(57)【要約】式（I）（式中、R1及びR2は明細書に定義された通りである）で表される新規４−アミンピリミジン−５−オン誘導体が開示される。それらの化合物は、サイクリン−依存性キナーゼ、特にサイクリン−依存性キナーゼ４（Cdk4）を阻害する。それらの化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩及びエステルは、抗増殖活性を有し、そして癌、特に固形腫瘍の処理又は制御において有用である。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、癌の処理又は制御へのそれらの使用、それらの調製方法、及びそれらの調製において有用な中間体にも関する。2006523183.tif 000450
2006523183.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
2006523183.tif 000437
｛式中、R1は、複素環及び低級アルキル−複素環〔ここで、両者における複素環は、
H、
低級アルキル、
オキソ、OR12, CO2R12, NR5R6, S(O)nR15又はC(O)NR5R6により置換された低級アルキル、
CO2R7、
COR12、
COR11、
C(O)NR13R14、
S(O)nR15、
オキソ、
OR12、又は
NR5R6から独立して選択された４個までの置換基により任意に置換され得る〕；
アリール：
下記基により置換されたアリール：
H、
-S(O)n-R15、
NR5R6、
カルボニル、
低級アルキル、OR12又はNR5R6により置換されたカルボニル、
低級アルキル、
OR10又はNR5R6により置換された低級アルキル、
OR8、又は
ハロゲン；
シクロアルキル；
OR7, NR5R6又はS(O)nR15により置換されたシクロアルキル；
低級アルキル；及び
下記基により置換された低級アルキル；
NR5R6、
NR11SO2R15、
CO2R10、
S(O)nR15、
複素環、
低級アルキル、CO2R12又はSO2R15により置換された複素環；
ヘテロアリール；
下記基により置換されたヘテロアリール：
低級アルキル、
CO2R12、又は
SO2R15；
アリール；及び
下記基により置換されたアリール：
低級アルキル、
ハロゲン、
NR5R6、
COR12、又は
CO2R12；
から成る群から選択され；
R2は、
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び複素環から成る群から選択され、ここで個々は、
低級アルキル、
ハロゲン又はOR10により置換された低級アルキル、
ハロゲン、
OR12、
NO2、
CN、
NR5R6、
S(O)n-R9、及び
SO2-NR16R17から成る群から独立して選択された４個までの置換基により置換され得；
R5及びR6は、下記から成る群からそれぞれ独立して選択され：
H；
低級アルキル；
オキソ、CO2R12, OR12, NR13R14, C(O)NR13R14, SO2R15, NSO2R12, ヘテロアリール、複素環、又はオキソにより置換された複素環により置換された低級アルキル；
シクロアルキル；
CO2R12, OR12, NR13R14, C(O)NR13R14又はSO2R15により置換されたシクロアルキル；
アリール；
NR13R14, OR12, CO2R12, C(O)NR13R14, SO2R15, ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルキル（ハロゲン、OR12, オキソ、CO2R12, C(O)NR13R14又はNR13R14により置換されている）により置換されたアリール；
SO2R15；
CO2R12；
COR12；及び
下記式：
【化２】
2006523183.tif 000438
で表される基であり；
あるいは上記に代えて、-NR5R6は３〜７個の環原子を有する環を形成することができ、前記環は任意には、１又は複数の追加のN又はO環原子又は基SO2を含み、そして任意には、OH、オキソ、NR13R14, 低級アルキル、及びOR12により置換された低級アルキルにより置換され；
R7は、下記から成る群から選択され：
H；
低級アルキル；
OR12, CO2R12, NR5R6又はC(O)NR5R6により置換された低級アルキル；
ハロゲン；
オキソ；
アリール；
低級アルキル、ハロゲン及びNR5R6から独立して選択された３個までの置換基により置換されたアリール；
シクロアルキル；
OH、オキソ又はNH2により置換されたシクロアルキル；
SO2R15；及び
COR12；
R8は、下記から成る群から選択され：
H；
低級アルキル；
NR5R6により置換された低級アルキル；
複素環；及び
低級アルキル、CO2R12又はSO2R15により置換された複素環；
R9は、H；及び低級アルキルから成る群から選択され；
R10は、低級アルキル；アリール；及びハロゲン又はNR5R6により置換されたアリールから成る群から選択され；
R11は、H；低級アルキル；及びオキソ又はハロゲンにより置換された低級アルキルから成る群から選択され；
R12は、H；低級アルキル；及びNR5R6又はOR11により置換された低級アルキルから成る群から選択され；
R13及びR14は、下記から成る群からそれぞれ独立して選択され：
H；
低級アルキル；
CO2R12, OR12, NR5R6, C(O)NR5R6, SO2R15, NSO2R12, ヘテロアリール、複素環、又はオキソにより置換された複素環により置換された低級アルキル；
シクロアルキル；
CO2R12, OR12, NR5R6, C(O)NR5R6又はSO2R15により置換されたシクロアルキル；
アリール；
NR5R6, OR12, CO2R12, C(O)NR5R6, SO2R15, ハロゲン、低級アルキル、及び低級アルキル（ハロゲン、OR12, オキソ、CO2R12, C(O)NR5R6又はNR5R6により置換されている）により置換されたアリール；
SO2R15；
CO2R12；
COR12；及び
下記式：
【化３】
2006523183.tif 000439
で表される基；
あるいは上記に代えて、-NR13R14は３〜７個の環原子を有する環を形成することができ、前記環は任意には、１又は複数の追加のN又はO環原子を含み、そして任意には、OH、オキソ、NR5R6, 低級アルキル、及びOR12により置換された低級アルキルにより置換され；
R15は、下記から成る群から選択され；
アリール；
ハロゲン、CO2R12, SO2R10, COR12,低級アルキル、及び低級アルキル（ハロゲン、OR12, オキソ、CO2R12, C(O)NR5R6又はNR5R6により置換されている）により置換されたアリール；
ヘテロアリール；
ハロゲン、CO2R12, SO2R10, COR12,低級アルキル、及び低級アルキル（ハロゲン、OR12, オキソ、CO2R12, C(O)NR5R6又はNR5R6により置換されている）により置換されたヘテロアリール；
NR5R6；
低級アルキル；
ハロゲン、OR12、オキソ、CO2R12, C(O)NR5R6又はNR5R6により置換された低級アルキル；
複素環；及び
CO2R12, COR12, SO2R12, COR12、低級アルキル、C(O)NR5R6又はNR5R6により置換された複素環；
R16及びR17は、H；及び低級アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択され；
あるいは上記に代えて、基-NR16R17は３〜７個の環原子を有する環を形成することができ、前記環は任意には、１又は複数の追加のN又はO環原子を含み、そして任意には、低級アルキル、OH、オキソ、及びNH2により置換され；そして
ｎは、0、1又は２である｝で表される；
化合物、又は医薬的に許容できるその塩又はエステル。
【請求項２】
R1が、複素環及び低級アルキル−複素環、ここで両者における複素環は、
H、
低級アルキル、
OR12, CO2R12, NR5R6,又はC(O)NR5R6により置換された低級アルキル、
CO2R7、
COR12、
COR11、
C(O)NR13R14、
S(O)nR15、
オキソ、
OR12、又は
NR5R6から独立して選択された４個までの置換基により任意に置換され得る；
アリール：
下記基により置換されたアリール：
H、
-S(O)n-R15、
NR5R6、
カルボニル、
低級アルキル、OR12又はNR5R6により置換されたカルボニル、
低級アルキル、
OR10又はNR5R6により置換された低級アルキル、
OR8、又は
ハロゲン；
シクロアルキル；
OR7, NR5R6又はS(O)nR15により置換されたシクロアルキル；
低級アルキル；及び
下記基により置換された低級アルキル；
NR5R6、
NR11SO2R15、
CO2R10、
S(O)nR15、
複素環、
低級アルキル、CO2R12又はSO2R15により置換された複素環；
ヘテロアリール；
下記基により置換されたヘテロアリール：
低級アルキル、
CO2R12、又は
SO2R15；
アリール；及び
下記基により置換されたアリール：
低級アルキル、
ハロゲン、
NR5R6、
COR12、又は
CO2R12；
から成る群から選択され；
R2が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び複素環から成る群から選択され、ここで個々は、
低級アルキル、
ハロゲン又はOR10により置換された低級アルキル、
ハロゲン、
OR12、
NO2、
CN、
NR5R6、
S(O)n-R9、及び
SO2-NR16R17から成る群から独立して選択された４個までの置換基により置換され得；
R5及びR6が、下記から成る群からそれぞれ独立して選択され：
H；
低級アルキル；
CO2R12, OR12, NR13R14, C(O)NR13R14, SO2R15, NSO2R12, ヘテロアリール、複素環、又はオキソにより置換された複素環により置換された低級アルキル；
シクロアルキル；
CO2R12, OR12, NR13R14, C(O)NR13R14又はSO2R15により置換されたシクロアルキル；
アリール；
NR13R14, OR12, CO2R12, C(O)NR13R14, SO2R15, ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルキル（ハロゲン、OR12, オキソ、CO2R12, C(O)NR13R14又はNR13R14により置換されている）により置換されたアリール；
SO2R15；
CO2R12；
COR12；及び
下記式：
【化４】
2006523183.tif 000440
で表される基；
あるいは上記に代えて、-NR5R6は３〜７個の環原子を有する環を形成することができ、前記環は任意には、１又は複数の追加のN又はO環原子又は基SO2を含み、そして任意には、OH、オキソ、NR13R14, 低級アルキル、及びOR12により置換された低級アルキルにより置換され；
R7が、下記から成る群から選択され：
H；
低級アルキル；
OR12, CO2R12, NR5R6又はC(O)NR5R6により置換された低級アルキル；
ハロゲン；
オキソ；
アリール；
低級アルキル、ハロゲン及びNR5R6から独立して選択された３個までの置換基により置換されたアリール；
シクロアルキル；
OH、オキソ又はNH2により置換されたシクロアルキル；
SO2R15；及び
COR12；
R8が、下記から成る群から選択され：
H；
低級アルキル；
NR5R6により置換された低級アルキル；
複素環；及び
低級アルキル、CO2R12又はSO2R15により置換された複素環；
R9が、H；及び低級アルキルから成る群から選択され；
R10が、低級アルキル；アリール；及びハロゲン又はNR5R6により置換されたアリールから成る群から選択され；
R11が、H；及び低級アルキルから成る群から選択され；
R12が、H；低級アルキル；及びNR5R6又はOR11により置換された低級アルキルから成る群から選択され；
R13及びR14が、下記から成る群からそれぞれ独立して選択され：
H；
低級アルキル；
CO2R12, OR12, NR5R6, C(O)NR5R6, SO2R15, NSO2R12, ヘテロアリール、複素環、又はオキソにより置換された複素環、により置換された低級アルキル；
シクロアルキル；
CO2R12, OR12, NR5R6, C(O)NR5R6又はSO2R15により置換されたシクロアルキル；
アリール；
NR5R6, OR12, CO2R12, C(O)NR5R6, SO2R15, ハロゲン、低級アルキル、及び低級アルキル（ハロゲン、OR12, オキソ、CO2R12, C(O)NR5R6又はNR5R6により置換されている）により置換されたアリール；
SO2R15；
CO2R12；
COR12；及び
下記式：
【化５】
2006523183.tif 000441
で表される基；
あるいは上記に代えて、-NR13R14は３〜７個の環原子を有する環を形成することができ、前記環は任意には、１又は複数の追加のN又はO環原子を含み、そして任意には、OH、オキソ、NR5R6, 低級アルキル、及びOR12により置換された低級アルキルにより置換され；
R15が、下記から成る群から選択され；
アリール；
ハロゲン、CO2R12, SO2R10, COR12,低級アルキル、及び低級アルキル（ハロゲン、OR12, オキソ、CO2R12, C(O)NR5R6又はNR5R6により置換されている）により置換されたアリール；
ヘテロアリール；
ハロゲン、CO2R12, SO2R10, COR12,低級アルキル、及び低級アルキル（ハロゲン、OR12, オキソ、CO2R12, C(O)NR5R6又はNR5R6により置換されている）により置換されたヘテロアリール；
NR5R6；
低級アルキル；
ハロゲン、OR12、オキソ、CO2R12, C(O)NR5R6又はNR5R6により置換された低級アルキル；
複素環；及び
CO2R12, COR12, SO2R12, COR12、低級アルキル、C(O)NR5R6又はNR5R6により置換された複素環；
R16及びR17が、H；及び低級アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択され；
あるいは上記に代り、基-NR16R17は３〜７個の環原子を有する環を形成することができ、前記環は任意には、１又は複数の追加のN又はO環原子を含み、そして任意には、低級アルキル、OH、オキソ、及びNH2により置換され；そして
ｎは、0、1又は２である；
請求項１記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【請求項３】
R2がフェニルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
R2がハロゲン又はOR12により置換されたフェニルであり、そしてR12が低級アルキルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
前記ハロゲンがFであり、そしてR12がメチルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
R1が、下記式：
【化６】
2006523183.tif 000442
から選択され、ここで
R3は、
H、
低級アルキル、
オキソ、OR12, CO2R12, NR5R6, S(O)2R15又はC(O)NR5R6により置換された低級アルキル、
CO2R7、
COR12、
C(O)NR5R6、及び
S(O)2R15から成る群から選択され；
R4は、
H、
OR11、
低級アルキル、
NR5R6、
NO2、
オキソ、
CN、及び
ハロゲンから成る群から選択され；
R4’は、
H、
OR11、
低級アルキル、
NR5R6、
NO2、
CN、及び
ハロゲンから成る群から選択され；
R5及びR6は、下記から成る群からそれぞれ独立して選択され：
H；
低級アルキル；
オキソ、CO2R12, OR12, NR13R14, C(O)NR13R14, SO2R15, NSO2R12, ヘテロアリール、複素環、又はオキソにより置換された複素環により置換された低級アルキル；
シクロアルキル；
CO2R12, OR12, NR13R14, C(O)NR13R14又はSO2R15により置換されたシクロアルキル；
アリール；
NR13R14, OR12, CO2R12, C(O)NR13R14, SO2R15, ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルキル（ハロゲン、OR12, オキソ、CO2R12, C(O)NR13R14又はNR13R14により置換されている）により置換されたアリール；
SO2R15；
CO2R12；
COR12；及び
下記式：
【化７】
2006523183.tif 000443
で表される基；
あるいは上記に代えて、-NR5R6は３〜７個の環原子を有する環を形成することができ、前記環は任意には、１又は複数の追加のN又はO環原子を含み、そして任意には、OH、オキソ、NR13R14, 低級アルキル、及びOR12により置換された低級アルキルにより置換され；
R7は、下記から成る群から選択され：
H；
低級アルキル；
OR12, CO2R12, NR5R6又はC(O)NR5R6により置換された低級アルキル；
ハロゲン；
オキソ；
アリール；
低級アルキル、ハロゲン及びNR5R6から独立して選択された３個までの置換基により置換されたアリール；
シクロアルキル；
OH、オキソ又はNH2により置換されたシクロアルキル；
SO2R15；及び
COR12；
R8は、下記から成る群から選択され：
H；
低級アルキル；
NR5R6により置換された低級アルキル；
複素環；及び
低級アルキル、CO2R12又はSO2R15により置換された複素環；
R10は、低級アルキル；アリール；及びハロゲン又はNR5R6により置換されたアリールから成る群から選択され；
R11は、H；低級アルキル；及びオキソ又はハロゲンにより置換された低級アルキル、から成る群から選択され；
R12は、H；低級アルキル；及びハロゲン、オキソ、NR5R6又はOR11により置換された低級アルキル、から成る群から選択され；
R13及びR14は、下記から成る群からそれぞれ独立して選択され：
H；
低級アルキル；
CO2R12, OR12, NR5R6, C(O)NR5R6, SO2R15, NSO2R12, ヘテロアリール、複素環、又はオキソにより置換された複素環により置換された低級アルキル；
シクロアルキル；
CO2R12, OR12, NR5R6, C(O)NR5R6又はSO2R15により置換されたシクロアルキル；
アリール；
NR5R6, OR12, CO2R12, C(O)NR5R6, SO2R15, ハロゲン、低級アルキル、及び低級アルキル（ハロゲン、OR12, オキソ、CO2R12, C(O)NR5R6又はNR5R6により置換されている）により置換されたアリール；
SO2R15；
CO2R12；
COR12；及び
下記式：
【化８】
2006523183.tif 000444
で表される基；
あるいは、上記に代えて、-NR13R14は３〜７個の環原子を有する環を形成することができ、前記環は任意には、１又は複数の追加のN又はO環原子を含み、そして任意には、OH、オキソ、NR5R6, 低級アルキル、及びOR12により置換された低級アルキルにより置換され；
R15は、下記から成る群から選択され；
アリール；
ハロゲン、CO2R12, SO2R10, COR12,低級アルキル、及び低級アルキル（ハロゲン、OR12, オキソ、CO2R12, C(O)NR5R6又はNR5R6により置換されている）により置換されたアリール；
ヘテロアリール；
ハロゲン、CO2R12, SO2R10, COR12,低級アルキル、及び低級アルキル（ハロゲン、OR12, オキソ、CO2R12, C(O)NR5R6又はNR5R6により置換されている）により置換されたヘテロアリール；
NR5R6；
低級アルキル；
ハロゲン、OR12、オキソ、CO2R12, C(O)NR5R6又はNR5R6により置換された低級アルキル；
複素環；及び
CO2R12, COR12, SO2R12,低級アルキル、C(O)NR5R6又はNR5R6により置換された複素環；
Xは、S, SO, SO2及びOから成る群から選択され；そして
ｎは、０，１又は２である；
請求項１記載の化合物又は医薬として許容される塩。
【請求項７】
下記式：
【化９】
2006523183.tif 000445
［式中、R3及びR4は請求項６記載の通りであり、そしてR18, R19, R20及びR21はそれぞれ独立して、低級アルキル、ハロゲン及びOR12から選択される］
を有する請求項６記載の化合物。
【請求項８】
R3が、CO2R7, COR12及びSO2R15から成る群から選択され、そしてR7、R12及びR15が請求項６記載の通りである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
R7, R12及びR15が、水素又は低級アルキルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
R3がSO2R15であり、そしてR15が低級アルキル又はNR5R6である、請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸エチルエステル,
4- [4-アミノ-5- (2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸エチルエステル, 
4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸エチルエステル, 
1-[4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノン, 
1- [4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- プロパン-1-オン,
1- [4-[4-アミノ-5- (2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- ブタン-1-オン,
1- [4-[4-アミノ-5- (2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-3-メチル-ブタン-1-オン、 
1- [4-[4-アミノ-5- (2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-3-ジエチルアミノ-プロパン-1-オン、
4- [4-アミノ-5-(2-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸 エチルエステル,
4- [4-アミノ-5- (2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1−カルボン酸 メチルエステル, 
4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸 プロピルエステル, 
4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸イソ-ブチルエステル,
4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸 メチルアミド,
4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸 エチルアミド,
4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸プロピルアミド,
[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2-メトキシ-フェニル) -メタノン, 
[4-アミノ-2- (l-エタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2-メトキシ- フェニル) -メタノン, 
[4-アミノ-2-[l-(プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-(2-メトキシ- フェニル) -メタノン, 
1- [4- [4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-エタノン, 
4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸 メチルエステル, 
4-[4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル) -ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸プロピル, 
1- [4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン- 1-イル]-プロパン-1-オン, 
1- [4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン- 1-イル]-ブタン-1-オン,
4-[4-アミノ-5- (2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸 ジメチルアミド,
[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ) -ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン, 
[4-アミノ-2-(1-エタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ) -ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン,
[4-アミノ-2-(1-プロパン-1-スルホニル) -ピリミジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル］-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン,
[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ) -ピリミジン-5-イル]-(２-フルオロ-フェニル)-メタノン,
[4-アミノ-2-(1-エタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ) -ピリミジン-5-イル]-(２-フルオロ-フェニル)-メタノン,
4-[4-アミノ-5- (2-フルオロ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-l-カルボン酸エチルエステル,
[4-アミノ-2-(1-トリフルオロメタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ) -ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン,
4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-l-スルホン酸 ジメチルアミド,
1- [4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-2-ジメチルアミノ-エタノン,
1- [4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-2-ジエチルアミノ-エタノン,
1- [4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-2-モルホリン-4-イル-エタノン,
1- [4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-3-ジメチルアミノ-プロパン-1-オン,
1- [4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-3-ジメチルアミノ-プロパン-1-オン,
1- [4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-3-ピペリジン-1-イル-プロパン-1-オン,
1- [4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-3-モルホリン-4-イル-プロパン-1-オン,
[4-アミノ-2- ［l-（3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-スルホニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]- ピリミジン‐5-イル）-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン, 
[4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- イル]-酢酸 メチルエステル,
1-［4-[4-アミノ-5-(2, 6-ジフルオロ-3-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-イル］-エタノン, 
[4-アミノ-2- ［l-メタノンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-フェニル)-メタノン,
4-[4-アミノ-5- (2, 6-ジフルオロ-3-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-カルボン酸-メチルエステル,
1- [4-[4-アミノ-5-(2-エトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノン, 
[4-アミノ-2-[1- (チオフェン-3-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (5- フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン,
[4-アミノ-2-[1- (ベンゾ［b］チオフェン-3-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (5- フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン,
[4-アミノ-2-[1- (1,3,5-トリメチル-1H -ピラゾール-4-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (5- フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン,
3-［4-アミノ-5-（5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル）-ピリミジン-2-イルアミノ］-ピペリジン-1-スルホニル］-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、  
[4-アミノ-2-[1- (2,5-ジメチル-チオフェン-3-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (5- フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン,
4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-カルボン酸-シクロヘキシルアミド,
1- [4-[4-アミノ-5- (2, 3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-エタノン,
[4-アミノ-2- (1-メタノンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2,3- ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル) -メタノン,
[4-アミノ-2- (ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2-メトキシ-フェニル)-メタノン, 
[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン,
[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン,
1- [4- [4-アミノ-5-(2,3,4-トリフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- イル]-エタノン, 
[4-アミノ-2- (l-メタノンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (3,4,5-トリフルオロ- 2-メトキシ-フェニル) -メタノン, 
[4-アミノ-2-(1-メタノンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2,3,4-トリフルオロ- 6-メトキシ-フェニル) -メタノン, 
[4-アミノ-2-［l-（2-メタノンスルホニル-エチル）-ピペリジン-4-イルアミノ］-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ- 2-メトキシ-フェニル) -メタノン,
1- [4-[4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-エタノン、
[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-メタノン,
[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)- メタノン,
[4-アミノ-2-(l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-イソプロポキシ-フェニル) -メタノン, 
[4-アミノ-2-(l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2-エトキシ-5-フルオロ-フェニル) -メタノン,
[4-アミノ-2-(l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2-エチル-5-フルオロ-フェニル) -メタノン,
[4-アミノ-2-(l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2-メトキシ-4-トリフルオロメチル-フェニル) -メタノン,
4-[4-アミノ-5-(2-フルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン -1-カルボン酸tert-ブチルエステル,
[4-アミノ-2- (ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2-フルオロ-6-メトキシ- フェニル) -メタノン,
[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2-フルオロ-6-メトキシ- フェニル) -メタノン,
1- [4-[4-アミノ-5-(2-フルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノン,
[4-アミノ-2-［1-(3-クロロ-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル］-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)- メタノン,
(4-アミノ-2-[1-[3- (2-ヒドロキシ-1-メチル-1-エチルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4- イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン,
(4-アミノ-2-[1-[3- (4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4- イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン,
(4-アミノ-2- [1- [3- ((R)-1-ヒドロキシメチル-プロピルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)- メタノン,
[4-アミノ-2- [1-(3-ヒドロキシ-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5- イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン,
[4-アミノ-2- [1-(3-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5- イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン,
[4-アミノ-2- [1-(3-モルホリン-4-イル-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5- イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン,
[4-アミノ-2- (1- [3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロパン-1-スルホニル］- ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン,
[4-アミノ-2- (1- [3-[ (2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-プロパン-1-スルホニル］- ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン,
(4-アミノ-2-[1-[3- (2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4- イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン,
(4-アミノ-2-[1-[3- (2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4- イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン,
(4-アミノ-2- [1- [3-((S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]- ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン,
(4-アミノ-2- [1-[3-((R)-1-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル) -メタノン,
(4-アミノ-2- [1-[3-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-メチル-エチルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル) -メタノン,
(4-アミノ-2- [1-[3-((S)-1-ヒドロキシメチル-プロピルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル) -メタノン,
[4-アミノ-2- (1- [3-[ 3-ヒドロキシ-1-（2-ヒドロキシ-エチル)-プロピルアミノ]-プロパン-1-スルホニル］- ピペリジン-4-イルアミノ）-ピリミジン-5-イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン,
[4-アミノ-2- [1-(3-クロロ-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5- イル] -(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン,
[4-アミノ-2- （1-［3-［（2-メトキシ-エチル）-メチル-アミノ］-プロパン-1-スルホニル］-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5- イル] -(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン,
[4-アミノ-2- （1-［3-［4-（2-ヒドロキシ-エチル）-ピペラジン-１-イル］-プロパン-1-スルホニル］-ピペリジン-4-イルアミノ）-ピリミジン-5- イル] -(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン,
(4-アミノ-2- [1- [3- ((S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]- ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン,
(4-アミノ-2- [1- [3-((R)-1-ヒドロキシメチル-プロピルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]- ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン,
(4-アミノ-2- [1-[3-(2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4- イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン,
(4-アミノ-2- [1- [3-((R)-1-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]- ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン,
(4-アミノ-2- [1-[3-(2-メトキシ-1-メチル-エチルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4- イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン,
(4-アミノ-2- [1-[3-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4- イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン,
(4-アミノ-2- [1- [3-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]- ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン,
(4-アミノ-2- [1- [3- ((S)-1-ヒドロキシメチル-プロピルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]- ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン,
[4-アミノ-2- [1-(4-ヒドロキシ-ブタン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル] - (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル) -メタノン, 
[4-アミノ-2-[1- (4-クロロ-ブタン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]- ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン, 
(4-アミノ-2- [1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブタン-1-スルホニル]-ピペリジン-4- イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン,
[4-アミノ-2-[1- (4-ピロリジン-1-イル-ブタン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]- ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン,
(4-アミノ-2- [1-[4-(2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-ブタン-1-スルホニル]-ピペリジン-4- イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン,
[4-アミノ-2- (l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2, 3- ジフルオロ-5，6-ジメトキシ-フェニル)-メタノン, 
[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2, 3- ジフルオロ-6-ヒドロキシ-5-メトキシ-フェニル)-メタノン, 
[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2, 3- ジフルオロ-5,6-ジヒドロキシ-フェニル)-メタノン,
[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)- ピペリジン-5-イル]-(2, 3- ジフルオロ-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン,
[4-アミノ-2-[1-（3-クロロ-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン,
[4-アミノ-2-[1-（3-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン,
酢酸3-[4-[4-アミノ-5-（5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル）-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-スルホニル]-プロピルエステル、
[4-アミノ-2-[1-（3-ヒドロキシ-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン,
[4-アミノ-2-[1-（3-モルホリン-4-イル-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン,
N-(3-[4-[4-アミノ-5-（5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル）-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-スルホニル]-プロピル)-メタンスルホンアミド、
(4-アミノ-2- [1-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4- イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン,
[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)- ピリミジン-5-イル]-(2, 3- ジフルオロ-6-ヒドロキシ-フェニル)-メタノン,
[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)- ピリミジン-5-イル]-フェニル-メタノン,
4-[4-アミノ-5-(2, 3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-カルバルデヒド, 
4-[4-アミノ-5- (2, 3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-スルホン酸 アミド, 
4- [4-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-l-スルホン酸 アセチルアミド, 
rac- [4-アミノ-2-(3-ヒドロキシ-1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン, 
rac- [4-アミノ-2-(3-ヒドロキシ-1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン, 
rac- [4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-3-メトキシ-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン- 5-イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン, 
rac-4-[4-アミノ-5-(2, 3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)- ピリミジン-2-イルアミノ]-1- メタンスルホニル-ピペリジン-3-オン、
1- [4-[4-アミノ-5-(2-メトキシ-5-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン- 1-イル] -エタノン, 
[4-アミノ-2- (l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2- メトキシ-5-メチル-フェニル) -メタノン, 
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)- (2,5-ジメトキシ-フェニル)-メタノン, 
1-[4- [4-アミノ-5- (2,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノン,
[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2, 5- ジメトキシ-フェニル) -メタノン, 
1- [4-[4-アミノ-5- (2, 6-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノン,
[4-アミノ-2- (l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2, 6-ジメトキシ-フェニル)-メタノン, 
1- [4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-イル] -エタノン, 
[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ- 2-メトキシ-4-メチル-フェニル) -メタノン, 
[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (3-フルオロ- 2,6-ジメトキシ-フェニル)-メタノン, 
[4-アミノ-2- (l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2-エトキシ- 3-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン, 
1- [4-[4-アミノ-5- (3-フルオロ-6-メトキシ-2-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-イル]-エタノン,
[4-アミノ-2- (l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (3-フルオロ- 6-メトキシ-2-メチル-フェニル)-メタノン, 
1- [4- [4-アミノ-5-(4-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノン,
[4-アミノ-2- (l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- ｐ-トリル-メタノン, 
1- [4-[4-アミノ-5- (4-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノン, 
[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (4-メトキシ- フェニル) -メタノン,
1- [4- [4-アミノ-5-(4-クロロ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノン,
[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (4-クロロ- フェニル)-メタノン, 
1- [4- [4-アミノ-5-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノン,
[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン,
[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ- 2,4-ジメトキシ-フェニル)-メタノン, 
[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (4-エトキシ- 5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン, 
[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (3-フルオロ- 4-メトキシ-フェニル)-メタノン,
4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル, 
[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(4-クロロ- 5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル) -メタノン,
[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (3, 5- ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン, 
[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル)-
(2-フルオロ- 5-メトキシ-4-メチル-フェニル) -メタノン, 及び 
[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ- 2-メトキシ-3-メチル-フェニル) -メタノン、
から成る群から選択された請求項７記載の化合物。
【請求項１２】
下記式：
【化１０】
2006523183.tif 000446
［式中、R4, R5, R6, R18, R19, R20及びR21は、請求項６に記載の通りである］
を有する請求項6記載の化合物。
【請求項１３】
R18, R19, R20及びR21がそれぞれ独立して、低級アルキル、ハロゲン及びOR12から選択され、そしてR12が水素又は低級アルキルである、請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
R5及びR6がそれぞれ独立して、H、COR12及びSO2R15から選択され、そしてR12及びR15が水素又は低級アルキルである、請求項12記載の化合物。
【請求項１５】
トランス- [4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- シクロヘキシル]-カルバミド酸 tert-ブチル エステル, 
トランス- [4-アミノ-2-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン, 
トランス-N- [4-[4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]-アセトアミド, 
N- [4- [4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]-メタノンスルホンアミド, 
エタンスルホン酸[4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2- イルアミノ]-シクロヘキシル]-アミド, 
[4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- カルバミド酸 エチルエステル, 
[4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- カルバミド酸 イソプロピルエステル,
[4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- カルバミド酸 2-メトキシ-エチルエステル,
トランス-N- [4-[4-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]-アセトアミド,
トランス-N- [4-[4-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]-メタンスルホンアミド,
トランス- [4-アミノ-2-[4-（2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-シクロヘキシルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン,
トランス- [4-アミノ-2-[4-[ビス-（2-ヒドロキシ-エチル）アミノ]-シクロヘキシルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン,
トランス-N- [4-[4-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- 琥珀酸,
トランス-3-クロロ-プロパン-1-スルホン酸[4-[4-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- アミド,
トランス-3-モルホリン-4-イル-プロパン-1-スルホン酸[4-[4-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- アミド,
トランス-3-（4-メチル-ピペラジン-1-イル）-プロパン-1-スルホン酸[4-[4-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- アミド,
トランス-3-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-スルホン酸[4-[4-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- アミド,
トランス-3-ヒドロキシ-プロパン-1-スルホン酸[4-[4-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- アミド,
トランス- [4-アミノ-2-[4- (1,1-ジオキソ-1λ6-イソチアゾリン-2-イル)-シクロヘキシルアミノ]-ピリミジン-5−イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン,
トランス- [4-アミノ-2-[4- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルアミノ]-ピリミジン-5−イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン,
トランス- [4-アミノ-2-（4- ピロリジン-1-イル-シクロヘキシルアミノ）-ピリミジン-5−イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン,
トランス- [4-アミノ-2-（4- ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ）-ピリミジン-5−イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン,
[4-[4-アミノ-5-(2-メトキシ-5-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- カルバミド酸 tert-ブチルエステル、
[4-アミノ-2-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-（2-メトキシ-5-メチル-フェニル）- メタノン、
N- [4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-5-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]-アセトアミド,
N- [4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-5-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]-メタンスルホンアミド,
[4-[4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- カルバミド酸 tert-ブチルエステル、
[4-アミノ-2-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-（5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチル-フェニル）- メタノン、
N- [4- [4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]-アセトアミド,及び
N- [4- [4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- メタンスルホンアミド、
から成る群から選択される請求項12記載の化合物。
【請求項１６】
下記式：
【化１１】
2006523183.tif 000447
［式中、R4’, R5, R6, R18, R19, R20及びR21は請求項６記載の通りである］
を有する請求項６記載の化合物。
【請求項１７】
R18, R19, R20及びR21がそれぞれ独立して、低級アルキル、ハロゲン及びOR12から選択される、請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
R4’がH, OR11及び低級アルキルから成る群から選択され、そしてR11が水素又は低級アルキルである、請求項16記載の化合物。
【請求項１９】
NR5R6が３〜７個の環原子を有する環を形成し、前記環は任意には、１又は複数の追加のN又はO環原子を含み、そして任意には、OH, オキソ、NH2、低級アルキル、及びOR12により置換された低級アルキルにより置換され、そしてR12が水素又は低級アルキルである請求項16記載の化合物。
【請求項２０】
[4-アミノ-2-[4- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (3- フルオロ-フェニル)-メタノン, 
[4-アミノ-2-[4- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (2- メトキシフェニル) -メタノン, 
[4-アミノ-2- [4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-(2, 6-ジフルオロ-フェニル)-メタノン, 
[4-アミノ-2- [4-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-(2-メトキシ-フェニル)-メタノン, 
[4-アミノ-2- [4-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-(2, 6-ジフルオロ-フェニル)-メタノン, 
[4-アミノ-2-[4- (4-メチル-ピペラジン-l-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (5- フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン, 
[4-アミノ-2-[4- (4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (5- フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン, 
[4-アミノ-2- [4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-o-トリルメタノン, 
[4-アミノ-2-[4- (4-イソプロピル-ピペラジン-l-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-o- トリルメタノン,及び
4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-l- カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-フェニル)-アミド、
から成る請求項16記載の化合物。
【請求項２１】
[4-アミノ-2- (l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ- 2-メトキシ-フェニル)-メタノン, 
トランス-N- [4- [4-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]-メタンスルホンアミド, 
トランス-N- [4- [4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]-メタンスルホンアミド, 
[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2-メトキシ-フェニル)-メタノン, 
1- [4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン- 1-イル] -エタノン,
1- [4- [4-アミノ-5- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-イル]-エタノン、及び 
トランス- N- [4-[4-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ] -シクロヘキシル]-アセトアミド、
から成る群から選択される請求項1記載の化合物。
【請求項２２】
1-[4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2- メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-エタノンである請求項1記載の化合物。
【請求項２３】
[4-アミノ-2- (l-メタンスルホニル- ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノンである請求項1記載の化合物。
【請求項２４】
[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル- ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2, 3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノンである請求項1記載の化合物。
【請求項２５】
トランス-N- [4- [4-アミノ-5- (2, 3- ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]-メタンスルホンアミドである請求項1記載の化合物。
【請求項２６】
4- [4-アミノ-5- (2, 3-ジフルオロ-6- メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-スルホン酸 アミドである請求項1記載の化合物。
【請求項２７】
[4-アミノ-2- (4-アミノ-シクロヘキシルアミノ) -ピリミジン-5-イル]- (2, 3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル) -メタノン,
[4-アミノ-2-(l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2,3,4-トリフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン, 
[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2-フルオロ- 6-メトキシ-フェニル) -メタノン, 
｛4-アミノ-2-[1- (3-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]- ピリミジン-5-イル｝- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン,
(4-アミノ-2-｛1-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4- イルアミノ｝-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン,
[4-アミノ-2- (l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ- 2-メトキシ-4-メチル-フェニル) -メタノン, 
[4-アミノ-2- [l-（3-クロロ-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル) -メタノン,
｛4-アミノ-2-[1- (3-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]- ピリミジン-5-イル｝- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン,
｛4-アミノ-2-[1- (3-モルホリン-4-イル-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]- ピリミジン-5-イル｝- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン,
[4-アミノ-2-(1-｛3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロパン-1-スルホニル｝- ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2, 3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン, 
[4-アミノ-2- (1-｛3- [ (2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-プロパン-1-スルホニル｝-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2, 3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン,
1-[4-[4-アミノ-5- (3-メトキシ-ピリジン-2-カルボニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-イル]-メタノン,
[4-アミノ-2- （l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ）-ピリミジン-5-イル]-( 3-メトキシ-ピリジン-2-イル) -メタノン,
1-[4-[4-アミノ-5- (3-メトキシ-チオフェン-2-カルボニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-イル]-メタノン,
[4-アミノ-2- （l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ）-ピリミジン-5-イル]-( 3-メチル-チオフェン-2-イル) -メタノン,
[4-アミノ-2- （l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ）-ピリミジン-5-イル]-チオフェン-2-イル-メタノン,
[4-アミノ-2- （l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ）-ピリミジン-5-イル]-( 2,3-ジフルオロ-6-ヒドロキシ-フェニル) -メタノン,
[4-アミノ-2- （アゼチジン-3-イルアミノ）-ピリミジン-5-イル]-( 2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル) -メタノン,
[4-アミノ-2- （l-メタンスルホニル-アゼチジン-3-イルアミノ）-ピリミジン-5-イル]-( 2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル) -メタノン,
[4-アミノ-2- （l-エタンスルホニル-アゼチジン-3-イルアミノ）-ピリミジン-5-イル]-( 2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル) -メタノン,及び
[4-アミノ-2- [l-（プロパン-2-スルホニル）-アゼチジン-3-イルアミノ）-ピリミジン-5-イル]-( 2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル) -メタノン、
から成る群から選択される請求項1記載の化合物。
【請求項２８】
活性成分としての有効量の請求項１〜27のいずれか１項記載の化合物、及び医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項２９】
非経口投与のために適切である請求項28記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記化合物が、癌を有する患者への投与のために適切である請求項28記載の医薬組成物。
【請求項３１】
薬剤として使用するための請求項１〜27のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３２】
癌の処理及び抑制のための薬剤の調製のためへの請求項１〜27いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３３】
固形乳癌又は結腸癌を処理するための請求項32記載の使用。
【請求項３４】
請求項１記載の化合物の調製方法であって、
下記式：
【化１２】
2006523183.tif 000448
［式中、R41は低級アルキル又はベンジルであり、ｎは１又は２であり、そしてR2は請求項１記載の通りである］
で表される化合物と、下記式：
H2N-R1      III 
［式中、R1は請求項１記載の通りである］
で表されるアミンとを反応せしめ、下記式：
【化１３】
2006523183.tif 000449
で表される化合物を得、そして
所望には、式Iの化合物を、医薬的に許容できる塩に転換することを含んで成る方法。
【請求項３５】
請求項34記載の方法により調製される請求項１〜27のいずれか１項記載の式Iの化合物。
【請求項３６】
4-アミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルボン酸 メトキシ-メチルアミド, 
