(57)【要約】本発明は、新規抗コリン作用剤、コルチコステロイド及びβ模倣薬に基づく新規医薬組成物、それらの製造方法及び呼吸器系疾患の治療におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の式１の抗コリン作用剤：
【化１】
2006501253.tif 000008
（式中、X-は、１の負電荷を有するアニオン、好ましくは塩化物、臭化物、ヨウ化物、サルフェート、ホスホネート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びp-トルエンスルホネートからなる群から選ばれるアニオンを示す。）
少なくとも１種のコルチコステロイド（2）、及び
少なくとも１種のβ模倣薬（3）
を含有し、これらはエナンチオマーの形態であってもよく、〆エナンチオマー混合物又はそれらのラセミ体の形態であってもよく、溶媒和物又は水和物の形態であってもよく、医薬的に許容できる賦形剤を含有していてもよい吸入可能な医薬組成物。
【請求項２】
有効成分1、2及び3が、共に単一製剤か、又は2つ又は３つの個別製剤で存在することを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
有効成分1が、X-が塩化物、臭化物、4-トルエンスルホネート及びメタンスルホネート、より選ばれる負に帯電したアニオンである塩の群から選ばれ、好ましくは臭化物であることを特徴とする、請求項1又は2記載の医薬組成物。
【請求項４】
2が、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクロピロクスオラミン、ロフレポニド、GW 215864、KSR 592、ST-126及びデキサメタゾンからなる群から選ばれることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
2が、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド及びデキサメタゾンからなる群から選ばれることを特徴とする請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
3が、バムブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン、トルブテロール、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-（2-フェニルエトキシ）プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2（3H）-ベンゾチアゾロン、
1-（2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル）-2-[4-（1-ベンズイミダゾリル）-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、
1-[3-（4-メトキシベンジル-アミノ）-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-（1-ベンズイミダゾリル）-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル]-2-[3-（4-N,N-ジメチルアミノフェニル）-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル]-2-[3-（4-メトキシフェニル）-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル]-2-[3-（4-n-ブチルオキシフェニル）-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル]-2-{4-[3-（4-メトキシフェニル）-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、
5-ヒドロキシ-8-（1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル）-2H-1,4-ベンズオキサジン-3-（4H）-オン,
1-（4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル）-2-tert.-ブチルアミノ）エタノール、及び
1-（4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル）-2-（tert.-ブチルアミノ）エタノール、
からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
3が、フォルモテロール、サルメテロール、
4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-（2-フェニルエトキシ）プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2（3H）-ベンゾチアゾロン、
1-（2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル）-2-[4-（1-ベンズイミダゾリル）-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、
1-[3-（4-メトキシベンジル-アミノ）-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-（1-ベンズイミダゾリル）-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル]-2-[3-（4-N,N-ジメチルアミノフェニル）-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル]-2-[3-（4-メトキシフェニル）-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル]-2-[3-（4-n-ブチルオキシフェニル）-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール及び
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル]-2-{4-[3-（4-メトキシフェニル）-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノールからなる群から選ばれることを特徴とする請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
有効成分1'と有効成分2との重量比が、1：250〜250：1の範囲、好ましくは1：150〜150：1の範囲にあることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】
有効成分1と有効成分3との重量比が、1：300〜30：1、好ましくは1：230〜20：1の範囲にあることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
単回投与量が、有効成分1、2及び3の組合せの1〜10000μg、好ましくは10〜2000μgに相当することを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
吸入に適した製剤の形態であることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
吸入可能な粉末、噴射剤含有計量エアゾール及び噴射剤を含有しない吸入可能な溶液又は懸濁液からなる群から選ばれる製剤であることを特徴とする請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
有効成分1、2及び3を、単糖類、二糖類、オリゴ糖類及び多糖類、多価アルコール類、塩類、又はこれらの賦形剤混合物からなる群から選ばれる医薬的に許容できる適当な賦形剤と共に含有する吸入可能な粉末であることを特徴とする請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
賦形剤の最大平均粒径が250μmまで、好ましくは10〜150μmであることを特徴とする、請求項１３記載の吸入可能な粉末。
【請求項１５】
請求項13又は14記載の吸入可能な粉末を含有することを特徴とする、カプセル。
【請求項１６】
成分として有効成分1、2及び３だけを含有する吸入可能な粉末であることを特徴とする、請求項12記載の医薬組成物。
【請求項１７】
有効成分1、2及び３を溶解又は分散した形で含有する噴射剤を含有する吸入可能なエアゾールであることを特徴とする、請求項1２記載の医薬組成物。
【請求項１８】
噴射ガスとして、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタンのような炭化水素又はメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの塩素化及び/又はフッ素化誘導体のようなハロゲン化炭化水素を含有することを特徴とする、請求項17記載の噴射剤含有吸入可能なエアゾール。
【請求項１９】
噴射ガスがTG134a、TG227又はその混合物であることを特徴とする、請求項18記載の噴射剤含有吸入可能なエアゾール。
