(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｑ、ｍ及びｎは明細書中に定義されている）の化合物に関する。化合物は、ｐ３８キナーゼインヒビターとして有用であり、したがってｐ３８媒介疾患の処置のために使用してもよい。
2006523638.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物：
【化１】
2006523638.tif 000038
或いはその異性体、プロドラッグ又は薬学的に許容されうる塩であって、式中：
Ｑは、−Ｃ（Ｒ1Ｒ2Ｒ3）であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシルＣ1-8アルキル及びＣ1-8アルコキシＣ1-8アルキルから選択され；
Ｒ2及びＲ3は、
（ｉ）独立して、
（ａ）水素であるが、Ｒ1が水素である場合は、Ｒ2及びＲ3のうちの１つのみが水素より選択されてもよく；
（ｂ）Ｃ1-8アルキル；
（ｃ）ハロゲン、シアノ、−ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）pＲ10、−Ｃ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、及び／又は−ＮＲ8Ｒ9の１、２、又は３個で置換されているＣ1-8アルキル；
（ｄ）−ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）pＲ10、−Ｃ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、及び−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9；
（ｅ）Ｃ3-7シクロアルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-8アルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-8アルキル、ヘテロシクロＣ1-8アルキル、及び置換ヘテロシクロＣ1-8アルキル
から選択されるか；
あるいはまた、
（ｉｉ）Ｒ2及びＲ3は、一緒になって、場合により置換されているＣ3-7シクロアルキル又はヘテロシクロ環を形成し；
Ｒ4及びＲ5は、水素、ハロゲン、シアノ、ハロＣ1-8アルキル、及びハロＣ1-8アルコキシから独立して選択されるが、Ｒ4及びＲ5が両方ともが水素であることはなく；
Ｒ6は、キナゾリン環の炭素原子Ｃ５、Ｃ７、及び／又はＣ８に結合してもよく、炭素原子Ｃ５に結合している場合は、Ｃ1-4アルキルであり、Ｃ７及び／又はＣ８に結合している場合は、Ｃ1-8アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ、及び置換Ｃ1-8アルキル（ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、アミノ、及び／又はＣ1-8アルキルアミノの１〜２個で置換されている）から独立して選択され；
Ｒ7は、フェニル環の任意の利用可能な炭素原子に結合しており、それぞれの場合において、Ｃ1-8アルキル、置換Ｃ1-8アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、アミノ、及びＣ1-8アルキルアミノから独立して選択され；
Ｒ8及びＲ9は、（ｉ）水素、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、ヒドロキシＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、及び置換ヘテロシクロから独立して選択されるか；又は（ｉｉ）Ｒ8及びＲ9が同一の窒素原子に結合している場合（−Ｃ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、及び−ＮＲ8Ｒ9の場合のように）、Ｒ8及びＲ9は、一緒になって、場合により置換されているヘテロシクロ環を形成してもよく；
Ｒ10は、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、又は置換ヘテロシクロであり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０、１又は２であり；そして
ｐは、１又は２であり；
ここで、
用語「置換シクロアルキル」は、ハロ、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｙ−Ｒs、−Ｙ−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲs、−Ｙ−ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒs、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒs、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒs、−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒs、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲsＲt、及び／又は−Ｙ−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲsＲtからなる群より独立して選択される１、２、又は３個の置換基を有するシクロアルキル基であり、ここで、Ｙは、存在しないか又はＣ1-4アルキレン基であり、Ｒは、水素、Ｃ1-4アルキル又はヒドロキシＣ1-4アルキルであり、Ｒs及びＲtは、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、及びヘテロシクロから独立して選択されるが、前記置換基が−ＹＳ（Ｏ）1-2Ｒs又は−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒsであるとき、Ｒsは、この場合は水素ではなく、それぞれの場合において、Ｒs及び／又はＲtは、それぞれＣ1-4アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、ヒドロキシＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキル、アミノＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルアミノＣ1-8アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1-8アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-8アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び／又はＣ（＝Ｏ）Ｃ1-8アルキルの１〜２個で場合により置換されており；
用語「アリール」は、環原子６〜１０個の一価で単環式又は二環式の部分を意味し、少なくとも１個の環原子が芳香族炭素環式部分であるが、結合点は芳香族環にあることが理解され；
用語「置換アリール」は、ハロ、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｙ−Ｒp、−Ｙ−アリール、−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｙ−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲp、−Ｙ−ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒp、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒp、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒp、−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒq、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲpＲq、及び／又は−Ｙ−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲpＲqからなる群より独立して選択される１個以上の置換基を有する上記で定義されたアリール基であり、ここで、Ｙは、存在しないか又はＣ1-4アルキレン基であり、Ｒは、水素、Ｃ1-4アルキル又はヒドロキシＣ1-4アルキルであり、Ｒp及びＲqは、水素、Ｃ1-8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、及びヘテロシクロから独立して選択されるが、前記置換基が−ＹＳ（Ｏ）1-2Ｒp又は−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒpであるとき、Ｒpは、この場合は水素ではなく、それぞれの場合において、Ｒp及びＲqは、それぞれＣ1-8アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、ヒドロキシＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキル、アミノＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルアミノＣ1-8アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1-8アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-8アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び／又はＣ（＝Ｏ）Ｃ1-8アルキルの１〜２個で場合により置換されており；
用語「ヘテロシクロ」、「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、環原子３〜１０個の飽和又は部分的に不飽和で非芳香族の単環式又は二環式の部分を意味し、１又は２個の環原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、追加的に１又は２個の炭素原子は、カルボニル基で置換されていてもよく、二環式ヘテロシクロの場合は、２つの環のうちの１つは、結合点が複素環式部分にある非芳香族炭素環式であってもよく；
用語「置換ヘテロシクロ」又は「置換複素環」は、ハロ、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｙ−Ｒs、−Ｙ−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲs、−Ｙ−ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒs、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒs、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒs、−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒs、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲsＲt、及び／又は−Ｙ−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲsＲtからなる群より選択される１、２、又は３個の置換基を有するヘテロシクロ基を意味し、ここで、Ｙ、Ｒ、Ｒs及びＲtは、置換シクロアルキル基における上記定義と同じであり、Ｒs及びＲtは、それぞれの場合に独立して、置換シクロアルキルにおける上記定義で記載したような１〜２個の更なる基で場合により置換されており；
用語「ヘテロアリール」は、それぞれＮ、Ｏ、又はＳから独立して選択される環ヘテロ原子１、２、３、又は４個を含有し、残りの環原子は炭素である、環原子５〜１０個の一価単環式芳香族部分を意味し、また環原子５〜６個の第２の環が縮合しているような環も含み、ここで、第２の縮合環は、芳香族又は非芳香族であってもよく、炭素環式、複素環式、又はヘテロアリール環であってもよいが、そのような場合には、結合点は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香族環にあることが理解され；
用語「置換ヘテロアリール」は、ハロ、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｙ−Ｒp、−Ｙ−アリール、−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｙ−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲp、−Ｙ−ＮＲｐＲq、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒp、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒp、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒp、−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒq、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲpＲq、及び／又は−Ｙ−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲpＲqからなる群より選択される１、２、又は３個の置換基を有する上記で定義されたヘテロアリール環であり、ここで、Ｙ、Ｒ、Ｒp及びＲqは、置換アリール基における上記定義と同じであり、Ｒp及びＲqは、それぞれの場合に独立して、置換アリールにおける上記定義で記載したような１〜２個の更なる基で場合により置換されており；
用語「置換アルキル」は、ハロ、ハロＣl-8アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲa、−ＳＲa、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−ＮＲaＲb、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、及び／又は置換ヘテロシクロからなる群より独立して選択される１、２、３又は４個の置換基を有するＣ1-8アルキル基を意味し、ここで、Ｒa及びＲbは、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、及びヘテロシクロから独立して選択され、Ｒcは、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、及びヘテロシクロから選択され、Ｒa、Ｒb、及びＲcは、それぞれ、Ｃ1-8アルキル、ハロ、ハロＣ1-8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ、ＳＯ2（Ｃ1-8アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-8アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び／又はＣ（＝Ｏ）Ｃ1-8アルキル、及び／又はＣ1-4アルキル（ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ、−ＳＯ2（Ｃ1-8アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-8アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び／又はＣ（＝Ｏ）Ｃ1-8アルキルの１〜２個で置換されている）の１，２、又は３個で場合により置換されており；
用語「ヘテロアルキル」は、１、２又は３個の水素原子が、−ＯＲd、−ＮＲdＲe、及びＳ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは、０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基で置換されているＣ1-8アルキル部分を意味し、ヘテロアルキル部分の結合点は炭素原子を介することが理解され、ここで、Ｒd及びＲeは、水素、Ｃ1-8アルキル、置換Ｃ1-8アルキル（アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルは含まない）、Ｃ3-7シクロアルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、及び置換ヘテロシクロから選択されるが、ＲdがＳ（Ｏ）nＲdに結合し、ｎが１又は２である場合、Ｒdは水素ではなく、Ｒd及びＲeが同一の窒素原子に結合している場合、これらは一緒になって、場合により置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成してもよい
化合物。
【請求項２】
Ｒ1が、水素及びＣ1-4アルキルから選択され；
Ｒ2及びＲ3が、（ｉ）Ｃ1-6アルキル、並びにヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）、及び／又は−Ｓ（Ｏ）p（Ｃ1-4アルキル）の１〜２個で置換されているＣ1-6アルキルから独立して選択されるか；或いは（ｉｉ）Ｒ2及びＲ3が、一緒になって、Ｃ3-7シクロアルキル又は５員若しくは６員単環式複素環を形成し、ここで前記環が、それぞれ０〜１個のＲ12及び／又は０〜１個のＲ14で場合により置換されており；
Ｒ4及びＲ5が、両方ともハロゲンであり；
Ｒ12及びＲ14が、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）から独立して選択され；
ｍが、０であり；そして
ｎが、０である
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、水素及びＣ1-4アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｍ及びｎが、両方とも０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2及びＲ3が、
（ｉ）独立して、
１）ハロゲン、シアノ、−ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）pＲ10、−Ｃ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9及び／又は−ＮＲ8Ｒ9の１又は２個で置換されているＣ1-8アルキル；
２）−Ｓ（Ｏ）pＲ10、−Ｃ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9；
３）Ｃ3-7シクロアルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-8アルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-8アルキル、ヘテロシクロＣ1-8アルキル、及び置換ヘテロシクロＣ1-8アルキル
から選択されるか；
あるいはまた、
（ｉｉ）Ｒ2及びＲ3が、一緒になって、場合により置換されているＣ3-7シクロアルキル又はヘテロシクロ環を形成する
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2及びＲ3が、水素、Ｃ1-6アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2及びＲ3が、一緒になって、場合により置換されているＣ3-7シクロアルキル又は場合により置換されている複素環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2及びＲ3が、（ｉ）水素、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4アルキル）から独立して選択されるが、Ｒ2及びＲ3の両方ともが水素であることはないか；或いは（ｉｉ）Ｒ2及びＲ3が、一緒になって、シクロヘキシル、ピペリジン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イルを形成し、ここで、Ｒ2及びＲ3が一緒になって形成している前記環が、それぞれ、Ｃ1-4アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）及び／又は−Ｓ（Ｏ）2（ＣＨ3）の２個までにより場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ4及びＲ5が、両方ともハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
下記式：
【化２】
2006523638.tif 000039
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
下記式：
【化３】
2006523638.tif 000040
〔式中、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ12a）−、又は−ＣＨ（Ｒ12b）−であり；
Ｒ12aは、水素、Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ15、及び−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）から選択され；
