(57)【要約】本発明は、２つ以上の活性薬学的成分を含む薬学的処方物を調製するためのプロセスに関し：（ａ）２つ以上の活性薬学的成分を超臨界流体と接触させて超臨界溶液を形成する工程；および（ｂ）該超臨界溶液から該活性成分を分離し、粉末沈殿物を得る工程を包含する。好ましくは、本発明によって調製される薬学的処方物は、２つの抗感染剤または２つの抗癌剤の組み合わせを含む。本発明はさらに、２つ以上の活性薬学的成分を含む薬学的処方物を調製するためのプロセスに関し：（ａ）２つ以上の活性成分を共溶媒と組み合わせ溶液を形成する工程；（ｂ）該溶液を超臨界流体と接触する工程；および（ｃ）粉末形態で沈殿物を回収する工程を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２つ以上の活性薬学的成分を含む薬学的処方物を調製するためのプロセスであって：
（ａ）２つ以上の活性薬学的成分を超臨界流体と接触させて超臨界溶液を形成する工程；および
（ｂ）該超臨界流体から該活性成分を分離し、粉末沈殿物を得る工程、を包含する、プロセス。
【請求項２】
前記超臨界流体が二酸化炭素である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記活性薬学的成分の少なくとも１つが、抗感染剤である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記抗感染成分が、マクロライド抗生物質、アントラサイクリン抗生物質、キノリン抗生物質、セファロスポリン、β−ラクタム抗生物質、ペニシリン、アミノグリコシド、およびスルホンアミドからなる群から選択される、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
前記活性薬学的成分が、２つの抗感染剤の組み合わせである、請求項２に記載のプロセス。
【請求項６】
前記２つの抗感染剤の組み合わせが、アンピシリンナトリウム／サルバクタムナトリウム、チカルシリン２ナトリウム／クラブラネートカリウム、キヌプリスチン／ダルフォプリスチン、ピペラシリンナトリウム／タゾバクタムナトリウム、およびイミペネム／シラスタチンからなる群から選択される、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
前記活性薬学的成分の少なくとも１つが抗癌剤である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項８】
前記抗癌剤が、エトポシド、パクリタキセル、アルトレタミン、シスプラチン、サルコリシン、アルキル化剤、ブレオマシン、ブスルファン、ドセタキセル、カルボプラチン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、フルオロウラシル、メトトレキセート、ビノレルビン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メスナ、塩酸ゲムシタビン、塩酸イリノテカン、５−フルオロウラシル、プラチノイド、および酒石酸ビノレルビンからなる群から選択される、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記活性薬学的成分が、２つの抗癌剤の組み合わせである、請求項２に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記２つの抗癌剤の組み合わせが、エトポシド／パクリタキセル、アルトレタミン／シスプラチン、アルトレタミン／サルコリシン、アルトレタミン／アルキル化剤、ブレオマシン／シスプラチン、ブスルファン／ドセタキセル、ブスルファン／カルボプラチン、シスプラチン／ドキソルビシン、シスプラチン／ビンクリスチン、シスプラチン／フルオロウラシル、シスプラチン／メトトレキセート、シスプラチン／ビノレルビン、シクロホスファミド／エトポシド、エトポシド／イフォスファミド、／イフォスファミド／メスナ、塩酸ゲムシタビン／シスプラチン、ゲムシタビン／パクリタキセル、塩酸イリノテカン／５−フルオロウラシル、パクリタキセル／プラチノイド、酒石酸ビノレルビン／プラチノイド、酒石酸ビノレルビン／パクリタキセル、パクリタキセル／シスプラチン、およびトポシド／シスプラチンからなる群から選択される、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記活性成分が、前記超臨界二酸化炭素溶液から、ノズルを通じて該溶液をスプレーすること、および沈殿物を回収することよって分離される、請求項２に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記活性薬学的成分が、工程（ａ）の前に溶媒と接触される、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記超臨界流体が、工程（ａ）の前に溶媒と接触される、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１４】
２つの抗感染剤および２つの抗癌剤からなる群から選択される活性薬学的成分の組み合わせを含む薬学的処方物を調製するプロセスであって：
（ａ）該２つの活性薬学的成分を、超臨界二酸化炭素と接触させて超臨界二酸化炭素溶液を形成する工程；
（ｂ）該超臨界二酸化炭素溶液をノズルを通じてスプレーする工程；および
（ｃ）活性薬学的薬剤の組み合わせを含む粉末形態にある沈殿物を回収する工程、を包含する、プロセス。
【請求項１５】
前記活性薬学的成分の組み合わせが、アンピシリンナトリウム／サルバクタムナトリウム、チカルシリン２ナトリウム／クラブラネートカリウム、キヌプリスチン／ダルフォプリスチン、ピペラシリンナトリウム／タゾバクタムナトリウム、およびイミペネム／シラスタチンからなる群から選択される抗感染剤の組み合わせである、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記活性薬学的成分の組み合わせが、エトポシド／パクリタキセル、アルトレタミン／シスプラチン、アルトレタミン／サルコリシン、アルトレタミン／アルキル化剤、ブレオマシン／シスプラチン、ブスルファン／ドセタキセル、ブスルファン／カルボプラチン、シスプラチン／ドキソルビシン、シスプラチン／ビンクリスチン、シスプラチン／フルオロウラシル、シスプラチン／メトトレキセート、シスプラチン／ビノレルビン、シクロホスファミド／エトポシド、エトポシド／イフォスファミド、／イフォスファミド／メスナ、塩酸ゲムシタビン／シスプラチン、ゲムシタビン／パクリタキセル、塩酸イリノテカン／５−フルオロウラシル、パクリタキセル／プラチノイド、酒石酸ビノレルビン／プラチノイド、酒石酸ビノレルビン／パクリタキセル、パクリタキセル／シスプラチン、およびトポシド／シスプラチンからなる群から選択される抗癌剤の組み合わせである、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１７】
２つ以上の活性薬学的成分を含む薬学的処方物を調製するためのプロセスであって：
（ａ）２つ以上の活性成分を溶媒と組み合わせ溶液を形成する工程；
（ｂ）該溶液を超臨界流体と接触する工程；および
（ｃ）粉末形態にある沈殿物を回収する工程、を包含する、プロセス。
【請求項１８】
前記長臨界流体が二酸化炭素である、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記活性成分の少なくとも１つが、抗感染剤である、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記抗感染剤が、マクロライド抗生物質、アントラサイクリン抗生物質、キノリン抗生物質、セファロスポリン、β−ラクタム抗生物質、ペニシリン、アミノグリコシド、およびスルホンアミドからなる群から選択される、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記活性薬学的成分の２つ以上が、２つの抗感染剤の組み合わせである、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記２つの抗感染剤の組み合わせが、アンピシリンナトリウム／サルバクタムナトリウム、チカルシリン２ナトリウム／クラブラネートカリウム、キヌプリスチン／ダルフォプリスチン、ピペラシリンナトリウム／タゾバクタムナトリウム、およびイミペネム／シラスタチンからなる群から選択される、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記２つ以上の活性成分を含む溶液が、超臨界二酸化炭素と、該溶液をノズルを通じてスプレーすることにより接触される、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記２つ以上の活性成分を含む溶液が、超臨界二酸化炭素と、該溶液に超臨界二酸化炭素をポンプ輸送することにより接触される、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記超臨界二酸化炭素が、工程（ｂ）の前に溶媒と接触される、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２６】
２つの抗感染剤および２つの抗癌剤からなる群から選択される２つの活性薬学的成分の組み合わせを含む薬学的処方物を調製するプロセスであって：
（ａ）該２つの活性薬学的成分を溶媒と組み合わせて溶液を形成する工程；
（ｂ）該溶液を超臨界二酸化炭素溶液と接触する工程；および
（ｃ）該２つの活性薬学的成分の組み合わせを含む粉末形態で沈殿物を回収する工程、を包含する、プロセス。
【請求項２７】
前記２つの活性薬学的成分の組み合わせが、アンピシリンナトリウム／サルバクタムナトリウム、チカルシリン２ナトリウム／クラブラネートカリウム、キヌプリスチン／ダルフォプリスチン、ピペラシリンナトリウム／タゾバクタムナトリウム、およびイミペネム／シラスタチンからなる群から選択される２つの抗感染剤の組み合わせである、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記２つの活性薬学的成分の組み合わせが、エトポシド／パクリタキセル、アルトレタミン／シスプラチン、アルトレタミン／サルコリシン、アルトレタミン／アルキル化剤、ブレオマシン／シスプラチン、ブスルファン／ドセタキセル、ブスルファン／カルボプラチン、シスプラチン／ドキソルビシン、シスプラチン／ビンクリスチン、シスプラチン／フルオロウラシル、シスプラチン／メトトレキセート、シスプラチン／ビノレルビン、シクロホスファミド／エトポシド、エトポシド／イフォスファミド、／イフォスファミド／メスナ、塩酸ゲムシタビン／シスプラチン、ゲムシタビン／パクリタキセル、塩酸イリノテカン／５−フルオロウラシル、パクリタキセル／プラチノイド、酒石酸ビノレルビン／プラチノイド、酒石酸ビノレルビン／パクリタキセル、パクリタキセル／シスプラチン、およびトポシド／シスプラチンからなる群から選択される２つの抗癌剤の組み合わせである、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記溶液が、超臨界流体を含むチャンバー中に該溶液をスプレーすることにより該超臨界流体に接触される、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記溶液が、超臨界流体を含むチャンバー中に該溶液をスプレーすることにより該超臨界流体に接触される、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項３１】
