(57)【要約】本発明は、医学に関連し、また腫瘍学的疾患、主としてその初期段階における、診断のために、また治療の有効性を評価するために利用できる。本発明の方法は、患者の自然な血漿または自然な血清を含む水性溶液を、レーザー相関スペクトル(LCS)法によって検討する工程からなる。この方法を実施するために、2種の溶液を調製し、該溶液の一方にアルカリを添加し、かつ酸を他方の溶液に添加する。1-180Hzなる範囲の周波数バンド内にある、光拡散強度における揺らぎ振幅の確率分布密度を、各溶液に対して規定する。分布核を決定し、その特性パラメータ、即ち最大値位置、強度、幅および該特性パラメータの相関積に等しい診断指数を決定する。また該診断指数の値が、正常なものとして許容される、対応する許容値範囲の限界外である場合には、腫瘍学的疾患であるか、あるいは腫瘍学的疾患の確率が高いものと診断する。この発明は、該方法の特異性および測定の精度を高め、また腫瘍学的な疾患の診断用デバイスの測定装置を単純化することを可能とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の自然な血漿または自然な血清の低濃度水性溶液を、レーザー相関スペクトル(LCS)法によって検討する工程を含む、腫瘍学的諸疾患の診断方法であって、該患者の自然な血漿または自然な血清を含むもう一つの低濃度水性溶液を調製し、該溶液の一方にアルカリを添加し、かつ酸を他方の溶液に添加し、1-180Hzなる範囲の周波数バンド内にある、光拡散強度における揺らぎ振幅の確率分布密度を、各溶液に対して測定し、分布核を同定し、その特性パラメータ、即ち最大値位置、強度、幅および該特性パラメータの相関積に等しい診断指数を決定し、また該診断指数の値が、正常なものと考えられる、対応する許容値の範囲外である場合には、腫瘍学的疾患に罹っているか、または腫瘍学的疾患に罹っている確率が高いものと診断することを特徴とする、上記方法。
【請求項２】
付随的な診断パラメータを測定する工程を含み、該溶液を検討した際に得られる、該診断パラメータの関係を、該当する付随的な診断パラメータとして使用する、請求項1記載の方法。
【請求項３】
皿を照明するためのレーザー光源、2つの拡散光レシーバおよび相関器で構成される相関検出器、相関シグナルを解析するための分析器を含み、ここで該拡散光レシーバは、同時に、該光源からの、拡散され、該皿を透過した光のビームを受取り、しかも光ビームを電気シグナルに変換できるように配置されており、該第一の相関器入力部は、該第一レシーバの出力部に接続され、かつ該第二相関器入力部は、該第二レシーバの出力部に接続され、該分析器の入力部は該相関器の出力部に接続されている、腫瘍学的所疾患の診断用デバイスであって、遅延装置、夫々アルカリおよび酸を計量するための、またこれらを該皿内に交互に配置するための2つの計量装置が付加されていること、および該分析器が、自然な血漿または自然な血清の水性溶液に関する、相関シグナル光-拡散強度振幅の分布密度核の、最大値位置(mF)、強度(I)、幅(dF)の決定を可能としつつ、相関シグナル振幅の統計的な分析を保証し、かつ該診断指数krG=mF×dF×Iの算出を保証するように作られていることを特徴とし、夫々アルカリおよび酸を含む該溶液は、該皿内に交互に配置され、該相関検出器において、該相関器入力部の一方は、該レシーバの一方の出力部と、該遅延装置を介して接続されており、その遅延時間は、該相関検出器自身のハードウエアノイズの相関時間よりも長くなるように選択されることを特徴とする、上記装置。
【請求項４】
該分析器が、分布振幅密度および光拡散の強度を測定するための装置、最大値および最大分布位置を測定するための装置、分布幅を測定するための装置、診断基準を決定するための装置、診断装置を含み、該分布振幅密度および光拡散の強度を測定するための装置の入力部が、該分析器の入力部であり、該分布振幅密度および光拡散の強度を測定するための装置の第一出力部が、該最大値および最大分布位置を測定するための装置の入力部および該分布幅を測定するための装置の第一入力部に接続されており、該最大値および最大分布位置を測定するための装置の第一入力部が、該診断基準を決定するための装置の第一入力部と接続されており、該最大値および最大分布位置を測定するための装置の第二入力部が、該分布幅を測定するための装置の第二入力部に接続されており、該分布幅を測定するための装置の出力部が、該診断基準を決定するための装置の第二入力部と接続されており、該分布振幅密度および光拡散の強度を測定するための装置の第二出力部が、該診断基準を決定するための装置の第三入力部と接続されており、後者の出力部が、該診断装置の入力部と接続されている、請求項3記載のデバイス。
【請求項５】
該分布振幅密度および光拡散の強度を測定するための装置が、アナログ-デジタル変換機、デコーダ、右-シフトレジスタ、シグナル離散成分計数器および分布振幅密度を得るための一群の計数器、加算器、一致論理要素、4つのAND論理要素、ここでその一つは、一群のAND論理要素で構成されており、マルチ入力OR論理要素、NOT論理要素を含み、ここで該アナログ-デジタル変換機の入力部は、該分布振幅密度および光拡散の強度を測定するための装置の入力部であり、該アナログ-デジタル変換機のデジタル出力部は、該第一AND論理要素の第一入力部と接続しており、かつ該アナログ-デジタル変換機のサイクル末端の駆動出力部は、該第一AND論理要素の第二入力部および該一群のAND論理要素からの、該第二AND論理要素の第二入力部と接続しており、該第一AND論理要素の出力部は、該デコーダおよび該加算器のデジタル入力部と接続しており、該デコーダ出力部各々は、夫々該一群のAND論理要素からの、該第二AND論理要素の第一入力部と接続しており、該第二AND論理要素群の各々の第三入力部は、クロック回路と接続しており、該AND論理要素群の出力部は、夫々分布振幅密度を作成するための、一群の計数器の入力部と接続され、かつ出力がシグナル離散成分計数器のデジタル入力部と接続している、該マルチ入力OR論理要素の各入力部と接続しており、該シグナル離散成分計数器、該分布振幅密度作成用の一群の計数器および該加算器の駆動入力部は、ゼロ化回路と接続しており、該シグナル離散成分計数器のデジタル出力部は、該第三AND論理要素の第一入力部と接続しており、その第二の入力部はNサンプルサイズを予備設定するためのコード回路と接続しており、該第三AND論理要素の出力部は、該分布振幅密度測定装置用の動作終止回路であり、かつ該NOT論理要素の第一入力部と接続しており、該加算器のデジタル出力部は、該第四AND論理要素の第一入力部と接続しており、該NOT論理要素および該第四AND論理要素の第二入力部は、該クロック回路と接続しており、該NOT論理要素の出力部は、該アナログ-デジタル変換機の駆動入力部と接続しており、該第四AND論理要素の出力部は、該右-シフトレジスタの入力部と接続しており、該分布振幅密度作成用の一群の計数器のデジタル出力部は、該分布振幅密度および光拡散強度を測定するための装置の第一出力部であり、かつ該シフトレジスタの出力部が、その第二出力部である、請求項4記載のデバイス。
【請求項６】
該最大値および最大分布位置を測定するための装置が、コードマルチプレクサ、3つのレジスタ、2つのデジタル-アナログ変換機、右-シフトレジスタ、コンパレータ、クロックパルス計数器、4つのAND論理要素を含み、ここで該コードマルチプレクサのデジタル入力部は、該最大値および最大分布位置を測定するための装置の入力部であり、該ゼロ化回路は、該コードマルチプレクサの第一駆動入力部、該クロックパルス計数器の駆動入力部および該第二レジスタの駆動入力部と接続しており、該クロック回路は、該第一AND論理要素の第一入力部と接続しており、該分布振幅密度および光拡散の強度を測定するための装置の、該動作終止回路は、夫々該第一AND論理要素の第二入力部と接続しており、該第一AND論理要素の出力部は、該コードマルチプレクサの第二駆動入力部および該クロックパルス計数器の入力部と接続しており、該コードマルチプレクサの出力部は、該第一レジスタの入力部と接続しており、その第一出力部は、該第一デジタル-アナログ変換機の入力部に接続され、かつその第二出力部は、該第二AND論理要素の第一入力部と接続しており、該第一デジタル-アナログ変換機の出力部は、該コンパレータの第一比較入力部と接続しており、その出力部は、該第二AND論理要素の第二入力部および該第三AND論理要素の第一入力部と接続しており、該第二AND論理要素の出力部は、該第二レジスタの入力部と接続しており、その第一出力部は、該第二デジタル-アナログ変換機の入力部と接続しており、かつ該第二レジスタの第二出力部は、該第四AND論理要素の第一入力部と接続しており、第二デジタル-アナログ変換機の出力部は、該コンパレータの第二基準入力部と接続しており、該第四AND論理要素の第二入力部は、該コードマルチプレクサの駆動サイクル終り出力部と接続しており、該クロックパルス計数器の出力部は、該第三AND論理要素の第二入力部と接続しており、その出力部は、該第三レジスタの入力部と接続しており、該第四AND論理要素の出力部は、該右-シフトレジスタの入力部と接続しており、該第三レジスタの出力部は、該最大値および最大分布位置を測定するための装置の第一入力部であり、該右-シフトレジスタの出力部は、該最大値および最大分布位置を測定するための装置の第二出力部であり、かつ該右-シフトレジスタの第二駆動出力部は、該最大値および最大分布位置を測定するための装置の動作終止回路である、請求項4記載のデバイス。
