(57)【要約】本発明は、治療を必要とする患者において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせを治療する方法に関する。本方法は、治療を必要としている患者に、5-HT3レセプターアンタゴニスト活性およびノルアドレナリン再摂取阻害剤（NARI）活性を有する治療有効量の化合物を投与することを含む。本発明は、第１の量の5-HT3アンタゴニストおよび第２の量のNARIを悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせの治療を必要とする被験体に同時投与することを含み、ここで第１および第２の量は合わせて治療有効量を含むか、または各々が治療有効量で存在する。さらに、本発明の方法は、NARI単独を投与することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2006516977.tif 000014
（式中、R1およびR2は独立して水素、ハロゲンもしくはC1〜C6アルキル基を表すか；またはR1およびR2はそれらが結合している炭素原子と共に、5から6個の炭素原子を有するシクロアルキレン基を形成し；
R3およびR4は独立して水素またはC1〜C6アルキル基を表し；
R5は、水素、C1〜C6アルキル、
【化２】
2006516977.tif 000015
または-C(O)-NH-R6（式中、mは約1から約3の整数であり、Xはハロゲンであり、R6はC1〜C6アルキル基である）である；および
Arは置換もしくは非置換フェニル、2-チエニルまたは3-チエニル基であり；nは2または3である）によって表されるか、あるいはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせの治療を必要とする被験体に投与することを含む、被験体における悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせを治療する方法。
【請求項２】
悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、麻酔、放射線、癌の化学治療剤、毒性物質、悪臭、薬、妊娠および運動によって引き起こされる請求項１記載の方法。
【請求項３】
薬が、鎮痛薬、抗生物質、抗真菌剤またはセロトニン再摂取阻害剤からなる群より選ばれる請求項２記載の方法。
【請求項４】
悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、目眩を伴う状態により引き起こされる請求項１記載の方法。
【請求項５】
悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、頭痛により引き起こされる請求項１記載の方法。
【請求項６】
悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、胃腸(GI)管の疾患により引き起こされる請求項１記載の方法。
【請求項７】
被験体がヒトである請求項１記載の方法。
【請求項８】
式Ｉの化合物に関して、R1がC1〜C2アルキル基であり、Arが置換フェニルである請求項１記載の方法。
【請求項９】
フェニル基がハロゲンで置換される請求項８記載の方法。
【請求項１０】
式Ｉの化合物に関して、nは2であり、R1がC1〜C6アルキル基であり、Arが置換フェニルである請求項１記載の方法。
【請求項１１】
置換フェニル基がハロゲンで置換され、R1がメチル基である請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
式Ｉの化合物に関して、R1がC1〜C6アルキル基またはハロゲンであり、Arが非置換フェニルである請求項１記載の方法。
【請求項１３】
R2が水素またはC1〜C6アルキル基である請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
式Ｉの化合物に関して、nは2であり、R1がC1〜C6アルキル基であり、Arが非置換フェニルである請求項１記載の方法。
【請求項１５】
R2が水素またはC1〜C6アルキル基である請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
構造式II：
【化３】
2006516977.tif 000016
によって表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を、悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせの治療を必要とする被験体に投与することを含む、被験体における悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせを治療する方法。
【請求項１７】
悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、麻酔、放射線、癌の化学治療剤、毒性物質、悪臭、薬、妊娠および運動によって引き起こされる請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、目眩を伴う状態により引き起こされる請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、頭痛により引き起こされる請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、胃腸(GI)管の疾患により引き起こされる請求項１６記載の方法。
【請求項２１】
被験体がヒトである請求項１６記載の方法。
【請求項２２】
悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせの治療を必要とする被験体に：
a)第1の量の5-HT3レセプターアンタゴニスト；および
b)第２の量のノルアドレナリン再取り込みインヒビター
を投与することを含み、第1および第2の量の合計が治療有効量を含む、被験体における悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせを治療する方法。
【請求項２３】
悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、麻酔、放射線、癌の化学治療剤、毒性物質、悪臭、薬、妊娠および運動によって引き起こされる請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
薬が、鎮痛薬、抗生物質、抗真菌剤またはセロトニン再摂取阻害剤からなる群より選ばれる請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、目眩を伴う状態により引き起こされる請求項２２記載の方法。
【請求項２６】
悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、頭痛により引き起こされる請求項２２記載の方法。
【請求項２７】
悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、胃腸(GI)管の疾患により引き起こされる請求項２２記載の方法。
【請求項２８】
被験体がヒトである請求項２２記載の方法。
【請求項２９】
5-HT3レセプターアンタゴニストが、インジセトロン、YM-114（（R）-2，3-ジヒドロ-1-［（4，5，6，7-テトラヒドロ-1H-ベンジミダゾール-5-イル-）カルボニル］-1H-インドール）、グラニセトロン、タリペキソール、アザセトロン、ベメセトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、レリセトロン、アロセトロン、N-3389、ザコプリド、シラノセトロン、E-3620（［3（S）-エンド］-4-アミノ-5-クロロ-N-（8-メチル-8-アザビシクロ［3．2．1-］オクト-3-イル-2［1-メチル-2-ブチニル］オキシ）ベンザミド）、リントプリド、KAE-393、イタセトロン、ザトセトロン、ドラセトロン、（±）-ザコプリド、（±）-レンザプリド、（-）-YM-060、DAU-6236、BIMU-8、およびGK-128［2-［2-メチルイミダゾール-1-イル）メチル］-ベンゾ［f］チオクロメン-1-オン１塩酸塩半水化物］からなる群より選ばれる請求項２２記載の方法。
【請求項３０】
5-HT3レセプターアンタゴニストが、インジセトロン、グラニセトロン、アザセトロン、ベメセトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、レリセトロン、アロセトロン、シランセトロン、イタセトロン、ザトセトロンおよびドラセトロンからなる群より選ばれる請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
ノルアドレナリン再取り込みインヒビターが、ベンラファクシン、ドロキセチン、ブプロプリオン、ミルナシプラン、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンからなる群より選ばれる請求項２２記載の方法。
【請求項３２】
ノルアドレナリン再取り込みインヒビターが、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンからなる群より選ばれる請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせの治療を必要とする被験体に：
a)治療有効量の5-HT3レセプターアンタゴニスト；および
b)治療有効量のノルアドレナリン再取り込みインヒビター
を投与することを含む、被験体における悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせを治療する方法。
【請求項３４】
悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、麻酔、放射線、癌の化学治療剤、毒性物質、悪臭、薬、妊娠および運動によって引き起こされる請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
薬が、鎮痛薬、抗生物質、抗真菌剤またはセロトニン再摂取阻害剤からなる群より選ばれる請求項３３記載の方法。
【請求項３６】
悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、目眩を伴う状態により引き起こされる請求項３３記載の方法。
【請求項３７】
悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、頭痛により引き起こされる請求項３３記載の方法。
【請求項３８】
悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、胃腸(GI)管の疾患により引き起こされる請求項３３記載の方法。
【請求項３９】
被験体がヒトである請求項３３記載の方法。
【請求項４０】
5-HT3レセプターアンタゴニストが、インジセトロン、YM-114（（R）-2，3-ジヒドロ-1-［（4，5，6，7-テトラヒドロ-1H-ベンジミダゾール-5-イル-）カルボニル］-1H-インドール）、グラニセトロン、タリペキソール、アザセトロン、ベメセトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、レリセトロン、アロセトロン、N-3389、ザコプリド、シラノセトロン、E-3620（［3（S）-エンド］-4-アミノ-5-クロロ-N-（8-メチル-8-アザビシクロ［3．2．1-］オクト-3-イル-2［1-メチル-2-ブチニル］オキシ）ベンザミド）、リントプリド、KAE-393、イタセトロン、ザトセトロン、ドラセトロン、（±）-ザコプリド、（±）-レンザプリド、（-）-YM-060、DAU-6236、BIMU-8、およびGK-128［2-［2-メチルイミダゾール-1-イル）メチル］-ベンゾ［f］チオクロメン-1-オン１塩酸塩半水化物］からなる群より選ばれる請求項３３記載の方法。
【請求項４１】
5-HT3レセプターアンタゴニストが、インジセトロン、グラニセトロン、アザセトロン、ベメセトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、レリセトロン、アロセトロン、シランセトロン、イタセトロン、ザトセトロンおよびドラセトロンからなる群より選ばれる請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
ノルアドレナリン再取り込みインヒビターが、ベンラファクシン、ドロキセチン、ブプロプリオン、ミルナシプラン、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンからなる群より選ばれる請求項３３記載の方法。
【請求項４３】
ノルアドレナリン再取り込みインヒビターが、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンからなる群より選ばれる請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
治療有効量のノルアドレナリン再取り込みインヒビターを、悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせの治療を必要とする被験体に投与することを含み、ノルアドレナリン再取り込みインヒビターが抗コリン作用効果を実質的にもたないことを特徴とする、被験体における悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせを治療する方法。
【請求項４５】
悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、麻酔、放射線、癌の化学治療剤、毒性物質、悪臭、薬、妊娠および運動によって引き起こされる請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
薬が、鎮痛薬、抗生物質、抗真菌剤またはセロトニン再摂取阻害剤からなる群より選ばれる請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、目眩を伴う状態により引き起こされる請求項４４記載の方法。
【請求項４８】
悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、頭痛により引き起こされる請求項４４記載の方法。
【請求項４９】
悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、胃腸(GI)管の疾患により引き起こされる請求項４４記載の方法。
【請求項５０】
被験体がヒトである請求項４４記載の方法。
【請求項５１】
ノルアドレナリン再取り込みインヒビターが、ベンラファクシン、ドロキセチン、ブプロプリオン、ミルナシプラン、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンからなる群より選ばれる請求項４４記載の方法。
【請求項５２】
ノルアドレナリン再取り込みインヒビターが、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンからなる群より選ばれる請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
a)第1の量の5-HT3レセプターアンタゴニスト；および
b)第２の量のノルアドレナリン再取り込みインヒビター
を含有してなる医薬組成物。
【請求項５４】
薬学的に許容されうる塩をさらに含有してなる請求項５３記載の医薬組成物。
【請求項５５】
5-HT3レセプターアンタゴニストが、インジセトロン、YM-114（（R）-2，3-ジヒドロ-1-［（4，5，6，7-テトラヒドロ-1H-ベンジミダゾール-5-イル-）カルボニル］-1H-インドール）、グラニセトロン、タリペキソール、アザセトロン、ベメセトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、レリセトロン、アロセトロン、N-3389、ザコプリド、シラノセトロン、E-3620（［3（S）-エンド］-4-アミノ-5-クロロ-N-（8-メチル-8-アザビシクロ［3．2．1-］オクト-3-イル-2［1-メチル-2-ブチニル］オキシ）ベンザミド）、リントプリド、KAE-393、イタセトロン、ザトセトロン、ドラセトロン、（±）-ザコプリド、（±）-レンザプリド、（-）-YM-060、DAU-6236、BIMU-8、およびGK-128［2-［2-メチルイミダゾール-1-イル）メチル］-ベンゾ［f］チオクロメン-1-オン１塩酸塩半水化物］からなる群より選ばれる請求項５３記載の医薬組成物。
【請求項５６】
