(57)【要約】本発明は、５，６−ジアリール−ピラジン−２−カルボキサミド及び２−エステル誘導体と、そのような化合物を製造する方法、肥満、精神医学系及び神経系の障害の治療におけるその使用、その療法的使用の方法、並びにそれらを含有する医薬組成物に関する。本化合物は、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）モジュレーターである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006527770.tif 000023
［式中、Ｒ１とＲ２は、独立して、フェニル、チエニル、又はピリジルを表し、それらの各々は、Ｚにより表される１つ若しくはそれより多くの基により独立して置換されていてもよく；
Ｚは、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、モノ若しくはジＣ１−３アルキルアミド、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノ若しくはジＣ１−３アルキルカルバモイル、スルファモイル、アセチル、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい芳香族複素環式基、及び、窒素、酸素、又はイオウより選択される１つ若しくはそれより多くのヘテロ原子を含有する飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基を表し、ここで該複素環式基は、１つ若しくはそれより多くのＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、ベンジル、又はアミノ基：−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘとＲｙは、独立してＨ又はＣ１−４アルキルを表す）により置換されていてもよく；
Ｒ３は、式：（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ７：
｛式中、ｎは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ７は、Ｃ４−１２アルキル基、Ｃ３−１２シクロアルキル基、又は（Ｃ３−１２シクロアルキル）Ｃ１−３アルキル基を表し、それらの各々は、以下のもの、即ち、Ｃ１−６アルキル基；フルオロ、アミノ、又はヒドロキシの１つ若しくはそれより多くにより置換されていてもよいか、又は
Ｒ７は、基：−（ＣＨ２）ａフェニル（式中、ａは、０、１、２、３又は４であり、フェニル基は、Ｚにより表される、同じでも異なってもよい１つ若しくはそれより多くの基により置換されていてもよい）を表すか、又は
Ｒ７は、以下のもの、即ち、酸素、イオウ又は窒素のうち１つ若しくはそれより多くを含有する、飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基を表し、ここで該複素環式基は、１つ若しくはそれより多くのＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アシル基、ヒドロキシ、アミノ、又はベンジルにより置換されていてもよい｝の基を表すか；又は
Ｒ３は、式：−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ８｛式中、ｏは、１、２、３又は４の整数を表し、ｐは、０、１、２、３又は４の整数を表し、そしてＲ８は、以下のもの、即ち、Ｃ１−６アルキル基；フルオロ、ヒドロキシ、又はアミノ基：−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘとＲｙは、独立してＨ又はＣ１−４アルキルを表す）のうち１つ若しくはそれより多くにより置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基を表すか；
又は、Ｒ８は、１つ若しくはそれより多くのＺ基により独立して置換されていてもよいフェニルを表すか、又はＲ８は、以下のもの、即ち、酸素、イオウ又は窒素のうち１つ若しくはそれより多くを含有する、芳香族複素環式基又は飽和若しくは一部不飽和の５〜８員複素環式基（ここで、これらの環のそれぞれは、Ｚにより表される、同じでも異なってもよい１つ若しくはそれより多くの基により置換されていてもよい）を表す｝の基を表す；又は、
Ｒ３は、式：−（ＣＨ２）ｑＲ９｛式中、ｑは、２、３又は４であり、Ｒ９は、Ｃ３−１２シクロアルキル基、フェニル、以下のもの、即ち、酸素、イオウ又は窒素のうち１つ若しくはそれより多くを含有する、芳香族複素環式基又は飽和若しくは一部不飽和の５〜８員複素環式基（ここで、これらの環のそれぞれは、Ｚにより表される、同じでも異なってもよい１つ若しくはそれより多くの基により置換されていてもよい）を表す｝の基を表す；又は、
Ｒ３は、式：−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ１０｛式中、ｍは、０、１、２、３又は４の整数を表し、式中Ｒ１０は、１つ若しくはそれより多くのフルオロ、ヒドロキシ、又はアミノにより置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基を表すか、又はＲ１０は、式：−（ＣＨ２）ｑＲ９（式中、ｑとＲ９は、上記に記載される通りである）の基を表す｝の基を表す；又は、
Ｒ３は、以下の式：
【化２】
2006527770.tif 000024
｛式中、Ｒ１１は、ヒドロキシ、フルオロ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、又はアミノ基：−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘとＲｙは、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルを表す）を表し；
ｄは、１、２又は３であり、そして
Ｒ１２は、Ｈ又はＣ１−３アルキル基を表す｝の基を有する；又は
Ｒ３は、式：ＣＯＮＨ−Ｒｚ（式中、Ｒｚは、Ｃ１−６アルカノイル基により置換されるピペリジニル環である）の基を表すか、又はＲ３は、基：−ＣＯＧ（式中、Ｇは、窒素を介してカルボニルへ連結するジヒドロインドール又はジヒドロイソインドールである）の基を表す］の化合物とその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３が、以下の式：
【化３】
2006527770.tif 000025
｛式中、Ｒ１１は、ヒドロキシ、フルオロ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、又はアミノ基：−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘとＲｙは、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルを表す）を表し；
ｄは、１、２又は３であり、
Ｒ１２は、Ｈ又はＣ１−３アルキル基を表す｝を有する、請求項１に記載の化合物とその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して１つ若しくはそれより多くのクロロにより置換されていてもよいフェニルを表す、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がＣ４−１２アルコキシカルボニルを表す、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がベンジルオキシメチル基を表し、該ベンジルオキシメチル基はベンジル基のフェニル環においてＺにより置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が基：Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｈｅｔ（式中、Ｈｅｔは、ピペリジノ、モルホリノ、又はピロリジノである）を表す、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１とＲ２がそれぞれ４−クロロフェニルを表す、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
ｄが１であり、Ｒ１１がヒドロキシ、アミノ、又はＣ１−６アルコキシカルボニル基である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
ｄが２であり、Ｒ１１がＦであり、そして両方のフルオロがシクロヘキシル環の同じ炭素に付いている、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１２がＨである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
芳香族複素環式基が、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は１，３，５−トリアゼニルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
芳香族複素環式基が、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、又はピリジルである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基が、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン−４−イル、又はピペラジン−１−イルである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
以下の化合物、即ち、
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ｃｉｓ−２−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド、
５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン−２−イル−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−｛［（４−フルオロベンジル）オキシ］メチル｝ピラジン、
