 000546
【０６３９】
実施例３８６
（Ｒ）−（６−｛１−メチル−２−［（３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝−１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
【化５１１】
2006520755.tif 000547
工程Ａ
（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）オキソ−酢酸メチルエステル
【化５１２】
2006520755.tif 000548
６−ベンズオキシインドール２５ｇ（１１２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル３００ｍＬ溶液に、オキサリルクロリド１０．７ｍＬ（１２３ｍｍｏｌ）を０〜５℃にて加え、混合物を２時間撹拌した。混合物を−７８℃まで冷却し、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％ｗ／ｗ）３１ｍＬを１時間かけて加えた。混合物を室温まで昇温させた後、水で反応を停止させた。固体生成物をろ過により集め、水で洗浄し、真空乾燥した。
【０６４０】
工程Ｂ
（６−ベンジルオキシ−１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）オキソ−酢酸メチルエステル
【化５１３】
2006520755.tif 000549
（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）オキソ−酢酸メチルエステル３．０ｇ（９．７ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド５０ｍＬ溶液に窒素雰囲気下０℃にて水素化ナトリウム０．６００ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ヨウ化ｎ−プロピル１．９ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）をスラリーにゆっくりと加えた。反応物を室温までゆっくり昇温させ、ＴＬＣによりモニターした。出発物質が完全に消費された後、反応を水で停止させ、次いで酢酸エチルで希釈し、二相を分離した。有機層を洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製の（６−ベンジルオキシ−１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）オキソ−酢酸エチルエステル０．８４０ｇ（２．２０ｍｍｏｌ、２５％）をフラッシュクロマトグラフィーを用いてさらに精製した。
【０６４１】
工程Ｃ
（６−ヒドロキシ−１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸メチルエステル
【化５１４】
2006520755.tif 000550
（６−ベンジルオキシ−１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）オキソ−酢酸メチルエステル化合物０．８１０ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン１０ｍＬに溶解させ、１０％パラジウムカーボン２００ｍｇを加えた。混合物を窒素で数回パージした後、水素雰囲気で置き換えた。反応混合物を加熱還流し、次亜リン酸ナトリウムの飽和溶液１ｍｌを１時間かけて加えた後、混合物を還流温度にて一晩加熱した。出発物質が完全に消費された後、反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、セライトを加えた。混合物をセライトプラグに通してろ過し、二相を分離した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物を得た。
【０６４２】
工程Ｄ
（Ｒ）−（６−｛１−メチル−２−［（３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝−１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸メチルエステル
【化５１５】
2006520755.tif 000551
（６−ヒドロキシ−１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸メチルエステル１１２ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）プロピル−アミド１５０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の０℃にて冷却したトルエン２ｍｌ溶液に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン０．１１ｍｌ（０．４５ｍｍｏｌ）を１分間かけて加え、次いで１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン１１３ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のトルエン１．５ｍｌ溶液を５分間かけて滴加した。懸濁液を０℃にて１５分間撹拌した後、室温にて１８時間撹拌した。混合物をヘキサン４ｍｌで希釈し、ろ過し、ろ液を濃縮して油状物を得た。８：１ヘキサン：酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を油状物３３ｍｇとして得た。
【０６４３】
工程Ｅ
（Ｒ）−（６−｛１−メチル−２−［（３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝−１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
（Ｒ）−（６−｛１−メチル−２−［（３−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝−１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸メチルエステル３３ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）のメタノール２ｍｌ溶液に室温にて５Ｎ水性水酸化ナトリウム０．５ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を得、これを水１０ｍｌおよび酢酸エチル１５ｍｌに溶解させ、次いで混合物を５Ｎ塩酸でｐＨ３に調節した。水層を酢酸エチル１０ｍｌで抽出した後、集めた有機抽出物を水１５ｍｌおよび食塩水２０ｍｌで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、標記化合物約２５ｍｇを油状物として得た。
【０６４４】
実施例３８７
３−（４−｛３−［（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）プロピルアミノ］プロピル｝フェニル）プロピオン酸
【化５１６】
2006520755.tif 000552
３−（４−｛３−［（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）プロピルアミノ］プロピル｝フェニル）プロピオン酸化合物を以下に提供する反応式により製造した。
【化５１７】
2006520755.tif 000553
【０６４５】
工程Ａ
３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル
【化５１８】
2006520755.tif 000554
５００ｍＬ丸底フラスコに窒素雰囲気下、３−（４−ヒドロキシフェニルプロピオン酸メチル１０．０ｇ（５５．５ｍｍｏｌ）および無水ＭｅＣｌ2（JOC, 55, 906-910, 1990）１５０ｍＬに溶解したフェニルＮ−フェニルトリフルイミド（N-phenyltriflimide）２０．４ｇ（５７．２ｍｍｏｌ）を充填した。撹拌した溶液を０℃まで１時間冷却し、トリエチルアミン８．３ｍＬ（５９．９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を常温まで昇温させ、エーテル５００ｍＬで希釈し、これを水および食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製物を１０：９０酢酸エチル：ヘキサンで溶出したBiotage 65Mカートリッジを用いた中圧ＨＰＬＣ順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物１３．４ｇ（７７％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ2.64 (t, J= 7.6Hz, 2H), 2.98 (t, J= 7.6Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 7.19 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.28 (d, J= 8.8Hz, 2H), MS (ES) m/e 330 (M+NH4).
【０６４６】
工程Ｂ
３−［４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
【化５１９】
2006520755.tif 000555
フレームドライした５０ｍＬ丸底フラスコにアルゴン雰囲気下、３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル１．０ｇ（３．２０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦに溶解したプロパルギルアルコール１．１２ｍＬ（１９．２ｍｍｏｌ）を充填し、次いでトリエチルアミン１．７８ｍＬ（１２．８ｍｍｏｌ）およびジクロリドビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）０．１１２ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）（Heterocycles, 38, 2463-2472, 1994）を加えた。混合物を９０℃まで２時間加熱した。混合物を濃縮し、酢酸エチル２００ｍＬで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。粗製の残渣を放射状クロマトグラフィー（25:75〜35:65 酢酸エチル：ヘキサン）を用いて精製し、黄色油状物０．２９ｇ（４２％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.64 (t, J= 6.1Hz, 1H), 2.62 (t, J= 7.8Hz, 2H), 2.94 (t, J= 7.8Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.49 (d, J= 5.9Hz, 2H), 7.15 (d, J= 8.3Hz, 2H), 7.36 (d, J= 8.3Hz, 2H).  MS (ES) m/e 219 (M+1).
