(57)【要約】本発明は、左記一般式を有する化合物またはその医薬適合性の塩に関する。有効量の上に記載したとおりの化合物を投与することを含む、哺乳動物における炎症；リウマチ様関節炎；ページェット病；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ブドウ膜炎；急性または慢性骨髄性白血病；膵臓β細胞破壊；変形性関節症；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；アレルギー性鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィラキー；接触皮膚炎；喘息；筋変性症；悪疫質；ライター症候群；Ｉ型糖尿病；ＩＩ型糖尿病；骨吸収疾患；移植片対宿主反応；アルツハイマー病；卒中；心筋梗塞；虚血性再潅流障害；アテローム性硬化症；脳損傷；多発性硬化症；大脳マラリア；敗血症；敗血症ショック；トキシックショック症候群；発熱；ＨＩＶ−１、ＨＶＩ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、疱疹ウイルスまたは帯状疱疹感染に起因する筋肉痛の予防または治療方法も包含する。    【化３３】2006501263.tif 000037
2006501263.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
2006501263.tif 000035
（式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒｃ、Ｒｆ、Ｃ１〜４アルキルＲｃ、Ｃ１〜４アルキルＲｆまたはＲｇであり；
Ｒ３は、フェニル、ナフチル、またはＮ、ＯおよびＳから選択されたへテロ原子を１から４個含有する飽和もしくは不飽和５もしくは６員環複素環（この場合、前記へテロ原子の２個より多くが、ＯまたはＳであることはなく、また、前記複素環は、オキソ基０、１または２個によって置換されており、ベンゾ基と場合によっては融合している）であり、これらのいずれもが、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択された置換基０、１、２または３個によって置換されており；
Ｒ４は、フェニル、ナフチル、またはＮ、ＯおよびＳから選択されたへテロ原子を１から４個含有する飽和もしくは不飽和５もしくは６員環複素環（この場合、前記へテロ原子の２個より多くが、ＯまたはＳであることはなく、また、前記複素環は、オキソ基０、１または２個によって置換されており、ベンゾ基と場合によっては融合している）であり、これらのいずれもが、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択された置換基０、１、２または３個によって置換されており；
Ｒａは、各場合、独立に、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、各場合、独立に、Ｃ１〜８アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒｃは、各場合、独立に、Ｎ、ＯおよびＳから選択された原子１、２または３個を含有する飽和または不飽和５、６もしくは７員単環式または６、７、８、９、１０もしくは１１員二環式の環（この場合、前記環は、ベンゾ基０または１個および（Ｎ、ＯおよびＳから選択された原子１、２または３個を含有する）飽和または不飽和５、６または７員複素環０または１個と融合しており；前記環の炭素原子は、オキソ基０、１または２個によって置換されている）であり；
Ｒｄは、各場合、独立に、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａであり；
Ｒｅは、各場合、独立に、Ｒｄから独立に選択された置換基１、２または３個によって置換されているＣ１〜６アルキルであり；
Ｒｆは、各場合、独立に、Ｒｄから独立に選択された置換基１、２または３個によって置換されているＲｃであり；ならびに
Ｒｇは、各場合、独立に、Ｒｃ、ＲｆおよびＲｄから独立に選択された置換基１、２または３個によって置換されているＲｂである）
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項２】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１〜８アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｒｃ、Ｒｆ、Ｃ１〜４アルキルＲｃ、Ｃ１〜４アルキルＲｆまたはＲｇである、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｃ１〜８アルキル、フェニルまたはベンジルである、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項６】
Ｒ３が、フェニルまたはナフチル（これらは、両方とも、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択された置換基０、１、２または３個によって置換されている）である、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項７】
Ｒ３が、非置換ナフチルであるか、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択された置換基１、２または３個によって置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項８】
Ｒ３が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されたへテロ原子を１から４個含有する飽和もしくは不飽和５もしくは６員環複素環（この場合、前記へテロ原子の２個より多くが、ＯまたはＳであることはなく、また、前記複素環は、オキソ基０、１または２個によって置換されており、ベンゾ基と場合によっては融合している）であり、これらのいずれもが、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａの０、１、２または３個によって置換されている、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項９】
Ｒ４が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されたへテロ原子を１から４個含有する飽和もしくは不飽和５もしくは６員環複素環（この場合、前記へテロ原子の２個より多くが、ＯまたはＳであることはなく、また、前記複素環は、オキソ基０、１または２個によって置換されており、ベンゾ基と場合によっては融合している）であり、これらのいずれもが、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択された置換基０、１、２または３個によって置換されている、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項１０】
Ｒ４が、フェニルまたはナフチル（これらは、両方とも、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択された置換基０、１、２または３個によって置換されている）である、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項１１】
Ｒ４が、ピリジンまたはピリミジン（これらは、両方とも、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択された置換基０、１、２または３個によって置換されている）である、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項１２】
Ｒ４が、ピリジンでも、フェニルでもないことを条件とする、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項１３】
４−（４−クロロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−（４−クロロ−フェニル）−１−ピペリジン−４−イル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−（４−クロロ−フェニル）−１−ピペリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−（４−クロロ−フェニル）−１−ピペリジン−４−イルメチル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン  ；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ピペリジン−４−イル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−（４−クロロフェニル）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−（４−クロロフェニル）−１−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−（４−クロロフェニル）−１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−［４−（４−クロロフェニル）−３−メトキシ−５−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−メチル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−５−ピリジン−４−イル−１−ピリジン−３−イルメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
１−シクロヘキシルメチル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
１−（４−アミノシクロヘキシル）−４−（４−クロロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
１−（４−アミノシクロヘキシル）−４−ナフタレン−２−イル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；または
４−ナフタレン−２−イル−１−（３−フェニルプロピル）−５−ピリジン−４−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン
である、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物および医薬適合性の担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、炎症の治療方法。
【請求項１６】
有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物における、リウマチ様関節炎；ぺージェット病；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ブドウ膜炎；急性または慢性骨髄性白血病；膵臓β細胞破壊；変形性関節症；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；アレルギー性鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィラキー；接触皮膚炎；喘息；筋変性症；悪疫質；ライター症候群；Ｉ型糖尿病；ＩＩ型糖尿病；骨吸収疾患；移植片対宿主反応；アルツハイマー病；卒中；心筋梗塞；虚血性再潅流障害；アテローム性硬化症；脳損傷；多発性硬化症；大脳マラリア；敗血症；敗血症ショック；トキシックショック症候群；発熱；ＨＩＶ−１、ＨＶＩ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、疱疹ウイルスまたは帯状疱疹感染に起因する筋肉痛の治療方法。
【請求項１７】
有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１のうちのいずれかまたは両方の血漿中濃度を低下させる方法。
【請求項１８】
有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、ＩＬ−６およびＩＬ−８のうちのいずれかまたは両方の血漿中濃度を低下させる方法。
【請求項１９】
有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物における疼痛疾患の治療方法。
【請求項２０】
有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物を含む薬物の製造。
【請求項２１】
有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物を含む炎症の治療薬の製造。
【請求項２２】
有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物を含む、哺乳動物における、リウマチ様関節炎；ぺージェット病；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ブドウ膜炎；急性または慢性骨髄性白血病；膵臓β細胞破壊；変形性関節症；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；アレルギー性鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィラキー；接触皮膚炎；喘息；筋変性症；悪疫質；ライター症候群；Ｉ型糖尿病；ＩＩ型糖尿病；骨吸収疾患；移植片対宿主反応；アルツハイマー病；卒中；心筋梗塞；虚血性再潅流障害；アテローム性硬化症；脳損傷；多発性硬化症；大脳マラリア；敗血症；敗血症ショック；トキシックショック症候群；発熱；ＨＩＶ−１、ＨＶＩ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、疱疹ウイルスまたは帯状疱疹感染に起因する筋肉痛の治療薬の製造。
【請求項２３】
トリアルキルアミンおよび無水酢酸の存在下でＲ３−ＣＯ２ＨとＲ４−Ｃ（＝Ｏ）Ｈを反応させる段階；
得られた酸を保護基で保護する段階；および
その保護された酸をヒドロラジンと反応させて、
【化２】
2006501263.tif 000036
を生成する段階
を含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８媒介疾患などの疾患ならびに疼痛および糖尿病などの他の疾病の治療に有用な新しい種類の化合物を含む。詳細には、本発明の化合物は、炎症を伴う疾患または状態の予防および治療に有用である。本発明は、そうした化合物の調製に有用な中間体および方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）は、多くの炎症刺激（例えば、リポ多糖類−ＬＰＳ）または外的細胞ストレス（例えば、浸透圧ショックおよび過酸化物）に反応して、単球およびマクロファージを含む様々な細胞により分泌される前炎症性サイトカインである。
【０００３】
基底レベルを超えるＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−１のレベル上昇は、リウマチ様関節炎；ぺージェット病；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ブドウ膜炎；急性および慢性骨髄性白血病；膵臓β細胞破壊；変形性関節症；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；アレルギー性鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィラキー；接触皮膚炎；喘息；筋変性症；悪疫質；ライター症候群；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病；骨吸収疾患；移植片対宿主反応；虚血性再潅流障害；アテローム性硬化症；脳損傷；多発性硬化症；大脳マラリア；敗血症；敗血症ショック；トキシックショック症候群；発熱；および炎症に起因する筋肉痛を含む多数の疾病状態の媒介または悪化に関与している。ＨＩＶ−１、ＨＶＩ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、疱疹ウイルス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２を含む）、および帯状疱疹もＴＮＦ−αによって悪化する。
【０００４】
