(57)【要約】本発明は、ロシグリタゾン・マレイン酸塩（化合物１）の多形体を調製する結晶化方法、および化合物１を調製する結晶化方法にて種子物質として用いるのに適する多形体の純度を有する化合物１の調製方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
実質的に他の多形相不含の、ロシグリタゾン・マレイン酸塩の多形体（化合物１）の製法であって、実質的に他の多形相不含の化合物１を提供するような誘電率を有する溶媒または溶媒の混合液中にてロシグリタゾン・マレイン酸塩を結晶化させることを含む、方法。
【請求項２】
実質的に他の多形体不含の、ロシグリタゾン・マレイン酸塩の多形体である、化合物１の製法であって、誘電率が２１未満の溶媒あるいは少なくとも一の溶媒が２１未満の誘電率を有する溶媒の混合液中にてロシグリタゾン・マレイン酸塩を結晶化させることを含む、方法。
【請求項３】
溶媒がアニソール、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ジクロロエタン、メチルイソブチルケトン、ｎ−ブタノール、プロパン−２−オール、トルエン、炭酸ジメチルまたはテトラヒドロフランあるいはそれらの混合液から選択されるところの、請求項１または請求項２記載の方法。
【請求項４】
結晶化溶媒が酢酸エチルとＩＭＳ、トルエンとＩＭＳまたは炭酸ジメチルとＩＭＳから選択される混合液であるところの、請求項１ないし３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
本質的に他の多形相不含の、ロシグリタゾン・マレイン酸塩の多形態（化合物１）の製法であって、本質的に他の多形相不含の化合物１を提供するような誘電率の溶媒または溶媒の混合液中にてロシグリタゾン・マレイン酸塩を結晶化させることを含む、方法。
【請求項６】
本質的にロシグリタゾン・マレイン酸塩の他の多形相不含の化合物１の製法であって、溶媒または少なくとも一つの溶媒が１４未満の誘電率を有するところの溶媒あるいは溶媒の混合液からロシグリタゾン・マレイン酸塩を結晶化させることを含む、方法。
【請求項７】
本質的にロシグリタゾン・マレイン酸塩の他の多形相不含の化合物１の製法であって、誘電率が１４未満の溶媒あるいは溶媒の混合液からロシグリタゾン・マレイン酸塩を結晶化させることを含む、請求項６記載の方法。
【請求項８】
溶媒が２．８より大きく、１４より小さい誘電率を有するところの、請求項６または請求項７記載の方法。
【請求項９】
溶媒がテトラヒドロフランであるところの、請求項５ないし８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
請求項５ないし９のいずれかに記載の方法に従って調製された本質的に他の多形相不含の化合物１を、誘電率が２１より大きい適当な溶媒中のロシグリタゾン・マレイン酸塩の溶液に播種することを含む、化合物１の製法。
【請求項１１】
溶媒が変性エタノールであるところの、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
請求項５ないし９のいずれかの方法により調製される本質的に他の多形体不含の化合物１の、本質的にロシグリタゾン・マレイン酸塩の他の多形体不含の化合物１を調製する結晶化工程における種子材料としての使用。
【請求項１３】
本質的にロシグリタゾン・マレイン酸塩の他の多形相不含の化合物１の製法であって、ロシグリタゾン・マレイン酸塩を、アニソール、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ジクロロエタン、炭酸ジメチル、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフランまたは酢酸エチルと変性エタノール（ＩＭＳ）の混合液から選択される溶媒または溶媒の混合液から結晶化させることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、承認名がロシグリタゾン（rosiglitazone）の、抗糖尿病薬としての５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンのマレイン酸塩に、さらに詳しくはその製造および単離に関する。
