(57)【要約】イオン交換樹脂に結合させた酸不安定性薬剤を含有する組成物及び医薬的投与剤の製造方法を提供する。本組成物は、酸含有量の低いコーティングで被覆されていてもよい。酸不安定性薬剤とイオン交換樹脂との結合は、薬剤を酸による分解に対し安定化させる。低酸含有量コーティングは腸溶性コーティングの浸透性をコントロールする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
イオン交換樹脂粒子に結合させた酸不安定性薬剤を含む、酸不安定性薬剤含有組成物。
【請求項２】
前記酸不安定性薬剤はプロトンポンプ阻害剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記プロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール又はレミノプラゾールである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記イオン交換樹脂粒子はアニオン交換樹脂粒子である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記結合させた酸不安定性薬剤及び樹脂粒子は、低酸含有量腸溶性コーティングで被覆されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記低酸含有量腸溶性コーティングの水酸化カリウム当量で表される酸含有量が、コーティング１ｇ当たり２００ｍｇ未満である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記低酸含有量腸溶性コーティングは、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート及びメタクリル酸コポリマーＳ−１００ポリマーの少なくとも一種を含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
前記低酸含有量腸溶性コーティングポリマーの遊離酸含有量が約１．０％以下である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記低酸含有量腸溶性コーティングは、更にエチルセルロースを含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
酸不安定性薬剤と溶媒とを含む溶液にイオン交換樹脂粒子をスラリー化させ薬剤樹脂複合体を形成することと、該薬剤樹脂複合体を洗浄及び乾燥することとを含む、酸不安定性薬剤含有組成物の製造方法。
【請求項１１】
前記薬剤複合体を所望の粒子径とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記イオン交換樹脂粒子はアニオン交換樹脂粒子である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記酸不安定性薬剤はプロトンポンプ阻害剤である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記プロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール又はレミノプラゾールである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
酸不安定性薬剤をイオン交換樹脂粒子へ結合させることを含む、酸不安定性薬剤の劣化に対する該薬剤の安定化方法。
【請求項１６】
前記酸不安定性薬剤はプロトンポンプ阻害剤である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記プロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール又はレミノプラゾールである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記イオン交換樹脂粒子はアニオン交換樹脂粒子である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
酸不安定性薬剤を含有するコアと、コア上に直接設けられた低酸含有量腸溶性コーティングとを含む組成物。
【請求項２０】
前記低酸含有量腸溶性コーティングの水酸化カリウム当量で表される酸含有量が、コーティング１ｇ当たり２００ｍｇ未満である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記酸不安定性薬剤はプロトンポンプ阻害剤である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
前記プロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール又はレミノプラゾールである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２３】
前記低酸含有量腸溶性コーティングは、ポリビニルアセテートフタレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレートの少なくとも一種を含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２４】
