(57)【要約】人工膵臓は、インスリンを保持するための第一のリザーバと、治療薬液を保持するための少なくともひとつの第二のリザーバと、前記第一のリザーバおよび前記少なくともひとつの第二のリザーバと液体によって連通する少なくともひとつのポンプと、前記ポンプと電気的に連通するブドウ糖モニターとを有している。
2006505305.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インスリンを保持する第一のリザーバと、
治療薬液を保持する少なくともひとつの第二のリザーバと、
前記第一のリザーバおよび前記少なくともひとつの第二のリザーバと液体によって連通する少なくともひとつのポンプと、
前記ポンプと電気的に連通するブドウ糖モニターと、
を有していることを特徴とする人工膵臓。
【請求項２】
前記人工膵臓が、チタンまたはチタン合金を含有する生体適合性ハウジング内に封入されていることを特徴とする請求項１に記載の人工膵臓。
【請求項３】
前記第一のリザーバと前記少なくとも第二のリザーバが液体によって相互に連通せず、さらに前記第一のリザーバの容積が５〜５０ミリリットルであることを特徴とする請求項１に記載の人工膵臓。
【請求項４】
前記ポンプが前記第一のリザーバを介して液体によって連通し、前記第二のリザーバが逆止め弁を介して液体によって連通し、さらに前記ポンプは約２５ポンド／平方インチ以上の加圧下で液体の供給が可能であることを特徴とする請求項１に記載の人工膵臓。
【請求項５】
前記少なくともひとつのポンプが二重ポンプまたは三重ポンプであることを特徴とする請求項１に記載の人工膵臓。
【請求項６】
前記ポンプが基板上に成膜された少なくとも一枚の薄膜を有し、前記基板に少なくともひとつの空洞があり、さらに前記薄膜は形状記憶合金を含有していることを特徴とする請求項１に記載の人工膵臓。
【請求項７】
前記薄膜がニッケルチタン合金を含有していることを特徴とする請求項６に記載の人工膵臓。
【請求項８】
前記薄膜が電源と電気的に連通することを特徴とする請求項６に記載の人工膵臓。
【請求項９】
前記電源が外付けの誘導結合充電器によって充電される充電式リチウムイオンバッテリーであり、さらに前記薄膜による電力消費量が約４ミリワット／工程であることを特徴とする請求項８に記載の人工膵臓。
【請求項１０】
前記基板がシリコンを含有し、半径が１〜２０ミリメートルの円形の空洞を有することを特徴とする請求項６に記載の人工膵臓。
【請求項１１】
前記基板に２個の空洞があることを特徴とする請求項６に記載の人工膵臓。
【請求項１２】
電流供給時に前記薄膜によって形成されるドームの容積が、少なくとも０．５立方ミリメートルであることを特徴とする請求項６に記載の人工膵臓。
【請求項１３】
前記ポンプが少なくとも２個のリザーバと液体によって連通することを特徴とする請求項１に記載の人工膵臓。
【請求項１４】
前記治療薬液が抗炎症薬であり、前記抗炎症薬がデキザメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデゾニド、エストロゲン、スルファサラジン、またはメサラミンであることを特徴とする請求項１に記載の人工膵臓。
【請求項１５】
前記ブドウ糖モニターが電気制御系を介して前記ポンプと電気的に連通することを特徴とする請求項１に記載の人工膵臓。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願における開示内容は、埋込型人工膵臓に関する。特に本開示内容は、埋込型人工膵臓として機能する、閉ループインスリンデリバリーシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
概して、Ｉ型糖尿病は、インスリンを定期的に注入して、可能な限り正常値に近い値に血糖値を維持することによって効果的にコントロールされている。血糖値は、血液標本からブドウ糖を直接測定する装置を用いてモニターされる。血糖値の不均衡を矯正するために、インスリンが適量、適切な間隔で注入される。網膜症、腎症および神経障害などといった合併症の発症を事前に防止するためには、細心の注意の下に血糖値をコントロールすることが必要不可欠である。しかし残念なことに、多くの場合、患者はブドウ糖の定期的モニターを怠る傾向にあるため、低血糖や高血糖などの症状(episode)が発症し、ひいては上記のような合併症が誘発されたり、死に至ることさえある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
概して、血糖値は、活動量や食物の摂取に伴って変化するので、通常、活動量や食物の摂取に伴う血糖値における変化を極力抑えるために、インスリンが皮下注射される。小型の外付けポンプを利用して経皮的にインスリンを供給することにより、面倒な皮下注射を回避することもできるが、この場合も、ブドウ糖の定常的モニターがコントロールの重要な要素となる。ブドウ糖値コントロール用の閉ループシステムの開発に鋭意取り組んだ結果、かつてない精巧なインスリンポンプシステムの開発に至った。しかし、閉ループインスリンポンプの制御に必要な信号を供給する長寿命の高精度埋込型血糖値モニターは、いまだ入手できない状況にある。現段階では、調査対象とした皮下埋込型モニターは数日間または数週間機能するが、最終的には、モニター埋込部位に組織炎症反応が認められるため使用を継続することはできない。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明のある態様は、インスリンを保持するための第一のリザーバと、治療薬液を保持するための少なくともひとつの第二のリザーバと、前記第一のリザーバおよび前記少なくともひとつの第二のリザーバと液体によって連通する少なくともひとつのポンプと、前記ポンプと電気的に連通する血糖値モニターとを有することを特徴とする人工膵臓である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
本願において、血糖値を所望の値に維持するためインスリンを分配でき、さらに組織の炎症反応を緩和するためブドウ糖モニターの埋込部位に治療薬液も分配できる二重ポンプを有する人工膵臓が開示される。前記人工膵臓は、生体内の皮下に埋め込まれたときに長期間にわたり都合良く機能することができる埋込型血糖値モニターを有する。前記人工膵臓は、前記ポンプおよび前記ブドウ糖モニターと連動して閉ループ系を形成する、好適なエレクトロニクスも有している。前記人工膵臓は、生体内に埋め込むことができるので好都合であり、さらに約１ヵ月以上、好ましくは約６ヵ月以上、さらに好ましくは約１２ヵ月以上の期間にわたって、メンテナンスしたりあるいは体内から取り外したりせずに機能することができる。
【０００６】