【０００２】
（背景技術）
ＥＰＡ０３０６２２８に記載され、かつ特許請求されているロシグリタゾンは、優れた血中グルコースの降下活性を示し、高血糖症の治療および／または予防に有用であり、特にＩＩ型糖尿病、高脂血症、高血圧、心血管疾患および特定の摂食障害の治療に有用である。
ロシグリタゾンの改良された製法がＥＰＡ１２１９６２０Ａ１に記載され、かつ特許請求されている。
ＥＰ０６５８１６１Ｂ１はロシグリタゾンのマレイン酸塩（以下、化合物１という）の製造および単離を記載する。さらに詳細には、ＥＰ０５５８１６１Ｂ１はロシグリタゾンとマレイン酸を熱エタノールに溶かし、その熱溶液を濾過し、放冷させて、そうして溶液から結晶化させた所望の塩を濾過することでロシグリタゾンのマレイン酸塩（化合物１）が調製されうることを教示する。
【０００３】
その後、ロシグリタゾン・マレイン酸の３種のさらなる多形体が見つかり、これらの多形体がＷＯ  ００／６４８９２、ＷＯ  ００／６４８９６およびＷＯ  ００／６４８９３に記載されている。これらの出願は、３種の多形体の各々を熱変性エタノールに溶かし、ついで化合物１を播種することで化合物１が調製されうると教示する。すなわち、ＷＯ  ００／６４８９３は、当該明細書中に記載されている新規な多形体（本明細書中、以下、形態４の多形体という）を熱変性エタノールに溶かし、その熱溶液を予備加熱した容器（５６℃）に濾過し、濾液を６０℃に加熱し、攪拌しながら５５℃に冷却し、化合物１を播種し、ついで冷却工程を続けることにより化合物１が調製されうると教示する。ＷＯ  ００／６４８９６はさらに、当該明細書中に記載されている新規な多形体を熱アセトンに溶かし、５０℃に冷却し、化合物１を播種し、ついでその冷却工程を続けることにより化合物１が調製されうると教示する。治療に用いるのに必要とされるロシグリタゾンの医薬処方は化合物１を用いて調製されるのが都合がよい。したがってその製造に用いられる方法は健全な方法であって、その所望の生成物にその使用に適する特性を常に提供することが不可欠である。
【０００４】
ロシグリタゾン・マレイン酸塩の３種の付加的な多形体が調製かつ単離される以前は、ＥＰ０６５８１６１Ｂ１に記載される方法は、医薬的使用に適する特性を有する必須の化合物１を工業的規模で製造する要件を常時満たすものであった。
３種の付加的な多形体が調製かつ単離された後は、この記載の方法はもはや化合物１の製造について信頼に足りる方法ではないことが判明し、商業的規模で必須の化合物１を調製するさらに健全な方法を開発する必要があった。（さらに言えば、記載の方法は時に形態４の多形体を生成することが判明した。）
【０００５】
この度、医薬的使用に適する特性を有する必須の化合物１が、播種しなくても、適当な誘電率の溶媒中でロシグリタゾン・マレイン酸塩を結晶化させることでコンシステントに調製されることが見出された。
かくして、本発明は、実質的に他の多形相不含の、ロシグリタゾン・マレイン酸塩の多形体（化合物１）の製法であって、実質的に他の多形相不含の化合物１を提供するような誘電率を有する溶媒または溶媒の混合液中にてロシグリタゾン・マレイン酸塩を結晶化させることを含む、方法を提供する。
【０００６】
本明細書で用いる「実質的に…不含」なる語は、好ましくは、１０％未満の他の多形体、さらに言えば約５％またはそれ以下のロシグリタゾン・マレイン酸塩の多形体を含有する化合物１をいう。化合物１における他の多形体の量は、Ｘ−線粉末回折法および赤外線分光法、例えば、二次導関数プロセシング（second derivative processing）を用いる赤外線分光法などの標準的固相分析操作を用いて測定することができる。本発明の一の実施形態は、実質的に他の多形体不含の、化合物１の製法であって、誘電率が２１未満の溶媒あるいは少なくとも一の溶媒が２１未満の誘電率を有する溶媒の混合液中にてロシグリタゾン・マレイン酸塩を結晶化させることを含む、方法を提供する。
【０００７】
