(57)【要約】本発明は、同位体標識アルキン誘導体化合物、特に１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ及び３Ｈ標識化合物を対象とする。特に、本発明は、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ及び３Ｈ複素環式アルキン、並びにそれらの調製方法を対象とする。本発明は、さらに、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ又は１３Ｎ標識複素環式アルキン化合物を、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）画像診断における、特に哺乳動物の代謝病、具体的には、代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）によって調節される病気の研究におけるトレーサーとして使用する方法も含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１個の１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ又は３Ｈ原子で同位体標識された式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【化１】
2006513996.tif 000057
（式中、
Ａは、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２又は−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基で場合によっては置換されていてもよい複素環であり、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルは、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、これらのいずれも１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ４は、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、
Ｂは、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６、アリール又は複素環置換基で場合によっては置換されていてもよいアリール、複素環、−Ｃ３〜２０シクロアルキル、−Ｃ３〜２０シクロアルケニル、−Ｃ３〜２０シクロアルカジエニル、−Ｃ３〜２０シクロアルカトリエニル、−Ｃ３〜２０シクロアルキニル、−Ｃ３〜２０シクロアルカジイニルであって、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルは、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、これらのいずれも１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ８は、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、
ただし、Ａが６−メチル−２−ピリジルのときは、Ｂは３−メトキシフェニルでも非置換フェニルでもない。）
【請求項２】
少なくとも１個の１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ又は３Ｈ原子で同位体標識された式ＩＩの化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【化２】
2006513996.tif 000058
（式中、
Ａは、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２又は−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基で場合によっては置換されていてもよいピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾイル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、テトラジニル、テトラゼピニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、オキサジニル、オキサジアジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアダジニル、チアジアゾリル、チアジアゼピニル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサチアジニル、オキサゼピニル、オキサジアゼピニル、アゼピニル及びジアゼピニルであり、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルは、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、これらのいずれも１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ４は、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、
Ｂは、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６、アリール又は複素環置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニル、−Ｃ３〜２０シクロアルキル、−Ｃ３〜２０シクロアルケニル、−Ｃ３〜２０シクロアルカジエニル、−Ｃ３〜２０シクロアルカトリエニル、−Ｃ３〜２０シクロアルキニル、−Ｃ３〜２０シクロアルカジイニル、インデニル、ジヒドロインデニル、ナフタレニル、ジヒドロナフタレニル、ピリジニル、チアゾリル、フリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、ピペリジニル、イソキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルであり、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルは、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、これらのいずれも１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ８は、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、
ただし、Ａが６−メチル−２−ピリジルのときは、Ｂは３−メトキシフェニルでも非置換フェニルでもない。）
【請求項３】
Ａが、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２又は−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基で場合によっては置換されていてもよいピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾイル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、テトラジニル、テトラゼピニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、オキサジニル、オキサジアジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアダジニル、チアジアゾリル、チアジアゼピニル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサチアジニル、オキサゼピニル、オキサジアゼピニル、アゼピニル及びジアゼピニルであり、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルは、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、各々独立に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、これらのいずれも１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ４が、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、
Ｂが、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６、アリール又は複素環置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニル、−Ｃ３〜２０シクロアルキル、−Ｃ３〜２０シクロアルケニル、−Ｃ３〜２０シクロアルカジエニル、−Ｃ３〜２０シクロアルカトリエニル、−Ｃ３〜２０シクロアルキニル、−Ｃ３〜２０シクロアルカジイニル、インデニル、ジヒドロインデニル、ナフタレニル、ジヒドロナフタレニル、ピリジニル、チアゾリル、フリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、ピペリジニル、イソキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルであり、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルは、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、各々独立に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、これらのいずれも１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ８が、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、
ただし、Ａが６−メチル−２−ピリジルのときは、Ｂは３−メトキシフェニルでも非置換フェニルでもない、
少なくとも１個の１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ又は３Ｈ原子で同位体標識された、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項４】
Ａが、１〜３個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２又は−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基で場合によっては置換されていてもよいチアゾリル又はイソチアゾリルであり、
Ｂが、１〜３個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６−アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６、アリール又は複素環置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニル、−Ｃ３〜２０シクロアルキル、−Ｃ３〜２０シクロアルケニル、−Ｃ３〜２０シクロアルカジエニル、−Ｃ３〜２０シクロアルカトリエニル、−Ｃ３〜２０シクロアルキニル、−Ｃ３〜２０シクロアルカジイニル、インデニル、ジヒドロインデニル、ナフタレニル、ジヒドロナフタレニル、ピリジニル、チアゾリル、フリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、ピペリジニル、イソキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルである、
少なくとも１個の１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ又は３Ｈ原子で同位体標識された、請求項２に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項５】
Ａが、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２又は−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基で場合によっては置換されていてもよいピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾイル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、テトラジニル、テトラゼピニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、オキサジニル、オキサジアジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアダジニル、チアジアゾリル、チアジアゼピニル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサチアジニル、オキサゼピニル、オキサジアゼピニル、アゼピニル及びジアゼピニルであり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、各々独立に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、これらのいずれも１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ４が、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、
Ｂが、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６、アリール又は複素環置換基で場合によっては置換されていてもよいピリジニル又はフェニルであり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、各々独立に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、これらのいずれも１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ８が、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、
ただし、Ａが６−メチル−２−ピリジルのときは、Ｂは３−メトキシフェニルでも非置換フェニルでもない、
少なくとも１個の１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ又は３Ｈ原子で同位体標識された、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項６】
Ａが、イソチアゾール−３−イル（１，２−チアゾール−３−イル）、チアゾール−４−イル（１，３−チアゾール−４−イル）、チアゾール−２−イル（１，３−チアゾール−２−イル）、オキサゾール−３−イル、オキサゾール−４−イル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、２−ピロリル、３−ピリダジニル（１，２−ジアジン−３−イル）、ピリミジン−４−イル（１，３−ジアジン−４−イル）、ピラジン−３−イル（１，４−ジアジン−３−イル）、ピリミジン−２−イル（１，３−ジアジン−２−イル）、１，３−イソジアゾール−４−イル、１，３−イソジアゾール−２−イル、１，２，３−トリアジン−４−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、テトラゾリル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−５−イルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａがチアゾリル又はイソチアゾリルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂが、置換又は非置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル、シクロアルカトリエニル、シクロアルキニルもしくはシクロアルカジイニル、２個の環が２個の原子を共有する二環式炭化水素、又は１個以上の二重結合を場合によっては含む置換又は非置換複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｂが、シクロプロパニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、インデニル、ジヒドロインデニル、フェニル、ナフタレニル  ジヒドロナフタレニル、チアゾリル、フリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、ピペリジニル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル及びイソキノリニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂがピリジニル又はフェニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
【化３】
2006513996.tif 000059
2006513996.tif 000060
2006513996.tif 000061
から選択される同位体標識化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１２】
請求項１の化合物の前駆体と、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ  １８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ及び３Ｈから選択される１個以上の同位体を含み前記前駆体と反応し得る同位体標識試薬とを、請求項１の化合物が生成する標準有機合成化学手順によって反応させ、前記同位体標識試薬が基質上で同位体標識置換基を生成する工程を含む、請求項１に記載の同位体標識化合物の調製方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物をトレーサー化合物として投与する段階を含む、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）画像診断を実施する方法。
【請求項１４】
請求項５に記載の化合物をトレーサー化合物として投与する段階を含む、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）画像診断を実施する方法。
【請求項１５】
ａ）請求項１に記載の同位体標識代謝調節型グルタミン酸受容体リガンドの有効量を投与すること、
ｂ）ＰＥＴ装置中に被検者を配置すること、
ｃ）代謝調節型グルタミン酸受容体に富む組織を放射スキャンし、前記組織のＰＥＴ画像を得ること、及び
ｄ）前記ＰＥＴ画像について、前記組織内での前記同位体標識リガンドの限局的な取り込み増加の有無を検査すること
を含む、代謝調節型グルタミン酸受容体に富む組織における代謝調節型グルタミン酸受容体を画像診断する方法。
【請求項１６】
ａ）請求項５に記載の同位体標識代謝調節型グルタミン酸受容体リガンドの有効量を投与すること、
ｂ）ＰＥＴ装置中に被検者を配置すること、
ｃ）代謝調節型グルタミン酸受容体に富む組織を放射スキャンし、前記組織のＰＥＴ画像を得ること、及び前記ＰＥＴ画像について、前記組織内での前記同位体標識リガンドの限局的な取り込み増加の有無を検査すること
を含む、代謝調節型グルタミン酸受容体に富む組織における代謝調節型グルタミン酸受容体を画像診断する方法。
【請求項１７】
前記代謝調節型グルタミン酸受容体に富む組織が大脳組織又は神経組織である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＰＥＴ画像診断において前記トレーサーが、代謝調節型受容体の代謝活性をインビボでモニターすることを可能にする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
代謝調節型グルタミン酸受容体によって調節される病気、疾患又は障害を有する疑いのある患者に、請求項１１に記載の化合物の有効トレーサー量を投与する工程を含む、代謝調節型グルタミン酸受容体によって調節される病気、疾患又は障害の処置を診断しモニターする方法。
【請求項２０】
Ｘが−１１ＣＨ３又は１８Ｆであり、ＹがＨ又は２Ｈである、式ＩＩＩの同位体標識化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【化４】
2006513996.tif 000062
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物をトレーサーとして投与する工程を含む、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）画像診断を実施してｍＧｌｕＲ５作用物質又は拮抗物質の受容体占有率を求める方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物をトレーサーとして投与する工程を含む、同位体標識化合物を使用してｍＧｌｕＲ５作用物質又は拮抗物質の受容体占有率を求める方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ及び３Ｈで同位体標識された複素環式アルキン誘導体化合物を対象とする。特に、本発明は、複素環式アルキンの１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ及び３Ｈ同位体、並びにそれらの調製方法を対象とする。
【０００２】
本発明は、さらに、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ及び３Ｈ標識複素環式アルキン化合物を、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）画像診断における、及び／又は哺乳動物における代謝病、具体的には代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）によって調節される病気を研究するための他の形式の画像診断においてトレーサーとして使用する方法を含む。
【背景技術】
【０００３】
陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）は、様々な用途、特に医学研究及び診断技術において使用される核画像診断（ｎｕｃｌｅａｒ  ｉｍａｇｉｎｇ）の一種である。典型的なＰＥＴシステムにおいては、放射性化合物、例えば、フッ化デオキシグルコース（ＦＤＧと通常称される放射性医薬品）が被検者に投与される。次いで、同位体化合物は、患者の血中を循環する選択物質を標識し、ある種の組織に吸収され得る。次いで、利用可能な陽電子放射検出手段を用いて、体内の様々な浸透組織中の放射性同位体化合物又はトレーサーを観察する。したがって、ＰＥＴ画像診断は、様々な生物学的プロセスをインビボで研究する高速走査技術である。例えば、ＰＥＴは、発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん及び脳腫瘍を含めて、神経学的疾患及び障害を研究することができる。さらに、ＰＥＴによって、医薬品研究者は、薬物候補の生化学変化又は代謝的効果を長期間にわたってインビボで評価することができる。重要なことは、ＰＥＴが薬物分布を測定することができ、したがって検討中の特定の薬物候補の薬物動態学及び薬動力学の評価が可能なことである。その結果、同位体標識生化学物質、及び外側からの画像診断によって放射能を検出する適切な検出装置の開発をもとに、薬剤開発用ＰＥＴトレーサーに対する関心が高まった。