5-HT3レセプターアンタゴニストが、インジセトロン、グラニセトロン、アザセトロン、ベメセトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、レリセトロン、アロセトロン、シランセトロン、イタセトロン、ザトセトロンおよびドラセトロンからなる群より選ばれる請求項５５記載の医薬組成物。
【請求項５７】
ノルアドレナリン再取り込みインヒビターが、ベンラファクシン、ドロキセチン、ブプロプリオン、ミルナシプラン、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンからなる群より選ばれる請求項５３記載の医薬組成物。
【請求項５８】
ノルアドレナリン再取り込みインヒビターが、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンからなる群より選ばれる請求項５３記載の方法。
【請求項５９】
悪心、嘔吐、レッチングの治療に関連した費用について償還を求める請求者によって提出された請求を、健康保険政策のもとで処理する方法であって、
該治療は第１の量の5-HT3レセプターアンタゴニストおよび第２の量のノルアドレナリン再取り込みインヒビターを被験体に同時投与することを含み、第１および第２の量の合計が治療有効量を含み、
a)該請求を検討する工程；
b)該治療が該保険政策のもとで償還されるか否かを決定する工程；
c)該請求を処理して該費用の部分的または完全な償還を提供する工程
を含む、方法。
【請求項６０】
悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、麻酔、放射線、癌の化学治療剤、毒性物質、悪臭、薬、妊娠および運動によって引き起こされる請求項１記載の方法。
【請求項６１】
薬が、鎮痛薬、抗生物質、抗真菌剤またはセロトニン再摂取阻害剤からなる群より選ばれる請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、目眩を伴う状態により引き起こされる請求項５９記載の方法。
【請求項６３】
悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、頭痛により引き起こされる請求項５９記載の方法。
【請求項６４】
悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、胃腸(GI)管の疾患により引き起こされる請求項５９記載の方法。
【請求項６５】
機能性消化管障害の治療に関連した費用について償還を求める請求者によって提出された請求を、健康保険政策のもとで処理する方法であって、
該治療は5-HT3レセプターアンタゴニストの治療有効量およびノルアドレナリン再取り込みインヒビターの治療有効量を同時投与することを含み、
a)該請求を検討する工程；
b)該治療が該保険政策のもとで償還されるか否かを決定する工程；
c)該請求を処理して該費用の部分的または完全な償還を提供する工程
を含む、方法。
【請求項６６】
悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、麻酔、放射線、癌の化学治療剤、毒性物質、悪臭、薬、妊娠および運動によって引き起こされる請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
薬が、鎮痛薬、抗生物質、抗真菌剤またはセロトニン再摂取阻害剤からなる群より選ばれる請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、目眩を伴う状態により引き起こされる請求項６５記載の方法。
【請求項６９】
悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、頭痛により引き起こされる請求項６５記載の方法。
【請求項７０】
悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせが、胃腸(GI)管の疾患により引き起こされる請求項６５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
本願は、2003年8月4日付で提出した米国仮出願No.60／492,478および2003年1月13日付で提出した米国特許出願No.60／440,076の利益を主張する。上記出願の全教示は参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
背景技術
嘔吐とは、吐くという行為であり、横隔膜の降下と腹筋の強力な収縮によってもたらされる、口からの胃腸内容物の強制的な排出と説明することができる。必ずではないものの通常は、嘔吐に先立って悪心（吐きそうで気持ちが悪くなること）が起こる。レッチング(retching)または空吐きもまた、嘔吐と同じ生理学的機構を伴うが、閉じた声門に対して起こるために胃の内容物の排出が阻止される。嘔吐、悪心、レッチングまたはそれらの組み合わせは、限定はされないが、麻酔、放射線、癌の化学療法剤、毒性物質、悪臭、薬、例えば、セロトニン再摂取阻害剤、モルヒネなどの鎮痛薬、抗生物質および駆虫剤、妊娠および運動などを含む数々の要因によって引き起こされうる。目眩を伴う状態（たとえば、メニエール病や前庭ニューロン炎）もまた、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせの要因となりうる。例えば偏頭痛、頭蓋内圧の上昇、または脳血管出血によって引き起こされる頭痛が、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせの原因となることもある。さらに、胃腸(GI)管の特定の疾患、例えば、胆嚢炎、総胆管結石症、腸閉塞、急性胃腸炎、臓器せん孔(perforated viscus)、例えば、胃食道逆流性疾患、消化性潰瘍疾患、胃不全麻痺、胃または食道新生物、浸潤性胃疾患（例えば、メネトリエ症候群、クローン病、好酸球性胃腸炎、サルコイドーシス、アミロイドーシス）、胃感染症（例えば、CMV、カビ、TBおよび梅毒）、寄生虫（例えば、Giardia lambliaおよびStrongyloides stercoralis）、慢性胃軸捻、慢性腸管虚血、胃運動異常疾患および／または食物不耐症に起因する消化不良、あるいはゾリンジャー・エリソン症候群が、嘔吐、悪心、レッチングまたはその任意の組み合わせをもたらす場合もある。しかしながら、嘔吐、悪心、レッチングまたはその任意の組み合わせのいくつかの場合において、広範な診断試験（例えば、周期性嘔吐症候群）が行われてはいるものの、病因を判定することはできていない。
【０００３】
症状が1週間未満しか現れない場合には、悪心、嘔吐およびレッチングは急性であると定義する。短期間の悪心、嘔吐およびレッチングの原因は、より慢性の症状をもたらす病因とは区別できる場合が多い。
【０００４】
症状が1週間を越えて現れている場合には、悪心、嘔吐およびレッチングは慢性であると定義する。たとえば、症状は連続的または間欠的、月単位または年単位で続き得る。
【０００５】
嘔吐反射は、上部消化管内の化学受容体と、物理的損傷はもとより腸の収縮と膨張の両方によって活性化される消化管の壁内機械的受容体への刺激が引き金になって起こる。中枢神経系内の調整中心が、嘔吐反応を制御する。この中心は、脳の外側髄領域内の小細胞性網様体内に位置している。嘔吐中心への求心性神経は、腹部の内臓および迷走神経、前庭迷路受容体、大脳皮質、および化学受容体誘発帯（CTZ）から発生する。CTZは、最後野の近くにあり、血液と脳骨髄液の両方を採取する化学受容体を含んでいる。嘔吐中心とCTZの間には直接のリンクが存在している。CTZは、薬物などの外部起源の刺激だけでなく、内在する起源（例えばホルモン）の催吐刺激にもされされる。迷走神経や交感神経幹のみならず、脳神経V、VIIおよびVXの遠心性分枝も、嘔吐を特徴づける筋収縮、心血管反応および逆蠕動の複合的に調和した組み合わせを生み出す。
【０００６】
臨床的に顕著な関係があるものとしては、全身麻酔薬（一般には、術後悪心嘔吐（PONV）と呼ばれる）、化学治療剤、および放射線治療によって引き起こされる悪心と嘔吐である。
【０００７】
実際に、化学治療剤によって引き起こされる症状は、患者がそれ以上の治療を拒否する程激しいものでありうる。この種の嘔吐は、化学治療剤の使用と関係している。第1のものは、化学治療の最初の24時間以内におこる急性嘔吐である。第2のものは、化学治療を行ってから24時間以降におこる遅延嘔吐である。第3のものは、通常は以前の化学治療サイクルにおいて嘔吐の制御がうまくいかなかった患者における、化学治療を行う前に始まる予期嘔吐である。
【０００８】
PONVもまた、患者にとって重要な問題であり、疼痛を越えることすらある患者に対して最も苦痛を与える手術局面である。したがって、この領域において有効な鎮吐薬の必要性は高い。臨床的問題であるPONVは厄介であり、非常に重篤な臨床的続発症をもたらす可能性のある、吐物を確実に吐き戻させないようにするために、周囲に要員が必要となる。さらに、患者が嘔吐しないことが臨床的に重要な特定の手術方法もある。たとえば、縫合が破裂して、手術がその成功という意味で著しい範囲まで妨害される程にまで脳内眼圧が増大しうる目の手術においてである。
【０００９】
多くの群の薬剤が、嘔吐の治療のために臨床的に用いられている。その群の例としては、抗コリン作用薬、抗ヒスタミン薬、フェノチアジン、ブチロフェノン、カンナビノイド、ベンズアミド、グルココルチコイド、ベンゾジアゼピン、および5-HT3レセプターアンタゴニストが挙げられる。さらに、三環系抗うつ薬も、限定的に用いられてきた。
【００１０】
プロクロルペラジンおよびクロルプロマジンを含むフェノチアジンは、CTZにおいてドーパミン2型受容体を遮断する。しかしながら、例えば、ジストニアや静坐不能などの錐体外路症候群、鎮静、抗コリン作用効果、および起立性低血圧などの副作用が生じる場合には、フェノチアジンの使用は望ましい治療法とはいえない。
【００１１】
悪心および嘔吐の治療に使用される抗コリン作用薬としては、スコポラミン（例えば、乗り物酔いにおける）が挙げられる。しかしながら、眠気が大きな副作用として生じる。
【００１２】
抗ヒスタミン薬（ジメンヒドリネートおよびジフェンヒドラミン）は、主として乗り物酔いに用いられており、鎮吐総合薬においては、ドーパミン受容体アンタゴニストの錐体外路副作用を低減するために用いられている。単独の薬剤としては、抗ヒスタミン剤は、穏やかな鎮吐作用を有し、主たる欠点としては鎮静と抗コリン作用を含んでいる。
【００１３】
例えば、ハロペリドールやドロペリドールなどのブチロフェノンは、CTZにおけるドーパミン受容体を遮断することによって作用する。ブチロフェノンの副作用としては、静坐不能、ジストニアおよび高血圧が挙げられる。
【００１４】
テトラヒドロカンナビノールやナビロンなどのカンナビノイドは、限られた有効性しか示さない（たとえば、Sallanら,N.Eng.J.Med.、302:135-138（1980）を参照のこと）。また、副作用には、陶酔感、目眩、妄想性念慮、および眠気が含まれる。
【００１５】
ベンズアミドとしては、例えば、メトクロプラミド、シサプリド、およびトリメトベンズアミドが挙げられる。しかしながら、錐体外路症候群や下痢を含む副作用がある場合には、ベンズアミドの使用は望ましい治療法とはいえない。
【００１６】
ベンゾジアザピンとしては、例えば、ロラゼパムが挙げられる。ベンゾジアザピンの副作用としては、認知障害、尿失禁、高血圧、下痢、鎮静、および記憶喪失が挙げられる。
【００１７】
デキサメタゾンやメチルプレドニソロンなどのコルチコステロイドは、併用療法において有用であるが、単独の薬剤としては殆ど薬効を示さない。副作用としては、高血糖、陶酔、不眠症、および直腸痛が挙げられる。
【００１８】
三環系抗うつ薬の鎮吐特性は、限られた基準（たとえば、Prakashら、Dig.Dis.Sci.43（9）:1951-1956（1998）を参照のこと）および周期的嘔吐症候群に対して評価されてきた（PrakashとClouse、Am.J.Gastroenterol.、94（10）:2855-2860（1999））。
【００１９】
しかしながら、三環系抗うつ薬の使用に関連する望ましくない副作用は、この治療に対する大きな欠点である。たとえば、三環系抗うつ薬の抗コリン作用特性は、口渇、便秘、視覚のぼけ、尿閉、体重増加、高血圧、および動悸や不整脈などの心臓病副作用をもたらすことがある。
【００２０】
5-HT3レセプターの拮抗作用は、鎮吐治療の焦点となってきた。より詳細には、5-HT3レセプターは、哺乳類の中枢、末梢および腸壁神経系内に広く分布している。腸壁神経系は、消化管壁内に存在している。5-HT3レセプターは、ヒトを含む様々な哺乳類における嘔吐の制御において重要な役割を果たしていることが知られている（Veyrat-Folletら、Drugs 53（2）:206-234（1997））。レセプターは、消化管内だけでなく、嘔吐の制御に関与する脳の部分内にも存在している。両方の場所にあるレセプターとも嘔吐に関与していることが分かっている。胃腸粘膜のクローム親和性細胞から放出された5-HTが、5-HT3レセプターに作用して、嘔吐反射を開始させていると考えられている。嘔吐の2つの重要な臨床的原因である化学療法と放射線療法は、クローム親和精細胞からの5-HTの放出の原因となり得る。化学治療剤もまた、脳内の嘔吐中心の化学受容体誘発帯（CTZ）上に直接作用し、これが5-HT3レセプターを含むニューロンに伝わって、嘔吐を開始させるようである。すなわち、化学受容体誘発帯（CTZ）の活性化が、嘔吐中心を活性化する神経伝達物質の放出を誘発する。嘔吐の原因と考えられているCTZ神経伝達物質としては、限定はされないが、ドーパミン、セロトニン、ヒスタミンおよびノルエピネフリンが挙げられる。
【００２１】
しかしながら、治療養生法の改良がまだなお必要である。たとえば、オンダンセトロン、グラニセトロンおよびトロピセトロンなどの5-HT3レセプターアンタゴニストの使用は、急性の症状に比べて、遅延悪心および嘔吐には効果が低いことが示されている。さらに、5-HT3レセプターアンタゴニストの効力は、シスプラチンを含んだ養生法に対してよりも穏やかな催吐性化学療法に対してのほうが、その顕著さが低いようである。さらに、嘔吐に対する制御よりも、悪心に対する制御のほうが著しく低いようである。さらに、薬剤の有効性は、反復した日数や、化学療法サイクルの反復によって、減退するようである（たとえば、Morrowら、Cancer76（3）:343-357（1995）を参照のこと）。
【００２２】
したがって、嘔吐、悪心、レッチング、またはその任意の組み合わせの治療のための改良された方法が必要とされている。
【００２３】
発明の概要
本発明は、治療を必要とする患者において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせを治療する方法に関する。本方法は、治療を必要としている患者に、5-HT3レセプターアンタゴニスト活性およびノルアドレナリン再摂取阻害剤（NARI）活性を有する治療有効量の化合物を投与することを含む。
【００２４】
ある態様において、5-HT3レセプターアンタゴニスト活性およびNARI活性を有する化合物は、参照によりその全内容を本明細書に組み込む米国特許第4,695,568号に記載されるような、チエノ［2,3-d］ピリミジン誘導体である。
【００２５】
特定の態様において、5-HT3レセプターアンタゴニスト活性およびNARI活性を有する化合物は、構造式I：
【化１】
2006516977.tif 000002
（式中、R1およびR2は独立して水素、ハロゲンもしくはC1〜C6アルキル基を表すか；またはR1およびR2はそれらが結合している炭素原子とともに、5から6個の炭素原子を有するシクロアルキレン基を形成し；R3およびR4は独立して水素またはC1〜C6アルキル基を表し；R5は、水素、C1〜C6アルキル、
【化２】
2006516977.tif 000003
または-C（O）-NH-R6（式中、mは約1から約3の整数であり、Xはハロゲンであり、R6はC1〜C6アルキル基である）；Arは置換もしくは非置換フェニル、2-チエニルまたは3-チエニル基であり；nは2または3である）によって表されるか、あるいはその薬学的に許容される塩である。
【００２６】
特定の態様において、5-HT3レセプターアンタゴニスト活性およびNARI活性を有する化合物は、下記の式：
【化３】
2006516977.tif 000004
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。この化合物は、DDP-225のMCI-225と呼ぶ。式に示した構造の化学名は、4-（2-フルオロフェニル）-6-メチル-2-（1-ピペラジニル）チエノ［2,3-d］ピリミジンである。
【００２７】
1つの態様において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、麻酔、放射線、癌の化学治療剤、毒性物質、悪臭、薬、妊娠および運動によるものであり得る。
