(57)【要約】本発明は微粒子化治療薬を体内の標的部位特に心臓の標的部位にデリバリーするためのカテーテルおよびカテーテルアセンブリーを提供する。デリバリーされる微粒子化治療薬はエアゾル型またはドライパウダー型である。本発明はまた、超音速流を生み出すに足る付勢機構で治療薬を付勢して、カテーテル内の静止状態から標的部位に向けた移動状態へと治療薬を移行させることにより、微粒子化治療薬を体内の標的部位にデリバリーする方法を提供する。
2006527023.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療薬を体内の標的部位にデリバリーする方法であって:
遠位端と近位端を有するカテーテルを準備する;
治療薬を該カテーテルの中に入れる;
該カテーテルの遠位端を標的部位に当てる;
該治療薬を付勢機構で付勢して静止状態から移動状態へと移行させる;
該治療薬を微粒子化して微粒子化治療薬とする; および
該微粒子化治療薬を該カテーテルの遠位端から標的部位へと射出する;
の各ステップを含む前記方法。
【請求項２】
付勢機構は加圧ガスである、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
付勢機構は真空である、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
付勢機構は求心力である、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
付勢機構はプランジャーである、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
付勢機構は電位の傾きである、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
微粒子化治療薬はエアゾル型である、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
微粒子化治療薬はドライパウダー型である、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
治療薬を心臓の標的部位にデリバリーする方法であって:
遠位端と近位端を有するカテーテルを準備する;
該カテーテルの遠位端を心臓の標的部位に当てる; および
微粒子化治療薬を該カテーテル経由で心臓の標的部位へとデリバリーする;
の各ステップを含む前記方法。
【請求項１０】
微粒子化治療薬はエアゾル型である、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
微粒子化治療薬はドライパウダー型である、請求項9に記載の方法。
【請求項１２】
カテーテルアセンブリーであって、
全長にわたる内腔と近位端とノズルを含む遠位端とを有し、
治療薬貯留部;
該治療薬貯留部と該ノズルの間に位置する与圧室;
該治療薬貯留部と該与圧室の間に位置する装填弁; および
該与圧室と該ノズルの間に位置する射出弁;
を含むカテーテルと
加圧ガス源に接続した第1端と該カテーテル与圧室に流体連通した第2端とを有する加圧ガス導管
とを具備する前記カテーテルアセンブリー。
【請求項１３】
治療薬貯留部は治療薬を充填したカセットである、請求項12に記載のカテーテル。
【請求項１４】
与圧室は加圧ガスを充填したマイクロシリンダーである、請求項12に記載のカテーテル。
【請求項１５】
加圧ガス導管はカテーテルの内腔内に設けた、請求項12に記載のカテーテルアセンブリー。
【請求項１６】
射出弁と装填弁は弁棒を具備する、請求項12に記載のカテーテルアセンブリー。
【請求項１７】
カテーテルアセンブリーであって、
全長にわたる内腔と近位端とノズルを含む遠位端とを有し、
治療薬貯留部;
該治療薬貯留部と該ノズルの間に位置する真空室; および
該治療薬貯留部と該真空室の間に位置する装填弁;
を含むカテーテルと
真空源に接続した第1端と該カテーテル真空室に流体連通した第2端とを有する真空導管
とを具備する前記カテーテルアセンブリー。
【請求項１８】
装填弁は弁棒を具備する、請求項17に記載のカテーテルアセンブリー。
【請求項１９】
カテーテルであって、
全長にわたる内腔を有する軸体と
該軸体の内腔内に位置して微粒子化治療薬を受け取るような形状にした回転子
とを具備する前記カテーテル。
【請求項２０】
回転子はその中に微粒子化治療薬を入れることができる円筒体である、請求項19に記載のカテーテル。
