(57)【要約】本発明は、キナーゼもしくはデュアルキナーゼ阻害剤として用いるに有用な新規な置換ピロリン化合物、そしてキナーゼもしくはデュアルキナーゼ媒介疾患を治療または軽減する方法に向けたものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006521386.tif 000014
［式中、
Ｒは、Ｒａ、−Ｃ１−８アルキル−Ｒａ、−Ｃ２−８アルケニル−Ｒａ、−Ｃ２−８アルキニル−Ｒａおよびシアノから成る群から選択され、
Ｒａは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−８アルキル−Ｒ５、−Ｃ２−８アルケニル−Ｒ５、−Ｃ２−８アルキニル−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール−Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−ＳＯ２−アリール−Ｒ８、−シクロアルキル−Ｒ６、−ヘテロシクリル−Ｒ６、−アリール−Ｒ６および−ヘテロアリール−Ｒ６から成る群から選択され、ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはヘテロシクリルまたはヘテロアリール環の炭素原子を通して１の位置のアザインドール窒素原子と結合しており、
Ｒ５は、水素、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−Ｓ−
（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−シクロアルキル−Ｒ６、−ヘテロシクリル−Ｒ６、−アリール−Ｒ６および−ヘテロアリール−Ｒ６から成る群から独立して選択される１から２個の置換基であり、
Ｒ６は、水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８）アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ−Ｒ７、−（Ｃ１−８）アルキル−（ハロ）１−３、−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−アリール−Ｒ８、−（Ｃ１−８）アルキル−アリール−Ｒ８および−（Ｃ１−８）アルキル−ヘテロアリール−Ｒ８から成る群から独立して選択されて炭素または窒素原子と結合している１から４個の置換基であるが、但し
Ｒ６が炭素原子と結合している時にはＲ６が更に−Ｃ１−８アルコキシ、−（Ｃ１−８）アルコキシ−（ハロ）１−３、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソおよび−ヘテロアリール−Ｒ８から成る群からも選択されることを条件とし、
Ｒ７は、水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｃ（Ｎ）−ＮＨ２、−シクロアルキル−Ｒ８、−（Ｃ１−８）アルキル−ヘテロシクリル−Ｒ８、−アリール−Ｒ８、−（Ｃ１−８）アルキル−アリール−Ｒ８および−（Ｃ１−８）アルキル−ヘテロアリール−Ｒ８から成る群から独立して選択される２個の置換基であり、
Ｒ８は、水素、−Ｃ１−８アルキル、−（Ｃ１−８）アルキル−（ハロ）１−３および−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨから成る群から独立して選択されて炭素または窒素原子と結合している１から４個の置換基であるが、但し
Ｒ８が炭素原子と結合している時にはＲ８が更に−Ｃ１−８アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、シアノ、ハロ、−（Ｃ１−８）アルコキシ−（ハロ）１−３、ヒドロキシおよびニトロから成る群からも選択されることを条件とし、
Ｒ９は、水素、−Ｃ１−８アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される１から２個の置換基であり、
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−８アルキル−Ｒ５、−Ｃ２−８アルケニル−Ｒ５、−Ｃ２−８アルキニル−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール−Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−Ｒ８、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール−Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−ＳＯ２−アリール−Ｒ８、−シクロアルキル−Ｒ６、−アリール−Ｒ６および−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ−Ｒ７から成る群から選択されて炭素または窒素原子と結合している１個の置換基であるが、但し
Ｒ２が炭素原子と結合している時にはＲ２が更に−Ｃ１−８アルコキシ−Ｒ５、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ヘテロシクリル−Ｒ６および−ヘテロアリール−Ｒ６から成る群からも選択されることを条件とし、
Ｒ３は、水素、−Ｃ１−８アルキル−Ｒ１０、−Ｃ２−８アルケニル−Ｒ１０、−Ｃ２−８アルキニル−Ｒ１０、−Ｃ１−８アルコキシ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−Ｒ８、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール−Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−ＳＯ２−アリール−Ｒ８、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、−シクロアルキル−Ｒ８、−ヘテロシクリル−Ｒ８、−アリール−Ｒ８および−ヘテロアリール−Ｒ８から成る群から独立して選択されて炭素原子と結合している１から３個の置換基であり、
Ｒ４は、水素、−Ｃ１−８アルキル−Ｒ１０、−Ｃ２−８アルケニル−Ｒ１０、−Ｃ２−８アルキニル−Ｒ１０、−Ｃ１−８アルコキシ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−Ｒ８、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール−Ｒ８、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ１０、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−ＳＯ２−アリール−Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）２、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、−シクロアルキル−Ｒ８、−ヘテロシクリル−Ｒ８、−アリール−Ｒ８および−ヘテロアリール−Ｒ８から成る群から独立して選択されて炭素原子と結合している１から４個の置換基であり、
Ｒ１０は、水素、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロおよびオキソから成る群から独立して選択される１から２個の置換基であり、そして
ＹおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）および（Ｈ，Ｈ）から成る群から選択されるが、但しＹおよびＺの中の一方がＯでありそしてもう一方がＯ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）および（Ｈ，Ｈ）から成る群から選択されることを条件とする］
で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項２】
ＲがＲａ、−Ｃ１−４アルキル−Ｒａ、−Ｃ２−４アルケニル−Ｒａ、−Ｃ２−４アルキニル−Ｒａおよびシアノから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒａがヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒａがジヒドロ−ピラニル、フェニル、ナフチル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、アザインドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジベンゾフリルおよびジベンゾチエニルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ５、−Ｃ２−４アルケニル−Ｒ５、−Ｃ２−４アルキニル−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール−Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−ＳＯ２−アリール−Ｒ８、−シクロアルキル−Ｒ６、−ヘテロシクリル−Ｒ６、−アリール−Ｒ６および−ヘテロアリール−Ｒ６から成る群から選択されて、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールがヘテロシクリルまたはヘテロアリール環の炭素原子を通して１の位置のアザインドール窒素原子と結合している請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ５、−アリール−Ｒ６および−ヘテロアリール−Ｒ６から成る群から選択されて、ヘテロアリールがヘテロアリール環の炭素原子を通して１の位置のアザインドール窒素原子と結合している請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ５および−ナフチル−Ｒ６から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が水素、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−シクロアルキル−Ｒ６、−ヘテロシクリル−Ｒ６、−アリール−Ｒ６および−ヘテロアリール−Ｒ６から成る群から独立して選択される１から２個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が水素、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ−Ｒ７、ヒドロキシおよび−ヘテロアリール−Ｒ６から成る群から独立して選択される１から２個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が水素、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ−Ｒ７、ヒドロキシ、−イミダゾリル
−Ｒ６、−トリアゾリル−Ｒ６および−テトラゾリル−Ｒ６から成る群から独立して選択される１から２個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が水素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ−Ｒ７、−（Ｃ１−４）アルキル−（ハロ）１−３、−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−アリール−Ｒ８、−（Ｃ１−４）アルキル−アリール−Ｒ８および−（Ｃ１−４）アルキル−ヘテロアリール−Ｒ８から成る群から独立して選択されて炭素または窒素原子と結合している１から４個の置換基であるが、但し
Ｒ６が炭素原子と結合している時にはＲ６が更に−Ｃ１−４アルコキシ、−（Ｃ１−４）アルコキシ−（ハロ）１−３、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソおよび−ヘテロアリール−Ｒ８から成る群からも選択されることを条件とする請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７が水素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（Ｎ）−ＮＨ２、−シクロアルキル−Ｒ８、−（Ｃ１−４）アルキル−ヘテロシクリル−Ｒ８、−アリール−Ｒ８、−（Ｃ１−４）アルキル−アリール−Ｒ８および−（Ｃ１−４）アルキル−ヘテロアリール−Ｒ８から成る群から独立して選択される２個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７が水素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）および−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群から独立して選択される２個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ８が水素、−Ｃ１−４アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−（ハロ）１−３および−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨから成る群から独立して選択されて炭素または窒素原子と結合している１から４個の置換基であるが、但し
Ｒ８が炭素原子と結合している時にはＲ８が更に−Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、シアノ、ハロ、−（Ｃ１−４）アルコキシ−（ハロ）１−３、ヒドロキシおよびニトロから成る群からも選択されることを条件とする請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ９が水素、−Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される１から２個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５、Ｒ８およびＲ９が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ５、−Ｃ２−４アルケニル−Ｒ５、−Ｃ２−４アルキニル−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール−Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−Ｒ８、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール−Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−ＳＯ２−アリール−Ｒ８、−シクロアルキル−Ｒ６、−アリール−Ｒ６および−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ−Ｒ７から成る群から選択されて炭素または窒素原子と結合している１個の置換基であるが、但し
Ｒ２が炭素原子と結合している時にはＲ２が更に−Ｃ１−４アルコキシ−Ｒ５、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ヘテロシクリル−Ｒ６および−ヘテロアリール−Ｒ６から成る群からも選択されることを条件とする請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ５、−Ｃ２−４アルケニル−Ｒ５、−Ｃ２−４アルキニル−Ｒ５、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−シクロアルキル−Ｒ６、−アリール−Ｒ６および−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ−Ｒ７から成る群から選択されて炭素または窒素原子と結合している１個の置換基であるが、但し
Ｒ２が窒素原子と結合している時にクオータニウム塩が生じていないことを条件としかつＲ２が炭素原子と結合している時にはＲ２が更に−Ｃ１−４アルコキシ−Ｒ５、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ヘテロシクリル−Ｒ６および−ヘテロアリール−Ｒ６から成る群からも選択されることを条件とする請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ５および−アリール−Ｒ６から成る群から選択されて炭素または窒素原子と結合している１個の置換基であるが、但しＲ２が窒素原子と結合している時にクオータニウム塩が生じていないことを条件としかつＲ２が炭素原子と結合している時にはＲ２が更に−Ｎ−Ｒ７、ハロゲン、ヒドロキシおよび−ヘテロアリール−Ｒ６から成る群からも選択されることを条件とする請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１０、−Ｃ２−４アルケニル−Ｒ１０、−Ｃ２−４アルキニル−Ｒ１０、−Ｃ１−４アルコキシ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−Ｒ８、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール−Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−ＳＯ２−アリール−Ｒ８、−Ｎ−Ｒ７、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ−Ｒ７、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、−シクロアルキル−Ｒ８、−ヘテロシクリル−Ｒ８、アリール−Ｒ８および−ヘテロアリール−Ｒ８から成る群から独立して選択されて炭素原子と結合している１から３個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１０、−Ｃ２−４アルケニル−Ｒ１０、−Ｃ２−４アルキニル−Ｒ１０、−Ｃ１−４アルコキシ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロから成る群から選択されて炭素原子と結合している１個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１０、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、