4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-カルボン酸 メトキシ-メチルアミド, 
(4-アミノ-2-エチルスルファニルピリミジン-5-イル)- (2-メトキシ-フェニル)-メタノン, 
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル) (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)- メタノン, 
(4-アミノ-2-エタンスルフィニル-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)- メタノン, 
(4-アミノ-2-エタンスルホニル-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)- メタノン, 
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)- (2, 3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)- メタノン, 及び
トランス-エタンスルホン酸(4-アミノシクロヘキシル)-アミド,塩酸塩、
から成る群から選択される中間体化合物。
【請求項３７】
前述のような新規化合物、医薬組成物、方法及び使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記式：
【化１】
2006523183.tif 000003
【０００２】
｛式中、R1は、複素環及び低級アルキル−複素環〔ここで、両者における複素環は、
H、
低級アルキル、
オキソ、OR12, CO2R12, NR5R6, S(O)nR15又はC(O)NR5R6により置換された低級アルキル、
CO2R7、
COR12、
COR11、
C(O)NR13R14、
S(O)nR15、
オキソ、
OR12、又は
NR5R6から独立して選択された４個までの置換基により任意に置換され得る〕；
アリール：
下記基により置換されたアリール：
H、
-S(O)n-R15、
NR5R6、
カルボニル、
低級アルキル、OR12又はNR5R6により置換されたカルボニル、
低級アルキル、
OR10又はNR5R6により置換された低級アルキル、
OR8、又は
ハロゲン；
シクロアルキル；
OR7, NR5R6又はS(O)nR15により置換されたシクロアルキル；
低級アルキル；及び
下記基により置換された低級アルキル；
NR5R6、
NR11SO2R15、
CO2R10、
S(O)nR15、
複素環、
低級アルキル、CO2R12又はSO2R15により置換された複素環；
ヘテロアリール；
下記基により置換されたヘテロアリール：
低級アルキル、
CO2R12、又は
SO2R15；
アリール；及び
下記基により置換されたアリール：
低級アルキル、
ハロゲン、
NR5R6、
COR12、又は
CO2R12；
から成る群から選択され；
【０００３】
R2は、
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び複素環から成る群から選択され、ここで個々は、
低級アルキル、
ハロゲン又はOR10により置換された低級アルキル、
ハロゲン、
OR12、
NO2、
CN、
NR5R6、
S(O)n-R9、及び
SO2-NR16R17から成る群から独立して選択された４個までの置換基により置換され得；
R5及びR6は、下記から成る群からそれぞれ独立して選択され：
H；
低級アルキル；
オキソ、CO2R12, OR12, NR13R14, C(O)NR13R14, SO2R15, NSO2R12, ヘテロアリール、複素環、又はオキソにより置換された複素環により置換された低級アルキル；
シクロアルキル；
CO2R12, OR12, NR13R14, C(O)NR13R14又はSO2R15により置換されたシクロアルキル；
アリール；
NR13R14, OR12, CO2R12, C(O)NR13R14, SO2R15, ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルキル（ハロゲン、OR12, オキソ、CO2R12, C(O)NR13R14又はNR13R14により置換されている）により置換されたアリール；
SO2R15；
CO2R12；
COR12；及び
下記式：
【０００４】
【化２】
2006523183.tif 000004
【０００５】
で表される基であり；
あるいは上記に代えて、-NR5R6は３〜７個の環原子を有する環を形成することができ、前記環は任意には、１又は複数の追加のN又はO環原子又は基SO2を含み、そして任意には、OH、オキソ、NR13R14, 低級アルキル、及びOR12により置換された低級アルキルにより置換され；
R7は、下記から成る群から選択され：
H；
低級アルキル；
OR12, CO2R12, NR5R6又はC(O)NR5R6により置換された低級アルキル；
ハロゲン；
オキソ；
アリール；
低級アルキル、ハロゲン及びNR5R6から独立して選択された３個までの置換基により置換されたアリール；
シクロアルキル；
OH、オキソ又はNH2により置換されたシクロアルキル；
SO2R15；及び
COR12；
【０００６】
R8は、下記から成る群から選択され：
H；
低級アルキル；
NR5R6により置換された低級アルキル；
複素環；及び
低級アルキル、CO2R12又はSO2R15により置換された複素環；
R9は、H；及び低級アルキルから成る群から選択され；
R10は、低級アルキル；アリール；及びハロゲン又はNR5R6により置換されたアリールから成る群から選択され；
R11は、H；低級アルキル；及びオキソ又はハロゲンにより置換された低級アルキルから成る群から選択され；
R12は、H；低級アルキル；及びNR5R6又はOR11により置換された低級アルキルから成る群から選択され；
【０００７】
R13及びR14は、下記から成る群からそれぞれ独立して選択され：
H；
低級アルキル；
CO2R12, OR12, NR5R6, C(O)NR5R6, SO2R15, NSO2R12, ヘテロアリール、複素環、又はオキソにより置換された複素環により置換された低級アルキル；
シクロアルキル；
CO2R12, OR12, NR5R6, C(O)NR5R6又はSO2R15により置換されたシクロアルキル；
アリール；
NR5R6, OR12, CO2R12, C(O)NR5R6, SO2R15, ハロゲン、低級アルキル、及び低級アルキル（ハロゲン、OR12, オキソ、CO2R12, C(O)NR5R6又はNR5R6により置換されている）により置換されたアリール；
SO2R15；
CO2R12；
COR12；及び
下記式：
【０００８】
【化３】
2006523183.tif 000005
【０００９】
で表される基；
あるいは上記に代えて、-NR13R14は３〜７個の環原子を有する環を形成することができ、前記環は任意には、１又は複数の追加のN又はO環原子を含み、そして任意には、OH、オキソ、NR5R6, 低級アルキル、及びOR12により置換された低級アルキルにより置換され；
R15は、下記から成る群から選択され；
アリール；
ハロゲン、NR5R6, CO2R12, SO2R10, COR12,低級アルキル、及び低級アルキル（ハロゲン、OR12, オキソ、CO2R12, C(O)NR5R6又はNR5R6により置換されている）により置換されたアリール；
ヘテロアリール；
ハロゲン、CO2R12, SO2R10, COR12,低級アルキル、及び低級アルキル（ハロゲン、OR12, オキソ、CO2R12, C(O)NR5R6又はNR5R6により置換されている）により置換されたヘテロアリール；
NR5R6；
低級アルキル；
ハロゲン、OR12、オキソ、CO2R12, C(O)NR5R6又はNR5R6により置換された低級アルキル；
複素環；及び
基CO2R12, COR12, SO2R12, COR12、低級アルキル、C(O)NR5R6又はNR5R6により置換された複素環；
R16及びR17は、H；及び低級アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択され；
【００１０】
あるいは上記に代えて、基-NR16R17は３〜７個の環原子を有する環を形成することができ、前記環は任意には、１又は複数の追加のN又はO環原子を含み、そして任意には、低級アルキル、OH、オキソ、及びNH2により置換され；そして
ｎは、0、1又は２である｝
で表される新規４−アミノピリミジン−５−オン、又は医薬的に許容できるその塩又はエステルに関する。
【００１１】
それらの化合物は、サイクリン−依存性キナーゼ、最も特定にはサイクリン−依存性キナーゼ４（Cdk4）を阻害る。従って、式Iの化合物類及びそれらの医薬的に許容できる塩及びエステルは、抗増殖活性を有し、そして癌、特に固形癌の処理又は制御において有用である。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、及び癌の処理又は制御方法、最も特定には、乳腫瘍、肺腫瘍、結腸腫瘍及び前立腺腫瘍の処理又は制御方法にも向けられる。最終的に、本発明はまた、本明細書に開示される新規ジアミノピリミジンの調製において有用な新規中間体化合物にも向けられる。
【００１２】
制御されない細胞増殖は、癌の顕著な特徴である。癌性腫瘍細胞は典型的には、細胞分裂周期を直接的に又は間接的に調節する遺伝子へのいくつかの損傷形を有する。
細胞周期の種々の期を通しての細胞の進行は、調節タンパク質、サイクリン及びキナーゼから成る一連の多酵素複合体により調節される。それらのキナーゼは、サイクリン−依存性キナーゼ（Cdks）と呼ばれる。Cdkは細胞周期を通して発現され、そしてサイクリンのレベルは、細胞周期の段階に依存して変化する。
【００１３】
細胞周期制御の４種の主要期は一般的に、G1, S, G2及びMとして記載されている。細胞周期制御のためのいくつかの必須酵素は、サイクリン D/Cdk4, サイクリンD/Cdk6, サイクリン E/Cdk2, サイクリンA/Cdk2, 及び サイクリンB/Cdkl (またCdc2/サイクリン Bとしても知られている)であることが明白である。サイクリンD/Cdk4, サイクリン D/Cdk6, 及び サイクリンE/Cdk2は、網膜芽細胞腫リンタンパク質pRbのリン酸化によりG1-期及びG1−〜S−期推移を通して経過を制御する。サイクリンA/Cdk2は、S−期を通して経過を調節し、そしてサイクリンB/Cdk1はG2チェックポイントを制御し、そしてM（有糸分裂）期中への侵入を調節する。
【００１４】
細胞周期の進行は、細胞が細胞質分裂にゆだねられる場合、初期G1以上で、Cdk1（cdc2）及びCdk2により調節される。従って、それらのCdkの薬物阻害は細胞増殖を阻止するのみならず、また、アポプトシス細胞死も誘発する。細胞がG1制限点を通過し、そしてS期にゆだねられると、それらは、継続される細胞周期進行のために成長因子刺激とは無関係になる。
【００１５】
DNA複製の完結に続いて、細胞はM期及び細胞質分裂の調製における細胞周期のG2期に入る。Cdk1は、サイクリンA及びBの両者と共に、細胞周期のそれらの後期を通して細胞の経過を調節することが示されている。Cdk1の完全な活性化は、サイクリン結合及び特異的リン酸化の両者を必要とする（Morgan, D.O., De Bondt, H. L.,Curr. Opin. Cell. Biオール. 1994,6, 239-246）。活性化されると、Cdk1/サイクリン複合体は、M期の間、分裂のための細胞を調製する。
【００１６】
G1期からS期への転移は、Cdk4とサイクリンDとの及びCdk2とサイクリンEとの複合体により調節される。この複合体は、腫瘍サプレッサータンパク質網膜腫（pRb）をリン酸化し、転写因子E2Fを放出し、そしてS期において必要とされる遺伝子の発現を可能にする（Nevins, J. R. Science 1992, 258, 424-429；Lavia, P.BaoEssays 1999,21, 221-230）。Cdk4/サイクリンD及びCdk2/サイクリン E複合体の活性の阻止は、G1基における細胞周期を阻止する。例えば、Cdk4/サイクリンD複合体のキナーゼ活性を阻止する、p16INK4aを包含するINK4ファミリーのタンパク質は、G1における阻止を引き起こす（Sherr, C. J. Science 1996, 274, 1672-1677）。特異的阻止が再考されている(Vidal, A. Gene 2000,247, 1-15)。
【００１７】
最近の実験は、サイクリンD3とCdk4との複合体がまた、G2期を通して細胞周期進行において役割を演じることを示す。p16による又は優性の陰性Cdk4を用いてのこの複合体の阻害は、pRbを発現しない細胞におけるG2期における阻止をもたらす（Gabrielli B. G. など., J. Biオール. Chem. 1999, 274, 13961-13969）。
【００１８】
pRb経路における多くの欠点が、種々の癌に包含されることが示されている。例えば、Cdk4の過剰発現が遺伝性メラノーマの患者において観察されており（Webster, K. R. Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 865-887）; サイクリンDは多くのヒト癌において過剰発現され（Sherr, C. J. Science 1996, 274, 1672-1677）; p16は多くの腫瘍において突然変異誘発されるか又は欠失され（Webster, K. R. Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 865-887）；そしてpRb機能は、多くのヒト癌において突然変異又は欠失を通して失われる（Weinberg, R. A. Cell 1995, 81, 323-330）。この経路における欠点はまた、予後に対する効果を有することが示されている。例えば、p16の損失は、非−小−細胞肺癌（NSCLC）及び悪性メラノーマにおける良好でない予後と相互関係する（Tsihlias, J. など. Annu. Rev. Med. 1999, 50, 401-423）。
【００１９】
遺伝子及び/又は発現レベルでのサイクリンD1及び/又はpRbの異常性が、一連の非−小細胞肺癌検体の90％以上に存在し、このことは、サイクリンD1及び/又はpRbが肺腫瘍形成において重要な段階を表すことを示す（Marchetti, A.など. Int. J. Cancer 1998,75, 573-582）。50の膵臓癌のうち49（98％）において、pRb/p16経路が、連結されるp16遺伝子及びサイクリンDの不活性化を通して独占的に排除される（Schutte, M. など. Cancer Res. 1998, 57,3126-3134）。多くの組織におけるpRbとサイクリン/サイクリン依存性キナーゼとの間の関係についての再考に関してはTeicher, B. A.. Cancer Chemother. Pharmacオール. 2000,46, 293-304を参照のこと。
【００２０】
G1からS期への細胞周期の予後の調節におけるその役割を通してのヒト癌へのCdk4/サイクリンD/pRb経路の関与、及びこの経路からの可能性ある治療有益性のために、この経路の要素を阻害するか又は促進する剤への相当の興味が存在する。例えば、癌細胞に対する効果は、前記経路に関与する抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、及びタンパク質の過剰発現又は付加を用いて示されて来た。例えば、Lukas, J. など., Nature 1995, 79, 573-582; Nevins, J. R. Science 1992, 258, 424-429; Lim, I. K. など., Mオールecular Carcinogenesis 1998, 23, 25-35; Tam, S. W. など., oncogene 1994, 9, 2663-2674; Driscオールl, B. など., Am. J. Physiオール. 1997, 273 (Lung Cell. Mオール. Physiオール.), L941-L949; 及びSang, J. など., Clin. Sci. Bull. 1999, 44, 541-544) を参照のこと。
【００２１】
従って、細胞増殖の調節におけるCdkの役割は十分に確立されている。例えば、上記に示されるように、抗−増殖性治療剤としてのCdk4、Cdk2及びCdk1経路における標的物を阻害する化合物の使用を確認する広範な文献本体が存在する。従って、細胞増殖のインヒビターは、異常細胞増殖、例えば癌及び他の細胞増殖疾患、例えば炎症(例えば、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリポージス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化、肺線維症、炎症性関節腫脹、乾癬、炎症性腸疾患、移殖拒否反応伝染病)、ウイルス感染(ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタインーバーウイルス、但しそれらだけには制限されない)、 自己免疫疾患(例えば、狼蒼、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患)、神経変性の疾患(アルツハイマー病、但しそれだけには制限されない)、及び神経変性疾病(例えば、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄筋萎縮、および脳の変性)を特徴とする疾病工程の処理において有用である可逆性細胞増殖制御剤として作用する。
【００２２】
次のいくつかの明確な種類の小分子が、Cdkのインヒビターとして同定されている：オロモウシン（オールomoucin）及び他のピリン類似体、フラボピリドール（flavopiridオール）、スタウロスポリン（staurosporine）、UCN-01及び他のインドールカルバゾール（indオールocarbazオールes）、９−ヒドロキシエリプチシン（9-hydroxyellipticine）、インジルビン（indirubin）、パウロン（paullones）、ジアリールウレア、キナゾリン、インドピラゾール、[２，３−ｄ]ピリドピリミジン、ファスカプリシン（fascaplysin）、アミノチアゾール、ジアミノチアゾール、プテリジノン（pteridinones）及びピラゾール（Carlsori など. , Cancer Res.. 1996,56, 2973-2978； De Azevedo など., Eur. J. Biochem., 1997,243, 518-526; Bridges, A.J.,Exp. Opin. Ther. Patents. 1995,5, 12451257; Reinhオールd など., J.Biオール. Chem. 1998,275,3803-3807 ;Kakeya, H. など. , CancerRes.. 1998,58,704-710 ; Harper, J. W. , Cancer Surveys 1997,29, 91-107; Harrington, E. A. , など., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998,95, 11945-11950; Meijer, L. , など., Eur.J. Biochem.. 2000,267, 1-13; Garrett, M. D. など., CurrentOpin.  Genetics Develop.1999, 9,104-111 ; Mgbonyebi, 0. P. など., Cancer Res.. 1999, 59, 1903-1910 ; Hoessel など., Nature Cell Biオールogy. 1999,1, 60-67; Zaherevitz など., Cancer Res., 1999, 59, 2566-2569; Honma, T. , など.,221St National ACS Meeting..2001 : Medi 136; Sielecki, T. M. , など., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 1157-1160; Nugiel, D. A. , など., J.Med.Chem., 2001,44, 1334-1336; Fry,D. W. et al., J.Biオール. Chem. 2001,276, 16617-15523; Soni, R. , など., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000,275, 877; Ryu, C-K. など.,Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000,10,461 ; Jeong, H-W. , など.,Bioorg. Med. Chem. Lett.. 2000,10, 1819; Toogood など., J. Med.Chem.,2000, 43,4606-4616 ; Chong, W., Fischer,Curr.Opin. inDrug Discov. and Develop., 2001,4, 623-634, W00009921845号, Toogood. P.,WO0119825号, Toogood P., WO0138315号, Reich S.H., WO0179198号, Webster, K. US 6,262, 096）。
【００２３】
ジアミノピリミジンの種類は、Cdk4及びFAK3を阻害すると言われる下記式：
【化４】
2006523183.tif 000006
で表される化合物により示される。WO0012485号（Astra Zeneca）を参照のこと。
【００２４】
WO911887号（Smith Kline Beecham）は、胃分泌を阻害すると言われる下記式：
【化５】
2006523183.tif 000007
で表されるジアミノピリミジンに関する。
【００２５】
WO0039101号（Astra Zeneca）は、抗癌剤として作用すると言われる下記式：
【化６】
2006523183.tif 000008
で表されるピリミジン化合物に関する。
【００２６】
WO0164653号（Astra Zeneca）は、Cdkインヒビター及びFAKインヒビターとして作用する下記式：
【化７】
2006523183.tif 000009
で表される式のピリミジン化合物に関する。
【００２７】
WO0164654号（Astra Zenea）は、Cdkインヒビター及びFAKインヒビターとして作用する下記式：
【化８】
2006523183.tif 000010
で表される式のピリミジン化合物に関する。
【００２８】
さらに、WO0164656号（Astra Zeneca）は、Cdkインヒビター及びFAKインヒビターとして記載される下記式：
【化９】
2006523183.tif 000011
で表される式のピリミジン化合物に関する。
【００２９】
Cdk4/サイクリンD経路を阻害する化合物の再考に関しては、Harris, W.and Wilkinson, S. , Emerging Drugs.. 2000,5,287-297 ; Dumas, J.,Exp. Opin. Ther. Patents. 2001, 11, 405-429; Sielecki T. , など., J. Med.Chem.. 2000,43, 1-18を参照のこと。
【００３０】
本発明は、下記式：
【化１０】
2006523183.tif 000012
【００３１】
｛式中、R1は、複素環及び低級アルキル−複素環〔ここで両者における複素環は、
H、
低級アルキル、
オキソ、OR12, CO2R12, NR5R6, S(O)nR15又はC(O)NR5R6により置換された低級アルキル、
CO2R7、
COR12、
COR11、
C(O)NR13R14、
S(O)nR15、
オキソ、
OR12、又は
NR5R6から独立して選択された４個までの置換基により任意に置換され得る〕；
アリール：
下記基により置換されたアリール：
H、
-S(O)n-R15、
NR5R6、
カルボニル、
低級アルキル、OR12又はNR5R6により置換されたカルボニル、
低級アルキル、
OR10又はNR5R6により置換された低級アルキル、
OR8、又は
ハロゲン；
シクロアルキル；
OR7, NR5R6又はS(O)nR15により置換されたシクロアルキル；
低級アルキル；及び
下記基により置換された低級アルキル；
NR5R6、
NR11SO2R15、
CO2R10、
S(O)nR15、
複素環、
低級アルキル、CO2R12又はSO2R15により置換された複素環；
ヘテロアリール；
下記基により置換されたヘテロアリール：
低級アルキル、
CO2R12、又は
SO2R15；
アリール；及び
下記基により置換されたアリール：
低級アルキル、
ハロゲン、
NR5R6、
COR12、又は
CO2R12；
から成る群から選択され；
【００３２】
R2は、
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び複素環から成る群から選択され、ここで個々は、
低級アルキル、
ハロゲン又はOR10により置換された低級アルキル、
ハロゲン、
OR12、
NO2、
CN、
NR5R6、
S(O)n-R9、及び
SO2-NR16R17から成る群から独立して選択された４個までの置換基により置換され得；
R5及びR6は、下記から成る群からそれぞれ独立して選択され：
H；
低級アルキル；
オキソ、CO2R12, OR12, NR13R14, C(O)NR13R14, SO2R15, NSO2R12, ヘテロアリール、複素環、又はオキソにより置換された複素環により置換された低級アルキル；
シクロアルキル；
CO2R12, OR12, NR13R14, C(O)NR13R14又はSO2R15により置換されたシクロアルキル；
アリール；
NR13R14, OR12, CO2R12, C(O)NR13R14, SO2R15, ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルキル（ハロゲン、OR12, オキソ、CO2R12, C(O)NR13R14又はNR13R14により置換されている）により置換されたアリール；
SO2R15；
CO2R12；
COR12；及び
下記式：
【００３３】
【化１１】
2006523183.tif 000013
【００３４】
で表される基であり；
あるいは上記に代えて、-NR5R6は３〜７個の環原子を有する環を形成することができ、前記環は任意には、１又は複数の追加のN又はO環原子又は基SO2を含み、そして任意には、OH、オキソ、NR13R14, 低級アルキル、及びOR12により置換された低級アルキルにより置換され；
R7は、下記から成る群から選択され：
H；
低級アルキル；
OR12, CO2R12, NR5R6又はC(O)NR5R6により置換された低級アルキル；
ハロゲン；
オキソ；
アリール；
低級アルキル、ハロゲン及びNR5R6から独立して選択された３個までの置換基により置換されたアリール；
シクロアルキル；
OH、オキソ又はNH2により置換されたシクロアルキル；
SO2R15；及び
COR12；
R8は、下記から成る群から選択され：
H；
低級アルキル；
NR5R6により置換された低級アルキル；
複素環；及び
低級アルキル、CO2R12又はSO2R15により置換された複素環；
R9は、H；及び低級アルキルから成る群から選択され；
R10は、低級アルキル；アリール；及びハロゲン又はNR5R6により置換されたアリールから成る群から選択され；
R11は、H；低級アルキル；及びオキソ又はハロゲンにより置換された低級アルキルから成る群から選択され；
R12は、H；低級アルキル；及びNR5R6又はOR11により置換された低級アルキルから成る群から選択され；
【００３５】
R13及びR14は、下記から成る群からそれぞれ独立して選択され：
H；
低級アルキル；
CO2R12, OR12, NR5R6, C(O)NR5R6, SO2R15, NSO2R12, ヘテロアリール、複素環、又はオキソにより置換された複素環により置換された低級アルキル；
シクロアルキル；
CO2R12, OR12, NR5R6, C(O)NR5R6又はSO2R15により置換されたシクロアルキル；
アリール；
NR5R6, OR12, CO2R12, C(O)NR5R6, SO2R15, ハロゲン、低級アルキル、及び低級アルキル（ハロゲン、OR12, オキソ、CO2R12, C(O)NR5R6又はNR5R6により置換されている）により置換されたアリール；
SO2R15；
CO2R12；
COR12；及び
下記式：
【００３６】
【化１２】
2006523183.tif 000014
【００３７】
で表される基；
あるいは上記に代えて、-NR13R14は３〜７個の環原子を有する環を形成することができ、前記環は任意には、１又は複数の追加のN又はO環原子を含み、そして任意には、OH、オキソ、NR5R6, 低級アルキル、及びOR12により置換された低級アルキルにより置換され；
R15は、下記から成る群から選択され；
アリール；
ハロゲン、CO2R12, SO2R10, COR12,低級アルキル、及び低級アルキル（ハロゲン、OR12, オキソ、CO2R12, C(O)NR5R6又はNR5R6により置換されている）により置換されたアリール；
ヘテロアリール；
基ハロゲン、CO2R12, SO2R10, COR12,低級アルキル、及び低級アルキル（ハロゲン、OR12, オキソ、CO2R12, C(O)NR5R6又はNR5R6により置換されている）により置換されたヘテロアリール；
NR5R6；
低級アルキル；
ハロゲン、OR12、オキソ、CO2R12, C(O)NR5R6又はNR5R6により置換された低級アルキル；
複素環；及び
基CO2R12, COR12, SO2R12, COR12、低級アルキル、C(O)NR5R6又はNR5R6により置換された複素環；
【００３８】
R16及びR17は、H；及び低級アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択され；
又は他方では、基-NR16R17は３〜７個の環原子を有する環を形成することができ、前記環は任意には、１又は複数の追加のN又はO環原子を含み、そして任意には、低級アルキル、OH、オキソ、及びNH2により置換され；そして
ｎは、0、1又は２である｝
で表される新規ジアミノピリミジン、又は医薬的に許容できるその塩又はエステルに関する。
【００３９】
それらの化合物は、サイクリン依存性キナーゼ、最も特定にCdk4を阻害する。それらの化合物類及びそれらの医薬的に許容できる塩及びエステルは、抗増殖活性を有し、そして癌、特に固形腫瘍の処理又は制御において有用である。
本発明はまた、１又は複数の本発明の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又はエステル、及び医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤を含んで成る医薬組成物にも関する。
【００４０】
本発明はさらに、治療的有効量の式Iの化合物又は医薬的に許容できるその塩又はエステルを、治療の必要な患者に投与することにより、癌を処理するか又は制御し、より特定には、固形腫瘍を処理するか又は制御し、最も特定には、乳癌、肺癌、結腸癌及び前立腺癌を処理するか又は制御のための方法に関する。
最終的に、本発明はまた、式Iの化合物の調製方法、及び式Iの化合物の調製において有用な新規中間体化合物にも関する。
【００４１】
本発明において使用される場合、次の用語は、次の定義を有するであろう。
“アリール”とは、単価、単環式又は二環式の芳香族炭素環式炭化水素基、好ましくは６〜10員の芳香族環系を意味する。好ましいアリール基は、フェニル、ナフメチル、トリル及びキシリルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
“カルボニル”とは、基C=Oを意味する。
“シクロアルキル”とは、３〜８個の原子を含む、非芳香族の部分的に完全に飽和された一価の環状炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを包含する。
【００４２】
“有効量”とは、処理される対象の疾病の症状を予防し、緩和し、又は改善するか、又は前記対象の生存性を延長するのに効果的である量を意味する。
“ハロゲン”とは、弗素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは弗素又は塩素を意味する。
“ヘテロ原子”とは、N, O及びSから選択された原子を意味する。
“ヘテロアリール”とは、２個までの環を含む、芳香族複素環式環系を意味する。好ましいヘテロアリール基は、チェニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピリジン、ピラジニル、オキサゾリル、チアキソリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンゾフラニル及びテトラゾリルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００４３】
“複素環”又は“ヘテロシクリル”とは、３〜８個の環原子の飽和又は部分的に不飽和の非芳香族環式基を意味し、ここで１〜３個の環原子は、窒素、酸素、S(O)n（ｎは０〜２の整数である）、又はその組合せから選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子はCである。好ましい複素環の例は、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、インドリン、テトラヒドロピラニル、チオモルホリン、ペンタメチレンスルフィド及びペンタメチレンスルホンである。
【００４４】
“IC50”とは、測定された比活性の50％を阻害するために必要な本発明の特定の化合物の濃度を言及する。IC50は、中でも、例390Aに記載のようにして測定され得る。
“Ki”とは、標的タンパク質へのリガンド/インヒビター（すなわち、本発明の化合物）の熱力学的結合の測定を言及する。Kiは、なかでも、例390Bに記載のようにして測定される。
【００４５】
“低級アルキル”とは、単独で又は他の用語、例えば低級アルキル−複素環と共に、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖の飽和脂肪族炭化水素を示す。典型的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペンチル、ヘキシル及び同様のものを包含する。
“オキソ”とは、＝Oを意味する。
【００４６】
“医薬的に許容できるエステル”とは、カルボキシル基を有する式Iの従来通りにエステル化された化合物を言及し、ここで前記エステルが、式Iの化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、そしてその対応する活性カルボン酸にインビボで（生物において）、分解される。その対応するカルボン酸（R40C(＝O)OH）にインビボで分解される（この場合、加水分解される）エステル基の例は、NR41R42（ここでR41及びR42は、低級アルキルであり、又はNR41R42が一緒に考慮される場合、単環の脂肪族複素環式化合物、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、N−メチルピペラジン、等を形成する）により置換される低級アルキルエステル；式R40C(＝O)OCHR43OC（＝O）R44（ここで、R43は水素又はメチルであり、そしてR44は低級アルキル又はシクロアルキルである）で表されるアシルオキシアルキルエステル；式R40C（＝O）OCHR43OC（＝O）OR45（ここで、R43は水素又はメチルであり、そしてR45は低級アルキル又はシクロアルキルである）で表されるカーボネートエステル；又は式R40C（＝O）OCH2C（＝O）NR41R42（ここで、R41及びR42は水素又は低級アルキルであり、又はNR41R42が一緒に考慮される場合、単環の脂肪族複素環式化合物、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、N−メチルピペラジン、等を形成する）で表されるアミノカルボニルメチルエステルである。
【００４７】
低級アルキルエステルの例は、メチル、エチル及びｎ−プロピルエステル、及び同様のものである。NR41R42により置換された低級アルキルエステルの例は、ジエチルアミノエチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルエステル、及び同様のものである。アシルオキシアルキルエステルの例は、ピバロキシメチル、１−アセトキシエチル及びアセトキシメチルエステルである。カーボネートエステルの例は、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル及び１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルエステルである。アミノカルボニルメチルエステルの例は、N, N−ジメチルカルバモイルメチル及びカルボモイルメチルエステルである。
【００４８】
医薬化合物の供給のためのエステルの例及び使用に関するさらなる情報は、Design of Prodrugs. Bundgaard H ed. (Elsevier, 1985) から入手できる、また、H. Anselなど., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995), pp. 108-109; Krogsgaard-Larsenなど., Textbook of Drug Design and Development (2nd Ed. 1996), pp. 152-191を参照のこと。
【００４９】
“医薬的に許容される塩”とは、式Iの化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、そして適切な非毒性有機又は無機酸又は有機又は無機塩基から形成される従来の酸付加塩又は塩基付加塩を言及する。酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭酸、ヨウ酸、硫酸、スルファミド酸、リン酸及び硝酸由来のそれら、及び有機酸、例えばp−トルエンスルホンサン、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、琥珀酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸及び同様のもの由来のそれらを包含する。塩基付加塩は、水酸化アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び第IIIアンモニウム、例えばテトラメチルアンモニウム由来のそれらを包含する。医薬化合物（すなわち、薬物）の塩への化学的変性は、化合物の改良された物理的及び化合的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るために医薬化学者に良く知れれている技法である。例えば、H. Anselなど., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Dilivery Systems (6th Ed. 1995), pp. 196 and 1456-1457を参照のこと。
【００５０】
“医薬的に許容される”、例えば医薬的に許容できるキャリヤー、賦形剤、等とは、特定の化合物が投与される対象に対して薬理学的に許容でき且つ実質的に非毒性であることを意味する。
置換されたアルキルにおけるような“置換された”とは、置換が１又は複数の位置で生じ、そして特にことわらない限り、個々の置換での置換基が特定の選択から独立して選択されることを意味する。
“治療的有効量とは、ヒト腫瘍細胞、例えばヒト腫瘍細胞系の増殖を有意に阻害し、そして/又はその分化を妨げる、式Iの少なくとも１つの化合物又は医薬的に許容できるその塩又はエステルの量を意味する。
【００５１】
１つの態様において、本発明は、下記式I：
【化１３】
2006523183.tif 000015
【００５２】
[式中、R1及びR2は上記に定義される通りである]で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩又はエステルに関する。
式Iの化合物の好ましい態様においては、R2は、フェニル、好ましくはハロゲン、最も好ましくはF、又はOR12（R12は低級アルキルである）により置換されたフェニルである。最も好ましい態様において、R2は、１又は２個のF分子、及び１つのOR12基（R12は低級アルキル、好ましくはメチルである）により置換されたフェニルである。
【００５３】
式Iの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R2は上記に定義された通りであり、そしてR1は、下記式：
【化１４】
2006523183.tif 000016
【００５４】
から選択され、ここで
R3は、
H、
低級アルキル、
オキソ、OR12, CO2R12, NR5R6, S(O)2R15又はC(O)NR5R6により置換された低級アルキル、
CO2R7、
COR12、
C(O)NR5R6、及び
S(O)2R15から成る群から選択され；
R4は、
H、
OR11、
低級アルキル、
NR5R6、
NO2、
オキソ、
CN、及び
ハロゲンから成る群から選択され；
【００５５】
R4’は、
H、
OR11、
低級アルキル、
NR5R6、
NO2、
CN、及び
ハロゲンから成る群から選択され；
【００５６】
R5及びR6は、下記から成る群からそれぞれ独立して選択され：
H；
低級アルキル；
オキソ、CO2R12, OR12, NR13R14, C(O)NR13R14, SO2R15, NSO2R12, ヘテロアリール、複素環、又はオキソにより置換された複素環により置換された低級アルキル；
シクロアルキル；
CO2R12, OR12, NR13R14, C(O)NR13R14又はSO2R15により置換されたシクロアルキル；
アリール；
NR13R14, OR12, CO2R12, C(O)NR13R14, SO2R15, ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルキル（ハロゲン、OR12, オキソ、CO2R12, C(O)NR13R14又はNR13R14により置換された）により置換されたアリール；
SO2R15；
CO2R12；
COR12；及び
下記式：
【００５７】
【化１５】
2006523183.tif 000017
【００５８】
で表される基；
あるいは上記に代えて、-NR5R6は３〜７個の環原子を有する環を形成することができ、前記環は任意には、１又は複数の追加のN又はO環原子を含み、そして任意には、OH、オキソ、NR13R14, 低級アルキル、及びOR12により置換された低級アルキルにより置換され；
R7は、下記から成る群から選択され：
H；
低級アルキル；
OR12, CO2R12, NR5R6又はC(O)NR5R6により置換された低級アルキル；
ハロゲン；
オキソ；
アリール；
低級アルキル、ハロゲン及びNR5R6から独立して選択された３個までの置換基により置換されたアリール；
シクロアルキル；
OH、オキソ又はNH2により置換されたシクロアルキル；
SO2R15；及び
COR12；
【００５９】
R8は、下記から成る群から選択され：
H；
低級アルキル；
NR5R6により置換された低級アルキル；
複素環；及び
低級アルキル、CO2R12又はSO2R15により置換された複素環；
R10は、低級アルキル；アリール；及びハロゲン又はNR5R6により置換されたアリールから成る群から選択され；
R11は、H；低級アルキル；及びオキソ又はハロゲンにより置換された低級アルキルから成る群から選択され；
R12は、H；低級アルキル；及びハロゲン、オキソ、NR5R6又はOR11により置換された低級アルキルから成る群から選択され；
【００６０】
R13及びR14は、下記から成る群からそれぞれ独立して選択され：
H；
低級アルキル；
CO2R12, OR12, NR5R6, C(O)NR5R6, SO2R15, NSO2R12, ヘテロアリール、複素環、又はオキソにより置換された複素環により置換された低級アルキル；
シクロアルキル；
CO2R12, OR12, NR5R6, C(O)NR5R6又はSO2R15により置換されたシクロアルキル；
アリール；
NR5R6, OR12, CO2R12, C(O)NR5R6, SO2R15, ハロゲン、低級アルキル、及び低級アルキル（ハロゲン、OR12, オキソ、CO2R12, C(O)NR5R6又はNR5R6により置換されている）により置換されたアリール；
SO2R15；
CO2R12；
COR12；及び
下記式：
【００６１】
【化１６】
2006523183.tif 000018
【００６２】
で表される基；
あるいは上記に代えて、-NR13R14は３〜７個の環原子を有する環を形成することができ、前記環は任意には、１又は複数の追加のN又はO環原子を含み、そして任意には、OH、オキソ、NR5R6, 低級アルキル、及びOR12により置換された低級アルキルにより置換され；
R15は、下記から成る群から選択され；
アリール；
ハロゲン、CO2R12, SO2R10, COR12,低級アルキル、及び低級アルキル（ハロゲン、OR12, オキソ、CO2R12, C(O)NR5R6又はNR5R6により置換されている）により置換されたアリール；
ヘテロアリール；
ハロゲン、CO2R12, SO2R10, COR12,低級アルキル、及び低級アルキル（ハロゲン、OR12, オキソ、CO2R12, C(O)NR5R6又はNR5R6により置換されている）により置換されたヘテロアリール；
NR5R6；
低級アルキル；
ハロゲン、OR12、オキソ、CO2R12, C(O)NR5R6又はNR5R6により置換された低級アルキル；
複素環；及び
基CO2R12, COR12, SO2R12,低級アルキル、C(O)NR5R6又はNR5R6により置換された複素環；
Xは、S, SO, SO2及びOから成る群から選択され；そして
ｎは、０，１又は２である。
【００６３】
もう１つの好ましい態様においては、本発明は、下記式：
【化１７】
2006523183.tif 000019
【００６４】
［式中、R3及びR4は上記に定義される通りであり、そしてR18, R19, R20及びR21はそれぞれ独立して、低級アルキル、ハロゲン及びOR12から選択される］
で表される化合物に関する。好ましくは、R3はCO2R7、COR12及びSO2R15から選択される。
【００６５】
最も好ましくは、R3はSO2R15であり、そしてR15は低級アルキル又はNR5R6である。好ましいR4基は、H、OR11及び低級アルキル包含する。好ましくはR5及びR6基は、基-NR5R6が３〜７個の環原子を有する環を形成するそれらであり、前記環は任意には、１又は複数の追加のN又はO環原子を含み、そして任意には、OH、オキソ及びNH2、低級アルキル、及びOR12により置換された低級アルキルにより置換される。
【００６６】
式（Ia）の化合物の例は、次の化合物を包含する：
4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸エチルエステル（例９）,
4- [4-アミノ-5- (2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸エチルエステル（例16）, 
4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸エチルエステル（例51）, 
1-[4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノン（例20）, 
1- [4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- プロパン-1-オン（例21）,
1- [4-[4-アミノ-5- (2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- ブタン-1-オン（例22）,
1- [4-[4-アミノ-5- (2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-3-メチル-ブタン-1-オン（例23）、 
1- [4-[4-アミノ-5- (2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-3-ジエチルアミノ-プロパン-1-オン（例24）、
4- [4-アミノ-5-(2-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸 エチルエステル（例35）,
4- [4-アミノ-5- (2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1−カルボン酸 メチルエステル（例17）, 
【００６７】
4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸 プロピルエステル（例18）, 
4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸イソ-ブチルエステル（例19）,
4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸 メチルアミド（例25）,
4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸 エチルアミド（例26）,
4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸プロピルアミド（例27）,
[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2-メトキシ-フェニル) -メタノン（例28）, 
[4-アミノ-2- (l-エタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2-メトキシ- フェニル) -メタノン（例29）, 
[4-アミノ-2-[l-(プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-(2-メトキシ- フェニル) -メタノン（例30）, 
1- [4- [4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-エタノン（例62）, 
4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸 メチルエステル（例60）, 
【００６８】
4-[4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル) -ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸プロピル（例61）, 
1- [4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン- 1-イル]-プロパン-1-オン（例63）, 
1- [4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン- 1-イル]-ブタン-1-オン（例64）,
4-[4-アミノ-5- (2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸 ジメチルアミド（例57）,
[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ) -ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例65）, 
[4-アミノ-2-(1-エタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ) -ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例66）,
[4-アミノ-2-(1-プロパン-1-スルホニル) -ピリミジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル］-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例67）,
[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ) -ピリミジン-5-イル]-(２-フルオロ-フェニル)-メタノン（例41）,
[4-アミノ-2-(1-エタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ) -ピリミジン-5-イル]-(２-フルオロ-フェニル)-メタノン（例42）,
4-[4-アミノ-5- (2-フルオロ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-l-カルボン酸エチルエステル（例40）,
【００６９】
[4-アミノ-2-(1-トリフルオロメタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ) -ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例68）,
4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-l-スルホン酸 ジメチルアミド（例160）,
1- [4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-2-ジメチルアミノ-エタノン（例81）,
1- [4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-2-ジエチルアミノ-エタノン（例82）,
1- [4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-2-モルホリン-4-イル-エタノン（例83）,
1- [4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-3-ジメチルアミノ-プロパン-1-オン（例84）,
1- [4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-3-ジメチルアミノ-プロパン-1-オン（例85）,
1- [4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-3-ピペリジン-1-イル-プロパン-1-オン（例86）,
1- [4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-3-モルホリン-4-イル-プロパン-1-オン（例87）,
[4-アミノ-2- ［l-（3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-スルホニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]- ピリミジン‐5-イル）-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例161）, 
【００７０】
[4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- イル]-酢酸 メチルエステル（例159）,
1-［4-[4-アミノ-5-(2, 6-ジフルオロ-3-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-イル］-エタノン（例90）, 
[4-アミノ-2- ［l-メタノンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-フェニル)-メタノン（例91）,
4-[4-アミノ-5- (2, 6-ジフルオロ-3-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-カルボン酸-メチルエステル（例94）,
1- [4-[4-アミノ-5-(2-エトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノン（例97）, 
[4-アミノ-2-[1- (チオフェン-3-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (5- フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例153）,
[4-アミノ-2-[1- (ベンゾ［b］チオフェン-3-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (5- フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例154）,
[4-アミノ-2-[1- (1,3,5-トリメチル-1H -ピラゾール-4-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (5- フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例155）,
3-[4-［4-アミノ-5-（5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル）-ピリミジン-2-イルアミノ］-ピペリジン-1-スルホニル］-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル（例156）、
[4-アミノ-2-[1- (2,5-ジメチル-チオフェン-3-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (5- フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例152）,
【００７１】
4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-カルボン酸-シクロヘキシルアミド（例145）,
1- [4-[4-アミノ-5- (2, 3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-エタノン（例104）,
[4-アミノ-2- (1-メタノンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2,3- ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル) -メタノン（例105）,
[4-アミノ-2- (ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例11）, 
[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例59）,
[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（例107）,
1- [4- [4-アミノ-5-(2,3,4-トリフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- イル]-エタノン（例204）, 
[4-アミノ-2- (l-メタノンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (3,4,5-トリフルオロ- 2-メトキシ-フェニル) -メタノン（例206）, 
[4-アミノ-2-(1-メタノンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2,3,4-トリフルオロ- 6-メトキシ-フェニル) -メタノン（例207）, 
[4-アミノ-2-［l-（2-メタノンスルホニル-エチル）-ピペリジン-4-イルアミノ］-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ- 2-メトキシ-フェニル) -メタノン（例209）,
【００７２】
1- [4-[4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-エタノン（例211）、
[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-メタノン（例213）,
[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)- メタノン（例214）,
[4-アミノ-2-(l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-イソプロポキシ-フェニル) -メタノン（例215）, 
[4-アミノ-2-(l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2-エトキシ-5-フルオロ-フェニル) -メタノン（例216）,
[4-アミノ-2-(l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2-エチル-5-フルオロ-フェニル) -メタノン（例217）,
[4-アミノ-2-(l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2-メトキシ-4-トリフルオロメチル-フェニル) -メタノン（例218）,
4-[4-アミノ-5-(2-フルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン -1-カルボン酸tert-ブチルエステル（例222）,
[4-アミノ-2- (ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2-フルオロ-6-メトキシ- フェニル) -メタノン（例223）,
[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2-フルオロ-6-メトキシ- フェニル) -メタノン（例224）,
【００７３】
1- [4-[4-アミノ-5-(2-フルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノン（例225）, 
[4-アミノ-2-［1-(3-クロロ-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル］-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)- メタノン（例226）,
(4-アミノ-2-[1-[3- (2-ヒドロキシ-1-メチル-1-エチルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4- イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（例227）,
(4-アミノ-2-[1-[3- (4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4- イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（例228）,
(4-アミノ-2- [1- [3- ((R)-1-ヒドロキシメチル-プロピルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)- メタノン（例229）,
[4-アミノ-2- [1-(3-ヒドロキシ-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5- イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（例230）,
[4-アミノ-2- [1-(3-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5- イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（例231）,
[4-アミノ-2- [1-(3-モルホリン-4-イル-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5- イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（例232）,
[4-アミノ-2- (1- [3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロパン-1-スルホニル］- ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（例233）,
[4-アミノ-2- (1- [3-[ (2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-プロパン-1-スルホニル］- ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（例234）,
【００７４】
(4-アミノ-2-[1-[3- (2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4- イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（例235）,
(4-アミノ-2-[1-[3- (2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4- イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（例236）,
(4-アミノ-2- [1- [3-((S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]- ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（例237）,
(4-アミノ-2- [1-[3-((R)-1-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル) -メタノン（例238）,
(4-アミノ-2- [1-[3-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-メチル-エチルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル) -メタノン（例239）,
(4-アミノ-2- [1-[3-((S)-1-ヒドロキシメチル-プロピルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル) -メタノン（例240）,
[4-アミノ-2- (1- [3-[ 3-ヒドロキシ-1-（2-ヒドロキシ-エチル)-プロピルアミノ]-プロパン-1-スルホニル］- ピペリジン-4-イルアミノ）-ピリミジン-5-イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（例241）,
[4-アミノ-2- [1-(3-クロロ-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5- イル] -(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例242）,
[4-アミノ-2- （1-［3-［（2-メトキシ-エチル）-メチル-アミノ］-プロパン-1-スルホニル］-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5- イル] -(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例243）,
[4-アミノ-2- （1-［3-［4-（2-ヒドロキシ-エチル）-ピペラジン-１-イル］-プロパン-1-スルホニル］-ピペリジン-4-イルアミノ）-ピリミジン-5- イル] -(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例244）,
【００７５】
(4-アミノ-2- [1- [3- ((S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]- ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例245）,
(4-アミノ-2- [1- [3-((R)-1-ヒドロキシメチル-プロピルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]- ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例246）,
(4-アミノ-2- [1-[3-(2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4- イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例247）,
(4-アミノ-2- [1- [3-((R)-1-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]- ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例248）,
(4-アミノ-2- [1-[3-(2-メトキシ-1-メチル-エチルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4- イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例249）,
(4-アミノ-2- [1-[3-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4- イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例250）,
(4-アミノ-2- [1- [3-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]- ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例251）,
(4-アミノ-2- [1- [3- ((S)-1-ヒドロキシメチル-プロピルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]- ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例252）,
[4-アミノ-2- [1-(4-ヒドロキシ-ブタン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル] - (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル) -メタノン（例253）, 
[4-アミノ-2-[1- (4-クロロ-ブタン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]- ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例255）, 
【００７６】
(4-アミノ-2- [1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブタン-1-スルホニル]-ピペリジン-4- イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例256）,
[4-アミノ-2-[1- (4-ピロリジン-1-イル-ブタン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]- ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例257）,
(4-アミノ-2- [1-[4-(2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-ブタン-1-スルホニル]-ピペリジン-4- イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例258）,
[4-アミノ-2- (l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2, 3- ジフルオロ-5，6-ジメトキシ-フェニル)-メタノン（例261）, 
[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2, 3- ジフルオロ-6-ヒドロキシ-5-メトキシ-フェニル)-メタノン（例262）, 
[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2, 3- ジフルオロ-5,6-ジヒドロキシ-フェニル)-メタノン（例263）,
[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)- ピペリジン-5-イル]-(2, 3- ジフルオロ-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（例271）,
[4-アミノ-2-[1-（3-クロロ-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例272）,
[4-アミノ-2-[1-（3-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例273）,
酢酸3-[4-[4-アミノ-5-（5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル）-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-スルホニル]-プロピルエステル（例274）、
【００７７】
[4-アミノ-2-[1-（3-ヒドロキシ-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例275）,
[4-アミノ-2-[1-（3-モルホリン-4-イル-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例276）,
N-(3-[4-[4-アミノ-5-（5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル）-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-スルホニル]-プロピル)-メタンスルホンアミド（例277）、
(4-アミノ-2- [1-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4- イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例278）,
[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)- ピリミジン-5-イル]-(2, 3- ジフルオロ-6-ヒドロキシ-フェニル)-メタノン（例279）,
[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)- ピリミジン-5-イル]-フェニル-メタノン（例283）,
4-[4-アミノ-5-(2, 3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-カルバルデヒド（例284）, 
4-[4-アミノ-5- (2, 3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-スルホン酸 アミド（例285）, 
4- [4-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-l-スルホン酸 アセチルアミド（例286）, 
rac- [4-アミノ-2-(3-ヒドロキシ-1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（例306）, 
