(57)【要約】KDR及びFGFRキナーゼの選択的インヒビターであり、そしてLCKに選択的である、式（I）（式中、R1〜R9は本明細書に定義される通りである）で表される新規ピリミド化合物が開示される。それらの化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩は、固形腫瘍、特に乳癌、結腸癌、肺癌及び前立腺癌の処理又は制御において有用な抗−増殖剤である。それらの化合物を含む医薬組成物及び癌の処理のためへの使用が開示される。    【化１】2006513999.tif 000097
2006513999.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）：
【化１】
2006513999.tif 000090
［式中、R1は、下記基：
H、
C1-10アルキル、
アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、NR10R11, OR12, SR12, ハロゲン、COR13, CO2R13, CONR13R14, SO2NR13R14, SOR13, SO2R13, CN及びNO2から選択された３個までの基により置換されたC1-10アルキル（ここで前記アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロサイクル基は、それぞれ独立して、NR10R11, OR12, SR12, ハロゲン、COR13, CO2R13, CONR13R14, SO2NR13R14, SOR13, SO2R13, CN及びNO2から選択された３個までの基により置換されていてもよい）、
アリール、
低級アルキル、NR10R11, OR12, SR12, ハロゲン、COR13, CO2R13, CONR13R14, SO2NR13R14, SOR13, SO2R13, CN及びNO2から選択された３個までの基により置換されたアリール、
ヘテロアリール、
低級アルキル、NR10R11, OR12, SR12, ハロゲン、COR13, CO2R13, CONR13R14, SO2NR13R14, SOR13, SO2R13, CN及びNO2から選択された３個までの基により置換されたヘテロアリール、
ヘテロサイクル、
低級アルキル、NR10R11, OR12, SR12, ハロゲン、COR13, CO2R13, CONR13R14, SO2NR13R14, SOR13, SO2R13, CN及びNO2から選択された３個までの基により置換されたヘテロサイクル、
C3-10シクロアルキル、
低級アルキル、NR10R11, OR12, SR12, ハロゲン、COR13, CO2R13, CONR13R14, SO2NR13R14, SOR13, SO2R13, CN及びNO2から選択された３個までの基により置換されたC3-10シクロアルキル、
C2-10アルケニル、
NR10R11, OR12, SR12, ハロゲン、COR13, CO2R13, CONR13R14, SO2NR13R14, SOR13, SO2R13, CN及びNO2から選択された３個までの基により置換されたC2-10アルケニル、及び
NR10R11, OR12, SR12, ハロゲン、COR13, CO2R13, CONR13R14, SO2NR13R14, SOR13, SO2R13, CN及びNO2から選択された３個までの基により置換されたC2-10アルキニルから選択され；
R2, R3及びR4は独立して、
H,
ハロゲン、
COR13, 
CO2R13, 
CONR13R14, 
SO2NR13R14, 
SOR13, 
SO2R13, 
CN及び
NO2、
から成る基から選択され；
R5, R6, R7及びR8は独立して、下記基：
H,
低級アルキル、
ヒドロキシ又はアルコキシにより置換された低級アルキル、
NR15R16,
OH,
OR17, 
SR17, 
ハロゲン、
COR17, 
CO2R17, 
CONR17R18, 
SO2NR17R18, 
SOR17, 
SO2R17,及び
CN、
から選択され；
R9は、下記基：
H,
【化２】
2006513999.tif 000091
COR17、
から選択され；
R10及びR11は、独立して、下記基：
H,
COR13, 
CO2R13, 
CONR13R14, 
SO2R13,,
SO2NR13R14, 
低級アルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ又はNR15R16により置換された低級アルキル、
シクロアルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR15R16により置換されたシクロアルキル、
ヘテロサイクル、及び
ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR15R16により置換されたヘテロサイクル、
から選択され；あるいは
NR10R11は３〜７個の原子を有する環を形成することができ、前記環は任意には１又は複数の追加のヘテロ原子を含み、そして１又は複数の低級アルキル、OR12, COR13, CO2R13, CONR13R14, SOR13, SO2R13, 及びSO2NR13R14から成る基により任意に置換されていてもよく；
R12は、下記基：
H,
低級アルキル、
COR13、
CONR13R14、
ヒドロキシ、アルコキシ、NR15R16、又はシクロアルキルにより置換されたC2-6アルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR15R16により置換されたシクロアルキル、
ヘテロサイクル、及び
ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR15R16により置換されたヘテロサイクル、
から選択され；
R13及びR14は独立して、下記基：
H,
低級アルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ、又はNR15R16により置換されたC2-6アルキル、
シクロアルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR15R16により置換されたシクロアルキル、
ヘテロサイクル、及び
ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR15R16により置換されたヘテロサイクル、
から選択され；あるいは
NR13R14は３〜７個の原子を有する環を形成することができ、前記環は任意には１又は複数の追加のヘテロ原子を含み、そして１又は複数の低級アルキル、OR17, COR17, CO2R17, CONR17R18, SO2R17, 及びSO2NR17R18から成る基により任意に置換されていてもよく；
R15は、下記基：
H,
低級アルキル、
COR17及び
CO2R17、
から選択され；
R16, R17及びR18は独立して、下記基：
H, 及び
低級アルキルから選択され；あるいは
NR15R16及びNR17R18はそれぞれ独立して、３〜７個の原子を有する環を形成し、前記環は任意には、１又は複数の追加のヘテロ原子を含むことができ；
R19及びR20は独立して、下記基：
H, 及び
低級アルキル、
から選択され；そして
R21は、下記基：
低級アルキル、及び
ヒドロキシ、アルコキシ又はNR15R16により置換されたC2-6アルキル、
から選択される］により表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２】
R1が、アリール、及びOR12又はCONR13R14により置換されたアリールから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1が、フェニル、及びOR12又はCONR13R14により置換されたフェニルから選択される請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
R1が低級アルキル、及びOR12又はCONR13R14により置換されたC2-6アルキルから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
R2がHである請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
R3がHである請求項１〜5のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
R2, R3及びR4がHである請求項１〜7のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
R3がハロゲンである請求項１〜5のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
R9がHである請求項１〜8のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
下記式（Ia）：
【化３】
2006513999.tif 000092
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
下記群：
（±）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−フェニル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（R）−メチル−１−フェニル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（S）−メチル−１−フェニル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
（±）−１,３−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
（±）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゾニトリル；及び
（±）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンズアミドから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
下記群：
（±）−３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−フェニル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
（±）−３−［３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゾニトリル；
（±）−３−［３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンズアミド；
（±）−３−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−フェニル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；及び
１−（２−ヒドロキシ−１−（S)−メチル‐エチル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
下記群：
１−（２−ヒドロキシ−１−（R）−メチル‐エチル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（R）−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン；
１−（２−ヒドロキシ−１−（R）−メチル‐エチル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（S）−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン；
３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−７−フェニルアミノ−１−［１−（S）−フェニル−エチル］−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン；
（±）−N−［６−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−７−オキソ−８−フェニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−N−フェニル−アセトアミド；及び
（±）−１−（trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
下記群：
１−［（1R, 3R）−３−ヒドロキシ−シクロペンチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（S）−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン；
１−［（1S, 3S）−３−ヒドロキシ−シクロペンチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（S）−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン；
７−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−１−［（1R, 3R）−３−ヒドロキシ−シクロペンチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（S）−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン；
７−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−１−［（1S, 3S）−３−ヒドロキシ−シクロペンチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（S）−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン；
７−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−１−（２−ヒドロキシ−１−（R）−メチル−エチル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（S）−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン；
３−（４−クロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−１−（２−ヒドロキシ−１−（R）−メチル−エチル）−４−（S）−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン；
３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−１−（２−ヒドロキシ−１−（R）−メチル−エチル）−４−（S）−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン；
３−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−１−（R）−メチル−エチル）−４−（S）−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン；
３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−１−（R）−メチル−エチル）−４−（S）−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン；
３−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−（S）−メチル−プロピル）−４−（S）−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン；及び
３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−（S）−メチル−プロピル）−４−（S）−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オンから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
治療的有効量の請求項1〜14のいずれか１項記載の化合物及び医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１６】
前記化合物が、癌を有する患者への投与のために適切である請求項15記載の医薬組成物。
【請求項１７】
薬剤としての使用のための請求項１〜14のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
癌の処理及び制御のための薬剤の調製のためへの請求項１〜14のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
乳癌、肺癌、結腸癌又は前立腺癌の処理及び制御のためへの請求項18記載の使用。
【請求項２０】
前記癌が乳癌又は結腸癌である請求項18記載の使用。
【請求項２１】
請求項１記載の式Iの化合物の調製方法であって、
ａ）下記式（II）：
【化４】
2006513999.tif 000093
［式中、R1, R5, R6, R7及びR8は請求項１に定義された通りである］
で表される化合物と、下記式（III）：
【化５】
2006513999.tif 000094
［式中、R2, R3及びR4は請求項１に定義される通りである］
で表されるアニリン誘導体とを反応せしめ、下記式（Ib）：
【化６】
2006513999.tif 000095
［式中、R9はHである］
で表される化合物を得、そして所望により、
ｂ）前記式Ibの化合物と、酸ハロゲン化物又は無水物とを反応せしめ、R9が、下記基：
【化７】
2006513999.tif 000096
又はCOR17であり、そして前記式中、R17, R19, R20及びR21は請求項１に定義された通りである式（Ｉ）の化合物を得；そして/又は所望により、
ｃ）前記式Iの化合物を、医薬的に許容できる塩に転換することを含んで成る方法。
【請求項２２】
請求項21記載の方法により調製される請求項１〜14のいずれか１項記載の式Iの化合物。
【請求項２３】
下記群：
（±）−［１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン；
（±）−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン；
（±）−｛２−クロロ−５−［１−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−エチル］−ピリミジン−４−イル｝−（４−メトキシ−フェニル）−アミン；
（±）−７−クロロ−１,３−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン；
（±）−３−［７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−１−イル］−ベンゾニトリル；
（±）−［１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミン；
（±）−７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン；
（±）−３−［７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−１−イル］−ベンゾニトリル；及び
（±）−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−［１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミン；
から選択された化合物。
【請求項２４】
下記群：
（±）−７−クロロ−３−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−1H−ヒリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；
１−［２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−（S）−メチル‐エチル］−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン；
３−［２−tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ−１−（R）−メチル‐エチル］−１−（R）−［１−（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）−エチル］−１−（４−メトキシフェニル）−ウレア；
３−［２−tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ−１−（R）−メチル‐エチル］−１−（S）−［１−（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）−エチル］−１−（４−メトキシフェニル）−ウレア；
１−［２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−（R）−メチル‐エチル］−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−（R）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン；
１−［２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−（R）−メチル‐エチル］−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（S）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン；
１−［１−（２,４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−１−（４−メトキシ−フェニル）−３−［１−（S）−フェニル‐エチル］−ウレア；及び
７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−［１−（S）−フェニル‐エチル］−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オンから選択された化合物。