Ｒ12bは、水素、Ｃ1-4アルキル、−ＯＲ15、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ15、及び−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）から選択され；
Ｒ14は、Ｃ1-4アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ15、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ15、及び−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）から選択され；
Ｒ15は、それぞれの場合で、水素及びＣ1-4アルキルから独立して選択され；
ｑは、０又は１であり；そして
ｒは、０、１又は２である〕
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4及びＲ5が、両方ともフルオロである、請求項１１に記載の化合物。 
【請求項１３】
Ｘが、−Ｎ（Ｒ12a）−であり、Ｒ12aが、−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）であり、そしてｑが１である、請求項１１又は１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉｐ）を有する化合物：
【化４】
2006523638.tif 000041
或いはその異性体、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩であって、式中：
Ｑは、−Ｃ（Ｒ1Ｒ2Ｒ3）又は場合により置換されているＣ3-7シクロアルキル若しくはヘテロシクロであり；
Ｒ1は、水素及びＣ1-8アルキルから選択され；
Ｒ2及びＲ3は、−Ｙ−Ｒ8、−Ｙ−ＯＲ8、−Ｙ−ＳＲ8、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）pＲ10、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、及び−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒ8から独立して選択され、ここでＹは、Ｃ1-6アルキレンであり；
Ｒ4及びＲ5は、両方ともハロゲンであり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-8アルキル、置換Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、及び置換ヘテロシクロから選択されるが、Ｒ8は、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルではなく；
Ｒ10は、Ｃ1-8アルキル、置換Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、又は置換ヘテロシクロであるが、Ｒ10は、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルではなく；そして
ｐは、１又は２である
化合物。
【請求項１５】
Ｒ4及びＲ5が、両方ともフルオロである、請求項１４に記載の化合物。 
【請求項１６】
Ｒ2及びＲ3のうちの少なくとも１つが、−Ｙ−ＯＲ8、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）pＲ10、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、及び−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒ8から選択され、ここでＹは、Ｃ1-4アルキレンである、請求項１４又は１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｑが、場合により置換されている単環式Ｃ3-7シクロアルキル又はヘテロシクロ環である、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
薬剤としての、下記式（ＩＩ）を有する化合物：
【化５】
2006523638.tif 000042
或いはその異性体、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩であって、式中：
Ｑaは、Ｃ1-8アルキル、置換Ｃ1-8アルキル、ヘテロアルキル、又は場合により置換されているＣ3-7シクロアルキル若しくは複素環から選択されるが、Ｑは、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルではなく；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ′−であり、ここでＲ′は、水素、Ｃ1-4アルキル、又はＯＨで置換されているＣ1-4アルキルであり；
Ｒは、Ｃ1-8アルキル、置換Ｃ1-8アルキル、又は場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル若しくはヘテロシクロであり；
Ｒ6は、キナゾリン環の任意の利用可能な炭素原子に結合しており、それぞれの場合において、Ｃ1-8アルキル、置換Ｃ1-8アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールから独立して選択され；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ここで、
用語「シクロアルキル」は、環炭素原子３〜７個の飽和又は部分的に不飽和の一価単環式炭素環部分を意味し、１、２、又は３個の橋頭炭素原子の炭素−炭素架橋を有する及び／又は縮合している第２の環を有するそのような環を更に含むが、前記第２の縮合環が非芳香族炭素環式又は複素環であってもよく、その場合、結合点が非芳香族炭素環式部分にあり、追加的にシクロアルキル基の１又は２個の炭素原子が場合によりカルボニル酸素基を含有してもよいことが理解され；
用語「置換シクロアルキル」は、ハロ、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｙ−Ｒs、−Ｙ−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲs、−Ｙ−ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒs、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒs、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒs、−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒs、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲsＲt、及び／又は−Ｙ−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲsＲtからなる群より独立して選択される１、２、又は３個の置換基を有するシクロアルキル基であり、ここで、Ｙは、存在しないか又はＣ1-4アルキレン基であり、Ｒは、水素、Ｃ1-4アルキル又はヒドロキシＣ1-4アルキルであり、Ｒs及びＲtは、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、及びヘテロシクロから独立して選択されるが、前記置換基が−ＹＳ（Ｏ）1-2Ｒs又は−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒsであるとき、Ｒsは、この場合は水素ではなく、それぞれの場合において、Ｒs及び／又はＲtは、それぞれＣ1-4アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、ヒドロキシＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキル、アミノＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルアミノＣ1-8アルキル−ＳＯ2（Ｃ1-8アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-8アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び／又はＣ（＝Ｏ）Ｃ1-8アルキルの１〜２個で場合により置換されており；
用語「アリール」は、環原子６〜１０個の一価で単環式又は二環式の部分を意味し、少なくとも１個の環原子が芳香族炭素環式部分であるが、結合点は芳香族環にあることが理解され；
用語「置換アリール」は、ハロ、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｙ−Ｒp、−Ｙ−アリール、−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｙ−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲp、−Ｙ−ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒp、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒp、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒp、−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒq、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲpＲq、及び／又は−Ｙ−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲpＲqからなる群より独立して選択される１個以上の置換基を有する上記で定義されたアリール基であり、ここで、Ｙは、存在しないか又はＣ1-4アルキレン基であり、Ｒは、水素、Ｃ1-4アルキル又はヒドロキシＣ1-4アルキルであり、Ｒp及びＲqは、水素、Ｃ1-8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、及びヘテロシクロから独立して選択されるが、前記置換基が−ＹＳ（Ｏ）1-2Ｒp又は−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒpであるとき、Ｒpは、この場合は水素ではなく、それぞれの場合において、Ｒp及び／又はＲqは、それぞれＣ1-8アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、ヒドロキシＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキル、アミノＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルアミノＣ1-8アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1-8アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-8アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び／又はＣ（＝Ｏ）Ｃ1-8アルキルの１〜２個で場合により置換されており；
用語「ヘテロシクロ」、「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、環原子３〜１０個の飽和又は部分的に不飽和で非芳香族の単環式又は二環式の部分を意味し、１又は２個の環原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、追加的に１又は２個の炭素原子は、カルボニル基で置換されていてもよく、二環式ヘテロシクロの場合は、２つの環のうちの１つは、結合点が複素環式部分にある非芳香族炭素環式であってもよく；
用語「置換ヘテロシクロ」又は「置換複素環」は、ハロ、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｙ−Ｒs、−Ｙ−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲs、−Ｙ−ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒs、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒs、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒs、−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒs、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲsＲt、及び／又は−Ｙ−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲsＲtからなる群より選択される１、２、又は３個の置換基を有するヘテロシクロ基を意味し、ここで、Ｙ、Ｒ、Ｒs及びＲtは、置換シクロアルキル基における上記定義と同じであり、Ｒs及びＲtは、それぞれの場合に独立して、置換シクロアルキルにおける上記定義で記載したような１〜２個の更なる基で場合により置換されており；
用語「ヘテロアリール」は、それぞれＮ、Ｏ、又はＳから独立して選択される環ヘテロ原子１、２、３、又は４個を含有し、残りの環原子は炭素である、環原子５〜６個の一価単環式芳香族部分を意味し、また環原子５〜６個の第２の環が縮合しているような環も含み、ここで、第２の縮合環は、芳香族又は非芳香族であってもよく、炭素環式、複素環式、又はヘテロアリール環であってもよいが、そのような場合には、結合点は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香族環にあることが理解され；
用語「置換ヘテロアリール」は、ハロ、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｙ−Ｒp、−Ｙ−アリール、−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｙ−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲp、−Ｙ−ＮＲｐＲq、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒp、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒp、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒp、−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒq、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲpＲq、及び／又は−Ｙ−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲpＲqからなる群より選択される１、２、又は３個の置換基を有する上記で定義されたヘテロアリール環であり、ここで、Ｙ、Ｒ、Ｒp及びＲqは、置換アリール基における上記定義と同じであり、Ｒp及びＲqは、それぞれの場合に独立して、置換アリールにおける上記定義で記載したような１〜２個の更なる基で場合により置換されており；
用語「置換アルキル」は、ハロ、ハロＣl-8アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲa、−ＳＲa、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−ＮＲaＲb、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、及び／又は置換ヘテロシクロからなる群より独立して選択される１、２、３又は４個の置換基を有するＣ1-8アルキル基を意味し、ここで、Ｒa及びＲbは、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、及びヘテロシクロから独立して選択され、Ｒcは、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、及びヘテロシクロから選択され、Ｒa、Ｒb、及びＲcは、それぞれ、Ｃ1-8アルキル、ハロ、ハロＣ1-8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ、ＳＯ2（Ｃ1-8アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-8アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び／又はＣ（＝Ｏ）Ｃ1-8アルキル、及び／又はＣ1-4アルキル（ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ、−ＳＯ2（Ｃ1-8アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-8アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び／又はＣ（＝Ｏ）Ｃ1-8アルキルの１〜２個で置換されている）の１，２、又は３個で場合により置換されており；
用語「ヘテロアルキル」は、１、２又は３個の水素原子が、−ＯＲd、−ＮＲdＲe、及びＳ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは、０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基で置換されているＣ1-8アルキル部分を意味し、、ヘテロアルキル部分の結合点は炭素原子を介することが理解され、ここで、Ｒd及びＲeは、水素、Ｃ1-8アルキル、置換Ｃ1-8アルキル（アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルは含まない）、Ｃ3-7シクロアルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、及び置換ヘテロシクロから選択されるが、ＲdがＳ（Ｏ）nＲdに結合し、ｎが１又は２である場合、Ｒdは水素ではなく、Ｒd及びＲeが同一の窒素原子に結合している場合、これらは一緒になって、場合により置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成してもよい
化合物。
【請求項１９】
Ｙが、−Ｏ−であり；
Ｒが、Ｃ1-6アルキル、又はハロゲン、ハロＣ1-8アルキル及びハロＣ1-8アルコキシから選択される１〜２個の基で場合により置換されているフェニルであり；
Ｑが、（ｉ）Ｃ1-6アルキル、（ｉｉ）ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）、−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）、及び／又は−Ｃ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキルから選択される１〜２個の基で置換されているＣ1-6アルキル；或いは（ｉｉｉ）シクロヘキシル、ピペリジニル、又はテトラヒドロピラニル（前記環はそれぞれＯＨ、−Ｃ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）又は−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）の１つで場合により置換されている）から選択され；そして
ｍが、０である
請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
式（Ｉ）：
【化６】
2006523638.tif 000043
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｑ、ｍ及びｎは請求項１と同義である）で示される化合物の調製方法であって、
（ｉ）式（１０）：
【化７】
2006523638.tif 000044
（式中、Ｘは離脱基である）で示される化合物を準備し、
（ｉｉ）式（１０）の前記化合物を式：Ｑ−ＮＨ2の化合物と接触させること
を含む方法。
【請求項２１】
式（１０）の前記化合物が、式（９）の化合物とｔ−ブチルニトリルとを接触させることにより提供される、請求項２０に記載の方法。
【化８】
2006523638.tif 000045
【請求項２２】
薬剤としての、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項２３】
ｐ３８媒介疾患の処置のための、請求項1〜１７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の１個以上を含む薬剤の製造における、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用。
【請求項２４】
ｐ３８媒介疾患が、関節炎、クローン病、アルツハイマー病、成人呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息、卒中、敗血症、心筋梗塞及び脊椎炎からなる群より選択される、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
ｐ３８媒介疾患の処置のための、請求項１８又は１９で定義された式（ＩＩ）の化合物又はその塩の１個以上を含む薬剤の製造における、請求項１８又は１９で定義された式（ＩＩ）の化合物又はその塩の使用。