【００７８】
rac- [4-アミノ-2-(3-ヒドロキシ-1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（例310）, 
rac- [4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-3-メトキシ-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン- 5-イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（例313）, 
rac-4-[4-アミノ-5-(2, 3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)- ピリミジン-2-イルアミノ]-1- メタンスルホニル-ピペリジン-3-オン（例314）、
1- [4-[4-アミノ-5-(2-メトキシ-5-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン- 1-イル] -エタノン（例326）, 
[4-アミノ-2- (l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2- メトキシ-5-メチル-フェニル) -メタノン（例327）, 
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)- (2,5-ジメトキシフェニル)-メタノン（例328）, 
1-[4- [4-アミノ-5- (2,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノン（例330）,
[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2, 5- ジメトキシ-フェニル) -メタノン（例331）, 
1- [4-[4-アミノ-5- (2, 6-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノン（例334）,
[4-アミノ-2- (l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2, 6-ジメトキシ-フェニル)-メタノン（例335）, 
【００７９】
1- [4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-イル] -エタノン（例342）, 
[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ- 2-メトキシ-4-メチル-フェニル) -メタノン（例343）, 
[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (3-フルオロ- 2,6-ジメトキシ-フェニル)-メタノン（例348）, 
[4-アミノ-2- (l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2-エトキシ- 3-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（例349）, 
1- [4-[4-アミノ-5- (3-フルオロ-6-メトキシ-2-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-イル]-エタノン（例351）,
[4-アミノ-2- (l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (3-フルオロ- 6-メトキシ-2-メチル-フェニル)-メタノン（例352）, 
1- [4- [4-アミノ-5-(4-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノン（例355）,
[4-アミノ-2- (l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- ｐ-トリル-メタノン（例356）,
1- [4-[4-アミノ-5- (4-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノン（例359）,
[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (4-メトキシ- フェニル) -メタノン（例360）,
【００８０】
1- [4- [4-アミノ-5-(4-クロロ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノン（例363）,
[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (4-クロロ- フェニル)-メタノン（例364）, 
1- [4- [4-アミノ-5-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノン（例367）,
[4-アミノ-2- (1-メタノンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン（例368）,
[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ- 2,4-ジメトキシ-フェニル)-メタノン（例369）, 
[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (4-エトキシ- 5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例370）, 
[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (3-フルオロ- 4-メトキシ-フェニル)-メタノン（例373）,
4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル（例374）, 
[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(4-クロロ- 5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル) -メタノン（例378）,
[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (3, 5- ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例381）, 
[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル)-
(2-フルオロ- 5-メトキシ-4-メチル-フェニル) -メタノン（例385）, 及び 
[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ- 2-メトキシ-3-メチル-フェニル) -メタノン（例388）。
【００８１】
本発明のもう１つの好ましい態様は、下記式：
【化１８】
2006523183.tif 000020
【００８２】
［式中、R4, R5, R6, R18, R19, R20及びR21は、上記に定義される通りである］で表される化合物に関する。
好ましくは、R18, R19, R20及びR21はそれぞれ独立して、低級アルキル、ハロゲン及びOR12から選択され、そしてR12は水素又は低級アルキルである。
R5及びR6がそれぞれ独立して、H、COR12及びSO2R15から選択され、そしてR12及びR15が水素又は低級アルキルである一般式I(e)の化合物がさらに好ましい。
【００８３】
そのような化合物の例は、次の化合物を包含する：
トランス- [4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- シクロヘキシル]-カルバミド酸 tert-ブチル エステル（例113）, 
トランス- [4-アミノ-2-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例114）, 
トランス-N- [4-[4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]-アセトアミド（例119）, 
N- [4- [4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]-メタノンスルホンアミド（例115）, 
エタンスルホン酸[4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2- イルアミノ]-シクロヘキシル]-アミド（例116）, 
[4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- カルバミド酸 エチルエステル（例117）, 
[4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- カルバミド酸 イソプロピルエステル（例149）,
[4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- カルバミド酸 2-メトキシ-エチルエステル（例118）,
トランス-N- [4-[4-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]-アセトアミド（例121）,
トランス-N- [4-[4-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]-メタンスルホンアミド（例124）,
【００８４】
トランス- [4-アミノ-2-[4-（2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-シクロヘキシルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（例290）,
トランス- [4-アミノ-2-[4-[ビス-（2-ヒドロキシ-エチル）アミノ]-シクロヘキシルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（例291）,
トランス-N- [4-[4-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- 琥珀酸（例292）,
トランス-3-クロロ-プロパン-1-スルホン酸[4-[4-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- アミド（例293）,
トランス-3-モルホリン-4-イル-プロパン-1-スルホン酸[4-[4-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- アミド（例294）,
トランス-3-（4-メチル-ピペラジン-1-イル）-プロパン-1-スルホン酸[4-[4-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- アミド（例295）,
トランス-3-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-スルホン酸[4-[4-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- アミド（例296）,
トランス-3-ヒドロキシ-プロパン-1-スルホン酸[4-[4-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- アミド（例297）,
トランス- [4-アミノ-2-[4- (1,1-ジオキソ-1λ6-イソチアゾリン-2-イル)-シクロヘキシルアミノ]-ピリミジン-5−イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（例298）,
トランス- [4-アミノ-2-[4- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルアミノ]-ピリミジン-5−イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（例299）,
【００８５】
トランス- [4-アミノ-2-（4- ピロリジン-1-イル-シクロヘキシルアミノ）-ピリミジン-5−イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（例300）,
トランス- [4-アミノ-2-（4- ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ）-ピリミジン-5−イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（例301）,
[4-[4-アミノ-5-(2-メトキシ-5-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- カルバミド酸 tert-ブチルエステル（例336）、
[4-アミノ-2-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-（2-メトキシ-5-メチル-フェニル）- メタノン（例337）、
N- [4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-5-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]-アセトアミド（例338）,
N- [4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-5-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]-メタンスルホンアミド（例339）,
[4-[4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- カルバミド酸 tert-ブチルエステル（例344）、
[4-アミノ-2-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-（5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチル-フェニル）- メタノン（例345）、
N- [4- [4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]-アセトアミド（例346）,及び
N- [4- [4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- メタンスルホンアミド（例347）。
【００８６】
本発明のもう１つの好ましい態様は、下記式：
【化１９】
2006523183.tif 000021
【００８７】
［式中、R4’, R5, R6, R18, R19, R20及びR21は上記に開示される通りである］
で表される化合物に関する。
好ましくは、R18, R19, R20及びR21がそれぞれ独立して、低級アルキル、ハロゲン及びOR12から選択される。
好ましいR4'基はH、OR11及び低級アルキルを包含する。好ましいR5及びR6基は、基-NR5R6が３〜７個の環原子を有する環を形成するそれらであり、前記環は任意には、１又は複数の追加のN又はO環原子を含み、そして任意には、OH、オキソ、NH2、低級アルキル、又はOR12により置換された低級アルキルにより置換される。
【００８８】
そのような化合物の例は、次の化合物を包含する：
[4-アミノ-2-[4- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (3- フルオロ-フェニル)-メタノン（例4）, 
[4-アミノ-2-[4- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (2- メトキシフェニル) -メタノン（例7）, 
[4-アミノ-2- [4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-(2, 6-ジフルオロ-フェニル)-メタノン（例14）, 
[4-アミノ-2- [4-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-(2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例8）, 
[4-アミノ-2- [4-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-(2, 6-ジフルオロ-フェニル)-メタノン（例15）, 
[4-アミノ-2-[4- (4-メチル-ピペラジン-l-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (5- フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例49）, 
[4-アミノ-2-[4- (4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (5- フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例50）, 
[4-アミノ-2- [4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-o-トリルメタノン（例33）, 
[4-アミノ-2-[4- (4-イソプロピル-ピペラジン-l-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-o- トリルメタノン（例34）,及び
4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-l- カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-フェニル)-アミド（例144）。
【００８９】
次の化合物はまた、本発明の好ましい態様である：
【化２０】
2006523183.tif 000022
[４−アミノ−２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−５−イル]−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル）−メタノン；及び
【００９０】
【化２１】
2006523183.tif 000023
[４−アミノ−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル]−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−メタノン。
【００９１】
本発明の式Iのさらなる好ましい化合物は、次の化合物を包含する：
[4-アミノ-2- (4-アミノ-シクロヘキシルアミノ) -ピリミジン-5-イル]- (2, 3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル) -メタノン,
[4-アミノ-2-(l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2,3,4-トリフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン, 
[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2-フルオロ- 6-メトキシ-フェニル) -メタノン, 
｛4-アミノ-2-[1- (3-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]- ピリミジン-5-イル｝- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン,
(4-アミノ-2-｛1-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4- イルアミノ｝-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン,
[4-アミノ-2- (l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ- 2-メトキシ-4-メチル-フェニル) -メタノン, 
[4-アミノ-2- [l-（3-クロロ-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル) -メタノン,
｛4-アミノ-2-[1- (3-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]- ピリミジン-5-イル｝- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン,
｛4-アミノ-2-[1- (3-モルホリン-4-イル-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]- ピリミジン-5-イル｝- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン,
[4-アミノ-2-(1-｛3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロパン-1-スルホニル｝- ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2, 3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン, 
【００９２】
[4-アミノ-2- (1-｛3- [ (2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-プロパン-1-スルホニル｝-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2, 3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン,
1-[4-[4-アミノ-5- (3-メトキシ-ピリジン-2-カルボニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-イル]-メタノン,
[4-アミノ-2- （l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ）-ピリミジン-5-イル]-( 3-メトキシ-ピリジン-2-イル) -メタノン,
1-[4-[4-アミノ-5- (3-メトキシ-チオフェン-2-カルボニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-イル]-メタノン,
[4-アミノ-2- （l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ）-ピリミジン-5-イル]-( 3-メチル-チオフェン-2-イル) -メタノン,
[4-アミノ-2- （l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ）-ピリミジン-5-イル]-チオフェン-2-イル-メタノン,
[4-アミノ-2- （l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ）-ピリミジン-5-イル]-( 2,3-ジフルオロ-6-ヒドロキシ-フェニル) -メタノン,
[4-アミノ-2- （アゼチジン-3-イルアミノ）-ピリミジン-5-イル]-( 2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル) -メタノン,
[4-アミノ-2- （l-メタンスルホニル-アゼチジン-3-イルアミノ）-ピリミジン-5-イル]-( 2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル) -メタノン,
[4-アミノ-2- （l-エタンスルホニル-アゼチジン-3-イルアミノ）-ピリミジン-5-イル]-( 2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル) -メタノン,及び
[4-アミノ-2- [l-（プロパン-2-スルホニル）-アゼチジン-3-イルアミノ）-ピリミジン-5-イル]-( 2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル) -メタノン。
【００９３】
本明細書に開示され、そして上記式Iにより包含される化合物は、互変異性又は構造的異性体を示すことができる。本明細書は、そのような化合物の互変異性又は構造的異性体形、又はそのような形の混合物を包含し、そして上記式で示されるいずれか１つの互変異性又は構造的異性体に制限されない。
他の態様においては、本発明は、少なくとも１つの式Iの化合物、又は医薬的に許容できるその塩又はエステル、及び医薬的に許容できる賦形剤及び/又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物に関する。
医薬組成物は、例えば錠剤、被覆された錠剤、糖剤、硬質又は軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形で経口投与され得る。それらはまた、例えば坐剤の形で直腸的に、又は注射用溶液の形で非経口的に行われ得る。
【００９４】
式Iの化合物、及び/又はその塩を含んで成る本発明の医薬組成物は、当業界において知られている態様で、例えば従来の混合、封入、溶解、粒質化、乳化、閉じ込め、糖剤−製造、又は凍結乾燥工程により製造され得る。それらの医薬製剤は、治療的不活性の無機又は有機キャリヤーと共に配合され得る。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、被覆された錠剤、糖剤及び硬質ゼラチンカプセルのためのキャリヤーとして使用され得る。軟質ゼラチンカプセルのための適切なキャリヤーは、植物油、ワックス及び脂肪を包含する。活性物質の性質に依存して、キャリヤーが一般的に、軟質ゼラチンカプセルの場合、必要とされる。溶液及びシロップの製造のための適切なキャリヤーは、水、ポリオール、サッカロース、転化糖及びグルコースである。注射剤のための適切なキャリヤーは、水、アルコール、ポリオール、グルセリン、植物油、リン脂質及び界面活性剤である。坐剤のための適切なキャリヤーは、天然又は硬化油、ワックス、脂肪及び半−液体ポリオールである。
【００９５】
医薬製剤はまた、保存剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧の変動のための塩、緩衝液、被覆剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらはまた、他の治療的に価値ある物質、例えば式Iのそれらの成分以外の追加の活性成分も含むことができる。
【００９６】
上記で言及されたように、本発明の化合物、例えば式Iの化合物は、細胞増殖障害の処理又は制御、例えば癌の化学防止において有用である。化学防止とは、開始する突然変異誘発現象を阻止するか、又は阻害腫瘍の再発をすでに有する前悪性細胞の進行を阻止することにより侵襲性癌の進行を阻外するとして定義される。それらの化合物、及び前記化合物を含む製剤は、固形腫瘍、例えば乳、結腸、肺及び前立腺腫瘍の処理又は制御において特に有用である。
【００９７】
本発明の化合物の治療的有効量とは、疾病の徴候を妨げるか、軽減するか、又は改善するために効果的であるか、又は処理される対象の生存を延長するために効果的である化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、当業者の範囲内である。
【００９８】
本発明の化合物の治療的有効量又は用量は、広い限界内で変化し、そして当業界において知られている態様で決定され得る。そのような用量は、個々の特定の場合における個々の必要条件、例えば投与される特定の化合物、投与の経路、処理される条件、及び処理される患者に従って調節されるであろう。一般的に、約70kgの体重のヒト成人への経口又は非経口投与の場合、約10mg〜約10,000mg、好ましくは約200mg〜約1,000mgの毎日の用量が適切であり、但しその上限は、指摘される場合、限度をこえることができる。毎日の用量は、単一用量として又は分割された用量で投与され、又は非経口投与に関しては、それは連続注入として与えられ得る。
【００９９】
本発明の化合物は、既知の抗−癌処理剤、例えば放射線療法剤、又は細胞増殖制御剤又は細胞毒性剤、例えば次の剤（但し、それらだけには限定されない）と組合して使用され得る（組合して又は連続的に投与される）：DNA相互作用剤、たとえばシスプラスチン又はドキソルビシン；トポイソメラーゼIIインヒビター、例えばエトポシド：トポイソメラーゼIインヒビター、例えばCPT-11又はトポテカン；チューブリン相互作用剤、例えばパクリタキセル、ドセタキセル又はエポチロン；ホルモン剤、例えばタモキシフェン：チミジレートシンターゼインヒビター、例えば５−フルオロウラシル；及び抗−代謝剤、例えばメトトレキセート。式Iの化合物はまた。ｐ53トランスアクチベーションのモジュレーターと組合しても有用であり得る。
【０１００】
固定された用量として配合される場合、上記の組合せ製品は、上記用量範囲内での本発明の化合物、及びその許容される用量範囲内での医薬的活性剤又は処理剤を含む。例えば、初期cdk1インヒビターオロムシンは、アポプトシスの誘発において、良く知られた細胞毒性剤と相乗的に作用することが見出されている（J. Cell Sci., 1995, 108, 2897-2904）。式Iの化合物は、同時投与又は組合せが不適切である場合、既知の抗癌剤又は細胞毒性剤と連続的に投与され得る。本発明は投与の順序には制限されず：式Iの化合物は、既知の抗癌剤又は細胞毒性剤の投与の前又は後で投与され得る。例えば、cdkインヒビターフラボピリドールの細胞毒性活性は、抗癌剤との投与の順序により影響される（Cancer Research, 1997, 57, 3375）。
もう１つの態様においては、本発明は請求項１記載の式Iの化合物の調製方法に向けられ、ここで前記方法は、下記式：
【０１０１】
【化２２】
2006523183.tif 000024
【０１０２】
［式中、R41は低級アルキル又はベンジルであり、ｎは１又は２であり、そしてR2は請求項１記載の通りである］で表される化合物と、下記式：
H2N-R1      III 
［式中、R1は請求項１記載の通りである］で表されるアミンとを反応せしめ、下記式：
【０１０３】
【化２３】
2006523183.tif 000025
【０１０４】
で表される化合物を得、そして
所望には、式Iの化合物を、医薬的に許容できる塩に転換することを含んで成る。
本発明の式Iの化合物の一般的合成：
本発明の化合物は、いずれかの従来の手段により調製され得る。それらの化合物を合成するための適切な方法は、例において提供される。一般的に、式Iの化合物は、下記合成路の１つに従って調製され得る。
【０１０５】
立体異性体の混合物の光学的に純粋な立体異性体への分離（式Iの化合物がキラルである）：
式Iの異性体構造の任意の分離は、既知方法、例えば分解又はキラル高圧液体クロマトグラフィー（また、キラルHPLCとして知られている）に従って行われ得る。分解方法は、良く知られており、そして“Enantiomers, Racemates, and Resオールutions” (Jacques, J. など., John Wiley and Sons, NY, 1981) に要約される。キラルHPLCのための方法は良く知られており、そして“Separation of Enantiomersbイルiquid Chromatographic Methods” (Pirkle, W.H. and Fim, J. “Asymmetric Synthesis”, Vオール. 1, Morrison, J. D., Ed., Academic Press, Inc., NY 1983, pp. 87-124) に要約される。
【０１０６】
塩基性窒素を担持する式Iの化合物の医薬的に許容できる酸付加塩への転換：
塩基性窒素を担持する式Iの化合物の医薬的に許容できる酸付加塩への任意の転換が、従来の手段によりもたらされ得る。例えば、前記化合物が、無機酸、例えば塩酸、臭酸、硝酸、リン酸、又は適切な有機酸、例えば酢酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又は同様のものにより処理され得る。
【０１０７】
【化２４】
2006523183.tif 000026
【０１０８】
カルボン酸基を担持する式Iの化合物の医薬的に許容できるアルカリ金属塩への転換：
カルボン酸基を担持する式Iの化合物の医薬的に許容できるアルカリ金属塩への任意の転換は、従来の手段によりもたらされ得る。例えば、前記化合物は、無機塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は同様のものにより処理され得る。
【０１０９】
カルボン酸基を担持する式Iの化合物の医薬的に許容できるエステルへの転換：
カルボン酸基を担持する式Iの化合物の医薬的に許容できるエステルへの任意の転換は、従来の手段によりもたらされ得る。エステルの形成のための条件は、反応条件に対する分子における他の官能基の安定性に依存するであろう。分子における他の成分が酸性条件に対して安定性である場合、エステルは便利には、アルコール中、鉱酸（例えば、硫酸）の溶液を加熱することによって調製され得る。分子が酸性条件に対して安定性である場合、便利であり得る、エステルを調製する他の方法は、カップリング剤の存在及び反応を促進することができる追加の剤の任意の存在下で、アルコールにより前記化合物を処理することを包含する。多くのそのようなカップリング剤は、有機化学の当業者に知られている。２種の例は、ジシクロヘキシルカルボジイミド及びトリフェニルホスフィン/ジエチルアゾジカルボキシレートである。
【０１１０】
ジシクロヘキシルカルボジイミドがカップリング剤として使用される場合、反応は便利には、不活性溶媒、例えばハロゲン化された炭化水素（例えば、ジクロロメタン）下で、約0℃〜約室温、好ましくはほぼ室温で、アルコール、ジシクロヘキシルカルボジイミド及び任意に存在する触媒量（0〜10モル％）のN, N−ジメチルアミノピリジンにより前記酸を処理することによって行われ得る。トリフェニルホスフィン/ジエチルアゾジカルボキシレートがカップリング剤として使用される場合、反応は便利には、不活性剤溶媒、例えばエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）又は芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン）下で、約0℃〜ほぼ室温、好ましくは約0℃で、アルコール、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレートにより前記酸を処理することによって行われ得る。
【０１１１】
もう１つの態様においては、本発明はまた、式Iの化合物の調製において有用な新規中間体にも関する。それらの新規中間体は、次の化合物を包含する：
4-アミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルボン酸 メトキシ-メチルアミド, 
4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-カルボン酸 メトキシ-メチルアミド, 
(4-アミノ-2-エチルスルファニルピリミジン-5-イル)- (2-メトキシ-フェニル)-メタノン, 
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル) (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)- メタノン, 
(4-アミノ-2-エタンスルフィニル-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)- メタノン, 
(4-アミノ-2-エタンスルホニル-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)- メタノン, 
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)- (2, 3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)- メタノン, 
トランス-エタンスルホン酸(4-アミノシクロヘキシル)-アミド,塩酸塩、
4-[4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル, 
4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸 tert-ブチルエステル, 
【０１１２】
4- [4-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸tert-ブチルエステル,
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)- (2, 3,4-トリフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン (例 184), 
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)-(3-メトキシ-ピリジン-2-イル)-メタノン (例 185),
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)- (3, 4,5-トリフルオロ-2-メトキシ-フェニル)- メタノン (例 186), 
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)- (3-メチル-チオフェン-2-イル)-メタノン (例 187),
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-メタノン (例 188), 
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル) - (5-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル) - メタノン (例 189), 
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)-(5-フルオロ-2-イソプロポキシ-フェニル)-メタノン (例190), 
(4-アミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)-(2-エトキシ-5-フルオロ-フェニル)-メタノン (例 191),
(4-アミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)- (2-エチル-5-フルオロ-フェニル)-メタノン (例192), 
(4-アミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)- (2-メトキシ-4-トリフルオロメチル-フェニル)- メタノン(例 193),
【０１１３】
(4-アミノ-2-エタンスルフィニル-ピリミジン-5-イル)- (2,3,4-トリフルオロ-6-メトキシ-フェニル)- メタノン(例 194),
(4-アミノ-2-エチルスルフィニル-ピリミジン-5-イル)- (3-メトキシ-ピリジン-2−イル)- メタノン(例 195),
(4-アミノ-2-エチルスルフィニル-ピリミジン-5-イル)- (3,4,5-トリフルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン(例 196),
(4-アミノ-2-エチルスルフィニル-ピリミジン-5-イル)- (3-メチル-チオフェン-2-イル)-メタノン(例 197),
(4-アミノ-2-エチルスルフィニル-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-メタノン(例 198),
(4-アミノ-2-エチルスルフィニル-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノン(例 199),
(4-アミノ-2-エチルスルフィニル-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-イソプロポキシ-フェニル)-メタノン(例 200),
(4-アミノ-2-メチルスルフィニル-ピリミジン-5-イル)- (2-エトキシ-5-フルオロ-フェニル)-メタノン(例 201),
(4-アミノ-2-メチルスルフィニル-ピリミジン-5-イル)- (2-エチル-5-フルオロ-フェニル)-メタノン(例 202),
(4-アミノ-2-メチルスルフィニル-ピリミジン-5-イル)- (2-メトキシ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノン(例 203),
【０１１４】
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)- チオフェン-2-イル-メタノン(例 219),
(4-アミノ-2-エチルスルフィニル-ピリミジン-5-イル)- チオフェン-2-イル-メタノン(例 220),
(4-アミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)-(2, 3-ジフルオロ-5, 6-ジメトキシフェニル) - メタノン (例 259),
(4-アミノ-2-メチルスルフィニル-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-5, 6-ジメトキシ-フェニル) -メタノン (例 260),
tert-ブチル- (4, 5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェノキシ)-ジメチル-シラン (例 265),
3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-5, 6-ジフルオロ-2-メトキシ-ベンズアルデヒド (例 266),
[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-5, 6-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル]-(2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル)-メタノール (例 267),
[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-5, 6-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル]-(2, 4-ジクロロ- ピリミジン-5-イル) -メタノン (例 268),
(4-アミノ-2-クロロ-ピリミジン-5-イル) -[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-5, 6-ジフルオロ-2- メトキシ-フェニル]-メタノン (例 269), 
[4-アミノ-2- (l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- [3- (tert-ブチル- ジメチル-シラニルオキシ) -5,6-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル]-メタノン(例 270), 
4-アミノ-2-メチルスルファニルピリミジン-5-イル)-フェニル-メタノン (例 281), 
(4-アミノ-2-メタンスルフィニル-ピリミジン-5-イル)-フェニル-メタノン (例 282),
【０１１５】
rac- (2,4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル)- (2, 3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノール (例 287), 
(2,4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル)- (2, 3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン (例 288), 
(4-アミノ-2-クロロ-ピリミジン-5-イル) - (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン (例 289),
rac-4-アジド-1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-オール (例 304),
rac-4-アミノ-1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-オール (例 305),
rac-4-アジド-1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-オール (例 308),
rac-4-アミノ-1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-オール (例309),
rac-4-アジド-1-メタンスルホニル-3-メトキシ-ピペリジン (例 311), 
rac-1-メタンスルホニル-3-メトキシ-ピペリジン-4-イルアミン (例 312), 
3-アジド-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (例 317),
【０１１６】
3-アミノ-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル (例 318), 
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)- (2-メトキシ-5-メチル-フェニル) -メタノン (例 324), 
(4-アミノ-2-エタンスルフィニル-ピリミジン-5-イル)- (2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-メタノン (例 325), 
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)- (2, 5-ジメトキシ-フェニル) -メタノン (例 328),
(4-アミノ-2-エタンスルフィニル-ピリミジン-5-イル)-(2, 5-ジメトキシフェニル)-メタノン (例 329),
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)-(2, 6-ジメトキシフェニル)-メタノン (例 332),
(4-アミノ-2-エタンスルフィニル-ピリミジン-5-イル)-(2, 5-ジメトキシフェニル)-メタノン (例 333),
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)-(5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチル-フェニル)-メタノン,
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)-(3-フルオロ-6-メトキシ-2-メチル-フェニル)-メタノン(例 340),
(4-アミノ-2-エタンスルフィニル-ピリミジン-5-イル)-(5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチル-フェニル)-メタノン(例 341),
(4-アミノ-2-エタンスルフィニル-ピリミジン-5-イル)-(3-フルオロ-6-メトキシ-2-メチル-フェニル)-メタノン(例 350),
【０１１７】
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)-ｐ-トリル-メタノン(例 353),
(4-アミノ-2-エタンスルフィニル-ピリミジン-5-イル)-ｐ-トリル-メタノン(例 354),
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)-4-メトキシ-フェニル-メタノン(例 357),
(4-アミノ-2-エタンスルフィニル-ピリミジン-5-イル)- (4-メトキシ-フェニル)-メタノン (例 358), 
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)-(4-クロロ-フェニル)-メタノン (例 361), 
(4-アミノ-2-エタンスルフィニル-ピリミジン-5-イル)-(4-クロロ-フェニル)-メタノン (例 362),
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)- (4-フルオロ-フェニル)-メタノン (例 365),
(4-アミノ-2-エタンスルフィニル-ピリミジン-5-イル)- (4-フルオロ-フェニル)-メタノン (例 366), 
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)- (3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-メタノン (例 371), 
(4-アミノ-2-エタンスルホニル-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-メタノン (例 372),
【０１１８】
5-クロロ-4-フルオロ-2-インドアニソール (例 375), 
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)- (4-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)- メタノン (例 376), 
(4-アミノ-2-エタンスルフィニル-ピリミジン-5-イル)-(4-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)- メタノン (例 377), 
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)- (3, 5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン (例 379), 
(4-アミノ-2-エタンスルフィニル-ピリミジン-5-イル)- (3, 5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)- メタノン (例380),
フルオロ-2-インド-4-メトキシ-5-メチルベンゼン (例 382),
フルオロ-3-インド-4-メトキシ-5-メチルベンゼン (例 382), 
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-メチル-フェニル)- メタノン (例 383), 
(4-アミノ-2-エタンスルフィニル-ピリミジン-5-イル)-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-メチル-フェニル)- メタノン (例384), 
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)-(5-フルオロ-2-メトキシ-3-メチル-フェニル)- メタノン (例386), 及び 
(4-アミノ-2-エタンスルフィニル-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-3-メチル-フェニル)- メタノン (例387)。
【実施例】
【０１１９】
次の例は、本発明の化合物及び製剤を合成し、そして使用するための好ましい方法を例示する。それらの例及び調製は例示であり、そして制限を意図するものではない。本発明の範囲内にある他の態様が存在することは理解されるべきである。
【０１２０】
例１：４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド：
【化２５】
2006523183.tif 000027
【０１２１】
ジメチルホルムアミド中、４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（1.00g、5.40mモル、Sigma）の溶液に、０−ベンゾトリアゾール−１−イル−N, N, N’, N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（3.06g、8.1mモル、Aldrch）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（1.09g、8.1mモル、Aldrich）、続いてジイソプロピルエチルアミン（3.94g、29.7mモル）を0℃で添加した。10〜15分間の攪拌の後、N, O−ジメチル−ヒドロキシルアミン．HCl（790mg、8.1mモル、Aldrich）を添加した。その反応を0℃〜室温で２時間、攪拌し、そして次に、酢酸エチル及び水により稀釈した。水性層を分離し、そして酢酸エチルによる抽出した。組合された有機抽出物を、ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル/（１：１）によりシリカゲル上で精製し、４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドを白色固形物（1.189g、98％の収率）として得た。HRMS, 実測値: 242.0836 ; M+についての計算値: 242.0837。
【０１２２】
例２：（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（３−フルオロフェニル）−メタノン：
【化２６】
2006523183.tif 000028
【０１２３】
A）アリールリチウムの調製：
−78℃での無水テトラヒドロフラン（8ml）中、１−フルオロ−３−ヨードベンゼン（11.0g、4.975mモル、Aldrich）の溶液に、ヘキサン（1.6M、3.42ml、5.47mモル、Aldrich）中、ｎ−ブチルリチウムの溶液を20分間にわたって、ゆっくりと添加した。その反応を、−78℃でさらに30分間、攪拌し、透明な溶液を得、これを注ぎの段階に使用した。
B) ４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシメチルアミド（200mg、0.8292mモル、例１）を、無水テトラヒドロフラン（4ml）に溶解し、そして−78℃に冷却した。
【０１２４】
新しく調製された３−フルオロフェニルリチウム（約３当量、段階Aからの）の溶液を添加し、そしてオレンジ色の反応混合物を−78℃で１〜２時間、出発材料の完全な消費まで、攪拌した。その得られる混合物を、塩化アンモニウム水溶液により停止し、酢酸エチル（３×20ml）により抽出し、ブライン（２×10ml）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で蒸発した。残渣を、80/20→60/40のヘキサン/酢酸エチルによりシリカゲル上で精製し、（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（３−フルオロフェニル）メタノンを、淡黄色の固形物（159mg、71％の収率）として得た。MS (APCI): 278 (M+H)。
【０１２５】
例３：（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（３−フルオロフェニル）メタノン：
【化２７】
2006523183.tif 000029
【０１２６】
クロロホルム（15ml）中、（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（３−フルオロフェニル）メタノン（141.5mg、0.5102mモル、例２）の溶液を0℃に冷却し、そして３−クロロペルオキシ安息香酸（381.6mg、約1.55mモル、Aldrichからの約70％の純度）により処理し、そしてその反応を同じ温度で1.5時間、攪拌した。その反応混合物を、塩化メチル（50ml）により稀釈し、そして10％水性チオ硫酸ナトリウム（２×10ml）、ブラインにより洗浄し、そして濃縮した。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル（60：40）によりシリカゲル上で精製し、（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（３−フルオロフェニル）−メタノンを、白色固形物（118.2mg、75％の収率）として得た。HRMS, 実測値: 309.0582 ; M+についての計算値 : 309.0583。
【０１２７】
例４：[4-アミノ-2-[4- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (3- フルオロ-フェニル)-メタノン：
【化２８】
2006523183.tif 000030
【０１２８】
イソプロパノール（2.5ml）中、（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（３−フルオロフェニル）−メタノン（20.1mg、0.0650mモル、例３）、４−（４−メチルピペラジノ）アニリン（15.8mg、0.0826mモル、Appolo Chemical）及びp−トルエンスルホン酸水和物（15mg、0.0777mモル、Aldrich）の懸濁液を、密封された管に配置し、そしてマイクロ波条件下で100〜110℃で１時間、加熱した。その得られる混合物を、真空下で蒸発し、そして粗生成物を、ジクロロメタン/メタノール（95：５）によりシリカゲル上で精製し、[4-アミノ-2-[4- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (3- フルオロ-フェニル)-メタノンを、淡黄色の固形物（16.4mg、68％の収率）として得た。HRMS, 実測値: 407.1994 ; (M+H)+ についての計算値: 407.1990。
【０１２９】
例５：（４−アミノ−２−エチルスルファニルピリミジン−５−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン：
【化２９】
2006523183.tif 000031
【０１３０】
４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシメチルアミド（200mg、0.830mモル、例１）を、無水テトラヒドロフラン（3ml）に溶解し、そして−78℃に冷却し、２−メトキシフェニルリチウム（約３当量、例２の段階Aと同じ方法に従って新しく調製された）の溶液を添加した。反応を−78℃で1.5時間、攪拌し、そして塩化アンモニウム水溶液により停止した。得られる混合物を、酢酸エチル（３×20ml）により抽出し、ブライン（２×10ml）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で蒸発した。残基を、ヘキサン/酢酸エチル（60：40）によりシリカゲル上で精製し、（４−アミノ−２−エチルスルファニルピリミジン−５−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノンを、白色固形物（224.1g、94％の収率）として得た。HRMS, 実測値: 290.0961 ; (M+H) +についての計算値: 290.0958。
【０１３１】
例６：（４−アミノ−２−エタンスルホニルピリミジン−５−イル）−（２−メトキシフェニル）−メタノン：
【化３０】
2006523183.tif 000032
【０１３２】
クロロホルム（80ml）中、（４−アミノ−２−エチルスルファニルピリミジン−５−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン（1.25g、4.32mモル、例５）の溶液を0℃に冷却し、そして３−クロロペルオキシ安息香酸（2.8g、約12.5mモル、Aldrichからの約7７％の純度）により処理し、そしてその反応を同じ温度で1.5時間、攪拌した。その反応混合物を、塩化メチル（150ml）により稀釈し、そして10％水性チオ硫酸ナトリウム（２×20ml）、ブラインにより洗浄し、そして濃縮した。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル（60：40）によりシリカゲル上で精製し、（４−アミノ−２−エタンスルホニルピリミジン−５−イル）−（２−メトキシフェニル）−メタノンを、白色固形物（1.06g、76％の収率）として得た。HRMS, 実測値: 344.0679 ; M+についての計算値 : 344.0675。
【０１３３】
例７：[4-アミノ-2-[4- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (2- メトキシフェニル) -メタノン：
【化３１】
2006523183.tif 000033
【０１３４】
イソプロパノール（2.5ml）中、（４−アミノ−２−エタンスルホニルピリミジン−５−イル）−（２−メトキシフェニル）−メタノン（20.0mg、0.062mモル、例６）、４−（４−メチルピペラジノ）アニリン（16.6mg、0.087mモル、Appolo Chemical）及びp−トルエンスルホン酸水和物（15mg、0.0777mモル、Aldrich）の懸濁液を、密封された管に配置し、そしてマイクロ波条件下で100℃で１時間、加熱した。その得られる混合物を、真空下で蒸発し、そして粗生成物を、ジクロロメタン/メタノール（95：５）によりシリカゲル上で精製し、[4-アミノ-2-[4- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (2- メトキシフェニル) -メタノンを、淡黄色の固形物（10.6mg）として得た。HRMS, 実測値: 419.2190 ; (M+H)+ についての計算値: 419.2195。
【０１３５】
例８：[4-アミノ-2- [4-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-(2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化３２】
2006523183.tif 000034
【０１３６】
イソプロパノール（2.5ml）中、（４−アミノ−２−エタンスルホニルピリミジン−５−イル）−（２−メトキシフェニル）−メタノン（26.6mg、0.0828mモル、例６）、及び４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニルアミン（19.5mg、0.0889mモル）の懸濁液を、密封された管に配置し、そしてマイクロ波条件下で110℃で１時間、加熱した。その得られる混合物を、濃縮し、そして粗生成物を、ジクロロメタン/メタノール（95：５）によりシリカゲル上で精製し、[4-アミノ-2-[4- (4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (2- メトキシ−フェニル) -メタノンを、淡黄色の固形物（15.6mg、42％の収率）として得た。HRMS, 実測値: 447.2507; (M+H)+ についての計算値: 447.2503。
【０１３７】
４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニルアミンを次の通りにして調製した：
アセトニトリル（15ml）中、１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（2.00g、9.7mモル）（Acros Organics）、粉末化された炭酸カリウム（2.7g、19.3mモル）、２−ブロモプロパン（0.96ml、10.1mモル）、ヨウ化カリウム（50mg）及び触媒量の18−クラウン−６の混合物を、還流下で一晩、加熱した。その混合物を濾過し、そしてフィルターケークをアセトニトリルにより洗浄した。溶媒を、組合された濾液から蒸発し、そして残渣を水と酢酸エチルとの間にわけた。層を分離し、そして水性層を酢酸エチルにより２度、抽出した。組合された有機層をブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そしてクロマトグラフィー処理した（０〜66％のアセトン/ジクロロメタン）、１−（１−メチルエチル）−４−（４−ニトロフェニルピペラジン）を得た。
エタノール（30ml）中、１−（１−メチルエチル）−４−（４−ニトロフェニルピペラジン）（1.7g、6.8mモル）（上記で調製された）及び炭素上10％パラジウムの混合物を、室温及び大気圧下で一晩、水素化した。触媒を濾過し、そしてフィルターケークをエタノールにより十分に洗浄した。その混合物を減圧下で蒸発し、４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニルアミンを、暗褐色の油状物として得た。CDK4 IC50 = 0. 171 μM ; CDK1 IC50 = 3. 564 μM ; CDK2 IC50= 10. 000, μM ; HCT 116 IC50 = 20.890μM。
【０１３８】
例９：4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸エチルエステル：
【化３３】
2006523183.tif 000035
【０１３９】
イソプロパノール（2.5ml）中、（４−アミノ−２−エタンスルホニルピリミジン−５−イル）−（２−メトキシフェニル）−メタノン（26.6mg、0.0828mモル、例６）、及びエチル−４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレート（15.1mg、0.0887mモル、Aldrich）の懸濁液を、密封された管に配置し、そしてマイクロ波条件下で約100〜110℃で約１時間、加熱し、そしてその得られる混合物を、真空下で蒸発した。その粗生成物を、ジクロロメタン/メタノール（95：５）によりシリカゲル上で精製し、4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸エチルエステルを、淡黄色の固形物（22.1mg、89％の収率）として得た。HRMS, 実測値: 400.1984; (M+H)+ についての計算値: 400.1980。
【０１４０】
例10：4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化３４】
2006523183.tif 000036
【０１４１】
（４−アミノ−２−エタンスルホニルピリミジン−５−イル）−（２−メトキシフェニル）−メタノン（125.4mg、0.3902mモル、例６）及び４−アミノ−１−Boc−ピペリジン（101.0mg, 0.484mモル、Astatech）から出発して、例９に記載されるのと同じ方法を用いて、4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸tert−ブチルエステル（15.8.2mg、95％の収率）を得た。HRMS, 実測値: 428.2296; (M+H)+ についての計算値: 428.2293。
【０１４２】
例11：[４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル]−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン：
【化３５】
2006523183.tif 000037
【０１４３】
4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸tert−ブチルエステル（1.96g、例10）を、ジクロロメタン（25ml）に溶解し、0℃に冷却し、そしてトリフルオロ酢酸（12.5ml）により処理した。0℃での１時間の攪拌の後、その反応混合物を真空下で濃縮し、4.29gの[４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジンを−５−イル]−（２−メトキシ−フェニル）−メタノンを、トリフルオロ酢酸塩として得た。その粗生成物の一部を、HPLC上で精製し、そして次に、炭酸ナトリウムにより中和し、ブラインにより洗浄し、そして乾燥し、[４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジンを−５−イル]−（２−メトキシ−フェニル）−メタノンを遊離塩基として得た。HRMS, 実測値: 328.1771; (M+H)+ についての計算値: 328.1768。
【０１４４】
例12：（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン：
【化３６】
2006523183.tif 000038
【０１４５】
４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチルアミド（200mg、0.830mモル、例１）及び２，６−ジフルオロフェニルリチウム（約３当量、１−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゼン（Aldrich）から例２Aにおけるようにして新しく調製された）から出発して、例２に記載されるのと同じ方法を用いて、（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノンを、白色固形物（170mg、70％の収率）として得た。HRMS, 実測値: 296.0667; (M+H)+ についての計算値: 296.0664。
【０１４６】
例13：（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン：
【化３７】
2006523183.tif 000039
【０１４７】
（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（例12）から出発して、例３に記載されるのと同じ方法を用いて、（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノンを、白色固形物（78％の収率）としてを得た。HRMS, 実測値: 350.0385; (M+H)+ についての計算値: 350.0381。
【０１４８】
例14：[4-アミノ-2- [4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-(2, 6-ジフルオロ-フェニル)-メタノン：
【化３８】
2006523183.tif 000040
【０１４９】
（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（例13）から出発して、例７に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2- [4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-(2, 6-ジフルオロ-フェニル)-メタノンを得た。HRMS, 実測値: 425.1901; (M+H)+ についての計算値: 425.1896。
【０１５０】
例15：[4-アミノ-2- [4-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-(2, 6-ジフルオロ-フェニル)-メタノン：
【化３９】
2006523183.tif 000041
【０１５１】
（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（例13）から出発して、例８に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2- [4-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-(2, 6-ジフルオロ-フェニル)-メタノンを得た。HRMS, 実測値: 453.2213; (M+H)+ についての計算値: 453. 2209。
【０１５２】
例16：4- [4-アミノ-5- (2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸エチルエステル：
【化４０】
2006523183.tif 000042
【０１５３】
（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（例13）から出発して、例９に記載されるのと同じ方法を用いて、4- [4-アミノ-5- (2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸エチルエステルを得た。HRMS, 実測値: 406.1690; (M+H)+ についての計算値: 406.1685。
【０１５４】
例17：4- [4-アミノ-5- (2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1−カルボン酸 メチルエステル：
【化４１】
2006523183.tif 000043
【０１５５】
塩化メチレン（4ml）中、[４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジンを−５−イル]−（２−メトキシ−フェニル）−メタノントリフルオロ酢酸塩（80.9mg、例11）の溶液に、トリエチルアミン（0.095ml、0.681mモル、Aldrich）及びメチルクロロホルメート（9.0mg、0.0868mモル、Aldrich）を、0℃で添加した。その混合物を、0℃で１時間、攪拌し、その反応混合物を真空下で濃縮し、そして粗生成物を、ジクロロメタン/メタノール（95：5）によりシリカゲル上で精製し、4- [4-アミノ-5- (2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1−カルボン酸 メチルエステル（27.0mg）を得た。HRMS, 実測値: 386.1827; (M+H)+ についての計算値: 386.1823。
【０１５６】
例18：4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸 プロピルエステル：
【化４２】
2006523183.tif 000044
【０１５７】
[４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジンを−５−イル]−（２−メトキシ−フェニル）−メタノントリフルオロ酢酸塩（例11）及びプロピルクロロホルメート（Aldrich）から出発して、例17に記載されるのと同じ方法を用いて、4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸 プロピルエステルを得た。HRMS, 実測値: 414.2140; (M+H)+ についての計算値: 414.2136。
【０１５８】
例19：4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸イソ-ブチルエステル：
【化４３】
2006523183.tif 000045
【０１５９】
[４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジンを−５−イル]−（２−メトキシ−フェニル）−メタノントリフルオロ酢酸塩（例11）及びイソブチルクロロホルメート（Aldrich）から出発して、例17に記載されるのと同じ方法を用いて、4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸イソ-ブチルエステルを得た。HRMS, 実測値: 428.2295; (M+H)+ についての計算値：428.2293。 
【０１６０】
例20：1-[4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノン：
【化４４】
2006523183.tif 000046
【０１６１】
