(57)【要約】本発明は、管腔拡大量の式（Ｉ）    【化１】2006506314.tif 000058（式中、ｘは１〜４の整数として定義される）を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルまたはプロドラッグを投与することを含む冠動脈血管の管腔直径の拡大方法である。
2006506314.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2006506314.tif 000032
（式中、ｘは１、２、３または４から選択される）
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグの治療有効量を哺乳動物に投与することを含む管腔直径の縮小により特徴づけられる心血管疾患の予防方法。
【請求項２】
前記化合物が
【化２】
2006506314.tif 000033
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項３】
前記哺乳動物がヒトである請求の範囲第１項または第２項に記載の方法。
【請求項４】
式：
【化３】
2006506314.tif 000034
（式中、ｘは１、２、３または４から選択される）
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグの治療有効量を哺乳動物に投与することを含む管腔直径の縮小により特徴づけられる心血管疾患の逆転方法。
【請求項５】
前記化合物が
【化４】
2006506314.tif 000035
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである請求の範囲第４項に記載の方法。
【請求項６】
前記哺乳動物がヒトである請求の範囲第４項または第５項に記載の方法。
【請求項７】
式：
【化５】
2006506314.tif 000036
（式中、ｘは１、２、３または４から選択される）
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグの治療有効量を哺乳動物に投与することを含む管腔直径の縮小により特徴づけられる心血管疾患の進行の予防方法。
【請求項８】
前記化合物が
【化６】
2006506314.tif 000037
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである請求の範囲第７項に記載の方法。
【請求項９】
前記哺乳動物がヒトである請求の範囲第７項または第８項に記載の方法。
【請求項１０】
相補的効果を与える他の治療薬を交互にまたは併用して、式：
【化７】
2006506314.tif 000038
（式中、ｘは１、２、３または４から選択される）
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグの治療有効量を哺乳動物に対して投与することを含む管腔直径の縮小により特徴づけられる心血管疾患の予防方法。
【請求項１１】
前記化合物が
【化８】
2006506314.tif 000039
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである請求の範囲第１０項に記載の方法。
【請求項１２】
前記哺乳動物がヒトである請求の範囲第１０項または第１１項に記載の方法。
【請求項１３】
相補的効果を与える他の治療薬を交互にまたは併用して、式：
【化９】
2006506314.tif 000040
（式中、ｘは１、２、３または４から選択される）
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルまたはプロドラッグの治療有効量を哺乳動物に対して投与することを含む管腔直径の縮小により特徴づけられる心血管疾患の逆転方法。
【請求項１４】
前記化合物が
【化１０】
2006506314.tif 000041
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである請求の範囲第１３項に記載の方法。
【請求項１５】
前記哺乳動物がヒトである請求の範囲第１３項または第１４項に記載の方法。
【請求項１６】
相補的効果を与える他の治療薬を交互にまたは併用して、式：
【化１１】
2006506314.tif 000042
（式中、ｘは１、２、３または４から選択される）
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグの治療有効量を哺乳動物に対して投与することを含む管腔直径の縮小により特徴づけられる心血管疾患の進行の予防方法。
【請求項１７】
前記化合物が
【化１２】
2006506314.tif 000043
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである請求の範囲第１６項に記載の方法。
【請求項１８】
前記哺乳動物がヒトである請求の範囲第１６項または第１７項に記載の方法。
【請求項１９】
前記治療薬がプロブコールである請求の範囲第１０項〜第１８項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記治療薬がスタチンである請求の範囲第１０項〜第１８項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記治療薬がＩＢＡＴ阻害剤である請求の範囲第１０項〜第１８項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
哺乳動物において管腔直径の縮小により特徴づけられる心血管疾患を予防するための治療用薬剤の製造における式：
【化１３】
2006506314.tif 000044
（式中、ｘは１、２、３または４から選択される）
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項２３】
前記化合物が
【化１４】
2006506314.tif 000045
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである請求の範囲第２２項に記載の使用。
【請求項２４】
前記哺乳動物がヒトである請求の範囲第２２項または第２３項に記載の使用。
【請求項２５】
哺乳動物において管腔直径の縮小により特徴づけられる心血管疾患を逆転させるための治療用薬剤の製造における式：
【化１５】
2006506314.tif 000046
（式中、ｘは１、２、３または４から選択される）
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項２６】
前記化合物が
【化１６】
2006506314.tif 000047
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである請求の範囲第２５項に記載の使用。
【請求項２７】
前記哺乳動物がヒトである請求の範囲第２５項または第２６項に記載の使用。
【請求項２８】
哺乳動物において管腔直径の縮小により特徴づけられる心血管疾患の進行を予防するための治療用薬剤の製造における式：
【化１７】
2006506314.tif 000048
（式中、ｘは１、２、３または４から選択される）
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項２９】
前記化合物が
【化１８】
2006506314.tif 000049
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである請求の範囲第２８項に記載の使用。
【請求項３０】
前記哺乳動物がヒトである請求の範囲第２８項または第２９項に記載の使用。
【請求項３１】
管腔直径の縮小により特徴づけられる心血管疾患を予防するための治療用薬剤の製造における哺乳動物に対して相補的効果を与える他の治療薬と交互にまたは併用される式：
【化１９】
2006506314.tif 000050
（式中、ｘは１、２、３または４から選択される）
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項３２】
前記化合物が
【化２０】
2006506314.tif 000051
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである請求の範囲第３１項に記載の使用。
【請求項３３】
前記哺乳動物がヒトである請求の範囲第３１項または第３２項に記載の使用。
【請求項３４】
管腔直径の縮小により特徴づけられる心血管疾患を逆転させるための治療用薬剤の製造における哺乳動物に対して相補的効果を与える他の治療薬と交互にまたは併用される式：
【化２１】
2006506314.tif 000052
（式中、ｘは１、２、３または４から選択される）
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項３５】
前記化合物が
【化２２】
2006506314.tif 000053
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである請求の範囲第３１項に記載の使用。
【請求項３６】
前記哺乳動物がヒトである請求の範囲第３４項または第３５項に記載の使用。
【請求項３７】
管腔直径の縮小により特徴づけられる心血管疾患の進行を予防するための治療用薬剤の製造における哺乳動物に対して相補的効果を与える他の治療薬と交互にまたは併用される式：
【化２３】
2006506314.tif 000054
（式中、ｘは１、２、３または４から選択される）
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項３８】
前記化合物が
【化２４】
2006506314.tif 000055
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである請求の範囲第３７項に記載の使用。
【請求項３９】
前記哺乳動物がヒトである請求の範囲第３７項または第３８項に記載の使用。
【請求項４０】
前記治療薬がプロブコールである請求の範囲第２２項〜第３９項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記治療薬がスタチンである請求の範囲第２２項〜第３９項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記治療薬がＩＢＡＴ阻害剤である請求の範囲第２２項〜第３９項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
式：
【化２５】
2006506314.tif 000056
（式中、ｘは１、２、３または４から選択される）
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグの治療有効量を哺乳動物に投与することを含む治療を要する哺乳動物の管腔直径の拡大方法。
【請求項４４】
冠動脈血管の管腔直径を拡大させるための薬剤の製造における式：
【化２６】
2006506314.tif 000057
（式中、ｘは１、２、３または４から選択される）
