(57)【要約】マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ−２を阻害することが可能であるアミノシアノピリジン化合物を作製する方法について記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
三環系アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物を作製する方法であって、構造：
【化１】
2006511537.tif 000048
を有する置換ベンズアルデヒドを構造：
【化２】
2006511537.tif 000049
を有するトリカルボニトリルと反応させて、構造：
【化３】
2006511537.tif 000050
を有するアミノシアノピリジン化合物を形成することを含んでなる、前記方法
［式中：
Ｚは、−ＯＨ、−ＳＨ、及び−ＮＲａＹからなる群より選択され；
Ｒａは、アルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｙは、ベンジル、アリル、カルバミン酸アルキル及びカルバミン酸ベンジルからなる群より選択される窒素の保護基であり；
Ｇは、酸素、イオウ、及び窒素からなる群より選択され；
Ｇが酸素であるとき、それは未置換であり；
Ｇがイオウであるとき、それは未置換であるか、１又は２のオキソ基で置換され；
Ｇが窒素であるとき、それはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換され；
Ｒｂは、フリル及び−ＮＨ−Ｒ２からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシアリール、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボキシ、及びカルボキシアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３とＲ４は、水素、ジシアノアルキル、及び置換又は未置換のヘテロシクリル及びシクリルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、ここで置換基は、あるとすれば、ハロ部分を含み；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルキルアリール、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、カルボキシ、アミノアルコキシ、アルキルカルボキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アリール、アリールアミノ、アルケノキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボキシアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルカルボキシアルコキシ、ピロリジルエトキシ、ヒドロキシアルコキシ、及びアルキルカルボキシからなる群よりそれぞれ独立して選択され、ここでＲ６及びＲ７は、上記のものであり、随意に結合して６員の複素環式環を形成する］。
【請求項２】
請求項１に記載の方法［ここで：
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシアリール、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボキシ、及びカルボキシアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３とＲ４は、水素、ジシアノアルキル、及び置換又は未置換のヘテロシクリル及びシクリルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、ここで置換基は、あるとすれば、ハロ部分を含み；
Ｒ５は、水素、アルコキシ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、又はアルキルアリールからなる群より選択され；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、カルボキシ、アミノアルコキシ、ハロ、アルキルカルボキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、又はアリールアミノからなる群より選択され；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケノキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボキシアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、及びアルキルカルボキシアルコキシからなる群より選択され、
ここで、Ｒ６及びＲ７基は、結合して６員の複素環式環を形成してよく；そして
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボキシアルコキシ、ピロリジルエトキシ、カルボキシメトキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アルキルカルボキシ、アルキルアミノアルキル、カルボキシ、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される］。
【請求項３】
反応工程が、置換ベンズアルデヒドとトリカルボニトリルをエタノール及び酢酸の混合物中で加熱することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
混合物を大気圧で還流温度まで加熱する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
アミノシアノピリジン化合物を回収することをさらに含んでなる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
回収工程が、置換ベンズアルデヒド及びトリカルボニトリルの反応生成物を真空で濃縮すること；濃縮された反応生成物をトリフルオロ酢酸と混合すること；濃縮された反応生成物とトリフルオロ酢酸の混合物へトリエチルシランを加えること；濃縮された反応生成物とトリフルオロ酢酸の混合物へジクロロメタンを加えること；及び、アミノシアノピリジン化合物を含んでなる固形物を採取することを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
混合物を０℃で約１時間撹拌している間に、濃縮された反応生成物へトリエチルシランを加える、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
固形物を濾過により採取して、この固形物をジクロロメタン及びエーテルで洗浄することをさらに含んでなる、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
置換ベンズアルデヒドがサリカルデヒド（salicaldehyde）を含み、トリカルボニトリルが２−アミノ−１−プロペン−１，１，３−トリカルボニトリルを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
Ｙがカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
三環系アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物を作製する方法であって、構造：
【化４】
2006511537.tif 000051
を有する置換ベンズアルデヒドを構造：
【化５】
2006511537.tif 000052
を有するトリカルボニトリルと反応させて、構造：
【化６】
2006511537.tif 000053
を有するアミノシアノピリジン化合物を形成することを含んでなる、前記方法
［式中：
Ｚは、−ＯＨ、−ＳＨ、及び−ＮＲａＹからなる群より選択され；
Ｒａは、アルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｙは、ベンジル、アリル、カルバミン酸アルキル及びカルバミン酸ベンジルからなる群より選択される窒素の保護基であり；
Ｇは、酸素、イオウ、及び窒素からなる群より選択され；
Ｇが酸素であるとき、それは未置換であり；
Ｇがイオウであるとき、それは未置換であるか、１又は２のオキソ基で置換され；
Ｇが窒素であるとき、それはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換され；
Ｒｂは、フリル及び−ＮＨ−Ｒ２からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシアリール、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボキシ、及びカルボキシアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３とＲ４は、水素、ジシアノアルキル、及び置換又は未置換のヘテロシクリル及びシクリルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、ここで置換基は、あるとすれば、ハロ部分を含み；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は：
水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ニトロ、
分岐鎖又は非分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケノキシ、
分岐鎖又は非分岐鎖のアミノＣ１〜Ｃ６アルキル、ジアミノＣ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシアリールアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシアルキルアミノ、アミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ジハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、トリハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノＣ１〜Ｃ６アルキル、ジシアノＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ジシアノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、カルバミルＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ４アルコキシ、スルホ、スルファミル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、
アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシ（ここで、アリール環は、置換でも未置換でもよく、そして、置換されるならば、置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、アミノ、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群の１以上より選択される）、
置換又は未置換のＣ３〜Ｃ６シクリル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクリル（そして、置換されるならば、置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、アミノからなる群の１以上より選択され、そしてここでＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリル環は、Ｏ、Ｓ、又はＮを含有する）、
分岐鎖又は非分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、及び
カルボキシ、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、
からなる群よりそれぞれ独立して選択される］。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法［ここで：
Ｒ１は、水素、分岐鎖又は非分岐鎖のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、アリールアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボキシ、アリール、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ハロ、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、モノシクリル、ビシクリル、ポリシクリル、及びヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシアリール、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボキシ、及びカルボキシアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、ジシアノアルキル、及び置換又は未置換のヘテロシクリル及びシクリルからなる群より選択され、ここで置換基は、あるとすれば、ハロ部分を含み；
Ｒ４は、水素、ジシアノアルキル、及び置換又は未置換のヘテロシクリル及びシクリルからなる群より選択され、ここで置換基は、あるとすれば、ハロ部分を含み；
Ｒ５は、水素、アルコキシ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、又はアルキルアリールからなる群より選択され；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、カルボキシ、アミノアルコキシ、ハロ、アルキルカルボキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、又はアリールアミノからなる群より選択され；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケノキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボキシアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、及びアルキルカルボキシアルコキシからなる群より選択され、
ここで、Ｒ６及びＲ７基は、結合して６員の複素環式環を形成してよく；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボキシアルコキシ、ピロリジルエトキシ、カルボキシメトキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アルキルカルボキシ、アルキルアミノアルキル、カルボキシ、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され；そして
Ｇは、酸素、イオウ、及び窒素からなる群より選択され；
Ｇが酸素であるとき、Ｒ９とＲ１０は非存在であり；
Ｇがイオウであるとき、Ｒ９とＲ１０のそれぞれは随意に非存在であるか、又はオキソであり；
Ｇが窒素であるとき、Ｒ９は非存在であり、そしてＲ１０はＣ１〜Ｃ４アルキルである］。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法［ここで：
Ｒ１は、水素、エチル、ジメチルアミノエチル、ブチル、プロピル、メトキシエチル、テトラメチルアミノエチル、及びカルボキシメチルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシエチル、プロピル、エチル、メチル、４−メトキシフェニル、エトキシエチル、アミノエチル、フェニルメチル、ジメチルアミノエチル、フタロアミノエチル、ブチル、メトキシエチル、テトラメチルアミノエチル、及びカルボキシメチルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、ジシアノメチル、２−フルオロフェニル、フェニル、及び３−フルオロフェニルからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、ジシアノメチル、２−フルオロフェニル、フェニル、及び３−フルオロフェニルからなる群より選択され；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、ブロモ、及び２−ピリドメチルからなる群より選択され；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、カルボキシ、ジアミノエトキシ、ブロモ、プロポキシ、イソブチルカルボキシメトキシ、ジメチルアミノ、ニトロ、フェニル、クロロ、ピリジルメチル、及びフルオロからなる群より選択され；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシエトキシ、エトキシエトキシ、エトキシ、アミノエトキシ、モルホリノエトキシ、カルボキシメトキシ、Ｎ−ピロリジルエトキシ、ジメチルアミノエトキシ、ピリジルメチル、２−プロペノキシ、及びイソブチルカルボキシメトキシからなる群より選択され、ここで、Ｒ６及びＲ７基は、結合して６員の複素環式環を形成してよく；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、メトキシ、ニトロ、アミノ、ピロリジルエトキシ、カルボキシメトキシ、メチル、ヒドロキシエトキシ、アミノエトキシ、４−ピリジルメトキシ、イソブチル、エチルカルボキシ、ジメチルアミノエトキシ、カルボキシ、ブロモ、及びピリジルメチルからなる群より選択され；そして
Ｇは、酸素、イオウ、及び窒素からなる群より選択され；
Ｇが酸素であるとき、Ｒ９とＲ１０は非存在であり；
Ｇがイオウであるとき、Ｒ９とＲ１０のそれぞれは随意に非存在であるか、又はオキソであり；
Ｇが窒素であるとき、Ｒ９は非存在であり、そしてＲ１０は−ＣＨ３である］。
【請求項１４】
請求項１１に記載の方法［ここで：
Ｒ１は、水素、及びＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシフェニル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ２アルキル、アミノＣ１〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ１〜Ｃ２アルキル、及びジＣ１〜Ｃ２アルキルアミノＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３とＲ４は、水素、ジシアノＣ１〜Ｃ２アルキル、及びハロフェニルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ５は、水素、及びヒドロキからなる群より選択され；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ジアミノＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ハロ、プロペノキシ、イソＣ３〜Ｃ４アルキルカルボキシＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ジＣ１〜Ｃ２アルキルアミノ、及びフェニルからなる群より選択され；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ２アルコキシ、アミノＣ１〜Ｃ２アルコキシ、モルホリノＣ１〜Ｃ２アルコキシ、カルボキシルＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ピロリジルＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ジＣ１〜Ｃ２アルキルアミノＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ピロリジルＣ１〜Ｃ２アルキル、イソＣ３〜Ｃ４アルキルカルボキシＣ１〜Ｃ２アルコキシ、及び２−プロペノキシからなる群より選択され、
ここで、Ｒ６及びＲ７基は、結合して６員の複素環式環を形成してよく；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ニトロ、アミノ、ピロリジルＣ１〜Ｃ２アルコキシ、及びカルボキシＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ２アルコキシ、及びアミノＣ１〜Ｃ２アルコキシからなる群より選択され；そして
Ｇは、酸素及びイオウからなる群より選択され；
Ｇがイオウであるとき、Ｒ９とＲ１０のそれぞれは随意に非存在であるか、又はオキソであり；
Ｇが酸素であるとき、Ｒ９とＲ１０は非存在である］。
【請求項１５】
請求項１１に記載の方法［ここで：
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシフェニル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ２アルキル、アミノＣ１〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ１〜Ｃ２アルキル、及びジＣ１〜Ｃ２アルキルアミノＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３とＲ４は、水素、及びジシアノＣ１〜Ｃ２アルキからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ５は、水素、及びヒドロキシからなる群より選択され；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、アミノ、カルボキシ、ニトロ、ジアミノＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ハロ、２−プロペノキシ、イソＣ３〜Ｃ４アルキルカルボキシＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ジＣ１〜Ｃ２アルキルアミノ、及びフェニルからなる群より選択され；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ２アルコキシ、アミノＣ１〜Ｃ２アルコキシ、モルホリノＣ１〜Ｃ２アルコキシ、カルボキシルＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ピロリジルＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ジＣ１〜Ｃ２アルキルアミノＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ピロリジルＣ１〜Ｃ２アルキル、イソＣ３〜Ｃ４アルキルカルボキシＣ１〜Ｃ２アルコキシ、及び２−プロペノキシからなる群より選択され；
ここで、Ｒ６及びＲ７基は、結合して６員の複素環式環を形成してよく；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ニトロ、アミノ、ピロリジルＣ１〜Ｃ２アルコキシ、及びカルボキシＣ１〜Ｃ２アルコキシからなる群より選択され；そして
Ｇは、酸素及びイオウからなる群より選択され；
Ｇがイオウであるとき、Ｒ９とＲ１０のそれぞれは随意に非存在であるか、又はオキソであり；
Ｇが酸素であるとき、Ｒ９とＲ１０は非存在である］。
【請求項１６】
請求項１１に記載の方法［ここで：
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシフェニル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ２アルキル、アミノＣ１〜Ｃ２アルキル、及びフェニルＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３とＲ４は、水素、及びジシアノＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ５は、水素、及びヒドロキシからなる群より選択され；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、アミノ、カルボキシ、ジアミノＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ハロ、２−プロペノキシ、イソＣ３〜Ｃ４アルキルカルボキシＣ１〜Ｃ２アルコキシ、及びジＣ１〜Ｃ２アルキルアミノからなる群より選択され；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ２アルコキシ、アミノＣ１〜Ｃ２アルコキシ、モルホリノＣ１〜Ｃ２アルコキシ、カルボキシルＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ピロリジルＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ジＣ１〜Ｃ２アルキルアミノＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ピロリジルＣ１〜Ｃ２アルキル、イソＣ３〜Ｃ４アルキルカルボキシＣ１〜Ｃ２アルコキシ、及び２−プロペノキシからなる群より選択され、