ジメチルホルムアミド（2ml）中、[４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジンを−５−イル]−（２−メトキシ−フェニル）−メタノントリフルオロ酢酸塩（31mg、例11）の溶液に、トリエチルアミン（19mg、0.193mモル、Aldrich）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（6.6mg、0.0344mモル、Aldrich）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（5.0mg、0.037mモル、Aldrich）、続いて酢酸（2.3mg、0.034mモル）を添加した。反応混合物を室温で一晩、攪拌し、酢酸エチル（15ml）に取り、ブラインにより洗浄し、そして蒸発した。粗生成物を、ジクロロメタン/メタノール（95.5）によりシリカゲル上で精製し、1-[4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノン（11.2mg）を得た。HRMS, 実測値: 370.1875; (M+H)+ についての計算値：370.1874。
【０１６２】
例21：1- [4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- プロパン-1-オン：
【化４５】
2006523183.tif 000047
【０１６３】
[４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジンを−５−イル]−（２−メトキシ−フェニル）−メタノントリフルオロ酢酸塩（例11）及びプロピオン酸（Aldrich）から出発して、例20に記載されるのと同じ方法を用いて、1- [4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- プロパン-1-オンを得た。HRMS,実測値: 384.2034; (M+H)+ についての計算値：384.2030。
【０１６４】
例22：1- [4-[4-アミノ-5- (2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- ブタン-1-オン：
【化４６】
2006523183.tif 000048
【０１６５】
[４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジンを−５−イル]−（２−メトキシ−フェニル）−メタノントリフルオロ酢酸塩（例11）及び酪酸（Aldrich）から出発して、例20に記載されるのと同じ方法を用いて、1- [4-[4-アミノ-5- (2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- ブタン-1-オンを得た。HRMS,実測値: 398.2189; (M+H)+ についての計算値：398.2187。
【０１６６】
例23：1- [4-[4-アミノ-5- (2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-3-メチル-ブタン-1-オン：
【化４７】
2006523183.tif 000049
【０１６７】
[４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジンを−５−イル]−（２−メトキシ−フェニル）−メタノントリフルオロ酢酸塩（例11）及びイソ酪酸（Aldrich）から出発して、例20に記載されるのと同じ方法を用いて、1- [4-[4-アミノ-5- (2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-3-メチル-ブタン-1-オンを得た。HRMS,実測値: 412.2350; (M+H)+ についての計算値：412.2343。
【０１６８】
例24：1- [4-[4-アミノ-5- (2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-3-ジエチルアミノ-プロパン-1-オン：
【化４８】
2006523183.tif 000050
【０１６９】
[４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジンを−５−イル]−（２−メトキシ−フェニル）−メタノントリフルオロ酢酸塩（例11）及びジエチルアミノプロピオン酸（Aldrich）から出発して、例20に記載されるのと同じ方法を用いて、1- [4-[4-アミノ-5- (2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-3-ジエチルアミノ-プロパン-1-オンを得た。HRMS,実測値: 455.2769; (M+H)+ についての計算値：455.2765。
【０１７０】
例25：4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸 メチルアミド：
【化４９】
2006523183.tif 000051
【０１７１】
塩化メチレン（3ml）中、[４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジンを−５−イル]−（２−メトキシ−フェニル）−メタノントリフルオロ酢酸塩（92.4mg、例11）の溶液に、トリエチルアミン（0.12ml、0.861mモル、Aldrich）及びメチルイソシアネート（6.2mg、0.107mモル、Fluka）を、0℃で添加した。その混合物を、0℃で１時間、攪拌し、その反応混合物を真空下で濃縮し、そして粗生成物を、ジクロロメタン/メタノール（95：5）によりシリカゲル上で精製し、4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸 メチルアミド（32.8mg）を得た。HRMS, 実測値: 385.1985; (M+H)+ についての計算値: 385.1983。
【０１７２】
例26：4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸 エチルアミド：
【化５０】
2006523183.tif 000052
【０１７３】
[４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジンを−５−イル]−（２−メトキシ−フェニル）−メタノントリフルオロ酢酸塩（例11）及びエチルイソシアネート（Aldrich）から出発して、例25に記載されるのと同じ方法を用いて、4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸 エチルアミドを得た。HRMS,実測値: 399.2143; (M+H)+ についての計算値：399.2139。
【０１７４】
例27：4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸プロピルアミド：
【化５１】
2006523183.tif 000053
【０１７５】
[４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジンを−５−イル]−（２−メトキシ−フェニル）−メタノントリフルオロ酢酸塩（例11）及びプロピルイソシアネート（Aldrich）から出発して、例25に記載されるのと同じ方法を用いて、4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸プロピルアミドを得た。HRMS,実測値: 413.2299; (M+H)+ についての計算値：413,2296。
【０１７６】
例28：[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2-メトキシ-フェニル) -メタノン：
【化５２】
2006523183.tif 000054
【０１７７】
塩化メチレン（3ml）中、[４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジンを−５−イル]−（２−メトキシ−フェニル）−メタノントリフルオロ酢酸塩（66.3mg、例11）の溶液に、トリエチルアミン（0.09ml、0.617mモル、Aldrich）及びメタンスルホニルクロリド（8.9mg、0.0774mモル、Fluka）を、0℃で添加した。その混合物を、0℃で0.5〜１時間、攪拌し、その反応混合物を真空下で濃縮し、そして粗生成物を、ジクロロメタン/メタノール（95：5）によりシリカゲル上で精製し、[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2-メトキシ-フェニル) -メタノン（19.2mg）を得た。HRMS, 実測値: 406.1546; (M+H)+ についての計算値: 406.1544。
【０１７８】
例29：[4-アミノ-2- (l-エタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2-メトキシ- フェニル) -メタノン：
【化５３】
2006523183.tif 000055
【０１７９】
[４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジンを−５−イル]−（２−メトキシ−フェニル）−メタノントリフルオロ酢酸塩（例11）及びエタンスルホニルクロリド（Aldrich）から出発して、例28に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2- (l-エタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2-メトキシ- フェニル) -メタノンを得た。HRMS,実測値: 420.1704; (M+H)+ についての計算値：420.1700。
【０１８０】
例30：[4-アミノ-2-[l-(プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-(2-メトキシ- フェニル) -メタノン：
【化５４】
2006523183.tif 000056
【０１８１】
[４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジンを−５−イル]−（２−メトキシ−フェニル）−メタノントリフルオロ酢酸塩（例11）及びプロパンスルホニルクロリド（Aldrich）から出発して、例28に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2-[l-(プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-(2-メトキシ- フェニル) -メタノンを得た。HRMS,実測値: 434.1860; (M+H)+ についての計算値：434.1857。
【０１８２】
例31：（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン：
【化５５】
2006523183.tif 000057
【０１８３】
４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチルアミド（例１）及び２−トリルリチウム（約３当量、２−ヨードトルエンから例２Aにおけるようにして新しく調製された）から出発して、例２に記載されるのと同じ方法を用いて、（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−ｏ−トリル−メタノンを、白色固形物として得た。MS(M+H) + : 274。
【０１８４】
例32：（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン：
【化５６】
2006523183.tif 000058
【０１８５】
（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン（例31）から出発して、例３に記載されるのと同じ方法を用いて、（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−ｏ−トリル−メタノンを、白色固形物として得た。HRMS, 実測値: 306.0910; (M+H)+ についての計算値: 306.0907。
【０１８６】
例33：[4-アミノ-2- [4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-o-トリルメタノン：
【化５７】
2006523183.tif 000059
【０１８７】
（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン（例32）から出発して、例７に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2- [4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-o-トリルメタノンを、白色固形物として得た。MS (M+H) +, 403。
【０１８８】
例34：[4-アミノ-2-[4- (4-イソプロピル-ピペラジン-l-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-o- トリルメタノン：
【化５８】
2006523183.tif 000060
【０１８９】
（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン（例32）から出発して、例８に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2-[4- (4-イソプロピル-ピペラジン-l-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-o- トリルメタノンを得た。HRMS, 実測値: 431.2557; (M+H)+ についての計算値: 431.2554。
【０１９０】
例35：4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸 エチルエステル：
【化５９】
2006523183.tif 000061
【０１９１】
（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−ｏ−トリル−メタノン（例32）から出発して、例９に記載されるのと同じ方法を用いて、4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸 エチルエステルを、白色固形物として得た。HRMS, 実測値: 384.2035; (M+H)+ についての計算値: 384.2030。
【０１９２】
例36：（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（２−フルオロ−フェニル）−メタノン：
【化６０】
2006523183.tif 000062
【０１９３】
４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチルアミド（例１）及び２−フルオロフェニルリチウム（約３当量、１−フルオロ−２−ヨードベンゼンから例２Aにおけるようにして新しく調製された）から出発して、例２に記載されるのと同じ方法を用いて、（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（２−フルオロ−フェニル）−メタノンを得た。MS(M+H) + : 278。
【０１９４】
例37：（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（２−フルオロ−フェニル）−メタノン：
【化６１】
2006523183.tif 000063
【０１９５】
（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（２−フルオロ−フェニル）−メタノン（例36）から出発して、例３に記載されるのと同じ方法を用いて、（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（２−フルオロ−フェニル）−メタノンを、白色固形物として得た。MS(M+H) + : 310。
【０１９６】
例38：[4-アミノ-2- [4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- （２−フルオロ−フェニル）-トリルメタノン：
【化６２】
2006523183.tif 000064
【０１９７】
（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（２−フルオロ−フェニル）−メタノン（例37）から出発して、例７に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2- [4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- （２−フルオロ−フェニル）-トリルメタノンを得た。MS (M+H) +, 407。
【０１９８】
例39：[4-アミノ-2-[4- (4-イソプロピル-ピペラジン-l-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- （２−フルオロ−フェニル）- メタノン：
【化６３】
2006523183.tif 000065
【０１９９】
（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（２−フルオロ−フェニル）−メタノン（例37）から出発して、例８に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2-[4- (4-イソプロピル-ピペラジン-l-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- （２−フルオロ−フェニル）- メタノンを得た。MS (M+H)+, 435。
【０２００】
例40：4-[4-アミノ-5- (2-フルオロ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-l-カルボン酸エチルエステル：
【化６４】
2006523183.tif 000066
【０２０１】
（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（２−フルオロ−フェニル）−メタノン（例37）から出発して、例９に記載されるのと同じ方法を用いて、4-[4-アミノ-5- (2-フルオロ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-l-カルボン酸エチルエステルを、白色固形物として得た。MS (M+H)+：388。
【０２０２】
例41：[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ) -ピリミジン-5-イル]-(２-フルオロ-フェニル)-メタノン：
【化６５】
2006523183.tif 000067
【０２０３】
[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ) -ピリミジン-5-イル]-(２-フルオロ-フェニル)-メタノン（例151）を、例28に記載のようにして処理し、[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ) -ピリミジン-5-イル]-(２-フルオロ-フェニル)-メタノンを得た。MS(M+H)+：394。
【０２０４】
例42：[4-アミノ-2-(1-エタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ) -ピリミジン-5-イル]-(２-フルオロ-フェニル)-メタノン：
【化６６】
2006523183.tif 000068
【０２０５】
[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ) -ピリミジン-5-イル]-(２-フルオロ-フェニル)-メタノン（例151）から出発して、例29に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2-(1-エタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ) -ピリミジン-5-イル]-(２-フルオロ-フェニル)-メタノンを得た。MS (M+H)+：408。
【０２０６】
例43：（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン：
【化６７】
2006523183.tif 000069
【０２０７】
４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチルアミド（例１）及び２−トリフルオロメチルフェニルリチウム（約３当量、１−ヨード−２−トリフルオロメチルベンゼンから例２Aにおけるようにして新しく調製された）から出発して、例２に記載されるのと同じ方法を用いて、（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノンを得た。MS(M+H) + :３２８。
【０２０８】
例44：（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン：
【化６８】
2006523183.tif 000070
【０２０９】
（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（例43）から出発して、例３に記載されるのと同じ方法を用いて、（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノンを、白色固形物として得た。MS(M+H) + : 360。
【０２１０】
例45：[4-アミノ-2- [4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- （２−トリフルオロメチル−フェニル）-メタノン：
【化６９】
2006523183.tif 000071
【０２１１】
（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（例43）から出発して、例７に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2- [4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- （２−トリフルオロメチル−フェニル）-メタノンを得た。MS (M+H) +, 457。
【０２１２】
例46：[4-アミノ-2-[4- (4-イソプロピル-ピペラジン-l-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- （２−トリフルオロメチル−フェニル）-メタノン：
【化７０】
2006523183.tif 000072
【０２１３】
（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（例43）から出発して、例８に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2-[4- (4-イソプロピル-ピペラジン-l-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- （２−トリフルオロメチル−フェニル）-メタノンを得た。MS (M+H)+： 485。
【０２１４】
例47：（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノン：
【化７１】
2006523183.tif 000073
【０２１５】
４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシメチルアミド（400mg、1.65mモル、例１）を、無水テトラヒドロフラン（6ml）に溶解し、そして−78℃に冷却した。新しく調製された２−メトキシ−５−フルオロフェニルリチウム（約５当量、例２の段階Aからの）の溶液を10〜30分にわたって添加し、そしてオレンジ色の反応混合物を−78℃〜０℃で１〜３時間、出発材料の完全な消費まで、攪拌した。その得られる混合物を、塩化アンモニウム水溶液により停止し、酢酸エチル（３×20ml）により抽出し、ブライン（２×10ml）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で蒸発した。残渣を、80/20→60/40のヘキサン/酢酸エチルによりシリカゲル上で精製し、（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノンを、白色の固形物（277mg）として得た。MS (M+H)+： 308。
【０２１６】
例48：（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノン：
【化７２】
2006523183.tif 000074
【０２１７】
（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノン（例47）から出発して、例３に記載されるのと同じ方法を用いて、（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノンを得た。MS (M+H)+： 340。
【０２１８】
例49：[4-アミノ-2-[4- (4-メチル-ピペラジン-l-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (5- フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化７３】
2006523183.tif 000075
【０２１９】
（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノン（例47）から出発して、例７に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2-[4- (4-メチル-ピペラジン-l-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (5- フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノンを得た。MS (M+H)+： 437。
【０２２０】
例50：[4-アミノ-2-[4- (4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (5- フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化７４】
2006523183.tif 000076
【０２２１】
（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノン（例47）から出発して、例８に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2-[4- (4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (5- フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノンを得た。MS (M+H)+： 465。
【０２２２】
例51：4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸エチルエステル：
【化７５】
2006523183.tif 000077
【０２２３】
（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノン（例47）から出発して、例９に記載されるのと同じ方法を用いて、4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸エチルエステルを得た。MS (M+H)+： 418。
【０２２４】
例52：３- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸tert-ブチルエステル：
【化７６】
2006523183.tif 000078
【０２２５】
（４−アミノ−２−エタンスルホニルピリミジン−５−イル）−（２−メトキシフェニル）−メタノン（例６）及び３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（Astatech）から出発して、例９に記載されるのと同じ方法を用いて、３- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。MS(M+H) +：428。
【０２２６】
例53：[４−アミノ−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル]−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン：
【化７７】
2006523183.tif 000079
【０２２７】
３- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸tert-ブチルエステル（76mg、例52）を、ジクロロメタン（４ml）に溶解し、0℃に冷却し、そしてトリフルオロ酢酸（１ml）により処理した。0℃での３０分の攪拌の後、その反応混合物を真空下で濃縮し、 [４−アミノ−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル]−（２−メトキシ−フェニル）−メタノンを、トリフルオロ酢酸塩として得た。この材料の一部を、酢酸エチルと水性炭酸ナトリウムとの間に分け、遊離塩基として得た。MS (M+H) +：328。
【０２２８】
例54：３−[４−アミノ−５−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピリミジン−２−イルアミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル：
【化７８】
2006523183.tif 000080
【０２２９】
ジクロロメタン（3ml）中、[４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル]−（２−メトキシ−フェニル）−メタノントリフルオロ酢酸塩（42mg、例53）の溶液に、トリエチルアミン（48ml、Aldrich）及びメチルクロロホルメート（6.1mg、Aldrich）を、0℃で添加した。その混合物を、0℃で１時間、攪拌し、その反応混合物を真空下で濃縮し、そして粗生成物を、ジクロロメタン/メタノール（95：5）によりシリカゲル上で精製し、３−[４−アミノ−５−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピリミジン−２−イルアミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル（20.5mg）を得た。MS (M+H)+： 386。CDK4 IC50 = 0.459,μM ; CDK1 IC50 = 0.469μM ; CDK2 IC50 = 0.713, μM ; HCT 116 IC90 = 6.437μM。
【０２３０】
例55：３- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸エチルエステル：
【化７９】
2006523183.tif 000081
【０２３１】
[４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル]−（２−メトキシ−フェニル）−メタノントリフルオロ酢酸塩（例53）及びエチルクロロホルメート（Aldrich）から出発して、例54に記載されるのと同じ方法を用いて、３- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸エチルエステルを得た。MS(M+H) +：400。
【０２３２】
例56：１-[3-[4-アミノ-5- (2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノン：
【化８０】
2006523183.tif 000082
【０２３３】
[４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル]−（２−メトキシ−フェニル）−メタノントリフルオロ酢酸塩（例53）から出発して、例20に記載されるのと同じ方法を用いて、１-[3-[4-アミノ-5- (2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノンを得た。MS (M+H)+： 370。
【０２３４】
例57：4-[4-アミノ-5- (2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸 ジメチルアミド：
【化８１】
2006523183.tif 000083
【０２３５】
[４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル]−（２−メトキシ−フェニル）−メタノントリフルオロ酢酸塩（例53）及びジメチルカルバミルクロリド（Aldrich）から出発して、例25に記載されるのと同じ方法を用いて、4-[4-アミノ-5- (2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸 ジメチルアミドを得た。MS(M+H) +：399。
【０２３６】
例58：4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ−２−メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert− ブチルエステル：
【化８２】
2006523183.tif 000084
【０２３７】
（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノン（1.01g、2.979mモル、例48）から出発して、例10に記載されるのと同じ方法を用いて、4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ−２−メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert− ブチルエステル（921.7mg)(例164の方法に従って生成される同じ化合物である)を得た。MS(M+H) +：446。
【０２３８】
例59：[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化８３】
2006523183.tif 000085
【０２３９】
4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ−２−メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert− ブチルエステル（839.6mg、例58）を、ジクロロメタン（11ml）に溶解し、0℃に冷却し、そしてトリフルオロ酢酸（5.5ml）により処理した。0℃での約１時間の攪拌の後、その反応混合物を真空下で濃縮し、生成物を、トリフルオロ酢酸塩（1.76ｇ）として得た。この塩（1.00g）の一部を、酢酸エチルに溶解し、過剰の炭酸ナトリウム水溶液により中和し、ブラインにより清浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮し、[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-フェニル)-メタノンを得た。MS (M+H)+：346。
【０２４０】
例60：4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸 メチルエステル：
【化８４】
2006523183.tif 000086
【０２４１】
[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-フェニル)-メタノン（57.1mg、例59）の溶液に、トリエチルアミン（58ml、8等量、Aldrich）及びメチルクロロホルメート（6.7mg、１等量、Aldrich）を、0℃で添加した。その混合物を、0℃で約２時間、攪拌した後、その反応混合物を真空下で濃縮し、そして粗生成物を、ジクロロメタン/メタノール（95：5）によりシリカゲル上で精製し、：4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸 メチルエステル（23.7mg）を得た。MS (M+H)+：404。
【０２４２】
例61：4-[4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル) -ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸プロピルエステル：
【化８５】
2006523183.tif 000087
【０２４３】
[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-フェニル)-メタノン（例59）及びプロピルクロロホルメート（Aldrich）から出発して、例60に記載されるのと同じ方法を用いて、4-[4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル) -ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸プロピルを得た。MS(M+H) +：432。
【０２４４】
例62：1- [4- [4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-エタノン：
【化８６】
2006523183.tif 000088
【０２４５】
[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-フェニル)-メタノン（例59）及び塩化アセチル（Aldrich）から出発して、例60に記載されるのと同じ方法を用いて、1- [4- [4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-エタノンを得た。MS(M+H) +：388。
【０２４６】
例63：1- [4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン- 1-イル]-プロパン-1-オン：
【化８７】
2006523183.tif 000089
【０２４７】
[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-フェニル)-メタノン（例59）及び塩化プロピオニル（Aldrich）から出発して、例60に記載されるのと同じ方法を用いて、1- [4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン- 1-イル]-プロパン-1-オンを得た。MS(M+H) +：402。
【０２４８】
例64：1- [4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン- 1-イル]-ブタン-1-オン：
【化８８】
2006523183.tif 000090
【０２４９】
[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-フェニル)-メタノン（例59）及び塩化ブチリル（Aldrich）から出発して、例60に記載されるのと同じ方法を用いて、1- [4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン- 1-イル]-ブタン-1-オンを得た。MS(M+H) +：416。
【０２５０】
例65：[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ) -ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化８９】
2006523183.tif 000091
【０２５１】
[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-フェニル)-メタノン（例59）及び塩化メタンスルホニル（Aldrich）から出発して、例60に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ) -ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノンを得た。MS(M+H) +：424。
【０２５２】
例66：[4-アミノ-2-(1-エタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ) -ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化９０】
2006523183.tif 000092
【０２５３】
[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-フェニル)-メタノン（例59）及び塩化エタンスルホニル（Aldrich）から出発して、例60に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2-(1-エタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ) -ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノンを得た。MS(M+H) +：436。
【０２５４】
例67：[4-アミノ-2-(1-プロパン-1-スルホニル) -ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル］-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化９１】
2006523183.tif 000093
【０２５５】
[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-フェニル)-メタノン（例59）及び１−プロパンスルホニル（Aldrich）から出発して、例60に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2-(1-プロパン-1-スルホニル) -ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル］-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノンを得た。MS(M+H) +：452。
【０２５６】
例68：[4-アミノ-2-(1-トリフルオロメタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ) -ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化９２】
2006523183.tif 000094
【０２５７】
[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-フェニル)-メタノン（例59）及びトリフルオロメタンスルホニル（Aldrich）から出発して、例60に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2-(1-トリフルオロメタノンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ) -ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノンを得た。MS(M+H) +：478。
【０２５８】
例69：（R）-3-[4-アミノ-5-(5-フルオロ-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピロリジン-１-カルボン酸tert-ブチルエステル：
【化９３】
2006523183.tif 000095
【０２５９】
（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノン（400mg、1.18mモル、例48）及び（R）-3-アミノ-ピロリジン-１-カルボン酸tert-ブチルエステル（233mg、1.25mモル、Aldrich）から出発して、例60に記載されるのと同じ方法を用いて、（R）-3-[4-アミノ-5-(5-フルオロ-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピロリジン-１-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。MS(M+H) +：432。
【０２６０】
例70：（R）-[4-アミノ-2-(ピロリジン-3-イルアミノ) -ピリミジン-5-イル]-（5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化９４】
2006523183.tif 000096
【０２６１】
（R）-3-[4-アミノ-5-(5-フルオロ-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピロリジン-１-カルボン酸tert-ブチルエステル（例69）及び（R）-[4-アミノ-2-(ピロリジン-3-イルアミノ) -ピリミジン-5-イル]-（5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノントリフルオロ酢酸塩から出発して、例59に記載されるのと同じ方法を用いて、（R）-[4-アミノ-2-(ピロリジン-3-イルアミノ) -ピリミジン-5-イル]-（5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノンを得た。MS(M+H) +：332。
【０２６２】
例71：（R）-3-[4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピロリジン-１-カルボン酸メチルエステル：
【化９５】
2006523183.tif 000097
【０２６３】
R）-[4-アミノ-2-(ピロリジン-3-イルアミノ) -ピリミジン-5-イル]-（5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例70）から出発して、例60に記載されるのと同じ方法を用いて、（R）-3-[4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピロリジン-１-カルボン酸メチルエステルを得た。MS(M+H) +：390。
【０２６４】
例72：（R）-3-[4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピロリジン-１-カルボン酸エチルエステル：
【化９６】
2006523183.tif 000098
【０２６５】
（R）-[4-アミノ-2-(ピロリジン-3-イルアミノ) -ピリミジン-5-イル]-（5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例70）及びエチルクロロホルメート（Aldrich）から出発して、例60に記載されるのと同じ方法を用いて、（R）-3-[4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピロリジン-１-カルボン酸エチルエステルを得た。MS(M+H) +：404。
【０２６６】
例73：（R）-1-[3-[4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピロリジン-１-イル]-エタノン：
【化９７】
2006523183.tif 000099
【０２６７】
（R）-[4-アミノ-2-(ピロリジン-3-イルアミノ) -ピリミジン-5-イル]-（5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例70）から出発して、例62に記載されるのと同じ方法を用いて、（R）-1-[3-[4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピロリジン-１-イル]-エタノンを得た。MS(M+H) +：374。
【０２６８】
例74：（R）-1-[3-[4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピロリジン-１-イル]-プロパン-1-オン：
【化９８】
2006523183.tif 000100
【０２６９】
（R）-[4-アミノ-2-(ピロリジン-3-イルアミノ) -ピリミジン-5-イル]-（5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例70）から出発して、例63に記載されるのと同じ方法を用いて、（R）-1-[3-[4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピロリジン-１-イル]-プロパン-1-オンを得た。MS(M+H) +：388。
【０２７０】
例75：（R）- [4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(5−フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化９９】
2006523183.tif 000101
【０２７１】
（R）-[4-アミノ-2-(ピロリジン-3-イルアミノ) -ピリミジン-5-イル]-（5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例70）から出発して、例65に記載されるのと同じ方法を用いて、（R）- [4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(5−フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノンを得た。MS(M+H) +：410。
【０２７２】
例76：（R）- [4-アミノ-2-(1-エタンスルホニル-ピロリジン-3-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(5−フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化１００】
2006523183.tif 000102
【０２７３】
（R）-[4-アミノ-2-(ピロリジン-3-イルアミノ) -ピリミジン-5-イル]-（5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例70）から出発して、例66に記載されるのと同じ方法を用いて、（R）- [4-アミノ-2-(1-エタンスルホニル-ピロリジン-3-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(5−フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノンを得た。MS(M+H) +：424。
【０２７４】
例77：（S）-3- [4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル：
【化１０１】
2006523183.tif 000103
【０２７５】
（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノン（例48）及び（S）-3-アミノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(Astatech)から出発して、例９に記載されるのと同じ方法を用いて、（S）-3- [4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。MS(M+H) +：432。
【０２７６】
例78：（S）- [4-アミノ-2-(ピロリジン-3-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-（5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル）-メタノン：
【化１０２】
2006523183.tif 000104
【０２７７】
（S）-3- [4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（例77）から出発して、例59に記載されるのと同じ方法を用いて、（S）- [4-アミノ-2-(ピロリジン-3-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-（5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル）-メタノンを得た。MS(M+H) +：332。
【０２７８】
例79：（S）- [4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-（5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル）-メタノン：
【化１０３】
2006523183.tif 000105
【０２７９】
（S）- [4-アミノ-2-(ピロリジン-3-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-（5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル）-メタノン（例78）から出発して、例75に記載されるのと同じ方法を用いて、（S）- [4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-（5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル）-メタノンを得た。MS(M+H) +：410。
【０２８０】
例80：（S）- [4-アミノ-2-(1-エタンスルホニル-ピロリジン-3-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-（5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル）-メタノン：
【化１０４】
2006523183.tif 000106
【０２８１】
（S）- [4-アミノ-2-(ピロリジン-3-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-（5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル）-メタノン（例78）から出発して、例76に記載されるのと同じ方法を用いて、（S）- [4-アミノ-2-(1-エタンスルホニル-ピロリジン-3-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-（5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル）-メタノンを得た。MS(M+H) +：424。
【０２８２】
例81：1- [4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-2-ジメチルアミノ-エタノン：
【化１０５】
2006523183.tif 000107
【０２８３】
ジメチルホルムアミド（2ml）中、N, N−ジメチルアミノ酢酸（9.8mg、0.095mモル、Aldrich）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（16.5mg、0.108mモル、Aldrich）、O−ベンゾトリアゾール−１−イル−N, N, N’, N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（40.8mg、0.108mモル、Aldrich）を添加した。それを20分間、攪拌した後、ジメチルホルムアミド（2ml）中、[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-フェニル)-メタノン（47mg、例59）及びトリエチルアミン（47mg、0.469mモル、Aldrich）の溶液を添加した。その混合物を、濃縮する前、室温で一晩、攪拌し、酢酸エチルン取り、ブラインにより洗浄し、そして蒸発した。粗生成物を、HPLC上で精製し、1- [4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-2-ジメチルアミノ-エタノン（12.5mg）を得た。MS(M+H)+：431。
【０２８４】
例82：1- [4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-2-ジエチルアミノ-エタノン：
【化１０６】
2006523183.tif 000108
【０２８５】
[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-フェニル)-メタノン（例59）及びN,N’-ジエチルアミノ酢酸（Aldrich）から出発して、例81に記載されるのと同じ方法を用いて、1- [4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-2-ジエチルアミノ-エタノンを得た。MS(M+H) +：459。
【０２８６】
例83：1- [4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-2-モルホリン-4-イル-エタノン：
【化１０７】
2006523183.tif 000109
【０２８７】
[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-フェニル)-メタノン（例59）及びモルホリン-4-イル-酢酸（Aldrich）から出発して、例81に記載されるのと同じ方法を用いて、1- [4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-2-モルホリン-4-イル-エタノンを得た。MS(M+H) +：473。
【０２８８】
例84：1- [4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-3-ジメチルアミノ-プロパン-1-オン：
【化１０８】
2006523183.tif 000110
【０２８９】
[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-フェニル)-メタノン（例59）及びジメチルアミノプロピオン酸（TCI-US）から出発して、例81に記載されるのと同じ方法を用いて、1- [4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-3-ジメチルアミノ-プロパン-1-オンを得た。MS(M+H) +：445。
【０２９０】
例85：1- [4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-3-ジメチルアミノ-プロパン-1-オン：
【化１０９】
2006523183.tif 000111
【０２９１】
[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-フェニル)-メタノン（例59）及びジエチルアミノプロピオン酸塩酸塩（Aldrich）から出発して、例81に記載されるのと同じ方法を用いて、1- [4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-3-ジメチルアミノ-プロパン-1-オンを得た。MS(M+H) +：473。
【０２９２】
例86：1- [4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-3-ピペリジン-1-イル-プロパン-1-オン：
【化１１０】
2006523183.tif 000112
【０２９３】
[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-フェニル)-メタノン（例59）及び1-ピペリジンプロピオン酸（Aldrich）から出発して、例81に記載されるのと同じ方法を用いて、1- [4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-3-ピペリジン-1-イル-プロパン-1-オンを得た。MS(M+H) +：485。
【０２９４】
例87：1- [4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-3-モルホリン-1-イル-プロパン-1-オン：
【化１１１】
2006523183.tif 000113
【０２９５】
3-モルホリン-4-イル-プロピオン酸（Kempf, Dale J.,など., J. Med. Chem.; 36: 3, 1993, pp 320-330の方法により調製された）から出発して、例81に記載されるのと同じ方法を用いて、1- [4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-3-モルホリン-1-イル-プロパン-1-オンを得た。MS(M+H) +：487。
【０２９６】
例88：（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（2，6−ジフルオロ-3-メトキシ-フェニル）−メタノン：
【化１１２】
2006523183.tif 000114
【０２９７】
４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（例１）及び2-ブロモ-4，6-ジフルオロアニゾール（Astatech）から出発して、例47に記載されるのと同じ方法を用いて、（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（2，6−ジフルオロ-3-メトキシ-フェニル）−メタノンを白色固形物として得た。MS(M+H) +：326。
【０２９８】
例89：（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（2，6−ジフルオロ-3-メトキシ-フェニル）−メタノン：
【化１１３】
2006523183.tif 000115
【０２９９】
（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（2，6−ジフルオロ-3-メトキシ-フェニル）−メタノン（例88）から出発して、例３に記載されるのと同じ方法を用いて、（４−アミノ−２−エタンスルほ７ニル−ピリミジン−５−イル）−（2，6−ジフルオロ-3-メトキシ-フェニル）−メタノンを白色固形物として得た。MS(M+H) +：358。
【０３００】
例90：1-［4-[4-アミノ-5-(2, 6-ジフルオロ-3-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-イル］-エタノン：
【化１１４】
2006523183.tif 000116
【０３０１】
イソプロパノール（2.5ml）中、（４−アミノ−２−エタンスルほ７ニル−ピリミジン−５−イル）−（2，6−ジフルオロ-3-メトキシ-フェニル）−メタノン（20.0mg、0.056mモル、例89）、及び１−（４−アミノ−ピペリジン-1-イル）−エタノン（21.1mg、0.148mモル、アメリカ特許第5,817,828号に記載されるようにして調製された）の懸濁液を、密封された管において、マイクロ波条件下で約120℃で0.3〜１時間、加熱した。その得られる混合物を、真空下で蒸発し、そしてその粗生成物を、ジクロロメタン/メタノール（95：５）によりシリカゲル上で精製し、1-［4-[4-アミノ-5-(2, 6-ジフルオロ-3-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-イル］-エタノンを、白色の固形物（18.3mg）として得た。MS(M+H) +：406。
【０３０２】
例91：[4-アミノ-2- ［l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化１１５】
2006523183.tif 000117
【０３０３】
[4-アミノ-2-（ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-フェニル)-メタノントリフルオロ酢酸塩（例93）から出発して、例28に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2- ［l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-フェニル)-メタノンを得た。MS(M+H) +：442。
【０３０４】
例92：4-[4-アミノ-5- (2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-ベンゾイル) -ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル：
【化１１６】
2006523183.tif 000118
【０３０５】
（４−アミノ−２−エタンスルほ７ニル−ピリミジン−５−イル）−（2，6−ジフルオロ-3-メトキシ-フェニル）−メタノン（例89）及び4-アミノ-1-Boc-ピペラジン(Astatech)から出発して、例90に記載されるのと同じ方法を用いて、4-[4-アミノ-5- (2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-ベンゾイル) -ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。MS(M+H) +：464。
【０３０６】
例93：[4-アミノ-2-（ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化１１７】
2006523183.tif 000119
【０３０７】
4-[4-アミノ-5- (2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-ベンゾイル) -ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（例92）から出発して、例59に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2-（ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-フェニル)-メタノンを、トリフルオロ酢酸塩及び遊離塩基として得た。MS(M+H) +：364。
【０３０８】
例94：4-[4-アミノ-5- (2, 6-ジフルオロ-3-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-カルボン酸-メチルエステル：
【化１１８】
2006523183.tif 000120
【０３０９】
[4-アミノ-2-（ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシ-フェニル)-メタノン（例93）から出発して、例60に記載されるのと同じ方法を用いて、4-[4-アミノ-5- (2, 6-ジフルオロ-3-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-カルボン酸-メチルエステルを得た。MS(M+H) +：422。
【０３１０】
例95：（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（２−エトキシ−フェニル）−メタノン：
【化１１９】
2006523183.tif 000121
【０３１１】
炭酸カリウムを含む温アセトン中、２−ヨードフェノール（Aldrich）及びヨウ化エチルの反応生成物を、例２Aに記載のようにして、ｎ−ブチルリチウムにより処理し、そして続いて、例49の方法を用いて、４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（例１）と反応せしめ、（４−アミノ−２−エチルスルフェニル−ピリミジン−５−イル）−（２−エトキシ−フェニル）−メタノンを、白色固形物として得た。MS(M+H)+：304。
【０３１２】
例96：（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（２−エトキシ−フェニル）−メタノン：
【化１２０】
2006523183.tif 000122
【０３１３】
（４−アミノ−２−エチルスルフェニル−ピリミジン−５−イル）−（２−エトキシ−フェニル）−メタノン（例95）から出発して、例３に記載されるのと同じ方法を用いて、（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（２−エトキシ−フェニル）−メタノンを得た。MS(M+H) +：336。
【０３１４】
例97：1- [4-[4-アミノ-5-(2-エトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノン：
【化１２１】
2006523183.tif 000123
【０３１５】
（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（２−エトキシ−フェニル）−メタノン（例96）から出発して、例90に記載されるのと同じ方法を用いて、1- [4-[4-アミノ-5-(2-エトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノンを得た。MS(M+H) +：384。
【０３１６】
例98：（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（4,5-ジフルオロ-２−メトキシ−フェニル）−メタノン：
【化１２２】
2006523183.tif 000124
【０３１７】
ペンタン/テトラヒドロフラン（5ml/17ml）の混合物中、２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−アニソール（1.95g、8.75mモル、Astatech）の溶液を、−72℃に冷却し、そしてｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、2.5M、3.6ml、9.0mモル）により処理した。10分間の攪拌の後、テトラヒドロフラン（3ml）中、４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（0.78g、3.21mモル、例１）の溶液を添加した。温度を−35℃に約２時間ゆっくりと高めた。その反応を、５％を塩化アンモニウム水溶液により−35℃に停止し、そしてその混合物を酢酸エチル/ヘキサン（100ml）により稀釈した。有機相を分離し、水/飽和塩化ナトリウム水溶液（１：１）により洗浄し、そして乾燥した（硫酸ナトリウム）。溶媒の除去の後、残渣を、HPLCクロマトグラフィー（35％酢酸エチル/ヘキサンにより溶出するWaters Prep 500）により精製し、約１：１の比で、２種の位置異性体（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（2,3-ジフルオロ-6−メトキシ−フェニル）−メタノン（例102）及び（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（4,5-ジフルオロ-２−メトキシ−フェニル）−メタノンを、蒸発の後、白色固形物として得た。HRMS, 実測値: 326.0772; M+についての計算値 : 326.0770。
【０３１８】
例99：（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（4,5-ジフルオロ-２−メトキシ−フェニル）−メタノン：
【化１２３】
2006523183.tif 000125
【０３１９】
（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（4,5-ジフルオロ-２−メトキシ−フェニル）−メタノン（例98）から出発して、例３に記載されるのと同じ方法を用いて、（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（4,5-ジフルオロ-２−メトキシ−フェニル）−メタノンを得た。MS(M+H) +：358。
【０３２０】
例100：1- [4-[4-アミノ-5-(4,5-ジフルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノン：
【化１２４】
2006523183.tif 000126
【０３２１】
（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（4,5-ジフルオロ-２−メトキシ−フェニル）−メタノン（例99）から出発して、例90に記載されるのと同じ方法を用いて、（1- [4-[4-アミノ-5-(4,5-ジフルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノンを得た。MS(M+H) +：406。
【０３２２】
例101： [4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-（4,5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル）- メタノン：
【化１２５】
2006523183.tif 000127
【０３２３】
（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（4,5-ジフルオロ-２−メトキシ−フェニル）−メタノン（例99）及び1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ（トリフルオロ酢酸との化合物）（例162）から出発して、例90に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-（4,5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル）- メタノンを得た。MS(M+H) +：442。
【０３２４】
例102： （４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（2,3-ジフルオロ-6−メトキシ−フェニル）−メタノン：
【化１２６】
2006523183.tif 000128
【０３２５】
４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシメチルアミド（例１）及び2-ブロモ-4,5-ジフルオロ-アニソール（Astatech）から出発して、例47に記載されるのと同じ方法を用いて、（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（2,3-ジフルオロ-6−メトキシ−フェニル）−メタノンを得た。MS(M+H) +：326。
【０３２６】
例103： （４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（2,3-ジフルオロ-6−メトキシ−フェニル）−メタノン：
【化１２７】
2006523183.tif 000129
【０３２７】
（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（2,3-ジフルオロ-6−メトキシ−フェニル）−メタノン（例102）から出発して、例３に記載されるのと同じ方法を用いて、（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（2,3-ジフルオロ-6−メトキシ−フェニル）−メタノンを得た。MS(M+H) +：358。
【０３２８】
例104： 1- [4-[4-アミノ-5- (2, 3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-エタノン：
【化１２８】
2006523183.tif 000130
【０３２９】