前記低酸含有量腸溶性コーティングは、更にエチルセルロースを含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
自己懸濁性懸濁液を製造する方法であって、酸不安定性薬剤と溶媒とを含む溶液にイオン交換樹脂粒子をスラリー化させ薬剤複合体を形成することと、該薬剤複合体を洗浄及び乾燥することと、該複合体の平均粒子径を約４５〜８０μとすることと、前記粒子を液体に分散させて自己懸濁性懸濁液を提供することとを含む方法。
【請求項２６】
ｐＨ約５〜６を維持するための医薬的に許容される緩衝剤の有効量を更に含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
少量の粘度調整剤を更に含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記イオン交換樹脂はアニオン交換樹脂である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記酸不安定性薬剤はプロトンポンプ阻害剤である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記プロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール又はレミノプラゾールである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
酸不安定性薬剤懸濁液を製造する方法であって、酸不安定性薬剤と溶媒とを含む溶液にイオン交換樹脂粒子をスラリー化させ薬剤複合体を形成することと、該薬剤複合体を洗浄及び乾燥することと、前記複合体を油性懸濁液に懸濁させることとを含む方法。
【請求項３２】
前記薬剤複合体を所望の粒子径とする、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記樹脂を所望の粒子径とする、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記イオン交換樹脂粒子はアニオン交換樹脂粒子である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記酸不安定性薬剤はプロトンポンプ阻害剤である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記プロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール又はレミノプラゾールである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
水又は他の液体と混合して懸濁液を生成するための酸不安定性薬剤粉末組成物であって、イオン交換樹脂粒子に結合させた酸不安定性薬剤を含む組成物。
【請求項３８】
前記酸不安定性薬剤はプロトンポンプ阻害剤である、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記プロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール又はレミノプラゾールである、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記イオン交換樹脂粒子はアニオン交換樹脂粒子である、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４１】
コーティングされた酸不安定性薬剤組成物であって、コーティングの酸含有量が低い組成物。
【請求項４２】
前記コーティングは腸溶性コーティングである、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記コーティングは低浸透性ポリマーを含む、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記コーティングは、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート及びメタクリル酸コポリマーＳ−１００ポリマーの少なくとも一種を含む、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４５】
コーティングされた水に対して活性な薬剤組成物であって、前記コーティングは低酸含有量腸溶性コーティングであると共に、低浸透性ポリマーをも含む薬剤組成物。
【請求項４６】
前記コーティングは、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート及びメタクリル酸コポリマーＳ−１００ポリマーの少なくとも一種を含む、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記低浸透性ポリマーはエチルセルロースである、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４８】
懸濁液形態に戻すことができる粉末化薬剤組成物であって、イオン交換樹脂粒子に結合させた活性薬剤を含む組成物。
【請求項４９】
前記活性薬剤はプロトンポンプ阻害剤を含む、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