−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から選択されて炭素原子と結合している１個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４が水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１０、−Ｃ２−４アルケニル−Ｒ１０、−Ｃ２−４アルキニル−Ｒ１０、−Ｃ１−４アルコキシ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−Ｒ８、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール−Ｒ８、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ１０、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−ＳＯ２−アリール−Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）２、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、−シクロアルキル−Ｒ８、−ヘテロシクリル−Ｒ８、−アリール−Ｒ８および−ヘテロアリール−Ｒ８から成る群から独立して選択されて炭素原子と結合している１から４個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４が水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１０、−Ｃ２−４アルケニル−Ｒ１０、−Ｃ２−４アルキニル−Ｒ１０、−Ｃ１−４アルコキシ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−アリールおよび−ヘテロアリールから成る群から独立して選択されて炭素原子と結合している１から４個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４が水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１０、−Ｃ１−４アルコキシ−Ｒ１０、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択されて炭素原子と結合している１から４個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４が水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１０、−Ｃ１−４アルコキシ−Ｒ１０、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、塩素、フッ素およびヒドロキシから成る群から独立して選択されて炭素原子と結合している１から４個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１０が水素、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロおよびオキソから成る群から独立して選択される１から２個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１０が水素および（ハロ）１−３から成る群から独立して選択される１から２個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１０が水素および（フルオロ）３から成る群から独立して選択される１から２個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
ＹおよびＺが独立してＯ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）および（Ｈ，Ｈ）から成る群から選択されるが、但しＹおよびＺの中の一方がＯでありそしてもう一方がＯ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）および（Ｈ，Ｈ）から成る群から選択されることを条件とする請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
ＹおよびＺが独立してＯおよび（Ｈ，Ｈ）から成る群から選択されるが、但しＹおよびＺの中の一方がＯでありそしてもう一方がＯおよび（Ｈ，Ｈ）から成る群から選択される
ことを条件とする請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
ＹおよびＺが独立してＯから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
前記式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉａ）：
【化２】
2006521386.tif 000015
【表１】
2006521386.tif 000016
から選択される化合物である請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
請求項１記載の化合物および薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物。
【請求項３５】
請求項１記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る薬剤組成物の製造方法。
【請求項３６】
キナーゼ媒介疾患の治療または軽減を必要としている被験体におけるそれを治療または軽減する方法であって、前記被験体に請求項１記載の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項３７】
前記疾患が、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３および蛋白質キナーゼＣから成る群から選択されるキナーゼの選択的阻害によって媒介される、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
前記キナーゼがグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３β、蛋白質キナーゼＣα、蛋白質キナーゼＣβ−ＩＩおよび蛋白質キナーゼＣγから成る群から選択される請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
前記疾患がグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３および蛋白質キナーゼＣから成る群から選択される少なくとも２種類のキナーゼの二重阻害によって媒介される、請求項３６記載の方法。
【請求項４０】
少なくとも２種類のキナーゼがグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３β、蛋白質キナーゼＣα、蛋白質キナーゼＣβ−ＩＩおよび蛋白質キナーゼＣγから成る群から選択される請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
請求項１記載化合物の治療的に有効な量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項３６記載の方法。
【請求項４２】
前記キナーゼ媒介疾患が心疾患、糖尿病、糖尿病関連疾患、炎症性疾患、免疫学的疾患、皮膚科学的疾患、腫瘍学的疾患およびＣＮＳ疾患から成る群から選択される請求項３６記載の方法。
【請求項４３】
心疾患が急性発作、心不全、心臓血管虚血症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、再狭窄、未熟児網膜症および年令関連黄斑変性から成る群から選択される請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
糖尿病がインスリン依存性糖尿病およびＩＩ型インスリン非依存性糖尿病から成る群から選択される請求項４２記載の方法。
【請求項４５】
糖尿病関連疾患が耐糖能異常、糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、網膜静脈閉塞症、黄斑浮腫、心筋症、腎症および神経障害から成る群から選択される請求項４２記載の方法。
【請求項４６】
炎症性疾患が血管透過性、炎症、喘息、関節リウマチおよび変形性関節症から成る群から選択される請求項４２記載の方法。
【請求項４７】
免疫学的疾患が移植組織拒絶、ＨＩＶ−１、およびＰＫＣで調節される免疫学的疾患から成る群から選択される請求項４２記載の方法。
【請求項４８】
皮膚科学的疾患が乾癬、脱毛および禿頭症から成る群から選択される請求項４２記載の方法。
【請求項４９】
腫瘍学的疾患が癌または腫瘍増殖、増殖性血管障害および血管新生から成る群から選択される請求項４２記載の方法。
【請求項５０】
中枢神経系疾患が慢性痛、神経障害痛、てんかん、慢性神経変性状態、痴呆、アルツハイマー病、気分障害、統合失調症、躁鬱病および神経外傷、認識減退および虚血関連疾患（頭部外傷または一過性虚血発作の結果として）から成る群から選択される請求項４２記載の方法。
【請求項５１】
更に請求項１記載の化合物を化学療法および放射線療法の補助として用いる方法を更に含んで成る請求項３６記載の方法。
【請求項５２】
更にそれを必要としている被験体に請求項３４記載の薬剤組成物を治療的に有効な量で投与することを更に含んで成る請求項３６記載の方法。
【請求項５３】
請求項３４記載薬剤組成物の治療的に有効な量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項５２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年３月２７日付けで出願した仮特許出願連続番号６０．４５８，１２７（引用することによって本明細書に組み入れられる）の利点を請求するものである。
【０００２】
本発明は新規な特定の化合物、これらの製造方法およびキナーゼもしくはデュアルキナーゼ媒介疾患（ｄｕａｌ−ｋｉｎａｓｅ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を治療または軽減する方法に向けたものである。より詳細には、本発明は、選択的キナーゼもしくはデュアルキナーゼ阻害剤として用いるに有用な置換ピロリン化合物、前記化合物の製造方法そしてキナーゼもしくはデュアルキナーゼ媒介疾患を治療または軽減する方法に向けたものである。
【背景技術】
【０００３】
式（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）：
【０００４】
【化１】
2006521386.tif 000002
【０００５】
［式中、式（Ａ）の場合のＲは水素であり、Ｒ２は水素、５−Ｏ−ｎ−Ｐｒ、５−Ｐｈ、５−ＣＯ２Ｍｅまたは５−ＮＯ２であり、Ｒ３はＭｅまたは（ＣＨ２）３ＯＨでありそしてＲ４はＭｅ、ｎ−Ｐｒ、−（ＣＨ２）３Ｘ（ここで、ＸはＣＮ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２またはＯＨから選択される）であり、式（Ｂ）の場合のＲは水素であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＭｅまたは基−（ＣＨ２）３Ｙ（ここで、ＹはＮＨ２またはＯＨである）であり、そしてＲ４は２−Ｃｌまたは２，４−ジ−Ｃｌである］
で表される二置換マレイミド化合物がＧＳＫ−３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤として特許文献１に開示されている。
【０００６】
式（Ｉ）：
【０００７】
【化２】
2006521386.tif 000003
【０００８】
［式中、Ｒは水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ１は水素、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、Ｒ２は置換もしくは未置換のアリールまたは置換もしくは未置換のヘテロシクリルであり、Ｒ３は水素、置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロシクリルまたはアラルキルであり、ここで、アリール部分は置換されているか或は置換されておらず、或はＲ１とＲ３がこれらが結合している窒素と一緒になって場合により置換されていてもよい単もしくは縮合飽和もしくは不飽和複素環式環を形成している］
で表される３−アミノ−４−アリマレイミド化合物またはこれの薬学的に受け入れられる誘導体そしてＧＳＫ−３の阻害が必要であることを伴う状態、例えば糖尿病、痴呆、例えばアルツハイマー病および躁鬱病などを治療する方法が特許文献２に記述されている。
【０００９】
式（Ｉ）：
【００１０】
【化３】
2006521386.tif 000004
【００１１】
［式中、Ｒ１は、水素、アルキル、アリール（フェニルに限定）、アラルキル（フェニルアルキルに限定）、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、トリアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノアルキル、アジドアルキル、アシルアミノアルキル、アシルチオアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、シアノアルキル、アミジノアルキル、イソチオシアナトアルキル、グルコピラノシル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルチオアルキル、メルカプトアルキルチオアルキル、アリール
チオアルキルまたはカルボキシアルキルチオアルキル、または式
−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ−Ｈｅｔ（ａ）、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｔ−Ｃ（＝Ｖ）−Ｚ（ｂ）、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｉｍ（ｃ）または
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ａｒ（ｄ）
（式中、Ｈｅｔはヘテロシクリル基を表し、ＷはＮＨ、Ｓまたは結合を表し、ＴはＮＨまたはＳを表し、ＶはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＮＯ２、ＮＣＮまたはＣＨＮＯ２を表し、Ｚはアルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノを表し、Ｉｍは１−イミダゾリルを表し、Ａｒはアリールを表しそしてｎは２−６を表す）で表される基を表し、Ｒ２は、水素、アルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルチオまたはアルキルスルフィニルを表し、Ｒ３は、炭素環状もしくは複素環状芳香基を表し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルを表し、そしてＸおよびＹの中の一方はＯを表しかつもう一方はＯ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，Ｈ）を表すが、但しＲ２が水素を表し、Ｒ３が３−インドリルまたは６−ヒドロキシ−３−インドリルを表し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７の各々が水素を表し、Ｒ６が水素またはヒドロキシを表しそしてＸとＹの両方がＯを表す場合そしてＲ２が水素を表し、Ｒ３が３−インドリルを表し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々が水素を表し、Ｘが（Ｈ，Ｈ）を表しそしてＹがＯを表す場合にはＲ１が水素とは異なる意味を有することを条件とする］
で表される置換ピロール化合物に加えて式Ｉで表される酸性化合物と塩基の薬学的に受け入れられる塩そして式Ｉで表される塩基性化合物と酸の薬学的に受け入れられる塩が蛋白質キナーゼＣ阻害剤としてかつ炎症、免疫学的疾患、気管支肺疾患および心疾患の防除または予防で用いるに適した治療的に活性のある物質であるとして特許文献３に記述されている。
【００１２】
関連している公開された非特許文献１に、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素を表し、Ｒ１がメチルを表し、ＸおよびＹがＯを表しそしてＲ３が３−（７−アザ−１−メチルインドリル）を表す式（Ｉ）で表される化合物が蛋白質キナーゼＣ阻害剤（ＩＣ５０＝２．９μＭ）として開示されている。
【００１３】
式（Ｉ）：
【００１４】
【化４】
2006521386.tif 000005
【００１５】
で表されるヘテロシクリルインドール誘導体が抗ウイルス薬として特許文献４に記述されている。式（Ｉ）で表される化合物の調製は、インドリル（７−アザインドリル）マレイミド化合物およびビス（７−アザインドリル）マレイミド化合物を反応中間体として用いることを包含する。
【００１６】
本発明の置換ピロリン化合物は今まで開示されていなかった。
【００１７】
従って、本発明の１つの目的は、キナーゼもしくはデュアルキナーゼ［特に蛋白質キナーゼＣまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３から選択されるキナーゼ、より詳細には、蛋白質キナーゼＣα、蛋白質キナーゼＣβ−ＩＩ、蛋白質キナーゼＣγまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３βから選択されるキナーゼ］阻害剤として用いるに有用な置換ピロリン化合物、これらの製造方法そしてキナーゼもしくはデュアルキナーゼ媒介疾患を治療または軽減する方法を提供することにある。
【特許文献１】特許出願ＷＯ  ００／３８６７５
【特許文献２】特許出願ＷＯ  ００／２１９２７
【特許文献３】Ｄａｖｉｓ他の米国特許第５，０５７，６１４号
【特許文献４】特許出願ＷＯ  ９５／０７９１０
【非特許文献１】Ｄａｖｉｓ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２、３５、１７７−１８４
【発明の開示】
【００１８】
（発明の要約）
本発明は式（Ｉ）：
【００１９】
【化５】
2006521386.tif 000006
【００２０】
［式中、
Ｒは、Ｒａ、−Ｃ１−８アルキル−Ｒａ、−Ｃ２−８アルケニル−Ｒａ、−Ｃ２−８アルキニル−Ｒａおよびシアノから成る群から選択され、
Ｒａは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−８アルキル−Ｒ５、−Ｃ２−８アルケニル−Ｒ５、−Ｃ２−８アルキニル−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール−Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−ＳＯ２−アリール−Ｒ８、−シクロアルキル−Ｒ６、−ヘテロシクリル−Ｒ６、−アリール−Ｒ６および−ヘテロアリール−Ｒ６から成る群から選択され、ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはヘテロシクリルまたはヘテロアリール環の炭素原子を通して１の位置のアザインドール窒素原子と結合しており、
Ｒ５は、水素、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキ
ル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−シクロアルキル−Ｒ６、−ヘテロシクリル−Ｒ６、−アリール−Ｒ６および−ヘテロアリール−Ｒ６から成る群から独立して選択される１から２個の置換基であり、
Ｒ６は、水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８）アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ−Ｒ７、−（Ｃ１−８）アルキル−（ハロ）１−３、−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−アリール−Ｒ８、−（Ｃ１−８）アルキル−アリール−Ｒ８および−（Ｃ１−８）アルキル−ヘテロアリール−Ｒ８から成る群から独立して選択されて炭素または窒素原子と結合している１から４個の置換基であるが、但し
Ｒ６が炭素原子と結合している時にはＲ６が更に−Ｃ１−８アルコキシ、−（Ｃ１−８）アルコキシ−（ハロ）１−３、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソおよび−ヘテロアリール−Ｒ８から成る群からも選択されることを条件とし、
Ｒ７は、水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１−８）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−（Ｃ１−８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｃ（Ｎ）−ＮＨ２、−シクロアルキル−Ｒ８、−（Ｃ１−８）アルキル−ヘテロシクリル−Ｒ８、−アリール−Ｒ８、−（Ｃ１−８）アルキル−アリール−Ｒ８および−（Ｃ１−８）アルキル−ヘテロアリール−Ｒ８から成る群から独立して選択される２個の置換基であり、
Ｒ８は、水素、−Ｃ１−８アルキル、−（Ｃ１−８）アルキル−（ハロ）１−３および−（Ｃ１−８）アルキル−ＯＨから成る群から独立して選択されて炭素または窒素原子と結合している１から４個の置換基であるが、但し
Ｒ８が炭素原子と結合している時にはＲ８が更に−Ｃ１−８アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、シアノ、ハロ、−（Ｃ１−８）アルコキシ−（ハロ）１−３、ヒドロキシおよびニトロから成る群からも選択されることを条件とし、
Ｒ９は、水素、−Ｃ１−８アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される１から２個の置換基であり、
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−８アルキル−Ｒ５、−Ｃ２−８アルケニル−Ｒ５、−Ｃ２−８アルキニル−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール−Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−Ｒ８、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール−Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−ＳＯ２−アリール−Ｒ８、−シクロアルキル−Ｒ６、−アリール−Ｒ６および−（Ｃ１−８）アル
キル−Ｎ−Ｒ７から成る群から選択されて炭素または窒素原子と結合している１個の置換基であるが、但し
Ｒ２が炭素原子と結合している時にはＲ２が更に−Ｃ１−８アルコキシ−Ｒ５、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ヘテロシクリル−Ｒ６および−ヘテロアリール−Ｒ６から成る群からも選択されることを条件とし、
Ｒ３は、水素、−Ｃ１−８アルキル−Ｒ１０、−Ｃ２−８アルケニル−Ｒ１０、−Ｃ２−８アルキニル−Ｒ１０、−Ｃ１−８アルコキシ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−Ｒ８、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール−Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−ＳＯ２−アリール−Ｒ８、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、−シクロアルキル−Ｒ８、−ヘテロシクリル−Ｒ８、−アリール−Ｒ８および−ヘテロアリール−Ｒ８から成る群から独立して選択されて炭素原子と結合している１から３個の置換基であり、
Ｒ４は、水素、−Ｃ１−８アルキル−Ｒ１０、−Ｃ２−８アルケニル−Ｒ１０、−Ｃ２−８アルキニル−Ｒ１０、−Ｃ１−８アルコキシ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−Ｒ８、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール−Ｒ８、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ１０、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−ＳＯ２−アリール−Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−Ｒ９）２、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、−シクロアルキル−Ｒ８、−ヘテロシクリル−Ｒ８、−アリール−Ｒ８および−ヘテロアリール−Ｒ８から成る群から独立して選択されて炭素原子と結合している１から４個の置換基であり、
Ｒ１０は、水素、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロおよびオキソから成る群から独立して選択される１から２個の置換基であり、そして
ＹおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）および（Ｈ，Ｈ）から成る群から選択されるが、但しＹおよびＺの中の一方がＯでありそしてもう一方がＯ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）および（Ｈ，Ｈ）から成る群から選択されることを条件とする］
で表される置換ピロリン化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩に向けたものである。
【００２１】
本発明は選択的キナーゼもしくはデュアルキナーゼ阻害剤、特に蛋白質キナーゼＣまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３から選択されるキナーゼ、より特別には蛋白質キナーゼＣα、蛋白質キナーゼＣβ−ＩＩ、蛋白質キナーゼＣγまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３βから選択されるキナーゼの阻害剤として用いるに有用な置換ピロリン化合物に向けたものである。
【００２２】
本発明は、また、本置換ピロリン化合物を製造する方法そしてこれの薬剤組成物および薬剤にも向けたものである。
【００２３】
本発明は、更に、キナーゼもしくはデュアルキナーゼ媒介疾患を治療または軽減する方法にも向けたものである。本発明の方法は、特に、キナーゼもしくはデュアルキナーゼ媒介疾患、例えば、これらに限定するものでないが、心疾患、糖尿病、糖尿病関連疾患、炎
症性疾患、免疫学的疾患、皮膚科学的疾患、腫瘍学的疾患およびＣＮＳ疾患などを治療または軽減することに向けたものである。
（発明の詳細な記述）
本発明の態様は、好適には、ＲがＲａ、−Ｃ１−４アルキル−Ｒａ、−Ｃ２−４アルケニル−Ｒａ、−Ｃ２−４アルキニル−Ｒａおよびシアノから成る群から選択される式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００２４】
本発明の態様は、好適には、Ｒａがヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００２５】
より好適には、Ｒａをジヒドロ−ピラニル、フェニル、ナフチル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、アザインドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジベンゾフリルおよびジベンゾチエニルから成る群から選択する。
【００２６】
本発明の態様は、好適には、Ｒ１が水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ５、−Ｃ２−４アルケニル−Ｒ５、−Ｃ２−４アルキニル−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール−Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−ＳＯ２−アリール−Ｒ８、−シクロアルキル−Ｒ６、−ヘテロシクリル−Ｒ６、−アリール−Ｒ６および−ヘテロアリール−Ｒ６から成る群から選択されて、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールがヘテロシクリルまたはヘテロアリール環の炭素原子を通して１の位置のアザインドール窒素原子と結合している式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００２７】
より好適には、Ｒ１を水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ５、−アリール−Ｒ６および−ヘテロアリール−Ｒ６から成る群から選択し、ここで、ヘテロアリールはヘテロアリール環の炭素原子を通して１の位置のアザインドール窒素原子と結合している。
【００２８】
最も好適には、Ｒ１を水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ５および−ナフチル−Ｒ６から成る群から選択する。
【００２９】
本発明の態様は、好適には、Ｒ５が水素、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−
４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−シクロアルキル−Ｒ６、−ヘテロシクリル−Ｒ６、−アリール−Ｒ６および−ヘテロアリール−Ｒ６から成る群から独立して選択される１から２個の置換基である式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００３０】
より好適には、Ｒ５は水素、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ−Ｒ７、ヒドロキシおよび−ヘテロアリール−Ｒ６から成る群から独立して選択される１から２個の置換基である。
【００３１】
最も好適には、Ｒ５は水素、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ−Ｒ７、ヒドロキシ、−イミダゾリル−Ｒ６、−トリアゾリル−Ｒ６および−テトラゾリル−Ｒ６から成る群から独立して選択される１から２個の置換基である。
【００３２】
本発明の態様は、好適には、Ｒ６が水素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ−Ｒ７、−（Ｃ１−４）アルキル−（ハロ）１−３、−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−アリール−Ｒ８、−（Ｃ１−４）アルキル−アリール−Ｒ８および−（Ｃ１−４）アルキル−ヘテロアリール−Ｒ８から成る群から独立して選択されて炭素または窒素原子と結合している１から４個の置換基であるが、但しＲ６が炭素原子と結合している時にはＲ６が更に−Ｃ１−４アルコキシ、−（Ｃ１−４）アルコキシ−（ハロ）１−３、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソおよび−ヘテロアリール−Ｒ８から成る群からも選択されることを条件とする式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００３３】
より好適には、Ｒ６は水素である。
【００３４】
本発明の態様は、好適には、Ｒ７が水素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（Ｎ）−ＮＨ２、−シクロアルキル−Ｒ８、−（Ｃ１−４）アルキル−ヘテロシクリル−Ｒ８、−アリール−Ｒ８、−（Ｃ１−４）アルキル−アリール−Ｒ８および−（Ｃ１−４）アルキル−ヘテロアリール−Ｒ８から成る群から独立して選択される２個の置換基である式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００３５】
より好適には、Ｒ７は水素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１
−４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）および−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群から独立して選択される２個の置換基である。
【００３６】
本発明の態様は、好適には、Ｒ８が水素、−Ｃ１−４アルキル、−（Ｃ１−４）アルキル−（ハロ）１−３および−（Ｃ１−４）アルキル−ＯＨから成る群から独立して選択されて炭素または窒素原子と結合している１から４個の置換基であるが、但しＲ８が炭素原子と結合している時にはＲ８が更に−Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、シアノ、ハロ、−（Ｃ１−４）アルコキシ−（ハロ）１−３、ヒドロキシおよびニトロから成る群からも選択されることを条件とする式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００３７】
より好適には、Ｒ８は水素である。
【００３８】
本発明の態様は、好適には、Ｒ９が水素、−Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される１から２個の置換基である式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００３９】
より好適には、Ｒ９は水素である。
【００４０】
本発明の態様は、好適には、Ｒ２が水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ５、−Ｃ２−４アルケニル−Ｒ５、−Ｃ２−４アルキニル−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール−Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−Ｒ８、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール−Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−ＳＯ２−アリール−Ｒ８、−シクロアルキル−Ｒ６、−アリール−Ｒ６および−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ−Ｒ７から成る群から選択されて炭素または窒素原子と結合している１個の置換基であるが、但しＲ２が炭素原子と結合している時にはＲ２が更に−Ｃ１−４アルコキシ−Ｒ５、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ヘテロシクリル−Ｒ６および−ヘテロアリール−Ｒ６から成る群からも選択されることを条件とする式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００４１】
より好適には、Ｒ２は水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ５、−Ｃ２−４アルケニル−Ｒ５、−Ｃ２−４アルキニル−Ｒ５、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−シクロアルキル−Ｒ６、−アリール−Ｒ６および−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ−Ｒ７から成る群から選択されて炭素または窒素原子と結合している１個の置換基であるが、但しＲ２が窒素原子と結合している時にクオータニウム塩が生じていないことを条件としかつＲ２が炭素原子と結合している時にはＲ２が更に−Ｃ１−４アルコキシ−Ｒ５、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ヘテロシクリル−Ｒ６および−ヘテロアリール−Ｒ６から成る群からも選択されることを条件とする。
【００４２】
最も好適には、Ｒ２は水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ５および−アリール−Ｒ６から成る群から選択されて炭素または窒素原子と結合している１個の置換基であるが、但しＲ２が窒素原子と結合している時にクオータニウム塩が生じていないことを条件としかつＲ２が炭素原子と結合している時にはＲ２が更に−Ｎ−Ｒ７、ハロゲン、ヒドロキシおよび−ヘテロアリール−Ｒ６から成る群からも選択されることを条件とする。
【００４３】
本発明の態様は、好適には、Ｒ３が水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１０、−Ｃ２−４アルケニル−Ｒ１０、−Ｃ２−４アルキニル−Ｒ１０、−Ｃ１−４アルコキシ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−Ｒ８、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール−Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１−８）アルキル−Ｒ９、−ＳＯ２−アリール−Ｒ８、−Ｎ−Ｒ７、−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ−Ｒ７、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、−シクロアルキル−Ｒ８、−ヘテロシクリル−Ｒ８、アリール−Ｒ８および−ヘテロアリール−Ｒ８から成る群から独立して選択されて炭素原子と結合している１から３個の置換基である式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００４４】
より好適には、Ｒ３は水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１０、−Ｃ２−４アルケニル−Ｒ１０、−Ｃ２−４アルキニル−Ｒ１０、−Ｃ１−４アルコキシ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロから成る群から選択されて炭素原子と結合している１個の置換基である。