（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（2,3-ジフルオロ-6−メトキシ−フェニル）−メタノン（例103）から出発して、例90に記載されるのと同じ方法を用いて、1- [4-[4-アミノ-5- (2, 3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-エタノンを得た。MS(M+H) +：406。
【０３３０】
例105： [4-アミノ-2- (1-メタノンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2,3- ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル) -メタノン：
【化１２９】
2006523183.tif 000131
【０３３１】
（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（2,3-ジフルオロ-6−メトキシ−フェニル）−メタノン（例103）及び1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ（トリフルオロ酢酸との化合物）（例162）から出発して、例90に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2- (1-メタノンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2,3- ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル) -メタノンを得た。MS(M+H) +：442。
【０３３２】
例106： 4-[4-アミノ-5- (2, 3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル：
【化１３０】
2006523183.tif 000132
【０３３３】
（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（2,3-ジフルオロ-6−メトキシ−フェニル）−メタノン（例103）から出発して、例92に記載されるのと同じ方法を用いて、4-[4-アミノ-5- (2, 3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。MS(M+H) +：464。
【０３３４】
例107： [4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化１３１】
2006523183.tif 000133
【０３３５】
例106からの材料を用いて、例59に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノンを得た。MS(M+H) +：364。
【０３３６】
例108： 4-[4-アミノ-5- (2, 3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル：
【化１３２】
2006523183.tif 000134
【０３３７】
[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノントリフルオロ酢酸塩（例107）から出発して、例60に記載されるのと同じ方法を用いて、4-[4-アミノ-5- (2, 3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステルを得た。MS(M+H) +：422。
【０３３８】
例109： （４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（５-クロロ-2−メトキシ−フェニル）−メタノン：
【化１３３】
2006523183.tif 000135
【０３３９】
４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシメチルアミド（例１）及び2-ブロモ-4-クロロアニソール（Aldrich）から出発して、例47に記載されるのと同じ方法を用いて、（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（５-クロロ-2−メトキシ−フェニル）−メタノンを得た。MS(M+H) +：324。
【０３４０】
例110： （４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（５-クロロ-２−メトキシ−フェニル）−メタノン：
【化１３４】
2006523183.tif 000136
【０３４１】
（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（５-クロロ-2−メトキシ−フェニル）−メタノン（例109）から出発して、例３に記載されるのと同じ方法を用いて、（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（５-クロロ-２−メトキシ−フェニル）−メタノンを得た。MS(M+H) +：356。
【０３４２】
例111： 1−[４−[４−アミノ−５−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイル）−ピリミジン−２−イルアミノ]−ピペリジン−１−イル]−エタノン：
【化１３５】
2006523183.tif 000137
【０３４３】
（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（５-クロロ-２−メトキシ−フェニル）−メタノン（例110）から出発して、例90に記載されるのと同じ方法を用いて、1−[４−[４−アミノ−５−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイル）−ピリミジン−２−イルアミノ]−ピペリジン−１−イル]−エタノンを得た。MS(M+H) +：404。
【０３４４】
例112： [4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノン：
【化１３６】
2006523183.tif 000138
【０３４５】
（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（５-クロロ-２−メトキシ−フェニル）−メタノン（例110）及び1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ（トリフルオロ酢酸との化合物）（例162）から出発して、例90に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノンを得た。MS(M+H) +：404。
【０３４６】
例113：トランス- [4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- シクロヘキシル]-カルバミド酸 tert-ブチル エステル：
【化１３７】
2006523183.tif 000139
【０３４７】
（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（Astatech, 872mg, 4.0mモル）を、ジメチルホルムアミド（10ml）中、スルホン（1.03g、3.30mモル、例48）の攪拌溶液に添加した。その混合物を90℃で１時間、攪拌し、そして次に、室温に冷却し、そして水に注いだ。固形物を濾過し、そして乾燥し、そしてシリカゲルカラム（２％メタノール/ジクロロメタンにより溶出される）の短いパッドに濾過し、淡黄色の固形物（1.42g、94％）を得た。MS(M+H)+=460。
【０３４８】
例114：トランス- [4-アミノ-2-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化１３８】
2006523183.tif 000140
【０３４９】
例113から得られたトランス- [4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- シクロヘキシル]-カルバミド酸 tert-ブチル エステル（1.32g）を、50％トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン（30ml）に溶解し、そしてその溶液を室温で30分間、攪拌した。溶媒を除去し、そして残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により処理した。混合物を、酢酸エチル/テトラヒドロフラン（３：１、30ml）により３度、抽出した。抽出物を組合し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして減圧下で濃縮し、固形物（980mg）を得た（収率＝95％）。MS(ES)(M+H)+=360。
【０３５０】
例115：N- [4- [4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]-メタノンスルホンアミド：
【化１３９】
2006523183.tif 000141
【０３５１】
トランス- [4-アミノ-2-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（250mg、0.70kmモル、例114）を、テトラヒドロフラン（8ml）に溶解し、そしてその溶液を0℃に冷却した。その攪拌溶液に、トリエチルアミン（8/mg、0.80mモル）及びメタンスルホニルクロリド（Aldrich, 81mg, 0.80mモル）を連続的に添加した。反応を５分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（15ml）により停止し、そしてその混合物を、塩化メチレン（３×15ml）により抽出した。抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮し、固形物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し（ジクロロメタン中、2.5％メタノール）、白色固形物を得た（195.08mg、64％）。MS(ES)(M+H)+=438。
【０３５２】
例116：エタンスルホン酸[4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2- イルアミノ]-シクロヘキシル]-アミド：
【化１４０】
2006523183.tif 000142
【０３５３】
標記化合物を、トランス- [4-アミノ-2-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例114）及び塩化エタンスルホニルを用いて、例115に類似する方法により製造した。MS(ES)(M+H)+＝452。
【０３５４】
例117：[4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- カルバミド酸 エチルエステル：
【化１４１】
2006523183.tif 000143
【０３５５】
標記化合物を、[4-アミノ-2-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例114）及びエチルクロロホルメート(Aldrich)を用いて、例115に類似する方法により製造した。MS(ES)(M+H)+＝432。
【０３５６】
例118：[4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- カルバミド酸 2-メトキシ-エチルエステル：
【化１４２】
2006523183.tif 000144
【０３５７】
標記化合物を、[4-アミノ-2-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例114）及び２−メトキシエチルクロロホルメート(TCI-US)を用いて、例115に類似する方法により製造した。MS(ES)(M+H)+＝462。
【０３５８】
例119：トランス-N- [4-[4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]-アセトアミド：
【化１４３】
2006523183.tif 000145
【０３５９】
標記化合物を、[4-アミノ-2-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例114）及び無水酢酸(Aldrich)を用いて、例115に類似する方法により製造した。MS(ES)(M+H)+＝402。
【０３６０】
例120：トランス- [4-アミノ-2-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2,3−ジクロロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化１４４】
2006523183.tif 000146
【０３６１】
標記化合物を、（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（Altech）及び（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（2,3-ジフルオロ-6−メトキシ−フェニル）−メタノン（例103）を用いて、例113及び例114におけるようにして製造した。MS(ES)(M+H)+＝378。
【０３６２】
例121：トランス-N- [4-[4-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]-アセトアミド：
【化１４５】
2006523183.tif 000147
【０３６３】
標記化合物を、トランス- [4-アミノ-2-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2,3−ジクロロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（例120）及び無水酢酸（Aldrich）を用いて、例119に類似する方法により製造した。MS(ES)(M+H)+＝420。
【０３６４】
例122：N−（４−アミノ−シクロヘキシル）−メタンスルホンアミド；トリフルオロ酢酸との化合物：
A. (４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル：
【化１４６】
2006523183.tif 000148
【０３６５】
0℃での塩化メチレン（50ml）中、（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（Altech, 1.24g, 5.79mモル）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（202mg、6.95mモル）及びメタンスルホニルクロリド（Aldrich, 796mg, 6.95mモル）を連続的に添加し、そしてその混合物を40分間、攪拌した。溶媒を除去し、そして残渣を水により洗浄し、白色固形物を得、これを次の段階に直接的に使用した。
【０３６６】
B. N−（４−アミノ−シクロヘキシル）−メタンスルホンアミド；トリフルオロ酢酸との化合物：
【化１４７】
2006523183.tif 000149
【０３６７】
段階Aから得られる化合物を、50％トリフルオロ酢酸/ジクロロメタンに溶解し、そしてその混合物を室温で30分間、攪拌した。過剰の酸を減圧下で除去し、そして残渣をエーテルと共に粉砕し、白色粉末（1.51g、上記２段階に関して、90％）を得た。NS(ES)(M+H)+=193。
【０３６８】
例123：トランス−エタンスルホン酸（４−アミノシクロヘキシル）−アミド、HCl塩：
【化１４８】
2006523183.tif 000150
【０３６９】
0℃でのテトラヒドロフラン（200ml）中、トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（5.12g、44.87mモル、Aldrich）の攪拌溶液に、エタンスルホニルクロリド（4.48ml、47.11mモル）を滴下し、そしてその混合物３時間、攪拌した。固形物を濾過し、そしてテトラヒドロフラン（３×50ml）により洗浄し、そして乾燥し、白色固形物を得、これを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、そしてその混合物を酢酸エチル（３×30ml）により抽出した。抽出物を組合し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除去し、白色固形物（2.8g）を得た。MS(ES)(M+H)+=207。
【０３７０】
例124：トランス-N- [4-[4-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]-メタンスルホンアミド：
【化１４９】
2006523183.tif 000151
【０３７１】
ジクロロホルムアミド中、N−（４−アミノ−シクロヘキシル）−メタンスルホンアミド（例122）（211mg、0.69mモル）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（40μl、2.87mモル）及び例103の化合物（200mg、0.57mモル）を添加し、そしてその混合物を90℃で１時間、攪拌した。次に、その混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルにより抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー処理し、生成物（185mg、71％）を得た。MS(ES)(M+H)+=456。
【０３７２】
例125：[4-アミノ-2-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化１５０】
2006523183.tif 000152
【０３７３】
ジメチルホルムアミド中、トランス−４−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩（108mg、0.71mモル、Aldrich）の攪拌溶液に、炭酸水素ナトリウム（98mg、0.92mモル）及び（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノン（201mg、0.59mモル、例48）を添加し、そしてその混合物を90℃で１時間、攪拌した。次に、その混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルにより抽出した。抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー処理し（ジクロロメタン中、2.5％のメタノール）、白色固形物（172mg、81％）を得た。MS(ES)(M+H)+=361。
【０３７４】
例126：[4-アミノ-2-(テチラヒドロ-チオピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化１５１】
2006523183.tif 000153
【０３７５】
スルホキシド（300mg、0.93mモル、例163）の攪拌溶液に、テトラヒドロチオピラン−４−イルアミン（170mg, 1.45mモル、K. Ramahingam など. J. Org. Chem. , 1981,46 (22), 4376の方法により製造された）を添加し、そしてその混合物を80℃で２時間、攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をクロマトグラフィー処理し（酢酸エチル/ヘキサン、20％、次に40％）、淡黄色の固形物（155mg、46％）を得た。MS(M+H)+=363。
【０３７６】
例127：[4-アミノ-2-(1,1−ジオキソ-ヘキサヒドロ-6-チオピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化１５２】
2006523183.tif 000154
【０３７７】
例126から得られたチオピラン（85mg、0.23mモル）を、塩化メチレン（10ml）に溶解し、そして0℃に冷却した。その攪拌溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（Aldrich、77％、80mg、0.35mモル）を添加し、そしてその混合物を90分間、攪拌した。反応を、10％チオ硫酸ナトリウム溶液により停止し、そして有機相を分離し、そして炭酸ナトリウム水溶液（10％）により洗浄した。その溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶液を回転蒸発器上で除去した。残渣をクロマトグラフィー処理し（50％酢酸エチル/ヘキサン）、生成物（31mg、34％）を得た。MS(ES)(M+H)+=395。
【０３７８】
例128：[4-アミノ-2-[４−(1−エチル-ピペリジン-３-イルオキシ)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化１５３】
2006523183.tif 000155
【０３７９】
標記化合物を、4- （1-エチル-ピペリジン-3-イルオキシ）-フェニルアミン及び例48の化合物を用いて、例113に類似する方法により製造した。MS(ES)(M+H)+＝466。
４−（１−エチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミンを次の通りに調製した：
【０３８０】
A. １−エチル−３−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピロリジン：
【化１５４】
2006523183.tif 000156
【０３８１】
B. ４−（１−エチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミン：
【化１５５】
2006523183.tif 000157
【０３８２】
例129：[4-アミノ-2-[４−(1−エチル-ピロリジン-３-イルオキシ)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化１５６】
2006523183.tif 000158
【０３８３】
標記化合物を、４−（１−エチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミン（例128におけるようにして調製された）及び例48の化合物を用いて、例113に類似する方法により製造した。MS(ES)(M+H)+＝452。
【０３８４】
例130：[4-アミノ-2-[４−(2−ジメチルアミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化１５７】
2006523183.tif 000159
【０３８５】
標記化合物を、4-（2-ジメチルアミノ-2-メチル-プロポキシ）-フェニルアミン及び例48の化合物を用いて、例113に類似する方法により製造した。MS(ES)(M+H)+＝454。
4-（2-ジメチルアミノ-2-メチル-プロポキシ）-フェニルアミンを次の通りに調製した：
【０３８６】
A. [1,1−ジメチル−2−（４−ニトロ−フェノキシ）−エチル]-ジメチル−アミン：
【化１５８】
2006523183.tif 000160
【０３８７】
B. ４−（２−ジメチルアミノ-2-メチル-プロポキシ）-フェニルアミン：
【化１５９】
2006523183.tif 000161
【０３８８】
例131：[4-アミノ-2-[４−(2−ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化１６０】
2006523183.tif 000162
【０３８９】
標記化合物を、R-4-（2-ピロリジン-1-イル-プロポキシ）-フェニルアミン及び例48の化合物を用いて、例113に類似する方法により製造した。MS(ES)(M+H)+＝466。
R-4-（2-ピロリジン-1-イル-プロポキシ）-フェニルアミンを次の通りに調製した：
【０３９０】
A. （R）−１−[１−メチル−2−（４−ニトロ−フェノキシ）−エチル]-ピロリジン：
【化１６１】
2006523183.tif 000163
【０３９１】
B. （R）−４−（２−ピロリジン-１-イル-プロポキシ）-フェニルアミン：
【化１６２】
2006523183.tif 000164
【０３９２】
例132：（３- [4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- フェニル]-２−ヒドロキシ−プロピル)−エチル-カルバミド酸 tert-ブチル エステル：
【化１６３】
2006523183.tif 000165
【０３９３】
標記化合物を、[3-（4-アミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ−プロピル]−エチル-カルバミド酸 tert-ブチル エステル及び例48の化合物を用いて、例113に類似する方法により製造した。MS(ES)(M+H)+＝540。
[3-（4-アミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ−プロピル]−エチル-カルバミド酸 tert-ブチル エステルを、次の方法により調製した：室温でのジクロロメタン（100ml）中、１−アリル−４−ニトロベンゼン（2.85g、17.47mモル；EP1013636A1（1999）の方法により調製された）の攪拌溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（6.03g、57−86％、Aldrich）を添加し、そしてその混合物を一晩、攪拌した。その溶液を、過剰のチオ硫酸ナトリウム水溶液、次に炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄し、そしてその有機溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、1.94g（62％）の２−４−ニトロベンジルオキシランを、黄色の油状物として得た。メタノール中、この油状物（0.92g、5.13mモル）を、水性エチルアミン（2ml、水中、70％、Aldrich）と共に室温で一晩、攪拌した。メタノールを蒸発により除去し、そして残渣を１Nの水性塩酸に溶解した。
【０３９４】
その水溶液を、エーテルにより洗浄し、そして水性層を4Nの水性水酸化ナトリウムにより塩基性にした。テトラヒドロフランを添加し、固形物を溶解し、そしてジ−tert−ブチルジカーボネート（1.35g、6.16mモル、Aldrich）を添加し、そしてその混合物を室温で２時間、攪拌した。反応物を、ジクロロメタンにより抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、エチル−[２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロ−フェニル）−プロピル]カルバミン酸tert−ブチルエステルを、黄色の油状物（1.23g、74％）として得た。MS(ES)(M+H)+=325。エタノール（40ml）及び炭素上、10％パラジウム中、このニトロ化合物（1.06g、3.26mモル）を、35psiで1.5時間、水素化した。その混合物を濾過し、そして蒸発し、[3-（4-アミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ−プロピル]−エチル-カルバミド酸 tert-ブチル エステルを、黄色のガム状物（0.94g、98％）として得た。MS(ES)(M+H)+=295。
【０３９５】
例133：３- [4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- フェノキシ]-ピロリジン−１-カルボン酸 tert-ブチル エステル：
【化１６４】
2006523183.tif 000166
【０３９６】
標記化合物を、3-（4-アミノ-フェノキシ)-ピロリジン−１−カルボン酸 tert-ブチル エステル及び例48の化合物を用いて、例113に類似する方法により製造した。MS(ES)(M+H)+＝524。
3-（4-アミノ-フェノキシ)-ピロリジン−１−カルボン酸 tert-ブチル エステルを次の通りに調製した：
【０３９７】
A. 3-（4-ニトロ-フェノキシ)-ピロリジン−１−カルボン酸 tert-ブチル エステル：
【化１６５】
2006523183.tif 000167
【０３９８】
B. 3-（4-アミノ-フェノキシ)-ピロリジン−１−カルボン酸 tert-ブチル エステル：
【化１６６】
2006523183.tif 000168
【０３９９】
例134：[4-アミノ-2-（４−ジメチルアミノ-フェニルアミノ）-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化１６７】
2006523183.tif 000169
【０４００】
標記化合物を、4-ジメチルアミノ-アニリン(Aldrich)及び例48の化合物を用いて、例113に類似する方法により製造した。MS(ES)(M+H)+＝382。
【０４０１】
例135：[4-アミノ-2-[2−（1H−インドール-3-イル）-エチルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化１６８】
2006523183.tif 000170
【０４０２】
標記化合物を、3-アミノエチル-アニリン(Aldrich)及び例48の化合物を用いて、例113に類似する方法により製造した。MS(ES)(M+H)+＝406。
【０４０３】
例136：１- [3-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- プロピル]-ピロリジン−2-オン：
【化１６９】
2006523183.tif 000171
【０４０４】
標記化合物を、N-(3-アミノプロピル)-ピリドン(Aldrich)及び例48の化合物を用いて、例113に類似する方法により製造した。MS(ES)(M+H)+＝388。
【０４０５】
例137： [4-アミノ-2- (4-アミノ-ブチルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化１７０】
2006523183.tif 000172
【０４０６】
標記化合物を、（4-アミノ-ブチル)-カルバミン酸 tert-ブチル エステル(Aldrich)及び例48の化合物を用いて、例113に類似する方法により製造した。MS(ES)(M+H)+＝334。
【０４０７】
例138： [3-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- プロピル]- カルバミン酸 tert-ブチル エステル：
【化１７１】
2006523183.tif 000173
【０４０８】
標記化合物を、（3-アミノ-プロピル)-カルバミン酸 tert-ブチル エステル(Aldrich)及び例48の化合物を用いて、例113に類似する方法により製造した。MS(ES)(M+H)+＝420。
【０４０９】
例139：[4-アミノ-2-[4- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-３-イルオキシ)−フェニルアミノ]- ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化１７２】
2006523183.tif 000174
【０４１０】
３−（４−アミノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（下記参照のこと）及び例48の化合物を、例113におけるようにして処理し、次に得られる生成物を、例114におけるようにして、及び次に例115におけるようにして処理し、[4-アミノ-2-[4- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-３-イルオキシ)−フェニルアミノ]- ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノンを得た。MS(ES)(M+H)+=516。
３−（４−アミノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを次の通りにして調製した：
【０４１１】
A. ３−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化１７３】
2006523183.tif 000175
【０４１２】
B. ３−（４−アミノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化１７４】
2006523183.tif 000176
【０４１３】
例140：3-[4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- フェノキシ]- ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル：
【化１７５】
2006523183.tif 000177
【０４１４】
３−（４−アミノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（例139に記載されるようにして調製された）及び例48の化合物を、例113におけるようにして処理し、次に得られる生成物を、例114におけるようにして、及び次に例115におけるようにして処理し、3-[4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- フェノキシ]- ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステルを得た。MS(ES)(M+H)+=510。
【０４１５】
例141：N- [4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ブチル]- メタンスルホンアミド：
【化１７６】
2006523183.tif 000178
【０４１６】
標記化合物を、メタンスルホニルクロリド(Aldrich)及び例137の化合物を用いて、例115に類似する方法により製造した。MS(ES)(M+H)+＝412。
【０４１７】
例142：N- [4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ブチル]- 4-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド：
【化１７７】
2006523183.tif 000179
【０４１８】
標記化合物を、フルオロフェニル-スルホニルクロリド(Aldrich)及び例137の化合物を用いて、例115に類似する方法により製造した。MS(ES)(M+H)+＝492。
【０４１９】
例143：N- [3-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-プロピル]-ベンゼンスルホンアミド：
【化１７８】
2006523183.tif 000180
【０４２０】
標記化合物を、フェニルスルホニルクロリド（Aldrich）、（３−アミノ−プロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（Aldrich）及び例48の化合物の縮合から例113及び例114の方法に従って製造された[４−アミノ−２−（３−アミン−プロピルアミノ）−ピリミジン−５−イル]−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノンを用いて、例115に類似する方法により製造した。MS(ES)(M+H)+=460。
【０４２１】
例144：4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-l- カルボン酸 (4-ジメチルアミノ-フェニル)-アミド：
【化１７９】
2006523183.tif 000181
【０４２２】
そのトリフルオロ酢酸塩の形での例59の化合物（45mg）の攪拌懸濁液に、４−ジメチルアミノ−フェニル−イソシアネート（Aldrich, 33mg, 0.20mモル）を添加し、そしてその溶液を室温で1.5時間、攪拌した。次に、その溶液を濃縮し、そして残渣を逆相HPLCにより精製し、固形物（34mg）を得た。MS(ES)(M+H)+=508。
【０４２３】
例145：4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-カルボン酸-シクロヘキシルアミド：
【化１８０】
2006523183.tif 000182
【０４２４】
シクロヘキシルイソシアネート（Aldrich）及び例59の化合物を用いて、例144に使用されるのに類似する方法により、標記化合物：4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-カルボン酸-シクロヘキシルアミドを製造した。MS(ES)(M+H)+=471。
【０４２５】
例146：4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-カルボニル]-ホスホラミジン酸ジエチルエステル：
【化１８１】
2006523183.tif 000183
【０４２６】
ジエトキシホスフィニルイソシアネート（Aldrich）及び例59の化合物を用いて、例144に使用されるのに類似する方法により、標記化合物：4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-カルボニル]-ホスホラミジン酸ジエチルエステルを製造した。MS(ES)(M+H)+=525。
【０４２７】
例147：[4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ)-酢酸エチルエステル：
【化１８２】
2006523183.tif 000184
【０４２８】
エチルイソシアネートアセテート（Aldrich）及び例59の化合物を用いて、例144に使用されるのに類似する方法により、標記化合物：[4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ)-酢酸エチルエステルを製造した。MS(ES)(M+H)+=475。
【０４２９】
例148：[4-アミノ-2-[1- (プロパン-2-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ)−ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化１８３】
2006523183.tif 000185
【０４３０】
イソプロピルスルホニルクロリドAldrich）及び例59の化合物を用いて、例115に使用されるのに類似する方法により、標記化合物：[4-アミノ-2-[1- (プロパン-2-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ)−ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノンを製造した。MS(ES)(M+H)+=452。
【０４３１】
例149：[4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- カルバミド酸 イソプロピルエステル：
【化１８４】
2006523183.tif 000186
【０４３２】
標記化合物を、イソプロピルクロロホルメート（Aldrich）及び例113の化合物を用いて、例117に類似する方法により製造した。MS(ES)(M+H)+＝446。
【０４３３】
例150：4-[4-アミノ-5- (2-フルオロ--ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル：
【化１８５】
2006523183.tif 000187
【０４３４】
（４−アミノ−２−エタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−（２−フルオロ−フェニル）−メタノン（例37）を用いて、例10に記載されるのと同じ方法により、4-[4-アミノ-5- (2-フルオロ--ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを製造した。MS(ES)(M+H)+=416。
【０４３５】
例151：[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ) -ピリミジン-5-イル]-(２-フルオロ-フェニル)-メタノン：
【化１８６】
2006523183.tif 000188
【０４３６】
4-[4-アミノ-5- (2-フルオロ--ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（例150）を用いて、例11に記載されるのと同じ方法により、[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ) -ピリミジン-5-イル]-(２-フルオロ-フェニル)-メタノンを製造した。MS(ES)(M+H)+=315。
【０４３７】
例152：[4-アミノ-2-[1- (2,5-ジメチル-チオフェン-3-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (5- フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化１８７】
2006523183.tif 000189
【０４３８】
−5℃に冷却された無水テトラヒドロフラン（15ml）中、[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-フェニル)-メタノン（50mg、0.145mモル、例59）及びジイソプロピルエチルアミン（Aldrich, 330μl、1.894mモル）の溶液に、塩化メチレン（3ml）中、２，５−ジメチル−３−チオフェンスルホニルクロリド（Maybridge, 45.3mg, 0.218mモル）の溶液を添加した。その反応混合物を、室温で一晩、攪拌し、そして次に、50mlの塩化メチレンにより希釈した。得られる溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×10ml）により洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。ヘキサン中、25％酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system,KP-Silw 32-63um, 60Aシリカゲル）による粗残渣の精製により、[4-アミノ-2-[1- (2,5-ジメチル-チオフェン-3-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (5- フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（69mg、92％）を、白色固形物として得た。HR-MS (ES, m/z)C23H26FN5O4S2[(M+H)+]についての計算値: 520.1483；実測値: 520.1494。
【０４３９】
例153：[4-アミノ-2-[1- (チオフェン-3-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (5- フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化１８８】
2006523183.tif 000190
【０４４０】
標記化合物を、[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-フェニル)-メタノン（例59）及び3-チオフェンスルホニルクロリド（Maybridge）から、例152に記載される方法により製造した。HR-MS (ES, m/z)C21H25FN5O4S2[(M+H)+]についての計算値: 492.1170；実測値: 492.1175。
【０４４１】
例154：[4-アミノ-2-[1- (ベンゾ［b］チオフェン-3-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (5- フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化１８９】
2006523183.tif 000191
【０４４２】
標記化合物を、[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-フェニル)-メタノン（例59）及びベンゾ［b］チオフェン-3-スルホニルクロリド（Maybridge）から、例152に記載される方法により製造した。HR-MS (ES, m/z)C25H25FN5O4S2[(M+H)+]についての計算値: 542.1327；実測値: 542.1331。
【０４４３】
例155：[4-アミノ-2-[1- (1,3,5-トリメチル-1H -ピラゾール-4-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (5- フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化１９０】
2006523183.tif 000192
【０４４４】
標記化合物を、[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-フェニル)-メタノン（例59）及び1,3,5-トリメチル-1H -ピラゾール-4-スルホニルクロリド（Maybridge）から、例152に記載される方法により製造した。HR-MS (ES, m/z)C23H28FN7O4S [(M+H)+]についての計算値: 518.1981；実測値: 518.1986。
【０４４５】
例156：3-[4-［4-アミノ-5-（5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル）-ピリミジン-2-イルアミノ］-ピペリジン-1-スルホニル］-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル：
【化１９１】
2006523183.tif 000193
【０４４６】
標記化合物を、[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-フェニル)-メタノン（例59）及び2-カルボメトキシ-3 -チオフェンスルホニルクロリド（Maybridge）から、例152に記載される方法により製造した。HR-MS (ES, m/z)C23H25FN5O6S2 [(M+H)+]についての計算値: 550.1225；実測値: 550.1232。
【０４４７】
例157：（４−アミノ−２−メタンスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−（5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル）-メタノン：
【化１９２】
2006523183.tif 000194
【０４４８】
テトラヒドロフラン中、４−アミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（例168）の溶液を、−78℃に冷却し、そして例47におけるようにして処理した。得られる（４−アミノ−２−メタンスルファニル-ピリミジン-５−イル）−（5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル）-メタノンを、例165におけるようにしてメタ−クロロペルオキシ安息香酸（Aldrich）により処理し、（４−アミノ−２−メタンスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−（5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル）-メタノンを得た。(LR-ES)(M+H)+=310。
【０４４９】
例158：[4-アミノ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化１９３】
2006523183.tif 000195
【０４５０】
N−メチルピロリジノン（15ml）中、（４−アミノ−２−メタンスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−（5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル）-メタノン（235mg、0.73mモル、例157）及びテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミン（Cobi−Blocks）（250mg、2.3mモル）の溶液を100℃で30分間、加熱した。その溶液を冷却し、水に注ぎ、そして酢酸エチル（２×）により抽出した。組合された有機抽出物を、5％炭酸水素ナトリウム及び飽和塩化ナトリウムにより洗浄した。その溶液を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして溶媒を真空下で除去し、粗固形物を得た。精製を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行い、[4-アミノ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノンを、白色固形物として得た。HRMS, 実測値: 346.1445; (M+H)+ についての計算値: 346.1441。
【０４５１】
例159：[4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- イル]-酢酸 メチルエステル：
【化１９４】
2006523183.tif 000196
【０４５２】
ジメチルホルムアミド（1.5ml）中、[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-フェニル)-メタノン（60mg、0.17mモル、例59）及びブロモメチルアセテート（60 mg, 0.39 mモル, Aldrich）の溶液を室温で６時間、攪拌した。その溶液を水に注ぎ、そして塩化メチレン（２×）により抽出した。組合された有機抽出物を、5％炭酸水素ナトリウムにより洗浄した。その溶液を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして溶媒を真空下で除去し、粗固形物を得た。精製を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行い、[4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- イル]-酢酸 メチルエステルを、白色固形物として得た。HRMS, 実測値: 418.1888; (M+H)+ についての計算値: 418.1885。
【０４５３】
例160：4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-l-スルホン酸 ジメチルアミド：
【化１９５】
2006523183.tif 000197
【０４５４】
テトラヒドロフラン(80ml)中、[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-フェニル)-メタノン（60mg、0.17mモル、例59）及びジイソプロピルエチルアミン（2ml）の溶液を＋５℃で攪拌した。これに、塩化メチレン（15ml)中、ジメチルスルファモイルクロリド（320mg、2.23mモル、Aldrich）を滴下した。反応を、室温で２時間、攪拌し、水に注ぎ、そして塩化メチレン（２×50ml）により抽出した。組合された有機抽出物を、5％炭酸水素ナトリウムにより洗浄した。その有機溶液を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして溶媒を真空下で除去し、粗固形物を得た。精製を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行い、4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-l-スルホン酸 ジメチルアミドを、白色固形物として得た。HRMS, 実測値: 453.1720; (M+H)+ についての計算値: 453.1715。
【０４５５】
例161：[4-アミノ-2- ［l-（3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]- ピリミジン‐5-イル）-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化１９６】
2006523183.tif 000198
【０４５６】
テトラヒドロフラン(40ml)中、[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピペリジン-5-イル]- (5-フルオロ-フェニル)-メタノン（75mg、0.22mモル、例59）及びジイソプロピルエチルアミン（2ml）の溶液を＋５℃で攪拌した。これに、3,5−ジメチル-イソキサゾール-4-スルホニルクロリド（100mg、0.51mモル、Maybridge）を滴下した。反応を、室温で２時間、攪拌し、水に注ぎ、そして塩化メチレン（２×50ml）により抽出した。組合された有機抽出物を、5％炭酸水素ナトリウムにより洗浄した。その有機溶液を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして溶媒を真空下で除去し、粗固形物を得た。精製を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行い、[4-アミノ-2- ［l-（3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]- ピリミジン‐5-イル）-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノンを、白色固形物として得た。HRMS, 実測値: 505.1669; (M+H)+ についての計算値: 505.1664。
【０４５７】
例162：メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ；トリフルオロ酢酸との化合物：
【化１９７】
2006523183.tif 000199
【０４５８】
A)テトラヒドロフラン(40ml)中、ピペリジン-4-カルバミン酸tert−ブチルエステル（1.0g、5.0mモル、Astratech, Inc.）及びジイソプロピルエチルアミン（4ml）の溶液を＋５℃で攪拌した。これに、塩化メタンスルホニル（1.0g、8.8mモル）を一まとめに添加した。反応を、室温で１時間、攪拌し、水に注ぎ、そして塩化メチレン（２×50ml）により抽出した。組合された有機抽出物を、5％炭酸水素ナトリウムにより洗浄した。その有機溶液を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして溶媒を真空下で除去し、粗固形物を得た。精製を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行い、（１−メタンスルホニル-ピペリジン-4-イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、白色固形物として得た。質量スペクトル(ES) H+ : 278。
【０４５９】
B)塩化メチレン（15ml）中、（１−メタンスルホニル-ピペリジン-4-イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（1.14g、4.1mモル、例162、段階Aからの）の懸濁液を、室温でトリフルオロ酢酸（5.3ml）により処理した。２時間の攪拌の後、すべての溶媒を除去し、そして残渣をエーテルと共に粉砕した。これを濾過し、エーテルにより洗浄し、そして真空下で乾燥し、１−メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ；トリフルオロ酢酸との化合物（100％の収率）を得た。HRMS, 実測値: 177.0692; (M+H)+ についての計算値: 177.0698。
【０４６０】
例163：（４−アミノ−２−エタンスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−（5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル）-メタノン及び（４−アミノ−２−エタンスルホニル-ピリミジン-５−イル）−（5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル）-メタノン：
【化１９８】
2006523183.tif 000200
【０４６１】
0℃に冷却されたジクロロメタン（300ml）中、（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノン（11.1g、36mモル、例47）の攪拌溶液に、74％メタ−クロロペルオキシ安息香酸（10.0g、43mモル）を、約30分間にわたって少しづつ添加した。反応に続いて、薄層クロマトグラフィー処理し、そして出発材料が消費された場合（約45分）、反応混合物を、10％チオ硫酸ナトリウム水溶液（20ml）の添加により停止した。有機層を除去し、そして10％チオ硫酸ナトリウム水溶液により１度、飽和炭酸ナトリウム水溶液により２度、及びブラインにより１度、洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発し、酸化された生成物の９：１（NMRによる）混合物を定量的収量として得た。この材料の小部分を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。酢酸エチル/ヘキサン（１：１）による溶出により、例59におけるのと同じマイナー成分、純粋な（４−アミノ−２−エタンスルホニル-ピリミジン-５−イル）−（5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル）-メタノンを、淡黄色の固形物として得た。質量スペクトル(LR-APCI)M+: 339。
【０４６２】
酢酸エチル/メタノール（９：１）による溶出により、主要成分、（４−アミノ−２−エタンスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−（5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル）-メタノンを、淡黄色の固形物として得た。質量スペクトル(LR-APCI)M+:323。
【０４６３】
例164：4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ−２−メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert− ブチルエステル：
【化１９９】
2006523183.tif 000201
【０４６４】
１−メチル−２−ピロリジノン（50ml、Aldrich）中、（４−アミノ−２−エタンスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−（5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル）-メタノン（11.6g、36mモル、例163）及び４−アミノ−１N−Boc−ピペリジン（Astatech Inc.）（10.8g、54mモル）の９：１混合物から成る溶液を、70℃で30分間、加熱した。反応を水により稀釈し、そして酢酸エチルにより抽出した。乾燥された（硫酸ナトリウム上で）有機溶液を蒸発し、そして残渣をエチルエーテル/ヘキサンと共に粉砕し、95％の収率の4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ−２−メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert− ブチルエステルを、無色の固形物として得た：mp＝122−124℃、分解。質量スペクトル(LR-ES)M+：445。
【０４６５】
例165：（４−アミノ−２−エタンスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−（2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル）-メタノン：
【化２００】
2006523183.tif 000202
【０４６６】
0℃でのジクロロメタン（150ml）中、（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（2,3-ジフルオロ-6−メトキシ−フェニル）−メタノン（7.4g、23mモル、例102）の攪拌溶液を、74％メタ−クロロペルオキシ安息香酸（6g、26mモル）により約30分間にわたってすこしづつ処理した。その冷反応混合物を、25mlの10％チオ硫酸ナトリウム水溶液により停止し、そして層を分離した。有機層を10％チオ硫酸ナトリウム水溶液により１度、飽和炭酸ナトリウムにより２度、ブラインにより１度、洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発した。残渣とヘキサンとの粉砕により、定量的収量の（４−アミノ−２−エタンスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−（2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル）-メタノンを、無色の固形物として得た：mp=165℃；分解。質量スペクトル(LR-ES)(M+H)+：342。
【０４６７】
例166：4-[4-アミノ-5- (2,3-ジフルオロ−6−メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert− ブチルエステル：
【化２０１】
2006523183.tif 000203
【０４６８】
１−メチル−２−ピロリジノン（30ml）中、（４−アミノ−２−エタンスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−（2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル）-メタノン（7.7g、23mモル、例165）及び４−アミノ−１N−Boc−ピペリジン（6.8g、34mモル、Astatech）（10.8g、54mモル）の溶液を、70℃で30分間、加熱した。その反応混合物を水により稀釈し、そして酢酸エチルにより抽出した。乾燥された（硫酸ナトリウム上で）有機溶液を蒸発し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。酢酸エチル/ヘキサン(3：2)による溶出により、80％の収率の4-[4-アミノ-5- (2,3-ジフルオロ−6−メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert− ブチルエステルを、無色の固形物として得た：mp＝１１４℃、分解；例106において調製された材料と一致する。質量スペクトル(LR-ES)M+：463。
【０４６９】
例167：４−アミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸：
【化２０２】
2006523183.tif 000204
【０４７０】
エタノール（400ml）及び水（200ml）中、４−アミノ−２−マチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（14.0g、112.5mモル、Salor）の攪拌溶液に、水酸化リチウム（9.536g、225.0mモル）を添加した。その懸濁液を室温で３時間、攪拌し、この間、すべての固形物は溶液に成った。エタノールを真空下で除去し、そして追加の水を添加し、300mlの合計体積にした。得られる溶液を、２×100mlのエタノールにより洗浄した。この水溶液に、濃塩酸（20ml）を添加し、その水溶液のpHを約３にし、この間、所望する生成物を沈殿した。生成物を濾過し、25mlの水により洗浄し、吸引乾燥し、そして次に、50℃で真空オーブンにおいて乾燥し、20.6g（98.8％）の生成物を、白色固形物として得た。
【０４７１】
例168：４−アミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド：
【化２０３】
2006523183.tif 000205
【０４７２】
ジメチルホルムアミド（200ml）中、４−アミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（20.6g、111.2mモル、例167）の攪拌溶液に、O−ベンゾトリアゾール−１−イル−N, N, N, N−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（63.91g、166.8mモル、Aldrich）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（22.77g, 166.8mモル, Aldrich）を添加し、そして得られる混合物を0℃に冷却した（氷−水浴）。ジイソプロピルエチルアミン（108ml, Aldrich）を添加し、続いてN, O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（16.61g、166.8mモル、Aldrich）を添加し、そして得られる混合物を0℃で２時間、攪拌した。反応混合物を、ILの酢酸エチルにより稀釈し、そして800mlの水により洗浄した。水性相を除去し、そして３×500mlの酢酸エチルにより抽出した。組合された有機抽出物を500mlの水により洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗生成物を得た。
【０４７３】
その粗生成物を、３インチの幅×４インチの長さのシリカゲルカラム（230−400メッシュ）の上部に負荷し、そしてヘキサン中、20％、50％、75％酢酸エチルにより溶出し、そして250mlの画分を集めた。生成物を含む適切な画分を組合し、そして濃縮し、21.0gの生成物を得た。これを50mlの酢酸エチルに取り、スラリーを得、そして攪拌しながら、200mlのヘキサンを添加した。生成物を濾過し、50mlのヘキサンにより洗浄し、吸引乾燥し、そして次に、40℃でのオーブンにおいて乾燥し、16.3gの４−アミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドを得た。
【０４７４】
他方では、ジクロロメタン（25ml）中、４−アミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（1.01g、5.45mモル、例167）、N, O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（0.59g, 6.0mモル、Aldrich）、トリエチルアミン（0.84ml、6.0mモル）の懸濁液を、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（1.25g、6.52mモル、Aldrich）により処理した。その混合物を室温で一晩、攪拌し、透明な溶液を得た。反応を酢酸エチル（100ml）により稀釈し、水（２×25ml）、ブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥された有機溶液を、シリカゲルのプラグを通して濾過し、そして酢酸エチルにより溶出し、蒸発の後、1.05g（85％）の４−アミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドを得た。MS(ES)(M+H)+=229。
【０４７５】
例169：（４−アミノ−２−メチルスルファニル-ピリミジン-５−イル）−（2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル）-メタノン：
【化２０４】
2006523183.tif 000206
【０４７６】
ｎ−ブチルリチウム（46ml、115mモル、ヘキサン中、2.5Mの溶液、Aldrich）を、−78℃に冷却された無水テトラヒドロフラン（100ml）中、３，４−ジフルオロアニソール（12.98ml、109.5mモル、Aldrich）の溶液に、添加用漏斗を用いて添加した。得られる溶液を15分間、−40℃に暖め、次に−78℃に冷却し、その後、無水テトラヒドロフラン（25ml）中、例168（5g、21.9mモル）の溶液を、注射器を通してゆっくりと添加した。反応混合物は黄色に変化した。それを−78℃で30分間、攪拌し、そして次に、−50℃まで暖めた。−50℃での１時間の攪拌の後、冷却浴を除き、そして反応混合物を−30℃まで暖め、ここで塩化アンモニウムの飽和水溶液により停止した。
【０４７７】
水を添加し、そしてその溶液を酢酸エチルにより抽出し、有機層をブラインにより洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、そして濃縮した。残渣をヘキサン下で粉砕し、そして固形物を濾過した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中、30％、40％、50％酢酸エチルにより抽出する）による固形物の精製により、生成物を得た。生成物を酢酸エチル及びヘキサンにより再結晶化し、約3.6gのオフホワイトの固形物を得た。濾液を濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、100％塩化メチレン、次の塩化メチレン中、10％酢酸エチルにより溶出する）により精製し、追加の量の生成物を得た。合計収量：4.3561g（64％）のオフホワイトの固形物。MS(M+H)+=312。
【０４７８】
例170：４−アミノ−２−エタンスルファニル-ピリミジン-５−イル−2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル-メタノン：
【化２０５】
2006523183.tif 000207
【０４７９】
テトラヒドロフラン（1m）中、４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（300mg、1.238mモル、例１）を、３−フルオロアニソール（Aldrich）から例２Aにおけるようにして調製された、３当量のアルキルリチウムの攪拌された−78℃の溶液に、注射器を通してゆっくりと添加し、そして反応混合物を−78℃で1.5時間、及び次に0℃で30分間、攪拌した。反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により停止し、そしてエチルエーテルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。ヘキサン中、20−40％の酢酸エチルにより溶出するBiotageフラッシュカラム上でのクロマトグラフィー処理により精製を行い、生成物を黄色の油状物として得た。
【０４８０】
例171：４−アミノ−２−エタンスルフィニル-ピリミジン-５−イル−2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル-メタノン：
【化２０６】
2006523183.tif 000208
【０４８１】
標記化合物を、例170の化合物から、例163の記載に類似する態様で調製し、そしてその粗生成物を、さらに精製しないで使用した。
【０４８２】
例172：1-｛4-[4-アミノ-5- (2-フルオロ−6−メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル｝-エタノン：
【化２０７】
2006523183.tif 000209
【０４８３】
４−アミノ−２−エタンスルフィニル-ピリミジン-５−イル−2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル-メタノン（53.38mg、0.165mモル、例171）、１−アセチル−４−アミノピペリジン（35.19mg、0.248mモル）、ジイソプロピルエチルアミン（0.1437ml、0.825mモル、Aldrich）及びエタノール（5ml）の混合物を４時間、還流し、そして蒸発した。得られる残渣を、0.1％のトリエチルアミンを含む酢酸エチル中、5％メタノールにより溶出するクロマトグラフィーにより精製し、生成物を黄色の固形物として得た。HRMS, 実測値: 388.1784; (M+H)+ についての計算値: 388.1780。
【０４８４】
例173：４−アミノ−２−エタンスルファニル-ピリミジン-５−イル−４-フルオロ-２-メトキシ-フェニル-メタノン：
【化２０８】
2006523183.tif 000210
【０４８５】
例１７０に記載される態様に類似する態様で、標記化合物を、例１の化合物、及び温アセトン中、ヨウ化メチル及び炭酸カリウムによる２−ブロモ−フルオロフェノール（Crescent Chem.）の処理、例２Aにおけるようにしてのｎ−ブチルリチウムによるこの生成物の続く処理から調製されたアルキルリチウム試薬から調製し、白色固形物を得た。LR-MS：(M+H)+=308。
【０４８６】
例174：４−アミノ−２−エタンスルフィニル-ピリミジン-５−イル−４-フルオロ-２-メトキシ-フェニル-メタノン：
【化２０９】
2006523183.tif 000211
【０４８７】
標記化合物を、例173の化合物から、例163に記載されるのに類似する態様で調製し、そして粗生成物を、さらに精製しないで使用した。
【０４８８】
例175：4-[4-アミノ-5- (4-フルオロ−2−メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert− ブチルエステル：
【化２１０】
2006523183.tif 000212
【０４８９】
標記化合物を、例174において調製された材料（136mg、0.421mモル）及び４−アミノ−１−Boc−ピペリジン（126.5mg、0.631mモル、Astatech）から、例172に記載されるのに類似する態様で調製し、クロマトグラフィー処理の後、70mg（38％）の生成物を白色のガラス状物として得た。LR-MS：(M+H)+=446。
【０４９０】
例176：[4-アミノ-2- (ピペリジン−4−イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(4-フルオロ−2−メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化２１１】
2006523183.tif 000213
【０４９１】
ジクロロメタン（2ml）及びトリフルオロ酢酸（2ml）中、例175の化合物（70mg）を、室温で２時間、攪拌し、そして蒸発し、標記化合物（72mg）を、トリフルオロ酢酸塩として得た。
【０４９２】
例177：[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル−ピペリジン-4−イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(4-フルオロ−2−メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化２１２】
2006523183.tif 000214
【０４９３】
ジクロロメタン（5ml）及びトリエチルアミン（0.2188ml）中、[4-アミノ-2- (ピペリジン−4−イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(4-フルオロ−2−メトキシ-フェニル)-メタノン（72.18mg、0.157mモル、例176）のトリフルオロ酢酸塩を停止し、そして塩化メタンスルホニル（0.017ml、0.22mモル、Aldrich）を添加し、そしてその混合物を室温で７時間、攪拌した。クロマトグラフィー処理により、42mg（63％）の標記化合物を、白色固形物として得た。HRMS, 実測値: 424.1453; (M+H)+ についての計算値: 424.1450。