前記プロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール又はレミノプラゾールである、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
前記イオン交換樹脂粒子はアニオン交換樹脂粒子である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５２】
重篤なびらん性食道炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、病的分泌過多症状、消化性潰瘍疾患及び胃潰瘍を治療する方法であって、イオン交換樹脂粒子に結合させたプロトンポンプ阻害剤を含む薬剤組成物を投与することを含む方法。
【請求項５３】
前記プロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール又はレミノプラゾールである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記イオン交換樹脂粒子はアニオン交換樹脂粒子である、請求項５２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酸不安定性薬剤含有組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
酸不安定性薬剤化合物のうち最もよく知られているのは、プロトンポンプ阻害薬であろう。その例としては、オメプラゾールや、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、レミノプラゾール等を挙げることができる。
【０００３】
プロトンポンプ阻害剤等の酸不安定性薬剤は、酸性ｐＨで不安定になる傾向がある。例えば、オメプラゾールは比較的弱い酸性であるｐＨ６においても直ちに環化し、結果的に薬剤として不活性になる。この薬剤の劣化は、インビトロにおいてｐＨ６程度の水媒体にオメプラゾールを入れることにより容易に観察できる。オメプラゾールが環化し不活性になるにつれて、この水媒体は透明から黄色へと直ちに変化し、次いで茶色、更に紫色へと変化する。
【０００４】
酸不安定性薬剤はその不安定性ゆえ、調剤師は保存期間、取り扱い期間の両面において、更には摂取に際して、酸不安定性薬剤が酸へ暴露することを防ぐ手段を講じてきた。例えば、オメプラゾール剤組成物は腸溶性コーティングを施し錠剤として市販されている。腸溶性コーティングは無論、錠剤が胃中で溶解することを防ぐが、これにより胃の酸性環境におけるオメプラゾールの劣化を防止し、その後吸収されてプロトンポンプ阻害剤としての機能を果たすことを可能とするものである。
【０００５】
残念ながら、オメプラゾールは腸溶性コーティングが通常有する酸含有量に対してさえも非常に活性であることが分かっている。一般に、腸溶性コーティングの酸含有量は、水酸化カリウム当量で表した場合コーティング１ｇ当たり２００〜３００ｍｇである。腸溶性コーティングに含有される酸からオメプラゾールを保護するため、ある製造者は錠剤のオメプラゾール含有部分と腸溶性コーティングとをサブコーティングを用いて隔離している（米国特許第６２０７１９８号及び６２４８３５５号参照）。また別の例では、酸不安定性薬剤を含有するコア中に、アルカリ塩又はアルカリ性の反応化合物を付加的に用いて、これをサブコーティングで覆うというものがある（米国特許第４７８６５０５号及び４８５３２３０号）。
【０００６】
無論、サブコーティングを用いることは費用のかかるプロセスであり、錠剤以外の安定な形状、例えば液剤としてオメプラゾールを提供することが困難になる。
【０００７】
【特許文献１】米国特許第６２０７１９８号
【特許文献２】米国特許第６２４８３５５号
【特許文献３】米国特許第４７８６５０５号
【特許文献４】米国特許第４８５３２３０号
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明はその一様相において、酸不安定性薬剤をイオン交換樹脂と結合させることによって酸分解に対し安定化させる。その結果得られる安定性は、酸を含有する腸溶性コーティングが酸不安定性薬剤と反応したり、酸不安定性薬剤を不安定化させることを防止するのに十分である。
【０００９】
本発明はその別の様相において、酸含有量の低い腸溶性コーティングを用いて、酸不安定性薬剤を分解に対して安定化させる。水浸透性の低いポリマーを腸溶性コーティングに含有させることで、腸溶性コーティングの水浸透性を低減することができる。これによって、時間放出制御能を提供することができ、また懸濁液に用いた水のコーティングに対する浸透性を最小限とすることによって、懸濁液剤形の酸不安定性薬剤の投与能力を向上させる。
【００１０】
本発明はその更なる別の様相において、粉末状薬剤のデリバリーシステムを提供する。これはイオン交換樹脂粒子と結合可能ないかなる活性薬剤とも共に用いることができる。本組成物は、イオン交換樹脂粒子と結合した活性薬剤を含む粉末である。水やその他各種の液体を加えることによって、懸濁物を得ることができる。
【００１１】