超臨界流体および２つ以上の活性薬学的成分を含む超臨界流体溶液。
【請求項３２】
前記超臨界流体が、超臨界二酸化炭素である、請求項３１に記載の超臨界流体溶液。
【請求項３３】
前記溶液が、２つ以上の抗感染活性薬学的成分を含む、請求項３２に記載の超臨界流体溶液。
【請求項３４】
前記溶液が、２つ以上の抗癌活性薬学的成分を含む、請求項３２に記載の超臨界流体溶液。
【請求項３５】
請求項２に記載のプロセスにより調製された抗感染剤および抗癌剤からなる群から選択される２つ以上の活性薬学的成分を含む、薬学的処方物。
【請求項３６】
２つ以上の物質を含む組み合わせ製品を調製するためのプロセスであって：
（ａ）２つ以上の所望の物質を超臨界流体と接触し、超臨界流体溶液を形成する工程；および
（ｂ）該超臨界流体溶液から該物質を分離し、粉末沈殿物を得る工程、を包含する、プロセス。
【請求項３７】
２つ以上の物質を含む組み合わせ製品を調製するためのプロセスであって：
（ａ）２つ以上の物質を溶媒と組み合わせ、溶液を形成する工程；
（ｂ）該溶液を超臨界流体と混合する工程；および
（ｃ）粉末形態にある沈殿物を回収する工程、を包含する、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する特許出願への相互参照）
本特許出願は、２００２年１２月１９日に出願された、米国仮特許出願第６０／４３５，０５４号の利益を主張している。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、超臨界流体を用い、例えば、抗感染剤および抗癌剤を含む２つ以上の活性薬学的成分を組み合わせ、ブレンドされた乾燥粉末薬学的処方物を得るためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
２つ以上の活性薬学的成分、特に抗感染剤の組み合わせを含む製薬は、乾燥粉末形態で市販され利用可能である。抗感染剤および多くのその他の活性薬剤は、水溶液中で延長された時間安定ではなく、これは、このような活性体を固体粉末として調製することを要求する。
【０００４】
組み合わせ抗感染剤は、代表的には、活性薬剤および賦形剤製粉し、そして乾燥固形成分をブレンドすることにより生成され、最終の薬物製品を形成する。しかし、製粉およびブレンド技法は、いくつかの重要な制限がある。最も顕著には、製粉およびブレンド操作を達成するために用いられる機械的設備は、薬物製品成分と直接接触し、これは、発熱物質および／または特定物質からの汚染を生じ得る。このような汚染物は、非経口的に投与される薬学的製品の必要な無菌性を損なう。その他の短所は、例えば、製粉の間に生成される粉塵を集めるための特別の換気設備の必要性、ブレンドの均質性を得ることの困難性、ならびに高せん断力製粉により引き起こされる活性成分および賦型剤の分解を含む。さらに、ブレンダーから充填ラインへのその移動の間、およびバイアル充填の間のブレンドされた粉末の成分の可能な分離は、最終的には、最終ブレンド薬物製品における内容物の非均質性に至り得る。
【０００５】
組み合わせ薬物製品を生成するための伝統的な製粉およびブレンド手順の使用の代替は、スプレー乾燥である。このスプレー乾燥プロセスは、適切な共溶媒（これは、単一の溶媒または一緒に組み合わされた２つ以上の溶媒であり得る）中の活性薬剤の溶解、次いで、この溶液を加熱されたチャンバー中にスプレーすることを含む。しかし、スプレー乾燥は、いくつかの重要な制限を有している。スプレーする前に形成される活性薬剤の溶液または分散物にともなう安定性の問題が存在する。さらに、これらプロセスの間に用いられる高温は、薬物の分解を引き起こし得る。スプレー乾燥はまた、最終産物の低収率を生じ、そしてしばしば、粉末からの共溶媒の除去を確実にするために第２の乾燥工程の使用を必要とする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、良好なブレンド均質性を示す、粉末形態の無菌の組み合わせ薬学的薬物製品を生成するための効率的なプロセスに対する必要性が存在したままである。
【０００７】
本発明は、２つ以上の活性薬学的成分を均質ブレンド中に含む粉末形態にある無菌の薬学的処方物を調製するためのこのようなプロセスを提供する。本発明のこれらの利点およびその他の利点、ならびにさらなる本発明の特徴は、本明細書中に提供される本発明の記載から明らかである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の簡単な要旨）
本発明は、２つ以上の活性薬学的成分を含む薬学的処方物を調製するためのプロセスを提供し、これは、（ａ）２つ以上の活性薬学的成分を超臨界流体と接触させて超臨界溶液を形成する工程、および（ｂ）該超臨界流体から該活性成分を分離し、これら活性成分を含む粉末沈殿物を得る工程による。
【０００９】
本発明はさらに、２つの抗感染剤の組み合わせを含む薬学的処方物を調製するプロセスに関し：
（ａ）２つの抗感染剤を超臨界二酸化炭素と接触させて超臨界二酸化炭素溶液を形成する工程；
（ｂ）該超臨界二酸化炭素溶液をノズルを通じてスプレーする工程；および
（ｃ）抗感染剤の組み合わせを含む粉末形態にある沈殿物を回収する工程を包含する。
【００１０】
別の実施形態では、本発明は、２つ以上の活性薬学的成分を含む薬学的処方物を調製するためのプロセスに関し：
（ａ）２つ以上の活性成分を溶媒と組み合わせ、溶液を形成する工程；
（ｂ）この溶液を、超臨界流体と接触する工程；および
（ｃ）沈殿物を粉末形態で回収する工程を包含する。
【００１１】
本発明はさらに、２つの抗感染剤の組み合わせを含む薬学的処方物を調製するプロセスを含み：
（ａ）２つの抗感染剤を溶媒と組み合わせて溶液を形成する工程；
（ｂ）該溶液を超臨界二酸化炭素溶液と接触する工程；および
（ｃ）該２つの抗感染剤の組み合わせを含む粉末形態で沈殿物を回収する工程を包含する。
【００１２】
別の実施形態では、本発明は、２つ以上の物質を含む組み合わせ製品を調製するためのプロセスを提供し：
（ａ）２つ以上の所望の物質を超臨界流体と接触し、超臨界流体溶液を形成する工程；および
（ｂ）該超臨界流体溶液から該物質を分離し、粉末沈殿物を得る工程を包含する。
【００１３】
本発明はさらに、２つ以上の物質を含む組み合わせ製品を調製するためのプロセスに関し：
（ａ）２つ以上の物質を溶媒と組み合わせ、溶液を形成する工程；
（ｂ）該溶液を超臨界流体と混合する工程；および
（ｃ）粉末形態にある沈殿物を回収する工程を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明は、超臨界流体技法を用いる２つ以上の活性薬学的成分を含む薬学的処方物を調製するためのプロセスに関する。
【００１５】
「超臨界流体」は、その臨界圧力（Ｐｃ）またはそれを超える圧力、および同時にその臨界温度（Ｔｃ）またはそれを超える温度にある流体である。従って、その臨界圧力を超え、かつその臨界温度にある流体は超臨界状態にある。その臨界圧力にあり、かつその臨界温度を超える流体もまた超臨界である。本明細書で用いられるとき、「抗溶媒」は、超臨界流体である。
【００１６】
本明細書で用いられるとき、超臨界流体はまた、臨界超過近傍流体および臨界未満流体の両方を包含する。「臨界超過近傍流体」は、その臨界圧力（Ｐｃ）および臨界温度（Ｔｃ）を同時に超えるがそれに近い。「臨界未満流体」は、その臨界圧力（Ｐｃ）を超え、かつその臨界温度（Ｔｃ）に近い。
【００１７】
任意の適切な超臨界流体が、本発明のプロセスで用いられ得る。この超臨界流体は、本明細書で詳述される再結晶化プロセスで、超臨界流体に溶解または接触される活性薬剤と適合されるべきである。
【００１８】
代表的な超臨界流体およびそれらの臨界性質（すなわち、臨界温度、臨界圧力、および臨界密度）を表１中に列挙する。
【００１９】
【表１】
2006516958.tif 000002
好ましくは、二酸化炭素が、本発明による２つ以上の活性薬剤を含む薬学的処方物を生成するための超臨界流体として利用され用いられる。薬学的処理での超臨界二酸化炭素の使用は、本明細書に参考として援用されるＳｕｂｒａｍａｎｉａｍら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９７：８６，８中にさらに記載されている。
【００２０】
その他に適切な超臨界流体もまた、抗溶媒と称され、本発明で有用であり、水、アンモニア、窒素、亜酸化窒素、メタン、エタン、エチレン、プロパン、ブタン、ｎ−ペンタン、ベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−プロパノール、イソブタノール、１−ブタノール、モノフルオロメタン、トリフルオロメタン、クロロトリフルオロタメン、モノフルオロメタン、ヘキサフルオロメタン、１，１−ジフルオロエチレン、１，２−ジフルオロエチレン、トルエン、ピリジン、シクロへキサン、ｍ−クレゾール、デカリン、シクロヘキサノール、キシレン、テトラリン、アニリン、アセチレン、クロロトリフルオロシラン、キセノン、サルファーヘキサフルオライドおよびそれらの組み合わせを含む。
【００２１】
２つ以上の活性薬学的成分の任意の組み合わせが本発明で用いられ得る。好ましくは、２つ以上の抗感染剤が、本発明の薬学的処方物で組み合わせられる。より好ましくは、２つの抗感染剤が組み合わせられる。
【００２２】
使用のために適切な抗感染剤のいくつかの例は、クラリスロマイシン、エリスロマイシンおよびアジスロマイシンのようなマクロライド抗生物質、ドキソルビシンおよびダウノルビシンのようなアントラサイクリン抗生物質、カンプトテシン、およびトポテカンおよびイレノテカンのようなそのアナログ、およびシプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、クリナフロキサシン、およびモキシフロキサシンのようなキノロン抗生物質を含む。例えば、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフタジディム、およびセフェピムのようなセファロスポリンもまた用いられ得る。
【００２３】