【００２８】
特定の態様において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、手術に伴う全身麻酔の投与によるものであり得る。
【００２９】
より特定の態様において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、化学治療剤、放射線治療またはその組み合わせの投与によるものであり得る。
【００３０】
さらに別の態様において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、目眩を伴う状態によっても起こりうる。たとえば、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、メニエール病または前庭ニューロン炎によるものであり得る。
【００３１】
別の態様において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、頭痛によるものであり得る。特定の態様において、頭痛は偏頭痛、頭蓋内圧の上昇、または脳血管出血の結果として起こるものである。
【００３２】
さらに別の態様において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、胃腸(GI)管の疾病によるものであり得る。特定の態様において、消化管の疾病は、胆嚢炎、総胆管結石症、腸閉塞、急性胃腸炎、臓器せん孔、消化不良、およびゾリンジャー・エリソン症候群からなる群より選択される。
【００３３】
さらなる態様において、嘔吐、悪心、レッチングまたはその任意の組み合わせは、不確定な病因によるものであり得る。特定の態様において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、周期的嘔吐症候群として特徴づけられるものであり得る。
【００３４】
本発明はさらに、必要とする患者において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせを治療する方法であって、前記患者に治療有効量の5-HT3レセプターアンタゴニストと、治療有効量のNARIとを同時投与することを含む方法に関する。
【００３５】
本発明はさらに、必要とする患者において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせを治療する方法であって、前記患者に第1の量の5-HT3レセプターアンタゴニストと第2の量のNARIとを同時投与することを含み、第1および第2の量の合計(together)が治療有効量を構成することを特徴とする方法に関する。
【００３６】
1つの態様において、同時投与は、麻酔、放射線、癌の化学治療剤、毒性物質、悪臭、薬、妊娠および運動によって引き起こされる悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせを治療するために使用され得る。
【００３７】
特定の態様において、同時投与は、手術に伴う全身麻酔の投与によって引き起こされる悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせを治療するために使用され得る。
【００３８】
さらに特定の態様において、同時投与は、化学治療剤、放射線治療またはその組み合わせの投与によって引き起こされる悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせを治療するために使用され得る。
【００３９】
さらに別の態様において、同時投与は、目眩を伴う状態によって引き起こされる悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせを治療するために使用され得る。たとえば、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、メニエール病または前庭ニューロン炎によって引き起こされるものであり得る。
【００４０】
別の態様において、同時投与は、頭痛によって引き起こされる悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせを治療するために使用され得る。特定の態様において、頭痛は偏頭痛、頭蓋内圧の上昇、または脳血管出血の結果として起こるものである。
【００４１】
さらに別の態様において、同時投与は、胃腸(GI)管の疾病によって引き起こされる悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせを治療するために使用され得る。特定の態様において、消化管の疾病は、胆嚢炎、総胆管結石症、腸閉塞、急性胃腸炎、臓器せん孔、消化不良、およびゾリンジャー・エリソン症候群からなる群より選択される。
【００４２】
さらに別の態様において、同時投与は、不確定な病因の悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせを治療するために使用され得る。特定の態様において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、周期的嘔吐症候群として特徴づけられるものであり得る。
【００４３】
さらに、本発明は、必要とする患者において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせを治療する方法であって、治療有効量のNARIを投与することを含む方法に関する。この態様において、NARIは、抗コリン作用効果を実質的にもたないことを特徴とする。
【００４４】
1つの態様において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、麻酔、放射線、癌の化学治療剤、毒性物質、悪臭、薬、妊娠および運動によるものであり得る。
【００４５】
特定の態様において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、手術に伴う全身麻酔の投与によるものであり得る。
【００４６】
より特定の態様において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、化学治療剤、放射線治療またはその組み合わせの投与によるものであり得る。
【００４７】
さらに別の態様において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、目眩を伴う状態によって引き起こされるものであり得る。例えば、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、メニエール病または前庭ニューロン炎によって引き起こされるものであり得る。
【００４８】
別の態様において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、頭痛によって引き起こされるものであり得る。特定の態様において、頭痛は偏頭痛、頭蓋内圧の上昇、または脳血管出血の結果として起こるものである。
【００４９】
さらに別の態様において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、胃腸(GI)管の疾病によるものであり得る。特定の態様において、消化管の疾病は、胆嚢炎、総胆管結石症、腸閉塞、急性胃腸炎、臓器せん孔、消化不良、およびゾリンジャー・エリソン症候群からなる群より選択され得る。
【００５０】
さらなる態様において、嘔吐、悪心、レッチングまたはその任意の組み合わせは、不確定な病因によるものであり得る。特定の態様において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、周期的嘔吐症候群として特徴づけられるものであり得る。
【００５１】
本発明はさらに、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせの治療に有用な医薬組成物に関する。医薬組成物は、第1の量の5-HT3レセプターアンタゴニスト化合物と、第2の量のNARI化合物とを含む。本発明の医薬組成物は、随意に薬学的に許容される担体を含んでいてもよい。5-HT3レセプターアンタゴニストおよびNARIは、それぞれに治療有効量で医薬組成物の中に存在し得る。別の態様において、前記第1および第2の量の合計が治療有効量を構成してもよい。
【００５２】
医薬組成物は、限定はされないが、麻酔、放射線、癌の化学療法剤、毒性物質、悪臭、薬、例えば、セロトニン再摂取阻害剤、モルヒネなどの鎮痛薬、抗生物質および駆虫剤、妊娠および運動などを含む数々の要因によって引き起こされる悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせを治療するために用いることができる。目眩を伴う状態（例えばメニエール病や前庭ニューロン炎）もまた、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせの原因となりうる。例えば、偏頭痛、頭蓋内圧の上昇、または脳血管出血によっておこる頭痛もまた、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせの原因となりうる。さらに、胃腸(GI)管の特定の疾患、例えば、胆嚢炎、総胆管結石症、腸閉塞、急性胃腸炎、臓器せん孔、例えば、胃食道逆流性疾患、消化性潰瘍疾患、胃不全麻痺、胃または食道新生物、浸潤性胃疾患（例えば、メネトリエ症候群、クローン病、好酸球性胃腸炎、サルコイドーシス、アミロイドーシス）、胃感染症（例えば、CMV、カビ、TBおよび梅毒）、寄生虫（例えば、Giardia lambliaおよびStrongyloides stercoralis）、慢性胃軸捻、慢性腸管虚血、胃運動異常疾患および／または食物不耐症に起因する消化不良、または、ゾリンジャー・エリソン症候群もまた、嘔吐、悪心、レッチングまたはその任意の組み合わせの原因となりうる。
【００５３】
本発明はさらに、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせを治療するための薬を製造するために、5-HT3レセプターアンタゴニスト活性とNARI活性とを有する化合物を使用することに関する。さらに、本発明はまた、第1の量の5-HT3レセプターアンタゴニスト化合物と、第2の量のNARI化合物とを含む医薬組成物を、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせの治療のための薬の製造のために使用することに関する。悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせの治療のための薬の製造のために使用される医薬組成物は、随意に薬学的に許容される担体を含んでいてもよい。5-HT3レセプターアンタゴニストおよびNARIは、それぞれに治療有効量で医薬組成物の中に存在していても、前記第1および第2の量の合計が治療有効量を構成してもよい。さらに、本発明は、NARIを悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせの治療のための薬の製造のために使用することに関する。
【００５４】
本発明の前記および他の目的、特徴および利点は、以下の本発明の好ましい態様のより詳細な説明から明らかになるであろう。
【００５５】
発明の詳細な説明
本発明は、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせを治療する方法に関する。
【００５６】
モノアミン神経伝達物質：
モノアミン神経伝達物質、例えば、ノルアドレナリン（ノルエピネフリンとも呼ばれる）、セロトニン（5-ヒドロキシトリプトアミン、5-HT）およびドーパミンは公知であり、これらの神経伝達物質における妨害は、抑うつのような多くのタイプの障害において示されている。これらの神経伝達物質は、ニューロンの末端から、シナプス間隙と呼ばれる小さい隙間を横切って移動し、第二のニューロンの表面上のレセプター分子に結合する。この結合は、細胞内変化を誘発し、これがシナプス後ニューロンにおける応答または変化を開始または活性化する。不活性化は、再取り込みと呼ばれる、シナプス前ニューロンへの神経伝達物質を戻すという輸送によって主に生じる。これらのニューロンは、中枢神経系（CNS）および腸内神経系（Enteric Nervous System）（ENS）の両方において見ることができる。
【００５７】
ノルアドレナリンおよびノルアドレナリン再取り込みインヒビター：
本明細書において用いる場合、ノルアドレナリン再取り込みインヒビター（NorAdrenaline Reuptake Inhibitor）（NARI）という用語は、ノルアドレナリン輸送機能を阻害し得る因子（例えば、分子、化合物）を指す。例えば、NARIは、この輸送体に対するノルアドレナリン輸送体のリガンドの結合を阻害し、そして／または輸送（例えば、ノルアドレナリンの取り込みまたは再取り込み）を阻害し得る。従って、被験体におけるノルアドレナリン輸送体機能の阻害は、生理学的に活性なノルアドレナリンの濃度の増大を生じ得る。ノルアドレナリン作動性再取り込みインヒビター（NorAdrenergic Reuptake Inhibitor）およびノルエピネフリン再取り込みインヒビター（NorEpinephrine Reuptake Inhibitor）（NERI）は、ノルアドレナリン再取り込みインヒビター（NARI）と同義であることが理解される。
【００５８】
本明細書において用いる場合、ノルアドレナリン輸送体とは、天然に存在するノルアドレナリン輸送体（例えば、哺乳動物ノルアドレナリン輸送体（例えば、ヒト（Homo sapiens）ノルアドレナリン輸送体、マウス（例えば、ラット、マウス）ノルアドレナリン輸送体））を指し、そして対応する天然に存在するノルアドレナリン輸送体のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有するタンパク質（例えば、組み換えタンパク質）を指す。この用語は、天然に存在する改変体、例えば、多型性または対立遺伝子改変体およびスプライスバリアントを包含する。
【００５９】
特定の態様では、NARIは、ノルアドレナリン輸送体に対するリガンド（例えば、ノルアドレナリンのような天然のリガンド、またはニソキセチンのような他のリガンド）の結合を阻害し得る。他の態様では、NARIは、ノルアドレナリン輸送体に結合し得る。例えば、好ましい態様では、NARIはノルアドレナリン輸送体に結合し得、それによってこの輸送体に対するリガンドの結合を阻害し、このリガンドの輸送を阻害する。別の好ましい態様では、NARIは、ノルアドレナリン輸送体に結合し、それによって輸送を阻害し得る。
【００６０】
化合物のNARI活性は、適切なアッセイを使用して決定できる。さらに詳細には、ノルアドレナリン再取り込みについての阻害定数（Ki）を決定するために、ノルアドレナリン（NA）取り込みの阻害をモニターするアッセイを用いることができる。例えば、放射標識ノルアドレナリン、例えば、［3H］NAおよび目的の試験化合物は、取り込みに適切な条件下で脳組織またはその適切な画分、例えば、ラット脳組織由来のシナプトソーム画分（一般に受容される技術に従って回収および単離される）とともにインキュベートされ得、そしてこの組織または画分における［3H］NAの再取り込みの量が（例えば、液体シンチレーション分光測定によって）決定され得る。IC50値は、非線形回帰分析によって算出され得る。次いで、この阻害定数であるKi値はCheng-Prusoff式：
【数１】
2006516977.tif 000005
（式中、［L］＝このアッセイで用いられる遊離の放射性リガンドの濃度、そしてKd＝放射性リガンドの平衡解離定数である）を用いてIC50値から算出可能である。非特異的取り込みを決定するために、同じアッセイに従って、ただし試験化合物の非存在下では4℃で（すなわち、取り込みに適切でない条件下）インキュベーションを行なってもよい。
【００６１】
好ましい態様では、NARI活性は、Eguchiら、Arzneim.-Forschung／Drug Res.,47（12）：1337〜47（1997）に詳細に記載される手順に従って、上記の放射性リガンド取り込みアッセイを用いて決定される。
【００６２】
詳細には、ラットを断頭して、皮質組織、視床下部組織、海馬組織および線条体組織を迅速に切り出す。10容積の氷冷0.32mol／Lスクロース中で、組織をホモジナイズする（Teflon乳棒を備えるPotterホモジナイザー）。P2画分は、10分間の1000×gおよび20分間の11500×gの遠心分離によって得て、クレブス-リンゲルリン酸緩衝液、pH7．4（124mmol／L  NaCl、5mmol／L  KCl、20mmol／L  Na2HPO4、1.2mmol／L  KH2PO4、1.3mmol／L  MgSO4、0.75mmol／L  CaCl2、10mmol／Lグルコース）に懸濁する。皮質および視床下部のシナプトソームにおいて［3H］NA取り込みアッセイを行なう。