【０６４７】
工程Ｃ
３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
【化５２０】
2006520755.tif 000556
１００ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ２０ｍＬに溶解した３−［４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル１．０ｇ（４．５８ｍｍｏｌ）を充填した。Ｐｄ／Ｃ（１０％）を加え、反応混合物を水素を含む風船下１６時間撹拌した。触媒をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮して白色固体０．９７ｇ（９７％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.25 (br s, 1H), 1.85-1.92 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 4H), 2.92 (t, J= 7.8Hz, 2H), 3.67 (s, 5H), 7.12 (s, 4H).  MS (ES) m/e 223 (M+1).
【０６４８】
工程Ｄ
３−｛４−［３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）プロピル］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル
【化５２１】
2006520755.tif 000557
２５０丸底フラスコに、無水ＭｅＣｌ2２５ｍＬに溶解した３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル１．４２ｇ（６．３９ｍｍｏｌ）を充填し、次いで４−ジメチルアミノピリジン０．２３ｇ（１．９２ｍｍｏｌ）およびピリジン１．７６ｍＬ（２１．７ｍｍｏｌ）を加えた。ｐ−トルエンスルホン酸無水物化合物２．５０ｇ（７．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を常温にて１６時間撹拌し、１Ｎ塩酸２５ｍＬで処理し、激しく１時間撹拌した。層を分離し、ＭｅＣｌ2を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製物を１５：８５酢酸エチル：ヘキサンで溶出したBiotage 40L カートリッジを用いた中圧ＨＰＬＣ順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物１．９５ｇ（８１％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.90-1.97 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.58-2.63 (m, 4H), 2.90 (t, J= 7.8Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.02 (t, J= 6.4Hz, 2H), 6.99 (d, J= 7.8Hz, 2H), 7.07 (d, J= 7.8Hz, 2H), 7.35 (d, J= 7.8Hz, 2H), 7.80 (d, J= 8.3Hz, 2H).  MS (ES) m/e 377 (M+1).
【０６４９】
工程Ｅ
３−［４−（３−プロピルアミノプロピル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
【化５２２】
2006520755.tif 000558
２５０ｍＬ丸底フラスコに、無水ＤＭＦ５４ｍＬに溶解した３−｛４−［３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）プロピル］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル１．８２ｇ（４．８３ｍｍｏｌ）を充填し、次いでｎ−プロピルアミン１．９９ｍＬ（２４．１７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を常温にて１８時間撹拌した後、酢酸エチル１００ｍＬおよび水５０ｍＬに注いだ。水層を新たな酢酸エチルで洗浄した。有機層を集め、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して薄黄色油状物１．３ｇ（定量的）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ0.91 (t, J= 7.6Hz, 3H), 1.85 (q, J= 7.8Hz, 2H), 2.19 (q, J= 7.7Hz, 2H), 2.57-2.65 (m, 4H), 2.78-2.91 (m, 6H), 3.67 (s, 3H), 7.09 (s, 4H), 9.40 (br s, 1H).  MS (ES) m/e 264 (M+1).
【０６５０】
工程Ｆ
３−（４−｛３−［（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）プロピルアミノ］プロピル｝フェニル）プロピオン酸
１ドラムねじ蓋式バイアルに、３−［４−（３−プロピルアミノプロピル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル０．０９２ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．４２ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド０．０９６ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＣｌ2１ｍＬ中にて充填した。混合物を常温にて１８時間振盪した。次にＮ，Ｎ−ジメチルエチルアミン０．０３３ｍＬ（０．３０ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを１時間振盪した。メタノール１ｍＬで希釈した後、反応物を５ｇＳＣＸカートリッジに注ぎ、１：１ＭｅＣｌ2：メタノールで溶出した。溶媒を窒素流下、留去し、残渣を５０ｍＬねじ蓋式DynaVac回転ガラスチューブに移し替えた。残渣をエタノール１ｍＬに溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム０．３ｍＬで処理し、５５℃まで２時間加熱した。窒素流下、溶媒を留去した後、残渣をＭｅＣｌ2１ｍＬおよび５Ｎ塩酸０．５ｍＬで希釈し、Varian ChemElut 1003カートリッジに注いだ。カートリッジをＭｅＣｌ2で溶出した。溶離液を窒素流下濃縮した。粗製の残渣を質量誘導逆相ＨＰＬＣにより精製し、酸化合物０．０４１ｇ（３２％）を得た。
MS (ES) m/e 513 (M+1).
【０６５１】
次の実施例３８８〜３９２を実施例３８７に記載の手順により製造した。
実施例３８８
３−（４−｛３−［（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン-2 スルホニル）プロピルアミノ］プロピル｝フェニル）プロピオン酸
【化５２３】
2006520755.tif 000559
MS (ES) m/e 495 (M+1).
【０６５２】
実施例３８９
３−（４−｛３−［プロピル−（５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−スルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）プロピオン酸
【化５２４】
2006520755.tif 000560
MS (ES) m/e 473 (M+1).
【０６５３】
実施例３９０
３−（４−｛３−［プロピル−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）プロピオン酸
【化５２５】
2006520755.tif 000561
MS (ES) m/e 474 (M+1).
【０６５４】
実施例３９１
３−（４−｛３−［プロピル−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）プロピオン酸
【化５２６】
2006520755.tif 000562
MS (ES) m/e 458 (M+1).
