(57)【要約】ｉ）フェノフィブル酸、その生理学的に許容し得る塩または誘導体、および任意成分としてのその他の活性成分；ii）少なくとも１種の腸溶性結合剤を含んでなる結合剤成分；および任意成分としてiii）他の生理学的に許容し得る添加剤；を含有してなる製剤。フェノフィブル酸、その生理学的に許容し得る塩または誘導体はこれらの製剤において、好ましくは分子分散の形状にある。これら製剤の有利な製造法、取分け融解押出しによる製造法、およびフェノフィブル酸、その生理学的に許容し得る塩または誘導体の経口投与用製剤の使用についても同様に記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）フェノフィブル酸、その生理学的に許容し得る塩または誘導体、および任意成分としてその他の活性物質；
ii）少なくとも１種の腸溶性結合剤を含んでなる結合剤成分；および任意成分として
iii）他の生理学的に許容し得る添加剤；
を含有してなる製剤。
【請求項２】
フェノフィブル酸の生理学的に許容し得る塩または誘導体がフェノフィブラートである請求項１記載の製剤。
【請求項３】
フェノフィブル酸、その生理学的に許容し得る塩または誘導体が分子分散の形状にある請求項１記載の製剤。
【請求項４】
該腸溶性結合剤が腸溶性ポリマーである請求項１記載の製剤。
【請求項５】
該腸溶性ポリマーがフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される請求項４記載の製剤。
【請求項６】
該腸溶性ポリマーが、（メタ）アクリル酸および少なくとも１種の（メタ）アクリル酸アルキルエステルに基づくコポリマーから選択される請求項４記載の製剤。
【請求項７】
該（メタ）アクリル酸アルキルエステルがメタクリル酸メチルである請求項６記載の製剤。
【請求項８】
該コポリマーにおいて、遊離のカルボキシル基とエステル化カルボキシル基の比が約２：１ないし１：３である請求項６記載の製剤。
【請求項９】
該比が約１：１である請求項８記載の製剤。
【請求項１０】
該製剤が
ｉ）活性物質成分を５〜６０重量％、好ましくは７〜４０重量％、取分け１０〜３０重量％；
ii）結合剤成分を２０〜９５重量％、好ましくは３０〜９０重量％、取分け４０〜８５重量％；
iii）他の生理学的に許容し得る添加物を０〜７５重量％、好ましくは１〜６０重量％、取分け５〜４０重量％；
含有してなる請求項１記載の製剤。
【請求項１１】
該腸溶性結合剤が好ましくは結合剤成分（ii）を５〜９５重量％、より好ましくは１０〜７０重量％、取分け３０〜６０重量％含有する請求項１記載の製剤。
【請求項１２】
結合剤成分（ii）に対する活性物質成分（ｉ）の含有率が、１〜５０重量％、好ましくは１０〜４０重量％、取分け２０〜３０重量％である請求項１記載の製剤。
【請求項１３】
ｉ）フェノフィブル酸またはフェノフィブラート；
ii）腸溶性ポリマー類から選択される少なくとも１種の結合剤；および任意成分として
iii）他の生理学的に許容し得る添加剤、取分け流動調節剤、例えば、高分散性シリカゲル；
を含有してなる請求項１記載の製剤。
【請求項１４】
フェノフィブル酸、その生理学的に許容し得る塩もしくは誘導体、結合剤および任意成分としての他の活性物質および／または他の生理学的に許容し得る添加物からなる混合物を融解押出しにより取得する前記請求項のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１５】
フェノフィブル酸、その生理学的に許容し得る塩または誘導体を経口投与する方法であって、請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の製剤を、任意成分としての他の添加物を添加した剤形として投与することを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の製剤を含有してなる剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はフェノフィブル酸、その生理学的に許容し得る塩または誘導体を含有してなる製剤、その製造法、取分け融解押出しによる製造法、およびフェノフィブル酸、その生理的に許容し得る塩または誘導体のこれら経口投与用製剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェノフィブラートはよく知られた脂質調節剤であり、市場に出て以来長い時間が経っている。
通常、フェノフィブラートは経口投与する。フェノフィブラートの吸収は胃腸管の十二指腸その他の部分で起こることが知られているが、その吸収後には体内で代謝されてフェノフィブル酸となる。実際に、フェノフィブル酸がフェノフィブラートの活性主体であり、換言すると、フェノフィブラートはin vivoで活性分子に、すなわち、フェノフィブル酸に変換されるいわゆるプロドラッグである。フェノフィブラートの経口投与後、フェノフィブル酸のみが血漿中に見出される。
【０００３】
フェノフィブラートは水に殆ど不溶であることが分かっており、特に経口投与後に良好な生物学的利用能を確実にするためには特別の医薬製剤が必要である。従って、フェノフィブラートには、数種の異なる製剤が調製されている；参照：国際公開第００／７２８２５号パンフレットおよびその引用文献、例えば、米国特許第Ａ４,８００,０７９、Ａ４，８９５，７２６、Ａ４，９６１，８９０号明細書、欧州特許公開第Ａ０  ７９３  ９５８号明細書および国際公開第８２／０１６４９号パンフレット。フェノフィブラートのさらなる製剤は国際公開第０２／０６７９０１号パンフレットおよびその引用文献、例えば、米国特許第Ａ６,０７４,６７０およびＡ６,０４２,８４７号明細書に記載がある。
【０００４】
現在市場に出ている製品は、微粉末化した薬物原体（ＴＲＩＣＯＲ）をカプセルおよび／または錠剤として含有してなる製剤に基づくものである。しかし、フェノフィブラートが水に不溶であるため、当該物質が製剤から放出されたときに再結晶化する傾向がある。このことが該薬物の生物学的利用能を低下させることとなる。
【特許文献１】国際公開第００／７２８２５号パンフレット
【特許文献２】米国特許第Ａ４,８００,０７９号明細書
【特許文献３】米国特許第Ａ４,８９５,７２６号明細書
【特許文献４】米国特許第Ａ４,９６１,８９０号明細書
【特許文献５】欧州特許出願公開第Ａ０  ７９３  ９５８号明細書
【特許文献６】国際公開第８２／０１６４９号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０２／０６７９０１号パンフレット
【特許文献８】米国特許第Ａ６,０７４,６７０号明細書
【特許文献９】米国特許第Ａ６,０４２,８４７号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、本発明の目的は、フェノフィブル酸が十分な生物学的利用能を示し、吸収に先立ってフェノフィブル酸、またはその生理学的に許容し得る塩もしくは誘導体が再結晶化するのを防止する製剤を提供することにある。
【０００６】
この目的はフェノフィブル酸、その生理学的に許容し得る塩または誘導体を腸溶性結合剤中に包埋させた製剤とすることにより達成される。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
従って、本発明は、
ｉ）フェノフィブル酸、その生理学的に許容し得る塩または誘導体、および任意成分としてのその他の活性物質；
ii）少なくとも１種の腸溶性結合剤を含んでなる結合剤成分；および任意成分として
iii）他の生理学的に許容し得る添加剤；
を含有してなる製剤、好ましくは、固形の製剤に関する。
【０００８】
“製剤”という用語は本発明の目的にとって、本質的に成分ｉ）、ii）および任意成分としてのiii）からなる混合物を意味する。
“フェノフィブル酸”という用語は本発明によると、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2006511541.tif 000002
【００１０】
で示される２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸をいう。
本事例における生理学的に許容し得る塩は、好ましくは塩基付加塩である。
該塩基付加塩は無機塩基との塩、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属もしくは遷移金属の金属水酸化物もしくは炭酸塩、または有機塩基との塩、例えば、アンモニア、塩基性アミノ酸（例えば、アルギニンおよびリジン）、アミン（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、１−アミノ−２−プロパノール、３−アミノ−１−プロパノールまたはヘキサメチレンテトラアミン、４〜６個の環炭素原子をもつ飽和環状アミン（例：ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンおよびモルホリン）、およびその他の有機塩基（例：Ｎ−メチルグルカミン、クレアチンおよびトロメタミン））との塩、およびテトラメチルアンモニウムなどの四級アンモニウム化合物などである。有機塩基との好適な塩はアミノ酸と形成する塩である。無機塩基との好適な塩は、Ｎａ、Ｋ、ＭｇおよびＣａカチオンと形成する塩である。