本発明の更に他の目的と様相と特徴とは、次の記載によって十分に理解できよう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明における一実施態様においては、酸不安定性薬剤をイオン交換樹脂粒子と結合させることによって、該薬剤を酸分解に対し安定化させる。得られた安定性は、酸を含有する腸溶性コーティングが酸不安定性薬剤と反応したり、酸不安定性薬剤を不安定化させることを防止するのに十分である。酸不安定性薬剤とイオン交換樹脂粒子との結合は、反対の電荷を帯電した種の間のイオン結合によるものであり、これは相互に働く静電引力が原因となっている。酸不安定性薬剤としては、酸性環境において容易にあるいは継続的に化学的、物理的又は生物学的変化や破壊を受ける薬剤が挙げられる。そのような調製物において挙げられる酸不安定性薬剤としては、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール及びレミノプラゾールを挙げることができ、更に薬剤塩基のコンプレックスやそれらの塩を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。これら個々のな薬剤はプロトンポンプ阻害剤として知られており、重篤なびらん性食道炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、病的分泌過多状態（pathological hypersecretory conditions）、消化性潰瘍疾患及び胃潰瘍の治療に使用される。
【００１３】
本発明で用いるイオン交換樹脂粒子としては、アニオン交換樹脂粒子を挙げることができる。そのようなアニオン交換樹脂粒子はドゥオライト（Ｒ）樹脂やプルオライトインターナショナルリミテッド（PuroliteInternational Limited）の樹脂として市販されており、いずれもコレスチラミン、即ち第四級アンモニウム基がポリスチレン−ジビニルベンゼンコポリマーに結合した合成アニオン交換ポリマーである。ドゥオライト（Ｒ）やプルオライトの樹脂粒子は不規則な形状をしている。即ち各粒子が球状、楕円形、柱状等の幾何学的形状に従っていない。しかし、規則的な形状を有するイオン交換樹脂粒子や、規則的な形状を有するイオン交換樹脂粒子と不規則的な形状を有するイオン交換樹脂粒子との組み合わせのいずれも用いることことができる。アニオン交換樹脂粒子は、アニオン種と結合するカチオン部分を有する。アニオン交換樹脂粒子と酸不安定性アニオン性薬剤の間のイオン結合は、酸不安定性薬剤を安定化させ、酸を含有する腸溶性コーティングが酸不安定性薬剤と反応し分解するのを防止する。前記樹脂は、所望の粒径とすることができる。
【００１４】
薬剤樹脂の結合体は、酸不安定性薬剤を含有する溶液に、アニオン交換樹脂粒子を懸濁させることによって調製することができる。薬剤複合体が形成された後、この複合体を洗浄し乾燥させる。乾燥させた樹脂複合体を、所望の粒径分布とするために篩にかける。懸濁液中の薬剤と樹脂の重量比が約１：２の場合、通常８０〜９５％の薬剤が樹脂にロードされる（即ち、８０〜９５％の薬剤が樹脂と結合する）。例えば、オメプラゾール５０ｍｇを含有する溶液をアニオン交換樹脂粒子１００ｍｇを用いて懸濁液にし、アニオン交換樹脂粒子１００ｍｇに対しオメプラゾール４０〜４５ｍｇを含有する薬剤樹脂複合体を形成する。もちろん、樹脂粒子に対する活性成分の理想的な重量比は、樹脂粒子のイオン交換能や活性成分の重量比に対する電荷により異なる。一分子当たりの電荷が等しい活性剤を使用する場合、より分子量の大きい活性剤はより小さい分子量の活性剤に比べ、一定の樹脂と幾分か多く結合する。オメプラゾールとこの樹脂の場合に、本発明者らは、樹脂にロード可能なオメプラゾールの最大量が樹脂約２重量部に対して１重量部であること、即ちオメプラゾールは最終的な結合体の重量の３３％まで含むことができるということを見い出した。
【００１５】
用いる樹脂粒子径は、約２０ミクロン〜約１２５ミクロンとすることができる。しかし、該粒子径の粒子の少なくとも一部は用いるデリバリーシステムの関数としてこの範囲内で変化することが好ましい。懸濁液の場合、従来の当業者は通常、結合状態で８５〜１１０ミクロンの樹脂粒子を用いてきた。本発明者らは、４５〜８０ミクロンの結合状態粒子が懸濁液には好ましいことを見い出した。錠剤の場合、より大きい粒子径を使用できる。しかしながら、粒子は最終的に大きくなりすぎて非効率となる（即ち、樹脂に対する活性剤の重量比が小さくなりすぎる）。このため、粒子が大きくなるにつれて、樹脂粒子の単位重量あたりの利用可能な結合電荷がより小さくなり、より多くの電荷が粒子内部に埋蔵されてしまうことになる。即ち、樹脂の交換能力が減少する。
【００１６】
樹脂粒子にロードされた薬剤は、酸含有量の低い腸溶性コーティングで被覆されるのが好ましい。典型的な腸溶性コーティング（例えば、メタクリル酸とメタクリル酸エステルのコポリマー）は、水酸化カリウム当量で表される酸含有量（コーティング１ｇ当たり）２００〜３００ｍｇを有する。好ましい実施態様のコーティングに使用される酸含有量の低い腸溶性ポリマーには、ポリビニルアセテートフタレートやヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等のフタル酸のコポリマーがある。酸含有量の低い腸溶性ポリマーは、単独で或いは組み合わせて用いることができる。酸含有量の低い腸溶性コーティングの成分は、水酸化カリウム当量で表される酸含有量（コーティング１ｇ当たり）が２００ｍｇ未満となるように選択するのが好ましい。好ましくは、コーティング１ｇ当たり約１００ｍｇ〜約１８０ｍｇである。これは、遊離酸の含有量が約１．０％以下である低酸含有量コーティング腸溶性ポリマーを用いることによって達成される。そのような低酸含有量腸溶性コーティングポリマーの一例は、乾燥物における酸価が約１８０〜約２００ｍｇＫＯＨ／ｇのメタクリルコポリマータイプＢ（例えば、ＡｃｒｙｃｏａｔＳ１００）である。低酸含有量腸溶性コーティングの水浸透性は、例えば低酸含有量腸溶性コーティングをエチルセルロース等の低浸透性ポリマーとブレンドすることによって低くすることができる。これにより、酸不安定性又は水に対して活性な薬剤の保護と時間放出制御能が提供される。また、懸濁液に用いられる水のコーティングに対する浸透性を最小限とすることによって、懸濁物剤形の酸不安定性薬剤の投与能力を向上させる。
