(57)【要約】アントラサイクリン化学療法剤およびタキサン化学療法剤を患者に投与する転移性乳癌の改善された補助療法であって、細胞内ヒスタミン受容体におけるヒスタミン結合の有効なアンタゴニストであるジフェニル化合物を、化学療法剤の投与前に最初に投与する療法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
転移性乳癌を有するヒトの患者における化学治療の方法であって、
（ａ）少なくとも１種の次式のジフェニル化合物：
【化１】
2006516533.tif 000013
（式中、ＸおよびＹはそれぞれ、フッ素、塩素、または臭素であり、Ｚは、炭素原子１から３個のアルキレン基、または＝Ｃ＝Ｏであるか、あるいはフェニル基は結合して三環を形成し、ｏおよびｐは、０または１であり、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ、１から３個の炭素原子を含有するアルキル基であるか、あるいは共に結合して窒素原子を有する複素環を形成し、ｎは、１、２、または３である）、あるいは薬剤として許容されるその塩を前記患者に最初に投与すること、および
（ｂ）細胞内ヒスタミンの結合を阻害するのに充分な時間の後、続いてアントラサイクリン化学療法剤およびタキサン化学療法剤を患者に投与することを含む方法。
【請求項２】
次式の基が、
【化２】
2006516533.tif 000014
ジエチルアミノ基、ジメチルアミノ基、モルホリノ基、またはピペラジノ基である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
次式の基が、
【化３】
2006516533.tif 000015
ジエチルアミノ基であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、ｎは２であり、ｏおよびｐはそれぞれ０である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ジフェニル化合物が、塩酸塩の形態である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記アントラサイクリン化学療法剤が、ドキソルビシンまたはエピルビシンである請求項１に記載の方法。
【請求項６】
乳癌に特異的な前記アントラサイクリン化学療法剤が、ドキソルビシンまたはエピルビシンである請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記タキサン化学療法剤が、タキソールまたはタキソテールである請求項１、４、５、または６に記載の方法。
【請求項８】
前記ジフェニル化合物を、前記化学療法剤の前記投与の約３０から約９０分前に患者に投与する請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記時間が、約６０分である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ジフェニル化合物を、その溶液の静脈内注入によって、前記化学療法剤の投与前、最大約９０分の時間をかけて投与し、前記化学療法剤の投与中維持する請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記ジフェニル化合物を、前記化学療法剤の投与前、約６０分間投与し、前記化学療法剤の約２０分の静脈内注入中維持する請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ジフェニル化合物を、前記患者１ｋｇ当たり約０．１から約７５ｍｇの量で投与する請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記量が、患者１ｋｇ当たり約３から約１０ｍｇである請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記ジフェニル化合物を、患者１ｋｇ当たり約３から約１０ｍｇの量で投与する請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記ジフェニル化合物を、約６ｍｇ／ｋｇの量で投与する請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記化学療法剤を、患者１ｍ2当たり約１０から約２５０ｍｇの総量で投与する請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記アントラサイクリン化学療法剤を、患者１ｍ2当たり約５０ｍｇの量で投与し、タキサン化学療法剤を、タキソール１７５ｍｇ／ｍ2またはタキソテール７５ｍｇ／ｍ2の量で投与する請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、転移性乳癌の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
