(57)【要約】本発明は、治療上有効量の（1α,2β,4β,5α,7β）-7-[（ヒドロキシジ-2-チエニルアセチル）オキシ]-9,9-ジメチル-3-オキサ-9-アゾニアトリシクロ[3.3.1.02,4]ノナン塩を投与することを含む患者の死亡率を下げる方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の死亡率を下げるための医薬を製造するためのチオトロピウム塩１の使用。
【請求項２】
チオトロピウム塩1が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、パラ−トルエンスルホネート又はメチルサルフェートから選ばれ、水和物及び／又は溶媒和物の形態でもよい、請求項１記載の使用。
【請求項３】
チオトロピウム塩が、水和物及び／又は溶媒和物の形態でもよい臭化チオトロピウムである請求項１又は２記載の使用。
【請求項４】
肺疾患に罹っている患者の呼吸器系死亡率を下げるための請求項１〜３のいずれか１項記載の使用。
【請求項５】
閉塞性又は拘束性肺疾患に罹っている患者の呼吸器系死亡率を下げるための請求項１〜４のいずれか１項記載の使用。
【請求項６】
気管支拡張症、嚢胞性繊維症、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肺気腫、繊維化肺疾患に罹っている患者の呼吸器系死亡率を下げるための請求項１〜５のいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
肺気腫を併発しているか又は併発していない、慢性（閉塞性）気管支炎又は慢性閉塞性肺疾患（COPD）に罹っている患者の呼吸器系死亡率を下げるための請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療上有効量の（1α,2β,4β,5α,7β）-7-[（ヒドロキシジ-2-チエニルアセチル）オキシ]-9,9-ジメチル-3-オキサ-9-アゾニアトリシクロ[3．3．1．02,4]ノナン塩を投与することを含む、肺疾患に罹った患者の死亡率を下げる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗ムスカリン剤は、臨床現場ではしばしば抗コリン作用剤とも呼ばれ、呼吸器疾患の治療剤として根付いている。例えば、気管支拡張剤として臭化イプラトロピウムを吸入により投与する製剤（Atrovent(登録商標)）は、閉塞性肺疾患、特にCOPDの治療に用いられる確立された標準である。以降、該疾患名は、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎及び肺気腫に関連する症状も意味する。抗コリン作用剤はまた、気管支拡張作用のため喘息の治療に用いられる。
化合物（1α,2β,4β,5α,7β）-7-[（ヒドロキシジ-2-チエニルアセチル）オキシ]-9,9-ジメチル-3-オキサ-9-アゾニアトリシクロ[3．3．1．02,4]ノナン-臭化物（臭化チオトロピウム）は、欧州特許出願EP 418 716 A1から公知であり、以下の化学構造式で表される：
【０００３】
【化１】
2006504688.tif 000002
【０００４】
（式中、Xは臭化物を表す。）
用語チオトロピウムは、本発明の範囲内において、遊離カチオン（1'）についての言及も含むと解される。
臭化チオトロピウム、並びに他のチオトロピウム塩は、非常に効果的な抗コリン作用性気管支拡張剤として公知である。
チオトロピウム塩1は、吸入により投与するのが好ましい。適当なカプセルに充填した適当な吸入可能な粉末（インハレット）を適当な粉末吸入器を使用して投与することができる。また、適当な吸入可能なエアゾールを使用して投与することもできる。これらには、例えば、HFA134a、HFA227又はこれらの混合物を噴射剤ガスとして含有する粉末化した吸入可能なエアゾールも含まれる。該製剤はまた、チオトロピウム塩1の適当な溶液の形態で投与することもできる。
【０００５】
驚くべきことに、抗ムスカリン的に活性なチオトロピウム塩1は、気管支拡張剤として効果的に使用できるだけでなく、死亡率を低下させるのに適当である。これは、ハンディヘイラーでチオトロピウムを定期的に自己投与するとき、所定の延長期間に呼吸器系疾患で死亡する、肺疾患、特にCOPDを患った人の数である。対照は、同様の特徴を有するがチオトロピウムで治療していない人である。