ＴＮＦ−αは、頭部損傷、卒中および虚血において一定の役割を果たすことが、報告されている。例えば、頭部損傷の動物モデル（ラット）では、ＴＮＦ−αレベルが、挫傷半球において上昇した（Ｓｈｏｈａｍｉら，Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．１４，６１５（１９９４））。中大脳動脈が閉塞した虚血のラットモデルでは、ＴＮＦ−αのＴＮＦ−α  ｍＲＮＡのレベルが上昇した（Ｆｅｕｒｓｔｅｉｎら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１６４，１２５（１９９３））。そのラットの皮質へのＴＮＦ−αの投与は、結果として毛細血管における有意な好中球の蓄積および小血管における付着を生じることが、報告されている。ＴＮＦ−αは、他のサイトカイン（ＩＬ−１β、ＩＬ−６）およびまたケモカインの浸潤を促進し、それらによって、梗塞領域への好中球の浸潤が促進される（Ｆｅｕｒｓｔｅｉｎ，Ｓｔｒｏｋｅ  ２５，１４８１（１９９４））。ＴＨＦ−αは、ＩＩ型糖尿病にも関係して、一定の役割を果たしている（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１３０，４３−５２，１９９４；およびＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１３６，１４７４−１４８１，１９９５）。
【０００５】
ＴＮＦ−αは、一定のウイルスのライフサイクルおよびそれらに関連した疾病状態の促進に一定の役割を果たすように見える。例えば、単球によって分泌されたＴＮＦ−αは、慢性感染Ｔ細胞クローンにおいてＨＩＶ発現レベル上昇を誘導した（Ｃｌｏｕｓｅら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４２，４３１（１９８９））。Ｌａｈｄｅｖｉｒｔａら（Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．８５，２８９（１９８８））は、ＨＩＶに関連した悪疫質および筋変性症の状態におけるＴＮＦ−αの役割を考察した。
【０００６】
ＴＮＦ−αは、サイトカイン炎症カスケードの上流にある。結果として、ＴＮＦ−αレベルの上昇は、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８などの他の炎症性および前炎詳細サイトカインのレベル上昇を導き得る。
【０００７】
基底レベルを超えるＩＬ−１のレベル上昇は、リウマチ様関節炎；変形性関節症；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；潰瘍性大腸炎；アナフィラキー；筋変性症；悪疫質；ライター症候群；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病；骨吸収疾患；虚血性再潅流障害；アテローム性硬化症；脳損傷；多発性硬化症；敗血症；敗血症ショック；およびトキシックショック症候群を含む多数の疾病状態の媒介または悪化に関係している。ＴＮＦ−α阻害に感受性のウイルス、例えば、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３は、ＩＬ−１による影響も受ける。
【０００８】
ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１は、膵臓β細胞破壊および糖尿病において一定の役割を果たすように見える。膵臓β細胞は、血糖恒常性の媒介を助けるインスリンを生産する。Ｉ型糖尿病には、多くの場合、膵臓β細胞の破壊が随伴する。ＩＩ型糖尿病患者には、膵臓β細胞機能の異常が発生し得る。ＩＩ型糖尿病は、インスリンに対する機能的耐性を特徴とする。さらに、ＩＩ型糖尿病には、血漿中グルカゴンレベルの上昇および膵臓グルコース生産率の増大もしばしば随伴する。グルカゴンは、インスリンによる肝臓グルコース新生抑制を減弱させる調節ホルモンである。グルカゴン受容体は、肝臓、腎臓および脂肪組織において見出されている。従って、グルカゴン拮抗薬は、血漿中グルコースレベルの減少に有用である（国際公開公報第９７／１６４４２号。その全文が本明細書に参照して組み込まれる）。グルカゴン受容体に拮抗することにより、肝臓のインスリン応答は向上し、その結果、グルコース新生が減少し、膵臓グルコース生産率が低下するであろうと考えられる。
【０００９】
動物でのリウマチ様関節炎モデルにおいて、複数回のＩＬ−１関節内注射は、急性で破壊的な形態の関節炎を導いた（Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．５５，３８２（１９９０））。培養リウマチ様滑膜細胞を用いる研究では、ＩＬ−１は、ＴＮＦ−αより強いストロムライシンの誘導物質である（Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｒｏｌ．１４０，１３０９（１９９２））。局所注射部位で、好中球、リンパ球および単球の遊出が観察されている。この遊出は、ケモカイン（例えば、ＩＬ−８）の誘導、および付着分子のアップレギュレーションによるものである（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｅｕｒ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｎｅｔｗ．５，５１７−５３１（１９９４））。
【００１０】
ＩＬ−１は、一定のウイルスのライフサイクルの促進に一定の役割を果たすようにも見える。例えば、慢性感染マクロファージ系統におけるサイトカイン誘発性ＨＩＶ発現増加は、ＩＬ−１生産の随伴的、選択的増加と関係付けられている（Ｆｏｌｋｓら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３６，４０（１９８６））。Ｂｅｕｔｌｅｒら（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３５，３９６９（１９８５））は、悪疫質におけるＩＬ−１の役割を考察した。Ｂａｒａｃｏｓら（Ｎｅｗ  Ｅｎｇ  Ｊ．Ｍｅｄ．３０８，５５３（１９８３））は、筋変性症におけるＩＬ−１の役割を考察した。
【００１１】
リウマチ様関節炎では、ＩＬ−１とＴＮＦ−αの両方が、コラゲナーゼおよび中性プロテアーゼを生産するように滑膜細胞および軟骨細胞を誘発し、それによって関節炎の関節内の組織が破壊されることとなる。関節炎のモデル（ラットおよびマウスにおけるコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ））では、ＣＩＡの誘発前または後、いずれにおけるＴＮＦ−αの関節内投与よっても、関節炎の発症が促進され、その疾患の経過がより重篤になった（Ｂｒａｈｎら，Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｒｅｓ．１１，２５３（１９９２）；およびＣｏｏｐｅｒ，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８９８，２４４（１９９２））。
【００１２】
ＩＬ−８は、喘息、炎症性腸疾患、乾癬、成人呼吸促迫症候群、心臓および腎臓の再潅流障害、血栓症ならびに腎炎を含む（しかしそれらに限定されない）、炎症または損傷部位への大量好中球浸潤（例えば、虚血）がＩＬ−８の走化性によって媒介される多数の疾病状態の悪化および／または原因に関与している。好中球に対する走化作用に加えて、ＩＬ−８は、好中球を活性化する能力も有する。従って、ＩＬ−８レベルを低下させることにより、好中球浸潤を減少させることができる。
【００１３】
ＴＮＦ−αの作用を阻止するために幾つかのアプローチが採られてきた。一つのアプローチは、ＴＮＦ−α媒介疾病状態の動物モデルにおいて効力を示したＴＮＦ−αの可溶性受容体（例えば、ＴＮＦＲ−５５またはＴＮＦＲ−７５）の使用を伴う。ＴＮＦ−αに特異的なモノクローナル抗体、ｃＡ２を使用してＴＮＦ−αを中和する第二のアプローチは、ヒトでのリウマチ様関節炎の第二相試験において腫脹関節数の改善を示した（Ｆｅｌｄｍａｎｎら，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，ｐｐ．１９５−２２３  （１９９５））。これらのアプローチは、蛋白質封鎖または受容体拮抗によりＴＮＦ−αおよびＩＬ−１の作用を阻止する。
【００１４】
米国特許第５，１００，８９７号（その全文が本明細書に参照して組み込まれる）は、そのピリミジノン環窒素原子のうちの一つが置換フェニルメチルまたはフェネチルラジカルで置換されている、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬として有用なピリミジノン化合物を記載している。
【００１５】
米国特許第５，１６２，３２５号（その全文が本明細書に参照して組み込まれる）は、そのピリミジノン環窒素原子のうちの一つが置換フェニルメチルラジカルで置換されている、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬として有用なピリミジノン化合物を記載している。
【００１６】
欧州特許第４８１４４８号（その全文が本明細書に参照して組み込まれる）は、そのピリミジノン環窒素原子のうちの一つが置換フェニル、フェニルメチルまたはフェネチルラジカルで置換されている、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬として有用なピリミジノン化合物を記載している。
【００１７】
カナダ特許第２，０２０，３７０号（その全文が本明細書に参照して組み込まれる）は、そのピリミジノン環窒素原子のうちの一つが置換ビフェニル脂肪族炭化水素ラジカルで置換されている、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬として有用なピリミジノン化合物を記載している。
【発明の開示】
【００１８】
（発明の簡単な説明）
本発明は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８媒介疾患などの疾患ならびに疼痛および糖尿病などの他の疾病の予防および治療に有用な新しい種類の化合物を含む。詳細には、本発明の化合物は、炎症を伴う疾患または状態の予防および治療に有用である。従って、本発明は、それらの化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物および組成物を用いる、炎症、疼痛および糖尿病などのＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８媒介疾患の予防および治療方法、ならびに本発明の化合物の調製に有用な中間体および方法も含む。
【００１９】
本発明の化合物は、下記一般構造：
【００２０】
【化３】
2006501263.tif 000003
によって表される。
【００２１】
前述は、本発明の一定の側面の単なる要約にすぎず、いかなる点においても本発明を制限するためのものではなく、また、そのように解釈しないでいただきたい。本明細書に引用されているすべての特許および他の出版物は、それら全文、本明細書に参照して組み込まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
（発明の詳細な説明）
本発明に従って、
【００２３】
【化４】
2006501263.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒｃ、Ｒｆ、Ｃ１〜４アルキルＲｃ、Ｃ１〜４アルキルＲｆまたはＲｇであり；
Ｒ３は、フェニル、ナフチル、またはＮ、ＯおよびＳから選択されたへテロ原子を１から４個含有する飽和もしくは不飽和５もしくは６員環複素環（この場合、前記へテロ原子の２個より多くが、ＯまたはＳであることはなく、また、前記複素環は、オキソ基０、１または２個によって置換されており、ベンゾ基と場合によっては融合している）であり、これらのいずれもが、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択された置換基０、１、２または３個によって置換されており；
Ｒ４は、フェニル、ナフチル、またはＮ、ＯおよびＳから選択されたへテロ原子を１から４個含有する飽和もしくは不飽和５もしくは６員環複素環（この場合、前記へテロ原子の２個より多くが、ＯまたはＳであることはなく、また、前記複素環は、オキソ基０、１または２個によって置換されており、ベンゾ基と場合によっては融合している）であり、これらのいずれもが、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択された置換基０、１、２または３個によって置換されており；
Ｒａは、各場合、独立に、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、各場合、独立に、Ｃ１〜８アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒｃは、各場合、独立に、Ｎ、ＯおよびＳから選択された原子１、２または３個を含有する飽和または不飽和５、６もしくは７員単環式または６、７、８、９、１０もしくは１１員二環式の環（この場合、前記環は、ベンゾ基０または１個および（Ｎ、ＯおよびＳから選択された原子１、２または３個を含有する）飽和または不飽和５、６または７員複素環０または１個と融合しており；前記環の炭素原子は、オキソ基０、１または２個によって置換されている）であり；
Ｒｄは、各場合、独立に、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａであり；
Ｒｅは、各場合、独立に、Ｒｄから独立に選択された置換基１、２または３個によって置換されているＣ１〜６アルキルであり；
Ｒｆは、各場合、独立に、Ｒｄから独立に選択された置換基１、２または３個によって置換されているＲｃであり；ならびに
Ｒｇは、各場合、独立に、Ｒｃ、ＲｆおよびＲｄから独立に選択された置換基１、２または３個によって置換されているＲｂである）
の化合物またはそれらの医薬適合性の塩を提供する。
【００２４】
一切の上記または下記実施態様に関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ１は、Ｈである。
【００２５】
一切の上記または下記実施態様に関連して、もう一つの実施態様において、前記化合物は、下記構造：
【００２６】
【化５】
2006501263.tif 000005
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキルである）
を有する。
【００２７】
一切の上記または下記実施態様に関連して、もう一つの実施態様において、前記化合物は、下記構造：
【００２８】
【化６】
2006501263.tif 000006
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキルである）
を有する。
【００２９】
一切の上記または下記実施態様に関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ２は、Ｒｃ、Ｒｆ、Ｃ１〜４アルキルＲｃ、Ｃ１〜４アルキルＲｆまたはＲｇである。
【００３０】
一切の上記または下記実施態様に関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ２は、Ｒｃである。
【００３１】
一切の上記または下記実施態様に関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキルＲｃである。
【００３２】
一切の上記または下記実施態様に関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキルＲｆである。
【００３３】
一切の上記または下記実施態様に関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ２は、Ｒｇである。
【００３４】
一切の上記または下記実施態様に関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキル、フェニルまたはベンジルである。
【００３５】
一切の上記または下記実施態様に関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキルである。
【００３６】
一切の上記または下記実施態様に関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ２は、フェニルまたはベンジルである。
【００３７】
一切の上記または下記実施態様に関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ３は、フェニルまたはナフチル（これらは、両方とも、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択された置換基０、１、２または３個によって置換されている）である。
【００３８】
一切の上記または下記実施態様に関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ３は、非置換ナフチルであるか、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択された置換基１、２または３個によって置換されているフェニルである。