その他の適切な抗感染剤は、β−ラクタム抗生物質（例えば、セフォテタン、アズトオナム）、ペニシリン（例えば、アモキシシリン、ピペラシリン）、アミノグリコシド（例えば、ストレプトマイシン）、およびスルホンアミド（例えば、トリメトプリム／スルファメトキサゾール）を含む。用いられ得るさらなる抗感染剤およびそのクラスは、制限されないで、カルバペネム、バシトラシン、グミシジン、ムピロシン、クロラムフェニコール、チアムフェニコール、フシデートナトリウム、リノマイシン、クリダマイシン、ノボビオシン、ポリミキシン、リファマイシン、スペクチノマイシン、テトラサイクリン、バンコマイシン、テイコプラニン、ストレプトグラミン、スルホンアミド、トリメトプリムおよびその組み合わせおよびピリメタミンを含む抗葉酸剤、ニトロフラン、マンデル酸メタンアミドおよび馬尿酸メタンアミド、ニトロイミダゾール、フルオロキノロン、イソニアジド、エタムブトール、ピラジンアミド、パラ−アミノサリチル酸（ＰＡＳ）、シクロセリン、カプレオマシン、エチオンアミド、プロチオンアミド、チアセタゾンおよびビオマイシンを含む合成抗細菌剤を含む。適切である特定の抗感染剤は、制限されないで、アミカシン、ネチルミシン、フォスフォマイシン、ゲンタマイシン、およびテイコプラニンを含む。
【００２４】
好ましくは、本発明で有用な抗感染剤は、アンピシリンナトリウム、サルバクタムナトリウム、チカルシリン２ナトリウム、クラバルネートカリウム、キヌプリスチン、ダルフォプリスチン、ピペラシリンナトリウム、タゾバクタム、イミペネムおよびシラスタチンを含む。
【００２５】
最も好ましくは、２つの抗感染活性成分を含む薬学的薬物製品が本発明に従って生成される。好ましくは、抗感染剤の以下の組み合わせが用いられる：アンピシリンナトリウム／サルバクタムナトリウム（Ｐｆｉｚｅｒによりブランド名Ｕｎａｓｙｎ（登録商標）の下で市販されている）；チカルシリン２ナトリウム／クラバルネートカリウム（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによりブランド名Ｔｉｍｅｎｔｉｎ（登録商標）の下で市販されている）；キヌプリスチン／ダルフォプリスチン（Ａｖｅｎｔｉｓによりブランド名Ｓｙｎｅｒｃｉｄ（登録商標）の下で市販されている）；ピペラシリンナトリウム／タゾバクタムナトリウム（Ｌｅｄｅｒｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌによりブランド名Ｚｏｓｙｎ（登録商標）の下で市販されている）；および、イミペネム／シラスタチン（Ｍｅｒｃｋによりブランド名Ｐｒｉｍａｘｉｎ（登録商標）の下で市販されている）。
【００２６】
別の実施形態では、本発明は、２つ以上の抗癌剤を含む薬学的薬物製品を含む。好ましくは、２つの抗癌活性成分を含む薬学的薬物製品が生成される。以下の抗癌剤が、好ましく用いられる：エトポシド、パクリタキセル、アルトレタミン、シスプラチン、サルコリシン、アルキル化剤、ブレオマシン、ブスルファン、ドセタキセル、カルボプラチン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、フルオロウラシル、メトトレキセート、ビノレルビン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メスナ、塩酸ゲムシタビン、塩酸イリノテカン、５−フルオロウラシル、プラチノイド、および酒石酸ビノレルビン。
【００２７】
より好ましくは、２つの抗癌剤の以下の組み合わせが好適に用いられる：エトポシド／パクリタキセル、アルトレタミン／シスプラチン、アルトレタミン／サルコリシン、アルトレタミン／アルキル化剤、ブレオマシン／シスプラチン、ブスルファン／ドセタキセル、ブスルファン／カルボプラチン、シスプラチン／ドキソルビシン、シスプラチン／ビンクリスチン、シスプラチン／フルオロウラシル、シスプラチン／メトトレキセート、シスプラチン／ビノレルビン、シクロホスファミド／エトポシド、エトポシド／イフォスファミド、／イフォスファミド／メスナ、塩酸ゲムシタビン／シスプラチン、ゲムシタビン／パクリタキセル、塩酸イリノテカン／５−フルオロウラシル、パクリタキセル／プラチノイド、酒石酸ビノレルビン／プラチノイド、酒石酸ビノレルビン／パクリタキセル、パクリタキセル／シスプラチン、およびトポシド／シスプラチン。
【００２８】
本発明に従って組み合わせられ得るその他のタイプの活性薬学的成分は、以下のクラスの薬物を含む：抗不安薬（例えば、ジアゼパム）、抗うつ剤（例えば、フルオキセチン）、麻酔薬（例えば、ミダゾラム）、抗ウイルス剤（例えば、ガンシクロビル）、プロテアーゼインヒビター（例えば、サキナビル）、化学療法剤（例えば、メスナ、パクリタキセル、シスプラシン）、抗炎症剤（例えば、ナプロキセン、ケトロラック）、抗マラリア薬（例えば、メフロキン）、降圧薬（例えば、エナラプリル、リシノプリル）、抗脂漏薬（例えば、イソトレチノイン）、カルシウムチャネルブロッカー（例えば、ジルチアゼム、ニフェジピン）、リパーゼインヒビター（例えば、オルリスタット）、抗パーキンソン薬（例えば、トルカポン）、抗関節炎薬（例えば、マイコフェノレートモフェチル）、および血栓溶解剤（例えば、ストレプトキナーゼ）。本発明の範囲内にまた予期されて、患者に投与されて所望の治療効果を得る薬物のさらなるクラスがある。
【００２９】
本発明で有用な薬学的成分は、公知の、または以後発見され得る任意の薬理学的活性成分であり得、そして天然に存在する化合物、化学的に改変された天然に存在する化合物、または化学的に合成された化合物であり得る。この成分は、代表的には、薬理学的に活性な成分の一般に認識されたクラスから選択され、必ずしも制限されないで、以下：鎮痛剤成分、麻酔薬成分；抗関節炎薬成分；抗喘息成分を含む呼吸薬物；抗新生物薬物を含む抗癌剤；抗コリン作動性薬；抗痙攣薬；抗うつ剤；抗糖尿病成分；下痢止め薬；抗寄生虫薬；抗ヒスタミン薬；抗高脂血薬成分；抗高血圧薬成分；抗生物質および抗ウイルス成分のような抗感染薬成分；抗炎症性成分；抗偏頭痛調製物；制嘔吐剤；抗パーキンソン病薬物；かゆみ止め薬；抗精神病薬；解熱薬；抗痙攣剤；抗結核剤成分；抗潰瘍剤成分；抗不安薬；食欲抑制剤；多動症候群（ＡＤＤ）および超多動症候群（ＡＤＨＤ）薬物；カルシウムチャネルブロッカー、ＣＮＳ成分を含む心臓血管用調製物；βブロッカーおよび抗不整脈成分；中枢神経系刺激剤；消炎剤を含む咳および風邪用調製物；遺伝子物質；薬草治療薬；ホルモン学剤；睡眠薬；低血糖性成分；免疫抑制性成分；ロイコトリエンインヒビター；有糸分裂インヒビター；筋弛緩剤；麻薬アンタゴニスト；ニコチン；ビタミン、必須アミノ酸および脂肪酸のような栄養成分；抗緑内障成分のような眼科薬物；副交換神経作用薬；覚醒剤；鎮痛剤；ステロイド；交感神経興奮剤；トランキライザー；および一般冠状動脈、末梢および大脳を含む血管拡張剤を含む。
【００３０】
上記薬学的成分はまた、生体分子、例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチジル薬物、すなわち、ペプチド、ポリペプチチドおよびタンパク質（蛍光タンパク質を含む）、リボゾームおよびビオチンのような酵素コファクターからなる群から選択される分子成分であり得る。生体分子（およびその他の成分）は、以下にさらに詳細に論議されるように、診断目的のために放射活性によりタグ化されるか、またはその他で標識され得る。
【００３１】
適切な薬理学的に活性なペプチドは、一般に、必ずしももそうである必要はないが、少なくとも３００ダルトン、そして好ましくは少なくとも８００ダルトンの分子量を有している。意図された放出の期間に亘って持続放出処方物中で実質的に安定であり得、そしてそれ故、本発明の組成物で用いられ得るこのようなペプチドの例は、オキシトシン、バソプレシン、副腎皮質刺激性ホルモン（ＡＣＴＨ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、プロラクチン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、ルリベリンまたは黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、インスリン、ソマトスタチン、グルカゴン、インターフェロン、ガストリン、テトラガストリン、ペンタガストリン、ウロガストリン、セクレチン、カルシトニン、エンケファリン、エンドルフィン、キョートルフィン、タフトシン、サイモポイエチン、サイモシン、サイモスティムリン、胸腺体液性因子、血清胸腺因子、腫瘍壊死因子、コロニー刺激性因子、モチリン、ボムベシン、ジノルフィン、ノイロテンシン、セルレイン、ブラジキニン、ウロキナーゼ、カリクレイン、物質Ｐアナログおよびアンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩ、神経成長因子、血液凝固因子ＶＩＩおよびＩＸ、塩酸リゾチーム、レニン、ブラジキニン、チロシジン、グラミシジン、成長ホルモン、メラノサイト刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン、パンクレオザイミン、コレシストキニン、ヒト胎盤ラクトゲン、ヒト漿膜ゴナドトロピン、タンパク質合成刺激ペプチド、胃阻害性ペプチド、血管作用性腸ペプチド、血小板由来成長因子、成長ホルモン放出因子、骨形態形成タンパク質、およびそれらの合成アナログおよび改変体および薬理学的に活性なフラグメントである。ペプチジル薬物はまた、ＬＨＲＨの合成アナログ、例えば、ブセレリン、デスロレリン、フェルチレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ロイプロリド（ロイプロレリン）、ロイトレリン、ナファレリン、トリプトレリン、およびそれらの薬理学的に活性な塩を含む。
【００３２】
用いられ得る活性薬学的成分の任意の適切な塩は、例えば、ナトリウム、塩酸、カリウム、メシレート、アキセチル、リン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩を含む。あるいは、活性薬剤の遊離の酸形態が用いられ得る。
【００３３】
別の実施形態では、本発明は、超臨界流体技術を用いて２つ以上の物質を含む組み合わせ製品を調製するためのプロセスを含む。
【００３４】
組み合わせ製品で調製され得る目的の物質は、任意の分子実体であり得る。粒子を含む使用に特に適しているような物質が好ましい。このような組み合わせ製品のための使用は、化粧品、食品素材、ポリマー技術（プラスチック、繊維、バイオポリマーなど）、化学薬剤、触媒、エネルギー貯蔵材料、燃料電池、噴霧剤、セラミクス、マイクロエレクトロニクス、写真フィルムおよび展開剤製品、着色剤（色素、染料などを含む）、蛍光体、粉末冶金製品、セラミック、製紙技術などを含む。
【００３５】
以下の物質の例は、本発明およびその使用による目的の組み合わせ製品を調製することで有用である。これらの例は、例示の目的のためであり、制限することは意図されない。
【００３６】
触媒：一般に、しかし必ずしもそうである必要はなく、単一金属、２つ以上の金属の混合物または合金、または有機金属複合体（例えば、メタロセン、Ｚｉｅｇｌｅｒ−Ｎａｔｔａ触媒）。
【００３７】