【請求項７】
該分布幅を測定するための装置が、コードマルチプレクサ、3つのレジスタ、2つのデジタル-アナログ変換機、コンパレータ、クロックパルス計数器、3つのAND論理要素を含み、ここで該コードマルチプレクサのデジタル入力部は、該分布幅を測定するための装置の第一入力部であり、該ゼロ化回路が、該コードマルチプレクサの第一駆動入力部、該クロックパルス計数器の駆動入力部および該第二レジスタの駆動入力部と接続しており、該クロック回路は、該第一AND論理要素の第一入力部と接続しており、該最大値および最大分布位置を測定するための装置用の該動作終止回路が、夫々該第一AND論理要素の第二入力部と接続しており、該第一AND論理要素の出力部は、該コードマルチプレクサの第二駆動入力部および該第二AND論理要素の第一入力部と接続しており、該コードマルチプレクサの出力部は、該第一レジスタの入力部と接続しており、その出力部は、該第一デジタル-アナログ変換機の入力部と接続しており、その出力部は、該コンパレータの第一比較入力部と接続しており、該第二レジスタの入力部は、該分布幅を測定するための装置の第二入力部であり、該第二レジスタの出力部は、該第二デジタル-アナログ変換機の入力部と接続しており、その出力部は、該コンパレータの第二基準入力部と接続しており、該コンパレータの出力部は、該第二AND論理要素の第二入力部と接続しており、その出力部は、該クロックパルス計数器の入力部と接続しており、その出力部は、該第三AND論理要素の第一入力部と接続しており、該第三AND論理要素の第二入力部は、該コードマルチプレクサの駆動サイクル終り出力部と接続しており、該第三AND論理要素の出力部は、該第三レジスタの入力部と接続しており、その出力部は、該分布幅を測定するための装置の出力部であり、かつ該コードマルチプレクサのサイクル終り駆動出力部は、該分布幅を測定するための装置用の該動作終止回路と接続している、請求項4記載のデバイス。
【請求項８】
該診断基準を決定するための装置が、3つのAND論理要素、2つの乗算器、メモリを含み、ここで該第一AND論理要素の第一入力部は、該診断基準を決定するための装置の第三入力部であり、該第二AND論理要素の第一入力部は、その第一の入力部であり、かつ該第三AND論理要素の第一入力部は、その第二入力部であり、該第一AND論理要素の第二入力部は、該分布振幅密度および光拡散の強度を測定するための装置用の該動作終止回路と接続しており、該第二AND論理要素の第二入力部は、該最大値および最大分布位置を測定するための装置用の該動作終止回路と接続しており、該第三AND論理要素の第二入力部は、該分布幅を測定するための装置用の該動作終止回路と接続しており、該第一AND論理要素の出力部は、該第一乗算器の第一入力部と接続しており、該第二AND論理要素の出力部は、該第一乗算器の第二入力部と接続しており、その出力部は、該第二乗算器の第一入力部と接続しており、該第三AND論理要素の出力部は、該第二乗算器の第二入力部と接続しており、その出力部は、該メモリの出力部と接続しており、その出力部は、該診断基準を決定するための装置の出力部である、請求項4記載のデバイス。
【請求項９】
該診断装置が、一つのゼロ-コード一致論理要素および各々がデジタル-アナログ変換機と、2つのコンパレータと、デジタル-アナログ変換機を備えたリードオンリーメモリとを含み、該変換機の入力部が該リードオンリーメモリの出力部と接続している、3つの同様な演算デバイス、OR論理要素を含み、ここで該第三の演算デバイスの入力部において、除算器が設けられており、その出力部は、該演算デバイスの該デジタル-アナログ変換機と接続しており、2つの演算デバイスに関連して、該デジタル-アナログ変換機の入力部は、該診断装置の入力部であり、かつ該第三演算デバイスに関連して、該診断装置の入力部は、該除算器の2つの入力部を含み、その出力部は、該演算デバイスの該デジタル-アナログ変換機と接続しており、該演算デバイス各々に関連して、該デジタル-アナログ変換機の出力部は、該第一コンパレータの第一比較入力部と接続しており、該第一コンパレータの該第一比較入力部は、該第二コンパレータの第二基準入力部と接続しており、該デジタル-アナログ変換機を備えた、該リードオンリーメモリの最大値に関する第一の出力部は、該第一コンパレータの該第二基準入力部と接続しており、該デジタル-アナログ変換機を備えた、該リードオンリーメモリの最小値に関する第二出力部は、該第二コンパレータの該第一比較入力部と接続しており、該第一コンパレータの出力部は、該OR論理要素の第一入力部と接続しており、該第二コンパレータの出力部は、該OR論理要素の第二入力部と接続しており、該演算デバイス各々の、該OR論理要素の出力部は、夫々該ゼロ-コード一致論理要素の第一、第二および第三入力部と接続している、請求項4記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医学に関連し、また本発明は、腫瘍学的な諸疾患を、特にその初期段階において診断するために、並びに実施した治療の有効性を評価するために利用できる。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの器官における病理的な過程の進展が、細胞および組織における並びに最も重要な場合には生物学的な流体、即ち診断の目的において広く利用されている血液中の、幾つかの分子パラメータの変化を伴うことは、公知である。
血液は、極めて多数の成分を含む生物学的な流体である。これは、低分子および高分子構造を持つアルブミン、グロブリン、リポタンパク質等だけでなく、これらの会合体および錯体をも含む。更に、免疫学的な反応が、常に血液中で起こっており、これらが免疫錯体の凝集および離解過程に関連している。
現在では、腫瘍学的な諸疾患の早期検出のために、NMR-およびESR-スキャナ等の、寧ろ複雑で高価な実験用の装置を使用しており、集団の大規模な予防検診（スクリーニング)のために利用することはできない。
初期段階における腫瘍学的な諸疾患を検出する目的で、ヒト腫瘍に特異的な免疫学的マーカーの使用(血清の免疫-酵素分析)は、新生物生成過程の局在化の疾病分類学が、十分に明らかでない(段階1および2において5-10％)場合には、疾患の初期段階における、極めて低い診断効率のために、寧ろ時間浪費かつ高コストのテストとなるために、集団の予防的なスクリーニングの仕事を満足させない。
【０００３】
生物物理的な本質および達成される結果に関連して、本発明に最も近いのは、腫瘍学的な疾患の検出法であり、この方法は、ある患者の自然な血漿または自然な血清の低濃度水性溶液を、レーザー相関スペクトル法(LCS法)により検討する工程を含む(RU 2132635、A 61 B 5/00、10/07/1999)。この方法は、典型的なパラメータ、即ち光拡散強度の選択されたスペクトル関数核の最大周波数(mF)、強度(I)および幅(dF)の実験的な評価に基いており、ここでは、テスト下にある該自然な血漿または自然な血清の低濃度水性溶液における、拡散光の揺らぎの力学を、熱エネルギーK・T(ここで、Kはボルツマン定数であり、Tは絶対温度である)の影響下にあるタンパク質、その凝集体および錯体等の巨大分子の分子論的な動きによって条件付けしている。
しかも、テストした溶液内の該分子の運動は、並進、回転および拡散を表し、その特徴および強度は、特に有効な寸法(分子量)および光-散逸分子の形状因子並びに表面電荷の空間的な分布の値および型によって条件付けられる、その静電相互作用に依存している。
【０００４】