【請求項２０】
任意により、補助溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、滑沢剤及びpHを調整する手段からなる群より選ばれた1種以上の他の成分を含有することを特徴とする、請求項17、18又は19記載の噴射剤含有吸入可能なエアゾール。
【請求項２１】
5重量%までの有効成分1、2及び/又は3を含有することができることを特徴とする、請求項17〜20のいずれか1項に記載の噴射剤含有吸入可能なエアゾール。
【請求項２２】
吸入器、好ましくはハンディヘイラーにおける請求項15記載のカプセルの使用。
【請求項２３】
呼吸器系の炎症性又は閉塞性疾患を治療する薬剤を調製するための請求項1〜21のいずれか1項に記載の組成物の使用。
【請求項２４】
喘息又はCOPDを治療する薬剤を調製するための請求項23記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規抗コリン作用剤、コルチコステロイド及びβ模倣薬に基づく新規医薬組成物、それらの製造方法及び呼吸器系疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
発明の説明
本発明は、新規抗コリン作用剤、コルチコステロイド及びβ模倣薬に基づく吸入用新規医薬組成物、その製造方法及びその呼吸器系疾患の治療における使用に関する。
驚くべきことに、新規抗コリン作用剤を、一以上のコルチコステロイド及び一以上のβ模倣薬と併用すると、予期しない治療上有用な効果が、特に相乗効果が、呼吸器の炎症性又は閉塞性の治療において観察できた。この相乗効果を考慮すると、本発明の医薬組成物は、個々の化合物を通常の方法で単独療法で使用する場合に比べて、より少ない投与量で使用することが出来る。これにより、例えば、コルチコステロイド及びβ模倣薬を投与したときに起こり得る望ましくない副作用を低減できる。
【０００２】
三種の有効成分を単一有効成分製剤で同時に投与した場合も個別製剤で連続して投与した場合もこれらの効果が認められる。本発明によれば、有効成分を単一製剤で同時に投与することが好ましい。本発明の医薬組成物は、本発明により吸入により投与するのが好ましい。
本発明の範囲内において使用する抗コリン作用剤は、式１の塩である。
【０００３】
【化１】
2006501253.tif 000002
【０００４】
式中、X-は、１の負電荷を有するアニオン、好ましくは塩化物、臭化物、ヨウ化物、サルフェート、ホスホネート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びp-トルエンスルホネートからなる群から選ばれるアニオンを示す。
【０００５】
式中、X-が、塩化物、臭化物、4-トルエンスルホネート及びメタンスルホネートからなる群から選ばれる１の負電荷を有するアニオン、好ましくは臭化物である式１の塩が好ましい。
式中、X-が、塩化物、臭化物及びメタンスルホネートからなる群から選ばれる１の負電荷を有するアニオン、好ましくは臭化物である式１の塩が最も好ましい。
式中、X-が臭化物である式１の塩が特に好ましい。
式１の塩は、国際特許出願WO 02／32899から公知である。式１の塩についてのあらゆる記載は、得ることができるあらゆる水和物及び溶媒和物に関する記載も含むものとする。
本発明の範囲内において、次式：
【０００６】
【化２】
2006501253.tif 000003
【０００７】
で表される医薬的に活性なカチオンについて明示的に言及している場合は、記号１’を使用するものと認識されよう。化合物１へのあらゆる言及は、カチオン１’への言及もまた当然に含むものとする。
【０００８】
本発明の範囲内において、コルチコステロイドなる用語（以降、２とする）は、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン（fluticasone）、モメタゾン（mometasone）、シクレソニド、ロフレポニド（rofleponide）、GW 215864、KSR 592、ST−126及びデキサメタゾンからなる群から選ばれる化合物を示すものとする。化合物2は、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド及びデキサメタゾンからなる群から選ばれるのが好ましい。化合物2は、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン及びシクレソニドからなる群から選ばれるのが最も好ましい。ある場合には、本発明の範囲内において、ステロイド２なる用語はまた、用語コルチコステロイド2の代わりにそれだけで使用することもできる。
【０００９】
本発明の範囲内において、ステロイド２へのあらゆる言及は、ステロイドから得ることができる塩又は誘導体２’についての言及も含むものとする。可能性ある塩又は誘導体２’の例としては以下のものがあげられる：ナトリウム塩、スルホベンゾエート、ホスホネート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、リン酸二水素塩、パルミテート、ピバレート又はフロエート。式２の化合物はまたその水和物の形態でも存在することができる場合がある。
【００１０】
本発明に使用できるβ模倣薬 3 の例としては以下のものがあげられる：
バムブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン、トルブテロール、
4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-（2-フェニルエトキシ）プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2（3H）-ベンゾチアゾロン、
1-（2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル）-2-[4-（1-ベンズイミダゾリル）-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、
1-[3-（4-メトキシベンジル-アミノ）-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-（1-ベンズイミダゾリル）-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル]-2-[3-（4-N,N-ジメチルアミノフェニル）-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル]-2-[3-（4-メトキシフェニル）-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル]-2-[3-（4-n-ブチルオキシフェニル）-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル]-2-{4-[3-（4-メトキシフェニル）-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、
5-ヒドロキシ-8-（1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル）-2H-1,4-ベンズオキサジン-3-（4H）-オン、
1-（4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル）-2-tert.-ブチルアミノ）エタノール又は
1-（4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル）-2-（tert.-ブチルアミノ）エタノール。
【００１１】
本発明の有効成分の組合せにおいて、以下のβ模倣薬 3 を使用するのが好ましい：
フォルモテロール、サルメテロール、
4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-（2-フェニルエトキシ）プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2（3H）-ベンゾチアゾロン、
1-（2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル）-2-[4-（1-ベンズイミダゾリル）-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、
1-[3-（4-メトキシベンジル-アミノ）-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-（1-ベンズイミダゾリル）-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル]-2-[3-（4-N,N-ジメチルアミノフェニル）-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル]-2-[3-（4-メトキシフェニル）-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル]-2-[3-（4-n-ブチルオキシフェニル）-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール 又は