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルまたはプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、宿主哺乳動物、特にヒトにおける血管の管腔の拡大方法、または狭い管腔直径により特徴づけられる心血管疾患の治療、逆転または予防方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞移動は創傷治癒、炎症、成人呼吸窮迫症候群及び悪性侵襲において重要な役割を発揮する。中膜から内膜への血管平滑筋細胞の移動は、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）、血栓症、心筋梗塞、卒中、平滑筋新生物（例えば、腸及び子宮の平滑筋腫及び平滑筋肉腫、子宮フィブロイドまたは線維腫）、及び脈管移植片及び移植臓器の閉塞性疾患を含めた病状をもたらす新内膜形成において重要な役割を果たす。異常な平滑筋細胞増殖のメカニズムはまだ十分に理解されていない。
【０００３】
アテローム性動脈硬化症は、血管の管腔を危うくするプロセスで管壁が再構築される心血管疾患である。アテローム再構築プロセスで、平滑筋細胞及び単球／マクロファージ炎症性細胞が管壁の内膜に蓄積する。前記細胞は、多分血行から脂質を吸収して成熟アテローム病巣を形成する。前記病巣の形成は成人の人生の何十年もかかって起こる慢性プロセスであるが、アテローム性動脈硬化症に関連する病状の大部分は、病巣が破裂して動脈をすぐに塞ぐ凝塊形成破片が放出されたときに起こる。急性現象が冠動脈で起こったときには心筋梗塞が後から起こる恐れがあり、最悪では死亡する場合がある。アテローム性冠動脈性心疾患は西欧における死亡及び冠動脈罹患の主因である。ＣＨＤ死亡率は最近減りつつあるが、米国ではなお毎年ＣＨＤのために５００，０００人以上が死亡している。
【０００４】
現在、アテローム性動脈硬化症を治療するための薬物介入は病気の進行を遅らすにすぎず、病気が進行すると侵襲性手術を行う。冠動脈疾患を患っている多くの患者における主要治療様式として経皮的経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）が広く使用されている。ＰＴＣＡは、冠動脈疾患を患っている患者において管腔閉塞を減じ、冠動脈流を改善することにより筋虚血を緩和し得る。この外科手段は場合によりステントと一緒に使用される。ＰＴＣＡ後の再狭窄はまだ重大な問題であり、多くの患者が１〜３ヶ月以内に再狭窄を起こす。再狭窄により、高い罹患率及び死亡率を招き、再度の血管形成術または冠動脈バイパス手術のような更なる介入が必要となることが多い。今まで、再狭窄を防ぐのに外科的介入または手術後治療が有効であるとは判明していない。
【０００５】
インビトロで平滑筋細胞増殖を抑制すると報告されている化合物は、インビボで使用したときに望ましくない薬理学的副作用を有する恐れがある。ヘパリンはそのような化合物の１例であり、インビトロで平滑筋細胞増殖を抑制すると報告されているが、インビボで使用すると凝固を妨げることがあり得るという副作用を有する。抗凝固活性が低いヘパリンの低分子量断片は短い薬理学的半減期という望ましくない薬理学的特性を有する。プロブコールはバルーン血管形成術後の冠動脈再狭窄を予防することが判明しているが（Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３３７：３６５−３７２（１９９７））、ＱＴ間隔の延長という望ましくない副作用を有することも公知である。
【０００６】
米国特許第６，１４７，２５０号明細書は、ＶＣＡＭ−１が媒介する冠動脈疾患を含めた疾患を治療するための治療薬を開示している。この明細書は血管平滑筋細胞増殖に関連するＣＨＤまたは病状、または狭い管腔直径により特徴づけられる心血管適応症の逆転または予防について教示も、言及も意図もしていない。
【０００７】
Ｐａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙの米国特許第５，２６２，４３９号明細書（譲渡人ＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ，Ｉｎｃ）は、１つまたは両方のヒドロキシ基を化合物の水溶性を向上させるエステル基で置換した高い水溶性を有するプロブコールのアナログを開示している。１実施態様では、前記誘導体はプロブコールのコハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸またはマレイン酸のモノ−またはジ−エステルからなる群から選択される。別の実施態様では、プロブコール誘導体は、カルボン酸基、アミン基、アミン基の塩、アミド基、アミド基及びアルデヒド基からなる群から選択される官能基を含むアルキルまたはアルケニル基を有するモノ−またはジ−エステルである。
【０００８】
一連のフランス国特許明細書は、あるプロブコール誘導体が低コレステロール血症及び低脂血症薬であることを開示している。
フランス国特許出願公開第２１６８１３７号明細書：ビス−４−ヒドロキシフェニルチオアルカンエステル、
フランス国特許出願公開第２１４０７７１号明細書：プロブコールのテトラリニルフェノキシアルカン酸エステル、
フランス国特許出願公開第２１４０７６９号明細書：プロブコールのベンゾフリルオキシアルカン酸誘導体、
フランス国特許出願公開第２１３４８０号明細書：ビス−（３−アルキル−５−ｔ−アルキル−４−チアゾール−５−カルボキシ）フェニルチオ）アルカン、
フランス国特許出願公開第２１３３０２４号明細書：ビス−（４−ニコチニルオキシフェニルチオ）プロパン、及び
フランス国特許出願公開第２１３０９７５号明細書：ビス（４−フェノキシアルカノイルオキシ）フェニルチオ）アルカン。
【０００９】
Ｐａｒｋｅｒらの米国特許第５，１５５，２５０号明細書は、２，６−ジアルキル−４−シリルフェノールが抗アテローム性動脈硬化症薬であることを開示している。同一化合物が１９９５年６月１５日に公開された国際特許出願公開第９５／１５７６０号パンフレットでは血清コレステロール低下剤として開示されている。Ｐａｒｋｅｒらの米国特許第５，６０８，０９５号明細書は、アルキル化−４−シリルフェノールがＬＤＬの過酸化を抑制し、血漿コレステロールを低下し、ＶＣＡＭ−１の発現を抑制し、よってアテローム性動脈硬化症の治療において有用であることを開示している。
【００１０】
一連の塩野義製薬（株）の欧州特許出願公開明細書は、アテローム性動脈硬化症の治療に使用されるフェノールエステルを開示している。欧州特許出願公開第３４８２０３明細書は、ＬＤＬの変性及びマクロファージによるＬＤＬの取り込みを抑制するフェノールチオエーテルを開示している。前記化合物は抗アテローム性動脈硬化症薬として有用である。前記化合物のヒドロキサム酸誘導体は欧州特許出願公開第４０５７８８明細書に開示されており、アテローム性動脈硬化症、潰瘍、炎症及びアレルギーの治療のために有用である。フェノールチオエーテルのカルバモイル及びシアノ誘導体はＫｉｔａらの米国特許第４，９５４，５１４号明細書に開示されている。
【００１１】
１９９８年１１月１８日に公開されたＡｔｈｅｒｏＧｅｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．の国際特許出願公開第９８／５１６６２号パンフレットに対応する２０００年９月１９日に付与された米国特許第６，１２１，３１９号明細書は、ＶＣＡＭ−１が媒介する疾患及び炎症性心血管疾患を治療するための構造式：
【００１２】
【化１】
2006506314.tif 000003
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは独立して、水素、置換されていてもよい直鎖、分枝鎖もしくは環式アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカアリール、置換アルカアリール、アルアルキル及び置換アルアルキルを含めた分子の所望特性に悪影響を及ぼさない任意の基であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄ基上の置換基は水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル及びアシルオキシからなる群から選択され；Ｚは水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、アルアルキル、アルカアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルアルキル、炭水化物基、−（ＣＨ２）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ及び−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｈからなる群から選択され、ただしＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々がｔ−ブチルのときＺは水素ではなく、他の変数は明細書に定義した通りである）
を有する特定化合物を開示している。
【００１３】
２００１年９月２７日に公開されたＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．の国際特許出願公開第０１／７０７５７号パンフレットは、式：
【００１４】
【化２】
2006506314.tif 000004
［式中、
ａ）Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカアリール、置換アルカアリール、アルアルキル及び置換アルアルキルを含めた分子の所望特性に悪影響を及ぼさない任意の基であり；
ｂ）Ｚは(i)置換もしくは未置換炭水化物、(ii)置換もしくは未置換アルジトール、(iii)スルホン酸を末端とする置換もしくは未置換Ｃ１−１０アルキル、(iv)リン酸を末端とする置換もしくは未置換Ｃ１−１０アルキル、(v)置換もしくは未置換Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、(vi)直鎖ポリヒドロキシル化Ｃ３−１０アルキル、(vii)−（ＣＲ２）１−６−ＣＯＯＨ（ここで、Ｒは独立して水素、ハロ、アミノまたはヒドロキシであり、Ｒ基の少なくとも１つは水素でない）、または(viii)−（ＣＲ２）１−６−Ｘ（ここで、Ｘはアリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、Ｒは独立して水素、ハロ、アミノまたはヒドロキシである）である］
を有する特定のチオエーテル及びその医薬的に許容され得る塩の使用を開示している。
【００１５】
Ｍｅｎｇらは、抗酸化特性及び脂質調節特性を同時に有する血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）のＴＮＦ−α誘導性発現の有力な抑制剤として発見された一連のフェノール化合物を開示している。開示されている化合物はアテローム性動脈硬化症及び高脂血症の動物モデルにおいて有効であることが示された（「アテローム性動脈硬化症に使用するための誘導性ＶＣＡＭ−１発現の多機能阻害剤としての新規フェノール抗酸化剤(Novel Phenolic Antioxidants As Multifunctional Inhibitors Of Induible VCAM-1 Expression For Use In Atherosclerosis)」，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｌ．Ｃｈｅｍ．Ｌｔｒｓ．，１２（１８）：２５４５−２５４８（２００２））。
