(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、可変のＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ｅ、Ｇ、ＹおよびＺ１は明細書において定義されるとおりである）のＳＥＲＭを使用して、関節痛を治療し、および／または睡眠を改善するための、方法、医薬組成物およびキットを提供する。2006516276.tif 000031
2006516276.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の関節痛を治療する、または睡眠を改善する方法であって、その必要がある前記患者に治療有効量の式（Ｉ）のＳＥＲＭ、またはその光学もしくは幾何異性体；またはその薬学的に許容できる塩、Ｎ−オキシド、エステル、第４級アンモニウム塩またはプロドラッグを投与することを含む、方法（但し、当該関節痛は、変形性関節症または慢性関節リウマチから生じる関節痛ではない）。
【化１】
2006516276.tif 000014
［式中、Ａは、ＣＨ２およびＮＲから選択され；
Ｂ、ＤおよびＥは、ＣＨおよびＮから独立して選択され；
Ｙは、
（ａ）Ｒ４から独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてもよい、フェニル；
（ｂ）Ｒ４から独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてもよい、ナフチル；
（ｃ）Ｒ４から独立して選択される置換基１〜２個で置換されていてもよい、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；
（ｄ）Ｒ４から独立して選択される置換基１〜２個で置換されていてもよい、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル；
（ｅ）Ｒ４から独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてもよい、−Ｏ−、−ＮＲ２−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる群から選択されるヘテロ原子を２個まで含有する５員複素環；
（ｆ）Ｒ４から独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてもよい、−Ｏ−、−ＮＲ２−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる群から選択されるヘテロ原子を２個まで含有する６員複素環；または
（ｇ）Ｒ４から独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてもよい、フェニル環と縮合した５または６員複素環からなる２環式環構造であって、前記複素環が、、−Ｏ−、−ＮＲ２−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる群から選択されるヘテロ原子を２個まで含有する、２環式環構造；であり、
Ｚ１は、
（ａ）−（ＣＨ２）ｐＷ（ＣＨ２）ｑ−；
（ｂ）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＲ５Ｒ６−；
（ｃ）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＷ（ＣＨ２）ｑ−；
（ｄ）−ＯＣＨＲ２ＣＨＲ３−；または
（ｅ）−ＳＣＨＲ２ＣＨＲ３−；であり、
Ｇは、
（ａ）−ＮＲ７Ｒ８；
（ｂ）
【化２】
2006516276.tif 000015
（式中、ｎは、０、１または２であり；ｍは、１、２または３であり；Ｚ２は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−であり；上記基は、隣接炭素原子上で１個または２個のフェニル環と縮合していてもよく、炭素上にて１〜３個の置換基で独立して置換されていてもよく、Ｒ４から選択される化学的に適切な置換基で窒素上で独立して置換されていてもよい）；または
（ｃ）架橋または縮合され、Ｒ４から独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてもよい、炭素原子５〜１２個を含有する２環式アミン；であり、または
Ｚ１およびＧは、組み合わせて、
【化３】
2006516276.tif 000016
であってもよく、
Ｗは、
（ａ）−ＣＨ２−；
（ｂ）−ＣＨ＝ＣＨ−；
（ｃ）−Ｏ−；
（ｄ）−ＮＲ２−；
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−；
（ｆ）
【化４】
2006516276.tif 000017
（ｇ）−ＣＲ２（ＯＨ）−；
（ｈ）−ＣＯＮＲ２−；
（ｉ）−ＮＲ２ＣＯ−；
（ｊ）
【化５】
2006516276.tif 000018
；または、
（ｋ）−Ｃ≡Ｃ−；であり、
Ｒは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル；であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、
（ａ）水素；または
（ｂ）Ｃ１−Ｃ４アルキル；であり、
Ｒ４は、
（ａ）水素；
（ｂ）ハロゲン；
（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；
（ｄ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；
（ｅ）Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ；
（ｆ）Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ；
（ｇ）Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル；
（ｈ）Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル；
（ｉ）ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
（ｊ）アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
（ｋ）−ＣＯ２Ｈ；
（ｌ）−ＣＮ；
（ｍ）−ＣＯＮＨＯＲ；
（ｎ）−ＳＯ２ＮＨＲ；
（ｏ）−ＮＨ２；
（ｐ）Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ；
（ｑ）Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ；
（ｒ）−ＮＨＳＯ２Ｒ；
（ｓ）−ＮＯ２；
（ｔ）−アリール；または
（ｕ）−ＯＨ；であり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、または共にＣ３−Ｃ１０炭素環を形成し；
Ｒ７およびＲ８は独立して、
（ａ）フェニル；
（ｂ）飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ１０炭素環；
（ｃ）−Ｏ−、−Ｎ−および−Ｓ−から選択されるヘテロ原子を２個まで含有するＣ３−Ｃ１０複素環；
（ｄ）Ｈ；
（ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；または
（ｆ）Ｒ５またはＲ６と、３〜８員窒素含有環を形成し；
直鎖状または環状のＲ７およびＲ８はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシおよびカルボキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７およびＲ８によって形成される環は、フェニル環に縮合されていてもよく；
ｅは、０、１または２であり；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１、２または３である］
【請求項２】
ＳＥＲＭが、式（ＩＡ）のＳＥＲＭ、またはその光学もしくは幾何異性体；またはその薬学的に許容できる塩、Ｎ−オキシド、エステル、第４級アンモニウム塩、またはプロドラッグであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【化６】
2006516276.tif 000019
［式中、Ｇは、
【化７】
2006516276.tif 000020
であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、またはＣｌであり；ＢおよびＥは独立して、ＣＨおよびＮから選択される］
【請求項３】
ＳＥＲＭが、（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールまたはその光学もしくは幾何異性体；その薬学的に許容できる塩、Ｎ−オキシド、エステル、第４級アンモニウム塩、またはプロドラッグであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＳＥＲＭが、（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールのＤ−酒石酸塩であることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
