(57)【要約】様々なタイプの疼痛を治療し、予防し、改善し、および管理する方法を開示する。特定の方法は、選択的サイトカイン阻害薬、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを単体で、あるいは第2の活性薬剤および/または手術、心理療法もしくは理学治療と組み合わせて投与することを含む。本発明の方法に使用するのに適切な医薬組成物、単一単位剤形およびキットも開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛を治療し、予防し、改善し、または管理する方法であって、そのような治療、予防、改善または管理を必要とする患者に、治療上有効な量または予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物もしくは立体異性体を投与することを含む方法。
【請求項２】
治療上有効な量または予防上有効な量の少なくとも1種の第2の活性薬剤を前記患者に投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記第2の活性薬剤が、疼痛を緩和または軽減することができる、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
前記第2の活性薬剤が、抗うつ薬、抗高血圧薬、抗不安薬、カルシウムチャンネル遮断薬、α-アドレナリン受容体アゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、ケタミン、麻酔薬、筋弛緩薬、非麻薬性鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬、抗炎症薬、免疫調節剤、免疫抑制剤、コルチコステロイド、抗けいれん薬、cox-2阻害剤、高圧酸素、またはこれらの組合せである、請求項2に記載の方法。
【請求項５】
前記第2の活性薬剤が、アセチルサリチル酸、セレコキシブ、ケタミン、ガバペンチン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、プレドニゾン、ニフェジピン、クロニジン、オキシコドン、メペリジン、硫酸モルヒネ、ヒドロモルフォン、フェンタニル、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、グリセオフルビン、アミトリプチリン、イミプラミンまたはドキセピンである、請求項2に記載の方法。
【請求項６】
前記疼痛が侵害受容性疼痛または神経障害性疼痛である、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
前記疼痛が、化学熱傷もしくは熱傷、皮膚の切り傷、皮膚の挫傷、骨関節炎、慢性関節リウマチ、腱炎または筋筋膜性疼痛に関連するものである、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
前記疼痛が、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、卒中後痛、複合性局所疼痛症候群、交感神経依存性疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、反射性神経血管性ジストロフィー、反射性ジストロフィー、脊髄損傷痛、ズーデック骨萎縮、有痛性神経ジストロフィー、肩手症候群、外傷後ジストロフィー、癌関連疼痛、幻肢痛、線維筋痛、慢性疲労症候群、神経根障害、梅毒性神経障害、または薬物によって誘発される有痛性神経障害症状である、請求項6に記載の方法。
【請求項９】
前記複合性局所疼痛症候群がI型またはII型である、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
前記有痛性神経障害症状が、ビンクリスチン、ベルケードまたはサリドマイドによって医原的に誘発される、請求項8に記載の方法。
【請求項１１】
前記疼痛が、内臓痛、片頭痛、緊張型頭痛、術後の疼痛、または侵害受容性疼痛と神経障害性疼痛の混合疼痛である、請求項1に記載の方法。
【請求項１２】
前記選択的サイトカイン阻害薬の立体異性体が鏡像異性的に純粋である、請求項1に記載の方法。
【請求項１３】
前記選択的サイトカイン阻害薬が、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドである、請求項1に記載の方法。
【請求項１４】
前記選択的サイトカイン阻害薬が鏡像異性的に純粋である、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
前記選択的サイトカイン阻害薬が、シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1 H-イソインドール-4-イル}-アミドである、請求項1に記載の方法。
【請求項１６】
前記選択的サイトカイン阻害薬が鏡像異性的に純粋である、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
前記選択的サイトカイン阻害薬が式(I)を有するものである、請求項1に記載の方法。
【化１】
2006505591.tif 000013
［式中、
nは1、2または3の値であり、
R5は、非置換o-フェニレン、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルキルおよびハロからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基で置換されたo-フェニレンであり、
R7は、(i)フェニル、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、およびハロからなる群からそれぞれ他とは独立に選択される1個または複数の置換基で置換されたフェニル、(ii)非置換ベンジル、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボトキシ(carbothoxy)、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、およびハロからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されたベンジル、(iii)ナフチル、および(iv)ベンジルオキシであり、
R12は、-OH、1〜12個の炭素原子のアルコキシ、または
【化２】
2006505591.tif 000014
(式中、
R8は、水素または1〜10個の炭素原子のアルキルであり、
R9は、水素、1〜10個の炭素原子のアルキル、-COR10または-SO2R10であって、R10は水素、1〜10個の炭素原子のアルキル、またはフェニルである)
である］。
【請求項１８】
前記選択的サイトカイン阻害薬が鏡像異性的に純粋である、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
前記選択的サイトカイン阻害薬が式(II)を有するものである、請求項1に記載の方法
【化３】
2006505591.tif 000015
(式中、
R1およびR2のそれぞれは、互いに独立に、水素、低級アルキルであり、あるいはR1およびR2は、それぞれが結合している示された炭素原子とともに、非置換o-フェニレン、非置換o-ナフチレンまたは非置換シクロヘキセン-1,2-ジイル、あるいはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、およびハロからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基で置換されたo-フェニレン、o-ナフチレンまたはシクロヘキセン-1,2-ジイルであり、
R3は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、1〜10個の炭素原子のアルキルチオ、ベンジルオキシ、3〜6個の炭素原子のシクロアルコキシ、C4〜C6-シクロアルキリデンメチル、C3〜C10-アルキリデンメチル、インダニルオキシ、およびハロからなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されたフェニルであり、
R4は、水素、1〜6個の炭素原子のアルキル、フェニル、またはベンジルであり、
R4'は、水素または1〜6個の炭素原子のアルキルであり、
R5は、-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-、または-NHCO-であり、
nは、0、1または2の値である)。
【請求項２０】
前記選択的サイトカイン阻害薬が鏡像異性的に純粋である、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
前記選択的サイトカイン阻害薬が式(III)を有するものである、請求項1に記載の方法。
【化４】
2006505591.tif 000016
(式中、
*で示した炭素原子はキラルの中心を構成し、
Yは、C=O、CH2、SO2、またはCH2C=Oであり、
R1、R2、R3およびR4のそれぞれは、他とは独立に、水素、ハロ、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、または-NR8R9であり、あるいは隣接炭素原子上のR1、R2、R3およびR4のいずれか2個は、示されたフェニレン環とともにナフチリデンであり、
R5およびR6のそれぞれは、他とは独立に、水素、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、シアノ、または18個までの炭素原子のシクロアルコキシであり、
R7は、ヒドロキシ、1〜8個の炭素原子のアルキル、フェニル、ベンジル、またはNR8'R9'であり、
R8およびR9のそれぞれは、他とは独立に、水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、フェニル、またはベンジルであり、あるいはR8およびR9の一方は水素であり他方は-COR10または-SO2R10であり、あるいはR8およびR9はともにテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、または-CH2CH2X1CH2CH2-であって、X1は、-O-、-S-または-NH-であり、
R8'およびR9'のそれぞれは、他とは独立に、水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、フェニル、またはベンジルであり、あるいはR8'およびR9'の一方は水素であり他方は-COR10'または-SO2R10'であり、あるいはR8'およびR9'はともにテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、または-CH2CH2X2CH2CH2-であって、X2は、-O-、-S-または-NH-である)。
【請求項２２】
前記選択的サイトカイン阻害薬が鏡像異性的に純粋である、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
疼痛を治療し、予防し、改善し、または管理する方法であって、そのような治療、予防、改善または管理を必要とする患者に、治療上有効な量または予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物もしくは立体異性体を、前記患者における疼痛症状を軽減または回避するための手術、心理療法または理学治療の前、間または後に投与することを含む方法。
【請求項２４】
選択的サイトカイン阻害薬、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物もしくは立体異性体、および疼痛を緩和または軽減することができる第2の活性薬剤を含む医薬組成物。
【請求項２５】
前記第2の活性薬剤が、抗うつ薬、抗高血圧薬、抗不安薬、カルシウムチャンネル遮断薬、α-アドレナリン受容体アゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、ケタミン、麻酔薬、筋弛緩薬、非麻薬性鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、コルチコステロイド、抗けいれん薬、cox-2阻害剤、高圧酸素、またはこれらの組合せである、請求項24に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記第2の活性薬剤が、アセチルサリチル酸、セレコキシブ、ケタミン、ガバペンチン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、プレドニゾン、ニフェジピン、クロニジン、オキシコドン、メペリジン、硫酸モルヒネ、ヒドロモルフォン、フェンタニル、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、グリセオフルビン、アミトリプチリン、イミプラミンまたはドキセピンである、請求項24に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的サイトカイン阻害薬を単体で、または既知の治療薬と組み合わせて投与することを含む、疼痛を治療し、予防し、改善し、管理する方法に関する。本発明は、医薬組成物および投薬計画にも関する。特に、本発明は、選択的サイトカイン阻害薬と、神経遮断薬および/または他の疼痛症候群標準治療との併用を包含する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は、多種多様な障害の主要な症状であり、実際のまたは潜在的な組織損傷に伴う不快な感覚および感情の体験として定義され、あるいはこのような損傷の観点から述べられている。Merskey H、Bogduk N編、Classification of Chronic Pain、International Association for the Study of Pain (IASP) Task Force on Taxonomy、IASP Press: Seattle、209〜214、1994。疼痛の知覚は極めて主観的なので、有効に診断し治療することが最も困難である症状の一つである。疼痛は、患者の勤労生活、社会生活および家庭生活を損なう重度の機能障害をもたらす。成人人口の約5パーセントが、かなりの能力障害を起こすのに十分な重度の疼痛に罹っていると推定される。Chojnowska E、Stannard C. Epidemiology of Chronic Pain、第2章、15〜26ページ: T.S. Jensen、P.R. Wilson、A.S.C. Rice編、Clinical Pain Management Chronic Pain、Arnold、London、2003。
【０００３】
ほとんどの疼痛症状においては、末梢からの神経入力が増加する。感覚神経インパルスは、一次求心性ニューロンの軸索を介して脊髄後角に進み、そこでシナプスにおいて興奮性アミノ酸および神経ペプチドを放出することによって後角ニューロンに神経インパルスを伝える。後角投射ニューロンは、末梢刺激についての情報を処理し、上行脊髄路を経由して脳に伝える。Mannion, R.J.およびWoolf, C.J.、Clin. J. of Pain 16: S144〜S156 (2000)。
【０００４】
後角投射ニューロンの発火は、後角投射ニューロンが受ける興奮性入力だけでなく、脊髄およびより高次の神経中枢からの抑制性入力によっても決定される。一部の脳領域は、下行性抑制経路に寄与する。これらの経路からの神経線維は、シナプスにおいて、後角における他のニューロンまたは一次求心性ニューロンとともに、内因性オピオイド、γ-アミノ酪酸(「GABA」)、およびセロトニンなどの抑制性物質を放出し、侵害受容性伝達を阻害する。末梢神経傷害は、後角ニューロンの抑制性制御量を様々な機序によって下方制御することによって、後角興奮性に変化をもたらすことができる。
【０００５】
C侵害受容器の活性化または損傷神経のために後角ニューロンが繰り返しまたは持続的に刺激されると、刺激よりも長時間継続し得る後角ニューロン興奮性および応答性の長期増加が起こり得る。後角ニューロンは感作されると、その興奮性が増大し、通常の入力に対して長時間にわたり過度に応答する。一次求心性C線維におけるこのような持続活性は、後角において形態学的変化と生化学的変化の両方をもたらし、それらは逆戻りすることが困難になり得ることが知られている。後角においては、中枢性感作によって、(i)脊髄ニューロンが通常働く領域の外で侵害刺激に応答するようになる後角受容野サイズの拡大、(ii)所与の侵害刺激に対する応答の程度および期間の増大(痛覚過敏)、(iii)通常の非侵害性刺激に対する、例えば、機械受容性一次求心性Aβ線維からの有痛性応答(異痛症)、ならびに(iv)無傷の組織への疼痛の伝播(関連痛)を含めて、いくつかの変化が起こることが認められている。Koltzenburg, M. Clin. J. of Pain 16: S131〜S138 (2000);およびMannion, R.J.およびWoolf, C.J.、Clin. J. of Pain 16: S144〜S156 (2000)。
【０００６】
中枢性感作は、傷害後に起こる持続性疼痛および痛覚過敏をある程度説明することができ、治癒ステージにある傷害の保護作用を促進することによって順応効果を果たすことができる。しかし、中枢性感作は、傷害が治癒した後も長期間持続することがあり、それによって慢性痛をもたらす。感作は、慢性痛においても重要な役割を果たし、空間的にも時間的にも誘発刺激(provoking stimulus)を上回ることが多い理由を説明するのに役立ち、慢性(established)疼痛が急性疼痛よりも抑制するのが困難である理由を説明するのに役立ち得る。Koltzenburg, M. Clin. J. of Pain 16: S131〜S138 (2000)。
【０００７】
2.1 疼痛のタイプ
2.1.1 侵害受容性疼痛
侵害受容性疼痛は、炎症性化学メディエータなどの侵害刺激が組織傷害、疾患または炎症後に放出されたときに誘発され、傷害部位において正常に機能している感覚受容器(侵害受容器)によって検出される。Koltzenburg, M. Clin. J. of Pain 16: S131〜S138 (2000)。侵害受容性疼痛の臨床例としては、化学熱傷もしくは熱傷、皮膚の切り傷および挫傷、骨関節炎、慢性関節リウマチ、腱炎、筋筋膜性疼痛に関連する疼痛などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０００８】
侵害受容器(感覚受容器)は、組織末梢全体に分布している。それらは、長引くと組織を損傷する(例えば、熱的、機械的または化学的)侵害刺激に対して感受性がある。このような刺激による末梢侵害受容器の活性化によって、異なる2つのタイプの一次求心性ニューロン、すなわち、伝達の遅い無髄C線維と、より伝達の速い、薄い髄鞘を有するAδ線維とにおいて放電が引き起こされる。C線維は灼熱痛と関連し、Aδ線維は刺痛と関連する。Koltzenburg, M. Clin. J. of Pain 16: S131〜S138 (2000); Besson, J.M. Lancet 353: 1610〜15 (1999);およびPractical Management of Pain ed. P. Prithvi Raj.(第3版、Mosby,Inc. St Louis、2000)、第11章、Johnson, B.W. Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry。ほとんどの侵害受容性疼痛には、一次求心性神経線維のAδとcタイプの両方のシグナル伝達が関与する。
【０００９】
末梢侵害受容器は、プロスタグランジン、サブスタンスP、ブラジキニン、ヒスタミン、セロトニンなどの炎症性メディエータによって、ならびに激烈な侵害刺激、反復性侵害刺激または長期侵害刺激によって感作される。また、サイトカインおよび成長因子(例えば、神経成長因子)は、ニューロンの表現型および機能に影響を及ぼすことがある。Besson, J.M. Lancet 353: 1610〜15 (1999)。侵害受容器は、感作されると、活性化閾値が低く、発火速度が高くなる。これは、侵害受容器が神経インパルスをより容易かつより頻繁に発生することを意味する。侵害受容器の末梢感作は、脊髄後角中枢性感作、並びに痛覚過敏および異痛症などの臨床疼痛状態において重要な役割を果たす。
【００１０】
炎症も、末梢侵害受容器に対して別の重要な効果を有すると考えられる。一部のC侵害受容器は、どんなレベルの機械的または熱的刺激にも通常応答せず、炎症の存在下で、または組織傷害に対する応答においてのみ活性化される。このような侵害受容器は、「サイレント」侵害受容器と呼ばれ、内臓組織および皮膚組織中に認められる。Besson, J.M. Lancet 353:1610〜15 (1999); Koltzenburg, M. Clin. J. of Pain 16:S131〜S138 (2000)。
【００１１】
侵害刺激が異なる組織にわたって処理される仕方の差は、侵害受容性疼痛の様々な特性の一因になっている。例えば、皮膚痛覚は、極めて局所的な鋭い感覚、穿痛感または灼熱感として記述されることが多く、深部の体性痛は、びまん性の感覚、鈍い感覚、またはうずくような感覚として記述することができる。一般に、中枢神経系および一般的体験が疼痛の知覚に影響を及ぼすので、疼痛の知覚と刺激強度との関連性は変動する。
【００１２】
2.1.2 神経障害性疼痛