【請求項２６】
ｐ３８媒介疾患が、関節炎、クローン病、アルツハイマー病、成人呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息、卒中、敗血症、心筋梗塞及び脊椎炎からなる群より選択される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の治療有効量と賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２８】
特に新規化合物、中間体、薬剤、使用及び方法に関連する、前記記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｐ３８タンパク質キナーゼインヒビターとして有用な特定のキナゾリン化合物に関する。特に、本発明は、２−アミノ−６−フェニオキシ置換キナゾリン化合物、それを含有する医薬組成物、及びそれらを使用する方法に関する。
【０００２】
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰ）は、二重リン酸化によりその基質を活性化するプロリン誘導セリン／トレオニンキナーゼのファミリーである。このキナーゼは、栄養性及び浸透性ストレス、ＵＶ光線、成長因子、エンドトキシン及び炎症性サイトカインを含む種々の信号により活性化される。ＭＡＰキナーゼの１つの分類群は、種々のイソ型（例えば、ｐ３８α、ｐ３９β、ｐ３８γ及びｐ３８δ）を含むｐ３８キナーゼの類である。ｐ３８キナーゼは、転写因子（並びに他のキナーゼ）のリン酸化及び活性化の原因となり、それ自体、物理的及び化学的ストレス、炎症促進性サイトカイン、並びに細菌性リポ多糖類により活性化される。
【０００３】
更に重要なことには、ｐ３８リン酸化生成物は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を含む炎症性サイトカインの産生を媒介することが示されている。これらのキナーゼは、それぞれ多数の疾患状態及び状況に係わってきた。例えば、ＴＮＦ−αは、主に活性化された単球及びマクロファージにより産生されるサイトカインである。ＴＮＦ−αの過剰又は無調節の産生が、関節リュウマチの病因に原因的役割を果たすことに係わってきた。つい最近では、ＴＮＦ産生の阻害は、炎症状態、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、クローン病、多発性硬化症及び喘息の処置において幅広い適用を有することが示されている。
【０００４】
加えて、ＴＮＦは、とりわけ、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、及び単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、バリセラゾスターウィルス（ＶＺＶ）、エプイン・バルウィルス、ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８）を含むヘルペスウイルス、仮性狂犬病及び鼻気管炎のようなウイルス感染に係わってきた。
【０００５】
同様に、ＩＬ−１は、活性化された単球及びマクロファージにより産生され、関節リュウマチ、発熱及び骨吸収の減少を含む多くの病理生理学的応答において役割を果たす。
【０００６】
ｐ３８キナーゼの阻害によるこれらのサイトカインの阻害は、これらの多くの疾患状態を制御し、軽減させ、緩和することにおいて有益である。ｐ３８ＭＡＰキナーゼインヒビターは、関節炎及び他の関節疾患、敗血症、卒中、心筋障害、慢性閉塞性肺疾患及び喘息のような呼吸器炎症性疾患、並びに広範囲の炎症性状態を含む幾つかの疾患モデルにおいて有効性を示した。本発明は、ｐ３８キナーゼの阻害に有用な特定の２−アミノ−６−フェニオキシ置換キナゾリン化合物を提供する。本明細書と同時に出願され、本発明の譲受人に譲渡された米国特許出願６０／４６３４６７は、ｐ３８キナーゼインヒビターとして有用な２−アミノ−６−フェノキシ置換７−アザ−キナゾリン化合物を開示している。
【０００７】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物：
【０００８】
【化９】
2006523638.tif 000003
【０００９】
並びにその異性体、プロドラッグ及び薬学的に許容されうる塩であって、式中：
Ｑは、−Ｃ（Ｒ1Ｒ2Ｒ3）であり；
Ｒ1は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルから選択され；
Ｒ2及びＲ3は、
（ｉ）独立して、
（ａ）水素であるが、Ｒ1が水素である場合は、Ｒ2及びＲ3のうちの１つのみが水素より選択されてもよく；
（ｂ）アルキル；
（ｃ）ハロゲン、シアノ、−ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）pＲ10、−Ｃ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、及び／又は−ＮＲ8Ｒ9の１、２、又は３個で置換されているアルキル；
（ｄ）−ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）pＲ10、−Ｃ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、及び−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9；
（ｅ）シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び置換ヘテロシクロアルキル
から選択されるか；
あるいはまた、
（ｉｉ）Ｒ2及びＲ3は、一緒になって、場合により置換されているシクロアルキル又はヘテロシクロ環を形成し；
Ｒ4及びＲ5は、水素、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、及びハロアルコキシから独立して選択されるが、Ｒ4及びＲ5が両方とも水素であることはなく；
Ｒ6は、キナゾリン環の炭素原子Ｃ５、Ｃ７、及び／又はＣ８に結合してもよく、炭素原子Ｃ５に結合している場合は、低級アルキルであり、Ｃ７及び／又はＣ８に結合している場合は、アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、及び置換アルキル（ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ及び／又はアルキルアミノの１〜２個で置換されている）から独立して選択され；
Ｒ7は、フェニル環の任意の利用可能な炭素原子に結合しており、それぞれの場合において、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、及びハロアルコキシから独立して選択され；
Ｒ8及びＲ9は、（ｉ）水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、及び置換ヘテロシクロから独立して選択されるか；又は（ｉｉ）Ｒ8及びＲ9が同一の窒素原子に結合している場合（−Ｃ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、及び−ＮＲ8Ｒ9の場合のように）、Ｒ8及びＲ9は、一緒になって、場合により置換されているヘテロシクロ環を形成してもよく；
Ｒ10は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、又は置換ヘテロシクロであり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０、１又は２であり；そして
ｐは、１又は２である
化合物を提供する。
【００１０】
また、上記で定義された化合物〔（Ｉ）で参照されたものである〕のうち、好ましいものは下記の化合物である。 
【００１１】
（ＩＩ）
Ｒ1が、水素及びＣ1-4アルキルから選択され；
Ｒ2及びＲ3が、（ｉ）Ｃ1-6アルキル、並びにヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）、及び／又は−Ｓ（Ｏ）p（Ｃ1-4アルキル）の１又は２個で置換されているＣ1-6アルキルから独立して選択されるか；或いは（ｉｉ）Ｒ2及びＲ3が、一緒になって、Ｃ3-7シクロアルキル又は５員若しくは６員単環式複素環を形成し、ここで前記環が、それぞれ０〜１個のＲ12及び／又は０〜１個のＲ14で場合により置換されており；
Ｒ4及びＲ5が、両方ともハロゲンであり；
Ｒ12及びＲ14が、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）から独立して選択され；
ｍが、０であり；そして
ｎが、０である
（Ｉ）の化合物。
【００１２】
（ＩＩＩ）Ｒ1が、水素及びＣ1-4アルキルから選択される、（Ｉ）の化合物。
【００１３】
（ＩＶ）ｍ及びｎが両方とも０である、（Ｉ）の化合物。
【００１４】
（Ｖ） 
Ｒ2及びＲ3が、
（ｉ）独立して、 
１）ハロゲン、シアノ、−ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）pＲ10、−Ｃ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9及び／又は−ＮＲ8Ｒ9の１又は２個で置換されているアルキル；
２）−Ｓ（Ｏ）pＲ10、−Ｃ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9；
３）シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び置換ヘテロシクロアルキル
から選択されるか；
あるいはまた、
（ｉｉ）Ｒ2及びＲ3は、一緒になって、場合により置換されているシクロアルキル又はヘテロシクロ環を形成する 
（Ｉ）の化合物。
【００１５】
（ＶＩ）
Ｒ2及びＲ3が、水素、Ｃ1-6アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）から独立して選択される
（Ｉ）の化合物。
【００１６】
（ＶＩＩ）
Ｒ2及びＲ3が、一緒になって、場合により置換されているＣ3-7シクロアルキル又は場合により置換されている複素環を形成する 
（Ｉ）の化合物。
【００１７】
（ＶＩＩＩ）
Ｒ2及びＲ3が、（ｉ）水素、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4アルキル）から独立して選択されるが、Ｒ2及びＲ3の両方とも水素であることはなく；或いは（ｉｉ）Ｒ2及びＲ3が、一緒になって、シクロヘキシル、ピペリジン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イルを形成し、ここで、Ｒ2及びＲ3が一緒になって形成している前記環が、それぞれ、低級アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）及び／又は−Ｓ（Ｏ）2（ＣＨ3）の２個までにより場合により置換されている
（Ｉ）の化合物。
【００１８】
（ＩＸ）Ｒ4及びＲ5が両方ともハロゲンである、（Ｉ）の化合物。
【００１９】
（Ｘ）下記式を有する（Ｉ）の化合物：
【００２０】
【化１０】
2006523638.tif 000004
【００２１】
（ＸＩ）下記式を有する（Ｉ）の化合物であって、
【００２２】
【化１１】
2006523638.tif 000005
【００２３】
式中、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ12a）−、又は−ＣＨ（Ｒ12b）−であり；
Ｒ12aは、水素、Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ15、及び−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）から選択され；
Ｒ12bは、水素、Ｃ1-4アルキル、−ＯＲ15、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ15、及び−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）から選択され；
Ｒ14は、Ｃ1-4アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ15、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ15、及び−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）から選択され；
Ｒ15は、それぞれの場合で、水素及びＣ1-4アルキルから独立して選択され；
ｑは、０又は１であり；そして
ｒは、０、１又は２である
化合物。
【００２４】
（ＸＩＩ） 
Ｒ4及びＲ5が、両方ともフルオロである 
（Ｉ）の化合物。
【００２５】
（ＸＩＩＩ）Ｘが、−Ｎ（Ｒ12a）−であり、Ｒ12aが、−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）であり、そしてｑが１である、（ＸＩ）又は（ＸＩＩ）の化合物。
【００２６】
（ＸＩＶ）式（Ｉｐ）を有する化合物：
【００２７】
【化１２】
2006523638.tif 000006
【００２８】
或いはその異性体、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩であって、式中：
Ｑは、−Ｃ（Ｒ1Ｒ2Ｒ3）又は場合により置換されているシクロアルキル若しくはヘテロシクロであり；
Ｒ1は、水素及びアルキルから選択され；
Ｒ2及びＲ3は、−Ｙ−Ｒ8、−Ｙ−ＯＲ8、−Ｙ−ＳＲ8、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）pＲ10、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、及び−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒ8から独立して選択され、ここでＹは、Ｃ1-6アルキレンであり；
Ｒ4及びＲ5は、両方ともハロゲンであり；
Ｒ8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、及び置換ヘテロシクロから選択されるが、Ｒ8は、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルではなく；
Ｒ10は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、又は置換ヘテロシクロであるが、Ｒ10は、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルではなく；そして
ｐは、１又は２である
化合物。
【００２９】
（ＸＶ）Ｒ4及びＲ5が両方ともフルオロである、（ＸＩＶ）の化合物。
【００３０】
（ＸＶＩ）Ｒ2及びＲ3のうちの少なくとも１つが、−Ｙ−ＯＲ8、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）pＲ10、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、及び−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒ8から選択され、ここでＹは、Ｃ1-4アルキレンである、（ＸＩＶ）又は（ＸＶ）の化合物。
【００３１】
（ＸＶＩＩ）Ｑが、場合により置換されている単環式シクロアルキル又はヘテロシクロ環である、（ＸＩＶ）〜（ＸＶＩ）のいずれか１つの化合物。
【００３２】
第２の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩の治療有効量と賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。
【００３３】
第３の態様において、本発明は、薬剤として下記式（ＩＩ）を有する化合物：
【００３４】
【化１３】
2006523638.tif 000007
【００３５】
或いはその異性体、プロドラッグ又は薬学的に許容されうる塩であって、式中：
Ｑaは、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、又は場合により置換されているシクロアルキル若しくは複素環から選択されるが、Ｑは、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルではなく；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ′−であり、ここでＲ′は、水素、低級アルキル又はＯＨで置換されている低級アルキルであり；
Ｒは、アルキル、置換アルキル、又は場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロであり；
Ｒ6は、キナゾリン環の任意の利用可能な炭素原子に結合しており、それぞれの場合において、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールから独立して選択され；そして
ｍは、０、１、２又は３である
化合物を提供する。
【００３６】
式（ＩＩ）の化合物において、好ましくは、
Ｙは、−Ｏ−であり；
Ｒは、Ｃ1-6アルキル、又はハロゲン、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択される１〜２個の基で場合により置換されているフェニルであり；
Ｑは、（ｉ）Ｃ1-6アルキル、（ｉｉ）ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）、−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）、及び／又は−Ｃ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）から選択される１〜２個の基で置換されているＣ1-6アルキル；或いは（ｉｉｉ）シクロヘキシル、ピペリジニル、又はテトラヒドロピラニル（前記環はそれぞれＯＨ、−Ｃ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）又は−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）の１つで場合により置換されている）から選択され；そして
ｍは、０である。
【００３７】
第４の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する本明細書で開示された方法を提供する。
【００３８】
第５の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するために有用である本明細書で開示された新規中間体を提供する。
【００３９】
第６の態様において、本発明は、医学的治療又は診断における使用、特にｐ３８媒介疾患の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を提供する。
【００４０】
第７の態様において、本発明は、ｐ３８媒介疾患を処置するために有用な薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されうるその塩の使用を提供する。
【００４１】
特に記述のない限り、明細書及び請求項で使用される下記の用語は、以下に示す意味を有する。
【００４２】
本明細書中で使用される時、用語「アルキル」は、炭素原子１〜８個（好ましくは炭素原子１〜６個）の直鎖状又は分岐鎖状飽和一価炭化水素部分を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、tert−ブチル、ペンチルである。「低級アルキル」は、炭素原子１〜４個のアルキルを意味する。本明細書で炭素原子の後に下付き添字が使用されるとき、下付き添字は、指定された基が含んでもよい炭素原子の数を意味する。従って、例えばＣ1-4アルキルは、炭素原子１〜４個のアルキル（いわゆる低級アルキル）を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びtert−ブチルが挙げられる。
【００４３】
「アルキレン」は、炭素原子１〜８個（好ましくは１〜６個）の直鎖状又は分岐鎖状飽和二価炭化水素部分を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレンである。−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2Ｒ、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2ＮＲＲ、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲＲなどであり、Ｙがアルキレンであるようなアルキレンリンカー基が参照される場合、アルキレンは直鎖状又は分岐鎖状アルキレンであってよく、参照された置換基はアルキレン直鎖又は分岐鎖の任意の炭素原子に結合してよいことが理解されるべきである。したがって、例えば基−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2Ｒには、限定はされないが、−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2Ｒ、−ＣＨ2−ＣＨ〔Ｓ（Ｏ）2Ｒ〕−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ｛ＣＨ2ＣＨ〔Ｓ（Ｏ）2Ｒ〕ＣＨ3｝ＣＨ3を挙げてもよい。
【００４４】