主要な化学療法による治療の１つは、ヒトの悪性増殖（癌）の治療である。化学療法の目的は、患者へのダメージを最小限に抑えながら、クローン性腫瘍または悪性細胞を完全に壊滅させることである。しかしながら、ヒトの癌を管理するための化学療法アプローチの主たる限界の１つは、抗癌剤が一般的に正常細胞と腫瘍細胞とを識別できないことである。抗新生物薬は、ヒトに用いられる任意の種類の薬剤のなかでもっとも低い治療指数を有し、したがって著しく、潜在的に生命にかかわる毒性を生じる。一般的に用いられるある種の抗新生物薬は、特定の組織に対して特有かつ急性の毒性を有する。たとえば、ビンカアルカロイドは神経組織に著しい毒性を有し、アドリアマイシンは心臓組織に、ブレオマイシンは肺組織に特定の毒性を有する。一般に、抗新生物薬の主要な種類に属するほぼすべてのメンバーは、胃腸、表皮、および骨髄造血組織の正常細胞に対して相当な毒性を有する。
【０００３】
一般に、ヒトの癌の化学的管理における用量規制要因は、抗新生物薬が骨髄造血組織の多能性幹細胞に対して有する毒性である。この毒性は、ほとんどの抗癌剤が優先的に増殖細胞に対して機能するが、循環正常組織と循環腫瘍組織とを識別する顕著な能力を持たないという事実に起因する。
【０００４】
すべてマニトバ大学に譲渡され、その開示を参照により本明細書の一部とする米国特許第６２８８７９９号、米国特許第５８５９０６５号、米国特許第５７０８３２９号、米国特許第５７４７５４３号、および米国特許第５６１８８４６号には、正常細胞および悪性細胞において細胞内ヒスタミンの受容体への結合を阻害するのに充分な量の、正常細胞の増殖を阻害し、悪性細胞の増殖を促進する化合物、特に細胞内ヒスタミン受容体に選択的である有効なアンタゴニストを最初に投与する、癌のｉｎ  ｖｉｖｏ化学療法治療の改善された方法が記載されている。細胞内ヒスタミンの結合を阻害するのに充分な時間の後、化学療法剤を投与する。その化学療法剤から癌細胞に増強された毒性作用が得られ、正常細胞、特に骨髄および胃腸細胞に対する化学療法剤の任意の有害作用が著しく改善される。正常細胞の増殖を阻害し、悪性細胞の増殖を促進する有用な化合物の１つは、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［４−（フェニルメチル）−フェノキシ］エタンアミンであり、本明細書ではＤＰＰＥと略記する。
発明の概要
驚くべきことに、第２相臨床試験において、特定の材料の組み合わせを用いて上述の特許に記載の手順に従って処置された転移性乳癌を有する患者が、補助化学療法に増強された反応を示すことがここに見出された。
【０００５】
本発明において、ＤＰＰＥおよび関連化合物による前処置、それに続くドキソルビシン、エピルビシン、または他のアントラサイクリンと、タキソール（Ｔａｘｏｌ）（パクリタキセル）、タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（ドセタキセル）、または他のタキサンとの併用による処置は、ＤＰＰＥによる前処置を行わない場合に比べて、増強された抗癌作用をもたらす。さらに、ＤＰＰＥによる前処置は、ＤＰＰＥによる前処置を行わない場合と比較したとき、生存率を高める。
【０００６】
したがって一態様において、本発明は、転移性乳癌を有するヒトの患者における化学治療の方法であって、
（ａ）少なくとも１種の次式のジフェニル化合物：
【０００７】
【化１】
2006516533.tif 000002
（式中、ＸおよびＹはそれぞれ、フッ素、塩素、または臭素であり、Ｚは、炭素原子１から３個のアルキレン基、または＝Ｃ＝Ｏであるか、あるいはフェニル基は結合して三環を形成し、ｏおよびｐは、０または１であり、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ、１から３個の炭素原子を含有するアルキル基であるか、あるいは共に結合して窒素原子を有する複素環を形成し、ｎは、１、２、または３である）、あるいは薬剤として許容されるその塩を前記患者に最初に投与すること、および