【００１１】
本事例における生理学的に許容し得る誘導体は、好ましくはin vivoで遊離のカルボン酸に再変換されるカルボン酸誘導体である。従って、フェノフィブル酸の好適な生理学的に許容し得る誘導体はフェノフィブル酸のプロドラッグである。当該プロドラッグのin vivoでの変換は生理的条件下で起こり得るものであり、生理的条件とは該プロドラッグがその経路で遭遇するか、または当該プロドラッグを基質として受け入れる酵素、取分けエステラーゼによる開裂を含み得るものである。
【００１２】
本発明による生理学的に許容し得る誘導体は、取分け、式（II）：
【００１３】
【化２】
2006511541.tif 000003
【００１４】
（ただし、式中、ＲはＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＨ−アルキレン−ＮＲ１Ｒ２または−Ｏ−アルキレン−ＮＲ１Ｒ２を表し、Ｒ１およびＲ２は互いに同一であるかまたは異なっていてもよく、水素原子、アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシルオキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、トリアルキルアンモニウムアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル（芳香環残基上には１個以上のハロゲン、メチルまたはＣＦ３基が置換）であるか、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、５員ないし７員の脂肪族へテロ環状基を形成し、該へテロ環状基はＮ、Ｏ、およびＳから選択される第二のヘテロ原子を含んでいてもよく、また１個以上のハロゲン、メチルおよび／またはＣＦ３基が置換していてもよい）で示されるフェノフィブル酸誘導体である。
【００１５】
取分け好適な生理学的に許容し得る誘導体はフェノフィブル酸エステル、すなわち、式（II）においてＲがＯＲ１であり、Ｒ１が水素以外である誘導体である。これらのエステルは、取分け、式（II）においてＯＲ１のＲ１が１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、２〜７個の炭素原子を有するアルコキシメチル基、１〜６個の炭素原子を有するアルキレン基とフェニル基からなるフェニルアルキル基、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基およびジメチルアミノエチル基を表す誘導体である。
本発明において取分け好適なのはフェノフィブル酸のアルキルエステルである。
【００１６】
特定の態様によると、本発明はｉ）フェノフィブル酸の１−メチルエチルエステル（イソプロピルエステル）、すなわち、フェノフィブラート（ＩＮＮ）を含有してなる製剤に関する。
【００１７】
本発明製剤の活性成分ｉ）は、フェノフィブル酸、その生理学的に許容し得る塩または誘導体を含有してなる。これらの形状の混合物は可能ではあるが、特定の事例においてのみと考えられる。活性物質成分のこの部分は簡潔に表すために、以下ではフェノフィブル酸分というものとする。
【００１８】
フェノフィブル酸分の他に、該製剤の成分ｉ）は他の活性物質を含み得るものであり、取分けフェノフィブル酸同様の作用をもつ物質、例えば、さらなるフィブラート（例；ベンザフィブラート、シプロフィブラートおよびゲムフィブロシル）またはスタチン（例：ロバスタチン、メビノリン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、メバスタチン、ロスバスタチン、ベロスタチン、シンビノリン、シンバスタチン、セリバスタチン）などの他の脂質調節剤、および、例えば、国際公開第０２／０６７９０１号パンフレットおよびそこに引用された相当する文献（これらを参照により本明細書の一部とする）に記載されている多くの他の物質、ならびに他のタイプの有益な活性物質を含有し得る。本発明の一態様は、単一薬物製品であり、活性物質成分ｉ）として本質的にフェノフィブル酸またはフェノフィブル酸の生理学的に許容し得る塩またはフェノフィブル酸の生理学的に許容し得る誘導体、またはその混合物からなる成分の製品である。
【００１９】
活性物質成分および、取分け、フェノフィブル酸分は通常、製剤の５〜６０重量％、好ましくは７〜４０重量％、特に１０〜３０重量％を構成する。重量％のデータは、特に断りのない限り、製剤の総重量に基づく。
本発明によると、“本質的に”という用語は通常、少なくとも９０％の百分比、好ましくは少なくとも９５％、取分け少なくとも９８％の百分比をいう。
【００２０】
本発明製剤の製剤ベースは生理学的に許容し得る添加剤、すなわち、少なくとも１種の結合剤および任意成分として他の生理学的に許容し得る添加剤を含んでなる。生理学的に許容し得る添加剤は薬学の技術分野および関連領域にて使用し得るとされる添加剤、特に、関係する薬局方（例：ＤＡＢ、Ｐｈ．Ｅｕｒ．、ＢＰ、ＮＦ、ＵＳＰ）に掲載されたもの、ならびにその性質が生理学的使用を損なわない他の補助剤（添加剤）である。
【００２１】
本発明製剤の結合剤成分は、少なくともその一部が結合剤マトリックス、取分けポリマーマトリックスを形成し、その中に活性物質を包埋するものと理解し得る。本発明の目的に適う結合剤は、取分け固体を融解し得る溶媒である。結合剤マトリックスは活性物質成分の少なくとも一部、特にフェノフィブル酸分を取り込み、溶解するために作用する。この意味で、結合剤もまた特に溶媒である。分子分散の形状にあり溶解している活性物質に関連して、結合剤中の活性物質の固体溶液について言い得ることは、該結合剤が結晶の形状にあるか、または好ましくは非晶質の形状にあることである。
【００２２】
該結合剤成分は、便益的には使用条件下に、すなわち、特定の生理条件下で、好ましくは少なくとも一部水性媒体に可溶性であるか、または膨潤性である。腸溶性結合剤とは、その溶解性または膨潤性がｐＨの上昇とともに、またはその逆の場合に、上昇する結合剤と定義し得る。取分け好適なのは、ｐＨが５ないし９、有利には６ないし８、さらに有利には６.５ないし７.５の水性媒体において少なくとも一部溶解性であるか、膨潤性である結合剤である。
【００２３】
本説明の枠内において、水性媒体は水および水と他の成分の混合物であり、水を少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも７０重量％、取分け少なくとも９０重量％を含んでなる。水性媒体とは取分け消化管液、例えば、胃液、腸液および唾液、血液などの体液；医薬分野の医薬製剤に使用する水性媒体、例えば、飲料水または注射用水などの経口または非経口的投与し得る媒体である。
【００２４】
膨潤とは固形体、例えば、本発明の固形製剤の容積および／または形状が、液体、蒸気および気体に触れて変化する過程をいう。膨潤性または溶解性とは、取分け、主として吸収により、少なくとも表面上に水分を蓄積し得るか、および／またはポリマー鎖の間隙に水分を取り込み得る親水性ポリマーである。膨潤が限られている場合、通常、ゲルの形成に至るが、それが限定された膨潤の可能なポリマー、かつ本発明により使用可能なポリマーをゲル形成剤として一般に知られるポリマーから選択し得る理由である。膨潤が限定されない場合は、通常、溶液またはコロイド溶液の形成に至るが、それが限定のない膨潤の可能なポリマー、かつ本発明にて使用可能なポリマーを、特定の水性媒体において少なくともコロイド溶液を形成するポリマーから選択し得る理由である。取分け体液との関係、特に胃腸管液との関係で考慮するべきことは、生理的条件、取分けｐＨには局所的な変化のあることである。本発明では活性物質が主として十二指腸、空腸および／または回腸で取り込まれることが好ましいので、結合剤が十二指腸、空腸および／または回腸にて優勢となる条件下で膨潤性であるか、または可溶性であることが有利である。特に、胃腸管の上部、取分け胃において膨潤または溶解がほんのわずかしか起こらないか、または好ましくは本質的に起こらないことが有利である。
【００２５】
