(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）で図示される構造を有する新規複素環化合物に関し、ここで、Ａｒ１ラジカルは、置換イソクロマンラジカルであり、Ａｒ２ラジカルは、アリールまたはヘテロアリールラジカルである；そしてＨＡｒは、２，４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、２，４−イミダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オンラジカルである。式（Ｉ）の化合物は、糖質代謝（血清グルコースレベルを含めて）および脂質代謝を有利に調節する生物活性を有し得、そして高脂血症および／または高コレステロール血症、およびＩＩ型糖尿病を治療するのに有用であり得る。式（Ｉ）の化合物はまた、制御できない細胞増殖疾患（例えば、癌）を治療する際に、有用性を有し得る。2006523724.tif 000070
2006523724.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有するイソクロマン化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、
【化１】
2006523724.tif 000061
ここで、
ａ）Ａｒ１は、以下の構造を有する：
【化２】
2006523724.tif 000062
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、ハロゲン、アミノおよび／または置換基から選択され、該置換基は、１個〜４個の炭素原子を含有し、アルキル、ハロアルキル、シアノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アシル、アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、アルキルアミド、アシルオキシから選択される；そしてＲ５は、水素、ハロゲン、アミノ、−ＳＨまたはラジカルから選択され、該ラジカルは、１個〜４個の炭素原子を含有し、アルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキルまたはチオアシルから選択される；
ｂ）Ａｒ２は、以下の構造を有する：
【化３】
2006523724.tif 000063
ここで、Ｘは、０、１または２から選択される整数であり、そしてＲ６、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロおよび／または置換基から選択され、該置換基は、１個〜４個の炭素原子を含有し、アルキル、ハロアルキル、シアノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、アルキルアミド、アシルオキシ、−ＳＨ、チオアルキルまたはチオアシルから選択される；
ｃ）Ｒ９は、水素、ヒドロキシまたはアルキルラジカルであり、該アルキルラジカルは、１個〜４個の炭素原子を含有する；
ｄ）−−−−−は、存在するか存在しないかいずれかである；そして
ｅ）ＨＡｒは、以下の構造を有する：
【化４】
2006523724.tif 000064
化合物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、別個に、水素およびアルキルから選択され、該アルキルが、１個〜４個の炭素原子を含有する；そしてＲ５が、水素、フッ素、アミノ、−ＳＨ、メチル、エチル、モノメチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはチオメチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、メチルである；そしてＲ５が、水素、フッ素、アミノ、−ＳＨ、メチル、エチル、モノメチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはチオメチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ２が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化５】
2006523724.tif 000065
。
【請求項５】
Ａｒ２が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：
【化６】
2006523724.tif 000066
ここで、Ｒ６は、ハロ、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである、化合物。
【請求項６】
Ａｒ２が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化７】
2006523724.tif 000067
。
【請求項７】
Ａｒ２が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：
【化８】
2006523724.tif 000068
ここで、Ｒ６は、ハロ、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである、化合物。
【請求項８】
Ｒ９が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
−−−−−が、存在している、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＨＡｒが、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化９】
2006523724.tif 000069
。
【請求項１１】
次式を有する、請求項１に記載の化合物：
５−［２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−３−（１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン−６−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−［３−（１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−［４−ジメチルアミノ−３−（１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン−６−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−［３−（７−クロロ−１，１，４，４−テトラメチル−イソクロマン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−［２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−３−（１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン−６−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−［３−（１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−［４−ジメチルアミノ−３−（１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン−６−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；および
５−［３−（７−クロロ−１，１，４，４−テトラメチル−イソクロマン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグと、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体とを含有する、医薬組成物。
【請求項１３】
無制御な細胞増殖疾患を治療するための方法であって、無制御な細胞増殖疾患を有すると診断された哺乳動物に、該無制御な細胞増殖疾患を治療するのに有効な量で、請求項１に記載の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ、またはそれらの医薬組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１４】
前記無制御な細胞増殖疾患が、癌腫、リンパ腫、白血病または肉腫である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記無制御な細胞増殖疾患が、癌である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記癌が、リンパ腫、ホジキン病、骨髄性白血病、膀胱癌、脳腫瘍、頭部癌および頸部癌、腎臓癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌および非小細胞肺癌）、骨髄腫、神経芽細胞腫／グリア芽細胞腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、皮膚癌、肝臓癌、黒色腫、結腸癌、子宮頚癌、乳癌または上皮癌である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記癌の治療に有効な、１種またはそれ以上の追加治療薬の投与を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
脂質代謝、炭水化物代謝、または脂質代謝および炭水化物代謝を調節する方法であって、そのような調節を必要とすると診断された哺乳動物に、このような調節を誘発するのに有効な量で、請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
高コレステロール血症を治療する方法であって、そのような治療を必要とすると診断された哺乳動物に、該高コレステロール血症を治療するのに有効な量で、請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを投与する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
前記１種またはそれ以上の化合物が、血清トリグリセリド値を少なくとも約５％減少させるのに有効な量で適用される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
異脂肪血症を治療する方法であって、そのような治療を必要とすると診断された哺乳動物に、血清トリグリセリド値を減少させるのに有効な量で、請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを投与する工程を包含する、方法。
【請求項２２】
前記１種またはそれ以上の化合物が、血清トリグリセリド値を少なくとも約５％減少させるのに有効な量で適用される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
２型糖尿病を治療する方法であって、そのような治療を必要とすると診断された哺乳動物に、２型糖尿病を治療するのに有効な量で、請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを投与する工程を包含する、方法。
【請求項２４】
前記化合物が、前記哺乳動物の血清グルコース値を少なくとも約５％減少させるのに有効な量で適用される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記投与がまた、前記哺乳動物の血清トリグリセリド値を少なくとも約５％減少させるのに有効な量である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２００２年４月１８日に出願された米国仮特許出願第６０／４６４，３８８号から優先権を主張しており、その全開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０００２】
（発明の背景）
２型糖尿病はまた、インシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とも呼ばれているが、先進国では、全糖尿病患者の８０〜９０％が罹患している。米国だけでも、約千５百万人、全世界では、１億人を超える人が、発症している。この疾患は、遅発性疾患であり、しばしば、太り過ぎの人に起こるので、この疾患に罹っている患者の数がさらに増えると予想できる。２型糖尿病に罹った患者は、通常、依然としてインシュリンを産生するが、自身のインシュリンおよびインシュリン療法に対する耐性が増す。
【０００３】
最近では、新しい種類の薬剤が導入されており、これらは、自身のインシュリンに対して再感作し（インシュリン感作物質）、それにより、血糖値を低下させ、それゆえ、外来インシュリンの要求をなくすか少なくとも少なくしている。トログリタゾン（Ｒｅｓｕｌｉｎ（登録商標））およびロジグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（登録商標））は、米国および他の数カ国で２型糖尿病の治療に認可されたこの種の薬剤のうちで第一の代表例に入る。しかしながら、現在認可されている化合物は、稀ではあるが重症の肝毒性（すなわち、トログリタゾン）を含めた副作用があり、それらは、ヒトの体重を増加できる。このような副作用は、１０年またはそれ以上にわたって糖尿病を治療する必要がある糖尿病患者にとっては、大きな懸念である。従って、２型糖尿病および関連した障害を治療する新しい良好な薬剤が必要とされている。特に、血糖値を抑制しつつ同時に高脂血症および／または高コレステロール血症を抑制できる薬剤が望ましい。コレステロール値が高いと、アテローム性動脈硬化症を引き起こし、これは、多くの２型糖尿病患者では、死亡の原因となる。
【０００４】
また、制御できない細胞増殖疾患（例えば、癌）を治療するさらに有効な薬剤が必要とされている。細胞分化活性が強力な分子は、癌細胞（特に、乳癌）の制御できない増殖を阻止できる。
【０００５】
糖尿病および／または糖質代謝障害を治療するのに有効であり得る小分子は、２００３年２月４日に出願された米国特許第６，５１５，００３号で開示され、この特許は、２０００年８月３１日に出願された米国特許出願第０９／６５２，８１０号に基づいており、これは、１９９９年８月３１日に出願された米国仮特許出願第６０／１５１，６７０号から優先権を主張している。ある種の癌を治療する際に有用であり得る小分子は、２００１年３月８日に公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／１６１２２で開示されており、これは、上で引用した同じ米国仮特許出願第６０／１５１，６７０号から優先権を主張している。上記特許文献の全ての開示内容は、これらの化合物の化学構造の開示、生体活性の教示、これらの化合物を作製する方法、および医薬組成物としてのそれらの使用方法について、本明細書中で参考として援用されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、癌（特に、乳癌）の治療、および２型糖尿病および関連した糖質および／または脂質代謝の障害（高脂血症および高コレステロール血症を含めて）の治療に有効な薬剤が引き続いて必要とされている。特に、糖尿病の血糖値を抑制でき、また、アテローム性動脈硬化症を予防または軽減するために、高脂血症および／または高コレステロール血症を同時に抑制できる新しい薬剤が引き続いて必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明の一部の実施態様は、式（Ｉ）で図示された構造を有する新規複素環化合物に関する：
【０００８】
【化１０】
2006523724.tif 000003
式（Ｉ）の化合物は、Ａｒ１ラジカルを含み、これらは、置換イソクロマンラジカルである。Ａｒ２ラジカルは、アリールまたはヘテロアリールラジカルであり、これらには、「メタ」置換ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、チオフラン、フラン、ピロールまたはピラゾールラジカルが挙げられる；−−−−−は、第二炭素−炭素二重結合を示し、これは、存在するか存在しないかいずれかである；Ｒ９は、水素、ヒドロキシまたはアルキルラジカルである；そしてＨＡｒは、２，４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、２，４−イミダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オンラジカルである。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な塩に関する。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は、糖質代謝（血清グルコースレベルを含めて）を有利に調節する生物活性を有することが発見されている。式（Ｉ）の化合物はまた、脂質代謝の調節剤として生物活性であることが八景されており、従って、高脂血症および／または高コレステロール血症を治療するのに有用である。従って、式（Ｉ）の化合物は、血清グルコースレベル、血清トリグリセリドレベルおよび血清コレステロールレベルを同時に低下させるために、糖質代謝および脂質代謝を同時かつ有益に調節できる。式（Ｉ）の化合物はまた、従来の化合物と比較して、予想外に優れた医薬物理特性（予想外に優れた経口バイオアベイラビリティー）を有することが発見されている。良好な生物活性および優れた物理的特性およびバイオアベイラビリティーの組み合わせの結果として、式（Ｉ）の化合物は、２型糖尿病の治療、および高脂血症、高コレステロール血症および／またはアテローム性動脈硬化症（これは、しばしば、糖尿病に関連している）の同時治療に予想外に優れ得ることが発見されている。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物はまた、特定の周知の前脂肪細胞系において脂肪細胞の分化を誘発する活性を示す。化合物がこれらの細胞系の分化を誘発する性能はまた、インシュリン感作活性および脂質低下または脂質調節活性と相関している。この脂肪細胞分化活性はまた、抗癌活性と相関している。従って、式（Ｉ）の化合物は、制御できない増殖疾患の治療において、有用性を有する。式（Ｉ）の化合物は、乳癌のインビボラツトモデルにおいて、乳癌の治療に予想外に有効な結果を示した。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物のさらなる実施態様では、本明細書および以下の説明において、１種またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物がさらに詳細に記述されている。本発明の他の実施態様は、式（Ｉ）の化合物を合成する方法に関する。
【００１２】
本発明はまた、糖尿病および関連疾患を治療する方法だけでなく、制御できない細胞増殖疾患を治療する方法を提供し、該方法は、制御できない細胞増殖疾患に罹っていると診断された哺乳動物に、１種またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬組成物（これは、関連疾患を治療するのに薬学的に活性な追加成分を含有し得る）を投与する工程を包含する。式（Ｉ）の化合物はまた、高い生物活性、バイオアベイラビリティーおよび物理的特性の組み合わせを有し、これらは、改良された医薬組成物を提供するために、処方したとき、予想外に優れた特性を与えることができる。
【００１３】
本発明のさらなる利点は、一部には、以下の記述で述べられており、また、一部には、その記述から明らかであるか、本発明を実行することにより、習得できる。本発明の利点は、添付の請求の範囲で特に指摘された要素および組合せによって、実現され達成される。前述の一般的な記述および以下の詳細な記述の両方は、代表的で説明的であるにすぎず、本発明を制限するものではない。
【００１４】
（詳細な説明）
本発明は、本発明の種々の実施態様の以下の詳細な説明およびそこに含まれる実施例および図面および先の記述および以下の記述を参照することにより、さらに容易に理解できる。本発明の化合物、組成物および／または方法を開示し記述する前に、本発明は、特定の合成方法、特定の医薬担体または処方、または本発明の化合物を投与する特定の様式には限定されず、それ自体、もちろん、変えることができることが理解できるはずである。また、本明細書中で使用する専門用語は、特定の実施態様を記述する目的のためのみであり、限定するとは解釈されないことが理解できるはずである。
【００１５】
本発明は、例えば、脂質代謝および／または糖質代謝を調節する（特に、糖尿病（例えば、２型糖尿病）を治療する）のに有用な化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）に関する。それに加えて、本発明の化合物は、動物での経口投薬後の高い血液レベルで明らかなように、予想外に優れた経口バイオアベイラビリティーを示した。経口バイオアベイラビリティーにより、慢性病で使用するのに経口投薬が可能となり、患者自身で投与でき、また、他の投与手段よりも費用が安いという有利な点がある。本明細書中で記述した化合物は、哺乳動物および／またはヒトにおける２型糖尿病および／または他の疾患状態（例えば、アテローム性動脈硬化症、および炎症および／または制御できない増殖に関連した疾患（癌（例えば、乳癌）を含めて））を予防、軽減または治療するのに有効に使用できる。
【００１６】
（定義）
本明細書およびそこに記載された式では、以下の用語は、以下のように定義される。
【００１７】
「任意の」または「必要に応じて」とは、引き続いて記述された事象または状況が起こり得るかまたは起こり得ないこと、およびこの記述が、該事象が起こる場合および該事象が起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換した低級アルキル」との語句は、その低級アルキル基が置換され得るか置換され得ないこと、およびその記述は、非置換低級アルキルおよび置換が存在する低級アルキルの両方を含むことを意味する。本明細書および添付の請求の範囲で使用する単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、他に文脈で明らかに指示がなければ、複数の指示物を含むことに注目しなければならない。それゆえ、例えば、「ａｎ  ａｒｏｍａｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ」の対象物は、芳香族化合物の混合物を含む。
【００１８】
しばしば、範囲は、本明細書中にて、「約」ある特定の値および／または「約」他の特定の値として表わされる。このような範囲が表わされるとき、他の実施態様は、ある特定の値からおよび／または他の特定の値までを包含する。同様に、値が、先行詞である「約」を使用することにより、概算値として表わされるとき、その特定の値は、他の実施態様をなすことが分かる。さらに、これらの範囲の各々の終点は、他の終点に関連して、また、他の終点とは無関係に、重要であることが分かる。
【００１９】
「薬学的に受容可能な」とは、生物学的またはそれ以外で有害ではない物質、すなわち、臨床的に許容できない生体効果を生じたりせず、また、それが含有される医薬組成物の他の成分のいずれかと有害な様式で相互作用せずに、関連した活性化合物と共に個体に投与できる物質を意味する。
【００２０】