【請求項２５】
前述に記載されるような新規化合物、医薬組成物、方法及び使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記式（I）：
【化１】
2006513999.tif 000003
【０００２】
［式中、R1は、下記基：
H、
C1-10アルキル、
アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、NR10R11, OR12, SR12, ハロゲン、COR13, CO2R13, CONR13R14, SO2NR13R14, SOR13, SO2R13, CN及びNO2から選択された３個までの基により置換されたC1-10アルキル（ここで前記アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロサイクル基は、それぞれ独立して、NR10R11, OR12, SR12, ハロゲン、COR13, CO2R13, CONR13R14, SO2NR13R14, SOR13, SO2R13, CN及びNO2から選択された３個までの基により置換されていてもよい）、
アリール、
低級アルキル、NR10R11, OR12, SR12, ハロゲン、COR13, CO2R13, CONR13R14, SO2NR13R14, SOR13, SO2R13, CN及びNO2から選択された３個までの基により置換されたアリール、
ヘテロアリール、
低級アルキル、NR10R11, OR12, SR12, ハロゲン、COR13, CO2R13, CONR13R14, SO2NR13R14, SOR13, SO2R13, CN及びNO2から選択された３個までの基により置換されたヘテロアリール、
ヘテロサイクル、
低級アルキル、NR10R11, OR12, SR12, ハロゲン、COR13, CO2R13, CONR13R14, SO2NR13R14, SOR13, SO2R13, CN及びNO2から選択された３個までの基により置換されたヘテロサイクル、
C3-10シクロアルキル、
低級アルキル、NR10R11, OR12, SR12, ハロゲン、COR13, CO2R13, CONR13R14, SO2NR13R14, SOR13, SO2R13, CN及びNO2から選択された３個までの基により置換されたC3-10シクロアルキル、
C2-10アルケニル、
NR10R11, OR12, SR12, ハロゲン、COR13, CO2R13, CONR13R14, SO2NR13R14, SOR13, SO2R13, CN及びNO2から選択された３個までの基により置換されたC2-10アルケニル、及び
NR10R11, OR12, SR12, ハロゲン、COR13, CO2R13, CONR13R14, SO2NR13R14, SOR13, SO2R13, CN及びNO2から選択された３個までの基により置換されたC2-10アルキニルから選択され；
【０００３】
R2, R3及びR4は独立して、
H,
ハロゲン、
COR13, 
CO2R13, 
CONR13R14, 
SO2NR13R14, 
SOR13, 
SO2R13, 
CN及び
NO2、
から成る基から選択され；
【０００４】
R5, R6, R7及びR8は独立して、下記基：
H,
低級アルキル、
ヒドロキシ又はアルコキシにより置換された低級アルキル、
NR15R16,
OH,
OR17, 
SR17, 
ハロゲン、
COR17, 
CO2R17, 
CONR17R18, 
SO2NR17R18, 
SOR17, 
SO2R17,及び
CN、
から選択され；
R9は、下記基：
H,
【０００５】
【化２】
2006513999.tif 000004
COR17から選択され；
【０００６】
R10及びR11は、独立して、下記基：
H,
COR13, 
CO2R13, 
CONR13R14, 
SO2R13,,
SO2NR13R14, 
低級アルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ又はNR15R16により置換された低級アルキル、
シクロアルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR15R16により置換されたシクロアルキル、
ヘテロサイクル、及び
ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR15R16により置換されたヘテロサイクルから選択され；あるいは
NR10R11は３〜７個の原子を有する環を形成することができ、前記環は任意には１又は複数の追加のヘテロ原子を含み、そして１又は複数の低級アルキル、OR12, COR13, CO2R13, CONR13R14, SOR13, SO2R13, 及びSO2NR13R14から成る基により任意に置換されていてもよく；
【０００７】
R12は、下記基：
H,
低級アルキル、
COR13、
CONR13R14、
ヒドロキシ、アルコキシ、NR15R16、又はシクロアルキルにより置換されたC2-6アルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR15R16により置換されたシクロアルキル、
ヘテロサイクル、及び
ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR15R16により置換されたヘテロサイクルから選択され；
【０００８】
R13及びR14は独立して、下記基：
H,
低級アルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ、又はNR15R16により置換されたC2-6アルキル、
シクロアルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR15R16により置換されたシクロアルキル、
ヘテロサイクル、及び
ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR15R16により置換されたヘテロサイクルから選択され；あるいは
NR13R14は３〜７個の原子を有する環を形成することができ、前記環は任意には１又は複数の追加のヘテロ原子を含み、そして１又は複数の低級アルキル、OR17, COR17, CO2R17, CONR17R18, SO2R17, 及びSO2NR17R18から成る基により任意に置換されていてもよく；
【０００９】
R15は、下記基：
H,
低級アルキル、
COR17及び
CO2R17、
から選択され；
【００１０】
R16, R17及びR18は独立して、下記基：
H, 及び
低級アルキルから選択され；あるいは
NR15R16及びNR17R18はそれぞれ独立して、３〜７個の原子を有する環を形成し、前記環は任意には、１又は複数の追加のヘテロ原子を含み；
【００１１】
R19及びR20は独立して、下記基：
H, 及び
低級アルキル、
から選択され；そして
【００１２】
R21は、下記基：
低級アルキル、及び
ヒドロキシ、アルコキシ又はNR15R16により置換されたC2-6アルキル、
から選択される］により表される新規ピリミド化合物、又は医薬的に許容できるその塩に関する。
【００１３】
それらの化合物は、KDR（キナーゼ挿入体ドメイン−含有受容体）及びFGFR（線維芽成長因子受容体）キナーゼを阻害し、そしてLCK（T−細胞チロシンキナーゼp56lck）に対して選択的である。それらの化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩は、抗増殖活性を有し、そして癌、特に固形腫瘍の処理又は制御において有用である。さらに、それらの化合物は、好都合な生物学的利用能プロフィールを有する。この発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、及び癌の処理又は制御、特に乳癌、肺癌、結腸癌及び前立腺癌の処理又は制御方法にも向けられる。
【００１４】
タンパク質キナーゼは、種々の細胞機能を調節するある種のタンパク質（酵素）である。これは、タンパク質基質上の特定のアミノ酸のリン酸化により達成され、基質タンパク質のコンホメーション変更をもたらす。コンホメーション変化は、基質の活性、又は他の結合パートナーと相互作用するその能力を調節する。タンパク質キナーゼの酵素活性は、キナーゼが基質にリン酸基を付加する速度を言及する。それは、例えば時間の関数としての生成物に転換される基質の量を決定することにより測定される。基質のリン酸化は、タンパク質キナーゼの活性部位で生じる。
【００１５】
チロシンキナーゼは、アデノシン三リン酸（ATP）の末端リン酸のタンパク質基質上のチロシン残基へのトランスファーを触媒するタンパク質キナーゼのサブセットである。それらのキナーゼは、細胞増殖、分化及び移動に導く成長因子シグナルトランスダクションの増強において重要な部分を演じる。
【００１６】
例えば、線維芽成長因子（FGF）及び血管内皮成長因子（VEGF）は、腫瘍促進された脈管形成の重要なメディエーターとして認識されて来た。VEGFは、２種の高い親和性受容体を通してのシグナル化により内皮細胞を活性化し、ここで前記受容体の１つはキナーゼ挿入ドメイン−含有受容体（KDR）である。Hennequin L. F.など., J. Med. Chem. 2002, 45 (6), pp1300を参照のこと。FGFは、FGF受容体（FGFR）を通してのシグナル化により内皮細胞を活性化する。固形腫瘍は、成長するために新規血管の形成（脈管形成）に依存する。従って、成長シグナルトランスダクションを妨げ、そして従って、脈管形成を遅延するか又は妨げる受容体FGFR及びKDRのインヒビターは、固形腫瘍の予防及び処理において有用な剤である。Klohs W. E. など., Current Opinion in Biotechnology 1999, 10, p.544を参照のこと。
【００１７】
タンパク質キナーゼ触媒活性の小分子インヒビターのいくつかの例が存在する。特に、小分子インヒビターは典型的には、タンパク質キナーゼATP結合部位（又は“活性部位”）との強い相互作用により、基質のリン酸化を阻止する。WO 98/24432号及び Hennequin L. F. et. al. , J. Med. Chem. 2002, 45 (6), ppl300を参照のこと。それらの化合物のいくつかは、複数の標的物を阻害する。例えば、WO99/61444号（Warner-Lambert）は、サイクリン依存性キナーゼCdk1, Cdk2及びCdk4, 及び成長因子受容体チロシンキナーゼ酵素PDGFR及びFGFRを阻害することが示されている、下記式：
【００１８】
【化３】
2006513999.tif 000005
【００１９】
で表される、二環式ピリミジン及び二環式３，４−ジヒドロピリミジンを開示する。いくつかの化合物は、Cdk6を阻害することが示されている。
アメリカ特許第6,150,373号（Hoffmann-La Roche Inc.）は、T−細胞チロシンキナーゼp-56lckを阻害することが示されている、下記式；
【００２０】
【化４】
2006513999.tif 000006
【００２１】
で表される二環式窒素ヘテロサイクルを開示する。
WO 01/29041 Al号 及び WO 01/29042号 (F. Hoffmann-La Roche AG)は、p38介在性細胞機能を阻害することが示されており、そして従って、細胞増殖のインヒビターである、下記式：
【００２２】
【化５】
2006513999.tif 000007
で表されるアルキルアミノ置換された二環式窒素ヘテロサイクルを開示する。
【００２３】
WO01/64679A1号（SmithKline Beecham）は、CSBP/P38キナーゼ介在性疾病の処理において有用であることが示されている、下記式：
【化６】
2006513999.tif 000008
で表される１，５−二置換された−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−D］ピリミジン−２−オン化合物を開示する。
【００２４】
１又は複数のタイプの固形腫瘍の処理のためにタンパク質キナーゼ、特にFGFR及びKDRキナーゼの触媒活性の阻害において効果的な、容易に合成される小分子化合物についての連続した必要性が存在する。特に、FGFR及びKDRに対して選択的である小分子インヒビターを供給することが所望される。これは、複数標的物の阻害に続く可能性ある同時発生毒性、及び他の所望しない合併症のために所望される。好ましくは、そのような小分子インヒビターはまた、好都合な生物学的利用能プロフィールを有する。従って、そのような化合物、及びそれらの化合物を含む医薬組成物を提供することが、本発明の目的である。
【００２５】
本発明は、KDR及びFGFRの活性を選択的に阻害できる新規ピリミド化合物に関する。それらの化合物は、癌の処理又は制御、特に固形腫瘍の処理又は制御において有用である。特に、本発明は、下記式：
【００２６】
【化７】
2006513999.tif 000009
【００２７】
［式中、R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8及びR9はこの後に定義される通りである］で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩に関する。
本発明はまた、治療的有効量の１又は複数の式Iの化合物及び医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤を含んで成る医薬組成物にも関する。
さらに、本発明は、固形腫瘍、特に乳癌、肺癌、結腸癌及び前立腺癌、最も特定には、乳癌又は結腸癌の治療の必要なヒト患者に、効果量の式Iの化合物及び/又は治療に許容できるその塩を投与することによる、そのような疾病の処理方法に関する。
さらに、本発明は、式Iの化合物の調製において有用な新規中間化合物にも向けられる。
【００２８】
本明細書において使用される場合、次の用語は、次の定義を有する。
“アルケニル”とは、少なくとも１組の炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は枝分かれ鎖の脂肪族炭化水素、例えばビニル、２−ブテニル及び３−メチル−２−ブテニルを示す。
“アルキニル”とは、少なくとも１組の炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は枝分かれ鎖の脂肪族炭化水素、例えばエチニル及び２−ブチニルを示す。
【００２９】
“アルキル”とは、１〜10個、好ましくは１〜６個及びより好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖の飽和脂肪族炭化水素を示す。１〜６個の炭素原子を有するアルキル基はまた、本明細書において、“低級アルキル”として言及される。典型的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペンチル及びヘキシルを包含する。本明細書において使用される場合、C1-4アルキルとは、１〜４個の炭素原子を有するアルキルを意味する。
【００３０】
“アルコキシ”とは、酸素により分子の残りに結合されるアルキル基（RO-）、例えばメトキシ又はエトキシを意味する。
“アリール”とは、芳香族炭素環式基、例えば６〜10員の芳香族又は部分的芳香族環システムを意味する。好ましいアリール基は、フェニル、ナフチル、トリル及びキシリルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
“シクロアルキル”とは、３〜８個の原子を含む、非芳香族、部分的又は完全な飽和の環状脂肪族炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを包含する。
【００３１】
“有効量”又は“治療的有効量”とは、腫瘍増殖を有意に阻害する、少なくとも１つの式Iの化合物又は医薬的に許容できるその塩の量を意味する。
“ハロゲン”とは、弗素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは塩素又は弗素を意味する。
“ヘテロ原子”とは、N, O及びSから選択された原子、好ましくはNを意味する。ヘテロ原子がNである場合、それは−NH−又は−N−低級アルキル−として存在することができる。ヘテロ原子がSである場合、それはS, SO又はSO2として存在することができる。
“ヘテロアリール”とは、２個までの環を含む芳香族ヘテロサイクル式環システムを意味する。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾール及びテトラゾリルを意味するが、但しそれらだけには限定されない。
【００３２】
“ヘテロサイクル”又はヘテロシクリル“とは、窒素、酸素又は硫黄又はその組合せから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する、３〜10員の飽和又は部分的不飽和の非芳香族一価の環状基を意味する。好ましいヘテロサイクルの例は、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン及びモルホリンである。
“ヒドロキシ”とは、一価のOH基の存在を示す接頭語である。
“IC50”とは、特定の測定された活性の50％を阻害するために必要とされる本発明の化合物の濃度を言及する。IC50は、中でも、例22に記載されるようにして、測定され得る。
【００３３】
“医薬的に許容できる塩”とは、式Iの化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、そして適切な非毒性有機又は無機酸又は有機又は無機塩基から形成される、通常の酸付加塩又は塩基付加塩を言及する。酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭酸、ヨウ酸、硫酸、スルファミド酸、リン酸及び硝酸に由来するそれらの塩、及び有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、修酸、琥珀酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、及び同様のものに由来するそれらの塩を包含する。
【００３４】
塩基付加塩は、カリウム、ナトリウム、アンモニウム及び第四アンモニウム水酸化物、例えばテトラメチルアンモニウム水酸化物に由来するそれらの塩化を包含する。用語“医薬的に許容できる塩”とはまた、式［I］の多環式化合物又はその対応する塩のプロドラッグも含んで成る。医薬化合物（すなわち、薬剤）の塩への化学的変性は、化合物の改良された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るために当業者に良く知られている技法である。例えば、H. Ansel など., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457を参照のこと。
【００３５】
“医薬的に許容できる”例えば医薬的に許容できるキャリヤー、賦形剤、等は、特定の化合物が投与される対象に対して薬理学的に許容でき、且つ実質的に非毒性であることを意味する。
置換されたアルキルにおけるように“置換された”とは、置換が１又は複数の位置で存在し、そして特にことわらない限り、個々の置換部位での置換基が特定されたオプションから独立して選択されることを意味する。
【００３６】
１つの態様においては、本発明は、下記式：
【００３７】
【化８】
2006513999.tif 000010
【００３８】
［式中、R1は、下記基：
H、
C1-10アルキル、
アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、NR10R11, OR12, SR12, ハロゲン、COR13, CO2R13, CONR13R14, SO2NR13R14, SOR13, SO2R13, CN及びNO2から選択された３個までの基により置換されたC1-10アルキル（ここで前記アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロサイクル基は、それぞれ独立して、NR10R11, OR12, SR12, ハロゲン、COR13, CO2R13, CONR13R14, SO2NR13R14, SOR13, SO2R13, CN及びNO2から選択された３個までの基により置換されていてもよい）、
アリール、
低級アルキル、NR10R11, OR12, SR12, ハロゲン、COR13, CO2R13, CONR13R14, SO2NR13R14, SOR13, SO2R13, CN及びNO2から選択された３個までの基により置換されたアリール、
ヘテロアリール、
低級アルキル、NR10R11, OR12, SR12, ハロゲン、COR13, CO2R13, CONR13R14, SO2NR13R14, SOR13, SO2R13, CN及びNO2から選択された３個までの基により置換されたヘテロアリール、
ヘテロサイクル、
低級アルキル、NR10R11, OR12, SR12, ハロゲン、COR13, CO2R13, CONR13R14, SO2NR13R14, SOR13, SO2R13, CN及びNO2から選択された３個までの基により置換されたヘテロサイクル、
C3-10シクロアルキル、
低級アルキル、NR10R11, OR12, SR12, ハロゲン、COR13, CO2R13, CONR13R14, SO2NR13R14, SOR13, SO2R13, CN及びNO2から選択された３個までの基により置換されたC3-10シクロアルキル、
C2-10アルケニル、
NR10R11, OR12, SR12, ハロゲン、COR13, CO2R13, CONR13R14, SO2NR13R14, SOR13, SO2R13, CN及びNO2から選択された３個までの基により置換されたC2-10アルケニル、及び
NR10R11, OR12, SR12, ハロゲン、COR13, CO2R13, CONR13R14, SO2NR13R14, SOR13, SO2R13, CN及びNO2から選択された３個までの基により置換されたC2-10アルキニルから選択され；
【００３９】
R2, R3及びR4は独立して、
H,
ハロゲン、
COR13, 
CO2R13, 
CONR13R14, 
SO2NR13R14, 
SOR13, 
SO2R13, 
CN及び
NO2、
から成る基から選択され；
【００４０】
R5, R6, R7及びR8は独立して、下記基：
H,
低級アルキル、
ヒドロキシ又はアルコキシにより置換された低級アルキル、
NR15R16,
OH,
OR17, 
SR17, 