方法が、関節痛を治療する方法であることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
方法が、睡眠を改善する方法であることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
患者の関節痛を治療する方法であって、その必要がある前記患者に治療有効量の第１化合物（前記第１化合物は式（Ｉ）のＳＥＲＭ、またはその光学もしくは幾何異性体；またはその薬学的に許容できる塩、Ｎ−オキシド、エステル、第４級アンモニウム塩またはプロドラッグである）、および治療有効量の第２化合物（前記第２化合物は、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ナブメトン、エトドラク、サルサレート、スリンダク、ジクロフェナク、トルメチン、フルルビプロフェン、ピロキシカム、フェノプロフェン、インドメタシン、メクロフェナム酸塩（meclofenamate）、オキサプロジン、ジフルニサル、ケトロラク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、ヒアルロン酸、グルコサミン、コンドロイチンおよびカプサイシンからなる群から選択される）を投与することを含む、方法（但し、当該関節痛は、変形性関節症または慢性関節リウマチから生じる関節痛ではない）。
【化８】
2006516276.tif 000021
［式中、Ａは、ＣＨ２およびＮＲから選択され；
Ｂ、ＤおよびＥは、ＣＨおよびＮから独立して選択され；
Ｙは、
（ａ）Ｒ４から独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてもよい、フェニル；
（ｂ）Ｒ４から独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてもよい、ナフチル；
（ｃ）Ｒ４から独立して選択される置換基１〜２個で置換されていてもよい、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；
（ｄ）Ｒ４から独立して選択される置換基１〜２個で置換されていてもよい、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル；
（ｅ）Ｒ４から独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてもよい、−Ｏ−、−ＮＲ２−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる群から選択されるヘテロ原子を２個まで含有する５員複素環；
（ｆ）Ｒ４から独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてもよい、−Ｏ−、−ＮＲ２−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる群から選択されるヘテロ原子を２個まで含有する６員複素環；または
（ｇ）Ｒ４から独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてもよい、フェニル環と縮合した５または６員複素環からなる２環式環構造であって、前記複素環が、、−Ｏ−、−ＮＲ２−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる群から選択されるヘテロ原子を２個まで含有する、２環式環構造；であり、
Ｚ１は、
（ａ）−（ＣＨ２）ｐＷ（ＣＨ２）ｑ−；
（ｂ）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＲ５Ｒ６−；
（ｃ）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＷ（ＣＨ２）ｑ−；
（ｄ）−ＯＣＨＲ２ＣＨＲ３−；または
（ｅ）−ＳＣＨＲ２ＣＨＲ３−；であり、
Ｇは、
（ａ）−ＮＲ７Ｒ８；
（ｂ）
【化９】
2006516276.tif 000022
（式中、ｎは、０、１または２であり；ｍは、１、２または３であり；Ｚ２は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−であり；上記基は、隣接炭素原子上で１個または２個のフェニル環と縮合していてもよく、炭素上にて１〜３個の置換基で独立して置換されていてもよく、Ｒ４から選択される化学的に適切な置換基で窒素上にて独立して置換されていてもよい）；または
（ｃ）架橋または縮合され、Ｒ４から独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてもよい、炭素原子５〜１２個を含有する２環式アミン；であり、または
Ｚ１およびＧは、組み合わせて、
【化１０】
2006516276.tif 000023
であってもよく、
Ｗは、
（ａ）−ＣＨ２−；
（ｂ）−ＣＨ＝ＣＨ−；
（ｃ）−Ｏ−；
（ｄ）−ＮＲ２−；
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−；
（ｆ）
【化１１】
2006516276.tif 000024
（ｇ）−ＣＲ２（ＯＨ）−；
（ｈ）−ＣＯＮＲ２−；
（ｉ）−ＮＲ２ＣＯ−；
（ｊ）
【化１２】
2006516276.tif 000025
；または、
（ｋ）−Ｃ≡Ｃ−；であり、
Ｒは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル；であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、
（ａ）水素；または
（ｂ）Ｃ１−Ｃ４アルキル；であり、
Ｒ４は、
（ａ）水素；
（ｂ）ハロゲン；
（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；
（ｄ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；
（ｅ）Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ；
（ｆ）Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ；
（ｇ）Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル；
（ｈ）Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル；
（ｉ）ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
（ｊ）アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
（ｋ）−ＣＯ２Ｈ；
（ｌ）−ＣＮ；
（ｍ）−ＣＯＮＨＯＲ；
（ｎ）−ＳＯ２ＮＨＲ；
（ｏ）−ＮＨ２；
（ｐ）Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ；
（ｑ）Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ；
（ｒ）−ＮＨＳＯ２Ｒ；
（ｓ）−ＮＯ２；
（ｔ）−アリール；または
（ｕ）−ＯＨ；であり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、または共にＣ３−Ｃ１０炭素環を形成し；
Ｒ７およびＲ８は独立して、
（ａ）フェニル；
（ｂ）飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ１０炭素環；
（ｃ）−Ｏ−、−Ｎ−および−Ｓ−から選択されるヘテロ原子を２個まで含有するＣ３−Ｃ１０複素環；
（ｄ）Ｈ；
（ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；または
（ｆ）Ｒ５またはＲ６と、３〜８員窒素含有環を形成し；
直鎖状または環状のＲ７およびＲ８はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシおよびカルボキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されてもよく；
Ｒ７およびＲ８によって形成される環はフェニル環に縮合されていてもよく；
ｅは、０、１または２であり；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１、２または３である］
【請求項８】
前記第１化合物が、（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールのＤ−酒石酸塩であることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記第２化合物が、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブまたはエトリコキシブであることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