２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−［（ピペリジン−１−イルオキシ）カルボニル］ピラジンの１つ若しくはそれより多くから選択される化合物とその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
医薬品として使用するための、請求項１〜１５のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれかに記載の式Ｉの化合物と医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体を含む医薬製剤。
【請求項１８】
肥満、精神異常症、精神分裂病及び双極性障害、不安症、不安うつ病、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、無食欲症、過食症、注意異常症、てんかん及び関連状態のような精神医学上の障害、並びに痴呆、神経系障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びアルツハイマー病のような神経系障害、免疫、心臓血管系、生殖系、及び内分泌系の障害、敗血症ショック、呼吸系及び胃腸系に関連した疾患、及び、長期乱用、嗜癖、及び／又は再発の適応症の治療又は予防用の医薬品の製造における、請求項１〜１５のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１９】
肥満、精神医学上の障害、精神異常症、精神分裂病及び双極性障害、不安症、不安うつ病、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、無食欲症、過食症、注意異常症、てんかん及び関連状態、神経系障害、神経系障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びアルツハイマー病、免疫、心臓血管系、生殖系、及び内分泌系の障害、敗血症ショック、呼吸系及び胃腸系に関連した疾患、及び、長期乱用、嗜癖、及び／又は再発の適応症を治療する方法であって、請求項１〜１５のいずれかに記載の式Ｉの化合物の薬理学的有効量を治療の必要な患者へ投与することを含む、前記方法。
【請求項２０】
肥満の治療に使用の、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式Ｉのあるピラジン化合物、そのような化合物を製造する方法、肥満、精神医学系及び神経系の障害の治療におけるそれらの使用、その治療使用の方法、及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
背景技術
あるＣＢ１モジュレーター（ｍｏｄｕｌａｔｏｒ；アンタゴニスト又はインバースアゴニストとして知られる）は、肥満、精神医学系及び神経系の障害の治療に有用であることが知られている（ＷＯ０１／７０７００及びＥＰ６５６３５４）。しかしながら、改善された物理化学特性、及び／又はＤＭＰＫ特性、及び／又は薬物動態特性を有するＣＢ１モジュレーターへのニーズがある。
【０００３】
ピラジンカルボキサミドは、抗血栓特性を保有することが報告されている（ＷＯ９２／０２５１３）。この文書において開示される化合物は、本発明の化合物の特許請求項からは無関係である。５，６−ジフェニル−２−ピラジンカルボン酸は、ＣＨ４５８  ３６１に開示されている。
【０００４】
同時出願中の特許出願ＰＣＴ／ＧＢ０２／０５７４２は、一般式（Ｉ）：
【０００５】
【化１】
2006527770.tif 000002
【０００６】
［式中、Ｒ１とＲ２は、独立して：
Ｃ１−６アルキル基；
（アミノ）Ｃ１−４アルキル基（式中、アミノは、１若しくはそれより多くのＣ１−３アルキル基により置換されていてもよい）；
置換されていてもよい非芳香族Ｃ３−１５炭素環式基；
（Ｃ３−１２シクロアルキル）Ｃ１−３アルキル基；
基：−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ（式中、ｒは、０、１、２、３又は４であり、ｓは、ｒが０であるとき１であり、他の場合、ｓは１又は２であり、フェニル基は、Ｚにより表される、１、２、又は３の基により独立して置換されていてもよい）；
ナフチル；
アントラセニル；
１つの窒素と場合により以下のもの、即ち、酸素、イオウ、又は追加の窒素の１つとを含有する飽和の５〜８員複素環式基（ここで、複素環式基は、１若しくはそれより多くのＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、又はベンジルにより置換されていてもよい）；
１−アダマンチルメチル；
基：−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ（式中、ｔは、０、１、２、３又は４であり、アルキレン鎖は、１若しくはそれより多くのＣ１−３アルキル基により置換されていてもよく、Ｈｅｔは、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基、又はハロより選択される１、２、又は３の基により置換されていてもよい芳香族複素環を表す）を表す；
又は、Ｒ１はＨを表し、Ｒ２は、上記に定義される通りである；
又は、Ｒ１とＲ２は、それらが付く窒素原子と一緒に、１つの窒素と場合により以下野物、即ち、酸素、イオウ、又は追加の窒素の１つを含有する飽和の５〜８員複素環式基（ここで、複素環式基は、１若しくはそれより多くのＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、又はベンジルにより置換されていてもよい）を表す；
Ｘは、ＣＯ又はＳＯ２であり；
Ｙは、非存在であるか、又はＣ１−３アルキル基により置換されていてもよいＮＨを表し；
Ｒ３とＲ４は、独立して、フェニル、チエニル、又はピリジルを表し、それらの各々は、Ｚにより表される１、２、又は３の基により置換されていてもよく；
Ｚは、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジＣ１−３アルキルアミノ、モノ若しくはジＣ１−３アルキルアミド、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノ若しくはジＣ１−３アルキルカルバモイル、スルファモイル、及びアセチルを表し；そして
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシメチル基、トリフルオロメチル、ヒドロキシルＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノ若しくはジＣ１−３アルキルカルバモイル、アセチル、又は式：−ＣＯＮＨＮＲａＲｂ（ここで、ＲａとＲｂは、それぞれＲ１とＲ２についてすでに定義された通りである）のヒドラジノカルボニルである；
但し、Ｒ１とＲ２が、それらが付く窒素原子と一緒に４−メチルピペラジン−１−イルを表すか、又はＲ１がＨを表して、Ｒ２がメチル又は１−ベンジルピペリジン−４−イルを表し；ＸがＣＯであり；Ｙが非存在であり、そしてＲ５がＨであるとき；そのときＲ３とＲ４がともに４−メトキシフェニルを表すことはない］の化合物とその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、及び結晶形と、肥満、精神医学系及び神経系の障害の治療におけるそれらの使用を開示する。
【０００７】
発明の説明
本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化２】
2006527770.tif 000003
【０００９】
［式中、Ｒ１とＲ２は、独立して、フェニル、チエニル、又はピリジルを表し、それらの各々は、Ｚにより表される１つ若しくはそれより多くの基により独立して置換されていてもよく；
Ｚは、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、モノ若しくはジＣ１−３アルキルアミド、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノ若しくはジＣ１−３アルキルカルバモイル、スルファモイル、アセチル、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい芳香族複素環式基、及び、窒素、酸素、又はイオウより選択される１つ若しくはそれより多くのヘテロ原子を含有する飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基を表し、ここで該複素環式基は、１つ若しくはそれより多くのＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、ベンジル、又はアミノ基：−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘとＲｙは、独立してＨ又はＣ１−４アルキルを表す）により置換されていてもよく；
Ｒ３は、式：（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ７：
｛式中、ｎは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ７は、Ｃ４−１２アルキル基、Ｃ３−１２シクロアルキル基、又は（Ｃ３−１２シクロアルキル）Ｃ１−３アルキル基を表し、それらの各々は、以下のもの、即ちＣ１−６アルキル基；フルオロ、アミノ、又はヒドロキシのうち１つ若しくはそれより多くにより置換されていてもよいか、又は
Ｒ７は、基：−（ＣＨ２）ａフェニル（式中、ａは、０、１、２、３又は４であり、フェニル基は、Ｚにより表される、同じでも異なってもよい１つ若しくはそれより多くの基により置換されていてもよい）を表すか、又は
Ｒ７は、以下のもの、即ち、酸素、イオウ又は窒素のうち１つ若しくはそれより多くを含有する、飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基を表し、ここで該複素環式基は、１つ若しくはそれより多くのＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アシル基、ヒドロキシ、アミノ、又はベンジルにより置換されていてもよい｝の基を表す；又は