この方法の理論的および実験的な研究は、テストした溶液の光拡散強度における揺らぎの平均的なスペクトル密度が、特性スペクトル核の単離を可能とすることを示しており、その詳細は、エンベロープ(envelope)最大周波数、重力中心の強度および該スペクトル核の半値幅によって表すことができる。しかも、腫瘍学的な患者では、最大周波数の値およびこれらの強度がより小さく、またその半値幅は、腫瘍に罹っていない患者および特に健康な人々の対応する典型的なパラメータの値よりも大きい。
テスト溶液内の分子論的な力学を決定付ける、血漿および血清の定量的および準-部分的な組成並びに分子間相互作用の型は、ホメオスタシス系に対する強い相関的な依存性を示し、その機能的な状態は、主な生命維持の生物学的系の生理的な状態と直接関係付けられる。従って、生物の生理的な状態、特にあらゆる病理的な過程における何らかの変化は、上記の血漿または血清の物理的なパラメータにおける変化を伴い、また必然的にテスト溶液中の分子力学的なスペクトル構造における、対応する変化をもたらす。
【０００５】
該分子力学的なスペクトル構造は、拡散光のスペクトル構造に適しているので、検討する生物における病理的過程の有無を決定し、テスト溶液の光拡散特性パラメータの値の、「実際に健康な」型の患者における同様なパラメータの値からのズレによって判断することが可能となるものと考えられる。診断に際して、複合基準krGを使用し、ここで該基準は以下のように表される：
krG = Φ（mF, I, dF)
該公知の方法において、診断は、スペクトル核のエンベロープ最大周波数に従って、およびその強度とその半値幅との間の関係に従って行われる。ソ連の医学学会会員であるA.S. Pavlovを長とする、大学院教育のロシアアカデミー(Russian Academy of Post-Graduated Education)の臨床放射線医学部において行われた、この方法の臨床的なテストは、この提示された方法のかなり高い有効性を明らかにした。この実施されたテストの範囲において、この提示された方法の診断上の有効性は、平均のテスト工程時間約6分において、感度によれば≒90％および特異性(診断効率)によれば≒70％であった。
【０００６】
しかし、該公知法においては、1-パラメータアルゴリズムによるパラメータ比較診断法が行われているという事実から、この方法での診断の信頼性は、全ての場合において十分に高いものとは言えない。
更に、スクリーニング研究を満足するが、この方法は、診断が、均一な測定値を保証する上で必要とされる、複雑な診断用装置部分の頻繁な較正を必要とする、診断指標mF、dFおよびIに関する絶対値の、実験的な評価に基いているという事実のために、重大な欠点を持つ。
技術的な本質および達成された結果に関連して、本発明に最も近いのは、腫瘍学的疾患の検出デバイスであり、このデバイスは、皿を照明するためのレーザー光源；2つの拡散光レシーバおよび相関器を含み、その拡散光レシーバは、該皿を透過したような該レーザー光源からの拡散光ビームを同時に受取ることができるように設けられ、かつ光ビームを電気シグナルに変換し、該第一の相関器は、該第一レシーバの出力部と接続し、該第二相関器は、該第二レシーバの出力部と接続している、相関検出器；相関シグナルを分析するための分析器を含み、ここで該分析器の入力部は、該相関器の出力部と接続している(RU 2132635、A61B 5/00、10/07/1999)。
【０００７】
上記の技術的な解決策において、該レシーバは、光シグナルをアナログ電気シグナルに変換するように作られており、また該相関器は、シグナル乗算器および低域フィルタで構成され、これらは直列に接続されている。該分析器としては、スペクトル分析器が使用されている。
この公知発明におけるテストされた血清溶液の、コンピュータレーザー分析器は、ヘテロダインオシレータ型の二チャンネル式の相互に関連した分光光度計であり、これは1-パラメータ比較診断アルゴリズムのみを実現するマイクロプロセッサと接続している。
該技術的解決策を用いて、スペクトルを分析する場合、光学的なヘテロダインオシレータを使用する必要があり、このオシレータは、概してスペクトル特性パラメータの測定精度を減じてしまい、しかも該デバイスの光学的測定部品の複雑さを著しく高めてしまう。
【発明の開示】
【０００８】
本発明の目的は、診断効率を改善するために、腫瘍学的諸疾患を診断するための方法並びにデバイスを開発し、かつ創造することにある。
この目的を達成した後には、該方法の特異性、得られる結果の信頼性が改善され、並びに腫瘍学的諸疾患を診断するための該デバイスの、測定部品のハードウエアを単純化することからなる、技術的な結果を得ることが可能となる。本発明に従ってデバイスを製造した後に、得ることのできる技術的な結果は、ヘテロダインオシレータ型の、二チャンネルレーザー相互-整合式拡散光フォトメータであり、これは動的な光拡散シグナルの振幅のマルチパラメータ分析の実施を保証し、測定精度の改善および診断の性能および信頼性を高めることを可能とする。
上記の技術的な結果は、患者の自然な血漿または自然な血清の低濃度水性溶液を、レーザー相関スペクトル法(LCS)によって検討する工程を含む、腫瘍学的な疾患の診断法に従って、もう一つの患者の自然な血漿または自然な血清の低濃度水性溶液を調製し、該溶液の一方に酸を添加し、かつアルカリを他方の溶液に添加し、1-180Hzなる範囲の周波数バンド内にある、光拡散強度における揺らぎ振幅の確率分布密度を、各溶液に対して測定し、その分布核を同定し、その特性パラメータ、即ち最大値位置、強度、幅および該特性パラメータの相関積に等しい診断指数を決定し、また該診断指数の値が、正常なものと考えられる、対応する許容値の範囲外である場合には、腫瘍学的疾患に罹っているか、または腫瘍学的疾患に罹っている確率が高いものと診断することにより、達成される。
【０００９】
上記の課題を解決するために、腫瘍学的所疾患の診断用デバイスは、皿を照明するためのレーザー光源、2つの拡散光レシーバおよび相関器で構成される相関検出器、相関シグナルを解析するための分析器を含み、ここで該拡散光レシーバは、同時に、該光源からの、拡散され、該皿を透過した光のビームを受取り、しかも光ビームを電気シグナルに変換できるように配置されており、該第一の相関器入力部は、該第一レシーバの出力部に接続され、かつ該第二相関器入力部は、該第二レシーバの出力部に接続され、該分析器の入力部は該相関器の出力部に接続されており、また本発明によれば、遅延装置、夫々アルカリおよび酸を計量するための、またこれらを該皿内に交互に配置するための2つの計量装置が組込まれており、かつ該分析器は、上記自然な血漿または自然な血清の水性溶液に関する、相関シグナル光-拡散強度振幅の分布密度核の、最大値位置(mF)、強度(I)、幅(dF)の決定を可能としつつ、相関シグナル振幅の統計的な分析を保証し、かつ該診断指数：krG=mF×dF×Iの算出を保証するように作られており、夫々アルカリおよび酸を含む該溶液は、該皿内に交互に配置され、該相関検出器において、該相関器入力部の一方は、該レシーバの一方の出力部と、該遅延装置を介して接続されており、その遅延時間は、該相関検出器自身のハードウエアノイズの相関時間よりも長くなるように選択される。
【００１０】
方法に関連する本発明の明確な特徴は、もう一つの患者の自然な血漿または自然な血清の低濃度水性溶液を調製し、該溶液の一方にアルカリを添加し、かつ他方の溶液に酸を添加することにあり、またこの特徴は、第三の成分、即ちアルカリおよび酸の存在下で、血漿または血清を含有するテスト溶液による、動的な光拡散の上記パラメータを評価し、即ち付随的な予後にとって重要な、これらの影響下におけるタンパク質、巨大分子の変性過程を考慮に入れることを可能とする。球状タンパク質は、そのジスルフィド結合の破壊およびこの破壊と同時の高い吸着力を持つ電気的に活性なSH-基の量における増大によって変性される。しかも、1-180Hzなる範囲の周波数バンド内にある、光拡散強度における揺らぎ振幅の確率分布密度を、各溶液に対して測定し、その分布核(distribution kernel)を同定し、その特性パラメータ、即ち最大値位置、強度、幅および該特性パラメータの相関積(correlation product)に等しい診断指数を決定し、また該診断指数の値が、正常なものと考えられる、対応する許容値の範囲外である場合には、腫瘍学的疾患が存在するか、または腫瘍学的疾患の確率が高いものと診断する。この結果において、腫瘍学的疾患は、該特性パラメータの相関積としての、少なくとも2つの診断指数によって検出される。
【００１１】