本明細書中で提供した化合物の「有効量」との用語は、その化合物が所望の機能（例えば、特定の酵素の阻害または活性化、遺伝子発現の調節、または疾患の治療）の所望の調節を生じるのに十分な量を意味する。以下で指摘するように、必要な正確な量は、被験体の種、年齢および一般的な健康状態、治療する疾患の重症度、使用する特定の化合物、その投与様式などに依存して、被験体ごとに変わる。それゆえ、正確な「有効量」を特定することは、可能ではない。しかしながら、適当な有効量は、日常的な実験だけを使用して、当業者により決定され得る。
【００２１】
「アルキル」との用語は、炭化水素基または残基ラジカルであって、水素原子の除去（従って、非水素基または残基の置換）により変性した非環式アルカン化合物と構造的に類似しているものを意味する。アルキルは、非環式で飽和の直鎖または分枝鎖炭化水素残基を包含し、これは、１個〜１２個の炭素、１個〜８個の炭素または１個〜６個の炭素を有する。このようなアルキルラジカルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、アミル、ｔ−アミル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−オクチル、ｎ−ノニルなどのラジカルが挙げられる。低級アルキルは、１個〜４個の炭素原子を有する非環式で飽和の直鎖または分枝鎖炭化水素残基を包含する。
【００２２】
「置換アルキル」との用語は、上記定義と類似のアルキルラジカルであって、１個、２個またはそれ以上の追加の有機または無機置換基で置換したものを意味する。適当な置換基には、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールまたは置換アリールが挙げられるが、これらに限定されない。１個より多い置換基が存在しているとき、それらは、同一または異なり得る。これらの有機置換基は、１個〜１２個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を含有できる。
【００２３】
「アルケニル」との用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する上で定義したアルキル残基を意味する。例には、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキサニル、２−へプテニル、３−へプテニル、４−へプテニル、５−へプテニル、６−へプテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「アルケニル」との用語は、直鎖および分枝鎖のジエンおよびトリエンを含む。
【００２４】
「置換アルケニル」との用語は、上記定義のアルケニル残基であって、１個またはそれ以上であるが、好ましくは、１個、２個または３個の基で置換したものを意味し、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシから選択される。１個より多い置換基が存在しているとき、それらは、同一または異なり得る。これらの有機置換基は、１個〜１２個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を含有できる。
【００２５】
「アルキニル」との用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する上で定義した残基を意味する。例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「アルキニル」との用語は、ジ−およびトリ−インを含む。
【００２６】
「置換アルキニル」との用語は、上記定義のアルキニル残基であって、１個またはそれ以上であるが、好ましくは、１個、２個または３個の基で置換したものを意味し、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシから選択される。１個より多い置換基が存在しているとき、それらは、同一または異なり得る。これらの有機置換基は、１個〜１２個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を含有できる。
【００２７】
「シクロアルキル」との用語は、炭化水素基または残基ラジカルであって、水素原子の除去（従って、非水素基または残基の置換）により変性した環式アルカン化合物と構造的に類似している。シクロアルキル基または残基ラジカルは、３個〜１８個の炭素、好ましくは、４個〜１２個の炭素、または５個〜８個の炭素を有する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカヒドロナフチル、アダマンチルなどの残基が挙げられる。
【００２８】
「置換シクロアルキル」との用語は、上で定義したシクロアルキル残基であって、１個、２個またはそれ以上の追加の有機または無機基でさらに置換したものを意味し、これらには、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アミノ、一置換アミノまたは二置換アミノを挙げることができるが、これらに限定されない。このシクロアルキルが１個またはそれ以上の基で置換されているとき、それらは、同一または異なり得る。これらの有機置換基は、１個〜１２個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を含有できる。
【００２９】
「シクロアルケニル」との用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する上で定義したシクロアルキル残基を意味する。例には、シクロプロペニル、１−シクロブテニル、２−シクロブテニル、１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキシル、２−シクロヘキシル、３−シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「置換シクロアルケニル」との用語は、上で定義したシクロアルケニルであって、１個、２個またはそれ以上の基でさらに置換したものを意味し、これらは、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アミノ、一置換アミノまたは二置換アミノから選択される。このシクロアルキルが１個またはそれ以上の基で置換されているとき、それらは、同一または異なり得る。これらの有機置換基は、１個〜１２個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を含有できる。
【００３０】
本明細書中で使用する「アルコキシ」との用語は、上で定義したアルキル残基であって、酸素に直接結合してエーテルを形成するものを意味する。例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシなどが挙げられる。
【００３１】
「置換アルコキシ」との用語は、１個またはそれ以上の置換基（好ましくは、１個または２個の基）で置換した上記定義のアルコキシ基を意味し、これには、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシが挙げられるが、これらに限定されない。このアルコキシが１個またはそれ以上の基で置換されているとき、それらは、同一または異なり得る。これらの有機置換基は、１個〜１２個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を含有できる。
【００３２】
「一置換アミノ」との用語は、１個の有機置換基で置換されたアミノ基を意味し、この置換基には、アルキル、置換アルキルまたはアリールアルキル（ここで、これらの用語は、この上で見られる定義と同じ定義を有する）が挙げられるが、これらに限定されない。一置換アミノ基の例には、メチルアミノ（−ＮＨ−ＣＨ３）；エチルアミノ（−ＮＨＣＨ２ＣＨ３）、ヒドロキシエチルアミノ（−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）などが挙げられる。
【００３３】
「二置換アミノ」との用語は、アリール、置換アリール、アルキル、置換アルキルまたはアリールアルキル（ここで、これらの用語は、本明細書中で開示した定義と同じ定義を有する）から選択できる（これらに限定されない）同一または異なり得る２個の有機ラジカルで置換されたアミノ残基を意味する。一部の例には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙げられる。
【００３４】
「ハロアルキル」との用語は、１個またはそれ以上のハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは、フッ素）で置換されたアルキル残基（これは、上で定義した）（例えば、トリフルオロメチル、ペンタフルオロメチルなど）を意味する。
【００３５】
「ハロアルコキシ」との用語は、酸素に直接結合してトリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシなどを形成するハロアルキル（これは、上で定義した）を意味する。
【００３６】
「アシル」との用語は、１個〜８個の炭素を含有するＲ基を有するＲ−Ｃ（Ｏ）−残基を意味する。例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、イソ−ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイルなど、および天然または非天然アミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
「アシルオキシ」との用語は、酸素と直接結合してＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−残基を形成するアシル残基（これは、上で定義した）を意味する。例には、アシルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソ−ブタノイルオキシ、ベンゾイルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
「アリール」との用語は、６個〜１８個の炭素、好ましくは、６個〜１２個の炭素を含有する環ラジカルであって、その中に、少なくとも１個の６員芳香族「ベンゼン」残基を有するものを意味する。このようなアリール残基の例には、フェニル、ナフチルおよびイソクロマンラジカルが挙げられる。「置換アリール」との用語は、上で定義したアリール環ラジカルであって、１個またはそれ以上、または好ましくは、１個、２個または３個の有機または無機置換基でさらに置換したものを意味し、これらには、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環、置換複素環（ここで、これらの用語は、本明細書中で定義されている）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの有機置換基は、１個〜１２個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を含有できる。
【００３９】
「ヘテロアリール」との用語は、上で定義したアリール環ラジカルであって、そのアリール芳香環の炭素原子の少なくとも１個、好ましくは、１個、２個または３個をヘテロ原子で置換したものを意味し、このヘテロ原子には、窒素原子、酸素原子およびイオウ原子が挙げられる。ヘテロアリール残基の例には、ピリジル、ビピリジル、フラニルおよびチオフラニル残基が挙げられる。置換「ヘテロアリール」残基は、１個またはそれ以上の有機または無機置換基、または好ましくは、１個、２個または３個のこのような基を有し得、これらは、アリール基について上で言及したように、そのヘテロ芳香環の炭素原子に結合されている。これらの有機置換基は、１個〜１２個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を含有できる。
【００４０】
「ハロ」または「ハロゲン」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。
【００４１】
「チオアルキル」との用語は、１個〜８個の炭素を含むスルフィドラジカル（直鎖または分枝）を意味する。例には、メチルスルフィド、エチルスルフィド、イソプロピルスルフィドなどが挙げられる。
【００４２】
「チオハロアルキル」との用語は、１個またはそれ以上のハロゲンで置換したチオアルキルラジカルを意味する。例には、トリフルオロメチルチオ、１，１−ジフルオロメチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
「カルボアルコキシ」との用語は、カルボン酸のアルキルエステルを意味し、ここで、アルキルは、上で見られる定義と同じ定義を有する。例には、カルボメトキシ、カルボエトキシ、カルボイソプロポキシなどが挙げられる。
【００４４】
「アルキルカルボキサミド」との用語は、アミドのアミンに結合した単一アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、上で見られる定義と同じ定義を有する。例には、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−（イソ−プロピル）カルボキサミドなどが挙げられる。「置換アルキルカルボキサミド」との用語は、アミドのアミンに結合した単一「置換アルキル」基（これは、上で定義した）を意味する。
【００４５】
「ジアルキルカルボキサミド」との用語は、アミドのアミンに結合した２個のアルキルまたはアリールアルキル基（これには、同一または異なる）を意味し、ここで、アルキルは、上で見られる定義と同じ定義を有する。ジアルキルカルボキサミドの例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボキサミドなどが挙げられる。「置換ジアルキルカルボキサミド」との用語は、アミドのアミンに結合した２個のアルキル基を意味し、ここで、一方または両方の基は、上で定義した「置換アルキル」である。これらの基は、同一または異なる得ることが分かる。例には、Ｎ，Ｎ−ジベンジルカルボキサミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルボキサミドなどが挙げられる。
【００４６】
「アリールアルキル」との用語は、アリール基（これは、上で定義したように、置換または非置換であり得る）で置換されたアルキレン（例えば、−ＣＨ２−）を定義する。「アリールアルキル」の例には、ベンジル、フェネチレンなどが挙げられる。
【００４７】
本明細書および上記特許請求の範囲で使用する化学種の残基は、その構造断片または部分が実際に化学種から得られるかどうかに関係なく、特定の化学図式および引き続いた処方または化学生成物で生じる化学種の生成物である部分を意味する。それゆえ、ポリエステル中のエチレングリコール残基は、エチレングリコールがそのポリエステルを調製するのに使用されるかどうかに関係なく、そのポリエステル中の１個またはそれ以上の−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−繰り返し単位を意味する。同様に、化学化合物中の２，４−チアゾリジンジオン残基は、その残基が２，４−チアゾリジンジオンと反応されてその化合物を得ることにより得られたかどうかに関係なく、その化合物の１個またはそれ以上の２，４−チアゾリジンジオン部分を意味する。
【００４８】
「有機残基」との用語は、炭素含有残基、すなわち、少なくとも１個の炭素原子を含有する残基を定義し、これには、炭素を含有する基、残基またはラジカル（これらは、上で定義した）が挙げられるが、これらに限定されない。有機残基は、種々のヘテロ原子を含有できるか、またはヘテロ原子（酸素、窒素、イオウ、リンなどを含めて）を介して、他の分子に結合できる。有機残基の例には、アルキルまたは置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、一置換または二置換アミノ、アミド基などが挙げられるが、これらに限定されない。有機残基は、好ましくは、１個〜１８個の炭素原子、１個〜１５個の炭素原子、１個〜１２個の炭素原子、１個〜８個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を含有できる。
【００４９】
「残基」との用語に非常に近い類義語には、「ラジカル」との用語があり、これは、本明細書および上記請求の範囲にて、本明細書中で記述した分子がいかにして調製されるかに関係なく、その分子の断片、基または下部構造を意味する。例えば、特定の化合物中の２，４−チアゾリジンジオンラジカルは、その化合物を調製するのにチアゾリジンジオンが使用されるかどうかに関係なく、以下の構造を有する：
【００５０】
【化１１】
2006523724.tif 000004
ある実施態様では、このラジカル（例えば、アルキル）は、そこに１個またはそれ以上の「置換基ラジカル」を結合することにより、さらに修飾できる（すなわち、置換アルキル）。所定ラジカル中の原子数は、特に明記しない限り、本発明には重要ではない。
【００５１】
本明細書中で定義し使用する「無機ラジカル」は、炭素原子を含有せず、従って、炭素以外の原子だけを含有する。無機ラジカルは、水素、窒素、酸素、ケイ素、リン、イオウ、セレンおよびハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）を結合した組合せを含み、これらは、個々に存在できるか、化学的に安定な組み合わせで、共に結合できる。無機ラジカルは、１０個またはそれより少ない無機原子（これらは、上で列挙した）、または好ましくは、１個〜６個または１個〜４個の無機原子を共に結合して有する。無機ラジカルの例には、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、硫酸塩、リン酸塩、および類似の通例公知の無機ラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。無機ラジカルは、周期表の金属性元素（例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタニド金属またはアクチニド金属）と結合していないが、このような金属イオンは、時には、アニオン性無機ラジカル（例えば、硫酸塩、リン酸塩などのアニオン性無機ラジカル）の薬学的に受容可能なカチオンとして働く。無機ラジカルは、特に明記しない限り、メタロイド元素（例えば、ホウ素、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウム、ヒ素、スズまたはテルル、または希ガス元素）を含有しない。
【００５２】
本明細書中で定義し使用する「有機ラジカル」は、１個またはそれ以上の炭素原子を含有する。例えば、有機ラジカルは、１個〜２６個の炭素原子、１個〜１８個の炭素原子、１個〜１２個の炭素原子、１個〜８個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を有し得る。有機ラジカルは、しばしば、その有機ラジカルの炭素原子の少なくとも一部に結合した水素を有する。無機原子を含有しない有機ラジカルの一例には、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカルがある。ある実施態様では、有機ラジカルは、そこに結合した１個〜１０個の無機ヘテロ原子を含有でき、これらには、ハロゲン、酸素、イオウ、窒素、リンなどが挙げられる。有機ラジカルの例には、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環または置換複素環ラジカルが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、これらの用語は、本明細書中の他の箇所で定義されている。ヘテロ原子を含有する有機ラジカルの少数の非限定的な例には、アルコキシラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、アセトキシラジカル、ジメチルアミノラジカルなどが挙げられる。
【００５３】
（本発明の化合物）
本発明の開示された一部の実施態様は、式（Ｉ）の化合物の属に関する：
【００５４】
【化１２】
2006523724.tif 000005
。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、さらに開示されすぐ下で記述しているように、置換イソクロマンラジカルであるＡｒ１ラジカルを含有する。
【００５６】
Ａｒ１は、以下で示す式（Ａｒ１ｅ）または（Ａｒ１ｆ）の１つを有する置換イソクロマンラジカルである：
【００５７】
【化１３】
2006523724.tif 000006
。
【００５８】
（Ａｒ１ｅ）および（Ａｒ１ｆ）ラジカルは、５個の置換基ラジカル、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５を有し、これらは、ある実施態様では、任意の有機または無機置換基ラジカル（これらの用語は、本明細書中で定義されている）を含有する。これらの実施態様の一部では、（Ａｒ１ｅ）または（Ａｒ１ｆ）ラジカルは、それらの置換基ラジカルＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５と共に、９個〜２５個の炭素原子、または１０個〜２０個の炭素原子、または１２個〜１８個の炭素原子、または１４個〜１６個の炭素原子を含有する。
【００５９】
式（Ａｒ１ｅ）および（Ａｒ１ｆ）を有する置換イソクロマンラジカルは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４置換基ラジカルを含有し、これらは、飽和ピラン環上の「１」または「４」位置で別個に選択した置換基ラジカルである。ある実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、ハロゲン、アミノおよび／または置換基から選択され、該置換基は、１個〜４個の炭素原子を含有し、アルキル、ハロアルキル、シアノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アシル、アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、アルキルアミドおよびアシルオキシ（これらの用語は、本明細書中の他の箇所で定義されている）から、別個に選択される。ある実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、別個に、１個〜４個の炭素原子を含有するアルキル基から選択される。ある実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の全ては、メチル基である。
【００６０】