患者において睡眠を改善する方法であり、その必要がある前記患者に治療有効量の第１化合物（前記第１化合物はが式（Ｉ）のＳＥＲＭ、またはその光学もしくは幾何異性体；またはその薬学的に許容できる塩、Ｎ−オキシド、エステル、第４級アンモニウム塩またはプロドラッグである）、および、治療有効量の第２化合物（前記第２化合物は、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベンズオクタミン、ブロモクリプチン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラルベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロペリドン（ｃｌｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、クロラゼペート、クロレテート（ｃｌｏｒｅｔｈａｔｅ）、クロザピン、コデイン、シプラゼパム（ｃｙｐｒａｚｅｐａｍ）、デシプラミン、デキスクラモール（ｄｅｘｃｌａｍｏｌ）、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロック（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム（ｆｏｓａｚｅｐａｍ）、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロコドン、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロタリン（ｍａｐｒｏｔａｌｉｎｅ）、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタドン、メタカロン、ミダフルル（ｍｉｄａｆｌｕｒ）、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバマート（ｎｉｓｏｂａｍａｔｅ）、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、オキシコドン、パラアルデヒド、パロキセチン、ペンタゾクリン（ｐｅｎｔａｚｏｃｒｉｎｅ）、ペントバルビタール、ペルゴリド、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロポキシフェン、プロトリプチリン、クアゼパム、レクラゼパム（ｒｅｃｌａｚｅｐａｍ）、ロルエタミド（ｒｏｌｅｔａｍｉｄｅ）、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン（ｓｕｐｒｏｃｌｏｎｅ）、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾレート（ｔｒａｃａｚｏｌａｔｅ）、トラニルシプロマイン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍａｉｎｅ）、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム（ｔｒｅｐｉｐａｍ）、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム（ｕｌｄａｚｅｐａｍ）、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデム、およびその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される）を投与することを含む、方法。
【化１３】
2006516276.tif 000026
［式中、Ａは、ＣＨ２およびＮＲから選択され；
Ｂ、ＤおよびＥは、ＣＨおよびＮから独立して選択され；
Ｙは、
（ａ）Ｒ４から独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてもよい、フェニル；
（ｂ）Ｒ４から独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてもよい、ナフチル；
（ｃ）Ｒ４から独立して選択される置換基１〜２個で置換されていてもよい、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；
（ｄ）Ｒ４から独立して選択される置換基１〜２個で置換されていてもよい、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル；
（ｅ）Ｒ４から独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてもよい、−Ｏ−、−ＮＲ２−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる群から選択されるヘテロ原子を２個まで含有する５員複素環；
（ｆ）Ｒ４から独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてもよい、−Ｏ−、−ＮＲ２−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる群から選択されるヘテロ原子を２個まで含有する６員複素環；または
（ｇ）Ｒ４から独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてもよい、フェニル環と縮合した５または６員複素環からなる２環式環構造であって、前記複素環が、−Ｏ−、−ＮＲ２−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる群から選択されるヘテロ原子を２個まで含有する、２環式環構造；であり、
Ｚ１は、
（ａ）−（ＣＨ２）ｐＷ（ＣＨ２）ｑ−；
（ｂ）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＲ５Ｒ６−；
（ｃ）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＷ（ＣＨ２）ｑ−；
（ｄ）−ＯＣＨＲ２ＣＨＲ３−；または
（ｅ）−ＳＣＨＲ２ＣＨＲ３−；であり、
Ｇは、
（ａ）−ＮＲ７Ｒ８；
（ｂ）
【化１４】
2006516276.tif 000027
（式中、ｎは、０、１または２であり；ｍは、１、２または３であり；Ｚ２は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−であり；上記基は、隣接炭素原子上で１個または２個のフェニル環と縮合していてもよく、炭素上にて１〜３個の置換基で独立して置換されていてもよく、Ｒ４から選択される化学的に適切な置換基で窒素上にて独立して置換されていてもよい）；または
（ｃ）架橋または縮合され、Ｒ４から独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてもよい、炭素原子５〜１２個を含有する２環式アミン；であり、または
Ｚ１およびＧは、組み合わせて、
【化１５】
2006516276.tif 000028
であってもよく、
Ｗは、
（ａ）−ＣＨ２−；
（ｂ）−ＣＨ＝ＣＨ−；
（ｃ）−Ｏ−；
（ｄ）−ＮＲ２−；
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−；
（ｆ）
【化１６】
2006516276.tif 000029
（ｇ）−ＣＲ２（ＯＨ）−；
（ｈ）−ＣＯＮＲ２−；
（ｉ）−ＮＲ２ＣＯ−；
（ｊ）
【化１７】
2006516276.tif 000030
；または、
（ｋ）−Ｃ≡Ｃ−；であり、
Ｒは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル；であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、
（ａ）水素；または
（ｂ）Ｃ１−Ｃ４アルキル；であり、
Ｒ４は、
（ａ）水素；
（ｂ）ハロゲン；
（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；
（ｄ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；
（ｅ）Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ；
（ｆ）Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ；
（ｇ）Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル；
（ｈ）Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル；
（ｉ）ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
（ｊ）アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
（ｋ）−ＣＯ２Ｈ；
（ｌ）−ＣＮ；
（ｍ）−ＣＯＮＨＯＲ；
（ｎ）−ＳＯ２ＮＨＲ；
（ｏ）−ＮＨ２；
（ｐ）Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ；
（ｑ）Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ；
（ｒ）−ＮＨＳＯ２Ｒ；
（ｓ）−ＮＯ２；
（ｔ）−アリール；または
（ｕ）−ＯＨ；であり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、または共にＣ３−Ｃ１０炭素環を形成し；
Ｒ７およびＲ８は独立して、
（ａ）フェニル；
（ｂ）飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ１０炭素環；
（ｃ）−Ｏ−、−Ｎ−および−Ｓ−から選択されるヘテロ原子を２個まで含有するＣ３−Ｃ１０複素環；
（ｄ）Ｈ；
（ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；または
（ｆ）Ｒ５またはＲ６と、３〜８員窒素含有環を形成し；
直鎖状または環状のＲ７およびＲ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシおよびカルボキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７およびＲ８によって形成される環は、フェニル環に縮合されていてもよく；
ｅは、０、１または２であり；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１、２または３である］
【請求項１１】
前第１化合物が、（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールのＤ−酒石酸塩であることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
第２化合物が、セルトラリンであることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−ｙｌ−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールまたはその薬学的に許容できる塩；および
アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベンズオクタミン、ブロモクリプチン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラルベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロペリドン、クロラゼペート、クロレテート、クロザピン、コデイン、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロック、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロコドン、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロタリン、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタドン、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、オキシコドン、パラアルデヒド、パロキセチン、ペンタゾクリン、ペントバルビタール、ペルゴリド、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロポキシフェン、プロトリプチリン、クアゼパム、レクラゼパム、ロルエタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、及び、ゾルピデム、またはその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される第２化合物；
を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１４】
前記（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールが、Ｄ−酒石酸塩の形であることを特徴とする、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記第２化合物が、セルトラリン、またはその薬学的に許容できる塩であることを特徴とする、請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的エストロゲン受容体修飾因子（以下、ＳＥＲＭと呼ぶ）としても知られるエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストを使用して、関節痛を治療し、および／または睡眠を改善する方法に関する。本発明は、睡眠を改善するのに有用な医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
４０歳までに、ほぼすべての人が、体重を支える関節に多少の病的変化を有する。男性および女性は同様に罹患するが、男性のほうが発症が早い。硝子軟骨とも呼ばれる関節軟骨は、水および細胞外基質９５％、軟骨細胞５％で構成されている。細胞外基質は、プロテオグリカンおよびII型コラーゲンを含む。関節痛は、関節に関連する様々な進行性疾患ならびに様々な急性症状から生じる。関節痛の一般的な対症療法としては、薬物の投与による痛みの管理、および食事制限および運動などの生活習慣の変更による痛みの管理が挙げられる。
【０００３】
関節痛を治療するために使用されている化合物の例としては、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ナブメトン、エトドラク、サルサレート、スリンダク、ジクロフェナク、トルメチン、フルルビプロフェン、ピロキシカム、フェノプロフェン、インドメタシン、メクロフェナム酸塩（meclofenamate）、オキサプロジン、ジフルニサルおよびケトラック；および選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えば４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（セレコキシブ）、４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン（ロフェコキシブ）、バルデコキシブおよびエトリコキシブが挙げられる。ＮＳＡＩＤは、潰瘍などの望ましくない副作用を有し、そのため、ＮＳＡＩＤは時として、ＮＳＡＩＤの副作用を和らげる他の化合物と共に投与される。ＮＳＡＩＤと併用される一般的な化合物としては、オメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤；スクラルファートなどの制酸薬；ラニチジン、シメチジン、ファモチジンおよびニザチジンなどのＨ２ブロッカーなどが挙げられる。さらに、天然物質由来の製品を使用して、様々な種類の関節痛が治療されている。天然物質の例としては、ヒアルロン酸、グルコサミン、コンドロイチン硫酸およびカプサイシンが挙げられる。関節内コルチコステロイドもまた、関節痛の治療に用いられている。
【０００４】
変形性関節症の治療に、式Ｉで示されるようなＳＥＲＭの使用が、米国特許出願公開第２００１−００４１７１８Ａ１号に開示されている。慢性関節リウマチの治療に、式Ｉで示されるようなＳＥＲＭの使用が、米国特許出願公開第２００２−００４９１９８Ａ１号に開示されている。関節痛を患う患者または関節痛を患うリスクのある患者における関節痛を治療する新規な方法が引き続き必要とされている。
【０００５】
睡眠は、神経系の多くの部分がそれを制御し、かつその異なる段階に影響を及ぼすことに関与する複雑なプロセスである。睡眠の段階またはレベルは、嗜眠状態、浅い眠り、熟睡およびレム睡眠を含む。個人の現在の情緒状態を含む様々な因子によって影響を受ける睡眠の必要量は、個人によって大きなばらつきがある。自然な老化プロセスは、個人の概日リズムおよび日周リズムに対する変化と関連している。年齢が高くなるにしたがって、全睡眠量は短くなる傾向があり、熟睡の量は減少するか、またはなくなる。高齢者の場合、睡眠は断片化され、断続的になり、睡眠のタイミングおよび睡眠の構造におけるこれらの変化は、重大な病的状態と関連する場合が多い。同様に、非高齢者の個人も、正常な睡眠プロセスにおける障害を示すことがある。正常な睡眠プロセスにおけるこれらの障害は、より頻繁な居眠り、日中の覚醒の低下、知的機能および低下および認知能力の低下と相関している。
【０００６】
睡眠障害に罹っている個人では、正常な睡眠サイクルも乱れている。睡眠障害は一般に、罹患している個人の、眠りに入る、および／または眠っている能力に影響を及ぼし、睡眠が少なすぎること、睡眠が多すぎること、あるいはその結果として生じる、睡眠に関連する異常行動を含む。７０を超える睡眠障害が列挙されている睡眠障害国際分類には、非常に多くの種類の睡眠障害がある。様々な種類の睡眠不全および錯眠などの睡眠障害は、それに罹患している個人の生活の質を低下させ、個人の健康を低下させる。睡眠障害は、交通事故および労災事故の一因となることにより、公共の安全も脅かし得る。ある特定の場合には、睡眠障害は命を脅かす。
【０００７】
睡眠を改善するために使用される現在の薬物の例としては、催眠鎮静薬として作用し、抗不安薬としても作用する薬物が挙げられる。抗不安薬として作用し、かつ睡眠を誘導するのにも有用なベンゾジアゼピンは、抑制性神経伝達物質γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の効果を高める。ジアゼパム（Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））およびテマゼパム（Ｒｅｓｔｏｒｉｌ（登録商標））などのベンゾジアゼピンが催眠剤として使用されている。睡眠を導入するために、トリアゾラムおよびエスタゾラムもまた使用されている。ゾルピデムおよびその酒石酸塩が、睡眠を導入するために使用されており、ベンゾジアゼピンと同様のメカニズムによって作用する。睡眠を導入するために使用される一般市販治療薬としては、ジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン薬を含有する製剤が挙げられる。アミトリプチリンおよびトラゾドンなどの鎮静抗うつ薬もまた、睡眠導入薬として使用されている。レボドパ／カルビドパ、ブロモクリプチンメシレートおよびペルゴリドなどのドーパミン作動薬、およびコデイン、プロポキシフェン、オキシコドン、ペンタゾクライン、ヒドロコドン、メタドンなどのオピオイドもまた、睡眠導入薬として使用されている。既知の治療法は、日中の機能における残留効果、記憶障害、嗜癖の可能性、夢の強さの増大および悪夢の出現等と関連する反動不眠など、多くの問題がある。それを必要としている患者の睡眠を改善するための新規な方法が引き続き必要とされている。