Ｒ３は、式：−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ８｛式中、ｏは、１、２、３又は４の整数を表し、ｐは、０、１、２、３又は４の整数を表し、そしてＲ８は、以下のもの、即ち、Ｃ１−６アルキル基；フルオロ、ヒドロキシ、又はアミノ基：ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘとＲｙは、独立してＨ又はＣ１−４アルキルを表す）のうち１つ若しくはそれより多くの基により置換されるＣ１−１２アルキル基を表すか；
又は、Ｒ８は、１つ若しくはそれより多くのＺ基によりに独立して置換されていてもよいフェニルを表すか、又はＲ８は、以下のもの、即ち、酸素、イオウ又は窒素のうち１つ若しくはそれより多くを含有する、芳香族複素環式基又は飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基（ここで、これらの環のそれぞれは、Ｚにより表される、同じでも異なってもよい１つ若しくはそれより多くの基により置換されていてもよい）を表す｝の基を表す；又は、
Ｒ３は、式：−（ＣＨ２）ｑＲ９｛式中、ｑは、２、３又は４であり、Ｒ９は、Ｃ３−１２シクロアルキル基、フェニル、以下：酸素、イオウ又は窒素のうち１つ若しくはそれより多くを含有する、芳香族複素環式基又は飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基（ここで、これらの環のそれぞれは、Ｚにより表される、同じでも異なってもよい１つ若しくはそれより多くの基により随意に置換される）を表す｝の基を表す；又は、
Ｒ３は、式：−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ１０｛式中、ｍは、０、１、２、３又は４の整数を表し、式中Ｒ１０は、１つ若しくはそれより多くのフルオロ、ヒドロキシ、又はアミノにより随意に置換されるＣ１−１２アルキル基を表すか、又はＲ１０は、式：−（ＣＨ２）ｑＲ９（式中、ｑとＲ９は、上記に記載される通りである）の基を表す｝の基を表す；又は、
Ｒ３は、以下の式：
【００１０】
【化３】
2006527770.tif 000004
【００１１】
｛式中、Ｒ１１は、ヒドロキシ、フルオロ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、又はアミノ基：−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘとＲｙは、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルを表す）を表し；
ｄは、１、２又は３であり、そして
Ｒ１２は、Ｈ又はＣ１−３アルキル基を表す｝の基を有する；又は
Ｒ３は、式：ＣＯＮＨ−Ｒｚ（式中、Ｒｚは、Ｃ１−６アルカノイル基により置換されるピペリジニル環である）の基を表すか、又はＲ３は、基：−ＣＯＧ（式中、Ｇは、窒素を介してカルボニルへ連結するジヒドロインドール又はジヒドロイソインドールである）の基を表す］の化合物とその医薬的に許容される塩に関する。
【００１２】
置換基Ｚが１より多くの基において存在する場合、これらの置換基は独立して選択されて、同じでも異なってもよいと理解されたい。
本発明の式の別の態様において、Ｒ３は、以下の式：
【００１３】
【化４】
2006527770.tif 000005
【００１４】
［式中、Ｒ１１は、ヒドロキシ、フルオロ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、又はアミノ基：−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘとＲｙは、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルを表す）を表し；
ｄは、１、２、又は３であり；
Ｒ１２は、Ｈ又はＣ１−３アルキル基を表す］を有し、その医薬的に許容される塩（が含まれる）。
【００１５】
用語「芳香族複素環式基」は、酸素、窒素、及びイオウより選択される最大５個までの環ヘテロ原子のある、芳香族の５、６、又は７員の単環式環、又は９若しくは１０員の二環式環を意味する。好適な芳香族複素環式基には、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、又はナフチリジニル、好ましくは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は１，３，５−トリアゼニル、そしてより好ましくは、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、又はピリジルが含まれる。
【００１６】
窒素、酸素、又はイオウより選択される１若しくはそれより多くのヘテロ原子を含有する、好適な飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基には、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾリル、１，３−チアゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、又はテトラヒドロピリミジニル、好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、又はピペラジニル、より好ましくは、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン−４−イル、又はピペラジン−１−イルが含まれる。
【００１７】
式Ｉの化合物中のＲ１、Ｒ２、及びＲ３のさらなる意義が以下に続く。そのような意義は、上記又は下記の定義、特許請求項、又は態様のいずれでも適宜使用してよいと理解されたい。
【００１８】
特にＲ１とＲ２は、それぞれ独立して１若しくはそれより多くのクロロにより置換されていてもよいフェニルを表す。
特にＲ３は、Ｃ４−１２アルコキシカルボニルを表す。
【００１９】
特にＲ３は、ベンジルオキシメチル基を表し、該ベンジルオキシメチル基のベンジル基のフェニル環においてＺにより置換されていてもよい。
特にＲ３は、基：Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｈｅｔ（式中、Ｈｅｔは、ピペリジノ、モルホリノ、又はピロリジノである）を表す。
【００２０】
式Ｉの化合物の第一の群では、Ｒ１とＲ２がそれぞれ４−クロロフェニルを表す。
式Ｉの化合物の第二の群では、ｄが１であり、Ｒ１１がヒドロキシ、アミノ、又はＣ１−６アルコキシカルボニル基である。
【００２１】
式Ｉの化合物の第三の群では、ｄが２であり、Ｒ１１がＦであり、そして両方のフルオロがシクロヘキシル環の同じ炭素に付いている。
式Ｉの化合物の第四の群では、Ｒ１２がＨである。
【００２２】
第五の群では、芳香族複素環式基が、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルチアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は１，３，５−トリアゼニルである。
【００２３】
第六の群では、芳香族複素環式基が、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、又はピリジルである。
第七の群では、飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである。
【００２４】
第八の群では、飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基が、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン−４−イル、又はピペラジン−１−イルである。
【００２５】
「医薬的に許容される塩」には、そのような塩が可能である場合、医薬的に許容される酸付加塩と塩基付加塩の両方が含まれる。式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸のような無機酸又は有機酸との酸付加塩であるか；又は、例えば、十分に酸性である式Ｉの化合物の塩、例えば、ナトリウム、カルシウム、又はマグネシウム塩のようなアルカリ又はアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩、又はメチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はトリス−（２−ヒドロキシ−エチル）アミンのような有機塩基との塩である。
【００２６】
本明細書と付帯の特許請求の範囲を通して、所与の化学式又は名称には、すべての立体及び光学異性体とそのラセミ体、並びに個々のエナンチオマーの様々な比率の混合物（そのような異性体及びエナンチオマーが存在する場合）、並びに、その医薬的に許容される塩と、例えば水和物のような溶媒和物が含まれる。異性体は、慣用の技術、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶を使用して分離することができる。エナンチオマーは、例えば、分別結晶、分割、又はＨＰＬＣによって、ラセミ体の分離により単離することができる。ジアステレオマーは、例えば、分別結晶、ＨＰＬＣ、又はフラッシュクロマトグラフィーによって、異性体混合物の分離により単離することができる。あるいは、立体異性体は、ラセミ化もエピマー化も起さない条件下でのキラルな出発材料からのキラル合成によるか、又はキラル試薬を用いた誘導化によって作製してよい。すべての立体異性体が本発明の範囲内に含まれる。すべての互変異性体が、可能である場合、本発明の範囲内に含まれる。
【００２７】
以下の定義は、本明細書と付帯の特許請求項を通して適用される。
他に言明又は明示しなければ、用語「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。前記アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルが含まれる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及び三級ブチルである。
【００２８】