本発明の好適な態様によると、結合剤成分の少なくとも１種の結合剤はポリマー物質、有利には腸溶性ポリマーである。“腸溶性ポリマー”という用語は、より酸性である胃の環境に比べて、腸管の低酸性環境で優先的に溶解するポリマーについて言及する技術上の用語である。腸溶性ポリマーはｐＨ感受性である。典型的に、該ポリマーはカルボキシル化されており、低ｐＨでは水と殆ど相互作用（膨潤）せず、高ｐＨではポリマーがイオン化してポリマーの膨潤または溶解を惹き起こす。従って、結合剤成分は胃の酸性環境で未変化のままであるが（薬物をこの環境から守るか、または胃を薬物から保護する）、腸のよりアルカリ性の環境では溶解するように設計することができる。
【００２６】
腸溶性ポリマーは本質的に常用の原料である。結合剤成分の少なくとも１種の結合剤は、適切なセルロース誘導体などの腸溶性ポリマー、例えば、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、カルボキシアルキル（アルキル）セルロースおよびフタル酸ヒドロキシアルキル（アルキル）セルロース；適切なポリビニルベースのポリマーとコポリマー、例えば、酢酸フタル酸ポリビニル、酪酸酢酸ポリビニル、酢酸ビニル−無水マレイン酸コポリマー、スチレン−マレイン酸モノエステルコポリマー；および適切なアクリル酸／メタクリル酸ポリマーおよびコポリマー、例えば、アクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマーなどのアクリル酸アルキル−メタクリル酸コポリマー、およびメタクリレート−メタクリル酸−アクリル酸オクチル・コポリマーなどのメタクリル酸アルキル−メタクリル酸−アクリル酸アルキル・コポリマーである。
【００２７】
好適な腸溶性結合剤は医薬的に許容し得るアクリル酸／メタクリル酸ポリマーおよびコポリマーである。これらは（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリル酸メチルなどの（メタ）アクリル酸アルキルエステルとに基づくアニオン特性を有するコポリマーである。これらのコポリマーは、好ましくは、重量平均分子量約５０,０００〜３００,０００、取分け１００,０００〜１５０,０００、例えば、約１３５,０００を有する。当該コポリマーの遊離カルボキシル基とエステル化カルボキシル基の比は、好ましくは、約２：１ないし１：３、取分け１：１ないし１：２の範囲である。当該コポリマーの具体例は、商標名オイドラギット（Eudragit）（登録商標）ＬおよびＳをもつアクリル樹脂である；オイドラギットはメタクリル酸とメタクリル酸メチルに基づくものであり、遊離カルボキシル基とエステル化カルボキシル基との比がそれぞれ約１：１および１：２を有する。これらの内、オイドラギット（登録商標）Ｌ型のコポリマーが好ましい。
【００２８】
特に優先すべきはオイドラギット（登録商標）Ｌ１００であり、このものはｐＨ依存性のアニオン性ポリマーであり、十二指腸で標的薬物の送達のためのｐＨ６.０以上で溶解する；また、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００はｐＨ依存性のアニオン性ポリマーであり、回腸での標的薬物送達のためのｐＨ７.０以上で溶解する。
【００２９】
さらに好適な腸溶性結合剤は医薬的に許容し得るセルロース誘導体である。これらはカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）およびカルボキシメチルセルロースナトリウム（セルロースグリコール酸ナトリウム）、より好ましくはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、取分け２２０８２４および２２０７３１などのフタル酸ハイプロメロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＡＱＯＡＴ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、および酢酸トリメリト酸セルロース（ＣＡＴ）などである。
【００３０】
かかるポリマーは、例えば、商品名セラセファート（Cellacefate）（登録商標）（酢酸フタル酸セルロース）としてイーストマン・ケミカル（株）より、アクアテリック（Aquateric）（登録商標）（酢酸フタル酸セルロース水性分散液）としてＦＭＣコープより、アコート（Aqoat）（登録商標）（酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース水性分散液）およびＨＰ５０とＨＰ５５（フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）として信越化学（株）より販売されている。
さらなる腸溶性結合剤はカゼインを含む。
【００３１】
これらの腸溶性結合剤は単独または組合わせて使用し得るし、任意成分として上記のもの以外の結合剤とともに使用し得る。
従って、本発明製剤の結合剤成分は上記の腸溶性結合剤の少なくとも１種、特に腸溶性ポリマーの少なくとも１種を含んでなる。これはこれらのタイプの他の結合剤、および／または他のタイプの結合剤を含んでもよい。本発明製剤の性質は選択した結合剤の性質または異なる結合剤を混合することにより変化させ得る。取分け、この方法において活性物質の放出を調節することができる。
【００３２】
本発明の一態様において、結合剤成分は本質的に上記の腸溶性結合剤の一つからなる。本発明のもう一つの態様において、該腸溶性結合剤成分は少なくとも２種類の上記腸溶性結合剤の混合物からなる。これら２つの態様によると、該腸溶性結合剤は結合剤成分（ii）の１００重量％を構成する。
【００３３】
本発明のさらなる態様において、該腸溶性結合剤成分は１種以上の腸溶性結合剤に加えて、少なくとも１種の他の（非腸溶性）結合剤を含んでなる。この態様によると、該腸溶性結合剤は、好ましくは、５〜９５重量％、より好ましくは１０〜７０重量％、取分け３０〜６０重量％の結合剤成分（ii）で構成される。
【００３４】
少なくとも１種の他の（非腸溶性）結合剤が存在する場合、該腸溶性結合剤と組合わせて使用する当該他の（非腸溶性）結合剤は以下から選択することが好ましい：
ポリビニルラクタムなどの合成ポリマー、特にポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピペリドンおよびＮ−ビニル−ε−カプロラクタムなどのビニルラクタム、特にＮ−ビニルピロリドンと、（メタ）アクリル酸および／または長鎖（メタ）アクリレートなどの（メタ）アクリル酸エステル、例えば、（メタ）アクリル酸ステアリル、（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキル（四級化していてもよい）、および無水マレイン酸、ビニルエステル、取分け酢酸ビニル、ビニルホルムアミド、ビニルスルホン酸または四級化ビニルイミダゾールとのコポリマー；酢酸ビニルとクロトン酸とのコポリマー；部分的水解酢酸ポリビニル；ポリビニルアルコール；ポリ（ヒドロキシアルキル（メタ）アクリレート）、ポリ（メタ）アクリレート、アクリレートコポリマーなどの（メタ）アクリル樹脂；ポリプロピレングリコールおよびポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、好ましくは分子量１０００以上、特に好ましくは２０００以上、さらに特に好ましくは４０００以上のもの（例；ポリエチレングリコール６０００）；ポリプロピレンオキシドなどのポリアルキレンオキシド、取分けポリエチレンオキシド、好ましくは高分子量のもの、特に重量平均分子量が１００,０００を超えるもの；ポリアクリルアミド；ポリビニルホルムアミド（適切な場合、部分的または完全に加水分解されたもの）；
【００３５】
修飾天然ポリマー、例えば、セルロースエステル、好ましくはセルロースエーテル（例：メチルセルロースおよびエチルセルロース）、ヒドロキシアルキルセルロース、取分けヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、取分けヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルエチルセルロースなどの修飾デンプンおよび修飾セルロース；デンプン分解産物、取分けマルトデキストリンなどのデンプン糖化産物；
【００３６】
ゼラチン、ポリヒドロキシアルカノエートなどの天然または主として天然のポリマー、例えばポリヒドロキシ酪酸とポリ酢酸、ポリアミノ酸、例えば、ポリリジン、ポリアスパラギン、ポリジオキサンとポリペプチド、およびマンナン、取分けガラクトマンナン；およびポリオールなどの非ポリマー結合剤、例えば、国際公開第９８／２２０９４号パンフレットおよび欧州特許出願公開第０  ４３５  ４５０号明細書に記載された結合剤、取分け、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、セロビトール、ラクチトール、キシリトールおよびエリスリトール、およびイソマルツ（パラチニット）などの糖アルコール。
【００３７】