【００６３】
このアッセイチューブは、放射標識ノルアドレナリン［3H］NAを、0.2mLの容積で、化合物を5以上の濃度で0.1mLの容積で、そして上記の酸化緩衝液を0.5mLの容積で含む。37℃で5分間のプレインキュベーション後、シナプトソーム画分を0.2mLの容積で添加することによって、取り込みを開始する。インキュベーション混合物における［3H］NAの最終濃度は0.25μmol／Lである。この反応は、セル・ハーベスターを用い減圧下でWhatman GF／Bガラスファイバーフィルターを通した濾過によって5分後に停止させる。このフィルターを4mLの生理食塩水を用いて3回リンスして、10mLのAtomlight（Du Pont／NEN Research Products）を含むシンチレーションバイアルに入れる。放射能は、液体シンチレーション分光測定によって測定する。非特異的取り込みの決定のために、試験化合物の添加なしに4℃でインキュベーションを行なう。IC50値は、非線形回帰分析によって算出する。インヒビター定数Ki値は、Cheng-Prusoff式を用いてIC50値から算出する。
【００６４】
本発明における使用に適切なNARI化合物は、約500nmol／L以下、例えば、約250nmol／L以下、例えば約100nmol／L以下というNARI活性についてのKi値を有する。NARI活性についてのKi値は約100nmol／L以下であることが好ましい。特定の化合物についてのKiの正確な値は、決定のために使用されるアッセイ条件（例えば、放射性リガンドおよび組織供給源）に依存して変化し得ることが理解される。従って、NARI活性は、Eguchiら、Arzneim.-Forschung／Drug Res.,47（12）：1337〜47（1997）に記載され、そして上記に詳細に考察される放射性リガンド結合アッセイに従って、本質的に評価されることが好ましい。
【００６５】
さらに、十分なNARI活性を有するためには、NARI化合物は：
a. 抗コリン作用性効果が実質的にない；
b. セロトニン再取り込みの阻害に比較したノルアドレナリン再取り込みの選択的な阻害；および
c. ドーパミン再取り込みの阻害に比較したノルアドレナリン再取り込みの選択的な阻害、
からなる群より選択される1つ以上の特徴を保有することが好ましい。
【００６６】
セロトニンの阻害またはドーパミン再取り込みに比較して、ノルアドレナリン再取り込みの選択的阻害は、それぞれの再取り込み阻害についてのKi値を比較することによって決定できる。セロトニンおよびドーパミン再取り込みの阻害定数は、ノルアドレナリンについて上記のように決定され得るが、これには、評価している活性について適切な放射性リガンドおよび組織を使用する（例えば、視床下部または皮質の組織を用い、例えば、セロトニンについては［3H］5-HT、そして例えば、線条体組織を用い、ドーパミン（DA）については［3H］DA）。
【００６７】
セロトニン再取り込み阻害およびドーパミン作動性再取り込み阻害を決定する好ましい方法は、Eguchiら、Arzneim.-Forschung／Drug Res.,47（12）:1337〜47（1997）に記載される。詳細には、ラットを断頭して、皮質組織、視床下部組織、海馬組織および線条体組織を迅速に切り出す。10容積の氷冷0.32mol／Lスクロース中で、組織をホモジナイズする（Teflon乳棒を備えるPotterホモジナイザー）。10分間の1000×gおよび20分間の11500×gの遠心分離によってP2画分を得て、クレブス-リンゲルリン酸緩衝液、pH7.4（124mmol／L  NaCl、5mmol／L  KCl、20mmol／L  Na2HPO4、1．2mmol／L  KH2PO4、1．3mmol／L  MgSO4、0.75mmol／L  CaCl2、10mmol／Lグルコース）に懸濁する。皮質、視床下部および海馬のシナプトソームにおいて［3H］5-HT取り込みアッセイを行ない、そして［3H］DA取り込みアッセイを線条体シナプトソームで行なう。
【００６８】
このアッセイチューブは、適切な放射標識リガンド（すなわち、［3H］5-HTまたは［3H］DA）を0.2mLの容積で、化合物を5以上の濃度で0.1mLの容積で、そして上記の酸化緩衝液を0.5mLの容積で含む。37℃で5分間のプレインキュベーション後、シナプトソーム画分を0.2mLの容積で添加することによって、取り込みを開始する。線条体インキュベーション混合物における［3H］NAの最終濃度は0.4μmol／Lである。皮質、視床下部および海馬のシナプトソームインキュベーション混合物における［3H］5-HTの最終濃度は0.02μmol／L、0.04μmol／Lおよび0.08μmol／Lである。この反応は、セル・ハーベスターを用い減圧下でWhatman GF／Bガラスファイバーフィルターを通した濾過によって5分後（［3H］5-HT）または3分後（［3H］DA）に停止される。このフィルターを4mLの生理食塩水を用いて3回リンスして、10mLのAtomlight（Du Pont／NEN Research Products）を含むシンチレーションバイアルに入れる。放射能は、液体シンチレーション分光測定によって測定する。非特異的取り込みの決定のために、試験化合物の添加なしに4℃でインキュベーションを行なう。IC50値は、非線形回帰分析によって算出する。阻害定数Ki値は、Cheng-Prusoff式を用いてIC50値から算出する。
【００６９】
ノルアドレナリン、セロトニンおよび／またはドーパミン取り込みの阻害についてのKi値の決定後に、活性の比を決定してもよい。セロトニン再取り込みおよび／またはドーパミン作動性再取り込みの阻害に比較した、ノルアドレナリン再取り込みの選択的阻害とは、ノルアドレナリン（再）取り込みの阻害についてのKiの約10倍であるセロトニン（再）取り込みおよび／またはドーパミン（再）取り込みの阻害についてのKi値を有する化合物をいう。すなわち、セロトニン（再）取り込みの阻害Ki／ノルアドレナリン（再）取り込みの阻害Kiの比は、約10以上、例えば、約15以上、約20以上、例えば、約30、40または50以上である。同様に、ドーパミン（再）取り込みの阻害Ki／ノルアドレナリン（再）取り込みの阻害Kiの比は、約10以上、例えば、約15以上、約20以上、例えば、約30、40または50以上である。
【００７０】
比較のためのKi値は、上記に詳細に考察されるEguchiらの方法に従って決定されることが好ましい。選択性阻害を決定するために比較される、NARI活性およびセロトニン再取り込み活性の阻害についてのKi値は、ラット視床下部組織由来のシナプトソーム調製物を用いてEguchiらの方法に従って決定される。さらに、選択性阻害を決定するために比較される、NARI活性およびドーパミン再取り込み活性の阻害についてのKi値は、ノルアドレナリン取り込みの阻害については、ラット視床下部組織由来、そしてドーパミン取り込みの阻害についてはラット線条体組織由来のシナプトソーム調製物を用いてEguchiらの方法に従って決定することが最も好ましい。
【００７１】
別の態様では、NARIは、抗コリン作用性効果が実質的に存在しないことによって特徴付けられる。本明細書において用いる場合、抗コリン作用性効果が実質的に存在しないとは、ムスカリン性レセプターに対する結合について約1μmol／L以上のIC50値を有する化合物をいう。ムスカリン性レセプターに対する結合についてのIC50値は、適切なアッセイ、例えば、ムスカリン性レセプターに対する適切な放射性リガンドの結合を化合物が阻害する能力を決定するアッセイを用いて決定できる。ムスカリン性レセプターに対する化合物の結合についてのIC50値の決定のために好ましいアッセイは、Eguchiら、Arzneim.-Forschung／Drug Res.,47（12）:1337〜47（1997）に記載される。
【００７２】
詳細には、ムスカリン性レセプターに対する結合を決定するための結合アッセイは、ラット大脳皮質から単離された組織で行なうことができる。この緩衝液は、任意の適切な緩衝液、例えば、50mmol／L  Tris-HCl、pH7．4である。好ましい放射標識リガンドは、［3H］QNB（3-キヌクリジニルベンジレート）であり、0.2nmol／Lの最終濃度で存在する。試験化合物を、種々の濃度で添加し、得られた混合物を37℃で60分間インキュベートする。この反応は、ガラスファイバーフィルター上への急速減圧濾過によって終了される。フィルター上にトラップされた放射能はシンチレーション分光測定によって測定される。100μmol／Lのアトロピンを用いて非特異的結合を決定する。IC50値は、非線形回帰分析によって算出できる。
【００７３】
特定の態様では、NARI化合物は、ベンラファクシン、ドロキセチン、ブプロプリオン（buproprion）、ミルナシプラン、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンから選択され得る。
【００７４】
好ましい態様では、NARI化合物は、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンから選択され得る。
【００７５】
セトトニン（SETOTONIN）および5-HT3レセプターアンタゴニスト：
神経伝達物質セロトニンは、1948年に最初に発見され、かなりの科学的研究の題材であり続けている。セロトニンはまた、5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）とも呼ばれ、別個の5-HTレセプター上の中央および末梢の両方で作用する。現在、セロトニンレセプターの14個のサブタイプが認識されており、7つのファミリー、5-HT1から5-HT7として描写される。これらのサブタイプは、配列相同性を共有して、特定のリガンドについてその特異性にある程度の類似性を示す。5-HTレセプターの命名法および分類の概説は、Neuropharm.,33:261〜273（1994）およびPharm.Rev.,46:157〜203（1994）に見出すことができる。
【００７６】
5-HT3レセプターは、ヒト消化管の腸内ニューロンならびに他の末梢および中央の位置に広範に分布する、リガンド依存性イオンチャネルである。これらのチャネルの活性化および得られたニューロン脱分極は、内臓疼痛、結腸通過および胃腸分泌の調節に影響することが見出されている。5-HT3レセプターの拮抗作用は、腸の感覚および運動の機能に影響する可能性を有する。
【００７７】
本明細書において用いる場合、5-HT3レセプターとは、天然に存在する5-HT3レセプター（例えば、哺乳動物5-HT3レセプター（例えば、ヒト（Homo sapiens）5-HT3レセプター、マウス（例えば、ラット、マウス）5-HT3レセプター））を指し、そして対応する天然に存在する5-HT3レセプターのアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有するタンパク質（例えば、組み換えタンパク質）を指す。この用語は、天然に存在する改変体、例えば、多型性または対立遺伝子改変体およびスプライスバリアントを包含する。
【００７８】
本明細書において用いる場合、5-HT3レセプターアンタゴニストという用語は、5-HT3レセプター機能を阻害し得る因子（例えば、分子、化合物）を指す。例えば、5-HT3レセプターアンタゴニストは、このレセプターに対する5-HT3レセプターのリガンドの結合を阻害し得、そして／または5-HT3レセプター媒介性応答を阻害し得る（例えば、5-HT3がvon Bezold-Jarisch反射を誘発する能力を低下し得る）。
【００７９】
特定の態様では、5-HT3レセプターアンタゴニストは、5-HT3レセプターに対するリガンド（例えば、セロトニン（5-HT3）のような天然のリガンド、またはGR65630のような他のリガンド）の結合を阻害し得る。特定の態様では、この5-HT3レセプターアンタゴニストは、5-HT3レセプターに結合し得る。例えば、好ましい態様では、5-HT3レセプターアンタゴニストは、5-HT3レセプターに対して結合し得、それによってこのレセプターに対するリガンドの結合、およびリガンド結合に対する5-HT3レセプター媒介性の応答を阻害する。別の好ましい態様では、5-HT3レセプターアンタゴニストは、5-HT3レセプターに結合し得、それによって5-HT3レセプター媒介性応答を阻害し得る。
【００８０】
5-HT3レセプターアンタゴニストは、同定することが可能であり、そして活性は、任意の適切な方法によって、例えば、5-HT3レセプターに対する放射性リガンドの結合をある化合物が阻害する能力を評価する方法によって（例えば、Eguchiら、Arzneim.-Forschung／Drug Res.,47（12）:1337〜47（1997）およびG.Kilpatrickら、Nature,330:746〜748（1987）を参照のこと）、および／またはネコもしくはラットにおける5-HT3誘導性von Bezold-Jarisch（B-J）反射に対するそれらの効果によって（それぞれ、Butlerら、Br.J.Pharmacol.,94:397〜412（1988）およびItoら、J.Pharmacol.Exp.Ther.280（1）:67〜72（1997）に記載の一般的方法に従う）、評価できる。
【００８１】
好ましい態様では、化合物の5-HT3レセプターアンタゴニスト活性は、Eguchiら、Arzneim.-Forschung／Drug Res.,47（12）:1337〜47（1997）に記載の方法に従って決定できる。詳細には、5-HT3レセプターに対する結合の決定のための結合アッセイは、150mmol／LのNaCl、0.35mmol／Lの放射標識リガンド（［3H］GR65630）および試験化合物を6以上の濃度で含有する20mmol／L  HEPES緩衝液（pH7．4）において、N1E-1  15マウス神経芽細胞腫細胞（American Type Culture Collection（ATCC）アクセッション番号CRL-2263）で、25℃で60分間、行なうことができる。この反応は、ガラスファイバーフィルター上への急速減圧濾過によって終了される。フィルター上にトラップされた放射能はシンチレーション分光測定によって測定される。1μmol／LのMDL-7222（エンド-8-メチル-8-アザビシクロ［3．2．1］オクト-3-イル-3，5-ジクロロ安息香酸塩を用いて非特異的結合を決定する。IC50値は、非線形回帰分析によって算出する。Cheng-Prusoff式を用いてIC50値から親和性定数Ki値を算出する。
【００８２】
本発明における使用に適切な5-HT3レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物は、5-HT3レセプターについてのオンダンセトロンのKiの約250倍以下という5-HT3レセプターについての親和性（Ki）を有する。オンダンセトロンに対するこの相対的活性（5-HT3レセプターについての試験因子のKi／5-HT3レセプターについてのオンダンセトロンのKi）は、適切なアッセイを制御された条件、例えば、試験されている因子において主に異なる条件下で用いて目的の化合物およびオンダンセトロンを評価することによって決定できる。5-HT3レセプターアンタゴニスト活性の相対的活性は、オンダンセトロンの活性の約200倍以下、例えばオンダンセトロンの活性の約150倍以下、例えば、オンダンセトロンの活性の約100倍以下、例えば、オンダンセトロンの活性の約50倍以下であることが好ましい。特に好ましい態様では、5-HT3レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物は、オンダンセトロンに対して約10以下という相対活性を有する。
【００８３】
特定の態様では、5-HT3レセプターアンタゴニストは、インジセトロン、YM-114（（R）-2，3-ジヒドロ-1-［（4，5，6，7-テトラヒドロ-1H-ベンジミダゾール-5-イル-）カルボニル］-1H-インドール）、グラニセトロン、タリペキソール、アザセトロン、ベメセトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、レリセトロン、アロセトロン、N-3389、ザコプリド、シラノセトロン、E-3620（［3（S）-エンド］-4-アミノ-5-クロロ-N-（8-メチル-8-アザビシクロ［3．2．1-］オクト-3-イル-2［1-メチル-2-ブチニル］オキシ）ベンザミド）、リントプリド、KAE-393、イタセトロン、ザトセトロン、ドラセトロン、（±）-ザコプリド、（±）-レンザプリド、（-）-YM-060、DAU-6236、BIMU-8、およびGK-128［2-［2-メチルイミダゾール-1-イル）メチル］-ベンゾ［f］チオクロメン-1-オン１塩酸塩半水化物］から選択され得る。