他に言明又は明示しなければ、用語「アルコキシ」は、基：Ｏ−アルキルを意味し、ここでアルキルは、上記に定義される通りである。
他に言明又は明示しなければ、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【００２９】
本発明の具体的な化合物は、以下の化合物、即ち、
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ｃｉｓ−２−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド、
５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン−２−イル−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−｛［（４−フルオロベンジル）オキシ］メチル｝ピラジン、
２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−［（ピペリジン−１−イルオキシ）カルボニル］ピラジンの１若しくはそれより多くと、その医薬的に許容される塩である。
【００３０】
製造の方法
本発明の化合物は、「実施例」において概説されるように、そして類似の方法によって製造することができる。しかしながら、本発明は、これらの方法に限定されず、本化合物は、先行技術において構造的に関連した化合物について記載されるように製造してもよい。
【００３１】
当業者は、本発明の化合物を代わりの、場合によってはより簡便なやり方で得るために、上記に言及される個別の方法工程を異なる順序で実施しても、及び／又は個別の反応を全体経路の異なる段階で実施してもよい（即ち、上記の特別な反応に関連した中間体と異なる中間体に対して化学変換を実施してよい）ことを理解されよう。
【００３２】
医薬品
通常、本発明の化合物は、有効成分又は医薬的に許容される付加塩を医薬的に許容される剤形において含む医薬品（pharmaceutical preparation）の形態で、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下、又は他の注射可能なやり方で、頬内、直腸、膣、経皮、及び／又は経鼻の経路、及び／又は吸入により投与する。治療すべき障害及び患者と投与の経路に依存して、本組成物は、変動する用量で投与してよい。
【００３３】
本発明の化合物のヒトの治療的処置において好適な１日用量は、約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ（体重）である。
０．５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲、例えば１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、及び２５０ｍｇの活性化合物の用量を提供するには、経口製剤、特に、当業者に知られた方法によって製剤化することができる錠剤又はカプセル剤が好ましい。
【００３４】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の化合物のいずれか、又はその医薬的に許容される誘導体が医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤及び／又は担体との混合において含まれる医薬製剤も提供される。
【００３５】
薬理学的特性
式（Ｉ）の化合物は、肥満、精神異常症、精神分裂病、双極性障害、不安症、不安うつ病、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、無食欲症、過食症、ＡＤＨＤのような注意異常症、てんかん、及び関連状態のような精神医学上の障害、並びに痴呆症、神経系障害（例、多発性硬化症）、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、及びアルツハイマー病のような神経系障害の治療に有用である。本化合物は、免疫、心臓血管系、生殖系、及び内分泌系の障害、敗血症ショック、呼吸系及び胃腸系に関連した疾患（例、下痢）の治療にも潜在的に有用である。本化合物は、長期乱用、嗜癖、及び／又は再発の適応症の治療、例えば、薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、オピエート、等）依存症を治療すること、及び／又は薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、オピエート、等）禁断症状を治療することの薬剤としても潜在的に有用である。本化合物は、禁煙に通常付随する、体重の増加を消失させる可能性もある。
【００３６】
別の側面において、本発明は、医薬品として使用するための、上記に定義される通りの式Ｉの化合物を提供する。
さらなる側面において、本発明は、肥満、精神異常症、精神分裂病、双極性障害、不安症、不安うつ病、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、無食欲症、過食症、ＡＤＨＤのような注意異常症、てんかん、及び関連状態のような精神医学障害、痴呆症、神経系障害（例、多発性硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、及びアルツハイマー病のような神経系障害、免疫、心臓血管系、生殖系、及び内分泌系の障害、敗血症ショック、呼吸系及び胃腸系に関連した疾患（例、下痢）、及び、長期乱用、嗜癖、及び／又は再発の適応症（例えば、薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、オピエート、等）依存症を治療すること、及び／又は薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、オピエート、等）禁断症状を治療すること）の治療又は予防用の医薬品の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００３７】
なおさらなる側面において、本発明は、肥満、精神異常症、精神分裂病、双極性障害、不安症、不安うつ病、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、無食欲症、過食症、ＡＤＨＤのような注意異常症、てんかん、及び関連状態のような精神医学障害、痴呆症、神経系障害（例、多発性硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、及びアルツハイマー病のような神経系障害、免疫、心臓血管系、生殖系、及び内分泌系の障害、敗血症ショック、呼吸系及び胃腸系に関連した疾患（例、下痢）、及び、長期乱用、嗜癖、及び／又は再発の適応症（例えば、薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、オピエート、等）依存症を治療すること、及び／又は薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、オピエート、等）禁断症状を治療すること）を治療する方法を提供し、該方法は、式Ｉの化合物の薬理学的有効量をその必要な患者へ投与することを含む。
【００３８】
本発明の化合物は、例えば、食欲及び体重の抑制、減量の維持、及びリバウンドの予防によって、肥満の治療に特に適している。
組合せ療法
本発明の化合物は、高血圧症、高脂血症、脂質異常症、糖尿病、及びアテローム性動脈硬化症のような、肥満の進展及び進行に関連した障害の治療に有用である別の治療薬剤と組み合わせてよい。例えば、本発明の化合物は、熱産生、脂肪分解、脂肪吸収、満腹、又は腸管運動に影響を及ぼす化合物と組み合わせて使用してよい。本発明の化合物は、ＬＤＬ：ＨＤＬの比を減少させる別の薬剤、又はＬＤＬ−コレステロールの循環レベルの減少を引き起こす別の治療薬剤と組み合わせてよい。糖尿病の患者では、微小血管症に関連した合併症を治療するために使用する治療薬剤と本発明の化合物を組み合わせてもよい。
【００３９】
本発明の化合物は、肥満とその関連合併症、代謝症候群、及び２型糖尿病の治療用の他の療法とともに使用してよく、これらには、ビグアニド薬、インスリン（合成インスリン類似体）、及び経口の抗高脂血症剤（これらは、食事グルコース調節剤とα−グルコシダーゼ阻害剤へ分類される）が含まれる。
【００４０】
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩は、ＰＰＴＲ調節剤とともに投与してよい。ＰＰＡＲ調節剤には、限定されないが、ＰＰＡＲα及び／又はγ−アゴニスト又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はこれらのプロドラッグが含まれる。好適なＰＰＡＲα及び／又はγ−アゴニスト、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はこれらのプロドラッグは、当該技術分野でよく知られている。
【００４１】
さらに、本発明の組合せは、スルホニル尿素と一緒に使用してよい。本発明には、コレステロール降下剤と組み合わせた本発明の化合物も含まれる。本出願において言及されるコレステロール降下剤には、限定されないが、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ）の阻害剤が含まれる。好適には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、スタチンである。
【００４２】
本出願において、用語「コレステロール降下剤」には、エステル、プロドラッグ、及び代謝産物のような、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学修飾物も、活性であれ不活性であれ、含まれる。
【００４３】
本発明には、回腸胆汁酸輸送系の阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）と組み合わせた本発明の化合物も含まれる。本発明には、胆汁酸結合樹脂と組み合わせた本発明の化合物も含まれる。
【００４４】
本発明には、胆汁酸封鎖剤、例えば、コレスチポール又はコレスチラミン又はコレスタゲルと組み合わせた本発明の化合物も含まれる。
