(57)【要約】本発明は、概して、GSK-3などのキナーゼの阻害薬に関し、より詳細には、式(I)で表される縮合ピリダジン化合物及びそれらの使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2006504755.tif 000143
[式中、
Dは、N又はCHであり；
R1は、アリール又はヘテロアリールであり、その際、該アリール又は該ヘテロアリールは、場合により、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、テトラゾリル、場合によりアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、場合によりアルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲン、C1-C6ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、シアノ、アジド、ニトロ又は-NR4R5で1回以上置換されていてもよく；
aは、1又は2であり；
yは、0、1又は2であり；
R2は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C7シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、アジド、ニトロ、-OR8、-OR6R8、-R6R7、-R6R''、S(O)yR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR4R5、-NR'(C=NR4)NR4R5、-OC(O)NR4R5、-OC(O)OR7、-C(=NR4)NR4R5、-NR4R5、-OC(O)R7又は-NR7C(O)R7であり；
R3は、-(Q)p-(Q1)であり、その際、
Qは、O、N(R8)又はS(O)yであり、
pは、0又は1であり、
yは、0、1又は2であり、及び、
Q1は、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル若しくはアリールであるか、又は、-C(O)N(H)R6NR4R5若しくは-OC(H)(OH)R6NR4R5で置換されているアリールであるか、又は、ヘテロアリール、アラルキル若しくは-R6NR4R5であり；
R4及びR5は、独立して、水素、C1-C3アルキル若しくはC3-C7シクロアルキルであるか、又は、R4とR5はそれらが結合している窒素原子と一緒にヘテロシクリルを形成しており；
R6は、アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン又はアルキニレンであり；
R7は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、-NR4R5、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-S(O)yR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR4R5、-S(O)2NR4R5、-NR'(C=NR4)NR4R5、-OC(O)NR4R5、-OC(O)OR8、-C(=NR4)NR4R5、-NR4R5又は-NR7C(O)R7であり；
R8は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、-NR4R5、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル又は-S(O)2R9であり；
R9は、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルであり；
R'は、C1-C3アルキレンであり；
及び、
R''は、-OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(O)OR7又は-OC(O)R7である]
で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項２】
R1が、場合により置換されていてもよいアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、場合により置換されていてもよいフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R1が、パラ位が置換されているフェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
QがN(R8)であって、その際、R8がHであり、pが1であり且つQ1が場合により置換されていてもよいアリールであるとして、R3がさらに限定されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Q1が、場合により置換されていてもよいフェニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記フェニルが、メタ位又はパラ位で置換されている、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
哺乳動物におけるGSK-3の調節不全を特徴とする障害を治療又は予防する方法であって、式(I)：
【化２】
2006504755.tif 000144
[式中、
Dは、N又はCHであり；
R1は、水素、C1-C6アルキル、C1-C4アルケニル、C1-C4アルキニル、C1-C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、-S(O)yC1-C3アルキル、-NR4R5、アリール又はヘテロアリールであり、その際、該アリール又は該ヘテロアリールは、場合により、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、テトラゾリル、場合によりアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、場合によりアルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲン、C1-C6ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、シアノ、アジド、ニトロ又は-NR4R5で1回以上置換されていてもよく；
aは、1又は2であり；
yは、0、1又は2であり；
R2は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C7シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、アジド、ニトロ、-OR8、-OR6R8、-R6R7、-R6R''、S(O)yR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR4R5、-NR'(C=NR4)NR4R5、-OC(O)NR4R5、-OC(O)OR7、-C(=NR4)NR4R5、-NR4R5、-OC(O)R7又は-NR7C(O)R7であり；
R3は、-(Q)p-(Q1)であり、その際、
Qは、O、N(R8)又はS(O)yであり、
pは、0又は1であり、
yは、0、1又は2であり、及び、
Q1は、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル若しくはアリールであるか、又は、-C(O)N(H)R6NR4R5若しくは-OC(H)(OH)R6NR4R5で置換されているアリールであるか、又は、ヘテロアリール、アラルキル若しくは-R6NR4R5であり；
R4及びR5は、独立して、水素、C1-C3アルキル若しくはC3-C7シクロアルキルであるか、又は、R4とR5はそれらが結合している窒素原子と一緒にヘテロシクリルを形成しており；
R6は、アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン及びアルキニレンであり；
R7は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、-NR4R5、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-S(O)yR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR4R5、-S(O)2NR4R5、-NR'(C=NR4)NR4R5、-OC(O)NR4R5、-OC(O)OR8、-C(=NR4)NR4R5、-NR4R5又は-NR7C(O)R7であり；
R8は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、-NR4R5、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル又は-S(O)2R9であり；
R9は、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルであり；
R'は、C1-C3アルキレンであり；
及び、
R''は、-OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(O)OR7又は-OC(O)R7である]
で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項９】
R1が、場合により置換されていてもよいアリールである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
R1が、場合により置換されていてもよいフェニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
R1が、パラ位が置換されているフェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
QがN(R8)であって、その際、R8がHであり、pが1であり且つQ1が場合により置換されていてもよいアリールであるとして、R3がさらに限定されている、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
Q1が、場合により置換されていてもよいフェニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記フェニルが、メタ位又はパラ位で置換されている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、下記：
N-シクロプロピル-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-シクロプロピル-N-メチル-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-ピリミジンアミン；
N-フェニル-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-(4-クロロフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-(4-フルオロフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
3-[(4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリル；
4-[(4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジニル)アミノ]安息香酸；
4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリミジンアミン；
N-(3-ニトロフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-(2-クロロフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-(4-メトキシフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-2-ピリミジンアミン；
N-[3-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-(4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-アミン；
N-(4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-アミン；
N-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-N-(4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジニル)アミン；
N-(4-クロロベンジル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N1,N1-ジメチル-N3-(4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジニル)-1,3-プロパンジアミン；
N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
1-{3-[(4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジニル)アミノ]プロピル}-2-ピロリジノン；
N-[3-クロロ-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-[3-メチル-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-[3-クロロ-4-(4-モルホリニル)フェニル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-{4-[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-4-[(4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジニル)アミノ]ベンズアミド；
N-シクロプロピル-4-(2-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン；
N-シクロプロピル-4-(2-エチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン；
4-(2-ブチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピル-2-ピリミジンアミン；
N-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-4-(2-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン；
4-(2-エチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-N-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-2-ピリミジンアミン；
4-(2-ブチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-N-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-2-ピリミジンアミン；
N-シクロプロピル-4-(6-メトキシピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン；
4-(6-メトキシピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-N-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-2-ピリミジンアミン；
3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-オール；
N-シクロプロピル-4-(6-イソプロポキシピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン；
N-[4-(6-イソプロポキシピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジニル]-N-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]アミン；
3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イルトリフルオロメタンスルホネート；
4-[6-(2-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-ピリミジンアミン；
N-シクロプロピル-4-[6-(2-チエニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン；
N-シクロプロピル-4-[6-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン；
N-シクロプロピル-4-(6-ビニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン；
N-シクロプロピル-4-[6-(4-モルホリニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-アミン；
N-シクロプロピル-4-[6-(1-ピロリジニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン；
N-シクロプロピル-4-[6-(2-フルオロ-4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン；
N-シクロプロピル-4-[6-(フェニルスルファニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン；
4-[6-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-(4-メトキシフェニル)-2-ピリミジンアミン；
4-[6-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-2-ピリミジンアミン；
N1,N1-ジメチル-N4-{4-[6-(4-モルホリニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-1,4-ベンゼンジアミン；
1-(ジメチルアミノ)-3-[4-({4-[6-(4-モルホリニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジニル}アミノ)フェノキシ]-2-プロパノール；
N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
4-[(4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリル；
N-(4-ニトロフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-(3-メトキシフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-(3,5-ジメチルフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
4-[2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-フェニルピリミジン-2-アミン；
4-[2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-アミン；
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-[2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-2-アミン；
N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-[2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-2-アミン；
N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-[2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-2-アミン；
N-フェニル-4-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}ピリミジン-2-アミン；
N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}ピリミジン-2-アミン；
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}ピリミジン-2-アミン；
N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}ピリミジン-2-アミン；
N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}ピリミジン-2-アミン；
4-[2-(4-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-フェニルピリミジン-2-アミン；
4-[2-(4-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-アミン；
4-[2-(4-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2-アミン；
4-[2-(4-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)ピリミジン-2-アミン；
4-[2-(4-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-アミン；
4-{6-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}-N-フェニルピリミジン-2-アミン；
N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-[6-メチル-2-(4-メチルフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-2-アミン；
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-(3,5-ジメトキシフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-(4-s-ブチルフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-(4-t-ブチルフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-(3,5-ジクロロフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-[3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-(3,4-ジヒドロ-2H-1,5-ベンゾジオキセピン-7-イル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
3-[(4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジニル)アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-フェニル-4-(2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン；
4-(2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリミジンアミン；
N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン；
N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-(2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン；
N-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン；
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン；
4-[2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-フェニル-2-ピリミジンアミン；
N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-[2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン；
4-[2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリミジンアミン；
N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-[2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン；
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-[2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン；
N-フェニル-4-{2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}-2-ピリミジンアミン；
N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-{2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}-2-ピリミジンアミン；
N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-{2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}-2-ピリミジンアミン；
N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-{2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}-2-ピリミジンアミン；
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-{2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}-2-ピリミジンアミン；
4-(6-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-N-フェニル-2-ピリミジンアミン；
N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-(6-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン；
4-(6-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリミジンアミン；
N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(6-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン；
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(6-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン；
4-{6-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}-N-フェニル-2-ピリミジンアミン；
4-{6-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリミジンアミン；
N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-{6-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}-2-ピリミジンアミン；
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-{6-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}-2-ピリミジンアミン；
N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-{6-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}-2-ピリミジンアミン；
4-[2-(4-フルオロフェニル)-6-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-フェニル-2-ピリミジンアミン；
N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-[2-(4-フルオロフェニル)-6-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン；
4-[2-(4-フルオロフェニル)-6-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリミジンアミン；
N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-[2-(4-フルオロフェニル)-6-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン；
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-[2-(4-フルオロフェニル)-6-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン；
4-(2-シクロプロピルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-N-フェニルピリミジン-2-アミン；
4-(2-シクロプロピルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2-アミン；
4-(2-シクロヘキシルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-N-フェニルピリミジン-2-アミン；
及び、
4-(2-シクロヘキシルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2-アミン；
又は、それらの塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
治療有効量の請求項１〜７の何れか1項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体と、製薬上許容される担体、希釈剤及び賦形剤の1種以上とを含有している医薬組成物。
【請求項１７】
糖尿病を治療又は予防するための1種以上の付加的な薬剤をさらに含んでいる、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
治療有効量の請求項１〜１５に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体と、製薬上許容される担体、希釈剤及び賦形剤の1種以上とを含有している、GSK-3が介在している状態を予防又は治療するための医薬組成物。
【請求項１９】
GSK-3の不適切な活性が介在する哺乳動物の障害を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜１５の何れか1項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２０】
前記障害がII型糖尿病である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
治療で使用するための、請求項１〜７の何れか1項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項２２】
GSK-3の不適切な活性が介在する障害の治療で使用するための薬物の調製における、請求項１〜１５の何れか1項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体の使用。
【請求項２３】
前記障害がII型糖尿病である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
哺乳動物の糖尿病を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜７の何れか1項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２５】
哺乳動物の糖尿病を治療する方法であって、該哺乳動物に、
(i)  治療有効量の請求項１〜１５の何れか1項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を投与すること；
及び
(ii)  治療有効量の1種以上の付加的な抗糖尿病治療を施すこと；
を含んでなる、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、GSK3などのキナーゼの阻害薬に関し、より詳細には、縮合ピリダジン化合物に関する。
【０００２】
本発明は、プロテインキナーゼの阻害又は拮抗により影響される(例えば、軽減される)疾患状態に対して有用な薬物である化合物を提供する。特に、本発明は、プロテインチロシンキナーゼ及び/又はプロテインセリン/トレオニンキナーゼの阻害作用を示す化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼは、種々の細胞過程の調節及び細胞機能の統制の維持において中心的役割を果すタンパク質の大きなファミリーである(Hanksら, Science, 1988, 241, 42-52)。細胞制御の統制が失われると、多くの場合、細胞機能の異常又は死に至る可能性があり、また、多くの場合、宿主生物の疾患状態を引き起こす可能性がある。特定のキナーゼが、調節不全(misregulated)ではないが、それでも、疾患状態を維持する上で必須である場合、そのキナーゼに対する阻害薬はそのような疾患の治療において有用であり得る。この場合、該キナーゼ活性の阻害は、そのような疾患の治療法又は待期療法として作用するであろう。
【０００４】
上記で述べたように、GSK3(グリコーゲンシンターゼキナーゼ)は、II型糖尿病の治療において有用なキナーゼであるとして識別される。GSK3は、直接リン酸化することによりグリコーゲンシンターゼを阻害する。インスリンが活性化されると、GSK3が不活性化され、それにより、グリコーゲンシンターゼが活性化され、また、おそらく、別のインスリン依存性イベントも活性化される。
【０００５】
別名インスリン非依存性糖尿病(NIDDM)としても知られているII型糖尿病は、最初に、インスリンに対する感受性の低下(インシュリン抵抗性)、及び、循環中におけるインスリン濃度の代償的な上昇により特徴付けられる。インスリン抵抗性を克服しようとして膵臓β細胞からのインスリンの分泌が増加することにより、インスリンレベルは上昇する。結果として引き起こされる高インスリン血症には、心血管系の種々の合併症が伴う。
【０００６】
インスリン抵抗性の悪化に伴い、膵臓がそれ以上充分なレベルのインスリンを供給できなくなるまで、膵臓β細胞への要求は、着実に増大する。それにより、血中のグルコースレベルが上昇する。このようにして、糖尿病により、インスリン応答が不充分になるのに加えて、骨格筋へのグルコース輸送が減少し、また、肝臓におけるグルコース産生が増大する。高血糖症及び高脂血症に関連する障害及び状態には、心血管疾患、腎不全及び失明などがある。
【０００７】
GSK3を阻害すると、インスリン依存性のプロセスが刺激される。従って、GSK3の阻害は、II型糖尿病のような、GSK3活性が介在する疾患若しくは状態、又は、より具体的には、GSK3の阻害が必要であることを特徴とする疾患若しくは状態の治療において有用である。
【０００８】
例えば、Kleinら(PNAS 93：8455-9(1996))は、GSK3活性がリチウムイオンにより阻害されると報告している。リチウムは、血漿グルコースレベルの低減、グリコーゲン取り込みの増加、インスリンの強化作用、並びに、皮膚、筋肉及び脂肪細胞におけるグリコーゲン合成の刺激などの抗糖尿病作用を有していると報告されている。しかしながら、リチウムは、GSK3以外の分子標的をもたらす。従って、リチウムは、糖尿病に対して広く受け入れられる治療ではない。
【０００９】
GSK3は、プロリン特異的セリン/トレオニンキナーゼである。GSK3が介在する疾患又は状態の別の例には、限定するものではないが、肥満、種々のCNS障害、例えば、アルツハイマー病、双極性障害及び精神分裂症、神経外傷性傷害(neurotraumatic injury)、例えば、急性脳卒中、免疫増強、脱毛症、アテローム性動脈硬化性心血管疾患、高血圧症、多嚢胞性卵巣症候群、虚血、脳外傷、免疫不全症、並びに、癌などがある。例えば、公開された国際出願WO00/38675号を参照されたい。この出願に記載されている背景技術は、参照により本明細書に組み入れる。
【００１０】
従って、本発明の化合物は、プロテインキナーゼ(より具体的には、GSK-3)の阻害又は拮抗により介在されることを特徴とし得る種々の疾患状態において有用であると考えられる。
【発明の開示】
【００１１】
本発明は、式(I)：
【化１】
2006504755.tif 000002
【００１２】
[式中、
Dは、N又はCHであり；
R1は、アリール又はヘテロアリールであり、その際、該アリール又は該ヘテロアリールは、場合により、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ
、テトラゾリル、場合によりアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、場合によりアルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲン、C1-C6ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、シアノ、アジド、ニトロ又は-NR4R5で1回以上置換されていてもよく；
aは、1又は2であり；
yは、0、1又は2であり；
R2は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C7シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、アジド、ニトロ、-OR8、-OR6R8、-R6R7、-R6R''、S(O)yR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR4R5、-NR'(C=NR4)NR4R5、-OC(O)NR4R5、-OC(O)OR7、-C(=NR4)NR4R5、-NR4R5、-OC(O)R7又は-NR7C(O)R7であり；
R3は、-(Q)p-(Q1)であり、その際、
Qは、O、N(R8)又はS(O)yであり、
pは、0又は1であり、
yは、0、1又は2であり、及び、
Q1は、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル若しくはアリールであるか、又は、-C(O)N(H)R6NR4R5若しくは-OC(H)(OH)R6NR4R5で置換されているアリールであるか、又は、ヘテロアリール、アラルキル若しくは-R6NR4R5であり；
R4及びR5は、独立して、水素、C1-C3アルキル若しくはC3-C7シクロアルキルであるか、又は、R4とR5はそれらが結合している窒素原子と一緒にヘテロシクリルを形成しており；
R6は、アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン又はアルキニレンであり；
R7は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、-NR4R5、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-S(O)yR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR4R5、-S(O)2NR4R5、-NR'(C=NR4)NR4R5、-OC(O)NR4R5、-OC(O)OR8、-C(=NR4)NR4R5、-NR4R5又は-NR7C(O)R7であり；
R8は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、-NR4R5、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル又は-S(O)2R9であり；
R9は、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルであり；
R'は、C1-C3アルキレンであり；
及び、
R''は、-OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(O)OR7又は-OC(O)R7である]
で表される化合物、及び、その塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体を包含する。
【００１３】
好ましくは、R1は、場合により置換されていてもよいアリールである。さらに好ましくは、R1は、場合により置換されていてもよいフェニルである。さらに好ましくは、R1は、パラ位が置換されているフェニルである。
【００１４】
