(57)【要約】本発明は、それらの誘導体を含む新規なイソチアゾール及びイソキサゾール化合物、それらの調製のための中間体、それらを含む医薬組成物及びそれらの医学的使用に関する。本発明の化合物は、形質転換成長因子（“ＴＧＦ”）−Ｐシグナル伝達経路の強力な阻害剤である。当該化合物は、例えば癌及び線維性疾患を含むＴＧＦ−β関連疾患症状の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ａ）：
【化１】
2006506443.tif 000055
[式中、
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ1は、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の、又は芳香族Ｃ3−Ｃ20の単環式、二環式もしくは多環式環であって、
Ｒ1は、カルボニル、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、パーハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、パーハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ5−Ｃ10）アリールもしくは（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ5−Ｃ10）アリールオキシもしくは（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ5−Ｃ10）アル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）アル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、エステル、アミド、エーテル、アミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロサイクリル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ5−Ｃ10）アリールカルボニル、（Ｃ5−Ｃ10）アリールオキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル及び（Ｃ5−Ｃ10）アリールスルホニルからなる群より独立して選ばれる少なくとも一つの成分で、場合により、独立して更に置換されていてもよい；
各Ｒ3は、水素原子、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、パーハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロサイクリック、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、パーハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロサイクリック−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−、Ｏ2Ｎ−、ＮＣ−、アミノ、Ｐｈ（ＣＨ2）1-6ＨＮ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＨＮ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、アミノ（Ｃ＝Ｏ）−、アミノＯ2Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ−］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロサイクリック−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロサイクリック−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群より独立して選ばれ、Ｒ3のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、シクロアルキル、アルコキシ、フェノキシ、アミノは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、Ｈ2Ｎ−、Ｐｈ（ＣＨ2）1-6ＨＮ−及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＨＮ−から独立して選ばれる少なくとも一つの置換基で、場合により、置換されていてもよい；
ｓは、１〜５の整数であり；
Ｒ4は、水素原子、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、パーハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロサイクリック、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、パーハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ5−Ｃ10）へテロサイクリック−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−、Ｏ2Ｎ−、ＮＣ−、アミノ、Ｐｈ（ＣＨ2）1-6ＮＨ−、アルキルＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、アミノ（Ｃ＝Ｏ）−、アミノＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロサイクリック−（Ｃ＝Ｏ）−、シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［フェニル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロサイクリック−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群より独立して選ばれ、Ｒ4のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、シクロアルキル、アルコキシ、フェノキシ及びアミノは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、Ｈ2Ｎ−、Ｐｈ（ＣＨ2）1-6ＮＨ−及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＮＨ−から独立して選ばれる少なくとも一つの置換基によって、場合により、置換されていてもよい。
]で表される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変体、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1が、下記式：
【化２】
2006506443.tif 000056
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、下記式：
【化３】
2006506443.tif 000057
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、下記式：
【化４】
2006506443.tif 000058
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、下記式：
【化５】
2006506443.tif 000059
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、下記式：
【化６】
2006506443.tif 000060
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が、下記式：
【化７】
2006506443.tif 000061
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、下記式：
【化８】
2006506443.tif 000062
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＯであり；ｓが１〜２であり；Ｒ3が水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；かつ、Ｒ4が水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＳであり；ｓが１〜２であり；Ｒ3が水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；かつ、Ｒ4が水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
ＴＧＦ関連疾患症状を患う動物又はヒトに、請求項１記載の化合物の治療上有効量を投与するステップを含む、当該動物又はヒトのＴＧＦ関連疾患症状を予防又は治療する方法。
【請求項１３】
前記ＴＧＦ関連疾患症状が、癌、糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、肝線維症、肺線維症、内膜性線維増殖、再狭窄、強皮症及び皮膚瘢痕からなる群より選ばれる、請求項１２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、それらの誘導体を含む新規なイソチアゾール及びイソキサゾール化合物、それらの製造のための中間体、それらを含む医薬組成物及びそれらの医学的使用に関する。本発明の化合物は、形質転換成長因子（“ＴＧＦ”）−βシグナル伝達経路の強力な阻害剤である。当該化合物は、例えば癌及び線維性疾患を含むＴＧＦ−β関連疾患症状の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ＴＧＦ−βは、抗増殖性物質及び癌進行シグナルカスケードを活性化する。３種の哺乳類ＴＧＦ−β異性体が同定されている（ＴＧＦ−βＩ、−βＩＩ及び−βＩＩＩ）。ＴＧＦ−βの産生は、癌の進行を促進するが、その遮断薬は抗腫瘍活性を促進する。ＴＧＦ−β遮断薬は、抗腫瘍免疫反応を促進し、転移を阻害する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従って、当該分野では、ＴＧＦ−βシグナル伝達経路を阻害する化合物が求められている。以下に記載するように、本発明は、かかる要求に答えるものである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、少なくとも一つの置換又は無置換の２−ピリジル部分及びここで述べる少なくとも一つのＲ1部分で置換されたコアのイソチアゾール又はイソキサゾール環を含む新規化合物、並びにそれらの全ての薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変体、水和物及び溶媒和物を提供する。本発明の化合物において、置換又は無置換の２−ピリジル部分及びＲ1部分は、コアのイソチアゾール又はイソキサゾール環に対して１，２−、１，３−又は１，４−の関係、好ましくは１，２−又はオルトの関係にある。