【０００４】
ＰＥＴトレーサーシステムに使用される同位体は、電子と同じ質量の正に帯電した粒子（陽電子）及びニュートリノを核から放出して崩壊する。このプロセスにおいては、核内のプロトンの１個が中性子となり、その結果、その原子量は一定であるが同位体の原子番号は減少する。同位体により異なるが、陽電子が最高２ＭｅＶの運動エネルギーで放出され、患者の体内を通過するときの衝突によってこのエネルギーは失われる。陽電子が熱エネルギー準位に達すると、電子と相互作用し、この２個の粒子は対消滅する。次いで、２個の粒子の静止質量は、互いに１８０°で特徴的に放射される５１１ＫｅＶの２本のガンマ線に転換される。
【０００５】
これらの２本のガンマ線は、適切な装置によって検出することができる。通常、この装置は、患者の周囲に正確な幾何学的パターンで配置されたシンチレーション検出器である。シンチレーション検出器は、ガンマ放射線を吸収するたびに、ガンマ線のエネルギーに比例した光強度を有する閃光を発する。このガンマ放射線が陽電子と電子の対消滅によって生じてもそうでなくても、コンピュータ相関及び断層撮影法によって、関連する対消滅現象が時間と空間でグラフ化される。
【０００６】
多種多様な化合物がＰＥＴ画像診断に使用される。これらの化合物（具体的には陽電子を放出する放射性核種）は、生物医学研究に一般に使用される放射性同位体よりも半減期が短く、放射エネルギーが大きい。ＰＥＴに使用される主な陽電子放出放射性核種としては、炭素−１１（半減期２０分）、窒素−１３（半減期１０分）、酸素−１５（半減期２分）、フッ素−１８（半減期１１０分）などがある。したがって、このような同位体を含む化合物は、ＰＥＴトレーサーとして潜在的に有用となり得る。これらの放射性核種は、核変換によって生成され、すなわち、１個の元素が別の元素に、極微量の汚染物質を除いて、無担体であるように変換されるので比放射能（Ｃｉ／ｍｍｏｌ）が高い。一般に使用されるＰＥＴ放射性核種である１８Ｆ及び１１Ｃの実際の比放射能は、例えばサイクロトロン照射による変換の最後には１０００〜５０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ程度である。したがって、これらの放射性プローブは、ナノモルのトレーサーレベルで注射される。トレーサー方式に基づくこの核診断技術によって、受容体などの容易に飽和する部位の生化学を含めて、外側からの画像診断による生化学インビボデータの測定が容易になる。例えば、受容体結合研究としては以下の３つの主要な領域が含まれる。
【０００７】
Ａ。薬物と所望の結合部位（例えば、受容体又は酵素）との相互作用の測定。試験すべき生化学パラメータを撹乱しないようにそれ自体が同位体標識された潜在的薬物を使用する。所望の諸特性を有する放射性リガンドを使用し、競合によって潜在的薬物候補結合を試験する。
【０００８】
Ｂ。その推定作用様式が神経伝達物質放出によるものである潜在的薬物を投与した後に、可逆的受容体放射性リガンドによる神経伝達物質濃度変化を間接的に測定する。
【０００９】
Ｃ。神経伝達物質濃度を測定することによって酵素阻害を間接的に測定する。
【００１０】
炭素−１１、窒素−１３及び酸素−１５の元素は、人体によって消費される化合物のすべてではないがほとんどに含まれるので、ＰＥＴは、これらの化合物の運命をインビボで研究するのに適切な技術である。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ又は１３Ｎ放射性核種で標識された化合物であるトレーサーは、注射又は吸入によって投与することができ、その目的は単に、血流中にその化合物を注入することである。被検者にほんのわずかな被曝で大用量を投与することができ、同じ被検者に繰り返し試験を実施することができるのは、これらのトレーサー中の放射性核種の半減期が短いためである。動物又はヒトを２回以上試験することができるために、それぞれの生きた検体を（研究の統計的検出力を高める）それ自体の対照として使用することができ、介入的戦略（ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ）を時間をかけて実施することができる。
【００１１】
その結果、過去数年にわたって、主に、ヒトの研究に利用可能な多数の新しいトレーサー物質のためにＰＥＴは極めて急速に進歩した。それにもかかわらず、新規なＰＥＴトレーサーが依然として求められている。
【００１２】
本発明の同位体標識化合物の主な用途は、インビボでの分析技術である陽電子放射断層撮影であるが、ある種の同位体標識化合物はＰＥＴ分析以外にも使用することができる。特に、１４Ｃ及び３Ｈ標識化合物は、結合、受容体占有率、及び共有結合性標識を含めた代謝的試験を測定するインビトロ及びインビボでの方法に使用することができる。特に、様々な同位体標識化合物が、磁気共鳴画像法、オートラジオグラフィー、及び他の類似の分析的ツールにおいて有用である。
【００１３】
代謝調節型グルタミン酸受容体（「ｍＧｌｕＲ」）は、興奮性アミノ酸Ｌ−グルタミン酸（グルタメート）に結合したときに細胞内二次メッセンジャー系を活性化するＧタンパク質共役受容体である。ｍＧｌｕＲは、アミノ酸配列相同性、伝達機序及び薬理学的諸特性に基づいて、３つのグループ、すなわちグループＩ、グループＩＩ及びグループＩＩＩに分類される。各受容体グループは、１個以上の受容体サブタイプを含む。例えば、グループＩは、代謝調節型グルタミン酸受容体１及び５（ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５）を含む。
【００１４】
ｍＧｌｕＲは、さらに、大きい推定細胞外アミノ末端ドメインが先行し、大きい推定細胞内カルボキシ末端ドメインが後に続く推定７回膜貫通ドメインを特徴とする。これらの受容体は、Ｇ−タンパク質と共役して、受容体グループに応じてある種の二次メッセンジャーを活性化する。すなわち、例えばグループＩ  ｍＧｌｕＲは、ホスホリパーゼＣを活性化する。受容体の活性化によって、膜ホスファチジルイノシトール（４，５）−二リン酸塩がジアシルグリセロールに加水分解され、ジアシルグリセロールは、プロテインキナーゼＣ及びイノシトール三リン酸を活性化し、イノシトール三リン酸はイノシトール三リン酸受容体を活性化して細胞内カルシウムの放出を促進する。
【００１５】
解剖学的、生化学的及び電気生理学的分析によって、グルタミン酸によって活性化されたｍＧｌｕＲは、哺乳動物の中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質受容体クラスであることが示唆されている。［Ｎａｋａｎｉｓｈｉ等、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２６：２３０〜２３５（１９９８）；Ｍｏｎａｇｈａｎ等、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２９：３６５〜４０２（１９８０）］。ｍＧｌｕＲの機能のこの広範なレパートリー、特にとう痛、不安／抑うつ、薬物嗜癖及び離脱、基底核障害及び精神発達遅滞に関係する機能によって、グルタミン酸がその効果を及ぼす機序を説明し定義しようとする最近の試みが促進された。
【００１６】
哺乳動物の神経系における解剖学的研究によれば、ｍＧｌｕＲ５は、小脳内でわずかに発現され、一方、線条体及び皮質において高レベルで発現される（Ｒｏｍａｎｏ等、（１９９５）  Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏ．、３５５：４５５〜４６９）。海馬においては、ｍＧｌｕＲ５は広範に分布すると考えられ、散在的に発現される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
興奮性アミノ酸受容体、特に代謝調節型グルタミン酸受容体は生理学的及び病理学的に重要であるので、脳及び中枢神経系の研究を促進し、これらの受容体によって調節される病気を処置する治療薬の開発を促進するＰＥＴ画像診断などの方法の開発が求められている。したがって、様々な代謝調節型グルタミン酸受容体に結合する新規ＰＥＴトレーサーが求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、同位体標識アルキン誘導体化合物、特に１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ及び３Ｈ標識化合物を対象とする。特に、本発明は、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ及び３Ｈ標識複素環式アルキン、並びにそれらの調製方法を対象とする。
【００１９】
本発明は、さらに、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ及び３Ｈ標識複素環式アルキン化合物を陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）画像診断におけるトレーサーとして使用する方法も含む。好ましい実施形態においては、本発明は、代謝調節型グルタミン酸受容体用の利用できる同位体標識リガンドとして役立ち、哺乳動物における代謝病、具体的には代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）によって調節される病気の研究を促進する。
【発明の詳細な説明】
【００２０】
本発明は、代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）用の強力なリガンドとされている同位体標識アルキン誘導体化合物、特に複素環式アルキンの１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ及び３Ｈ同位体を対象とする。本発明は、少なくとも１個の窒素原子及び少なくとも１個の炭素原子を含む置換不飽和複素環式５、６又は７員環を含む。このような化合物の環は、さらに、炭素、窒素、硫黄及び酸素原子から独立に選択される３、４又は５個の原子を含む。複素環式環は、環窒素原子に隣接する環位置にある少なくとも１個の置換基を有する。この環の必須の置換基としては、アルキニレン部分を介して複素環式環に連結された部分が含まれる。
【００２１】
本発明は、少なくとも１個の１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ又は３Ｈ原子で同位体標識された式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩を対象とする。
【００２２】
【化５】
2006513996.tif 000002
（式中、
Ａは、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、又は−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基で場合によっては置換されていてもよい複素環であり、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルは、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、これらのいずれも１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ４は、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、
Ｂは、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６、アリール又は複素環置換基で場合によっては置換されていてもよいアリール、複素環、−Ｃ３〜２０シクロアルキル、−Ｃ３〜２０シクロアルケニル、−Ｃ３〜２０シクロアルカジエニル、−Ｃ３〜２０シクロアルカトリエニル、−Ｃ３〜２０シクロアルキニル、−Ｃ３〜２０シクロアルカジイニルであって、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルは、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、これらのいずれも１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ８は、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、
ただし、Ａ＝６−メチル−２−ピリジルのときには、Ｂは３−メトキシフェニルでも非置換フェニルでもない。）
本発明の別の化合物は、少なくとも１個の１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ又は３Ｈ原子で同位体標識された式ＩＩの化合物、又は薬剤として許容されるその塩である。
【００２３】
【化６】
2006513996.tif 000003
（式中、
Ａは、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２又は−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基で場合によっては置換されていてもよいピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾイル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、テトラジニル、テトラゼピニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、オキサジニル、オキサジアジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアダジニル、チアジアゾリル、チアジアゼピニル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサチアジニル、オキサゼピニル、オキサジアゼピニル、アゼピニル及びジアゼピニルであり、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルは、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、これらのいずれも１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ４は、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、
Ｂは、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６、アリール又は複素環置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニル、−Ｃ３〜２０シクロアルキル、−Ｃ３〜２０シクロアルケニル、−Ｃ３〜２０シクロアルカジエニル、−Ｃ３〜２０シクロアルカトリエニル、−Ｃ３〜２０シクロアルキニル、−Ｃ３〜２０シクロアルカジイニル、インデニル、ジヒドロインデニル、ナフタレニル、ジヒドロナフタレニル、ピリジニル、チアゾリル、フリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、ピペリジニル、イソキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルであり、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルは、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、これらのいずれも１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ８は、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、
ただし、Ａが６−メチル−２−ピリジルのときは、Ｂは３−メトキシフェニルでも非置換フェニルでもない。｝
式Ｉの化合物に類似した非標識化合物、及びそれらの使用方法は、国際公開第０１／１６１２１号Ａ１に開示されている。
【００２４】
一側面においては、本発明は、
Ａが、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２又は−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基で場合によっては置換されていてもよいピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾイル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、テトラジニル、テトラゼピニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、オキサジニル、オキサジアジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアダジニル、チアジアゾリル、チアジアゼピニル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサチアジニル、オキサゼピニル、オキサジアゼピニル、アゼピニル及びジアゼピニルであり、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルは、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、各々独立に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、これらのいずれも１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ４が、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、
Ｂが、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６、アリール又は複素環置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニル、−Ｃ３〜２０シクロアルキル、−Ｃ３〜２０シクロアルケニル、−Ｃ３〜２０シクロアルカジエニル、−Ｃ３〜２０シクロアルカトリエニル、−Ｃ３〜２０シクロアルキニル、−Ｃ３〜２０シクロアルカジイニル、インデニル、ジヒドロインデニル、ナフタレニル、ジヒドロナフタレニル、ピリジニル、チアゾリル、フリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、ピペリジニル、イソキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルであり、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルは、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、各々独立に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、これらのいずれも１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ８が、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、
ただし、Ａが６−メチル−２−ピリジルのときは、Ｂは３−メトキシフェニルでも非置換フェニルでもない、少なくとも１個の１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ又は３Ｈ原子で同位体標識された式Ｉの化合物、又は薬剤として許容される塩を対象とする。
【００２５】
第２の側面においては、本発明は、
Ａが、１〜３個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２又は−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基で場合によっては置換されていてもよいチアゾリル又はイソチアゾリルであり、
Ｂが、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６−アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６、アリール又は複素環置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニル、−Ｃ３〜２０シクロアルキル、−Ｃ３〜２０シクロアルケニル、−Ｃ３〜２０シクロアルカジエニル、−Ｃ３〜２０シクロアルカトリエニル、−Ｃ３〜２０シクロアルキニル、−Ｃ３〜２０シクロアルカジイニル、インデニル、ジヒドロインデニル、ナフタレニル、ジヒドロナフタレニル、ピリジニル、チアゾリル、フリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、ピペリジニル、イソキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルである、少なくとも１個の１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ又は３Ｈ原子で同位体標識された式Ｉの化合物、又は薬剤として許容される塩を対象とする。
【００２６】
第３の側面においては、本発明は、
Ａが、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２又は−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基で場合によっては置換されていてもよいピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾイル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、テトラジニル、テトラゼピニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、オキサジニル、オキサジアジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアダジニル、チアジアゾリル、チアジアゼピニル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサチアジニル、オキサゼピニル、オキサジアゼピニル、アゼピニル及びジアゼピニルであり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が各々独立に−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、これらのいずれも１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ４が、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、