結晶化工程に用いるための誘電率が２１未満の適当な溶媒として、アニソール、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ジクロロエタン、メチルイソブチルケトン、ｎ−ブタノール、プロパン−２−オール、トルエン、炭酸ジメチル、メチルエチルケトン、アセトンまたはテトラヒドロフランあるいはそれらの混合液が挙げられる。さらなる適当な溶媒として、上記した溶媒（誘電率が＜２１）と他の溶媒、特に良好な溶解特性を有する溶媒、例えば、エタノール（工業用メチル化アルコール［ＩＭＳ］）との混合溶媒が挙げられる。例えば、適当な混合溶媒は、酢酸エチルとＩＭＳであるか、またはトルエンとＩＭＳ、あるいは炭酸ジメチルとＩＭＳである。
【０００８】
この方法に用いるのに特に有用な溶媒はテトラヒドロフランである。この方法に用いるために必要とされるロシグリタゾン・マレイン酸塩の溶液は、ロシグリタゾン・マレイン酸塩を、都合よくは７０℃未満の温度の選択された溶媒中にて加熱することにより得ることができる。別法として、必要とされるロシグリタゾン・マレイン酸塩の溶液は、ロシグリタゾンとマレイン酸を都合よくは７０℃未満の温度の選択された溶媒中で合することで得ることもできる。
この方法に用いるために必要とされるロシグリタゾン・マレイン酸塩の溶液がロシグリタゾン・マレイン酸塩を選択された溶媒中で加熱することで得られる場合、その熱溶液を予め加熱されたフィルターに通し、濾液を冷却し、ついで必要とする化合物１を単離することが好ましい。
したがって、本発明の方法に従って調製される、実質的に他のロシグリタゾン・マレイン酸塩の多形体不含の、化合物１は、医薬的使用に適している。
【０００９】
本発明のさらなる実施形態において、本質的に他の多形相不含の、ロシグリタゾン・マレイン酸塩多形体（化合物１）を調製する方法であって、本質的に他の多形相不含の化合物１を提供するような誘電率を有する溶媒または溶媒の混合液中にてロシグリタゾン・マレイン酸塩を結晶化させることを含む、方法を提供する。
本明細書で用いる「本質的に…不含」なる語は、固相を解析するのに知られている一般的技法、都合よくはＸ−線粉末回折法および／または二次導関数プロセシングを用いる赤外線分光法を含む赤外線分光法で分析した場合に、化合物１がロシグリタゾン・マレイン酸塩の他の既知の多形相を検出可能なレベルで含有しない（すなわち、２％未満）ことを意味する。より好ましくは「本質的に…不含」なる語は、該方法の生成物をロシグリタゾン・マレイン酸塩の結晶化操作（播種しないと、多形的に純粋な化合物１を提供しないであろう操作）における種子材料として用いた場合、得られる化合物１もまた、従来の固相分析操作により分析した場合に、検出可能なレベルの他の多形体を含有しない。適当な固相分析操作および技法は、赤外線分光法、Ｘ−線回折法、ラマン分光法および固相核磁気共鳴を包含する。特に、Ｘ−線回折法および二次導関数プロセシングを用いる赤外線分光法を含む赤外線分光法が適当な技法である。
【００１０】
本発明のこのさらなる態様の一の実施形態は、本質的にロシグリタゾン・マレイン酸塩の他の多形相不含の化合物１の製法であって、溶媒または少なくとも一つの溶媒が１４未満の誘電率を有するところの溶媒あるいは溶媒の混合液からロシグリタゾン・マレイン酸塩を結晶化させることを含む、方法を提供することである。この結晶化工程で使用される溶媒は２．０より大きく、１４より小さい誘電率を有することが都合がよい。
結晶化工程で使用するのに適する溶媒として、アニソール、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ジクロロエタン、メチルイソブチルケトン、炭酸ジメチルもしくはテトラヒドロフランまたはそれらの混合液あるいはＩＭＳなどの誘電率が１４より大きな溶媒との混合液が挙げられる。かかる適当な混合液の一例が酢酸エチルとＩＭＳである。
この工程に使用される特に有用な溶媒がテトラヒドロフランである。
【００１１】
該方法における使用に不可欠なロシグリタゾン・マレイン酸塩の溶液は、ロシグリタゾン・マレイン酸塩を、都合よくは７０℃未満の温度の選択された溶媒中にて加熱することにより得ることができる。別法として、ロシグリタゾン・マレイン酸塩の必須の溶液は、ロシグリタゾンとマレイン酸を都合よくは７０℃未満の温度の選択された溶媒中で合することで得ることができる。