更に、該第三の成分、即ち該低濃度水性溶液に添加される、酸およびアルカリの使用は、比較型(酸/アルカリ)の、付随的な診断指数を得ることを可能とし、その結果として、自動的なハードウエアノイズの制御をもたらし、しかも本発明のデバイスにおける測定部品の頻繁な較正の必要性を排除する。該デバイスに係る本発明の明確な特徴は、ホモダイン型の光学回路を使用する点にあり、これは、ヘテロダイン型の光学回路と比較して、該デバイスの測定部分を大幅に単純化することを可能とする。というのは、光学的なヘテロダイン化プロセスを可能とする回路部分を省略できるからである。
このデバイスの追加の態様が可能であり、そこでは、以下の通り助言することができる：該分析器は、分布振幅密度および光拡散の強度を測定するための装置、最大値および最大分布位置を測定するための装置、分布幅を測定するための装置、診断基準を決定するための装置、診断装置を含むべきであり、ここで該分布振幅密度および光拡散の強度を測定するための装置の入力部は、該分析器の入力部であり、該分布振幅密度および光拡散の強度を測定するための装置の第一出力部は、該最大値および最大分布位置を測定するための装置の入力部および該分布幅を測定するための装置の第一入力部に接続されており、該最大値および最大分布位置を測定するための装置の第一入力部は、該診断基準を決定するための装置の第一入力部と接続されており、該最大値および最大分布位置を測定するための装置の第二入力部は、該分布幅を測定するための装置の第二入力部に接続されており、該分布幅を測定するための装置の出力部は、該診断基準を決定するための装置の第二入力部と接続されており、該分布振幅密度および光拡散の強度を測定するための装置の第二出力部は、該診断基準を決定するための装置の第三入力部と接続されており、後者の出力部は、該診断装置の入力部と接続されている。
【００１２】
該デバイスの上記態様に加えて、他の態様も可能であり、そこでは以下の通り助言することができる：該分布振幅密度および光拡散の強度を測定するための装置は、アナログ-デジタル変換機、デコーダ、右-シフト(right-shift)レジスタ、シグナル離散成分計数器および分布振幅密度を作成するための一群の計数器、加算器、4つのAND論理要素、ここでその一つは、一群のAND論理要素で構成されており、マルチ入力OR論理要素、NOT論理要素を含むべきであり、ここで該アナログ-デジタル変換機の入力部は、該分布振幅密度および光拡散の強度を測定するための装置の入力部であり、該アナログ-デジタル変換機のデジタル出力部は、該第一AND論理要素の第一入力部と接続しており、かつ該アナログ-デジタル変換機のサイクル末端の駆動出力部は、該第一AND論理要素の第二入力部および該一群のAND論理要素からの、該第二AND論理要素の第二入力部と接続しており、該第一AND論理要素の出力部は、該でコーダおよび該加算器のデジタル入力部と接続しており、該デコーダ出力部各々は、夫々該一群のAND論理要素からの、該第二AND論理要素の第一入力部と接続しており、該第二AND論理要素群の各々の第三入力部は、クロック回路と接続しており、該AND論理要素群の出力部は、夫々分布振幅密度を作成するための、一群の計数器の入力部と接続され、かつ出力がシグナル離散成分計数器のデジタル入力部と接続している、該マルチ入力OR論理要素の各入力部と接続しており、該シグナル離散成分計数器、該分布振幅密度作成用の一群の計数器および該加算器の駆動入力部は、ゼロ化回路と接続しており、該シグナル離散成分計数器のデジタル出力部は、該第三AND論理要素の第一入力部と接続しており、その第二の入力部はNサンプルサイズを予備設定するためのコード回路と接続しており、該第三AND論理要素の出力部は、該分布振幅密度測定装置用の動作終止回路であり、かつ該NOT論理要素の第一入力部と接続しており、該加算器のデジタル出力部は、該第四AND論理要素の第一入力部と接続しており、該NOT論理要素および該第四AND論理要素の第二入力部は、該クロック回路と接続しており、該NOT論理要素の出力部は、該アナログ-デジタル変換機の駆動入力部と接続しており、該第四AND論理要素の出力部は、該右-シフトレジスタの入力部と接続しており、該分布振幅密度作成用の一群の計数器のデジタル出力部は、該分布振幅密度および光拡散強度を測定するための装置の第一出力部であり、かつ該シフトレジスタの出力部が、その第二出力部である。
【００１３】
該最大値および最大分布位置を測定するための装置は、コードマルチプレクサ、3つのレジスタ、2つのデジタル-アナログ変換機、右-シフトレジスタ、コンパレータ、クロックパルス計数器、4つのAND論理要素を含むべきであり、ここで該コードマルチプレクサのデジタル入力部は、該最大値および最大分布位置を測定するための装置の入力部であり、該ゼロ化回路は、該コードマルチプレクサの第一駆動入力部、該クロックパルス計数器の駆動入力部および該第二レジスタの駆動入力部と接続しており、該クロック回路は、該第一AND論理要素の第一入力部と接続しており、該分布振幅密度および光拡散の強度を測定するための装置用の該動作終止回路は、夫々該第一AND論理要素の第二入力部と接続しており、該第一AND論理要素の出力部は、該コードマルチプレクサの第二駆動入力部および該クロックパルス計数器の入力部と接続しており、該コードマルチプレクサの出力部は、該第一レジスタの入力部と接続しており、その第一出力部は、該第一デジタル-アナログ変換機の入力部に接続され、かつその第二出力部は、該第二AND論理要素の第一入力部と接続しており、該第一デジタル-アナログ変換機の出力部は、該コンパレータの第一比較入力部と接続しており、その出力部は、該第二AND論理要素の第二入力部および該第三AND論理要素の第一入力部と接続しており、該第二AND論理要素の出力部は、該第二レジスタの入力部と接続しており、その第一出力部は、該第二デジタル-アナログ変換機の入力部と接続しており、かつ該第二レジスタの第二出力部は、該第四AND論理要素の第一入力部と接続しており、第二デジタル-アナログ変換機の出力部は、該コンパレータの第二基準入力部と接続しており、該第四AND論理要素の第二入力部は、該コードマルチプレクサの駆動サイクル終り出力部と接続しており、該クロックパルス計数器の出力部は、該第三AND論理要素の第二入力部と接続しており、その出力部は、該第三レジスタの入力部と接続しており、該第四AND論理要素の出力部は、該右-シフトレジスタの入力部と接続しており、該第三レジスタの出力部は、該最大値および最大分布位置を測定するための装置の第一入力部であり、該右-シフトレジスタの出力部は、該最大値および最大分布位置を測定するための装置の第二出力部であり、かつ該右-シフトレジスタの駆動出力部は、該最大値および最大分布位置を測定するための装置の動作終止回路である。
【００１４】
該分布幅を測定するための装置は、コードマルチプレクサ、3つのレジスタ、2つのデジタル-アナログ変換機、コンパレータ、クロックパルス計数器、3つのAND論理要素を含むべきであり、ここで該コードマルチプレクサのデジタル入力部は、該分布幅を測定するための装置の第一入力部であり、該ゼロ化回路は、該コードマルチプレクサの第一駆動入力部、該クロックパルス計数器の駆動入力部および該第二レジスタの駆動入力部と接続しており、該クロック回路は、該第一AND論理要素の第一入力部と接続しており、該最大値および最大分布位置を測定するための装置用の該動作終止回路は、夫々該第一AND論理要素の第二入力部と接続しており、該第一AND論理要素の出力部は、該コードマルチプレクサの第二駆動入力部および該第二AND論理要素の第一入力部と接続しており、該コードマルチプレクサの出力部は、該第一レジスタの入力部と接続しており、その出力部は、該第一デジタル-アナログ変換機の入力部と接続しており、その出力部は、該コンパレータの第一比較入力部と接続しており、該第二レジスタの入力部は、該分布幅を測定するための装置の第二入力部であり、該第二レジスタの出力部は、該第二デジタル-アナログ変換機の入力部と接続しており、その出力部は、該コンパレータの第二基準入力部と接続しており、該コンパレータの出力部は、該第二AND論理要素の第二入力部と接続しており、その出力部は、該クロックパルス計数器の入力部と接続しており、その出力部は、該第三AND論理要素の第一入力部と接続しており、該第三AND論理要素の第二入力部は、該コードマルチプレクサの駆動サイクル終り出力部と接続しており、該第三AND論理要素の出力部は、該第三レジスタの入力部と接続しており、その出力部は、該分布幅を測定するための装置の出力部であり、かつ該コードマルチプレクサのサイクル終り駆動出力部は、該分布幅を測定するための装置用の該動作終止回路と接続している。
【００１５】
