(57)【要約】過敏性腸症候群又は非潰瘍性消化不良を治療し予防するために投与される式Ｉ【化１】2006510632.tif 000016（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は明細書に定義する通りである。）の化合物。
2006510632.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Ｉ：
【化１】
2006510632.tif 000014
［ここで、
Ｒ1は−（Ｃ1〜Ｃ7）ヒドロカルビル又は−（Ｃ2〜Ｃ6）ヘテロアルキルであり、
Ｒ2は−Ｈ又は−（Ｃ1〜Ｃ7）ヒドロカルビルであり、
ここに、Ｒ1とＲ2は一緒になって炭素環式又は複素環式の５又は６員環を形成でき、またＲ5とＲ6は一緒になって５、６又は７員の複素環式環を形成でき、
フェニル環置換基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5又はＲ6の一つは−ＯＨであり、残りのフェニル置換基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5又はＲ6は−（Ｃ1〜Ｃ7）ヒドロカルビル、−ＣＦ3、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ7）ヒドロカルビル、−Ｏ−アシル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、−ＮＨ−アシル及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
＊はキラルな炭素原子を示し、
波線により示される結合はキラルな炭素原子の周囲の絶対立体配座が（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかであり得ることを示す。］
に従う化合物又はそのような化合物の製薬上許容できる塩からなる過敏性腸症候群又は非潰瘍性消化不良の治療又は予防用薬剤。
【請求項２】
−ＯＨである１個のフェニル置換基がＲ3又はＲ4である請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
フェニル置換基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5又はＲ6の一つが−ＯＨであり、残りのフェニル置換基が−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ7）ヒドロカルビルよりなる群から独立して選ばれる式Ｉの化合物又はそのような化合物の製薬上許容できる塩からなる請求項１に記載の薬剤。
【請求項４】
−ＯＨである１個のフェニル置換基がＲ3又はＲ4である請求項３に記載の薬剤。
【請求項５】
該残りのフェニル置換基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5又はＲ6が−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルよりなる群から独立して選ばれる式Ｉの化合物又はそのような化合物の製薬上許容できる塩からなる請求項１に記載の薬剤。
【請求項６】
−ＯＨである１個のフェニル置換基がＲ3又はＲ4である請求項５に記載の薬剤。
【請求項７】
フェニル置換基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5又はＲ6の一つが−ＯＨであり、残りのフェニル置換基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5又はＲ6が−ＯＣＨ3である式Ｉの化合物又はそのような化合物の製薬上許容できる塩からなる請求項１に記載の薬剤。
【請求項８】
−ＯＨである１個のフェニル置換基がＲ3又はＲ4である請求項７に記載の薬剤。
【請求項９】
Ｒ1及びＲ2が（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルから独立して選ばれる化合物又はそのような化合物の製薬上許容できる塩からなる請求項１、３、５又は７のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１０】
Ｒ1及びＲ2が（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルから独立して選ばれる化合物又はそのような化合物の製薬上許容できる塩からなる請求項９に記載の薬剤。
【請求項１１】
Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ3である化合物又はそのような化合物の製薬上許容できる塩からなる請求項１０に記載の薬剤。
【請求項１２】
式Ｉの化合物が
・１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、
・１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、
・１−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、
・１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、
又はこれらの化合物の製薬上許容できる塩類
よりなる群から選ばれる請求項１に記載の薬剤。
【請求項１３】
該化合物が実質上単離された（Ｒ）−エナンチオマーの形である請求項１〜１２のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１４】
該化合物が実質上単離された（Ｓ）−エナンチオマーの形である請求項１〜１２のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１５】
過敏性腸症候群を治療又は予防するための請求項１〜１４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１６】
非潰瘍性消化不良を治療又は予防するための請求項１〜１４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１７】
個体おける過敏性腸症候群又は非潰瘍性消化不良を治療し又は予防する方法において、そのような治療の必要な場合に該個体に有効量の次式Ｉ：
【化２】
2006510632.tif 000015
［ここで、
Ｒ1は−（Ｃ1〜Ｃ7）ヒドロカルビル又は−（Ｃ2〜Ｃ6）ヘテロアルキルであり、
Ｒ2は−Ｈ又は−（Ｃ1〜Ｃ7）ヒドロカルビルであり、
ここに、Ｒ1とＲ2は一緒になって炭素環式又は複素環式の５又は６員環を形成でき、またＲ5とＲ6は一緒になって５、６又は７員の複素環式環を形成でき、
フェニル環置換基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5又はＲ6の一つは−ＯＨであり、残りのフェニル置換基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5又はＲ6は−（Ｃ1〜Ｃ7）ヒドロカルビル、−ＣＦ3、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ7）ヒドロカルビル、−Ｏ−アシル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、−ＮＨ−アシル及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、
＊はキラルな炭素原子を示し、
波線により示される結合はキラルな炭素原子の周囲の絶対立体配座が（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかであり得ることを示す。］
に従う化合物又はそのような化合物の製薬上許容できる塩を投与することからなる、過敏性腸症候群又は非潰瘍性消化不良の治療又は予防方法。
【請求項１８】
−ＯＨである１個のフェニル置換基がＲ3又はＲ4である請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
フェニル置換基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5又はＲ6の一つが−ＯＨであり、残りのフェニル置換基が−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ7）ヒドロカルビルよりなる群から独立して選ばれる式Ｉの化合物又はそのような化合物の製薬上許容できる塩からなる請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
−ＯＨである１個のフェニル置換基がＲ3又はＲ4である請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
該残りのフェニル置換基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5又はＲ6が−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルよりなる群から独立して選ばれる式Ｉの化合物又はそのような化合物の製薬上許容できる塩からなる請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
−ＯＨである１個のフェニル置換基がＲ3又はＲ4である請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
フェニル置換基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5又はＲ6の一つが−ＯＨであり、残りのフェニル置換基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5又はＲ6が−ＯＣＨ3である式Ｉの化合物又はそのような化合物の製薬上許容できる塩からなる請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
−ＯＨである１個のフェニル置換基がＲ3又はＲ4である請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ1及びＲ2が（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルから独立して選ばれる化合物又はそのような化合物の製薬上許容できる塩からなる請求項１７、１９、２１又は２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ1及びＲ2が（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルから独立して選ばれる化合物又はそのような化合物の製薬上許容できる塩からなる請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ3である化合物又はそのような化合物の製薬上許容できる塩からなる請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
式Ｉの化合物が