この方法に用いるのに必要とされるロシグリタゾン・マレイン酸塩の溶液を、ロシグリタゾン・マレイン酸塩を選択された溶媒中で加熱することで得る場合、その熱溶液を予め加熱されたフィルターに通し、濾液を冷却し、ついで必要とする化合物１を単離することが好ましい。この方法に用いるのに必要とされるロシグリタゾン・マレイン酸塩の溶液がロシグリタゾンの遊離塩基とマレイン酸を選択された溶媒中で加熱することで得られる場合、その得られた熱溶液を予め加熱されたフィルターを通し、濾液を冷却し、ついで必要とされる化合物１を単離することが都合がよい。濾液を集める容器は他の多形体により汚染されていないことが都合がよく、このことは洗浄操作により達成されうる。
【００１２】
本発明者らは、本質的に他の多形体不含の化合物１が、ロシグリタゾン・マレイン酸塩のエタノール、例えば変性工業用エタノールなどの誘電率＞２１の溶媒の溶液からの結晶化工程の種子材料として用いられた場合、この方法の生成物は医薬的使用に適する量の化合物１であることを見出した。
本明細書で用いられる「医薬的使用に適する量」なる語は、好ましくは、実質的に他のポリマーを含まない、化合物１をいい、より好ましくは本質的に他の多形体を含まない。
さらには、この方法は健全であるだけでなく、商業的規模に不可欠な量の化合物１を調製するための特に好都合な手段を提供する。
【００１３】
かくして、さらなる態様において、本発明はさらに化合物１の調製方法であって、ロシグリタゾン・マレイン酸塩の誘電率が２１より大きい適当な溶媒中溶液を、本発明に従って調製された本質的に他の多形相不含の化合物１を用いて種子形成させることを含む、方法を提供する。
この工程に使用される適当な溶媒はエタノールまたは変性エタノールを包含する。本発明の好ましい実施形態において、化合物１を調製する方法は、ロシグリタゾン・マレイン酸塩の変性エタノール（ＩＭＳ）中溶液を、本発明に従って調製された化合物１の種子材料を用いて種子形成させることを含む。都合よくは、この工程は、ロシグリタゾン・マレイン酸塩の変性エタノール中溶液を、７０℃より低い温度、例えば６８−６９℃に加熱し、濾液の温度を約６０℃に調整し、攪拌しながら冷却し、その溶液の温度が約５０℃になれば種子材料を添加し、ついでその冷却を２５℃より低い温度にまで維持し、濾過により化合物１を単離することにより行われる。この方法の好ましい態様は種子材料がテトラヒドロフランからの結晶化により調製される材料である場合である。
【００１４】
本発明はさらに、本質的にロシグリタゾン・マレイン酸塩の他の多形体不含の、化合物１を調製する方法であって、ロシグリタゾン・マレイン酸塩を、アニソール、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ジクロロエタン、炭酸ジメチル、メチルイソブチルケトンもしくはテトラヒドロフランまたはそれらの混合液あるいは酢酸エチルと変性エタノール（ＩＭＳ）の混合液から選択される溶媒より結晶化させる方法を提供する。
該方法における使用に必要とされるロシグリタゾン・マレイン酸塩の溶液は、都合よくは、７０℃より低い温度の選択された溶媒中でロシグリタゾン・マレイン酸塩を加熱することにより得ることができる。
【００１５】
本発明に係る方法は、熱溶液を予め加熱したフィルターに通して濾過し、その濾液を冷却し、ついで濾過により必要とされる化合物１を集めることにより行われることが好ましい。濾液を集める容器は他の多形体のロシグリタゾン・マレイン酸塩で汚染されていないことが都合よく、このことは通常のクリーニング操作により達成することができる。
また、ロシグリタゾン・マレイン酸塩の溶液は、ロシグリタゾンの遊離塩基をマレイン酸と選択された溶媒中で、必要ならば加熱しながら、混合し、その後、その加熱された溶液を冷却することで調製することができる。
本発明での使用に特に有用な溶媒はテトラヒドロフランである。
【００１６】
本明細書にて化合物１と称されるロシグリタゾン・マレイン酸塩の多形体の特徴的なデータを以下に示す：
生成物の鉱油分散の赤外線吸収スペクトルを、２ｃｍ−１の解像度で、Ｎｉｃｏｌｅｔ  ７１０  ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて得た（図１）。