ハロゲン、
COR17, 
CO2R17, 
CONR17R18, 
SO2NR17R18, 
SOR17, 
SO2R17,及び
CN、
から選択され；
【００４１】
R9は、下記基：
H,
【化９】
2006513999.tif 000011
COR17、
から選択され；
【００４２】
R10及びR11は、独立して、下記基：
H,
COR13, 
CO2R13, 
CONR13R14, 
SO2R13,,
SO2NR13R14, 
低級アルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ又はNR15R16により置換された低級アルキル、
シクロアルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR15R16により置換されたシクロアルキル、
ヘテロサイクル、及び
ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR15R16により置換されたヘテロサイクル、
から選択され；あるいは
NR10R11は３〜７個の原子を有する環を形成することができ、前記環は任意には１又は複数の追加のヘテロ原子を含み、そして１又は複数の低級アルキル、OR12, COR13, CO2R13, CONR13R14, SOR13, SO2R13, 及びSO2NR13R14から成る基により任意に置換されていてもよく；
【００４３】
R12は、下記基：
H,
低級アルキル、
COR13、
CONR13R14、
ヒドロキシ、アルコキシ、NR15R16、又はシクロアルキルにより置換されたC2-6アルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR15R16により置換されたシクロアルキル、
ヘテロサイクル、及び
ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR15R16により置換されたヘテロサイクル、
から選択され；
【００４４】
R13及びR14は独立して、下記基：
H,
低級アルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ、又はNR15R16により置換されたC2-6アルキル、
シクロアルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR15R16により置換されたシクロアルキル、
ヘテロサイクル、及び
ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR15R16により置換されたヘテロサイクル、
から選択され；あるいは
NR13R14は３〜７個の原子を有する環を形成することができ、前記環は任意には１又は複数の追加のヘテロ原子を含み、そして１又は複数の低級アルキル、OR17, COR17, CO2R17, CONR17R18, SO2R17, 及びSO2NR17R18から成る基により任意に置換されていてもよく；
【００４５】
R15は、下記基：
H,
低級アルキル、
COR17及び
CO2R17から選択され；
【００４６】
R16, R17及びR18は独立して、下記基：
H, 及び
低級アルキル；
から選択され；あるいは
NR15R16及びNR17R18はそれぞれ独立して、３〜７個の原子を有する環を形成し、前記環は任意には、１又は複数の追加のヘテロ原子を含んでもよく；
R19及びR20は独立して、下記基：
H, 及び
低級アルキル、
から選択され；そして
【００４７】
R21は、下記基：
低級アルキル、及び
ヒドロキシ、アルコキシ又はNR15R16により置換されたC2-6アルキル、
から選択される］により表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩に関する。
【００４８】
本明細書に開示され、そして上記式Iにより包含される化合物は、互変異性又は構造変異性を示す。本発明は、それらの化合物の互変異形又は構造変異形、又はそのような形の混合物（例えば、ラセミ混合物）を包含し、そして上記式Iに示される、いずれか１つの互変異形又は構造変異形に制限されない。
【００４９】
式Iの化合物が構造異性を示す場合、好ましい光学変異体は、下記式（Ia）：
【化１０】
2006513999.tif 000012
により示される。
【００５０】
好ましい対応においては、本発明は、R1が、アリール、及びOR12又はCONR13R14により置換されたアリールから選択される式I の化合物に関する。アリールがフェニルであるそれらの化合物が特に好ましい。
式Iの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R1が低級アルキル及びOR12又はCONR13R14により置換されたC2-6アルキルから選択される。
式Iの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R2はHである。
式Iの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R2及びR3はHである。
【００５１】
式Iの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R2, R3及びR4はHである。
式Iの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R3はハロゲン、好ましくはFである。
式Iの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R5, R6及びR8はHであり、そしてR7はO−低級アルキル、好ましくはO-CH3である。
式Iの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R5はハロゲン、好ましくはFである。
式Iの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R9はHである。
【００５２】
次の化合物は、本発明の好ましい態様である：
（±）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−フェニル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（例１ｇ）；
３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（R）−メチル−１−フェニル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（例2）；
３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（S）−メチル−１−フェニル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（例3）；
（±）−１,３−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（例4b）；
（±）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゾニトリル（例5b）； 
【００５３】
（±）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンズアミド（例6）；
（±）−３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−フェニル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（例8d）；
（±）−３−［３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゾニトリル（例9b）；
（±）−３−［３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンズアミド（例10）；
（±）−３−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−フェニル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（例12c）；
【００５４】
１−（２−ヒドロキシ−１−（S)−メチル‐エチル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（例13d）； 
１−（２−ヒドロキシ−１−（R）−メチル‐エチル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（R）−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン（例14f）；
１−（２−ヒドロキシ−１−（R）−メチル‐エチル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（S）−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン（例15b）；
３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−７−フェニルアミノ−１−［１−（S）−フェニル−エチル］−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン（例18）；
（±）−N−［６−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−７−オキソ−８−フェニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−N−フェニル−アセトアミド（例19）； 
【００５５】
（±）−１−（trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（例20b）；
１−［（1R, 3R）−３−ヒドロキシ−シクロペンチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（S）−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン（例21a）；
１−［（1S, 3S）−３−ヒドロキシ−シクロペンチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（S）−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン（例21b）；
７−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−１−［（1R, 3R）−３−ヒドロキシ−シクロペンチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（S）−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン（例21c）；
７−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−１−［（1S, 3S）−３−ヒドロキシ−シクロペンチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（S）−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン（例21d）；
７−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−１−（２−ヒドロキシ−１−（R）−メチル−エチル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（S）−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン（例21e）；
【００５６】
３−（４−クロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−１−（２−ヒドロキシ−１−（R）−メチル−エチル）−４−（S）−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン（例21f）；
３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−１−（２−ヒドロキシ−１−（R）−メチル−エチル）−４−（S）−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン（例21g）；
３−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−１−（R）−メチル−エチル）−４−（S）−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン（例21h）；
３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−１−（R）−メチル−エチル）−４−（S）−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン（例21i）；
３−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−（S）−メチル−プロピル）−４−（S）−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン（例21j）；及び
３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−（S）−メチル−プロピル）−４−（S）−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン（例21k）。
【００５７】
本発明の化合物は、FGF及びKDRキナーゼに対して選択的である。それらの化合物は、癌の処理又は制御、特に固形腫瘍、特に乳癌、肺癌、結腸癌及び前立腺癌の処理又は制御において有用である。それらの化合物は、細胞膜に対して非常に透過性であり、そして従って、好都合な生物学的利用能、例えば改良された経口生物学的利用能を有する。
他の態様においては、本発明は、少なくとも１つの式Iの化合物、又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る医薬組成物に関する。
医薬組成物は、例えば錠剤、被覆された錠剤、糖剤、硬質又は軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形で経口投与され得る。それらはまた、例えば坐剤の形で直腸的に、又は注射用溶液の形で非経口的に行われ得る。
【００５８】
式Iの化合物、及び/又はその塩を含んで成る本発明の医薬組成物は、当業界において知られている態様で、例えば従来の混合、封入、溶解、粒質化、乳化、閉じ込め、糖剤−製造、又は凍結乾燥工程により製造され得る。それらの医薬製剤は、治療的不活性の無機又は有機キャリヤーと共に配合され得る。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、被覆された錠剤、糖剤及び硬質ゼラチンカプセルのためのキャリヤーとして使用され得る。軟質ゼラチンカプセルのための適切なキャリヤーは、植物油、ワックス及び脂肪を包含する。活性物質の性質に依存して、キャリヤーが一般的に、軟質ゼラチンカプセルの場合、必要とされる。溶液及びシロップの製造のための適切なキャリヤーは、水、ポリオール、サッカロース、転化糖及びグルコースである。注射剤のための適切なキャリヤーは、水、アルコール、ポリオール、グルセリン、植物油、リン脂質及び界面活性剤である。坐剤のための適切なキャリヤーは、天然又は硬化油、ワックス、脂肪及び半−液体ポリオールである。
【００５９】
医薬製剤はまた、保存剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧の変動のための塩、緩衝液、被覆剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらはまた、他の治療的に価値ある物質、例えば式Iのそれらの成分以外の追加の活性成分も含むことができる。
さらに、本発明は、癌、特に乳癌、結腸癌、肺癌及び前立腺癌を有する、治療の必要なヒト患者に、有効量の式Iの化合物及び/又はその塩を投与することによる、そのような癌の処理のためへの式Iの化合物の使用にも、向けられる。
【００６０】
上記で言及されたように、本発明の化合物、例えば式Iの化合物は、細胞増殖障害、特に腫瘍学的障害の処理又は制御において有用である。それらの化合物、及び前記化合物を含む製剤は、固形腫瘍、例えば乳、結腸、肺及び前立腺腫瘍の処理又は制御において特に有用である。従って、本発明はさらに、有効量の式Iの化合物及び/又はその塩を、そのような治療の必要な患者に投与することにより、そのような固形腫瘍を処理するための方法にも向けられる。
本発明の化合物の治療的有効量とは、疾病の徴候を妨げるか、軽減するか、又は改善するために効果的であるか、又は処理される対象の生存を延長するために効果的である化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、当業者の範囲内である。
【００６１】
本発明の化合物の治療的有効量又は用量は、広い限界内で変化し、そして当業界において知られている態様で決定され得る。そのような用量は、個々の特定の場合における個々の必要条件、例えば投与される特定の化合物、投与の経路、処理される条件、及び処理される患者に従って調節されるであろう。一般的に、約70kgの体重のヒト成人への経口又は非経口投与の場合、約10mg〜約10,000mg、好ましくは約200mg〜約1,000mgの毎日の用量が適切であり、但しその上限は、指摘される場合、限度をこえることができる。毎日の用量は、単一用量として又は分割された用量で投与され、又は非経口投与に関しては、それは連続注入として与えられ得る。
もう１つの態様においては、本発明は、式I の化合物の調製方法向けられ、ここで前記方法は、
【００６２】
ａ）下記式（II）：
【化１１】
2006513999.tif 000013
【００６３】
［式中、R1, R5, R6, R7及びR8は請求項１に定義された通りである］
で表される化合物と、下記式（III）：
【００６４】
【化１２】
2006513999.tif 000014
【００６５】
［式中、R2, R3及びR4は請求項１に定義される通りである］
で表されるアニリン誘導体とを反応せしめ、下記式（Ib）：
【００６６】
【化１３】
2006513999.tif 000015
【００６７】
［式中、R9はHである］
で表される化合物を得、そして所望により、
【００６８】
ｂ）前記式Ibの化合物と、酸ハロゲン化物又は無水物とを反応せしめ、R9が、下記基：
【化１４】
2006513999.tif 000016
【００６９】
又はCOR17であり、そして前記式中、R17, R19, R20及びR21は請求項１に定義された通りである式（Ｉ）の化合物を得；そして/又は所望により、
ｃ）前記式Iの化合物を、医薬的に許容できる塩に転換することを含んで成る。
【００７０】
本発明はまた、式Iの化合物の合成において有用な次の新規中間体にも向けられる：
（±）−［１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン（例1d）；
（±）−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン（例1e）；
（±）−｛２−クロロ−５−［１−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−エチル］−ピリミジン−４−イル｝−（４−メトキシ−フェニル）−アミン（例1f）；
（±）−７−クロロ−１,３−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン（例4a）；
（±）−３−［７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−１−イル］−ベンゾニトリル（例5a）；
（±）−［１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミン（例8b）；
【００７１】
（±）−７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン（例8c）；
（±）−３−［７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−１−イル］−ベンゾニトリル（例9a）； 
（±）−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−［１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミン（例12a）； 
（±）−７−クロロ−３−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−1H−ヒリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（例12b）；
１−［２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−（S）−メチル‐エチル］−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン（例13c）；
【００７２】
３−［２−tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ−１−（R）−メチル‐エチル］−１−（R）−［１−（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）−エチル］−１−（４−メトキシフェニル）−ウレア（例14c）；
３−［２−tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ−１−（R）−メチル‐エチル］−１−（S）−［１−（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）−エチル］−１−（４−メトキシフェニル）−ウレア（例14d）；
１−［２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−（R）−メチル‐エチル］−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−（R）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン（例14e）；