【００３９】
一切の上記または下記実施態様に関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ３は、非置換ナフチルである。
【００４０】
一切の上記または下記実施態様に関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択された置換基１、２または３個によって置換されているフェニルである。
【００４１】
一切の上記または下記実施態様に関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびハロから選択された置換基１、２または３個によって置換されているフェニルである。
【００４２】
一切の上記または下記実施態様に関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ３は、塩素原子１または２個によって置換されているフェニルである。
【００４３】
一切の上記または下記実施態様に関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されたへテロ原子を１から４個含有する飽和もしくは不飽和５もしくは６員環複素環（この場合、前記へテロ原子の２個より多くが、ＯまたはＳであることはなく、また、前記複素環は、オキソ基０、１または２個によって置換されており、ベンゾ基と場合によっては融合している）であり、これらのいずれもが、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択された置換基０、１、２または３個によって置換されている。
【００４４】
一切の上記または下記実施態様に関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ４は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されたへテロ原子を１から４個含有する飽和もしくは不飽和５もしくは６員環複素環（この場合、前記へテロ原子の２個より多くが、ＯまたはＳであることはなく、また、前記複素環は、オキソ基０、１または２個によって置換されており、ベンゾ基と場合によっては融合している）であり、これらのいずれもが、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択された置換基０、１、２または３個によって置換されている。
【００４５】
一切の上記または下記実施態様に関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ４は、Ｎ原子を１または２個含有する不飽和６員環複素環であり、前記複素環は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択された置換基０、１、２または３個によって置換されている。
【００４６】
一切の上記または下記実施態様に関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ４は、Ｎ原子を１または２個含有する非置換不飽和６員環複素環である。
【００４７】
一切の上記または下記実施態様に関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ４は、ピリジンである。
【００４８】
一切の上記または下記実施態様に関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ４は、ピリミジンである。
【００４９】
一切の上記または下記実施態様に関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ４は、フェニルまたはナフチル（これらは、両方とも、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択された置換基０、１、２または３個によって置換されている）である。
【００５０】
一切の上記または下記実施態様に関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ４は、ピリジンまたはピリミジン（これらは、両方とも、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択された置換基０、１、２または３個によって置換されている）である。
【００５１】
一切の上記または下記実施態様に関連して、もう一つの実施態様において、Ｒ４は、ピリジンでも、フェニルでもない。
【００５２】
本発明のもう一つの側面は、上記実施態様のいずれか一つに記載の化合物および医薬適合性の担体を含む医薬組成物に関する。
【００５３】
本発明のもう一つの側面は、有効量の上記実施態様のいずれか一つに記載の化合物を投与することを含む、炎症の予防または治療方法に関する。
【００５４】
本発明のもう一つの側面は、有効量の上記実施態様のいずれか一つに記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物における、リウマチ様関節炎；ぺージェット病；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ブドウ膜炎；急性または慢性骨髄性白血病；膵臓β細胞破壊；変形性関節症；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；アレルギー性鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィラキー；接触皮膚炎；喘息；筋変性症；悪疫質；ライター症候群；Ｉ型糖尿病；ＩＩ型糖尿病；骨吸収疾患；移植片対宿主反応；アルツハイマー病；卒中；心筋梗塞；虚血性再潅流障害；アテローム性硬化症；脳損傷；多発性硬化症；大脳マラリア；敗血症；敗血症ショック；トキシックショック症候群；発熱；ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、疱疹ウイルスまたは帯状疱疹感染に起因する筋肉痛の予防または治療方法に関する。
【００５５】
本発明のもう一つの側面は、有効量の上記実施態様のいずれか一つに記載の化合物を投与することを含む、ＴＮＦ−ａおよびＩＬ−１のいずれかまたは両方の血漿中濃度を低下させる方法に関する。
【００５６】
本発明のもう一つの側面は、有効量の上記実施態様のいずれか一つに記載の化合物を投与することを含む、ＩＬ−６およびＩＬ−８のいずれかまたは両方の血漿中濃度を低下させる方法に関する。
【００５７】
本発明のもう一つの側面は、有効量の上記実施態様のいずれか一つに記載の化合物を投与して、グルカゴン拮抗薬作用を生じることを含む、哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法に関する。
【００５８】
本発明のもう一つの側面は、有効量の上記実施態様のいずれか一つに記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物における疼痛疾患の予防または治療方法に関する。
【００５９】
本発明のもう一つの側面は、有効量の上記実施態様のいずれか一つに記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるプロスタグランジン生産を減少させる方法に関する。
【００６０】
本発明のもう一つの側面は、有効量の上記実施態様のいずれか一つに記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるシクロオキシゲナーゼ酵素活性を低下させる方法に関する。もう一つの実施態様において、前記シクロオキシゲナーゼ酵素は、ＣＯＸ−２である。
【００６１】
本発明のもう一つの側面は、有効量の上記医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物におけるシクロオキシゲナーゼ酵素活性を低下させる方法に関する。もう一つの実施態様において、前記シクロオキシゲナーゼ酵素は、ＣＯＸ−２である。
【００６２】
本発明のもう一つの側面は、上記実施態様のいずれか一つに記載の化合物を含む薬物の製造に関する。
【００６３】
本発明のもう一つの側面は、有効量の上記実施態様のいずれか一つに記載の化合物を投与することを含む、炎症の治療薬の製造に関する。
【００６４】
本発明のもう一つの側面は、有効量の上記実施態様のいずれか一つに記載の化合物を含む、哺乳動物におけるリウマチ様関節炎；ぺージェット病；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ブドウ膜炎；急性または慢性骨髄性白血病；膵臓β細胞破壊；変形性関節症；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；アレルギー性鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィラキー；接触皮膚炎；喘息；筋変性症；悪疫質；ライター症候群；Ｉ型糖尿病；ＩＩ型糖尿病；骨吸収疾患；移植片対宿主反応；アルツハイマー病；卒中；心筋梗塞；虚血性再潅流障害；アテローム性硬化症；脳損傷；多発性硬化症；大脳マラリア；敗血症；敗血症ショック；トキシックショック症候群；発熱；ＨＩＶ−１、ＨＶＩ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、疱疹ウイルスまたは帯状疱疹感染に起因する筋肉痛の治療薬の製造に関する。
【００６５】
本発明のもう一つの側面は、
トリアルキルアミンおよび無水酢酸の存在下でＲ３−ＣＯ２ＨとＲ４−Ｃ（＝Ｏ）Ｈを反応させる段階；
得られた酸を保護基で保護する段階；および
その保護された酸をヒドロラジンと反応させて、
【００６６】
【化７】
2006501263.tif 000007
を生成する段階
を含む、本明細書に記載されているとおりの化合物の製造方法に関する。
【００６７】
本発明の化合物は、一般には幾つかの不斉中心を有し、典型的にはラセミ混合物の形で描かれる。本発明は、ラセミ混合物、不完全ラセミ混合物ならびに単独のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含するものと解釈される。
【００６８】
本明細書および特許請求の範囲は、「．．．および．．．から選択される」ならびに「．．．または．．．である」という言い回し（時にはマーカッシュグループと呼ばれる）を用いる種の一覧を含む。本出願においてこの言い回しが用いられている時、別様に述べられていない限り、それは、全体としてのそのグループ、またはそれらの一切の単独メンバー、またはその一切のサブグループを包含するという意味である。この言い回しの使用は、単に速記のためであり、いかなる点においても、その属からの個々の要素またはサブグループの排除を限定する意味はない。
【００６９】
特に別の指示がない限り、以下の定義を本明細書および特許請求の範囲にある用語に適用する：
「アリール」は、フェニルまたはナフチルを意味し、この場合のフェニルは、Ｃ３〜４シクロアルキル架橋と融合していてもよい。
【００７０】
単独または複合語の中の「ベンゾ基」は、別の環に近接結合している時、ベンゼン様環、例えば、テトラヒドロナフチレン、インドールおよびこれらに類するものを形成する二価のラジカルＣ４Ｈ４＝（そのうちの一つの代表は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である）を意味する。
【００７１】
「Ｃα〜βアルキル」は、分枝状、環状もしくは線状関係またはそれら三つのあらゆる組み合わせの炭素原子αからβ個を含むアルキル基を意味する。このセクションで説明するアルキル基は、二重結合または三重結合も含み得る。Ｃ１〜８アルキルの例には、下記：
【００７２】
【化８】
2006501263.tif 000008
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
「ハロゲン」および「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
【００７４】
「Ｃα〜βハロアルキル」は、アルキル鎖に結合しているあらゆる数（少なくとも一つ）の水素原子がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換されている、上に記載したようなアルキル基を意味する。
【００７５】
「複素環」は、炭素を少なくとも一つ、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された他の原子を少なくとも一つ含む環を意味する。本特許請求の範囲において見出すことができる複素環の例には、下記：
【００７６】
【化９】
2006501263.tif 000009
2006501263.tif 000010
が挙げられるが、それらに限定されない。
【００７７】
「医薬適合性の塩」は、通常の手段によって調製された塩を意味し、当業者にはよく知られている。「生理学的に許容される塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸およびこれらに類するものを含む（しかし、それらに限定されない）無機および有機酸の塩基性塩を包含する。本発明の化合物が、カルボキシ基などの酸性官能基を含む時、そのカルボキシ基に適する医薬適合性のカチオン対は、当業者によく知られており、そうしたものには、アルカリカチオン、アルカリ土類カチオン、アンモニウムカチオン、第四アンモニウムカチオンおよびこれらに類するものが挙げられる。「生理学的に許容される塩」の追加例については、下記およびＢｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）を参照されたし。
【００７８】
「脱離基」は、アミン、チオール、アルコール求核体などの求核体によって容易に置換され得る基を一般に指す。そうした脱離基は、当該技術分野においてよく知られている。そうした脱離基の例には、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフレート、トシレートおよびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。好ましい脱離基は、本明細書中、適切な箇所で示す。
【００７９】
「保護基」は、求核反応、求電子反応、酸化反応、還元反応およびこれらに類するものなどの望ましくない反応を被ることからカルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基およびこれらに類するものなどの選択された反応基を保護するために用いられる、当該技術分野においてよく知られている基を一般に指す。好ましい保護基は、本明細書中、適切な箇所で示す。アミノ保護基の例には、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリルおよびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。アラルキルの例には、ベンジル、ｏ−メチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリル（場合によっては、これらは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシルおよびこれらに類するもので置換されていてもよく、また、ホスホニウム塩およびアンモニウム塩などの塩であってもよい）が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、ジュレニルおよびこれらに類するものが挙げられる。シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルキレニルアルキルラジカル（好ましくは、炭素原子数６〜１０のもの）の例には、シクロヘキセニルメチルおよびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。適するアシル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリ−フルオロアセチル、トリ−クロロアセチル、フタロイルおよびこれらに類するものが挙げられる。アラルキル基とアラルコキシカルボニル基の両方によって第一アミノ基を保護することができるなど、保護基の混合物を用いて、同じアミノ基を保護することができる。アミノ保護基は、それらを結合する窒素を有する複素環、例えば、１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイイジルおよびこれらに類するものを形成することができ、この場合の複素環基は、隣接アリールおよびシクロアルキル環をさらに含むことができる。加えて、前記複素環基は、ニトロフタルイミジルのように、一、二または三置換されていてもよい。アミノ基は、塩酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸およびこれらに類するものなどの付加塩の形成によって酸化などの望ましくない反応から保護することもできる。アミノ保護基の多くは、カルボキシ、ヒドロキシおよびメルカプト基の保護にも適する。例えば、アラルキル基。ｔ−ブチルなどのアルキル基は、ヒドロキシおよびメルカプト基の保護にも適する。