【０００５】
本発明は、下記式（Ａ）：
【化１】
2006506443.tif 000002
で表わされる化合物、並びにそれらの全ての薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変体、水和物及び溶媒和物であり。Ｘ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びｓは、各々以下に記載される。
【０００６】
式（Ａ）において、以下に記載のように、
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ1は、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の、又は芳香族Ｃ3−Ｃ20の単環式、二環式もしくは多環式環であって、
Ｒ1は、カルボニル、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、パーハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、パーハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ5−Ｃ10）アリールもしくは（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ5−Ｃ10）アリールオキシもしくは（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ5−Ｃ10）アル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）アル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシもしくは（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、エステル、アミド、エーテル、アミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロサイクリル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ5−Ｃ10）アリールカルボニル、（Ｃ5−Ｃ10）アリールオキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル及び（Ｃ5−Ｃ10）アリールスルホニルからなる群より独立して選ばれる少なくとも一つの成分で、場合により、独立して更に置換されていてもよい。
【０００７】
好ましくは、Ｒ1は、特に限定されないが、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、パーハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、パーハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ5−Ｃ10）アル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロサイクル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選ばれる群より独立して選択される０〜２の成分で、場合により、独立して更に置換されていてもよい。
【０００８】
各Ｒ3は、水素原子、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、パーハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロサイクリック、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、パーハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロサイクリック−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−、Ｏ2Ｎ−、ＮＣ−、アミノ、Ｐｈ（ＣＨ2）1-6ＨＮ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＨＮ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、アミノ（Ｃ＝Ｏ）−、アミノＯ2Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロサイクリック−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロサイクリック−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群より独立して選ばれる。
好ましくＲ3は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、より好ましくはＲ3は、水素原子又はメチルである。
【０００９】
Ｒ3のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、シクロアルキル、アルコキシ、フェノキシ、アミノは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、Ｈ2Ｎ−、Ｐｈ（ＣＨ2）1-6−ＨＮ−及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＨＮ−からなる群より独立して選ばれる少なくとも一つの置換基で、場合により置換されていてもよい。
【００１０】
ｓは、１〜５の整数であり、好ましくは１〜２、より好ましくは１である。
【００１１】
Ｒ4は、水素原子、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、パーハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロサイクリック、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、パーハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ5−Ｃ10）へテロサイクリック−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−、Ｏ2Ｎ−、ＮＣ−、アミノ、Ｐｈ（ＣＨ2）1-6ＮＨ−、アルキルＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、アミノ（Ｃ＝Ｏ）−、アミノＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロサイクリック−（Ｃ＝Ｏ）−、シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、[（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2−Ｎ]−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［フェニル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロサイクリック−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群より選ばれる。
【００１２】
好ましくは、Ｒ4は、水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルであり、Ｒ4のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、シクロアルキル、アルコキシ、フェノキシ、アミノは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、Ｈ2Ｎ−、Ｐｈ（ＣＨ2）1-6ＨＮ−及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＨＮ−から独立して選ばれる少なくとも一つの置換基で、場合により、置換されていてもよい。
【００１３】
本発明の他の具体例では、式（Ａ）のＲ1は、上述のように、下記式：
【００１４】
【化２】
2006506443.tif 000003
【００１５】
であり、Ｒ2aはここで説明されている。
【００１６】
本発明の他の具体例では、式（Ａ）のＲ1は、上述のように、下記式：
【００１７】
【化３】
2006506443.tif 000004
【００１８】
である。
【００１９】
本発明の他の具体例では、式（Ａ）のＲ1は、上述のように、下記式：
【００２０】
【化４】
2006506443.tif 000005
【００２１】
である。
【００２２】
本発明の他の具体例では、式（Ａ）のＲ1は、上述のように、下記式：
【００２３】
【化５】
2006506443.tif 000006
【００２４】
である。
【００２５】
本発明の他の具体例では、式（Ａ）のＲ1は、上述のように、下記式：
【００２６】
【化６】
2006506443.tif 000007
【００２７】
であり、Ｒ2aはここで説明されている。
【００２８】
本発明の他の具体例では、式（Ａ）のＲ1は、上述のように、下記式：
【００２９】
【化７】
2006506443.tif 000008
【００３０】
であり、Ｒ2aはここで説明されている。
【００３１】
本発明の他の具体例では、式（Ａ）のＲ1は、上述のように、下記式：
【００３２】
【化８】
2006506443.tif 000009
【００３３】
であり、Ｒ2aはここで説明されている。
【００３４】
上記の各Ｒ1は、場合により、ここで記載の少なくとも一つのＲ2a基で更に置換されていてもよい。
【００３５】
本発明の他の具体例では、式（１ａ）のＲ1は、上述のように、下記式：