該診断基準を決定するための装置は、3つのAND論理要素、2つの乗算器、メモリを含むべきであり、ここで該第一AND論理要素の第一入力部は、該診断基準を決定するための装置の第三入力部であり、該第二AND論理要素の第一入力部は、該基準決定装置の第一入力部であり、かつ該第三AND論理要素の第一入力部は、該基準決定装置の第二入力部であり、該第一AND論理要素の第二入力部は、該分布振幅密度および光拡散の強度を測定するための装置用の該動作終止回路と接続しており、該第二AND論理要素の第二入力部は、該最大値および最大分布位置を測定するための装置用の該動作終止回路と接続しており、該第三AND論理要素の第二入力部は、該分布幅を測定するための装置用の該動作終止回路と接続しており、該第一AND論理要素の出力部は、該第一乗算器の第一入力部と接続しており、該第二AND論理要素の出力部は、該第一乗算器の第二入力部と接続しており、該第一乗算器の出力部は、該第二乗算器の第一入力部と接続しており、該第三AND論理要素の出力部は、該第二乗算器の第二入力部と接続しており、該第二乗算器の出力部は、該メモリの出力部と接続しており、該メモリの出力部は、該診断基準を決定するための装置の出力部である。
【００１６】
該診断装置は、一つのゼロ-コード一致論理要素および各々がデジタル-アナログ変換機と、2つのコンパレータと、デジタル-アナログ変換機を備えたリードオンリーメモリとを含み、該変換機の入力部が該リードオンリーメモリの出力部と接続している、3つの同様な演算デバイス、OR論理要素を含むべきであり、ここで該第三の演算デバイスの入力部において、除算器が設けられており、その出力部は、該演算デバイスの該デジタル-アナログ変換機と接続しており、2つの演算デバイスに関連して、該デジタル-アナログ変換機の入力部は、該診断装置の入力部であり、かつ該第三演算デバイスに関連して、該診断装置の入力部は、該除算器の2つの入力部を含み、該除算器の出力部は、該当する演算デバイスの該デジタル-アナログ変換機と接続しており、該演算デバイス各々に関連して、該デジタル-アナログ変換機の出力部は、該第一コンパレータの第一比較入力部と接続しており、該第一コンパレータの該第一比較入力部は、該第二コンパレータの第二基準入力部と接続しており、該デジタル-アナログ変換機を備えた、該リードオンリーメモリの最大値に関する第一の出力部は、該第一コンパレータの該第二基準入力部と接続しており、かつ該デジタル-アナログ変換機を備えた、該リードオンリーメモリの最小値に関する第二出力部は、該第二コンパレータの該第一比較入力部と接続しており、該第一コンパレータの出力部は、該OR論理要素の第一入力部と接続しており、該第二コンパレータの出力部は、該OR論理要素の第二入力部と接続しており、該演算デバイス各々の、該OR論理要素の出力部は、夫々該ゼロ-コード一致論理要素の第一、第二および第三入力部と接続している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
腫瘍学的疾患の診断手順は、以下に列挙する一連の操作を含む：
・検討中の患者の自然な血漿または自然な血清を含む、2種の低濃度水性溶液を、5mLの蒸留水に、200μLの該自然な血漿または自然な血清を添加することによって調製する操作；
・該溶液の一方に対する、100μLの0.02M(1L当たり0.02モル)アルカリ(NaOH)水性溶液の添加、およびその後の、該溶液の動的な光拡散パラメータ(mF、dFおよびI)の、実験的な評価；
・該溶液の他方に対する、100μLの0.27M(1L当たり0.27モル)酸(CH3COOH)水性溶液の添加、およびその後の、該溶液の動的な光拡散パラメータ(mF、dFおよびI)の、実験的な評価；
・該自然な血漿または該自然な血清を含む低濃度溶液に関する、krG = mF×dF×I型の複合診断指数値の決定、これら溶液の一方は、アルカリを含み、かつその他方は酸を含む；
・該自然な血漿または該自然な血清を含む溶液に関して得られた診断指数krG1とkrG2との比較、該溶液夫々に対して、「正常な」値の範囲内で、アルカリまたは酸が添加されており、ここで該「正常な」値の範囲とは、確実に腫瘍学的な疾患に罹っている患者、または腫瘍学的な疾患に罹っていない、即ち実際上健康な対象における、該自然な血漿または該自然な血清を検討することにより、予め実験的に決定される；
・腫瘍学的疾患の存在またはその高い確率の決定、これは、得られたkrGの値(該アルカリを含む溶液に関するkrG1および該酸を含む溶液に関するkrG2)が、健康な人々または腫瘍学的な疾患に罹っていない人々について典型的な、「正常な」許容範囲の限界を越えるという事実によって判定される。
【００１８】
モスコーレジョナルリサーチ＆クリニカルインスティチュート(Moscow Regional Research and Clinical Institute; MONIKI)において行われた、本発明の方法の臨床的テストは、本発明の提示した方法の高い有効性を明らかにした。
全体で117名の人々を検査した：
・28名の人々を含む第I群：ボランティア(事実上健康な人々)；
・38名の人々を含む第II群：腫瘍学的な患者(主として、該疾患の1-3段階にある)：乳癌、甲状腺癌、肺癌、胃癌および幾つかの他の型の腫瘍学的な疾患；
・51名の人々を含む第III群：腫瘍学的な疾患に罹っていない臨床上の患者：高血圧、乳腺症、眼球突出性甲状腺腫、肺炎、膿胸、気腫、気胸、胃潰瘍、様々な良性腫瘍等。
該アルカリを作用させた場合、腫瘍学的な疾患に罹っていない群(第III群)に関する分布核は、事実上健康な人々の群(第I群)に関する分布核に対して、腫瘍学的な患者の群(第II群)に関する分布核に向かってシフトする。
図2は、検討中の溶液に酸が添加されている場合に関する、検討した患者の第I-III群の、自然な血漿または自然な血清を含む溶液による、動的な光拡散の振幅の、(各群の範囲内で)平均された、確率分布密度を表す。
【００１９】
該酸が存在する場合、腫瘍学的な患者ではない群(第III群)に関する分布核は、実際に、事実上健康な人々の群(第I群)に関する分布核にと一致する。このことは、本発明の方法の、診断上の有効性(特異性)における増加を確実なものとする。
これら得られた分布の詳細は、当然のことながら、特性パラメータ、即ち単離された核の最大値位置(mF)、強度(I)および幅(dF)、およびこれらに基く複合診断基準(krG)によって反映される。
表は、このテスト中に検査した該患者の第I-III群に関する診断基準の、最も典型的な値を示す。実施されたテストの範囲内において、該「正常な」範囲の限界が、X-軸 - [120〜210]、Y-軸 - [-10〜90]である場合に、該診断の感度および特異性は、90％未満ではなかった。
本発明の腫瘍学的な疾患を診断するためのデバイス(図5)は、皿2を照明するためのレーザー光源1、2つの拡散光レシーバ4、5および相関器6とで構成される相関検出器3を含む。該拡散光レシーバ4、5(例えば、フォトレシーバ)は、同時に、該レーザー光源1からの、拡散され、該皿2を透過した光のビームを受取り、しかもこのような光ビームを電気シグナルに変換できるように配置されている。該相関器6(例えば、シグナル乗算器および低域フィルタで構成される)の第一入力部は、該第一レシーバ4の出力部と接続しており、またその第二入力部は、該第二レシーバ5の出力部と接続している。
【００２０】
このデバイスは、遅延装置8および2つの計量装置9、10によって完成する。該計量装置9、10は、アルカリおよび酸を計量し、並びに該皿2内に、これらを交互に配置するためのものである。該分析器7は、該自然な血漿または該自然な血清を含む水性溶液に関する、相関シグナル、光拡散強度の分布密度核の幅(dF)、最大値の位置(mF)および強度(I)の測定を可能としつつ、相関シグナルの統計的な分析を保証するように作られており、該溶液は、夫々アルカリおよび酸を含み、該皿内に交互に配置される。更に、該分析器は7、夫々アルカリまたは酸を含む該溶液に関する、診断指数：krG = mF×dF×Iの算出を保証できるように作られている。該相関検出器3において、該相関器6の入力部の一つは、該遅延装置8を介して、該レシーバの一つの、例えばレシーバ5の出力部と接続している。その遅延時間は、該相関検出器3のハードウエアノイズの相関時間よりも長くなるように選択される。
該デバイス(図5)は、以下のように動作する。