ここで、Ｒ６及びＲ７基は、結合して６員の複素環式環を形成してよく；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ニトロ、アミノ、及びピロリジルＣ１〜Ｃ２アルコキシからなる群より選択され；そして
Ｇは、酸素及びイオウからなる群より選択され；
Ｇがイオウであるとき、Ｒ９とＲ１０のそれぞれは随意に非存在であるか、又はオキソであり；
Ｇが酸素であるとき、Ｒ９とＲ１０は非存在である］。
【請求項１７】
請求項１１に記載の方法［ここで：
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシフェニル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ２アルキル、及びアミノＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３とＲ４は、水素、及びジシアノエチルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ５は、水素、及びヒドロキシからなる群より選択され；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、アミノ、カルボキシ、ジアミノＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ハロ、２−プロペノキシ、イソＣ３〜Ｃ４アルキルカルボキシＣ１〜Ｃ２アルコキシ、及びジＣ１〜Ｃ２アルキルアミノからなる群より選択され；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ２アルコキシ、アミノＣ１〜Ｃ２アルコキシ、モルホリノＣ１〜Ｃ２アルコキシ、カルボキシルＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ピロリジルＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ジＣ１〜Ｃ２アルキルアミノＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ピロリジルＣ１〜Ｃ２アルキル、イソＣ３〜Ｃ４アルキルカルボキシＣ１〜Ｃ２アルコキシ、及び２−プロペノキシからなる群より選択され、
ここで、Ｒ６及びＲ７基は、結合して６員の複素環式環を形成してよく；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、ハロ、メトキシ、ニトロ、及びアミノからなる群より選択され；そして
Ｇは、酸素及びイオウからなる群より選択され；
Ｇがイオウであるとき、Ｒ９とＲ１０のそれぞれは随意に非存在であるか、又はオキソであり；
Ｇが酸素であるとき、Ｒ９とＲ１０は非存在である］。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連特許及び特許出願への相互参照
本出願は、そのまま参照により本明細書に組み込まれる米国仮特許出願番号６０／４３２，７８３（２００２年１２月１２日出願）の利益を主張する。本出願は、そのいずれも本出願と同じ日に出願された、表題「マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ−２の阻害剤としてアミノシアノピリジン化合物を使用する方法」（及び、仮特許出願番号６０／４３２，８０７を有する）と「マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ−２の三環系アミノシアノピリジン阻害剤」（及び、仮特許出願番号６０／４３２，８４４を有する）を有する、共に譲渡されて同時出願中の出願に関連する。
【０００２】
背景技術
（１）発明の分野：
本発明は、アミノシアノピリジン化合物、特に、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ−２（ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２又はＭＫ−２）を阻害する三環系アミノシアノピリジン化合物と、それらのアミノシアノピリジン化合物を含有する組成物に関する。
【０００３】
（２）関連技術の記載
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）は、多様な細胞外シグナルに応答して転写因子、翻訳因子と他の標的分子を活性化する、保存されたシグナル伝達経路のメンバーである。ＭＡＰＫは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫ）による、配列：Ｔｈｒ−Ｘ−Ｔｙｒの二元リン酸化モチーフでのリン酸化により活性化される。高等真核生物において、ＭＡＰＫシグナル伝達の生理学的な役割は、増殖、発癌、発生、及び分化のような細胞のイベントと関連付けられている。故に、これらの経路を介してシグナル伝達を調節する能力は、炎症疾患、自己免疫疾患、及び癌のような、ＭＡＰＫシグナル伝達と関連したヒト疾患の治療法及び予防療法の開発をもたらす可能性がある。
【０００４】
哺乳動物細胞では、３つの並列したＭＡＰＫ経路が記載されている。最もよく特徴付けられている経路は、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ)の活性化をもたらす。さほどよく理解されていないのは、ｃＪｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）及びｐ３８ＭＡＰＫの活性化をもたらすシグナル伝達経路である。例えば、Davis, Trends Biochem. Sci. 19: 470-473 (1994); Cano, et al., Trends Biochem. Sci. 20: 117-122 (1995) を参照のこと。
【０００５】
ｐ３８ＭＡＰＫ経路は、潜在的に、広汎で多様なストレス及び細胞傷害によって活性化される。これらのストレス及び細胞傷害には、熱ショック、ＵＶ照射、炎症性サイトカイン（ＴＮＦ及びＩＬ−１のような）、ツニカマイシン、化学療法薬（即ち、シスプラチン）、アニソマイシン、ソルビトール／高浸透圧、γ線照射、亜ヒ酸ナトリウム、及び虚血が含まれる。Ono, K., et al, Cellular Signalling 12, 1-13 (2000) を参照のこと。ｐ３８経路の活性化には、（１）ＴＮＦ−αのような好炎症性サイトカインの産生；（２）Ｃｏｘ−２のような酵素の誘導；（３）酸化の調節に重要な役割を果たす、ｉＮＯＳのような細胞内酵素の発現；（４）ＶＣＡＭ−１のような接着タンパク質と他の多くの炎症関連分子の誘導が関与する。さらに、ｐ３８経路は、免疫系の細胞の増殖及び分化における調節因子として機能する。Ono, K., et al., 同上、7頁を参照のこと。
【０００６】
ｐ３８キナーゼは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ−２（ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２又はＭＫ−２）の上流キナーゼである（Freshney, N. W., et al., J. Cell, 78: 1039-1049 (1994) を参照のこと）。ＭＫ−２は、細胞においてｐ３８によって専ら調節されるように見えるタンパク質である。実際、ＭＫ−２は、ｐ３８αの最初に同定された基質であった。例えば、ｐ３８αによるＭＫ−２の in vitro リン酸化は、ＭＫ−２を活性化する。次いで、ＭＫ−２が作用する基質には、熱ショックタンパク質２７、リンパ球特異タンパク質１（ＬＡＰ１）、ｃＡＭＰ応答要素結合タンパク質（ＣＲＥＢ）、ＡＴＦ１、血清応答因子（ＳＲＦ）、及びチロシンヒドロキシラーゼが含まれる。これまでに最もよく特徴づけられたＭＫ−２の基質は、小さな熱ショックタンパク質２７（ｈｓｐ２７）である。
【０００７】
ｐ３８経路の炎症関連疾患における役割がいくつかの動物モデルで研究されてきた。ピリジニルイミダゾール化合物、ＳＢ２０３５８０は、in vivo でｐ３８の特異的な阻害剤であることが示され、また、ＭＫ−２（Rouse, J., et al, Cell, 78: 1027-1037 (1994); Cuenda, A., et al, Biochem. J., 333: 11-15 (1998) を参照のこと）、並びに再活性化キナーゼ（ＲＫ）と呼ばれるＭＡＰキナーゼ相同体の活性化を阻害することが示された（Cuenda, A., et al., FEBS Lett., 364 (2): 229-233 (1995) を参照のこと）。ＳＢ２０３５８０によるｐ３８の阻害は、エンドトキシン誘発ショックのマウスモデルにおいて死亡率を低下させ、マウスのコラーゲン誘発性関節炎とラットのアジュバント関節炎の発症を阻害することができる。例えば、Badger, A. M., et al., J. Pharmacol Exp. Ther., 279 : 1453-1461 (1996) を参照のこと。動物モデルに利用されて、ｐ３８に対する阻害効果においてＳＢ２０３５８０より強力であると考えられている、別のｐ３８阻害剤は、ＳＢ２２００２５である。最近の動物試験により、ＳＢ２２００２５は、実験ラットの肉芽腫の血管密度において有意な用量依存性の減少を引き起こすことが実証された（Jackson, J. R., et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 284: 687-692 (1998) を参照のこと）。これらの動物試験の結果は、ｐ３８、又はｐ３８経路の成分が、炎症疾患の予防又は治療に有用な治療標的になり得ることを示した。
【０００８】
ｐ３８シグナル伝達経路におけるその不可欠な役割により、ＭＫ−２は、この経路における活性化のレベルを測定するためのモニターとして使用されている。ｐ３８に比べると、この経路の下流に位置しているために、ＭＫ−２は、ｐ３８活性化を評価する、間接的ではあるが、より簡便な方法として測定されている。しかしながら、これまでは、この経路の変調と関連した治療戦略を探索する研究の努力は、主としてｐ３８キナーゼの阻害に集中してきた。
【０００９】
ｐ３８キナーゼの活性を阻害するいくつかの化合物が米国特許第６，０４６，２０８、６，２５１，９１４、及び６，３３５，３４０号に記載されている。これらの化合物は、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ仲介性疾患の治療に有用であると示唆されている。ｐ３８阻害剤を応用する実用上の努力は、２つのｐ３８阻害剤、ピリジニルイミダゾール阻害剤ＳＫＦ８６００２と２，４，５−トリアリールイミダゾール阻害剤ＳＢ２０３５８０にほぼ集中してきた。Lee, J. C., et al, Immunopharmacology 47, 185-192 (2000) を参照のこと。類似の構造を保有する化合物も、潜在的なｐ３８阻害剤として検討されている。実際、様々な疾患状態におけるｐ３８  ＭＳＰキナーゼの役割が、阻害剤の使用により解明されてきた。
【００１０】
Kotlyarov, A. et al, は、Nat. Cell Biol., 1(2): 94-97 (1999) において、マウスＭＫ−２遺伝子へ標的指向した突然変異を導入し、ＭＫ−２欠損マウスを得た。ＭＫ−２を欠くマウスは、高まったストレス抵抗性を保有し、ＭＫ−２＋マウスよりもＬＰＳ誘導性エンドトキシンショックに耐えて生存することが示された。著者たちは、ＭＫ−２が、ＴＮＦαの生合成を転写後のレベルで調節する炎症応答の必須因子であると結論付けた。より最近、Lehner, M.D., et al, は、J. Immunol., 168(9): 4667-4673 (2002) において、ＭＫ−２欠損マウスがリステリア菌（Listeria monocytogenes）感染に対して高まった感受性を示すことを報告し、ＭＫ−２が、おそらくは抗菌エフェクター機序の活性化に必要とされるＴＮＦ及びＩＦＮ−γの産生の調節を介した、細胞内細菌に抗する宿主防御に必須の役割を有すると結論付けた。
【００１１】
ｐ３８シグナル伝達経路において、ＭＫ−２がｐ３８の下流にある点に位置することは、このシグナル伝達カスケードにおけるさらに上流の酵素（ｐ３８  ＭＡＰキナーゼのような）の調節ほど多くの基質に影響を及ぼすことなくこの経路を変調させるための焦点としてＭＫ−２が作用し得るという潜在可能性を提供する。
【００１２】
故に、ＭＫ−２の活性を変調させる、特にＭＫ−２活性の阻害剤として作用することに役立ち得る化合物を提供することは有用であろう。こういったアミノシアノピリジン化合物を作製する、簡単で直接的である方法を提供することは有用であろう。このような方法を、三環系アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害剤の生成に必要とされるすべての反応を単一の容器において行うことができて、生成プロセスのある時点でその内容物を除去することや別の容器へ移すことを伴わない「単一ポット」法として定型化することができれば、さらにより有用であろう。
【００１３】
発明の要約
故に、簡潔に言えば、本発明は、三環系アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物を作成する新規方法へ向けられ、該方法は：
構造：
【００１４】
【化１】
2006511537.tif 000002
【００１５】
を有する置換ベンズアルデヒドを構造：
【００１６】
【化２】
2006511537.tif 000003
【００１７】
を有するトリカルボニトリルと反応させて、構造：
【００１８】
【化３】
2006511537.tif 000004
【００１９】
を有するアミノシアノピリジン化合物を形成することを含んでなる
［式中：
Ｚは、−ＯＨ、−ＳＨ、及び−ＮＲａＹからなる群より選択され；
Ｒａは、アルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｙは、ベンジル、アリル、カルバミン酸アルキル及びカルバミン酸ベンジルからなる群より選択される窒素の保護基であり；
Ｇは、酸素、イオウ、及び窒素からなる群より選択され；
Ｇが酸素であるとき、それは置換基を有さず；
Ｇがイオウであるとき、それは未置換であるか、１又は２のオキソ基で置換され；
Ｇが窒素であるとき、それはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換され；
Ｒｂは、フリル及び−ＮＨ−Ｒ２からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシアリール、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボキシ、及びカルボキシアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３とＲ４は、水素、ジシアノアルキル、及び置換又は未置換のヘテロシクリル及びシクリルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、ここで置換基は、あるとすれば、ハロ部分を含み；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルキルアリール、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、カルボキシ、アミノアルコキシ、アルキルカルボキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アリール、アリールアミノ、アルケノキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボキシアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルカルボキシアルコキシ、ピロリジルエトキシ、ヒドロキシアルコキシ、及びアルキルカルボキシからなる群よりそれぞれ独立して選択され、ここでＲ６及びＲ７は、上記のものであり、随意に結合して６員の複素環式環を形成する］。
【００２０】
本発明はまた、三環系アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物を作成する新規方法へ向けられ、該方法は：
構造：
【００２１】
【化４】
2006511537.tif 000005
【００２２】
を有する置換ベンズアルデヒドを構造：
【００２３】
【化５】
2006511537.tif 000006
【００２４】
を有するトリカルボニトリルと反応させて、構造：
【００２５】
【化６】
2006511537.tif 000007
【００２６】
を有するアミノシアノピリジン化合物を形成することを含んでなる
［式中：
Ｚは、−ＯＨ、−ＳＨ、及び−ＮＲａＹからなる群より選択され；
Ｒａは、アルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｙは、ベンジル、アリル、カルバミン酸アルキル及びカルバミン酸ベンジルからなる群より選択される窒素の保護基であり；
Ｇは、酸素、イオウ、及び窒素からなる群より選択され；
Ｇが酸素であるとき、それは置換基を有さず；
Ｇがイオウであるとき、それは未置換であるか、１又は２のオキソ基で置換され；
Ｇが窒素であるとき、それはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換され；
Ｒｂは、フリル及び−ＮＨ−Ｒ２からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシアリール、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボキシ、及びカルボキシアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３とＲ４は、水素、ジシアノアルキル、及び置換又は未置換のヘテロシクリル及びシクリルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、ここで置換基は、あるとすれば、ハロ部分を含み；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は：
水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ニトロ、
分岐鎖又は非分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケノキシ、
分岐鎖又は非分岐鎖のアミノＣ１〜Ｃ６アルキル、ジアミノＣ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシアリールアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシアルキルアミノ、アミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ジハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、トリハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノＣ１〜Ｃ６アルキル、ジシアノＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ジシアノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、カルバミルＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ４アルコキシ、スルホ、スルファミル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、
アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシ（ここで、アリール環は、置換でも未置換でもよく、そして、置換されるならば、置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、アミノ、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群の１以上より選択される）、
置換又は未置換のＣ３〜Ｃ６シクリル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクリル（そして、置換されるならば、置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、アミノからなる群の１以上より選択され、そしてここでＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリル環は、Ｏ、Ｓ、又はＮを含有する）、
分岐鎖又は非分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、及び
カルボキシ、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、
からなる群よりそれぞれ独立して選択される］。
【００２７】
故に、本発明により達成されることがわかるいくつかの利点では、三環系アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物を作製する、簡単で直接的である方法の提供；そしてまた、三環系アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害剤の生成に必要とされるすべての反応を単一の容器において行うことができて、生成プロセスのある時点でその内容物を除去することや別の容器へ移すことを伴わない「単一ポット」法であるような方法の提供に注目することができる。
【００２８】
好ましい態様の詳細な説明
本発明により、ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２の活性を阻害することができるある種のアミノシアノピリジン化合物を生成する方法を発見した。これらの化合物は、その阻害効果を低い濃度で明示し、１．０μＭ未満の in vitro ＭＫ−２阻害ＩＣ５０値を有し、そのいくつかは約０．５μＭ未満、そしてさらに約０．２μＭほどに低いＩＣ５０値を有する。
【００２９】
上記の化合物は、構造：
【００３０】
【化７】
2006511537.tif 000008
【００３１】
を有する置換ベンズアルデヒドを構造：
【００３２】
【化８】
2006511537.tif 000009
【００３３】
を有するトリカルボニトリルと反応させて、構造：
【００３４】
【化９】
2006511537.tif 000010
【００３５】
を有するアミノシアノピリジン化合物を形成することによって生成することができることを発見した
［式中：
Ｚは、−ＯＨ、−ＳＨ、及び−ＮＲａＹからなる群より選択され；
Ｒａは、アルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｙは、ベンジル、アリル、カルバミン酸アルキル及びカルバミン酸ベンジルからなる群より選択される窒素の保護基であり；
Ｇは、酸素、イオウ、及び窒素からなる群より選択され；
Ｇが酸素であるとき、それは置換基を有さず；
Ｇがイオウであるとき、それは未置換であるか、１又は２のオキソ基で置換され；
Ｇが窒素であるとき、それはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換され；
Ｒｂは、フリル及び−ＮＨ−Ｒ２からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシアリール、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボキシ、及びカルボキシアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３とＲ４は、水素、ジシアノアルキル、及び置換又は未置換のヘテロシクリル及びシクリルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、ここで置換基は、あるとすれば、ハロ部分を含み；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は：
水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ニトロ、
分岐鎖又は非分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケノキシ、
分岐鎖又は非分岐鎖のアミノＣ１〜Ｃ６アルキル、ジアミノＣ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシアリールアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシアルキルアミノ、アミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ジハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、トリハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノＣ１〜Ｃ６アルキル、ジシアノＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ジシアノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、カルバミルＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ４アルコキシ、スルホ、スルファミル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、
アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシ（ここで、アリール環は、置換でも未置換でもよく、そして、置換されるならば、置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、アミノ、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群の１以上より選択される）、
置換又は未置換のＣ３〜Ｃ６シクリル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクリル（そして、置換されるならば、置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、アミノからなる群の１以上より選択され、そしてここでＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリル環は、Ｏ、Ｓ、又はＮを含有する）、
分岐鎖又は非分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、及び
カルボキシ、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、
からなる群よりそれぞれ独立して選択される］。
【００３６】
本方法によって生成することができるアミノシアノピリジン化合物には、式Ｉ：
【００３７】
【化１０】
2006511537.tif 000011
【００３８】
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、それぞれ：
水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ニトロ、
分岐鎖又は非分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケノキシ、
分岐鎖又は非分岐鎖のアミノＣ１〜Ｃ６アルキル、ジアミノＣ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシアリールアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシアルキルアミノ、アミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ジハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、トリハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノＣ１〜Ｃ６アルキル、ジシアノＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ジシアノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、カルバミルＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ４アルコキシ、スルホ、スルファミル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、
アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシ（ここで、アリール環は、置換でも未置換でもよく、そして、置換されるならば、置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、アミノ、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群の１以上より選択される）、
置換又は未置換のＣ３〜Ｃ６シクリル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクリル（そして、置換されるならば、置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、アミノからなる群の１以上より選択され、そしてここでＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリル環は、Ｏ、Ｓ、又はＮを含有する）、
分岐鎖又は非分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、及び
カルボキシ、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、
からなる群より独立して選択され、
ここで、Ｒ６とＲ７は、上記のものであり、結合して：
【００３９】
【化１１】
2006511537.tif 000012
【００４０】
より選択される種類の環系を形成してよい］に示す構造を有するアミノシアノピリジン化合物が含まれる。
上記に示すように、結合して、置換される環に隣接する追加の環構造を形成する環置換基は、部分分子が示されることを示すための破線を示す化学式に関して記載される場合がある。上記の式では、破線は、置換基を環へ連結する結合を横断せずに、置換基が結合している環（この場合は、式Ｉのフェニル環）を切断する。故に、示される部分環は、一般式において置換基が結合したものとして示される環である。
【００４１】
Ｇは、酸素、イオウ、及び窒素からなる群より選択され；
Ｇが酸素であるとき、Ｒ９とＲ１０は非存在であり；
Ｇがイオウであるとき、Ｒ９とＲ１０のそれぞれは随意に非存在であるか、又はオキソであり；
Ｇが窒素であるとき、Ｒ９は非存在であり、そしてＲ１０はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００４２】
本明細書に使用する用語「アルキル」は、単独で又は組み合わせて、直鎖又は分岐鎖の非環式アルキル基を意味し、他に述べなければ、好ましくは１〜約１０の炭素原子を含有し、そしてより好ましくは１〜約６の炭素原子を含有する。「アルキル」にはまた、３〜約７の炭素原子、好ましくは３〜５の炭素原子を含有する環式アルキル基が含まれる。アルキル基は、以下に定義されるような基で随意に置換してよい。このようなアルキル基の例には、メチル、エチル、クロロエチル、ヒドロキシエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シアノブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、アミノペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、等が含まれる。
【００４３】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する限りにおいて、直鎖又は分岐鎖の不飽和非環式炭化水素基を意味する。他に述べなければ、そのような残基は、好ましくは２〜約６の炭素原子、好ましくは２〜約４の炭素原子、より好ましくは２〜約３炭素の原子を含有する。アルケニル基は、以下に定義されるような基で随意に置換してよい。好適なアルケニル基の例には、プロペニル、２−クロロプロピレニル、ブテン−１−イル、イソブテニル、ペンテン−１−イル、２−メチルブテン−１−イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキセン−１−イル、３−ヒドロキシヘキセン−１−イル、ヘプテン−１−イル、オクテン−１−イル、等が含まれる。
【００４４】
用語「アルキニル」は、１以上の三重結合を含有する限りにおいて、直鎖又は分岐鎖の不飽和非環式炭化水素基を意味し、そのような残基は、好ましくは２〜約６の炭素原子、より好ましくは２〜約３の炭素原子を含有する。アルキニル基は、以下に記載されるような基で随意に置換してよい。好適なアルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、４−メトキシペンチン−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン−３−イル、３，３−ジメチルブチン−１−イル基、等が含まれる。
【００４５】
用語「アルコキシ」には、直鎖又は分岐鎖のオキシ含有基が含まれ、そのそれぞれは、、他に述べなければ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ基、等のような、１〜約６の炭素原子、好ましくは１〜約４の炭素原子のアルキル部分を有する。
【００４６】
用語「アルコキシアルキル」にはまた、１以上のアルコキシ基がアルキル基へ付いて、即ち、モノアルコキシアルキル及びジアルコキシアルキル基を形成するアルキル基が含まれる。そのような残基の例には、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロポキシアルキル、イソプロポキシアルキル、ブトキシアルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシアルキル、等が含まれる。「アルコキシ」基は、フルオロ、クロロ、又はブロモのような１以上のハロ原子でさらに置換されて、「ハロアルコキシ」基となってよい。そのような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、フルオロプロポキシ、等が含まれる。
【００４７】
用語「アルキルチオ」には、他に述べなければ、２価イオウ原子へ付く、好ましくは１〜約６の炭素原子の直鎖又は分岐鎖アルキル基を含有する残基が含まれる。「低級アルキルチオ」の例は、メチルチオ（ＣＨ３−Ｓ−）である。
【００４８】
用語「アルキルチオアルキル」には、アルキル基へ付いたアルキルチオ基が含まれる。そのような残基の例は、メチルチオメチルである。
用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲンを含んでなる残基を意味する。
【００４９】
用語「ヘテロシクリル」は、１以上の炭素原子がＮ、Ｓ、Ｐ、又はＯにより置き換えられた、飽和又は不飽和の単環又は多環の炭素環を意味する。これには、例えば：
【００５０】
【化１２】
2006511537.tif 000013
【００５１】
のような構造が含まれる［ここで、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、又はＺ３は、Ｃ、Ｓ、Ｐ、Ｏ、又はＮである。但し、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、又はＺ３の１つは炭素以外であるが、二重結合によって別のＺへ付くとき、又は別のＯ又はＳ原子へ付くときは、ＯでもＳでもない。さらに、随意の置換基がＺ、Ｚ１、Ｚ２、又はＺ３へ付くことができるのは、それぞれがＣであるときだけであると理解される］。用語「複素環」にはまた、ピペラジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、アジリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリジニル、等のような、完全飽和の環構造が含まれる。
【００５２】
用語「ヘテロアリール」は、完全不飽和の複素環を意味し、限定されないが、フリル、チエニル、ピリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、及びインドリルを含めてよい。
【００５３】
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリール」のいずれでも、目的の分子への付加点は、環内のヘテロ原子でも、他のどこでもよい。
用語「シクロアルキル」は、それぞれの環が３〜約７の炭素原子、好ましくは３〜約６の炭素原子、そしてより好ましくは３〜約５の炭素原子を含有する、単環又は多環の炭素環を意味する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロアルケニル、及びシクロヘプチルのような残基が含まれる。用語「シクロアルキル」には、シクロアルキル環がベンゾチエピンの７員の複素環式環と共有して炭素環原子を有するスピロ系が追加的に含まれる。
【００５４】
用語「オキソ」は、二重結合の酸素を意味する。
用語「アリール」は、完全不飽和の単環又は多環の炭素環を意味し、限定されないが、置換又は未置換のフェニル、ナフチル、又はアントラセニルが含まれる。
【００５５】
本アミノシアノピリジン化合物は、ＭＫ−２酵素の活性を阻害する。主題の化合物がＭＫ−２を阻害すると言われるときは、ＭＫ−２の酵素活性が、同じ条件下でその化合物の非存在下にあるときよりも、その化合物の存在下でより低くなることを意味する。
【００５６】
化合物のＭＫ−２阻害剤としての効力を表現する１つの方法は、化合物の「ＩＣ５０」値を測定することである。ＭＫ−２阻害剤のＩＣ５０値は、ＭＫ−２酵素活性を半分減少させるのに必要とされる化合物の濃度である。故に、より低いＩＣ５０値を有する化合物は、より高いＩＣ５０値を有する化合物より強力な阻害剤であるとみなされる。本明細書に使用するように、ＭＫ−２を阻害するアミノシアノピリジン化合物は、アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害剤、又はアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物、又はＭＫ−２阻害剤と呼ばれる場合がある。
【００５７】
本発明において生成される三環系アミノシアノピリジン化合物には、ベンゾナフチリジン、ピリドクロマン、及びピリドチオクロマンが含まれる。
本方法により生成することができる三環系アミノシアノピリジン化合物の例を表Ｉに示す。
【００５８】
表Ｉ：アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害剤
【００５９】
【表１】
2006511537.tif 000014
【００６０】
【表２】
2006511537.tif 000015
【００６１】
【表３】
2006511537.tif 000016
【００６２】
【表４】
2006511537.tif 000017
【００６３】
【表５】
2006511537.tif 000018
【００６４】
【表６】
2006511537.tif 000019
【００６５】
【表７】
2006511537.tif 000020
【００６６】
【表８】
2006511537.tif 000021
【００６７】
【表９】
2006511537.tif 000022
【００６８】
【表１０】
2006511537.tif 000023
【００６９】
【表１１】
2006511537.tif 000024
【００７０】
【表１２】
2006511537.tif 000025
【００７１】
【表１３】
2006511537.tif 000026
【００７２】
【表１４】
2006511537.tif 000027
【００７３】
【表１５】
2006511537.tif 000028
【００７４】
【表１６】
2006511537.tif 000029
【００７５】
【表１７】
2006511537.tif 000030
【００７６】
【表１８】
2006511537.tif 000031
【００７７】
別の態様において、本方法は、式Ｉ［ここで：
Ｒ１は、水素、分岐鎖又は非分岐鎖のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、アリールアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボキシ、アリール、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ハロ、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、モノシクリル、ビシクリル、ポリシクリル、及びヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシアリール、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボキシ、及びカルボキシアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、ジシアノアルキル、及び置換又は未置換のヘテロシクリル及びシクリルからなる群より選択され、ここで置換基は、あるとすれば、ハロ部分を含み；
Ｒ４は、水素、ジシアノアルキル、及び置換又は未置換のヘテロシクリル及びシクリルからなる群より選択され、ここで置換基は、あるとすれば、ハロ部分を含み；
Ｒ５は、水素、アルコキシ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、又はアルキルアリールからなる群より選択され；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、カルボキシ、アミノアルコキシ、ハロ、アルキルカルボキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、又はアリールアミノからなる群より選択され；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケノキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボキシアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、及びアルキルカルボキシアルコキシからなる群より選択され、
ここで、Ｒ６及びＲ７基は、結合して６員の複素環式環を形成してよく；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボキシアルコキシ、ピロリジルエトキシ、カルボキシメトキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アルキルカルボキシ、アルキルアミノアルキル、カルボキシ、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され；そして
Ｇは、酸素、イオウ、及び窒素からなる群より選択され；
Ｇが酸素であるとき、Ｒ９とＲ１０は非存在であり；
Ｇがイオウであるとき、Ｒ９とＲ１０のそれぞれは随意に非存在であるか、又はオキソであり；
Ｇが窒素であるとき、Ｒ９は非存在であり、そしてＲ１０はＣ１〜Ｃ４アルキルである］に示す構造を有するアミノシアノピリジン化合物を生成することができる。
【００７８】
別の態様において、本方法は、式Ｉ［ここで：
Ｒ１は、水素、エチル、ジメチルアミノエチル、ブチル、プロピル、メトキシエチル、テトラメチルアミノエチル、及びカルボキシメチルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシエチル、プロピル、エチル、メチル、４−メトキシフェニル、エトキシエチル、アミノエチル、フェニルメチル、ジメチルアミノエチル、フタロアミノエチル、ブチル、メトキシエチル、テトラメチルアミノエチル、及びカルボキシメチルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、ジシアノメチル、２−フルオロフェニル、フェニル、及び３−フルオロフェニルからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、ジシアノメチル、２−フルオロフェニル、フェニル、及び３−フルオロフェニルからなる群より選択され；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、ブロモ、及び２−ピリドメチルからなる群より選択され；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、カルボキシ、ジアミノエトキシ、ブロモ、プロポキシ、イソブチルカルボキシメトキシ、ジメチルアミノ、ニトロ、フェニル、クロロ、ピリジルメチル、及びフルオロからなる群より選択され；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシエトキシ、エトキシエトキシ、エトキシ、アミノエトキシ、モルホリノエトキシ、カルボキシメトキシ、Ｎ−ピロリジルエトキシ、ジメチルアミノエトキシ、ピリジルメチル、２−プロペノキシ、及びイソブチルカルボキシメトキシからなる群より選択され、ここで、Ｒ６及びＲ７基は、結合して６員の複素環式環を形成してよく；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、メトキシ、ニトロ、アミノ、ピロリジルエトキシ、カルボキシメトキシ、メチル、ヒドロキシエトキシ、アミノエトキシ、４−ピリジルメトキシ、イソブチル、エチルカルボキシ、ジメチルアミノエトキシ、カルボキシ、ブロモ、及びピリジルメチルからなる群より選択され；そして
Ｇは、酸素、イオウ、及び窒素からなる群より選択され；
Ｇが酸素であるとき、Ｒ９とＲ１０は非存在であり；
Ｇがイオウであるとき、Ｒ９とＲ１０のそれぞれは随意に非存在であるか、又はオキソであり；
Ｇが窒素であるとき、Ｒ９は非存在であり、そしてＲ１０は−ＣＨ３である］に示す構造を有するアミノシアノピリジン化合物を生成するために使用することができる。
【００７９】
別の態様において、本方法は、ＭＫ−２阻害活性の in vitro アッセイにおいて約２００μＭ未満のＩＣ５０を有するアミノシアノピリジン化合物を生成するために使用することができる。そのような化合物の例は、式Ｉ［ここで：
Ｒ１は、水素、及びＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシフェニル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ２アルキル、アミノＣ１〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ１〜Ｃ２アルキル、及びジＣ１〜Ｃ２アルキルアミノＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３とＲ４は、水素、ジシアノＣ１〜Ｃ２アルキル、及びハロフェニルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ５は、水素、及びヒドロキからなる群より選択され；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ジアミノＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ハロ、プロペノキシ、イソＣ３〜Ｃ４アルキルカルボキシＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ジＣ１〜Ｃ２アルキルアミノ、及びフェニルからなる群より選択され；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ２アルコキシ、アミノＣ１〜Ｃ２アルコキシ、モルホリノＣ１〜Ｃ２アルコキシ、カルボキシルＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ピロリジルＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ジＣ１〜Ｃ２アルキルアミノＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ピロリジルＣ１〜Ｃ２アルキル、イソＣ３〜Ｃ４アルキルカルボキシＣ１〜Ｃ２アルコキシ、及び２−プロペノキシからなる群より選択され、
ここで、Ｒ６及びＲ７基は、結合して６員の複素環式環を形成してよく；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ニトロ、アミノ、ピロリジルＣ１〜Ｃ２アルコキシ、カルボキシＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ２アルコキシ、及びアミノＣ１〜Ｃ２アルコキシからなる群より選択され；そして  Ｇは、酸素及びイオウからなる群より選択され；
Ｇがイオウであるとき、Ｒ９とＲ１０のそれぞれは随意に非存在であるか、又はオキソであり；
Ｇが酸素であるとき、Ｒ９とＲ１０は非存在である］に示す化合物を含む。
【００８０】
別の態様において、本方法は、ＭＫ−２阻害活性の in vitro アッセイにおいて約１００μＭ未満のＩＣ５０を有するアミノシアノピリジン化合物を生成するために使用することができる。そのような化合物の例は、式Ｉ［ここで：
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシフェニル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ２アルキル、アミノＣ１〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ１〜Ｃ２アルキル、及びジＣ１〜Ｃ２アルキルアミノＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３とＲ４は、水素、及びジシアノＣ１〜Ｃ２アルキからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ５は、水素、及びヒドロキシからなる群より選択され；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、アミノ、カルボキシ、ニトロ、ジアミノＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ハロ、２−プロペノキシ、イソＣ３〜Ｃ４アルキルカルボキシＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ジＣ１〜Ｃ２アルキルアミノ、及びフェニルからなる群より選択され；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ２アルコキシ、アミノＣ１〜Ｃ２アルコキシ、モルホリノＣ１〜Ｃ２アルコキシ、カルボキシルＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ピロリジルＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ジＣ１〜Ｃ２アルキルアミノＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ピロリジルＣ１〜Ｃ２アルキル、イソＣ３〜Ｃ４アルキルカルボキシＣ１〜Ｃ２アルコキシ、及び２−プロペノキシからなる群より選択され；