【００３６】
【化９】
2006506443.tif 000010
【００３７】
であり、Ｒ2aはここで説明されている。
【００３８】
本発明の他の具体例では、式（１ａ）のＲ1は、上述のように、下記式：
【００３９】
【化１０】
2006506443.tif 000011
【００４０】
である。
【００４１】
本発明の他の具体例では、式（１ａ）のＲ1は、上述のように、下記式：
【００４２】
【化１１】
2006506443.tif 000012
【００４３】
である。
【００４４】
本発明の他の具体例では、式（１ａ）のＲ1は、上述のように、下記式：
【００４５】
【化１２】
2006506443.tif 000013
【００４６】
である。
【００４７】
本発明の他の具体例では、式（１ａ）のＲ1は、上述のように、下記式：
【００４８】
【化１３】
2006506443.tif 000014
【００４９】
であり、Ｒ2aはここで説明されている。
【００５０】
本発明の他の具体例では、式（１ａ）のＲ1は、上述のように、下記式：
【００５１】
【化１４】
2006506443.tif 000015
【００５２】
である。
【００５３】
本発明の他の具体例では、式（１ａ）のＲ1は、上述のように、下記式：
【００５４】
【化１５】
2006506443.tif 000016
【００５５】
である。
【００５６】
本発明の他の具体例では、式（１ａ）のＲ1は、上述のように、下記式：
【００５７】
【化１６】
2006506443.tif 000017
【００５８】
である。
【００５９】
本発明の他の具体例では、式（１ａ）のＲ1は、上述のように、下記式：
【００６０】
【化１７】
2006506443.tif 000018
【００６１】
である。
【００６２】
本発明の他の具体例では、式（１ａ）のＲ1は、上述のように、下記式：
【００６３】
【化１８】
2006506443.tif 000019
【００６４】
である。
【００６５】
本発明の他の具体例では、式（１ａ）のＲ1は、上述のように、下記式：
【００６６】
【化１９】
2006506443.tif 000020
【００６７】
である。
【００６８】
本発明の他の具体例では、式（１ａ）のＲ1は、上述のように、下記式：
【００６９】
【化２０】
2006506443.tif 000021
【００７０】
であり、Ｒ2aはここで説明されている。
【００７１】
本発明の他の具体例では、式（１ａ）のＲ1は、上述のように、下記式：
【００７２】
【化２１】
2006506443.tif 000022
【００７３】
であり、Ｒ2aはここで説明されている。
【００７４】
本発明の他の具体例では、式（１ａ）のＲ1は、上述のように、下記式：
【００７５】
【化２２】
2006506443.tif 000023
【００７６】
であり、Ｒ2aはここで説明されている。
【００７７】
本発明の他の具体例では、式（１ａ）のＲ1は、上述のように、下記式：
【００７８】
【化２３】
2006506443.tif 000024
【００７９】
であり、Ｒ2aはここで説明されている。
【００８０】
本発明の他の具体例では、式（１ａ）のＲ1は、上述のように、下記式：
【００８１】
【化２４】
2006506443.tif 000025
【００８２】
であり、Ｒ2aはここで説明されている。
【００８３】
本発明の他の具体例では、式（１ａ）のＲ1は、上述のように、下記式：
【００８４】
【化２５】
2006506443.tif 000026
【００８５】
である。
【００８６】
本発明の他の具体例では、式（１ａ）のＲ1は、上述のように、下記式：
【００８７】
【化２６】
2006506443.tif 000027
【００８８】
である。
【００８９】
本発明の他の具体例では、式（１ａ）のＲ1は、上述のように、下記式：
【００９０】
【化２７】
2006506443.tif 000028
【００９１】
である。
【００９２】
本発明の他の具体例では、式（１ａ）のＲ1は、上述のように、下記式：
【００９３】
【化２８】
2006506443.tif 000029
【００９４】
である。
【００９５】
本発明の他の具体例では、式（１ａ）のＲ1は、上述のように、下記式：
【００９６】
【化２９】
2006506443.tif 000030
【００９７】
である。
【００９８】
本発明の他の具体例では、式（１ａ）のＲ1は、上述のように、下記式：
【００９９】
【化３０】
2006506443.tif 000031
【０１００】
である。
【０１０１】
本発明の他の具体例では、式（１ａ）のＲ1は、上述のように、下記式：
【０１０２】
【化３１】
2006506443.tif 000032
【０１０３】
である。
【０１０４】
本発明の他の具体例では、式（１ａ）のＲ1は、上述のように、下記式：
【０１０５】
【化３２】
2006506443.tif 000033
【０１０６】
である。
【０１０７】
本発明の他の具体例では、式（Ａ）のＲ1は、上述のように、下記式：
【０１０８】
【化３３】
2006506443.tif 000034
【０１０９】
であり、R2aはここで説明したとおりであり、但し書きはない。
【０１１０】
本発明の他の具体例では、式（Ａ）のＲ1は、上述のように、下記式：
【０１１１】
【化３４】
2006506443.tif 000035
【０１１２】
からなる群より選ばれ、但し書きはない。
【０１１３】
本発明の他の具体例では、式（Ａ）のＲ1は、上述のように、下記式：
【０１１４】
【化３５】
2006506443.tif 000036
【０１１５】
からなる群より選ばれ、但し書きはない。
【０１１６】
本発明の他の具体例では、式（Ａ）のＲ1は、上述のように、下記式：
【０１１７】
【化３６】
2006506443.tif 000037
【０１１８】
からなる群より選ばれ、Ｒ2aはここで説明したとおりであり、但し書きはない。
【０１１９】
本発明はまた、本発明の少なくとも一つの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１２０】
本発明は更に、本発明の化合物の製造方法を提供する。
【０１２１】
本発明は更に、ＴＧＦ−関連疾患症状を患う動物又はヒトに、本発明の少なくとも一つの化合物の治療上有効量を投与するステップを含む、動物又はヒトのＴＧＦ−関連疾患症状を予防又は治療する方法を提供する。
【０１２２】
本発明は更にまた、動物又はヒトのＴＧＦ−関連疾患症状を予防又は治療するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【０１２３】
＜定義＞
ここで用いる「一つ（ａ）」又は「一つ（ａｎ）」の語は、これらが言及する目的語の単数形又は複数形の両方を言う。
ここで用いる「アルキル」の語は、ここで言う他の基のアルキル部分（例えばアルコキシ）と同様に、直線又は分岐の飽和炭化水素（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）を言う。
【０１２４】
ここで用いる「シクロアルキル」の語は、一又は二環性の環状炭化水素（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ[２．２．１]ヘプタニル、ビシクロ[３．２．１]オクタニル及びビシクロ[５．２．０]ノナニル）を言う。
【０１２５】
ここで用いる「ハロゲン」又は「ハロ」の語は、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨード、又はフルオライド、クロライド、ブロマイドもしくはヨーダイドを言う。
【０１２６】
ここで用いる「ハロ置換アルキル」又は「ハロアルキル」の語は、特に限定されないが、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及び２，２，２−トリクロロエチルを含む、上述の１以上のハロゲンで置換された上述のアルキルラジカルを言う。
【０１２７】
ここで用いる「パーハロアルキル」の語は、上述のアルキルラジカルであって、当該アルキル基の各水素原子が上述の「ハロゲン」又は「ハロ」で置換されているものを言う。
【０１２８】
ここで用いる「アルケニル」の語は、少なくとも２つの炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を含む、直線又は分岐の炭化水素鎖ラジカルを言う。例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル及び２−ブテニルを含むが、これらに限定されない。
【０１２９】
ここで用いる「アルキニル」の語は、少なくとも一つの三重結合を有する直線又は分岐の炭化水素鎖ラジカルを言い、エチニル、プロピニル及びブチニルを含むが、これらに限定されない。
【０１３０】
ここで用いる「カルボニル」の語は、＞Ｃ＝Ｏ部分を言う。アルコキシカルボニルアミノ（すなわち、アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−）は、アルキルカルバメート基を言う。カルボニル基はまた、ここでは、（Ｃ＝Ｏ）と同義である。
【０１３１】
ここで用いる「フェニル−[（アルキル）−Ｎ]−（Ｃ＝Ｏ）−」は、下記式：
【０１３２】
【化３７】
2006506443.tif 000038
【０１３３】
のＮ，Ｎ’−ジ置換アミド基を言う。
【０１３４】
ここで用いる「アリール」の語は、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル及びインダニル等の芳香族ラジカルを言う。
【０１３５】
ここで用いる「ヘテロアリール」の語は、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含む芳香族基を言う。例えば、ヘテロアリール基は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル及びインドリルを含むが、これらに限定されない。
【０１３６】
ここで用いる「ヘテロサイクリック」の語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の、Ｃ3−Ｃ20の単環性基又は多環性基を言う。
ヘテロサイクリック基の例は、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトアヒドロ−チアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキシチチアジニル、インドリル、イソインドリル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾカジニル等を含むが、これらに限定されない。