計量装置9にはアルカリが充填され、また計量装置10には酸が充填される。これらの計量装置9、10は、例えば100μLの0.02M(1L当たり0.02モル)水性アルカリ(NaOH)溶液および100μLの0.27M(1L当たり0.27モル)水性酸(CH3COOH)溶液として、これら化学物質を供給する。あるいは、該アルカリまたは該酸を含む該自然な血漿の水性溶液または該自然な血清の水性溶液を、該皿2内に配置し、該レーザー光源1で照射する。例えば、該分析器7内で、第一のテストを、krG1を測定するために、該アルカリ溶液を用いて行い、次いでkrG2を測定するために、該酸溶液を用いて行う。
【００２１】
拡散光のビームを、該レシーバ4、5で受け取り、これをアナログ電気シグナルに変換する。シグナルの一つを、該相関器6の第一入力部に供給し、かつ該レシーバ4、5および該相関器6のノイズの相関時間よりも長い、時間tだけ該装置8において遅延されている、他方のシグナルを、該相関器6の第二入力部に供給する。
相関シグナルを、該統計的分析器7の入力部に供給する。この統計的分析器7は、該相関シグナルの振幅を分析するために使用される。この相関シグナルに関する、相関シグナル光-拡散強度振幅の分布密度核の最大値位置(mF)、強度(I)および幅(dF)を測定する。更に、該アルカリに関するkrG1を測定し、また該皿2に該酸溶液を配置した後に、この酸に関するkrG2を測定する。次に、パラメータkrG1、krG2、krG1/krG2を、正常な状態(腫瘍学的な疾患の無い状態)に関する該アルカリ溶液および該酸溶液について得たこれらのパラメータと比較して、疾患の有無、または疾患存在の可能性を決定することができる。
【００２２】
上記のように作成した該デバイスは、相関シグナル振幅のみを分析することを可能とする。即ち、ヘテロダインオシレータを使用しない。この装置における、遅延時間を持つ拡散光シグナルの相互-相関検出の利用は、シグナル-ノイズ比の1.4〜2倍を越える増大をもたらし、このことは当然のことながら、相関シグナル振幅の検出において用いられる特性パラメータを実験的に評価する際に、その統計的な信頼性を改善する。
使用した装置および特に該分析器7を実現するのに使用した機能的なレイアウトに依存して、それに対する様々なブロック図が可能であり、また以下に示すような、該相関器7の機能的なレイアウトは、その実現の可能性全てを示すものではない。当業者には、以下に示すような機能的なレイアウトが、単に可能なものであって、該分析器7の唯一の態様ではないことを理解するであろう。該分析器7の機能的なレイアウトの他の変形を使用することも可能であり、これらは、作成するのに利用できる様々な技術的手段によって決定される。
【００２３】
付随的に特許請求された態様にある分析器7は、分布振幅密度および光拡散強度を測定するための装置10、最大値および最大分布位置を測定するための装置20、分布幅を測定するための装置30、診断基準を決定するための装置40、および診断装置50(図5参照)を含むことができる。装置10の入力部は、分析器7の出力部である。装置10の第一出力部は、装置20の入力部および装置30の第一入力部と接続している。装置20の第一出力部は、装置40の第一入力部と接続している。装置20の第二出力部は、装置30の第二入力部と接続している。装置30の出力部は、装置40の第二入力部と接続している。装置10の第二出力部は、装置40の第三入力部と接続している。装置40の出力部は、装置50の入力部と接続している。装置10、20、30、40、50も様々な機能的レイアウトに従って作ることができる。
【００２４】
分布振幅密度および光拡散強度を測定するための装置10(図6)は、アナログ-デジタル変換機101(ADC)、デコーダ102(D)、右-シフトレジスタ(RSR)、シグナル離散成分計数器104(カウンタN)および分布振幅密度を作成するための一群の計数器105(C)、加算器106(SUM)、4つのAND論理要素107、108、109、110(AND 107、AND 108、AND 109、AND 110)、ここでその一つ(AND 108)は、一群のAND論理要素を含み、マルチ入力OR論理要素111(OR 111)、NOT論理要素112(NOT 112)を含む。ここで、ADC 101の入力部は、装置10の入力部である。ADC 101のデジタル出力部は、AND 107の第一入力部および一群のAND論理要素からの、第二論理要素AND 108の第二入力部と接続している。AND 107の出力部は、デコーダ102 (D)および加算器106 (SUM)のデジタル入力部と接続している。D 102の出力部各々は、夫々該一群のAND論理要素からの、AND 108の第一入力部と接続している。該一群のAND論理要素からの、AND 108各々の第三入力部は、該クロック回路(CP)と接続している。該一群のAND論理要素からの、AND 108の出力部は、夫々分布振幅密度を作成するための、一群の計数器105 (C)の入力部と接続され、かつ該マルチ入力論理要素OR 111の各入力部と接続している。OR 111の出力部は、計数器N 104のデジタル入力部と接続している。計数器N 104の駆動入力部、一群の計数器C 105および加算器SUM 106は、ゼロ化回路(ZC)と接続している。計数器N 104のデジタル出力部は、AND 109の第一入力部と接続しており、その第二の入力部は、Nサンプルサイズ(コードN)を予備設定するためのコード回路と接続している。AND 109の出力部は、装置10の動作終止回路(OTC1)であり、かつNOT 112の第一入力部と接続している。SUM 106のデジタル出力部は、AND 110の第一入力部と接続しており、NOT 112およびAND 110の第二入力部は、該クロック回路(CP)と接続している。NOT 112の出力部は、ADC 101の駆動入力部と接続している。該第四論理要素AND 110の出力部は、該右-シフトレジスタ103 (RSR)の入力部と接続している。該分布振幅密度作成用の一群のC 104のデジタル出力部は、該分布振幅密度および光拡散強度を測定するための装置10(図5)の第一出力部であり、かつRSR 103の出力部は、該装置10の第二出力部である。
【００２５】
計数器N 104、一群の計数器C 106および加算器SUM 106は、該初期設定シグナル(IS)によってゼロとされる。次のクロックパルスは、ADC 101を作動させる。AND 107およびAND 108を使用可能とするような、該一群のAND論理要素の、AND 107の第二入力部およびAND 108の第二入力部に達する、該ADCサイクル終端のECキャラクタにより、該シグナル電流地のコードが、SUM 106に達し、また論理要素AND 107を介してD 102に入る。D 102において、該一群のAND論理要素の、一論理要素AND 108をゲートする、位置コードに変換され、次のクロックパルス(CP)を、各計数器C 105の計数入力部に、また該マルチ入力論理回路OR 11を介して、計数器N 104の入力部に、並びに論理要素NOT 112を介してADC 101を作動させる駆動入力部に通すことを可能とする。しかも、対応する一計数器C 105の内容は、+1だけ増やされ、また光拡散シグナルの電流離散値の加算が、SUM 106において行われる。その後、装置10は、計数器N 104の内容が、予備設定コードNと等しくなるまで、同様に動作する。該予備設定コードNは、例えば該リードオンリーメモリ(図示せず)からくるものであり、2の累乗(例えば、512、1024等)で表した、2進コードのサンプルサイズである。
【００２６】
論理要素AND 110に対する使用可能シグナルである、論理要素AND 109出力部からもたらされる一致シグナルによって、該加算装置SUM 106の内容は、シフトレジスタRSR 103に入り、そこで所定の2進ディジット数だけ右にシフトされ(除算操作は、RSR 103において行われる)、この数は、該サンプルサイズの予備設定コードNの値に等しい。同時に、同様に論理要素NOT 112に達する、AND 109の出力部からもたらされる一致シグナルも、クロックパルスCPのADC 101の駆動入力部への通過をロックし、装置10に関する動作終止装置OTC1として機能し、論理要素AND 109の出力部から各回路に到達する。
このデバイスの動作の結果において、該一群の計数器C 105の内容は、その出力部において、光拡散シグナルの分布増幅密度成分の、一連の離散値であり、また右-シフトレジスタRSR 103の内容は、光拡散シグナル強度Iの平均値である。
【００２７】