好ましくは、R3は、QがN(R8)であって、その際、R8がHであり、pが1であり且つQ1が場合により置換されていてもよいアリールであるとして、さらに限定される。さらに好ましくは、Q1は、場合により置換されていてもよいフェニルである。さらに好ましくは、該フェニルは、メタ位又はパラ位で置換されている。
【００１５】
本発明の別の態様は、哺乳動物におけるGSK-3の調節不全(misregulation)を特徴とする障害を治療又は予防する方法を包含し、ここで、該方法は、式(I)：
【化２】
2006504755.tif 000003
【００１６】
[式中、
Dは、N又はCHであり；
R1は、上記よりも広く定義されて、水素、C1-C6アルキル、C1-C4アルケニル、C1-C4アルキニル、C1-C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、-S(O)yC1-C3アルキル、-NR4R5、アリール又はヘテロアリール(ここで、該アリール又は該ヘテロアリールは、場合により、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、テトラゾリル、場合によりアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、場合によりアルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲン、C1-C6ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、シアノ、アジド、ニトロ又は-NR4R5で1回以上置換されていてもよい)を包含し；
aは、1又は2であり；
yは、0、1又は2であり；
R2は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C3-C7シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、アジド、ニトロ、-OR8、-OR6R8、-R6R7、-R6R''、S(O)yR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR4R5、-NR'(C=NR4)NR4R5、-OC(O)NR4R5、-OC(O)OR7、-C(=NR4)NR4R5、-NR4R5、-OC(O)R7又は-NR7C(O)R7であり；
R3は、-(Q)p-(Q1)であり、その際、
Qは、O、N(R8)又はS(O)yであり、
pは、0又は1であり、
yは、0、1又は2であり、及び、
Q1は、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル若しくはアリールであるか、又は、-C(O)N(H)R6NR4R5若しくは-OC(H)(OH)R6NR4R5で置換されているアリールであるか、又は、ヘテロアリール、アラルキル若しくは-R6NR4R5であり；
R4及びR5は、独立して、水素、C1-C3アルキル若しくはC3-C7シクロアルキルであるか、又は、R4とR5はそれらが結合している窒素原子と一緒にヘテロシクリルを形成しており；
R6は、アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン及びアルキニレンであり；
R7は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、-NR4R5、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-S(O)yR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR4R5、-S(O)2NR4R5、-NR'(C=NR4)NR4R5、-OC(O)NR4R5、-OC(O)OR8、-C(=NR4)NR4R5、-NR4R5又は-NR7C(O)R7であり；
R8は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、-NR4R5、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル又は-S(O)2R9であり；
R9は、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルであり；
R'は、C1-C3アルキレンであり；
及び、
R''は、-OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(O)OR7又は-OC(O)R7である]
で表される化合物(ここで、該化合物には、その塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体が包含される)を投与することを含んでなる。
【００１７】
好ましくは、R1は、場合により置換されていてもよいアリールである。さらに好ましくは、R1は、場合により置換されていてもよいフェニルである。さらに好ましくは、R1は、パラ位が置換されているフェニルである。
【００１８】
好ましくは、R3は、QがN(R8)であって、その際、R8がHであり、pが1であり且つQ1が場合により置換されていてもよいアリールであるとして、さらに限定される。さらに好ましくは、Q1は、場合により置換されていてもよいフェニルである。さらに好ましくは、該フェニルは、メタ位又はパラ位で置換されている。R1が場合により置換されていてもよいフェニルである請求項9の化合物。
【００１９】
GSK-3阻害薬として重要な生物学的反応を惹起する本発明の好ましい化合物としては、以下のものを挙げることができる：
N-シクロプロピル-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-シクロプロピル-N-メチル-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-ピリミジンアミン；
N-フェニル-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-(4-クロロフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-(4-フルオロフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
3-[(4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリル；
4-[(4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジニル)アミノ]安息香酸；
4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリミジンアミン；
N-(3-ニトロフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-(2-クロロフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-(4-メトキシフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-2-ピリミジンアミン；
N-[3-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-(4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-アミン；
N-(4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-アミン；
N-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-N-(4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジニル)アミン；
N-(4-クロロベンジル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N1,N1-ジメチル-N3-(4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジニル)-1,3-プロパンジアミン；
N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
1-{3-[(4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジニル)アミノ]プロピル}-2-ピロリジノン；
N-[3-クロロ-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-[3-メチル-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-[3-クロロ-4-(4-モルホリニル)フェニル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-{4-[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-4-[(4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジニル)アミノ]ベンズアミド；
N-シクロプロピル-4-(2-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン；
N-シクロプロピル-4-(2-エチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン；
4-(2-ブチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピル-2-ピリミジンアミン；
N-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-4-(2-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン；
4-(2-エチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-N-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-2-ピリミジンアミン；
4-(2-ブチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-N-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-2-ピリミジンアミン；
N-シクロプロピル-4-(6-メトキシピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン；
4-(6-メトキシピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-N-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-2-ピリミジンアミン；
3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-オール；
N-シクロプロピル-4-(6-イソプロポキシピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン；
N-[4-(6-イソプロポキシピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジニル]-N-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]アミン；
3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イルトリフルオロメタンスルホネート；
4-[6-(2-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-ピリミジンアミン；
N-シクロプロピル-4-[6-(2-チエニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン；
N-シクロプロピル-4-[6-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン；
N-シクロプロピル-4-(6-ビニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン；
N-シクロプロピル-4-[6-(4-モルホリニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-アミン；
N-シクロプロピル-4-[6-(1-ピロリジニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン；
N-シクロプロピル-4-[6-(2-フルオロ-4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン；
N-シクロプロピル-4-[6-(フェニルスルファニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン；
4-[6-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-(4-メトキシフェニル)-2-ピリミジンアミン；
4-[6-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-2-ピリミジンアミン；
N1,N1-ジメチル-N4-{4-[6-(4-モルホリニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-1,4-ベンゼンジアミン；
1-(ジメチルアミノ)-3-[4-({4-[6-(4-モルホリニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジニル}アミノ)フェノキシ]-2-プロパノール；
N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
4-[(4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリル；
N-(4-ニトロフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-(3-メトキシフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-(3,5-ジメチルフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
4-[2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-フェニルピリミジン-2-アミン；
4-[2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-アミン；
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-[2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-2-アミン；
N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-[2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-2-アミン；
N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-[2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-2-アミン；
N-フェニル-4-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}ピリミジン-2-アミン；
N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}ピリミジン-2-アミン；
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}ピリミジン-2-アミン；
N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}ピリミジン-2-アミン；
N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}ピリミジン-2-アミン；
4-[2-(4-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-フェニルピリミジン-2-アミン；
4-[2-(4-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-アミン；
4-[2-(4-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2-アミン；
4-[2-(4-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)ピリミジン-2-アミン；
4-[2-(4-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-アミン；
4-{6-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}-N-フェニルピリミジン-2-アミン；
N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-[6-メチル-2-(4-メチルフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-2-アミン；
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-(3,5-ジメトキシフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-(4-s-ブチルフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-(4-t-ブチルフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-(3,5-ジクロロフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-[3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-(3,4-ジヒドロ-2H-1,5-ベンゾジオキセピン-7-イル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
3-[(4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジニル)アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン；
N-フェニル-4-(2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン；
4-(2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリミジンアミン；
N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン；
N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-(2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン；
N-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン；
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン；
4-[2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-フェニル-2-ピリミジンアミン；
N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-[2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン；
4-[2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリミジンアミン；
N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-[2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン；
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-[2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン；
N-フェニル-4-{2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}-2-ピリミジンアミン；
N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-{2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}-2-ピリミジンアミン；
N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-{2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}-2-ピリミジンアミン；
N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-{2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}-2-ピリミジンアミン；
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-{2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}-2-ピリミジンアミン；
4-(6-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-N-フェニル-2-ピリミジンアミン；
N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-(6-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン；
4-(6-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリミジンアミン；
N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(6-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン；
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(6-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン；
4-{6-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}-N-フェニル-2-ピリミジンアミン；
4-{6-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリミジンアミン；
N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-{6-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}-2-ピリミジンアミン；
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-{6-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}-2-ピリミジンアミン；
N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-{6-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}-2-ピリミジンアミン；
4-[2-(4-フルオロフェニル)-6-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-フェニル-2-ピリミジンアミン；
N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-[2-(4-フルオロフェニル)-6-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン；
4-[2-(4-フルオロフェニル)-6-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリミジンアミン；
N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-[2-(4-フルオロフェニル)-6-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン；
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-[2-(4-フルオロフェニル)-6-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン；
4-(2-シクロプロピルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-N-フェニルピリミジン-2-アミン；
4-(2-シクロプロピルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2-アミン；
4-(2-シクロヘキシルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-N-フェニルピリミジン-2-アミン；
4-(2-シクロヘキシルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2-アミン；
又は、その塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【００２０】
本発明の別の態様は、治療有効量の本明細書で記述されている新規化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体と製薬上許容される担体、希釈剤及び賦形剤の1種以上を含有している医薬組成物を包含する。好ましくは、該組成物は、糖尿病を治療又は予防するための1種以上の付加的な薬剤をさらに含んでいる。
【００２１】
本発明の別の態様は、治療有効量の本明細書で記述されている化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体と製薬上許容される担体、希釈剤及び賦形剤の1種以上を含有している、GSK-3が介在している状態を予防又は治療するための医薬組成物を包含する。
【００２２】
本発明の別の態様は、GSK-3の不適切な活性が介在している哺乳動物の障害を治療する方法を包含し、ここで、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の本明細書で記述されている化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を投与することによる。好ましくは、前記障害は、II型糖尿病である。
【００２３】
本発明の別の態様は、治療で使用するための、本明細書で記述されている新規化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を包含する。
【００２４】
本発明の別の態様は、GSK-3の不適切な活性が介在する障害の治療で使用するための薬物の調製における、本明細書で記述されている化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体の使用を包含する。好ましくは、前記障害は、II型糖尿病である。
【００２５】
本発明の別の態様は、哺乳動物の糖尿病を治療する方法を包含し、ここで、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の本明細書で記述されている新規化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を投与することを含んでなる。
【００２６】
本発明の別の態様は、哺乳動物の糖尿病を治療する方法を包含し、ここで、該方法は、該哺乳動物に、(i)治療有効量の本明細書で記述されている化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を投与すること、及び、(ii)治療有効量の1種以上の付加的な抗糖尿病治療を施すことを含んでなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本明細書で使用される場合、用語「低級」は、1〜6個の炭素を有する基を意味する。同様に、好ましい基は、「Cx-Cy」のように、炭素原子の数を表すことにより言及することもできる。
【００２８】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、1〜12個の炭素原子を有し、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、場合によりアルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ又は低級ペルフルオロアルキルから選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい(ここで、置換は複合的になされていてもよい)直鎖又は分枝鎖の炭化水素を意味する。本明細書で使用される「アルキル」の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、イソブチル及びイソプロピルなどを挙げることができる。本明細書で使用される場合、用語「C1-C6アルキル」は、1個以上で6個以下の炭素原子を含んでいる上記で定義されたアルキル基を意味する。
【００２９】
本明細書で使用される場合、用語「アルキレン」は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の二価炭化水素基を意味する。本明細書で使用される場合、アルキレン基は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、場合によりアルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン及び低級ペルフルオロアルキルから選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい(ここで、置換は複合的になされていてもよい)。本明細書で使用される「アルキレン」の例としては、限定するものではないが、メチレン、エチレン、n-プロピレン及びn-ブチレンなどを挙げることができる。本明細書で使用される場合、用語「C1-C3アルキレン」及び「C1-C4アルキレン」は、1個以上で、且つ、それぞれ、3個以下又は4個以下の炭素原子を含んでいる上記で定義されたアルキレン基を意味する。
【００３０】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、2〜10個の炭素と1つ以上の炭素-炭素二重結合を有し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、場合によりアルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン及び低級ペルフルオロアルキルから選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい(ここで、置換は複合的になされていてもよい)炭化水素基を意味する。本明細書で使用される「アルケニル」の例としては、エテニル、プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル及びイソブテニルなどを挙げることができる。本明細書で使用される場合、用語「C1-C6アルケニル」は、1個以上で6個以下の炭素原子を含んでいる上記で定義されたアルケニル基を意味する。
【００３１】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニレン」は、2〜10個の炭素原子と1つ以上の炭素-炭素二重結合を有し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、場合によりアルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン及び低級ペルフルオロアルキルから選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい(ここで、置換は複合的になされていてもよい)直鎖又は分枝鎖の二価炭化水素基を意味する。本明細書で使用される「アルケニレン」の例としては、限定するものではないが、エテン-1,2-ジイル、プロペン-1,3-ジイル及びメチレン-1,1-ジイルなどを挙げることができる。本明細書で使用される場合、用語「C1-C3アルケニレン」は、1個以上で3個以下の炭素原子を含んでいる上記で定義されたアルケニレン基を意味する。
【００３２】
本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」は、2〜10個の炭素と1つ以上の炭素-炭素三重結合を有し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、アリール、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、場合によりアルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン及び低級ペルフルオロアルキルから選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい(ここで、置換は複合的になされていてもよい)炭化水素基を意味する。本明細書で使用される「アルキニル」の例としては、限定するものではないが、アセチレニル、1-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル及び1-ヘキシニルなどを挙げることができる。
【００３３】
本明細書で使用される場合、用語「アルキニレン」は、2〜10個の炭素原子と1つ以上の炭素-炭素三重結合を有し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、場合によりアルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン及び低級ペルフルオロアルキルから選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい(ここで、置換は複合的になされていてもよい)直鎖又は分枝鎖の二価炭化水素基を意味する。本明細書で使用される「アルキニレン」の例としては、限定するものではないが、エチン-1,2-ジイル及びプロピン-1,3-ジイルなどを挙げることができる。本明細書で使用される場合、用語「C1-C6アルキニレン」及び「C1-C3アルケニレン」は、1個以上で3個以下の炭素原子を含んでいる上記で定義されたアルケニレン基を意味する。
【００３４】
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ(-F)、クロロ(-Cl)、ブロモ(-Br)又はヨード(-I)を意味する。
【００３５】
本明細書で使用される場合、用語「C1-C6ハロアルキル」は、上記で定義された1個以上のハロゲンで置換されている1個以上で6個以下の炭素原子を含んでいる直鎖又は分枝鎖の炭化水素を意味する。本発明において有用な分枝鎖又は直鎖の「C1-C6ハロアルキル」基の例としては、限定するものではないが、1個以上のハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード)で独立して置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル及びn-ブチルなどを挙げることができる。さらに別の例としては、ペルフルオロアルキルのような基、例えば、トリフルオロメチル(-CF3)などを挙げることができる。
【００３６】
本明細書で使用される場合、用語「C3-C7シクロアルキル」は、3〜7個の炭素原子を有する非芳香族の環状炭化水素環を意味し、それは、場合により、C1-C4アルキレンリンカーを含んでおり、そのリンカーを介して結合し得る。本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」基は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、場合によりアルキル置換されていてもよいカルバモイル、場合によりアルキル置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン及び低級ペルフルオロアルキルから選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい(ここで、置換は複合的になされていてもよい)。「C3-C7シクロアルキル」基の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどを挙げることができる。
【００３７】
本明細書で使用される場合、用語「C3-C7シクロアルキレン」は、3〜7個の炭素原子を有し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、場合によりアルキル置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン又は低級ペルフルオロアルキルから選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい(ここで、置換は複合的になされていてもよい)非芳香族の脂環式二価炭化水素基を意味する。本明細書で使用される「シクロアルキレン」の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル-1,1-ジイル、シクロプロピル-1,2-ジイル、シクロブチル-1,2-ジイル、シクロペンチル-1,3-ジイル、シクロヘキシル-1,4-ジイル、シクロヘプチル-1,4-ジイル又はシクロオクチル-1,5-ジイルなどを挙げることができる。
【００３８】
本明細書で使用される場合、用語「C3-C7シクロアルケニル」は、3〜7個の炭素原子と1以上の炭素-炭素二重結合を有する非芳香族の環状炭化水素環を意味し、それは、場合により、C1-C4アルキレンリンカーを含んでおり、そのリンカーを介して結合し得る。また、それは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、場合によりアルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン又は低級ペルフルオロアルキルから選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい(ここで、置換は複合的になされていてもよい)。「C3-C7シクロアルケニル」基の例としては、限定するものではないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルなどを挙げることができる。
【００３９】
本明細書で使用される場合、用語「C3-C7シクロアルケニレン」は、3〜7個の炭素原子と1以上の炭素-炭素二重結合を有し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、場合によりアルキル置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン及び低級ペルフルオロアルキルを含む群から選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい(ここで、置換は複合的になされていてもよい)非芳香族の脂環式二価炭化水素基を意味する。本明細書で使用される「シクロアルケニレン」の例としては、限定するものではないが、4,5-シクロペンテン-1,3-ジイル及び3,4-シクロヘキセン-1,1-ジイルなどを挙げることができる。
【００４０】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ環式(heterocyclic)」又は用語「ヘテロシクリル(heterocyclyl)」は、不飽和であるか又は1以上の不飽和を有し、S、S(O)、S(O)2、O又はNから選択される1以上のヘテロ原子により置き換えられている3〜12員の非芳香族ヘテロ環式環を意味し、ここで、該非芳香族ヘテロ環式環は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、場合によりアルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン又は低級ペルフルオロアルキルから選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい(ここで、置換は複合的になされていてもよい)。前記環は、場合により、1以上の別の「ヘテロ環式」環又はシクロアルキル環に縮合していてもよい。「ヘテロ環式」基の例としては、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、ピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン及びテトラヒドロチオフェンなどを挙げることができる。
【００４１】