【０４９４】
例178：（４−アミノ−２−エタンスルファニル-ピリミジン-５−イル）−（２-フルオロ-4,６-ジメトキシ-フェニル）-メタノン：
【化２１３】
2006523183.tif 000215
【０４９５】
標記化合物を、１−フルオロ−３，５−ジメトキシベンゼン（Aldrich）から、例170に記載されるのに類似する態様で調製し、生成物を黄色の油状物として得た。
【０４９６】
例179：（４−アミノ−２−エタンスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−（２-フルオロ-4,６-ジメトキシ-フェニル）-メタノン：
【化２１４】
2006523183.tif 000216
【０４９７】
標記化合物を、例177の化合物から、例173に記載されるのに類似する態様で調製し、そして粗生成物を、100％の収率で得、そしてさらに精製しないで使用した。
【０４９８】
例180：4-[4-アミノ-5- (2-フルオロ−4,6−ジメトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert− ブチルエステル：
【化２１５】
2006523183.tif 000217
【０４９９】
標記化合物を、例179において調製された材料から、例175に記載されるのに類似する態様で調製し、そして生成物を、溶出溶媒として80％酢酸エチル/ヘキサンを用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、生成物を86％の収率で得た。
【０５００】
例181：[4-アミノ-2- (ピペリジン-4−イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2-フルオロ−4,6−ジメトキシ-フェニル)-メタノン：
【化２１６】
2006523183.tif 000218
【０５０１】
例180の化合物を、例176におけるようにして、ジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸（１：１）により処理し、そして蒸発し、標記化合物を、トリフルオロ酢酸塩として得た。
【０５０２】
例182：[4-アミノ-2- (1−メタンスルホニル−ピペリジン-4−イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2-フルオロ−4,6−ジメトキシ-フェニル)-メタノン：
【化２１７】
2006523183.tif 000219
【０５０３】
例177に使用されるとに類似する態様で、[4-アミノ-2- (ピペリジン-4−イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2-フルオロ−4,6−ジメトキシ-フェニル)-メタノン（84.5mg、0.173mモル、例181）のトリフルオロ酢酸塩を、メタンスルホニルクロリド（0.026ml、0.346mモル、Aldrich）により処理し、そして生成物をクロマトグラフィー処理し、黄色の固形物を46％の収率で得た。HR-MS (ES): 実測値:454.1558；計算値: 454.1555。
【０５０４】
例183：1-｛4-[4-アミノ-5- (2-フルオロ−4,6−ジメトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル｝-エタノン：
【化２１８】
2006523183.tif 000220
【０５０５】
例177に使用されるとに類似する態様で、[4-アミノ-2- (1−メタンスルホニル−ピペリジン-4−イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2-フルオロ−4,6−ジメトキシ-フェニル)-メタノン（84.5mg、0.173mモル、例182）のトリフルオロ酢酸塩を、無水酢酸（0.0327ml、0.346mモル、Fisher）により処理し、標記化合物を得、そして生成物をクロマトグラフィー処理し、黄色の固形物を66％の収率で得た。HR-MS (ES): 実測値: 418.1890；計算値: 418.1885。
【０５０６】
例184：（４−アミノ−２−エチルスルファニル-ピリミジン-５−イル）−（２,３,４-トリフルオロ-６-メトキシ-フェニル）-メタノン：
【化２１９】
2006523183.tif 000221
【０５０７】
前記化合物を、４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（例１）及び３,４,５−トリフルオロアニソール（Aldrich）から、例169に記載されるのに類似する態様で調製した。
【０５０８】
例185：（４−アミノ−２−エチルスルファニル-ピリミジン-５−イル）−（３-メトキシ-ピリジン−２−イル）-メタノン：
【化２２０】
2006523183.tif 000222
【０５０９】
前記化合物を、４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（例１）及び２−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン（Aldrich）から、例169に記載されるのに類似する態様で調製した。
【０５１０】
例186：（４−アミノ−２−エチルスルファニル-ピリミジン-５−イル）−（３,４,５-トリフルオロ−２−メトキシ−フェニル）-メタノン：
【化２２１】
2006523183.tif 000223
【０５１１】
前記化合物を、４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（例１）及び２,３,４-トリフルオロアニソール（Matrix）から、例169に記載されるのに類似する態様で調製した。
【０５１２】
例187：（４−アミノ−２−エチルスルファニル-ピリミジン-５−イル）−（３−メトキシ−チオフェン−２−イル）-メタノン：
【化２２２】
2006523183.tif 000224
【０５１３】
前記化合物を、４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（例１）及び２-ブロモ−３−メチル−チオフェン（Aldrich）から、例169に記載されるのに類似する態様で調製した。
【０５１４】
例188：（４−アミノ−２−エチルスルファニル-ピリミジン-５−イル）−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）-メタノン：
【化２２３】
2006523183.tif 000225
【０５１５】
前記化合物を、４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（例１）及び２-ブロモ−４−フルオロトルエン（Aldrich）から、例169に記載されるのに類似する態様で調製した。
【０５１６】
例189：（４−アミノ−２−エチルスルファニル-ピリミジン-５−イル）−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）-メタノン：
【化２２４】
2006523183.tif 000226
【０５１７】
前記化合物を、４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（例１）及び２-ブロモ−４−フルオロ−１−トリフルオロメチル−ベンゼン（Aldrich）から、例169に記載されるのに類似する態様で調製した。
【０５１８】
例190：（４−アミノ−２−エチルスルファニル-ピリミジン-５−イル）−（５−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）-メタノン：
【化２２５】
2006523183.tif 000227
【０５１９】
前記化合物を、４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（例１）及び２-ブロモ−４−フルオロ−１−イソプロポキシ−ベンゼン（Aldrich）から、例169に記載されるのに類似する態様で調製した。
【０５２０】
例191：（４−アミノ−２−メチルスルファニル-ピリミジン-５−イル）−（２−エトキシ−５−フルオロ−フェニル）-メタノン：
【化２２６】
2006523183.tif 000228
【０５２１】
前記化合物を、４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（例１）及び２-ブロモ−１−エトキシ−４−フルオロ−ベンゼン（２-ブロモ−４−フルオロ−フェノールから調製された、Aldrich）から、例169に記載されるのに類似する態様で調製した。
【０５２２】
例192：（４−アミノ−２−メチルスルファニル-ピリミジン-５−イル）−（２−エチル−５−フルオロ−フェニル）-メタノン：
【化２２７】
2006523183.tif 000229
【０５２３】
前記化合物を、４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（例１）及び２-ブロモ−１−エチル−４−フルオロ−ベンゼン（２−ブロモ−４−フルオロアセトフェノンから調製された、W00015634号）から、例169に記載されるのに類似する態様で調製した。
【０５２４】
例193：（４−アミノ−２−メチルスルファニル-ピリミジン-５−イル）−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）-メタノン：
【化２２８】
2006523183.tif 000230
【０５２５】
前記化合物を、４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（例１）及び１-ブロモ−２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン３−（トリフルオロメチル）−アニソールから調製された、Aldrich）から、例169に記載されるのに類似する態様で調製した。
【０５２６】
例194：（４−アミノ−２−エタンスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−（２,３,４-トリフルオロ−６−メトキシ−フェニル）-メタノン：
【化２２９】
2006523183.tif 000231
【０５２７】
前記化合物を、（４−アミノ−２−エチルスルファニル-ピリミジン-５−イル）−（２,３,４-トリフルオロ-６-メトキシ-フェニル）-メタノン（例184）から、例163に記載されるのに類似する態様で調製した。粗生成物を、さらに精製しないで使用した。
【０５２８】
例195：（４−アミノ−２−エチルスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−（３-メトキシ−ピリジン−２−イル）-メタノン：
【化２３０】
2006523183.tif 000232
【０５２９】
前記化合物を、（４−アミノ−２−エチルスルファニル-ピリミジン-５−イル）−（３-メトキシ-ピリジン−２−イル）-メタノン（例185）から、例163に記載されるのに類似する態様で調製した。粗生成物を、さらに精製しないで使用した。
【０５３０】
例196：（４−アミノ−２−エチルスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−（３,４,５-トリフルオロ−２−メトキシ−フェニル）-メタノン：
【化２３１】
2006523183.tif 000233
【０５３１】
前記化合物を、（４−アミノ−２−エチルスルファニル-ピリミジン-５−イル）−（３,４,５-トリフルオロ−２−メトキシ−フェニル）-メタノン（例186）から、例163に記載されるのに類似する態様で調製した。粗生成物を、さらに精製しないで使用した。
【０５３２】
例197：（４−アミノ−２−エチルスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−（３-メチル−チオフェン−２−イル）-メタノン：
【化２３２】
2006523183.tif 000234
【０５３３】
前記化合物を、（４−アミノ−２−エチルスルファニル-ピリミジン-５−イル）−（３−メトキシ−チオフェン−２−イル）-メタノン（例187）から、例163に記載されるのに類似する態様で調製した。粗生成物を、さらに精製しないで使用した。
【０５３４】
例198：（４−アミノ−２−エチルスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−（５-フルオロ−２−メチル−フェニル）-メタノン：
【化２３３】
2006523183.tif 000235
【０５３５】
前記化合物を、（４−アミノ−２−エチルスルファニル-ピリミジン-５−イル）−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）-メタノン（例188）から、例163に記載されるのに類似する態様で調製した。粗生成物を、さらに精製しないで使用した。
【０５３６】
例199：（４−アミノ−２−エチルスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−（５-フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）-メタノン：
【化２３４】
2006523183.tif 000236
【０５３７】
前記化合物を、（４−アミノ−２−エチルスルファニル-ピリミジン-５−イル）−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）-メタノン（例189）から、例163に記載されるのに類似する態様で調製した。粗生成物を、さらに精製しないで使用した。
【０５３８】
例200：（４−アミノ−２−エチルスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−（５-フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）-メタノン：
【化２３５】
2006523183.tif 000237
【０５３９】
前記化合物を、（４−アミノ−２−エチルスルファニル-ピリミジン-５−イル）−（５−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）-メタノン（例190）から、例163に記載されるのに類似する態様で調製した。粗生成物を、さらに精製しないで使用した。
【０５４０】
例201：（４−アミノ−２−メチルスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−（２-エトキシ−５−フルオロ−フェニル）-メタノン：
【化２３６】
2006523183.tif 000238
【０５４１】
前記化合物を、（４−アミノ−２−メチルスルファニル-ピリミジン-５−イル）−（２−エトキシ−５−フルオロ−フェニル）-メタノン（例191）から、例163に記載されるのに類似する態様で調製した。粗生成物を、さらに精製しないで使用した。
【０５４２】
例202：（４−アミノ−２−メチルスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−（２-エチル−５−フルオロ−フェニル）-メタノン：
【化２３７】
2006523183.tif 000239
【０５４３】
前記化合物を、（４−アミノ−２−メチルスルファニル-ピリミジン-５−イル）−（２−エチル−５−フルオロ−フェニル）-メタノン（例192）から、例163に記載されるのに類似する態様で調製した。粗生成物を、さらに精製しないで使用した。
【０５４４】
例203：（４−アミノ−２−メチルスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−（２-メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）-メタノン：
【化２３８】
2006523183.tif 000240
【０５４５】
前記化合物を、（４−アミノ−２−メチルスルファニル-ピリミジン-５−イル）−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）-メタノン（例193）から、例163に記載されるのに類似する態様で調製した。粗生成物を、さらに精製しないで使用した。
【０５４６】
例204：1-[4-[4-アミノ-5- (2,3,4-トリフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- イル]-エタノン：
【化２３９】
2006523183.tif 000241
【０５４７】
前記化合物を、（４−アミノ−２−エタンスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−（２,３,４-トリフルオロ−６−メトキシ−フェニル）-メタノン（例194）から、例172に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C19H21N5O3F2[(M+H)+]についての計算値: 424.1591；実測値: 424.1593。CDK4 IC50 =0. 01μM ; CDK1 IC50 = 0.128 ; CDK2 IC50 =0.051 ; HCT 116 IC90 = 2.4μM。
【０５４８】
例205：1-[4-[4-アミノ-5- (３-メトキシ-ピリジン-2-カルボニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- イル]-エタノン：
【化２４０】
2006523183.tif 000242
【０５４９】
前記化合物を、（４−アミノ−２−エチルスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−（３-メトキシ−ピリジン−２−イル）-メタノン（例195）から、例172に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C18H23N6O5[(M+H)+]についての計算値: 371.1826；実測値: 371.1829。
【０５５０】
例206： [4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(3,4，5−トリフルオロ-2-メトキシ−フェニル)-メタノン：
【化２４１】
2006523183.tif 000243
【０５５１】
前記化合物を、（４−アミノ−２−エチルスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−（３,４,５-トリフルオロ−２−メトキシ−フェニル）-メタノン（例196）及び１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミン（トリフロオロ酢酸との化合物（例162））から、例172に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C18H21N5O4SF3[(M+H)+]についての計算値: 460.1261；実測値: 460.1267。
【０５５２】
例207： [4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2,3，4−トリフルオロ-6-メトキシ−フェニル)-メタノン：
【化２４２】
2006523183.tif 000244
【０５５３】
前記化合物を、（４−アミノ−２−エタンスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−（２,３,４-トリフルオロ−６−メトキシ−フェニル）-メタノン（例194）及び１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミン（トリフロオロ酢酸との化合物（例162））から、例172に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C18H21N5O4SF3[(M+H)+]についての計算値: 460.1261；実測値: 460.1267。CDK4 IC50 =0.001 ; CDK1 IC50 = 0.005 ; CDK2 IC50 = 0.002 ; HCT 116 IC90 = 0.630μM。
【０５５４】
例208： [4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(3−メトキシ-ピリジン-2−イル)-メタノン：
【化２４３】
2006523183.tif 000245
【０５５５】
前記化合物を、（４−アミノ−２−エチルスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−（３-メトキシ−ピリジン−２−イル）-メタノン（例195）及び１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミン（トリフロオロ酢酸との化合物（例162））から、例172に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C17H23N6O4S [(M+H)+]についての計算値: 407.1496；実測値: 407.1501。
【０５５６】
例209：[4-アミノ-2-［l-（2-メタンスルホニル-エチル）-ピペリジン-4-イルアミノ］-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ- 2-メトキシ-フェニル) -メタノン：
【化２４４】
2006523183.tif 000246
【０５５７】
テトエラヒドロフラン（3ml）中、[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-フェニル)-メタノン（100mg、0.290mモル、例59）及びトリエチルアミン（243μl、1.740mモル）の混合物に、メチルビニルスルホン（76μl、0.870mモル、Aldrich）を添加した。その反応混合物を室温で２時間、攪拌し、そして濃縮した。残渣を、酢酸エチル（20ml）と水（20ml）との間に分けた。層を分離し、そして水性層を酢酸エチル（10ml）により抽出した。組合された有機層をブラインにより洗浄シ、そして無水硫酸マグネシウム上が乾燥した。固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮し、黄色の固形物（160mg）を得た。エタノールからの再結晶化により、[4-アミノ-2-［l-（2-メタンスルホニル-エチル）-ピペリジン-4-イルアミノ］-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ- 2-メトキシ-フェニル) -メタノンを、白色固形物として得た（63.1mg、48％の収率）。HR-MS (ES, m/z)C20H27N5O4SF [(M+H)+]についての計算値: 452.1763；実測値: 452.1766。
【０５５８】
例210 ：1-[4-[4-アミノ-5- (３-メチル -チオフェン-2-カルボニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- イル]-エタノン：
【化２４５】
2006523183.tif 000247
【０５５９】
前記化合物を、（４−アミノ−２−エチルスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−（３-メチル−チオフェン−２−イル）-メタノン（例197）から、例172に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C17H22N5O2S[(M+H)+]についての計算値: 360.1489；実測値: 360.1492。
【０５６０】
例211 ：1-[4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ−2-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- イル]-エタノン：
【化２４６】
2006523183.tif 000248
【０５６１】
前記化合物を、（４−アミノ−２−エチルスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−（５-フルオロ−２−メチル−フェニル）-メタノン（例198）から、例172に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C19H23N5O2F[(M+H)+]についての計算値: 372.1831；実測値: 372.1834。
【０５６２】
例212： [4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(3−メチル-チオフェン-2−イル)-メタノン：
【化２４７】
2006523183.tif 000249
【０５６３】
前記化合物を、（４−アミノ−２−エチルスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−（３-メチル−チオフェン−２−イル）-メタノン（例197）及び１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミン（トリフロオロ酢酸との化合物（例162））から、例172に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C16H22N5O3S2 [(M+H)+]についての計算値: 396.1159；実測値: 396.1162。
【０５６４】
例213： [4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(5−フルオロ-2-メチル−フェニル)-メタノン：
【化２４８】
2006523183.tif 000250
【０５６５】
前記化合物を、（４−アミノ−２−エチルスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−（５-フルオロ−２−メチル−フェニル）-メタノン（例198）及び１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミン（トリフロオロ酢酸との化合物（例162））から、例172に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C18H23N5O3SF[(M+H)+]についての計算値: 408.1500；実測値: 408.1504。
【０５６６】
例214： [4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(5−フルオロ-2-トリフルオロメチル−フェニル)-メタノン：
【化２４９】
2006523183.tif 000251
【０５６７】
前記化合物を、（４−アミノ−２−エチルスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−（５-フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）-メタノン（例199）及び１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミン（トリフロオロ酢酸との化合物（例162））から、例172に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C18H20N5O3SF4[(M+H)+]についての計算値: 462.1218；実測値: 462.1222。
【０５６８】
例215： [4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(5−フルオロ-2-イソプロポキシ−フェニル)-メタノン：
【化２５０】
2006523183.tif 000252
【０５６９】
前記化合物を、（４−アミノ−２−エチルスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−（５-フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）-メタノン（例200）及び１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミン（トリフロオロ酢酸との化合物（例162））から、例172に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C20H27N5O4SF [(M+H)+]についての計算値: 452.1766；実測値: 452.1766。
【０５７０】
例216： [4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2−エトキシ-5-フルオロ−フェニル)-メタノン：
【化２５１】
2006523183.tif 000253
【０５７１】
前記化合物を、（４−アミノ−２−メチルスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−（２-エトキシ−５−フルオロ−フェニル）-メタノン（例201）及び１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミン（トリフロオロ酢酸との化合物（例162））から、例172に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C19H25N5O4SF [(M+H)+]についての計算値: 438.1606；実測値: 438.1610。
【０５７２】
例217： [4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2−エチル-5-フルオロ−フェニル)-メタノン：
【化２５２】
2006523183.tif 000254
【０５７３】
前記化合物を、（４−アミノ−２−メチルスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−（２-エチル−５−フルオロ−フェニル）-メタノン（例202）及び１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミン（トリフロオロ酢酸との化合物（例162））から、例172に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C19H25N5O3SF [(M+H)+]についての計算値: 422.1660；実測値: 422.1657。
【０５７４】
例218： [4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2−メトキシ-4-トリフルオロメチル−フェニル)-メタノン：
【化２５３】
2006523183.tif 000255
【０５７５】
前記化合物を、（４−アミノ−２−メチルスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−（２-メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）-メタノン（例203）及び１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミン（トリフロオロ酢酸との化合物（例162））から、例172に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C19H23N5O4SF3 [(M+H)+]についての計算値: 474.1418；実測値: 474.1418。
【０５７６】
例219：（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−チオフェン−２−イル−メタノン：
【化２５４】
2006523183.tif 000256
【０５７７】
−20℃に冷却されたテトラヒドロフラン（20ml）中、４−アミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（600mg、2.476mモル、例167）の溶液に、チオフェン−２−イル−マグネシウムクロリド（9.9ml、9.9mモル、テトラフラン中、１M、Aldrich）を、15分間にわたって添加した。その反応混合物を、−20℃で１時間、及び0℃でさらに１時間、攪拌し、次に氷浴を除去し、温度を室温に上げた、室温での12時間の静置の後、炭酸水素ナトリウム（1ml）、水（100ml）及びジエチルエーテル（20ml）の飽和溶液をそれぞれ添加した。その混合物を濾過し、そして層を分離した。生成物を、ジエチルエーテル（２×20ml）により抽出した。組合された有機層をブラインにより洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotageシステム、60Åシリカゲル、塩化メチレン中、1.4％の酢酸エチル及び0.1％のトリエチルアミンにより溶出する）による粗残渣の精製により、（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−チオフェン−２−イル−メタノンを、オフホワイト色の固形物（465mg、71％）として得た。
【０５７８】
例220：（４−アミノ−２−エチルスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−チオフェン−２−イル-メタノン：
【化２５５】
2006523183.tif 000257
【０５７９】
前記化合物を、（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−チオフェン−２−イル−メタノン（例219）から、例163に記載されるのに類似する態様で調製した。粗生成物を、さらに精製しないで使用した。
【０５８０】
例221： [4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル−ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-チオフェン-2- イル-メタノン：
【化２５６】
2006523183.tif 000258
【０５８１】
前記化合物を、（４−アミノ−２−エチルスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−チオフェン−２−イル-メタノン（例220）から、例172に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C17H22N5O2S[(M+H)+]についての計算値: 360.1489；実測値: 360.1492。
【０５８２】
例222： 4−[4-アミノ-5- (2-フルオロ−6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化２５７】
2006523183.tif 000259
【０５８３】
前記化合物を、（４−アミノ−２−メチルスルフィニル-ピリミジン-５−イル）−（２−フルオロ−６−メトキシ-フェニル）−メタノン（例171）から、例175に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C22H29N5O4F[(M+H)+]についての計算値: 446.2198；実測値: 446.2203。
【０５８４】
例223： [4-アミノ-2- (ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-（２−フルオロ-6- メトキシ−フェニル）−メタノン：
【化２５８】
2006523183.tif 000260
【０５８５】
前記化合物を、4−[4-アミノ-5- (2-フルオロ−6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1- カルボン酸tert−ブチルエステル（例222）から、例176に記載されるのに類似する態様で調製した。
【０５８６】
例224： [4-アミノ-2- (１−メタンスルホニルン-ピペリジン−4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-（２−フルオロ-6- メトキシ−フェニル）−メタノン：
【化２５９】
2006523183.tif 000261
【０５８７】
前記化合物を、[4-アミノ-2- (ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-（２−フルオロ-6- メトキシ−フェニル）−メタノン（例223）から、例177に記載されるのに類似する態様で調製した。
【０５８８】
例225：1-[４- [4-アミノ-5- (2−フルオロ-6−メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン−1−イル]−2、2、2−トリフルオロ−エタノン：
【化２６０】
2006523183.tif 000262
【０５８９】
前記化合物を、[4-アミノ-2- (ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-（２−フルオロ-6- メトキシ−フェニル）−メタノン（例223）の調製からの副生成物として単離した。HR-MS (ES, m/z)C19H20N5O3F4[(M+H)+]についての計算値: 442.1497；実測値: 442.1501。
【０５９０】
例226： [4-アミノ-2- (１−（３−クロロ-プロパン−１-スルホニル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-ピリミジン−５−イル）−（２，３−ジフルオロ-6- メトキシ−フェニル）−メタノン：
【化２６１】
2006523183.tif 000263
【０５９１】
前記化合物を、[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（例107）及びクロロプロパンスルホニルクロリド(Aldrich)から、例177に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C20H25N5O4SF2Cl[(M+H)+]についての計算値: 504.1279；実測値: 504.1284。
【０５９２】
例227：(4-アミノ-2-[1-[3- (2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4- イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化２６２】
2006523183.tif 000264
【０５９３】
テトラヒドロフラン（4ml）中、[4-アミノ-2- (１−（３−クロロ-プロパン−１-スルホニル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-ピリミジン−５−イル）−（２，３−ジフルオロ-6- メトキシ−フェニル）−メタノン（100mg、0.198mモル、例226）、dl−２−アミノ−１−プロパノール（158μl、1.980mモル、TCL）及びヨウ化ナトリウム（30mg、0.198mモル）の反応混合物を、Smith Creatorマイクロ波合成機を用いて、150℃で１時間、加熱した。室温への冷却の後、溶媒を除去し、そしてアセトニトリル（3ml）を添加した。その混合物を濾過し、そしてトリフルオロ酢酸（0.25ml）を添加した。逆相HPLC（C18, アセトニトリルにより溶出する）による精製により、(4-アミノ-2-[1-[3- (2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4- イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（70mg、65％の収率）を、オフホワイト色の固形物として得た。HR-MS (ES, m/z)C23H33N6O5SF2 [(M+H)+]についての計算値: 543,2196；実測値: 543.2202。
【０５９４】
例228： (4-アミノ-2-[1-[3- (4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4- イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化２６３】
2006523183.tif 000265
【０５９５】
前記化合物を、[4-アミノ-2- (１−（３−クロロ-プロパン−１-スルホニル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-ピリミジン−５−イル）−（２，３−ジフルオロ-6- メトキシ−フェニル）−メタノン（例226）及び１−メチルピペラジン(Fluka)から、例227に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C25H36N7O4SF2 [(M+H)+]についての計算値: 568. 2512；実測値: 568. 2519。CDK4 IC50 =0. 001 ; CDK1 IC50 = 0.039 ; CDK2 IC50 = 0.017 ; HCT IC90 = 0.274μ M。
【０５９６】
例229： (4-アミノ-2- [1- [3- ((R)-1-ヒドロキシメチル-プロピルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)- メタノン：
【化２６４】
2006523183.tif 000266
【０５９７】
前記化合物を、[4-アミノ-2- (１−（３−クロロ-プロパン−１-スルホニル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-ピリミジン−５−イル）−（２，３−ジフルオロ-6- メトキシ−フェニル）−メタノン（例226）及び（R）-２−アミノ−１−ベタノール(Aldrich)から、例227に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C24H35N6O5SF2 [(M+H)+]についての計算値: 557.2352；実測値: 557.2360。
【０５９８】
例230：[4-アミノ-2- [1-(3-ヒドロキシ-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5- イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化２６５】
2006523183.tif 000267
【０５９９】
[4-アミノ-2- (１−（３−クロロ-プロパン−１-スルホニル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-ピリミジン−５−イル）−（２，３−ジフルオロ-6- メトキシ−フェニル）−メタノン（例226）を、例227に記載されるのに類似する態様で、酢酸ナトリウムと反応せしめ、酢酸３−[４−[４−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−ベンゾイル）−ピリミジン−２−イルアミノ]−ピペリジン−１−スルホニル]−プロピルエステルを得た。その粗酢酸３−[４−[４−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−ベンゾイル）−ピリミジン−２−イルアミノ]−ピペリジン−１−スルホニル]−プロピルエステルを、5％水酸化カリウムにより加水分解し、[4-アミノ-2- [1-(3-ヒドロキシ-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5- イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノンを得た。HR-MS (ES, m/z)C20H26N5O5SF2 [(M+H)+]についての計算値: 486.1617；実測値: 486.1623。
【０６００】
例231： [4-アミノ-2- [1-(3-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5- イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化２６６】
2006523183.tif 000268
【０６０１】
前記化合物を、[4-アミノ-2- (１−（３−クロロ-プロパン−１-スルホニル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-ピリミジン−５−イル）−（２，３−ジフルオロ-6- メトキシ−フェニル）−メタノン（例226）及びピロリジン(Aldrich)から、例227に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C24H33N6O4SF2 [(M+H)+]についての計算値: 539.2247；実測値: 539. 2252。
【０６０２】
例232：[4-アミノ-2- [1-(3-モルホリン-4-イル-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5- イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化２６７】
2006523183.tif 000269
【０６０３】
前記化合物を、[4-アミノ-2- (１−（３−クロロ-プロパン−１-スルホニル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-ピリミジン−５−イル）−（２，３−ジフルオロ-6- メトキシ−フェニル）−メタノン（例226）及びモルホリン(Aldrich)から、例227に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C24H33N6O5SF2 [(M+H)+]についての計算値: 555.2196；実測値: 555.2199。
【０６０４】
例233：[4-アミノ-2- (1- [3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロパン-1-スルホニル］- ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化２６８】
2006523183.tif 000270
【０６０５】
前記化合物を、[4-アミノ-2- (１−（３−クロロ-プロパン−１-スルホニル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-ピリミジン−５−イル）−（２，３−ジフルオロ-6- メトキシ−フェニル）−メタノン（例226）及び１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン(Aldrich)から、例227に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C26H38N7O5SF2 [(M+H)+]についての計算値: 598.2618；実測値: 598.2624。
【０６０６】
例234：[4-アミノ-2- (1- [3-[ (2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-プロパン-1-スルホニル］- ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化２６９】
2006523183.tif 000271
【０６０７】
前記化合物を、[4-アミノ-2- (１−（３−クロロ-プロパン−１-スルホニル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-ピリミジン−５−イル）−（２，３−ジフルオロ-6- メトキシ−フェニル）−メタノン（例226）及びN−（２−メトキシエチル）メチルアミン(TCI America)から、例227に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C24H35N6O5SF2 [(M+H)+]についての計算値: 557.2352；実測値: 557.2357。
【０６０８】
例235：(4-アミノ-2-[1-[3- (2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4- イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化２７０】
2006523183.tif 000272
【０６０９】
前記化合物を、[4-アミノ-2- (１−（３−クロロ-プロパン−１-スルホニル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-ピリミジン−５−イル）−（２，３−ジフルオロ-6- メトキシ−フェニル）−メタノン（例226）及び２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール(Aldrich)から、例227に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C24H35N6O5SF2 [(M+H)+]についての計算値: 557.2352；実測値: 557.2359。
【０６１０】
例236：(4-アミノ-2-[1-[3- (2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4- イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化２７１】
2006523183.tif 000273
【０６１１】
前記化合物を、[4-アミノ-2- (１−（３−クロロ-プロパン−１-スルホニル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-ピリミジン−５−イル）−（２，３−ジフルオロ-6- メトキシ−フェニル）−メタノン（例226）及び１−アミノ−２−プロパノール(Eastman Kodak)から、例227に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C23H35N6O5SF2 [(M+H)+]についての計算値: 543.2196；実測値: 543.2200。
【０６１２】
例237：(4-アミノ-2- [1- [3-((S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]- ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化２７２】
2006523183.tif 000274
【０６１３】
前記化合物を、[4-アミノ-2- (１−（３−クロロ-プロパン−１-スルホニル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-ピリミジン−５−イル）−（２，３−ジフルオロ-6- メトキシ−フェニル）−メタノン（例226）及び（S）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール(Aldrich)から、例227に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C23H33N6O5SF2 [(M+H)+]についての計算値: 543.2196；実測値: 543.2200。
【０６１４】
例238：(4-アミノ-2- [1-[3-((R)-1-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル) -メタノン：
【化２７３】
2006523183.tif 000275
【０６１５】
前記化合物を、[4-アミノ-2- (１−（３−クロロ-プロパン−１-スルホニル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-ピリミジン−５−イル）−（２，３−ジフルオロ-6- メトキシ−フェニル）−メタノン（例226）及び（R）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール(Aldrich)から、例227に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C25H37N6O5SF2 [(M+H)+]についての計算値: 571.2509；実測値: 571.2514。
【０６１６】
例239：(4-アミノ-2- [1-[3-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル) -メタノン：
【化２７４】
2006523183.tif 000276
【０６１７】
前記化合物を、[4-アミノ-2- (１−（３−クロロ-プロパン−１-スルホニル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-ピリミジン−５−イル）−（２，３−ジフルオロ-6- メトキシ−フェニル）−メタノン（例226）及び（R）−２−アミノ−１−プロパノール(Aldrich)から、例227に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C23H33N6O5SF2 [(M+H)+]についての計算値: 543.2196；実測値: 543.2201。
【０６１８】
例240：(4-アミノ-2- [1-[3-((S)-1-ヒドロキシメチル-プロピルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル) -メタノン：
【化２７５】
2006523183.tif 000277
【０６１９】
前記化合物を、[4-アミノ-2- (１−（３−クロロ-プロパン−１-スルホニル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-ピリミジン−５−イル）−（２，３−ジフルオロ-6- メトキシ−フェニル）−メタノン（例226）及び（S）−２−アミノ−１−ブタノール(Aldrich)から、例227に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C24H35N6O5SF2 [(M+H)+]についての計算値: 557.2352；実測値: 557.2356。
【０６２０】
例241：[4-アミノ-2- (1- [3-[ 3-ヒドロキシ-1-（2-ヒドロキシ-エチル)-プロピルアミノ]-プロパン-1-スルホニル］- ピペリジン-4-イルアミノ）-ピリミジン-5-イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化２７６】
2006523183.tif 000278
【０６２１】
前記化合物を、[4-アミノ-2- (１−（３−クロロ-プロパン−１-スルホニル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-ピリミジン−５−イル）−（２，３−ジフルオロ-6- メトキシ−フェニル）−メタノン（例226）及び３−アミノ−ペンタン−１，５−ジオール（ジエチルエーテル中、水素化リチウムアルミニウムによる還元により、ジエチル１，３−アセトンジカルボキシレートのメチルオキシム（Aldrich）からの調製された）から、例222に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C25H37N6O5SF2 [(M+H)+]についての計算値: 587.2458；実測値: 587.2464。
【０６２２】
例242：[4-アミノ-2- [1-(3-クロロ-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5- イル] -(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化２７７】
2006523183.tif 000279
【０６２３】
前記化合物を、[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-フェニル)-メタノン（例59）及びクロロプロパンスルホニルクロリド（Aldrich）から、例177に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C20H26N5O4SF Cl[(M+H)+]についての計算値: 486.1373；実測値: 486.1375。
【０６２４】
例243：[4-アミノ-2- （1-［3-［（2-メトキシ-エチル）-メチル-アミノ］-プロパン-1-スルホニル］-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5- イル] -(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化２７８】
2006523183.tif 000280
【０６２５】
前記化合物を、[4-アミノ-2- [1-(3-クロロ-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5- イル] -(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例242）及びN-（２−メトキシエチル）メチルアミン（TCI America）から、例227に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C24H36N6O5SF Ck[(M+H)+]についての計算値: 539.2447；実測値: 539.2449。
【０６２６】
例244：[4-アミノ-2- （1-［3-［4-（2-ヒドロキシ-エチル）-ピペラジン-１-イル］-プロパン-1-スルホニル］-ピペリジン-4-イルアミノ）-ピリミジン-5- イル] -(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化２７９】
2006523183.tif 000281
【０６２７】
前記化合物を、[4-アミノ-2- [1-(3-クロロ-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5- イル] -(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例242）及び１-（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（Aldrich）から、例227に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C26H39N7O5SF Ck[(M+H)+]についての計算値: 580.2712；実測値: 580.2716。
【０６２８】
例245 ：(4-アミノ-2- [1- [3- ((S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]- ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化２８０】
2006523183.tif 000282
【０６２９】
前記化合物を、[4-アミノ-2- [1-(3-クロロ-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5- イル] -(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例242）及び（S）-２−アミノ−１−プロパノール（Aldrich）から、例227に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C23H34N6O5SF Ck[(M+H)+]についての計算値: 525.2290；実測値: 525.2294。
【０６３０】
例246 ：(4-アミノ-2- [1- [3-((R)-1-ヒドロキシメチル-プロピルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]- ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化２８１】
2006523183.tif 000283
【０６３１】
前記化合物を、[4-アミノ-2- [1-(3-クロロ-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5- イル] -(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例242）及び（R）-２-アミノ−１−ブタノール（Aldrich）から、例227に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C24H36N6O5SF Ck[(M+H)+]についての計算値: 539.2450；実測値: 539.2447。
【０６３２】
例247：(4-アミノ-2- [1-[3-(2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4- イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化２８２】
2006523183.tif 000284
【０６３３】
前記化合物を、[4-アミノ-2- [1-(3-クロロ-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5- イル] -(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例242）及び１-アミノ−２−プロパノール（Aldrich）から、例227に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C23H34N6O5SF Ck[(M+H)+]についての計算値: 525.2290；実測値: 525.2295。
【０６３４】
例248：(4-アミノ-2- [1- [3-((R)-1-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]- ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化２８３】
2006523183.tif 000285
【０６３５】
前記化合物を、[4-アミノ-2- [1-(3-クロロ-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5- イル] -(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例242）及び（R）-２-アミノ−３−メチル−１−ブタノール（Aldrich）から、例227に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C25H38N6O5SF Ck[(M+H)+]についての計算値: 553.2603；実測値: 553.2600。
【０６３６】
例249：(4-アミノ-2- [1-[3-(2-メトキシ-1-メチル-エチルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4- イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化２８４】
2006523183.tif 000286
【０６３７】
前記化合物を、[4-アミノ-2- [1-(3-クロロ-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5- イル] -(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例242）及び２-アミノ−１−メトキシ−プロパン（Aldrich）から、例227に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C24H38N6O5SF Ck[(M+H)+]についての計算値: 539.2447；実測値: 539.2450。
【０６３８】
例250：(4-アミノ-2- [1-[3-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4- イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化２８５】
2006523183.tif 000287
【０６３９】
前記化合物を、[4-アミノ-2- [1-(3-クロロ-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5- イル] -(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例242）及び２-アミノ−２−メトキシ−１−プロパノール（Aldrich）から、例227に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C24H36N6O5SF Ck[(M+H)+]についての計算値: 539.2447；実測値: 539.2449。
【０６４０】
例251：(4-アミノ-2- [1- [3-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]- ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化２８６】
2006523183.tif 000288
【０６４１】
前記化合物を、[4-アミノ-2- [1-(3-クロロ-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5- イル] -(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例242）及び（R）−２-アミノ−１−プロパノール（Aldrich）から、例227に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C23H34N6O5SF Ck[(M+H)+]についての計算値: 525.2290；実測値: 525.2294。
【０６４２】
例252：(4-アミノ-2- [1- [3- ((S)-1-ヒドロキシメチル-プロピルアミノ)-プロパン-1-スルホニル]- ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化２８７】
2006523183.tif 000289
【０６４３】
前記化合物を、[4-アミノ-2- [1-(3-クロロ-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5- イル] -(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例242）及び（S）−２-アミノ−１−ブタノール（Aldrich）から、例227に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C24H36N6O5SF Ck[(M+H)+]についての計算値: 539.2447；実測値: 539.2449。
【０６４４】
例253：[4-アミノ-2- [1-(4-ヒドロキシ-ブタン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル] - (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル) -メタノン：
【化２８８】
2006523183.tif 000290
【０６４５】
テトラヒドロフラン（3ml）中、[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-フェニル)-メタノン（100mg、0.290mモル、例59）、１，４−ブタンサルトン（81μl、0.870mモル、Aldrich）及びトリエチルアミン（41μg、0.290mモル）の混合物を、Smith Creatorマイクロ波合成機を用いて、150℃で１時間、加熱した。室温への冷却の後、反応混合物を濃縮した。粗生成物の逆相HPLC(C18、水及びアセトニトリルによる溶出)による精製により、[4-アミノ-2- [1-(4-ヒドロキシ-ブタン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン 5-イル] - (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル) -メタノン（120mg、８６％の収率）を、白色の固形物として得た。HR-MS (ES, m/z)C21H29N5O5SF [(M+H)+]についての計算値: 482.221；実測値: 482.1874。
【０６４６】
例254：４−クロロ−ブタン−１−スルホニルクロリド：
【化２８９】
2006523183.tif 000291
【０６４７】
１，４−ブタンサルトン（5g、36.72mモル、Aldrich）及び塩化チオニル（2.92ml、39.66mモル、Aldrich）の混合物に、ジメチルホルムアミド（0.2ml）を添加した。その反応混合物を、還流下で４時間、加熱し、そして次に、濃縮し、４−クロロ−ブタン−１−スルホニルクロリドを、黄色の油状物として得た。粗生成物を、さらに精製しないで使用した。
【０６４８】
例255：[4-アミノ-2- [1-(4-クロロ-ブタン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5- イル] -(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化２９０】
2006523183.tif 000292
【０６４９】
前記化合物を、[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-フェニル)-メタノン（例59）及び４−クロロ−ブタン−１−スルホニルクロリド（例254）から、例177に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C21H27N5O4SF Cl[(M+H)+]についての計算値: 500.1532；実測値: 500.1529。
【０６５０】
例256：(4-アミノ-2- [1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブタン-1-スルホニル]-ピペリジン-4- イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化２９１】
2006523183.tif 000293
【０６５１】
前記化合物を、[4-アミノ-2- [1-(4-クロロ-ブタン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5- イル] -(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例255）及び１−メチル−ピペラジン（Aldrich）から、例227に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C26H39N7O4SF [(M+H)+]についての計算値: 564.2767；実測値: 564.2763。
【０６５２】
例257：[4-アミノ-2-[1- (4-ピロリジン-1-イル-ブタン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]- ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化２９２】
2006523183.tif 000294
【０６５３】
前記化合物を、[4-アミノ-2- [1-(4-クロロ-ブタン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5- イル] -(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例255）及びピロリジン（Aldrich）から、例227に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C25H36N6O4SF [(M+H)+]についての計算値: 535.2500；実測値: 535.2498。
【０６５４】
例258：(4-アミノ-2- [1-[4-(2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-ブタン-1-スルホニル]-ピペリジン-4- イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化２９３】
2006523183.tif 000295
【０６５５】
前記化合物を、[4-アミノ-2- [1-(4-クロロ-ブタン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5- イル] -(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例255）及び１−アミノ−２−プロパノール（Eastman Kodak）から、例227に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C24H35N6O5SF [(M+H)+]についての計算値: 539.2451；実測値: 539.2447。
【０６５６】
例259：(4-アミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)-(2, 3-ジフルオロ-5, 6-ジメトキシ-フェニル) - メタノン：
【化２９４】
2006523183.tif 000296
【０６５７】
前記化合物を、４−アミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（例168）及び１，２−ジフルオロ−４,５−ジメトキシ−ベンゼン（Aldrich）から、例169に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C14H14N3O3SF2 [(M+H)+]についての計算値: 341.0646；実測値: 341.0644。
【０６５８】
例260：(4-アミノ-2-メチルスルフィニル-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-5, 6-ジメトキシ-フェニル) -メタノン：
【化２９５】
2006523183.tif 000297
【０６５９】
前記化合物を、(4-アミノ-2-メチルスルファニルピリミジン-5-イル)-(2, 3-ジフルオロ-5, 6-ジメトキシ-フェニル) - メタノン（例259）から、例163に記載されるのに類似する態様で調製した。粗生成物を、さらに精製しないで使用した。
【０６６０】
例261： [4-アミノ-2- (l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2, 3- ジフルオロ-5，6-ジメトキシ-フェニル)-メタノン：
【化２９６】
2006523183.tif 000298
【０６６１】
前記化合物を、(4-アミノ-2-メチルスルフィニル-ピリミジン-5-イル)- (2,3-ジフルオロ-5, 6-ジメトキシ-フェニル) -メタノン（例260）及び１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミン（トリフロオロ酢酸との化合物（例162））から、例172に記載されるのに類似する態様で調製した。HR-MS (ES, m/z)C19H24N5O5SF[ (M+H)+]についての計算値: 472.1465；実測値: 472.1461。
【０６６２】
例262：[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2, 3- ジフルオロ-6-ヒドロキシ-5-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化２９７】
2006523183.tif 000299
【０６６３】