【００８４】
好ましい態様では、5-HT3レセプターアンタゴニストは、インジセトロン、グラニセトロン、アザセトロン、ベメセトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、レリセトロン、アロセトロン、シランセトロン、イタセトロン、ザトセトロンおよびドラセトロンから選択され得る。
【００８５】
本発明は、処置の必要な被験体における悪心、嘔吐、レッチング、またはそれらの任意の組み合わせの治療方法に関する。この方法は、処置の必要な被験体に対して治療有効量の5-HT3レセプターアンタゴニスト活性およびNARI活性を有する化合物を投与する工程を含む。
【００８６】
特定の態様では、5-HT3レセプターアンタゴニスト活性およびNARI活性を有する化合物は、チエノ［2，3-d］ピリミジン誘導体、例えば、その全体が参考として本明細書に援用される、米国特許第4，695，568号に記載のようなものである。
【００８７】
特定の態様では、5-HT3レセプターアンタゴニスト活性およびNARI活性を有する化合物は、式I：
【化４】
2006516977.tif 000006
（式中、R1およびR2は独立して、水素、ハロゲンもしくはC1〜C6アルキル基であるか；またはR1およびR2はそれが結合されている炭素原子と一緒になって、5〜6個の炭素原子を有するシクロアルキレン基を形成する；R3およびR4は独立して水素またはC1〜C6アルキル基であり；R5は水素、C1〜C6アルキル、
【化５】
2006516977.tif 000007
または-C（O）-NH-R6であり、
式中、mは約1〜約3の整数であり、Xは水素であり、そしてR6はC1〜C6アルキル基であり、
Arは置換または非置換フェニル、2-チエニルまたは3-チエニル基であり；そしてnは2もしくは3である）によって示されるか、またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００８８】
置換フェニル、2-チエニルまたは3-チエニル基とは、フェニル、2-チエニルまたは3-チエニル基を指し、そこで置換に利用可能な水素原子の少なくとも1つが水素以外の基（すなわち、置換基）で置換されている。複数の置換基がフェニル、2-チエニルまたは3-チエニル環上に存在し得る。複数の置換基が存在する場合、この置換基は同じであっても異なってもよく、そして置換はこの環のいずれの置換部位であり得る。置換基は例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素またはイオジン）；アルキル基、例えば、C1〜C6アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル基；アルコキシ基、例えば、C1〜C6アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ；ヒドロキシ基；ニトロ基；アミノ基；シアノ基；またはアルキル置換アミノ基、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ基であり得る。
【００８９】
アルキル基とは、直鎖または分枝のアルキル基をいう。C1〜C6アルキル基とは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基をいう。例えば、C1〜C6アルキル基は、メチル、エチル、プロピルなどのような直鎖アルキルであり得る。あるいは、アルキル基は、分枝した、例えば、イソプロピル基またはｔ-ブチル基であり得る。
【００９０】
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【００９１】
特定の態様では、5-HT3レセプターアンタゴニスト活性およびNARI活性を有する化合物は、式Iによって示され、ここでR1はC1〜C6アルキル基であり、そしてArは、置換フェニルである。この態様では、フェニル基はハロゲンで置換されることが好ましい。
【００９２】
特に好ましい態様では、5-HT3レセプターアンタゴニスト活性およびNARI活性を有する化合物は、式Iによって示され、ここでnは2であり、R1は、C1〜C6アルキル基であり、そしてArは、置換フェニルである。好ましくは、このフェニル基は、ハロゲンで置換され、そしてR1のアルキル基はメチル基である。
【００９３】
さらに別の態様では、5-HT3レセプターアンタゴニスト活性およびNARI活性を有する化合物は、式Iによって示され、ここでR1は、C1〜C6アルキル基またはハロゲンであり、そしてArは、非置換フェニルである。さらに、R1がアルキル基であり、そしてArが非置換フェニルである場合、R2はまた水素もしくはC1〜C6アルキル基であってもよい。
【００９４】
特に好ましい態様では、5-HT3レセプターアンタゴニスト活性およびNARI活性を有する化合物は、式Iによって示され、ここでnは2であり、R1は、C1〜C6アルキル基であり、そしてArは、非置換フェニルである。特定の態様では、nが2であり、R1はC1〜C6アルキル基であり、そしてArは非置換フェニルであり、R2は、水素またはC1〜C6アルキル基であってもよい。
【００９５】
特に好ましい態様では、5-HT3レセプターアンタゴニスト活性およびNARI活性を有する化合物は、構造式II：
【化６】
2006516977.tif 000008
によって示されるもの、またはその薬学的に許容され得る塩である。この化合物は、MCI-225またはDDP-225と呼ばれる。この式に記されるこの構造の化学名は：4-（2-フルオロフェニル）-6-メチル-2-（1-ピペラジニル）チエノ［2,3-d］ピリミジンである。
【００９６】
別の態様では、この方法はさらに、治療有効量の1つの（すなわち、1つ以上の）さらなる治療剤を投与する工程を含む。
【００９７】
5-HT3レセプターアンタゴニスト活性およびNARI活性を有する化合物、例えば、構造式IおよびIIによって示される化合物は、それらが示し得る二重の治療形態の作用のおかげで悪心、嘔吐、レッチング、またはそれらの任意の組み合わせを処置するのに有用である。すなわち、5-HT3レセプターおよびノルアドレナリン再取り込み機構の両方の機能を調節する能力は、処置を受けている被験体に強化された処置レジメンを提供し得る。
【００９８】
好ましい態様では、5-HT3レセプターアンタゴニスト活性およびNARI活性を有する化合物、例えば、式IおよびIIの化合物は、
a）抗コリン作用性効果が実質的にない；
b）セロトニン再取り込みの阻害に比較したノルアドレナリン再取り込みの選択的な阻害；および
c）ドーパミン再取り込みの阻害に比較したノルアドレナリン再取り込みの選択的な阻害、
からなる群より選択される1つ以上の特徴を保有する。
【００９９】
例えば、特定の化合物MCI-225は、実質的に抗コリン作用性活性を有さない、選択的NARIおよび5-HT3レセプターアンタゴニストであることが示されている。Eguchiら、Arzneim-Forschung／Drug Res.,47（12）：1337〜47（1997）は、種々のラット脳組織における［3H］モノアミン神経伝達物質ノルアドレナリン、セロトニンおよびドーパミン取り込みについてのMCI-225の阻害定数を報告した。さらに詳細には、MCI-225は、ラット海馬組織由来のシナプトソームによる［3H］NAおよび［3H］5-HTの取り込みを阻害し、それぞれの阻害定数はKi＝35.0nmol／LおよびKi＝491nmol／Lであった。さらに、MCI-225は、ラット皮質組織組織由来のシナプトソームによる［3H］NAおよび［3H］5-HTの取り込みを阻害し、それぞれの阻害定数はKi＝0.696nmol／LおよびKi＝1070nmol／Lであった。MCI-225はまた、ラット海馬組織由来のシナプトソームによるセロトニンの取り込みを阻害定数Ki＝244nmol／Lで阻害することが報告された。さらに、ラット線条体組織由来のシナプトソームによる［3H］DAの取り込みについてのMCI-225阻害定数は、Ki＝14,800と報告された。MCI-225は、モノアミンオキシダーゼ-A（MAO-A）およびモノアミンオキシダーゼ-B（MAO-B）の活性は阻害しなかった。
【０１００】
5-HT3レセプターアンタゴニスト活性に関して、Eguchiらは、試験された他のレセプターに比較してMCI-225が5-TH3レセプターに高い親和性（100nmol／L未満のKi）を示すことを報告した。さらにMCI-225は、同じ放射性リガンド結合アッセイにおいてオンダンセトロンについて報告されたのと同様の5-HT3レセプターについての親和性を示した。要するに、MCI-225による放射性標識リガンド結合の阻害は、適切な放射性リガンドおよび目的のレセプターについての組織組み合わせを用いて決定された。試験したレセプターとしては、α1、α2、β1、β2、5-HT1、5-HT1A、5-HT1C、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT6、5-HT7、D1、D2、ムスカリン性、M1、M2、M3、ニコチン性、H1、H2、GABA-A、GABA-B、BZP、オピエート非選択性、オピエートκ、オピエートμ、オピエートδ、CRF（コルチコトロピン放出因子）およびグルココルチコイドが挙げられた。MCI-225について決定したIC50値は、これらのさらなるレセプターについて全て1μmol／Lより大きかった。
【０１０１】
１つの実施形態において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、麻酔、放射線、癌の化学療法剤、毒性物質、悪臭、薬、妊娠および運動によるものであってよい。
【０１０２】
特定の実施形態において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、手術に伴う全身麻酔の投与によるものであってもよい。
【０１０３】
より特定の実施形態において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、化学療法剤、放射線治療またはその組み合わせの投与によるものであってもよい。
【０１０４】
さらに別の実施形態において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、目眩を伴う状態によっても起こりうる。たとえば、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、メニエール病または前庭ニューロン炎によるものであってよい。
【０１０５】
別の実施形態において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、頭痛によるものであってよい。特定の実施形態において、頭痛は偏頭痛、頭蓋内圧の上昇、または脳血管出血の結果として起こるものである。
【０１０６】
さらに別の実施形態において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、胃腸管(GI)の疾病によるものであってもよい。特定の実施形態において、胃腸管の疾病は、胆嚢炎、総胆管結石症、腸閉塞、急性胃腸炎、臓器せん孔、消化不良、およびゾリンジャー・エリソン症候群からなる群より選択される。
【０１０７】
さらなる実施形態において、嘔吐、悪心、レッチングまたはその任意の組み合わせは、不確定な病因によるものであってもよい。特定の実施形態において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、周期的嘔吐症候群として特徴づけられるものであってよい。
【０１０８】
本発明はさらに、必要とする患者において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせを治療する方法であって、前記患者に治療有効量の5-HT3レセプターアンタゴニストと、治療有効量のNARIとを同時投与することを含む方法に関する。
【０１０９】
本発明はさらに、必要とする患者において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせを治療する方法であって、前記患者に第1の量の5-HT3レセプターアンタゴニストと第2の量のNARIとを同時投与することを含み、第1および第2の量の合計が治療有効量を構成することを特徴とする方法に関する。
【０１１０】
１つの実施形態において、同時投与は、麻酔、放射線、癌の化学療法剤、毒性物質、悪臭、薬、妊娠および運動によって引き起こされる悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせを治療するために用いてもよい。
【０１１１】
特定の実施形態において、同時投与は、手術に伴う全身麻酔の投与によって引き起こされる悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせを治療するために用いてもよい。
【０１１２】
さらに特定の実施形態において、同時投与は、化学療法剤、放射線治療またはその組み合わせの投与によって引き起こされる悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせを治療するために用いてもよい。
【０１１３】
さらに別の実施形態において、同時投与は、目眩を伴う状態によって引き起こされる悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせを治療するために用いてもよい。たとえば、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、メニエール病または前庭ニューロン炎によって引き起こされるものであってよい。
【０１１４】
別の実施形態において、同時投与は、頭痛によって引き起こされる悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせを治療するために用いてもよい。特定の実施形態において、頭痛は偏頭痛、頭蓋内圧の上昇、または脳血管出血の結果として起こるものである。
【０１１５】
さらに別の実施形態において、同時投与は、胃腸(GI)管の疾病によって引き起こされる悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせを治療するために用いてもよい。特定の実施形態において、胃腸管の疾病は、胆嚢炎、総胆管結石症、腸閉塞、急性胃腸炎、臓器せん孔、消化不良、およびゾリンジャー・エリソン症候群からなる群より選択される。
【０１１６】
さらに別の実施形態において、同時投与は、不確定な病因の悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせを治療するために用いてもよい。特定の実施形態において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、周期的嘔吐症候群として特徴づけられうる。
【０１１７】
別の態様では、この同時投与方法はさらに、治療有効量の１つの（すなわち、１つ以上の）さらなる治療剤を投与する工程を含む。
【０１１８】
同時投与方法の特定の態様では、5-HT3レセプターアンタゴニストは、インジセトロン、YM-114（（R）-2,3-ジヒドロ-1-［（4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンジミダゾール-5-イル-）カルボニル］-1H-インドール）、グラニセトロン、タリペキソール、アザセトロン、ベメセトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、レリセトロン、アロセトロン、N-3389、ザコプリド、シランセトロン、E-3620（［3（S）-エンド］-4-アミノ-5-クロロ-N-（8-メチル-8-アザビシクロ［3．2．1-］オクト-3-イル-2［（1-メチル-2-ブチニル）オキシ］ベンザミド）、リントプリド、KAE-393、イタセトロン、ザトセトロン、ドラセトロン、（±）-ザコプリド、（±）-レンザプリド、（-）-YM-060、DAU-6236、BIMU-8およびGK-128［2-［2-メチルイミダゾール-1-イル）メチル］-ベンゾ［ｆ］チオクロメン-1-オン一塩酸塩半水和物］から選択され得る。
【０１１９】
好ましい態様では、5-HT3レセプターアンタゴニストは、インジセトロン、グラニセトロン、アザセトロン、ベメセトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、レリセトロン、アロセトロン、シランセトロン、イタセトロン、ザトセトロンおよびドラセトロンから選択され得る。
【０１２０】
特定の態様では、NARI化合物は、ベンラファクシン、ドロキセチン、ブプロプリオン（buproprion）、ミルナシプラン、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンから選択され得る。