・１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、
・１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、
・１−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、
・１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、
又はこれらの化合物の製薬上許容できる塩類
よりなる群から選ばれる請求項１７に記載の方法。
【請求項２９】
該化合物が実質上単離された（Ｒ）−エナンチオマーの形である請求項１７〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
該化合物が実質上単離された（Ｓ）−エナンチオマーの形である請求項１７〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
過敏性腸症候群を治療又は予防するための請求項１７〜３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
非潰瘍性消化不良を治療又は予防するための請求項１７〜３０のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００２年１２月３日付けの共に継続中の米国特許出願第１０／３０９，５２６号の一部継続出願である。
発明の分野
本発明は、過敏性腸症候群及び非潰瘍性消化不良の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２，３−ベンゾジアゼピン類
ある種の２，３−ベンゾジアゼピン類が、それらの潜在的なＣＮＳ調節活性のために広く探求されてきた。トフィソパム（Ｔｏｆｉｓｏｐａｍ）（グランダキシン(登録商標)）（構造式をその原子の番号付けと共に以下に示す。）、ギリソパム（Ｇｉｒｉｓｏｐａｍ）及びノリソパム（Ｎｏｒｉｓｏｐａｍ）のような化合物が、相当な抗不安活性及び抗精神病活性を有することが証明された。
【化１】
2006510632.tif 000003
【０００３】
トフィソパムは、人間において、ジアゼパム（バリウム(登録商標)）及びクロルジアゼペポキシド（リブリウム(登録商標)）のような広く使用されている１，４−ベンゾジアゼピン（ＢＺ）抗不安薬の活性プロフィルと有意に異なっている活性プロフィルを有することが示された。また、１，４−ベンゾジアゼピン類は、鎮静−催眠活性を有することに加えて、いくつかの疾病状態に治療上有用であるがそれでも潜在的に厄介な副作用のある筋弛緩性及び鎮痙性を持っている。従って、１，４−ベンゾジアゼピン類は、単独で投与されるときに安全であるが、アルコールを含めて他のＣＮＳ薬剤と併用する際には危険であり得る。
【０００４】
これと対照的に、トフィソパムは、評価できる鎮静、筋弛緩又は鎮痙性を有しない非鎮静性の抗不安薬である。ホルバス他、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、６０（２０００）：３０９−３４２。その全ての開示を参照することによりここに含める。）を参照されたい。臨床研究では、トフィソパムは、精神運動性能を損なうよりもむしろ向上させ、エタノールとの相互作用を示さなかった（同上）。これらの観察は、トフィソパムが中枢ＢＺ受容体と相互作用せずに末梢ＢＺ受容体に弱く結合するだけであることを示すデータと符合する。
【０００５】
トフィソパムと構造的に類似する他の２，３−ベンゾジアゼピン類が研究され、色々な活性プロフィルを有することが示された。例えば、ＧＹＫＩ−５２４６６及びＧＹＫＩ−５３６５５（構造式を以下に示す。）は、ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸）部位で非競合的グルタメート拮抗物質として作用し、神経保護、筋弛緩及び鎮痙活性を証明した（同上）。研究された２，３−ベンゾジアゼピン類の他のグループは、化合物ＧＹＫＩ−５２８９５により代表され、選択的ドーパミン取り込み阻害剤として抗鬱及び抗パーキンソン療法に使用可能な活性を示す。
【化２】
2006510632.tif 000004
【０００６】
トフィソパムは、（Ｒ）−エナンチオマーと（Ｓ）−エナンチオマーとのラセミ混合物である。これは、ベンゾジアゼピン環の５−位置に不斉炭素、即ち、４個の異なった基が結合している炭素があるためである。
【０００７】
トフィソパムの構造及び立体配座性がＮＭＲ、ＣＤ及びＸ線結晶学によって決定された。ビジー他、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ、１：２７１−２７５（１９８９）（その全ての開示を参照することによりここに含める。）を参照されたい。２，３−ジアゼピン環は、２個の異なった配座体として存在する。主要な配座体である（＋）Ｒ及び（−）Ｓは準赤道結合位置に５−エチル基を有する。少数の配座体である（−）Ｒ及び（＋）Ｓにおいては５−エチル基は準軸結合位置にある。従って、ラセミ体トフィソパムは、４個の分子種、即ち、２個のエナンチオマーであってそれぞれが二つの立体配座で存在するものとして存在できる。旋光性の符合は、ジアゼピン環を一方の配座体から他方の配座体に反転させると逆になる。結晶形では、トフィソパムは、主要な立体配座としてのみ存在し、右旋性のトフィソパムは（Ｒ）絶対配置である。トス他、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、２０：７０９−７１３（１９８３）；ホガシ他、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、Ｈ．Ｃ．ファンデルプラス、Ｌ．エトボス、Ｍ．シモンギ編、ブダペスト  アムステルダム：Ａｋａｄｅｍｉａ；Ｋｉａｄｏ−Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、２２９：２３３（１９８４）（それらの全ての開示を参照することによりここに含める。）を参照されたい。
【０００８】
トフィソパムのこれらの２個の立体配座体の結合差が、ヒトアルブミンによる結合研究において報告された。シモンギ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．、３２（１２）：１９１７−１９２０（１９８３）（その全ての開示を参照することによりここに含める。）を参照されたい。また、２個の配座体は、平衡体で存在すると報告された。ジラ他、Ｊ．ｏｆ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｙ  ＆  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、２２（５）：７１３−７１９（１９９９）並びにその中の参考文献（それらの全ての開示を参照することによりここに含める。）を参照されたい。
【０００９】
トフィソパムの光学的に純粋な（Ｒ）−エナンチオマーである（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンが単離されて、ラセミ混合物の非鎮静性抗不安活性を持つことが示された。米国特許第６，０８０，７３６号（この全ての開示を参照することによってここに含める。）を参照されたい。
【００１０】
トフィソパムの代謝
トフィソパムは、人間、ラット、犬、猿及び兎において、ホスト種に依存して、６種の主要代謝産物のうちの１種以上に代謝される。
【００１１】
【表１】
2006510632.tif 000005
トモリ他、Ｊ．ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、２４１（１９８２）、ｐ８９−９９を参照されたい。
【００１２】
上記の命名化合物のうちで、化合物１、３及び５は人間における代謝産物として同定された。これらの化合物は合成され、ある種の薬理学的アッセイ法で試験された。Ｃ．伊藤、“ベンゾジアゼピン誘導体の構造−活性の関係についての行動薬理学的研究、特に、２，３−ベンゾジアゼピンの活性に関して”、Ｊ．Ｔｏｋｙｏ  Ｍｅｄ．Ｃｏｌｌｅｇｅ、３９：３６９−３８４（１９８１）を参照されたい。
【００１３】
マウスにおける攻撃抑止率のアッセイ法において、化合物１及び３は０％の攻撃抑止率を示し、化合物５は２８．６％の攻撃抑止率を示した。ラットにおけるムリサイド（ｍｕｒｉｃｉｄｅ）(マウス殺し行動)のアッセイ法において、化合物３は０％のムリサイド抑止率を示したが、化合物１及び５はそれぞれ２０％のムリサイド抑止率を示した。抗ノルアドレナリン効果を試験するためのアッセイ法において、化合物１は効果を示さなかったが、化合物３及び５は測定可能な活性を証明した。Ｃ．伊藤（同上）を参照されたい。
また、化合物１、３、５及び６が米国特許第４，３２２，３４６号（その全ての開示を参照することによってここに含める。）に開示された。化合物３はマウスにおいてナルコーシス−増強活性を証明したと報告されている。
【００１４】
過敏性腸症候群
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、生活の質にはっきりした影響を及ぼし且つ健康管理コストの大きな割合を占める普通の障害である。ＩＢＳは、最近修正されたローマ基準を元にして、（Ａ）直前の１２ヶ月の少なくとも１２週間にわたって構造的又は生化学的異常性により説明できない腹部の不快感又は痛みの存在、並びに（Ｂ）次の三つの痛み：（１）排便により和らげられる痛み、（２）その発症が腸の運動（下痢又は便秘）の回数の変化と関連しているときの痛み及び（３）その発症が便の形の変化（下痢、水っぽい、又はペレット様）と関連しているときの痛みのうちの少なくとも二つ痛みとして定義される。ＩＢＳは、支配的な徴候が腹痛、下痢、便秘又は下痢と交互の便秘であるかどうかによって、四つのカテゴリーに分けることができる。
【００１５】
米国の成人のほぼ１５％がＩＢＳの診断と一致する徴候を記録していて、この疾病には男性よりも女性の方が３倍多く罹患する。この相違が女性の間で障害の真の優勢さを反映しているか又は女性が医療ケアを求めそうであるという事実だけを反映しているかどうかは決定されなかった。ＩＢＳは、米国において胃腸専門家によりなされるもっとも普通の診断であり、一時ケアの提供者を訪れる人の１２％を占める。この状態の人の２５％のみがそのための医療ケアを求めることが推定され、研究では、ケアを求める人はケアを求めない人よりも挙動的及び精神医学的な問題を有しているようであることが示唆された。更に、ＩＢＳの診断を受けた患者は、他の非胃腸性機能障害、例えば線維筋肉痛及び間質性膀胱炎の恐れが増える。過敏性腸症候群は、米国において年間、直接医療コストに概算で８０億ドル、間接コストに２５０億ドルも要する。
【００１６】
纏められている証拠は、ＩＢＳが胃腸の運動性及び上皮の機能の調節の変化並びに内臓事故の認識の変化から生じることを支持している。メイヤー他、Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、１９：２１２−２１８（２００１）（その全ての開示を参照することによりここに含める。）を参照されたい。
【００１７】