Ｒ５は、（Ａｒ１ｅ）および（Ａｒ１ｆ）ラジカルのベンゼン環の置換基ラジカルであり、これは、Ａｒ１ａラジカルについて上で開示された同じラジカルから選択される。ある実施態様では、Ｒ５は、水素、ハロゲン、アミノ、スルフヒドリルまたはラジカルから選択され、該ラジカルは、１個〜４個の炭素原子を含有し、アルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキルまたはチオアシル（これらの用語は、本明細書中の他の箇所で定義されている）から、選択される。ある実施態様では、Ｒ５は、メチル、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、メトキシ、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノから選択される。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物はまた、Ａｒ２アリールまたはヘテロアリールラジカル（これらの用語は、本明細書中の他の箇所で定義されている）を含有する。Ａｒ２は、Ａｒ１とＲ９を持つ炭素原子（これは、ＨＡｒラジカルを架橋する）との両方に結合し、Ａｒ１および炭素原子への結合は、互いに対して任意の化学的に安定な相対位置で、Ａｒ２環上の任意の化学的に安定な位置にあり得る。適当なＡｒ２ラジカルには、単環式の芳香族またはヘテロ芳香族のベンゼン、ピリジン、ピリミジンまたはピラジンラジカル（これらは、以下で示すように、任意の追加置換基を有する）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
【化１４】
2006523724.tif 000007
ここで、Ｘは、０、１または２から選択される整数である。もし、ｘが０なら、置換フェニルラジカルが得られる。もしｘが１なら、置換ピリジンラジカルが得られる。もしｘが２なら、置換ピリミジンまたはピラジンラジカルが得られる。これらの例については、以下の図を参照。
【００６３】
【化１５】
2006523724.tif 000008
Ａｒ２のＲ６、Ｒ７およびＲ８置換基ラジカルは、別個に、無機置換基ラジカル（これには、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロが挙げられるが、これらに限定されない）および／または１個〜４個の炭素原子を含有する有機置換基（これには、アルキル、ハロアルキル、シアノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、アルキルアミド、アシルオキシ、−ＳＨ、チオアルキルまたはチオアシルラジカル（これらの用語は、本明細書中の他の箇所で定義されている）が挙げられるが、これらに限定されない）から選択される。
【００６４】
多くの実施態様では、これらのベンゼン、ピリジン、ピリミジンまたはピラジンＡｒ２ラジカルは、Ａｒ１と架橋炭素原子置換基との間で、「メタ」相対位置の関係を有する。これらのメタ置換ベンゼン、ピリジン、ピリミジンまたはピラジンラジカルは、以下で示す一般構造を有する。
【００６５】
【化１６】
2006523724.tif 000009
。
【００６６】
このようなメタ置換Ａｒ２ラジカルの例には、以下が挙げられる：
【００６７】
【化１７】
2006523724.tif 000010
。
【００６８】
理論で束縛するつもりはないものの、このＡｒ２ラジカルは、置換基ラジカルＲ６、Ｒ７およびＲ８と一緒に、本発明の化合物が標的生体分子の結合領域と相互作用してそれを実質的に満たしその中に嵌めるのに適当な外形、大きさおよび極性をＡｒ２ラジカルが有するように、また、これらの化合物が生体標的分子内の結合部位へと有効に結合するのに寄与するように、選択される。従って、一部の実施態様では、このＡｒ２ラジカルは、置換基ラジカルＲ６、Ｒ７およびＲ８と一緒に、４個〜１８個の炭素原子、または５個〜１６個の炭素原子、または６個〜１４個の炭素原子、または７個〜１２個の炭素原子を含有する。
【００６９】
先に記述したように、Ａｒ２は、Ａｒ１およびＲ９を持つ炭素原子に関して、「メタ」置換パターンを有する。このようなメタ置換パターンは、「オルト」または「パラ」Ａｒ２ラジカルと比較して、脂質および／または糖質代謝の調節、および／または制御できない細胞増殖疾患の治療に対して、予想外に優れた生物活性を生じ得ることが発見された。
【００７０】
さらに、もし、以下で示した（Ａｒ２ａ）、（Ａｒ２ｂ）、（Ａｒ２ｃ）および（Ａｒ２ｄ）ラジカルの図で図示した相対位置で、Ａｒ２上にて、適当な大きさおよび／または化学特性の非水素Ｒ６置換基が存在しているなら、予想外に優れた生物活性（例えば、糖質代謝および脂質代謝の両方を同時かつ有利に調節する性能、または癌細胞の成長または発達を阻止する性能）が生じることが発見された。
【００７１】
【化１８】
2006523724.tif 000011
。
【００７２】
（Ａｒ２ａ）、（Ａｒ２ｂ）、（Ａｒ２ｃ）および（Ａｒ２ｄ）ラジカルでは、Ｒ６は、ハロゲン、アミノまたはおよび有機置換基から選択され、該有機置換基は、１個〜４個の炭素原子を含有し、アルキル、ハロアルキル、シアノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルコキシまたはハロアルコキシから選択される；そしてＲ７およびＲ８は、別個に、水素、ハロゲン、アミノおよび置換基から選択され、該置換基は、１個〜４個の炭素原子を含有し、アルキル、ハロアルキル、シアノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルコキシまたはハロアルコキシから選択される。
【００７３】
（Ａｒ２ａ）、（Ａｒ２ｂ）、（Ａｒ２ｃ）および（Ａｒ２ｄ）ラジカルのある実施態様では、Ｒ６は、ハロゲン、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、トリフルオロメチル、シアノ、モノメチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシまたはトリフルオロメトキシラジカルである。
【００７４】
（Ａｒ２ａ）、（Ａｒ２ｂ）、（Ａｒ２ｃ）および（Ａｒ２ｄ）ラジカルのある実施態様では、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される。
【００７５】
特に適当であり得る（Ａｒ２ａ）ラジカルのある実施態様には、以下が挙げられる：
【００７６】
【化１９】
2006523724.tif 000012
。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物のさらなる実施態様では、Ａｒ２ラジカルは、５員ヘテロアリールラジカルであり得、これには、置換または非置換チオフラン、フラン、ピロールまたはピラゾールラジカル（これらは、次式を含む）が挙げられるが、これらに限定されない：
【００７８】
【化２０】
2006523724.tif 000013
。
【００７９】
（Ａｒ２ｅ）〜（Ａｒ２ｋ）環ラジカルでは、Ｒ６およびＲ７は、（Ａｒ２ａ）〜（Ａｒ２ｄ）ラジカルに関してＲ６およびＲ７について上で列挙した意味と同じ意味のいずれかを有し得る。（Ａｒ２ａ）〜（Ａｒ２ｄ）ラジカルと同様に、指定した位置で非水素Ｒ６ラジカルが存在すると、予想外に優れた生物活性が得られる。
【００８０】
上で開示したように、式（Ｉ）の化合物では、Ａｒ２ラジカルは、ＨＡｒ複素環ラジカルを架橋する炭素原子に結合される。下記のように、この架橋炭素原子は、このＨＡｒ複素環への任意の炭素−炭素二重結合が存在しているかどうかに依存して、メチン炭素原子またはメチレン炭素原子のいずれかであり得る。従って、式（Ｉ）で示すように、この炭素−炭素二重結合は、「−−−−−」で図示しているように、存在するか存在しないかいずれかであり得る。
【００８１】
いずれにしても、これらの架橋メチレンおよびメチン炭素原子は、１個または２個のＲ９置換基を有し得、これらは、別個に、水素、ヒドロキシまたはアルキルラジカルから選択され、このアルキルラジカルは、１個〜４個の炭素原子を含有する、多くの実施態様では、炭素−炭素二重結合が存在しており、その炭素原子は、単一のＲ９置換基（これは、水素である）を持つメチレン炭素原子である。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物はまた、５員の複素環ＨＡｒラジカルを含有し、これは、以下の図で示すように、２，４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、２，４−イミダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン残基から選択される：
【００８３】
【化２１】
2006523724.tif 000014
。
【００８４】
多くの実施態様では、２，４−チアゾリジンジオンまたは２−チオキソ−チアゾリジン−４−オンラジカルは、ＨＡｒラジカルとして使用するのに選択される。多くの実施態様では、２，４−チアゾリジンジオンは、独自に、ＨＡｒラジカルとして使用するのに選択される。
【００８５】
一部の実施態様では、−−−−は、存在している結合を表わし、その化合物は、式（Ｉａ）を有するベンジリデン化合物である：
【００８６】
【化２２】
2006523724.tif 000015
。
【００８７】
−−−−−が存在しているとき、このベンジリデン炭素原子とＨＡｒ複素環との間の炭素−炭素結合のＥ立体配置およびＺ立体配置の両方は、本発明の範囲内である。いずれかの異性体は、優勢であり得るか純粋形状で存在し得、または混合物で存在し得、これらは、同じ割合のＥおよびＺ異性体を有し得るか有し得ない。例えば、式（２００）の２，４−チアゾリジンジオンおよび２−チオキソ−４−チアゾリジンジオンは、それぞれ、以下の構造を有し得る：
【００８８】
【化２３】
2006523724.tif 000016
。
【００８９】
これらの２種の異性体のうちの１種だけが本明細書および請求の範囲で示されているとき、純粋な異性体だけでなくそれらの混合物の両方は、文脈から明白でなければ、単一の異性体のみを意図していると解釈されることが仮定できるはずである。
【００９０】
一部の実施態様では、−−−−は、存在しない結合を表わし、その化合物は、ベンジル炭素とＨＡｒ環との間で単一の炭素−炭素結合を有するベンジル化合物であり、この化合物は、式（Ｉｂ）を有する：
【００９１】
【化２４】
2006523724.tif 000017
ここで、ＨＡｒおよびそこに結合したベンジル炭素原子は、次式を有する。
【００９２】
【化２５】
2006523724.tif 000018
。
【００９３】
当業者は、すぐ上の図で図示した化合物について、そのベンジル炭素およびベンジル炭素へのＨＡＲ環結合の炭素が光学的に活性であるように２つの可能な絶対立体配置（ＲまたはＳ）のうちの１つだけの形状でまたは任意の割合の２つの光学異性体の混合物（ラセミ混合物を含めて）の形状で存在し得る可能性があることを認識する。いずれかの位置におけるいずれかの純粋な光学異性体を有する化合物、またはラセミ混合物は、もし、両方の位置が光学活性形状にあるなら、形成される全てのエリスロおよびスレオジアステレオマーと同様に、本発明の範囲内である。
【００９４】
治療薬としての式（Ｉ）の特定の化合物の有効性は、それが関連した生物標的の結合部位に結合する性能に依存し得るが、また、個々の化合物の全体的な物理化学特性にも、相当程度まで依存し得る。これは、化合物の吸収程度および吸収速度および／またはバイオアベイラビリティーのような医薬特性が分子量、親油性、水溶性および種々の他の物理化学特性に依存しているので、起こる。これらの特性は、少しの構造上の変化と共に相当に変わり得、それゆえ、類似の構造を備えた化合物は、異なる医薬特性を有し得る。本発明では、生物標的の結合部位に結合しそうな構造を有しかつ物理化学特性の所望の組み合わせを有する化合物の選択を可能にするために、ｃＬｏｇＰ、極性表面積およびｃＬｏｇＤのような物理化学特性は、多くの場合、その合成前に、特定の化合物について予想できたか、および／または計算できたか、あるいは、個々の化合物の合成後に測定できた（例えば、融点、ＬｏｇＰ（すなわち、オクタノール／水の分配係数のｌｏｇ、溶解度など））。それゆえ、式（Ｉ）の化合物は、特定の極性ヘテロ原子またはオレフィン性基、またはそれらのＡｒ１およびＡｒ２ラジカルでのヘテロ原子性置換基の導入のために、従来の多くの化合物と比較して、予想外に優れた物理化学特性を示し得、その結果、類似の生物標的に対して作用し得る従来の化合物と比較して、予想外に向上した処方特性およびインビボ活性が生じる。
【００９５】
既に述べたように、式（Ｉ）の化合物のＨＡｒ環ラジカルは、以下の図で示した４つの複素環の１つから選択される：
【００９６】
【化２６】
2006523724.tif 000019
。
【００９７】
上で示したＨＡｒ複素環の４種全ては、水素原子に結合した少なくとも１個の環窒素原子を含有する。これらのＨＡｒ複素環の窒素結合水素原子は、通例の実験室塩基（例えば、有機アミン化合物、水酸化物塩など）と反応するのに十分に酸性であることが知られている。これらの４種のＨＡｒ複素環の酸性は、式（Ｉ）の化合物に由来のアニオンおよび式（Ｉ）の化合物を中和するために使用される塩基から誘導したカチオンを生成するために適当な塩基と反応させることにより、本発明の化合物の塩を調製する即座の方法を提供する。このような反応により形成される塩は、例えば、以下の構造を有し得る：
【００９８】
【化２７】
2006523724.tif 000020
。
【００９９】
このような塩を生成するために、多種多様な塩基が使用でき、これらには、一価アルカリ金属水酸化物、二価アルカリ金属水酸化物、または三価金属塩（例えば、アルミニウム）を含む塩基が挙げられる。あるいは、有機塩基（例えば、第一級、第二級または第三級アミン）は、本発明の化合物の酸性水素と反応して、アンモニウム塩を形成できる。この塩基および／またはその会合したカチオンは、所望の塩を形成した後、その塩で、望ましい溶解性、毒性および／またはバイオアベイラビリティー特性を与えるように、選択される。この塩基および／または得られるカチオンの素性は、もちろん、本発明の化合物の素性、使用する医薬組成物の特性およびその固体または液体としての物理的形状、および使用する任意の溶媒および／または担体の性質と共に、ある程度変わる。
【０１００】
それにもかかわらず、米国食品医薬品局は、薬学的に受容可能な塩で使用する薬学的に受容可能なカチオンのリストを公開したが、これにはアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛カチオン、酸性化合物とベンザチンとの反応により形成されたアンモニウムカチオン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、ｔ−ブチルアミン、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（「トリス」）が挙げられる。このような「薬学的に受容可能な」塩は、しばしば、単に、薬学的に受容可能な特性が高まった可能性および／または予想されるＦＤＡ規制精査レベルの低下の理由から、使用される。実施例１２は、本発明の化合物の１種の特に有用な「トリス」塩の合成例を提供する。
【０１０１】
また、本明細書中で開示した１種またはそれ以上の化合物は、その化合物（例えば、アミン、アニリン、置換アニリン、ピリジルおよび類似の残基）の内部に含まれた窒素とＨＡｒ基の酸性水素との反応による形成された双性イオン塩を含有できる。あるいは、この化合物の内部に含有された塩基性窒素原子は、外部の酸（例えば、ＨＣｌ、硫酸、カルボン酸など）と反応でき、式（Ｉ）の化合物のカチオン形状を形成する。
【０１０２】
本明細書中で開示した化合物は、種々の互変異性形状で存在できる。例えば、本明細書中で開示した２，４−チアゾリジンジオン含有化合物は、互変異性体（Ｉｃ）、（Ｉｄ）および（Ｉｅ）の形状で、存在できる。
【０１０３】
【化２８】
2006523724.tif 000021
。
【０１０４】
互変異性体がまた、複素環２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、２，４−イミダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オンを含有する本発明の化合物と共に存在できることは、当業者に理解できる。便宜上、これらの互変異性体の全ては、本明細書中では、単一の式で提示できるが、全ての互変異性体は、本発明の範囲内であることが分かる。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物の選択した実施態様はまた、上記の広義の実施態様よりもさらに狭く記述できる。このような狭い記述の２つの例は、以下で示すが、種々の関連した用語および記号の意味は、上記記述と同じ用語および記号と同じであると解釈される。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物の１実施態様では、本発明は、以下の構造を有するイソクロマン化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
【０１０７】
【化２９】
2006523724.tif 000022
ここで、
ａ）Ａｒ１は、以下の構造を有する：
【０１０８】
【化３０】
2006523724.tif 000023
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、ハロゲン、アミノおよび／または置換基から選択され、該置換基は、１個〜４個の炭素原子を含有し、アルキル、ハロアルキル、シアノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アシル、アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、アルキルアミド、アシルオキシから選択される；そしてＲ５は、水素、ハロゲン、アミノ、−ＳＨまたはラジカルから選択され、該ラジカルは、１個〜４個の炭素原子を含有し、アルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキルまたはチオアシルから選択される；
ｂ）Ａｒ２は、以下の構造を有する：
【０１０９】
【化３１】
2006523724.tif 000024
ここで、Ｘは、０、１または２から選択される整数であり、そしてＲ６、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロおよび／または置換基から選択され、該置換基は、１個〜４個の炭素原子を含有し、アルキル、ハロアルキル、シアノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、アルキルアミド、アシルオキシ、スルフヒドリル、チオアルキルまたはチオアシルから選択される；
ｃ）Ｒ９は、水素、ヒドロキシまたはアルキルラジカルであり、該アルキルラジカルは、１個〜４個の炭素原子を含有する；
ｄ）−−−−−は、存在するか存在しないかいずれかである；そして
ｅ）ＨＡｒは、以下の構造を有する複素環である：
【０１１０】
【化３２】
2006523724.tif 000025
。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物のさらに他の実施態様では、本発明は、以下の構造を有するイソクロマン化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
【０１１２】
【化３３】
2006523724.tif 000026
ここで、
ａ）Ａｒ１は、以下の構造を有する：
【０１１３】
【化３４】
2006523724.tif 000027
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、別個に、１個〜４個の炭素原子を含有するアルキル基から選択される；そしてＲ５は、メチル、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、メトキシ、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノから選択される；
ｂ）Ａｒ２は、以下の構造を有する：
【０１１４】
【化３５】
2006523724.tif 000028
ここで、Ｒ６は、ハロゲン、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、トリフルオロメチル、シアノ、モノメチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシまたはトリフルオロメトキシラジカルであり、そしてＲ７およびＲ８は、別個に、水素、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される；
ｄ）Ｒ９は、水素である；
ｅ）−−−−−は、存在する；そして
ｆ）ＨＡｒは、以下の構造を有する複素環である：
【０１１５】
【化３６】
2006523724.tif 000029
。
【０１１６】
本発明はまた、実施例で示した特定種の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関するが、それらに限定されない。
【０１１７】
本発明はまた、本明細書中で開示した本発明の化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物を包含する。「プロドラッグ」との用語は、投与に続いて、化学的または生理学的プロセスによりインビボで薬剤（例えば、本発明の化合物）を放出する薬剤前駆体を意味する。例えば、プロドラッグは、生理学的ｐＨにされるか酵素作用により、所望の薬剤形状に変換される。この変換は、血液中にて、種々の機構（例えば、加水分解）により、起こり得る。プロドラッグの使用の論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｎｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７で提供されており、それらの両文献の内容は、プロドラッグの構造、特性および調製について、本明細書中で参考として援用されている。
【０１１８】
例えば、もし、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含有するなら、プロドラッグは、その酸基の水素原子を以下のような基で置き換えることにより形成されるエステルを含有できる：（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、１−（アルカノイルオキシ）エチル（これは、４個〜９個の炭素原子を有する）、１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル（これは、５個〜１０個の炭素原子を有する）、アルコキシカルボニルオキシメチル（これは、３個〜６個の炭素原子を有する）、１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル（これは、４個〜７個の炭素原子を有する）、１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル（これは、５個〜８個の炭素原子を有する）、Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル（これは、３個〜９個の炭素原子を有する）、１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル（これは、４個〜１０個の炭素原子を有する）、３−フタリジル、４−クロトノールアクトリル、γ−ブチロールオクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えば、ｂ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル。
【０１１９】
