(57)【要約】式（Ｉ）［式中、Ａはヒドロキシを表し；Ｄはアリールまたはヘテロアリールを表し；Ｅは水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルを表し；Ｇは水素または置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；ＪはＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを表す］で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエステル（ただし、Ａがエステル化されて−ＯＲ（ここで、Ｒは直鎖または分枝鎖状アルキル、アラルキル、アリールオキシアルキル、またはアリールから選択される）を形成する場合、Ｒはtert−ブチルを除くものである）である抗ウイルス剤；それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、およびＨＣＶ治療におけるそれらの使用方法が提供される。    【化１】2006506455.tif 000196
2006506455.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）：
【化１】
2006506455.tif 000191
［式中、
Ａはヒドロキシを表し；
Ｄはアリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｅは水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルを表し；
Ｇは水素、またはハロ、ＯＲ1、ＳＲ1、Ｃ(Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、ＣＯ2Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｒ4、ＣＯ2Ｒ4、ＮＲ2Ｒ3、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ4、ＮＨＣＯ2Ｒ4、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2Ｒ4、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいＣ1-6アルキルを表し；
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを表し；
Ｒ2およびＲ3は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか；またはＲ2およびＲ3はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員飽和環式基を形成し；
Ｒ4はＣ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ5およびＲ6は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；またはＲ5およびＲ6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員飽和環式基を形成し；
ＪはＣ1-6アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを表す；
ただし、
ｉ）ＥおよびＧは同時に水素であることはなく；
ii）化合物は
４−エテニル−１−(２−ニトロベンゾイル)−２,２−ピロリジンジカルボン酸ジエチルエステル；
１−(２−アミノベンゾイル)−４−(１−ヒドロキシエチル)−２,２−ピロリジンジカルボン酸ジエチルエステル；
４−(１−ヒドロキシエチル)−１−(２−ニトロベンゾイル)−２,２−ピロリジンジカルボン酸ジエチルエステル
を除くものである］
で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエステル（ただし、Ａがエステル化されて−ＯＲ（ここで、Ｒは直鎖または分枝鎖状のアルキル、アラルキル、アリールオキシアルキル、またはアリールから選択される）を形成する場合、Ｒはtert−ブチルを除くものである）。
【請求項２】
以下の化合物からなる群から選択される請求項１記載の化合物：
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−フルオロメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−ヒドロキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−ヒドロキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−アリルオキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−プロピルオキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−イソプロペニル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−イソプロピル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−ブロモ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−クロロ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メチル−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２−ベンジル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２−ベンジル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(ピラジン−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(ピラジン−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(５−メチル−１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(５−メチル−１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(２−クロロ−１,３−チアゾール−５−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(２−メトキシ−１,３−チアゾール−５−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−((メチルチオ)メチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−((メタンスルホニル)メチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(１,１−ジフルオロエチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(ピリジン−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(１−ヒドロキシエチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−４−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−アリルオキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−プロピルオキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−シアノメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(ピリジ−２−イル))−ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(１−メトキシエチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(ピリジン−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(５−メトキシメチル−１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(５−メチルピリジン−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(チエン−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
およびその塩、溶媒和物およびエステル、ならびに適当な場合には個々のエナンチオマー。
【請求項３】
Ｄが置換されていてもよいフェニルを表す、請求項１記載の式（Ｉａ）で示される化合物。
【請求項４】
Ｄがハロ、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシによってさらに置換されていてもよいパラ−tert−ブチルフェニルを表す、請求項３記載の式（Ｉａ）で示される化合物。
【請求項５】
Ｅが置換されていてもよいヘテロアリールを表す、請求項１記載の式（Ｉａ）で示される化合物。
【請求項６】
Ｅが置換されていてもよいチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、イソオキサゾリルおよびチエニルを表す、請求項５記載の式（Ｉａ）で示される化合物。
【請求項７】
Ｇがハロ、ＯＲ1、ＳＲ1、ＳＯ2Ｒ4およびシアノによって置換されていてもよいＣ1-6アルキルを表す、請求項１記載の式（Ｉａ）で示される化合物。
【請求項８】
ＧがＯＲ1によって置換されていてもよいＣ1-6アルキルを表す、請求項７記載の式（Ｉａ）で示される化合物。
【請求項９】
Ｒ1が水素またはＣ1-3アルキルを表す、請求項７または８記載の式（Ｉａ）で示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ4がＣ1-3アルキルを表す、請求項７記載の式（Ｉａ）で示される化合物。
【請求項１１】
ＪがＣ1-6アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを表す、請求項１記載の式（Ｉａ）で示される化合物。
【請求項１２】
請求項１記載の式（Ｉａ）で示される化合物、ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物。
【請求項１３】
ウイルス感染症を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防を必要とする対象体に式（Ｉ）：
【化２】
2006506455.tif 000192
［式中、
Ａはヒドロキシを表し；
Ｄはアリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｅは水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルを表し；
Ｇは水素、またはハロ、ＯＲ1、ＳＲ1、Ｃ(Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、ＣＯ2Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｒ4、ＣＯ2Ｒ4、ＮＲ2Ｒ3、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ4、ＮＨＣＯ2Ｒ4、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2Ｒ4、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいＣ1-6アルキルを表し；
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを表し；
Ｒ2およびＲ3は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか；またはＲ2およびＲ3はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員飽和環式基を形成し；
Ｒ4はＣ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ5およびＲ6は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；またはＲ5およびＲ6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員飽和環式基を形成し；
ＪはＣ1-6アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを表す］
で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエステル（ただし、Ａがエステル化されて−ＯＲ（ここで、Ｒは直鎖または分枝鎖状のアルキル、アラルキル、アリールオキシアルキル、またはアリールから選択される）を形成する場合、Ｒはtert−ブチルを除くものである）の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
ＨＣＶを阻害することを含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
化合物が経口投与剤形で投与される、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
医学療法に用いるための式（Ｉ）：
【化３】
2006506455.tif 000193
［式中、
Ａはヒドロキシを表し；
Ｄはアリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｅは水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルを表し；
Ｇは水素、またはハロ、ＯＲ1、ＳＲ1、Ｃ(Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、ＣＯ2Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｒ4、ＣＯ2Ｒ4、ＮＲ2Ｒ3、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ4、ＮＨＣＯ2Ｒ4、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2Ｒ4、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいＣ1-6アルキルを表し；
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを表し；
Ｒ2およびＲ3は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか；またはＲ2およびＲ3はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員飽和環式基を形成し；
Ｒ4はＣ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ5およびＲ6は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；またはＲ5およびＲ6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員飽和環式基を形成し；
ＪはＣ1-6アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを表す］
で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエステル（ただし、Ａがエステル化されて−ＯＲ（ここで、Ｒは直鎖または分枝鎖状のアルキル、アラルキル、アリールオキシアルキル、またはアリールから選択される）を形成する場合、Ｒはtert−ブチルを除くものである）。
【請求項１７】
医学療法がウイルス感染症の治療である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
ウイルス感染症がＨＣＶである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
ウイルス感染症の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）：
【化４】
2006506455.tif 000194
［式中、
Ａはヒドロキシを表し；
Ｄはアリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｅは水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルを表し；
Ｇは水素、またはハロ、ＯＲ1、ＳＲ1、Ｃ(Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、ＣＯ2Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｒ4、ＣＯ2Ｒ4、ＮＲ2Ｒ3、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ4、ＮＨＣＯ2Ｒ4、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2Ｒ4、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいＣ1-6アルキルを表し；
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを表し；
Ｒ2およびＲ3は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか；またはＲ2およびＲ3はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員飽和環式基を形成し；
Ｒ4はＣ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ5およびＲ6は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；またはＲ5およびＲ6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員飽和環式基を形成し；
ＪはＣ1-6アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを表す］
で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエステル（ただし、Ａがエステル化されて−ＯＲ（ここで、Ｒは直鎖または分枝鎖状のアルキル、アラルキル、アリールオキシアルキル、またはアリールから選択される）を形成する場合、Ｒはtert−ブチルを除くものである）の使用。
【請求項２０】
ウイルス感染症がＨＣＶである、請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
請求項１記載の式（Ｉａ）で示される化合物を医薬上許容される希釈剤または担体と共に含む医薬処方物。
【請求項２２】
式（ＩＩ）：
【化５】
2006506455.tif 000195
［式中、Ａはアルコキシであり、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪは式（Ｉ）についての定義と同じである］
で示される化合物を酸で処理することを含む、請求項１３記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
【請求項２３】
Ａがtert−ブトキシである、請求項２２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は抗ウイルス剤として有用な新規アシルピロリジン誘導体に関する。詳しくは、本発明は新規ＨＣＶ阻害剤に関する。
【０００２】
（発明の背景）
Ikeda et al, (1997) Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry 22: 3339-3344 および Sato et al, (1995) Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 14:1801-1809 および Sato et al, (1994) Heterocycles 37(1): 245-248には架橋アザ二環式化合物の範囲選択的合成法における試薬として有用な４',５'−非置換アシルピロリジン化合物が開示されている；該アシルピロリジン化合物についての医薬用途は開示されていなかった。
【０００３】
Ikeda et al, (1996) Heterocycles 42(1): 155-158 および Confalone et al, (1988) Journal of Organic Chemistry 53(3): 482-487 および De Martino et al, (1976) Farmaco, Ed. Sci. 31(11): 785-790には三環式窒素含有複素環の合成における試薬として有用な４',５'−非置換アシルピロリジン化合物が開示されている；該アシルピロリジン化合物についての医薬用途は開示されていなかった。Alig et al, (1992) Journal of Medicinal Chemistry 35(23): 4393-4407には非ペプチドフィブリノーゲン受容体アンタゴニストの合成における試薬として有用な４',５'−非置換アシルピロリジン化合物が開示されている；該アシルピロリジン化合物についての医薬用途は開示されていなかった。
【０００４】
Padwa et al, (1992) Journal of the American Chemical society 114(2): 593-601にはアゾメチンイリド類の合成における試薬として有用な４',５'−非置換アシルピロリジン化合物が開示されている；該アシルピロリジン化合物についての医薬用途は開示されていなかった。Culbertson et al, (1990) Journal of Medicinal Chemistry 33(8): 2270-2275 および Crooks et al, (1979) Journal of the Chemical Society, Perkins Transactions 1, 11: 2719-2726にはそれぞれ７−スピロアミンキノロンおよびスピロ[インダン−２,２'−ピロリジン]化合物の合成における試薬として有用な４',５'−非置換アシルピロリジン化合物が開示されている；該アシルピロリジン化合物についての医薬用途は開示されていなかった。
【０００５】
WO2002/44168、WO96/33170 および EP505868A2にはそれぞれインドールカルボキシアミド、Ｎ−アロイルアミノ酸アミドおよびＮ−アシル−α−アミノ酸誘導体の合成おける中間体として有用な４',５'−非置換アシルピロリジン化合物が開示されている；該アシルピロリジン化合物についての医薬用途は開示されていなかった。
【０００６】
De Caprariis et al, (1989) Journal of Heterocyclic Chemistry 26(4): 1023-1027にはピロロ[１,４]ベンゾジアゼピン化合物の合成における中間体として有用な３−ピロリジンジカルボン酸誘導体が開示されている；ピロリジンジカルボン酸誘導体についての医薬用途は開示されていなかった。
【０００７】
WO99/37304には第Ｘａ因子阻害活性を有するオキソアザヘテロサイクリル誘導体、特に、ピペラジノン化合物が開示されている。これらの誘導体はある種のアシルピロリジン誘導体を包含し得る。開示されている化合物についてのＨＣＶポリメラーゼ阻害活性の記載はない。
【０００８】
ＨＣＶによる感染は世界中のヒト肝疾患の主要な原因である。米国では推定４５０万人のアメリカ人がＨＣＶに慢性的に感染している。急性感染のうち症候性があるのは３０％だけであるが、感染個体のうち８５％を超える個体が慢性的な持続性感染を発症する。１９９７年には米国でのＨＣＶ感染の治療費は５４億６千万ドルと推定された。世界的には２億人を超える人々が慢性的に感染していると推定される。全ての慢性肝疾患の４０〜６０％、および全ての肝移植の３０％はＨＣＶ感染に起因している。米国における全ての肝硬変、末期の肝疾患および肝癌の３０％は慢性ＨＣＶ感染が原因である。ＣＤＣは２０１０年までにはＨＣＶによる死亡数が最小でも年間３８,０００人に増加すると推定している。
【０００９】
ウイルス表面抗原の高度な可変性、複数のウイルス遺伝子型の存在、および示される免疫の特異性のために、近い将来に好結果が得られるワクチンが開発される見込みはない。α−インターフェロン（単独またはリバビリンと組み合わせる）は、慢性ＨＣＶ感染の治療に関して承認されて以来、広く用いられてきた。しかしながら、この治療は一般的に副作用を伴う：インフルエンザ様症状、白血球減少症、血小板減少症、インターフェロンよるうつ病、およびリバビリンにより誘発される貧血（Lindsay, K. L. (1997) Hepatology 26 (suppl 1): 71S-77S）。この療法は、依然として、ＨＣＶ遺伝子型１（先進市場においてＨＣＶ感染全体の約７５％を構成する）により引き起こされる感染に対しては、他の５つの主要なＨＣＶ遺伝子型により引き起こされる感染に対するほど有効ではない。残念ながら、約５０〜８０％の患者しかこの療法に応答せず（血清ＨＣＶ ＲＮＡレベルの減少および肝酵素の正規化により測定）、治療した患者の５０〜７０％が治療を休止して６ヶ月以内に再発する。最近、ペグインターフェロン（pegylated interferon）の導入に伴って初期応答速度および持続性応答速度が共に実質的に改善され、Ｐｅｇ−ＩＦＮとリバビリンとの併用療法は第一等の治療水準となっている。しかしながら、併用療法に伴う副作用および遺伝子型１を有する患者における応答障害のために、この疾患の管理には改善の余地がある。
【００１０】
１９８９年に分子クローニングにより最初に同定された（Choo, Q-L. et al., (1989) Science 244: 359-362）Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、現在、輸液後非Ａ非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）の最も一般的な原因因子として広く認められている（Kuo, G. et al., (1989) Science 244: 362-364）。このウイルスは、そのゲノム構造および配列ホモロジーのためにフラビビリデ（Flaviviridae）科の新しい属に割り当てられた。フラビウイルス（例えば、黄熱病ウイルスおよびデング熱ウイルス１〜４型）およびペスチウイルス（例えば、ウシウイルス性下痢性ウイルス、国境病ウイルスおよび古典的ブタコレラウイルス）（Choo et al., (1989) Science 244:359-3；Miller, R. H. and R. H. Purcell (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 2057-2061）のようなフラビビリデの他のメンバーと同様に、ＨＣＶは正の極性を有する一本鎖ＲＮＡ分子を含有する、エンベロープを有するウイルスである。ＨＣＶゲノムは、配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）として機能する約３４０塩基の長くて高度に保存された非キャップ５'非翻訳領域（ＮＴＲ）を有する約９.６キロベース（ｋｂ）のものである（Wang CY et al. ‘An RNA pseudoknot is an essential structural element of the internal ribosime entry site located within the hepatitis C virus 5' noncoding region’ RNA-A Publication of the RNA Society. 1(5): 526-537, 1995 Jul.）。この要素の次に、構造ウイルスタンパク質および非構造ウイルスタンパク質の両方を含む約３０００アミノ酸のポリペプチドをコードしている単一の長いオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）をコードする領域が続いている。
【００１１】
細胞の細胞質への進入後、このＲＮＡは、構造ウイルスタンパク質および非構造ウイルスタンパク質の両方を含む約３０００アミノ酸のポリペプチドに直接翻訳される。この大きなポリペプチドは、その後、宿主プロテイナーゼおよびウイルスにコードされたプロテイナーゼの組み合わせにより個々の構造タンパク質および非構造タンパク質にプロセッシングされる（Rice, C. M. (1996) in B. N. Fields, D. M. Knipe and P. M. Howley (eds) Virology 2nd Edition, p931-960; Raven Press, N.Y.）。長いＯＲＦの末端の終止コドンに続いて、大まかに３つの領域からなる３'ＮＴＲがある：種々の遺伝子型の間であまり保存されない約４０塩基領域、可変長のポリ(Ｕ)／ポリピリミジントラクト、および「３'Ｘ−テール」とも称される高度に保存された９８塩基要素（Kolykhalov, A. et al., (1996) J. Virology 70: 3363-3371；Tanaka, T. et al., (1995) Biochem Biophys. Res. Commun. 215: 744-749；Tanaka, T. et al., (1996) J. Virology 70: 3307-3312；Yamada, N. et al., (1996) Virology 223: 255-261）。この３'ＮＴＲはチンパンジーにおけるＨＣＶ増殖に不可欠の安定な二次構造を形成すると予想され、ウイルスＲＮＡ複製の開始および調節において機能すると考えられる。
【００１２】
ＨＣＶのＮＳ５Ｂタンパク質（５９１アミノ酸、６５ｋＤａ）（Behrens, S. E., et al., (1996) EMBO J. 15: 12-22）は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）活性をコードしており、他のＲＮＡウイルスポリメラーゼに存在する正準モチーフ（canonical motif）を含有する。ＮＳ５Ｂタンパク質は、型内（１ｂ単離体の全域で約９５〜９８％のアミノ酸（ａａ）同一性）および型間（遺伝子型１ａ単離体と遺伝子型１ｂ単離体との間で約８５％のａａ同一性）のいずれでもかなりよく保存されている。ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐ活性が感染性子孫ビリオンの発生に不可欠であることはチンパンジーにおいて公式に立証された（A. A. Kolykhalov et al., (2000) Journal of Virology, 74(4), p.2046-2051）。かくして、ＨＣＶ感染は、ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐ活性の阻害（ＲＮＡ複製の阻害）により治療できると考えられる。
【００１３】
上記に基づいて、合成化合物または生物学的化合物のＨＣＶを阻害する能力についてそれらの化合物を同定することが有意に必要となっている。
【００１４】
（発明の概要）
本発明は以下に示されるアシルピロリジン化合物、かかる化合物を含む医薬組成物およびウイルス感染症、特に、ＨＣＶ感染症の治療における該化合物の使用に関する。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、医学療法において用いるための式（Ｉ）：
【化１】
2006506455.tif 000003
［式中、
Ａはヒドロキシを表し；
Ｄはアリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｅは水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルを表し；
Ｇは水素、またはハロ、ＯＲ1、ＳＲ1、Ｃ(Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、ＣＯ2Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｒ4、ＣＯ2Ｒ4、ＮＲ2Ｒ3、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ4、ＮＨＣＯ2Ｒ4、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2Ｒ4、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいＣ1-6アルキルを表し；
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを表し；
Ｒ2およびＲ3は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか；またはＲ2およびＲ3はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員飽和環式基を形成し；
Ｒ4はＣ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ5およびＲ6は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；またはＲ5およびＲ6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員飽和環式基を形成し；
ＪはＣ1-6アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを表す］
で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエステル（ただし、Ａがエステル化されて−ＯＲ（ここで、Ｒは直鎖または分枝鎖状のアルキル、アラルキル、アリールオキシアルキル、またはアリールから選択される）を形成する場合、Ｒはtert−ブチルを除くものである）を提供する。
【００１６】
本発明のさらなる態様として、ヒトまたは獣医学的治療、特に、ウイルス感染症、特に、ＨＣＶ感染症の治療または予防において用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルが提供される。
【００１７】
本明細書における治療（therapyおよび／またはtreatment）についての言及は、疾患の予防（prevention）、遅延、予防（prophylaxis）、治療および治癒を包含するものであるがこれらに限定されるものではないと理解されるであろう。また、本明細書におけるＨＣＶ感染症の治療または予防についての言及は肝線維症、肝硬変および肝細胞癌のようなＨＣＶ関連疾患の治療または予防を包含するものと理解されるであろう。
【００１８】
本発明の別の態様によると、ウイルス感染症、特に、ＨＣＶ感染症の治療および／または予防のための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルの使用が提供される。
【００１９】
さらなるまたは別の態様において、ウイルス感染症、特に、ＨＣＶ感染症にかかっているヒトまたは動物対象体の治療方法であって、該ヒトまたは動物対象体に式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルの有効量を投与することを含む、方法が提供される。
【００２０】
本発明の一の態様において、式（Ｉ）で示される化合物は式（Ｉ'）：
【化２】
2006506455.tif 000004
［式中、
Ａはヒドロキシを表し；
Ｄはアリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｅは水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルを表し；
Ｇは水素、またはハロ、ＯＲ1、ＳＲ1、Ｃ(Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、Ｃ(Ｏ)Ｒ4、ＣＯ2Ｒ4、ＮＲ2Ｒ3、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ4、ＮＨＣＯ2Ｒ4、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2Ｒ4、ニトロ、シアノおよびヘテロサイクリルから選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいＣ1-6アルキルを表し；
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを表し；
Ｒ2およびＲ3は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか；またはＲ2およびＲ3はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員飽和環式基を形成し；
Ｒ4はＣ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ5およびＲ6は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；またはＲ5およびＲ6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員飽和環式基を形成し；
ＪはＣ1-6アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを表す］
で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエステル（ただし、Ａがエステル化されて−ＯＲ（ここで、Ｒは直鎖または分枝鎖状のアルキル、アラルキル、アリールオキシアルキル、またはアリールから選択される）を形成する場合、Ｒはtert−ブチルを除くものである）である。
【００２１】
本発明は、また、式（Ｉａ）：
【化３】
2006506455.tif 000005
［式中、
Ａはヒドロキシを表し；
Ｄはアリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｅは水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルを表し；
Ｇは水素、またはハロ、ＯＲ1、ＳＲ1、Ｃ(Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、ＣＯ2Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｒ4、ＣＯ2Ｒ4、ＮＲ2Ｒ3、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ4、ＮＨＣＯ2Ｒ4、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2Ｒ4、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいＣ1-6アルキルを表し；
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを表し；
Ｒ2およびＲ3は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか；またはＲ2およびＲ3はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員飽和環式基を形成し；
Ｒ4はＣ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ5およびＲ6は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；またはＲ5およびＲ6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員飽和環式基を形成し；
ＪはＣ1-6アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを表す；
ただし、
ｉ）ＥおよびＧは同時に水素であることはなく；
ii）化合物は
４−エテニル−１−(２−ニトロベンゾイル)−２,２−ピロリジンジカルボン酸ジエチルエステル；
１−(２−アミノベンゾイル)−４−(１−ヒドロキシエチル)−２,２−ピロリジンジカルボン酸ジエチルエステル；
４−(１−ヒドロキシエチル)−１−(２−ニトロベンゾイル)−２,２−ピロリジンジカルボン酸ジエチルエステル
を除くものである］
で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエステル（ただし、Ａがエステル化されて−ＯＲ（ここで、Ｒは直鎖または分枝鎖状のアルキル、アラルキル、アリールオキシアルキル、またはアリールから選択される）を形成する場合、Ｒはtert−ブチルを除くものである）である式（Ｉ）で示される新規化合物を提供する。
【００２２】
本発明の一の態様において、式（Ｉａ）で示される化合物は式（Ｉａ'）：
【化４】
2006506455.tif 000006
［式中、