式１の塩が死亡率低下に有用であるとの知見は、従前に用いていた臭化イプラトロピウムを５年間研究したが死亡率には全く影響を与えなかったため、驚くべきことである。イプラトロピウムとチオトロピウムとの明瞭な差異は、チオトロピウムの持続作用の方がずっと長いことである。しかしながら、この差異は、死亡率に影響を与えることについて現在の当業界の技術からは説明できない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
それ故、本発明は、治療上有効量のチオトロピウム塩１を投与することを含む、患者の死亡率を低下する方法に関する。
本発明はまた、患者の死亡率を下げるための医薬を製造するためのチオトロピウム塩1の使用に関する。
本発明は、治療上有効量のチオトロピウム塩1を投与することを含む肺疾患に罹った患者の呼吸器系死亡率（respiraty mortality rate）を下げる方法に関するのが好ましい。
本発明はさらに、肺疾患に罹った患者の呼吸器系死亡率を下げるための医薬を製造するためのチオトロピウム塩1の使用に関するのが好ましい。
本発明は、治療上有効量の チオトロピウム塩1を投与することを含む、閉塞性及び拘束性（restrictive）肺疾患、例えば、気管支拡張症、嚢胞性繊維症、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肺気腫及び繊維化肺疾患の形成（forms of fibrosing lung diseases）に罹った患者の呼吸器系死亡率を下げる方法に関するのがさらに好ましい。
【０００７】
更に、本発明は、閉塞性及び拘束性 肺疾患 例えば 気管支拡張症、嚢胞性繊維症、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肺気腫及び繊維化肺疾患の形成に罹った患者の呼吸器系死亡率を下げるための医薬を製造するためのチオトロピウム塩1の使用に関するのがより好ましい。
特に、本発明は、肺気腫を併発しているか又は併発していない慢性（閉塞性）気管支炎及びCOPDに罹った患者の呼吸器系死亡率を下げる方法に関する。
特に、本発明は、肺気腫を併発しているか又は併発していない慢性（閉塞性）気管支炎及びCOPDに罹った患者の呼吸器系死亡率を下げるための医薬を製造するためのチオトロピウム塩1の使用に関するのが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の範囲内において、「チオトロピウム塩1」なる用語は、チオトロピウムに加え、対イオン（アニオン）として、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、パラ−トルエンスルホネート又はメチルサルフェートイオンを含む化合物を意味する。該化合物はまた、水和物及び／又は溶媒和物の形態でもよい。本発明の範囲内において、チオトロピウム塩全ての内、メタンスルホネート、塩化物、臭化物及びヨウ化物が好ましく、メタンスルホネート及び臭化物が特に重要である。臭化チオトロピウムは、本発明において特に重要である。
他の観点において、本発明は、上述した疾患を治療するための医薬製剤に関する。本発明の範囲を制限するものではないが、該医薬組成物は、チオトロピウム1'を、個々の各用量が0．1〜80μg、好ましくは0．5〜60μｇ、最も好ましくは約1〜50μｇを含むような量で含有することができる。本発明の範囲を制限するものではないが、例えば、2.5μg、5μg、10μg、18μg、20μg、36μg又は40μgのチオトロピウム1'を単一用量当たり投与することができる。
【０００９】
臭化チオトロピウムを本発明の好ましいチオトロピウム塩1として使用する場合、以下に例として特定するように、単一用量当たり投与するチオトロピウム1'の量は、単一用量当たり投与されるチオトロピウム塩１の量： 3μg、6μg、12μg、21.7μg、24.1μg、43.3μg及び48.1μgに相当する。
本発明のチオトロピウム塩1を使用する場合、形成される溶媒和物及び水和物、好ましくは水和物、最も好ましくは一水和物の使用も含む。本発明の範囲内で特に重要なのは、WO 02／30928に開示されている結晶性臭化チオトロピウム一水和物を投与することを含む方法である。
例えば臭化チオトロピウム一水和物を、本発明の好ましいチオトロピウム塩1として使用する場合、以下に例として特定するように、単一用量当たり投与するチオトロピウム1'の量は、単一用量当たり投与されるチオトロピウム１（一水和物）の量：3.1μg、6.2μg、12.5μg、22.5μg、25μg、45μg及び50μgに相当する。
【００１０】
