(57)【要約】  本発明は、Ｄ−（−）−酒石酸に比べてはるかに低コストのＬ−（＋）−酒石酸を使用して、工業的規模で（Ｒ，Ｓ）−アムロジピンからＳ−（−）−アムロジピンを製造する方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で、（Ｒ，Ｓ）−アムロジピンをＬ−（＋）−酒石酸と反応させる段階と、
（ｉｉ）段階（ｉ）で得られた沈殿物をろ過する段階と、
（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）で得られたろ過液に塩化メチレンを加えてＳ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−ＤＭＳＯ−溶媒和物を沈殿させる段階と、
（ｉｖ）任意に、段階（ｉｉｉ）で得られたＳ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−ＤＭＳＯ−溶媒和物にアルコールを加えて、Ｓ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−一水和物を形成する段階と、
（ｖ）段階（ｉｉｉ）で得られたＳ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−ＤＭＳＯ−溶媒和物または段階（ｉｖ）で得られたＳ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−一水和物を塩基で処理する段階と、
を含むＳ−（−）−アムロジピンの製造方法。
【請求項２】
前記Ｌ−（＋）−酒石酸の量は（Ｒ，Ｓ）−アムロジピン１当量に対して約０．５〜０．５５当量であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記ＤＭＳＯの量が（Ｒ，Ｓ）−アムロジピン１ｇに対して約４〜６倍の体積（ｍｌ）であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
段階（ｉｉｉ）の塩化メチレンの量は段階（ｉ）で使われたＤＭＳＯの体積に対して約１００〜２００体積％であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
前記アルコールはメタノールであることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
前記塩基は金属水酸化物、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩またはアミドであることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
前記塩基は重炭酸ナトリウムであることを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
前記段階（ｖ）は有機溶媒中で行われることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項９】
前記有機溶媒は塩化メチレンであることを特徴とする請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
Ｓ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−ＤＭＳＯ−溶媒和物。
【請求項１１】
Ｓ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−一水和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＳ−（−）−アムロジピンの製造方法、より詳細にはＤ−（−）−酒石酸に比べてはるかに低コストのＬ−（＋）−酒石酸を使用して、工業的規模で（Ｒ，Ｓ）−アムロジピンからＳ−（−）−アムロジピンを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アムロジピンは、その化学名が３−エチル ５−メチル２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボキシレートであり、虚血及び高血圧治療剤として有用な、強力かつ長期間にかけて活性を表すカルシウムチャンネル遮断剤である。アムロジピンの２つのエナンチオマーは相異なる薬理学的プロファイルを持つと知られている。Ｓ−（−）−異性体がＲ−（＋）−異性体がより強力なカルシウムチャンネル遮断剤である一方、Ｒ−（＋）−異性体もアテローム性動脈硬化症の治療または予防に活性を表す。
【０００３】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８６）２９  １６９６は、ジアステレオマー性アジドエステルの分離を通じてアムロジピンの２つの異性体を製造する方法を開示しており、ヨーロッパ特許公開ＥＰ３３１，３１５ Ａ１は、中間体の光学分割のためにシンコニジン塩を使用して窮極的にエナンチオマー的に純粋なアムロジピン異性体を得る方法を開示している。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９２）３５ ３３４１は、ジアステレオマー性アミド異性体をクロマトグラフィー的に分離する方法を開示している。
【０００４】
また、国際公開第ＷＯ９５／２５７２２号は、（Ｒ）−（＋）−アムロジピン及び（Ｓ）−（−）−アムロジピンの混合物から（Ｒ）−（＋）−アムロジピン及び（Ｓ）−（−）−アムロジピンを分離する方法として、異性体の混合物をＬ−（＋）−またはＤ−（−）−酒石酸とジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で反応させて、それぞれ（Ｒ）−（＋）−アムロジピンのＬ−酒石酸塩のＤＭＳＯ溶媒和物または（Ｓ）−（−）−アムロジピンのＤ−酒石酸塩のＤＭＳＯ溶媒和物を製造する段階を含む製造方法を開示している。
【０００５】
より強力なカルシウムチャンネル遮断活性を持つＳ−（−）−異性体を製造するためには、国際公開第ＷＯ９５／２５７２２号による方法はＤ−酒石酸を使用する。しかし、Ｄ−（−）−酒石酸は、Ｌ−（＋）−酒石酸に比べて非常に高コストであるので、（Ｓ）−（−）−アムロジピンの工業的量産には適していない。
【０００６】
したがって、（Ｓ）−（−）−アムロジピンを工業的に量産できる製造方法が要求されてきた。
【特許文献１】ヨーロッパ特許公開ＥＰ３３１，３１５ Ａ１
【特許文献２】国際公開第ＷＯ９５／２５７２２
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８６）２９  １６９６
【非特許文献２】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９２）３５ ３３４１