Ｂが、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６、アリール又は複素環置換基で場合によっては置換されていてもよいピリジニル又はフェニルであり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、各々独立に、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、これらのいずれも１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ８が、１〜５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（アリール）置換基で場合によっては置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、
ただし、Ａが６−メチル−２−ピリジルのときは、Ｂは３−メトキシフェニルでも非置換フェニルでもない、少なくとも１個の１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ又は３Ｈ原子で同位体標識された式Ｉの化合物、又は薬剤として許容される塩を対象とする。
【００２７】
好ましい部分としては、Ａが、イソチアゾール−３−イル（１，２−チアゾール−３−イル）、チアゾール−４−イル（１，３−チアゾール−４−イル）及びチアゾール−２−イル（１，３−チアゾール−２−イル）である部分が挙げられる。他の好ましい部分としては、Ａが、オキサゾール−２−イル、イソキサゾール−３−イル及びオキサゾール−４−イルである部分が挙げられる。本発明の好ましい実施形態においては、Ａは、２−ピリジニル、３−ピリジニル又は２−ピロリルである。他の好ましい部分としては、Ａが、３−ピリダジニル（１，２−ジアジン−３−イル）、ピリミジン−４−イル（１，３−ジアジン−４−イル）、ピラジン−３−イル（１，４−ジアジン−３−イル）、ピリミジン−２−イル（１，３−ジアジン−２−イル）、１，３−イソジアゾール−４−イル及び１，３−イソジアゾール−２−イルである部分が挙げられる。現時点で好ましい部分としては、Ａが、１，２，３−トリアジン−４−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イルである部分が挙げられる。現時点で好ましい部分としては、Ａがテトラゾリルである部分が挙げられる。現時点で好ましい部分としては、Ａが、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル及び１，２，４−チアジアゾール−５−イルである部分が挙げられる。現時点で好ましい部分としては、Ａが、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである部分が挙げられる。
【００２８】
本発明のさらに好ましい化合物は、Ｂが、置換又は非置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル、シクロアルカトリエニル、シクロアルキニル、シクロアルカジイニル、２個の環が２個の原子を共有する二環式炭化水素などである化合物である。特に好ましい化合物は、Ｂが、４個〜約８個の炭素原子を有するシクロアルキル及びシクロアルケニルである化合物である。例示的な化合物としては、シクロプロパニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルがある。また、特に好ましいのは、２個の環が２個の原子を共有する二環式炭化水素部分であり、例示的な化合物としては、インデニル、ジヒドロインデニル、ナフタレニル及びジヒドロナフタレニルがある。
【００２９】
本発明のさらに好ましい化合物は、Ｂが、１個以上の二重結合を場合によっては含む置換又は非置換複素環である化合物である。例示的な化合物としては、ピリジニル、チアゾリル、フリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、ピペリジニル、イソキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルなどがある。また、好ましいのは、Ｂが置換又は非置換アリールである化合物である。特に好ましい化合物は、本明細書に記載する置換基、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロゲン及びシアノを場合によってはさらに有する、置換基がアリール及び複素環である化合物である。また、好ましいのは、Ｂが、２個の環が２個の原子を共有する二環式複素環部分である化合物である。例示的な化合物としては、インドリル及びイソキノリニルがある。
【００３０】
Ｂは、上述の部分から選択され、さらに、１〜５個の独立したハロゲン、−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｎ（Ｃ０〜１２アルキル）（Ｃ０〜１２アルキル）又は−Ｏ（Ｃ１〜１２アルキル）置換基で場合によっては置換されていてもよく、少なくともＡ又はＢはフッ素−１８又は炭素−１１同位体で置換されている。
【００３１】
本明細書において使用する「ヒドロカルビル」とは、別段の記載がないかぎり、炭素及び水素原子のみを含み、かつ約１個〜１２個の炭素原子を有する飽和又は不飽和部分から誘導される直鎖又は分枝鎖の一価及び二価の基を意味する。例示的なヒドロカルビル部分としては、アルキル部分、アルケニル部分、ジアルケニル部分、トリアルケニル部分、アルキニル部分、アルカジイナル部分、アルカトリイナル部分、アルケニン部分、アルカジエニイン部分、アルケンジイン部分などが挙げられる。「置換ヒドロカルビル」という用語は、上述の置換基をさらに有するヒドロカルビル部分を指す。
【００３２】
本明細書において使用する「アルキル」とは、約１個〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指し、「置換アルキル」とは、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アリール、複素環、ハロゲン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アミノ、アミド、アミジン、アミド、カルボキシル、カルボキサミド、カルバメート、エステル、スルホニル、スルホンアミドなど１個以上の置換基をさらに有するアルキル基を指す。
【００３３】
本明細書において使用する「シクロヒドロカルビル」とは、炭素及び水素原子のみを含み、かつ約３個〜２０個の炭素原子を有する飽和又は不飽和部分から誘導される一価の環式（すなわち、環含有）基を指す。例示的なシクロヒドロカルビル部分としては、シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、シクロアルカジエニル部分、シクロアルカトリエニル部分、シクロアルキニル部分、シクロアルカジイニル部分、２個の環の唯一の共通メンバーである単一原子によって２個の環が連結されているスピロ炭化水素部分（例えば、スピロ［３．４］オクタニルなど）、２個の環が連結され、かつ２個の原子を共有する二環式炭化水素部分（例えば、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ケプト（ｋｅｐｔ）−２−エン、ノルボルネン、デカリン）などがある。「置換シクロヒドロカルビル」という用語は、上述した１個以上の置換基をさらに有するシクロヒドロカルビル部分を指す。
【００３４】
本明細書において使用する「シクロアルキル」とは、約３個〜２０個の炭素原子を含む環含有アルキル基を指し、「置換シクロアルキル」とは、上述した１個以上の置換基をさらに有するシクロアルキル基を指す。
【００３５】
本明細書において使用する「アリール」とは、６個〜１４個の炭素原子を有する単核及び多核芳香族基を指し、「置換アリール」とは、上述した１個以上の置換基をさらに有するアリール基、例えば、アルキルアリール部分を指す。
【００３６】
本明細書において使用する「複素環」とは、環構造の一部として１個以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ）を有し、かつ３個〜２０個の原子を環中に有する環含有基を指す。複素環式部分は、１個以上の二重結合を場合によっては含むことができるときには飽和でも不飽和でもよく、２個以上の環を含むこともできる。複素環式部分としては、例えば、イミダゾリル部分、ピリミジニル部分、イソチアゾリル部分、イソキサゾリル部分、部分などの単環式部分、及びアザビシクロアルカニル部分、オキサビシクロアルキル部分などの二環式複素環式部分がある。「置換複素環」という用語は、上述した１個以上の置換基をさらに有する複素環を指す。
【００３７】
本明細書において使用する「ハロゲン」とは、フッ化物、塩化物、臭化物又はヨウ化物を指す。
【００３８】
本発明は、さらに、哺乳動物における代謝病、具体的には、代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）によって調節される病気の研究のために、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）画像診断においてトレーサーとして同位体標識アルキン誘導体を使用する方法も開示する。これらのアルキン誘導体は、大脳領域、中枢神経系などのｍＧｌｕＲ５に富む組織に対して優れた結合親和性を有する。特に、１１Ｃ又は１８Ｆ標識アルキン誘導体は、ＰＥＴ画像診断によるｍＧｌｕＲ５受容体活性の測定に潜在的に使用可能である。
【００３９】
前記アルキン誘導体が、ｍＧｌｕＲ５受容体との結合に高い親和性を有し、検出可能な「タグ付け（ｔａｇｇｉｎｇ）」分子で標識することができ、標識されたｍＧｌｕＲ５受容体を陽電子放射トポグラフィー（ＰＥＴ）によってはっきりと見えるようにする点で、本発明は、分子画像診断の分野における試薬、放射性医薬品及び技術にも関係する。
【００４０】
本発明のアルキン誘導体は、例えば中枢神経系におけるｍＧｌｕＲ５受容体の画像診断において有利に使用され、したがって、ｍＧｌｕＲ５受容体陽性癌の診断において有用になり得る。このような誘導体の開発は、現在利用可能な画像診断技術の品質を大いに改善し、ＰＥＴスキャンの正確度を改善するものである。
【００４１】
本発明の最終目的は、ｍＧｌｕＲ５受容体に対する高い親和性のために、比放射能が高く、標的組織選択性が高く、ＰＥＴ画像診断に有用な放射性医薬品を提供することである。この組織選択性は、この高度に選択的な放射性医薬品を微粒子などのターゲティング剤と一緒にすることによってさらに高めることができる。一実施形態において、この方法は、患者を仰臥位にすること、ｍＧｌｕＲ５受容体に富む組織に１１Ｃ−又は１８Ｆ標識ｍＧｌｕＲ５リガンドの十分な量を投与すること、ｍＧｌｕＲ５受容体に富む組織の放射スキャンを実施し、前記組織のＰＥＴ画像を得ること、及び前記ＰＥＴ画像について、前記組織内での同位体標識リガンドの限局的な取り込み増加の有無を検査することを含む。
【００４２】
本発明によれば、同位体標識複素環式アルキン誘導体が画像診断薬として使用される、患者におけるｍＧｌｕＲ５受容体を画像診断する最も好ましい方法は、以下の段階、すなわち、患者がＰＥＴカメラ中で仰臥位に置かれ、同位体標識複素環式アルキン誘導体の十分な量（約１０ｍＣｉ）が患者の脳組織に投与されることを含む。大脳領域の放射スキャンが実施される。胸部の放射スキャンを実施する技術は当業者に周知である。ＰＥＴ技術は、Ｆｒｅｅｍａｎ等、Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ’ｓ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ．  ３ｒｄ．Ｅｄ．Ｖｏｌ．１（１９８４）；Ｇｒｕｎｅ＆Ｓｔｒａｔｔｏｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｅｎｎｉｓ  ｅｔ  Ｑ．  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ：Ａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｔｌａｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８３）に記載されている。
【００４３】
「標識トレーサー」という用語は、定義済みの活性をインビボで追跡又は検出するために使用することができる任意の分子を指し、例えば、好ましいトレーサーは、代謝調節型グルタミン酸受容体に富む領域中に蓄積するトレーサーである。好ましくは、標識トレーサーは、例えば、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）走査によって動物全体にわたって見ることができるトレーサーである。適切な標識としては、放射性同位体、蛍光色素、化学発光化合物、色素、及び酵素を含めたタンパク質などがあるが、これらだけに限定されない。
【００４４】
本発明は、酵素又は他の分子のインビボ活性を求める方法も提供する。より具体的には、標的活性を特異的に追跡するトレーサーが選択され標識される。好ましい実施形態においては、トレーサーは、脳及び中枢神経系中のｍＧｌｕＲ５受容体に対する結合活性を追跡する。このトレーサーは、高速の興奮性シナプス伝達、神経伝達物質放出の調節、及び長期の増強作用を含めた様々な神経細胞プロセスを評価する手段を提供する。本発明によって、研究者は、とう痛、不安／抑うつ、薬物嗜癖及び離脱、基底核障害、摂食障害、肥満、長期の抑うつ、学習と記憶、発達的シナプス可塑性（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ）、低酸素性虚血性障害及び神経細胞細胞死、てんかん発作、視覚処理、並びにいくつかの神経変性障害の病態発生の生化学機序を研究する手段を得る。
【００４５】
標識を検出する手段は当業者に周知である。例えば、同位体標識は、画像診断技術、写真フィルム、又はシンチレーションカウンターを用いて検出することができる。好ましい実施形態においては、標識は、画像診断技術、例えば、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）によって被検者の脳内でインビボで検出される。
【００４６】
本発明の標識化合物は、標識として少なくとも１個の放射性核種を含むことが好ましい。陽電子放出放射性核種はすべて利用候補である。本発明において、放射性核種は、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ及び３Ｈから選択されることが好ましい。
【００４７】
トレーサーは、選択した検出方法に従って選択することができる。本発明による方法を実施する前に、本発明の標識又は非標識化合物の診断上有効な量がヒトを含めた生体に投与される。
【００４８】
本発明のためにインビボ方法を実施する前に投与される本発明の標識又は非標識化合物の診断上有効な量は０．１ｎｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、好ましくは１ｎｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００４９】
本発明の別の実施形態によれば、上述した複素環化合物の調製方法が提供される。例えば、上記複素環化合物は、当分野で周知の合成化学技術（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ａ．Ｒ．及びＲｅｅｓ，Ｃ．Ｗ．編、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９８４参照）を用いて、以下に概説する式１の置換複素環の前駆体から調製することができる。本発明の同位体標識化合物は、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ、３Ｈなどの同位体を基質分子に組み込むことによって調製される。これは、その中に含まれる１個以上の原子を核反応器、サイクロトロンなどの放射能源中に置いて放射性にした試薬を利用することによって実施される。２Ｈ２Ｏ、３Ｈ３ＣＩ、１４Ｃ６Ｈ５Ｂｒ、ＣｌＣＨ２１４ＣＯＣｌなどのさらに多数の同位体標識試薬が市販されている。次いで、同位体標識試薬は、以下に示すように、式Ｉの化合物に同位体原子を組み込む標準有機化学合成技術に使用される。以下のスキームにおいては、Ａ、Ｂ又はＬ（Ｌ＝アルキン又はアルケンリンカー）のいずれかが、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ、３Ｈなどの同位体を含むことができる。
【００５０】
【化７】
2006513996.tif 000004
【００５１】
スキーム１においては、（当分野で周知の合成化学技術を用いて調製される）置換複素環前駆体はアルキン誘導体と反応する。スキーム１において、Ａ及びＢは上で定義したとおりであり、Ｙ及びＷは、遷移金属によって触媒されるクロスカップリング反応を行うことができる官能基である。例えば、Ｙは、水素、ハロゲン、アシルオキシ、フルオロスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、アルキル又はアリールスルホナート、アルキル又はアリールスルフィナート、アルキル又はアリールスルフィド、ホスフェート、ホスフィナートなどの基であり、Ｗは、水素、又はＬｉ、ＭｇＨａｌ、ＳｎＲ３、Ｂ（ＯＲ）２、ＳｉＲ３、ＧｅＲ３などの金属種若しくはメタロイド種である。カップリングは、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２などの均一触媒によって、又は適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦなど）中の炭素担持Ｐｄなどの不均一触媒によって促進することができる。一般に、ヨウ化銅（Ｉ）などの共触媒、及び塩基（例えば、ＮＥｔ３、Ｋ２ＣＯ３など）も反応混合物中に存在する。カップリング反応は、一般に、約０℃から周囲温度まで数時間かけて徐々に反応温度を上昇させることによって進めることができる。次いで、反応混合物を周囲温度に維持し、又は３０℃〜１５０℃に加温する。次いで、反応混合物を適切な温度で約４時間から最高４８時間維持する。一般に、約１２時間で十分である。この反応から得られた生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準技術を使用して単離し精製することができる。
【００５２】
【化８】
2006513996.tif 000005
【００５３】
本発明の別の実施形態をスキーム２に示す。置換複素環前駆体は、スキーム１で示した手順と類似の方法でアルケン誘導体と反応する。スキーム２のアルケン誘導体生成物は、スキーム３に概説する手法を用いてアルキン誘導体に転化することができる。
【００５４】
【化９】
2006513996.tif 000006
【００５５】
すなわち、アルケン誘導体を、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、ＩＣ１などのハロゲン化剤と、適切な溶媒（ＣＣｌ４、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、ＡｃＯＨなど）中で接触させることができる。次いで、得られたハロゲン化誘導体（Ｇ＝ハロゲン）を、二重脱離（ｄｏｕｂｌｅ  ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）反応を促進してアルキンを生成するＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯなどの適切な塩基を用いて処理する。この反応は、適切な温度、通常０℃〜１５０℃でＥｔＯＨ、ＭｅＣＮ、トルエンなどの適切な溶媒中で実施される。
【００５６】
【化１０】
2006513996.tif 000007
【００５７】
本発明の別の実施形態においては、置換複素環式誘導体は、アルデヒド又はケトンと反応して置換アルケンを生成する。すなわち、スキーム４において、Ｊは水素、ＰＲ３、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、ＳＯ２Ｒ、ＳｉＲ３などであり、Ｋは水素、（先に定義した）低級アルキル又はアリールであり、Ｒは水素、Ａｃなどである。この反応の適切な触媒としては、ＮａＨ、ｎＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、Ｈ２ＮＲ、ＨＮＲ２、ＮＲ３などの塩基、又はＡｃ２Ｏ、ＺｎＣｌ２などの陽性試薬などがある。この反応は、適切な温度、通常０℃〜１５０℃で適切な溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＣＮなど）中で実施される。中間体が単離され、精製又は部分的に精製されてからアルケン生成物が得られる場合もある。
【００５８】
【化１１】
2006513996.tif 000008
【００５９】
本発明のさらに別の実施形態においては、置換複素環式アルデヒド又はケトンが活性メチレン含有化合物と反応して置換アルケンが得られる。すなわち、スキーム５において、Ｊ、Ｋ、Ｒ、触媒及び反応条件はスキーム４で述べたとおりである。また、スキーム４と同様、中間体が単離され、精製又は部分的に精製されてからアルケン生成物が得られる場合もある。
【００６０】
スキーム４及びスキーム５の反応から得られるアルケン生成物は、スキーム３で述べた試薬及び条件を使用して、アルキン誘導体に転化することができる。
【００６１】
式Ｉの複素環化合物を調製する別の方法をスキーム６に示す。
【００６２】
【化１２】
2006513996.tif 000009
【００６３】
スキーム６においては、ＸはＯ、Ｓ又はＮＲとすることができ、Ｇはハロゲン又は類似の脱離基であり、Ｌはアルキン又はアルケンであり、Ｂは定義したとおりであり、Ｒは前述したＡ上の置換基である。これらの試薬をＥｔＯＨ、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で接触させ、生成物が形成されるまで攪拌する。一般に、反応温度は周囲温度〜約１５０℃であり、反応時間は１時間〜約４８時間であって、現時点では７０℃で４時間が好ましい。複素環生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準技術を使用して単離し精製することができる。生成物を塩酸塩又は臭化水素酸塩として単離し、この物質を精製して又は精製せずに次の段階に使用する場合が多い。
【００６４】
【化１３】
2006513996.tif 000010
【００６５】
式Ｉの複素環化合物を調製するさらに別の方法をスキーム７に示す。スキーム７においては、ＸはＯ、Ｓ又はＮＲとすることができ、Ｇはハロゲン又は類似の脱離基であり、Ｌはアルキン又はアルケンであり、Ｂは定義したとおりであり、Ｒは前述したＡ上の置換基である。反応条件及び精製手順は、スキーム６で述べたとおりである。
【００６６】
【化１４】
2006513996.tif 000011
【００６７】