上記のように、前記人工膵臓は、少なくともひとつのポンプと、ブドウ糖モニターと、前記関連するエレクトロニクスを有し、これらは、血糖値を所望の値に維持し、さらに組織の炎症反応を緩和させることができる閉ループ系を形成している。図１の概念図に示されているように、ある例示的な実施形態では、前記人工膵臓３０は、インスリンを保持することができ、吸引ポート２２Ａと排出ポート２４Ａを有する第一のポンプ２０Ａと液体によって連通する第一のリザーバ３２と、治療薬液を保持し、吸引ポート２２Ｂと排出ポート２４Ｂを有する第二のポンプ２０Ｂと液体によって連通する少なくともひとつの第二のリザーバ３４と、前記ブドウ糖モニターと前記インスリンポンプとの間のインタフェースを提供する前記制御エレクトロニクスを含むエレクトロニクスベイ３６とをカプセル封入したハウジング２８を有している。前記第一のリザーバ３２および前記少なくともひとつの第二のリザーバ３４は、区画３８によって相互に区切られているので、液体により相互が連通することはない。前記第一のリザーバ３２と前記第二のリザーバ３４はそれぞれ、別の区画４０によって前記エレクトロニクスベイ３６からも区切られている。前記制御エレクトロニクスは、前記ポンプがブドウ糖モニターからのインスリンに対する要求に応じるのを可能にする。前記ポンプ２０Ａと２０Ｂはさらに、前記リザーバ３２および３４からポンプ空洞までの液体の流れを促進する第一の逆止め弁（図示せず）と液体によって連通し、前記ポンプ空洞から前記供給管にまでの、汲み上げられた液体の流れを促進する第二の逆止め弁（図示せず）と液体によって連通する。ポンプとの間における液体の流入および流出を制御するのに使用されている、前記第一の逆止め弁と前記第二の逆止め弁はいずれも、ボール逆止め弁とディスク逆止め弁のどちらであってもよい。前記薄膜は、前記薄膜を抵抗加熱するための電流を供給するバッテリーと電気的に連通する。
【０００７】
ハウジング２８、区画３８および区画４０は、生体適合性があり、所望の場合、ブドウ糖を含むリザーバと治療薬液を含むリザーバを補給するため皮下注射器を導入することのできる物質を有していることが好ましい。好適な治療薬の例として、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデゾニド、エストロゲン、スルファサラジン、メサラミンなどの抗炎症薬があげられる。好ましい抗炎症薬はデキサメタゾンである。
【０００８】
治療薬は、遺伝子治療薬、非遺伝子治療薬のどちらでもよく、また、細胞や細胞物質を有していてもよい。非遺伝性治療薬の例として、ヘパリンとその誘導体、ウロキナーゼおよびデキストロフェニルアラニン・プロリン・アルギニン・クロロメチルケトン（Ｐｐａｃｋ）などの抗血栓剤、エノクサプリン、アンギオペプチン、すなわち平滑筋細胞の増殖を遮断することができるモノクロナール抗体、ヒルジンおよびアセチルサリチル酸などの抗増殖薬、プラクリタクセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポシロン類縁体、エンドスタチン、アンギオスタチンおよびチミジンキナーゼの各阻害剤などの新生物治療薬／抗増殖薬／抗縮瞳薬、リドカイン、ブピバカインおよびロピバカインなどの麻酔薬、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、抗血栓化合物、抗血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジンの各阻害剤、血小板阻害剤およびダニ抗血小板ペプチドなどの抗凝血剤、成長因子阻害剤、成長因子受容体拮抗薬、転写活性化因子および転写プロモーターなどの血管細胞成長プロモーター、成長因子阻害剤、成長因子受容体拮抗薬、転写リプレッサー、翻訳リプレッサー、複製阻害剤、阻害抗体、成長因子対象抗体、成長因子および細胞毒素からなる２官能性分子、抗体および細胞毒素からなる２官能性分子などの血管細胞成長阻害剤、コレステロール低下薬、血管拡張薬、および内的血管活性機序を妨害する薬剤などがあげられる。
【０００９】
ある実施形態では、ハウジング２８は、補給することを目的として、ブドウ糖および抗炎症薬液をそれぞれ前記第一のリザーバ３２および前記第二のリザーバ３４にさらに追加するのに使用する、少なくともひとつのポート（図示せず）を有している。他の実施形態では、ハウジンク２８は、各リザーバにブドウ糖または抗炎症薬液を補給する目的で皮下注射器が挿入されたときに前記ハウジングが自己硬化し、注射器が誘導されるとハウジング内の空洞が取り除かれることを特徴とする自己硬化型高分子樹脂材を有している。ある実施形態では、概して、前記区画３８および前記区画４０は、所望の場合、ハウジング２８と同じ金属または非金属の生体適合物質を有している。他の実施形態では、区画３８および区画４０は、概して、所望の場合、ハウジング２８とは異なる金属または非金属の生体適合物質を有している。さらに他の実施形態では、前記区画３８および前記区画４０は、相互に異なる物質を有している。さらに他の実施形態では、前記区画４０は、第一のリザーバ３２用の第一の生体適合性物質および前記第二のリザーバ３４用の第二の生体適合性物質を有してもよい。さらに他の実施形態では、設計には、複数の治療薬を保持するための複数の第二のリザーバを取り込むことができる。このような場合、追加のリザーバは、第三のリザーバ、第四のリザーバなどのように、リザーバの数に応じて命名してもよい。このようなリザーバすべてがポンプと液体によって連通してもよく、必要に応じて相互に隔離することが可能である。必要に応じて、これら追加リザーバの一部またはすべてが、逆止め弁および、ポンプ、ゲージ、弁、ノズル、開口部などのその他の関連する液体処理装置を介して、相互に液体によって連通していてもよい。
【００１０】
前記ハウジング２８、前記区画３８および前記区画４０に使用してもよいこのような金属の生体適合物質の好適な例として、チタンやニチノールなどのチタン合金、ステンレススチール、タンタル、およびコバルトクロムニッケル合金などをはじめとするコバルト系合金などがあげられる。好適な非金属の生体適合物質は、ポリアミドなどの高分子樹脂、ポリテトラフルオロエチレン、ポリジメチルシロキサンなどのシリコンポリマー、ポリエチレンおよび／またはポリプロピレンなどのポリオレフィン、ポリエチレン、テレフタレートおよび／またはポリブチレンテレフタレートなどの非吸収性ポリエステル、および乳酸、グリコリド酸、ラクチド、グルコリド、パラジオクサノン、トリメチレンカルボネート、ε−カプロラクトーンなどのホモポリマーおよびコポリマーなどの生体吸収性脂肪族ポリエステル、グリシド酸、ラクチド、または前述の非金属の生体適合物質の少なくともひとつを有する生体適合物質の組み合わせなどである。
【００１１】
ハウジングの厚さは、約０．１ミリメートル（ｍｍ）〜約２ミリメートルの範囲であることが好ましい。この範囲内では、約０．４ｍｍ以上、好ましくは約０．５ｍｍ以上の厚さを持つことが望ましい。さらに、この範囲内では、約１．９ｍｍ以下、好ましくは約１．８ｍｍ以下、さらに好ましくは約１．５ｍｍ以下の厚さであることが好ましい。