【０１２１】
好ましい態様では、NARI化合物は、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンから選択され得る。
【０１２２】
好ましい態様では、NARI化合物は：
a）抗コリン作用性効果が実質的にない；
b）セロトニン再取り込みの阻害に比較したノルアドレナリン再取り込みの選択的な阻害；および
c）ドーパミン再取り込みの阻害に比較したノルアドレナリン再取り込みの選択的な阻害、
からなる群より選択される１つ以上の特徴を保有する。
【０１２３】
さらに、本発明は、悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせの処置の必要な被験体においてその障害を処置する方法に関しており、この方法は、治療有効量のNARIをこの被験体に投与する工程を含む。この態様では、NARIは、抗コリン性効果が実質的にないことによって特徴付けられる。
【０１２４】
さらなる態様では、NARIは、セロトニン再取り込みの阻害に比較したノルアドレナリン再取り込みの選択的な阻害、および／またはドーパミン再取り込みの阻害に比較したノルアドレナリン再取り込みの選択的な阻害を保有する。
【０１２５】
１つの実施形態において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、麻酔、放射線、癌の化学療法剤、毒性物質、悪臭、薬、妊娠および運動によって引き起こされうる。
【０１２６】
特定の実施形態において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、手術に伴う全身麻酔の投与によるものであってもよい。
【０１２７】
より特定の実施形態において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、化学療法剤、放射線治療またはその組み合わせの投与によるものであってもよい。
【０１２８】
さらに別の実施形態において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、目眩を伴う状態によっても起こりうる。たとえば、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、メニエール病または前庭ニューロン炎によるものであってよい。
【０１２９】
別の実施形態において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、頭痛によるものであってよい。特定の実施形態において、頭痛は偏頭痛、頭蓋内圧の上昇、または脳血管出血の結果として起こるものである。
【０１３０】
さらに別の実施形態において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、胃腸管の疾病によるものであってもよい。特定の実施形態において、胃腸管の疾病は、胆嚢炎、総胆管結石症、腸閉塞、急性胃腸炎、臓器せん孔、消化不良、およびゾリンジャー・エリソン症候群からなる群より選択される。
【０１３１】
さらなる実施形態において、嘔吐、悪心、レッチングまたはその任意の組み合わせは、不確定な病因によるものであってもよい。特定の実施形態において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、周期的嘔吐症候群として特徴づけられるものであってよい。
【０１３２】
別の態様では、この方法はさらに、治療有効量の１つの（すなわち、１つ以上の）さらなる治療剤を投与する工程を含む。例えば、本方法は、コルチコステロイドを投与することをさらに含みうる。
【０１３３】
本発明はさらに、悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせの処置のために有用な医薬組成物に関する。この医薬組成物は、第一の量の5-HT3レセプターアンタゴニスト化合物および第二の量のNARI化合物を含む。本発明の医薬組成物は任意に、薬学的に許容され得るキャリアを含んでもよい。5-HT3レセプターアンタゴニストおよびNARIは各々、治療有効量で医薬組成物に存在し得る。別の局面では、この第一および第二の量は一緒になって、治療有効量を構成し得る。
【０１３４】
さらなる態様では、この医薬組成物はさらに、１つの（すなわち、１つ以上の）さらなる治療剤を含む。
【０１３５】
医薬組成物は、処置を必要とする被験体における悪心、嘔吐、レッチングを処置することにおいて使用されうる。従って、本発明は、本明細書中に記載される医薬組成物の治療有効量を被験体に投与する粉を含む、被験体における悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせを処置する方法に関する。
【０１３６】
本明細書に記載される方法および医薬組成物において用いるために適切なさらなる治療剤としては、限定はしないが、例えば：抗コリン性薬物（例えば、スコポロミン）；抗ヒスタミン剤（例えば、ジメンヒドリネートおよびジフェンヒドラミン）；フェノチアゾリン(例えば、プロクロロペラジンおよびクロルプロマジン)；ブチロフェノン（ハロペリドールおよびドロペリドール）；カンナビノイド（例えば、テトラヒドロカンナビノールおよびナビロン）；ベンズアミド（例えば、メトクロプラミド、シスアプリド(cisapride)およびトリメトベンズアミド）；グルココルチコイド（例えば、デキサメタゾンおよびメチルプレドニゾロン）；ベンゾジアゼピン（例えば、ロラゼパム）；またはそれらの組み合わせを挙げることができる。好ましい態様では、さらなる治療剤はグルココルチコイドである。
【０１３７】
嘔吐、悪心、およびレッチング
本明細書で用いる、嘔吐および嘔吐するは同義で用いられ、横隔膜の降下と腹筋の強力な収縮によってもたらされる、口からの胃腸内容物の強制的な排出と説明することができる。必ずではないものの通常は、嘔吐に先立って悪心が起こる。
【０１３８】
本明細書で用いる悪心とは、今にも吐きそうな不快な感覚をいう。
【０１３９】
本明細書で用いるレッチングまたは空吐きもまた、嘔吐と同じ生理学的機構を含んでいるが、閉じた声門に対して起こるために胃の内容物の排出が阻止される。
【０１４０】
嘔吐、悪心、レッチングまたはそれらの組み合わせは、限定はされないが、麻酔、放射線、癌の化学療法剤、毒性物質、悪臭、薬、例えば、セロトニン再摂取阻害剤、モルヒネなどの鎮痛薬、抗生物質および駆虫剤、妊娠および運動などを含む数々の要因によって引き起こされうる。目眩を伴う状態（たとえば、メニエール病や前庭ニューロン炎）もまた、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせの要因となりうる。例えば偏頭痛、頭蓋内圧の上昇、または脳血管出血によって引き起こされる頭痛が、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせの原因となることもある。さらに、胃腸(GI)管の特定の疾患、例えば、胆嚢炎、総胆管結石症、腸閉塞、急性胃腸炎、臓器せん孔、例えば、逆流性食道炎、消化性潰瘍、胃不全麻痺、胃または食道新生物、浸潤性胃疾患（例えば、メネトリエ症候群、クローン病、好酸球性胃腸炎、サルコイドーシス、アミロイドーシス）、胃感染症（例えば、CMV、カビ、TBおよび梅毒）、寄生虫（例えば、Giardia lambliaおよびStrongyloides stercoralis）、慢性胃軸捻、慢性腸管虚血、胃運動異常疾患および／または食物不耐症に起因する消化不良、または、ゾリンジャー・エリソン症候群が、嘔吐、悪心、レッチングまたはその任意の組み合わせをもたらす場合もある。しかしながら、嘔吐、悪心、レッチングまたはその任意の組み合わせのいくつかの場合において、広範な診断試験（例えば、周期性嘔吐症）が行われてはいるものの、病因を判定することはできていない。
【０１４１】
症状が1週間未満しか現れない場合には、悪心、嘔吐およびレッチングは急性であると定義する。短期間の悪心、嘔吐およびレッチングの原因は、より慢性の症状をもたらす病因とは区別できる場合が多い。
【０１４２】
症状が1週間を越えて現れている場合には、悪心、嘔吐およびレッチングは慢性であると定義する。たとえば、症状は連続的または間欠的に、月単位または年単位で続き得る。
【０１４３】
本明細書で用いる消化不良とは、上腹部を中心とする疼痛または不快感のことをいい、膨満感、早期満腹感、食後の満腹感、悪心、食欲不振、胸焼け、逆流、およびげっぷまたはおくびも含まれ得る。一般に、消化不良の症状は、上部管腔胃腸管から生じる。消化不良は、多数の食物、薬、全身性疾患および管腔胃腸管の疾患によって起こりうる。
【０１４４】
本明細書で用いる被験体とは、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、マウスまたは他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、齧歯類、またはネズミ科を含む哺乳類などの動物のことをいう。
【０１４５】
本明細書において使用する、治療有効量とは、所望の生物学的反応を発揮するのに十分な量のことをいう。本発明において、所望の生物学的反応とは、任意の原因で起こる嘔吐、悪心、レッチングまたはその任意の組み合わせの低減（完全または部分的）のことをいう。
【０１４６】
化学療法剤
本願で用いる化学療法剤という用語には、限定はされないが、例えば、アルキル化剤、たとえば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、およびクロラムブシル；細胞毒性抗体、例えばダクチノマイシン、ドキソルビシン、ミトマイシン-C、およびブレマイシン；代謝拮抗剤、例えばシタラビン、メトトレキセート、および5-フルオロウラシル；ビンカ・アルカロイド、例えば、エトポシド、ビンブラスチン、およびビンクリスチン；および、シスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジン、およびヒドロキシウレアなどの他のもの；ならびにそれらの組み合わせが含まれる。
【０１４７】
薬
化学療法剤に加えて、他の多くの薬が悪心、嘔吐、レッチングまたはその組み合わせの原因となりうる。たとえば、鎮痛薬、抗生物質、抗寄生虫薬、およびセロトニン再摂取阻害剤が、悪心、嘔吐、レッチングまたはその組み合わせの原因となりうる。セロトニン再摂取阻害剤（SRI）は、セロトニンの取り込みを阻害する任意の化合物である。特定の実施形態において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、SRI治療の開始に付随する。SRIを必要に応じて（prn）投与する場合、各用量は治療の開始を考慮に入れることができるとともに、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせを引き起こすことができる。このようなprn投与は、典型的には早漏の治療に用いられる。SRIは、ノルアドレナリンの取り込みの阻害などの他の治療的特徴を有し得る。したがって、SRIには、選択的セロトニン再摂取阻害剤（SSRI）、たとえばフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、および迅速に発生するSSRIダポキセチンなどが含まれる。さらに、いくつかのSSRIは、5-HT1Aレセプター活性（例えば、5-HT1Aレセプターにおけるアンタゴニストまたは部分的アゴニスト活性）を示すことが知られている。SSRIおよび5-HT1Aのレセプター活性を組み合わせて有した化合物としては、WO99／02516およびWO02／44170に記載されるようなものが挙げられるが、これらの内容は、参照により本願に組み込む。これらの化合物は、式III、IVおよびVによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物あるいは任意の異性体（幾何また光学）または多形である。
【化７】
2006516977.tif 000009
（式中、Zは-CO-、-CH（OR6）-、または-C（NOR7）-であり；
R1は水素、C1-C6アルキル、ハロゲンまたは-O-R12であり；
R2およびR3は独立して、水素、C1-C6アルキル、ハロゲン、ニトロまたは-O-R6を表すか、あるいは、R2およびR3は一緒になって-CR8＝CR9-CR10＝CR11であるか；
R4およびR5は独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、-OR12、ニトロ、-NR13R14、-COR12、-CO2R12；-SO2NR13R14；-SO2R12；-SR12、シアノ、-CONR13R14；またはR4およびR5は一緒になって、ベンゼン環を形成し；
R6は水素、C1-C6アルキル、-CO2R12、-C（O）NR13R14、ナフチルまたはフェニルであり；
R7は水素、またはC1-C6アルキルであり；
R8、R9、R10およびR11は、独立して水素、C1-C6アルキル、ハロゲン、-OR12、ニトロ、シアノ、-NR13R14、-COR12、-CO2R12、SO2NR13R14、-SO2R12、-SR12または-CONR13R14であり；
R12は、水素、C1-C6アルキルまたはフェニルであり；ならびに
R13およびR14は独立して、水素、C1-C6アルキルまたはフェニルであるか、あるいはR13およびR14は、5または6員環を形成する）
【化８】
2006516977.tif 000010
（式IVの変数Z、R1、R2、R3、R4およびR5は、式IIIにおいて列挙したものと同じ意味を有する）
【化９】
2006516977.tif 000011
（式中、nは1、2または3であり；
Zは-C（O）または-CHOHであり；
R1は水素、C1-C6アルキル、ハロゲン、-OR2、ニトロ、シアノ、-NR3R4、-COR2、-CO2R2、-O-COR2、-SO2NR3R4；-SO2R2、-SR2または-CONR3R4であり；
R2は、水素、C1-C6アルキル、またはフェニルであり；
R3およびR4は独立して、水素、C1-C6アルキル、またはフェニルであるか、あるいは、R3およびR4は一緒になって、モルホリン、チオモルフォンまたはピペラジン環を形成し；
Arは、飽和または不飽和の5、6または7つの環原子を有したベンゾ縮合複素環によって形成される、置換されていてもよい二環式系であって、N、OまたはSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む）；あるいは、その薬学的に許容される塩または溶媒和物または任意の異性体（幾何また光学）または多形である。
【０１４８】
投与の形態
本発明の方法において使用するための化合物は、経口、経皮、舌下、口腔、非経口的、直腸、鼻腔内、気管支内または肺内の投与のために製剤化され得る。経口投与のためには、化合物は、薬学的に許容され得る賦形剤、例えば、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、コーンスターチ、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて従来の手段によって調製された錠剤またはカプセルの形態であってもよい。所望の場合、錠剤は、適切な方法およびコーティング物質、例えば、Colorcon,West Point,PA（例えば、OPADRY（登録商標）OY Type,OY-C Type,Organic Enteric OY-P Type,Aqueous Enteric OY-A Type,OY-PM TypeおよびOPADRY（登録商標）White,32K18400）から入手可能なOPADRY（登録商標）フィルムコーティングシステムを用いてコーティングすることができる。経口投与のための液体調製物は、溶液、シロップまたは懸濁液の形態であってもよい。液体調製物は、薬学的に許容され得る添加物、例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは硬化食用油脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア（アラビアゴム））；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油状エステルまたはエチルアルコール）；および防腐剤（例えば、メチルまたはプロピルp-ヒドロキシ安息香酸塩またはソルビン酸）を用いて従来の方法によって調製することができる。
【０１４９】
口腔内(buccal)投与のためには、本発明の方法において使用するための化合物は、従来の方式で製剤化された錠剤またはトローチ剤の形態であってもよい。
【０１５０】