４３２７、３４２０、３１３１、３０９９、２９５０、２９２４、２８５３、２７３２、１８８９、１７４４、１７０５、１６４０、１６１７、１５８６、１５３８、１５１３、１４８２、１４６３、１４４９、１４１４、１３８４、１３７７、１３５３、１３３５、１３０３、１２７４、１２６２、１２４５、１２２７、１１７９、１１６４、１１０９、１０８３、１０７０、１０３０、９９７、９５２、９３３、９２４、９０２、８８２、８６１、８２３、８０１、７７８、７４２、７２３、７１８、６５７、６４７、６１７、６０５、５９０、５６０、５４１、５２５、５０８、４６７、４４５、３９６、３８４、３７３、３６７、３６０、３５７ｃｍ−１
【００１７】
ロシグリタゾン・マレイン酸塩（化合物１）に関するＸＲＰＤ
生成物のＸＲＰＤパターン（図２）を以下の獲得条件を用いて記録した：
アノード管：銅、発生装置の電圧：４０ｋＶ、発生装置の電流：３０ｍＡ、開始角：３．５°２θ、最終角：３５．０°２θ、ステップサイド：０．０２°２θ、ステップ当たりの時間：４．５５秒。特徴的なＸＲＰＤ角と相対強度を表１に記録する。
【００１８】
【表１】
2006521340.tif 000002
【００１９】
ロシグリタゾン・マレイン酸塩の他の既知の多形体の特徴的データはＷＯ  ００／６４８９２、ＷＯ  ００／６４８９６およびWO  ００／６４８９３に記載されている。
【００２０】
以下に実施例を用いて本願発明を説明するが、これはなにら本願発明を制限するものではない。
実施例で使用される溶媒の誘電率（２０℃で測定）は以下のとおりである：
トルエン（２．４）、アニソール（４．３）、ジエチルエーテル（４．３）、酢酸エチル（６．０）、テトラヒドロフラン（７．６）、ジクロロエタン（１０．４）、メチルイソブチルケトン（１３．１）、ｎ−ブタノール（１７．５）、プロパン−２−オール（１８．３）、メチルエチルケトン（１８．５）、アセトン（２０．６）およびエタノール（２２．４）［Ian M Smallwood （１９９６）Handbook of Organic Solvent Properties、Arnold、London］、
炭酸ジメチル（３．２）［H．D． Goodfellow and W．F． Graydon、Chemical Engineering Science、１９６８、２３巻、１２６７−１２８１０頁、Pergamon Press、GB］、
酢酸イソプロピル（４．７）［C Mialkowski、A Chagnes、B Carre、D LemordantおよびP Willmann、J Chem Thermodynamics、２００２、３４、１８４７−１８５６］。
【００２１】
特記しない限り、実施例にて得られる「化合物１」の多形体の純度は、赤外線を用いて測定し、その吸収スペクトルはニコレット７１０ＦＴ−ＩＲスペクトロメーター（解像度２ｃｍ−１）を用いて化合物の鉱油分散から得るか、あるいは万能ＡＴＲアクセサリーを備えたパーキン−エルマー・スペクトラム・ワンＦＴ−ＩＲスペクトロメーターを用いる固体生成物のものから得られた。
特記しない限り、投入物質として使用されるロシグリタゾン・マレイン酸塩は、本明細書中、化合物１として同定されている多形体である。
【００２２】
セクションＡ
本質的に他の多形体不含の化合物１（ロシグリタゾン・マレイン酸塩）の調製
実施例１：
ロシグリタゾン・マレイン酸塩（１．０ｇ）をアニソール（２００ｍｌ）に加え、該混合物を７０℃に加熱し、ついで濾過して不溶物質を除去した。濾液を再び６５℃に加熱して放冷させた。該混合物を２０−２５℃で２時間攪拌して濾過し、濾過ケーキをジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、その固体を真空オーブンで乾燥させて化合物１（０．２５ｇ）を得た。
【００２３】
実施例２：
ロシグリタゾン・マレイン酸塩（２．０ｇ）を酢酸イソプロピル（４００ｍｌ）に加え、 その混合物を７５℃に加熱し、ついで濾過して不溶性物質を除去した。濾液を再び６５℃に加熱して放冷させた。該混合物を２０−２５℃で２時間攪拌して濾過した。濾過ケーキを酢酸イソプロピル（１０ｍｌ）で洗浄し、該固体を真空オーブン中で乾燥させて化合物１（１．３２ｇ）を得た。
【００２４】