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル]-2-{4-[3-（4-メトキシフェニル）-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール。
【００１２】
サルメテロール塩又はフォルモテロール塩は、本発明の長時間作用性β模倣薬 3として使用するのが好ましい。β模倣薬 3 なる用語に関するあらゆる言及はまた、その関連するエナンチオマー又は混合物についての言及もまた含む。例えば、本発明の好ましいβ模倣薬３、サルメテロール及びフォルモテロールの塩についての言及はまた、R-サルメテロール、S-サルメテロール、R,R-フォルモテロール、S,S-フォルモテロール、R,S-フォルモテロール、S,R-フォルモテロールの関連するエナンチオマー性塩及びそれらの混合物も含み、R-サルメテロール及びR,R-フォルモテロールのエナンチオマー性塩が特に重要である。β模倣薬３はまた、本発明においてその水和物又は溶媒和物の形態で存在することができる。
【００１３】
本発明の範囲内において、化合物３についてのあらゆる言及は、医薬的に許容できる酸付加塩に関する言及として理解されよう。β模倣薬 3 の医薬的に許容できる塩とは、本発明において、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸又はマレイン酸の塩から選ばれる医薬的に許容できる塩を意味する。所望により、上述の酸の混合物もまた、化合物３の塩を製造するのに使用することができる。
本発明において、塩酸塩、臭化水素酸塩、サルフェート、ホスホネート、フマレート、メタンスルホネート及びキシナフォエート（xinafoate）から選ばれる模倣薬 3の塩が好ましい。サルメテロールの場合、化合物３の塩は、水への溶解性が0.1mg／ml以下、好ましくは0.05mg／ml以下、最も好ましくは0.04mg／ml以下である塩から選ばれるのが特に好ましい。この意味において、キシナフォエート、4-フェニルシンナメート及びジフルニサルは、サルメテロールの特に好ましい塩としてあげられる。サルメテロールの特に好ましい塩３は、水への溶解性が0.035mg／ml以下であり、例えば、4-フェニルシンナメート又はジフルニサルがあげられる。
【００１４】
フォルモテロールの場合、塩酸塩、サルフェート及びフマレートから選ばれる３の塩が特に好ましい。塩酸塩及びフマレートが特に好ましい。本発明において、フォルモテロールフマレートが例外的に重要である。
もし、本発明の範囲内において、塩の形態でないβ模倣薬について言及されていた場合、化合物３’についての言及を意図するものとする。例えば、塩の形態でない本発明の好ましいβ模倣薬 3'はフォルモテロール又はサルメテロールの遊離塩基であり、本発明の特に好ましい化合物３としては、例えば、サルメテロールキシナフォエート、サルメテロール 4-フェニルシンナメート又はフォルモテロール フマレートがあげられる。
本発明の範囲内において、β模倣薬 3 はまた交感神経興奮剤又はβ２-レセプターアゴニスト（β２-アゴニスト）もまた意図することがある。これらの名称は本発明の範囲内において同等のものと考えることができる。
【００１５】
本発明の1、2及び3の医薬組成物は、吸入により投与するのが好ましい。適当なカプセルに充填された適当な吸入可能な粉末（インハレット）を、適当な粉末吸入器を使用して投与することができる。
従って、一観点において、本発明は、1、2及び3の組合せを含有する医薬組成物に関する。
他の観点において、本発明は、一以上の塩1、一以上の化合物2及び一以上の化合物3を含有する医薬組成物に関する。これらは溶媒和物又は水和物の形態であってもよい。有効成分は、単一製剤中に併用されていてもよいし、２又は３の個別製剤中に含まれていても良い。本発明において、単一製剤中に有効成分１，２及び３を含有する医薬組成物が好ましい。
他の観点において、本発明は、治療上有効量の１，２及び３に加えて、医薬的に許容できる賦形剤を含有する医薬組成物に関する。他の観点において、本発明は、治療上有効量の１，２及び３に加えて、医薬的に許容できる賦形剤を含有しない医薬組成物に関する。
【００１６】
本発明はまた、同時に又は連続的に投与することにより、炎症性及び／又は閉塞性呼吸器疾患、特に喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患（COPD）を治療するための治療上有効量の１，２及び３を含有する医薬組成物を製造するための１，２及び３の使用に関する。また、本発明の医薬組成物は、例えば同時に又は連続的に投与することにより、嚢胞性繊維症又はアレルギー性肺胞炎（農民の肺（farmer's lung））を治療するための医薬を製造するのに使用することができる。本発明の有効成分の組合せは、医薬的に活性な成分の一種で治療することが禁忌である場合にのみ使用しない。
本発明はまた、同時に又は連続的に投与することにより、ステロイド又はβ模倣薬で治療することが治療上の観点から禁忌でない限り、炎症性又は閉塞性呼吸器疾患、特に喘息及び／又は慢性閉塞性肺疾患（COPD）を治療するために治療上有効量の上述の医薬組成物１，２及び３の組合せを同時又は連続的に使用することに関する。本発明はさらに、嚢胞性繊維症又はアレルギー性肺胞炎（農民の肺）を治療するために、治療上有効量の上述の医薬組成物１，２及び３を同時に又は連続的に使用することに関する。
【００１７】
本発明の有効成分1、2及び3の組合せにおいて、有効成分1、2及び3は、エナンチオマー、エナンチオマー混合物又はラセミ体の形態で存在してもよい。例えば、本発明の医薬組成物は、本発明の有効成分1、2及び3を、単回投与量が有効成分1、2及び3の組合せの1〜10000μg、好ましくは10〜2000μgに相当する量で含有する。
有効成分１，２及び３を本発明の有効成分の組合せにおいて使用できる割合は変更可能である。有効成分1、2及び3は、その溶媒和物又は水和物の形態で存在することもできる。化合物1、2及び3の選択に応じて、本発明の範囲内において使用できる重量比は、種々の化合物の異なる分子量及び異なる効力に基づいて変わる。概して、本発明の医薬組成物は、化合物1'及び2を1：250〜250：1、好ましくは1：150〜150：1の重量比で含有することが出来る。1'に加えて、ステロイド 2としてブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン及びシクレソニドから選ばれる化合物を、最も好ましくは1：40〜40：1、より好ましくは1：30〜30：1の重量比で1'：2を含有する医薬組成物が特に好ましい。
【００１８】
例えば、本発明の範囲を制限するものではないが、本発明の１及び２の好ましい組合せは、カチオン1'と上述の好ましいステロイド２の一つとを以下の重量比で含有することができる：1：20；1：19；1：18；1：17；1：16；1：15；1：14；1：13；1：12；1：11；1：10；1：9；1：8；1：7；1：6；1：5；1：4；1：3；1：2；1：1；2：1；3：1；4：1；5：1；6：1；7：1；8：1；9：1；10：1；11：1；12：1；13：1；14：1；15：1；16：1；17：1；18：1；19：1；20：1。
【００１９】
1 及び2 の組合せを含有する本発明の医薬組成物は、通常、単一用量当たり、1'及び2 が5〜5000μg、好ましくは10〜2000μg、より好ましくは15〜1000μg、さらにより好ましくは20〜800μg、本発明において、好ましくは30〜700μg、好ましくは40〜600μg、好ましくは50〜500μg、好ましくは40〜500μg、より好ましくは50〜400μgの用量となるよう一緒に存在する。例えば、本発明の1及び2の組合せは、1'及びステロイド 2 を、単一用量当たりの全投与量が、約35μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、335μg、340μg、345μg、350μg、355μg、360μg、365μg、370μg、375μg、380μg、385μg、390μg、395μg、400μg、405μg、410μg、415μg、420μg、425μg、430μg、435μg、440μg、445μg、450μg、455μg、460μg、465μg、470μg、475μg、480μg、485μg、490μg、495μg、500μg、505μg、510μg、515μg、520μg、525μg、530μg、535μg、540μg、545μg、550μg、555μg、560μg、565μg、570μg、575μg、580μg、585μg、590μg、595μg、600μg、605μg、610μg等となる量で含有する。当業者にとって、単一用量当たり推奨されるこれらの投与量は明示された数値に限定されるものではないことが明らかであろう。約±2.5μgの変動、特に小数点範囲における変動もまたカバーされることは当業者には明らかであろう。これらの投与量範囲において、有効成分1'及び2は、上述の重量比で存在することができる。
【００２０】