上記のものの中、ポリマー結合剤、特に修飾化天然ポリマー、取分け修飾デンプンおよびセルロースエーテル、および特に合成ポリマー、取分けポリビニルピロリドンおよびビニルラクタムのコポリマーが好適である。
【００３８】
結合剤成分の少なくとも１種の他の結合剤は、ポリビニルピロリドン、例えば、コリドン（Kollidon）（登録商標）Ｋ２５、Ｎ−ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、取分けコポビドン、例えば、コリドン（登録商標）ＶＡ６４、および低分子量ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体、例えば、重量平均分子量約４５,０００ないし約７０,０００または約８０,０００を有するクルセル（Klucel）（登録商標）ＥＦ、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、メトセル（Methocel）（登録商標）Ｅ３、Ｅ５およびＥ７から選択することが特に好ましい。
【００３９】
該方法に技術的に好適な結合剤成分は融解処理加工可能なものである。
ポリマー結合剤としての使用に有利なポリマーは、１０ないし１００の範囲、特に１５ないし８０の範囲でＫ値（H. Fikentscher, Cellulose-Chemie 13 (1932), pp.58-64 and 71-74）を有するものである。
【００４０】
好適な態様において、結合剤成分（ii）は８０℃を超えるガラス転移温度、好ましくは９０℃を超える温度、取分け１００℃を超える温度を有する。さらに、この範囲のガラス転移温度の適合性は、結合剤または結合剤含有混合物の必要な融解処理加工が支配している。
【００４１】
本発明製剤における結合剤成分（ii）の含有量は、通常２０〜９５重量％、好ましくは３０〜９０重量％、取分け４０〜８５重量％である。
特定の態様において、本発明はフェノフィブル酸、その生理学的に許容し得る塩または誘導体が分子分散形状にある製剤に関する。
【００４２】
“分子分散”という用語は、当業者既知の用語であり、ある物質が、本事例の場合、フェノフィブル酸分の少なくとも一部、好ましくは優位な部分が結合剤成分中に均一に分散している系を本質的に説明するものである。分子分散において分散する物質は境界面をもたない。この事例の結合剤は通常マトリックスを形成し、本発明においてはこのマトリックスが結合剤成分により、または少なくとも結合剤成分の優位な一部により、有利には腸溶性結合剤により形成される。
【００４３】
この態様によると、本発明製剤中の活性物質結晶含有量は、好ましくは１５％以下、取分け１０％以下である。結晶含有量についていうとき、それは、活性物質、取分けフェノフィブル酸分の総量に関係する。
活性物質結晶を本質的に含まない本発明製剤は、本発明の特定の態様を代表するものである。結晶含量の削減はマトリックス中の活性物質の均一化上昇につながる。
【００４４】
分子分散系は、特定の態様によると、室温（約２５℃）で固体であるが、高温では融解処理加工可能となる。
本質的にいずれの成分についても結晶分を含まない本発明製剤（本質的に非晶質であるかまたは無結晶製剤）は、本発明のさらなる特定態様を代表する。
【００４５】
かかる分子分散の状態は既知の分析方法により、例えば、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）または広角Ｘ線走査測定（ＷＡＸＳ測定）により検討し得る。ＤＳＣ分析における分子分散の測定は、結晶性純物質では現れる通常吸熱的融解ピークを欠いている。分子分散を確認するもう一つの可能性は、ＷＡＸＳ解析における典型的なＸ線回折シグナルが存在しないか、および／または強度が減少することである。
【００４６】
分子分散液、取分け結合剤成分中の活性物質成分の少なくとも一部による固体溶液を形成させるために、結合剤成分に基づく活性物質成分の含有量は、有利には１〜５０重量％、好ましくは１０〜４０重量％、取分け２０〜３０重量％とする。
【００４７】
本発明製剤は、結合剤成分の外に、さらなる生理学的に許容し得る添加剤（添加剤成分iii）を含有し得る。かかる添加剤は製剤の製造を容易なものとし、および／またはその性質を変調することができる。その性質および量は、本発明製剤の特別な性質の展開を妨げるものではなく、あるいはこの系を不安定化することに寄与するものでもない。
【００４８】
添加剤は通常簡便な医薬添加剤であり、例えば、以下のものである：
糖アルコールなどの賦形剤、例えば、乳糖、微結晶セルロース、マンニトール、ソルビトールおよびキシリトール、イソマルツ（参照例：ＤＥ１９５  ３６３９４）、デンプン糖化産物、タルク、スクロース、穀物トウモロコシもしくはバレイショのデンプン（この場合、特に混合物総重量に基づく濃度は０.０２〜５０重量％、好ましくは０.２０〜２０重量％である）；
【００４９】
滑沢剤、潤滑剤および離形剤、特に水素化形状および室温で固体であるものにおいて、例えば、ステアリン酸カルシウム、アルミニウム、およびマグネシウム、タルクおよびシリコーン、および動物もしくは植物脂肪。これらの脂肪は、好ましくは３０℃以上の融点を有する。融解押出し法との関係で技術的に好適なのは、ＤＥ１９７  ３１  ２７７の記載のように、Ｃ１２、Ｃ１４、Ｃ１６およびＣ１８脂肪酸のトリグリセリドであるか、または処理加工性向上のために、イソマルツ含有ポリマー／活性物質融解物の押出との関連でＤＥ１９５  ３６  ３９４に記載があるように、ステアリルフマル酸ナトリウム、レシチンである。カルナバロウなどのワックスを使用することも可能である。これらの脂肪およびワックスは、有利には単独で、またはモノ−および／またはジグリセリドまたはホスファチド、取分けレシチンと混合し得る。モノ−およびジグリセリドは、好ましくは上記の脂肪酸タイプのものから誘導する。添加剤が滑沢剤および離型剤の形状で存在する場合、その総量は、混合物の総重量に基づき、好ましくは０.１〜１０重量％、特に０.１〜２重量％である。
【００５０】
流動調節剤、例えば、コロイドシリカ（高分散性二酸化ケイ素）、取分け商標名エーロジル（Aerosil）（登録商標）を有する高純度二酸化ケイ素；それが存在する場合、その量は混合物の総重量に基づき、０.１〜５重量％である；
【００５１】
アゾ染料などの染料、天然産の有機もしくは無機の色素または染料；優先的には無機色素、例えば、該混合物の総重量に基づき、０.００１〜１０重量％、好ましくは０.１〜３重量％濃度で存在する酸化鉄；
抗酸化剤、光安定剤、ヒドロペルオキシド分解剤、ラジカル捕捉剤、微生物攻撃に対する安定化剤などの安定剤；
可塑剤、取分け以下に記載の可塑剤。
【００５２】
以下のものを添加することも可能である：湿潤剤、保存剤、崩壊剤、吸着剤および離型剤、および界面活性剤、取分けアニオン性およびカチオン性活性剤、例えば、石鹸および石鹸様界面活性剤、硫酸アルキルおよびスルホン酸アルキル、胆汁酸塩、アルコキシル化脂肪アルコール、アルコキシル化アルキルフェノール、アルコキシル化脂肪酸および脂肪酸グリセロールエステル（アルコキシル化されていてもよい）、および溶解剤、例えば、クレモホア（Cremophor）（登録商標）（ポリエトキシル化ひまし油）、ゲルシーレ（Gelucire）（登録商標）、ラブラフィル（Labrafil）（登録商標）、ビタミンＥ  ＴＰＧＳおよびトゥイーン（登録商標）（エトキシル化ソルビタン脂肪酸エステル）（参照例：H. Sucker et al. Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978）。
【００５３】
本発明の目的に適う添加剤はまた活性物質の固体溶液を製造するための物質をも意味する。これら添加物の例はペンタエリトリトールと四酢酸ペンタエリトリトール、尿素、レシチンなどのホスファチド、例えば、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドなどのポリマーおよびそのブロックコポリマー（ポロキサマー）、およびクエン酸とコハク酸、胆汁酸、および文献（J.L. Ford, Pharm. Acta Helv. 61, (1986), pp. 69-88）記載のステアリンその他である。
【００５４】
さらに医薬添加剤と見なされるものは、活性物質の溶解度を制御するための酸と塩基の添加である（参照例：K. Thoma et al., Pharm. Ind. 51, (1989), pp. 98-101）。
本発明の意味する添加剤とは剤形に特有の媒体、すなわち、特定の剤形、特に経口用の剤形、取分け錠剤およびカプセルに適する媒介物であり、低分子量ポリアルキレングリコールなどの低融点または液体添加剤、取分け重量平均分子量１０００未満のポリエチレングリコールおよび／またはポリプロピレングリコール、水または適当な水系である。
【００５５】
また、マスキング着香料および臭気マスキング剤、取分け甘味剤およびにおい物質などの添加剤を加えることも可能である。