【請求項２１】
回転子はそこに微粒子化治療薬を付着させることができる円板体である、請求項19に記載のカテーテル。
【請求項２２】
請求項21に記載のカテーテルを具備し、さらに円板体からの微粒子化治療薬の放出を引き起こすように適合させたエネルギービームを具備するカテーテルアセンブリー。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はカテーテルとカテーテルアセンブリーの使用による微粒子化治療薬の体内標的部位へのデリバリーに関する。
【背景技術】
【０００２】
種々の現代医療処置では、治療薬はしばしば病変組織の標的部位に直接デリバリーされる。この直接デリバリーは数多くの疾患治療に対して有利なアプローチであると判明している。その利点は標的部位だけが治療薬にさらされこと、および管理用量の治療薬が標的部位に直接デリバリーされることである。
【０００３】
こうした直接デリバリーの利点にもかかわらず、治療薬が低粘度であるために標的組織内の進入点から排出されるまたは押し出されることもあり、それが顕著な不利点となっている。この問題が大きくなるのは治療薬を心筋などのような活発に収縮する組織に注入するときである。そうした場合には、低粘度の治療薬は心筋の反復的な収縮により進入点から排出されるまたは押し出されることになりかねない。この不本意な、好ましくない漏出の結果として、最終的に標的部位によって受容される治療薬の量が確認し難くなりかねないし、また漏出治療薬と近隣組織および筋肉との気まぐれな、好ましくない相互作用を招きかねない。
【０００４】
従って、治療薬は高固形分にして標的部位からの排出を遅らせるようにするのが有利である。しかし固形物/流体比の高い治療薬はデリバリー管腔を通過し難くなるため、場合により溶媒を使用して実用的な固形物/流体バランスを実現する必要がある。その場合には使用溶媒が標的部位に対して有害である、または治療薬と適合しないといった問題が出てくる。
【０００５】
従って、送達管腔内の通過を容易にした治療薬を標的部位に効率的にデリバリーするための方法と装置が求められている。
【発明の開示】
【０００６】
本発明の要約
本発明の一実施態様では、治療薬を体内の標的部位にデリバリーする方法であって、遠位端と近位端を有するカテーテルを準備する、治療薬を該カテーテルの中に入れる、該カテーテルの遠位端を標的部位に当てる、該治療薬を付勢機構で付勢して静止状態から移動状態へと移行させる、該治療薬を微粒子化して微粒子化治療薬とする、および該微粒子化治療薬を該カテーテルの遠位端から標的部位へと射出する、の各ステップを含む方法が提供される。
【０００７】
本発明の別の実施態様では、治療薬を心臓の標的部位にデリバリーする方法であって、遠位端と近位端を有するカテーテルを準備する、該カテーテルの遠位端を心臓の標的部位に当てる、および該カテーテル経由で微粒子化治療薬を心臓の標的部位へとデリバリーする、の各ステップを含む方法が提供される。
【０００８】
本発明の別の実施態様では、全長にわたる内腔と近位端とノズルを含む遠位端とを有するカテーテルを具備するカテーテルアセンブリーが提供される。該カテーテルは治療薬貯留部、該治療薬貯留部と該ノズルの間に位置する与圧室、該治療薬貯留部と該与圧室の間に位置する装填弁、および該与圧室と該ノズルの間に位置する射出弁を含む。該カテーテルアセンブリーはさらに加圧ガス源に接続した第1端と該カテーテル与圧室に流体連通した第2端とを有する加圧ガス導管を具備する。
【０００９】
本発明のさらに別の実施態様では、全長にわたる内腔と近位端とノズルを含む遠位端とを有するカテーテルを具備するカテーテルアセンブリーが提供される。該カテーテルは治療薬貯留部、該治療薬貯留部と該ノズルの間に位置する真空室、および該治療薬貯留部と該真空室の間に位置する装填弁を含む。該カテーテルアセンブリーはさらに、真空源に接続した第1端と該カテーテル真空室に流体連通した第2端とを有する真空導管を具備する。
【００１０】
本発明の別の実施態様では、全長にわたる内腔を有する軸体と該軸体の内腔内に位置して微粒子化治療薬を受け取るような形状にした回転子とを具備するカテーテルが提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の詳細な説明