【０１３７】
単環性の飽和又は不飽和環系は、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、チオモルホリン−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジン−イル、モルホリン−イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−２−イル及び１，２，５−オキサチアジン−４−イルである。
【０１３８】
ここで用いる「薬学的に許容される酸付加塩」の語は、非毒性酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硝酸塩、硫酸塩、二硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、二酒石酸塩、コハク酸塩、マレン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸[すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフタレン酸塩）]塩等の薬学的に許容されるアニオンから誘導される塩を言う。
【０１３９】
ここで用いる「薬学的に許容される塩基付加塩」は、非毒性塩基付加塩、すなわち、アルカリ金属カチオン（例えばカリウム、ナトリウム）、アルカリ土類金属カチオン（例えばカルシウム及びマグネシウム）、アンモニウム等の薬学的に許容されるカチオンから誘導される塩；又はＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）等の水溶性アミン付加塩；低級アルカノールアンモニウム；及び薬学的に許容される有機アミンの他の塩基塩を言う。
【０１４０】
ここで用いる「好適な置換基」、「置換基」又は「置換された」の語は、化学的又は薬学的に許容される官能基、すなわち本発明化合物の阻害的及び／又は治療的活性を否定しない部分を言う。このような好適な置換基は、当業者によって通常選択される。好適な置換基の具体例は、カルボニル、ハロ、ハロアルキル、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、アルキルチオ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルアルコキシ、ヘテロアルアルコキシ、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、エステル、アミド、エーテル、アミノ、アルキル−及びジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル等を含むが、これらに限定されない。当業者であれば、多くの置換基が、別の置換基によって置換され得ることを理解できよう。
【０１４１】
ここで用いる「ＴＧＦ−関連疾患症状」の語は、ＴＧＦ−β産生が媒介するいずれかの疾患症状を言う。
【０１４２】
ここで用いる「Ｐｈ」の語はフェニルを言う。ここで用いる「場合により少なくとも一つのヘテロ原子を含む、飽和、不飽和又は芳香族Ｃ3−Ｃ20の単環式、二環式もしくは多環式環」は、下記式：
【０１４３】
【化３８】
2006506443.tif 000039
【０１４４】
【化３９】
2006506443.tif 000040
【０１４５】
[式中、Ｒ2aは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアリールアミノ、カルボニル、カルボキシル、（Ｃ2−Ｃ6）酸、（Ｃ1−Ｃ6）エステル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロサイクリル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）のエステルからなる群より選ばれる基、及び米国特許出願番号第１０／０９４，７１７号、第１０／０９４，７６０号第１０／１１５，９５２号に記載の基、各基についてはここに参考としてその全体を示したが、から独立して選ばれ；
Ｒ2aのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アミノ、酸、エステル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル及びアルコキシは、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、パーハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロサイクリック、ホルミル、ＮＣ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−[（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ]−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｏ2Ｎ−、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2−アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−[（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ]−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−[（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ]−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−[（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ]−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−[（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ]−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（フェニル）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−[（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ]−、（フェニル）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−[（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ]−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−[（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ]−、フェニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−[（アルキル）−Ｎ]−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2ＮＨ−、フェニル−ＳＯ2ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、フェニル−ＳＯ2−、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、パーハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）エステル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−及び（フェニル）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群より独立して選ばれる少なくとも一つの成分により、場合により、置換されていてもよい。]
を言うが、これらに限定されない。
【発明の効果】
【０１４６】
本発明の化合物は、形質転換成長因子（“ＴＧＦ”）−βシグナル伝達経路の強力な阻害剤であり、そのため治療上有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１４７】
次の反応スキームは、本発明の化合物の製造法を示す。本発明の化合物は、米国特許出願番号第１０／０９４，７１７号、第１０／０９４，７６０号、第１０／１１５，９５２号及び国際公開第０２／４０４７６号パンフレットに記載の方法に類似した方法よって製造できる。特に断らなければ、本反応スキームのＸ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ2a及びｓ、並びその説明は、前記定義のとおりである。
【０１４８】
【化４０】
2006506443.tif 000041
【０１４９】
スキーム１は、ＸがＯの式（Ａ）で表される化合物の製造を説明する。スキーム１において、式ＩＩＩの化合物は、まず、極性溶媒中、アニリン等の芳香族アミンで式ＩＩのアルデヒドを処理して製造できる。好適な溶媒としては、酢酸エチル、酢酸イソプロピル又はテトラヒドロフラン、好ましくは酢酸イソプロピルを含む。得られる反応混合物を、約５０℃〜約１００℃の温度、好ましくは６０℃の温度に加熱し、次いでリン酸ジフェニルエステルでゆっくりと処理した。反応混合物の温度を約３０分間〜約３時間、好ましくは１時間維持し、終夜室温まで冷却した。式ＩＩの化合物は、下記の製造Ｅに準じて製造した。
【０１５０】
式Ｖの化合物は、極性溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶのアルデヒドとの反応から製造できた。好適な溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル又はテトラヒドロフラン、好ましくはテトラヒドロフランと酢酸イソプロピルとの混合物を含む。前記反応は、約０℃〜約１００℃、好ましくは約２２℃（室温）の温度で、約３０分間〜約５時間、好ましくは２時間行った。次いで、反応混合物を塩酸等の酸で、約３０分間〜約５時間、好ましくは約１時間処理した。ＸがＯの式（Ａ）の化合物は、エタノール等の極性溶媒中、約０℃〜約６０℃、好ましくは室温程度で、式Ｖの化合物を過剰のヒドロキシアミンで処理して製造した。次いで、反応混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中で攪拌し、そのまま、約６０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約８０℃で、約６０分間〜約６０時間、好ましくは約３６時間、加熱した。