添加剤に関するさらに特定の態様は、例えば、文献（Fiedler, H.B., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik, und angrenzende Gebiete, 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (1996)）記載の専門家の知識に基づくものである。
【００５６】
添加剤の適性についての唯一の要件は、通常、使用する活性物質と添加剤との適合性である。添加剤は、好ましくは製剤のｐＨ感受性と分子分散形成を損なわないことが必要である。
本発明固形製剤の添加剤成分は、好ましくは上記の添加剤の少なくとも１種を含んでなる。該成分はこれらのタイプおよび／または他のタイプの他の添加剤を含有していてもよい。
【００５７】
本発明の一態様は添加剤成分iii）を含む製剤からなる。この事例において、本発明製剤中の他の生理学的に許容し得る添加剤の含有量は、７５重量％まで、好ましくは６０重量％まで、取分け４０重量％までとし得る。
【００５８】
本発明の特定態様は、
ｉ）フェノフィブル酸またはフェノフィブラート；
ii）腸溶性ポリマー類から選択される少なくとも１種の結合剤；および
iii）任意成分として、他の生理学的に許容し得る添加剤、取分け流動調節剤、例えば、高分散性シリカゲル；
を含有してなる製剤からなる。
【００５９】
本発明製剤は、好ましくは７重量％未満の水分、取分け４重量％未満の水分を含む。特定の態様は２重量％未満の水分を代表例とする。
経口投与可能な製剤という観点から、少なくとも一部の結合剤成分は、酸性ｐＨで活性物質の放出が遅延するように設計することが特に好適である。
【００６０】
本発明製剤は固形軟度を有する。“固形”という用語はこの関連で、医薬製剤と関連して関係する薬局方に指定された意味を有する。広い意味で本発明の固形製剤は半固形軟度のものをも含み、これが結果として取分けフェノフィブラート含有量を高めることとなる。これは室温で成形可能な粘稠性または高粘稠性製剤であることを意味する。好適に処理加工するための半固形製剤の適性は、取分け本発明による押出し法にとって重要である。
【００６１】
本発明はまたフェノフィブル酸、その生理学的に許容し得る塩または誘導体の経口投与にとって好適な剤形としての本発明製剤の使用に関する。
従って、本発明製剤はヒトおよび動物の生理学的、取分け医学部門において主に使用される。この意味で、該製剤は剤形として、またはその形態で使用される；すなわち、本発明製剤は、要すれば他の添加剤と共に、生理学上の実施に適切な有利な形態をもつ。
【００６２】
従って、“剤形”という用語は、生物に、好ましくは動物に、取分けヒト、農業用動物または家畜に活性物質を投与するための剤形をいう。
常套の剤形は、取分け、（アルファベット順で）カプセル（capsules）、顆粒剤（granules）、ペレット（pellets）、粉末（powders）、懸濁液（suspensions）、座剤（suppositories）、錠剤（tablets）である。
【００６３】
顆粒剤は本発明製剤の固形粒子からなり、それぞれの粒子は粉末微粒子の集塊を代表する。顆粒は０.１（例えば、０.１２）ないし２ｍｍの範囲の平均コアサイズ、好ましくは０.２ないし０.７ｍｍの範囲の顆粒剤が有利である。顆粒剤は、好ましくは剤形として経口使用を企図するものである。使用者は単一投与製剤、例えば、小さな袋（サシェ）、ペーパーバッグまたは小瓶に詰めた顆粒、または適当に計る必要のある多回投与製剤の提供を受け得る。しかし、多くの場合、かかる顆粒剤は実際の剤形を代表するものではなく、特定の剤形、例えば、圧縮して錠剤とする錠剤顆粒、硬ゼラチンカプセルに詰めるカプセル用顆粒、即席顆粒または服用前に水に投入して経口懸濁液とする顆粒などの製造における中間体である。
【００６４】
カプセルとして、本発明製剤は、通常、共に嵌合する２個の片からなる硬殻に、または１個の軟閉鎖殻に詰めるが、その形と大きさは様々である。同様に、本発明製剤は適切なポリマーのマトリックスに入れ込むか、包み込むか、または包埋することも可能である；すなわち、マイクロカプセルおよびミクロスフェアとする。硬および軟カプセルは主としてゼラチンからなり、後者はグリセロールまたはソルビトールなどの可塑化物質の適量を含有する。硬ゼラチンカプセルは固形軟度を有する本発明製剤、例えば、顆粒、粉末またはペレットを収容するために使用する。軟ゼラチンカプセルは半固形軟度を有する製剤、また要すれば粘稠液状軟度を有する製剤に特に適する。
【００６５】
ペレットは粒子径範囲が約０.５〜２ｍｍの直径の本発明製剤の顆粒である。狭い粒子径のもの、好ましくは０.８〜１.２ｍｍをもつもの、および本質的に球形のものが共に好ましい。
半固形製剤において、本発明製剤は適当な媒介物に取り込む。適切なベースは医薬技術者周知である。
【００６６】
座剤は直腸、膣または尿道投与用の固形製剤である。投与経路に適切であるために、これら薬物形状の本発明製剤は通常適当な媒介物に、例えば、体温で融解する脂肪、例えば、硬化脂肪、マクロゴール、すなわち、分子量１０００〜３０００の種々の割合のポリエチレングリコール、グリセロールゼラチンなどに取り込む。
【００６７】
錠剤は特に経口使用のための固形製剤である。本発明の枠内で経口の意味は、取分け“内服”という用語、すなわち、活性物質が胃腸管内で吸収されるかまたは作用する錠剤などの意味である。その特定態様は被覆錠剤、重層錠剤、積層錠剤、活性物質を修飾放出する錠剤、マトリックス錠剤、発泡錠または咀嚼錠である。本発明製剤は通常必要な錠剤添加物の少なくとも一部、例えば、結合剤、充填剤、潤滑剤と滑沢剤、および崩壊剤などを含有してなる。本発明製剤の錠剤は要すれば他の適当な添加剤を含んでいてもよい。この添加物との関連で考慮すべきことは、添加剤が錠剤化を助けるもの、例えば、滑沢剤と潤滑剤、例えば、上記のもので流動調節剤として優先するシリカ、および／または取分け圧縮を容易にするステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤についてである。
【００６８】
被覆錠剤はさらに適当なコーティング材料、例えば、コーティング用のフィルムコーティング剤、取分け以下に記載のものを含有してなる。被覆錠剤は、取分け、糖衣錠およびフィルムコーティング錠である。
粉末剤は本発明製剤の微小分散固体であって、通常１ｍｍ未満の粒径をもつ。顆粒についての上記説明が相応に当てはまる。
【００６９】
本発明においては、本発明製剤の顆粒、粉末またはペレットを充填したカプセル剤、即効性顆粒剤および本発明製剤からなる経口懸濁剤用の顆粒などが優先し、これらにマスキング着香料を加えるが、取分け錠剤と被覆錠が優先する。
本発明の剤形は通常適当な形状に充填する。固形剤形用のプラスチックおよび／または金属で作られた押出し式（ＰＴＰ包装）包装がしばしば使用される。
【００７０】
本発明はまた本発明製剤の製造法であって、成分ｉ）、ii）および任意成分としてのiii）を混合（混ぜ合わせ）して可塑性混合物を形成することからなる方法に関する。従って、この可塑性混合物を形成するために、少なくとも２つの処置が必要であり、その一方は成分を混合（混ぜ合わせ）して混合物を形成させること、そして他方はその可塑化、すなわち、可塑性状態への変換である。これらの処置は１種以上の成分について、または成分の一部について、連続的に、連動的に、交互にまたは別の様式で生じる。従って、可塑性状態への変換は、原理的に、混合工程で同時に起こるようにするか、または混合物をまず混合し、次いで可塑性状態に変換することが可能である。組成物中で異なる複数の可塑性混合物が製造過程で形成され得るので、それらを一緒に、および／または他の成分もしくは成分の一部と共に混合する。例えば、成分、例えば、添加剤成分および／または結合剤成分の一部の予混合物を製剤化して顆粒を形成させ、次いで、他の成分、例えば、活性物質成分を加えて、その組成が製剤の組成に相当する可塑性混合物に変換することができる。また、すべての成分について先ずそれを組合せ、次いで混合と同時に可塑性状態に変換するか、または先ず混合し、次いで可塑性状態に変換することも可能である。
【００７１】
可塑性混合物の形成は混合物の融解により、または（例えば、練合、混合または均一化による機械的エネルギーをさらに加えることで）融点以下で生じさせることができる。可塑性混合物は、好ましくは、２２０℃以下の温度で形成する。可塑性混合物の形成は液体または溶媒により糊状に変換または部分的に溶解する１種以上の成分だけでは通常起こらず、成分に対する熱作用および／または熱／機械作用によって、すなわち、熱的可塑化によって主としてまたは例外なく起こる。可塑性混合物は、好ましくは押出しにより、特に好ましくは融解押出しにより形成する。可塑化工程は自体既知の方法、例えば、欧州特許出願公開第Ａ−０  ２４０  ９０４、Ａ−０  ３３７  ２５６、Ａ−０３５８  １０８号明細書、国際公開第９７／１５２９０および９７／１５２９１号パンフレットなどの文献に記載された方法に従い実施し得る。これら文献の内容および、取分けそこに記載された融解押出しについての説明は、参照により本明細書の一部とする。