スキーム８に示した本発明の別の実施形態においては、（当分野で周知の合成化学技術を用いて調製された）アルキニル置換複素環前駆体を、反応性官能基Ｙを有する種Ｂと反応させる。スキーム８においては、Ａ及びＢは上で定義したとおりであり、Ｙ及びＷは、遷移金属によって触媒されるクロスカップリング反応を起こすことができる官能基である。例えば、Ｙは、水素、ハロゲン、アシルオキシ、フルオロスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、アルキル−又はアリールスルホナート、アルキル−又はアリールスルフィナート、アルキル−又はアリールスルフィド、ホスフェート、ホスフィナートなどの基であり、Ｗは、水素、又はＬｉ、ＭｇＨａｌ、ＳｎＲ３、Ｂ（ＯＲ）２、ＳｉＲ３、ＧｅＲ３などの金属又はメタロイド種である。カップリングは、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２などの均一触媒、又は適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦなど）中の炭素担持Ｐｄなどの不均一触媒によって促進することができる。一般に、ヨウ化銅（Ｉ）などの共触媒、及び塩基（例えば、ＮＥｔ３、Ｋ２ＣＯ３など）も反応混合物中に存在する。カップリング反応は、一般に、約０℃から周囲温度まで数時間かけて徐々に反応温度を上昇させることによって進めることができる。次いで、反応混合物を周囲温度に維持し、又は３０℃〜１５０℃に加温する。次いで、反応混合物を適切な温度で約４時間〜４８時間維持する。一般に、約１２時間で十分である。この反応から得られる生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準技術を使用して単離し精製することができる。
【００６８】
【化１５】
2006513996.tif 000012
【００６９】
本発明の別の実施形態をスキーム９に示す。スキーム８で述べた手順と類似の方法でアルケニル置換複素環前駆体をアルケン誘導体と反応させる。スキーム９のアルケン誘導体生成物は、上記スキーム３に概説する手法を用いてアルキン誘導体に転化することができる。
【００７０】
【化１６】
2006513996.tif 000013
【００７１】
スキーム１０に示す本発明のさらに別の実施形態においては、アルキニル置換複素環前駆体は、置換基Ｒ’及びＣＨＲ”Ｒ’’’を有するカルボニル基で構成される種と反応する。すなわち、スキーム１０においては、Ｒ’、Ｒ”及びＲ’’’を水素、又は前述の他の置換基とすることができ、或いは一緒に環を場合によっては形成することができる（分子のこの部分は、最終化合物においてＢを構成する）。Ｗは、水素、又はＬｉ、ＭｇＨａｌ、ＳｎＲ３、Ｂ（ＯＲ）２、ＳｉＲ３、ＧｅＲ３などの金属若しくはメタロイド種である。この反応に適切な触媒としては、ＮａＨ、ｎＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、Ｈ２ＮＲ、ＨＮＲ２、ＮＲ３、ｎＢｕ４ＮＦ、ＥｔＭｇＨａｌなどの塩基などがあり、スキーム１０におけるＲは水素、Ａｃなどとすることができる。一般に、この反応は、適切な温度、通常−１００℃〜２５℃で、Ｅｔ２Ｏ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、トルエンなどの適切な溶媒中で実施される。この反応は、適切な時間、通常１５分〜２４時間進められる。−ＯＲ基を有する中間体は、上述したように単離し精製することができ、部分的に精製することができ、又は精製せずに次の段階に使用することができる。−ＯＲ基を脱離させてアルケン誘導体を得ることは、当業者に周知の様々な方法を用いて実施することができる。例えば、中間体は、ピリジンなどの溶媒中でＰＯＣｌ３と接触させることができ、適切な温度、一般に０℃〜１５０℃で、適切な時間、通常１時間〜４８時間攪拌することができる。この反応から得られた生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準技術を使用して単離し精製することができる。
【００７２】
【化１７】
2006513996.tif 000014
【００７３】
本発明の別の実施形態をスキーム１１に示す。反応性官能基Ｘを有する（当分野で周知の合成化学技術を用いて調製される）アルキニル複素環を種Ｒ−Ｚと接触させる。スキーム１１においては、Ａ及びＢは上で定義したとおりであり、ＸはＯＨ、ＳＨ、ＮＨＲ’などである。Ｒは、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ、３Ｈなどの少なくとも１個の同位体を含む部分であり、Ｚは、ハロゲン、フルオロスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、アルキル−又はアリールスルホナートなどの脱離基である。この複素環式アルキンを、適切な触媒、一般に、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、ＮａＨ、ｎＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、Ｈ２ＮＲ、ＨＮＲ２、ＮＲ３などの塩基の存在下でＲ−Ｚと反応させる。この反応は、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で温度−７８℃〜約２００℃、一般に好ましくは０℃〜１００℃で実施される。反応時間は数分〜数時間であり、一般に１分〜１時間で十分である。反応生成物は、単離され、標準技術、通常、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などを用いて精製される。
【００７４】
【化１８】
2006513996.tif 000015
【００７５】
スキーム１２に示した本発明の別の実施形態においては、スキーム１１におけるアルキンに類似しているが複素環Ａに結合した反応性基Ｘを有する化合物を、スキーム１１における化合物に対して示したのと類似した方法で種Ｒ−Ｚと反応させる。
【００７６】
【化１９】
2006513996.tif 000016
【００７７】
スキーム１３に示す本発明のさらに別の実施形態においては、反応性官能基Ｗを有する（当分野で周知の合成化学技術を用いて調製される）アルキニル複素環を、反応性官能基Ｙを有する種Ｒ−Ｙと反応させる。スキーム１３においては、Ａ及びＢは上で定義したとおりであり、Ｒは１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ、３Ｈなどの少なくとも１個の同位体を含む部分である。Ｙ及びＷは、遷移金属によって触媒されるクロスカップリング反応を起こすことができる官能基である。例えば、Ｙは、ハロゲン、アシルオキシ、フルオロスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、アルキル又はアリールスルホナート、アルキル又はアリールスルフィナート、アルキル又はアリールスルフィド、ホスフェート、ホスフィナートなどの基であり、Ｗは、水素、又はＬｉ、ＭｇＨａｌ、ＳｎＲ３、Ｂ（ＯＲ）２、ＳｉＲ３、ＧｅＲ３などの金属種若しくはメタロイド種である。カップリングは、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２などの均一触媒によって、又は適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦなど）中の炭素担持Ｐｄなどの不均一触媒によって促進することができる。Ｐ（ｏＴｏｌ）３、Ａｓ（Ｐｈ）３などの共触媒及び塩基（例えば、ＮＥｔ３、Ｋ２ＣＯ３など）も反応混合物中に存在する場合がある。このカップリング反応は、一般に、温度−７８℃〜約２００℃、一般に好ましくは０℃〜１２０℃で進行する。反応時間は数分〜数時間であり、一般に１分〜１時間で十分である。反応生成物は、単離され、標準技術、通常、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などを用いて精製される。
【００７８】
【化２０】
2006513996.tif 000017
【００７９】
スキーム１４に示した本発明の別の実施形態においては、スキーム１３におけるアルキンに類似しているが複素環Ａに結合した反応性基Ｗを有する化合物を、スキーム１３における化合物について示したのと類似した方法で種Ｒ−Ｙと反応させる。
【００８０】
以下は、本発明を実施するための具体的な実施態様の実施例である。実施例は、説明の目的のためのみにあり、本発明の範囲を限定するものでは決してない。
【００８１】
化合物１
３−ブロモ−５−メトキシピリジン
【００８２】
【化２１】
2006513996.tif 000018
【００８３】
６０℃のＮａＯＭｅ（１．８９ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、３，５−ジブロモピリジン（５．１４ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を２．５時間攪拌し、次いで、室温に冷却してさらに１８時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（約１５ｍＬ）でクエンチし、分液漏斗中でジエチルエーテル（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を用いて分配させた。その水層をさらに２部のジエチルエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、混合ジエチルエーテル抽出物を５０％希釈飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）を用いて逆抽出し、次いでＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固して、白色固体の３−ブロモ−５−メトキシピリジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）  δ  ８．３０（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）。
【００８４】
化合物２
３−メトキシ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン
【００８５】
【化２２】
2006513996.tif 000019
【００８６】
３−ブロモ−５−メトキシピリジン（３９２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及び２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール（３３９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（７３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウムジクロライド（９８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２５７ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８７９ｍｇ、１．２１ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）の脱酸素された４０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に添加した。この反応物を５０℃に加温し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．８３ｍｍｏｌ、１.０Ｍ  ＴＨＦ溶液１．８３ｍＬ）を１．５時間かけて徐々に添加した。次いで、この反応物を周囲温度に冷却し、１：１へキサン：ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を含む分液漏斗に注入し、５０％希釈塩水（４ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮した。その粗製残渣をクロマトグラフにかけ、シリカゲル上で２：１へキサン：ＥｔＯＡｃを用いて溶出させて、オフホワイト固体の３−メトキシ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンを得た。次いで、これをジエチルエーテル（１５ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌのジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液で処理して、白色塩酸塩として溶液から沈降させた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、１Ｈ）、８．３９（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２３０．９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【００８７】
化合物３
５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン−３−オール
【００８８】
【化２３】
2006513996.tif 000020
【００８９】
トルエン（２０ｍＬ）及び３−メトキシ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（０．３０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＡｌＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２溶液８．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を周囲温度で３時間攪拌し、１０％ＮａＯＨでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（ｘ３）、その水層を１０％ＨＣｌで中和する。この水層をＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。この粗製物質をＲＰＨＰＬＣによって精製して白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２１７．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【００９０】
化合物４
３−エチニル−５−メトキシピリジン
【００９１】
【化２４】
2006513996.tif 000021
【００９２】
脱気したトリエチルアミン（２０ｍＬ）溶液に、３−ブロモ−５−メトキシピリジン（６．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．００５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＴＭＳアセチレン（５．０ｇ、５１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５５℃に１８時間加熱し、周囲温度に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、水で抽出した（ｘ３）。その有機層にＴＢＡＦ（５０ｍＬ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）、５０ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を周囲温度で３０分間攪拌した。この溶液を水で２回抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させて、オフホワイト固体を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）  δ  ８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）
【００９３】
化合物５
４−ブロモ−２−メチル−１，３−チアゾールｄ３
【００９４】
【化２５】
2006513996.tif 000022
【００９５】
−７８℃の２，４−ジブロモチアゾール（１０ｇ、４１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液にｎＢｕＬｉ（４６ｍｍｏｌ）を３０分にわたって添加した。この溶液を−７８℃でさらに１時間攪拌し、ＣｕＩ（３．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）及びＣＤ３Ｉを追加のＴＨＦ（２０ｍＬ）とともに添加した。この溶液を周囲温度に４時間かけて徐々に加温した。この反応物をクエンチし、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。この粗製物質をカラムクロマトグラフにかけ、ＳｉＯ２上で溶出剤５％ＥｔＯＡｃ：へキサンを用いて精製して淡黄色オイルを得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）  δ  ７．０９（ｓ、１Ｈ）
【００９６】
（実施例１Ａ）
３−メトキシ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニルピリジンｄ３
【００９７】
【化２６】
2006513996.tif 000023
【００９８】
トリエチルアミン（２０ｍＬ）とＤＭＦ（２０ｍＬ）の脱気溶液に、４−ブロモ−２−メチル−１，３−チアゾールｄ３（１．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び３−エチニル−５−メトキシピリジン（１．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を７０℃に１８時間加熱し、周囲温度に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、水で抽出し（ｘ３）、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。この粗製物質をカラムクロマトグラフにかけ、ＳｉＯ２上で溶出剤として１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いて白色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）  ８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２３４．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【００９９】
（実施例１Ｂ）
５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン−３−オールｄ３
【０１００】
【化２７】
2006513996.tif 000024
【０１０１】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と３−メトキシ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンｄ３（０．１０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液にＡｌＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２溶液２．１５ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を周囲温度で３時間攪拌し、１０％ＮａＯＨでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し（ｘ３）、その水層を１０％ＨＣｌで中和した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（ｘ３）、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。この粗製物質をＲＰＨＰＬＣによって精製して白色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ３−ＭｅＯＤ、５００ＭＨｚ）  ８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２２０．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１０２】
化合物７
３−ブロモ−５−メチルベンゾニトリル
【０１０３】
【化２８】
2006513996.tif 000025
【０１０４】
１，３−ジブロモ−５−メチルベンゼン（４．９７ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（２．７０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（４．８５ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）の混合物を１５３℃で６時間加熱した。この反応物を周囲温度に冷却し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）とＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ）の溶液に注ぎ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。この混合有機抽出物を、ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）飽和水溶液で洗浄し、得られた水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）を用いて抽出した。次いで、この混合有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）飽和水溶液で洗浄し、得られた水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）を用いて抽出した。この混合有機抽出物を脱水（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮した。その残渣をクロマトグラフにかけ、シリカゲル上でへキサン：ＥｔＯＡｃ（９９：１→１：９９）を用いて、オフホワイト固体の３−ブロモ−５メチルベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）  δ  ７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。
【０１０５】
化合物８
３−メチル−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ベンゾニトリル
【０１０６】
【化２９】
2006513996.tif 000026
【０１０７】
フッ化テトラブチルアンモニウム（３．２ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液、３．２ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−５−メチルベンゾニトリル（３９４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール（６０５ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を通して窒素を１５分間バブリングさせ、反応物をマイクロ波反応器中で１００℃で１５分間加熱した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をクロマトグラフにかけ、シリカゲル上でへキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１→１：１）を用いて、オフホワイト固体の３−メチル−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）  δ  ７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２３９．５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１０８】