セラミクス：一般に、しかし必ずしもそうである必要はなく、酸化物、炭化物、窒化物、ホウ化物、およびケイ酸塩であり、例えば、シリコンニトリド、シリコンオキシニドリド、シリコンカーバイド、タングステンカーバイド、タングステンオキシカーバイド、モリブデンカーバイド、アルミニウムオキシド、カルシウムオキシド、マグネシウムオキシド、チタンオキシド、アルミニウムシリケート（例えば、シリマナイトおよびムライト）、マグネシウムシリケート（フォルステライト）、ジルコニウムシリケート（ジルコン）、マグネシウムアルミニウムオキシド（スピネル）などに基づく。
【００３８】
金属：産業的またはその他で有用な金属粒子は、任意の金属または金属合金から構成され得、例えば、銀、金、銅、リチウム、アルミニウム、白金、パラジウムなどである。
【００３９】
半導体材料は、制限されないで、ケイ素、二酸化ケイ素、その他の金属酸化物、ゲルマニウム、およびケイ素−ゲルマニウムを含む。半導体はまた、元素の周期表のグループ１３から選択される第１の元素、およびグループ１５から選択される第２の元素から構成されるもの（ＧａＮ、ＧａＰ、ＧａＡｓ、ＧａＳｂ、ＩｎＮ、ＩｎＰ、ＩｎＡｓ、ＩｎＳｂなど）；元素の周期表のグループ２および１２から選択される第１の元素、およびグループ１６から選択される第２の元素から構成されるもの（例えば、ＺｎＳ、ＺｎＳｅ、ＺｎＴｅ、ＣＤｓ、ＣｄＳｅ、ＣｄＴｅ、ＨｇＳ、ＨｇＳｅ、ＨｇＴｅ、ＭｇＳ、ＭｇＳｅ、ＭｇＴｅ、ＣａＳ、ＣａＳｅ、ＣａＴｅ、ＳｒＳ、ＳｒＳｅ、ＳｒＴｅ、ＢａＳ、ＢａＳｅ、ＢａＴｅなど）を含む。
【００４０】
導電性および半導体有機物は、代表的には、複合ポリマーであり、例えば、シスおよびトランスポリアセチレン、ポリジアレチレン、ポリパラフェニレン、ポリピロール、ポリチオフェン、ポリビチオフェン、ポリイソチアナフタレン、ポリチオエニルビニレン、ポリフェニレンスルフィド、ポリアニリン、ポリフェニレンビニレン、およびポリフェニレンビニレン誘導体、例えば、ポリ（２−メトキシ−５−（２−エチルヘキシルオキシ）−１，４−フェニレンビニレン）（「ＭＥＨ−ＰＰＶ」）（Ｗｕｄｌらによる米国特許第５，１８９，１３６号を参照のこと）、ポリ（２，５−ビシェロスタノキシ−１，４−フェニレンビニレン）（「ＢＣＨＡ−ＰＰＶ」）（例えば、国際特許公開第ＷＯ９８／２７１３６号に記載される）、およびポリ（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニレンビニレン）（Ｓｔｅｎｇｅｒ−Ｓｍｉｔｈらによる米国特許第５，６０４，２９２号に記載されている）である。
【００４１】
キャパシター材料：キャパシターで有用な粒子は、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリスチレン、ガラス、シリカ、マイカ、銀マイカ、酸化アンモニウム、酸化タンタル、およびチタン酸バリウムを含む。
【００４２】
着色剤は、染料および色素を含む。染料は、アゾまたは「直接」染料および分散染料、ならびに反応基を含む染料、例えば、酸性基（カルボキシル基、リン酸基またはスルホン酸基部分）、塩基性基（例えば、不飽和アミン、または１もしくは２アルキル、代表的には低級アルキル基で置換されたアミン）、または両方を含む染料を含む。染料は、発光性、たとえば、フルオレセイン、ローダミン、ピレンおよびポルフィリンファミリー由来であり得る。無機色素は、例えば、紺青、二酸化チタン、酸化赤鉄、クロム酸ストロンチウム、酸化アルミニウム水和物、酸化亜鉛、硫化亜鉛、リソフォーン、酸化アンチモニー、酸化ジルコニウム、カオリン（含水ケイ酸アルミニウム）、およびカーボンブラックを含む。
【００４３】
有機色素は、制限されずに：アゾレーキ色素、不溶性アゾ色素、縮合アゾ色素、およびキレートアゾ色素；フタロシアニン色素、ペリレン色素、ペリノン色素、アントラキノン色素、キナクリドン色素、ジオキサジン色素、チオ−インジゴ色素、イソインドリノン色素、およびキノフタロン色素のような多環色素；ニトロ色素；ニトロソ色素；およびアニリンブラックを含む。
【００４４】
エネルギー貯蔵材料：高電圧シテスムでは、アノードでの使用のために適切な粒子の例は、制限されずに、リチウム、リチウム／アルミニウム合金、炭素、グラファイト、窒化物、および酸化錫を含む。カソードでの使用のために適切な粒子は、酸化マンガン（スピネル）、酸化リチウムコバルト、酸化リチウムニッケル、酸化バナジウム、酸化鉄、酸化混合金属、硫化鉄、硫化銅、ＣＦｘ、ヨウ素、硫黄、硫化混合金属、リン酸金属およびリン酸混合金属を含む。
【００４５】
電池適用：アルカリ電池適用におけるアノードとしての使用のための粒子は、制限されずに、亜鉛、および、例えば、鉛、水銀、インジウム、錫などとの種々の亜鉛合金を含む。適切なアルカリカソードは、例えば、二酸化マンガン、電子伝導のためのグラファイトおよび炭素を備えた酸化銀を含む。金属水素化物電池電極材料は、代表的には、代表的には、ランタンおよびその他の痕跡元素とのニッケル合金である。
【００４６】
燃料電池：直接メタノール燃料電池では、白金−ルテニウム合金粒子、または第２の金属が、錫、イリジウム、オスミウムまたはレニウムである白金ベースの合金から作製される粒子がアノードとしての使用に適切である。カソードは、白金粒子から調製され得る。
【００４７】
写真適用：写真適用で用いられ得る粒子の例は、制限されずに、塩化銀、臭化銀、臭化ヨウ化銀、およびそれらの染料感受性改変体のような銀ハロゲン化物を含む。
【００４８】
蛍光体：蛍光体は、通常、入射照射を吸収し、そして次にスペクトルの可視領域内の放射を発する無機発光材料から構成される。蛍光体は、好ましくは、比較的長い期間の間励起下で発光（例えば、蛍光）を維持し得、優れた画像再生を提供する。種々の蛍光体は、例えば、Ｙ２Ｏ３：Ｅｕ、ＺｎＳ：Ａｇ、Ｚｎ２ＳｉＯ４：Ｍｎ、ＺｎＯ：Ｚｎ、およびその他のドープされた希土類金属酸化物を含む。
【００４９】
粉末冶金製品：適切な粉末冶金粒子の例は、タングステン銅、銀タングステン、銀グラファイト、銀ニッケル、タングステンモリブデン、高密度タングステンベースの重金属、タングステンカーバイドを含む。その他の鉄または非鉄粒子は、種々のブロンズ、銅および黄銅材料とともに、鉄およびスチール、鉄、銅スチール、鉄ニッケルスチール、低合金スチール、焼結硬化スチール、および銅浸潤スチールを含む。
【００５０】
樹脂：合成樹脂粒子の例は、制限されずに、ポリエステル樹脂粒子、ポリアミド樹脂粒子、塩化ポリビニル樹脂粒子、ポリウレタン樹脂粒子、尿素樹脂粒子、ポリスチレン樹脂粒子、スチレン−アクリル酸コポリマーの粒子（スチレンとアクリル酸（メタクリル酸）の誘導体とのコポリマー）、ポリメチルメタクリレート粒子、メラミン樹脂粒子、エポキシ樹脂粒子、およびシリコーン樹脂粒子を含む。プラスチック技術、繊維製造などにおける広範な種々のその他のポリマー粒子もまた有用である。
【００５１】
薬学的粒子を生成するために超臨界流体を用いる従来プロセスが用いられ得る。再結晶化薬剤のための好ましい超臨界処理技法の例は、超臨界溶液からの迅速膨張（ＲＥＳＳ）、超臨界抗溶媒（ＳＡＳ）、およびガス抗溶媒（ＧＡＳ）を含む。本発明における使用のために適切なプロセスの別の例は、増加した質量移動をともなう超臨界抗溶媒沈殿（ＳＡＳ−ＥＭ）技法である。
【００５２】
組み合わせ薬学的処方物を調製するために適切なさらなる技法は、米国特許第６，６２０，３５１号、米国特許第５，７０７，６３４号、米国特許第５，３６０，４７８号、米国特許第５，０４３，２８０号、米国特許第４、５８２，７３１号、欧州特許第ＥＰ  ０  ５４２  ３１４号およびＬａｒｓｏｎ、Ｋ．Ａ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｒｒｏｇ．，２：７３〜８２（１９８６）を含む。
【００５３】
これらの超臨界流体プロセスは溶媒の使用を含み、薬学的組み合わせを調製することで溶媒としてまた言及されている。本発明のプロセスで有用な溶媒の例は、制限されずに以下を含む：水、ヘキサン、ヘプタン、デカリン、オクタンなどのような脂肪族アルカン、シクロヘキサンのような環状アルカン、およびベンゼン、クメン、ピリジン、シュードクメン、シメン、スチレン、トルエン、キシレン、テトラヒドロナフタレンおよびメシチレンを含む炭化水素；クロロホルム、ブロモホルム、メチルクロロホルム、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロエタン、１，１−ジクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、トテラクロロエタン、エピクロロヒドリン、トリクロロエレチンおよびテトラクロロエチレンのような、カーボンテトラクロライドおよび塩素化、フッ素化および臭素化炭化水素のようなハロゲン化化合物；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジグリム、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、ジメトキシメタン、フランおよびテトラヒドロフランのようなエーテル；メチルホルメート、エチルホルメートおよびフルフラニルのようなアルデヒド；アセトン、ジイソブチルケトンのようなケトン、シクロヘキサノン、メチルエチルケトン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびイソフォロンのようなケトン；ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセタミドのようなアミド；エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｔ−ブチルアルコール、シクロヘキサノール、１−ヘキサノール、１−オクタノールおよびトリフルオロエタノールのようなアルコール；１，３−プロパンジオール、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、および低分子量（代表的には４００より小さい）ポリエチレングルクリコールのような多水酸基アルコール；ピリジン、ピペリジン、２−メチルピリジン、モルホリンなどのような環状アミン、およびトリメチルアミン、ジメチルアミン、メチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エレチンアミン、ｎ−ブチルアミン、ｔ−ブチルアミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミンおよびエタノールアミンのような２−および３−置換アミン、およびエチレンジアミン、ジエチレントリアミンのようなアミン置換炭化水素を含むアミン；酢酸、トリフルオロ酢酸およびギ酸のようなカルボン酸；酢酸エチル、酢酸イソペンテニル、酢酸プロピルなどのエステル；カプロラクタムのようなラクタム；アセトニトリル、プロパンニトリルおよびアジポニトリルのようなニトリル；ニトロベンゼン、ニトロエタンおよびニトロメタンのような有機ニトレート；およびカーボンジスルフィドのような硫化物。
【００５４】