用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の特に指定された基から選択される置換基の１つ以上（好ましくは１つ）により置換されている、上記で定義されたアルキル基を意味することが意図される。したがって、「フェニルアルキル」には、ベンジル、フェニルエチル、２−フェニルブチルが挙げられる。「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、３，４−ジヒドロキシブチルが挙げられる。したがって、本明細書で使用される時、用語「ヒドロキシアルキル」は、下記で定義されるヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。「置換シクロアルキルアルキル」の場合、これは、下記で定義される置換シクロアルキル基の１〜２個で置換されている、上記で定義されたアルキル基を意味し、同様に、「置換ヘテロシクロアルキルアルキル」は、下記で定義される置換ヘテロシクロ基の１〜２個で置換されている、上記で定義されたアルキル基を意味することが意図される。
【００４５】
用語「置換アルキル」は、ハロ、ハロアルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲa、−ＳＲa、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−ＮＲaＲb、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、及び／又は置換ヘテロシクロからなる群より独立して選択される１、２、３又は４個（好ましくは１〜２個）の置換基を有する上記で定義されたアルキル基を意味し、ここで、Ｒa及びＲbは、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロから独立して選択され、Ｒcは、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロから選択され、Ｒa、Ｒb、及びＲcは、それぞれ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ＳＯ2（アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び／若しくはＣ（＝Ｏ）アルキル、並びに／又はＣ1-4アルキル（ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、−ＳＯ2（アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び／又はＣ（＝Ｏ）アルキルの１〜２個で置換されている）の１，２、又は３個で場合により置換されている。
【００４６】
「アルコキシ」は、基ＯＲ′を意味し、ここでＲ′は、アルキル又は置換アルキルである。「低級アルコキシ」は、基−ＯＲ′であり、ここでＲ′はＣ1-4アルキルである。
【００４７】
「アルコキシカルボニル」は、基ＣＯＯＲ′を意味し、ここでＲ′は、上記で定義された、アルキル又は置換アルキルである。
【００４８】
「アルキルスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）2Ｒ′を意味し、ここでＲ′は、上記で定義された、アルキル又は置換アルキルである。
【００４９】
用語「オキシ」が、「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」又は「アリールアルキルオキシ」のように別の特に指定された基の後に接尾辞として使用される場合、これは、酸素原子が、他の特に指定された基へのリンカーとして存在することを意味する。したがって、例えば、「アリールオキシ」は、基−Ｏ−Ｒを意味し、ここでＲはアリールであり、「ヘテロアリールオキシ」は、基−Ｏ−Ｒ′を意味し、ここでＲ′はヘテロアリールであり、「アリールアルキルオキシ」は、基−Ｏ−Ｒ″を意味し、ここでＲ″はベンジルのようなアリールアルキルである。同様に、「置換アリールオキシ」は、基−Ｏ−Ｒを意味し、ここでＲは、置換アリールを意味し、「置換ヘテロアリールオキシ」は、基−Ｏ−Ｒ′を意味し、ここでＲ′は、置換ヘテロアリールを意味する。
【００５０】
「アミノ」は、基ＮＨ2を意味する。したがって、アミノアルキルは、アミノ置換基を有するアルキル基を意味し、例えば、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ（ＮＨ2）−ＣＨ3である。アルキルアミノは、式：−ＮＨＲを有するモノアルキルアミノ基、並びに式：−ＮＲＲを有するジアルキルアミノ基を意味し、ここでＲは、それぞれ独立して、アルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、シクロアルキル、置換シクロアルキルであるか、又はハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ＳＯ2（アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び／若しくはＣ（＝Ｏ）アルキルから選択される１〜２個の基で置換されているアルキルである。したがって、アルキルアミノアルキルは、−ＮＨＲ及び／又は−ＮＲＲの１〜２個で置換されているアルキル基を意味し、ここで各Ｒは、すぐ上の定義と同じである。「低級アミノアルキル」は、基−ＮＨＲ′又は−ＮＲ′Ｒ′を意味し、ここでＲ′はそれぞれＣ1-4アルキルである。
【００５１】
本明細書でカルボキサミド基−ＣＯ2ＮＲＲ（例えば、−Ｃ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9のような）が参照される場合、これは、基−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＲを意味することが意図されると理解されるべきである。
【００５２】
用語「アリール」は、環原子６〜１０個の一価の単環式又は二環式の部分を意味し、環のうちの少なくとも１個は、芳香族炭素環式部分である。したがって、用語「アリール」には、フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルが挙げられる。用語「アリール」は、また、第２の非芳香族炭素環、又はベンゾチエニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾピペラジニル、ベンゾシクロヘキシルのようなヘテロアリール若しくは複素環が縮合しているフェニル環も挙げられるが、結合点は、フェニル環にあることが理解される。好ましくは「アリール」は、環原子６〜１０個の単環式又は二環式の芳香族炭化水素ラジカルである。
【００５３】
「置換アリール」は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｙ−Ｒp、−Ｙ−アリール、−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｙ−シクロアルキル、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲp、−Ｙ−ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒp、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒp、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒp、−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒq、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲpＲq、及び／又は−Ｙ−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲpＲqからなる群より独立して選択される１個以上（好ましくは１、２、又は３個）の置換基を有する上記で定義されたアリール基であり、ここで、Ｙは、存在しないか又はＣ1-4アルキレン基であり、Ｒは、水素、低級アルキル又はヒドロキシＣ1-4アルキルであり、Ｒp及びＲqは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロから独立して選択されるが、前記置換基が−ＹＳ（Ｏ）1-2Ｒp又は−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒpであるとき、Ｒpは、この場合は水素ではない。それぞれの場合において、Ｒp及びＲqは、それぞれアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、−ＳＯ2（アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び／又はＣ（＝Ｏ）アルキルの１〜２個で場合により置換されている。アリール置換基の好ましい群は、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルコキシ及びアルコキシから選択されるものである。この群のなかで、特に好ましいアリール置換基は、ハロ、アルキル及びアルコキシである。とりわけ、用語「置換アリール」には、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
用語「炭素環式」は、全ての環原子が炭素原子である環原子３〜１０個の環状部分を意味し、飽和、部分的に不飽和及び不飽和の環が含まれる。
【００５５】
本明細書で使用される時、用語「シクロアルキル」は、環炭素原子３〜７個の飽和又は部分的に不飽和の一価単環式炭素環部分を意味し、１、２、又は３個の橋頭炭素原子の炭素−炭素架橋を有する及び／又は縮合している第２の環を有するそのような環を更に含むが、前記第２の縮合環が非芳香族炭素環式又は複素環であってもよく、その場合、結合点が非芳香族炭素環式部分にあることが理解される。したがって、用語「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルのような環が挙げられる。加えて、シクロアルキル基の１又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル酸素基を含んでもよく、例えば、環の１又は２個の原子は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−の部分であってもよい。好ましくは、「シクロアルキル」は、環炭素３〜７個の飽和一価環状炭化水素ラジカルであり、シクロアルキル基の炭素原子の１又は２個は、場合によりカルボニル酸素基を含んでもよい。
【００５６】
「置換シクロアルキル」は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｙ−Ｒs、−Ｙ−シクロアルキル、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲs、−Ｙ−ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒs、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒs、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒs、−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒs、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲsＲt、及び／又は−Ｙ−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲsＲtからなる群より独立して選択される１、２、又は３個の置換基を有する上記で定義されたシクロアルキル基であり、ここで、Ｙは、存在しないか又はＣ1-4アルキレン基であり、Ｒは、水素、低級アルキル又はヒドロキシＣ1-4アルキルであり、Ｒs及びＲtは、水素、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロから独立して選択されるが、前記置換基が−ＹＳ（Ｏ）1-2Ｒs又は−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒsであるとき、Ｒsは、この場合は水素ではない。それぞれの場合において、Ｒs及び／又はＲtは、それぞれ低級アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、−ＳＯ2（アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び／又はＣ（＝Ｏ）アルキルの１〜２個で場合により置換されている。置換シクロアルキル基の好ましい置換基には、−（アルキレン）n−ヒドロキシ、−（アルキレン）n−低級アルコキシ、−（アルキレン）n−Ｓ（Ｏ）2（低級アルキル）、及び−（アルキレン）n−ＣＯ2（低級アルキル）が挙げられ、ここでｎは、０、１、又は２である。
【００５７】
用語「ハロ」、「ハロゲン化物」又は「ハロゲン」は、置換基を意味する場合、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード（好ましいフルオロ又はクロロ）を意味する。
【００５８】
用語「ハロアルキル」は、１個以上の同一又は異なるハロ原子で置換されているアルキルを意味し、例えば、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3などであり、更に、全てのアルキル水素原子がフッ素原子で置換されているペルフルオロアルキルのようなアルキル基が挙げられる。
【００５９】
用語「ハロアルコキシ」は、酸素原子により結合している上記で定義されたハロアルキル基を意味し、例えば、−Ｏ−ＣＨ2Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＣｌ3が挙げられる。
【００６０】
本明細書で使用される時、用語「ヘテロアルキル」は、上記で定義されたＣ1-8アルキル部分を意味し、１、２又は３個の水素原子が、−ＯＲd、−ＮＲdＲe、及びＳ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは、０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基で置換されており、ヘテロアルキル部分の結合点は炭素原子を介することが理解され、ここで、Ｒd及びＲeは、水素、アルキル、置換アルキル（アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルは含まない）、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、及び置換ヘテロシクロから選択されるが、ＲdがＳ（Ｏ）nＲdに結合し、ｎが１又は２である場合、Ｒdは水素ではない。加えて、Ｒd及びＲeが同一の窒素原子に結合している場合、これらは一緒になって、場合により置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成してもよい。代表的な例には、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
「ヘテロシクロ」、「ヘテロシクリル」又は「複素環式」は、環原子３〜１０個の飽和又は部分的に不飽和で非芳香族の単環式又は二環式の部分を意味し、１又は２個の環原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、追加的に１又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル酸素基を含んでもよく、例えば、環の１又は２個の原子は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−の部分であってもよい。したがって、ヘテロシクロという用語には、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニルのような環が挙げられる。二環式ヘテロシクロの場合には、２つの環のうちの１つは、非芳香族炭素環式であってもよいが、結合点は複素環にある。
【００６２】
「置換ヘテロシクロ」は又は「置換複素環」は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｙ−Ｒs、−Ｙ−シクロアルキル、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲs、−Ｙ−ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒs、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒs、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒs、−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒs、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲsＲt、及び／又は−Ｙ−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲsＲtからなる群より選択される１、２、又は３個の置換基（好ましくは１〜２個の置換基）を有する上記で定義されたヘテロシクロ基を意味し、ここで、Ｙ、Ｒ、Ｒs及びＲtは、置換シクロアルキル基における上記定義と同じであり、Ｒs及びＲtは、それぞれの場合に独立して、置換シクロアルキルにおける上記定義で記載したような１〜２個の更なる基で場合により置換されている。置換ヘテロシクロ基の好ましい置換基には、−（アルキレン）n−ヒドロキシ、−（アルキレン）n−低級アルコキシ、−（アルキレン）n−Ｓ（Ｏ）2（低級アルキル）、及び−（アルキレン）n−ＣＯ2（低級アルキル）が挙げられ、ここでｎは、０、１、又は２である。
【００６３】
「ヘテロアリール」は、それぞれＮ、Ｏ、又はＳから独立して選択される環ヘテロ原子１、２、３、又は４個を含有し、残りの環原子は炭素である、環原子５〜６個の一価単環式芳香族部分を意味し、また環原子５〜６個の第２の環が縮合しているような環も含み、ここで、第２の縮合環は、芳香族又は非芳香族であってもよく、炭素環、複素環、又はヘテロアリール環であってもよいが、そのような場合には、結合点は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香族環にあることが理解される。したがって、ヘテロアリールという用語には、ピリジル、フリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾフラン及びベンゾジアゼピン−２−オン−５−イル、並びにそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
「置換ヘテロアリール」は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｙ−Ｒp、−Ｙ−アリール、−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｙ−シクロアルキル、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲp、−Ｙ−ＮＲｐＲq、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒp、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒp、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒp、−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒq、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲpＲq、及び／又は−Ｙ−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲpＲqからなる群より選択される１、２、又は３個（好ましくは１又は２個）の置換基を有する上記で定義されたヘテロアリール環であり、ここで、Ｙ、Ｒ、Ｒp及びＲqは、置換アリール基における上記定義と同じであり、Ｒp及びＲqは、それぞれの場合に独立して、置換アリールにおける上記定義で記載したような１〜２個の更なる基で場合により置換されている。置換ヘテロアリール基の好ましい置換基には、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ニトロ、シアノ、及び−（アルキレン）n−ＣＯ2Ｒ（ここでｎは、０又は１であり、そしてＲは、水素又はアルキルである）が挙げられる。
【００６５】
「離脱基」は、合成有機化学において通常それと関連する意味、すなわち求核剤により置換されうる原子又は基を有し、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ及びヨード）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノが挙げられる。
【００６６】
「場合による」又は「場合により」は、後に続く記載の事象が起こってもよいが起こる必要もなく、そしてそれが、その事象が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「場合により置換されているシクロアルキル」は、上記で定義された、シクロアルキル基と置換シクロアルキル基の両方を意味する。用語「場合により置換されている」が、例えば、「場合により置換されているシクロアルキル又はヘテロシクロ」又は「場合により置換されている炭素環式又は複素環」又は「場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロ」のように、一行又は一列の幾つかの異なる種類の環に先行する場合、用語「場合により置換されている」は、その行又は列で確認されるそれぞれの環を修飾することが意図される。
