(57)【要約】粒子が０.５ｇ／ｃｍ３未満の密度を有する三次元の大きい構造体に希釈溶液内で自己会合する１つ以上のネットワーク形成化合物から成るよう、治療上活性の化合物または物質をオプションとして含む、治療のために使用すべき、薬学的、好ましくは吸入可能な多孔質の自由に流れる粒子に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療のために使用される０.５ｇ／ｃｍ３未満の密度を有する医薬用の多孔質の粒子であって、該粒子は１つ以上の治療上活性の化合物または物質をオプションとして含み、希釈溶液内で大きい三次元構造体に自己会合する１つ以上のネットワーク形成化合物から成ることを特徴とする医薬用多孔質粒子。
【請求項２】
前記粒子が三次元構造体を形成する１つ以上の脂質を含むことを特徴とする、請求項１記載の医薬用粒子。
【請求項３】
０.００１乃至０.５ｇ／ｃｍ３の密度、および０.１乃至１０μｍの空気力学的直径（ｄａ）を有する前記粒子が、三次元構造体を形成する１つ以上のリン脂質を含むことを特徴とする、請求項２記載の医薬用粒子。
【請求項４】
前記リン脂質が体内成分のリン脂質であることを特徴とする、請求項３記載の医薬用粒子。
【請求項５】
三次元構造体を形成する前記粒子が、自由に流れることを特徴とする、請求項１乃至４のうちのいずれかに記載の医薬用粒子。
【請求項６】
前記幾何学的直径（ｄｇ）が少なくとも３μｍであることを特徴とする、請求項３記載の医薬用粒子。
【請求項７】
前記幾何学的直径が１０乃至３０μｍであることを特徴とする、請求項３記載の医薬用粒子。
【請求項８】
前記幾何学的直径が３０μｍより大であることを特徴とする、請求項３記載の医薬用粒子。
【請求項９】
前記空気力学的直径（ｄａ）が０.５乃至５μｍであることを特徴とする、請求項３記載の医薬用粒子。
【請求項１０】
前記空気力学的直径（ｄａ）が１乃至５μｍであることを特徴とする、請求項９記載の医薬用粒子。
【請求項１１】
前記粒子が前記三次元構造体に分子状に結合した１つ以上の治療上活性な化合物または物質を含むことを特徴とする、請求項１乃至１０のうちのいずれかに記載の医薬用粒子。
【請求項１２】
前記粒子が前記三次元構造体に付着した１つ以上の治療上活性な化合物または物質を含むことを特徴とする、請求項１乃至１０のうちのいずれかに記載の医薬用粒子。
【請求項１３】
前記粒子が診断薬、予防上活性な医薬、治療上活性な医薬および免疫剤の群の１つ以上の治療上活性な化合物または物質を含むことを特徴とする、請求項１乃至１２のうちのいずれかに記載の医薬用粒子。
【請求項１４】
前記医薬が抗アレルギー剤、鎮痛剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、抗ウィルス剤、抗生物質、抗炎症剤、免疫賦活剤、抗糖尿病薬、ペプチドおよびステロイドから成る群から選択されたものであることを特徴とする、請求項１３記載の医薬用粒子。
【請求項１５】
前記粒子がアドレナリン、アルブテロール、アトロピン、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソナイド、ブチキソコートプロピオネート、クレマスチン、クロモリン、エピネフリン、エフェドリン、フェンタニル、フルニソリド、フルチカゾン、フォルモテロール、臭化イプラトロピウム、イソプロテレノール、リドカイン、モルフィン、ネドクロミル、ペンタミジンイソエチオネート、ピルブテロール、プレドニゾロン、サルメテロール、テルブタリン、テトラサイクリン、４−アミノ−．アルファ．，．アルファ．，２−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、２，５−ジエチル−１０−オキソ−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］チアジン、１−（１−エチルプロピル）−１−ヒドロキシ−３−フェニルユレア、インシュリンおよびそれらの薬学上許容できる塩および溶媒化合物、およびそれらの混合物から成る群から選択された１つ以上の治療上活性な化合物または物質を含むことを特徴とする、請求項１４記載の医薬用粒子。
【請求項１６】
前記粒子が吸入用のものであることを特徴とする、請求項１乃至１５のうちのいずれかに記載の医薬用粒子。
【請求項１７】
前記粒子が局所用のものであることを特徴とする、請求項１乃至１６のうちのいずれかに記載の医薬用粒子。
【請求項１８】
希釈溶液において、大きな三次元構造体に自己会合する１つ以上のネットワーク形成化合物の溶液を、乾燥状態になるまで蒸発させるよう、少なくとも０.５μｍの空気力学的直径（ｄａ）を有する、請求項１乃至１７のうちのいずれかに記載の、０.５ｇ／ｃｍ３未満の密度を有する吸入可能な粒子を製造する方法。
【請求項１９】
乾燥状態となるまで蒸発する前に、前記溶液が１０％までの乾燥物質、好ましくは１％までの乾燥物質を含むことを特徴とする、請求項１８記載の吸入可能な粒子を製造する方法。
【請求項２０】
１モルの構造体形成材料当たり１〜３０モルの水が存在することを特徴とする、請求項１８または１９記載の方法。
【請求項２１】
前記水の量が、反転構造を形成するよう、１モルの三次元構造体形成材料当たり１〜２０モルであることを特徴とする、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
前記水の量が１モルの三次元構造形成材料当たり１〜１０モルであることを特徴とする、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
水性相が連続している直線状構造体を形成するように、水が三次元構造体形成材料よりも過剰に存在することを特徴とする、請求項１９記載の方法。
【請求項２４】
前記粒子が０.５〜５μｍの空気力学的直径（ｄａ）を有し、かなりの量の他の粒子からなる吸入可能な集合体を形成できる、好ましくは規則的な混合物内に存在するキャリア粒子として使用するのに適していることを特徴とする、請求項１６記載の医薬用粒子。
【請求項２５】
前記その他の粒子が０.５ｇ／ｃｍ３またはそれより大きい密度を有する医薬粒子、すなわち高密度の医薬粒子であることを特徴とする、請求項２４記載の医薬用粒子。
【請求項２６】
請求項１乃至１７、２４または２５のいずれかに記載の医薬用粒子を投与することを含むことを特徴とする、人体または動物の体を治療するための方法。
【請求項２７】
前記粒子を吸入によって投与することを特徴とする、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
治療に使用するための、請求項１乃至１７、２４または２５のいずれかに記載の粒子。
【請求項２９】
治療に使用するための医薬の製造における、請求項１乃至１７、２４または２５のいずれかに記載の粒子の使用法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば医薬または薬のキャリアとして治療用に使用される固体粒子のみならず、それらの製造方法にも関する。本発明は、例えば吸入剤の開発時における技術的手段としての用途も含む。これら粒子は動物だけでなく人にも使用できる。これら粒子は特に吸入治療用となっている。
【０００２】
活性化合物または物質は、キャリアとして粒子に混合できるし、または粒子の表面に付着できる。活性化合物は任意の形態とすることができる。例えば分子状に混合してもよいし、または粒子の形態でもよい。これら粒子は密度が低く、成分上有形の物質、特に成分上有形の脂質を使って製造できる。
【背景技術】
【０００３】
最近、大きな注目を得ている概念として、気道、特に肺を介して医薬を投与するという考えがある。今日、このマーケットは気道内の疾患、例えば喘息、嚢胞性線維症および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に向けられた医薬が主流となっているが、呼吸路を介して医薬を全身に投与することが増えると予測される。呼吸路を介した全身投与にはいくつかの利点がある。例えば経口投与と比較されるこの投与ルートは、胃腸器官だけでなく肝臓内での分解も回避できる。このことは、透過性の差（この差は大きいことが時々ある）と共に生物学的利用能をより大きくする。生物学的分子に対し、気道投与と経口投与との間の生物学的利用能の差は１００倍以上大きくなり得る。生物学的利用能が大きくなると、体内への投与量を少なくでき、これによって副作用を小さくできる。高価な活性化合物の場合、当然ながらこのことは医薬の製造コストを下げる。通常、気道を介した投与を行う結果、静脈内注射を除くその他の投与ルートと比較して、活性化合物の摂取がより迅速に行える。しかしながら、静脈内注射は病院でしか行うことができず、同時にほとんどの患者は医薬の吸入を注射よりかなり便利であると感じている。気道を介して全身に医薬を投与する考えは、完全に新しい治療の可能性を切り拓いており、医学の見地から良好に受け入れられる。いくつかの製薬会社は、特にインシュリンを含む最近の段階における臨床研究を進めている（オグデン、１９９６年）（非特許文献１）。
【０００４】
今日グラクソスミスクライン社は、偏頭痛に対するスマトリプタン（Imigran（登録商標））を全身投与するための鼻スプレーを市販している。
【０００５】
気道／肺を介したワクチンおよびその他の免疫法も提案され、テストされている。
【０００６】
肺ルートを介した投与には大きな利点があり、潜在力があるので、いくつかの開発会社およびメーカーによってこの分野が急速に開発されている。
【０００７】
いくつかの理由から、気道を介した投与をするのに、脂質は組成物の一部に良好に適している。一般的な見地から、脂質は化学的に不活性であり、治療用化合物に対する添加物として治療上良好に適す。更にいくつかの脂質は成分上有形物質であり、気道にも存在する。更に肺に堆積した後に脂質は肺表面に広がり、よって、より広い表面にわたって活性な化合物を広げる能力も有するという事実が支持されている（リース、シュット外、２００１年）（特許文献１）。脂質は粉末の分解特性を改善するため（ヘインズ、エドワーズ外、１９９９年）（特許文献２）、および肺の粘膜の刺激を少なくするため（レウルおよびペトリ、１９９７年）（特許文献３）にも添加される。得られる別の利点は、貧食作用が少なくなり、摂取量が増加し、接種時間を変えることができることである。（バット、カフ外、２０００年）（特許文献４）。
【０００８】
異なる疾患条件、例えばＩＲＤＳ（幼児呼吸窮迫症候群）およびＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）では、肺に肺脂質を添加する。
【０００９】
更に肺の脂質は気道における粘液の運搬に影響を与えるようになる。適当な脂質を使った治療は粘液の粘性を下げることができ、大きな運搬により肺における粘液量を患者が低減できる能力を改善できる（プルス、１９９７年）（特許文献５）。このような理由から、ＣＯＰＤの治療時に脂質を投与することがこれまで提案されている（特許文献１）。研究によれば、脂質は肺の組織表面に結合でき、よって有害な刺激にさらされるレセプタの数を減少させ、かつ気管支収縮反射を小さくできる（ヒルズ、ウッドコック外、２０００年）（特許文献６）。
【００１０】
通常の錠剤を製造するよりも、肺を介して投与すべき医薬を製造することのほうが、より複雑であることが多い。問題の１つは、肺に医薬を十分に堆積させるために、粒子が０.５〜５μｍの空気力学的直径を有していなければならないということである。１０μｍよりも大きい粒子は口腔内および咽頭領域に堆積するが、０.１μｍよりも小さい粒子は呼気にも再び連行される。
【００１１】
吸入粒子を投与する最も一般的な方法は、投与用エアロゾルを使用することである。従って、蒸気圧の大きい液体、通常ハロゲン化炭化水素内に活性化合物が溶解または懸架される。液体は高速でノズルを通過するように自然な圧力により加圧されており、液体は液滴を形成し、この液滴は口腔内で蒸発し、適当なサイズの粒子を形成する。別の方法は、噴霧（ネビュライゼーション）を使用することであり、この場合、活性化合物は等浸透圧の水性溶液内に溶解または懸架され、溶液は加圧空気またはピエゾ電気結晶を使用する噴霧装置内で小さな液滴に微細に分散される。
【特許文献１】国際公開第０１８５１３６号パンフレット
【特許文献２】米国特許第５８５５９１３号明細書
【特許文献３】米国特許第５６６３１９８号明細書