【０６５５】
実施例３９２
３−（４−｛３−［（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピルアミノ］プロピル｝フェニル）プロピオン酸
【化５２７】
2006520755.tif 000563
MS (ES) m/e 478 (M+1).
【０６５６】
実施例３９３
３−（４−｛２−［（ビフェニル−４−スルホニル）プロピルアミノ］エチル｝フェニル）プロピオン酸
【化５２８】
2006520755.tif 000564
３−（４−｛２−［（ビフェニル−４−スルホニル）プロピルアミノ］エチル｝フェニル）プロピオン酸化合物を以下に提供した反応式により製造した。
【化５２９】
2006520755.tif 000565
【０６５７】
工程Ａ
３−（４−アリルフェニル）プロピオン酸メチルエステル
【化５３０】
2006520755.tif 000566
フレームドライした２５０ｍＬ丸底フラスコにアルゴン雰囲気下、３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル２．０ｇ（６．４０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム２．２８ｇ（５３．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１．０１ｇ（３．８４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）０．５４ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）、次いでアリルトリブチルスズ３．９７ｍＬ（１２．８ｍｍｏｌ）（JOC, 57, 678-685, 1992）を無水ＤＭＦ５０ｍＬ中にて充填した。反応物を９５℃まで２．５時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を酢酸エチル３００ｍＬに溶解し、２Ｎ塩酸２００ｍＬ（４ｘ）、５％ＫＦ１００ｍＬ（１ｘ）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。粗製物を５：９５酢酸エチル：ヘキサンで溶出したBiotage 65Mカートリッジを用いた中圧ＨＰＬＣ順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。この油状物をさらに飽和ＫＦ／エーテルトリチュレーションで処理し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して無色油状物０．５６ｇ（４２％）を得た。
MS (ES) m/e 205 (M+1).
【０６５８】
工程Ｂ
３−［４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
【化５３１】
2006520755.tif 000567
２５０ｍＬ丸底フラスコに、アセトン１００ｍＬに溶解した３−（４−アリルフェニル）プロピオン酸メチルエステル１０．２ｇ（４９．９ｍｍｏｌ）を充填し、次いで４−メチルモルホリンＮ−オキシド８．１ｇ（５９．９ｍｍｏｌ）および水１０ｍＬを加えた。四酸化オスミウム（３片）を加え、反応物を常温にて４時間撹拌した。反応物を酢酸エチル５００ｍＬに注ぎ、チオ硫酸ナトリウム、食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して軟灰白色固体９．７５ｇ（８１％）を得た。
MS (ES) m/e 256 (M+NH4).
【０６５９】
工程Ｃ
３−［４−（２−オキソエチル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
【化５３２】
2006520755.tif 000568
１００ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦおよび水（それぞれ１２ｍＬ）に溶解した３−［４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル０．８２ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）を充填した。過ヨウ素酸ナトリウム１．５７ｇ（７．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を常温にて２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル５０ｍＬおよび食塩水２５ｍＬに注いだ。有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して無色油状物０．４２ｇ（８３％）を得た。
MS (ES) m/e 207 (M+1).
【０６６０】
工程Ｄ
３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
【化５３３】
2006520755.tif 000569
２５０ｍＬ丸底フラスコに、無水ＴＨＦ３５ｍＬおよび無水メタノール２５ｍＬに溶解した３−［４−（２−オキソエチル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル２．１１ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）を充填した。溶液を氷浴に冷却し、次いで水素化ホウ素ナトリウム０．５８ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を常温にて２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル２００ｍＬおよび氷水１００ｍＬに注いだ後、１Ｎ塩酸５０ｍＬをゆっくり加えた。水層を廃棄し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の残渣を放射状クロマトグラフィー（２：９８〜５：９５メタノール：ＭｅＣｌ2）を用いて精製し、白色固体０．８９ｇ（４２％）を得た。
MS (ES) m/e 226 (M+NH4).
【０６６１】
工程Ｅ
３−｛４−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）エチル］フェニルプロピオン酸メチルエステル
【化５３４】
2006520755.tif 000570
１００丸底フラスコに、無水ＭｅＣｌ2１６ｍＬに溶解した３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル０．８９ｇ（４．２７ｍｍｏｌ）を充填し、次いで４−ジメチルアミノピリジン０．１５６ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）およびピリジン１．１７ｍＬ（１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。ｐ−トルエンスルホン酸無水物化合物１．６７ｇ（５．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を常温にて１６時間撹拌した。反応物を１Ｎ塩酸１５ｍＬで処理し、１時間激しく撹拌した。層を分離し、ＭｅＣｌ2を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の残渣を放射状クロマトグラフィー（５：９５〜２５：７５酢酸エチル：ヘキサン）を用いて精製し、黄色油状物１．３ｇ（８４％）を得た。
MS (ES) m/e 380 (M+NH4).
【０６６２】
工程Ｆ
３−［４−（２−プロピルアミノエチル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
【化５３５】
2006520755.tif 000571
２５０ｍＬ丸底フラスコに、無水ＤＭＦ４０ｍＬに溶解した３−｛４−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）エチル］フェニルプロピオン酸メチルエステル１．２８ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）を充填し、次いでｎ−プロピルアミン１．４５ｍＬ（１７．６６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を常温にて３０時間撹拌し、酢酸エチル１００ｍＬおよび水５０ｍＬに注いだ。水層を新たな酢酸エチルで洗浄した。有機層を集め、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色油状物０．８８ｇ（定量的）を得た。
MS (ES) m/e 250 (M+1).