同様に、もし、本発明の化合物がアルコール官能基を含有するなら、プロドラッグは、そのアルコール基の水素原子を以下のような基で置き換えることにより、形成できる：（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノール、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、別個に、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形状の水酸基を除去することにより得られるラジカル）。
【０１２０】
もし、本発明の化合物がアミノ官能基を含有するなら、プロドラッグは、そのアミン基の水素原子を以下のような基で置き換えることにより、形成できる：Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ別個に、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ（ここで、Ｙは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ０）Ｙ１（ここで、Ｙ０は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、そしてＹ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキル、−Ｃ（Ｙ２）Ｙ３（ここで、Ｙ２は、Ｈまたはメチルであり、そしてＹ３は、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）。
【０１２１】
プロドラッグには、ペプチド基を介して共有結合された２個またはそれ以上（例えば、２個、３個または４個）のアミノ酸残基が式Ｉの化合物の遊離アミノ基、水酸基またはカルボン酸基に結合する化合物が挙げられる。これらのアミノ酸残基には、３つの文字記号により一般に指定された２０種の天然に生じるアミノ酸が挙げられ、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−フラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが挙げられる。プロドラッグには、また、カーボネート、カーバメート、アミドおよびアルキルエステルがカルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して式Ｉまたは式ＩＩの化合物に共有結合した化合物が挙げられる。これらのプロドラッグは、それ自体、薬学的に受容可能な塩の形状であり得る。
【０１２２】
（本発明の化合物の作製）
本明細書中で開示した式（Ｉ）の化合物を作製する際には、種々の合成方法が使用できる。式（Ｉ）の化合物からＡｒ１、Ａｒ２およびＨＡｒラジカルを共にカップリングするのに使用できる代表的な合成経路のセットは、図６で示されている。
【０１２３】
Ａｒ１の典型的な前駆体には、式（１００）のハロゲン化（特に、臭化）アリールまたはトリフリト酸アリールがある。式（１００）の化合物の適当な合成は、以下でさらに記述する。Ａｒ２の合成前駆体には、また、典型的には、式（１０２）のハロゲン化またはトリフリト酸アリールまたはヘテロアリールがあり、これらはまた、カルボニル官能基を含む。式（１０２）の多数の適当な芳香族前駆体化合物は、業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ｏｆ  Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から市販されているか、または当業者に周知の芳香族化合物に適用されるように、有機化学の広範で周知かつ伝統的な方法により、調製できる。有機化合物の合成の当業者のこのような知見は、多くの周知の文献および論文で要約されており、これらには、例えば、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｅｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９２）；またはＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（１９８９）が挙げられ、両方の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１２４】
本発明の多くの実施態様では、所望のＡｒ１ラジカル（１０１）とＡｒ２ラジカル（１０２）とをカップリングして所望のビアリールカルボニル化合物（１０３）（これは、図７で示す）を生成することは、以下でそれぞれ記述されているように、アリールホウ酸またはエステルとハロゲン化（例えば、ヨード、ブロモまたはクロロ）アリール、トリフレートまたはジアゾニウムテトラフルオロボレートとのパラジウム触媒「スズキ」カップリングを使用して、行われる：Ｓｕｚｕｋｉ，Ｐｕｒｅ  ＆  ＡｐｐｌｉｅｄＣｈｅｍ．，６６：２１３−２２２（１９９４）、Ｍｉｙａｕｒａ  ａｎｄ  Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５：２４５７−２４８３（１９９５）、Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｍｉｙａｕｒａ  ａｎｄ  Ｓｕｚｕｋｉ，Ｓｙｎｌｅｔｔ．２０７−２１０（１９９２）、Ｌｉｔｔｋｅ  ａｎｄ  Ｆｕ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，３７：３３８７−３３８８（１９９８）、Ｉｎｄｏｌｅｓｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３８：３５１３−３５１６（１９９７）、Ｆｉｒｏｏｚｎｉａ，ｅｔ．ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４０：２１３−２１６（１９９９）およびＤａｒｓｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１３３：１０９５−１１０２（１９９６）；全ての内容は、本明細書中で参考として援用されている。このカップリング反応によれば、（１０１）および（１０２）のような前駆体が使用され得る：
【０１２５】
【化３７】
2006523724.tif 000030
ここで、Ｒ１４は、アルキルまたは水素のいずれかであり、そしてＲ１５は、ハロゲン化物（例えば、ヨード、ブロモまたはクロロ）、トリフレートまたはジアゾニウムテトラフルオロボレートである。図６で示すように、アリールボレート（１０１）は、前駆体であるハロゲン化（例えば、ヨード、ブロモ）アリール（１００）をリチウム化することに続いて、ホウ酸トリエステルで処理することにより調製できるか、または前駆体であるハロゲン化（例えば、ヨード、ブロモまたはクロロ）またはトリフリト酸アリール（１００）とピナコールボランとのパラジウム触媒交差カップリング反応により調製できる。（１０３）のようなビアリールを生成するカップリング反応は、アリールホウ酸またはアリールボロン酸エステル（環状エステル（ここで、Ｒ１４基の２個は、ホウ素原子と一緒になって、ピナコールホウ酸エステルを形成する）を含めて）のいずれかを使用して、行われ得る（ピナコールホウ酸エステルの形成：Ｉｓｈｉｙａｍａ、Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，７５０８−７５１０，Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９７，３８，３４４７−３４５０；ピナコールホウ酸エステルのカップリング：Ｆｉｒｏｏｚｎｉａ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９９，４０，２１３−２１６，Ｍａｎｉｃｋａｍ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０００，４４２−４４６；ここで、４つの引用例の全ての内容は、本明細書中で参考として援用されている）。それに加えて、Ｒ１５はまた、Ｉ、Ｃｌまたはトリフレート（フェノールに由来）であり得る。
【０１２６】
あるいは、図６で示されている「逆」スズキカップリング戦略が使用でき、ここで、そのボランおよびハロゲン化物／トリフレート官能基の役割は、以下で示すように、入れ替えられるが、同じ最終カップリング生成物（１０３）が得られる。
【０１２７】
【化３８】
2006523724.tif 000031
ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、上記と同じ意味を有する。適当な出発物質の入手し易さおよび／または構造および反応性に依存して、「正」および「逆」カップリングは、同様に使用できるか、または一方または他方が有利であり得る。
【０１２８】
図６で示した式（１０３）の化合物を調製する代替方法では、ボロン酸（１０１）は、臭化アリール（これは、カルボニル基（１０４）を含有しない）とカップリングされ得、ビアリール（１０５）が得られ、これは、引き続いて、当該技術分野で公知の技術（例えば、フリーデル−クラフツアシル化、ＶｉｌｓｍｅｉｅｒまたはＶｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応、Ｇａｔｔｅｒｍａｎ反応、Ｄｕｆｆ反応、Ｒｅｉｍｅｒ−Ｔｉｅｍａｎｎ反応または類似の反応）を使用してアセチル化またはホルミル化できる。ビアリール（１０５）はまた、例えば、フリーデル−クラフツアシル化反応などにより処方またはアシル化でき、単一工程で、化合物（１０３）が生成する。あるいは、２段階方法では、ビアリール（１０５）は、まず、ハロゲン化（例えば、臭素化）されて、ビアリール−ハライド（１０６）が得られ、続いて、アルキルリチウムを使用するハロゲン−金属交換反応に続いて、アリールリチウム中間体とジメチルホルムアミドまたは当該技術分野で公知の等価物との反応により、式（１０３）の化合物が得られる。図７および化合物（１０８）、（１０９）および（１１０）で示すように、「逆」スズキカップリング反応と共に、類似の反応順序が使用され得る。いずれにしても、当業者は、種々の所望の置換パターンを有する式（１０３）の化合物を生成するために、これらの種々の代替方法だけでなく、他の公知の有機合成方法が使用できることを理解する。
【０１２９】
図６で示すように、式（Ｉ）の化合物を生成する方法の多くの実施態様では、ビアリール（１０３）のカルボニル基は、「クネベナーゲル」反応において、活性メチレン部分（例えば、２，４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、イソキサゾリジンジオン、２，４−イミダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオン）を有するＨＡｒラジカル（１１１）の複素環前駆体と縮合されて、式（Ｉａ）を有する所望の最終生成物であるベンジリデン化合物が得られる。
【０１３０】
【化３９】
2006523724.tif 000032
。
【０１３１】
ビアリールカルボニル誘導体（１０３）と適当な活性メチレン化合物（例えば、２，４−チアゾリジンジオン）との縮合は、当該技術分野で公知の方法を使用することにより、達成できる。類似の反応は、Ｔｉｅｔｚｅ  ａｎｄ  Ｂｅｉｆｕｓｓ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ），２：３４１−３９４，（１９９１）（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記述されている。この縮合に有効な触媒は、アンモニア、第一級、第二級および第三級アミン（その遊離塩基として、または有機酸（例えば、酢酸）とのアミン塩として、いずれかとして）から選択できる。触媒の例には、ピロリジン、ピペリジン、ピリジン、ジエチルアミンおよびそれらの酢酸塩が挙げられる。この縮合には、無機触媒もまた、使用できる。無機触媒には、四塩化チタンおよび第三級塩基（例えば、ピリジン）；および不活性溶媒系中の酸化マグネシウムまたは酸化亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。この種の縮合は、極めて溶媒依存性であり得、特定の触媒と最適な溶媒を確認するには、通常の実験法が使用であり得ることが分かり、好ましい溶媒には、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはトルエン；またはそれらの混合物が挙げられる。
【０１３２】
以下で示すように、誘導体（１０３）および活性メチレン化合物を含有するビアリールカルボニルの縮合中では、水酸基を結合した中間体が形成できることを当業者は理解する。
【０１３３】
【化４０】
2006523724.tif 000033
。
【０１３４】
この縮合反応中にて、中間体（１１３）の水酸基は、しばしば、（水として）、脱離されて、所望のベンジリデン化合物（Ｉａ）が形成される。それにもかかわらず、この反応の条件は、単離またはこのヒドロキシル含有中間体のそれ以上の使用のために改良でき、このような実施態様は、本発明の範囲内である。
【０１３５】
任意の追加工程では、式（Ｉａ）のベンジリデン化合物の炭素−炭素二重結合は、二重結合を還元する種々の方法のいずれかにより還元／水素化され得、ＨＡｒとの炭素−炭素単結合だけを有する式（Ｉｂ）のベンジル化合物が得られる。
【０１３６】
図６で示したさらに他の代替方法では、ビアリール（１０３）のカルボニル基は、例えば、ホウ水素化ナトリウムで還元されて、ベンジルアルコール（１１２、Ｒ２０＝ＯＨ）が得られ、次いで、ＨＢｒまたは当該技術分野で公知の他の方法（例えば、ＰＰｈ３／ＣＢｒ４）で変換されて、臭化ベンジル（１１２、Ｒ２０＝Ｂｒ）が得られる。臭化ベンジル（１１２）は、ＨＡｒ前駆体の１つ（例えば、２，４−チアゾリジンジオン）のアニオンと反応されて、最終生成物である式（Ｉｂ）を有するベンジル化合物が得られる。
【０１３７】
Ａｒラジカルの適当な合成前駆体を合成する種々の方法は、今ここで記述されているか、および／または図７〜８で図示されている。
【０１３８】
式（Ａｒ１ｅ）および（Ａｒ１ｆ）のイソクロマンラジカルの前駆体を合成する代表的な合成経路のセットは、図７で示されている。適当な出発物質には、メトキシフェニル−アセトニトリル（３００）および（３２０）、または構造（３０１）または（３２１）のメトキシフェニル酢酸があり、これらの全ては、業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ｏｆ  Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から市販されている。メトキシフェニル−アセトニトリル（３００）またはメトキシフェニル酢酸（３０１）は、図７で示すように、適当なアルコール（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなど）と反応でき、メトキシフェニル酢酸エステル（３０２）が得られ、これは、ベンジル位置にて、反応性水素を有し、これらは、種々の方法により合成でき、化合物（３０５）のＲ１およびＲ２置換基が導入される。例えば、（３０２）の２個のベンジル水素は、強酸（例えば、水素化ナトリウム（ＮａＨ）またはリチウムジ−イソプロピル−アミド（ＬＤＡ））で容易に除去でき、求核性アニオンが得られ、これらは、アルキル化剤（例えば、ハロゲン化アルキルまたは硫酸アルキル）と反応でき、化合物（３０３）のＲ１基が導入されるか、もし、この反応順序が第二アルキル化剤を使って繰り返されるなら、化合物（３０５）のＲ２基が導入される。あるいは、このモノ−アルキル化化合物（３０３）は、そのベンジル炭素にて、遊離ラジカル水素化剤（例えば、四塩化炭素中のｎ−ブロモ−スクシンイミド）で水素化でき、ハロゲン化化合物（例えば、（３０４））が得られる。
【０１３９】
化合物（３０４）の臭化物は、種々の求核試薬（例えば、アルコキシド、アミン、チオラート、カルボキシレートなど）で置き換えることができ、異なるＲ１基およびＲ２基を有する式（３０５）の化合物が得られる。化合物（３０５）のメトキシ基は、除去でき、そのカルボン酸エステルは、水素化リチウムアルミニウムで還元されて、二置換２−ヒドロキシエチルフェノール（３０７）が生成し、これは、次いで、ケトンと縮合でき、この環を閉じ、Ｒ３およびＲ４置換基を導入し、そして所望の前駆体であるイソクロム−オール化合物（３０８）が形成される。フェノール性イソクロム−オール化合物（３０８）は、以下で述べるように、容易にトシル化できＡｒ２とのスズキカップリングに適当なトシレートエステルを形成するという点で、Ａｒ１の直接の前駆体である。
【０１４０】
図７の下部でも図示しているように、化合物（３２０）または（３２１）の適当な異性体で出発して、すぐ上で記述した反応順序を単に繰り返して、フェノール性イソクロマン（３２２）が調製でき、これらは、式（Ｉ）の化合物の（Ａｒ１ｆ）イソクロマンラジカルの有効な前駆体である。
【０１４１】
構造（Ａｒ１ｅ）および（Ａｒ１ｆ）を有するイソクロマン環の前駆体の芳香環に特定の所望のＲ５置換基を導入する方法は、図８で示されている。イソクロマン（３０８）および（３２２）、またはテトラヒドロイソキノリン（３１２）または（３３３）は、伝統的な芳香族求電子置換反応にかけることができ、種々のハロゲン、ニトロまたはアシル置換基「Ｙ」が導入されて、式（４０１）の化合物が得られ、これらは、トリフリト化でき、トリフレートエステル（例えば、（４０２））が形成され、これらは、多くの場合、Ａｒ２のホウ酸エステル前駆体と直接的に「逆」スズキカップリングできるか、またはトリフレートエステル（４０２）は、式（４０３）を有するホウ酸エステルに変換でき、これらは、「正」スズキカップリングに適当である。
【０１４２】
イソクロマン（３０８）および（３２２）は、ホルムアルデヒドおよびジエチルアミンと反応でき、次いで、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔ．、２５（２）２２３−２２８（１９９３）で開示された手順と同様に、水酸化パラジウムで水素化されて、式（４０６）のメチル化化合物が得られる。化合物（４０６）のフェノール性ヒドロキシルは、トリフリト化でき、式ｓ（Ａｒ１ｃ）または（Ａｒ１ｅ）の化合物の適当なトリフレートエステル合成前駆体（４０７）が直接形成される。トリフレートエステル（４０７）は、多くの場合、Ａｒ２のホウ酸エステル前駆体と直接的に「逆」スズキカップリングできる。あるいは、トリフレートエステル（４０７）は、化合物（４０８）を得るために、Ｃａｃｃｈｉ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ［Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ  ｆｏｒｍａｔｅ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｒｙｌ  ｔｒｉｆｌａｔｅｓ．Ａｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｍｅｔｈｏｄｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ  ｏｆｐｈｅｎｏｌｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２７（４５），ｐｐ  ５５４１−５５４４，（１９８６）］の手順で還元でき、これは、臭素化でき、化合物（４０９）が得られ、これは、「正」スズキカップリングに適当な式（４０３）を有するホウ酸エステルに変換できるか、または「逆」スズキカップリングで直接使用できる。
【０１４３】
本発明の化合物を合成するさらに他の実施態様では、フィソクロマン（３０８）および（３２２）のフェノール性水酸基は、トシル化でき、次いで、（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４１（２０００）６２３７−６２４０で記述された手順と同様にして）、求核試薬（例えば、アルキル基）で置き換えることができ、または（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，１２６８−１２７３で開示された手順と同様にして）、ジアルキルアミンで置き換えることができ、化合物（４１１）が得られ、これは、臭素化でき、化合物（４１２）が得られ、これは、「正」スズキカップリングに適当な式（４０３）を有するホウ酸エステルに変換できるか、または「逆」スズキカップリングで直接使用できる。
【０１４４】
上記教示および開示を考慮して、ある局面では、本発明は、式（Ｉａ）の化合物を調製する方法に関し、ここで、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）以下のｉ）をｉｉ）とカップリングして、ｉｉｉ）を形成する工程：
ｉ）以下の構造を有するＡｒ１前駆体化合物：
【０１４５】
【化４１】
2006523724.tif 000034
ｉｉ）以下の構造を有するＡｒ２前駆体化合物：
【０１４６】
【化４２】
2006523724.tif 000035
ｉｉｉ）以下の構造を有するカルボニル含有前駆体：
【０１４７】
【化４３】
2006523724.tif 000036
ｂ）このカルボニル含有前駆体のカルボニルにＨＡｒ複素環を連結するように、このカルボニル含有前駆体化合物をさらに反応させて、式（Ｉａ）の化合物を形成する工程。
【０１４８】
本発明の化合物を作製する方法は、さらに、そのさらなる反応工程がカルボニル含有前駆体化合物を以下の構造を有する化合物と縮合することを含む工程を包含する：
【０１４９】
【化４４】
2006523724.tif 000037
。
【０１５０】
本発明の化合物を作製する上記方法の追加実施態様では、式（Ｉａ）の化合物は、還元されて、式（Ｉｂ）の化合物が形成される。
【０１５１】
合成有機化学の当業者が理解するように、本明細書中で使用される種々の合成戦略、有機反応および／または官能基は、上で明らかに記述したもの以外の多数の戦略、反応または手順により、実行できる。このような多くの合成方法は，Ｄａｗｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．「Ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ」，Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｔｄ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９４）（その全内容は、本明細書中で記述されたものおよび本発明の化合物の合成前駆体に関連した化合物の合成に関してそれらを教示する目的のために、本明細書中で参考として援用されている）で長々と記述されているように、レチノイド類似化合物の合成に適用されている。
【０１５２】
本明細書中で開示された化合物に至る合成工程に使用できる他の一般的な合成手順の参照は、例えば、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｅｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９２）；またはＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（１９８９）で見られ、これらの両方の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１５３】
本発明の１−置換ピラゾール化合物の一部の代替合成方法は、以下の反応スキームで示されている。
【０１５４】
【化４５】