【００８０】
シリル保護基は、一つ以上のアルキル、アリールおよびアラルキル基により場合によっては置換されているケイ素原子である。適するシリル保護基には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−イソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタンおよびジフェニルメチルシリルが挙げられるが、それらに限定されない。アミノ基のシリル化によって、モノ−またはジ−シリルアミノ基が生じる。アミノアルコール化合物のシリル化によって、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリ−シリル誘導体を導くことができる。シリルエーテル官能基からのシリル基を除去は、例えば、金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬を用い、別個の反応段階として、またはアルコール基との反応中にインサイチューで処理することによって、容易に達成することができる。適するシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、塩化ｔ−ブチル−ジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリル、またはそれらとイミダゾールもしくはＤＭＦとの併用生成物である。アミンのシリル化法およびシリル保護基の除去法は、当業者にはよく知られている。対応するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルからのこれらのアミン誘導体の調製法も、アミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含む有機化学分野の熟練者によく知れらている。
【００８１】
保護基は、その分子の残りの部分に影響を及ぼさない条件下で除去される。これらの方法は、当該技術分野においてよく知られており、そうした方法には、酸水解、水素化およびこれらに類するものが挙げられる。好ましい方法は、アルコール、酢酸およびこれらに類するものまたはそれらの混合物などの適する溶媒中、炭素担持パラジウムを用いる水素化によるベンジルオキシカルボニル基の除去のような、保護基の除去を含む。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサンまたは塩化メチレンなどの適する溶媒中、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸を用いて除去することができる。得られたアミノ塩を中和して、遊離塩基を生じることは、容易にできる。メチル、エチル、ベンジル、ｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチルおよびこれらに類するものなどのカルボキシ保護基は、当業者によく知られている加水分解および水素化条件下で除去することができる。
【００８２】
本発明の化合物は、下記の例：
【００８３】
【化１０】
2006501263.tif 000011
で説明される、環状および非環状アミジンおよびグアニジン基、へテロ原子置換ヘテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）およびこれらに類するものなどの互変異性形で存在し得る基を含有し得ること、ならびに本明細書中で一方の形が、名指しされ、記載され、表示され、および／または特許請求の範囲に記載されていたとしても、すべての互変異性形が、そうした名前、記載、表示および／または特許請求の範囲に本質的に包含されると解釈されることに留意すべきである。
【００８４】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも考慮している。プロドラッグは、そのプロドラッグを患者に投与した後、インビボで、加水分解、代謝およびこれらに類するものなどの生理作用による化学変性を受けて本発明の化合物になる、活性または不活性化合物である。プロドラッグの製造および使用に関わる適性および技法は、当業者によく知られている。エステルを含むプロドラッグの総体的考察については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｎｅｋ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたし。マスクされたカルボン酸アニオンの例には、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）などの様々なエステルが挙げられる。アミンは、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされており、それらは、エステラーゼによって分解されて、遊離薬物およびホルムアルデヒドをインビボで放出する（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドールおよびこれらに類するものなどの酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルでマスクされている。欧州特許第０３９，０５１号（ＳｌｏａｎおよびＬｉｔｔｌｅ，４／１１／８１）は、マンニッヒベースのヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製および使用を開示している。
【００８５】
「サイトカイン」は、他の細胞の機能に影響を及ぼす、詳細には、免疫系の細胞間または炎症反応に関与する細胞間の相互作用の修飾に関係するような、分泌蛋白を意味する。サイトカインの例には、インターロイキン１（ＩＬ−１）、好ましくはＩＬ−１β、インターロイキン６（ＩＬ−６）、インターロイキン８（ＩＬ−８）およびＴＮＦ、好ましくはＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子−α）が挙げられるが、それらに限定されない。
【００８６】
「ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６および／もしくはＩＬ−８媒介疾患または疾病状態」は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８が、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６および／もしくはＩＬ−８それ自体として直接、一定の役割果たすか、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８が別のサイトカインの放出を誘発することによって一定の役割を果たす、すべての疾病状態を意味する。例えば、ＩＬ−１が主要役割を果たすが、そのＩＬ−１の生産または作用は、ＴＮＦの結果である疾病状態は、ＴＮＦによって媒介されたと考えられる。
【００８７】
本発明の化合物は、次の方法のうちの一つ以上に従って合成することができる。それらの一般手順は、不特定の立体化学を有する化合物の調製に関するものとして示されていることにご留意いただきたい。しかし、そうした手順は、特定の立体化学の化合物、例えば、ある基についての立体化学が、（Ｓ）または（Ｒ）である場合に、一般に適用可能である。加えて、多くの場合、一方の立体化学（例えば（Ｒ））を有する化合物を利用して、よく知られている方法を用い、例えば転位により、反対の立体化学（すなわち、（Ｓ））を有するものを生成することができる。
【００８８】
後続の実施例は、説明のみのために提示するものであり、いかなる点においても本発明を制限するためのものではなく、そのように解釈すべきでない。本発明の精神および範囲に反することなく、本明細書に開示されている化合物の変更および変形を成すことができることは、当業者は理解しよう。
【実施例１】
【００８９】
【化１１】
2006501263.tif 000012
２−（４−クロロ−フェニル）−３−ピリジン−４−イル−アクリル酸
（４−クロロ−フェニル）−酢酸（９．７８ｇ）とピリジン−４−カルバルデヒド（６．１４ｇ）の混合物に無水酢酸（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２０ｍＬ）を添加した。その反応混合物を１２０℃で２４時間加熱し、室温に冷却した。水および酢酸エチルを添加した。生成した固体を濾過して、水および酢酸エチルで洗浄し、蒸発させて、表題化合物を淡黄色の固体として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）：２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２】
【００９０】
【化１２】
2006501263.tif 000013
２−（４−クロロ−フェニル）−３−ピリジン−４−イル−アクリル酸メチルエステル
塩化チオニル２５ｍＬ中の２−（４−クロロ−フェニル）−３−ピリジン−４−イル−アクリル酸（３．５ｇ）の溶液を５時間、７０℃に加熱した。その反応混合物を０℃に冷却し、その後、メタノール（５０ｍＬ）を添加した。１時間かけて室温に冷却した後、減圧下ですべての溶媒を除去した。酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムを用いて処理することによって、淡黄色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３】
【００９１】
【化１３】
2006501263.tif 000014
４−（４−クロロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−ピラゾリジン−３−オン
エチルアルコール（２５ｍＬ）中の２−（４−クロロ−フェニル）−３−ピリジン−４−イル−アクリル酸メチルエステル（２．０２ｇ）の溶液にヒドラジン（２．３７ｇ）を添加した。その反応混合物を１３５分間、５０℃に加熱した。減圧下に付した後、すべての溶媒を除去して、表題化合物を淡黄色の固体として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４】
【００９２】
【化１４】
2006501263.tif 000015
４−（４−クロロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
エチルアルコール（５ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−ピラゾリジン−３−オン（２０ｍｇ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１ｍｇ）を添加した。その反応混合物を４８時間、５０℃に加熱し、室温に冷却して、濾過し、濃縮乾固させた。ＴＬＣプレート、続いてクロロホルムおよびメタノールからの晶出による精製によって、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５】
【００９３】
【化１５】
2006501263.tif 000016
４−（４−クロロ−フェニル）−１−ピペリジン−４−イル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
段階Ａ：  ４−［４−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−５−ピリジン−４−イル−ピラゾリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
クロロホルム（３５ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−ピラゾリジン−３−オン（０．８６ｇ）および４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．７５ｇ）の溶液に０℃のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７５ｇ）を添加し、その反応混合物を２時間かけて室温に温めた後、さらに２時間、５０℃に温めた。０℃の水（２５ｍＬ）で反応を停止させ、有機層を回収し、濾過して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黄色の固体（０．４２ｇ）にし、それを直接次の段階で用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９４】
段階Ｂ：  ４−［４−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−５−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
エタノール（２５ｍＬ）中の４−［４−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−５−ピリジン−４−イル−ピラゾリジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．４２ｇ）の溶液に炭素担持パラジウム（０．０２ｇ）を添加し、その反応混合物を４８時間５０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４５３（Ｍ−Ｈ）。
【００９５】
段階Ｃ：  ４−（４−クロロ−フェニル）−１−ピペリジン−４−イル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
フラスコの中の４−［４−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−５−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ）の溶液にエーテルおよびジオキサン中のＨＣｌを添加した。２．２５時間後、減圧下で溶媒を蒸発させて、表題化合物を黄色の油として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）：３５５（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３５３（Ｍ−Ｈ）。
【実施例６】
【００９６】
【化１６】
2006501263.tif 000017
４−（４−クロロ−フェニル）−１−ピペリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから、実施例５に記載の方法によって類似に合成した。この化合物は、黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３５５（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３５３（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例７】
【００９７】
【化１７】
2006501263.tif 000018
４−（４−クロロ−フェニル）−１−ピペリジン−４−イルメチル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから、実施例５に記載の方法によって類似に合成した。この化合物は、黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３６７（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例８】
【００９８】
【化１８】
2006501263.tif 000019
４−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、ホルムアルデヒドから、実施例５に記載の方法によって類似に合成した。この化合物は、黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２８６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：２８４（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例９】
【００９９】
【化１９】
2006501263.tif 000020
４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ピペリジン−４−イル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、実施例５に記載の方法によって類似に合成した。４−クロロフェニル酢酸の代わりに３，４−ジクロロ−フェニル酢酸を用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３８７．４（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例１０】