【０６６３】
工程Ｇ
３−（４−｛２−［（ビフェニル−４−スルホニル）プロピルアミノ］エチル｝フェニル）プロピオン酸
ねじ蓋および窒素注入口を備えた５０ｍＬガラスチューブを３−［４−（３−プロピルアミノプロピル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル０．１０ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）、無水ＭｅＣｌ2１．５ｍＬ、トリエチルアミン０．１７ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）および４−ビフェニルスルホニルクロリド０．１５２ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）で続けて充填した。混合物を常温にて１８時間撹拌し、窒素流下、濃縮した。残渣をエタノール１．５ｍＬに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム０．４０ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ）で処理し、５５℃にて３時間加熱した。混合物を窒素流下、濃縮した。残渣をＭｅＣｌ2２ｍＬ、水０．５ｍＬおよび５Ｎ塩酸０．６４ｍＬ（３．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をVarian ChemElut 1003乾燥カートリッジに注ぎ、ＭｅＣｌ2で溶出した。粗製の残渣を質量誘導逆相ＨＰＬＣにより精製し、最終酸化合物０．１２ｇ（６８％）を得た。
MS (ES) m/e 513 (M+1).
【０６６４】
次の実施例３９４および３９５を上記実施例３９３に記載の手順により製造した。
実施例３９４
３−（４−｛２−［（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピルアミノ］エチル｝フェニル）プロピオン酸
【化５３６】
2006520755.tif 000572
MS (ES) m/e 481 (M+1).
【０６６５】
実施例３９５
３−（４−｛２−［（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピルアミノエチル｝フェニル）プロピオン酸
【化５３７】
2006520755.tif 000573
MS (ES) m/e 464 (M+1).
【０６６６】
実施例３９６
３−［４−ヒドロキシ−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５３８】
2006520755.tif 000574
３−（２−アミノメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７５．４ｇ（０．３ｍｏｌ）のジクロロメタン９００ｍＬスラリーを１℃にてトリエチルアミン６０．７ｇ（０．６ｍｏｌ）で処理した。イソプロピルクロロホルメート３００ｍＬ（０．３ｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を１２℃より低温を維持しながら加えた。得られた溶液を常温にて１６時間撹拌した。１６時間後、さらにイソプロピルクロロホルメート１５ｍＬ（０．０１５ｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を加え、反応物を１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸（２ｘ２００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。残渣をMerckシリカゲル62（７５０グラム、ジクロロメタン／メタノール  １００／０〜９６／４）に通してろ過により精製し、標記化合物９５．４８ｇ（９４．３％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.20-1.24 (d, 6H), 1.40 (s, 9H), 2.46-2.52 (t, 2H), 2.81-2.86 (t, 2H), 4.29-4.32 (d, 2H), 4.86-4.97 (m, 1H), 5.19-5.28 (m, 1H), 6.67-6.72 (dd, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.97-7.00 (d, 1H).  MS (ES-) m/z 336.1 [M-H]-.
【０６６７】
実施例３９７
３−（２−｛［（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５３９】
2006520755.tif 000575
工程Ａ
２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボン酸
【化５４０】
2006520755.tif 000576
１−（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−イル）エタノン１０ｇ（５１．２６ｍｍｏｌ）および９．５％次亜塩素酸ナトリウム１５０ｍＬ（２３０ｍｍｏｌ、４．５当量、市販用漂白剤）の混合物を５Ｎ水酸化ナトリウム１ｍＬ（５ｍｍｏｌ、０．１当量）で処理した。混合物を激しく撹拌し、５５℃まで加熱した。内部温度を詳しくモニターし、熱を除去し、発熱を制御した。６１℃にて６時間後、出発物質は完全に消費された。混合物を０℃まで冷却し、２０％水性亜硫酸水素ナトリウム溶液２０ｍＬで注意深く反応を停止させた。０℃にて６Ｍ塩酸１２ｍＬを加え、ｐＨを１．５に調節した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬおよび３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を食塩水２００ｍＬで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して白色固体８．８ｇとした。
【０６６８】
工程Ｂ
３−（２−｛［（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボン酸１２．９ｇ（６５．５ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン７．１７ｍＬ（６５．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ４００ｍＬ溶液を−１５℃まで冷却した。イソブチルクロロホルメート８．４６ｍＬ（６５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３分間撹拌し、トリエチルアミン９．１ｍＬ（６５ｍｍｏｌ）を加えた。−１５℃まで予め冷却した３−（２−アミノメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６．４ｇ（６５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１３０ｍＬ溶液を１５分かけてカニューレ（cannula）により加えた。１時間撹拌した後、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を常温まで昇温させた。固体をろ過により除去し、ＴＨＦ１００ｍＬで洗浄した。ろ液をジエチルエーテル５００ｍＬで希釈し、水２５０ｍＬ、次いで食塩水１５０ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。粗製の茶色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ２／１）により精製し、再結晶（トルエン）し、標記化合物を白色結晶性固体２２．３ｇ（７９．６％）を得た。
MS(ES+) m/z 430.1 [M+H]+.
