(57)【要約】腫瘍を有する哺乳動物被験体は、有効量のニューカッスル病ウイルスを投与する工程を包含する方法により処置され、そのウイルスは、その被験体に、１回以上のサイクルで投与され；少なくとも１サイクルは、患者の表面積１平方メートルあたり１．８×１０１０ＰＦＵ〜４．８×１０１０ＰＦＵのウイルスの１回以上の初期用量を逐次的に投与し、続いて患者の表面積１平方メートルあたり２．４×１０１０ＰＦＵ〜１．２×１０１１ＰＦＵのウイルスの１回以上の次の用量を投与する工程、を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍を有する哺乳動物被験体を処置するための方法であって、該方法は、
該被験体に、該被験体を処置するために有効な一定量のニューカッスル病ウイルスを投与する工程
を包含し、ここで、
該ウイルスは、該被験体に、１回以上のサイクルで投与され；
少なくとも１サイクルは、患者の表面積１平方メートルあたり１．８×１０１０ＰＦＵ〜４．８×１０１０ＰＦＵの該ウイルスの１回以上の初期用量を逐次的に投与し、続いて患者の表面積１平方メートルあたり２．４×１０１０ＰＦＵ〜１．２×１０１１ＰＦＵの該ウイルスの１回以上の次の用量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記１回以上の初期用量が、脱感作用量であり、前記次の用量が、増加用量であり、各増加用量における前記ウイルスの量が、各脱感作用量におけるウイルスの量よりも多い、方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、前記１回以上の脱感作用量が、患者の表面積１平方メートルあたり約２．４×１０１０ＰＦＵであり、前記１回以上の増加用量が、患者の表面積１平方メートルあたり約４．８×１０１０ＰＦＵである、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、前記１回以上の初期用量が、患者の表面積１平方メートルあたり２．４×１０１０ＰＦＵ〜４．８×１０１０ＰＦＵの該ウイルスである、方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、前記１回以上の次の用量が、患者の表面積１平方メートルあたり４．８×１０１０ＰＦＵ〜１．２×１０１１ＰＦＵの該ウイルスである、方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、前記ウイルスが、ニューカッスル病ウイルスの亜病原性株である、方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、前記ウイルスが全身投与される、方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、前記ウイルスが静脈内投与される、方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、前記投与されるウイルスが、ニューカッスル病ウイルスの亜病原性株である、方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法であって、前記ウイルス用量が、２４時間までの投与時間にわたって投与され；そして該用量が、該投与時間内の任意の１０分間のサンプリング時間に、患者の表面積１平方メートルあたり７．０×１０８ＰＦＵまでの速度で投与される、方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、前記速度が、前記投与時間内の任意の１０分間のサンプリング時間に、患者の表面積１平方メートルあたり２．０×１０８ＰＦＵまでである、方法。
【請求項１２】