【０１５１】
【化４１】
2006506443.tif 000042
【０１５２】
スキーム２は、スキーム１の式（Ａ）の化合物の製造中間体である、式Ｖの化合物の製造を説明する。スキーム２では、式Ｖの化合物は、約−６０℃の温度で、約９０分間、ブチルリチウム等の塩基で式ＶＩの化合物を処理し、次いで式ＶＩＩのピリジルアミドをゆっくり添加することによって製造できた。ここで、式ＶＩＩのアミドは、市販品を入手するかあるいは下記の製造Ｃの方法と類似した方法に準じて製造することができる。ここで、Ｒ1は、テトラヒドロフラン等の極性溶媒中で、下記式：
【０１５３】
【化４２】
2006506443.tif 000043
【０１５４】
によって置換される。前記反応は、−７８℃〜約０℃、好ましくは約−２０℃の温度で、約１時間〜約１０時間、好ましくは約３時間行った。
【０１５５】
あるいは、式Ｖの化合物は、Davies, I. W.; Marcoux, J. F.;Corley, E. G.; Journet, M.; Cai, D. -W.; Palucki, M.; Wu, J.; Larsen, R. D.; Rossen, K.; Pye, P. J.; DiMichele, L.; Dormer, P.; Reider, P. I.; J. Org. Chem., Vol. 65, pp. 8415-8420 (2000)の方法に従って製造できる。
【０１５６】
【化４３】
2006506443.tif 000044
【０１５７】
スキーム３は、Ｒ1が下記式：
【０１５８】
【化４４】
2006506443.tif 000045
【０１５９】
の式（Ａ）の化合物の製造を説明する。
【０１６０】
スキーム３において、式ＩＸの化合物は、市販品として入手できるあるいは以下に説明の製造Ｄに記載の方法に準じて製造できる、式ＶＩＩＩの化合物から製造した。スキーム３において、式（Ａ）の化合物は、スキーム１に記載の方法に従い、化合物ＩＸから製造した。
【０１６１】
【化４５】
2006506443.tif 000046
【０１６２】
スキーム４において、スキーム１の式（Ａ）の化合物の製造中間体である、式Ｖの化合物の製造を説明する。スキーム４において、式Ｖの化合物は、式Ｘの化合物から製造した。ここで、式Ｘの化合物は、市販品として入手でき、あるいは以下のように、製造Ｂに準じて、すなわちパラジウムＩＩ酢酸エステル等の触媒、塩基[例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びＡＭＰＨＯＳ（登録商標）（すなわち、２−ジクロロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、Strem Chemicals, Newburyport, MA）]物との反応により製造できる。前記反応は、約５０℃〜約１００℃、好ましくは約７５℃の温度で、約６時間〜約２４時間、好ましくは約１８時間行った。
【０１６３】
【化４６】
2006506443.tif 000047
【０１６４】
スキーム５は、ＸがＳである式（Ａ）の化合物の製造を説明する。スキーム５において、式ＸＸＩＸのアミドは、式ＸＶの化合物（Aldrich Chemical, Milwaukee, WI社製）をチオニルクロリドで処理して、次いでアンモニアで停止することによって製造できる。チオアミドＸＸＸは、ＸＸＩＸから、２０〜１００℃の温度で、トルエン等の溶媒中、ローソン試薬で処理することにより製造できる。ＸがＳである式（Ａ）の化合物は、アセチレンＸＸＸＩとの反応により、Tetrahedron Letters,25, 409-410, 1984に記載のようにして製造できる。式ＸＸＸＩの化合物は、ＣｕＩ及びエチニル−トリメチルシラン等の添加剤の存在下、約０℃〜約８０℃の温度、好ましくは室温で、テトラヒドロフラン等の極性溶媒中で、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ）2等の触媒との組み合わせにより、Ｒ1Ｂｒより製造できる。次いで、トリメチルシラン基は、標準的な脱保護条件下で除去できる。
【０１６５】
【化４７】
2006506443.tif 000048
【０１６６】
製造Ａは、式（Ａ）の化合物の製造に有用な中間体である、式ＩＶの化合物の製造を説明する。製造Ａにおいて、Ｒは、メチル又はエチル等の簡単なアルキル基である。製造Ａでは、式ＸＩＩの化合物は、Ｘが塩素又は臭素である式ＸＩの化合物から、アルコキシカルボニル化反応により製造できる。好適な条件は、テトラヒドロフラン等の溶媒中、約０℃で、約３０分間、ブチルリチウムでの金属ハロゲン交換、次いで約０℃でのエチルクロロホルメートの添加、更に約２．４時間、約５０℃での反応を含む。式ＸＩの化合物は、市販されている。
【０１６７】
式ＩＶの化合物は、式ＸＩＩの化合物から２ステップ方法で製造した。まず、式ＸＩＩの化合物を還元剤で処理した。好適な還元剤は、リチウムボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、リチウムアルミニウムハイドライド及びボロンのテトラヒドロフラン溶液を含む。前記反応の好適な溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及びジオキサンを含む。前記反応は、約０℃〜約１００℃、好ましくは約６５℃の温度で、約１０分間〜約１時間、好ましくは約３０分間行った。次いで、得られた第一アルコールを、Ｎ−メチルモルホリン・Ｎ−オキシド／ＴＰＡＰ、デスマーチン試薬、ＰＣＣ又はオキサリルクロリド−ＤＭＳＯ、好ましくはオキサリルクロリド−ＤＭＳＯ等の酸化剤で処理して、対応する式ＩＶのアルデヒドに導いた。上記反応の好適な溶媒は、クロロホルム、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンを含む。上記反応は、約−７８℃〜約２２℃の温度で、約１５分間〜約３時間、好ましくは約１時間行った。
【０１６８】
【化４８】
2006506443.tif 000049
【０１６９】
製造Ｂは、式（Ａ）の化合物の製造に有用な中間である、式Ｘの化合物の製造を説明する。製造Ｂにおいて、式ＸＩＩＩの化合物は、テトラヒドロフラン及びトルエンの混合物等の極性溶媒中で、メチルマグネシウムブロミドとの反応により、式ＩＩの化合物から製造した。上記反応は、約−７８℃〜約０℃、好ましくは−６０℃の温度で、約１０分間〜約１時間、好ましくは約４０分間、次いで約−１０℃の温度で約９０分間行った。式ＩＩの化合物は、下記の製造Ｅに準じて製造した。
【０１７０】
式Ｘの化合物は、式ＸＩＩＩの化合物を、Ｎ−メチルモルホリン・Ｎ−オキシド／ＴＰＡＰ、デスマーチン試薬、ＰＣＣ又はオキサリルクロリド−ＤＭＳＯ、好ましくはオキサリルクロリド−ＤＭＳＯ等の酸化剤で処理して製造した。上記反応の好適な溶媒は、クロロホルム、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンを含む。上記反応は、約−７８℃〜約２２℃の温度で、約１５分間〜約３時間、好ましくは約１時間行った。
【０１７１】
【化４９】
2006506443.tif 000050
【０１７２】
製造Ｃは、式（Ａ）の化合物の製造に有用な中間である、ＶＩＩの化合物の製造を説明する。製造Ｃにおいて、Ｒはメチル又はエチル等の簡単なアルキル基である。製造Ｃにおいては、式ＸＶの化合物は、製造Ａに記載の方法に従って製造できるあるいは市販されている式ＸＩＶの化合物から、極性プロトン性溶媒中で、水酸化リチウム等の塩基で処理して製造した。前記反応の好適な溶媒は、メタノール、エタノール及び水を含む。前記反応は、約０℃〜約３０℃、好ましくは約２２℃（室温）の温度で、約１５分間〜約３時間、好ましくは約１時間行った。
【０１７３】
式ＶＩＩの化合物は、式ＸＶの化合物と、好適な活性化剤、下記式：
【０１７４】
【化５０】
2006506443.tif 000051
【０１７５】
の化合物及び塩基との反応により製造した。好適な活性化剤は、チオニルクロリド、カルボニルジイミダゾール、ＥＤＣＩ及びＤＣＣ、好ましくはオキサリルクロリドを含む。好適な塩基は、トリエチルアミン、ヒューニク塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ  ｂａｓｅ）又はＤＢＵ、好ましくはトリエチルアミンである。前記反応の好適な溶媒は、メチレンクロリド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン及びこれらの混合物、好ましくはメチレンクロリドを含む。前記反応は約０℃〜約３０℃、好ましくは約２２℃（室温）の温度で、約６時間〜約４８時間、好ましくは約１２時間行った。
【０１７６】
【化５１】
2006506443.tif 000052
【０１７７】
製造Ｄは、式（Ａ）の化合物であって、Ｒ1が下記式：
【０１７８】
【化５２】
2006506443.tif 000053
【０１７９】
で表される化合物の製造に有用な中間である、ＶＩＩＩの化合物の製造を説明する。
【０１８０】
製造Ｄにおいて、Ｒは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。式ＶＩＩＩの化合物は、式ＸＶＩの化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基存在下、ヨウ化メチル等のアルキルハライドで処理することにより製造した。式ＸＶＩの化合物は、市販されている。
【０１８１】
【化５３】
2006506443.tif 000054
【０１８２】
製造Ｅは、式（Ａ）の化合物の製造に有用な中間体である、式ＩＩの化合物の製造を説明する。製造Ｅにおいて、Ｒはメチル又はエチル等の簡単なアルキル基である。製造Ｅにおいて、式ＸＶＩＩＩの化合物は、製造Ａにおいて、化合物ＸＩから化合物ＸＩＩの製造について述べた方法に従い、Ｘが塩素又は臭素である式ＸＶＩＩの化合物のヘテロアリールハライドを製造した。式ＩＩの化合物は、製造Ａにおいて、化合物ＸＩＩから化合物ＩＶの製造について述べた２ステップ法に従い、式ＸＶＩＩＩの化合物から製造した。
