(57)【要約】本発明は一般的にキナーゼ類のインヒビター、さらに特定すると新規なピラゾロピリミジン化合物に関する。
2006501200.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2006501200.tif 000075
［式中、
Aは、H、アルキル、又はアリールであり、
R1は、D1、D2、D3、D4、又はD5であり、
D1は、次式：
【化２】
2006501200.tif 000076
であり、
R3及びR4は、それぞれ独立してH、アルキル、アルキルスルホニル、又は-C(O)-(CH2)x-R5であり
（式中、
R5は、アルキル、アシル、アルコキシ、-(O)-(CH2)x-(O)-アルキル、若しくは-NR6R7であり、
R6及びR7は、それぞれ独立してH若しくはアルキルか、又は、R6及びR7が結合して5-若しくは6-員環を形成し、この環は、場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有し、場合によってアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アシル、アルコキシ若しくはハロゲンによって１つ以上置換されている）
か、又は、
R3及びR4は、結合して5-若しくは6-員環を形成し、この環は場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有し、場合によってアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アシル若しくはハロゲンによって１つ以上置換されており、
D2は次式：
【化３】
2006501200.tif 000077
であり、かつR8はアルキル、若しくは-NR9R10であり、
（式中、
R9及びR10は、それぞれ独立してH、アルキル、若しくは-(CH2)x-NR6R7から選択され、
R6及びR7は、それぞれ独立してH若しくはアルキルであるか、又は、R6及びR7は、結合して5-若しくは6-員環を形成し、この環は場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有し、場合によってアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アシル、アルコキシ若しくはハロゲンによって１つ以上置換されており、
D3は次式：
【化４】
2006501200.tif 000078
であり、かつ点線は任意の二重結合を表し、
R11が-(CH2)xの場合は、任意点線の二重結合は存在せず、かつR12はアルキルスルホニル若しくは-NR13R14であり、
R13及びR14は、それぞれ独立してH、アルキル、-(CH2)x-R17(式中、R17はアルコキシ若しくは-NR15R16)から選択され、R15及びR16は、それぞれ独立してH若しくはアルキルであるか、
又は、
R13及びR14は、結合して5-若しくは6-員環を形成し、この環は場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有し、場合によってアルキル若しくは-(CH2)x-OHによって１つ以上置換されており、
R11が-(CH)-の場合は、任意点線の二重結合が存在し、かつR12は-(CH)-C(O)-OHであり、
D4は次式：
【化５】
2006501200.tif 000079
であって、R17は、ヒドロキシ、アルコキシ、若しくは-NR18R19であり、
R18及びR19は、それぞれ独立してH、アルキル、-(CH2)x-R20から選択され、
R20は、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アリール(アリールは、場合によってヒドロキシ若しくはアルコキシで置換されている)、ヘテロアリール、若しくは-NR21R22であり、
R21及びR22は、それぞれ独立してH、アシル、アルキルから選択されるか、又はR21及びR22は、結合して5-若しくは6-員環を形成し、この環は場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有し、場合によってアルキル若しくは-(CH2)x-OHによって置換されているか、
又は、
R18及びR19は、結合して5-若しくは6-員環を形成し、この環は場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有し、場合によって-(CH2)x-R23によって置換されており、
R23はアルコキシ、ヒドロキシ、-C(O)-R24(R24は5-又は6-員環、この環は場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有する)、又は-NR25R26(R25及びR26はそれぞれ独立してH若しくはアルキル)であり、
D5は、5-若しくは6-員環であって、この環は、場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有し、場合によって別の5-若しくは6-員環(この環は場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有する)と縮合し、
ここで、前記環又は縮合環系は、場合によって以下：ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、スルホニル、硫酸イオン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール(アリールは場合によってスルファモイルで置換されていてもよい)、ヘテロアリール(ヘテロアリールは場合によってアルキルで置換されていてもよい)、若しくは-NR27R28によって１つ以上置換されていてもよく、
（式中、R27及びR28は、それぞれ独立してH、アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、若しくは-(CH2)x-NR29R30(R29及びR30はそれぞれ独立してH及びアルキルから選択される)であるか、
又は、
R27及びR28は、結合して5-若しくは6-員環を形成し、この環は場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有し、場合によって１以上のアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アシル、アルコキシ、若しくはハロゲンか、又は-(O)y-(CH2)x-R31（R31はヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、場合によってハロゲンで置換されたアリールである）、又は-NR27R28(R27及びR28は前記定義の通り)で置換されており、
前記各場合について、xは独立して0、1、2、若しくは3であり;
前記各場合について、yは独立して0若しくは1であり;そして、
R2は、ヘテロアリールであって、１以上のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、若しくは-NR31R32（R31及びR32はそれぞれ独立してH及びアルキルから選択される）で置換されている。］
の化合物、その塩、溶媒和物、及び医薬として許容される誘導体。
【請求項２】
R2がピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R2がアルコキシで置換されたピリジニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
アルコキシがメトキシである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ピリジルが2-ピリジルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
ピリジルが3-ピリジルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
ピリジルが4-ピリジルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
R2がチアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
R2がベンゾイミダゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
AがHである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
治療上有効な量の請求項１〜９に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
さらに１以上の医薬として許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
１以上のプロテインキナーゼの誤調節（misregulation）に特徴がある哺乳動物の疾患の治療方法であって、該哺乳動物への治療上有効な量の請求項１〜９に記載の化合物の投与を含む前記方法。
【請求項１４】
キナーゼがセリン/トレオニンキナーゼである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
キナーゼがGSK3である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
治療での使用のための請求項１〜９に記載の化合物。
【請求項１７】
１以上のプロテインキナーゼの誤調節に特徴がある疾患の治療に使用するための医薬の製造における請求項１〜９に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
治療上有効な量の請求項１〜９に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、以下の疾患の治療方法：2型糖尿病、高脂血症、肥満、CNS疾患、神経外傷、免疫増強、禿頭若しくは脱毛、アテローム性心血管疾患、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、虚血、免疫機能不全、及びがん。
【請求項１９】
哺乳動物に治療上有効な量の請求項１〜９に記載の化合物、及び少なくとも１種のさらなる抗糖尿病薬を投与することを含む、II型糖尿病の治療方法。
【請求項２０】
実施例のいずれかの記載に相当する、請求項１〜９に記載の化合物。
【請求項２１】
式(II):
【化６】
2006501200.tif 000080
［式中、
AはH、アルキル、若しくはアリール;そして、
Raは以下の基で１つ以上置換されたヘテロアリール：アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、若しくは-NRbRc（Rb及びRcはそれぞれ独立してH及びアルキルから選択される）、である。］
の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、及び医薬として機能的な誘導体。
【請求項２２】
AがHである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２３】
Raが2-ピリジル、チアゾリル、若しくはベンゾイミダゾリルから選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２４】
Raがアルコキシで置換された2-ピリジルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２５】
アルコキシがメトキシである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２６】
式(III):
【化７】
2006501200.tif 000081
［式中、
AはH、アルキル、若しくはアリール;そして、
Raは以下の基で１つ以上置換されたヘテロアリール：アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、若しくは-NRbRc（Rb及びRcはそれぞれ独立してH及びアルキルから選択される）、である。］
の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、及び医薬として機能的な誘導体。
【請求項２７】
AがHである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２８】
Raがピリジル、チアゾリル、若しくはベンゾイミダゾリルから選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項２９】
Raがアルコキシで置換されたピリジルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３０】
アルコキシがメトキシである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３１】
式(IV):
【化８】
2006501200.tif 000082
［式中、
AはH、アルキル、若しくはアリール;そして、
Raは以下の基で１つ以上置換されたヘテロアリール：アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、若しくは-NRbRc（Rb及びRcはそれぞれ独立してH及びアルキルから選択される）、である。］
の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、及び医薬として機能的な誘導体。
【請求項３２】
AがHである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３３】
Raがピリジル、チアゾリル、若しくはベンゾイミダゾリルから選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３４】
Raがアルコキシで置換されたピリジルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３５】
アルコキシがメトキシである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３６】
式(V):
【化９】
2006501200.tif 000083
［式中、
AはH、アルキル、若しくはアリール;そして
Raは以下の基で１つ以上置換されたヘテロアリール：アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、若しくは-NRbRc（Rb及びRcはそれぞれ独立してH及びアルキルから選択される）、である。］
の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、及び医薬として機能的な誘導体。
【請求項３７】
AがHである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３８】
Raがピリジル、チアゾリル、若しくはベンゾイミダゾリルから選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項３９】
Raがアルコキシで置換されたピリジルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４０】