請求項１０に記載の方法であって、前記投与時間が少なくとも１時間である、方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって、前記投与時間が少なくとも３時間である、方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の方法であって、前記被験体がヒト被験体である、方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の方法であって、前記被験体が非ヒト哺乳動物である、方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の方法であって、前記腫瘍の大きさが、前記ウイルスの投与後に減少する、方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の方法であって、前記腫瘍が、直腸癌、骨盤癌、結腸癌、カルチノイド、黒色腫、卵巣癌、肉腫、胃食道接合部の癌、胃癌、食道癌、肝臓癌、および頚部癌からなる群より選択される、方法。
【請求項１８】
請求項８に記載の方法であって、前記被験体に、第１の前記１回以上の初期用量の投与の後、流体を静脈内投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、前記被験体がヒトであり、そして前記第１の初期用量後２４時間以内に、少なくとも４リットルのＩＶ流体が投与される、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
より高い後の用量の前の、腫瘍崩壊性ウイルスの脱感作用量の投与は、ＷＯ  ００／６２７３５（３５−３６頁）に開示されている。Ｐｅｃｏｒａら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（２００２年５月）２０（９）：２２５１−２２６６；およびＢｅｒｇｓｌａｎｄら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（２００２年５月）２０（９）：２２２０−２２２２もまた参照のこと。
【０００２】
４分〜２４時間のクールにわたる（例えば、２０〜６０分のクールにわたる）静脈内ポンプ、シリンジポンプ、点滴静注または緩徐注射を用いた腫瘍崩壊性ウイルスの投与が、ＷＯ  ００／６２７３５（３６頁、１６−１９行）に開示されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、腫瘍を有する哺乳動物被験体を処置するための方法を提供し、この方法は、その被験体に、その被験体を処置するために有効な一定量のニューカッスル病ウイルスを投与する工程を包含し、ここで、このウイルスは、その被験体に、１回以上のサイクルで投与され；少なくとも１サイクルは、患者の表面積１平方メートルあたり１．８×１０１０ＰＦＵ〜４．８×１０１０ＰＦＵのウイルスの１回以上の初期用量を逐次的に投与し、続いて患者の表面積１平方メートルあたり２．４×１０１０ＰＦＵ〜１．２×１０１１ＰＦＵのそのウイルスの１回以上の次の用量を投与する工程を包含する。
【０００４】
本発明は、ニューカッスル病ウイルスが、高い初期用量（例えば、２．４×１０１０ＰＦＵ／ｍ２）を用いる投与レジメンにおいて、成功裏に投与され得るという知見に基づく。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
（発明の詳細な説明）
本明細書中で使用される場合、転換用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、開放型（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ）である。この語を利用する請求項は、そのような請求項で記載される構成要素に加えて、構成要素を含み得る。従って、例えば、その請求項は、その記載された構成要素またはそれらの等価物が存在する限り、その請求項で具体的に記載されていない他の治療剤または治療ウイルス用量をも含む処置レジメンと解釈され得る。
【０００６】
本明細書中で用いられる場合、「ＮＤＶ」は、ニューカッスル病ウイルスについての略語である。本明細書中で用いられる場合、「ＤＬＴ」は、用量制限毒性についての略語である。本明細書中で用いられる場合、用語「プラーク形成単位」（ＰＦＵ）は、１個の感染性ウイルス粒子を意味する。本明細書中で用いられる場合、「ＢＰＦＵ」は、１０億ＰＦＵを意味する。本明細書中で用いられる場合、「ＰＰ」は、プラーク精製されたを意味する。従って、例えば、ＰＰＭＫ１０７は、プラーク精製されたニューカッスル病ウイルスＭＫ１０７株を意味する。本明細書中で用いられる場合、「ＰＦＵ／ｍ２」は、投薬量を表す標準的な単位であり、患者の表面積１平方メートルあたりのＰＦＵを意味する。本明細書中で用いられる場合、用語「複製能力のある」ウイルスとは、癌細胞において感染性の子孫を生成するウイルスをいう。