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、場合により置換されていてもよいベンゼン環を意味するか、又は、1以上の場合により置換されていてもよいベンゼン環に縮合して、例えば、アントラセン環系、フェナントレン環系又はナフタレン環系などを形成している場合により置換されていてもよいベンゼン環系を意味する。場合により存在していてもよい置換基の例としては、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、場合によりアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、場合によりアルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールなどを挙げることができる(ここで、置換は複合的になされていてもよい)。「アリール」基の例としては、限定するものではないが、フェニル、2-ナフチル、1-ナフチル及びビフェニルなどを挙げることができ、さらに、それらの置換されている誘導体などを挙げることができる。
【００４２】
本明細書で使用される場合、用語「アリーレン」は、ジラジカルベンゼン環を意味するか、又は、1以上の場合により置換されていてもよいベンゼン環に縮合しているジラジカルベンゼン環系を意味し、ここで、これらは、いずれも、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、場合によりアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、場合によりアルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、C1-C6ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール及びアリールから選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい(ここで、置換は複合的になされていてもよい)。「アリーレン」の例としては、限定するものではないが、ベンゼン-1,4-ジイル、ナフタレン-1,8-ジイル及びアントラセン-1,4-ジイルなどを挙げることができる。
【００４３】
本明細書で使用される場合、用語「アラルキル」は、低級アルキレンリンカー(ここで、低級アルキレンは本明細書で定義されている)を介して結合している、本明細書で定義されているアリール基又はヘテロアリール基を意味する。「アラルキル」の例としては、限定するものではないが、ベンジル、フェニルプロピル、2-ピリジルメチル、3-イソオキサゾリルメチル、5-メチル-3-イソオキサゾリルメチル及び2-イミダゾリルエチルなどを挙げることができる。
【００４４】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、5〜7員の単環式芳香族環を意味するか、又は、そのような5〜7員の単環式芳香族環の2つを含んでいる含んでいる縮合二環式芳香族環系を意味する。そのようなヘテロアリール環は、1個以上の窒素ヘテロ原子、硫黄ヘテロ原子及び/又は酸素ヘテロ原子を含んでおり、その際、N-オキシドや硫黄酸化物及び二酸化物も許容されるヘテロ原子置換である。また、前記ヘテロアリール環は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、場合によりアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、場合によりアルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール又はアリールで場合により1回以上置換されていてもよい(ここで、置換は複合的になされていてもよい)。本明細書内で使用されている「ヘテロアリール」基の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール及びインダゾールなどを挙げることができ、また、それらの置換されている変異体を挙げることができる。
【００４５】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリーレン」は、1個以上の窒素ヘテロ原子、酸素ヘテロ原子又は硫黄ヘテロ原子を含んでいる、5〜7員のジラジカル芳香族環ラジカルを意味するか、又は、多環式ヘテロ環式ジラジカル芳香族環を意味し、その際、N-オキシドや硫黄一酸化物及び硫黄二酸化物も許容されるヘテロ芳香族置換である。また、前記芳香族環は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、場合によりアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、場合によりアルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール又はアリールから選択される置換基で場合により1回以上置換されていてもよい(ここで、置換は複合的になされていてもよい)。多環式芳香族環系ジラジカルに関しては、該環の1つ以上が1個以上のヘテロ原子を含有し得る。本明細書で使用される「ヘテロアリーレン」基の例としては、フラン-2,5-ジイル、チオフェン-2,4-ジイル、1,3,4-オキサジアゾール-2,5-ジイル、1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジイル、1,3-チアゾール-2,4-ジイル、1,3-チアゾール-2,5-ジイル、ピリジン-2,4-ジイル、ピリジン-2,3-ジイル、ピリジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,4-ジイル及びキノリン-2,3-ジイルなどを挙げることができる。
【００４６】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、基-ORa[ここで、Raは、上記で定義されているアルキルである]を意味し、用語「C1-C6アルコキシ」は、基-ORa[ここで、Raは、上記で定義されているC1-C6アルキルである]を意味する。
【００４７】
本明細書で使用される場合、用語「アラルコキシ」は、基-ORaRb[ここで、Raは、上記で定義されているアルキレンであり、Rbは、上記で定義されているアリールである]を意味する。
【００４８】
本明細書で使用される場合、用語「アルキルチオ」は、基-SRa[ここで、Raは、上記で定義されているアルキルである]を意味する。
【００４９】
本明細書で使用される場合、用語「アルキルスルフィニル」は、基-S(O)Ra[ここで、Raは、上記で定義されているアルキルである]を意味する。
【００５０】
本明細書で使用される場合、用語「アルキルスルホニル」は、基-S(O)2Ra[ここで、Raは、上記で定義されているアルキルである]を意味する。
【００５１】
本明細書で使用される場合、用語「オキソ」は、基=Oを意味する。
【００５２】
本明細書で使用される場合、用語「メルカプト」は、基-SHを意味する。
【００５３】
本明細書で使用される場合、用語「カルボキシ」は、基-COOHを意味する。
【００５４】
本明細書で使用される場合、用語「シアノ」は、基-CNを意味する。
【００５５】
本明細書で使用される場合、用語「シアノアルキル」は、基-RaCN[ここで、Raは、上記で定義されているC1-C3アルキレンである]を意味する。本発明において有用な「シアノアルキル」基の例としては、限定するものではないが、シアノメチル、シアノエチル及びシアノプロピルなどを挙げることができる。
【００５６】
本明細書で使用される場合、用語「アミノスルホニル」は、基-SO2NH2を意味する。
【００５７】
本明細書で使用される場合、用語「カルバモイル」は、基-C(O)NH2を意味する。
【００５８】
本明細書で使用される場合、用語「チオ」は、基-S-を意味する。
【００５９】
本明細書で使用される場合、用語「スルフィニル」は、基-S(O)-を意味する。
【００６０】
本明細書で使用される場合、用語「スルホニル」は、基-S(O)2-又は-SO2-を意味する。
【００６１】
本明細書で使用される場合、用語「アシル」は、基-C(O)Ra[ここで、Raは、本明細書で定義されているアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルである]を意味する。
【００６２】
本明細書で使用される場合、用語「アロイル」は、基-C(O)Ra[ここで、Raは、本明細書で定義されているアリールである]を意味する。
【００６３】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアロイル」は、基-C(O)Ra[ここで、Raは、本明細書で定義されているヘテロアリールである]を意味する。
【００６４】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシカルボニル」は、基-C(O)ORa[ここで、Raは、本明細書で定義されているアルキルである]を意味する。
【００６５】
本明細書で使用される場合、用語「アシルオキシ」は、基-OC(O)Ra[ここで、Raは、本明細書で定義されているアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルである]を表す。
【００６６】
本明細書で使用される場合、用語「アロイルオキシ」は、基-OC(O)Ra[ここで、Raは、本明細書で定義されているアリールである]を意味する。
【００６７】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアロイルオキシ」は、基-OC(O)Ra[ここで、Raは、本明細書で定義されているヘテロアリールである]を意味する。
【００６８】
上記で述べたように、本発明は、本発明化合物の塩、溶媒和物及び製薬的に機能的な誘導体を包含する。本発明の塩には、付加塩、金属塩、又は、場合によりアルキル化されているアンモニウム塩などがある。そのような塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、ケイヒ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、及び、ピクリン酸塩などを挙げることができる。さらに、別の塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、及び、マグネシウム塩などを挙げることができる。さらに、文献(Journal of Pharmaceutical Science, 1997, 66, 2)を参照されたい。この文献は、参照により、その塩に関連する範囲を本明細書に組み入れる。
【００６９】
典型的には、本発明の塩は、製薬上許容される塩である。用語「製薬上許容される塩」に包含される塩は、本発明化合物の非毒性塩である。代表的な塩には以下の塩などがある：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩(edisylate)、エストール酸塩(estolate)、エシル酸塩(esylate)、フマル酸塩、グルセプト酸塩(gluceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミン塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド塩、トリメチルアンモニウム塩、及び、吉草酸塩。製薬上許容されない別の塩は、本発明化合物の調製において有用であり得る。そのような塩は、本発明のさらに別の態様を形成する。
【００７０】
本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、溶媒と本発明の溶質によって形成された可変的な化学量論の錯体である。本発明のためのそのような溶媒は、前記溶質の生物学的活性を妨げてはならない。適する溶媒の例としては、限定するものではないが、水、メタノール、エタノール及び酢酸などを挙げることができる。好ましくは、使用される溶媒は、製薬上許容される溶媒である。適する製薬上許容される溶媒の例としては、水、エタノール及び酢酸などを挙げることができる。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。
【００７１】
本明細書で使用される場合、用語「生理学的に機能的な誘導体」は、哺乳動物に投与されたときに、本発明の化合物又はその活性代謝産物を直接的又は間接的に生じることができる、本発明化合物の製薬上許容される任意の誘導体を意味する。そのような誘導体(例えば、本発明のエステル又はアミド)は、過度の実験をしなくても当業者には明白である。以下の文献の教示を参照されたい：Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice。この文献は、参照により、その生理学的に機能的な誘導体を教示している範囲を本明細書に組み入れる。
【００７２】
本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、例えば研究者又は臨床医によって求められる、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応を引き出す薬物又は薬剤の量を意味する。
【００７３】
さらに、用語「治療有効量」は、そのような量を受けなかった対応する患者と比較して、疾患、障害若しくは副作用の治療、治癒、予防若しくは改善の向上をもたらすか、又は、疾患若しくは障害の進行速度を低下させるような任意の量を意味する。前記用語の範囲内には、正常な生理学的機能を高めるのに有効な量も包含される。
【００７４】
本発明の化合物は、2種以上の形態で結晶化することができる。これは、多形性として知られている特性である。そのような多形相(polymorphic form)(「多形体(polymorph)」)は、本発明の範囲内である。多形性は、一般に、温度若しくは圧力の変化、又は、温度と圧力の両方の変化に対する応答として生じ得る。多形性は、また、結晶化プロセスを変更することによっても生じ得る。多形相は、Ｘ線回折図形、溶解度及び融点などのような当技術分野で知られている様々な物理的特性によって区別することができる。
【００７５】
本明細書に記載されている化合物の中には、1個以上のキラル原子を含み得るか又は2つのエナンチオマーとして存在し得るものがある。従って、本発明の化合物は、エナンチオマー混合物及び精製されたエナンチオマー又はエナンチオマー的に富化された混合物を包含する。さらにまた、本発明化合物の個々の異性体及びそれらの完全に又は部分的に平衡状態にある任意の混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明には、さらにまた、含まれている1以上のキラル中心が逆になっている異性体との混合物としての上記式で表される化合物の個々の異性体も包含される。
【００７６】
治療において使用するために、治療有効量の本発明化合物は、原料の化学薬品として投与することもできるが、当該活性成分を医薬製剤として調製することもできる。従って、本発明は、さらに、有効量且つ治療有効量の本発明化合物を、製薬上許容される1種以上の担体、希釈剤又は賦形剤と一緒に含有する医薬製剤を提供する。そのような担体、希釈剤又は賦形剤は、当該製剤中の他の成分と適合性であり且つ当該製剤を受けるレシピエントに対して有害ではないという意味において、許容されるものでなくてはならない。本発明の一態様により、本発明化合物を1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の調製方法も提供される。
【００７７】
医薬製剤は、単位用量当たり所定量の活性成分を含有する単位投与形態として供し得る。そのような単位は、治療しようとする状態、投与経路、並びに、レシピエントの年齢、体重及び状態に応じて、特定の量の本発明化合物、例えば、0.5mg〜1gの本発明化合物を含有し得る。好ましい単位投与量製剤は、該活性成分の一日用量若しくは用量以下の量又はその適切な分割量を含有する製剤である。そのような医薬製剤は、製薬の技術分野でよく知られている方法のいずれかにより調製することができる。
【００７８】
医薬製剤は、適切ないずれかの経路による投与、例えば、経口経路(口内又は舌下など)、直腸内経路、鼻内経路、局所経路(口内、舌下又は経皮など)、膣内経路又は非経口経路(皮下、筋肉内、静脈内又は皮内など)などによる投与に適合させることができる。そのような製剤は、製薬の技術分野で知られている方法のいずれかにより、例えば、活性成分を担体、希釈剤又は賦形剤と一緒にすることにより調製することができる。
【００７９】
経口投与に適合させた医薬製剤は、カプセル剤若しくは錠剤のような個別単位；散剤若しくは顆粒剤；水性若しくは非水性液体中の溶液剤若しくは懸濁液剤；食用泡状剤若しくはホイップ剤；又は、水中油型液体エマルション剤若しくは油中水型液体エマルション剤として提供することができる。
【００８０】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与する場合、活性薬物成分を、エタノール、グリセロール若しくは水又はそれらの混合物などのような経口用の無毒性で製薬上許容される不活性担体と組合せることができる。散剤は、該化合物を適切な微細な寸法に粉砕し、その粉砕した化合物を同様に粉砕した食用炭水化物(例えば、デンプン又はマンニトールなど)などの製薬用担体と混合することにより調製する。矯味矯臭剤、保存剤、分散剤及び/又は着色剤を存在させることもできる。
【００８１】
カプセル剤は、上述したように粉末混合物を調製し、その粉末を形成させておいたゼラチンシースに充填することにより作製し得る。充填操作に先立ち、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はポリエチレングリコールなどの滑沢剤及び流動促進剤(glidant)を前記粉末混合物に添加することができる。カプセル剤が摂取されたときの薬物の有効性を改善するために、寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムなどの可溶化剤又は崩壊剤を添加することもできる。さらに、所望又は必要であれば、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤もまた上記混合物中に配合することができる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖類、例えば、グルコース又はβ-ラクトース、トウモロコシ甘味剤、天然及び合成ゴム、例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール及びワックスなどを挙げることができる。上記投与形態に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及び塩化ナトリウムなどを挙げることができる。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト及びキサンタンガムなどを挙げることができる。
【００８２】
錠剤は、例えば、本発明の粉末混合物を調製し、潜在的に造粒又はスラッギングを介し、滑沢剤及び崩壊剤を加え、次いで、その混合物を打錠することによって調製する。粉末混合物は、上記のようにして調製する。場合により、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン若しくはポリビニルピロリドンなどの結合剤を添加することができ、パラフィンなどの溶液抑制剤を添加することができ、4級塩などの再吸収促進剤を添加することができ、及び/又は、ベントナイト、カオリン若しくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤を添加することができる。前記粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカシア粘質物(acadia mucilage)又はセルロース物質若しくはポリマー物質の溶液などの結合剤を用いて湿式造粒することができ、次いで、適切なスクリーンを通して押し出すことができる。造粒するための別法として、前記粉末混合物を錠剤機に通すことができるが、それによって得られたものは形成の不完全なスラグであり、砕いて顆粒にする。この顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油を添加することによって滑沢化して、錠剤成形ダイに付着するのを防ぐことができる。次いで、滑沢化された前記混合物を打錠する。本発明の化合物は、さらにまた、自由流動性の不活性担体と組合せて、造粒ステップ又はスラッギングステップを経ることなく直接打錠することもできる。セラックのシーラーからなる透明又は不透明の保護コーティング、糖のコーティング又はポリマー物質のコーティング、及び、ワックスのつや出しコーティングを施すことができる。これらのコーティングに染料を添加することもできる。
【００８３】
溶液剤、シロップ剤及びエリキシル剤などの経口用液体は、所定量が予め定められた量の該化合物を含むように投与単位形態として調製することができる。シロップ剤は、適切に矯味した水溶液に該化合物を溶解させることによって調製することができ、また、エリキシル剤は、無毒性のアルコール系ビヒクルを使用することにより調製する。懸濁液剤は、該化合物を無毒性ビヒクルに分散させることによって製剤することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールやポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤及び乳化剤、保存剤、ペパーミント油などの着香添加剤、又は天然甘味剤若しくはサッカリン若しくは別の人工甘味剤なども添加することができる。
【００８４】
適切な場合には、経口投与用の投薬単位製剤をマイクロカプセル化することができる。この製剤は、例えば、粒状物質にコーティングを施すか又は粒状物質をポリマー又はワックスなどに包埋することにより、放出が延長又は持続されるように調製することができる。
【００８５】
本発明の化合物は、さらにまた、単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成させることができる。
【００８６】
本発明の化合物は、さらにまた、該化合物分子が結合する個々の担体としてのモノクローナル抗体を使用することにより送達することもできる。該化合物は、さらにまた、ターゲッティング可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール又はパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリシンなどを挙げることができる。さらに、該化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用なある種の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリ-ε-カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及び、ヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロック共重合体などに結合させてもよい。
【００８７】
経皮投与に適合させた医薬製剤は、長期間にわたりレシピエントの表皮と十分に接触した状態で保持されることを意図した個別の貼付剤として提供することができる。例えば、活性成分は、文献(Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986))に概説されているように、イオン導入法によりパッチから送達させることができる。この文献は、参照によりその同じ範囲を本明細書に組み入れる。
【００８８】
局所投与に適合させた医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エーロゾル剤又は油剤として製剤することができる。
【００８９】
眼の治療、又は、口や皮膚などの他の外部組織の治療に関しては、該製剤は、好ましくは、局所軟膏剤又はクリーム剤として適用する。軟膏剤として製剤する場合、活性成分をパラフィン系軟膏基剤又は水混和性軟膏基剤のいずれかと併用し得る。あるいは、活性成分を、水中油型基剤又は油中水型基剤を有するクリーム剤として製剤することもできる。
【００９０】
眼への局所投与に適合させた医薬製剤としては、活性成分が適切な担体、特に、水性溶媒に、溶解又は懸濁されている点眼剤などがある。口内への局所投与に適合させた医薬製剤としては、ロゼンジ剤、パステル剤及び口内洗浄剤などを挙げることができる。直腸内投与に適合させた医薬製剤は、坐剤又は浣腸剤として提供することができる。担体が固体である鼻内投与に適合させた医薬製剤としては、例えば20〜500ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末剤などがある。この粗粉末剤は、鼻の近くに保持された粉末用の容器から鼻腔を介して急速に吸入することにより投与される。経鼻スプレー剤又は点鼻剤として投与するための、担体が液体である適切な製剤としては、活性成分の水性溶液剤又は油性溶液剤などがある。
【００９１】
吸入による投与に適合させた医薬製剤としては、種々のタイプの用量計量加圧式エーロゾル、噴霧器又は吹き入れ器により生成させ得る微粒子ダスト剤又はミスト剤などがある。膣内投与に適合させた医薬製剤は、膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー製剤として提供することができる。非経口投与に適合させた医薬製剤としては、酸化防止剤、バッファー、静菌剤、及び該製剤を意図されたレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有していてもよい水性及び非水性の無菌注射用溶液剤；並びに、懸濁化剤及び/又は粘稠化剤を含んでいてもよい水性及び非水性の無菌懸濁液剤などを挙げることができる。該製剤は、単位用量又は複数回分の用量の容器(例えば、密封したアンプル及びバイアル瓶など)に入れて提供し得る。また、該製剤は、使用直前に例えば注射用蒸留水などの無菌の液体担体を加えることのみが必要とされる凍結乾燥状態で保存することができる。即製の注射用溶液及び懸濁液は、無菌の散剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。
【００９２】
上記で特に言及した成分に加えて、該製剤には、対象の製剤のタイプを考慮して、当技術分野で慣用の別の作用物質を含ませてもよい。例えば、経口投与に適する製剤には、矯味矯臭剤を含ませることができる。
【００９３】
上記で簡単に述べたように、本発明化合物の治療有効量は、例えば、年齢、体重、処置を必要とする正確な症状とその重症度、製剤の種類、及び、投与経路などの、多くの因子に依存する。治療有効量は、最終的には、担当の医師又は獣医師の裁量により決定されるが、GSK-3が介在する障害(例えば、II型糖尿病)を治療するのに有効な本発明化合物の量は、一般に、1日当たり、レシピエント(哺乳動物)の体重1kg当たり、約0.1〜100mgの範囲である。より一般的には、該範囲は、1日当たり、体重1kg当たり、約1〜10mgである。例えば、70kgの成体哺乳動物の場合、１日当たりの実際量は、通常、70〜700mgであろう。この量は、1日1回の用量で投与し得るか、又は、より一般的には、合計1日用量が同じになるように、1日当たり幾つか(例えば、2、3、4、5又は6)の、用量より少ない量で投与し得る。本発明化合物の塩又は溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体の有効な量は、式(I)の化合物自体の有効量に対する比率として決定することができる。本発明化合物を上記で言及した投与量範囲で投与した場合、毒物学的作用は示さない/示さないと期待される。
【００９４】
本発明化合物は、GSK-3が介在している状態を治療するために、単独で用いることができるか、又は、別の治療剤と組合せて用いることができる。特に、II型糖尿病の治療では、本発明化合物と別の抗糖尿病薬との組合せが考えられる。本発明による組合せ療法には、本発明の少なくとも1種の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を投与することと、少なくとも1種の別の糖尿病治療法を使用することが含まれる。好ましくは、本発明による組合せ療法には、本発明の少なくとも1種の化合物と、医薬として活性な少なくとも1種の別の薬物(例えば、インスリン、α-グルコシダーゼ阻害薬、ビグアニド類、インスリン分泌促進薬又はインスリン抵抗性改善薬(insulin sensitizer)など)を投与することが含まれる。α-グルコシダーゼ阻害薬の非限定的な例としては、アカルボース、エミグリタート、ミグリトール及びボグリボースなどを挙げることができる。ビグアニド類の非限定的な例としては、メトホルミン、ブホルミン及びフェンホルミンなどを挙げることができる。インスリン分泌促進薬の非限定的な例としては、スルホニル尿素類などを挙げることができる。インスリン抵抗性改善薬の非限定的な例としては、ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体(PPAR)リガンド(例えば、PPAR-γアゴニスト、例えば、ActosTM及びAvandiaTMなど)などを挙げることができる。本発明の化合物及び医薬として活性な別の薬物は、一緒に又は別々に投与することが可能である。別々に投与する場合、該投与は、同時に又は任意の順序で逐次的に行うことができる。本発明の化合物と医薬として活性な別の薬物の量、及び、投与の相対的なタイミングは、組合せ療法の所望の効果が得られるように選択する。
【００９５】
本発明の化合物、及び、少なくとも1種の付加的な糖尿病治療療法は、同時に組合せて用いることができるか、又は、そのような別の抗糖尿病療法との任意の治療上適切な組合せで逐次的に用いることができる。本発明の化合物と別の抗糖尿病薬の組合せによる投与は、(1)両方の化合物を含む単一の医薬組成物として、又は、(2)それぞれが該化合物の一方を含む個別の医薬組成物として、同時に投与することにより行う、本発明による組合せであり得る。あるいは、上記組合せは、一方の薬物を最初に投与してから次に他方の薬物を投与するか、又は、その逆の順序で投与する、逐次的方法で別々に投与することもできる。そのような逐次的投与は、時間的に近くてもよいし、又は、時間的に離れていてもよい。
【００９６】
本発明の化合物による治療を必要とする哺乳動物は、典型的にはヒトである。
【００９７】
本発明の化合物は、標準的な化学を包含するさまざまな方法により調製することができる。特に別途示されていない限り、先に定義されている可変部分は、いずれも、引き続き、先に定義された意味を有する。例示的な一般的合成法について以下で説明し、次に、実施例において本発明の特定の化合物を調製する。
【００９８】
一般式(I)で表される化合物は、以下の合成スキームで部分的に説明されている、有機合成の技術分野で公知の方法により調製することができる。以下に記述されている全てのスキームにおいて、きわめて当然のことながら、化学の一般原理により必要とされる場合は、感受性基又は反応性基に対して保護基が用いられる。保護基は、有機合成の標準的方法(T.W. Green 及び P.G.M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons)に従って処理する。これらの基は、当業者には明白な方法を用いて、化合物合成の都合のよい段階で除去する。調製方法の選択並びにそれらを実施する際の反応の条件及び順序は、式(I)の化合物の調製と調和させる。式(I)で表される化合物に立体中心(stereocenter)が存在するかどうかは、当業者には認識される。従って、本発明には、可能な立体異性体の両方が包含され、また、ラセミ化合物だけでなく個別のエナンチオマーも包含される。単一のエナンチオマーとしての化合物が望まれる場合、それは、立体特異的合成により得ることができるか、又は、最終生成物若しくは任意の都合のよい中間体を分割することにより得ることができる。最終生成物、中間体又は出発物質は、当技術分野で公知となっている適切ないずれかの方法により分割することができる。例えば、E.L. Eliel, S.H. Wilen 及び L.N. Mander による以下の文献を参照されたい：Stereochemistry of Organic Compounds (Wiley-Interscience, 1994)。
【００９９】
例えば、一般式(I)で表される化合物を調製するための一般的な方法(Ａ)には、一般式(II)で表される化合物と一般式(III)で表される化合物の反応が含まれている：
【化３】
2006504755.tif 000004
【０１００】
[式中、Qは、アルキルオキシ、アルキルチオ又はジアルキルアミノである]。
【０１０１】
一般的な方法(Ａ)は、適切な溶媒中、場合により塩基の存在下に、一般式(II)の化合物と一般式(III)の化合物を混合し、得られた反応混合物を約50〜150℃に加熱することにより、容易に実施することができる。典型的には、該溶媒は、低級アルコール、例えば、メタノール、エタノール及びイソプロパノールなどであり、該塩基は、例えば、ナトリウムアルコキシド、炭酸カリウム又はアミン塩基(例えば、トリエチルアミン)などであることが可能である。
【０１０２】
一般式(II)で表される化合物は、好都合には、一般式(IV)で表される化合物をジメチルホルムアミドジアルキルアセタールと反応させることにより調製することができ、それにより、式(II)[式中、QはMe2Nである]の化合物が得られるか、又は、一般式(IV)で表される化合物をオルトギ酸トリアルキル若しくは酢酸ジアルコキシメチルと反応させることにより調製することができ、それにより、式(II)[式中、Qはアルコキシ基である]の化合物が得られる。好都合には、ジメチルホルムアミドジアルキルアセタールは、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール又はジメチルホルムアミドジ-t-ブチルアセタールであり、該反応は、一般式(IV)で表される化合物をジメチルホルムアミドジアルキルアセタールと混合し、場合によりその反応物を加熱することにより、行う。好ましいオルトギ酸トリアルキルとしては、オルトギ酸トリメチル及びオルトギ酸トリエチルなどを挙げることができる。同様に、酢酸ジエトキシメチルを用いて、一般式(II)[式中、QはEtO-である]の化合物を調製することができる。
【化４】
2006504755.tif 000005
【０１０３】
一般式(IV)で表される化合物は、付加環化法により、一般式(V)で表される化合物と一般式(VI)で表される化合物から調製することができる。典型的には、該付加環化法は、適切な溶媒中で一般式(V)の化合物と一般式(VI)の化合物を配合し、得られた混合物を塩基で処理することにより実施する。場合により、該反応物を加熱することも可能である。好ましくは、該溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル及びジエチルエーテルなどであり、該塩基は、アミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はジアザビシクロウンデセン(DBU)などである。好ましい別の方法では、溶媒の混合物中で、一般式(V)の化合物と一般式(VI)の化合物を配合し、塩基で処理する。好ましくは、該溶媒混合物は、DMSOと水、又は、メタノールと水であり、該塩基は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。
【化５】
2006504755.tif 000006
【０１０４】
一般式(V)で表される化合物は、文献に記載されている公知化合物であり、プロパルギルアルコールを酸化するのに典型的に使用される条件下で、一般式(VII)で表されるアルコールを酸化することにより調製することができる。
【化６】
2006504755.tif 000007
【０１０５】
あるいは、一般式(V)の化合物は、一般式(VIII)で表されるエチンを適切な塩基と反応させてエチニルアニオンを形成させ、該アニオンをジメチルアセトアミドで処理することにより調製することができる。好ましくは、該塩基は、アルキルリチウム(例えば、n-ブチルリチウム)、又は、リチウムジアルキルアミド(例えば、リチウムジイソプロピルアミド(LDA))である。
【化７】
2006504755.tif 000008
【０１０６】
一般式(VI)で表される化合物はN-アミノピリダジンであり、好都合には、一般式(IX)で表されるピリダジンをアミノ化剤で処理することにより調製する。好都合には、該アミノ化剤は、O-メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン(MSH)又はヒドロキシルアミン-O-スルホン酸(HOSA)である。好ましくは、該アミノ化剤は、反応媒体のpHを制御するためにバッファーを添加してある水の中のヒドロキシルアミン-O-スルホン酸である。
【化８】
2006504755.tif 000009
【０１０７】
一般式(I)で表される化合物は、一般式(I)で表される別の化合物に変換することができる。例えば、一般式(X)[式中、R2基は、メトキシ(-OMe)置換基であって、下記ナンバリングシステムを用いた場合、6位に位置している]で表される化合物は、一般式(X)[式中、R2は、6位に位置するヒドロキシル基である]で表される化合物に変換することができる。
【化９】
2006504755.tif 000010
【０１０８】
この変換は、適切な溶媒中で、一般式(X)の化合物を酸又は塩基で処理し、場合によりその混合物を加熱することにより、実施することができる。好ましくは、該塩基は、アミン(例えば、モルホリン)である。好ましくは、該酸は、水性ヨウ化水素である。
【化１０】
2006504755.tif 000011
【０１０９】
一般式(XI)の化合物におけるアルコール官能基は、例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物又はN-フェニルトリフルオロメチルスルホンアミドで処理することにより、さらに変換してトリフラートとすることができる。トリフラートは、脱離基として文献に記載されている公知のものである。トリフラートは、適切な溶媒中でアミンで処理することにより容易に除去することが可能であり、それにより、一般式(XII)の化合物が得られる。
【化１１】
2006504755.tif 000012
【０１１０】
一般式(IV)で表される化合物は、同様に、一般式(IV)で表される別の化合物に変換することができる。一般式(XIII)[式中、R2基は、メトキシ置換基であって、6位に位置している]で表される化合物は、アミン(例えば、モルホリン)又は酸(例えば、水性ヨウ化水素)で処理することにより、一般式(XIV)で表される対応するヒドロキシ化合物に変換することができる。一般式(XIV)のヒドロキシ該誘導体は、トリフルオロメタンスルホニル化剤(例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又はN-フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド)で処理することにより、一般式(XV)で表されるトリフラートに変換することができる。一般式(XV)のトリフラートは、アミン、チオール又はアルコールで処理することにより、それぞれ、対応するアミノ誘導体、チオ誘導体又はエーテル誘導体に変換することができるが、その際、いずれの処理も、場合により、金属触媒の存在下で行ってもよい。あるいは、トリフラート、例えば、一般式(XV)で表されるトリフラートは、遷移金属触媒及びカップリング相手と反応させて、一般式(XVI)で表される化合物を得ることができる。好ましくは、該遷移金属触媒は、パラジウム錯体又はニッケル錯体である。さらに好ましくは、該触媒は、パラジウム錯体、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)である。カップリング相手は、スズ、ホウ素、亜鉛、アルミニウム、銅、マグネシウム及びジルコニウムなどの誘導体であることが可能である。好ましいカップリング相手としては、トリアルキルスズ誘導体又はホウ素含有誘導体などがある。そのような反応は、文献において充分に解説されており、一般に、それぞれ、Stille カップリング、及び、スズキカップリングと称される。そのような条件下において、トリフラート、例えば、一般式(XV)で表されるトリフラートは、一般式(XVI)[式中、基Aは、アリール、ヘテロアリール、エテニル及びエチニルなどを表すことができる]で表される化合物に変換することができる。当業者は、該アリール基、ヘテロアリール基、エテニル基又はエチニル基が適切に置換されていてもよいことを理解するであろう。
【化１２】
2006504755.tif 000013
【０１１１】
一般式(I)で表される化合物を一般式(I)で表される別の化合物に変換するための別の方法では、一般式(XVII)[式中、R3はアルキルチオ基である]で表される化合物を適切な溶媒中でアミンと反応させ、場合により加熱することにより、一般式(XVIII)で表される化合物を得ることができる。該反応を行うための好ましい溶媒としては、低級アルコール、例えば、メタノール、エタノール及びイソプロパノールなどを挙げることができる。さらに好ましくは、該反応は、密封容器内で約150℃に加熱する。
【０１１２】
さらに好ましい方法では、一般式(XVII)で表される化合物を酸化して対応するスルホキシド(XIX)又はスルホン(XX)とした後、適切な溶媒中で場合により加熱しながらアミンと反応させる。該酸化を行うための好ましい方法では、硫黄化合物を酸化するのに典型的に使用される試薬(例えば、ジクロロメタン又はアセトニトリルなどの不活性溶媒中の過酸化水素又はm-クロロペルオキシ安息香酸など)を使用する。アミンとの該反応を行うのに好ましい溶媒としては、低級アルコール、例えば、メタノール、エタノール及びイソプロパノールなどを挙げることができる。さらに好ましくは、該反応は、密封容器内で約150℃に加熱する。
【化１３】
2006504755.tif 000014
【０１１３】
一般式(XVII)で表される化合物は、好都合には、適切な溶媒中で一般式(XXI)で表される化合物と一般式(VI)で表される化合物の混合物を塩基で処理し、場合によりその反応混合物を加熱することにより、調製することができる。好ましくは、該溶媒は、ハロゲン化溶媒(例えば、ジクロロメタン)であり、該塩基は、アミン(例えば、トリエチルアミン及びジアザビシクロウンデセン(DBU)など)又はアルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム)である。
【化１４】