Ａはヒドロキシを表し；
Ｄはアリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｅは水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルを表し；
Ｇは水素、またはハロ、ＯＲ1、ＳＲ1、Ｃ(Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、Ｃ(Ｏ)Ｒ4、ＣＯ2Ｒ4、ＮＲ2Ｒ3、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ4、ＮＨＣＯ2Ｒ4、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2Ｒ4、ニトロ、シアノおよびヘテロサイクリルから選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいＣ1-6アルキルを表し；
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを表し；
Ｒ2およびＲ3は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか；またはＲ2およびＲ3はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員飽和環式基を形成し；
Ｒ4はＣ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ5およびＲ6は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；またはＲ5およびＲ6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員飽和環式基を形成し；
ＪはＣ1-6アルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを表す；
ただし、
ｉ）ＥおよびＧは同時に水素であることはなく；
ｉｉ）化合物は
４−エテニル−１−(２−ニトロベンゾイル)−２,２−ピロリジンジカルボン酸ジエチルエステル；
１−(２−アミノベンゾイル)−４−(１−ヒドロキシエチル)−２,２−ピロリジンジカルボン酸ジエチルエステル；
４−(１−ヒドロキシエチル)−１−(２−ニトロベンゾイル)−２,２−ピロリジンジカルボン酸ジエチルエステル
を除くものである］
で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエステル（ただし、Ａがエステル化されて−ＯＲ（ここで、Ｒは直鎖または分枝鎖状のアルキル、アラルキル、アリールオキシアルキル、またはアリールから選択される）を形成する場合、Ｒはtert−ブチルを除くものである）である。
【００２３】
本発明の化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有することができ、ラセミ体、ジアステレオ異性体および光学的に活性な形態で存在することができることが理解されるであろう。これらのラセミ化合物、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体は全て本発明の範囲内であると考える。
【００２４】
好ましい態様において、式（Ｉ）および／または式（Ｉａ）で示されるラセミ化合物の相対的立体化学は式（Ｉｐ）または（Ｉｑ）：
【化５】
2006506455.tif 000007
［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪは式（Ｉ）または（Ｉａ）についての上記定義と同じである］
で示される。
【００２５】
より好ましい態様において、式（Ｉ）および／または式（Ｉａ）で示されるキラル化合物の絶対的立体化学は式（Ｉｐｐ）または（Ｉｑｑ）：
【化６】
2006506455.tif 000008
［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪは式（Ｉ）または（Ｉａ）についての上記定義と同じである］
で示される。
【００２６】
式Ｉ、Ｉ'、Ｉａ、Ｉａ'、Ｉｐ、Ｉｐｐ、ＩｑおよびＩｑｑのそれぞれに関して、適用できる場合には、以下の置換基が好ましい。
【００２７】
好ましくは、Ｄは置換されていてもよいフェニルを表し；より好ましくは、さらに置換されていてもよいtert−ブチルフェニルを表し；ハロ、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシ、特に、ブロモ、クロロ、メチルまたはメトキシによってさらに置換されていてもよい、好ましくは、メタ置換されていてもよい、パラ−tert−ブチルフェニルが特に好ましく；最も好ましくは、Ｄはメタ−メトキシ−パラ−tert−ブチルフェニル（３−メトキシ−４−tert−ブチルフェニル）である。
【００２８】
好ましくは、ＥはＣ1-6アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；より好ましくは、Ｅは置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくは、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、イソオキサゾリルおよびチエニルを表し；ピリジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、１,３−チアゾール−２−イル、５−メチル−１,３−チアゾール−２−イル、５−メトキシメチル−１,３−チアゾール−２−イル、２−クロロ−１,３−チアゾール−５−イル、２−メトキシ−１,３−チアゾール−５−イル、１,３−チアゾール−４−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、またはチエン−２−イルが特に好ましく；１,３−チアゾール−２−イルが最も好ましい。
【００２９】
別の好ましい態様において、ＥはＣ1-6アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；より好ましくは、Ｅはヘテロアリール、好ましくは、チアゾリル、ピリジニルおよびピラジニルを表し；ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、１,３−チアゾール−２−イル、５−メチル−１,３−チアゾール−２−イル、２−クロロ−１,３−チアゾール−５−イル、２−メトキシ−１,３−チアゾール−５−イルまたは１,３−チアゾール−４−イルが特に好ましく；１,３−チアゾール−２−イルが最も好ましい。
【００３０】
好ましくは、Ｇはハロ、ＯＲ1、ＳＲ1、ＳＯ2Ｒ4およびシアノによって置換されていてもよいＣ1-6アルキルを表し；より好ましくは、ＧはＯＲ1によって置換されていてもよいＣ1-6アルキルを表し；特に好ましくは、ＧはＯＲ1によって置換されていてもよいメチルを表す。
【００３１】
好ましくは、Ｒ1は水素またはＣ1-3アルキルを表し；より好ましくは、Ｒ1は水素、メチル、エチル、プロピルまたはプロパ−２−エニルを表し、特に、メチルまたはエチルを表す。
【００３２】
好ましくは、Ｒ4はＣ1-3アルキルを表し；より好ましくは、Ｒ4はメチル、エチル、またはプロピルを表し、特に、メチルまたはエチルを表す。
【００３３】
好ましくは、ＪはＣ1-6アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを表し；より好ましくは、イソブチル、プロパ−２−エニル、ベンジルまたはピリジルメチルを表し、特に、イソブチルを表す。
【００３４】
本発明の一の態様において、Ｄがヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ4、またはフルオロから独立して選択される少なくとも２個の置換基によって置換されているフェニルであり；Ｇが水素またはＣ1-6アルキルであり；ＪがＣ1-6アルキルである場合；Ｅはアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルである。
【００３５】
本発明は本明細書に記載される適当な基、好都合な基および好ましい基の全ての組み合わせを包含すると解されるべきである。
【００３６】
本明細書で用いる場合、特記しない限り、「アルキル」は置換されていてもよい炭化水素基を表す。アルキル炭化水素基は直鎖、分枝鎖、または環状であり得、飽和していても不飽和であってもよい。アルキル炭化水素基が環状である場合、基中には最低３個の炭素原子があることが理解されるであろう。アルキル炭化水素基が不飽和である場合、基中には最低２個の炭素原子があること、および該基が例えばアルケニルまたはアルキニル基であり得ることが理解されるであろう。好ましくは、該基は飽和している。好ましいアルキル部分はＣ1-6アルキルであり、より好ましくは、Ｃ1-4アルキルである。特記しない限り、任意の置換基としてはＣ1-6アルキル、ハロ、ＯＲ1、ＳＲ1、Ｃ(Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、Ｃ(Ｏ)Ｒ4、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ4、ＮＲ2Ｒ3、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ4、ＮＨＣＯ2Ｒ4、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2Ｒ4、ニトロ、シアノ、オキソ、およびヘテロサイクリルが挙げられる。
【００３７】
本明細書で用いる場合、「アルコキシ」（基または基の一部として用いられる場合）はアルキルエーテル基を表す（ここで、「アルキル」なる用語は上記にて定義されている）。本明細書で用いる場合、アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびｉ−プロポキシなどが挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【００３８】
本明細書で用いる場合、「アリール」は、共役パイ電子系を有する少なくとも１個の環を有し、２個までの共役または縮合環系を含有する、置換されていてもよい芳香族基を表す。「アリール」としては、炭素環式アリールおよびビアリール基が挙げられ、置換されていてもよく、例えば、フェニル、ナフチルまたはビ−フェニルが挙げられる。好ましい「アリール」部分は、非置換、一置換、二置換または三置換フェニルである。好ましい「アリール」置換基はＣ1-6アルキル、ハロ、ＯＲ1、Ｃ(Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、Ｃ(Ｏ)Ｒ4、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ4、ＮＲ2Ｒ3、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ4、ＮＨＣＯ2Ｒ4、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2Ｒ4、ニトロ、シアノ、オキソ、ヘテロサイクリル、ＣＦ3、およびＮＯ2からなる群から選択される。
【００３９】
本明細書で用いる場合、「ヘテロアリール」は、共役パイ電子系を有する少なくとも１個の環を有し、２個までの共役または縮合環系を含有する、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい５員または６員芳香族基を表す。好ましい「ヘテロアリール」部分は、非置換、一置換、二置換または三置換ピリジルおよびチアゾリルである。好ましい「ヘテロアリール」置換基はＣ1-6アルキル、ハロ、ＯＲ1、Ｃ(Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、Ｃ(Ｏ)Ｒ4、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ4、ＮＲ2Ｒ3、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ4、ＮＨＣＯ2Ｒ4、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2Ｒ4、ニトロ、シアノ、オキソ、ヘテロサイクリル、ＣＦ3、およびＮＯ2からなる群から選択される。
【００４０】
本明細書で用いる場合、「ヘテロサイクリック」および「ヘテロサイクリル」は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ4、ＳＯ2Ｒ4、アリールまたはヘテロアリールによって置換されていてもよいＮ；Ｏ；および１個または２個の酸素原子によって置換されていてもよいＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい５員または６員飽和環式炭化水素基を表す。
【００４１】
本発明において有用な式（Ｉ）で示される好ましい化合物は以下の化合物からなる群から選択される：
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−フルオロメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
２−アリル−１−(３−ブロモ−４−tert−ブチルベンゾイル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
２−ベンジル−１−(３−ブロモ−４−tert−ブチルベンゾイル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−ヒドロキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−ヒドロキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−アリルオキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−プロピルオキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−イソプロペニル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−イソプロピル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−ブロモ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−クロロ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メチル−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２−ベンジル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２−ベンジル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(ピラジン−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(ピラジン−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(５−メチル−１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(５−メチル−１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(２−クロロ−１,３−チアゾール−５−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(２−メトキシ−１,３−チアゾール−５−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−((メチルチオ)メチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−((メタンスルホニル)メチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(１,１−ジフルオロエチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(ピリジン−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(１−ヒドロキシエチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−４−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−アリルオキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−プロピルオキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−シアノメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(ピリジ−２−イル))−ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(１−メトキシエチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシ−メチル−５−(ピリジン−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(５−メトキシメチル−１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(５−メチルピリジン−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(チエン−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；ならびに
その塩、溶媒和物およびエステル、および適当な場合にはその個々のエナンチオマー。
【００４２】
式（Ｉａ）で示される好ましい化合物は以下の化合物からなる群から選択される：
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−フルオロメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−ヒドロキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−ヒドロキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−アリルオキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−プロピルオキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−イソプロペニル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−イソプロピル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−ブロモ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−クロロ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メチル−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２−ベンジル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２−ベンジル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(ピラジン−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(ピラジン−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(５−メチル−１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(５−メチル−１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(２−クロロ−１,３−チアゾール−５−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(２−メトキシ−１,３−チアゾール−５−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−((メチルチオ)メチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−((メタンスルホニル)メチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(１,１−ジフルオロエチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(ピリジン−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(１−ヒドロキシエチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−４−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−アリルオキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−プロピルオキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−シアノメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(ピリジ−２−イル))−ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(１−メトキシエチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(ピリジン−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(５−メトキシメチル−１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(５−メチルピリジン−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(チエン−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸；ならびに
その塩、溶媒和物およびエステル、および適当な場合にはその個々のエナンチオマー。
【００４３】
好ましい態様において、本発明は、以下に定義する実施例１〜４５からなる群から選択される式（Ｉ）および／または（Ｉａ）で示される化合物、およびその塩、溶媒和物およびエステル、および適当な場合にはその個々のエナンチオマーを提供する。さらに好ましい態様において、本発明は、以下に定義する実施例１〜１６からなる群から選択される式（Ｉ）で示される化合物、およびその塩、溶媒和物およびエステル、および適当な場合にはその個々のエナンチオマーを提供する。さらに好ましい態様において、本発明は、以下に定義する実施例１〜１４からなる群から選択される式（Ｉ）で示される化合物、およびその塩、溶媒和物およびエステル、および適当な場合にはその個々のエナンチオマーを提供する。
【００４４】
医薬上許容される塩複合体もまた本発明に包含される。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の生理学上許容される塩を包含するものである。式（Ｉ）で示される化合物の適当な生理学上許容される塩としては、酸塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびテトラアルキルアンモニウムなど、または、適当な酸、例えば、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸のような有機カルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸；および塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸などのような無機酸との一または二塩基性塩が挙げられる。
【００４５】
本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物、例えば、水和物に関する。
【００４６】
本発明はまた、式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物の医薬上許容されるエステル、例えば、カルボン酸エステル−ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは直鎖または分枝鎖状のアルキル、例えば、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシまたはアミノによって置換されていてもよいフェニル）から選択される）に関する。特記しない限り、かかるエステル中に存在するいずれものアルキル部分は好ましくは炭素原子１〜１８個を含有し、特に、炭素原子１〜４個を含有する。かかるエステル中に存在するいずれものアリール部分は好ましくはフェニル基を含む。
【００４７】
好ましくは、本発明は式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物に関する。
【００４８】
本発明のある種の化合物は種々の互変異性体形態で存在し得ることが理解されるであろう。全ての互変異性体は本発明の範囲内であると考えられる。
【００４９】
Ａがヒドロキシである式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物は式（ＩＩ）：
【化７】
2006506455.tif 000009
［式中、Ａは保護ヒドロキシ基、例えば、アルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ、例えば、トリ−(Ｃ1-4アルキル)−シリルオキシ基であり、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪは式（Ｉ）または（Ｉａ）についての上記定義と同じである］
で示される化合物から脱保護により製造され得る。適当な保護基は、T W Greene and P G M Wuts ‘Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd Ed (1999), J Wiley and Sonsにて見出すことができるが、それらに限定されるものではない。
【００５０】
例えば、Ａがtert−ブトキシであり、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪが式（Ｉ）についての上記定義と同じである場合、適当な酸、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することによる。好適には、該反応は、溶媒、例えば、ジクロロメタン中にて行われる。好ましくは、温度は０〜５０℃の範囲、より好ましくは、２０〜３０℃の範囲である。
【００５１】
例えば、Ａがベンジルオキシであり、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪが式（Ｉ）についての上記定義と同じである場合、適当な触媒、例えば、パラジウム−炭の存在下での水素化分解による。好適には、該反応は溶媒、例えば、エタノール中にて行われる。好ましくは、温度は０〜５０℃の範囲である。
【００５２】
例えば、Ａがアリルオキシであり、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪが式（Ｉ）についての上記定義と同じである場合、適当な触媒、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、および適当なプロトン源、例えば、フェニルシランで処理することによる。該反応は適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中にて行われる。
【００５３】
例えば、Ａがトリ(メチル)シリルオキシであり、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪが式（Ｉ）についての上記定義と同じである場合、適当なフッ素源、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリドでの処理による。該反応は適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中にて行われる。
【００５４】
Ａがヒドロキシまたはその保護形態である式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物はまた、式（ＩＩＩ）：
【化８】
2006506455.tif 000010
［式中、Ａ、Ｅ、Ｇ、およびＪは式（Ｉ）についての上記定義と同じである］
で示される化合物と適当なアシル化剤、例えば、Ｄ−Ｃ(Ｏ)−hal（ここで、halはハロ原子であり、好ましくは、クロロまたはブロモであり、Ｄは式（Ｉ）についての上記定義と同じである）とを反応させることにより製造され得る。好ましくは、該反応は適当な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下にて、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中にて行われ、その後、いずれもの保護基を除去する。好適な保護基はT W Ｇreene and P Ｇ M Wuts ‘Protective Ｇroups in Organic Synthesis', 3rd Ｅd (1999), J Wiley and Sonsにて見出すことができるが、それらに限定されるものではない。
【００５５】
Ｇが置換されていてもよいアルキルを表す式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＩａ）：
【化９】
2006506455.tif 000011
［式中、Ａはヒドロキシ、またはアルコキシ、ベンジルオキシもしくはトリ−(Ｃ1-4アルキル)−シリルオキシ基であり、Ｄ、ＥおよびＪは式（Ｉ）についての上記定義と同じであり、ＬはＣＯ2ＹまたはＣＯＹを表し、ここで、Ｙは水素またはアルキルを表す］
で示される化合物の適当な操作により製造され得る。
【００５６】
例えば、Ｇがヒドロキシアルキルを表す式（ＩＩ）で示される化合物は、適当な溶媒またはその混合液、テトラヒドロフランまたはメタノール中にて、適当な還元剤、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ボラン／ジメチルスルフィド複合体または水素化アルミニウムリチウム、またはそれらの適当な組み合わせを用いて、ＬがＣＯ2ＹまたはＣＯＹを表し、Ｙが水素またはアルキルを表す式（ＩＩａ）で示される化合物を還元することにより製造され得る。
【００５７】
例えば、Ｇがヒドロキシアルキルを表す式（ＩＩ）で示される化合物はまた、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中にて、ＬがＣＯ2ＹまたはＣＯＹを表し、Ｙが水素またはアルキルを表す式（ＩＩａ）で示される化合物と適当な有機金属試薬、例えば、メチルマグネシウムブロミドまたはメチルリチウムとを反応させることにより製造され得る。
【００５８】
例えば、Ｇがジフルオロアルキルを表す式（ＩＩ）で示される化合物は、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中にて、ＬがＣＯＹを表し、Ｙがアルキルを表す式（ＩＩａ）で示される化合物と適当なフッ素化剤、例えば、ジエチルアミノスルファートリフルオリドとを反応させることにより製造され得る。
【００５９】
例えば、Ｇがアルケニルを表す式（ＩＩ）で示される化合物は、塩基、例えば、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの存在下、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中にて、ＬがＣＯＹを表し、Ｙが水素またはアルキルを表す式（ＩＩａ）で示される化合物をホスホニウム塩、例えば、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド、メチルトリフェニルホスホニウムクロリド、メトキシメチルトリフェニルホスホニウムブロミドまたはメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリドのようなホスホニウムハライド塩で処理することにより製造され得る。
【００６０】
さらなる態様において、式（ＩＩ）で示される化合物は式（ＩＩ）で示される別の化合物の適当な操作により製造され得る。例えば、Ｇがヒドロキシアルキルを表す式（ＩＩ）で示される化合物はＧが置換されていてもよいアルキル、例えば、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシアルキルを表す式（ＩＩ）で示される化合物に転換され得る。
【００６１】
例えば、Ｇがアルコキシアルキルを表す式（ＩＩ）で示される化合物は、適当な塩基、例えば、水素化ナトリウム、およびヨウ化アルキルのような適当なアルキル化剤を用いてＧがヒドロキシアルキルを表す式（ＩＩ）で示される化合物をアルキル化することにより、例えば、ヨウ化メチルを用いてメチル化するかまたはヨウ化メチルを用いてエチル化することにより製造され得る。好ましくは、該反応は適当な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中にて行われる。
【００６２】
例えば、Ｇがハロアルキルを表す式（ＩＩ）で示される化合物は、適当なハロゲン化剤を用いて、Ｇがヒドロキシアルキルを表す式（ＩＩ）で示される化合物をハロゲン化することにより製造され得、例えば、ヒドロキシメチルは、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中にて適当なフッ素化剤、例えば、ジエチルアミノスルファートリフルオリドを用いてフルオロメチルに転換され得る。
【００６３】
例えば、Ｇがシアノメチルを表す式（ＩＩ）で示される化合物は、Ｇがヒドロキシメチルを表す式（ＩＩ）で示される化合物と、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物とを反応させ、次いで、該生成物を求核試薬、例えば、テトラブチルアンモニウムシアニドのようなシアニド塩で処理することにより製造され得る。ＧがＣ1-4アルキルチオメチルを表す式（ＩＩ）で示される化合物は、同様に、求核試薬としてＣ1-4アルキルチオラートを用いて製造され得る。
【００６４】
例えば、ＧがＣ1-4アルキルスルホニルメチルを表す式（ＩＩ）で示される化合物は、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中にて例えば、３−クロロ過安息香酸を用いて、ＧがＣ1-4アルキルチオメチルを表す式（ＩＩ）で示される化合物を酸化することにより製造され得る。
【００６５】
例えば、Ｇがアルキルを表す式（ＩＩ）で示される化合物は、Ｇがヒドロキシアルキルを表す式（ＩＩ）で示される化合物を脱酸素することにより製造され得る。該脱酸素は適当には以下の二段法で行われる：
工程（ｉ）：Ｇがヒドロキシアルキルを表す式（ＩＩ）で示される化合物を適当なクロロホーメート、例えば、チオノクロロギ酸４−フルオロフェニルで処理することによりチオノカーボネートに転換する。好ましくは、該反応は、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中にて、適当な塩基触媒、例えば、４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジンの存在下にて行われる。工程（ｉｉ）工程：（ｉ）からのチオノカーボネートを、適当な溶媒、例えば、ジオキサン中にて、適当なラジカル開始剤、例えば、ＡＩＢＮ、および適当なプロトン源、例えば、トリス(トリメチルシリル)シランで処理する。好ましくは、該温度は８０〜１２０℃の範囲である。
【００６６】
例えば、Ｇが不飽和アルキル基、例えば、１−メチルエテニルまたは２−メトキシエテニルを表す式（ＩＩ）で示される化合物は適当な触媒、例えば、パラジウム−炭の存在下にて、適当な溶媒、例えば、エタノール中にて水素化することにより、Ｇが飽和アルキル基、例えば、イソプロピルまたは２−メトキシエチルを表す式（ＩＩ）で示される化合物に転換され得る。
【００６７】
例えば、Ｇがアルケニルオキシアルキルまたは置換アルケニルオキシアルキルを表す式（ＩＩ）で示される化合物は、適当な触媒、例えば、パラジウム−炭の存在下にて適当な溶媒、例えば、エタノール中にて水素化することにより、Ｇがアルキルオキシアルキルまたは置換アルキルオキシアルキルを表す式（ＩＩ）で示される化合物に転換され得る。例えば、アリルオキシアルキルまたは置換アリルオキシアルキルはプロピルオキシアルキルまたは置換プロピルオキシアルキルに転換され得る。
【００６８】
例えば、Ｅが２−クロロ−１,３−チアゾール−５−イルを表す式（ＩＩ）で示される化合物は、適当な塩基、例えば、水酸化ナトリウムと一緒に加熱することにより、Ｅが２−アルコキシ−１,３−チアゾール−５−イルを表す式（ＩＩ）で示される化合物に転換され得、適当なアルコキシド源、例えば、２−メトキシ−１,３−チアゾール−５−イルは水酸化ナトリウムおよびメタノールを用いて製造され得る。
【００６９】
ＬがＣＯ2Ｙを表し、ここで、Ｙが水素を表す式（ＩＩａ）で示される化合物は、ＬがＣＯ2Ｙを表し、ここで、Ｙがアルキルを表す式（ＩＩａ）で示される化合物から製造され得る。例えば、ＬがＣＯ2Ｍｅを表す式（ＩＩａ）で示される化合物は、加水分解、例えば、メタノールのような適当な溶媒中にてナトリウムメトキシドのような適当な塩基を用いる塩基触媒化加水分解によって、ＬがＣＯ2Ｈを表す式（ＩＩａ）で示される化合物に転換され得る。
【００７０】
ＬがＣＯ2ＹまたはＣＯＹを表し、ここで、Ｙが水素またはアルキルを表す式（ＩＩａ）で示される化合物は、式（ＩＩＩａ）：
【化１０】
2006506455.tif 000012
［式中、ＬはＣＯ2ＹまたはＣＯＹを表し、ここで、Ｙは水素またはアルキルを表し、Ａ、Ｅ、およびＪは式（Ｉ）における上記定義と同じである］
で示される化合物から、適当なアシル化剤、例えば、Ｄ−Ｃ(Ｏ)−hal（ここで、halはハロ原子、好ましくは、クロロまたはブロモであり、Ｄは式（Ｉ）についての上記定義と同じである］を用いて製造され得る。好ましくは、該反応は、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中にて、適当な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下にて行われる。
【００７１】
さらなる態様において、ＬがＣＯＹを表し、Ｙが水素を表す式（ＩＩａ）で示される化合物は、ＬがＣＯ2Ｙを表し、Ｙが水素またはアルキルを表す式（ＩＩａ）で示される化合物から二段法にて製造され得る。第一段階において、ＬがＣＯ2Ｙを表し、Ｙが水素またはアルキルを表す式（ＩＩａ）で示される化合物を適当な還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムで処理する。第二段階において、得られたヒドロキシ基を、当該技術分野において知られている慣用の酸化剤から選択され得る適当な酸化剤、例えば、塩化オキサリル、ジメチルスルホキシドおよびトリエチルアミンの適当な混合物で酸化する。
【００７２】
Ａがヒドロキシである式（ＩＩａ）で示される化合物は、標準的なヒドロキシ保護技法により、Ａがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基である式（ＩＩａ）で示される化合物に転換され得る。同様に、Ａがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基である式（ＩＩａ）で示される化合物は、標準的な脱保護技法により、Ａがヒドロキシである式（ＩＩａ）で示される化合物に員環され得る。好適な保護基は、T W Greene and P G M Wuts ‘Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd Ed (1999), J Wiley and Sonsにて見出すことができるが、それらに限定されるものではない。
【００７３】
式（ＩＩＩａ）で示される化合物は、式（ＩＶ）：
【化１１】
2006506455.tif 000013
［式中、ＥおよびＪは式（Ｉ）についての上記定義と同じであり、Ａは式（ＩＩ）についての上記定義と同じである］
で示される化合物と式（Ｖ）：
【化１２】
2006506455.tif 000014
［式中、ＬはＣＯ2ＹまたはＣＯＹを表し、ここで、Ｙは水素またはアルキルを表す］
で示される化合物との反応により製造され得る。好ましくは、該反応は、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦまたはアセトニトリル中にて、任意には、臭化リチウムまたは酢酸銀のようなルイス酸触媒およびトリエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ[５,４,０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）またはテトラメチルグアニジンのような塩基の存在下にて行われる。別法として、該反応は、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦまたはアセトニトリル中にて、酢酸のような酸の存在にて行われるか、または該反応は、触媒の不在下にて、適当な溶媒、例えば、トルエン、キシレンまたはアセトニトリル中にて、式（ＩＶ）および式（Ｖ）で示される化合物を加熱することにより行われ得る。