【０００７】
本発明の実施形態では、上記１回以上の初期用量が脱感作用量であり、上記１回以上の次の用量が増加（ｅｓｃａｌａｔｅｄ）用量であり、各増加用量における前記ウイルスの量は、各脱感作用量におけるウイルスの量よりも多い。より具体的な実施形態では、上記１回以上の脱感作用量は、患者の表面積１平方メートルあたり約２．４×１０１０ＰＦＵであり、上記１回以上の増加用量は、患者の表面積１平方メートルあたり約４．８×１０１０ＰＦＵである。
【０００８】
本発明の別の実施形態では、上記１回以上の初期用量は、患者の表面積１平方メートルあたり２．４×１０１０ＰＦＵ〜４．８×１０１０ＰＦＵの上記ウイルスである。本発明の別の実施形態では、上記次の用量は、患者の表面積１平方メートルあたり４．８×１０１０ＰＦＵ〜１．２×１０１１ＰＦＵの上記ウイルスである。
【０００９】
本発明の方法に従って、利用され得る治療用ニューカッスル病ウイルスは、低い（長潜伏性（ｌｅｎｔｏｇｅｎｉｃ））ビルレンス、中程度（亜病原性（ｍｅｓｏｇｅｎｉｃ））ビルレンスまたは高い（短潜伏性（ｖｅｌｏｇｅｎｉｃ））ビルレンスのものであり得る。ビルレンスの程度は、卵内平均死亡時間（Ｍｅａｎ  Ｄｅａｔｈ  Ｔｉｍｅ  ｉｎ  Ｅｇｇｓ）（ＭＤＴ）試験に従って決定される（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，「Ｃｈａｐｔｅｒ  ２７：Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ」，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｖｉａｎ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ，第３版，Ｐｕｒｃｈａｓｅら編（Ｋｅｎｄａｌｌ／Ｈｕｎｔ，Ｉｏｗａ），１１７頁）。ウイルスは、ＭＤＴ試験によって、長潜伏性（ＭＤＴ＞９０時間）；亜病原性（６０〜９０時間のＭＤＴ）；および短潜伏性（ＭＤＴ＜６０時間）として分類される。
【００１０】
本発明に従って、被験体にウイルスを投与するための任意の従来の経路および任意の従来の技術が利用され得る。本発明の１つの実施形態では、このウイルスは、全身投与（例えば、静脈内投与）される。本発明に従う治療ウイルスの静脈内投与については、好ましくは、このウイルスは、ニューカッスル病ウイルスの亜病原性株である。
【００１１】
このウイルスが静脈内に投与される場合、上記第１の初期用量の後に流体を静脈内に投与することにより、副作用が低減され得ることが見出されている。この効果はその流体の特定の組成よりはむしろその流体の体積に基づいているので、静脈投与に適した任意の従来の流体が、本発明に従って与えられ得る。一般に、少なくとも１リットルの流体で十分であるが、４リットル以上が好ましい。
【００１２】
このウイルスが投与される速度を制御することにより、望ましくない副作用が低減され得ることが見出されている。ニューカッスル病ウイルスの亜病原性株を静脈内経路によって投与する場合、このウイルスの用量が、２４時間までの投与時間にわたって投与されることが好ましく、そしてこの用量は、投与時間内の任意の１０分間のサンプリング時間において患者の表面積１平方メートルあたり７．０×１０８ＰＦＵまでの速度で投与されることが好ましい。より好ましくは、この用量が投与される速度は、投与時間内の任意の１０分間のサンプリング時間において、患者の表面積１平方メートルあたり２．０×１０８ＰＦＵまでである。一般に、投与時間が少なくとも１時間であるような投与速度を選択することが便利である。一層少ない副作用は、この投与時間が少なくとも３時間である場合に一般的に観察される。このウイルスの第１脱感作用量が投与される速度を制御することが特に有用である。
【００１３】
本発明に従って処置される被験体は、ヒト被験体または非ヒト哺乳動物被験体のいずれであってもよい。本発明に従って、任意の腫瘍が処置され得、その腫瘍としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：直腸癌、骨盤癌、結腸癌、カルチノイド、黒色腫、卵巣癌、肉腫、胃食道接合部の癌、胃癌、食道癌、肝臓癌、および頚部癌。