最大値および最大値位置を測定するための装置20(図5、図7)は、コードマルチプレクサ201 (CM)、3つのレジスタ202、203、204 (R)、2つのデジタル-アナログ変換機205、205 (DAC)、右-シフトレジスタ207 (RSR)、コンパレータ208 (COMP)、クロックパルス計数器209 (CPC)、4つのAND論理要素210、211、212、213 (AND 210、AND 211、AND 212、AND 213)を含む。ここで、CM 201のデジタル入力部は、装置20の入力部である(図5)。該ゼロ化回路(ZC)(図7)は、CM 201の第一駆動入力部、CPC 209の駆動入力部および第二レジスタR 203の駆動入力部と接続している。クロック回路(CP)は、第一AND 210の第一入力部と接続している。装置10(図6)の、該動作終止回路(OTC1)は、夫々AND 210(図7)の第二入力部と接続している。AND 210の出力部は、CM 201の第二駆動入力部およびCPC 209の入力部と接続している。CM 201の出力部は、第一R 202の入力部と接続している。R 202の第一出力部は、第一DAC 205の入力部に接続され、かつR 202の第二出力部は、第二AND 211の第一入力部と接続している。第一DAC 205の出力部は、COMP 208の第一比較入力部と接続している。COMP 208の出力部は、第二AND 211の第二入力部および第三AND 212の第一入力部と接続している。第二AND 211の出力部は、第二レジスタR 203の入力部と接続している。R 203の第一出力部は、第二DAC 206の入力部と接続しており、かつR 203の第二出力部は、第四AND 213の第一入力部と接続している。第二DAC 206の出力部は、コンパレータCOMP 208の第二基準入力部と接続している。第四AND 213の第二入力部は、コードマルチプレクサCM 201の駆動サイクル終端出力部と接続している。CPC 209の出力部は、第三AND 212の第二入力部と接続している。AND 212の出力部は、第三レジスタR 204の入力部と接続している。AND 213の出力部は、右-シフトレジスタRSR 207の入力部と接続している。R 204の出力部は、装置20(図5)の第一入力部である。RSR 207の出力部は、装置20の第二出力部である。RSR 207の駆動出力部は、装置20の動作終止回路(OTC2)である。
【００２８】
装置20は、以下のように動作する：
計数器CPC 209、第二レジスタR 203はゼロとされ、またボリュームMにおいて、分布密度離散地コードマルチプレクサCM 201をリセットする。使用可能シグナルOTC1が、第一論理要素AND 210の入力部にある場合、第一クロックパルスCPは、+1だけ計数器CPC 209の内容を高め、かつCM 201は、第一計数器105の出力部を、装置10(図6)の分布密度計数器群から、第一R 202の入力部に切り替える。その後、第一および第二レジスタR 202およびR 203からのコードは、第一DAC 205および代にDAC 206の対応するデジタル入力部に至り、そのアナログ等価物は、夫々コンパレータCOMP 208の比較入力部(b)および基準入力部(a)に到達する。入力部(b)のシグナルが、入力部(a)のシグナルよりも大きい場合には、コンパレータCOMP 208の出力部にフラグが現れ、これは、論理要素AND 211およびAND 212の使用可能入力部に至り、また第一レジスタR 202の内容を、R 203に移し、かつCPCの内容を第三のレジスタR 204に移すことを可能とする。そうでない場合には、R 203およびR 204の内容は、不変のままである。次のクロックパルスCPが到達した場合、装置20は同様に動作する。
レジスタR 203およびR 204の内容は、夫々分布密度電流最大値およびその位置を決定する最大の離散値の序数を表す。
【００２９】
CM 201のサービス駆動出力部における最後の分布密度成分を切り替えた後に、切替サイクル終端(EC)フラグが形成され、これは論理要素AND 213の第二の使用可能入力部に至り、R 203の内容をシフトレジスタRSR 207に入力し、またその後の右へのシフトを可能とし、そこで各右への一回のシフトは、RSR 207の内容を2で割ることに等しい。1、2、3個の二進ディジットによって右シフトさせた場合、RSR 207の内容は、夫々最大分布密度値の0.5マックス(max)、0.25マックスおよび0.125マックスなる値を表し、その一つを、所定レベルにおける、分布密度幅dFを測定するための装置30(図8)において使用する。RSR 207におけるシフト終端シグナルは、その駆動出力部から供給された場合には、装置30を作動させる、装置20に関する動作ターミネータOTC2である。
分布幅を測定するための装置30(図8)は、コードマルチプレクサ301 (CM)、3つのレジスタ302、303、304 (R)、2つのデジタル-アナログ変換機305、306 (DAC)、コンパレータ307 (COMP)、クロックパルス計数器(CPC) 308、3つのAND論理要素309、310、311 (AND)を含む。
【００３０】
CM 301のデジタル入力部は、装置30(図5)の第一入力部である。ゼロ化回路(ZC)は、CM 301の第一駆動入力部、C 308の駆動入力部および第二レジスタR 303の駆動入力部と接続している。クロック回路(CP)は、第一AND 309の第一入力部と接続している。装置20の動作終止回路は、夫々第一AND 309の第二入力部と接続している。第一AND 309の出力部は、CM 301の第二駆動入力部および第二AND 310の第一入力部と接続している。CM 301の出力部は、第一R 302の入力部と接続している。R 302の出力部は、第一DAC 305の入力部と接続している。DAC 305の出力部は、COMP 307の第一比較入力部と接続している。第二R 303の入力部は、装置30の第二入力部である。第二R 303の出力部は、第二DAC 306の入力部と接続している。DAC 306の出力部は、COMP 307の第二基準入力部と接続している。COMP 307の出力部は、第二AND310の第二入力部と接続している。AND310の出力部は、CPC 308の入力部と接続している。CPC 308の出力部は、第三AND 311の第一入力部と接続している。第三AND 311の第二入力部は、CM 201の駆動サイクル終止(EC)出力部と接続している。第三AND 311の出力部は、第三R 304の入力部と接続している。第三R 304の出力部は、装置30の出力部であり、かつコードマルチプレクサCM 301の駆動サイクル終止(EC)出力部は、この装置30の動作終止回路OTC3と接続している。
【００３１】
該装置30は、以下のように動作する：
該初期設定シグナル(IS)は、計数器CPC 308、R 308をゼロとし、かつCM 301をリセットし、0.25マックスなる値を第二レジスタR 308に導入する。使用可能シグナルOTC2が、論理要素AND 309の入力部にある場合、第一クロックパルスCPは、コードマルチプレクサCM 301により、第一計数器105の出力部を、装置10(図6)の分布密度計数器群から、第一レジスタR 302の入力部に切り替える。その後、レジスタR 302およびR 303からのコードは、第一DAC 305および第二DAC 306の対応するデジタル入力部に至り、またそのアナログ等価物は、夫々COMP 307の比較入力部(b)および基準入力部(a)に到達する。入力部(b)のシグナルが入力部(a)のシグナルよりも大きい場合には、コンパレータCOMP 307の出力部にフラグが現れ、これは、論理要素AND 310の使用可能な第二の入力部に至り、次のCPを、計数器CPC 308の計数入力部に確実に送り、その内容を+1だけ増す。そうでない場合には、CPC 308の内容は、不変のままである。次のクロックパルスCPが到達した場合、装置30は同様に動作する。CM 201のサービス駆動出力部の、最後の分布密度成分を切り替えた後に、切替サイクル終端(EC)フラグが生成され、これは、論理要素AND 311の第二の利用可能な入力部に至り、CPC 308の内容を、第三レジスタR 304に確実に導入する。
レジスタR 304の内容は、0.25マックスレベルの、分布密度離散成分だけ過剰な数を表し、これはこの設定されたレベルにおける分布幅dFである。該切替サイクル終端(EC)シグナルは、装置30に対する動作ターミネータOTC3であり、診断基準krGを決定する装置40を動作させる。
【００３２】