【０１００】
【化２０】
2006501263.tif 000021
４−（４−クロロフェニル）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
無水メタノール（３ｍＬ）中の  ４−（４−クロロフェニル）−１−ピペリジン−４−イル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を氷水浴の中で０℃に冷却し、ホルムアルデヒド（３ｍＬ、水中３７重量％）、続いて水素化ホウ素ナトリウム（０．０３９ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌した後、水で反応を停止させ、塩化メチレンで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより、表題化合物を黄色の非晶質固体として単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３６７．１（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例１１】
【０１０１】
【化２１】
2006501263.tif 000022
４−（４−クロロフェニル）−１−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、実施例１０に記載の方法によって類似に合成した。４−（４−クロロフェニル）−１−ピペリジン−４−イル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンの代わりに、４−（４−クロロフェニル）−１−ピペリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：３６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３６７．１（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例１２】
【０１０２】
【化２２】
2006501263.tif 000023
４−（４−クロロフェニル）−１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
表題化合物は、実施例１０に記載の方法によって類似に合成した。ホルムアルデヒドの代わりにアセトンを用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：３９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３９５．２（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例１３】
【０１０３】
【化２３】
2006501263.tif 000024
４−［４−（４−クロロフェニル）−３−メトキシ−５−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン
段階Ａ：  ４−［４−（４−クロロフェニル）−３−メトキシ−５−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−［４−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−５−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．１３５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、水素化リチウム（０．００３５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。５分間攪拌した後、ヨードメタン（０．０３７ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を放置して徐々に室温に温め、２０時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水で洗浄し、水性層を酢酸エチルで逆洗した。併せた有基層をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。１％、３％および５％メタノール／塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって、１８．８ｍｇ（１３％）のモノメチラート生成物を生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）：４６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
段階Ｂ：  ４−［４−（４−クロロフェニル）−３−メトキシ−５−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン
実施例５の段階Ｃの手順に従って、表題化合物を黄色の非晶質固体として単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１４】
【０１０５】
【化２４】
2006501263.tif 000025
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−ピラゾリジン−３−オン
段階Ａ：  ３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−４−ピリジン−４−イル−ブト−３−エノール酸
（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸（１０．３ｇ）とピリジン−４−カルバルデヒド（５．２５ｍＬ）の混合物に無水酢酸（６ｍＬ）およびピリジン（６ｍＬ）を添加した。その反応混合物を２時間、１２０℃に加熱し、室温に冷却した。水および酢酸エチルを添加した。生成した固体を濾過して、水および酢酸エチルで洗浄して、表題化合物（１０．２ｇ）を淡黄色の固体として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）：２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０６】
段階Ｂ：  ３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−４−ピリジン−４−イル−ブト−３−エノール酸エチルエステル
塩化チオニル（２０ｍＬ）中の３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−４−ピリジン−４−イル−ブト−３−エノール酸（９．６ｇ）の溶液を１時間、８０℃に加熱した。過剰の塩化チオニルを真空排出し、０℃に冷却して、メタノール（５０ｍＬ）を添加した。１時間かけて室温に温め、１時間、６０℃に温めた後、減圧下ですべての溶媒を除去した。酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムを用いて処理することによって、表題化合物（１１．４３ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０７】
段階Ｃ：  ４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−ピラゾリジン−３−オン
エチルアルコール（５０ｍＬ）中の３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−４−ピリジン−４−イル−ブト−３−エノール酸エチルエステル（１１．４ｇ）の溶液にヒドラジン（１．６８ｍＬ）を添加した。その反応混合物を１５時間、５０℃に加熱した。減圧下に付した後、すべての溶媒を除去して、表題化合物（１０．８ｇ）を淡黄色の固体として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１５】
【０１０８】
【化２５】
2006501263.tif 000026
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−ピラゾリジン−３−オン（０．３０ｇ）、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）およびメタノール（２０ｍＬ）の溶液を室温で攪拌した。２時間、空気でバブリングした。Ｐｄ／Ｃ触媒を濾過して除去し、すべての溶媒を真空排出した。表題化合物を白色の固体として得た（０．２９ｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１６】
【０１０９】
【化２６】
2006501263.tif 000027
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
段階Ａ：  ４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−ピリジン−４−イル−ピラゾリジン−３−オン
クロロホルム（２０ｍＬ）中の４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−ピラゾリジン−３−オン（０．３０ｇ）およびアセトン（１ｍＬ）の溶液に０℃でＮａＢＨ３（ＣＮ）（０．１ｇ）を添加し、その反応混合物を５０℃に温めて、１時間攪拌した。０℃の飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で反応を停止させた。その反応混合物をジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有基層をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を黄色の固体として得た（０．２６ｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１０】
段階Ｂ：  ４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−ピリジン−４−イル−ピラゾリジン−３−オン（９０ｍｇ）の溶液を室温で、三臭化フェニルトリエチルアンモニウム（０．１ｇ）を用いて処理した。その反応混合物を室温で１５時間攪拌した。０℃の飽和Ｎａ２ＳＯ３（２５ｍＬ）で反応を停止させた。その反応混合物をジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を淡黄色の固体として得た（４５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１７】
【０１１１】
【化２７】
2006501263.tif 000028
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−メチル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
段階Ａ：  ４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−メチル−５−ピリジン−４−イル−ピラゾリジン−３−オン
１００ｍＬ丸底フラスコに４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−ピリジン−４−イル−ピラゾリジン−３−オン（０．１ｇ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加し、窒素下、０℃で攪拌した。ＴＨＦ中１ＭのＬＨＭＤＳ（０．４３ｍＬ）を一滴ずつ添加した。０℃で３０分間攪拌した後、０．０２６ｍＬのヨードメタンを一滴ずつ添加した。得られた混合物を０℃から室温で２時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で反応を停止させて、ジクロロメタン（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物（８０ｍｇ）を淡色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１２】
段階Ｂ：  ４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−メチル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−メチル−５−ピリジン−４−イル−ピラゾリジン−３−オン（４０ｍｇ）の溶液を、室温で、三臭化フェニルトリエチルアンモニウム（０．１ｇ）を用いて処理した。その反応混合物を室温で１５時間攪拌した。０℃の飽和Ｎａ２ＳＯ３（２５ｍＬ）で反応を停止させた。その反応混合物をジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を淡黄色の固体として得た（２０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１８】
【０１１３】
【化２８】
2006501263.tif 000029
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−５−ピリジン−４−イル−１−ピリジン−３−イルメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
段階Ａ：  ４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１−ピリジン−３−イルメチル−ピラゾリジン−３−オン
クロロホルム（２０ｍＬ）中の４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−ピラゾリジン−３−オン（０．３０ｇ）および３−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．１２ｍＬ）の溶液に０℃のＮａＢＨ３（ＣＮ）（０．１ｇ）を添加し、その反応混合物を５０℃に温めて、１時間攪拌した。０℃の飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で反応を停止させた。その反応混合物をジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を黄色の固体として得た（０．２８ｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】
段階Ｂ：  ４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−５−ピリジン−４−イル−１−ピリジン−３−イルメチル−ピラゾリジン−３−オンおよび４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−５−ピリジン−４−イル−１−ピリジン−３−イルメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
１００ｍＬ丸底フラスコに４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１−ピリジン−３−イルメチル−ピラゾリジン−３−オン（７０ｍｇ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加し、窒素下、０℃で攪拌した。ＴＨＦ中１ＭのＬＨＭＤＳ（０．２６ｍＬ）を一滴ずつ添加した。０℃で３０分間攪拌した後、ヨードメタン（０．０１７ｍＬ）を一滴ずつ添加した。得られた混合物を０℃から室温で２時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で反応を停止させて、ジクロロメタン（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。その粗製生成物のＭＳは、所望の４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−５−ピリジン−４−イル−１−ピリジン−３−イルメチル−ピラゾリジン−３−オンがあることを示した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１−ピリジン−３−イルメチル−ピラゾリジン−３−オンをカラムで酸化させ、４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−５−ピリジン−４−イル−１−ピリジン−３−イルメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１２ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１９】