アルコキシがメトキシである、請求項４０に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は一般的にGSK3等のキナーゼのインヒビター、より特定すると新規ピラゾロピリミジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明は、プロテインキナーゼの阻害またはアンタゴニズムが介在する疾病状態、例えばこれによって緩和されるもの、にとって有用な薬物である化合物を提供する。特に本発明はプロテインチロシンキナーゼおよび/またはプロテインセリン/トレオニンキナーゼ阻害を明示する化合物に関する。
【０００３】
プロテインキナーゼとは、多様な細胞過程の調節および細胞機能の制御の維持において中心的な役割を持つタンパク質の大きな１ファミリーに相当する ADDIN ENRef (Hanks, et al., Science, 1988, 241, 42-52)。細胞調節の制御の喪失は異常な細胞機能または死をもたらすことが多く、その結果、母体である生物体の病的状態をもたらすことが多い。こうしたキナーゼの一部のリストとして以下が含まれる：ab1、ATK 、bcr-ab1、Blk、Brk、Btk、c-kit、c-met、c-src、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK-4、flt-1、Fps、Frk、Fyn、GSK3、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、TIE1、TIE2、TRK、Yes、およびZap70。キナーゼ療法の例として限定するわけではないが以下が含まれる:(1) がん中のc-Src  ADDIN ENRef (Brickell, Critical Reviews in Oncogenesis 1992, 3, 401-46; Courtneidge, Seminars in Cancer Biology 1994, 5, 239-46)、raf  ADDIN ENRef (Powis, Pharmacology & Therapeutics 1994, 62, 57-95)ならびにサイクリン依存性キナーゼ類(CDK)1、2および4 ADDIN ENRef (Pines, Current Opinion in Cell Biology 1992, 4, 144-8; Lees, Current Opinion in Cell Biology 1995, 7, 773-80; HunterおよびPines, Cell 1994, 79, 573-82)の阻害、(2)再狭窄中のCDK2 またはPDGF-R キナーゼの阻害 ADDIN ENRef (Buchdungerら、Proceedings of the National Academy of Science USA 1995, 92, 2258-62)、(3)Alzheimer病に関するCDK5 およびGSK3キナーゼの阻害 ADDIN ENRef (Hosoiら、Journal of Biochemistry(Tokyo)1995, 117, 741-9; Aplinら、 Journal o f Neurochemistry 1996, 67, 699-707)、(4)骨粗しょう症でのc-Src キナーゼの阻害 ADDIN ENRef (Tanakaら、Nature 1996, 383, 528-31)、(5) 2型糖尿病でのGSK-3 キナーゼの阻害 ADDIN ENRef (Borthwickら、Biochemical & Biophysical Research Communications 1995, 210, 738-45)、これについては以下で詳記する;(6)炎症に関するp38 キナーゼの阻害 ADDIN ENRef (Badgerら、The Journal of PharmacologyおよびExperimental Therapeutics 1996, 279, 1453-61);(7)脈管形成に関与する疾病でのVEGF-R 1-3 ならびにTIE-1 および-2 キナーゼの阻害 ADDIN ENRef (Shawverら、Drug Discovery Today 1997, 2, 50-63);(8)ウイルス感染でのUL97 キナーゼの阻害 ADDIN ENRef (Heら、Journal of Virology 1997, 71, 405-11);(9)骨および造血疾患でのCSF-1R キナーゼの阻害 ADDIN ENRef (Myersら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1997, 7, 421-4)、そして (10)自己免疫疾患および移植拒絶でのLck キナーゼの阻害 ADDIN ENRef (Myersら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1997, 7, 417-20)。
【０００４】
いくつかのキナーゼのインヒビターは、そのキナーゼは誤調節されないにもかかわらず、疾病状態の維持にとって必須である場合の疾病の治療においても有用性を持つことがある。この場合、キナーゼ活性の阻害はこれらの疾病の治療または緩和のいずれかの作用をする。例えば、多くのウイルス、ヒトパピローマウイルスなど、は細胞周期を妨害して、細胞をその細胞周期のS-期に誘導する ADDIN ENRef (Vousden, FASEB Journal 1993, 7, 872-9)。キナーゼ阻害などを介した必須のS-期の開始活性の阻害による、ウイルス感染後のDNA合成への進行からの細胞の抑制は、ウイルスの複製の抑制によってウイルスの生命周期を妨害すると見られる。これと同一の原理を使用して、周期特異的化学療法剤の毒性から生体の正常細胞を防護することができると見られる ADDIN ENRef (Stoneら、Cancer Research 1996, 56, 3199-202; Kohnら、Journal of Cellular Biochemistry 1994, 54, 440-52)。
【０００５】
上記のように、GSK3(グリコーゲンシンターゼキナーゼ)はII型糖尿病の治療に有用なキナーゼとして確認されている。GSK3 は直接のリン酸化によってグリコーゲンシンターゼを阻害する。インスリンシグナルが出ると、GSK3 は不活性化され、それによってグリコーゲンシンターゼを活性化させ、そしておそらくその他のインスリン依存性事象を可能にする。
【０００６】
II型糖尿病、別名非インスリン依存性真性糖尿病(NIDDM)として知られている、は最初にインスリンに対する感受性の減少(インスリン抵抗性)およびその代償としての循環インスリン濃度の上昇に特徴がある。インスリンレベルの増加は、インスリン抵抗性を克服することを目的とした膵ベータ細胞からの分泌の増加に起因する。その結果である高インスリン血症は多様な心血管合併症を併発する。 
インスリン抵抗性が悪化するにつれて、膵ベータ細胞の必要度が着実に増加し、膵臓がもはや適切なインスリンレベルを供給できなくなり、その結果として血中のグルコースレベルが上昇する。こうして、糖尿病は不適切なインスリン応答の他に、骨格筋中へのグルコース輸送障害および肝臓のグルコース産生の増加をもたらす。高血糖症および高脂血症に関係する疾患および症状として、心血管疾患、腎不全および失明などがある。
【０００７】
GSK3阻害はインスリン依存性過程を刺激し、その結果としてGSK3活性が介在する、またはより特定するとGSK3の阻害の必要性に特徴がある、II型糖尿病などの疾病および症状の治療に有用である。
【０００８】
例えば、Kleinら、PNAS 93:8455-9(1996)は、リチウムイオンがGSK3活性を阻害することを報告している。リチウムは血漿グルコースレベルの低下、グリコーゲン取り込みの増加、インスリンの増強、ならびに皮膚、筋および脂肪細胞中のグリコーゲン合成の刺激などの、抗糖尿病効果を持つことが報告されている。しかし、リチウムはGSK3以外の分子標的に作用するので、糖尿病患者について広範に受け入れられている療法ではない。 
GSK3はプロリン特異的セリン/トレオニンキナーゼである。GSK3 が介在する疾病または症状のその他の例として、限定するわけではないが、以下が含まれる：肥満、アルツハイマー病、躁うつ病および統合失調症などの各種のCNS障害、急性脳卒中などの神経外傷、免疫増強、禿頭もしくは脱毛、アテローム性心血管疾患、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、虚血、脳外傷もしくは損傷、免疫機能不全、およびがん。例えば、公開されたPCT出願WO00/38675を参照されたい。この発明の背景を参照として本明細書に組み入れる。
【０００９】
こうして、本発明の化合物はプロテインキナーゼの阻害またはアンタゴニズムが介在するものとしてそれぞれ特徴がある多様な疾病状態で有用であるものと確信する。
【発明の開示】
【００１０】
発明の概要
本発明は、式(I)：
【化１】
2006501200.tif 000003
【００１１】
［式中、Aは、H、アルキル、又はアリールであり、R1は、D1、D2、D3、D4、又はD5であり、D1は、次式：
【化２】
2006501200.tif 000004
【００１２】
であり、R3及びR4は、それぞれ独立してH、アルキル、アルキルスルホニル、又は-C(O)-(CH2)x-R5であり、R5は、アルキル、アシル、アルコキシ、-(O)-(CH2)x-(O)-アルキル、若しくは-NR6R7であり、R6及びR7は、それぞれ独立してH若しくはアルキルか、又は、R6及びR7が結合して5-若しくは6-員環を形成し、この環は、場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有し、場合によってアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アシル、アルコキシ若しくはハロゲンによって１つ以上置換されているか、又はR3及びR4は、結合して5-若しくは6-員環を形成し、この環は場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有し、場合によってアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アシル若しくはハロゲンによって１つ以上置換されており；
D2は次式：
【化３】
2006501200.tif 000005
【００１３】
であり、かつR8はアルキル、若しくは-NR9R10であり、R9及びR10は、それぞれ独立してH、アルキル、若しくは-(CH2)x-NR6R7から選択され、R6及びR7は、それぞれ独立してH若しくはアルキルであるか、又は、R6及びR7は、結合して5-若しくは6-員環を形成し、この環は場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有し、場合によってアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アシル、アルコキシ若しくはハロゲンによって１つ以上置換されており；
D3は次式：
【化４】
2006501200.tif 000006
【００１４】
であり、かつ点線は任意の二重結合を表し、R11が-(CH2)xの場合は、任意点線の二重結合は存在せず、かつR12はアルキルスルホニル若しくは-NR13R14であり、R13及びR14は、それぞれ独立してH、アルキル、-(CH2)x-R17(式中、R17はアルコキシ若しくは-NR15R16)から選択され、R15及びR16は、それぞれ独立してH若しくはアルキルであるか、又はR13及びR14は、結合して5-若しくは6-員環を形成し、この環は場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有し、場合によってアルキル若しくは-(CH2)x-OHによって１つ以上置換されており；R11が-(CH)-の場合は、任意点線の二重結合が存在し、かつR12は-(CH)-C(O)-OHであり：
D4は次式：
【化５】
2006501200.tif 000007
【００１５】
であって、R17は、ヒドロキシ、アルコキシ、若しくは-NR18R19であり、R18及びR19は、それぞれ独立してH、アルキル、-(CH2)x-R20から選択され、R20は、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アリール(アリールは、場合によってヒドロキシ若しくはアルコキシで置換されている)、ヘテロアリール、若しくは-NR21R22であり、R21及びR22は、それぞれ独立してH、アシル、アルキルから選択されるか、又はR21及びR22は、結合して5-若しくは6-員環を形成し、この環は場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有し、場合によってアルキル若しくは-(CH2)x-OHによって置換されているか、又はR18及びR19は、結合して5-若しくは6-員環を形成し、この環は場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有し、場合によって-(CH2)x-R23によって置換されており、R23はアルコキシ、ヒドロキシ、-C(O)-R24(R24は5-又は6-員環、この環は場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有する)、又は-NR25R26(R25及びR26はそれぞれ独立してH若しくはアルキル)であり；
D5は、5-若しくは6-員環であって、この環は、場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有し、場合によって別の5-若しくは6-員環(この環は場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有する)と縮合し、ここで、前記環又は縮合環系は、場合によって以下：ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、スルホニル、硫酸イオン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール(アリールは場合によってスルファモイルで置換されていてもよい)、ヘテロアリール(ヘテロアリールは場合によってアルキルで置換されていてもよい)、若しくは-NR27R28によって１つ以上置換されていてもよく、R27及びR28は、それぞれ独立してH、アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、若しくは-(CH2)x-NR29R30(R29及びR30はそれぞれ独立してH及びアルキルから選択される)から選択されるか、又はR27及びR28は、結合して5-若しくは6-員環を形成し、この環は場合によってさらに１以上のヘテロ原子を含有し、場合によって１以上の不飽和度を含有し、場合によって１以上のアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アシル、アルコキシ、若しくはハロゲンか、又は-(O)y-(CH2)x-R31（R31はヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、場合によってハロゲンで置換されたアリールである）、又は-NR27R28(R27及びR28は前記定義の通り)で置換されており、
前記各場合について、xは独立して0、1、2、若しくは3であり;
前記各場合について、yは独立して0若しくは1であり;そして、
R2は、ヘテロアリールであって、１以上のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、若しくは-NR31R32（R31及びR32はそれぞれ独立してH及びアルキルから選択される）で置換されている。］