【０１８３】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変体、水和物及び溶媒和物も全て、本発明に包含される。本来塩基性である本発明の化合物は、種々の無機酸及び有機酸を有する幅広い異なった塩を形成することができる。当該塩は、動物及びヒトへの投与に関し薬学的に許容される塩である必要があるが、実際には、本発明の化合物を薬学的に許容されない塩として、反応混合物からまず単離し、次いで、アルカリ試薬で処理して遊離の塩基性化合物に変換し、続いて、当該遊離塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変換することが一般には望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、塩基性化合物を、実質的に等量の、水性媒体又はメタノール又はエタノール等の好適な有機溶媒中の選ばれた鉱物あるいは有機酸で処理して容易に製造できる。
【０１８４】
本発明の塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を製造するために用いられる酸は、無毒性の酸付加塩すなわち、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、二硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、二酒石酸塩、コハク酸塩、マレン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、及びパモ酸[すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフタレン酸塩）]塩等の薬学的に許容されるアニオンを含む塩である。
【０１８５】
例えばＣＯＯＨ又はテトラゾール部分等を含む、本来酸性でもある本発明の化合物は、種々の薬学的に許容されるカチオンを有する塩基性塩を形成することができる。当該塩は、動物及びヒトへの投与に関し薬学的に許容される塩である必要があるが、実際には、本発明の化合物を薬学的に許容されない塩として、反応混合物からまず単離し、次いで、酸性試薬で処理して遊離の酸性化合物に変換し、続いて、当該遊離酸を薬学的に許容される塩基付加塩に変換することが一般には望ましい。
【０１８６】
薬学的に許容される塩基付加塩の具体例は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、特にナトリウム塩及びカリウム塩を含む。当該塩は、一般的な技術によって製造できる。本発明の薬学的に許容される塩基付加塩を製造するための試薬として使用される化学的塩基は、ここで述べた本発明の酸性化合物を有する無毒性塩基性塩を形成するものである。当該無毒性塩基性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム等の薬学的に許容されるカチオンから誘導される塩を含む。当該塩は、所望の薬学的に許容されるカチオンを含む水溶液で対応する酸性化合物を処理し、次いで得られた溶液を乾燥するまで、好ましくは減圧下で濃縮することにより容易に製造できる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール及び所望のアルカリ金属アルコキシドの溶液を混合し、次いで、得られた溶液を前記と同じ方法で濃縮することによっても製造できる。いずれの場合においても、反応の完了及び最高収率を確実なものとするために、試薬は化学量論的な量が使用されることが好ましい。
【０１８７】
同位体標識化合物もまた、本発明に包含される。ここで用いる「同位体標識化合物」は、ここで、それぞれについて記載するように、１以上の原子が、通常、現実的に発見されている原子量又は原子番号とは異なる原子量又は原子番号を有する原子によって置換されている、薬学的に許容される塩、そのプロドラッグを含む本発明の化合物を言う。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例は、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、フッ素原子及び塩素原子の同位体、例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、1４Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃｌを含む。
【０１８８】
本発明の化合物を同位体標識することにより、当該化合物は、薬物及び／又は基質組織分配試験において有用である。トリチウム化（3Ｈ）及び炭素−１４（14Ｃ）標識化合物は、特にその調製の簡便さと検出可能性の点で好ましい。更に、デュウテリウム（2Ｈ）等の重同位体による置換は、より大きな代謝安定性から、一定の治療上の利点、例えばin vivoでは半減期が増加し、必要な用量を減じるという利点を与え、状況によっては好ましい。その薬学的に許容される塩、プロドラッグを含む本発明の同位体標識化合物は、当該分野で知られたいずれかの方法によって調製できる。
【０１８９】
本発明の立体異性体（例えばシス及びトランス異性体）及び全ての光学異性体（例えばＲ及びＳエナンチオマー）、並びにラセミ体、ジアステレオマー体及びこれらの異性体の他の混合物は、本発明に含まれる。
【０１９０】
本発明の化合物、塩、プロドラッグ、互変体、水和物及び溶媒和物は、エノール型及びイミン型、ケト型及びエナミン型、幾何異性体及びそれらの混合物を含み、様々な互変体の形で存在することができる。当該互変体の形は全て本発明の請求の範囲内である。互変体は、溶液中で一組の互変体の混合物として存在する。固体の形態では、通常、一方の互変体が優位を占める。一方の互変体について記載している場合でも、本発明は本発明の化合物の全ての互変体を含む。
【０１９１】
本発明はまた、本発明のアトロプ異性体を含む。アトロプ異性体は、回転が制限された異性体に分類される本発明の化合物を言う。
【０１９２】
上述のように、本発明の化合物は、動物又はヒトのＴＧＦ−関連疾患症状の予防的又は治療的処置のための医薬の製造に使用できる。
【０１９３】
従って、本発明は、ＴＧＦ−関連疾患症状に苦しんでいる動物又はヒトに、本発明のすくなくとも一つの化合物の治療上有効量を投与するステップを含む、動物又はヒトのＴＧＦ−関連疾患の予防又は治療する方法を提供する。
【０１９４】
ここで用いる「治療上の有効量」は、ＴＧＦ−βシグナル伝達経路を阻害するために必要とされる本発明の化合物の量を言う。当業者によって理解されているように、「治療上の有効量」は、患者によって異なり、ケースバイケースで決められる。考慮すべき要因は、特に限定されないが、治療を受ける患者、体重、健康、投与される化合物等を含む。
【０１９５】
ＴＧＦ−βシグナル伝達経路の阻害によって治療され得る多数の疾患症状がある。かかる疾患症状は、特に限定されないが、全てのタイプの癌（例えば、乳房、肺、結腸、前立腺、卵巣、膵臓、黒色腫、全ての血液の悪性腫瘍）及び全てのタイプの線維性疾患（例えば、糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、肝線維症、肺線維症、内膜性繊維増殖、再狭窄、強皮症及び皮膚瘢痕）を含む。
【０１９６】
本発明はまた、本発明の少なくとも一つの化合物及び少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。薬学的に許容される担体は、例えば「レミントンの薬学」, Merck Publishing Co., (A. R. Gennaro edit. 1985)に記載の担体を含み、当該分野で知られている担体であればいずれのものでもよい。本発明の医薬組成物は、例えば本発明の少なくとも一つの化合物を薬学的に許容される担体と混合することを含む、当該分野で通常知られた方法によって製造できる。
【０１９７】
本発明の医薬組成物は、上述のように、動物又はヒトのＴＧＦ−関連疾患症状の予防又は治療に用いることができる。従って、本発明の化合物は、経口、口内、鼻腔内、非経口（例えば静脈内、筋肉内又は皮下）、局所もしくは直腸の投与、あるいは吸入もしくは吹き入れのための医薬組成物として製剤化できる。
【０１９８】
経口投与のためには、医薬組成物は、例えば錠剤又はカプセルの形態をとってもよい。
結合剤（例えば、未ゼラチン化とうもろこしでんぷん、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；フィラー（例えば、ラクトース、マイクロクリスタリンセルロース又はカルシウム・ホスフェート）；潤滑剤（例えば、マグネシウム・ステアレート、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモでんぷん又はナトリウム・でんぷんグリコレート）；又は滑剤（例えば、ナトリウム・ラウリルサルフェート）等の薬学的に許容される賦形剤と共に、一般的な手段により調製される。錠剤は、当該分野でよく知られた方法によって被覆されていてもよい。経口投与用の液体調製物は、例えば溶液、シロップ又は懸濁液の形態をとってもよく、使用前に水又は好適な媒体を加える構成とするための乾燥物として提供してもよい。当該液体調製物は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース又は水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レクチン又はアカシア）；非水媒体（例えば、アーモンド油、油状エステル又はエチルアルコール）；及び保存剤（例えば、メチルもしくはプロピル  ｐ−ヒドロシベンゾエート又はソルビン酸）等の薬学的に許容される添加物と共に、一般的な手段により調製される。
【０１９９】
口内投与のためには、組成物は、一般的な方法によって製剤化される錠剤又はトローチ剤の形態をとってもよい。
【０２００】
本発明の化合物はまた、当業者によく知られた方法に従って徐放送達のために製剤化してもよい。当該製剤の例は、ここに参考としてその全体を示した、米国特許第３，５３８，２１４号、４，０６０，５９８号、４，１７３，６２６号、３，１１９，７４２号及び３，４９２，３９７号に見られる。
【０２０１】
本発明の化合物は、一般的なカテーテル法技術又は輸液を含む注射による非経口投与のために製剤化してもよい。注射用製剤は、例えば保存剤を添加したアンプル又は複数用量容器でのユニット剤形で提供してもよい。組成物は、油状又は水溶性媒体の懸濁液、溶液又はエマルション等の形態をとってもよく、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤等の製剤化剤を含んでもよい。あるいは、活性成分は、使用前に殺菌した発熱物質がない水等の好適な媒体で再構成するための粉剤でもよい。