腸の運動性の変化、内臓の過敏性、心理社会的因子、神経伝達物質の不均衡及び感染は、全て、過敏性腸症候群の発現に役割を果たすものであると提案された。Ｂ．ホルビッツ他、Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ． Ｊ．Ｍｅｄｅｃｉｎｅ、３４４：２４（２００１）（その全ての開示を参照することによりここに含める。）を参照されたい。
【００１８】
非潰瘍性消化不良
非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）は、他の器質性原因なしで、３ヶ月以上の持続期間（徴候がその期間の２５％以上存在する。）にわたって慢性又は再発性の上部腹部の痛み又は不快感として定義される。Ｒ．Ｓ．フィッシャー、Ｈ．Ｐ．パークマン、“非潰瘍性消化不良の管理”、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３３９：１３７６−１３８１（１９９８）（その全ての開示を参照することによりここに含める。）を参照されたい。より簡単な定義は、ロックにより提供されたもの：“患者の徴候について構造的な又は生化学的な説明のない持続性又は再発性の上部腹部の痛み又は不快感”である。Ｇ．Ｒ．ロック、“非潰瘍性消化不良”、Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．、７４：１０１１−１５（１９９９）（その全ての開示を参照することによりここに含める。）を参照されたい。
【００１９】
ＮＵＤは、鼓張、悪心、早期満腹感、げっぷ及び胸焼けを包含し得る。それは、特定の状態よりもむしろ複雑な徴候である。器質性原因は、消化不良の患者の４０％だけに見られる。最も普通の原因は、十二指腸潰瘍、ＧＥＲＤ、胃不全麻痺及び胃癌である。その他の原因には、胆石症又は総胆管結石症、膵臓炎、炭水化物吸収不良、腸寄生虫、ＮＳＡＩＤ又はその他の薬物損傷、糖尿病、甲状腺異常又は結合組織障害、虚血性の腸、腹部の癌がある。器質性原因のない患者の６０％は、“非潰瘍性消化不良”を有するものと思われ、刺激性腸症候群、機能性胸焼け及び非心性胸部痛を含めて、一連の機能性胃腸障害に入る。Ｌ．Ｓ．フリードマン、“ヘリコバクターピロリ菌及び非潰瘍性消化不良”、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３３９：１９２８−３０（１９９８）（その全ての開示を参照することによりここに含める。）を参照されたい。
【００２０】
ＮＵＤはＩＢＳと多くの類似性を有する。ＮＵＤとＩＢＳは、通常は、腹痛が異常な腸の習癖と関連しているかどうかの差である。このような関連が存在するならば、この状態は、ＮＵＤよりもむしろＩＢＳであると認められる。
【００２１】
ＩＢＳと同じように、ＮＵＤの原因は十分に理解されていない。ＮＵＤは、腸から生じる感覚の認識の変化が最も原因となるようである。ＮＵＤの他の可能な原因が研究され、ヘリコバクターピロリ菌の感染（潰瘍疾患と関連する胃における細菌感染）並びに遅れた胃内容物の空腹を生じさせる胃機能の変化が含まれる。ＮＵＤの患者の約２５〜５０％は、一部は、食後の増大した徴候を説明できる胃からの空腹を示した。
【００２２】
しかして、ＩＢＳ及びＮＵＤの治療に有用である新しい薬剤が必要とされる。特に、これらの慢性障害の治療及び予防に常習的に長期間使用するのに適切である薬剤が必要とされる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明の解決しようとする課題は、前記の各項に記載した通りである。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明の一具体例では、ＩＢＳ又はＮＵＤを治療し又は予防する方法であって、そのような治療の必要な場合に個体に有効量の次式Ｉ：
【化３】
2006510632.tif 000006
［ここで、
Ｒ1は−（Ｃ1〜Ｃ7）ヒドロカルビル又は−（Ｃ2〜Ｃ6）ヘテロアルキルであり、
Ｒ2は−Ｈ又は−（Ｃ1〜Ｃ7）ヒドロカルビルであり、ここにＲ1とＲ2は一緒になって炭素環式又は複素環式の５又は６員環を形成でき、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5又はＲ6（以下では纏めて“フェニル環置換基”）の一つは−ＯＨであり、残りのフェニル環置換基は−（Ｃ1〜Ｃ7）ヒドロカルビル、−ＣＦ3、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ7）ヒドロカルビル、−Ｏ−アシル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、−ＮＨ−アシル及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれ、Ｒ5とＲ6は一緒になって５、６又は７員の複素環式環を形成でき、
波線により示される炭素−炭素単結合はＣ*の周囲の絶対立体配座が（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかであり得ることを示す。］
に従う化合物の少なくとも１種又はその製薬上許容できる塩を投与することからなる、ＩＢＳ又はＮＵＤの治療又は予防方法が提供される。
【００２５】
本発明の他の観点によれば、式Ｉに従う少なくとも１種の化合物がＩＢＳ又はＮＵＤを治療し又は予防するための薬剤の製造に使用される。
【００２６】
式Ｉの化合物の第一の下位の具体例によれば、Ｒ3又はＲ4の一つが−ＯＨであり、他のフェニル環置換基が−（Ｃ1〜Ｃ7）ヒドロカルビル、−ＣＦ3、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ7）ヒドロカルビル、−Ｏ−アシル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、−ＮＨ−アシル及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれる。
【００２７】
式Ｉの化合物の第二の下位の具体例によれば、Ｒ3又はＲ4の一つが−ＯＨであり、他のフェニル環置換基の１個又は２個が−ＯＣＨ3であり、他のフェニル環置換基が−（Ｃ1〜Ｃ7）ヒドロカルビル、−ＣＦ3、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ7）ヒドロカルビル、−Ｏ−アシル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、−ＮＨ−アシル及びハロゲンよりなる群から独立して選ばれる。
【００２８】
式Ｉの化合物の第三の下位の具体例によれば、１個のフェニル環置換基が−ＯＨであり、他のフェニル環置換基が−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ7）ヒドロカルビルから独立して選ばれる。
【００２９】
式Ｉの化合物の第四の下位の具体例によれば、１個のフェニル環置換基が−ＯＨであり、他のフェニル環置換基が−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルから独立して選ばれる。
【００３０】
式Ｉの化合物の第五の下位の具体例によれば、１個のフェニル環置換基が−ＯＨであり、他のフェニル環置換基が−ＯＣＨ3である。
【００３１】
好ましくは、第三、第四及び第五の下位の具体例において−ＯＨであるフェニル環置換基は、Ｒ3又はＲ4である。
【００３２】
本発明のある具体例においては、Ｒ1及びＲ2は、−（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、好ましくは−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルから独立して選ばれる。好ましい具体例では、Ｒ1は−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ2は−ＣＨ3である。
【００３３】
本発明の実施に使用するのに好ましい化合物は下記のものから選ばれる。
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、
１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、
１−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、
又はこれらの製薬上許容できる塩類。
【００３４】
本発明の実施に使用するのに更に好ましい化合物は下記のものから選ばれる。
１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、
１−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、
又はこれらの製薬上許容できる塩類。
【００３５】
本発明のある具体例によれば、該化合物が実質上単離された（Ｒ）−エナンチオマーの形態にある前記した方法が提供される。
本発明の他の具体例によれば、該化合物が実質上単離された（Ｓ）−エナンチオマーの形態にある前記した方法が提供される。
【００３６】
定義
用語“過敏性腸症候群”とは、小腸及び大腸の運動性が異常に増大して、腹痛、便秘又は下痢を生じさせることが特徴であるしばしば再発性の障害をいう。
【００３７】
用語“非潰瘍性消化不良”は、他の器質性原因なしで、３ヶ月以上の持続期間（徴候がその期間の２５％以上存在する。）にわたって慢性又は再発性の上部腹部の痛み又は不快感をいう。
【００３８】
用語“アシル”は、一般式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ（ここに、−Ｒは水素、ヒドロカルビル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ又はアルコキシである。）の基を意味する。それらの例には、例えば、アセチル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3）、プロピオニル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3）、ベンゾイル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ6Ｈ5）、フェニルアセチル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）、カルボエトキシ（−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）及びジメチルカルバモイル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2）がある。アシル基におけるＲ基がアルコキシ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノであるときは、このアルキル部分は好ましくは−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、更に好ましくは−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである。Ｒがヒドロカルビルであるときは、それは好ましくは−（Ｃ1〜Ｃ7）ヒドロカルビルである。Ｒがヒドロカルビルであるときは、それは好ましくはアルキル、更に好ましくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。