2006523724.tif 000038
【０１５５】
【化４６】
2006523724.tif 000039
。
【０１５６】
（医薬組成物）
本明細書中で記述された式（Ｉ）の化合物は、純粋な化学物質として投与できるものの、式（Ｉ）の化合物を医薬組成物の形状で投与することが好まれ得る。それゆえ、本発明の他の実施態様は、それらの薬学的に受容可能な担体、および必要に応じて、他の治療成分および／または予防成分と共に、１種またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含有する医薬組成物に関する。
【０１５７】
これらの医薬組成物は、他の治療成分および／または予防成分（現在使用されている薬剤を含めて）を含有できる。例えば、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物が抗糖尿病薬として使用されるとき、この組成物は、ある実施態様では、他の適当な抗糖尿病薬（例えば、Ａｖｅｎｄｉａ，Ａｃｔｏｓ，Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）を含有し得る。
【０１５８】
同様に、医薬組成物が抗癌剤として１種またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物を含有するとき、ある実施態様では、他の公知および／または現在使用されている抗癌剤を含有させることが有利であり得る。例えば、実施例４７および図６で示すように、抗乳癌剤であるタモキシフェンと組み合わせて化合物１を与えたとき、乳癌腫瘍の退行に対する予想外に向上した効果および／または相乗効果が観察された。乳癌に対して有効な他の薬剤（タキソールおよびタキソール誘導体を含めて）または古典的な化学療法薬（例えば、ドキソルビシンおよびシスプラチン）もまた、乳癌および他の癌を治療するために、本明細書中で記述した分子と併用して、適当であり得る。
【０１５９】
これらの薬学的に受容可能な担体は、その組成物の他の成分と物理的および化学的に相溶性であり、それを受ける人に過度に有害ではないという意味で、「受容可能」である。
【０１６０】
これらの医薬組成物には、経口、腸内、非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含めて）、局所、鼻内、膣内、眼内、舌下または吸入投与に適当なものが挙げられる。これらの組成物は、適当な場合、好都合には、個々の単位剤形で提示でき、薬学分野で周知の方法のいずれかにより、調製できる。このような方法は、その活性化合物を、液状担体、固形マトリックス、半固形担体、細かく分割した固形担体またはそれらの組合せと会合させる工程、次いで、必要に応じて、その生成物を所望の送達系に成形する工程を包含する。
【０１６１】
経口投与に適当な医薬組成物は、個別の単位剤形（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル剤、カシュ剤または錠剤（各々は、所定量の活性成分を含有する））として；粉末または顆粒として；溶液、懸濁液または乳濁液として、提示できる。この活性成分はまた、巨丸剤、舐剤またはペーストとして、提示できる。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、通常の賦形剤（例えば、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤または湿潤剤）を含有できめ。これらの錠剤は、当該技術分野で周知の方法（例えば、腸溶性被覆）で被覆できる。
【０１６２】
経口液状製剤は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシル剤の形状であり得るか、使用前に水または他の適当なビヒクルと構成する乾燥製品として、提示できる。このような液状製剤は、従来の添加剤（例えば、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル（これは、食用油を含有できる）、または１種またはそれ以上の防腐剤）を含有できる。
【０１６３】
これらの化合物はまた、非経口投与（例えば、注入、例えば、巨丸剤の注入または連続注入）用に処方でき、アンプル、予め満たした注射器、小さい巨丸剤注入容器、または防腐剤を加えた複数用量容器にて、単位用量形状で、提示できる。これらの組成物は、油性または水性ビヒクル中にて、懸濁液、溶液または乳濁液の形態をとり得、処方剤（例えば、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤）を含有でき。あるいは、この活性成分は、粉末形状であり得、使用前に、適当なビヒクル（例えば、無菌の発熱物質なしの水）と構成するために、滅菌固形物の無菌単離または溶液からの凍結乾燥により、得ることができる。
【０１６４】
表皮に局所投与するためには、これらの化合物は、軟膏、クリームまたはローションとして、または経皮パッチの活性成分として、処方できる。適当な経皮送達系は、Ｆｉｓｈｅｒら、（米国特許第４，７８８，０６３号；その内容は、本明細書中で参考として援用されている）またはＢａｗａら、（米国特許第４，９３１，２７９号、第４，６６８，５０６号および第４，７１３，２２４号；全ての内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されている。軟膏およびクリームは、例えば、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を加えた水性または油性塩基で処方できる。ローションは、水性または油性塩基で処方でき、一般に、また、１種またはそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤を含有する。この活性成分はまた、米国特許第４，１４０，１２２号、第４３８３，５２９号または第４，０５１，８４２号（これらの内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されているように、イオン泳動によって、送達できる。
【０１６５】
口での局所投与に適当な組成物は、単位剤形、例えば、薬用ドロップ（これは、風味を付けた基剤（通常、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント）内に活性成分を含む）；香錠（これは、不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴム）内に不活性成分を含む）；粘膜付着ゲル、およびうがい薬（これは、適当な液状担体内に、活性成分を含む）を含有する。
【０１６６】
望ましいとき、上記組成物は、例えば、それを特定の親水性重合体マトリックス（これは、例えば、天然ゲル、合成重合体ゲルまたはそれらの混合物を含む）と混ぜ合わせることにより、使用する活性成分の持続的な放出を与えるように改造できる。本発明による医薬組成物はまた、他の補助剤（例えば、香料、着色剤、抗菌剤または防腐剤）を含有できる。
【０１６７】
従って、一部の実施態様では、本発明は、医薬組成物に関し、該医薬組成物は、哺乳動物において、糖尿病、癌またはアテローム性動脈硬化症を有効に治療するのに使用できる量、または脂質代謝、糖質代謝、脂質および糖質代謝を調節させるのに使用できる量で、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体と１種またはそれ以上の本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩とを含有する。
【０１６８】
（本発明の化合物の生体活性試験）
式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、インビトロおよびインビボの両方において、ヒトの疾患に相関しているかそれを代表する多数の生物学的アッセイで活性であることが発見された。
【０１６９】
例えば、式（Ｉ）の化合物の多くは、前脂肪細胞から脂肪細胞への分化を誘発できる。この生体活性（Ｈａｒｒｉｓ  ａｎｄ  Ｋｌｅｔｚｉｅｎ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４５：４３９−４４５（１９９４）；Ｗｉｌｌｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：６６５−６６８（１９９６））は、ヒトにおいて抗糖尿病活性を有する特定の化合物について観察されており（Ｔｅｂｏｕｌら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：２８１８３−２８１８７（１９９５））、抗糖尿病活性について新規化合物をスクリーニングするために、多くの当業者に使用されている。これらの化合物が脂肪細胞系統を分化する性能はまた、それらの化合物が増殖疾患（例えば、乳癌、前立腺癌および他の癌）を治療または予防する性能と相関し得る。
【０１７０】
式（Ｉ）の化合物の多数は、実施例１８で記述しているように、インビトロ脂肪細胞分化アッセイでスクリーリングされた。マウス３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞を、７日間にわたって、１０−６Ｍに等しいかそれ未満の濃度で処理した。脂肪細胞に分化した前脂肪細胞は、脂質を蓄積し始め、従って、脂質含量の増加を示す。この試験から得られた結果は、図１で示し、ここで、本発明の化合物で処理した後のこれらの細胞の脂質含量は、その化合物の素性およびそれを適用した濃度の関数として、示されている。これらの細胞の相対的な脂質含量は、比較化合物１７の適用により得られた結果に比して、図１でプロットされているが、これにより、脂肪細胞分化の強力な誘発剤であり、また、糖尿病の治療に有用な化合物であることが明らかとなった。
【０１７１】
図１および／または実施例１８から分かるように、その調製を実施例で述べた化合物のいくつかは、１×１０−１モル程度に低い範囲の濃度で前脂肪細胞の分化を誘発し、このことは、それゆえ、生体活性があることを示している。
【０１７２】
脂肪細胞分化に関する有効性および／または活性について本発明の種々の化合物の活性を立証するために、この化合物は、約７日間にわたって、約１×１０−６Ｍの濃度で、前脂肪細胞３Ｔ３−Ｌ１に適用して、その細胞の脂肪含量の増加を測定できる。これらの化合物は、もし、約１×１０−７Ｍの濃度でマウス前脂肪細胞３Ｔ３−Ｌ１の培養物を制御するように適用したとき、誘発された脂質蓄積が５−［３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオンで誘発された脂肪蓄積の少なくとも約２０％、または少なくとも約４０％であるなら、脂肪細胞分化に活性であると見なすことができる。
【０１７３】
これらの化合物が抗糖尿病薬として機能する性能は、２型糖尿病に特定の動物モデルにおいて、インビボで立証できる［Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｄ．Ｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，ｖｏｌ．３１，ｓｕｐｐｌ  １，ｐｐ  １−６，（１９８２）；Ｃｈａｎｇ  Ａ．Ｙ．ら、ｄｉａｂｅｔｅｓ，ｐｐ  ４６６−４７０，（１９８６）］。これらの公知の動物モデルには、特に、ｄｂ／ｄｂマウス、ｏｂ／ｏｂマウスおよびＫＫＡｙマウスが挙げられる。
【０１７４】
（ＫＫＡｙマウスにおける糖尿病および脂質代謝有効性試験）
（図２および実施例１９の結果を参照）
３つのマウスモデルのうち、ＫＫＡｙマウスは、２型糖尿病（高血糖症、高トリグリセリド血症および高コレステロール血症を含めて）の最も重症の症状を示し、従って、しばしば、治療が最も困難である。図２から容易に分かるように、本発明の化合物は、ＫＫＡｙマウスにおいて、血清グルコース、血清トリグリセリドおよび／または血清コレステロールを同時かつ有益に低下させるのに非常に有効であることが分かった。
【０１７５】
（マクロファージ泡沫細胞からのコレステロールの流出を誘発する活性）
（図３および実施例２０の結果を参照）
コレステロール値が高いと、アテローム性動脈硬化症および心臓病を引き起こし、これは、多くの２型糖尿病患者では、死亡の原因となる。アテローム硬化型外傷は、コレステロール装填マクロファージ泡沫細胞を含む［Ｇｏｗｎら、（１９８６）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｔｈｏｌ．１２５，１９１−２０７］。インビトロでは、コレステロール装填マクロファージは、細胞培養物中にて、ある状況下にて、過剰なコレステロールを取り外すように誘発でき、これは、「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｆｆｌｕｘ  Ａｓｓａｙ」（実施例２０を参照）で測定できる。マクロファージ泡沫細胞から放出されたコレステロールは、肝臓により代謝され、そして体内から排出される。従って、アテローム硬化型外傷におけるマクロファージからのコレステロール流出を高める新規治療薬は、冠動脈疾患に罹った患者（例えば、肥満または糖尿病の患者）の結果を向上できる。
【０１７６】
図３から容易に分かるように、化合物１１は、マクロファージ泡沫細胞からのコレステロール流出を誘発するのに有効であることが分かり、このことは、アテローム硬化型動脈硬化症の抑制および／または治療にそれが利用できることを示している。
【０１７７】
（食餌誘発性の高コレステロール血症のＳＤラットにおけるＨＤＬおよびＬＤＬコレステロールレベルを調節する活性）
（図４および実施例２１の結果を参照）
化合物が特定の脂質（例えば、コレステロール）を低下させるか善玉コレステロールと悪玉コレステロールとの比（すなわち、ＨＤＬ対ＬＤＬ）を変える性能は、動物モデルにおいて測定できる。通例使用される１つのモデルは、食餌誘発性の高コレステロール血症ＳＤラットである（実施例２１を参照）。
【０１７８】
図４から容易に分かるように、２種の化合物１１および１３は、食餌誘発性の高コレステロール血症ＳＤラットにおいて、ＨＤＬおよびＬＤＬコレステロールレベルの調節に対して好ましい活性を有することが分かり、このことは、特に、従来の多くの化合物と比較して、式（Ｉ）の化合物の予想外に優れたバイオアベイラビリティーを考慮すると、ヒト糖尿病患者でのアテローム性動脈硬化症を抑制および／または治療できる可能性が非常に高いことを示している。
【０１７９】
（抗癌活性）
式（Ｉ）の化合物の生体活性はまた、これらの化合物またはそれらの医薬組成物が異なるヒト腫瘍細胞系のパネルを殺すかその成長を阻止する性能を試験することにより、アッセイできる。このような試験に使用できる腫瘍細胞系には、いかのような公知の細胞系が挙げられるが、これらに限定されない：
・白血病：ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ＨＬ−６０（ＴＢ）、Ｋ−５６２、ＭＯＬＴ−４、ＲＰＭＩ−８２２６およびＳＲ。
・肺癌：Ａ５４９／ＡＴＣＣ、ＥＫＶＸ、ＨＯＰ−６２、ＨＯＰ−９２、ＮＣＩ−Ｈ２２６、ＮＣＩ−Ｈ２３、ＮＣＩ−Ｈ３２２Ｍ、ＮＣＩ−Ｈ４６０およびＮＣＩ−Ｈ５２２。
・結腸癌：ＣＯＬＯ  ２０５、ＨＣＣ−２９９８、ＨＣＴ−１１６、ＨＣＴ−１５、ＨＴ−２９、ＫＭ−１２およびＳＷ−６２０。
・ＣＮＳ癌：ＳＦ−２６８、ＳＦ−２９５、ＳＦ−５３９、ＳＮＢ−１９、ＳＮＢ−７５およびＵ−２５１。
・黒色腫：ＬＯＸ−ＩＭＶＩ、ＭＡＬＭＥ−３Ｍ、Ｍ−１４、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−２８、ＳＫ−ＭＥＬ−５、ＵＡＣＣ−２５７およびＵＡＣＣ−６２。
・卵巣癌：ＩＧＲ−ＯＶＩ、ＯＶＣＡＲ−３、ＯＶＣＡＲ−４、ＯＶＣＡＲ−５、ＯＶＣＡＲ−８およびＳＫ−ＯＶ−３。
・腎臓癌：７８６−０、Ａ−４９８、ＡＣＨＮ、ＣＡＫＩ−１、ＲＸＦ−３９３、ＲＸＦ−６３１、ＳＮ１２Ｃ、ＴＫ−１０およびＵ０−３１。
・前立腺癌：ＰＣ−３およびＤＵ−１４５。
・乳癌：ＭＣＦ  ７、ＭＣＦ７／ＡＤＲ−ＲＥＳ、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１／ＡＴＣＣ、ＨＳ５７８Ｔ、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５、ＭＤＡ−Ｎ、ＢＴ−５４９およびＴ−４７Ｄ。
【０１８０】
これらの抗癌活性スクリーニングアッセイにより、個々の化合物の一般的な細胞毒性に関するデータが得られる。特に、本明細書中の実施例で記述されているように、活性抗癌化合物は、それらの化合物の１種またはそれ以上を、腫瘍細胞の細胞成長を阻止するために、約１０μＭの濃度で、１種またはそれ以上のヒト腫瘍細胞培養物（例えば、白血病、肺癌、結腸癌、ＣＮＳ癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、乳癌または膵癌）に適用することにより、確認できる。ある実施態様では、もし、式（Ｉ）の化合物を、約１０μＭの濃度で、少なくとも約５日間の期間にわたって、上記癌細胞系の培養物に適用するとき、本発明の化合物を含有しないコントロールと比較して、癌細胞の成長が阻止され得るか、癌細胞は、約５０％以上の程度まで殺される。
【０１８１】
（選択した化合物によるＭＣＦ−７乳癌細胞でのサイクリンＤ１の下方制御に対する効果）
（図５および実施例２２の結果を参照）
ヒトの乳癌の５０％を超えるものは、サイクリンＤ１（核細胞サイクル機構の２６５アミノ酸タンパク質成分）を過剰発現し、いくつかの系列の証拠から、この過剰発現は、癌形成の原因となる役割を有し得ることが示唆されている（Ｘｉｏｎｇ  Ｙ，Ｃｏｎｎｏｌｌｙ  Ｔ，Ｆｕｔｃｈｅｒ  Ｂ  ａｎｄ  Ｂｅａｃｈ  Ｄ，Ｃｅｌｌ  １９９１，６５：６９１−９）。図５で示すように、式（Ｉ）の化合物の多数は、ＭＣＦ−７乳癌細胞において、サイクリンＤ１の過剰発現を下方制御する。
【０１８２】
（野生型ＳＤラットにおける乳癌進行性の発癌物質誘発乳腺癌に対する効果）
（図６および実施例２３の結果を参照）
式（Ｉ）の化合物が抗乳癌剤として機能する性能は、野生型ＳＤラットの発癌物質誘発乳腺癌において、インビボで、立証できる［Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  Ｈ．Ｊら、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，１３（９），１５３５−１５３９（１９９２）］。
【０１８３】
図６から容易に分かるように、化合物は、予想外なことに、ＳＤラットの乳癌腫の成長を遅くするか退化させるのに優れており、このことは、それゆえ、ヒトの乳癌を抑制および／または治療に有用性があることを示唆している。
【０１８４】
（疾患を治療する方法）
本明細書中で開示した式（Ｉ）の化合物、および関連したプロドラッグ、およびこれらの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含有する医薬組成物は、例えば、代謝（例えば、脂質代謝および糖質代謝）を調節させるのに有用である。糖質代謝の変化はまた、直接的または間接的に、脂質代謝の変化を生じ得、同様に、脂質代謝の変化は、糖質代謝の変化を引き起こし得る。一例は、２型糖尿病であり、ここで、患者における遊離脂肪酸の増加は、グルコースの細胞摂取および代謝の減少を引き起こす。
【０１８５】
糖質代謝は、コントロールにおける糖質代謝のレベルを近づけるか、またはコントロール動物における糖質代謝のレベルから逸脱させるか、いずれかのために、上方制御または下方制御できる。例えば、本発明の化合物は、他の予想外に有益な特性と併せて、高脂肪食餌を維持したＫＫＡｙまたはｄｂ／ｄｂマウスに、約０．３〜１０または１５ｍｇ／ｋｇの濃度で、７日間にわたって、経口投与したとき、該化合物を受けなかったコントロールマウスと比較して、少なくとも約５％だけ、または少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％または５０％だけ該マウスの血清グルコースレベルを低下させるのに有効であり得る。
【０１８６】
それらが糖質代謝を制御する活性の結果として、本発明の化合物は、２型糖尿病を治療するのに有効であり得る。従って、一部の実施態様では、本発明は、２型糖尿病を治療する方法に関し、該方法は、このような治療が必要と診断された哺乳動物に、該２型糖尿病を治療するのに有効な量で、１種またはそれ以上の本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。一部の実施態様では、前記１種またはそれ以上の化合物または塩は、前記哺乳動物において、血清コレステロールレベルを少なくとも約５％だけ、または少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％または５０％だけ低下させるのに有効な量で、適用される。
【０１８７】
脂質代謝の調節は、例えば、細胞内または細胞外の脂質含量の減少を包含できる。調節は、例えば、脂質代謝の増加を包含でき、その結果、脂質代謝は、コントロールのものよりも多くなる。調節はまた、例えば、脂質代謝の増加を包含し、その結果、脂質代謝は、コントロールのものに近づく。例えば、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、アテローム性動脈硬化症を治療または予防するために、実施例２０で記述したように、マクロファージ泡沫細胞からのコレステロール流出を誘発するように使用できる。
【０１８８】
脂質代謝の調節はまた、細胞内または細胞外の脂質含量の減少を包含する。代謝の調節は、例えば、本発明の化合物とその同族レセプタとの結合により、直接的に起こり得、これは、脂質代謝に関与している遺伝子を上方制御または下方制御することにより、血清脂質含量の増加または減少に直接的に影響を与える。代謝の調節はまた、例えば、本発明の化合物とその同族レセプタとの結合により、間接的に起こり得、これは、脂質を産生する細胞の細胞分化または成長を上方制御または下方制御し、それにより、脂質代謝を間接的に調節させる。実施例２１で示すように、本発明の化合物は、高脂肪食餌を維持したＫＫＡｙまたはｄｂ／ｄｂマウスに、約０．３〜１０または１５ｍｇ／ｋｇの濃度で、７日間にわたって、経口投与したとき、該化合物を受けなかったコントロールマウスと比較して、少なくとも約５％だけ、または少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％または５０％だけ該マウスの血清トリグリセリドレベルを低下させるのに有効であり得る。
【０１８９】
従って、一部の実施態様では、本発明は、異脂肪血症を治療する方法に関し、該方法は、このような治療が必要と診断された哺乳動物に、該動物のトリグリセリドレベルを低下させるのに有効な量で、１種またはそれ以上の本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。一部のこのような実施態様では、本発明は、前記１種またはそれ以上の化合物または塩が、血清トリグリセリドレベルを少なくとも約５％だけ、または少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％または５０％だけ低下させるのに有効な量で、適用されるこのような方法に関する。
【０１９０】