【００１４】
この処置をモニタリングすることは本発明の必須の局面ではないが、処置の治療効果を測定するための技術が存在する。これらとしては、このウイルスの投与後の腫瘍のサイズを測定することが挙げられ、腫瘍サイズの減少は、前向きな結果である。
【００１５】
本発明は、以下の実施例を参照することにより、よりよく理解される。以下の実施例は、本明細書中に記載される本発明を例示するが限定しない。以下の実施例では、用いられるＮＤＶは、国際特許公報ＷＯ  ００／６２７３５（２０００年１０月２６日公開）（Ｐｒｏ−Ｖｉｒｕｓ，Ｉｎｃ．）により十分に記載されている、ニューカッスル病ウイルスのＭＫ１０７株の三重プラーク精製弱毒化（亜病原性）バージョンであった。ＷＯ  ００／６２７３５の内容全体は、本明細書中に参考として援用される。
【実施例】
【００１６】
（実施例１）
（方法）
（投薬スケジュールおよび投与量）
（クール１〜６）
第１の２つのクールに対しては、２１日間のサイクルに対して、２週間の時間にわたって６回の用量を癌患者に与え、続いてＮＤＶの処置なしで１週間を経過させた。
【００１７】
スケジュール
用量１      ０日目    ３時間にわたって静脈内注入により投与
用量２      ３日目    １時間にわたって静脈内注入により投与
用量３      ７日目    １時間にわたって静脈内注入により投与
用量４      ９日目    １時間にわたって静脈内注入により投与
用量５    １１日目    １時間にわたって静脈内注入により投与
用量６    １４日目    １時間にわたって静脈内注入により投与
次の４つのクールに対しては、２１日間のサイクルに対して、２週間の時間にわたって６回の用量を癌患者に与え、続いてＮＤＶの処置なしで１週間を経過させた。
【００１８】
スケジュール
用量１      ０日目    １時間にわたって静脈内注入により投与
用量２      ２日目    １時間にわたって静脈内注入により投与
用量３      ４日目    １時間にわたって静脈内注入により投与
用量４      ７日目    １時間にわたって静脈内注入により投与
用量５      ９日目    １時間にわたって静脈内注入により投与
用量６    １１日目    １時間にわたって静脈内注入により投与
（クール７＋）
ＮＤＶの７番目のクールを始めとして、引き続くクールは、４週サイクルの間、１週間のうちに与えられる３回だけの用量、次のクールを始める前に、ＮＤＶを受取ることのない３週間からなった。
【００１９】
用量１      ０日目    １時間にわたって静脈内注入により投与
用量２      ２日目    １時間にわたって静脈内注入により投与
用量３      ４日目    １時間にわたって静脈内注入により投与
（コホートによる投与量：）
【００２０】
【化１】
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この実験では、用量１は、コホート２の患者においてこの用量で観察された無症候性の低血圧および中熱に起因して、２４０億ＰＦＵ／ｍ２よりも高く上昇させなかった。しかしながら、４８０億ＰＦＵ／ｍ２もの多さの初期用量は、病院用設定では与え得る。なぜなら病院は、そのような初期用量に伴なう予期される症候性の低血圧および熱の十分な管理を提供し得るからである。
【００２１】
第１クールの第１の用量の前に：
アセトアミノフェン（６５０ｍｇ）を投与の直前に与えた。
【００２２】
患者２３０４（コホート番号３の最後の患者）を始めとして、さらなるイブプロフェン用量（４００ｍｇ）を、熱のさらなる予防的制御のために、用量１の直前に与えた。
【００２３】
患者２２０１（コホート番号２の第１の患者）を始めとして、オンダンセトロン（ｏｎｄａｓｅｔｒｏｎ）（８ｍｇ）の静脈内用量もまた、吐気の予防的制御のために、投薬の直前に与えた。
【００２４】
第１のクールの患者らの第１の用量の後：