【００４５】
最も好適には、Ｒ３は水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１０、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から選択されて炭素原子と結合している１個の置換基である。
【００４６】
本発明の態様は、Ｒ４が水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１０、−Ｃ２−４アルケニル−Ｒ１０、−Ｃ２−４アルキニル−Ｒ１０、−Ｃ１−４アルコキシ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−Ｒ８、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール−Ｒ８、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ１０、−ＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ９、−ＳＯ２−アリール−Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル−Ｒ９）２、−Ｎ−Ｒ７、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、−シクロアルキル−Ｒ８、−ヘテロシクリル−Ｒ８、−アリール−Ｒ８および−ヘテロアリール−Ｒ８から成る群から独立して選択されて炭素原子と結合している１から４個の置換基である式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００４７】
好適には、Ｒ４は水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１０、−Ｃ２−４アルケニル−Ｒ１０、−Ｃ２−４アルキニル−Ｒ１０、−Ｃ１−４アルコキシ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−アリールおよび−ヘテロアリールから成る群から独立して選択されて炭素原子と結合している１から４個の置換基である。
【００４８】
より好適には、Ｒ４は水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１０、−Ｃ１−４アルコキシ−Ｒ１０、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択されて炭素原子と結合している１から４個の置換基である。
【００４９】
最も好適には、Ｒ４は水素、−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１０、−Ｃ１−４アルコキシ−Ｒ
１０、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、塩素、フッ素およびヒドロキシから成る群から独立して選択されて炭素原子と結合している１から４個の置換基である。
【００５０】
本発明の態様は、好適には、Ｒ１０が水素、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロおよびオキソから成る群から独立して選択される１から２個の置換基である式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００５１】
より好適には、Ｒ１０は水素および（ハロ）１−３から成る群から独立して選択される１から２個の置換基である。
【００５２】
最も好適には、Ｒ１０は水素および（フルオロ）３から成る群から独立して選択される１から２個の置換基である。
【００５３】
本発明の態様は、好適には、ＹおよびＺが独立してＯ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）および（Ｈ，Ｈ）から成る群から選択されるが、但しＹおよびＺの中の一方がＯでありそしてもう一方がＯ、Ｓ、（Ｈ，ＯＨ）および（Ｈ，Ｈ）から成る群から選択されることを条件とする式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００５４】
より好適には、ＹおよびＺを独立してＯおよび（Ｈ，Ｈ）から成る群から選択するが、但しＹおよびＺの中の一方がＯでありそしてもう一方がＯおよび（Ｈ，Ｈ）から成る群から選択されることを条件とする。
【００５５】
最も好適には、ＹおよびＺを独立してＯから選択する。
【００５６】
式（Ｉ）で表される典型的な化合物には、式（Ｉａ）：
【００５７】
【表１】
2006521386.tif 000007
【００５８】
から選択される化合物が含まれる。
【００５９】
本発明の化合物をまた薬学的に受け入れられる塩の形態で存在させることも可能である。本発明の化合物の塩を薬剤で用いる場合、これは無毒の「薬学的に受け入れられる塩」を指す。［Ｒｅｆ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６、３３、２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、Ｊａｎ、６６、１、１］。しかしながら、本発明に従う化合物またはこれらの薬学的に受け入れられる塩の調製では他の塩も有用であり得る。代表的な有機もしくは無機酸には、これらに限定するものでないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、しゅう酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸が含まれる。代表的な有機もしくは無機塩基には、これらに限定するものでないが、塩基性もしくはカチオン性塩、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が含まれる。
【００６０】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇｓ）を本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、インビボで必要な化合物に容易に変化し得る前記化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、具体的に開示した化合物を用いるか或は具体的には開示することができなかったが被験体に投与した後にインビボで指定化合物に変化する化合物を用いて記述したいろいろな疾患を治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）などに記述されている。
【００６１】
本発明の化合物を調製する過程の如何なる過程中でも、関係する分子のいずれかが有する敏感または反応性基を保護する必要がありそして／または保護するのが望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３そしてＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１に記述されている保護基などを用いて達成可能である。このような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【００６２】
その上、本化合物の結晶形態の数種は同質異像として存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水と一緒に溶媒和物（即ち水化物）または通常の有機溶媒と一緒に溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００６３】
用語「独立して」は、ある基が２個以上の置換基で置換されている場合の置換基は同じまたは異なってもよいことを意味する。用語「従属的に」は、当該置換基を構造変数の指定組み合わせとして指定することを意味する。
【００６４】
用語「アルキル」は、特に明記しない限り、１−８個の水素置換炭素原子、好適には１−６個の水素置換炭素原子、最も好適には１−４個の水素置換炭素原子のみで構成されている飽和直鎖もしくは分枝鎖を指す。用語「アルケニル」は、二重結合を少なくとも１つ
含む２−８個の水素置換炭素原子のみで構成されている部分不飽和直鎖もしくは分枝鎖を指す。用語「アルキニル」は、三重結合を少なくとも１つ含む２−８個の水素置換炭素原子のみで構成されている部分不飽和直鎖もしくは分枝鎖を指す。用語「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル（ここで、アルキルはこの上で定義した通りである）を指す。用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル鎖がヒドロキシ基で終結している基を指し、これは式ＨＯ−アルキル（ここで、アルキルはこの上で定義した通りである）で表される。Ｃ１−８アルコキシはアルキルの炭素原子数が１から８の−Ｏ−アルキルを指す。Ｃ１−８アルコキシ−Ｒ１０はアルキルがＲ１０で更に置換されている−Ｏ−アルキルを指す。アルキル、アルケニルおよびアルキニル鎖は場合によりアルキル鎖内または末端炭素原子が置換されていてもよい。
【００６５】
用語「シクロアルキル」は、３−８個の水素置換炭素原子で構成されている飽和もしくは部分不飽和単環状アルキル環または９または１０個の水素置換炭素原子で構成されている飽和もしくは部分不飽和二環状環を指す。その例には、これらに限定するものでないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが含まれる。
【００６６】
用語「ヘテロシクリル」は、飽和もしくは部分不飽和の５員［５員の中の少なくとも１員はＮ、ＯまたはＳ原子でありそして場合により追加的Ｏ原子を１個含んでいてもよいか或は追加的Ｎ原子（隣接して位置する窒素原子は多くて２個である）を１、２または３個含んでいてもよい］環、飽和もしくは部分不飽和の６員［６員の中の１、２または３員はＮ原子（隣接して位置する窒素原子は多くて２個である）である］環、または飽和もしくは部分不飽和二環状の９員もしくは１０員［９もしくは１０員の中の少なくとも１員はＮ、ＯまたはＳ原子でありそして場合により追加的Ｎ原子（隣接して位置する窒素原子は多くて２個である）を１、２または３個含んでいてもよい］環を指す。その例には、これらに限定するものでないが、ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルが含まれる。
【００６７】
用語「アリール」は、水素置換炭素原子を６個含有する芳香単環状環、水素置換炭素原子を１０個含有する芳香二環状環系または水素置換炭素原子を１４個含有する芳香三環状環系を指す。その例には、特に明記しない限り、フェニル、ナフタレニルまたはアントラセニルが含まれる。
【００６８】
用語「ヘテロアリール」は、芳香単環状の５員［５員の中の少なくとも１員はＮ、ＯまたはＳ原子でありそして場合により追加的Ｎ原子（隣接して位置する窒素原子は多くて２個である）を１、２または３個含んでいてもよい］環系、芳香単環状の６員［６員の中の１、２または３員はＮ原子（隣接して位置する窒素原子は多くて２個である）である］環、芳香二環状の９員［９員の中の少なくとも１員はＮ、ＯまたはＳ原子でありそして場合により追加的Ｎ原子（隣接して位置する窒素原子は多くて２個である）を１、２または３個含んでいてもよい］環、芳香二環状の１０員［１０員の中の１、２または３員はＮ原子（隣接して位置する窒素原子は多くて２個である）である］環、または芳香三環状の１３もしくは１４員［１３もしくは１４員の中の少なくとも１員はＮ、ＯまたはＳ原子でありそして場合により追加的Ｎ原子（隣接して位置する窒素原子は多くて２個である）を１、２または３個含んでいてもよい］環を指す。
【００６９】
本明細書で用いる如き「カルボキシル」は、末端基である有機基：Ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【００７０】
用語「アルキル」または「アリール」またはこれらの接頭辞根のいずれかが置換基の名称に現れる場合（例えばアラルキル、アルキルアミノ）にはいつでも、それにこの上に「
アルキル」および「アリール」に関して与えた範囲を包含させると解釈されるべきである。示した炭素原子数（例えばＣ１−Ｃ６）は、独立して、アルキルもしくはシクロアルキル部分またはアルキルが接頭辞根として現れるより大きな置換基のアルキル部分の中の炭素原子の数を指す。
【００７１】
本開示の全体に渡って用いる標準的命名法の下では、特に明記しない限り、示す側鎖の末端部分を最初に記述した後に隣接する官能性を記述しそして結合点の方向に向かう。このように、例えば「フェニル（Ｃ１−６）アルキルアミド（Ｃ１−６）アルキル」置換基は、式：
【００７２】
【化６】
2006521386.tif 000008
【００７３】
で表される基を指す。例えば−（Ｃ１−４）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルなどの場合のように置換基の結合点を特に明瞭には示さない場合には、破線を用いて結合点を示し、続いて隣接する官能性を示しそして末端官能性を最後に示す。
【００７４】
分子中の個々の位置の如何なる置換基の定義も変数の定義もその分子の中の他の場所の定義から独立していることを意図する。本分野の通常の技術者は、化学的に安定でありかつ本技術分野で公知の技術ばかりでなく本明細書に挙げた方法を用いて容易に合成可能な化合物が得られるように本発明の化合物が有する置換基および置換様式を選択することができると理解する。
【００７５】
本発明の１つの態様は、薬学的に受け入れられる担体およびこの上に記述した化合物のいずれかを含んで成る薬剤組成物である。本発明の具体例は、この上に記述した化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を混合することで生じさせた薬剤組成物である。本発明の別の具体例は薬剤組成物を製造する方法であり、この方法は、この上に記述した化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る。本発明のさらなる具体例は、本発明の１種以上の化合物を薬学的に受け入れられる担体と一緒に含んで成る薬剤組成物である。
【００７６】
用語「組成物」を本明細書で用いる場合、これに、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
【００７７】
本発明の化合物はキナーゼもしくはデュアルキナーゼ媒介疾患の治療または軽減方法で用いるに有用な選択的キナーゼもしくはデュアルキナーゼ阻害剤である。そのようなキナーゼを特に蛋白質キナーゼＣまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３から選択する。より詳細には、このキナーゼを蛋白質キナーゼＣα、蛋白質キナーゼＣβ−ＩＩ、蛋白質キナーゼＣγまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３βから選択する。
蛋白質キナーゼＣアイソフォーム
蛋白質キナーゼＣは細胞内シグナル伝達（細胞−細胞のシグナル伝達）、遺伝子発現そして細胞の分化および増殖の制御で鍵となる役割を果たすことが知られている。ＰＫＣファミリーは１２種類のアイソフォームで構成されており、それらは更に３種類のサブファミリーに分類分けされる、即ち古典的なカルシウム依存性ＰＫＣアイソフォームであるアルファ（α）、ベータ−Ｉ（β−Ｉ）、ベータＩＩ（β−ＩＩ）およびガンマ（γ）；カルシウムに依存しないＰＫＣアイソフォームであるデルタ（δ）、イプシロン（ε）、イ
ータ（η）、シータ（θ）およびミュー（μ）；そして非典型的なＰＫＣアイソフォームであるジータ（ζ）、ラムダ（λ）およびイオタ（ι）に分類分けされる。
【００７８】
特定の病気の状態は個々のＰＫＣアイソフォームの増加（ｅｌｅｖａｔｉｏｎ）に関係する傾向がある。ＰＫＣアイソフォームは特殊な組織分布、細胞下の局在化および活性化依存補助因子を示す。例えば、ＰＫＣのαおよびβアイソフォームは作動薬、例えば血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）（Ｐ．Ｘｉａ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９６、９８、２０１８）などで刺激された血管細胞の中で選択的に誘導されそして細胞の増殖、分化および血管の透過性に結び付けられていた（Ｈ．Ｉｓｈｉｉ他、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、１９９８、７６、２１）。糖尿病では血液のグルコース濃度が高くなることが確認されており、それによって、血管組織の中にβ−ＩＩアイソフォームがアイソフォーム特異的に増加する（Ｉｎｏｇｕｃｈｉ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９２、８９、１１０５９−１１０６５）。糖尿病に関連してヒト血小板の中にβアイソフォームが増加することとそれが作動薬に対して示す反応が変わることが相互に関係付けられた［Ｂａｓｔｙｒ  ＩＩＩ，Ｅ．Ｊ．およびＬｕ，Ｊ．、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９９３、４２（Ｓｕｐｐｌ．１）９７Ａ］。ヒトのビタミンＤ受容体はＰＫＣβによって選択的に燐酸化を受けることが示された。このような燐酸化を前記受容体の官能化の変化に関係付けることが行われた（Ｈｓｉｅｈ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９１、８８、９３１５−９３１９；Ｈｓｉｅｈ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９３、２６８、１５１１８−１５１２６）。加うるに、そのような研究によって、β−ＩＩアイソフォームが赤白血病細胞増殖の原因になっている一方でαアイソフォームがその同じ細胞の中で起こる巨核球の分化に関与していることも示された（Ｍｕｒｒａｙ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９３、２６８、１５８４７−１５８５３）。
心疾患