【００１７】
低酸含有量腸溶性コーティングはまた、酸不安定性薬剤を含有するコア（コアは酸不安定性薬剤や通常の賦形剤（崩壊剤、バインダー等）を含有する薬剤粒子を含んでいてもよい）を被覆するため、或いはイオン交換樹脂にイオン的に結合した酸不安定性薬剤を含む薬剤の樹脂粒子を被覆するために用いることができる。低酸含有量腸溶性コーティングは、通常の不活性介在層を設けることなく、薬剤粒子及び／又は薬剤樹脂複合体に直接被覆することができる。薬剤樹脂複合体粒子に対する低酸含有量腸溶性コーティングの量は、種々の要因（コーティングの種類、所望の投与剤形、投与剤の所望の棚もち等）に依存する。しかしながら、低酸含有量腸溶性コーティングされた薬剤と樹脂との複合体粒子を含有させた液体経口投与剤の場合、低酸含有量腸溶性ポリマーと水浸透性の低いポリマーのブレンドを含むより厚いコーティングを使用することが望ましい。この場合、低酸含有量腸溶性コーティングの全重量は、複合体の重量の約８０〜１２０％である。被覆すべき粒子を特定の篩いにかけて分離することにより、薬剤樹脂複合体粒子に対し、確実に低酸含有量腸溶性コーティングを均一被覆することができる。
【００１８】
流動床技術を用いれば、低酸含有量腸溶性コーティングで薬剤樹脂粒子を被覆することができる。低酸含有量腸溶性コーティング中のポリマーの量を変化させることができ、また任意の適切な緩衝剤を投与剤に添加し、投与剤の最終ｐＨを特定範囲内に維持することができる。例えば、低酸含有量腸溶性コーティング中に特定量のエチルセルロースを用いることで薬剤の時間放出を制御できる。懸濁液の場合、医薬的に許容される緩衝剤を添加し、ｐＨ５〜６に維持することができる。
【００１９】
薬剤樹脂粒子に適用される、低酸含有量腸溶性コーティングのポリマーの量と種類及び腸溶性コーティングの厚さを選択して、薬剤放出速度をコントロールすることができる。「時間制御放出」とは、持続放出及び制御放出の両薬剤デリバリーシステムを意図するものである。持続放出とは、投与剤又はデリバリーシステムからの長時間に亘る薬剤物質の放出を意味する。制御放出とは、薬剤放出速度が持続放出製品に比べて、より正確にコントロールされたシステムを意味する。
【００２０】
本発明の自己懸濁性懸濁液は、アニオン交換樹脂粒子を酸不安定性薬剤を含有する溶液中にスラリー化させることによって調製され、薬剤樹脂複合体を形成することができる。この複合体を洗浄、乾燥する。乾燥させた樹脂複合体を篩分けして、所望の粒径分布とする。驚くべきことに、コロイド懸濁液を生成するためには粒子は７ミクロン以下であることが必要であるにもかかわらず、薬剤樹脂複合体の重量平均粒子径が約４５〜８０μｍである場合には懸濁剤は不要である。従来技術における懸濁液は、通常粒子径が約８５〜約１１０μｍのものを用いている。このような粒子径を有する懸濁液では、粒子を懸濁状に維持するために通常懸濁剤を用いる。本発明においては、粘度調整剤を約１％の量で用いることができる。このように少量の粘度調整剤の場合には、懸濁剤とは言えないであろう。通常、粘度変更剤を５〜１０％使用した場合には懸濁剤と言える。また、篩分けした薬剤−樹脂複合体粒子を油性懸濁液中に懸濁させると、薬剤樹脂粒子の腸溶性コーティングに対する水の透過を抑制できる。
【００２１】
好ましい実施態様における薬剤樹脂複合体は、様々な医薬的投与形態により摂取され得る。例えば、懸濁液として市販することができる。薬剤樹脂複合体は錠剤やカプレットに圧縮成形される。この圧縮された剤形は、低酸含有量腸溶性コーティングで任意に被覆されることができる。そのようなコーティングとしては低浸透性ポリマー（即ちエチルセルロース）を挙げることができる。酸不安定性薬剤樹脂複合体は、経口用懸濁液のための乾燥粉末（即ち、経口用懸濁液の形態に戻して投与する乾燥粉末、又は患者自身が戻して摂取する乾燥粉末）として市販されることもできる。乾燥粉末は、粉末を入れた容器を硬い表面に軽くタップする等で粉末をほぐし、次いで純水その他の特定の液体を通常、数回に分けて適量加え、乾燥粉末全量が分散するまで容器を振盪することにより、患者へ経口投与するための懸濁液に戻すことができる。懸濁物や懸濁物に戻すことができる粉末として商品化する場合、適切な緩衝剤を用いて、このシステムのｐＨを約４〜約６のｐＨに維持することが好ましい。薬剤樹脂複合体をゼラチンカプセル又は他の素材のカプセルによりカプセル剤とし、摂取することもできる。
【００２２】
以上の記載において、本明細書に開示した思想から逸脱することなく各種の変更を本発明に加えることができることは、当業者によって容易に理解されるであろう。このような変更は、請求の範囲に特段の明確な文言上の記載がない限り、請求の範囲に含まれるものとして解釈されるべきである。
【国際調査報告】
2006513239.tif 000002
2006513239.tif 000003