【００１６】
Ｓｕｎｄｅｌｌらは、プロブコールから誘導される新規な代謝的に安定なフェノール抗酸化化合物を開示している。［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］酢酸］が関節リウマチ（ＲＡ）の関節に対するリンパ球の補充のために重要な二つのレドックス感受性炎症性遺伝子であるＶＣＡＭ−１及びＭＣＰ−１のＴＮＦ−α刺激内皮発現をＩＣＡＭ−１よりもかなり抑制することを開示している（ＡＧＩＸ−４２０７：「新規な抗酸化／抗炎症化合物はラットにおいてコラーゲンＩＩ関節炎の進行を抑制する(A Novel Antioxidant And Anti-Inflammatory Compound Inhibits Progression Of Collagen II Arthritis In The Rat)」，ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｖｏｌ．１６，Ｎｏｖ．４，ｐ．Ａ１８２，２００２年３月２０日；２０００年４月３０〜２４日に開催された実験生物学の研究者の年会議，ＩＳＳＮ  ０８９２−６６３８）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の目的は、哺乳動物における心血管健康を増進させるための方法及び組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
下記式Ｉを有する化合物が冠動脈血管の管腔直径に対して直接効果を有し、よって１つの実施態様において心血管疾患を逆転させるために使用され得ることは驚くべき知見である。これは、ヒト臨床試験の驚くべき結果であり、この試験前には予測できなかった。
【００１９】
例として、３０５患者で６週間投与した３種類の用量（７０ｍｇ、１４０ｍｇ及び２８０ｍｇを１日１回）の化合物Ａ、プラセボ、及び再狭窄を予防することが判明している薬物のプロブコール（５００ｍｇを１日２回）を比較する臨床試験を実施した。この試験の一次終点(primary endpoint)は血管造影から６ヶ月後血管内超音波（ＩＶＵＳ）で測定した管腔面積（冠動脈開口部）の大きさであった。実験結果はこの研究が一次終点を満たしていたことが判明した。平均最小管腔面積はプラセボで２．６６ｍｍ２、プロブコールで３．６９ｍｍ２、７０ｍｇの化合物Ａで２．７５ｍｍ２、１４０ｍｇの化合物Ａで３．１７ｍｍ２、２８０ｍｇの化合物Ａで３．３６ｍｍ２であった（化合物Ａ用量応答及び２８０ｍｇの化合物Ａ対プラセボに対してｐ＜０．０５）。血管造影再狭窄も量的冠動脈血管造影（ＱＣＡ）により測定して再狭窄の一般的定義を用いて評価した。ステント付き動脈の血管造影再狭窄率はプラセボで３７．５％、プロブコールで２５．５％、すべての化合物Ａで２６．０％であった。これにより、再狭窄率はプロブコール及び化合物Ａで３２％及び３１％低下した。重要なことは、化合物Ａを投与された患者では、冠動脈疾患に対する早期の直接的効果は血管形成部位の管腔面積の用量応答改善（ｐ＜０．０５）で示されるように２週間で明らかであった。この直接的効果は血管造影術を繰り返し測定して６ヶ月間の追跡期間血管形成部位で維持された。基準血管（血管形成術の標的ではなかった冠動脈の血管）のＩＶＵＳ分析も実施した。上記したデーターは、１４０ｍｇ及び２８０ｍｇの化合物Ａを投与した患者では管腔容積が増大したことを示した。対照的に、プラセボを投与された患者では管腔容積が減少し、これはアテローム性動脈硬化症状の予測された進行と一致した。管腔容積の変化は、プラセボで−５．３ｍｍ３、プロブコールで−０．２ｍｍ３、７０ｍｇの化合物Ａで−２．４ｍｍ３、１４０ｍｇの化合物Ａで＋３．５ｍｍ３、２８０ｍｇの化合物Ａで＋１．８ｍｍ３と測定された。
【００２０】
従って、第１の態様で、本発明は有効管腔直径縮小量の式Ｉを有する化合物を投与することを含む血管の管腔直径の拡大方法である。別の実施態様では、狭い管腔直径により特徴づけられる心血管疾患を予防、治療または逆転させるための治療方法を提供する。この方法は、心血管疾患の進行を停止、疾患を逆転または疾患を予防するために心血管疾患のリスクがあるかまたは患っている哺乳動物に対して治療量（すなわち、管腔直径拡大量）の特定化合物を投与することを含む。別の実施態様では、哺乳動物はヒトである。
【００２１】
本発明は、狭い管腔直径により特徴づけられる心血管疾患にかかりやすい患者に対して特定化合物を投与することにより心血管疾患の発症を予防する方法を含む。前記化合物は心血管疾患のリスクがある者に対して予防薬として投与され得る。別の実施態様では、患者の管腔直径は予防的または将来的に拡大する。
【００２２】
アテローム性動脈硬化症、血栓症、心筋梗塞及び卒中からなる群から選択される状態のような心血管疾患を治療または予防するための治療方法も提供される。
【００２３】
本明細書に記載の方法は、有効管腔直径縮小量の式Ｉ：
【００２４】
【化３】
2006506314.tif 000005
（式中、ｘは１、２、３及び４から選択される）
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルまたはプロドラッグを全身または局所投与することを含む。
【００２５】
本発明の別の態様は、アテローム性動脈硬化症に関連する動脈病巣への上記化合物の局所投与及び前記投与を実施するためのキットを含む。
【００２６】
本発明の別の態様は、本発明の化合物と相補的効果または相補的作用モードを有する他の化合物との併用を含む。本発明の化合物は増補結果を得るように異なる生物学的経路を介してコレステロールを低下させる薬物と一緒に投与され得る。例えば、回腸胆汁酸トランスポーター（ＩＢＡＴ）阻害剤は多くの場合ＬＤＬリポタンパク質を低下させるが、ＨＤＬリポタンパク質をも低下させる。ＩＢＡＴ阻害剤及び本発明の化合物の治療用組合せは、用量を最適に調節したならばＨＤＬを維持乃至上昇させながらＬＤＬを低下させるであろう。
【００２７】
（発明の詳細な説明）
下記式Ｉを有する化合物が血管の管腔直径に対して直接効果を有し、よって１つの実施態様において心血管疾患を逆転させるために使用され得ることは驚くべき知見である。これは、ヒト臨床試験の驚くべき結果であり、この試験前には予測できなかった。
【００２８】
従って、本発明は管腔直径拡大量の式Ｉを有する化合物を投与することを含む血管の管腔直径を拡大するための治療方法を含む。別の実施態様では、前記方法は狭い管腔直径により特徴づけられる心血管疾患の予防、治療または逆転を含む。前記方法は心血管適応症のリスクがあるかまたは心血管疾患を患っている哺乳動物に対して前記疾患の進行を停止、前記疾患を逆転または前記疾患を予防するために治療量の特定化合物を投与することを含む。
【００２９】
本発明の別の実施態様は、アテローム性動脈硬化症に関連する動脈病巣に対する本発明化合物の局所投与及び前記投与を実施するためのキットを含む。
【００３０】
本発明の別の実施態様は、本発明化合物を相補的効果または相補的作用モードを有する他の化合物と一緒に使用することを含む。本発明化合物は、増補結果を得るために同一または別の生物学的経路を介してコレステロールを低下させる薬物と一緒に投与され得る。例えば、回腸胆汁酸トランスポーター（ＩＢＡＴ）阻害剤はしばしばＬＤＬリポタンパク質を低下させ、ＨＤＬリポタンパク質も低下させる。治療のためにＩＢＡＴ阻害剤と本発明化合物を組み合わせるとき、その用量を最適に調節するとＬＤＬを低下させるが、ＨＤＬは維持されるかまたは上昇させる。
【００３１】
アテローム性動脈硬化症、血栓症、心筋梗塞及び卒中からなる群から選択される状態のような心血管疾患を治療または予防するための治療方法が提供される。前記方法はある量の式Ｉを有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを全身または局所投与することを含む。
【００３２】
【化４】
2006506314.tif 000006
上記式中、ｘは１、２、３または４である。
【００３３】
式Ｉを有する特定化合物は、式：
【００３４】
【化５】
2006506314.tif 000007
で表される化合物Ａ、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである。
【００３５】
Ｉ．定義
用語「医薬的に許容され得る塩」は、本発明化合物の所望生物活性を維持し、望ましくない毒性作用を最低限しか示さない塩または複合体を指す。前記塩の非限定例には、（ａ）塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等のような無機酸で形成される酸付加塩、及び酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸及びポリガラクツサロン酸のような有機酸で形成される酸付加塩；（ｂ）亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、ナトリウム、カリウム等のような金属カチオン、またはアンモニア、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、Ｄ−グルコサミン、テトラエチルアンモニウムまたはエチレンジアミンから形成されるカチオンで形成される塩基付加塩；または（ｃ）亜鉛タンニン酸塩等のような（ａ）と（ｂ）の組合せが含まれる。この定義には、当業者に公知の医薬的に許容され得る４級塩も含まれる。具体的には、式−ＮＲ＋Ａ−（式中、Ｒは上記と同義であり、Ａは塩素、臭素、ヨウ素、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、スルホン酸、リン酸またはカルボン酸（例えば、安息香酸、コハク酸、酢酸、グリコール酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、ベンジル酸及びジフェニル酢酸）を含めた対イオンである）を有する第４級アンモニウム塩が含まれる。
【００３６】
本発明化合物が安定な非毒性の酸及び塩基塩を形成するのに十分な塩基性または酸性の場合には、本発明化合物を塩として投与することが適当な場合がある。医薬的に許容され得る塩の例は、トシル酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、α−ケトグルタル酸及びα−グリセロリン酸のような生理学的に許容され得るアニオンを形成する酸で形成される有機酸付加塩である。硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩及び炭酸塩を含めた好適な無機塩も形成され得る。
【００３７】
医薬的に許容され得る塩は当業界で公知の一般的方法を用いて、例えば十分に塩基性の化合物（例えば、アミン）を生理学的に許容され得るアニオンを与える適当な酸と反応させることにより得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も製造され得る。
【００３８】
ＩＩ．立体異性及び多型性
キラル中心を有する本発明化合物が存在し得、光学的に活性な形態またはラセミ形態で単離され得ると認められる。前記化合物は多型性を示す。本発明は、本明細書に記載の有用な特性を有する本発明化合物の任意のラセミ、光学活性、多型または立体異性形態、またはその混合物を包含すると理解されたい。光学活性形態の製造方法及び本明細書に記載されている一般的試験を用いるかまたは当業界で公知の他の類似試験を用いて抗増殖活性を測定する方法は当業界で公知である。本発明化合物の光学異性体を得るために使用され得る方法の例には以下の方法が含まれる：