神経障害性疼痛は、神経系の傷害または障害を反映し、「神経系における一次病巣または機能不全によって惹起または引き起こされる疼痛」としてIASPによって定義されている。Merskey H、Bogduk N編、Classification of Chronic Pain、International Association for the Study of Pain (IASP) Task Force on Taxonomy、IASP Press: Seattle、209〜214、1994。ある種の神経障害性疼痛は、末梢神経系の傷害または機能不全によって引き起こされる。傷害の結果として、重要なトランスデューサ分子、伝達物質およびイオンチャンネルの発現が変化し、末梢ニューロンの興奮性が変わる。Practical Management of Pain ed. P. Prithvi Raj.(第3版、Mosby,Inc. St Louis、2000)、第11章、Johnson, B.W. Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry。神経障害性疼痛の臨床例としては、糖尿病性神経障害に関連する疼痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、卒中後の疼痛などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００１３】
神経障害性疼痛は、一般に、連続的疼痛または偶発的疼痛などのいくつかの異なる特性を伴い、灼熱痛、刺痛、チクチク刺すような痛み、ずきずきする痛み、電気ショックのような痛み、刺すような痛み、締めつける痛み、深部痛またはけいれん痛など様々に記述される。逆説的に言えば、感覚の部分的または完全な欠如は、熱的刺激および機械的刺激の知覚が減少した経験のある神経障害性疼痛患者において起こることが多い。異常なまたは未知の不快感(知覚異常)も存在し、患者の苦痛の原因になり得る。別の特徴は、通常は非侵害の刺激が疼痛を引き起こす能力(異痛症)、または閾値を超える刺激に応答した不均衡な疼痛感覚(痛覚過敏)である。Practical Management of Pain ed. P. Prithvi Raj.(第3版、Mosby,Inc. St Louis、2000)、第11章、Johnson, B.W. Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry;およびAttal, N. Clin. J. of Pain 16: S118〜S130 (2000)。
【００１４】
複合性局所疼痛症候群(CRPS)は、神経障害性疼痛の1タイプであり、通常、神経傷害の非存在下(CRPS I型)または存在下(CRPS II型)で四肢に影響を及ぼす。CRPS I型は、反射性交感神経性ジストロフィー(RSD)として知られる病態を包含し、CRPS II型は、カウザルギーとして知られる病態を包含し、両方のタイプは、交感神経依存性疼痛症候群と一致したサブセットを有する。1993年に、IASPの特別コンセンサス会議は、この疾患の診断および専門用語を発表し、CRPSという用語に2つのサブタイプを認めた。その後の研究および会議によって、現行指針が極めて高い特異性(0.95)を有する高感度(0.70)を与えるように定義が改善された。Bruehl等 Pain 81: 147〜154 (1999)。しかし、疾患原因、またはそれを治療する最良の方法についての一般的合意はまだない。Paice, E.、British Medical Journal 310: 1645〜1648 (1995)。
【００１５】
CRPSは、1本または複数の四肢を含めて、複数の神経組織、骨組織および軟部組織に影響を及ぼす複数の症状および複数の系にわたる症候群であり、激しい疼痛を特徴とする。CRPSは130年前に初めて記述されたが、依然として不明な点が多い。例えば、末梢および中枢の体性感覚処理、自律神経処理および運動処理、ならびに交感神経系と求心性神経系の病的相互作用の変化が、基本的な機序として提案されている。Wasner等は、CRPS初期に皮膚交感神経性血管収縮神経活性の完全な機能喪失が起こり、これは回復することを実証した。Wasner G.、Heckmann K.、Maier C.、Arch Neurol 56(5): 613〜20 (1999)。Kurvers等は、神経原性炎症性機序によって発症すると考えられる、CRPSのステージIにおける微小循環性異常に対する脊髄要素を示唆した。Kurvers H.A.、Jacobs M.J.、Beuk R.J.、Pain 60(3): 333〜40 (1995)。血管異常の原因は不明であり、交感神経系(SNS)がこれらの変化の生成に関与しているかどうかの問題が依然として議論されている。
【００１６】
米国におけるCRPSの実際の発生率は不明であり、この疾患の疫学についての利用可能な情報は限られている。男性も女性も罹患するが、この症候群の発生率は女性の方が高い。この症候群は、小児科集団を含めてあらゆる年代で起こり得る。Schwartzman R.J.、Curr Opin Neurol Neurosurg 6(4): 531〜6 (1993)。CRPSをもたらす様々な原因には、頭部傷害、卒中、ポリオ、腫瘍、外傷、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、心筋梗塞、リウマチ性多発筋痛、手術手技、腕神経叢障害、ギプス/副木固定、軽微な四肢傷害、悪性腫瘍などがあるが、これらだけに限定されない。
【００１７】
CRPSの症状としては、疼痛、自律神経機能障害、浮腫、運動障害、ジストロフィー、萎縮症などが挙げられるが、これらだけに限定されない。Schwartzman R.J.、N Engl J Med 343(9): 654〜6 (2000)。疼痛は、極度に重篤な容赦のないものとして説明され、灼熱性を有することが多い。全CRPS患者の90パーセントが、突発性の灼熱痛、および軽触疼痛(pain with light touch)と呼ばれる異痛症を訴える。この症候群に対して臨床家が遭遇する困難の多くは、疼痛が、身体所見に基づいて予想されるよりもはるかに悪いことがあるという事実である。同文献。疼痛は、膨潤および関節圧痛、発汗過多、温度および軽触過敏、ならびに皮膚の変色も伴う。実際に、CRPSの診断は、疼痛のみの報告に基づいて行うことはできない。患者は、感覚異常の徴候および症状、ならびに過剰な発汗、浮腫、または皮膚への栄養変化を伴う血管機能不全に罹っているに相違ない。
【００１８】
上述したように、IASPは、CRPSを2つのタイプ、すなわち、CRPS I型(RSDとも呼ばれる)とCRPS II型(カウザルギーとも呼ばれる)に分類した。これら2つのタイプは、誘発的な出来事が、定義可能な神経傷害を含むかどうかに主として基づいて区別される。CRPS I型は、神経傷害以外の初期の侵害性事象後に発生する。CRPS II型は、神経傷害後に発生する。CRPSは、その発生および発現においてさらに3つの異なるステージに分類される。しかし、疾患の経過は、様々な患者間であまりにも予測不可能なので、病期分類は常に明確であり、あるいは治療に役立つというわけではないようである。Schwartzman R.J.、N Engl J Med 343(9): 654 (2000)。
【００１９】
ステージI、すなわち「初期RSD」においては、疼痛は、傷害から予測されるよりも重症であり、灼熱性があり、またはうずく。疼痛は、四肢依存性(dependency of the limb)、物理的接触または情緒不安によって増大することがある。患部は、一般に浮腫状になり、高熱または低体温となることがあり、爪および毛が速く伸びることがある。X線像は、初期の骨変化を示すことがある。同文献。
【００２０】
ステージII、すなわち「慢性RSD」においては、浮腫状組織は硬化する。皮膚は一般に冷たく、発汗過多になり、青色網状皮斑またはチアノーゼを有する。脱毛することがあり、爪はうね状でひびが入り脆くなる。手の乾燥が顕著になり、皮膚および皮下組織の萎縮が目立つようになる。疼痛は、依然として主要な特徴のままである。疼痛は、通常、一定であり、患部へのあらゆる刺激によって増大する。剛直性はこのステージで進展する。X線像は、びまん性の骨粗鬆症を示すことがある。同文献。
【００２１】
ステージIII、すなわち「後期RSD」においては、疼痛は近位に広がる。疼痛は、強度が和らぐが、依然として主要な特徴のままである。突然の再発が自然に起こることがある。不可逆的組織損傷が起こり、皮膚は一般に薄く、輝いている。浮腫はないが、拘縮が起こることがある。X線フィルムは、一般に、骨の顕著な鉱質消失を示す。同文献。
【００２２】
CRPSの全ステージにおいて、患者は重度の慢性痛に耐え、ほとんどの患者は睡眠不足になる。CRPSは、罹患率がかなり高く、したがって、この疾患に対する意識を高めることが重要である。初期の有効な治療によって、一部の患者においては、CRPSの影響を少なくすることができる。William D. Dzwierzynski等、Hand Clinics Vol 10(1): 29〜44 (1994)。
【００２３】
2.1.3 他のタイプの疼痛
内臓痛は、従来、体性痛の変種と見られてきたが、神経学的機序が異なりうる。内臓痛も、炎症の存在下でのみ活性化になる内臓求心性線維であるサイレント侵害受容器が関与すると考えられる。Cervero, F.およびLaird J.M.A.、Lancet 353: 2145〜48 (1999)。
【００２４】
ある種の臨床特性は、内臓痛に特有である。すなわち、(i)内臓痛は、すべての内臓から誘起されるものではなく、内臓傷害に必ずしも関連しない。(ii)内臓痛は、中枢神経系(CNS)における内臓侵害受容性経路の構成、特に、分離した内臓感覚経路が欠如し、内臓求心性神経線維の割合が低いために、びまん性であり限局化し難いことが多い。(iii)内臓痛は、他の非内臓構造が関係していることがある。(iv)内臓痛は、悪心などの運動および自律神経反射と関連がある。Practical Management of Pain ed. P. Prithvi Raj.(第3版、Mosby,Inc. St Louis、2000)、第11章、Johnson, B.W.、Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry;ならびにCervero, F.およびLaird J.M.A.、Lancet 353: 2145〜48 (1999)。
【００２５】
頭痛は、一次性頭痛と二次性頭痛に分類することができる。最も一般的な2つの一次性頭痛、すなわち、片頭痛と緊張型頭痛の病態生理は、複雑であり十分には理解されていない。最近の研究によれば、CNSへの侵害受容性入力は、末梢侵害受容器の活性化および感作のために増大することがあり、侵害受容性インパルスが連続すると、CNSにおいて第2次ニューロンおよび第3次ニューロンが活性化および感作される。したがって、中枢性感作が、片頭痛および緊張型頭痛の開始および持続にある役割を果たしている可能性が高い。Practical Management of Pain ed. P. Prithvi Raj.(第3版、Mosby,Inc. St Louis、2000)、第11章、Johnson, B.W. Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry。
【００２６】
手術中に生じた組織外傷に起因する疼痛など術後の疼痛は、一連の侵害受容性入力を生じる。術後、傷害部位においては、サイトカイン、神経ペプチドおよび他の炎症性メディエータが関与する炎症反応が起こる。これらの化学物質は、外部刺激に対する感作および応答性の増大の原因となり、例えば、閾値の低下、および閾値上刺激に対する応答の増大を招く。これらの過程は合わせて末梢および中枢性感作をもたらす。Practical Management of Pain ed. P. Prithvi Raj.(第3版、Mosby,Inc. St Louis、2000)、第11章、Johnson, B.W. Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry。
【００２７】
混合疼痛(mixed pain)は、侵害受容性成分と神経障害性成分を含む慢性痛である。例えば、個々の疼痛は、1つの疼痛経路によって開始され、異なる疼痛経路によって持続することができる。混合疼痛状態の例としては癌疼痛、腰痛などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００２８】
2.2 疼痛治療
CRPSに関係する疼痛の現行治療としては、疼痛管理、広範な理学治療などが挙げられ、これらは、浮腫および関節性拘縮を防止するのに役立ち、疼痛を最小限に抑えるのにも役立ち得る。薬物療法および神経遮断薬の使用が重度の疼痛に役立つことが多い。局部の神経遮断が、局所麻酔薬、ブレチリウム、ステロイド、カルシトニン、レセルピンおよびグアネチジンを含めて様々な薬剤によるBierブロックを用いて実施される。Perez R.S.,等、J Pain Symptom Manage 2001 Jun; 21(6): 511〜26。特異的選択的交感神経節神経遮断が、診断目的と治療目的の両方で実施される。選択的神経遮断の原理は、交感神経系を遮断し、感覚神経の活性化を抑制することである。十分制御された神経遮断治療に失敗した患者は、交感神経に無関係なCRPSに罹ることがある。神経遮断に対して抵抗性になると、疼痛は、一般に一生続き、衰弱するほど重症になる恐れがある。同文献。
【００２９】
慢性痛の治療中に現在使用されている薬物としては、一般に、非麻薬性鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬、カルシウムチャンネル遮断薬、筋弛緩薬、全身的コルチコステロイドなどが挙げられる。しかし、患者が疼痛から完全に開放されることは稀である。さらに、疼痛および自律神経機能不全の機序は不明な点が多いので、これらの治療はまったく経験的なものである。CRPS患者の5〜10パーセントが、慢性の疼痛に罹り、重度の能力障害、および多量の鎮痛剤の使用を伴うことが多い。したがって、疼痛を治療し、管理する安全で有効な方法が依然として求められている。
【００３０】
2.3 選択的サイトカイン阻害薬
SelCIDs(商標)(Celgene Corporation)と称する化合物または選択的サイトカイン阻害薬が合成され試験されてきた。これらの化合物は、TNF-α産生を強力に阻害し、LPSにより誘導されたIL1βおよびIL12に対して適度の抑制効果を示す。L.G. Corral等、Ann. Rheum. Dis. 58: (Suppl I) 1107〜1113 (1999)。
【００３１】
選択的サイトカイン阻害薬の特性がさらに明らかにされ、これらの化合物が強力なPDE4阻害剤であることが判明した。PDE4は、ヒト骨髄系細胞およびリンパ系細胞に見られる主要なホスホジエステラーゼアイソザイムの1種である。この酵素は、広範に分布する二次メッセンジャーcAMPを分解し、それを低細胞内レベルに維持することによって、細胞の活性を調節するのに重要な役割を果たす。同文献。PDE4活性が阻害されると、cAMPレベルが増加し、単球およびリンパ球におけるTNF-α産生の阻害を含めて、LPSによって誘導されるサイトカインが調節される。
【発明の開示】
【００３２】
本発明は、治療上有効な量または予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグをそれを必要とする患者に投与することを含む、疼痛を治療し、予防し、改善し、または管理(例えば、緩解の時間の延長)する方法を包含する。
【００３３】
本発明の別の実施形態は、1種または複数の選択的サイトカイン阻害薬と、抗うつ薬、抗高血圧薬、抗不安薬、カルシウムチャンネル遮断薬、筋弛緩薬、非麻薬性鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬、α-アドレナリン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、抗炎症剤、cox-2阻害剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、高圧酸素、JNK阻害剤、およびコルチコステロイドなどの、ただしこれらだけに限定されない、疼痛を治療または予防するために現在使用されている他の治療薬との併用を包含する。
【００３４】
本発明のさらに別の実施形態は、1種または複数の選択的サイトカイン阻害薬と、手術、介入手順(例えば、神経遮断)、理学治療および心理療法を含めて、ただしこれらだけに限定されない、疼痛を治療し、予防し、または管理するために使用される従来の療法との併用を包含する。
【００３５】
本発明は、さらに、選択的サイトカイン阻害薬、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを含む、疼痛の治療、予防、改善および/または管理において使用するのに適切な医薬組成物、単一単位剤形、ならびにキットを包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
本発明は、本明細書に開示する化合物が単体で、または他の薬物とともに作用して、様々なタイプおよび重篤度の疼痛を有効に治療し、予防し、改善し、かつ/または管理することができるという考えに一部基づいている。理論に拘泥するものではないが、本発明の化合物は鎮痛薬として作用することができるが、必ずしも作用しなくてもよい。特に、ある種の化合物は、サイトカイン(例えば、TNF-α、IL-1β、IL12およびIL-4)の産生に劇的な影響を及ぼすことができるので、それらの化合物が投与される傷ついたヒト動物のベースラインまたは正常疼痛閾値を回復することによって、「抗痛覚過敏物質(antihyperalgesics)」および/または「神経調節物質」として機能することができると考えられる。したがって、本発明の化合物は、刺激によって誘発される応答を一般に抑制する鎮痛薬とは異なって、疼痛に付随する苦痛を抑え、または侵害受容器の応答性を直接低下させて、患者の耐応答能力を変えることによって作用することができる。このため、本明細書に開示する化合物は、侵害受容性疼痛だけでなく、実質的に異なる病因を有する他のタイプの疼痛(例えば、神経障害性疼痛)も治療し、予防し、改善し、かつ管理するために使用することができると考えられる。さらに、本発明のある種の化合物がそれによって作用すると考えられる独特の機序のために、これらの化合物は、全身投与したときでも、一部の鎮痛薬(例えば、オピオイド)に典型的な有害作用(例えば、麻薬効果)を起こさずに疼痛を緩和または軽減することができると考えられる。
【００３７】
本発明の第1の実施形態は、治療上有効な量または予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグをそれを必要とする患者に投与することを含む、疼痛を治療し、予防し、改善し、または管理する方法を包含する。本発明は、さらに、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性と神経障害性疼痛の混合疼痛、内臓痛、片頭痛、頭痛および術後の疼痛を含めて、ただしこれらだけに限定されない特定のタイプの疼痛の治療、予防、改善または管理に関係する。
【００３８】
「侵害受容性疼痛」という用語は、特に断らない限り、化学熱傷もしくは熱傷、皮膚の切り傷、皮膚の挫傷、骨関節炎、慢性関節リウマチ、腱炎および筋筋膜性疼痛に関連する疼痛を含むが、これらだけに限定されない。
【００３９】
「神経障害性疼痛」という用語は、特に断らない限り、CRPS I型、CRPS II型、反射性交感神経性ジストロフィー(RSD)、反射性神経血管性ジストロフィー(reflex neurovascular dystrophy)、反射性ジストロフィー、交感神経依存性疼痛症候群、カウザルギー、ズーデック骨萎縮、有痛性神経ジストロフィー(algoneurodystrophy)、肩手症候群、外傷後ジストロフィー、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、癌関連疼痛、幻肢痛、線維筋痛、慢性疲労症候群、脊髄損傷痛、中枢性卒中後痛、神経根障害、糖尿病性神経障害、卒中後痛、梅毒性神経障害、およびビンクリスチン、ベルケード、サリドマイドなどの薬物によって誘発されるものなどの他の有痛性神経障害症状を含むが、これらだけに限定されない。
【００４０】
本明細書において使用する「複合性局所疼痛症候群」、「CRPS」および「CRPSおよび関連症候群」という用語は、以下、すなわち、異痛症(通常は痛くない刺激に対する有痛性応答)および痛覚過敏(通常は軽微な痛みに過ぎない刺激に対する過度の応答)を含めた疼痛(自発的でも誘発的でも)、誘発事象に不相応な疼痛(例えば、足首捻挫後の何年もの重度の疼痛)、単一の末梢神経分布に限定されない局所疼痛、および栄養性皮膚変化(毛および爪の成長異常ならびに皮膚潰瘍化)に付随する自律神経調節不全(例えば、浮腫、血流の変化および発汗過多)の1つまたは複数を特徴とする慢性痛障害を意味する。
【００４１】
本発明の別の実施形態は、このような改善または調節を必要とする患者に、治療上有効な量または予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを投与することを含む、閾値、疼痛の発生および/または期間を改善または調節する方法を包含する。
【００４２】
本発明の別の実施形態は、選択的サイトカイン阻害薬、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグ、および任意選択の担体を含む医薬組成物を包含する。
【００４３】
選択的サイトカイン阻害薬、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグ、および任意選択の担体を含む単一単位剤形も本発明に包含される。
【００４４】
本発明の別の実施形態は、選択的サイトカイン阻害薬、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を含むキットを包含する。本発明は、さらに、単一単位剤形を含むキットも包含する。本発明に包含されるキットは、さらに、追加の活性薬剤またはそれらの組合せも含むことができる。
【００４５】