本発明は一般に、カテーテルを標的部位に当て該カテーテル経由で微粒子化治療薬を該標的部位にデリバリーすることにより、微粒子化治療薬を体の標的部位にデリバリーする装置および方法に関する。微粒子化治療薬は体の標的部位にデリバリーされるが、そのための方法は超音速流などのような高速流を生成するに足る付勢機構で付勢して微粒子化治療薬をカテーテル内の静止状態から移動状態へと移行させるというものである。そうした付勢機構の非限定的な例は加圧ガス、真空、機械力、電位の傾き、および求心力である。
【００１２】
図1および2を参照すると、本発明の一実施態様は付勢機構を加圧ガスとするカテーテルアセンブリー10であり、アセンブリー10はカテーテル20を具備し、カテーテル20は全長にわたる内腔85、近位端30、および全長にわたる通路95を有するノズル80を含む遠位端35を有する。本発明のこの実施態様では、カテーテル20は少なくとも2つの区画を有する: すなわち治療薬貯留部40と与圧室50であり、与圧室50は治療薬貯留部40とノズル80の間に位置する。カテーテル20はさらに治療薬貯留部40と与圧室50の間に位置する装填弁60、および与圧室50とノズル80の間に位置する射出弁70を含む。好ましくは、治療薬貯留部40、与圧室50、装填弁60および射出弁70はカテーテル20の近位端30よりも遠位端35寄りに位置する。カテーテルアセンブリー10はさらに加圧ガス導管90を具備し、導管90は第1端(図では省略)と第2端91を有する。該第1端は加圧ガス源(図では省略)に接続してあり、また第2端91はカテーテル20の与圧室50と流体連通している。導管90はカテーテル20外に位置してもよい(図1)し、カテーテル20の内腔85内に位置してもよい(図2)。
【００１３】
図1または2に示したカテーテルアセンブリー10の例示的な用法では、治療薬貯留部40に治療薬を装填し、カテーテル20を体内に挿入し、ノズル80を標的部位の中に入れる。装填弁60を開き、治療薬貯留部40内の治療薬を与圧室50に導入する。次に装填弁60を閉じ、加圧ガスを導管90経由で与圧室50内に送る。与圧室50内に十分な圧力が蓄積した時点で射出弁70を開くと治療薬はノズル80を通って標的部位に入る。
【００１４】
与圧室50内に高圧を形成させるために使用する加圧ガスはいろいろであるが、約1000 psi(ポンド/平方インチ)の圧力に保つのが好ましい。加圧ガスは軽くて高速膨張性のヘリウムが好ましい。他の好ましいガスは、窒素、空気、又は水素を含む。
【００１５】
治療薬を微粒子化するタイミングは治療薬貯留部40への装填前、カテーテル20から出る前、のいずれでもよい。たとえばカテーテル20に装填する治療薬をミクロン級の粒径などのような小粒径にしてもよいし、任意の粒径でカテーテルに装填しノズル80の狭い通路95により微小化した後にカテーテル20から出してもよい。
【００１６】
別の実施態様では、治療薬貯留部40と与圧室50はカテーテル20の区画ではなく、カテーテル20に挿入された区画である。たとえば与圧室50は特定の圧力でガスを充満させたマイクロシリンダーを具備し、該シリンダーはガスシリンダーチップを有する。また治療薬貯留部40は所定量の微粒子化治療薬を充填したカセットまたはパッケージを具備する。本発明によるこの装置を作動させるには、カテーテルの位置を標的部位に合わせ、また作動ピンがマイクロシリンダーのガスシリンダーチップと接触して該チップを破断する。ガスシリンダーチップの破断によりマイクロシリンダー内に圧縮ガスが放出され、その力で該カセットまたはパッケージが破壊され、治療薬が標的部位に送出される。
【００１７】
カテーテルアセンブリー10はまた、与圧室内の圧力を測定する計器を具備して、いつ閾値圧力に到達したかを確定し、また従って加圧ガス源からの加圧ガスの供給をいつ停止させるかを決定しうるようにしてもよい。
【００１８】
図3を参照すると、本発明の別の実施態様は付勢機構を真空源とするカテーテルアセンブリー15であり、アセンブリー15はカテーテル20を具備し、カテーテル20は全長にわたる内腔85、近位端30、および全長にわたる通路95を有するノズル80を含む遠位端35を有する。本発明のこの実施態様では、カテーテル20はやはり少なくとも2つの区画を有する: すなわち治療薬貯留部40と真空室55であり、真空室55は治療薬貯留部40とノズル80の間に位置する。カテーテル20はさらに治療薬貯留部40と真空室55の間に位置する装填弁60を含む。好ましくは、治療薬貯留部40、真空室55および装填弁60はカテーテル20の近位端30よりも遠位端35寄りに位置する。カテーテルアセンブリー10はさらに真空導管96を具備し、導管96は第1端101と第2端102を有する。第1端101は真空源97に接続してあり、また第2端102は真空源55と流体連通している。導管96はカテーテル20外に位置してもよい(図3)し、カテーテル20の内腔85内に位置してもよい。