心疾患ではＰＫＣの活性が重要な役割を果たしている。血管系の中でＰＫＣが示す活性が高くなると血管収縮および高血圧が増大することが示された（Ｂｉｌｄｅｒ，Ｇ．Ｅ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９０、２５２、５２６−５３０）。ＰＫＣ阻害剤は作動薬によって誘発されて起こる平滑筋細胞増殖が起こらないようにする（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｈ．およびＳａｓａｋｉ，Ｙ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９８９、１５８、１０５−１０９）。ＰＫＣβは、低酸素条件下でＥｇｒ−１（初期成長因子１）および組織因子の誘発をもたらすイベントの引き金になる［凝血促進イベントの引き金になる酸素遮断媒介経路（ｏｘｙｇｅｎ  ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐａｔｈｗａｙ）の一部として］（Ｙａｎ，Ｓ−Ｆ．他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２０００、２７５、１６、１１９２１−１１９２８）。ＰＫＣβはＰＡＩ−１（プラミノゲンアクチベーター阻害剤１）産生の媒介物であることが提案され、これは血栓症およびアテローム性動脈硬化症の発症と結び付けられる［Ｒｅｎ，Ｓ．他、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２０００、２７８（４、Ｐｔ．１）、Ｅ６５６−Ｅ６６２］。ＰＫＣ阻害剤は心臓血管虚血症の治療そして虚血後の心臓機能改善で用いるに有用である（Ｍｕｉｄ，Ｒ．Ｅ．他、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．、１９９０、２９３、１６９−１７２；Ｓｏｎｏｋｉ，Ｈ．他、Ｋｏｋｙｕ−Ｔｏ  Ｊｕｎｋａｎ、１９８９、３７、６６９−６７４）。ＰＫＣの濃度上昇を血小板の機能が作動薬に反応して高くなることと相互に関係付けることが行われた［Ｂａｓｔｙｒ  ＩＩＩ，Ｅ．Ｊ．およびＬｕ，Ｊ．、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９９３、４２（Ｓｕｐｐｌ．１）９７Ａ］。ＰＫＣを微細血管透過性の血小板活性化因子（ＰＡＦ）調節における生化学的経路と結び付けることが行われた（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ他、Ａｍｅｒ．Ｐｈｙｓ．Ｓｏｃ．、１９９４、Ｈ１２１４−Ｈ１２２０）。ＰＫＣ阻害剤は作動薬によって誘発されて血小板が起こす凝固に影響を与える（Ｔｏｕｌｌｅｃ，Ｄ．他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９１、２６６、１５７７１−１５７８１）。従って、ＰＫＣ阻害剤は心疾患、虚血、血栓状態、アテローム性動脈硬化症および再狭窄の治療で用いるに有用であると指摘することができるであろう。
糖尿病
過度のＰＫＣ活性をインスリンシグナル伝達異常、従ってＩＩ型糖尿病に見られるインスリン抵抗性に関連付けることが行われた（Ｋａｒａｓｉｋ，Ａ．他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９０、２６５、１０２２６−１０２３１；Ｃｈｅｎ，Ｋ．Ｓ．他、Ｔｒａｎｓ．Ａｓｓｏｃ．Ａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ、１９９１、１０４、２０６−２１２；Ｃｈｉｎ，Ｊ．Ｅ．他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９３、２６８、６３３８−６３４７）
糖尿病関連疾患
高血糖状態にさらされた時に糖尿病合併症になり易いことが確認された組織ではＰＫＣ活性が高いことが研究によって示された（Ｌｅｅ，Ｔ−Ｓ．他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９８９、８３、９０−９４；Ｌｅｅ，Ｔ−Ｓ．他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９８９、８６、５１４１−５１４５；Ｃｒａｖｅｎ，Ｐ．Ａ．およびＤｅＲｕｂｅｒｔｉｓ，Ｆ．Ｒ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９８９、８７、１６６７−１６７５；Ｗｏｌｆ，Ｂ．Ａ．他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９１、８７、３１−３８；Ｔｅｓｆａｍａｒｉａｍ，Ｂ．他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９１、８７、１６４３−１６４８）。例えば、糖尿病血管合併症、例えば網膜症などでＰＫＣ−β−ＩＩアイソフォームの活性化が重要な役割を果たし（Ｉｓｈｉｉ，Ｈ．他、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９６、２７２、７２８−７３１）そしてＰＫＣβを心不全に関連した心臓肥大の発症に結び付けることが成された（Ｘ．Ｇｕ他、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、１９９４、７５、９２６；Ｒ．Ｈ．Ｓｔｒａｓｓｅｒ他、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９６、９４、１５５１）。形質転換したマウスに心臓ＰＫＣβＩＩを過剰発現させると肥大を伴う心筋症、線維症そして左心室機能低下が引き起こされた（Ｈ．Ｗａｋａｓａｋｉ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９７、９４、９３２０）。
炎症性疾患
ＰＫＣ阻害剤は炎症性反応、例えば好中球の酸化的破壊、Ｔリンパ球におけるＣＤ３ダウンレギュレーションおよびホルボール誘発足湿疹などが起こらないようにする（Ｔｗｏｅｍｙ，Ｂ．他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９０、１７１、１０８７−１０９２；Ｍｕｌｑｅｅｎ，Ｍ．Ｊ．他、Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎｓ、１９９２、３７、８５−８９）。ＰＫＣβは骨髄由来マスト細胞の変性で必須な役割を果たし、従って、細胞がＩＬ−６（インターロイキン−６）を産生する能力に影響を与える［Ｎｅｃｈｕｓｈｔａｎ，Ｈ．他、Ｂｌｏｏｄ、２０００（３月）、９５、５、１７５２−１７５７］。ＰＫＣは、喘息に関する２つの潜在的危険、即ち収縮作動薬に対する過剰反応および増殖刺激に対する過剰反応を示すラットモデルにおけるＡＳＭ（気道平滑筋）細胞増殖の増加で役割を果たす［Ｒｅｎ，Ｓ．他、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２０００、２７８、（４、Ｐｔ．１）、Ｅ６５６−Ｅ６６２］。ＰＫＣβ−１が過剰に発現すると内皮透過性の増大が助長され、このことは、内皮バリヤーの調節に重要な機能を果たすことを示唆している（Ｎａｇｐａｌａ，Ｐ．Ｇ．他、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９９６、２、２４９−５５）。ＰＫＣβはＰＭＡによる好中球ＮＡＤＰＨオキシダーゼの活性化そして好中球の中のＦｃγ受容体の刺激による活性化を媒介する（Ｄｅｋｋｅｒ，Ｌ．Ｖ．他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、２０００、３４７、２８５−２８９）。このように、ＰＫＣ阻害剤は炎症および喘息の治療で使用可能であると指摘することができるであろう。
免疫学的疾患
ＰＫＣは特定の免疫学的疾患の治療または軽減で用いるに有用であり得る。１つの研究は、ＨＣＭＶ（ヒトシトメガロウイルス）阻害とＰＫＣ阻害は相互に関係付けられないことを示唆している（Ｓｌａｔｅｒ，Ｍ．Ｊ．他、Ｂｉｏｒｇ．  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９９、７、１０６７−１０７４）が、別の研究では、ＨＩＶ−１の転写およびウイルスの複製の活性化または増加にＰＫＣシグナル伝達経路とｃＡＭＰ依存ＰＫＡ経路が相乗的に相互作用しそしてそれがＰＫＣ阻害剤によって取り除かれることが示された［Ｒａ
ｂｂｉ，Ｍ．Ｆ．他、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１９９８（６月５日）、２４５、２、２５７−６９］。従って、ＰＫＣのアップもしくはダウンレギュレーションの基礎となる経路の反応に影響を与える機能として免疫学的疾患を治療または軽減することができるであろう。
【００７９】
ＰＫＣβが欠乏すると、また、マウスにおけるＸ連鎖免疫不全と同様に、体液の免疫反応が悪化しかつＢ細胞の反応が低くなることで特徴づけられる免疫不全がもたらされ、それは、抗原受容体媒介シグナル伝達で重要な役割を果たす［Ｌｅｉｔｇｅｓ，Ｍ．他、Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｗａｓｈ．，Ｄ．Ｃ．）、１９９６、２７３、５２７６、７８８−７８９］。従って、ＰＫＣβ阻害剤を用いて免疫反応を抑制することで移植組織の拒絶を軽減または防止することができるであろう。
皮膚科学的疾患
ＰＫＣの異常な活性をケラチノサイトの異常な増殖によって特徴づけられる皮膚科学的疾患、例えば乾癬などに関連付けることが成された（Ｈｏｒｎ，Ｆ．他、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１９８７、８８、２２０−２２２；Ｒａｙｎａｕｄ，Ｆ．およびＥｖａｉｎ−Ｂｒｉｏｎ，Ｄ．、Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１９９１、１２４、５４２−５４６）。ＰＫＣ阻害剤はケラチノサイト増殖を用量依存様式で抑制することが示された（Ｈｅｇｅｍａｎｎ，Ｌ．他、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．、１９９１、２８３、４５６−４６０；Ｂｏｌｌａｇ，Ｗ．Ｂ．他、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１９９３，１００，２４０−２４６）。
腫瘍学的疾患
ＰＫＣ活性を細胞増殖、腫瘍プロモーションおよび癌に関連付けることが行われ（Ｒｏｔｅｎｂｅｒｇ，Ｓ．Ａ．およびＷｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｉ．Ｂ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ａｓｐｅｃｔｓ  Ｓｅｌ．Ｃａｎｃｅｒ、１９９１、１、２５−７３；Ａｈｍａｄ他、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９３、４３、８５８−８６２）、ＰＫＣ阻害剤は動物における腫瘍増殖を防止するに有効であることが知られている（Ｍｅｙｅｒ，Ｔ．他、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１９８９、４３、８５１−８５６；Ａｋｉｎａｇａｋａ，Ｓ．他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１９９１、５１、４８８８−４８９２）。分化したＨＤ３結腸癌細胞にＰＫＣβ−１およびβ−２を発現させるとそれらの分化が起こらなくなり、それによって、それらは分化していない細胞と同様に塩基性ＦＧＦ（線維芽細胞成長因子）に反応して増殖することができるようになることで増殖速度が速くなりかついくつかのＭＢＰ［ミエリン塩基性蛋白質］キナーゼ［ｐ５７  ＭＡＰ（マイトジェン活性化蛋白質）キナーゼを包含］が活性される（Ｓａｕｍａ，Ｓ．他、Ｃｅｌｌ
Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．、１９９６、７、５、５８７−９４）。ＰＫＣα阻害剤（他の抗癌剤との組み合わせで追加的治療効果を示す）はリンパ性白血病細胞の増殖を抑制した（Ｋｏｎｉｇ，Ａ．他、Ｂｌｏｏｄ，１９９７、９０、１０、Ｓｕｐｐｌ．１  Ｐｔ．２）。ＰＫＣ阻害剤は胃癌細胞株におけるＭＭＣ（マイトマイシン−Ｃ）誘発アポトーシスを時間依存様式で高め、このことは、潜在的に、化学療法誘発アポトーシスで薬剤として用いることができることを指摘している（Ｄａｎｓｏ，Ｄ．他、Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１９９７、３８、８８  Ｍｅｅｔ．、９２）。従って、ＰＫＣ阻害剤は細胞増殖および腫瘍増殖の軽減、癌（例えば白血病または結腸癌）の治療または軽減そして化学療法の補助として用いることができると指摘することができるであろう。
【００８０】
ＰＫＣαは（細胞の移動を増大させることによって）ＰＫＣ活性化のある種の血管新生増進効果（ｐｒｏａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ）を媒介し得る一方でＰＫＣδは毛細管内皮細胞における全体的ＰＫＣ活性化の直接的抗血管新生効果を導く（細胞の成長および増殖を抑制することによって）可能性があり、従って、内皮増殖および血管新生を制御する可能性がある（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｅ．Ｏ．他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、２７２、１１、７３９０−７３９７）。ＰＫＣ阻害剤は細胞の増殖を抑制しかつヒト膠芽腫細胞株におけるアポトーシスを誘発し、ヒト星状細胞腫異種移植片の増
殖を抑制しかつ膠芽腫細胞株の中で放射線増感剤として働く［Ｂｅｇｅｍａｎｎ，Ｍ．他、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（Ｇｒｅｅｃｅ）、１９９８（７月−８月）、１８、４Ａ、２２７５−８２］。ＰＫＣ阻害剤は、これを他の抗癌剤と組み合わせると、癌治療で用いるに有用な放射線および化学増感剤になる（Ｔｅｉｃｈｅｒ，Ｂ．Ａ．他、Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１９９８、３９、８９  Ｍｅｅｔ．、３８４）。ヒトＴ９８Ｇ膠芽腫多形異種移植片モデルにおいて、ＰＫＣβ阻害剤は［内皮細胞におけるＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）およびｂＦＧＦ（塩基性フィブリノーゲン成長因子）のＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路を遮断することによって］他の抗癌剤と組み合わせた療法で抗血管新生成効果および抗腫瘍効果を示す［Ｔｅｉｃｈｅｒ，Ｂ．Ａ．他、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００１（３月）、７、６３４−６４０］。従って、ＰＫＣ阻害剤は血管新生の軽減そして癌（例えば乳、脳、腎臓、膀胱、卵巣または結腸癌など）の治療または軽減で使用可能でありかつ化学療法および放射線療法の補助剤として使用可能であると指摘することができる。
中枢神経系疾患
ＰＫＣ活性は中枢神経系（ＣＮＳ）の機能で中心的な役割を果たし（Ｈｕａｎｇ，Ｋ．Ｐ．、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９８９、１２、４２５−４３２）、ＰＫＣをアルツハイマー病と結び付け（Ｓｈｉｍｏｈａｍａ，Ｓ．他、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９９３、４３、１４０７−１４１３）そして阻害剤は病巣および中心の虚血性脳損傷および脳水腫に見られる損傷を防止することが示された（Ｈａｒａ，Ｈ．他、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．、１９９０、１０、６４６−６５３；Ｓｈｉｂａｔａ，Ｓ．他、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１９９２、５９４、２９０−２９４）。従って、ＰＫＣ阻害剤はアルツハイマー病の治療そして神経外傷および虚血関連疾患の治療で使用可能であると指摘することができるであろう。
【００８１】
扁桃炎（ａｍｙｇｄａｌａ−ｋｉｎｄｌｅｄ）ラットモデルにおいて、ＰＫＣγ（ホスホイノシチド第二メッセンジャー系の一成分として）およびムスカリン様アセチルコリン受容体の発現が長期に渡って増加すると、それに伴っててんかんが起こり、これがラットが起こす永久的な超興奮状態の理由である（Ｂｅｌｄｈｕｉｓ，Ｈ．Ｊ．Ａ．他、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１９９３、５５、４、９６５−７３）。従って、ＰＫＣ阻害剤はてんかんの治療で使用可能であると指摘することができるであろう。
【００８２】
インビボ熱痛覚過敏モデルでは動物の細胞下のＰＫＣγおよびＰＫＣβ−ＩＩイソ酵素の含有量が変化し、このことは、抹消神経損傷が持続的痛みの発生の一因になっていることを示唆している（Ｍｉｌｅｔｉｃ，Ｖ．他、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、２０００、２８８、３、１９９−２０２）。ＰＫＣγが欠乏しているマウスは急性痛刺激に対して正常な反応を示すが、座骨神経を部分的に切断すると神経障害痛症候群をほとんど全く発症しなくなる［Ｃｈｅｎ，Ｃ．他、Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｗａｓｈ．Ｄ．Ｃ．）、１９９７、２７８、５３３６、２７９−２８３］。従って、ＰＫＣ調節は慢性痛および神経障害痛の治療で使用可能であると指摘することができるであろう。
【００８３】
ＰＫＣは、これらに限定するものでないが、心疾患、糖尿病、糖尿病関連疾患、炎症性疾患、免疫学的疾患、皮膚科学的疾患、腫瘍学的疾患および中枢神経系疾患などの病状である役割を果たすことが示された。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、個別の遺伝子がコードする２種類のアイソフォーム（αおよびβ）で構成されているセリン／トレオニン蛋白質キナーゼである。ＧＳＫ−３は、グリコーゲンシンターゼ（ＧＳ）を燐酸化するいくつかの蛋白質キナーゼの中の１つである（Ｅｍｂｉ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ、１９８０、１０７、５１９−５２７）。αおよびβアイソフォームはそれぞれ４９および４７ｋＤの単量体構造を有し、両方とも哺乳動物の細胞の中に存在する。両方のアイソフォームとも筋
肉グリコーゲンシンターゼを燐酸化し（Ｃｒｏｓｓ他、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ、１９９４、３０３、２１−２６）、この２つのアイソフォームは種と種の間で良好な相同性を示す（ヒトＧＳＫ−３αとラビットＧＳＫ−３αは９６％が同じである）。
糖尿病