本発明において、チオトロピウム塩1は、吸入により投与するのが好ましい。この目的のため、チオトロピウム塩1は、吸入可能な形態で調製しなければならない。吸入可能な製剤としては、吸入可能な粉末、噴射剤含有計量エアゾール又は噴射剤を含有しない吸入可能な溶液があげられる。本発明の吸入可能な粉末は、チオトロピウム塩1を、医薬的に許容できる賦形剤と一緒に含有してもよい。本発明の範囲内において、「噴射剤を含有しない吸入可能な溶液」なる用語はまた、即時使用可能な吸入可能な滅菌溶液又は濃縮物を含む。本発明の範囲内で使用できる組成物について、次により詳しく説明する。
【００１１】
A）吸入可能な粉末：
本発明で使用できる吸入可能な粉末は、チオトロピウム１だけで含有することもできるし、適当な医薬的に許容できる賦形剤との混合物として含有することもできる。
チオトロピウム塩が医薬的に許容できる賦形剤との混合物として存在する場合、以下の医薬的に許容できる賦形剤を使用して、本発明の吸入可能な粉末を製造することができる：単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マルトース、トレハロース）、オリゴ糖類及び多糖類（例えば、デキストラン）、多価アルコール類（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩類（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤同士の混合物。単糖類又は二糖類を使用するのが好ましく、ラクトース又はグルコースを使用するのがより好ましく、制限するものではないが、水和物の形態で使用するのが特に好ましい。本発明の目的のためには、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。
【００１２】
本発明の吸入可能な粉末の範囲内で、賦形剤の最大平均粒径は250μm以下、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmである。平均粒径が1〜9μmのさらに微細な賦形剤画分を上述した賦形剤に添加するのもまた適当であると思われる。これらのさらに微細な賦形剤はまた、上に列挙した賦形剤から選ばれる。最後に、本発明の吸入可能な粉末を製造するμmの活性物質１を、賦形剤混合物に添加する。先行技術から公知の方法により、成分を粉にし、微粉砕し、最後に混合することにより、本発明の吸入可能な粉末を製造することができる。
本発明の範囲内で適用可能な特に好ましい吸入可能な粉末は、WO 02／30389に記載のものである。
【００１３】
活性物質１に加えて医薬的に許容できる賦形剤を含有する本発明の吸入可能な粉末は、例えば、US 4570630Aに記載の計量チャンバーを用いる供給から単一用量を送りだす吸入器により、又はDE 36 25 685 Aに記載の他の手段により投与することができる。活性物質１と共に医薬的に許容できる賦形剤を含有していてもよい本発明の吸入可能な粉末は、例えば、商品名Turbuhaler（登録商標）で知られている公知の吸入器を使用することにより、又は例えばEP 237507 Aに記載の吸入器を使用することにより投与することもできる。好ましくは、活性物質１と共に医薬的に許容できる賦形剤を含有していてもよい本発明の吸入可能な粉末を、例えば、WO 94／28958に記載の吸入器において使用されるカプセルに充填する（所謂インハレットを得る）。
【００１４】
図１に、本発明の医薬組成物を、インハレットで投与するのに特に好ましい吸入器を示す。
図１の吸入器は、2つの窓2を含むハウジング1；吸気ポートが存在し、スクリーンハウジング4を介して固定されたスクリーン5を備えたデッキ3；デッキ3に連結している吸入チャンバ6、ここで、吸入チャンバ6には、2本の鋭いピン7とスプリング8に対する移動可能なカウンタとを備えた押しボタン9が存在し；開閉できるようスピンドル10を介してハウジング1、デッキ3及びカバー11に連結しているマウスピース12；及びスクリーンハウジング4とスクリーン5の下のカプセルチャンバー6の周りの中央領域に1mm未満の直径を有する3つのホール13を有することを特徴とする。
【００１５】
主気流は、ヒンジ付近のデッキ３とベース1との間で吸入器に入る。この領域のデッキの幅は、エアーの入り口となるスリットを形成するよう狭くしてある。次いで、吸気チューブを通って気流がカプセルチャンバー6に出たり入ったりする。次いで、マウスピースまで、フィルター及びフィルターホルダーを通ってさらに流れる。少量の気流が、マウスピースとデッキとの間の装置に入り、ついでフィルターホルダーとデッキとの間を通って主流と交わる。製造上の差のため、この気流には若干不確定の部分がある。というのは、フィルターホルダーとデッキとの間のスリットの実際の広さのためである。新規又は再生装置の場合、それ故、吸入器の気流抵抗は、目標値から若干はずれ得る。この差を補正するため、デッキは、スクリーンハウジング4及びスクリーン5の下のカプセルチャンバー6の周りの中央領域に1mm未満の直径を有する３つのホール13を有する。３つのホール13を通って、エアーがベースから主気流に流れ、そのような吸入器のわずかな気流抵抗を低減する。３つのホール13の実際の直径は、適当なインサートを選択して、平均気流抵抗が目標値と同じにすることができる。