例えば、本発明の範囲を制限するものではないが、本発明の1及び2の組合せは、カチオン1'及びステロイド2を、各単一用量が、16.5μgの1'及び25μgの2、16.5μgの1'及び25μgの2、16.5μgの1'及び50μgの2、16.5μgの1'及び100μgの2、16.5μgの1'及び150μgの2、16.5μgの1'及び200μgの2、16.5μgの1'及び250μgの2、 33.0μgの1'及び25μgの2、33.0μgの1'及び50μgの2、33.0μgの1'及び100μgの2、33.0μgの1'及び150μgの2、33.0μgの1'及び200μgの2、33.0μgの1'及び250μgの2、49.5 μgの1'及び25μgの2、49.5μgの1'及び50μgの2、49.5μgの1'及び100μgの2、49.5μgの1'及び150μgの2、49.5μgの1'及び200μgの2、49.5μgの1'及び250μgの2、82.6μgの1'及び25μgの2、82.6μgの1'及び50μgの2、82.6μgの1'及び100μgの2、82.6μgの1'及び150μgの2、82.6μgの1'及び200μgの2、82.6μgの1'及び250μgの2、165.1μgの1'及び25μgの2、165.1μgの1'及び50μgの2、165.1μgの1'及び50μgの2、165.1μgの1'及び100μgの2、165.1μgの1'及び150μgの2、165.1μgの1'及び200μgの2、165.1μgの1'及び250μgの2、206.4μgの1'及び25μgの2、206.4μgの1'及び50μgの2、206.4μgの1'及び100μgの2、206.4μgの1'及び150μgの2、206.4μgの1'及び200μgの2、206.4μgの1'及び250μgの2、412.8μgの1'及び25μgの2、412.8μgの1'及び50μgの2、412.8μgの1'及び100μgの2、412.8μgの1'及び150μgの2、412.8μgの1'及び200μgの2、412.8μgの1'及び250μgの2を含有するような量で含むことができる。
【００２１】
塩1として臭化物を使用し、２が上に開示した好ましいステロイドの一つを示す有効成分の組合せを、本発明の好ましい１及び２の組合せとして使用する場合、具体的に例示される単一用量当たり投与される有効成分1'及び2の量は、以下の単一用量当たり投与される有効成分1及び2の量に相当する：20μgの1及び25μgの2、20μgの1及び50μgの2、20μgの1及び100μgの2、20μgの1及び150μgの2、20μgの1及び200μgの2、20μgの1及び250μgの2、40μgの1及び25μgの2、40μgの1及び25μgの2、40μgの1及び50μgの2、40μgの1及び100μgの2、40μgの1及び150μgの2、40μgの1及び200μgの2、40μgの1及び250μgの2、60μgの1及び25μgの2、60μgの1及び50μgの2、60μgの1及び100μgの2、60μgの1及び150μgの2、60μgの1及び200μgの2、60μgの1及び250μgの2、100μgの1及び25μgの2、100μgの1及び50μgの2、100μgの1及び100μgの2、100μgの1及び150μgの2、100μgの1及び200μgの2、100μgの1及び250μgの2、200μgの1及び25μgの2、200μgの1及び50μgの2、200μgの1及び100μgの2、200μgの1及び150μgの2、200μgの1及び200μgの2、200μgの1及び250μgの2、250μgの1及び25μgの2、250μgの1及び50μgの2、250μgの1及び100μgの2、250μgの1及び150μgの2、250μgの1及び200μgの2、250μgの1及び250μgの2、500μgの1及び25μgの2、500μgの1及び50μgの2、500μgの1及び100μgの2、500μgの1及び150μgの2、500μgの1及び200μgの2、500μgの1及び250μgの2。
【００２２】
同時に、1と3との比は、1：300〜30：1、好ましくは1：230〜20：1、より好ましくは1：150〜10：1、さらに好ましくは1：50〜5：1、より好ましくは1：35〜2：1であり得る。
例えばフォルモテロールの場合、本発明の有効成分の組合せは、1'及び3'を、例えば、約1：10〜300：1、好ましくは1：5〜200：1、好ましくは1：3〜150：1、より好ましくは1：2〜100：1の重量比で含有することができる。
【００２３】
例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、本発明の１及び３の好ましい組合せは、医薬的に活性なカチオン1'及びフォルモテロール3'を以下の重量比で含有する： 1：5、1：4、1：3、1：2、1：1、2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1、8：1、9：1、10：1、11：1、12：1、13：1、14：1、15：1、16：1、17：1、18：1、19：1、20：1、21：1、22：1、23：1、24：1、25：1、26：1、27：1、28：1、29：1、30：1、31：1、32：1、33：1、34：1、35：1、36：1、37：1、38：1、39：1、40：1、41：1、42：1、43：1、44：1、45：1、46：1、47：1、48：1、49：1、50：1、51：1、52：1、53：1、54：1、55：1、56：1、57：1、58：1、59：1、60：1、61：1、62：1、63：1、64：1、65：1、66：1、67：1、68：1、69：1、70：1、71：1、72：1、73：1、74：1、75：1、76：1、77：1、78：1、79：1、80：1、81：1、82：1、83：1、84：1、85：1、86：1、87：1、88：1、89：1、90：1、91：1、92：1、93：1、94：1、95：1、96：1、97：1、98：1、99：1、100：1。
【００２４】
1及び3の組合せを含有する本発明の医薬組成物は、通常、カチオン1'及びフォルモテロール3'が、5〜5000μg、好ましくは10〜2000μg、より好ましくは15〜1000μg、さらにより好ましくは20〜800μg、本発明において好ましくは30〜600μg、好ましくは40〜500μgの投与量で一緒に存在するように使用する。
【００２５】
例えば、本発明の1及び3の組合せは、カチオン1'及びフォルモテロール3'を、単一用量当たりの全投与量が約10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、335μg、340μg、345μg、350μg、355μg、360μg、365μg、370μg、375μg、380μg、385μg、390μg、395μg、400μg、405μg、410μg、415μg、420μg、425μg、430μg、435μg、440μg、445μg、450μg、455μg、460μg、465μg、470μg、475μg、480μg、485μg、490μg、495μg、500μg、505μg、510μg、515μg、520μg、525μg、530μg、535μg、540μg、545μg、550μg、555μg、560μg、565μg、570μg、575μg、580μg、585μg、590μg、595μg、600μg又は同等量となる量で含有する。これらの単一用量当たり推奨される投与量が、具体的に記載された数値に限定して解釈すべきでないことは当業者には明らかである。約±2.5μgの変動、特に小数点範囲における変動もまたカバーされることは当業者には明らかであろう。これらの投与量範囲において、有効成分1'及び3'は、上述の重量比で存在することができる。
【００２６】
例えば、特に制限されるものではないが、本発明の1及び3の組合せは、カチオン1'及びフォルモテロール 3'を、単一用量当たり、例えば、8.3μgの1'及び2.5μgの3'、8.3μgの1'及び4.9μgの3'、8.3μgの1'及び9.8μgの3'、8.3μgの1'及び14.7μgの3'、8.3μgの1'及び19.6μgの3'、8.3μgの1'及び24.4μgの3'、16.5μgの1'及び2.5μgの3'、16.5μgの1'及び4.9μgの3'、16.5μgの1'及び9.8μgの3'、16.5μgの1'及び14.7μgの3'、16.5μgの1'及び19.6μgの3'、16.5μgの1'及び24.4μgの3'、33.0μgの1'及び2.5μgの3'、33.0μgの1'及び4.9μgの3'、33.0μgの1'及び9.8μgの3'、33.0μgの1'及び14.7μgの3'、33.0μgの1'及び19.6μgの3'、33.0μgの1'及び24.4μgの3'、49.5μgの1'及び2.5μgの3'、49.5μgの1'及び4.9μgの3'、49.5μgの1'及び9.8μgの3'、49.5μgの1'及び14.7μgの3'、49.5μgの1'及び19.6μgの3'、49.5μgの1'及び24.4μgの3'、82.6μgの1'及び2.5μgの3'、82.6μgの1'及び4.9μgの3'、82.6μgの1'及び9.8μgの3'、82.6μgの1'及び14.7μgの3'、82.6μgの1'及び19.6μgの3'、82.6μgの1'及び24.4μgの3'、165.1μgの1'及び2.5μgの3'、165.1μgの1'及び4.9μgの3'、165.1μgの1'及び9.8μgの3'、165.1μgの1'及び14.7μgの3'、165.1μgの1'及び19.6μgの3'、165.1μgの1'及び24.4μgの3'、206.4μgの1'及び2.5μgの3'、206.4μgの1'及び4.9μgの3'、206.4μgの1'及び9.8μgの3'、206.4μgの1'及び14.7μgの3'、206.4μgの1'及び19.6μgの3'、206.4μgの1'及び24.4μgの3'、412.8μgの1'及び2.5μgの3'、412.8μgの1'及び4.9μgの3'、412.8μgの1'及び9.8μgの3'、412.8μgの1'及び14.7μgの3'、412.8μgの1'及び19.6μgの3'、412.8μgの1'及び24.4μgの3'となる量で含有する。