の化合物、その塩、溶媒和物、及び医薬として許容される誘導体を包含する。
【００１６】
１実施形態中、好ましくはR2はピリジルである。さらに好ましくは、R2はアルコキシで置換されたピリジルである。さらに好ましくは、アルコキシはメトキシである。１実施形態中、好ましくはピリジルは2-ピリジルである。別の実施形態中、好ましくはピリジルは3-ピリジルである。さらに別の実施形態中、好ましくはピリジルは4-ピリジルである。
【００１７】
別の実施形態中、好ましくはR2はチアゾリルである。
【００１８】
別の実施形態中、好ましくはR2はベンゾイミダゾリルである。
【００１９】
本発明の１実施形態中、好ましくはAはHである。
【００２０】
本発明の別の態様として、治療上有効な量の本発明の化合物を含む医薬組成物が含まれる。好ましくはこうした組成物はさらに１以上の医薬として許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む。
【００２１】
本発明の別の態様として、哺乳動物の疾患の治療方法が含まれる。その疾患は１以上のプロテインキナーゼの誤調節に特徴がある。その方法には、この哺乳動物への治療上有効な量の本発明の化合物の投与が含まれる。そのキナーゼにはセリン/トレオニンキナーゼがある。好ましくは、キナーゼはGSK3である。
【００２２】
本発明の別の態様として、治療での使用のための本発明の化合物が含まれる。したがって、１以上のプロテインキナーゼの誤調節に特徴がある哺乳動物の疾患の治療に使用するための医薬の製造における本発明の化合物の使用が含まれる。さらに特定すると、疾患は2型糖尿病、高脂血症、肥満、CNS疾患、神経外傷、免疫増強、禿頭若しくは脱毛、アテローム性心血管疾患、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、虚血、免疫機能不全、及びがんである。
【００２３】
本発明の別の態様として、哺乳動物への治療上有効な量の本発明の化合物の投与による、こうした疾患の治療又は予防方法が含まれる。
【００２４】
特に、本発明の別の態様として、必要としている哺乳動物(好ましくはヒト)への治療上有効な量の本発明の化合物の投与による、II型糖尿病の治療方法が含まれる。好ましくは、この態様には、少なくとも１種の別の抗糖尿病薬の投与が含まれる。
【００２５】
本発明の別の態様として、実施例のいずれかに相当する化合物が含まれる。
【００２６】
本発明の別の態様として、有用な中間体が含まれる。したがって、本発明には、式(II)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、及び医薬として機能的な誘導体が含まれる:
【化６】
2006501200.tif 000008
【００２７】
［式中、AはH、アルキル、若しくはアリール、そしてRaは以下の基：アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、若しくは-NRbRc、で１つ以上置換されたヘテロアリールであり、前記Rb及びRcはそれぞれ独立してH及びアルキルから選択される。］
好ましくは、Raは2-ピリジル、チアゾリル、若しくはベンゾイミダゾリルから選択される。さらに好ましくは、Raはアルコキシで置換された2-ピリジルである。さらに好ましくは、アルコキシはメトキシである。好ましくは、AはHである。
【００２８】
また本発明として、式(III)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、及び医薬として機能的な誘導体が含まれる:
【化７】
2006501200.tif 000009
【００２９】
［式中、AはH、アルキル、若しくはアリール、そしてRaは以下の基：アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、若しくは-NRbRc、で１つ以上置換されたヘテロアリールであり、前記Rb及びRcはそれぞれ独立してH及びアルキルから選択される。］
好ましくは、Raはピリジル、チアゾリル、若しくはベンゾイミダゾリルから選択される。さらに好ましくは、Raはアルコキシで置換されたピリジルである。さらに好ましくは、アルコキシはメトキシである。好ましくは、AはHである。
【００３０】
また、本発明には、式(IV)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、及び医薬として機能的な誘導体が含まれる:
【化８】
2006501200.tif 000010
【００３１】
［式中、AはH、アルキル、若しくはアリール、そしてRaは以下の基：アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、若しくは-NRbRc、で１つ以上置換されたヘテロアリールであり、前記Rb及びRcはそれぞれ独立してH及びアルキルから選択される。］
好ましくは、Raはピリジル、チアゾリル、若しくはベンゾイミダゾリルから選択される。好ましくは、Raはアルコキシで置換されたピリジルである。好ましくは、アルコキシはメトキシである。好ましくは、AはHである。
【００３２】
本発明の別の態様として、式(V)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、及び医薬として機能的な誘導体が含まれる:
【化９】
2006501200.tif 000011
【００３３】
［式中、AはH、アルキル、若しくはアリール、そしてRaは以下の基：アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、若しくは-NRbRc、で１つ以上置換されたヘテロアリールであり、前記Rb及びRcはそれぞれ独立してH及びアルキルから選択される。］
好ましくは、AはHである。好ましくは、Raはピリジル、チアゾリル、若しくはベンゾイミダゾリルから選択される。さらに好ましくは、Raはアルコキシで置換されたピリジルである。さらに好ましくは、アルコキシはメトキシである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
好ましい実施形態の詳細な説明
用語「アルキル」は、場合によって置換されていてもよく、複数の置換も可能な、直鎖もしくは分枝鎖炭化水素を表す。「アルキル」の例として、限定するわけではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、イソプロピル、などが含まれる。用語「Cx-Cyアルキル」は特定化した数の炭素原子を含む、上記定義のアルキル基を表す。
【００３５】
用語「アルキレン」は、場合によって置換されていてもよく、複数の置換も可能な、直鎖もしくは分枝鎖不飽和脂肪族炭化水素ラジカルを表す。「アルキレン」の例として、限定するわけではないが、メチレン、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレン、などが含まれる。
【００３６】
用語「アリール」は、場合によって置換されたベンゼン環、または１以上の場合によって置換されたベンゼン環と縮合して例えばアントラセン、フェナントレン、もしくはナフタレン環系を形成している、場合によって置換されたベンゼン環系を表す。「アリール」基の例として限定するわけではないが、フェニル、2-ナフチル、1-ナフチル、ビフェニル、ならびにそれらの置換された誘導体が含まれる。用語「アラルキル」はさらに、-RaRbの基であって、Raが本明細書で定義するアルキレン、そしてRbが本明細書で定義するアリールであるものを表す。代表的な「アラルキル」基として、C1-6アルキレン-アリール、ベンジル等が含まれる。
【００３７】
用語「ヘテロアリール」は、単環芳香族環系、または２以上の芳香族環を含む縮合２環芳香族環系を表す。これらのヘテロアリール環は１以上の窒素、硫黄、および/または酸素原子を含み、この場合N-酸化物および硫黄酸化物ならびに二酸化物が可能なヘテロ原子置換物であり、また場合によって多数回の置換が可能である。本明細書で使用する「ヘテロアリール」基の例として以下が含まれる：フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、およびそれらの置換変異体。用語「ヘテロアラルキル」はさらに、基-RaRbであって、Raが本明細書で定義するアルキレン、そしてRbが本明細書で定義するヘテロアリールであるものを表す。
【００３８】
本明細書で使用する用語「アシル」は、基-C(O)Raであって、RaがH、アルキル、もしくはアリールであるものを表す。限定するわけではない「アシル」基の例として、ホルミル、アセチル、ベンゾイルなどが含まれる。
【００３９】
用語「アルコキシ」は基-ORaであって、Raが上記定義のアルキルであるものを表す。限定するわけではない「アルコキシ」基の例として、メトキシ、エトキシなどが含まれる。
【００４０】
本明細書で使用する用語「オキソ」は基=Oを表す。
【００４１】
本明細書で使用する用語「ヒドロキシ」は基-OHを表す。
【００４２】
本明細書で使用する用語「カルボキシ」は基-COOHを表す。
【００４３】
用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を表す。
【００４４】
用語「ハロアルキル」は、少なくとも１個のハロゲンで置換された、本明細書で定義するアルキル基を表す。「ハロアルキル」基の限定するわけではない例として、独立して１以上のハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素、および/またはヨウ素で置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、およびt-ブチルが含まれる。用語「ハロアルキル」はパーフルオロアルキルなどの置換体を含むものと解釈されるべきである。
【００４５】
用語「ハロアルコキシ」は基-ORa(Raは上記定義のハロアルキル)を表す。
【００４６】
本明細書で使用する用語「スルホニル」は基-S(O)2-を表す。
【００４７】
本明細書で使用する用語「アルキルスルホニル」は基-S(O)2Ra(Raは前記定義のアルキル)を表す。
【００４８】
本明細書で使用する用語「アルキルチオ」は基-SRa(Raは上記定義のアルキル)を表す。
【００４９】
本明細書で使用する用語「スルファモイル」は基-SO2-NH2を表す。
【００５０】
本明細書で使用する用語「カルバモイル」は基-C(O)NH2を表す。
【００５１】
本明細書で使用する用語「カルボキサミド」は基-C(O)N(Ra)2(Raは本明細書で定義するアルキルもしくはアリール)を表す。
【００５２】
本明細書で使用する用語「アルコキシカルボニル」は基-C(O)ORa(Raは本明細書で定義するアルキルもしくはアリール)を表す。
【００５３】
本発明の化合物は多形性として知られている特徴である、２以上の形態で結晶化する能力を持つことがある。こうした多形形態(「多形」)は本発明の範囲内である。多形性は一般的に温度もしくは圧力、またはその両方の変化に対する応答として発生することがあり、また結晶化過程での変化の結果としても発生し得る。多形は、x-線回折図形、溶解度、および融点などの、当分野で知られた各種の物理的特徴によって識別することができる。
【００５４】
本明細書に記載する化合物のいくつかは１以上のキラル中心を含むか、または複数の立体異性体として存在することが可能である。本発明の範囲内に、精製された鏡像体とともに立体異性体の混合物、あるいは鏡像体として、またはジアステレオマーとして富化された混合物が含まれる。また本化合物の個々の異性体、ならびにその完全または部分的に平衡化した混合物のいずれもが本発明の範囲内である。本発明は１以上のキラル中心が反転した本発明の化合物の異性体との混合物として上記式で表される化合物の個々の異性体をも網羅する。
【００５５】
上述のように、本発明には本発明の化合物の塩、溶媒和物、および医薬として機能的な誘導体が含まれる。塩として、付加塩、金属塩、または場合によってアルキル化されたアンモニウム塩が含まれる。こうした塩の例として、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、リン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、クエン酸、マンデル酸、安息香酸、ケイ皮酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ピクリン酸などの塩が含まれる。その他の塩として、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムなどの塩が含まれる。以下も参照されたい：Journal of Pharmaceutical Science, 1997, 66, 2、塩との関連について、これを参照として本明細書に組み入れる。
【００５６】
本明細書で使用する用語「溶媒和物」は、溶質またはその塩もしくは医薬として機能的な誘導体と溶媒によって形成された、多様な化学量論量の複合体を表す。本発明の目的に関しては、こうした溶媒は溶質の生物学的活性を妨害するものであってはならない。溶媒の例として、限定するわけではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が含まれる。好ましくは、使用する溶媒は医薬として許容される溶媒である。医薬として許容される溶媒の例として、水、エタノールおよび酢酸が含まれる。
【００５７】
用語「医薬として機能的な誘導体」は、本発明の化合物の医薬として許容される任意の誘導体を表し、例えば、哺乳動物に投与した時に、本発明の化合物またはその活性な代謝物を(直接または間接的に)供給する能力がある、エステルまたはアミドである。こうした誘導体は当業者にとって過度の実験をすることなく、認知することができる。しかし、以下の教示を参照されたい：Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice。医薬として機能的な誘導体の教示の範囲について、これを参照として、本明細書に組み入れる。
【００５８】
本発明の化合物をそのままの化学物質（raw material）として投与することも可能であるが、好ましくは本発明の化合物を、当分野で知られているように、医薬製剤中の１活性成分として提供する。したがって、本発明にはさらに、本発明の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは機能的な誘導体を１以上の医薬として許容される担体とともに含む医薬製剤も含まれる。場合によって、この医薬製剤に、その他の治療および/または予防用成分を含ませてもよい。例えば、本発明の化合物を限定するわけではないが以下のような別の薬剤と配合することができる：１以上のその他の抗糖尿病薬、例えばインスリン、アルファグルコシダーゼインヒビター、ビグアニド(biguanide)、スルホニル尿素などのインスリン分泌促進薬、チアゾリジンジオンなどのインスリン増感薬、および/またはジペプチジルペプチダーゼインヒビター。
【００５９】