【００３９】
用語“アルキル”は、それ自体で又は他の置換基の意味の一部として、別に示してなければ、指示した炭素原子数（即ち、Ｃ1〜Ｃ6は１〜６個の炭素を意味する。）を有する直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭化水素基（二基及び多基も含む。）を意味する。アルキル基には、直鎖状、分岐鎖状又は環状の基が含まれ、直鎖状が好ましい。それらの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチルがある。（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルが好ましい。最も好ましいのは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、特に、エチル、メチル及びイソプロピルである。
【００４０】
用語“アルコキシ”は、単独で使用され又は他の用語の意味と組み合わせて使用され、別に述べてなければ、酸素原子を介して分子の残部に結合した前記のような指示した炭素原子数を有するアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ（イソプロポキシ）並びにこれらの高級同族体及び異性体を意味する。好ましいのは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである。更に好ましいのは（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、特にエトキシ及びメトキシである。
【００４１】
用語“アミン”又は“アミノ”は、一般式：−ＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’は水素又はヒドロカルビル基から独立して選ばれるか、又は一緒になって複素環を形成する。）の基をいう。アミノ基の例としては、−ＮＨ2、メチルアミノ、ジエチルアミノ、アニリノ、ベンジルアミノ、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニルがある。好ましいヒドロカルビル基は（Ｃ1〜Ｃ7）ヒドロカルビル基である。好ましいのは、アルキル基であるヒドロカルビル基である。更に好ましいのは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。
【００４２】
用語“芳香族”は、芳香族性（４ｎ＋２個の局在化したπ電子）を有する１個以上の多価不飽和環を有する炭素環又は複素環をいう。
【００４３】
用語“アリール”は、単独で使用され又は他の用語の意味と組み合わせて使用され、別に述べてなければ、１個以上の環（典型的には、１個、２個又は３個の環）を含有する炭素環式芳香族系を意味し、このような環はジフェニルのようなぶら下がった態様で互いに結合してよく、又はナフタリンのように縮合してもよい。それらの例にはフェニル、アントラシル及びナフチルがある。
【００４４】
用語“ヒドロカルビル”は、水素原子と炭素原子のみからなる任意の部分をいう。この定義は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びベンジル基を包含する。好ましいのは（Ｃ1〜Ｃ7）ヒドロカルビルである。
【００４５】
用語“ヘテロアルキル”は、それ自体で又は他の用語の意味と組合わさって、別に述べてなければ、指定した数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ及びＳよりなる群から選ばれる１個又は２個の複素原子とからなる安定な直鎖状又は分岐鎖状の基を意味する。窒素及び硫黄原子は、それぞれＮ−オキシド及びスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。更に、窒素原子は４級化されていてもよい。窒素原子は、ヘテロアルキル基の残部とそれが結合している断片との間を含めてヘテロアルキル基の任意の位置に配置でき、またヘテロアルキル基の最も遠位の炭素原子に結合することもできる。好ましいのは（Ｃ2〜Ｃ6）ヘテロアルキルである。更に好ましいのは（Ｃ2〜Ｃ4）ヘテロアルキルである。これらの例には、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ3及び−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3がある。２個までの複素原子が連なっていてよく、例えば−ＣＨ2−ＮＨ−Ｏ−ＣＨ3又は−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−Ｓ−ＣＨ3のようなものである。更に好ましいのは、１個又は２個の酸素原子を含有するヘテロアルキル基である。
【００４６】
２個の基が“一緒になって炭素環式又は複素環式の５又は６員環を形成”できるときは、炭素環式環は好ましくは飽和である。好ましい複素環式環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１個又は２個の複素原子を含有する飽和環である。この仕方でベンゾジアゼピンの７員環に環化される複素環式環には、例えば、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジンがある。
【００４７】
２個の基が“一緒になって５、６又は７員の複素環式環を形成”できるときは、好ましい複素環式環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１個又は２個の複素原子を含有する５又は６員環である。更に好ましいのは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１個の複素原子を含有する複素環式環である。この仕方でベンゾジアゼピンのフェニル環に環化される複素環式環には、例えば、フラン、ジヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピロール、ジヒドロピロール、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、チアゾール、ジヒドロチアゾール、オキサゾール、ジヒドロオキサゾールがある。
【００４８】
用語“置換”は、ある原子又は原子の基が他の基に結合した置換基として水素を置き換えたことを意味する。アリール及びヘテロアリール基については、用語“置換”は、任意の置換レベル、即ち、一、二、三、四又は五置換（このような置換が許容される場合）をいう。置換基は独立して選ばれ、また置換は任意の化学的に接近できる位置において可能である。
【００４９】
語句“光学活性”は、物質が面偏光の面を回転させる性質をいう。光学活性である化合物は、その鏡像上で重なることはできない。ある物体のその鏡像上の非重複性の性質はキラリティと呼ばれる。
ある分子における“キラリティ”の性質は、その分子をその鏡像上で非重複性にさせる任意の構造的特色から生じ得る。キラリティを生じさせる最も普通の構造的特色は、不斉炭素原子、即ち、４個の均等でない基が結合している炭素原子である。
【００５０】
用語“エナンチオマー”は、光学活性である純粋な化合物の２個の非重複性異性体のそれぞれをいう。単独エナンチオマーは、不斉炭素原子に結合した４個の基を順位づける一連の優先規則であるカーン・インゴールド・プレログ方式に従って示される。マーチ、“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、ｐ１０９（１９９２）”を参照されたい。４個の基の優先順位が決定されたならば、分子は、最低の順位の基が観察者から離れて指示されるように配向される。次いで、他の基の下がる順位の順序が時計方向に進むならば、その分子は（Ｒ）で示され、また他の基の下がる順位が時計と逆方向に進むならば、その分子は（Ｓ）で示される。下記の例では、カーン・インゴールド・プレログの順位則はＡ＞Ｂ＞Ｃ＞Ｄである。最低の順位の原子Ｄは観察者から離れて配向される。
【化４】
2006510632.tif 000007
【００５１】
用語“ラセミ体”又は語句“ラセミ混合物”は、２個のエナンチオマーの５０−５０混合物であって、その混合物が面偏光を回転させないようなものをいう。
【００５２】
“（Ｓ）−エナンチオマーを実質上含まない（Ｒ）−エナンチオマー”とは、８０重量％以上の（Ｒ）−エナンチオマーを含み且つ不純物として重量で２０％以下の（Ｓ）−エナンチオマーを含有する式Ｉの化合物を意味する。同様に、“（Ｒ）−エナンチオマーを実質上含まない（Ｓ）−エナンチオマー”とは、８０重量％以上の（Ｓ）−エナンチオマーを含み且つ重量で２０％以下の（Ｒ）−エナンチオマーを含有する式Ｉの化合物を意味する。
【００５３】
過敏性腸症候群を患っている患者に投与される薬剤の量を説明するのに使用されるときの用語“有効量”とは、ＩＢＳの慢性又は急性の徴候を示す障害を患っている患者に投与されるときに、ＩＢＳの徴候を防止し又は軽減させるような化合物の量をいう。
【００５４】
非潰瘍性消化不良を患っている患者に投与される薬剤の量を説明するのに使用されるときの化合物の“有効量”とは、ＮＵＤの慢性又は急性の徴候を示す障害を患っている患者に投与されるときに、ＮＵＤの徴候を防止し又は軽減させるような化合物の量をいう。
【００５５】
用語“個体”又は“主体”は、人間及び人間以外の動物を包含する。ＩＢＳ及びＮＵＤを治療するための開示した方法に関しては、これらの用語は、その前後で別に示してなければ、このような障害に苦しめられているか又はそのような診断がなされた生体をいう。
【００５６】
ＩＢＳ又はＮＵＤの“発症”を“予防し”又は“遅延させる”ための開示した方法に関しては、これらの用語は、その前後で別に示してなければ、再発性の障害として現われるＩＢＳ又はＮＵＤの医療履歴を有する生体についていう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５７】
本発明によれば、式Ｉの化合物及びその製薬上許容できる塩類は、過敏性腸症候群又は非潰瘍性消化不良の治療又は予防方法に有用である。
【００５８】
実質上単離されたエナンチオマーからなる本発明の方法に使用される化合物は、８５重量％以上の所望のエナンチオマー及び１５重量％以下の他のエナンチオマーである組成を有する。更に好ましくは、本発明の方法に使用される化合物は、９０重量％以上の所望のエナンチオマー及び１０重量％以下の他のエナンチオマーである組成を有する。更に好ましくは、本発明の方法に使用される化合物は、９５重量％以上の所望のエナンチオマー及び５重量％以下の他のエナンチオマーである組成を有する。最も好ましくは、本発明の方法に使用される化合物は、９９重量％以上の所望のエナンチオマー及び１重量％以下の他のエナンチオマーである組成を有する。
【００５９】