【特許文献４】国際公開第０１／９３８３７号パンフレット
【特許文献５】米国特許第５６９８５３７号明細書
【特許文献６】国際公開第００３０６５４号パンフレット
【非特許文献１】オグデン，Ｊ．スクリプマガジン（Scrip Magazine）５６、１９９６年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
これら投与法を使用する欠点はいくつかある。肺に堆積するのに、少量の液滴しか空気力学的に正しいサイズとならないので、投与エアロゾルは医薬品の全量を有効には利用できない。更に液滴が高速であることによって、投与薬の一部しか咽頭領域の後部に付着せず、「コールドフレオン効果」と称されるような不便が生じている。製薬業界が代替推進薬を探す上での問題と共に、所定のハロゲン化炭化水素を使用することの制限は、特に投与用エアロゾルを将来使用することに関して、更に大きな問題を生じさせる。
【００１３】
１回の投与をするには、噴霧時に通常数分かかり、かつ高価でかさばる機器を必要としており、このような機器を患者が使用したり運んだりするのは不便である。
【００１４】
凝固、沈殿および凝集の傾向を最小にしなければならないのと同時に、安定したサスペンションを製造するには懸架剤の可溶性が極めて低い組成物に関して大きな条件が課される。他方の溶液は、特に水溶液を使用し、活性化合物が加水分解を受けやすい噴霧化生成物、例えばタンパク質およびペプチドにおいて、安定化の問題を生じさせる。
【００１５】
上記欠点はドライ粉末吸入剤（ＤＰＩ）を使用して医薬を投与することによって小さくできる。活性化合物を含む、適当な空気力学的サイズを有する粒子は、簡単な装置を使って投与され、１回の投与で１回または数回の吸入を使用して肺へ投与される。推進剤は不要であり、主に乾燥状態のために安定性の問題も最小となっている。懸架状態となるときよりも添加剤を選択する自由度がかなり大きくなっているので、安定性改善組成物の組成をより容易に定めることができる。
【００１６】
ドライパウダー吸入手段を使用してこのサイズの範囲内の固体粒子を投与することは、投与し、かつ分解する際に問題が生じる。吸入時に少量を投与することが極めて多いが、これを投与するには良好な投与装置が必要である。
【００１７】
これまで固体の吸入可能な粒子は比較的複雑な粉砕方法または噴霧乾燥によって製造されている。当該サイズ範囲（密度＝１ｇ／ｃｍ３において０.５〜５μｍ）内の粒子は、通常流れ特性が不良であり、これによって取り扱いが困難である。小さい粒子を取り扱いできるようにするため、通常、粒子が自由に流れることができるようにしなければならない。自由な流れ特性を得る２つの一般的な方法は、球状化と、規則的な混合物である。球状化をする際に小さい吸入可能な粒子の、より大きい、多少ゆるく付着した凝集物が生じる。規則的な混合物では、吸入可能な粒子はより大きなキャリア粒子（ラクトースであることが多い）に付着する。これらキャリア粒子は医薬粒子よりもかなり大きく（２０〜２００μｍのサイズ）なっていることが最も多い。吸入器では、患者が吸入器を介して吸入する際に得られる剪断力によって、吸入可能な粒子は再び「解放」される。
【００１８】
肺内に多量の投与物を堆積させるには、吸入時に粉末を小さい粒子に分解することが必要である。例えば粒子の表面特性を制御することにより、凝集を防止するために多くの作業がなされてきた。いわゆる「力制御剤」（ＦＣＡ）、例えばステアリン酸マグネシウムを組成物に添加すると、吸入時の分解を大きくできることがこれまで証明されている（スタニフォース、１９９６年）。
【００１９】
最近になって、低密度の吸入粒子を作成する別の方法が商業化され始めている（エドワーズ、ランガー外、１９９９年；エドワーズ、カポネッチ外、１９９９年；タララ、ウィールズ外、２０００年；エドワーズ、カポネッチ外、２００１年）。この考えは、低密度を有し、よって、次の式に従って幾何学的な直径ｄｇよりもかなり小さい空気力学的な直径でｄａを有する多孔質粒子を特殊な製造プロセスおよび組成によって製造することに基づくものである（ヒンズ、１９８２年）。
【００２０】
【数１】
2006511617.tif 000002
【００２１】
空気の流れ内における粒子の挙動を予測できるのは、粒子の空気力学的直径である。空気力学的な直径が小さくなればなるほど、吸入時に肺の下に、例えば肺胞に堆積する確率が高くなる。幾何学的な直径がより大きいことに起因し、多孔質の粒子は同じ空気力学的直径を有するよりコンパクトな粒子よりもかなり良好な流れ特性を有する。これら粒子をより容易に取り扱いでき、分解できるという事実の外に、これら粒子は、小さい粒子よりも、肺内での滞留時間がより長い（エドワーズ、ヘインズ外、１９９７年）。このような改良された特性によって、特にオーソリティの条件を満たすのに重要なその他の技術的な利点ももたらす。例えばかかる粒子は投与および混合がより容易となる。積極的な技術的利点は、量および投与内容の均一性（ＤＣＵ）に関して、吸入医薬の条件を達成するのに不可避で、かつ困難なことを満足させるのも容易にする。
【００２２】
食品および医薬管理局（ＦＤＡ）だけが承認する物質を使って低密度の粒子を製造できる（バンビーバー、ミンチェス外、１９９９年）。多孔質粒子を得るには、組成物内においてポリマーが一般に使用される（ヘインズ、エドワーズ外、１９９９年；エドワーズ、ランガー外、１９９９年；エドワーズ、カポネッチ外、１９９９年；エドワーズ、カポネッチ外、２００１年）。
【００２３】
多孔質粒子を製造するための別の方法は、吹き込み剤、例えばフッ化炭化水素のエマルジョンと、活性化合物を含む溶液からなる混合物を乾燥することである（タララ、ウィールズ外、２０００年）。所定のケースでは、このコンセプトは２つの乾燥ステップを必要とする（ウィールズ、タララ外、２００１年）。特定の沈殿技術を使って低密度の粒子を製造することもできる（エッター、２０００年）。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明は低濃度（例えば約１％未満の乾燥物質）でも溶液内の所定の薬剤は会合し、一様で、かつ熱力学的に安定した粘性溶液を形成する大きな三次元構造体と会合することができるという事実を利用するものである。揮発性薬剤が、適当な態様で除去された場合、この薬剤によって形成された三次元構造体が完全または部分的に保存され、低密度の粒子が形成される。例えば揮発性薬剤の除去は噴霧または凍結乾燥によって行われる。
【００２５】
適当な溶液を形成する系の例として、リン脂質、特に疎水性で、かつ揮発性の有機溶剤および所定の組成物内の水を挙げることができる。この場合、三次元構造体は長手方向に延びるロッド状のミセルおよび／またはこれらのネットワークからなる。
【００２６】
特に本発明は、オプションとして１つ以上の治療上活性な化合物または物質を含む、治療で使用するのに適した吸入可能な多孔質の、自由に流れる粒子を特徴とするものであり、粒子は薬剤から成り、この薬剤は希釈溶液内では大きな三次元構造体となるように自己会合し、例えば凍結乾燥、スプレー乾燥または他の適当な蒸発方法により揮発性物質を除去した後は、これら薬剤は０.５ｇ／ｃｍ３未満の密度、好ましくは０.００１〜０.５ｇ／ｃｍ３の密度を有する。本明細書では、希釈された溶液とは、１０％（ｗ／ｗ）未満の乾燥物質を含む溶液を意味する。
【００２７】
好ましい実施例では、吸入可能な粒子は少なくとも３０μｍの幾何学的直径ｄｇを有する。
【００２８】
別の好ましい実施例では、吸入可能な粒子は４０〜５０μｍの幾何学的直径を有する。
【００２９】
別の好ましい実施例では、吸入可能な粒子は０.５〜５μｍの空気力学的直径（ｄａ）を有し、よって空気力学的直径（ｄａ）は好ましくは１〜５μｍである。
【００３０】
本発明の別の好ましい実施例では、粒子は三次元ネットワークに分子的に結合した１つ以上の治療上活性な化合物または物質を含む。
【００３１】
本発明の別の好ましい実施例では、粒子は三次元ネットワークに付着した１つ以上の治療上活性な化合物または物質を含む。
【００３２】
本明細書に開示する発明は、多孔質粒子の概念を更に進歩させるものである。一様で、かつ平衡な溶液からスタートして、ワンステップのプロセスで多孔質粒子を製造できるようにするものである。粒子はこれまで説明した粒子（密度０.０１ｇ／ｃｍ３未満）よりも小さい密度を有することができ、成分上で有形の脂質しか含まないこれら粒子を製造することが可能である。同様に、この簡略な製造方法は無菌状態での製造を容易にするのに使用できる。これら粒子はそのまま使用できるし、または活性物質のキャリアとしても使用できる。リン脂質の場合、粒子は相対的に化学的に不活性である。例えば、これら粒子はラクトースが有するような還元特性は有しない。このことは、粒子が有する良好な粒子特性と共に、これら粒子を敏感なシステム、例えば所定のタンパク質およびペプチドの、規則的な混合物のタイプにおける単なる希釈剤として適当なものとなる。キャリアとして使用されるとき、溶液内に活性化合物または物質を溶解し、この溶液から粒子を製造したり、またはその後、粒子に付着させることができる。
【００３３】
本発明は新しい混合コンセプトを可能にするものである。通常のいわゆる規則的な混合物では、大きなキャリア粒子は主に粉末を制御可能にするように働く。このような新しいコンセプトでは、キャリア粒子は流れイネーブラーおよび医薬ヴィークルの双方として働くことができる。
【００３４】
規則的な混合物を使用するときの決定的なステップは、小さい吸入可能な粒子が吸入不能なより大きいキャリア粒子から分解するときのステップである。この重要なステップは主に肺に入る薬剤の量を決定する。しかしながら、この重要なステップが不要となるか、または望まなくなるように、多孔質キャリア粒子を有するシステムを設計できる。キャリア粒子の密度が小さいことによって、吸入可能な空気力学的直径を越えることなく、例えば薬剤粒子の形態でかなりの重量を添加することが可能となっている。４０μｍの幾何学的直径（０.０１ｇ／ｃｍ３の密度）を有する多孔質粒子に対し、形成される集合体が吸入可能な特性（空気力学的直径は５μｍより大）を失うことなく、約５０重量％を添加することが可能である。
【００３５】
例えば、４０μｍの幾何学的直径（０.０１ｇ／ｃｍ３の密度）を有する多孔質キャリア粒子の組成に対し、キャリア粒子（５０％、ｗ／ｗ）に対し、約５つの医薬粒子（４μｍ、密度１ｇ／ｃｍ３）を添加することができ、粒子はまだ約５μｍの空気力学的直径を有する。
【００３６】
上記とは異なり、キャリア粒子は大きな吸引不能な粒子に対するヴィークルとして働くことができる。４０μｍ（０.０１ｇ／ｃｍ３の密度）のキャリア粒子に対し、７μｍの粒子（キャリアごとに約１個）の形態の同じ重量（５０％  ｗ／ｗ）を添加する結果、同じ空気力学的直径（約５μｍ）が得られる。当然ながら、低密度の（多孔質の）小さい粒子を添加することも可能である。完成したキャリア粒子に粒子を追加したり、または製造プロセス内で１つ以上のステップで粒子を追加してもよいし、例えばスタート溶液内に存在してもよい。
【００３７】
一般に、薬剤粒子は少なくとも０.５ｇ／ｃｍ３、より好ましくは少なくとも０.７５ｇ／ｃｍ３、更に好ましくは１.００ｇ／ｃｍ３またはそれ以上の密度を有する。
【００３８】
オイル相、表面活性化合物および水、すなわち脂質プラス水プラスオイルを含むスタート溶液は、オイル可溶性および水溶性成分の双方を含む医薬、例えばSymbicort(登録商標)、Turbuhaler(登録商標)（フォルモテロール（Formoterol）、水溶性、ブデソナイド（Budesonide）、油溶性）にとって有利となり得る。
【００３９】
複雑な溶解特性を有する比較的頻繁に存在するタイプの物質に対しても、この溶液は特に適すと見なすことができる。この溶液は脂質マトリックス、例えば膜タンパク質内で機能する医薬に対しても利点を有する。
【００４０】
互いに共有結合しない小さい構築ブロックによって構成された、溶液内の大きなアグレゲート（集合体）は、ポリマーと違って、例えばポンプ内で大きな剪断力を受けた直後に再構成されるという良好な特性も有する。長手方向に延びる集合体を含む溶液の場合、この溶液は乱流を減衰し（モーガンおよびマコーミック、１９９０年）、次にこの減衰の結果、大きな分子（例えば酵素）の小さな機械的な劣化を生じさせることが周知である。乾燥物質の含有量およびその他のプロセスパラメータを変えることにより、粒子の最終的に得られる密度を制御することが可能である。このことは、粒子の最適な密度が重要である場合、現在および将来の応用にとって利点である。