2006504755.tif 000015
【０１１４】
一般式(XXI)で表される化合物は、好都合には、一般式(XXII)[式中、Bは、ハロゲン(例えば、ヨウ化物、臭化物又は塩化物)又はトリフラートである]で表される化合物を、適切な溶媒中、パラジウム触媒の存在下に、一般式(VIII)で表されるエチンで処理し、場合によりその反応混合物を加熱することにより、調製することができる。好ましくは、Bは、ヨウ化物であり、該パラジウム触媒は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)などである。好ましい溶媒としては、ジクロロメタン及びテトラヒドロフランなどを挙げることができる。一般式(XXII)で表される化合物は、文献に記載されている公知化合物である。
【化１５】
2006504755.tif 000016
【０１１５】
次に、本発明の特定の実施形態について、単に例示として説明する。例示されている化合物について示されている物理データは、それら化合物の指定されている構造と一致している。
【実施例】
【０１１６】
本明細書で使用される場合、これら調製方法、スキーム及び実施例で用いらていれる記号及び慣行は、同時期の科学文献(例えば、Journal of the American Chemical Society 又は Journal of Biological Chemistryなど)で用いられているものと一致している。標準的な一文字略語又は三文字略語を一般的に使用してアミノ酸残基を表示したが、それは、特に別段の断りがない限り、L-立体配置であるものと見なす。別段の断りがない限り、全ての出発物質は、商業的供給業者から入手し、それ以上精製することなく使用した。特に、実施例において、及び、明細書全体を通して、以下の略語を使用し得る。
【表１】
2006504755.tif 000017
【０１１７】
エーテルについて言及されている場合、それは、全て、ジエチルエーテルであり；ブラインは、NaClの飽和水溶液のことである。特に示されていない限り、全ての温度は℃(摂氏温度)で示されている。全ての反応は、特に示されていない限り、不活性雰囲気下、室温で行われる。
【０１１８】
1H-NMRスペクトルは、Varian VXR-300計器、Varian Unity-300計器、Varian Unity-400計器、又は、General Electric QE-300で記録した。化学シフトは、Me4Siに対する百万分率(ppm, δ単位)で表してある。結合定数は、ヘルツ(Hz)単位である。分裂パターンは、明白な多重度を記述しており、s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、m(多重線)、br(広幅)として示してある。
【０１１９】
低分解能質量スペクトル(MS)は、QuattroMicro分光計、又は、Micromass ZQ, ZMDのLCMSを介して記録し；高分解能MSは、JOEL SX-102A分光計を用いて得た。質量スペクトルは、全て、エレクトロスプレーイオン化(ESI)法、化学イオン化(CI)法、電子衝撃(EI)法、若しくは、大気圧化学イオン化(APCI)法によるか、又は、高速原子衝撃(FAB)法により得た。赤外(IR)スペクトルは、1-mm NaClセルを用いて、Nicolet 510 FT-IR分光計で得た。全ての反応は、薄層クロマトグラフィー(0.25 mm E. Merck silica gel plates(60F-254), UV光による視覚化, 5%エタノール性リンモリブデン酸又はp-アニスアルデヒド溶液)によりモニタリングした。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル(230-400メッシュ, Merck)を用いて行った。旋光は、Perkin Elmer Model 241 Polarimeterを用いて得た。融点は、Mel-Temp II 装置を用いて確認し、校正しなかった。
【０１２０】
以下の実施例において、本発明化合物の合成において特に有用な中間体の合成について記述する。
【０１２１】
実施例１：N-シクロプロピル-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン
【化１６】
2006504755.tif 000018
【０１２２】
(a)  (2E)-3-(ジメチルアミノ)-1-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-プロペン-1-オン(43mg, 0.20mmol)をDMF(2mL)に溶解させた溶液に、N-シクロプロピルグアニジン・0.5H2SO4(160mg, 0.80mmol)及び炭酸カリウム(110mg, 0.80mmol)を添加した。この反応物を油浴温度165℃で約18時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をクロロホルムに溶解させ、濾過した。濾液をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-10%勾配 MeOH/CH2Cl2)で精製して、標題化合物を黄色の固体(38mg, 75%)として得た。
【０１２３】
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 9.13(dd, 1H, J=9.0, 1.6Hz), 8.77(s, 1H), 8.53(dd, 1H, J=4.4, 1.6Hz), 8.24(d, 1H, J=5.2Hz), 7.38(m, 1H), 7.10(d, 1H, J=5.2Hz), 2.72(m, 1H), 0.71(m, 2H), 0.47(m, 2H)； MS(ESI)(M+H)+ 253。
【０１２４】
(b)  (2E)-3-(ジメチルアミノ)-1-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-プロペン-1-オン
1-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルエタノン(8.5g, 52.7mmol)をDMF(100mL)に溶解させた溶液に、ジメチルホルムアミドジ-t-ブチルアセタール(16.1g, 79.2mmol)を添加した。この反応物を油浴温度100℃で約4時間加熱した。減圧下に溶媒を除去した。残渣をジエチルエーテルを用いて摩砕して、標題化合物を褐色の固体(8g, 70%)として得た。
【０１２５】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 8.76(dd, 1H, J=10.0, 2.0Hz), 8.74(s, 1H), 8.61(dd, 1H, J=4.0, 2.0Hz), 7.74(d, 1H, J=12Hz), 7.44(dd, 1H, J=10.0, 4.0Hz), 5.87(d, 1H, J=12Hz), 3.18(bs, 3H), 2.97(bs, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 217。
【０１２６】
(c)  1-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルエタノン
CH2Cl2(200mL)中の1-アミノピリダジニウムヨージド(16g, 72mmol)のスラリーに、3-ブチン-2-オン(2.4g, 36mmol)を添加した。反応フラスコを4℃の氷浴内で冷却し、KOH(5.0g, 89mmol)を水(100mL)に溶解させた溶液を一度に加えた。この混合物を室温で約4時間撹拌した。有機層を分離し、水相をCH2Cl2(2×200mL)で抽出した。有機層を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をジエチルエーテルを用いて摩砕して、標題化合物を赤色の固体(4.0g, 69%)として得た。
【０１２７】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 8.78(dd, 1H, J=9.0, 2.0Hz), 8.51(dd, 1H, J=4.4, 2.0Hz), 8.47(s, 1H), 7.35(dd, 1H, J=9.0, 4.4Hz), 2.63(s, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 162。
【０１２８】
(d)  1-アミノピリダジニウムヨージド
ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸(13.1g, 115mmol)を水(25mL)に溶解させ、反応フラスコを10℃の氷浴内で冷却した。得られた溶液がpH5.0になるまで、水性KHCO3(48mL, 2.4M)を添加した。ピリダジン(6.2g, 77mmol)を一度に加え、フラスコを70℃に約1時間加熱した。水性KHCO3(約10mL, 2.4M)を添加することによりpHを7.0に調節し、反応物を40℃に冷却した。この混合物を約1時間撹拌した。水(25mL)中のヨウ化カリウム(12.8g, 77mmol)を添加した。減圧下に溶媒を除去した後、エタノール(100mL)中の5%メタノールを添加した。濾過により固体を集め、減圧下に乾燥させて、標題化合物を黄色の固体(10.5g, 61%)として得た。
【０１２９】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 8.85(bs, 2H), 9.27(d, 1H, J=5.2Hz), 9.12(d, 1H, J=6.3Hz), 8.49(ddd, 1H, J=8.1, 6.3, 2.1Hz), 8.14(dd, 1H, J=8.1, 5.2Hz)。
【０１３０】
(e)  N-シクロプロピルグアニジン・0.5H2SO4
硫酸水素O-メチルイソ尿素(50.0g, 290mmol)を水(150mL)に溶解させた溶液に、シクロプロピルアミン(33.0g, 581mmol)を添加した。この混合物を油浴温度100℃で約14時間加熱した。減圧下に水を除去した。エタノール(150mL)を添加し、濾過により固体を単離した。その固体を減圧下(1Torr)で約18時間乾燥させて、標題化合物を白色の粉末(47.6g, 42%)として得た。
【０１３１】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 2.0(m, 1H), 0.20(m, 2H), 0.10(m, 2H)。
【０１３２】
実施例２：N-シクロプロピル-N-メチル-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン
【化１７】
2006504755.tif 000019
【０１３３】
(a)  N-シクロプロピル-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン(25mg, 0.1mmol)をDMF(2mL)に溶解させた溶液に、水素化ナトリウム(6mg, 0.25mmol)及びヨウ化メチル(0.013mL, 0.15mmol)を添加した。この反応物を約1時間撹拌し、減圧下に濃縮した。水(10mL)を添加し、水層をEtOAc(2×30mL)で抽出した。有機層を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をジエチルエーテルを用いて摩砕して、標題化合物を薄橙色の固体(20mg, 80%)として得た。
【０１３４】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 9.07(d, 1H, J=8.8Hz), 8.46(s, 1H), 8.35(m, 2H), 7.12(dd, 1H, J=8.8, 4.4Hz), 6.89(d, 1H, J=5.6Hz), 3.23(s, 3H), 2.85(m, 1H), 0.94(m, 2H), 0.73(m, 2H)； MS(ESI)(M+H)+ 267。
【０１３５】
実施例３：4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-ピリミジンアミン
【化１８】
2006504755.tif 000020
【０１３６】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-2,2,2-トリフルオロエチルグアニジン・0.5H2SO4から標題化合物を黄色の固体の固体として得た。
【０１３７】
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 8.81(s, 1H), 8.54(dd, 1H, J=4.4, 2.0Hz), 8.31(d, 1H, J=5.6Hz), 7.80(bm, 1H), 7.40(dd, 1H, J=8.8, 4.4Hz), 7.21(d, 1H, J=4.4Hz), 4.17(m, 2H)； MS(APCI)(M+H)+ 295。
【０１３８】
(b)  N-(2,2,2-トリフルオロエチル)グアニジン・0.5H2SO4
実施例１(e)に記載されている方法と同様の方法で、2,2,2-トリフルオロエチルアミンから標題化合物を褐色の固体として得た(Tetrahedron Lett.(1993), 34(21), 3389；これは、参照により本明細書に組み入れる)。
【０１３９】
実施例４：N-フェニル-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン
【化１９】
2006504755.tif 000021
【０１４０】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、フェニルグアニジン・HNO3から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０１４１】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.61(s, 1H), 9.2(d, 1H, J=9.0Hz), 8.93(s, 1H), 8.63(d, 1H, J=2.9Hz), 8.50(d, 1H, J=5.2Hz), 7.78(d, 2H, J=8.1Hz), 7.49(dd, 1H, J=9.0, 4.1Hz), 7.37(m, 3H), 7.02(t, 1H, J=7.3Hz)； MS(ESI)(M+H)+ 289。
【０１４２】
実施例５：N-(4-クロロフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン
【化２０】
2006504755.tif 000022
【０１４３】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(4-クロロフェニル)グアニジン・HNO3から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０１４４】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.76(s, 1H), 9.19(d, 1H, J=8.8Hz), 8.94(s, 1H), 8.64(d, 1H, J=2.8Hz), 8.51(d, 1H, J=8.8Hz), 7.84(d, 2H, J=8.8Hz), 7.53(dd, 1H, J=9.2, 4.5Hz), 7.42(m, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 323。
【０１４５】
実施例６：N-(4-フルオロフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン
【化２１】
2006504755.tif 000023
【０１４６】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(4-フルオロフェニル)グアニジン・HNO3から標題化合物を黄色の固体として得た。
【０１４７】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.63(s, 1H), 9.15(d, 1H, J=8.7Hz), 8.92(s, 1H), 8.64(dd, 1H, J=4.5, 1.8Hz), 8.48(d, 1H, J=5.3Hz), 7.78(dd, 2H, J=9.0, 5.0Hz), 7.50(dd, 1H, J=9.1, 4.6Hz), 7.40(d, 1H, J=5.3Hz), 7.21(t, 2H, J=8.9Hz)； MS(ESI)(M+H)+ 307。
【０１４８】
実施例７：3-[(4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリル
【化２２】
2006504755.tif 000024
【０１４９】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(3-シアノフェニル)グアニジン・HNO3から標題化合物を黄色の固体として得た。
【０１５０】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.99(s, 1H), 9.17(d, 1H, J=9.0Hz), 8.96(s, 1H), 8.66(dd, 1H, J=4.4, 1.6Hz), 8.58(d, 1H, J=5.3Hz), 8.41(s, 1H), 7.97(d, 1H, J=8.2Hz), 7.60-7.44(m, 4H)； MS(APCI)(M+H)+ 314。
【０１５１】
(b)  N-(3-シアノフェニル)グアニジン・HNO3
3-アミノベンゾニトリル(3.31g, 28mmol)をEtOH(28mL)に溶解させた溶液に、シアナミド(50%(w/w)水溶液2.5mL)を添加し、HNO3(1.98mL, 14.2M)を滴下して加えた。この混合物を油浴温度100℃で約3時間加熱した。フラスコを室温まで冷却した。Et2O(20mL)を添加し、濾過により固体を単離した。その固体を減圧下(1Torr)で約18時間乾燥させて、標題化合物をベージュ色の粉末(2.9g, 46%)として得た。
【０１５２】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.80(s, 1H), 7.77(m, 2H), 7.69-7.57(m, 6H)； MS(ESI)(M+H)+ 161。
【０１５３】
実施例８：4-[(4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジニル)アミノ]安息香酸
【化２３】
2006504755.tif 000025
【０１５４】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、4-{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}安息香酸・HClから標題化合物を黄色の固体として得た。
【０１５５】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.99(s, 1H), 9.25(d, 1H, J=9.0Hz), 8.96(s, 1H), 8.65(dd, 1H, J=4.5, 2.6Hz), 8.57(d, 1H, J=5.2Hz), 7.93(m, 4H), 7.53(dd, 1H, J=8.9, 4.4Hz), 7.50(d, 1H, J=5.5Hz)； MS(APCI)(M+H)+ 333。
【０１５６】
実施例９：4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリミジンアミン
【化２４】
2006504755.tif 000026
【０１５７】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０１５８】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.98(s, 1H), 9.17(d, 1H, J=8.9Hz), 8.95(s, 1H), 8.65(bs, 1H), 8.57(d, 1H, J=5.4Hz), 8.32(bs, 1H), 8.00(d, 1H, J=8.1Hz), 7.59(t, 1H, J=8.0Hz), 7.48(m, 2H), 7.34(d, 1H, J=8.1Hz)； MS(ESI)(M+H)+ 357。
【０１５９】
実施例１０：N-(3-ニトロフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン
【化２５】
2006504755.tif 000027
【０１６０】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(3-ニトロフェニル)グアニジンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０１６１】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 10.15(s, 1H), 9.18(d, 1H, J=8.9Hz), 8.97(s, 1H), 8.93(s, 1H), 8.66(d, 1H, J=4.4Hz), 8.60(d, 1H, J=5.1Hz), 8.11(d, 1H, J=8.1Hz), 7.85(d, 1H, J=8.1Hz), 7.64(t, 1H, J=8.1Hz), 7.50(m, 2H)； MS(ESI)(M+H)+ 357。
【０１６２】
(b)  N-(3-ニトロフェニル)グアニジン・HCl
実施例１(e)に記載されている方法と同様の方法で、3-ニトロフェニルアニリンから標題化合物を褐色の固体として得た(Anal. Biochem. (1999), 276(2), 251)。
【０１６３】
実施例１１：N-(2-クロロフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン
【化２６】
2006504755.tif 000028
【０１６４】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(2-クロロフェニル)グアニジンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０１６５】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.06(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.84(d, 1H, J=9.0Hz), 8.60(bs, 1H), 8.44(d, 1H, J=5.2Hz), 7.81(d, 1H, J=8.1Hz), 7.59(d, 1H, J=7.9Hz), 7.39(m, 3H), 7.26(t, 1H, J=7.6Hz)； MS(ESI)(M+H)+ 323。
【０１６６】
(b)  N-(2-クロロフェニル)グアニジン・HCl
文献(J. Med. Chem. (1996), 39(20), 4017)に記載されているように、2-クロロフェニルアニリンから調製した。
【０１６７】
実施例１２：N-(4-メトキシフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン
【化２７】
2006504755.tif 000029
【０１６８】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(4-メトキシフェニル)グアニジンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０１６９】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.41(s, 1H), 9.15(bs, 1H), 8.90(s, 1H), 8.62(d, 1H, J=2.6Hz), 8.44(d, 1H, J=5.3Hz), 7.64(d, 2H, J=8.9Hz), 7.47(dd, 1H, J=9.1, 4.5Hz), 7.33(d, 1H, J=5.2Hz), 6.95(d, 1H, J=8.9Hz), 3.78(s, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 319。
【０１７０】
実施例１３：4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-2-ピリミジンアミン
【化２８】
2006504755.tif 000030
【０１７１】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)グアニジンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０１７２】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.50(s, 1H), 9.21(d, 1H, J=9.7Hz), 8.92(s, 1H), 8.63(d, 1H, J=2.7Hz), 8.50(d, 1H, J=5.2Hz), 7.47(dd, 1H, J=9.1, 4.5Hz), 7.38(d, 1H, J=5.2, 4.5Hz), 7.18(s, 2H)； MS(ESI)(M+H)+ 379。
【０１７３】
(b)  N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)グアニジン・HNO3
実施例７(b)に記載されている方法と同様の方法で、3,4,5-トリメトキシアニリンから標題化合物を褐色の固体として得た(J. Med. Chem. (1975), 18(11), 1077)。
【０１７４】
実施例１４：N-[3-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン
【化２９】
2006504755.tif 000031
【０１７５】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-[3-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]グアニジンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０１７６】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.78(s, 1H), 9.18(d, 1H, J=8.9Hz), 8.95(s, 1H), 8.64(d, 1H, J=3.1Hz), 8.55(d, 1H, J=5.2Hz), 8.46(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.75(d, 1H, J=7.9Hz), 7.67(s, 1H), 7.49-7.39(m, 3H), 7.35(dd, 1H, J=9.0, 4.5Hz)； MS(ESI)(M+H)+ 356。
【０１７７】
(b)  N-[3-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]グアニジン・HNO3
実施例７(b)に記載されている方法と同様の方法で、3-(1,3-オキサゾール-5-イル)アニリンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０１７８】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.70(s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.70-7.43(m, 7H), 7.27(d, 1H, J=7.9Hz)； MS(ESI)(M+H)+ 203。
【０１７９】
実施例１５：N-(4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-アミン
【化３０】
2006504755.tif 000032
【０１８０】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)グアニジン・HNO3から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０１８１】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 12.35(bs, 1H), 9.59(s, 1H), 9.21(d, 1H, J=9.2Hz), 8.93(s, 1H), 8.64(d, 1H, J=2.7Hz), 8.50(d, 1H, J=5.2Hz), 8.18(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.58(d, 1H, J=8.5Hz), 7.45-7.41(m, 2H), 7.37(d, 1H, J=5.2Hz)； MS(ESI)(M+H)+ 329。
【０１８２】
(c)  N-(1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)グアニジン・HNO3
実施例７(b)に記載されている方法と同様の方法で、1H-ベンゾイミダゾール-6-アミンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０１８３】
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 9.76(s, 1H), 9.40(s, 1H), 7.85(d, 1H, J=8.8Hz), 7.69(d, 1H, J=1.8Hz), 7.42(bs, 4H), 7.37(dd, 1H, J=8.8, 1.8Hz)； MS(ESI)(M+H)+ 176。
【０１８４】
実施例１６：N-(4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-アミン
【化３１】
2006504755.tif 000033
【０１８５】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)グアニジンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０１８６】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 11.68(s, 1H), 10.23(d, 1H, J=9.1Hz), 9.02(s, 1H), 8.68-8.65(m, 2H), 7.73-7.62(m, 4H), 7.38-7.25(m, 2H)； MS(ESI)(M+H)+ 330。
【０１８７】
実施例１７：N-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-N-(4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジニル)アミン
【化３２】
2006504755.tif 000034
【０１８８】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)グアニジンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０１８９】
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 12.20(s, 1H), 11.32(s, 1H), 9.50(d, 1H, J=8.0Hz), 8.96(s, 1H), 8.62(dd, 1H, J=4.4, 1.8Hz), 8.59(d, 1H, J=5.5Hz), 7.56(d, 1H, J=5.5Hz), 7.48(dd, 1H, J=9.0, 4.4Hz), 7.53(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.06(m, 1H)； MS(ESI)(M+H)+ 363。
【０１９０】
実施例１８：N-(4-クロロベンジル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン
【化３３】
2006504755.tif 000035
【０１９１】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(4-クロロベンジル)グアニジンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０１９２】
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 9.20(bs, 1H), 8.78(bs, 1H), 8.54(bs, 1H), 8.27(d, 1H, J=5.1Hz), 7.82(m, 1H), 7.39(m, 5H), 7.12(d, 1H, J=5.4Hz), 4.54(s, 2H)； MS(ESI)(M+H)+ 337。
【０１９３】
(b)  N-(4-クロロベンジル)グアニジン・HO2CCF3
文献(J. Med. Chem. (1975), 18(3), 304)に記載されているように、4-クロロベンジルアミンから調製した。前記文献は、参照により本明細書に組み入れる。
【０１９４】
実施例１９：N1,N1-ジメチル-N3-(4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジニル)-1,3-プロパンジアミン
【化３４】
2006504755.tif 000036
【０１９５】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]グアニジン・0.5H2SO4から標題化合物を黄色の固体として得た。
【０１９６】
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 9.10(bs, 1H), 8.76(s, 1H), 8.53(dd, 1H, J=4.4, 2.0Hz), 8.21(d, 1H, J=5.2Hz), 7.38(dd, 1H, J=9.2, 4.4Hz), 7.21(bs, 1H), 7.05(d, 1H, J=5.2Hz), 2.87(m, 2H), 2.50(m, 2H), 2.27(bs, 6H), 1.73(m, 2H)； MS(APCI)(M+H)+ 298。
【０１９７】
(b)  N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]グアニジン・0.5H2SO4
実施例１(e)に記載されている方法と同様の方法で、N-3-(ジメチルアミノ)プロピルアミンから標題化合物を白色の固体として得た。
【０１９８】
1H-NMR(300MHz, D2O)δ 3.19(t, 2H, J=6.6Hz), 3.04(m, 2H), 2.75(s, 6H), 1.93(m, 2H)。
【０１９９】
実施例２０：N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン
【化３５】
2006504755.tif 000037
【０２００】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]グアニジン・0.5H2SO4から標題化合物を黄色の固体として得た。
【０２０１】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.10(bs, 1H), 8.84(s, 1H), 8.61(dd, 1H, J=4.2, 2.0Hz), 8.29(d, 1H, J=5.1Hz), 7.46(dd, 1H, J=9.0, 4.2Hz), 7.27(bs, 1H), 7.11(d, 1H, J=5.1Hz), 3.58(m, 2H), 3.40(m, 2H), 3.31(m, 2H), 2.54(m, 2H), 2.40(m, 4H), 1.78(m, 2H)； MS(APCI)(M+H)+ 340。
【０２０２】
(b)  N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]グアニジン・0.5H2SO4
実施例１(e)に記載されている方法と同様の方法で、N-3-(4-モルホリニル)プロピルアミンから標題化合物を白色の固体として得た(Bioorg. Med. Chem. Lett.(1997), 7(6), 675；この文献は、参照により本明細書に組み入れる)。
【０２０３】
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 3.58(bm, 4H), 3.15(m, 4H), 3.05(m, 4H), 1.85(m, 2H)。
【０２０４】
実施例２１：N-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン
【化３６】
2006504755.tif 000038
【０２０５】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]グアニジン・0.5H2SO4から標題化合物を黄色の固体として得た。
【０２０６】
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 9.00(bs, 1H), 8.76(s, 1H), 8.53(dd, 1H, J=4.4, 2.0Hz), 8.21(d, 1H, J=5.6Hz), 7.37(dd, 1H, J=8.8, 4.0Hz), 7.20(bs, 1H), 7.03(d, 1H, J=5.2Hz), 3.32(m, 6H), 2.34(m, 6H), 2.11(m, 3H), 1.68(m, 2H)； MS(APCI)(M+H)+ 353。
【０２０７】
(b)  N-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]グアニジン・0.5H2SO4
実施例１(e)に記載されている方法と同様の方法で、N-3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピルアミンから標題化合物を白色の固体として得た(Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997), 7(6), 675)。
【０２０８】
実施例２２：1-{3-[(4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジニル)アミノ]プロピル}-2-ピロリジノン
【化３７】
2006504755.tif 000039
【０２０９】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]グアニジン・HO2CCF3から標題化合物を黄色の固体として得た。
【０２１０】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.08(bs, 1H), 8.84(s, 1H), 8.61(m, 1H), 8.30(d, 1H, J=5.1Hz), 7.47(dd, 1H, J=8.9, 4.4Hz), 7.22(bs, 1H), 7.13(d, 1H, J=5.3Hz), 3.35(m, 4H), 2.52(m, 2H), 2.23(m, 2H), 1.95(m, 2H), 1.79(m, 2H)； MS(ESI)(M+H)+ 338。
【０２１１】
(b)  N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]グアニジン・HO2CCF3
実施例１(e)に記載されている方法と同様の方法で、1-(3-アミノプロピル)-2-ピロリジノンから標題化合物を白色の固体として得た。
【０２１２】
実施例２３：N-[3-クロロ-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン
【化３８】
2006504755.tif 000040
【０２１３】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-[3-クロロ-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]グアニジン・HNO3から標題化合物を黄色の固体として得た。
【０２１４】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.95(s, 1H), 9.16(d, 1H, J=8.6Hz), 8.93(s, 1H), 8.64(m, 1H), 8.50(d, 1H, J=2.4Hz), 7.54(dd, 1H, J=8.6, 2.4Hz), 7.49(dd, 1H, J=9.1, 4.4Hz), 7.41(d, 1H, J=5.2Hz), 7.19(d, 1H, J=8.8Hz), 2.95(m, 4H), 2.51(m, 4H), 2.28(s, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 421。
【０２１５】
(b)  N-[3-クロロ-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]グアニジン・HNO3
実施例７(b)に記載されている方法と同様の方法で、3-クロロ-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)アニリンから標題化合物を白色の固体として得た。
【０２１６】
実施例２４：N-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン
【化３９】
2006504755.tif 000041
【０２１７】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]グアニジン・HClから標題化合物を黄色の固体として得た。
【０２１８】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 8.89(d, 1H, J=9.0Hz), 8.52(s, 1H), 8.40(m, 2H), 7.49(d, 2H, J=8.8Hz), 7.30(s, 1H), 7.12(dd, 1H, J=9.0, 4.3Hz), 7.04(m, 2H), 6.95(m, 1H), 3.26(m, 4H), 2.66(m, 4H), 2.42(s, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 387。