【００１２】
前記第一のリザーバ３２は、概してインスリンを保持し、約５ミリリットル（ｍｌ）〜５０ミリリットル（ｍｌ）の容積を有する。この範囲内では、前記第一のリザーバは、約８ミリリットル以上、好ましくは約１０ミリリットル以上、さらに好ましくは約１２ミリリットル以上の容積を有していてもよい。さらにこの範囲内では、約４５ミリリットル以下、好ましくは約４０ミリリットル以下、さらに好ましくは約３０ミリリットル以下の容積であることが望ましい。
【００１３】
前記第二のリザーバ３４は、概して抗炎症薬液を保持し、約２５ｍｌ〜約４０ｍｌの容積を有する。この範囲内では、前記第二のリザーバは約２７ｍｌ以上で、好ましくは約２８ｍｌ以上、さらに好ましくは約２９ｍｌ以上の容積を有していてもよい。さらに、この範囲内では、３９ｍｌ以下、好ましくは約３８ｍｌ以下、さらに好ましくは約３５ｍｌ以下の容積を有することが好ましい。
【００１４】
インスリン用の前記第一のリザーバ３２および抗炎症薬液用の前記第二のリバース３４には、経皮的皮下注射を用いて定期的に各液が補給される。現在、インスリン類縁物質の濃度は、約４０〜５００インスリン単位／ミリリットル（ｍｌ）であるために、リザーバの容積と補給間隔の選択に関しては、多少融通性がある。前記リザーバ３２および前記リザーバ３４に補給する目的で、経皮的皮下注射を利用できるようにするための装置の例示的な実施形態が、米国特許Ｎｏ．４，５７３，９９４および米国特許Ｎｏ．５，５１４，１０３に記載されているが、これらはともに、参照により本願の開示に含まれる。
【００１５】
前記第一のポンプ２０Ａは、ストロークごとに正確な所望量のインスリンを供給できる容量型ダイヤフラムポンプである。概して、肉体的活動量または食料の摂取とは関係なく、体内で均一の血糖値を維持できる周波数で前記第一のポンプ２０Ａが動作することが望ましい。ポンプ供給速度は、前記ブドウ糖モニターの反応時間によってのみ制限されることが望ましい。このようにすることで、前記ブドウ糖モニターから送られる所与の信号に、前記ポンプが即応することができる。ある実施形態では、約０．２ヘルツ以上、好ましくは約０．５ヘルツ以上、さらに好ましくは約１ヘルツ（Ｈｚ）以上の周波数で、前記第一のポンプ２０Ａが動作することが望ましい。このような特徴により、血糖値の変化を忠実に追随し、摂食や運動の結果、ブドウ糖値が上昇したり下降したりするときに、約５．５ミリモル／リットル以上の血糖値の逸脱を回避することが可能となる。
【００１６】
前記ポンプ２０Ａおよび２０Ｂは、概して、約２５ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、好ましくは約５０ｐｓｉ、さらに好ましくは約７５ｐｓｉ以上の加圧下で液体を供給する。前記第一のポンプ２０Ａが、約７５ｐｓｉ以上の加圧下で動作できるなら、沈殿したインスリンによるカテーテルの詰まりを最低限度に抑えることができる。前記ポンプは、図２（ａ）および図２（ｂ）に示されているように、冷却時には平坦で、加熱時にはドーム型となり、汲み出し動作を生じる形状記憶合金２００の薄膜で構造化されている。図２（ａ）は、円形の空洞２０４を有する基板２０２上に成膜された形状記憶合金２００の薄膜を有する、前記ポンプ２０Ａまたは２０Ｂのある例示的な実施形態を示している。前記形状記憶合金２００は、加熱すると、図２（ｂ）に示されているドームを形成するまで膨張して追加容積２０６を作り出すが、前記追加容積２０６は、前記薄膜２００を冷却したときに変位して元の大きさと形状に戻る。概して、前記薄膜２００に好適な電流パルスを順次供給し、供給を停止することによって加熱および冷却して隆起および降下させることによって、前記薄膜２００が汲み出し動作を生じる。
【００１７】
形状記憶合金は、概して、やや高めの温度から冷却したときには、マルテンサイト変態を生じる。つまり、低温マルテンサイトフェーズから高温フェーズまたは親フェーズを分離する温度差は、合金の組成によって異なる。マルテンサイト変態条件下で形状記憶合金が変形した場合、親フェーズに変態する温度まで加熱すると、元の形状を回復する。標本を再度冷却しても、外部からの力が加わらないかぎり前回変形した形状に戻ることはない。代表的形状記憶アクチュエータでは、形状記憶スプリングが、いわゆるバイアススプリングと呼ばれる従来の合金スプリングと対向する。加熱時には、前記形状記憶スプリングがバイアス力に勝り、純出力を生じる。マルテンサイトフェーズの弾性係数は、親フェーズよりもはるかに低いために、形状記憶合金の冷却時には、バイアススプリングが形状記憶スプリングを元の位置に戻させる。汲み出し動作を生じるため平坦な形状からドームの形状に変化する前記薄膜２００の場合、何らかの形態でのバイアス力が必要となる。
【００１８】
形状記憶特性を有するニッケルチタン薄膜では、スパッタリングプロセスの制御により、前記成膜した薄膜の組成が、等原子組成からニッケルリッチ組成に変化するのを促進することができる。前記薄膜のニッケルリッチ部分が歪み力またはバイアス力として働く一方で、この組成の勾配によって形状記憶が生じる。このようなニッケルチタン形状記憶合金薄膜が高温で変形したときには、ドームなどの規定の形状が前記薄膜に記憶される。前記薄膜を冷却すると、ニッケルのバイアス層によって平坦な位置に前記薄膜が押し付けられるが、前記薄膜を加熱すると、加熱変形プロセスによって記憶されたドーム形状に戻る。
【００１９】
前記薄膜２００は、多種多様な形状記憶合金から製造してもよい。前記薄膜２００に使用される合金は、逆マルテンサイト変態開始温度（Ａｓ）が約１０℃以上である形状記憶合金であることが好ましい。概して、前記薄膜のＡＳは、約１２℃以上、好ましくは約１５℃以上、好ましくは約２０℃以上、さらに好ましくは約２３℃以上であることが望ましい。他の実施形態では、前記薄膜に使用される前記形状記憶合金のオーステナイト変態終了温度（Ａｆ）は、約２５℃〜約４０℃である。この温度範囲内では、概して、Ａｆ温度が、約２８℃以上、好ましくは約３０℃以上であることが望ましい。さらに、この温度範囲内では、Ａｆ温度が、約３８℃以下、好ましくは約３６℃以下であることが望ましい。
【００２０】
前記薄膜に使用してもよい形状記憶合金は、概してニッケルを基材としたチタン合金である。ニッケル基材チタン合金の好適な例として、ニッケルチタンニオビウム、ニッケルチタン銅、ニッケルチタン鉄、ニッケルチタンハフニウム、ニッケルチタンジルコニウム、ニッケルチタンパラジウム、ニッケルチタン金、ニッケルチタンプラチナの各合金など、および前記ニッケル基材チタン合金の少なくともひとつを有するこれらの組合せをあげることができる。好ましい合金としては、ニッケルチタン合金、チタンニッケルニオビウム合金およびチタンニッケル銅合金などがあげられる。
【００２１】