ここで、Ｒ６及びＲ７基は、結合して６員の複素環式環を形成してよく；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ニトロ、アミノ、ピロリジルＣ１〜Ｃ２アルコキシ、及びカルボキシＣ１〜Ｃ２アルコキシからなる群より選択され；そして
Ｇは、酸素及びイオウからなる群より選択され；
Ｇがイオウであるとき、Ｒ９とＲ１０のそれぞれは随意に非存在であるか、又はオキソであり；
Ｇが酸素であるとき、Ｒ９とＲ１０は非存在である］に示す化合物を含む。
【００８１】
別の態様において、本方法は、ＭＫ−２阻害活性の in vitro アッセイにおいて約５０μＭ未満のＩＣ５０を有するアミノシアノピリジン化合物を生成するために使用することができる。そのような化合物の例は、式Ｉ［ここで：
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシフェニル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ２アルキル、アミノＣ１〜Ｃ２アルキル、及びフェニルＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３とＲ４は、水素、及びジシアノＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ５は、水素、及びヒドロキシからなる群より選択され；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、アミノ、カルボキシ、ジアミノＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ハロ、２−プロペノキシ、イソＣ３〜Ｃ４アルキルカルボキシＣ１〜Ｃ２アルコキシ、及びジＣ１〜Ｃ２アルキルアミノからなる群より選択され；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ２アルコキシ、アミノＣ１〜Ｃ２アルコキシ、モルホリノＣ１〜Ｃ２アルコキシ、カルボキシルＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ピロリジルＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ジＣ１〜Ｃ２アルキルアミノＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ピロリジルＣ１〜Ｃ２アルキル、イソＣ３〜Ｃ４アルキルカルボキシＣ１〜Ｃ２アルコキシ、及び２−プロペノキシからなる群より選択され、
ここで、Ｒ６及びＲ７基は、結合して６員の複素環式環を形成してよく；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ニトロ、アミノ、及びピロリジルＣ１〜Ｃ２アルコキシからなる群より選択され；そして
Ｇは、酸素及びイオウからなる群より選択され；
Ｇがイオウであるとき、Ｒ９とＲ１０のそれぞれは随意に非存在であるか、又はオキソであり；
Ｇが酸素であるとき、Ｒ９とＲ１０は非存在である］に示す化合物を含む。
【００８２】
別の態様において、本方法は、ＭＫ−２阻害活性の in vitro アッセイにおいて約２０μＭ未満のＩＣ５０を有するアミノシアノピリジン化合物を生成するために使用することができる。そのような化合物の例は、式Ｉ［ここで：
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシフェニル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ２アルキル、及びアミノＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３とＲ４は、水素、及びジシアノエチルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ５は、水素、及びヒドロキシからなる群より選択され；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、アミノ、カルボキシ、ジアミノＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ハロ、２−プロペノキシ、イソＣ３〜Ｃ４アルキルカルボキシＣ１〜Ｃ２アルコキシ、及びジＣ１〜Ｃ２アルキルアミノからなる群より選択され；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ２アルコキシ、アミノＣ１〜Ｃ２アルコキシ、モルホリノＣ１〜Ｃ２アルコキシ、カルボキシルＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ピロリジルＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ジＣ１〜Ｃ２アルキルアミノＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ピロリジルＣ１〜Ｃ２アルキル、イソＣ３〜Ｃ４アルキルカルボキシＣ１〜Ｃ２アルコキシ、及び２−プロペノキシからなる群より選択され、
ここで、Ｒ６及びＲ７基は、結合して６員の複素環式環を形成してよく；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、ハロ、メトキシ、ニトロ、及びアミノからなる群より選択され；そして
Ｇは、酸素及びイオウからなる群より選択され；
Ｇがイオウであるとき、Ｒ９とＲ１０のそれぞれは随意に非存在であるか、又はオキソであり；
Ｇが酸素であるとき、Ｒ９とＲ１０は非存在である］に示す化合物を含む。
【００８３】
本方法によって生成することができるアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物の例には、限定なしに、以下が含まれる：
２，４−ジアミノ−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−７，８−ジヒドロキシ−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−７，８−ジヒドロキシ−４−（プロピルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（エチルアミノ）−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−９−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−９−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−８−（２−ヒドロキシエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
８，１０−ジアミノ−２，３−ジヒドロ−１１Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２’，３’：６，７］クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−９−カルボニトリル、
２，４，７−トリアミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
２，４−ジアミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−８−（２−エトキシエトキシ）−７−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−９−ヒドロキシ−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−６，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−８−エトキシ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−８−（２−エトキシエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−８−（２−アミノエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸、
２，４−ジアミノ−８，９−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
［（２，４−ジアミノ−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）オキシ］酢酸、
２，４−ジアミノ−９−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−８−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−７，８−ジメトキシ−４−（メチルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４，７−トリアミノ−９−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−（２，４−ジアミノ−３−シアノ−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリル、
２，４−ジアミノ−７，８−ジ［２−（アミノ）エトキシ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−９−ニトロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−７，８−ジメトキシ−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−（２，４−ジアミノ−３−シアノ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリル、
２−（２，４−ジアミノ−３−シアノ−７−ブロモ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリル、
２−アミノ−８−エトキシ−４−（エチルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４，９−トリアミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４，７−トリアミノ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−７，８−ジメトキシ−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−（２，４−ジアミノ−３−シアノ−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリル、
２，４−ジアミノ−９−ヒドロキシ−８−（ピペリジン−１−イルメチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
７，８−ビス（アリルオキシ）−２，４−ジアミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−８−（２−エトキシエトキシ）−４−［（２−エトキシエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
｛［２，４−ジアミノ−７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、
２−アミノ−４−［（２−アミノエチル）アミノ］−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−（２，４−ジアミノ−３−シアノ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリル、
２，４，７−トリアミノ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル１０，１０−ジオキシド、
２，４−ジアミノ−７−ブロモ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−７，８−ジメトキシ−４−（プロピルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−７−（ジメチルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−（２，４−ジアミノ−３−シアノ−９−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリル、
２−アミノ−４−（ベンジルアミノ）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
８−（アリルオキシ）−２，４−ジアミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−９−フルオロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−９−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−１０−メチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル、
［（２，４−ジアミノ−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−９−イル）オキシ］酢酸、
２−アミノ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル１０，１０−ジオキシド、
２，４−ジアミノ−７−フェニル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−７−クロロ−９−メチル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−７−フルオロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル１０，１０−ジオキシド、
８−エトキシ−２，４−ビス（エチルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−５−（２−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−９−（２−ヒドロキシエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−９−（２−アミノエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−（２，４−ジアミノ−３−シアノ−７−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリル、
２，４−ビス｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−｛［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］アミノ｝−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−７−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−７−ブロモ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−９−（ピリジン−４−イルメトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−７−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−９−ｔｅｒｔ−ブチル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−９−カルボン酸エチル、
２，４−ジアミノ−９−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ビス（ブチルアミノ）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
７，８−ジメトキシ−２，４−ビス（プロピルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ビス（エチルアミノ）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（エチルアミノ）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−６，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−７−（トリフルオロメトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−７−ブロモ−９−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−９−メトキシ−７−ニトロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
７，９−ジアミノ−１０Ｈ−［１，３］ジオキソロ［６，７］クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル、
７，９−ジアミノ−１０Ｈ−［１，３］ジオキソロ［６，７］クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−８−メチル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
７，８−ジメトキシ−２，４−ビス［（２−メトキシエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−７，８−ジメトキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−７，８−ジメトキシ−４−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
７，８−ジメトキシ−２，４−ビス［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ビス（グリシニル）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
Ｎ−（２−アミノ−３−シアノ−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）グリシン、
２，４−ジアミノ−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−９−カルボン酸、
２，４−ジアミノ−６−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−９−ブロモ−７−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ビス（エチルアミノ）−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−６−ブロモ−９−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−８−ヒドロキシ−７，９−ビス（ピペリジン−１−イルメチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−５−フェニル−８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−９−ヒドロキシ−６，８−ビス（ピペリジン−１−イルメチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−７−ブロモ−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−５−フェニル−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−９−フルオロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル１０，１０−ジオキシド、
２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−７−メトキシ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル１０，１０−ジオキシド、
２，４−ジアミノ−７−メトキシ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル１０，１０−ジオキシド、
２，４−ジアミノ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２，４−ジアミノ−７−フルオロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−７，９−ジメチル−５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−７−イソプロピル−５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−７−エチル−５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−７−メチル−５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−７−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−７−ブロモ−５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−アミノ−５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、及び
３−アミノ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］ベンゾチアジン−４−カルボニトリル。
【００８４】
本明細書に記載されるアミノシアノピリジン化合物の塩及びプロドラッグ、並びに記載される化合物と同一又は類似の活性を有する、本化合物の異性体型、互変異性体、ラセミ混合物、等も本化合物の記載の中に含まれるとみなされることを理解されたい。
【００８５】
上記の式Ｉに示すタイプのアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物には、ベンゾナフチリジン、ピリドクロマン、及びピリドチオクロマンのような、三環系アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物が含まれる。これら三環系アミノシアノピリジンの合成の一般法を以下のスキーム１に示す：
スキーム１：
【００８６】
【化１３】
2006511537.tif 000032
【００８７】
この方法では、置換ベンズアルデヒドをトリカルボニトリル、好ましくは２-アミノ−１−プロペン−１，１，３−トリカルボニトリルと反応させる。この反応は、酢酸及びエタノールの溶液中で反応体を加熱して還流させることによって行なうことができる。反応生成物を真空で濃縮して、トリフルオロ酢酸に溶かしてよい。トリエチルシランを加え、この混合物を撹拌する。好ましい方法では、この混合物を０℃で約１時間撹拌する。次いで、ジクロロメタンを加え、固形物を採取する。固形物は濾過により採取してよく、ジクロロメタンとエーテルで洗浄してよい。この固形物は、ベンゾナフチリジン、ピリドクロマン、及びピリドチオクロマンが含まれるタイプの所望される三環系アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物を含む。
【００８８】
スキームＩにおいて上記に示す反応体及び生成物に関して言えば：
Ｚは、ＯＨ、ＳＨ、又はＮＲａＹであってよく、ここでＹは窒素の保護基である。Ｙ基は、ベンジル、アリル、カルバミン酸アルキル、又はカルバミン酸ベンジルであってよい。有機合成の技術分野の当業者には、他の窒素保護基が知られている。好ましい保護基は、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルである。Ｒａは、アルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基であってよい。このベンズアルデヒドのベンゼン環は、炭素３、４、５、又は６で１、２、３、又は４の追加のＲ基によりさらに置換してよい。それぞれのＲは、独立して、水素；アルキル；アリール；水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６分岐鎖アルキル、アリール、ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールには、限定されないが、ピラゾリル、イニジゾリル、ピリル、ピリジル、チオフィル、フリル、及びピリミジルを含めてよい）、エステル、及びアミドで置換される、Ｏ、Ｎ、又はＳのようなヘテロ原子であってよい。