本発明の製剤として、経口、バッカル、腸管外、経皮、吸入、経鼻、経粘膜、インプラント、または直腸投与用に特に製剤化したものが含まれる。多様な投与法の中で、典型的には経口投与が好ましい。経口投与用には、錠剤、カプセル、およびキャプレットに、結合剤、増量剤、潤滑剤、崩壊剤、および/または湿潤剤などの常用の賦形剤を含有させることができる。限定するわけではない結合剤の例として、以下が含まれる：シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、澱粉のり、またはポリビニルピロリドン(PVP)。限定するわけではない増量剤の例として、例えば以下が含まれる：ラクトース、ショ糖、微結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウムまたはソルビトール。限定するわけではない潤滑剤の例として、例えば以下が含まれる：ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ。限定するわけではない崩壊剤の例として、例えば以下が含まれる：ジャガイモ澱粉またはナトリウム澱粉グリコーラート。湿潤剤の限定するわけではない１例として、ラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。錠剤をさらに当分野で知られた方法によってコーティングしてもよい。
【００６０】
あるいは、本発明の化合物を、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルなどの経口液体製剤中に組み込んでもよい。さらに、これらの化合物を含有する製剤を、使用前に水またはその他の好適なベヒクルと組成するための乾燥製品として提供することもできる。液体調製品には常用の添加剤を含ませることができる。こうした添加剤の限定するわけではない例として、以下のような懸濁剤が含まれる：ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/ショ糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂肪。その上、乳化剤、レシチン、ソルビタンモノオレアートもしくはアラビアゴムなど；非水性ベヒクル(食用油も含まれる)、アーモンド油、分別ココナッツ油、油状エステル、プロピレングリコールもしくはエチルアルコールなど、を含ませてもよい。さらに、調製品中にメチルもしくはプロピルp-ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸などの保存剤を組み込んでもよい。こうした調製品を、例えばカカオバターもしくはその他のグリセリドなどの常用の坐剤基剤を含有する坐剤として製剤化することもできる。
【００６１】
その上、本発明の製剤を注射または連続注入による腸管外投与用に製剤化することができる。注射用の製剤は油性もしくは水性ベヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態とすることができ、また懸濁剤、安定剤および/または分散剤などの製剤化剤を含ませることができる。あるいは、活性成分を、使用前に好適なベヒクル、例えば滅菌し、発熱成分を含まない水と組成するための粉末形態とすることもできる。
【００６２】
本発明の製剤をデポ調製品として製剤化することもできる。こうした長期作用性製剤を例えば皮下もしくは筋内インプラントによるか、または筋内注射によって投与することができる。したがって、本発明の化合物を、許容される油中のエマルジョン、イオン交換樹脂などのポリマー性もしくは疎水性物質とともに製剤化するか、難溶性塩などの難溶性誘導体として製剤化することができる。
【００６３】
医薬製剤は単位用量についてあらかじめ定めた量の活性成分を含有する単位投与剤形として提供することができる。こうした１単位には、治療する症状、投与経路、年齢、体重、および患者の容態に応じて、一定の量の本発明の化合物を含ませることができる。好ましい単位投与剤形は一日の投与量またはその適切な分割量などの、既定の用量の活性成分を含有するものである。こうした医薬製剤は薬剤学分野で周知のいずれの方法によっても調製することができる。
【００６４】
本明細書で使用する用語「有効量」は、例えば研究者または医療従事者によって究明される、組織、器官系、動物もしくはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する、薬剤または医薬の量を意味する。さらに、用語「治療上有効な量」は、その量を受容しなかった対応する被験体に比較して、治療、治癒、予防の改善、または疾病、障害、もしくは副作用の緩和、あるいは疾病もしくは障害の進行速度の低下、の結果となる、あらゆる量を意味する。この用語には正常な生理学的機能を強化するのに有効な量もその範囲として含まれる。
【００６５】
本発明の化合物の「治療上有効な量」は例えば以下のような多数の要因に依存する：動物の年齢および体重、治療を必要とする明確な症状およびその重篤度、製剤の性質、ならびに投与経路。治療上の有効性は、最終的には担当の医師または獣医の裁量である。塩もしくは溶媒和物、または医薬として機能性のその誘導体の有効量は、本発明の化合物自体の有効量に比例する量として決定される。
【００６６】
実験
以下の実施例は本発明の態様を説明するものであるが、限定するものと解釈すべきではない。別記するほかは、全出発物質は市販業者から取得するか、当業者に知られた合成方法によって取得した。本明細書で使用する場合、これらの工程、スキームおよび実施例で使用する記号および定型語は例えば以下のような現代の科学文献で使用されているものと一致する：the Journal of the American Chemical Society または the Journal of Biological Chemistry。特に、実施例および明細書全体中では、以下の省略語を使用する:
g(グラム);                                mg(ミリグラム);
L(リッター);                              mL(ミリリッター);
μL(マイクロリッター);                    psi(ポンド/(インチ)2);
M(モル濃度);                              mM(ミリモル濃度);
i. v.(静脈内);                            hz(ヘルツ);
MHz(メガヘルツ);                          mol(モル);
mmol(ミリモル);                           RT(室温);
min(分);                                  h(時間);
mp(融点);                                 TLC(薄層クロマトグラフィー);
Tr(保持時間);                             RP(逆相);
MeOH(メタノール);                         I-PrOH(イソプロパノール);
TEA(トリエチルアミン);                    TFA(トリフルオロ酢酸);
TFAA(無水トリフルオロ酢酸);               THF(テトラヒドロフラン);
DMSO(ジメチルスルホキシド);               EtOAc(酢酸エチル);
DCE(ジクロロエタン);                      DMF(N,N-ジメメチルホルムアミド);
HOAc(酢酸);                               EDC(エチルカルボジイミド塩酸塩);
mCPBA(メタ-クロロ過安息香酸);
BOC(tert-ブチルオキシカルボニル);         CBZ(ベンジルオキシカルボニル);
DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド);      Me(メチル);
Ac(アセチル);                             atm(気圧);
TMSE(2-(トリメチルシリル)エチル);         TMS(トメチルシリル);
TIPS(トリイソプロピルシリル);             TBS(t-ブチルジメチルシリル);
DMAP(4-ジメチルアミノピリジン);
HPLC(高圧液体クロマトグラフィー);
Et(エチル);                               tBu(tert-ブチル)。
【００６７】
エーテルの指示語はすべてジエチルエーテルを意味する; ブラインはNaClの飽和水溶液を表す。他に指示しない限り、全温度は℃(摂氏温度)で表示する。別記しない限り、全反応を不活性雰囲気下、室温で実施した。
【００６８】
1H NMR スペクトルは Varian VXR-300、Varian Unity-300、Varian Unity-400 装置、または General Electric QE-300 上で記録した。化学シフトは100万分の1(ppm, δ 単位)で表示する。結合定数はヘルツ(Hz)の単位である。スプリットパターンは見かけの多重度を示し、s(１重項)、d(２重項)、t(３重項)、q(４重項)、m(多重項)、br(広幅)で表示する。
【００６９】
低分解能マススペクトル(MS)は JOEL JMS-AX505HA、JOEL SX-102、または SCIEX-APIiii 分光計で記録した; 高分解能MS は JOEL SX-102A 分光計を使用して取得した。全マススペクトルを電子スプレーイオン化(ESI)、化学イオン化(CI)、電子衝撃(EI)によるか、高速原子衝撃(FAB)方法によって取得した。赤外(IR)スペクトルは Nicolet 510 FT-IR 分光計で、1-mm NaCl セルを使用して取得した。全反応を、0.25 mm E. Merck シリカゲルプレート(60F-254)上で、UV 光、5％ エタノール性ホスホモリブデン酸またはp-アニスアルデヒド溶液で可視化した薄層クロマトグラフィーによってモニターした。フラッシュカラムクロマトグラフィーをシリカゲル(230-400 メッシュ、Merck)上で実施した。Perkin Elmer Model 241 Polarimeterを使用して、旋光度を取得した。Mel-Temp II 装置を使用して融点を測定したが、これは未補正である。
【００７０】
本発明の特定の化合物をさらに同定するために、IUPAC 名も使用する。本明細書で使用するIUPAC 名によって、本発明の範囲が何ら限定されるべきものではない。
【００７１】
スキーム1:
【化１０】
2006501200.tif 000012
【００７２】
a:エトキシメチレンマロニトリル(1当量),トリエチルアミン(1.2当量),エタノール;b:ギ酸;c:オキシ塩化リン;d:ヒドラジン水和物(6当量),エタノール;e:適切なアルデヒド(1当量),ピロリジン(触媒),エタノール
スキーム2:
【化１１】
2006501200.tif 000013
【００７３】
a:適切なアミン(1.5当量),ジエチルシアノホスホナート(2当量),トリエチルアミン(3当量),DMF
スキーム3:
【化１２】
2006501200.tif 000014
【００７４】
a:適切なアミン,ジイソプロピルエチルアミン.b:i:水素化ナトリウム(12当量),適切なアルコール(18当量),THFii:DMSO
実施例
【００７５】
中間体の実施例A
4-ヒドラジノ-1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化１３】
2006501200.tif 000015
【００７６】
a.5-アミノ-1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
エタノール25mL中の2-ヒドラジノ-6-メトキシピリジン塩酸塩(1.46g,8.41mmol)の溶液に、2-(エトキシメチレン)マロノニトリル(1.03g,8.41mmol)及びトリエチルアミン(1.3mL,9.25mmol)を添加した。混合物を約7h還流させ、減圧下で濃縮し、生成した固体を炭酸水素ナトリウム水溶液とともに摩砕して（triturated）、生成物を黄色固体(0.55g,30％)として取得した。  
1HNMR(DMSO)δ7.90(m,2H),7.83(s,2H),7.38(d,1H),6.78(d,1H),3.90(s,3H)ppm。
【化１４】
2006501200.tif 000016
【００７７】
b.1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール
5-アミノ-1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(a,上記)(0.53g,2.44mmol)をギ酸40mLに溶解させ、約24h還流させた。混合物をRTまで冷却し、減圧下で濃縮し、エーテルで希釈した。生成した固体をろ過によって回収し、エーテルで洗浄して、生成物を白色固体(0.39g,70％)として取得した。  
1HNMR(DMSO)δ12.47(s,1H),8.33(s,1H),8.18(d,1H),7.94(t,1H),7.51(d,1H),6.90 (d,1H) ,3.90 (s,3H)ppm。
【化１５】
2006501200.tif 000017
【００７８】
c.4-クロロ-1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール(b,上記)(0.38g,1.65mmol)をオキシ塩化リン(8mL)に溶解させ、DMF2-3滴を添加した。混合物を還流させながら約5h加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、氷-炭酸水素ナトリウムの混合物中で急冷し、メチレンクロリドで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮して、生成物を白色固体(0.34g,80％)として取得した。  
1HNMR(DMSO)δ8.99(s,1H),8.76(s,1H),7.99(t,1H),7.66(d,1H),6.63(d,1H),3.94(s,3H)ppm。
【化１６】
2006501200.tif 000018
【００７９】
d.4-ヒドラジノ-1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
4-クロロ-1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(c,上記)(0.33g,1.26mmol)をエタノール(65mL)に溶解させ、ヒドラジン一水和物(0.37mL,7.6mmol)を添加した。混合物を55℃で約18h加熱し、減圧下で濃縮した。生成した固体を炭酸水素ナトリウム水溶液とともに摩砕して、生成物を白色固体(0.29g,90％)として取得した。  
ES-MSm/z258(MH+)。
【００８０】
中間体の実施例B
4-ヒドラジノ-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化１７】
2006501200.tif 000019
【００８１】
a.5-アミノ-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
エタノール50mL中の2-ヒドラジノピリジン(3.00g,27.5mmol)に、2-(エトキシメチレン)マロノニトリル(3.37g,27.5mmol)及びトリエチルアミン(3.8mL,27.5mmol)を添加した。混合物を約3.5h還流させた。RTまで冷却した後、生成した固体を回収して、生成物を白色固体(4.33g,85％)として取得した。  
1HNMR(DMSO)δ8.46(dd,1H),8.11(brs,2H),8.01(m,1H),7.88(s,1H),7.84(d,1H),7.35(m,1H)ppm。
【化１８】
2006501200.tif 000020
【００８２】
b.1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール
5-アミノ-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(b,上記)(4.30g,23.2mmol)をギ酸60mLに溶解させ、約22h還流させた。混合物をRTまで冷却し、減圧下で濃縮し、エーテルで希釈した。生成した固体をろ過によって回収し、エーテルで洗浄して、生成物を白色固体(4.71g,95％)として取得した。  
1HNMR(DMSO)δ12.40(brs,1H),8.61(dd,1H),8.34(s,1H),8.17(s,1H),8.07(dt,1H),7.91(d,1H),7.49(dd,1H)ppm。
【化１９】
2006501200.tif 000021
【００８３】
c.4-クロロ-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール(b,上記)(4.70g,22.1mmol)をオキシ塩化リン(40mL)に溶解させ、DMF2-3滴を添加した。混合物を還流させながら約4.5h加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、氷-炭酸水素ナトリウム混合物中で急冷し、メチレンクロリドで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮して、生成物を白色固体(3.1g,61％)として取得した。  
1HNMR(DMSO)δ8.99(s1H),8.78(s,1H),8.66(d,1H),8.12(dt,1H),8.06(d,1H),7.53(t,1H)ppm。
【化２０】
2006501200.tif 000022
【００８４】
d.4-ヒドラジノ-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
4-クロロ-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(c,上記)(3.10g,13.4mmol)をエタノール(200mL)に溶解させ、ヒドラジン一水和物(3.9mL,80.3mmol)を添加した。混合物を50℃で約24h加熱し、減圧下で濃縮した。生成した固体を炭酸水素ナトリウム水溶液とともに摩砕して、生成物を白色固体(2.76g,91％)として取得した。  
ES-MSm/z228(MH+)。
【００８５】
中間体の実施例C
4-ヒドラジノ-1-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化２１】
2006501200.tif 000023
【００８６】
a.5-アミノ-1-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
無水エタノール10mL中の2-ヒドラジノ-1,3-チアゾール(0.274g,2.38mmol)の溶液に、エトキシメチレンマロノニトリル(0.290g,2.38mmol)を添加した。混合物を還流させながら2時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で蒸発させて、黄褐色固体0.448g(98％)を取得した。  
1HNMR(DMSO)δ8.00(brs,2H),7.95(s,1H),7.65(d,1H),7.55(d,1H)ppm。ES-MSm/z192(MH+)。
【化２２】
2006501200.tif 000024
【００８７】
b.1-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール
5-アミノ-1-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(a,上記)(0.445g,2.33mmol)及び88％ギ酸10mLの混合物を、100℃で18時間加熱した。室温まで冷却した後、ジエチルエーテルを添加し、沈殿した固体をろ過によって回収し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、生成物0.350g(69％)を白色固体として取得した。  
ES-MSm/z220(MH+)。
【化２３】
2006501200.tif 000025
【００８８】
c.4-クロロ-1-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
オキシ塩化リン2mL中の1-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール(b,上記)(0.290g,1.32mmol)の懸濁液を100℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を氷中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で除去して、生成物0.267g(85％)を淡黄色固体として取得した。  
1HNMR(DMSO)δ9.15(s,1H),8.90(s,1H),7.85(dd,2H)ppm.ES-MSm/z238(MH+)。
【化２４】
2006501200.tif 000026
【００８９】
d.4-ヒドラジノ-1-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
無水エタノール10mL中の4-クロロ-1-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(c,上記)(0.266g,1.12mmol)の懸濁液に、ヒドラジン一水和物(0.32mL,6.72mmol)を添加した。混合物を還流させながら1時間加熱した。溶媒を蒸発させ、固体残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁させ、ろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、生成物0.159g(61％)をベージュ色固体として取得した。  
ES-MSm/z238(MH+)。
【００９０】
中間体の実施例D
4-ヒドラジノ-1-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化２５】
2006501200.tif 000027
【００９１】
a.5-アミノ-1-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
エタノール(100ml)中の4-ヒドラジノピリジン塩酸塩(2.5g,17.2mmol)の懸濁液に、2-エトキシメチレンマロノニトリル(2.6g,21.3mmol)及びトリエチルアミン(3.2ml,23mmol)を添加した。混合物を30min還流させ、濃縮し、酢酸エチルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、純生成物を固体(2.0g,収率63％)として取得した。  
1HNMR(300MHz,DMSO)δ8.71(d,2H),7.93(s,1H),7.63(d,2H),7.10(s,2H)ppm;ES-MSm/z186(MH+)。
【化２６】
2006501200.tif 000028
【００９２】
b.4-クロロ-1-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
88％ギ酸(50mL)中の5-アミノ-1-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(a,上記)(2.0g,11mmol)の溶液を100℃で一晩撹拌した。溶液を10mLまで濃縮し、エーテルを添加した。固体をろ過し、エーテル(2X)で洗浄し、真空下で乾燥した。生成した固体をオキシ三塩化リン(30mL)に溶解させ、混合物を4時間還流させた。過剰のPOCl3を真空下で除去し、氷水を添加した。混合物を5N水酸化ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで3回抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去し、ヘキサン:酢酸エチル(1:1)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を固体(1.3g,52％)として取得した。  
1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.12(s,1H),8.92(s,1H),8.81(d,2H),8.36(d,2H)ppm;ES-MSm/z232(MH+)。
【化２７】
2006501200.tif 000029
【００９３】
c.4-ヒドラジノ-1-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
エタノール(60mL)中の4-クロロ-1-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(b,上記)(780mg,3.34mmol)の懸濁液に、ヒドラジン(0.52mL,16.8mmol)を添加した。混合物を4時間還流させた。固体をろ過し、エタノールで2回洗浄し、真空下で乾燥して、生成物を固体(600mg,78％)として取得した。  
1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.5(br,1H),8.7(br,3H),8.4(br,3H),5.0(br,2H)ppm;ES-MSm/z228(MH+)。
【００９４】
中間体の実施例E
1-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化２８】
2006501200.tif 000030
【００９５】
a.4-ヒドラジノ-1H-ベンゾイミダゾール
無水テトラヒドロフラン5mL中の1H-ベンゾイミダゾール-4-アミン(0.360g,2.70mmol)の溶液を0℃まで冷却した。三フッ化ホウ素エーテル(0.50mL,4.06mmol)を1滴ずつ添加し、混合物を0℃で20分撹拌した。無水テトラヒドロフラン2mL中の亜硝酸イソアミル(0.43mL,3.24mmol)の溶液を添加し、攪拌を30分続けた。ヘキサン(10mL)を添加し、沈殿した固体をろ過によって回収し、そして撹拌下の濃塩酸2mL中の塩化スズ(II)(1.54g,8.1mmol)の冷溶液(0℃)に、少しずつ添加した。反応混合物を一晩室温まで加温し、その後50％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。酢酸エチル(50mL)を添加し、混合物をセライトでろ過した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で除去して、黄褐色固体0.262gを取得した。生成物をメタノールに溶解させ、1.0Mエーテル性塩化水素3.0mLを添加した。沈殿した固体をろ過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、塩酸塩0.294g(59％)を黄褐色固体として取得した。  
1HNMR(DMSO)δ8.00(s,1H),7.00(t,1H),6.80(d,1H),6.65(d,1H),6.50(s,1H),5.15(brs,1H),4.40(brs,2H)ppm;ES-MSm/z149(MH+)。
【化２９】
2006501200.tif 000031
【００９６】
b.5-アミノ-1-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
5-アミノ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルについて記載したように、4-ヒドラジノ-1H-ベンゾイミダゾール塩酸塩(a,上記)(0.194g,1.05mmol)を無水エタノール中のエトキシメチレンマロノニトリル(0.128g,1.05mmol)及びトリエチルアミン(0.17mL,1.26mmol)で処理した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中1-5％メタノール)によって、生成物0.136g(58％)を黄色固体として取得した。  
1HNMR(DMSO)δ13.0(brs,1H),8.40(s,1H),7.88(s,1H),7.64(d,1H),7.40(d,1H),7.34(t,1H),7.20(brs,2H)ppm;ES-MSm/z225(MH+)。
【化３０】
2006501200.tif 000032
【００９７】
c.1-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール
1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オールについて記載したように、5-アミノ-1-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(b,上記)(0.133g,0.59mmol)をギ酸で処理して、生成物0.143gを灰白色固体として取得した。  
1HNMR(DMSO)δ12.8(brs,1H),12.45(brs,1H),8.45(s,1H),8.30(s,1H),8.20(s,2H),7.80(d,1H),7.40(t,1H)ppm;ES-MSm/z253(MH+)。
【化３１】
2006501200.tif 000033
【００９８】
d.1-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-4-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
オキシ塩化リン8mL中の1-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール(c,上記)(0.533g,2.11mmol)の懸濁液を100℃で18時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、過剰のオキシ塩化リンを真空下で除去した。残渣をジクロロメタン中に入れ、氷冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に添加した。有機層をろ過し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、生成物を黄色固体(34mg,6％)として取得した。  
1HNMR(DMSO)δ12.8(brs,1H),8.95(s,1H),8.85(s,1H),8.30(s,1H),7.85(d,1H),7.70(m,1H),7.45(t,1H)ppm;ES-MSm/z271(MH+)。
【化３２】
2006501200.tif 000034
【００９９】
e.1-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
無水エタノール2mL中の1-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-4-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(d,上記)(0.034g,0.125mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(0.036mL,0.75mmol)を添加した。混合物を還流させながら2時間加熱し、室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に懸濁させ、10分間撹拌し、ろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、生成物25mg(75％)を白色固体として取得した。  
ES-MSm/z267(MH+).