【００７２】
原理的に、活性物質の可溶化を融解押出しに際して達成し得る２つの可能な方法がある。その一つでは、活性物質の融点よりも高く、かつ結合剤の可塑化にとって十分に高い温度で押出し工程を実施する。この事例では、融解した活性物質が押出しに際して起こる混合と練合により可塑化した結合剤に溶解し得る（方法Ａ）。他方、活性物質の溶解性が良好である場合、活性物質の融解を必要とせずに、可塑化した結合剤への可溶化が起こり得る。この状況は、水溶性化合物（例えば、砂糖）があらかじめ該化合物を融解しなくても水に溶解しうる場合に類似している（方法Ｂ）。フェノフィブラートは比較的低い融点（約８０℃）を有する活性物質であり、従って、活性物質の融解は通常方法Ａに従って８０℃を超える温度で実施する押出しに際して起こると期待し得る。
【００７３】
フェノフィブル酸は融点１８４℃であり（Arzneimittel-Forschung 26, 885-909 (1976);８８７ページ参照）、フェノフィブラートの融点よりも相当に高い。それ故、結合剤中でのフェノフィブル酸の溶解は方法Ｂによって実施し得る。さらに、方法Ｂはフェノフィブラートの融点を越える温度でのフェノフィブラートの化学分解を防止するために、フェノフィブラートの処理加工にとっても有利となろう。
【００７４】
融解押出し法に加えて、活性物質を結合剤中に包埋させ、分子分散形状とする他の方法が存在する。最も一般的な方法は、活性物質と添加物（結合剤）の両方が溶解しうる有機溶媒を使用することである。両化合物（活性物質と結合剤）の溶液を組合せ、次いで溶媒を完全に除去する。この方法は多くの不利益をもたらす；その理由は製造過程において多くの問題の原因となる有機溶媒を使用する必要があるからである。可能ではあるが、本発明にとって好適な方法ではない。
【００７５】
特にフェノフィブラートのような低融点化合物の場合、活性物質をビーカーに入れて、結合剤と共に全混合物を撹拌しながら加熱する。この方法は有機溶媒を使用しないが、融解押出しのような連続工程の場合のように、長時間の撹拌と加熱を必要とするバッチ法に基づいている。このことは高温での薬物の滞留時間が非常に長く、活性物質と結合剤両方が分解するというリスクの可能性が増大することを意味する。さらに、この方法は、例えば、ＰＥＧを使用することによって得られる低粘稠性融解を通常必要とする。可能ではあるが、この方法は本発明にとって好適な方法ではない。
【００７６】
結合成分は３０〜２００℃の範囲、好ましくは４０〜１７０℃の範囲で、成分すべての完全な混合物中で可塑性状態に変換することが可能であるべきである。該混合物のガラス転移温度は従って２２０℃以下、好ましくは１８０℃以下とすべきである。要すれば、その温度は常套の生理学的に許容し得る可塑性添加剤により低下させる。
【００７７】
かかる可塑剤の例は以下のとおりである：
有機の、好ましくは非揮発性化合物、例えば、Ｃ７−Ｃ３０−アルカノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリメチロールプロパン、トリエチレングリコール、ブタンジオール、ペンタエリトリトールなどのペンタノールおよびヘキサノール、ポリアルキレングリコール、好ましくはポリエチレングリコール（例：ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００）、ポリプロピレングリコールおよびポリエチレン／プロピレングリコールなどの、好ましくは分子量２００〜１０００のポリアルキレングリコール、シリコーン、芳香族カルボン酸エステル（例：フタル酸ジアルキル、トリメリト酸エステル、安息香酸エステル、テレフタル酸エステル）または脂肪族ジカルボン酸エステル（例：アジピン酸ジアルキル、セバシン酸エステル、アゼライン酸エステル、クエン酸エステルと酒石酸エステル、取分け、クエン酸トリエチル）、モノ−、ジ−またはトリ酢酸グリセロールなどの脂肪酸エステル、またはスルホコハク酸ジエチルナトリウム。可塑剤の濃度は、それが存在する場合、ポリマーと可塑剤の合計重量に基づき、一般に０.５〜３０重量％、好ましくは０.５〜１０重量％であり、また押出し製剤の総重量に基づき、０.１〜４０重量％、取分け０.５〜２０重量％、より具体的には１〜１０重量％である。これらは押出しに際し、液体を直接押出機にポンプ輸送することにより加えることができる。あるいは、押出し前に製剤の他の固形成分の一つまたは全部で顆粒化することができる。
【００７８】
可塑剤の量は、有利には、ポリマーと可塑剤の合計重量に基づき３０重量％を超えないようにする；その結果、固体形状の領域に、冷時流動性を示さない貯蔵に安定な製剤と剤形が形成される。従って、最終製剤のガラス転移温度は少なくとも４０℃、好ましくは少なくとも５０℃にあることが好ましい。
【００７９】
本発明の方法は、有利には２２０℃以下の温度で、好ましくは１８０℃以下の温度で、かつ室温（２５℃）以上、好ましくは４０℃以上の温度で実施し得る。本発明製剤の押出しに好適な温度範囲は８０〜１８０℃である。この方法は取分け４０℃に及ぶ温度範囲、好ましくは３０℃、特に好ましくは２０℃に及ぶ温度範囲で、該成分の混合物の軟化点から上方または下方に及ぶ範囲で実施し得る。
【００８０】
一部の事例においては、成分または成分の一部を溶媒中の溶液または懸濁液として加えるのが有利であり得る。取分け有利なものは低分子量の揮発性溶媒、例えば、水、Ｃ１−Ｃ６モノアルコールおよびそのエーテル、Ｃ１−Ｃ６モノアルカノールとＣ１−Ｃ６カルボン酸とのエステル、アルカンである。使用し得るもう一つの溶媒は液体ＣＯ２である。水溶性活性物質は水溶液として使用するか、または結合剤成分もしくはその一部の水溶液または分散液に取り込み得る。相当する説明は上記溶媒の一つに可溶性の活性物質についても、もし使用する液状成分が有機溶媒に基づくものであれば、当てはまる。本発明により採用する成分は少量の溶媒を含有してもよい。例えば、吸湿性、取り込み溶媒または結晶水などであってもよい。可塑性混合物の合計溶媒含有量は、好ましくは１５％未満、取分け１０％未満、特に好ましくは５％未満である。可塑性混合物は、好ましくは溶媒を加えずに、すなわち、特に無溶媒融解押出しにより形成する。
【００８１】
該成分、すなわち、活性成分および／または結合剤および、適切な場合、他の成分は先ず混合し、次いで可塑性状態に変換し、均一化する。この操作は撹拌容器、撹拌機、固体ミキサーなどの装置を交互に操作することにより実施し得る。反応しやすい活性物質は、さらに好ましくは可塑性相中、“強力ミキサー”にて、非常に短い滞留時間で混合（均一化）する。活性物質はそのままで、すなわち、取分け固体形状で、または溶液、懸濁液もしくは分散液として採用し得る。
【００８２】
可塑化、融解および／または混合はこの目的に常用の装置にて行う。押出機または撹拌機付き加熱可能容器、例えば、練合機（本明細書に記載したタイプのものなど）が特に適当である。
【００８３】
混合装置として可塑剤技法にて混合に使用する装置を使用することも可能である。適当な装置は、例えば、文献（Mischen beim Herstellen und Verarbeiten von Kunststoffen, H. Pahl, VDI-Verlag, 1986）に記載がある。特に適切な混合装置は、押出機と動的および静的ミキサー、および撹拌容器、ストリッパー機構を備えた単軸撹拌機、取分けペーストミキサー、多軸撹拌機、取分けＰＤＳＭミキサー、固体ミキサーおよび、好ましくはミキサー／練合機反応機（例：リストからのＯＲＰ、ＣＲＰ、ＡＰ、ＤＴＢ；クラウス−マフェイ（Krauss-Maffei）からのリアクトサーム；またはバス（Buss）からのコ−クニーダー）、トラフミキサーまたは内部ミキサー、またはローター／スターターシステム（例えば、ＩＫＡからのディスパックス（Dispax））である。
【００８４】
混合と可塑化の工程、すなわち、取分け融解は同一の装置で、または互いに別々に操作する２つ以上の装置で実施し得る。プレミックス（予混合物）の調製は上記の、および通常特に顆粒化に使用する混合装置の一つで実施可能である。かかるプレミックスは次いで直接、例えば、押出機に導入し、次いで、適切な場合に他の成分を添加すると共に押出しし得る。
【００８５】
本発明方法においては、押出機として単スクリュー機、連動スクリュー機または他の多重スクリュー押出機、取分けポリマー中に溶解または分散した薬物の固体分散液を生成させるのに特に適する同時回転式または逆回転式の、適切な場合に練合ディスクを備えるツインスクリュー押出機である（参照：欧州特許出願公開第０  ５８０  ８６０Ａ号明細書）。押出において溶媒を蒸発させることが必要な場合、一般に押出機は蒸発セクションを備えている。使用し得る押出機の例は、ウエルナーアンドフライダーラー（Werner & Pfleiderer）からのＺＳＫシリーズのものである。