ｉ）結晶の物理的分離：各エナンチオマーのマクロ結晶を手動で分離する技術。別々のエナンチオマーの結晶が存在するとき、すなわち材料が集塊であり、結晶が肉眼的にばらばらならばこの技術を使用し得る。
ｉｉ）同時結晶化：ラセミ化合物溶液から各エナンチオマーを別々に結晶化させる技術。ラセミ化合物溶液が固体状態の集塊である場合のみ可能である。
ｉｉｉ）酵素分解：エナンチオマーの酵素との反応速度の違いによりラセミ化合物を部分的または完全に分離する技術。
ｉｖ）酵素非対称合成：所望エナンチオマーのエナンチオマー的に純粋または濃縮合成前駆体を得るために合成の少なくとも１ステップで酵素反応を用いる合成技術。
ｖ）化学的非対称合成：生成物中に非対称（すなわち、キラル性）を生ずる条件下で非キラル前駆体から所望のエナンチオマーを合成する合成技術。これはキラル触媒またはキラル助剤を用いて達成され得る。
ｖｉ）ジアステレンマー分離：各エナンチオマーをジアステレンマーに変換させるエナンチオマー的に純粋な試薬（キナル助剤）とラセミ化合物を反応させる技術。その後、生じたジアステレオマーはより明確な構造の違い及び所望エナンチオマーを得るべく後に除去されるキラル助剤を用いるクロマトグラフィーまたは結晶化により分離される。
ｖｉｉ）一次及び二次非対称変換：溶液中に所望エナンチオマーよりジアステレオマーが多量となるようにラセミ化合物からジアステレオマーを平衡化させるか、または最終的に原則として全ての材料が所望エナンチオマーから結晶性ジアステレオマーに変換されるように所望エナンチオマーからのジアステレオマーの優先的結晶化が平衡を混乱させる場合の技術。その後、所望エナンチオマーをジアステレオマーから遊離する。
ｘｉｉｉ）カイネティック分解：カイネティック条件下でのエナンチオマーとキラル非ラセミ試薬または触媒との異なる反応速度によってラセミ化合物を部分的または完全に分解（または、部分的に分解された化合物を更に分解）させる技術。
ｉｘ）非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成：所望エナンチオマーを非キラル出発材料から得、立体化学一体性が合成中全くまたは殆ど損なわれない合成技術。
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー：ラセミ化合物のエナンチオマーを固定相との相互作用の違いによって液体移動相中で分離する技術。固定相はキラル材料から構成し得、または移動相は各種相互作用を起こさせるために追加のキラル材料を含み得る。
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー：ラセミ化合物を揮発させ、ガス移動相での固定非ラセミキラル吸着剤を含むカラムとの相互作用の違いによってエナンチオマーを分離する技術。
ｘｉｉ）キラル溶媒を用いる抽出：１つのエナンチオマーを特定のキラル溶媒に優先的に溶解させることによりエナンチオマーを分離する技術。
ｘｉｉｉ）キラル膜を横断する輸送：ラセミ化合物を薄膜バリヤーと接触配置する技術。前記バリヤーは通常１方にラセミ化合物を含む２つの混和性流体を分離し、濃度または圧力の差のような推進力により膜バリヤーを優先的に横断する。ラセミ化合物の１つのエナンチオマーのみを通過させる膜の非ラセミなキラル特性により分離が生じる。
【００３９】
ＩＩＩ．活性化合物
式Ｉ：
【００４０】
【化６】
2006506314.tif 000008
（式中、ｘは１、２、３または４である）
を有する化合物は冠動脈血管の管腔直径を拡大させることが知見された。
【００４１】
好ましい実施態様では、化合物は式：
【００４２】
【化７】
2006506314.tif 000009
を有する。
【００４３】
ＩＶ．医薬組成物
本発明化合物は有効管腔拡大量でそのまま投与することができるが、医薬組成物として投与することが好ましい。更なる態様で、本発明は、本発明化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を１つ以上の医薬的に許容され得る担体及び場合により１つ以上の本明細書に特定する適応症に対する他の治療成分と共に含む医薬組成物を提供する。前記担体は処方物の他の成分との適合性の点で許容性でなければならず、受容者に対して有害であってはならない。
【００４４】
前記処方物には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内及び関節内を含む）、直腸及び局所（皮膚、頬、舌下及び眼内を含む）投与に適した処方物が含まれるが、最も好適なルートは例えば受容者の状態及び疾患に依存し得る。処方物を有利には１回服用量剤形で提供し得、製薬業界で公知の方法により調製され得る。いずれの方法も本発明化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物（“活性成分”）を１つ以上の補助成分からなる担体と混合するステップを含む。通常、処方物は活性成分を液体担体及び／または微細固体担体と均一・均密に混合し、その後所要により生成物を所望処方物に成形することにより製造される。
【００４５】
経口投与に適した本発明の処方物は、所定量の活性成分を含むカプセル剤、カシェ剤または錠剤のようなばらばらの単位として、散剤または顆粒剤として、水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として、または水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとして提供され得る。活性成分はボーラス、舐剤またはペースト剤としても提供され得る。
【００４６】
錠剤は、場合により１つ以上の補助成分と一緒に圧縮または成形することにより製造され得る。圧縮錠は、自由流動性形態（例えば、粉末や顆粒）の活性成分を場合によっては結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、グリダント、界面活性または分散剤と混合して適当な機械において圧縮することにより製造され得る。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿らした粉末化合物の混合物を適当な機械において成形することにより製造され得る。場合により、錠剤にコーティングまたは裂け目を設けてもよく、錠剤中の活性成分を徐放または制御放出するように処方し得る。
【００４７】
非経口投与用処方物には、該処方物を所期受容者の血液と等張性とする溶質、酸化防止剤、緩衝剤及び静菌剤を含み得る水性及び非水性滅菌注射溶液；懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。前記処方物は密封アンプル及びバイアルのような１回服用量または複数回服用量容器の形態で提供され得、使用直前に滅菌液体担体（例えば、食塩液、注射用蒸留水）の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保存され得る。即時調合用注射溶液及び懸濁液は上記した種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から製造され得る。
【００４８】
直腸投与用処方物は、カカオ脂またはポリエチレングリコールのような一般的な担体を用いて座剤として提供され得る。
【００４９】
口腔に、例えば頬側または舌下に局所投与するための処方物には、スクロース及びアカシアまたはトラガカントのような着香基材中に活性成分を含む口内錠、及びゼラチン、グリセリン、スクロースやアカシアのような基材中に活性成分を含むトローチが含まれる。
【００５０】
好ましい１回服用量投与処方物は、本明細書中に下記する有効用量またはその適切な分割量の活性成分を含むものである。
【００５１】
本発明の処方物は特に上記した成分に加えて当該処方物の種類を考慮して当業界で慣用されている他の物質を含み得る。例えば、経口投与に適した処方物はフレーバーを含み得る。
【００５２】
本発明化合物は経口的または注射（静脈内または皮下）により投与され得る。患者に投与される化合物の正確な量は担当医の裁量である。しかしながら、使用用量は、患者の年齢や性別、治療対象の正確な疾患及びその重篤度を含めた複数の要因に依存する。また、投与ルートは病状及びその重篤度に依存して変更し得る。
【００５３】
本発明化合物は管腔直径拡大量で経口的または注射により投与され得る。ヒトに対する用量範囲は通常０．００５ｍｇ〜１０ｇ／日である。ばらばらの単位で提供される錠剤または他の剤形がその量またはその量の倍数で有効な量の本発明化合物を含むことが好都合であり、例えば５〜５００ｍｇ、通常約１０〜２００ｍｇ／単位を含有する。
【００５４】
本発明化合物はカテーテルまたはステントを介して、例えば管腔内ステントを用いて投与され得る。ステントは通常血管形成術の一部として使用されているが、管腔内ステントは身体管腔開口を維持またはコントロールするために使用され得る。本発明化合物は単独で、または治療上活性な化合物を制御放出し得る組成物の一部として使用され得る。本発明化合物をステント上に被覆してもよく、またはステントの一部を構成してもよい。本発明化合物を活性化合物の放出を制限するように層状としてもよく、米国特許出願第２００１００２９６６０号明細書及び同第２００１００３２０１４号明細書に記載されているような同業界で公知の方法で使用され得る。
【００５５】
動物、特に哺乳動物、より具体的にはヒト、ウマ、イヌ及びウシは、医薬的に許容され得る担体または希釈剤中に含まれる有効量の１つ以上の上記した化合物、またはその医薬的に許容され得るプロドラッグまたは塩を患者に投与することにより本明細書に記載されている状態に対して治療され得る。適当なルートは活性成分を例えば経口的、非経口的、静脈内、皮内、皮下または局所に投与するために使用され得る。
【００５６】
活性化合物は、治療対象の患者において重大な毒性作用を引き起こすことなく治療有効量を患者に対してデリバリーするのに十分な量で医薬的に許容され得る担体または希釈剤中に配合される。上記したすべての状態に対する活性化合物の好ましい用量は約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。医薬的に許容され得るプロドラッグの有効用量範囲はデリバリーされる親化合物の重量に基づいて計算され得る。誘導体それ自体が活性を示すならば、有効用量は上記したように誘導体の重量を用いて、または当業界で公知の他の手段により推定され得る。
【００５７】
全身投与する場合、化合物を適当な１回服用量剤形で投与することが好都合である。例えば、１回服用量剤形あたり１〜３０００ｍｇ、好ましくは５〜５００ｍｇの活性成分を含むが、これに限定されない。２５〜２５０ｍｇの経口用量が通常好都合である。活性成分は、活性化合物のピーク血漿濃度が約０．１〜１００ｍＭ、好ましくは約１〜１０ｍＭとなるように投与されるべきである。これは、例えば活性成分を場合により食塩液または水性媒体中に含む溶液または処方物を静脈注射することにより達成され得るか、または活性成分のボーラスとして投与され得る。
【００５８】
薬物組成物中の活性化合物の濃度は該薬物の吸収、分布、不活化及び排泄速度、並びに当業界で公知の他の要因に依存する。用量は緩和しようとする状態の重篤度によっても変更されることに留意すべきである。更に、特定の被験者に対して特定の用量レジメは各被験者の要求及び組成物を投与する人またはその投与を監視する人の専門的判断に従って経時的に調節されるべきであること、及び本明細書に記載した濃度範囲は単なる例示であって、本発明の組成物の範囲または実地を限定するものではないことに留意されたい。活性成分を１度に投与しても、または異なる時間間隔で少量ずつ複数回に分けて投与してもよい。