【０２１９】
(b)  N-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]グアニジン・HCl
文献(J. Med. Chem. (1993), 36(19), 2716)に記載されているように、4-(4-メチル-1-ピペラジニル)アニリンから調製した。
【０２２０】
実施例２５：N-[3-メチル-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン
【化４０】
2006504755.tif 000042
【０２２１】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-[3-メチル-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]グアニジン・HNO3から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０２２２】
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 9.35(s, 1H), 9.11(d, 1H, J=8.2Hz), 8.86(s, 1H), 8.58(dd, 1H, J=4.6, 1.9Hz), 8.41(d, 1H, J=5.1Hz), 7.55(d, 1H, J=2.4Hz), 7.43-7.40(m, 2H), 7.30(d, 1H, J=5.3Hz), 7.00(d, 1H, J=8.6Hz), 2.83-2.81(m, 4H), 2.50-2.48(m, 4H), 2.24(m, 6H)； MS(ESI)(M+H)+ 401。
【０２２３】
(b)  N-[3-メチル-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]グアニジン・HNO3
実施例７(b)に記載されている方法と同様の方法で、3-メチル-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)アニリンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０２２４】
実施例２６：N-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン
【化４１】
2006504755.tif 000043
【０２２５】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン・HNO3から標題化合物を黄色の固体として得た。
【０２２６】
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 9.80(s, 1H), 9.10(d, 1H, J=8.1Hz), 8.89(s, 1H), 8.60(dd, 1H, J=4.4, 2.0Hz), 8.48(d, 1H, J=5.3Hz), 8.14(d, 1H, J=2.4Hz), 7.93(d, 1H, J=8.8Hz), 7.53(d, 1H, J=8.8Hz), 7.42(m, 2H), 2.284(m, 4H), 2.48(m, 4H), 2.24(s, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 455。
【０２２７】
(b)  N-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン・HNO3
実施例７(b)に記載されている方法と同様の方法で、4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミンから標題化合物を白色の固体として得た。
【０２２８】
実施例２７：N-[3-クロロ-4-(4-モルホリニル)フェニル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン
【化４２】
2006504755.tif 000044
【０２２９】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-[3-クロロ-4-(4-モルホリニル)フェニル]グアニジン・HNO3から標題化合物を黄色の固体として得た。
【０２３０】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.67(s, 1H), 9.17(d, 1H, J=9.3Hz), 8.93(s, 1H), 8.64(dd, 1H, J=4.4, 1.8Hz), 8.51(d, 1H, J=5.2Hz), 8.06(d, 1H, J=2.5Hz), 7.58(dd, 1H, J=8.7, 2.4Hz), 7.50(dd, 1H, J=9.1, 4.5Hz), 7.42(d, 1H, J=5.4Hz), 7.21(d, 1H, J=8.6Hz), 3.77(m, 4H), 2.97(m, 4H)； MS(ESI)(M+H)+ 408。
【０２３１】
(b)  N-[3-クロロ-4-(4-モルホリニル)フェニル]グアニジン・HNO3
実施例７(b)に記載されている方法と同様の方法で、3-クロロ-4-(4-モルホリニル)アニリンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０２３２】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.50(s, 1H), 7.37(bs, 5H), 7.23(s, 2H), 3.77(m, 4H), 2.99(m, 4H)； MS(ESI)(M+H)+ 255。
【０２３３】
実施例２８：N-{4-[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン
【化４３】
2006504755.tif 000045
【０２３４】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン・HNO3から標題化合物を黄色の固体として得た。
【０２３５】
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 9.75(bs, 1H), 9.40(bs, 1H), 9.17(d, 1H, J=8.8Hz), 8.89(s, 1H), 8.62(d, 1H, J=2.7Hz), 8.48(d, 1H, J=5.1Hz), 7.82(bs, 2H), 7.45-7.39(m, 3H), 4.24(bs, 2H), 3.22(bs, 4H), 1.20(bs, 6H)； MS(ESI)(M+H)+ 374。
【０２３６】
(b)  N-{4-[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}グアニジン・HNO3
実施例７(b)に記載されている方法と同様の方法で、4-[(ジエチルアミノ)メチル]アニリンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０２３７】
実施例２９：N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-4-[(4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジニル)アミノ]ベンズアミド
【化４４】
2006504755.tif 000046
【０２３８】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、4-{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド・HNO3から標題化合物を黄色の固体として得た。
【０２３９】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.89(s, 1H), 9.24(d, 1H, J=7.5Hz), 8.95(s, 1H), 8.66(dd, 1H, J=4.5, 1.9Hz), 8.56(d, 1H, J=5.2Hz), 7.90-7.83(m, 4H), 7.52(dd, 1H, J=9.0, 4.5Hz), 7.47(d, 1H, J=5.4Hz), 5.42(bs, 2H), 3.35(bs, 2H), 2.60(bs, 4H), 1.02(bs, 6H)； MS(ESI)(M+H)+ 431。
【０２４０】
(b)  4-{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド・HNO3
実施例７(b)に記載されている方法と同様の方法で、4-アミノ-N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミドから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０２４１】
実施例３０：N-シクロプロピル-4-(2-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン
【化４５】
2006504755.tif 000047
【０２４２】
(a)  (2E)-3-(ジメチルアミノ)-1-(2-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-プロペン-1-オン(50mg, 0.22mmol)をDMF(2.5mL)に溶解させた溶液に、N-シクロプロピルグアニジン・0.5H2SO4(130mg, 0.66mmol)及び炭酸カリウム(152mg, 1.10mmol)を添加した。この反応物を、油浴温度135℃で約18時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をクロロホルムに溶解させ、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した後、CH2Cl2に溶解させ、ジエチルエーテルを用いて摩砕して、標題化合物を黄色の固体(22mg, 38%)として得た。
【０２４３】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 9.02(d, 1H, J=8.8Hz), 8.39(d, 1H, J=5.2Hz), 8.35(dd, 1H, J=4.4, 2.0Hz), 7.15(dd, 1H, J=8.8, 4.4Hz), 6.94(d, 1H, J=5.3Hz), 5.45(s, 1H), 2.89(m, 1H), 2.83(s, 3H), 0.91(m, 2H), 0.68(m, 2H)； MS(ESI)(M+H)+ 267。
【０２４４】
(b)  (2E)-3-(ジメチルアミノ)-1-(2-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-プロペン-1-オン
1-(2-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)エタノン(165mg, 0.95mmol)をDMFジメチルアセタール(6.0mL)に添加した。この反応物を、油浴温度120℃で約3日間加熱した。減圧下に溶媒を除去した。残渣をジエチルエーテルを用いて摩砕して、標題化合物を褐色の固体(60mg, 26%)として得た。
【０２４５】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 8.68(dd, 1H, J=9.1, 2.0Hz), 8.32(dd, 1H, J=4.5, 2.0Hz), 7.83(d, 1H, J=12.4Hz), 7.14(dd, 1H, J=9.1, 4.5Hz), 5.59(d, 1H, J=12.4Hz), 2.91-3.10(bm, 6H), 2.81(s, 3H)；MS(APCI)(M+H)+ 231。
【０２４６】
(c)  1-(2-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)エタノン
DMSO(6.0mL)中の1-アミノピリダジニウムヨージド(709mg, 3.2mmol)のスラリーに、3-ペンチン-2-オン(1.45g, 6.4mmol)をTHF中の溶液(2:1, 1H-NMRによる)として添加した。反応フラスコを4℃の氷浴内で冷却した後、KOH(178mg, 3.2mmol)及びK2CO3(219mg, 1.59mmol)を一度に添加した。氷浴を除去し、この混合物を室温で約4時間撹拌した。水(20mL)を添加した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(3×20mL)で抽出した。有機層を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をジエチルエーテルとEtOAcを用いて摩砕して、標題化合物を赤色の固体(165mg, 29%)として得た。
【０２４７】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 8.69(dd, 1H, J=9.1, 2.0Hz), 8.42(dd, 1H, J=4.7, 2.0Hz), 7.29(dd, 1H, J=9.1, 4.7Hz), 2.82(s, 3H), 2.62(s, 3H)。
【０２４８】
(d)  3-ペンチン-2-オン
プロピンを-78℃のTHF中で濃厚化して飽和させ、nBuLi(10mL, 25mmol)を一度に加えた。この反応混合物を10分間撹拌した後、ジメチルアセトアミド(2.3mL, 25mmol)を添加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で約1時間撹拌した。水(100mL)を添加した後、ジエチルエーテル(200mL)を添加した。有機層を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、約2mLになるまで減圧下に濃縮した。このTHF溶液を、次のステップで使用した。
【０２４９】
実施例３１：N-シクロプロピル-4-(2-エチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン
【化４６】
2006504755.tif 000048
【０２５０】
(a)  (2E)-3-(ジメチルアミノ)-1-(2-エチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-プロペン-1-オン(75mg, 0.31mmol)をDMF(2.0mL)に溶解させた溶液に、N-シクロプロピルグアニジン・0.5H2SO4(181mg, 0.92mmol)及び炭酸カリウム(212mg, 1.54mmol)を添加した。この反応物を、油浴温度135℃で約18時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をクロロホルムに溶解させ、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、次いで、CH2Cl2に溶解させ、ジエチルエーテルとヘキサンを用いて摩砕して、標題化合物を橙色の固体(32mg, 36%)として得た。
【０２５１】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 8.96(d, 1H, J=8.7Hz), 8.38(d, 1H, J=5.4Hz), 8.34(dd, 1H, J=4.4, 1.9Hz), 7.14(dd, 1H, J=9.0, 4.5Hz), 6.92(d, 1H, J=5.4Hz), 5.47(s, 1H), 3.23(q, 2H, J=7.5Hz), 2.88(m, 1H), 1.50(t, 3H, J=7.5Hz), 0.91(m, 2H), 0.67(m, 2H)； MS(ESI)(M+H)+ 281。
【０２５２】
(b)  (2E)-3-(ジメチルアミノ)-1-(2-エチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-プロペン-1-オン
1-(2-エチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)エタノン(350mg, 1.85mmol)をDMFジメチルアセタール(9.0mL)に添加した。この反応物を、油浴温度120℃で約3日間加熱した。減圧下に溶媒を除去した。残渣をジエチルエーテルを用いて摩砕して、標題化合物を褐色の固体(75mg, 17%)として得た。この粗物質は、それ以上精製することなく、次のステップで使用した。
【０２５３】
(c)  1-(2-エチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)エタノン
DMSO(14.0mL)中の1-アミノピリダジニウムヨージド(1.60g, 7.2mmol)のスラリーに、3-ヘキシン-2-オン(1.57mL, 14.4mmol)を添加した。反応フラスコを4℃の氷浴内で冷却し、次いで、KOH(403mg, 7.2mmol)及びK2CO3(500mg, 3.6mmol)を一度に添加した。氷浴を除去し、この混合物を室温で約1時間撹拌した。水(60mL)を添加した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。有機層を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をジエチルエーテルとEtOAcを用いて摩砕して、標題化合物を赤色の固体(350mg, 26%)として得た。
【０２５４】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 8.67(dd, 1H, J=9.0, 2.0Hz), 8.42(dd, 1H, J=4.5, 2.0Hz), 7.29(dd, 1H, J=9.0, 4.5Hz), 3.23(q, 2H, J=7.5Hz), 2.66(s, 3H), 1.50(t, 3H, J=7.5Hz)； MS(ESI)(M+H)+ 245。
【０２５５】
実施例３２：4-(2-ブチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピル-2-ピリミジンアミン
【化４７】
2006504755.tif 000049
【０２５６】
(a)  (2E)-3-(ジメチルアミノ)-1-(2-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-プロペン-1-オン(50mg, 0.22mmol)をDMF(2.5mL)に溶解させた溶液に、N-シクロプロピルグアニジン・0.5H2SO4(130mg, 0.66mmol)及び炭酸カリウム(152mg, 1.10mmol)を添加した。この反応物を、油浴温度135℃で約18時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をクロロホルムに溶解させ、濾過した。減圧下に濾液を濃縮し、次いで、CH2Cl2に溶解させ、ジエチルエーテルを用いて摩砕して、標題化合物を黄色の固体(22mg, 38%)として得た。
【０２５７】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.87(d, 1H, J=7.2Hz), 8.30(d, 1H, J=5.2Hz), 8.24(dd, 1H, J=4.4, 2.0Hz), 7.03(dd, 1H, J=9.0, 4.4Hz), 6.81(d, 1H, J=5.3Hz), 5.43(s, 1H), 3.10(t, 2H, J=7.5Hz), 2.79(m, 1H), 1.79(m, 2H), 1.45(m, 2H), 0.92(t, 3H, J=7.5Hz), 0.81(m, 2H), 0.58(m, 2H)； MS(ESI)(M+H)+ 309。
【０２５８】
（b)  (2E)-1-(2-ブチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-3-(ジメチルアミノ)-2-プロペン-1-オン
1-(2-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)エタノン(165mg, 0.95mmol)をDMFジメチルアセタール(6.0mL)に添加した。この反応物を、油浴温度120℃で約3日間加熱した。減圧下に溶媒を除去した。残渣をジエチルエーテルを用いて摩砕して、標題化合物を褐色の固体(60mg, 26%)として得た。この粗物質は、それ以上精製することなく、次のステップで使用した。
【０２５９】
(c)  1-(2-ブチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)エタノン
DMSO(14.0mL)中の1-アミノピリダジニウムヨージド(1.60g, 7.2mmol)のスラリーに、3-ヘキシン-2-オン(1.57mL, 14.4mmol)を添加した。反応フラスコを、4℃の氷浴内で冷却し、次いで、KOH(403mg, 7.2mmol)及びK2CO3(500mg, 3.6mmol)を一度に添加した。氷浴を除去し、この混合物を室温で約1時間撹拌した。水(60mL)を添加した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。有機層を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をジエチルエーテルとEtOAcを用いて摩砕して、標題化合物を赤色の固体(350mg, 26%)として得た。
【０２６０】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 8.65(dd, 1H, J=9.0, 1.5Hz), 8.42(dd, 1H, J=4.4, 1.5Hz), 7.29(dd, 1H, J=9.0, 4.4Hz), 3.18(t, 2H, J=7.5Hz), 2.65(s, 3H), 1.88(m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.02(t, 3H, J=7.5Hz)； MS(APCI)(M+H)+ 218。
【０２６１】
(d)  3-オクチン-2-オン
ヘキシン(2.3mL, 20.0mmol)を-78℃のTHF(20.0mL)に溶解させた溶液に、nBuLi(8.0mL, 20mmol)を一度に加えた。この反応混合物を10分間撹拌し、次いで、ジメチルアセトアミド(1.85mL, 20mmol)を添加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で約1時間撹拌した。水(100mL)を添加した後、ジエチルエーテル(200mL)を添加した。有機層を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を油状物として得た。この粗物質は、それ以上精製することなく、次のステップで使用した。
【０２６２】
実施例３３：N-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-4-(2-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン
【化４８】
2006504755.tif 000050
【０２６３】
(a)  実施例３０(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]グアニジン・HClから標題化合物を黄色の固体として得た。
【０２６４】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 8.65(dd, 1H, J=9.0, 1.8Hz), 8.40(d, 1H, J=5.2Hz), 8.29(dd, 1H, J=4.4, 2.0Hz), 7.47(d, 2H, J=8.9Hz), 7.01(dd, 1H, J=9.1, 4.6Hz), 6.95(m, 3H), 3.23(m, 4H), 2.78(s, 3H), 2.66(m, 4H), 2.40(s, 3H)； MS(APCI)(M+H)+ 401。
【０２６５】
実施例３４：4-(2-エチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-N-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-2-ピリミジンアミン
【化４９】
2006504755.tif 000051
【０２６６】
(a)  実施例３１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]グアニジン・HClから標題化合物を黄色の固体として得た。
【０２６７】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 8.66(dd, 1H, J=9.1, 1.9Hz), 8.43(d, 1H, J=5.2Hz), 8.31(dd, 1H, J=4.4, 1.9Hz), 7.51(d, 2H, J=8.9Hz), 6.9-7.1(m, 5H), 3.25(m, 4H), 3.16(q, 2H, J=7.5Hz), 2.65(m, 4H), 2.42(s, 3H), 1.49(t, 3H, J=7.5Hz)； MS(ESI)(M+H)+ 415。
【０２６８】
実施例３５：4-(2-ブチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-N-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-2-ピリミジンアミン
【化５０】
2006504755.tif 000052
【０２６９】
(a)  実施例３２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]グアニジン・HClから標題化合物を黄色の固体として得た。
【０２７０】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.57(dd, 1H, J=9.0, 1.9Hz), 8.36(d, 1H, J=5.3Hz), 8.24(dd, 1H, J=4.4, 2.0Hz), 7.43(d, 2H, J=8.9Hz), 6.95(dd, 1H, J=9.0, 4.4Hz), 6.91(d, 2H, J=8.9Hz), 6.88(d, 1H, J=5.2Hz), 3.17(m, 4H), 3.09(t, 2H, J=7.5Hz), 2.58(m, 4H), 2.34(s, 3H), 1.82(m, 2H), 1.44(m, 2H), 0.93(t, 3H, J=7.5Hz)； MS(ESI)(M+H)+ 443。
【０２７１】
実施例３６：N-シクロプロピル-4-(6-メトキシピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン
【化５１】
2006504755.tif 000053
【０２７２】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、(2E)-3-(ジメチルアミノ)-1-(6-メトキシピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-プロペン-1-オンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０２７３】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 8.95(d, 1H, J=9.5Hz), 8.30(d, 1H, J=5.1Hz), 8.28(s, 1H), 6.91(d, 1H, J=5.2Hz), 6.83(d, 1H, J=9.4Hz), 5.39(s, 1H), 4.09(s, 3H), 2.88(m, 1H), 0.87(m, 2H), 0.64(m, 2H)； MS(ESI)(M+H)+ 283。
【０２７４】
(b)  (2E)-3-(ジメチルアミノ)-1-(6-メトキシピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-プロペン-1-オン
実施例３０(b)に記載されている方法と同様の方法で、1-(6-メトキシピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)エタノンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０２７５】
1H-NMR(300MHz, d6 DSMO)δ 8.53(d, 1H, J=9.5Hz), 8.47(s, 1H), 7.63(d, 1H, J=12.4Hz), 7.06(d, 1H, J=9.5Hz), 5.76(d, 1H, J=12.4Hz), 3.96(s, 3H), 3.10(bs, 3H), 2.90(bs, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 247。
【０２７６】
(c)  1-(6-メトキシピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)エタノン
3-メトキシピリダジン・HCl(16.6g, 151mmol)をpH8.0のバッファー(250mL)に添加し、70℃で加熱した。水(10mL)中のHOSA(25.6g, 227mmol)を、水性KHCO3(110mL, 2.4M)を添加することにより中和して、約pH7.5とした。このHOSA溶液を、添加漏斗により1時間かけて滴下して加えた。得られた反応物を室温まで冷却し、CH2Cl2(250mL)を添加した。この反応混合物を氷浴内で冷却し、3-ブチン-2-オン(5.3mL, 75mmol)を一度に添加した後、水(25mL)中のKOH(9.52g, 169mmol)を滴下して加えた。この反応混合物を室温まで昇温させ、約2時間撹拌した。水層をEtOAc(2×300mL)で抽出した。有機層を合して水(100mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。残渣をEtOAcとヘキサンを用いて摩砕して、標題化合物を赤色の固体(5.6g, 39%)として得た。
【０２７７】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 8.54(d, 1H, J=9.5Hz), 8.24(s, 1H), 6.95(d, 1H, J=9.5Hz), 4.09(s, 3H), 2.55(s, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 192。
【０２７８】
(d)  3-メトキシピリダジン・HCl
3-クロロ-6-メトキシピリダジン(2.9g, 20.0mmol)をメタノール(30mL)に溶解させた溶液に、Pd/C(145mg, 10%w/w)を添加した。この溶液に水素ガスを通気し、次いで、反応物の上部に水素ガスのバルーンを約12時間維持した。反応物をセライトで濾過し、濾液を集めて減圧下に濃縮した。得られた油状物は、それ以上精製することなく使用した。
【０２７９】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 9.47(d, 1H, J=5.0Hz), 8.26(dd, 1H, J=9.1, 4.8Hz), 7.70(d, 1H, J=8.9Hz), 4.19(s, 3H)。
【０２８０】
実施例３７：4-(6-メトキシピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-N-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-2-ピリミジンアミン
【化５２】
2006504755.tif 000054
【０２８１】
(a)  (2E)-3-(ジメチルアミノ)-1-(6-メトキシピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-プロペン-1-オン(40mg, 0.16mmol)をDMF(2.0mL)に溶解させた溶液に、N-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]グアニジン・HCl(99mg, 0.32mmol)及び炭酸カリウム(112mg, 0.80mmol)を添加した。この反応物を、油浴温度130℃で約18時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をクロロホルムに溶解させ、濾過した。減圧下に濾液を濃縮し、次いで、CH2Cl2に溶解させ、ジエチルエーテルを用いて摩砕して、標題化合物を黄色の固体(12mg, 18%)として得た。
【０２８２】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.67(d, 1H, J=9.5Hz), 8.35(d, 1H, J=5.2Hz), 8.29(s, 1H), 7.46(d, 2H, J=8.9Hz), 6.98(m, 3H), 6.90(s, 1H), 6.75(d, 1H, J=9.5Hz), 4.09(s, 3H), 3.23(m, 4H), 2.64(m, 4H), 2.39(s, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 417。
【０２８３】
実施例３８：3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-オール
【化５３】
2006504755.tif 000055
【０２８４】
(a)  N-シクロプロピル-4-(6-メトキシピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン(510mg, 1.81mmol)をモルホリン(15mL)に溶解させた溶液を、油浴温度130℃で約16時間加熱した。この反応混合物を冷却し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に溶解させ、ジエチルエーテルを用いて摩砕して、標題化合物を黄色の固体(400mg, 82%)として得た。
【０２８５】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 8.96(d, 1H, J=9.7Hz), 8.49(s, 1H), 8.23(d, 1H, J=5.0Hz), 7.35(s, 1H), 7.06(d, 1H, J=5.1Hz), 6.97(d, 1H, J=9.5Hz), 2.74(m, 1H), 0.73(m, 2H), 0.49(bs, 2H)； MS(ESI)(M+H)+ 269。
【０２８６】
実施例３９：N-シクロプロピル-4-(6-イソプロポキシピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン
【化５４】
2006504755.tif 000056
【０２８７】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、(2E)-3-(ジメチルアミノ)-1-(6-イソプロポキシピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-プロペン-1-オンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０２８８】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 8.91(d, 1H, J=9.5Hz), 8.29(d, 1H, J=5.2Hz), 8.25(s, 1H), 6.90(d, 1H, J=5.3Hz), 6.76(d, 1H, J=9.7Hz), 5.41(septet, 1H, J=6.2Hz), 5.35(bs, 1H), 2.85(m, 1H), 1.43(d, 6H, J=6.2Hz), 0.87(m, 2H), 0.63(m, 2H)； MS(ESI)(M+H)+ 311。
【０２８９】
(b)  (2E)-3-(ジメチルアミノ)-1-(6-イソプロポキシピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-プロペン-1-オン
実施例３０(b)に記載されている方法と同様の方法で、1-(6-イソプロポキシピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)エタノン(150mg, 0.7mmol)から標題化合物を褐色の固体として得た。この物質は、それ以上精製することなく、次のステップで使用した。
【０２９０】
MS(ESI)(M+H)+ 275。
【０２９１】
(c)  1-(6-イソプロポキシピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)エタノン
1-(6-ヒドロキシピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)エタノン(200mg, 1.13mmol)をTHF(8.0mL)に溶解させた溶液に、PPh3(445mg, 1.70mmol)、DEAD(296mg, 1.70mmol)及びiPrOH(0.432mL, 5.65mmol)を添加した。この混合物を、室温で約14時間撹拌した。水(20mL)を添加し、水層をEtOAc(3×40mL)で洗浄した。有機層を合して脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮して、標題化合物を白色の固体として得た。この物質は、それ以上精製することなく、次のステップで使用した。
【０２９２】
MS(ESI)(M+H)+ 220。
【０２９３】
(d)  1-(6-ヒドロキシピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)エタノン
1-(6-メトキシピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)エタノン(600mg, 3.14mmol)にHI(10.0mL, 水中57%)を添加した。この反応混合物を、油浴温度90℃で約12時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水層をpH8.0とし、EtOAc(3×100mL)で洗浄した。有機層を合して脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色のアモルファス固体(365mg, 63%)として得た。
【０２９４】
1H-NMR(300MHz, d6 DMSO)δ 12.25(bs, 1H), 8.48(s, 1H), 8.43(d, 1H, J=9.5Hz), 7.07(d, 1H, J=9.5Hz), 2.47(s, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 178。
【０２９５】
実施例４０：N-[4-(6-イソプロポキシピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジニル]-N-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]アミン
【化５５】
2006504755.tif 000057
【０２９６】
(a)  実施例３７(a)に記載されている方法と同様の方法で、(2E)-3-(ジメチルアミノ)-1-(6-イソプロポキシピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-プロペン-1-オンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０２９７】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 8.64(d, 1H, J=9.6Hz), 8.34(d, 1H, J=5.2Hz), 8.26(s, 1H), 7.46(d, 2H, J=8.8Hz), 6.97(m, 3H), 6.87(s, 1H), 6.67(d, 1H, J=9.6Hz), 5.41(m, 1H), 3.23(m, 4H), 2.64(m, 4H), 2.40(s, 3H), 1.43(d, 6H, J=6.1Hz)； MS(ESI)(M+H)+ 445。
【０２９８】
実施例４１：3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イルトリフルオロメタンスルホネート
【化５６】
2006504755.tif 000058
【０２９９】
(a)  3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-オール(10.0g, 37.3mmol)をDMF(100mL)に溶解させた溶液に、N-フェニルトリフルオロメチルスルホンイミド(15.0g, 42.0mmol)及びDIEA(13mL, 80mmol)を添加した。この反応混合物を室温で約2時間撹拌した。水(500mL)を添加し、水層をEtOAc(3×1L)で洗浄した。有機層を合して脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮して、黄色のアモルファス固体を得た。この固体をCH2Cl2に溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配, CH2Cl2中の0-10%MeOH)で精製して、標題化合物を白色の固体(7.4g, 50%)として得た。
【０３００】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 9.36(d, 1H, J=9.5Hz), 8.54(s, 1H), 8.35(bs, 1H), 7.17(d, 1H, J=9.4Hz), 6.98(d, 1H, J=5.3Hz), 5.65(bs, 1H), 2.85(m, 1H), 0.90(m, 2H), 0.67(m, 2H)； MS(ESI)(M+H)+ 401。
【０３０１】
実施例４２：4-[6-(2-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-ピリミジンアミン
【化５７】
2006504755.tif 000059
【０３０２】