【０６６９】
実施例３９８
３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５４１】
2006520755.tif 000577
工程Ａ
（４−ブロモ−３−メチル−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン
【化５４２】
2006520755.tif 000578
１２Ｌフラスコを４−ブロモ−３−メチルフェノール４２８ｇ（２．２９ｍｏｌ）、ジクロロメタン７．５Ｌ、トリエチルアミン４８０ｍＬ（３．４５ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド３２４ｇ（２．１５ｍｏｌ）で充填した。溶液を４−ジメチルアミノピリジン１５．０ｇ（０．１２３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を常温にて一晩撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム２．２Ｌ、次いで脱イオン水０．９Ｌで洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、濃縮して粗生成物６９９ｇを得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン）により精製し、標記化合物６３７ｇ（９８．５％）を得た。
【０６７０】
工程Ｂ
（４−ブロモ−３−ブロモメチル−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン
【化５４３】
2006520755.tif 000579
（４−ブロモ−３−メチル−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン化合物２５５ｇ（０．８４６ｍｏｌ）、ジクロロエタン２．５Ｌ、Ｎ−ブロモスクシンイミド１６５ｇ（０．９２７ｍｏｌ）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル１９．０ｇ（０．１１６ｍｏｌ）を５Ｌフラスコ中にて混合した。混合物を真空化および窒素のパージにより脱気（５ｘ）した。反応混合物を４７℃まで加熱し、熱を遮断した。７６℃まで発熱した。ＧＣ分析は６．５％未反応出発物質を示した。熱を再び適用し、反応物を還流温度（８３℃）にて１５分間維持した。８℃まで冷却した後、ヘプタン１．０Ｌを加えた。得られたスラリーを４℃にて３０分間撹拌し、ろ過した。ろ液の溶媒を留去して乾燥した。残渣をヘプタン１Ｌで処理し、冷却器に一晩置き、ろ過した。ろ液を濃縮して標記化合物３２６ｇ（１０１％）を得た。
【０６７１】
工程Ｃ
２−［２−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）ベンジル］イソインドール−１，３−ジオン
【化５４４】
2006520755.tif 000580
１２Ｌフラスコを（４−ブロモ−３−ブロモメチル−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン５６８ｇ（１．４９ｍｏｌ）、ＤＭＦ３．１Ｌおよびカリウムフタルイミド３１６ｇ（１．７１ｍｏｌ）で充填した。３４℃まで発熱した。４０分後、反応混合物を１８℃まで冷却した。エーテル６．２Ｌおよび脱イオン水４．９Ｌを加え、層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液２Ｌで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、濃縮した。残渣をヘプタン１．５Ｌで再結晶し、標記化合物４５４ｇ（６８％）を得た。
【０６７２】
工程Ｄ
３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５４５】
2006520755.tif 000581
１２Ｌフラスコを２−［２−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）ベンジル］イソインドール−１，３−ジオン４６１ｇ（１．０３ｍｏｌ）、プロピオニトリル７Ｌ、トリ−オルト−トリルホスフィン７６．０ｇ（０．２５０ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン３６５ｍＬ（２．１０ｍｏｌ）で充填した。反応混合物を脱気／窒素でパージ（３ｘ）し、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル４６５ｍＬ（３．１７ｍｏｌ）を加えた。１回の脱気／パージ後、酢酸パラジウム（ＩＩ）２８．０ｇ（０．１２５ｍｏｌ）を加えた。撹拌した混合物を３回脱気／窒素でパージし、９５℃まで２０時間加熱した。混合物をハイフロ（hyflo）ケーキに通してろ過し、アセトニトリルで洗浄し、濃縮して茶色油状物８４１ｇとした。残渣をＴＨＦ３．５Ｌに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）６５０ｍＬ（０．６５ｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。１時間後、さらにＴＢＡＦ９５ｍＬを加えた。混合物をロータリーエバポレーターで１０分間回転させ、濃縮して粗生成物９８７ｇを得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン/酢酸エチル, 100/0〜75/25）により精製し、標記化合物３４０ｇ（８６．８％）を得た。
【０６７３】
工程Ｅ
３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１ガロンオートクレーブを３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１９６ｇ（０．５１７ｍｏｌ）、酢酸エチル２．６Ｌおよび５％パラジウムカーボン７５ｇで充填した。オートクレーブを２５℃にて水素雰囲気６０ｐｓｉ下２１時間維持した。反応温度を４０℃まで増大させ、圧力を７５ｐｓｉまで５時間増大させた。混合物をハイフロパッドに通してろ過し、濃縮して標記化合物１８６ｇ（９４．４％）を得た。
MS (ESI) m/z 380.2 (M-H)-.
【０６７４】
実施例３９９
３−［４−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸
【化５４６】
2006520755.tif 000582
３−［４−ヒドロキシ−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３４ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）（実施例３９６参照）、トルエン−４−スルホン酸２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エチルエステル５５ｍｇ（０．１１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１００ｍｇ（０．７２５ｍｍｏｌ、１００メッシュ）のＤＭＦ１ｍＬ中の混合物を６５℃まで１８時間加熱した。混合物を水１５ｍＬで反応を停止させ、酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。エステルをジクロロメタン１ｍＬに溶解し、ＴＦＡ０．３ｍＬおよび水０．０５ｍＬで処理し、常温にて２時間撹拌した。溶液を濃縮し、標記化合物を得た。
MS (ESI) m/z 611.2 (M+H)+.
【０６７５】
次の実施例４００〜４０４を、上記実施例３９９の手順に従い、実施例３９６〜３９８に記載の適当なヘッドピースを用いることにより製造した。
実施例４００
３−（２−｛［（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−｛２−［プロピル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化５４７】
2006520755.tif 000583
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ0.78 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.51-1.56 (m, 2H), 2.60 (t, J=7.6Hz, 2H), 2.89 (t, J=7.3Hz, 2H), 3.13 (明らかなt, J=7.6Hz, 2H), 3.44 (t, J=5.9Hz, 2H), 4.01 (t, J=6.1Hz, 2H), 4.52 (d, J=5.4Hz, 2H), 6.60 (dd, J=2.6, 8.1Hz, 1H), 6.70-6.74 (m, 1H), 6.73 (d, J=2.9Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.3Hz, 2H).
【０６７６】
実施例４０１
３−（２−（イソプロポキシカルボニルアミノ−メチル）−４−｛２−［プロピル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化５４８】
2006520755.tif 000584
MS (ESI) m/z 575.3 (M+H)+.
【０６７７】
実施例４０２
３−（２−｛［（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−｛２−［（ナフタレン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
【化５４９】
2006520755.tif 000585
MS (ESI) m/z 649.1 (M+H)+.
【０６７８】
実施例４０３
３−（４−｛２−［（ビフェニル−４−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝−２−｛［（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオン酸
【化５５０】
2006520755.tif 000586
MS (ESI) m/z 675.2 (M+H)+.
【０６７９】
実施例４０４
３−［４−｛２−［（４−ブトキシ−ベンゼンスルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）フェニル］プロピオン酸
【化５５１】
2006520755.tif 000587
MS (ESI) m/z 623.2 (M+H)+.