ＩＩ型糖尿病［またはインスリン非依存性糖尿病、ＮＩＤＤＭ］は多要因病である。高血糖症は、ランゲルハンス島から分泌されるインスリンが充分でないか或は有効でないことに関連して起こる肝臓、筋肉および他の組織内のインスリン抵抗性が原因で生じる。骨格筋がインスリン刺激グルコース吸収の主要部位であり、この組織内の循環によって取り除かれたグルコースは、解糖およびＴＣＡ（トリカルボン酸）サイクルによって代謝を受けるか或はグリコーゲンとして貯蔵される。筋肉内のグリコーゲンの蓄積はグルコース恒常性でより重要な役割を果たし、そしてＩＩ型糖尿病にかかった被験体は筋肉によるグリコーゲン貯蔵が有効でない。グリコーゲンシンターゼが脱燐酸化そして活性化を受けると、骨格筋内のグリコーゲン合成がインスリンによって刺激される（Ｖｉｌｌａｒ−Ｐａｌａｓｉ  Ｃ．およびＬａｒｎｅｒ  Ｊ．、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、１９６０、３９、１７１−１７３、Ｐａｒｋｅｒ  Ｐ．Ｊ．他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９８３、１３０、２２７−２３４およびＣｏｈｅｎ  Ｐ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．、１９９３、２１、５５５−５６７）。ＧＳの燐酸化および脱燐酸化に特定のキナーゼおよびホスファターゼが媒介する。ＧＳＫ−３はＧＳの燐酸化および失活の原因になる一方、グリコーゲンと結合した蛋白質ホスファターゼ１（ＰＰ１Ｇ）はＧＳに脱燐酸化そして活性化を受けさせる。インスリンはＧＳＫ−３の不活性化およびＰＰ１Ｇの活性化の両方を行う（Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ  Ａ．Ｋ．およびＰａｎｄｅｙ  Ｓ．Ｋ．、Ｍｏｌ．ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９８、１８２、１３５−１４１）。
【００８４】
試験により、ＧＳＫ−３の活性が高くなることがＩＩ型糖尿病筋に重要であり得ることが示唆されている（Ｃｈｅｎ他、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９９４、４３、１２３４−１２４１）。ＧＳＫ−３βおよび本質的な活性を示すＧＳＫ−３β（Ｓ９Ａ、Ｓ９ｅ）変異体がＨＥＫ−２９３細胞内に過剰に発現すると結果としてグリコーゲンシンターゼの活性が抑制され（Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｅｌｍａｎ他、ＰＮＡＳ、１９９６、９３、１０２２８−１０２３３）そしてＧＳＫ−３βがＣＨＯ細胞［これはインスリン受容体およびインスリン受容体基質１（ＩＲＳ−１）の両方を発現する］内で過剰に発現すると結果としてインスリンの作用が悪化した（Ｅｌｄａｒ−ＦｉｎｋｅｌｍａｎおよびＫｒｅｂｓ、ＰＮＡＳ、１９９７、９４、９６６０−９６６４）。最近、糖尿病および肥満になる傾向があるＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを用いて行われた研究により、脂肪組織はＧＳＫ−３の活性が高くなることが関係しかつインスリン抵抗性が発生しかつＩＩ型糖尿病が発症することを示す証拠が示された（Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｅｌｍａｎ他、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９９９、４８、１６６２−１６６６）。
皮膚科学的疾患
髪の発育に一時的β−カテニン安定化が役割を果たす可能性があることが確認（Ｇａｔ他、Ｃｅｌｌ、１９９８、９５、６０５−６１４）されたことから、ＧＳＫ−３阻害剤はまた禿頭症の治療でも使用可能であると思われる。
炎症性疾患
ＧＳＫ−３βノックアウトマウスを用いた線維芽細胞に関する研究は、ＧＳＫ−３を阻害するとＮＦｋＢ活性が負に調節されることからそれは炎症性疾患または病気の治療で有用であり得ることを示唆している（Ｈｏｅｆｌｉｃｈ  Ｋ．Ｐ．他、Ｎａｔｕｒｅ、２０００、４０６、８６−９０）。
中枢神経系疾患
ＧＳＫ−３は、グリコーゲンシンターゼ活性を加減することに加えて、また、ＣＮＳ疾患でも重要な役割を果たす。ＧＳＫ−３阻害剤は急性発作および他の神経外傷損傷の治療
で神経保護剤として価値があり得る（ＰａｐおよびＣｏｏｐｅｒ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、２７３、１９９２９−１９９３２）。ＧＳＫ−３を低ｍＭで阻害する阻害剤であるリチウムは小脳の顆粒神経細胞が細胞死を起こさないようにすることが示され（Ｄ’Ｍｅｌｌｏ他、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．、１９９４、２１１、３３２−３３８）、長期リチウム治療は齧歯類動物における発作の中大脳動脈閉塞モデルで明らかな効力を示す（ＮｏｎａｋａおよびＣｈｕａｎｇ、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、１９９８、９（９）、２０８１−２０８４）。
【００８５】
タウおよびβ−カテニン（二者ともＧＳＫ−３の既知インビボ基質である）は、慢性的神経変性状態の治療に関連して、ＧＳＫ−３阻害剤が有する価値のさらなる面を考慮する時に直接的な関連性を示す。タウ燐酸化亢進は神経変性状態、例えばアルツハイマー病などで最初に起こるイベントであり、これは微小管の分解を助長すると考えられる。リチウムはＧＳＫ−３を直接かつ可逆的に阻害することを通してタウの燐酸化を減少させ、タウと微小管の結合を増強しかつ微小管の組み立てを助長すると報告された（Ｈｏｎｇ  Ｍ．他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、２７２（４０）、２５３２６−３２）。β−カテニンはトリパータイトアキシン（ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ  ａｘｉｎ）蛋白質複合体の一部としてＧＳＫ−３によって燐酸化を受け、その結果として、β−カテニンの減成が起こる（Ｉｋｅｄａ他、ＥＭＢＯ  Ｊ．、１９９８、１７、１３７１−１３８４）。カテニンの安定化にＧＳＫ−３活性の抑制が関与しており、従って、β−カテニン−ＬＥＦ−１／ＴＣＦ転写活性を助長する（Ｅａｓｔｍａｎ、Ｇｒｏｓｓｃｈｅｄｌ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、１９９９、１１、２３３）。また、試験により、ＧＳＫ−３阻害剤はまた統合失調症の治療（Ｃｏｔｔｅｒ  Ｄ．他、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、１９９８、９、１３７９−１３８３；Ｌｉｊａｍ  Ｎ．他、Ｃｅｌｌ、１９９７、９０、８９５−９０５）および躁鬱病の治療［論評に関するＭａｎｊｉ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９９９、６０、（Ｓｕｐｐｌ  ２）２７−３９］にも価値が有ることが示唆された。
【００８６】
従って、ＧＳＫ−３阻害剤として有効であることを確認した化合物は、更に、糖尿病、皮膚科学的疾患、炎症性疾患および中枢神経系疾患の治療でも治療有効性を示し得る。
【００８７】
本発明の方法の態様は、キナーゼもしくはデュアルキナーゼ媒介疾患の治療または軽減を必要としている被験体におけるそれを治療または軽減する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本化合物またはこれの薬剤組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。そのような方法で実証された式（Ｉ）で表される化合物の治療的に有効な量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００８８】
本発明の態様は、式（Ｉ）で表される化合物をキナーゼもしくはデュアルキナーゼ媒介疾患の治療または軽減を必要としている被験体におけるそれを治療または軽減する薬剤を調製する目的で用いることを包含する。
【００８９】
本発明の前記方法に従い、本発明の個々の化合物またはこれの薬剤組成物を分割した形態または組み合わせた単一形態で治療過程中のいろいろな時間に個別または同時に投与してもよい。従って、本発明はそのような同時または交互治療の療法全部を包含すると理解されるべきであり、用語「投与」はそれに応じて解釈されるべきである。
【００９０】
本方法の態様は、キナーゼもしくはデュアルキナーゼ媒介疾患を治療または軽減する目的で化合物またはこれの薬剤組成物を他の薬剤と組み合わせて有利に共投与することを包含する。例えば糖尿病、特にＩＩ型糖尿病の治療では、式（Ｉ）で表される化合物またはこれの薬剤組成物を他の薬剤、特にインスリンまたは抗糖尿病薬［これには、これらに限定するものでないが、インスリン分泌促進薬（例えばスルホニル尿素）が含まれる］、イ
ンスリン増感剤［これには、これらに限定するものでないが、グリタゾンインスリン増感剤（例えばチアゾリジンジオン）またはビグアニドまたはαグルコシダーゼ阻害剤が含まれる］と組み合わせて用いてもよい。
【００９１】
このような組み合わせの結果には、キナーゼもしくはデュアルキナーゼ媒介疾患を治療または軽減する目的で式（Ｉ）で表される化合物またはこれの薬剤組成物と追加的薬剤を一緒に投与すること、キナーゼもしくはデュアルキナーゼ媒介疾患を治療または軽減する目的で式（Ｉ）で表される化合物またはこれの薬剤組成物と追加的薬剤を逐次的に投与すること、キナーゼもしくはデュアルキナーゼ媒介疾患を治療または軽減する目的で式（Ｉ）で表される化合物またはこれの薬剤組成物と追加的薬剤を含有させた薬剤組成物を投与すること、またはキナーゼもしくはデュアルキナーゼ媒介疾患を治療または軽減する目的で式（Ｉ）で表される化合物またはこれの薬剤組成物を含有させた個別の薬剤組成物と追加的薬剤を含有させた個別の薬剤組成物を本質的に同時に投与することが含まれる。
【００９２】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。
【００９３】
本明細書で用いる如き用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療を受けさせる病気または疾患の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。
【００９４】
ＰＫＣおよびＧＳＫアイソフォームがいたる所に存在すると言った性質を有しそしてそれらが生理学で重要な役割を果たすことが高度に選択的なＰＫＣおよびＧＳＫ阻害剤を製造しようとした誘因である。特定のアイソフォームと病気の状態が関連していることを示す証拠が得られたことで、他のＰＫＣおよびＧＳＫアイソフォームおよび他の蛋白質キナーゼに対するよりも１種または２種のＰＫＣアイソフォームまたはＧＳＫアイソフォームに対して選択的な阻害性化合物の方が優れた治療剤であると考える方が妥当である。そのような化合物は特異的であることから効力がより高くかつ毒性がより低いはずである。従って、本分野の技術者は、式（Ｉ）で表される化合物は選択的キナーゼもしくはデュアルキナーゼ阻害によって特定のキナーゼもしくはデュアルキナーゼ媒介疾患を和らげることを基にして前記疾患に対して治療効果を示すことを理解するであろう。式（Ｉ）で表される化合物が選択的キナーゼもしくはデュアルキナーゼ阻害剤として示す有効性を本明細書に開示する方法に従って測定することができそしてそのような使用の範囲には１種以上のキナーゼもしくはデュアルキナーゼ媒介疾患における使用が含まれる。
【００９５】
従って、用語「キナーゼもしくはデュアルキナーゼ媒介疾患」を本明細書で用いる場合、これには、これらに限定するものでないが、心疾患、糖尿病、糖尿病関連疾患、炎症性疾患、免疫学的疾患、皮膚科学的疾患、腫瘍学的疾患およびＣＮＳ疾患が含まれる。
【００９６】
心疾患には、これらに限定するものでないが、急性発作、心不全、心臓血管虚血症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、再狭窄、未熟児網膜症または年令関連黄斑変性が含まれる。糖尿病にはインスリン依存性糖尿病またはＩＩ型インスリン非依存性糖尿病が含まれる。糖尿病関連疾患には、これらに限定するものでないが、耐糖能異常、糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、網膜静脈閉塞症、黄斑浮腫、心筋症、腎症または神経障害が含まれる。炎症性疾患には、これらに限定するものでないが、血管透過性、炎症、喘息、関節リウマチまたは変形性関節症が含まれる。免疫学的疾患には、これらに限定するものでないが、移植組織拒絶、ＨＩＶ−１、またはＰＫＣの調節によって治療または軽減される免疫学的疾患が含まれる。皮膚科学的疾患には、これらに限定するものでないが、乾癬、脱毛および禿頭症が含まれる。腫瘍学的疾患には、これらに限定するものでないが、癌
または腫瘍増殖（例えば、乳、脳、腎臓、膀胱、卵巣または結腸癌または白血病など）、増殖性血管障害および血管新生が含まれ、かつ式（Ｉ）で表される化合物を化学療法および放射線療法の補助として用いることが含まれる。ＣＮＳ疾患には、これらに限定するものでないが、慢性痛、神経障害痛、てんかん、慢性神経変性状態（例えば痴呆またはアルツハイマー病）、気分障害（例えば統合失調症）、躁鬱病または神経外傷、認識減退および虚血関連疾患｛頭部外傷（急性虚血発作、傷または手術による）または一過性虚血発作（冠状動脈バイパス手術または他の一過性虚血状態による）の結果として｝が含まれる。
【００９７】
ある化合物を治療を必要としている被験体に投与する時、如何なる通常の投与経路を用いてもよく、それには、これらに限定するものでないが、経口、鼻孔、舌下、眼、経皮、腸、膣および非経口（即ち皮下、筋肉内、皮内、静脈内など）が含まれる。
【００９８】
本発明の薬剤組成物を調製する時、式（Ｉ）で表される１種以上の化合物またはこれの塩を活性材料として薬学的担体と一緒に通常の薬剤配合技術に従って密に混合するが、そのような担体は投与（例えば経口または非経口）で望まれる製剤の形態に応じて幅広く態様な形態を取り得る。適切な薬学的に受け入れられる担体は本技術分野で良く知られている。そのような薬学的に受け入れられる担体のいくつかの記述をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎが出版した「Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」に見ることができる。
【００９９】
薬剤組成物を調合する方法はいろいろな出版物、例えばＬｉｅｂｅｒｍａｎ他が編集した「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、第２版、Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ、１−３巻、Ａｖｉｓ他が編集した「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ」、１−２巻、そしてＬｉｅｂｅｒｍａｎ他が編集してＭａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．が出版した「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ
Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、１−２巻などに記述されている。
【０１００】
本発明の薬剤組成物を経口、局所および非経口投与用の液状投薬形態で調製する時、通常の薬学的媒体または賦形剤のいずれも使用可能である。このように、液状投薬形態物、例えば懸濁液（即ちコロイド、乳液および分散液）および溶液などの場合の適切な担体および添加剤には、これらに限定するものでないが、薬学的に受け入れられる湿潤剤、分散剤、凝集剤、増粘剤、ｐＨ調節剤（即ち緩衝剤）、浸透剤、着色剤、風味剤、香料、防腐剤（即ち微生物の増殖などを制御する）が含まれ、また液状の媒体を用いることも可能である。この上に挙げた成分は必ずしも全部が液状投薬形態物の各々に必要であるとは限らない。
【０１０１】
固体状の経口製剤、例えば粉末、顆粒、カプセル、カプレット、ゲルカップ、ピルおよび錠剤（各々に瞬時放出、好機放出および徐放製剤が含まれる）などの場合に適切な担体および添加剤には、これらに限定するものでないが、希釈剤、顆粒剤、滑剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤などが含まれる。錠剤およびカプセルが投与が容易なことから最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の薬学的担体を用いる。望まれるならば、錠剤に糖被覆、ゼラチン被覆、膜被覆または腸溶性被膜による被覆を標準的な技術で受けさせてもよい。
【０１０２】
本明細書に示す薬剤組成物では、投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、茶サジ１杯など当たりの活性材料含有量を、それをこの上に記述した有効量で送達するに必要な量にする。本明細書に示す薬剤組成物では、単位投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉
末、注射、座薬、茶サジ１杯など当たりの含有量を約０．０１ｍｇから約３００ｍｇ（好適には約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ、より好適には約０．１ｍｇから約３０ｍｇ）にして、それを約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日（好適には約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、より好適には約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約３０ｍｇ／ｋｇ／日）の投薬量で投与してもよい。本発明で記述するキナーゼ媒介疾患を本明細書で定義した如き化合物のいずれかを用いて治療する方法では、投薬形態物に薬学的に受け入れられる担体を含有させて、これに本化合物を好適には約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ、より好適には約５ｍｇから５０ｍｇの範囲で含有させ、そしてこれを選択した投与様式に適した如何なる形態に構築してもよい。しかしながら、このような投薬量は当該被験体の要求、治療すべき状態のひどさおよび用いる化合物に応じて変わり得る。毎日の投与またはポストペリオディックドーシング（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ）のいずれの使用も利用可能である。
【０１０３】
本組成物を好適には経口、鼻孔内、舌下、眼内、経皮、非経口、腸、膣、吸入またはガス注入手段による投与に適した単位投薬形態物、例えば錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、非経口用無菌溶液もしくは懸濁液、計量されたエーロゾルもしくは液体スプレー、ドロップ、アンプル、自己注射器または座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回の投与に適した形態で提供することも可能であり、例えば、筋肉内注射に適したデポー製剤を提供する時には本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などが適合し得る。
【０１０４】