（ｂ）細胞内ヒスタミンの結合を阻害するのに充分な時間の後、続いてアントラサイクリン化学療法剤およびタキサン治療剤を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０００８】
本発明の適用において、ジフェニル化合物および化学療法剤は、一般に静脈内注入によって投与される。好ましい一手順では、化学療法剤の投与前、ジフェニル化合物の溶液を所望の時間をかけて患者に投与し、次いで化学療法剤の投与の間、ジフェニル化合物と併用して化学療法剤の溶液を投与する。所望であれば、化学療法剤投与の副作用を改善するために、所望の時間、化学療法剤の投与完了後にジフェニル化合物の溶液を投与する。
発明の一般的な説明
本発明では、細胞内ヒスタミン受容体におけるヒスタミン結合の有効なアンタゴニストであるジフェニル化合物が用いられ、正常細胞の細胞内結合部位（ＨIC）で細胞内ヒスタミンの結合を阻害するのに充分な量で投与される。そのような化合物は、少なくとも約５、好ましくは少なくとも約５．５のｐＫｉを示す。
【０００９】
本発明に有用である特定の有効な化合物は、次式のジフェニル化合物であり、
【００１０】
【化２】
2006516533.tif 000003
式中、ＸおよびＹはそれぞれ、フッ素、塩素、または臭素であり、Ｚは、炭素原子１から３個のアルキレン基、または＝Ｃ＝Ｏであり、ｏおよびｐは、０または１であり、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ、１から３個の炭素原子を含有するアルキル基であるか、あるいは共に結合して窒素原子を有する複素環を形成し、ｎは、１、２、または３である。このジフェニル化合物の薬剤として許容される塩を用いることもできる。
【００１１】
あるいは、ベンゼン環は、次式のように、結合して三環を形成することもできる。
【００１２】
【化３】
2006516533.tif 000004
好ましい一実施形態において、次式の基は、
【００１３】
【化４】
2006516533.tif 000005
ジエチルアミノ基であるが、ジメチルアミノなどの他のアルキルアミノ基を用いることもでき、他の好ましい実施形態では、モルホリノ基であるが、ピペラジノなどの他の複素環基を用いることもできる。Ｚがアルキレン基であるとき、ｏおよびｐは通常０であり、ｎは２であることができる。特に好ましい一実施形態において、Ｚは−ＣＨ2−であり、ｎは２であり、ｏおよびｐはそれぞれ０であり、次式は、
【００１４】
【化５】
2006516533.tif 000006
ジエチルアミノ基である。この化合物、すなわちＮ，Ｎ−ジエチル−２−［４−（フェニルメチル）−フェノキシ］エタンアミンは、遊離塩基の形態、あるいはその塩酸塩または薬剤として許容される他の塩の形態であることができ、本明細書ではＤＰＰＥと略記する。ベンゼン環に結合しているメチレン基の他に、＝Ｃ＝Ｏなどの他の結合基を用いることができる。たとえばイミダゾール基など、ハロゲン原子の他に、ベンゼン環に他の置換基を提供することができる。
【００１５】
本発明に用いられるジフェニル化合物は、薬剤として許容される水性ビヒクルの溶液として静脈内注射するなど、通常の任意の様式で患者に投与される。ジフェニル化合物は、化学療法剤を投与する前に、ある時間をかけて患者に投与される。
【００１６】
本発明に用いられる化学療法剤は、アントラサイクリンとタキサンの組み合わせである。そのようなアントラサイクリンは、好ましくはドキソルビシンまたはエピルビシンであり、タキサンは、好ましくはタキソール（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂのパクリタキセルの商標）またはタキソテール（Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａのドセタキセルの商標）である。この化学療法剤の混合物は、従来の乳癌療法におけるそれらの薬剤の通常の投与様式に従って任意の様式、すなわち溶液の静脈内注入によって投与される。
【００１７】
正常細胞および悪性細胞において細胞内ヒスタミンの結合を阻害し、それによって実質的に正常細胞の増殖を停止し、悪性細胞の増殖を増進させるために、化学療法剤の投与に先立って患者にジフェニル化合物を投与することが必要とされる。
【００１８】