【００７４】
Ｇが置換されていてもよいアルキルを表す式（ＩＩＩ）で示される化合物は、まず、ピロリジン環のＮ原子を適当なＮ保護基、例えば、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）またはｔ−ブトキシカルボニルで保護した後に式（ＩＩＩａ）で示される化合物を適当に操作することにより製造され得る。例えば、Ｇがヒドロキシアルキルを表す式（ＩＩＩ）で示される化合物は、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中にて、適当な還元剤、例えば、水素化ホウ素リチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムを用いて、ＬがＣＯ2Ｙを表し、Ｙがアルキルを表す式（ＩＩＩａ）で示される化合物を還元することにより製造され得る。標準的な方法によりＮ原子を脱保護して式（ＩＩＩ）で示される化合物を得る。例えば、Ｎ保護基がＣＢＺである場合、脱保護は接触水素化分解により行われ得る。例えば、Ｎ保護基がｔ−ブトキシカルボニルである場合、脱保護は、適当な酸、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより行われ得る。
【００７５】
式（ＩＩ）で示される化合物に関して上記した方法と類似の方法で、Ｇがヒドロキシアルキルであり、Ｎ原子が保護されている式（ＩＩＩ）で示される化合物は、Ｇが置換されていてもよいアルキル、例えば、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシアルキルを表し、Ｎ原子が保護されている式（ＩＩＩ）で示される化合物に転換され得る。標準的な方法によるＮ原子の脱保護により式（ＩＩＩ）で示される新しい化合物が得られる。
【００７６】
式（ＩＶ）で示される化合物は、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中にて、適当な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下にて、式（ＶＩ）：
【化１３】
2006506455.tif 000015
［式中、Ｊは式（Ｉ）についての上記定義と同じであり、Ａは式（ＩＩ）についての上記定義と同じである］
で示される化合物と式Ｅ−ＣＨＯで示される化合物とを反応させることにより製造され得る。
【００７７】
式（ＶＩ）で示される化合物および式Ｅ−ＣＨＯで示される化合物は当該技術分野において知られているか、または、標準的な文献の方法により製造され得る。
【００７８】
Ａがエステルである式（Ｉ）で示される化合物は、エステル化についての標準的な文献の方法により、Ａがヒドロキシである式（Ｉ）で示される化合物をエステル化することにより製造され得る。
【００７９】
ジアステレオ異性体として存在する式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および／または（ＩＩＩａ）で示される化合物は、任意に、当該技術分野において知られている技法によって、例えば、カラムクロマトグラフィーにより分離することができることは理解されるであろう。
【００８０】
本発明は、ＬがＣＯ2ＹまたはＣＯＹを表し、ここで、Ｙが水素またはアルキルを表し、Ａ、Ｅ、およびＪが式（Ｉ）についての上記定義と同じである式（ＩＩａ）または（ＩＩＩａ）で示される化合物のＣ(４)−エピマーの相互転換方法を提供することも理解されるであろう。例えば、式（ＩＩａ）および／または（ＩＩＩａ）で示される化合物のrel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−ジアステレオ異性体はrel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−ジアステレオ異性体に転換され得、同様に、式（ＩＩａ）および／または（ＩＩＩａ）で示される化合物のrel−(２Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−ジアステレオ異性体は適当な場合にはrel−(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−ジアステレオ異性体に転換され得る。これらのrel−(４Ｓ,５Ｒ)−ジアステレオ異性体の対応するrel−(４Ｒ,５Ｒ)−ジアステレオ異性体へのかかるエピマー化は式（ＩＩａ）および／または（ＩＩＩａ）で示される化合物を適当な溶媒の存在下にて適当な塩基で処理することにより行われ得る。例えば、ＬがＣＯ2Ｍｅを表す式（ＩＩａ）で示される化合物のrel−(４Ｓ,５Ｒ)−ジアステレオ異性体のrel−(４Ｒ,５Ｒ)−ジアステレオ異性体への転換は、rel−(４Ｓ,５Ｒ)−ジアステレオ異性体をメタノールのような適当な溶媒の存在下にてナトリウムメトキシドのような適当な塩基での処理により行われる。
【００８１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および／または（ＩＩＩａ）で示されラセミ化合物はそれらの個々のエナンチオマーに分割されてもよいことが理解されるであろう。かかる分割は好都合には当該技術分野で知られている標準的な方法により行われ得る。例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および／または（ＩＩＩａ）で示されるラセミ化合物はキラル分取ＨＰＬＣによって分割することができる。別法としては、カルボン酸基またはアミン基のような適当な酸性基または塩基性基を含む式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および／または（ＩＩＩａ）で示されるラセミ化合物は、適当な場合には、それぞれ、キラル塩基または酸試薬で標準的なジアステレオ異性体塩を形成することにより分割することができる。かかる技法は当該技術分野で十分に確立されている。例えば、ＬがＣＯ2ＭｅまたはＣ(Ｏ)Ｍｅである式（ＩＩＩａ）で示されるラセミ化合物は、適当な溶媒、例えば、イソプロパノール中にて、リン酸水素(Ｒ)−(−)−１,１'−ビナフチル−２,２'−ジイルのようなキラル酸で処理することにより分割することができる。
【００８２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）で示される個々のエナンチオマー化合物は、適当な場合にはキラル助剤またはキラル触媒試薬を用いて一般的な不斉合成法によって、およびさらにいずれものかかるキラル助剤の添加または除去を含む上記のいずれもの適当な官能基相互変換工程を行うことによって製造され得ることも理解されるであろう。かかる一般的な不斉合成法は当該技術分野においてよく知られており、“Asymmetric Synthesis,” Academic Press, 1984および／または“Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetric Synthesis”, Wiley, 1995に挙げられているがそれらに限定されるものではない。例えば、適当な一般的なキラル助剤としては、メタノールもしくは１−フェニルエタノールのようなキラルアルコール；４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンもしくは４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンのようなキラルオキサゾリジノン；または１−フェニルエチルアミンもしくは２−アミノ−２−フェニルエタノールのようなキラルアミンが挙げられる。適当な一般的なキラル触媒試薬としては、任意には、金属塩、例えば、ＭmＸx（ここで、Ｍは銀、コバルト、亜鉛、チタン、マグネシウム、またはマンガンであり、Ｘはハライド（例えば、クロリドまたはブロミド）、アセテート、トリフルオロアセテート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフルオロメチルスルホネート、ヘキサフルオロホスフェートまたはニトレートであり、ｍおよびｘは１または２である）の存在下、および任意には、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下での、キラル塩基性アミンおよびキラルリガンド、例えば、Ｎ−メチルエフェドリン、１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)−１−プロパノール、３−(ジメチルアミノ)−１,７,７−トリメチルビシクロ[２.２.１]−ヘプタン−２−オール、３,４−ビス(ジフェニルホスファニル)−１−(フェニルメチル)ピロリジン、キンコニン（chinchonine）、キンコニジン（chinchonidine）、スパルテイン、ヒドロキニンまたはキニン、またはキラル錯生成剤、例えば、キラルビス(オキサゾリン)（ＢＯＸ）リガンドおよび誘導体が挙げられる。これらのキラル助剤またはキラル触媒試薬は全て当該技術分野において十分に開示されている。キラル助剤またはキラル触媒試薬を用いる不斉合成によるキラルピロリジンの製造の例としては、Angew. Chem. Int. Ed., (2002), 41: 4236；Tetrahedron: Asymm., (2001), 12: 1977；Tetrahedron: Asymm., (2002), 13: 2099；J. Am. Chem. Soc., (2002), 124: 13400 および Chem. Rev., (1998), 98: 863に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８３】
特定の態様において、式（ＩＩＩｂ）：
【化１４】
2006506455.tif 000016
［式中、Ｌ1はＣＯ2ＹまたはＣＯ2Ｙ1を表し、ここで、Ｙは水素またはアルキルを表し、Ｙ1はキラル助剤を表し、Ａ、Ｅ、およびＪは式（Ｉ）についての上記定義と同じであり、*はエナンチオエンリッチキラル中心を示す］
で示されるキラルピロリジン化合物は、上記にて定義した式（ＩＶ）で示される化合物と式（Ｖａ）：
【化１５】
2006506455.tif 000017
［式中、Ｌ1はキラルエステル基ＣＯ2Ｙ1を表し、ここで、Ｙ1はキラル助剤を表す］
で示される化合物とを反応させ、その後、任意に、標準的なキラル助剤除去方法によるＣＯ2Ｙ1のＣＯ2Ｙへの転換を行うことにより製造され得る。かかるキラルエステルＣＯ2Ｙ1は、標準的なエステル化法により、キラルアルコールＹ1ＯＨ、例えばメタノールから誘導され得る。好ましくは、式（ＩＶ）で示される化合物と式（Ｖａ）で示される化合物との反応は、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦまたはアセトニトリル中にて、任意には、臭化リチウムまたは酢酸銀のようなルイス酸触媒、およびトリエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ[５,４,０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）またはテトラメチルグアニジンのような塩基の存在下にて行われる。別法として、該反応は、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦまたはアセトニトリル中にて、酢酸のような酸の存在下にて行われるか、または、該反応は、触媒の不在下にて、適当な溶媒、例えば、トルエン、キシレンまたはアセトニトリル中にて式（ＩＶ）および（Ｖａ）で示される化合物を加熱することにより行われる。式（ＩＩＩｂ）および（Ｖａ）で示される化合物と類似の化合物の製造は、Tetrahedron: Asymm., (1995), 6: 2475に記載されている。
【００８４】
所望により、かかる不斉反応により生じる式（ＩＩＩｂ）で示される主要なキラルジアステレオ異性体を、当該技術分野においてよく知られている慣用的な精製方法により、例えば、クロマトグラフィーにより、または分別結晶によりさらにエナンチオリッチ化することができる。好ましい結晶化方法は主要なキラルジアステレオ異性体の塩、例えば、塩酸塩の分別結晶である。この式（ＩＩＩｂ）で示される化合物の塩酸塩は適当な溶媒、例えば、ジエチルエーテル中にて式（ＩＩＩｂ）で示される化合物を無水塩化水素で処理することにより製造され得る。好ましくは、該反応は−１０〜１０℃の範囲の温度で行われる。
【００８５】
Ｌ1がＣＯ2Ｙ1を表す基からキラル助剤を任意に除去してＬ1がＣＯ2Ｙを表す基を得ることは標準的な方法によって、例えば、メタノールのような適当な溶媒中にて、適当な場合には水酸化ナトリウムまたはナトリウムメトキシドのようなアルコキシドなどの加水分解剤で処理することによって容易に行われる。
【００８６】
所望により、式（ＩＩＩｂ）で示されるキラル化合物は、基Ｌ1の基Ｇへの官能基相互転換を行うための適当な試薬で処理することによって、Ｇがヒドロキシアルキルを表し、Ａ、Ｅ、およびＪが式（Ｉ）についての上記定義と同じである式（ＩＩＩ）で示されるキラル化合物に転換され得る。例えば、Ｌ1がＣＯ2Ｙ1を表し、Ｙ1が上記定義と同じである式（ＩＩＩｂ）で示される化合物を適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中にて適当な還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウムで処理することができる。
【００８７】
所望により、式（ＩＩＩｂ）で示されるキラル化合物は、まず、式（ＩＩＩａ）で示される化合物の式（ＩＩａ）で示される化合物への転換について上記したようにピロリジン窒素原子をアシル化し、次いで、基Ｌ1の基Ｇへの官能基相互転換を行うための適当な試薬で処理することによって、Ｇがヒドロキシアルキルを表す式（ＩＩ）で示されるキラル化合物に転換され得る。例えば、Ｌ1がＣＯ2Ｙ1を表し、Ｙ1が上記定義と同じである式（ＩＩＩｂ）で示される化合物は、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中にて適当な還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウムで処理され得る。
【００８８】
上記したような適当な付加的転換工程を用いて式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示されるキラル化合物から式（Ｉ）および／または（Ｉａ）で示される化合物を製造することができることが理解されるであろう。
【００８９】
いずれもの他の感受性のある置換基をまず保護し、次いで、脱保護することを条件に、還元によって、例えば、パラジウム−炭のような適当な触媒での水素化によって、いずれもの不飽和アルキル置換基が飽和アルキル置換基に転換され得ることが理解されるであろう。
【００９０】
いずれもの化学的官能基の適当な操作および保護を用いて、式（Ｉ）で示される化合物の合成は上記方法と類似の方法および実験セクションに記載する方法と類似の方法によって行われる。適当な保護基はT W Greene and P G M Wuts ‘Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd Ed (1999), J Wiley and Sonsにて見出すことができるが、それらに限定されるものではない。
【００９１】
（実施例）
【００９２】
中間体１
２−[Ｎ−(１,３−チアゾール−２−イルメチレン)アミノ]−４−メチルペンタン酸tert−ブチルエステル
【化１６】
2006506455.tif 000018
２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸tert−ブチルエステル・塩酸塩（５.００ｇ、２２.３４ｍｍｏｌ）、１,３−チアゾール−２−カルボキシアルデヒド（２.５３ｇ、２２.３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３.１０ｍＬ、２２.３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中撹拌混合物を還流下で窒素下にて１９時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて標記化合物を油状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ８.４６（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，１Ｈ）、４.０７（ｄｄ，１Ｈ）、１.８９−１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.６４−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.４８（ｓ，９Ｈ）、０.９６（ｄ，３Ｈ）および０.９０（ｄ，３Ｈ）。
【００９３】
中間体２
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
【化１７】
2006506455.tif 000019
窒素下にて中間体１（０.５３ｇ、１.８８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中冷（０℃）撹拌溶液にアクリル酸メチル（２５４ｕＬ、２.８３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、臭化リチウム（０.３３ｇ、３.８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３９０ｕＬ、２.８２ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を冷却浴中にて５分間撹拌し、次いで、周囲温度で一夜撹拌した。塩化アンモニウム水（１５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、水および食塩水で洗浄し、次いで、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空蒸発させて標記化合物を固体として得た。
(Ｃ18Ｈ28Ｎ2Ｏ4Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：３６９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３６９。
【００９４】
中間体３
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
【化１８】
2006506455.tif 000020
３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイルクロリド1（３.３６ｇ、３７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に中間体２（４ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２.２７ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素下にて６時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空蒸発させた。残留物をジクロロメタンから結晶化し、ジエチルエーテルで洗浄することにより精製して標記化合物を固体として得た。
(Ｃ30Ｈ42Ｎ2Ｏ6Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５５９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５５９。
参考（１）：３−メトキシ−４−tert−ブチル安息香酸から合成した（J.Org.Chem., 26, 1961, 1732-1737）。
【００９５】
中間体４および中間体４ａ
中間体４
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−ヒドロキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１９】
2006506455.tif 000021
中間体４ａ
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−ヒドロキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２０】
2006506455.tif 000022
窒素下にて室温での中間体３（２.３ｇ、４.１２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２３ｍＬ）中撹拌溶液に水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ中２Ｍ溶液（２.９３ｍＬ、５.８５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で一夜撹拌し、次いで、１Ｍ Ｋ2ＣＯ3溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ、次いで、５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空蒸発させた。得られたガム状物を、溶離液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（７：３（ｖ／ｖ））を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して中間体４ａ、rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−ヒドロキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルを得、次いで、中間体４、rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−ヒドロキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
中間体４
(Ｃ29Ｈ42Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５３１
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５３１。
中間体４ａ
(Ｃ29Ｈ42Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５３１
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５３１
【００９６】
中間体５
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２１】
2006506455.tif 000023
中間体４（０.１４ｇ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、１６ｍｇ）を添加した。ガスの発生がおさまってからヨードエタン（０.０８４ｍＬ）を添加した。該混合物を窒素雰囲気下にて周囲温度で１８時間撹拌した。さらに水素化ナトリウム分散体（１７ｍｇ）およびヨードエタン（０.０８４ｍＬ）を添加し、該混合物をさらに２４時間攪拌した。メタノール（１０ｍＬ）を添加し、該混合物を１０分間撹拌した。揮発物質を除去し、残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して粗製生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーに付してシクロヘキサン／酢酸エチル（５：１（ｖ／ｖ））で溶離することにより精製して標記化合物を油状物として得た。
(Ｃ31Ｈ46Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５５９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５５９
【００９７】
中間体６
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２２】
2006506455.tif 000024
中間体５と同様の方法で中間体４から標記化合物を製造した。
(Ｃ30Ｈ44Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５４５
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５４５
【００９８】
中間体７
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−フルオロメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２３】
2006506455.tif 000025
０℃での中間体４（０.１４７ｇ）の無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液にジエチルアミノスルファートリフルオリド（０.０７３ｍＬ）を添加した。冷却浴を外し、該混合物を周囲温度で３時間撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、予め冷却しておいた炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付してシクロヘキサン／酢酸エチル（３：１（ｖ／ｖ））で溶離することにより精製して標記化合物をガム状物として得た。
(Ｃ29Ｈ41ＦＮ2Ｏ4Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５３３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５３３
【００９９】
中間体８
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(４−フルオロフェノキシチオ−カルボニルオキシメチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステル
【化２４】
2006506455.tif 000026
中間体４（０.３１ｇ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液にチオノクロロギ酸４−フルオロフェニル（０.１２５ｍＬ）を添加し、次いで、４−ジメチルアミノピリジン（２１４ｍｇ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で２日間貯蔵し、ジクロロメタンで５０ｍＬに希釈し、０.５Ｍ塩酸、水および飽和食塩水２５ｍＬずつで連続的に洗浄し、次いで、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付してシクロヘキサン／酢酸エチル（３：１（ｖ／ｖ））で溶離することにより精製して標記化合物を泡沫体として得た。
(Ｃ36Ｈ45Ｎ2Ｏ6Ｓ2＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：６８５
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝６８５
【０１００】
中間体９
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２５】
2006506455.tif 000027
中間体８（０.３０ｇ）のジオキサン（４ｍＬ）中溶液に２,２'−アゾビス−イソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（３１ｍｇ）を添加し、次いで、トリス(トリメチルシリル)シラン（０.１８３ｍＬ）を添加した。該混合物を還流下にて３０分間加熱し、放置して周囲温度に一夜冷却した。揮発物質を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付してシクロヘキサン／酢酸エチル（６：１（ｖ／ｖ））で溶離することにより精製して標記化合物を固体として得た。
(Ｃ29Ｈ42Ｎ2Ｏ4Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５１５
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ)+＝５１５
【０１０１】
中間体１０
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−４−アセチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２６】
2006506455.tif 000028
窒素下での中間体１（３.００ｇ、１０.６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中冷（０℃）撹拌溶液にメチルビニルケトン（１.０ｍＬ、１１.７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、臭化リチウム（１.７５ｇ、２０.１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２.２ｍＬ、１５.９ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を冷却浴中にて１０分間撹拌し、次いで、周囲温度で一夜撹拌した。該反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）および塩化アンモニウム飽和溶液（４０ｍＬ）で希釈した。二相を分取し、水性相を酢酸エチル（８０ｍＬ）で再抽出した。抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。該溶媒を真空蒸発させて粗製生成物を得た。これを、溶離液としてシクロヘキサン−酢酸エチル勾配液（９５：５（ｖ／ｖ）〜９：１（ｖ／ｖ））を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付すことによって精製して標記化合物を油状物として得た。
(Ｃ18Ｈ28Ｎ2Ｏ3Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：３５３。
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３５３。
【０１０２】
中間体１１
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−アセチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２７】
2006506455.tif 000029
０℃での３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイルクロリド（０.３２g、１.４１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中撹拌溶液に中間体１０（０.４５g、１.２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９６μＬ、１.４１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１６時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空蒸発させた。残留物を、溶離液としてシクロヘキサン−酢酸エチル勾配液（９５：５（ｖ／ｖ）〜８５：１５（ｖ／ｖ））を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付すことによって精製して標記化合物を固体として得た。
(Ｃ30Ｈ42Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５４３。
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５４３。
【０１０３】
中間体１２
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−イソプロペニル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２８】
2006506455.tif 000030
窒素下にて０℃でのメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（０.２９５ｇ、０.８３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中懸濁液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのＴＨＦ中１.０Ｍ溶液（０.８３ｍＬ、０.８３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。該溶液を０℃で１５分間撹拌した後、中間体１１（０.３２ｇ、０.５９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液として添加した。該反応を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に加温し、一夜撹拌した。該反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（４０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。次いで、有機相を水（４０ｍＬ）および食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空蒸発させた。残留物を、溶離液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（９５：５（ｖ／ｖ））を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を泡沫体として得た。
(Ｃ31Ｈ44Ｎ2Ｏ4Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５４１。
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５４１。
【０１０４】
中間体１３
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−イソプロピル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２９】
2006506455.tif 000031
エタノール（１５ｍＬ）中の中間体１２（０.１６４g、０.３ｍｍｏｌ）を１０％パラジウム−炭（３８ｍｇ）にて６時間水素添加した。触媒を濾去し、濾液を真空蒸発させて標記化合物を泡沫体として得た。
(Ｃ31Ｈ46Ｎ2Ｏ4Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５４３。
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５４３。
【０１０５】
中間体１４
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−アリルオキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステル
【化３０】
2006506455.tif 000032
中間体４（０.２００ｇ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、２４ｍｇ）を添加した。ガスの発生がおさまってからヨウ化アリル（０.１３９ｍＬ）を添加した。該混合物を窒素雰囲気下にて周囲温度で２３時間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を添加し、該混合物を１０分間撹拌した。揮発物質を除去し、残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して粗製生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーに付してシクロヘキサン／酢酸エチル（５：１（ｖ／ｖ））で溶離することにより精製して標記化合物をガム状物として得た。
(Ｃ32Ｈ46Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５７１
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５７１。
【０１０６】
中間体１５
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−プロピルオキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステル
【化３１】
2006506455.tif 000033
中間体１４（０.０３ｇ）のエタノール（５ｍＬ）中溶液を１０％パラジウム−炭（０.１０ｇ）に添加し、得られた混合物を水素雰囲気下にて４.５時間撹拌した。さらに１０％パラジウム−炭（０.０１ｇ）を添加し、該混合物を水素雰囲気下にてさらに１８時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、エタノールで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、蒸発乾固させて標記化合物をガム状物として得た。
(Ｃ32Ｈ48Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ+)についてのＭＳ計算値：５７３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５７３。
【０１０７】
中間体１６
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化３２】
2006506455.tif 000034
窒素下にて−１５℃で中間体４ａ（１００ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、８ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）を添加した。該スラリーを−１５℃で３０分間にわたって撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（０.２５ｍＬ、０.４ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、該反応を−１５℃〜室温で１８時間にわたって撹拌した。
メタノール（１０ｍＬ）を添加し、該反応混合物を１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配させた。有機層をＮａＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて黄色油状物を得た。該油状物を、溶離液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（２：３（ｖ／ｖ））用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付すことにより精製して標記化合物を固体として得た。
(Ｃ30Ｈ44Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５４５。
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５４５
【０１０８】
中間体１７
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化３３】
2006506455.tif 000035
中間体４ａから中間体１６と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ31Ｈ46Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５５９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５５９。
【０１０９】
中間体１８
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
［rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステルから誘導されたエナンチオマーＡ］
【化３４】
2006506455.tif 000036
工程Ａ：  rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル（中間体２；４.１３ｇ、１１.２１ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２０.５ｍＬ）中撹拌溶液に９０℃でリン酸水素(Ｒ)−１,１'−ビナフチル−２,２'−ジイル（３.９１ｇ、１１.２２ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２１７ｍＬ）中溶液を添加した。室温で１９時間後、濾過により結晶を回収し、２−プロパノール（１０ｍＬ）で洗浄し、最後に真空乾燥させて固体を得た。