【００１６】
本発明の吸入可能な粉末を、上述した好ましい態様で使用するためのカプセル（吸入器）に充填する場合、各カプセルには、カプセル当たり1〜30mg、好ましくは3〜20mg、さらに特に5〜10mgの量の吸入可能な粉末を充填する。本発明のカプセルは、各単一用量につき、既述の1'を一緒に含有することもできるし、別々に含有することもできる。
【００１７】
B）噴射剤ガス駆動吸入エアゾール：
本発明で使用できる噴射剤ガス含有吸入エアゾールは、活性物質1を、噴射剤ガスに溶解させるか又は分散させた形態で含有することができる。吸入エアゾールを製造するのに使用できる噴射剤ガスとしては、当業界で公知のものを使用できる。適当な噴射剤ガスは、n−プロパン、n−ブタン又はイソブタン等の炭化水素及びメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタン等を好ましくはフッ素化したハロゲン化炭化水素から選ばれる。上述した噴射剤ガスは、単独で使用することもできるし、それらの混合物として使用することもできる。特に好ましい噴射剤ガスは、TG134a（1,1,1,2-テトラフルオロエタン）、TG227（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン）及びこれらの混合物から選ばれるフッ素化アルカン誘導体である。
【００１８】
本発明で使用できる噴射剤駆動吸入エアゾールはまた、補助溶媒、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑沢剤、及びｐＨ調整剤等の他の成分を含有することができる。これらの成分は全て当業界において公知である。
本発明で使用できる噴射剤駆動吸入エアゾールは、5 wt.%までの活性物質1を含有することができる。本発明で使用できる噴射剤駆動吸入エアゾールは、例えば、0.002〜5 wt.%、0.01〜3 wt.%、0.015〜2 wt.%の活性物質1を含有する。
活性物質1が分散された形態で存在する場合には、活性物質粒子の平均粒径は、10μmまで、好ましくは0.1〜5μm、更に好ましくは1〜5μmであることが好ましい。
【００１９】
本発明で使用できる噴射剤駆動吸入エアゾールは、当該技術において既知の吸入器(MDI = 定量投与吸入器)を用いて投与することができる。従って、他の態様において、本発明は、これらのエアゾールを投与するのに適した1種以上の吸入器と組合わせた上記噴射剤駆動エアゾールの形態での医薬組成物を製造するための本発明の活性物質１の使用に関する。
更に、本発明は、適切なバルブを取り付けたとき、適切な吸入器に用いることができるとともに本発明の上記噴射ガス含有吸入エアゾールの1種を含有するカートリッジを製造するための本発明の活性物質１の使用に関する。適切なカートリッジ及びこれらのカートリッジを本発明の噴射ガス含有吸入可能なエアゾールで充填する方法は従来技術から既知である。
【００２０】
C）噴射剤を含有しない吸入可能な溶液：
本発明のチオトロピウム塩1を使用して噴射剤を含有しない吸入可能な溶液及び懸濁液を調製するのが特に好ましい。用いることのできる溶媒は、水性溶媒又はアルコール溶媒、好ましくはエタノール溶液であってもよい。溶媒は、水だけであっても水とエタノールの混合物であってもよい。水に対するエタノールの相対割合は、制限されるものではないが、最大が70容量%まで、特に60容量%、最も好ましくは30容量%までである。残りの容量は水を利用する。1を含有する溶液又は懸濁液は、適切な酸を用いてpH 2〜7、好ましくは2〜5に調整される。pHは無機又は有機酸より選ばれる酸を用いて調整することができる。特に適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。特に適切な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸が挙げられる。好ましい無機酸は、塩酸及び硫酸である。活性物質の1種と酸付加塩を既に形成した酸を用いることも可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸、クエン酸が好ましい。所望により、酸性化する性質に加え他の性質を有する酸、例えば、香味剤、酸化防止剤又は錯化剤として、クエン酸又はアスコルビン酸等を使用する場合、上記酸の混合物を用いることができる。本発明によれば、pHを調整するために塩酸を用いることが特に好ましい。