前記薄膜で使用してもよいニッケルチタン合金は、概して、合金の全組成を基準として、約５４．５〜５７．０の重量比（ｗｔ％）のニッケル量を含有している。この範囲内では、合金の全組成を基準として、約５４．８ｗｔ％以上、好ましくは約５５ｗｔ％以上、さらに好ましくは約５５．１ｗｔ％以上のニッケル量を使用することが望ましい。さらに、この範囲では、合金の全組成を基準として、約５６．９ｗｔ％以下、好ましくは約５６．７ｗｔ％以下、さらに好ましくは約５６．５ｗｔ％以下のニッケル量の合金であることが望ましい。
【００２２】
Ａｓが約１０℃以上のニッケルチタン合金の模範的組成として、前記合金の全組成を基準として、約５５．５ｗｔ％のニッケル（以後単にＴｉ−５５．５ｗｔ％−Ｎｉ合金と称する）を含有する組成があげられる。Ｔｉ−５５．５ｗｔ％−Ｎｉ合金の完全焼ナマシ状態におけるＡｓ温度は、約３０℃である。冷間組立および形状設定熱処理後には、Ｔｉ−５５．５ｗｔ％−Ｎｉ合金のＡｓは、約１０〜１５℃で、オーステナイト変態終了温度（Ａｆ）は、約３０〜３５℃である。
【００２３】
Ａｓが約０℃以上のニッケルチタン合金のもうひとつの模範的組成として、前記合金の全組成を基準として、約５５．８ｗｔ％のニッケル（以後単にＴｉ−５５．８ｗｔ％−Ｎｉ合金と称する）を含有する組成があげられる。前記Ｔｉ−５５．８ｗｔ％−Ｎｉ合金の組立状態におけるＡｓは、概して、０℃で、Ａｆは、約１５〜約２０℃である。ただし、Ｔｉ−５５．８ｗｔ％−Ｎｉ合金を焼ナマシにより加齢処理した場合には、ＡｓとＡｆはともに高くなる。
【００２４】
概して、前記薄膜に使用してもよいニッケルチタンニオビウム（ＮｉＴｉＮｂ）合金は、約３０〜約６０ｗｔ％のニッケル量と約１〜５０ｗｔ％のニオビウム量を含有し、残りがチタンである。重量比は、前記薄膜に使用されている合金の全組成を基準とした値である。ニッケルに関するこの範囲内では、前記薄膜に使用されている合金の全組成を基準として、約３５ｗｔ％以上、好ましくは約４０ｗｔ％以上、さらに好ましくは約４７ｗｔ％以上の量を使用していることが望ましい。さらにこの範囲内では、前記薄膜に使用されている合金の全組成を基準として、約５５ｗｔ％以下、好ましくは約５０ｗｔ％以下、さらに好ましくは約４９ｗｔ％以下であることが望ましい。ニオビウムに関する上記規定された範囲内では、前記薄膜に使用されている合金の全組成を基準として、約１１ｗｔ％以上、好ましくは約１２ｗｔ％以上、さらに好ましくは約１３ｗｔ％以上の量を使用することが望ましい。さらにこの範囲内では、ニオビウムの量が、前記薄膜に使用されている合金の全組成を基準として、約２５ｗｔ％以下、好ましくは約２０ｗｔ％以下、さらに好ましくは約１６ｗｔ％以下であることが望ましい。
【００２５】
チタンニッケルニオビウム合金の模範的組成として、前記薄膜に使用されている前記合金の全組成を基準として、約４８ｗｔ％のニッケルと約１４ｗｔ％のニオビウムを含有する組成があげられる。完全焼ナマシ状態の合金のＡｓ温度は、体温より低い。ただし、低温で適切に制御された量の変形処理によって後で変形させると、Ａｓ温度は、周囲温度より高くなる可能性がある。本願に定義されている低温とは、約−１０〜約−９０℃の範囲の温度である。したがって、ＮｉＴｉＮｂ合金は、膨張した形状で加工され、焼ナマシ処理した後で、Ａｓ温度を周囲温度より高く操作するために変形される。
【００２６】
米国特許Ｎｏ．６，２５８，１８２に詳細に記載されているニッケル無含有形状記憶合金は、その全含有物が参照により本願の開示に含まれ、これは前記薄膜にも使用されてもよい。好ましいニッケル無含有βチタン合金は、概して、約１０〜約１２重量比（ｗｔ％）のモリブデン、約２．８〜約４．０ｗｔ％のアルミニウム、約２ｗｔ％までのクロムとバナジウム、約４ｗｔ％までのニオビウムを含有し、残りはチタンであるような合金があげられるが、ここで重量比とは、前記薄膜に使用されている組成の全重量を基準としている。ニッケル無含有形状記憶合金の例として、−２５〜２５℃の間で擬似弾性を呈し、約１０．２ｗｔ％のモリブデン、約２．８ｗｔ％のアルミニウム、約１．８ｗｔ％のバナジウム、約３．７ｗｔ％のニオビウムを含有し、残りがチタンであるような合金があげられるが、ここで重量比とは、前記薄膜に使用されている組成の全重量を基準としている。もうひとつのニッケル無含有形状記憶合金の例として、−２５〜５０℃の間で擬似弾性を呈し、約１１．１ｗｔ％モリブデン、約２．９５ｗｔ％のアルミニウム、約１．９ｗｔ％のバナジウム、約４．０ｗｔ％のニオビウムを含有し、残りがチタンであるような合金があげられるが、ここで重量比とは、前記薄膜に使用されている組成の全重量を基準としている。
【００２７】
ニッケル無含有の形状記憶合金を使用してもよい。ニッケルの無含有合金の好適な例には、βチタン合金、銀カドミウム合金、金カドミウム合金、銅鉄合金、銅アルミニウムニッケル、銅錫、銅亜鉛合金（銅亜鉛錫、銅亜鉛シリコンおよび銅亜鉛アルミニウムの各種合金など）、インジウムチタン合金、鉄プラチナ合金、銅マンガンおよび鉄マンガンシリコン合金の各種合金など、さらには前述の合金の少なくともひとつを有する組合せがあげられる。好ましいニッケル無含有合金は、βチタン合金である。前記薄膜２００に使用されている前記好ましい形状記憶合金は、Ｔｉ−５５．５ｗｔ％−Ｎｉ合金である。
【００２８】
前記薄膜２００は、概して、厚さが約１〜２０マイクロメートルであることが好ましい。この範囲内では、約２マイクロメートル以上、好ましくは約３マイクロメートル以上、さらに好ましくは約４マイクロメートル以上の厚さを使用してもよい。さらに、この範囲内では、約１８マイクロメートル以下、好ましくは約１５マイクロメートル以下、さらに好ましくは約１０マイクロメートル以下の厚さが望ましい。前記薄膜２００の厚さの最も好ましい値は、５マイクロメートルである。
【００２９】
基板２０２は、概して、円形の空洞２０４のあるウエハーを有する。前記空洞２０４の平均径は、血糖値を所望の値に効果的に維持するために供給されるインスリンの体積と比例する。前記基板２０２は、ステンレススチール、チタンまたは形状記憶特性を備えていないチタン合金、ガラス、シリコンなどの広範にわたる物質で製造されていてもよい。高分子樹脂を基板として使用してもよい。前記高分子樹脂は、熱可塑性樹脂、熱可塑性樹脂の混合体、熱硬化性樹脂、熱硬化性樹脂の混合体、または、熱硬化性樹脂と熱可塑性樹脂の混合体であってもよい。基板２０２で使用可能な熱可塑性樹脂の好適な例としては、ポリアセタル、ポリアクリル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリエステル、ポリアミド、ポリアミドイミド、ポリアリレート、ポリウレタン、ポリアリルスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアリレンスルファイド、ポリ塩化ビニル、ポリスルホン、ポリエーテルイミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエーテルケトン、ポリエーテルエーテルケトンなどの各種樹脂、または前述の熱可塑性樹脂の少なくともひとつを含有するこれらの組合せであってよい。