(a)  3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イルトリフルオロメタンスルホネート(21.0mg, 0.08mmol)をDMF(1mL)に溶解させた溶液に、Pd(PPh3)2Cl2(5mg, 0.007mmol)、2-クロロフェニルボロン酸(15mg, 0.096mmol)及びNa2CO3(0.5mLの水中21.0mg)を添加した。この反応混合物を、油浴温度100℃で約12時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水(20mL)を添加した。水層をEtOAc(3×50mL)で洗浄した。有機層を合して脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物を褐色の固体(15mg, 55%)として得た。
【０３０３】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 9.14(d, 1H, J=9.2Hz), 8.52(s, 1H), 8.32(d, 1H, J=5.3Hz), 7.74-7.71(m, 1H), 7.56-7.52(m, 2H), 7.46-7.42(m, 2H), 5.61(bs, 1H), 2.88(m, 1H), 0.89(m, 2H), 0.66(m, 2H)； MS(ESI)(M+H)+ 363。
【０３０４】
実施例４３：N-シクロプロピル-4-[6-(2-チエニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン
【化５８】
2006504755.tif 000060
【０３０５】
(a)  実施例４２(a)に記載されている方法と同様の方法で、チオフェン-2-ボロン酸から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０３０６】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 9.09(d, 1H, J=9.3Hz), 8.48(s, 1H), 8.20(d, 1H, J=5.5Hz), 7.76(d, 1H, J=3.3Hz), 7.63(d, 1H, J=9.5Hz), 7.54(d, 1H, J=4.9Hz), 7.19(t, 1H, J=4.4Hz), 6.99(d, 1H, J=5.8Hz), 2.91(m, 1H), 0.95(m, 2H), 0.74(m, 2H)； MS(ESI)(M+H)+ 335。
【０３０７】
実施例４４：N-シクロプロピル-4-[6-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン
【化５９】
2006504755.tif 000061
【０３０８】
(a)  実施例４２(a)に記載されている方法と同様の方法で、4-フルオロフェニルボロン酸から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０３０９】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 9.16(d, 1H, J=9.3Hz), 8.48(s, 1H), 8.33(d, 1H, J=4.6Hz), 8.09(dd, 2H, J=8.8, 5.2Hz), 7.60(d, 1H, J=9.3Hz), 7.22(t, 2H, J=8.6Hz), 6.96(d, 1H, J=5.2Hz), 5.47(bs, 1H), 2.88(m, 1H), 0.90(m, 2H), 0.67(m, 2H)； MS(APCI)(M+H)+ 347。
【０３１０】
実施例４５：N-シクロプロピル-4-(6-ビニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン
【化６０】
2006504755.tif 000062
【０３１１】
(a)  3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イルトリフルオロメタンスルホネート(100mg, 0.25mmol)をDMF(3mL)に溶解させた溶液に、Pd2(dba)3(12mg, 0.0125mmol)、LiCl(32mg, 0.75mmol)、AsPh3(31mg, 0.10mmol)及びビニル-トリブチルスタンナン(120mg, 0.375mmol)を添加した。この反応混合物を、油浴温度60℃で約4時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水(20mL)を添加した。水層をEtOAc(3×50mL)で洗浄した。有機層を合して脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配, ヘキサン中の10-80%EtOAc)で精製して、標題化合物をオフホワイトの固体(26mg, 37%)として得た。
【０３１２】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 9.05(d, 1H, J=9.3Hz), 8.44(s, 1H), 8.30(d, 1H, J=5.3Hz), 7.40(d, 1H, J=9.4Hz), 6.92(m, 2H), 6.22(d, 1H, J=17.7Hz), 5.75(d, 1H, J=11.2Hz), 5.48(bs, 1H), 2.86(m, 1H), 0.90(m, 2H), 0.66(m, 2H)； MS(ESI)(M+H)+ 279。
【０３１３】
実施例４６：N-シクロプロピル-4-[6-(4-モルホリニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン
【化６１】
2006504755.tif 000063
【０３１４】
(a)  この生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、実施例４１(a)から単離する。
【０３１５】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 8.88(d, 1H, J=9.8Hz), 8.47(s, 1H), 8.22(d, 1H, J=5.0Hz), 7.37(m, 2H), 7.04(d, 1H, J=5.2Hz), 3.73(t, 4H, J=4.6Hz), 3.49(t, 4H, J=4.7Hz), 2.74(m, 1H), 0.73(m, 2H), 0.50(m, 2H)； MS(ESI)(M+H)+ 338。
【０３１６】
実施例４７：N-シクロペンチル-3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-アミン
【化６２】
2006504755.tif 000064
【０３１７】
(a)  3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イルトリフルオロメタンスルホネート(107mg, 0.268mmol)をDMF(2mL)に溶解させた溶液に、DIEA(0.093mL, 0.536mmol)及びシクロペンチルアミン(0.026mL, 0.268mmol)を添加した。この反応混合物を、油浴温度50℃で約1時間加熱し、その時点で、N-フェニルトリフルオロメチルスルホンイミド(95mg, 0.268mmol)を添加し、続いて、追加部分(同等量)のシクロペンチルアミン及びDIEAを添加した。これをさらに2回繰り返した。得られた混合物を室温まで冷却し、水(20mL)を添加した。水層をEtOAc(3×50mL)で洗浄した。有機層を合して脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配, CH2Cl2中の0-10%MeOH)で精製した。残渣をEtOAcに懸濁させ、ヘキサンを用いて摩砕して、標題化合物を黄色の固体(26mg, 29%)として得た。
【０３１８】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 8.71(d, 1H, J=9.5Hz), 8.17(s, 2H), 6.89(d, 1H, J=5.7Hz), 6.55(d, 1H, J=9.3Hz), 5.92(bs, 1H), 4.43(m, 1H), 4.30(m, 1H), 2.84(m, 1H), 2.16(m, 2H), 1.71(m, 4H), 1.50(m, 2H), 0.87(m, 2H), 0.66(m, 2H)；MS(APCI)(M+H)+ 336。
【０３１９】
実施例４８：N-シクロプロピル-4-[6-(1-ピロリジニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン
【化６３】
2006504755.tif 000065
【０３２０】
(a)  実施例４７(a)に記載されている方法と同様の方法で、ピロリジンから標題化合物を黄色の固体として得た。
【０３２１】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 8.83(d, 1H, J=9.5Hz), 8.29(d, 1H, J=5.4Hz), 8.20(s, 1H), 6.92(d, 1H, J=5.4Hz), 6.74(d, 1H, J=9.6Hz), 5.36(s, 1H), 3.60(m, 4H), 2.88(m, 1H), 2.09(m, 4H), 0.90(m, 2H), 0.67(m, 2H)； MS(ESI)(M+H)+ 322。
【０３２２】
実施例４９：N-シクロプロピル-4-[6-(2-フルオロ-4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン
【化６４】
2006504755.tif 000066
【０３２３】
(a)  実施例４２(a)に記載されている方法と同様の方法で、2-フルオロピリジル-4-ボロン酸から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０３２４】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 9.29(bs, 1H), 8.56(s, 1H), 8.42(d, 1H, J=5.3Hz), 8.37(dd, 1H, J=9.5, 5.0Hz), 7.90(d, 1H, J=5.1Hz), 7.63(m, 2H), 6.98(d, 1H, J=5.1Hz), 5.41(s, 1H), 2.88(m, 1H), 0.91(m, 2H), 0.67(m, 2H)； MS(ESI)(M+H)+ 348。
【０３２５】
実施例５０：N-シクロプロピル-4-[6-(フェニルスルファニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン
【化６５】
2006504755.tif 000067
【０３２６】
(a)  3-[2-(シクロプロピルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イルトリフルオロメタンスルホネート(250mg, 0.625mmol)をDMSO(8mL)に溶解させた溶液に、Pd(PPh3)4(29mg, 0.025mmol)、ベンゼンチオール(0.064mL, 0.625mmol)及びNaOtBu(120mg, 1.31mmol)を添加した。この反応混合物を、油浴温度100℃で約2時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水(40mL)を添加した。水層をEtOAc(3×60mL)で洗浄した。有機層を合して脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配, ヘキサン中の50-100%EtOAc)で精製して、標題化合物を黄色の固体(80mg, 36%)として得た。
【０３２７】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.90(d, 1H, J=9.1Hz), 8.34(s, 1H), 8.29(bs, 1H), 7.67(m, 2H), 7.47(m, 3H), 6.92(d, 1H, J=5.3Hz), 6.88(d, 1H, J=9.4Hz), 5.38(s, 1H), 2.82(m, 1H), 0.85(m, 2H), 0.61(m, 2H)； MS(ESI)(M+H)+ 361。
【０３２８】
実施例５１：4-[6-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-(4-メトキシフェニル)-2-ピリミジンアミン
【化６６】
2006504755.tif 000068
【０３２９】
(a)  6-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン(42mg, 0.124mmol)をMeOH(2mL)に溶解させた溶液に、水(1mL)中のOxone(77mg, 0.124mmol)を添加した。この反応混合物を約2時間撹拌し、次いで、水(10mL)を添加した。水層をEtOAc(3×40mL)と水性NaHCO3(1×20mL)で洗浄した。有機層を合して脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮して、褐色の固体を得た。この固体を、密封管内に入れたiPrOH(1.0mL)及び4-メトキシアニリン(20mg, 0.162mmol)に添加した。この反応混合物を、油浴温度130℃で約16時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、濾過により固体を集めて、標題化合物を褐色の固体(17mg, 33%)として得た。
【０３３０】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.41(s, 1H), 9.14(d, 1H, J=9.1Hz), 8.88(s, 1H), 8.41(d, 1H, J=5.1Hz), 8.22(dd, 2H, J=8.5, 5.6Hz), 8.02(d, 1H, J=9.3Hz), 7.62(d, 2H, J=8.8Hz), 7.42(t, 2H, J=8.8Hz), 7.30(d, 1H, J=5.2Hz), 6.94(d, 2H, J=8.8Hz), 3.75(s, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 413。
【０３３１】
(b)  6-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン
実施例４４(a)に記載されている方法と同様の方法で、3-[2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イルトリフルオロメタンスルホネートから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０３３２】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 9.02(d, 1H, J=9.3Hz), 8.54(m, 2H), 8.10(m, 2H), 7.69(d, 1H, J=9.4Hz), 7.31(d, 1H, J=5.4Hz), 7.21(m, 2H), 2.71(s, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 338。
【０３３３】
(c)  3-[2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イルトリフルオロメタンスルホネート
実施例４１(a)に記載されている方法と同様の方法で、3-[2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-オールから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０３３４】
1H-NMR(300MHz, DMSO d6)δ 8.62(d, 1H, J=9.9Hz), 8.62(s, 1H), 8.52(d, 1H, J=5.4Hz), 7.60(d, 1H, J=5.4Hz), 7.46(d, 1H, J=9.9Hz), 2.58(s, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 392。
【０３３５】
(d)  3-[2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-オール
実施例３８(a)に記載されている方法と同様の方法で、6-メトキシ-3-[2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０３３６】
1H-NMR(300MHz, DMSO d6)δ 8.57(d, 1H, J=9.6Hz), 8.53(s, 1H), 8.49(d, 1H, J=5.5Hz), 7.57(d, 1H, J=5.5Hz), 6.91(d, 1H, J=9.6Hz), 2.57(s, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 260。
【０３３７】
(e)  6-メトキシ-3-[2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン
実施例３６(c)に記載されている方法と同様の方法で、4-エチニル-2-(メチルチオ)ピリミジンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０３３８】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 8.79(d, 1H, J=9.6Hz), 8.45(d, 1H, J=5.3Hz), 8.30(s, 1H), 7.21(d, 1H, J=5.4Hz), 6.88(d, 1H, J=9.4Hz), 4.08(s, 3H), 2.63(s, 3H)； MS(APCI)(M+H)+ 274。
【０３３９】
(f)  4-エチニル-2-(メチルチオ)ピリミジン
4-ヨード-2-(メチルチオ)ピリミジン(9.0g, 35.7mmol)をDMF(150mL)に溶解させた溶液に、TMS-アセチレン(7.0g, 71.43mmol)、TEA(15mL, 107mmol)、CuI(0.70g, 3.57mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(1.25g, 1.79mmol)を添加した。この反応混合物を、油浴温度50℃で約1時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水(40mL)を添加した。水層をEtOAc(3×60mL)で洗浄した。有機層を合して脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配, ヘキサン中の10-40%EtOAc)で精製して、黄色の油状物を得た。この油状物をMeOH(20mL)に溶解させ、4℃に冷却した後、KF(2.0g, 35mmol)を添加した。この混合物を約5分間撹拌し、シリカゲルのパッドの上に注いだ。このパッドを、ヘキサン中の50%EtOAcで洗浄した。生成物を含んでいる画分を減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色の固体(4.0g, 75%)として得た。
【０３４０】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 8.51(d, 1H, J=5.0Hz), 7.07(d, 1H, J=5.0Hz), 3.34(s, 1H), 2.57(s, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 151。
【０３４１】
(g)  4-ヨード-2-(メチルチオ)ピリミジン
4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン(24.5g, 153mmol)をHI(100mL, H2O中の30%)に徐々に添加した。この反応物を室温で約14時間撹拌した。この混合物を水性NaHCO3で中和した。濾過により固体を集め、減圧下に乾燥させて、標題化合物を白色の固体(35g, 91%)として得た。
【０３４２】
実施例５２：4-[6-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]-2-ピリミジンアミン
【化６７】
2006504755.tif 000069
【０３４３】
(a)  実施例５１(a)に記載されている方法と同様の方法で、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０３４４】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.88(d, 1H, J=9.3Hz), 8.48(s, 1H), 8.38(d, 1H, J=5.1Hz), 8.07(dd, 2H, J=8.8, 5.3Hz), 7.50(t, 3H, J=8.4Hz), 7.22(t, 2H, J=8.7Hz), 7.02-6.98(m, 3H), 6.94(s, 1H), 3.23(t, 4H, J=4.9Hz), 2.63(m, 4H), 2.38(s, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 481。
【０３４５】
実施例５３：N1,N1-ジメチル-N4-{4-[6-(4-モルホリニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジニル}-1,4-ベンゼンジアミン
【化６８】
2006504755.tif 000070
【０３４６】
(a)  3-[2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル]-6-モルホリン-4-イルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン(116mg, 0.354mmol)をMeOH(10mL)に溶解させた溶液に、水(4mL)中のOxone(456mg, 0.741mmol)を添加した。この反応混合物を約2時間撹拌し、次いで、水(20mL)を添加した。水層をEtOAc(3×80mL)及び水性NaHCO3(1×30mL)で洗浄した。有機層を合して脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮して、褐色の固体を得た。この固体を、密封管に入れたiPrOH(2.0mL)及びN,N-ジメチルベンゼン-1,4-ジアミン(72mg, 0.53mmol)に添加した。この反応混合物を、油浴温度130℃で約16時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、濾過により固体を集めて、標題化合物を褐色の固体(18.6mg, 13%)として得た。
【０３４７】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 8.65(d, 1H, J=9.8Hz), 8.35(d, 1H, J=5.4Hz), 8.27(s, 1H), 7.46(d, 2H, J=8.9Hz), 6.97(d, 1H, J=5.2Hz), 6.88-6.82(m, 4H), 3.90(t, 4H, J=4.8Hz), 3.61(t, 4H, J=4.9Hz), 3.01(s, 6H)； MS(ESI)(M+H)+ 417。
【０３４８】
(b)  3-[2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル]-6-モルホリン-4-イルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン
3-[2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イルトリフルオロメタンスルホネート(165mg, 0.635mmol)をDMF(2mL)に溶解させた溶液に、モルホリン(60mg, 0.697mmol)を添加した。この反応物を約12時間撹拌した後、水(40mL)を添加した。水層をEtOAc(3×60mL)で洗浄した。有機層を合して脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮し、EtOAc/ヘキサンを用いて摩砕することにより精製して、標題化合物を白色の固体(85mg, 41%)として得た。
【０３４９】
実施例５４：1-(ジメチルアミノ)-3-[4-({4-[6-(4-モルホリニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジニル}アミノ)フェノキシ]-2-プロパノール
【化６９】
2006504755.tif 000071
【０３５０】
(a)  実施例５３(a)に記載されている方法と同様の方法で、1-(4-アミノフェノキシ)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-2-オールから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０３５１】
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 9.31(s, 1H), 8.78(bd, 1H, J=9.1Hz), 8.52(s, 1H), 8.34(d, 1H, J=5.3Hz), 7.58(d, 2H, J=9.0Hz), 7.35(d, 1H, J=9.9Hz), 7.19(d, 1H, J=5.3Hz), 6.91(d, 2H, J=9.0Hz), 4.81(d, 1H, J=4.4Hz), 3.94-3.80(m, 3H), 3.74(t, 4H, J=4.8Hz), 3.50(t, 4H, J=4.7Hz), 2.38(dd, 1H, J=12.3, 5.6Hz), 2.27(dd, 1H, J=12.4, 6.5Hz)； MS(ESI)(M+H)+ 491。
【０３５２】
実施例５５：N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン
【化７０】
2006504755.tif 000072
【０３５３】
実施例５１に記載されている方法と同様の方法で、1,3-ベンゾジオキソラン-6-アミンから標題化合物を得た。
【０３５４】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.47(s, 1H), 9.17(d, 1H, J=9.1Hz), 8.90(s, 1H), 8.64(d, 1H, J=1.8Hz), 8.46(d, 1H, J=5.3Hz), 7.46(m, 2H), 7.36(d, 1H, J=5.2Hz), 7.15(d, 1H, J=8.6Hz), 6.93(d, 1H, J=8.4Hz), 6.02(s, 2H)； MS(ESI)(M+H)+ 333。
【０３５５】
実施例５６：N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン
【化７１】
2006504755.tif 000073
【０３５６】
実施例５１に記載されている方法と同様の方法で、1,4-ベンゾジオキサン-6-アミンから標題化合物を得た。
【０３５７】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.52(s, 1H), 9.20(d, 1H, J=9.6Hz), 8.92(s, 1H), 8.64(s 1H), 8.49(d, 1H, J=5.1Hz), 7.57(s, 1H), 7.51(m, 1H), 7.39(d, 1H, J=5.2Hz), 7.27(d, 1H, J=8.2Hz), 6.99(d, 1H, 8.7Hz), 4.17(m, 2H), 2.12(m, 2H)； MS(ESI)(M+H)+ 347。
【０３５８】
実施例５７：N-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン
【化７２】
2006504755.tif 000074
【０３５９】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(3-メトキシ-(5-トリフルオロメチル)フェニル)グアニジン硝酸塩から標題化合物を得た。
【０３６０】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.89(s, 1H), 9.14(d, 1H, J=8.8Hz), 8.90(s, 1H), 8.62(s 1H), 8.53(d, 1H, J=5.2Hz), 7.82(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.45(m, 2H), 6.83(s, 1H), 3.31(s, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 388。
【０３６１】
(b)  N-(3-メトキシ-(5-トリフルオロメチル)フェニル)グアニジン硝酸塩
実施例７(b)に記載されている方法と同様の方法で、3-メトキシ-(5-トリフルオロメチル)フェニルグアニジン硝酸塩から標題化合物を得た。
【０３６２】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.75(s, 1H), 7.54(br s, 3H), 7.49-7.09(m, 3H), 3.83(s,3H)； MS(ESI)(M+H)+ 234。
【０３６３】
実施例５８：4-[(4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリル
【化７３】
2006504755.tif 000075
【０３６４】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(4-シアノフェニル)グアニジン硝酸塩から標題化合物を得た。
【０３６５】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 10.09(s, 1H), 9.15(d, 1H, J=8.6Hz), 8.91(s, 1H), 8.61(s 1H), 8.54(d, 1H, J=4.7Hz), 7.97(d, 2H, J=8.1Hz), 7.76(d, 2H, J=8.2Hz), 7.48(s, 2H)； MS(ESI)(M+H)+ 314。
【０３６６】
(b)  N-(4-シアノフェニル)グアニジン硝酸塩
実施例７(b)に記載されている方法と同様の方法で、4-アミノベンゾニトリルから標題化合物を得た。
【０３６７】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 10.0(s, 1H), 7.87(d, 2H, J=9.3Hz), 7.73(br s, 3H), (d, 2H, J=8.5Hz)； MS(ESI)(M+H)+ 161。
【０３６８】
実施例５９：N-(4-ニトロフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン
【化７４】
2006504755.tif 000076
【０３６９】
実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(4-ニトロフェニル)グアニジン硝酸塩から標題化合物を得た。
【０３７０】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 10.32(s, 1H), 9.17(d, 1H, J=9.0Hz), 8.91(s, 1H), 8.62(d 1H, J=4.0Hz), 8.57(d, 1H, J=5.3Hz), 8.22(d, 2H, J=8.9Hz), 8.02(d, 2H, J=9.0Hz), 7.52(m, 2H)； MS(ESI)(M+H)+ 334。
【０３７１】
実施例６０：N-(3-メトキシフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン
【化７５】
2006504755.tif 000077
【０３７２】
実施例５１(a)に記載されている方法と同様の方法で、3-メトキシアニリンから標題化合物を得た。
【０３７３】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.56(s, 1H), 9.21(d, 1H, J=9.1Hz), 8.89(s, 1H), 8.62(m,1H), 8.49(d, 1H, J=5.3Hz), 7.47-7.20(m, 6H), 3.75(s, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 319。
【０３７４】
実施例６１：N-(3,5-ジメチルフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン
【化７６】
2006504755.tif 000078
【０３７５】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(3,5-ジメチルフェニル)グアニジン硝酸塩から標題化合物を得た。
【０３７６】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.47(s, 1H), 9.18(d, 1H, J=8.8Hz), 8.92(s, 1H), 8.62(m,1H), 8.50(d, 1H, J=5.1Hz), 7.48-7.37(m, 4H), 6.67(s, 1H), 2.29(s, 6H)； MS(ESI)(M+H)+ 317。
【０３７７】
(b)  N-(3,5-ジメチルフェニル)グアニジン硝酸塩
実施例７(b)に記載されている方法と同様の方法で、3,5-ジメチルアニリンから標題化合物を得た。
【０３７８】
実施例６２：4-[2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-フェニルピリミジン-2-アミン
【化７７】
2006504755.tif 000079
【０３７９】
100mg(0.31mmol)の(2E)-3-(ジメチルアミノ)-1-[2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]プロパ-2-エン-1-オンを5mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、103mg(0.39mmol)のN-フェニルグアニジニウム硝酸塩及び153mg(1.11mmol)の炭酸カリウムを添加した。この混合物を120℃で28時間撹拌した。溶媒を除去した後、ジクロロメタン：メタノール(100:1)を用いるカラムクロマトグラフィーに付して、粗生成物を得た。この粗生成物をジクロロメタンで洗浄して、所望の化合物(収率30%)を得た。
【０３８０】
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)ppm：9.6(s, 1H), 8.86(d J=8.9Hz, 1H), 8.57(m, 1H), 8.30(d J=5.2Hz, 1H), 7.67(d J=8.0Hz, 2H), 7.55(d J=8.6Hz, 2H), 7.39(m, 1H), 7.23(dd J=8.0Hz, 2H), 7.05((d J=8.6Hz, 2H), 6.92(dd J=7.3Hz, 1H), 6.56(d J=5.2Hz, 1H), 3.80(s, 3H)。
【０３８１】
ES-MS：395(M+1)。
【０３８２】
C23H19N6OについてのES-HRMS：実測値 395.1608, 計算値 395.1620。
【０３８３】
C23H18N6O・1.12H2Oについての元素分析：
実測値 C 66.64, H 4.66, N 20.12；
計算値 C 66.63, H 4.92, N 20.27。
【０３８４】
(b)  (2E)-3-(ジメチルアミノ)-1-[2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]プロパ-2-エン-1-オン
15mLのN,N-ジメチルホルムアミド中で、1.4g(5.2mmol)の1-[2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]エタノンを8.4mL(31.6mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドジ-t-ブチルアセタールと混合した。この混合物を110℃で2.5時間加熱した。減圧下に溶媒を除去し、エーテルを添加し、得られた混合物を一晩4℃に維持した。濾過することにより、1.1gの生成物を固体(収率65%)として得た。
【０３８５】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)ppm：8.53(m, 2H), 7.68(d J=8.2Hz, 2H), 7.57(d J=12.5Hz, 1H), 7.38(m, 1H), 7.08(d J=8.2Hz, 2H), 5.14(d J=12.5Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.06(br, 3H), 2.57(br, 3H)。
【０３８６】
ES-MS：322(M)。
【０３８７】
(c)  1-[2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]エタノン
1.33mL(18.3mmol)のピリダジンを90mLのHydrionバッファー(PH=8)に溶解させた溶液に、70℃で、2.5Mの重炭酸カリウムで中和した3.1g(27.4mmol)のヒドロキシルアミン-O-スルホン酸の溶液を添加した。この反応物を70℃で3時間撹拌した後、0℃に冷却した。この冷却した反応物に、200mLのジクロロメタン中の1.6g(9.2mmol)の4-(4-メトキシフェニル)ブタ-3-イン-2-オンを添加し、さらに、1.51g(22.9mmol)の水酸化カリウムを添加した。次いで、この反応物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタン(3回)で抽出した。ジクロロメタン層を合してブライン(3回)で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下に溶媒を除去し、ヘキサン：酢酸エチル(4:1)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、1.4gの生成物を固体(収率57%)として得た。
【０３８８】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)ppm：8.7(m, 2H), 7.6(d J=8.5Hz, 2H), 7.58(m, 1H), 7.1(d J=8.5Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 2.24(s, 3H)。
【０３８９】
ES-MS：268(M+1)。
【０３９０】
(d)  4-(4-メトキシフェニル)ブタ-3-イン-2-オン
5g(37.9mmol)の1-エチニル-4-メトキシベンゼンを100mLのテトラヒドロフランに溶解させた溶液に、-78℃で、28.4mL(45.4mmol)の1.6M n-ブチルリチウムを添加した。得られた反応物を、-78℃から室温まで、2時間かけて徐々に昇温させた。次いで、この反応物を再度-78℃まで冷却し、5.8mL(45.7mmol)の三フッ化ホウ素エーテラートを添加し、その5分後、4.7mL(49.8mmol)の無水酢酸を添加した。反応物を、-78℃から室温まで、2時間かけて徐々に昇温させた。この反応混合物に、溶液が中性になるまで、1N水酸化ナトリウムを添加した。この混合物をエーテル(3回)抽出し、エーテル抽出物を合してブライン(3回)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下に溶媒を除去した後、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル(20:1)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、1.6gの生成物を液体(収率24%)として得た。
【０３９１】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)ppm：7.56(d J=8.8Hz, 2H), 6.93(d J=8.8Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 2.47(s, 3H)。
【０３９２】
ES-MS：175(M+1)。
【０３９３】
(e)  N-フェニルグアニジニウム硝酸塩；  例えば、上記実施例４を参照されたい。
【０３９４】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)ppm：9.59(s, 1H), 7.23-7.47(m, 9H)。
【０３９５】
LC-MS：136(M-NO3)。
【０３９６】
実施例６３：4-[2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-アミン
【化７８】
2006504755.tif 000080
【０３９７】
(a)  実施例６２(a)に記載されてる方法と同様の方法で、N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０３９８】
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)ppm：9.98(s, 1H), 8.86(d J=8.6Hz, 1H), 8.59(d J=2.7Hz, 1H), 8.37(d J=5.1Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 7.92(d J=8.0, 1H), 7.56(d J=8.6Hz, 2H), 7.46(m, 1H), 7.39(m, 1H), 7.25(d J=7.5Hz, 1H), 7.1(d J=8.6Hz, 2H), 6.62(d J=5.1Hz, 1H), 3.8(s, 3H)。
【０３９９】
19F-NMR(DMSO)ppm：-61.4
ES-MS：463(M+1)。
【０４００】
C24H18N6OF3についてのES-HRMS：実測値 463.1489, 計算値 463.1494.