１−［２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−（R）−メチル‐エチル］−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（S）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン（例15a）；
１−［１−（２,４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−１−（４−メトキシ−フェニル）−３−［１−（S）−フェニル‐エチル］−ウレア（例16）；及び
７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−［１−（S）−フェニル‐エチル］−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン（例17）。
【００７３】
本発明の化合物は、いずれかの従来の手段により調製され得る。それらの化合物を合成するための適切な方法が、例に提供される。一般的に、式Iの化合物は、下記合成路に従って調製され得る：
【００７４】
【化１５】
2006513999.tif 000017
【実施例】
【００７５】
次の例は、本発明の化合物及び製剤を合成するための好ましい方法を示す。
例1a：（±）−１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エタノール：
【化１６】
2006513999.tif 000018
【００７６】
（±）−１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エタノールを、Ple, N.; Turck, A.; Martin, P.; Barbey, S.; Queguiner, G. Tet. Lett, 1993 (34), 1605-1608の方法に従って、２，４−ジクロロピリミジン（Aldrich）から合成した。
【００７７】
例1b：（±）−２，４−ジクロロ−４−（１−クロロエチル）−ピリミジン：
【化１７】
2006513999.tif 000019
【００７８】
0℃でのオキシ塩化リン（5.0ml、53.11mモル）（Aldrich）中、（±）−１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エタノール（1.27g、6.60mモル）（上記例1aから）の溶液に、ジイソプロピルエチル−アミン（1.60ml、14.78mモル）（Aldrich）を添加した。その反応を、0℃で5分間、周囲温度で15分間、及び次に、115℃で３時間、攪拌した。その反応を、室温に冷却し、トルエン（10ml）により希釈し、そして次に、その混合物を氷（15g）中に注いだ。10分間の攪拌の後、層を分離し、そして水性抽出物をトルエンにより洗浄した。組合された有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage, 40M、10：90〜15：85の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエント）による精製により、（±）−２，４−ジクロロ−４−（１−クロロエチル）−ピリミジンを、油状物として得た。（収量：1.233g, 88,3％）。
【００７９】
例１c：（±）−２，４−ジクロロ−５−（１−ブロモエチル）−ピリミジン：
【化１８】
2006513999.tif 000020
【００８０】
ジクロロメタン（0.35ml）中、（±）−１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エタノール（0.50g；2.60mモル）（上記例1aからの）及びジイソプロピルエチルアミン（1.10ml、6.25mモル）（Aldrich）の溶液を、15℃に冷却した。オキシ臭化リン（0.73g；2.83mモル）を一部添加した。冷却浴を除き、そして反応混合物を室温で攪拌した。20分後、反応を、酢酸エチル及び水により希釈した。有機相を、ブラインにより洗浄し、そして次に、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗（±）−２，４−ジクロロ−５−（１−ブロモエチル）−ピリミジン（0.61g；91.4％）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage, 40, 10：90の酢酸エチル：ヘキサン）による精製により、油状物として、純粋な（±）−２，４−ジクロロ−５−（１−ブロモエチル）−ピリミジンを得、これは冷蔵庫に貯蔵される場合、固化した。
【００８１】
他方では、（±）−２，４−ジクロロ−５−（１−ブロモエチル）−ピリミジンを次の通りにして調製した。
エチル２−ホルミルブチレート：
【化１９】
2006513999.tif 000021
【００８２】
テトラヒドロフラン（370ml）中、ジイソプロピルアミン（120.6ml、0.86モル）（Aldrich）の溶液を、−30℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、2.5M、344.2ml、0.86モル）（Aldrich）を、反応混合物の温度が−30℃〜0℃に維持されるような速度で滴下した。次に、反応混合物を、ドライアイスアセトン浴において−75℃に冷却した。テトラヒドロフラン（170ml）中、酪酸エチル（100g、0.86モル）の溶液を、28分間にわたって、及び反応温度を−75〜−70℃に維持しながら滴下した。その混合物を、同じ温度で、さらに30分間、攪拌した。次に、エチルホルメート（125ml、1.55モル）（Aldrich）を、この混合物に、25分間にわたって及び−75〜−70℃の温度を維持しながら添加した。得られる混合物を室温に暖め、そして室温で３時間、攪拌した。
【００８３】
−30℃の反応温度を維持するために冷水浴において外部冷却しながら、酢酸（98.55ml、1.72モル）を添加し、続いて水（430ml）及びジクロロメタン（200ml）を添加した。層を分離した後、有機層を水（300ml）により洗浄した。組合された水層を、ジクロロメタン（200ml）により抽出した。組合された有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液（200ml）により洗浄した。その塩基性水溶液をジクロロメタン（100ml）により抽出した。次に、すべての有機層を組合し、硫酸ナトリウム上で一晩、乾燥し、濾過し、そして蒸留し、溶媒を除去し、約180mlにした。（生成物のいくらかはテトラヒドロフランと共に蒸留された）。残渣を65〜81℃（23mmHg）で蒸留した。70〜81℃（23mmHg）で蒸留する画分は、エチル２−ホルミルブチレートを与えた。（収量68.35g、55.1％）。
【００８４】
５−エチルウラシル：
【化２０】
2006513999.tif 000022
【００８５】
ウレア（19.39g、0.32モル）（J.T. Baker）を、８〜15℃の反応温度を維持する氷水浴において冷却しながら、発煙硫酸（26〜29.5％、遊離SO3、135ｍｌ、2.65モル）（Aldrich）に、20分間にわたって添加した。追加の30分間の攪拌の後、エチル２−ホルミルブチレート（46.55g、0.32モル）（上記例1cからの）を、同じ温度で反応を維持しながら18分にわたって添加した。さらなる30分間の攪拌の後、ウレアの第２部分（15.07g、0.25モル）をさらに30分間、同じ温度で添加した。次に、その反応混合物を、室温で65時間、90〜100℃で２時間、攪拌した（ガス発生が観察され、そして反応は発熱性であり、反応温度は110℃に上昇した）。その混合物を、氷−水浴により30℃に冷却した。氷（270g）を、−35℃に反応を維持しながら、ゆっくり添加した。次に、その混合物を５℃に冷却し、そして20分間、攪拌した。形成される固形物を、濾過により集め、冷水、ヘキサン及びジエチルエテルにより洗浄し、そして吸引により乾燥し、５−エチルウラシルを得た（収量38.85g、85.9％）。
【００８６】
２，４−ジクロロ−５−エチルピリミジン：
【化２１】
2006513999.tif 000023
【００８７】
N, N−ジイソプロピルエチルアミン（195ml、0.85モル）（Aldrich）を、５−エチルウラシル（52.3g、0.37モル）（上記例1cからの）及びオキシ塩化リン（150ml、1.61モル）（Aldrich）の混合物に、氷水浴における外部冷却下でゆっくり添加した。その混合物を、還流下で3.8時間、加熱し、そして室温に冷却した。次に、混合物を氷−水浴においての冷却下で攪拌した。その得られる混合物を、セライト（商標）を通して濾過し、そして濾液を酢酸エチル−ヘキサン（１：１、３×300ml）により抽出した。組合された有機層を水（250ml）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮乾燥した。この残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）に溶解し、そしてTLCシリカゲルを通して濾過し、そして同じ溶媒により溶出した。濾液を濃縮乾燥し、２，４−ジクロロ−５−エチル−ピリミジンを得た。（収量56.3g、85.2％）。
【００８８】
（±）−２，４―ジクロロ−５−（１−ブロモエチル）−ピリミジン：
【化２２】
2006513999.tif 000024
【００８９】
N−ブロモスクシンイミド（64.2g、0.35モル）（Aldrich）及び2，2’−アゾ−ビス−イソブチロニトリル（AIBN, 1.78g）（Aldrch）を、四塩化炭素（400ml）中、２，４−ジクロロ−５−エチル−ピリミジン（56.3g、0.32モル）（上記例1cからの）の溶液に添加した。その混合物を、還流下で1.5時間、加熱し、そして室温に冷却した。反応混合物を、TLCシリカゲルを通して濾過し、そして酢酸エチル−ヘキサン（１：８）により溶出した。濾液を濃縮乾燥し、（±）−２，４−ジクロロ−５−（１−ブロモエチル）−ピリミジンを得た。（収率81.3g、100％）。
【００９０】
例1d：（±）−［１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン：
【化２３】
2006513999.tif 000025
【００９１】
（±）−２，４−ジクロロ−５−（１−ブロモエチル）−ピリミジン（1.97g、7.70mモル）（上記例1cからの）を、アセトニトリル（21ml）の溶解し、ｐ−アニシジン（0.95g、7.70mモル）（Aldrich）、炭酸カリウム（1.17g、8.48mモル）及びヨウ化カリウム（0.32g、1.93mモル）を添加し、そしてその混合物を室温で攪拌した。16時間後、その混合物を、酢酸エチルと水との間に分けた。有機相を水及びブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage 、40M, 20：80〜25：75の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエント）による精製により、（±）−［１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミンを得た。（収量1.82g、76.3％）。
【００９２】
例1e：（±）−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン：
【化２４】
2006513999.tif 000026
【００９３】
トルエン（1ml）中、（±）−［１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−エチル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン（0.14g、0.46mモル）（上記例1cからの）溶液に、フェニルイソシアネート（50μl、0.46mモル）（Aldrich）を添加した。その溶液を、110℃での油浴において加熱した。1時間後、少量の出発ピリミジンが残存した。追加の部分のフェニルイソシアネート（7.5μl、0.07mモル）を添加し、そしてその混合物をさらに15分間、加熱した。室温への冷却に基づいて、反応を濃縮した。残渣をヘキサンと共に粉砕し、そして次に、高い真空下で手短に乾燥した。
【００９４】
この固体残渣（中間体ウレア）を、新たに蒸留されたテトラヒドロフラン（1ml）に溶解し、−３℃に冷却し、そしてカリウムtert−ブトキシド（テトラヒドロフラン中、1.0M、0.5ml、0.5mモル）により処理した。冷却下での15分後、反応混合物をシリカゲルパッド（2.9gのシリカ）を通して濾過し、そして１：１の酢酸エチル：ヘキサン、及び次に酢酸エチルにより洗浄した。濾液を組合し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage, 40S、35：65〜50：50の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエント）による精製により、（±）−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オンを、固形物として得た。収量0.14g；77.7％）。
【００９５】
例1f：（±）−｛２−クロロ−５−［１−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−エチル］−ピリミジン−４−イル｝−（４−メトキシ−フェニル）−アミン：
【化２５】
2006513999.tif 000027
【００９６】
（±）−２，４−ジクロロ−５−（１−クロロエチル）−ピリミジン（0.41g、1.94mモル）（上記例1ｂからの）を、アセトニトリル（２ml）の溶解し、ｐ−アニシジン（0.25g、2.03mモル）（Aldrich）、炭酸カリウム（0.30g、2.19mモル）及びヨウ化カリウム（0.04g、0.23mモル）を添加し、そしてその混合物を室温で攪拌した。40時間後、その混合物を、酢酸エチルと水との間に分けた。有機相を水及びブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage 、40M, 20：80〜50：50の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエント）による精製により、（±）−｛２−クロロ−５−［１−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−エチル］−ピリミジン−４−イル｝−（４−メトキシ−フェニル）−アミンを得た。（収量0.19g、25.9％）。
【００９７】
例1g：（±）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−フェニル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン：
【化２６】
2006513999.tif 000028
【００９８】
（±）−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン（0.13g、0.33mモル）（上記例1eからの）を、アニリン（100μl、1.10mモル）と共に組合した。その混合物を110℃に加熱した。透明な溶液が、加熱に基づいて得られ、そして次に、新規固形物が溶液から沈殿した。反応混合物を、45分後、室温に冷却した。残渣をヘキサンと共に粉砕し、そして次に、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage, 40M, 40：60〜50：50の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエント）により精製し、酢酸エチル−ヘキサンからの結晶化の後、オフホワイトの固形物として、（±）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−フェニル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを得た。（収量21.6mg、14.8％）。実質的な量の（±）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−フェニル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンがシリカ上に付着し、そして50：50の酢酸エチル：メタノールにより溶出した。（収量88mg、60％）。融点：222−234℃。
C26H23N5O2 [(M+H)+]について計算されたHR-MR(ES+): 438.1925。実測値：438.1927。
【００９９】
例２：３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（R）−メチル−１−フェニル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン：
【化２７】
2006513999.tif 000029
【０１００】
ラセミ性（±）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−フェニル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（上記例1gからの）を、Chiracel ODカラム（1.0×25cm）上での数回の流れにより分解した。最初の溶出ピークが、（±）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−フェニル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを付与した。融点：218−233℃。
【０１０１】
例３：３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（S）−メチル−１−フェニル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン：
【化２８】
2006513999.tif 000030
【０１０２】
ラセミ性（±）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−フェニル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（上記例1gからの）を、Chiracel ODカラム（1.0×25cm）上での数回の流れにより分解した。第の溶出ピークが、（３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（S）−メチル−１−フェニル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを付与した。融点：223−23６℃。
【０１０３】
例4a：（±）−７−クロロ−１,３−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン：
【化２９】
2006513999.tif 000031
【０１０４】
ジクロロメタン（1.5ml）中、（±）−｛２−クロロ−５−［１−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−エチル］−ピリミジン−４−イル｝−（４−メトキシ−フェニル）−アミン（49.4mg、0.13mモル）（上記例1fからの）の溶液を、氷−水浴において冷却した。この溶液に、トリエチルアミン（0.18ml、1.29mモル）（Aldrich）、続いてホスゲン溶液（1.89M、0.34ml、0.64mモル）（Fluka）を添加した。冷却下での２時間後、反応を追加のジクロロメタンにより希釈し、そして水、希塩酸水溶液、希炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインにより連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage, 12M, 溶媒としての40：60の酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、白色固形物として、（±）−７−クロロ−１,３−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オンを得た。（収量42.6mg、79.2％）。
【０１０５】
例4b：（±）−１,３−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン：
【化３０】
2006513999.tif 000032
【０１０６】
（±）−７−クロロ−１,３−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン（0.30g、0.72mモル）（上記例4aからの）及びアニリン（0.20ml、2.16mモル）（Aldrich）の混合物を、100℃で40分間、加熱した。次に、その混合物を、室温に冷却し、そしてヘキサンと共に粉砕した。得られる固形物を、ジクロロメタンに溶解し、水及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage, 12S, ジクロロメタン、続いて、30：70〜50：50の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエント）により精製し、（±）−１,３−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを得る（収量0.303g、90.1％）。
【０１０７】
クロマトグラフィーにより精製された材料を、もう１つの実験からの比較できる材料と組合した。組合されたロットを、ジクロロメタン−酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化し、（±）−１,３−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを、オフホワイトの固形物として得た。（収量0.39g、91％）。融点：228−234℃。
C27H25N5O3 [(M+H)+] について計算されたHR-MS(ES+)m/z：468.2030。実測値：468.2032。
【０１０８】
例5a：（±）−３−［７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−１−イル］−ベンゾニトリル：
【化３１】
2006513999.tif 000033
【０１０９】