【０６８０】
実施例４０５
２−（５−｛２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝インドール−１−イル）プロピオン酸
【化５５２】
2006520755.tif 000588
工程Ａ
２−（５−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）プロピオン酸エチルエステル
【化５５３】
2006520755.tif 000589
水素化ナトリウム（鉱油中６０％ｗ／ｗ懸濁液）５．３７ｇ（１３４ｍｍｏｌ）を冷却（０℃）した５−ベンジルオキシ−インドール２５．０ｇ（１１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１２５ｍＬ溶液に少しずつ加えた。混合物を窒素雰囲気下０℃にて３０分間撹拌した後、室温まで昇温した。２−ブロモ−プロピオン酸エチル１６．５ｍＬ（２０．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ、５０℃まで発熱）を加え、混合物を７０℃まで一晩加熱した。混合物を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム２．５ｇ（６２．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ９０ｍＬを加えた。混合物を室温まで３０分間昇温し、２−ブロモ−プロピオン酸エチル８ｍＬ（１１．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃まで一晩加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチル３００ｍＬで希釈した。有機物を１．００Ｎ塩酸２００ｍＬで２回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮した。粗製物を９２：８ヘキサン：酢酸エチルで溶出したシリカゲルクロマトグラフィー８００ｇにより精製し、標記化合物１０．２ｇ（２８％）を桃色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ1.25 (t, 3H), 1.83 (d, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.09 (q, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.52 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.33-7.46 (m, 3H), 7.51 (dd, 2H); MS [ES] 324 (M+H).
【０６８１】
工程Ｂ
２−（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）プロピオン酸エチルエステル
【化５５４】
2006520755.tif 000590
２−（５−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）プロピオン酸エチルエステル７．０ｇ（２１ｍｍｏｌ）のエタノール９０ｍＬ溶液に５％Ｐｄ／Ｃ８７５ｍｇを加えた。得られた混合物を水素（６０ｐｓｉ）雰囲気下、室温にて６時間振盪し、次いでこれをろ過し、濃縮して標記化合物４．０ｇ（８７％）を黄褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ1.12 (t, 3H), 1.71 (d, 3H), 4.08 (q, 2H), 4.97 (q, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.16 (d, 1H); MS [ES] 234 (M+H).
【０６８２】
工程Ｃ
２−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）インドール−１−イル］プロピオン酸エチルエステル
【化５５５】
2006520755.tif 000591
２−（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）プロピオン酸エチルエステル３．７５ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）、エチレンカーボネート７．０８ｇ（８０．４ｍｍｏｌ）、ＤＡＢＣＯ２７０ｍｇ（２．４１ｍｍｏｌ）、硫酸ナトリウム２ｇ（１４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール３０ｍＬの混合物を４５分間加熱還流し、室温にて一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮し、１．００Ｎ塩酸および水で希釈し、次いでこれを酢酸エチルに抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮した。得られた物質を８０：２０ヘキサン：酢酸エチルで溶出したシリカゲル６００ｇで精製し、標記化合物３．１６ｇ（７１％）を黄色油状物として得た。
MS [ES] 278 (M+H).
【０６８３】
工程Ｄ
２−｛５−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）エトキシ]インドール−１−イル｝プロピオン酸エチルエステル
【化５５６】
2006520755.tif 000592
実施例２６１記載の標準的手順（Ｉ）を２−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）インドール−１−イル］プロピオン酸エチルエステルで用い、標記化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ1.23 (t, 3H), 1.83 (d, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.19 (m, 4H), 4.42 (t, 2H), 5.08 (q, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.86 (d, 2H); MS [ES] 432 (M+H).
【０６８４】
工程Ｅ
２−［５−（２−プロピルアミノ−エトキシ）インドール−１−イル］プロピオン酸エチルエステル
【化５５７】
2006520755.tif 000593
実施例２６２記載の標準的手順（Ｊ）を２−｛５−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）エトキシ］インドール−１−イル｝プロピオン酸エチルエステルで用い、標記化合物を黄褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ0.88 (t, 3H), 1.14 (t, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.73 (d, 3H), 2.20 (br s, 1H), 2.61 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 4.07 (m, 4H), 5.00 (q, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.16 (m, 2H); MS [ES] 319 (M+H).
【０６８５】
工程Ｆ
２−（５−｛２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝インドール−１−イル）プロピオン酸
実施例２５３記載の標準的手順（Ａ）を２−［５−（２−プロピルアミノ−エトキシ）インドール−１−イル］プロピオン酸エチルエステルおよび５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドで用い、標記化合物を製造した。
1H-NMR; MS [ES] 519 (M+H), 517 (M-H).
【０６８６】
次の実施例４０６および４０７を、上記実施例４０５に記載の手順に従い、適当なスルホニルクロリドを用いることにより製造した。
実施例４０６
２−（５−｛２−［プロピル−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）アミノ］エトキシ｝インドール−１−イル）プロピオン酸
【化５５８】
2006520755.tif 000594
1H-NMR; MS [ES] 514 (M+H), 512 (M-H).
【０６８７】
実施例４０７
２−（５−｛２−［（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝インドール−１−イル）プロピオン酸
【化５５９】
2006520755.tif 000595
1H-NMR; MS [ES] 501 (M+H), 499 (M-H).
【０６８８】
実施例４０８
２−（５−｛２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝インドール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸
【化５６０】
2006520755.tif 000596
工程Ａ
２−（５−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化５６１】
2006520755.tif 000597
ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ）１８．９ｍＬ（３７．９ｍｍｏｌ）を冷却（−７８℃）した２−（５−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）プロピオン酸エチルエステル１０．２ｇ（３１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ９０ｍＬ溶液に窒素雰囲気下ゆっくりと（発熱）加えた。反応混合物を窒素雰囲気下−７８℃にて３０分間撹拌し、ヨウ化メチル３．９３ｍＬ（８．９５ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで昇温し、減圧濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルに抽出し、次いでこれを乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮した。物質を９０：１０ヘキサン／酢酸エチルで溶出したシリカゲルクロマトグラフィー３００ｇにより精製し、標記化合物７．２８ｇ（６８％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ1.03 (t, 3H), 1.79 (s, 6H), 4.07 (q, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.38 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.22-7.35 (m, 3H), 7.40 (d, 2H); MS [ES] 338 (M+H).