【００８９】
本方法の利点には、使用する反応体のタイプによって式Ｉの三環系化合物の様々なタイプを生成するために使用し得る一般法であることが含まれる。これは、単一の容器において行なうことができる、平易で直接的な合成法でもある。
【００９０】
上記のようなこの合成法の態様において、三環系アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物は、構造：
【００９１】
【化１４】
2006511537.tif 000033
【００９２】
を有する置換ベンズアルデヒドを構造：
【００９３】
【化１５】
2006511537.tif 000034
【００９４】
を有するトリカルボニトリルと反応させることによって製造して、構造：
【００９５】
【化１６】
2006511537.tif 000035
【００９６】
を有するアミノシアノピリジン化合物を形成することができる
［式中：
Ｚは、−ＯＨ、−ＳＨ、及び−ＮＲａＹからなる群より選択され；
Ｒａは、アルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｙは、窒素の保護基である。そのような窒素保護基の例には、ベンジル、アリル、カルバミン酸アルキル及びカルバミン酸ベンジルが含まれる。
【００９７】
Ｇは、酸素、イオウ、及び窒素からなる群より選択され；
Ｇが酸素であるとき、それは置換基を有さず；
Ｇがイオウであるとき、それは未置換であるか、１又は２のオキソ基で置換され；
Ｇが窒素であるとき、それはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換され；
Ｒｂは、フリル及び−ＮＨ−Ｒ２からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシアリール、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボキシ、及びカルボキシアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３とＲ４は、水素、ジシアノアルキル、及び置換又は未置換のヘテロシクリル及びシクリルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、ここで置換基は、あるとすれば、ハロ部分を含み；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルキルアリール、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、カルボキシ、アミノアルコキシ、アルキルカルボキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アリール、アリールアミノ、アルケノキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボキシアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルカルボキシアルコキシ、ピロリジルエトキシ、ヒドロキシアルコキシ、及びアルキルカルボキシからなる群よりそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ６及びＲ７は、上記のものであり、随意に結合して６員の複素環式環を形成する］。
【００９８】
上記に記載の一般法の態様において、
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシアリール、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボキシ、及びカルボキシアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３とＲ４は、水素、ジシアノアルキル、及び置換又は未置換のヘテロシクリル及びシクリルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、ここで置換基は、あるとすれば、ハロ部分を含み；
Ｒ５は、水素、アルコキシ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、又はアルキルアリールからなる群より選択され；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、カルボキシ、アミノアルコキシ、ハロ、アルキルカルボキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、又はアリールアミノからなる群より選択され；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケノキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボキシアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、及びアルキルカルボキシアルコキシからなる群より選択され、
ここで、Ｒ６及びＲ７基は、結合して６員の複素環式環を形成してよく；そして
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボキシアルコキシ、ピロリジルエトキシ、カルボキシメトキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アルキルカルボキシ、アルキルアミノアルキル、カルボキシ、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される。
【００９９】
本方法の好ましい態様において、置換ベンズアルデヒドは、サリカルデヒド（salicaldehyde）を含み、トリカルボニトリルは、２−アミノ−１−プロペン−１，１，３−トリカルボニトリルを含む。窒素保護基の「Ｙ」がカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを含むことも好ましい。
【０１００】
本方法の態様において、
Ｚは、−ＯＨ、−ＳＨ、及び−ＮＲａＹからなる群より選択され；
Ｒａは、アルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｙは、ベンジル、アリル、カルバミン酸アルキル、及びカルバミン酸ベンジルからなる群より選択される窒素の保護基であり；
Ｇは、酸素、イオウ、及び窒素からなる群より選択され；
Ｇが酸素であるとき、それは置換基を有さず；
Ｇがイオウであるとき、それは未置換であるか、１又は２のオキソ基で置換され；
Ｇが窒素であるとき、それはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換され；
Ｒｂは、フリル及び−ＮＨ−Ｒ２からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシアリール、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボキシ、及びカルボキシアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３とＲ４は、水素、ジシアノアルキル、及び置換又は未置換のヘテロシクリル及びシクリルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、ここで置換基は、あるとすれば、ハロ部分を含み；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は：
水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ニトロ、
分岐鎖又は非分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケノキシ、
分岐鎖又は非分岐鎖のアミノＣ１〜Ｃ６アルキル、ジアミノＣ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシアリールアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシアルキルアミノ、アミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ジハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、トリハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノＣ１〜Ｃ６アルキル、ジシアノＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ジシアノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、カルバミルＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ４アルコキシ、スルホ、スルファミル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、
アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシ（ここで、アリール環は、置換でも未置換でもよく、そして、置換されるならば、置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、アミノ、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群の１以上より選択される）、
置換又は未置換のＣ３〜Ｃ６シクリル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクリル（そして、置換されるならば、置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、アミノからなる群の１以上より選択され、そしてここでＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリル環は、Ｏ、Ｓ、又はＮを含有する）、
分岐鎖又は非分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、及び
カルボキシ、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、
からなる群よりそれぞれ独立して選択される。
【０１０１】
そしてここで、用語「アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ヘテロシクリル、シクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアリール、及びオキソ」は、上記と同じ意味を有する。
【０１０２】
アミノシアノピリジンの合成のさらなる詳細は、実施例に提供する。
アミノシアノピリジン化合物のＭＫ−２阻害活性は、酵素活性試験の技術分野の当業者によく知られているいくつかの方法のいずれでも決定してよい。１つのそのような方法を本実施例の一般法のセクションに詳しく記載する。さらに、アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物の治療応用における効果は、細胞培養及び動物モデルのアッセイにおいてＴＮＦα産生の阻害を試験することによって決定してよい。一般に、本発明のアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物は、細胞培養と動物モデルにおいて、ＴＮＦαの産生及び／又は阻害を阻害することが可能であることが好ましい。
【０１０３】
本方法によって生成されるアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害剤の異性体型及び互変異性体及び医薬的に許容される塩は、簡単な追加の反応によって容易に生成することができると認識されたい。例示の医薬的に許容される塩は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、及びガラクツロン酸より製造される。
【０１０４】
本発明により生成される化合物とともに使用し得る好適な医薬的に許容される塩基付加塩には、金属イオン塩と有機イオン塩が含まれる。より好ましい金属イオン塩には、限定されないが、好適なアルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩、及び他の生理学的に許容される金属イオンが含まれる。このような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛のイオンより作製することができる。好ましい有機塩は、三級アミン及び四級アンモニウム塩より作製することができて、一部には、トリフルオロ酢酸塩、トリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、及びプロカインが含まれる。当業者は、上記の塩のいずれも、本発明の対応化合物より慣用の手段によって製造することができる。
【０１０５】
本方法によって生成することができる三環系アミノシアノピリジン化合物は、限定されないが、ＴＮＦαにより仲介される疾患及び障害の予防及び治療に有用である。例えば、本発明のアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害剤は、限定されないが、慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、骨関節炎、全身性紅斑性狼瘡、及び若年性関節炎が含まれる、関節炎を治療するのに有用であろう。本発明のこのようなアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物は、喘息、気管支炎、月経痙攣、腱炎、滑液嚢炎、結合組織損傷又は障害、及び乾癬、湿疹、熱傷及び皮膚炎のような皮膚関連状態の治療に有用であろう。
【０１０６】
本方法によって生成することができる三環系アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物は、炎症性腸疾患、胃潰瘍、胃静脈瘤、クローン病、胃炎、過敏性腸管症候群、及び潰瘍性大腸炎のような胃腸状態を治療することと、結直腸癌のような癌の予防又は治療にも有用であろう。このようなアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物は、単純ヘルペス感染症、ＨＩＶ、肺浮腫、腎結石、軽度損傷、創傷治癒、膣炎、カンジダ症、腰脊椎関節炎、血管系疾患、片頭痛、洞頭痛、緊張性頭痛、歯痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不能性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、損傷後に起こる腫脹、心筋虚血、等のような疾患及び状態において炎症を治療するのに有用であろう。
【０１０７】
三環系アミノシアノピリジンＭＫ−２阻害剤は、網膜炎、網膜症、結膜炎、ブドウ膜炎、眼のまぶしがり症のような眼科系疾患と、眼組織への急性損傷の治療にも有用であろう。これらの化合物は、ウイルス感染症や嚢胞性線維症と関連したような、肺炎症の治療にも有用であろう。該化合物は、アルツハイマー病が含まれる皮質性痴呆症のようなある種の中枢神経系障害の治療にも有用であろう。
【０１０８】
以下の実施例は、本発明の好ましい態様について記載する。本明細書の特許請求項の範囲内にある他の態様は、本明細書の考察や本明細書に開示する本発明の実施より当業者に明らかであろう。本発明の範囲及び精神は、実施例に続く特許請求項によって示されるので、本明細書は、実施例とともに、例示にすぎないとみなすべきものとする。実施例において、すべての比率は、他に述べなければ、重量ベースで示す。
【０１０９】
製造法についての一般情報：
他に述べなければ、試薬と溶媒は、市販の供給業者より受領したときに使用した。
【０１１０】
ＮＭＲ解析：
プロトン核磁気共鳴スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｎｏｖａ  ４００、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｎｎｏｖａ  ３００、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ３００、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ  ５００又はＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ−３００の分光計で入手した。化学シフトはｐｐｍ（δ）で示し、カップリング定数、Ｊはヘルツで報告する。プロトンスペクトルの内部標準としてはテトラメチルシランを使用し、炭素スペクトルの基準ピークとしては溶媒ピークを使用した。質量スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｓｃｉｅｘ  １００大気圧イオン化（ＡＰＣＩ）質量分析計、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ｄｕｏ  ＬＣＭＳイオントラップエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析計、ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｍａｒｉｎｅｒ  ＴＯＦ  ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）、又はＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  質量分析計（ＥＳＩ）で入手した。
【０１１１】
ＭＫ−２  ＩＣ５０の決定
組換えＭＡＰＫＡＰＫ２を、４２〜７８μＭの濃度で５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ中０．２３μＭの活性ｐ３８α、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、及び０．２５ｍＭ  ＡＴＰ（ｐＨ７．５）と３０℃で１時間のインキュベーションによりリン酸化した。
【０１１２】
陰イオン交換樹脂捕捉アッセイ法を使用して、ＭＡＰＫＡＰＫ２によるＨＳＰ−ペプチド（ＫＫＫＡＬＳＲＱＬＳＶＡＡ）のリン酸化を測定した。この反応は、ＨＳＰ−ペプチドの存在下に、０．２μＣｉ［γ３３Ｐ］ＡＴＰ及び０．０３ｍＭ  ＡＴＰとともに５０ｍＭ  β−グリセロリン酸、０．０４％  ＢＳＡ、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、２％  ＤＭＳＯ及び０．８ｍＭジチオスレイトール（ｐＨ７．５）において行った。１５ｎＭ  ＭＡＰＫＡＰＫ２の添加により反応を開始して、３０℃で３０分間インキュベートした。９００ｍＭギ酸ナトリウム（ｐＨ３．０）中１５０μｌのＡＧ１ｘ８イオン交換樹脂の添加により、反応を止めて［γ３３Ｐ］ＡＴＰを溶液より除去した。この失活させた反応混合物よりヘッド容量の５０μｌアリコートを取り出して９６ウェルプレートへ加え、１５０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−４０（パッカード）を加え、リン酸化−ペプチドの量を決定した。計数に先立って、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔを６０分間プレート中に静置させる。
【０１１３】
ペプチド基質のＭＫ２リン酸化に及ぼす効果を測定することによって、ＭＫ２キナーゼの潜在的な阻害剤として化合物を評価する。化合物は、ＩＣ５０値の決定に先立って、はじめは２つの濃度でスクリーニングしてよい。試験する化合物の濃度での阻害百分率としてスクリーニング結果を表す。ＩＣ５０値の決定には、１０倍系列希釈の６つの濃度で化合物を試験し、各濃度につき同一３検体で試験する。マイクロモル濃度のＩＣ５０値として結果を表す。アッセイは、２％  ＤＭＳＯの最終濃度で実施する。
【０１１４】
本発明の好ましいアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物は、ＭＫ−２阻害について２００μＭ未満のＩＣ５０値を提供する。ＭＫ−２阻害ＩＣ５０値を決定するために使用することができる１つの方法は、直前に記載したものである。より好ましいアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物は、１００μＭ未満、なおより好ましいものは５０μＭ未満、さらにより好ましいものは２０μＭ未満、なおより好ましいものは１０μＭ未満、そしてさらにより好ましものは１μＭ未満のＭＫ−２阻害ＩＣ５０値を提供する能力を有する。
【０１１５】
Ｕ９３７細胞  ＴＮＦα放出アッセイ
ヒト単球様細胞系、Ｕ９３７（ＡＴＣＣ  ＃ＣＲＬ−１５９３．２）を、１０％の加熱不活性化胎仔ウシ血清（ＧＩＢＣＯ）、グルタミン、及びペニシリン／ストレプトマイシン入りのＲＰＭＩ１６４０培地において、３７℃及び５％  ＣＯ２で培養する。Ｕ９３７細胞の培養物（約５０万個の細胞／ｍｌ）へ２０ｎｇ／ｍｌの最終濃度でホルボール−１２−ミリステート−１３−アセテート（シグマ）を添加してＵ９３７の単球／マクロファージ様細胞への分化を誘導して、２４時間インキュベートする。細胞を遠心分離させ、ＰＢＳで洗浄し、ＰＭＡなしの新鮮培地に再懸濁させて、２４時間インキュベートする。培養フラスコへ付着する細胞をこすって、遠心分離により採取して、新鮮培地に再懸濁して２００万個の細胞／ｍｌとし、平底プレートの９６ウェルのそれぞれへ０．２ｍｌを分取する。次いで、細胞をさらに２４時間インキュベートして、回収を可能にする。この細胞より培地を除去し、０．１ｍｌの新鮮培地を各ウェルへ加える。０．０５ｍｌの系列希釈化合物又は対照担体（ＤＭＳＯ入り培地）を細胞へ加える。最終のＤＭＳＯ濃度は、１％を超えない。１時間のインキュベーション後、０．０５ｍｌの４００ｎｇ／ｍｌ  ＬＰＳ（大腸菌血清型０１１１：Ｂ４，シグマ）を加えて、１００ｎｇ／ｍｌの最終濃度とする。細胞を３７℃で４時間インキュベートする。４時間のインキュベーション後、上清を採取して、ＴＮＦαの存在をＥＬＩＳＡによってアッセイする。
【０１１６】
Ｕ９３７細胞  ＴＮＦα  ＥＬＩＳＡ
ＥＬＩＳＡプレート（ＮＵＮＣ−ＩｍｍｕｎｏＴＭ  Ｐｌａｔｅ  ＭａｘｉｓｏｒｂＴＭ  Ｓｕｒｆａｃｅ）を精製マウスモノクローナルＩｇＧ１抗ヒトＴＮＦα抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＃ＭＡＢ６１０；重炭酸ナトリウム（ｐＨ８．０）中１．２５μｇ／ｍｌ，０．１ｍｌ／ウェル）で被覆し、４℃でインキュベートした。翌日、コーティング溶液を吸引して、ＰＢＳ（＋１ｘチメラゾール）中１ｍｇ／ｍｌのゼラチンによりウェルを４℃で２日間封鎖した。使用に先立って、洗浄緩衝液（０．０５％  Ｔｗｅｅｎ入りＰＢＳ）でウェルを３回洗浄した。培養した培地試料をＥＩＡ緩衝液（ＰＢＳ中ウシγ−グロブリン  ５ｍｇ／ｍｌ，ゼラチン  １ｍｇ／ｍｌ，Ｔｗｅｅｎ−２０  １ｍｌ／ｌ，チメラゾール  １ｍｇ／ｍｌ）に希釈し、ウェルへ同一３検体で加え（０．１ｍｌ／ウェル）、加湿室において３７℃で１．５時間インキュベートした。プレートを再び洗浄し、ＥＩＡ緩衝液（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｔ８３００の１：４００希釈液とＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ＃６５４２５０の１：４００希釈液）中の０．１ｍｌ／ウェルのウサギ抗ヒトＴＮＦαポリクローナル抗体の混合物を３７℃で１時間加えた。先述のようにプレートを洗浄し、ペルオキシダーゼ共役ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  ＃１１１−０３５−１４４，ＥＩＡ緩衝液中１μｇ／ｍｌ，０．１ｍｌ／ウェル）を４５分間加えた。最終洗浄の後で、プレートをペルオキシダーゼ−ＡＢＴＳ溶液（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ／Ｐｅｒｒｙ  ＃５０−６６−０１，０．１ｍｌ／ウェル）で発色させた。５〜３０分後にＳｐｅｃｔｒｏＭａｘ  ３４０分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ）を４０５ｎｍで使用して、ＡＢＴＳの着色生成物への酵素変換を測定した。ＳｏｆｔＭａｘＰｒｏソフトウェアによって作成する、二次変数適合を使用する組換えヒトＴＮＦα（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＃２１０−ＴＡ−０１０）標準曲線よりＴＮＦレベルを定量した。ＥＬＩＳＡの感度はほぼ３０ｐｇ  ＴＮＦ／ｍｌであった。ＢｉｏＡｓｓａｙ  Ｓｏｌｖｅｒを使用して、化合物のＩＣ５０値を得た。
【０１１７】