この溶媒は、必要に応じて制限されずに、以下を含む脂質性材料であり得る：リン酸化ジアシルグリセリド、そして特に、ジアシルホスファチジルコリン、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジアシルホスファチジルセリン、ジアシルホスファチジルイノシトール、ジアシルホスファチジルグリセロール、ジアシルホスファチジル酸、およびそれらの混合物からなる群から選択されるホスホリピドのようなホスホリピドであって、ここで、各アシル基は、約１０〜約２２の炭素原子を含み、そして飽和または不飽和である；イソ吉草酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、およびアラキドン酸のような脂肪酸；前述の脂肪酸のエステルを含む低級脂肪酸であって、ここで、これら脂肪酸のカルボキシル基は、エステル部分−（ＣＯ）−ＯＲで置換され、ここで、Ｒは、必要に応じて、１または２の水酸基で置換されたＣ１−３アルキル部分である；前述の脂肪酸に対応する脂肪アルコールであって、ここで、脂肪酸のカルボン酸基は、−ＣＨ２ＯＨ基によって置換されている；セレブロシドおよびガングリオシドのようなグリコリピド；タラ肝油、メンハーデン油のような動物油、ババス油、キャスター油、コーン油、綿実油、アマニ油、マスタード油、オリーブ油、パーム油、パーム核油、ピーナッツ油、ケシ実油、アブラナ油、ヒマワリ油、ゴマ油、大豆油、ヒマワリ種子油、キリ油または小麦胚芽油のような植物油を含む油；およびワックス、すなわち、蜂蜜ワックスおよびシェラックのような動物ワックス、モンタンのような鉱物ワックス、微結晶ワックスおよびパラフィンのような石油ワックス、およびカルナウバワックスのような植物ワックスを含む高級脂肪酸エステル。
【００５５】
ＲＥＳＳプロセスでは、２つ以上の活性薬学的成分は、超臨界流体、好ましくは、二酸化炭素に溶解されて、均質溶液を形成する。その-他の賦形剤が、必要に応じてこの超臨界流体に添加され得る。活性薬剤はおよび随意の賦形剤は、同時またはその他の適切な順序で超臨界流体に添加され得る。得られる溶液は、次いで、オリフィスまたはノズルを通じてチャンバー中に通される。好ましくは、チャンバー中の圧力は大気圧である。均質溶液をオリフィスまたはノズルを通じてスプレーすることにより、この溶液は、急速に圧力を下げ、二酸化炭素またはその他の超臨界流体の蒸発を生じる。活性成分および随意の賦形剤は、乾燥粉末形態にある均質混合物として再結晶化される。
【００５６】
ＲＥＳＳは、沈殿されるべき活性薬学的成分が、超臨界二酸化炭素のような超臨界流体に可溶性である場合に用いられ得る。活性薬剤が、超臨界流体に容易に溶解可能でないとき、この活性薬剤は、最初、共溶媒系中に溶解され得、そして次に超臨界流体に添加される。この共溶媒は、単一の溶媒、または一緒に組み合わされた２つ以上の溶媒であり得る。あるいは、この共溶媒は、最初に超臨界流体に添加され、次いで、活性薬剤が、超臨界流体および共溶媒の混合物に添加される。共溶媒が必要なとき、用いられるこの共溶媒は、一般に、超臨界流体（例えば、超臨界二酸化炭素）よりも高い誘電率を有するが、超臨界流体中には混和可能である。
【００５７】
適切な溶媒および共溶媒の例は、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、メチレンクロライド、クロロホルム、トルエン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、シクロヘキサノン、ブチリルアセトン、水、およびそれらの組み合わせを含む。その他の適切な溶媒は、当該技術分野で公知のような化合物を含み、これに、ブレンドされるべき上記活性薬学的成分が溶解され得る。
【００５８】
二酸化炭素を超臨界流体として用いる再結晶化のためのＲＥＳＳプロセスの代表的なフローダイヤグラムが図１に示される。ＲＥＳＳ装置１００は、一般に、抽出ユニット１０２および沈殿ユニット１０４を含む。二酸化炭素は、貯蔵タンク１０６から高圧容器１０８に、必要に応じてポンプ１１０を用いて移される。高圧容器１０８中の温度および圧力は、二酸化炭素が超臨界状態で存在するように維持される。活性薬学的成分が次いで高圧容器１０８に添加され、二酸化炭素の均質溶液を形成し、その中に活性薬剤が溶解される。あるいは、活性薬学的成分は、最初に、高圧容器１０８に添加され、次に、超臨界二酸化炭素が添加され、均質溶液を形成する。この均質溶液は、ノズル１１２を通じて容器１１１４中に、好ましくは大気圧条件の下でスプレーされる。あるいは、大気圧より大きな圧力が用いられ得る。二酸化炭素は、可能な再使用のために回収されるかまたは廃棄されるかのいずれかである。固体沈殿物が容器１１４からさらなる処理のために回収される。
【００５９】
ＲＥＳＳプロセスにおける上流および下流温度および圧力は改変され得、沈殿薬物製品の所望の形態を得る。さらに、採用されるノズルの形状は、繊維と粒子との間の遷移のために改変され得る。代表的には、より小さな長さ対ノズル直径比（Ｌ／Ｄ）は粒子の形成を生じる。
【００６０】
本発明による再結晶化のための別の適切なプロセスは、ＳＡＳプロセスである。このＳＡＳ技法は、二酸化炭素のような目的の超臨界流体中にほんのわずかに可溶性である活性薬剤の沈殿のために良好に適合されている。
【００６１】
このＳＡＳプロセスでは、活性薬学的成分および随意の賦形剤が溶媒中に溶解される。この溶媒は、上記活性薬剤が溶解される、１つ以上の溶媒を含む任意の適切な液体であり得る。この溶媒はまた、超臨界流体と混和可能である。ＳＡＳ方法における使用のために適切な溶媒の例は、共溶媒としてＲＥＳＳプロセスで用いられ得る本明細書で考察したような溶媒、および活性薬剤が溶解され得るその他の溶媒を含む。
【００６２】
次いで、活性薬剤を含む溶液は、超臨界流体（例えば、超臨界二酸化炭素）と接触される。好ましくは、混合は、ノズルを通じて、超臨界流体で充填されたチャンバー中にこの溶液をスプレーすることにより実施される。この超臨界流体は、共溶媒を抽出して出す抗溶媒として作用する。活性薬剤および随意の賦形剤は、超臨界流体との接触に際し、沈殿を形成し、それは回収される。ＳＡＳプロセスからの沈殿は、活性薬学的成分および任意で随意の賦形剤を含む均質に混合された乾燥粉末である。
【００６３】
超臨界流体は、必要に応じて、活性薬剤を含む溶液の添加の前に１つ以上の共溶媒と接触され得る。
【００６４】
超臨界二酸化炭素を用いる再結晶化のためのＳＡＳプロセスの代表的なフローダイヤグラムは図２に示される。このＳＡＳ装置２００では、活性薬学的成分は、ベッセル２１４中の溶媒系に溶解される。賦形剤が、必要に応じて活性薬剤とともに溶媒中に溶解され得る。二酸化炭素は、必要に応じてポンプ２０６を用いて容器２０２から高圧容器２０４に移され、ここで、二酸化炭素は、超臨界状態に維持される。活性薬剤を含む溶媒溶液は、必要に応じてポンプ２０８を用いて容器２１４から移され、そしてノズル２１０を通じて高圧容器２０４中にスプレーされる。活性薬剤の粉末ブレンドを含む沈殿物は、さらなる処理のために高圧容器２０４から回収される。溶媒および超臨界二酸化炭素の得られる混合物は、次いで、溶媒および二酸化炭素の回収、およびこれらプロセスストリームの再使用のために低圧タンク２１２に移される。
【００６５】
ＧＡＳプロセスでは、超臨界二酸化炭素は、有機共溶媒中に溶解された所望の活性薬学的成分の溶液に添加される。この超臨界二酸化炭素および有機溶媒は混和可能であり、その一方、固体の活性薬剤は、二酸化炭素には限られた溶解度を有している。それ故、この二酸化炭素は、抗溶媒として作用し、活性薬剤の固体結晶を沈殿する。
【００６６】
超臨界二酸化炭素を用いる再結晶化のためのＧＡＳプロセスの代表的なフローダイヤグラムは図２に示される。このＧＡＳ装置３００では、活性薬学的成分は、容器３０２中の溶媒に溶解される。賦形剤は、必要に応じて、活性薬剤とともに溶媒中に溶解され得る。活性薬剤が溶解される溶液は、ポンプ３０８を用いて沈殿器３０６中の容器３０４に移される。容器３１０で超臨界状態で貯蔵される二酸化炭素は、ポンプ３１２を用いて迅速に容器３０４に移される。あるいは、二酸化炭素は、その臨界温度および臨界圧力の十分下でガスまたは液体としていずれかで貯蔵され得、そして次に、この二酸化炭素を、溶解された活性薬剤と組み合わせる前に超臨界にする。超臨界二酸化炭素との接触に際し、容器３０４中の溶液３１２中の溶解活性薬剤は、活性薬剤および随意の賦形剤のブレンドを含む粒子３１４として結晶化される。これら粒子は、さらなる処理のために回収され、適切な薬学的処方物を生じる。
【００６７】
超臨界流体は、必要に応じて、活性薬剤を含む溶液の添加の前に、１つ以上の溶媒と接触され得る。
【００６８】
超臨界流体、好ましくは、超臨界二酸化炭素を含む当業者に公知のその他の適切なプロセスが、乾燥粉末形態にある活性薬学的成分の組み合わせを再結晶化するために用いられ得る。
【００６９】
本発明のプロセスによる超臨界流体を用いて再結晶化された活性薬学的薬剤の均質ブレンドは、粉末であり、本明細書では、また乾燥粉末とも呼ばれる。代表的には、この沈殿した粉末は、約１０％またはそれより少ない（重量で）溶媒を含み、これには、結晶化の前に活性薬剤が溶解されている。好ましくは、この乾燥粉末は、５％またはそれより少ない（重量で）溶媒を、そして最も好ましくは、２％またはそれより少ない（重量で）溶媒を含む。
【００７０】
本発明に従って生成される薬学的処方物は、必要に応じて、例えば、キャリヤ、添加剤、および希釈剤のような薬学的に受容可能な賦形剤を含み得る。非経口投与のための薬学的処方物は、例えば、プロピレングリコールのようなアルキレングリコール、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物起源の油、水素化ナフタレン、酸または塩基緩衝液などを含み得る。
【００７１】
本発明によって調製される薬学的投与量形態のための適切な賦形剤のその他の例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカンタ、ゲラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースを含む。薬学的処方物は、さらに：タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油のような滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；メチル−およびプロピルヒドロキシ−ベンゾエートのような保存剤；甘味剤；および芳香剤を含む。
【００７２】
本発明で用いられる薬学的に活性な成分は、この活性薬剤が、本発明のプロセスによる超臨界流体と接触される前に１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤と予備混合され得る。活性薬剤と予備混合されるとき、この賦形剤は、採用される共溶媒系および超臨界流体と適合されなればならない。
【００７３】
あるいは、超臨界流体を用いる再結晶化により得られた２つ以上の活性薬学的成分の均質ブレンドは、１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤と接触され得、薬学的処方物を生成する。