【００４１】
脂質の場合、溶液はいわゆる「逆転」溶液である。すなわち疎水性（オイル）相は連続的となる。この相では、脂質は疎水部分を連続した相（オイル）に突出させ、その水溶性部分は水のコアに向けられる。オイル内の脂質の溶解性は低いので、多くの組織における脂質の結果、溶剤を除去した後に疎水性粒子が生じる。疎水性表面は水との相互作用を低減し、このことは、例えば相対的に高い湿度における粒子の成長および毛細管凝縮の問題を低減または解消できる。毛細管凝縮は規則的な混合物および球状化された系の双方における分解を複雑にする。
【００４２】
水性相が連続相である場合、本明細書ではこの系を「ストレート」と定義する。
【００４３】
本発明に従って形成されるリン脂質粒子の粉末は、小さい粒子間の力を有するようになり、良好な流れおよび分解特性が生じる。これによって小さい剪断力しか得られないＤＰＩ吸入器において、吸入可能な粒子の大きな部分を得ることが可能となる。
【００４４】
比較的簡単な分子、例えば脂質は一般的な見地からポリマーの場合よりもそれらの分解を分析し、追跡することがより簡単である。ポリマーは更に密な仕様レンジ内で製造することが極めて困難であることが多い。医薬品の製造プロセス中の（機械的だけでなく、化学的な）分解と共に、このことによって分析が困難となり得る分子サイズにおける分散が生じることが多い。ポリマーに対する小さい分子の利点は、純度、分解の制御、および医薬成分のメタボリズムに関するオーソリティの高く増加しつつある要求を満たす際に極めて重要なことである。
【００４５】
本発明は生物活性薬剤の肺投与に対して特に適すが、体内の任意の場所に対する化合物の局所的または全身投与に対しても使用できる。従って、好ましい実施例では、胃腸管、呼吸管を含む（しかし、これらだけに限定されるものではない）多数の異なるルートを使用して、局所的、筋肉内、腹腔内、鼻を介して、膣を介して、直腸を介して、耳を介して、口を介して、または目を介して、組成物を投与してもよい。より一般的には、本発明は局所的に薬剤を投与したり、肺以外の体腔へ投与するのにも使用できる。好ましい実施例では、体腔は腹腔、洞、直腸、尿道、胃腸管、鼻孔、膣、聴覚道、口腔、頬嚢および胸膜から成る群から選択される。
【００４６】
本明細書で使用する「肺」なる用語は、患者の内部で、ガスの交換、すなわちＯ２とＣＯ２の交換に直接または間接的に関与する部分、組織または器官を意味する。「肺」は上部および下部の気道の双方を意味し、例えば口、鼻、咽頭、口腔咽頭部、咽頭喉頭部、喉頭部、気管、竜骨、気管支、気管支梢および肺胞を含む。従って、「肺投与」なるフレーズは、上記組成物を患者内のガス交換に直接または間接的に関与する任意の部分、組織または器官へ投与することを意味する。
【００４７】
これら粒子は吸入治療で使用するのに良好に適す。本発明は多くの異なる形態で具現化できるが、本明細書では本発明の原理を例示する特定の図示された実施例を開示する。本発明は図示するような特定の実施例だけに限定されるものでないと強調したい。本発明は有効な医薬の送り込みを提供するよう、投与用吸入器、ドライパウダー吸入器、噴霧器、ネビュライザーまたは液体投与点滴（ＬＤＩ）技術または任意のその他の技術（しかし、これらだけに限定されるものではない）によって肺投与することができる。
【００４８】
例えば、患者の肺へ表面活性剤を送るために本発明の粒子を使用することができる。本発明は特にＩＲＤＳ（幼児呼吸窮迫症候群）およびＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）（しかし、これらだけに限定されない）のケースを含む内生の肺表面活性剤を補足するか、または置換する必要がある医学的適応症で特に有効である。
【００４９】
粒子の形成
溶液内で小さい構築ブロックを非共有結合することにより、大きい三次元構造体を形成するすべての系が本発明に含まれる。これら系は自己組み立て構造体でよいが、例えば流れによって誘導することもできる。従って、本三次元構造体は重合により、延びた非共有結合構造体を形成する重合鎖に基づくものではない。
【００５０】
タルタルによって提案され（タルタル、１９５５年）、更にその他の者（タンフォード、１９７３年；イスラエラチビリ、ミッチェル外、１９７６年；ミッチェル、ティディ外、１９８３年；イスラエラチビリ、１９９２年）によって更に発展された幾何学的モデルを使用することは、このような大きい三次元構造体を形成するための適当な充填パラメータ（またはシェイプファクタ）Ｎｓを有するか、またはこれらを形成できるすべての構築ブロックが本発明に含まれることを意味する。
ここで、Ｎｓ＝ｖ／（ａｏｌｃ）
ｖ＝炭化水素鎖の容積
ａｏ＝最適な表面積
ｌｃ＝臨界的炭化水素鎖の長さ
【００５１】
三次元ネットワークの適当な構造の特定の例は長いロッド状のミセル系を含むが、これらミセル系だけに限定されるものではない。系が水であると仮定した系が連続相である場合、約０.５、特に０.３〜０.８、または特に０.４〜０.６の充填パラメータＮｓを有する構築ブロックは円筒形の（ロッド状の）ミセルまたはミセル状のネットワークを形成する。Ｎｓが１より小、好ましくは０.７５未満、より好ましくは０.５未満であるときに、同様な円筒形のミセルまたはネットワークが形成される。この場合、オイルが連続相であれば、系は通常、反転したと称される。逆転した系を使用するとき、一般に少量の水が使用され、この量は材料を形成する１モルの構造体につき１〜３０モル、好ましくは１モル当たり１〜２０モル、またはより好ましくは１モル当たり１〜１０モルとなる。
【００５２】
すべての溶剤およびそれらのすべての組み合わせが含まれる。これら溶剤は部分的に精製してもよいし、または純粋なフラクションまたはその混合物を含むように分留してもよい。適当な溶剤の例として水、二酸化炭素、アルカン、アルケン、アルキン、カルボキシル酸、ベンゼン、アミン、ニトロ化合物、イソシアネート、カルバメイト、チオール、スルファイド、エステル、フォスフェイト、ホスフィン、フェノール、フェニルエーテル、アルデヒド、ケトン、炭水化物、多環式芳香族炭化水素、複素環式化合物、ハロゲン化炭化水素、ポリシロキサンおよびそれらのすべての誘導体を挙げることができるが、これらだけに限定されるものではない。
【００５３】
適当な溶剤の特別な例として、水、二酸化炭素、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、アンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ペンタデカン、ヘキサデカン、ヘプタデカン、ジメチルブテン、ヘキセン、オクタジエン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリイソブチルアミン、トリオクチルアミン、ジブチルエーテル、ドデセニルコハク酸無水物、エチルラウレート、ブチルラウレート、エチルミリステート、イソプロピルパルミテート、イソオクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロデカン、メチルシクロヘキサン、ブチルシクロヘキサン、フェニルシクロヘキサン、バイシクロヘキシル、トリイソプロピルベンゼン、オクチルベンゼン、デカリンおよびピナンを挙げることができるが、これらだけに限定されるものではない。
【００５４】
どのような構築ブロックが選択されるにせよ、このブロックは自然の形態で使用できるし、または当業者に公知の１つ以上の塩としても使用できることが理解できよう。
【００５５】
ほとんどのタイプの表面活性物質は本発明のための適当な構造体を構築できる。この構造体は純粋な溶剤内で形成してもよいし、または、例えば高い電解質濃度、特殊なカウンターイオンにより、または異なる溶剤を混合し、表面活性物質を混合し、反対の電荷または電荷分布を有する表面活性物質を混合し、パッキングに影響を与える他の物質およびそれらの組み合わせと混合することにより、この構造体を誘導できるが、この誘導方法は上記のものに限定されるものではない。
【００５６】
当然ながら、適当な特性を有する配合剤、例えば構築ブロックを選択することによって粒子の性質を最適にすることができる。この例は、適当な炭化水素鎖の長さおよび飽和度を有する脂質を使用することによって、粒子の溶融特性を最適化することを含むが、これだけに限定されるものではない。
【００５７】
適当な系の例としては、表面活性剤＋有機溶剤＋水、両性イオン活性剤＋陰イオン表面活性剤＋水、陽イオン表面活性剤＋サリチレート＋水、陽イオン表面活性剤＋陰イオン活性剤水、両性イオン表面活性剤＋長アルコール＋水を挙げることができるが、これらだけに限定されるものではない。更に多くの例を望む場合には、（ホフマンおよびエバート、１９９８年；スカルタッツィーニおよびルイジー、１９８８年；ハーヴィグソン、１９９５年）およびその参考例を参照されたい。
【００５８】
構築ブロックはリン脂質またはその他の特に肺のために医薬上承認されたその他の表面活性剤を含むことが好ましい。以下に適当な構築ブロックの例を挙げる。
【００５９】
天然ソースおよび合成ソースの双方からの有極性および無極性の脂質は、特に本発明と相容性があり、適当な構造体を形成するために異なる濃度で使用できる。これら脂質は制限をすることなく組み合わせたり、混合することができる。適当な脂質の例として、（ガンストン、ハーウッド外、１９８６年）およびこれに記載の参考例に記載されているようなものを含むが、これらに限定されるものではない。これら脂質は部分的に精製してもよいし、または純粋なフラクションまたは例えばレシチンのような混合物を含むように分留してもよい。成分上、有形のレシチンだけでなく、卵レシチンおよび大豆レシチンも使用できるが、成分上有形のレシチンおよび卵レシチンが好ましい。リン脂質は種々の天然ソースから入手でき、当業者に公知の方法によって合成することができる。例えば（ツァイ、１９８８年；デニス、１９９３年）を参照されたい。ここにリストされている化合物のすべての種類の変形物も含まれる。例はペギラチオン（PEGylation）を含むが、これだけに限定されない。すべての種類の炭化水素鎖コンフィギュレーションおよび変形例を有する脂質が含まれる。
【００６０】
例は、飽和、不飽和、分岐およびペギレート化された鎖も含むが、これらだけに限定されない。
【００６１】
無極性脂質としては、特に通常トリグリセリドと称されるトリアシルグリセロール、ジグリセリド、ステロールを挙げることができる。
【００６２】
有極性脂質としては、モノグリセリド、ガラクトシルグリセロリピド、スフィンゴリピド、ホスフォグリセロリピドを挙げることができる。
【００６３】
ガラクトシルグリセロリピドとしては、特にモノガラクトシルジグリセリド（ＭＧＤＧｓ）、ジガラクトシルジグリセリド（ＤＧＤＧｓ）を挙げることができる。
【００６４】
スフィンゴリピドとは、長鎖ベーススフィンゴイド、例えばグリコスフィンゴリピド、（スフィンゴホスフォノリピドに関係する）スフィンゴホスフォリピドおよびセラミドを有する脂質に対する包括的名称のことである。このスフィンゴリピドとしては、特にスフィンゴミエリン（ＳＭ）、Ｎ−ステアリルスフィンゴミエリン、Ｎ−パルミチルスフィンゴミエリン、Ｎ−オレイルスフィンゴミエリン、セレブロシドを挙げることができる。
【００６５】
ホスフォグリセロリピドとしては、特にホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジリノシトール、ホスファチジン酸およびそれらの組み合わせを挙げることができる。
【００６６】
リン脂質の特定の例としては、ホスファチジルコリン、例えばジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、１−ステアロイル−２−パルミトイルホスファチジルコリン（ＳＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジリノレオイルホスファチジルコリンおよび１−パルミトイル−２−オレオイルホスファチジルコリン、ジペンタデカノイルホスファチジルコリンを挙げることができるが、これらだけに限定されるものではない。
【００６７】