【００６７】
用語「場合により置換されている」が、「場合により置換されているシクロヘキシル」又は「場合により置換されているピペリジニル」のように特に指定された環状基に関して使用される場合、そのような特に指定された環の任意の置換基は、特に指定された基がメンバーである部類に関して上記で記載された置換基の群から選択されてよい。したがって、例えば「場合により置換されているシクロヘキシル」は、非置換のシクロヘキシルであるか、又は置換シクロアルキルについて上記で記載されたものから選択される１、２、又は３個の置換基を有するシクロヘキシル基であってもよい。
【００６８】
本明細書においてキナゾリン環のＣ５、Ｃ７、又はＣ８炭素原子が参照されるとき、環原子の番号付けは、下記のようであることが意図される。
【００６９】
【化１４】
2006523638.tif 000008
【００７０】
定義が上記で示されている化学基の好ましいラジカルは、実施例において特に例示されたものである。
【００７１】
「薬学的に許容されうる賦形剤」は、一般に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用である賦形剤を意味する。この用語は、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学的使用に許容されうる賦形剤を含む。本明細書及び請求項で使用される「薬学的に許容されうる賦形剤」は、そのような賦形剤の１個及び１個以上を含む。
【００７２】
化合物の「薬学的に許容されうる塩」は、一般に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものでなく、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には次が含まれる：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸により形成される酸付加塩；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ〔２．２．２〕−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４′−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸のような有機酸により形成される酸付加塩；或いは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンにより置換されるか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンのような有機塩基と配位結合するかのいずれかの場合に形成される塩。
【００７３】
用語「プロ−ドラッグ」及び「プロドラッグ」は、本明細書中で交換可能に使用され、そのようなプロドラッグが哺乳類の被験者に投与されると、式Ｉ又はＩＩの活性親剤をインビボで放出するあらゆる化合物を意味する。式Ｉ又はＩＩの化合物のプロドラッグは、修飾基がインビボで開裂して親化合物を放出しうるように、式Ｉ又はＩＩの化合物に存在する１個以上の官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグには、式Ｉ又はＩＩの化合物におけるヒドロキシ、アミノ又はスルフヒドリル基が、インビボで開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシル、アミノ又はスルフヒドリル基を再生しうる任意の基と結合している、式Ｉ又はＩＩの化合物が挙げられる。プロドラッグの例には、エステル類（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル及び安息香酸エステルの誘導体）、カルバミン酸エステル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、又は式Ｉ若しくはＩＩの化合物におけるヒドロキシ官能基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
「保護基」は、分子中の反応性基に結合している原子又は原子群を意味し、それが結合している基の反応性を遮断するか、弱めるか、又は妨げる。保護基の例は、Green and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry (Wiley, 2nd ed. 1991)及び Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols.1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)で見出すことができる。代表的なアミノ保護基には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）が挙げられる。代表的なヒドロキシ保護基には、例えばベンジル又は低級アルキルでヒドロキシ基がアシル化されているか又はアルキル化されているかのいずれかであるもの、トリチルエーテル、並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル及びアリルエーテルが挙げられる。
【００７５】
疾患を「処置する」又は疾患の「処置」には次が含まれる：（１）疾患を予防すること、すなわち疾患に曝されるか、罹患しやすくなるかもしれないが、まだ疾患の症状を体感又は表していない哺乳動物において、疾患の臨床症状を発現させないこと、（２）疾患の進行を抑制すること、すなわち疾患又はその症状の発現を阻止するか、減退させること、及び（３）疾患を緩和すること、すなわち疾患又はその症状を退行させること。
【００７６】
「治療有効量」は、疾患を処置するため哺乳動物に投与する場合、疾患の処置を行うのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、投与される化合物、処置される疾患の種類、疾患状態の進行又は重篤度、処置される哺乳動物の年齢、体重及び身体全体の健康のような要因に応じて変わる。
【００７７】
同一の分子式を有するが、性質又は空間における原子の結合順序若しくは原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間における原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わすことのできない鏡像の立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有するとき、例えば、炭素原子が４つの異なる基に結合している場合、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、Cahn 及び Prelogの（Ｒ）及び（Ｓ）順序付け規則により記載されるか、又は分子が平面偏光で回転する方法で記載され、右旋回性又は左旋回性（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）異性体）と表される。キラル化合物は、個別の鏡像異性体又はその混合物のいずれかとして存在することができる。異なる鏡像異性体を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００７８】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有してもよく、したがってそのような化合物を、個別の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−立体異性体として、又はそれらの混合物として生成することができる。特に指示のない限り、明細書及び請求項における特定の化合物の記載又は名称は、個別の鏡像異性体及びその混合物（ラセミ体であるか、又はそうでないもの）の両方を含むことが意図される。立体化学の決定及び立体異性体の分離の方法は、当該技術において周知である（March, Advanced Organic Chemistry, Chap. 4, 4th edition, John Wiley and Sons, New York [1992]を参照すること）。
【００７９】
本発明の定義が前述されているが、式（Ｉ）の特定の化合物が好ましい。
【００８０】
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉｐ）を有する化合物、
【００８１】
【化１５】
2006523638.tif 000009
【００８２】
並びにその異性体、プロドラッグ及び薬学的に許容されうる塩であって、式中：
Ｑは、−Ｃ（Ｒ1Ｒ2Ｒ3）であり；
Ｒ1は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルから選択され；
Ｒ２及びＲ３は、（ｉ）アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、並びに−ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）pＲ10、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ8、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、及び／又は置換ヘテロシクロの１、２又は３個で置換されているアルキルから独立して選択されるか；或いは（ｉｉ）Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、場合により置換されている非芳香族炭素環式又は複素環を形成し；
Ｒ4及びＲ5は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロエトキシであり；
Ｒ8及びＲ9は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、及び置換ヘテロシクロから独立して選択され；
Ｒ10は、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、又は置換ヘテロシクロであり；そして
ｐは、１又は２である
化合物である。
【００８３】
より好ましいものは、
Ｒ1が、水素及びＣ1-4アルキルから選択され；
Ｒ2及びＲ3が、（ｉ）水素、Ｃ1-6アルキル、並びにヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、又は−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）で置換されているＣ1-6アルキルから独立して選択されるか；或いは（ｉｉ）Ｒ2及びＲ3が、一緒になって、Ｃ3-7シクロアルキル又は５員若しくは６員単環式複素環を形成し、ここで前記環が、それぞれ１個までのＲ12及び／又は１個までのＲ14で場合により置換されており；
Ｒ4及びＲ5が、両方ともハロゲンであり；そして
Ｒ12及びＲ14が、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）から独立して選択される
すぐ上記で定義された式（Ｉｐ）の化合物である。
【００８４】
式（Ｉ）及び（Ｉｐ）の化合物において、好ましい化合物は、Ｒ1が水素及びＣ1-4アルキルから選択される化合物である。
【００８５】
式（Ｉ）及び（Ｉｐ）の化合物において、好ましい化合物は、Ｒ2及びＲ3が、−ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）pＲ10、−Ｃ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、及び／又は置換ヘテロシクロ（ここで、Ｒ8及びＲ9は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、及び置換ヘテロシクロから独立して選択される）の１、２又は３個で置換されているアルキルから選択されるものである。より好ましい化合物の群は、Ｒ2及びＲ3が、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル−（Ｃ1-4アルキレン）−Ｓ（Ｏ）pＲ10、及び−（Ｃ1-4アルキレン）−Ｃ（Ｏ）2Ｒ8（ここでＲ8及びＲ10は、低級アルキルである）から選択されるものである。また好ましいものは、Ｒ2及びＲ3が、一緒になって、場合により置換されているＣ3-7シクロアルキル又は場合により置換されている複素環を形成する化合物である。この好ましい化合物の群のうち、より好ましいものは、Ｒ2及びＲ3が、一緒になって、場合により置換されているシクロヘキシル、ピペリジン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イルを形成する化合物である。好ましくは、Ｒ2及びＲ3により形成される前記シクロアルキル及び複素環基は、非置換であるか、又はＯＨ、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）及び／又は−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）で置換されている、より好ましくは−Ｃ（Ｏ）2（Ｅｔ）又は−Ｓ（Ｏ）2（ＣＨ3）のうちの１つで置換されている。
【００８６】
式（Ｉ）及び（Ｉｐ）の化合物において、好ましくはＲ4及びＲ5は両方ともハロゲンである。より好ましい化合物は、Ｒ4及びＲ5が両方ともフルオロであるものである。
【００８７】
なお更に、本明細書中に記載の好ましい群の組み合わせによっても、他の好ましい実施態様が形成される。この方法により、種々の好ましい化合物が、本発明に包含される。
【００８８】
好ましい化合物の別の群は、下記式を有するものであり、
【００８９】
【化１６】
2006523638.tif 000010
【００９０】
式中、Ｑは、−Ｃ（Ｒ1Ｒ2Ｒ3）であり；Ｒ1は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルから選択され；そしてＲ２及びＲ３は、（ｉ）水素、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、並びに−ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）pＲ10、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ8、−ＮＲ8Ｒ9、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、及び／又は置換ヘテロシクロの１又は２個で置換されているＣ1-6アルキルから独立して選択されるか；或いは（ｉｉ）Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、場合により置換されている非芳香族炭素環式又は複素環を形成する。
【００９１】
好ましい化合物の別の群は、下記式を有するものであり、
【００９２】
【化１７】
2006523638.tif 000011
【００９３】
式中、
Ｒ4及びＲ5は、両方ともハロゲン（より好ましくはフルオロ）であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ12a）−、又は−ＣＨ（Ｒ12b）−であり；
Ｒ12aは、水素、Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ15、及び−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）から選択され；
Ｒ12bは、水素、Ｃ1-4アルキル、−ＯＲ15、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ15、及び−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）から選択され；
Ｒ14は、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ15、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ15、及び−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）から選択され；
Ｒ15は、水素及びＣ1-4アルキルから選択され；
ｑは、０又は１であり；そして
ｒは、０又は１である。
【００９４】
さらにより好ましいものは、Ｘが−ＮＲ12a−であり、Ｒ12aがＳ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）であり、ｑが１であり、そしてｒが０である、すぐ上記で定義された化合物である。
【００９５】
式Ｉ又はＩＩの化合物は、哺乳類による過剰な若しくは無調節な炎症誘発性サイトカイン（すなわちＴＮＦ、ＩＬ−１など）又はｐ３８キナーゼ活性化によって悪化するか又は引き起こされる、ヒト又は他の哺乳類におけるあらゆる障害又は疾患状態の処置に有用である。式Ｉ及びＩＩの化合物は、インビトロアッセイにおいてｐ３８キナーゼを阻害し、細胞系アッセイにおいてＴＮＦ−α又はＩＬ−１Ｂ放出を阻害する。
【００９６】
それらのｐ３８キナーゼのインヒビターとしての活性の観点から、本発明の化合物は、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊的骨障害、増殖性障害、血管形成障害、感染症、神経変性疾患、及びウイルス性疾患の処置に有用である。本発明の化合物は、慢性関節リウマチ、脊椎炎、痛風性関節炎、骨関節症、全身性エリテマドーテス（ＳＬＥ）、若年性関節症、及び他の関節炎状態が挙げられるが、これらに限定されない、関節炎の処置に有用である。加えて本発明の化合物は、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、ケイ肺症及び慢性閉塞性肺疾患を含む肺障害又は肺炎症の処置に有用である。更に、本発明の化合物は、敗血症、細菌性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、感染又は悪性疾患続発性悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）続発性悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、肺炎及びヘルペスウイルスを含むウイルス及び細菌感染の処置に有用である。更に、本発明の化合物は、骨粗鬆症、内毒素性ショック、毒素ショック症候群、再灌流障害のような骨吸収疾患、移植片対宿主反応及び同種移植片拒絶を含む自己免疫性疾患、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、血栓症、うっ血性心不全を含む循環器疾患、心臓再灌流障害、腎臓再灌流障害、肝臓疾患及び腎炎、並びに感染による筋肉痛の処置に有用である。
【００９７】
本発明の化合物は、また、インフルエンザ、糖尿病、全身性エリテマドーテス（ＳＬＥ）、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、ケロイド形成及び瘢痕組織形成のような皮膚関連状態の処置に有用である。本発明の化合物は、また、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸管症候群及び潰瘍性大腸炎のような胃腸状態の処置に有用である。本発明の化合物は、また、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、羞明のような眼科疾患及び眼組織の急性障害の処置に有用である。本発明の化合物は、また、新形成及び転移を含む血管形成及び癌；角膜移植片拒絶、障害又は感染後の血管新生を含む眼球血管新生、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症及び新生血管緑内障のような眼科状態；胃潰瘍のような潰瘍性疾患；小児血管腫、上咽頭の血管線維腫及び骨の無血管性壊死を含む血管腫のような、しかし非悪性の病理状態；糖尿病性腎病及び心筋症；並びに子宮内膜症のような女性生殖器系の障害の処置に有用であろう。
【００９８】
本発明の化合物は、また、アルツハイマー病、多発性硬化症、及びうつ病のような中枢神経系障害の処置に有用である。
【００９９】
加えて、本発明の化合物は、また、シクロオキシゲナーゼ−２の産生の防止に有用であり、したがって、発熱、浮腫、並びに頭痛、神経筋疼痛、歯科的疼痛、関節炎疼痛、及び癌による疼痛を含む疼痛のようなＣＯＸ−２の阻害に応答する疾患の処置に有用である。
【０１００】
ヒトの処置において有用であるばかりでなく、本発明の化合物は、また、哺乳類、齧歯類を含む愛玩用動物、外来動物及び家畜の獣医学的処置において有用である。最も好ましい動物には、馬、犬及び猫が挙げられる。
【０１０１】
更に、本発明の化合物は、ステロイド、シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター、ＮＳＡＩＤｓ、アスピリン、ＤＭＡＲＤＳ、免疫抑制剤、５−リポオキシゲナーゼインヒビター、ＬＴＢ4アンタゴニスト及びＬＴＡ4ヒドロラーゼインヒビターのような従来の消炎剤と部分的、又は完全に代えて、一緒に相補治療（co-therapies）に使用することができる。
【０１０２】
本明細書中で使用される時、用語「ＴＮＦ媒介疾患」は、ＴＮＦがＴＮＦそれ自体を制御するか、又はＴＮＦがＩＬ−１、ＩＬ−６又はＩＬ−８のような、しかしこれらに限定されない、他のモノカインの放出を引き起こすか、のいずれかにおいて役割を果たすあらゆる及び全ての障害及び疾患状態を意味する。したがって、例えばＩＬ−１が主要な成分であり、その産生又は作用がＴＮＦに応答して悪化又は分泌される疾患状態は、ＴＮＦ媒介疾患と考えられるであろう。
【０１０３】