ジフェニル化合物の投与から化学療法剤の投与までの時間は、そのジフェニル化合物、投与方法、および患者の大きさによって決まる。一般に、ジフェニル化合物は、化学療法剤の投与前、約３０から約９０分間、好ましくは約６０分間患者に投与される。
【００１９】
患者に投与されるジフェニル化合物の量は、改善される副作用によって決まるが、少なくとも正常細胞において細胞内ヒスタミンの結合を阻害するのに充分な量であるべきである。本発明の有益な効果を得るために必要とされる量は、用いられるジフェニル化合物、用いられる化学療法剤、および用いられるそのような薬剤の量によって決まる。
【００２０】
本発明は転移性乳癌を有する患者の正常細胞に対して増強された化学療法効果を得ることができ、同時に、従来の化学療法が疾病過程に関連しない正常細胞または組織の損傷をもたらすような多岐にわたる状況において、化学療法剤による損傷から正常細胞を保護する。
【００２１】
一般に、ヒトに用いられるジフェニル化合物の量は、そのジフェニル化合物が投与されるヒト１ｍ2当たり約８から約３２０ｍｇであり、胃腸および骨髄を保護するための最適用量はそれぞれ、約８ｍｇ／ｍ2および２４０ｍｇ／ｍ2である。この用量範囲にわたって、本発明は乳癌細胞に対して増強された化学療法効果を得ることができ、同時に、従来の化学療法が疾病過程に関連しない正常細胞または組織の損傷をもたらすような多岐にわたる状況において、化学療法剤による損傷から正常細胞を保護する。
【００２２】
本発明による転移性乳癌の治療において、ジフェニル化合物は、好ましくは化学療法剤の投与前、約３０から約９０分間かけて、および化学療法剤の投与時間中継続して、静脈内に投与される患者１ｋｇ当たり約３から約１０ｍｇの量で用いられる。本明細書に記載の特定の第２相臨床試験では、６ｍｇ／ｋｇの塩酸塩形態のＤＰＰＥを用い、８０分かけてその水溶液として静脈内に投与し、最後の２０分はタキソールまたはタキソテールと併用して化学療法剤ドキソルビシンまたはエピルビシンの注入を伴い、その後、タキソールの注入を伴い１８０分間、またはタキソテールの注入を伴い６０分間、ＤＰＰＥ２．５ｍｇ／ｋｇの用量で水溶液を静脈内投与した。
【００２３】
ＤＰＰＥ／タキソテール処置の他の処方計画は、８０分間のＤＰＰＥ水溶液の静脈内投与であり、最後の２０分はタキソテールの注入を伴い、その後、タキソテールのみを４０分間注入する。
【００２４】
本発明で用いられる化学療法剤は、好ましくは、その化学療法剤の性質に従って患者１ｍ2当たり約７５から約２２５ｍｇ／ｍ2の量で用いられる。化学療法剤は、ドキソルビシンまたはエピルビシンに関しては患者１ｍ2当たり約５０から約６０ｍｇ、タキソールは約１７５から約２２５ｍｇ／ｍ2、タキソテールは約７５から約１００ｍｇ／ｍ2の量で投与することができる。本明細書に記載の特定の第２相臨床試験では、５０ｍｇ／ｍ2のドキソルビシン／エピルビシンと、１７５ｍｇ／ｍ2のタキソールまたは７５ｍｇ／ｍ2のタキソテールとを用い、ＤＰＰＥ溶液注入の最後の２０分をかけて投与し、さらにＤＰＰＥ溶液２．５ｍｇ／ｋｇの注入を伴い、タキソールを１８０分間、またはタキソテールを６０分間かけて投与した。
【００２５】
転移性乳癌を有する患者は、通常、所定の間隔で数サイクルの化学療法を受ける。それぞれの患者のサイクル数は、一般に約５から約１０サイクルであり、各サイクルの間は約２１から約２８日である。
【００２６】
本明細書に記載のとおり、第２相臨床試験は、転移性乳癌を有する患者に対して実施し、患者は、ＤＰＰＥ、その後、タキソールまたはタキソテールと併用してドキソルビシンまたはエピルビシンを投与された。この臨床試験から種々のデータを収集し、分析した。この臨床試験の詳細を実施例１に記載し、データの分析、およびＤＰＰＥを用いない研究との比較を実施例２に記載する。
実施例
実施例１
本実施例は、転移性乳癌を有する患者に関する第２相臨床試験を記載する。
【００２７】
転移性乳癌を有する２９例の患者を、ＤＰＰＥとエピルビシン／タキソール（Ｎ＝２２）、ＤＰＰＥとドキソルビシン／タキソール（Ｎ＝６）、またはＤＰＰＥとエピルビシン／タキソテール（Ｎ＝１）の組み合わせで処置した。ＤＰＰＥは８０分かけて６ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、最後の２０分をかけて５０ｍｇ／ｍ2の用量で投与されるエピルビシンまたはドキソルビシン、および１７５ｍｇ／ｍ2の用量のタキソール、または７５ｍｇ／ｍ2の用量のタキソテールと併用して投与し、さらにタキソールの場合は１８０分間、またはタキソテールの場合は６０分間、２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。この処置を２１日の間隔で８から１０サイクル繰り返した。