固体状の薬剤組成物、例えば錠剤などを調製する場合には、主要な活性材料を薬学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えば希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、滑剤、抗癒着剤および流動促進剤などと一緒に混合する。適切な希釈剤には、これらに限定するものでないが、澱粉（即ち、加水分解を受けさせておいてもよいトウモロコシ、小麦またはジャガイモ澱粉）、ラクトース（顆粒品、スプレー乾燥品または無水品）、スクロース、スクロースが基になった希釈剤（菓子製造人の糖、スクロースに加えて約７から１０重量パーセントの転化糖、スクロースに加えて約３重量パーセントの改質デキストリン、スクロースに加えて転化糖、即ち約４重量パーセントの転化糖、約０．１から０．２重量パーセントのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウム）、デキストロース、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロース［即ちＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．から入手可能なＡＶＩＣＥＬ（商標）微結晶性セルロース］、燐酸ジカルシウム、硫酸カルシウム二水化物、乳酸カルシウム三水化物などが含まれる。適切な結合剤および接着剤には、これらに限定するものでないが、アカシアゴム、グアーゴム、トラガカントゴム、スクロース、ゼラチン、グルコース、澱粉およびセルロース系（即ちメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、水溶性もしくは分散性結合剤（即ちアルギン酸およびこれの塩、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ヒドロキシエチルセルロース［即ちＨｏｅｃｈｓｔ  Ｃｅｌａｎｅｓｅから入手可能なＴＹＬＯＳＥ（商標）］、ポリエチレングリコール、多糖酸、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメタアクリレートおよび前以てゼラチン状にしておいた澱粉）などが含まれる。適切な崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉（トウモロコシ、ジャガイモなど）、澱粉グリコール酸ナトリウム、前以てゼラチン状にしておいた澱粉、粘土（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）、セルロース（例えば架橋させたナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび微結晶性セルロース）、アルギネート、前以てゼラチン状にしておいた澱粉（即ちコーンスターチなど）、ゴム（即ちアガー、グアー、ロカストビーン、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントゴム）、架橋させたポリビニルピロリドンなどが含まれる。適切な滑剤および抗癒着剤には、これらに限定するものでないが、ステアリン酸塩（マグネシウム、カルシウムおよびナトリウム）、ステアリン酸、タルクワックス、ステアロウエット（ｓｔｅａｒｏｗｅｔ）、ホウ酸、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、カルボワックス４０００、カルボワ
ックス６０００、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムなどが含まれる。適切な流動促進剤には、これらに限定するものでないが、タルク、コーンスターチ、シリカ［即ちＣａｂｏｔから入手可能ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（商標）シリカ、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ／Ｄａｖｉｓｏｎから入手可能なＳＹＬＯＩＤ（商標）シリカおよびＤｅｇｕｓｓａから入手可能なＡＥＲＯＳＩＬ（商標）シリカ］などが含まれる。経口投薬形態物の風味を向上させる目的で、かみ砕くことができる固体状投薬形態物に甘味剤および風味剤を添加してもよい。加うるに、薬剤の識別を容易にするか或は美的目的で着色剤および被膜を固体状投薬形態物に添加または付着させてもよい。このような担体を薬学的活性剤と一緒に調合することで正確で適切な用量の前記薬学的活性剤が治療放出プロファイル（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｐｒｏｆｉｌｅ）を示すようにする。
【０１０５】
一般的には、そのような担体を薬学的活性剤と一緒に混合して本発明の薬学的活性剤またはこれの薬学的に受け入れられる塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物を生じさせる。一般的には、３種類の一般的方法、即ち（ａ）湿式顆粒、（ｂ）乾式顆粒および（ｃ）乾式混合の中の１つを用いて予備調合物を生じさせる。そのような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、前記組成物を等しく有効な投薬形態物、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように活性材料が前記組成物の全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、この固体状の予備調合組成物を細分して本発明の活性材料の含有量が約０．１ｍｇから約５００ｍｇの前記種類の単位投薬形態物にする。本新規な組成物を含有させる錠剤またはピルをまた徐放製品または二重放出製品がもたらされるように多層錠剤またはピルの状態で調製することも可能である。例えば、二重放出錠剤またはピルは内部の投薬成分と外側の投薬成分を含んで成っていてもよく、後者をこれが前者を封じ込めている形態にする。この２つの成分を腸溶性層［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗しかつ前記内部の成分が無傷のまま通過して十二指腸の中に入ることを可能にする働きするか或は放出を遅らせる働きをする］で分離しておいてもよい。そのような腸溶性層または被膜としていろいろな材料を用いることができ、そのような材料にはいろいろな高分子量材料、例えばシェラック、酢酸セルロース（即ちセルロースアセテートフタレート）、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、メタアクリレートおよびエチルアクリレート共重合体、メタアクリレートおよびメチルメタアクリレート共重合体などが含まれる。また、溶液に若干溶解または不溶な物質（湿式顆粒の場合には結合剤として働く）または低融点の固体を溶融形態（湿式顆粒の時に活性材料を取り込み得る）として用いた膜被覆または湿式顆粒によって徐放性錠剤を生じさせることも可能である。そのような材料には、天然および合成の重合体である蝋、水添油、脂肪酸およびアルコール（即ち蜜蝋、カルバウナ蝋、セチルアルコール、セチルステアリルアルコールなど）、脂肪酸エステル、金属石鹸、そして長期もしくは徐放性製品が達成されるように顆粒、被覆、捕捉または他の様式で活性材料の溶解度を制限する目的で使用可能で受け入れられる他の材料が含まれる。
【０１０６】
経口または注射による投与の目的で本発明の新規な組成物を混合することができる液状形態物には、これらに限定するものでないが、水溶液、適切な風味のシロップ、水性もしくは油懸濁液および風味を付けた乳液（食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油などばかりでなくエリキシルおよび同様な薬学的媒体を用いた）が含まれる。水性懸濁液で用いるに適した懸濁剤には、合成および天然ゴム、例えばアカシア、アガー、アルギネート（即ちプロピレンアルギネート、アルギン酸ナトリウムなど）、グアー、カラヤ、ロカストビーン、ペクチン、トラガカントおよびキサンタンゴムなど、セルロース系、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、そしてこれらの組み合わせなど、合成重合体、例えばポ
リビニルピロリドン、カルボマー（即ちカルボキシポリメチレン）およびポリエチレングリコールなど、粘土、例えばベントナイト、ヘクトライト、アタパルジャイトまたはセピオライトなど、そして他の薬学的に受け入れられる懸濁剤、例えばレシチン、ゼラチンなどが含まれる。適切な界面活性剤には、これらに限定するものでないが、ナトリウムドキュセート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、オクトキシノール−９、ノノキシノール−１０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキサマー１８８（ｐｏｌｙｏｘａｍｅｒ  １８８）、ポリオキサマー２３５およびこれらの組み合わせが含まれる。適切な脱凝集もしくは分散剤には薬剤品質のレシチンが含まれる。適切な凝集剤には、これらに限定するものでないが、簡単な中性電解質（即ち塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）、高度に帯電した不溶重合体および高分子電解質種、水溶性の二価もしくは三価イオン［即ちカルシウム塩、みょうばんまたは硫酸塩、クエン酸塩および燐酸塩（これらは調合物の中でｐＨ緩衝剤および凝集剤として一緒に使用可能である）］が含まれる。適切な防腐剤には、これらに限定するものでないが、パラベン（即ちメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチル）、ソルビン酸、チメロサール、第四級アンモニウム塩、ベンジルアルコール、安息香酸、グルコン酸クロルヘキシジン、フェニルエタノールなどが含まれる。液状の薬学的投薬形態物に使用可能な液状媒体は数多く存在するが、しかしながら、個々の投薬形態物で用いる液状媒体は懸濁剤１種または２種以上と相溶すべきである。例えば、非極性の液状媒体、例えば脂肪エステルおよび油などである液状媒体の場合には、これを最良には低いＨＬＢ［親水性−親油性バランス］を示す界面活性剤、ステアラルコニウムヘクトライト（ｓｔｅａｒａｌｋｏｎｉｕｍ  ｈｅｃｔｏｒｉｔｅ）、水に不溶な樹脂、水に不溶な膜を形成する重合体などの如き懸濁剤と一緒に用いる。逆に、極性のある液体、例えば水、アルコール、ポリオールおよびグリコールなどの場合には、これを最良にはより高いＨＬＢを示す界面活性剤、粘土であるケイ酸塩、ゴム、水溶性セルロース、水溶性重合体などの如き懸濁剤と一緒に用いる。非経口投与の場合の懸濁液および溶液は無菌であることが望まれる。非経口投与で用いるに有効な液状形態物には無菌の溶液、乳液および懸濁液が含まれる。静脈内投与が望まれる時には一般に適切な防腐剤を含有する等張性製剤を用いる。
【０１０７】
その上、本発明の化合物は、適切な鼻孔内媒体を局所的に用いるか或は経皮皮膚パッチを用いることによる鼻孔内投薬形態でも投与可能であり、それの組成は本分野の通常の技術者に良く知られている。これを経皮送達システムの形態で投与すべき時には、勿論、投与する治療用量は投薬療法の全体に渡って断続的ではなくむしろ連続的であろう。
【０１０８】
本発明の化合物をまたリポソーム送達システム、例えば小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクル、多層ベシクルなどの形態で投与することも可能である。リポソームはいろいろな燐脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなどで生成可能である。
【０１０９】
本発明の化合物の送達をまたモノクローナル抗体を個々の担体（これに本化合物の分子を結合させておく）として用いて行うことも可能である。また、本発明の化合物を標的可能薬剤担体としての可溶重合体と結合させておくことも可能である。そのような重合体には、これらに限定するものでないが、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキサイドポリリシンなどが含まれ得る。更に、本発明の化合物を薬剤の徐放の達成で用いるに有用な種類の生分解性重合体、例えばラクチド（乳酸のｄ−、ｌ−およびメソラクチドが含まれる）のホモ重合体および共重合体（これは、化学的に区別可能な２種以上の繰り返し単位を含有する重合体を意味する）、グリコリド（グリコール酸を包含）、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネートのアルキル誘導体、δ−バレロラ
クトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、１，４−ジオキセパン−２−オン（これの二量体である１，５，８，１２−テトラオキサシクロテトラデカン−７，１４−ジオンを包含）、１，５−ジオキセパン−２−オン、６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オン、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、そしてヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体、そしてこれらの混合物などと結合させておいてもよい。
【０１１０】
本発明の化合物は、キナーゼ媒介疾患、特に蛋白質キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ媒介疾患の治療を必要とする被験体が必要としている場合にはいつでも、この上に示した組成物および投薬療法のいずれかまたは本技術分野で確立された組成物および投薬療法で投与されてもよい。
【０１１１】
本発明の薬剤組成物の１日当たりの用量は、７０キログラム（ｋｇ）の成人一人当たり約０．７ｍｇから約２１，０００／日の幅広い範囲、好適には成人一人当たり約７ｍｇから約７，０００／日の範囲、より好適には成人一人当たり約７ｍｇから約２，１００／日の範囲で多様であり得る。経口投与の場合には、本組成物を、好適には、治療を受けさせる被験体への投薬量を症状に応じて調整して、本活性材料の含有量が０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの錠剤の形態で投与する。投与する本薬剤の治療的に有効な量は、通常は、体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日の投薬レベルである。この範囲は好適には体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日、最も好適には体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ／日から約３０ｍｇ／日である。本発明の化合物を有利には１日に１回のみの用量で投与してもよいか或は１日当たりの総投薬量を１日当たり２回、３回または４回の用量に分割して投与してもよい。
【０１１２】
本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができるであろうが、それは使用する個々の化合物、投薬の様式、製剤の濃度および病気の進行状態に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせるべき個々の被験体に関連した要因の結果として用量を適切な治療レベルに調整する必要もあると思われ、そのような要因には、被験体の年令、体重、食事および投与時間が含まれる。
【０１１３】
本明細書、特にスキームおよび実施例で用いる省略形は下記の通りである：
ＡＴＰ＝アデノシントリホスフェート
ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキサイド
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミンテトラ酢酸
ＥＧＴＡ＝エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）テトラ酢酸
ｈ＝時
ＨＥＰＥＳ＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−エタンスルホン酸
ｍｉｎ＝分
ＮＴ＝試験せず
ｒｔ＝室温
ＴＢＡＦ＝フッ化ｔ−ブチルアンモニウム
ＴＣＡ＝トリクロロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＳＥＭ＝２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
一般的合成方法
以下に記述する一般的合成方法に従って本発明の代表的な化合物を合成することができ、それらを以下のスキームにより詳細に示す。これらのスキームは例示であることから、示す化学反応および条件で本発明を制限するとして解釈されるべきでない。これらのスキームで用いるいろいろな出発材料の調製は本技術分野に精通している人の技術の充分に範囲内である。
【０１１４】
下記のスキームに本発明の中間体および目標化合物の調製を可能にする一般的合成方法を記述する。これらのスキームに従って生じさせた中間体および本分野の技術者に公知の他の材料、化合物および試薬を用いて本発明の代表的な追加的化合物を合成することができる。
【０１１５】
スキームＡＡでは、４−アミノピリジン５−アザインドールＡＡ１（場合によりＲ３で置換されていてもよい）に一塩酸ヨウ素による処理をＨＯＡｃ中で受けさせることでＡＡ２を得た後、これと（トリメチルシリル）アセチレンをパラジウム触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などおよびＣｕＩの存在下で連成させることでＡＡ３を生じさせた。化合物ＡＡ３に（Ｂｏｃ）２Ｏによる処理を塩基、例えばＮａＨなどの存在下で受けさせることでＡＡ４を生じさせた後、これに閉環をＣｕＩの存在下で受けさせ、次に、酸、例えばＴＦＡなどを用いてＢｏｃ基を除去することで５−アザインドールＡＡ５を得た。
【０１１６】
【化７】
2006521386.tif 000009
【０１１７】
スキームＡＢでは、５−アザインドールＡＡ５にエチルマグネシウムブロマイドによる処理を受けさせた後にメチルクロロオキソアセテートによるアシル化を受けさせることで化合物ＡＢ１を得た。次に、化合物ＡＢ１に適切なアルキル化剤によるアルキル置換を塩基、例えば炭酸セシウムもしくはカリウムなどの存在下で二極性非プロトン溶媒、例えばＤＭＦなど中で受けさせることで化合物ＡＢ２（この場合のＲ１は置換もしくは未置換のアルキル基である）を得た。
【０１１８】
別法として、化合物ＡＡ５に適切なアルキル化剤による処理を塩基性条件（この場合のＲ１は置換もしくは未置換のアルキル基である）下で受けさせるか或は適切なアリールもしくはヘテロアリールハライドによる処理を塩基、例えば炭酸セシウムもしくはカリウムなどおよび酸化銅の存在下で二極性非プロトン溶媒、例えばＤＭＦなど（この場合のＲ１は置換もしくは未置換のアリールもしくはヘテロアリール基である）中で受けさせること
で化合物ＡＢ３を得た。ＡＢ３に塩化オクザリルによるアシル化を非プロトン溶媒、例えばジエチルエーテルまたはＤＣＭなど中で受けさせた後にメタノールまたはナトリウムメトキサイドを添加することで化合物ＡＢ２を得た。
【０１１９】