実施例３：
ロシグリタゾン・マレイン酸塩（２．０ｇ）を酢酸エチル（２００ｍｌ）に添加し、混合物を加熱還流させ、得られた溶液を濾過した。濾液を再び加熱還流させて放冷させた。得られた懸濁液を２０−２５℃で２時間攪拌して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル （１０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて化合物１（１．５８ｇ）を得た。
【００２５】
実施例４Ａ：
ロシグリタゾン・マレイン酸塩（５．０ｇ）をテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）に加え、混合物を加熱還流させて濾過した。濾液を再び加熱還流させて放冷させた。該混合物を２０−２５℃で１．５時間攪拌して濾過した。濾過ケーキをテトラヒドロフラン（８ｍｌ）で洗浄し、該固体を真空オーブン中で乾燥させて化合物１（３．５６ｇ）を得た。
【００２６】
実施例４Ｂ：
ロシグリタゾン・マレイン酸塩（５．０ｇ）をテトラヒドロフラン （１００ｍｌ）に加え、該混合物を加熱還流させて溶液を得、ついで濾過した。その濾液を窒素圧下でインラインフィルターを通して予め加熱した容器に移した。３５−４０ｍｌの容量が残るまで、テトラヒドロフランを留去させた。該溶液を２０℃に冷却して結晶化を生じさせた。該混合物を２０℃で２時間攪拌し、生成物を濾過し、テトラヒドロフラン （５ｍｌ）で洗浄して５０℃で乾燥させて化合物１（３．５５ｇ）を得た。
【００２７】
実施例５：
ロシグリタゾン・マレイン酸塩（２．０ｇ）をジクロロエタン（８５ｍｌ）に添加し、混合物を加熱還流させて濾過した。濾液を７０℃に再び加熱して放冷させた。最初にオイルが生成され、それをさらに冷却して結晶化させた。混合物を２０−２５℃で２時間攪拌して濾過した。濾過ケーキを真空オーブン中で乾燥させて化合物１（１．６７ｇ）を得た。
【００２８】
実施例６：
ロシグリタゾン・マレイン酸塩（２．０ｇ）をメチルイソブチルケトン（２４０ｍｌ）に添加し、混合物を７０℃に加熱して濾過した。濾液を６５℃に再び加熱して放冷させたた。２０−２５℃で０．５時間経過した後に結晶化が始まり、該混合物を２０−２５℃でさらに１．５時間攪拌して濾過した。濾過ケーキをメチルイソブチルケトン（１５ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて化合物１（１．３３ｇ）を得た。
【００２９】
実施例７：
ロシグリタゾン遊離塩基（６．０ｇ）およびテトラヒドロフラン （３０ｍｌ）の混合物を３５℃に加熱し、マレイン酸（２．１０ｇ）を添加した。得られた溶液を６０℃に加熱し、この温度で２０分間保持し、ついで濾過した。濾液を再び６０℃に加熱して放冷させた。該混合物を２０−２５℃で２時間攪拌して濾過した。その濾過ケーキをテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて化合物１（５．２２ｇ）を得た。
【００３０】
実施例８：
マレイン酸（３．３ｇ）をロシグリタゾン （１０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中攪拌懸濁液に添加した。該反応混合物を２１℃で４５分間攪拌した。その透明な溶液を濾過し、５０ｍｌまで減少させ、ついで２１℃で１７時間攪拌した。その白色固体を濾過で集め、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）で洗浄し、ついでフィルター上で１５分間乾燥させ、生成物を白色固体として得た（１１．６５ｇ）。
【００３１】
実施例９：
マレイン酸（０．３３ｇ）をロシグリタゾン（１．０ｇ）の２１℃でのジエチルエーテル（２００ｍｌ）中攪拌懸濁液に添加した。その反応混合物を３０分間攪拌還流し、ついで２１℃に冷却した。（透明な溶液は観察されなかった。）該反応混合物を２１℃で２４時間攪拌し、白色固体を濾過で集め、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、ついでフィルター上で１５分間乾燥させて生成物を白色固体として得た（１．１ｇ）。