あるいは、
e.1-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
オルトギ酸トリメチル10mL中の5-アミノ-1-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(0.97g,4.33mmol)の懸濁液を窒素下、100℃で還流凝縮器を付けて18時間加熱した。室温まで冷却した後、過剰のオルトギ酸トリメチルを真空除去し、残渣をジエチルエーテルとともに摩砕した。生成した固体の一部(0.250g,0.94mmol)をエタノール2mL中のヒドラジン(0.27mL,5.63mmol)で、室温で18時間処理した。反応混合物をろ過し、粗固体生成物をエタノール、水で洗浄し、真空下で乾燥して、生成物73mgを灰白色固体として取得した。  
ES-MSm/z267(MH+)。
【０１００】
中間体の実施例F
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-ホルミルベンゼンスルホンアミド
a.4-シアノ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ベンゼンスルホンアミド
【化３３】
2006501200.tif 000035
【０１０１】
(U16945/187/1)
THF(25mL)中の4-シアノベンゼンスルホニルクロリド(2.50g;12.40mmol)の溶液に、RTで、N,N-ジメチルエチレンジアミン(3.40mL;31.10mmol)を添加した。16h後、飽和NaHCO3(100mL)及び酢酸エチル(250mL)を添加した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表記化合物(3.00g;96％)を取得した。  
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.98(s,2H),7.80(d,2H),5.25(sbr,1H),2.98(t,2H),2.33(t,2H),2.07(s,6H)。
【０１０２】
b.N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-ホルミルベンゼンスルホンアミド
【化３４】
2006501200.tif 000036
【０１０３】
(U16945/187/2)
トルエン(50mL)中の4-シアノ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ベンゼンスルホンアミド(a,上記)(1.10g;4.35mmol)の溶液に、N2下、RTで、ヘキサン類(9.57mL;9.57mmol)中の1M水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液を徐々に添加した。3h後、5％H2SO4(50mL)水溶液を添加し、混合物を1h撹拌した。飽和NaHCO3(100mL)及び酢酸エチル(200mL)を添加した。水層を分離し、酢酸エチルで洗浄した。1つにまとめた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表記化合物(0.89g;80％)を取得した。  
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ10.09(s,1H),8.04-7.99(m,4H),4.96(sbr,1H),2.99(t,2H),2.32(t,2H),2.06(s,6H)。
【０１０４】
中間体の実施例G
4-ヒドラジノ-1-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
【化３５】
2006501200.tif 000037
【０１０５】
a.5-アミノ-1-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
エタノール25mL中の3-ヒドラジノピリジン塩酸塩(0.35g,2.4mmol)に、2-(エトキシメチレン)マロノニトリル(0.31g,2.5mmol)及びトリエチルアミン(0.7mL,4.9mmol)を添加した。混合物を約6h還流させた。RTまで冷却した後、生成した固体を回収し、飽和炭酸水素塩とともに摩砕して、生成物を黄褐色固体(0.30g,68％)として取得した。  
1HNMR(DMSO)δ8.72(d,1H),8.61(d,1H),7.93(dt,1H),7.84(s,1H),7.55(dd,1H),6.88(s,2H)ppm;ES-MSm/z186(MH+)。
【化３６】
2006501200.tif 000038
【０１０６】
b.1-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール
5-アミノ-1-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(0.295g,1.59mmol)をギ酸30mL中に溶解させ、約26h還流させた。混合物をRTまで冷却し、減圧下で濃縮し、エーテルで希釈した。生成した固体をろ過によって回収し、エーテルで洗浄して、生成物を白色固体(0.285g,84％)として取得した。  
1HNMR(DMSO)δ12.54(brs,1H),9.25(d,1H),8.60(d,1H),8.42(m,2H),8.24(s,1H),7.62(dd,1H)ppm;ES-MSm/z212(M-H-)。
【化３７】
2006501200.tif 000039
【０１０７】
c.4-クロロ-1-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
1-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オール(0.28g,1.3mmol)をオキシ塩化リン(10mL)中に溶解させ、DMF2-3滴を添加した。混合物を還流させながら約6.5h加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、氷-炭酸水素ナトリウム混合物中で急冷し、メチレンクロリドで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮して、生成物を淡黄色固体(0.155g,51％)として取得した。  
1HNMR(DMSO)δ9.36(d,1H),9.03(s,1H),8.85(s,1H),8.65(dd,1H),8.54(m,1H),7.68(dd,1H)ppm。
【化３８】
2006501200.tif 000040
【０１０８】
d.4-ヒドラジノ-1-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
4-クロロ-1-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(0.15g,0.65mmol)をエタノール(30mL)中に溶解させ、ヒドラジン一水和物(0.4mL,8.2mmol)を添加した。混合物を55℃で約4h加熱し、減圧下で濃縮した。生成した固体を炭酸水素ナトリウム水溶液とともに摩砕して、生成物を白色固体(0.13g,86％)として取得した。  
ES-MSm/z228(MH+)。
【実施例１】
【０１０９】
イソニコチンアルデヒド[1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化３９】
2006501200.tif 000041
【０１１０】
撹拌下のエタノール(3mL)中の4-ヒドラジノ-1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例A)(53mg,0.20mmol)の溶液に、イソニコチンアルデヒド(38mg,0.35mmol)及びピロリジン(1滴)を添加して、所望の生成物を白色固体(43mg,62％)として取得した。  
1HNMR(DMSO)δ12.52(s,1H),8.72(s,1H),8.67(d,2H),8.54,(s,1H),8.27(s,1H),7.94(t,1H),7.73(m,3H),6.86(d,1H),3.93(s,3H)ppm;ES-MSm/z347(MH+)。
【実施例２】
【０１１１】
ニコチンアルデヒド[1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化４０】
2006501200.tif 000042
【０１１２】
イソニコチンアルデヒド[1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法にしたがって、4-ヒドラジノ-1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例A)(61mg,0.24mmol)及びニコチンアルデヒド(51mg,0.47mmol)から、表記化合物を調製して、生成物を白色固体(49mg,61％)として取得した。  
1HNMR(DMSO)δ12.41(s,1H),8.91(s,1H),8.69(s,1H),8.62(d,1H),8.50(s,1H),8.32(m,2H),7.94(t,1H),7.76(d,1H),7.51(dd,1H),6.85(d,1H),3.925(s,3H)ppm;ES-MSm/z347(MH+)。
【実施例３】
【０１１３】
6-(ジメチルアミノ)ニコチンアルデヒド[1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化４１】
2006501200.tif 000043
【０１１４】
イソニコチンアルデヒド[1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法にしたがって、4-ヒドラジノ-1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例A)(53mg,0.20mmol)及び6-(ジメチルアミノ)ニコチンアルデヒド(54mg,0.35mmol)から、表記化合物を調製して、生成物を白色固体(15mg,19％)として取得した。  
1HNMR(DMSO)δ12.07(s,1H),8.64(s,1H),8.42(s,1H),8.33(s,1H),8.17(s,1H),8.07(d,1H),7.93(t,1H),7.76(d,1H),6.84(d,1H),6.76(d,1H),3.93(s,3H),3.09(s,6H)ppm;ES-MSm/z390(MH+)。
【実施例４】
【０１１５】
2-クロロイソニコチンアルデヒド[1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化４２】
2006501200.tif 000044
【０１１６】
イソニコチンアルデヒド[1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例A)及び2-クロロイソニコチンアルデヒドから調製した。  
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.64(s,1H),8.72(s,1H),8.58(s,1H),8.49(d,1H),8.27(s,1H),8.00-7.71(m,4H),6.87(d,1H),3.94(s,3H)ppm;ES-MSm/z381(MH+)。
【実施例５】
【０１１７】
6-クロロニコチンアルデヒド[1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化４３】
2006501200.tif 000045
【０１１８】
イソニコチンアルデヒド[1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例A)及び6-クロロニコチンアルデヒドから調製した。  
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.47(s,1H),8.75(s,1H),8.71(s,1H),8.52(s,1H),8.40(d,1H),8.33(s,1H)7.95(t,1H),7.78(d,1H),7.60(d,1H),6.87(d,1H),3.94(s,3H)ppm;ES-MSm/z381(MH+)。
【実施例６】
【０１１９】
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-((E)-{[1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノ}メチル)ベンゼンスルホンアミド
【化４４】
2006501200.tif 000046
【０１２０】
イソニコチンアルデヒド[1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例A)及びN-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-ホルミルベンゼンスルホンアミド(中間体の実施例F)から調製した。  
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.51(s,1H),8.74(s,1H),8.54(s,1H),8.38(s,1H),8.13-8.03(m,3H),7.94(t,3H),7.79(d,1H),6.87(d,1H),3.94(s,3H),3.12-3.00(m,2H),3.00-2.81(m,2H),2.60(s,6H)ppm;ES-MSm/z496(MH+)。
【実施例７】
【０１２１】
4-((E)-{[1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノ}メチル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンゼンスルホンアミド
【化４５】
2006501200.tif 000047
【０１２２】
イソニコチンアルデヒド[1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例A)及び4-ホルミル-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンゼンスルホンアミドから調製した。  
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.47(s,1H),8.74(s,1H),8.54(s,1H),8.36(s,1H),8.06(d,2H),8.00-7.86(m,3H),7.80(d,1H),7.70(t,1H),6.88(d,1H),3.94(s,3H),3.53-3.47(m,4H),2.92-2.86(m,2H),2.35-2.22(m,6H)ppm;ES-MSm/z538(MH+)。
【実施例８】
【０１２３】
4-((E)-{[1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノ}メチル)安息香酸
【化４６】
2006501200.tif 000048
【０１２４】
イソニコチンアルデヒド[1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例A)及び4-ホルミル安息香酸から調製した。  
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.46(s,1H),8.73(s,1H),8.53(s,1H),8.36(s,1H),8.05(d,2H),7.99-7.92(m,4H)7.80(d,1H),6.85(d,1H),3.94(s,3H)ppm;ES-MSm/z388(MH-)。
【実施例９】
【０１２５】
4-((E)-{[1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノ}メチル)-N-[2-(メチルスルホニル)エチル]ベンズアミド
【化４７】
2006501200.tif 000049
【０１２６】
DMF(4ml)中の4-((E)-{[1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノ}メチル)安息香酸(実施例8)(47mg,0.12mmol)の溶液に、2-(メチルスルホニル)エタンアミン塩酸塩(29mg,0.180mmol)、ジエチルシアノホスホナート(0.036ml,0.240mmol)、及びトリエチルアミン(0.05ml,0.360mmol)を添加した。この溶液をRTで16h撹拌し、その後水及びジエチルエーテルを添加した。生成した沈殿をろ過によって回収して、純生成物(48mg,収率81％)を取得した。  
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.40(s,1H),8.84(t,1H),8.73(s,1H),8.52(s,1H),8.35(s,1H),8.00-7.92(m,5H),7.79(d,1H),6.87(d,1H),3.94(s,3H),3.71(q,2H),3.45-3.37(m,2H),3.05(s,3H)ppm;ES-MSm/z495(MH+)。