次に、グリオキシル酸エステル化合物ＡＢ２をアセトアミド化合物ＡＢ４［Ｒ（Ｒ２，Ｒ４）（ここで、「Ｒ」基は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、好適には芳香、ヘテロ芳香もしくは部分飽和複素環式環系から選択される）で置換されている］と反応させ、非プロトン溶媒、例えばＴＨＦなど中で氷浴による冷却を伴わせて撹拌しかつ塩基、例えばカリウムｔ−ブトキサドまたは水素化ナトリウムなどを用いることで目標の化合物ＡＢ５を得た。
【０１２０】
【化８】
2006521386.tif 000010
【０１２１】
具体的な合成方法
本発明の代表的な化合物である具体的な化合物を下記の実施例および反応順に従って調製し、この反応順を示す実施例および図を本発明の理解の補助で例として示すが、本明細書に示す請求の範囲に挙げる本発明を決して限定すると解釈されるべきでない。この示した中間体を次の実施例で用いてまた本発明の追加的化合物を生じさせることも可能である。反応のいずれで得た収率も最適にする試みを全く行わなかった。本分野の技術者は反応時間、温度、溶媒および／または反応体を常規に従って変えることでどのようにすればそのような収率を高めることができるかを認識するであろう。
【０１２２】
あらゆる化学品を商業的供給業者から入手して、さらなる精製なしに用いた。Ｍｅ４Ｓｉを内部標準として用いたＢｒｕｋｅｒ  ＡＣ  ３００Ｂ（３００ＭＨｚプロトン）またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＭ−４００（４００ＭＨｚプロトン）分光計で１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを記録した（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｂｒ＝幅広）。ＶＧ
Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ質量分析計を用いてＡＰＣＩ−ＭＳおよびＥＳ−ＭＳを記録し、特に明記しない限り、メタンを化学イオン化で用いた。ＶＧ  ＺＡＢ  ２−ＳＥ分光計をＦＡＢモードで用いて正確な質量測定値を得た。Ｗｈａｔｍａｎ  ２５０μｍシリカゲル板を用いてＴＬＣを実施した。Ａｎａｌｔｅｃｈ  １０００μｍシリカゲルＧＦ板を用いて調製用ＴＬＣを実施した。フラッシュカラムシリカゲル（４０−６３μｍ）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施しそして標準的シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーを実施した。直列につなげた３本のＷａｔｅｒｓ  ＰｒｅｐＰａｋ（商標）Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ［２５ｘ１００ｍｍ、Ｂｏｎｄａｐａｋ（商標）Ｃ１８、１５−２０μｍ、１２５Å］を用いてＨＰＬＣ分離を実施し、Ｗａｔｅｒｓ  ４８６  ＵＶ検出器を用いて検出を２５４ｎｍの所で行った。Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（５ｃｍｘ２．１ｍｍ）を用いて分析ＨＰＬＣを実施し、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＵＶ検出器を用いて検出を２５４ｎｍの所で行った。ミクロ分析をＲｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｌｉｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．で実施した。
【０１２３】
本技術分野で良く知られている命名法に従って化合物を命名するか、或は示す実施例の場合の化合物名の場合のように、商業的化学命名ソフトウエア、例えばＡＣＤ／Ｉｎｄｅｘ  Ｎａｍｅ［Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．（トロント、オンタリオ州）］などを用いて引き出すことも可能である。
【実施例１】
【０１２４】
３−（２−メトキシフェニル）−４−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物１）
４−アミノピリジン（１ａ、３７．６５ｇ、０．４モル）をＨＯＡｃ（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に一塩酸ヨウ素（１３０ｇ、０．８モル）を分割して加えた。この反応混合物を４５℃で２０時間撹拌した後、水（５００ｍＬ）で希釈した。この混合物を０℃に冷却した後、３０％のＮａＯＨで塩基性にしてｐＨ＝９−１０にした。この溶液にＥｔＯＡｃ（１Ｌｘ２）による抽出を受けさせた後、その抽出液を一緒にして１５％のＮａ２ＳＯ４（４００ｍＬｘ２）、水そして食塩水で洗浄し、Ｎ２ＳＯ４でさせた後、真空下で蒸発させることで１ｂ（６２ｇ）を明黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２１（ＭＨ＋）。
【０１２５】
加圧用フラスコに１ｂ（４．４ｇ、２０ミリモル）、ヨウ化銅（２２８ｍｇ、１．２ミリモル）、（トリメチルシリル）アセチレン（７．０８ｇ、７２ミリモル）、トリエチルアミン（２００ｍＬ）およびＤＭＦ（８０ｍＬ）を加えた。この混合物を窒素下で１０分間撹拌した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．８４ｇ、１．２ミリモル）を加えた。次に、この混合物を７０℃で５時間撹拌した後、酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈した。その溶液をＨ２Ｏ（２５０ｍＬｘ２）そして食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で蒸発させることで粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２中２％のＭｅＯＨ）で精製することで化合物１ｃ（２．９７ｇ、７８％）を明褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｂｓ、２Ｈ）、０．２７（ｓ、９Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １９１（ＭＨ＋）。
【０１２６】
１ｃ（１．３５ｇ、７．１ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を氷で冷却しながら、これに９５％のＮａＨ（１．８６ｇ、８．５ミリモル）を加えた。この混合物を０℃で１０分間そして室温で１０分間撹拌した後、冷却して０℃に戻した。（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．８６ｇ、８．５ミリモル）を加えた後の混合物を０℃で３０分間に続いて室温で２時間撹拌した。更に９５％のＮａＨ（０．０８ｇ、３．５ミリモル）
および（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．２ｇ、０．９２ミリモル）を加えた後の混合物を室温で更に２時間撹拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を用いて反応をゆっくり停止させ、酢酸エチル（２００ｍＬｘ２）で抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で蒸発させた。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンが１：３）で精製することで１ｄ（０．６７ｇ）を得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１９（ＭＨ＋）。
【０１２７】
１ｄ（１．３ｇ、４．５ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にヨウ化銅（０．８５ｇ、４．５ミリモル）を加えた。この混合物を８０℃で６時間撹拌した後、濾過した。その濾液に酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）による抽出を受けさせた後、その有機層をＨ２Ｏそして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンが１：３）で精製することで化合物１ｅ（０．２５ｇ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ
８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６９（ｓ、９Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１９（ＭＨ＋）。
【０１２８】
１ｅ（０．１７８ｇ、０．８２ミリモル）を塩化メチレン（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＴＦＡ（１．０ｍＬ）をゆっくり加えた。この混合物を室温で１．５時間撹拌した後、溶媒を蒸発させることで５−アザインドール１ｆを白色固体（０．１８ｇ、９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １１９（ＭＨ＋）。
【０１２９】
化合物１ｆ（０．２６ｇ、２．２ミリモル）と炭酸セシウム（１．４３ｇ、４．４ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１０分間撹拌した後、３−メトキシプロピルブロマイド（０．４０ｇ、２．６４ミリモル）を加えた。この反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分離させた。その有機層を水（３ｘ５０ｍＬ）そして食塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、そして真空下で蒸発させることで褐色の油を得た。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９７：３：０．３）で精製することで化合物１ｇ（０．２６ｇ、６２％）を明褐色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １９１（ＭＨ＋）。
【０１３０】
化合物１ｇ（０．２２ｇ、１．１４ミリモル）をエーテル（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に塩化オクザリル（３ｍＬ）をゆっくり加えた。この混合物を加圧用管に入れて４８℃に一晩加熱した。ＴＬＣは、出発材料がまだいくらか存在することを示していた。塩化オクザリルを更に０．５ｍＬ加えて撹拌を４８℃で更に一晩継続した。次に、この混合物を室温に冷却した後、これにメタノール（３ｍＬ）を加えた。この混合物を４８℃に加熱して２時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した後、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９７：３：０．３）で精製することで化合物１ｈ（０．１５ｇ、４８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．５１（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３
Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７７（ＭＨ＋）。
【０１３１】
アルゴン下でα−ケトエステル化合物１ｈ（５３．８ｍｇ、０．２０ミリモル）とアミド化合物１ｉ（２３ｍｇ、０．１４ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）に入れて一緒にして氷浴で冷却しながら、これにＴＨＦ中１．０Ｍのカリウムｔ−ブトキサド溶液（１ｍＬ、１ミリモル）を滴下した。この混合物を０℃で３０分間に続いて室温で２時間撹拌した。この反応混合物を氷浴で冷却しながらこれに１２ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）をゆっくり加えた。この混合物を２０分間撹拌した後、３ＮのＮａＯＨで塩基性にし、次にＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出液を一緒にし、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させることで黄色の油を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９３：７：０．７）で精製することで化合物１（２５ｍｇ、３２％）をオレンジ−黄色のフレーク状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２５（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２（ＭＨ＋）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＋の計算値、３９２．１６２９；測定値、３９２．１６１０。
【０１３２】
【化９】
2006521386.tif 000011
【実施例２】
【０１３３】
３−（２−クロロフェニル）−４−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（化合物２）
アルゴン下でα−ケトエステル化合物１ｈ（４４ｍｇ、０．１６ミリモル）とアミド化合物２ａ（１９．３ｍｇ、０．１１ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に入れて一緒にして氷浴で冷却しながら、これにＴＨＦ中１．０Ｍのカリウムｔ−ブトキサド溶液（０．７ｍＬ、０．７ミリモル）を滴下した。この混合物を０℃で３０分間に続いて室温で２時間撹拌した。この反応溶液を冷却して０℃に戻した後、１２ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）を用いて反応を停止させた。この混合物を２０分間撹拌した後、３ＮのＮａＯＨで塩基性にした。この混合物にＥｔＯＡｃによる抽出を受けさせ、その抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で蒸発させることで黄色の油を得た後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９３：７：０．７）で精製することで化合物２（６ｍｇ）をオレンジ−黄色のフレーク状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２７（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）
、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６（ＭＨ＋）。
【０１３４】
【化１０】
2006521386.tif 000012
【０１３５】
生物学的実験実施例
本化合物がキナーゼもしくはデュアルキナーゼ（特にグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３および蛋白質キナーゼＣＣから選択されるキナーゼ、より詳細にはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３β、蛋白質キナーゼＣα、蛋白質キナーゼＣβ−ＩＩまたは蛋白質キナーゼＣγから選択されるキナーゼ）媒介疾患の治療で示す有効性を下記の手順で測定した。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３アッセイ
下記のプロトコルを用いて化合物が組換え型ウサギＧＳＫ−３β蛋白質を阻害する能力を試験した。Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）が５０ｍＭでＭｇＣｌ２が１０ｍＭでＢＳＡが０．１％でＤＴＴが１ｍＭでバナジウム酸ナトリウムが１００μＭの中に蛋白質ホスファターゼ阻害剤−２（ＰＰＩ−２）（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）（４５ｎｇ）、ウサギＧＳＫ−３β蛋白質（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ）（０．７５単位）および３３Ｐ−ＡＴＰ（１μＣｉ）を入れることで生じさせた反応混合物に試験化合物を加えた。この混合物を３０℃で９０分間反応させることでＰＰＩ−２蛋白質に燐酸化を受けさせた後、１０％のＴＣＡを用いて反応物に入っている蛋白質を沈澱させた。この沈澱させた蛋白質を濾板（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ−ＤＶ／Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）で集めた後、これらを洗浄した。最後に、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて放射能を量化した。ＧＳＫ−３阻害性化合物を用いると結果として燐酸化を受けたＰＰＩ−２の量が少なくなり、このように、沈澱した蛋白質が示す放射能シグナルが低くなった。ＧＳＫ−３βの阻害剤として知られるスタウロスポリンまたはバルプロエートを選別用の正の対照として用いた。
蛋白質キナーゼＣヒストンに基づくアッセイ
ヒストンＩＩＩを基質として用いて化合物をＰＫＣイソ酵素選択性に関して評価した。ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を２０ｍＭ、ＣａＣｌ２を９４０μＭ、ＭｇＣｌ２を１０ｍＭ、ＥＧＴＡを１ｍＭ、ホスファチジルセリンを１００μｇ／ｍＬ、ジアシルグリセロールを２０μｇ／ｍＬ、ＡＴＰを３０μＭ、（３３Ｐ）ＡＴＰを１μＣｉおよびヒストンＩＩＩを２００μｇ／ｍＬ入れておいた反応混合物にＰＫＣイソ酵素α、β−ＩＩまたはγを加えた。この反応物を３０℃で１０分間インキュベートした。反応をＴＣＡ沈澱で停止させそしてＷｈａｔｍａｎ  Ｐ８１フィルターに斑点として付けた。フィルターを７５ｍＭの燐酸で洗浄した後、液体シンチレーション計数を用いて放射能を量化した。
【０１３６】
表２に、本発明の代表的な化合物がＧＳＫ−３βおよびＰＫＣ（ヒストン）検定でＩＣ５０値（μＭ）または阻害％として示した生物学的活性を示す。
【０１３７】
【表２】
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【０１３８】
前記の結果は、本発明の化合物はキナーゼもしくはデュアルキナーゼ媒介疾患の治療もしくは軽減で用いるに有用であると期待されることを示している。
【０１３９】
この上に示した明細は説明の目的で与えた実施例を用いて本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施に本請求の範囲の範囲およびそれらの相当物の範囲内に入る通常の変形、適用および／または修飾の全部を包含させることは理解されるであろう。
【国際調査報告】
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