アセトアミノフェン（６５０ｍｇ）を、投薬の４時間後、投薬の８時間後、および投薬の１２時間後に与えた。イブプロフェン（４００ｍｇ）を、投薬の６時間後、投薬の１２時間後、投薬の１８時間後、および投薬の２４時間後に与えた。オンダンセトロン（８ｍｇ）を、投薬の１２時間後および投薬の２４時間後に与えた。患者を、モニタリングのために一晩病院内に留め、患者にＩＶ流体を２００ｃｃ／ｈで２４時間与え、それを予備投薬を与えた時に開始した。解放の翌日に対して、家で、患者にもう１リットルのＩＶ流体を与えた。
【００２５】
第１のクールの第２の用量の前に：
アセトアミノフェン（６５０ｍｇ）を、投薬の直前に与えた。患者２２０１を始めとして、ＩＶドラセトロン（Ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）（１００ｍｇ）を、投薬の直前に与えた。患者２３０４を始めとして、イブプロフェン（４００ｍｇ）をも、投薬の直前に与えた。
【００２６】
第１のクールの第２の用量の後に：
アセトアミノフェン（６５０ｍｇ）を、投薬の４時間後、投薬の８時間後、および投薬の１２時間後に与えた。イブプロフェン（４００ｍｇ）を、投薬の６時間後、投薬の１２時間後、投薬の１８時間後、投薬の２４時間後に与えた。患者に、投薬とともに５００ｍｌ〜１リットルのＩＶ流体を与えた。その次の３日間の各々に対して、患者に、家で、もう１リットルのＩＶ流体を与えた。
【００２７】
第１のクールの連続する各用量の前に：
アセトアミノフェン（６５０ｍｇ）を、投薬の直前に与えた。患者２３０４を始めとして、イブプロフェン（４００ｍｇ）をも、投薬の直前に与えた。
【００２８】
第１のクールの連続する各用量の後に：
アセトアミノフェン（６５０ｍｇ）を、投薬の４時間後、投薬の８時間後、および投薬の１２時間後に与えた。イブプロフェン（４００ｍｇ）を、投薬の６時間後、投薬の１２時間後、投薬の１８時間後、投薬の２４時間後に与えた。
【００２９】
（患者の説明）
（コホート１（１２／２４×５））
患者２１０１（結腸癌を有する５９歳の女性）；６ヶ月以上安定した疾患。
【００３０】
与えられた最初の用量：２００２年７月８日
受けたクールの番号：８
説明：ＮＤＶ処置の後、この患者は、この患者の嚢胞性骨盤腫瘍塊に関連する骨盤中の嚢胞性流体を増加させた。他の転移（ｍｅｔ）のすべては、腫瘍の減少を示した（しかし、応答を招くには十分ではない）。骨盤塊に関連する流体を吸出し、悪性細胞の証拠がなく、壊死性物質および炎症性細胞のみであることを明らかにした。この患者は、（全８クールのＮＤＶを受取った後）６ヶ月間安定した疾患を有し、次いで腫瘍の進行の証拠を有した（嚢胞性骨盤塊および水腎の継続した増殖に証明されるように）。
【００３１】
患者２１０２（悪性カルチノイドを有する６３歳の女性）；わずかのＸ線写真での応答；主要な生物化学的応答が進行中；現在、８ヶ月以上の間研究中。
【００３２】
与えられた最初の用量：２００２年７月２２日
受けたクールの番号：１０＋
説明：この患者は、カルチノイド症候群（主に、下痢および少しの潮紅を伴なう疲労）を有し、下痢の不完全な制御とともに研究を始める前に、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）服用中であった。ＮＤＶ処置を始めた後、この患者は、以下を有したことが注記される：
１）完全な症状の改善。この患者は、オクトレオチドを止め、１００日間、下痢／潮紅の症状なくオクトレオチドから遠ざかったままであった。１００日目での症状の再発時における、この患者の長期作用する注射は、さらなる１１４日間の症状の完全な不在を生じた。
【００３３】
２）オクトレオチドを伴なうＮＤＶ処置前のレベルとオクトレオチドから離れていた間のＮＤＶ処置後のレベルとを比較して、５ＨＩＡＡが４３％低下。
【００３４】
３）この患者の腸間膜塊における９０％より多い低下（この患者の肝臓転移の大きさの最小の変化を基準として、全体としてのわずかな応答）。
【００３５】
この患者は、まだ研究中である。
【００３６】
患者２１０３（腹膜転移を伴なう境界型卵巣癌を有する４０歳の女性）；４ヶ月間の安定した疾患；次いで、腫瘍の進行（３つの新しい腫瘍の小節）。
【００３７】
与えられた最初の用量：２００２年７月２９日
受けたクールの番号：６
説明：最初のクールの後、ＣＡ−１２５は、５０％の減少を示した。
【００３８】
（（コホート２）（２４／４８×５））