【００３０】
基板２０２に好ましい物質は、シリコンであるが、その理由として、高温に耐え、フォトエッチングが可能なためきわめて正確な寸法特性を実現できるので、各種組み立て部品の加工が迅速化するという利点があげられる。
【００３１】
基盤２０２は、概して、楕円形、円形、矩形、正方形、菱面体、多角形などの形状を有する空洞２０４を有している。前記空洞の前記好ましい形状は円形である。前記空洞の総面積は、ポンプ２０Ａまたは２０Ｂによって供給されるインスリンまたは抗炎症薬液の体積を決定する際に重要な役割を果たす。概して、前記空洞の面積は、約５〜約２５平方ミリメートル（ｍｍ２）であることが望ましい。この範囲内では、前記空洞の面積が約２ｍｍ２以上、好ましくは約４ｍｍ２以上、さらに好ましくは約５ｍｍ２以上であることが望ましい。さらにこの範囲内では、面積が、約１８ｍｍ２以下、好ましくは約１５ｍｍ２以下、さらに好ましくは約１２ｍｍ２以下の空洞であることが望ましい。
【００３２】
ポンプの製造に際しては、はじめに前記薄膜２００をスパッタリング法によって基板２０２上に成膜させる。次に、エッチングにより前記基板２０２上に前記空洞２０４を形成する。前記空洞２０４は、物理的エッチング、化学的エッチング、電子ビームエッチングなどのプロセスによって基板上にエッチング形成する。前記空洞２０４の形成に続き、前記露出した薄膜を変形プロセスに投入して、前記薄膜２００にドームの形状を作り出す。
【００３３】
インスリンを供給する前記第一のポンプ２０Ａの場合、前記空洞は、約０．２〜約３ミリメートル（ｍｍ）の半径を有する円形であることが好ましい。この範囲内では、概して、前記空洞は、約０．５ｍｍ以上、好ましくは約１．０ｍｍ以上、さらに好ましくは約１．２ｍｍ以上の半径を有することが望ましい。さらに、この範囲内では、約２．７ｍｍ以下、好ましくは約２．５ｍｍ以下、さらに好ましくは約２．３ｍｍ以下の半径であることが望ましい。円形空洞の好ましい半径は１．５ｍｍである。
【００３４】
前記ポンプ２０Ａまたは２０Ｂの製造に際しては、前記ポンプ２０Ａを構造化する前に、約５００℃の高温で約３０分間かけて前記薄膜２００をドームの形状に変形させた後、冷却させることによってドームの形状をもつ輪郭を与えるよう設計されている。前記薄膜の輪郭は、前記薄膜に生じる最大歪みが約１％程度で、耐用年数が約１０年間以上の期間に相当する１０６サイクルを越えることができるように設計されている。ある例示的な実施形態における、前記ポンプ２０Ａまたは２０Ｂを製造するひとつの方法では、スパッタリングにより形成されるニッケルチタン薄膜が、前記シリコンウエハー２０４の第一の面に成膜される。スパッタリング後に、前記第一の面に対向する前記ウエハーの表面をエッチング加工して、前記薄膜を露出させる。前記薄膜２００の露出域を、先端が球形の先のとがったプローブによって約４８０℃の高温で加熱変形させる。この操作の概念を図３に示す。前記薄膜２００は、高温から冷却された時点でマルテンサイト変態を生じ、この変態により、その形状記憶特性が前記薄膜に伝達される。冷却時には、前記薄膜はその平坦な形状に回復する。マルテンサイトフェーズのさらに低い変態温度から前記親フェーズの変態温度を分離する温度差は、合金の組成により異なり、前記薄膜で使用してもよいニッケルチタン合金の場合、この温度差は約３０℃と高くなる可能性がある。前記薄膜は、電流によって加熱されるとドーム状になり、冷却されるこのドーム状が元の形状に回復する。前記薄膜のこのような切り替え動作によって、前記ポンプの汲み上げ動作が促進される。
【００３５】
上記のように、前記薄膜を矩形のシリコンウエハー上に成膜させ、前記ドームを前記薄膜の形状の中心に形成させる。このようにすると、前記薄膜上に電気接点のための十分な余地が得られる。前記薄膜は、前記薄膜を抵抗加熱するための電流を提供するバッテリーと、電気的に連通している。好ましい電流源は、外部付けの誘電結合充電器によって充電される充電式リチウムイオンバッテリーである。電力消費量は、約４ミリワット（ｍＷ）／ストロークである。
【００３６】
単一のポンプ２０Ａおよび２０Ｂの動作のある様態の概念図を図４に示す。図４の前記ポンプ２０Ａおよび２０Ｂの動作では、前記薄膜２００が電気加熱され、前記薄膜２００における前記ドームの形成が促進される。その結果、前記第一の逆止め弁４２（吸引逆止め弁とも称する）を通じて前記リザーバ３２および３４から前記ポンプに前記液体（インスリンまたは抗炎症薬液）を引き込む真空状態が、前記ポンプ内に生じる。前記液体が前記ポンプ２０Ａおよび２０Ｂに進入すると、前記第一の逆止め弁４２が閉じる。次に、前記薄膜２００が冷却されて、その元の形状に迅速に回復し、前記第二の逆止め弁４４を通じて前記ポンプから前記液体が流出する。供給されるインスリンまたは前記抗炎症薬液の体積は、概して、前記ドームによって形成される前記半球４６の容積に等しい。
【００３７】
ここでインスリン類似体の濃度は、約４０〜約５００インスリン単位／ミリリットルであるため、ポンプの１回のストロークの供給量は、０．２単位となり、Ｕ４００インスリンの場合には、０．５マイクロリットル／ストロークが必要となる。したがって、５０単位／日の供給量は、前記ポンプによる２５０回分のストロークに等しい。本願で定義されている１ストロークとは、前記薄膜２００による正方向と逆方向の一回の動作（すなわち前記薄膜２００が電流の供給時にドームを形成し（正方向動作）、電流の供給停止時に元の平坦な状態に戻る（逆方向動作））ことを意味する。１５ｍｌのリザーバは、１２０日間分の十分なインスリンを保持するが、１２０日より短い時間間隔で補給することも可能である。前記ポンプの稼働率を２５０ストローク／日とすると、年間９１，２５０ストロークに換算される。この稼働率は、約１，０００，０００サイクル（１０年間）以上の寿命に等しい。前記ポンプ２０Ａおよび２０Ｂの動作に関するある例示的な実施形態では、０．５マイクロリットルの供給量の場合、電流の供給時に前記薄膜によって形成される前記ドームの容積は、１．５ミリメートル（ｍｍ）の空洞の半径に等しい、０．５立方ミリメートル（ｍｍ３）となる。この条件下では、前記薄膜上の歪みが約１％となり、１０年を越えるポンプの平均寿命が期待されることを示唆している。
【００３８】
他の例示的な実施形態では、二重ポンプを使用して、制御下でのインスリンやデキサメサゾンなどの抗炎症薬液の供給を実現してもよい。前記２個の薄膜ダイアフラムポンプと前記関連する逆止め弁、リザーバおよび制御回路系とバッテリーは、４枚のフォトリソグラフシリコンウエハーから組み立てられるが、その組み立て図が図５に示されている。二重ポンプ系は、インスリンおよび薬液補給用のポートおよび腹膜腔へのインスリン供給用および血糖値モニター部位への薬液供給用のポートを備えた、外形が滑らかなチタンハウジング内に収納されている。二重ポンプにより、インスリンおよび抗炎症薬液の供給を促進するのに、単一のポンプ装置を使用できるので好都合である。