ホスファチジルエタノールアミン、例えばジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、１,２−ジオレオイル−３−ｎ−ホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１,２−ジステアロイル−３−ｎ−ホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、１−ステアロイル−２−パルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＳＰＰＥ）および１，２−ジフィタノイル−３−ｎ−ホスファチジルエタノールアミン（ＤｉＰｙＰＥ）。
【００６８】
ホスファチジルグリセロール、例えばジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、
【００６９】
ホスファチジルセリン、例えば１,２−ジオレオイルホスファチジルセリン（ＤＯＰＳ）、１,２−ジパルミトイルホスファチジルセリン（ＤＰＰＳ）。
【００７０】
ホスファチジルイノシトール、例えば１,２−ジステアロイルホスファチジルイノシトール（ＤＳＰＩ）、
【００７１】
ホスファチジン酸、例えばジミリストイルホスファチジン酸およびジパルミトイルホスファチジン酸。
【００７２】
意図する他の脂質としては、脂肪酸塩、例えばナトリウムカプロエイト、ナトリウムカプリレート、ナトリウムカプレート、ナトリウムラウレート、ナトリウムミリステート、ナトリウムミリストレート、ナトリウムパルミテート、ナトリウムパルミトレエート、ナトリウムオレエート１８、ナトリウムリシノレエート、ナトリウムリノレエート、ナトリウムリノレネート、ナトリウムステアレート、ナトリウムアラキドネート、アラキドネート、それに対応する酸の形態およびその他の塩、および含まれるそれらの誘導体、胆汁塩、例えばナトリウムコレイト、ナトリウムタウロコレイト、ナトリウムグリココレイト、ナトリウムデオキシコレート、ナトリウムタウロデオキシコレート、ナトリウムグリコデオキシコレート、ナトリウムウルソデオキシコレート、ナトリウムケノデオキシコレート、ナトリウムタウロケノデオキシコレート、ナトリウムグリコケノデオキシコレート、ナトリウムウルソデオキシコレート、ナトリウムコリルサルコシネート、ナトリウムＮ−メチルタウロコレート、対応する酸の形態および含まれるそれらのその他の塩および誘導体、リソリピド、例えばリソホスファチジルコリン、リソホスファチジルグリセロール、リソホスファチジルエタノールアミン、リソホスファチジルイノシトール、リソホスファチジルセリン、グリコリピド、例えばガングリオシドＧＭ１およびＧＭ２；スルファチド；脂質支持ポリマー、例えばポリエチレングリコール、キチン、ヒアルロン酸またはポリビニルピロリドン；脂質支持スルホン化モノ−ジ−オリゴ−または多糖類；コレステロール、コレステロールスルフェートおよびコレステロールヘミコハク酸塩；トコフェロールヘミコハク酸塩、エーテルおよびエステル結合脂肪酸を有する脂質、重合化した脂質、ジアセチルホスフェート、ステアリルアミン、カルジオリピン、長さが６〜８個の炭素の短鎖脂肪酸を有するリン脂質、非対称のアシル鎖を有する（例えば６個の炭素の１つのアシル鎖および１２個の炭素の別のアシル鎖を有する）合成リン酸脂質、６−（５−コレステン−３β−イロキシ）−１−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、ジガラクトシルジグリセリド、６−（５−コレステン−３β−イロキシ）ヘキシル−６−アミノ−６−デオキシ−１−チオ−β−Ｄ−ガラクト  ピラノシド、６−（５−コレステン−３β−イロキシ）ヘキシル−６−アミノ−６−デオキシル−１−チオ−α−Ｄ−マノ  ピラノシド、１２−（（（７’−ジエチルアミノコマリン−３−イル）カルボニル）メチルアミノ）−オクタデカン酸；Ｎ−［１２−（（（７’−ジエチルアミノコマリン−３−イル）カルボニル）メチルアミノ）オクタデカノイル］−２−アミノパルミチン酸；コレステリル）４’−トリメチル−アンモニオ）ブタノエート；Ｎ−サクシニルジオレオイルホスファチジルエタノールアミン；１,２−ジオレオイル−ｎ−グリセロール；１,２−ジパルミトイル−ｎ−３−サッシニルグリセロール；１、３−ジパルミトイル−２−サッシニルグリセロール；１−ヘキサデシル−２−パルミトイルグリセロホスフォエタノールアミンおよびパルミトイルホモシステイン、ジセチルホスファテル、ホスファチジルメタノール、ホスファチジル−β−ラクテートお���びオレイン酸、また１,２−ジアシル−３−トリメチルアンモニウムプロパン（ＴＡＰ）または１,２−ジアシル−３−ジメチルアンモニウムプロパン（ＤＡＰ）および／またはそれらの組み合わせのタイプの陽イオン脂質を含むが、これらだけに限定されるものではない。
【００７３】
上で列挙したような表面活性剤の外に、本発明と共に広範な表面活性剤をオプションで使用できることが更に理解できよう。適当な表面活性剤の例としては、（ホリス、１９９５年）およびその引用例に記載されたものを挙げることができるが、これらだけに限定されない。
【００７４】
適当な表面活性剤の例としては、陽イオンおよび陰イオン表面活性剤および両性活性剤のような非イオンおよび両性イオン帯電表面活性剤のような純電荷を有しない表面活性剤を挙げることができるが、これらだけに限定されるものではない。これら表面活性剤における疎水基は脂肪族、芳香族または脂管族炭化水素、フルオロカーボンまたはポリシロキサンを含むが、これらだけに限定されるものではない。
【００７５】
適当な非イオン表面活性剤の例は、脂肪酸アルカノールアミド、アルコキシル化アルコール、好ましくはエトキシル化アルコール、第３アミン酸化物、エトキシル化カストール油、エトキシル化脂肪酸アルカノールアミド、エトキシル化Ｎ−アルキルアミン、エトキシル化およびアルコキシル化アルキルフェノール、エトキシル化脂肪酸エステル、ラノリンをベースとする誘導体、ベタイン誘導体、ペンタエリチリトール誘導体、ステロール誘導体、例えばフィトステロールおよびコレステロールの誘導体、ソルビタン誘導体、サックロースエステルおよびポリグリコシロ誘導体、その他の糖表面活性剤、１個または数個のポリオキシエチレン基を含むその他の表面活性剤を含むが、これらだけに限定されるものではない。
【００７６】
適当な非イオン化表面活性剤のより特定の例は、ポリオキシエチレンヘッド基を有する非イオン表面活性剤、例えばＣ８〜２４アルコール＋エチレン酸化物（例えばアブラナ、オリーブ、コーン、ヒマワリ、綿実油からの）脂肪酸モノエタノールアミド＋エチレン酸化物（ＦＡＡＥ）、ソルビタントリオレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートを含むが、これらだけに限定されるものではない。
【００７７】
サックロース脂肪酸エステルは、サックロースのモノエステル、ジエステルおよびトリエステルまたはそれらの混合物または配合物を含む。特定の例はサックロースモノラウレート、サックロースモノミリステート、サックロースモノパルミテート、サックロースモノステアレート、サックロースジステアレート、サックローストリステアレート、サックローストリミリステートおよびサックローストリパルミテートを含むが、これらだけに限定されるものではない。
【００７８】
適当な両性イオン表面活性剤のより特定の例は、Ｃ８〜２４ベタイン、Ｃ８〜２４スルフォベタインを含むが、これらだけに限定されるものではない。
【００７９】
適当な陰イオン表面活性剤の例は、アルキルスルフォネート、アルキルアリールスルフォネート、アルキルエーテルスルフェート、アルキルスルフェート、カルボキシルおよびポリカルボキシル誘導体、ジアリールスルフォネート誘導体、アシルイソシアネート、ナフタレンスルフォネート、オレフィンスルフォネート、モノ−およびジアルキルフォスフェート、サルコシネート、タウレートの脂肪酸エステル、タウリネート、ジアルキルスルフォスクシネート、Ｎ−アルキルサッシナメート、エトキシル化アルキルフェノールのスルフェートおよびスルフォネート、オイルおよび脂肪エステルのスルフェートおよびスルフォネート、アルファオレフィンスルフォネートを含むが、これらだけに限定されるものではない。
【００８０】
適当な陰イオン表面活性剤のより特定の例は、Ｃ８〜２４アルキルベンゼンスルフォネート、ナトリウムラウリルスルフェート（ＳＤＳ）、ジナトリウムモノドコシルスルフォスクシネート、ジナトリウムモノウンデシレンエタノールアミドスルフォスクシネートを含むが、これらだけに限定されるものではない。
【００８１】
適当な陽イオン表面活性剤の例は、エトキシル化脂肪アミン、第３級アミン酸化物、高級アルキルアミン塩、レシチン誘導体、タンパク質に基づく表面活性剤、表面活性第４アンモニア化合物、ポリアミン、第１脂肪アミン、第２脂肪アミン、第３脂肪アミンを含むが、これらだけに限定されるものではない。
【００８２】
適当な陽イオン表面活性剤のより特定の例は、Ｃ８〜２４アルキルトリメチルアンモニウム塩およびＣ８〜２４アルキルピリジニウム塩を含むが、これらだけに限定されるものではない。
【００８３】
適当な両性表面活性剤のより特定の例は、Ｃ８〜２４サルコシネート、Ｃ８〜２４イミダゾリンを含むが、これらだけに限定されるものではない。
【００８４】
本発明で使用するのに適した異なる商標の市販製品の例は次のとおりである。TRITON X、TERGITOL、 BRIJ、 TWEEN、 SPAN、 POLYSORBATE、 PLURONIC、 SOLUTOL、 SURFACTIN、 TETRONICS。
【００８５】
製造
他の方法のうちでも、スプレー乾燥、真空乾燥、凍結乾燥、押し出しまたは他の適当な技術およびそれらの組み合わせを含む（これらだけに限定されない）技術により、本発明に適した粒子を形成できる。
【００８６】
流動化床を使用する場合に使用されるような配合、混合、コーティング技術、二重ノズル技術を使用する２つの溶液のスプレー乾燥（これらだけに限定されない）により、本発明の粒子に他の成分または他の粒子の配合物を添加できる。
【００８７】
医薬
本発明で使用するように、活性剤は一定の診断、予防または薬理学的な、しばしば有益な効果を生じさせる、薬剤、医薬、化合物および物質の組成物およびそれらの混合物を含む。従って、活性剤は生体内で解放された薬剤の場所を識別するのに有効な、検出可能なラベル（例えば放射性ラベル）をオプションで含み、活性剤は病気または状態を治療するのに有効な治療薬剤も含む。この薬剤は栄養素、栄養ファクター、医薬、ワクチン、ビタミンおよびその他の有益な作用物質を含む。本明細書で使用するように、これら用語は患者内で局所的または全身の効果を生じる任意の生理学的または薬理学的に活性な物質を更に含む。所定の実施例では、好ましい生理学的に活性な作用物質はタンパク質またはペプチド物質である。かかるタンパク質またはペプチド物質は一般に、治療する病気または状態のタイプ、または作用物質の活動度に基づき、複数の種類に更に分割できる。
【００８８】
本発明で使用できる生理学的活性剤は次のものを含むが、これらだけに限定されない。すなわち抗生物質、抗体、抗てんかん薬、抗アレルギー薬、気管支拡張薬、気管支収縮薬、肺表面活性剤、リューコトリエン抑制薬または拮抗剤、抗コリン薬、麻酔薬、抗結核薬、撮像剤、造血剤、感染防止剤、痴呆防止剤、抗ウィルス薬、抗腫瘍薬、解熱剤、鎮痛薬、抗消炎剤、抗胃潰瘍剤、抗アレルギー剤、抗うつ薬、向精神薬、強心剤、抗不整脈剤、血管拡張薬、抗高血圧剤、例えば降圧利尿剤、抗糖尿病剤、抗凝固薬、コレステロール降下剤、細胞増殖抑制薬、静真菌薬、フリーラジカルスカベンジャー、ビタミン、ホルモン、免疫刺激剤、免疫抑制剤、粘液溶解薬、ヘパリン、鎮痛薬、催眠薬など、抗コリン薬、シクロオキシジナーゼ、マスト細胞、リポキシゲナーゼおよびタンパク質分解酵素禁止薬、アラキドン酸、リューコトリエン、スロンボキ酸、ナトリウム／リンチャンネル、ニューロキニン、タチキニン、ブラディキニン、ムスカリン、ヒスタミン、ホスフォジエステラーゼおよびセレクチン拮抗薬、リンチャンネルブロッカー、感染防止剤、抗生物質、骨粗鬆症用治療剤、ホルモン、ワクチン、精神賦活剤、トランキライザー、抗けいれん薬、筋弛緩剤、抗パーキンソン氏用薬、筋肉収縮剤、抗菌薬剤、マラリヤ防止薬、避妊薬を含むホルモン剤、交感神経薬、生理学的効果を引き出すことができる医薬、利尿剤、脂質制御剤、抗男性ホルモン剤、駆虫薬、潰瘍薬、抗潰瘍薬、低血糖薬、栄養剤およびサプリメント、成長サプリメント、脂肪、抗胃腸炎剤、電解質、心臓血管剤、酵素、ステロイド、遺伝物質、ウィルスベクター、ウィルス、抗感覚剤、タンパク質、ペプチドおよびこれらの組み合わせ。上記生理学的活性剤は、周辺神経、アドレナリンレセプター、コリン作用レセプター、骨格の筋肉、心臓血管系、平滑筋、血液循環系、シナプスサイト、神経イフェクター接合サイト、エンドクリーンおよびホルモン系、免疫系、再生系、骨格系、オータコイド系、食物および排出系、ヒスタミン系および中枢神経に作用する医薬を限定することなく含む、無機化合物および有機化合物でよい。
