(57)【要約】本発明はアトロバスタチンとロスバスタチンなどのスタチン系の化合物の製造に有用な中間体である、光学活性の５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサン酸誘導体またはその互変異性体を製造する新規な方法に関するものである。（Ｓ）−４−ハロ−３−ヒドロキシブチロニトリルとα−ハロアセテートのブレーズ反応を主反応として利用して、副産物の最小限の形成と良い収率で目的物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2006513245.tif 000009
（式中、Ｒは水素、飽和Ｃ１−Ｃ４アルキル又は不飽和Ｃ２−Ｃ４アルキルを示し、そしてＸはハロゲンを示す）の化合物又はその互変異性体の製造方法であって、次の工程；
１）有機溶媒中、有機酸又はその誘導体で活性化させた金属亜鉛の存在下で、下記式（２）
【化２】
2006513245.tif 000010
（式中、Ｘは前記定義と同義であり、及びＰは水素又はヒドロキシ保護基を示す）の（Ｓ）−４−ハロ−３−ヒドロキシブチロニトリル誘導体と、下記式（３）
【化３】
2006513245.tif 000011
（式中、Ｒは前記定義と同義であり、及びＹはＢｒ又はＩを示す）のα−ハロアセテート化合物を反応させる；及び、
２）工程１）で得られた生成物を酸水溶液存在下に加水分解させる；
を含有してなる製造方法。
【請求項２】
式（２）の（Ｓ）−４−ハロ−３−ヒドロキシブチロニトリル誘導体のＰが、水素を示すか、又はＳｉＲＲ１Ｒ２を示すか、（ここで、Ｒは請求項１の定義と同義であり、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素、Ｃ１−Ｃ６飽和アルキル、Ｃ２−Ｃ６不飽和アルキル、又はＣ６−Ｃ１２芳香族基を示し）、又はエトキシエチル又はテトラヒドロピラニルを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｐがトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、又はｔ−ブチルジフェニルシリルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｐがトリメチルシリルである請求項３に記載の方法。
【請求項５】
有機溶媒がテトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン及びエーテルからなる群より選択される１つ以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
有機溶媒がテトラヒドロフランである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式（３）のα−ハロアセテート化合物で、Ｒが飽和Ｃ１−Ｃ４−アルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒがｔ−ブチルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（３）のα−ハロアセテート化合物を式（２）の化合物に対して、１．０〜３．０当量の量で使用する、請求項１又は７に記載の方法。
【請求項１０】
金属亜鉛を式（２）の化合物に対して、１．０〜３．０当量の量で使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
金属亜鉛が亜鉛末又は亜鉛粉である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
有機酸又はその誘導体がＲ３ＣＯ２Ｈ、Ｒ３ＳＯ３Ｈ、Ｒ３ＣＯ２ＴＭＳ、Ｒ３ＳＯ３ＴＭＳ及び（Ｒ３ＳＯ２）２ＮＨ（ここで、Ｒ３は水素、飽和Ｃ１−Ｃ６アルキル、不飽和Ｃ２−Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換された飽和Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換された不飽和Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１２芳香族、又はハロゲンで置換されたＣ６−Ｃ１２芳香族を示す）からなる群より選択さる、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
有機酸又はその誘導体を式（２）の化合物に対して、０．００１〜０．１モル当量の量で使用する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
酸水溶液が塩酸水溶液又は硫酸水溶液である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
酸水溶液を反応液のｐＨを３〜４に調整する量で加える、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
酸水溶液を０〜５℃の温度範囲で滴下して加える、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は高コレステロール血症又は高脂血症治療剤として公知のアトロバスタチン（Atorvastatin）、ロスバスタチン（Rosuvastatin）などのスタチン（statin）系化合物の製造に有用な中間体である、下記式（１）の光学活性な、５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサン酸誘導体又はその互変異性体の新規な製造方法に関するものである。