トルエン（1ml）中、（±）−［１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン（0.10g、0.34mモル）（上記例1dからの）の溶液に、３−シアノフェニルイソシアネート（66.6mg、0.46mモル）（Aldrich）を添加した。その混合物を、110℃で油浴において２時間、加熱した。室温への冷却の後、反応を、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンと共に粉砕し、そして手短に乾燥した。固体残留物（中間体ウレア）を新しく蒸留されたテトラヒドロフラン（1.5ml）にとり、氷−ブライアン浴において冷却し、そしてカリウムtert−ブトキシド（テトロヒドロフラン中、1.0M、370μl、0.37mモル）（Aldrich）により処理した。冷却下での15分後、反応をTLC分析により完結し、そしてシリカゲルパッド（0.5g）を通して濾過し、そして酢酸エチルにより洗浄した。濾液を濃縮し、そして残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage, 12M, 40:60の酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、（±）−３−［７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−１−イル］−ベンゾニトリルを固形物として得た。（収量0.13g、85.6％）。
【０１１０】
例5b：（±）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゾニトリル：
【化３２】
2006513999.tif 000034
【０１１１】
（±）−３−［７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−１−イル］−ベンゾニトリル（0.49g、1.21mモル）（上記例5aからの）及びアニリン（0.50ml、5.49mモル）（Aldrich)の混合物を、110℃に１時間、加熱した。メタノールを、前記ホット混合物に添加し、そして次に、その溶液を冷却した。溶液から沈殿した固形物を集め、そしてメタノールから再結晶化し、（±）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゾニトリルを、白色固形物として得た。（収量0.35g、62.2％）。融点：224−228℃。
C27H22N6O2 ([M+H]+) について計算されたHR−MS(ES+)m/z: 463.1877; 実測値：463.1883。
【０１１２】
例６：（±）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンズアミド：
【化３３】
2006513999.tif 000035
【０１１３】
ジメチルスルホキシド（1.5ml）中、（±）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゾニトリル（0.11g、0.22mモル）（上記例5bからの）溶液を、氷−水浴において冷却した。水性水酸化ナトリウム（1.0M、0.38ml、0.38mモル）を添加し、続いて水性過酸化水素（30％溶液、70μl、0.69mモル）を添加した。冷却浴を、前記添加に続いて除去し、そしてその混合物を室温で３時間、攪拌した。固形物を集め、そして水及びホットジクロロメタンにより洗浄した。
【０１１４】
この粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage, 12M, 99：1〜80：20の酢酸エチル：メタノールのグラジエント）により精製し、そして純粋な生成物を、濃縮に基づいて、溶液から結晶化し、（±）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンズアミドを、白色固形物として得た。（収量65.6mg、57.9％）。融点：268−273℃（溶融に基づいて退色した）。
C27H24N6O3(M+)について計算されたHR-MS(EI)m/z：480.1910：実測値：480.1912。
【０１１５】
例7a：（±）−１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−プロパン−１−オール：
【化３４】
2006513999.tif 000036
【０１１６】
ジイソプロピルアミン（1.10ml、7.85mモル）（Aldrich）を、新しく蒸留されたテトラヒドロフラン（15ml）に溶解し、そして−78℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、2.5M、3.10ml、7.75mモル）（Aldrich）を滴下し、そして攪拌を30分間続け、LDA溶液を得た。テトラヒドロフラン（3ml）中、２，４−ジクロロピリミジン（0.5g、3.36mモル）（Aldrich）を、この新しく調製されたLdA溶液に、12分間にわたって添加した。-78℃での30分の攪拌の後、プロピオンアルデヒド（0.48ml、6.65mモル）（Aldrich）を６分間にわたって添加し、そして攪拌をさらに35分間、続けた。
【０１１７】
反応を、25％塩化アンモニウム水溶液（15ml）の添加により停止し、そして次に、酢酸エチル及び水により希釈した。有機相を、第２部分の塩化アンモニウム溶液、及び次に、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage, 40M, 15：85〜25：75の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエント）により精製し、（±）−１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−プロパン−１−オールを得た。（収量0.260g；37％）。
【０１１８】
例b：（±）−５−（１−ブロモプロピル）−２，４−ジクロロ−ピリミジン：
【化３５】
2006513999.tif 000037
【０１１９】
ジイソプロピルエチルアミン（0.55ml、3.13mモル）（Aldrich）中、（±）−１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−プロパン−１−オール（0.26g、1.26mモル）（上記例7aからの）の溶液を、わずかに冷却し（18℃）、反応の発熱性をおさえた。純粋なオキシ臭化リン（0.35g、1.36mモル）（Aldrich）を少々添加した。冷却浴を除き、そして反応混合物を室温で攪拌した。15分後、反応混合物を、氷及び酢酸エチルにより希釈した。次に、有機相をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage, 12M, ５：95の酢酸エチル：ヘキサン）による精製により、粗（±）−５−（１−ブロモプロピル）−２，４−ジクロロ−ピリミジンを得、これを続く段階に、さらなる精製を行わないで使用した。（収量0.23g）。この材料は、そのNMRスペクトルにおいてピリミジン環プロトンについて３種のピークを示し、これは、臭素による環塩素のいくらかの置換を示す。
【０１２０】
例7c：（±）−［１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−プロピル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン：
【化３６】
2006513999.tif 000038
【０１２１】
（±）−５−（１−ブロモプロピル）−２，４−ジクロロ−ピリミジン（0.26y、0.96mモル）（上記例7bからの）を、アセトニトリル（2.5ml）に溶解した。ｐ−アニシジン（0.12g、0.96mモル）（Aldrich）、炭酸カリウム（0.15g、1.05mモル）及びヨウ化カリウム（0.04g、0.24mモル）を添加し、そしてその混合物を室温で攪拌した。16時間後、その混合物を、酢酸エチルと水との間に分けた。有機相を水及びブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage 、40S, 15：85〜20：８０の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエント）による精製により、（±）−［１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−プロピル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミンを得た。（収量0.19g、64.3％）。この材料は再び、出発材料に見られるのに同じ割合でピリミジン環プロトンについて３種のピークを示した。この材料を、さらに精製しないで使用した。
【０１２２】
例7d：（±）−７−クロロ−４−エチル−３−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン：
【化３７】
2006513999.tif 000039
【０１２３】
トルエン（２ml）中、（±）−［１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−プロピル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン（0.19g、0.59mモル）（上記例7cからの）溶液に、フェニルイソシアネート（83μl、0.76mモル）（Aldrich）を添加した。その溶液を、110℃での油浴において加熱した。室温への冷却に基づいて、反応を濃縮した。残渣をヘキサンと共に粉砕し、そして次に、高い真空下で手短に乾燥した。この固体残渣（中間体ウレア）を、新たに蒸留されたテトラヒドロフラン（２ml）に溶解し、−３℃に冷却し、そしてカリウムtert−ブトキシド（テトラヒドロフラン中、1.0M、0.65ml、0.65mモル）（Aldrich）により処理した。冷却下での15分後、反応混合物をシリカゲルパッド（2.9gのシリカ）を通して濾過し、そして１：１の酢酸エチル：ヘキサン、及び次に酢酸エチルにより洗浄した。
【０１２４】
濾液を、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Biotage, 40S、20：80〜40：60の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエント）による精製により、（±）−７−クロロ−４−エチル−３−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オンを、固形物として得た。収量0.14g；77.7％）。この材料のNMRは、ピリミジンプロトンについての２種のみのシングレットを示し、これは、所望する生成物及び対応する７−ブロモ化合物の混合物を示す。
【０１２５】
例7e：（±）−４−エチル−３−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン：
【化３８】
2006513999.tif 000040
【０１２６】
（±）−７−クロロ−４−エチル−３−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン（0.13g、0.34mモル）（上記例７dからの）及びアニリン（250μl、2.74mモル）（Aldrich）の混合物を、110℃に30分間、加熱した。冷却後、混合物を粉砕し、そして得られる固形物をジクロロメタンに溶解し、そして水及びブラインにより洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage, 12M、35：65〜50：50の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエント）により精製し、そして次に、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、（±）−４−エチル−３−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オンを得た。（収量0.11g、73.6％）。
融点：172−176℃。C27H25N5O2([M+H]+) について計算されたHR−MS(ES+)m/z：452.2081; 実測値：452.2083。
【０１２７】
例8a：２−フルオロ−４−メトキシアニリン：
【化３９】
2006513999.tif 000041
【０１２８】
３−フルオロ−４−ニトロフェノール（10.17g、64.7mモル）（Aldrich）を、ジメチルホルムアミド（210ml）に溶解した。炭酸カリウム（45g、323mモル）及びヨウ化メチル（5ml、77.64mモル）（Aldrich）を添加し、そしてその反応混合物を室温で一晩、攪拌した。（薄層クロマトグラフィー：ヘキサン中、20％酢酸エチルが完全な転換を示した）。反応混合物を、セライトの層を通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗材料をエーテルと共に粉砕し、そして不溶性材料を濾過により除去した。濾液を、減圧下で濃縮し、オレンジ色の固形物を得た。この材料（11.43g）を、メタノール（150ml）に溶解し、そして炭素上10％パラジウム（1.5g）（Aldrich）の存在下で、50pisで、Parr装置により1.5時間、水素化した。（薄層クロマトグラフィー：ヘキサン中、20％酢酸エチルは完全な転換を示した）。反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルにより洗浄し、次に減圧下で濃縮し、２−フルオロ−４−メトキシアニリンを固形物として得た。（収量3.81g、26.99mモル）。
【０１２９】
例8b：（±）−［１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミン：
【化４０】
2006513999.tif 000042
【０１３０】
（±）−２，４―ジクロロ−５−（１−ブロモエチル）−ピリミジン（0.20g、0.79mモル）（上記例1cからの）、N, N−ジイソプロピルエチル−アミン（140μl、0.80mモル）（Aldrich）及び２−フルオロ−４−メトキシアニリン（0.11g、0.78mモル）（上記例16aからの）の混合物を、アセトニトリル（3ml）において組合し、そして室温で一晩、攪拌した。その反応は、不完全であることが見出され、そして次に、40−50℃で一晩、油浴において加熱した。冷却後、反応を、酢酸エチルと水との間に分けた。有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage, 40S； 10：90〜20：80の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエント）による処理により、（±）−［１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミンを得た。（収量0.12g、49.1％）。
【０１３１】
例8c：（±）−７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン：
【化４１】
2006513999.tif 000043
【０１３２】
（±）−［１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミン（0.45g、1.41mモル）（上記例8bからの）及びフェニルイソシアネート（165μl、1.52mモル）を、トルエン（5ml）において組合し、そして110〜120℃で2.5時間、及び次に、130℃で2.5時間、油浴において加熱した。冷却の後、反応混合物を濃縮し、そしてヘキサンと共に粉砕した。固形残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage, 40S；30：70の酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、（±）−１−［１−（２−クロロ−ピリジン−５−イル）−１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−ウレアを得た。（収量0.27g、43.2％）。
【０１３３】
このウレアを、新しく蒸留されたテトラヒドロフラン（3ml）に懸濁し、そして氷−ブライン浴において冷却した。カリウムtert−ブトキシ（テトラヒドロフラン中、1.0M；0.64ml、0.64mモル）（Aldrich）を、前記懸濁液に5分間にわたって滴下した。カリウムtert−ブトキシドが添加されるにつれて、固形物が溶液中に移行した。冷却下でのさらなる15分の攪拌の後、反応混合物を、シリカゲル（1.75g）の層を通して濾過し、１：１の酢酸エチル：ヘキサン及び次に酢酸エチルにより溶離した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage, 40S； 40：60〜50：50の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエント）による処理により、（±）−７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オンを得た。（収量0.22g、２段階に関して、全体の38％）。
【０１３４】
例8d：（±）−３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−フェニル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン：
【化４２】
2006513999.tif 000044
【０１３５】
（±）−７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン（0.21g、0.52mモル）（上記例8cからの）及びアニリン（45μl、4.94mモル）（Aldrich）を組合し、そして110℃で１時間、加熱した。冷却の後、その混合物をヘキサンと共に粉砕した。固形残留物をジクロロメタンに溶解し、そして水及びフラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage, 12M； 40：60〜50：50の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエント）による精製、及び次に、ジクロロメタン−エーテルからの結晶化により、（±）−３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−フェニル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを白色固形物として得た。（収量0.20g、81.4％）。
融点：242−250℃。C26H22FN5O2 ([M+H]+) について計算されたHR−MS (ES+) m/z: 456.1831: 実測値：456.1832．
【０１３６】
例9a：（±）−３−［７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−１−イル］−ベンゾニトリル：
【化４３】
2006513999.tif 000045
【０１３７】
（±）−［１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミン（1.15g、3.63mモル）（上記例8bからの）を、トルエン（10ml）において、３−シアノフェニルイソシアネート（0.55g、3.81mモル）（Aldrich）と共に組合し、そして110−115℃で２時間、及び次に、128℃までの温度で次の３時間、油浴において加熱した。室温への冷却に基づいて、反応を濃縮し、そしてヘキサンと共に粉砕した。粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage, 40M； 50：50の酢酸エチル：ヘキサン）により精製、中間体（±）−１−［１−（２−クロロ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−３−（３−シアノ−フェニル）−１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ウレアを得た。（収量1.20g、71.8％）。
【０１３８】
このウレアを、新しく蒸留されたテトラヒドロフラン（10ml）に懸濁し、そして氷−ブライン浴において冷却した。カリウムtert−ブトキシド（テトラヒドロフラン中、1.0M；2.70ml、2.70mモル）（Aldrich）を、前記懸濁液に８分間にわたって滴下した。反応混合物を冷却下で、さらに15分間、攪拌し、そして次に、シリカゲル（７〜８g）の層を通して濾過し、１：１の酢酸エチル：ヘキサン及び次に、酢酸エチルにより溶離した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage, 40M； 40：60〜50：50の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエント）により、白色固形物をして、（±）−３−［７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−１−イル］−ベンゾニトリルを得た。（収量1.11g；２段階について全体の66.8％）。
【０１３９】
例9b：（±）−３−［３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゾニトリル：
【化４４】
2006513999.tif 000046
【０１４０】
（±）−３−［７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−１−イル］−ベンゾニトリル（1.03g、2.42mモル）（上記例9aからの）を、アニリン（1.00ml、10.97mモル）（Aldrich）と共に組合し、そして110℃で１時間、加熱した。この点で、反応混合物は、固形塊状物であった。メタノール（75ml）を添加し、そしてその混合物を、上げしく攪拌しながら、110℃で20分間、加熱した（固形物は不溶性のまま残った）。冷却に基づいて、固形物を集め、メタノール及び次にエーテルにより洗浄し、そして減圧下で乾燥し、（±）−３−［３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゾニトリルを得た。（収量1.00g、85.6％）。この材料の一部を、特徴づけ及び試験のために、ジクロロメタン−エーテル−石油エーテルから再結晶化した。（収量0.22g）。
融点：223−228℃。C27H21FN6O2 ([M+H]+) について計算されたHR-MS(ES+)m/z: 481.1783；実測値：481.1733．
【０１４１】