【００８９】
本発明に従って使用するための活性剤（例えばペプチド剤および非ペプチド剤）の特定の例について以下に述べるが、このことは、その他のペプチド剤または非ペプチド剤を排除すること意味しない。これら活性剤は自然に発生する組み替え型または化学的に合成される物質でもよいし、准薬剤または同様な物質の形態でもよい。
【００９０】
好ましい生理学的に活性なペプチド剤は、ペプチドホルモン、シトキン、成長因子、心臓血管系に作用する因子、中枢または周辺神経系に作用する因子、体液電解質および血液の有機物質に作用する因子、骨および骨格に作用する因子、胃腸系に作用する因子、免疫系に作用する因子、呼吸器系に作用する因子、性器に作用する因子および酵素を含む。
【００９１】
ホルモンの例は、インシュリン、成長ホルモン、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、成長ホルモン解放ホルモン（ＧＨＲＨ）、アルファ−１プロテナーゼインヒビター、エルカトニン、パラチロイドホルモン、黄体形成ホルモン−放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、アミリン、オキシトシン、黄体形成ホルモン、（Ｄ−Ｔｒｙｐ６）−ＬＨＲＨ、ナファレインアセテート、ロイプロリデアセテート、小胞刺激ホルモン、グルカゴン、プロスタグランディン、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２および性器に作用するその他の因子およびそれらの誘導体、類似体および同類体を含む。前記ＬＨ−ＲＨの類似体として、米国特許第4,008,209号、第4,086,219号、第4,124,577号、第4,317,815号および第5,110,904号に記載されているような公知の物質について述べることができる。
【００９２】
抗生物質の例は、テトラサイクリン、アミノグリコシド、ペニシリン、セファロスポリン、スルフォンアミド医薬、クロルアンフェニコルナトリウムスクシネート、エリスロマイシン、バンコマイシン、リンコマイシン、クリンダマイシン、ナイスタチン、アンフォテリシン Ｂ、アマンチディン、イドクスウリジン、ｐ−アミノサリチル酸、イソニアジド、リファムピン、アンチノマイシン Ｄ、マイトラマイシン、ダウノマイシン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、プロカルバジン、イミダゾールカルボキサミド、マクロライド、キノリン、ストレプトマイシン、テトラサイクリン、ペンタミディン、アモキシリン、アジトマイシン、クラリトロマイシン、ドキシサイクリン、エリトロマイシン、フルコナゾール、レボフロキサシン、ミノサイクリン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、ピバムピシリンを含む。
【００９３】
造血または血液形成または血栓形成因子の例は、特にエリスロポイエチン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージ刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）およびマクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、白血球拡散因子調整剤（リューコプロール、森永ミルク）、血栓形成剤、血小板拡散刺激因子、巨核球拡散（刺激）因子および因子ＶＩＩＩを含む。
【００９４】
痴呆防止剤の例は、セレゲレンを含む。
【００９５】
抗ウィルス剤の例は、アマンチジンおよびプロテアーゼインヒビターを含む。
【００９６】
抗腫瘍剤の例は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、タクソールおよびメトトレキセートを含む。解熱剤および鎮痛剤の例は、アスピリン、モトリン、イブプロフェン、ナプロシン、インドシンおよびアセトアミノフェンを含む。
【００９７】
抗炎症剤の例は、ＮＳＡＩＤＳ、アスピリン、ステロイド、デキサメタソン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、ディクロフェナック Ｎａ、フルチカゾンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、フルニソリド、ブデソナイド、トリペダン、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニジロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ナプロキセンナトリウム、フルルビプロフェン、ジクロフェナックナトリウム、ジクロフェナックリン、ミソプロスチール、バルデコキシブ、セロコキシブ、スリンダック、オキサプロジン、サルサレート、ジフルニザール、ピロキシカム、インドメタシン、エトダラック、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、コリンマグネシウムトリサリシレート、ロフェコキシブを含む。
【００９８】
抗胃潰瘍剤の例は、ファモチジン、シメチジン、ニザチジン、ラニチジンおよびスクラルファートを含む。
【００９９】
抗アレルギー剤の例は、抗ヒスタミン、メタピリレン、ジフェニドラミン、ロラタジンおよびクロールフェニルアミンを含む。
【０１００】
抗うつ剤、向精神薬の例は、リチウム、アミトリプタリン、ベンラファキシン、フェネイジン、トラニルシプロミン、ミルタゼピン、ネファゾドン、トリアゾロピリジン、ブプロピオン、トリサイクリック抗うつ剤、例えばアミトリプチリン、デジプロミン、ノルトリプチリン選択性セロトニンリュープテークインヒビター（ＳＳＲＩ）、例えばシタロプラム、フルヴォクサミン、パロゼチン、フルオゼチン、セルトラリン、エスシタロプラムを含む。
【０１０１】
強心剤の例は、ジゴキシンを含む。
【０１０２】
抗不整脈剤の例は、メトプロロールおよびプロカインアミドを含む。
【０１０３】
血管拡張剤の例は、ニトログリセリン、ニフェジピンおよびイソソルバイドジニトレートを含み、マスト細胞インヒビターの例は、クロモグリシン酸、ネドクロミルなど、およびリポキシゲナーゼインヒビター、例えばジロイトンを含む。
【０１０４】
リューコトリエン拮抗剤の例は、イラルカスト、ザフィルルカストおよびプランルカストであり、ナトリウムチャンネル拮抗剤は、アミロライドであり、カリウムチャンネル拮抗剤はビマカリムであり、アラキドン酸拮抗剤は２−ベンゾオキサゾールアミンであり、ヒスタミンレセプタ拮抗剤はエピナスチン、セトリジン、ミゾラスチンおよびメキタミウムである。
【０１０５】
抗偏頭痛薬の例としては、エルゴアルカロイド、メチセルギド、エルゴタミン、セロトニン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、シクランデラート、アルモトリプタンなどを挙げることができる。
【０１０６】
鎮痛薬の例としては、フェンタニル、モルフィン、ブプレノルフィン、オピウム、ヘロイン、ナルブフィン、ペンタゾシン、オキシコドン、トラマドール、ペチディン、チリディン、メタドン、ネフォパム、デキシトロプロポキシフェン、ピリトラミド、コデイン、ジヒドロモルフィン、エルゴタミンなどを挙げることができる。
【０１０７】
粘液溶解剤の例としては、ＲＮアーゼ、アセチルシステイン、アンブロクソール、アパファント、ブロムヘキシン、表面活性剤などを挙げることができる。
【０１０８】
抗嘔吐薬の例としては、ブロモプリド、ドンペリドン、メトクロプラミド、トリエチルペラジン、トリフルオロプロマジン、メクロジン、クロルフェノキサミン、ジメンヒドリナートなどを挙げることができる。
【０１０９】
利尿剤の例としては、ヒドロクロロチアジド、アミロリドおよびフロセミドを挙げることができる。
【０１１０】
抗高血圧薬の例として、カプトプリル、ニフェジピンおよびアテノロールを挙げることができる。
【０１１１】
抗糖尿病薬の例として、グルコジド、クロロプロパミド、メトフォルミン、インシュリン、ピオグリチゾン、ロジグリタゾン、グリメピリド、スルフォンリウレア、メトフォルミン、グリブライド、ミグリトール、グリピジド、レパグリニド、アカルボーセ、トログリタゾン、ナテグリニドを挙げることができる。
【０１１２】
抗凝固薬の例として、ワルファリン、ヘパリン、ヒルディンを挙げることができる。
【０１１３】
抗コリン剤および鎮痙薬の例としては、アトロピン、スコポラミン、Ｎ−ブチルスコポラミン、塩化トロスピウム、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウム、ドロフェニン、オキシブチニン、モクサヴェリン、グリコピロレートなどを挙げることができる。
【０１１４】
肺表面活性剤の例としては、スルファキシン、イクソサーフ、スルヴァンタを挙げることができる。
【０１１５】
鎮咳薬の例としては、ノスカピンを挙げることができる。
【０１１６】
抗ヒスタミン剤の例としては、フェキソフェナジン、アレグラ、デコンジェスタント、デスロラタジン、ロラチジン、テカステミゾールを挙げることができる。
【０１１７】
コレステロール降下剤の例としては、ロバスタチン、コレスチアミン、ロスヴァスタチン、クロフィブレート、コレスチポール、フルヴァスタチン、アトルヴァスタチン、ナイアシン、プラヴァスタチンナトリウム、コレスチラミン樹脂、フェノフィブレート、コレセヴェラム塩酸塩、シムヴァスタチン、エゼチマイベを挙げることができる。
【０１１８】
骨粗鬆症および骨および骨格に作用するその他の因子を治療するための治療薬の例としては、カルシウム、アレンドロネート、骨ＧＬａペプチド、パラチロイドホルモンおよびその活性フラグメント（オステオスタチン）、ヒストンＨ４−関連骨形成および拡散ペプチド（ＯＧＰ）およびそれらのムテイン、誘導体およびそれらの類似物を挙げることができる。
【０１１９】
酵素および酵素補助因子の例としては、パクレアーゼ、Ｌ−アスパラギナーゼ、ヒアルロニダーゼ、キモトリプシン、トリプシン、ｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、パンクリレアチン、コラギナーゼ、トリプシノーゲン、キモトリプシノーゲン、プラスミノゲン、ストレプトキナーゼ、アデニールチクラーゼおよびスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）を挙げることができる。
【０１２０】
ワクチンの例として、Ｂ型肝炎、ＭＭＲ（はしか、お多福風邪および風疹）およびポリオワクチンを挙げることができる。
【０１２１】
免疫アジュバントの例としては、フロインドアジュバント、ムラミルジペプチド、コンカナバリンＡ、ＢＣＧおよびレバミゾールを挙げることができる。
【０１２２】
サイトカインの例としては、リンポカイン、モノカイン、造血因子などを挙げることができる。本発明の実施について有効なリンポカインおよびサイトカインの例としては、インターフェロン（例えばインターフェロン−アルファ、−ベータおよび−ガンマ）、インターロイキン（例えばインターロイキン２〜１１）などを挙げることができる。本発明の実施において有効なモノカインの例としては、インターロイキン−１、腫瘍壊死因子（例えばＴＮＦ−アルファおよび−ベータ）、悪性ロイコサイト禁止因子（ＬＩＦ）などを挙げることができる。
【０１２３】
成長因子の例としては、神経成長因子（ＮＧＦ、ＮＧＦ−２／ＮＴ−３）、表皮成長因子（ＥＧＦ）、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、インシュリン状成長因子（ＩＧＦ）、変態成長因子（ＴＧＦ）、血小板誘導細胞成長因子（ＰＤＧＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）などを挙げることができる。
【０１２４】