【００２８】
転移性乳癌を有する２９例の患者は、以前にタキサンで処置されていないが、アントラサイクリンで処置された可能性があり、あるいは以前に補助化学療法またはタモキシフェンで処置された可能性がある。患者は表１に示す人口統計を有した。表は説明文の最後に示す。
【００２９】
得られた結果を表ＩＩおよびＩＩＩに要約する。それらの表からわかるように、２３／２９例の患者（７９％）で大きな奏効が観察され、２８／２９例の患者（９７％）でいくらかの改善が見られた。進行までの期間（ＴＴＰ）の中央値は９カ月であり、全生存期間（ＯＳ）は２６．５カ月であった。これらの値は、ＤＰＰＥとドキソルビシンを用いる臨床試験（Ｐｒｏｃ．ｏｆ  ＡＳＣＯ  ２００１  Ａｂｓｔｒａｃｔ  １１８）のＴＴＰ５．９カ月、およびＯＳ２３．６カ月に匹敵する。ＤＰＰＥ／エピルビシン／タキソールの処置を受けた患者（Ｎ＝２２）では、１９／２２例の患者（８６％）で大きな奏効が観察され、全体的な改善は２１／２２例（９６％）の患者で観察された。ＴＴＰ中央値は８カ月であり、ＯＳは３０カ月であった。
実施例２
本実施例は、転移性乳癌を有する患者における補助化学療法の使用に関する公表された文献を要約する。
【００３０】
転移性乳癌を有する患者にエピルビシンと、タキソールまたはタキソテールとの組み合わせを投与した５件の研究が公表されている。これらの研究を表ＩＶに要約する。これらの刊行物に記載されている結果を、実施例１、並びに表ＩＩおよびＩＩＩに記載の結果と比較することができる。そのような比較を表Ｖに示す。表Ｖにおいて、Ｂ1は表ＩＩに要約したデータであり、Ｂ2は表ＩＩＩに要約したデータである。表ＩＩ、ＩＩＩ、およびＶに記載のデータをプールすることができ、そのようなプーリングを表ＶＩに示す。表ＶＩにおいて、Ｂｒａｎｄｅｓは実施例１に示した第２相試験を指し、他の研究は表ＩＶに要約した研究を指す。
【００３１】
これらのデータからわかるように、ＤＰＰＥによる前処理は、ＤＰＰＥ処置を受けていない患者に比べてＴＴＰを改善しないが、ＤＰＰＥを受けた患者の全生存期間は有意に向上した。この点に関して、ＤＰＰＥ試験（実施例１）のＯＳ中央値は、生存データが報告されたエピルビシン／タキソテールおよびエピルビシン／タキソールの４件の研究のプールしたＯＳ中央値に比べて３３％長かった。
【００３２】
表ＩＶからＶＩに示したデータからわかるように、実施例１の第２相試験では、エピルビシンおよびタキソールは共に最少用量を用いた。この点に関して、エピルビシンの用量（５０ｍｇ／ｍ2）は、５件の比較研究で用いられた平均用量（９６ｍｇ／ｍ2）の４８％であった。
【００３３】
ＤＰＰＥを用いる試験（実施例１）では、低用量のエピルビシンおよびタキソール／タキソテールであるにもかかわらず、９０ｍｇ／ｍ2でエピルビシンを用いた公表された研究の全奏効率の平均より、全奏効率が高かった（７９％対６５％）。
【００３４】
５件の比較研究で用いられた高用量のエピルビシン（７５から１３０ｍｇ／ｍ2）で報告された毒性に比べて、ＤＰＰＥ／エピルビシン／タキソールまたはタキソテールによる処方計画を受けた２９例の患者で観察された毒性は、著しく低いと考えられる。
【００３５】
サンプルサイズ（Ｎ＝２９）が小さいにもかかわらず、実施例１で報告された第２相試験の結果は上述の臨床試験の結果と一致し、ＤＰＰＥ前処置の付加は、ＴＴＰを著しく増大することなく生存優位性を提供すると考えられる。
発明の概要
本開示を要約すると、本発明は、アントラサイクリンとタキサンの組み合わせを用いて、転移性乳癌を治療する改善された方法を提供する。本発明の範囲内で変更が可能である。
【００３６】
【表１】
2006516533.tif 000007
【００３７】
【表２】
2006516533.tif 000008
【００３８】
【表３】
2006516533.tif 000009
【００３９】
【表４】
2006516533.tif 000010
【００４０】
【表５】
2006516533.tif 000011
【００４１】
【表６】
2006516533.tif 000012
【国際調査報告】
2006516533.tif 000016
2006516533.tif 000017
2006516533.tif 000018
2006516533.tif 000019