理論に拘泥するわけではないが、ある種の選択的サイトカイン阻害薬と、疼痛の諸症状を治療するために使用することができる他の薬物とは、疼痛の治療、改善または管理において相補的または相乗的に作用することができると考えられる。したがって、本発明の一実施形態は、治療上有効な量または予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグ、および治療上有効な量または予防上有効な量の第2の活性薬剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、疼痛を治療し、予防し、改善し、かつ/または管理する方法を包含する。
【００４６】
第2の活性薬剤の例としては、抗うつ薬、抗けいれん薬、抗高血圧薬、抗不安薬、カルシウムチャンネル遮断薬、筋弛緩薬、非麻薬性鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬、抗炎症薬、cox-2阻害剤、免疫調節剤、α-アドレナリン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、免疫抑制剤、コルチコステロイド、高圧酸素、ケタミン、他の麻酔薬、NMDAアンタゴニスト、例えばPhysician's Desk Reference 2003に記載された他の治療薬などの疼痛の治療または予防に使用される従来の治療薬が挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００４７】
本発明は、1種または複数の選択的サイトカイン阻害薬、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグ、および第2の活性薬剤を含む、医薬組成物、単一単位剤形、およびキットも包含する。例えば、キットは、1種または複数の本発明の化合物、および抗うつ薬、カルシウムチャンネル遮断薬、非麻薬性鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬、抗炎症剤、cox-2阻害剤、α-アドレナリン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、免疫調節剤、免疫抑制剤、抗けいれん薬、または疼痛の症状を緩和もしくは軽減することができる他の薬物を含むことができる。
【００４８】
さらに、特定の選択的サイトカイン阻害薬は、疼痛の治療に使用される治療薬の投与に付随する有害作用を軽減または除去することができ、それによって患者により多量の薬剤を投与することができ、かつ/または患者の服薬率を上げることができると考えられる。その結果、本発明の別の実施形態は、疼痛患者において、治療上有効な量または予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグをそれを必要とする患者に投与することを含む、第2の活性薬剤の投与に付随する有害作用を逆転させ、軽減し、または回避する方法を包含する。有害作用の例としては、悪心、胃部不快感、嘔吐、出血時間の延長、呼吸抑制、代謝性アシドーシス、高体温、じんま疹、気管支収縮、血管神経性浮腫、ライ症侯群などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００４９】
本明細書に考察するように、疼痛の症状は、選択的体性または交感神経節神経遮断など、ただしこれらだけに限定されない理学治療、心理療法およびあるタイプの手術によって治療することができる。理論に拘泥するわけではないが、このような従来の療法と選択的サイトカイン阻害薬の併用は、独特で予想外の相乗作用を生み、従来の療法に付随する合併症を減少させることができると考えられる。したがって、本発明は、手術(例えば、神経遮断)、理学治療、心理療法または他の従来の非薬物療法前、療法中、または療法後に、選択的サイトカイン阻害薬、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを患者(例えば、ヒト)に投与することを含む、疼痛を治療し、予防し、改善し、かつ/または管理する方法を包含する。
【００５０】
4.1 選択的サイトカイン阻害薬
本発明に使用される化合物としては、ラセミの立体異性的に純粋および立体異性的に豊富な選択的サイトカイン阻害薬、選択的サイトカイン抑制活性を有する立体異性的および鏡像異性的に純粋な化合物、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接化合物およびプロドラッグなどが挙げられる。本発明において使用される好ましい化合物は、Celgene Corporationの既知の選択的サイトカイン阻害薬(SelCIDs(商標))である。
【００５１】
本明細書において使用される「選択的サイトカイン阻害薬」および「SelCIDs(商標)」という用語は、特に断らない限り、小分子薬物、例えば、ペプチド、タンパク質、核酸、オリゴ糖または他の巨大分子ではない小有機分子を包含する。好ましい化合物は、TNF-α産生を阻害する。化合物は、LPSによって誘導されたIL1βおよびIL12に対する適度の抑制効果も有することができる。より好ましくは、本発明の化合物は、血管形成およびPDE、特にPDE4を阻害する。PDE4は、ヒト骨髄系細胞およびリンパ系細胞に見られる主要なホスホジエステラーゼアイソザイムの一種である。この酵素は、広範に分布する二次メッセンジャーcAMPを分解し、それを低細胞内レベルに維持することによって、細胞の活性を調節するのに重要な役割を果たす。理論に拘泥するわけではないが、PDE4活性が阻害されると、cAMPレベルが増加し、単球およびリンパ球におけるTNF-α産生の阻害を含めて、LPSによって誘導されるサイトカインが調節される。
【００５２】
選択的サイトカイン阻害薬の具体例としては、米国特許第5,605,914号および同第5,463,063号に開示された環式イミド;米国特許第5,728,844号、同第5,728,845号、同第5,968,945号、同第6,180,644号および同第6,518,281号のシクロアルキルアミドおよびシクロアルキルニトリル;米国特許第5,801,195号、同第5,736,570号、同第6,046,221号および同第6,284,780号のアリールアミド(例えば、実施形態は、N-ベンゾイル-3-アミノ-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)-プロパンアミドである);米国特許第5,703,098号に開示されたイミド/アミドエーテルおよびアルコール(例えば、3-フタルイミド-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)プロパン-1-オール);米国特許第5,658,940号に開示されたスクシンイミドおよびマレイミド(例えば、メチル3-(3',4',5'6'-ペトラヒドロフタルイムド(petrahydrophthalimdo))-3-(3'',4''-ジメトキシフェニル)プロピオネート);米国特許第6,214,857号および国際公開第99/06041号に開示されたイミドおよびアミド置換アルカノヒドロキサム酸;米国特許第6,011,050号および同第6,020,358号に開示された置換フェネチルスルホン;米国特許第6,429,221号に開示された置換イミド(例えば、2-フタルイミド-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)プロパン);米国特許第6,326,388号に開示された置換1,3,4-オキサジアゾール(例えば、2-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]-5-メチルイソインドリン-1,3-ジオン);米国特許第5,929,117号、同第6,130,226号、同第6,262,101号および同第6,479,554号に開示された置換スチレンのシアノおよびカルボキシ誘導体(例えば、3,3-ビス-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロニトリル);国際公開第01/34606号に開示された2位がα-(3,4-二置換フェニル)アルキル基で、4位および/または5位が窒素含有基で置換されたイソインドリン-1-オンおよびイソインドリン-1,3-ジオン;並びに国際公開第01/45702号に開示されたイミドおよびアミド置換アシルヒドロキサム酸(例えば、(3-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロパノイルアミノ)プロパノエートなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。本明細書に記載の特許および特許出願のそれぞれの全体を参照により本明細書に援用する。
【００５３】
別の選択的サイトカイン阻害薬は、合成化学物質の系統に属し、その典型的な実施形態としては、3-(1,3-ジオキソベンゾ-[f]イソインドール-2-イル)-3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンアミドおよび3-(1,3-ジオキソ-4-アザイソインドール-2-イル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-プロピオンアミドが挙げられる。
【００５４】
他の特定の選択的サイトカイン阻害薬は、米国特許第5,698,579号、同第5,877,200号、同第6,075,041号および同第6,200,987号に開示された非ポリペプチド環式アミドのクラスに属する。これらの特許のそれぞれを本明細書に援用する。代表的な環式アミドとしては、次式の化合物が挙げられる。
【化１】
2006505591.tif 000002
【００５５】
[式中、
nは1、2または3の値であり、
R5は、非置換o-フェニレン、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルキルおよびハロからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基で置換されたo-フェニレンであり、
R7は、(i)フェニル、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、およびハロからなる群からそれぞれ他とは独立に選択される1個または複数の置換基で置換されたフェニル、(ii)非置換ベンジル、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボトキシ(carbothoxy)、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、およびハロからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されたベンジル、(iii)ナフチル、および(iv)ベンジルオキシであり、
R12は、-OH、1〜12個の炭素原子のアルコキシ、または
【化２】
2006505591.tif 000003
【００５６】
(式中、
R8は、水素または1〜10個の炭素原子のアルキルであり、
R9は、水素、1〜10個の炭素原子のアルキル、-COR10または-SO2R10であって、R10は水素、1〜10個の炭素原子のアルキル、またはフェニルである)
である]。
【００５７】
このクラスの特定の化合物としては、
3-フェニル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオン酸;
3-フェニル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオンアミド;
3-フェニル-3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオン酸;
3-フェニル-3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオンアミド;
3-(4-メトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリン-イル)プロピオン酸;
3-(4-メトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリン-イル)プロピオンアミド;
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオン酸;
3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)プロピオンアミド;
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオンアミド;
3-(3,4-ジエトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリン-イル)プロピオン酸;
メチル3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオネート;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-ブトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンアミド;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-ブトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンアミド;
メチル3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-ブトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオネート;および
メチル3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオネート
などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００５８】
他の特定の選択的サイトカイン阻害薬としては、参照により本明細書に援用する国際公開第99/06041号に開示されたイミドおよびアミド置換アルカノヒドロキサム酸などが挙げられる。このような化合物の例としては、
【化３】
2006505591.tif 000004
【００５９】
(式中、
R1およびR2のそれぞれは、互いに独立に、水素、低級アルキルであり、あるいはR1およびR2は、それぞれが結合している示された炭素原子とともに、非置換o-フェニレン、非置換o-ナフチレンまたは非置換シクロヘキセン-1,2-ジイル、あるいはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、およびハロからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基で置換されたo-フェニレン、o-ナフチレンまたはシクロヘキセン-1,2-ジイルであり、
R3は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子のアルコキシ、1〜10個の炭素原子のアルキルチオ、ベンジルオキシ、3〜6個の炭素原子のシクロアルコキシ、C4〜C6-シクロアルキリデンメチル、C3〜C10-アルキリデンメチル、インダニルオキシ、およびハロからなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されたフェニルであり、
R4は、水素、1〜6個の炭素原子のアルキル、フェニル、またはベンジルであり、
R4'は、水素または1〜6個の炭素原子のアルキルであり、
R5は、-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-、または-NHCO-であり、
nは、0、1または2の値である)、
およびプロトン化可能な窒素原子を含む前記化合物の酸付加塩が挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００６０】
本発明に使用される別の特定の選択的サイトカイン阻害薬としては、
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-メトキシ-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド;
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-フタルイミドプロピオンアミド;
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3-ニトロフタルイミド)プロピオンアミド;
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フタルイミドプロピオンアミド;
N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フタルイミドプロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(3-ニトロフタルイミド)プロピオンアミド;
N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(4-メチル-フタルイミド)プロピオンアミド;
3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フタルイミドプロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)プロピオンアミド;
N-ヒドロキシ-3-{3-(2-プロポキシ)-4-メトキシフェニル}-3-フタルイミドプロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3,6-ジフルオロフタルイミド)-N-ヒドロキシプロピオンアミド;
3-(4-アミノフタルイミド)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド;
3-(3-アミノフタルイミド)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド;
N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド;
3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド;および
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3-ニトロフタルイミド)プロピオンアミド、
などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００６１】
本発明において使用される別の選択的サイトカイン阻害薬としては、オキソイソインジン(oxoisoindine)基でフェニル基上が置換された置換フェネチルスルホンが挙げられる。このような化合物の例としては、以下を含めて、本明細書に援用する米国特許第6,020,358号に開示されたものが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【化４】
2006505591.tif 000005
【００６２】
（式中、
*で示した炭素原子はキラルの中心を構成し、
Yは、C=O、CH2、SO2、またはCH2C=Oであり、R1、R2、R3およびR4のそれぞれは、他とは独立に、水素、ハロ、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、または-NR8R9であり、あるいは隣接炭素原子上のR1、R2、R3およびR4のいずれか2個は、示されたフェニレン環とともにナフチリデンであり、
R5およびR6のそれぞれは、他とは独立に、水素、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、シアノ、または18個までの炭素原子のシクロアルコキシであり、
R7は、ヒドロキシ、1〜8個の炭素原子のアルキル、フェニル、ベンジル、またはNR8'R9'であり、
R8およびR9のそれぞれは、他とは独立に、水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、フェニル、またはベンジルであり、あるいはR8およびR9の一方は水素であり他方は-COR10または-SO2R10であり、あるいはR8およびR9はともにテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、または-CH2CH2X1CH2CH2-であって、X1は、-O-、-S-または-NH-であり、
R8'およびR9'のそれぞれは、他とは独立に、水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、フェニル、またはベンジルであり、あるいはR8'およびR9'の一方は水素であり他方は-COR10'または-SO2R10'であり、あるいはR8'およびR9'はともにテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、または-CH2CH2X2CH2CH2-であって、X2は、-O-、-S-または-NH-である)。
【００６３】
上記化合物は便宜上フェネチルスルホンとして特定されたが、R7がNR8'R9'であるときにはスルホンアミドも含むことを理解されたい。
【００６４】
このような化合物の特定のグループは、YがC=OまたはCH2である化合物である。
【００６５】
このような化合物のさらに特定のグループは、R1、R2、R3およびR4のそれぞれが、他とは独立に、水素、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、または-NR8R9(式中、R8およびR9のそれぞれは他とは独立に水素またはメチルであり、あるいはR8およびR9の一方は水素であり他方は-COCH3である)である化合物である。
【００６６】
特定の化合物は、R1、R2、R3およびR4の1個が-NH2であり、R1、R2、R3およびR4の残りが水素である化合物である。