【００５９】
経口用組成物は通常不活性希釈剤または食用担体を含む。これらの組成物はゼラチンカプセルに封入してもまたは錠剤に圧縮してもよい。治療用に経口投与するためには、活性化合物を賦形剤と混合され得、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形態で使用され得る。医薬的に適合し得る結合剤及び／またはアジュバントも組成物の一部として配合され得る。
【００６０】
錠剤、ピル剤、カプセル剤、トローチ剤等は以下の成分または同種の化合物を含有し得る。結合剤、例えば微結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン；賦形剤、例えばスターチまたはラクトース；崩壊剤、例えばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはコーンスターチ；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓ；グリダント、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味料、例えばスクロースまたはサッカリン；またはフレーバー、例えばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー。１回服用量剤形がカプセルの場合には上記した物質に加えて、脂肪油のような液体担体を含み得る。更に、１回服用量剤形は、その剤形単位の物理的形態を変更する各種の他の材料、例えば糖、シェラックまたは他の腸溶性物質のコーティングを含み得る。
【００６１】
活性化合物、またはその医薬的に許容され得る塩または誘導体はエリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハー、チューイングガム等の成分として投与され得る。シロップは活性化合物に加えて甘味料としてスクロースを含有し、保存剤、色素及び着色剤、フレーバーを含有し得る。
【００６２】
また、活性化合物、またはその医薬的に許容され得るプロドラッグまたは塩は、所望作用を損なわない他の活性物質または所望作用を補充する物質、例えば抗生物質、抗真菌剤、抗炎症剤または抗ウイルス化合物と一緒にも投与され得る。活性化合物は脂質低下剤（例えば、プロブコール及びニコチン酸）、血小板凝集阻害剤（例えば、アスピリン）、抗血栓剤（例えば、クマジン）、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、バラパミル、ジルチアゼム及びニフェジピン）、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、カプトプリル及びエナラプリル）及びβ−遮断薬（例えば、プロパナロール、テルブタロール及びラベタロール）と一緒に投与され得る。化合物は非ステロイド消炎剤（例えば、イブプロフェン、インドメタシン、アスピリン、フェノプロフェン、メフェナム酸、フルフェナム酸及びスリンダク）と併用され得る。化合物はコルチコステロイドとも一緒に投与され得る。
【００６３】
非経口、皮内、皮下または局所投与するために使用される溶液または懸濁液は、滅菌希釈剤、例えば注射用蒸留水、食塩液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩；及び張性調節剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースを含み得る。非経口調製剤はガラス製またはプラスチック製アンプル、使い捨て注射器または多人数用バイアルに収容され得る。
【００６４】
局所適用用に適したビヒクルまたは担体は公知であり、その中にはローション、懸濁液、軟膏、クリーム、ジェル、チンキ、スプレー、粉末、ペースト、徐放性経皮パッチ、喘息用スプレー、及び直腸、膣、鼻粘膜または口腔粘膜に適用するための懸濁液が含まれる。
【００６５】
局所組成物を調製するために増粘剤、皮膚軟化薬及び安定剤を使用し得る。増粘剤の例にはペトロラタム、密蝋、キサンタンガムまたはポリエチレングリコールが含まれる。保湿剤の例はソルビトールであり、皮膚軟化薬の例は鉱油、ラノリン及びその誘導体、またはスクアレンである。多くの溶液及び軟膏が市販されている。
【００６６】
粘膜表面に対する局所効果のために適用される局所処方物の味を改善するために天然または人工フレーバーまたは甘味料を添加し得る。不活性色素または着色剤を添加し得、処方物を口腔粘膜表面に適用するために設計されている場合には特にそうである。
【００６７】
活性化合物は、該化合物を迅速放出から保護する担体、例えばインプラントやマイクロカプセル化デリバリーシステムを含めた制御放出性処方物を用いて調製され得る。エチレン／酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ酢酸のような生分解性生適合性ポリマーが使用可能である。多くの前記処方物の調製方法が特許付与されており、これらの方法は通常当業者に公知である。
【００６８】
静脈内投与する場合、好ましい担体は生理食塩液またはリン酸緩衝食塩液（ＰＢＳ）である。
【００６９】
活性化合物は経皮パッチを介しても投与され得る。経皮パッチの作成方法は当業者に公知である。例えば、Ｌ．Ｂｒｏｗｎ及びＲ．Ｌａｎｇｅｒ，「薬物の経皮デリバリー(Transdermal Delivery of Drugs)」，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３９：２２１−２２９（１９８８）を参照されたい。
【００７０】
別の実施態様で、活性化合物は該化合物の身体からの迅速消失を保護する担体、例えばインプラントやマイクロカプセル化デリバリーシステムを含めた制御放出性処方物を用いて調製される。エチレン／酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ酢酸のような生分解性生適合性ポリマーが使用可能である。多くの前記処方物の調製方法が当業者に自明である。前記材料はＡｋｚｏ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から市販されている。リポソーム懸濁液も医薬的に許容され得る担体であり得る。これらは当業者に公知の方法、例えば米国特許第４，５２２，８１１号明細書に記載されている方法に従って調製され得る。例えば、リポソーム処方物は、適当な脂質（例えば、ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラキドイルホスファチジルコリン及びコレステロール）を無機溶媒中に溶解し、その後前記溶媒を蒸発させて容器の表面上に乾燥脂質の薄いフィルムを形成することにより調製され得る。その後、活性化合物、またはそのモノホスフェート、ジホスフェート及び／またはトリホスフェート誘導体の水溶液を容器に導入する。次いで、前記容器を手で撹拌して、容器の側面から脂質材料を遊離させ、脂質凝集物を分散させることによりリポソーム懸濁液を形成する。
【００７１】
Ｖ．併用または交互療法
本発明化合物は所望の治療目標を達成するために他の生物学的に活性な化合物と併用され得る。例えば、用量を調節し、医学的にモニタリングすることにより、本発明化合物と併用したときの各治療用化合物の用量は単独療法で使用したときの治療用化合物の典型的な用量よりも低減されるであろう。用量が低減されると、単独療法と比較して各治療用化合物の副作用が抑えられる等の利点が生ずる。加えて、単独療法に比して併用療法の副作用が少なければ治療レジメを遵守する患者の数が増えるであろう。
【００７２】
本発明化合物は、相補的効果または相補的作用モードを有する薬物との併用で使用される。本発明化合物は、増補結果を得るように異なる生物学的経路を介してコレステロールを低下させる薬物と一緒に投与され得る。例えば、回腸胆汁酸スランスポーター（ＩＢＡＴ）阻害剤はしばしばＬＤＬリポタンパク質を低下させるが、ＨＤＬリポタンパク質も低下させる。治療のためにＩＢＡＴ阻害剤と本発明化合物を併用すると、用量を最適に調節したならばＬＤＬは低下するが、ＨＤＬは維持乃至上昇する。
【００７３】
本発明化合物と併用される化合物には広範囲の治療用化合物が包含される。例えば、ＩＢＡＴ阻害剤は本発明において有用であり、ＰＣＴ／ＵＳ９５／１０８６３号明細書及びＰＣＴ／ＵＳ９７／０４０７６号明細書に記載されている。本発明において有用な別のＩＢＡＴ阻害剤は米国特許出願第０８／８１６，０６５号明細書に記載されている。本発明において有用な別のＩＢＡＴ阻害剤化合物は国際特許出願公開第９８／４０３７５号パンフレット及び同第００／３８７２５号パンフレットに記載されている。本発明において有用な別のＩＢＡＴ阻害剤化合物は米国特許出願第０８／８１６，０６５号明細書、米国特許第６，２６３，３４２号明細書、同第６，４２０，４１７号明細書、同第６，３８７，９２４号明細書及び同第６，１０７，４９４号明細書に記載されている。
【００７４】
別の態様で、第２のコレステロール低下剤はスタチンである。ＨＤＬｃ上昇薬物とスタチンの組合せにより、スタチンが別のメカニズムにより、すなわちコレステロール生合成経路の主要酵素である３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ  ＣｏＡ）レダクターゼを阻害することによりコレステロールを低下させるので血清コレステロールは相乗的または増補的に低下する。スタチンは肝コレステロール生合成を低下させ、ＬＤＬ受容体の産生を増加させるので、血漿総及びＬＤＬコレステロールが低下する（Ｓ．Ｍ．Ｇｒｕｎｄｙ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３１９：２４（１９８８）；Ａ．Ｅｎｄｏ，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，３３：１５６９（１９９２））。使用する薬物及び用量に応じて、スタチンは血漿トリグリセリドレベルを低下させ、ＨＤＬｃを上昇させ得る。現在、市販されているスタチンはロバスタチン（Ｍｅｒｃｋ）、シンバスタチン（Ｍｅｒｃｋ）、プラバスタチン（Ｓａｎｋｙｏ  ａｎｄ  Ｓｑｕｉｂｂ）及びフルバスタチン（Ｓａｎｄｏｚ）である。第５のスチタンのアトルバスタチン（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ／Ｐｆｉｚｅｒ）は最も最近スチタン市場に加わったものである。上記または他のスタチンは本発明化合物を機能的に改善するために併用され得る。
【００７５】
好ましいスタチン及びその好ましい用量範囲を以下にリストする。
【００７６】
【表１】
2006506314.tif 000010
【００７７】
幾つかの好ましいスタチンの化学式を以下に示す：
ロバスタチン：［１Ｓ［１ａ（Ｒ），３α，７β，８β（２Ｓ，４Ｓ），８ａβ］］−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−１−ナフタレニル−２−メチルブタノエート、
プラバスタチンナトリウム：１−ナフタレン−ヘプタン酸１，２，６，７，８ａ−ヘキサヒドロ−β，δ，６−トリヒドロキシ−２−メチル−８−（２−エチル−１−オキシブトキシ）−１−モノナトリウム塩［１Ｓ−［１α（βｓ，δＳ），２α，６α，８β（Ｒ），８ａα、