【実施例１０】
【０１２７】
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-((E)-{[1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノ}メチル)ベンズアミド
【化４８】
2006501200.tif 000050
【０１２８】
DMF(4mL)中の4-((E)-{[1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノ}メチル)安息香酸(実施例8)(47mg,0.12mmol)の溶液に、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(29mg,0.180mmol)、ジエチルシアノホスホナート(0.036mL,0.240mmol)、及びトリエチルアミン(0.05mL,0.360mmol)を添加した。この溶液をRTで3h撹拌し、その後水及びジエチルエーテルを添加した。生成した沈殿をろ過によって回収して、純生成物(33mg,収率60％)を取得した。  
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.57-12.16(sbr,1H),8.71(s,1H),8.51(s,1H),8.34(s,1H),7.97-7.91(m,5H),7.79(d,1H),6.87(d,1H),3.94(s,3H),3.42-3.34(m,2H),2.49-2.40(m,2H),2.21(s,6H)ppm;AP-MSm/z460(MH+)。
【実施例１１】
【０１２９】
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-4-((E)-{[1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノ}メチル)ベンズアミド
【化４９】
2006501200.tif 000051
【０１３０】
DMF(4mL)中の4-((E)-{[1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノ}メチル)安息香酸(実施例8)(47mg,0.12mmol)の溶液に、N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン(29mg,0.180mmol)、ジエチルシアノホスホナート(0.036mL,0.240mmol)、及びトリエチルアミン(0.05mL,0.360mmol)を添加した。この溶液をRTで3h撹拌し、その後水及びジエチルエーテルを添加した。生成した沈殿をろ過によって回収して、純生成物(18mg,収率32％)を取得した。  
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.56-12.06(sbr,1H),8.72(s,1H),8.63(t,1H),8.52(s,1H),8.35(s,1H),8.00-7.91(m,5H),7.80(d,1H),6.87(d,1H),3.94(s,3H),3.42-3.34(m,2H),2.29(t,2H),2.15(s,6H)1.76-1.60(m,2H)ppm;AP-MSm/z475(MH+)。
【実施例１２】
【０１３１】
4-((E)-{[1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノ}メチル)-N-(3-ピロリジン-1-イルプロピル)ベンズアミド
【化５０】
2006501200.tif 000052
【０１３２】
DMF(2ml)中の4-((E)-{[1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノ}メチル)安息香酸(実施例8)(50mg,0.13mmol)の溶液に、3-ピロリジン-1-イルプロパン-1-アミン(0.064ml,0.51mmol)、ジエチルシアノホスホナート(0.059ml,0.51mmol)、及びトリエチルアミン(0.071ml,0.51mmol)を添加した。この溶液をRTで1.5h撹拌し、その後1/2飽和NaClを添加した。生成した沈殿をろ過によって回収して、生成物を茶色固体(38mg,収率59％)として取得した。  
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.38(s,1H),8.73-7.68(m,2H),8.51(s,1H),8.35(s,1H),7.98-7.89(m,5H),7.79(d,1H),6.87(d,1H),3.93(s,3H),3.40-3.28(m,2H),2.55-2.39(m,6H),1.75-1.63(m,6H)ppm;ES-MSm/z500(MH+)。
【実施例１３】
【０１３３】
ニコチンアルデヒド(1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾン
【化５１】
2006501200.tif 000053
【０１３４】
イソニコチンアルデヒド[1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法にしたがって、4-ヒドラジノ-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例B)(70mg,0.31mmol)及びニコチンアルデヒド(50mg,0.467mmol)から、表記化合物を調製して、生成物を白色固体(35mg,36％)として取得した。  
1HNMR(DMSO)δ12.43(s,1H),8.93(s,1H),8.69(s,1H),8.62(d,2H),8.51(s,1H),8.35(s,1H),8.32(d,1H),8.12(d,1H),8.07(dt,1H),7.53(dd,1H),7.47(t,1H)ppm;ES-MSm/z317(MH+)。
【実施例１４】
【０１３５】
イソニコチンアルデヒド(1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾン
【化５２】
2006501200.tif 000054
【０１３６】
イソニコチンアルデヒド[1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例B)及びイソニコチンアルデヒドから調製した。  
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.53(s,1H),8.74(d,2H),8.70-8.67(m,2H),8.67-8.61(m,1H),8.30(s,1H),8.15-8.00(m,2H),7.83-7.78(m,3H),7.50-7.45(m,1H)ppm;ES-MSm/z317(MH+)。
【実施例１５】
【０１３７】
tert-ブチル4-{(E)-[(1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾノ]メチル}ピペリジン-1-カルボキシラート
【化５３】
2006501200.tif 000055
【０１３８】
イソニコチンアルデヒド[1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例B)及びtert-ブチル4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシラートから調製した。  
1HNMR(300MHz,DMSO)δ11.87(s,1H),8.60(s,1H),8.43(d,2H),8.29(s,1H),8.09(d,1H),8.04(t,1H),7.58(s,1H),7.43(t,1H),4.03-3.96(m,2H),2.90-2.80(m,2H),2.65-2.58(m,1H),1.94-1.86(m,2H),1.39(s,9H),1.28-1.18(m,2H)ppm。
【実施例１６】
【０１３９】
tert-ブチル5-{(E)-[(1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾノ]メチル}ピリジン-2-イルカルバマート
【化５４】
2006501200.tif 000056
【０１４０】
イソニコチンアルデヒド[1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例B)及びtert-ブチル5-ホルミルピリジン-2-イルカルバマートから調製した。  
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.29(s,1H),10.07(s,1H),8.67(s,1H),8.62(d,1H),8.57(s,1H),8.47(s,1H),8.34-8.23(m,2H),8.16-8.09(m,1H),8.08-8.01(m,1H),7.95(d,1H),7.45(t,1H),1.48(s,9H)ppm;AP-MSm/z430(MH-)。
【実施例１７】
【０１４１】
6-アミノニコチンアルデヒド(1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾン=トリフルオロアセタート
【化５５】
2006501200.tif 000057
【０１４２】
tert-ブチル5-{(E)-[(1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾノ]メチル}ピリジン-2-イルカルバマート(実施例16)(44mg,0.102mmol)、ジクロロメタン(5ml)、及びTFA(1ml)の溶液をRTで8日間撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタンを添加し、生成した固体をろ過し、回収して、6-アミノニコチンアルデヒド(1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾン=トリフルオロアセタートを純生成物(38mg,収率89％)として取得した。  
1HNMR(300MHz,DMSO)d12.83-12.16(sbr,1H),8.71(s,1H),8.62(d,1H),8.54(d,1H),8.50(s,1H),8.45-8.12(m,1H),8.33(s,1H),8.40-8.30(m,2H),8.14-8.02(m,2H),7.52-7.44(m,1H),7.11(d,1H)ppm;AP-MSm/z332(MH+)。
【実施例１８】
【０１４３】
6-(ジメチルアミノ)ニコチンアルデヒド(1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾン
【化５６】
2006501200.tif 000058
【０１４４】
イソニコチンアルデヒド[1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例B)及び6-(ジメチルアミノ)ニコチンアルデヒドから調製した。  
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.09(s,1H),8.68-8.58(m,2H),8.43(s,1H),8.35(s,1H),8.19(s,1H),8.16-8.11(m,1H),8.09-8.04(m,2H),7.51-7.41(m,1H),6.79(d,1H),3.11(s,6H)ppm;ES-MSm/z360(MH+)。
【実施例１９】
【０１４５】
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-{(E)-[(1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾノ]メチル}ベンゼンスルホンアミド
【化５７】
2006501200.tif 000059
【０１４６】
イソニコチンアルデヒド[1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例B)及びN-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-ホルミルベンゼンスルホンアミド(中間体の実施例F)から調製した。  
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.45(s,1H),8.71(s,1H),8.63(d,1H),8.53(s,1H),8.39(s,1H),8.14-8.02(m,4H),7.98-7.90(m,3H),7.51-7.41(m,1H),3.32(s,6H),3.11-2.96(m,2H),2.94-2.75(m,2H)ppm;ES-MSm/z466(MH+)。
【実施例２０】
【０１４７】
4-{(E)-[(1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾノ]メチル}安息香酸
【化５８】
2006501200.tif 000060
【０１４８】
イソニコチンアルデヒド[1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法を使用して、4-ヒドラジノ-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例B)及び4-ホルミル安息香酸から調製した。  
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.48(s,1H),8.70(s,1H),8.64(d,1H),8.52(s,1H),8.38(s,1H),8.16-8.00(m,4H),7.96(d,2H),7.50-7.44(m,1H)ppm;AP-MSm/z360(MH+)。
【実施例２１】
【０１４９】
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-{(E)-[(1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾノ]メチル}ベンズアミド塩酸塩
【化５９】
2006501200.tif 000061
【０１５０】
DMF(4mL)中の4-{(E)-[(1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾノ]メチル}安息香酸(実施例20)(43mg,0.12mmol)の溶液に、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(0.02mL,0.180mmol)、ジエチルシアノホスホナート(0.036mL,0.240mmol)、及びトリエチルアミン(0.05mL,0.360mmol)を添加した。溶液をRTで1h撹拌し,その後水及びジエチルエーテル間で分配した。水層を1NHClで酸性にし、その後濃縮した。生成した固体をエタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、ろ過によって回収して、純生成物(45mg,収率81％)を取得した。  
1HNMR(300MHz,DMSO)δ10.08(s,1H),8.99-8.92(m,1H),8.72(s,1H),8.63(d,1H),8.55(s,1H),8.41(s,1H),8.21-7.90(m,6H),7.50-7.42(m,1H),3.71-3.62(m,2H),3.32-3.25(m,2H),2.84(s,6H)ppm;ES-MSm/z430(MH+)。
【実施例２２】
【０１５１】
N-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4-{(E)-[(1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾノ]メチル}ベンズアミド
【化６０】
2006501200.tif 000062
【０１５２】
DMF(4ml)中の4-{(E)-[(1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾノ]メチル}安息香酸(実施例20)(43mg,0.12mmol)の溶液に、2-(メチルスルホニル)エタンアミン塩酸塩(29mg,0.180mmol)、ジエチルシアノホスホナート(0.036ml,0.240mmol)、及びトリエチルアミン(0.05ml,0.360mmol)を添加した。溶液をRTで16h撹拌し、その後水及びジエチルエーテルを添加した。生成した沈殿をろ過によって回収して、純生成物(38mg,収率68％)を取得した。  
1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.40(s,1H),8.83(t,1H),8.70(s,1H),8.64(s,1H),8.52(s,1H),8.36(s,1H),8.18-8.02(m,2H),7.94(s,4H),7.51-7.43(m,1H),3.71(q,2H),3.38(q,2H),3.05(s,3H)ppm;ES-MSm/z465(MH+)。
【実施例２３】