本発明の方法で有用な式Ｉの化合物は、いくつかの方法のいずれか一つで製造することができる。これらの方法は、一般的には、トフィソパム及びトフィソパム類似体のような２，３−ベンゾジアゼピン類の合成に使用される合成戦略及び手順に従う。米国特許第３，７３６，３１５号及び同４，４２３，０４４号（トフィソパムの合成）並びにホーバス他、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、６０（２０００）：３０９−３４２及びその中の参照文献（トフィソパム及びその類似体の製造）（これらの全ての開示は参照することによってここに含める。）を参照されたい。以下に説明する合成方法において、化学合成の生成物は式Ｉのラセミ体化合物である。このラセミ混合物は、続いて、既知の分割方法を使用して、相当する（Ｓ）−エナンチオマーを実質上含まない（Ｒ）−エナンチオマー並びに相当する（Ｒ）−エナンチオマーを実質上含まない（Ｓ）−エナンチオマーに分離することができる。
【００６０】
式Ｉのベンゾジアゼピン類は、相当する２−ベンゾピリリウム塩Ｈから、ヒドラジン水和物との反応により合成することができる。ここに、Ｘ-は、例えば過塩素酸イオンのような対イオンである。
【化５】
2006510632.tif 000008
【００６１】
しかして、ヒドラジン水和物（９８％、２−ベンゾピリリウム塩に基づいてほぼ３当量）を、２−ベンゾピリリウム塩Ｈを氷酢酸に溶解して撹拌した溶液（ほぼ１ｍＬ／３ミリモルの２−ベンゾピリリウム塩）に滴下する。この操作中、溶液は高められた温度、好ましくは８０〜１００℃に保持する。次いで、この溶液を更に高い温度、好ましくは９５〜１００℃で約１時間保持する。次いで、反応混合物を２％の水酸化ナトリウム水溶液（２−ベンゾピリリウム塩に基づいてほぼ３当量）で希釈し、冷却する。生成物の２，３−ベンゾジアゼピンが固体として分離するので、ろ過により取出し、水洗し、乾燥する。粗生成物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような極性の非プロトン溶媒に高められた温度、好ましくは１００〜１３０℃で溶解させ、その溶液を活性炭で脱色させることにより精製することができる。活性炭をろ過により除去し、ろ過された溶液を水で希釈する。溶液から精製された生成物が沈澱するので、ろ過により集める。
【００６２】
先駆物質ベンゾピリリウム塩から置換２，３−ベンゾジアゼピンを製造するための反応プロトコルの三つの変法を開示するコロシ他の米国特許第４，３２２，３４６号（この全ての開示は参照することによってここに含める。）も参照されたい。
【００６３】
逆合成的に、中間体ベンゾピリリウム塩Ｈは、いくつかの出発物質の一つから製造することができる。反応式１に例示するこのような方法の一つによれば、中間体Ｈは、相当するアリールエタノール誘導体Ｄからイソクロマン中間体Ｆを経て製造される。ここに、Ｘ-は、例えば過塩素酸イオンのような対イオンである。
【化６】
2006510632.tif 000009
【００６４】
反応式１に従い、３，４−二置換安息香酸エチルＡを好適な溶媒、好ましくはエーテルに溶解し、０℃に冷却する。２当量の選定されたグリニャール試薬を滴下し、反応を室温まで加温し、出発物質の消失についてモニターする。反応が完了したときに、反応を酢酸のようなプロトン源により終わらせる。揮発物を真空下に除去し、生成物Ｂは精製することなく次の工程に使用する。
【００６５】
α−置換ベンジルアルコールＢをトルエンのような高沸点溶媒及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）に溶解する。この混合物を加温還流し、出発物質の消失についてモニターする。反応が完了したときに、揮発物を真空下に除去し、粗生成物Ｃをカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【００６６】
置換スチレンＣを抗マルコウニコフ条件下でヒドロキシル化して中間体フェニルエチルアルコールＤを得る。Ｄの溶液と置換ベンズアルデヒドＥ（１．２当量）の溶液を無水ジオキサンに溶解する。次いで、生じた溶液にガス状ＨＣｌを飽和させ、好ましくは還流温度に約１時間加温する。次いで、この混合物を室温に冷却し、水に注入し、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液により塩基性にし、有機溶媒、好ましくは酢酸エチルにより抽出する。抽出物を乾燥し、ろ過し、真空下に濃縮する。生じた残留物を、好ましくは結晶化により精製してＦを得る。
【００６７】
Ｆ（２ｇ）をアセトン（３０ｍＬ）に溶解して撹拌し、冷却した（好ましくは０〜５℃）の溶液に、三酸化クロム（２ｇ）を３５％硫酸（２０ｍＬ）に溶解してなる溶液を滴下する。滴下は、反応温度が５℃以下となるような速度で行なう。滴下が完了したときに、反応混合物を室温まで上昇させ、室温で２時間撹拌する。次いで、反応混合物を水に注入し、有機溶媒、好ましくは酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を水洗し、次いで氷冷１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。次いで、水性塩基性画分を、好ましくは希塩酸水溶液により酸性化し、有機溶媒、好ましくはクロロホルムにより抽出する。クロロホルム抽出物を乾燥し、ろ過し、真空下に濃縮してＧを得る。粗製の残留物はカラムクロマトグラフィーにより更に精製することができる。
【００６８】
２−α−アシルヒドロカルビルベンゾフェノンＧ（５ｇ）を氷酢酸（１５ｍＬ）に溶解する。この混合物に６０％過塩素酸（７．５ｍＬ）を添加する。生じた混合物を１００℃（水蒸気浴）に３分間加温する。この混合物を室温まで冷却させる。粗生成物の結晶化は、この時点で直ぐに始まる場合があり、或いは反応混合物にエーテル若しくは酢酸エチルを添加することによって誘発させることができる。生成物の２−ベンゾピリリウム塩Ｈをろ過により取出し、好ましくはエタノール又は氷酢酸／酢酸エチルから再結晶することにより精製する。
【００６９】
２，３−ベンゾジアゼピン類を製造するための、上で概説したものと類似する合成順序が米国特許第３，７３６，３１５号（この全ての開示は参照することによってここに含める。）に開示されている。また、２，３−ベンゾジアゼピン類を製造するための合成戦略がホーバス他、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、６０（２０００）：３０９−３４２及びその中の参照文献（これらの全ての開示は参照することによってここに含める。）に開示されている。
【００７０】
中間体Ｈの製造のための別法は、アリールアセトニド又はインダノン出発物質を使用して出発する。Ｅ．Ｖ．クネツゥフ及びＧ．Ｎ．ドロフェンコ、Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．、６：５７８−５８１並びにＭ．バジュダ、ＡｃｔａＣｈｅｍ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｈｕｎｇ．、４０：２９５−３０７（１９６４）をそれぞれ参照されたい。２，３−ベンゾジアゼピン類を製造するための別法を反応式２及び３（例１及び２）に例示する。合成は、中間体Ｇから、中間体ベンゾピリリウム塩Ｈを単離することなく、進める。
【００７１】
式Ｉの５置換−２，３−ベンゾジアゼピンの分割
上で示した（又は参照した）合成手順は、式Ｉのラセミ−２，３−ベンゾジアゼピン類を生じさせる。このラセミ体は、個々の（Ｒ）−エナンチオマー及び（Ｓ）−エナンチオマーを単離するために分割さればならない。エナンチオマーの分割は、式Ｉのラセミ体組成物を、光学活性部分への共有結合によるか又は光学活性塩基若しくは酸による塩形成によって対のジアステレオマーに転化させることにより達成される。これらの二つの方法の何れも、第二のキラル中心を持った分子を与え、しかして対のジアステレオマーを生じさせる。このジアステレオマー対は、次いで、慣用の方法、例えば結晶化又はクロマトグラフィーにより分離される。
【００７２】
式Ｉのラセミ化合物は、（Ｓ）−ジベンゾイル酒石酸塩に転化することができ、これはＳＳ立体配置とＲＳ立体配置のジアステレオマー混合物である。対のジアステレオマー（Ｒ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｓ）は、慣用の分離方法の使用を可能ならしめる異なった性質、例えば溶解度差を持っている。好適な溶媒からのジアステレオマー塩の分別結晶化は、このような方法の一つである。この分割は、ラセミ体トフィソパムの分割に首尾良く適用された。ハンガリー特許第１７８５１６号並びにトス他、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、２０：０９−７１３（１９８３）（これらの全ての開示は参照することによってここに含める。）を参照されたい。
【００７３】
別法として、式Ｉのラセミ化合物は、例えば、キラルなアシル化剤、例えば（Ｓ）−マンデル酸による芳香族ヒドロキシ部分のアシル化を経て誘導体化することができる。生じたエステルは、第二のキラル中心を有し、従って結晶化又はクロマトグラフィーのような慣用の方法を使用して分離可能なジアステレオマー対として存在する。分離の後、該化合物を誘導体化したキラルな部分は除去することができる。
【００７４】
式Ｉのラセミ化合物は、クロマトグラフィーカラム、特に調整ＨＰＬＣカラムのキラル固定相上での吸収差によって、ジアステレオマーの形成なしに分離することができる。キラルＨＰＬＣカラムは、広範囲の分離用途に適合するように種々の充填材料と共に商業的に入手できる。ラセミ体２，３−ベンゾジアゼピン類を分割するのに好適である固定相の例には、下記のものが包含される。
（ｉ）マクロ環状グリコペプチド、例えば、３個のポケット又は空隙を包囲する１８個のキラル中心を含有するシリカ結合バンコマイシン、
（ii）キラルなα1−酸糖タンパク質、
（iii）ヒト血清アルブミン、
（iv）セロビオヒドロラーゼ（ＣＢＨ）。
【００７５】
キラルなα1−酸糖タンパク質は、高濃度の有機溶媒、高いｐＨと低いｐＨ及び高温度に耐える球形シリカ粒子上で不動化された高安定性の蛋白質である。ヒト血清アルブミンは、弱酸や強酸、双性イオン化合物及び非プロトリシス性化合物の分割に特に好適であるが、塩基性化合物を分割するのに使用された。ＣＢＨは、球形シリカ粒子上に不動化された非常に安定な酵素であって、多くの化合物類から塩基性薬剤のエナンチオマーを分離するために優先的に使用される。
【００７６】
キロバイオテックＶ(登録商標)カラム（ＡＳＴＥＡＣ社、ホイッパニー、ＮＪ）上で固定相としてマクロ環状グリコペプチドを使用するキラルクロマトグラフィーによるトフィソパムの分割が、米国特許第６，０８０，７３６号に開示されている。フィトス他（Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、７０９：２６５（１９９５）（この全ての開示は参照することによってここに含める。））が、ＣＨＩＲＡＬ−ＡＧＰ(登録商標)カラム（クロムテク社、チェシア、ＵＫ）上の固定相としてキラルなα1−酸糖タンパク質を使用するキラルクロマトグラフィーによるラセミトフィソパムを分割するための他の方法を開示している。この方法は、（Ｒ）−エナンチオマーと（Ｓ）−エナンチオマーを分離し、またそれぞれのエナンチオマーの２個の配座体（以下に検討する。）を分割する。これらの方法は、式Ｉのラセミ体２，３−ベンゾジアゼピン類を個々の（Ｒ）−エナンチオマーと（Ｓ）−エナンチオマーに分離するために使用することができる。キロバイオテックＶ(登録商標)カラムは、上記の分離のために使用するものとして半調整サイズ（５００ｍｍ×１０ｍｍ）で入手できる。更に、キロバイオテックＶ(登録商標)カラムの固定相は、大きい試料容量の調整クロマトグラフィーカラムを充填するためにばらで商業的に入手できる。