シンバスタチン：ブタン酸２，２−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−１−ナフタレニルエステル［１Ｓ−［１α，３α，７β，８β，（２Ｓ，４Ｓ），８ａβ、
ナトリウムフルバスタチン：［Ｒ，Ｓ−（Ｅ）］−（＋／−）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドル−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸モノナトリウム塩。
【００７８】
他のスタチン及びそれに関する記載を含む文献を以下にリストする。
【００７９】
【表２】
2006506314.tif 000011
2006506314.tif 000012
【００８０】
他のスタチンには、リバスタチン、ＳＤＺ−６３，３７０（Ｓａｎｄｏｚ）、ＣＩ−９８１（Ｗ−Ｌ）、ＨＲ−７８０、Ｌ−６４５，１６４、ＣＬ−２７４，４７１、α−，β−及びγ−トコトリエノール、（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−９，９−ビス（４−フルオロフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−６，８−ノナジエン酸Ｌ−アルギニン塩、（Ｓ）−４−［［２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチルエチル）−６−フェニル−３−ピリジニル］エテニル］−ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジナトリウム塩、ＢＢ−４７６（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ジヒドロコムパクチン、［４Ｒ−［４α，６β（Ｅ）］］−６−［２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（１−メチルエチル）−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］エテニル］テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン、及び１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］カルシウム塩［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］が含まれる。
【００８１】
しかしながら、本発明は上記したスタチンに限定されると見做すべきではない。天然スタチンはピチウム・ウルチムム（Ｐｙｔｈｉｕｍ ｕｌｔｉｍｕｍ）、モナカス・ラバー（Ｍｏｎａｃｕｓ ｒｕｂｅｒ）、ペニシリウム・シトリヌム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃｉｔｒｉｎｕｍ）、ペニシリウム・ブレビコンパクタム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｂｒｅｖｉｃｏｍｐａｃｔｕｍ）及びアスペルギルス・テレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｅｒｒｅｕｓ）から単離した真菌代謝物（ＭＬ−２３６Ｂ／コンパクチン／モノカリンＫ）の誘導体である。ただし、上記したように合成することも可能である。スタチン誘導体は文献に記載されており、米国特許第４，３９７，７８６号明細書に記載されている方法により製造され得る。他の方法は「ペプチド：第５巻、分析、合成、生物学(The Peptides: Vol.5, Analysis, Synthesis, Biology)」，ニューヨークに所在のＡｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８３年）発行及びＢｒｉｎｇｍａｎｎら，Ｓｙｎｌｅｔｔ，５：２５３−２５５（１９９０）に記載されている。
【００８２】
従って、本明細書中、用語「スタチン」には３−ヒドロキシ−３−メチルグルタル酸（ＨＭＧ）ＣｏＡレダクターゼ上の基質結合部位に対してＨＭＧ−ＣｏＡと競合することにより３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ  ＣｏＡ）レダクターゼを阻害する天然または合成ペプチドが含まれる。スタチンが生物学的経路を介して作用するかどうかを調べるためのアッセイは米国特許第４，２３１，９３８号明細書の第６欄及び国際特許出願公開第８４／０２１３１号パンフレットの３０〜３３頁に記載されている。
【００８３】
本発明の組合せ及び方法において有用なＭＴＰ阻害剤化合物は各種構造及び機能性を含む。本発明において使用するのに特に興味深いＭＴＰ阻害剤化合物の幾つかは国際特許出願公開第００／３８７２５号パンフレット、米国特許第６，４５８，８５１号明細書及び同第６，４５８，８５０号明細書に記載されている。これらの治療用化合物はＳｃｉｅｎｃｅ，２８２：７５１−７５４（１９９８年１０月２３日）に記載されている。
【００８４】
本発明の組合せ及び方法において有用なコレステロール吸収アンタゴニスト化合物は各種構造及び機能性を含む。本発明において使用するのに特に興味深いコレステロール吸収アンタゴニスト化合物の幾つかは米国特許第５，７６７，１１５号明細書に記載されている。本発明において使用するのに特に興味深い別のコレステロール吸収アンタゴニスト化合物及びこれらのコレステロール吸収アンタゴニスト化合物の製造方法は米国特許第５，６３１，３６５号明細書に記載されている。
【００８５】
本発明の併用療法に適した多数のフィトステロールはＬｉｎｇ及びＪｏｎｅｓ，「食物フィトステロール：代謝、効果及び副作用の検討(Dietary Phytosterols: A Review of Metabolosm, Bebefits and Side Effects)」，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，５７（３）：１９５−２０６（１９９５）に記載されている。本発明化合物と特に併用される幾つかのフィトステロールはクロフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート及びジェムフィブロジルであるが、これらに限定されない。前記化合物の構造は国際特許出願公開第００／３８７２５号パンフレットに記載されている。
【００８６】
フィトステロールは通常Ｎｅｓ（「ステロールの生理学及び生化学(Physilogy and Biochemistry of Sterols)」，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｏｉｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔ’ｓ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃｈａｍｐａｉｇｎ，ＩＩＩ，表７−２（１９９１））を参照されたい。フィトステロールの中で本発明化合物と併用するのに特に好ましいものは飽和フィトステロール、すなわちスタノールである。別のスタノールは上掲Ｎｅｓにも記載されており、本発明化合物と併用される。本発明の組合せにおいて、フィトステロールは好ましくはスタノールからなる。１つの好ましい実施態様において、スタノールはカンペスタノールである。別の好ましい実施態様において、スタノールはコレスタノールである。別の好ましい実施態様において、スタノールはクリオナスタノールである。別の好ましい実施態様において、スタノールはコプロスタノールである。別の好ましい実施態様において、スタノールは２２，２３−ジヒドロブラシカスタノールである。別の好ましい実施態様において、スタノールはエピコレスタノールである。別の好ましい実施態様において、スタノールはフコスタノールである。別の好ましい実施態様において、スタノールはスチグマスタノールである。
【００８７】
別の実施態様において、本発明は本発明化合物及び別のＨＤＬｃ上昇剤の治療用組合せを包含する。１つの態様で、第２のＨＤＬｃ上昇剤はＣＥＴＰ阻害剤であり得る。本発明において有用なＣＥＴＰ阻害剤化合物は別に国際特許出願公開第００／３８７２５号パンフレットに記載されている。本発明において有用な他のＣＥＴＰ阻害剤化合物は別に国際特許出願公開第９９／１４１７４号パンフレット、欧州特許出願公開第８１８４４８号明細書、国際特許出願公開第９９／１５５０４号パンフレット、同第９９／１４２１５号パンフレット、同第９８／０４５２８号パンフレット、同第００／１７１６６号パンフレット、米国特許第６，４６２，０９１号明細書、同第６，４５８，８５２号明細書、同第６，４５８，８５０号明細書、同第６，４５８，８０３号明細書及び同第６，４５８，８４９号明細書に記載されている。本発明において有用な他のＣＥＴＰ阻害剤化合物は別に国際特許出願公開第００／１８７２４号パンフレット、同第００／１８７２３号パンフレット及び同第００／１８７２１号パンフレットに記載されている。本発明において有用な他のＣＥＴＰ阻害剤化合物は別に国際特許出願公開第９８／３５９３７号パンフレットに記載されている。本発明化合物と併用するのに適した特定のＣＥＴＰ阻害剤は「新しいコレステリルエステルトランスファータンパク質阻害剤の発見(The Discovery of New Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitors)」，Ｓｉｋｏｒｓｋｉら，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．＆  Ｄｅｖ．，４（５）：６０２−６１３（２００１）に記載されている。
【００８８】
別の態様で、第２のＨＤＬｃ上昇剤はフィブル酸誘導体であり得る。本発明の組合せ及び方法において有用なフィブル酸誘導体は各種の構造及び機能性を含む。本発明の特定のフィブル酸誘導体を表３に示す。表３の治療用化合物は本発明において酸、塩、ラセミ化合物、エナンチオマー、双イオン及び互変異性体形態を含めた各種形態で使用され得る。
【００８９】
【表３】
2006506314.tif 000013
【００９０】
別の実施態様において、本発明は本発明化合物と抗高血圧薬の治療用組合せを包含する。高血圧は常に高い血圧として定義される。通常、成人は収縮期血圧が常に１４０ｍｍＨｇ以上であるかまたは拡張期血圧が９０ｍｍＨｇ以上であるときに高血圧として分類される。心血管死亡率に対する長期間リスクは持続性血圧と直接関連して上昇する（Ｅ．Ｂｒａｕｎｗａｌｄ，「心疾患(Heart Disease)」，第５版，ｐ．８０７−８２３，フィラデルフィアに所在のＷ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  ＆  Ｃｏ．（１９９７年）発行）。血圧は心拍出量及び血管系の末梢抵抗の関数であり、以下の式で表され得る：
ＢＰ＝ＣＯ×ＰＲ
ここで、ＢＰは血圧であり、ＣＯは心拍出量であり、ＰＲは末梢抵抗である（同上，ｐ．８１６）。末梢抵抗に影響を与える要因には肥満及び／または機能収縮が含まれる。心拍出量に影響を与える要因には静脈収縮が含まれる。血管の機能収縮は、血管の内径を狭くする血管壁の肥厚を含めた各種要因により引き起こされ得る。収縮期血圧に影響を与える別の要因は大動脈の硬性である（同上，ｐ．８１１）。
【００９１】