心臓血管系に作用する因子の例として次のものがある。血圧、動脈硬化などを制御する因子、例えばエンドテリン、エンドテリン抑制剤、エンドテリン拮抗薬（欧州特許第436189号、同第457195号、同第496452号および同第528312号に記載されているもの）、エンドテリン発生酵素抑制剤のバソプレシン、レニン、アンジオテンシンＩ、アンジオテンシンＩＩ、アンジオテンシンＩＩＩ、アンジオテンシンＩ抑制剤、アンジオテンシンＩＩレセプタ拮抗剤、動脈ナトリウム排泄増加ペプチド（ＡＮＰ）、抗不整脈ペプチドおよびその他を含む。
【０１２５】
中枢および末梢神経系に作用する因子の例として、オピオイドペプチド（例えばエンケファリン、エンドルフィン）、神経栄養因子（ＮＴＦ）、カルシトニン遺伝子会合ペプチド（ＣＧＲＰ）、タイロイドホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、ＴＲＨの塩および誘導体（米国特許第3,959,247号）、ニューロテンシンなどを挙げることができる。
【０１２６】
胃腸系に作用する因子の例として、セクレチン、オメプラゾールおよびその他の胃酸分泌に影響する医薬およびガストリンを挙げることができる。
【０１２７】
体液電解質および血液器官物質に作用する因子の例として、血球凝集、血漿コレステロールレベルまたは金属イオン濃度を制御する因子、例えばカルシトニン、アポプロテインＥおよびヒルジンを挙げることができる。ラミニンおよび細胞内付着分子１（ＩＣＡＭ  １）は、細胞付着因子の例を代表するものである。
【０１２８】
腎臓および尿道に作用する因子の例として、腎臓の機能を制御する物質、例えば脳で誘導されるナトリウム排出増加ペプチド（ＢＮＰ）、ウロテンシン、ＤＤＡＶＰなどを挙げることができる。
【０１２９】
感覚器官に作用する因子の例として、種々の器官の感度を制御する因子、例えば物質Ｐを挙げることができる。
【０１３０】
免疫系に作用する因子の例として、炎症および悪性新生物を制御する因子および感染性微生物を攻撃する因子、例えば化学走性ペプチドおよびブラジキニンを挙げることができる。
【０１３１】
呼吸系に作用する因子の例として、喘息応答に関連する因子を挙げることができる。
【０１３２】
抗原、例えばスギ花粉およびブタクサ花粉に作用し得る自然発生した、化学的に合成された、または遺伝子組み換えされたペプチドまたはタンパク質も含まれる。これら因子は本発明にかかわる組成物において独立して、またはハプテンと結合され、またはアジュバントと共に投与される。
【０１３３】
受動免疫化のために、同じように自然発生抗体、化学的に合成された、または遺伝子組み換えされた抗体を投与することもできる。
【０１３４】
活性剤は更に核酸を含むことでき、剥き出しの核酸分子として、ウィルスベクター、関連するウィルス粒子、脂質を含む材料に関連する、またはこれに内在される核酸、プラスミドＤＮＡまたはＲＮＡもしくは細胞、特に肺の肺胞の細胞のトランスフェクションまたは変換に適したタイプのその他の核酸構造体を挙げることができる。
【０１３５】
組成物として、次のものも挙げることができるが、これらだけに限定されるものではない。すなわちエフェドリン、メタプロテレノール、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、フェノテロール、クレンブテロール、ターブタリン、バムブテロール、ブロクサテロール、エピネフリン、イソプレナリン、オルシプレナリン、ヘキソプレナリン、チュロブテロール、レプロテロール、バメタン、リミテロール、レプロテロール、アドレナリン、ピルブテロール、ビトルテロール、プロカテロール、ピクメテロール、８−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−（（２−（４−メトキシフェニール）−１−メチルレチル）アミノ）エチル）−２（１Ｈ）−キノリン、マブテロール、トリアニシノロン、アセトニド、モメタゾンおよびこれら化合物の薬学的に許容可能なエステル、塩および溶媒化合物、すなわち抗コリン性気管支拡張剤、例えば臭化イプラトロピウムから成る群から選択されたベータ−擬症性の成分を挙げることができる。
【０１３６】
組成物はベクロメタゾン、ベータメタゾン、シクロメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、ブテソニド、ブチキソコート、シクレソニド、フルチカゾン、フルニソリド、アイコメタゾン、モメタゾン、チキソコルトール、ロテプレドノール、チプレダン、デキサメタゾン、フルオシノロン、ロフレポニドおよびそれらの薬学的に許容可能な塩から成る群から選択されたコルチコイドの成分を含むが、これらだけに限定されるものではない。例えば、サルブタモールおよびテルブタリンは硫酸塩として、フェノテロールは臭化水素酸塩として、サルメテロールはキシナホ酸として、フォルモテロールはフマル酸塩二水和物として、クレンブテロールは塩酸塩として、フルチカゾンはプロピオン酸塩として、そしてブロクサテロールは一塩酸塩として使用できる。
【０１３７】
気管支および細気管支の領域に活性化合物を局所的に塗布するためには、約２〜４μｍの粒径、例えばこれまで懸架組成物で得られていたような粒径が望ましい。肺胞領域に達する、より小さい粒子（＜０.５μｍ）は、部分的に吸引されるか、または吸収の結果として全身に循環する。このことから、全身塗布のためのエアロゾル調整物は約０.５μｍ〜２μｍの粒径を有することが望ましく、この場合、約１μｍの範囲内の粒子の比率が極めて高い、単分散エアロゾールが特に望ましい。従って、望まれる沈着場所によっては、これよりも小さかったりまたは大きかったりするＭＭＡＤおよびオプションとしての単分散スペクトルが望ましい。空気力学に関し、粒子の質量が大きくなればなるほど、直線内を浮遊し続ける傾向が高くなる。このことから、流れ方向が変化する場合、粒子の固着が生じる。沈着の研究から、最適な吸入操作をしても、計量されたエアロゾルから放出される粒子の約２０％しか肺に達せず、口腔咽頭部内でほぼ８０％の粒子が固着することが知られている。
【０１３８】
その他の有効な化合物として次のものが含まれるが、これらだけに限定されるものではない。すなわち、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、因子ＶＩＩＩ、因子、セレダーゼ、セレジン、シクロスポリン、エルカトニン、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）、インターロイキン−２、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ロイプロライド、ソマトスタチン、オクトレオチドを含むソマトスタチン類似物、バソプレシン類似物、小胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、免疫グロブリン、インシュリン状成長因子、インシュリントロピン、神経成長因子、甲状腺傍ホルモン（ＰＴＨ）、チモシンアルファ１、ＩＩｂＩＩＩＩａ抑制剤、アルファ−１抗トリプシン、呼吸シンシチウムウィルス抗体、嚢胞性繊維転換膜制御（ＣＦＴＲ）遺伝子、デオキシリボヌクレアーゼ（Ｄナーゼ）、殺菌性／浸透性増加タンパク質（ＢＰＩ）、抗ＣＭＶ抗体、インターロイキン−１レセプタ、１３−シスレチノ酸、ニコチン、ニコチンビタルトレート、コデイン、カフェイン、ニコチン、ゲンタミシン、シプロフロキサシン、アミカシン、トブラミシン、メタプロテレノールスルフェート、グルカゴン、ＬＨＲＨ、ナファレリン、ゴゼレリン、リュープロリド、インターフェロン、ルーＩＩ−１レセプタ、マクロファージ活性因子、例えばリンフォキンおよびムラミルジペプチド、オピオイドペプチドおよびニューロペプチド、例えばエンケファリン、エンドフィン、レニン抑制剤、コレシストキニン、ＤＮＡゼ、成長ホルモン、リューコトリエン抑制剤および同等物を挙げることができる。更に、ＲＮＡまたはＤＮＡシーケンスを含む生物活性剤、特に遺伝子治療、遺伝子ワクチン化、遺伝子耐性化またはアンチセンス応用に有効な生物活性剤、免疫モジュレータ、抗アレルギー薬、例えばナトリウムクロモグルケートおよびネドクロミルナトリウム；去痰薬；粘液溶解剤、抗ヒスタミン剤、シクロオキシゲナーゼ抑制剤；リューコトリエン合成抑制剤；リューコトリエンス拮抗剤、ＰＬＡ２抑制剤、ＰＫＣ−抑制剤、ＰＡＦ拮抗剤、アミノフィリン、モンテルカスト、オキシトリフィリン、テオフィリン、セファクロール、セファドロキシル、セフロキシムアクセチル、シプロフロキサシンハヒイドロクロリド、肺炎球菌共役ワクチン、肺炎球菌多糖類ワクチン、プレドニソン、オメプラゾール、イソメプラゾール、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィルおよび喘息の予防薬；またはそれらの薬学的に許容可能なエステルおよび塩および／または溶媒化合物が含まれる。
【０１３９】
本発明の粒子は、例えば患者の肺に表面活性剤を送るのに使用できる。このことは特にＩＲＤＳ（幼児呼吸窮迫症候群）およびＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）の場合を含むが、これらに限定されない、内因性肺表面活性剤を補足または置換しなければならない医療用の指示症状で特に有効である。
【０１４０】
上記活性化合物はアイソマー、エナンチオマーまたはラセミ化合物の形態で任意に使用でき、酸または塩基の場合、例えばそれらの薬学的に許容可能な塩として使用できる。本発明にかかわる組成物における活性化合物の最適量は、特定の活性化合物に応じて決まる。しかしながら一般的には少なくとも約０.０００１、最大約５重量％、特に約０.０１〜３重量％の活性化合物を含むエアロゾル組成物が好ましい。しかしながら本例ではこのような粒子は肺内で薬学的に、すなわち治療薬として働き、この場合、組成物は１００％の活性化合物である。所定の場合、その他の活性配合財の粒子に５重量％以上を添加し、一方、総量は２０％または３０％もしくは５０重量％にも達し得ると信じる理由がある。
【０１４１】
添加剤
本発明では、他の成分も含むことができることも理解できよう。本発明ではかかる成分を懸架媒体に直接添加してもよいし、または懸架媒体に会合させてもよいし、懸架媒体内に混入させてもよい。いずれの場合においても、本発明では、添加剤を任意の形態で会合させてもよいし、混入させてもよい。本発明は添加剤を含み、包含し、吸着し、または吸収し、添加剤でコーティングしたり、添加剤で一部を形成することができる。
【０１４２】
かかるオプションの添加剤は浸透剤、安定剤、キレート剤、着色剤、味覚マスキング剤、バッファ、吸湿剤、酸化防止剤、粘性調節剤、食塩、砂糖またはそれらの混合物またはその他の組み合わせを含むが、これらだけに限定されるものではない。
【０１４３】
例えばこれら添加剤は寿命を最大にし、投与を容易にするため、本発明を微調節するように添加できる。
【０１４４】
一般に、バッファ剤または安定剤、例えばクエン酸、ＥＤＴＡ、ビタミンＥおよびこのタイプの同様な物質（存在する場合）を、全組成に基づき、約１重量％以下、例えば約０.０００１〜１重量％の量だけ使用できる。
【０１４５】
使用できる添加剤は単糖類、二糖類および多糖類を含む炭水化物を含むことができるが、これらに限定されない。単糖類、例えばデキストロース（無水化物および一水化物）、ガラクトース、マンニトール、Ｄ−マンノース、ソルビトール、ソルボースおよび同等物；二糖類、例えばラクトース、マルトース、サックロース、トレハロースおよび同等物；三糖類、例えばラフィノースおよび同等物；ならびにその他の炭水化物、例えばでんぷん（ヒドロキシエチルスターチ）、シクロデキストリン、マルトデキストリンおよびヒアルロン酸が含まれる。アミノ酸も適当な添加剤である。無機の塩（例えば塩化ナトリウム、塩化カルシウムなど）、有機の塩（例えばクエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、グルコン酸マグネシウム、グルコン酸ナトリウム、塩酸トロメタミンなど）とバッファの双方を含むことも考えられる。塩と有機の固体、例えば炭酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウムまたは樟脳を含むことも考えられる。
【０１４６】
本発明は生物相容性、好ましくは生物分解性ポリマー、コーポリマー、それらの混合物またはその他の組み合わせも含むことができる。