【００３２】
実施例１０：
ロシグリタゾン（１．０ｇ）の、アルゴン下、２１℃での予め混同したＩＭＳ：酢酸エチル（３ｍｌ：７ｍｌ）の溶媒混合液中攪拌懸濁液に、マレイン酸（０．３３ｇ）を添加した。その反応混合物を５５℃の油浴温度で３０分間加熱し、ついで２１℃に冷却して２１℃で１７時間攪拌した。その白色固体を濾過で集め、ＩＭＳ（２０ｍｌ）で洗浄し、ついでフィルター上で１５分間乾燥させて、生成物を白色固体として得た（０．９７ｇ）。
【００３３】
実施例１１：
ロシグリタゾン（１．０ｇ）の、２１℃のジクロロエタン（５０ｍｌ）中攪拌懸濁液に、マレイン酸（０．３３ｇ）を添加した。その反応混合物を７６℃の油浴温度で３０分間加熱した。その透明溶液を２１℃に冷却して１５０分間攪拌した。その白色固体を濾過で集め、ジクロロエタン（１０ｍｌ）で洗浄し、ついでフィルター上で２０分間乾燥させて、生成物を白色固体として得た（１．１４ｇ）。
【００３４】
実施例１２：
テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のロシグリタゾン・マレイン酸塩（形態４の多形体；１．０ｇ）を還流温度（７９℃の油浴温度）で２４分間加熱した。その熱透明溶液を攪拌しながら２１℃に冷却した。攪拌を２１℃でさらに１７．５時間続けた。白色固体を濾過で集め、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）で洗浄し、真空下、五酸化リン上、２１℃で２時間乾燥させて生成物を白色固体として得た（０．４４ｇ）。
【００３５】
実施例１３：
ロシグリタゾン・マレイン酸塩（形態４の多形体；１．０ｇ）および１,２-ジクロロエタン（５０ｍｌ）を７９℃の油浴温度で攪拌しながら加熱した。付加的な容量の１,２-ジクロロエタンを２０分後（２５ｍｌ）および３０分後（２５ｍｌ）にてそれぞれ添加した。得られた懸濁液を７９℃の油浴温度で攪拌しながら３０分間加熱して濾過した。その透明な濾液を２１℃で１６時間攪拌した。白色固体を濾過で集め、１,２-ジクロロエタン（５ｍｌ）で洗浄し、ついでフィルター上で２０分間乾燥させて生成物を白色固体として得た（０．５５ｇ）。
【００３６】
実施例１４：
ロシグリタゾン・マレイン酸塩（形態４の多形体（１．０ｇ））および酢酸エチル（１００ｍｌ）を７９℃の油浴温度で攪拌しながら加熱した。付加的な容量の酢酸エチルを２０分後（５０ｍｌ）および３０分後（５０ｍｌ）にてそれぞれ添加した。得られた懸濁液を７９℃の油浴温度で攪拌しながら２５分間加熱して濾過した。その透明な濾液を２１℃で１６時間攪拌した。白色固体を濾過で集め、酢酸エチル （５ｍｌ）で洗浄し、フィルター上で２０分間乾燥させて生成物を白色固体として得た（０．５２ｇ）。
【００３７】
実施例１ないし１４および２２ないし２４の生成物の固体赤外線スペクトルおよび／またはＸＲＰＤ分析は、ロシグリタゾン・マレイン酸塩の他の多形体を検出可能なレベルで見出さなかった。
【００３８】
セクションＢ
実質的に他の多形体不含の化合物１（ロシグリタゾン・マレイン酸塩）の調製
実施例１５：
ｎ−ブタノール（１００ｍｌ）中のロシグリタゾン（３．３３ｇ）を７０℃で１５分間加熱して、ついで濾過した。その溶液を再び７０℃に加熱し、ついで２０−２５℃に冷却し、２０−２５℃で２時間攪拌した。その白色固体を濾過で集め、ＩＭＳ（８ｍｌ）で洗浄し、ついで真空下、５０℃で２４時間乾燥させて生成物を白色固体として得た（２．７４ｇ）。
多形体の純度は約９５％であった。
【００３９】
実施例１６：
メチルエチルケトン（１２０ｍｌ）中のロシグリタゾン（４．０ｇ）を６５−７０℃で２０分間加熱して、ついで濾過した。その濾液を再び６５℃に加熱し、ついで２０−２５℃に冷却し、２０−２５℃で２．５時間攪拌した。その白色固体を濾過で集め、メチルエチルケトン（１５ｍｌ）で洗浄し、ついで真空下、５０℃で１８時間乾燥させて生成物を白色固体として得た（２．４２ｇ）。
多形体の純度は約９５％であった。
【００４０】
実施例１７：
ロシグリタゾン（１．０ｇ）の２１℃でのプロパン−２−オール（２０ｍｌ）中懸濁液にマレイン酸（０．３３ｇ）を添加した。該混合物を６０℃の油浴温度で２５分間攪拌し、ついで２１℃に冷却して、２１℃で２時間攪拌した。その白色固体を濾過で集め、ＩＰＡ（１０ｍｌ）で洗浄し、ついでフィルター上で１０分間乾燥させて生成物を白色固体として得た（１．２４ｇ）。