患者はしばしば高血圧とアテローム性動脈硬化症または他の高脂血症状態の両方を患っている。アテローム性動脈硬化症のようなある高脂血症状態は高血圧症に直接または間接的に影響を及ぼす恐れがある。例えば、アテローム性動脈硬化症によりしばしば血管の内径が狭くなる。更に、アテローム性動脈硬化症により大動脈を含めた血管の硬性が増すことも多い。血管内径の縮小及び血管の硬性は高血圧に関与する因子である。
【００９２】
心筋梗塞は酸素奪取の結果生ずる心筋細胞の壊死であり、通常病組織への血液供給の妨害により引き起こされる。例えば、高脂血症または高コレステロール血症によりアテローム斑が形成される恐れがあり、これにより血流が塞がれ、心筋梗塞が引き起こされ得る（同上，ｐ．１１８５−１１８７）。心筋梗塞に対する別の重大なリスク因子は高血圧である（同上，ｐ．８１５）。換言すると、高血圧及び高脂血症状態（例えば、アテローム性動脈硬化症または高コレステロール血症）を合併すると心筋梗塞が発症する。
【００９３】
冠性心疾患は、高脂血症状態及び高血圧を含めた複数の要因により発症または増悪する別の疾患である。高脂血症状態及び高血圧のコントロールは冠性心疾患の症状及び進行を抑えるのに重要である。
【００９４】
狭心症は心臓への血液供給が低下したために生ずる急性胸痛である。心臓への少ない血液供給は心筋虚血として公知である。狭心症は、例えば大動脈の狭窄、肺動脈弁狭窄及び心室肥大の結果であり得る。幾つかの抗高血圧薬、例えばアムロジピンは末梢抵抗を減ずることにより狭心症をコントロールする。
【００９５】
本発明において有用な幾つかの抗高血圧薬を非限定的に表４に示す。各種化学構造が本発明の組合せにおいて抗高血圧薬として有用であり、前記薬物は各種メカニズムにより作用し得る。有用な抗高血圧薬の例には、非限定的にアドレナリン遮断薬、混合α／β−アドレナリン遮断薬、α−アドレナリン遮断薬、β−アドレナリン遮断薬、アドレナリン作動薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、利尿剤または血管拡張剤が含まれ得る。本発明において有用な別の抗高血圧薬はＲ．Ｓｃｏｔｔの米国特許出願第６０／０５７，２７６号明細書（国際特許出願公開第９９／１１２６０号パンフレットの優先権書類）に記載されている。
【００９６】
【表４】
2006506314.tif 000014
2006506314.tif 000015
2006506314.tif 000016
【００９７】
本発明化合物と併用される別のカルシウムチャネル遮断薬には表５に示すものが含まれるが、これらに限定されない。
【００９８】
【表５】
2006506314.tif 000017
2006506314.tif 000018
【００９９】
本発明化合物と併用される別のＡＣＥ阻害剤には表６に示すものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１００】
【表６】
2006506314.tif 000019
【０１０１】
本発明化合物と併用される別のβ−アドレナリン遮断薬には表７に示すものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０２】
【表７】
2006506314.tif 000020
2006506314.tif 000021
【０１０３】
本発明化合物と併用される別のα−アドレナリン遮断薬には表８に示すものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０４】
【表８】
2006506314.tif 000022
【０１０５】
本発明化合物と併用される別のアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストには表９に示すものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０６】
【表９】
2006506314.tif 000023
【０１０７】
本発明化合物と併用される別の血管拡張剤には表１０に示すものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０８】
【表１０】
2006506314.tif 000024
2006506314.tif 000025
2006506314.tif 000026
2006506314.tif 000027
【０１０９】
本発明化合物と併用される別の利尿剤には表１１に示すものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１０】
【表１１】
2006506314.tif 000028
2006506314.tif 000029
2006506314.tif 000030
【実施例１】
【０１１１】
化合物Ａは、望ましくないＱＴ延長の副作用を呈することなくプロブコールと同等の強い抗酸化作用を有する親油性血管保護剤である。場合によりステントを設置した経皮的冠動脈介入（ＰＣＩ）前２週間及びＰＣＩから４週間投与したときに化合物Ａが血管内超音波（ＩＶＵＳ）で評価して再狭窄を改善するかを調べるために研究を実施した。以下の５治療群で、複数の医療機関にまたがったプラセボをコントロールとする二重盲検無作為試験を実施した：
１：プラセボ、
２：５００ｍｇのプロブコールを１日２回、
３：７０ｍｇの化合物Ａを１日１回、
４：１４０ｍｇの化合物Ａを１日１回、
５：２８０ｍｇの化合物Ａを１日１回。
ベースライン特性を決定するために、糖尿病、高血圧、喫煙、アンギナクラス、過去のＭＩ、ＣＡＢＧ、ＰＣＩ及び病的血管の数／患者を含めた５０項目を評価した。標的血管の分布を含めて５つの治療群間でベースラインに違いはなく、全ての群で類似であった。
【０１１２】
上記した治療をＰＣＩ前２週間及びＰＣＩ後４週間施した。ＰＣＩは１以上の先天動脈、１以上の５０％以上のデノボ病巣で実施した。全てのＰＣＩ処置（場合によりステント設置）及びＰＣＩ後管理は認められている現在の臨床プラクティスに従って実施した。血管造影毎に０．３ｍｇのニトログリセリン（Ｎｔｇ）心臓内（ＩＣ）を投与した。ＰＣＩ前、ＰＣＩから１０分後及び最終追跡時（約６ヶ月目）に量的冠動脈血管造影法（ＱＣＡ）を実施した。
【０１１３】
ＩＶＵＳ検査を３．５フランスＣＶＩＳカテーテルを用いて３０ＭＨｚで実施した。ＩＶＵＳ検査の前にＩＣ  Ｎｔｇ（３ｍｇ）を投与した。実験結果を図１〜６に示す。
【０１１４】
化合物Ａ及びプロブコールはＰＣＩ後再狭窄を改善することが判明した。プロブコールとは対照的に、化合物ＡはＱＴｃ間隔を延長させることなく基準セグメントの管腔直径を驚くほど改善させた。化合物Ａで長期間治療すると再狭窄を防止することは明らかであるが、より重要なことは化合物Ａでの治療が狭い管腔直径により特徴づけられるアテローム性動脈硬化症を含めた心血管疾患を逆転または予防することである。
【実施例２】
【０１１５】
表Ａは化合物Ａとプロブコールの前臨床効果の比較を示す。抗酸化活性は本質的に等しいが、化合物Ａはたとえ低濃度であってもＶＣＡＭ−１及びＭＣＰ−１遺伝子発現の非常に活性な阻害剤であるのに対して、プロブコールはたとえ高濃度であっても不活性であることが判明した。化合物Ａは消炎剤として常に非常に有効であるが、プロブコールの活性はかなり変動している。
【０１１６】
【表１２】
2006506314.tif 000031
【０１１７】
化合物の合成方法
本発明で使用される化合物は、米国特許第６，１４７，２５０号明細書及び同第６，３２３，３５９号明細書に記載されている方法を用いて当業者により製造され得る。特に、化合物Ａのブタンジオン酸モノ［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］エステルは以下の手順を用いて製造され得る。
【０１１８】
適当な大きさのガラス反応容器に窒素をパージし、そこに２０〜２５℃において無水（０．０１％水）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３７５ｍｌ）を導入する。ＴＨＦ溶液を撹拌しながら、そこにカリウムブトキシド（ＫＯｔＢｕ）（２３．４４ｇ，１９９ミリモル，２．１４当量）を添加する。生じた曇った溶液に９９％純度のプロブコール（４８．５ｇ，９３ミリモル，１．０当量）を３回にわけて等量ずつ添加する。橙黄色溶液を４５分間撹拌する。約３５℃から約２２℃への温度低下が観察される。この溶液に無水コハク酸（ＳＳＡ）（３２．９ｇ，３２６ミリモル，３．５当量）を約９０秒間を要して添加する。溶液の色はまず褐色となり、その後深青色となる。温度は約２５℃となる。この時点で反応混合物をＨＰＬＣにより分析したところ、ジスクシニルプロブコール（ＤＳＰ）：モノスクシニルプロブコール（ＭＳＰ）：プロブコール（ＰＲＯ）は３：１０：７である。１２〜１４％  水酸化ナトリウムで２回洗浄後、溶液を減圧下４５℃において元の容量の約２５％に濃縮する。生じたスラリーをヘプタン（１１０ｍｌ）で希釈し、減圧下で２回濃縮する。最終スラリーは材料の約１５０ｍｌである。このスラリーをヘプタン（４００ｍｌ）で希釈し、撹拌しながら０〜５℃に冷却し、真空濾過する。残渣をヘプタン（２５０ｍｌ）で希釈し、ウェットケーキにｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＢＴＥ）（６５ｍｌ）を撹拌しながら添加する。生じたスラリーを濾過し、残渣をＭＢＴＥ（２３ｍｌ）で洗浄し、濾液を塩化ナトリウム（２．５ｇ）を含有する１．３Ｎ  塩酸（４０ｍｌ）で洗浄する。溶液を４０℃においてＭＢＴＥ（約２００ｍｌ）を添加して共沸乾燥させる。生じた残渣をヘプタン（２００ｍｌ）で希釈し、７０℃に加温し、ＭＳＰ（１５ｍｇ）を接種する。接種した溶液を５℃に約１８時間を要して冷却後、冷スラリーを濾過し、ヘプタン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥すると、オフホワイト色の固体ＭＳＰ（２３．２ｇ，４０．１ミリモル％，９８．７ＡＰ）が生じる。遊離プロブコールを含む濾液を約３５０ｍｌまで濃縮することにより処理し、１Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍｌ）で洗浄し、更に減圧下７５℃において約８０ｍｌに濃縮させる。溶液を接種し、約０〜５℃に冷却し、この温度を一晩保持する。濾過し、残渣をヘプタンで洗浄し、乾燥すると、白色結晶性プロブコール（１０．３３ｇ，２１．３モル％，９９．９１ＡＰ）が生じる。母液から更にプロブコール（６．１ｇ，１２．６モル％，９９．９１ＡＰ）が生じる。
【０１１９】
本発明を多くの実施態様に関連して説明してきたが、本発明は別の実施態様も可能であり、本明細書に記載した詳細事項は本発明の基本的原理を逸脱することなくかなり変更し得ることは当業者に自明である。
【図面の簡単な説明】
【０１２０】
【図１】プラセボ、プロブコール（５００ｍｇを１日２回）及び化合物Ａ（プロブコールのモノコハク酸エステル）（７０、１４０及び２８０ｍｇを１日１回）のＱＴ間隔を比較した棒グラフである。
【図２】経皮的冠動脈介入（ＰＣＩ）の前後に血管内超音波（ＩＶＵＳ）で評価した最小管腔面積の棒グラフである。
【図３】追跡時に評価した最小管腔面積の棒グラフである。
【図４】量的冠動脈血管造影（ＱＣＡ）処置失敗及びイン−ステント再狭窄を示す棒グラフである。
【図５】非ＰＣＩ部位の基準セグメント管腔容積を示す。
【図６】非ＰＣＩ部位の管腔容積を増加させるという化合物Ａの驚くべき結果を示すプラセボ、プロブコール及び化合物Ａの管腔容積変化を示す。
【図１】
2006506314.tif 000059