C24H17N6OF3・0.15H2Oについての元素分析：
実測値 C 61.97, H 3.76, N 17.89；
計算値 C 61.97, H 3.75, N 18.07。
【０４０１】
(b)  N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジニウム硝酸塩
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)ppm：9.81(br, 1H), 7.54-7.70(m, 8H)。
【０４０２】
LC-MS：204(M-NO3)。
【０４０３】
実施例６４：N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-[2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-2-アミン
【化７９】
2006504755.tif 000081
【０４０４】
(a)  実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(3,4-ジフルオロフェニル)グアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０４０５】
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)ppm：9.84(s, 1H), 8.82(d J=8.6Hz, 1H), 8.59(d J=2.7Hz, 1H), 8.35(d J=5.1Hz, 1H), 7.89(m, 1H), 7.55(d J=8.6Hz, 2H), 7.41(m, 2H), 7.28(m, 1H), 7.04(d J=8.6Hz, 2H), 6.63(d J=5.1Hz, 1H), 3.79(s, 3H)。
【０４０６】
19F-NMR(DMSO)ppm：-138.08 及び -148.23。
【０４０７】
ES-MS：431(M+1)。
【０４０８】
C23H17N6OF2についてのES-HRMS：実測値 431.1440, 計算値 431.1432。
【０４０９】
C23H16N6OF2・0.31H2Oについての元素分析：
実測値 C 63.36, H 3.76, N 19.08；
計算値 C 63.36, H 3.84, N 19.28。
【０４１０】
(b)  N-(3,4-ジフルオロフェニル)グアニジニウム硝酸塩
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)ppm：9.64(s, 1H), 7.40-7.56(m, 6H), 7.11(m, 1H)。
【０４１１】
LC-MS：172(M-NO3)。
【０４１２】
実施例６５：N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-[2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-2-アミン
【化８０】
2006504755.tif 000082
【０４１３】
(a)  実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)グアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０４１４】
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：9.40(s, 1H), 8.87(d J=8.0Hz, 1H), 8.57(m, 1H), 8.24(d J=5.1Hz, 1H), 7.54(d J=8.6Hz, 2H), 7.38(m, 1H), 7.32(d J=1.8Hz, 1H), 7.07(m, 3H), 6.73(d J=8.8Hz, 1H), 6.48(d J=5.1Hz, 1H), 4.18(m, 4H), 3.80(s, 3H)。
【０４１５】
ES-MS：453(M+1)。
【０４１６】
C25H21N6O3についてのES-HRMS：実測値：453.1671, 計算値：453.1675。
【０４１７】
C25H20N6O3・0.31H2Oについての元素分析：
実測値 C 65.55, H 4.46, N 18.27；
計算値 C 65.55, H 4.54, N 18.35。
【０４１８】
(b)  N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)グアニジニウム硝酸塩
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)ppm：9.31(s, 1H), 7.19(br, 4H), 6.90(d J=8.6Hz, 1H), 6.77(d J=2.5Hz, 1H), 6.69(dd J=8.6 2.5Hz), 4.24(br, 4H)。
【０４１９】
LC-MS：194(M-NO3)。
【０４２０】
実施例６６：N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-[2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-2-アミン
【化８１】
2006504755.tif 000083
【０４２１】
実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０４２２】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)ppm：10.15(s, 1H), 8.88(d J=8.9Hz, 1H), 8.65(m, 1H), 8.43(d J=5.2Hz, 1H), 8.38(m, 1H), 8.02(d J=8.6Hz, 1H), 7.60(m, 3H), 7.45(m, 1H), 7.09(d J=8.6Hz, 1H), 6.70(d J=5.2Hz, 1H). 3.84(s, 3H)。
【０４２３】
19F-NMR(DMSO)ppm：-61.62。
【０４２４】
ES-MS：497(M+1)。
【０４２５】
C24H17N6OClF3についてのES-HRMS：実測値 497.1101, 計算値 497.1104。
【０４２６】
C24H16N6OClF3についての元素分析：
実測値 C 58.14, H 3.41, N 16.89；
計算値 C 58.01, H 3.25, N 16.91。
【０４２７】
実施例６７：N-フェニル-4-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}ピリミジン-2-アミン
【化８２】
2006504755.tif 000084
【０４２８】
(a)  実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、実施例６７(b)とN-フェニルグアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０４２９】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)ppm：9.68(s, 1H), 8.86(d J=8.8Hz, 1H), 8.69(m, 1H), 8.43(d J=5.2Hz, 1H), 7.91(m, 4H), 7.63(d J=7.9Hz, 2H), 7.49(m, 1H), 7.22(dd J=7.9, 7.3Hz, 2H), 6.94(t J=7.3Hz, 1H), 6.69(d J=5.1Hz)。
【０４３０】
19F-NMR(DMSO)ppm：-61.46。
【０４３１】
ES-MS：432(M)。
【０４３２】
C23H16N6F3についてのES-HRMS：実測値 433.1389, 計算値 433.1389。
【０４３３】
C23H15N6F3についての元素分析：
実測値 C 64.14, H 3.56, N 19.58；
計算値 C 63.89, H 3.50, N 19.44。
【０４３４】
(b)  (2E)-3-(ジメチルアミノ)-1-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]プロパ-2-エン-1-オン
実施例６２(b)に記載されている方法と同様の方法で、実施例６７(c)から標題化合物を褐色の固体として得た。        
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)ppm：8.61(br, 1H), 8.52(d J=8.8Hz, 1H), 7.98(d J=8.1Hz, 2H), 7.98(d J=8.1Hz, 2H), 7.60(d J=12.3Hz, 1H), 7.56(m, 1H), 5.10(d J=12.3Hz, 1H), 3.06(br, 3H), 2.61(br, 3H)。
【０４３５】
19F-NMR(DMSO)ppm：-61.46。
【０４３６】
ES-MS：360(M)。
【０４３７】
(c)  1-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]エタノン
実施例６２(c)に記載されている方法と同様の方法で、ピリダジンと4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ブタ-3-イン-2-オンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０４３８】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)ppm：8.75(br, 1H), 8.73(br, 1H), 7.93(m, 4H), 7.64(m, 1H), 2.31(s, 3H)。
【０４３９】
19F-NMR(DMSO)ppm：-61.50。
【０４４０】
ES-MS：306(M+1)。
【０４４１】
(d)  4-(4-トリフルオロフェニル)ブタ-3-イン-2-オン
実施例６２(c)に記載されている方法と同様の方法で、ピリダジンと1-エチニル-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンから標題化合物を黄色の油状物として得た。
【０４４２】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)ppm：7.63(m, 4H), 2.52(s, 3H)。
【０４４３】
CI-MS：211(M-1)。
【０４４４】
実施例６８：N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}ピリミジン-2-アミン
【化８３】
2006504755.tif 000085
【０４４５】
実施例６７(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０４４６】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)ppm：10.07(s, 1H), 8.86(d J=8.9Hz, 1H), 8.71(m, 1H), 8.49(d J=5.1Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 7.9(m, 5H), 7.46(m, 2H), 7.28(d J=7.6Hz, 1H), 6.74(d J=5.1Hz, 1H)。
【０４４７】
19F-NMR(DMSO)ppm：-61.47 及び -61.49。
【０４４８】
ES-MS：500(M)。
【０４４９】
C24H15N6F6についてのES-HRMS：実測値 501.1271, 計算値 501.1262。
【０４５０】
C24H14N6F6・0.42H2Oについての元素分析：
実測値 C 56.74, H 2.86, N 16.54；
計算値 C 56.75, H 2.94, N 16.54。
【０４５１】
実施例６９：N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}ピリミジン-2-アミン
【化８４】
2006504755.tif 000086
【０４５２】
実施例６７(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(3,4-ジフルオロフェニル)グアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０４５３】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)ppm：9.91(s, 1H), 8.81(d J=8.6Hz, 1H), 8.71(m, 1H), 8.49(d J=5.1Hz, 1H), 7.89(m, 5H), 7.51(m, 1H), 7.27(m, 2H), 6.81(d J=5.1Hz, 1H)。
【０４５４】
19F-NMR(DMSO)ppm：-61.56,-137.88 及び -148.18。
【０４５５】
ES-MS：469(M+1)。
【０４５６】
C23H14N6F5についてのES-HRMS：実測値 469.1212, 計算値 469.1200。
【０４５７】
C23H13N6F5・1.10H2Oについての元素分析：
実測値 C 56.74, H 2.97, N 16.85；
計算値 C 56.59, H 3.14, N 17.21。
【０４５８】
実施例７０：N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}ピリミジン-2-アミン
【化８５】
2006504755.tif 000087
【０４５９】
実施例６７(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)グアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０４６０】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)ppm：9.49(s, 1H), 8.87(d J=9.5Hz, 1H), 8.69(br, 1H), 8.37(d J=5.1Hz, 1H), 7.91(m, 4H), 7.49(m, 1H), 7.29(s, 1H), 7.05(d J=8.8Hz, 1H), 6.73(d J=8.8Hz, 1H), 6.59(d J=5.1Hz, 1H), 4.22(br, 4H)。
【０４６１】
19F-NMR(DMSO)ppm：-61.45。
【０４６２】
ES-MS：491(M+1)。
【０４６３】
C25H18N6O2F3についてのES-HRMS：実測値 491.1451, 計算値 491.1443。
【０４６４】
C25H17N6O2F3についての元素分析：
実測値 C 61.27, H 3.53, N 17.21；
計算値 C 61.23, H 3.49, N 17.14。
【０４６５】
実施例７１：N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}ピリミジン-2-アミン
【化８６】
2006504755.tif 000088
【０４６６】
実施例６７(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０４６７】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)ppm：10.17(s, 1H), 8.83(d J=8.9Hz, 1H), 8.71(d J=3.0Hz, 1H), 8.50(d J=5.1Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 7.89(m, 5H), 7.50(m, 2H), 6.79(d J=5.1Hz, 1H)。
【０４６８】
19F-NMR(DMSO)ppm：-61.55 及び -61.67。
【０４６９】
ES-MS：534(M)。
【０４７０】
C24H14N6ClF6についてのES-HRMS：実測値 535.0875, 計算値 535.0872。
【０４７１】
C24H13N6ClF6・0.15C6H14・0.29H2Oについての元素分析：
実測値 C 54.08, H 2.79, N 15.19；
計算値 C 54.08, H 2.86, N 15.20。
【０４７２】
実施例７２：4-[2-(4-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-フェニルピリミジン-2-アミン
【化８７】
2006504755.tif 000089
【０４７３】
(a)  実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、実施例７２(b)とN-フェニルグアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０４７４】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)ppm：9.67(s, 1H), 8.89(d J=8.9, 1H), 8.67(d J=2.8Hz, 1H), 8.40(d J=5.0Hz, 1H), 7.66(m, 6H), 7.47(m, 1H), 7.25(dd J=7.4 7.4Hz, 2H), 6.96(t J=7.4Hz, 1H), 6.64(d J=5.0Hz, 1H)。
【０４７５】
ES-MS：399(M+1)。
【０４７６】
C22H16N6ClについてのES-HRMS：実測値 399.1139, 計算値 399.1125。
【０４７７】
C22H15N6Cl・0.38H2Oについての元素分析：
実測値 C 65.14, H 3.93, N 20.65；
計算値 C 65.13, H 3.92, N 20.71。
【０４７８】
(b)  (2E)-1-[2-(4-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エン-1-オン
実施例６２(b)に記載されている方法と同様の方法で、実施例７２(c)から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０４７９】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)ppm：8.59(m, 1H), 8.50(d J=8.9Hz, 1H), 7.78(d J=8.4Hz, 2H), 7.59(m, 3H), 7.39(m, 1H), 5.13(d J=12.5Hz, 1H), 3.07(br, 3H), 2.62(br, 3H)。
【０４８０】
ES-MS：326(M)。a)
(c)  1-[2-(4-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]エタノン
実施例６２(c)に記載されている方法と同様の方法で、ピリダジンと4-(4-クロロフェニル)ブタ-3-イン-2-オンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０４８１】
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)ppm：8.68(m, 2H), 7.69(d J=8.4, 2H), 7.56(m, 3H), 2.23(s, 3H)。
【０４８２】
ES-MS：272(M+1)。
【０４８３】
(d)  4-(4-クロロフェニル)ブタ-3-イン-2-オン
実施例６２(d)に記載されている方法と同様の方法で、1-エチニル-4-クロロベンゼンから標題化合物を黄色の油状物として得た(Dacca Univ. Stud., Part B (1981), 29(2), 79-85)。
【０４８４】
実施例７３：4-[2-(4-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-アミン
【化８８】
2006504755.tif 000090
【０４８５】
実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０４８６】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：10.06(s, 1H), 8.89(d J=8.9Hz, 1H), 8.69(m, 1H), 8.46(d J=5.1Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 7.95(d J=9.0Hz, 1H), 7.72(d J=8.4Hz, 2H), 7.61(d J=8.4Hz, 2H), 7.50(m, 2H), 7.30(d J=7.6Hz, 1H), 6.69(d J=5.1Hz, 1H)。
【０４８７】
19F-NMR(DMSO)：-61.44。
【０４８８】
ES-MS：467(M+1)。
【０４８９】
C23H15N6ClF3についてのES-HRMS：実測値 467.0981, 計算値 467.0999。
【０４９０】
C23H14N6ClF3・0.4H2Oについての元素分析：
実測値 C 58.27, H 3.33, N 17.57；
計算値 C 58.27, H 3.15, N 17.73。
【０４９１】
実施例７４：4-[2-(4-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2-アミン
【化８９】
2006504755.tif 000091
【０４９２】
実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(3,4-ジフルオロフェニル)グアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０４９３】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)ppm：9.91(s, 1H), 8.85(d J=8.9Hz, 1H), 8.68(m, 1H), 8.45(d J=5.2Hz, 1H), 7.89(m, 1H), 7.69(d J=8.4Hz, 2H), 7.59(d J=8.2, 2H), 7.50(m, 1H), 7.35(m, 2H), 6.73(d J=5.2Hz, 1H)。
【０４９４】
19F-NMR(DMSO)：-138.00 及び -148.07。
【０４９５】
ES-MS：435(M+1)。
【０４９６】
C22H14N6ClF2についてのES-HRMS：実測値 435.0940, 計算値 435.0937。
【０４９７】
C22H13N6ClF2・0.46H2Oについての元素分析：
実測値 C 59.63, H 3.14, N 18.84；
計算値 C 59.63, H 3.17, N 18.97。
【０４９８】
実施例７５：4-[2-(4-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)ピリミジン-2-アミン
【化９０】
2006504755.tif 000092
【０４９９】
実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)グアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０５００】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)ppm：9.48(s, 1H), 8.89(d J=9.0Hz, 1H), 8.66(m, 1H), 8.34(d J=5.2Hz, 1H), 7.69(d J=8.4Hz, 2H), 7.60(d J=8.4Hz, 2H), 7.46(m, 1H), 7.33(s, 1H), 7.08(d J=8.7Hz, 1H), 6.76(d J=8.7Hz, 1H), 6.55(d J=5.2Hz, 1H), 4.23(br, 4H)。
【０５０１】
ES-MS：457(M+1)。
【０５０２】
C24H18N6O2ClについてのES-HRMS：実測値 457.1191, 計算値 457.1180。
【０５０３】
C24H17N6O2Cl・0.5H2Oについての元素分析：
実測値 C 61.88, H 3.80, N 17.88；
計算値 C 61.87, H 3.89, N 18.04。
【０５０４】
実施例７６：4-[2-(4-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-アミン
【化９１】
2006504755.tif 000093
【０５０５】
実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０５０６】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)ppm：10.16(s, 1H), 8.86(d J=8.8Hz, 1H), 8.69(m, 1H), 8.48(d J=5.2Hz, 1H), 8.35(d J=2.3Hz, 1H), 7.99(d J=8.5Hz, 1H), 7.70(d J=8.5Hz, 2H), 7.58(m, 3H), 7.48(m, 1H), 6.73(d J=5.2Hz, 1H)。
【０５０７】
19F-NMR(DMSO)：-61.64。
【０５０８】
ES-MS：501(M+1)。
【０５０９】
C23H14N6Cl2F3についてのES-HRMS：実測値 501.0611, 計算値 501.0609。
【０５１０】
C23H13N6Cl2F3についての元素分析：
実測値 C 55.24, H 2.93, N 16.37；
計算値 C 55.11, H 2.61, N 16.76。
【０５１１】
実施例７７：4-{6-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}-N-フェニルピリミジン-2-アミン
【化９２】
2006504755.tif 000094
【０５１２】
(a)  実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、実施例７７(b)とN-フェニルグアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０５１３】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)ppm：9.62(s, 1H), 8.71(d J=9.2Hz, 1H), 8.36(d J=5.0Hz, 1H), 7.85(br, 4H), 7.59(d J=7.8Hz, 1H), 7.37(d J=9.2Hz, 1H), 7.32(m, 1H), 7.18(dd J=7.8, 7.5Hz, 2H), 6.91(m, 1H), 6.62(d J=5.0Hz, 1H), 2.59(s, 3H)。
【０５１４】
19F-NMR(DMSO)ppm：-61.45。
【０５１５】
ES-MS：446(M)。
【０５１６】
C24H18N6F3についてのES-HRMS：実測値 447.1532, 計算値 447.1545。
【０５１７】
C24H17N6F3・0.36H2O・0.19C4H8O2についての元素分析：
実測値 C 63.32, H 4.00, N 17.89；
計算値 C 63.32, H 4.13, N 17.89。
【０５１８】
(b)  (2E)-3-(ジメチルアミノ)-1-{6-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}プロパ-2-エン-1-オン
実施例６(b)に記載されている方法と同様の方法で、７７(c)から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０５１９】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)ppm：8.37(d J=9.2Hz, 1H), 7.93(d J=8.3Hz, 2H), 7.83(d J=8.3Hz, 2H), 7.54(d J=12.5Hz, 1H), 7.30(d J=9.2Hz, 1H), 5.05(d J=12.5Hz, 1H), 3.02(s, 3H), 2.56(s, 3H), 2.48(s, 3H)。
【０５２０】
19F-NMR(DMSO)ppm：-61.42。
【０５２１】
ES-MS：374(M)。
【０５２２】
(c)  1-{6-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}エタノン
実施例６２(c)に記載されている方法と同様の方法で、６７(d)から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０５２３】
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm：8.58(d J=9.3Hz, 1H), 7.88(m, 4H), 7.51(d J=9.3Hz, 1H), 2.59(s, 3H), 2.26(s, 3H)。
【０５２４】
19F-NMR(DMSO)：-63.04。
【０５２５】
ES-MS：320(M+1)。
【０５２６】
実施例７８：N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-[6-メチル-2-(4-メチルフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-2-アミン
【化９３】
2006504755.tif 000095
【０５２７】
実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)グアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０５２８】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)ppm：9.42(s, 1H), 8.72(d J=9.1Hz, 1H), 8.30(d J=5.2Hz, 1H), 7.84(br, 4H), 7.36(d J=9.1Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 7.01(d J=8.7Hz, 1H), 6.68(d J=8.7Hz, 1H), 6.52(d J=5.1Hz, 1H), 4.18(br, 4H), 2.59(s, 3H)。
【０５２９】
19F-NMR(DMSO)：-61.43。
【０５３０】
ES-MS：505(M+1)。
【０５３１】
C26H20N6O2F3についてのES-HRMS：実測値 505.1592, 計算値 505.1600。
【０５３２】
C26H19N6O2F3についての元素分析：
実測値 C 62.18, H 3.90, N 16.63；
計算値 C 62.90, H 3.80, N 16.66。
【０５３３】
実施例７９：N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン
【化９４】
2006504755.tif 000096
【０５３４】
(a)  N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-ピリミジンアミン
実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン硝酸塩から標題化合物を得た。
【０５３５】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 10.31(s, 1H), 9.13(d, 1H, J=8.9Hz), 8.96(s, 1H), 8.64(m, 2H), 8.52(s, 2H), 7.64-7.46(m, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 425。
【０５３６】
(b)  N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン硝酸塩
実施例７(b)に記載されている方法と同様の方法で、3,5-ビス(トリフルオロメチル)アニリンから標題化合物を得た。
【０５３７】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 10.03(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.95(s, 2H), 7.79(s, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 272。
【０５３８】
実施例８０：N-(3,5-ジメトキシフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン
【化９５】
2006504755.tif 000097
【０５３９】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(3,5-ジメトキシ)フェニル]グアニジン硝酸塩から標題化合物を得た。
【０５４０】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.56(s, 1H), 9.26(d, 1H, J=8.9Hz), 8.92(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.52(d, 1H, J=5.1Hz), 7.49-7.40(m, 2H), 7.07(s, 2H), 6.19(s, 1H), 3.76(s, 6H)； MS(ESI)(M+H)+ 349。
【０５４１】
(b)  N-(3,5-ジメトキシフェニル)グアニジン硝酸塩
公開された国際特許出願WO00/78731号に記載されているように、3,5-ジメトキシアニリンから調製した。前記特許出願は、参照によりその同じ範囲を本明細書に組み入れる。
【０５４２】
実施例８１：N-(4-s-ブチルフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン
【化９６】
2006504755.tif 000098
【０５４３】
(a)  0.1g(0.363mmol)の3-[2-(メチルスルホニル)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジンに0.54g(3.63mmol)のアミンを添加し、内容物を170℃で15分間加熱した。この反応混合物を冷却し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、淡黄色の固体を得た。
【０５４４】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.49(s, 1H), 9.18(m, 1H), 8.95-8.91(m, 2H), 8.67(s, 1H), 8.62(s, 1H), 7.66(d, 2H, J=7.8Hz), 7.43(m, 1H), 7.19(d, 2H, J=7.8Hz), 1.6(m, 3H), 1.23(d, 3H, J=6.6Hz), 0.81(t, 3H, J=6.8Hz)； MS(M+H)+ 345。
【０５４５】
(b)  3-[2-(メチルスルホニル)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン
2.0g(8.20mmol)の3-[2-(メチルスルファニル)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジンを70mLのDCMに溶解させた溶液に、4.88g(20.5mmol)のm-CPBAを添加した。1時間撹拌した後、この反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、ブライン水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、3-[2-(メチルスルホニル)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジンを淡黄色の固体を得た。これは、未精製のまま次のステップへ移した。
【０５４６】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 8.96(s, 1H), 8.94-8.91(m, 1H), 8.66(m, 1H), 8.61(d, 1H, J=5.3Hz), 7.72(d, 1H, J=5.3Hz), 7.55(m, 1H), 3.35(s, 3H)。
【０５４７】
(c)  3-[2-(メチルスルファニル)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン
実施例６２(c)に記載されている方法と同様の方法で、4-エチニル-2-(メチルチオ)ピリミジンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０５４８】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.04(s, 1H), 9.02-8.99(m, 2H), 8.74(m, 1H), 8.32(d, 1H, J=5.3Hz), 7.67(m, 1H), 3.53(s, 3H)。
【０５４９】
実施例８２：N-(4-t-ブチルフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン
【化９７】
2006504755.tif 000099
【０５５０】
実施例８１(a)に記載されている方法と同様の方法で、3-[2-(メチルスルホニル)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジンと4-t-ブチルアニリンから標題化合物を淡黄色の固体として得た。
【０５５１】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.58(s, 1H), 9.24(m, 1H), 8.96(br s, 1H), 8.81-8.39(m, 2H), 7.65(d, 2H, J=7.6Hz), 7.36-7.21(m, 4H)； MS(ESI)(M+H)+ 345。
【０５５２】
実施例８３：N-(3,5-ジクロロフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン
【化９８】
2006504755.tif 000100
【０５５３】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(3,5-ジクロロフェニル)グアニジン硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０５５４】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.98(s, 1H), 9.14(d, 1H, J=9.0Hz), 8.93(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.58(d, 1H, J=5.2Hz), 7.91(s, 2H), 7.51(m, 2H), 7.15(s, 1H)； MS(ESI)(M+H)+ 357。
【０５５５】
(b)  N-(3,5-ジクロロフェニル)グアニジン硝酸塩
実施例７(b)に記載されている方法と同様の方法で、3,5-ジクロロアニリンから標題化合物を薄茶色の固体として得た。
【０５５６】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 10.1(brs, 1H), 7.66(m, 3H), 7.53(s, 1H), 7.36(s, 2H)； MS(ESI)(M+H)+ 204。
【０５５７】
実施例８４：N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン
【化９９】
2006504755.tif 000101
【０５５８】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(3,4-ジクロロフェニル)グアニジン硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０５５９】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.87(s, 1H), 9.11(d, 1H, J=8.4Hz), 8.88(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.63-7.42(m, 4H)； MS(ESI)(M+H)+ 357。
【０５６０】
(b)  N-(3,4-ジクロロフェニル)グアニジン硝酸塩
文献(J. Med. Chem. (1987), 30(11), 1943-8)に記載されているように調製した。前記文献は、参照によりその同じ範囲を本明細書に組み入れる。
【０５６１】
実施例８５：N-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン
【化１００】
2006504755.tif 000102
【０５６２】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(3,5-ジフルオロフェニル)グアニジン硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０５６３】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.99(s, 1H), 9.18(d, 1H, J=9.1Hz), 8.92(s, 1H), 8.64(m, 1H), 8.56(m, 1H), 7.59-7.47(m, 4H), 6.80(m, 1H)； MS(ESI)(M+H)+ 325。
【０５６４】
(b)  N-(3,5-ジフルオロフェニル)グアニジン硝酸塩
実施例７(b)に記載されている方法と同様の方法で、3,5-ジフルオロアニリンから標題化合物を白色の固体として得た。
【０５６５】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.89(brs, 1H), 7.67(brs, 3H), 7.22(m, 1H), 7.18(m, 2H)； MS(ESI)(M+H)+ 172。
【０５６６】
実施例８６：N-[3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン
【化１０１】
2006504755.tif 000103
【０５６７】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-[3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン硝酸塩から標題化合物を白色の固体として得た。
【０５６８】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 10.1(s, 1H), 9.09(d, 1H, J=8.9Hz), 8.92(s, 1H), 8.62-8.56(m, 2H), 8.38(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.49(m, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 436。
【０５６９】
(b)  N-[3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン硝酸塩
実施例７(b)に記載されている方法と同様の方法で、3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)アニリンから標題化合物を淡黄色の固体として得た。
【０５７０】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 8.24(brs, 1H), 7.84(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.70(brs, 3H), 7.58(s, 1H)； MS(ESI)(M+H)+ 283。
【０５７１】
実施例８７：N-(3,4-ジヒドロ-2H-1,5-ベンゾジオキセピン-7-イル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン
【化１０２】
2006504755.tif 000104
【０５７２】
実施例９０(a)に記載されている方法と同様の方法で、3,4-ジヒドロ-2H-1,5-ベンゾジオキセピン-7-アミンから標題化合物を淡黄色の固体として得た。
【０５７３】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.52(s, 1H), 9.20(d, 1H, J=9.8Hz), 8.92(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.49(d, 1H, J=5.3Hz), 7.57-7.23(m, 4H), 6.99(s, 1H), 4.16-4.01(m, 4H), 2.12(m, 2H)； MS(ESI)(M+H)+ 361。
【０５７４】
実施例８８：3-[(4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジニル)アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
【化１０３】
2006504755.tif 000105
【０５７５】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、3-{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０５７６】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.99(s, 1H), 9.21(d, iH, J=9.2Hz,), 8.98(s, 2H), 8.66-8.25(m, 5H), 7.82(s, 1H), 7.62-7.47(m, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 400。
【０５７７】
(b)  3-{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド硝酸塩
実施例７(b)に記載されている方法と同様の方法で、3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドから標題化合物を黄色の固体として得た。
【０５７８】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.87(brs, 1H), 8.26(s, 1H), 8.09(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.72(d, 2H, J=9.1Hz), 7.62(brs, 3H)； MS(APCI)(M+H)+ 247。
【０５７９】
実施例８９：N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン
【化１０４】
2006504755.tif 000106
【０５８０】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(3,4-ジフルオロフェニル)グアニジンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０５８１】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.82(s, 1H), 9.18(d, 1H, J=8.8Hz), 8.93(s, 1H), 8.65(d, 1H, J=3.2Hz), 8.54(d, 1H, J=5.3Hz), 8.06-7.99(m, 1H), 7.53-7.37(m, 4H)； MS(ESI)(M+H)+ 325。
【０５８２】
(b)  N-(3,4-ジフルオロフェニル)グアニジン
国際公開WO00/78731号に記載されているように調製した。前記特許公開は、参照によりその同じ範囲を本明細書に組み入れる。
【０５８３】
実施例９０：N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル-2-ピリミジンアミン
【化１０５】
2006504755.tif 000107
【０５８４】
(a)  実施例１(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０５８５】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 10.08(s, 1H), 9.15(d, 1H, J=9.1Hz), 8.95(s, 1H), 8.67(d, 1H, J=4.0Hz), 8.58(d, 1H, J=5.3), 8.41(s, 1H), 8.08(d, 1H, J=8.5Hz), 7.70(d, 1H, J=8.8Hz), 7.49(m, 2H)； MS(ESI)(M+H)+ 391。
【０５８６】
(b)  N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン硝酸塩
実施例７(b)に記載されている方法と同様の方法で、4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)アニリンから標題化合物を黄色の固体として得た。
【０５８７】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.84(brs, 1H), 7.81-7.45(m, 6H)； MS(ESI)(M+H)+ 238。
【０５８８】
実施例９１：N-フェニル-4-(2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン
【化１０６】
2006504755.tif 000108
【０５８９】
(a)  実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、(2E)-3-(ジメチルアミノ)-1-(2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-プロペン-1-オンとN-フェニルグアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０５９０】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.66(s, 1H), 8.95(d, 1H, J=8.9Hz), 8.65(m, 1H), 8.35(d, 1H, J=5.2), 7.71-7.46(m, 8H), 7.29(t, 2H, J=4.3Hz), 6.99(t, 1H, J=7.8Hz), 6.57(d, 1H, J=7.3Hz)； MS(ESI)(M+H)+ 365。
【０５９１】
(b)  (2E)-3-(ジメチルアミノ)-1-(2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-プロペン-1-オン
実施例６２(b)に記載されている方法と同様の方法で、1-(2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)エタノンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０５９２】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 8.59(m, 3H), 7.74-7.50(m, 6H), 5.10(d, 1H, J=12.5Hz), 3.36(brs, 3H), 2.52(brs, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 293。
【０５９３】
(c)  1-(2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)エタノン
実施例６２(c)に記載されている方法と同様の方法で、4-フェニル-3-ブチン-2-オンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０５９４】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 8.74(m, 3H), 7.71-7.55(m, 5H), 2.21(s, 3H)。
【０５９５】
実施例９２：4-(2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリミジンアミン
【化１０７】
2006504755.tif 000109
【０５９６】
実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０５９７】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 10.04(s, 1H), 8.95(d, 1H J=9.0Hz), 8.68(s, 1H), 8.41(d, 1H, J=5.2Hz), 8.28(s, 1H), 7.68-7.7.44(m, 8H), 7.31(d, 1H, J=7.7Hz), 6.63(d, 1H, J=5.2Hz)； MS(ESI)(M+H)+ 433。
【０５９８】
実施例９３：N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン
【化１０８】
2006504755.tif 000110
【０５９９】