【００２７】
塩1が臭化物であり、3がフォルモテロールフマレートである有効成分の組合せを本発明の１及び３の好ましい組合せとして使用する場合、具体的に例示される単一用量当たり投与される有効成分1'及び3の量は、以下の単一用量当たり投与される1及び3の量に相当する：10μgの1及び2.9μgの３、10μgの1及び5.7μgの３、10μgの1及び11.5μgの３、10μgの1及び17.2μgの３、10μgの1及び22.9μgの３、10μgの1及び28.5μgの３、20μgの1及び2.9μgの３、20μgの1及び5.7μgの３、20μgの1及び11.5μgの３、20μgの1及び17.2μgの３、20μgの1及び22.9μgの３、20μgの1及び28.5μgの３、40μgの1及び2.9μgの３、40μgの1及び5.7μgの３、40μgの1及び11.5μgの３、40μgの1及び17.2μgの３、40μgの1及び22.9μgの３、40μgの1及び28.5μgの３、60μgの1及び2.9μgの３、60μgの1及び5.7μgの３、60μgの1及び11.5μgの３、60μgの1及び17.2μgの３、60μgの1及び22.9μgの３、60μgの1及び28.5μgの３、100μgの1及び2.9μgの３、100μgの1及び5.7μgの３、100μgの1及び11.5μgの３、100μgの1及び17.2μgの３、100μgの1及び22.9μgの３、100μgの1及び28.5μgの３、200μgの1及び2.9μgの３、200μgの1及び5.7μgの３、200μgの1及び11.5μgの３、200μgの1及び17.2μgの３、200μgの1及び22.9μgの３、200μgの1及び28.5μgの３、250μgの1及び2.9μgの３、250μgの1及び5.7μgの３、250μgの1及び11.5μgの３、250μgの1及び17.2μgの３、250μgの1及び22.9μgの３、250μgの1及び28.5μgの３、500μgの1及び2.9μgの３、500μgの1及び5.7μgの３、500μgの1及び11.5μgの３、500μgの1及び17.2μgの３、500μgの1及び22.9μgの３、500μgの1及び28.5μgの３。
【００２８】
3がフォルモテロールフマレート二水和物を示し、塩1が臭化物である有効成分の組合せを本発明の1及び3の好ましい組合せとして使用する場合、具体的に例示される有効成分1'及び3'の量は、以下の単一用量当たり投与される1及び3の量に相当する： 10μgの1及び3μgの３、10μgの1及び6μgの３、10μgの1及び12μgの３、10μgの1及び18μgの３、10μgの1及び24μgの３、10μgの1及び30μgの３、20μgの1及び3μgの３、20μgの1及び6μgの３、20μgの1及び12μgの３、20μgの1及び18μgの３、20μgの1及び24μgの３、20μgの1及び30μgの３、40μgの1及び3μgの３、40μgの1及び6μgの３、40μgの1及び12μgの３、40μgの1及び18μgの３、40μgの1及び24μgの３、40μgの1及び30μgの３、60μgの1及び3μgの３、60μgの1及び6μgの３、60μgの1及び12μgの３、60μgの1及び18μgの３、60μgの1及び24μgの３、60μgの1及び30μgの３、100μgの1及び3μgの３、100μgの1及び6μgの３、100μgの1及び12μgの３、100μgの1及び18μgの３、100μgの1及び24μgの３、100μgの1及び30μgの３、200μgの1及び3μgの３、200μgの1及び6μgの３、200μgの1及び12μgの３、200μgの1及び18μgの３、200μgの1及び24μgの３、200μgの1及び30μgの３、250μgの1及び3μgの３、250μgの1及び6μgの３、250μgの1及び12μgの３、250μgの1及び18μgの３、250μgの1及び24μgの３、250μgの1及び30μgの３、500μgの1及び3μgの３、500μgの1及び6μgの３、500μgの1及び12μgの３、500μgの1及び18μgの３、500μgの1及び24μgの３、500μgの1及び30μgの３。
【００２９】
例えばサルメテロールの場合、本発明の有効成分の組合せは、例えば、約1：30〜400：1、好ましくは1：25〜200：1、好ましくは1：20〜100：1、より好ましくは1：15〜50：1の範囲の重量比で1'及び3'を含有することができる。
例えば、本発明の範囲を特に制限するものではないが、本発明の1及び3の好ましい組合せは、カチオン1'及びサルメテロール3'を以下の重量比： 1：15、1：14、1：13、1：12、1：11、1：10、1：9、1：8、1：7、1：6、1：5、1：4、1：3、1：2、1：1、2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1、8：1、9：1、10：1、11：1、12：1、13：1、14：1、15：1、16：1、17：1、18：1、19：1、20：1、21：1、22：1、23：1、24：1、25：1、26：1、27：1、28：1、29：1、30：1、31：1、32：1、33：1、34：1、35：1で含有することができる。
【００３０】
1及び3の組合せを含有する本発明の医薬組成物は通常、カチオン1'及びサルメテロール3'が5〜5000μg、好ましくは10〜2000μg、より好ましくは15〜1000μg、さらに好ましくは好ましくは20〜800μgで、本発明においては、好ましくは30〜750μg、好ましくは40〜700μgの投与量で一緒に存在するよう使用する。
【００３１】
例えば、本発明の1及び3の組合せは、単一用量当たりの全投与量が約15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、335μg、340μg、345μg、350μg、355μg、360μg、365μg、370μg、375μg、380μg、385μg、390μg、395μg、400μg、405μg、410μg、415μg、420μg、425μg、430μg、435μg、440μg、445μg、450μg、455μg、460μg、465μg、470μg、475μg、480μg、485μg、490μg、495μg、500μg、505μg、510μg、515μg、520μg、525μg、530μg、535μg、540μg、545μg、550μg、555μg、560μg、565μg、570μg、575μg、580μg、585μg、590μg、595μg、600μg、605μg、610μg、615μg、620μg、625μg、630μg、635μg、640μg、645μg、650μg、655μg、660μg、665μg、670μg、675μg、680μg、685μg、690μg、695μg、700μg等である量で1'及びサルメテロール3'を含有する。これらの単一用量当たり推奨される投与量が、具体的に記載された数値に限定して解釈すべきでないことは当業者には明らかである。約±2.5μgの変動、特に小数点範囲における変動もまたカバーされることは当業者には明らかであろう。これらの投与量範囲において、有効成分1'及び3'は、上述の重量比で存在することができる。
【００３２】
例えば、本発明の範囲を制限するものではないが、本発明の1及び3の組合せは、単一用量当たり、例えば、8.3μgの1'及び12.5μgの3'、8.3μgの1'及び25μgの3'、8.3μgの1'及び50μgの3'、8.3μgの1'及び75μgの3'、8.3μgの1'及び100μgの3'、8.3μgの1'及び200μgの3'、16.5μgの1'及び12.5μgの3'、16.5μgの1'及び25μgの3'、16.5μgの1'及び50μgの3'、16.5μgの1'及び75μgの3'、16.5μgの1'及び100μgの3'、16.5μgの1'及び200μgの3'、33.0μgの1'及び12.5μgの3'、33.0μgの1'及び25μgの3'、33.0μgの1'及び50μgの3'、33.0μgの1'及び75μgの3'、33.0μgの1'及び100μgの3'、33.0μgの1'及び200μgの3'、49.5μgの1'及び12.5μgの3'、49.5μgの1'及び25μgの3'、49.5μgの1'及び50μgの3'、49.5μgの1'及び75μgの3'、49.5μgの1'及び100μgの3'、49.5μgの1'及び200μgの3'、82.6μgの1'及び12.5μgの3'、82.6μgの1'及び25μgの3'、82.6μgの1'及び50μgの3'、82.6μgの1'及び75μgの3'、82.6μgの1'及び100μgの3'、82.6μgの1'及び200μgの3'、165.1μgの1'及び12.5μgの3'、165.1μgの1'及び25μgの3'、165.1μgの1'及び50μgの3'、165.1μgの1'及び75μgの3'、165.1μgの1'及び100μgの3'、165.1μgの1'及び200μgの3'、206.4μgの1'及び12.5μgの3'、206.4μgの1'及び25μgの3'、206.4μgの1'及び50μgの3'、206.4μgの1'及び75μgの3'、206.4μgの1'及び100μgの3'、206.4μgの1'及び200μgの3'、412.8μgの1'及び12.5μgの3'、412.8μgの1'及び25μgの3'、412.8μgの1'及び50μgの3'、412.8μgの1'及び75μgの3'、412.8μgの1'及び100μgの3'、412.8μgの1'及び200μgの3'を含有するよう1'及びサルメテロール3'を含有する。