【００１９】
この実施態様の例示的な用法では、カテーテル20に治療薬を装填し、カテーテル20を体内に挿入し、ノズル80を標的部位に押し当ててカテーテル20と標的部位の間に密閉環境を形成させる。真空源97を作動させて、真空室55内を真空導管96経由で真空に引き、治療薬貯留部40内の圧力に比して真空室内の圧力を低くする。次に装填弁60を開き、治療薬が真空室55に引き込まれ、ノズル80の狭い通路95を経由して標的部位内に入るようにする。この場合も治療薬を微粒子化するタイミングはカテーテル20への装填前、カテーテル20から出る前、のいずれでもよい。たとえばカテーテル20に装填する治療薬を小粒径にしてもよいし、任意の粒径でカテーテルに装填しノズル80の狭い通路95により微小化した後にカテーテル20から出してもよい。図3に示す実施態様は微粒子化治療薬を静止状態から移動状態へと移行させるための付勢機構として真空源97を使用するものの、本明細書で述べた(または本発明で想定される)他の付勢機構と真空源の併用により、付勢機構の速度の最大化、微粒子化治療薬の摩擦減速の最小化、および/またはカテーテル20内の気圧の引き下げを図ってもよい。
【００２０】
図4および5を参照すると、本発明の別の実施態様は付勢機構を求心力とするカテーテル20であり、カテーテル20は全長にわたる内腔85を有する軸体110と内腔内に位置する回転子100を具備する。回転子100は微粒子化治療薬130を受け取るような形態にする。回転子100は、図4に示すように微粒子化治療薬130を保持しうるような円筒体でもよいし、図5に示すように微粒子化治療薬130を付着させうるような円板体でもよい。回転子100の他の好適な形態は当業者には容易に分かるであろうから、そうした他の形態もまた本発明の範囲内に包摂される。回転子100から標的部位に微粒子化治療薬130を放出するためには、回転子100を矢印aの方向に高速回転させ、次いで回転を停止させて微粒子化治療薬130を回転子100から、矢印Aで示すように回転子の回転軸に対して接線方向に、射出させる。微粒子化治療薬130の射出速度は回転子100の円形速度により調節される。
【００２１】
特に図5を参照すると、回転子100が円板であり、また微粒子化治療薬130を回転子100の外縁に結合させるような実施態様では、エネルギービーム140たとえばレーザービームを回転子100の外縁の特定箇所に集中させることにより微粒子化治療薬の制御放出を実現してもよい。微粒子化治療薬130の回転子100の表面からの放出を引き起こすようにビーム140のエネルギーを適合させ、微粒子化治療薬130が所定速度で放出点に対して接線方向に直進し続け、もって標的部位に向かうように仕向ける。微粒子化治療薬130の回転子100への付着は、たとえば静電気力、天然の粘着性、または微粒子化治療薬をその中に懸濁させたエタノール等の溶媒の蒸発などによる。エネルギービームは微粒子化治療薬130と回転子100の間の接着力に打ち克ち、かつ微粒子化治療薬130を、その本質的な特性に悪影響を及ぼすことなく、放出するに足る質と量のエネルギーを付与するものを選ぶ。
【００２２】
図6を参照すると、本発明の別の実施態様は付勢機構が機械的機構であるカテーテル20であり、カテーテル20は全長にわたる内腔85を有し、また全長にわたる通路170を有する針160を含む遠位端35とを有する。内腔85内にはプランジャー150などのような機械部材が位置しており、その形態は内腔85内の治療薬に圧力を及ぼして、針160の通路170から標的部位内へと微粒子体の治療薬として排出するような形態とする。該機械部材は図5ではプランジャーとして描いているが、治療薬に圧力を及ぼしうる他の任意の機械部材もまた本発明の範囲内に包摂される。治療薬を微粒子化するタイミングはカテーテル20への装填前、カテーテル20から出る前、のいずれでもよい。たとえばカテーテル20に装填する治療薬をミクロン級の粒径などのような小粒径にしてもよいし、任意の粒径でカテーテルに装填し針160の狭い通路170により微小化した後にカテーテル20から出してもよい。
【００２３】