【０２０２】
本発明の化合物はまた、座薬等の直腸組成物又はココアバターもしくは他のグリセライド等の一般的な座薬用原料を含む保存浣腸剤として製剤化してもよい。
【０２０３】
鼻腔内投与又は吸入投与のためには、本発明の化合物は、一般的に、患者が圧搾する又はポンプで汲み上げるポンプ式スプレー容器から溶液又は懸濁液の形態で、あるいはジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適なガス等の好適な高圧ガスを使用する、加圧容器又は噴霧器からエアゾールスプレー的な提供として送達してもよい。加圧エアゾールの場合には、用量ユニットは、計量された量を送達するためにバルブを設置して決めることができる。加圧容器又は噴霧器は、本発明の化合物の溶液又は懸濁液を含んでもよい。吸入器又は吹き入れ器での使用のためのカプセル及びカートリッジ（例えばゲラチンから製造）は、本発明の化合物及びラクトース又はでんぷん等の好適な粉末原料の混合粉体を含んで製剤化してもよい。
【０２０４】
ＴＧＦ−関連疾患症状の治療のための、標準的な成人に対する経口、非経口又は口内投与のための本発明の化合物の提案されている用量としては、例えば１日に１〜４回投与されるユニット用量当たり、活性成分の約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇである。
【０２０５】
標準的な成人の上述の条件での治療のためのエアゾール製剤は、計量された各用量又はエアゾールの「パフ」が、本発明の化合物の約２０μｇ〜約１００００μｇ、好ましくは約２０μｇ〜約１０００μｇを含むように調整することが好ましい。エアゾールを用いる全日用量は、約１００μｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１００μｇ〜約１０ｍｇの範囲内である。投与は、日に数回、例えば２、３、４又は８回であり、例えば各回に１、２又は３用量である。
【０２０６】
標準的な成人の上述の条件での治療のためのエアゾール混合製剤は、量された各用量又はエアゾールの「パフ」が、本発明の化合物の約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｍｇを含むように調整することが好ましい。投与は、日に数回、例えば２、３、４又は８回であり、例えば各回に１、２又は３用量である。
【０２０７】
標準的な成人の上述の条件での治療のためのエアゾール製剤は、計量された各用量又はエアゾールの「パフ」が、本発明の化合物の約０．０１ｍｇ〜約２００００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２００ｍｇを含むように調整することが好ましい。投与は、日に数回、例えば２、３、４又は８回であり、例えば各回に１、２又は３用量である。
【０２０８】
局所投与のためには、本発明の化合物は、軟膏又はクリームとして製剤化してもよい。
【０２０９】
本発明はまた、少なくとも一つの本発明の化合物のプロドラッグを投与することを含む医薬組成物及び治療又は予防の方法を包含する。ここで用いる「プロドラッグ」の語は、自然に又は酵素的な生体内変換を必要とし、生物内で活性薬物を放出する、親薬物分子の薬学的に不活性な誘導体を言う。プロドラッグは、代謝条件下で切断可能な基を有する本発明の化合物の変形物又は誘導体である。プロドラッグは、物理的条件下での加溶媒分解又は酵素的分解を経るならば、in vivoで薬学的に活性である本発明の化合物となる。本発明のプロドラッグは、生物内で活性薬物を放出するために必要とされる生体内変換ステップの数によって、また前駆体型の形態中に存在する官能基の数の表示によって、シングル、ダブル、トリプル等と呼ばれる。プロドラッグ型は、哺乳類の生体内での溶解性、組織相溶性又は徐放性の利点を提供することがよくある（Bundgard, 「プロドラッグの設計」, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985 and Silverman, 「薬物設計及び薬物作用の有機化学」, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, Califf., 1992参照）。当該分野で一般的に知られているプロドラッグは、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応によって調製されるエステル、又は親酸とアミンとの反応によって調製されるアミド等の当業者によく知られた酸誘導体、あるいは反応してアシル化塩基性誘導体を生成する塩基性基を含む。更に、本発明のプロドラッグ誘導体は、バイオアベイラビリティーを増加させるために、ここで示されている他の特徴と組み合わせてもよい。例えば、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボキシル基を有する本発明の化合物は、プロドラッグに変換することができる。
【０２１０】
プロドラッグは、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基にペプチド結合を介して共有結合的に結合する、アミノ酸残渣又は２以上（例えば２、３又は４）のアミノ酸残渣のポリペプチド鎖を含む。アミノ酸残渣は、３つの文字記号によって一般的に表される２０の天然アミノ酸を含み、また４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、オリニチン及びメチオニンスルホンを含む。
【０２１１】
プロドラッグはまた、プロドラッグ側鎖のカルボニル炭素を介して本発明の化合物の上記置換基に共有結合している、カーボネート、カルバメート、アミド及びアルキルエステルを含む。
【０２１２】
本発明によれば、ＴＧＦ−関連疾患症状の治療において、ここで記載のように、本発明の化合物は、医薬組成物単独として又はその一部分として、本発明の別の化合物と混合するか及び／又は別の治療剤と混合してもよい。
【０２１３】
好適な治療剤の例は、特に限定されないが、標準非ステロイド系抗炎症剤（ここではＮＳＡＩＤ’ｓ）（例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク）、プロピオン酸（例えば、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェン）、フェナメート（例えば、メフェナミック酸、インドメタシン、サリンダク、アパゾン）、ピラゾロン（例えば、フェニルブタゾン）、シリシレート（例えば、アスピリン）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ、ヴァルデコキシブ、ロフェコキシブ及びエトリコキシブ）、鎮痛薬、関節内療法（例えば、コルチコステロイド）、ヒアルロン酸（例えば、ヒアルゲン及びシンヴィスク）、抗がん剤（例えば、エンドセリン及びアンジオスタチン）、細胞毒性剤（例えば、アドリアマイシン、ダウマイシン、シスプラチン、エトポシド、タキソール、タキソテラ）、アルカロイド（例えば、ビンクリスチン）、抗代謝剤（例えば、メトトレキサート）、心臓血管剤（例えば、カルシウムチャネル遮断剤）、脂質低下剤（例えばスタチン）、フィブリン酸、β遮断薬、Ａｃｅ阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト及び血小板凝集阻害薬、ＣＮＳ剤（例えば、抗鬱薬（例えば、セルトラリン））、抗パーキンソン病薬（例えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ、レカイプ、ミラペックス）、ＭＡＯＢ阻害剤（例えば、セレジン及びラサギリン）、ｃｏｍＰ阻害剤（例えば、タスマー）、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、ニューロン性硝酸シンターゼ阻害剤、抗アルツハイマー病薬（例えば、ドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロフェントフェリン又はメトリフォネート）、骨粗鬆症薬（例えば、ロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェン又はフォソマックス）、並びに免疫抑制剤（例えば、ＦＫ−５０６及びラパマイシン）を含む。
【０２１４】
＜生物活性＞
本発明の化合物の種々のＴＧＦ−関連疾患症状に対する活性は、ここで記載したように、１以上の次の試験に従って測定できる。本発明によれば、本発明の化合物は、in vitroで約１０μＭ未満のＩＣ50値を示した。例えば、実施例５の化合物は。約１１８ｎＭのＴβＲＩ  ＩＣ50値を示した。
本発明の化合物はまた、差のある、ＴβＲＩＩ及びＴβＲＩＩＩを超えるＴβＲＩ活性（ＴβＲＩ選択的）を有した。選択性は、標準試験で各試験のＩＣ50阻害割合として測定した。
【０２１５】
＜ＴＧＦ−βタイプＩＩ受容体（ＴβＲＩＩ）キナーゼ試験プロトコール＞
ＴβＲＩＩキナーゼによるミエリン塩基性蛋白質（ＭＢＰ）のリン酸化反応は、以下のようにして測定した。５０ｍＭ  ＭＯＰＳ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、ｐＨ７．２を含むキナーゼ反応緩衝液（ＫＲＢ）で希釈した、８０μＬのＭＢＰ（Upstate Biotechnology#13-104）を３μＭ  ＭＢＰの最終濃度となるように、Millipore９６ウェル・マルチスクリーン−ＤＰ  ０．６５ミクロン・フィルトレーションプレート（#MADPNOB50）の各ウェルに加えた。ＫＲＢで希釈した２０μＬの阻害剤を、適当なウェルに添加し、所望の最終濃度とした（１０〜０．０３μＭ）。ＫＲＢで希釈した１０μＬのＡＴＰ（Sigma#A-5394）及び33Ｐ−ＡＴＰ（Perkin Elemer#NEG/602H）の混合物を、各ウェル当たり、０．２５μＭのＡＴＰ及び０．０２μＣｉの33Ｐ−ＡＴＰを添加した。ＫＲＢで希釈した１０μＬのＧＳＴ−ＴβＲＩＩ融合蛋白（４３８番目がＡからＶに変化した、１９３〜５６７番のアミノ酸からなるＴβＲＩＩの細胞ドメインのＮ−末端に、グルタチオン  Ｓ−トランスフェラーゼが位置する）を、各ウェルに添加し、２７ｎＭＧＳＴ−ＴβＲＩＩの最終濃度とした。
【０２１６】