化合物９
３−ブロモ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ベンゾニトリル
【０１０９】
【化３０】
2006513996.tif 000027
【０１１０】
フッ化テトラブチルアンモニウム（２１ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液、２１ｍｍｏｌ）を、３，５−ジブロモベンゾニトリル（５．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール（３．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７３０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を通して窒素を３０分間バブリングさせ、反応物を９０℃で５時間加熱した。この反応物を周囲温度に冷却し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）とＮＨ４ＯＨ（１５０ｍＬ）の溶液に注ぎ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。この混合有機抽出物を脱水（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮した。その残渣をクロマトグラフにかけ、シリカゲル上でへキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１→１：１）を用いて、淡褐色固体の３−ブロモ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）  δ  ７．９０（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６〜７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３０３．２（Ｍ＋＋Ｈ）
【０１１１】
化合物１０
３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−５−（トリメチルスタンニル）ベンゾニトリル
【０１１２】
【化３１】
2006513996.tif 000028
【０１１３】
３−ブロモ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ベンゾニトリル（４０３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）溶液、ヘキサメチルジチン（５２５ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５４ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）及び脱気したテトラヒドロフラン（４ｍＬ）をマイクロ波反応器中で１１０℃で１時間加熱した。この反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）を用いて抽出した。この有機抽出物を脱水（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮した。その残渣をクロマトグラフにかけ、シリカゲル上でへキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１→３：１）を用いて淡橙色固体の３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−５−（トリメチルスタンニル）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）  δ  ７．９１〜７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３〜７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、０．４２〜０．２９（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３８８．９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１１４】
化合物１１
３−シアノ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］フェニルボロン酸
【０１１５】
【化３２】
2006513996.tif 000029
【０１１６】
３−ブロモ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ベンゾニトリル（４０４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３７３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５００ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（６７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）の混合物を通して窒素を１時間バブリングさせた。この反応物をマイクロ波反応器中で１１０℃で２０分間加熱し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬｘ４）を用いて抽出した。この混合有機抽出物を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、白色固体の３−シアノ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］フェニルボロン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、５００ＭＨｚ）  δ  ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２６８．８（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１１７】
（実施例２）
［１１Ｃ］３−メトキシ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンｄ３
【０１１８】
【化３３】
2006513996.tif 000030
【０１１９】
１％酸素を含有するＮ−１４ガス標的に１１ＭｅＶ陽子線を照射して［１１Ｃ］ＣＯ２を発生させた。グラファイト球（カーボスフェア（ｃａｒｂｏｓｐｈｅｒｅ））を充填した外径１／８”の銅管内で室温で［１１Ｃ］ＣＯ２を捕捉し、４ポート２方弁を切り替えることによって雰囲気から単離し、鉛容器内に置いた。［１１Ｃ］ＣＯ２を放射化学実験室に移した。ＧＥ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＰＥＴｔｒａｃｅ  ＭｅＩ  Ｍｉｃｒｏｌａｂを用いて［１１Ｃ］ＣＯ２を［１１Ｃ］ＭｅＩに転化した。生成した［１１Ｃ］ＭｅＩを、炭酸セシウムを含有する０℃の５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン−３−オールｄ３（化合物６、０．３ｍｇ）混合物のＤＭＦ（０．２ｍＬ）溶液中で捕捉した。この混合物中の放射能量がピークに達したときに、この混合物を少量の炭酸セシウムを含む１００℃のバイアルに移した。この反応混合物を４分間１００℃で加熱し、Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣに注入した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  Ｘｔｅｒｒａ、７．８ｘ１５０ｍｍ、１５分直線勾配、２０％ＭｅＣＮ：（９５：５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ）から９０％ＭｅＣＮへ、３ｍＬ／ｍｉｎ）。［１１Ｃ］３−メトキシ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンｄ３に対応するピークを収集し（保持時間約５分）、溶媒の大部分を減圧除去し、すすぎとして生理食塩水を用いて、蓋をしたバイアルに移して、［１１Ｃ］３−メトキシ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンｄ３の６７ｍＣｉを得た。この物質を標準標準とともにＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ、４．６ｘ２５０ｍｍ、１５分直線勾配、２０％ＭｅＣＮ：（９５：５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ）から９０％ＭｅＣＮへ、１ｍＬ／ｍｉｎ）によって共溶出させた（保持時間９分）。
【０１２０】
（実施例３）
［１１Ｃ］３−メトキシ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン
【０１２１】
【化３４】
2006513996.tif 000031
【０１２２】
実施例５でも、５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン−３−オール（化合物２）を前駆体として使用した以外は、実施例４に使用したのと同じ手順に従った。
【０１２３】
（実施例４）
［１１Ｃ］３メチル−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ベンゾニトリル
【０１２４】
【化３５】
2006513996.tif 000032
【０１２５】
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（約１ｍｇ）とＰ（ｏＴｏｌ）３（約１．３ｍｇ）の脱気ＤＭＦ（０．２ｍＬ）溶液を使用前に少なくとも１５分間脱気した。３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−５−（トリメチルスタンニル）ベンゾニトリル（化合物１０、約１．５ｍｇ）のＤＭＦ（０．１ｍＬ）溶液を使用前に脱気した。［１１Ｃ］ＭｅＩをパラジウム溶液中で室温でバブリングさせ、２分間静置した。この混合物を水素化スズ溶液に移し、１２０℃で５分間加熱した。この反応混合物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）で希釈し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８−ＳＤ  Ｅｍｐｏｒｅ  Ｄｉｓｃ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅを通してろ過し、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  Ｘｔｅｒｒａ、７．８ｘ１５０ｍｍ、１０分直線勾配、２０％ＭｅＣＮ：（９５：５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ）から９０％ＭｅＣＮへ、３ｍＬ／ｍｉｎ、９０％ＭｅＣＮで１０分間保持）に注入した。［１１Ｃ］３−メチル−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ベンゾニトリルに対応するピークを収集し（保持時間約９．５分）、溶媒の大部分を減圧除去し、すすぎとして生理食塩水を用いて、蓋をしたバイアルに移した。［１１Ｃ］標識物質を、実施例３の標準試料とともにＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ、４．６ｘ２５０ｍｍ、１０分直線勾配、２０％ＭｅＣＮ：（９５：５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ）から９０％ＭｅＣＮへ、９０％ＭｅＣＮで１０分間保持、１ｍＬ／ｍｉｎ）によって共溶出させた（保持時間１２分）。
【０１２６】
化合物１２
（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノール
【０１２７】
【化３６】
2006513996.tif 000033
【０１２８】
５−ブロモニコチン酸（２．０７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＥ（１５ｍＬ）に懸濁させ、氷／メタノール浴中で冷却した。トリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加して透明溶液を得た。次いで、クロロギ酸イソブチル（１．４ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加して濃い懸濁液を得た。ＮａＢＨ４（７８８ｍｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍｌ）溶液を滴下した。冷浴を取り外し、反応物を周囲温度に終夜加温した。１０％ＨＣｌ（水溶液）を添加してこの反応をクエンチし、得られた淡黄色溶液を、固体Ｋ２ＣＯ３を添加して塩基性にした。得られた懸濁液を減圧濃縮し、その混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。そのろ液を減圧濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、へキサン：ＥｔＯＡｃ（３：２）を用いて溶出させて精製して、透明オイルの（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノールを得た。
【０１２９】
化合物１３
｛５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン−３−イル｝メタノール
【０１３０】
【化３７】
2006513996.tif 000034
【０１３１】
ＰｄＣｌ２（２９．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（９５．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１６ｍＬ）中で混合し、この懸濁液を通してアルゴンガスを数分間バブリングさせ、その後トリエチルアミン（３．４ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた褐色懸濁液を油浴中で７０℃に加温しながら、アルゴンガスをバブリングさせた。ＰＰｈ３（１８１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−ｌ、３−チアゾール（１．０３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及び（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（８９２．１ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（７ｍｌ）溶液として添加した。フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を１０分間添加した。添加終了後、固体がフラスコ中に出現し、その反応混合物を７０℃で終夜加熱した。この反応混合物を２５℃に冷却した。ＴＬＣ分析によって、出発（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノールが残留しいていないことを確認した。この反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、高真空下で部分的に固化する薄黒いオイルを得た。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにかけ、ＣＨＣｌ３、次いで、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３（１：４０）を用いて溶出させて精製して、｛５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン−３−イル｝メタノールｍｐ９８〜９９℃を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２３０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
化合物１４
３−（メトキシメチル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン
【０１３３】
【化３８】
2006513996.tif 000035
【０１３４】
｛５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン−３−イル｝メタノール（３８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をアルゴン下でＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（９９ｍｇ、６０％オイル溶液、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ヨードメタン（２８１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加し、終夜攪拌した。出発物質が残っていないことをＴＬＣ分析によって確認し、ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ水溶液）を添加して反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ２）を用いて抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。この粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーにかけ、へキサンからへキサン：ＥｔＯＡｃ（３：７から４：６）を用いて溶出させて精製して、３−（メトキシメチル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
化合物１５
３−メトキシ−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ピリジン
【０１３６】
【化３９】
2006513996.tif 000036
【０１３７】
３−ブロモ−５−メトキシピリジン（化合物１；１．００ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）及び２−エチニルピリジン（８２３ｍｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウムジクロライド（３００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．６９ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の脱酸素された４０℃ＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液に添加した。この反応物を７５℃に加温し、Ａｒ下で６時間攪拌し、次いで周囲温度に冷却し、１：１へキサン：ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を含む分液漏斗に注ぎ、５０％希釈塩水（４ｘ７５ｍＬ）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮した。その粗製残渣をクロマトグラフにかけ、シリカゲル上で１：１へキサン：ＥｔＯＡｃを用いて溶出させて、黄褐色固体の３−メトキシ−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ピリジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）  δ  ８．６５（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２１１．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１３８】
化合物１６
５−（ピリジン−２−イルエチニル）ピリジン−３−オール
【０１３９】
【化４０】
2006513996.tif 000037
【０１４０】
３−メトキシ−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ピリジン（化合物１５；６１０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を、攪拌棒（ｓｔｉｒｂａｒ）を備えアルゴンを流したフラスコに添加した。次いで、フラスコを氷浴中で０℃に冷却し、ＡｌＢｒ３（１.０Ｍのジブロモメタン溶液２０ｍＬ）を激しく撹拌しながら添加した。この反応物を０℃で５分間攪拌し、次いで、周囲温度に加温し、飽和酒石酸カリウムナトリウム（４０ｍＬ）を用いてクエンチした。この混合物を分液漏斗に注入し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５Ｘ７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を混合し、脱水（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮した。その粗製残渣をクロマトグラフにかけ、シリカゲル上で２：１  ＥｔＯＡｃ：へキサンを用いて溶出させて、黄褐色固体の５−（ピリジン−２−イルエチニル）ピリジン−３−オールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）  δ  ８．５７（ｄ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  １９７．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１４１】
（実施例５）
［１１Ｃ］３−メトキシ−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ピリジン
【０１４２】
【化４１】
2006513996.tif 000038
【０１４３】
１％酸素を含有するＮ−１４ガス標的に１１ＭｅＶ陽子線を照射して［１１Ｃ］ＣＯ２を発生させた。カーボスフェアを充填した外径１／８”の銅管内で室温で［１１Ｃ］ＣＯ２を捕捉し、４ポート２方弁を切り替えることによって雰囲気から単離し、鉛容器内に置いた。［１１Ｃ］ＣＯ２を放射化学実験室に移し、ＧＥ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＰＥＴｔｒａｃｅ  ＭｅＩ  ＭｉｃｒｏＬａｂを用いて［１１Ｃ］ＭｅＩに転化した。生成した［１１Ｃ］ＭｅＩを、炭酸セシウムを含有する０℃の５−（ピリジン−２−イルエチニル）ピリジン−３−オール（化合物１６；０．３ｍｇ）混合物のＤＭＦ（０．２ｍＬ）溶液中で捕捉した。この混合物中の放射能量がピークに達したときに、この混合物を少量の炭酸セシウムを含む１００℃のバイアルに移した。この反応混合物を４分間１００℃で加熱し、Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣに注入した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  Ｘｔｅｒｒａ、７．８ｘ１５０ｍｍ、１５分直線勾配、２０％ＭｅＣＮ：（９５：５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ）から９０％ＭｅＣＮへ、３ｍＬ／ｍｉｎ）。［１１Ｃ］３−メトキシ−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ピリジンに対応するピークを収集し（保持時間約５分）、溶媒の大部分を減圧除去し、すすぎとして生理食塩水を用いて、蓋をしたバイアルに移して、［１１Ｃ］３−メトキシ−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ピリジン５０ｍＣｉを得た。