例10：（±）−３−［３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンズアミド：
【化４５】
2006513999.tif 000047
【０１４２】
（±）−３−［３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンゾニトリル（0.80g、1.67mモル）（上記例9bからの）を、ジメチルスルホキシド（25ml）に溶解した。材料のほとんどは溶液に移行した。水性水酸化ナトリウム（1N；3.34ml、3.34mモル）、続いて過酸化水素（水中、30５、0.51ml、4.99mモル）を室温で添加した。45分間の攪拌の後、水を添加し、そして白色固形物が溶液から沈殿した。固形物を集め、水により洗浄し、そして乾燥した。
【０１４３】
固形物の溶解は、有意な体積のジクロロメタン−メタノール−アセトニトリルを必要とした。次に、溶媒混合物を、固形物が溶液から結晶化し始めるまで、蒸留した。冷却及び濾過により、（±）−３−［３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−１−イル］−ベンズアミドを、白色固形物として得た。（収量0.56g、67.6％）。
融点：282−286℃。C27C23F6O3 ([M+H]+) について計算されたHR−MS（ES+）m/z：499.1889；実測値：999.1894。
【０１４４】
例11a：（±）−１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール：
【化４６】
2006513999.tif 000048
【０１４５】
ジイソプロピルアミン（1.1ml、7.85mモル）（Aldrich）及び新しく蒸留されたテトラヒドロフラン（15ml）の溶液を、−78℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、2.5M；3.1ml、7.75mモル）（Aldrich）を滴下し、そして攪拌を40分間、続け、LDA溶液を調製した。次に、テトラヒドロフラン（3ml）中、２．４−ジクロロピリミジン（0.50g、3.37mモル）（Aldrich）を、この新しく調製されたLDA溶液に15分間にわたって滴下した。40分間の攪拌の後、イソブチルアルデヒド（0.61ml、6.72mモル）（Aldrich）を６分間にわたって添加し、そして攪拌をさらに30分間、続けた。
【０１４６】
反応を、25％塩化アンモニウム水溶液（20ml）の添加により停止し、そして次に、酢酸エチル及び水により希釈した。有機相を、塩化アンモニウム水溶液の第２部分及び次にブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage, 40S； 10：90〜15：85の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエント）により、（±）−１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オールを得た。（収量0.25g、33.4％）。
【０１４７】
例11b：（±）−５−（１−ブロモ−２−メチル−プロピル）−２，４−ジクロロ−ピリミジン：
【化４７】
2006513999.tif 000049
【０１４８】
（±）−１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール（0.18g、0.83mモル）（上記例11aからの）を、N, N−ジイソプロピル−エチルアミン（0.37ml、2.10mモル）（Aldrich）及び少量のジブロモメタン（50μl）（Aldrich）と共に組合し、混合物の溶解を助けた。少量の材料のみが不溶性のまま残った。純粋なオキシ臭化リン（0.22g、0.85mモル）（Aldrich）を添加した。反応混合物を10分間、攪拌し、そして次に、酢酸エチルと水との間に分けた。有機相を、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage 12M）による精製により、（±）−５−（１−ブロモ−２−メチル−プロピル）−２，４−ジクロロ−ピリミジンを、無色の油状物として得た（収量79.5mg、33.7％）。
【０１４９】
例11c：（±）−［１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン：
【化４８】
2006513999.tif 000050
【０１５０】
（±）−５−（１−ブロモ−２−メチル−プロピル）−２，４−ジクロロ−ピリミジン（88.7mg、0.312mモル）（上記例11bからの）を、炭酸カリウム（47.4mg、0.34mモル）、ヨウ化カリウム（14.9mg、0.09mモル）及びｐ−アニシジン（38.7mg、0.31mモル）（Aldrich）と共に組合し、そして室温で一晩、攪拌した。その反応混合物を、酢酸エチルにより希釈し、そして水及び次にブラインにより洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage, 12M； 10：90〜30：７０の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエント）による精製により、（±）−［１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミンを得た。（収量17.6mg、17.3％）。
【０１５１】
例11d：（±）−７−クロロ−４−イソプロピル−３−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン：
【化４９】
2006513999.tif 000051
【０１５２】
（±）−［１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン（35.0mg、0.107mモル）（上記例11cからの）及びフェニルイソシアネート（12.8μl、0.12mモル）を、トルエン（0.6ml）において組合し、密封し、そしてマイクロ波反応器において加熱した（SmithCreatorTM, 160秒、最大146℃、次に800秒、160℃、及び最終的に600秒、180℃）。反応は不完全であり、そしてその混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Biotage, 12M； 20：80の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエント）により精製し、中間体（±）−１−［１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−１−（４−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−ウレアを得た。（収量24.0mg）。
【０１５３】
前記中間体ウレアを、新しく蒸留されたテトラヒドロフラン（0.4ml）に溶解し、そして得られる溶液を氷−ブライン浴において冷却した。カリウムtert−ブトキシド（テトラヒドロフラン中、1.0M、60μl、0.06mモル）（Aldrich）を添加した。その混合物を、冷却下で15分間、攪拌し、そして浴を除き、そして攪拌をさらに５分間、続けた。その混合物を、シリカゲルの層を通して濾過し、そして酢酸エチルにより洗浄した。濾液を濃縮し、そして乾燥し、（±）−７−クロロ−４−イソプロピル−３−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オンを得た。（収量21.5mg、２段階についての全体の49％）。
【０１５４】
例11e：（±）−４−イソプロピル−３−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−７−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン：
【化５０】
2006513999.tif 000052
【０１５５】
（±）−７−クロロ−４−イソプロピル−３−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン（22.0mg、0.054mモル）（上記例11dからの）及びアニリン（50μl、0.5mモル）（Aldrich）を組合し、そして油浴において100℃で１時間、加熱した。冷却に基づいて、残渣をヘキサンと共に粉砕し、そして上清液をデカントした。残渣を酢酸エチルに溶解し、そして水及び次にブラインにより洗浄した。
【０１５６】
有機相をシリカゲルと共に混合し、濃縮し、そして続いて、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage, 12M； 40：60の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエント）による精製及びジクロロメタン−エーテル−石油エーテル−からの結晶化により、（±）−４−イソプロピル−３−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−７−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オンを得た。（収量14.8mg、59.1％）。融点229−235℃。
C28H27N5O2 ([M+H]+) について計算されたHR−MR (ES+)m/z：466.2338; 実測値：466.2243。
C28H27N5O2 ([M+Na]+) について計算されたm/z：488.2057；実測値：488.2059。
【０１５７】
例12a：（±）−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−［１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミン：
【化５１】
2006513999.tif 000053
【０１５８】
（±）−２，４−ジクロロ−５−（１−ブロモエチル）−ピリミジン（0.20g、0.79mモル）（上記例1cからの）、N, N−ジイソプロピルエチルアミン（0.40ｍｌ、2.27mモル）（Aldrich）及び２−クロロ−５−メトキシアニリン塩酸塩（0.15g、0.77mモル）（Aldrich）を組合し、そして油浴において90℃で16時間、加熱した。冷却に基づいて、混合物を酢酸エチルに取り、そして水及び次にブラインにより洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage, 40M、５：95〜15：８５の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエント）による精製により、（±）−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−［１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミンを得た。（数量0.12g、45.9％）。
【０１５９】
例12b：（±）−７−クロロ−３−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−1H−ヒリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン：
【化５２】
2006513999.tif 000054
【０１６０】
（±）−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−［１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミン（70mg、0.21mモル）（上記例12aからの）を、フェニルイソシアネート（60μl、0.55mモル）（Aldrich）と共に組合し、そして150℃で65分間、加熱した（適切に）。薄層クロマトグラフィー分析は、いくらかの未反応の出発材料が残存していることを示した。追加のイソシアネート（20μl、0.18mモル）を添加し、そしてその混合物を150℃で、さらに30分間、加熱し、HPLCにより約20％の出発材料を含む中間体（±）−１−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−１−［１−（２−クロロピリミジン−５−イル）−エチル］−３−フェニル−ウレアを得た。
【０１６１】
この中間体ウレア混合物を、テトラヒドロフラン（0.5ml）に溶解し、そして氷−ブライン浴において冷却した。カリウムtert−ブトキシド（テトラヒドロフラン中、1.0M；200μl、0.20mモル）を滴下した。その混合物を冷却下で15分間、攪拌し、そして次に、浴を除き、そして攪拌をさらに５分間、続けた。その混合物をシリカゲル（約1g）の層を通して濾過し、そして酢酸エチルにより洗浄した。濾液を、もう１つの反応からの材料と組合し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Biotage, 12M、20：80〜40：60の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエント）により精製し、（±）−７−クロロ−３−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−1H−ヒリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを得た。（収量45.8mg；２つの実験に関して全体の40％）。
【０１６２】
例12c：（±）−３−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−フェニル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン：
【化５３】
2006513999.tif 000055
【０１６３】
（±）−７−クロロ−３−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−1H−ヒリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（0.20g、0.49mモル）（上記例12bからの）を、アニリン（150μl、1.65mモル）（Aldrich）と共に組合し、そして油浴において100℃で約70分間、加熱した。冷却に基づいて、残渣をヘキサンと共に粉砕し、そして次に酢酸エチルと水との間に分けた。有機相をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage, 40M、40：60の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエント）により精製し、（±）−３−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−フェニル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを、淡黄色の固形物として得た。（収量0.15g、63.7％）。
C26H22ClN5O2 ([M+H]+) について計算されたHR-MS（ES+）m/z：472.1535；実測値：472.1537。
【０１６４】
例13a: （S）−（＋）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸：
【化５４】
2006513999.tif 000056
【０１６５】
メチル（S）−（＋）−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオネート（1.06g、8.99mモル）（Aldrich）を、ジクロロメタン（10ml、分子篩上で乾燥された）に溶解した。イミダゾール（0.85g、12.41mモル）（Aldrich）及びtert−ブチル−ジフェニルシリル塩化物（2.30ml、8.85mモル）（Aldrich）を添加し、そしてその混合物を、周囲温度で３時間、攪拌した。反応を追加のジクロロメタンにより希釈し、水及びブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、メチル（S）−（＋）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチル−プロピオネートを油状物として得た。（収量3.17g、98.8％）。
【０１６６】
このシリル−エーテル（3.15g、8.85mモル）を、テトラヒドロフラン−メタノール（３：１）に溶解し、そして水性水酸化ナトリウム（1.0N；10.0ml、10.0mモル）により、周囲温度で一晩、鹸化した。この反応混合物を、酢酸エチルと水との間に分け、そして0.5Nの塩酸により、約４のpHに酸性化した。有機相を水及びブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage, 40M、25：75の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエント）により、（S）−（＋）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸を、白色固形物として得た。（収量2.06g、68.1％）。
【０１６７】
例13b：（S）−tert−ブチル−２−イソシアネート−プロポキシジフェニルシラン：
【化５５】
2006513999.tif 000057
【０１６８】
この材料は、現場生成された。
（S）−（＋）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸（0.44g、1.20mモル）（上記例13aからの）を、ジクロロメタン（3ml、分子篩上で乾燥された）に溶解した。トリエチルアミン（0.36ml、2.58mモル）（Aldrich）を添加し、そしてその溶液を氷−水浴において冷却した。エチルクロロホルメート（0.16ml、1.63mモル）（Aldrich）を滴下し、そしてその混合物を冷却下で１時間、攪拌した。次に、その混合物を追加のジクロロメタンにより希釈し、水及びブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、（S）−（＋）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチルプロピオニルアジドを得た。
【０１６９】
アセトン（4ml）中、上記酸塩化物の溶液に、水（4ml）中、アジ化ナトリウム（0.25g、3.85mモル）の溶液に添加した。この混合物を10分間、攪拌し、そして次に、ジクロロメタン及び水により希釈した。有機相を、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、（S）−（＋）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチルプロピオニルアジドを得た。
このアシドを、トルエン（2ml）に溶解し、そして油浴において120℃で加熱し、Curtius転移により、所望する（S）−tert−ブチル−２−イソシアネート−プロポキシジフェニルシランを得た。
【０１７０】
例13c：１−［２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−（S）−メチル‐エチル］−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン：
【化５６】
2006513999.tif 000058
【０１７１】
熱いトルエン（2ml、120℃）中、（S）−tert−ブチル−２−イソシアネート−プロポキシ−ジフェニルシラン（0.440g、1.20mモルの（S）−（＋）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸から現場生成された）（上記例13bからの）を、トルエン（2ml）中、（±）−［１−２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル］−エチル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン（0.35g、1.10mモル）（上記例1dからの）溶液により処理した。得られる溶液を、120℃で30分間、維持し、次に室温に冷却し、そして濃縮した。残渣を無水テトラヒドロフラン（4ml）に溶解し、そして氷−ブライン浴において冷却した。
【０１７２】
カリウムtert−ブトキシド（テトラヒドロフラン中、1.0M；1.2ml、1.20mモル）（Aldrich）を滴下し、そして攪拌を冷却下で15分間、続けた。その混合物を、シリカゲルの層を通して濾過し、そして酢酸エチルにより溶出した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage, 40M、25：75の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエント）による、さらなる精製により、１−［２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−（S）−メチル‐エチル］−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オンを、ジアステレオマーの混合物として得た。（収量0.31g、46％）。ジアステレオマーの分離はこの時点で見られなかった。
【０１７３】
例13d：１−（２−ヒドロキシ−１−（S)−メチル‐エチル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン：
【化５７】
2006513999.tif 000059
【０１７４】
１−［２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−（S）−メチル‐エチル］−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン（0.286g、0.476mモル）（上記例13cからの）を、アニリン（0.50ml、5.49mモル）（Aldrich）と共に組合し、そして油浴において90℃で３時間、加熱した。その混合物を室温に冷却し、そして酢酸エチルと水との間に分けた。有機相をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage, 40L、40：60の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエント）による精製により、シリル保護された生成物を得た（収量0.29g、92％）。この時点で示されるジアステレオマーの部分的分離が存在した。
【０１７５】