【図２】
2006506314.tif 000060
【図３】
2006506314.tif 000061
【図４】
2006506314.tif 000062
【図５】
2006506314.tif 000063
【図６】
2006506314.tif 000064
【手続補正書】
【提出日】平成17年10月26日(2005.10.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2006506314.tif 000065
（式中、ｘは１、２、３または４から選択される）
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグの治療有効量を哺乳動物に投与することを含む管腔直径の縮小により特徴づけられる心血管疾患の予防方法。
【請求項２】
前記化合物が
【化２】
2006506314.tif 000066
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項３】
前記哺乳動物がヒトである請求の範囲第１項または第２項に記載の方法。
【請求項４】
式：
【化３】
2006506314.tif 000067
（式中、ｘは１、２、３または４から選択される）
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグの治療有効量を哺乳動物に投与することを含む管腔直径の縮小により特徴づけられる心血管疾患の逆転方法。
【請求項５】
前記化合物が
【化４】
2006506314.tif 000068
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである請求の範囲第４項に記載の方法。
【請求項６】
前記哺乳動物がヒトである請求の範囲第４項または第５項に記載の方法。
【請求項７】
式：
【化５】
2006506314.tif 000069
（式中、ｘは１、２、３または４から選択される）
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグの治療有効量を哺乳動物に投与することを含む管腔直径の縮小により特徴づけられる心血管疾患の進行の予防方法。
【請求項８】
前記化合物が
【化６】
2006506314.tif 000070
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである請求の範囲第７項に記載の方法。
【請求項９】
前記哺乳動物がヒトである請求の範囲第７項または第８項に記載の方法。
【請求項１０】
相補的効果を与える他の治療薬を交互にまたは併用して、式：
【化７】
2006506314.tif 000071
（式中、ｘは１、２、３または４から選択される）
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグの治療有効量を哺乳動物に対して投与することを含む管腔直径の縮小により特徴づけられる心血管疾患の予防方法。
【請求項１１】
前記化合物が
【化８】
2006506314.tif 000072
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである請求の範囲第１０項に記載の方法。
【請求項１２】
前記哺乳動物がヒトである請求の範囲第１０項または第１１項に記載の方法。
【請求項１３】
相補的効果を与える他の治療薬を交互にまたは併用して、式：
【化９】
2006506314.tif 000073
（式中、ｘは１、２、３または４から選択される）
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルまたはプロドラッグの治療有効量を哺乳動物に対して投与することを含む管腔直径の縮小により特徴づけられる心血管疾患の逆転方法。
【請求項１４】
前記化合物が
【化１０】
2006506314.tif 000074
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである請求の範囲第１３項に記載の方法。
【請求項１５】
前記哺乳動物がヒトである請求の範囲第１３項または第１４項に記載の方法。
【請求項１６】
相補的効果を与える他の治療薬を交互にまたは併用して、式：
【化１１】
2006506314.tif 000075
（式中、ｘは１、２、３または４から選択される）
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグの治療有効量を哺乳動物に対して投与することを含む管腔直径の縮小により特徴づけられる心血管疾患の進行の予防方法。
【請求項１７】
前記化合物が
【化１２】
2006506314.tif 000076
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである請求の範囲第１６項に記載の方法。
【請求項１８】
前記哺乳動物がヒトである請求の範囲第１６項または第１７項に記載の方法。
【請求項１９】
前記治療薬がプロブコールである請求の範囲第１０項〜第１８項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記治療薬がスタチンである請求の範囲第１０項〜第１８項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記治療薬がＩＢＡＴ阻害剤である請求の範囲第１０項〜第１８項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
哺乳動物において管腔直径の縮小により特徴づけられる心血管疾患を予防するための治療用薬剤の製造における式：
【化１３】
2006506314.tif 000077
（式中、ｘは１、２、３または４から選択される）
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項２３】
前記化合物が
【化１４】
2006506314.tif 000078
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである請求の範囲第２２項に記載の使用。
【請求項２４】
前記哺乳動物がヒトである請求の範囲第２２項または第２３項に記載の使用。
【請求項２５】
哺乳動物において管腔直径の縮小により特徴づけられる心血管疾患を逆転させるための治療用薬剤の製造における式：
【化１５】
2006506314.tif 000079
（式中、ｘは１、２、３または４から選択される）
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項２６】
前記化合物が
【化１６】
2006506314.tif 000080
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである請求の範囲第２５項に記載の使用。
【請求項２７】
前記哺乳動物がヒトである請求の範囲第２５項または第２６項に記載の使用。
【請求項２８】
哺乳動物において管腔直径の縮小により特徴づけられる心血管疾患の進行を予防するための治療用薬剤の製造における式：
【化１７】
2006506314.tif 000081
（式中、ｘは１、２、３または４から選択される）
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項２９】
前記化合物が
【化１８】
2006506314.tif 000082
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである請求の範囲第２８項に記載の使用。
【請求項３０】
前記哺乳動物がヒトである請求の範囲第２８項または第２９項に記載の使用。
【請求項３１】
管腔直径の縮小により特徴づけられる心血管疾患を予防するための治療用薬剤の製造における哺乳動物に対して相補的効果を与える他の治療薬と交互にまたは併用される式：
【化１９】
2006506314.tif 000083
（式中、ｘは１、２、３または４から選択される）
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項３２】
前記化合物が
【化２０】
2006506314.tif 000084
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである請求の範囲第３１項に記載の使用。
【請求項３３】
前記哺乳動物がヒトである請求の範囲第３１項または第３２項に記載の使用。
【請求項３４】
管腔直径の縮小により特徴づけられる心血管疾患を逆転させるための治療用薬剤の製造における哺乳動物に対して相補的効果を与える他の治療薬と交互にまたは併用される式：
【化２１】
2006506314.tif 000085
（式中、ｘは１、２、３または４から選択される）
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項３５】
前記化合物が
【化２２】
2006506314.tif 000086
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである請求の範囲第３１項に記載の使用。
【請求項３６】
前記哺乳動物がヒトである請求の範囲第３４項または第３５項に記載の使用。
【請求項３７】
管腔直径の縮小により特徴づけられる心血管疾患の進行を予防するための治療用薬剤の製造における哺乳動物に対して相補的効果を与える他の治療薬と交互にまたは併用される式：
【化２３】
2006506314.tif 000087
（式中、ｘは１、２、３または４から選択される）
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項３８】
前記化合物が
【化２４】
2006506314.tif 000088
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである請求の範囲第３７項に記載の使用。
【請求項３９】
前記哺乳動物がヒトである請求の範囲第３７項または第３８項に記載の使用。
【請求項４０】
前記治療薬がプロブコールである請求の範囲第２２項〜第３９項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４１】
前記治療薬がスタチンである請求の範囲第２２項〜第３９項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４２】
前記治療薬がＩＢＡＴ阻害剤である請求の範囲第２２項〜第３９項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４３】
式：
【化２５】
2006506314.tif 000089
（式中、ｘは１、２、３または４から選択される）
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグの治療有効量を哺乳動物に投与することを含む治療を要する哺乳動物の管腔直径の拡大方法。
【請求項４４】
冠動脈血管の管腔直径を拡大させるための薬剤の製造における式：
【化２６】
2006506314.tif 000090
（式中、ｘは１、２、３または４から選択される）
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルまたはプロドラッグの使用。
【国際調査報告】
2006506314.tif 000091