本発明の別の実施態様は付勢機構を電位の傾きとするカテーテルアセンブリーであり、該アセンブリーはカテーテルを具備し、該カテーテルは全長にわたる内腔、活性電極を含む近位端、および対極とノズルとを含む遠位端を有する。該アセンブリーはまた電気エネルギー源たとえば電池またはパルス発生器を具備し、それに該活性電極と該対極が接続されている。帯電した治療薬が活性電極を経てデリバリーされ、活性電極と対極の回路により形成される電位の傾きに沿って移動し、カテーテルのノズルを通って標的部位に至る。たとえば送達される治療薬がプラスに帯電している場合には、アノードが活性電極となりカソードが対極となって電気回路を完成させよう。デリバリーされる治療薬がマイナスに帯電している場合には、カソードが活性電極となりアノードが対極となろう。
【００２４】
射出弁70および/または装填弁60を含む本発明の実施態様の個別の詳細に関しては、これらの弁は任意タイプの弁たとえばプラグ弁、ボール弁、バタフライ弁またはゲート弁などでよい。射出弁70は図7に示すように、そこに力がかかることによって作動する弁棒200を具備する。特に、射出弁70は中空部材である弁棒200、軸方向に伸びたピン210、および弁棒200を覆うシール220を具備する。図7では2個の弁棒200が描かれているが、本発明のこの好ましい実施態様で想定されるのは少なくとも1個の弁棒にすぎない。図7Aに示すように、シール220は静止位置にある(すなわち力がかかっていない状態の)各弁棒200を覆うため、与圧室50からノズル80の通路95内への治療薬の放出は起こらない。図7Bに示すように、弁棒200aに力がかかって弁棒200が作動位置にくると、ピン210aがピン210bを押して、弁棒200がそれぞれのシール220との接触を解除され、矢印Aで示すように治療薬のエアゾルが与圧室50から放出され、ピン210aおよび210bの周りを通り、弁棒200を通過してノズル80内に入る。弁棒200aにかかる力は、たとえば図1および2に示すように、与圧源から加圧ガス導管90を経由して与圧室50内に放出される所定量の圧力に由来してもよいし、また図3に示すように真空源97によって真空導管96経由で真空室55内に生成される所定量の負圧に由来してもよいし、また図6に示すように機械部材によって生成される機械力に由来してもよい。
【００２５】
本発明に従う微粒子化治療薬の性質に関しては、治療薬は本発明に従うカテーテルに入る前に微粒子化してもよいし、該カテーテルから出る前に微粒子化してもよい。カテーテルに入る前の微粒子化に関しては、治療薬の微粒子化には任意公知の手段たとえば建設的または破壊的方法による微粒子化またはマイクロカプセル化を使用してよい。破壊的方法の非限定的な例は破砕法、造粒法およびスプレー成形法などである。建設的方法の非限定的な例は蒸発/凝縮法、物理化学法、結晶法、蒸気凝縮法などである。微粒子化治療薬は固形ドライパウダー、エアゾルいずれかの形で高速で標的部位にデリバリーする。微粒子化治療薬は、好ましくは少なくとも約150m/sの速度で、なお好ましくは約250-300m/s以上の速度でデリバリーする。
【００２６】
本発明に従うカテーテルから出る前の治療薬の微粒子化に関しては、該カテーテルはその遠位端近傍にバッフルまたは狭い通路を画定または具備していて、治療薬をカテーテルから出る前に微粒子化するようにしてもよい。
【００２７】
治療薬を微粒子化する方法にかかわらず、治療薬は本発明に従うカテーテル(または特に治療薬貯留部)に直接入れてもよいし、カセットまたはシリンダーに入れてからカテーテルに挿入してもよい。後者の実施態様では、カセットまたはシリンダーは付勢機構の適用により破裂し、それによって治療薬を標的部位に放出することになろう。
【００２８】
「微粒子化」治療薬は、1つまたは複数の「治療薬」または「薬物」でよい。用語「治療薬」または「薬物」は本明細書では互換的に使用するが、薬理活性化合物、脂質などのような運搬体を持つまたは持たない核酸、コンパクト化物質(ヒストンなど)、ウイルス(アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、レンチウイルスおよびαウイルスなど)、高分子、ヒアルロン酸、タンパク質、細胞などを、ターゲッティング配列の有無に関係なく含む。
【００２９】