【０１４４】
（実施例６）
［１８Ｆ］３−（フルオロメトキシ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ピリジンｄ２
【０１４５】
【化４２】
2006513996.tif 000039
【０１４６】
［１８Ｏ］Ｈ２Ｏの１１ＭｅＶプロトン照射によって［１８Ｆ］Ｆ−を生成し、標的内容物をイオン交換樹脂を通して［１８Ｏ］Ｈ２Ｏを回収した。［１８Ｆ］Ｆ−を陰イオン交換樹脂に載せて放射化学実験室に移し、８０％ＭｅＣＮ：２０％シュウ酸塩＊（水）溶液の混合物１．５ｍＬを用いて溶出させた［＊（２００ｍｇ  Ｋ２Ｃ２Ｏ４／３ｍｇ  Ｋ２ＣＯ３／５ｍＬ  Ｈ２Ｏ）０．０５ｍＬ＋Ｈ２Ｏ  ０．２５ｍＬ＋ＭｅＣＮ  １．２ｍＬ］。フッ化物水溶液に、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン（Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２；３６ｍｇ／ｍＬ  ＭｅＣＮ）０．２ｍＬを添加し、そのフッ化物を９５℃（油浴）で減圧下アルゴン気流で乾燥させた。ＭｅＣＮの追加のアリコート（３ｘ０．７ｍＬ）を添加して共沸脱水した。油浴を下げ、約１分後、ＣＤ２Ｂｒ２（０．０５ｍＬ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）溶液を添加し、油浴を上げた。アルゴン気流を使用して［１８Ｆ］ＦＣＤ２Ｂｒを蒸留して、少量のＣｓ２ＣＯ３を含む５−（ピリジン−２−イルエチニル）ピリジン−３−オール（化合物１６；０．５ｍｇ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）溶液を含む０℃のバイアルに入れた。捕捉した放射能量がピークに達したときに、容器を１００℃で５分間加熱し、次いでアルゴン気流を用いて１００℃で５分間ＤＭＦを除去した。この反応物をエタノール（０．２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣに注入した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  μ  Ｂｏｎｄａｐａｋ、７．８ｘ３００ｍｍ、２０分直線勾配、１０％ＭｅＣＮ：（９５：５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ）から９０％ＭｅＣＮ、３ｍＬ／ｍｉｎ）。［１８Ｆ］３−（フルオロメトキシ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ピリジンｄ２に対応するピークを収集し（保持時間約１２．５分）、溶媒の大部分を減圧除去し、すすぎとして生理食塩水を用いて、蓋をしたバイアルに移して、［１８Ｆ］３−（フルオロメトキシ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ピリジンｄ２  ５ｍＣｉを得た。
【０１４７】
（実施例７）
［１８Ｆ］３−（フルオロメトキシ）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンｄ２
【０１４８】
【化４３】
2006513996.tif 000040
【０１４９】
５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン−３−オール（化合物２）を前駆体として使用した以外は実施例６と同じ手順に従って、［１８Ｆ］３−（フルオロメトキシ）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンｄ２  ３２ｍＣｉを得た。
【０１５０】
化合物１７
６’−クロロ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−３，３’−ビピリジン
【０１５１】
【化４４】
2006513996.tif 000041
【０１５２】
６−クロロ−３−ピリジルボロン酸（１．３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の２：１  ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ溶液（３０ｍＬ）を５分間脱気した。国際公開第０１１６１２１号の手順に従って調製した３−ブロモ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（８９０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をアルゴン下８０℃で２時間加熱した。さらに２ｍｏｌ％Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４を添加して１時間加熱し続け、次いで、その反応混合物を２２℃に冷却した。水（３０ｍＬ）を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した。その混合有機抽出物を塩水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮し、その残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、シリカゲル上でＥｔＯＡｃ：へキサン（１：１）を用いて溶出させて精製して、固体の６’−クロロ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−３，３’−ビピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳ）：３１２（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８３（ｄ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｔ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４８（ａｐｐ．ｔ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１５３】
（実施例８）
［１８Ｆ］６’−フルオロ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−３，３’−ビピリジン。
【０１５４】
【化４５】
2006513996.tif 000042
【０１５５】
［１８Ｆ］Ｆ−含有樹脂を、８０％ＭｅＣＮ：２０％シュウ酸塩＊（水）溶液の混合物１ｍＬを用いて溶出させた［＊（２００ｍｇ  Ｋ２Ｃ２Ｏ４／３ｍｇ  Ｋ２ＣＯ３／５ｍＬ  Ｈ２Ｏ）０．０５ｍＬ＋Ｈ２Ｏ  ０．２５ｍＬ＋ＭｅＣＮ  １．２ｍＬ］。フッ化物水溶液（０．５ｍＬ）の一部を、マイクロ波装置のキャビティ中の、ＳｉＣ沸騰石を含むセプタムで蓋をした１ｍＬ  ｖ−バイアルに移した。マイクロ波の設定は、コイル＝高、一次＝低、出力約４５Ｗであった。このバイアルは、通気孔として挿入された１インチ１８Ｇ針を有した。フッ化物水溶液にＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（３６ｍｇ／ｍＬ  ＭｅＣＮ）０．２ｍＬを添加し、水を除去する必要がある場合には、短いマイクロ波パルス（５〜２０秒）を用いてフッ化物をアルゴン気流下で乾燥させた。ＭｅＣＮの追加のアリコート（２ｘ０．５ｍＬ）を添加してフッ化物を共沸脱水した。通気孔の針をバイアルから外し、６’−クロロ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−３，３’−ビピリジン（化合物１７；２ｍｇ）のＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）溶液を添加し、バイアルにマイクロ波を３０秒間隔で２ｘ１５秒間パルスした。このバイアルを約１分間冷却し、Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣに注入した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  Ｘｔｅｒｒａ、７．８ｘ１５０ｍｍ、１５分直線勾配、２０％ＭｅＣＮ：（９５：５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ）から９０％ＭｅＣＮへ、３ｍＬ／ｍｉｎ）。［１８Ｆ］６’−フルオロ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−３，３’−ビピリジンに対応するピークを収集し（保持時間約８．５分）、溶媒の大部分を減圧除去し、すすぎとして生理食塩水を用いて、蓋をしたバイアルに移して、［１８Ｆ］６’−フルオロ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−３，３’−ビピリジン７５ｍＣｉを得た。
【０１５６】
化合物１８
２−クロロ−３−（２−メチル−チアゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
【０１５７】
【化４６】
2006513996.tif 000043
【０１５８】
ジイソプロピルアミン（１７．６ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、−７０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍへキサン溶液、１７．６ｍｍｏｌ、７ｍＬ）を滴下し、得られた淡黄色溶液を０℃で３０分間攪拌した。その溶液を冷却して−７０℃に戻し、２−クロロピリジン（１７．６ｍｍｏｌ、２ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下し、溶液を−７０℃でさらに４時間攪拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解したヨウ素（１７．６ｍｍｏｌ、４．５ｇ）を滴下し、−７０℃で４５分間撹拌を続けた。この反応混合物をＨ２Ｏ：ＴＨＦ（５：２５）の混合物を用いて−７０℃で加水分解し、続いてＨ２Ｏ（２５ｍＬ）を０℃で添加した。チオ硫酸ナトリウム水溶液及びＥｔＯＡｃを反応混合物に添加し、２層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、それらの有機物を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させて黒色固体を得た。この粗製物質をカラムクロマトグラフィーにかけ、シリカゲル上で精製して（２０〜５０％ＣＨ２Ｃｌ２のへキサン溶液）、２−クロロ−３−ヨード−ピリジンと２−クロロ−３，６−ジヨード−ピリジンの混合物を得た。
【０１５９】
２−クロロ−３−ヨード−ピリジン（２−クロロ−３，６−ジヨード−ピリジン、２．１ｍｍｏｌ、５００ｍｇとの６：１混合物）、２−メチル−４−トリメチルシラニルエチニル−チアゾール（３．１５ｍｍｏｌ、６１４ｍｇ）、ＣｕＩ（０．４２ｍｍｏｌ、８０ｍｇ）、トリエチルアミン（８．４ｍｍｏｌ、１．２ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２１ｍｍｏｌ、１４８ｍｇ）及びＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、２．５ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ）の混合物のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を６５℃に３時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／塩水を添加した。２層を分離させ、その水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機物を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させた。その粗製物質をカラムクロマトグラフィーにかけ、シリカゲル上で（１０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）精製して、２−クロロ−３−（２−メチル−チアゾール−４−イルエチニル）−ピリジンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）  δ  ８．３５（ｄｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）２３５（Ｍ＋）。
【０１６０】
（実施例９）
［１８Ｆ］２−フルオロ−３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン
【０１６１】
【化４７】
2006513996.tif 000044
【０１６２】
２−クロロ−３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（化合物１８）を前駆体として使用した以外は実施例８と同じ手順に従って、［１８Ｆ］２−フルオロ−３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン３６ｍＣｉを得た。
【０１６３】
（実施例１０）
［３Ｈ］３−（メトキシメチル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン
【０１６４】
【化４８】
2006513996.tif 000045
【０１６５】
磁性攪拌棒を含む２５ｍＬ丸底フラスコに、水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁液、２．０ｍｇ、過剰）を窒素雰囲気下で添加した。それに無水ｎ−へキサン（２ｍＬ）を添加し、その反応混合物を周囲温度で攪拌した。５分間撹拌後、有機層をデカントし、無水ＴＨＦ（０．２ｍＬ）を添加し、続いて｛５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン−３−イル｝メタノール（化合物１３；０．７１８ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）の０．１ｍＬ無水ＴＨＦ溶液を添加した。１５分間室温で撹拌した後、反応混合物を氷浴中で０℃に冷却し、［３Ｈ］ヨウ化メチル（２５０ｍＣｉ、０．００３ｍｍｏｌ）の０．１ｍＬトルエン溶液（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）を添加した。冷浴を除去した。１５時間後、酢酸エチル（１０ｍＬ）、続いて水（５ｍＬ）を添加してその反応をクエンチした。その水層を酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）を用いて抽出した。その混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及び塩水（５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧蒸発させた。その粗製生成物を、半調製用ＨＰＬＣカラムを用いて精製した（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−フェニル、９．８ｘ２５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含む水、アセトニトリル、８０：２０、ＵＶ＝２５４ｎｍ、４ｍＬ／ｍｉｎ）。必要な画分を収集し、混合し、アセトニトリルを減圧蒸発させた。その水溶液を、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ−１８）カートリッジを通過させた。カートリッジを水で洗浄し、続いてエタノール（１０ｍＬ）で溶出させて、［３Ｈ］３−（メトキシメチル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（２６．３５ｍＣｉ、比活性＝３１４．８ｍＣｉ／ｍｇ）を得た。
【０１６６】
（実施例１１）
［３Ｈ］３−（メトキシ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ピリジン
【０１６７】
【化４９】
2006513996.tif 000046
【０１６８】
磁性攪拌棒を含む１０ｍＬ丸底フラスコに水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁液、３．０ｍｇ、過剰）を窒素雰囲気下で添加した。それに無水ｎ−へキサン（２ｍＬ）を添加し、その反応混合物を周囲温度で攪拌した。５分後、その有機層をデカントし、無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を添加した。この反応混合物に５−（ピリジン−２−イルエチニル）ピリジン−３−オール（化合物１６；２．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の０．１ｍＬ無水ＤＭＦ溶液を添加した。１５分間室温で撹拌した後、反応混合物を氷浴中で０℃に冷却し、［３Ｈ］ヨウ化メチル（２５０ｍＣｉ、０．００３ｍｍｏｌ）の０．１ｍＬトルエン溶液（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）を添加した。冷浴を取り外し、反応混合物を室温で攪拌した。１５時間後、酢酸エチル（１０ｍＬ）、続いて水（５ｍＬ）を添加してその反応をクエンチした。その水層を酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）を用いて抽出した。その混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及び塩水（５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧蒸発させた。その粗製生成物を、半調製用ＨＰＬＣカラムを用いて精製した（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−フェニル、９．８ｘ２５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含む水、アセトニトリル、８０：２０、ＵＶ＝２５４ｎｍ、４ｍＬ／ｍｉｎ）。必要な画分を収集し、混合し、アセトニトリルを減圧蒸発させた。その水溶液を、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ−１８）カートリッジを通過させた。カートリッジを水で洗浄し、続いてエタノール（１０ｍＬ）で溶出させて、［３Ｈ］３−メトキシ−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ピリジン（３３．５ｍＣｉ、比活性＝３１３．２ｍＣｉ／ｍｇ）を得た。
【０１６９】
（実施例１２）
［３Ｈ］３−（メトキシ）−５−［１（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンの合成
【０１７０】
【化５０】
2006513996.tif 000047
【０１７１】
磁性攪拌棒を含む１０ｍＬ丸底フラスコに水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁液、２．０ｍｇ、過剰）を窒素雰囲気下で添加した。それに無水ｎ−へキサン（２ｍＬ）を添加し、その反応混合物を周囲温度で攪拌した。５分間撹拌後、有機層をデカントし、無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を添加した。この反応混合物に５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン−３−オール（化合物３；２．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の０．１ｍＬ  無水ＤＭＦ溶液を添加した。１５分間室温で撹拌した後、反応混合物を氷浴中で０℃に冷却し、［３Ｈ］ヨウ化メチル（２５０ｍＣｉ、０．００３ｍｍｏｌ）の０．１ｍＬトルエン溶液（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）を添加した。冷浴を取り外し、反応混合物を室温で攪拌した。１５時間後、酢酸エチル（１０ｍＬ）、続いて水（５ｍＬ）を添加してその反応をクエンチした。その水層を酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）を用いて抽出した。その混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及び塩水（５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧蒸発させた。その粗製生成物を、半調製用ＨＰＬＣカラムを用いて精製した（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−フェニル、９．８ｘ２５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含む水、アセトニトリル、８０：２０、ＵＶ＝２５４ｎｍ、４ｍＬ／ｍｉｎ）。必要な画分を収集し、混合し、アセトニトリルを減圧蒸発させた。その水溶液を、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ−１８）カートリッジを通過させた。カートリッジを水で洗浄し、続いてエタノール（１０ｍＬ）で溶出させて、［３Ｈ］３−メトキシ−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ピリジン（３４．８ｍＣｉ、比活性＝３４６．２ｍＣｉ／ｍｇ）を得た。
【０１７２】
（実施例１３）
［３Ｈ］３−（メトキシメチル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンとのインビトロ結合
既報（Ｒａｎｓｏｍ  ＲＷ及びＳｔｅｃ  Ｎ．Ｌ．Ｊ  ＮｅｕｒｏＣｈｅｍ．１９８８、５１、８３０〜８３６．）のようにして、ラットの脳全体、或いはｍＧｌｕ５＋／＋又はｍＧｌｕ５−／−マウス脳全体を用いて膜を調製した。既報（Ｓｃｈａｆｆｈａｕｓｅｒ  Ｈ等、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９８、５３、２２８〜２３３）にわずかな修正を加えて結合アッセイを室温で実施した。手短に述べると、膜を解凍し、アッセイ緩衝剤（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）で１回洗浄し、続いて４０，０００ｘｇで２０分間遠心分離した。ペレットをアッセイ緩衝剤に再懸濁し、ポリトロンを用いて短時間ホモジナイズした。
【０１７３】