コレステロールは、生化学機能だけでなく疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症）にも密接に関連している脂質である。実施例２０および２１で説明するように、本発明の化合物は、コレステロール（そのＨＤＬ形状およびＬＤＬ形状での発現を含めて）のレベルを調節することで有益であり得る。従って、一部の実施態様では、本発明は、高コレステロール血症を治療する方法に関し、該方法は、このような治療が必要と診断された哺乳動物に、１種またはそれ以上の本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。一部の実施態様では、前記方法は、血清コレステロールレベルを少なくとも約５％だけ、または少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％または５０％だけ低下させるか、またはＨＤＬコレステロールの濃度を高めるか、またはＬＤＬコレステロールの濃度を低下させるか、またはＨＤＬ／ＬＤＬ比を少なくとも約５％だけ、または少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％または５０％だけ高めるのに有効な量で、前記１個またはそれ以上の化合物または塩を適用する。
【０１９１】
種々の脂質分子が調節できることは、理解できるはずである。本明細書中で開示した化合物は、単一種の脂質分子（例えば、トリグリセリド）を調節できるか、または本明細書中で開示した化合物は、複数種の脂質分子を調節できる。本明細書中で開示した化合物はまた、単一または種々の糖質分子を調節できる。本発明の化合物は、血清グルコース、血清トリグリセリドおよび血清コレステロールのレベルを優れたレベルまで同時に低下させるために、糖質代謝および脂質代謝を同時かつ有益に調節できる。このような有益な特性の予想外に優れた組合せを有する薬剤は、２型糖尿病および／またはその関連疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症）の治療に非常に有用性がある。
【０１９２】
本発明の化合物はまた、脂肪細胞の分化を誘発するのに有用であり、これは、脂質（トリグリセリドおよびコレステロールを含めて）の代謝の調節を生じ得る。実施例１８で示すように、本発明の化合物は、約１μＭの濃度で７日間適用するとき、それらの脂質含量を少なくとも約２０％または少なくとも約４０％または少なくとも約５０％だけ高めるために、マウス前脂肪細胞３Ｔ３−Ｌ１の分化を誘発するのに有効であり得る。脂肪細胞分化に対するこのような活性は、糖尿病、癌および／または炎症疾患を治療する活性と関連することが当業者に周知である。マクロファージ泡沫細胞は、アテローム性動脈硬化型外傷の形成に関与していることが知られている。本発明の化合物は、血管壁でのコレステロールの蓄積を減少させるために、このようなアテローム性動脈硬化型外傷の応答を減らすか、および／またはそれらのコレステロールの放出を高めることに関与できる。従って、本発明の化合物は、予想外なことに、糖尿病を治療すると同時にアテローム性動脈硬化症（これは、しばしば、糖尿病の患者で起こる）を治療する際に有用である。
【０１９３】
本発明の化合物はまた、制御できない細胞増殖疾患を治療するのに有用である。化合物は、腎多嚢胞病および癌（例えば、癌腫、リンパ腫、白血病および肉腫）の治療に有用であり得る。癌の代表的ではあるが非限定的なリストには、リンパ腫、ホジキン病、ミエロイド白血病、多発性嚢胞腎、膀胱癌、脳腫瘍、頭部癌および頸部癌、腎臓癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌および非小細胞肺癌）、骨髄腫、神経芽細胞腫／グリア芽細胞腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、皮膚癌、肝臓癌、黒色腫、結腸癌、子宮頚癌、乳癌および上皮癌がある。本明細書中で開示した化合物は、炎症疾患（例えば、骨関節炎、関節リウマチ、クローン病、肺線維症および炎症性腸疾患）の治療に使用できる。
【０１９４】
従って、一部の実施態様では、本発明は、癌を治療する方法に関し、該方法は、このような治療が必要と診断された哺乳動物に、該癌を治療するのに有効な量で、１種またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。一部の実施態様では、治療する癌は、乳癌である。
【０１９５】
本発明の化合物は、適当に低い分子量および良好な生理的安定性を有する。本発明の化合物はまた、実施例１９、２１および２３、および図２および６で説明するように、優れた経口バイオアベイラビリティーを有し、従って、脂質代謝および糖質代謝の障害（例えば、肥満、異脂肪血症、２型糖尿病および２型糖尿病に関連した他の疾患）および制御できない細胞増殖疾患（例えば、癌）を予防、軽減および／または治療を容易に実行できる予想外に優れた薬理特性および物理特性を有し得る。
【０１９６】
本発明の好ましい実施態様は、本明細書中で開示した化合物の使用に関する。本明細書中で開示した化合物は、哺乳動物の疾患（特に、ヒトに関連した疾患）を治療するために、単数または複数のいずれかで、また、およびそれらの医薬組成物で、使用できる。本発明で開示した化合物およびそれらの組成物は、脂質代謝、糖質代謝、脂質および糖質代謝に関連した疾患（例えば、多嚢胞性卵巣症候群、Ｘ症候群、２型糖尿病（２型糖尿病に関連した疾患（例えば、糖尿病性網膜症、神経障害、マクロ血管病または脂肪細胞分化）を含めて））を治療するために、種々の方法（例えば、経口、経腸、非経口、局所、鼻内、膣内、眼内、舌下または吸入を含めて）により、投与できる。当該技術分野で公知の投与経路および投薬量は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ５，Ｈａｎｓｃｈ，Ｃ．Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９０で見られる；その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１９７】
さらに、治療で使用するのに必要な化合物またはその活性塩または誘導体の量は、選択される特定の塩だけでなく、その投与経路、治療する疾患の性質および患者の年齢および健康状態と共に変わり、最終的には、担当医または臨床医が決定することが理解できる。
【０１９８】
一般に、当業者は、モデルとなる生物体（例えば、ＫＫＡｙまたはｄｂ／ｄｂマウス、）で得られたインビボデータを他の動物（例えば、ヒト）にいかにして外挿するかを理解している。これらの外挿は、単に、２種の生物体の重量に基づいているのではなく、代謝の差、薬理学的送達の差、および投与経路を組み込む。これらの種類の要件に基づいて、適当な用量は、代替実施態様では、典型的には、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約１〜約７５ｍｇ／体重１ｋｇ／日、約３〜約５０ｍｇ／レシピエントの体重１ｋｇ／日の範囲である。
【０１９９】
この化合物は、好都合には、単位剤形で投与できる；例えば、代替実施態様では、これは、単位剤形あたり、０．５〜１０００ｍｇ、５〜７５０ｍｇ、最も好都合には、１０〜５００ｍｇの活性成分を含有する。
【０２００】
当業者は、これらの典型的な範囲の外側の投薬量および剤形が試験でき、適当な場合、本発明の方法で使用できることを認識する。
【０２０１】
別の実施態様では、この活性成分は、約０．５〜約７５μＭ、約１〜５０μＭ、または約２〜約３０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するために、投与できる。これは、例えば、必要に応じて、生理食塩水中での活性成分の０．０５〜５％溶液を静脈内注入することにより達成できるか、または約０．５〜５００ｍｇの活性成分を含有する巨丸剤として、投与できる。望ましい血液レベルは、連続注入で約０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／時間を得ることにより、または約０．４〜１５ｍｇ／ｋｇの活性成分を含有する断続的注入により、維持できる。
【０２０２】
所望の用量は、好都合には、単一用量または分割用量（これらは、適当な間隔で、例えば、１日あたり、２回、３回、４回またはそれ以上の副用量として、投与される）で、提示できる。この副用量それ自体は、さらに、例えば、多数の個別の大まかに間隔を開けた投与（例えば、吸入器からの複数回の吸入または目への複数滴の適用）に分割できる。
【０２０３】
本発明は、その特定の実施態様に関連して記述されているものの、それは、さらに改良でき、本願は、一般に、本発明の原理に従って、本発明の任意の変更、使用または適合を含むと解釈され、これらには、本発明が属する技術分野の範囲内の公知または通例の実施に入るような本発明からの逸脱および先に述べた必須の特徴に適用できるような本発明からの逸脱、および添付の請求の範囲に従うような本発明からの逸脱を含む。
【０２０４】
以下の実施例は、本発明の例示するとめに示されており、いずれの様式でも、包括的であるとは解釈されない。
【実施例】
【０２０５】
以下の実施例は、連続して番号を付けておらず、実施例１１から開始する。
【０２０６】
実施例１１：５−［２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−３−（１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン−６−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物１１」と呼ぶことができる）。
【０２０７】
【化４７】
2006523724.tif 000040
２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−３−（１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン−６−イル）−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で、調製した。融点１４２℃。
【０２０８】
【化４８】
2006523724.tif 000041
。
【０２０９】
中間体である２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−３−（１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン−６−イル）−ベンズアルデヒドは、以下のようにして、調製した：
ａ）２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−３−（１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン−６−イル）−ベンズアルデヒド：
１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン−６−ボロン酸および３−ブロモ−２，５−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（実施例３ｃ）を使用して、実施例１ａと類似の様式で、調製した。
【０２１０】
【化４９】
2006523724.tif 000042
。
【０２１１】
ｂ）１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン−６−ボロン酸：
６−ブロモ−１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマンを使用して、実施例１ｂと類似の様式で、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１．３１（ｓ、６Ｈ）、１．５７（ｓ、６Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）。
【０２１２】
ｃ）６−ブロモ−１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン
１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン（９．１３ｇ、４４．６９ｍｍｏｌ）のニトロメタン（３０ｍＬ）溶液（これは、０℃まで冷却した）に、アルゴン下にて、ＡｌＣｌ３（１．２ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｂｒ２（２．４ｍＬ、４６．９２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その反応混合物を、室温で、５時間撹拌した。この溶液をセライトで濾過し、そして蒸発させて、１２．１５ｇの６−ブロモ−１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン（９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１．２４（ｓ、６Ｈ）、１．５０（ｓ、６Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）。
【０２１３】
ｄ）１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン
トリフルオロ−メタンスルホン酸−１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン−６−イルエステル（１６．５ｇ、４６．８３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液に、アルゴン下にて、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４２０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．０４ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１９．６ｍＬ、１４０．５０ｍｍｏｌ）およびギ酸（３．６ｍＬ、９３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、６０℃で、４時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。冷水（６０ｍＬ）をゆっくりと加え、その溶液をエーテルで抽出した。その有機相を水およびブラインでさらに洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜１０％酢酸エチル）にかけて、９．１４ｇの１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン（９６％）を得た。
【０２１４】
【化５０】
2006523724.tif 000043
ｅ）トリフルオロ−メタンスルホン酸−１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン−６−イルエステル
１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン−６−オール（１１．３ｇ、５１．２９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、アルゴン下にて、ピリジン（５ｍＬ、６１．５５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この溶液を０℃まで冷却し、次いで、無水トリフリト酸（１０．４ｍＬ、６１．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして室温で、一晩撹拌した。この溶液を、水、１Ｎ  ＨＣｌ、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、１７．６ｇのトリフルオロ−メタンスルホン酸−１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン−６−イルエステル（９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１．２５（ｓ、６Ｈ）、１．５２（ｓ、６Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）。
【０２１５】
ｆ）１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン−６−オール
７−ジエチルアミノメチル−１，１，４，４，７−テトラメチル−イソクロマン−６−オール（２０．２８ｇ、６９．５９ｍｍｏｌ）の無水エーテル（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン下にて、硫酸ジメチル（１３．２ｍＬ、１３９．１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。固形物を集め（２４．７６ｇ）、そしてメタノール（５５ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した。水酸化パラジウム（炭素上２０重量％Ｐｄ、８．４ｇ、０．１当量）を加え、その反応物を４８時間（６０Ｐｓｉ）水素化した。この溶液をセライトで濾過し、そして蒸発させた。その残留物を酢酸エチルに溶解し、そして水、２Ｎ  ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインでさらに洗浄して、１１．３ｇの１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン−６−オール（８６．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１．２２（ｓ、６Ｈ）、１．５０（ｓ、６Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、４．７７（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）。
【０２１６】
ｇ）７−ジエチルアミノメチル−１，１，４，４，７−テトラメチル−イソクロマン−６−オール
１，１，４，４−テトラメチル−イソクロマン−６−オール（１５ｇ、６８．１０ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（７．６ｍＬ、１０２．１５ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（１０．６ｍＬ、１０２．１５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、続いて、水（６．２５ｍＬ）を加えた。その反応混合物を４時間還流した。減圧下にてエタノールを除去し、その溶液を酢酸エチルで抽出した。その有機相を水およびブラインでさらに洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、２０．３ｇの７−ジエチルアミノメチル−１，１，４，４，７−テトラメチル−イソクロマン−６−オール（９７．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１．０９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、６Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）、２．６２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）。
【０２１７】
ｈ）１，１，４，４−テトラメチル−イソクロマン−６−オール
３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェノール（３０ｇ、０．１８  ｍｏｌ）のアセトン（９３ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そして濃塩酸（２５ｍＬ）を滴下した。その反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして一晩撹拌し、次いで、氷／水（１５０ｍＬ）に注ぎ、エーテルで抽出した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、３４．０６ｇの１，１，４，４−テトラメチル−イソクロマン−６−オール（９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１．２４（ｓ、６Ｈ）、１．５１（ｓ、６Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、５．５１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、Ｊ１＝２．４Ｈｚ、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２１８】
ｉ）３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェノール
水素化リチウムアルミニウムの溶液（ＴＨＦ中で１Ｍ、２５８ｍＬ、０．２５８ｍｏｌ）（これは、０℃まで冷却した）に、アルゴン下にて、２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（４２．７ｇ、０．２０５  ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下した。この添加が完了した後、その反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして３時間撹拌した。次いで、この溶液を０℃まで冷却し、そして氷／水を非常にゆっくりと加えて、過剰の試薬をクエンチし、次いで、２Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ＝６にした。この溶液を酢酸エチルで抽出し、そして水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、３７．９ｇの３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェノールを得た。
【０２１９】
【化５１】
2006523724.tif 000044
ｊ）２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
２−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（５９．２ｇ、０．２６６ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液を、アルゴン下にて、−７８℃まで冷却し、そして三臭化ホウ素（２７．７ｍＬ、０．２９３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次いで、その反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして一晩撹拌した。この溶液を、０℃で、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で、ｐＨ＝７〜８まで処理し、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、４２．７ｇの２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（７７％）を得た。
【０２２０】
【化５２】
2006523724.tif 000045
。
【０２２１】
ｋ）２−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