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、Ｄ−（−）−酒石酸に比べてはるかに低コストのＬ−（＋）−酒石酸を使用して、工業的規模で（Ｒ，Ｓ）−アムロジピンからＳ−（−）−アムロジピンを製造する方法を提供する。
【０００８】
また、本発明は、Ｓ−（−）−アムロジピン製造のための合成中間体を提供する。
【０００９】
本発明の一態様として、（ｉ）ＤＭＳＯ中で、（Ｒ，Ｓ）−アムロジピンをＬ−（＋）−酒石酸と反応させる段階と、（ｉｉ）段階（ｉ）で得られた沈殿物をろ過する段階と、（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）で得られたろ過液に塩化メチレンを加えてＳ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−ＤＭＳＯ−溶媒和物を沈殿させる段階と、（ｉｖ）任意に、段階（ｉｉｉ）で得られたＳ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−ＤＭＳＯ−溶媒和物にアルコールを加えて、Ｓ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−一水和物を形成する段階と、（ｖ）段階（ｉｉｉ）で得られたＳ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−ＤＭＳＯ−溶媒和物または段階（ｉｖ）で得られたＳ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−一水和物を塩基で処理する段階と、を含むＳ−（−）−アムロジピンの製造方法が提供される。
【００１０】
また、本発明の他の態様として、Ｓ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−ＤＭＳＯ−溶媒和物またはＳ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−一水和物が提供され、それらそれぞれはＳ−（−）−アムロジピンの製造に有用である。
【００１１】
前記本発明の特徴及び長所は、下記添付した図面を参照して例示的かつ非制限的な具現例を詳細に説明することによってさらに明らかになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は高い収率及び光学的純度でＳ−（−）−アムロジピンを経済的に製造する方法を提供する。本発明の製造方法によって、ＤＭＳＯ中で、（Ｒ，Ｓ）−アムロジピンをＬ−（＋）−酒石酸と反応させ、得られる沈殿物をろ過して除去する。得られたろ過液に塩化メチレンを加えてＳ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−ＤＭＳＯ−溶媒和物を沈殿させる。任意に、Ｓ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−ＤＭＳＯ−溶媒和物にアルコールを加えてＳ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−一水和物を形成する。Ｓ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−ＤＭＳＯ−溶媒和物またはＳ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−一水和物を塩基で処理する。
【００１３】
下記反応式は、本発明の製造方法を説明する。
反応式：
【００１４】
【化１】
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Ｌ−（＋）−酒石酸は、Ｄ−（−）−酒石酸に比べてはるかに低コストであり、製造コストをはるかに下げることができるので、Ｓ−（−）−アムロジピンの工業的量産に非常に適している。望ましくは、Ｌ−（＋）−酒石酸の量は、（Ｒ，Ｓ）−アムロジピン１当量に対して約０．５〜０．５５当量である。
【００１５】
一実施態様で、（Ｒ，Ｓ）−アムロジピンをＤＭＳＯ中でＬ−（＋）−酒石酸と反応させて沈殿物、すなわち、Ｒ−（＋）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−ＤＭＳＯ−溶媒和物を生成し、それをろ過して除去する。前記ＤＭＳＯの量はラセミ混合物、すなわち、（Ｒ，Ｓ）−アムロジピン１ｇに対して約４〜６倍、望ましくは約５倍の体積（ｍｌ）である。過量のＤＭＳＯが使われる場合（例えば、（Ｒ，Ｓ）−アムロジピン１ｇに対して約１０ｍｌのＤＭＳＯ）、約１０％のＲ−（＋）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−ＤＭＳＯ−溶媒和物がＤＭＳＯ内に存在し、これは最終生成物、すなわち、Ｓ−（−）−アムロジピンの光学的純度を落すことがあって望ましくない。
【００１６】
Ｒ−（＋）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−ＤＭＳＯ−溶媒和物をろ過して除去するに当っては、通常のろ過方法を、望ましくは減圧下で使用できる。例えば、通常の遠心分離方法を使用でき、この場合、遠心分離により得られた上澄液は次の段階でろ過液として使われる。したがって、本発明の製造方法によるろ過−除去工程は、沈殿物を除去するための適用可能な通常の方法を含むと解釈されねばならない。
【００１７】
前記ろ過液に塩化メチレンを加えれば、沈殿物、すなわち、Ｓ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−ＤＭＳＯ−溶媒和物が生成される。塩化メチレンの量は段階（ｉ）で使われたＤＭＳＯの体積に対して約１００〜２００体積％でありうる。
【００１８】
本発明の製造方法はまた、ＤＭＳＯのないＳ−（−）−アムロジピンＬ−酒石酸塩、すなわち、Ｓ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−一水和物を形成する再結晶段階をさらに含むことができる。前記再結晶段階をさらに行うことによってＳ−（−）−アムロジピンの光学的純度を高めることができる。再結晶は、メタノールを含むアルコールを使用して行える。
【００１９】
本発明の製造方法は、Ｓ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−ＤＭＳＯ−溶媒和物またはＳ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−一水和物を塩基で処理して光学的に純粋なＳ−（−）−アムロジピンを得る段階を含む。前記塩基は金属水酸化物、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、及びアミドを含むが、これに限定されない。望ましくは、前記塩基は重炭酸ナトリウムである。また、前記塩で処理する工程は有機溶媒、望ましくは塩化メチレン中で行える。
【００２０】