【００３３】
塩１として臭化物を使用し、３がサルメテロール キシナフォエートである有効成分の組合せを本発明の好ましい1及び3の組合せとして使用する場合、単一用量当たり投与される有効成分1'及び3'の量は、具体的に例示される有効成分1'及び3'の量は、以下の単一用量当たり投与される1及び3の量に相当する：10μgの1及び18.2μgの３、10μgの1及び36.3μgの３、10μgの1及び72.6μgの３、10μgの1及び108.9μgの３、10μgの1及び145.2μgの３、10μgの1及び290,4μgの３、20μgの1及び18.2μgの３、20μgの1及び36.3μgの３、20μgの1及び72.6μgの３、20μgの1及び108.9μgの３、20μgの1及び145.2μgの３、20μgの1及び290.4μgの３、40μgの1及び18.2μgの３、40μgの1及び36.3μgの３、40μgの1及び72.6μgの３、40μgの1及び108.9μgの３、40μgの1及び145.2μgの３、40μgの1及び290.4μgの３、60μgの1及び18.2μgの３、60μgの1及び36.3μgの３、60μgの1及び72.6μgの３、60μgの1及び108.9μgの３、60μgの1及び145.2μgの３、60μgの1及び290.4μgの３、100μgの1及び18.2μgの３、100μgの1及び36.3μgの３、100μgの1及び72.6μgの３、100μgの1及び108.9μgの３、100μgの1及び145.2μgの３、100μgの1及び290.4μgの３、200μgの1及び18.2μgの３、200μgの1及び36.3μgの３、200μgの1及び72.6μgの３、200μgの1及び108.9μgの３、200μgの1及び145.2μgの３、200μgの1及び290.4μgの３、250μgの1及び18.2μgの３、250μgの1及び36.3μgの３、250μgの1及び72.6μgの３、250μgの1及び108.9μgの３、250μgの1及び145.2μgの３、250μgの1及び290.4μgの３、500μgの1及び18.2μgの３、500μgの1及び36.3μgの３、500μgの1及び72.6μgの３、500μgの1及び108.9μgの３、500μgの1及び145.2μgの３、500μgの1及び290.4μgの３。
【００３４】
本発明の医薬組成物における有効成分の量は、サルメテロールキシナフォエートの代わりに化合物3として、サルメテロール-4-フェニル桂皮酸塩（4-フェニルシンナメート）及びサルメテロール-5-（2,4-ジフルオロフェニル）サリチル酸塩（5-（2,4-ジフルオロフェニル）サリチレート；ジフルニサル）を使用する場合、同様にして計算することができる。尚、これらの化合物は本発明において同等に好ましい化合物である。
【００３５】
本発明の有効成分1、2及び3の組合せは吸入により投与するのが好ましい。この目的のため、成分1、2及び3は、吸入に適した形態にしなければならない。吸入可能な製剤としては、吸入可能な粉末、噴射剤含有計量エアゾール又は噴射剤を含有しない吸入可能な溶液があげられる。有効成分1、2及び3を含有する本発明の吸入可能な粉末は、有効成分自身からなることもできるし、有効成分と医薬的に許容できる賦形剤とのの混合物であってもよい。本発明の範囲内において、担体なる用語を賦形剤なる用語の代わりに使用することもある。本発明の範囲内において、噴射剤を含有しない吸入可能な溶液なる用語は、濃縮物又は滅菌した即時使用可能な吸入可能な溶液を含む。本発明の製剤は、有効成分1、2及び3の組合せを一つの処方物中に含有することもできるし、２又は３の別々の処方物中に含有することもできる。本発明の範囲内において使用できるこれらの処方物について、明細書の次の部分において更に詳しく説明する。
【００３６】
A）本発明の有効成分１，２及び３の組合せを含有する吸入可能な粉末：
本発明で使用できる吸入可能な粉末は、１、２及び３だけで含有することもできるし、適当な医薬的に許容できる賦形剤との混合物として含有することもできる。
有効成分１、２及び３が医薬的に許容できる賦形剤との混合物として存在する場合、以下の医薬的に許容できる賦形剤を使用して、本発明の吸入可能な粉末を製造することができる：単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マルトース、トレハロース）、オリゴ糖類及び多糖類（例えば、デキストラン）、多価アルコール類（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩類（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤同士の混合物。単糖類又は二糖類を使用するのが好ましく、ラクトース又はグルコースを使用するのがより好ましく、制限するものではないが、水和物の形態で使用するのが特に好ましい。本発明の目的のためには、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。
【００３７】
本発明の吸入可能な粉末の範囲内で、賦形剤の最大平均粒径は250μm以下、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmである。平均粒径が1〜9μmのさらに微細な賦形剤画分を上述した賦形剤に添加するのもまた適当であると思われる。これらのさらに微細な賦形剤はまた、上に列挙した賦形剤から選ばれる。最後に、本発明の吸入可能な粉末を製造するのに、微粉砕した有効成分1、２及び３、好ましくは平均粒径が0.5〜10μm、より好ましくは1〜5μmの有効成分１、２及び３を、賦形剤混合物に添加する。先行技術から公知の方法により、成分を粉にし、微粉砕し、最後に混合することにより、本発明の吸入可能な粉末を製造することができる。本発明の吸入可能な粉末は、1、２及び３のいずれも含有する単一の粉末混合物の形態でも、1、２又は３のみを含有する別個の吸入可能な粉末の形態でも製造及び投与することができる。
【００３８】
本発明の吸入可能な粉末は、先行技術から公知の吸入器により投与できる。有効成分１、２及び３に加えて医薬的に許容できる賦形剤を含有する本発明の吸入可能な粉末は、例えば、US 4570630Aに記載の計量チャンバーを用いる供給から単一用量を送りだす吸入器により、又はDE 36 25 685 Aに記載の他の手段により投与することができる。好ましくは、1 、2及び3と共に医薬的に許容できる賦形剤を含有していてもよい本発明の吸入可能な粉末を、例えば、WO 94／28958に記載の吸入器において使用されるカプセルに充填する（所謂インハレットを得る）。
インハレットにおいて本発明の薬剤の併用を用いるのに特に好ましい吸入器を図1に示す。
【００３９】
カプセルから粉末化した医薬組成物を吸入するための吸入器（ハンディヘイラー）は、2つの窓2を含むハウジング1；吸気ポートが存在し、スクリーンハウジング4を介して固定されたスクリーン5を備えたデッキ3；デッキ3に連結している吸入チャンバ6、ここで、吸入チャンバ6には、2本の鋭いピン7とスプリング8に対する移動可能なカウンタとを備えた押しボタン9が存在し；開閉できるようスピンドル10を介してハウジング1、デッキ3及びカバー11に連結しているマウスピース12；及び空気抵抗を調節するためのエアーホール13を有することを特徴とする。
本発明の吸入可能な粉末を、上述した好ましい態様で使用するためのカプセル（吸入器）に充填する場合、各カプセルには、カプセル当たり1〜30mg、好ましくは3〜20mg、さらに特に5〜10mgの量の吸入可能な粉末を充填する。本発明のカプセルは、各単一用量につき、既述の1 、2及び3を一緒に含有することもできるし、別々に含有することもできる。
【００４０】
B）本発明の有効成分１，２及び３の組合せを含有する噴射剤ガス駆動吸入エアゾール：
本発明の噴射剤ガス含有吸入エアゾールは、1 、2及び3を、噴射剤ガスに溶解させるか又は分散させた形態で含有することができる。1 、2及び3は、1 、2及び3がそれぞれ溶解しているか又は分散しているか、或いは該有効成分の一又は二が溶解しており他の成分が分散しているような、別個の製剤であっても単一の製剤であってもよい。本発明の吸入エアゾールを製造するのに使用できる噴射剤ガスとしては、当業界で公知のものを使用できる。適当な噴射剤ガスは、n−プロパン、n−ブタン又はイソブタン等の炭化水素及びメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタン等を好ましくはフッ素化したハロゲン化炭化水素から選ばれる。上述した噴射剤ガスは、単独で使用することもできるし、それらの混合物として使用することもできる。特に好ましい噴射剤ガスは、TG134a、TG227及びこれらの混合物から選ばれるフッ素化アルカン誘導体である。
【００４１】
本発明の噴射剤駆動吸入エアゾールはまた、補助溶媒、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑沢剤、及びｐＨ調整剤等の他の成分を含有することができる。これらの成分は全て当業界において公知である。