【０００８】
以下に記載の式（Ｉ）のＳＥＲＭが、関節痛の治療および／または睡眠の改善に有用であることを見出した。本発明は、式（Ｉ）のＳＥＲＭを使用して、関節痛を治療または予防し、および／または睡眠を改善する方法を提供する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、関節痛を治療し、および／または睡眠を改善する方法であって、その必要がある患者に治療有効量のＳＥＲＭを投与することを含む方法を提供する。本発明の第１の実施形態は、関節痛を治療し、および／または睡眠を改善する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）のＳＥＲＭまたはその光学もしくは幾何異性体；またはその薬学的に許容できる塩、Ｎ−オキシド、エステル、第４級アンモニウム塩またはプロドラッグを投与することを含む方法である。
【化１８】
2006516276.tif 000003
［式中、Ａは、ＣＨ２およびＮＲから選択され；
Ｂ、ＤおよびＥは、ＣＨおよびＮから独立して選択され；
Ｙは、
（ａ）Ｒ４から独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてもよい、フェニル；
（ｂ）Ｒ４から独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてもよい、ナフチル；
（ｃ）Ｒ４から独立して選択される置換基１〜２個で置換されていてもよい、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；
（ｄ）Ｒ４から独立して選択される置換基１〜２個で置換されていてもよい、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル；
（ｅ）Ｒ４から独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてもよい、−Ｏ−、−ＮＲ２−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる群から選択されるヘテロ原子を２個まで含有する５員複素環；
（ｆ）Ｒ４から独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてもよい、−Ｏ−、−ＮＲ２−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる群から選択されるヘテロ原子を２個まで含有する６員複素環；または
（ｇ）Ｒ４から独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてもよい、フェニル環と縮合した５または６員複素環からなる２環式環構造であって、前記複素環が、−Ｏ−、−ＮＲ２−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる群から選択されるヘテロ原子を２個まで含有する、２環式環構造；であり、
Ｚ１は、
（ａ）−（ＣＨ２）ｐＷ（ＣＨ２）ｑ−；
（ｂ）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＲ５Ｒ６−；
（ｃ）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＷ（ＣＨ２）ｑ−；
（ｄ）−ＯＣＨＲ２ＣＨＲ３−；または
（ｅ）−ＳＣＨＲ２ＣＨＲ３−；であり、
Ｇは、
（ａ）−ＮＲ７Ｒ８；
（ｂ）
【化１９】
2006516276.tif 000004
（式中、ｎは、０、１または２であり；ｍは、１、２または３であり；Ｚ２は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−であり；上記基は、隣接炭素原子上で１個または２個のフェニル環と縮合していてもよく、炭素上にて１〜３個の置換基で独立して置換されていてもよく、Ｒ４から選択される化学的に適切な置換基で窒素上にて独立して置換されていてもよい）；または
（ｃ）架橋または縮合され、Ｒ４から独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてもよい、炭素原子５〜１２個を含有する２環式アミン；であり、または
Ｚ１およびＧは、組み合わせて、
【化２０】
2006516276.tif 000005
であってもよく、
Ｗは、
（ａ）−ＣＨ２−；
（ｂ）−ＣＨ＝ＣＨ−；
（ｃ）−Ｏ−；
（ｄ）−ＮＲ２−；
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−；
（ｆ）
【化２１】
2006516276.tif 000006
（ｇ）−ＣＲ２（ＯＨ）−；
（ｈ）−ＣＯＮＲ２−；
（ｉ）−ＮＲ２ＣＯ−；
（ｊ）
【化２２】
2006516276.tif 000007
；または、
（ｋ）−Ｃ≡Ｃ−；であり、
Ｒは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル；であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、
（ａ）水素；または
（ｂ）Ｃ１−Ｃ４アルキル；であり、
Ｒ４は、
（ａ）水素；
（ｂ）ハロゲン；
（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；
（ｄ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；
（ｅ）Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ；
（ｆ）Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ；
（ｇ）Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル；
（ｈ）Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル；
（ｉ）ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
（ｊ）アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
（ｋ）−ＣＯ２Ｈ；
（ｌ）−ＣＮ；
（ｍ）−ＣＯＮＨＯＲ；
（ｎ）−ＳＯ２ＮＨＲ；
（ｏ）−ＮＨ２；
（ｐ）Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ；
（ｑ）Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ；
（ｒ）−ＮＨＳＯ２Ｒ；
（ｓ）−ＮＯ２；
（ｔ）−アリール；または
（ｕ）−ＯＨ；であり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、または共にＣ３−Ｃ１０炭素環を形成し；
Ｒ７およびＲ８は独立して、
（ａ）フェニル；
（ｂ）飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ１０炭素環；
（ｃ）−Ｏ−、−Ｎ−および−Ｓ−から選択されるヘテロ原子を２個まで含有するＣ３−Ｃ１０複素環；
（ｄ）Ｈ；
（ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；または
（ｆ）Ｒ５またはＲ６と、３〜８員窒素含有環を形成し；
直鎖状または環状のＲ７およびＲ８がＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシおよびカルボキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７およびＲ８によって形成される環がフェニル環に縮合されていてもよく；
ｅは、０、１または２であり；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１、２または３である］
【００１０】
本発明の第２の実施形態は、関節痛を治療し、および／または睡眠を改善する方法であって、その必要がある患者に、治療有効量の式（ＩＡ）のＳＥＲＭ、またはその光学もしくは幾何異性体；その薬学的に許容できる塩、Ｎ−オキシド、エステル、第４級アンモニウム塩またはプロドラッグを投与することを含む方法である。
【化２３】
2006516276.tif 000008
［式中、Ｇは、
【化２４】
2006516276.tif 000009
であり、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、またはＣｌであり；ＢおよびＥは独立して、ＣＨおよびＮから選択される］
【００１１】