【０１１５】
【化２９】
2006501263.tif 000030
１−シクロヘキシルメチル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
段階Ａ：  １−シクロヘキシルメチル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−ピラゾリジン−３−オン
クロロホルム（２０ｍＬ）中の４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−ピラゾリジン−３−オン（０．３０ｇ）およびシクロヘキサンカルバルデヒド（０．２ｍＬ）の溶液に０℃のＮａＢＨ３（ＣＮ）（０．１ｇ）を添加し、その反応混合物を５０℃に温めて、１時間攪拌した。０℃の飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で反応を停止させた。その反応混合物をジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を黄色の固体として得た（０．４ｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
段階Ｂ：  １−シクロヘキシルメチル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−５−ピリジン−４−ピラゾリジン−３−オン
１００ｍＬ丸底フラスコに１−シクロヘキシルメチル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−ピラゾリジン−３−オン（０．４ｇ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加し、窒素下、０℃で攪拌した。ＴＨＦ中１ＭのＬＨＭＤＳ（１．３２ｍＬ）を一滴ずつ添加した。０℃で３０分間攪拌した後、ヨードメタン（０．１１ｍＬ）を一滴ずつ添加した。得られた混合物を０℃から室温で２時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で反応を停止させて、ジクロロメタン（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物（０．４ｇ）を淡色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
段階Ｃ：  １−シクロヘキシルメチル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
トルエン（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−シクロヘキシルメチル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−５−ピリジン−４−イル−ピラゾリジン−３−オン（０．１６ｇ）の溶液を、室温で、三臭化フェニルトリエチルアンモニウム（０．２２ｇ）を用いて処理した。その反応混合物を４時間還流させた。０℃の飽和Ｎａ２ＳＯ３（２５ｍＬ）を用いて反応を停止させて、ジクロロメタン（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を淡黄色の固体として得た（８０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２０】
【０１１８】
【化３０】
2006501263.tif 000031
１−（４−アミノシクロヘキシル）−４−（４−クロロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン
段階Ａ：  ｛４−［４−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−５−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピラゾール−１−イル］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに（４−オキソ−シクロヘキシル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いたこと以外は実施例５の段階Ａの手順に従って、表題化合物をオフホワイトの非晶質固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４６７．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０１１９】
段階Ｂ：  １−（４−アミノシクロヘキシル）−４−（４−クロロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン
４−［４−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−５−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに｛４−［４−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−５−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピラゾール−１−イル］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いたこと以外は実施例５の段階Ｃの手順に従って、表題化合物を黄色の非晶質固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３６７．２（Ｍ−＋Ｈ）−。
【実施例２１】
【０１２０】
【化３１】
2006501263.tif 000032
１−（４−アミノシクロヘキシル）−４−ナフタレン−２−イル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン
表題化合物は、実施例２０に記載の方法によって類似に合成した。（４−クロロフェニル）酢酸の代わりにナフタレン−２−イル酢酸を用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３８３．３（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例２２】
【０１２１】
【化３２】
2006501263.tif 000033
４−ナフタレン−２−イル−１−（３−フェニルプロピル）−５−ピリジン−４−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン
表題化合物は、実施例２０の段階Ａに記載の方法によって類似に合成した。４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに３−フェニルプロピオンアルデヒドを用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：３９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３８８．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１２２】
バイオアッセイ
下記アッセイを用いて、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１−βの生産を阻害する本発明の化合物の能力を特性付した。第二のアッセイを用いて、試験化合物の経口投与後のマウスにおけるＴＨＦ−αおよび／またはＩＬ−１−βの阻害を測定することができる。第三のアッセイ、グルカゴン結合阻害インビトロアッセイを用いて、グルカゴン結合を阻害する本発明の化合物の能力を特性付けすることができる。第四のアッセイ、シクロオキシゲナーゼ酵素（ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２）阻害活性インビトロアッセイを用いて、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２を阻害する本発明の化合物の能力を特性付けすることができる。第五のアッセイ、Ｒａｆキナーゼ阻害アッセイを用いて、活性化ＲａｆキナーゼによるＭＥＫのリン酸化を阻害する本発明の化合物の化合物を特性付けすることができる。
【０１２３】
リポ多糖類活性化単球ＴＮＦ生産アッセイ
単球の単離
細菌リポ多糖類（ＬＰＳ）で活性化された単球によるＴＨＦの生産を阻害する能力について、試験化合物をインビトロで評価した。新鮮な残余白血球源（血小板フェレーシスの副産物）を地元の血液銀行から入手し、抹消血単核細胞（ＰＢＭＣ）をＦｉｃｏｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）での密度勾配遠沈によって単離した。２％ＦＣＳ、１０ｍＭ、０．３ｍｇ／ｍＬのグルタメート、１００Ｕ／ｍＬのペニシリンＧおよび１００ｍｇ／ｍＬの硫酸ストレプトマイシンを含有するように補足したＤＭＥＭ（完全培地）にＰＢＭＣを２ｘ１０６／ｍＬで懸濁させた。Ｆａｌｃｏｎ平底９６ウエル培養プレートに細胞をプレーティングし（２００μＬ／ウエル）、３７℃、６％ＣＯ２で一晩培養した。新鮮な培地（２００μＬ／ウエル）で洗浄することによって非付着細胞を除去した。付着細胞が入っているウエル（〜７０％単球）に１００μＬの新鮮な培地を補充した。
【０１２４】
試験化合物保存溶液の調製
試験化合物をＤＭＺに溶解した。化合物の保存溶液は、初期濃度１０から５０μＭに調製した。保存溶液を初めに完全培地中２０から２００μＭに希釈した。その後、各化合物の二倍系列希釈９つを完全培地で調製した。
【０１２５】
試験化合物での細胞の処理およびリポ多糖類でのＴＮＦ生産の活性化
１００マイクロリットルの各試験化合物の希釈溶液を、付着単球および１００μＬの完全培地が入ったマイクロタイターウエルに添加した。単球を試験化合物と共に６０分間培養し、この時、Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｋ５３２からのリポ多糖類（３０ｎｇ／ｍＬ）を含有する完全培地（２５μＬ）を各ウエルに添加した。細胞をさらに４時間培養した。その後、培養物の上清を除去し、ＥＬＩＳＡを用いて上清中のＴＮＦの存在を定量した。
【０１２６】
ＴＮＦ  ＥＬＩＳＡ
平底９６ウエルＣｏｒｎｉｎｇ  Ｈｉｇｈ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ＥＬＩＳＡプレートを、３μｇ／ｍＬのマウス抗ヒトＴＮＦ−α  ＭＡｂ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＃ＭＡＢ２１０）（１５０μＬ／ウエル）で一晩（４℃）コーチングした。その後、２０ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含有するように補足したＣａＣｌ２非含有ＥＬＩＳＡバッファ（標準ＥＬＩＳＡバッファ：２０ｍＭ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、０．１５ｍＭのチオメロサール、ｐＨ７．４）（２００μＬ／ウエル）を用いて室温で１時間、ウエルをブロックした。プレートを洗浄し、１００μＬの試験上清（１：３希釈）または標準溶液を補充した。標準溶液は、１ｎｇ／ｍＬの組換えヒトＴＮＦの保存溶液（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）からの１．５倍系列希釈溶液１１個から成るものだった。オービタルシェーカー（３００ｒｐｍ）で１時間、室温でプレートをインキュベートし、洗浄して、比率４：１でビオチニル化した０．５μｇ／ｍＬのヤギ抗ヒトＴＮＦ−α（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）（１００μＬ／ウエル）を補充した。プレートを４０分間インキュベートし、０．０２μｇ／ｍＬのアルカリホスファターゼ抱合ストレプタビジン（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  ＃０１６−０５０−０８４）（１００μＬ／ウエル）を補充した。プレートを３０分間インキュベートし、洗浄して、１ｍｇ／ｍＬのリン酸ｐ−ニトロフェニル（２００μＬ／ウエル）を補充した。３０分後、Ｖｍａｘプレートリーダーを用いて４０５ｎｍでプレートを読み取った。
【０１２７】
データ解析
標準曲線データを二次多項式に当てはめ、この方程式を濃度について解くことによってそれらのＯＤから未知ＴＮＦ−α濃度を決定した。その後、二次多項式を用いてＴＮＦ濃度を試験化合物濃度に対してプロットした。その後、この方程式を用いて、ＴＮＦ生産を５０％低下させる試験化合物の濃度を計算した。
【０１２８】
当業者によく知られている方法によってＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８の濃度を測定することにより、本発明の化合物が、ＬＰＳによって誘発される単球からのＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８の放出を阻害することを証明することもできる。ＬＰＳによって誘発される単球からのＴＮＦ−αの放出に関わる上記アッセイと同様の方法で、当業者によく知られている方法によってＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８の濃度を測定することにより、本発明の化合物が、ＬＰＳによって誘発される単球からのＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８の放出を阻害することを証明することもできる。従って、本発明の化合物は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８レベルのレベル上昇を低下させることができる。これらの炎症サイトカインのレベル上昇を基底レベル以下に低下させることは、進行の制御、遅速および多くの疾病状態の緩和に有利である。本明細書に記載のＴＮＦ−α媒介疾患の定義の全範囲内のＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＩｌ−８が一定の役割を果たす疾病状態を治療する方法に、本化合物のすべてが有用である。
【０１２９】
リポ多糖類活性化ＴＨＰ１細胞ＴＮＦ生産アッセイ
ＴＨＰ１細胞を１Ｅ６／ｍＬの濃度で新鮮なＴＨＰ１倍地（ＲＰＭＩ  １６４０、１０％熱不活性化ＦＢＳ、１ＸＰＧＳ、１ＸＮＥＡＡ、プラス３０μＭ  βＭＥ）に再懸濁させる。１ウエルあたり１００マイクロリットルの細胞をポリスチレン９６ウエル組織培養プレートにプレーティングする。ｍＬあたり１マイクログラムの細菌ＬＰＳをＴＨＰ１倍地で調製し、それらのウエルに移入する。試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、ポリプロピレン９６ウエルマイクロタイタープレート（薬物プレート）内で３倍系列希釈する。ＨＩ対照ウエルおよびＬＯ対照ウエルには、ＤＭＳＯのみが入っている。その細胞プレートに、薬物プレートからの試験化合物１マイクロリットルを移入し、続いて１０μＬのＬＰＳを移入する。処理した細胞を、３７℃で３時間、ＴＮＦ−αを合成し、分泌するように誘発する。０．４４ｎＭのＭＡＢ６１０モノクローナルＡｂ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、０．３４ｎＭのルテニル化ＡＦ２１０ＮＡポリクローナルＡｂ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）および４４μｇ／ｍＬヒツジ抗マウスＭ２８０  Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（Ｄｙｎａｌ）を補足したＥＣＬバッファ（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．０５％ＮａＮ３および１％ＦＢＳ）１１０μＬが入った９６ウエルポリプロピレンプレートに、４０マイクロリットルの調整培地を移入する。振盪しながら室温で２時間インキュベートした後、ＥＣＬ  Ｍ８  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（ＩＧＥＮ  Ｉｎｃ．）で反応を読みとる。そのルテニル化ＴＮＦ−α免疫複合体に低電圧を掛け、その結果、ＴＰＡ（Ｏｒｉｇｌｏの活性成分）の存在下、６２０ｎＭで循環レドックス反応を生じる。下記式：
％対照（ＰＯＣ）＝（ｃｐｄ−平均ＬＯ）／（平均ＨＩ−平均ＬＯ）＊１００
を用いて、ＤＭＳＯビヒクルのみが存在する状態のもの（ＨＩ対照）との比較した、化合物が存在する状態での分泌ＴＮＦ−αの量を計算する。Ｌｅｖｅｎｂｕｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔ非線形回帰アルゴリズムを用いて、データ（μＭでのＰＯＣおよび阻害剤濃度から成る）を４変数方程式（ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１−（（ｘ＋Ｃ）＾Ｄ）））（式中、Ａは、最小ｙ（ＰＯＣ）値であり、Ｂは、最大ｙ（ＰＯＣ）であり、Ｃは、変曲点でのｘ（ｃｐｄ濃度）であり、Ｄは、傾き因子である）に当てはめる。