本発明の噴射剤駆動吸入エアゾールは、5 wt.%までの有効成分1、２及び/又は３を含有することができる。本発明の吸入エアゾールは、例えば、0.002〜5 wt.%、0.01〜3 wt.%、0.015〜2 wt.%、0.1〜2 wt.%、0.5〜2 wt.%又は0.5〜1 wt.%の1、２及び/又は３を含有する。
1、２及び/又は３が分散された形態で存在する場合には、有効成分粒子の平均粒径は、10μmまで、好ましくは0.1〜5μm、更に好ましくは1〜5μmであることが好ましい。
【００４２】
本発明の噴射剤駆動吸入エアゾールは、当該技術において既知の吸入器(MDI = 定量投与吸入器)を用いて投与することができる。従って、他の態様において、本発明は、これらのエアゾールを投与するのに適した1種以上の吸入器と組合わせた上記噴射剤駆動エアゾールの形態での医薬組成物に関する。本発明はまた、上述の本発明の噴射剤ガス含有エアゾールを含有することを特徴とする吸入器に関する。本発明はまた、適切なバルブに取り付けられた、適切な吸入器に用いることができるとともに本発明の上記噴射ガス含有吸入エアゾールの1種を含有するカートリッジに関する。適切なカートリッジ及びこれらのカートリッジを本発明の噴射ガス含有吸入可能なエアゾールで充填する方法は従来技術から既知である。
【００４３】
C）本発明の有効成分１，２及び３の組合せを含有する噴射剤を含有しない吸入可能な溶液又は懸濁液：
本発明の有効成分の組合せを使用して噴射剤を含有しない吸入可能な溶液及び懸濁液を調製するのが特に好ましい。用いることのできる溶媒は、水性溶媒又はアルコール溶媒、好ましくはエタノール溶液であってもよい。溶媒は、水だけであっても水とエタノールの混合物であってもよい。水に対するエタノールの相対割合は、制限されるものではないが、最大が70容量%まで、特に60容量%、最も好ましくは30容量%までである。残りの容量は水を利用する。1、２及び３を、別々に又は一緒に含有する溶液又は懸濁液は、適切な酸を用いてpH 2〜7、好ましくは2〜5に調整される。pHは無機又は有機酸より選ばれる酸を用いて調整することができる。特に適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。特に適切な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸が挙げられる。好ましい無機酸は、塩酸及び硫酸である。有効成分の1種と酸付加塩を既に形成した酸を用いることも可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸、クエン酸が好ましい。所望により、酸性化する性質に加え他の性質を有する酸、例えば、香味剤、酸化防止剤又は錯化剤として、クエン酸又はアスコルビン酸等を使用する場合、上記酸の混合物を用いることができる。本発明によれば、pHを調整するために塩酸を用いることが特に好ましい。
【００４４】
本発明によれば、安定剤又は錯化剤としてエデト酸（EDTA）又はその既知の塩の1種、エデト酸ナトリウムの添加は本発明に不要である。他の実施態様は、この化合物又はこれらの化合物を含有することができる。好適実施態様においては、エデト酸ナトリウムに基づく含量は100mg／100ml未満、好ましくは50mg／100ml未満、更に好ましくは20mg／100ml未満である。一般的には、エデト酸ナトリウムの含量が0〜10mg／100mlである吸入可能な溶液が好ましい。
【００４５】
補助溶剤および／または他の賦形剤を、本発明の噴射剤を含有しない吸入可能な溶液に添加することができる。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基または他の極性基を含有するものであり、例えばアルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルがあげられる。本明細書において、用語「賦形剤」及び「添加剤」は、有効成分でないが、有効成分の質的特性を向上させるために、薬理学的に適当な溶剤中で有効成分と一緒に処方することができる医薬的に許容できるあらゆる物質を示す。これらの物質は、薬理効果を有さないか、又は、所望の治療に関して、薬理効果が全く測定されないか又は少なくとも望ましくない薬理効果を有さないのが好ましい。賦形剤及び添加剤としては、オレイン酸、大豆レシチン等の界面活性剤、ポリソルベート等のソルビタンエステル、ポリビニルピロリドン、他の安定剤、錯化剤、最終医薬組成物の有効期間を保証するか又は延長する酸化防止剤および／または防腐剤、香味剤、ビタミン剤および／または当業界で公知の他の添加剤があげられる。添加剤としてはまた、等張剤として塩化ナトリウム等の医薬的に許容できる塩があげられる。
【００４６】
好ましい賦形剤としては、pH、ビタミンA、ビタミンE、トコフェノロ−ル又はヒト体内で生じる同様のビタミン又はプロビタミンを調整するために既に用いられていなければ、例えば、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。
防腐剤は、病原体による汚染から製剤を保護するために用いることができる。適切な防腐剤は、当該技術において既知のもの、特に塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸又は安息香酸ナトリウムのような安息香酸塩の従来技術より既知の濃度のものである。上記防腐剤は、好ましくは50mg／100mlまで、更に好ましくは5〜20mg／100mlの濃度で存在する。
好ましい製剤は、溶媒の水と有効成分1、2及び3の組合せに加えて、塩化ベンザルコニウムとエデト酸のみを含有する。他の好ましい実施態様において、エデト酸ナトリウムは存在しない。
【００４７】
本発明の噴射剤不含吸入可能な溶液は、特に治療的吸入に適したエアゾールを生じる数秒以内で少量の液体製剤を治療的必要量で噴射させることができる種類の吸入器を用いて投与される。本発明の範囲内の好ましいネブライザは、エアゾールの吸入可能部分が治療的に有効な量に相当するようにして100μl未満、好ましくは50μl未満、更に好ましくは20〜30μlの有効成分溶液の量を、好ましくは1回の噴霧作用で平均粒径が20μm未満、好ましくは10μm未満のエアゾールを形成するように噴射させることができるものである。
吸入可能な液体医薬組成物の定量の噴射剤を含まずに送り出すこの種類の装置は、例えば、国際出願第91／14468号や国際出願第97／12687号（特に図6aと図6bを参照のこと）に記載されている。その中に記載されているネブライザ（装置）はRespimat（登録商標）の名前で知られている。
【００４８】
そのネブライザ(Respimat(登録商標))は、有効成分１，２及び３の組合せを含有する本発明の吸入可能なエアゾールを生じるように有利に用いることができる。形が円筒状であり、長さが9cm未満から15cm、幅が2〜4cmと、手ごろな大きさであることから、患者がその装置をいつでも運ぶことができる。ネブライザによって、吸入用エアゾールを生じるように小さなノズルを通って高圧で一定量の医薬製剤がスプレーされる。
【００４９】
好ましいアトマイザは、本質的にハウジング上部と、ポンプハウジングと、ノズルと、ロッキングメカニズムと、スプリングハウジングと、スプリングと、貯蔵容器とからなり、
- 該ハウジング上部に固定されかつ一端に該ノズル又はノズル配置をもつノズルボディを含むポンプハウジング、
- バルブボディをもつ中空プランジャ、
- 該中空プランジャが固定され且つ該ハウジング上部内にあるパワーテイクオフフランジ、
- 該ハウジング上部内にあるロッキングメカニズム、
- 回転軸受によって該ハウジング上部に回転可能に取り付けられた、スプリングがその中にあるスプリングハウジング、
- スプリングハウジングに軸方向に取り付けられたハウジング下部
を特徴とする。
【００５０】
バルブボディをもつ中空プランジャは、国際出願第97／12687号に開示された装置に対応している。ポンプハウジングのシリンダの中に部分的に突出し、シリンダ内で軸方向に移動可能である。特に図1〜図4、特に図3と説明の関連部分に言及されている。スプリングが作動する時にバルブボディをもつ中空プランジャによって5〜60 Mpa（約50〜600 bar）、好ましくは10〜60 Mpa（約100〜600 bar）が液体、計量の有効成分溶液に高圧の最後に加えられる。1スプレーにつき10〜50μlの容量が好ましくは、10〜20μlの容量が更に好ましく、15μlの容量が最も好ましい。
バルブボディは、ノズルボディに面した中空プランジャの端に取り付けられていることが好ましい。
【００５１】
ノズル本体におけるノズルは、好ましくはミクロ構造（microstructure）であるのが好ましい。すなわち顕微鏡技術（microtechnology）により製造されるのが好ましい。ミクロ構造のバルブ本体は、例えば、WO-94／07607に開示されている。この明細書の内容、特に図1及び関連する説明についての言及は本明細書に含まれるものとする。
ノズルボディは、例えば、2枚のシートが一緒に固定されたガラス及び／又はシリコンからなり、少なくとも1枚はノズル入口端をノズル出口端に接続する1以上の微細構造チャンネルを有する。ノズル出口端に深さ2〜10μm（μ）、幅5〜15μm（μ）の少なくとも1つの丸い又は丸くない穴があり、深さ4.5〜6.5μm（μ）、長さ7〜9μm（μ）が好ましい。
【００５２】