患者２２０１（直腸癌を有する６１歳の男性）；確認され、進行中の部分的応答；現在、７ヶ月以上の間、研究中。
【００３９】
与えられた最初の用量：２００２年８月１９日
また研究中か？：はい
受けたクールの番号：７＋
説明：最初のＣＴスキャンの後、５０％の腫瘍の減少が確認された。ＰＲは、第２のスキャンで確認された。第３のスキャンは、腫瘍の大きさにおいて、ベースラインから７５％の全体としての減少を示した。この患者のＣＥＡはまた、初期に７０％の減少を示した。
【００４０】
患者２２０２（直腸癌および骨盤転移を有する３５歳の男性）；腫瘍の大きさが５０％減少（部分応答）、まだ研究中。
【００４１】
与えられた最初の用量：２００２年９月９日
受けたクールの番号：５
説明：この患者は、クール１の用量１のあと敗血症になった。その血液培養物は、ｖｉｒｉｄａｎｓ  ｓｔｒｅｐ（Ｓｔｒｅｐ  ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）を示した。この患者は、用量１の前に、精力的な歯のクリーニングを受けており、これが、この経口細菌からの敗血症に対する可能性のある源である。クール１の間のこの患者の用量の残りは、差し控えられた。抗生物質治療に対する応答の後、この患者はＮＤＶ処置を再開した。クール２の間、この患者は、坐骨神経痛の悪化を発症し、そして高用量高頻度のジラウジド（Ｄｉｌａｕｄｉｄ）（ヒドロモルホン）で開始され、十分な糞便軟化剤を摂取しなかった。この患者は、続いて、小腸閉塞を発症し、引き続いて大腸菌による感染症を併発し、これは、恐らくこの患者の回腸フィステル形成の非無菌のケアに起因すると考えられる。この患者は、最近、直腸フィステルを発症し、手術による修復を受けた。５サイクル後でかつ手術の前の追跡スキャンは、腫瘍の大きさの全体としての５０％減少（部分応答）を示し、そしてこの患者は継続して研究中である。
【００４２】
患者２２０３−名簿に登録されたが、投与されなかった。
【００４３】
患者２２０４（結腸癌を有する５０歳の男性）；２ヶ月は安定、その後腫瘍の進行を発症
与えられた最初の用量：２００２年１０月７日
受けたクールの番号：３
患者２２０５（咽頭癌を有する４５歳の男性）；軽度の応答が進行中；現在、５ヶ月間以上、研究中。
【００４４】
与えられた最初の用量：２００２年１０月２１日
受けたクールの番号：６＋
説明：この患者の咽頭腫瘍は、２サイクル後にベースラインから３０％減少した。現在、６サイクル後の評価を待っている。
【００４５】
患者２２０６（転移中の転移性黒色腫を有する５６歳の女性）；部分応答が進行中；現在、４ヶ月間以上、研究中。
【００４６】
与えられた最初の用量：２００２年１０月２８日
受けたクールの番号：６＋
説明：この患者は、３０を超える転移中の皮膚転移（ｓｋｉｎ  ｍｅｔ）を有し、そのうちの最も大きいもの１０個を、大きさについて追跡した。これらは、この腫瘍面積の合計において約６７％の減少を示し、いくつかの病変は完全に退縮した。興味深いことに、この患者は、投与の翌日に病変が炎症を起こし（赤化）、これはその翌日までに消散した。この患者は、現在、治ったと感じている。
【００４７】
患者２２０７（結腸癌を有する５８歳の男性）：最近、２サイクルを完了した；いまだ研究中。
【００４８】
与えられた最初の用量：２００２年１１月４日
受けたクールの番号：６
説明：この患者は、出来事もなくＮＤＶの６サイクルを完了し、この患者の最初のスキャンの際に安定な疾患を有していた。
【００４９】
（コホート３（２４／９６×５）
患者２３０１（卵巣癌を有する６７歳の女性）；２サイクル後、腫瘍が進行し、患者は研究からはずれた。
【００５０】
与えられた最初の用量：２００２年１１月１８日
受けたクールの番号：２
患者２３０２−名簿に登録されたが、処置されなかった。
【００５１】
患者２３０３（卵巣癌を有する４５歳の女性）：安定な疾患を伴なって、３ヶ月間、研究中。
【００５２】
与えられた最初の用量：２００２年１２月２日
受けたクールの番号：４＋