工程Ｂ：  この物質を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配させ、次いで、層を濾過した。有機相を分取し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて標記化合物のエナンチオマーＡを油状物として得た。
(Ｃ18Ｈ28Ｎ2Ｏ4Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：３６９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３６９。
ヘプタン中５％エタノールで溶離するrel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル（中間体２）のＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ支持体による分析用キラルＨＰＬＣは保持時間５.７分および６.９分の２つのピークを示した。標記化合物のエナンチオマーＡは、二番目に溶出するエナンチオマーに相当することが示された。
この化合物の絶対的立体化学は中間体１９と対照して決定した。
【０１１０】
中間体１９
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
［rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステルのエナンチオマーＡ］
【化３５】
2006506455.tif 000037
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステルのエナンチオマーＡ（中間体１８；１.９１ｇ、５.１８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（７５ｍＬ）中撹拌溶液にトリエチルアミン（０.９１ｍＬ、６.６２ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイルクロリド（１.３９ｇ、６.１４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１９時間放置し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（×２）および水で連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ガム状物に蒸発させ、これを酢酸エチル／シクロヘキサン（１：３）から結晶化させて標記化合物のエナンチオマーＡを結晶質固体として得た。
(Ｃ30Ｈ42Ｎ2Ｏ6Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５５９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５５９。
この化合物の絶対的立体化学は中間体２０と対照して決定した。
【０１１１】
中間体２０
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−ヒドロキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
［rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−ヒドロキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルのエナンチオマーＡ］
【化３６】
2006506455.tif 000038
中間体１９（１.００ｇ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を窒素下にて−７８℃で撹拌した。ＴＨＦ中１.０Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液（１.８ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を撹拌し、２時間にわたって−４０℃に加温した。該混合物を１Ｍ炭酸カリウム溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、次いで、食塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して粗製生成物を得た。これをＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、窒素下にて−７８℃に冷却し、撹拌しながら水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ中１Ｍ溶液（１.０ｍＬ）で滴下処理した。該混合物を３時間にわたって−２０℃に加温した。該混合物を１Ｍ炭酸カリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、次いで、食塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して標記化合物のエナンチオマーＡを得た。
(Ｃ29Ｈ42Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５３１
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５３１
この化合物の絶対的立体化学は中間体２２および９２と対照して決定した。この化合物は中間体９２に記載したものと分光学的に同一であった。
【０１１２】
中間体２１
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
［rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルのエナンチオマーＡ］
【化３７】
2006506455.tif 000039
中間体２０（４００ｍｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中溶液を窒素下にて−１５℃で撹拌した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、３２ｍｇ）を添加し、該混合物を−１５℃で２０分間撹拌した。ヨードメタン（０.２５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を窒素下にて−１５℃〜１０℃の間で２４時間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を添加し、該混合物を１０分間撹拌した。該混合物を蒸発させて、黄色ガム状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーに付してシクロヘキサン／酢酸エチル混合液（６：１〜３：１）で溶離することにより精製して標記化合物のエナンチオマーＡを結晶質固体として得た。
(Ｃ30Ｈ44Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５４５。
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５４５
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７.４９（１Ｈ，ｄ）、７.１９（１Ｈ，ｄ）、７.１０（１Ｈ，ｄ）、６.６２（１Ｈ，ｄｄ）、６.３２（１Ｈ，ｓ）、５.４６（１Ｈ，ｄ）、３.５６（３Ｈ，ｓ）、３.０７（３Ｈ，ｓ）、３.０６（１Ｈ，ｍ）、２.９６（１Ｈ，ｄｄ）、２.８２（１Ｈ，ｄｄ）、２.２５−２.４０（３Ｈ，ｍ）、２.１１（１Ｈ，ｄｄ）、１.９７（１Ｈ，ｍ）、１.５８（９Ｈ，ｓ）、１.２８（９Ｈ，ｓ）、１.０８（３Ｈ，ｄ）、１.０７（３Ｈ，ｄ）。
この化合物の絶対的立体化学は中間体２０と対照して決定した。
【０１１３】
中間体２２
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
［rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルのエナンチオマーＡ］
【化３８】
2006506455.tif 000040
中間体２０（４００ｍｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中溶液を窒素下にて−１５℃で撹拌した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、３２ｍｇ）を添加し、該混合物を−１５℃で２０分間撹拌した。ヨードエタン（０.２５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を窒素下にて−１５℃〜１０℃の間で２４時間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を添加し、該混合物を１０分間撹拌した。該混合物を蒸発させて黄色ガム状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーに付してシクロヘキサン／酢酸エチル混合液（６：１〜３：１）で溶離することにより精製して標記化合物のエナンチオマーＡを結晶質固体として得た。
(Ｃ31Ｈ46Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５５９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５５９。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７.４９（１Ｈ，ｄ）、７.１７（１Ｈ，ｄ）、７.１０（１Ｈ，ｄ）、６.６３（１Ｈ，ｄｄ）、６.３１（１Ｈ，ｓ）、５.４５（１Ｈ，ｄ）、３.５６（３Ｈ，ｓ）、３.００−３.２０（４Ｈ，ｍ）、２.８４（１Ｈ，ｄｄ）、２.２５−２.４０（３Ｈ，ｍ）、２.１１（１Ｈ，ｄｄ）、１.９８（１Ｈ，ｍ）、１.５８（９Ｈ，ｓ）、１.２８（９Ｈ，ｓ）、１.０８（３Ｈ，ｄ）、１.０７（３Ｈ，ｄ）、１.００（３Ｈ，ｔ）。
この化合物の絶対的立体化学は実施例１６と対照して決定した。
【０１１４】
中間体２３
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−ブロモ−４−tert−ブチルベンゾイル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
【化３９】
2006506455.tif 000041
３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイルクロリドの代わりに３−ブロモ−４−tert−ブチルベンゾイルクロリドを用いて中間体１９と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ29Ｈ39ＢｒＮ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：６０７／６０９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝６０７／６０９
【０１１５】
中間体２４
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−１−(３−クロロ−４−tert−ブチルベンゾイル)−２−イソブチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
【化４０】
2006506455.tif 000042
ピロリジン塩（中間体１８の工程Ａ；１.４３ｇ、１.９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.５５ｍＬ、３.９６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１８ｍＬ）中撹拌溶液に３−クロロ−４−tert−ブチルベンゾイルクロリド（０.５８ｇ、２.５１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１９時間撹拌した。該混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（８：１（ｖ／ｖ））を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付すことにより精製して標記化合物を固体として得た。
(Ｃ29Ｈ39ＣｌＮ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５６３／５６５
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５６３／５６５
【０１１６】
中間体２５
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メチル−４−tert−ブチルベンゾイル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
【化４１】
2006506455.tif 000043
ピロリジン塩（中間体１８の工程Ａ；１.１４ｇ、１.５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.４４ｍＬ、３.１７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に３−メチル−４−tert−ブチルベンゾイルクロリド（０.５６ｇ、２.６５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。該混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（８：１（ｖ／ｖ））を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付すことにより精製して標記化合物を固体として得た。
(Ｃ30Ｈ42Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５４３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５４３。
【０１１７】
中間体２６
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−ブロモ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−ヒドロキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステル
【化４２】
2006506455.tif 000044
出発物質として中間体２３を用いて中間体２０と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ28Ｈ39ＢｒＮ2Ｏ4Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５７９／５８１
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５７９／５８１
【０１１８】
中間体２７
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−クロロ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−ヒドロキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステル
【化４３】
2006506455.tif 000045
出発物質として中間体２４を用いて中間体２０と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ28Ｈ39ＣｌＮ2Ｏ4Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５３５／５３７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５３５／５３７。
【０１１９】
中間体２８
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メチル−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−ヒドロキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステル
【化４４】
2006506455.tif 000046
出発物質として中間体２５を用いて中間体２０と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ29Ｈ42Ｎ2Ｏ4Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５１５
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５１５。
【０１２０】
中間体２９
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−ブロモ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステル
【化４５】
2006506455.tif 000047
出発物質として中間体２６を用いて中間体２２と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ30Ｈ43ＢｒＮ2Ｏ4Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：６０７／６０９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝６０７／６０９
【０１２１】
中間体３０
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−クロロ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステル
【化４６】
2006506455.tif 000048
出発物質として中間体２７を用いて中間体２２と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ30Ｈ43ＣｌＮ2Ｏ4Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５６３／５６５
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５６３／５６５
【０１２２】
中間体３１
２−[Ｎ−(１,３−チアゾール−２−イルメチレン)アミノ]−３−フェニルプロパン酸tert−ブチルエステル
【化４７】
2006506455.tif 000049
２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸tert−ブチルエステルの代わりに２−アミノ−３−フェニルプロパン酸tert−ブチルエステルを用いて中間体１と同様の方法で標記化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８.０８（１Ｈ，ｓ）、７.８０（１Ｈ，ｄ）、７.３９（１Ｈ，ｄ）、７.１０（５Ｈ，ｍ）、４.１１（１Ｈ，ｄｄ）、３.２５（１Ｈ，ｄｄ）、３.０６（１Ｈ，ｄｄ）、および１.３６（９Ｈ，ｓ）。
【０１２３】
中間体３２
rel−(２Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
【化４８】
2006506455.tif 000050
出発物質として中間体３１を用いて中間体２と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：４０３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４０３
【０１２４】
中間体３３
rel−(２Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
【化４９】
2006506455.tif 000051
出発物質として中間体３２を用いて中間体３と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ33Ｈ42Ｎ2Ｏ6Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５９３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５９３
【０１２５】
中間体３４
rel−(２Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−ヒドロキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステル
【化５０】
2006506455.tif 000052
中間体３３（１.０８ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液を窒素下にて撹拌し、０℃に冷却した。ＴＨＦ中２Ｍ水素化ホウ素リチウム溶液（１.８ｍＬ）を添加し、該混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温で２日間撹拌した。１Ｍ炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して酢酸エチル／シクロヘキサン混合液で溶離することにより精製して標記化合物を得た。
(Ｃ32Ｈ40Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５６５
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５６５
【０１２６】
中間体３５
rel−(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２−ベンジル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル
【化５１】
2006506455.tif 000053
中間体３３（１.２ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液を２５％ｗ／ｖメタノール性ナトリウムメトキシド（０.４３９ｍＬ）で処理し、完全に溶液になるまで加温した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。さらに等価のナトリウムメトキシド溶液を添加し、該混合物をさらに４時間攪拌した。該混合物を濃塩酸で中和し、蒸発乾固させた。残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去し、残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配させた。水性相を２Ｍ塩酸でｐＨ６に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残留物をシリカゲル上にて、まず、シクロヘキサン−酢酸エチル（９：１（ｖ／ｖ））で溶離し、次いで、徐々に酢酸エチル−メタノール（９５：５（ｖ／ｖ））に変えていきながら溶離することにより精製して標記化合物を得た。
(Ｃ32Ｈ38Ｎ2Ｏ6Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５７９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５７９
【０１２７】
中間体３６
rel−(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２−ベンジル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−ヒドロキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステル
【化５２】
2006506455.tif 000054
中間体３５（６０２ｍｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を窒素下にて−１０℃で撹拌した。ＴＨＦ中２Ｍボラン／ジメチルスルフィド複合体（２ｍＬ）を添加した。該混合物を室温に加温し、一夜撹拌した。メタノールを添加し、溶媒を除去し、残留物を１Ｍ炭酸カリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配させた。有機層を乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付してシクロヘキサン：酢酸エチル（７：３（ｖ／ｖ））で溶離することにより精製して標記化合物を得た。
(Ｃ32Ｈ40Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５６５
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５６５
【０１２８】
中間体３７
rel−(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２−ベンジル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステル
【化５３】
2006506455.tif 000055
出発物質として中間体３６を用いて中間体１６と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ33Ｈ42Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５７９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５７９
【０１２９】
中間体３８
rel−(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２−ベンジル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステル
【化５４】
2006506455.tif 000056
出発物質として中間体３６を用いて中間体１７と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ34Ｈ44Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５９３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５９３
【０１３０】
中間体３９
２−[Ｎ−(ピラジン−２−イルメチレン)アミノ]−４−メチルペンタン酸tert−ブチルエステル
【化５５】
2006506455.tif 000057
１,３−チアゾール−２−カルボキシアルデヒドの代わりにピラジン−２−カルボキシアルデヒドを用いて中間体１と同様の方法で標記化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ９.３１（ｄ，１Ｈ）、８.６１（ｍ，２Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、４.０８（ｄｄ，１Ｈ）、１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.４８（ｓ，９Ｈ）、０.９６（ｄ，３Ｈ）、０.９２（ｄ，３Ｈ）。
【０１３１】
中間体４０
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−５−(ピラジン−２−イル)ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
【化５６】
2006506455.tif 000058
出発物質として中間体３９を用いて中間体２と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ19Ｈ29Ｎ3Ｏ4＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：３６４
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３６４
【０１３２】
中間体４１
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−５−(ピラジン−２−イル)ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
【化５７】
2006506455.tif 000059
出発物質として中間体４０を用いて中間体３と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ31Ｈ43Ｎ3Ｏ6＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５５４
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５５４
【０１３３】
中間体４２
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−ヒドロキシメチル−５−(ピラジン−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステル
【化５８】
2006506455.tif 000060
出発物質として中間体４１を用いて中間体２０と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ30Ｈ43Ｎ3Ｏ5＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５２６
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５２６
【０１３４】
中間体４３
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−ヒドロキシメチル−５−(ピラジン−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステルのエナンチオマーＡ
【化５９】
2006506455.tif 000061
中間体４２（３６７ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液を窒素下にて撹拌し、−１５℃の温度に冷却した。この溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、２８ｍｇ）を添加し、得られた溶液を−１５℃の温度で２０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（８８ｕＬ）を添加し、反応を−１５℃〜−１０℃の間の温度で２.５時間攪拌した。メタノール（１０ｍＬ）を−１０℃で添加し、該混合物を室温に加温した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、有機相を分取し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して酢酸エチル−シクロヘキサン（１：４（ｖ／ｖ））で溶離することにより精製して標記化合物のラセミ化合物を得た。分取キラルＨＰＬＣ（固定相：ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、移動相：ヘプタン−イソプロパノール（９５：５（ｖ／ｖ）））を用いて、これをエナンチオマーに分離した。最初に溶出するエナンチオマーとして標記化合物を得た。
(Ｃ31Ｈ45Ｎ3Ｏ5＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５４０
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５４０
【０１３５】
中間体４４
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−５−(ピラジン−２−イル)ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
【化６０】
2006506455.tif 000062
中間体４１（５００ｍｇ）の乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液にナトリウムメトキシドの溶液（１９５ｕＬ、２５％ｗ／ｖ）を添加した。得られた溶液を室温で一夜撹拌した後、ストリッピングして乾固させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して酢酸エチル−シクロヘキサン（１：１（ｖ／ｖ））で溶離することにより精製して標記化合物を白色固体として得た。
(Ｃ31Ｈ43Ｎ3Ｏ6＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５５４
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５５４
【０１３６】
中間体４５
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−ヒドロキシメチル−５−(ピラジン−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステル
【化６１】
2006506455.tif 000063
出発物質として中間体４４を用いて中間体４と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ30Ｈ43Ｎ3Ｏ5＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５２６
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５２６
【０１３７】
中間体４６
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(ピラジン−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステル
【化６２】
2006506455.tif 000064
出発物質として中間体４５を用いて中間体１６と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ31Ｈ45Ｎ3Ｏ5＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５４０
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５４０
【０１３８】
中間体４７
２−[Ｎ−(５−メチル−１,３−チアゾール−２−イルメチレン)アミノ]−４−メチルペンタン酸tert−ブチルエステル
【化６３】
2006506455.tif 000065
１,３−チアゾール−２−カルボキシアルデヒドの代わりに５−メチル−１,３−チアゾール−２−カルボキシアルデヒドを用いて中間体１と同様の方法で標記化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ８.３３（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｓ，１Ｈ）、４.０１（ｍ，１Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）、０.９３（ｄ，３Ｈ）および０.８８（ｄ，３Ｈ）。
【０１３９】
中間体４８
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−５−(５−メチル−１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
【化６４】
2006506455.tif 000066
出発物質として中間体４７を用いて中間体２と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ19Ｈ30Ｎ2Ｏ4Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：３８３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３８３
【０１４０】
中間体４９
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−５−(５−メチル−１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
【化６５】
2006506455.tif 000067
出発物質として中間体４８を用いて中間体３と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ31Ｈ44Ｎ2Ｏ6Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５７３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５７３
【０１４１】
中間体５０
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−ヒドロキシメチル−５−(５−メチル−１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステル
【化６６】
2006506455.tif 000068
出発物質として中間体４９を用いて中間体２０と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ30Ｈ44Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５４５
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５４５
【０１４２】
中間体５１
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(５−メチル−１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステル
【化６７】
2006506455.tif 000069
出発物質として中間体５０を用いて中間体２１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ31Ｈ46Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５５９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５５９
【０１４３】
中間体５２
２−[Ｎ−(２−クロロ−１,３−チアゾール−５−イルメチレン)アミノ]−４−メチルペンタン酸tert−ブチルエステル
【化６８】
2006506455.tif 000070
１,３−チアゾール−２−カルボキシアルデヒドの代わりに２−クロロ−１,３−チアゾール−５−カルボキシアルデヒドを用いて中間体１と同様の方法で標記化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ８.３１（１Ｈ，ｓ）、７.６１（１Ｈ，ｓ）、３.９６（１Ｈ，ｍ）、１.７５（２Ｈ，ｍ）、１.５５（１Ｈ，ｍ）、１.４６（９Ｈ，ｓ）、０.９４（３Ｈ，ｄ）および０.８９（３Ｈ，ｄ）
【０１４４】
中間体５３
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−５−(２−クロロ−１,３−チアゾール−５−イル)ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
【化６９】
2006506455.tif 000071
出発物質として中間体５２を用いて中間体２と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ18Ｈ27ＣｌＮ2Ｏ4Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：４０３／４０５
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４０３／４０５
【０１４５】
中間体５４
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−５−(２−クロロ−１,３−チアゾール−５−イル)ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
【化７０】
2006506455.tif 000072
出発物質として中間体５３を用いて中間体３と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ30Ｈ41ＣｌＮ2Ｏ6Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５９３／５９５
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５９３／５９５
【０１４６】
中間体５５
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−ヒドロキシメチル−５−(２−クロロ−１,３−チアゾール−５−イル)ピロリジン−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステル
【化７１】
2006506455.tif 000073