【００６７】
特定の化合物は、R1、R2、R3およびR4の1個が-NHCOCH3であり、R1、R2、R3およびR4の残りが水素である化合物である。
【００６８】
特定の化合物は、R1、R2、R3およびR4の1個が-N(CH3)2であり、R1、R2、R3およびR4の残りが水素である化合物である。
【００６９】
このような化合物のさらに好ましいグループは、R1、R2、R3およびR4の1個がメチルであり、R1、R2、R3およびR4の残りが水素である化合物である。
【００７０】
特定の化合物は、R1、R2、R3およびR4の1個がフルオロであり、R1、R2、R3およびR4の残りが水素である化合物である。
【００７１】
特定の化合物は、R5およびR6のそれぞれが、他とは独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロペントキシ、またはシクロヘキソキシである化合物である。
【００７２】
特定の化合物は、R5がメトキシであり、R6がモノシクロアルコキシ、ポリシクロアルコキシ、およびベンゾシクロアルコキシである化合物である。
【００７３】
特定の化合物は、R5がメトキシであり、R6がエトキシである化合物である。
【００７４】
特定の化合物は、R7がヒドロキシ、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、またはNR8'R9'(式中、R8'およびR9'のそれぞれは他とは独立に水素またはメチルである)である化合物である。
【００７５】
特定の化合物は、R7がメチル、エチル、フェニル、ベンジルまたはNR8'R9'(式中、R8'およびR9'のそれぞれは他とは独立に水素またはメチルである)である化合物である。
【００７６】
特定の化合物は、R7がメチルである化合物である。
【００７７】
特定の化合物は、R7がNR8'R9'(式中、R8'およびR9'のそれぞれは他とは独立に水素またはメチルである)である化合物である。
【００７８】
他の特定の選択的サイトカイン阻害薬としては、参照によりその全体を本明細書に援用する2002年12月30日に出願されたG. Muller他の米国仮出願第60/436,975号に記載されているフルオロアルコキシ置換1,3-ジヒドロ-イソインドリル化合物が挙げられる。代表的なフルオロアルコキシ置換1,3-ジヒドロ-イソインドリル化合物としては、次式の化合物：
【化５】
2006505591.tif 000006
【００７９】
(式中、
Yは、-C(O)-、-CH2,-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、またはSO2であり、
Zは、-H、-C(O)R3、-(C0〜1-アルキル)-SO2-(C1〜4-アルキル)、-C1〜8-アルキル、-CH2OH、CH2(O)(C1〜8-アルキル)、または-CNであり、
R1およびR2はそれぞれ独立に、-CHF2、-C1〜8-アルキル、-C3〜18-シクロアルキル、または-(C1〜10-アルキル)(C3〜18-シクロアルキル)であって、R1およびR2の少なくとも1個はCHF2であり、
R3は、-NR4R5、-アルキル、-OH、-O-アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニルまたは置換ベンジルであり、
R4およびR5はそれぞれ独立に-H、-C1〜8-アルキル、-OH、-OC(O)R6であり、
R6は、-C1〜8-アルキル、-アミノ(C1〜8-アルキル)、-フェニル、-ベンジル、または-アリールであり、
X1、X2、X3およびX4はそれぞれ独立な-H、-ハロゲン、-ニトロ、-NH2、-CF3、-C1〜6-アルキル、-(C0〜4-アルキル)-(C3〜6-シクロアルキル)、(C0〜4-アルキル)-NR7R8、(C0〜4-アルキル)-N(H)C(O)-(R8)、(C0〜4-アルキル)-N(H)C(O)N(R7R8)、(C0〜4-アルキル)-N(H)C(O)O(R7R8)、(C0〜4-アルキル)-OR8、(C0〜4-アルキル)-イミダゾリル、(C0〜4-アルキル)-ピロリル、(C0〜4-アルキル)-オキサジアゾリル、または(C0〜4-アルキル)-トリアゾリルであり、あるいはX1、X2、X3およびX4のうちの2個は、一緒に結合してシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成することができ(例えば、X1とX2、X2とX3、X3とX4、X1とX3、X2とX4、またはX1とX4は、芳香族であってもよい3、4、5、6または7員環を形成し、それによってイソインドリル環とともに二環式システムを形成することができる)、
R7およびR8はそれぞれ独立に、H、C1〜9-アルキル、C3〜6-シクロアルキル、(C1〜6-アルキル)-(C3〜6-シクロアルキル)、(C1〜6-アルキル)-N(R7R8)、(C1〜6-アルキル)-OR8、フェニル、ベンジル、またはアリールである)、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグが挙げられる。
【００８０】
好ましい化合物としては、
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-プロピオン酸;
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-N,N-ジメチル-プロピオンアミド;
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(3 シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-プロピオンアミド;
3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオン酸;
3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド;
3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオン酸メチルエステル;
3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオン酸;
3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル-3-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-)-N,N-ジメチル-プロピオンアミド;
3-(7-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-N,N-ジメチル-プロピオンアミド;
3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-3-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオン酸メチルエステル;
3-(7-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル;
3-[7-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル;
3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル;
3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-プロピオン酸;
3-[7-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-プロピオン酸;
シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-2-ジメチルカルバモイル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-;
シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-2-ヒドロキシカルバモイル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-プロピオンアミド;
3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-N,N-ジメチル-プロピオンアミド;
3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド;
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-プロピオン酸;
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-プロピオンアミド;
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-N,N-ジメチル-プロピオンアミド;
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド;
シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
N-{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アセトアミド;および
シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド、
が挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００８１】
他の選択的サイトカイン阻害薬としては、参照によりその全体を本明細書に援用する2003年3月12日に出願されたG. Muller他の米国仮出願第60/454,155号に記載の7-アミド-置換イソインドリル化合物が挙げられる。代表的な7-アミド-置換イソインドリル化合物としては、次式の化合物：
【化６】
2006505591.tif 000007
【００８２】
(式中、
Yは、-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-またはSO2であり、
Xは、Hであり、
Zは、(C0〜4-アルキル)-C(O)R3、C1〜4-アルキル、(C0〜4-アルキル)-OH、(C1〜4-アルキル)-O(C1〜4-アルキル)、(C1〜4-アルキル)-SO2(C1〜4-アルキル)、(C0〜4-アルキル)-SO(C1〜4-アルキル)、(C0〜4-アルキル)-NH2、(C0〜4-アルキル)-N(C1〜8-アルキル)2、(C0〜4-アルキル)-N(H)(OH)、CH2NSO2(C1〜4-アルキル)であり、
R1およびR2は独立にC1〜8-アルキル、シクロアルキル、または(C1〜4-アルキル)シクロアルキルであり、
R3は、NR4R5、OH、またはO-(C1〜8-アルキル)であり、
R4は、Hであり、
R5は、-OH、または-OC(O)R6であり、
R6は、C1〜8-アルキル、アミノ-(C1〜8-アルキル)、(C1〜8-アルキル)-(C3〜6-シクロアルキル)、C3〜6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはアリールである)、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグ、
あるいは次式の化合物：
【化７】
2006505591.tif 000008
【００８３】
(式中、
Yは、-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、またはSO2であり、
Xは、ハロゲン、-CN、-NR7R8、-NO2、または-CF3であり、
Wは、
【化８】
2006505591.tif 000009
【００８４】
であり、
Zは、(C0〜4-アルキル)-SO2(C1〜4-アルキル)、-(C0〜4-アルキル)-CN、-(C0〜4-アルキル)-C(O)R3、C1〜4-アルキル、(C0〜4-アルキル)OH、(C0〜4-アルキル)O(C1〜4-アルキル)、(C0〜4-アルキル)SO(C1〜4-アルキル)、(C0〜4-アルキル)NH2、(C0〜4-アルキル)N(C1〜8-アルキル)2、(C0〜4-アルキル)N(H)(OH) 、または(C0〜4-アルキル)NSO2(C1〜4-アルキル)であり、
Wは、-C3〜6-シクロアルキル、-(C1〜8-アルキル)-(C3〜6-シクロアルキル)、-(C0〜8-アルキル)-(C3〜6-シクロアルキル)-NR7R8、(C0〜8-アルキル)-NR7R8、(C0〜4-アルキル)-CHR9-(C0〜4-アルキル)-NR7R8であり、
R1およびR2は独立に、C1〜8-アルキル、シクロアルキル、または(C1〜4-アルキル)シクロアルキルであり、
R3は、C1〜8-アルキル、NR4R5、OHまたはO-(C1〜8-アルキル)であり、
R4およびR5は独立に、H、C1〜8-アルキル、(C0〜8-アルキル)-(C3〜6-シクロアルキル)、OH、または-OC(O)R6であり、
R6は、C1〜8-アルキル、(C0〜8-アルキル)-(C3〜6-シクロアルキル)、アミノ-(C1〜8-アルキル)、フェニル、ベンジル、またはアリールであり、
R7およびR8はそれぞれ独立に、H、C1〜8-アルキル、(C0〜8-アルキル)-(C3〜6-シクロアルキル)、フェニル、ベンジル、アリールであり、あるいはそれらを連結する原子とともに3〜7員のヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を形成することができ、
R9は、C1〜4-アルキル、(C0〜4-アルキル)アリール、(C0〜4-アルキル)-(C3〜6-シクロアルキル)、(C0〜4-アルキル)-複素環である)、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグなどが挙げられる。
【００８５】
さらに別の選択的サイトカイン阻害薬としては、参照によりその全体を本明細書に援用する2003年3月12日に出願されたG. Muller他の米国仮出願第60/454,149号に記載のN-アルキル-ヒドロキサム酸-イソインドリル化合物が挙げられる。代表的なN-アルキル-ヒドロキサム酸-イソインドリル化合物としては、次式の化合物：
【化９】
2006505591.tif 000010
【００８６】
(式中、
Yは、-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-またはSO2であり、
R1およびR2は独立に、C1〜8-アルキル、CF2H、CF3、CH2CHF2、シクロアルキル、または(C1〜8-アルキル)シクロアルキルであり、
Z1は、H、C1〜6-アルキル、-NH2-NR3R4またはOR5であり、
Z2は、HまたはC(O)R5であり、
X1、X2、X3およびX4はそれぞれ独立に、H、ハロゲン、NO2、OR3、CF3、C1〜6-アルキル、(C0〜4-アルキル)-(C3〜6-シクロアルキル)、(C0〜4-アルキル)-N-(R8R9)、(C0〜4-アルキル)-NHC(O)-(R8)、(C0〜4-アルキル)-NHC(O)CH(R8)(R9)、(C0〜4-アルキル)-NHC(O)N(R8R9)、(C0〜4-アルキル)-NHC(O)O(R8)、(C0〜4-アルキル)-O-R8、(C0〜4-アルキル)-イミダゾリル、(C0〜4-アルキル)-ピロリル、(C0〜4-アルキル)-オキサジアゾリル、(C0〜4-アルキル)-トリアゾリルまたは(C0〜4-アルキル)-複素環であり、
R3、R4およびR5はそれぞれ独立に、H、C1〜6-アルキル、O-C1〜6-アルキル、フェニル、ベンジル、またはアリールであり、
R6およびR7は独立に、HまたはC1〜6-アルキルであり、
R8およびR9はそれぞれ独立に、H、C1〜9-アルキル、C3〜6-シクロアルキル、(C1〜6-アルキル)-(C3〜6-シクロアルキル)、(C0〜6-アルキル)-N(R4R5)、(C1〜6-アルキル)-OR5、フェニル、ベンジル、アリール、ピペリジニル、ピペリジニル(piperizinyl)、ピロリジニル、モルフォリノ、またはC3〜7-ヘテロシクロアルキルである)、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグが挙げられる。
【００８７】
特定の選択的サイトカイン阻害薬としては、
2-[1(-3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチル-スルホニルエチル]イソインドリン-1-オン;
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(N,N-ジメチル-アミノスルホニル)エチル]イソインドリン-1-オン;
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチル-スルホニルエチル]イソインドリン-1,3-ジオン;
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチル-スルホニルエチル]-5-ニトロ-イソインドリン-1,3-ジオン;
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチル-スルホニルエチル]-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオン;
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アミノイソインドリン-1,3-ジオン;
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-5-メチルイソインドリン-1,3-ジオン;
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-5-アセトアミドイソインドリン-1,3-ジオン;
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-ジメチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン;
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-5-ジメチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン;
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]ベンゾ[e]イソインドリン-1,3-ジオン;
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-メトキシイソインドリン-1,3-ジオン;
1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル-アミン;
2-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]イソインドリン-1,3-ジオン;および
2-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-ジメチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン、
が挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００８８】
別の選択的サイトカイン阻害薬としては、2003年3月19日に出願されたG. Muller他の米国特許出願第10/392,195号、および2003年3月20日に出願されたG. Muller他の国際特許出願番号PCT/US03/08737、ともに2003年1月7日に出願されたG. Muller他の米国仮特許出願第60/438,450号および同第60/438,448号、ならびに2003年3月5日に出願されたG. Muller他の米国仮特許出願第60/452,460号に開示された鏡像異性的に純粋な化合物が挙げられる。これらすべての出願を参照により本明細書に援用する。好ましい化合物としては、2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンの鏡像異性体および3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドの鏡像異性体が挙げられる。
【００８９】
本発明において使用される好ましい選択的サイトカイン阻害薬は、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドおよびシクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1 H-イソインドール-4-イル}-アミドである。これらは、Celgene Corp.、Warren、NJから入手可能である。3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドは以下の化学構造を有する。
【化１０】
2006505591.tif 000011
【００９０】
シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1 H-イソインドール-4-イル}-アミドは以下の化学構造を有する。
【化１１】
2006505591.tif 000012
【００９１】
本発明の化合物は、市販品を購入することも、あるいは本明細書に開示する特許または特許公報に記載の方法によって調製することもできる。また、光学的に純粋な組成物は、不斉合成することも、あるいは既知の分割剤またはキラルカラム、ならびに他の標準合成有機化学技術を用いて分割することもできる。
【００９２】
本明細書において使用する「薬学的に許容される塩」という用語は、特に断らない限り、この用語が言及する化合物の無毒の酸および塩基付加塩を包含する。許容される無毒の酸付加塩としては、当分野で公知の有機酸および無機酸または有機塩基および無機塩基、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボリック酸(embolic acid)、エナント酸などから誘導される酸付加塩が挙げられる。