【００７４】
以下の実施例は、本発明をさらに例示するが、勿論、いかなる方法においてもその範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【実施例】
【００７５】
この実施例は、本発明による超臨界流体を用いる薬学的処方物を生成するためのプロセスを示す。実施例１〜１１は、サブバクタムナトリウムおよびアンピシリンナトリウムを含む薬学的処方物を記載する。実施例１２〜２１は、エトポシドおよびパクリタキセルを含む薬学的処方物を記載する。実施例１〜２１のサンプルは、以下の３つのプロセスの１つによって調製されている。
【００７６】
プロセス１
プロセス１のためのフローダイヤグラムは図４に示されている。装置４００では、活性薬学的成分が共溶媒中に溶解されて、容器４０４中で薬物溶液４０２を形成する。容器４０４を閉鎖した後、容器４０６からの抗溶媒が、容器４０４中の薬物溶液４０２にゆっくり添加される。この抗溶媒は、必要に応じて、ポンプ４０８を用いて容器４０４にポンプ輸送され得る。抗溶媒の温度は、必要に応じて冷却器４１０および／またはヒーター４１２で調節され得る。温度は、例えば熱電対４１４によって薬物溶液４０２への抗溶媒の添加の間堅実に維持される。抗溶媒の添加に起因して、容器４０４中の圧力は堅実に上昇する。抗溶媒添加速度はまた、圧力モニター４１６を用いて容器４０２中の圧力の増加の速度を記録することによりモニターされ得る。抗溶媒は、薬物溶液４０２中に拡散し、その一方、共溶媒は、抗溶媒中に拡散し、粉末として活性薬剤の沈殿を生じる。磁気攪拌器４１８が採用されて、容器４０４中で均質な混合を得る。圧力が所望の値に到達した後、出口ライン中の圧力制御バルブ４２０が開き、容器４０２中の圧力を制御する。抗溶媒は、必要に応じて、フィルター４２２を通じて濾過され得る。容器４０４からの抗溶媒流速は、所定の時間一定に維持され、沈殿粉末中に存在する任意の残存共溶媒を除去する。
【００７７】
好ましくは、容器４０４の温度は、必要であれば、物質分解を避けるために適切な温度に維持される。水溶液の場合、さらなる安定化剤が添加され得、溶液のｐＨを維持する。さらなる物質が、溶液調製または処理の間に引き起こされる任意の物質分解を保護するために添加され得る。
【００７８】
プロセス２
プロセス２のためのフローダイヤグラムは図５に示されている。装置５００では、活性薬学的成分が、溶液供給容器５０２中の共溶媒中に溶解され、そして攪拌され、均質な溶液を作製する。容器５０４（例えば、ＣＯ２シリンダー）中に含まれる抗溶媒の流れは、抗溶媒ポンプ５０６を用いて所望の温度および圧力で、粒子生成容器５０８に維持される。この抗溶媒流れは、フローメーター５１０でモニターされる。必要に応じて、この抗溶媒は、薬物溶液との接触の前に、熱交換器５１２により冷却され得るか、または熱交換器５１４により加熱され得る。溶液は、溶液ポンプ５１６を用い、容器５０８中に、キャピラリーノズルを通る微細ストリームとして分散される。この抗溶媒効果は、物質組み合わせを粉末として沈殿する。次いで、粉末は濾過され、そして抗溶媒／共溶媒混合物は、容器５０８を出るようにされる。この抗溶媒／共溶媒混合物は、さらに溶媒回収容器５１８中に分離され、そしてリサイクルされ得る。粒子生成容器５０８は、必要に応じてジャケットにより冷却または加熱コイルと接触され、容器５０８中の所望の温度を維持する。
【００７９】
プロセス３
プロセス３のフローダイヤグラムが図６に示される。装置６００では、活性薬学的成分が溶液供給容器６０２中の共溶媒中に溶解され、そして撹拌してそれを均質にする。抗溶媒は、必要に応じてＣＯ２シリンダーであり得る容器６０４中に含まれる。抗溶媒の流れは、容器６０４からポンプ６０６を用いて容器６０４から粒子生成容器６０８中に所望の温度および圧力で維持される。この抗溶媒の流れは、流量計６１０でモニターされる。必要に応じて、この抗溶媒は、薬物溶液との接触の前に、熱交換器６１４によって冷却され得るか、または熱交換器６１４によって加熱され得る。固相表面６１６は、所望の頻度で振動される。容器６０２からの薬物溶液は、溶液ポンプ６１８を用いて振動表面６１６上に付与され、これは、均質な微粒化を生じる。抗溶媒効果は、物質の組み合わせを粉末として沈殿させる。粉末は、ステンレス鋼繊維６２０を用いて濾過され、そして抗溶媒／溶媒混合物が容器６０８を溶媒回収容器６２２中に出ることを可能にし、そしてリサイクルされ得る。粒子生成容器６０８は、必要に応じてジャケットで覆われ得、冷却または加熱コイルとの接触を可能にし、容器６０８中の温度を維持する。
【００８０】
実施例１〜１１は、本発明による超臨界流体を用いてサルバクタムナトリウムおよびアンピシリンナトリウムを含む薬学的処方物を生成するためのプロセスを示す。実施例１〜１１の各々について、用いたサルバクタムナトリウムのアンピシリンナトリウムに対する比は１：２であった。
【００８１】
（実施例１）
サルバクタムナトリウムおよびアンピシリンナトリウムの所望の物質の組み合わせを水溶液にし、そしてプロセス１を用いて処理した。圧縮した二酸化炭素／エタノール混合物を抗溶媒として用いた。水溶液中のサルバクタムナトリウムおよびアンピシリンナトリウムの濃度は、それぞれ、２００ｍｇ／ｍｌおよび４００ｍｇ／ｍｌであった。約１５ｍＬのこの溶液を、容器中に分散した。沈殿容器の温度は約３５℃で維持した。２０ｍｌの高圧容器を図４中の容器４０２として用い、そしてシステムの圧力を１００ｂａｒに維持した。抗溶媒流れは、１２ｇ／分の二酸化炭素および１．５ｍｌ／分（大気圧条件で）のエタノールから構成された。圧力が１００ｂａｒに到達した後、抗溶媒流れを６０分間維持した。６０分の終わりに、エタノールの流れを停止し、そして二酸化炭素流れをさらに１５分間維持した。容器を開放し、そして粉末材料を回収し、秤量し、標識し、そして貯蔵した。
【００８２】
（実施例２）
サルバクタムナトリウムおよびアンピシリンナトリウムの所望の物質の組み合わせを水溶液にし、そしてプロセス１を用いて処理した。圧縮した二酸化炭素／エタノール混合物を抗溶媒として用いた。水溶液中のサルバクタムナトリウムおよびアンピシリンナトリウムの濃度は、それぞれ、２００ｍｇ／ｍｌおよび４００ｍｇ／ｍｌであった。約１５ｍＬのこの溶液を、容器中に分散した。沈殿容器の温度は約６０℃で維持した。２０ｍｌの高圧容器を図４中の容器４０２として用い、そしてシステムの圧力を１００ｂａｒに維持した。抗溶媒流れは、１２ｇ／分の二酸化炭素および１．５ｍｌ／分（大気圧条件で）のエタノールから構成された。圧力が１００ｂａｒに到達した後、抗溶媒流れを６０分間維持した。６０分の終わりに、エタノールの流れを停止し、そして二酸化炭素流れをさらに１５分間維持した。容器を開放し、そして粉末材料を回収し、秤量し、標識し、そして貯蔵した。
【００８３】
（実施例３）
サルバクタムナトリウムおよびアンピシリンナトリウムを、酢酸緩衝液（ｐＨ＝７．０）中に、１ｍｌの水中に９２．２１ｍｇの酢酸ナトリウム３水和物および１ｍｌの水中に１８．４マイクロリットルの酢酸を溶解することによって溶解した。５０ｍｌの上記の溶液を、４５０ｍｌのメタノールと混合し、そして得られる溶液を、プロセス３を用いて処理した。圧縮した二酸化炭素を抗溶媒として用いた。水溶液中のサルバクタムナトリウムおよびアンピシリンナトリウムの濃度は、それぞれ、水中８ｍｇ／ｍｌおよび水中１６ｍｇ／ｍｌであった。沈殿容器の温度は、約３５℃で維持した。５００ｍｌの高圧容器を図６中の粒子生成容器６０８として用い、そして系の圧力を１００ｂａｒで維持した。抗溶媒流れは、５０ｇ／分の二酸化炭素から構成された。溶液流れ速度は、１５０分間０．５ｍｌ／分で維持された。２００ミクロンのキャピラリーチューブを用い、この溶液を振動表面上に付与した。２０ｋＨｚの周波数でＢｒａｎｓｏｎ９００ＢＣＡシステムを、５０％振幅で用い、噴霧表面を振動した。溶液流れの終わりの後、二酸化炭素流れをさらに６０分間維持した。６０分の終わりに、系の圧力を下げた。容器を開放し、そして粉末材料を回収し、秤量し、標識し、そして貯蔵した。
【００８４】
（実施例４）
サルバクタムナトリウムおよびアンピシリンナトリウムを蒸留水中に溶解した。得られる溶液を、プロセス３を用いて処理した。圧縮二酸化炭素／エタノール混合物を抗溶媒して用いた。水溶液中のサルバクタムナトリウムおよびアンピシリンナトリウムの濃度は、それぞれ、水中８０ｍｇ／ｍｌおよび水中１６０ｍｇ／ｍｌであった。沈殿容器の温度は、約３５℃で維持した。５００ｍｌの高圧容器を図６中の粒子生成容器６０８として用い、そして系の圧力を１００ｂａｒで維持した。抗溶媒流れは、５０ｇ／分の二酸化炭素および６ｍｌ／分のエタノールから構成された。溶液流れ速度は、４５分間０．５ｍｌ／分で維持された。２００ミクロンのキャピラリーチューブを用い、この溶液を振動表面上に付与した。２０ｋＨｚの周波数でＢｒａｎｓｏｎ９００ＢＣＡシステムを、５０％振幅で用い、噴霧表面を振動した。溶液流れの終わりの後、二酸化炭素／エタノール流れをさらに６０分間維持した。６０分の終わりに、エタノール流れを停止し、そして二酸化炭素流れをさらに３０分間継続した。容器を開放し、そして粉末材料を回収し、秤量し、標識し、そして貯蔵した。
【００８５】
（実施例５）
サルバクタムナトリウムおよびアンピシリンナトリウムを、酢酸緩衝液（ｐＨ＝７．０）中に、１ｍｌの水中に９２．２１ｍｇの酢酸ナトリウム３水和物および１ｍｌの水中に１８．４マイクロリットルの酢酸を溶解することによって溶解した。５０ｍｌの上記の溶液を、４５０ｍｌのメタノールと混合し、そして得られる溶液を、プロセス３を用いて処理した。圧縮した二酸化炭素を抗溶媒として用いた。水溶液中のサルバクタムナトリウムおよびアンピシリンナトリウムの濃度は、それぞれ、水中８ｍｇ／ｍｌおよび水中１６ｍｇ／ｍｌであった。沈殿容器の温度は、約３５℃で維持した。５００ｍｌの高圧容器を図６中の粒子生成容器６０８として用いた。系の圧力は、１００ｂａｒで維持した。抗溶媒流れは、５０ｇ／分の二酸化炭素から構成された。溶液流れ速度は、１５０分間０．５ｍｌ／分で維持された。２００ミクロンのキャピラリーチューブを用い、この溶液を振動表面上に付与した。２０ｋＨｚの周波数でＢｒａｎｓｏｎ９００ＢＣＡシステムを、５０％振幅で用い、噴霧表面を振動した。溶液流れの終わりの後、二酸化炭素流れをさらに９０分間維持した。６０分の終わりに系の圧力を下げた。容器を開放し、そして粉末材料をさらなる処理のために回収した。
【００８６】
（実施例６）
サルバクタムナトリウムおよびアンピシリンナトリウムを蒸留水中に溶解した。得られる溶液を、プロセス３を用いて処理した。圧縮二酸化炭素／エタノール混合物を抗溶媒して用いた。水溶液中のサルバクタムナトリウムおよびアンピシリンナトリウムの濃度は、それぞれ、水中１６０ｍｇ／ｍｌおよび水中３２０ｍｇ／ｍｌであった。沈殿容器の温度は、約３５℃で維持した。５００ｍｌの高圧容器を図６中の粒子生成容器６０８として用いた。系の圧力は１００ｂａｒで維持した。抗溶媒流れは、５０ｇ／分の二酸化炭素および６ｍｌ／分のエタノールから構成された。溶液流れ速度は、６０分間０．５ｍｌ／分で維持された。２００ミクロンのキャピラリーチューブを用い、この溶液を振動表面上に付与した。２０ｋＨｚの周波数でＢｒａｎｓｏｎ９００ＢＣＡシステムを、５０％振幅で用い、噴霧表面を振動した。溶液流れの終わりの後、二酸化炭素／エタノール流れをさらに６０分間維持した。６０分の終わりに、エタノール流れを停止し；そして二酸化炭素流れをさらに３０分間継続し；そして系の圧力を下げた。容器を開放し、そして粉末材料をさらなる処理のために回収した。