【００８６】
混合装置はその設計により連続式またはバッチ方式で従来の方法により充填する。粉末化成分は自由な供給方式で、例えば、重量供給装置を介して導入し得る。可塑性組成物は押出機から直接またはギアポンプを介して送入し得るが、ポンプは粘稠性と圧力が高い場合に特に有利である。液状媒体は適当なポンプユニットで計量し得る。
【００８７】
ポリマー成分、活性物質成分および、適切な場合のその他の添加剤を混合し、可塑性状態に変換することにより得られた混合物は、高粘稠性または低粘稠性（熱可塑性）の糊状であり、従って、また押出すことができる。この混合物のガラス転移温度は、有利には混合物中に存在する成分すべての分解温度以下である。
【００８８】
本発明製剤は可塑性混合物として適当である−適切な場合、冷却または固化の後−常套の経口剤形、取分け薬物形態の通常の製造法のすべてにとって、取分け押出物として適当である。
【００８９】
本発明はまた本発明製剤に基づく剤形を製造する方法に関する。従って、そこで該製剤は上記方法により製造可能であり、該製剤は適切な場合他の添加剤を加えて、所望の剤形に変換することができる。これは成形工程手段、例えば、可塑性混合物を成形するなどの手段を使用することにより実施し得る；取分け押出または融解押出、および可塑性混合物、取分け押出物の成形−適切な場合、冷却または固化後−例えば、顆粒形成、磨砕、圧縮、鋳込み、射出成形、加圧打錠、熱加圧打錠などにより実施し得る。製剤はそれを適当な媒介物に導入することにより、所望の剤形に変換することも可能である。従ってまた、固形製剤に適切な媒介物の添加を介して半固体または液体の製剤に加工処理することも可能である。
【００９０】
大多数の特に固形剤形がこの方法で製造し得る。例えば、粉末または顆粒剤は固化したまたは少なくとも部分的に固化した可塑性混合物を磨砕または切断することにより製造可能であり、また処理のために直接使用するか、または適切な場合に常套の添加剤を加えて、さらに上記の投与量に、取分け薬物形状に、特に錠剤に処理加工し得る。
【００９１】
剤形は、好ましくは可塑性混合物が固化するまえに成形し、適切な場合に、常套の方法でのコーティングの後に、処理のために採用し得る形状とする。固化前の剤形への成形は、可塑性混合物の粘稠性によって、多様な方法で、例えば、鋳込み、射出成形、圧縮、またはカレンダーにより行い得る。これは上記の可塑性混合物を、本発明による方法において、１つ以上の成形ステップに搬送することにより実施する。この搬送は加圧、ポンプ送液、例えば、ギアポンプにより、または好ましくは押出機により行い得る。
【００９２】
可塑性混合物は、特に好ましくは、１台以上の、好ましくは１台の押出機にて形成し、後者によって、または下流の押出機によって成形工程に搬送する。多くの場合、安全な輸送を確保し、押出物の断裂を防止するために、下方に傾斜させて押出をおこなうか、および／または適切な場合には押出物輸送用の誘導チャンネルを設けるのが有利であるとの証明がある。
【００９３】
採用する活性物質の数と適合性に対応して、本発明方法においては、国際公開第９６／１９９６３号パンフレットに記載のあるように、多層押出物、例えば、同時押出物を採用するのが有利である。
多層固形剤形は取分け同時押出により製造し得る；その場合、１種以上の上記成分の複数の混合物を一緒に押出成形型に搬送し、結果として所望の層構造を生じるようにする。異なる結合剤は、好ましくは異なる層のために使用する。
【００９４】
多層剤形は、好ましくは２層または３層からなる。これらの形態は開放型または閉鎖型で、取分け開放または閉鎖多層錠剤である。
成形を同時押出により行う場合、個々の押出機または他のユニットからの混合物を１つの共通の同時押出成形型に送入し、押出を行う。同時押出成形型の形状は所望の剤形に左右される。適当な成形型の例は平らな開口部をもつもの、いわゆるスリット成形型、および環状の開口部断面をもつ成形型である。成形型の設計は使用する製剤の基材に依存し、取分け結合剤成分と所望の剤形に依存する。
【００９５】
最初の成形ステップは、押出物が押出機から出てくる場合、適切に形状化した成形型、ドロープレートまたは他の開口部を介して、例えば、ブレーカープレート、円形成形型またはスリット成形型を介して有利に行う。これは通常連続的な押出物、好ましくは一定の断面をもつ押出物、例えば、リボンの形状またはより糸の形状、好ましくは円形、卵形、球状化または平面および幅広い断面を有する押出物を生じる。
【００９６】
適切な押出物の下流成形ステップは、例えば、冷時切断（すなわち、少なくとも一部の固化後に押出物を切断または細断）、熱時切断（すなわち、まだ可塑性形状にある間に押出物を切断または細断）、またはまだ可塑状態にある押出物をニップ装置にて摘み取ることである。熱時または冷時切断により、例えば、顆粒（熱時または冷時顆粒化）またはペレットを得ることができる。熱時顆粒化は通常０.５〜３ｍｍ径の剤形を生じ、一方、冷時顆粒化は通常、長さと直径の比が１〜１０であり、直径が０.５〜１０ｍｍの円柱状の産物を生じる。この方法では、単層を生じ得るが、同時押出の使用により、開放型または閉鎖型多層剤形、例えば、長方形錠剤、パステル剤およびペレットを製造することができる。この剤形は下流の工程において常套法によりコーティングを施すことができる。フィルムコーティングに適当な材料は腸溶性結合剤として言及したポリマーである。さらなる成形ステップは、ＤＥ−Ａ−１９６  ２９  ７５３に記載のあるように、球状化装置を使用して、熱時または冷時切断により得たペレットの球状化などを行う。
【００９７】
すべての成形ステップは、まだ可塑性である混合物またはまだ可塑性である押出物について実施することが特に好ましい。熱時切断の外に、引続く球状化が適切な場合、特に適当な方法は可塑性混合物を成形カレンダーにて剤形に成形する方法である。この方法はまだ可塑性である混合物またはまだ可塑性である押出物を適当な成形カレンダーに搬送することにより実施する。適当な成形カレンダーは通常成形用の成形ロールおよび／またはベルトを有し、その少なくとも１つの成形ロールおよび／または少なくとも１つのベルトが抑制解除して可塑性混合物を受け入れ、かつ成形する。逆回転成形ロールを有する成形カレンダーを使用することが好ましく、その少なくとも１つの成形ロールがその表面で抑制解除して可塑性混合物を受け入れ、かつ成形する。適当な成形カレンダーと成形ロールを含む装置は、一般的に例えば、欧州特許出願公開第Ａ−０  ２４０  ９０４、Ａ−０  ２４０  ９０６号明細書および国際公開第９６／１９９６２号パンフレットに開示されており、適当なベルトおよびベルトを含む装置は、一般的に例えば、欧州特許出願公開第Ａ−０  ３５８  １０５号明細書に開示されている（これらの文献は特に参照により本明細書の一部とする）。
【００９８】
まだ可塑性である混合物またはまだ可塑性である押出物の成形は、好ましくは２２０℃以下の融解温度、特に好ましくは１８０℃以下、さらに好ましくは１５０℃以下の温度で、例えば、可塑性混合物を形成するために必要な温度範囲で、または低温で行う。成形を低温で行う場合、その温度は５〜７０℃、好ましくは１０〜５０℃、特に好ましくは１５〜４０℃で行い、最高温度が可塑性混合物の形成に至る温度以下、かつ好ましくは可塑性混合物の固化温度以上で行う。
【００９９】
優先性は上記の方法の一つにより得られる製剤と剤形に付与される。
本発明製剤は、剤形として適切な場合、従って、活性物質の有効量として適切な場合に、処置すべき個体、好ましくは哺乳動物、取分けヒト、農業用動物または家畜に投与する。かかる処置が必要であるか、またどの形状を採用すべきかは個々の事例に左右されるものであり、存在する兆候、症状および／または機能不全、特定の兆候、症状および／または機能不全に発展するリスク、およびその他のファクターを含む医学的評価（診断）に付し得る。本発明製剤は、通常、処置すべき個体が経口投与でフェノフィブラートとして日用量約５０ｍｇないし２５０ｍｇを受容するような方法で、他の製品と共に、または交互に投与する。
本発明製剤および剤形は、主として薬局で、例えば、脂質調節剤として薬剤部門で使用する。
【０１００】
用語の“アルキル、アルコキシなど”は直鎖または分枝のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルであり、好ましくは、特に断りのない場合、１〜１８個、取分け１〜１２個、特に好ましくは１〜６個の炭素原子を有する；
【０１０１】
用語の“シクロアルキル”は単環状もしくは二環状アルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどであり、好ましくは、特に断りのない場合、３〜９個、取分け３〜７個、特に好ましくは５〜６個の炭素原子を有する；