5℃に冷却された塩化メチレン中、[4-アミノ-2- (l-メタノンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2, 3- ジフルオロ-5，6-ジメトキシ-フェニル)-メタノン（30mg、0.0636mモル、例261）の溶液に、塩化アルミニウム（129mg、0.954mモル、Fluka）を添加した。その反応混合物を室温で24時間、攪拌し、そして水により停止した。テトラヒドロフラン（40ml）を添加し、そして層を分離した。有機層を水（１×5ml）、ブライン（１×5ml）により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotageシステム、60Åシリカゲル、酢酸エチルにより溶出する）による粗残渣の精製は、[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2, 3- ジフルオロ-6-ヒドロキシ-5-メトキシ-フェニル)-メタノンを、黄色の固形物（15mg、52％）として得た。HR-MS (ES, m/z)C18H22N5O5SF2[ (M+H)+]についての計算値: 458.1307；実測値: 458.1304。
【０６６４】
例263：[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2, 3- ジフルオロ-5,6-ジヒドロキシ-フェニル)-メタノン：
【化２９８】
2006523183.tif 000300
【０６６５】
−78℃に冷却された塩化メチレン中、[4-アミノ-2- (l-メタノンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2, 3- ジフルオロ-5，6-ジメトキシ-フェニル)-メタノン（100mg、0.212mモル、例261）の溶液に、三臭化硼素（2.19ml、2.190mM、塩化メチレン中、1M溶液、Aldrich）を添加した。その反応混合物を0℃に１時間にわたってゆっくりと暖めた。0℃での１時間の攪拌の後、反応を炭酸水素ナトリウム水溶液により停止した。水性層を塩化メチレンにより抽出した。組合された層を水により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。逆相HPLC（C18, 水及びアセトニトリルにより溶出する）による粗残渣の精製により、[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2, 3- ジフルオロ-5,6-ジヒドロキシ-フェニル)-メタノンを得た。
HR-MS (ES,m/z)C17H20N5O5SF2[ (M+H)+]についての計算値: 444.1151；実測値: 444.1148。
【０６６６】
例264：４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェノール：
【化２９９】
2006523183.tif 000301
【０６６７】
0℃に冷却された塩化メチレン（300ml）中、１，２−ジフルオロ−４，５−ジメトキシベンゼン（5g、28.71mモル、Aldrich）の溶液に、塩化アルミニウム（14.6g、106.2mモル、Fluka）を、数回に分けて添加した。添加の終結の後、氷浴を除き、そして反応混合物を室温んで12時間、攪拌した。水を添加し、反応を停止した。ジエチルエーテル（200ml）を添加し、そして層を分離した。水性層をジエチルエーテル（50ml）により抽出した。組合された有機層を、水、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotageシステム、60Åシリカゲル、酢酸エチルにより溶出する）による粗残渣の精製は、４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェノールを、暗色の固形物（3.75mg、82％）として得た。
【０６６８】
例265：tert−ブチル−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−ジメチル−シラン：
【化３００】
2006523183.tif 000302
【０６６９】
0℃に冷却された塩化メチレン（60ml）中、４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェノール（3.75g、23.42mモル、例264）の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（4.895ml、28.10mモル）、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（4.367g、28.10mモル、Aldrich）、及びジメチルアミノピリジン（286mg、2.342mモル、Aldrich）を添加した。添加の終結の後、氷浴を除き、そして反応混合物を室温で90分間、攪拌した。水（30ml）を添加し、そして層を分離した。水性層を塩化メチレン（20ml）により抽出した。組合された有機層を、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotageシステム、60Åシリカゲル、ヘキサン中、３％酢酸エチルにより溶出する）による粗残渣の精製は、tert−ブチル−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−ジメチル−シランを、透明な油状物（5.22mg、8１％）として得た。
【０６７０】
例２６６：３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５，６−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンズアルデヒド：
【化３０１】
2006523183.tif 000303
【０６７１】
−78℃に冷却されたテトラヒドロフラン（60ml）中、tert−ブチル−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−ジメチル−シラン（5.2g、18.95mモル）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（9.096ml、22.74mモル）を、15分間にわたって滴下した。添加の最後で、反応混合物を−78℃で、攪拌した。ジメチルホルムアミド（1.737ml, 22.74mモル）を添加し、そしてその反応混合物を−78℃で２時間、攪拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液を添加し、そして次にその混合物を100mlの水により稀釈した。水性層をジエチルエーテル（２ｘ75ml）により抽出した。組合された有機層を、水、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotageシステム、60Åシリカゲル、ヘキサン中、４％の酢酸エチルにより溶出する）による粗残渣の精製は、３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５，６−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンズアルデヒドを、透明な油状物（3.96mg、69％）として得た。LR-MS(M+) 302.2。
【０６７２】
例267：[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-5, 6-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル]-(2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル)-メタノール：
【化３０２】
2006523183.tif 000304
【０６７３】
−30℃に冷却されたテトラヒドロフラン（20ml）中、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（753.6mg、3.307mモル、Matrix Chemicals）の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウムを滴下した。温度は、前記添加を通して−25℃以下に維持された。添加の最後で、反応混合物を−30℃で20分間、攪拌し、そしてテトラヒドロフラン中、3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-5, 6-ジフルオロ2-メトキシ-ベンズアルデヒド（1g、3.307mモル、例266）の溶液を滴下した。温度は、前記添加を通して−25℃以下に維持された。反応混合物を、添加の完結の後、0℃に暖めた。0℃での45分の攪拌の後、塩化アンモニウムの飽和溶液（約3ml）を添加した。
【０６７４】
その混合物を水及び酢酸エチルに取った。水性層をジエチルエーテル（２X75ml）により抽出した。組合された有機層を、水、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotageシステム、60Åシリカゲル、ヘキサン中、５〜１０％の酢酸エチルにより溶出する）による粗残渣の精製は、[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-5, 6-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル]-(2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル)-メタノールを、白色固形物（965mg、６５％）として得た。LR-MS(M+) 451.1。
【０６７５】
例268：[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-5, 6-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル]-(2, 4-ジクロロ- ピリミジン-5-イル) -メタノン：
【化３０３】
2006523183.tif 000305
【０６７６】
塩化メチレン（6ml）及び水（1ml）中、[3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-5, 6-ジフルオロ2-メトキシ-フェニル]-(2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル)-メタノール（955mg、2.116mモル、例267）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（80mg、0.952mモル）、テトラブチルアンモニウムプロミド（21mg、0.0635mモル）、TEMPO（3.3mg、0.0212mモル、Aldrich）を添加した。その混合物を0℃に冷却し、そして次亜塩素酸ナトリウム（2.548ml、2.539mモル、ClonoxTM）を添加した。その反応混合物を0℃で30分間、攪拌し、そしてさらなる次亜塩素酸ナトリウム（0.5ml）を添加した。
【０６７７】
薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中、10％酢酸エチル）は、アルコール開始材料をまだ示した。さらなる次亜塩素酸ナトリウム（３×0.5ml）を、アルコールが無くなるまで、添加した。反応混合物を、塩化メチレン（30ml）及び水（20ml）により稀釈した。層を分離し、そして有機層を水（２×10ml）、ブライン（１×10ml）により洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮し、[3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-5, 6-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル]-(2, 4-ジクロロ- ピリミジン-5-イル) -メタノンを淡黄色の油状物（910mg、96％）として得た。この粗生成物は、さらに精製しないで使用された。
【０６７８】
例269：(4-アミノ-2-クロロ-ピリミジン-5-イル) -[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-5, 6-ジフルオロ-2- メトキシ-フェニル]-メタノン：
【化３０４】
2006523183.tif 000306
【０６７９】
アンモニアガスを、トルエン（10ml）中、[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-5, 6-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル]-(2, 4-ジクロロ- ピリミジン-5-イル) -メタノン（900mg、2.003mモル、例268）の溶液を通して約30分間、泡立てた。その反応混合物を濃縮乾燥し、(4-アミノ-2-クロロ-ピリミジン-5-イル) -[3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-5, 6-ジフルオロ-2- メトキシ-フェニル]-メタノン（1.02g、黄色のガム状物）を得た。粗生成物は、さらに精製しないで使用された。
【０６８０】
例270：[4-アミノ-2- (l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- [3- (tert-ブチル- ジメチル-シラニルオキシ) -5,6-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル]-メタノン：
【化３０５】
2006523183.tif 000307
【０６８１】
エタノール（12ml）中、(4-アミノ-2-クロロ-ピリミジン-5-イル) -[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-5, 6-ジフルオロ-2- メトキシ-フェニル]-メタノン（860mg、2.0mモル、例269）の溶液に、１−メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミントリフルオロ酢酸（613.8mg、2.1mモル、例162）及びジイソプロピルエチルアミン（1.2ml、6.889mモル）を添加した。その混合物を還流下で４時間、加熱し、そして次に濃縮乾燥した。残渣を酢酸エチル（20ml）に溶解した。溶液をブライン（１×10ml）により洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotageシステム、60Åシリカゲル、ヘキサン中、45〜60％の酢酸エチルにより溶出する）による粗残渣の精製は、[4-アミノ-2- (l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- [3- (tert-ブチル- ジメチルシラニルオキシ) -5,6-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル]-メタノンを、白色のガラス状物（984mg、60％）として得た。LR-MS(M+) 572.1。
【０６８２】
例271：[4-アミノ-2-(1-メタノンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)- ピペリジン-5-イル]-(2, 3- ジフルオロ-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化３０６】
2006523183.tif 000308
【０６８３】
テトラヒドロフラン（10ml）中、[4-アミノ-2- (l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- [3- (tert-ブチル- ジメチル-シラニルオキシ) -5,6-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル]-メタノン（675mg、1.181mモル、例270）の溶液、テトラブチルアンモニウムフルオリド（1.240ml、1.24mモル、テトラヒドロフラン中、１M溶液、Aldrich）を添加した。その混合物を室温で15分間、攪拌し、そして次に、濃縮乾燥した。残渣を塩化メチレンに取り、そして炭酸水素ナトリウムの飽和溶液により洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotageシステム、60Åシリカゲル、ヘキサン中、65〜80％の酢酸エチルにより溶出する）による粗残渣の精製は、[4-アミノ-2-(1-メタノンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)- ピペリジン-5-イル]-(2, 3- ジフルオロ-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-フェニル)-メタノンを、白色固形物（315mg、58％）として得た。HR-MS (ES, m/z)C18H22N5O5SF2[(M+H)+]についての計算値: 458.1308；実測値: 458.1304。
【０６８４】
例272：[4-アミノ-2-[1-（3-クロロ-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ）-ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化３０７】
2006523183.tif 000309
【０６８５】
[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ-フェニル)-メタノン（290mg、0.72mモル、例59）及び３−クロロプロパンスルホニルクロリド（165mg、0.93mモル、Aldrich）の溶液を、塩化メチレン（200ml）中、ジイソプロピルエチルアミン（102mg、102mモル、Aldrich）により処理した。これを5℃で１時間、攪拌した。この固形物をテトラヒドロフランに溶解し、セライトを通して濾過し、体積を減じ、そしてエーテルと共に粉砕し、300mg（82％）の[4-アミノ-2-[1-（3-クロロ-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ）-ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノンを、白色固形物として得た。HRMS, 実測値: 486.1375; (M+H)+ についての計算値: 486.1373。
【０６８６】
例273：[4-アミノ-2-[1-（3-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化３０８】
2006523183.tif 000310
【０６８７】
ジオキサン（3ml）中、[4-アミノ-2-[1-（3-クロロ-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ）-ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（25mg、0.051mモル、例272）、ヨウ化カリウム（30mg、0.18mモル）及びピロリジン（400mg、5.6mモル）の懸濁液を、90℃で窒素下で14時間、加熱した。得られる溶液を約1mlに濃縮し、そして水と共に粉砕した。固形物を濾過し、そして塩化メチレンに溶解した。水による洗浄の後、有機層を分離し、そして乾燥した（硫酸ナトリウム）。生成物を、テトラヒドロフラン/エチルエーテルと共に粉砕することにより精製し、そして濾過し、[4-アミノ-2-[1-（3-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノンを、白色固形物（12mg、40％の収率）として得た。HRMS, 実測値: 521.2343; (M+H)+ についての計算値: 521.2341。
【０６８８】
例274：酢酸3-[4-[4-アミノ-5-（5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル）-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-スルホニル]-プロピルエステル：
【化３０９】
2006523183.tif 000311
【０６８９】
ジメチルホルムアミド（6ml）中、[4-アミノ-2-[1-（3-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（80mg、0.16mモル、例273）、ヨウ化カリウム（100mg、0.61mモル）及び酢酸カリウム（120mg、1.22mモル）の懸濁液を、65〜85℃で窒素下で14時間、加熱した。得られる溶液を50mlの冷水＋20mlの飽和塩化ナトリウム水溶液により稀釈した。固形物を濾過し、集め、そして塩化メチレンに溶解した。水による洗浄の後、有機層を分離し、そして乾燥した（硫酸ナトリウム）。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、そして塩化メチレン/エチルエーテルから結晶化し、酢酸3-[4-[4-アミノ-5-（5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル）-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-スルホニル]-プロピルエステルを、白色固形物（42mg、５１％の収率）として得た。HRMS, 実測値: 510.1822; (M+H)+ についての計算値: 510.1817。
【０６９０】
例275：[4-アミノ-2-[1-（3-ヒドロキシ-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化３１０】
2006523183.tif 000312
【０６９１】
水酸化カリウム（50mg、0.9mモル）、水(1ml)及びエタノール(6ml)の溶液中、酢酸3-[4-[4-アミノ-5-（5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル）-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-スルホニル]-プロピルエステル（25mg、0.049mモル、例274）の懸濁液を、25℃で１時間、攪拌した。得られる溶液を冷却し、酢酸により酸性化し、そして2mlの体積に減じた。
これを水により稀釈し、そして塩化メチレンにより生成物を抽出した。水による洗浄の後、有機層を分離し、そして乾燥した（硫酸ナトリウム）。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、そして塩化メチレン/エチルエーテルから結晶化し、[4-アミノ-2-[1-（3-ヒドロキシ-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノンを、白色固形物（12mg、50％の収率）として得た。HRMS, 実測値: 468.1716; (M+H)+ についての計算値: 468.1712。
【０６９２】
例276：[4-アミノ-2-[1-（3-モルホリン-4-イル-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化３１１】
2006523183.tif 000313
【０６９３】
ジオキサン(12ml)中、[4-アミノ-2-[1-（3-クロロ-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ）-ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（80mg、0.16mモル、例272）、ヨウ化カリウム（200mg、1.2m盛る）、モルホリン（200mg、4.3mモル）の懸濁液を、窒素下で４８時間、加熱還流した。得られる溶液を20mlの冷水＋20mlの飽和塩化ナトリウム水溶液により稀釈した。固形物を濾過し、集め、そして塩化メチレンに溶解した。有機層を分離し、そして乾燥した（硫酸ナトリウム）。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（トリエチルアミン/メタノール/塩化メチレン、１：10：90）により精製し、そして塩化メチレン/ヘキサンから結晶化し、[4-アミノ-2-[1-（3-モルホリン-4-イル-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノンを、白色固形物（15mg、17％の収率）として得た。HRMS, 実測値: 537.2296; (M+H)+ についての計算値: 537.2290。
【０６９４】
例277：N-(3-[4-[4-アミノ-5-（5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル）-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-スルホニル]-プロピル)-メタノンスルホンアミド：
【化３１２】
2006523183.tif 000314
【０６９５】
[4-アミノ-2-[1-（3-クロロ-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ）-ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（210mg、0.43mモル、例272）、ヨウ化カリウム（200mg、1.2mモル）アンモニア（1.5ml、メタノール中、7M、Aldrich）の懸濁液を、密封された管において100〜110℃で攪拌しながら６時間、、加熱した。溶媒を除去し、そして粗アミン生成物をテトラヒドロフラン（12ml）に溶解した。得られる溶液を0〜5℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（200mg、20mモル、Aldrich）により、及び次に塩化メタンスルホニル（100mg、0.88mモル、Aldrich）により処理した。周囲温度での３時間の攪拌の後の、その溶液を10％炭酸水素ナトリウムにより洗浄した。有機層を分離し、そして乾燥した（硫酸ナトリウム）。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（5％メタノール/塩化メチレン）により精製し、そしてテトラヒドロフラン/エチルエーテルから沈殿し、N-(3-[4-[4-アミノ-5-（5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゾイル）-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-スルホニル]-プロピル)-メタノンスルホンアミドを、白色固形物（60mg、26％の収率）を得た。HRMS, 実測値: 445.1652; (M+H)+ についての計算値: 445.1647。
【０６９６】
例278：(4-アミノ-2- [1-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4- イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化３１３】
2006523183.tif 000315
【０６９７】
ジオキサン（15ml）中、[4-アミノ-2-[1-（3-クロロ-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イルアミノ）-ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（32mg、0.066mモル、例272）、ヨウ化カリウム８50mg、0.3mモル）、N−メチルピペラジン（500mg、5.0mモル、Aldrich）の懸濁液を、窒素下で16時間、還流下で加熱した。反応を塩化メチレン（40ml）により稀釈し、そして水（２×）により洗浄した。有機層を分離し、そして乾燥した（硫酸ナトリウム）。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール/塩化メチレン）により精製し、そしてエチルエーテルと共に粉砕し、そして濾過し、(4-アミノ-2- [1-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロパン-1-スルホニル]-ピペリジン-4- イルアミノ]-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノンを、白色固形物（12mg、33％の収率）として得た。HRMS, 実測値: 550.2612; (M+H)+ についての計算値: 550.2607。
【０６９８】
例279：[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)- ピリミジン-5-イル]-(2, 3- ジフルオロ-6-ヒドロキシ-フェニル)-メタノン：
【化３１４】
2006523183.tif 000316
【０６９９】
塩化メチレン（40ml）中、[4-アミノ-2- (1-メタノンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2,3- ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル) -メタノン（200mg、0.45mモル、例105）の懸濁液を、0〜5℃で塩化アルミニウム（620mg、4.7mモル）により処理した。溶液を約７℃で2.5時間、攪拌し、そして氷水（20ml）により処理した。混合物を、10％炭酸水素ナトリウム（15ml）により処理し、そしてテトラヒドロフラン及び塩化メチレンの混合物により抽出し（２×）、乾燥し、（硫酸ナトリウム）、そして濾過した。溶媒の除去により、油状物を得、これを塩化メチレンとの粉砕の後、結晶化した。この粗固形物を、シリカゲルクロマトグラフィー（5〜10％のメタノール/塩化メチレン）により精製し、溶媒の除去の後、[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)- ピリミジン-5-イル]-(2, 3- ジフルオロ-6-ヒドロキシ-フェニル)-メタノンを、白色固形物（75mg、39％）として得た。HRMS, 実測値: 428.1203; (M+H)+ についての計算値: 428.1199。
【０７００】
例280：[4-アミノ-2-(1-メタノンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)- ピリミジン-5-イル]-(2, 3- ジフルオロ-6-ヒドロキシ-フェニル)-メタノン：
A）２−ブロモ−１−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−４−フルオロ−ベンゼン：
【化３１５】
2006523183.tif 000317
【０７０１】
ブロモ−４−フルオロフェノール（50g、0.26モル、Lancaster）を、ジメチルホルムアミド（500ml）において、２−ブロモジエチルアセタール（52g、0.26モル、Aldrich）及び炭酸カリウム（37g、0.26モル）と共に組合し、そして125℃で14時間、内部的に加熱した。反応を冷却し、濾過し（ケークを塩化メチレンにより洗浄した）、そして有機物を1.5Lの水により希釈した。その混合物を、20％エーテル/ヘキサンにより抽出し（２×）、水により洗浄し、そして乾燥した（硫酸ナトリウム）。溶媒の除去により、約60ｇの２−ブロモ−１−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−４−フルオロ−ベンゼンを、分解油状物として得、そして次の段階に使用した。
【０７０２】
B）７−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾフラン：
【化３１６】
2006523183.tif 000318
【０７０３】
２−ブロモ−１−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−４−フルオロ−ベンゼン（60g、0.22モル、段階A）を、クロロベンゼン（500ml、Aldrich）においてAlberlyst-15（20g、Aldrich）と共に組合し、そして温度を非常に軽い還流下で維持しながら、櫂形攪拌により攪拌した。同様に、エタノール及びクロロベンゼンを含む共沸混合物を、下方蒸留を通して除去した。２時間後、さらにクロロベンゼンを添加し、（200ml）、そして追加の共沸混合物を集めた。フラスコ中の内容物を濾過し、そして過剰のクロロベンゼンを蒸留した（45℃、約1mmで）。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（50〜10％エチルエーテル/ヘキサン）により精製し、７−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾフラン（14g、約33％）を得、そして次の段階のために取った。H1 NMR (300MHz, DMSOd6), ppm :. 8.20 (d), 1H, 7.52(m),2 H, 7.10 (d), 1H。
【０７０４】
C）５−フルオロ−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド：
【化３１７】
2006523183.tif 000319
【０７０５】
７−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾフラン（7ｇ、32ｍモル、段階B）を、テトラヒドロフラン（350mg）及びペンタン（100ml）の混合物に溶解し、−95〜100℃に冷却し、そしてｎ−ブチルリチウム（14ml、35mモル、ヘキサン中、2.5M、Aldrich）により処理した。５分間の攪拌の後、テトラヒドロフラン（15ml）中、ジメチルホルムアミド（5ml）の溶液を滴下し、そして反応温度を−20℃に上げた。これを塩化アンモニウム水溶液（50ml）により処理し、そして周囲温度で0.5時間、攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そしてヘキサンにより稀釈した。有機画分を水により洗浄し、そして乾燥した（硫酸ナトリウム）。溶媒の除去により、粗５−フルオロ−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（約30％）を油状物として得た。精製を、シリカゲルクロマトグラフィー（５〜10％エチルエーテル/ヘキサン）により得た。HRMS, 実測値: 163.0201; (M+H)+ についての計算値: 163.0195。
【０７０６】
D）（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−（５−フルオロ−ベンゾフラン−７−イル）−メタノール：
【化３１８】
2006523183.tif 000320
【０７０７】
５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン（1.0g、4.4mモル、Aldrich）の溶液を、テトラヒドロフラン（50ml）に溶解し、−30℃に冷却し、そしてイソプロピルマグネシウムクロリド（2.2ml、4.4mモル、テトラヒドロフラン中、2M、Aldrich）によりゆっくりと処理した。−30℃〜−25℃での0.5時間の攪拌の後、反応を、テトラヒドロフラン（10ml）中、５−フルオロ−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（0.65g、0.40mモル、段階C）の溶液により処理した。温度を−10℃にゆっくりと上げ、そして次に反応を、20％塩化アンモニウム水溶液により停止した。周囲温度での0.5時間の攪拌の後、混合物をヘキサン（100ml）により稀釈し、水により洗浄し、そして乾燥した（硫酸ナトリウム）。溶媒の除去により、粗（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−（５−フルオロ−ベンゾフラン−７−イル）−メタノールを、油状物として得た。精製をシリカゲルクロマトグラフィー（50％酢酸エチル/ヘキサン）により行った。HRMS, 実測値: 311.9863; (M+H)+ についての計算値: 311.9869。
【０７０８】
E）（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−（５−フルオロ−ベンゾフラン−７−イル）−メタノン：
【化３１９】
2006523183.tif 000321
【０７０９】
20℃で、酢酸エチル（110ml）中、（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−（５−フルオロ−ベンゾフラン−７−イル）−メタノール（0.9g、0.29mモル、段階D）の溶液を、酢酸エチル（110ml）中、酸化マンガン（9.0g、Aldrich）のスラリーにより処理した。3.5時間の攪拌の後、反応をセライトを通して濾過し、そして溶媒を真空下で除去し、0.82gの（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−（５−フルオロ−ベンゾフラン−７−イル）−メタノンを、発泡体として得、そして次の段階に使用した。
【０７１０】
F）（４−アミン−２−クロロ−ピリミジン−５−イル）−（５−フルオロ−ベンゾフラン−７−イル）−メタノン：
【化３２０】
2006523183.tif 000322
【０７１１】
20℃で、トルエン（70ml）中、（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−（５−フルオロ−ベンゾフラン−７−イル）−メタノン（0.80g、2.6mモル、段階E）の攪拌懸濁液を、アンモニアガス（Matheson）の遅い流れにより１時間、処理した。その懸濁液を冷却し、濾過し、そしてフィルターケークを水により洗浄した。フィルターケークを、アセトニトリルに溶解し、セライトを通して濾過し、そして溶媒を除去し、固形物を得た。これをアセトニトリルから結晶化し、0.4gの（４−アミン−２−クロロ−ピリミジン−５−イル）−（５−フルオロ−ベンゾフラン−７−イル）−メタノンを、白色固形物として得た。HRMS, 実測値: 291.0208; (M+H)+ についての計算値: 291.0211。
【０７１２】
G）[４−アミノ−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル]−（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン：
【化３２１】
2006523183.tif 000323
【０７１３】
メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミン；トリフルオロ酢酸塩（0.68g、2.3mモル、例162）、（４−アミン−２−クロロ−ピリミジン−５−イル）−（５−フルオロ−ベンゾフラン−７−イル）−メタノン（0.5g、1.7mモル、段階F）及びジイソプロピルエチルアミン（1ml、Aldrich）を、エタノール（20ml）と共に組合し、そして12時間、還流した。反応を冷却し、そして氷水（約60ml）により稀釈した。２時間後、その懸濁液を濾過し、そして50℃及び高い真空下で乾燥し、0.35g（57％）の[４−アミノ−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル]−（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−メタノンを、白色固形物として得た。HRMS, 実測値: 434.1297; (M+H)+ についての計算値: 434.1293。CDK4 IC50 = 0.030μM ; CDK1 IC50 = 0.058 μM ; CDK2 IC50 = 0. 002μM ; HCT 116 IC90 = 3.300μM。
【０７１４】
例281：（４−アミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−フェニル−メタノン：
【化３２２】
2006523183.tif 000324
【０７１５】
テトラヒドロフラン（3ml）中、４−アミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（456mg、3mモル、例168）の溶液を、0℃に冷却し、そして塩化フェニルマグネシウム（4ml、テトラヒドロフラン中、2M、Aldrich）を添加した。その混合物を、冷たいまま0.5時間、及び室温で２時間、攪拌し、そして次に、塩化アンモニウム水溶液により停止した。生成物を、酢酸エチルにより抽出し、炭酸水素ナトリウム、ブラインにより洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を除去し、そしてシリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル３：１）上でクロマトグラフィー処理し、クロロメタン/ヘキサンからの結晶化の後、310mgの（４−アミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−フェニル−メタノン（MP：137−138℃）を得た。MS(ES)MH+：246。
【０７１６】
例282：（４−アミノ−２−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−イル）−フェニル−メタノン：
【化３２３】
2006523183.tif 000325
【０７１７】
標記化合物を、例281において調製された材料を用いて、例168に記載されるのに類似する態様で調製し、そしてその粗精製物を、精製しないで使用した。
【０７１８】
例283：[4-アミノ-2-(1-メタノンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)- ピリミジン-5-イル]-フェニル-メタノン：
【化３２４】
2006523183.tif 000326
【０７１９】
１時間の還流下で、テトラヒドロフラン含有エタノール中、例162で調製された材料による、例282で調製された材料の処理により、冷却及び濾過の後、 [4-アミノ-2-(1-メタノンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)- ピペリジン-5-イル]-フェニル-メタノンを、無色の固形物（MP：249−250℃）を得た。MS(ES)MH+：376。
【０７２０】
例284：4-[4-アミノ-5-(2, 3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-カルバルデヒド：
【化３２５】
2006523183.tif 000327
【０７２１】
テトラヒドロフラン及びジイソプロピルエチルアミン中、[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（例107）の98％蟻酸による処理により、抽出及びメタノール/トリエチルアミン/ジクロロメタン（２：２：96）を用いてのシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理及びジクロロメタン/ヘキサンからの結晶化の後、標記化合物を得た（MP：263℃；分解）。MS(ES)MH+：392。
【０７２２】
例285：4-[4-アミノ-5- (2, 3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-スルホン酸 アミド：
【化３２６】
2006523183.tif 000328
【０７２３】
ジオキサン（3ml）中、[4-アミノ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（308mg、0.848mモル、例107）及びスルファミド（814mg、8.48mモル、Aldrich）を、一晩、還流した。その混合物を、水及び炭酸水素ナトリウムにより希釈し、そしてジクロロメタンにより抽出した。有機溶液を、水により洗浄し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして蒸発した。シリカゲル（メタノール/トリエチルアミン/酢酸エチル（５：２：95）上でのクロマトグラフィー処理により、エタノール/エチルエーテルからの結晶化の後、255mgの無色の固形物（MP：217−218℃）として得た。MS(ES)MH+：443。
【０７２４】
例286：4- [4-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-l-スルホン酸 アセチルアミド：
【化３２７】
2006523183.tif 000329
【０７２５】
ジクロロメタン（10ml）中、4-[4-アミノ-5- (2, 3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-スルホン酸 アミド（50mg、例285）、N−メチルモルホリン（0.1ml、Aldrich）及びジメチルアミノピリジン（1mg、Aldrich）を、氷において冷却し、そして無水酢酸（５滴）を添加した。その混合物を、冷却のまま、２時間、攪拌し、そしてメタノールにより停止した。その混合物を蒸発乾燥し、そしてシリカゲル（ジクロロメタン、次に酢酸エチル）上でクロマトグラフィー処理した。生成物に対応する画分を組合し、そしてジクロロメタン/エチルエーテルから結晶化し、45mgの無色の材料（MP：153℃；分解）を得た。MS(ES)MH+：485。
【０７２６】
例287：rac−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル）−メタノール：
【化３２８】
2006523183.tif 000330
【０７２７】
テトラヒドロフラン（50ml）中、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（18.8g、82.5mモル、Aldrich）の溶液を、−30℃に冷却し、そしてイソプロピルマグネシウムクロリド（41.25ml、テトラヒドロフラン中、2M、Aldrich）を添加した。その混合物を、30℃で20分間、攪拌し、そしてテトラヒドロフラン（40ml）中、２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（12.91g、75mモル、Apollo）の溶液を、この温度でゆっくりと添加した。次に、その混合物を0℃で１時間、攪拌し、そして水性塩化アンモニウムにより停止した。酢酸エチルによる抽出物及びエチルエーテル/ヘキサンからの結晶化により、20.5gのrac−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル）−メタノールを淡黄色の固形物（MP：99−101℃）として得た。MS(ES)MH+：322。
【０７２８】
例288：（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル）−メタノン：
【化３２９】
2006523183.tif 000331
【０７２９】
ジクロロメタン（180ml）中、rac−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル）−メタノール（20.5g、63.8mモル、例287）の混合物を、攪拌下で0℃に冷却し、そして水（20ml）、炭酸水素ナトリウム粉末（2.42g、28.73mモル、Aldrich）、テトラブチルアンモニウムプロミド（0.617g、1.915mモル、Aldrich）及び２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（遊離基）（0.1g、0.638mモル、TEMPO、Aldrich）を添加した。次亜塩素酸ナトリウム溶液（6.15％、Aldrich）を、出発材料が酸化されるまで（ILC、酢酸エチル/ヘキサン３：１）、少しづつ添加した。冷反応混合物を、水（２×）により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮し、ヘキサンを添加した。冷混合物の濾過により、17.4gの（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル）−メタノンを得た（MP：137−139℃）。
【０７３０】
例289：(4-アミノ-2-クロロ-ピリミジン-5-イル) - (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化３３０】
2006523183.tif 000332
【０７３１】
トルエン（200ml）中、（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル）−メタノン(13.7g、例288)の溶液を室温で攪拌し、そしてアンモニアガスを30分間、泡立てた。次に、水（200ml）を添加し、そしてその混合物を15分間、攪拌した。ヘキサン（200ml）を添加し、そして固形物を濾過し、そして水及びヘキサンにより洗浄した。固形物を温アセトニトリル（約700ml）に溶解し、濾過し、約300mlに濃縮し、そして冷却した。濾過により、10.6gの(4-アミノ-2-クロロ-ピリミジン-5-イル) - (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（MP：238−239℃；分解）を得た。MS(ES)MH+：300。
【０７３２】
例290：トランス- [4-アミノ-2-[4-（2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-シクロヘキシルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化３３１】
2006523183.tif 000333
【０７３３】
テトラヒドロフラン（3ml）中、トランス- [4-アミノ-2-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2,3−ジクロロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（100mg、0.27mモル、例120）及びトリエチルアミン（200μl）の攪拌溶液に、２−ブロモエタノール（20μl、0.28mモル、Aldrich）を添加し、そしてその混合物を5時間、還流した。反応を水により停止し、そしてその混合物を酢酸エチル（３×10ml）により抽出し、そして抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の除去により黄色の固形物を得、これを逆相HPLCにより精製し、淡黄色の固形物（86mg、75％）を得た。MS (ES)MH+：422。CDK4 IC50 = 0.020 μM ; CDK1 IC50 = 0.018μM ; CDK2 IC50= 0. 005μM ; HCT 116 IC90 = 0. 179μM。
【０７３４】
例291：トランス- [4-アミノ-2-[4-[ビス-（2-ヒドロキシ-エチル）アミノ]-シクロヘキシルアミノ]-ピリミジン-5-イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化３３２】
2006523183.tif 000334
【０７３５】
1,4−ジオキサン（3ml）中、トランス- [4-アミノ-2-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2,3−ジクロロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（106mg、0.25mモル、例120）及びトリエチルアミン（200μl）の攪拌溶液に、２−ブロモエタノール（80μl、1.12mモル、Aldrich）及び炭酸水素ナトリウム（50mg、0.60mモル）を添加し、そしてその混合物を２４時間、113℃で加熱した。反応を水により停止し、そしてその混合物を酢酸エチル（３×10ml）により抽出し、そして抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去そ、そして残渣をクロマトグラフィー処理し（メタノール/ジクロロメタン中、８％の９Nアンモニア）、淡黄色の固形物（97mg、84％）を得た。MS (ES)MH+：466。
【０７３６】
例292：トランス- N-[ 4-[4-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル) -ピリミジン-2-イルアミノ]- シクロヘキシル]- 琥珀酸：
【化３３３】
2006523183.tif 000335
【０７３７】
テトラヒドロフラン（5ml）中、トランス- [4-アミノ-2-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2,3−ジクロロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（100mg、0.27mモル、例120）及びトリエチルアミン（125mg、0.33mモル）の攪拌溶液に、琥珀酸（35mg、0.35mモル、Aldrich）を添加し、そしてその混合物を２時間、還流した。混合物を冷却し、そして固形物をろ過紙、そして乾燥し、白色の粉末（130mg、100％）を得た。MS (ES)MH+：478。
【０７３８】
例293：トランス-3-クロロ-プロパン-1-スルホン酸[4-[4-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- アミド：
【化３３４】
2006523183.tif 000336
【０７３９】
０℃でのテトラヒドロフラン（20ml）中、トランス- [4-アミノ-2-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2,3−ジクロロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（565mg、1.5mモル、例120）及びトリエチルアミン（167mg、0.25ml、1.69mモル）の攪拌溶液に、３−クロロプロパンスルホニルクロリド（20ml、1.65mモル、Aldrich）を添加した。その混合物を１０分間、攪拌し、そして反応を水により停止した。その混合物を酢酸エチルにより抽出し、そして抽出物組合し、そしてを硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の除去し、そして残渣をクロマトグラフィー処理し（４％メタノール/ジクロロメタン）、黄色の固形物（600mg、77％）を得た。MS (ES)MH+：518。
【０７４０】
例294：トランス-3-モルホリン-4-イル-プロパン-1-スルホン酸[4-[4-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- アミド：
【化３３５】
2006523183.tif 000337
【０７４１】
テトラヒドロフラン（5ml）中、3-クロロ-プロパン-1-スルホン酸[4-[4-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- アミド（104mg、0.20mモル、例293）の攪拌溶液に、モルホリン（100mg、1.15mモル、Aldrich）を添加し、そしてその混合物を24時間、還流下で加熱した。反応を水により停止し、そしてその混合物を酢酸エチル（３×10ml）により抽出した。抽出物を組合し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー処理し（メタノール/ジクロロメタン中、８％の９Nアンモニア）、淡黄色の固形物（57mg、50％）を得た。MS (ES)MH+：569。CDK4 IC50 = 0.015 μM ; CDK1 IC50 = 0.008μM ; CDK2 IC50= 0. 005μM ; HCT 116 IC90 = 0. 374μM。
【０７４２】
例295：トランス-3-（4-メチル-ピペラジン-1-イル）-プロパン-1-スルホン酸[4-[4-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- アミド：
【化３３６】
2006523183.tif 000338
【０７４３】
テトラヒドロフラン（5ml）中、3-クロロ-プロパン-1-スルホン酸[4-[4-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- アミド（104mg、0.20mモル、例293）の攪拌溶液に、N-メチルピペリジン（100mg、１mモル、Aldrich）を添加し、そしてその混合物を24時間、還流下で加熱した。反応を水により停止し、そしてその混合物を酢酸エチル（３×５ml）により抽出した。抽出物を組合し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー処理し（メタノール/ジクロロメタン中、８％の９Nアンモニア）、淡黄色の固形物（85mg、73％）を得た。MS (ES)MH+：582。
【０７４４】
例296：トランス-3-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-スルホン酸[4-[4-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- アミド：
【化３３７】
2006523183.tif 000339
【０７４５】
この化合物を、例295の合成方法に類似する方法により、例293及びピロリジン（Aldrich）により製造した。MS(ES)MH+=553。
【０７４６】
例297：トランス-3-ヒドロキシ-プロパン-1-スルホン酸[4-[4-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- アミド：
【化３３８】
2006523183.tif 000340
【０７４７】
塩化物（80mg、0.18mモル、例293）を、エタノール（1mｌ）に溶解した。それに、酢酸カリウム（86.5mg、0.88mモル）及びヨウ化カリウム（8mg、0.05mモル）を添加した。その混合物を、圧力管においてマイクロ波下で30分、加熱した。混合物を濾過し、そして固形物をエタノール（4mｌ）により洗浄した。濾液（約5ml）を、5％水酸化カリウム（2ml）により処理し、そしてその溶液を室温で30分間、攪拌した。溶液を、トリフルオロ酢酸により中和し、そして濃縮した。残渣を、逆相HPLCにより精製し、淡黄色の固形物（25mg、28％）を得た。MS(ES)MH+：500。
【０７４８】
例298：トランス- [4-アミノ-2-[4- (1,1-ジオキソ-1λ6-イソチアゾリジン-2-イル)-シクロヘキシルアミノ]-ピリミジン-5−イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化３３９】
2006523183.tif 000341
【０７４９】
塩化物（530mg、1.02mモル、例293）をテトラヒドロフラン（8ml）に溶解した。それに、カリウムｔ−ブトキシド（395mg、3.53mモル、Aldrich）及びヨウ化カリウム（10mg）を添加した。その混合物を、還流下で３時間、加熱し、そして反応を、0.5Nの塩酸（1ml）により止めた。その混合物を、酢酸エチル（３×10ml）により抽出し、そして抽出物を組合し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の除去により、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー処理し（5％メタノール/ジクロロメタン）、淡黄色の固形物（412mg、85％）を得た。MS (ES)MH+：482。CDK4 IC50 = 0.015 μM ; CDK1 IC50 = 0.028μM ; CDK2 IC50= 0. 008μM ; HCT 116 IC90 = 0.320μM。
【０７５０】
例299：トランス- [4-アミノ-2-[4- (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルアミノ]-ピリミジン-5−イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化３４０】
2006523183.tif 000342
【０７５１】
1，4−ジオキサン（3ml）中、トランス- [4-アミノ-2-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2,3−ジクロロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（1050mg、0.28mモル、例120）及び炭酸水素ナトリウム（84mg、1mモル）の攪拌溶液に、ビス−２−クロロエチル−メチルアミン塩酸塩（58mg、0.30mモル、Aldrich）を添加し、そしてその混合物を、還流下で一晩、攪拌した。追加の20mgのビス−２−クロロエチル−メチルアミン塩酸塩（Aldrich）を添加し、そして反応をさらに12時間、還流した。反応を水により停止し、そしてその混合物を酢酸エチル（３×10ml）により抽出し、そして抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の除去により黄色の固形物を得、これをクロマトグラフィー処理し（メタノール/ジクロロメタン中、８％の９Nアンモニア）、淡黄色の固形物（16mg、12％）を得た。MS (ES)MH+：461。
【０７５２】
例300：トランス- [4-アミノ-2-（4- ピロリジン-1-イル-シクロヘキシルアミノ）-ピリミジン-5−イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化３４１】
2006523183.tif 000343
【０７５３】
エタノール（3ml）中、トランス- [4-アミノ-2-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2,3−ジクロロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（64mg、0.16mモル、例120）及び炭酸ナトリウム（52mg、0.49mモル）の攪拌溶液に、1，4−ジブロモブタン（22μl、0.16mモル、Aldrich）を添加し、そしてその混合物を３日間、還流下で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を逆相HPLCにより精製し、白色の固形物（30mg、４３％）を得た。MS (ES)MH+：432。
【０７５４】
例301：トランス- [4-アミノ-2-（4- ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ）-ピリミジン-5−イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化３４２】
2006523183.tif 000344
【０７５５】
エチレングリコールジメチルエーテル中、トランス- [4-アミノ-2-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(2,3−ジクロロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（60mg、0.16mモル、例120）の攪拌溶液に、ホルムアルデヒド（水中、37％、36μl、0.477mモル、Aldrich）及び蟻酸（30μl、0.785mモル、Aldrich）を添加し、そしてその混合物を還流下で２時間、攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を、逆相HPLCにより精製し、白色固形物（27mg、67％）を得た。MS(ES)MH+：406。
【０７５６】
例302：N−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン：
【化３４３】
2006523183.tif 000345
【０７５７】
0℃での塩化メチレン（60ml）中、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（1.5g、18.04mモル、Aldrich）及びトリエチルアミン（36.12mモル、5.05ml）の攪拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（1.82ml、23.43mモル、Aldrich）を添加し、そしてその混合物を2.5時間、攪拌した。反応を水により止め、そしてその混合物を塩化メチレンにより抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去し、所望する生成物を、オフホワイトの固形物（2.20g、76％）として得た。MS(ES)MH+：162。
【０７５８】
例303：rac−３−メタンスルホニル−７−オキサ−３−アジ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン：
【化３４４】
2006523183.tif 000346
【０７５９】
0℃での塩化メチレン（30ml）中、N−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（2.18g、13.52mモル、例302）の攪拌溶液に、20mlの塩化メチレン中、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（3.94g、77％、17.5mモル、Aldrich）を添加し、そしてその混合物を30分間、攪拌した。追加の600mgのメタ−クロロペルオキシ安息香酸を添加し、そしてその混合物を塩化メチレンにより抽出した。抽出物を組合し、5％炭酸ナトリウムにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去し、所望する生成物を、白色固形物（2.40g、100％）として得た。その化合物は、次の段階に直接的に使用された。
【０７６０】
例304：rac−４−アジド−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−オール：
【化３４５】
2006523183.tif 000347
【０７６１】
ジメチルホルムアミド（20ml）中、rac−３−メタンスルホニル−７−オキサ−３−アジ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン（0.92g、5.19mモル、例303）の攪拌溶液に、アジ化ナトリウム（550g、8.46mモル）を添加し、そしてその混合物を80℃で６時間、攪拌した。その混合物を冷却し、そして水中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×10ml）により抽出した。抽出物を組合し、水、ブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去し、所望する生成物を、無色の油状物（340mg、30.4％）として得た。その化合物は、次の段階のために直接的に使用された。
【０７６２】
例305：rac−４−アミノ−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−オール：
【化３４６】
2006523183.tif 000348
【０７６３】
アジド（300mg、1.36mモル、例304）を、エタノールに溶解し、そして45psiで、炭素上10％パラジウム（30mg）の触媒下で１時間、水素化した。その混合物を濾過し、そして濾液を濃縮し、白色固形物（245mg、92％）を得た。その化合物は、次の段階のために直接的に使用された。
【０７６４】
例306：rac- [4-アミノ-2-(3-ヒドロキシ-1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化３４７】
2006523183.tif 000349
【０７６５】
アミン（44mg、0.22mモル、例305）及びクロロピリミジン（55mg、0.18mモル、例289）を、エタノール（5ml）に溶解した。還流下での前記攪拌混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（64μl、Aldrich）を添加し、そしてその混合物を20時間、還流した。溶媒を除去し、そして残渣を、HPLC（10〜60％、アセトニトリル/水）により精製し、白色固形物（25mg、30％）を得た。MS(ES)MH+：458。
【０７６６】
例307：rac−４−ブロモ−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−オール：
【化３４８】
2006523183.tif 000350
【０７６７】
テトラヒドロフラン（8ml）中、エポキシド（177mg、1mモル、例303）の攪拌溶液に、臭化リチウム（543mg、6.25mモル、Aldrich）及び臭化銅（II）（725mg、3.25mモル、Aldrich）を添加し、そしてその混合物を室温で一晩、攪拌した。その混合物を、0.1Nの塩酸（33ml）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×10ml）により抽出した。抽出物を組合し、水、ブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去し、所望する生成物を、アルミニウムカラム（５％メタノール/ジクロロメタンにより溶出する）に通した後、無色の油状物（237mg、92％）として得た。H1NMR(300MHz, CDCl3), ppm: 2.00- 2.20 (m),1 H; 2.38-2. 52 (m), 1 H; 2.70 (br),1 H (OH); 2.99 (s),3H; 3.0-3. 20 (m), 2 H; 3.50-3. 51 (m), 1 H; 3.80-3. 97 (m), 2 H; 4.0-4. 10 (m), 1 H。化合物は、次の段階のために直接的に使用された。
【０７６８】
例308：rac−４−アジド−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−オール：
【化３４９】
2006523183.tif 000351
【０７６９】
ジメチルホルムアミド（3ml）中、ブロミド（70mg、0.27mモル、例307）の攪拌溶液に、アジ化ナトリウム（80mg、1.23mモル）を添加し、そしてその混合物を84℃で一晩、攪拌した。溶媒を除去し、そして残渣をクロマトグラフィー処理し（50％酢酸エチル/ヘキサン）、所望する生成物を、無色の油状物（51mg、86％）を得た。H1NMR(300MHz, CDCl3), ppm : 1.60-1. 70 (m), 1 H; 2.05-2. 20 (m),1 H; 2.80-3. 05 (m), 2 H; 2.83 (s), 3H;3.10 (br), 1 H(OH) ;3 ; 40-3. 51 (m), 1 H; 3.51-3. 62 (m),1 H. 3.65-3. 80 (m), 2 H。
【０７７０】
例309：rac−４−アミノ−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−オール：
【化３５０】
2006523183.tif 000352
【０７７１】
このシス−アミノアルコールを、例308からの材料を用いて、例305の合成方法に類似する方法により製造し、この化合物は次の段階のために直接的に使用した。
【０７７２】
例310：rac- [4-アミノ-2-(3-ヒドロキシ-1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン:
【化３５１】
2006523183.tif 000353
【０７７３】
前記化合物を、例309及び289からの材料を用いて、例306の合成方法に類似する方法により製造した。MS (ES) MH+ =458。
【０７７４】
例311：rac−４−アジド−１−メタンスルホニル−3-メトキシ−ピペリジン：
【化３５２】
2006523183.tif 000354
【０７７５】
0℃でのテトラヒドロフラン（8ml）中、アジド（500mg、2.27mモル、例304）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（油状分散体中、180mg、4.54mモル、Aldrich）を、ゆっくりと添加し、そしてその混合物を30分間、攪拌した。次に、ヨウ化メチル（184μl、2.95mモル、Aldrich）を添加し、そしてその混合物を室温で一晩、攪拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム溶液により停止し、そしてその混合物を酢酸エチルにより抽出した。抽出物をブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去し、そして残渣をクロマトグラフィー（15％酢酸エチル/ヘキサン、及び次に35％）により精製し、黄色の油状物（280mg、53％）を得た。
【０７７６】
例312：rac−１−メタンスルホニル−３−メトキシ−ピペリジン−４−イルアミン：
【化３５３】
2006523183.tif 000355
【０７７７】
エタノール中、アジド（270mg、1.15mモル、例311）を、炭素上パラジウムの触媒下で40psiで１時間、水素化した。その混合物を濾過し、そして濾液を濃縮し、オフホワイトの固形物（230mg、96％）を得た。それを次の段階のために直接的に使用した。
【０７７８】
例313：rac- [4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-3-メトキシ-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン- 5-イル]- (2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化３５４】
2006523183.tif 000356
【０７７９】
前記化合物を、例306の合成方法に類似する方法により、例312及び289により製造した。MS(ES)MH+：472。
【０７８０】
例314：rac-4-[4-アミノ-5-(2, 3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)- ピリミジン-2-イルアミノ]-1- メタンスルホニル-ピペリジン-3-オン：
【化３５５】
2006523183.tif 000357
【０７８１】
アセトン（4ml）中、アルコール（65mg、0.14mモル、例306）の攪拌溶液に、Jones試薬（2mlの水中、酸化クロム（VI）（0.67g、Aldrich）の溶液に、0.5mlの濃硫酸を添加することにより製造された）をオレンジ色が持続するまで、20分間ゆっくりと添加した。その混合物を１時間、攪拌し、そして2mlのイソプロパノールを添加した。混合物を再び30分間、攪拌し、続いてpHが７になるまで、飽和炭素水素ナトリウム溶液をゆっくりと添加した。その混合物を、酢酸エチル/テトラヒドロフラン（２：１、３×10ml）により抽出し、そして抽出物を組合し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去し、そして残渣をHPLC（20〜70％）上でクロマトグラフィー処理し、白色固形物（4.3mg、7％）を得た。MS(ES)MH+：456。
【０７８２】
例315：ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化３５６】
2006523183.tif 000358
【０７８３】
１−（ジフェニルメチル）−３−ヒドロキシアゼチジン（300mg、1.26mモル、Oakwood）を、酢酸エチル（10ml）に溶解した。それに、炭素上10％パラジウム（100mg）及びジ−tert−ブチルジカーボネート（239mg, 1.51mモル、Aldrich）を添加し、そしてその混合物を、50psiで一晩、水素化した。濾過及び溶媒の除去により、所望する生成物（218mg、100％）を得た。MS(ES)MH+：174。