【００８７】
（実施例７）
サルバクタムナトリウムおよびアンピシリンナトリウムを、酢酸緩衝液（ｐＨ＝７．０）中に、１ｍｌの水中に９２．２１ｍｇの酢酸ナトリウム３水和物および１ｍｌの水中に１８．４マイクロリットルの酢酸を溶解することによって溶解した。５０ｍｌの上記の溶液を、４５０ｍｌのメタノールと混合し、そして得られる溶液を、プロセス３を用いて処理した。圧縮した二酸化炭素を抗溶媒として用いた。水溶液中のサルバクタムナトリウムおよびアンピシリンナトリウムの濃度は、それぞれ、水中８ｍｇ／ｍｌおよび水中１６ｍｇ／ｍｌであった。沈殿容器の温度は、約３５℃で維持した。５００ｍｌの高圧容器を図６中の粒子生成容器６０８として用い、そして系の圧力を１００ｂａｒで維持した。抗溶媒流れは、５０ｇ／分の二酸化炭素から構成された。溶液流れ速度は、６０分間０．５ｍｌ／分で維持された。２００ミクロンのキャピラリーチューブを用い、この溶液を振動表面上に付与した。２０ｋＨｚの周波数でＢｒａｎｓｏｎ９００ＢＣＡシステムを、５０％振幅で用い、噴霧表面を振動した。溶液流れの終わりの後、二酸化炭素流れをさらに６０分間維持した。６０分の終わりに系の圧力を下げた。容器を開放し、そして粉末材料をさらなる処理のために回収した。
【００８８】
（実施例８）
サルバクタムナトリウムおよびアンピシリンナトリウムを蒸留水中に溶解した。得られる溶液を、プロセス３を用いて処理した。圧縮二酸化炭素／エタノール混合物を抗溶媒して用いた。水溶液中のサルバクタムナトリウムおよびアンピシリンナトリウムの濃度は、それぞれ、水中１６０ｍｇ／ｍｌおよび水中３２０ｍｇ／ｍｌであった。沈殿容器の温度は、約３５℃で維持した。５００ｍｌの高圧容器を図６中の粒子生成容器６０８として用いた。系の圧力は１００ｂａｒで維持した。抗溶媒流れは、５０ｇ／分の二酸化炭素および６ｍｌ／分のエタノールから構成された。溶液流れ速度は、４５分間０．５ｍｌ／分で維持された。２００ミクロンのキャピラリーチューブを用い、この溶液を振動表面上に付与した。２０ｋＨｚの周波数でＢｒａｎｓｏｎ９００ＢＣＡシステムを、５０％振幅で用い、噴霧表面を振動した。溶液流れの終わりの後、二酸化炭素／エタノール流れをさらに３０分間維持した。６０分の終わりに、エタノール流れを停止し、そして二酸化炭素流れをさらに３０分間継続し、そして系の圧力を下げた。容器を開放し、そして粉末材料をさらなる処理のために回収した。
【００８９】
（実施例９）
サルバクタムナトリウムおよびアンピシリンナトリウムを蒸留水中に溶解した。得られる溶液を、プロセス３を用いて処理した。圧縮二酸化炭素／エタノール混合物を抗溶媒して用いた。水溶液中のサルバクタムナトリウムおよびアンピシリンナトリウムの濃度は、それぞれ、水中１６０ｍｇ／ｍｌおよび水中３２０ｍｇ／ｍｌであった。沈殿容器の温度は、約３５℃で維持した。５００ｍｌの高圧容器を図６中の粒子生成容器６０８として用いた。系の圧力は１００ｂａｒで維持した。抗溶媒流れは、５０ｇ／分の二酸化炭素および６ｍｌ／分のエタノールから構成された。溶液流れ速度は、３０分間１．０ｍｌ／分で維持された。２００ミクロンのキャピラリーチューブを用い、この溶液を振動表面上に付与した。２０ｋＨｚの周波数でＢｒａｎｓｏｎ９００ＢＣＡシステムを、５０％振幅で用い、噴霧表面を振動した。溶液流れの終わりの後、二酸化炭素／エタノール流れをさらに６０分間維持した。６０分の終わりに、エタノール流れを停止し；二酸化炭素流れをさらに３０分間継続し；そして系の圧力を下げた。容器を開放し、そして粉末材料を回収し、秤量し、標識し、そして貯蔵した。
【００９０】
（実施例１０）
サルバクタムナトリウムおよびアンピシリンナトリウムをアイスパック中の蒸留水中に溶解した。得られる溶液を、プロセス３を用いて処理した。圧縮二酸化炭素／エタノール混合物を抗溶媒して用いた。水溶液中のサルバクタムナトリウムおよびアンピシリンナトリウムの濃度は、それぞれ、水中４０ｍｇ／ｍｌおよび水中８０ｍｇ／ｍｌであった。溶液シリンジポンプの温度は、２３℃で維持した。沈殿容器の温度は、約３５℃で維持した。５００ｍｌの高圧容器を図６中の粒子生成容器６０８として用いた。系の圧力は１００ｂａｒで維持した。抗溶媒流れは、１００ｇ／分の二酸化炭素および１０ｍｌ／分のエタノールから構成された。溶液流れ速度は、９０分間０．５ｍｌ／分で維持された。２００ミクロンのキャピラリーチューブを用い、この溶液を振動表面上に付与した。２０ｋＨｚの周波数でＢｒａｎｓｏｎ９００ＢＣＡシステムを、５０％振幅で用い、噴霧表面を振動した。溶液流れの終わりの後、二酸化炭素／エタノール流れをさらに６０分間維持した。６０分の終わりに、エタノール流れを停止し；二酸化炭素流れをさらに３０分間継続し；そして系の圧力を下げた。容器を開放し、そして粉末材料を回収し、秤量し、標識し、そして貯蔵した。
【００９１】
（実施例１１）
サルバクタムナトリウムおよびアンピシリンナトリウムをアイスパック中の蒸留水中に溶解した。得られる溶液を、プロセス３を用いて処理した。圧縮二酸化炭素／エタノール混合物を抗溶媒して用いた。水溶液中のサルバクタムナトリウムおよびアンピシリンナトリウムの濃度は、それぞれ、水中４０ｍｇ／ｍｌおよび水中８０ｍｇ／ｍｌであった。溶液シリンジポンプの温度は、２３℃で維持した。沈殿容器の温度は、約３５℃で維持した。５００ｍｌの高圧容器を図６中の粒子生成容器６０８として用いた。系の圧力は１００ｂａｒで維持した。抗溶媒流れは、１００ｇ／分の二酸化炭素および１０ｍｌ／分のエタノールから構成された。溶液流れ速度は、９０分間０．５ｍｌ／分で維持された。２００ミクロンのキャピラリーチューブを用い、この溶液を振動表面上に付与した。２０ｋＨｚの周波数でＢｒａｎｓｏｎ９００ＢＣＡシステムを、５０％振幅で用い、噴霧表面を振動した。溶液流れの終わりの後、二酸化炭素／エタノール流れをさらに６０分間維持した。６０分の終わりに、エタノール流れを停止し；二酸化炭素流れをさらに３０分間継続し；そして系の圧力を下げた。容器を開放し、そして粉末材料を回収し、秤量し、標識し、そして貯蔵した。
【００９２】
実施例１０のサンプルは、ブレンドの均質度を示す最も均一な結晶構造を示した。薬物製品の化学的回収率もまた、実施例１０で最大であり、詳細には、サルバクタムナトリウム約５８％、およびアンピシリンナトリウムの約９３％であった。
【００９３】
実施例１〜１１の結果により示されるように、本発明のプロセスは、本発明による超臨界流体を用い、サルバクタムナトリウムおよびアンピシリンナトリウムを含む薬学的処方物を生成するために用いられ得る。
【００９４】
実施例１２〜２１は、本発明による超臨界流体を用いてエトポシドおよびパクリタキセルを含む薬学的処方物を生成するためのプロセスを示す。実施例１２〜２１のサンプル中で用いられるエトポシドおよびパクリタキセルの比、およびこれらのサンプルを生成するために用いられる共溶媒は表２に提示される。
【００９５】
【表２】
2006516958.tif 000003
（実施例１２）
エトポシドおよびパクリタキセルを、メタノール中に溶液とし、そしてプロセス１を用いて処理した。圧縮二酸化炭素を、抗溶媒として用いた。０．５ｇのエトポシドおよび０．５ｇのパクリタキセルを２５ｍｌのメタノール中に溶解し、そして容器中に分散した。沈殿容器の温度を約３５℃で維持した。１０３ｍｌの高圧容器を図３中の容器４０４として用いた。系の圧力は、１００ｂａｒで維持した。５１２ｒｐｍで磁気撹拌器を用い、沈殿の間の均一な混合を得た。抗溶媒流れは、５ｇ／分の二酸化炭素から構成された。容器中の圧力は、１ｂａｒ／分の速度で段階的に増加した。圧力が１００ｂａｒに到達した後、抗溶媒流れを１８０分間維持した。容器の圧力を下げ、開放し、そして粉末材料を回収し、秤量し、標識し、そして貯蔵した。
【００９６】
（実施例１３）
エトポシドおよびパクリタキセルを、メタノール中に溶液とし、そしてプロセス３を用いて処理した。圧縮二酸化炭素を、抗溶媒として用いた。１．０ｇのエトポシドおよび１．０ｇのパクリタキセルを５０ｍｌのメタノール中に溶解した。沈殿容器の温度を約５０℃で維持した。５００ｍｌの高圧容器を図６中の粒子生成容器６０８として用いた。系の圧力は、８０ｂａｒで維持した。抗溶媒流れは、５０ｇ／分の二酸化炭素から構成された。溶液流れ速度は、５８分間１．０ｍｌ／分で維持した。１００ミクロンキャピラリーチューブを用いてこの溶液を振動表面上に付与した。２０ｋＨｚの周波数でＢｒａｎｓｏｎ９００ＢＣＡシステムを、２０％振幅で用い、噴霧表面を振動した。溶液流れの終わりの後、二酸化炭素流れをさらに６０分間維持し、そして系の圧力を下げた。容器を開放し、そして粉末材料を回収し、秤量し、標識し、そして貯蔵した。
【００９７】
（実施例１４）
エトポシドおよびパクリタキセルを、メタノール中に溶液とし、そしてプロセス３を用いて処理した。圧縮二酸化炭素を、抗溶媒として用いた。０．５ｇのエトポシドおよび０．５ｇのパクリタキセルを５０ｍｌのメタノール中に溶解した。沈殿容器の温度を約５０℃で維持した。５００ｍｌの高圧容器を図６中の粒子生成容器６０８として用いた。系の圧力は、８０ｂａｒで維持した。抗溶媒流れは、５０ｇ／分の二酸化炭素から構成された。溶液流れ速度は、１００分間０．５ｍｌ／分で維持した。１００ミクロンキャピラリーチューブを用いてこの溶液を振動表面上に付与した。２０ｋＨｚの周波数でＢｒａｎｓｏｎ９００ＢＣＡシステムを、２０％振幅で用い、噴霧表面を振動した。溶液流れの終わりの後、二酸化炭素流れをさらに６０分間維持し、そして系の圧力を下げた。容器を開放し、そして粉末材料を回収し、秤量し、標識し、そして貯蔵した。
【００９８】
（実施例１５）
エトポシドおよびパクリタキセルを、メタノール中に溶液とし、そしてプロセス３を用いて処理した。圧縮二酸化炭素を、抗溶媒として用いた。０．１ｇのエトポシドおよび０．５ｇのパクリタキセルを５０ｍｌのメタノール中に溶解した。沈殿容器の温度を約５０℃で維持した。５００ｍｌの高圧容器を図６中の粒子生成容器６０８として用いた。系の圧力は、８０ｂａｒで維持した。抗溶媒流れは、５０ｇ／分の二酸化炭素から構成された。溶液流れ速度は、５０分間１．０ｍｌ／分で維持した。１００ミクロンキャピラリーチューブを用いてこの溶液を振動表面上に付与した。２０ｋＨｚの周波数でＢｒａｎｓｏｎ９００ＢＣＡシステムを、２０％振幅で用い、噴霧表面を振動した。溶液流れの終わりの後、二酸化炭素流れをさらに６０分間維持し、そして系の圧力を下げた。容器を開放し、そして粉末材料を回収し、秤量し、標識し、そして貯蔵した。
【００９９】
（実施例１６）