【０６８９】
工程Ｂ
２−（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化５６２】
2006520755.tif 000598
実施例４０５工程Ｂ記載の手順を２−（５−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルで用い、標記化合物を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ1.04 (t, 3H), 1.78 (s, 6H), 4.07 (q, 2H), 4.69 (br s, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.19 (s, 1H); MS [ES] 248 (M+H).
【０６９０】
工程Ｃ
２−［５−（２−ブロモ−エトキシ）インドール−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化５６３】
2006520755.tif 000599
実施例２６０記載の標準的手順（Ｈ）を２−（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルで用い、標記化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ1.14 (t, 3H), 1.89 (s, 1H), 3.78 (t, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.46 (t, 2H), 6.46 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.30 (s, 1H); MS [ES] 354, 356 (M+H).
【０６９１】
工程Ｄ
２−メチル−２−［５−（２−プロピルアミノ−エトキシ）インドール−１−イル］プロピオン酸エチルエステル
【化５６４】
2006520755.tif 000600
実施例２６２記載の標準的手順（Ｊ）を２−［５−（２−ブロモ−エトキシ）インドール−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルで用い、標記化合物を黄色油状物として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ0.87 (t, 3H), 1.03 (t, 3H), 1.52 (m, 2H), 1.80 (s, 6H), 2.16 (br s, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.98 (t, 2H), 4.06 (m, 4H), 6.36 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.18 (d, 1H);  MS [ES] 333 (M+H).
【０６９２】
工程Ｅ
２−（５−｛２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝インドール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸
実施例２５３記載の標準的手順（Ａ）を２−メチル−２−［５−（２−プロピルアミノ−エトキシ）インドール−１−イル］プロピオン酸エチルエステルおよび５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドで用い、標記化合物を製造した。
1H-NMR; MS [ES] 533 (M+H), 531 (M-H).
【０６９３】
次の実施例４０９〜４１１を上記実施例４０８に記載の手順により製造した。
実施例４０９
２−メチル−２−（５−｛２−［（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝インドール−１−イル）プロピオン酸
【化５６５】
2006520755.tif 000601
1H-NMR; MS [ES] 515 (M+H), 513 (M-H).
【０６９４】
実施例４１０
２−メチル−２−（５−｛２−［プロピル−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）アミノ］エトキシ｝インドール−１−イル）プロピオン酸
【化５６６】
2006520755.tif 000602
1H-NMR; MS [ES] 528 (M+H), 526 (M-H).
【０６９５】
実施例４１１
２−メチル−２−（５−｛２−［（ナフタレン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝インドール−１−イル）プロピオン酸
【化５６７】
2006520755.tif 000603
1H-NMR; MS [ES] 495 (M+H), 493 (M-H).
【０６９６】
実施例４１２
２−（５−｛２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］エトキシ｝インドール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸
【化５６８】
2006520755.tif 000604
標記化合物を実施例７４工程Ｃ記載の手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを用いることにより製造し、本化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ0.85 (t, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.84 (s, 6H), 2.60 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 6.33 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.66 (m, 2H); MS [ES] 549 (M+H), 547 (M-H).
【０６９７】
実施例４１３
２−（５−｛３−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロピル｝インドール−１−イル）プロピオン酸
【化５６９】
2006520755.tif 000605
工程Ａ
２−（５−ヨード−インドール−１−イル）プロピオン酸エチルエステル
【化５７０】
2006520755.tif 000606
標記化合物を実施例３８７工程Ａ記載の手順に従い、５−ヨードインドールを用いることにより製造し、標記化合物を無色油状物として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ1.23 (t, 3H), 1.84 (d, 3H), 4.19 (q, 2H), 5.10 (q, 1H), 6.52 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H); MS [ES] 344 (M+H).
【０６９８】
工程Ｂ
２−［５−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）インドール−１−イル］プロピオン酸エチルエステル
【化５７１】
2006520755.tif 000607
ＤＭＦ１０ｍＬ中のプロパルギルアルコール６．１１ｍＬ（５．８８ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を２−（５−ヨード−インドール−１−イル）プロピオン酸エチルエステル６．００ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン９．７５ｍＬ（７．０８ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2６１４ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３５ｍＬ中の混合物にゆっくり加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温にて４０時間撹拌し、減圧濃縮し、次いでこれを０．１Ｎ塩酸塩酸で希釈し、酢酸エチルに抽出した。物質を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を７５：２５ヘキサン：酢酸エチルで溶出することによりシリカゲル５００ｇで精製し、標記化合物６２０ｍｇ（１３％）を茶色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ1.23 (t, 3H), 1.84 (d, 3H), 4.20 (q, 2H), 4.55 (d, 2H), 5.14 (q, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.77 (s, 1H); MS [ES] 272 (M+H).
【０６９９】
工程Ｃ
２−［５−（３−ヒドロキシ−プロピル）インドール−１−イル］プロピオン酸エチルエステル
【化５７２】
2006520755.tif 000608
パラジウムカーボン（１０％、Ｐｄ／Ｃ）５０ｍｇを２−［５−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）インドール−１−イル］プロピオン酸エチルエステル１．１６ｇ（４．２６ｍｍｏｌ）のエタノール３０ｍＬ溶液に加え、混合物を水素風船下、室温にて一晩撹拌した。混合物をろ過し、濃縮して標記化合物９４０ｍｇ（８０％）を茶色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ1.14 (t, 3H), 1.73 (d, 3H), 1.86 (m, 2H), 2.73 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 4.10 (q, 2H), 5.02 (q, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.37 (d, 1H); MS [ES] 276 (M+H).