ノズル穴が複数、好ましくは2つある場合には、ノズルボディのノズルの噴霧の向きは相互に平行してもよく、ノズル穴の向きに相互に傾斜してもよい。出口端に少なくとも2つのノズル穴をもつノズルボディにおいては、噴霧の向きは相互に20〜160oの角度、好ましくは60〜150oの角度、最も好ましくは80〜100oの角度であってもよい。ノズル穴は、好ましくは10〜200μm（μ）の間隔、更に好ましくは10〜100μm（μ）の間隔、最も好ましくは30〜70μm（μ）で配列している。50μm（μ）の間隔が最も好ましい。それ故、噴霧の向きはノズル穴の領域に適合する。
液体医薬製剤は600 barまで、好ましくは200〜300 barのエントリー圧でノズルボディに当たり、ノズル穴を通って吸入可能なエアゾールへ噴霧される。エアゾールの好ましい粒子径又は小滴は20μm（μ）まで、好ましくは3〜10μm（μ）である。
【００５３】
ロッキングメカニズムは、機械エネルギーの貯蔵としてスプリング、好ましくは円筒形圧縮コイルばねを有する。スプリングは、ロッキング部分の位置で決まる動きを作動部分としてのパワーテイクオフフランジに作用する。パワーテイクオフフランジの移動は上止め具と下止め具によって正確に制限される。スプリングは、好ましくは、パワーステップアップギア、例えば、ヘリカルスラストギアを介してハウジング上部がハウジング下部のスプリングハウジングに対して回転するときに生じる外部トルクによってバイアスがかかる。この場合、ハウジング上部とパワーテイクオフフランジは単一又は複数のV形ギアを有する。
【００５４】
ロッキング面が係合しているロッキング部分は、パワーテイクオフフランジの周りにリングで配列している。例えば、固有に半径方向に弾性的に変形可能であるプラスチック又は金属のリングからなる。リングはアトマイザ軸に対して垂直な角度の面に配列している。スプリングにバイアスがかけられた後、ロッキング部分のロッキング面はパワーテイクオフフランジの通路に移動し、スプリングが緩むのを防止する。ロッキング部分はボタンによって作動する。作動ボタンはロッキング部分に接続又は結合している。ロッキングメカニズムを作動させるために、作動ボタンを環状面に平行に、好ましくはアトマイザの中に移動し、それにより変形可能リングが環状面で変形する。ロッキングメカニズムの構成の詳細は、国際出願第97／20590号に記載されている。
【００５５】
ハウジング下部は、スプリングハウジング上に軸方向に押され、取付部と、スピンドルの駆動部と、液体用貯蔵容器とを包含している。
アトマイザが作動したとき、ハウジングの上部はスプリングハウジングを保持している下部に相対して回転する。それによりスプリングが圧縮し、コイルスラストギアによってバイアスがかけられ、ロッキングメカニズムが自動的に係合する。回転角度は、好ましくは360oの整数部分、例えば、180oである。スプリングにバイアスがかかると同時に、ハウジング上部のパワーテイクオフ部分が一定距離だけ移動し、中空プランジャがポンプハウジングのシリンダー内に引っ張られ、結果として貯蔵容器から液体の一部がノズルの前の高圧チャンバへ吸引される。
【００５６】
所望される場合には噴霧させるべき液体を含有する多くの置換可能貯蔵容器をアトマイザへ次々に押入れ、続けて用いることができる。貯蔵容器は、本発明の水性エアゾール製剤を含有している。
噴霧プロセスは、作動ボタンを弱く押圧することにより開始する。結果として、ロッキングメカニズムがパワーテイクオフ部分の通路を開放する。バイアスをかけたスプリングがプランジャを押してポンプハウジングのシリンダーへ入る。液体がアトマイザのノズルから噴霧の形で出る。
構成の詳細は、本願明細書に含まれるものとする国際出願第97／12683号と同第97／20590号に開示されている。
【００５７】
アトマイザ（ネブライザ）の部品は、その機能に適した材料から製造されている。アトマイザのハウジングと動作が可能である場合には他の部分もプラスチックから、例えば、射出成形によって製造されることが好ましい。医療用の場合、生理的に安全な材料が用いられる。
本件出願の図2a／bは、国際出願第97/12687号の図6a/bと同一であるが、本発明の水性エアゾール製剤を吸入させるために有利に使用し得るRespimat(登録商標)ネブライザを示した図である。
図2aは、スプリングにバイアスがかけられたアトマイザの中の縦断面図であり、図2bはスプリングが緩んだアトマイザの中の縦断面図である。
【００５８】
上部ハウジング部分（51）は、ポンプハウジング（52）を含む。ポンプハウジング（52）の一端には、噴霧器ノズル用ホルダー（53）が取り付けられている。該ホールダーに、ノズル本体（54）及びフィルター（55）が存在する。ロック機構の動力伝達フランジ（56）で固定されている中空プランジャー（57）は、一部、ポンプハウジングのシリンダーに突き出ている。その端に、中空プランジャーは、バルブ本体（58）を有する。中空プランジャーは、シール（59）によって、密封されている。上部ハウジングの中に、スプリングが緩和しているときに動力伝達フランジが隣接するストップ（60）が存在する。動力伝達フランジ上に、スプリングが斜めになっているときに動力伝達フランジが隣接するストップ（61）が存在する。スプリングを斜めにした後に、ロック部分（62）は、上部ハウジング部分でストップ（61）とサポート（63）との間を動く。作動ボタン（64）は、ロック部分に連結している。上部ハウジング部分は、マウスピース（65）の位置で終わり、その上に置くことができる保護カバー（66）により密封されている。
【００５９】
圧縮スプリング（68）をもつスプリングハウジング（67）は、スナップインラグ（69）と回転軸受によってハウジング上部に回転可能に取り付けられている。ハウジング下部（70）は、スプリングハウジングの上に押される。スプリングハウジング内部に噴霧すべき液体（72）の取り替え可能な貯蔵容器（71）がある。貯蔵容器はストッパ（73）で密封され、中空プランジャが貯蔵容器の中に突出し、その端が液体（有効成分溶液の供給部）に浸漬している。
機械的カウンタのスピンドル（74）はスプリングハウジングの外側に取り付けられている。駆動ピニオン（75）はハウジング上部に面したスピンドルの端にある。スピンドル上にスライダ（76）がある。
上記ネブライザは、吸入に適したエアゾールを生じる本発明のエアゾール製剤を噴霧させるのに適している。
【００６０】
本発明の噴射剤を含有しない吸入可能な溶液を上記方法(Respimat(登録商標))を用いて噴霧させる場合、吸入器の全動作(スプレー動作)の少なくとも97%、好ましくは少なくとも98%で送り出される量は、規定量との差が25%以下、好ましくは20%の量に対応すべきである。好ましくは5〜30mg、最も好ましくは5〜20mgの製剤が各動作に対する一定質量として送り出される。
しかしながら、本発明の製剤は上記以外の吸入器、例えば、ジェットストリーム吸入器を用いて噴霧させることもできる。
従って、更なる観点において、本発明は、これらの組成物を投与するのに適当な装置と、好ましくはRespimat(登録商標)と共に組合わせて、上記噴射剤を含有しない吸入可能な溶液又は懸濁液の形態に関する。好ましくは、本発明は、Respimat(登録商標)の名称で知られる装置と組み合わせた本発明の有効成分1、２及び３の組合せを特徴とする、噴射剤を含有しない吸入可能な溶液又は懸濁液に関する。また、本発明は、上記本発明の噴射剤を含有しない吸入可能な溶液又は懸濁液を含有することを特徴とする、既述の吸入用装置、好ましくはRespimat（登録商標）に関する。
【００６１】
本発明の噴射剤不含吸入可能な溶液又は懸濁液は、濃縮物又は用時調製吸入可能な滅菌溶液又は懸濁液、また、Respimat（登録商標）に用いられるように設計された上記溶液や懸濁液の形を取ることができる。用時調製製剤は、例えば、濃縮物から等張生理食塩水を添加することにより作ることができる。用時調製滅菌製剤は、ベンチュリ原理又は他の原理により超音波又は圧縮空気によって吸入可能なエアゾールを生じる自立型又は携帯型エネルギー作動ネブライザを用いて投与することができる。
従って、他の態様においては、本発明は、濃縮物又は用時調製滅菌製剤の形を取る上記噴射剤不含吸入可能な溶液又は懸濁液の形で、これらの溶液を投与するのに適した装置と組合わせた医薬組成物であって、該装置がベンチュリ原理又は他の方法による超音波又は圧縮空気によって吸入可能なエアゾールを生じる自立型又は携帯型エネルギー作動ネブライザであることを特徴とする、前記医薬組成物に関する。
次の実施例は、例としての次の実施態様に対して本発明の範囲を制限せずに詳細に本発明を説明するものである。
【００６２】
処方例
【００６３】
【表１】
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【００６４】
【表２】
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【００６５】
【表３】
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【００６６】
【表４】
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【図１】
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【国際調査報告】
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