本発明の第３の実施形態は、関節痛を治療し、および／または睡眠を改善する方法であって、その必要がある患者に、治療有効量の（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール、またはその光学もしくは幾何異性体；その薬学的に許容できる塩、Ｎ−オキシド、エステル、第４級アンモニウム塩、またはプロドラッグを投与することを含む方法である。
【００１２】
本発明の第４の実施形態は、関節痛を治療し、および／または睡眠を改善する方法であって、その必要がある患者に、治療有効量の（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールのＤ−酒石酸塩を投与することを含む方法である。
【００１３】
本発明のもう１つの実施形態は、治療有効量の第１化合物および治療有効量の第２化合物を、その必要がある患者に投与することを含む、関節痛を治療する方法である。第１化合物は、上記の第１から第４の実施形態のいずれにも記載のＳＥＲＭである。第２化合物は、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ナブメトン、エトドラク、サルサレート、スリンダク、ジクロフェナク、トルメチン、フルビプロフェン、ピロキシカム、フェノプロフェン、インドメタシン、メクロフェナム酸塩、オキサプロジン、ジフルニサル、ケトロラク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、ヒアルロン酸、グルコサミン、コンドロイチンおよびカプサイシンからなる群から選択される。本発明において言及される関節痛は、変形性関節症または慢性関節リウマチから生じる関節痛ではない。関節痛の治療の組み合わせ法における好ましい第１化合物は、（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールのＤ−酒石酸塩である。関節痛の治療の組み合わせ法における好ましい第２化合物としては、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブが挙げられる。
【００１４】
本発明のもう１つの実施形態は、治療有効量の第１化合物および治療有効量の第２化合物を投与することを含む、睡眠を改善する方法である。第１化合物は、上記の第１から第４の実施形態のいずれにも記載のＳＥＲＭである。第２化合物は、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベンズオクタミン、ブロモクリプチン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラルベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロペリドン、クロラゼペート、クロレテート、クロザピン、コデイン、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロック、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロコドン、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロタリン、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタドン、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、オキシコドン、パラアルデヒド、パロキセチン、ペンタゾクリン、ペントバルビタール、ペルゴリド、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロポキシフェン、プロトリプチリン、クアゼパム、レクラゼパム、ロルエタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデムおよびその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。睡眠を改善するための組み合わせ法における好ましい第１化合物は、（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールのＤ−酒石酸塩である。睡眠を改善するための組み合わせ法における好ましい第２化合物は、セルトラリンおよびその塩酸塩である。
【００１５】
本発明のもう１つの実施形態は、（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールまたはその薬学的に許容できる塩；およびアジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベンズオクタミン、ブロモクリプチン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラルベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロペリドン、クロラゼペート、クロレテート、クロザピン、コデイン、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロック、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロコドン、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロタリン、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタドン、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、オキシコドン、パラアルデヒド、パロキセチン、ペンタゾクリン、ペントバルビタール、ペルゴリド、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロポキシフェン、プロトリプチリン、クアゼパム、レクラゼパム、ロルエタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、およびゾルピデムまたはその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される第２化合物；を含む医薬組成物である。医薬組成物において使用するのに好ましい形態の（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールは、そのＤ−酒石酸塩である。本発明の医薬組成物において使用するのに好ましい第２化合物は、セルトラリン、またはその塩酸塩である。
【００１６】
本発明は、関節痛を治療し、および／または睡眠を改善するために、消費者によって使用されるキットであって：
（ａ）上記の第１から第４の実施形態のいずれにも記載のＳＥＲＭ、および薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤；
（ｂ）関節痛を治療し、および／または睡眠を改善するために医薬組成物を使用する方法を記載の説明書；
を備えたキットもまた提供する。
【００１７】
キットの好ましい実施形態において、ＳＥＲＭは、（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールまたはその光学もしくは幾何異性体；またはその薬学的に許容できる塩、Ｎ−オキシド、エステル、第４級アンモニウム塩またはプロドラッグである。
【００１８】
キットの他の好ましい実施形態において、（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールは、Ｄ−酒石酸塩である。
【００１９】
「治療する」、「治療」および「治療すること」とは、予防的（例えば、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））および待期的治療、または予防的もしくは待期的治療を提供する行為を含む。本発明において、これらの用語は、本発明の方法が関節痛の強さを低減するのに有効であることを意味する、関節痛の改善を含む。「痛み」という用語は一般的な意味で使用されており、単に不快であるというレベルから、実質的に耐え難いレベルまでの痛みを包含することを意味する。「関節痛」という用語は、罹患している患者の関節部位における痛み、例えば、手の指、足指、手首、肘、肩、股関節部、膝または足関節における痛みを特定するために使用されるが、これらに限定されない。特に、睡眠効率を高め、睡眠持続を増すことによって、ならびに患者において睡眠障害および睡眠異常を予防および治療することによって、本明細書において使用される「睡眠の改善」という用語は、特に睡眠の質を高める、または改善することを意味する。「睡眠の改善」という用語は、被検者が眠ろうと試みた時間で除算された、被験者が眠った時間から計算される値の増加：睡眠の潜時、即ち眠りに入るまでにかかる時間の減少；眠りに入る難しさの低減；睡眠中に覚醒した回数の減少；夜間の覚醒の減少；睡眠の最初の開始後に、目を覚まして過ごした時間の減少；全睡眠量の増加；レム（ＲＥＭ）睡眠の量およびパーセンテージの増加；ＲＥＭ睡眠の持続時間および出現の増加；ＲＥＭ睡眠の断片化の減少；ステージ２の睡眠の量およびパーセンテージの増加；睡眠中のＥＥＧ−デルタ活性の増強；覚醒回数の減少；夜間覚醒、特に早朝覚醒の減少；日中の覚醒の増加；睡眠強度についての満足の増加；および睡眠持続の増加を含む。本発明によって提供される二次的結果としては、認知機能の向上および記憶保持の増加が挙げられる。