プレートを混合し、室温で９０分間インキュベートした。反応インキュベーション後、１００μＬの冷２０％トリクロロ酢酸（Aldrich#25, 139-9）を各ウェル当たり添加し、プレートを混合し、４℃で６０分間インキュベートした。次いで、Millipore vacuum manifoldを使ってウェルから液体を除去した。プレートを各ウェル当たり２００μＬの冷１０％トリクロロ酢酸で１回洗浄し、各ウェル当たり１００μＬの冷１０％トリクロロ酢酸で２回洗浄した。プレートを室温で一晩乾燥した。２０μＬのWallac OptiPhase SuperMixシンチレーションカクテルを各ウェルに添加した。プレートを遮光し、Wallac 1450 Microbeta液体シンチレーションカウンターでカウントした。阻害剤の有効性は、ＭＢＰ基質のＴβＲＩＩ媒介リン酸化反応を減ずる能力で測定した。
【０２１７】
＜ＡＬＫ−５（ＴβＲＩ）キナーゼ試験プロトコール＞
キナーゼ試験は、６５ｎＭのＧＳＴ−ＡＬＫ５及び８４ｎＭのＧＳＴ−Ｓｍａｄ３の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ溶液、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＣａＣｌ2、１ｍＭ  ジチオスレイトール及び３Ｍ  ＡＴＰを用いて行った。反応は、３０℃で３時間、０．５Ｃｉの33Ｐ−ＡＴＰでインキュベートした。リン酸化蛋白質は、Ｐ−８１ろ紙（Whatman, Maidstone, England）に吸着させ、０．５％リン酸で洗浄し、液体シンチレーションでカウントした。あるいは、Ｓｍａｄ３又はＳｍａｄ１蛋白質はまた、Ｆｌａｓｈ−Ｐｌａｔｅ  Ｓｔｅｒｉｌｅ  Ｂａｓｉｃ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ（Perkin Elemer Life Science, Boston, MA）上で被覆した。次いで、キナーゼ試験は、基質としてＳｍａｄ３を用いるＡＬＫ５のキナーゼドメイン又は基質としてＳｍａｄ１を用いるＡＬＫ５（ＢＭＰ受容体）のキナーゼドメインを用いて、同じ試験条件下でＦｌａｓｈ−Ｐｌａｔｅで行った。プレートは、リン酸緩衝液で３回洗浄し、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Packard Bio-science, Meriden, CT）（Laping, N. J. et al., Molecular Pharmacology 62:58-64 (2002))でカウントした。
【０２１８】
次の実施例は、本発明の化合物の製造を説明する。融点は補正しなかった。ＮＭＲデータは、ｐｐｍ（δ）で記録し、試料溶媒由来のジュウテリウムシグナルロックを基準とした（特に断らなければ、重クロロホルム）。マススペクトルデータは、Ｇｉｌｓｏｎグラジュエント高速液体クロマトグラフィーに装備されたＭＩＣＲＯＭＡＳＳ  ＺＭＤ  ＡＰＣＩマススペクトロメーターを使って得た。次の溶媒とグラジュエントを分析に用いた。溶媒Ａ；９８％水／２％アセトニトリル／０．０１％ギ酸、及び溶媒Ｂ；０．００５％ギ酸を含有するアセトニトリル。一般的には、グラジュエントは、９５％の溶媒Ａで開始し、１００％の溶媒Ｂで終了し、約４分間かけて行った。
【０２１９】
次いで、主な溶出成分のマススペクトルは、１６５ＡＭＵから１１００ＡＭＵの範囲の分子量をスキャンするポジティブイオン又はネガティブイオンのモードで得た。比旋光度は、ナトリウムＤ線（５８９ｎｍ）を用いて、室温で測定した。市販の試薬は更に精製せずに使用した。ＴＨＦはテトラヒドロフランを言う。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを言う。クロマトグラフィーは、３２〜６３ｍｍのシリカゲルを用いて行い、窒素ガス（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実施するカラムクロマトグラフィーを言う。室温又は周囲温度は、２０〜２５℃を言う。非水性反応はすべて、簡便性と収量を最大限にするために窒素雰囲気下で行った。減圧下での濃縮は、ロータリーエバポレーターを用いることを意味する。
【０２２０】
特許、特許出願及び出願で引用した文献を含む全ての刊行物を、その全体について各々参考としてここに示した。本発明は、開示した具体例と共に上述してきたが、当業者ならば、詳述した特定の実験は本発明の例示にすぎないことは容易に理解できるだろう。種々の修飾が、本発明の精神から離れることなくなされることを理解するべきである。従って、本発明は特許請求の範囲によってのみ限定されるものではない。
【実施例】
【０２２１】
実施例１
４−[３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イソキサゾール−４−イル]−キノリン
ステップＡ：[（６−メチル−ピリジル−２−イル）−フェニルアミノ−メチル]−ホスホリン酸ジフェニルエステルの製造
２Ｌの丸底フラスコに、６−メチル−ピリジン−２−カルブアルデヒド（４０ｇ，３３０ｍｍｏｌ）、アニリン（３０．１ｍＬ，３３０ｍｍｏｌ）及び３８０ｍＬのイソプロピルアセテートを入れた。反応混合物を６５℃で加熱し、デフェニルホスファイト（１１２ｍＬ，４９５ｍｍｏｌ）を、６０分間をかけて１滴ずつ加えた。混合物を６５℃に更に６０分間攪拌し、その後室温で攪拌した。真空下で濃縮するとシロップが得られ、これを１Ｌの酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸ナトリウム（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、シリカゲル上に装填した。生成物を１０〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン溶媒でグラジュエントして、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。１２６．５ｇの純粋な原料を得た。
ＨＰＬＣｔR：６．６８分
ＬＣ−ＭＳ：４３１（Ｍ+１）
【０２２２】
ステップＢ：１−（６−メチル−ピリジル−２−イル）−２−キノリン−４−イル−エタノンの製造
２Ｌの丸底フラスコに、[（６−メチル−ピリジル−２−イル）−フェニルアミノ−メチル]−ホスホリン酸ジフェニルエステル（２４．５ｇ，５７ｍｍｏｌ）、キノリン−４−カルブアルデヒド（１１．６５ｇ，７４．１ｍｍｏｌ）、９０ｍＬのテトラヒドロフラン及び１８０ｍＬのイソプロピルアルコールを入れた。反応混合物を２５℃に暖め、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ，７４．１ｍＬ，７４．１ｍｍｏｌ）を、９０分間をかけて１滴ずつ加えた。混合物を更に３０分間攪拌した後、塩酸（２Ｍ，１２２ｍＬ）を加え、混合物を１時間攪拌した。当該溶液を４５℃まで加熱し、ｐＨを６Ｍ水酸化ナトリウムで５に調整し、更に１時間攪拌し、次いで真空下濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、シリカゲル上に装填した。生成物を０〜１０％の酢酸エチル／ヘキサン溶媒でグラジュエントして、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０．９７ｇの純粋な原料を得た。
ＨＰＬＣｔR：５．０２分
ＬＣ−ＭＳ：２６３（Ｍ+１）
【０２２３】
ステップＣ：４−[３−（６−メチル−ピリジル−２−イル）]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−キノリンの製造
１０ｍＬの丸底フラスコに、１−（６−メチル−ピリジル−２−イル）−２−キノリン−４−イル−エタノン（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、１．５ｍＬのエタノール及びヒドロキシルアミン（１４０μＬ，２．３ｍｍｏｌ，５０％水溶液）を入れた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。
ＬＣ−ＭＳによる所望の中間体が生成したことを確認した。次いで、反応混合物を真空で乾燥するまで濃縮した。当該残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．６ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）に溶解し、次いで８０℃で４８時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは所望の生成物を示した。反応混合物を再度乾燥するまで濃縮した。生成物を０〜１０％のアセトニトリル／水溶媒でグラジュエント（両溶媒には０．１％のギ酸を含む、λ２４２ｎｍでスキャン）して、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣにより精製し、１８ｍｇの所望の生成物を得た。
ＨＰＬＣｔR：４．７４分
ＬＣ−ＭＳ：２８８（Ｍ+１）
【０２２４】
実施例２
６−[３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イソキサゾール−４−イル]−[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ａ]ピリジン
表題化合物は、実施例１記載の方法に類似した方法に準じて製造した。
ＨＰＬＣｔR：３．７１分
ＬＣ−ＭＳ：２７８（Ｍ+１）
【０２２５】
実施例３
６−[３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イソキサゾール−４−イル]−キノキサリン
表題化合物は、実施例１記載の方法に類似した方法に準じて製造した。
ＨＰＬＣｔR：４．２４分
ＬＣ−ＭＳ：２８９（Ｍ+１）
【０２２６】
実施例４
４−クロロ−６−[３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イソキサゾール−４−イル]−キノリン
表題化合物は、実施例１記載の方法に類似した方法に準じて製造した。
ＨＰＬＣｔR：４．８７分
ＬＣ−ＭＳ：３２２（Ｍ+１）
【０２２７】
実施例５
６−メトキシ−４−[３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イソキサゾール−４−イル]−キノキサリン
表題化合物は、実施例１記載の方法に類似した方法に準じて製造した。
ＨＰＬＣｔR：４．６４分
ＬＣ−ＭＳ：３１８（Ｍ+１）
【国際調査報告】
2006506443.tif 000063
2006506443.tif 000064
2006506443.tif 000065
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