本明細書中で使用される時、用語「ｐ３８媒介疾患」は、ｐ３８がｐ３８それ自体を制御するか、又はｐ３８がＩＬ−１、ＩＬ−６又はＩＬ−８のような、しかしこれらに限定されない、他の因子の放出を引き起こすか、のいずれかにおいて役割を果たすあらゆる及び全ての障害及び疾患状態を意味する。したがって、例えばＩＬ−１が主要な成分であり、その産生又は作用がｐ３８に応答して悪化又は分泌される疾患状態は、ｐ３８媒介疾患と考えられるであろう。
【０１０４】
ＴＮＦ−βはＴＮＦ−α（カケクチンとしても知られている）と近い構造的相同性を有し、それぞれ同様の生物学的反応を誘発し、そして同じ細胞の受容体に結合するため、ＴＮＦ−αとＴＮＦ−βの両方の合成は、本発明の化合物により阻害される。本明細書で一般に「ＴＮＦ」阻害が参照されるとき、説明のない限り、これはＴＮＦ−αとＴＮＦ−βの両方の阻害を包含することが意図される。
【０１０５】
参照を容易にするため、次の略語が下記の一般合成スキーム及び実施例で使用される。
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン
ＴＥＡ又はＥｔ3Ｎ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｍp＝融点
ＭＷ＝分子量
ｈ＝時間
ｒｔ．＝室温
【０１０６】
本発明の化合物は、当業者に既知の数多くの方法により調製することができる。好ましい方法には、下記に記載される一般合成手順が挙げられるが、これらに限定されない。これらのスキームは、単に説明に過ぎない。これらのスキームに対する種々の変更を行うことができ、それは当業者にとって明白であろう。
【０１０７】
使用される出発材料及び試薬は、Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wis., USA)、Bachem (Torrance, Calif., USA)、Enika Chemie 又は Sigma (St. Louis, Mo., USA)、Maybridge (Dist: Ryan Scientific, P. O. Box 6496, Columbia, S. C. 92960)などの商業供給者から入手可能であるか、或いは文献に記載されている手順に従って当業者に既知の方法により調製することができる。反応の出発材料及び中間体を、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーであるが、それらには限定されない、従来の技術を使用して、単離及び精製してよい。そのような材料を、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴づけしてもよい。スキームにおいて、変数Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6などは、本明細書及び請求項に前述されているように定義される。
【０１０８】
一般スキーム１： 
【化１８】
2006523638.tif 000012
【０１０９】
５−クロロ−２−ニトロ安息香酸メチル（１）は、適切に置換されたフェノール（２）及び炭酸カリウムのような塩基と、ＮＭＰのような溶媒中で反応して、対応するフェノキシ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル（３）を形成する。化合物（３）は、水／ＭｅＯＨ中のＮａＯＨのような塩基性溶液による処理で加水分解され、安息香酸（４）を提供する。安息香酸（４）は、塩化チオニルによりＤＭＦのような溶媒中で処理されて、中間体酸塩化物を提供し、それはＴＨＦのような溶媒中のＮＨ4ＯＨによる処理でベンズアミド（５）を提供する。ニトロ−ベンズアミド（５）は、ＥｔＯＨのような溶媒中で水素化されて、アミノ−ベンズアミド（６）を提供することができる。
【０１１０】
アミノ−ベンズアミド（６）は、ＮＭＰのような溶媒中の尿素による処理で環化されて、キナゾリン−２，４−ジオン（７）を提供することができる。化合物（７）は、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン及びＰＯＣｌ3で処理されて２，４−ジクロロ−キナゾリン（８）を与え、それは、ＭｅＯＨのような溶媒中でＮＨ3により処理されると、化合物（９）を提供する。化合物（９）は、ＴＨＦ中で亜硝酸ｔ−ブチルと反応して化合物（１０）を提供することができ、それは適切なアミンＮＨ2Ｑと例えば、ＮＭＰ中でカップリングすると、式（Ｉ）の化合物を生じる。化合物（８）〜（９）のＣｌは、離脱基であり、別の離脱基であることもできる。
【０１１１】
一般スキーム２：
【化１９】
2006523638.tif 000013
【０１１２】
式（ＩＩ）を有する化合物は、上記のスキーム１で記載された同一の一般方法論に従って、スキーム２で示されているように調製される。
【０１１３】
実施例
実施例１
２−〔６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−キナゾリン−２−イルアミノ〕−２−エチル−プロパン−１，３−ジオール
【０１１４】
【化２０】
2006523638.tif 000014
【０１１５】
１Ａ．５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル
【０１１６】
【化２１】
2006523638.tif 000015
【０１１７】
ＮＭＰ（２００ml）中の５−クロロ−２−ニトロ安息香酸メチル（７３ｇ、０．３４mol）、２，４−ジフルオロフェノール（５１．１ｇ、０．３９mol）及び炭酸カリウム（７３ｇ、０．５３mol）を１６０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２５０ml）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ml）に抽出した。有機層を水で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９５：５）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１Ａ）６８．８ｇを得た。
【０１１８】
１Ｂ．５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−ニトロ−安息香酸
【０１１９】
【化２２】
2006523638.tif 000016
【０１２０】
水／ＭｅＯＨ（１８０／１８０ml）中の化合物（１Ａ）（６６ｇ、０．２１mol）の溶液に、ＮａＯＨ（２７ｇ、０．６８mol）を加え、混合物を２時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応を１０％ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃに抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、エーテル／ヘキサンから結晶化させて、５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−ニトロ−安息香酸（１Ｂ）５３ｇを得た。
【０１２１】
１Ｃ．５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−ニトロ−ベンズアミド
【０１２２】
【化２３】
2006523638.tif 000017
【０１２３】
化合物（１Ｂ）（５３ｇ、０．１８mol）、塩化チオニル（５１．３ml）及びＤＭＦ（１ml）の混合物を室温で１８ｈ撹拌し、次に真空下で濃縮乾固した。この酸塩化物（６０．７ｇ）をＴＨＦ（４００ml）に溶解し、ＮＨ4ＯＨ（２３５ml）を加えた。次に混合物を１８時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−ニトロ−ベンズアミド（１Ｃ）２７．７ｇを得た。
【０１２４】
１Ｄ．２−アミノ−５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンズアミド
【０１２５】
【化２４】
2006523638.tif 000018
【０１２６】
ＥｔＯＨ中の化合物（１Ｃ）（２７ｇ、０．０９mol）に、パラジウム担持活性炭（２．７ｇ）を加え、混合物を水素下で１８ｈ撹拌した。懸濁液をセライトにより濾過し、濾液を濃縮し、真空下で乾燥して、２−アミノ−５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンズアミド（１Ｄ）２３ｇを得た。
【０１２７】
１Ｅ．６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
【０１２８】
【化２５】
2006523638.tif 000019
【０１２９】
ＮＭＰ（１５０ml）中の化合物（１Ｄ）（２３ｇ、０．０９mol）及び尿素（２５．４２ｇ、０．４１mol）を１７０℃で１８ｈ加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（２００ml）に注ぎ、１ｈ撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１Ｅ）２２．７ｇを得た。
【０１３０】
１Ｆ．２，４−ジクロロ−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−キナゾリン
【０１３１】
【化２６】
2006523638.tif 000020
【０１３２】
化合物（１Ｅ）（２２．６ｇ、０．０８mol）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（７．２ml）及びＰＯＣｌ3（２４８ml）を１２０℃で４ｈ加熱した。室温に冷却した後、過剰ＰＯＣｌ3を蒸発させ、残渣を１０％ＮａＨＣＯ3で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ml）に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ４：１）により精製して、２，４−ジクロロ−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−キナゾリン（１Ｆ）２１．１ｇを得た。
【０１３３】
１Ｇ．２−クロロ−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−キナゾリン−４−イルアミン
【０１３４】
【化２７】
2006523638.tif 000021
【０１３５】
化合物（１Ｆ）（２１ｇ、０．０６mol）をアンモニア（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ溶液１００ml）に懸濁し、３０分後に形成された溶液を室温で１８ｈ撹拌した。沈殿物を濾過し、濃縮濾液をＥｔＯＡｃで粉砕し、有機層を合わせて、２−クロロ−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−キナゾリン−４−イルアミン（１Ｇ）２１．５ｇを得た。
【０１３６】
１Ｈ．２−クロロ−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−キナゾリン
【０１３７】
【化２８】
2006523638.tif 000022
【０１３８】
化合物（１Ｇ）（２１ｇ、０．０７mol）をＴＨＦ（２００ml）に溶解し、溶液を、ＴＨＦ（１００ml）中の亜硝酸ｔ−ブチル（１６．５ml、０．１４mol）の溶液に滴加した。混合物を４ｈ加熱還流し、室温に冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ４：１）により精製して、２−クロロ−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−キナゾリン（１Ｈ）９．０５ｇを得た。
【０１３９】
１Ｉ．２−〔６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−キナゾリン−２−イルアミノ〕−２−エチル−プロパン−１，３−ジオール（実施例１）
ＮＭＰ（０．２５ml）中の化合物（１Ｇ)（２５０mg、０．８５mmol）及び２−アミノ−２−エチル−１，３−プロパンジオール（２９８mg、２．５mmol）を１２０℃で４ｈ撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、上記の標記化合物（実施例１）１５０mgを得た。Ｍｐ＝１１０〜１１２．９℃。ＭＷ（Ｍ＋Ｈ）+＝３７６。
【０１４０】
実施例２〜５
【０１４１】
【化２９】
2006523638.tif 000023
【０１４２】
Ｒ2及びＲ3が表１及び２に記載されている値を有する上記の式Ｉ（ａ）を有する化合物は、工程１Ｉで適切なアミンを２−アミノ−２−エチル−１，３−プロパンジオールの代わりに使用する以外は、上記の実施例１での記載と同一又は同様の方法に従って調製した。
【０１４３】
【表１】
2006523638.tif 000024
【０１４４】
【表２】
2006523638.tif 000025
【０１４５】
実施例６
〔６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−キナゾリン−２−イル〕−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン
【０１４６】
【化３０】
2006523638.tif 000026
【０１４７】
ＮＭＰ（０．２５ml）中の２−クロロ−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−キナゾリン（２５０mg、０．８５mmol）（化合物１Ｉ、実施例１、工程Ａ〜Ｈで記載されたよう調製した）及び１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミン（２２８mg、１．２５mmol）を１２０℃で１８ｈ撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して、上記で標記された実施例６の１０５mgを得た。Ｍｐ＝１７３．９〜１７７．１℃、ＭＷ（Ｍ＋Ｈ）+＝４３５。
【０１４８】
実施例７〜１０
【０１４９】
【化３１】
2006523638.tif 000027
【０１５０】
Ｘが表３に記載されている値を有する上記の式（Ｉｂ）を有する化合物は、適切に置換されたアミンを１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミンの代わりに使用する以外は、上記の実施例６での記載と同一又は同様の方法に従って調製した。
【０１５１】
【表３】
2006523638.tif 000028
【０１５２】
実施例１１
（６−エトキシ−キナゾリン−２−イル）−（２−メタンスルフィニル−エチル）−アミン
【０１５３】
【化３２】
2006523638.tif 000029
【０１５４】
ＮＭＰ（０．５ml）中の２−クロロ−６−エトキシ−キナゾリン（５００mg、２．４mmol）及び２−メチルスルファニル−エチルアミン（０．６７ml、７．２５mmol）を８０℃で１８ｈ撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（５ml）に溶解し、氷浴で冷却した。次に３−クロロペルオキシ安息香酸（９１１mg、５．２mmol）を加え、反応混合物を５ｈ撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１５ml）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ3（１０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、最初にＥｔＯＡｃ  １００％、次にＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ〔９５：５〕）により精製して、上記で標記された実施例１１の２５０mgを得た。Ｍｐ＝１５２．７〜１５４．６℃、ＭＷ（Ｍ＋Ｈ）+＝２８０。
【０１５５】
実施例１２〜１５
【０１５６】
【化３３】
2006523638.tif 000030
【０１５７】
Ｑが表４に記載されている値を有する上記の式ＩＩ（ａ）を有する化合物は、適切なアミンを２−メチルスルファニル−エチルアミンの代わりに使用する以外は、上記の請求項１１での記載と同一又は同様の方法に従って調製した。 
【０１５８】
【表４】
2006523638.tif 000031
【０１５９】
実施例１６
下記は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を含有する医薬配合剤の代表例である。
【０１６０】
錠剤の処方
下記の成分を十分に混合し、１錠の錠剤に圧縮した。 
【０１６１】
【表５】
2006523638.tif 000032
【０１６２】
カプセル剤の処方
下記の成分を十分に混合し、ハードシェルゼラチンカプセルに充填した。
【０１６３】
【表６】
2006523638.tif 000033
【０１６４】
懸濁剤の処方
下記の成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成した。
【０１６５】
【表７】
2006523638.tif 000034
【０１６６】
注射用の処方
下記の成分を混合して、注射用配合剤を形成した。
【０１６７】
【表８】
2006523638.tif 000035
【０１６８】
水を除く全ての上記成分を合わせ、撹拌しながら６０〜７０℃に加熱した。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら６０℃で加え、成分を乳化し、次に、１００ｇになる十分量の水を加えた。
【０１６９】
坐剤の処方
全重量２．５ｇの坐剤は、本発明の化合物をWitepsol（登録商標）H-15（飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド、Riches-Nelson, Inc. , New York）と混合することにより調製し、それは下記の組成を有した。
【０１７０】
【表９】
2006523638.tif 000036
【０１７１】
実施例１７
ｐ−３８（ＭＡＰ）キナーゼの阻害−インビトロアッセイ
本発明の化合物のインビトロでのｐ−３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を、Ahn et al., J. of Biol. Chem., Vol. 266 (7), 4220-4227 (1991)に記載の方法を少し変更して用いて、ｐ−３８キナーゼによる、γ−33Ｐ−ＡＴＰからミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）へのγ−リン酸の転化を測定することにより決定した。
【０１７２】
リン酸化型の組換えｐ３８ＭＡＰキナーゼを、大腸菌中でＳＥＫ−１及びＭＥＫＫと共に発現させ（Khokhlatchev et al., J. of Biol. Chem. Vol. 272 (17), at pp. 11057-11062 (1997)を参照すること）、次にニッケルカラムを用いたアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。
【０１７３】
リン酸化ｐ３８ＭＡＰキナーゼを、キナーゼ緩衝液（２０mM  ３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸、ｐＨ７．２、２５mM  β−グリセロールリン酸塩、５mMエチレングリコール−ビス（ベータ−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四酢酸、１mMバナジン酸ナトリウム、１mMジチオトレイトール、４０mM塩化マグネシウム）中に希釈した。ＤＭＳＯに溶解した試験化合物又はＤＭＳＯのみ（対照）を加え、試料を３０℃で１０分間インキュベートした。ＭＢＰ及びγ−33Ｐ−ＡＴＰを含む基質カクテルの添加により、キナーゼ反応を開始させた。３０℃で更に２０分間インキュベートした後、０．７５％リン酸を加えることにより、反応を終了させた。次にホスホセルロース膜（Millipore, Bedfrod, MA）を用いて、リン酸化ＭＢＰを残留γ−33Ｐ−ＡＴＰから分離して、シンチレーションカウンター（Packard, Meriden, CT）を用いて定量した。
【０１７４】
本明細書の実施例で記載されている化合物を上記のアッセイで試験して、測定可能レベルのｐ−３８阻害活性が見出された。例示として、下記の表５は、本発明の特定の化合物のおおよそのｐ−３８阻害活性を示す（分析されるｐ−３８酵素の５０％の阻害を引き起こす濃度であるＩＣ50で表す）。
【０１７５】
【表１０】
2006523638.tif 000037
【０１７６】
本発明の前述の考察は、例示及び説明の目的で提示されている。前述は、本明細書で開示されている形態で本発明を制限することを意図していない。本発明の記載は１つ以上の実施態様、並びに特定の変形及び変更を含むが、他の変形及び変更が本発明の範囲内であり、例えば、当業者の技術及び知識の範囲内であってもよい。特許請求されたものの代替、交換、及び／又は同等の構造、機能、範囲又は工程を、そのような代替、交換、及び／又は同等の構造、機能、範囲又は工程が本明細書に開示されているか又はいないかを問わず、そしてあらゆる特許可能な対象を公に開放することを意図せずに含む、許容される範囲において代替実施態様を含む権利を得ることが意図される。本明細書で引用された全ての出版物、特許及び特許出願は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成17年12月12日(2005.12.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物：
【化１】
2006523638.tif 000046
或いはその異性体、プロドラッグ又は薬学的に許容されうる塩であって、式中：
Ｑは、−Ｃ（Ｒ1Ｒ2Ｒ3）であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシルＣ1-8アルキル及びＣ1-8アルコキシＣ1-8アルキルから選択され；