本発明との関連で使用される治療薬の具体例は薬理活性化合物、タンパク質、細胞、オリゴヌクレオチド、リボザイム、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、DNAコンパクト化物質、遺伝子/ベクター系(すなわち核酸の取り込みおよび発現を可能にする任意の運搬体)、核酸[組み換え核酸; 裸DNA、cDNA、RNA; 非感染性ベクターまたはウイルスベクターに入れた、ペプチド・ターゲティング配列をさらに結合させていてもよいゲノムDNA、cDNA、RNA; アンチセンス核酸(RNAまたはDNA); および遺伝子配列を含み、また膜輸送配列(MTS)や単純ヘルペスウイルス1(VP22)などのような輸送タンパク質をコードするDNAキメラ]、および所期の用途に応じて選択される種々の高分子(ウイルス性、リポソーム結合型、陽イオン性、陰イオン性および中性の高分子)などである。ウイルスベクターおよびウイルス由来ベクターの非限定的な例はアデノウイルスベクター、単純ヘルペスウイルスベクター、パピロマウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクターなどである。生理活性溶質の非限定的な例はヘパリンやヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、PPACK(デキストロフェニルアラニン-プロリン-アルギニン-クロロメチルケトン)などの抗血栓薬; クラドリビンなどの抗再狭窄薬; プロブコールやレチノイン酸などの抗酸化薬; 血管形成および血管形成阻害薬/因子; エノキサパリンやアンギオペプチン、ラパマイシン、アンギオペプチン、平滑筋細胞の増殖を阻害しうるモノクローナル抗体、ヒルディン、アセチルサリチル酸などの抗増殖薬; デキサメタゾンやプレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、アセチルサリチル酸およびメラサミンなどの抗炎症薬; ベラパミルやジルチアゼム、ニフェジピンなどのカルシウム流入阻害薬; パクリタキセルや5-フルオロウラシル、メトトレキサート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロスポリン、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポシロン、エンドスタチン、アンギオスタチン、チミジンキナーゼ阻害薬などの抗腫瘍/抗増殖/抗分裂薬; トリクロサンやセファロスポリン、アミノグリコシド、ニトロフラントインなどの抗菌薬; リドカインやブピバカイン、ロピバカインなどの麻酔薬; リシドミンやモルシドミン、L-アルギニン、NO-タンパク質付加体、NO-糖質付加体、ポリマーまたはオリゴマーNO付加体などの酸化窒素(NO)供与体; D-Phe-Pro-Argクロロメチルケトンや含RGDペプチド化合物、ヘパリン、抗トロンビン化合物、血小板受容体拮抗薬、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体、エノキサパリン、ヒルディン、ワーファリンナトリウム、ジクマロール、アスピリン、プロスタグランジン阻害薬、血小板阻害薬、ダニ由来抗血小板因子などの抗血液凝固薬; 増殖因子や増殖因子受容体拮抗薬、転写活性化因子、転写促進物質などの血管細胞増殖促進薬; 増殖因子阻害物質や増殖因子受容体拮抗薬、転写抑制因子、翻訳抑制因子、複製阻害薬、阻害抗体、増殖因子に対する抗体、増殖因子とサイトトキシンからなる二機能性分子、抗体とサイトトキシンからなる二機能性分子などの血管細胞増殖阻害薬; コレステロール低下薬; 血管拡張薬; 内因性の血管作用機構を妨げる薬; 抗アポトーシスBcl-2ファミリー因子やAktキナーゼなどの、細胞死を防ぐサバイ��ル遺伝子; およびそれらの組み合わせである。細胞はヒト由来(自己細胞または同種細胞)でも動物由来(異種細胞)でもよいし、関心タンパク質を挿入部位にデリバリーするために必要なら遺伝子組み換えをしたものでもよい。そうした細胞への任意の改変は当業者により日常的に行われている。
【００３０】