【０７８４】
例316：３−メタンスルホニルオキシ−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化３５７】
2006523183.tif 000359
【０７８５】
アルコール（1.0g、5.77mモル、例315）を、塩化メチレン（20ml）に溶解した。それに、トリエチルアミン（1.60ml、11.54mモル）及び塩化メチレンスルホニル（536μl、5.77mモル、Aldrich）を添加し、そしてその混合物を0℃で３時間、攪拌した。溶媒を除去し、そして残渣を、酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を分離し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、白色固形物（1.51g、100％）を得た。その化合物は、次の段階のために直接的に使用された。
【０７８６】
例317：３−アジド−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化３５８】
2006523183.tif 000360
【０７８７】
ジメチルホルムアミド（20ml）中、メタンスルホネート（930mg、3.70mモル、例316）の攪拌溶液に、アジ化ナトリウム（962mg、14.8mモル）を添加し、そしてその混合物を90℃で一晩、攪拌した。
その混合物を、水中に注ぎ、そして酢酸エチル（５×10ml）により抽出し、そして抽出物を組合し、水、ブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去し、透明な油状物（710mg、97％）を得た。化合物は、次の段階のために直接的に使用された。
【０７８８】
例318：３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
【化３５９】
2006523183.tif 000361
【０７８９】
エタノール（20ml）中、アジド（1.15g、5.80mモル、例317）の攪拌溶液に、炭素上10％パラジウム（93mg）を添加し、そしてその混合物を、48psiで１時間、水素化した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、そして溶媒を除去し、無色の油状物（940mg、94％）を得た。その化合物は、次の段階のために直接的に使用された。
【０７９０】
例319：3-[4-アミノ-5-(2，3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-アゼチジン -1-カルボン酸tert-ブチルエステル：
【化３６０】
2006523183.tif 000362
【０７９１】
塩化メチレン（30ml）中、クロロピリミジン（700mg、2.34mモル、例289）の攪拌懸濁液に、エタノール（30ml）中、アミン（525mg、5.64mモル、例318）を添加し、そしてその混合物を80℃で4.5時間、加熱した。溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチルに溶解し、そしてその混合物を、0.5Nの塩酸及び水により連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、白色固形物（1.0g、98％）を得た。MS(EM)MH+：436。
【０７９２】
例320：[4-アミノ-2-（アゼチジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル]- (2，3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化３６１】
2006523183.tif 000363
【０７９３】
塩化メチレン（30ml）中、保護されたアミン（940mg、2.16mモル、例319）の攪拌懸濁液に、トリフルオロ酢酸（20ml）を0℃で添加し、そしてその混合物を２時間、攪拌した。溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチルと5％炭酸ナトリウムとの間に分けた。水性層を、酢酸エチル/テトラヒドロフラン（1：1、３×10ml）により抽出した。抽出物を組合し、そしてその溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の除去により、黄色の固形物（711mg、98％）を得た。MS(ES)MH+：336．
【０７９４】
例321：[4-アミノ-2-（1-メタンスルホニル−アゼチジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル]- (2，3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化３６２】
2006523183.tif 000364
【０７９５】
テトラヒドロフラン（30ml）中、アミン（80mg、0.239モル、例320）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（67μl、0.48mモル）及び無水メタンスルホン酸（50mg、0.29mモル）を連続的に添加し、そしてその混合物を２時間、攪拌した。氷水を添加し、そしてその混合物を酢酸エチル（３×10ml）により抽出した。抽出物を組合し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除去し、HPLC（10〜80％アセトニトリル/水）上で精製し、黄色の固形物（61mg、62％）を得た。MS(ES)MH+：414。
【０７９６】
例322：[4-アミノ-2-（1-エタンスルホニル−アゼチジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル]- (2，3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化３６３】
2006523183.tif 000365
【０７９７】
この化合物を、例321の合成方法に類似する方法を用いて、例320及び塩化エチルスルホニル（Aldrich）により製造した。MS(ES)MH+：428。
【０７９８】
例323：[4-アミノ-2-［1-（プロパン−２−スルホニル）−アゼチジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−５−イル]- (2，3-ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化３６４】
2006523183.tif 000366
【０７９９】
この化合物を、例321の合成方法に類似する方法を用いて、例320及びイソプロピルスルホニルクロリド（Aldrich）により製造した。MS(ES)MH+：442。
【０８００】
例324：(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)- (2-メトキシ-5-メチル-フェニル) -メタノン：
【化３６５】
2006523183.tif 000367
【０８０１】
例47に記載されるのと同じ方法、４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（例１）、及び２−ブロモ−４−メチルアニソール（Aldrich）から出発して使用し、(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)- (2-メトキシ-5-メチル-フェニル) -メタノンを、白色固形物として得た。MS(M+H)+：304。
【０８０２】
例325：(4-アミノ-2-エタンスルフィニル-ピリミジン-5-イル)- (2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-メタノン：
【化３６６】
2006523183.tif 000368
【０８０３】
クロロホルム（16ml）中、(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)- (2-メトキシ-5-メチル-フェニル) -メタノン（571mg、1.885mモル、例324）の溶液を−15℃に冷却し、そして３−クロロペルオキシ安息香酸（503.7mg、約2.25mモル、約70％の純度、Aldrich）により処理し、そして反応を同じ温度で１時間、攪拌した。反応混合物を、塩化メチレン（10ml）により希釈し、そして10％水性チオ硫酸ナトリウム（２×5ml）、10％水性炭酸ナトリウム（２×5ml）、ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして濃縮し、(4-アミノ-2-エタンスルフィニルピリミジン-5-イル)- (2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-メタノンを、白色固形物として得た。MS(M+H)+：320。
【０８０４】
例326：1- [4-[4-アミノ-5-(2-メトキシ-5-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン- 1-イル] -エタノン：
【化３６７】
2006523183.tif 000369
【０８０５】
イソプロピルアルコール（2.5ml）中、(4-アミノ-2-エタンスルフィニルピリミジン-5-イル)- (2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-メタノン（22.3mg、0.0698mモル、例325）、及び１−（４−アミノ−ピペリジン-1-イル）−エタノン（14.9mg、0.105mモル、アメリカ特許第5,817,828号に記載されるようにして調製された）の懸濁液を、密封された管において、マイクロ波条件下で約120℃で0.3〜１時間、加熱した。その得られる混合物を、真空下で蒸発し、そしてその粗生成物を、ジクロロメタン/メタノール（95：５）によりシリカゲル上で精製し、1- [4-[4-アミノ-5-(2-メトキシ-5-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン- 1-イル] -エタノンを、白色の固形物（23.1mg）として得た。MS(M+H) +：384。
【０８０６】
例327：[4-アミノ-2- (l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2- メトキシ-5-メチル-フェニル) -メタノン：
【化３６８】
2006523183.tif 000370
【０８０７】
(4-アミノ-2-エタンスルフィニルピリミジン-5-イル)- (2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-メタノン（例325）及び１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミントリフルオロ酢酸塩（例162）から出発して、例326に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2- (l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2- メトキシ-5-メチル-フェニル) -メタノンを得た。MS(M+H) +：420。
【０８０８】
例328：(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)- (2,5-ジメトキシ-フェニル)-メタノン：
【化３６９】
2006523183.tif 000371
【０８０９】
４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（例１）及び２-ブロモ-４-メトキシアニソール(Aldrich)から出発して、例47に記載されるのと同じ方法を用いて、(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)- (2,5-ジメトキシ-フェニル)-メタノンを得た。MS(M+H) +：320。
【０８１０】
例329：(4-アミノ-2-エタンスルフィニル-ピリミジン-5-イル)-(2, 5-ジメトキシフェニル)-メタノン：
【化３７０】
2006523183.tif 000372
【０８１１】
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)- (2,5-ジメトキシ-フェニル)-メタノン（例328）から出発して、例325に記載されるのと同じ方法を用いて、(4-アミノ-2-エタンスルフィニルピリミジン-5-イル)-(2, 5-ジメトキシフェニル)-メタノンを、白色固形物として得た。MS(M+H) +：336。
【０８１２】
例330：1-[4- [4-アミノ-5- (2,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノン：
【化３７１】
2006523183.tif 000373
【０８１３】
(4-アミノ-2-エタンスルフィニルピリミジン-5-イル)-(2, 5-ジメトキシフェニル)-メタノン（例329）及び１-（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−エタノンから出発して、例326に記載されるのと同じ方法を用いて、1-[4- [4-アミノ-5- (2,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノンを得た。MS(M+H) +：400。
【０８１４】
例331：[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2, 5- ジメトキシ-フェニル) -メタノン：
【化３７２】
2006523183.tif 000374
【０８１５】
1-[4- [4-アミノ-5- (2,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノン（例330）及び１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミントリフルオロ酢酸塩（例162）から出発して、例326に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2, 5- ジメトキシ-フェニル) -メタノンを得た。MS(M+H) +：436。
【０８１６】
例332：(4-アミノ-2-エチルスルファニル−ピリミジン-5-イル)-(2, 6-ジメトキシ−フェニル)-メタノン：
【化３７３】
2006523183.tif 000375
【０８１７】
４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（例１）及び２-ブロモ-３-メトキシアニソール(Aldrich)から出発して、例47に記載されるのと同じ方法を用いて、(4-アミノ-2-エチルスルファニル−ピリミジン-5-イル)-(2, 6-ジメトキシ−フェニル)-メタノンを、白色固形物として得た。MS(M+H) +：320。
【０８１８】
例333：(4-アミノ-2-エタンスルフィニル−ピリミジン-5-イル)-(2, 5-ジメトキシフェニル)-メタノン：
【化３７４】
2006523183.tif 000376
【０８１９】
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)- (2,5-ジメトキシ-フェニル)-メタノン（例328）から出発して、例325に記載されるのと同じ方法を用いて、(4-アミノ-2-エタンスルフィニル−ピリミジン-5-イル)-(2, 5-ジメトキシフェニル)-メタノンを、白色固形物として得た。MS(M+H) +：336。
【０８２０】
例334：1- [4-[4-アミノ-5- (2, 6-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノン：
【化３７５】
2006523183.tif 000377
【０８２１】
(4-アミノ-2-エタンスルフィニル−ピリミジン-5-イル)-(2, 5-ジメトキシフェニル)-メタノン（例333）及び１-（４−アミノ-ピペリジン-１−イル）−エタノンから出発して、例326に記載されるのと同じ方法を用いて、1- [4-[4-アミノ-5- (2, 6-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノンを、白色固形物として得た。MS(M+H) +：400。
【０８２２】
例335：[4-アミノ-2- (l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2, 6-ジメトキシ-フェニル)-メタノン：
【化３７６】
2006523183.tif 000378
【０８２３】
1-[4-[4-アミノ-5-(2,6-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]-エタノン（例334）及び１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミントリフルオロ酢酸塩（例162）から出発して、例326に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2- (l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2, 6-ジメトキシ-フェニル)-メタノンを得た。MS(M+H) +：436。
【０８２４】
例336：[4-[4-アミノ-5-(2-メトキシ-5-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- カルバミド酸 tert-ブチルエステル：
【化３７７】
2006523183.tif 000379
【０８２５】
(4-アミノ-2-エタンスルフィニルピリミジン-5-イル)- (2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-メタノン（例325）及び（トランス−４−アミノ-シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（Astatech）から出発して、例326に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-[4-アミノ-5-(2-メトキシ-5-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- カルバミド酸 tert-ブチルエステルを、白色固形物として得た。MS(M+H) +：456。
【０８２６】
例337：[4-アミノ-2-(4-アミノ-5-シクロヘキシルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-（2-メトキシ-5-メチル-フェニル）- メタノン：
【化３７８】
2006523183.tif 000380
【０８２７】
例337からの材料を用いて、例59に記載されるのと同じ方法により、[4-アミノ-2-(4-アミノ-5-シクロヘキシルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-（2-メトキシ-5-メチル-フェニル）- メタノンを、遊離塩基として得た。MS(M+H) +：356。
【０８２８】
例338：N- [4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-5-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]-アセトアミド：
【化３７９】
2006523183.tif 000381
【０８２９】
[4-アミノ-2-(4-アミノ-5-シクロヘキシルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-（2-メトキシ-5-メチル-フェニル）- メタノン（例337）及び塩化アセチル（Aldrich）から出発して、例60に記載されるのに類似する方法を用いて、N- [4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-5-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]-アセトアミドを得た。MS(M+H) +：398。
【０８３０】
例339：N- [4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-5-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]-メタンスルホンアミド：
【化３８０】
2006523183.tif 000382
【０８３１】
[4-アミノ-2-(4-アミノ-5-シクロヘキシルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-（2-メトキシ-5-メチル-フェニル）- メタノン（例337）及び塩化メタンスルホニル（Aldrich）から出発して、例60に記載されるのに類似する方法を用いて、N- [4- [4-アミノ-5-(2-メトキシ-5-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]-メタンスルホンアミドを得た。MS(M+H) +：398。
【０８３２】
例340：(4-アミノ-2-エチルスルファニル−ピリミジン-5-イル)-(５-フルオロ−２−メトキシ−4−メチル−フェニル)-メタノン及び(4-アミノ-2-エチルスルファニル−ピリミジン-5-イル)-(３-フルオロ−６−メトキシ−２−メチル−フェニル)-メタノン：
【化３８１】
2006523183.tif 000383
【０８３３】
４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（例１）及び４-フルオロ-３-メチルアニソール(Aldrich)から出発して、例170に記載されるのと同じ方法を用いて、(4-アミノ-2-エチルスルファニル−ピリミジン-5-イル)-(５-フルオロ−２−メトキシ−4−メチル−フェニル)-メタノンを、白色固形物として得、MS(M+H) +：322、そして(4-アミノ-2-エチルスルファニル−ピリミジン-5-イル)-(３-フルオロ−６−メトキシ−２−メチル−フェニル)-メタノンを、白色固形物として得た、MS(M+H) +：322。
【０８３４】
例341：(4-アミノ-2-エタンスルフィニル−ピリミジン-5-イル)-(５-フルオロ−２−メトキシ−4−メチル−フェニル)-メタノン：
【化３８２】
2006523183.tif 000384
【０８３５】
(4-アミノ-2-エチルスルファニル−ピリミジン-5-イル)-(５-フルオロ−２−メトキシ−4−メチル−フェニル)-メタノン（例340）から出発して、例325に記載される方法を用いて、(4-アミノ-2-エタンスルフィニル−ピリミジン-5-イル)-(５-フルオロ−２−メトキシ−4−メチル−フェニル)-メタノンを、白色固形物として得た。MS(M+H) +：338。
【０８３６】
例342：1- [4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-イル] -エタノン：
【化３８３】
2006523183.tif 000385
【０８３７】
(4-アミノ-2-エタンスルフィニル−ピリミジン-5-イル)-(５-フルオロ−２−メトキシ−4−メチル−フェニル)-メタノン（例341）及び１−（４−アミノ-ピペリジン−１−イル）−エタノンから出発して、例326に記載されるのと同じ方法を用いて、1- [4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-イル] -エタノンを、白色固形物として得た。MS(M+H) +：402。
【０８３８】
例343：[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ- 2-メトキシ-4-メチル-フェニル) -メタノン：
【化３８４】
2006523183.tif 000386
【０８３９】
1- [4-[4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-イル] -エタノン（例341）及び１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミントリフルオロ酢酸塩（例162）から出発して、例326に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ- 2-メトキシ-4-メチル-フェニル) -メタノンを得た。MS(M+H) +：436。
【０８４０】
例344：[4-[4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- カルバミド酸 tert-ブチルエステル：
【化３８５】
2006523183.tif 000387
【０８４１】
(4-アミノ-2-エタンスルフィニル−ピリミジン-5-イル)-(５-フルオロ−２−メトキシ−4−メチル−フェニル)-メタノン（例341）及び（トランス−４−アミノ-シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、例326に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-[4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- カルバミド酸 tert-ブチルエステルを、白色固形物として得た。MS(M+H) +：474。
【０８４２】
例345：[4-アミノ-2-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-（5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチル-フェニル）- メタノン：
【化３８６】
2006523183.tif 000388
【０８４３】
例344からの材料を用いて、例59に記載されるのと同じ方法により、[4-アミノ-2-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-（5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチル-フェニル）- メタノンを、遊離塩基として得た。MS(M+H) +：374。
【０８４４】
例346：N- [4- [4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]-アセトアミド：
【化３８７】
2006523183.tif 000389
【０８４５】
[4-アミノ-2-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-（5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチル-フェニル）- メタノン（例345）及び塩化アセチル（Aldrich）から出発して、例60に記載されるのに類似する方法を用いて、N- [4- [4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]-アセトアミドを得た。MS(M+H) +：416。
【０８４６】
例347：N- [4- [4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- メタンスルホンアミド：
【化３８８】
2006523183.tif 000390
【０８４７】
[4-アミノ-2-(4-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-（5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチル-フェニル）- メタノン（例345）及び塩化メタンスルホニル（Aldrich）から出発して、例60に記載されるのに類似する方法を用いて、N- [4- [4-アミノ-5-(5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキシル]- メタンスルホンアミドを得た。MS(M+H) +：452。
【０８４８】
例348：[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (3-フルオロ- 2,6-ジメトキシ-フェニル)-メタノン：
【化３８９】
2006523183.tif 000391
【０８４９】
メタノール（4ml）中、[4-アミノ-2- (1-メタノンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2,3- ジフルオロ-6-メトキシ-フェニル) -メタノン（49.7mg、0.112mモル、例105）の溶液を、ナトリウムメトキシド（メタノール中、25重量％、0.29ml、Aldrich）により処理し、そして130℃でマイクロ波下で３時間、加熱した。反応を濃縮し、そして粗生成物を、シリカゲル（塩化メチレン/メタノール95：5）上で精製し、[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (3-フルオロ- 2,6-ジメトキシ-フェニル)-メタノンを、白色固形物として得た。MS(M+H)+：454。
【０８５０】
例349：[4-アミノ-2- (l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2-エトキシ- 3-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化３９０】
2006523183.tif 000392
【０８５１】
例348に記載される方法に類似する方法に、エタノール中、ナトリウムエトキシドを用いて、[4-アミノ-2- (l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2-エトキシ- 3-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノンを、淡黄色の固形物として得た。MS(M+H)+：468。
【０８５２】
例350：(4-アミノ-2-エタンスルフィニル−ピリミジン-5-イル)-(３-フルオロ−６−メトキシ−２−メチル−フェニル)-メタノン：
【化３９１】
2006523183.tif 000393
【０８５３】
(4-アミノ-2-エチルスルファニル−ピリミジン-5-イル)-(５-フルオロ−２−メトキシ−4−メチル−フェニル)-メタノン（例340）から出発して、例325に記載される方法を用いて、(4-アミノ-2-エタンスルフィニル−ピリミジン-5-イル)-(３-フルオロ−６−メトキシ−２−メチル−フェニル)-メタノンを得た。MS(M+H) +：338。
【０８５４】
例351：1- [4-[4-アミノ-5- (3-フルオロ-6-メトキシ-2-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-イル]-エタノン：
【化３９２】
2006523183.tif 000394
【０８５５】
[4-アミノ-2- (l-メタノンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (2-エトキシ- 3-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-メタノン（例350）及び１−（４−アミノ-ピペリジン−１−イル）−エタノンから出発して、例326に記載されるのと同じ方法を用いて、1- [4-[4-アミノ-5- (3-フルオロ-6-メトキシ-2-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-イル]-エタノンを、白色固形物として得た。MS(M+H) +：402。
【０８５６】
例352：[4-アミノ-2- (l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (3-フルオロ- 6-メトキシ-2-メチル-フェニル)-メタノン：
【化３９３】
2006523183.tif 000395
【０８５７】
(4-アミノ-2-エタンスルフィニル−ピリミジン-5-イル)-(５-フルオロ−６−メトキシ−２−メチル−フェニル)-メタノン（例350）及び１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミントリフルオロ酢酸塩（例162）から出発して、例326に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2- (l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (3-フルオロ- 6-メトキシ-2-メチル-フェニル)-メタノンを得た。MS(M+H) +：438。
【０８５８】
例353：（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−ｐ−トリル−メタノン：
【化３９４】
2006523183.tif 000396
【０８５９】
−30〜−40℃での無水テトラヒドロフラン（6ml）中、４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（500mg、2.06mモル、例１）の溶液に、４−トリルマグネシウムブロミド（10.5ml、Aldrich）を添加した。反応を同じ濃度で２時間、攪拌し、その後、水性塩化アンモニウムにより停止した。例47におけるような作業及び精製により、（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−ｐ−トリル−メタノンを、白色固形物として得た。MS(M+H)+：274。
【０８６０】
例354：(4-アミノ-2-エタンスルフィニル−ピリミジン-5-イル)-ｐ-トリル−メタノン：
【化３９５】
2006523183.tif 000397
【０８６１】
（４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−ｐ−トリル−メタノン（例353）から出発して、例325に記載される方法を用いて、(4-アミノ-2-エタンスルフィニル−ピリミジン-5-イル)-ｐ-トリル−メタノンを得た。MS(M+H) +：290。
【０８６２】
例355：1- [4- [4-アミノ-5-(4-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノン：
【化３９６】
2006523183.tif 000398
【０８６３】
(4-アミノ-2-エタンスルフィニル−ピリミジン-5-イル)-ｐ-トリル−メタノン（例354）及び１−（４−アミノ-ピペリジン−１−イル）−エタノンから出発して、例326に記載されるのと同じ方法を用いて、1- [4- [4-アミノ-5-(4-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノンを、白色固形物として得た。MS(M+H) +：354。
【０８６４】
例356：[4-アミノ-2- (l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- ｐ-トリル-メタノン：
【化３９７】
2006523183.tif 000399
【０８６５】
(4-アミノ-2-エタンスルフィニル−ピリミジン-5-イル)-ｐ-トリル−メタノン（例354）及び１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミントリフルオロ酢酸塩（例162）から出発して、例326に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2- (l-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- ｐ-トリル-メタノンを得た。MS(M+H) +：390。
【０８６６】
例357：(4-アミノ-2-エチルスルファニル−ピリミジン-5-イル)-4-メトキシ−フェニル−メタノン：
【化３９８】
2006523183.tif 000400
【０８６７】
４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（例１）及び４−メトキシフェニルマグネシウムブロミド(Aldrich)から出発して、例353に記載されるのと同じ方法を用いて、(4-アミノ-2-エチルスルファニル−ピリミジン-5-イル)-4-メトキシ−フェニル−メタノンを得た。MS(M+H) +：290。
【０８６８】
例358：(4-アミノ-2-エタンスルフィニル-ピリミジン-5-イル)- (4-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化３９９】
2006523183.tif 000401
【０８６９】
(4-アミノ-2-エチルスルファニル−ピリミジン-5-イル)-4-メトキシ−フェニル−メタノン（例357）から出発して、例325に記載される方法を用いて、(4-アミノ-2-エタンスルフィニルピリミジン-5-イル)- (4-メトキシ-フェニル)-メタノンを、白色固形物として得た。MS(M+H) +：306。
【０８７０】
例359：1- [4-[4-アミノ-5- (4-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノン：
【化４００】
2006523183.tif 000402
【０８７１】
(4-アミノ-2-エタンスルフィニルピリミジン-5-イル)- (4-メトキシ-フェニル)-メタノン（例358）及び１−（４−アミノ-ピペリジン−１−イル）−エタノンから出発して、例326に記載されるのと同じ方法を用いて、1- [4-[4-アミノ-5- (4-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノンを、白色固形物として得た。MS(M+H) +：370。
【０８７２】
例360：[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (4-メトキシ- フェニル) -メタノン：
【化４０１】
2006523183.tif 000403
【０８７３】
(4-アミノ-2-エタンスルフィニルピリミジン-5-イル)- (4-メトキシ-フェニル)-メタノン（例358）及び１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミントリフルオロ酢酸塩（例162）から出発して、例326に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (4-メトキシ- フェニル) -メタノンを得た。MS(M+H) +：406。
【０８７４】
例361：(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)-(4-クロロ-フェニル)-メタノン：
【化４０２】
2006523183.tif 000404
【０８７５】
４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（例１）及び４−クロロフェニルマグネシウムブロミド(Aldrich)から出発して、例353に記載されるのと同じ方法を用いて、(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)-(4-クロロ-フェニル)-メタノンを得た。MS(M+H) +：294。
【０８７６】
例362：(4-アミノ-2-エタンスルフィニル-ピリミジン-5-イル)-(4-クロロ-フェニル)-メタノン：
【化４０３】
2006523183.tif 000405
【０８７７】
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)-(4-クロロ-フェニル)-メタノン（例361）から出発して、例325に記載される方法を用いて、(4-アミノ-2-エタンスルフィニル-ピリミジン-5-イル)-(4-クロロ-フェニル)-メタノンを、白色固形物として得た。MS(M+H) +：310。
【０８７８】
例363：1- [4- [4-アミノ-5-(4-クロロ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノン：
【化４０４】
2006523183.tif 000406
【０８７９】
(4-アミノ-2-エタンスルフィニル-ピリミジン-5-イル)-(4-クロロ-フェニル)-メタノン（例362）及び１−（４−アミノ-ピペリジン−１−イル）−エタノンから出発して、例326に記載されるのと同じ方法を用いて、1- [4- [4-アミノ-5-(4-クロロ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノンを、白色固形物として得た。MS(M+H) +：374。
【０８８０】
例364：[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (4-クロロ- フェニル)-メタノン：
【化４０５】
2006523183.tif 000407
【０８８１】
(4-アミノ-2-エタンスルフィニル-ピリミジン-5-イル)-(4-クロロ-フェニル)-メタノン（例362）及び１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミントリフルオロ酢酸塩（例162）から出発して、例326に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (4-クロロ- フェニル)-メタノンを得た。MS(M+H) +：410。
【０８８２】
例365：(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)- (4-フルオロ-フェニル)-メタノン：
【化４０６】
2006523183.tif 000408
【０８８３】
４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（例１）及び４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド(Aldrich)から出発して、例353に記載されるのと同じ方法を用いて、(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)- (4-フルオロ-フェニル)-メタノンを得た。MS(M+H) +：278。
【０８８４】
例366：(4-アミノ-2-エタンスルフィニル-ピリミジン-5-イル)- (4-フルオロ-フェニル)-メタノン：
【化４０７】
2006523183.tif 000409
【０８８５】
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)- (4-フルオロ-フェニル)-メタノン（例365）から出発して、例325に記載される方法を用いて、(4-アミノ-2-エタンスルフィニルピリミジン-5-イル)- (4-フルオロ-フェニル)-メタノンを、白色固形物として得た。MS(M+H) +：294。
【０８８６】
例367：1- [4- [4-アミノ-5-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノン：
【化４０８】
2006523183.tif 000410
【０８８７】
(4-アミノ-2-エタンスルフィニルピリミジン-5-イル)- (4-フルオロ-フェニル)-メタノン（例366）及び１−（４−アミノ-ピペリジン−１−イル）−エタノンから出発して、例326に記載されるのと同じ方法を用いて、1- [4- [4-アミノ-5-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル]- エタノンを、白色固形物として得た。MS(M+H) +：358。
【０８８８】
例368：[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン：
【化４０９】
2006523183.tif 000411
【０８８９】
(4-アミノ-2-エタンスルフィニルピリミジン-5-イル)- (4-フルオロ-フェニル)-メタノン（例366）及び１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミントリフルオロ酢酸塩（例162）から出発して、例326に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(4-フルオロ-フェニル)-メタノンを得た。MS(M+H) +：326。
【０８９０】
例369：[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ- 2,4-ジメトキシ-フェニル)-メタノン：
【化４１０】
2006523183.tif 000412
【０８９１】
例348に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (5-フルオロ- 2,4-ジメトキシ-フェニル)-メタノンを、白色固形物として得た。MS(M+H) +：454。
【０８９２】
例370：[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (4-エトキシ- 5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化４１１】
2006523183.tif 000413
【０８９３】
例349に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (4-エトキシ- 5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノンを、白色固形物として得た。MS(M+H) +：468。
【０８９４】
例371：(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)- (3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化４１２】
2006523183.tif 000414
【０８９５】
４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（例１）及び４−ブロモ−２−フルオロアニソール(Aldrich)から出発して、例47に記載されるのと同じ方法を用いて、(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)- (3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-メタノンを、白色固形物として得た。MS(M+H) +：308。
【０８９６】
例372：(4-アミノ-2-エタンスルホニル-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化４１３】
2006523183.tif 000415
【０８９７】
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)- (3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-メタノン（例371）から出発して、例３に記載されるのと同じ方法を用いて、(4-アミノ-2-エタンスルホニル-ピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-メタノンを、白色固形物として得た。MS(M+H) +：340。
【０８９８】
例373：[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (3-フルオロ- 4-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化４１４】
2006523183.tif 000416
【０８９９】
(4-アミノ-2-エタンスルフィニルピリミジン-5-イル)- (4-フルオロ-フェニル)-メタノン（例372）からの材料及び１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミントリフルオロ酢酸塩（例162）から出発して、例90に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (3-フルオロ- 4-メトキシ-フェニル)-メタノンを、白色固形物として得た。MS(M+H) +：424。
【０９００】
例374：4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル：
【化４１５】
2006523183.tif 000417
【０９０１】
(4-アミノ-2-エタンスルフィニル−ピリミジン-5-イル)-(５-フルオロ−２−メトキシ−4−メチル−フェニル)-メタノン（例341）及び４−アミノ−１−Boc−ピペリジン(Aldrich)から出発して、例326に記載されるのと同じ方法を用いて、4- [4-アミノ-5- (5-フルオロ-2-メトキシ-4-メチル-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルを、白色固形物として得た。MS(M+H) +：460。
【０９０２】
例375：クロロ−４−フルオロ−２−ヨードアニソール：
【化４１６】
2006523183.tif 000418
【０９０３】
クロロホルム（250ml）中、３−クロロ−４−フルオロアニソール（4.69g、Lancaster）の溶液に、トリフルオロ酢酸銀（23.2g、Aldrich）、続いてヨウ素（15.8g、Aldrich）を数回に分けて添加した。その反応混合物を２時間、攪拌し、そしてセライトを通して濾過した。濾液を水、ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を、エーテル/石油エーテルからの結晶化により精製し、５−クロロ−４−フルオロ−２−ヨードアニソール（5.0g）を得た。MS(M+H)+：285。
【０９０４】
例376：(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)- (4-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)- メタノン：
【化４１７】
2006523183.tif 000419
【０９０５】
５−クロロ−４−フルオロ−２−ヨードアニソール（1.0g、例375）の溶液に、イソプロプルマグネシウムクロリド（1.92ml、テトラヒドロフラン中、2M、Aldrich）を添加し、そしてその反応を、−40〜−35℃で40分間、攪拌し、その後、テトラヒドロフラン（4ml）中、４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（170mg、例１）を添加した。得られる反応を水性塩化アンモニウムにより停止した。例47におけるような作業及び精製により、(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)- (4-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)- メタノンを得た。MS(M+H)+：342。
【０９０６】
例377：(4-アミノ-2-エタンスルフィニル-ピリミジン-5-イル)-(4-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)- メタノン：
【化４１８】
2006523183.tif 000420
【０９０７】
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)- (4-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)- メタノン（例376）から出発して、例325に記載されるのと同じ方法を用いて、(4-アミノ-2-エタンスルフィニルピリミジン-5-イル)-(4-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)- メタノンを、白色固形物として得た。MS(M+H) +：358。
【０９０８】
例378：[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(4-クロロ- 5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル) -メタノン：
【化４１９】
2006523183.tif 000421
【０９０９】
(4-アミノ-2-エタンスルフィニルピリミジン-5-イル)-(4-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)- メタノン（例377）及び１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミントリフルオロ酢酸塩（例162）から出発して、例326に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(4-クロロ- 5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル) -メタノンを得た。MS(M+H) +：458。
【０９１０】
例379：(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)- (3, 5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化４２０】
2006523183.tif 000422
【０９１１】
４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（例１）及び２−ブロモ−４,６−ジフルオロアニソール(Metrix)から出発して、例376に記載されるのと同じ方法を用いて、(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)- (3, 5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノンを得た。MS(M+H) +：326。
【０９１２】
例380：(4-アミノ-2-エタンスルフィニル-ピリミジン-5-イル)- (3, 5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)- メタノン：
【化４２１】
2006523183.tif 000423
【０９１３】
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)- (3, 5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン（例379）から出発して、例325に記載されるのと同じ方法を用いて、(4-アミノ-2-エタンスルフィニルピリミジン-5-イル)- (3, 5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)- メタノンを得た。MS(M+H) +：342。
【０９１４】
例381：[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (3, 5- ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノン：
【化４２２】
2006523183.tif 000424
【０９１５】
(4-アミノ-2-エタンスルフィニルピリミジン-5-イル)- (3, 5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)- メタノン（例380）及び１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミントリフルオロ酢酸塩（例162）から出発して、例326に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2- (1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]- (3, 5- ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノンを得た。MS(M+H) +：442。
【０９１６】
例382：1-フルオロ-2-イオード-4-メトキシ-5-メチルベンゼン及び1-フルオロ-3-イオード-4-メトキシ-5-メチルベンゼン：
【化４２３】
2006523183.tif 000425
【０９１７】
４−フルオロ−２−メチルアニソール（Aldrich）から出発して、例375に記載されるのと同じ方法を用いて、1-フルオロ-2-ヨオード-4-メトキシ-5-メチル−ベンゼンを得た。MS(M+H) +：267。
【０９１８】
例383：(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-メチル-フェニル)- メタノン：
【化４２４】
2006523183.tif 000426
【０９１９】
４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（例１）及び１−フルオロ−２−ヨード−４−メトキシ−５−メチル−ベンゼン(例382)から出発して、例376に記載されるのと同じ方法を用いて、(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-メチル-フェニル)- メタノンを得た。MS(M+H) +：322。
【０９２０】
例384：(4-アミノ-2-エタンスルフィニル-ピリミジン-5-イル)-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-メチル-フェニル)- メタノン：
【化４２５】
2006523183.tif 000427
【０９２１】
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-メチル-フェニル)- メタノン（例383）から出発して、例325に記載されるのと同じ方法を用いて、(4-アミノ-2-エタンスルフィニルピリミジン-5-イル)-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-メチル-フェニル)- メタノンを得た。MS(M+H) +：338。
【０９２２】
例385：[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル)-(2-フルオロ- 5-メトキシ-4-メチル-フェニル) -メタノン：
【化４２６】
2006523183.tif 000428
【０９２３】
(4-アミノ-2-エタンスルフィニルピリミジン-5-イル)-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-メチル-フェニル)- メタノン（例384）及び１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミントリフルオロ酢酸塩（例162）から出発して、例326に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル)-(2-フルオロ- 5-メトキシ-4-メチル-フェニル) -メタノンを得た。MS(M+H) +：438。
【０９２４】
例386：(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)-(5-フルオロ-2-メトキシ-3-メチル-フェニル)- メタノン：
【化４２７】
2006523183.tif 000429
【０９２５】
４−アミノ−２−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（例１）及び１−フルオロ−３−ヨード−４−メトキシ−５−メチル−ベンゼン(例382)から出発して、例376に記載されるのと同じ方法を用いて、(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)-(5-フルオロ-2-メトキシ-3-メチル-フェニル)- メタノンを得た。MS(M+H) +：322。
【０９２６】
例387：(4-アミノ-2-エタンスルフィニルピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-3-メチル-フェニル)- メタノン：
【化４２８】
2006523183.tif 000430
【０９２７】
(4-アミノ-2-エチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)-(5-フルオロ-2-メトキシ-3-メチル-フェニル)- メタノン（例386）から出発して、例325に記載されるのと同じ方法を用いて、(4-アミノ-2-エタンスルフィニルピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-3-メチル-フェニル)- メタノンを得た。MS(M+H) +：338。
【０９２８】
例388：[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ- 2-メトキシ-3-メチル-フェニル) -メタノン：
【化４２９】
2006523183.tif 000431
【０９２９】
(4-アミノ-2-エタンスルフィニルピリミジン-5-イル)- (5-フルオロ-2-メトキシ-3-メチル-フェニル)- メタノン（例387）及び１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミントリフルオロ酢酸塩（例162）から出発して、例326に記載されるのと同じ方法を用いて、[4-アミノ-2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-5-イル]-(5-フルオロ- 2-メトキシ-3-メチル-フェニル) -メタノンを得た。MS(M+H) +：438。
【０９３０】
例389：４−[4-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゼンスルホンアミド：
【化４３０】
2006523183.tif 000432
【０９３１】
イソプロピルアルコール（30ml）中、(4-アミノ-2-クロロ-ピリミジン-5-イル) - (2,3-ジフルオロ6-メトキシ-フェニル)-メタノン（120mg、0.40mモル、例289）及び４−アミノ−ベンゼンスルホンアミド（260mg、1.51mモル、Aldrich）の溶液を、密封圧力ボトルにおいて150℃で２時間、攪拌した。その反応を冷却し、そして水（約60ml）中に注ぎ、そして得られる沈殿物を濾過し、そして空気乾燥した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（2％トリエチルアミン/酢酸エチル）により精製し、４−[4-アミノ-5-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシ-ベンゾイル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゼンスルホンアミドを、白色固形物として得た。MS(M+H)+：346。
【０９３２】
本発明の化合物の薬理学的性質は、多くの薬理学的性質により確められ得る。次の例示される薬理学的アッセイは、本発明の化合物及びその塩に関して行われて来た。本発明の化合物は、1.0μM以下のIC50値及びKi値を有するcdk4/サイクリンD活性を示した。さらに、３μM以下、好ましくは5μM以下のMTTアッセイから報告されるIC90値を有する本発明のいくつかの化合物の抗増殖能力が、ヒト結腸腫瘍細胞系HCT116において試験された。
【０９３３】
例390：キナーゼアッセイ：
A：IC50測定：
Cdk4, Cdk2及びCdk1活性の阻害を決定するために、キナーゼアッセイを、FlashPlateTM アッセイ（NENTM−Life Science Products）を用いて行った。FlashPlateアッセイを、組換えヒトサイクリンB−CDK1、ヒトサイクリンE−CDK2又はヒトサイクリンD1−CDK4複合体を用いて行った。バキュロウィルスベクターにおけるGST−サイクリンE（GST−cycE）、CDK2, GST−サイクリンB（GST−cycB）、CDK1、GST−CDK4及びサイクリンD1（cycD1）cDNAは、Baylor College of Medicine, Houston, TXでのDr. W. Harperにより提供された。
【０９３４】
タンパク質を、High FiveTM昆虫細胞において同時発現し、そしてその複合体を、前記のようにして（Harper, J. W. など., Call 1993, 75, 805-816）、グルタチオンセファロース樹脂（Pharmacia, Piscataway, NJ）上で精製した。6x−ヒスチジン標識された、切断された形の網膜芽腫（Rb）タンパク質（アミノ酸386−928）が、cycD1−CDK4、cycB−CDK1及びcycE−CDK2アッセイのための基質として使用された（発現プラスミドは、Dr. Veronica Sullivan, Department of Molecular Virology, Roche Research Centre, Welwyn Garden City, United Kingdomにより供給された）。Rbタンパク質は、CDK4, CDK2及びCDK1によるリン酸化のための天然の基質である（Herwig and Strauss Eur. J. Biochem. Vol. 246 (1997) pp. 581-601及びそきに引用される文献を参照のこと）。
【０９３５】
62Kdのタンパク質の発現は、M15 E. コリ株におけるIPTG誘発性プロモーターの制御下に存在した。細胞を音波処理により溶解し、そして精製を、1mMのイミダゾールにより前処理されたN−キレート化されたアガロースカラムpH8.0で溶解物を結合することによって行った。次に、樹脂を、pH6まで徐々に低下するpHの緩衝液により数回、洗浄し、そして500mMのイミダゾールにより溶出した。溶出されたタンパク質を、20mMのHEPES, pH7.5, 30％グリセロール、200mMのNaCl及び1mMのDTTに対して透析した。精製されたRb融合タンパク質原液を、タンパク質濃度について定量化し、アリコートし、そして−70℃で貯蔵した。
【０９３６】
本明細書において報告されるすべての３種のキナーゼアッセイに関しては、96−ウェルのFlashPlatesを、ウェル当たり100μlを用いて、10μg/mlでRbタンパク質により被覆した。プレートを４℃で一晩、又は室温で３時間、シェーカー上でインキュベートした。非特異的リン酸化を制御するために、ウェルの１つの列を、100μl/ウェルの被覆緩衝液（20mMのHEPES, 0.2MのNaCl）により被覆した。次に、プレートを、洗浄緩衝液（リン酸緩衝溶液中、0.01％のTween 20）により２度、洗浄した。試験されるべき化合物（“試験化合物”）を、５倍の最終濃度でウェルに添加した。反応を、40μlの反応混合物（25mMのHEPES, 20mMのMgCl2, 0.002％のTween 21, 2mMのDTT, 1μMのATP, 4nMの33P−ATP）及びバックグラウンドよりも少なくとも10倍、高い計数を付与するのに十分な量の酵素の即座の添加により開始せしめた。プレートを、室温で30分間、シェーカー上でインキュベートした。プレートを、洗浄緩衝液により4度、洗浄し、密封し、そしてTopCountシンチレーションカウンター（Packard Instrument Co., Downers Grove, IL）上で計数した。CDK活性の阻害の測定である、Rbリン酸化の％阻害率を、次の式に従って決定した：
【０９３７】
100×〔１−（試験化合物−非特異的）/（合計―非特異的）〕
ここで“試験化合物”とは、１分当たりの試験二重反復の平均計数を言及し、“非特的”とは、サイクリンD/Cdk4、等が添加されない場合、１分当たりの平均計数を言及し、そして“合計”とは、化合物が添加されない場合、１分当たりの平均計数を言及する。IC50値は、記載される試験条件下での放射性ラベルのタンパク質−キナーゼ誘発された組込みを50％低める試験化合物の濃度である。
【０９３８】
B. Ki測定：
他方では、阻害活性は、Kiを用いて測定され得る。上記例390Aに記載されるタンパク質構造体を用いて、CDK1, CDK2及びCDK4 HTRFアッセイを設定した。96−ウェル形式で行い、そして384−ウェルプレート形式で読み取られた。アッセイは、ATPについて３回のそれらのそれぞれのKmで試験された。
【０９３９】
CDK4アッセイにおいては、試験化合物を、25mMのHepes, pH7.0, 6.25mMのMgCl2、1.5mMのDTT、135μMのATPにおいて３倍のそれらの最終濃度に希釈した。その20μlを、96−ウェルプレートのウェルに添加した。キナーゼを、25mMのHepes, pH20, 6.25mMのMgCl2, 0.003％Tween−20、0.3mg/mlのBSA、1.5mMのDTTに0.185μMのRb及び2.25μg/mlのCDK4を含む溶液の40μl/ウェルの添加により開始した。CDK4を含まないブランクウェルが包含された。プレートを、振盪しながら、37℃で30分間インキュベートした。キナーゼ反応を、25mMのHepes, pH7.0, 24mMのEDTA, 0.2mg/mlのBSA中、1.6μMの抗−ホスホ−Rb（Ser 780）抗体（Cell Signaling Inc.）の15μl/ウェルの添加により停止した。
【０９４０】
37℃での30分後、25mMのHepes, pH7.0, 0.5mg/mlのBSA中、3nMのLance−Eu−W1024ラベルされた抗−ウサギIgG及び60nMのアロフィコシアニン接合の抗−His6（PerkinElmer Life Sciences）の溶液15μlをウェル当たりに添加した。37℃での１時間のインキュベーションに続いて、個々のウェルの35μlを、384−ウェルブランクプレートに移した（二重反復して）。プレートを、340nmの励起波長及び615nm及び664nmの二重発光波長を用いて、ViewLux又はVictor V readers (PerkinElmer Life Sciences)のいずれかにより読み取った。IC50値（アッセイ対照蛍光読み取を50％低める試験化合物の濃度）をまず、665nmでの正味読み取りから計算し、615nmでのユーロピウム読取について標準化した。ATP競争インヒビターに関して、Ki値を次の等式に従って計算した：
【０９４１】
Ki＝IC50/（１＋S/Km）
式中、Sは基質濃度を示し、そしてKmはMichaelis−Menten定数を示す。
【０９４２】
CDK1及びCDk2アッセイを同様にして行った。但し、試薬及びタンパク質濃度において少々の差異が存在した。
両アッセイに関する化合物及び酵素緩衝液は、10mMのMgCl2を含んだ。
CDK1及びCDK2に関しては、それぞれの試薬ATP濃度は、162μM及び90μMであった。0.15ng/μlの試薬濃度でのCDK1及び0.06ng/μlの試薬濃度でのCDK2を使用した。検出試薬の試薬濃度を、３〜12nMのEu-Abと60〜90nMのAPC−抗His6との間に調節し、10：１のシグナル：バックグラウンド比を得た。
【０９４３】
例391：
細胞に基づくアッセイ（テトラゾリウム色素増殖アッセイ）：
増殖を、Denizot and Lang (Denizot, F. and Lang, R. J. Immunol. Methods 1986, 89, 271-277) の方法に従って、テトラゾリウム色素アッセイにより評価した。使用される細胞系は、HCT116、すなわちAmerican Type Cell Culture Collection (ATCC; Rockville, MD) から得られた結腸直腸癌細胞系であった。前記細胞を、10％FCS及びL−グルタミンにより補充されたMcCy’s 5A 培地において増殖した。
【０９４４】
細胞を96−ウェル組織培養プレートにおいてアッセイの間、対数増殖を付与する適切な接種密度でプレートした。プレートを、5％CO2下で、湿潤されたインキュベーターにおいて37℃で一晩インキュベートした。試験化合物を、1.2％のDMSOを含む適切な培地において最終濃度の４倍まで連続的に希釈した。個々の希釈溶液の1/4最終体積を、細胞を含むプレートに二重反復して添加した。培地における同じ体積の1.2％DMSOを、“対照ウェル”の列に添加し、個々のウェルにおけるDMSOの最終濃度を0.3％にした。細胞が添加されないウェルは、“ブランク”として作用した。インヒビターが添加されていないウェルは、“インヒビター制御なし”として作用した。プレートを、インキュベーターに戻し、そして設定時間点（それらの増殖曲線により決定される）で、プレートを下記のようにして分析した。
【０９４５】
３−（4,5−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−2H−テトラゾリウムブロミド（チアゾリルブルー；MTT；Sigma）を個々のウェルに添加し、1mg/mlの最終濃度を得た。プレートを、37℃で2.5−３時間、インキュベーターに戻した。MTT含有培地を除き、そしてその得られるホルマザン代謝物を、室温で15分間、振盪しながら、100％エタノールに溶解した。吸光度読み取りは、650nmの対照と共に570nmの波長でマイクロタイタープレートリーダー（Dynatech and Molecular Devices プレートリーダーが交換可能的に使用された）において取られた。％阻害率（％INH）は、すべてのウェルからブランクウェルの吸光度を控除し、次に、1.00から対照の平均（CAVE）に対する個々の試験反復体の平均吸光度（SAVE）の役割を控除することによって計算される。次に、最終数は、100が掛け算される（％INH＝（1.00−SAVE/CAVE）×100）。細胞増殖の50％阻害（IC50）が得られる濃度は、濃度の対数対％阻害率のプロットの線状回帰から決定される。
【０９４６】
例392：錠剤配合：
【表１】
2006523183.tif 000433
【０９４７】
製造方法：
１．品目１，２及び３を、適切なミキサーにおいて15分間、混合する。
２．段階１からの粉末混合物を、20％Povidone K30溶液（品目４）と共に粒質化する。
３．段階２からの粒質物を50℃で乾燥する。
４．段階３からの粒質物を、適切なミリング装置に通す。
５．段階４の微粉砕された粒質物に品目５を添加し、そして３分間、混合する。
６．段階５からの粒質物を、適切なプレス上で圧縮する。
【０９４８】
例393：カプセル形成：
【表２】
2006523183.tif 000434
【０９４９】
製造方法：
１．品目１，２及び３を、適切なミキサーにおいて15分間、混合する。
２．品目４＆５を添加し、そして３分間、混合する。
３．適切なカプセル中に充填する。
【０９５０】
例394：注射用溶液/エマルジョン調製：
【表３】
2006523183.tif 000435
【０９５１】
製造方法：
１．品目１を品目２に溶解する。
２．品目６に品目３，４及び５を添加し、そして分散されるまで、混合し、次に均質化する。
３．段階２からの混合物に段階１からの溶液を添加し、そして分散液が半透明に成るまで、均質化する。
４．0.2μmのフィルターを通して滅菌濾過し、そしてバイアル中に充填する。
【０９５２】
例395：注射用溶液/エマルジョン調製：
【表４】
2006523183.tif 000436
【０９５３】
製造方法：
１．品目１を品目２に溶解する。
２．品目６に品目３，４及び５を添加し、そして分散されるまで、混合し、次に均質化する。
３．段階２からの混合物に段階１からの溶液を添加し、そして分散液が半透明に成るまで、均質化する。
４．0.2μmのフィルターを通して滅菌濾過し、そしてバイアル中に充填する。
本発明は特定の及び好ましい態様により例示されて来たが、当業者は、変更及び修飾が通常の実験及び本発明の実施を通して行われ得ることを理解するであろう。従って、本発明は前述の記載によって制限されるものではない。