【０７００】
工程Ｄ
２−｛５−［３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）プロピル］インドール−１−イル｝プロピオン酸エチルエステル
【化５７３】
2006520755.tif 000609
実施例２６１記載の標準的手順（Ｉ）を２−［５−（３−ヒドロキシ−プロピル）インドール−１−イル］プロピオン酸エチルエステルで用い、標記化合物を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ1.23 (t, 3H), 1.81 (d, 3H), 2.01 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 4.07 (t, 2H), 4.18 (q, 2H), 5.10 (q, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.82 (d, 2H); MS [ES] 430 (M+H).
【０７０１】
工程Ｅ
２−［５−（３−プロピルアミノ−プロピル）インドール−１−イル］プロピオン酸エチルエステル
【化５７４】
2006520755.tif 000610
実施例２６２記載の標準的手順（Ｊ）を２−｛５−［３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）プロピル］インドール−１−イル｝プロピオン酸エチルエステルで用い、標記化合物を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ0.80 (t, 3H), 1.14 (t, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.72 (d, 3H), 1.87 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.65 (m, 4H), 3.10 (br s, 1H), 4.08 (q, 2H), 5.02 (q, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.94 (dd. 1H), 7.18 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.67 (d, 1H); MS [ES] 317 (M+H).
【０７０２】
工程Ｆ
２−（５−｛３−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロピル｝インドール−１−イル）プロピオン酸
実施例２５３記載の標準的手順（Ａ）を２−［５−（３−プロピルアミノ−プロピル）インドール−１−イル］プロピオン酸エチルエステルおよび５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドで用い、標記化合物を製造した。
1H-NMR; MS [ES] 517 (M+H), 515 (M-H).
【０７０３】
次の実施例４１４〜４１７を上記実施例４１３に記載の手順により製造した。
実施例４１４
２−（５−｛３−［（ナフタレン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロピル｝インドール−１−イル）プロピオン酸
【化５７５】
2006520755.tif 000611
1H-NMR; MS [ES] 479 (M+H), 477 (M-H).
【０７０４】
実施例４１５
２−（５−｛３−［プロピル−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）アミノ］プロピル｝インドール−１−イル）プロピオン酸
【化５７６】
2006520755.tif 000612
1H-NMR; MS [ES] 512 (M+H), 510 (M-H).
【０７０５】
実施例４１６
２−（５−｛３−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロピル｝インドール−１−イル）プロピオン酸
【化５７７】
2006520755.tif 000613
1H-NMR; MS [ES] 533 (M+H), 531 (M-H).
【０７０６】
実施例４１７
２−（５−｛３−［（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロピル｝インドール−１−イル）プロピオン酸
【化５７８】
2006520755.tif 000614
1H-NMR; MS [ES] 499 (M+H), 497 (M-H).
【０７０７】
実施例４１８
２−（５−｛３−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロピル｝インドール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸
【化５７９】
2006520755.tif 000615
工程Ａ
２−（５−ヨード−インドール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化５８０】
2006520755.tif 000616
標記化合物を実施例３９０工程Ａ記載の手順に従い、２−（５−ヨード−インドール−１−イル）プロピオン酸エチルエステルを用いることにより製造し、本化合物を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ1.14 (t, 3H), 1.90 (s, 6H), 4.18 (q, 2H), 6.47 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H); MS [ES] 358 (M+H).
【０７０８】
工程Ｂ
２−［５−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）インドール−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化５８１】
2006520755.tif 000617
標記化合物を実施例３９５工程Ｂ記載の手順に従い、２−（５−ヨード−インドール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを用いることにより製造し、標記化合物を茶色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ1.01 (t, 3H), 1.82 (s, 6H), 4.08 (q, 2H), 4.46 (d, 2H), 6.44 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.67 (s, 1H); MS [ES] 286 (M+H).
【０７０９】
工程Ｃ
２−［５−（３−ヒドロキシ−プロピル）インドール−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化５８２】
2006520755.tif 000618
標記化合物を２−［５−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）インドール−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを用いることにより製造し、標記化合物を茶色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ1.14 (t, 3H), 1.90 (s, 6H), 1.96 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 4.18 (q, 2H), 6.48 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.46 d, 1H); MS [ES] 290 (M+H).
【０７１０】
工程Ｄ
２−メチル−２−｛５−［３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）プロピル］インドール−１−イル｝プロピオン酸エチルエステル
【化５８３】
2006520755.tif 000619
実施例２６１記載の標準的手順（Ｉ）を２−［５−（３−ヒドロキシ−プロピル）インドール−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルで用い、標記化合物を茶色油状物として得た。
MS [ES] 444 (M+H).
【０７１１】
工程Ｅ
２−メチル−２−［５−（３−プロピルアミノ−プロピル）インドール−１−イル］プロピオン酸エチルエステル
【化５８４】
2006520755.tif 000620
実施例２６２記載の標準的手順（Ｊ）を２−メチル−２−｛５−［３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）プロピル］インドール−１−イル｝プロピオン酸エチルエステルで用い、標記化合物を茶色油状物として得た。
MS [ES] 331 (M+H).
【０７１２】
工程Ｆ
２−（５−｛３−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロピル｝インドール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸
実施例２５３記載の標準的手順（Ａ）を２−メチル−２−［５−（３−プロピルアミノ−プロピル）インドール−１−イル］プロピオン酸エチルエステルおよび５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドで用い、標記化合物を製造した。
1H-NMR; MS [ES] 531 (M+H), 529 (M-H).
【０７１３】
次の実施例４１９および４２０を上記実施例４１８に記載の手順により製造した。
実施例４１９
２−（５−｛３−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロピル｝インドール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸
【化５８５】
2006520755.tif 000621
1H-NMR; MS [ES] 499 (M+H), 497 (M-H).
【０７１４】
実施例４２０
２−（５−｛３−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）プロピル−アミノ］プロピル｝インドール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸
【化５８６】
2006520755.tif 000622
1H-NMR; MS [ES] 547 (M+H), 545 (M-H).
【国際調査報告】
2006520755.tif 000661
2006520755.tif 000662
2006520755.tif 000663
2006520755.tif 000664
2006520755.tif 000665