【０００２】
【化４】
2006513245.tif 000002
【０００３】
式中、Ｒは水素、飽和Ｃ１−Ｃ４アルキル又は不飽和Ｃ２−Ｃ４アルキルを示し、ＸはＢｒ、Ｃｌ、Ｉなどのハロゲンを示す。
【背景技術】
【０００４】
前記式（１）の化合物を製造するための従来の方法では、光学活性な３−ヒドロキシエステル化合物を、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）又はリチウムヘキサメチルジサラジド（ＬＨＭＤＳ）を処理して得られる、酢酸ｔ−ブチルのリチウムエノレートと低温（−７８℃）条件下で反応させて式（１）の化合物を得ている（米国特許第５，２７８，３１３号参照）。最近、クライゼン縮合の前にグリニャール試薬を添加することにより、前記と類似の反応が成功的に行われた。この条件によると、５℃でも反応が遂行され得た（ヨーロッパ特許公開第１１０４７５０号参照）。
【０００５】
しかし、前記の製造方法は、工業生産において使用するには問題点があるリチウムヘキサメチルジサラジドやリチウムジイソプロピルアミドを過量使用している。さらに、前者の場合、非常に低い温度で反応しても、所望しない副産物が相当量形成されることで工程が複雑になる（Tetrahedron Lett., 2002, 43, 2679-2682参照）。後者の場合、前者に比べて収率がだいぶ低い結果となる。後者の方法の唯一の利点は、反応を５℃で遂行することができるということである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは、前記従来技術の問題点を解決するために鋭意研究を行った。その結果、本発明者らは（Ｓ）−４−ハロ−３−ヒドロキシブチロニトリル及びα−ハロアセテートを有機酸又はその誘導体によってイン・シトゥー（in situ）で活性化させた金属亜鉛を用いてブレーズ反応して、式（１）の化合物を製造する新規な方法を開発した。この新規な方法は、副産物が最小限の量で形成され、そして全ての反応が室温又はそれ以上で遂行される。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
従って、本発明は有機酸又はその誘導体によってイン・シトゥーで活性化させた金属亜鉛を用いるブレーズ反応を利用して、前で定義されたような式（１）の化合物又はその互変異性体を製造する有効的な方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、  下記式（１）
【０００９】
【化５】
2006513245.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒは水素、飽和Ｃ１−Ｃ４アルキル又は不飽和Ｃ２−Ｃ４アルキルを示し、そしてＸはハロゲンを示す）の化合物又はその互変異性体の製造方法であって、次の工程；
１）有機溶媒中、有機酸又はその誘導体で活性化させた金属亜鉛の存在下で、下記式（２）
【００１１】
【化６】
2006513245.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｘは前記定義と同義であり、及びＰは水素又はヒドロキシ保護基を示す）の（Ｓ）−４−ハロ−３−ヒドロキシブチロニトリル誘導体と、下記式（３）
【００１３】
【化７】
2006513245.tif 000005
【００１４】
（式中、Ｒは前記定義と同義であり、及びＹはＢｒ又はＩを示す）のα−ハロアセテート化合物を反応させる；及び、
２）工程１）で得られた生成物を酸水溶液存在下に加水分解させる；
を含有してなる製造方法に関する。
【００１５】
式（１）の化合物の互変異性体は下記式（１ａ）のエノール形の化合物を意味する。
【００１６】
【化８】
2006513245.tif 000006
【００１７】
しかし、本発明に係る方法では式（１）の化合物が主生成物として得られる。
【００１８】
本発明の重要な特徴は有機酸又はその誘導体で活性化させた金属亜鉛を用い、式（３）のα−ハロアセテート化合物のブレーズ反応に、式（２）のニトリル官能基を適用して、式（１）のβ−ケトエステル基を導入することである。反応メカニズムは下記反応式１のように表すことができる：
【００１９】
【化９】
2006513245.tif 000007
【００２０】
本発明の方法では、攪拌している金属亜鉛の有機溶媒懸濁液に有機酸又はその誘導体を触媒量加えた後、混合物を還流攪拌して金属亜鉛を活性化させる。この混合物に式（２）のニトリル化合物及び式（３）のα−ハロアセテート化合物をゆっくり加えると式（４）のエナミン中間体が製造される。反応完結後、全混合物を酸水溶液で加水分解すると目標とする式（１）の化合物が得られる。それぞれの反応条件を以下でさらに具体的に説明する。
【００２１】