出発物質として中間体５４を用いて中間体２０と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ29Ｈ41ＣｌＮ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５６５／５６７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５６５／５６７。
【０１４７】
中間体５６
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(２−クロロ−１,３−チアゾール−５−イル)ピロリジン−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステル
【化７２】
2006506455.tif 000074
出発物質として中間体５５を用いて中間体１６と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ30Ｈ43ＣｌＮ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５７９／５８１
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５７９／５８１
【０１４８】
中間体５７
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(２−メトキシ−１,３−チアゾール−５−イル)ピロリジン−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステル
【化７３】
2006506455.tif 000075
中間体５６（７０ｍｇ）のメタノール（０.８ｍＬ）中溶液にメタノール中１Ｍ水酸化ナトリウム（０.２０７ｍＬ）を添加した。該混合物を５０℃で一夜加熱し、次いで、還流下にて８時間加熱した。該混合物を、溶離液として（Ａ）ギ酸（０.１％）を含有する水および（Ｂ）ギ酸（０.０５％）を含有するアセトニトリル−水（９５：５（ｖ／ｖ））を用いる二溶媒系勾配溶離を用いてＣ１８カラムによる分取ＨＰＬＣに付すことによって精製して標記化合物を得た。
(Ｃ31Ｈ46Ｎ2Ｏ6Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５７５
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５７５
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７.１３（１Ｈ，ｄ）、６.９１（１Ｈ，ｓ）、６.６６（１Ｈ，ｄ）、６.４３（１Ｈ，ｓ）、５.０４（１Ｈ，ｄ）、３.９９（３Ｈ，ｓ）、３.６５（３Ｈ，ｓ）、３.１８（１Ｈ，ｍ）３.１３（３Ｈ，ｓ）、２.９４（２Ｈ，ｍ）、２.２６（１Ｈ，ｍ）、２.１７（１Ｈ，ｍ）、２.０５（２Ｈ，ｍ）、１.９５（１Ｈ，ｍ）、１.５９（９Ｈ，ｓ）、１.３２（９Ｈ，ｓ）、１.０６（６Ｈ，ｄ）。
【０１４９】
中間体５８
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−((メチルチオ)メチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化７４】
2006506455.tif 000076
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５３ｍｇ）およびピリジン（１５ｍｇ）のジクロロメタン（０.５ｍＬ）中溶液を窒素下にて−１０℃で撹拌し、中間体４（１００ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液で１.５時間処理した。水（３ｍＬ）を添加し、有機層を回収し、疎水性フリットに通すことによって乾燥させた。溶媒を除去し、残留物を窒素下にてメタンチオール酸ナトリウム（６０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１.５ｍＬ）中溶液で室温にて３日間処理した。溶媒を真空除去し、残留物をジクロロメタンと食塩水との間で分配させた。ジクロロメタン溶液を、シクロヘキサン−酢酸エチル（１５：１（ｖ／ｖ）から１２：１（ｖ／ｖ）の勾配溶離）を用いてシリカゲルクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。
(Ｃ30Ｈ44Ｎ2Ｏ4Ｓ2＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５６１
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５６１
【０１５０】
中間体５９
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−((メタンスルホニル)−メチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化７５】
2006506455.tif 000077
０℃での中間体５８（２８.８ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に３−クロロ過安息香酸（２１ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を添加した。該混合物を窒素下にて０℃で２.７５時間撹拌し、次いで、硫化ナトリウム溶液、重炭酸ナトリウム溶液および水で連続的に洗浄し、次いで、疎水性フリットに通すことによって乾燥させた。得られた溶液をシクロヘキサン−酢酸エチル（２：１（ｖ／ｖ）から１：１（ｖ／ｖ）の勾配溶離）を用いてシリカゲルクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。
(Ｃ30Ｈ44Ｎ2Ｏ6Ｓ2＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５９３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５９３
【０１５１】
中間体６０
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(１,１−ジフルオロエチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化７６】
2006506455.tif 000078
窒素下にて０℃での中間体１１（２８２.３ｍｇ）のジクロロメタン（２.５ｍＬ）中撹拌溶液にジエチルアミノスルファートリフルオリド（４５０ｕＬ）を滴下した。温度を室温に上昇させ、撹拌を一夜続けた。０℃に冷却した後、該混合物を氷冷炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１２ｍＬ）中に注いだ。該混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で抽出し、抽出物を乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーに付してシクロヘキサン−酢酸エチル（９：１（ｖ／ｖ））で溶離することによって精製して標記化合物を得た。
(Ｃ30Ｈ42Ｆ2Ｎ2Ｏ4Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５６５
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５６５
【０１５２】
中間体６１
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化７７】
2006506455.tif 000079
方法Ａ：  中間体１１（４６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液にトルエン／ＴＨＦ中１.４Ｍ臭化メチルマグネシウム溶液（０.１ｍＬ）を添加した。該混合物を窒素下にて０℃で７０分間撹拌し、次いで、室温に加温した。塩化アンモニウム飽和溶液（２ｍＬ）を添加し、次いで、該混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を除去して粗製生成物を得、これを、溶離液として（Ａ）ギ酸（０.１％）を含有する水および（Ｂ）ギ酸（０.０５％）を含有するアセトニトリル−水（９５：５（ｖ／ｖ））を用いる二溶媒系勾配溶離を用いてＣ１８カラムによる分取ＨＰＬＣに付すことによって精製して標記化合物を得た。
(Ｃ31Ｈ46Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５５９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５５９
方法Ｂ：  中間体１１（５１.７ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液を窒素下にて−７８℃で撹拌した。エーテル中１.５Ｍメチルリチウム−臭化リチウム複合体（７６ｕＬ）を添加し、該混合物を−７８℃２時間撹拌した。さらにエーテル中１.５Ｍメチルリチウム−臭化リチウム複合体（３２ｕＬ）を添加し、撹拌をさらに４０分間続けた。塩化アンモニウム飽和溶液（１０ｍＬ）を添加し、該混合物をジクロロメタンで抽出した。該抽出物を乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーに付してシクロヘキサン−酢酸エチル（４：１（ｖ／ｖ））で溶離することによって精製して標記化合物を得た。
分光学的データは方法Ａによって得られた生成物についてのデータと同一であった。
【０１５３】
中間体６２
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルのエナンチオマーＡ
【化７８】
2006506455.tif 000080
溶離液としてヘプタン−イソプロパノール（９８：２（ｖ／ｖ））を用いてＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ分取キラルｈｐｌｃカラムにて中間体６を分割して、二番目に溶出するエナンチオマーである標記化合物を得た。
(Ｃ30Ｈ44Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５４５
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５４５
【０１５４】
中間体６３
rel−(２Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステル
【化７９】
2006506455.tif 000081
出発物質として中間体３４を用いて中間体１６と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ33Ｈ42Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５７９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５７９
【０１５５】
中間体６４
rel−(２Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステル
【化８０】
2006506455.tif 000082
出発物質として中間体３４を用いて中間体１７と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ34Ｈ44Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５９３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５９３
【０１５６】
中間体６５
２−[Ｎ−(ピリジン−２−イルメチレン)アミノ]−４−メチルペンタン酸tert−ブチルエステル
【化８１】
2006506455.tif 000083
１,３−チアゾール−２−カルボキシアルデヒドの代わりにピリジン−２−カルボキシアルデヒドを使用して中間体１と同様の方法で標記化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ８.６６（１Ｈ，ｄ）、８.３７（１Ｈ，ｓ）、８.１２（１Ｈ，ｄ）、７.７５（１Ｈ，ｔ）、７.３４（１Ｈ，ｔ）、４.０５（１Ｈ，ｍ）、１.８３（２Ｈ，ｍ）、１.５５（１Ｈ，ｍ）１.４８（９Ｈ，ｓ）、０.９６（３Ｈ，ｄ）、０.９１（３Ｈ，ｄ）。
【０１５７】
中間体６６
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−５−(ピリジン−２−イル)ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
【化８２】
2006506455.tif 000084
出発物質として中間体６５を用いて中間体２と同様の方法で標記化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ８.５２（１Ｈ，ｄ）、７.６２（１Ｈ，ｔ）、７.２９（１Ｈ，ｄ）、７.１３（１Ｈ，ｔ）、４.６０（１Ｈ，ｄ）、３.３７（１Ｈ，ｑ）、３.２６（３Ｈ，ｓ）２.６０（１Ｈ，ｄｄ）、２.０１（１Ｈ，ｄｄ）、１.８０（２Ｈ，ｍ）、１.５４（１Ｈ，ｍ）、１.５１（９Ｈ，ｓ）、０.９７（３Ｈ，ｄ）、０.９０（３Ｈ，ｄ）。
【０１５８】
中間体６７
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−５−(ピリジン−２−イル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
【化８３】
2006506455.tif 000085
出発物質として中間体６６を用いて中間体３と同様の方法で標記化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ８.２０（１Ｈ，ｄ）、７.９２（１Ｈ，ｄ）、７.５７（１Ｈ，ｔ）、７.０７（１Ｈ，ｄ）、７.０３（１Ｈ，ｔ）、６.６３（１Ｈ，ｄ）、６.２６（１Ｈ，ｓ）、５.４２（１Ｈ，ｄ）、３.７７（１Ｈ，ｍ）、３.４９（３Ｈ，ｓ）、３.３３（３Ｈ，ｓ）、２.９０（１Ｈ，ｔ）、２.３１（２Ｈ，ｍ）、２.１４（１Ｈ，ｍ）、１.９５（１Ｈ，ｍ）、１.４３（９Ｈ，ｓ）、１.２５（９Ｈ，ｓ）、１.１０（６Ｈ，ｄ）。
【０１５９】
中間体６８
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−ヒドロキシメチル−５−(ピリジン−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステル
【化８４】
2006506455.tif 000086
出発物質として中間体６７を用いて中間体２０と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ31Ｈ44Ｎ2Ｏ5＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５２５
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５２５
【０１６０】
中間体６９
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(ピリジン−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステル
【化８５】
2006506455.tif 000087
出発物質として中間体６８を用いて中間体１６と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ32Ｈ46Ｎ2Ｏ5＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５３９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５３９
【０１６１】
中間体７０
(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−４−アセチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル・リン酸水素(Ｒ)−(−)−１,１'−ビナフチル−２,２'−ジイル塩
【化８６】
2006506455.tif 000088
中間体１０（６.５１ｇ）のイソプロピルアルコール（３０ｍＬ）中溶液にリン酸水素(Ｒ)−(−)−１,１'−ビナフチル−２,２'−ジイル（６.３０ｇ）のイソプロピルアルコール（３３７ｍＬ）中熱（９０℃）溶液を添加した。該混合物を室温で一夜放置し、次いで、溶媒約８０ｍＬを蒸発させることによって濃縮した。室温で一夜放置した後、標記化合物を濾過により回収した。絶対的立体化学はＸ線結晶学によって確認され、ピロリジン塩基が（２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ）キラリティを有することを示した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ８.０３（ｄ，２Ｈ）、７.９６（ｄ，２Ｈ）、７.８５（ｄ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，２Ｈ）、７.４２（ｔ，２Ｈ）、７.２６（ｍ，４Ｈ）、５.３７（ｄ，１Ｈ）、３.７９（ｍ，１Ｈ）、３.１０（ｓ，３Ｈ）、２.２５（ｄｄ，１Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）、１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.５３（ｓ，９Ｈ）、０.９７（ｄ，３Ｈ）、０.９５（ｄ，３Ｈ）。
【０１６２】
中間体７１
(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−アセチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化８７】
2006506455.tif 000089
３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイルクロリド（１.４９４ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中溶液に中間体７０（４.２ｇ）を添加し、均一になるまで撹拌した。トリエチルアミン（２.０８７ｍＬ）を添加し、該混合物を窒素下にて室温で一夜撹拌した。さらにジクロロメタン（１ｍＬ）中の３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイルクロリド（２７２ｍｇ）を添加し、撹拌をさらに２４時間続けた。重炭酸ナトリウム飽和溶液（１５０ｍＬ）を添加し、有機層を回収し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付してシクロヘキサン−酢酸エチル（３：１（ｖ／ｖ））で溶離することによって精製して標記化合物を固体として得た。
(Ｃ30Ｈ42Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５４３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５４３
【０１６３】
中間体７２
(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化８８】
2006506455.tif 000090
中間体１１の代わりに中間体７１を用いて中間体６１（方法Ｂ）に記載した方法と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ31Ｈ46Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５５９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５５９
【０１６４】
中間体７３
(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−アセチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸
【化８９】
2006506455.tif 000091
出発物質として中間体７１を用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ８.１０（ｄ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，１Ｈ）、６.６０（ｓ，１Ｈ）、６.２７（ｄ，１Ｈ）、３.８８（ｍ，１Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、３.０３（ｄｄ，１Ｈ）、２.７９（ｔ，１Ｈ）、２.７３（ｄｄ，１Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、２.１８（ｄｄ，１Ｈ）、１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.３５（ｓ，９Ｈ）、１.１６（ｄ，３Ｈ）、１.０４（ｄ，３Ｈ）。
【０１６５】
中間体７４
２−[Ｎ−(１,３−チアゾール−４−イルメチレン)アミノ]−４−メチルペンタン酸tert−ブチルエステル
【化９０】
2006506455.tif 000092
１,３−チアゾール−２−カルボキシアルデヒドの代わりに１,３−チアゾール−４−カルボキシアルデヒドを用いて中間体１と同様の方法で標記化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ８.８５（１Ｈ，ｄ）、８.４９（１Ｈ，ｓ）、８.０１（１Ｈ，ｄ）、４.０３−３.９８（１Ｈ，ｍ）、３.１１（２Ｈ，ｄｄ）、１.６４−１.５２（１Ｈ，ｍ）、１.４８（９Ｈ，ｓ）、０.９６（３Ｈ，ｄ）および０.９１（３Ｈ，ｄ）。
【０１６６】
中間体７５
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−５−(１,３−チアゾール−４−イル)ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
【化９１】
2006506455.tif 000093
出発物質として中間体７４を用いて中間体２と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ18Ｈ28Ｎ2Ｏ4Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：３６９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３６９
【０１６７】
中間体７６
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−５−(１,３−チアゾール−４−イル)ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
【化９２】
2006506455.tif 000094
出発物質として中間体７５を用いて中間体３と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ30Ｈ42Ｎ2Ｏ6Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５５９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５５９
【０１６８】
中間体７７
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−ヒドロキシメチル−５−(１,３−チアゾール−４−イル)ピロリジン−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステル
【化９３】
2006506455.tif 000095
出発物質として中間体７６を用いて中間体２０と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ29Ｈ42Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５３１
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５３１
【０１６９】
中間体７８
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−４−イル)ピロリジン−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステル
【化９４】
2006506455.tif 000096
出発物質として中間体７７を用いて中間体２２と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ31Ｈ46Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５５９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５５９
【０１７０】
中間体７９
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−４−イル)ピロリジン−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステルのエナンチオマーＡ
【化９５】
2006506455.tif 000097
ヘプタン−エタノール（９５：５（ｖ／ｖ））で溶離するＷｈｅｌｋ−０１カラムによる分取ｈｐｌｃによって中間体７８のエナンチオマーを分取して最初に溶離する異性体として標記化合物を得た。
(Ｃ31Ｈ46Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５５９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５５９
【０１７１】
中間体８０
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−アリルオキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化９６】
2006506455.tif 000098
中間体４の代わりに中間体４ａを用いて中間体１４と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ32Ｈ46Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５７１
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５７１
【０１７２】
中間体８１
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−シアノメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化９７】
2006506455.tif 000099
窒素下にて−１５℃で撹拌したトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５１ｕＬ）の乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に中間体４（１５９ｍｇ）およびピリジン（２３ｕＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を添加した。該混合物を０℃で１.５時間撹拌した。強く撹拌しながら水（５ｍＬ）を添加し、次いで、該混合物を疎水性フリットに通した。このようにして得たジクロロメタン溶液をテトラブチルアンモニウムシアニド（８０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に添加し、室温で３時間撹拌した。該混合物を、溶離液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（４：１（ｖ／ｖ）から３：１（ｖ／ｖ）の勾配溶離）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付すことによって精製して標記化合物を得た。
(Ｃ30Ｈ41Ｎ3Ｏ4Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５４０
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５４０
【０１７３】
中間体８２
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化９８】
2006506455.tif 000100
中間体１９（２８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を撹拌し、窒素下にて−７８℃で冷却した。トルエン／ＴＨＦ中１.４Ｍ臭化メチルマグネシウム溶液（２ｍＬ）を添加した。冷却浴を外し、該混合物を２時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶液（１０ｍＬ）を添加し、該混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄し、次いで、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去し、残留物を、溶離液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（４：１（ｖ／ｖ））を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付すことによって精製して標記化合物を得た。
(Ｃ31Ｈ46Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５５９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５５９
【０１７４】
中間体８３
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(１−ヒドロキシエチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化９９】
2006506455.tif 000101
中間体１１（２２４ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）中溶液に水素化ホウ素ナトリウム（３１ｍｇ）を添加し、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配させた。有機相を回収し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して標記化合物をジアステレオ異性体の３：１混合物として得た。
(Ｃ30Ｈ44Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５４５
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５４５
【０１７５】
中間体８４
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(１−(４−フルオロフェノキシチオカルボニルオキシ)エチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１００】
2006506455.tif 000102
出発物質として中間体８３を用いて中間体８と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ37Ｈ47ＦＮ2Ｏ6Ｓ2＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：６９９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝６９９
【０１７６】
中間体８５
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１０１】
2006506455.tif 000103
中間体８４（１５２ｍｇ）の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液にＡＩＢＮ（１４ｍｇ）およびトリス(トリメチルシリル)シラン（０.０８９ｍＬ）を添加した。該混合物を１１５℃で３.７５時間加熱し、次いで、室温で一夜放置した。該混合物を１１５℃で２時間さらに加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付してシクロヘキサン−酢酸エチル（９：１（ｖ／ｖ））で溶離することによって精製して標記化合物をガム状物として得た。
(Ｃ30Ｈ44Ｎ2Ｏ4Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５２９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５２９
【０１７７】
中間体８６
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−５−(ピリジン−２−イル)ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
【化１０２】
2006506455.tif 000104
中間体６７（１.２９ｇ）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液に２５％ｗ／ｖメタノール性ナトリウムメトキシド（０.５１ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカクロマトグラフィーに付してシクロヘキサン−酢酸エチル（４：１（ｖ／ｖ））で溶離することによって精製して標記化合物を得た。
(Ｃ32Ｈ44Ｎ2Ｏ6＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５５３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５５３
【０１７８】
中間体８７
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−ヒドロキシメチル−５−(ピリジン−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステル
【化１０３】
2006506455.tif 000105
中間体８６（７５８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液にテトラヒドロフラン中２Ｍ水素化ホウ素リチウム溶液（０.９８ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと炭酸カリウム溶液との間で分配させた。有機層を回収し、水性層を酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付してシクロヘキサン−酢酸エチル（１００：０（ｖ／ｖ）から３：２（ｖ／ｖ）の勾配溶離）で溶離することによって精製して標記化合物を得た。
(Ｃ31Ｈ44Ｎ2Ｏ5＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５２５
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５２５
【０１７９】
中間体８８
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(ピリジン−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステル
【化１０４】
2006506455.tif 000106
出発物質として中間体８７を用いて中間体１６と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ32Ｈ46Ｎ2Ｏ5＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５３９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５３９
【０１８０】
中間体８９
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−(イソブチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−(tert−ブチル)エステル４−[(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−５−メチル−２−(イソプロピル)シクロヘキシル]エステル
【化１０５】
2006506455.tif 000107
中間体１（１３.７３ｇ、４８.６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１６５ｍＬ）中溶液にＬ−メンチルアクリレート（１１.２４ｇ、５３.５ｍｍｏｌ）を添加した。臭化リチウム（８.４３ｇ、９７.１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を５分間撹拌した後、トリエチルアミン（１０.１１ｍＬ、７２.９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を窒素下にて室温で１８時間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチル中に抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、ピロリジンＣ(４)中心でのジアステレオ異性体の混合物である標記化合物を暗赤色油状物として得た。主要なジアステレオ異性体の絶対的立体化学は中間体９０（下記）と対照して確認した。
(Ｃ27Ｈ44Ｎ2Ｏ4Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：４９３。
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４９３
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７.６４（１Ｈ，ｄ）、７.６０（１Ｈ，ｄ）、４.７２（１Ｈ，ｔ）、４.３２（１Ｈ，ｍ）、３.４２（１Ｈ，ｍ）、２.４６（１Ｈ，ｄｄ）、２.０２（１Ｈ，ｄｄ）、１.７１−１.４８（６Ｈ，ｍ）、１.４１（９Ｈ，ｓ）、１.３８−１.１０（３Ｈ，ｍ）、０.９７−０.４７（４Ｈ，ｂｒ）、０.９１（３Ｈ，ｄ）、０.８４（３Ｈ，ｄ）、０.７８（６Ｈ，ｄ）、０.５８（３Ｈ，ｄ）。
【０１８１】
中間体９０
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−(イソブチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−(tert−ブチル)エステル４−[(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−５−メチル−２−(イソプロピル)シクロヘキシル]エステル・塩酸塩
【化１０６】
2006506455.tif 000108
０℃での中間体８９（２４.８４ｇ、５０.４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル中溶液に無水塩化水素（ジエチルエーテル中１Ｍ）（７５.９ｍＬ、７５.９ｍｍｏｌ）を滴下した。溶媒を減圧除去し、得られた固体を２−プロパノールから再結晶した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて標記化合物を結晶質固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７.７８（ｄ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，１Ｈ）、５.５６（ｄ，１Ｈ）、４.５３（ｍ，１Ｈ）、３.８４（ｄｄ，１Ｈ）、３.４２（ｄｄ，１Ｈ）、２.５３（ｄｄ，１Ｈ）、２.１１−２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.８５−１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.６０（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、１.５３（ｓ，９Ｈ）、１.４５−１.２３（ｂｒ ｍ，３Ｈ）、１.０７−０.９５（ｍ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，３Ｈ）、１.００（ｄ，３Ｈ）、０.８９（ｄ，３Ｈ）、０.８３（ｄ，３Ｈ）、０.８０−０.７２（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、０.７０（ｄ，３Ｈ）０.５０（ｄｄ，１Ｈ）。
この化合物の絶対的立体化学はＸ線結晶学によって決定され、示されるように（２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ）であることが示された。
【０１８２】
中間体９１
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−(tert−ブチル)エステル４−[(１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−５−メチル−２−(イソプロピル)シクロヘキシル]エステル
【化１０７】
2006506455.tif 000109