【００７７】
また、式Ｉの２，３−ベンゾジアゼピン類は、（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーとして存在することに加えて、一般的に下記するように、ベンゾジアゼピン環によって想定できる２個の安定な立体配座で存在できる。
【化７】
2006510632.tif 000010
【００７８】
本発明は、式Ｉの化合物の任意の及び全ての認識可能な立体配座体を使用する前記した組成物及び方法を包含する。
【００７９】
本発明の組成物及び方法に使用される化合物は、製薬上許容できる塩の形を取ることができる。用語“塩”は、アルカリ金属塩を形成するように及び遊離酸若しくは遊離塩基の付加塩を形成するように普通に使用される塩類を包含する。用語“製薬上許容できる塩”は、製薬上の用途に有効性を有するようにある範囲内に毒性プロフィルを持つ塩類をいう。それでも、製薬上許容できる塩類は、本発明の実施に当たって有効性を、例えば、合成方法において又はラセミ混合物からエナンチオマーを分割する方法において有効性を有する、例えば高い結晶性のような性質を有する。好適な製薬上許容できる酸付加塩は、無機酸から又は有機酸から製造することができる。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及び燐酸である。適切な有機酸は、脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、芳香族脂肪族、複素環式のカルボン酸及びスルホン酸クラスの有機酸から選ぶことができ、その例はぎ酸、酢酸、プロピオン酸、こはく酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、りんご酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸である。
【００８０】
式Ｉの化合物の好適な製薬上許容できる塩基付加塩は、例えば、カルシウム、マグネシウム、カリウム及び亜鉛から作られる金属塩、又はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロルプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから作られる有機塩を包含する。これらの塩類の全ては、慣用の方法により、相当する式Ｉの化合物から、例えば適当な酸又は塩基を式Ｉの化合物と反応させることによって製造することができる。
【００８１】
本発明の方法に有用な化合物は、ＩＢＳ又はＮＵＤに苦しめられた個体（動物及び人間を含めて哺乳動物）に投与することができる。
【００８２】
過敏性腸症候群又は非潰瘍性消化不良を治療し又は予防するためには、式Ｉの化合物又はその実質上単離されたエナンチオマーの治療上の利益を得るための特定の薬量は、勿論、患者の身長、体重、年齢及び性別を含めて個々の患者の特別の環境によって決定される。また、疾病の種類と状態及び投与経路も決定的なことである。例えば、毎日約１００〜１５００ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量を用いることができる。好ましくは、毎日約１００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量を用いることができる。更に好ましくは、毎日約１００〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量を用いることができる。これらよりも多く又は少ない薬量も意図される。
【００８３】
予防的投与のためには、該化合物は、徴候の再発よりも遙かに先立って、この化合物が治療効果を発揮するのに十分な濃度で作用部位に到達できるように、投与されるべきである。特定の化合物の薬物速度は斯界で知られた手段によって決定でき、また特定の個体における化合物の組織レベルは慣用の分析により決定することができる。
【００８４】
該化合物は、少なくとも１種の式Ｉの化合物を製薬上許容できるキャリアーと共に含む製薬組成物として投与することができる。このような処方物中の活性成分は０．１〜９９．９９重量％であり得る。“製薬上許容できるキャリアー”とは、処方物の他の成分と相溶性であり且つ受容者に有害ではない任意のキャリアー、希釈剤又は補助剤を意味する。
【００８５】
該化合物は、治療効果を得るために、任意の経路、例えば、経腸的（例えば、経口、直腸、鼻内など）及び非経腸的投与により投与することができる。非経腸的投与には、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、腹腔内、膣内、嚢内（例えば、膀胱に）、皮内、局所又は皮下投与がある。また、本発明の範囲内で、薬剤の全身又は局所的な放出をその後の時点で起こさせるように、患者の身体に制御された処方物で薬剤を滴注することも意図される。慢性障害の治療法に使用するためには、該化合物は、循環系に徐放のための又は局部に、例えば胃腸器官若しくはその一部分に徐放のための貯蔵所に局部化させることができる。
【００８６】
製薬上許容できるキャリアーは、選定された投与経路及び標準的な製薬実施に基づいて選定される。活性剤は、製薬製剤分野における標準的な実施に従う投薬形態に処方することができる。アルホンソ・ゲナロ編“レミントンの製薬科学、１８版（１９９０）”（マークパブリッシング社、イーストン、ＰＡ）を参照されたい。好適な投薬形態は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、非経腸用溶液、トローチ、座薬又は懸濁液からなろう。
【００８７】
非経腸的投与のためには、活性剤は、好適なキャリアー又は希釈剤、例えば水、油（特に、植物油）、エタノール、塩水溶液、水性デキストロース（グルコース）及び関連糖溶液、グリセリン、又はプロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールのようなグリコールと混合することができる。非経腸的投与のための溶液は、好ましくは、活性剤の水溶性塩を含有する。安定剤、酸化防止剤及び保存剤も添加できる。好適な酸化防止剤には、亜硫酸塩、アスコルビン酸、くえん酸及びその塩類、ナトリウムＥＤＴＡがある。好適な保存剤には、塩化ベンザルコニウム、メチル−又はプロピルパラバン、クロルブタノールがある。非経腸的投与のための組成物は、水性又は非水性の溶液、分散体、懸濁液又はエマルジョンの形を取ることができる。
【００８８】
経口投与のためには、活性剤は、錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒又はその他の好適な経口用投薬形態の製造のために１種以上の固体不活性成分と混合することができる。例えば、活性剤は、少なくとも１種の補助剤、例えば、充填剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤又は滑剤と混合することができる。錠剤の一具体例によれば、活性剤は、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニット及びでんぷんと混合し、次いで慣用の錠剤化方法により錠剤に賦形することができる。
【００８９】
また、本発明の方法に有用な組成物は、その中の活性成分の遅放性又は徐放性を与えるように処方することができる。一般に、徐放性製剤は、所望の期間にわたり一定の薬理学的活性を保持するのに要求される速度で活性成分を放出させることができる組成物である。このような投薬形態は、薬剤を身体に所定の期間の間供給し、しかして他の徐放性でない処方物よりも長い期間にわたって薬剤レベルを治療範囲に保持させることができる。
【００９０】
例えば、米国特許第５，６７４，５３３号は、潜在的な末梢鎮咳剤であるモグイステインを投与するための液状投薬形態の徐放性組成物を開示している。米国特許第５，０５９，５９５号は、器質性精神障害の治療法のため胃耐性の錠剤を使用することによって活性剤の徐放を記載している。米国特許第５，５９１，７６７号は、潜在的な鎮痛性を有する非ステロイド系抗炎症剤であるケトロラックの制御された投与のための液状の受容者経皮パッチを開示している。米国特許第５，１２０，５４８号は、膨潤性重合体からなる徐放性薬剤送出具を開示している。米国特許第５，０７３，５４３号は、ガングリオシド−リポソーム賦形剤により閉じ込められた栄養因子を含有する徐放性処方物を開示している。米国特許第５，６３９，４７６号は、疎水性アクリル重合体の水性分散体から得られた被覆を有する安定な固体状徐放性処方物を開示している。これらの特許は、参照することによってここに含める。
【００９１】
生分解性ミクロ粒子を本発明の徐放性処方物に使用することができる。例えば、米国特許第５，３５４，５６６号は、活性成分を含有する徐放性粉末を開示している。米国特許第５，７３３，５６６号は、駆虫性組成物を放出させる重合体ミクロ粒子の使用を記載する。これらの特許は、参照することによってここに含める。
【００９２】
活性成分の徐放は、種々の誘発因子、例えば、ｐＨ、温度、酵素、水又はその他の生理学的条件若しくは化合物によって刺激させることができる。薬剤の放出について種々の機序が存在する。例えば、一具体例では、患者に投与した後に、徐放性成分が膨潤し、活性成分を放出させるのに十分に大きい多孔質の開口を形成することができる。本発明との関係で、用語“徐放性成分”とは、製薬組成物中の式Ｉの化合物の徐放を容易にさせる化合物、例えば、重合体、重合体マトリックス、ゲル、透過膜、リポソーム及び(又は)ミクロ球体と定義される。他の具体例では、徐放性成分は生分解性であってよく、これは体内の水性環境、ｐＨ、温度又は酵素に露出することによって誘発される。他の具体例では、ゾル−ゲルを使用することができる。この場合に、活性成分は、室温で固体であるゾル−ゲルマトリックス中に組み入れられる。このマトリックスは、ゾル−ゲルマトリックスのゲル形成を誘発させるのに十分に高い体温を有する患者に、好ましくは哺乳動物に移植され、これによって活性成分を患者に放出させる。
【実施例】
【００９３】
本発明の実施を下記の例によって例示するが、これらは本発明を制限するものではない。
【００９４】
例１：ラセミ−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの合成
反応式２の経路に従ってラセミ−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを合成した。
【化８】
2006510632.tif 000011
【００９５】
Ａ．３，４−ジメトキシ安息香酸のエステル化で３，４−ジメトキシ安息香酸エチル［（３９４３−７７−９）］の生成
２００ｇの３，４−ジメトキシ安息香酸と３５ｇの濃硫酸を６００ｍＬの無水エタノールに溶解してなる溶液を終夜加熱還流した。この混合物を濃縮し、残留物を水に注入した。塩化メチレンを添加し、その溶液を水、希重炭酸ナトリウム液及び水で続けて洗浄し、次いで乾燥し、濃縮した。残留物をアセトン／ヘキサンから再結晶した。