説明：この患者の３回目の、９６０億ＰＦＵ／ｍ２という高い用量の間、この患者は、硬直および硬直に関連する低酸素症を伴なう猛烈な胸の痛みを経験した（２００３年１月３日、サイクル２の用量４）。注入が終了したとき、その痛みは消散した。この患者はまた、デメロール（Ｄｅｍｅｒｏｌ）、ニトロスプレー（ｎｉｔｒｏｓｐｒａｙ）および酸素を用いて処置された。この患者の次のいくつかの用量に対して、この患者は、予防用のベネドリル（Ｂｅｎｅｄｒｙｌ）を与えられ、注入時間は２時間に延ばされ、そしてこの患者は、その後この注入に関連する副作用の再発を経験しなかった。この患者は、現在、予備処置のベネドリルを必要とせず、注入時間は１時間である。この患者は、現在、３ヶ月以上の間、安定な疾患を有している。
【００５３】
患者２３０４（右大腿の円形細胞肉腫および骨盤の骨への転移を有する４５歳の男性）：最近、２クールを完了した。評価は係属中である。この患者は、この患者の骨への転移に関連する痛みの制御に入ることを必要とする。
【００５４】
与えられた最初の用量：２００３年１月２０日
受けたクールの番号：２
（コホート４（２４／１２０×５））
患者２４０１（ＧＥ（胃−食道）接合部の癌および肝臓への転移を有する６２歳の男性）。最近、２クールを完了した。この患者は、転移が位置する肝臓に痛みを有している。この患者はまた、嘔吐を続けており、食欲を減退させている。この患者は、脱水症の予防のために、間欠性の、継続中の家庭での水分補給を必要としている。評価は係属中である。
【００５５】
与えられた最初の用量：２００３年２月３日
受けたクールの番号：２
患者２４０２（再発した頚部癌を有する３３歳の女性）。最近、最初のクールを完了し、処置を十分に許容した。軽度の疲労および吐気が唯一の症状であった。
【００５６】
与えられた最初の用量：２００３年２月１７日
与えられたクールの番号：１＋
患者２４０３  患者は名簿に登録されたが、処置されなかった。
【００５７】
患者２４０４（結腸癌および肝臓への転移を有する５２歳の男性）。この患者は、最近、ＮＤＶ処置の第１のクールを完了し、中程度の疲労およびいくらかの嘔吐のみを伴ない、処置を十分に許容した。
【００５８】
与えられた最初の用量：２００３年２月２４日
与えられたクールの番号：１
患者２４０５（結腸癌および肝臓への転移を有する５３歳の女性）。この患者は、最近、この患者の第１のクールを開始した。中程度の疲労が確認された。この患者は、３回目の用量の間に、軽い注入反応を経験し、この注入反応はベナドリルおよびより長い注入時間により消散した。５回目の用量とともに、ベナドリルは与えられなかったが、このより長い注入時間は維持された。
【００５９】
与えられた最初の用量：２００３年３月３日
与えられたクールの番号：１
【手続補正書】
【提出日】平成17年9月28日(2005.9.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍を有する哺乳動物被験体を処置するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、
該被験体を処置するために有効な量のニューカッスル病ウイルス
を含有し、ここで、
該ウイルスは、該被験体への、１回以上のサイクルでの投与のために処方され；
ここで、少なくとも１サイクルは、患者の表面積１平方メートルあたり１．８×１０１０ＰＦＵ〜４．８×１０１０ＰＦＵの該ウイルスの１回以上の初期用量を逐次的に投与し、続いて患者の表面積１平方メートルあたり２．４×１０１０ＰＦＵ〜１．２×１０１１ＰＦＵの該ウイルスの１回以上の次の用量を投与する工程を包含する、薬学的組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記１回以上の初期用量が、脱感作用量であり、前記次の用量が、増加用量であり、各増加用量における前記ウイルスの量が、各脱感作用量におけるウイルスの量よりも多い、薬学的組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の薬学的組成物であって、前記１回以上の脱感作用量が、患者の表面積１平方メートルあたり約２．４×１０１０ＰＦＵであり、前記１回以上の増加用量が、患者の表面積１平方メートルあたり約４．８×１０１０ＰＦＵである、薬学的組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記１回以上の初期用量が、患者の表面積１平方メートルあたり２．４×１０１０ＰＦＵ〜４．