リチウムジイソプロピルアミン（ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン中で２Ｍ、２８８ｍＬ、０．５７６ｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、アルゴン下にて、２−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（６０ｇ、０．２８８ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を加えた。その反応混合物を、−７８℃で、１時間撹拌し、次いで、ヨードメタン（４０ｍＬ、０．６３４ｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして一晩撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、そしてｐＨ＝７まで２Ｎ  ＨＣｌを加えた。層分離し、その水相をエーテルで抽出し、有機相を合わせ、そして水およびブラインでさらに洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。蒸留すると（９０℃、高真空）、５９．２ｇの２−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（９２％）が得られた。
【０２２２】
【化５３】
2006523724.tif 000046
。
【０２２３】
ｌ）２−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
３−メトキシ−フェニル−酢酸エチルエステルを使用して、実施例１１ｋと類似の様式で、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１．２１（ｔ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、３Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、６．９４（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）。
【０２２４】
実施例１２：５−［２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−３−（１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン−６−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、トリス塩（これは、「化合物１２」と呼ぶことができる）。
【０２２５】
【化５４】
2006523724.tif 000047
化合物１１（６．８７ｇ、１４．５１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、そして室温で、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（「トリス」、１．７６ｇ、１４．５１ｍｍｏｌ）の無水メタノール（５０ｍＬ）溶液を滴下した。その反応混合物を、室温で、４８時間撹拌し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をエタノールに再溶解し、蒸発させて、そして真空乾燥して、８．６ｇの５−［２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−３−（１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン−６−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、トリスを得た。
【０２２６】
【化５５】
2006523724.tif 000048
。
【０２２７】
実施例１３：５−［３−（１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物１３」と呼ぶことができる）。
【０２２８】
【化５６】
2006523724.tif 000049
３−（１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で、調製した。融点２５５℃。
【０２２９】
【化５７】
2006523724.tif 000050
。
【０２３０】
中間体である３−（１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドは、以下のようにして、調製した：
ａ）３−（１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド
１，１，４，４，７−ペンタメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−イソクロマンおよび３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（実施例１ｊ）を使用して、実施例１ａと類似の様式で、調製した。
【０２３１】
【化５８】
2006523724.tif 000051
。
【０２３２】
ｂ）１，１，４，４，７−ペンタメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−イソクロマン
トリフルオロ−メタンスルホン酸−１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン−６−イルエステル（実施例１１ｅ）（６２０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（４９２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５１８ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、４時間にわたって、アルゴン下にて、８０℃まで加熱した。水を加え、この溶液を酢酸エチルで抽出した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）にかけて、５６０ｍｇの１，１，４，４，７−ペンタメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−イソクロマン（９６％）を得た。
【０２３３】
【化５９】
2006523724.tif 000052
。
【０２３４】
実施例１４：５−［４−ジメチルアミノ−３−（１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン−６−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物１４」と呼ぶことができる）。
【０２３５】
【化６０】
2006523724.tif 000053
４−ジメチルアミノ−３−（１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン−６−イル）−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で、調製した。融点２６９℃。
【０２３６】
【化６１】
2006523724.tif 000054
中間体である４−ジメチルアミノ−３−（１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン−６−イル）−ベンズアルデヒドは、トリフルオロ−メタンスルホン酸−１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン−６−イルエステル（実施例１１ｅ）および６−ジメチルアミノ−３−ホルミル−１−フェニルボロン酸を使用して、実施例１と類似の様式で、調製した。
【０２３７】
【化６２】
2006523724.tif 000055
ａ）６−ジメチルアミノ−３−ホルミル−１−フェニルボロン酸
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−４−ジメチルアミノ−１−フェニル）−１，３−ジオキソラン（８．８ｇ、３２．３４ｍｍｏｌ）の混合物（これは、アルゴン雰囲気下にて、−７８℃まで冷却した）に、ｎ−ＢｕＬｉ（１９．４ｍＬ、２．５Ｍ、４８．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた懸濁液を５分間撹拌し、そして注射器を経由して、ホウ酸トリイソプロピル（２２．４ｍＬ、９７．０ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、−５０℃で、２時間撹拌し、次いで、室温まで温め、そして室温で、一晩撹拌した。この反応混合物に、１．０Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。４時間後、この反応混合物に、ｐＨ＝６〜７になるまで、１０％炭酸カリウム水溶液を加えた。その溶液を酢酸エチルで希釈し、そして層分離した。その有機層を、水、ブラインでさらに洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。この混合物を濾過し、そして蒸発させて、６．４ｇの粗６−ジメチルアミノ−３−ホルミル−１−フェニルボロン酸を得、これを、さらに精製することなく、スズキカップリングで使用した。
【０２３８】
ｂ）２−（３−ブロモ−４−ジメチルアミノ−１−フェニル）−１，３−ジオキソラン
３−ブロモ−４−ジメチルアミノ−ベンズアルデヒド（実施例２ａ）（１０ｇ、４３．８４ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）溶液に、エチレングリコール（４８．９ｍＬ、８７７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、還流状態で、一晩加熱し、そしてディーン−スターク装置を使用して、水を除去した。この溶液を室温まで冷却し、炭酸カリウム（１０％）水溶液を加え、その溶液を酢酸エチルで抽出した。その有機層を、水、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。その残留物をシリカゲル（溶離液：ヘキサン中の１０％酢酸エチル）で精製して、１０．８４ｇの２−（３−ブロモ−４−ジメチルアミノ−１−フェニル）−１，３−ジオキソラン（９０％）を得た。
【０２３９】
【化６３】
2006523724.tif 000056
。
【０２４０】
実施例１５：５−［３−（７−クロロ−１，１，４，４−テトラメチル−イソクロマン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物１５」と呼ぶことができる）。
【０２４１】
【化６４】
2006523724.tif 000057
３−（７−クロロ−１，１，４，４−テトラメチル−イソクロマン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で、調製した。融点２５５℃。
【０２４２】
【化６５】
2006523724.tif 000058
。
【０２４３】
中間体である３−（７−クロロ−１，１，４，４−テトラメチル−イソクロマン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドは、トリフルオロ−メタンスルホン酸７−クロロ−１，１，４，４−テトラメチル−イソクロマン−６−エステルおよび３−ホルミル−６−トリフルオロメトキシ−１−フェニルボロン酸（実施例５ｅ）を使用して、実施例１と類似の様式で、調製した。
【０２４４】
【化６６】
2006523724.tif 000059
。
【０２４５】
ａ）トリフルオロ−メタンスルホン酸７−クロロ−１，１，４，４−テトラメチル−イソクロマン
７−クロロ−１，１，４，４−テトラメチル−イソクロマン−６−オールを使用して、実施例１１ｅと類似の様式で、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１．２６（ｓ、６Ｈ）、１．５３（ｓ、６Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）。
【０２４６】
ｂ）７−クロロ−１，１，４，４−テトラメチル−イソクロマン−６−オール
１，１，４，４−テトラメチル−イソクロマン−６−オール（実施例１１ｈ）（４．１８ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、アルゴン下にて、塩化チオニル（ジクロロメタン中で１Ｍ、２２．３ｍＬ、１．１当量）を加えた。その反応混合物を、０℃で、４時間撹拌し、次いで、水を加え、そして層分離した。その有機相を水およびブラインでさらに洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％酢酸エチル）にかけて、３．２７ｇの７−クロロ−１，１，４，４−テトラメチル−イソクロマン−６−オール（６２％）を得た。
【０２４７】
比較例１７：５−［３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５、６、７、８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物４１」と呼ぶことができる）。
【０２４８】
【化６７】
2006523724.tif 000060
化合物１７の合成は、米国特許第６，５１５，００３号（これは、２００３年２月４日に登録され、その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された。
【０２４９】
実施例１８：インビトロアッセイにおける３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞の分化（図１の結果を参照）。
【０２５０】
以下のプロトコルを使用して、本発明の化合物の脂肪細胞分化活性を決定した。
【０２５１】
マウス前脂肪細胞３Ｔ３−Ｌ１細胞（これは、ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，ＭＤ）から得た）を、まず、ＤＭＥダルベッコ変性イーグル培地（これは、４５００ｍｇ／Ｌのグルコース；４ｍＭのＬ−グルタミン；１０Ｕ／ｍｌのＰｅｎ−Ｇ；１０ｍｃｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび１０％子ウシ血清（ＣＳ）を含有する）にて、３７℃および１０％ＣＯ２で成長させた。細胞を、約３，０００個の細胞／ウェルの密度で、９６ウェルプレートにて、プレートし、そして同じ培地にて、コンフルーエンスするまで（細胞がウェル中の利用可能な空間の１００％を使用するとき）成長させた。分化培地（ＤＭ）（これは、ＤＭＥダルベッコ変性イーグル培地（これは、４５００ｍｇ／Ｌのグルコース；４ｍＭのＬ−グルタミン；１０Ｕ／ｍｌのＰｅｎ−Ｇ；１０ｍｃｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび１０％子ウシ血清（ＦＣＳ）および１μｇ／ｍＬのインシュリンを含有する）からなる）にて、コンフルーエンスの２日後、行った。次いで、細胞を、１０−１０〜１０−６Ｍの濃度の試験化合物、または完全に分化した前脂肪細胞（例えば、デキサメサゾン／インシュリン（それぞれ、２．５μＭ；１０μｇ／ｍｌ））用のコントロールで処理した。これらの化合物を含有する分化培地を、インシュリンをさらに加えることなく、全体で７日間にわたって、２〜３日ごとに交換した。分化活性の標準として化合物２４を使用し、それが０．１μＭで３Ｔ３−Ｌ１細胞を分化する能力を、１００％分化の参照として、調べた。これらの実験の終了時に、処理した細胞をＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｓａｌｉｎｅ，Ｉｒｖｉｎｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ）で１回洗浄し、その場で、５０μＬの１０％Ｈｅｃａｍｅｇ（Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ，Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）で溶解した。これらの細胞溶解物を、Ｓｉｇｍａ製のＴｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ−ＧＰＯ  Ｔｒｉｎｄｅｒ試薬を使用して、それらの脂質含量について分析した。
【０２５２】
図１で示すように、本発明の化合物の多くは、３Ｔ３−Ｌ１細胞の分化を誘発する。
【０２５３】
実施例１９：ＫＫＡｙマウスの２型糖尿病の治療における選択した化合物の経口投与（図２）。
【０２５４】
抗糖尿病活性に対するこのインビボアッセイの手順は、Ｉｗａｔｓｕｋａら（１９７０）  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｆｅａｔｕｒｅｓ  ｏｆ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＫＫ  Ｍｉｃｅ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｊａｐｏｎ．１７：２３−３５で詳細に記述されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０２５５】
実験手順：６〜８週齡のオスＫＫＡｙマウス（これは、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ  ｏｆ  Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｕｒ，Ｍａｉｎｅから入手できる）を一定の１２〜１２時間人工光−暗黒サイクルに収容し、そして標準的な齧歯類の食餌を適宜与えて維持した。この研究を開始する前に、動物を、２日間、この実験環境に慣らした。
【０２５６】
本発明の化合物で治療を開始する前、これらの動物を尾静脈から採血し（１００〜２００μＬの全血）、そしてグルコースおよびトリグリセリドの血清レベルを２回測定した（Ｔｒｉｎｄｅｒ  ｋｉｔｓ；Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）。これらの初期測定に基づいて、動物を、ほぼ同じ平均血清トリグリセリドレベルの群に分類した。一旦、分類すると、これらの動物を１ケージあたり１匹収容し、そして齧歯類の食餌を適宜与えた。特に明記しない限り、化合物をゴマ油に懸濁し、そして３ｍｌ／ｋｇ／用量の容量で、経口栄養補給により、動物に投与した。
治療群Ｄ（ｎ＝５匹／群）：（図２の結果を参照）
１）ＫＫＡｙビヒクルコントロール（１０％  ＨＰβＣＤ）
２）化合物１２（０．３ｍｇ／ｋｇ）
３）化合物１２（１ｍｇ／ｋｇ）
４）化合物１２（３ｍｇ／ｋｇ）
５）化合物１２（１０ｍｇ／ｋｇ）
化合物１２を１０％ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン溶液に溶解し、そして１０ｍｌ／ｋｇ／用量の容量で、動物に投与した。（ｎ＝５匹／群）：（図２の結果を参照）
試験した化合物の効果をモニターするために、動物を、この治療期間の、３日目、７日目、１０日目または１４日目の暗黒サイクルの最後に採血した。血清グルコースおよびトリグリセリドレベルを２回測定した。この血液を、室温で保持して、凝固させ、その後、その血清を分離し、そしてグルコースおよびトリグリセリドレベルをアッセイした。図２で示すように、試験した全ての化合物は、１日１回投与したとき、一部は３ｍｇ／ｋｇ程度に低い用量でも、血清グルコースおよびトリグリセリドレベルを低下させた。
【０２５７】
実施例２０：化合物１１により誘発されるマクロファージ泡沫細胞からのコレステロール流出アッセイ（図３の結果を参照）。
【０２５８】
マクロファージ泡沫細胞からのコレステロール流出は、Ｓｐａｒｒｏｗら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００２，２７７，１００２１−１００２７（これらの内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記述のようにして、アッセイした。ＴＨＰ−１細胞（これは、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＩ）から得た）をＲＰＭＩ培地（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ−Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で培養したが、この培地は、１０％ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ−Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、０．０５μＭ  ２−メルカプトエタノール、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００単位／ｍｌペニシリン、０．１μｇ／ｍｌストレプトマイシンおよび０．２５μｇ／ｍｌアンホテリシンＢ（これは、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ−Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から得た）を含有していた。これらのＴＨＰ−１細胞を、２４ウェル組織培養皿にて、０．５百万個の細胞／ウェルの密度で、同じ培地＋１００ｎｍテトラデカノイルボルボールアセテート（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ−Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）でインキュベーションにより、３日間にわたって、マクロファージに分化した。
【０２５９】
マクロファージに分化した後、これらの細胞を、本発明の化合物１１で誘発したときのコレステロール流出について試験した。細胞を、新規成長培地（これは、［３Ｈ］−コレステロール（１０μＣｉ／ｍｌ）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）および５０μｇ／ｍｌアセチル化−ＬＤＬ（Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ，ＭＤ）および１％ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ−Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含有する）で２４時間インキュベーションすることにより、標識した。［３Ｈ］−コレステロールで標識したのに続いて、細胞を洗浄し、血清なし培地（これは、１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ−Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含有する）で、さらに２４時間インキュベートして、［３Ｈ］−コレステロールを細胞内コレステロールと平衡させた。血清なし培地にて、化合物２（１μＭの最終濃度）と共にまたはそれなしで、１０μｇ／ｍｌ  ＡｐｏＡ−Ｉ（ＣａｌＢｉｏｃｈｅｍ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）を加えることにより、コレステロール流出を開始した。ストック溶液から培養した細胞に化合物２を加え、そしてコントロール細胞には、等量のビヒクルを与えた。２４時間後、培地を収穫し、そして細胞を１ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５（これは、０．５％の清浄剤Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ−Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含有する）に溶解した。培地を簡単に遠心分離して非付着細胞を除去し、次いで、上澄み液および溶解した細胞の両方のアリコートを液体シンチレーション分光測定により数えて、放射活性を決定した。