【００３９】
図６は、２個のリザーバと液体によって連通している、単一の二重ポンプを採用した人工膵臓のある実施形態を示している。図６では、前記二重ポンプ２０は、リザーバ３２および３４と液体によって連通している。
【００４０】
酵素化学反応を採用した血糖値モニターは、電気化学トランスジューサーに対するインタフェースと、ブドウ糖酸化酵素のコーティングを有する固定酵素を含んでいる。センサー膜上の前記ブドウ糖酸化酵素は、以下の反応（Ｉ）を触媒する。
ブドウ糖＋Ｏ２→グルコン酸＋Ｈ２Ｏ２        （Ｉ）
過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）の値は、得られるブドウ糖に正比例し、プラチナ製（Ｐｔ）電極の表面でＨ２Ｏ２が酸化するときに発生する電流を測定するセルによって判定される。この型式のセンサーは、堅牢でしかも比較的安価なセンサーを実現する小型化技術を用いて開発されたものである。
【００４１】
図７は、血管内埋込用の血糖検出器のある実施形態を表している。前記血糖検出器は、ブドウ糖検出要素４０、偏差検出器またはブドウ糖値矯正要素と、生体の腹膜腔にインスリンおよび抗炎症薬液を供給するための前記ポンプ２０Ａおよび２０Ｂを制御するマイクロプロセッサーとを有している。前記血糖値検出器は、前記ポンプ２０Ａおよび２０Ｂ、さらには前記リザーバ３２および３４と連動して、閉ループを形成する。前記センサー要素４０は、血糖値をモニターするためのプラチナ製（Ｐｔ）電極４１Ａと、銀／塩化銀製（Ａｇ／ＡｇＣｌ）の参照カウンター電極４１Ｂを有する、２電極設計を採用したＮａｆｉｏｎ含有デバイスである。前記センサーを構成する３つの層を図７に示す。前記センサーは、Ｎａｆｉｏｎの外層４２と、ブドウ糖酸化酵素の中間層４４と、前記Ｐｔ電極上に成膜しているポリ（ｅ−フェニエネジアミン）（ＰＰＤ）コーティング４６とを有している。前記ＰＰＤは、酸化酵素反応によって産生されたＨ２Ｏ２に対しては浸透性があるが、アスコルビン酸などの他の妨害種に対しては浸透性がない。前記ブドウ糖酸化酵素は、ウシ血清アルブミン／グルテルアルデヒド基質によって固定されている。酸素の存在下で、ブドウ糖が酵素の介在により酸化して過酸化水素を生成するが、この過酸化水素は、前記プラチナ製電極の表面で酸化して、モニタリングの対象となる電流を発生させる。前記プラチナ製電極で発生する電流は、血糖値に正比例する。この電流は、コントローラーによって処理され、インスリン供給周波数を決定する。前記センサーは、血流中における血糖値の変化に対する高い感度を備えており、酸素分圧（ｐＯ２）の変化の影響は受けない。
【００４２】
前記エレクトロニクスベイ内に格納されている制御エレクトロニクスは、血糖値モニターの信号によって生成される信号とインスリンポンプとの間のインタフェースを提供するので、閉ループ系が形成される。図８は、腹膜腔に供給されるインスリンの量を決定する、制御エレクトロニクスのある実施形態を表す線図である。図８に示されているように、高精度電圧源が前記モニターを励起させ、前記バッテリーも、ポンプ２０Ａおよび２０Ｂに使用されている前記薄膜２００を加熱するための電流を供給する。ソフトウェアが、前記インスリンポンプと前記抗炎症薬液ポンプの両方の出力速度を制御する。前記インスリンポンプは、標準のＰＩＤ制御アルゴリズムによって制御される。前記ＰＩＤ制御は、インスリンの供給量を約ミリ秒〜数十分時間の範囲にわたって調整可能なように、前記ポンプの反応を調整するのに使用されている。前記ポンプの反応は、使用される可能性のある各種インスリンを収納できるように調整されるが、目標は、所望の値である５．５ｍｍｏｌ／ｌからの血糖値の乖離を最低限度に抑えることにある。同様に、抗炎症薬液の出力は、炎症を極力抑えられる、所望の供給速度に一致するよう選択される。
【００４３】
前記制御システムは、概して、センサーを励起するための高精度０．０１％温度補正電圧基準、センサーの電圧信号を有効値まで増幅するアナログ入力演算増幅器、抵抗加熱のための前記薄膜への直流電力の供給切り替え用およびアナログ信号切り替え用金属酸化膜半導体電界効果トランジスタ（ＭＯＳＦＥＴ）スイッチ、およびスリープタイマーや電気的消去可能ＰＲＯＭ（ＥＥＰＲＯＭ）をはじめとするアナログ―デジタル回路系付きの精巧なマイクロコントローラーを有している。
【００４４】
所望の場合は、外部モニター、バッテリー状態インジケーター、および外付け充電器に対するバッテリーの電磁結合といったシステム機能の遠隔計測法など、システムの性能および健全性をモニターするその他の機能も、制御エレクトロニクスに統合してもよい。
【００４５】
今までに詳細に説明したとおり、前記人工膵臓は数多くの利点を有している。前記インスリンポンプの高圧機能は、インスリンの沈殿によるシステム内のライン系の詰りを極力抑える目的で利用することができる。過剰な沈殿が生じるような形態のインスリンを用いる場合には、人工膵臓により、経皮的供給によってサイドアームの毛細管を通じて注入された食塩水でライン系を定期的に洗浄することができるので、好都合である。前記人工膵臓は、血糖値モニターに抗炎症薬液を同時に供給するので、モニターを埋め込む部位で炎症が起きるのを防止するため、寿命が長い。前記人工膵臓は、生体内に埋め込むことができ、長い期間体内でメンテナンスしたり取り外したりせずに機能できるので好都合である。
【００４６】
限定することを目的とせず、模範として取り上げることを目的とした以下の例では、本願に記載の人工膵臓の各種実施形態の一部に関する製造法を説明する。
【００４７】
＜実施例＞
（実施例１）
本実施例では、図７に示されている、プラチナ製電極、前記プラチナ製電極に配置された第一のＰＰＤ層、前記ＰＰＤ層上に配置されたウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）／グルタルアルデヒドの基質内における第二のブドウ糖酸化酵素層、および前記ＰＰＤ層と接触する表面に対向している前記第二の層の前記表面上に配置された第三のＮＡＦＩＯＮ（登録商標）層を有する血糖値モニターを、前記センサーのライフサイクルに対するｉｎ  ｖｉｖｏでの影響を判断するためイヌに埋め込んだ。前記センサーは、線形応答、血糖に対する高い感度および高速応答時間を呈する一方で、急速に劣化していった。
【００４８】
次に、１２０℃の温度でならした血糖値モニターを用いて実験を行った。ＢＳＡ／グルタルアルデヒドの基質内に固定したブドウ糖酸化酵素（ＧＯ）は、１２０℃の温度でも活性を失うことなく耐えることができるので、Ｎａｆｉｏｎに関する確立されたならし手順と適合性がある。前記熱焼ナマシ血糖値モニターは、少なくとも２０ミリモル（ｍＭ）までの血糖値までの線形応答を示し、５．７ｎＡの電流遮断時間で、スロープが３．２ナノアンペア／ミリモル（ｎＡ／ｍＭ）であった。前記モニターの応答時間は、約３０秒で、初期分極化後、背景電流が定常状態まで減衰するのに要する時間は約３５分であった。前記センサーは、血糖に対し高い感度を有しており、低いｐＯ２値が前記センサーの反応に影響を与えたのは、８ｍｍ水銀（Ｈｇ）未満の値に対してのみであった。