【０１３０】
以下の化合物は、ＴＨＰ１細胞アッセイ（ＬＰＳ誘発ＴＮＦ放出）において活性を示し、２０μＭ以下のＩＣ５０値を有する： 
４−（４−クロロ−フェニル）−１−ピペリジン−４−イル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−（４−クロロ−フェニル）−１−ピペリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−（４−クロロフェニル）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−（４−クロロフェニル）−１−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−メチル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
１−シクロヘキシルメチル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；および
１−（４−アミノシクロヘキシル）−４−（４−クロロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン。
【０１３１】
マウスにおけるＬＰＳ誘発ＴＮＦ−α生産の阻害
雄ＤＢＡ／１ＬＡＣＪマウスに、ビヒクルおよびビヒクル中の試験化合物（前記ビヒクルは、０．０３ＮのＨＣｌ中０．５％のトラガカントゴムから成る）を投薬し、その３０分後にリポ多糖類（２ｍｇ／ｋｇ、静脈内）を注射する。ＬＰＳ注射から９０分後に、血液を採取し、ＥＬＩＳＡにより血清のＴＮＦ−αレベルを分析する。
【０１３２】
カラゲナン足浮腫モデル（Ｃ．Ａ．Ｗｉｎｔｅｒら，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．（１９６２）ｖｏｌ  １１１，ｐ５４４；Ｋ．Ｆ．Ｓｗｉｎｇｌｅ，ｉｎ  Ｒ．Ａ．Ｓｃｈｅｒｒｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｗ．Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ，Ｅｄｓ．，Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１３−ＩＩ，Ａｃａｄｅｍｉｃ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７４，ｐ．３３）およびコラーゲン誘発関節炎モデル（Ｄ．Ｅ．Ｔｒｅｎｔｈａｍら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９７７）ｖｏｌ．１４６，ｐ８５７；Ｊ．Ｓ．Ｃｏｕｒｔｅｎａｙ，Ｎａｔｕｒｅ（Ｎｅｗ  Ｂｉｏｌ．）（１９８０），Ｖｏｌ  ２８３，ｐ６６６）などの、カラゲナン足浮腫、コラーゲン誘発関節炎およびアジュバント関節炎を含む炎症の動物モデルにおいて、本発明の化合物が抗炎症特性を有することを証明することができる。
【０１３３】
ＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞での１２５Ｉ−グルカゴン結合スクリーン
このアッセイは、国際公開公報第９７／１６４４２号に記載されている。前記公報は、その全文が本明細書に参照して組み込まれる。
【０１３４】
試薬
試薬は、次のように調製することができる：（ａ）新鮮な１Ｍのｏ−フェナントロリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（エタノール中、１９８．２ｍｇ／ｍＬ）を調製する；（ｂ）新鮮な０．５ＭのＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ）を調製する；（ｃ）プロテアーゼ阻害剤混合物（１０００Ｘ）：ＤＭＳＯのｍＬあたり、ロイペプチチン５ｍｇ、ベンズアミジン１０ｍｇ、バシトラシン４０ｍｇおよび大豆トリプシン阻害剤５ｍｇ、を調製し、アリコートを−２０℃で保管する；（ｄ）２５０μＭのヒトグルカゴン（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ）：０．１Ｎの酢酸（５７５μＬ）に０．５ｍｇバイアルを可溶化し（１μＬによって、非特異的結合についてのアッセイにおいて１μＭの最終濃度を生じる）、アリコートを−２０℃で保管する；（ｅ）アッセイバッファ：２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．８）、１ｍＭのＤＴＴおよび３ｍＭのｏ−フェナントロリン；（ｆ）０．１％ＢＳＡを含有するアッセイバッファ（ラベルの希釈のみのためのもの；アッセイにおいて最終０．０１％）：１０μＬの１０％ＢＳＡ（熱不活性化したもの）および９９０μＬのアッセイバッファ；（ｇ）１２５Ｉ−グルカゴン（ＮＥＮ、受容体グレード、２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）：ＢＳＡでアッセイバッファ中５０，０００ｃｐｍ／２５μＬに希釈する（アッセイにおける最終濃度約５０ｐＭ）。
【０１３５】
アッセイ用のＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞の回収
１．合流フラスコから培地を除去して、ＰＢＳ（Ｃａ、Ｍｇ非含有）および酵素非含有解離液（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｄｉａ，Ｉｎｃ．）でそれぞれ一回すすぐ。
２．酵素非含有解離液（１０ｍＬ）を添加し、約４分間、３７℃で保持する。
３．穏やかに叩いて細胞をはがし、粉砕して、計数用に一定量を取り、残りを５分間、１０００ｒｐｍで遠沈する。
４．１００μＬあたり細胞数７５０００でペレットをアッセイバッファに再懸濁させる。
ＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞の膜調製物は、同じアッセイ量で全細胞の代わりに用いることができる。膜調製物の最終蛋白質濃度をバッチごとに判定する。
【０１３６】
アッセイ
グルカゴン結合の阻害の判定は、式Ｉの化合物の存在下でのＩ１２５−グルカゴン結合の減少を測定することによって行うことができる。試薬は、次のとおりに配合する。
【０１３７】
【表１】
2006501263.tif 000034
【０１３８】
２７５ｒｐｍで振盪器を用いて、その混合物を２２℃で６０分間インキュベートする。２０ｍＭの氷冷Ｔｒｉｓバッファ（ｐＨ７．８）で四回洗浄したＩｎｎｏｔｅｃｈ  ＨａｒｖｅｓｔｅｒまたはＴｏｍｔｅｃ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、予浸（０．５％ポリエチルイミン（ＰＥＩ））ＧＦ／Ｃフィルターマットでその混合物を濾過する。そのフィルターの放射活性をガンマ−シンチレーションカウンターによって判定する。
【０１３９】
このようにして、また、本発明の化合物がグルカゴン受容体へのグルカゴンの結合を阻害することを証明することができる。
【０１４０】
シクロオキシゲナーゼ酵素活性アッセイ
ホルボールエステルへの暴露によって分化したヒト単球白血病細胞系統、ＴＨＰ−１は、ＣＯＸ−１のみを発現し、ヒト骨肉腫細胞系統１４３Ｂは、主としてＣＯＸ−２を発現する。ＴＨＰ−１細胞は、１０％ＦＢＳを補足したＲＰＭＩ完全培地中でごく普通に培養し、ヒト骨肉腫細胞（ＨＯＳＣ）は、１０％ウシ胎仔血清を補足した最小必須培地（ＭＥＭ−１０％ＦＢＳ）で培養する。すべての細胞インキュベーションは、５％ＣＯ２含有加湿環境中、３７℃でである。
【０１４１】
ＣＯＸ−１アッセイ
ＣＯＸ−１アッセイの準備では、ＴＨＰ−１細胞を集密になるまで成長させ、２％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩと１０ｍＭのホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＴＰＡ）に１：３で分割し、付着を防止するするために振盪器を用いて４８時間インキュベートする。細胞をペレット化し、細胞数２．５ｘ１０６／ｍＬの濃度でハンクス緩衝食塩水（ＨＢＳ）に再懸濁させて、細胞数５ｘ１０５／ｍＬの密度で９６ウエル培養プレートにプレーティングする。試験化合物をＨＢＳで希釈し、所望の最終濃度になるまで添加して、それらの細胞をさらに４時間インキュベートする。アラキドン酸を最終濃度３０ｍＭに添加し、それらの細胞を３７℃で２０分間インキュベートして、酵素活性を下記のとおり判定する。
【０１４２】
ＣＯＸ−２アッセイ
ＣＯＸ−２アッセイのために、集密以下のＨＯＳＣをトリプシン処理し、ヒトＩＬ−１ｂ（１ｎｇ／ｍＬ）を含有するＭＥＭ−ＦＢＳに細胞数３ｘ１０６／ｍＬで再懸濁させて、ウエルあたり細胞数３ｘ１０４の密度で９６ウエル組織培養プレートにプレーティングし、振盪器を用いて１時間インキュベートして細胞を均一に分散させ、その後２時間、静止インキュベーションを行って付着させる。その後、２％ＦＢＳを含有するＭＥＭ（ＭＥＭ−２％ＦＢＳ）およびヒトＩＬ−１ｂ（１ｎｇ／ｍＬ）で培地を置換して、細胞を１８から２２時間インキュベートする。１９０ｍＬのＭＥＭで培地を置換した後、ＨＢＳで希釈した１０ｍＬの試験化合物を添加して所望の濃度にし、それらの細胞を４時間インキュベートする。上清を除去し、３０ｍＭのアラキドン酸を含有するＭＥＭで置換して、細胞を３７℃で２０分間インキュベートし、酵素活性を下記のとおり判定する。
【０１４３】
判定したＣＯＸ活性
アラキドン酸と共にインキュベートした後、１ＮのＨＣｌの添加、その後の１ＮのＮａＯＨでの中和、および細胞破壊片をペレット化するための遠沈によって、反応を停止させる。市販のＥＬＩＳＡ（Ｎｅｏｇｅｎ  ＃４０４１１０）を用いてＰＧＥ２の濃度を測定することにより、ＨＯＳＣおよびＴＨＰ−１細胞上清、両方におけるシクロオキシゲナーゼ酵素活性を判定する。ＰＧＥ２の標準曲線を校正に用い、市販のＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害剤を基準対照として含める。
【０１４４】
Ｒａｆキナーゼアッセイ
インビトロＲａｆキナーゼ活性は、英国特許第１，２３８，９５９号（その全文が本明細書に参照して組み込まれる）に記載されているように、活性化Ｒａｆキナーゼによる基質ＭＥＫ（Ｍａｐキナーゼ／ＥＲＫキナーゼ）のリン酸化の程度によって測定する。リン酸化したＭＥＫをフィルターで捕捉し、放射性標識ホスフェートの取り込みをシンチレーションカウンティングにより定量する。
【０１４５】
材料：
活性化Ｒａｆは、「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」−エピトープ標識Ｒａｆ、ｖａｌ１２−Ｈ−Ｒａｓ、およびＬｃｋを発現しているバキュロウイルスでのＳｆ９細胞の三重トランスフェクションによって生産する。その「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」−エピトープ、Ｇｌｕ−Ｔｒｙ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕを完全長ｃ−Ｒａｆのカルボキシ末端に融合させた。
【０１４６】
触媒不活性ＭＥＫ（Ｋ９７Ａ突然変異）は、ｃ末端「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」エピトープ標識Ｋ９７Ａ  ＭＥＫ１を発現しているバキュロウイルスでトランスフェクトしたＳｆ９細胞において生産する。
【０１４７】
抗「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」抗体は、Ｇｒｕｓｓｅｎｍｅｙｅｒら，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｕ．Ｓ．Ａ．ｐｐ７９５２−７９５４，１９８５に記載されているように成長させた細胞から精製した。
【０１４８】
カラムバッファ：  ２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８）、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、２．５ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、０．４ｍＭのＡＥＢＳＦ、０．１％のｎ−オクチルグルコピラノシド、１ｎＭのオカダ酸、ならびに各１０μｇ／ｍＬのベンズアミジン、ロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニン。
５ｘ反応バッファ：  １２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝８）、２５ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＮａ３ＶＯ４、１００μｇ／ｍＬのＢＳＡ。
酵素希釈バッファ：  ２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ８）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、４００μｇ／ｍＬのＢＳＡ。
停止溶液：  １００ｍＭのＥＤＴＡ、８０ｍＭのピロリン酸ナトリウム。
フィルタープレート：  Ｍｉｌｉｐｏｒｅマルチスクリーン  ＃ＳＥ３ＭＯ７８Ｅ３、Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎ−Ｏ（ＰＶＤＦ）。
【０１４９】
方法：
蛋白質の精製：  Ｗｉｌｌｉａｍｓら，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｕ．Ｓ．Ａ．ｐｐ２９２２−２９２６，９９２に記載されているように、Ｓｆ９細胞をバキュロウイルスに感染させて、成長させた。すべての後続段階は、氷上または４℃で行った。細胞をペレット化し、カラムバッファ中で超音波処理することによって溶解した。溶解産物を１７，０００ｘｇで２０分間回転させ、続いて０．２２μｍ濾過した。「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」抗体を結合するＧａｍｍａＢｉｎｄ  Ｐｌｕｓ親和性カラムでのクロマトグラフィーによって、エピトープ標識蛋白質を精製した。蛋白質をそのカラムに充填し、その後、２カラム量のカラムバッファで逐次洗浄して、カラムバッファ中５０μｇ／ｍＬのＧｌｕ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕで溶離した。
【０１５０】
Ｒａｆキナーゼアッセイ：  １０から１００μＭで開始する１０個の３倍系列希釈を用いて、試験化合物を評価した。１０％ＤＭＳＯに溶解した１０μＬの試験阻害剤または対照をアッセイプレートに添加し、続いて、１０μＬの５ｘ反応バッファ、１ｍＭの３３Ｐ−γ−ＡＴＰ（２０μＣｉ／ｍＬ）、０．５μＬのＭＥＫ（２．５ｍｇ／ｍＬ）、１μＬの５０ｍＭ  β−メルカプトエタノールを含有する混合物３０μＬを添加した。１ｍＭのＤＴＴを含有する１０μＬの酵素希釈バッファと、反応の時間経過に対して線形動態を生じる量の活性化Ｒａｆの添加によって、反応を開始させた。反応物を混合し、室温で９０分間インキュベートして、５０μＬの停止溶液の添加により停止させた。この停止溶液の９０μＬ量をＧＦＰ−３０セルロースマイクロタイターフィルタープレート（Ｐｏｌｙｆｉｌｔｒｏｎｉｃｓ）に移入して、そのフィルタープレートを４ウエル量の５％リン酸で洗浄し、放置して乾燥させ、その後、２５μＬのシンチレーションカクテルを補充した。ＴｏｐＣｏｏｕｎｔ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｒｅａｄｅｒを用いて、プレートの３３Ｐガンマ放射をカウントした。
【０１５１】
本発明の化合物は、単独の活性製剤として投与することができるが、本発明の一つ以上の化合物または他の薬剤と併用することもできる。併用薬として投与される時、その治療薬は、同時にまたは異なる時に投与される別個の組成物として調合することができ、または単一組成物として投与することができる。
【０１５２】
前述は、単に本発明を説明するためのものであって、本発明を開示されている化合物に限定するためのものではない。当業者には明らかな変形および変更は、添付の特許請求の範囲において定義されている本発明の範囲および性質の範囲内であると解釈される。
【０１５３】
上の記載から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に把握することができ、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な使用法および条件に合わせるべく本発明に変更および修正を施すことができる。