【００９６】
Ｂ．沃化エチルマグネシウムを３，４−ジメトキシ安息香酸エチルに付加させて３−（３，４−ジメトキシフェニル）ペンタン−３−オールの生成
４．８ｍＬのヨードエタンを２０ｍＬのエーテルに溶解してなる溶液を、１．５ｇのマグネシウム片を１０ｍＬのエーテルに加えてなる懸濁液に滴下した。５ｍＬのヨードエタン溶液を添加した後、数個の沃素粒子を添加し、この混合物を加熱してグリニャール試薬の形成を誘発させた。次いで、残りのヨードエタン溶液を添加した。グリニャール試薬の形成が完了した後、５ｇの３，４−ジメトキシ安息香酸エチルをエーテルに溶解してなる溶液を添加し、この混合物を終夜室温で撹拌した。飽和塩化アンモニウム液を添加することにより反応を終わらせた。この混合物をエーテルで抽出した。一緒にしたエーテル抽出物を乾燥し、油状残留物まで濃縮した。収量は５ｇ。
【００９７】
Ｃ．３−（３，４−ジメトキシフェニル）ペンタン−３−オールからＨ2Ｏを除去して４−（（１Ｚ）−１−エチル−１−プロペニル）−１，２−ジメトキシベンゼンの生成
５ｇの粗製３−（３，４−ジメトキシフェニル）ペンタン−３−オールと０．２５ｇのｐ−トルエンスルホン酸を８０ｍＬのベンゼンに溶解してなる溶液を１時間加熱還流すると共に水を共沸除去した。次いで、この混合物を重炭酸ナトリウムパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮した。その残留物を減圧蒸留により精製した。収量は２．９ｇ。
【００９８】
Ｄ．４−（（１Ｚ）−１−エチル−１−プロペニル）−１，２−ジメトキシベンゼンにＨ2Ｏを付加させて３−（３，４−ジメトキシフェニル）ペンタン−２−オールの生成
２６ｇの４−（（１Ｚ）−１−エチル−１−プロペニル）−１，２−ジメトキシベンゼンをテトラヒドロフランに０℃で溶解してなる溶液に、１８９ｍＬのボラン−テトラヒドロフラン錯体の１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液を添加した。この混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで３５．６ｍＬの５０％過酸化水素を添加すると同時に、混合物をｐＨ８に保持するように、５Ｍ水酸化ナトリウム液を添加した。この混合物をエーテルで抽出した。一緒にしたエーテル抽出物を乾燥し、濃縮した。
【００９９】
Ｅ．３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドのベンジル化で４−メトキシ−３−（フェニルメトキシ）ベンズアルデヒド［（６３４６−０５−０）］の生成
１３７ｇの炭酸カリウム懸濁液を含有する５００ｍＬのアセトンに、１００ｇの３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドと１３５ｇの臭化ベンジルを溶解してなる溶液を終夜加熱還流した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、その残留物をトルエン／ヘキサンから再結晶した。収量は６５ｇ。
【０１００】
Ｆ．３−（３，４−ジメトキシフェニル）ペンタン−２−オールと４−メトキシ−３−（フェニルメトキシ）ベンズアルデヒドとの反応で４−（４−エチル−６，７−ジメトキシ−３−メチルイソクロマニル）−１−メトキシ−２−（フェニルメトキシ）ベンゼンの生成
１４ｇの４−メトキシ−３−（フェニルメトキシ）ベンズアルデヒドと３−（３，４−ジメトキシフェニル）ペンタン−２−オールを０．３Ｌのジオキサンに溶解してなる溶液に塩化水素ガスを飽和させた。この混合物を３時間加熱還流し、再度塩化水素ガスを飽和させ、室温で終夜撹拌した。次いで、それを水に注入し、希水酸化ナトリウム液で塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。一緒にした塩化メチレン抽出物を乾燥し、濃縮した。
【０１０１】
Ｇ．４−（４−エチル−６，７−ジメトキシ−３−メチルイソクロマニル）−１−メトキシ−２−（フェニルメトキシ）ベンゼンの開環で３−（４，５−ジメトキシ−２−｛［４−メトキシ−３−（フェニルメトキシ）フェニル］カルボニル｝フェニル）ペンタン−２−オンの生成
３０ｇの粗製４−（４−エチル−６，７−ジメトキシ−３−メチルイソクロマニル）−１−メトキシ−２−（フェニルメトキシ）ベンゼンを４５０ｍＬのアセトンに５℃で溶解してなる溶液に、３０ｇの酸化クロムを３００ｍＬの３５％硫酸に溶解してなる溶液を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、冷１０％水酸化ナトリウム液を添加して中和し、濃縮してアセトンを除去した。次いで、水を添加し、その混合物を塩化メチレンで抽出した。一緒にした塩化メチレン抽出物を乾燥し、濃縮した。その残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量は１０ｇ。
【０１０２】
Ｈ．３−（４，５−ジメトキシ−２−｛［４−メトキシ−３−（フェニルメトキシ）フェニル］カルボニル｝フェニル）ペンタン−２−オンの脱ベンジルで３−｛２−［（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）カルボニル］−４，５−ジメトキシフェニル｝ペンタン−２−オンの生成
０．９ｇの１０％パラジウム炭懸濁液を含有する塩化メチレンに１０ｇの３−（４，５−ジメトキシ−２−｛［４−メトキシ−３−（フェニルメトキシ）フェニル］カルボニル｝フェニル）ペンタン−２−オンを溶解してなる溶液を８０ｐｓｉで１時間水素化した。この混合物を珪藻土を通してろ過し、ろ液を濃縮した。収量は６．５ｇ。
【０１０３】
Ｉ．３−｛２−［（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）カルボニル］−４，５−ジメトキシフェニル｝ペンタン−２−オンをヒドラジンとの反応により環化させて１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの生成
６．５ｇの３−｛２−［（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）カルボニル］−４，５−ジメトキシフェニル｝ペンタン−２−オンと２．２ｍＬのヒドラジンを１３０ｍｌのエタノールに溶解してなる溶液を０．５時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却した後、ＨＣｌガスを飽和させた。次いで、この混合物を約５ｍＬの容積まで濃縮させ、濃水酸化アンモニウム液で塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。一緒にした塩化メチレン抽出物を乾燥し、濃縮し、残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した。収量は０．９７ｇ。
【０１０４】
生成物である１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンをＨＰＬＣ、元素分析、ＧＣ／ＭＳ、プロトンＮＭＲ及び示差走査熱量法（ＤＳＣ）によって分析した。データは以下の通りである。
純度：ＨＰＬＣにより９９．２９％（面積％）；カラム：ベタシル・フェニル、４．６×１５０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／０．０１Ｍ燐酸塩緩衝液（７０／３０）；流量：０．５ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ。
ＧＣ−ＭＳ：Ｍ／ｅ＝３５８；断片化のパターンは提案した構造と一致している。
ＤＳＣ：温度プログラムは５℃／分で１００℃から３００℃まで；示されたモル純度＝９９．７５％；１５８．６℃の融点。
元素分析（計算／分析）：Ｃ％−６８．０９／６８．０８；Ｈ％−６．６１／６．５７；Ｎ％−７．５３／７．３５；計算された値は０．０２当量の酢酸エチル及び０．０９当量の残留水を含む。
ＮＭＲ（ＤＣＣｌ3）（ＧＥ  ＱＥ３００で達成。）ｐｐｍ：１．０８（ｔ、３Ｈ）；１．９９（ｓ、３Ｈ）；２．１１（ｍ、２Ｈ）；２．７５（ｍ、１Ｈ）；３．７５（ｓ、３Ｈ）；３．９３（ｓ、３Ｈ）；３．９７（ｓ、３Ｈ）；６．４６（ｂｓ、１Ｈ）；６．７２（ｓ、１Ｈ）；６．８６（ｍ、２Ｈ）；７．１８（ｄ、１Ｈ）；７．４８（ｓ、１Ｈ）
【０１０５】
例２：１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの合成
反応式３に従ってラセミ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを合成した。
【化９】
2006510632.tif 000012
【０１０６】
Ａ．３−メトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸のエステル化で３−メトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸エチルの生成
１００ｇの３−メトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸と１７ｇの濃硫酸を３００ｍＬの無水エタノールに溶解してなる溶液を終夜加熱還流した。この混合物を濃縮し、その残留物を水に注入した。塩化メチレンを添加し、その溶液を水、希重炭酸ナトリウム液及び水で続けて洗浄し、次いで乾燥し、濃縮した。収量は１１８ｇ。
【０１０７】
Ｂ．３−メトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸エチルのベンジル化で３−メトキシ−４−ベンジルオキシ安息香酸エチルの生成
１２４ｇの炭酸カリウム懸濁液を含有する６００ｍＬのアセトンに１１８ｇの３−メトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸エチルと８６ｍＬの臭化ベンジルを溶解してなる溶液を終夜加熱還流した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、その残留物をアセトンから再結晶した。
Ｃ．沃化エチルマグネシウムを３−メトキシ−４−ベンジルオキシ安息香酸エチルに付加させて３−（３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）ペンタン−３−オールの生成
３５ｇのマグネシウム片を１６０ｍＬのエーテルに加えてなる懸濁液にヨードエタン（１１２ｍＬ）を添加した。沃化エチルマグネシウムの形成が完了した後、１４２ｇの３−メトキシ−４−ベンジルオキシ安息香酸エチルをエーテルに溶解してなる溶液を添加し、この混合物を室温で３日間撹拌した。飽和塩化アンモニウム液を添加することにより反応を終わらせた。層を分離し、エーテル層を乾燥し、油状残留物まで濃縮した。収量は１１０ｇ。
【０１０８】
Ｄ．３−（３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）ペンタン−３−オールからＨ2Ｏを除去して４−（（１Ｚ）−１−エチル−１−プロペニル）−１−ベンジルオキシ−２−メトキシベンゼンの生成