【００２１】
本発明によれば、安定剤又は錯化剤としてエデト酸(EDTA)又はその既知の塩の1種、エデト酸ナトリウムを添加することは本発明の処方には不要である。他の実施態様は、この化合物又はこれらの化合物を含有することができる。好ましい実施態様において、エデト酸ナトリウムに基づく含量は100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、更に好ましくは20mg/100ml未満である。一般的には、エデト酸ナトリウムの含量が0〜10mg/100mlである吸入用溶液が好ましい。
補助溶剤および／または他の賦形剤を、本発明で使用できる噴射剤を含有しない吸入可能な溶液に添加することができる。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基または他の極性基を含有するものであり、例えばアルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルがあげられる。本明細書において、用語「賦形剤」及び「添加剤」は、有効成分でないが、有効成分の質的特性を向上させるために、薬理学的に適当な溶剤中で有効成分と一緒に処方することができる医薬的に許容できるあらゆる物質を示す。これらの物質は、薬理効果を有さないか、又は、所望の治療に関して、薬理効果が全く測定されないか又は少なくとも望ましくない薬理効果を有さないのが好ましい。賦形剤及び添加剤としては、オレイン酸、大豆レシチン等の界面活性剤、ポリソルベート等のソルビタンエステル、ポリビニルピロリドン、他の安定剤、錯化剤、最終医薬組成物の有効期間を保証するか又は延長する酸化防止剤および／または防腐剤、香味剤、ビタミン剤および／または当業界で公知の他の添加剤があげられる。添加剤としてはまた、等張剤として塩化ナトリウム等の医薬的に許容できる塩があげられる。
【００２２】
好ましい賦形剤としては、例えば、pHを調整するために既に用いられていなければ、アスコルビン酸、ビタミンA、ビタミンE、トコフェノロ−ル又はヒト体内で生じる同様のビタミン又はプロビタミンのような酸化防止剤があげられる。
防腐剤は、病原体による汚染から製剤を保護するために用いることができる。適切な防腐剤は、当該技術において既知のもの、特に塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸又は安息香酸ナトリウムのような安息香酸塩を従来技術より既知の濃度で使用する。上記防腐剤は、好ましくは50mg/100mlまで、更に好ましくは5〜20mg/100mlの濃度で存在する。
好ましい製剤は、溶媒の水と活性物質1に加えて、塩化ベンザルコニウムとエデト酸のみを含有する。他の好ましい実施態様において、エデト酸ナトリウムは存在しない。
【００２３】
本発明の範囲内で使用できる噴射剤を含有しない吸入可能な溶液は、特に、治療的吸入に適したエアゾールを生じる、数秒以内で少量の液体製剤を治療的に必要な量で噴射することができる種類の吸入器を用いて投与される。本発明の範囲内の好ましい吸入器は、エアゾールの吸入可能部分が治療的に有効な量に相当するように、100μl未満、好ましくは50μl未満、更に好ましくは10〜30μlの活性物質溶液の量を、好ましくは1回の噴霧作用で平均粒径が20μm未満、好ましくは10μm未満のエアゾールを形成するように噴射させることができるものである。
吸入用液体医薬組成物の定量を噴射剤なしに送り出すこの種類の装置は、例えば、国際出願第91/14468号や国際出願第97/12687号(特に図6aと図6bを参照のこと)に記載されている。その中に記載されているネブライザ(装置)はRespimat(登録商標)の名前で知られている。
【００２４】
そのネブライザ(Respimat(登録商標))は、チオトロピウム塩1を含有する本発明の吸入可能なエアゾールを生じるように有利に用いることができる。形が円筒状であり、長さが9cm未満から15cm、幅が2〜4cmと、手ごろな大きさであることから、患者がその装置をいつでも運ぶことができる。ネブライザによって、吸入用エアゾールを生じるように小さなノズルを通って高圧で一定量の医薬製剤がスプレーされる。
好ましいアトマイザは、本質的にハウジング上部と、ポンプハウジングと、ノズルと、ロッキングメカニズムと、スプリングハウジングと、スプリングと、貯蔵容器とからなり、
- 該ハウジング上部に固定されかつ一端に該ノズル又はノズル配置をもつノズルボディを含むポンプハウジング、