８×１０１０ＰＦＵの該ウイルスである、薬学的組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記１回以上の次の用量が、患者の表面積１平方メートルあたり４．８×１０１０ＰＦＵ〜１．２×１０１１ＰＦＵの該ウイルスである、薬学的組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記ウイルスが、ニューカッスル病ウイルスの亜病原性株である、薬学的組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記ウイルスが全身投与のために処方される、薬学的組成物。
【請求項８】
請求項７に記載の薬学的組成物であって、前記ウイルスが静脈内投与のために処方される、薬学的組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の薬学的組成物であって、前記投与されるウイルスが、ニューカッスル病ウイルスの亜病原性株である、薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記用量が、２４時間までの投与時間にわたって投与され；そして該用量が、該投与時間内の任意の１０分間のサンプリング時間に、患者の表面積１平方メートルあたり７．０×１０８ＰＦＵまでの速度で投与される、薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の薬学的組成物であって、前記速度が、前記投与時間内の任意の１０分間のサンプリング時間に、患者の表面積１平方メートルあたり２．０×１０８ＰＦＵまでである、薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項１０に記載の薬学的組成物であって、前記投与時間が少なくとも１時間である、薬学的組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の薬学的組成物であって、前記投与時間が少なくとも３時間である、薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記被験体がヒト被験体である、薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記被験体が非ヒト哺乳動物である、薬学的組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記腫瘍の大きさが、前記ウイルスの投与後に減少する、薬学的組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記腫瘍が、直腸癌、骨盤癌、結腸癌、カルチノイド、黒色腫、卵巣癌、肉腫、胃食道接合部の癌、胃癌、食道癌、肝臓癌、および頚部癌からなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項１８】
請求項８に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記１回以上のサイクルが、前記被験体に、第１の前記１回以上の初期用量の投与の後、流体を静脈内投与する工程をさらに包含する、薬学的組成物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の薬学的組成物であって、前記被験体がヒトであり、そして前記第１の初期用量後２４時間以内に、少なくとも４リットルのＩＶ流体が投与される、薬学的組成物。
【請求項２０】
腫瘍を有する非ヒトの哺乳動物被験体を処置するための方法であって、該方法は、
該被験体に、該被験体を処置するために有効な量のニューカッスル病ウイルスを投与する工程
を包含し、ここで、
該ウイルスは、該被験体に、１回以上のサイクルで投与され；
ここで、少なくとも１サイクルは、患者の表面積１平方メートルあたり１．８×１０１０ＰＦＵ〜４．８×１０１０ＰＦＵの該ウイルスの１回以上の初期用量を逐次的に投与し、続いて患者の表面積１平方メートルあたり２．４×１０１０ＰＦＵ〜１．２×１０１１ＰＦＵの該ウイルスの１回以上の次の用量を投与する工程を包含する、方法。
【国際調査報告】
2006521384.tif 000003
2006521384.tif 000004