本発明の実施に有用なポリヌクレオチド配列の例は、細胞によって取り込まれた後に治療効果を示すDNAまたはRNAである。治療用ポリヌクレオチドの例はアンチセンスDNAおよびRNA; アンチセンスRNAをコードするDAN; または欠陥のある/不完全な内因性分子を取り換えるためのtRNAまたはrRNAをコードするDNAである。このポリヌクレオチドはまた、治療用タンパク質またはポリペプチドをコードしてもよい。ポリペプチドはポリヌクレオチドの任意の翻訳産物を、そのサイズや糖化の有無に関係なく、いうものとする。治療用タンパク質およびポリペプチドの主な例は、動物体内の欠陥種または不完全種を相殺しうるようなもの、もしくは毒性効果により体内の有害細胞を制限または除去する作用を及ぼすものである。さらに、注射可能な(もしくはそのDNAの導入が可能な)ポリペプチドまたはタンパク質の非限定的な例は、血管形成因子および血管形成を誘導しうる他分子たとえば酸性および塩基性の線維芽細胞増殖因子、血管内皮増殖因子、hif-1、上皮増殖因子、形質転換増殖因子αおよびβ、血小板由来内皮増殖因子、血小板由来増殖因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞増殖因子およびインスリン様増殖因子、各種増殖因子; CDK阻害薬を含む細胞周期阻害薬; p15、p16、p18、p19、p21、p27、p53、p57、Rb、nFkBおよびB2Fデコイ、チミジンキナーゼ(TK)およびそれらの組み合わせ、それに細胞増殖を妨げる効果のある他薬剤たとえば悪性腫瘍治療薬などを含む抗再狭窄薬; およびそれらの組み合わせである。ポリペプチドとして、またはそれらのポリペプチドをコードするDNAとして準備することができるさらに他の有用因子の例は単球遊走因子(MCP-1)、および骨形成タンパク質(BMP)ファミリーである。公知のBMP例はBMP-2やBMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6(Vgr-1)、BMP-7(OP-1)、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15、BMP-16などである。目下の好ましいBMPはBMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7のいずれかである。これらの二量体タンパク質はホモ二量体、ヘテロ二量体またはそれらの組み合わせとして、単独で、または他分子と共に準備することができる。代わりに、または加えて、BMPの上流または下流作用を誘導しうる分子を準備することもできる。そうした分子の例は「ヘッジホッグ」タンパク質またはそうしたタンパク質をコードするDNAである。
【００３１】
本発明に使用する治療薬の制御放出を実現するには、治療薬を高分子でマイクロカプセル化して高分子物質/治療薬マトリックスを形成してもよい。好ましくは、該高分子は次の諸点を特徴とする: 生体適合性、制御放出性、生物分解性、治療薬の凝集の抑止能、およびエアゾル体として使用する場合には十分な密度。そうした高分子物質/治療薬マトリックスは治療薬を溶媒の不存在下に液体高分子と混合して液体高分子/治療薬混合体を形成させることにより、調製することができる。混合体の硬化は一般にin situで起こる。硬化を促進するには、塗布前に、混合体に架橋剤または硬化剤を加えてもよい。液体高分子/治療薬混合体への架橋剤または硬化剤の添加は混合体の塗布前に行うとはいえ、あまり前すぎてはならない。これは該混合体の塗布前の過硬化を防ぐためである。in situ硬化には、内腔表面への塗布後の高分子/治療薬混合体に紫外線またはレーザー光、熱などの放射を浴びせるか、または混合体を内腔表面に塗布したその場で水などの代謝液と接触させる、という方法を用いてもよい。本発明との関連で使用される塗布システムでは、該高分子物質は生体吸収性でも生体安定性でもよい。開示の高分子は液体として調製しうるものならどれも高分子/治療薬混合体の形成に使用することができる。混合体が標的部位に送達されると、治療薬は水性の体液に徐々に溶解し高分子の外へ拡散することで高分子から放出される。
【００３２】
治療薬をカプセル化するために本発明で使用する高分子は相当量の薬液を吸収しうるのが好ましく、また親水性、疎水性いずれでもよいし、またポリカルボン酸、セルロース系高分子たとえば酢酸セルローや硝酸セルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、ポリ無水物たとえばマレイン酸無水物、ポリアミド、ポリビニルアルコール、EVAなどのビニルモノマーのコポリマー、ポリビニルエーテル、ポリビニル芳香族、ポリエチレンオキシド、グリコサミノグリカン、多糖、ポリエステルたとえばポリエチレンテレフタレート、ポリアクリルアミド、ポリエーテル、ポリエーテルスルホン、ポリカーボネート、ポリアルキレンたとえばポリプロピレン、ポリエチレンおよび高分子量ポリエチレン、ハロゲン化ポリアルキレンたとえばポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ポリオルトエステル、タンパク質、ポリペプチド、シリコーン、シロキサン高分子、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロセクトン、ポリヒドロキシブチレート-バレレートおよびそのブレンドやコポリマー、ならびに他の生物分解性、生体吸収性および生体安定性のポリマーおよびコポリマーからなる群より選択してよい。