【００２０】
「患者」という用語は、動物、特に哺乳動物を意味する。好ましい患者はヒトである。
【００２１】
「エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト」は、エストロゲンが結合する同じ受容体のすべてではなく、いくつかに影響を及ぼすが、場合によっては、それがエストロゲンに拮抗するか、またはエストロゲンを遮断する化合物である。エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、一部のエストロゲン受容体でいくらかのエストロゲン活性を有するが、抗エストロゲンとも呼ばれる。したがって、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、一般に「純粋な抗エストロゲン」と呼ばれるものではない。アゴニストとしても作用することができる抗エストロゲンは、Ｉ型抗エストロゲンとも呼ばれる。Ｉ型抗エストロゲンは、エストロゲン受容体を活性化して、核において長時間しっかりと結合するが、受容体の補充が低下する（Clarkら, Steroids 1973;22:707, Caponyら, Mol Cell Endocrinol,
1975;3:233）。
【００２２】
本発明の方法、組成物およびキットで使用されるＳＥＲＭは、全身または局所投与される。全身的な使用の場合、本明細書におけるＳＥＲＭは、従来の方法に従って、非経口的（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、鼻腔内または経皮）または経腸的（例えば、経口または直腸）送達用に調剤される。静脈内投与は、一連の注射によって、または長時間にわたる持続注入によって行うことができる。不連続に間隔のあいた投与の注射または他の投与経路による投与を、週に１回から１日に１〜３回以上の範囲の間隔で行うことができる。
【００２３】
本発明の方法、組成物およびキットで使用される式（Ｉ）および式（ＩＡ）の化合物は米国特許第５，５５２，４１２号に記載されている。それらの化合物、その光学および幾何異性体；および非毒性の薬学的に許容できる酸付加塩、Ｎ−オキシド、エステル、第４級アンモニウム塩およびプロドラッグは、以下に示される式（Ｉ）および式（ＩＡ）：
【化２５】
2006516276.tif 000010
【化２６】
2006516276.tif 000011
［式中、可変のＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｙ、Ｚ１、Ｇおよびｅは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義されるとおりであり、変数Ｇ、Ｒ４、ＢおよびＥは、式（ＩＡ）の化合物について上記で定義されるとおりである］として本明細書で指定される式によって示される。
【００２４】
本発明の方法、組成物およびキットで使用される特に好ましい化合物は：シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−［６'−ピロリジノエトキシ−３'−ピリジル］−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；１−（４'−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４''−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；および１−（４'−ピロリジノエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよびその薬学的に許容できる塩である。本発明の方法、組成物およびキットで使用される（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールの特に好ましい塩は、（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールのＤ−酒石酸塩である。
【００２５】
本発明の方法、組成物およびキットで使用される、ドロロキシフェンなどの他のＳＥＲＭは、米国特許第５，０４７，４３１号に開示されている。
【００２６】
本発明の方法、組成物およびキットで使用することができる更なるＳＥＲＭは、タモキシフェン：（エタンアミン、２−［−４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル、（Ｚ）−２−，２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：１））および米国特許第４，５３６，５１６号に開示されている他の化合物；４−ヒドロキシタモキシフェン（即ち、その２−フェニル部分が４位でヒドロキシ基を有するタモキシフェン）および米国特許第４，６２３，６６０号に開示されている他の化合物；ラロキシフェン：（メタノン、［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−，塩酸塩）および米国特許第４，４１８，０６８；５，３９３，７６３；５，４５７，１１７；５，４７８，８４７および５，６４１，７９０号に開示されている他の化合物；トレミフェン：（エタンアミン、２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−、（Ｚ）−、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：１）および米国特許第４，６９６，９４９号および米国特許第４，９９６，２２５号に開示されている他の化合物；セントクロマン（ｃｅｎｔｃｈｒｏｍａｎ）：１−［２−［［４−（−メトキシ−２，２，ジメチル−３−フェニル−クロマン−４−イル）−フェノキシ］−エチル］−ピロリジンおよび米国特許第３，８２２，２８７号に開示されている他の化合物；イドキシフェン：ピロリジン、１−［−［４−［［１−（４−ヨードフェニル）−２−フェニル−１−ブテニル］フェノキシ］エチル］および米国特許第４，８３９，１５５号に開示されている他の化合物；アルゾキシフェン、６−ヒドロキシ−３−（４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−フェノキシ）−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩、および米国特許第５，７２３，４７４号に開示されている他の化合物；６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−オールおよび米国特許第５，４８４，７９５号に開示されている他の化合物；および｛４−［２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−メタノンおよび国際公開番号ＷＯ９５／１０５１３号に開示されている化合物である。他の好ましい化合物としては、ＧＷ５６３８およびＧＷ７６０４が挙げられる。これらの化合物の合成は、Willsonら, J. Med. Chem., 1994 ; 37: 1550-1552に記述されている。
【００２７】
本発明の方法、組成物およびキットで使用することができる更なるＳＥＲＭとしては、ＥＭ−６５２およびＥＭ−８００が挙げられる。ＥＭ−６５２およびＥＭ−８００の合成および様々な鏡像異性体の活性が、Gauthierら, J. Med. Chem., 1997;40:2117-2122に記述されている。本発明の方法において使用することができる更なるＳＥＲＭとしては、バゼドキシフェン（ＴＳＥ  ４２４）および米国特許第５，９９８，４０２号、米国特許第５，９８５，９１０号、米国特許第５，７８０，４９７号、米国特許第５，８８０，１３７号、米国特許第５，９９８，４０２号、米国特許第６，１２７，４０４号、米国特許第６，２２５，３０８号、米国特許第６，２３２，３０７号、米国特許第６，２９１，４５１号、米国特許第６，３２６，３６７号および米国特許出願公開第２００１０２１７１９号に開示されている他の化合物が挙げられる。
【００２８】
「薬学的に許容できる塩」という表現は、薬学的に許容できる酸付加塩と薬学的に許容できるカチオン塩の両方を含む。「薬学的に許容できるカチオン塩」という表現は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩、アンモニウム塩、および有機アミン、例えばベンザチン（Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）およびプロカインとの塩を定義するように意図されるが、これらに限定されない。「薬学的に許容できる酸付加塩」という表現は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、二水素リン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）およびｐ−トルエンスルホン酸（トシレート）塩などの塩を定義するように意図されるが、これらに限定されない。
【００２９】