本発明の好ましいアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物は、in vitro 細胞アッセイにおいて２００μＭ未満のＴＮＦα放出ＩＣ５０値をもたらす。in vitro 細胞アッセイにおいてＴＮＦα放出ＩＣ５０を決定するために使用し得る１つの方法は、直前に記載したものである。より好ましいアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物は、約５０μＭ未満、なおより好ましくは１０μＭ未満、そしてさらにより好ましくは１．０μＭ未満のＴＮＦα放出ＩＣ５０値を提供する能力を有する。
【０１１８】
リポ多糖（ＬＰＳ）誘発ＴＮＦα産生
成体の雄性２２５〜２５０ｇのＬｅｗｉｓラット（Ｈａｒｌａｎ，スプリーグ−ドーリー）を使用した。経口投薬に先立って、ラットを１８時間絶食させ、実験を通して水への自由アクセスは可能にした。各処置群を５匹の動物より構成した。
【０１１９】
ＰＢＳ中０．５％メチルセルロース、０．０２５％  Ｔｗｅｅｎ−２０からなる担体中の懸濁液剤として化合物を調製した。１８ゲージのガバージュ針を使用して、１ｍｌの容量で化合物又は担体を経口投与した。１〜４時間後、０．５ｍｌの無菌生理食塩水中１ｍｇ／ｋｇの用量で、陰茎静脈への注射によってＬＰＳ（大腸菌血清型０１１１：Ｂ４，ロット番号３９Ｈ４１０３，カタログ番号Ｌ−２６３０，シグマ）を投与した。ＬＰＳ注射から１．５時間後、最大のＴＮＦα産生に対応する時点で、心穿刺により血清分離管へ血液を採取した。凝固の後で血清を回収し、ＥＬＩＳＡによるアッセイ（以下に記載）まで−２０℃で保存した。
【０１２０】
ラットＬＰＳ  ＴＮＦα  ＥＬＩＳＡ
ＥＬＩＳＡプレート（ＮＵＮＣ−ＩｍｍｕｎｏＴＭ  Ｐｌａｔｅ  ＭａｘｉｓｏｒｂＴＭ  Ｓｕｒｆａｃｅ）を２．５μｇ／ｍｌのハムスター抗マウス／ラットＴＮＦαモノクローナル抗体ＴＮ１９．１２（ＰＢＳ中２．５μｇ／ｍｌ，０．１ｍｌ／ウェル）のプロテインＧ精製分画の０．１ｍｌ／ウェルで被覆した。このハイブリドーマ細胞系は、ロバート・シュナイダー博士（ワシントン大学）の厚意により提供されたものである。翌日、ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍｌのゼラチンでウェルを封鎖した。ＰＢＳ中ウシγ−グロブリン  ５ｍｇ／ｍｌ，ゼラチン  １ｍｇ／ｍｌ，Ｔｗｅｅｎ−２０  １ｍｌ／ｌ，チメラゾール  １ｍｇ／ｍｌからなる緩衝液に血清試料を希釈し、０．１ｍｌの希釈血清をウェルへ同一２検体で加え、３７℃で２時間インキュベートした。プレートをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄し、０．１ｍｌ／ウェルのウサギ抗マウス／ラットＴＮＦα抗体の１：３００希釈液（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，カタログ番号ＡＭＣ３０１２）を３７℃で１．５時間加えた。プレートを洗浄し、ペルオキシダーゼ共役ロバ抗ウサギＩｇＧ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  カタログ番号７１１−０３５−１５２）の１０００倍希釈液を４５分間加えた。洗浄後、プレートを０．１ｍｌのＡＢＴＳ−ペルオキシダーゼ溶液（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ／Ｐｅｒｒｙ  カタログ番号５０−６６−０１，０．１ｍｌ／ウェル）で発色させた。約３０分後にＳｐｅｃｔｒｏＭａｘ  ３４０分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ社）を４０５ｎｍで使用して、ＡＢＴＳの着色生成物への酵素変換を測定した。ＳｏｆｔＭａｘＰｒｏソフトウェアによって作成する、二次変数適合を使用する組換えラットＴＮＦα（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，カタログ番号ＰＲＣ３０１４）標準曲線より血清中のＴＮＦレベルを定量した。ＥＬＩＳＡの感度はほぼ３０ｐｇ  ＴＮＦ／ｍｌであった。担体のみを投薬した対照動物より採取する血液に比較した、ＴＮＦαの産生の阻害百分率で結果を表す。
【０１２１】
本発明の好ましいアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物は、動物においてある度合いのＴＮＦαの阻害をもたらすことが可能である。即ち、動物におけるＴＮＦαの阻害の度合いは、０％を超える。ＴＮＦαの阻害の度合いを決定する１つの方法は、直前に記載されるラットＬＰＳアッセイである。より好ましいアミノシアノピリジンＭＫ−２阻害化合物は、少なくとも約２５％、さらにより好ましくは５０％より高く、なおより好ましくは７０％より高く、そしてさらにより好ましくは８０％より高いラットＬＰＳ  ＴＮＦα阻害値をもたらす能力を有する。
【０１２２】
実施例１
これは、２−アミノ−４−（２−フリル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を例示する。
【０１２３】
【化１７】
2006511537.tif 000036
【０１２４】
３−（２−フリル）−３−オキソプロパンニトリル（１０ミリモル、１．０当量、１．３５ｇ）及びマロノニトリル（１０ミリモル、１．０当量、６００μＬ）をピリジン（１０ｍＬ）中で合わせた。この混合物を１００℃まで１時間加熱した。この反応混合物を１５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させて黒ずんだオイル（ＧＤＳ−１３６９５−１３０）を得た。このオイルをＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶かし、サリカルデヒド（１０ミリモル、１．０当量、１．０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１０ｍＬ）で処理した。生じる混合物を加熱して２時間還流させた。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）に溶かした。トリエチルシラン（１０ｍＬ）を加え、この溶液を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物（３７０ｍｇ，１３％）を固形物として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 (s, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 3H), 6.94 (bs, 2H), 6.76 (s, 1H), 3.96 (s, 2H): m/z 290 (M+H)。
【０１２５】
実施例２
これは、２，４−ジアミノ−１０−メチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩の生成を例示する。
【０１２６】
【化１８】
2006511537.tif 000037
【０１２７】
工程１：（２−ブロモフェニル（メチル）カルバミン酸ｔ−ブチルの合成）２−ブロモアニリン（２５ミリモル、１．０当量、４．３ｇ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶かした。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．１ｇ）を加え、この混合物を加熱して１時間還流させた。室温へ冷却後、二炭酸ジｔ−ブチルのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，３０ミリモル、１．２当量、３０ｍＬ）に続いて水素化ナトリウム（１．１ｇ）を加えた。生じる混合物を加熱して１４時間還流させた。室温へ冷却後、ヨードメタン（２８ミリモル、１．１２当量、１．７５ｍＬ）を加え、この混合物を加熱して３時間還流させた。室温へ冷却後、この反応物を水で失活させ、エーテルで希釈した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色のオイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、生成物（５．９ｇ，８２％）を黄色のオイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 3.13 (s, 3H), 1.33 (s, 9H): m/z 271 (M+H)。
【０１２８】
工程２：（２，４−ジアミノ−１０−メチル−５，１０−ジヒドロベンゾ［ｂ］−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩の合成）２−ブロモフェニル（メチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（２．６５ミリモル、１．０当量、７５９ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液をドライアイスアセトン浴に冷やし、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１．６Ｍ，１．１当量、１．８ｍＬ）を滴下した。１５分後、ＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、この反応物を室温へ温めた。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で失活させ、エーテルと水の間に分画した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、８２０ｍｇの黄色いオイルを得た。このオイルを精製も特性決定もせずにすぐに持ち越した。生じるオイルを２−アミノ−１−プロペン−１，１，３−トリカルボニトリル（２ミリモル、２６５ｍｇ）、酢酸（２．０ｍＬ）、及びエタノール（１０ｍＬ）で処理し、生じる溶液を加熱して一晩還流させた。この反応物のスラリーを真空で濃縮してから、０℃でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（７ｍＬ）に溶かした。トリエチルシラン（５．０ｍＬ）をシリンジより加えた。この反応物を２時間撹拌した後で、溶媒を蒸発させて、茶褐色の固形物を得た。この固形物をジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて生成物（９０ｍｇ，９％）を淡褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.16 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.97-6.91 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.34 (s, 3H): m/z 252 (M+H)。
【０１２９】
実施例３
これは、２，４−ジアミノ−８−エトキシ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を例示する。
【０１３０】
【化１９】
2006511537.tif 000038
【０１３１】
２，４−ジアミノ−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（４００ｍｇ，１．０ミリモル）とＮａＯＨ（１６６ｍｇ，４．２ミリモル）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に懸濁させて、溶けるまで温めた。この反応混合物へ臭化エチルを加え、出発材料の消失（ＨＰＣＬモニタリング）まで、８５℃へ加熱した。ＮＨ４Ｃｌで中和後、粗製の反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル、Ｈ２Ｏ、０．０５％  ＴＦＡの勾配）により精製した。凍結乾燥機での溶媒の蒸発によって、橙色の固形物を２，４−ジアミノ−８−エトキシ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルのＴＦＡ塩として得て、これを２Ｄ  ＮＭＲ解析により確認した。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.47 (t, 3H), 3.63 (s, 2H), 4.12 (四重項, 2H), 6.59-6.81 (m, 2H)。ＨＲＭＳ  Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２９９．１１。実測値：２９９．１１３２。
【０１３２】
実施例４
これは、２，４−ジアミノ−８−（２−エトキシエトキシ）−７−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を例示する。
【０１３３】
２，４−ジアミノ−８−（２−エトキシエトキシ）−７−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルは、実施例３において上記に記載したのと同じ方法で、２−ブロモエチル−エチルエーテルの代わりに２−ブロモエチル−エチルエーテルを使用して、２，４−ジアミノ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルより製造した。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.28 (t, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.67 (四重項, 2H), 3.86 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 6.58-6.82 (m, 2H)。ＨＲＭＳ  Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３４３．１３。実測値：３４３．１４１８。
【０１３４】
実施例５〜６
これは、本発明のアミノシアノピリジン化合物の生成を例示する。
以下の表に示すアミノシアノピリジン化合物は、実施例３に記載する一般法に従って製造した。上記に記載の方法に従ってＮＭＲ解析を行って、化合物のそれぞれについて得られるデータを表に提供する。
【０１３５】
【表１９】
2006511537.tif 000039
【０１３６】
実施例７
これは、２，４−ジアミノ−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を例示する。
【０１３７】
２，４−ジアミノ−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（１．３４ミリモル、４００ｍｇ）及びジクロロメタン（４．０ｍＬ）の冷却（０℃）溶液へ三臭化ホウ素（１Ｍ，ジクロロメタン、８．０４ミリモル、８．０４ｍＬ）をゆっくり加えた。この懸濁液を０℃で１５分間撹拌してから、氷浴を外し、反応物を２３℃まで一晩温めた。２３℃で１６時間後、反応物を０℃へ冷やし、２．５Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ＝７へ注意深く中和した。生成物を濾過により採取し、ジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）に溶かして、逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物（６２ｍｇ，収率１７％）を薄橙色の固形物として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.071 (s, 1H), 8.795 (s, 1H), 6.520 (s, 1H), 6.410 (bs, 2H), 6.405(s, 1H), 6.244 (bs, 2H), 3.48 (s, 2H): m/z 271 (M+)；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）Ｃ１３Ｈ１１Ｎ４Ｏ３の計算値：２７１．０７５３。実測値：２７１．０７２１。
【０１３８】
実施例８
これは、２，４−ジアミノ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を例示する。
【０１３９】
２，４−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（４３．４ミリモル、６．０ｇ）、２−アミノ−１−プロペン−１，１，３−トリカルボニトリル（４３．４ミリモル、５．７４ｇ）、酢酸（１３．０ｍＬ）、及びエタノール（１２５．０ｍＬ）を合わせ、加熱して２時間還流させた。この反応スラリーを真空で濃縮してから、０℃でトリフルオロ酢酸（１６０．０ｍＬ）に溶かした。トリエチルシラン（０．２８モル、３２．７６ｇ，４５．０ｍＬ）をシリンジより加えた。この反応物を０℃で１時間撹拌した。この反応物へ３００ｍＬのジクロロメタンを加え、固形物を濾過により採取し、ジクロロメタンとエーテル（２ｘ７５ｍＬ）で洗浄した。生成物（１３．１０ｇ，収率６３％）を薄橙色の固形物として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.958 (d, 1H), 6.537 (dd, 1H), 6.390 (d, 1H), 3.510 (s, 2H): m/z 255 (M+);ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）Ｃ１３Ｈ１１Ｎ４Ｏ２の計算値：２５５．０８０４。実測値：２５５．０８９４。
【０１４０】
実施例９
これは、８，１０−ジアミノ−２，３−ジヒドロ−１１Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２’，３’：６，７］クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−９−カルボニトリルの生成を例示する。
【０１４１】
２，４−ジアミノ−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．５６ミリモル、１５０ｍｇ）をＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム（２．２４ミリモル、９０ｍｇ）に続き、ジブロモエタン（０．５６ミリモル、１０５．２０ｍｇ，４８．２６μＬ）を加えた。この黒ずんだ均質の溶液を７０℃まで１６時間加熱した。この粗製の反応混合物を２３℃へ冷やし、トリフルオロ酢酸で中和し、逆相クロマトグラフィーにより直接精製した。生成物（３０ｍｇ，収率１８％）を薄橙色の固形物として単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.715 (s, 1H), 6.553 (s, 1H), 4.215 (bs, 4H), 3.575(s, 2H): m/z 298 (M+H)。
【０１４２】
実施例１０
これは、２，４−ジアミノ−８−（２−エトキシエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を例示する。
【０１４３】
２，４−ジアミノ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．６２ミリモル、３００ｍｇ）をＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）に溶かし、固体水酸化ナトリウム（２．７９ミリモル、１１１．６ｍｇ）に続き、２−ブロモエチル−エチルエーテル（０．６２ミリモル、６９．９μＬ）を加えた。この反応物を撹拌しながら８０℃まで９時間加熱した。この粗製の反応物を濾過し、ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）で希釈し、逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物（８０ｍｇ，収率４０％）を黄褐色の固形物として単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.180 (d, 1H), 6.795 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.090 (t, 2H), 3.766(t, 2H), 3.607 (s, 2H), 3.572 (t, 2H), 1.200 (t, 2H); m/z 327 (M+H)。
【０１４４】
実施例１１
これは、２，４−ジアミノ−８−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を例示する。
【０１４５】
２，４−ジアミノ−８−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルは、２−ブロモエチル−エチルエーテルの代わりに１−（２−クロロエチル）ピリジンを使用して、実施例１０の記載と同じやり方で２，４−ジアミノ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルより製造した。生成物（１００ｍｇ，収率４６％）を黄褐色の固形物として単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.199 (d, 1H), 6.680 (d, 1H), 6.668 (d, 1H), 4.290 (t, 2H), 3.618 (s, 2H), 3.562 (t, 2H), 3.375 (bs, 4H), 2.077(bs, 4H); m/z 352 (M+H)。ＴＮＦα放出アッセイＩＣ５０：２．９μＭ；ラットＬＰＳアッセイ：２０ｍｐｋ（ＩＰ）で６０％阻害。
【０１４６】
実施例１２
これは、２，４−ジアミノ−８−（２−アミノエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を例示する。
【０１４７】
２，４−ジアミノ−８−（２−アミノエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルは、２−ブロモエチル−エチルエーテルの代わりに２−ブロモエチルアミンを使用して、実施例１０の記載と同じやり方で２，４−ジアミノ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルより製造した。生成物（１６７ｍｇ，収率５１％）を黄褐色の固形物として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.180 (bs, 2H), 7.100 (d, 1H), 6.762 (d, 1H), 6.646 (bs, 1H), 4.154 (t, 2H), 3.573 (s, 2H), 3.155 (t, 2H); m/z 398 (M+H)。ＴＮＦα放出アッセイＩＣ５０：６．９μＭ；ラットＬＰＳアッセイ：２０ｍｐｋ（ＩＰ）で８８％阻害。
【０１４８】
実施例１３
これは、［（２，４−ジアミノ−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）オキシ］酢酸の生成を例示する。
【０１４９】
［（２，４−ジアミノ−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）オキシ］酢酸は、２−ブロモエチル−エチルエーテルの代わりにブロモ酢酸を使用して、実施例１０の記載と同じやり方で２，４−ジアミノ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルより製造した。生成物（１１０．６ｍｇ，収率３１％）を黄褐色の固形物として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.030 (d, 1H), 6.640 (d, 1H), 6.516 (d, 1H), 6.474 (bs, 2H), 6.278 (bs, 2H), 4.633 (s, 2H), 3.543 (s, 2H); m/z 427 (M+H)。
【０１５０】
実施例１４
これは、２，４−ジアミノ−８−（２−ヒドロキシエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を例示する。
【０１５１】
２，４−ジアミノ−８−（２−ヒドロキシエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルは、２−ブロモエチル−エチルエーテルの代わりに２−ブロモエタノールを使用して、実施例１０の記載と同じやり方で２，４−ジアミノ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルより製造した。生成物（１２０ｍｇ，収率３５％）を黄褐色の固形物として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.025 (d, 1H), 6.670 (d, 1H), 6.550 (d, 1H), 3.931 (t, 2H), 3.662 (t, 2H), 3.546 (s, 2H); m/z 413 (M+H)。
【０１５２】
実施例１５
これは、２，４−ジアミノ−８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を例示する。
【０１５３】