Ｒ2及びＲ3は、
（ｉ）独立して、
（ａ）水素であるが、Ｒ1が水素である場合は、Ｒ2及びＲ3のうちの１つのみが水素より選択されてもよく；
（ｂ）Ｃ1-8アルキル；
（ｃ）ハロゲン、シアノ、−ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）pＲ10、−Ｃ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、及び／又は−ＮＲ8Ｒ9の１、２、又は３個で置換されているＣ1-8アルキル；
（ｄ）−ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）pＲ10、−Ｃ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、及び−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9；
（ｅ）Ｃ3-7シクロアルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-8アルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-8アルキル、ヘテロシクロＣ1-8アルキル、及び置換ヘテロシクロＣ1-8アルキル
から選択されるか；
あるいはまた、
（ｉｉ）Ｒ2及びＲ3は、一緒になって、場合により置換されているＣ3-7シクロアルキル又はヘテロシクロ環を形成し；
Ｒ4及びＲ5は、水素、ハロゲン、シアノ、ハロＣ1-8アルキル、及びハロＣ1-8アルコキシから独立して選択されるが、Ｒ4及びＲ5が両方ともが水素であることはなく；
Ｒ6は、キナゾリン環の炭素原子Ｃ５、Ｃ７、及び／又はＣ８に結合してもよく、炭素原子Ｃ５に結合している場合は、Ｃ1-4アルキルであり、Ｃ７及び／又はＣ８に結合している場合は、Ｃ1-8アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ、及び置換Ｃ1-8アルキル（ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、アミノ、及び／又はＣ1-8アルキルアミノの１〜２個で置換されている）から独立して選択され；
Ｒ7は、フェニル環の任意の利用可能な炭素原子に結合しており、それぞれの場合において、Ｃ1-8アルキル、置換Ｃ1-8アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、アミノ、及びＣ1-8アルキルアミノから独立して選択され；
Ｒ8及びＲ9は、（ｉ）水素、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、ヒドロキシＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、及び置換ヘテロシクロから独立して選択されるか；又は（ｉｉ）Ｒ8及びＲ9が同一の窒素原子に結合している場合（−Ｃ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、及び−ＮＲ8Ｒ9の場合のように）、Ｒ8及びＲ9は、一緒になって、場合により置換されているヘテロシクロ環を形成してもよく；
Ｒ10は、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、又は置換ヘテロシクロであり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０、１又は２であり；そして
ｐは、１又は２であり；
ここで、
用語「置換シクロアルキル」は、ハロ、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｙ−Ｒs、−Ｙ−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲs、−Ｙ−ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒs、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒs、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒs、−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒs、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲsＲt、及び／又は−Ｙ−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲsＲtからなる群より独立して選択される１、２、又は３個の置換基を有するシクロアルキル基であり、ここで、Ｙは、存在しないか又はＣ1-4アルキレン基であり、Ｒは、水素、Ｃ1-4アルキル又はヒドロキシＣ1-4アルキルであり、Ｒs及びＲtは、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、及びヘテロシクロから独立して選択されるが、前記置換基が−ＹＳ（Ｏ）1-2Ｒs又は−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒsであるとき、Ｒsは、この場合は水素ではなく、それぞれの場合において、Ｒs及び／又はＲtは、それぞれＣ1-4アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、ヒドロキシＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキル、アミノＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルアミノＣ1-8アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1-8アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-8アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び／又はＣ（＝Ｏ）Ｃ1-8アルキルの１〜２個で場合により置換されており；
用語「アリール」は、環原子６〜１０個の一価で単環式又は二環式の部分を意味し、少なくとも１個の環原子が芳香族炭素環式部分であるが、結合点は芳香族環にあることが理解され；
用語「置換アリール」は、ハロ、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｙ−Ｒp、−Ｙ−アリール、−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｙ−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲp、−Ｙ−ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒp、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒp、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒp、−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒq、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲpＲq、及び／又は−Ｙ−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲpＲqからなる群より独立して選択される１個以上の置換基を有する上記で定義されたアリール基であり、ここで、Ｙは、存在しないか又はＣ1-4アルキレン基であり、Ｒは、水素、Ｃ1-4アルキル又はヒドロキシＣ1-4アルキルであり、Ｒp及びＲqは、水素、Ｃ1-8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、及びヘテロシクロから独立して選択されるが、前記置換基が−ＹＳ（Ｏ）1-2Ｒp又は−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒpであるとき、Ｒpは、この場合は水素ではなく、それぞれの場合において、Ｒp及びＲqは、それぞれＣ1-8アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、ヒドロキシＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキル、アミノＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルアミノＣ1-8アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1-8アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-8アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び／又はＣ（＝Ｏ）Ｃ1-8アルキルの１〜２個で場合により置換されており；
用語「ヘテロシクロ」、「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、環原子３〜１０個の飽和又は部分的に不飽和で非芳香族の単環式又は二環式の部分を意味し、１又は２個の環原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、追加的に１又は２個の炭素原子は、カルボニル基で置換されていてもよく、二環式ヘテロシクロの場合は、２つの環のうちの１つは、結合点が複素環式部分にある非芳香族炭素環式であってもよく；
用語「置換ヘテロシクロ」又は「置換複素環」は、ハロ、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｙ−Ｒs、−Ｙ−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲs、−Ｙ−ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒs、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒs、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒs、−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒs、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲsＲt、及び／又は−Ｙ−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲsＲtからなる群より選択される１、２、又は３個の置換基を有するヘテロシクロ基を意味し、ここで、Ｙ、Ｒ、Ｒs及びＲtは、置換シクロアルキル基における上記定義と同じであり、Ｒs及びＲtは、それぞれの場合に独立して、置換シクロアルキルにおける上記定義で記載したような１〜２個の更なる基で場合により置換されており；
用語「ヘテロアリール」は、それぞれＮ、Ｏ、又はＳから独立して選択される環ヘテロ原子１、２、３、又は４個を含有し、残りの環原子は炭素である、環原子５〜１０個の一価単環式芳香族部分を意味し、また環原子５〜６個の第２の環が縮合しているような環も含み、ここで、第２の縮合環は、芳香族又は非芳香族であってもよく、炭素環式、複素環式、又はヘテロアリール環であってもよいが、そのような場合には、結合点は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香族環にあることが理解され；
用語「置換ヘテロアリール」は、ハロ、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｙ−Ｒp、−Ｙ−アリール、−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｙ−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲp、−Ｙ−ＮＲｐＲq、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒp、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒp、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒp、−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒq、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲpＲq、及び／又は−Ｙ−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲpＲqからなる群より選択される１、２、又は３個の置換基を有する上記で定義されたヘテロアリール環であり、ここで、Ｙ、Ｒ、Ｒp及びＲqは、置換アリール基における上記定義と同じであり、Ｒp及びＲqは、それぞれの場合に独立して、置換アリールにおける上記定義で記載したような１〜２個の更なる基で場合により置換されており；
用語「置換アルキル」は、ハロ、ハロＣl-8アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲa、−ＳＲa、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−ＮＲaＲb、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、及び／又は置換ヘテロシクロからなる群より独立して選択される１、２、３又は４個の置換基を有するＣ1-8アルキル基を意味し、ここで、Ｒa及びＲbは、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、及びヘテロシクロから独立して選択され、Ｒcは、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、及びヘテロシクロから選択され、Ｒa、Ｒb、及びＲcは、それぞれ、Ｃ1-8アルキル、ハロ、ハロＣ1-8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ、ＳＯ2（Ｃ1-8アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-8アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び／又はＣ（＝Ｏ）Ｃ1-8アルキル、及び／又はＣ1-4アルキル（ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ、−ＳＯ2（Ｃ1-8アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-8アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び／又はＣ（＝Ｏ）Ｃ1-8アルキルの１〜２個で置換されている）の１，２、又は３個で場合により置換されており；
用語「ヘテロアルキル」は、１、２又は３個の水素原子が、−ＯＲd、−ＮＲdＲe、及びＳ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは、０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基で置換されているＣ1-8アルキル部分を意味し、ヘテロアルキル部分の結合点は炭素原子を介することが理解され、ここで、Ｒd及びＲeは、水素、Ｃ1-8アルキル、置換Ｃ1-8アルキル（アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルは含まない）、Ｃ3-7シクロアルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、及び置換ヘテロシクロから選択されるが、ＲdがＳ（Ｏ）nＲdに結合し、ｎが１又は２である場合、Ｒdは水素ではなく、Ｒd及びＲeが同一の窒素原子に結合している場合、これらは一緒になって、場合により置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成してもよい
化合物。
【請求項２】
Ｒ1が、水素及びＣ1-4アルキルから選択され；
Ｒ2及びＲ3が、（ｉ）Ｃ1-6アルキル、並びにヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）、及び／又は−Ｓ（Ｏ）p（Ｃ1-4アルキル）の１〜２個で置換されているＣ1-6アルキルから独立して選択されるか；或いは（ｉｉ）Ｒ2及びＲ3が、一緒になって、Ｃ3-7シクロアルキル又は５員若しくは６員単環式複素環を形成し、ここで前記環が、それぞれ０〜１個のＲ12及び／又は０〜１個のＲ14で場合により置換されており；
Ｒ4及びＲ5が、両方ともハロゲンであり；
Ｒ12及びＲ14が、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）から独立して選択され；
ｍが、０であり；そして
ｎが、０である
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、水素及びＣ1-4アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｍ及びｎが、両方とも０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2及びＲ3が、
（ｉ）独立して、
１）ハロゲン、シアノ、−ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）pＲ10、−Ｃ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9及び／又は−ＮＲ8Ｒ9の１又は２個で置換されているＣ1-8アルキル；
２）−Ｓ（Ｏ）pＲ10、−Ｃ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9；
３）Ｃ3-7シクロアルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-8アルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-8アルキル、ヘテロシクロＣ1-8アルキル、及び置換ヘテロシクロＣ1-8アルキル
から選択されるか；
あるいはまた、
（ｉｉ）Ｒ2及びＲ3が、一緒になって、場合により置換されているＣ3-7シクロアルキル又はヘテロシクロ環を形成する
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2及びＲ3が、水素、Ｃ1-6アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2及びＲ3が、一緒になって、場合により置換されているＣ3-7シクロアルキル又は場合により置換されている複素環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2及びＲ3が、（ｉ）水素、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4アルキル）から独立して選択されるが、Ｒ2及びＲ3の両方ともが水素であることはないか；或いは（ｉｉ）Ｒ2及びＲ3が、一緒になって、シクロヘキシル、ピペリジン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イルを形成し、ここで、Ｒ2及びＲ3が一緒になって形成している前記環が、それぞれ、Ｃ1-4アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）及び／又は−Ｓ（Ｏ）2（ＣＨ3）の２個までにより場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ4及びＲ5が、両方ともハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
下記式：
【化２】
2006523638.tif 000047
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
下記式：
【化３】
2006523638.tif 000048
〔式中、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ12a）−、又は−ＣＨ（Ｒ12b）−であり；
Ｒ12aは、水素、Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ15、及び−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）から選択され；
Ｒ12bは、水素、Ｃ1-4アルキル、−ＯＲ15、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ15、及び−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）から選択され；
Ｒ14は、Ｃ1-4アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ15、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ15、及び−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）から選択され；
Ｒ15は、それぞれの場合で、水素及びＣ1-4アルキルから独立して選択され；