【０１４７】
Ｘ線造影剤
Ｘ線造影剤と組み合わせる際に、Ｘ線造影組成物として三次元ネットワークを使用できる。かかるＸ線造影剤は肺の気管支および肺胞構造体を撮像するために、例えば異なるタイプの肺気腫を判断するために使用できる。
【０１４８】
単なるＸ線ブロック剤としての外に、気泡およびその他の粒子を造影剤として使用できる。従って、本発明は空気含有量が大きい粒子を有する組成物を提供するのに理想的なものである。
【０１４９】
リン脂質を含む本ネットワーク形成物質は、肺のＸ線撮像を容易にするための、かかるＸ線造影剤に対するキャリアとなり得る。
【０１５０】
ＭＲＩにおける造影剤として使用するのに適した材料の例としては、現在入手可能なガドリンラムキレート、例えばジエチレントリアミンペント酢酸（ＤＴＰＡ）およびガドペントテートジメグルミンのみならず、鉄、マグネシウム、マンガン、銅、クロミウムだけでなくガンマ−カメラテクネシウムペイクメテートを挙げることができるが、これらに限定されない。
【０１５１】
診断剤としては、ポジトロン放出トモグラフィ（ＰＥＴ）、コンピュータ支援トモグラフィ（ＣＡＴ）、単一フォトン放出コンピュータ化されたトモグラフィ、Ｘ線、蛍光透視法および磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）で使用される市販の撮像剤を挙げることできるが、これら撮像剤のみに限定されない。
【０１５２】
超音波コントラスト強化剤として、ガスエマルション状のマイクロバブルを使用できる（クライン、トレビーノ外、１９９６年）。
【０１５３】
本発明の低密度粒子は主に空気から成るので、超音波コントラスト強化剤として使用するのに適す。適当な構築ブロックおよび製造方法を使用することにより、静脈注射に従う患者の全循環系を何回通過しても残る粒子を製造することが可能となる。これによって、周辺静脈内に少量の無害の投与物を投与し、これを使って全身の画像を強化することができる。
【０１５４】
本発明に従って製造された脂質粒子の良好な流れ特性および脂肪特性によって、粒子は例えばタブレット状にした場合にステアリン酸マグネシウムのように潤滑剤として適したものとなる。
【０１５５】
本発明の好ましい実施例は、薬学的用途で使用するための粉末および安定化された分散液を含むが、これら微小構造体および開示された分散液は多数の非薬学的用途にも使用できることが理解できよう。すなわち本発明は、粉末を懸架し、またはエアロゾル化した広範囲の用途を有する微小構造体を提供するものである。特に本発明は低密度粒子が必要とされているとき、および活性または生物学的に活性な成分をできるだけ速く溶解し、懸架し、溶液状にしなければならない場合に特に効果的である。多孔質の微小粒子の表面積を広くすることにより、もしくは本明細書に説明したような適当な賦形剤を混入することにより、分散性および／または懸架の安定性が改善される。これに関連し、急速分散用途は洗剤、皿洗い機の洗剤、食品甘味料、香辛料、調味料、鉱物浮遊洗剤、濃縮剤、葉質肥料、植物ホルモン、昆虫フェロモン、昆虫忌避剤、ペット忌避剤、害虫駆除剤、防かび剤、消毒剤、香水、消臭剤などを含むが、これらだけに限定されるものではない。
【０１５６】
本発明にはエアロゾル化または噴霧化を必要とする用途で使用するための従来の調整剤よりも利点がある。かかる非薬学的用途では、（推進剤と共に）調整剤を液体懸架剤状とすることができるし、また、乾燥粉末とすることができる。本明細書に説明した本発明を含む好ましい実施例は、インクジェットプリント用組成物、粉末コーティング、スプレーペイント、スプレー殺虫剤、無機顔料、染料、インク、塗料、爆薬、花火、吸着剤、吸収剤、触媒、凝結剤、ポリマー、樹脂、絶縁体、充填剤などを含むが、これらに限定されない。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１５７】
インパクタ、例えば米国ファーマコポエイア（米国特許）の第６０１章、または欧州ファーマコポエイア（欧州（Pｈ．Ｅｕｒ．））の吸入モノグラフに記載されている５段のマルチステージ液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）または８段アンダーセンカスケードインパクター（ＡＣＩ）が本発明の粒子を検査するのに適している。アンダーセンインパクターで、本発明にかかわる粒子を検査した。
【０１５８】
アンダーセンインパクターは吸入製品を検査するための標準的な機器である。アンダーセンインパクターはエアロゾルの空気力学的サイズを測定する装置である。原理は粒子を含む空気流の速度を数段階で高めることにある。各段階において、空気流を転流させ、これによって大きな空気力学的直径を有する粒子は空気流を伴わず、各段階で存在するディスクに衝突することになる。次に、各ディスクから粒子を収集し、密度、空気力学的サイズおよび幾何学的直径に関して分析をすることができる。
【０１５９】
リン脂質、水およびオイルの場合、水の量は溶液内に三次元の大きなネットワーク構造を形成するのに重要である。大きな構造を形成するのに必要な水の量はシステムに応じて、すなわちオイルのタイプおよび脂質ならびにその他の成分のタイプに応じて上限と下限を有する。この量は１モルの脂質当たり１〜２０モルの水の範囲内となる。
【０１６０】
特別な形成で使用するための適した水の量は、標準的方法、例えばクライオ−ＴＥＭによって測定できる。
【０１６１】
実施例１
７ｇのＤＰＰＣ、ジパルミトイルフォスファチジルコリン、（ＣＡＳ数：６３−８９−８）と、３ｇのＤＭＰＣ、ジミリストイルフォスファチジルコリン（ＣＡＳ数：１８１９４−２４−６）から成る溶液と、６３０μｌの水（ミリ−Ｑ）および１０００ｍｌのＮ−ヘキサン（ＣＡＳ  １１０−５４−３）とを混合し、次に撹拌しながら溶液全体を混合し、粘性溶液が得られるまで加熱（５０℃）した。
【０１６２】
４.９ｋｇ／ｈｒの質量流量、５０℃の溶液温度を有する商品名ＭＯＢＩＬＥ  ＭＩＮＯＲ（登録商標）（ｆｒａｎ  ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ社）のスプレー乾燥機内で窒素（Ｎ２）を乾燥ガスとして使用することにより溶液を乾燥した。入口温度は５０℃で、出口温度は３６℃であった。
【０１６３】
得られた生成物は、５μｍの空気力学的直径、５０μｍの幾何学的直径および約０.０１ｇ／ｃｍ３を有する大きな三次元ネットワークを有する多孔質低密度粒子から構成されていた。
【０１６４】
添付した写真には、アンダーセンインパクター内でステップ４において付着した２つのＳＥＭ粒子（図１〜図２）およびステップ６で付着した２つの粒子（図３〜図４）が示されている。従って、検査条件はステップ４において１.４〜２.３μｍの空気力学的直径を有する粒子が付着し、ステップ６で空気力学的直径０.５〜０.８μｍを有する粒子が付着するようになっていた。写真の粒子は通常これらステップで捕捉される空気力学的直径よりも１０倍以上大きい幾何学的直径を有している。これら粒子は、写真から明らかなように完全に球状ではなく、よって粒子がこれらステップで付着したという説明の一部は形状ファクターで説明できるが、大きな粒子がインパクター内でゆっくりと付着したという主な理由は、これら粒子の密度がかなり低いということである。上記のような空気力学的直径（ｄａ）と幾何学的直径（ｄｇ）の間の理論的関係は次の関係によって示される。
【０１６５】
【数２】
2006511617.tif 000003
【０１６６】
アンダーセンの検査条件は次のとおりである。吸引時間４秒；流量６０ｌ／分および温度２３℃、相対的湿度３０％。
【０１６７】
乾燥した溶液は約１％の乾燥物質を含んでいた。乾燥後の維持容積では、結果として粒子は約０.０１ｇ／ｃｍ３の密度を有していた。このことは、等しい空気力学的直径では、これら粒子は１ｇ／ｃｍ３の密度を有する粒子よりも約１０倍大きいことを意味する。このことから、自由に流れる状態（通常４０μｍより大）となる吸入可能な粒子（ｄａ＝０.５〜５μｍ）を製造することが可能となるという事実に至る。
【０１６８】
実施例２
この実施例はスケールが小さく、より小さいスプレー乾燥機を使用した点を除けば、基本的には実施例１と同じ製造を示す。
０.３５０５ｇのＤＰＰＣ、ジパルミトイルフォスファチジルコリン、（ＣＡＳ数：６３−８９−８）と０．１５０１ｇのＤＭＰＣ、ジミリストイルフォスファチジルコリン（ＣＡＳ数：１８１９４−２４−６）とから成る溶液と、３２．５μｌの水（ミリ−Ｑ）および５０ｍｌのＮ−ヘキサン（ＣＡＳ  １１０−５４−３）とを混合し、次に撹拌しながら溶液全体を混合し、粘性溶液が得られるまで加熱（５２℃）した。
入口温度が５２℃、出口温度が３７℃となるように、４００ｇ／ｈｒの質量流量、５２℃の溶液温度、および乾燥ガスとして窒素（Ｎ２）を使用して、ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ社の商品名ＳＤＭｉｃｒｏ（登録商標）のスプレー乾燥機を使って溶液を乾燥した。
得られた生成物は、５μｍの空気力学的直径、５０μｍの幾何学的直径および約０.０１／ｃｍ３の密度を有する三次元の大きなネットワークを有する多孔質低密度粒子からなっていた。
【０１６９】
実施例３
２ｇのＤＭＰＣ（ＣＡＳ数：１８１９４−２４−６）および１ｇのＤＰＰＣ（ＣＡＳ数：６３−８９−８）から成る溶液と１８０μｌの水（ミリ−Ｑ）および３００ｍｌのＮ−ヘキサン（ＣＡＳ数：１１０−５４−３）とを混合した。溶液を撹拌しながら混合し、粘性溶液が得られるまで加熱（５５℃）した。
入口温度が５０℃、出口温度が３９℃となるように、１０００ｇ／ｈの質量流量、６０℃の溶液温度、および乾燥ガスとして窒素を使用して、ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ社の商品名ＳＤＭｉｃｒｏ（登録商標）のスプレー乾燥機で溶液を乾燥した。
標準インパクター（５ステップのＭＬＩ、マルチステージ液体インピンジャー）で粒子を検査した。検査条件（３０ｌ／分）では、ステップ３および４に対するカットオフ値は４.３８μｍおよび２.４０μｍであり、最初の２つのステップ（１および２）は粒子のバウンドを防止するために水（２０ｍｌ）を含んでいた。
添付写真では、ステップ４で付着したＳＥＭ粒子が示されている（図５、図６）。これら写真の粒子は、このステップで通常得られる空気力学的直径（２.４μｍ）よりも約１０〜１５倍、またはそれ以上大きい幾何学的直径を有する。
【０１７０】
実施例４
０.９ｇの、原料が豚である天然表面活性剤抽出液から成る溶液と、５５０μｌの水（ミリ−Ｑ）および９０ｍｌのＮ−ヘキサン（ＣＡＳ数：１１０−５４−３）とを混合した。
入口温度が５０℃、出口温度が４０℃となるように、９００ｇ／ｈの質量流量、６０℃の溶液温度、および乾燥ガスとして窒素を使用して、ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ社の商品名ＳＤＭｉｃｒｏ（登録商標）のスプレー乾燥機で溶液を乾燥した。
標準インパクター（５ステップのＭＬＩ、マルチステージ液体インピンジャー）で粒子を検査した。検査条件（３０ｌ／分）では、ステップ３および４に対するカットオフ値は４.３８μｍおよび２.４０μｍであり、最初の２つのステップ（１および２）は粒子のバウンドを防止するために水（２０ｍｌ）を含んでいた。
添付写真では、ステップ４で付着したＳＥＭ粒子が示されている（図７、図８）。これら写真の粒子はこのステップで通常捕捉される空気力学的直径（２.４μｍ）よりも１０倍またはそれ以上大きい幾何学的直径を有する。
【０１７１】
実施例５
キャリア粒子としての脂質粒子を検査するために、実施例３からの粉末と乾燥ラテックス粒子を混合した。
ラテックス球体は７μｍであり、密度は１.０５ｇ／ｃｍ３であり、デュークサイエンティフィック社からのＤＣ−０７であった。サイエンティフィックインダストリーズ社からのボルテックスジェニー２を使用し、ガラスビン内で脂質粉末（０.０１１４ｇ）とラテックス球体（０.００９９ｇ）を混合した。
標準インパクター（５ステップのＭＬＩ、マルチステージ液体インピンジャー）で粉末を検査した。検査条件（３０ｌ／分）では、ステップ３および４に対するカットオフ値は４.３８μｍおよび２.４０μｍであり、最初の２つのステップ（１および２）は粒子のバウンドを防止するために水（２０ｍｌ）を含んでいた。
添付写真では、ステップ３で付着したＳＥＭ粒子が示されている（図９）。