２，４−ジアミノ−８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルは、２−ブロモエチル−エチルエーテルの代わりに１−（２−クロロエチル）モルホリンを使用して、実施例１０の記載と同じやり方で２，４−ジアミノ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルより製造した。生成物（８０ｍｇ，収率１７％）を黄褐色の固形物として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.071 (d, 1H), 6.714 (d, 1H), 6.654 (d, 1H), 6.527 (bs, 2H), 6.323 (bs, 2H), 4.311 (t, 2H), 3.938 (m, 2H), 3.664 (t, 2H), 3.558 (s, 2H), 3.534 (m, 2H), 3.451 (m, 2H), 3.158 (m, 2H); m/z 482 (M+H)。
【０１５４】
実施例１６〜２２
これは、本発明のアミノシアノピリジン化合物の生成を例示する。
以下の表に示すアミノシアノピリジン化合物は、実施例１０に記載する一般法に従って製造した。上記に記載の方法に従ってＮＭＲ解析を行って、化合物のそれぞれについて得られるデータを表に提供する。
【０１５５】
【表２０】
2006511537.tif 000040
【０１５６】
実施例２３
これは、２，４−ジアミノ−９−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル・ビス（トリフルオロ酢酸塩）の生成を例示する。
【０１５７】
３−メトキシサリチルアルデヒド（１０ミリモル、１．５２ｇ）、２−アミノ−１−プロペン−１，１，３−トリカルボニトリル（１０ミリモル、１．３２ｇ）、酢酸（２．５ｍＬ）、及びエタノール（４０ｍＬ）を合わせ、加熱して一晩還流させた。この反応スラリーを真空で濃縮してから、０℃でトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）に溶かした。トリエチルシラン（６２ミリモル、７．２ｇ，１０ｍＬ）をシリンジより加えた。この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応物へジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、生じた固形物を濾過により採取し、ジクロロメタン（２ｘ）で洗浄した。生成物（２．５ｇ，収率５０％）を白色の固形物として単離した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.08 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.00-6.80 (m, 2H), 6.73 (d, J = 7.4Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 2H); m/z 269 (M+H)；元素分析  Ｃ１４Ｈ１２Ｎ４Ｏ２−２ＣＦ３ＣＯ２Ｈの計算値：Ｃ，４３．５６；Ｈ，２．８４；Ｎ，１１．２９。実測値：Ｃ，４３．４０；Ｈ，２．９８；Ｎ，１１．３２。
【０１５８】
実施例２４
これは、２，４−ジアミノ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩の生成を例示する。
【０１５９】
２，４−ジアミノ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルは、メトキシサリチルアルデヒドの代わりに５−ヒドロキシサリチルアルデヒドを使用すること以外は、実施例２３の記載と同じやり方で製造した。生成物（９５１ｍｇ，収率３０％）をピンク色の固形物として単離した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.6 (s, 2H): m/z 255 (M+H)；元素分析  Ｃ１３Ｈ１０Ｎ４Ｏ２−１．５ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４４．２５；Ｈ，２．９０；Ｎ，１２．９０。実測値：Ｃ，４４．０４；Ｈ，３．０５；Ｎ，１２．８４。
【０１６０】
実施例２５
これは、２，４−ジアミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル・ビス（トリフルオロ酢酸塩）の生成を例示する。
【０１６１】
２，４−ジアミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルは、メトキシサリチルアルデヒドの代わりにサリチルアルデヒドを使用すること以外は、実施例２３の記載と同じやり方で製造した。生成物（１．２６ｇ，収率３３％）を淡褐色の固形物として単離した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 7.30-6.90 (m, 6H), 3.7 (s, 2H); m/z 239 (M+H)；元素分析  Ｃ１３Ｈ１０Ｎ４Ｏ−２ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４３．３７；Ｈ，２．６８；Ｎ，１１．９０。実測値：Ｃ，４３．０７；Ｈ，２．８１；Ｎ，１１．７９。
【０１６２】
実施例２６
これは、２，４−ジアミノ−８，９−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩の生成を例示する。
【０１６３】
２，４−ジアミノ−８，９−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルは、メトキシサリチルアルデヒドの代わりに２，３，４−トリヒドロキシベンズアルデヒドを使用すること以外は、実施例２３の記載と同じやり方で製造した。生成物（３．６ｇ，収率８２％）を白色の固形物として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.1 (bs, 3H), 6.58 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H); m/z 271 (M+H)。
【０１６４】
実施例２７
これは、２，４−ジアミノ−９−ヒドロキシ−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩の生成を例示する。
【０１６５】
２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（３ミリモル、５０６ｍｇ）、２−アミノ−１−プロペン−１，１，３−トリカルボニトリル（３ミリモル、３９８ｍｇ）、酢酸（１ｍＬ）、及びエタノール（１５ｍＬ）を合わせ、加熱して一晩還流させた。この反応スラリーを真空で濃縮してから、０℃でトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶かした。トリエチルシラン（２５ミリモル、２．８８ｇ，４ｍＬ）をシリンジより加えた。この反応物を室温で一晩撹拌して、黄色のスラリーを得た。この反応物へジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、生じた固形物を濾過により採取し、ジクロロメタン（２ｘ）で洗浄した。生成物（４８２ｍｇ，収率３５％）を黄色の固形物として単離した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.57 (s, 2H); m/z 285 (M+H)；元素分析  Ｃ１４Ｈ１２Ｎ４Ｏ３−１．２５ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−１．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４３．５８；Ｈ，３．６２；Ｎ，１２．３２。実測値：Ｃ，４３．８０；Ｈ，３．２２；Ｎ，１２．６５。
【０１６６】
実施例２８
これは、２，４−ジアミノ−９−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩の生成を例示する。
【０１６７】
２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（５ミリモル、６９１ｍｇ）、２−アミノ−１−プロペン−１，１，３−トリカルボニトリル（５ミリモル、６６１ｍｇ）、酢酸（１．２ｍＬ）、及びエタノール（２０ｍＬ）を合わせ、加熱して一晩還流させた。この反応スラリーを真空で濃縮してから、０℃でトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）に溶かした。トリエチルシラン（６２ミリモル、７．２ｇ，１０ｍＬ）をシリンジより加えた。この反応物を室温で２．５日間撹拌して溶液を得て、これを真空で濃縮した。残渣をメタノール中で撹拌し、スラリーを濾過した。濾液を濃縮することによって、生成物（１６７ｍｇ，収率９％）を茶褐色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.91 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86-6.70 (m, 2H), 6.59 (d, J = 7.3 Hz 1H), 3.61 (s, 2H); m/z 255 (M+H)。
【０１６８】
実施例２９
これは、２，４，７−トリアミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を例示する。
【０１６９】
工程１：２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの製法：５−ニトロサリチルアルデヒド（１３２ミリモル、２２．００ｇ）、２−アミノ−１−プロペン−１，１，３−トリカルボニトリル（１３２ミリモル、１７．３９ｇ）、酢酸（３１ｍＬ）、及びエタノール（５００ｍＬ）を合わせ、加熱して一晩還流させた。生じるスラリーを真空で濃縮してから、０℃でトリフルオロ酢酸（３５０ｍＬ）に溶かした。トリエチルシラン（１．４０モル、１６２ｇ，２２５ｍＬ）を加えた。この混合物を６６℃で一晩加熱した。この混合物を冷やし、真空で濃縮した。メタノールで摩砕することによって、２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（２２．４８ｇ，収率６０％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H ), 6.70 (br s, 2H), 6.50 (bs, 2H), 3.82 (s, 2H); m/z 284 (M+H)；元素分析  Ｃ１３Ｈ９Ｎ５Ｏ３−０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５３．４３；Ｈ，３．４５；Ｎ，２３．９６。実測値：Ｃ，５３．４１；Ｈ，３．１７；Ｎ，２３．７１。
【０１７０】
工程２：上記のように生成した２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．５５ミリモル、１５５ｍｇ）とパラジウム担持カーボン（Ｐｄ／Ｃ）（３５ｍｇ，活性炭に対して１０％）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍＬ）中の混合物を水素（バルーン）の雰囲気下で３．５時間撹拌した。セライトのプラグを使用して、触媒を濾過により除去した。濾過したものを真空で濃縮し、残渣をメタノールで摩砕して、２，４，７−トリアミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（１０９ｍｇ，収率７９％）を灰色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.39-6.5 (m, 4H), 6.25 (s, 2H), 3.52 (s, 2H); m/z 254 (M+H)。
【０１７１】
実施例３０
これは、２，４−ジアミノ−９−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩の生成を例示する。
【０１７２】
３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．４５ミリモル、４８４ｍｇ）、２−アミノ−１−プロペン−１，１，３−トリカルボニトリル（３．５０ミリモル、４６３ｍｇ）、酢酸（０．９ｍＬ）、及びエタノール（２７ｍＬ）を合わせ、加熱して１４時間還流させた。この反応スラリーを真空で濃縮してから、トリフルオロ酢酸（１０．５ｍＬ）に溶かした。トリエチルシラン（４３ミリモル、４．９７ｇ，６．９ｍＬ）をシリンジより加えた。この反応物を加熱して５時間還流させた。この反応物へジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、生じた固形物を濾過により採取し、メタノールで洗浄しで洗浄した。生成物（３７７ｍｇ，収率３０％）を白色の固形物として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.25-7.19 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.70 (bs, 2H), 6.51 (bs, 2H), 3.75 (S, 2H); m/z 257 (M+H)。
【０１７３】
実施例３１
これは、２，４−ジアミノ−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸ビス（トリフルオロ酢酸塩）の生成を例示する。
【０１７４】
５−カルボキシサリチルアルデヒド（３ミリモル、５００ｍｇ）、２−アミノ−１−プロペン−１，１，３−トリカルボニトリル（３ミリモル、３９６ｍｇ）、酢酸（１．２ｍＬ）、及びエタノール（１５ｍＬ）を合わせ、加熱して２．５日間還流させた。この反応スラリーを真空で濃縮してから、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶かした。トリエチルシラン（６２ミリモル、７．２ｇ，１０ｍＬ）をシリンジより加えた。この反応物を５０℃で４時間撹拌してから、室温で一晩撹拌した。この反応物へジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、生じた固形物を濾過により採取し、ジクロロメタン（２ｘ）で洗浄した。生成物（５６０ｍｇ，収率３６％）を黄色の固形物として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.80 (br s, 2H), 3.85 (s, 2H); m/z 283 (M+H)；元素分析  Ｃ１４Ｈ１０Ｎ４Ｏ３−２ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４２．００；Ｈ，２．４５；Ｎ，１０．８８。実測値：Ｃ，４２．３０；Ｈ，２．３１；Ｎ，１０．５１。
【０１７５】
実施例３２
これは、２，４−ジアミノ−６，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩の生成を例示する。
【０１７６】
２，４−ジアミノ−６，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルは、５−カルボキシサリチルアルデヒドの代わりに２，４，６−トリヒドロキシベンズアルデヒドを使用すること以外は、実施例３１の記載と同じやり方で製造した。生成物（１０６ｍｇ，収率９％）を橙色の固形物として単離した。1H NMR (遊離塩基, 300 MHz, DMSO-d6): δ 9.65 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.35 (s, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.31 (s, 2H); m/z 271 (M+H)。
【０１７７】
実施例３３〜５１
これは、本発明のアミノシアノピリジン化合物の生成を例示する。
以下の表に示すアミノシアノピリジン化合物は、実施例２９に記載する一般法に従って製造した。上記に記載の方法に従ってＮＭＲ解析を行って、化合物のそれぞれについて得られるデータを表に提供する。
【０１７８】
【表２１】
2006511537.tif 000041
【０１７９】
【表２２】
2006511537.tif 000042
【０１８０】
実施例５２
これは、２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を例示する。
【０１８１】
工程１：５−ニトロチオサリチルアルデヒドの生成：３０ｍＬの無水ＤＭＳＯ中の２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒド（２ｇ，１１ミリモル）及びリチウムスルフィド（０．５４ｇ，１１．７ミリモル）の混合物を窒素下に室温で一晩撹拌した。次いで、この溶液を氷−水の混合物へ加え、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、エーテルで３回抽出した。合わせたエーテル層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の５−ニトロ−２−チオサリチルアルデヒド（１．３ｇ，収率６５％）を橙色の固形物として得た。
【０１８２】
工程２：７０ｍＬのエタノール中の粗製５−ニトロ−２−チオサリチルアルデヒド（１．３ｇ，７．１ミリモル）、２−アミノ−１−プロペン−１，１，３−トリカルボニトリル（７．６ミリモル、１ｇ）、酢酸（２．５ｍＬ）の溶液を窒素下に７６℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濾過した。この固形物をエタノールで洗浄して、所望の三環系中間体（１．５ｇ，収率７１．４％）を淡褐色の固形物として得た。
【０１８３】
工程３：上記の三環系中間体（１．２ｇ，４ミリモル）とトリエチルシラン（１５ｍＬ）の１００ｍＬのトリフルオロ酢酸中の反応混合物を窒素下に６０〜６５℃の間で２時間加熱した。その後、この溶液を室温へ冷やし、真空で濃縮した。残渣へエーテルを加えた。この固形物を濾過し、追加のエーテルで洗浄して、２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．９ｇ，収率７５％）を橙色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CD3CN + D2O) δ 8.089 (d, 1H), 8.046 (dd, 1H), 7.609 (d, 1H), 3.898 (s, 2H); m/z 300 (M+H)。
【０１８４】
実施例５３
これは、２，４，７−トリアミノ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩の生成を例示する。
【０１８５】
９ｍＬの５０％（重量）エタノール−水中の２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（上記実施例５２に記載のように生成；０．８ｇ，２．７ミリモル）へ鉄粉（０．５５ｇ，１０ミリモル）を加えた。この混合物を６０℃まで加熱してから、０．５ｍＬのＨＣｌ／エタノール（５．２ｍＬの濃ＨＣｌと２５ｍＬの５０％エタノール−水より調製）を加えた。生じる混合物を７６℃で２．５時間加熱し、熱いまま濾過した。この固形物を５０％エタノール−水で洗浄した。濾液を合わせ、真空で濃縮して、褐色がかった黄色の固形物を得た。次いで、この固形物をアセトニトリルに溶かし、濾過して少量の不溶性固形物を除き、真空で濃縮した。次いで、生じる固形物をメタノールとトリフルオロ酢酸で洗浄した。このトリフルオロ酢酸の濾液を真空で濃縮して、琥珀色のオイルを得た。エーテルを加え、固形物を濾過し、エーテルで洗浄し、一晩空気乾燥させてから、４４℃の真空オーブンで２時間乾燥させて、生成物（０．５３ｇ，収率７１％）を灰色がかった固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3CN + D2O) δ 7.153 (d, 1H), 6.792 (s, 1H), 6.698 (d, 1H), 3.628 (s, 2H); m/z 270 (M+H)。
【０１８６】
実施例５４
これは、２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル１０，１０−ジオキシドの生成を例示する。
【０１８７】
水浴で冷やした１２５ｍＬのトリフルオロ酢酸中の、実施例５２の記載のように生成した２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（３ｇ，１０ミリモル）の溶液へ３０％過酸化水素水（８ｇ）を滴下した。添加が完了した後で、水浴を外した。４時間後、追加の３０％過酸化水素水（２ｇ）を加え、室温での撹拌をさらに２時間続けた。その後、水（２０ｍＬ）を加え、生じる溶液を濃縮して約７０ｍＬとした。次いで、より多くの水を加え、黄色の懸濁液を室温で一晩撹拌した。この懸濁液を濾過し、水で洗浄して、所望の生成物（２ｇ，収率６０．４％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO + D2O) δ 8.350 (dd, 1H), 8.265 (d, 1H), 8.220 (d, 1H), 4.160 (s, 2H); m/z 332 (M+H)。
【０１８８】
実施例５５
これは、２，４，７−トリアミノ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル１０，１０−ジオキシドの生成を例示する。
【０１８９】
実施例５４の記載のように生成した２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル１０，１０−ジオキシド（０．８ｇ，２．４ミリモル）と鉄粉（０．５８ｇ，１０ミリモル）の５０％エタノール−水（１０ｍＬ）中の混合物を７０℃まで加熱してから、１ｍＬのＨＣｌ／エタノール（５．２ｍＬの濃ＨＣｌと２５ｍＬの５０％エタノール−水より調製）を加えた。生じる混合物を７６℃で３時間加熱し、熱いまま濾過した。この固形物をメタノールとトリフルオロ酢酸で洗浄した。このトリフルオロ酢酸の濾液を真空で濃縮し、この粘稠なオイルへエーテルを加えた。固形物を濾過し、エーテルで洗浄して、所望の生成物（０．４２ｇ，収率５７．５％）をベージュ色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO + D2O) δ 7.521 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.529 (s, 1H), 3.753 (s, 2H); m/z 302 (M+H)。
【０１９０】
実施例５６
これは、２，４−ジアミノ−７−フルオロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を例示する。
【０１９１】
２，４−ジアミノ−７−フルオロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルは、２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒドの代わりに２，５−ジフルオロベンズアルデヒドを出発材料として使用すること以外は、実施例５２の記載と同じやり方でビス−トリフルオロ酢酸塩として製造した。生成物（０．３５ｇ，収率３５％）をベージュ色の固形物として単離した。1H NMR (400 MHz, CD3CN + D2O), δ 7.425 (dd, 1H), 7.153 (dd, 1 H), 7.088 (dt, 1H) 3.743 (s, 2H); m/z 273 (M+H)。
【０１９２】
実施例５７
これは、２，４−ジアミノ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル・ビス（トリフルオロ酢酸塩）の生成を例示する。
【０１９３】
２，４−ジアミノ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルは、２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロベンズアルデヒドを出発材料として使用すること以外は、実施例５２の記載と同じやり方で製造した。生成物（１．８ｇ，収率４７．４％）をベージュ色の固形物として単離した。1H NMR (400 MHz, CD3CN + D2O) δ 7.271-7.435 (m, 4H), 3.785 (s, 2 H); m/z 255 (M+H)。
【０１９４】
実施例５８
これは、２，４−ジアミノ−７−メトキシ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を例示する。
【０１９５】
２，４−ジアミノ−７−メトキシ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルは、２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒドを出発材料として使用すること以外は、実施例５２の記載と同じやり方で製造した。生成物（０．５ｇ，収率４９％）をベージュ色の固形物として単離した。1H NMR (400 MHz, CD3CN + D2O) δ 7.329  (d, 1H), 6.938 (d, 1H), 6.885 (dd, 1H), 3.795 (s, 3H), 3.710 (s, 2H); m/z 285 (M+H)。
【０１９６】
実施例５９
これは、２，４−ジアミノ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を例示する。
【０１９７】