“アリール”は好ましくはナフチル、および特にフェニルである。
【０１０２】
“ヘテロ環状基”とは特に５員または６員のヘテロ環状ラジカルであり、芳香族または非芳香族（脂肪族）の単環状もしくは二環状で、および／またはベンゾ縮合していてもよい。非芳香族基は窒素含有へテロ環状基、例えば、ピペリジニルおよびピペラジニルである。これらは２個以上のヘテロ原子を含むモルホリニルなどのヘテロ環状基なども包含する。
以下に実施例により本発明を説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【０１０３】
フェノフィブラート（１２０ｇ、１５％ｗ／ｗに相当）、ＨＰ５５Ｓ（フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、信越、６７２ｇ、８４％ｗ／ｗに相当）およびコロイドシリカ（エーロジル２００、８ｇ、１％ｗ／ｗに相当）を４分間、乱流ブレンダーにて混合した。次いで、粉末の混合物をツインスクリュー押出機（スクリュー直径１８ｍｍ）にて、１６５℃の融解温度、１.０ｋｇ／ｈの送入速度で押出した。厚さ約１.０ｃｍの澄明透明な融解ロープが押出された。この物質を２つの同時回転ローラー間でカレンダー掛けすることにより直接錠剤（長方形）を形成させた。この方法により、重量約５５０ｍｇの高硬度の澄明透明な錠剤が得られた。
【実施例２】
【０１０４】
実施例１の錠剤を実験室用磨砕機にて磨砕し、得られる粉末を２０℃と２５０℃の間でＤＳＣ（メトラー・トレドＤＳＣ−８２０；１０Ｋ／ｍｉｎの閉鎖パン中８.４５ｍｇ）により分析した。吸熱融解ピークは観察されず、フェノフィブラートが非結晶性の形状でポリマーマトリックス中に存在することを示した。
【実施例３】
【０１０５】
実施例２による錠剤の磨砕により得た粉末をＷＡＸＳ（広角Ｘ線走査；ブルーカー（Bruker）ＡＸＳ  Ｄ−５００５）により分析した。ＷＡＸＳにおいて目視で明瞭なピークは存在せず、製剤中に結晶性フェノフィブラートが存在しないことを示した。
【実施例４】
【０１０６】
実施例１の錠剤につき、文献（Eur. pharm.）記載の方法に従い、フェノフィブラートの可能な薬物分解に関し、ＨＰＬＣにより分析した。ＵＳＰにより既知の２種の不純物の量は以下のとおりであった：不純物Ａ＝０.０６７％、不純物Ｂ＝０.０７１％。押出はフェノフィブラートの融点（約８０℃）よりもはるかに高い温度（１６５℃）で実施したが、分解は非常にわずかな量でのみ起こった。
【実施例５】
【０１０７】
実施例１の錠剤からの薬物溶出はＵＳＰパドル法に従い、ドデシル硫酸ナトリウム水溶液（ＳＤＳ、０.０５ｍｏｌ／ｌ）９００ｍｌ中、回転速度７５ｒｐｍ、３７℃で測定した。錠剤からのフェノフィブラートの溶出は、この媒体では極端に遅かった。９０分後においてさえ、約１％のフェノフィブラートが放出されただけであった。
【実施例６】
【０１０８】
実施例２による磨砕した錠剤物質をふるいに掛けた（６３＜Ｘ＜５００ミクロン）。篩い分けした物質（５５５ｍｇ／カプセル）とマンニトール（７５ｍｇ／カプセル）およびエーロジル２００（５.５５ｍｇ／カプセル）との粉末混合物を硬ゼラチンカプセル（サイズ００、平均総カプセル重量７４０ｍｇ）に充填した。これらカプセルはフェノフィブラート８３.２５ｍｇを含有していた。
【実施例７】
【０１０９】
実施例６のカプセルからの薬物溶出は、実施例５のＵＳＰパドル法により、０.０５ｍｏｌ／ｌのＳＤＳ溶液にて分析した。フェノフィブラートの放出は非磨砕錠剤に比較してより速かったが、再び比較的遅かった（９０分後に１６％溶出）。
【実施例８】
【０１１０】
実施例６のカプセルからの薬物溶出を、ＵＳＰパドル法により、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ、０.０５ｍｏｌ／ｌ）をさらに含むリン酸バッファー（ｐＨ６.８）９００ｍｌ中、回転速度７５ｒｐｍ、３７℃で分析した。このｐＨでは、溶出が非緩衝水性媒体に比較して有意により速かった（９０分後に９１％溶出）。
【実施例９】
【０１１１】
溶出分析を実施例８に従い実施したが、リン酸バッファーのｐＨは７.２とし、ＳＤＳは０.０５ｍｏｌ／ｌとした。薬物溶出は９０分後にほぼ１００％であった。
【実施例１０】
【０１１２】
実施例６のカプセルにつき、イヌをモデルとしてその生物学的利用能を試験した（この研究では４頭のイヌを絶食して使用した）。市販の製品（トリコール（Tricor）カプセル、６７ｍｇフェノフィブラート／カプセル）を対照として使用した。フェノフィブル酸の血漿濃度はＨＰＬＣ−ＭＳにより定量した。結果は、トリコールカプセルに比較して、本発明による製剤が顕著な生物学的利用能の増大を示した（ほぼＡＵＣにて４倍の増大）。
【実施例１１】
【０１１３】
フェノフィブラート（１５０ｇ、１５％ｗ／ｗに相当）、ＨＰ５０（フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、信越、２１５ｇ、２１.５％ｗ／ｗに相当）、ＰＶＰ（コリドン（Kollidon）Ｋ２５、ＢＡＳＦ、６２５ｇ、６２.５％ｗ／ｓに相当）およびコロイドシリカ（エーロジル２００、１０ｇ、１％ｗ／ｗに相当）を４分間、乱流ブレンダーにて混合した。次いで、粉末の混合物をツインスクリュー押出機（スクリュー直径１８ｍｍ）にて、１４９℃の融解温度、１.４ｋｇ／ｈの送入速度で押出した。厚さ約１.０ｃｍの澄明透明な融解ロープが押出された。この物質を２つの同時回転ローラー間でカレンダー掛けすることにより直接錠剤（長方形）を形成させた。この方法により、重量約５５０ｍｇの高硬度のくすんだ透光性の錠剤が得られた。
【実施例１２】
【０１１４】
フェノフィブラート（１５０ｇ、１５％ｗ／ｗに相当）、ＨＰ５０（フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、信越、１９０ｇ、１９％ｗ／ｗに相当）、ＰＶＰ（コリドン（Kollidon）Ｋ２５、ＢＡＳＦ、６００ｇ、６０％ｗ／ｗに相当）およびポリオキシエチル化オレイン酸グリセリド（ラブラフィル（Labrafil）Ｍ１９４４ＣＳ、ガッテフォシー（Gattefossee）５０ｇ、５％ｗ／ｗに相当）およびコロイドシリカ（エーロジル２００、１０ｇ、１％ｗ／ｗに相当）を４分間、乱流ブレンダーにて混合した。次いで、液状化合物（ラブラフィル（Labrafil）Ｍ１９４４ＣＳ）を押出前にＰＶＰで顆粒化した。すべての成分を含有する粉末混合物をツインスクリュー押出機（スクリュー直径１８ｍｍ）にて、１４５℃の融解温度、２.０ｋｇ／ｈの送入速度で押出した。厚さ約１.０ｃｍの澄明透明な融解ロープが押出された。この物質を２つの同時回転ローラー間でカレンダー掛けすることにより直接錠剤（長方形）を形成させた。この方法により、重量約５５０ｍｇの高硬度の不透明半透明な錠剤が得られた。
【実施例１３】
【０１１５】
フェノフィブル酸（１２０ｇ、１５％ｗ／ｗに相当）、ＨＰ５５（フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、信越、６７２ｇ、８５％ｗ／ｗに相当）およびコロイドシリカ（エーロジル２００、８ｇ、１％ｗ／ｗに相当）を混合し、実施例１に示したと同様に押出した。澄明な薬物含有融解物を得た。錠剤重量は約５５０ｍｇの高硬度の透明な錠剤が得られた（１錠あたり８２.５ｍｇのフェノフィブル酸に相当）。
【実施例１４】
【０１１６】
実施例１３の融解押出サンプルにおける薬物の結晶性を実施例２および３に従い、ＤＳＣおよびＷＡＸＳに関し分析した。ＤＳＣによってもＷＡＸＳによっても結晶性薬物物質は検出されなかった。
【実施例１５】
【０１１７】
実施例６に従い、実施例１３の融解押出物の磨砕押出物（６３＜Ｘ＜５００ミクロン）を含有する硬ゼラチンカプセルを調製した。これらのカプセルはフェノフィブラート８３.５３ｍｇ（ｆ＝１.１３２）に相当するフェノフィブル酸７３.７９ｍｇ（平均）、４１３.２３ｍｇのＨＰ６６（平均）、１３４.６３ｍｇのマンニトール（平均）および１１.５７ｍｇのエーロジル２００（平均）を含有していた。これらカプセルの総重量は７４７.１ｍｇ（平均）であった。
【実施例１６】
【０１１８】
実施例１５によるカプセル製剤（フェノフィブル酸含有）の生物学的利用能を、実施例６によるカプセル製剤（フェノフィブラート含有）と比較して、イヌモデルでの生物学的利用能に関して試験した。フェノフィブル酸含有カプセル（実施例１５による）の生物学的利用能は、フェノフィブラート含有カプセル製剤（実施例６による）よりも２倍高いことを示した。
【国際調査報告】
2006511541.tif 000004
2006511541.tif 000005
2006511541.tif 000006
2006511541.tif 000007
2006511541.tif 000008