写真の大きな脂質粒子は通常、このステップで捕捉される空気力学的直径よりも１０倍またはそれ以上の幾何学的直径を有している。表面に付着したより小さいラテックス粒子は通常、このステップで捕捉される空気力学的直径（４.３８μｍ）の２倍またはそれ以上の幾何学的直径を有する。このことは、これら粒子は非吸入粒子用のヴィークルとして働くことができることを示している。
【０１７２】
実施例６
１ｇの自然肺表面活性剤抽出物（Ｃｕｒｏｓｕｒｆ（登録商標）から成る溶液と２００μｌの水（ミリ−Ｑ）および１００ｍｌのＮ−ヘキサン（ＣＡＳ数：１１０−５４−３）とを混合した。この溶液を撹拌しながら混合し、粘性溶液が得られるまで加熱（５５℃）した。
入口温度が５０℃、出口温度が３９℃となるように、１０００ｇ／ｈの質量流量、６０℃の溶液温度、および乾燥ガスとして窒素を使用して、ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ社の商品名ＳＤＭｉｃｒｏ（登録商標）のスプレー乾燥機で溶液を乾燥した。
ＭＬＩ（マルチステージ液体インピンジャー）および化学的分析により、微細粒子の比率（ＦＰＦ）を測定した。
【０１７３】
実施例７
３ｇのＤＰＰＣ（ＣＡＳ数：６３−８９−８）と、０.１５ｇのコレステロール（ＣＡＳ数：５７−８８−５）から成る溶液と、１８０μｌの水（ミリ−Ｑ）と、３００ｍｌのＮ−ヘキサン（ＣＡＳ数：１１０−５４−３）とを混合した。この溶液を撹拌しながら混合し、粘性溶液が得られるまで加熱（５５℃）した。
スプレー乾燥機内で溶液を乾燥した。
ＭＬＩ（マルチステージ液体インピンジャー）および化学的分析により、微細粒子の比率（ＦＰＦ）を測定した。
【０１７４】
実施例８
１ｇのスフィンゴミエリン（ＣＡＳ数：８５１８７−１０−６）から成る溶液と、６０μｌの水（ミリ−Ｑ）と、１００ｍｌのＮ−ヘキサン（ＣＡＳ数：１１０−５４−３）とを混合した。この溶液を撹拌しながら混合し、粘性溶液が得られるまで加熱した。
スプレー乾燥機内で溶液を乾燥した。
ＭＬＩ（マルチステージ液体インピンジャー）および化学的分析により、微細粒子の比率（ＦＰＦ）を測定した。
【０１７５】
実施例９
０.８ｇのグリセロールジオレアートＧＤＯ（ＣＡＳ数：２５６３７−８７−７）と、０.２ｇのＤＰＰＣ（ＣＡＳ数：６３−８９−８）から成る溶液と、６０μｌの水（ミリ−Ｑ）と、１００ｍｌのＮ−ヘキサン（ＣＡＳ数：１１０−５４−３）とを混合した。この溶液を撹拌しながら混合し、粘性溶液が得られるまで加熱した。
スプレー乾燥機内で溶液を乾燥した。
ＭＬＩ（マルチステージ液体インピンジャー）および化学的分析により、微細粒子の比率（ＦＰＦ）を測定した。
【０１７６】
実施例１０
１ｇのモノガルクトシルジアシルグリセロール（ＭＧＤＧ）から成る溶液と、６０μｌの水（ミリ−Ｑ）と、１００ｍｌのＮ−ヘキサン（ＣＡＳ数：１１０−５４−３）とを混合した。この溶液を撹拌しながら混合し、粘性溶液が得られるまで加熱した。
スプレー乾燥機内で溶液を乾燥した。
ＭＬＩ（マルチステージ液体インピンジャー）および化学的分析により、微細粒子の比率（ＦＰＦ）を測定した。
【０１７７】
実施例１１
１ｇのジガラクトシルジアシルグリセロール（ＤＧＤＧ）から成る溶液と、６０μｌの水（ミリ−Ｑ）と、１００ｍｌのＮ−ヘキサン（ＣＡＳ数：１１０−５４−３）とを混合した。この溶液を撹拌しながら混合し、粘性溶液が得られるまで加熱した。
スプレー乾燥機内で溶液を乾燥した。
ＭＬＩ（マルチステージ液体インピンジャー）および化学的分析により、微細粒子の比率（ＦＰＦ）を測定した。
【０１７８】
実施例１２
２ｇのＤＭＰＣ（ＣＡＳ数：１８１９４−２４−６）と、１ｇのＤＰＰＣ（ＣＡＳ数：６３−８９−８）と、０.３ｇのシクロスポリン（ＣＡＳ数：７９２１７−６０−０）とから成る溶液と、１８０μｌの水（ミリ−Ｑ）と、３００ｍｌのＮ−ヘキサン（ＣＡＳ数：１１０−５４−３）とを混合した。この溶液を撹拌しながら混合し、粘性溶液が得られるまで加熱（５５℃）した。
スプレー乾燥機内で溶液を乾燥した。
ＭＬＩ（マルチステージ液体インピンジャー）および化学的分析により、微細粒子の比率（ＦＰＦ）を測定した。
【０１７９】
実施例１３
２ｇのＤＭＰＣ（ＣＡＳ数：１８１９４−２４−６）と、１ｇのＤＰＰＣ（ＣＡＳ数：６３−８９−８）と、０.０１５ｇのカルシトニンとから成る溶液と、１８０μｌの水（ミリ−Ｑ）と、３００ｍｌのＮ−ヘキサン（ＣＡＳ数：１１０−５４−３）とを混合した。この溶液を撹拌しながら混合し、粘性溶液が得られるまで加熱（５５℃）した。
スプレー乾燥機内で溶液を乾燥した。
ＭＬＩ（マルチステージ液体インピンジャー）および化学的分析により、微細粒子の比率（ＦＰＦ）を測定した。
【０１８０】
実施例１４
２ｇのＤＭＰＣ（ＣＡＳ数：１８１９４−２４−６）と、１ｇのＤＰＰＣ（ＣＡＳ数：６３−８９−８）と、０.０１５ｇのフォルモテロール（ＣＡＳ数：７３５７３−８７−２）とから成る溶液と、１８０μｌの水（ミリ−Ｑ）と、３００ｍｌのＮ−ヘキサン（ＣＡＳ数：１１０−５４−３）とを混合した。この溶液を撹拌しながら混合し、粘性溶液が得られるまで加熱（５５℃）した。
スプレー乾燥機内で溶液を乾燥した。
ＭＬＩ（マルチステージ液体インピンジャー）および化学的分析により、微細粒子の比率（ＦＰＦ）を測定した。
【０１８１】
実施例１５
実施例３に従って製造された粉末と、フォルモテロール（ＣＡＳ数：７３５７３−８７−２）の乾燥粒子とを混合した。サイエンティフィックインダストリーズ社からのボルテックスゲニー２を使って試験管内で脂質粉末（０.０１ｇ）とフォルモテロール粒子（０.００５ｇ）とを混合した。
ＭＬＩ（マルチステージ液体インピンジャー）および化学分析を使って微細粒子の比率（ＦＰＦ）を決定した。
【０１８２】
実施例１６
実施例３に従って製造された粉末と、ブデソナイド（ＣＡＳ数：５１３３３−２２−３）の乾燥粒子とを混合した。サイエンティフィックインダストリーズ社からのボルテックスジェニー２を使ってガラスビン内で脂質粉末（０.０１ｇ）とブデソナイド粒子（０.０１ｇ）とを混合した。
ＭＬＩ（マルチステージ液体インピンジャー）および化学的分析により、微細粒子の比率（ＦＰＦ）を決定した。
【０１８３】
実施例１７
実施例３に従って製造された粉末と、シクロスポリン（ＣＡＳ数：７９２１７−６０−０）の乾燥粒子とを混合した。サイエンティフィックインダストリーズ社からのボルテックスジェニー２を使ってガラスビン内で脂質粉末（０.０１ｇ）とシクロスポリン（０.００５ｇ）とを混合した。
ＭＬＩ（マルチステージ液体インピンジャー）および化学的分析により、微細粒子の比率（ＦＰＦ）を決定した。
【０１８４】
実施例１８
実施例３に従って製造された粉末と、カルシトニンの乾燥粒子とを混合した。サイエンティフィックインダストリーズ社からのボルテックスジェニー２を使ってガラスビン内で脂質粉末（０.０１ｇ）とカルシトニン（０.０１ｇ）とを混合した。
ＭＬＩ（マルチステージ液体インピンジャー）および化学的分析により、微細粒子の比率（ＦＰＦ）を決定した。
【０１８５】
参考文献
バット,Ｍ.Ｇ.、Ｇ.Ｗ.カフ外、（２０００年）国際公開第01/93837号パンフレット
デニス外、（１９９３年）バイオケミストリー３２：１０１８５
エドワーズ,Ｄ.Ａ.、Ｇ.カポネッチ外、（１９９９年）米国特許第5,874,064号明細書
エドワーズ,Ｄ.Ａ.、Ｇ.カポネッチ外、（２００１年）米国特許第6,254,854号明細書
エドワーズ,Ｄ.Ａ.、Ｊ.ヘインズ外、（１９９７年）「肺用医薬の送り込みのための大きな多孔質粒子」サイエンス２７６：１８６８〜１８７１
エドワーズ,Ｄ.Ａ.、Ｒ.Ｓ.ランガー外、（１９９９年）米国特許第5,985,309号明細書
エッター、ジェフリー,Ｂ.、（２０００年）国際公開第01/45731号パンフレット
ガンストン,Ｆ.Ｄ.、Ｊ.Ｌ.ハーウッド外、（１９８６年）脂質ハンドブック、ロンドン、ニューヨーク、チャップマン＆ホール社
【０１８６】
ヘインズ,Ｊ.、Ｄ.Ａ.エドワーズ外、（１９９９年）米国特許第5,855,913号明細書
ハーヴィグソン,Ｉ.、（１９９５年）表面活性剤集合体および医薬を低減するためのその用途、フィジカルケミストリー１、ルンド、ルンド大学
ヒルズ,Ａ.Ｂ.、Ｄ.Ａ.ウッドコック外、（２０００年）国際公開第0030654号パンフレット
ヒンズ,Ｗ.Ｃ.、（１９８２年）エアロゾール技術、ニューヨーク、ジョン・ウィリー＆サンズ社
ホフマン,Ａ.およびＧ.エバート、（１９８８年）「表面活性剤、ミセルおよび魅力のある現象」アンギューケミストリー国際版、英語２７：９０２〜９１２
ホリス,Ｇ.Ｌ.編集、（１９９５年）表面活性剤、欧州
イスラエラチビリ,Ｊ.Ｎ.、（１９９２年）、分子間および表面力、サンディエゴ、アカデミックプレスリミテッド社
【０１８７】
イスラエラチビリ,Ｊ.Ｎ.、Ｄ.Ｊ.ミッチェル外、（１９７６年）ジャーナルオブケミカルソサエティ、ファラデートランザクション２：１５２５
クライン,Ｄ.Ｈ.、Ｌ.Ａ.トレビーノ外、（１９９６年）国際公開第9626746号パンフレット
ミッチェル.Ｄ.Ｊ、Ｇ.Ｊ.Ｔ.ティディ外、（１９８３年）ジャーナルオブケミカルソサエティ、ファラデートランザクション７９：９７５
モーガン,Ｓ.Ｅ.およびＣ.Ｌ.マコーミック、（１９９０年）Proq.Polym.Sci.１５：５０７
オグデン,Ｊ.、（１９９６年）スクリプマガジン：５６
プルス,Ｔ.Ｐ.、（１９９７年）米国特許第5,698,537号明細書
レウル,Ｂ.およびＷ.ペトリ、（１９９７年）米国特許第5,663,198号明細書
リース,Ｊ.Ｇ.、Ｅ.Ｇ.シュット外、（２００１年）国際公開第0185136号パンフレット
スカルタッチーニ,Ｒ．およびＰ.Ｌ.ルイジ（１９８８年）「レシチンからのオルガノゲル」ジャーナルオブフィジカルケミストリー９２：８２９〜８３３
【０１８８】
スタニフォース,Ｊ.Ｎ.、（１９９６年）米国特許出願公開第006153224号明細書
タンフォード,Ｃ.、（１９７３年）疎水効果：ミセルおよび生物学的膜の形成、ジョン・ウィリー＆サンズ社
タララ,Ｔ.Ｅ.、Ｊ.Ｇ.ウィールズ外、（２０００年）国際公開第9916419号パンフレット
タルタル,Ｈ.Ｖ.、（１９５５年）ジャーナルオブフィジカルケミストリー５９：１１９５
ツァイ,Ｅ.Ａ.、（１９８８年）バイオケミストリー２７：４６１９
バンビーバー,Ｒ.、Ｊ.Ｄ.ミンチェス外、（１９９９年）「吸入のための大きい多孔質粒子の形成および物理的特徴化」、ファーマシューティカルリサーチ１６（１１）：１７３５〜
ウィールズ,Ｊ.Ｇ.、Ｔ.Ｅ.タララ外、（２００１年）米国特許出願公開第2002/0017295号明細書
【図面の簡単な説明】
【０１８９】
【図１】アンダーセンカスケードインパクター（マークＩＩアンダーセン１ＡＣＦＭ非生存粒子サイジングサンプラー、グラスビー−アンダーセン、スミルナ、ＧＡ）において、ステップ４で捕捉された本発明の粒子の走査式電子顕微鏡の画像である。
【図２】本発明の粒子（約２３〜３３μｍ）の走査式電子顕微鏡画像である。
【図３】本発明の粒子（約１３．５μｍ）の走査式電子顕微鏡画像である。
【図４】本発明の粒子（約３１μｍ）の走査式電子顕微鏡画像である。
【図５】本発明の粒子（約３７μｍ）の走査式電子顕微鏡画像である。
【図６】本発明の粒子（約３８μｍ）の走査式電子顕微鏡画像である。
【図７】本発明の粒子（約２４μｍ）の走査式電子顕微鏡画像である。
【図８】本発明の粒子（約２８μｍ）の走査式電子顕微鏡画像である。
【図９】本発明の粒子（約６１μｍの脂質粒子、約９μｍのラテックス粒子）の走査式電子顕微鏡画像である。
【図１】
2006511617.tif 000004
【図２】
2006511617.tif 000005
【図３】
2006511617.tif 000006
【図４】
2006511617.tif 000007
【図５】
2006511617.tif 000008
【図６】
2006511617.tif 000009
【図７】
2006511617.tif 000010
【図８】
2006511617.tif 000011
【図９】
2006511617.tif 000012
【国際調査報告】
2006511617.tif 000013
2006511617.tif 000014
2006511617.tif 000015
2006511617.tif 000016
2006511617.tif 000017
2006511617.tif 000018