【００９３】
本質的に酸性である化合物は、薬学的に許容される種々の塩基と塩を形成することができる。薬学的に許容される、このような酸性化合物の塩基付加塩を調製するのに使用することができるこれらの塩基は、無毒の塩基付加塩、すなわち、特に、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩およびカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、またはカリウム塩など、ただしこれらだけに限定されない薬理学的に許容される陽イオンを含む塩を形成する塩基である。適切な有機塩基としては、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン(meglumaine)(N-メチルグルカミン)、リジンおよびプロカインが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００９４】
本明細書において使用する「プロドラッグ」という用語は、特に断らない限り、生物学的条件下で(in vitroまたはin vivoで)加水分解、酸化または反応して化合物を生成することができる該化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、生物加水分解性(biohydrolyzable)アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバメート、生物加水分解性カーボネート、生物加水分解性ウレイド、および生物加水分解性ホスフェートアナログなどの生物加水分解性部分を含む選択的サイトカイン阻害薬の誘導体が挙げられるが、これらだけに限定されない。プロドラッグの他の例としては、-NO、-NO2、-ONO、または-ONO2部分を含む選択的サイトカイン阻害薬の誘導体が挙げられる。プロドラッグは、一般に、1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery、172〜178、949〜982(Manfred E. Wolff編、第5版  1995)、およびDesign of Prodrugs (H. Bundgaard編、Elselvier、New York 1985)に記載されたものなどの周知の方法を用いて調製することができる。
【００９５】
本明細書において使用する「生物加水分解性アミド」、「生物加水分解性エステル」、「生物加水分解性カルバメート」、「生物加水分解性カーボネート」、「生物加水分解性ウレイド」、「生物加水分解性ホスフェート」という用語は、特に断らない限り、1)化合物の生物学的活性を妨害しないが、取り込み、作用期間、または作用開始などのその化合物に有利な特性をin vivoで付与することができる、あるいは2)生物学的に不活性であるが、in vivoで生物学的活性化合物に転化される、化合物のそれぞれアミド、エステル、カルバメート、炭酸塩、ウレイドまたはホスフェートを意味する。生物加水分解性エステルの例としては、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル(アセトキシルメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、およびピバロイルオキシエチルエステルなど)、ラクトニル(lactonyl)エステル(フタリジル、およびチオフタリジルエステルなど)、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル(メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル、およびイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなど)、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル、およびアシルアミノアルキルエステル(アセトアミドメチルエステルなど)が挙げられるが、これらだけに限定されない。生物加水分解性アミドの例としては、低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、およびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられるが、これらだけに限定されない。生物加水分解性カルバメートの例としては、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式アミン、複素環式芳香族アミン、およびポリエーテルアミンが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００９６】
様々な選択的サイトカイン阻害薬が、1個または複数のキラル中心を含み、鏡像異性体のラセミ混合物、またはジアステレオマーの混合物として存在することができる。本発明は、このような化合物の立体異性的に純粋な形の使用、ならびにそれらの形の混合物の使用を包含する。例えば、等量または不均等な量の選択的サイトカイン阻害薬の鏡像異性体を含む混合物を本発明の方法および組成物に使用することができる。その他の鏡像異性体が実質的にない、本明細書に開示する特定の化合物の精製(R)または(S)鏡像異性体を使用することができる。
【００９７】
本明細書において使用する「立体異性的に純粋」という用語は、特に断らない限り、化合物の1種の立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、1個のキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、その化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まないだろう。2個のキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないだろう。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約80重量%を超えるその化合物の1種の立体異性体および約20重量%未満のその化合物の他の立体異性体、より好ましくは約90重量%を超えるその化合物の1種の立体異性体および約10重量%未満のその化合物の他の立体異性体、さらにより好ましくは約95重量%を超えるその化合物の1種の立体異性体および約5重量%未満のその化合物の他の立体異性体、および最も好ましくは約97重量%を超えるその化合物の1種の立体異性体および約3重量%未満のその化合物の他の立体異性体を含む。本明細書において使用する「立体異性的に豊富な」という用語は、特に断らない限り、約60重量%を超える化合物の1種の立体異性体、好ましくは約70重量%を超える、より好ましくは約80重量%を超える化合物の1種の立体異性体を含む組成物を意味する。
【００９８】
本明細書において使用する「鏡像異性的に純粋」という用語は、特に断らない限り、1個のキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物を意味する。同様に、「立体異性的に豊富な」という用語は、1個のキラル中心を有する化合物の立体異性的に豊富な組成物を意味する。
【００９９】
示された構造とその構造に与えられた名称とが一致しない場合には、その示された構造の方を重視すべきであることに留意されたい。また、例えば、太い線や破線で示されていない構造または構造の一部の立体化学は、その構造またはその構造の一部がそのすべての立体異性体を包含するものと解釈されたい。
【０１００】
4.2 第2の活性薬剤
第2の活性成分または薬剤を、選択的サイトカイン阻害薬とともに本発明の方法および組成物に使用することができる。好ましい実施形態においては、第2の活性薬剤は、疼痛を緩和し、炎症性反応を抑制し、鎮静効果もしくは抗神経痛効果を与え、または患者を確実に慰めることができる。
【０１０１】
第2の活性薬剤の例としては、オピオイド鎮痛薬、非麻薬性鎮痛薬、抗炎症薬、cox-2阻害剤、α-アドレナリン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ケタミン、麻酔薬、NMDAアンタゴニスト、免疫調節剤、免疫抑制剤、抗うつ薬、抗けいれん薬、抗高血圧薬、抗不安薬、カルシウムチャンネル遮断薬、筋弛緩薬、コルチコステロイド、高圧酸素、JNK阻害剤、疼痛を緩和することが知られている他の治療薬、および薬学的に許容されるこれらの塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接化合物、プロドラッグおよび薬理学的活性代謝物が挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１０２】
オピオイドは、重度の疼痛を治療するのに使用することができる。オピオイド鎮痛薬の例としては、オキシコドン(オキシコンチン(登録商標))、硫酸モルヒネ(MSコンチン(登録商標)、デュラモルフ(Duramorph)(登録商標)、アストラモルフ(Astramorph)(登録商標))、メペリジン(デメロール(登録商標))、およびフェンタニル経皮貼付剤(デュラゲシック(Duragesic)(登録商標))、並びに他の既知の従来薬物が挙げられるが、これらだけに限定されない。例えば、Physicians' Desk Reference、594〜595、2851および2991(第57版、2003)を参照されたい。オキシコドン(オキシコンチン(登録商標))は、長時間作用性オピオイドであり、通常、CRPS初期およびその後のステージにおいて使用することができる。硫酸モルヒネは、効果が信頼でき予測可能であり、安全性が高く、ナロキソンを用いて容易に拮抗できることから鎮痛に使用することができる。硫酸モルヒネは、米国においては、MSコンチン(登録商標)、デュラモルフ(登録商標)またはアストラモルフ(登録商標)の商品名で販売されている。例えば、Physicians' Desk Reference、594〜595 (第57版、2003)を参照されたい。フェンタニル経皮貼付剤(デュラゲシック(登録商標))は、強力な麻薬性鎮痛薬であり、硫酸モルヒネよりも半減期が極めて短い。メペリジン(デメロール(登録商標))およびヒドロモルフォン(ジラウジッド(登録商標))も疼痛管理に使用することができる。例えば、Physicians' Desk Reference、2991 (第57版、2003)を参照されたい。
【０１０３】
非麻薬性鎮痛薬および抗炎症薬は、妊娠および授乳中の疼痛治療に使用されることが好ましい。非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、およびcox-2阻害剤などの抗炎症薬は、一般に、プロスタグランジン合成を招くシクロ-オキシゲナーゼの活性を低下させることによって、炎症反応および疼痛を抑制する。NSAIDによって、疼痛症候群の初期において疼痛を軽減することができる。抗炎症薬の例としては、アセチルサリチル酸(salicylic acid acetate)(アスピリン(登録商標))、イブプロフェン(モトリン(登録商標)、アドビル(登録商標))、ケトプロフェン(オルバイル(Oruvail)(登録商標))、ロフェコキシブ(バイオックス(登録商標))、ナプロキセンナトリウム(アナプロックス(登録商標)、ナプレラン(Naprelan)(登録商標)、ナプロシン(登録商標))、ケトロラック(アキュラ(Acular)(登録商標))、および他の既知の従来薬物が挙げられるが、これらだけに限定されない。特定のcox-2阻害剤はセレコキシブ(セレブレックス(登録商標))である。例えば、Physicians' Desk Reference、1990、1910〜1914および2891(第57版、2003); Physicians' Desk Reference for Nonprescription Drugs and Dietary Supplements、511、667および773 (第23版、2002)を参照されたい。
【０１０４】
抗うつ薬は、シナプス前神経細胞膜によるセロトニンおよび/またはノルエピネフリンの再取り込みを抑制することによって、CNSにおけるセロトニンおよび/またはノルエピネフリンのシナプス濃度を上昇させる。一部の抗うつ薬は、ナトリウムチャンネル遮断能力も有し、傷ついた末梢求心性線維の発火頻度を減少させる。抗うつ薬の例としては、ノルトリプチリン(パメロール(登録商標))、アミトリプチリン(エラビル(登録商標))、イミプラミン(トフラニール(登録商標))、ドキセピン(シネクアン(登録商標))、クロミプラミン(アナフラニール(登録商標))、フルオキセチン(プロザック(登録商標))、セルトラリン(ゾロフト(登録商標))、ネファゾドン(サーゾーン(登録商標))、ベンラファキシン(エフェクサー(登録商標))、トラゾドン(デジレル(登録商標))、ブプロピオン(ウェルブトリン(登録商標))、および他の既知の従来薬物が挙げられるが、これらだけに限定されない。例えば、Physicians' Desk Reference、329,1417、1831および3270 (第57版、2003)を参照されたい。
【０１０５】
抗けいれん薬も、本発明の実施形態において使用することができる。抗けいれん薬の例としては、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ガバペンチン(ニューロンチン(登録商標))、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、トピラメート、ラモトリジン、ゾニサミド、およびチアガビンが挙げられるが、これらだけに限定されない。例えば、Physicians' Desk Reference、2563 (第57版、2003)を参照されたい。
【０１０６】
コルチコステロイド(例えば、プレドニゾン、デキサメタゾンまたはヒドロコルチゾン)、経口活性クラスIb抗不整脈薬(例えば、メキシレチン)、カルシウムチャンネル遮断薬(例えば、ニフェジピン)、ベータ-遮断薬(例えば、プロプラノロール)、アルファ-遮断薬(例えば、フェノキシベンザミン)、およびアルファ2-アドレナリンアゴニスト(例えば、クロニジン)も、選択的サイトカイン阻害薬と併用することができる。例えば、Physicians' Desk Reference、1979、2006および2190 (第57版、2003)を参照されたい。
【０１０７】
本発明において使用される特定の第2の活性薬剤としては、アセチルサリチル酸(アスピリン(登録商標))、セレコキシブ(セレブレックス(登録商標))、エンブレル(登録商標)、ケタミン、ガバペンチン(ニューロンチン(登録商標))、フェニトイン(ジランチン(登録商標))、カルバマゼピン(テグレトール(登録商標))、オキシカルバゼピン(トリレプタール(登録商標))、バルプロ酸(デパケン(登録商標))、硫酸モルヒネ、ヒドロモルフォン、プレドニゾン、グリセオフルビン、ペントニウム、アレンドロネート、ダイフェンヒドラミド(dyphenhydramide)、グアネチジン、ケトロラック(アキュラ(登録商標))、チロカルシトニン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、クロニジン(カタプレス(登録商標))、ブレチリウム、ケタンセリン、レセルピン、ドロペリドール、アトロピン、フェントラミン、ブピバカイン、リドカイン、アセトアミノフェン、ノルトリプチリン(パメロール(登録商標))、アミトリプチリン(エラビル(登録商標))、イミプラミン(トフラニール(登録商標))、ドキセピン(シネクアン(登録商標))、クロミプラミン(アナフラニール(登録商標))、フルオキセチン(プロザック(登録商標))、セルトラリン(ゾロフト(登録商標))、ネファゾドン(サーゾーン(登録商標))、ベンラファキシン(エフェクサー(登録商標))、トラゾドン(デジレル(登録商標))、ブプロピオン(ウェルブトリン(登録商標))、メキシレチン、ニフェジピン、プロプラノロール、トラマドール、ラモトリジン、ジコノチド、ケタミン、デキストロメトルファン、ベンゾジアゼピン、バクロフェン、チザニジンおよびフェノキシベンザミンが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１０８】
4.3 治療方法および管理方法
本発明の方法は、様々なタイプの疼痛を予防し、治療し、改善し、かつ/または管理する方法を包含する。本明細書において使用する「疼痛を予防する」という用語は、別段の記載がない限り、これらだけに限定されないが、疼痛に付随する1つまたは複数の症状を抑制し、あるいはその重篤度を低下させることを意味する。疼痛に付随する症状としては、自律神経機能障害、運動開始不能、衰弱、振顫、筋けいれん、筋緊張異常、ジストロフィー、萎縮症、浮腫、硬直、関節圧痛、発汗過多、温度に対する過敏性、軽触(異痛症)、皮膚の変色、体温上昇または体温下降、爪および毛の成長増大、初期骨変化、網状皮斑またはチアノーゼを伴う発汗過多、脱毛、うね状の爪、ひびが入った爪または脆い爪、乾燥した手、びまん性骨粗鬆症、不可逆的組織損傷、薄く輝いた皮膚、関節性拘縮、骨の顕著な鉱質消失などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１０９】
本明細書において使用する「疼痛を治療する」という用語は、別段の記載がない限り、疼痛症状の発生後に本発明の化合物または他の追加の活性薬剤を投与することを意味するのに対して、「予防する」とは、発症前に、特に疼痛のリスクがある患者に、投与することを意味する。疼痛のリスクがある患者としては、外傷、神経性障害、心筋梗塞、筋骨格障害および悪性腫瘍を有する患者が挙げられるが、これらだけに限定されない。疼痛症候群の家族歴がある患者も、予防療法の好ましい候補である。
【０１１０】
本明細書において使用する「疼痛を改善する」という用語は、特に断らない限り、疼痛の閾値、発生および期間の調節、または患者が疼痛に応答する様式の変更を包含する。理論に拘泥するわけではないが、選択的サイトカイン阻害薬は、抗痛覚過敏薬および/または神経調節物質として作用することができると考えられる。一実施形態においては、「疼痛を改善する」とは、患者の過度の疼痛応答(すなわち、患者が特定の刺激に対して通常の疼痛を超える疼痛を経験するレベル)を取り除くこと、およびヒトまたは動物の系を正常な疼痛閾値に戻すことを包含する。別の実施形態においては、「疼痛を改善する」とは、特定の強度の刺激に対する患者の疼痛応答を軽減することを包含する。別の実施形態においては、「疼痛を改善する」とは、有効量の選択的サイトカイン阻害薬を投与する前の患者の疼痛閾値に対して患者の疼痛閾値を高くすることを包含する。
【０１１１】
本明細書において使用する「疼痛を管理する」という用語は、特に断らない限り、疼痛患者において疼痛の再発を防止すること、および/または疼痛患者が緩解状態にある時間を延長することを包含する。
【０１１２】
本発明は、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛と神経障害性疼痛の混合疼痛、内臓痛、片頭痛および術後疼痛とされるものを含めて、ただしこれらだけに限定されない、疾患の様々なステージおよび特定のタイプにある患者において、疼痛症候群を治療し、予防し、改善し、および管理する方法を包含する。特定のタイプの疼痛としては、化学熱傷または熱傷、皮膚の切り傷、皮膚の挫傷、骨関節炎、慢性関節リウマチ、または腱炎に付随する疼痛、筋筋膜性疼痛; CRPS I型、CRPS II型、反射性交感神経性ジストロフィー(RSD)、反射性神経血管性ジストロフィー、反射性ジストロフィー、交感神経依存性疼痛症候群、カウザルギー、ズーデック骨萎縮、有痛性神経ジストロフィー、肩手症候群、外傷後ジストロフィー、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、癌関連疼痛、幻肢痛、線維筋痛、慢性疲労症候群、脊髄損傷痛、中枢性卒中後痛、神経根障害、糖尿病性神経障害、卒中後痛、梅毒性神経障害、および他の有痛性神経障害性疾患、例えば、ビンクリスチン、ベルケード、およびサリドマイドなどの薬物によって医原的に誘導される有痛性神経障害症状などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１１３】
本発明は、さらに、以前に疼痛治療を受けたが、十分反応しなかった患者、または標準治療に非応答性であった患者、ならびにこれまで疼痛治療を受けていない患者において、疼痛を治療し、改善し、または管理する方法を包含する。疼痛患者は、異質な臨床症状および様々な臨床結果を示すので、患者に対する治療、改善または管理は、彼/彼女の予後に応じて変わり得る。熟練臨床家は、個々の患者を治療するのに有効に使用することができる特定の第2の薬剤、手術のタイプ、および理学治療のタイプを、過度の実験をせずに容易に決定することができるはずである。
【０１１４】
本発明によって包含される方法は、1種または複数の選択的サイトカイン阻害薬、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを、疼痛を患う、または患う可能性が高い患者(例えば、ヒト)に投与することを含む。
【０１１５】
本発明の一実施形態においては、選択的サイトカイン阻害薬の1日量約1 mg〜約10,000 mgを1回で、または分割して経口投与する。より具体的には、この1日量を1日に2回等分用量で投与する。具体的には、1日量の範囲は、約1 mg〜約5,000 mg/日、より具体的には、約10 mg〜約2,500 mg/日、約100 mg〜約800 mg/日、約100 mg〜約1,200 mg/日、または約25 mg〜約2,500 mg/日とすべきである。患者の管理においては、治療は、患者の全体的な応答に応じて、単回投与でも分割投与でも、より低用量、おそらく約1 mg〜約2,500 mgで開始し、必要に応じて約200 mg〜約5,000 mg/日まで増加すべきである。特定の実施形態においては、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドを、2分割用量として約400、800、1,200、2,500、5,000または10,000 mg/日の量で好ましくは投与することができる。特定の実施形態においては、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドを約400〜約1,200 mg/日を毎日、1日おき、または他の短縮投薬計画(syncopated regimen)で投与する。