本発明の追加のさらなる側面によれば、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を、場合により医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に、以下より選択される１若しくはそれより多くの薬剤：
ＣＥＴＰ（コレステリルエステル転移タンパク質）阻害剤；
コレステロール吸収アンタゴニスト；
ＭＴＰ（ミクロソーム転移タンパク質）阻害剤；
ニコチン酸誘導体（徐放性製品及び組合せ製品が含まれる）；
フィトステロール化合物；
プロブコール；
抗凝固薬；
ω−３脂肪酸；
別の抗肥満化合物；
降圧化合物（例えば、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アドレナリン作用ブロッカー、α−アドレナリン作用ブロッカー、β−アドレナリン作用ブロッカー、混合型α／β−アドレナリン作用ブロッカー、アドレナリン作用刺激薬、カルシウムチャネルブロッカー、ＡＴ−１ブロッカー、塩排泄利尿薬、利尿薬、又は血管拡張薬）；
メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）アンタゴニスト；
ＰＤＫ阻害剤；又は
核受容体のモジュレーター、例えばＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲ、及びＲＯＲα；
ＳＳＲＩ；
セロトニンアンタゴニスト；
又はこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はこれらのプロドラッグとの同時、連続、又は分離した投与で、場合により医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に、そのような治療的処置の必要なヒトのような温血動物へ投与することを含む、組合せ治療が提供される。
【００４５】
故に、本発明の追加の特徴において、肥満とその関連合併症をその治療の必要なヒトのような温血動物において治療する方法が提供され、該方法は、この組合せ療法の節に記載の他の化合物のクラスの１つからの化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はこれらのプロドラッグの有効量との同時、連続、又は分離した投与において式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【００４６】
故に、本発明の追加の特徴において、高脂血症状態をその治療の必要なヒトのような温血動物において治療する方法が提供され、該方法は、この組合せ療法の節に記載の他の化合物のクラスの１つからの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はこれらのプロドラッグの有効量との同時、連続、又は分離した投与において式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【００４７】
本発明のさらなる側面によれば、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩とこの組合せ療法の節に記載の他の化合物のクラスの１つからの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はこれらのプロドラッグを医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物が提供される。
【００４８】
本発明のさらなる側面によれば、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩とこの組合せ療法の節に記載の他の化合物のクラスの１つからの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はこれらのプロドラッグを含むキットが提供される。
【００４９】
本発明のさらなる側面によれば：
ａ）式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩を第一の単位剤形において；
ｂ）この組合せ療法の節に記載の他の化合物のクラスの１つからの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はこれらのプロドラッグを第二の単位剤形において；そして
ｃ）前記第一及び第二の剤形を含有するためのコンテナ手段を含むキットが提供される。
【００５０】
本発明のさらなる側面によれば：
ａ）式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に第一の単位剤形において；
ｂ）この組合せ療法の節に記載の他の化合物のクラスの１つからの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はこれらのプロドラッグを第二の単位剤形において；そして
ｃ）前記第一及び第二の剤形を含有するためのコンテナ手段を含むキットが提供される。
【００５１】
本発明の別の特徴によれば、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩と、この組合せ療法の節に記載の他の化合物の１つ又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はこれらのプロドラッグの、肥満とその関連合併症のヒトのような温血動物における治療に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【００５２】
本発明の別の特徴によれば、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩と、この組合せ療法の節に記載の他の化合物の１つ又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はこれらのプロドラッグの、高脂血症状態のヒトのような温血動物における治療に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【００５３】
本発明のさらなる側面によれば、医薬的に許容される希釈剤又は担体と随意に一緒の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を、医薬的に許容される希釈剤又は担体と随意に一緒のこの組合せ療法の節に記載の他の化合物の１つ、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はこれらのプロドラッグの有効量の同時、連続、又は分離した投与とともに、そのような治療的処置の必要なヒトのような温血動物へ投与することを含む、組合せ治療が提供される。
【００５４】
さらに、本発明の化合物は、肥満に関連した障害又は状態（ＩＩ型糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、耐糖能低下、高血圧症、冠動脈性心疾患、非アルコール性脂肪便（steatorheic）肝炎、骨関節炎、及びある種の癌のような）と精神医学系及び神経系の状態の治療に有用である治療薬剤と組み合わせてもよい。
【００５５】
実験の部
略語：
ＤＣＭ−ジクロロメタン
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ−４−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＴＥＡ−トリエチルアミン
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＤＥＡ−ジエチルアミン
ＰＣＣ−クロロクロム酸ピリジニウム
ＰｙＢＯＰ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリ−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＢＴＵ−Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＤＡＳＴ−三フッ化（ジエチルアミノ）イオウ
ＤＩＥＡ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＦＡ−ギ酸
ｔ  三重項
ｓ  一重項
ｄ  二重項
ｑ  四重項
ｑｖｉｎｔ  五重項
ｍ  多重項
ｂｒ  ブロード
ｂｓ  ブロード一重項
ｄｍ  多重項の二重項
ｂｔ  ブロード三重項
ｄｄ  二重項の二重項
一般的な実験手順
質量スペクトルは、いずれも空気支援エレクトロスプレーインターフェイス装着式（ＬＣ−ＭＳ）Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ単一四重極又はＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＺ単一四重極のいずれかの質量分析計で記録した。１Ｈ  ＮＭＲ測定は、３００及び５００ＭＨｚの１Ｈ振動数でそれぞれ作動する、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００又はＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ５００のいずれかで実施した。化学シフトは、ＣＤＣｌ３を内部標準としてｐｐｍで示す。他に述べなければ、ＮＭＲの溶媒としてＣＤＣｌ３を使用する。質量起動式フラクションコレクター付き半分取用ＨＰＬＣ、１９ｘ１００ｍｍ  Ｃ８カラム装着式のＳｈｉｍａｄｚｕ  ＱＰ  ８０００単一四重極質量分析計で精製を実施した。使用する移動相は、他に何も述べなければ、アセトニトリルと緩衝液（０．１Ｍ  ＮＨ４Ａｃ：アセトニトリル  ９５：５）であった。
【００５６】
異性体の単離には、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ＣＮ  Ｅ９３４４（２５０ｘ２０ｍｍ内径）カラムを使用した。移動相（１ｍｌ／分）としてヘプタン：酢酸エチル：ＤＥＡ  ９５：５：０．１を使用した。ＵＶ検出器（３３０ｎｍ）を使用して、分画採取を導いた。
【００５７】
精製は、他に何も述べなければ、充填済カラム（Ｓｉ  １２＋Ｍ又はＳｉ  ２５＋Ｍ）を使用するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  ＨＰＦＣ  Ｓｙｓｔｅｍで実施した。ＵＶ検出器（２５４ｎｍ）を使用して、分画採取を導いた。