タンパク質の直線性実験（ｌｉｎｅａｒｉｔｙ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ）の場合、漸増濃度の膜タンパク質を９６ウェルのプレートに３つ組で添加し、２０ｎＭ［３Ｈ］３−（メトキシメチル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンを添加して結合を開始した。分析物を２時間インキュベートし、１０μＭ  ＭＰＥＰを用いて非特異的結合を求めた。９６ウェルプレートＢｒａｎｄｅｌ細胞ハーベスターを用いて、ガラス繊維フィルター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６  ＧＦ／Ｂプレート、Ｐａｃｋａｒｄ）を通して急速ろ過することによって結合を停止させた。シンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）を添加後、液体シンチレーション分光測定によって放射能を求めた。ＢｉｏＲａｄ−ＤＣタンパク質アッセイによってウシ血清アルブミンを標準として用いてタンパク質測定を実施した。
【０１７４】
漸増濃度の［３Ｈ］３−（メトキシメチル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（１ｐＭから１００ｎＭ）を用いて飽和結合実験を３回実施した。１０ｎＭ［３Ｈ］３−（メトキシメチル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンを異なる時点（０〜２４０分）で膜に添加し、続いてろ過することによって会合の経時変化を測定した。１０ｎＭ［３Ｈ］３−（メトキシメチル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンとともに３時間あらかじめインキュベートした膜に１００μＭ非標識メトキシメチル−ＭＴＥＰを異なる時点で添加することによって解離を測定した。競合実験の場合、１００μｇ膜タンパク質及び１０ｎＭ［３Ｈ］３−（メトキシメチル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンを、漸増濃度の試験化合物を含むウェルに２つ組で添加した（３−（メトキシメチル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン又はＭＰＥＰ）。
ｍＧｌｕ５受容体タンパク質のウエスタンブロット分析
脳の半球を、２０体積（ｗ／ｖ）の氷冷均質化緩衝剤（プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を含有するＰＢＳ／０．１％ＣＨＡＰＳ）中でＤｏｕｎｃｅホモジナイザーを用いてホモジナイズした。次いで、ホモジネートを４℃で３０分間管型ローテータ上でインキュベートし、次いで、１０，０００ｘｇで１０分間遠心分離した。上清を２Ｘ試料緩衝剤（Ｌａｅｍｍｌｉ  Ｕ．Ｋ．（）Ｎａｔｕｒｅ  １９７０、２２７、６８０〜６８５．）に１：１添加し、２分間煮沸した。４〜１２％Ｔｒｉｓ−グリシンＰＡＧＥ−Ｇｏｌｄプレキャストゲル（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ、Ｒｏｃｋｌａｎｄ  ＭＥ）を用いてタンパク質を分離し、次いで、ＰＶＤＦ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）に写した。それらの膜を１０％脱脂粉乳を含むＰＢＳ中でブロックし、０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳ中で１：５０００希釈した抗ｍＧｌｕ５抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｌａｋｅ  Ｐｌａｃｉｄ、ＮＹ）を用いてプローブした。抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ、ＩＬ）を二次抗体として使用し、０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳ中で１：５０００希釈した。これらの膜を強化化学発光（ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｅｎｃｅ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ、Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ、ＩＬ）を用いて現像し、続いて、Ｋｏｄａｋサイエンティックイメージングフィルム（ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｆｉｌｍ）（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ、Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、ＮＹ）に暴露した。
インビボでの［３Ｈ］３−（メトキシメチル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン結合
ラットにおける［３Ｈ］３−（メトキシメチル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンのインビボ結合の経時変化。ラットをプラスチックコーン中に緩やかに拘束し、尾を短時間暖めて容器が容易に拡張できるようにした。次いで、［３Ｈ］３−（メトキシメチル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（５０μＣｉ／ｋｇ；等張性食塩水溶液１ｍｌ／ｋｇ注射体積）を外側尾静脈から投与した。適当な時間でラットを屠殺し、冷却された解剖用トレイ上で素早く脳組織を解剖した。海馬及び小脳を直ちに計量し、ポリトロンを用いて１０体積の氷冷緩衝剤（１０ｍＭリン酸カリウム、１００ｍＭ  ＫＣｌ、ｐＨ７．４）中でホモジナイズした。次いで、ホモジネート（４００μｌ）をシンチレーションバイアル中に直接置く（全放射能）か、又はＧＦ／Ｂメンブランフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ）でろ過し、氷冷均質化緩衝剤５ｍｌで２回洗浄して結合した膜を遊離放射能から分離した（Ａｔａｃｋ，Ｊ．Ｒ．、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９９、２０、２５５〜２６２）。次いで、フィルター及びホモジネートの放射能をＢｅｃｋｍａｎカウンターを用いてカウントした。
【０１７５】
ｍＧｌｕ５欠失マウスにおける［３Ｈ］３−（メトキシメチル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンのインビボでの結合。ｍＧｌｕ５欠失マウス（及び野生型対照）において、［３Ｈ］３−（メトキシメチル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（５０μＣｉ／ｋｇ；等張性食塩水溶液５ｍｌ／ｋｇ注射体積）を外側尾静脈から投与することによってインビボ結合を実施した。上で詳述したように、マウスを１分後に屠殺し、前脳及び小脳を素早く解剖し、ホモジナイズし、ろ過した。
【０１７６】
ラットにおけるインビボでの受容体占有率。非標識化合物のインビボでの受容体占有率を測定する試験では、ラットに非標識化合物（５０％ＰＥＧ４００に溶解；２ｍｌ／ｋｇ注射体積）を腹腔内投与した。屠殺１分前に、外側尾静脈から［３Ｈ］３−（メトキシメチル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンを投与した（５０μＣｉ／ｋｇ）。次いで、上述したように、ラットを屠殺し、海馬を素早く解剖し、ホモジナイズし、ろ過した。
【０１７７】
データ分析及び統計。インビトロでの結合曲線を、Ｐｒｉｓｍ  ＧｒａｐｈＰａｄプログラム（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いてフィッティングさせた。非線形回帰分析を使用してインビトロ置換試験でのＩＣ５０値を計算し、インビボ実験でのＩＣ５０値を得た。示した値は、算術平均ＳＥＭ又は幾何平均（標準誤差の下限と上限）である。分散分析と、それに続くＤｕｎｎｅｔｔのｔ検定又はＳｔｕｄｅｎｔ  Ｎｅｕｍａｎ  Ｋｅｕｌｓ検定によって各投与群間の差を評価して、具体的な群間の差を明らかにした。
【０１７８】
（実施例１４）
オスのＳＤラット（１５０〜２００ｇ）を断頭して安楽死させ、脳領域を解剖した。組織を（１：１０ｗ／ｖ）氷冷アッセイ緩衝剤Ｉ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、０．９％ＮａＣｌ）中でホモジナイズし、そのホモジネートを１７，０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心分離して粗製Ｐ１ペレットを得た。このペレットを緩衝剤（最初の組織の湿重量で６ｍｇ／ｍｌ）に再懸濁した。［３Ｈ］３−（メトキシ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ピリジン（８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の結合を濃度範囲０．０１〜３０ｎＭを用いて測定し、１０μＭ  ＭＰＥＰを用いて非特異的結合を求めた。続いて、競合試験を、１ｎＭ放射性トレーサを用いてラット皮質ホモジネートにおいて実施した。化合物を体積１００μｌで添加して、最終アッセイ体積を１ｍｌとした。膜（最終濃度３ｍｇ／ｍｌ）を添加してインキュベーションを開始し、室温（２４±２℃）で６０分間インキュベートし、氷冷０．９％ＮａＣｌ、ｐＨ７．４  ３ｘ１０ｍｌを用いて０．５％ポリエチレンイミンにあらかじめ浸漬したＧＦ／Ｂフィルターで急速ろ過して終了した。液体シンチレーション分光測定によって放射能を測定した。Ｂｒａｄｆｏｒｄ（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７６、７２、２４８〜２５４）の方法によってウシ血清アルブミンを標準として用いてタンパク質をアッセイした。結合パラメータを、Ｓｉｇｍａｐｌｏｔ  ５．０（ＳＰＳＳ  Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）を用いた非線形最小二乗回帰分析によって求めた。
【０１７９】
ラット皮質膜における［３Ｈ］３−（メトキシ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ピリジンの会合速度を求めるために、３ｎＭ放射性トレーサを組織３ｍｇ／ｍｌ（最終濃度）とともに時間を変えてインキュベートし、ろ過した（０．５〜１２０分）。ＳｉｇｍａＰｌｏｔによってリガンド−受容体会合式に解析的解法を用いてｋｏｎの値を計算した。解離速度を求めるために、３５ｎＭ〜平衡の飽和濃度の放射性トレーサ濃度で膜をインキュベートし、次いで、過剰の非標識ＭＰＥＰ（１０μＭ）を添加して放射性トレーサ解離を開始した。ＳｉｇｍａＰｌｏｔにおける単一指数関数を用いて解離速度定数を求めた。
オートラジオグラフィー：
［３Ｈ］３−（メトキシ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ピリジンの場合には、クリオスタットで切断したラット脳の２０μｍ環状切片においてオートラジオグラフィーを実施した。切片をＦｒｏｓｔ＋スライド上で風乾し、使用するまで−７０℃で貯蔵した。１ｎＭ放射性トレーサーの存在下、緩衝剤Ｉ中にて室温で１時間切片をインキュベートして全結合値を得た。１０μＭ  ＭＰＥＰを用いて非特異的結合を求めた。インキュベーション時間後、切片を氷冷アッセイ緩衝剤で洗浄し（２ｘ３分）、その後、氷冷脱イオン水で２秒間洗浄した。次いで、切片を、冷風下で素早く乾燥させ、次いで、低解像度（ＴＲ５０２５）Ｆｕｊｉ蛍光体イメージングプレートに並置し、暗所に室温で５日間貯蔵し（トリチウム＋標準）、ホスホイメージャー（ｐｈｏｓｐｈｏｉｍａｇｅｒ）（ＢＡＳ５０００）上で走査し、続いてＭＣＩＤ  ４（ＢｉｏＩｍａｇｉｎｇ）ソフトウエアを用いてデータを解析した。［１３Ｆ］３−（フルオロメトキシ）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ピリジンの場合には、ラット及びアカゲザルの脳切片を使用した。方法はすべて上記と同一であるが、風乾した切片は、高解像度蛍光体イメージングプレートにわずか２０分間暴露したたけで適切な暴露が得られた。プレゼンテーション用にＡｄｏｂｅ  Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐを用いて画像を後処理した。
【０１８０】
（実施例１５）
［１１Ｃ］３−メチル−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ベンゾニトリル
【０１８１】
【化５１】
2006513996.tif 000048
【０１８２】
放射性核種は、Ｓｉｅｍｅｎｓ  ＲＤＳ−１１１サイクロトロンを用いてＰＥＴＮｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．によって製造された。１％酸素を含有するＮ−１４ガス標的に１１ＭｅＶ陽子線を照射して［１１Ｃ］ＣＯ２を発生させた。カーボスフェアを充填した外径１／８”の銅管内で室温で［１１Ｃ］ＣＯ２を捕捉し、４ポート２方弁を切り替えることによって雰囲気から単離し、鉛容器内に置いた。［１１Ｃ］ＣＯ２を放射化学実験室に移し、ＧＥ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＰＥＴｔｒａｃｅ  ＭｅＩ  ＭｉｃｒｏＬａｂを用いて［１１Ｃ］ＭｅＩに転化した。使用前に脱気したＰｄ２（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２  １ｍｇの０．２ｍＬ  ＤＭＦ室温溶液中で［１１Ｃ］ＭｅＩを捕捉した。２分間静置した後、この溶液を３−シアノ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］フェニルボロン酸２ｍｇの０．０５ｍＬ脱気ＤＭＦ溶液に移し、使用直前に１Ｍ  Ｋ３ＰＯ４  ０．０２ｍＬを添加した。次いで、この混合物をマイクロ波装置（Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓモデル５２０マイクロ波装置、設定：コイル＝高、一次＝低、出力約４５Ｗ）のキャビティ中の１ｍＬ  ｖ−バイアルに添加した。この反応混合物に、４ｘ１０秒サイクルでパルス間に１０秒間の休止を置いてマイクロ波をパルスした。約３０秒間冷却した後に、反応物をＨ２Ｏ  ０．５ｍＬで希釈し、フィルターディスクを通し、エタノール０．１ｍＬですすいだ。粗製［１１Ｃ］３−メチル−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ベンゾニトリルを調製用ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  Ｘｔｅｒｒａ、７．８ｘ１５０ｍｍ、１０分直線勾配、３０％ＭｅＣＮ：（９５：５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ）から９０％ＭｅＣＮへ、３ｍＬ／ｍｉｎ）。［１１Ｃ］３−メチル−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ベンゾニトリルに対応するピークを収集し（保持時間約９分）、溶媒の大部分を減圧除去し、すすぎとして生理食塩水を用いて、蓋をしたバイアルに移して、［１１Ｃ］３−メチル−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ベンゾニトリル５０ｍＣｉを得た。
【０１８３】
（実施例１６）
［１１Ｃ］３−メチル−５−［（２−メチルｌ−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン
【０１８４】
【化５２】
2006513996.tif 000049
【０１８５】
上述のようにして［１１Ｃ］ＭｅＩを生成した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３  １ｍｇ及びＰ（ｏＴｏｌ）３  １．３ｍｇの混合物を一緒に添加し、脱気ＤＭＦ  ０．２ｍＬを添加し、得られた混合物をアルゴンガスを用いて少なくとも１０分間脱気した。［１１Ｃ］ＭｅＩをこのパラジウム混合物中で室温で捕捉し、室温で２分間静置した。次いで、この混合物を、３−トリブイル（ｔｒｉｂｕｙｌ）スタンニル−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン２ｍｇの０．１ｍＬ脱気ＤＭＦ溶液に移し、その反応混合物をマイクロ波装置キャビティ内の１ｍＬ  ｖ−バイアルに移した。５ｘ１０秒パルス、パルス間隔１０秒の連続パルスを使用した。約３０秒間冷却した後に、反応物をＨ２Ｏ  ０．５ｍＬで希釈し、フィルターディスクを通し、エタノール０．１ｍＬですすいだ。粗製［１１Ｃ］３−メチル−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンを調製用ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  Ｘｔｅｒｒａ、７．８ｘ１５０ｍｍ、１０分直線勾配、１０％ＭｅＣＮ：（９５：５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ）から９０％ＭｅＣＮへ、３ｍＬ／ｍｉｎ）。［１１Ｃ］３−メチル−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンに対応するピークを収集し（保持時間約６分）、溶媒の大部分を減圧除去し、すすぎとして生理食塩水を用いて、蓋をしたバイアルに移して、［１１Ｃ］３−メチル−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン２１ｍＣｉを得た。
【０１８６】
（実施例１７）
［１８Ｆ］３−フルオロ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ベンゾニトリル
【０１８７】
【化５３】
2006513996.tif 000050
【０１８８】
［１８Ｏ］Ｈ２Ｏの１１ＭｅＶプロトン照射によって［１８Ｆ］Ｆ−を生成し、標的内容物をイオン交換樹脂を通して［１８Ｏ］Ｈ２Ｏを回収した。［１８Ｆ］Ｆ−を陰イオン交換樹脂に載せて放射化学実験室に移し、８０％ＭｅＣＮ：２０％シュウ酸塩＊（水）溶液の混合物０．５ｍＬを用いて溶出させ［＊（２００ｍｇ  Ｋ２Ｃ２Ｏ４／３ｍｇ  Ｋ２ＣＯ３／５ｍＬ  Ｈ２Ｏ）０．０５ｍＬ＋Ｈ２Ｏ  ０．２５ｍＬ＋ＭｅＣＮ  １．２ｍＬ］、マイクロ波装置のキャビティ内の１ｍＬ  ｖ−バイアルに添加した。このバイアルは、炭化ケイ素沸騰石を含み、シリンジ針を用いてガス抜きされた。フッ化物水溶液にＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（ＭｅＣＮ  ３６ｍｇ／ｍＬ）０．２ｍＬを添加し、このフッ化物をマイクロ波パルスを用いてアルゴン気流下乾燥させて、アセトニトリル水溶液を加熱した。ＭｅＣＮの追加のアリコート（２ｘ０．５ｍＬ）を添加して共沸脱水した。３−クロロ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ベンゾニトリル２ｍｇの０．２ｍＬ  ＤＭＳＯ溶液をマイクロ波バイアルに添加し、通気孔の針を外し、反応混合物に５ｘ１５秒間、パルス間に３０秒の休止を置いてマイクロ波をパルスした。１分間冷却した後に、反応物をＨ２Ｏ  ０．６ｍＬで希釈し、ＨＰＬＣに注入した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  Ｂｏｎｄａｐａｋ、７．８ｘ３００ｍｍ、１５分直線勾配、３０％ＭｅＣＮ：（９５：５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ）から９０％ＭｅＣＮへ、３ｍＬ／ｍｉｎ）。［１８Ｆ］３−フルオロ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ベンゾニトリルに対応するピークを収集し（保持時間約１４分）、溶媒の大部分を減圧除去し、すすぎとして生理食塩水を用いて、蓋をしたバイアルに移して、［１８Ｆ］３−フルオロ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ベンゾニトリル７ｍＣｉを得た。
【０１８９】
（実施例１８）
［１８Ｆ］３−フルオロ−５−［（ピリジン−２−イル）エチニル］ベンゾニトリル
【０１９０】
【化５４】
2006513996.tif 000051
【０１９１】
［１８Ｆ］３−フルオロ−５−［（ピリジン−２−イル）エチニル］ベンゾニトリルを、［１８Ｆ］３−フルオロ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ベンゾニトリルで上述した手順を用い、前駆体として３−クロロ−５−［（ピリジン−２−イル）エチニル］ベンゾニトリルを用いて合成した。ＨＰＬＣ精製（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  μＢｏｎｄａｐａｋ、７．８ｘ３００ｍｍ、１５分直線勾配、１０％ＭｅＣＮ：（９５：５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ）から９０％ＭｅＣＮへ、３ｍＬ／ｍｉｎ、保持時間１４分）して、［１８Ｆ］３−フルオロ−５−［（ピリジン−２−イル）エチニル］ベンゾニトリル１４ｍＣｉを得た。
【０１９２】
（実施例１９）
［１８Ｆ］３−（２−フルオロエトキシ）−５−［（２−メチル−ｄ３−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン
【０１９３】
【化５５】
2006513996.tif 000052
【０１９４】
［１８Ｏ］Ｈ２Ｏの１１ＭｅＶプロトン照射によって［１８Ｆ］Ｆ−を生成し、標的内容物をイオン交換樹脂を通して［１８Ｏ］Ｈ２Ｏを回収した。［１８Ｆ］Ｆ−を陰イオン交換樹脂に載せて放射化学実験室に移し、８０％ＭｅＣＮ：２０％シュウ酸塩＊（水）溶液の混合物１．５ｍＬを用いて溶出させた［＊（２００ｍｇ  Ｋ２Ｃ２Ｏ４／３ｍｇ  Ｋ２ＣＯ３／５ｍＬ  Ｈ２Ｏ）０．０５ｍＬ＋Ｈ２Ｏ  ０．２５ｍＬ＋ＭｅＣＮ  １．２ｍＬ］。フッ化物水溶液に、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（３６ｍｇ／ｍＬ  ＭｅＣＮ）０．２ｍＬを添加し、そのフッ化を１１５℃（油浴）で減圧下及びアルゴン気流（約１０ｍＬ／ｍｉｎ）下で乾燥させた。ＭｅＣＮの追加のアリコート（３ｘ０．７ｍＬ）を添加して１１５℃で共沸脱水させた。油浴を下げ、約１分後にブロモエチルトリフレート（０．００５ｍＬ、Ｃｈｉ等、ＪＯＣ、１９８７、５２、６５８〜６６４）の１，２−ジクロロベンゼン（０．７ｍＬ）溶液を添加し、油浴を上げた。アルゴン気流を使用して［１８Ｆ］ＦＣＨ２ＣＨ２Ｂｒを蒸留して、少量（約１〜２ｍｇ）のＣｓ２ＣＯ３を含む３−ヒドロキシ−５−［（２−メチル−ｄ３−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（０．３ｍｇ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）溶液を含む室温のバイアルに入れた。捕捉した放射能の量がピークに達したときに、この混合物を少量の炭酸セシウムを含む１００℃の２ｍＬバイアルに移した。この反応混合物を１００℃で５分間加熱し、Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  Ｘｔｅｒｒａ、７．８ｘ１５０ｍｍ、１５分直線勾配、２０％ＭｅＣＮ：（９５：５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ）から９０％ＭｅＣＮへ、３ｍＬ／ｍｉｎ）。［１８Ｆ］３−（２−フルオロエトキシ）−５−［（２−メチル−ｄ３−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンに対応するピーク（保持時間約７分）をロータリーエバポレーター上で５０ｍＬ丸底フラスコに収集し、溶媒の大部分を減圧除去し、すすぎとして生理食塩水を用いて、蓋をしたバイアルに移して生成物２８ｍＣｉを得た。