【００４９】
前記熱焼ナマシモニターについては、イヌの背部に埋め込み、１０日間にわたって定期的に検査することによってｉｎ  ｖｉｖｏで評価を行った。ｉｎ  ｖｉｖｏにおける分極の約４５分後に、電流が安定化しはじめた。この期間の後に、ブドウ糖の静脈内ボーラス注射を実施し、前記センサーの出力をモニターした。留置カテーテルから血液を定期的にサンプリングし、血糖値レベルを判定した。血糖値における極大値とセンサーの信号との間で５〜１０分間の遅延が観察されたが、この遅延は血糖値と皮下注射したブドウ糖値との間の時間のずれに一致している。イヌを使用した実験の結果、一部のモニターの応答が少なくとも１０日間は安定していたにもかかわらず、それ以外のモニターは、組織の反応によって安定化することができなかった。したがって、前記モニターの組成と組織の微環境を制御すれば、ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるモニターの寿命を延長させることが可能であるという判断に至った。
【００５０】
ベースラインにおける組織の反応を特徴付ける実験の中で、前記電流非限定Ｎａｆｉｏｎ含有血糖値モニターをスプローグドーリーラットに埋め込み、埋め込み後１日および１ヵ月後に組織標本を採取した。前記標本を、ヘマトキシリン＆エオジン（Ｈ＆Ｅ）染色法と、トリクローム染色法（フィブリンおよびコラーゲン沈着）を用いて、従来の組組織病理学的実験処理を行った。埋め込み後１日目に、前記センサー周辺の組織部位で大きな炎症反応が誘発され、主として多形核（ＰＭＮ）白血球と単核白血球、およびフィブリンが沈着していた。埋め込み後１ヵ月までに、前記センサーの周辺に重大な慢性的炎症と線維症が発症し、さらに成熟コラーゲンおよび活性化した繊維芽細胞の存在も明らかとなり、それらに伴い血管構造も損なわれていた。局部投与された組織反応修飾物質（例えば抗炎症薬など）を介した前記センサー周辺の組織微環境の改変は、おそらく、血糖値センサーの寿命を延長しうる、組織の構造に対して重要な正の影響（すなわち炎症と繊維症の発症率の低下）を及ぼす可能性があると考えられる。
【００５１】
（実施例２）
デキサメタゾンを連続供給するためにデキサメタゾン・ポリラティック・コ・グルコン酸微環境（ＰＬＧＡ微環境）を用いてラットにおけるインプラントに対する炎症反応と繊維反応を最低限度に抑え、さらに完全に抑止することを目的として、この例は実施された。劣化していない微環境あるいはすでに劣化した微環境の形成および遊離薬剤からなる混合系を用いて、前記薬液の連続放出プロファイルを取得した。次に、この微環境系をラットのｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験した。
【００５２】
ＰＬＧＡ微環境からのｉｎ  ｖｉｔｒｏデキサメタゾン放出：  この研究の焦点は、機能を妨害するバイオセンサーなどのインプラントに対する急性炎症反応および慢性炎症反応を抑止する努力の中で、１ヵ月間にわたってデキサメタゾンを連続供給するためのポリラクティック・コ・グリコール酸（ＰＡＧＡ）の微環境を開発することに当てられた。前記微環境は、油／水エマルジョン技法を用いて調整した。前記油相は、９対１のジクロロメタンと、溶解したＰＬＧＡとデキサメタゾンを含むメタノールとの比率で調製された。一部のデキサメタゾンＰＬＧＡ微環境は、１週間または２週間、前劣化処理を施した。沈下条件下におけるリン酸緩衝生理食塩水中で、一定温度（３７℃）でｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出調査研究を実施した。薬液の充填速度と放出速度は、高性能の液体クロマトグラフィ‐紫外線（ＨＰＬＣ−ＵＶ）解析によって判定した。標準の（未劣化）微環境系は、初期大量放出から連続薬液放出までの間に２週間の遅れが生じたため、所望の放出プロファイルを示さなかった。前劣化処理微環境は、即時デキサメタゾンの放出を開始したが、わずか２週間後に放出速度が低下した。したがって、図９に示されているように、標準の微環境と前処理微環境の混合系を用いることによってこの遅延を回避し、１ヵ月間にわたるデキサメタゾンの連続放出を達成した。
【００５３】
ＰＬＧＡ微環境からのｉｎ  ｖｉｖｏデキサメタゾン放出：  この調査研究の目的は、血糖値モニターなどの埋込型デバイスに対する炎症反応と繊維反応を抑止するよう設計された、上記の新たに開発されたデキサメタゾン／ＰＬＧＡ微環境系をｉｎ  ｖｉｖｏで評価することにあった。前記微環境は、上記のとおりに調整され、薬液負荷微環境（新たに形成され、前劣化処理された微環境）と遊離デキサメタゾンから構成されていた。次に、モデルとして綿の縫合糸を用いて、インプラントに対する組織反応を制御するための混合微環境系の効能をｉｎ  ｖｉｖｏで試験した。縫合糸は、前記センサーの金属成分間を区分化することが困難であるために、前記センサーよりも前記面の縫合糸のほうがはるかに容易に組織学的実験を実施することができるという理由で、前記実験の血糖値モニターの代わりのモデルセンサーとして、綿の縫合糸を選択した。綿の縫合糸を用いて、スプローグドーリーラットの皮下に炎症を誘発させた。２種類のｉｎ  ｖｉｖｏ調査研究を実施した。第一の調査研究の目的は、急性炎症反応を抑止するためのデキサメタゾンの効果的用量を判定することにあり、第二の調査研究の目的は、インプラントに対する慢性炎症反応を抑制するためのＰＬＧＡ微環境によって供給されるデキサメタゾンの有効性を実証することにあった。
【００５４】
前記第一のｉｎ  ｖｉｖｏ調査研究の結果は、埋込み部位に供給された０．１〜０．８ｍｇのデキサメサゾンが急性炎症反応を最低限度に抑えることを示唆していた。前記第二のｉｎ  ｖｉｖｏ調査研究は、われわれの混合微環境系が、図１０に示されているように、少なくとも１ヵ月間は、埋め込まれた糸に対する炎症反応を抑止したことを実証している。この調査研究では、抗炎症薬の微環境供給が実施可能であることにより、インプラント部位における炎症反応を制御できることが実証された。前記縫合糸に対する炎症を抑止する際に、前記デキサメタゾン／ＰＬＧＡ微環境系の効能評価結果を、モデルセンサーとして用いた。図１０からも明らかなように、左側の写真は、縫合糸および空のＰＬＧＡ微環境がそれぞれ１週間および１ヵ月間埋め込まれた部位を表している。右側の写真は、縫合糸およびデキサメタゾン負荷ＰＬＧＡ微環境がそれぞれ１週間および１ヵ月間埋め込まれていた部位を表している。縫合糸に対する炎症反応は、デキサメタゾン負荷微環境によって大きく抑止されていた。
【００５５】