【００５８】
出発材料及び中間体の製法
工程Ａ：１，２−ビス（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタノン
【００５９】
【化５】
2006527770.tif 000006
【００６０】
４−クロロベンズアルデヒド（１４０．６ｇ，１モル）のエタノール（１３０ｍｌ）懸濁液へシアン化ナトリウム（１０．６ｇ，０．２１６モル）の水（１０５ｍｌ）溶液を加えた。この混合物を還流で２．５時間加熱してから、塩化メチレンで抽出した。有機相を酸性亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄して、溶媒を蒸発させた。ジエチルエーテル／ヘプタンからの結晶化により化合物を単離した。４８ｇ，３４％。
【００６１】
1H NMR (400 MHz) δ 7.82 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.47 (s, 1H)．
MS m/z 279, 281 (M-H)-。
【００６２】
工程Ｂ：１，２−ビス（４−クロロフェニル）エタン−１，２−ジオン
【００６３】
【化６】
2006527770.tif 000007
【００６４】
１，２−ビス（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタノン（９０ｇ，０．３２０モル）と硝酸（１７０ｍｌ）を１００℃で加熱すると、４時間後に酸化窒素の発生が止んだ。この反応混合物を冷やして、水（２５０ｍｌ）を注意深く加えた。この粗生成物を濾過し、水で数回洗浄し、減圧で乾燥させて、表題化合物（４０．４ｇ，４５％）を黄色い固形物として得た。
【００６５】
1H NMR (500 MHz) δ 7.94 (d, 4H), 7.53 (d, 4H)．
工程Ｃ：５，６−ビス−（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸
【００６６】
【化７】
2006527770.tif 000008
【００６７】
２，３−ジアミノプロピオン酸の一塩酸塩（２．５ｇ，１７．７８ミリモル）と１，２−ビス（４−クロロフェニル）エタン−１，２−ジオン（４．９６５ｇ，１７．７８ミリモル）を水酸化ナトリウム（３．０ｇ，７５ミリモル）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に溶かして、アルゴン下に２時間還流させた。空気を泡立てて通して、反応を室温で２０時間続けた。メタノールを蒸発させて、生成物を水に再び溶かした。この混合物がｐＨ２に達するまで、塩酸（２Ｍ水溶液）を加えた。この溶液をジエチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。メタノールからの再結晶により、表題化合物（１．５７ｇ，２６％）を得た。
【００６８】
1H NMR (399.964 MHz) δ 9.41 (s, 1H), 7.48-7.32 (m, 8H)．
MS m/z  343, 345, 347 (M-H)-。
工程Ｄ：５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボニルクロリド
【００６９】
【化８】
2006527770.tif 000009
【００７０】
５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸、中間体Ｃ（４８５ｍｇ，１．４１ミリモル）のＤＣＭ（５ｍｌ）懸濁液へ塩化オキサリル（１ｍｌ，７．８８ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍｌ）及びＤＭＦ（０．２ｍｌ）溶液を室温で加えた。溶媒と未反応の塩化オキサリルを蒸発させた。この粗生成物をさらに精製せずに使用した。
【００７１】
工程Ｅ：［５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−イル］メタノール
【００７２】
【化９】
2006527770.tif 000010
【００７３】
５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸、中間体Ｃ（９００ｍｇ，２．６１ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍｌ）懸濁液へクロロギ酸エチル（３４０ｍｇ，３．１３ミリモル）とＤＩＥＡ（５０５ｍｇ，３．９１ミリモル）を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した。メタノール（２ｍｌ）を加えてから、ＮａＢＨ４（６００ｍｇ，１５．８６ミリモル）を０℃で少量ずつ加えた。撹拌を０℃でさらに１時間続けた。ジエチルエーテル（１５ｍｌ）を加えて、生成物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，トルエン：酢酸エチル）による精製によって、表題化合物（２３０ｍｇ，４４％）を得た。
【００７４】
1H NMR (400 MHz) δ 8.61 (s, 1H), 7.27-7.22 (m, 4H), 7.36-7.30 (m, 4H), 4.81 (s, 2H), 4.60-4.10 (br, 1H)．
13C NMR (100 MHz) δ 153.28, 150.23, 150.15, 140. 45, 136.64, 136.62, 135.46, 135.33, 131.23, 129.27, 128. 94, 63.16．
MS m/z 331, 333, 335 (M+H)+。
【００７５】
実施例１
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ｃｉｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−カルボキサミド
【００７６】
【化１０】
2006527770.tif 000011
【００７７】
ｃｉｓ−２−シクロヘキサノール塩酸塩（１０７ｍｇ，０．７１ミリモル），５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ，０．５７９ミリモル）、及びＴＥＡ（０．５ｍｌ）を５ｍｌ  ＤＣＭに溶かして、０℃へ冷やした。ＰｙＢＯＰ（０．５３９ｍｇ，１．０４ミリモル）の１ｍｌ  ＤＣＭ溶液を滴下した。温度を０℃に１５分間保った。反応を室温で３時間続けた。この混合物を水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１００％トルエン〜１００％酢酸エチルの勾配）により精製して、表題化合物（２１６ｍｇ，８４％）を得た。
【００７８】
1H NMR (399.964 MHz) δ 9.32 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.46-7.27 (m, 8H), 4.22-4.10 (m, 1H), 4.09-4.02 (br, 1H), 2.24-2.13 (br, 1H), 1.87-1.54 (m, 6H), 1.54-1.37 (m, 2H)．
13C NMR (100.58 MHz) δ 162.80, 153.86, 149.46, 142.14, 141.94, 136.27, 136.03, 135.83, 131.30, 131.18, 129.10, 129.05, 69.26, 51.29, 32.11, 27.35, 23.96, 20.04．
MS m/z 442, 444, 446 (M+H)+。
【００７９】
実施例２
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−カルボキサミド
【００８０】
【化１１】
2006527770.tif 000012
【００８１】
ｔｒａｎｓ−２−シクロヘキサノール塩酸塩（１０７ｍｇ，０．７１ミリモル）と５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ，０．５７９ミリモル）を実施例１に記載のように反応させて、表題化合物（１７９ｍｇ，７０％）を得た。
【００８２】
1H NMR (399.964 MHz) δ 9.34 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.44-7.26 (m, 8H), 3.95-3.80 (m, 1H), 3.55-3.43 (m, 1H), 3.34-2.79 (br, 1H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.87-1.66 (m, 2H), 1.50-1.18 (m, 4H)．
13C NMR (100.58 MHz, CDCL3) δ 164.23, 154.11, 149.56, 142.14, 141.79, 136.24, 136.11, 135.89, 131.32, 131.18, 129.05, 129.14, 75.13, 56.11, 34.77, 31.76, 24.81, 24.32．
MS m/z 442, 444, 446 (M+H)+。
【００８３】
実施例３
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−カルボキサミド
【００８４】
【化１２】
2006527770.tif 000013
【００８５】
ｔｒａｎｓ−４−シクロヘキサノール塩酸塩（１０７ｍｇ，０．７１ミリモル）と５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ，０．５７９ミリモル）を実施例１に記載のように反応させて、表題化合物（２３１ｍｇ，９０％）を得た。
【００８６】
1H NMR (399.964 MHz) δ 9.37 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.44-7.27 (m, 8H), 4.07-3.93 (m, 1H), 3.73-3.60 (m, 1H), 2.17-1.99 (m, 4H), 1.76-1.62 (br, 1H), 1.56-1.32 (m, 4H)．