- バルブボディをもつ中空プランジャ、
- 該中空プランジャが固定され且つ該ハウジング上部内にあるパワーテイクオフフランジ、
- 該ハウジング上部内にあるロッキングメカニズム、
- 回転軸受によって該ハウジング上部に回転可能に取り付けられた、スプリングがその中にあるスプリングハウジング、
- スプリングハウジングに軸方向に取り付けられたハウジング下部
を特徴とする。
【００２５】
バルブ本体を有する中空プランジャーは、国際出願第97/12687号に開示された装置に対応する。ポンプハウジングのシリンダ中に部分的に突き出ており、シリンダ内で軸方向に移動可能である。特に図1〜図4、特に図3と説明の関連部分に言及されている。スプリングが作動する時にバルブボディをもつ中空プランジャによって5〜60 Mpa(約50〜600 bar)、好ましくは10〜60 Mpa(約100〜600 bar)が液体、計量の活性物質溶液に高圧の最後に加えられる。1スプレーにつき10〜50μlの容量が好ましくは、10〜20μlの容量が更に好ましく、15μlの容量が最も好ましい。
バルブボディは、ノズルボディに面した中空プランジャの端に取り付けられていることが好ましい。
ノズル本体におけるノズルは、好ましくはミクロ構造（microstructure）であるのが好ましい。すなわち顕微鏡技術（microtechnology）により製造されるのが好ましい。ミクロ構造のバルブ本体は、例えば、WO-94／07607に開示されている。この明細書の内容、特に図1及び関連する説明についての言及は本明細書に含まれるものとする。
【００２６】
バルブ本体は、例えば、互いにしっかりと接合している2枚のガラス及び／又はシリコンからなる。少なくともそのうちの一つが、ノズル入口をノズル出口に接続する、一以上のミクロ構造チャンネルを有する。ノズル出口端に、深さ2〜10ミクロン及び及び幅5〜15ミクロンの、少なくとも1つの円形又は非円形開口部が存在する。深さは4．5〜6．5ミクロンであるのが好ましく、長さは7〜9ミクロンであるのが好ましい。
複数のノズル開口部、好ましくはノズル開口部が2つの場合、ノズル本体でのノズルの噴霧の方向は、互いに平行に伸びることもできるし、ノズル開口部の方向に互いに傾斜することができる。出口端において少なくとも2つのノズル開口部を有するノズル本体において、噴霧の方向は、互いに20〜160°、好ましい60〜150°、最も好ましくは80〜100°の角度であることができる。ノズル開口部は、10〜200ミクロンの間隔で、より好ましくは10〜100ミクロンの間隔で、最も好ましくは30〜70ミクロンの間隔で配置されるのが好ましい。間隔が50ミクロンであるのが最も好ましい。従って、噴霧の方向は、ノズル開口部の近くになる。
【００２７】
液状製剤は、最大600bar、好ましくは200〜300barの導入圧でノズル本体を打ち、ノズル開口部を通って吸入可能なエアゾールへと霧状にされる。エアゾールの好ましい粒径または液滴の大きさは、最大20ミクロン、好ましくは3〜10ミクロンである。
ロック機構は、機械エネルギー用貯蔵部分として、スプリング、好ましくは円筒状のらせん型圧縮スプリングを含有する。スプリングは、作動部分として、動力フランジ上で動く。その動きは、ロック部分の位置より決まる。動力伝達フランジの移動は、正確に上下のストップにより制限される。スプリングは、ステップアップギア、例えばらせん形のスラストギヤーを介して、上部ハウジング部分が、下部ハウジング部分で、スプリングハウジングに対して回転したカウンターであるときに得られる外部トルクにより、斜めになっているのが好ましい。
【００２８】
この場合、上部ハウジング部分及び動力伝達フランジは、一又は複数のＶ字形ギヤーを有する。
ロッキング表面をかみ合わせるロック部分は、動力伝達フランジのまわりにリング状に配置される。該ロック部分は、例えば、本質的に放射状に弾性力のある変形可能な、プラスチック又は金属のリングから成る。該リングは、噴霧器軸に対して直角に平面状に配置される。スプリングを斜めにした後に、ロック部分のロッキング表面が、動力伝達フランジの径路の方に動き、スプリングが緩和しないようにする。ロック部分は、ボタンによって作動する。ボタンを作動させることは、ロック部分に接続しているか又は結合している。ロック機構を作動させるために、作動ボタンは、環状平面に平行に、好ましくは噴霧器中に動かす。これにより、変形可能なリングが環状平面で変形する。ロック機構の構造の詳細は、WO97／20590に記載されている。
下部ハウジング部分は、スプリングハウジングの上方で軸方向に押され、流体用貯蔵容器、マウンティング及びスピンドルの駆動部分を覆う。
【００２９】