非経口投与のためには、本発明の方法において使用するための化合物は、注射もしくは注入、例えば、静脈内、筋肉内または皮下の注射もしくは注入のために、またはボーラス用量および／もしくは持続注入での投与のために製剤化されてもよい。懸濁液、溶液またはエマルジョンを含む油状または水性のビヒクルであって、必要に応じて他の製剤用(formulatory)剤、例えば、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤を含む油状または水性のビヒクルを用いてもよい。
【０１５１】
直腸投与のためには、本発明の方法において使用するための化合物を坐剤の形態で用いてもよい。
【０１５２】
舌下投与のために、錠剤を従来の方式で製剤化してもよい。
【０１５３】
鼻腔内、気管支内または肺内の投与のために、従来の製剤を使用することができる。
【０１５４】
さらに、本発明の方法において使用するための化合物は、徐放性調製物中に製剤化されてもよい。例えば、この化合物は、活性剤化合物に対して徐放性および／または制御放出性の特性を与える適切なポリマーまたは疎水性物質を用いて製剤化され得る。従って、本発明の方法の使用のための化合物は、例えば、注射によって微小粒子の形態で、または埋込みによってウェーハもしくはディスクの形態で投与され得る。
【０１５５】
本発明のさらなる投薬形態としては、米国特許第6,340,475号、米国特許第6,488,962号、米国特許第6,451,808号、米国特許第6,340,475号、米国特許第5,972,389号、米国特許第5,582,837号および米国特許第5,007,790号に記載されるような投薬形態が挙げられる。本発明のさらなる投薬形態としてはまた、米国特許出願第20030147952号、米国特許出願第20030104062号、米国特許出願第20030104053号、米国特許出願第20030044466号、米国特許出願第20030039688号、および米国特許出願第20020051820号に記載されるような投薬形態が挙げられる。本発明のさらなる投薬形態としてはまた、PCT特許出願WO 03／35041号、PCT特許出願WO 03／35040号、PCT特許出願WO 03／35029号、PCT特許出願WO 03／35177号、PCT特許出願WO 03／35039号、PCT特許出願WO 02／96404号、PCT特許出願WO 02／32416号、PCT特許出願WO 01／97783号、PCT特許出願WO 01／56544号、PCT特許出願WO 01／32217号、PCT特許出願WO 98／55107号、PCT特許出願WO 98／11879号、PCT特許出願WO 97／47285号、PCT特許出願WO 93／18755号、およびPCT特許出願WO 90／11757号に記載されるような投薬形態が挙げられる。
【０１５６】
一態様では、本発明の投薬形態としては、米国特許出願第20030104053号に記載のような経口投与のための薬学的錠剤が挙げられる。例えば、本発明の適切な投薬形態は、薬物送達の即時放出および持続性放出の両方の方式を組み合わせてもよい。本発明の投薬形態としては、同じ薬物を即時放出および持続性放出の両方の部分で用いる投薬形態、ならびに１つの薬物を即時放出用に製剤化して、この最初の薬物とは異なる別の薬物を持続性放出用に製剤化する投薬形態が挙げられる。本発明は、即時放出薬物が水中にそれほどよく溶解しない、すなわち水にやや溶けにくいかまたは不溶性であるが、持続性放出薬物が任意のレベルの溶解度であり得る投薬形態を包含する。
【０１５７】
さらに詳細には、さらなる態様では、投薬形態の持続性放出部分は、少なくとも1時間、そして好ましくは数時間の期間にわたって継続して消化系にその薬物を送達し、この薬物が米国特許出願第20030104053号に記載されるように製剤化されている投薬形態であってもよい。この態様では、投薬形態の即時放出部分は、単位の持続性放出コアの表面全体にわたって塗布もしくは堆積されたコーティングであってもよいし、または2つ以上の層に構築された錠剤の単一層であってもよく、この層のうち他の層の一方は持続性放出部分であり、米国特許出願第2003104053号に記載されているように製剤化される。
【０１５８】
本発明の別の態様では、制御放出性錠剤または錠剤の制御放出性部分の支持基剤は、胃液との接触の際に、その被験体が食後または「摂食（fed）」モードとも呼ばれる消化状態であっても、胃での滞留を容易にするのに十分なサイズまで膨張する物質である。これは胃十二指腸運動活動の固有のパターンによって異なる胃の活性の2つの様態のうちの１つである。「摂食」モードは、食物摂取によって誘導され、上部胃腸（GI）管の運動パターンの急速かつ顕著な変化を開始する。この変化は、胃が被っている収縮の振幅の低下、および幽門開口部の部分的閉鎖状態への低減から構成される。この結果は、液体および小粒子が部分的に開口した幽門を通過することを可能にするふるい分けプロセスであり、幽門より大きい消化できない粒子は差し戻されて胃に留まる。このプロセスによって胃は、約1cmより大きいサイズの粒子を約4〜6時間保持する。従って、本発明のこれらの態様における制御放出性の基剤は、差し戻され(retropelled)それによって胃に保持されるのに十分大きいサイズまで膨潤するものとして選択され、これによって薬物の徐放性は腸ではなく胃で生じる。胃での残留時間を長くするサイズまで膨潤する経口投薬形態の開示は、米国特許第6,448,962号、米国特許第6,340,475号、米国特許第5,007,790号、米国特許第5,582,837号、米国特許第5,972,389号、PCT特許出願WO 98／55107、米国特許出願第20010018707号、米国特許出願第20020051820号、米国特許出願第20030029688号、米国特許出願第20030044466号、米国特許出願第20030104062号、米国特許出願第20030147952号、米国特許出願第20030104053号、およびPCT特許出願WO 96／26718にみられる。詳細には、特定の薬物のための胃内滞留投薬製剤も記載されており、例えば、ガバペンチンの胃滞留投薬製剤は、PCT特許出願WO 03／035040に開示されている。
【０１５９】
同時投与
本発明の方法の実施において、同時投与とは、悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせを処置するための第一の量の5-HT3レセプターアンタゴニスト化合物および第二の量のNARI化合物の投与をいう。同時投与は、単独の医薬組成物中でのような、この同時投与の化合物の第一および第二の量の本質的に同時の方式での投与、例えば、第一および第二の量の固定比を有するカプセルまたは錠剤での投与、または各々について複数の別個のカプセルまたは錠剤での投与を包含する。さらに、このような同時投与はまた、各々の化合物のいずれかの順序での連続的な方式の使用も包含する。同時投与がNARIおよび5-HT3レセプターアンタゴニストの別個の投与を包含する場合、この化合物は所望の治療効果を有するのに十分接近した時間で投与される。
【０１６０】
投薬
治療有効量または用量の（a）二重の治療様式の作用（すなわち、5-HT3レセプターアンタゴニスト活性およびNARI活性）を有する化合物；（b）5-HT3レセプターアンタゴニストおよびNARIの組み合わせ；または（c）NARI単独は、患者の年齢、性別および体重、患者の現在の医学的状態、ならびに処置されている悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせの性質に依存する。当業者は、これらの要因および他の要因に依存して適切な投薬量を決定することができる。
【０１６１】
本明細書において用いる場合、持続的な投薬とは選択された活性因子の慢性投与をいう。
【０１６２】
本明細書において用いる場合、必要に応じた投薬とは、「pro re nata（必要に応じて）」「prn」投薬、および「オンデマンド（on demand）」投薬としても公知であり、または投与とは、悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせの抑制が所望される、活性の開始の前のいずれかの時点での、この化合物（単数または複数）の治療上有効な用量の投与を意味する。投与は、製剤次第で、このような活性の直前であってもよく、直前としては、このような活性の約0分、約10分、約20分、約30分、約1時間、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、約6時間、約7時間、約8時間、約9時間、または約10時間前が挙げられる。
【０１６３】
特定の実施形態では、薬物投与または投薬は、必要に応じてが基本であり、慢性の薬物投与は含まない。即時放出投薬形態では、必要に応じた投与とは、悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせの抑制が所望される、活性の開始の直前の薬物投与を包含し得るが、一般にはこのような活性の前、約0分〜約10時間の範囲、好ましくはこのような活性の前約0分〜約5時間の範囲、最も好ましくは、このような活性の前、約0分〜約3時間の範囲である。
【０１６４】
例えば、5-HT3レセプターアンタゴニストの適切な用量は、1日あたり約0．001mg〜約500mg、例えば、1日あたり約0．01mg〜約100mg、例えば、約0．05mg〜約50mg、例えば、約0．5mg〜約25mgの範囲であってもよい。この用量は、単独投薬でまたは複数の投薬で、例えば、1日あたり1〜4回以上投与されてもよい。複数の投薬を用いる場合、各々の投薬の量は、同じであっても異なってもよい。
【０１６５】
例えば、NARI化合物の適切な用量は、1日あたり約0．001mg〜約1000mgの範囲、例えば、1日あたり、約0．05mg〜約500mg、例えば、約0．03mg〜約300mg、例えば、約0．02mg〜約200mgであってよい。この用量は、単回投薬で、または複数回の投薬で、例えば、1日あたり1〜4回以上で投与されてもよい。複数の投薬を用いる場合、各々の投薬の量は、同じであっても異なってもよい。
【０１６６】
例えば、5-HT3レセプターアンタゴニストおよびNARI活性の両方を有する化合物の適切な用量は、1日あたり約0．001mg〜約1000mgの範囲、例えば、1日あたり約0．05mg〜約500mg、例えば、約0．03mg〜約300mg、例えば、約0．02mg〜約200mgの範囲であってもよい。特定の実施形態では、5-HT3レセプターアンタゴニストおよびNARI活性の両方を有する化合物の適切な用量は、1日あたり約0．1mg〜約50mgの範囲、例えば、1日あたり約0．5mg〜約10mg、例えば、1日あたり約0．5、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10mgの範囲であってもよい。1日あたりの用量は、単回投薬で、または複数回の投薬で、例えば1日あたり1〜4回以上で投与されてもよい。複数回の投薬を用いる場合、各々の投薬の量は同じであっても異なってもよい。例えば、1日あたり1mgの用量は、用量の間に約12時間の間隔をとって、2回の0．5mg用量として投与してもよい。
【０１６７】
1日に投与される化合物の量は、毎日、1日おき、2日おき、3日おき、4日おき、5日おきなどで投与されてもよいことが理解される。例えば、1日おきの投与では、1日あたり5mgの用量を月曜日に開始して、引き続き1回目は、水曜日に1日あたり5mg投与し、引き続き2回目は金曜日に1日あたり5mg投与するなどしてもよい。
【０１６８】
本発明の方法において使用するための化合物は、単位投薬形態に処方されてもよい。「単位投薬形態（unit dosage form）」という用語は、処置されている被験体のための単位投薬として適切な物理的に別個の単位であって、ここで各々の単位が所望の治療効果を生じるように計算された活性物質の所定の量を、必要に応じて適切な薬学的キャリアと会合して含む単位をいう。単位投薬形態は、単回の1日用量または複数回の1日用量（例えば、1日あたり約1〜4回以上）のうちの１つのためであってもよい。複数回の1日用量を用いる場合、単位投薬形態は、各々の用量について同じであっても異なってもよい。投薬は被験体による要求に応じうる。
【０１６９】
NARI活性および5-HT3レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する化合物については、各々の投薬量は代表的には、約0．001mg〜約1000mg、例えば、約0．05mg〜約500mg、例えば、約0．03mg〜約300mg、例えば、約0．02mg〜約200mgの活性成分を含んでもよい。
【０１７０】
本発明の方法において使用するための化合物は、単位投薬形態に処方されてもよい。「単位投薬形態（unit dosage form）」という用語は、処置されている被験体のための単位投薬として適切な物理的に別個の単位であって、ここで各々の単位が所望の治療効果を生じるように計算された活性物質の所定の量を、必要に応じて適切な薬学的キャリアと会合して含む単位をいう。単位投薬形態は、単回の1日用量または複数回の1日用量（例えば、1日あたり約1〜4回以上）のうちの１つのためであってもよい。複数回の1日用量を用いる場合、単位投薬形態は、各々の用量について同じであっても異なってもよい。
【０１７１】
NARI活性および5-HT3レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する化合物については、各々の投薬量は代表的には、約0．001mg〜約1000mg、例えば、約0．05mg〜約500mg、例えば、約0．03mg〜約300mg、例えば、約0．02mg〜約200mgの活性成分を含んでもよい。
【０１７２】
処置の方法がNARIおよび5-HT3レセプターアンタゴニストの同時投与を含む場合、各々の用量は代表的には約0．001mg〜約1000m、例えば約0．05mg〜約500mg、例えば約0．03mg〜約300mg、例えば約0．02mg〜約200mgのNARIを含んでもよく、そして代表的には約0．001mg〜約500m、例えば、0．01mg〜約100mg、例えば約0．05mg〜約50mg、例えば約0．5mg〜約25mgの5-HT3レセプターアンタゴニストを含んでもよい。
【０１７３】
処置の方法がNARI単独の投与を含む場合、各々の用量は代表的には約0．001mg〜約1000m、例えば、約0．05mg〜約500mg、例えば約0．03mg〜約300mg、例えば約0．02mg〜約200mgの活性成分を含んでもよい。
【０１７４】
本発明はさらに、悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせを処置するためのキットを包含する。このキットは、5-HT3レセプターアンタゴニスト活性およびNARI活性の両方を有する少なくとも１つの化合物（例えば、単独の化合物）、ならびに本発明の方法に従うこの化合物の投与のための説明書を備える。さらに、このキットは、5-HT3レセプターアンタゴニストである第一の化合物、およびNARIである第二の化合物、および本発明の方法によるこの化合物の投与のための説明書を備えてもよい。この第一および第二の化合物は、別々に投薬形態であっても、または単独投薬形態で組み合わされてもよい。
【０１７５】
本明細書において用いる場合、薬学的に受容可能な塩という用語は、無機酸、有機酸、溶媒和化合物、水和物を含む、薬学的に受容可能な非毒性の酸から調製された投与された化合物の塩、またはその包接化合物をいう。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、例えば、脂肪族系酸、芳香族系酸、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸から選択可能であり、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、粘液酸、酒石酸、パラ-トルエンスルホン酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニック（パモイック）（embonic（pamoic））酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸などである。
【０１７６】
5-HT3レセプターアンタゴニスト、NARI、ならびにNARIおよび5-HT3アンタゴニスト活性の両方を有する単独の化合物は、例えば、適切な方法を用いて分子のライブラリーまたはコレクションをスクリーニングすることによって、同定できることが理解される。目的の化合物についての別の供給源は、多くの構造上異なる分子種を含み得るコンビナトリアルライブラリーである。コンビナトリアルライブラリーを用いて、リード化合物を特定すること、または前に特定したリード化合物を最適化することが可能である。このようなライブラリーは、コンビナトリアル化学の周知の方法によって作製可能であり、適切な方法によってスクリーニング可能である。
【０１７７】