13C NMR (100.58 MHz) δ 162.41, 153.94, 149.48, 142.11, 142.11, 136.32, 136.18, 136.06, 135.87, 131.31, 131.16, 129.14, 129.06, 69.94, 48.01, 34.18, 30.98．
MS m/z 442, 444, 446 (M+H)+。
【００８７】
実施例４
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−カルボキサミド
【００８８】
【化１３】
2006527770.tif 000014
【００８９】
工程Ａ  （４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミン
【００９０】
【化１４】
2006527770.tif 000015
【００９１】
Ｎ−４−Ｂｏｃ−シクロヘキサノン（６００ｍｇ，２．８１ミリモル）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液へ０℃でＤＡＳＴ（４５５ｍｇ，２．８１ミリモル）を滴下した。７０分後、温度を室温へ高めて、３時間後、５分間還流させた。溶媒を真空で除去して、生成物をフラッシュカラム（シリカゲル、１００％トルエン〜１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製した。このＢｏｃ保護化材料のメタノール（５ｍｌ）懸濁液を塩化チオニル（２ｍｌ，２７．５７ミリモル）のメタノール（２０ｍｌ）溶液で滴下処理した。この反応を室温で３０分間続けた。溶媒を真空で蒸発させた。粗製材料をピリジン（５ｍｌ）に再び取り、クロロギ酸ベンジル（５３２ｍｇ，３．１２ミリモル）の１ｍｌ  ＤＣＭ溶液で処理した。この混合物を５８時間撹拌した。これをＨＣｌ（水溶液）とＫ２ＣＯ３（水溶液）で洗浄した。このＺ保護化化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，トルエン）により精製した。２１２ｍｇ（２８％）。パラジウム担持活性炭（４０ｍｇ，１０重量％  Ｐｄ）入りのＴＨＦ（１０ｍｌ）においてＨ２気体下に４時間撹拌することによって、Ｚ基を外した。これをＣｅｌｉｔｅ  ５２１に通して濾過して、真空で蒸発させて、粗製材料を得た。
【００９２】
工程Ｂ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−カルボキサミド
（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミンと５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ，０．５７９ミリモル）を実施例１に記載のように反応させた。ＤＣＭの代わりにＴＨＦ（６０ｍｌ）を使用した。生成物を分取用ＨＰＬＣ（ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８カラム、酢酸アンモニウム（０．１Ｍ水溶液）：アセトニトリル）で精製して、表題化合物（１１６ｍｇ，４３％）を白い粉末として得た。
【００９３】
1H NMR (399.964 MHz) δ 9.35 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.43-7.28 (m, 8H), 4.20-4.08 (m, 1H), 2.21-2.06 (m, 4H), 2.03-1.83 (m, 2H), 1.78-1.64 (m, 2H)．
13C NMR (100.58 MHz) δ 162.55, 154.13, 149.57, 142.03, 141.80, 136.19, 136.12, 135.94, 131.30, 131.13, 129.17, 129.06, 122.53 (t), 46.61, 32.47 (t), 28.90, 28.81．
MS m/z 462, 464, 466 (M+H)+。
【００９４】
実施例５
工程Ａ：３−（｛［５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【００９５】
【化１５】
2006527770.tif 000016
【００９６】
ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶かしたＰｙＢＯＰ（５０８ｍｇ，０．９７６ミリモル）をＤＣＭ（５ｍｌ）及びＴＥＡ（０．５ｍｌ）に溶かした３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５１ｍｇ，０．７５４ミリモル）及び５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ，０．５７９ミリモル）へ０℃で加えた。この反応を０℃で１５分間、その後室温で３時間続けた。この溶液を水で抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。最後に、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，トルエン：酢酸エチル  ９：１）により精製して、副題化合物（２６３ｍｇ，８６％）を得た。
【００９７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (s, 1H), 8.12-7.72 (br, 1H), 7.42-7.24 (m, 8H), 4.20-4.09 (m, 1H), 3.74-3.32 (m, 4H), 1.98-1.48 (m, 4H), 1.34 (s, 9H)．
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.59, 155.20, 153.94, 149.54, 141.93, 136.21, 135.99, 135.76, 131.29, 131.16, 129.20, 129.09, 128.99, 80.06, 48.39, 45.72, 43.84, 29.95, 28.48, 22.73．
＋MS m/z 527, 529, 531 (M+H)+。
工程Ｂ：５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
【００９８】
【化１６】
2006527770.tif 000017
【００９９】
メタノール（１０ｍｌ）に溶かした塩化チオニル（１ｍｌ，１３．７９ミリモル）２ｍｌメタノールに溶かした３−（｛［５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６３ｍｇ，０．４９８ミリモル）へ滴下した。この反応を室温で１時間続け、その後で溶媒を蒸発させて、生成物を凍結乾燥させた。副題化合物（２３０ｍｇ，９９％）を白い粉末として得た。
【０１００】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 10.00-9.68 (br, 2H), 9.28 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.54-7.28 (m, 8H), 4.64-4.50 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.34-3.21 (m, 2H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 3H), 1.98-1.86 (m, 1H)．
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 163.33, 154.19, 149.74, 141.87, 141.43, 136.13, 136.09, 135.99, 135.81, 131.55, 131.28, 129.02, 47.17, 44.11, 43.81, 28.40, 20.44．
ＨＲＭＳ  ［Ｃ２２Ｈ２１Ｎ４ＯＣｌ２］＋の計算値：４２７．１０９．実測値：４２７．１１０．
工程Ｃ：Ｎ−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
【０１０１】
【化１７】
2006527770.tif 000018
【０１０２】
２ｍｌ  ＤＣＭに溶かした塩化アセチル（１００ｍｇ，１．２７ミリモル）を３．５ｍｌピリジンに溶かした５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩（６７．０ｍｇ，０．１４５ミリモル）へ加え、室温で２．５時間反応させた。水とジエチルエーテルを加え、相を分離させて、有機相をＨＣｌ（水溶液）、Ｋ２ＣＯ３（水溶液）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、副題化合物（６７．０ｍｇ，９９％）をやや黄色の粉末として得た。
【０１０３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, T=25℃, 回転異性体)δ 9.36 及び 9.32 (s, 1H); 8.02 及び 7.78 (d, 1H), 7.50-7.20 (m, 8H), 4.24-4.06 (m, 1H), 3.89 及び 3.76 (d, 2H), 3.52-3.40 及び3.35-3.24 (m, 2H), 2.14 及び2.11 (s, 3H), 2.12-2.02 及び2.02-1.88 (m, 2H), 1.82-1.70 及び1.70-1.58 (m, 2H)．
13C NMR (100 MHz, CDCl3, T=25℃, 回転異性体)δ 170.05, 169.68, 162.95, 162.61, 154, 36, 153.89, 149.71, 149.32, 141.88, 141.73, 141.60, 141.48, 136.28, 136.20, 136.03, 135.88, 131.30, 131.10, 129.22, 129.09, 129.05, 51.04, 47.20, 46.48, 46.33, 46.01, 41.98, 30.21, 29.85, 23.40, 23.01, 21.76, 21.71．
ＨＲＭＳ  ［Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｃｌ２＋Ｈ］＋の計算値：４６９．１２０．実測値：４６９．１１９．
実施例６