中間体９０（１１.７５g、２２.２０ｍｍｏｌ）および４−tert−ブチル−３−メトキシベンゾイルクロリド（７.５７ｇ、３３.４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１９０ｍＬ）中溶液にトリエチルアミン（６.１６ｍＬ、４４.４ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を窒素下にて室温で１８時間撹拌し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（疎水性フリット）、真空濃縮した。粗製生成混合物を、溶離液としてトルエン、次いで、シクロヘキサン−酢酸エチル（１：１（ｖ／ｖ））を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付すことによって精製して標記化合物をガム状物として得た。
(Ｃ39Ｈ58Ｎ2Ｏ6Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：６８３。
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝６８３。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７.４２（ｓ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，１Ｈ）、６.５１（ｓ，１Ｈ）、５.８５（ｄ，１Ｈ）、４.３９（ｍ，１Ｈ）、３.９２（ｍ，１Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、３.０６（ｄｄ，１Ｈ）、２.４１（ｄｄ，１Ｈ）、２.２６−２.１１（ｍ，２Ｈ）、２.０９−１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.８９−１.７４（ｂｒ，１Ｈ）、１.６６−１.５２（ｂｒ，２Ｈ）、１.４７（ｓ，９Ｈ）、１.３５（ｓ，９Ｈ）、１.３８−１.１１（ｂｒ，４Ｈ）、１.０８（ｄ，６Ｈ）、１.０６−０.８９（ｂｒ，１Ｈ）、０.８６（ｄ，３Ｈ）、０.８２−０.６７（ｂｒ，１Ｈ）、０.７６（ｄ，３Ｈ）、０.６６（ｄ，３Ｈ）、０.５１−０.３５（ｑ，１Ｈ）。
【０１８３】
中間体９２
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(ヒドロキシメチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１０８】
2006506455.tif 000110
窒素下にて室温での中間体９１（０.１５ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（３ｍＬ）中溶液に水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（０.２２ｍＬ、０.２２ｍｍｏｌ）を１分間にわたって滴下した。１０分後に１.０Ｍ炭酸カリウム水溶液を滴下することによって該反応混合物をクエンチし、酢酸エチル中に２回抽出した。抽出物を合わせ、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させてガム状物を得た。粗製生成物を溶離液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（２：１（ｖ／ｖ））を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付すことによって精製して標記化合物を得た。
(Ｃ29Ｈ42Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５３１。
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５３１。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７.５７（ｄ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，１Ｈ）、６.６９（ｄ，１Ｈ）、６.５３（ｓ，１Ｈ）、５.６４（ｄ，１Ｈ）、３.５９（ｓ，３Ｈ）、３.４３（ｄｄ，１Ｈ）、３.２６−３.１２（ｂｒ，１Ｈ）、２.８０（ｔ，１Ｈ）、２.３４（ｄｄ，１Ｈ）、 ２.２２−１.８２（ｍ，４Ｈ）、１.５９（ｓ，９Ｈ）、１.５２−１.３０（ｍ，１Ｈ）、（ｓ，９Ｈ）、１.０６（ｍ，６Ｈ）。
この化合物は中間体２０に記載されたものと分光学的に同一であった。
【０１８４】
中間体９３
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(５−メチル−１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステルのエナンチオマーＡ
【化１０９】
2006506455.tif 000111
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムによるキラルｈｐｌｃを用い、ヘプタン−イソプロピルアルコール（９５：５（ｖ／ｖ））で溶離して中間体５１をエナンチオマーに分離した。標記化合物を最初に溶出するエナンチオマーとして得た。
(Ｃ31Ｈ46Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５５９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５５９
【０１８５】
中間体９４および９５
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(１−メトキシエチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルのジアステレオ異性体１およびジアステレオ異性体２
【化１１０】
2006506455.tif 000112
中間体８３（０.８４ｇ、１.５４ｍｍｏｌ）（ジアステレオ異性体アルコールの７：３混合物）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体；０.１５ｇ、３.６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一時間攪拌し、次いで、撹拌しながらヨードメタン（０.７５ｍＬ、１２.０５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、該反応混合物を酢酸エチルと１Ｎ塩酸との間で分配させた。水性相を分取し、酢酸エチルで１回抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させてガム状物を得た。この物質をシリカゲルに予備吸収させた後、溶離液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（７：１（ｖ／ｖ））を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付した。初期フラクションを合わせ、次いで、蒸発させて中間体９４を得た。
(Ｃ31Ｈ46Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５５９。
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５５９。
後のフラクションを合わせ、蒸発させて中間体９５を得た。
(Ｃ31Ｈ46Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５５９。
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５５９
【０１８６】
中間体９６
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(ピリジン−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸２−tert−ブチルエステルのエナンチオマーＡ
【化１１１】
2006506455.tif 000113
中間体６８（８４５ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に窒素下にて−１５℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％、６４ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ）を添加した。該スラリーを−１５℃で３０分間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（０.１ｍＬ、２２７ｍｇ、１当量）を添加し、該反応を撹拌し、１８時間にわたって−１５℃から室温に加温した。メタノール（３０ｍＬ）を添加し、該反応を１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配させた。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて油状物を得、これを、シクロヘキサン−酢酸エチル勾配溶離液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付すことによって精製して固体を得た。これを、Ｗｅｌｋ ０１カラムによる分取キラルＨＰＬＣを用いてヘプタン−イソプロパノール（９５：５（ｖ／ｖ））で溶離してそのエナンチオマーに分離した。標記化合物を最初に溶出するエナンチオマーとして得た。
(Ｃ32Ｈ46Ｎ2Ｏ5＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５３９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５３９
【０１８７】
中間体９７
２−[Ｎ−(５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチレン)アミノ]−４−メチルペンタン酸tert−ブチルエステル
【化１１２】
2006506455.tif 000114
１,３−チアゾール−２−カルボキシアルデヒドの代わりに５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボキシアルデヒドを用いて中間体１と同様の方法で標記化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ８.３５（１Ｈ，ｓ）、６.４８（１Ｈ，ｓ）、４.００（１Ｈ，ｍ）、２.４５（３Ｈ，ｓ）、１.７９（２Ｈ，ｍ）、１.５３（１Ｈ，ｍ）、１.４６（９Ｈ，ｓ）、０.９８（３Ｈ，ｄｄ）、０.８９（３Ｈ，ｄｄ）
【０１８８】
中間体９８
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−５−(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
【化１１３】
2006506455.tif 000115
出発物質として中間体９７を用いて中間体２と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ19Ｈ30Ｎ2Ｏ5＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：３６７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３６７
【０１８９】
中間体９９
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−５−(５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
【化１１４】
2006506455.tif 000116
出発物質として中間体９８を用いて中間体３と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ31Ｈ44Ｎ2Ｏ7＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５５７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５５７
【０１９０】
中間体１００
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−ヒドロキシメチル−５−(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１１５】
2006506455.tif 000117
出発物質として中間体９９を用いて中間体２０と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ30Ｈ44Ｎ2Ｏ6＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５２９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５２９
【０１９１】
中間体１０１
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１１６】
2006506455.tif 000118
出発物質として中間体１００を用いて中間体１６と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ32Ｈ48Ｎ2Ｏ6＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５５７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５５７
【０１９２】
中間体１０２
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルのエナンチオマーＡ
【化１１７】
2006506455.tif 000119
中間体１０１を、Ｗｈｅｌｋｏ−１カラムによる分取キラルｈｐｌｃに付してヘプタン−エタノール（９０：１０（ｖ／ｖ））で溶離してそのエナンチオマーに分離した。標記化合物を最初に溶出するエナンチオマーとして得た。
(Ｃ32Ｈ48Ｎ2Ｏ6＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５５７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５５７
【０１９３】
中間体１０３
２−ブロモ−１,３−チアゾール−５−カルボキシアルデヒド
【化１１８】
2006506455.tif 000120
ＣｕＢｒ2（３６.０３ｇ、０.１２９ｍｏｌ）および亜硝酸ｔ−ブチル（１９ｍＬ、０.１６１ｍＬ）のアセトニトリル（５５０ｍＬ）中撹拌溶液にアセトニトリル（２００ｍＬ）中の２−アミノ−１,３−チアゾール−５−カルボキシアルデヒド（１３.７８ｇ、０.１０８ｍｏｌ、１当量）（スラリー）を滴下した。該反応を室温で４時間攪拌し、次いで、蒸発させて固体を得た。これを酢酸エチル（４００ｍＬ）および２Ｍ ＨＣｌ（４００ｍＬ）で処理した。水（２００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。相を分取した。水性相を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ９.９７（１Ｈ，ｓ）、８.１９（１Ｈ，ｓ）
【０１９４】
中間体１０４
(２−ブロモ−１,３−チアゾール−５−イル)メタノール
【化１１９】
2006506455.tif 000121
中間体１０３（１６.３４ｇ、０.０８６ｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）に溶解し、１０℃に冷却した、水素化ホウ素ナトリウム（１.６３ｇ、０.０４３ｍｏｌ）を１５分間にわたって滴下した。冷却浴を外し、反応を室温に加温し、３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。水（１００ｍＬ）を添加し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（４５０ｍＬ）を添加し、相を分取した。有機層を食塩水（４５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して茶色の液体を得た。粗製生成物を、溶離液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（８０：２０（ｖ／ｖ））を用いてシリカによるクロマトグラフィーに付すことによって精製して標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７.４（１Ｈ，ｓ）、４.８２（２Ｈ，ｄ）、２.９６（１Ｈ，ｔ）
【０１９５】
中間体１０５
２−ブロモ−５−(メトキシメチル)−１,３−チアゾール
【化１２０】
2006506455.tif 000122
中間体１０４（１０.５８ｇ、５４.８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、該溶液を窒素下にて−１５℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体；３.２９ｇ、８２.２０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を−１５℃〜−１０℃の間で２５分間撹拌した。ヨウ化メチル（６.８２ｍＬ、０.１０９ｍｏｌ）を添加し、該溶液を−１５℃〜−１０℃の間で４時間攪拌した。該反応をメタノール（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。メタノールを真空除去し、残留物を水（６００ｍＬ）で希釈し、エーテルで２回抽出した。有機層を水で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して液体を得た。粗製生成物を、溶離液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（９０：１０（ｖ／ｖ））を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付すことによって精製して標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７.４５（１Ｈ，ｓ）、４.５８（２Ｈ，ｓ）、３.３７（３Ｈ，ｓ）
【０１９６】
中間体１０６
５−(メトキシメチル)−１,３−チアゾール−２−カルボキシアルデヒド
【化１２１】
2006506455.tif 000123
オーブン乾燥させた３つ口フラスコを窒素でパージし、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１.６Ｍ溶液；２１.８０ｍＬ、３４.５４ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、乾燥ジエチルエーテル（４２ｍＬ）を充填した。該溶液を氷／アセトン浴中にて−７８℃に冷却し、内部温度を−６８℃以下に維持しながら中間体１０５（７.０１ｇ、３３.８６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２８ｍＬ）中溶液を２０分間にわたって滴下した。得られた反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。無水ＤＭＦ（３.９ｍＬ、５０.７９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。該反応を４時間にわたってゆっくりと１５℃に加温した。該反応を、４Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を添加することによって注意深くクエンチし、温度を２０℃以上に上昇させなかった。氷／水を添加し、次いで、ジエチルエーテル（１４０ｍＬ）を添加した。該混合物を４Ｎ塩酸（４×７０ｍＬ）で抽出し、得られた水性抽出物を合わせた。次いで、これらの抽出物を、炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨ７に中和し、得られた水性相をジエチルエーテル（２×１４０ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下にて注意しながら蒸発させて液体を得た。粗製生成物を、溶離液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（８０：２０（ｖ／ｖ））を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付すことによって精製して標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ９.９５（１Ｈ，ｓ）、７.９８（１Ｈ，ｓ）、４.７２（２Ｈ，ｓ）、３.４４（３Ｈ，ｓ）。
【０１９７】
中間体１０７
２−[Ｎ−(５−メトキシメチル−１,３−チアゾール−２−イルメチレン)アミノ]−４−メチルペンタン酸tert−ブチルエステル
【化１２２】
2006506455.tif 000124
１,３−チアゾール−２−カルボキシアルデヒドの代わりに中間体１０６を用いて中間体１と同様の方法で標記化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ８.３６（１Ｈ，ｓ）、７.７９（１Ｈ，ｓ）、４.６５（２Ｈ，ｓ）、４.４８−４.０１（１Ｈ，ｍ）、３.３９（３Ｈ，ｓ）、１.８９−１.７１（２Ｈ，ｍ）、１.６３−１.５０（１Ｈ，ｍ）、１.４７（９Ｈ，ｓ）、０.９４（３Ｈ，ｄ）、０.８９（３Ｈ，ｄ）
【０１９８】
中間体１０８
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−５−(５−メトキシメチル−１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
【化１２３】
2006506455.tif 000125
出発物質として中間体１０７を用いて中間体２と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ20Ｈ32Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：４１３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４１３
【０１９９】
中間体１０９
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−５−(５−メトキシメチル−１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
【化１２４】
2006506455.tif 000126
出発物質として中間体１０８を用いて中間体３と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ32Ｈ46Ｎ2Ｏ7Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：６０３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝６０３
【０２００】
中間体１１０
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−ヒドロキシメチル−５−(５−メトキシメチル−１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１２５】
2006506455.tif 000127
出発物質として中間体１０９を用いて中間体２０と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ31Ｈ46Ｎ2Ｏ6Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５７５
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５７５
【０２０１】
中間体１１１
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(５−メトキシメチル−１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１２６】
2006506455.tif 000128
出発物質として中間体１１０を用いて中間体１６と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ32Ｈ48Ｎ2Ｏ6Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５８９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５８９
【０２０２】
中間体１１２
２−[Ｎ−(５−メチルピリジン−２−イルメチレン)アミノ]−４−メチルペンタン酸tert−ブチルエステル
【化１２７】
2006506455.tif 000129
１,３−チアゾール−２−カルボキシアルデヒドの代わりに５−メチルピリジン−２−カルボキシアルデヒドを用いて中間体１と同様の方法で標記化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ８.４７（１Ｈ，ｓ）、８.３３（１Ｈ，ｓ）、８.０２（１Ｈ，ｄ）、７.５５（１Ｈ，ｄ）、４.０２（１Ｈ，ｍ）２.３７（３Ｈ，ｓ）、１.７２−１.９（２Ｈ，ｍ）、１.４７−１.６４（１Ｈ，ｍ）、１.４７（９Ｈ，ｓ）、０.９４（３Ｈ，ｄ）、０.８９（３Ｈ，ｄ）。
【０２０３】
中間体１１３
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−５−(５−メチルピリジン−２−イル)ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
【化１２８】
2006506455.tif 000130
出発物質として中間体１１２を用いて中間体２と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ21Ｈ32Ｎ2Ｏ4＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：３７７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３７７
【０２０４】
中間体１１４
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−５−(５−メチルピリジン−２−イル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
【化１２９】
2006506455.tif 000131
出発物質として中間体１１３を用いて中間体３と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ33Ｈ46Ｎ2Ｏ6＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５６７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５６７
【０２０５】
中間体１１５
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−ヒドロキシメチル−５−(５−メチルピリジン−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１３０】
2006506455.tif 000132
出発物質として中間体１１４を用いて中間体２０と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ32Ｈ46Ｎ2Ｏ5＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５３９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５３９
【０２０６】
中間体１１６
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(５−メチルピリジン−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１３１】
2006506455.tif 000133
出発物質として中間体１１５を用いて中間体１６と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ33Ｈ48Ｎ2Ｏ5＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５５３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５５３
【０２０７】
中間体１１７
２−[Ｎ−(チエン−２−イルメチレン)アミノ]−４−メチルペンタン酸tert−ブチルエステル
【化１３２】
2006506455.tif 000134
１,３−チアゾール−２−カルボキシアルデヒドの代わりにチオフェン−２−カルボキシアルデヒドを用いて中間体１と同様の方法で標記化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ８.８８（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，１Ｈ）、７.０８（ｄｄ，１Ｈ）、３.９４（ｄｄ，１Ｈ）、１.８６−１.７２（ｍ，２Ｈ）、１.６３−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.４７（ｓ，９Ｈ）、０.９５（ｄ，３Ｈ）、０.９０（ｄ，３Ｈ）。
【０２０８】
中間体１１８
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−５−(チエン−２−イル)ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
【化１３３】
2006506455.tif 000135
出発物質として中間体１１７を用いて中間体２と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ19Ｈ29ＮＯ4Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：３６８
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー） (Ｍ＋Ｈ)+：３６８
【０２０９】
中間体１１９
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−５−(チエン−２−イル)ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル４−メチルエステル
【化１３４】
2006506455.tif 000136
出発物質として中間体１１８を用いて中間体３と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ31Ｈ43ＮＯ6Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５５８
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー） (Ｍ＋Ｈ)+：５５８
【０２１０】
中間体１２０
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−ヒドロキシメチル−５−(チエン−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１３５】
2006506455.tif 000137
出発物質として中間体１１９を用いて中間体２０と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ30Ｈ43ＮＯ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５３０
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー） (Ｍ＋Ｈ)+：５３０
【０２１１】
中間体１２１
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(チエン−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１３６】
2006506455.tif 000138
出発物質として中間体１２０を用いて中間体１６と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ31Ｈ45ＮＯ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５４４
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー） (Ｍ＋Ｈ)+：５４４
【０２１２】
実施例１
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸
【化１３７】
2006506455.tif 000139
中間体５（０.０５３ｇ）の無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。該混合物を２０℃で一夜貯蔵した。該混合物を蒸発させ、残留物をエーテルと一緒にトリチュレートして標記化合物を固体として得た。
(Ｃ27Ｈ38Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５０３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０３
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７.３７（１Ｈ，ｄ）、７.２３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.１４（１Ｈ，ｄ）、６.８５（１Ｈ，ｓ）、６.５４（１Ｈ，ｓ）、５.３７（１Ｈ，ｄ）、３.７０（３Ｈ，ｓ）、３.３４−３.４７（４Ｈ，ｍ）、２.７９（１Ｈ，ｍ）、２.５０（２Ｈ，ｍ）、２.３１（１Ｈ，ｄｄ）、１.９８（１Ｈ，ｄｄ）、１.８６（１Ｈ，ｍ）、１.３０（９Ｈ，ｓ）、１.１３（３Ｈ，ｄ）、１.１２（３Ｈ，ｔ）、１.００（３Ｈ，ｄ）。
【０２１３】
実施例２
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸
【化１３８】
2006506455.tif 000140
中間体６から実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ26Ｈ36Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：４８９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４８９
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ７.４０（１Ｈ，ｄ）、７.２６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.１７（１Ｈ，ｄ）、６.８９（１Ｈ，ｄ）、６.５６（１Ｈ，ｓ）、５.３８（１Ｈ，ｄ）、３.７２（３Ｈ，ｓ）、３.４１（１Ｈ，ｄｄ）、３.３１（３Ｈ，ｓ）、２.８０（１Ｈ，ｍ）、２.５１（２Ｈ，ｍ）、２.３３（１Ｈ，ｍ）、２.０２（１Ｈ，ｄｄ）、１.８８（１Ｈ，ｍ）、１.３３（９Ｈ，ｓ）、１.１５（３Ｈ，ｄ）、１.０２（３Ｈ，ｄ）。１プロトンは溶媒によって不明瞭になった。
【０２１４】
実施例３
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−フルオロメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸
【化１３９】
2006506455.tif 000141
中間体７から実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ25Ｈ33ＦＮ2Ｏ4Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：４７７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４７７
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ７.４３（１Ｈ，ｄ）、７.２６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.１８（１Ｈ，ｄ）、６.９１（１Ｈ，ｄ）、６.５９（１Ｈ，ｓ）、５.４４（１Ｈ，ｓ）、４.３３−４.５８（２Ｈ，ｍ）、３.７３（３Ｈ，ｓ）、２.９３（１Ｈ，ｍ）、２.５２（２Ｈ，ｍ）、２.３９（１Ｈ，ｄｄ）、２.０３（１Ｈ，ｍ）、１.８９（１Ｈ，ｍ）、１.３３（９Ｈ，ｓ）、１.１６（３Ｈ，ｄ）、１.０２（３Ｈ，ｄ）
【０２１５】
実施例４
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸
【化１４０】
2006506455.tif 000142
中間体９から実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ25Ｈ34Ｎ2Ｏ4Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：４５９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４５９
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ７.４０（１Ｈ，ｄ）、７.２５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.１５（１Ｈ，ｄ）、６.８９（１Ｈ，ｄ）、６.５９（１Ｈ，ｓ）、５.０３（１Ｈ，ｄ）、３.７３（３Ｈ，ｓ）、２.６２（１Ｈ，ｍ）、２.５３（１Ｈ，ｍ）、２.４３（１Ｈ，ｄｄ）、２.１８（１Ｈ，ｔ）、２.０４（１Ｈ，ｍ）、１.９０（１Ｈ，ｍ）、１.３３（９Ｈ，ｓ）、１.１５（３Ｈ，ｄ）、１.０４（３Ｈ，ｄ）、１.０２（３Ｈ，ｄ）
【０２１６】
実施例５
２−アリル−１−(３−ブロモ−４−tert−ブチルベンゾイル)−ピロリジン−２−カルボン酸
【化１４１】
2006506455.tif 000143
２−アリル−ピロリジン−２−カルボン酸・塩酸塩（J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1988, 22, 1447）（６４ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、３−ブロモ−４−tert−ブチルベンゾイルクロリド1（１０１ｍｇ）およびトリエチルアミン（１３９ｕＬ）で処理した。該混合物を室温で１８時間撹拌した。塩酸（２Ｎ、５ｍＬ）を添加し、該混合物を５分間撹拌した。ＰＴＦＥフィルターを用いて有機物を分取し、濃縮して黄色ガム状物を得た。これを、溶離液として（Ａ）ギ酸（０.１％）を含有する水および（Ｂ）ギ酸（０.０５％）を含有するアセトニトリル−水（９５：５（ｖ／ｖ））を用いる二溶媒系溶媒溶離を用いてＣ１８カラムによる逆相ＨＰＬＣによって精製し、エレクトロスプレー質量分光分析法によってフラクションを分析して標記化合物を固体として得た（６８ｍｇ）。
(Ｃ19Ｈ24ＢｒＮＯ3＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：３９４／３９６
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝３９４／３９６
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７.７５（１Ｈ，ｄ）、７.５０（１Ｈ，ｄ）、７.４２（１Ｈ，ｄｄ）、５.７９（１Ｈ，ｍ）、５.２２−５.２８（２Ｈ，ｍ）、３.５３（２Ｈ，ｍ）、３.１５（１Ｈ，ｄｄ）、２.８６（１Ｈ，ｄｄ）、２.７０（１Ｈ，ｍ）、２.０７（１Ｈ，ｍ）、１.８７（２Ｈ，ｍ）、１.５２（９Ｈ，ｓ）
参考（１）：３−ブロモ−４−tert−ブチル安息香酸から合成した（Aust. J. Chem., 1990, 43, 807）。
【０２１７】
実施例６
２−ベンジル−１−(３−ブロモ−４−tert−ブチルベンゾイル)−ピロリジン−２−カルボン酸
【化１４２】
2006506455.tif 000144
２−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸から実施例５と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ23Ｈ26ＢｒＮＯ3＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：４４４／４４６
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４４４／４４６
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ７.６４（１Ｈ，ｄ）、７.６１（１Ｈ，ｄ）、７.３６（４Ｈ，ｍ）、７.２６（２Ｈ，ｍ）、３.９２（１Ｈ，ｄ）、３.３９（１Ｈ，ｍ）、３.１３（１Ｈ，ｄ）、２.８２（１Ｈ，ｍ）、２.３３（１Ｈ，ｍ）、２.１９（１Ｈ，ｍ）、１.８５（１Ｈ，ｍ）、１.５５（９Ｈ，ｓ）、１.３５（１Ｈ，ｍ）
【０２１８】
実施例７
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−ヒドロキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸
【化１４３】
2006506455.tif 000145
中間体４（５２ｍｇ、０.０９８ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。該溶液を室温で一夜放置した。溶媒を真空除蒸発させ、残留物をＣＨ2Ｃｌ2（×２）およびトルエンと一緒に同時蒸発させ、次いで、ジエチルエーテルと一緒にトリチュレートした。得られた白色固体をＮａＯＨのメタノール中溶液（ＭｅＯＨ １ｍＬ中ＮａＯＨ ６.４ｍｇ）１ｍＬで処理し、室温で一夜撹拌した。次いで、溶媒を真空蒸発させ、残留物を、溶離液として（Ａ）ギ酸（０.１％）を含有する水および（Ｂ）ギ酸（０.０５％）を含有するアセトニトリル−水（９５：５（ｖ／ｖ））を用いる二溶媒系勾配溶離を用いてＣ18カラムによる逆相ＨＰＬＣによって精製して標記化合物を固体として得た。
(Ｃ25Ｈ34Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：４７５
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４７５
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ７.３７（１Ｈ，ｄ）、７.２５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.１３（１Ｈ，ｄ）、６.８６（１Ｈ，ｄ）、６.５６（１Ｈ，ｓ）、５.３４（１Ｈ，ｄ）、３.７１（３Ｈ，ｓ）、３.５５（１Ｈ，ｄｄ）、３.４６（１Ｈ，ｄｄ）、２.６８（１Ｈ，ｍ）、２.４９（２Ｈ，ｍ）、２.３３（１Ｈ，ｄｄ）、２.０２（１Ｈ，ｍ）、１.８８（１Ｈ，ｍ）、１.３０（９Ｈ，ｓ）、１.１４（３Ｈ，ｄ）、１.００（３Ｈ，ｄ）
【０２１９】
実施例８
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−ヒドロキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸
【化１４４】
2006506455.tif 000146
中間体４ａから実施例７と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ25Ｈ34Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：４７５
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４７５
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ７.８２（１Ｈ，ｄ）、７.５６（１Ｈ，ｄ）、７.１９（１Ｈ，ｄ）、６.６８（１Ｈ，ｄｄ）、６.３５（１Ｈ，ｄ）、５.６９（１Ｈ，ｄ）、３.６３（３Ｈ，ｓ）、３.１８（２Ｈ，ｍ）、３.０１（１Ｈ，ｍ）、２.００−２.３５（５Ｈ，ｍ）、１.３０（９Ｈ，ｓ）、１.１４（３Ｈ，ｄ）、１.１１（３Ｈ，ｄ）。
【０２２０】
実施例９
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−アリルオキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸
【化１４５】
2006506455.tif 000147
中間体１４から実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ28Ｈ38Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ+)についてのＭＳ計算値：５１５
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５１５
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ７.３８（１Ｈ，ｄ）、７.２４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.１４（１Ｈ，ｄ）、６.８５（１Ｈ，ｄ）、６.５４（１Ｈ，ｓ）、５.８５（１Ｈ，ｍ）,５.４０（１Ｈ，ｄ）、５.１９（１Ｈ，ｄｄ）、５.１１（１Ｈ，ｄｄ）、３.９２（２Ｈ，ｍ）、３.７０（３Ｈ，ｓ）、３.４６（１Ｈ，ｍ）、３.３８（１Ｈ，ｍ）、２.８０（１Ｈ，ｍ）、２.５２（２Ｈ，ｍ）、２.３２（１Ｈ，ｄｄ）、１.９９（１Ｈ，ｄｄ）、１.８７（１Ｈ，ｍ）、１.３０（９Ｈ，ｓ）、１.１４（３Ｈ，ｄ）、１.００（３Ｈ，ｄ）。
【０２２１】
実施例１０
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−プロピルオキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸
【化１４６】
2006506455.tif 000148
中間体１５から実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ28Ｈ40Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ+)についてのＭＳ計算値：５１７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５１７
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ７.３６（１Ｈ，ｄ）、７.２１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.１３（１Ｈ，ｄ）、６.８４（１Ｈ，ｄ）、６.５４（１Ｈ，ｓ）、５.３８（１Ｈ，ｄ）、３.７０（３Ｈ，ｓ）、３.４２（１Ｈ，ｄｄ）、３.３４（４Ｈ，ｍ−溶媒によって部分的に隠れている）、２.７９（１Ｈ，ｍ）、２.５２（１Ｈ，ｔ）、２.２９（１Ｈ，ｄｄ）、１.９７（１Ｈ，ｄｄ）、１.８６（１Ｈ，ｍ）、１.５３（２Ｈ，ｍ）、１.３０（９Ｈ，ｓ）、１.１４（３Ｈ，ｄ）、１.００（３Ｈ，ｄ）、０.９０（３Ｈ，ｔ）。
【０２２２】
実施例１１
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸
【化１４７】
2006506455.tif 000149
中間体１６（５１ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、該溶液を周囲温度で一夜撹拌した。該反応混合物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルと一緒にトリチュレートして標記化合物を固体として得た。
(Ｃ26Ｈ36Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：４８９。
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４８９
Ｎｍｒ分光分析はこの化合物が実施例１５と同一であることを示した−ラセミ化合物対単一エナンチオマー。
【０２２３】
実施例１２
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸
【化１４８】
2006506455.tif 000150
中間体１７から実施例１１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ27Ｈ38Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５０３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０３。
Ｎｍｒ分光分析はこの化合物が実施例１６と同一であることを示した−ラセミ化合物対単一エナンチオマー。
【０２２４】
実施例１３
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−イソプロペニル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸
【化１４９】
2006506455.tif 000151
中間体１２（７４ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解した。該反応を室温で一夜放置した。次いで、溶媒を真空蒸発させ、残留物をジエチルエーテルと一緒にトリチュレートした。得られた固体を濾過により回収し、真空乾燥させて標記化合物を得た。
(Ｃ27Ｈ36Ｎ2Ｏ4Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：４８５。
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４８５。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ７.３６（１Ｈ，ｄ）、７.１５（２Ｈ，ｍ）、６.８８（１Ｈ，ｄ）、６.５１（１Ｈ，ｓ）、５.３２（１Ｈ，ｄ）、４.７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４.６８（１Ｈ，ｓ）、３.６９（３Ｈ，ｓ）、３.３２（１Ｈ，ｍ）、２.４９（２Ｈ，ｍ）、２.３３（１Ｈ，ｄｄ）、２.０２（１Ｈ，ｄｄ）、１.８８（１Ｈ，ｍ）、１.７１（３Ｈ，ｓ）、１.３０（９Ｈ，ｓ）、１.１６（３Ｈ，ｄ）、１.０１（３Ｈ，ｄ）。
【０２２５】
実施例１４
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−イソプロピル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸
【化１５０】
2006506455.tif 000152
中間体１３から実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ27Ｈ38Ｎ2Ｏ4Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：４８７。
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４８７。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ７.３８（１Ｈ，ｄ）、７.１６（２Ｈ，ｍ）、６.８５（１Ｈ，ｄ）、６.４６（１Ｈ，ｓ）、５.２２（１Ｈ，ｄ）、３.６９（３Ｈ，ｓ）、２.５１（２Ｈ，ｍ）、２.２６（２Ｈ，ｍ）、１.９７（１Ｈ，ｄｄ）、１.８４（１Ｈ，ｍ）、１.６６（１Ｈ，ｍ）、１.３１（９Ｈ，ｓ）、１.１４（３Ｈ，ｄ）、１.００（３Ｈ，ｄ）、０.９３（３Ｈ，ｄ）、０.７５（３Ｈ，ｄ）。
【０２２６】
実施例１５
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸
［rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ］
【化１５１】
2006506455.tif 000153
中間体２１（１９１ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を２０℃で１８時間放置した。該混合物を蒸発乾固させ、残留物をエーテルと一緒にトリチュレートして標記化合物のエナンチオマーＡを固体として得た。
(Ｃ26Ｈ36Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：４８９。
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４８９
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７.８７（１Ｈ，ｄ）、７.６１（１Ｈ，ｄ）、７.２３（１Ｈ，ｄ）、６.７２（１Ｈ，ｄｄ）、６.３７（１Ｈ，ｓ）、５.６７（１Ｈ，ｄ）、３.６５（３Ｈ，ｓ）、３.２１（２Ｈ，ｍ）、３.１１（３Ｈ，ｓ）、２.６９（１Ｈ，ｔ）、２.１７−２.３３（４Ｈ，ｍ）、２.０５（１Ｈ，ｍ）、１.３３（９Ｈ，ｓ）、１.１５（３Ｈ，ｄ）、１.１３（３Ｈ，ｄ）。カルボン酸プロトンは溶媒と交換された。この化合物はＮＭＲにより実施例１１（上記）と同一であった。
この化合物の絶対的立体化学は中間体２１と対照して決定し、示されるように（２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ）であることが示された。
【０２２７】
実施例１６
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸
［rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ］
【化１５２】
2006506455.tif 000154
中間体２２（２１９ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を２０℃で１８時間貯蔵した。該混合物を蒸発乾固させ、残留物をエーテルと一緒にトリチュレートして標記化合物のエナンチオマーＡを固体として得た。
(Ｃ27Ｈ38Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５０３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０３。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７.８７（１Ｈ，ｄ）、７.６１（１Ｈ，ｄ）、７.２３（１Ｈ，ｄ）、６.７３（１Ｈ，ｄｄ）、６.３６（１Ｈ，ｄ）、５.６９（１Ｈ，ｄ）、３.６５（３Ｈ，ｓ）、３.１５−３.３０（４Ｈ，ｍ）、２.７２（１Ｈ，ｔ）、２.２０−２.３５（４Ｈ，ｍ）、２.０５（１Ｈ，ｍ）、１.３３（９Ｈ，ｓ）、１.１５（３Ｈ，ｄ）、１.１３（３Ｈ，ｄ）、１.０９（３Ｈ，ｔ）。カルボン酸プロトンは溶媒と交換された。この化合物はＮＭＲにより実施例１２（上記）と同一であった。
この化合物の絶対的立体化学はＸ線結晶学によって決定され、示されるように（２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ）であることが示された。
【０２２８】
実施例１７
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−ブロモ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸
【化１５３】
2006506455.tif 000155
出発物質として中間体２９を用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ26Ｈ35ＢｒＮ2Ｏ4Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５５１および５５３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５５１および５５３
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７.８３（ｄ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，１Ｈ）、７.０９−７.０４（ｍ，２Ｈ）、５.６１（ｄ，１Ｈ）、３.２８−３.２０（ｍ，３Ｈ）、３.１５（ｍ，１Ｈ）、２.７２（ｔ，１Ｈ）、２.３２−２.１５（ｍ，４Ｈ）、２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）、１.１０（ｔ，６Ｈ）、１.０６（ｔ，３Ｈ）。
【０２２９】
実施例１８
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−クロロ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸
【化１５４】
2006506455.tif 000156
出発物質として中間体３０を用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ26Ｈ35ＣｌＮ2Ｏ4Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５０７および５０９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０７および５０９
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７.８２（ｄ，１Ｈ）、 ７.５９（ｄ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，１Ｈ）、７.００（ｄｄ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，１Ｈ）、５.６３（ｄ，１Ｈ）、３.２９−３.２０（ｍ，３Ｈ）、３.２０−３.１１（ｍ，１Ｈ）、２.７１（ｔ，１Ｈ）、２.３１−２.１５（ｍ，４Ｈ）、２.０３−１.９７（ｍ，１Ｈ）、１.４２（ｓ，９Ｈ）、１.１０（ｔ，６Ｈ）、１.０６（ｔ，３Ｈ）。
【０２３０】
実施例１９
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メチル−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸
【化１５５】
2006506455.tif 000157
０℃での中間体２８（０.４８ｇ、０.９３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体；０.０６１ｇ、１.５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ヨードメタン（０.３７ｍＬ、４.６５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を５℃で２時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させた。残留物をトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）に溶解し、室温で１９時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。粗製生成物を、溶離液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（２：１（ｖ／ｖ）から３：２（ｖ／ｖ）の勾配溶離）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付すことにより精製し、次いで、ジエチルエーテルから結晶化して標記化合物を固体として得た。
(Ｃ27Ｈ38Ｎ2Ｏ4Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：４８７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４８７
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７.８１（ｄ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，１Ｈ）、６.８５（ｄｄ，１Ｈ）、６.６２（ｂｓ，１Ｈ）、５.６２５（ｄ，１Ｈ）、３.２８−３.１９（ｍ，３Ｈ）、３.２０−３.０９（ｍ，１Ｈ）、２.６９（ｔ，１Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）、２.３２−２.１４（ｍ，４Ｈ）、２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.３５（ｓ，９Ｈ）、１.１２（ｄ，３Ｈ）、１.０９（ｄ，３Ｈ）、１.０５（ｔ，３Ｈ）。
【０２３１】
実施例２０
rel−(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２−ベンジル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸
【化１５６】
2006506455.tif 000158
出発物質として中間体３７を用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５２３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５２３
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７.６０（ｍ，６Ｈ）、７.３０（ｄ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，１Ｈ）、６.６２（ｄ，１Ｈ）、６.５５（ｓ，１Ｈ）、４.８２（ｄ，１Ｈ）、４.１５（ｄ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.３９（ｄ，１Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、３.２７（ｄｄ，１Ｈ）、３.２１（ｄｄ，１Ｈ）、２.８９（ｍ，１Ｈ）、２.７２（ｔ，１Ｈ）、２.５０（ｄｄ，１Ｈ）、１.４３（ｓ，９Ｈ）。
【０２３２】
実施例２１
rel−(２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−２−ベンジル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸
【化１５７】
2006506455.tif 000159
出発物質として中間体３８を用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ30Ｈ36Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５３７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５３７
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７.３６（６Ｈ，ｍ）、７.１９（１Ｈ，ｄ）、７.０３（１Ｈ，ｄ）、６.４８（１Ｈ，ｄ）、６.４２（１Ｈ，ｓ）、４.７３（１Ｈ，ｄ）、４.０２（１Ｈ，ｄ）、３.６８（３Ｈ，ｓ）、３.３４（１Ｈ，ｍ）、３.２５（２Ｈ，ｄｄ）、３.１９（２Ｈ，ｍ）、２.７６（１Ｈ，ｍ）、２.６４（１Ｈ，ｔ）、２.３７（１Ｈ，ｄｄ）、１.２９（９Ｈ，ｓ）、１.０３（３Ｈ，ｔ）
【０２３３】
実施例２２
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(ピラジン−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ
【化１５８】
2006506455.tif 000160
出発物質として中間体４３を用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ27Ｈ37Ｎ3Ｏ5＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：４８４
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４８４
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ８.５２（ｍ，２Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，１Ｈ）、６.６６（ｄ，１Ｈ）、６.３５（ｓ，１Ｈ）、５.５２（ｄ，１Ｈ）、３.６０（ｓ，３Ｈ）、３.３４（１Ｈ，ｍ）、３.１３（ｍ，１Ｈ）、２.９２（ｓ，３Ｈ）、２.７０（ｍ，１Ｈ）、２.２７（ｍ，４Ｈ）、２.０５（ｍ，１Ｈ）、１.２７（ｓ，９Ｈ）、１.１４（ｄ，３Ｈ）、１.１１（ｄ，３Ｈ）。
【０２３４】
実施例２３
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(ピラジン−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸
【化１５９】
2006506455.tif 000161
出発物質として中間体４６を用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ27Ｈ37Ｎ3Ｏ5＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：４８４
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４８４
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ８.６２（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.００（ｄ，１Ｈ）、６.７３（ｄ，１Ｈ）、６.４０（ｓ，１Ｈ）、５.００（ｄ，１Ｈ）、３.６０（ｓ，３Ｈ）、３.２９（ｍ，１Ｈ）、３.２３（ｍ，１Ｈ）、３.１４（ｓ，３Ｈ）、２.６２（ｍ，１Ｈ）、２.４３（ｍ，１Ｈ）、２.３１（ｍ，２Ｈ）、１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.１８（ｓ，９Ｈ）、１.０５（ｄ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，３Ｈ）。
【０２３５】
実施例２４
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(５−メチル−１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸
【化１６０】
2006506455.tif 000162
出発物質として中間体５１を用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ27Ｈ38Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５０３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０３
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７.５２（１Ｈ，ｓ）、７.２２（１Ｈ，ｄ）、６.７２（１Ｈ，ｄ）、６.２９（１Ｈ，ｓ）、５.５（１Ｈ，ｄ）、３.６４（３Ｈ，ｓ）、３.２６−３.１５（２Ｈ，ｍ）、３.１１（３Ｈ，ｓ）、２.７７−２.６７（１Ｈ，ｍ）、２.３７（３Ｈ，ｓ）、２.３−１.９４（５Ｈ，ｍ）、１.３１（９Ｈ，ｓ）、１.１１（３Ｈ，ｄ）および１.０８（３Ｈ，ｄ）
【０２３６】
実施例２５
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(５−メチル−１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ
【化１６１】
2006506455.tif 000163
出発物質として中間体９３を用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ27Ｈ38Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５０３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０３
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７.５２（１Ｈ，ｓ）、７.２２（１Ｈ，ｄ）、６.７２（１Ｈ，ｄ）、６.２９（１Ｈ，ｓ）、５.５（１Ｈ，ｄ）、３.６４（３Ｈ，ｓ）、３.２６−３.１５（２Ｈ，ｍ）、３.１１（３Ｈ，ｓ）、２.７７−２.６７（１Ｈ，ｍ）、２.３７（３Ｈ，ｓ）、２.３−１.９４（５Ｈ，ｍ）、１.３１（９Ｈ，ｓ）、１.１１（３Ｈ，ｄ）および１.０８（３Ｈ，ｄ）。
【０２３７】
実施例２６
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(２−クロロ−１,３−チアゾール−５−イル)ピロリジン−２−カルボン酸
【化１６２】
2006506455.tif 000164
出発物質として中間体５６を用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ26Ｈ35ＣｌＮ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５２３／５２５
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５２３／５２５
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７.４２（１Ｈ，ｓ）、７.２１（１Ｈ，ｄ）、６.７４（１Ｈ，ｄ）、６.４６（１Ｈ，ｓ）、５.４２（１Ｈ，ｓ）、３.６６（３Ｈ，ｓ）、３.１９（１Ｈ，ｍ）、３.１２（１Ｈ，ｍ）、３.０８（３Ｈ，ｓ）、２.８８（１Ｈ，ｔ）、２.３２−２.０７（４Ｈ，ｍ）、２.００（１Ｈ，ｍ）、１.３３（９Ｈ，ｓ）、１.０９（６Ｈ，ｄｄ）。
【０２３８】
実施例２７
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(２−メトキシ−１,３−チアゾール−５−イル)ピロリジン−２−カルボン酸
【化１６３】
2006506455.tif 000165
出発物質として中間体５７を用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ27Ｈ38Ｎ2Ｏ6Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５１９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５１９
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７.２（１Ｈ，ｄ）、６.８９（１Ｈ，ｓ）、６.７５（１Ｈ，ｄ）、６.５４（１Ｈ，ｓ）、５.２３（１Ｈ，ｄ）、３.９４（３Ｈ，ｓ）、３.６７（３Ｈ，ｓ）、３.１６（１Ｈ，ｍ）、３.１２（３Ｈ，ｓ）、３.０４（１Ｈ，ｍ）、２.９６（１Ｈ，ｍ）、２.２９−２.０５（４Ｈ，ｍ）、１.９８（１Ｈ，ｍ）、１.３３（９Ｈ，ｓ）、１.０８（６Ｈ，ｍ）。
【０２３９】
実施例２８
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−((メチルチオ)メチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸
【化１６４】
2006506455.tif 000166
出発物質として中間体５８を用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ26Ｈ36Ｎ2Ｏ4Ｓ2＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５０５
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０５
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７.４８（１Ｈ，ｄ）、７.１９（１Ｈ，ｄ）、７.１１（１Ｈ，ｄ）、６.８８（１Ｈ，ｄ）、６.４５（１Ｈ，ｓ）、５.２２（１Ｈ，ｄ）、３.６７（３Ｈ，ｓ）、３.０７（１Ｈ，ｄｄ）、２.７６−２.６３（２Ｈ，ｍ）、２.６３−２.４９（２Ｈ，ｍ）、２.１１−１.９６（２Ｈ，ｍ）、２.０４（３Ｈ，ｓ）、１.９３−１.８１（１Ｈ，ｍ）、１.３１（９Ｈ，ｓ）、１.０８（３Ｈ，ｄ）、１.０４（３Ｈ，ｄ）。
【０２４０】
実施例２９
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−((メタンスルホニル)メチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸
【化１６５】
2006506455.tif 000167
出発物質として中間体５９を用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ26Ｈ36Ｎ2Ｏ6Ｓ2＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５３７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５３７
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７.４０（１Ｈ，ｄ）、７.２５（１Ｈ，ｄ）、７.１８（１Ｈ，ｄ）、６.８５（１Ｈ，ｄ）、６.４９（１Ｈ，ｓ）、５.５２（１Ｈ，ｄ）、３.６９（３Ｈ，ｓ）、３.３１（１Ｈ，ｄｄ）、３.２２−３.０９（２Ｈ，ｍ）、２.９８−２.８９（１Ｈ，ｍ）、２.８９（３Ｈ，ｓ）、２.５１（１Ｈ，ｄｄ）、２.２６（１Ｈ，ｔ）、２.０４（１Ｈ，ｄｄ）、１.９４−１.８１（１Ｈ，ｍ）、１.３１（９Ｈ，ｓ）、１.０８（３Ｈ，ｄ）、１.０４（３Ｈ，ｄ）。
【０２４１】
実施例３０
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(１,１−ジフルオロエチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸
【化１６６】
2006506455.tif 000168
出発物質として中間体６０を用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ26Ｈ34Ｎ2Ｆ2Ｏ4Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５０９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０９
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７.５９（１Ｈ，ｄ）、７.２３（１Ｈ，ｄ）、７.０９（１Ｈ，ｄ）、６.９３（１Ｈ，ｄｄ）、６.４２（１Ｈ，ｓ）、５.５７（１Ｈ，ｄ）、３.６７（３Ｈ，ｓ）、３.０７（１Ｈ，ｍ）、２.９６（１Ｈ，ｄｄ）、２.５１（１Ｈ，ｄｄ）、２.２５（１Ｈ，ｄｄ）、２.１３（１Ｈ，ｄｄ）、１.８５（１Ｈ，ｍ）、１.５９（３Ｈ，ｔ）、１.３３（９Ｈ，ｓ）、１.０８（３Ｈ，ｄ）、１０.３（３Ｈ，ｄ）。
【０２４２】
実施例３１
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸
【化１６７】
2006506455.tif 000169
出発物質として中間体６１を用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ27Ｈ38Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５０３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０３
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７.４４（１Ｈ，ｄ）、７.２２（１Ｈ，ｄ）、７.１１（１Ｈ，ｄ）、６.９４（１Ｈ，ｄ）、６.４３（１Ｈ，ｓ）、５.５６（１Ｈ，ｄ）、３.６７（３Ｈ，ｓ）、２.８７（１Ｈ，ｄｄ）、２.６５（１Ｈ，ｍ）、２.４９（１Ｈ，ｄｄ）、２.２０（１Ｈ，ｍ）、２.０８（１Ｈ，ｄｄ）、１.８７（１Ｈ，ｍ）、１.３３（９Ｈ，ｓ）、１.３０（３Ｈ，ｓ）、１.０８（６Ｈ，ｍ）、１.０２（３Ｈ，ｄ）。
【０２４３】
実施例３２
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ
【化１６８】
2006506455.tif 000170
出発物質として中間体６２を用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ26Ｈ36Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：４８９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４８９
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ７.４１（１Ｈ，ｄ）、７.２６（１Ｈ，ｓ）、７.１６（１Ｈ，ｄ）、６.８８（１Ｈ，ｄ）、６.５５（１Ｈ，ｓ）、５.３８（１Ｈ，ｄ）、３.７１（３Ｈ，ｓ）、３.４１（１Ｈ，ｍ）、３.２８−３.３５（４Ｈ，ｍ）、２.８０（１Ｈ，ｍ）、２.５１（２Ｈ，ｍ）、２.３３（１Ｈ，ｄｄ）、２.０２（１Ｈ，ｄｄ）、１.８７（１Ｈ，ｍ）、１.３２（９Ｈ，ｓ）、１.１５（３Ｈ，ｄ）、１.０１（３Ｈ，ｄ）。
【０２４４】
実施例３３
rel−(２Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸
【化１６９】
2006506455.tif 000171
出発物質として中間体６３を用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５２３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５２３
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）： δ ７.８２（１Ｈ，ｄ）、７.５３（１Ｈ，ｄ）、７.４５（５Ｈ，ｍ）、７.２１（１Ｈ，ｄ）、６.７１（１Ｈ，ｄ）、６.４４（１Ｈ，ｓ）、５.１２（１Ｈ，ｄ）、３.８７（１Ｈ，ｄ）、３.６７（３Ｈ，ｓ）、３.３４（２Ｈ，ｍ）、２.９１（３Ｈ，ｓ）、２.８８（１Ｈ，ｄｄ）、２.３８（１Ｈ，ｍ）、２.１７（１Ｈ，ｔ）、１.８５（１Ｈ，ｍ）、１.３０（９Ｈ，ｓ）
【０２４５】
実施例３４
rel−(２Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)−２−ベンジル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸
【化１７０】
2006506455.tif 000172
出発物質として中間体６４を用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ30Ｈ36Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５３７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５３７
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７.７６（１Ｈ，ｄ）、７.５１（１Ｈ，ｄ）、７.４３（５Ｈ，ｍ）、７.２１（１Ｈ，ｄ）、６.７３（１Ｈ，ｄｄ）、６.４５（１Ｈ，ｓ）、５.１３（１Ｈ，ｄ）、３.９０（１Ｈ，ｄ）、３.６６（３Ｈ，ｓ）、３.３５（１Ｈ，ｄ）、３.００（３Ｈ，ｍ）、２.４０（２Ｈ，ｍ）、２.２０（１Ｈ，ｔ）、１.８５（１Ｈ，ｍ）、１.３０（９Ｈ，ｓ）、０.９３（３Ｈ，ｔ）。
【０２４６】
実施例３５
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(ピリジン−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸
【化１７１】
2006506455.tif 000173
出発物質として中間体６９を用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ28Ｈ38Ｎ2Ｏ5＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：４８３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４８３
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ８.５４（１Ｈ，ｄ）、７.５１（１Ｈ，ｔ）、７.３０（１Ｈ，ｍ）、７.０５（１Ｈ，ｄ）、６.７３（１Ｈ，ｄ）、６.６０（１Ｈ，ｄ）、６.２０（１Ｈ，ｓ）、５.３１（１Ｈ，ｄ）、３.４８（３Ｈ，ｓ）、３.２３（１Ｈ，ｍ）、３.１６（１Ｈ，ｍ）、３.０１（３Ｈ，ｓ）、２.４７（１Ｈ，ｄｄ）、２.３７（１Ｈ，ｔ）、２.２９（１Ｈ，ｄｄ）、２.１８（２Ｈ，ｍ）、１.９６（１Ｈ，ｍ）、１.２５（９Ｈ，ｓ）、１.１６（３Ｈ，ｄ）、１.１０（３Ｈ，ｄ）。
【０２４７】
実施例３６
(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸
【化１７２】
2006506455.tif 000174
出発物質として中間体７２を用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ27Ｈ38Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５０３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０３
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７.４５（１Ｈ，ｄ）、７.２３（１Ｈ，ｄ）、７.１０（１Ｈ，ｄ）、６.９５（１Ｈ，ｄ）、６.４３（１Ｈ，ｓ）、５.５６（１Ｈ，ｄ）、３.６７（３Ｈ，ｓ）、２.８８（１Ｈ，ｄｄ）、２.６５（１Ｈ，ｍ）、２.４９（１Ｈ，ｄｄ）、２.２０（１Ｈ，ｄｄ）、２.０８（１Ｈ，ｄｄ）、１.８７（１Ｈ，ｍ）、１.３４（９Ｈ，ｓ）、１.３１（３Ｈ，ｓ）、１.０８（６Ｈ，ｍ）、１.０３（３Ｈ，ｄ）。
【０２４８】
実施例３７ａおよび実施例３７ｂ