【０１１６】
一実施形態においては、本発明は、有効量の選択的サイトカイン阻害薬、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを、それを必要とする患者に投与することを含む、侵害受容性疼痛を治療し、予防し、管理し、かつ/または改善する方法に関する。ある実施形態においては、侵害受容性疼痛は、物理的外傷(例えば、皮膚の切り傷もしくは挫傷、または化学熱傷もしくは熱傷)、骨関節炎、慢性関節リウマチまたは腱炎に起因する。別の実施形態においては、侵害受容性疼痛は、筋筋膜性疼痛である。
【０１１７】
別の実施形態においては、本発明は、有効量の選択的サイトカイン阻害薬、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを、それを必要とする患者に投与することを含む、神経障害性疼痛を治療し、予防し、管理し、かつ/または改善する方法に関する。ある実施形態においては、神経障害性疼痛は、卒中、糖尿病性神経障害、梅毒性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、またはビンクリスチン、ベルケード、もしくはサリドマイドなどの薬物から医原的に誘発される有痛性神経障害に関連するものである。
【０１１８】
別の実施形態においては、本発明は、有効量の選択的サイトカイン阻害薬、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを、それを必要とする患者に投与することを含む、混合疼痛(すなわち、侵害受容性成分と神経障害性成分の両方の疼痛)を治療し、予防し、管理し、かつ/または改善する方法に関する。
【０１１９】
本発明の別の実施形態は、内臓痛、頭痛(例えば、片頭痛)、CRPS I型、CRPS II型、RSD、反射性神経血管性ジストロフィー、反射性ジストロフィー、交感神経依存性疼痛症候群、カウザルギー、ズーデック骨萎縮、有痛性神経ジストロフィー、肩手症候群、外傷後ジストロフィー、自律神経機能障害、癌関連疼痛、幻肢痛、線維筋痛、慢性疲労症候群、術後の疼痛、脊髄損傷痛、中枢性卒中後痛または神経根障害を治療し、予防し、管理し、かつ/または改善するために、1種または複数の選択的サイトカイン阻害薬、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを患者に投与することを含む。
【０１２０】
別の実施形態においては、本発明は、有効量の選択的サイトカイン阻害薬、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを、それを必要とする患者に投与することを含む、サイトカインに関連する疼痛を治療し、予防し、管理し、かつ/または改善する方法に関する。一実施形態においては、サイトカイン活性またはサイトカイン産生を阻害することによって、疼痛が治療され、予防され、管理され、かつ/または改善される。別の実施形態においては、サイトカインはTNF-αである。別の実施形態においては、サイトカインに関連する疼痛は侵害受容性疼痛である。別の実施形態においては、サイトカインに関連する疼痛は神経障害性疼痛である。
【０１２１】
別の実施形態においては、本発明は、有効量の選択的サイトカイン阻害薬、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを、それを必要とする患者に投与することを含む、炎症に関連する疼痛を治療し、予防し、管理し、かつ/または改善する方法に関する。
【０１２２】
別の実施形態においては、本発明は、有効量の選択的サイトカイン阻害薬を、それを必要とする患者に投与することを含む、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ(MAPK)に関連する疼痛を治療し、予防し、管理し、かつ/または改善する方法に関する。一実施形態においては、MAPKはJNK(例えば、JNK1、JNK2またはJNK3)である。別の実施形態においては、MAPKは、細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)(例えば、ERK1またはERK2)である。
【０１２３】
別の実施形態においては、本発明は、有効量の選択的サイトカイン阻害薬を、それを必要とする患者に投与することを含む、手術、一実施形態においては計画手術(すなわち、計画外傷(planned trauma))に関連する疼痛を治療し、予防し、管理し、かつ/または改善する方法に関する。この実施形態においては、計画手術前、手術中および/または手術後に選択的サイトカイン阻害薬を投与することができる。特定の実施形態においては、選択的サイトカイン阻害薬約5〜約25 mg/日を計画手術前約1〜21日、および/または選択的サイトカイン阻害薬約5〜約25 mg/日を計画手術後約1〜21日に患者に投与する。別の実施形態においては、選択的サイトカイン阻害薬約10 mg/日を計画手術前約1〜21日、および/または選択的サイトカイン阻害薬約10 mg/日を計画手術後約1〜21日に患者に投与する。
【０１２４】
4.3.1 第2の活性薬剤との併用療法
本発明の特定の方法は、選択的サイトカイン阻害薬、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを、第2の活性薬剤または活性成分とともに投与することを含む。選択的サイトカイン阻害薬の例を本明細書に開示する(例えば、セクション4.1を参照されたい)。第2の活性薬剤の例も本明細書に開示する(例えば、セクション4.2を参照されたい)。
【０１２５】
選択的サイトカイン阻害薬と第2の活性薬剤は、同時にでも連続的にでも、同じ投与経路でも異なる投与経路でも、患者へ投与することができる。特定の活性薬剤に使用される特定の投与経路の適合性は、活性薬剤自体(例えば、血流に入る前に分解せずに活性薬剤を経口投与することができるかどうか)および治療する疾患に応じて決まるだろう。選択的サイトカイン阻害薬の好ましい投与経路は経口である。第2の活性薬剤または本発明の成分の好ましい投与経路は、当業者には既知である。例えば、Physicians' Desk Reference、594〜597 (第57版、2003)を参照されたい。
【０１２６】
一実施形態においては、第2の活性薬剤は、経口、静脈内、筋肉内、皮下、粘膜または経皮で1日に1回または2回、約1〜約3,500 mg、約5〜約2,500 mg、約10〜約500 mgまたは約25〜約250 mgの量で投与される。
【０１２７】
第2の活性薬剤の具体的な量は、使用する具体的な薬剤、治療または管理する疼痛のタイプ、疼痛の重篤度およびステージ、ならびに患者に同時に投与される選択的サイトカイン阻害薬と任意選択の追加の活性薬剤の量に応じて決まるだろう。特定の実施形態においては、第2の活性薬剤は、アセチルサリチル酸(アスピリン(登録商標))、セレコキシブ(セレブレックス(登録商標))、エンブレル(登録商標)、レミケード(登録商標)、フミラ(Humira)(登録商標)、キネレット(登録商標)、ケタミン、ガバペンチン(ニューロンチン(登録商標))、フェニトイン(ジランチン(登録商標))、カルバマゼピン(テグレトール(登録商標))、オキシカルバゼピン(トリレプタール(登録商標))、バルプロ酸(デパケン(登録商標))、硫酸モルヒネ、ヒドロモルフォン、プレドニゾン、グリセオフルビン、ペントニウム、アレンドロネート、ダイフェンヒドラミド、グアネチジン、ケトロラック(アキュラ(登録商標))、チロカルシトニン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、クロニジン(カタプレス(登録商標))、ブレチリウム、ケタンセリン、レセルピン、ドロペリドール、アトロピン、フェントラミン、ブピバカイン、リドカイン、アセトアミノフェン、ノルトリプチリン(パメロール(登録商標)、アミトリプチリン(エラビル(登録商標))、イミプラミン(トフラニール(登録商標))、ドキセピン(シネクアン(登録商標))、クロミプラミン(アナフラニール(登録商標))、フルオキセチン(プロザック(登録商標))、セルトラリン(ゾロフト(登録商標))、ネファゾドン(サーゾーン(登録商標))、ベンラファキシン(エフェクサー(登録商標))、トラゾドン(デジレル(登録商標))、ブプロピオン(ウェルブトリン(登録商標))、メキシレチン、ニフェジピン、プロプラノロール、トラマドール、ラモトリジン、ジコノチド、ケタミン、デキストロメトルファン、ベンゾジアゼピン、バクロフェン、チザニジン、フェノキシベンザミン、またはそれらの組合せ、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接化合物、プロドラッグまたは薬理学的活性代謝物である。
【０１２８】
ヒドロモルフォン(ジラウジッド(登録商標))は、中度〜重度の疼痛を管理するために、経口約2 mgまたは静脈内約1 mgの初回量で好ましくは投与される。例えば、Physicians' Desk Reference、2991 (第57版、2003)を参照されたい。硫酸モルヒネ(デュラモルフ(登録商標)、アストラモルフ(登録商標)、MSコンチン(登録商標))は、患者がすでに麻薬性鎮痛薬を服用したかどうかによって、約2 mg IV/SC/IMの初回量で好ましくは投与される。例えば、Physicians' Desk Reference、594〜595 (第57版、2003)を参照されたい。患者に有害作用、特に呼吸抑制の徴候が認められない限り、投与量の固有の限界はない。所望の効果が得られるまで一般に調整される様々なIV投与量を使用することができる。長期薬剤を使用しない患者の場合には、わずか2 mg IV/SCで十分なこともある。麻薬性鎮痛薬を長期服用する患者では、一般により多い投与量が必要とされる。硫酸モルヒネは、経口の即効性製剤および徐放性製剤としても利用可能である。長時間作用性経口剤形は、1日に2回投与することができる。即効性剤形は、疼痛が解消されるまでの期間必要とされることがあり、その用量は、以前に使用したかでどうかによって決まる。オキシコドン(オキシコンチン(登録商標))は、オピオイドの長時間作用型であり、疼痛症候群の初期および後期において使用することができる。オキシコドン(オキシコンチン(登録商標))は、約10〜160 mgの量で1日に2回好ましくは投与される。例えば、Physicians' Desk Reference、2851 (第57版、2003)を参照されたい。メペリジン(デメロール(登録商標))は、3〜4時間ごとに約50〜150 mg PO/IV/IM/SCの量で投与されることが好ましい。メペリジン(デメロール(登録商標))の典型的な小児用量は、3〜4時間ごとに1〜1.8 mg/kg(0.5〜0.8 mg/lb) PO/IV/IM/SCである。例えば、Physicians' Desk Reference、2991 (第57版、2003)を参照されたい。フェンタニル経皮貼付剤(デュラゲシック(登録商標))は、経皮剤形として利用可能である。ほとんどの患者には、72時間投与間隔で薬物が投与されるが、一部の患者は、約48時間間隔の投薬を必要とすることがある。典型的な成人用量は、約25 mcg/h(10 cm2)、50 mcg/h(20 cm2)、75 mcg/h(75 cm2)、または100 mcg/h(100 cm2)である。例えば、Physicians' Desk reference、1775 (第57版、2003)を参照されたい。
【０１２９】
NSAID、cox-2阻害剤などの非麻薬性鎮痛薬および抗炎症薬を使用して、軽度から中度の疼痛患者を治療することができる。イブプロフェン(モトリン(登録商標)、アドビル(登録商標))は、400〜800 mgの量で1日に3回経口投与される。例えば、Physicians' Desk Reference、1900〜1904 (第57版、2003)、Physicians' Desk Reference for Nonprescription Drugs and Dietary Supplements、511、667および773 (第23版、2002)を参照されたい。ナプロキセンナトリウム(アナプロックス(登録商標)、ナプレラン(登録商標)、ナプロシン(登録商標))も、軽度から中度の疼痛の緩和に約275 mgの量で1日に3回、または約550 mgの量で1日に2回使用することが好ましいことがある。例えば、Physicians' Desk Reference、1417、2193および2891 (第57版、2003)を参照されたい。
【０１３０】
抗うつ薬、例えば、ノルトリプチリン(パメロール(登録商標))は、本発明の実施形態において、慢性および/または神経障害性疼痛患者を治療するのに使用することもできる。経口の成人用量は、一般に、約25〜100 mgの量であり、200 mg/日を超えないことが好ましい。典型的な小児用量は、初回量として約0.1 mg/kg POであり、許容される場合には約0.5〜2 mg/日まで増量される。アミトリプチリン(エトラフォン(Etrafon)(登録商標))は、神経障害性疼痛に対して成人用量約25〜100 mg POで使用されることが好ましい。例えば、Physicians' Desk Reference、1417および2193 (第57版、2003)を参照されたい。
【０１３１】
ガバペンチン(ニューロンチン(登録商標))などの抗けいれん薬は、慢性および神経障害性疼痛患者に使用することもできる。ガバペンチンは、約100〜1,200 mgの量で1日に3回経口投与することが好ましい。例えば、Physicians' Desk Reference、2563 (第57版、2003)を参照されたい。カルバマゼピン(テグレトール(登録商標))は、真性三叉神経痛関連の疼痛を治療するのに使用される。経口の成人用量は、一般に、初回量として1日に2回約100 mgの量であり、許容される場合には約2,400 mg/日まで増量される。例えば、Physicians' Desk Reference、2323〜25 (第57版、2003)を参照されたい。
【０１３２】
一実施形態においては、選択的サイトカイン阻害薬と第2の活性薬剤は、患者、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに、選択的サイトカイン阻害薬が他の薬剤とともに作用して、それ以外の方法で投与された場合よりも有利なように、ある時間間隔内に連続して投与される。例えば、第2の活性薬剤は、同時にでもまたは異なる時点において任意の順序で連続して投与することができる。しかし、同時に投与しない場合には、所望の治療効果または予防効果が得られるように十分に近接した時間でそれらを投与すべきである。一実施形態においては、選択的サイトカイン阻害薬と第2の活性薬剤は、重複した時間においてそれらの効果が発揮される。第2の各活性薬剤は、任意の適切な形態および任意の適切な経路によって別々に投与することができる。別の実施形態においては、選択的サイトカイン阻害薬は、第2の活性薬剤の投与前に、同時に、または投与後に投与される。手術は、予防処置として、または疼痛を軽減するために実施することもできる。
【０１３３】
様々な実施形態においては、選択的サイトカイン阻害薬と第2の活性薬剤は、約1時間未満の間隔で、約1時間の間隔で、約1時間〜約2時間の間隔で、約2時間〜約3時間の間隔で、約3時間〜約4時間の間隔で、約4時間〜約5時間の間隔で、約5時間〜約6時間の間隔で、約6時間〜約7時間の間隔で、約7時間〜約8時間の間隔で、約8時間〜約9時間の間隔で、約9時間〜約10時間の間隔で、約10時間〜約11時間の間隔で、約11時間〜約12時間の間隔で、24時間以下の間隔で、または48時間以下の間隔で投与される。別の実施形態においては、選択的サイトカイン阻害薬と第2の活性薬剤は同時に投与される。
【０１３４】
別の実施形態においては、選択的サイトカイン阻害薬と第2の活性薬剤は、約2〜4日の間隔で、約4〜6日の間隔で、約1週間の間隔で、約1〜2週間の間隔で、または2週間を超える間隔で投与される。
【０１３５】
ある実施形態においては、選択的サイトカイン阻害薬と任意選択の第2の活性薬剤は、患者に周期的に投与される。周期的治療は、第1の薬剤をある期間投与し、続いて第2の薬剤および/または第3の薬剤をある期間投与し、この逐次投与を反復するものを含む。周期的治療は、1種または複数の治療に対する耐性の発生を減少させ、これらの治療のうちの1つの治療の副作用を回避または減少し、かつ/または治療効力を改善することができる。
【０１３６】
ある実施形態においては、選択的サイトカイン阻害薬と任意選択の第2の活性薬剤は、約3週間未満、2週間ごとに約1回、10日ごとに約1回または1週間ごとに約1回のサイクルで投与される。1サイクルは、サイクルごとに約90分、サイクルごとに約1時間、サイクルごとに約45分にわたる注入による選択的サイトカイン阻害薬と任意選択の第2の活性薬剤の投与を含むことができる。各サイクルは、少なくとも1週間の休止期間、少なくとも2週間の休止期間、少なくとも3週間の休止期間を含むことができる。投与サイクル数は、約1〜約12サイクル、より典型的には約2〜約10サイクル、より典型的には約2〜約8サイクルである。
【０１３７】
さらに別の実施形態においては、選択的サイトカイン阻害薬は、長い休止期間を置かずに連続注入または頻回投与による規則的な投薬計画によって投与される。このような規則的投与では、一定間隔で休止期間を置かずに投薬することを含むことができる。一般に、選択的サイトカイン阻害薬は、より低用量で使用される。このような投薬計画は、比較的低用量の長期間にわたる毎日の慢性的投与を包含する。好ましい実施形態においては、より低用量で使用することによって、毒性副作用が最小限に抑えられ、休止期間をなくすことができる。ある実施形態においては、選択的サイトカイン阻害薬は、約24時間から約2日間、約1週間、約2週間、約3週間、約1ヶ月、約2ヶ月、約3ヶ月、約4ヶ月、約5ヶ月、約6ヶ月までの範囲で、長期的な低用量または連続注入によって送達される。このような投薬計画は、当業者が最適に立案することができる。
【０１３８】
別の実施形態においては、一連の治療薬は患者に同時に投与される。すなわち、個々の用量の第2の活性薬剤は、選択的サイトカイン阻害薬が第2の活性薬剤とともに作用することができるような時間間隔内に別々に投与される。例えば、一成分を、2週間ごとに1回、または3週間ごとに1回投与することができる他の成分と組み合わせて、1週間に1回投与することができる。換言すれば、投薬計画は、治療薬が同時に、または同じ日に投与されなくても、同時に実施される。
【０１３９】
第2の活性薬剤は、選択的サイトカイン阻害薬と相加的に、またはより好ましくは相乗的に作用することができる。一実施形態においては、選択的サイトカイン阻害薬は、同じ医薬組成物として、1種または複数の第2の活性薬剤と同時に投与される。別の実施形態においては、選択的サイトカイン阻害薬は、別個の医薬組成物として、1種または複数の第2の活性薬剤と同時に投与される。さらに別の実施形態においては、選択的サイトカイン阻害薬は、第2の活性薬剤の投与の前または後に投与される。本発明は、選択的サイトカイン阻害薬と第2の活性薬剤の同じ投与経路または異なる投与経路、例えば、経口および非経口による投与を企図する。ある実施形態においては、選択的サイトカイン阻害薬が、毒性を含めて、ただしこれらだけに限定されない有害副作用を潜在的に生じ得る第2の活性薬剤と同時に投与されるときには、第2の活性薬剤を、有害副作用が誘発される閾値以下の用量で有利に投与することができる。
【０１４０】
4.3.2 疼痛管理介入技術との併用
さらに別の実施形態においては、本発明は、疼痛管理介入技術とともに(例えば、前、間または後)、選択的サイトカイン阻害薬、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを投与することを含む、疼痛を治療し、予防し、改善し、かつ/または管理する方法を包含する。疼痛管理介入技術の例としては、交感神経遮断、静脈内局所遮断の使用、後索刺激装置の設置、または鎮痛薬送達用鞘内注入装置の設置が挙げられるが、これらだけに限定されない。好ましい疼痛管理介入技術は、疼痛領域における交感神経系の活動を中断する選択的神経遮断を提供するものである。
【０１４１】
選択的サイトカイン阻害薬と疼痛管理介入技術を併用することによって、ある患者において予想外に有効な独特の治療計画を提供することができる。理論に拘泥するわけではないが、選択的サイトカイン阻害薬は、疼痛管理介入技術と同時に施すと、相加効果または相乗効果をもたらすと考えられる。疼痛管理介入技術の例は、ブピバカイン、およびリドカインなどの局所麻酔薬、グアネチジン、ケタミン、ブレチリウム、ステロイド、ケトロラック、並びにレセルピンなど、ただしこれらだけに限定されない様々な薬剤を用いたBIERブロックによる静脈内局所遮断である。Perez R.S.等、J Pain Symptom Manage 2001 Jun; 21(6): 511〜26。上肢が関与するCRPSの場合では、星状(頚胸の)神経節遮断を使用することができる。本発明は、多種多様な腕神経叢ブロックとともに連続硬膜外注入を含む体性ブロック(somatic block)の使用も包含する。体性ブロックの腋窩、鎖骨上、または鎖骨下手法も有用となり得る。
【０１４２】
4.3.3 理学治療または心理療法の併用
さらに別の実施形態においては、本発明は、理学治療または心理療法とともに、選択的サイトカイン阻害薬、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを投与することを含む、疼痛を治療し、予防し、改善し、かつ/または管理する方法を包含する。