シリル保護された生成物（80mg、0.12mモル）の上記ジアステレオマー混合物を、無水テトラヒドロフラン（0.5ml）に溶解し、そしてテトラブチルアンモニウム弗化物（テトラヒドロフラン中、1.0M、0.45ml、0.45mモル）（Aldrich）により、室温で約７時間、処理した。反応混合物を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルと水との間に分けた。有機相をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage, 12M、60：40〜75：25の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエント）による精製、及び続く酢酸エチル−ヘキサンからの結晶化により、１−（２−ヒドロキシ−１（S)−メチル‐エチル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを、ジアステレオマーの混合物として得た。（収量38.9mg、79.4％）。
融点：165−180℃。C23H25N5O3 ([M+H]+) について計算されたHR−MS（ES+）m/z：420.2030；実測値：420.2034。
【０１７６】
例14a：（R）−（−）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸：
【化５８】
2006513999.tif 000060
【０１７７】
メチル（R）−（−）−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオネート（30.81g、260.8mモル）（Aldrich）を、ジクロロメタン（300ml、分子篩上で乾燥された）に溶解した。イミダゾール（25.11g、365.1mモル）（Aldrich）及びtert−ブチル−ジフェニルシリル塩化物（68.00ml、261.5mモル）（Aldrich）を添加し、そしてその混合物を、周囲温度で６時間、攪拌した。反応を追加のジクロロメタン（300ml）により希釈し、水（２×150ml）及びブライン（１×150ml）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、メチル（R）−（−）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチル−プロピオネートを油状物として得た。（収量94.3g）。
【０１７８】
この粗シリル−エーテル（94.3g）を、テトラヒドロフラン−メタノール（３：１、875ml）に溶解し、そして水性水酸化ナトリウム（1.0N；300.0ml、300.0mモル）により室温で46時間、鹸化した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、有機溶媒の一部を除去し、そして次に、酢酸エチルにより希釈した。氷−水浴において冷却した後、その混合物を、1Nの水性塩酸（300ml）により酸性にした。層を分離し、そして有機相を水及びブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、少量の酢酸エチルを含む粗（R）−（−）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸を得た。純度は、95％であることが、NMRにより推定された。（収量90.4g、96％）。
【０１７９】
例14b：（R）−tert−ブチル−２−イソシアネート−プロポキシジフェニルシラン：
【化５９】
2006513999.tif 000061
【０１８０】
この材料は、現場生成された。
（R）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸（0.508g、1.48mモル）（上記例14aからの）を、ジクロロメタン（４ml、分子篩上で乾燥された）に溶解した。トリエチルアミン（0.42ml、2.98mモル）（Aldrich）を添加し、そしてその溶液を氷−水浴において冷却した。エチルクロロホルメート（0.17ml、1.78mモル）（Aldrich）を滴下し、そしてその混合物を冷却下で50分間、攪拌した。次に、その混合物を追加のジクロロメタンにより希釈し、水及びブラインにより洗浄し多。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。
【０１８１】
アセトン（5ml）中、この無水中間体の溶液に、水（5ml）中、アジ化ナトリウム（0.29g、4.41mモル）の溶液に添加した。この混合物を10分間、攪拌し、そして次に、ジクロロメタン及び水により希釈した。有機相を、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、（R）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチルプロピオニルアジドを得た。
このアジドを、トルエン（約5ml；４A分子篩上で乾燥された）に溶解し、そして油浴において120℃で加熱した。激しい窒素ガス発生がすばやく、もたらされ、Curtius転位により、所望する（R）−tert−ブチル−２−イソシアネート−プロポキシジフェニルシランを得た。この材料を、精製しないで使用した。
【０１８２】
例14c：３−［２−tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ−１−（R）−メチル‐エチル］−１−（R）−［１−（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）−エチル］−１−（４−メトキシフェニル）−ウレア：
【化６０】
2006513999.tif 000062
【０１８３】
熱トルエン（4ml）中、（R）−tert−ブチル−２−イソシアネート−プロポキシジフェニルシラン（1.00g、2.861mモルの（R）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸から現場生成された）（上記例14bからの）を、（±）−［１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−いる）−エチル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン（0.74g、2.38mモル）（上記例1dからの）のトルエン溶液により処理した。その溶液を、115〜120℃で３時間、加熱し、そして次に、室温に冷却した。粗反応溶液を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage, 40Lカラムによる複数回の実施；35：65の酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、２種のジアステレオマーを都合よく分離した。最初の溶出するジアステレオマー、すなわち３−［２−tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ−１−（R）−メチル‐エチル］−１−（R）−［１−（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）−エチル］−１−（４−メトキシフェニル）−ウレアを得た（90〜95％のe.e.）。（収量0.47g、25.7％）。
【０１８４】
例14d：３−［２−tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ−１−（R）−メチル‐エチル］−１−（S）−［１−（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）−エチル］−１−（４−メトキシフェニル）−ウレア：
【化６１】
2006513999.tif 000063
【０１８５】
第２の溶出するジアステレオマー（上記例14dからの）、すなわち３−［２−tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ−１−（R）−メチル‐エチル］−１−（S）−［１−（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）−エチル］−１−（４−メトキシフェニル）−ウレアを得た（85〜90％のe.e.）。（収量0.44g、24.1％）。
【０１８６】
例14e：１−［２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−（R）−メチル‐エチル］−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−（R）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン：
【化６２】
2006513999.tif 000064
【０１８７】
３−［２−tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ−１−（R）−メチル‐エチル］−１−（R）−［１−（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）−エチル］−１−（４−メトキシフェニル）−ウレア（0.46g、96％の純度、0.69mモル）（上記例14cからの）を、無水テトラヒドロフラン（2ml）に溶解し、そして氷−ブライン浴において冷却した。カリウムtert−ブトキシド（テトラヒドロフラン中、1.0M、0.85ml、0.85mモル）（Aldrich）を、５分間にわたって滴下した。この混合物を、冷却下で15分間、攪拌し、そして次に浴を除き、そして攪拌をさらに5分間、続けた。反応混合物を、シリカゲルの層を通して濾過し、そして酢酸エチルにより溶出した。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage, 40M、25：75の酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、１−［２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−（R）−メチル‐エチル］−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−（R）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オンを得た。（収量0.32g、77.6％）。
【０１８８】
例14f：１−（２−ヒドロキシ−１−（R）−メチル‐エチル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（R）−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン：
【化６３】
2006513999.tif 000065
【０１８９】
トルエン（0.25ml、分子篩上で乾燥された）中、１−［２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−（R）−メチル‐エチル］−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−（R）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン（0.32g、0.51mモル）（上記例14eからの）及びアニリン（0.17ml、132mモル）の溶液を、油浴において、110℃で1.75時間、加熱した。反応を酢酸エチルにより希釈し、そして水及びブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage, 40L、40：60の酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、１−［２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−（R）−メチル‐エチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（R）−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オンを得た。（収量0.30g、81.6％）。この材料は、95％以上のe.e.を示した。
【０１９０】
この中間体（0.29g、0.41mモル）を、無水テトラヒドロフラン（1.5ml）に溶解し、そしてテトラブチルアンモニウム弗化物（テトラヒドロフラン中、1.0M、1.3ml、1.30mモル）（Aldrich）により50℃で２時間、処理した。反応を室温に冷却し、そして濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、そして水（２×）及びブラインにより洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage, 40M、70：30の酢酸エチル：ヘキサン）による精製、酢酸エチル−ヘキサンからの結晶化により、１−（２−ヒドロキシ−１−（R）−メチル‐エチル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（R）−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−オンを得た。融点：158−162℃。C23H25N5O3 ([M+H]+) について計算されたHR-MR (ES+) m/z：420.2030；実測値：420.2035。
［α］＝＋53.3（旋光度＝＋0.256；濃度＝4.8mg/ml（メタノール）；λ＝589nm）。
【０１９１】
例15a：１−［２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−（R）−メチル‐エチル］−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（S）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン：
【化６４】
2006513999.tif 000066
【０１９２】
３−［２−tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ−１−（R）−メチル‐エチル］−１−（S）−［１−（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）−エチル］−１−（４−メトキシフェニル）−ウレア（0.44g、96％の純度、0.66mモル）（上記例14dからの）を、無水テトラヒドロフラン（1.5ml）に溶解し、そして氷−ブライン浴において冷却した。カリウムtert−ブトキシド（テトラヒドロフラン中、1.0M、0.80ml、0.80mモル）（Aldrich）を、５分間にわたって滴下した。この混合物を、冷却下で15分間、攪拌し、そして次に浴を除き、そして攪拌をさらに5分間、続けた。反応混合物を、シリカゲルの層を通して濾過し、そして酢酸エチルにより溶出した。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage, 40M、30：70の酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、１−［２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−（R）−メチル‐エチル］−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−（S）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オンを得た。（収量0.29g、72.8％）。
【０１９３】
例15b：１−（２−ヒドロキシ−１−（R）−メチル‐エチル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（S）−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−オン：
【化６５】
2006513999.tif 000067
【０１９４】
トルエン（0.25ml、分子篩上で乾燥された）中、１−［２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−（R）−メチル‐エチル］−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（S）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン（0.28g、0.45mモル）（上記例15aからの）及びアニリン（0.10ml、1.21mモル（Aldrich））の溶液を、油浴において、110℃で２時間、加熱した。反応を酢酸エチルにより希釈し、そして水及びブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage, 40L、40：60の酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、１−［２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−（R）−メチル‐エチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（S）−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オンを得た。（収量0.23g、73.0％）。この材料は、約95％のe.e.を示した。
【０１９５】
この中間体（0.23g、0.32mモル）を、無水テトラヒドロフラン（1.0ml）に溶解し、そしてテトラブチルアンモニウム弗化物（テトラヒドロフラン中、1.0M、0.9ml、0.9mモル）（Aldrich）により50℃で２時間、処理した。反応を室温に冷却し、そして濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、そして水（２×）及びブラインにより洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage, 40M、７：11：２の酢酸エチル：ジクロロメタン：ヘキサン、１％メタノールを含む）による精製、酢酸エチル−ヘキサンからの結晶化により、１−（２−ヒドロキシ−１−（R）−メチル‐エチル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（S）−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−オン、白色固形物として得た。（収量0.08g、59.3％）。
融点：195−198℃。C23H25N5O3 ([M+H]+) について計算されたHR-MR (ES+) m/z：420.2030；実測値：420.2032。
［α］＝-62.8（回転＝-0.201；濃度＝3.2mg/ml（メタノール）；λ＝589nm）。
【０１９６】
例16：１−［１−（２,４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−１−（４−メトキシ−フェニル）−３−［１−（S）−フェニル‐エチル］−ウレア：
【化６６】
2006513999.tif 000068
【０１９７】
トルエン（5ml）中、［１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン（378mg、1.27mモル）（上記例1dからの）及び（S）−（−１）−α−メチルベンジルイソシアネート（205mg、1.39mモル）（Aldrich）の混合物を、100℃で16時間、攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、シリカゲルを通し、そしてヘキサン−酢酸エチル（１：１）により溶出することにより精製し、１−［１−（２,４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−１−（４−メトキシ−フェニル）−３−［１−（S）−フェニル‐エチル］−ウレアを、２種の分離できるジアステレオマーとして得た。低い極性のジアステレオマー（ヘキサン−酢酸エチル（１：１）における薄層クロマトグラフィー）（収量270mg、47.8％）及びより高い極性のジアステレオマー（収量284mg、50.3％）。
【０１９８】
例17：７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−［１−（S）−フェニル‐エチル］−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン：
【化６７】
2006513999.tif 000069
【０１９９】
5℃に冷却されたテトラヒドロフラン（5ml）中、１−［１−（２,４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−１−（４−メトキシ−フェニル）−３−［１−（S）−フェニル‐エチル］−ウレア（低い極性のジアステレオマー、250mg、0.56mモル）（上記例16からの）の溶液を、カリウムtert−ブトキシド（テトラヒドロフラン中、1.0M溶液、0.62ml、0.62mモル）により処理した。5℃での15分間及び次に、室温での15分間の攪拌の後、反応混合物を、酢酸エチル（20ml）により希釈し、そして水（２×10ml）により洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を、減圧下で蒸発し、粗７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−［１−（S）−フェニル‐エチル］−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オンを得、これを、次の段階に直接的に使用した。（308mg、いくらかの溶媒を含む）。
【０２００】
例18：３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−７−フェニルアミノ−１−［１−（S）−フェニル−エチル］−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン：
【化６８】
2006513999.tif 000070
【０２０１】