【０１５４】
ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＩＬ−８媒介疾患、癌および／または高血糖症の治療のために、本発明の化合物を、通常の医薬適合性の担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬単位調合物で、経口投与、非経口投与、吸入スプレーにより投与、直腸内投与または局所投与することができる。本明細書で用いられる場合の用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、注入法または腹腔内を包含する。
【０１５５】
本明細書中での疾病および疾患の治療は、本発明の化合物もしくはその医薬適合性の塩またはそれらいずれかの医薬組成物を、例えば、疼痛、炎症およびこれらに類するものなどの予防的治療が必要であると考えられる被験者（すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）に、予防的に投与することも包含するものと解釈される。
【０１５６】
本発明の化合物および／または本発明の組成物でＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８媒介疾患、癌および／または高血糖症を治療するための薬剤投与計画は、疾病のタイプ、患者の年齢、体重、性別、医療状態、その状態の重症度、投与経路、および用いられる特定の化合物を含む様々な因子に基づく。従って、薬剤投与計画は、幅広く変化し得るが、標準的な方法を用いてごく普通に投与することができる。１日につき体重のキログラムあたり約０．０１ｍｇから３０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇから１０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約０．２５ｍｇから１ｍｇ／ｋｇといった投薬レベルが、本明細書に開示されているすべての使用方法に有用である。
【０１５７】
本発明の医薬活性化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための医薬を製造する通常の調剤法に従って処理することができる。
【０１５８】
経口投与のための本医薬組成物は、例えば、カプセル、錠剤、懸濁液または液剤の形態であってもよい。好ましくは、この医薬組成物は、所定量の活性成分を含有する投薬単位の形態で製造される。例えば、これらは、約１から２０００ｍｇ、好ましくは約１から５００ｍｇ、さらに好ましくは約５から１５０ｍｇの量の活性成分を含有することができる。ヒトまたは他の哺乳動物に適する日用量は、その患者の状態および他の因子によって幅広く変化し得るが、もう一度言うが、常法を用いて決定することができる。
【０１５９】
本活性成分は、食塩水、デキストロースまたは水を含む、適する担体を伴う組成物として注射によって投与してもよい。１日あたりの非経口薬剤投与計画は、全体重のｋｇあたり約０．１から約３０ｍｇ、好ましくは約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約０．２５ｍｇから１ｍｇ／ｋｇである。
【０１６０】
無菌注射用水溶液または油性懸濁液などの注射用製剤は、公知の方法に従い、適する分散または湿潤剤および懸濁化剤を用いて調合することができる。無菌注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張食塩水などがある。加えて、溶媒または懸濁化媒体として、固定油が、通常、用いられる。このために、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆる無菌固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射用の製剤に使用されている。
【０１６１】
薬物の直腸内投与用の坐剤は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸内で溶融して薬物を放出することとなるカカオ脂およびポリエチレングリコールなどの適する非刺激性賦形剤と薬物を混合することにより、調製することができる。
【０１６２】
本発明の化合物の活性成分の適する局所用量は、１日に１回から４回、好ましくは１回または２回投与される０．１ｍｇから１５０ｍｇである。局所投与のための活性成分は、その調合物の０．００１重量％から１０重量％、例えば、１重量％から２重量％を構成し、１０重量％もの多くを構成することができるが、好ましくはその調合物の５重量％以下、さらに好ましくは０．１重量％から１重量％を構成する。
【０１６３】
局所投与に適する調合物には、皮膚による浸透に適する液体または半液体製剤（例えば、リニメント、ローション、軟膏、クリームまたはペースト）、および目、耳または鼻への投与に適する滴剤が挙げられる。
【０１６４】
投与のために、通常、本発明の化合物は、指示された投与経路に適する一つ以上のアジュバントと併せる。本化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン散剤、アルカノール酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合することができ、また、通常投与のために錠剤またはカプセルにすることができる。あるいは、本発明の化合物は、食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、落花生油、綿実油、胡麻油、トラガカントゴム、および／または様々なバッファに溶解することができる。他のアジュバントおよび投与方式は、当該技術分野においてよく知られている。担体または希釈剤は、単独の、もしくは蝋を伴うモノステアリン酸グリセリルもしくはジスレアリン酸グリセリル、または製薬技術分野においてよく知られている他の材料などの遅効性材料を含むことができる。
【０１６５】
本医薬組成物は、固体形（顆粒、粉末または坐剤を含む）または液体形（例えば、溶液、懸濁液または乳剤）で製造することができる。本医薬組成物は、滅菌などの通常の製薬操作に付すことができ、および／または保存薬、安定剤、湿潤剤、乳化剤、バッファなどの通常のアジュバントを含有することができる。
【０１６６】
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が挙げられる。そうした固体剤形では、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも一つの不活性希釈剤と混合することができる。そうした剤形は、通常の実践では、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も含むことができる。カプセル、錠剤およびピルの場合の剤形は、緩衝剤も含むことができる。錠剤およびピルは、さらに、腸溶コーチングを伴って調製することができる。
【０１６７】
経口投与用の液体剤形は、水などの当該技術分野において通常用いられる不活性希釈剤を含有する医薬適合性の乳剤、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含むことができる。そうした組成物は、湿潤剤、甘味剤、着香剤および香料などのアジュバントも含むことができる。
【手続補正書】
【提出日】平成16年2月12日(2004.2.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
2006501263.tif 000038
（式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒｃ、Ｒｆ、Ｃ１〜４アルキルＲｃ、Ｃ１〜４アルキルＲｆまたはＲｇであり；
Ｒ３は、フェニル、ナフチル、またはＮ、ＯおよびＳから選択されたへテロ原子を１から４個含有する飽和もしくは不飽和５もしくは６員環複素環（この場合、前記へテロ原子の２個より多くが、ＯまたはＳであることはなく、また、前記複素環は、オキソ基０、１または２個によって置換されており、ベンゾ基と場合によっては融合している）であり、これらのいずれもが、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択された置換基０、１、２または３個によって置換されており；
Ｒ４は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択された置換基０、１、２または３個によって置換されている４−ピリジニルであり；
Ｒａは、各場合、独立に、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、各場合、独立に、Ｃ１〜８アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒｃは、各場合、独立に、Ｎ、ＯおよびＳから選択された原子１、２または３個を含有する飽和または不飽和５、６もしくは７員単環式または６、７、８、９、１０もしくは１１員二環式の環（この場合、前記環は、ベンゾ基０または１個および（Ｎ、ＯおよびＳから選択された原子１、２または３個を含有する）飽和または不飽和５、６または７員複素環０または１個と融合しており；前記環の炭素原子は、オキソ基０、１または２個によって置換されている）であり；
Ｒｄは、各場合、独立に、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａであり；
Ｒｅは、各場合、独立に、Ｒｄから独立に選択された置換基１、２または３個によって置換されているＣ１〜６アルキルであり；
Ｒｆは、各場合、独立に、Ｒｄから独立に選択された置換基１、２または３個によって置換されているＲｃであり；ならびに
Ｒｇは、各場合、独立に、Ｒｃ、ＲｆおよびＲｄから独立に選択された置換基１、２または３個によって置換されているＲｂである）
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項２】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１〜８アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｒｃ、Ｒｆ、Ｃ１〜４アルキルＲｃ、Ｃ１〜４アルキルＲｆまたはＲｇである、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｃ１〜８アルキル、フェニルまたはベンジルである、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項６】
Ｒ３が、フェニルまたはナフチル（これらは、両方とも、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択された置換基０、１、２または３個によって置換されている）である、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項７】
Ｒ３が、非置換ナフチルであるか、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択された置換基１、２または３個によって置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項８】
Ｒ３が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されたへテロ原子を１から４個含有する飽和もしくは不飽和５もしくは６員環複素環（この場合、前記へテロ原子の２個より多くが、ＯまたはＳであることはなく、また、前記複素環は、オキソ基０、１または２個によって置換されており、ベンゾ基と場合によっては融合している）であり、これらのいずれもが、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａの０、１、２または３個によって置換されている、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項９】
Ｒ４が、４−ピリジニルである、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項１０】
Ｒ４が、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択された置換基１、２または３個によって置換されている４−ピリジニルである、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項１１】
４−（４−クロロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−（４−クロロ−フェニル）−１−ピペリジン−４−イル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−（４−クロロ−フェニル）−１−ピペリジン−３−イル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−（４−クロロ−フェニル）−１−ピペリジン−４−イルメチル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン  ；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ピペリジン−４−イル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−（４−クロロフェニル）−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−（４−クロロフェニル）−１−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−（４−クロロフェニル）−１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−［４−（４−クロロフェニル）−３−メトキシ−５−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−イソプロピル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−イソプロピル−２−メチル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−５−ピリジン−４−イル−１−ピリジン−３−イルメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
１−シクロヘキシルメチル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
１−（４−アミノシクロヘキシル）−４−（４−クロロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
１−（４−アミノシクロヘキシル）−４−ナフタレン−２−イル−５−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；または
４−ナフタレン−２−イル−１−（３−フェニルプロピル）−５−ピリジン−４−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン
である、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物および医薬適合性の担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
有効量の請求項１に記載の化合物を含む薬物の製造。
【請求項１４】
有効量の請求項１に記載の化合物を含む炎症の治療薬の製造。
【請求項１５】
有効量の請求項１に記載の化合物を含む、哺乳動物における、リウマチ様関節炎；ぺージェット病；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ブドウ膜炎；急性または慢性骨髄性白血病；膵臓β細胞破壊；変形性関節症；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；アレルギー性鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィラキー；接触皮膚炎；喘息；筋変性症；悪疫質；ライター症候群；Ｉ型糖尿病；ＩＩ型糖尿病；骨吸収疾患；移植片対宿主反応；アルツハイマー病；卒中；心筋梗塞；虚血性再潅流障害；アテローム性硬化症；脳損傷；多発性硬化症；大脳マラリア；敗血症；敗血症ショック；トキシックショック症候群；発熱；ＨＩＶ−１、ＨＶＩ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、疱疹ウイルスまたは帯状疱疹感染に起因する筋肉痛の治療薬の製造。
【国際調査報告】
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