【０１４３】
上述したように、疼痛症状は、血管運動機能不全および運動障害を含む。軽い体重負荷から累進的、積極的な体重負荷へ着実に進行することは、疼痛症候群患者においては極めて重要である。増加する感覚刺激に対する漸進的な脱感作も役立ち得る。正常化された感覚が漸進的に増強されると、CNSにおける変更された処理がリセットされる傾向にある。したがって、理学治療は、機能回復に重要な役割を果たすことができる。理学治療の目標は、強度および柔軟性を徐々に上げることである。
【０１４４】
選択的サイトカイン阻害薬と理学治療の併用は、ある患者においては予想外に有効な独特の治療計画を提供することができると考えられる。理論に拘泥するわけではないが、選択的サイトカイン阻害薬は、理学治療と同時に施すと、相加効果または相乗効果が得られうると考えられる。
【０１４５】
多数の疼痛に関する文献が、抑うつおよび不安などの行動上および精神上の病的状態が同時に起きることを述べている。選択的サイトカイン阻害薬と心理療法の併用は、ある患者においては予想外に有効な独特の治療計画を提供し得ると考えられる。理論に拘泥するわけではないが、選択的サイトカイン阻害薬は、バイオフィードバック、弛緩訓練、認知行動療法、および個体または家族の心理療法を含めて、ただしこれらだけに限定されない心理療法と同時に施すと、相加効果または相乗効果を得ることができると考えられる。
【０１４６】
選択的サイトカイン阻害薬、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグは、理学治療または心理療法の前、間、または後に投与される。特定の方法においては、第2の活性薬剤も患者に投与される。
【０１４７】
4.4 医薬組成物および単一単位剤形
医薬組成物は、個々の単一単位剤形の調製に使用することができる。本発明の医薬組成物および剤形は、選択的サイトカイン阻害薬、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを含む。本発明の医薬組成物および剤形は、1種または複数の賦形剤をさらに含むことができる。
【０１４８】
本発明の医薬組成物および剤形は、1種または複数の追加の活性成分を含むこともできる。その結果、本発明の医薬組成物および剤形は、本明細書に開示する活性薬剤(例えば、選択的サイトカイン阻害薬、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグ、および第2の活性薬剤)を含む。任意選択の追加の活性薬剤の例を本明細書に開示する(例えば、セクション4.2を参照されたい)。
【０１４９】
本発明の単一単位剤形は、患者に経口、粘膜(例えば、鼻、舌下、膣、頬または直腸)、または非経口(例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内または動脈内)、経皮(transdermal)もしくは経皮(transcutaneous)投与するのに適切である。剤形の例としては、錠剤;カプレット剤;軟質弾性ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤;カシェ剤;トローチ剤;舐剤;ディスパージョン剤;坐剤;散剤;エアゾール剤(例えば、点鼻薬または吸入器);ゲル剤;懸濁液剤(例えば、水性または非水性懸濁液剤、水中油型乳剤、または油中水型乳剤)、溶液剤およびエリキシル剤を含めた、患者への経口または粘膜投与に適切な液体剤形;患者への非経口投与に適切な液体剤形;および再構成して患者への非経口投与に適切な液体剤形を提供することができる無菌固体(例えば、結晶性またはアモルファス固体)が挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１５０】
本発明の剤形の組成、形状およびタイプは、一般に、それらの用途に応じて変わるだろう。例えば、疾患の急性治療に使用される剤形は、同じ疾患の慢性治療に使用される剤形よりも多量の1種または複数の活性薬剤を含むことができる。同様に、非経口剤形は、同じ疾患の治療に使用される経口剤形よりも少量の1種または複数の活性薬剤を含むことができる。本発明によって包含される特定の剤形が互いに異なるこれらの様式および他の様式は、当業者には容易に明らかなはずである。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing、Easton PA(1990)を参照されたい。
【０１５１】
典型的な医薬組成物および剤形は、1種または複数の賦形剤を含む。適切な賦形剤は薬学の当業者に周知であり、適切な賦形剤の非限定的な例を本明細書に記載する。特定の賦形剤を医薬組成物または剤形にいれることが適切かどうかは、その剤形が患者に投与される方法を含めて、ただしこれらだけに限定されない、当分野で周知の様々な要因に応じて決まる。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形に使用するのには不適切な賦形剤を含むことができる。特定の賦形剤の適合性は、剤形中の特定の活性成分に応じて決まることもある。例えば、一部の活性成分の分解が、ラクトースなどの一部の賦形剤によって、または水に曝されたときに加速されることがある。第一級または第二級アミンを含む活性成分は、このような分解の加速を特に受け易い。したがって、本発明は、ラクトース、他のモノ-またはジ-サッカライドが含まれていたとしてもごくわずかしかない医薬組成物および剤形を包含する。本明細書において使用する「ラクトースを含まない」という用語は、ラクトースが、含まれていたとしても、活性成分の分解速度を実質的に増加させるのに不十分な量であることを意味する。
【０１５２】
本発明のラクトースを含まない組成物は、当分野で周知の、例えば、米国薬局方(USP)25-NF20(2002)に記載された賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトースを含まない組成物は、薬学的に適合し、薬学的に許容される量の活性成分、バインダー/充填剤および滑沢剤を含む。ラクトースを含まない好ましい剤形は、活性成分、微結晶性セルロース、アルファ化デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１５３】
本発明は、さらに、活性成分を含む無水医薬組成物および剤形を包含する。なぜならば、水は、一部の化合物の分解を促進する可能性があるからである。例えば、水の添加(例えば、5%)は、有効期間、製剤の経時安定性などの特性を決定するために、長期保存をシミュレートする手段として、医薬品分野において広範に受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensen、Drug Stability: Principles & Practice、第2版、Marcel Dekker、NY、NY、1995、379〜80ページを参照されたい。実際には、水と熱によって、一部の化合物の分解が促進される。したがって、水分および/または湿気は、製剤の製造、取扱い、包装、保存、出荷および使用中に一般に遭遇するので、製剤に対する水の効果は、極めて重要になり得る。
【０１５４】
本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水成分または低水分含有成分および低水分条件または低湿度条件を用いて調製することができる。ラクトースと、第一級または第二級アミンを含む少なくとも1種の活性成分とを含む医薬組成物および剤形は、製造、包装および/または保存中に水分および/または湿気との実質的な接触が予想される場合には、無水であることが好ましい。
【０１５５】
無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように、調製し、保存すべきである。したがって、無水組成物は、適切な規定のキットに含まれるように、水に曝されるのを防止することが知られている材料を用いて包装されることが好ましい。適切な包装の例としては、密封フォイル、プラスチック、単位用量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパックおよびストリップ包装が挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１５６】
本発明は、さらに、活性成分が分解する速度を低下させる1種または複数の化合物を含む医薬組成物および剤形を包含する。本明細書では「安定剤」と称するこのような化合物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤、pH緩衝剤、または塩緩衝剤などであるが、これらだけに限定されない。
【０１５７】
賦形剤の量およびタイプと同様に、剤形中の活性成分の量および特定のタイプは、患者に投与される経路など、ただしこれらだけに限定されない要因に応じて異なり得る。しかし、本発明の典型的な剤形は、約1〜約10,000 mgの量の選択的サイトカイン阻害薬、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを含む。典型的な剤形は、約1、2、5、10、25、50、100、200、400、800、1,200、2,500、5,000または10,000 mgの量の選択的サイトカイン阻害薬、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接化合物もしくはプロドラッグを含む。特定の実施形態においては、好ましい剤形は、約400、800または1,200 mgの量の3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドを含む。典型的な剤形は、約1〜約3,500 mg、約5〜約2,500 mg、約10〜約500 mg、または約25〜約250 mgの量の形態で第2の活性薬剤を含む。第2の活性薬剤の具体的な量は、使用する具体的な薬剤、治療または管理する疼痛のタイプ、ならびに患者に同時に投与する選択的サイトカイン阻害薬と任意選択の追加の活性薬剤の量に応じて決まることは言うまでもない。
【０１５８】
4.4.1 経口剤形
経口投与に適切な本発明の医薬組成物は、錠剤(例えば、咀嚼錠)、カプレット剤、カプセル剤、および液剤(例えば、味や香りの付いたシロップ剤)など、ただしこれらだけに限定されない個別の剤形とすることができる。このような剤形は、所定量の活性薬剤を含み、当業者に周知の調剤法によって調製することができる。一般に、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing、Easton PA(1990)を参照されたい。
【０１５９】
本発明の典型的な経口剤形は、よく混じった混合物中の活性成分を少なくとも1種の賦形剤と従来の医薬品配合技術によって混合して調製される。賦形剤は、投与に必要な剤形に応じて多種多様な形態をとることができる。例えば、経口液体またはエアゾール剤形において使用するのに適切な賦形剤としては、水、グリコール、オイル、アルコール、矯味矯臭剤、防腐剤および着色剤が挙げられるが、これらだけに限定されない。固形経口剤形(例えば、散剤、錠剤、カプセル剤およびカプレット剤)において使用するのに適切な賦形剤の例としては、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、バインダーおよび崩壊剤が挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１６０】
錠剤およびカプセル剤は、投与が容易なために、最も有利な経口投薬単位剤形(dosage unit form)であり、この場合、固形賦形剤が使用される。必要ならば、標準水系技術または非水系技術によって錠剤をコーティングすることができる。このような剤形は、任意の調剤法によって調製することができる。一般に、医薬組成物および剤形は、活性成分と、液体担体、微粉固体担体、またはこれら両方とを均一によく混合し、次いで必要に応じてその生成物を所望のプレゼンテーション(presentation)に成形することによって調製される。
【０１６１】
例えば、錠剤は、圧縮またはモールディングによって調製することができる。圧縮錠剤は、賦形剤と場合によっては混合される散剤、顆粒剤などの易流動性の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができる。モールディング錠剤は、不活性希釈液で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械でモールディングすることによって製造することができる。
【０１６２】
本発明の経口剤形に使用することができる賦形剤の例としては、バインダー、充填剤、崩壊剤および滑沢剤が挙げられるが、これらだけに限定されない。医薬組成物および剤形に使用するのに適切なバインダーとしては、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、アラビアゴムなどの天然ゴムおよび合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、ガーゴム、セルロースおよびその誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、(例えば、Nos. 2208、2906、2910)、微結晶性セルロース、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１６３】
微結晶性セルロースの適切な形態としては、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corporation、American Viscose Division、Avicel Sales、Marcus Hook、PAから入手可能)として販売されている材料、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらだけに限定されない。特定のバインダーは、AVICEL RC-581として販売されている微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。適切な無水または低水分賦形剤または添加剤としては、AVICEL-PH-103(商標)およびStarch 1500 LMが挙げられる。
【０１６４】
本明細書に開示する医薬組成物および剤形に使用するのに適切な充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒または粉末)、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらだけに限定されない。本発明の医薬組成物中のバインダーまたは充填剤は、一般に、医薬組成物または剤形の約50〜約99重量%存在する。
【０１６５】
崩壊剤は、本発明の組成物において、水性環境に曝したときに崩壊する錠剤を提供するために使用される。過剰の崩壊剤を含む錠剤は保存中に崩壊する恐れがあり、一方、少な過ぎる崩壊剤を含む錠剤は所望の速度または所望の条件下で崩壊しない恐れがある。したがって、余りにも多過ぎ、または少な過ぎて活性成分の放出を不利益に変えることのない十分な量の崩壊剤を使用して本発明の固体経口剤形を形成すべきである。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプに基づいて変わり、当業者には容易に認識できる。典型的な医薬組成物は、約0.5〜約15重量%の崩壊剤、好ましくは約1〜約5重量%の崩壊剤を含む。
【０１６６】
本発明の医薬組成物および剤形に使用することができる崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、ナトリウムデンプングリコレート、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１６７】
本発明の医薬組成物および剤形に使用することができる滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水添植物油(例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブオイル、コーン油、および大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらだけに限定されない。別の滑沢剤としては、例えば、サイロイドシリカゲル(Baltimore、MDのW.R. Grace Co.によって製造されるAEROSIL200)、(Plano、TXのDegussa Co.から市販されている)合成シリカの凝固エアゾール、CAB-O-SIL(Boston、MAのCabot Co.によって販売されている発熱性二酸化珪素生成物)、およびこれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は、少しでも使用される場合には、一般に、それらが混合される医薬組成物または剤形の約1重量%未満の量で使用される。
【０１６８】
本発明の好ましい固体経口剤形は、選択的サイトカイン阻害薬、無水ラクトース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカおよびゼラチンを含む。
【０１６９】
4.4.2 遅延放出剤形
本発明の活性薬剤は、制御放出手段によって、または当業者に周知である送達装置によって投与することができる。例としては、そのそれぞれを参照により本明細書に援用する米国特許第3,845,770号;同第3,916,899号;同第3,536,809号;同第3,598,123号;および同第4,008,719号、同第5,674,533号、同第5,059,595号、同第5,591,767号、同第5,120,548号、同第5,073,543号、同第5,639,476号、同第5,354,556号、および同第5,733,566号に記載されたものが挙げられるが、これらだけに限定されない。このような剤形は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧系(osmotic system)、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはこれらの組合せを用いて、1種または複数の活性成分を徐放または制御放出して、様々な比率の所望の放出プロファイルを得るのに使用することができる。本明細書に記載するものを含めて、当業者に既知の適切な制御放出製剤を、本発明の活性成分とともに使用するために容易に選択することができる。したがって、本発明は、制御放出用の錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ剤、およびカプレット剤など、ただし、これらだけに限定されない経口投与に適切な単一単位剤形を包含する。
【０１７０】
すべての制御放出医薬製品は、非制御医薬製品によって達成される薬物治療を改善するという共通目標を持っている。理想的には、最適に設計された制御放出製剤の医学治療における使用は、症状を治癒または制御するのに使用される薬物が最短時間で最小限に抑えられるという特徴を有する。制御放出製剤の利点としては、薬物活性の増大、投与頻度の減少、および患者服薬率の増加が挙げられる。また、制御放出製剤は、作用開始時間、または薬物の血中濃度などの他の特性を変化させるのに使用することができ、したがって、副作用(例えば、有害作用)の発生を変えることができる。
【０１７１】
ほとんどの制御放出製剤は、所望の治療効果が速やかに得られるある量の薬物(活性成分)を初期に放出し、この治療効果または予防効果レベルを長時間維持するために他の量の薬物を徐々に、かつ連続して放出するように設計されている。体内の薬物レベルを一定に維持するために、薬物は、代謝され体から排出される薬物量を置換する速度で剤形から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、pH、温度、酵素、水、または他の生理学的諸条件もしくは化合物を含めて、ただしこれらだけに限定されない様々な条件によって刺激することができる。
【０１７２】
4.4.3 非経口剤形
非経口剤形は、皮下、(ボーラス注射を含めた)静脈内、筋肉内、および動脈内を含めて、ただしこれらだけに限定されない様々な経路によって患者に投与することができる。それらの投与は、一般に、混在物質に対する患者の自然防御を迂回するので、非経口剤形は、無菌であり、または患者に投与する前に滅菌できることが好ましい。非経口剤形の例としては、注射用液剤、薬学的に許容される注射用ビヒクルに溶解または懸濁できる乾燥製品、注射用懸濁液剤、および乳剤が挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１７３】
本発明の非経口剤形を用意するのに使用することができる適切なビヒクルは、当業者に周知である。例としては、USP注射用水;塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、デキストロース注射、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射、および乳酸化リンゲル注射など、ただしこれらだけに限定されない水性ビヒクル;エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールなど、ただしこれらだけに限定されない水混和性ビヒクル;およびコーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルなど、ただしこれらだけに限定されない非水性ビヒクルが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１７４】