エトポシドおよびパクリタキセルを、メタノール中に溶液とし、そしてプロセス３を用いて処理した。圧縮二酸化炭素を、抗溶媒として用いた。０．２５ｇのエトポシドおよび０．２５ｇのパクリタキセルを５０ｍｌのメタノール中に溶解した。沈殿容器の温度を約５０℃で維持した。５００ｍｌの高圧容器を図６中の粒子生成容器６０８として用いた。系の圧力は、８０ｂａｒで維持した。抗溶媒流れは、５０ｇ／分の二酸化炭素から構成された。溶液流れ速度は、５０分間１．０ｍｌ／分で維持した。１００ミクロンキャピラリーチューブを用いてこの溶液を振動表面上に付与した。２０ｋＨｚの周波数でＢｒａｎｓｏｎ９００ＢＣＡシステムを、２０％振幅で用い、噴霧表面を振動した。溶液流れの終わりの後、二酸化炭素流れをさらに６０分間維持し、そして系の圧力を下げた。容器を開放し、そして粉末材料を回収し、秤量し、標識し、そして貯蔵した。
【０１００】
（実施例１７）
エトポシドおよびパクリタキセルを、メタノール中に溶液とし、そしてプロセス３を用いて処理した。圧縮二酸化炭素を、抗溶媒として用いた。１．０ｇのエトポシドおよび１．０５ｇのパクリタキセルを５０ｍｌのメタノール中に溶解した。沈殿容器の温度を約５０℃で維持した。５００ｍｌの高圧容器を図６中の粒子生成容器６０８として用いた。系の圧力は、８０ｂａｒで維持した。抗溶媒流れは、５０ｇ／分の二酸化炭素から構成された。溶液流れ速度は、５０分間１．０ｍｌ／分で維持した。１００ミクロンキャピラリーチューブを用いてこの溶液を振動表面上に付与した。２０ｋＨｚの周波数でＢｒａｎｓｏｎ９００ＢＣＡシステムを、２０％振幅で用い、噴霧表面を振動した。溶液流れの終わりの後、二酸化炭素流れをさらに６０分間維持し、そして系の圧力を下げた。容器を開放し、そして粉末材料を回収し、秤量し、標識し、そして貯蔵した。
【０１０１】
（実施例１８）
エトポシドおよびパクリタキセルを、メタノール中に溶液とし、そしてプロセス３を用いて処理した。圧縮二酸化炭素を、抗溶媒として用いた。１．０ｇのエトポシドおよび１．０ｇのパクリタキセルを２５ｍｌのメタノール中に溶解した。沈殿容器の温度を約５０℃で維持した。１０３ｍｌの高圧容器を図４中の粒子生成容器４０２として用いた。系の圧力は、１００ｂａｒで維持した。磁気撹拌器を５２０ｒｐｍで用い、沈殿の間に均一な呼号を得た。抗溶媒流れは、５ｇ／分の二酸化炭素から構成された。容器中の圧力は、１ｂａｒ／分の速度で段階的に増加した。圧力が１００ｂａｒに到達した後、抗溶媒流れを１８０分間維持した。容器の圧力を下げ、開放し、そして粉末材料を回収し、秤量し、標識し、そして貯蔵した。
【０１０２】
（実施例１９）
エトポシドおよびパクリタキセルを、メタノール中に溶液とし、そしてプロセス２を用いて処理した。圧縮二酸化炭素を、抗溶媒として用いた。０．５ｇのエトポシドおよび０．５ｇのパクリタキセルを５０ｍｌのメタノール中に溶解した。沈殿容器の温度を約５０℃で維持した。５００ｍｌの高圧容器を図５中の粒子生成容器５０８として用いた。系の圧力は、８０ｂａｒで維持した。抗溶媒抗溶媒流れは、５０ｇ／分の二酸化炭素から構成された。溶液流れは、１００分間０．５ｍｌ／分で維持した。１００ミクロンのキャピラリーチューブを用いて容器Ｍ内側の溶液を分散した。溶液流れの終わりの後、二酸化炭素流れをさらに６０分間維持し、そして系の圧力を下げた。容器を開放し、そして粉末材料を回収し、秤量し、標識し、そして貯蔵した。
【０１０３】
（実施例２０）
エトポシドおよびパクリタキセルを、メタノール中に溶液とし、そしてプロセス１を用いて処理した。圧縮二酸化炭素を、抗溶媒として用いた。０．５ｇのエトポシドおよび０．５ｇのパクリタキセルを２５ｍｌのメタノール中に溶解し、そして容器中に分散した。沈殿容器の温度を約５０℃で維持した。１０３ｍｌの高圧容器を図４中の容器４０４として用いた。系の圧力は、１００ｂａｒで維持した。５２０ｒｐｍで磁気撹拌器を用い、沈殿の間の均一な混合を得た。抗溶媒流れは、５ｇ／分の二酸化炭素から構成された。容器中の圧力は、１ｂａｒ／分の速度で段階的に増加した。圧力が１００ｂａｒに到達した後、抗溶媒流れを１８０分間維持した。容器の圧力を下げ、開放し、そして粉末材料を回収し、秤量し、標識し、そして貯蔵した。
【０１０４】
（実施例２１）
エトポシドおよびパクリタキセルを、メタノール中に溶液とし、そしてプロセス１を用いて処理した。圧縮二酸化炭素を、抗溶媒として用いた。１．０ｇのエトポシドおよび０．５ｇのパクリタキセルを２５ｍｌのメタノール中に溶解し、そして容器中に分散した。沈殿容器の温度を約５０℃で維持した。１０３ｍｌの高圧容器を図４中の容器４０４として用いた。系の圧力は、１００ｂａｒで維持した。５２０ｒｐｍで磁気撹拌器を用い、沈殿の間の均一な混合を得た。抗溶媒流れは、５ｇ／分の二酸化炭素から構成された。容器中の圧力は、１ｂａｒ／分の速度で段階的に増加した。圧力が１００ｂａｒに到達した後、抗溶媒流れを１８０分間維持した。容器の圧力を下げ、開放し、そして粉末材料をさらなる処理のために回収した。
【０１０５】
実施例１２〜２１によって生成されたサンプルを、（ＨＰＬＣを用いて）化学的一体性、および（ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＳＥＭ、ＮＭＲおよびＩＲを用いて）物理的特徴について試験した。
【０１０６】
ＨＰＬＣ分析は、各サンプルについて実施した。サンプルは、エタノール：メタノール（５０：５０）中に溶解し、５ｍｇ／ｍＬの濃度を生じた。このストック溶液をエタノール：水（５０：５０）中にさらに希釈し、１０μｇ／ｍＬの最終濃度を得た。
【０１０７】
各薬物は、エトポシドおよびパクリタキセルについて、それぞれ、約６．５分および８分の保持時間をもつ単一のピークを示した。各サンプル中の個々の薬物の回収量は、実施例１〜１０中の各サンプルから調製された３つの異なるサンプルについて実験的に決定された濃度の平均を基に算出した。エトポシドおよびパクリタキセルの（標準偏差（ＳＤ）を含む）回収率、および組み合わせた薬物回収率は表３に提示される。
【０１０８】
【表３】
2006516958.tif 000004
表２が示すように、本発明に従って作製されたサンプルについての薬物回収率は、約７７％〜約９４％の範囲である。実施例１２〜２１を組み合わせたサンプルについての全体の平均回収率は、８５．５１±５．１５であった。
【０１０９】
個々の薬物のＳＥＭ写真は、パクリタキセルおよびブレード様粒子のエトポシドについて、不規則粒子および針状（繊維状）クランプを示す。組み合わせサンプルのＳＥＭ写真は、エトポシドおよびパクリタキセルに変動する程度の粒子構造における類似性を示す。ＸＲＰＤデータは、個々の薬物および本発明に従って調製されたサンプルの結晶性質を示し、多くのサンプルは個々の薬物に類似している。ＤＳＣ、ＩＲおよびＮＭＲデータは、実施例１２〜２１のサンプルと個々の薬物との間の類似性を示した。
【０１１０】
実施例１２のサンプルは、均質ブレンドに一緒に混合されるとき、個々の成分に最も近い類似性を示す。最大収率（ＨＰＬＣデータに基づく）を提供した実施例１２は、（ＳＥＭあたり）個々の薬物の均一ブレンドであるようであり、そして個々の薬物に最も近いＩＲスペクトルを提供する。ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＮＭＲデータはまた、実施例１２のサンプルが、個々のエトポシドおよびパクリタキセル成分の均質な一様のブレンドであることを示す。
【０１１１】
実施例１２〜２１の結果によって示されるように、本発明のプロセスを用いて、本発明に従って超臨界流体を用いることによりエトポシドおよびパクリタキセルを含む薬学的処方物を生成し得る。
【０１１２】
本明細書中に引用される、刊行物、特許出願、および特許を含むすべての参考文献は、各参考文献があたかも参考として個々にかつ詳細に援用され、そしてそれらの全体が本明細書中に提示されるのと同じ程度に参考として本明細書に援用される。
【０１１３】
用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」の使用、および本発明を記載する文脈における類似の参照は（特に、添付の請求項の文脈において）、本明細書で他であることが示されないか、または文脈によって明瞭に否定されなければ、単数および複数の両方を含むと解釈されるべきである。用語「包含する」、「有する」、「含む」および「含有する」は、他であることが注記されなければ、開いた端の用語（すなわち、「含むが制限されない」意味）であると解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の記載は、そうでないことが本明細書中に示されなければ、この範囲内に入る個々の各々別個の値を参照する手短な方法として供されることが単に意図され、そして各別個の値は、本明細書中にあたかもそれが、本明細書中に個々に記載されるかのように援用される。本明細書に記載のすべての方法は、本明細書で他に示されないか、または文脈によって明瞭にそうでないことが否定されなければ、任意の適切な順序で実施され得る。本明細書中に提供される任意およびすべての例、または例示の言語（例えば、「のような」）は、本発明を単により良好に説明することを意図し、そしてそうでないことが請求項に記載されなければ、本発明の範囲に対する制限を課すものではない。本明細書中の言語で、本発明の実施に必須であるとして、任意の請求項に記載されない要素を示すと解釈されるべきものはない。
【０１１４】
本発明の好ましい実施形態は、本明細書中に記載され、本発明を実施するために本発明者らに知られる最良の様式を含む。これら好ましい実施形態の改変例は、先行する説明を読む際に当業者に明らかとなり得る。本発明者らは、必要に応じて、このような改変を採用し、そして本発明者らは、本発明が本明細書に詳細に記載されるのとは他に実施され得ることを意図する。従って、本発明は、適用可能な法律によって許容されるような本明細書に添付される請求項に記載される主題のすべての改変物および等価物を含む。さらに、上記に記載の要素のそのすべての可能な改変体における任意の組み合わせは、本明細書に他にしめされないか、または文脈によって明瞭にそうでないことが否定されなければ本発明によって包含される。
【図面の簡単な説明】
【０１１５】
【図１】図１は、ＲＥＳＳ技法を用いる、２つ以上の活性薬学的成分を含む薬学的処方物の再結晶化のための装置の概略である。
【図２】図２は、ＳＡＳ技法を用いる、２つ以上の活性薬学的成分を含む薬学的処方物の再結晶化のための装置の概略である。
【図３】図３は、ＧＡＳ技法を用いる、２つ以上の活性薬学的成分を含む薬学的処方物の再結晶化のための装置の概略である。
【図４】図４は、実施例１〜２、１２、１８および２０〜２１による薬学的処方物の再結晶化のための装置の概略である。
【図５】図５は、実施例１９による薬学的処方物の再結晶化のための装置の概略である。
【図６】図６は、実施例３〜１１および１３〜１７による薬学的処方物の再結晶化のための装置の概略である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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