【０２６０】
コレステロールの流出は、百分率で表わし、以下として計算される：
（培地中の［３Ｈ］コレステロール）／（培地中の［３Ｈ］コレステロール＋細胞中の［３Ｈ］コレステロール）×１００
図３で示すように、化合物１１は、非処理細胞と比較して、ＴＨＰ−１細胞からのコレステロールの流出を高める。
【０２６１】
実施例２１：野生型ＳＤラットの食餌誘発高コレステロール血症の治療における選択した化合物の経口投与（図４の結果を参照）。
【０２６２】
実験手順：６週齡のオスＳＤラット（これは、Ｈａｒｌａｎ  ｏｆ  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡから得た）を一定の１２〜１２時間人工光−暗黒サイクルに収容し、そして高コレステロールのアテローム生成的な食餌（Ｄｉｅｔ  Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｂｒｏｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪから得たＰａｉｇｅｎ’ｓ  Ｄｉｅｔ）を適宜与えて維持した。この研究を開始する前に、動物を、２日間、この実験環境に慣らした。
【０２６３】
治療を開始する前、これらの動物を尾静脈から採血し（１００〜２００μＬの全血）、そしてコレステロールの血清レベルを２回測定した（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ｋｉｔｓ；Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）。これらの初期測定に基づいて、動物を、ほぼ同じ平均全コレステロールレベルの群に分類した。一旦、分類すると、これらの動物を１ケージあたり３匹収容し、そしてＰａｉｇｅｎの食餌を適宜与えた。試験した全ての化合物をゴマ油に懸濁し、そして３ｍｌ／ｋｇの最終容量で投与した。薬剤は、上記人工光サイクルの開始時にて、毎日１回、経口栄養補給により、投与する。脂質測定の基準線を得るために、標準的な齧歯類の食餌で維持したコントロール群を含める（痩せたコントロール）。
治療群Ｂ（ｎ＝６匹／群）：（図４の結果を参照）
１）痩せたコントロール（ゴマ油）
２）コントロール
３）化合物１１（３ｍｇ／ｋｇ）
試験した化合物の効果をモニターするために、動物を、この治療期間の０日目（分類のために）および５日目の暗黒サイクルの最後に採血した。給餌した血清コレステロールレベルを２回測定した。この血液を、室温で保持して、凝固させ、その後、その血清を分離し、そして全コレステロール（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ｒｅａｇｅｎｔ，Ｓｉｇｍａ）、ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ沈殿試薬およびインフィニティー試薬（Ｓｉｇｍａ）を使用する）およびＬＤＬコレステロール（ＥｚＬＤＬキット、Ｓｉｇｍａ）についてアッセイした。図４で示すように、試験した全ての化合物は、高脂肪を給餌したコントロール動物と比較して、全コレステロールおよびＬＤＬコレステロールレベルの著しい低下およびＨＤＬコレステロールレベルの著しい上昇を示す。
【０２６４】
実施例２２：選択した化合物によるサイクリンＤ１の下方制御（図５の結果を参照）
サイクリンＤ１タンパク質のウエスタンブロットアッセイ：ＭＣＦ−７乳癌細胞（これは、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＩ）から得た）を、１００ｍｍ培養プレートにて、ＤＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ−Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（これは、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ−Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、０．０５μＭ  ２−メルカプトエタノール、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００単位／ｍｌ  ペニシリン、０．１  μｇ／ｍｌ  ストレプトマイシンおよび０．２５μｇ／ｍｌ  アンホテリシンＢ（これは、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ−Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から得た）を含有する）中にて、培養した。細胞は、３７℃で、５％ＣＯ２の湿潤インキュベーターで成長した。それらが７０％コンフルエンシーに達したとき、培地を除去し、新鮮なＤＭＥＭ培地（これは、５％ＦＢＳおよび指定濃度の化合物を含有する）で置き換えた。２４時間培養した後、これらの細胞を、スクレーピングにより、リン酸緩衝生理食塩水ｐＨ  ７．０（ＰＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＡ）で収穫し、そして５００×ｇにて、４℃で、５分間遠心分離した。これらの細胞を、１５０μｌの抽出緩衝液［１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ  ７．４）、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、５ｍＭ  フッ化フェニルメチルスルホニル、１０μｇ／ｍｌ  アプロチニン、１０μｇ／ｍｌ  ロイペプチンおよび０．５％ＮＰ４Ｏ、全て、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ−Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）またはＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）製である］中でホモジナイズした。このホモジネートを、１４，０００×ｇで、１５分間遠心分離し、その上澄み液を集め、そして市販のＢｉｏ−Ｒａｄアッセイ（Ｂｉｏｒａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｉｓ，ＣＡ）を使用して、タンパク質濃度を測定した。５０μｇの全細胞抽出タンパク質を１０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）にかけ、ポリビニリデンジフルオライドニトロセルロース膜（Ｂｉｏｒａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｉｓ，ＣＡ）に移し、そして抗サイクリンＤ１抗体（ＮｅｏＭａｒｋｅｒｓ，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ）でプローブした。機能強化した化学発光検出（Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）およびＸ−フィルムにより、免疫反応性タンパク質を視覚化した。
【０２６５】
図５で示すように、これらの細胞を試験した多くの化合物で処理したとき、サイクリンＤ１の発現は、コントロール（未処理の細胞）と比較して、低下する。
【０２６６】
実施例２３：選択した化合物を経口投与はＳＤラットの乳腺癌の進行を遅らせる（図６の結果を参照）。
【０２６７】
手順：５週齡のメスＳＤラット（Ｈａｒｌａｎ）を一定の１２〜１２時間人工光−暗黒サイクルに収容し、そして標準的な齧歯類の食餌を適宜与えて維持した。この研究を開始する前に、動物を、２日間、この実験環境に慣らした。
【０２６８】
乳腺腫瘍を誘発するために、このメスマウスに、酸性化した通常生理食塩水（ｐＨ４ｗ／酢酸）にて、５０ｍｇ／ｋｇの単一用量で、１０ｍｇ／ｍｌ（５ｍｌ／ｋｇ）の最終容量にて、発癌物質であるｎ−ニトロソ−ｎ−メチル尿素を腹腔内注射した。８週間後、乳腺癌を検出し、その腫瘍を有するメスを治療群に分類した。一旦、分類すると、これらの動物を１ケージあたり４匹収容し、そして齧歯類の食餌を適宜与えた。全ての動物を、１週間にわたって、試験化合物またはビヒクルで治療し、その間における腫瘍サイズの変化をモニターする。腫瘍を、退行、静止または進行として分類した。
【０２６９】
治療群（ｎ＝８匹／群）：
１）コントロール（ゴマ油）
２）タモキシフェン（８００μｇ／ｋｇ）
３）化合物１１（２０ｍｇ／ｋｇ）
４）化合物１１（２０ｍｇ／ｋｇ）＋タモキシフェン（８００μｇ／ｋｇ）
５）化合物１１（５０ｍｇ／ｋｇ）
試験した全ての化合物をゴマ油に懸濁し、そして３ｍｌ／ｋｇ／用量の容量で、経口栄養補給により（タモキシフェンは、ゴマ油に溶解した）動物に投与し、そして１００μＬの容量で、皮下注射で、１週間に５日間、投与した。
【０２７０】
試験化合物の効果をモニターするために、動物を、毎週１回、乳腺癌について検査した。腫瘍を３つの範疇（進行、静止または退行）のうちの１つに分類した。試験した全ての化合物は、図６で示すように、ビヒクルで治療したコントロールと比較して、乳腺癌の進行を遅らせた。さらに、いくつかの化合物は、タモキシフェン単独での治療と比較して、併用療法では、効力プロフィールの改善により示されるように、タモキシフェンとの一定の相乗／添加剤効果を示す。
【０２７１】
本発明の範囲および精神を逸脱することなく、本発明において、種々の改良および変更を行うことができることは、当業者に明らかである。本発明の他の実施態様は、本明細書および本明細書中で開示された発明の実施の要件から、当業者に明らかとなる。本明細書および実施例は、代表的なものと見なされるにすぎず、本発明の真の範囲および精神は、上記請求の範囲で示されると解釈される。
【図面の簡単な説明】
【０２７２】
【図１】図１は、式（Ｉ）のイソクロマン化合物の一部が３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞の脂肪細胞への分化を誘発する性能についてのインビトロスクリーニングアッセイの結果を示す。
【図２】図２は、式（Ｉ）の特定のイソクロマン化合物が、経口投与したとき、これらの化合物を受けなかったコントロールＫＫＡｙマウスと比較して、ＫＫＡｙマウスの血清グルコース値およびトリグリセリド値を低下させる性能を示す。
【図３】図３は、イソクロマン化合物１１がインビトロでマクロファージ細胞からのコレステロールの流出を高める性能を示す。
【図４】図４は、式（Ｉ）のイソクロマン化合物が、インビトロで、ＭＣＦ−７乳癌細胞におけるサイクリンＤ１の発現を下方制御する性能を示す。
【図５】図５は、式（Ｉ）のイソクロマン化合物が、ＳＤラットにおいて、進行している発癌物質誘発乳腺癌の数を少なくし、また、静止および退行腫瘍の数を増やす性能を示す。
【図６】図６は、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物を合成するいくつかの全体的な合成戦略を図示する。
【図７】図７は、式（Ａｒ１ｅ）および（Ａｒ１ｆ）の前駆体イソクロマンラジカルを合成する方法を示す。
【図８】図８は、式（Ａｒ１ｅ）および（Ａｒ１ｆ）のイソクロマンラジカルの前駆体をさらに機能化する方法を示す。
【図１】
2006523724.tif 000071
【図２】
2006523724.tif 000072
【図３】
2006523724.tif 000073
【図４】
2006523724.tif 000074
【図５】
2006523724.tif 000075
【図６】
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【図７】
2006523724.tif 000077
【図８】
2006523724.tif 000078
【手続補正書】
【提出日】平成17年12月20日(2005.12.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有するイソクロマン化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、
【化１】
2006523724.tif 000079
ここで、
ａ）Ａｒ１は、以下の構造を有する：
【化２】
2006523724.tif 000080
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、ハロゲン、アミノおよび／または置換基から選択され、該置換基は、１個〜４個の炭素原子を含有し、アルキル、ハロアルキル、シアノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アシル、アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、アルキルアミド、アシルオキシから選択される；そしてＲ５は、水素、ハロゲン、アミノ、−ＳＨまたはラジカルから選択され、該ラジカルは、１個〜４個の炭素原子を含有し、アルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキルまたはチオアシルから選択される；
ｂ）Ａｒ２は、以下の構造を有する：
【化３】
2006523724.tif 000081
ここで、Ｘは、０、１または２から選択される整数であり、そしてＲ６、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロおよび／または置換基から選択され、該置換基は、１個〜４個の炭素原子を含有し、アルキル、ハロアルキル、シアノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、アルキルアミド、アシルオキシ、−ＳＨ、チオアルキルまたはチオアシルから選択される；
ｃ）Ｒ９は、水素、ヒドロキシまたはアルキルラジカルであり、該アルキルラジカルは、１個〜４個の炭素原子を含有する；
ｄ）−−−−−は、存在するか存在しないかいずれかである；そして
ｅ）ＨＡｒは、以下の構造を有する：
【化４】
2006523724.tif 000082
化合物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、別個に、水素およびアルキルから選択され、該アルキルが、１個〜４個の炭素原子を含有する；そしてＲ５が、水素、フッ素、アミノ、−ＳＨ、メチル、エチル、モノメチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはチオメチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、メチルである；そしてＲ５が、水素、フッ素、アミノ、−ＳＨ、メチル、エチル、モノメチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはチオメチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ２が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化５】
2006523724.tif 000083
。
【請求項５】
Ａｒ２が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：
【化６】
2006523724.tif 000084
ここで、Ｒ６は、ハロ、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである、化合物。
【請求項６】
Ａｒ２が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化７】
2006523724.tif 000085
。
【請求項７】
Ａｒ２が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：
【化８】
2006523724.tif 000086
ここで、Ｒ６は、ハロ、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである、化合物。
【請求項８】
Ｒ９が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
−−−−−が、存在している、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＨＡｒが、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化９】
2006523724.tif 000087
。
【請求項１１】
次式を有する、請求項１に記載の化合物：
５−［２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−３−（１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン−６−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−［３−（１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−［４−ジメチルアミノ−３−（１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン−６−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−［３−（７−クロロ−１，１，４，４−テトラメチル−イソクロマン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−［２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−３−（１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン−６−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−［３−（１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−［４−ジメチルアミノ−３−（１，１，４，４，７−ペンタメチル−イソクロマン−６−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；および
５−［３−（７−クロロ−１，１，４，４−テトラメチル−イソクロマン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグと、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体とを含有する、医薬組成物。
【請求項１３】
無制御な細胞増殖疾患を治療するための医薬組成物であって、該無制御な細胞増殖疾患を治療するのに有効な量での投与のために処方される、請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
前記無制御な細胞増殖疾患が、癌腫、リンパ腫、白血病または肉腫である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記無制御な細胞増殖疾患が、癌である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記癌が、リンパ腫、ホジキン病、骨髄性白血病、膀胱癌、脳腫瘍、頭部癌および頸部癌、腎臓癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌および非小細胞肺癌）、骨髄腫、神経芽細胞腫／グリア芽細胞腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、皮膚癌、肝臓癌、黒色腫、結腸癌、子宮頚癌、乳癌または上皮癌である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
投与のために処方される、前記癌の治療に有効な、１種またはそれ以上の追加治療薬を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
脂質代謝、炭水化物代謝、または脂質代謝および炭水化物代謝を調節するための医薬組成物であって、このような調節を誘発するのに有効な量での投与のために処方される、請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを含む、医薬組成物。
【請求項１９】
高コレステロール血症を治療するための医薬組成物であって、該高コレステロール血症を治療するのに有効な量での投与のために処方される、請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを含む、医薬組成物。
【請求項２０】
前記１種またはそれ以上の化合物が、血清トリグリセリド値を少なくとも約５％減少させるのに有効な量で提供される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
異脂肪血症を治療するための医薬組成物であって、血清トリグリセリド値を減少させるのに有効な量での投与のために処方される、請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを含む、医薬組成物。
【請求項２２】
前記１種またはそれ以上の化合物が、血清トリグリセリド値を少なくとも約５％減少させるのに有効な量で提供される、請求項２１に記載の医薬組成物
【請求項２３】
２型糖尿病を治療するための医薬組成物であって、該２型糖尿病を治療するのに有効な量での投与のために処方される、請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを含む、医薬組成物。
【請求項２４】
前記化合物が、前記哺乳動物の血清グルコース値を少なくとも約５％減少させるのに有効な量で提供される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記量がまた、前記哺乳動物の血清トリグリセリド値を少なくとも約５％減少させるのに有効な量である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項２３に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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2006523724.tif 000089
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