本明細書に開示する1種または複数の活性成分の溶解性を増大させる化合物も、本発明の非経口剤形に混合することができる。例えば、シクロデキストリンおよびその誘導体を使用して、選択的サイトカイン阻害薬およびその誘導体の溶解性を増大させることができる。例えば、参照により本明細書に援用する米国特許第5,134,127号を参照されたい。
【０１７５】
4.4.4 局所および粘膜剤形
本発明の局所および粘膜剤形としては、噴霧剤、エアゾール剤、液剤、乳剤、懸濁液剤、または当業者に既知の他の剤形が挙げられるが、これらだけに限定されない。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第16および18版、Mack Publishing、Easton PA (1980 & 1990);およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms、第4版、Lea & Febiger、Philadelphia (1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに適切な剤形は、洗口剤または経口ゲル剤として処方することができる。
【０１７６】
本発明によって包含される局所および粘膜剤形を用意するために使用することができる適切な賦形剤(例えば、担体および希釈剤)および他の材料は、医薬品分野の当業者に周知であり、所与の医薬組成物または剤形を適用する特定の組織に応じて決まる。このことを考慮して、典型的な賦形剤としては、薬学的に許容される無毒の液剤、乳剤またはゲル剤を形成する水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらだけに限定されない。必要ならば、保湿剤または湿潤剤も、医薬組成物および剤形に添加することができる。このような追加成分の例は、当分野で周知である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第16および18版、Mack Publishing、Easton PA (1980 & 1990)を参照されたい。
【０１７７】
医薬組成物または剤形のpHを調節して、1種または複数の活性成分の送達を改善することもできる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または張性を調節して送達を改善することができる。ステアレートなどの化合物も、医薬組成物または剤形に添加して、1種または複数の活性成分の親水性または親油性を有利に変え、送達を改善することができる。この点で、ステアレートは、製剤用脂質ビヒクルとして、乳化剤または界面活性剤として、送達促進剤または浸透促進剤として働くことができる。活性成分の様々な塩、水和物または溶媒和化合物を使用して、得られる組成物の諸特性をさらに調節することができる。
【０１７８】
4.4.5 キット
一般に、本発明の活性成分は、同時にまたは同じ投与経路によって患者に投与されないことが好ましい。したがって、本発明は、開業医が使用するときに、適切な量の活性成分を患者に投与するのを単純化することができるキットを包含する。
【０１７９】
本発明の典型的なキットは、選択的サイトカイン阻害薬、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、プロドラッグ、または包接化合物の剤形を含む。本発明によって包含されるキットは、追加の活性薬剤またはそれらの組合せをさらに含むことができる。追加の活性薬剤の例としては、抗うつ薬、抗けいれん薬、抗高血圧薬、抗不安薬、カルシウムチャンネル遮断薬、筋弛緩薬、非麻薬性鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬、抗炎症薬、cox-2阻害剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、コルチコステロイド、高圧酸素、または本明細書に考察する他の治療薬(例えば、セクション4.2を参照されたい)が挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１８０】
本発明のキットは、活性成分を投与するために使用される装置をさらに含むことができる。このような装置の例としては、シリンジ、ドリップバッグ、パッチおよび吸入器が挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１８１】
本発明のキットは、1種または複数の活性成分を投与するのに使用することができる、薬学的に許容されるビヒクルをさらに含むことができる。例えば、活性成分が非経口投与のために再構成しなければならない固体形態として提供される場合には、キットは、活性成分を溶解して、粒子のない非経口投与に適切な無菌溶液を形成することができる適切なビヒクルの密封容器を備えることができる。薬学的に許容されるビヒクルの例としては、USP注射用水;塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、デキストロース注射、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射、および乳酸化リンゲル注射など、ただしこれらだけに限定されない水性ビヒクル;エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールなど、ただしこれらだけに限定されない水混和性ビヒクル;およびコーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルなど、ただしこれらだけに限定されない非水性ビヒクルが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【実施例】
【０１８２】
以下の実施例は、本発明のある態様を例示するものであるが、その範囲を限定するものではない。
【０１８３】
5.1 薬理研究
疼痛は、炎症性反応によって惹起され、TNF-αなどの炎症性サイトカインの利用能によって持続される。TNF-αは、侵害受容性疼痛と神経障害性疼痛の両方において、病理学的役割を果たすことができる。選択的サイトカイン阻害薬によって一般に発揮される生物学的効果の1つは、TNF-α合成の低減である。特定の選択的サイトカイン阻害薬は、TNF-α mRNAの分解を促進する。シュワン細胞におけるその発現の増加は、ヒト有痛性神経障害において見られる。可溶性TNF-α受容体は、異痛症を訴えない神経障害患者と比較して異痛症患者の血清中で増加する。このサイトカインは、一次求心性侵害受容器において異所性活性を誘導することができ、したがって、神経障害性疼痛における痛覚過敏の潜在的原因である。これについて考えられる1つの機序は、TNF-αが、細胞中で活性ナトリウムイオンチャンネルを形成することができるというものである。侵害受容器へのナトリウムの流入が増加すると、それらを異所性排出され易くする。このサイトカインは、神経損傷または機能不全部位において活性である場合には、病理学的役割を果たすことができる。
【０１８４】
理論に拘泥するわけではないが、選択的サイトカイン阻害薬は、予防的に使用すると、神経障害性疼痛の慢性狭窄傷害モデルに供されたラットにおいて、機械的異痛症および熱的痛覚過敏を低減することがある。これらの化合物は、神経内膜のTNF-αの減少に加えて、脊髄後角において、重要な抗侵害受容性神経伝達物質であるメトエンケファリンを長期間増加させることもある。選択的サイトカイン阻害薬は、ラットにおける炎症性痛覚過敏およびマウスにおける身もだえするような侵害受容性応答を阻害することもある。また、これらの化合物は、LPSにより誘導されたIL1βおよびIL12に対して適度の抑制効果を示すこともある。
【０１８５】
好ましい本発明の化合物は、強力なPDE4阻害剤である。PDE4は、ヒト骨髄系およびリンパ系細胞中に存在する主要なホスホジエステラーゼアイソザイムの一種である。この酵素は、広範に分布する二次メッセンジャーcAMPを分解し、それを低細胞内レベルに維持することによって、細胞活性を調節するのに極めて重要な役割を果たしている。PDE4活性を阻害すると、cAMPレベルが増加し、単球ならびにリンパ球におけるTNF-α産生の阻害を含めてLPSによって誘導されるサイトカインが調節されることになる。
【０１８６】
特定の実施形態においては、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドの薬理学的諸特性は、in vitroでの研究において特徴付けられる。研究では、様々なサイトカインの産生に対するこの化合物の効果を調べる。この化合物によってヒトPBMCおよびヒト全血のLPS-刺激後のTNF-α産生が阻害されるかどうかをin vitroで検討する。TNF-αの産生を阻害する化合物のIC50を測定する。in vitroでの研究によれば、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドの薬理学的活性プロファイルが、サリドマイドよりも5〜50倍強力であることが示唆される。3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドの薬理学的効果は、炎症性サイトカイン産生の阻害剤としてのその作用に由来するのかも知れない。
【０１８７】
5.2 毒物学研究
心血管および呼吸機能に対する3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドの作用を、麻酔下のイヌにおいて検討する。2グループのビーグル犬(2/性別/グループ)を使用する。一方のグループにはビヒクルのみを3回投与し、もう一方のグループには3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドを3回増量しながら投与する(400、800および1,200 mg/kg/日)。すべての場合において、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドまたはビヒクルの用量は、少なくとも30分の間隔を置いて頚静脈から注入して連続的に投与する。
【０１８８】
3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドによって誘発される心血管および呼吸の変化は、ビヒクル対照群と比較すると、すべての用量において最小である。
【０１８９】
5.3 動物疼痛モデルを用いた研究
選択的サイトカイン阻害薬が、疼痛を治療し、予防し、管理し、かつ/または改善する能力について、当分野で周知の任意の疼痛モデルを用いて試験することができる。様々な動物疼痛モデルが、参照によりその全体を本明細書に援用するHogan, Q.、Regional Anesthesia and Pain Medicine 27(4): 385〜401(2002)に記載されている。
【０１９０】
侵害受容性疼痛モデルの例としては、ホルマリンテスト、ホットプレートテストおよびテールフリックテストが挙げられる。ホルマリンテスト、ホットプレートテストおよびテールフリックテストの例示のための実施例を以下に示す。
【０１９１】
最も一般的に使用される神経障害性疼痛モデルは、Bennett、Selzer、およびChungのモデルである。Bountra, C.、Munglani, R.、Schmidt, W.K.編  Pain: Current Understanding, Emerging Therapies and Novel Approaches to Drug Discovery、Marcel Dekker,Inc.、New York、2003中のSiddall, P.J.およびMunglani, R.、Animal Models of Pain、377〜384ページ。BennettおよびSelzerのモデルはよく知られており、迅速に実施される。Chungモデルは、ほとんどの動物における機械的異痛症に対して堅牢なものであり、複雑ではあるが十分特徴付けられたものである。これらのモデルは、臨床症状における損傷および機能不全の一部を取り扱い、模倣する一連の手法である。糖尿病性神経障害モデル、新しい骨癌モデルおよび内臓痛モデルなど、疼痛に関連する疾患の動物モデルもある。
【０１９２】
5.3.1 ラットにおける持続痛を測定するためのホルマリンテスト
動物に、選択的サイトカイン阻害薬またはビヒクル(対照)を注射し、続いて足の背面にホルマリンを注射する。60分間にわたり動物を観察して、足への注射にひるむ回数を求める。このモデルによって、疼痛治療における抗侵害受容性薬物の評価が可能になる。Abbott, F.等 Pain 60: 91〜102 (1995)。
【０１９３】
動物は、実験期間、靴箱形のおりに入れられる。ホルマリン(50μl; 0.5%)は、針(28.5G)をつま先の上かつ足首の下に置き、皮膚の表面下に挿入することによって、右後ろ足の背面に注射される。注射直後にタイマーを直ちにスタートさせて、第1相の開始を記録する。動物を注射後10分間観察し、足への注射にひるむ回数を数える。最初のホルマリン注射から30分後に第2相を開始する。第1相と同様にひるむ回数を次の20分間数える。選択的サイトカイン阻害薬は、ホルマリンテストの最高24時間前までに約100〜約1,200 mg/日の量で経口経路によって投与される。動物は、処理された順で反復される。テスト期間終了直後に、IACUC指針に従って、動物をCO2で窒息させて安楽死させる。
【０１９４】
この研究を通してどの時点においても予測されない事象を経験した動物は、獣医学インターベンションについて検査される。標準の獣医学治療によって回復できない動物は、IACUC指針に従って、CO2で窒息させて即座に安楽死させられる。
【０１９５】
5.3.2 ラットにおける急性疼痛を測定するためのホットプレートテスト
動物に選択的サイトカイン阻害薬またはビヒクル(対照)を注射し、次いで、1回に1匹をホットプレート上に置く。動物が足の1本をなめるまでにかかった時間によって、熱刺激に応答するまでの時間を測定する。Malmberg, A.およびYaksh, T.、Pain 60: 83〜90(1995)。このモデルによって、疼痛治療における抗侵害受容性薬物の評価が可能になる。Langerman等、Pharmacol. Toxicol. Methods 34: 23〜27(1995)。
【０１９６】
モルヒネ治療は、最適なホットプレート温度を決定するために使用される。8〜10 mg/kg用量のモルヒネ(i.p.)によって、急性疼痛アッセイにおいて最大に近い抗侵害受容性応答が得られる。このタイプの抗侵害受容性応答がこれらのモルヒネ用量で認められる温度(約55℃)に装置を設定する。選択的サイトカイン阻害薬は、約100〜約1,200 mg/日の量で経口経路によってホットプレートテストの最高24時間前までに投与される。後処理時間が経過した後に、個々の動物試験を開始する。1匹の動物をホットプレート上に置き、ストップウォッチまたはタイマーをすぐにスタートさせる。侵害受容性応答を示す(例えば、その足をなめる)まで、または(加熱表面に長時間曝されて生じる恐れがある組織損傷を最小限に抑えるために)30秒の中断時間に達するまで、動物を観察する。動物をホットプレートからはずし、その応答までの時間を記録する。中断時間前に応答しない動物の場合には、中断時間をその応答時間として記録する。動物は、処理された順で反復される。実験直後に、IACUC指針に従って、動物をCO2で窒息させて安楽死させる。
【０１９７】
この研究を通してどの時点においても予測されない事象を経験した動物は、獣医学インターベンションについて検査される。標準の獣医学治療によって回復できない動物は、IACUC指針に従って、CO2で窒息させて即座に安楽死させられる。
【０１９８】
5.3.3 ラットにおける急性疼痛を測定するためのテールフリックテスト
動物に選択的サイトカイン阻害薬またはビヒクル(対照)を注射し、次いで、光線をその尾部に集中させる。動物がその尾を振るまでにかかった時間によって、刺激に応答するまでの時間を測定する。このモデルによって、疼痛治療における抗侵害受容性薬物の評価が可能になる。Langerman等、Pharmacol. Toxicol. Methods 34: 23〜27(1995)を参照されたい。
【０１９９】
選択的サイトカイン阻害薬は、IACUC指針に従うテールフリックテストの最高24時間前までに約100〜約1,200 mg/日の量で経口経路によって投与される。後処理時間が経過した後に、個々の動物試験を開始する。1匹の動物をテールフリック装置上に置き、尾の腹面を集束光線に曝す。応答時間は、光を当ててから尾が振れるまでの時間である。侵害受容性応答を示す(例えば、尾を振る)まで、または(加熱表面に長時間曝されて生じる恐れがある組織損傷を最小限に抑えるために)10秒の中断時間に達するまで、動物を観察する。動物を光源からはずし、その応答までの時間を記録する。次いで、IACUC指針に従って、動物をCO2で窒息させて即座に安楽死させる。光線強度は、ベースライン時間が2.5〜4秒になるように調節される。中断時間前に応答しない動物の場合には、中断時間をその応答時間として記録する。動物は、処理された順で反復される。
【０２００】
この研究を通してどの時点においても予測されない事象を経験した動物は、獣医学インターベンションについて検査される。標準の獣医学治療によって回復できない動物は、IACUC指針に従って、CO2で窒息させて即座に安楽死させられる。
【０２０１】
5.3.4 カプサイシンによって誘発される局所的熱的異痛症のモデル
熱的異痛症に特に有用なモデルは、カプサイシンによって誘発される局所的熱的異痛症モデルである。Butelman, E.R.等、J. of Pharmacol. Exp. Therap. 306: 1106〜1114(2003)。このモデルは、温水テイルウィズドローアル(warm water tail withdrawal)モデルを改良したものである。Ko, M.C.等、J. of Pharmacol. Exp. Therap. 289: 378〜385(1999)。手短に述べると、温度制御された部屋(20〜22℃)にある特別仕様の椅子にサルを座らせる。サルの尾を標準バリカンで剪毛し、38℃および42℃水刺激で尾を引っ込める時間を0.1秒刻みで最大20秒まで測定してベースラインを得る。ベースラインを決定した後に、尾を軽く乾燥させ、イソプロピルアルコールパッドを用いて脱脂する。使用の約15分前に、70%エタノールと30%滅菌水からなるビヒクルにカプサイシンを溶解し、最終カプサイシン濃度を0.0013または0.004 Mにする。この溶液(0.3 mL)をガーゼパッチ上にゆっくり注射し、パッチを飽和させ、溢れないようにする。カプサイシン溶液をパッチに添加して30秒以内に、カプサイシンパッチを尾にテープで固定する。15分後にパッチを外し、テールウィズドローアルテストを38℃および42℃水刺激の両方で上述したように実施する。異痛症は、ベースライン測定値と比較したテイルウィズドローアル時間の減少として検出される。選択的サイトカイン阻害薬が異痛症を減少させる能力を決定するために、カプサイシンパッチを当てる前(例えば、15分前、30分前、60分前または90分前)に単一用量のこの化合物を投与する。あるいは、選択的サイトカイン阻害薬の異痛症逆転特性(reversal properties)は、カプサイシンパッチの適用後(例えば、直後、30分後、60分後または90分後)単一用量の化合物を投与することによって求めることができる。
【０２０２】
カプサイシンモデルは、痛覚過敏および異痛症を治療するのに使用される薬剤(例えばバニロイド受容体1(VR1)アンタゴニストおよびAMPAアンタゴニスト)に適切な場合があるのに対して、UV皮膚火傷はブラジキニンB1受容体アンタゴニスト、カンナビノイドアゴニストおよびVR1アンタゴニストに適切な場合がある。カプサイシンモデルの臨床応用によって、オピオイド、局所麻酔薬、ケタミン、およびガバペンチンなどのいくつかの臨床的に使用される薬物の抗痛覚過敏効果が支持された。内臓モデルは、今までのところ、痛覚過敏モデルとしての潜在能力が不明であり、検証が必要である。
【０２０３】
5.4 疼痛患者における臨床試験
3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドなどの本発明の選択的サイトカイン阻害薬を、400〜1,200 mg/日の量で3〜6ヶ月間疼痛症候群患者に投与する。ベースライン評価を、疼痛強度、日常生活の活動に対する疼痛の影響、および他の鎮痛剤の摂取に対する薬物療法の効果について実施する。
【０２０４】
特定の実施形態においては、従来の理学治療に反応せず、少なくとも1年間生じている上肢CRPSの疼痛患者において、臨床試験を実施する。患者は、その疾患の初期において、公式自律神経性テスト(定量的軸索反射性発汗試験(QSART)、安静時発汗量(sweat output)、およびサーモグラフィー)によって、自律神経機能障害であることが明白である。これが利用不可能な場合には、臨床徴候の記録によって、異痛症および腫脹の症状とともに自律神経機能障害(水分補給(hydration)、温度、皮膚、爪または毛成長の変化)が示される。患者は、経口用量400〜1,200 mg/日の3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドによる連続治療を受ける。応答は、疼痛に対する標準疼痛スケール、例えば、疼痛スケール評価数値(Numeric Pain Scale Assessment)(VAS)、McGill指数を用いた生活の質、腫脹、発汗、皮膚の変色、温度変化、皮膚、毛および爪の成長の変化、ならびに細かな動き(fine motor movements)の明白な減少などの臨床検査における他覚的徴候を用いて評価される。連続経口1日量として1,200 mgを用いた治療は、耐性が良好である。選択的サイトカイン阻害薬を用いて治療されたCRPS患者における研究によれば、この薬物が、この疾患において鎮痛薬としての利点を有することが示唆される。
【０２０５】
本明細書に記載する本発明の実施形態は、本発明の範囲のサンプリングに過ぎない。本発明の完全な範囲は添付の特許請求の範囲を参照することによってより良く理解される。
【国際調査報告】
2006505591.tif 000017