本発明は、その範囲内にＳ−（−）−アムロジピンの製造のための合成中間体を含む。すなわち、本発明はＳ−（−）−アムロジピンの製造に有用なＳ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−ＤＭＳＯ−溶媒和物またはＳ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−一水和物を提供する。Ｓ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−ＤＭＳＯ−溶媒和物は、１／４−、１／２−（すなわち、ヘミ−）、またはモノ−ＤＭＳＯ−溶媒和物の形態；またはそれらの混合物、例えば１／４−及び１／２−ＤＭＳＯ−溶媒和物の混合物形態でありうる。望ましくは、Ｓ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−ＤＭＳＯ−溶媒和物は１／４−ＤＭＳＯ溶媒和物、すなわち、Ｓ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−１／４−ＤＭＳＯ−溶媒和物の形態である。
【実施例】
【００２１】
以下、本発明を実施例を通じてさらに詳細に説明するが、本発明の範囲ががそれに限定されるものではない。
【００２２】
＜実施例１＞（Ｒ，Ｓ）−アムロジピンからの（Ｓ）−アムロジピンの製造
（１）（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−ＤＭＳＯ−溶媒和物
ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中に（Ｒ，Ｓ）−アムロジピン（１０ｇ、２４．４６ｍｍｏｌｅ）を溶解させた溶液に、ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中にＬ−（＋）−酒石酸（１．８７２ｇ、０．５１モル当量）を溶解させた溶液を攪拌しつつ加えた。添加後５分以内に沈殿物が観察され、生成されたスラリを室温で一晩中攪拌した。生成された固体をろ過して除去した。得られたろ過液にＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）を加えて室温で４０時間攪拌した。生成されたスラリを５℃に冷却し、２時間攪拌した後にろ過した。得られた固体を５０℃で一晩中真空乾燥して下記1Ｈ−ＮＭＲデータを持つ固体（５．４８ｇ）を得た。図１は、前記固体の1Ｈ−ＮＭＲチャートを示し、これは前記固体が（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−１／４−ＤＭＳＯ−溶媒和物であることを意味する。
【００２３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：７．０４−７．４１（ｍ，４Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｇｑ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，ＤＭＳＯ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）
（２）（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−一水和物
段階（１）で製造した（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−ＤＭＳＯ−溶媒和物（５．４８ｇ）をメタノール（２５ｍＬ）で還流させて溶液を得た。前記溶液を室温に冷却した。得られたスラリを室温で一晩中攪拌してろ過した。得られた固体を５０℃真空中で一晩中乾燥させて下記1Ｈ−ＮＭＲデータを持つ固体（４．９２ｇ）を得た。図２は、前記固体の1Ｈ−ＮＭＲチャートを示し、これは前記固体が（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−一水和物であることを意味する。
【００２４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：７．０４−７．４１（ｍ，４Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｇｑ，２Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）
（３）（Ｓ）−（−）−アムロジピン
ＣＨ2Ｃｌ2（４４ｍＬ）中の段階（２）で製造した（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−一水和物（４．９２ｇ）スラリに２Ｎ ＮａＨＣＯ3（４４ｍＬ）を５℃で加えた。反応混合物を２０分間攪拌させた後、得られた有機層を水で２回洗浄した後で濃縮した。得られた混合物をｎ−へキサン及びエチルアセテート（２：１，ｖ／ｖ）の混合溶媒３０ｍｌに溶解させた溶液を５℃に冷却してろ過した。得られた固体を５０℃真空中で一晩中乾燥させてＳ−（−）−アムロジピン（３．４５ｇ）を得た。
【００２５】
収率：６９％
融点：１０８〜１１０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：７．０３〜７．４１（ｍ，４Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｇｑ，２Ｈ），３．９８〜４．０６（ｍ，２Ｈ），３．５５〜３．５８（ｔ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）
［α］D25＝−３１．２（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）
キラルＨＰＬＣ：９７．９％ｅｅ
＜実施例２＞
（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−一水和物の代わりに、実施例１の段階（１）によって製造した（Ｓ）−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−ＤＭＳＯ−溶媒和物（３ｇ）を使用したことを除いては、実施例１の段階（３）を再度行い（Ｓ）−（−）−アムロジピン２．１ｇを得た。
【００２６】
［α］D25＝−２６．４（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】Ｓ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−ＤＭＳＯ−溶媒和物の1Ｈ−ＮＭＲチャートを示す。
【図２】Ｓ−（−）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩−一水和物の1Ｈ−ＮＭＲチャートを示す。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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