(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(１−ヒドロキシエチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸のジアステレオ異性体１およびジアステレオ異性体２
【化１７３】
2006506455.tif 000175
窒素下での中間体７３（０.０６５ｇ、０.１３３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中冷（０℃）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０.０２５ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温で３時間攪拌した。該混合物を酸性化し（２Ｍ ＨＣｌ）、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させてガム状固体を得た。これを、溶離液として（Ａ）ギ酸（０.１％）を含有する水および（Ｂ）ギ酸（０.０５％）を含有するアセトニトリル−水（９５：５（ｖ／ｖ））を用いる二溶媒系溶媒溶離を用いてＣ１８カラムによる分取ＨＰＬＣを繰り返すことによって精製して、該アルコールのジアステレオ異性体の混合物を得た。溶離液として０.１％トリフルオロ酢酸を含有するヘプタン−エタノール（９０：１０（ｖ／ｖ））を用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムによるさらなるＨＰＬＣ精製によって、初期に溶出するジアステレオ異性体であるジアステレオ異性体１（実施例３７ａ）を得、次いで、後に溶出するジアステレオ異性体であるジアステレオ異性体２（実施例３７ｂ）を得た。
実施例３７ａ
(Ｃ26Ｈ36Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：４８９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４８９
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７.３７（ｄ，１Ｈ）、７.２３（ｂｓ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，１Ｈ）、６.８５（ｄ，１Ｈ）、６.５５（ｓ，１Ｈ）、５.４３（ｄ，１Ｈ）、３.７５−３.６８（ｍ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.６７−３.６０（ｍ，１Ｈ）、２.６１−２.４９（ｍ，２Ｈ）、２.２３（ｑ，１Ｈ）、２.００（ｄｄ，１Ｈ）、１.９３−１.８０（ｍ，３Ｈ）、１.３０（ｓ，９Ｈ）、１.１５（ｄ，３Ｈ）、１.０４（ｄ，３Ｈ）、０.９９５（ｄ，３Ｈ）。
実施例３７ｂ
(Ｃ26Ｈ36Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：４８９
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４８９
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７.４１（ｓ，１Ｈ）、７.３１（ｓ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，１Ｈ）、６.６８（ｄ，１Ｈ）、６.４６（ｓ，１Ｈ）、５.５０（ｄ，１Ｈ）、３.７９（ｍ，１Ｈ）、３.７４−３.６６（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、２.７４−２.６４（ｍ，１Ｈ）、２.４９（ｂｄ，１Ｈ）、２.３９（ｔ，１Ｈ）、２.２８（ｄｄ，１Ｈ）、２.００（ｍ，１Ｈ）、１.９１−１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.３２（ｓ，９Ｈ）、１.１３（ｄ，３Ｈ）、１.０３（ｄ，３Ｈ）、０.９９（ｄ，３Ｈ）。
【０２４９】
実施例３８
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−４−イル)ピロリジン−２−カルボン酸
【化１７４】
2006506455.tif 000176
出発物質として中間体７８を用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ27Ｈ38Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５０３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０３
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ９.０７（１Ｈ，ｓ）、７.１７（１Ｈ，ｄ）、７.０８（１Ｈ，ｓ）、６.６８（１Ｈ，ｄ）、６.３５（１Ｈ，ｓ）、５.５９（１Ｈ，ｄ）、３.６４（３Ｈ，ｓ）、３.２５−３.１０（３Ｈ，ｍ）、３.０５−３.０１（１Ｈ，ｍ）、２.７８（１Ｈ，ｔ）、２.３４−１.９８（５Ｈ，ｍ）、１.２８（９Ｈ，ｓ）、１.１４（３Ｈ，ｄ）、１.１０（３Ｈ，ｄ）および１.０３（３Ｈ，ｔ）。
【０２５０】
実施例３９
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(１,３−チアゾール−４−イル))−ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ
【化１７５】
2006506455.tif 000177
出発物質として中間体７９を用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ27Ｈ38Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５０３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０３
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ９.０８（１Ｈ，ｓ）、７.１７（１Ｈ，ｄ）、７.０８（１Ｈ，ｓ）、６.６８（１Ｈ，ｄ）、６.３４（１Ｈ，ｓ）、５.５９（１Ｈ，ｄ）、３.６４（３Ｈ，ｓ）、３.２４−３.１０（３Ｈ，ｍ）、３.０５−３.０１(１Ｈ，ｍ）、２.７８（１Ｈ，ｔ）、２.３４−１.９８（５Ｈ，ｍ）、１.２８（９Ｈ，ｓ）、１.１４（３Ｈ，ｄ）、１.１０（３Ｈ，ｄ）および１.０３（３Ｈ，ｔ）。
【０２５１】
実施例４０
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−アリルオキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸
【化１７６】
2006506455.tif 000178
出発物質として中間体８０を用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７.７４（ｄ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，１Ｈ）、６.６１（ｄｄ，１Ｈ）、６.２５（ｄ，１Ｈ）、５.６７（ｍ，１Ｈ）、５.５８（ｄ，１Ｈ）、５.０５（ｄｄ，１Ｈ）、４.９９（ｄｄ，１Ｈ）、３.６１（ｄ，２Ｈ）、３.５３（ｓ，３Ｈ）、３.１７（ｍ，２Ｈ）、２.６６（ｔ，１Ｈ）、２.０８−２.２３（ｍ，４Ｈ）、１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.２０（ｓ，９Ｈ）、１.０３（ｄ，３Ｈ）および１.００（ｄ，３Ｈ)
【０２５２】
実施例４１
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−プロピルオキシメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸
【化１７７】
2006506455.tif 000179
１０％パラジウム−炭（５０ｍｇ）に実施例４０（１０ｍｇ）のエタノール（４ｍＬ）中溶液を添加し、１気圧の水素圧下にて２０°で４時間攪拌した。触媒を濾過により除去し、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、溶媒を除去して標記化合物を得た。
(Ｃ28Ｈ40Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５１７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５１７
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７.８３（１Ｈ，ｄ）、７.５７（１Ｈ，ｄ）、７.２０（１Ｈ，ｄ）、６.７０（１Ｈ，ｄ）、６.３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、５.６６（１Ｈ，ｄ）、３.６２（３Ｈ，ｓ）、３.２４（２Ｈ，ｍ）、３.１０（２Ｈ，ｍ）、２.７３（１Ｈ，ｔ）、２.２３（４Ｈ，ｍ）、２.０４（１Ｈ，ｍ）、１.４５（２Ｈ，ｍ）、１.３０（９Ｈ，ｓ）、１.１３（３Ｈ，ｄ）、１.１０（３Ｈ，ｄ）０.８４（３Ｈ，ｔ）。
【０２５３】
実施例４２
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−シアノメチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸
【化１７８】
2006506455.tif 000180
出発物質として中間体８１を用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ26Ｈ33Ｎ3Ｏ4Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：４８４
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４８４
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７.４１（１Ｈ，ｄ）、７.２３（１Ｈ，ｓ）、７.１４（１Ｈ，ｄ）、６.８６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６.５９（１Ｈ，ｓ）、５.２５（１Ｈ，ｄ）、３.７２（３Ｈ，ｓ）、２.９２（１Ｈ，ｍ）、２.５８（３Ｈ，ｍ）、２.４４（２Ｈ，ｍ）、２.０３（１Ｈ，ｍ）、１.８９（１Ｈ，ｍ）、１.３０（９Ｈ，ｓ）、１.１５（３Ｈ，ｄ）、１.００（３Ｈ，ｄ）。
【０２５４】
実施例４３
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸
【化１７９】
2006506455.tif 000181
出発物質として中間体８２を用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ27Ｈ38Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５０３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０３
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７.７９（１Ｈ，ｄ）、７.５２（１Ｈ，ｄ）、７.２１（１Ｈ，ｄ）、６.７２（１Ｈ，ｄｄ）、６.３０（１Ｈ，ｄ）、５.６５（１Ｈ，ｄ）、３.６３（３Ｈ，ｓ）、３.０９（１Ｈ，ｍ）、２.４９（１Ｈ，ｔ）、２.２９（２Ｈ，ｍ）、２.１８（１Ｈ，ｄｄ）、２.０２（１Ｈ，ｍ）、１.３１（９Ｈ，ｓ）、１.１３（９Ｈ，ｍ）、０.７６（３Ｈ，ｓ）
【０２５５】
実施例４４
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エチル−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸
【化１８０】
2006506455.tif 000182
出発物質として中間体８５を用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ26Ｈ36Ｎ2Ｏ4Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：４７３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４７３
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７.３７（１Ｈ，ｄ）、７.２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.１３（１Ｈ，ｄ）、６.８５（１Ｈ，ｄ）、６.５３（１Ｈ，ｓ）、５.０７（１Ｈ，ｄ）、３.７０（３Ｈ，ｓ）、２.４０−２.５５（３Ｈ，ｍ）、２.１１（１Ｈ，ｍ）、２.００（１Ｈ，ｄｄ）、１.８６（１Ｈ，ｍ）、１.４６（１Ｈ，ｍ）、１.３８（１Ｈ，ｍ）、１.３０（９Ｈ，ｓ）、１.１３（３Ｈ，ｄ）、０.９９（３Ｈ，ｄ）、０.８３（３Ｈ，ｔ）。
【０２５６】
実施例４５
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(ピリジ−２−イル))−ピロリジン−２−カルボン酸
【化１８１】
2006506455.tif 000183
出発物質として中間体８８を用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ28Ｈ38Ｎ2Ｏ5＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：４８３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４８３
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ８.４２（１Ｈ，ｄ）、７.５３（１Ｈ，ｄｔ）、７.２２（１Ｈ，ｄｄ）、７.１７（１Ｈ，ｄ）、６.９８（１Ｈ，ｄ）、６.８９（１Ｈ，ｄｄ）、６.３９（１Ｈ，ｄ）、５.１７（１Ｈ，ｄ）、３.６７（３Ｈ，ｓ）、３.４４（２Ｈ，ｍ）、３.３０（３Ｈ，ｓ）、２.６９（１Ｈ，ｍ）、２.５８（１Ｈ，ｄｄ）、２.５２（１Ｈ，ｔ）、２.３５（１Ｈ，ｄｄ）、２.１０（１Ｈ，ｄｄ）、１.９２（１Ｈ，ｍ）、１.３２（９Ｈ，ｓ）、１.１８（３Ｈ，ｄ）、１.０４（３Ｈ，ｄ）。
【０２５７】
実施例４６
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(１−メトキシエチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸のジアステレオ異性体１
【化１８２】
2006506455.tif 000184
出発物質として中間体９４を用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ27Ｈ38Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５０３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０３
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７.３７（１Ｈ，ｂｓ）、７.２０（１Ｈ，ｂｓ）、７.１４（１Ｈ，ｄ）、６.８５（１Ｈ，ｄ）、６.５３（１Ｈ，ｓ）、５.４２（１Ｈ，ｄ）、３.３５（３Ｈ，ｓ）、３.３０（３Ｈ，ｓ）、３.１９（１Ｈ，ｍ）、２.６７−２.４５（３Ｈ，ｍ）、２.２１（１Ｈ，ｄｄ）、１.９６（１Ｈ，ｄｄ）、１.８３（１Ｈ，ｍ）、１.３０（９Ｈ，ｓ）、１.１２（３Ｈ，ｄ）、１.０４（３Ｈ，ｄ）、０.９８（３Ｈ，ｄ）。
【０２５８】
実施例４７
rel−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−(１−メトキシエチル)−５−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸のジアステレオ異性体２
【化１８３】
2006506455.tif 000185
出発物質として中間体９５を用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ27Ｈ38Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５０３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０３
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７.３５（１Ｈ，ｄ）、７.２４（１Ｈ，ｂｓ）、７.１７（１Ｈ，ｄ）、６.８７（１Ｈ，ｄ）、６.４２（１Ｈ，ｂｓ）、５.４３（１Ｈ，ｄ）、３.６８（３Ｈ，ｓ）、３.４０（１Ｈ，ｍ）、３.１９（３Ｈ，ｓ）、２.７４（１Ｈ，ｍ）、２.４９（１Ｈ，ｂｄ）、２.３６（１Ｈ，ｔ）、２.２７（１Ｈ，ｄｄ）、１.９９（１Ｈ，ｄｄ）、１.８５（１Ｈ，ｍ）、１.３２（９Ｈ，ｓ）、１.１３（３Ｈ，ｄ）および０.９９（６Ｈ，ｄ）。
【０２５９】
実施例４８
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシ−メチル−５−(ピリジン−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ
【化１８４】
2006506455.tif 000186
出発物質として中間体９６を用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ28Ｈ38Ｎ2Ｏ5＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：４８３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４８３
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ８.５４（１Ｈ，ｄ）、７.５１（１Ｈ，ｔ）、７.２８（１Ｈ，ｍ）、７.０６（１Ｈ，ｄ）、６.７４（１Ｈ，ｄ）、６.６２（１Ｈ，ｄ）、６.２０（１Ｈ，ｓ）、５.３１（１Ｈ，ｄ）、３.４９（３Ｈ，ｓ）、３.１５（１Ｈ，ｍ）、３.０２（３Ｈ，ｓ）、２.４８（１Ｈ，ｄｄ）、２.３７（１Ｈ，ｔ）、２.３３（１Ｈ，ｍ）、２.１９（１Ｈ，ｍ）、１.９７（１Ｈ，ｍ）、１.２６（９Ｈ，ｓ）、１.１６（３Ｈ，ｄ）および１.１１（３Ｈ，ｄ）。
【０２６０】
実施例４９
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−エトキシメチル−５−(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ
【化１８５】
2006506455.tif 000187
出発物質として中間体１０２を用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ28Ｈ40Ｎ2Ｏ6＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５０１
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５０１
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７.２０（１Ｈ，ｄ）、６.７４（１Ｈ，ｄ）、６.５３（１Ｈ，ｓ）、６.４０（１Ｈ，ｓ）、５.２８（１Ｈ，ｄ）、３.６８（３Ｈ，ｓ）、３.２３（２Ｈ，ｍ）、３.０６（３Ｈ，ｍ）、２.３４（３Ｈ，ｓ）、２.１９（４Ｈ，ｍ）、１.９９（１Ｈ，ｍ）、１.３１（９Ｈ，ｓ）、１.１０（９Ｈ，ｍ）。
【０２６１】
実施例５０
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(５−メトキシメチル−１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸
【化１８６】
2006506455.tif 000188
出発物質として中間体１１１を用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ28Ｈ40Ｎ2Ｏ6Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：５３３
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝５３３
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７.７３（１Ｈ，ｓ）、７.１７（１Ｈ，ｄ）、６.６６（１Ｈ，ｄ）、６.３８（１Ｈ，ｓ）、４.５７（２Ｈ，ｄｄ）、５.６５（１Ｈ，ｄ）、３.６２（３Ｈ，ｓ）、３.３８−３.２２（２Ｈ，ｍ）、３.３４（３Ｈ，ｓ）、３.１４（３Ｈ，ｓ）、２.６３（１Ｈ，ｔ）、２.４２−２.１７（４Ｈ，ｍ）、２.０１−１.８８（１Ｈ，ｍ）、１.２９（９Ｈ，ｓ）、１.１２（３Ｈ，ｄ）および１.１０（３Ｈ，ｄ）。
【０２６２】
実施例５１
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(５−メチルピリジン−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸
【化１８７】
2006506455.tif 000189
出発物質として中間体１１６を用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ29Ｈ40Ｎ2Ｏ5＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：４９７
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー）：(Ｍ＋Ｈ)+＝４９７
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８.３６（１Ｈ，ｓ）、７.２９（１Ｈ，ｄｄ）、７.０６（１Ｈ，ｄ）、６.５７−６.６５（２Ｈ，ｍ）、６.１８（１Ｈ，ｄ）５.２６（１Ｈ，ｄ）、３.４９（３Ｈ，ｓ）、３.１１−３.２７（２Ｈ，ｍ）、３.０３（３Ｈ，ｓ）、２.３５（３Ｈ，ｓ）、２.０８−２.５４（５Ｈ，ｍ）、１.９−２.０３（１Ｈ，ｍ）、１.２６（９Ｈ，ｓ）、１.１５（３Ｈ，ｄ）および１.０９（３Ｈ，ｄ）。
【０２６３】
実施例５２
rel−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−イソブチル−１−(３−メトキシ−４−tert−ブチルベンゾイル)−４−メトキシメチル−５−(チエン−２−イル)ピロリジン−２−カルボン酸
【化１８８】
2006506455.tif 000190
出発物質として中間体１２１を用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。
(Ｃ27Ｈ37ＮＯ5Ｓ＋Ｈ)+についてのＭＳ計算値：４８８
ＭＳ測定値（エレクトロスプレー） (Ｍ＋Ｈ)+：４８８
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７.２５（ｄｄ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，１Ｈ）、６.９６（ｄｄ，１Ｈ）、６.６５（ｍ，２Ｈ）、６.３５（ｄ，１Ｈ）、５.２４（ｄ，１Ｈ）、３.５２（ｓ，３Ｈ）、３.２３（ｄｄ，１Ｈ）、３.１８（ｓ，３Ｈ）、２.８３−２.５９（ｂｒ ｍ，４Ｈ）、２.２０（ｄｄ，１Ｈ）、１.９３−１.８０（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、１.７６−１.４８（ｂｒ，１Ｈ）、１.８３（ｓ，９Ｈ）、１.０７（ｄ，３Ｈ）、１.０６（ｄ，３Ｈ）。
【０２６４】
本発明の化合物はいずれもの好都合な方法で投与するために処方され得、したがって、本発明はまた、１種類またはそれ以上の生理学上許容される希釈剤または担体と混合した式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含む、治療に用いるための医薬組成物をその範囲内に包含する。
【０２６５】
本発明の化合物は静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、経口投与、局所投与、経皮投与または経粘膜投与を包含する種々の経路によって投与され得る。全身投与については、経口投与が好ましい。経口投与については、例えば、化合物を、カプセル剤、錠剤、ならびにシロップ剤、エリキシル剤および濃厚滴剤のごとき液体製剤のような慣用の経口投与剤形に処方することができる。
【０２６６】
別法として、注射（非経口投与）、例えば、筋肉注射、静脈注射、腹腔内注射および皮下注射を用いることができる。注射については、本発明の化合物は溶液、好ましくは、生理学的に適合し得る緩衝液または溶液、例えば、生理食塩水、ハンクス液、またはリンゲル液中にて処方される。加えて、当該化合物は固体形態にて処方され得るか、または使用直前に再溶解または懸濁することができる。凍結乾燥形態を製造することもできる。
【０２６７】
全身投与はまた経粘膜手段または経皮手段によって行うこともできる。経粘膜投与または経皮投与については、処方において浸透すべき障壁に適当な浸潤剤を用いる。かかる浸潤剤は当該技術分野において一般に知られており、例えば、経粘膜投与については胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。加えて、界面活性剤を用いて浸透を促進することができる。経粘膜投与は、例えば、鼻用スプレー剤、直腸用坐剤、または膣用坐剤によって行うことができる。
【０２６８】
局所投与については、本発明の化合物は、当該技術分野において一般に知られているように、軟膏剤（ointments）、軟膏剤（salves）、ゲル剤、またはクリーム剤に処方され得る。
【０２６９】
種々の化合物の投与量は、化合物の（ＩＣ50）効力、（ＥＣ50）有効性、および（化合物の）生物学的半減期、患者の年齢、大きさおよび体重、ならびに患者に付随する疾患または障害のようなファクターを考慮して標準的な方法によって決定することができる。考慮されるべきこれらのファクターおよび他のファクターの重要性は当該技術分野における当業者に知られている。
【０２７０】
投与される量はまた投与経路および経口バイオアベイラビリティの程度に依存する。例えば、低い経口バイオアベイラビリティの化合物については、比較的高い投与量が投与されなければならないであろう。経口投与は本発明の化合物の好ましい投与方法である。
【０２７１】
好ましくは、当該組成物は単位投与剤形のものである。経口投与については、例えば、錠剤またはカプセル剤を投与することができ、鼻投与については、定量型エアゾール剤を投与することができ、経皮投与については、局所製剤またはパッチ剤を投与することができ、経粘膜送達については、頬側パッチ剤を投与することができる。いずれの場合も投与は患者が一回投与量を投与することができるようなものである。
【０２７２】
経口投与のための各投与単位は好適には遊離塩基として計算して式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩０.０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０.１〜５０ｍｇ／ｋｇを含有する。非経口、鼻、経口吸入、経粘膜または経皮経路のための日用量は好適には式（Ｉ）で示される化合物０.０１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇを含有する。局所製剤は好適には式（Ｉ）で示される化合物０.０１〜５.０％を含有する。当業者には容易にわかるように、当該活性成分は、所望の活性を示すのに十分であるように１日に１〜６回、好ましくは１回投与することができる。
【０２７３】
経口投与される場合に活性がある式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩はシロップ剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として処方され得る。シロップ製剤は一般にフレーバーまたは着色料を含有するエタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンまたは水のような液体担体中の当該化合物または塩の懸濁液または溶液からなるであろう。組成物が錠剤の剤形である場合、固体製剤の調製に慣用的に用いられるいずれもの医薬担体を用いることができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。組成物がカプセル剤の剤形である場合、例えばハードゼラチンカプセルシェル中にて上記担体を用いるような慣用的なカプセル化が好適である。組成物がソフトゼラチンシェルカプセルの剤形である場合、例えば水性ガム、セルロース、シリケートまたは油のような分散剤または懸濁剤の調製に慣用的な用いられるいずれもの医薬担体が考えられ、ソフトゼラチンカプセルシェル中に取り込まれる。
【０２７４】
典型的な非経口組成物はポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油のような非経口上許容される油を含有していてもよい無菌水性または非水性担体中の化合物または塩の溶液または懸濁液からなる。
【０２７５】
典型的な吸入用組成物は乾燥粉末として投与することができる溶液、懸濁液もしくはエマルジョンの形態、またはジクロロジフルオロメタンもしくはトリクロロフルオロメタンのような慣用的な噴射剤を用いるエアゾールの形態のものである。
【０２７６】
典型的な坐剤の製剤は、この方法で投与した場合に活性がある式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩ならびに高分子グリコール、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物ワックスまたは脂肪またはそれらの合成アナログのような結合剤および／または滑沢剤を含む。
【０２７７】
典型的な皮膚および経皮製剤は、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストのような慣用的な水性または非水性ビヒクルを含むか、薬用硬膏剤、パッチ剤または膜剤の剤形のものである。
【０２７８】
本発明の化合物を本発明に従って投与する場合、許容されない毒物学的作用は予想されない。
【０２７９】
アッセイ
ＮＳ５Ｂ野生型ＨＣＶポリメラーゼ活性を阻害する本発明の化合物の潜在能力は、例えば以下のインビトロアッセイの１つを用いて示すことができる。
【０２８０】
ＨＣＶ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性の阻害剤のインビトロ検出（Ａ）
ＲＮＡに[3Ｈ]−ＵＭＰを取り込ませた後、ＤＥＡＥガラス繊維フィルターにＲＮＡポリメラーゼを吸収させた。ポリｒＡにハイブリダイズした１６量体オリゴＵ（１０：１ ｗ／ｗ）からなる合成鋳型をホモポリマー基質として用いた。
【０２８１】
反応条件は２２μＭ [3Ｈ]−ＵＴＰ（０.７５Ｃｉ／ｍＭｏｌ）、１ｍＭ−ジチオスレイトール、３.２ｍＭ−ＭｇＣｌ2、２０ｍＭ−Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.０、１０μg／ｍＬ ポリＡ−オリゴＵ、および９０ｍＭ−ＮａＣｌであった。５０ｍＭ−ＮａＣｌは酵素と一緒に添加されることに注意。
【０２８２】
ＨＣＶ ＲＮＡポリメラーゼ（バキュロウイルス中にて発現させ、精製して均一にした組換え全長ＮＳ５Ｂ（Lohmann et al, J. Virol. 71(11), 1997, 8416 ‘Biochemical properties of hepatitis C virus NS5B RNA-dependent RNA polymerase and identification of amino acid sequence motifs essential for enzymatic activity'））を５０ｍＭ−Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７.０、０.５Ｍ−ＮａＣｌ、２０％−グリセロール、０.０５％−Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、５ｍＭ−ジチオスレイトール、０.１ｍＭ−ＥＤＴＡでタンパク質約５０μｇ／ｍＬ（非活性に依存）に希釈した。
【０２８３】
１Ｍ−Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７.０、１ｍＬ）、１Ｍ−ＭｇＣｌ2（０.１６ｍＬ）、１Ｍ−ジチオスレイトール（０.０５ｍＬ）、５Ｍ−ＮａＣｌ（０.４ｍＬ）、および水（８.４ｍＬ）、合計１０ｍＬを用いて５×濃縮のバッファー混合物を調製した。
【０２８４】
５×濃縮バッファー混合物（１２μＬ）、[3Ｈ]−ＵＴＰ（１μＣi／μＬ；２１.７μＭ、１μＬ）、２２μＭ−ＵＴＰ（１００μＭ、１３.２μＬ）、１０μｇ／ｍＬポリＡ−オリゴＵ（１００μｇ／ｍＬ、６μＬ）、および水（１２.８μＬ）、合計４５μＬを用いて基質混合物を調製した。
【０２８５】
基質混合物（４５μＬ）、化合物（１０μＬ）、および希酵素（最後に加えて反応を開始させる）（５μＬ）、合計６０μＬを用いてアッセイをセットアップした。
【０２８６】
Ｕ底の透明な９６ウェルプレート中にて反応を行った。酵素の添加後に該反応をプレート振盪器上にて混合し、２２℃で２時間インキュベートした。この時間の後、１００ｍＭ−ＥＤＴＡ ２５μＬを添加して反応を停止させた。
【０２８７】
ＤＥＡＥ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ（PharmaciaからのPart No. 1205-405）を水およびアルコールで予備洗浄し、乾燥させた。停止したアッセイ混合物（２×２０μＬ）を四角いＤＥＡＥ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ上にスポットした。ＤＥＡＥ ＦｉｌｔｅｒｍａｔをＳＳＣバッファー（０.３Ｍ−ＮａＣｌ、３０ｍＭ−クエン酸ナトリウム）で２×１５分間、次いで、水で２×２分間、およびアルコールで１×１分間洗浄した。該Ｆｉｌｔｅｒｍａｔを乾燥させ、ＯｐｔｉＳｃｉｎｔ ＨｉＳａｆｅシンチレーション液１０ｍＬと一緒に袋の中に密封した。該フィルターマット上に存在する放射能をＷａｌｌａｃ １２０５ Ｂｅｔａｐｌａｔｅカウンターでのシンチレーションカウンティングによって検出した。酵素を用いないバックグラウンドレベルを差し引いた後、化合物の存在下で取り込まれた放射能の量が不在下での量よりも減少した量を阻害レベルの量とした。１０種類の濃度の化合物を２倍または３倍希釈で試験した。このカウントから、Ｇｒａｆｉｔ３またはＧｒａｆｉｔ４ソフトウェアパッケージを用いて最高試験濃度での阻害パーセンテージまたは化合物のＩＣ50を算出した。
【０２８８】
ＨＣＶ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性（Ｂ）の阻害剤のインビトロ検出
ＲＮＡに[33Ｐ]−ＧＭＰを取り込ませた後、ストレプトアビジン含有ＳＰＡビーズによりビオチン標識ＲＮＡポリマーを吸収させた。ポリｒＣとハイブリダイズしたビオチン化１３量体オリゴＧからなる合成鋳型をホモポリマー基質として用いた。
【０２８９】
反応条件は、０.５μＭ[33Ｐ]−ＧＴＰ（０.２Ｃｉ／ｍＭｏｌ）、１ｍＭジチオスレイトール、２０ｍＭ ＭｇＣｌ2、５ｍＭ ＭｎＣｌ2、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１.６μg／ｍＬポリＣ／０.２５６μＭビオチン化オリゴＧ１３、１０％グリセロール、０.０１％ ＮＰ−４０、０.２ｕ／μＬ ＲＮａｓｉｎおよび５０ｍＭ ＮａＣｌであった。
【０２９０】
ＨＣＶ ＲＮＡポリメラーゼ（バキュロウイルス中にて発現させ、精製して均一にした組換え全長ＮＳ５Ｂ（Lohmann et al, J. Virol. 71(11), 1997, 8416 ‘Biochemical properties of hepatitis C virus NS5B RNA-dependent RNA polymerase and identification of amino acid sequence motifs essential for enzymatic activity'））を加えて最終濃度１０ｎＭとした。
【０２９１】
１Ｍ ＭｎＣｌ2（０.２５ｍＬ）、グリセロール（４ｍＬ）、１０％ ＮＰ−４０（０.０２５ｍＬ）および水（７.２２５ｍＬ）、合計１０ｍＬを用いて５×濃縮アッセイバッファー混合物を調製した。
【０２９２】
２×濃縮酵素バッファーは１Ｍ−Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５（０.４ｍＬ）、５Ｍ ＮａＣｌ（０.２ｍＬ）、１Ｍ−ＭｇＣｌ2（０.４ｍＬ）、グリセロール（１ｍＬ）、１０％ ＮＰ−４０（１０μＬ）、１Ｍ ＤＴＴ（２０μＬ）および水（７.９７ｍＬ）、合計１０ｍＬを含有した。
【０２９３】
５×濃縮アッセイバッファー混合物（４μＬ）、[33Ｐ]−ＧＴＰ（１０μＣｉ／μＬ、０.０２μＬ）、２５μＭ ＧＴＰ（０.４μＬ）、０.４ｕ／μＬ ＲＮａｓｉｎ（０.０４μＬ）、２０μｇ／ｍＬポリｒＣ／ビオチン化オリゴｒＧ（１.６μＬ）、および水（３.９４μＬ）、合計１０μＬを用いて基質混合物を調製した。
【０２９４】
２×濃縮酵素バッファー２.８１１ｍＬに１ｍｇ／ｍｌ全長ＮＳ５Ｂポリメラーゼ（１.５μＬ）を加えることにより酵素混合物を調製した。
【０２９５】
化合物（１μＬ）、基質混合物（１０μＬ）、および酵素混合物（最後に加えて反応を開始させる）（１０μＬ）、合計２１μＬを用いてアッセイをセットアップした。
【０２９６】
Ｕ底の白色の９６ウェルプレートにて反応を行った。酵素の添加後に該反応をプレート振盪器上にて混合し、２２℃で１時間インキュベートした。この時間の後、０.１Ｍ ＥＤＴＡ中１.８７５ｍｇ／ｍｌのストレプトアビジンＳＰＡビーズ４０μＬを添加して反応を停止させた。該ビーズを反応混合物と一緒に２２℃で１時間インキュベートした後、ＰＢＳ中０.１Ｍ ＥＤＴＡ １２０μＬを添加した。該プレートを密封し、混合し、遠心分離し、Ｔｒｉｌｕｘ（Wallac）またはＴｏｐｃｏｕｎｔ（Packard）シンチレーションカウンターにて計数することによって取り込まれた放射能を測定した。
【０２９７】
酵素を用いないバックグラウンドレベルを差し引いた後、化合物の存在下で取り込まれた放射能の量が不在下での量よりも減少した量を阻害レベルの量とした。１０種類の濃度の化合物を３倍または５倍希釈で試験した。このカウントから、Ｇｒａｆｉｔ３またはＧｒａｆｉｔ４ソフトウェアパッケージを用いて最高試験濃度での阻害パーセンテージまたは化合物のＩＣ50を算出した。
【０２９８】
例示した化合物は全て、上記アッセイの１つにおいて＜５０μＭのＩＣ50を有していた。したがって、本発明の化合物はＨＣＶの治療および予防において治療的利益を有する可能性をもつものである。好ましい化合物は＜５μＭのＩＣ50を有していた。
【０２９９】
本発明の医薬組成物はまた、他の治療薬、例えば、免疫治療剤（例えば、インターフェロン、例えば、インターフェロンα−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ；Hoffmann-La Roche）、インターフェロンα−２b（Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ；Schering-Plough）、インターフェロン・アルファコン−１（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ；Intermune）、ペグインターフェロンα−２ｂ（Ｐｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ；Schering-Plough）またはペグインターフェロンα−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ；Hoffmann-La Roche））、治療用ワクチン、抗線維化剤、コルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤのような抗炎症薬、β２アドレナリン作動薬およびキサンチン（例えば、テオフィリン）のような気管支拡張薬、粘膜溶解薬、抗ムスカリン剤、抗ロイコトリエン剤、細胞接着阻害剤（例えば、ＩＣＡＭアンタゴニスト）、抗酸化剤（例えば、Ｎ−アセチルシステイン）、サイトカインアゴニスト、サイトカインアンタゴニスト、肺界面活性剤および／または抗微生物剤および抗ウイルス剤（例えば、リバビリンおよびアマンチジン）と組み合わせて用いることができる。本発明の組成物はまた遺伝子置換療法と組み合わせて用いることもできる。
【０３００】
かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を別の治療上活性な剤、特に、インターフェロンおよび／またはリバビリンと一緒に含むコンビネーションを提供する。
【０３０１】
上記したコンビネーションは好都合には医薬製剤の形態で使用するために提供され得、かくして、上記にて定義したコンビネーションを医薬上許容される担体と一緒に含む当該医薬製剤は本発明のさらなる態様を示す。
【０３０２】
かかるコンビネーションの個々の成分は別々のまたは配合した医薬製剤として連続的にまたは同時に投与することができる。公知の治療薬の適当な投与量は当業者であれば容易にわかるであろう。
【０３０３】
本明細書において引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【国際調査報告】
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