アニリン（0.195ml）（Aldrich）中、粗７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−［１−（S）−フェニル‐エチル］−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン（308mg、0.56mモル）（上記例17からの）の懸濁液を、100℃で３時間、攪拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、トルエン（3ml）により希釈し、そしてヘキサン−酢酸エチル（１：１）により溶出するカラムのクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−７−フェニルアミノ−１−［１−（S）−フェニル−エチル］−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−オンを得た。（収量140mg、53.7％）。
【０２０２】
例19：（±）−N−［６−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−７−オキソ−８−フェニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−N−フェニル−アセトアミド：
【化６９】
2006513999.tif 000071
【０２０３】
ピリジン（1ml）（Fisher）中、（±）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１−フェニル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（500mg、1.14mモル）（上記例1gからの）の懸濁液に、無水酢酸（1.0ml）、続いて４−（ジメチルアミノ）ピリジン（25mg）（Aldrich）を添加した。その反応混合物を、出発材料がTLC分析により検出できなくなるまで、90℃に５時間、加熱した。その反応混合物を、水により急冷し、そして酢酸エチル（３×50ml）により検出した。組合された有機抽出物を、水（10ml）及びブライン（10ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（±）−N−［６−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−７−オキソ−８−フェニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−N−フェニル−アセトアミドを得た。（収量373mg、68.0％）。
【０２０４】
例20a：トランス−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルアミン：
【化７０】
2006513999.tif 000072
【０２０５】
ジクロロメタン（100ml）中、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（5.0g、43.4mモル）（TCI US）の溶液に、イミダゾール（14.78g、0.22モル）（Aldrich）及びtert−ブチルジメチルシリル塩化物（19.63g、0.13モル）（Avocardo Research Chemicals）を添加した。この反応混合物を、室温で１日間、攪拌した。それを減圧下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル（100ml）及び水（100ml）により希釈した。有機層を1Nの水酸化ナトリウム溶液、水及びブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮し、粗トランス−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルアミンを得、これを、さらに精製しないで、次の段階で使用した。（収量7.62g、76.5％）。
【０２０６】
例20b：（±）−１−（trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン：
【化７１】
2006513999.tif 000073
【０２０７】
ジクロロメタン（15ml）中、トランス−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルアミン（500mg、2.20mモル）（上記例20aからの）及びトリエチルアミン（1.52ml、10.90mモル）（Aldrich）の溶液に、トルエン中、20％ホスゲン溶液（3.2ml、6.50mモル）（Flulca）を、０℃で添加した。得られる混合物を、15分間、攪拌し、次に、濾過し、そして濾液を濃縮し、残渣を高い真空下で110℃でKugelrohr装置を用いて蒸留し、トランス−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルイソシアネート（485mg）を、無色の液体として得た。
【０２０８】
この中間体イソシアネート（223mg、0.87mモル）を、無水テトラヒドロフラン（約3ml）に溶解し、そして無水テトラヒドロフラン（15ml）中、（±）−［１−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−（４−メトキシフェニル）−アミン（204mg、0.67mモル）（上記例1dからの）及びｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、2.5M溶液、295μl、0.74mモル）（Aldrich）の溶液に、−78℃でカニューレを通して添加した。得られる反応混合物を、攪拌し、そして2.25時間以内に室温に暖め、そして次に、酢酸エチルと水との間に分けた。
【０２０９】
酢酸エチル層を除き、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム及びヘキサン中、0−40％の酢酸エチルグラジエントを用いてのクロマトグラフィーにより精製し、褐色がかった発泡体を得た。次に、この中間体をアニリン（3ml）（Aldrich）に溶解し、そしてその得られる溶液を90℃で８時間、加熱した。冷却の後、反応混合物を、シリカゲルカラム上に直接的に適用し、そしてヘキサン中、0−50％酢酸エチルのグラジエントを用いてのクロマトグラフィー処理により精製した。次に、この精製された中間体を、ジクロロメタン（5ml）及び水（300μl）中、トリフルオロ酢酸の20％溶液に0℃で溶解した。
【０２１０】
0℃での30分間の攪拌の後、混合物を酢酸エチルと0.5Nの水酸化ナトリウム水溶液との間に分けた。水性層のpHを、固形水酸化ナトリウムの添加により、13に調節した。次に、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、そして得られる残渣を、ヘキサン中、0−100％酢酸エチルを用いてのシリカゲルカラム上で精製した。この精製された生成物を、ジクロロメタンに溶解し、そして過剰のペンタンにより沈殿せしめ、（±）−１−（trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを、白色固形物として得た。（収量121mg、９％）。C26H29N5O3 ([M+H]+) いついて計算されたHRMS m/z：460.2343。実測値：460.2347。
【０２１１】
例21：
次の化合物を、上記に開示される方法に類似する方法により調製することができる。
例21a：１−［（1R, 3R）−３−ヒドロキシ−シクロペンチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（S）−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン：
【化７２】
2006513999.tif 000074
【０２１２】
例21b：１−［（1S, 3S）−３−ヒドロキシ−シクロペンチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（S）−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン：
【化７３】
2006513999.tif 000075
【０２１３】
例21c：７−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−１−［（1R, 3R）−３−ヒドロキシ−シクロペンチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（S）−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン：
【化７４】
2006513999.tif 000076
【０２１４】
例21d：７−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−１−［（1S, 3S）−３−ヒドロキシ−シクロペンチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（S）−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン：
【化７５】
2006513999.tif 000077
【０２１５】
例21f：７−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−１−（２−ヒドロキシ−１−（R）−メチル−エチル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（S）−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン：
【化７６】
2006513999.tif 000078
【０２１６】
例21g：３−（４−クロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−１−（２−ヒドロキシ−１−（R）−メチル−エチル）−４−（S）−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン：
【化７７】
2006513999.tif 000079
【０２１７】
例21h：３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−１−（２−ヒドロキシ−１−（R）−メチル−エチル）−４−（S）−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン：
【化７８】
2006513999.tif 000080
【０２１８】
例21ｉ：３−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−１−（R）−メチル−エチル）−４−（S）−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン：
【化７９】
2006513999.tif 000081
【０２１９】
例21j：３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−１−（R）−メチル−エチル）−４−（S）−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン：
【化８０】
2006513999.tif 000082
【０２２０】
例21k：３−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−（S）−メチル−プロピル）−４−（S）−メチル−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン：
【化８１】
2006513999.tif 000083
【０２２１】
抗増殖活性：
本発明の化合物の抗増殖活性を、下記例22及び23に示す。それらの活性は、本発明の化合物が癌、特に固形腫瘍、例えば乳癌、肺癌、前立腺癌及び結腸癌、より特定には乳癌及び結腸癌の処理において有用であることを示す。
【０２２２】
例22：キナーゼアッセイ：
KDR, FGFR, EGFR及びPDGFR活性の阻害を決定するために、キナーゼアッセイを、HTRF（Homogeneous Time Resolved Fluorescence）アッセイを用いて行った。このアッセイは、A. J. Kolbなど., Drug Discovery Today, 1988, 3(7),p333に記載されている。
キナーゼ反応の前、組換えEEE−標識されたKDRを、活性化緩衝液（50mMのHEPES, pH7.4, 1mMのDTT, 10%グリセロール、150mMのNaCl, 0.1mMのEDTA, 26mMのMgCl2及び４mMのATP）の存在下で活性化された。酵素を、４℃で１時間インキュベートした。
【０２２３】
キナーゼ活性アッセイを、個々のウェルに合計体積90μlを有する96−ウェルポリプロピレンプレート（Falcon）において行った。個々のウェルは、1μMのKDR基質（ビオチン−EEEEYFELVAKKKK）、1μMの活性化されたKDR、及び100μM−128pMの範囲の８種のアッセイ濃度を有する試験化合物（１：５の連続希釈溶液）を含んだ。キナーゼ活性アッセイを、100mMのHEPES, pH7.4, 1mMのDTT, 0.1mMのNa2VO4、25mMのMgCl2、50mMのNaCl（KDR原液）, 1％DMSO(化合物からの)、0.3mMのATP（Km濃度で）及び0.02％BSAの存在下で行った。反応を、37℃で30分間インキュベートした。KDR反応を停止するために、72μlの反応混合物を、18μlの暴露緩衝液（20mMのEDTA、50mMのHEPES, pH7.4,0.02％のBSA, 10nMのEu-ラベルされた抗−pY抗体（最終濃度２nM）及び100nMのストレプタビジン（最終濃度20nM）を含むSTOPプレート中に移した。混合の後、35μlの溶液を、384−ウェルブラックプレート（Costar）の重複ウェル中に移し、そしてWallac Victor5リーダー上で615/665nmで読み取った。
【０２２４】
FGFR, EGFR及びPDGFR活性アッセイを、次の差異を伴って、KDR活性アッセイについて上記に記載のようにして行った。GST−標識されたFGFR酵素を、次の活性化緩衝液において室温で１時間、活性化した：100mMのHEPES、pH7.4、50mMの NaCl, 20mMの MgCl2, 及びATP。キナーゼ活性アッセイを、１μMの基質（ビオチン-EEEEYFELV）、1.5nMの活性化されたFGFR、及び試験化合物により、100nMのHEPES、1mMの DTT, 0.4mMの MgCl2, 0.4mM のMnCl2, 50mMの NaCl, 1% DMSO, 10μM のATP (Km= FGFRについて8.5μM), 0.1mMの Na2VO4, 及び0.02％ BSAの存在下で、合計体積90μlで行った。アッセイの残りを、KDRアッセイと同じ態様で行った。
【０２２５】
EGFRキナーゼ活性アッセイを、1μMの基質 (ビオチン-EEEEYFELV), 1.5nMのEGFR, 試験化合物, 100mMの HEPES, pH7.4, 4.1mMの DTT, 5mMの MgCl2, 2mMの MnCl2, 1% DMSO, 0.5 μMのATP (EGFRのついてのKm), 0.1 mMの Na2VO4, 及び 0.02% BSAにより行った。アッセイの残りを、KDRアッセイと同じ態様で行った。
PDGFRキナーゼ活性アッセイを、1μMの 基質 (Biottin-EEEEYFELV), 1.0nMのPDGFR, 試験化合物, 100mMのHEPES, pH7.4, 1mMの DTT, 5mMの MgCl2, 2mMの MnCl2, 1% DMSO, 2.3μMのATP (PDGFRについてのKm), 0.1mM のNa2VO4, 及び 0.02% BSAにより行った。アッセイの残りを、KDRアッセイと同じ態様で行った。
【０２２６】
化合物IC50値を、複数組のデータから決定し、そしてExcelを用いて、そしてデータを、等式Y＝［（a−b）/{１＋(X/c)d］＋ｂ（式中、a及びbは、それぞれ試験インヒビター化合物の不在及び無限量のインヒビター試験化合物の存在下での酵素活性であり、cはIC50であり、そしてｄは化合物応答のヒル定数である）に当てはめることにより計算した。IC50値は、記載される試験条件下で酵素活性を50％低める試験化合物の濃度である。
IC50値を包含する前述のインビトロ実験の結果が、下記表１に示される。
【０２２７】
【表１】
2006513999.tif 000084
【０２２８】
例31：VEGF及びFGF−刺激されたHUVEC増殖アッセイ：
細胞に基づくアッセイにおける本発明の試験化合物の抗増殖活性を、BrdU キット (Roche Biochemicals 1-647-229)を用いて、BrdUアッセイにより評価した。ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC、Clonetics CC−2519）を、EGM−2（Clonetics CC-3162）培地において培養し、そして96−ウェル平底プレート（Costar2595）において、200μlの体積のEGM-2（Clonetics CC-3162）培地においてウェル当たり10000個の細胞を接種した。37℃及び5％CO2での24時間の増殖の後、インキュベーション培地を吸入によりゆっくりと除き、そして個々のウェル中の内容物を、50μg/mlのゲンタマイシン及び50ng/mlのアンホテリシン−B（Clonetics CC-4083）を含む、前もって暖められたEBM-2（Clonetics CC-3156）により洗浄した。
【０２２９】
続いて、残る培地を再び吸引し、そして1%熱不活性化された FBS (Clonetics CC-4102), 50μg/mlのゲンタマイシン 及び 50ng/mL の アンホテリシン-B (Clonetics CC-4083), 10単位/ml の Wyeth-Ayerst ヘパリン (NDC0641-0391-25), 及び 2 mM のL-グルタミン (GIBCO 25030-081)により補充された血清飢餓培地（EBM−２）160μl（ウェル当たり）により置換した。細胞の24時間の血清飢餓の後、2.5％のDMSOを含む血清飢餓培地における10×試験濃度での試験化合物20μlを、適切なウェルに添加した。対照ウェルは、2.5％のDMSOを含む血清飢餓培地20μlを含んだ。プレートを、インキュベーターに2時間、戻した。
【０２３０】
試験化合物と共に細胞を２時間プレーインキュベートした後、血清飢餓培地に希釈された10×アッセイ濃度での成長因子20μl、50ng/mlでのFGF又は200ng/mlでのVEGF（R＆Dシステム293−VE）を添加した。アッセイにおけるFGFの最終濃度は、5ng/mlであり、そしてアッセイにおけるVEGFの最終濃度は20ng/mlであった。成長因子を有さない対照ウェルは、成長因子を有するウェルと同じ量のBSAを有する血清飢餓培地20μlをウェル当たり有した。プレートは、さらに22時間、インキュベーターに戻された。
【０２３１】
BrdU ELISA：
試験化合物への24時間の暴露の後、細胞を、血清飢餓培地に希釈された（1：100）、BrdUラベリング試薬20μlをウェル当たりに添加することにより、BrdU（Roche Biochemicals 1-647-229）によりラベルした。ラベリング培地を、培地を紙タオル上に排水することにより除いた。細胞を固定し、そしてDNAを、個々のウェルに20μlの固定/変性溶液を添加し、そして室温で45分間インキュベートすることにより変性した。固定/変性溶液を、紙タオル上に排水し、そして個々のウェルに、100μlの抗−BrdU−PODを添加し、そしてウェルを室温で２時間インキュベートした。抗体溶液を除き、そしてウェルを、300μlのPBSによりそれぞれ３〜４度、洗浄した。100μlのTMB基質溶液を個々のウェルに添加し、そしてウェルを室温で５〜８分間インキュベートした。次に、反応を、ウェル当たり100μlの1Mのリン酸を添加することにより停止した。
【０２３２】
プレートを、650nmの参照波長と共に450nmで読み取った。個々の試験化合物についての％阻害率を、すべてのウェルからブランク（細胞を有さない）ウェルの吸光度を控除し、次に対照の平均による個々の二重反復試験の平均吸光度の割り算値を１から控除することによって計算した。次に、最終生成物が100により掛け算された（％阻害率＝（１−二重反復試験の平均吸光度/対照の平均）×100）。IC50値は、BrdUラベリングにより50％阻害する試験化合物の濃度であり、そして細胞増殖の阻害の測定である。IC50を、濃度の対照−対−％阻害率のプロットの線状回帰から決定する。IC50は、下記表２に示される。
【０２３３】
【表２】
2006513999.tif 000085
【０２３４】
例24：錠剤配合：
【表３】
2006513999.tif 000086
【０２３５】
製造方法：
１．品目１，２及び３を、適切なミキサーにおいて15分間、混合する。
２．段階１からの粉末混合物を、20％Povidone K30溶液（品目４）と共に粒質化する。
３．段階２からの粒質物を50℃で乾燥する。
４．段階３からの粒質物を、適切なミリング装置に通す。
５．段階４の微粉砕された粒質物に品目５を添加し、そして３分間、混合する。
６．段階５からの粒質物を、適切なプレス上で圧縮する。
【０２３６】
例25：カプセル形成：
【表４】
2006513999.tif 000087
【０２３７】
製造方法：
１．品目１，２及び３を、適切なミキサーにおいて15分間、混合する。
２．品目４＆５を添加し、そして３分間、混合する。
３．適切なカプセル中に充填する。
【０２３８】
例26：注射用溶液/エマルジョン調製：
【表５】
2006513999.tif 000088
【０２３９】
製造方法：
１．品目１を品目２に溶解する。
２．品目６に品目３，４及び５を添加し、そして分散されるまで、混合し、次に均質化する。
３．段階２からの混合物に段階１からの溶液を添加し、そして分散液が半透明に成るまで、均質化する。
４．0.2μmのフィルターを通して滅菌濾過し、そしてバイアル中に充填する。
【０２４０】
例27：注射用溶液/エマルジョン調製：
【表６】
2006513999.tif 000089
【０２４１】
製造方法：
１．品目１を品目２に溶解する。
２．品目６に品目３，４及び５を添加し、そして分散されるまで、混合し、次に均質化する。
３．段階２からの混合物に段階１からの溶液を添加し、そして分散液が半透明に成るまで、均質化する。
４．0.2μmのフィルターを通して滅菌濾過し、そしてバイアル中に充填する。
【０２４２】
本発明は特定の及び好ましい態様により例示されて来たが、当業者は、変更及び修飾が通常の実験及び本発明の実施を通して行われ得ることを理解するであろう。従って、本発明は前述の記載によって制限されるものではない。
【国際調査報告】
2006513999.tif 000098
2006513999.tif 000099