実施例５８の記載のように製造した２，４−ジアミノ−７−メトキシ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．３ｇ，０．５９ミリモル）と０．６ｍＬの三臭化ホウ素（６．４ミリモル）の３０ｍＬの塩化メチレン中の混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、この固形物を濾過し、塩化メチレン、水、及びメタノールで洗浄した。このメタノール濾液を濃縮して固形物を得て、これを水、アセトニトリル、及びエーテルで洗浄して、所望の生成物（５４ｍｇ，収率３３．６％）を赤色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO + D2O) δ 9.520 (s, 1H), 8.111 (d, 1H), 7.561 (d, 1H), 7.522 (s, 2H); m/z 271 (M+H)。
【０１９８】
実施例６０
これは、２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル１０，１０−ジオキシドの生成を例示する（代わりの手順）。
【０１９９】
実施例５５の記載のように生成した２，４，７−トリアミノ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．１ｇ，０．２６ミリモル）と３０％過酸化水（１．５ｍＬ）の３ｍＬのトリフルオロ酢酸中の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、水（３０ｍＬ）を加え、生じる懸濁液を周囲温度で２時間撹拌した。この固形物を濾過して、所望の生成物（１８ｍｇ，収率８．６％）を黄色の固形物として得た：1HNMR (400 MHz, DMSO + D2O) δ 8.353 (dd, 1H), 8.263 (d, 1H), 8.228 (d, 1H), 4.163 (s, 2H); m/z 332 (M+H)。
【０２００】
実施例６１
これは、２，４−ジアミノ−７−フルオロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル１０，１０−ジオキシドの生成を例示する。
【０２０１】
２，４−ジアミノ−７−フルオロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル１０，１０−ジオキシドは、実施例６０の記載のように、２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル１０，１０−ジオキシドと同じやり方で製造した。生成物（５１ｍｇ，収率３２．７％）を黄色の固形物として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.028 (q, 1H), 7.433 (dt, 1H), 7.253 (d, 1H), 7.162 (bs, 1H), 6.917 (bs, 1H), 4.024 (s, 2H); m/z 305 (M+H)。
【０２０２】
実施例６２
これは、２，４−ジアミノ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル１０，１０−ジオキシドの生成を例示する。
【０２０３】
２，４−ジアミノ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル１０，１０−ジオキシドは、実施例６０の記載のように、２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル１０，１０−ジオキシドと同じやり方で製造した。生成物（７３ｍｇ，収率４２．９％）を黄色の固形物として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.945 (dd, 1H), 7.762 (dt, 1H), 7.568 (t, 1H), 7.467 (d, 2H), 7.179 (bs, 2H), 6.886 (bs, 1H), 4.009 (s, 2H); m/z 287 (M+H)。
【０２０４】
実施例６３
これは、２，４−ジアミノ−７−メトキシ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル１０，１０−ジオキシドの生成を例示する。
【０２０５】
２，４−ジアミノ−７−メトキシ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル１０，１０−ジオキシドは、実施例６０の記載のように、２，４−ジアミノ−７−ニトロ−５Ｈ−チオクロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル１０，１０−ジオキシドと同じやり方で製造した。生成物（１１０ｍｇ，収率３４．２％）を淡褐色の固形物として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO + D2O) δ 7.858 (d, 1H), 7.107 (dd, 1H), 6.972 (d, 1H), 3.942 (2, 2H), 3.833 (s, 3H); m/z 316 (M+H)。
【０２０６】
実施例６４〜６５
これは、本発明のアミノシアノピリジン化合物の生成を例示する。
以下の表に示すアミノシアノピリジン化合物は、実施例６０に記載する一般法に従って製造した。上記に記載の方法に従ってＮＭＲ解析を行って、化合物のそれぞれについて得られるデータを表に提供する。
【０２０７】
【表２３】
2006511537.tif 000043
【０２０８】
実施例６６〜８１
これは、本発明のいくつかのアミノシアノピリジン化合物の生成を例示する。
【０２０９】
Ｎ−アルキル化の一般手順
２，４−ジアミノ−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（１．３４ミリモル）と対応するハロゲン化物（２．０１ミリモル）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液へ水素化ナトリウム（８０ｍｇ，２．０１ミリモル）を加える。この反応混合物を室温で撹拌するか、又は４０℃まで加熱して完了させる。この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で失活させ、逆相クロマトグラフィーにより直接精製する。モノアルキル化及びジアルキル化の両方の生成物を単離した。
【０２１０】
以下の化合物は、上記に記載の手順を使用して製造した：
実施例６６：２−アミノ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例６７：２，４−ビス｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例６８：２−アミノ−４−［（２−アミノエチル）アミノ］−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例６９：２−アミノ−４−｛［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］アミノ｝−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例７０：２−アミノ−７，８−ジメトキシ−４−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例７１：７，８−ジメトキシ−２，４−ビス［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例７２：２，４−ビス（グリシニル）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩、
実施例７３：Ｎ−（２−アミノ−３−シアノ−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）グリシン、
実施例７４：７，８−ジメトキシ−２，４−ビス［（２−メトキシエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例７５：２−アミノ−７，８−ジメトキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例７６：２，４−ビス（ブチルアミノ）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例７７：２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例７８：７，８−ジメトキシ−２，４−ビス（プロピルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例７９：２−アミノ−７，８−ジメトキシ−４−（プロピルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例８０：２，４−ビス（エチルアミノ）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、及び
実施例８１：２−アミノ−４−（エチルアミノ）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル。
【０２１１】
脱メチル化の一般手順：
対応するジメトキシアリール類似体（０．６８ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液へ三臭化ホウ素（１Ｍ，ジクロロメタン、３．３８ミリモル、３．３８ｍＬ）をゆっくり加える。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、５％水酸化ナトリウム水溶液で失活させてから、５％  ＨＣｌ水溶液で中和する。生じる固形物を採取し、水層をジクロロメタンで抽出する。この有機層を真空で濃縮し、先の固形物と合わせる。この残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製する。
【０２１２】
実施例８２
これは、２−アミノ−４−（エチルアミノ）−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を例示する。
【０２１３】
２−アミノ−４−（エチルアミノ）−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルは、２−アミノ−４−（エチルアミノ）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルから出発して、上記に記載の脱メチル化手順を使用して製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.5 (s, 1H), 6.4 (s, 1H), 3.65(q, 2H), 2.5 (s, 2H), 1.25 (t, 3H); m/z 299.15 (M+H)；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）Ｃ１５Ｈ１５Ｎ４Ｏ３の計算値：２９９．１１３９。実測値：２９９．１１１３．
【０２１４】
実施例８３
これは、２−アミノ−７，８−ジヒドロキシ−４−（プロピルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を例示する。
【０２１５】
２−アミノ−７，８−ジヒドロキシ−４−（プロピルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルは、２−アミノ−７，８−ジメトキシ−４−（プロピルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルから出発して、実施例６６〜８１について上記に記載の脱メチル化手順を使用して製造する。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.5(s, 1H), 6.4 (s, 1H), 3.55(m, 2H), 2.5 (s, 2H), 1.6(m, 2H), 1.35 (t, 3H); m/z 313.16 (M+H)；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）Ｃ１６Ｈ１７Ｎ４Ｏ３の計算値：３１３．１２９５。実測値：３１３．１３２５。
【０２１６】
実施例８４
これは、２−アミノ−７，８−ジヒドロキシ−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を例示する。
【０２１７】
２−アミノ−７，８−ジヒドロキシ−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルは、２−アミノ−７，８−ジメトキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルから出発して、実施例６６〜８１について上記に記載の脱メチル化手順を使用して製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.5 (s, 1H), 6.4 (s, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.5 (s, 2H); m/z 315.13 (M+H)。
【０２１８】
実施例８５
これは、２，４−ビス（エチルアミノ）−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を例示する。
【０２１９】
２，４−ビス（エチルアミノ）−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルは、実施例６６〜８１に記載の手順を使用することによって製造した。
【０２２０】
実施例８６〜９１
これは、本発明のいくつかのアミノシアノピリジン化合物の生成を例示する。
フェノール２，４−ジアミノ−９−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルのＯ−アルキル化の一般手順：
２，４−ジアミノ−９−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．７３ミリモル）及び粉末水酸化ナトリウム（１１７ｍｇ，２．９３ミリモル）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）溶液を５０℃まで５分間加熱する。対応するハロゲン化物を加え、この反応混合物を５０℃又は７５℃で完了まで撹拌する。この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で失活させ、逆相クロマトグラフィーにより直接精製する。
【０２２１】
以下の化合物は、上記の手順を使用して製造した：
実施例８６：２，４−ジアミノ−９−（２−アミノエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例８７：（２，４−ジアミノ−３−シアノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−９−イル）オキシ］酢酸、
実施例８８：２，４−ジアミノ−９−（２−ヒドロキシエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例８９：２，４−ジアミノ−９−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例９０：２，４−ジアミノ−９−（ピリジン−４−イルメトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、及び
実施例９１：２，４−ジアミノ−９−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル。
【０２２２】
実施例９２〜１２０
これは、本発明のいくつかのアミノシアノピリジン化合物の生成を例示する。
【０２２３】
マンニッヒ（Mannich）縮合の一般手順：
対応するフェノール（０．９２ミリモル）のエタノール（５ｍＬ）溶液へギ酸（３７％溶液、７６μＬ，１．０１ミリモル）とピペリジン（１００μＬ，１．０１ミリモル）を加える。この反応物混合物を７５℃で完了まで撹拌する。この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で失活させ、逆相クロマトグラフィーにより直接精製し、それぞれの位置異性体を単離する。
【０２２４】
以下の化合物は、上記の手順を使用して製造した：
実施例９２：２，４−ジアミノ−９−ヒドロキシ−６，８−ビス（ピペリジン−１−イルメチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、及び
実施例９３：２，４−ジアミノ−９−ヒドロキシ−８−（ピペリジン−１−イルメチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルは、実施例６６〜８１に記載のように生成する、２，４−ジアミノ−９−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルより出発して生成し、そして
実施例９４：２，４−ジアミノ−８−ヒドロキシ−７，９−ビス（ピペリジン−１−イルメチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルは、実施例８に記載のように生成する、２，４−ジアミノ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルより出発して、生成した。
【０２２５】
本発明の他のアミノシアノピリジン化合物は、同じ一般法によって生成することができて、上記に記載のように決定したＮＭＲ変数とともに以下の表に示す。
【０２２６】
【表２４】
2006511537.tif 000044
【０２２７】
【表２５】
2006511537.tif 000045
【０２２８】
【表２６】
2006511537.tif 000046
【０２２９】
実施例１２１
これは、２，４−ジアミノ−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの生成を例示する。
【０２３０】
３，４−ジメトキシフェノール（３５．７ミリモル、５．５ｇ）及びピペリジン（４０ミリモル、３．４ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）撹拌溶液へホルムアルデヒド（３７％，水、３９．５ミリモル、３．２ｇ）をゆっくり加えた。この混合物を室温で４時間撹拌してから、真空で蒸発させ、生じる残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分画した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、無色の油状残渣を得た。上記の油状生成物のアセトン溶液へヨウ化メチル（１００ミリモル、１４．２ｇ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。生じる白色の沈殿を濾過により採取し、エーテルで洗浄し、空気乾燥させて、８．１４ｇの白色の固形物を得た。
【０２３１】
上記の固形物（１ミリモル、３９０ｍｇ）と２−アミノ−１−プロペン−１，１，３−トリカルボニトリル（１ミリモル、１３２ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）スラリーへトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え、生じる溶液を還流で３０分間加熱した。室温へ冷却後、沈殿を濾過により採取し、エーテルで洗浄し、空気乾燥させて、生成物（１７８ｍｇ，収率６０％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHZ, DMSO) δ 6.582 (s, 1H), 6.574 (s, 1H), 6.406 (s, 2H), 6.241 (s, 2H), 3.686 (s, 3H), 3.671 (s, 3H), 3.524 (s, 2H); m/z 299 (M+H)。
【０２３２】
実施例１２２
これは、２−（２，４−ジアミノ−３−シアノ−８−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリルの生成を例示する。
【０２３３】
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル、１．５２ｇ）及びマロノニトリル（４０ミリモル、２．６４ｇ）のエタノール（２５０ｍＬ）溶液へ６滴のピペリジンを加えた。この混合物を５０℃で１０分間加熱してから、室温で５時間撹拌した。生じる沈殿を濾過により採取し、メタノールより再結晶させて、生成物（１．１９ｇ，収率３６％）を薄黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.274(d, 1H), 6.999 (s, 2H), 6.817 (dd, 1H), 6.733 (d, 1H), 6.619 (s, 2H), 4.804 (d, 1H), 4.734 (d, 1H), 3.757 (s, 3H); m/z 333 (M+H)。
【０２３４】
実施例１２３
これは、２−（２，４−ジアミノ−３−シアノ−７−ブロモ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリルの生成を例示する。
【０２３５】
５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ミリモル、２ｇ）及びマロノニトリル（３５ミリモル、２．３１ｇ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液へ６滴のピペリジンを加え、この混合物を室温で３０時間撹拌した。生じる沈殿を濾過により採取し、メタノールより再結晶させて、生成物（１．６８ｇ，収率４４％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.489 (dd, 1H), 7.344 (d, 1H), 7.230 (d, 1H), 7.063 (s, 2H), 6.686 (s, 2H), 4.876 (d, 1H), 4.850 (d, 1H); m/z 381, 383 (M+H)。
【０２３６】
実施例１２４
これは、２−（２，４−ジアミノ−３−シアノ−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリルの生成を例示する。
【０２３７】
２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（１０ミリモル、１．５２ｇ）及びマロノニトリル（４０ミリモル、２．６４ｇ）のエタノール（３５０ｍＬ）溶液へ６滴のピペリジンを加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した。生じる沈殿を濾過により採取し、エタノールとエーテルで連続的に洗浄し、空気乾燥させて、生成物（１．４２ｇ，収率４３％）を灰色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.107(d, 1H), 6.990 (m, 3H), 6.865 (d, 1H), 6.603 (s, 2H), 4.850 (d, 1H), 4.794 (d, 1H), 3.724 (s, 3H); m/z 333 (M+H)。
【０２３８】
実施例１２５
これは、２−（２，４−ジアミノ−３−シアノ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）マロノニトリルの生成を例示する。
【０２３９】
２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１０ミリモル、１．３８ｇ）及びマロノニトリル（４０ミリモル、２．６４ｇ）のエタノール（３５０ｍＬ）溶液へ６滴のピペリジンを加え、この混合物を室温で５時間撹拌した。生じる沈殿を濾過により採取し、エタノールとエーテルで連続的に洗浄し、空気乾燥させて、生成物（１．６２ｇ，収率５１％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.887 (s, 1H), 7.162 (d, 1H), 6.971 (s, 2H), 6.613 (dd, 1H), 6.597 (s, 2H), 6.497 (d, 1H), 4.743 (d, 1H), 4.687 (d, 1H); m/z 319 (M+H)。
【０２４０】
実施例１２６〜１３５
これは、本発明のいくつかのアミノシアノピリジン化合物の生成を例示する。
以下の表に収載するアミノシアノピリジン化合物は、実施例１２３に記載する一般法に従って生成した。上記に記載の方法に従って、各材料についてＮＭＲ解析を行った。各化合物の名称とＮＭＲデータを表に提供する。
【０２４１】
【表２７】
2006511537.tif 000047
【０２４２】
すべての論文、公表物、特許、特許出願、発表、テクスト、報告、草稿、概要、書籍、インターネットポスティング、雑誌記事、定期刊行物、等が限定なしに含まれる、本明細書に引用するすべての参考文献は、そのまま参照により本明細書に組み込まれる。本明細書の参考文献についての考察はその著者による主張を要約するだけのものであり、どの参考文献にも先行技術を構成することが容認されない。出願人には、引用する参考文献の精度や適切性について異議申し立てをする権利がある。
【０２４３】
上記のことに照らし、本発明のいくつかの利点が達成され、他の有利な結果が得られることがわかる。
上記の方法及び組成物において本発明の範囲より逸脱することなく様々な変更をすることが可能であるので、上記の記載に含まれるすべての内容は、例示として、そして限定的な意味でなく解釈すべきであると企図される。
【国際調査報告】
2006511537.tif 000054