しかし、デキサメタゾンを供給するためのＰＬＧＡ系の使用は、二つの理由によって、必ずしも完全に機能するわけではないという判断に至った。その第一の理由は、ＰＬＧＡは、酸性生成物に合うと劣化するので、前記微環境そのものが、低いｐＨによって生じる炎症を誘発する。第二の理由は、前記微環境におけるデキサメタゾンの取込率が低いので、大量の微環境を埋め込まなくてはならない。このように大量の埋込み微環境もまた炎症を促進する。
【００５６】
上記実験の結果、インスリンおよび抗炎症薬液を供給するためのポンプと血糖値モニターとを有する人工膵臓は、長期間にわたって生体内で利用することのできる閉サイクルシステムである。前記抗炎症薬液を供給するのに前記ポンプを使用することにより、血糖値モニターのライフサイクルを縮めてしまうような、組織の成長を最低限度に抑えられる。さらに、前記ポンプは必要に応じてインスリンを供給するので、高血糖や低血糖、さらには血糖値を所望の値に継続的に維持することができないことから生じるその他の進行性疾患の発症を低減させる。
【００５７】
例示的な実施形態を引用しながら本発明について説明してきたが、当業者は、本発明の意図から逸脱することなく各種変更を行ったり、またその本発明の要素と等価の要素とを置き換えてもよいということを十分理解されるであろう。さらに、本発明の基本的意図から逸脱することなく、本発明の教示内容に対し特定の状況や物質を適合させる目的でさまざまな変更を行ってもよい。したがって、本発明を実施するため考慮すべき最良の形態として開示された特定の実施形態に限定されないことを意図している。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】人工膵臓のある例示的な実施形態の概念図である。
【図２（ａ）】円形の空洞２０４を有する基板２０２上に成膜された形状記憶合金２００の薄膜を有する、ポンプ２０Ａのある例示的な実施形態の概念図である。
【図２（ｂ）】円形の空洞２０４を有する基板２０２上に成膜された形状記憶合金２００の薄膜を有する、ポンプ２０Ａのある例示的な実施形態の概念図である。
【図３】前記薄膜２００が加熱されたときに形成することになるドームの形状を、前記薄膜２００に伝達する、前記薄膜２００の熱変形を描写した概念図である。
【図４】ポンプの動作のある例示的な様態を表す概念図である。
【図５】二重ポンプのある実施形態を表す概念図である。
【図６】二重ポンプを含む人工膵臓のある例示的な実施形態を表す概念図である。
【図７】血糖値センサーのある実施形態を表す概念図である。
【図８】血糖値モニターとポンプとの間のインタフェースを形成する、電気制御系を表す概念図である。
【図９】放出に関する試験の開始時点から経過した時間の関数として、マイクロスフェアー系にカプセル封入されたデキサメタゾンの全量に対する、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）に放出されたデキサメタゾンの量の比（％）を表した図形表現である。
【図１０】空のＰＬＧＡマイクロスフェアーとデキサメタゾンを有するマイクロスフェアーの、縫合糸に対する炎症反応への影響を表す顕微鏡写真である。
【図１】
2006505305.tif 000003
【図２（ａ）】
2006505305.tif 000004
【図２（ｂ）】
2006505305.tif 000005
【図３】
2006505305.tif 000006
【図４】
2006505305.tif 000007
【図５】
2006505305.tif 000008
【図６】
2006505305.tif 000009
【図７】
2006505305.tif 000010
【図８】
2006505305.tif 000011
【図９】
2006505305.tif 000012
【図１０】
2006505305.tif 000013
【手続補正書】
【提出日】平成16年7月26日(2004.7.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インスリンを保持する第一のリザーバと、
治療薬液を保持する少なくともひとつの第二のリザーバと、
前記第一のリザーバおよび前記少なくともひとつの第二のリザーバと液体によって連通する少なくともひとつのポンプと、
前記ポンプと電気的に連通するブドウ糖モニターと、
を有し、
前記ポンプが基板上に成膜された少なくとも一枚の薄膜を有し、前記基板に少なくともひとつの空洞があり、さらに前記薄膜は前記ポンプの動作を生じさせる形状記憶合金を含有していることを特徴とする
ていることを特徴とする人工膵臓。
【請求項２】
前記人工膵臓が、チタンまたはチタン合金を含有する生体適合性ハウジング内に封入されていることを特徴とする請求項１に記載の人工膵臓。
【請求項３】
前記第一のリザーバと前記少なくとも第二のリザーバが液体によって相互に連通せず、さらに前記第一のリザーバの容積が５〜５０ミリリットルであることを特徴とする請求項１に記載の人工膵臓。
【請求項４】
前記ポンプが前記第一のリザーバを介して液体によって連通し、前記第二のリザーバが逆止め弁を介して液体によって連通し、さらに前記ポンプは約２５ポンド／平方インチ以上の加圧下で液体の供給が可能であることを特徴とする請求項１に記載の人工膵臓。
【請求項５】
前記少なくともひとつのポンプが二重ポンプまたは三重ポンプであることを特徴とする請求項１に記載の人工膵臓。
【請求項６】
前記薄膜がニッケルチタン合金を含有していることを特徴とする請求項１に記載の人工膵臓。
【請求項７】
前記薄膜が電源と電気的に連通することを特徴とする請求項１に記載の人工膵臓。
【請求項８】
前記電源が外付けの誘導結合充電器によって充電される充電式リチウムイオンバッテリーであり、さらに前記薄膜による電力消費量が約４ミリワット／工程であることを特徴とする請求項７に記載の人工膵臓。
【請求項９】
前記基板がシリコンを含有し、半径が１〜２０ミリメートルの円形の空洞を有することを特徴とする請求項１に記載の人工膵臓。
【請求項１０】
前記基板に２個の空洞があることを特徴とする請求項１に記載の人工膵臓。
【請求項１１】
電流供給時に前記薄膜によって形成されるドームの容積が、少なくとも０．５立方ミリメートルであることを特徴とする請求項１に記載の人工膵臓。
【請求項１２】
前記ポンプが少なくとも２個のリザーバと液体によって連通することを特徴とする請求項１に記載の人工膵臓。
【請求項１３】
前記治療薬液が抗炎症薬であり、前記抗炎症薬がデキザメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデゾニド、エストロゲン、スルファサラジン、またはメサラミンであることを特徴とする請求項１に記載の人工膵臓。
【請求項１４】
前記ブドウ糖モニターが電気制御系を介して前記ポンプと電気的に連通することを特徴とする請求項１に記載の人工膵臓。
【国際調査報告】
2006505305.tif 000014
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