実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６００】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 10.15(s, 1H), 8.92(d, 1H, J=9.0Hz), 8.68(m, 1H), 8.43(d, 1H, J=5.3Hz), 8.37(s, 1H), 8.01(d, 1H, J=8.8Hz), 7.69-7.46(m, 7H), 6.66(d, 1H, J=5.2Hz)； MS(ESI)(M+H)+ 467。
【０６０１】
実施例９４：N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-(2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン
【化１０９】
2006504755.tif 000111
【０６０２】
実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)グアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６０３】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.43(s, 1H), 8.93(d, 1H, J=8.8Hz), 8.61(m, 1H), 8.24(d, 1H, J=5.2Hz), 7.61-7.31(m, 7H), 7.09(d, 1H, J=8.7Hz), 6.74(d, 1H, J=8.6Hz), 6.44(d, 1H, J=5.2Hz), 4.10(brs, 4H)； MS(ESI)(M+H)+ 423。
【０６０４】
実施例９５：N-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン
【化１１０】
2006504755.tif 000112
【０６０５】
実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(3,5-ジフルオロフェニル)グアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６０６】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 10.0(s, 1H), 8.91(d, 1H, J=8.8Hz), 8.64(m, 1H), 8.37(d, 1H, J=5.3Hz), 8.24(s, 1H), 7.93(d, 1H, J=8.2Hz), 7.64-7.40(m, 6H), 7.27(d, 1H, J=7.7Hz), 6.59(d, 1H, J=5.2Hz)； MS(ESI)(M+H)+ 401。
【０６０７】
実施例９６：N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン
【化１１１】
2006504755.tif 000113
【０６０８】
実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(3,4-ジフルオロフェニル)グアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６０９】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.85(s, 1H), 8.86(d, 1H, J=8.1Hz), 8.62(s, 1H), 8.35(d, 1H, J=4.4Hz), 7.86(m, 1H), 7.61-7.26(m, 8H), 6.59(d, 1H, J=4.0Hz)； MS(ESI)(M+H)+ 401。
【０６１０】
実施例９７：4-[2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-フェニル-2-ピリミジンアミン
【化１１２】
2006504755.tif 000114
【０６１１】
(a)  実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-フェニルグアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６１２】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.64(s, 1H), 8.87(m, 1H), 8.63(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.68-7.24(m, 9H), 6.95(s, 1H), 6.58(s, 1H)； MS(ESI)(M+H)+ 383。
【０６１３】
(b)  (2E)-3-(ジメチルアミノ)-1-[2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-プロペン-1-オン
実施例６２(b)に記載されている方法と同様の方法で、1-[2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]エタノンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６１４】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 8.59(m, 2H), 7.81(m, 2H), 7.60(m, 1H), 7.40(m, 3H), 5.12(d, 1H, J=12.4Hz), 3.06(brs, 3H), 2.59(brs, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 311。
【０６１５】
(c)  1-[2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]エタノン
実施例６２(c)に記載されている方法と同様の方法で、1-[2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]エタノンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６１６】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 8.73(m, 2H), 7.79-7.59(m, 4H), 7.42-7.36(m, 2H), 2.25(s, 3H)。
【０６１７】
実施例９８：N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-[2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン
【化１１３】
2006504755.tif 000115
【０６１８】
実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)グアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６１９】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.43(s, 1H), 8.89(d, 1H, J=9.2Hz), 8.69(m, 1H), 8.62(d, 1H, J=5.1Hz), 7.70(m, 2H), 7.44-7.30(m, 4H), 7.06(d, 1H, J=8.9Hz), 6.73(d, 1H, J=5.1Hz), 6.48(d, 1H, J=5.1Hz), 4.58(brs, 4H)； MS(ESI)(M+H)+ 441。
【０６２０】
実施例９９：4-[2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリミジンアミン
【化１１４】
2006504755.tif 000116
【０６２１】
実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６２２】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 10.04(s, 1H), 8.92(d, 1H, J=8.9Hz), 8.68(m, 1H), 8.44(d, 1H, J=5.2Hz), 8.26(s, 1H), 7.96(d, 1H, J=8.3Hz), 7.76(m, 2H), 7.52(m, 5H), 6.66(d, 1H, J=5.3Hz)； MS(ESI)(M+H)+ 451。
【０６２３】
実施例１００：N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-[2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン
【化１１５】
2006504755.tif 000117
【０６２４】
実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６２５】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 10.11(s, 1H), 8.63(d, 1H, J=8.8Hz), 8.68(m, 1H), 8.41(d, 1H, J=5.1Hz), 8.32(s, 1H), 7.96(d, 1H, J=8.7Hz), 7.69-7.30(m, 6H), 6.65(d, 1H, J=5.1Hz)； MS(ESI)(M+H)+ 485。
【０６２６】
実施例１０１：N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-[2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン
【化１１６】
2006504755.tif 000118
【０６２７】
実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(3,4-ジフルオロフェニル)グアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６２８】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.85(s, 1H), 8.82(d, 1H, J=9.2Hz), 8.68(m, 2H), 8.38 9d, 1H, J=5.1Hz), 7.84-7.28(m, 7H), 6.64(d, 1H, J=5.3Hz)； MS(ESI)(M+H)+ 419。
【０６２９】
実施例１０２：N-フェニル-4-{2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}-2-ピリミジンアミン
【化１１７】
2006504755.tif 000119
【０６３０】
(a)  実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-フェニルグアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６３１】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.68(s, 1H), 8.88(d, 1H, J=8.8Hz), 8.69(m, 1H), 8.42(d, 1H, J=5.3Hz), 8.02-7.74(m, 6H), 7.65(d, 1H, J=8.0Hz), 7.48(m, 1H), 7.25(m, 1H), 6.67(d, 1H, J=5.2Hz)； MS(ESI)(M+H)+ 433。
【０６３２】
(b)  (2E)-3-(ジメチルアミノ)-1-{2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}-2-プロペン-1-オン
実施例６２(b)に記載されている方法と同様の方法で、1-[2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]エタノンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６３３】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 8.53(m, 2H), 7.98(m, 2H), 7.76(m, 2H), 7.50(m, 1H), 7.32(m, 1H), 5.05(d, 1H, J=12.5Hz), 2.97(brs, 3H), 2.51(brs, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 361。
【０６３４】
(c)  1-[2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]エタノン
実施例６２(c)に記載されている方法と同様の方法で、4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-ブチン-2-オンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６３５】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 8.76(m, 2H), 8.08-7.62(m, 5H), 2.32(s, 3H)。
【０６３６】
(d)  4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-ブチン-2-オン
実施例６２(d)に記載されている方法と同様の方法で、1-エチニル-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６３７】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 8.01-7.60(m, 4H), 2.44(s, 3H)； GC-MS(CI)(M+H)+ 213。
【０６３８】
実施例１０３：N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-{2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}-2-ピリミジンアミン
【化１１８】
2006504755.tif 000120
【０６３９】
実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)グアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６４０】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.43(s, 1H), 8.75(d, 1H, J=8.4Hz), 8.31(d, 1H, J=5.0Hz), 7.96-7.70(m, 5H), 7.39(d, 1H, J=9.2Hz), 7.25(s, 1H), 7.04(m, 1H), 6.71(d, 1H, J=8.7Hz), 6.53(d, 1H, J=4.8Hz), 4.19(brs, 4H)； MS((ESI)(M+H)+ 491。
【０６４１】
実施例１０４：N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-{2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}-2-ピリミジンアミン
【化１１９】
2006504755.tif 000121
【０６４２】
実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６４３】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 10.03(s, 1H), 8.85(d, 1H, J=8.8Hz), 8.68(m, 1H0, 8.45(d, 1H, J=5.1Hz), 8.00-7.66(m, 4H), 7.56-7.21(m, 4H), 6.70(d, 1H, J=5.2Hz)； MS(ESI)(M+H)+ 500。
【０６４４】
実施例１０５：N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-{2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}-2-ピリミジンアミン
【化１２０】
2006504755.tif 000122
【０６４５】
実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６４６】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 10.14(s, 1H), 8.82(d, 1H, J=8.8Hz), 8.69(m, 1H), 8.47(d, 1H, J=5.1Hz), 8.31(s, 1H), 7.99-7.69(m, 5H), 7.51-7.45(m, 2H), 6.75(d, 1H, J=5.2Hz)； MS(ESI)(M+H)+ 535。
【０６４７】
実施例１０６：N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-{2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}-2-ピリミジンアミン
【化１２１】
2006504755.tif 000123
【０６４８】
実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(3,4-ジフルオロフェニル)グアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６４９】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.91(s, 1H), 8.83(d, 1H, J=9.2Hz), 8.70(s, 1H), 8.48(d, 1H, J=4.8Hz), 8.00-7.74(m, 5H), 7.53(m, 3H), 6.78(s, 1H)； MS(ESI)(M+H)+ 469。  実施例１０７：4-(6-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-N-フェニル-2-ピリミジンアミン
【化１２２】
2006504755.tif 000124
【０６５０】
(a)  実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-フェニルグアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６５１】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.60(s, 1H), 8.81(d, 1H, J=9.1Hz), 8.29(d, 1H, J=5.3Hz), 7.69-7.21(m 9H), 6.96(m, 2H), 6.67(d, 1H, J=5.1Hz), 2.59(s, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 379。
【０６５２】
(b)  (2E)-3-(ジメチルアミノ)-1-(6-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-プロペン-1-オン
実施例６２(b)に記載されている方法と同様の方法で、1-(6-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)エタノンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６５３】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 8.56(m, 2H), 7.74-7.50(m, 6H), 5.10(d, 1H, J=12.5Hz), 3.36(brs, 3H), 2.52(brs, 3H)；2.57(s, 3H)； MS(ESI)(M+Na)+ 329。
【０６５４】
(c)  1-(6-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)エタノン
実施例６２(c)に記載されている方法と同様の方法で、4-フェニル-3-ブチン-2-オンと3-メチルピリダジンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６５５】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 8.60(d, 1H, J=9.2Hz)), 7.69(m, 2H), 7.56-7.50(m, 4H), 2.62(s, 3H), 2.19(s, 3H)。
【０６５６】
実施例１０８：N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-(6-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン
【化１２３】
2006504755.tif 000125
【０６５７】
実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)グアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６５８】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.41(s, 1H), 8.83(d, 1H, J=8.9Hz), 8.24(d, 1H, J=5.3Hz), 7.63-7.31(m, 6H), 7.11(d, 1H, J=8.7Hz), 6.76(d, 1H, J=8.6Hz), 6.43(d, 1H, J=5.3Hz), 4.21(brs, 4H), 2.60(s, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 437。
【０６５９】
実施例１０９：4-(6-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリミジンアミン
【化１２４】
2006504755.tif 000126
【０６６０】
実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６６１】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.98(s, 1H), 8.82(d, 1H, J=9.1Hz), 8.36(m, 1H), 8.23(s, 1H), 7.96(d, 1H, J=8.2Hz), 7.63-7.25(m, 8H), 6.58(d, 1H, J=5.2Hz), 2.60(s, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 447。
【０６６２】
実施例１１０：N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(6-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン
【化１２５】
2006504755.tif 000127
【０６６３】
実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６６４】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 10.10(s, 1H), 8.80(d, 1H, J=9.3Hz), 8.38(d, 1H, J=5.3Hz), 8.32(s, 1H), 8.01(d, 1H, J=8.8Hz), 7.67-7.24(m, 7H), 6.62(d, 1H, J=5.4Hz), 2.60(s, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 481。
【０６６５】
実施例１１１：N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(6-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリミジンアミン
【化１２６】
2006504755.tif 000128
【０６６６】
実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(3,4-ジフルオロフェニル)グアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６６７】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.81(s, 1H), 8.74(d, 1H, J=8.8Hz), 8.31(m, 1H), 7.91-7.84(m, 1H), 7.59-7.22(m, 8H), 6.55(d, 1H, J=4.7Hz), 2.58(s, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 415。
【０６６８】
実施例１１２：4-{6-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}-N-フェニル-2-ピリミジンアミン
【化１２７】
2006504755.tif 000129
【０６６９】
(a)  実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-フェニルグアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６７０】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.92(s, 1H), 8.70(d, 1H, J=8.2Hz), 8.42(m, 1H), 8.34-7.19(m, 10H), 6.66(d, 1H, J=5.1Hz), 2.61(s, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 447。
【０６７１】
(b)  (2E)-3-(ジメチルアミノ)-1-{6-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}-2-プロペン-1-オン
実施例６２(b)に記載されている方法と同様の方法で、1-{6-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}エタノンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６７２】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 8.53(m, 1H), 7.98(m, 2H), 7.76(m, 2H), 7.50(m, 1H), 7.32(m, 1H), 5.05(d, 1H, J=12.5Hz), 2.97(brs, 3H), 2.51(brs, 3H), (2.58 s, 3H)。
【０６７３】
(c)  1-{6-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}エタノン
実施例６２(c)に記載されている方法と同様の方法で、4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-ブチン-2-オンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６７４】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 8.63(d, 1H, J=9.4Hz)), 8.06(m, 2H), 7.93(m, 1H), 7.81(m, 1H), 7.56(d, 1H, J=9.2Hz), 2.63(s, 3H), 2.31(s, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 320。
【０６７５】
実施例１１３：4-{6-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリミジンアミン
【化１２８】
2006504755.tif 000130
【０６７６】
実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６７７】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.61(s, 1H), 8.72(d, 1H, J=9.1Hz), 8.35(d, 1H, J=5.1Hz), 8.03-7.48(m, 6H), 7.37(d, 1H, J=9.2Hz), 7.22(t, 1H, J=7.6Hz), 6.94(t, 1H, J=7.1Hz), 6.59(d, 1H, J=5.1Hz), 2.58(s, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 515。
【０６７８】
実施例１１４：N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-{6-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}-2-ピリミジンアミン
【化１２９】
2006504755.tif 000131
【０６７９】
実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６８０】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 10.10(s, 1H), 8.70(d, 1H, J=9.2Hz), 8.44(d, 1H, J=5.1Hz), 8.28(m, 1H), 7.96-7.53(m, 6H), 7.49(d, 1H, J=8.8Hz), 7.40(d, 1H, J=9.2Hz), 6.72(d, 1H, J=5.3), 2.61(s, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 549。
【０６８１】
実施例１１５：N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-{6-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}-2-ピリミジンアミン
【化１３０】
2006504755.tif 000132
【０６８２】
実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(3,4-ジフルオロフェニル)グアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６８３】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.85(s, 1H), 8.68(d, 1H, J=9.1Hz), 8.42(d, 1H, J=5.2Hz), 7.94-7.69(m, 5H), 7.41(d, 1H, J=9.2Hz), 7.29(m, 2H), 6.72(d, 1H, J=5.1Hz)； MS(ESI)(M+H)+ 483。
【０６８４】
実施例１１６：N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-{6-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル}-2-ピリミジンアミン
【化１３１】
2006504755.tif 000133
【０６８５】
実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)グアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６８６】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.43(s, 1H), 8.74(d, 1H, J=8.3Hz), 8.30(d, 1H, J=5.0Hz), 7.96-7.70(m, 4H), 7.39(d, 1H, J=9.2Hz), 7.25(s, 1H), 7.04(d, 1H, J=8.0Hz), 6.70 9d, 1H, J=8.6Hz), 6.53(d, 1H, J=5.0Hz), 4.19(brs, 4H), 2.60(s, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 505。
【０６８７】
実施例１１７：4-[2-(4-フルオロフェニル)-6-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-フェニル-2-ピリミジンアミン
【化１３２】
2006504755.tif 000134
【０６８８】
(a)  実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-フェニルグアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６８９】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.43(s, 1H), 8.77(d, 1H, J=9.2Hz), 8.32(d, 1H, J=5.2Hz), 7.68(m, 3H), 7.37(m, 6H), 6.95(t, 1H, J=7.3Hz), 6.55(d, 1H, J=5.3Hz), 2.58(s, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 397。
【０６９０】
(b)  (2E)-3-(ジメチルアミノ)-1-[2-(4-フルオロフェニル)-6-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-プロペン-1-オン
実施例６２(b)に記載されている方法と同様の方法で、1-[2-(4-フルオロフェニル)-6-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]エタノンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６９１】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 8.39(d, 1H, J=9.2Hz), 7.75-7.51(m, 2H), 7.33-7.25(m, 3H), 5.06(d, 1H, J=12.5Hz), 3.02(brs, 3H), 2.54(brs, 3H), 2.48(s, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 325。
【０６９２】
(c)  1-[2-(4-フルオロフェニル)-6-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]エタノン
実施例６２(c)に記載されている方法と同様の方法で、1-[2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]エタノンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６９３】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 8.56(d, 1H, J=9.2Hz), 7.72(m, 2H), 7.50(d, 1H, J=9.3Hz), 7.37(m, 2H), 2.58 9s, 3H), 2.19(m, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 270。
【０６９４】
実施例１１８：N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-[2-(4-フルオロフェニル)-6-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン
【化１３３】
2006504755.tif 000135
【０６９５】
実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)グアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６９６】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.41(s, 1H), 8.78(d, 1H, J=8.6Hz), 8.26(d, 1H, J=5.2Hz), 7.67(m, 2H), 7.35-7.28(m, 4H), 7.08(m, 1H), 6.73(d, 1H, J=8.8Hz), 6.46(d, 1H, J=5.3Hz), 4.19(brs, 4H), 2.58(s, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 455。
【０６９７】
実施例１１９：4-[2-(4-フルオロフェニル)-6-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリミジンアミン
【化１３４】
2006504755.tif 000136
【０６９８】
実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０６９９】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.98(s, 1H), 8.77(d, 1H, J=9.4Hz), 8.38(d, 1H, J=5.3Hz), 7.93(d, 1H, J=8.2Hz), 7.69-7.64(m, 2H), 7.48-7.24(m, 5H), 6.59(d, 1H J=5.4Hz), 2.59(s, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 465。
【０７００】
実施例１２０：N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-[2-(4-フルオロフェニル)-6-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン
【化１３５】
2006504755.tif 000137
【０７０１】
実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０７０２】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 10.09(s, 1H), 8.75(d, 1H, J=9.2Hz), 8.39(m, 1H), 8.30(s, 1H), 7.99(d, 1H, J=8.8Hz), 7.68-7.52(m, 3H), 7.38-7.29(m, 3H), 6.63(d, 1H J=5.3Hz), 2.59(s, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 499。
【０７０３】
実施例１２１：N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-[2-(4-フルオロフェニル)-6-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリミジンアミン
【化１３６】
2006504755.tif 000138
【０７０４】
実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(3,4-ジフルオロフェニル)グアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０７０５】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)δ 9.84(s, 1H), 8.73(d, 1H, J=9.1Hz), 8.37(d, 1H, J=5.3Hz), 7.88-7.82(m, 1H), 7.67-7.62(m, 2H), 7.39-7.23(m, 5H), 6.62(d, 1H J=5.2Hz), 2.58(s, 3H)； MS(ESI)(M+H)+ 433。
【０７０６】
実施例１２２：4-(2-シクロプロピルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-N-フェニルピリミジン-2-アミン(122)
【化１３７】
2006504755.tif 000139
【０７０７】
(a)  実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-フェニルグアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０７０８】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)ppm：9.62(s, 1H), 8.96(d, J=9.1Hz, 1H), 8.56(m, 2H), 7.83(d, J=7.7Hz, 2H), 7.41-7.31(m, 5H), 2.68(m, 1H), 1.21-1.05(m, 4H)； MS(ESI)(M+H)+ 329。
【０７０９】
(b)  (2E)-1-(2-シクロプロピルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エン-1-オン
実施例６２(b)に記載されている方法と同様の方法で、実施例１２２(c)から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０７１０】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)ppm：8.55(m, 2H), 7.75(d, J=12.3Hz, 1H)), 7.36(dd, J=9, 9Hz, 1H), 5.75(d, J=12.4Hz, 1H), 3.17(brs, 3H), 2.92(brs, 3H), 2.69(m, 1H), 2.53(s, 3H), 1.14-1.11(m 4H)； MS(ESI)(M+H)+ 257。
【０７１１】
(c)  1-(2-シクロプロピルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)エタノン
実施例６２(c)に記載されている方法と同様の方法で、4-シクロプロピルブタ-3-イン-2-オンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０７１２】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)ppm：8.63(m, 2H), 7.54(dd, J=8.9, 8.7Hz, 1H), 2.95(m, 1H), 2.68(s, 3H), 1.14-1.04(m, 4H)； MS(ESI)(M+H)+ 202。
【０７１３】
(d)  4-シクロプロピルブタ-3-イン-2-オン
実施例６２(d)に記載されている方法と同様の方法で、シクロプロピルアセチレンと無水酢酸を反応させることにより、ヘキサン/酢酸エチル(9:1)を用いるカラムクロマトグラフィーに付した後、標題化合物を無色の油状物(収率64%)として得た。
【０７１４】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)ppm：2.31(s, 3H), 1.46-1.26(m, 1H), 1.02-0.90(m, 4H))； GC-MS(M+H)+ 109。
【０７１５】
実施例１２３：4-(2-シクロプロピルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2-アミン
【化１３８】
2006504755.tif 000140
【０７１６】
実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(3,4-ジフルオロフェニル)グアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０７１７】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)ppm：9.86(s, 1H), 8.91(d, J=7.9Hz, 1H), 8.60(d, J=5.4Hz, 1H), 8.56(d, J=6.3Hz, 1H), 8.12(m, 1H), 7.52-7.35(m, 4H), 2.69(m, 1H), 1.23-1.08(m, 4H)； MS(ESI)(M+H)+ 365。
【０７１８】
実施例１２４：4-(2-シクロヘキシルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-N-フェニルピリミジン-2-アミン
【化１３９】
2006504755.tif 000141
【０７１９】
4-(2-シクロヘキシルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-N-フェニルピリミジン-2-アミン(124)
(a)  実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-フェニルグアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０７２０】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)ppm：9.61(s, 1H), 8.82(d, J=8.7Hz, 1H), 8.56(m, 2H), 7.81(d, J=7.8Hz, 2H), 7.39-7.30(m, 3H), 7.09-6.98(m, 2H), 3.52(m, 1H), 2.30-1.28(m, 10H)； MS(ESI)(M+H)+ 371。
【０７２１】
(b)  (2E)-1-(2-シクロヘキシルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エン-1-オン
実施例６２(b)に記載されている方法と同様の方法で、実施例１２３(c)から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０７２２】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)ppm：8.51(m, 2H), 7.73(d, J=12.3Hz, 1H)), 7.36(dd, J=8.9, 8.9Hz, 1H), 5.48(d, J=12.2Hz, 1H), 3.42(m, 1H), 3.16(brs, 3H), 2.92(brs, 3H), 2.14-1.38(m 10H)； MS(ESI)(M+H)+ 299。
【０７２３】
(c)  1-(2-シクロヘキシルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)エタノン
実施例６２(c)に記載されている方法と同様の方法で、4-シクロヘキシルブタ-3-イン-2-オンから標題化合物を褐色の固体として得た。
【０７２４】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)ppm：8.65(m, 2H), 7.55(dd, J=9.0, 9.0Hz, 1H), 3.44(m, 1H), 2.63(s, 3H), 2.0-1.31(m, 10H)； MS(ESI)(M+H)+ 244。
【０７２５】
(d)  4-シクロヘキシルブタ-3-イン-2-オン
実施例６２(d)に記載されている方法と同様の方法で、シクロヘキシルアセチレンと無水酢酸を反応させることにより、ヘキサン/酢酸エチル(9:1)を用いるカラムクロマトグラフィーに付した後、標題化合物を無色の油状物(収率35%)として得た。
【０７２６】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)ppm：2.32(s, 3H), 1.96-1.26(m, 11H)； GC-MS(M+H)+ 151。
【０７２７】
実施例１２５：4-(2-シクロヘキシルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2-アミン
【化１４０】
2006504755.tif 000142
【０７２８】
実施例６２(a)に記載されている方法と同様の方法で、N-(3,4-ジフルオロフェニル)グアニジニウム硝酸塩から標題化合物を褐色の固体として得た。
【０７２９】
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO)ppm：9.85(s, 1H), 8.80(d, J=9.1Hz, 1H), 8.60(d, J=5.2Hz, 1H), 8.57-8.55(m, 1H), 8.15-8.05(m, 1H), 7.47-7.37(m, 3H), 7.14(d, J=5.2Hz, 1H), 3.41(m, 1H), 2.02-1.25(m, 10H)； MS(ESI)(M+H)+ 407。
【０７３０】
生物学的データ
本発明の化合物は、有用な薬理学的な性質を有している。下記においてさらに詳細に記述されているように、本発明の各化合物について、GSK-3阻害薬としての活性に関して試験した。上記実施例において記載した化合物は、それぞれ、GSK-3阻害薬として高い活性を示した。より具体的に言えば、上記実施例において記載した化合物は、それぞれ、5.0を超えるpIC50を示した。
【０７３１】
本発明にかかる薬理学的な応答を実証するために使用したプロトコルは、ビオチニル化ペプチドをリン酸化するキナーゼの能力に基づいている。ここで、ビオチニル化されたペプチドの配列は、グリコーゲンシンターゼのリン酸化部位に由来し、その配列は以下のとおりである：ビオチン-Ahx-AAAKRREILSRRPS(PO3)YR-アミド。リン酸化されたビオチニル化ペプチドを、次いで、Amersham Technology製のストレプトアビジンでコーティングしてあるシンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズ上に捕獲するが、ここで、33Pからのシグナルは、該ビーズに含まれているシンチラントを介して増幅される。
【０７３２】
GSK-3βは、市販されているか、又は、可溶性の活性タンパク質を製造するための標準的な技術を用いて、大腸菌(E.coli)でクローン化及び発現させることができる。活性タンパク質の製造には、金属キレート及びイオン交換クロマトグラフィーを用いて2段階で行う精製が含まれている。タンパク質をイオン交換から溶出させることにより、90%を超える純度の純粋な生成物が得られ、これを、次に、ハイスループットスクリーニングで使用するために濃縮することができる。
【０７３３】
キナーゼは、10mMの塩化マグネシウム、0.1mg/mLのウシ血清アルブミン、1mMのジチオトレイトール、0.3mg/mLのヘパリン、2.8uMのペプチド基質、2.5uMのATP及び0.2uCi/ウェルのγ33P]-ATPを含んでいる100mMのHEPES(pH7.2)中で、最終濃度20nMでアッセイした。室温で40分間インキュベーションした後、100mMのEDTA及び100mMのHEPES(pH7.2)中の1mM溶液を添加することにより反応を停止させた。次いで、PBS(pH7.2)中で希釈したストレプトアビジンコーティングSPAビーズの溶液を追加して、96-ウェルマイクロタイタープレート内のアッセイウェル当たり最終濃度0.25mgのビーズを得た。
【０７３４】
スクリーニングプロセスの第一ステップとして、本発明化合物を100%DMSOに溶解させた10mMの原液を生成する。第二ステップでは、用量反応プレートを作製して、本発明化合物を100%DMSOで10倍希釈して1mM濃度とする。次いで、該プレートに交差するように自動液体ハンドリングにより100%DMSOで連続的に3倍希釈して、30uLキナーゼアッセイ中の阻害薬の最終的なトップ濃度を0.033mMとする。第三ステップでは、アッセイプレートを作製する。アッセイプレートは、自動液体ハンドリングにより1uLの該化合物をアッセイプレートに移すことにより作製する。第四ステップは、記述されているようにアッセイを遂行すること及び結果として得られたプレートを、Packard TopCount NXT Microplate シンチレーション/ルミネセンスカウンターでカウントすることである。最終ステップは、データの収集及び解析であり、ここで、曲線データを、式：100*(U1-C2)/(C1-C2)[式中、U1は、cpm値であり、C2は、バックグランドであり、C1は、カウントの最大数である]に対して正規化し、次いで、正規化したデータを、式：y=Vmax*(1-(x/(K+x)))に当てはめることにより、各化合物についてのIC50値を得る。得られたIC50値は、pIC50値(即ち、モル濃度における -logIC50)に変換した。
【０７３５】
被験化合物は、遊離形態又は塩形態で使用した。
【０７３６】
全ての研究は、実験動物の管理の原則(NIH Publication No.85-23, 1985年改訂)、及び、動物の使用に関する GlaxoSmithKline の方針を満足するものであった。
【０７３７】
本発明の特定の実施形態について例示し、詳細に記述したが、本発明は、それらに限定されない。好ましい実施形態についての上記詳細な説明は、例示のみを目的として提供されており、本発明に対して何らかの限定を加えるものと解釈されるべきではない。変形態様は当業者には明白であり、本発明の精神から逸脱しない全ての変形態様は添付されている「特許請求の範囲」の範囲内に包含されるものである。
【国際調査報告】
2006504755.tif 000145
2006504755.tif 000146
2006504755.tif 000147