１１０ｇの粗製３−（３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）ペンタン−３−オールと７ｇのｐ−トルエンスルホン酸を２Ｌのベンゼンに溶解してなる溶液を４時間加熱還流すると共に水を共沸除去した。次いで、この混合物を重炭酸ナトリウムパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮した。その残留物を中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１０９】
Ｅ．４−（（１Ｚ）−１−エチル−１−プロペニル）−１−ベンジルオキシ−２−メトキシベンゼンにＨ2Ｏを付加させて３−（３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）ペンタン−２−オールの生成
９６ｇの４−（（１Ｚ）−１−エチル−１−プロペニル）−１−ベンジルオキシ−２−メトキシベンゼンをテトラヒドロフランに０℃で溶解してなる溶液に、５１０ｍＬのボラン−テトラヒドロフラン錯体の１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液を添加した。この混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで２０４ｍＬの２５％過酸化水素を添加した。混合物に５Ｍ水酸化ナトリウム液を添加してｐＨ８に調節し、エーテルで抽出した。一緒にしたエーテル抽出物を乾燥し、濃縮した。臭化収量は１０２ｇ。
【０１１０】
Ｆ．３−（３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）ペンタン−２−オールと３，４−ジメトキシベンズアルデヒドとの反応で４−（４−エチル−６−メトキシ−７−ベンジルオキシ−３−メチルイソクロマニル）−１，２−ジメトキシベンゼンの生成
４６ｇの３，４−ジメトキシベンズアルデヒドと１００ｇの粗製３−（３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）ペンタン−２−オールを０．３Ｌのジオキサンに溶解してなる溶液に塩化水素ガスを飽和させた。この混合物を３時間加熱還流し、次いで水に注入し、希水酸化ナトリウム液で塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。一緒にした塩化メチレン抽出物を乾燥し、濃縮した。
【０１１１】
Ｇ．４−（４−エチル−６−メトキシ−７−ベンジルオキシ−３−メチルイソクロマニル）−１，２−ジメトキシベンゼンの開環で３−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−｛［３，４−ジメトキシフェニル］カルボニル｝フェニル）ペンタン−２−オンの生成
５０ｇの粗製４−（４−エチル−６−メトキシ−７−ベンジルオキシ−３−メチルイソクロマニル）−１，２−ジメトキシベンゼンをアセトンに５℃で溶解してなる溶液に、５０ｇの酸化クロムを５００ｍＬの３５％硫酸に溶解してなる溶液を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、冷１０％水酸化ナトリウム液を添加して中和し、濃縮してアセトンを除去した。次いで、水を添加し、その混合物を塩化メチレンで抽出した。一緒にした塩化メチレン抽出物を乾燥し、濃縮した。その残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量は１８ｇ。
【０１１２】
Ｈ．３−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−｛［３，４−ジメトキシフェニル］カルボニル｝フェニル）ペンタン−２−オンの脱ベンジルで３−｛２−［（３，４−ジメトキシフェニル）カルボニル］−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル｝ペンタン−２−オンの生成
２ｇの１０％パラジウム炭懸濁液を含有する塩化メチレンに１８ｇの３−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−｛［３，４−ジメトキシフェニル］カルボニル｝フェニル）ペンタン−２−オンを溶解してなる溶液を８０ｐｓｉで１時間水素化した。この混合物を珪藻土を通してろ過し、ろ液を濃縮した。収量は１５ｇ。
【０１１３】
Ｉ．３−｛２−［（３，４−ジメトキシフェニル）カルボニル］−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル｝ペンタン−２−オンをヒドラジンとの反応により環化させて１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの生成
１４ｇの３−｛２−［（３，４−ジメトキシフェニル）カルボニル］−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル｝ペンタン−２−オンと４．７ｍＬのヒドラジンを２８０ｍｌのエタノールに溶解してなる溶液を０．５時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却した後、ＨＣｌガスを飽和させた。次いで、この混合物を約５ｍＬの容積まで濃縮させ、濃水酸化アンモニウム液で塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。一緒にした塩化メチレン抽出物を乾燥し、濃縮し、残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した。収量は１．５ｇ。
【０１１４】
生成物である１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンをＨＰＬＣ、元素分析、ＧＣ／ＭＳ、プロトンＮＭＲ及び示差走査熱量法（ＤＳＣ）によって分析した。データは以下の通りである。
純度：ＨＰＬＣにより９８．３６％（面積％）；カラム：ベタシル・フェニル、４．６×１５０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／０．０１Ｍ燐酸塩緩衝液（７０／３０）；流量：０．５ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ。
ＧＣ−ＭＳ：Ｍ／ｅ＝３５８；断片化のパターンは提案した構造と一致している。
示差走査熱量法（ＤＳＣ）：温度プログラムは５℃／分で１００℃から３００℃まで；示されたモル純度＝９９．１４％；１４６．２℃の融点。
元素分析（計算／分析）：Ｃ％−６８．１４／６８．１２；Ｈ％−６．６３／６．６３；Ｎ％−７．４３／７．２０；計算された値は０．１Ｍの残留酢酸エチルを含む。
ＮＭＲ（ＤＣＣｌ3）（ＧＥ  ＱＥ３００で達成。）ｐｐｍ：１．０８（ｔ、３Ｈ）；１．９６（ｓ、３Ｈ）；２．１０（ｍ、２Ｈ）；２．７７（ｍ、１Ｈ）；３．９１（ｓ、３Ｈ）；３．９３（ｓ、３Ｈ）；３．９８（ｓ、３Ｈ）；５．７３（ｂｓ、１Ｈ）；６．７０（ｓ、１Ｈ）；６．８０（ｄ、１Ｈ）；６．９５（ｓ、１Ｈ）；７．００（ｄ、１Ｈ）；７．５８（ｓ、１Ｈ）
【０１１５】
例３：１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの分割
ラセミ−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンのエナンチオマーを以下のようにしてキラルクロマトグラフィーにより分割する。
ラセミ−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを、半調整（５００ｍｍ×１０ｍｍ）キロバイオテックＶカラム（ＡＳＴＥＣ社、ホイッパニー、ＮＪ）に装入する。メチル・ｔ−ブチルエーテル／アセトニトリル（９０／１０ｖ／ｖ）によるエナンチオマー混合物の溶離を４０ｍＬ／分の流量で３１０ｎｍでモニターする。分画サイズは１０〜２０ｍＬであり、画分を分析用（１５０×４．６ｍｍ）キロバイオテックＶカラム上で同じ溶媒組成物を使用して分析クロマトグラフィーに付する。それぞれ単離されたエナンチオマーを含有する画分を、溶離溶媒を真空下に除去することにより処理する。
【０１１６】
例４：マウスでの結腸の推進研究
このモデルは、ＩＢＳと診断された個体に起こる腸内内容物の推進の変化を治療するのに使用できる薬剤を予言するものである。このモデルは、推進運動活性に対して抑止効果を生じさせる試験化合物に対して非常に敏感であるが、結腸の推進運動性を増大させる試験物体に対して敏感ではない。このモデルは、結腸推進の直接的な測定値を与える。従って、ガラスビーズが排出される速度を遅くさせる試験化合物は、ＩＢＳの治療に有効性を有することを予言する。
また、この試験は、過敏性腸症候群のための動物モデルに使用できることに加えて、便秘、下痢活性を生じさせ、又は選択的な内臓抗侵害受容活性を有する潜在能力を持つ試験物質を評価するのに使用される。
【０１１７】
この実施例のために、７０頭の試験動物（雌、生後６週間のスイスウエブスターマウス、１８〜３０ｇ）を６種の試験化合物及び対照例としてのビヒクル単独を投与するためにそれぞれ１０頭の動物よりなる７グループに分けた。
各動物には、式Ｉの化合物、２個の関連２，３−ベンゾジアゼピン又はビヒクル単独のいずれかを投薬した（ＩＰ）。投薬の３０分後に、ガラス棒を使用して、３ｍｍのガラスビーズを肛門から遠位の結腸に２ｃｍの深さまで挿入した。試験動物をビーズの排出について観察し、時間を記録した。３０分の締め切り時間内にビーズを排出しなかったどの試験動物も犠牲にし、結腸の内腔内のビーズの位置を検証した。
【０１１８】
試験動物を、投薬後６０〜９０分間の期間中の総体的な毒性及び（又は）挙動の変化の症候について観察した。このような観察には、皮膚及び柔毛、目及び粘膜、呼吸系、循環系、自律神経系及び中枢神経系、身体運動活性及び挙動パターンの総合的評価を含む。震え、痙攣、唾液過多、下痢、睡眠及び昏睡に対して特に注意が払われた。総合的毒性の症候は観察されなかった。各グループの排出時間について平均値の平均誤差及び標準誤差を計算した。データを下記の表１に要約する。
【０１１９】
【表２】
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【０１２０】
これらのデータは、本発明の化合物、特に１−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン及び１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンが結腸の推進の相当な抑止を表わすことを示している。従って、式Ｉの化合物は、このモデルによりＩＢＳと関連した結腸の推進の変化を治療するのに有用であることが予言される。
【０１２１】
ここに引用した参考文献の全ては、参照することによりここに含めるものとする。本発明は、その精神又は必須の特質から離れることなく他の特定の形態で具体化できるであろう。従って、本発明の範囲を指示するものとしては、前記した明細書の説明よりも請求の範囲が参照されるべきである。
【国際調査報告】
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