噴霧器が作動するとき、上部ハウジング部分は下部ハウジング部分に対して回転し、下部ハウジング部分がそれを有するスプリングにハウジングを取る。それによってスプリングが圧縮され、らせん形のスラストギヤーによって斜めになり、ロック機構が自動的にかみ合う。回転角は、好ましくは360度のうちの全ての角度、例えば180度である。同時に、スプリングが斜めであるので、上部ハウジング部分での動力伝達部分は、所定の間隔で移動し、中空プランジャーは、ポンプハウジングにおいてシリンダーの中に引き込まれ、その結果、一部の流体が貯蔵容器から得られ、ノズル前の高圧チャンバに吸い込まれる。
所望により、霧状にできる流体を含有する多くの交換可能な貯蔵容器を、次々と噴霧器に押し込んで、連続して使用することができる。貯蔵容器は、本発明の水性エアゾール製剤を含有する。
【００３０】
霧状にする過程は、静かに作動ボタンを押すことにより始まる。その結果、ロック機構は動力伝達部分のために径路を開く。斜めのスプリングは、プランジャーをポンプハウジングのシリンダーに押し込む。流体は、霧状形態で噴霧器のノズルから離れる。
構造についてさらに詳しいことは、PCT出願WO97／12683及びWO97／20590に開示されている。これらの文献は本明細書に含まれるものとする。
噴霧器（atomiser、（ネブライザ））の構成部分は、その目的に適当な材料で構成される。噴霧器のハウジング及び、その動作が許すならば、他の部分も同様に、プラスチックから、例えば射出成形により製造するのが好ましい。医薬目的のために、医薬的に安全な材料を使用する。
国際出願第97/12687号の図6a/bは、本発明の水性エアゾール製剤を吸入させるために有利に使用し得るRespimat(登録商標)ネブライザを示した図である。
国際出願第97/12687号の図6aは、スプリングにバイアスがかけられたアトマイザの中の縦断面図であり、国際出願第97/12687号の図6bはスプリングが緩んだアトマイザの中の縦断面図である。
【００３１】
上部ハウジング部分（51）は、ポンプハウジング（52）を含む。ポンプハウジング（52）の一端には、噴霧器ノズル用ホルダー（53）が取り付けられている。該ホールダーに、ノズル本体（54）及びフィルター（55）が存在する。ロック機構の動力伝達フランジ（56）で固定されている中空プランジャー（57）は、一部、ポンプハウジングのシリンダーに突き出ている。その端に、中空プランジャーは、バルブ本体（58）を有する。中空プランジャーは、シール（59）によって、密封されている。上部ハウジングの中に、スプリングが緩和しているときに動力伝達フランジが隣接するストップ（60）が存在する。動力伝達フランジ上に、スプリングが斜めになっているときに動力伝達フランジが隣接するストップ（61）が存在する。スプリングを斜めにした後に、ロック部分（62）は、上部ハウジング部分でストップ（61）とサポート（63）との間を動く。作動ボタン（64）は、ロック部分に連結している。上部ハウジング部分は、マウスピース（65）の位置で終わり、その上に置くことができる保護カバー（66）により密封されている。
【００３２】
圧縮スプリング（68）を有するスプリングハウジング（67）は、スナップ式のラグ（69）及びロータリーベアリングによって上部ハウジング部分の上で回転可能に取り付けられている。下部ハウジング部分（70）は、スプリングハウジングの上方に押される。
スプリングハウジングの中に、霧状にすることができる流体（72）用の、交換可能な貯蔵容器（71）が存在する。貯蔵容器は、ストッパー（73）により密封されている。該ストッパーを通って中空プランジャーが貯蔵容器に突き出ており、流体（有効成分溶液の供給）中にその端が浸されている。
機械的カウンターのためのスピンドル（74）は、スプリングハウジングのカバーに取り付けられている。上部ハウジング部分に面しているスピンドルの端に、駆動ピニオン（75）が存在する。スライダ（76）は、スピンドル上に存在する。
上記ネブライザは、吸入に適したエアゾールを生じる本発明に使用できるエアゾール製剤を噴霧させるのに適している。
【００３３】
本発明により使用できる噴射剤を含有しない吸入可能な溶液を上記方法(Respimat(登録商標))を用いて噴霧させる場合、吸入器の全動作(スプレー動作)の少なくとも97%、好ましくは少なくとも98%で送り出される量は、規定量との差が25%以下、好ましくは20%の量に対応すべきである。好ましくは5〜30mg、最も好ましくは5〜20mgの製剤が各動作に対する一定質量として送り出される。
しかしながら、本発明で使用できる噴射剤を含有しない吸入可能な溶液はまた、上記以外の吸入器、例えば、ジェットストリーム吸入器又は他の定常噴霧器を用いて噴霧することもできる。