装置40(図9)は、3つのAND論理要素401、402、403、2つの乗算器404、405 (MU)、メモリ406 (ME)を含む。第一AND 401の第一入力部は、装置40の第三入力部であり、第二AND 402の第一入力部は、装置40の第一入力部であり、また第三のAND 403の第一入力部は、装置40の第二入力部である。AND 401の第二入力部は、装置10に対する動作終止回路OTC1と接続されている。AND 402の第二入力部は、装置20に対する動作終止回路OTC2と接続されている。AND 403の第二入力部は、装置30に対する動作終止回路OTC3と接続されている。AND 401の出力部は、MU 404の第一入力部と接続している。AND 402の出力部は、MU 404の第二入力部と接続している。第一MU 404の出力部は、第二MU 405の第一入力部と接続している。AND 403の出力部は、MU 405の第二入力部と接続している。MU 405の出力部は、SD 406の入力部と接続されている。SD 406の出力部は、装置40の出力部と接続している。
この装置40は、以下のように動作する：
装置10、20、30に対する動作ターミネータOTC1、OTC2、OTC3が存在する場合、特性分布密度パラメータI、mF、dFは、各論理要素AND 401、AND 402、AND 403を介して、乗算器MU 404およびMU 405の各入力部に達する。
該診断基準krGの値は、MU 405の出力部において作成される。MU 405によって出力される値は、交互に行われるアルカリ溶液(krG1)および酸溶液(krG2)の測定のために、SD 406に記憶される。
【００３３】
診断装置50(図10)は、ゼロコード一致(CC)の一つの論理要素および3つの同様な演算デバイス502、503、504 (CD)を含む。各CD 502、503、504は、デジタル-アナログ変換機505 (DAC)、2つのコンパレータ506、507 (COMP)、デジタル-アナログ変換機を備えたリードオンリーメモリ508 (DACを備えたROM)を含む。該当するDACの入力部は、ROMの出力部と接続している。各CD 502、503、504も、OR論理要素509 (OR)を含む。第三の演算デバイス504の入力部には、除算器510 (DIV)が配置されている。DIV 510の出力部は、演算デバイス504のDAC 505と接続されている(簡単化のために、図10には示されていない)。2つのCD 502、503と関連して、そのDAC 505の入力部は、装置50の入力部であり、また第三のCD 504については、診断装置50の入力部は、DIV 510の2つの入力部である。各CD 502、503、504に対して、DAC 505の出力部は、第一コンパレータCOMP 506の第一比較入力部(b)と接続している。第一COMP 506の第一比較入力部(b)は、第二のCOMP 507の第二基準入力部(a)と接続している。DACを備えたROMの最大値に関する第一の出力部は、第一COMP 506の第二基準入力部(a)と接続している。DACを備えたROM 508は、第二のCOMP 507の第一比較入力部(b)と接続している。第一COMP 506の出力部は、OR 509の第一入力部と接続し、また第二のCOMP 507の出力部は、OR 509の第二入力部と接続している。各CD 502、503、504のOR論理要素の出力部は、夫々論理要素CC 501の第一、第二、第三入力部と接続している。
【００３４】
この診断装置50は、以下のように動作する：
最大および最小正常(NORMAL)パラメータ(マックス-ミン(max-min))の一定値を、ROMに導入し、当然ながら、DACを備えたROM 508のマックス出力部およびミン出力部を形成する。このマックス出力部は、COMP 506の第二基準入力部と接続され、また該ミン出力部は、COMP 507の第一比較入力部と接続している。
装置40において得られるような、診断基準krG1の値は、第一コンパレータCOMP 506の比較入力部(b)および第二コンパレータCOMP 507の基準入力部に達する。同時に、該NORMAL上限(マックス)値は、第一コンパレータCOMP 506の基準入力部(a)に供給され、かつ該NORMAL下限(ミン)値は、第二コンパレータCOMP 507の比較入力部(b)に供給される。
比較結果のシグナルは、OR論理要素509に至り、その出力部は、ゼロコード一致論理要素CC 501の対応する入力部と接続している。診断基準値が同時にNORMALマックスよりも低く、かつNORMALミンよりも高い場合には、一致回路CCの出力部において、比較フラグゼロが現れ、これは、疾患が無い(No)ことを示すサインである。他の場合において、比較フラグゼロが無いことは、疾患が存在する(Yes)ことを表すサインである。アルカリによるテストは、第一のCD 502で行われ、酸によるテストは、第二のCD 503で行われ、また同様なテストを、関連性：krG3 = krG2/krG1について、第三のCD 504内で行う。
【００３５】
このように、この診断手順は、全ての診断基準：krG1(アルカリによる)、krG2(酸による)およびこれらの相関関係：krG3 = krG2/krG1に従って行われる。しかも、診断基準の数に相当し、その値が正常な(NORMAL)限界を越える場合には、ゼロとは異なる2進ディジット数は、疾患の診断の信頼性を、定量的に評価(Qty.)することを可能とする。これは、本発明の解決策の追加の正の特徴である。
本発明の方法および本発明に従って該方法を実施するためのデバイスは、診断プロセスの高度の自動化により特徴付けられ、テスト結果に対するオペレータの影響を完全に排除し、その過分な特有性(テスト時間が8〜10分間であること)は、高価な装置および製剤の供給を必要とせず、普通の能力を持つ唯一人のオペレータによって実施することができる。
この方法は、実施した治療の効率を追跡し、並びに他の生物学的な流体、例えばリンパ液等により診断を行うことを可能とする。
このテストプロセスは、完全に検査した患者との接触を回避し、かつオペレータの健康にとって、絶対的に安全である。
本発明の方法およびデバイスは、予備的、臨床的診断の主な手段として、職務として方向付けられた診断組織とは無関係に、またその一員として、診断センター、臨床研究および研究室において利用することができる。
【００３６】
【表１】
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【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】アルカリが添加されている、検討された患者の自然な血漿または自然な血清を含む溶液による、動的な光拡散振幅分布の、平均した確率密度を示す図である。
【図２】酸が添加されている、検討された患者の自然な血漿または自然な血清を含む溶液による、動的な光拡散振幅分布の、平均した確率密度を示す図である。
【図３】検討された一群の患者の、2-パラメータ診断カードを示す図であり、該患者群の一つは、事実上健康なボランティア(第I群)および他の群は、腫瘍学的な患者(第II群)からなり、ここでX-軸上には、アルカリの存在下での、krG1 = mF×I×dFの値がプロットされており、またY-軸上には、酸/アルカリ種のkrG3の相対値が、デシベル(dB)単位でプロットされている。
【図４】検討された一群の患者の、2-パラメータ診断カードを示す図であり、該患者群の一つは、非-腫瘍学的患者(第III群)および他の群は、腫瘍学的な患者(第II群)からなり、ここでX-軸上には、アルカリの存在下での、krG1 = mF×I×dFの値がプロットされており、またY-軸上には、酸/アルカリ種のkrG3の相対値が、デシベル(dB)単位でプロットされている。
【図５】統計的分析器のブロック図を伴う、本発明のデバイスの回路図を示すものである。
【図６】図5から採った如き、分布振幅密度および光拡散強度を測定するための装置を示す図である。
【図７】図5から採った如き、最大値および最大位置を測定するための装置を示す図である。
【図８】図5から採った如き、分布幅を測定するための装置を示す図である。
【図９】図5から採った如き、診断基準を決定するための装置を示す図である。
【図１０】図5から採った如き、診断装置を示す図である。
【符号の説明】
【００３８】
１…レーザー光源；
２…皿；
３…相関検出器；
４、５…拡散光レシーバ；
６…相関器；
７…分析器；
８…遅延装置；
９…アルカリ用の第一計量装置；
１０…酸用の第二計量装置
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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