【０１５３】
ニコチンアルデヒド[1-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化６１】
2006501200.tif 000063
【０１５４】
イソニコチンアルデヒド[1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)について記載したように、4-ヒドラジノ-1-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例C)(0.051g,0.22mmol)を無水エタノール中のニコチンアルデヒド(0.070g,0.66mmol)で処理して、生成物49.7mg(70％)を灰白色固体として取得した。  
1HNMR(DMSO)δ12.50(s,1H),8.92(s,1H),8.73(s,1H),8.61(d,2H),8.35(m,2H),7.70(dd,2H),7.52(m,1H)ppm;ES-MSm/z323(MH+)
【実施例２４】
【０１５５】
イソニコチンアルデヒド[1-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化６２】
2006501200.tif 000064
【０１５６】
イソニコチンアルデヒド[1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)について記載したように、4-ヒドラジノ-1-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例C)(0.052g,0.223mmol)をイソニコチンアルデヒドで処理して、生成物47.8mg(66％)を灰白色固体として取得した。  
1HNMR(DMSO)δ12.65(brs,1H),8.75(s,1H),8.67(d,2H),8.62(s,1H),8.29(s,1H),7.80(d,2H),7.75(d,1H),7.70(d,1H)ppm;ES-MSm/z323(MH+)
【実施例２５】
【０１５７】
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-((E)-{[1-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノ}メチル)ベンゼンスルホンアミド
【化６３】
2006501200.tif 000065
【０１５８】
イソニコチンアルデヒド[1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)について記載したように、4-ヒドラジノ-1-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例C)(0.054g,0.232mmol)をN-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-ホルミルベンゼンスルホンアミド塩酸塩(中間体の実施例F)(0.125g,0.427mmol)で処理して、生成物0.0914g(84％)を灰白色固体として取得した。  
1HNMR(DMSO)δ9.70(brs,1H),8.75(s,1H),8.61(s,1H),8.38(s,1H),8.07(d,2H),8.00(brs,1H),7.91(d,2H),7.75(d,1H),7.68(d,1H),3.03(s,6H),3.05(m,2H),2.60(m,2H)ppm;ES-MSm/z472(MH+)
【実施例２６】
【０１５９】
イソニコチンアルデヒド(1-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾン
【化６４】
2006501200.tif 000066
【０１６０】
エタノール(7ml)中の4-ヒドラジノ-1-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例D)(100mg,0.44mmol)の懸濁液に、4-ピリジルカルボキシアルデヒド(0.13ml,1.32mmol)を添加した。混合物を2時間還流させた。固体をろ過し、エタノール(3X)で洗浄し、乾燥して、生成物を固体(92mg,66％)として取得した。  
1HNMR(400MHzCD3ODwithDCl)δ9.16(d,2H),9.15(s,1H),9.09(d,2H),9.01(d,2H),8.99(s,1H),9.0(s,1H),8.81(d,2H)ppm;ES-MSm/z317(MH+)。
【実施例２７】
【０１６１】
イソニコチンアルデヒド(1-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾン三塩酸塩
【化６５】
2006501200.tif 000067
【０１６２】
イソニコチンアルデヒド(1-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾン(実施例26)(17mg,0.054mmol)を1N塩酸(0.16ml,0.16mmol)に溶解させた。溶液をその後凍結乾燥して、生成物を固体として定量的に取得した。  
1HNMR(300MHz,CD3OD),δ9.28(d,2H),9.04(br,1H),8.98(d,2H),8.94(d,2H),8.83(s,1H),8.50(d,2H),8.47(s,1H)ppm;ES-MSm/z317(MH+)。
【実施例２８】
【０１６３】
イソニコチンアルデヒド[1-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化６６】
2006501200.tif 000068
【０１６４】
イソニコチンアルデヒド[1-(6-メチルオキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)について記載したように、1-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例E)(0.025g,0.094mmol)をイソニコチンアルデヒドで処理して、生成物0.020g(60％)を明黄色固体として取得した。  
1HNMR(DMSO)δ12.60(brs,1H),8.74(s,1H),8.69(d,2H),8.49(s,1H),8.30(s,2H),7.88(brs,1H),7.79(d,2H),7.72(d,1H),7.38(t,1H)ppm;ES-MSm/z355(MH+)。
【実施例２９】
【０１６５】
4-フルオロベンズアルデヒド[1-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化６７】
2006501200.tif 000069
【０１６６】
イソニコチンアルデヒド[1-(6-メチルオキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)について記載したように、1-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例E)(0.050g,0.188mmol)を4-フルオロベンズアルデヒドで処理して、生成物0.026g(34％)を灰白色固体として取得した。  
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)12.5(brs,1H),8.7(s,1H),8.3(m,3H),7.8-8.0(m,3H),7.5(d,1H),7.3(m,4H).ES-MSm/z373(MH+)。
【実施例３０】
【０１６７】
4-(メチルスルホニル)ベンズアルデヒド[1-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン
【化６８】
2006501200.tif 000070
【０１６８】
イソニコチンアルデヒド[1-(6-メチルオキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)について記載したように、1-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例E)(0.050g,0.188mmol)を4-メチルスルホニルベンズアルデヒドで処理して、生成物0.027g(33％)を灰白色固体として取得した。  
1HNMR(400MHz,DMSO)12.50(brs,1H),8.7(m,1H),8.3-8.6(m,2H),8.25(s,1H),8.0-8.2(m,5H),7.7(m,1H),7.40(m,1H),3.3(s,3H).ES-MSm/z433(MH+)。
【実施例３１】
【０１６９】
4-((E)-{[1-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノ}メチル)安息香酸
【化６９】
2006501200.tif 000071
【０１７０】
イソニコチンアルデヒド[1-(6-メチルオキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)について記載したように、1-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-4-ヒドラジノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例E)(0.050g,0.188mmol)を4-カルボキシベンズアルデヒドで処理して、生成物0.087g(81％)を灰白色固体として取得した。  
1HNMR(400MHz,DMSO)13.0(brs,1H),12.50(brs,1H),8.8(m,1H),8.2-8.6(m,3H),7.8-8.2(m,5H),7.8(m,1H),7.40(m,1H).ES-MSm/z399(MH+)。
【実施例３２】
【０１７１】
4-((E)-{[1-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノ}メチル)-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]ベンズアミド
【化７０】
2006501200.tif 000072
【０１７２】
ジメチルホルムアミド3mL中の4-((E)-{[1-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾノ}メチル)安息香酸(0.060g,0.150mmol)、N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン(25μL,0.225mmol)、ジエチルシアノホスホナート(45μL,0.300mmol)、トリエチルアミン(63μL,0.45mmol)の混合物を窒素下、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、水を添加した。沈殿した固体をろ過によって回収し、水及びメタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、黄色固体8.6mg(12％)を取得した。  
1HNMR(400MHz,DMSO)13.0(brs,1H),12.40(brm,2H),8.8(s,1H),8.5(m,2H),8.3(m,1H),8.25(m,1H),8.1(m,1H),7.9(m,4H),7.60(m,1H),7.40(m,1H),3.3(m,2H),2.4(m,2H),2.2(s,6H).ES-MSm/z469(MH+)。
【実施例３３】
【０１７３】
4-フルオロベンズアルデヒド(1-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ヒドラゾン
【化７１】
2006501200.tif 000073
【０１７４】
GW832924X
イソニコチンアルデヒド[1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ヒドラゾン(実施例1)についての一般的操作法にしたがって、4-ヒドラジノ-1-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(中間体の実施例G)(65mg,0.29mmol)及び4-フルオロベンズアルデヒド(71mg,0.57mmol)から、表記化合物を調製して、生成物を白色固体(76mg,61％)として取得した。  
1HNMR(DMSO)δ12.33(s,1H),9.43(d,1H),8.70(s,1H),8.58(m,2H),8.52(s,1H),8.31(s,1H),7.91(dd,2H),7.63(dd,1H),7.33(t,2H)ppm;ES-MSm/z334(MH+)。
【０１７５】
生物学的データ
GSK-3
本発明の化合物は重要でかつ測定可能な薬理学的応答を誘発する。これらの応答を評価する際に、本発明から、予期しなかった有益な生物学的及び薬理学的特性も立証された。簡単に述べると、本発明は以前には認識されていなかった、予期しない優秀な性能特性を提供する。
【０１７６】
本発明の薬理学的応答を立証するために使用したプロトコルは、キナーゼがビオチン化したペプチドをリン酸化する能力に基づいている。この配列はグリコーゲンシンターゼのリン酸化部位から誘導されるものであって、その配列はビオチン-Ahx-AAAKRREILSRRPS(PO3)YR-アミドである。リン酸化されたビオチン化ペプチドはその後、AmershamTechnologyでのシンチレーション近傍アッセイ(SPA)ビーズ上に捕捉され、そこで33Pのシグナルがビーズ中に含まれるシンチラントによって増幅される。
【０１７７】
GSK-3βは市販されているが、標準的技法を使用して、Ecoli中でクローン化及び発現させて、可溶性の活性タンパク質を製造することもできる。活性タンパク質の製造には、金属キレート及びイオン交換クロマトグラフィーを使用する２つの精製ステップが関与する。イオン交換で溶出するタンパク質は>90％純生成物として生成され、これをその後高スループットスクリーニングでの使用のために濃縮することができる。
【０１７８】
キナーゼは、10mM塩化マグネシウム、0.1mg/mLウシ血清アルブミン、1mMジチオトレイトール、0.3mg/mLヘパリン、2.8uMペプチド基質、2.5uMATP及び0.2uCi/ウェル[γ-33P]-ATPを含有する100mMHEPES、pH7.2中で、最終濃度20nMでアッセイした。室温で40分のインキュベーション後、100mMEDTA及び100mMHEPES、pH7.2中の1mM溶液の添加によって、反応を停止させ、その後PBS、pH7.2中のストレプトアビジンでコーティングしたSPAビーズの希釈溶液をさらに添加して、最終濃度を96-ウェルマイクロタイタープレート中の１アッセイウェルについてビーズ0.25mgになるようにした。
【０１７９】
スクリーニングプロセスの第１段階として、100％DMSO中の本発明の化合物10mMの原溶液を作製する。第２段階は、用量応答プレートの作成に関するものであり、この場合、これらの化合物を100％DMSO中で10倍希釈して1mM濃度とし、その後自動液体操作によって、プレート間で連続的に100％DMSO中で３倍希釈して、30uLキナーゼアッセイでのインヒビターの最終トップ濃度が0.033mMとなるようにする。第３段階は、アッセイプレートの作成に関するものである。これは自動液体操作によって化合物1uLをアッセイプレートに移すことで実行される。第４段階では、記載したようにアッセイを実施して、プレートの結果をPackardTopCountNXTマイクロプレートシンチレーション及び発光カウンターでカウントする。
【０１８０】
最終段階は、データの取得及び分析である。この場合、各化合物について曲線データを等式100*(U1-C2)/(C1-C2)(ここで、U1はcpm値、C2はバックグラウンド値、そしてC1は最大カウント数)に正規化し、正規化したデータを等式y=Vmax*(1-(x/(K+x)))に適合させることによって、IC50値を算出する。このIC50値をpIC50値、すなわちモル濃度での-logIC50に変換する。このデータを下記表１に示す。
【表１】
2006501200.tif 000074
【０１８１】
試験化合物は遊離又は塩の形態で使用する。
【０１８２】
全研究を実験用動物の取り扱いの原則(NIHpublicationNo.85-23,revised1985)及び動物の使用についてのGlaxoSmithKlineの方針によってまとめた。
【０１８３】
本発明の特定の実施形態を詳細に説明及び記載してきたが、本発明をこれらに限定するものではないと明確に理解すべきである。上記の実施形態の詳細な説明は、実例としてのみ提供するものであって、本発明の何らかの限定を構成するものとして解釈すべきではない。改変は当業者に明らかになるであろうし、本発明の精神から離れることがない改変のすべては、特許請求の範囲内に含まれることを意図している。
【国際調査報告】
2006501200.tif 000084
2006501200.tif 000085
2006501200.tif 000086
2006501200.tif 000087