本発明はまた、本明細書に記載のような悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせの処置に関連した費用についての償還を求める請求者によって提出された請求を、ある健康保険政策のもとで処理する方法に関する。
【０１７８】
１つの実施形態では、悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせの処置に関連した費用についての償還を求める請求者によって提出された請求を、ある健康保険政策のもとで処理する方法であって、ここでこの処置は、被験体に第１の量の5-HT３レセプターアンタゴニストおよび第２の量のノルアドレナリン再取り込みインヒビターを同時投与する工程を包含し、この第１および第２の量の合計が治療有効量を含み、この方法は：この請求を検討する工程；この処置がこの保険政策のもとで償還されるか否かを決定する工程；この請求を処理してこの費用の部分的または完全な償還を提供(provide)する工程を包含する。
【０１７９】
１つの実施形態において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、麻酔、放射線、癌の化学療法剤、毒性物質、悪臭、薬、妊娠および運動によって引き起こされるものであってよい。
【０１８０】
特定の実施形態において、薬は、鎮痛剤、抗生物質、抗カビ剤(antifungal)またはセロトニン再摂取阻害剤からなる群より選択される。
【０１８１】
別の実施形態において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、目眩を伴う状態によって引き起こされる。
【０１８２】
別の実施形態において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、頭痛によって引き起こされる。
【０１８３】
さらに別の実施形態において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、胃腸(GI)管の疾病によって引き起こされる。
【０１８４】
本発明はまた、悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせの処置に関連した費用についての償還を求める請求者によって提出された請求を、ある健康保険政策のもとで処理する方法に関するが、ここでこの処置は被験体に治療有効量の5-HT3レセプターアンタゴニストおよび治療有効量のノルアドレナリン再取り込みインヒビターを投与する工程を包含し、この方法は：この請求を検討する工程と；この処置がこの保険政策のもとで償還されるか否かを決定する工程と；この請求を処理してこの費用の部分的または完全な償還を提供する工程と、を包含する。
【０１８５】
１つの実施形態において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、麻酔、放射線、癌の化学療法剤、毒性物質、悪臭、薬、妊娠および運動によって引き起こされるものであってよい。
【０１８６】
特定の実施形態において、薬は、鎮痛剤、抗生物質、抗カビ剤またはセロトニン再摂取阻害剤からなる群より選択される。
【０１８７】
別の実施形態において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、目眩を伴う状態によって引き起こされる。
【０１８８】
別の実施形態において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、頭痛によって引き起こされる。
【０１８９】
さらに別の実施形態において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、胃腸(GI)管の疾病によって引き起こされる。
【０１９０】
本発明はまた、悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせの処置に関連した費用についての償還を求める請求者によって提出された請求を、ある健康保険政策のもとで処理する方法に関するが、ここでこの処置は被験体に5-HT3レセプターアンタゴニスト活性およびノルアドレナリン再取り込みインヒビター活性を有する治療有効量の化合物を投与する工程を包含し、この方法は：この請求を検討する工程と；この処置がこの保険政策のもとで償還されるか否かを決定する工程と；この請求を処理してこの費用の部分的または完全な償還を提供する工程と、を包含する。
【０１９１】
特定の実施形態では、5-HT3レセプターアンタゴニスト活性およびノルアドレナリン再取り込みインヒビター活性を有する化合物はMCI-225である。
【０１９２】
１つの実施形態において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、麻酔、放射線、癌の化学療法剤、毒性物質、悪臭、薬、妊娠および運動によって引き起こされるものであってよい。
【０１９３】
特定の実施形態において、薬は、鎮痛剤、抗生物質、抗カビ剤またはセロトニン再摂取阻害剤からなる群より選択される。
【０１９４】
別の実施形態において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、目眩を伴う状態によって引き起こされる。
【０１９５】
別の実施形態において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、頭痛によって引き起こされる。
【０１９６】
さらに別の実施形態において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、胃腸(GI)管の疾病によって引き起こされる。
【０１９７】
本発明はさらに、悪心、嘔吐、レッチングまたはそれらの任意の組み合わせの処置に関連した費用についての償還を求める請求者によって提出された請求を、ある健康保険政策のもとで処理する方法に関するが、ここでこの処置は被験体に治療有効量のノルアドレナリン再取り込みインヒビターを投与する工程を包含し、このノルアドレナリン再取り込みインヒビターは、実質的に抗コリン作用性効果がないことによって特徴付けられ、この方法は：この請求を検討する工程と；この処置がこの保険政策のもとで償還されるか否かを決定する工程と；この請求を処理してこの費用の部分的または完全な償還を提供する工程と、を包含する。
【０１９８】
１つの実施形態において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、麻酔、放射線、癌の化学療法剤、毒性物質、悪臭、薬、妊娠および運動によって引き起こされるものであってよい。
【０１９９】
特定の実施形態において、薬は、鎮痛剤、抗生物質、抗カビ剤またはセロトニン再摂取阻害剤からなる群より選択される。
【０２００】
別の実施形態において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、目眩を伴う状態によって引き起こされる。
【０２０１】
別の実施形態において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、頭痛によって引き起こされる。
【０２０２】
さらに別の実施形態において、悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせは、胃腸(GI)管の疾病によって引き起こされる。
【０２０３】
薬理学的方法
鎮吐効果
鎮吐薬としての化合物の作用は、任意の適切なモデルによって実証することができる。たとえば、イヌ（例えばビーグル）、子豚において、またはフェレットにおいて、化合物が、催吐物質（例えば、適切な動物モデルにおいて典型的に用いられる催吐誘因であるシスプラチン）によって誘発されるレッチングおよび／または嘔吐の潜伏時間または数を減らすことのできる程度を評価するようにしてもよい。たとえば、適切な方法は、Tatersallら、およびBountraら, European Journal of Pharmacology, 250:（1993） R5および249:（1993） R3-R4およびMilanoら, J Pharmacol. Exp. Ther., 274 （2）:951-961 （1995）中に記載されている。
【０２０４】
さらに、Florezykら, Cancer Treatment Report, 66 （1）:187-9,（1982））によって記載され、以下に要約する一般的な方法を用いて、フェレットにおける嘔吐に対する試験化合物の効果を評価してもよい。
【０２０５】
すなわち、試験化合物とシスプラチンの両方を調製し、投与する。シスプラチンは、嘔吐に対する代表的な催吐誘因である。
【０２０６】
a）対照（試験物質を含まない）
嘔吐は、体重約2kgの6匹のオスのフェレットの群において、シスプラチンを適切な用量（例えば、10mg／kg）で静脈内投与することによって誘発する。嘔吐の発生を記録する。2時間にわたって、嘔吐／レッチング（症状の発現）の回数を記録する。嘔吐の特徴である行動変化についても記録する。
【０２０７】
b）試験化合物を用いて
試験化合物を、体重約2kgの6匹のオスのフェレットの群において、上述のようなシスプラチン投与の直前に、適切な用量で静脈内投与する。動物を3時間観察する。
【０２０８】
次いで、薬物試験動物および対照動物において見られた嘔吐反応を比較して、試験化合物の鎮吐特性を評価することができる。
【実施例】
【０２０９】
次に、決して限定を意図したものではない以下の実施例によって本発明について説明する。
【０２１０】
MCI-225を用いた嘔吐およびレッチングの治療
フェレット内の細胞毒によって誘発される嘔吐の許容モデルにおいて、MCI-225がレッチングおよび嘔吐を低減する能力を評価した。すなわち、本明細書に記載する実験では、シスプラチンによって誘発されるレッチングおよび嘔吐に対するMCI-225の効果について調べる。鎮吐活性が知られていることからオンダンセトロンを、モデルにおける陽性の対照として用いた。
【０２１１】
動物
体重1200〜1880gの成体オスフェレット（Mustela putario furo）を、Triple F Farms （Sayre, PA）より購入し、標準的な条件（12時間-12時間の明暗サイクル、および21〜23℃）にした個別のケージ内で飼育した。実験の前に、フェレットは動物施設に7〜10日間、順化させた。フェレットは、実験の間中、食餌および水を自由に摂取できるような状態で、肉食物で飼育した。フェレットの嘔吐モデルの使用、および薬物治療は、施設の基準に従って事前承認された。
【０２１２】
シスプラチンによって誘発される嘔吐
シスプラチン溶液は、予め加熱（70℃）した生理食塩水をシスプラチン粉末（Sigma-Aldrich Co.）に添加し、溶解するまで40℃で攪拌または超音波処理することによって調製した。
【０２１３】
シスプラチンと、MCI-225、オンダンセトロンまたは賦形剤単独とのいずれかの投与に続いて、レッチングおよび嘔吐の発生を6時間の間、監視した。レッチングは、特徴的な姿勢にある動物で起こる、上部胃腸管内容物の排出をもたらさない、腹部の強制的な周期的収縮の数として定義した（Watsonら、British Journal of Pharmacology, 115 （1）:84-94 （1994））。嘔吐は、上部胃腸管内容物の強制的経口排出として定義した。レッチングまたは嘔吐反応の潜伏時間と、症状発現の数を各動物について記録し、各実験群についてまとめた（Wrightら, Infect. Immun., 68 （4）:2386-9 （2000））。
薬物治療
【０２１４】
観察ケージに1時間順化させた後、フェレットにシスプラチン（5mL中、5 mg／kg）を腹腔内投与した後、約2分以内に、MCI-225またはオンダンセトロン（RuddとNaylor, Eur. J. Pharmacol., 322: 79-82 （1997） ）を腹腔内注射によって単回投与した。0.5mL／kg溶液中、1、10および30 mg／kgの用量で腹腔内投与したMCI-225、または、0.5mL／kg溶液中、5および10mg／kgの用量で腹腔内投与したオンダンセトロンの用量反応効果を調べた。各個体に対しては単回投与薬物治療を行った。さらに、3匹の動物については、初回投与（30 mg／kg腹腔内）と、初回投与から180分後に第2回目のMCI-225の注射（30 mg／kg腹腔内）とを行った。対照動物はシスプラチンに続いて、賦形剤単独（プロパンジオールを0.5mL／kg溶液中で投与）で処理した。すべての群は無作為に選んだ。
【０２１５】
結果
賦形剤のみ
シスプラチンは、賦形剤を受けた動物の100％において、嘔吐反応を誘発した。平均反応は、観察期間の間におこった、全部で42.8±8.1回の事象（レッチングと嘔吐の両方）によって特徴づけられた。第1の反応の平均潜伏時間は、シスプラチン投与後133±22分であった。シスプラチンに対する反応とみられる急性嘔吐事象のタイムコースを図1（レッチング）および図2（嘔吐）にまとめる。
【０２１６】
オンダンセトロン
5 mg／kgおよび10 mg／kgで投与したオンダンセトロンは、シスプラチンによって誘発される嘔吐事象の数を用量依存的に減少させた。オンダンセトロンの効果には、シスプラチン処理後の第1の嘔吐反応までの潜伏時間の延長も伴う。結果は表1（*p<0.05）および、図3および図4のなかに図解的に示している。
【０２１７】
【表１】
2006516977.tif 000012
【０２１８】
MCI-225
表2に示すように、1、10または30 mg／kgの濃度でMCI-225を投与すると、シスプラチンによって誘発されるレッチングおよび嘔吐の用量依存的減少を引き起こした（*p＜0.05）。嘔吐反応は、180分間隔で30mg／kgを1日に2回投与することによって排除された。MCI-225によって誘導される嘔吐事象数の減少には、反応の潜伏時間の延長も伴った。結果は、表1、図5および図6内に示す。
【０２１９】
【表２】
2006516977.tif 000013
【０２２０】
結論
表1および2に示す結果は、MCI-225が、陽性の対照（オンダンセトロン）と同様の用量範囲を用いた、許容された嘔吐の動物モデルにおけるレッチングおよび嘔吐の低減において有効であることを示している。このように、MCI-225は、被験体における悪心、嘔吐、レッチングまたはその任意の組み合わせの治療に用いることができる。
【０２２１】
本発明は、その好ましい実施形態を参照しながら具体的に示し、説明を行ってきたが、当業者であれば、添付の請求項に包含される本発明の範囲から逸脱しない限りにおいて、形態および詳細における様々な変更を行ってよいことを理解するであろう。
【図面の簡単な説明】
【０２２２】
【図１】図１は、用量5mg／kgのシスプラチンとビヒクルで治療した雄のフェレットにおける、シスプラチン投与後の時間（時間）に対する、1時間あたりのシスプラチンによって誘発されるレッチングを示した棒グラフである。
【図２】図２は、用量5mg／kgのシスプラチンとビヒクルで治療した雄のフェレットにおける、シスプラチン投与後の時間（時間）に対する、1時間あたりのシスプラチンによって誘発される嘔吐を示した棒グラフである。
【図３】図３は、用量5mg／kgのシスプラチンに続いて、用量5mg／kgまたは10mg／kgのオンダンセトロンまたはビヒクル単独で治療した雄のフェレットにおける、シスプラチンによって誘発される嘔吐事象の総数（レッチングと嘔吐の合計）を示した棒グラフである。
【図４】図４は、用量5mg／kgのシスプラチンに続いて、用量5mg／kgまたは10mg／kgのオンダンセトロンまたはビヒクル単独で治療した雄のフェレットにおける、シスプラチンによって誘発される最初の嘔吐事象（レッチングまたは嘔吐）までの潜伏時間に対する、オンダンセトロンの効果を示した棒グラフである。
【図５】図５は、用量5mg／kgのシスプラチンに続いて、MCI-225（1mg／kg、10mg／kgまたは30mg／kg）の単一用量、3時間間隔での2回の30mg／kg用量またはビヒクル単独で治療した雄のフェレットにおける、シスプラチンによって誘発される嘔吐事象の総数（レッチングと嘔吐の合計）を示した棒グラフである。
【図６】図６は、用量5mg／kgのシスプラチンに続いて、MCI-225（1mg／kg、10mg／kgまたは30mg／kg）の単一用量、3時間間隔での2回の30mg／kg用量またはビヒクル単独で治療した雄のフェレットにおける、シスプラチンによって誘発される最初の嘔吐事象（レッチングまたは嘔吐）までの潜伏時間に対する、オンダンセトロンの効果を示した棒グラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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2006516977.tif 000024
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