５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１０４】
【化１８】
2006527770.tif 000019
【０１０５】
５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（１５２ｍｇ，０．４４ミリモル）をトルエン（５ｍｌ）中で７７℃まで加熱した。ジｔｅｒｔ−ブトキシメチル）ジメチルアミン（３５８ｍｇ，１．７６ミリモル）を加え、この混合物を一晩（２０時間）還流させた。水とジエチルエーテルを加えた。相を分離させて、有機相をＮａＨＣＯ３（水溶液）と水で抽出した。最後に、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，トルエン）により精製して、やや黄色い粉末（９２ｍｇ，５２％）を得た。
【０１０６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.16 (s, 1H), 7.48-7.28 (m, 8H), 1.66 (s, 9H)．
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 162.96, 153.53, 151.09, 143.17, 142.06, 136.29, 136.23, 136.08, 135.76, 131.41, 131.28, 129.07, 129.01, 83.45, 28.33．
ＨＲＭＳ  ［Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｃｌ２＋Ｈ］＋の計算値：４０１．０８２．実測値：４０１．０８０．
実施例７
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン−２−イル］−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン
【０１０７】
【化１９】
2006527770.tif 000020
【０１０８】
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２９ミリモル）、トリエチルアミン（０．８１ｍｌ，２０当量）、及びイソインドリン（４８ｍｇ，１．４当量）をジクロロメタン（８ｍｌ）に懸濁させて、氷浴において０℃へ冷やした。ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かしたベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリ−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（２５６ｍｇ，１．７当量）を滴下し、生じる懸濁液を０℃で１５分間、次いで室温で３時間撹拌した。
【０１０９】
この反応混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ）で希釈して、水（４ｘ２０ｍｌ）と塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン）により精製し、溶媒の除去の後で、生成物を淡黄色の固形物として得た。
【０１１０】
1H-NMR (CDCl3): 5.12 (s, 2H), 5.33 (s, 2 H), 7.28-7.53 (m, 12H), 9.26 (s, 1H)．
MS: m/z 446 (M+H)。
実施例８
２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−｛［（４−フルオロベンジル）オキシ］メチル｝ピラジン
【０１１１】
【化２０】
2006527770.tif 000021
【０１１２】
［５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−イル］メタノール、中間体Ｅ（２３０ｍｇ，０．６９ミリモル）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶かして、水（２ｍｌ）と混合した。ＮａＯＨ（０．５３ｍｇ，１３．２５ミリモル）と硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１８ｍｇ，０．０５ミリモル）を室温で加えた。臭化４−フルオロベンジル（１４５ｍｇ，０．７７ミリモル）を加えて、この混合物を室温で４時間撹拌した。ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加え、生成物を水で抽出して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、生成物（２８５ｍｇ，９３％）を得た。
【０１１３】
1H NMR (399.964 MHz)δ 8.78 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 6H), 7.31-7.27 (m, 4H), 7.09-7.01 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.69 (s, 2H)。
実施例９
２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５−［（ピペリジン−１−イルオキシ）カルボニル］ピラジン
【０１１４】
【化２１】
2006527770.tif 000022
【０１１５】
５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボニルクロリド、中間体Ｄ（８４ｍｇ，０．２３ミリモル）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液へヒドロキシピペリジン（９３ｍｇ，０．９１ミリモル）のピリジン（５ｍｌ）溶液を室温でゆっくり加えた。室温で４０分後、溶媒を真空で除去して、残渣をジエチルエーテルに再び溶かした。１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）とＫ２ＣＯ３（水溶液）で抽出して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を真空で除去して、副題化合物（５８ｍｇ，５９％）を得た。
【０１１６】
1H NMR (399.964 MHz)δ 9.19 (s, 1H), 7.47-7.26 (m, 8H), 3.71-3.50 (m, 2H), 3.16-2.74 (m, 2H), 1.98-1.77 (m, 4H), 1.77-1.57 (m, 1H), 1.40-1.23 (m, 1H)．
13C NMR (100.58 MHz)δ 162.59, 154.17, 151.20, 143.18, 140.79, 136.22, 136.17, 136.09, 135.89, 131.42, 131.29, 129.08, 129.04, 57.87, 25.30, 23.27．
MS m/z 428, 430, 432 (M+H)+．
薬理学的活性
本発明の化合物は、ＣＢ１遺伝子の受容体産物に対して活性がある。本発明の化合物の中枢カンナビノイド受容体へのアフィニティーは、Devane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605 に記載の方法か、又はＷＯ０１／７０７００又はＥＰ６５６３５４に記載の方法で実証可能である。あるいは、このアッセイは、以下のように実施してよい。
【０１１７】
ＣＢ１遺伝子で安定的にトランスフェクトした細胞より調製した１０μｇの膜を２００μｌの１００ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４），１ｍＭ  ＤＴＴ，０．１％  ＢＳＡ，及び１００μＭ  ＧＤＰに懸濁させた。これへＥＣ８０濃度のアゴニスト（ＣＰ５５９４０）と、必要とされる濃度の試験化合物と０．１μＣｉ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳを加えた。反応を３０℃で４５分間進行させた。次いで、細胞採取器を使用して、試料をＧＦ／Ｂフィルター上へ移し、洗浄緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４），５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，５０ｍＭ  ＮａＣｌ）で洗浄した。次いで、フィルターをシンチラントでカバーして、フィルターの保持した［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの量を計数した。
【０１１８】
活性は、全リガンドの非存在下（最小活性）又はＥＣ８０濃度のＣＰ５５９４０の存在下（最大活性）で測定する。これらの活性をそれぞれ０％と１００％の活性として設定する。新規リガンドの様々な濃度で、最大活性の百分率として活性を計算して、プロットする。等式：ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（Ｃ／ｘ）ＵＤ））を使用してデータを適合させて、使用する条件下でＧＴＰγＳ結合の最大半値阻害をもたらすのに必要とされる濃度としてＩＣ５０値を決定する。
【０１１９】
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体で活性である（ＩＣ５０＜１マイクロモル濃度）。最も好ましい化合物は、２００ナノモル濃度未満のＩＣ５０を有する。
式Ｉの化合物を、よりよい in vivo 効果をもたらす、その優れた in vitro 効力及び／又はより高いアフィニティーのために選択する。この化合物はまた、in vivo 安全性を改善すると期待される、よりよい選択性プロフィールを有する。
【０１２０】
さらに、本発明の化合物は、改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）特性、例えば改善されたin vitro 代謝安定性又はバイオアベイラビリティを有する可能性がある。本化合物はまた、改善された溶解性及び／又は有望な毒性学的プロフィールを有する。
【国際調査報告】
2006527770.tif 000026
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