【０１９５】
スキーム１５は、実施例２０〜２９に関係する。
【０１９６】
【化５６】
2006513996.tif 000053
【０１９７】
（実施例２０）
［カルボニル−１４Ｃ］１−クロロ−４−（トリメチルシリル）ブト−３−イン−２−オン（Ｉ）
塩化アルミニウム３２５ｍｇの５ｍＬ塩化メチレン懸濁液をまず室温で２０分間、次いで０℃で攪拌した。分離フラスコ中でビス（トリメチルシリル）アセチレン２９７ｍｇを塩化メチレン２ｍＬに溶解し、［カルボニル−１４Ｃ］塩化クロロアセチル１００ｍＣｉにシリンジで添加した。次いで、この溶液を塩化アルミニウム懸濁液に０℃で滴下した。得られた暗褐色混合物を０℃で１時間、続いて室温で１時間攪拌した。次いで、冷却して０℃に戻し、１Ｎ  ＨＣｌを徐々に添加してクエンチした。層分離させ、その水性部分を塩化メチレン（２ｘ５ｍＬ）を用いて抽出した。次いで、有機抽出物を混合し、水（１ｘ５ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（１ｘ５ｍＬ）で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、４００ｍＢａｒで減圧濃縮して、ＨＰＬＣによる放射化学的純度が９５％である暗褐色オイル９１ｍＣｉを得た（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ１８カラム、４．６ｘ１５０ｍｍ、２０％アセトニトリル：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から１００％アセトニトリル、１５分間直線勾配、１ｍＬ／ｍｉｎ、ｔＲ＝１２．１分）。
【０１９８】
（実施例２１）
［チアゾール−４−１４Ｃ］２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール（ＩＩ）
０℃の［カルボニル−１４Ｃ］１−クロロ−４−（トリメチルシリル）ブト−３−イン−２−オン９１ｍＣｉ（３０９ｍｇ）の４ｍＬジメチルホルムアミド溶液をチオアセトアミド１７１ｍｇで処理し、その後室温に加温し終夜攪拌した。この反応混合物を１：１酢酸エチル：へキサン５ｍＬで希釈し、１：１  Ｈ２Ｏ：塩水（３ｘ７ｍＬ）で洗浄した。水性洗液を混合し、１：１酢酸エチル：へキサン（３ｘ５ｍＬ）を用いて抽出した。次いで、その有機抽出物を混合し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、１５０ｍＢａｒで減圧濃縮した。シリカゲル上（２．５％酢酸エチル：へキサン溶出剤）でフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、黄色オイル５３ｍＣｉ（２０１ｍｇ）を得た。この放射化学的純度はＨＰＬＣで８９％であった（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ１８カラム、４．６ｘ１５０ｍｍ、２０％アセトニトリル：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から１００％アセトニトリルへ、１５分間直線勾配、１ｍＬ／ｍｉｎ、ｔＲ＝１２．４分）。
【０１９９】
（実施例２２）
［チアゾール−４−１４Ｃ］３−フルオロ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ベンゾニトリル（ＩＩＩａ）
３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル１５ｍｇ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）５．４ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）３ｍｇ、トリエチルアミン５４μＬ、［チアゾール−４−１４Ｃ］２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール４ｍＣｉ（１５ｍｇ）及びジメチルホルムアミド１ｍＬの溶液を窒素雰囲気下で５０℃に加熱した。続いて、１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液７７μＬを添加し、温度を８０℃に上昇させた。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、１：１酢酸エチル：へキサン５ｍｌで希釈し、１：１塩水：Ｈ２Ｏ（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水性部分を１：１酢酸エチル：へキサン（２ｘ５ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物を混合し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。次いで、残渣をアセトニトリル３ｍＬに溶解し、０．２μＭフィルターを通してろ過した。調製用ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｚｏｒｂａｘ  ＸＤＢ  Ｃ１８  ２５０ｘ２１．２ｍｍカラム、２０％アセトニトリル：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から１００％アセトニトリルへ、６０分間直線勾配、２０ｍＬ／ｍｉｎ、２ｘ１．５ｍＬ注入）後、ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ１８カラム、４．６ｘ１５０ｍｍ、４０％アセトニトリル：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）２０分間から１０分で１００％アセトニトリルへ、１００％で１５分間保持、１ｍＬ／ｍｉｎ、ｔＲ＝１９．３ｍｉｎ）による放射化学的純度が＞９９．５％である生成物１．２ｍＣｉ（５．６ｍｇ）を得て、［チアゾール−４−１４Ｃ］３−フルオロ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ベンゾニトリルの標準試料と共溶出させた。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝２４５。
【０２００】
（実施例２３）
［チアゾール−４−１４Ｃ］３−メチル−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ベンゾニトリル（ＩＩＩｂ）
３−ブロモ−５−メチルベンゾニトリルを臭化アリールとして用いて実施例２２に従った。ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ１８カラム、４．６ｘ１５０ｍｍ、４５％アセトニトリル：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）２０分間から１０分で１００％アセトニトリルへ、１００％で１５分間保持、１ｍＬ／ｍｉｎ、ｔＲ＝１５．６分）による放射化学的純度が＞９９．５％である生成物８００μＣｉ（３．７ｍｇ）を得て、［チアゾール−４−１４Ｃ］３−メチル−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ベンゾニトリルの標準試料と共溶出させた。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝２４１。
【０２０１】
（実施例２４）
［チアゾール−４−１４Ｃ］３−フルオロ−５−［５−（［２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エチニル）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル（ＩＶａ）
３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−５−フルオロベンゾニトリルを臭化アリールとして用いて実施例２２に従った。ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ１８カラム、４．６ｘ１５０ｍｍ、５０％アセトニトリル：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）２０分間から１０分で１００％アセトニトリルへ、１００％で１５分間保持、１ｍＬ／ｍｉｎ、ｔＲ＝１７．５ｍｉｎ）による放射化学的純度が＞９９．５％である生成物１．１ｍＣｉ（６．８ｍｇ）を得て、［チアゾール−４−１４Ｃ］３−フルオロ−５−［５−（［２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］エチニル）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリルの標準試料と共溶出させた。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝３２２
【０２０２】
（実施例２５）
［チアゾール−４−１４Ｃ］３−（５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（ＩＶｂ）
３−（５−ブロモピリジン−２−イル）ベンゾニトリルを臭化アリールとして用いて実施例２２に従った。ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ１８カラム、４．６ｘ１５０ｍｍ、４５％アセトニトリル：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）２０分間から１０分で１００％アセトニトリルへ、１００％で１５分間保持、１ｍＬ／ｍｉｎ、ｔＲ＝１８．１ｍｉｎ）による放射化学的純度が＞９９．５％である生成物１．１ｍＣｉ（６．４ｍｇ）を得て、［チアゾール−４−１４Ｃ］３−（５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４イル）エチニル］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルの標準試料と共溶出させた。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０４。
【０２０３】
（実施例２６）
［チアゾール−４−１４Ｃ］５−（２−メチル−チアゾール−４−イルエチニル）−［２，３’］ビピリジル（Ｖ）
５−ブロモ−［２，３’］ビピリジルを臭化アリールとして用いて実施例２２に従った。ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  Ｒｘ  Ｃ８カラム、４．６ｘ２５０ｍｍ、４０％アセトニトリル：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から３０分で１００％アセトニトリルへ、１００％で１０分間保持、１ｍＬ／ｍｉｎ、ｔＲ＝２３．６ｍｉｎ）による放射化学的純度が９９．１％である生成物１．３ｍＣｉ（１３．２ｍｇ）を得て、［チアゾール−４−１４Ｃ］５−（２−メチル−チアゾール−４−イルエチニル）−［２，３’］ビピリジルの標準試料と共溶出させた。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７８．
【０２０４】
（実施例２７）
［Ｕ−１４Ｃ−フェニル］（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニルベンゼン
【０２０５】
【化５７】
2006513996.tif 000054
【０２０６】
［チアゾール−４−１４Ｃ］２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール（２５ｍＣｉ、１２３ｍＣｉ／ｍｍｏｌ、０．２０ｍｍｏｌ）の１．６ｍＬ  ＤＭＦ溶液に、［Ｕ−１４Ｃ］−ブロモベンゼン（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２ｍｇ）、ＣｕＩ（８ｍｇ）及びトリエチルアミン（１２０μＬ）を添加した。この反応混合物を、Ｎ２を５分間バブリングさせて脱気し、油浴中で７０℃に加熱した。ＴＢＡＦ／ＴＨＦ（１２０μＬ、１．０Ｍ）溶液を徐々に添加し、得られた混合物を７０℃で１６時間エージングさせた。反応混合物を室温に冷却した後、へキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）及び塩水を用いて抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４（無水）で脱水し、ろ過して［Ｕ−１４Ｃ−フェニル］（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニルベンゼン１７．７ｍＣｉを得た（ＨＰＬＣ分析：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−フェニル、４．６ｘ２５０ｍｍ、４５：５５：０．１  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、３０℃、ｔＲ＝１４．８２ｍｉｎ、放射化学的純度５５．８％）。粗製［Ｕ−１４Ｃ−フェニル］（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニルベンゼンを、連続ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣカラム（１．  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−フェニル、２１．２ｘ２５０ｍｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：６０分間で３７％から４２％ＭｅＣＮのＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）溶液へ；２．  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＲＰ−１８  ７μｍ、１９ｘ３００ｍｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ、無勾配：４０：６０：０．１  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）によって精製して、［Ｕ−１４Ｃ−フェニル］（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニルベンゼン４．５４ｍＣｉを得た。これを非標識（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニルベンゼン１９．７ｍｇで希釈した。（ＨＰＬＣ分析：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−フェニル、４．６ｘ２５０ｍｍ、４５：５５：０．１  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、３０℃、ｔＲ＝１４．９３ｍｉｎ、放射化学的純度１００％、２５４ｎｍにおけるＵＶ純度９８．３％）。
【０２０７】
（実施例２８）
３−［３Ｈ３Ｃ］−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ベンゾニトリル
【０２０８】
【化５８】
2006513996.tif 000055
【０２０９】
乾燥反応バイアル（２ｍＬ）中で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）及びトリ−ｏ−トリルホスフィン（６．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を窒素下に置いた。ＤＭＦ（５０ｕＬ）を添加した後に、反応混合物を室温で５分間攪拌し、次いで、［３Ｈ］ヨウ化メチルのトルエン溶液（２００ｕＬ、１００ｍＣｉ、ＳＡ＝８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、０．００１２ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、Ｓａｉｎｔ  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ  ＵＳＡから入手）を添加した。混合物を室温でさらに３分間攪拌し、続いてトリブチルスズ誘導体３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−５−（トリブチルスタンニル）ベンゾニトリル（３．９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の２００ｕＬ  ＤＭＦ溶液を連続添加した。得られた混合物を窒素下５０℃で１５時間攪拌した。この粗製反応混合物を減圧濃縮し、半調製用ＨＰＬＣカラム（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢフェニル、０．１％ＴＦＡを含む水、アセトニトリル、６０：４０、４ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ＝２５４ｎｍ、Ｒｆ＝２０ｍｉｎ）によって精製した。その混合ＨＰＬＣ画分を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）カートリッジ（Ｐｌｕｓ  Ｃ１８）を通過させ、水で洗浄し、次いで、生成物をエタノール（１０ｍＬ）で溶出させて、ＬＣ／ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ−１１００、エレクトロスプレーイオン化）によって求めた比活性が７６．１Ｃｉ／ｍｍｏｌである３−［３Ｈ３Ｃ］−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ベンゾニトリル（３．８ｍＣｉ）を得た。３−［３Ｈ３Ｃ］−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ベンゾニトリルの放射化学的純度は、ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢフェニル、０．１％ＴＦＡを含む水：アセトニトリル、６０：４０、１ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ＝２５４ｎｍ、Ｒｆ＝２０．２ｍｉｎ）によって求めて＞９８％であった。
【０２１０】
（実施例２９）
［チアゾール−４−１４Ｃ］−３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン
【０２１１】
【化５９】
2006513996.tif 000056
【０２１２】
Ｐｄ（ＩＩ）（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３．９ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７７μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）の１．５ｍＬ無水ＤＭＦ溶液にＮ２を２分間バブリングさせ、４０℃で１０分間加熱し、３−ヨードピリジン（１１４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、温度を７０℃に上昇させ、続いて［チアゾール−４−１４Ｃ］２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール（７．０ｍＣｉ、Ｓ．Ａ．＝５２ｍＣｉ／ｍｍｏｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１５８ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）をシリンジポンプを用いて徐々に添加した。この反応物を７０℃で終夜攪拌した。反応物を室温に冷却した後に、１：１  ＥｔＯＡｃ／へキサン２０ｍＬで希釈し、次いで、水１０ｍＬで洗浄した。１：１  ＥｔＯＡｃ／へキサン２ｘ１０ｍＬを用いて水層を抽出し、混合有機層を水３ｘ１０ｍＬ及び塩水１０ｍＬで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して、粗製［チアゾール−４−１４Ｃ］−３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン６．３ｍＣｉ（ＨＰＬＣ分析：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８カラム、４．６ｘ２５０ｍｍ、１５％ＭｅＣＮ−０．１％ａｑ．ＴＦＡ、１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、２５℃、ｔＲ＝１８．７ｍｉｎ、放射化学的純度８１．８％）を収率８５．９％で得た。自動化調製用ＨＰＬＣ分離（Ｚｏｒｂａｘ  Ｒｘ−Ｃ８カラム、２１．２ｘ２５０ｍｍ、１０％ＭｅＣＮ−０．１％ａｑ．ＴＦＡ、２０ｍＬ／ｍｉｎ、２５℃、０．９ｍＣｉ／回で７回）によって最後の精製を行って、放射化学的純度９９．７％（ＨＰＬＣ分析：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８カラム、４．６ｘ２５０ｍｍ、１５％ＭｅＣＮ−０．１％ａｑ．ＴＦＡ、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、２５℃、ｔＲ＝１８．９ｍｉｎ）及び比活性５２．４ｍＣｉ／ｍＭｏｌの［チアゾール−４−１４Ｃ］−３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン５．４ｍＣｉを得た。
【０２１３】
ある具体的な実施態様を参照して本発明を記述し説明したが、当業者は、手順及びプロトコルの様々な手直し、変更、改変、置換、削除又は追加が、本発明の精神及び範囲から逸脱することなくなされ得ることを理解されたい。例えば、本発明の上記化合物による適応症のいずれかについて治療を受ける哺乳動物の応答性にばらつきがあることから、本明細書に示す特定の投与量以外の有効な投与量を適用することができる。同様に、認められる特異的薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、或いは医薬担体が現在あるかどうか、並びに製剤タイプ及び使用する投与方法によって、また、それらに応じて変動し得る。このような予想される結果の変動又は差異も、本発明の目的及び実施によって企図される。したがって、本発明は以下の特許請求の範囲によって規定され、このような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるものとする。
【国際調査報告】
2006513996.tif 000063