高分子分散体たとえばポリウレタン分散体(BAYHDROL（登録商標）など)やアクリルラテックスからのカプセル化もまた本発明の範囲内に包摂される。高分子はたとえばタンパク質、フィブリン、コラーゲンおよびそれらの誘導体、多糖たとえばセルロース、でんぷん、デキストラン、アルギン酸およびこれら多糖の誘導体、細胞外マトリックス成分、ヒアルロン酸、または他の生物物質、もしくはそれらの好適な混合体でもよい。本発明の一実施態様では、好ましい高分子はHYDROPLUS（登録商標）(Boston Scientific Corporation, Natick, Mass.)として市販されているポリアクリル酸である。該高分子はまた、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第5,091,205号明細書で開示されている。
【００３３】
本発明の方法と装置は任意の体内管腔または臓器たとえば冠血管系、食道、気管、結腸、胆道、尿道、前立腺、脳、肺、肝臓、心臓、骨格筋、腎臓、膀胱、腸、胃、膵臓、卵巣、軟骨、眼、骨などに埋め込んでもよいし、他の形で使用してもよい。
【００３４】
微粒子化治療薬はたとえば疾患または組織/臓器機能障害を治療し、予防し、または他の形で影響を及ぼすための任意の用途に使用することができる。たとえば本発明の方法および装置は血管形成を必要に応じて誘導しまたは阻害して、再狭窄を表示また治療するために、心筋症または他の心機能障害を治療するために、パーキンソン病または卒中または他の脳機能障害の治療に、のう胞性線維症または他の肺機能障害の治療に、悪性腫瘍細胞の増殖の治療または阻害に、悪性腫瘍一般の治療に、特定組織または臓器での神経、血管または組織の再生の誘導に、使用することができる。
【００３５】
以上の開示は本発明の説明だけが目的であり、限定が目的ではない。開示の各実施態様は個別に考察してもよいし、本発明の他の実施態様、他の変異形、および他の態様と組み合わせて考察してもよい。当業者には本発明の本質および実質を組み込んだ開示の実施態様の変更態様が思い浮かぶであろう。従って、本発明は添付の特許請求の範囲に含まれる諸々とその均等物を含むものとする。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図1は本発明によるカテーテルアセンブリーの一実施態様を表す。
【図２】図2は本発明によるカテーテルアセンブリーの代替実施態様を表す。
【図３】図3は本発明によるカテーテルアセンブリーの一実施態様を表す。
【図４】図4は本発明によるカテーテルの一実施態様を表す。
【図５】図5は本発明によるカテーテルの代替実施態様を表す。
【図６】図6は本発明によるカテーテルの一実施態様を表す。
【図７ａ】本発明によるカテーテルの構成部分を表す。
【図７ｂ】本発明によるカテーテルの構成部分を表す。
【図１】
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【図２】
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【図４】
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【図５】
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【図３】
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【図６】
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【国際調査報告】
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