従って、更なる観点において、本発明は、これらの組成物を投与するのに適当な装置と、好ましくはRespimat(登録商標)と共に組合わせて、上記噴射剤を含有しない吸入可能な溶液又は懸濁液の形態でチオトロピウム塩1を投与することを含む本発明の方法に関する。
好ましくは、本発明は、Respimat(登録商標)の名称で知られる装置と組み合わせた活性物質1を含有することを特徴とする、噴射剤を含有しない吸入可能な溶液又は懸濁液を製造するための本発明による活性物質１の使用に関する。また、本発明は、上記本発明の噴射剤を含有しない吸入可能な溶液又は懸濁液を含有することを特徴とする、本発明による既述の吸入用装置、好ましくはRespimat（登録商標）の使用に関する。
【００３４】
本発明の範囲内で使用可能な噴射剤を含有しない吸入可能な溶液又は懸濁液は、濃縮物又は即時使用可能な吸入可能な滅菌溶液又は懸濁液の形を取ることもできるし、また、Respimat(登録商標)に用いられるように設計された上記溶液や懸濁液の形を取ることもできる。即時使用可能な製剤は、例えば、等張生理食塩水を添加することにより濃縮物から作ることができる。即時使用可能な滅菌製剤は、ベンチュリ原理又は他の原理により超音波又は圧縮空気によって吸入用エアゾールを生じる固定型又は携帯型エネルギー作動ネブライザを用いて投与することができる。
従って、他の態様において、本発明は、濃縮物又は即時使用可能な滅菌製剤の形態を取る上記噴射剤を含有しない吸入可能な溶液又は懸濁液の形態で、これらの溶液を投与するのに適した装置と組合わせた活性物質１の使用であって、該装置がベンチュリ原理又は他の方法による超音波又は圧縮空気によって吸入可能なエアゾールを生じる自立型又は携帯型エネルギー作動ネブライザであることを特徴とする、前記使用に関する。
【００３５】
以下の実施例は、更に詳細に本発明を具体的に説明するのに提供するものであって、例として以下の実施態様に本発明の範囲を限定するものではない。
処方例
【００３６】
A）吸入可能な粉末：
1）
2006504688.tif 000003
2）
2006504688.tif 000004
3）
2006504688.tif 000005
【００３７】
B）噴射剤ガスを含有する吸入可能なエアゾール：
1) 懸濁液エアゾール：
2006504688.tif 000006
2) 懸濁液エアゾール：
2006504688.tif 000007
3) 溶液エアゾール：
2006504688.tif 000008
【００３８】
C）噴射剤を含有しない吸入可能な溶液：
1）Respimat（登録商標）で使用するための溶液：
2006504688.tif 000009
Respimat（登録商標）で該溶液を用いることにより、１の化合物を投与するに当たり10μgの投与量とする。
2）Respimat（登録商標）で使用するための溶液：
【００３９】
2006504688.tif 000010
Respimat（登録商標）で該溶液を用いることにより、１の化合物を投与するに当たり10μgの投与量とする。
3）Respimat（登録商標）で使用するための溶液：
【００４０】
2006504688.tif 000011
Respimat（登録商標）で該溶液を用いることにより、１の化合物を投与するに当たり20μg及び２の化合物を投与するに当たり25μgの投与量とする。
4）Respimat（登録商標）で使用するための溶液：
【００４１】
2006504688.tif 000012
Respimat（登録商標）で該溶液を用いることにより、１の化合物を投与するに当たり20μgの投与量とする。
5）Respimat（登録商標）で使用するための溶液：
【００４２】
2006504688.tif 000013
Respimat（登録商標）で該溶液を用いることにより、１の化合物を投与するに当たり10μgの投与量とする。
6）Respimat（登録商標）で使用するための溶液：
【００４３】
2006504688.tif 000014
Respimat（登録商標）で該溶液を用いることにより、１の化合物を投与するに当たり0.1μgの投与量とする。
7）Respimat（登録商標）で使用するための溶液：
【００４４】
2006504688.tif 000015
Respimat（登録商標）で該溶液を用いることにより、１の化合物を投与するに当たり1μgの投与量とする。
8）濃縮溶液：
【００４５】
2006504688.tif 000016
【図１】
2006504688.tif 000017
【国際調査報告】
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