式（２）における基Ｐは水素又はヒドロキシ保護基を示す。ヒドロキシ保護基はＳｉＲＲ１Ｒ２、エトキシエチル、及びテトラヒドロピラニルを含み、ここで、Ｒは前記定義と同義であり、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素、飽和Ｃ１−Ｃ６アルキル、不飽和Ｃ２−Ｃ６アルキル、又はＣ６−Ｃ１２芳香族基を示す。好ましいＳｉＲＲ１Ｒ２基は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、およびｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）を含む。純度及び収率の面でトリメチルシリルは最も好ましいヒドロキシ保護基である。
【００２２】
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン及びエーテルを使用することができる。その中でも純度及び収率面でテトラヒドロフランが最も好ましい。
【００２３】
式（３）のα−ハロアセテート化合物は０．５〜２．０時間にわたって滴下して添加する、この添加時間を１．０〜１．５時間の間にした場合に、純度及び収率が最も満足できる。式（３）の化合物を式（２）の化合物に対して１．０〜３．０当量で使用することが好ましい。特に、Ｒが飽和Ｃ１−Ｃ４アルキルである式（３）の化合物の使用が望ましい。アルキル−ハロアセテートの中で、メチル又はエチルハロアセテートよりイソプロピルハロアセテートが収率の面でより望ましく、イソプロピルハロアセテートよりｔ−ブチルハロアセテートがより望ましい。
【００２４】
金属亜鉛は式（２）の化合物に対して、１．０〜３．０当量で使用することが好ましい。金属亜鉛は、普通、２０〜１２０℃範囲の温度で溶媒と共に還流攪拌する。金属亜鉛は亜鉛末又は亜鉛粉を使用することが好ましい。
【００２５】
金属亜鉛を活性化するための有機酸又はその誘導体としては、Ｒ３ＣＯ２Ｈ、Ｒ３ＳＯ３Ｈ、Ｒ３ＣＯ２ＴＭＳ、Ｒ３ＳＯ３ＴＭＳ又は（Ｒ３ＳＯ２）２ＮＨ（ここで、Ｒ３は水素、飽和Ｃ１−Ｃ６アルキル、不飽和Ｃ２−Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換された飽和Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換された不飽和Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１２芳香族又はハロゲンで置換されたＣ６−Ｃ１２芳香族を示す）を使用することが好ましく、式（２）の化合物に対して、０．００１〜０．１当量を使用することが好ましい。
【００２６】
塩酸又は硫酸水溶液を加水分解反応工程で使用することができ、塩酸水溶液がより適している。反応液のｐＨを３ないし４に調整することが純度及び収率面で好ましい。酸水溶液は０ないし５℃の温度範囲で滴下して添加し、加水分解反応は同じ温度で攪拌して遂行することが好ましい。
【００２７】
本発明に係る製造工程は先行工程以上の利点：１）副産物の形成が最小化され、２）全ての反応が室温付近又はそれ以上で遂行され、３）有機酸を使用して活性化させることによって、α−ハロアセテート化合物及び亜鉛のような試薬の使用を最小化することができる：を提供する
【００２８】
全てのこのような改善は工程の効率的な遂行をもたらし、生成物の品質及び収率を高める。
【００２９】
以下、本発明を下記実施例によりさらに具体的に説明する。
【実施例１】
【００３０】
（Ｓ）−６−クロロ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサン酸ｔ−ブチルエステルの製造
【００３１】
【化１０】
2006513245.tif 000008
【００３２】
亜鉛末（６９０ｍｇ）、テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）及びメタンスルホン酸（１０ｍｇ）を反応容器に入れ、混合物を還流攪拌した。反応混合物に（Ｓ）−４−クロロ−３−トリメチルシラニルオキシブチロニトリル（１．００ｇ）を加え、続いて、ｔ−ブチルブロモアセテート（２．０４ｇ）を１時間にわたって加えた。反応混合物を３０分間還流攪拌し、０℃に冷却した。反応液の酸性度がｐＨ４になるまで３Ｎの塩酸水溶液を滴下し、反応溶液を３時間攪拌した。反応完結後、テトラヒドロフランを減圧蒸留し、残留物を酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３、ｖ／ｖ）で精製して表題化合物を８７％（１．０７ｇ）の収率で得た。
【００３３】
１H NMR (400MHz, CDCl３) δ
エノール形(7%): 12.40 (bs, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.61 (m, 2  H), 2.88 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.49 (bs, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.49 (s,   9H).
ケト形(93%): 4.32 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.00 (bd, 1H), 2.88 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
Mass (ESI, m/z): 497 (2M+Na+2), 495 (2M+Na), 261 (M+Na+2), 259 (M+Na).
【国際調査報告】
2006513245.tif 000012
2006513245.tif 000013