ｑは、０又は１であり；そして
ｒは、０、１又は２である〕
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4及びＲ5が、両方ともフルオロである、請求項１１に記載の化合物。 
【請求項１３】
Ｘが、−Ｎ（Ｒ12a）−であり、Ｒ12aが、−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）であり、そしてｑが１である、請求項１１又は１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉｐ）を有する化合物：
【化４】
2006523638.tif 000049
或いはその異性体、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩であって、式中：
Ｑは、−Ｃ（Ｒ1Ｒ2Ｒ3）又は場合により置換されているＣ3-7シクロアルキル若しくはヘテロシクロであり；
Ｒ1は、水素及びＣ1-8アルキルから選択され；
Ｒ2及びＲ3は、−Ｙ−Ｒ8、−Ｙ−ＯＲ8、−Ｙ−ＳＲ8、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）pＲ10、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、及び−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒ8から独立して選択され、ここでＹは、Ｃ1-6アルキレンであり；
Ｒ4及びＲ5は、両方ともハロゲンであり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-8アルキル、置換Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、及び置換ヘテロシクロから選択されるが、Ｒ8は、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルではなく；
Ｒ10は、Ｃ1-8アルキル、置換Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、又は置換ヘテロシクロであるが、Ｒ10は、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルではなく；そして
ｐは、１又は２である
化合物。
【請求項１５】
Ｒ4及びＲ5が、両方ともフルオロである、請求項１４に記載の化合物。 
【請求項１６】
Ｒ2及びＲ3のうちの少なくとも１つが、−Ｙ−ＯＲ8、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）pＲ10、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、及び−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒ8から選択され、ここでＹは、Ｃ1-4アルキレンである、請求項１４又は１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｑが、場合により置換されている単環式Ｃ3-7シクロアルキル又はヘテロシクロ環である、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
薬剤としての、下記式（ＩＩ）を有する化合物：
【化５】
2006523638.tif 000050
或いはその異性体、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩であって、式中：
Ｑaは、Ｃ1-8アルキル、置換Ｃ1-8アルキル、ヘテロアルキル、又は場合により置換されているＣ3-7シクロアルキル若しくは複素環から選択されるが、Ｑは、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルではなく；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ′−であり、ここでＲ′は、水素、Ｃ1-4アルキル、又はＯＨで置換されているＣ1-4アルキルであり；
Ｒは、Ｃ1-8アルキル、置換Ｃ1-8アルキル、又は場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル若しくはヘテロシクロであり；
Ｒ6は、キナゾリン環の任意の利用可能な炭素原子に結合しており、それぞれの場合において、Ｃ1-8アルキル、置換Ｃ1-8アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールから独立して選択され；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ここで、
用語「シクロアルキル」は、環炭素原子３〜７個の飽和又は部分的に不飽和の一価単環式炭素環部分を意味し、１、２、又は３個の橋頭炭素原子の炭素−炭素架橋を有する及び／又は縮合している第２の環を有するそのような環を更に含むが、前記第２の縮合環が非芳香族炭素環式又は複素環であってもよく、その場合、結合点が非芳香族炭素環式部分にあり、追加的にシクロアルキル基の１又は２個の炭素原子が場合によりカルボニル酸素基を含有してもよいことが理解され；
用語「置換シクロアルキル」は、ハロ、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｙ−Ｒs、−Ｙ−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲs、−Ｙ−ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒs、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒs、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒs、−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒs、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲsＲt、及び／又は−Ｙ−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲsＲtからなる群より独立して選択される１、２、又は３個の置換基を有するシクロアルキル基であり、ここで、Ｙは、存在しないか又はＣ1-4アルキレン基であり、Ｒは、水素、Ｃ1-4アルキル又はヒドロキシＣ1-4アルキルであり、Ｒs及びＲtは、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、及びヘテロシクロから独立して選択されるが、前記置換基が−ＹＳ（Ｏ）1-2Ｒs又は−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒsであるとき、Ｒsは、この場合は水素ではなく、それぞれの場合において、Ｒs及び／又はＲtは、それぞれＣ1-4アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、ヒドロキシＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキル、アミノＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルアミノＣ1-8アルキル−ＳＯ2（Ｃ1-8アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-8アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び／又はＣ（＝Ｏ）Ｃ1-8アルキルの１〜２個で場合により置換されており；
用語「アリール」は、環原子６〜１０個の一価で単環式又は二環式の部分を意味し、少なくとも１個の環原子が芳香族炭素環式部分であるが、結合点は芳香族環にあることが理解され；
用語「置換アリール」は、ハロ、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｙ−Ｒp、−Ｙ−アリール、−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｙ−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲp、−Ｙ−ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒp、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒp、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒp、−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒq、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲpＲq、及び／又は−Ｙ−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲpＲqからなる群より独立して選択される１個以上の置換基を有する上記で定義されたアリール基であり、ここで、Ｙは、存在しないか又はＣ1-4アルキレン基であり、Ｒは、水素、Ｃ1-4アルキル又はヒドロキシＣ1-4アルキルであり、Ｒp及びＲqは、水素、Ｃ1-8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、及びヘテロシクロから独立して選択されるが、前記置換基が−ＹＳ（Ｏ）1-2Ｒp又は−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒpであるとき、Ｒpは、この場合は水素ではなく、それぞれの場合において、Ｒp及び／又はＲqは、それぞれＣ1-8アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、ヒドロキシＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキル、アミノＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルアミノＣ1-8アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1-8アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-8アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び／又はＣ（＝Ｏ）Ｃ1-8アルキルの１〜２個で場合により置換されており；
用語「ヘテロシクロ」、「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、環原子３〜１０個の飽和又は部分的に不飽和で非芳香族の単環式又は二環式の部分を意味し、１又は２個の環原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、追加的に１又は２個の炭素原子は、カルボニル基で置換されていてもよく、二環式ヘテロシクロの場合は、２つの環のうちの１つは、結合点が複素環式部分にある非芳香族炭素環式であってもよく；
用語「置換ヘテロシクロ」又は「置換複素環」は、ハロ、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｙ−Ｒs、−Ｙ−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲs、−Ｙ−ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒs、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒs、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒs、−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒs、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲsＲt、及び／又は−Ｙ−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲsＲtからなる群より選択される１、２、又は３個の置換基を有するヘテロシクロ基を意味し、ここで、Ｙ、Ｒ、Ｒs及びＲtは、置換シクロアルキル基における上記定義と同じであり、Ｒs及びＲtは、それぞれの場合に独立して、置換シクロアルキルにおける上記定義で記載したような１〜２個の更なる基で場合により置換されており；
用語「ヘテロアリール」は、それぞれＮ、Ｏ、又はＳから独立して選択される環ヘテロ原子１、２、３、又は４個を含有し、残りの環原子は炭素である、環原子５〜６個の一価単環式芳香族部分を意味し、また環原子５〜６個の第２の環が縮合しているような環も含み、ここで、第２の縮合環は、芳香族又は非芳香族であってもよく、炭素環式、複素環式、又はヘテロアリール環であってもよいが、そのような場合には、結合点は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香族環にあることが理解され；
用語「置換ヘテロアリール」は、ハロ、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｙ−Ｒp、−Ｙ−アリール、−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｙ−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲp、−Ｙ−ＮＲｐＲq、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒp、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒp、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒp、−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒq、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲpＲq、及び／又は−Ｙ−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲpＲqからなる群より選択される１、２、又は３個の置換基を有する上記で定義されたヘテロアリール環であり、ここで、Ｙ、Ｒ、Ｒp及びＲqは、置換アリール基における上記定義と同じであり、Ｒp及びＲqは、それぞれの場合に独立して、置換アリールにおける上記定義で記載したような１〜２個の更なる基で場合により置換されており；
用語「置換アルキル」は、ハロ、ハロＣl-8アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲa、−ＳＲa、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−ＮＲaＲb、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、及び／又は置換ヘテロシクロからなる群より独立して選択される１、２、３又は４個の置換基を有するＣ1-8アルキル基を意味し、ここで、Ｒa及びＲbは、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、及びヘテロシクロから独立して選択され、Ｒcは、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、及びヘテロシクロから選択され、Ｒa、Ｒb、及びＲcは、それぞれ、Ｃ1-8アルキル、ハロ、ハロＣ1-8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ、ＳＯ2（Ｃ1-8アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-8アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び／又はＣ（＝Ｏ）Ｃ1-8アルキル、及び／又はＣ1-4アルキル（ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ、−ＳＯ2（Ｃ1-8アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-8アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び／又はＣ（＝Ｏ）Ｃ1-8アルキルの１〜２個で置換されている）の１，２、又は３個で場合により置換されており；
用語「ヘテロアルキル」は、１、２又は３個の水素原子が、−ＯＲd、−ＮＲdＲe、及びＳ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは、０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基で置換されているＣ1-8アルキル部分を意味し、、ヘテロアルキル部分の結合点は炭素原子を介することが理解され、ここで、Ｒd及びＲeは、水素、Ｃ1-8アルキル、置換Ｃ1-8アルキル（アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルは含まない）、Ｃ3-7シクロアルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、及び置換ヘテロシクロから選択されるが、ＲdがＳ（Ｏ）nＲdに結合し、ｎが１又は２である場合、Ｒdは水素ではなく、Ｒd及びＲeが同一の窒素原子に結合している場合、これらは一緒になって、場合により置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成してもよい
化合物。
【請求項１９】
Ｙが、−Ｏ−であり；
Ｒが、Ｃ1-6アルキル、又はハロゲン、ハロＣ1-8アルキル及びハロＣ1-8アルコキシから選択される１〜２個の基で場合により置換されているフェニルであり；
Ｑが、（ｉ）Ｃ1-6アルキル、（ｉｉ）ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）、−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）、及び／又は−Ｃ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキルから選択される１〜２個の基で置換されているＣ1-6アルキル；或いは（ｉｉｉ）シクロヘキシル、ピペリジニル、又はテトラヒドロピラニル（前記環はそれぞれＯＨ、−Ｃ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）又は−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）の１つで場合により置換されている）から選択され；そして
ｍが、０である
請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
式（Ｉ）：
【化６】
2006523638.tif 000051
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｑ、ｍ及びｎは請求項１と同義である）で示される化合物の調製方法であって、
（ｉ）式（１０）：
【化７】
2006523638.tif 000052
（式中、Ｘは離脱基である）で示される化合物を準備し、
（ｉｉ）式（１０）の前記化合物を式：Ｑ−ＮＨ2の化合物と接触させること
を含む方法。
【請求項２１】
式（１０）の前記化合物が、式（９）の化合物とｔ−ブチルニトリルとを接触させることにより提供される、請求項２０に記載の方法。
【化８】
2006523638.tif 000053
【請求項２２】
薬剤としての、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項２３】
ｐ３８媒介疾患の処置のための、請求項1〜１７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の１個以上を含む薬剤の製造における、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用。
【請求項２４】
ｐ３８媒介疾患が、関節炎、クローン病、アルツハイマー病、成人呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息、卒中、敗血症、心筋梗塞及び脊椎炎からなる群より選択される、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
ｐ３８媒介疾患の処置のための、請求項１８又は１９で定義された式（ＩＩ）の化合物又はその塩の１個以上を含む薬剤の製造における、請求項１８又は１９で定義された式（ＩＩ）の化合物又はその塩の使用。
【請求項２６】
ｐ３８媒介疾患が、関節炎、クローン病、アルツハイマー病、成人呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息、卒中、敗血症、心筋梗塞及び脊椎炎からなる群より選択される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の治療有効量と賦形剤を含む医薬組成物。
【国際調査報告】
2006523638.tif 000054
2006523638.tif 000055
2006523638.tif 000056
2006523638.tif 000057
2006523638.tif 000058