多形体の純度は＞９５％であった。
【００４１】
実施例１８：
ロシグリタゾン（１．０ｇ）の、アルゴン下、２１℃でのＩＭＳ（１０ｍｌ）とトルエン（２５ｍｌ）の混合液中攪拌懸濁液に、マレイン酸（０．３５ｇ）を添加した。該反応混合物を５５℃の油浴温度で３０分間加熱し、ついで２１℃に冷却して、２１℃で２時間攪拌した。その白色固体を濾過で集め、トルエン（１０ｍｌ）で洗浄し、ついでフィルター上で１０分間乾燥させて生成物を白色固体として得た（０．９１ｇ）。
多形体の純度は＞９５％であった。
【００４２】
実施例１９：
ロシグリタゾン（１．０ｇ）の、アルゴン下、２１℃でのＩＭＳ：炭酸ジメチル（５ｍｌ：５ｍｌ）の予め混合した溶媒中攪拌懸濁液に、マレイン酸（０．３３ｇ）を添加した。該反応混合物を５５℃の油浴温度で２０分間加熱し、ついで２１℃に冷却して、２１℃で３時間攪拌した。その白色固体を濾過で集め、ＩＭＳ（２０ｍｌ）で洗浄し、ついでフィルター上で２０分間乾燥させて生成物を白色固体として得た（０．６９ｇ）。
多形体の純度は＞９５％であった。
【００４３】
実施例２０：
ロシグリタゾン（１．０ｇ）の２１℃でのアセトン（２０ｍｌ）中攪拌懸濁液にマレイン酸（０．３２ｇ）を添加した。該反応混合物を還流温度で３０分間攪拌し、ついで２１℃に攪拌しながら冷却した。３０分後に結晶化が観察された。その反応物を２１℃でさらに１６時間攪拌した。その白色固体を濾過で集め、アセトン（１０ｍｌ）で洗浄し、ついでフィルター上で３０分間乾燥させて生成物を白色固体として得た（０．９ｇ）。
多形体の純度は＞９５％であった。
【００４４】
実施例２１：
アセトン（３０ｍｌ）中のロシグリタゾン・マレイン酸塩（形態４の多形体；１．０ｇ）を還流温度で２０分間加熱した。その熱透明溶液を濾過し、ついで攪拌しながら２１℃に冷却した。１時間５５分後に結晶化が観察され、攪拌をさらに１９時間続けた。白色固体を濾過で集め、真空下、五酸化リン上、２１℃で２時間乾燥させて白色生成物を白色固体として得た（０．５１ｇ）。
多形体の純度は＞９５％であった。
【００４５】
セクションＣ：
適当な種子材料を用いて本質的に他の多形体不含の化合物１を調製する方法
【００４６】
実施例２２：
マレイン酸（０．３３ｇ）をロシグリタゾン（１．０ｇ）のＩＭＳ（３０ｍｌ）中攪拌懸濁液に添加した。その反応混合物を６０℃の油浴温度で２２分間攪拌した。その熱溶液を濾過し、ついで実施例８の生成物（４０ｍｇ）を播種し、２１℃で２時間攪拌した。白色固体を濾過で集め、ＩＭＳ（１０ｍｌ）で洗浄し、フィルター上で１５分間乾燥させて必須の生成物を白色固体として得た（０．７９ｇ）。
【００４７】
実施例２３
ロシグリタゾン（７．５ｇ）とマレイン酸（２．５５ｇ）の混合物を、窒素下、工業用メチル化アルコール（７５ｍｌ）中で７０℃に加熱した。３０分後、その透明な溶液を、アルゴン圧の下、インラインフィルターを介して予め加熱した容器に移した。該溶液を攪拌しながら再び７０℃に加熱し、ついで５５℃に冷却して化合物１（０．３ｇ；実施例４Ｂにあるように調製した）を播種した。該混合物を２０℃に冷却して１時間攪拌した。その生成物を濾過し、工業用メチル化アルコールで洗浄し、乾燥させて化合物１を得た（８．６６ｇ、８５％）。
【００４８】
実施例２４：
マレイン酸（０．３３ｇ）を、ロシグリタゾン（１．０ｇ）のＩＭＳ（３０ｍｌ）中攪拌懸濁液に添加した。その反応混合物を６０℃の油浴温度で３０分間攪拌した。その熱溶液を濾過し、ついで実施例１０（４０ｍｇ）の生成物を播種し、２１℃で２時間攪拌した。白色固体を濾過で集め、ＩＭＳ（１０ｍｌ）で洗浄し、フィルター上で１５分間乾燥させて生成物を白色固体として得た（０．８４ｇ）。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
（原文に記載なし）
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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