本発明の方法、組成物およびキットで使用されるＳＥＲＭは、薬学的に許容できる塩の形で投与することができる。酸付加塩は好都合なことに、有機化学において通例のように、発明の方法、組成物およびキットで使用される化合物を適切な酸と反応させることによって形成される。塩は中等の温度で高い収率で迅速に形成され、しばしば、合成の最終段階として適切な酸性洗浄から化合物を単に単離することによって調製される。塩形成酸を適切な有機溶媒、または水性有機溶媒、例えばアルカノール、ケトンまたはエステルに溶解する。塩酸塩を調製するのに好ましい技術は、適切な溶媒に遊離塩基を溶解し、それを通して塩化水素ガスを泡立てる前に、分子ふるい上でその溶液を完全に乾燥させることである。（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールの好ましい塩は、Ｄ−（−）−酒石酸塩である。一方、本発明の方法、組成物およびキットで使用される化合物が遊離塩基の形で望まれる場合、一般の慣例に従って、それは最終の塩基性洗浄段階から単離される。同様に、薬学的に許容できるカチオン塩は好都合なことに、有機化学において通例のように、本発明の方法、組成物およびキットで使用される化合物を適切な塩基と反応させることによって形成される。塩は中等の温度で高い収率で迅速に形成され、しばしば、合成の最終段階として適切な塩基性洗浄から化合物を単に単離することによって調製される。塩形成塩基を適切な有機溶媒、または水性有機溶媒、例えばアルカノール、ケトンまたはエステルに溶解する。非晶質形のＳＥＲＭを投与することが可能であることも認識されよう。
【００３０】
当業者は、本発明の方法、組成物およびキットで使用される特定のＳＥＲＭが、立体異性体、互変異性体および立体配置異性体を生じる、特定の立体化学的、互変異性、または幾何的形状にあり得る１つまたは複数の原子を含有するであろうことを認識するであろう。すべてのかかる互変異性体および異性体およびその混合物が、本発明に包含される。本発明の方法、組成物およびキットで使用されるＳＥＲＭの水和物および溶媒和化合物もまた包含される。
【００３１】
本発明の方法、組成物およびキットは、１つまたは複数の原子が、天然に通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されているという事実を除いては、上記で開示されているＳＥＲＭと構造的に同一である同位元素標識ＳＥＲＭの使用も含む。本発明で使用される化合物に組み込むことができる同位元素の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位元素、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。上記の同位元素および／または他の原子の同位元素を含有する、本発明の方法、組成物およびキットで使用される化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。本発明の方法、組成物およびキットで使用される特定の同位元素標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位元素が組み込まれた化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化された、つまり３Ｈ、および炭素−１４、つまり１４Ｃ同位元素は、それらの製造の容易さおよび検出能のために特に好ましい。さらに、重水素、つまり２Ｈなどの重い同位元素で置換することによって、より高い代謝安定性から得られる特定の治療上の利点、例えば生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）での半減期の増加または投薬量の必要量の低減が得られ、したがって、場合によっては好ましい。本発明の方法、組成物およびキットで使用される同位元素標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、公知のまたは参考にされる手順を行うことによって、および非同位元素標識試薬の代わりに、容易に入手できる同位元素標識試薬を使用することによって製造することができる。
【００３２】
当業者は、使用し得る（ａｃｃｅｓｓｉｂｌｅ）ヒドロキシ基を有する生理活性化合物を薬学的に許容できるエステルの形で投与することができることを認識するであろう。発明の方法、組成物およびキットにおいて使用される化合物は、製薬化学の当業者が予想するであろうとおり、ヒドロキシ基上に形成されたエステルとして効率的に投与することができる。製薬化学において長い間知られているように、エステル基を適切に選択することによって、化合物の作用速度または持続時間を調節することが可能である。
【００３３】
本発明の方法、組成物およびキットにおいて使用される化合物がエステルを含有する場合、特定のエステル基が好ましい。式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物を含むＳＥＲＭは、本明細書で定義されるように様々な位置でエステル基を含有してもよく、ここで、これらのエステル基は、−ＣＯＯＲ９（Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ１４アルキル、Ｃｌ−Ｃ３クロロアルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、またはＣ１−Ｃ４アルキルで一置換または二置換されたフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロまたはトリ（クロロまたはフルオロ）メチルである）として表される。
【００３４】
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、関節痛を治療および／または予防することができる、または睡眠を改善することができる化合物の量を意味する。本発明に従って投与される化合物の具体的な用量は、当然のことながら、事例を取り巻く個々の状況、例えば投与される化合物、投与経路、患者の状態、治療される関節痛の重症度または求められる睡眠改善のレベルなどによって決定される。第２化合物が本発明の方法、組成物およびキットで使用される場合、治療有効量の第２化合物が使用されることが意図される。
【００３５】
関節痛の急性的または慢性的管理および／または睡眠改善において、患者に投与される本発明の方法、組成物およびキットで使用される予防量または治療量のレベルはむしろ、大幅に変化し、担当医師の判断によって変わる。その塩形成部位がかなりの分子量を有する、ラウリン酸塩などの塩の形でそれが投与される場合、化合物の用量を調節する必要があることに留意すべきである。
【００３６】
以下に記載の投薬量、ならびに、本明細書の中他の部分および特許請求の範囲に記載されている他の投薬量は、約６５ｋｇ〜約７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト被検者に対する量である。当業者は、被検者の病歴に基づいて、その体重が６５ｋｇ〜７０ｋｇの範囲外の被験者に必要な投薬量を容易に決定することができるだろう。本明細書および添付の特許請求の範囲に記載のすべての用量は、遊離塩基形のＳＥＲＭの１日量である。塩または水和物などの遊離塩基形の他の形態についての投薬量の計算は、関与する化学種の分子量に対する単比を求めることによって容易に達成される。
【００３７】
ＳＥＲＭの有効な投与量の一般的な範囲は、約０．００１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日である。好ましい投与量範囲は、約０．０１０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日である。１日の様々な時間に、１日量の化合物を分けて投与することが実用的である場合が多い。しかしながら、いかなるケースでも、投与される化合物の量は、特定のＳＥＲＭの効力、化合物の溶解性、使用される処方および投与経路などの因子に依存するだろう。第２化合物が本発明の方法、組成物およびキットで使用される場合、第２化合物の有効投与量の一般的な範囲は、約０．００１ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日である。しかしながら、いかなるケースでも、投与される第２化合物の量は、特定の第２化合物の効力、化合物の溶解性、使用される処方および投与経路などの因子に依存するだろう。
【００３８】
調剤の方法は、当技術分野でよく知られており、例えばRemington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa. , 19th Edition
(1995)に開示されている。本発明内で使用する医薬組成物は、滅菌、非発熱性溶液または懸濁液、コーティングカプセル、坐剤、凍結乾燥粉末、経皮パッチの形または当技術分野での公知の形をとることができる。化合物を適切な希釈剤と混合し、その混合物の適切な量をカプセルに充填することによって、カプセル剤が製造される。通常の希釈剤としては、不活性粉末物質、例えば、多くの異なる種類のデンプン、粉末セルロース、特に結晶性および微結晶性セルロース、フルクトース、マンニトールおよびスクロースなどの糖、穀粉および同様な食用粉末が挙げられる。
【００３９】
錠剤は、湿式顆粒化、または乾式顆粒化によって、直接的な圧縮で製造される。それらの調剤では通常、希釈剤、結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに化合物を組み込む。一般的な希釈剤としては、例えば、様々な種類のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸塩、塩化ナトリウムなどの無機塩および粉末の糖が挙げられる。粉末セルロース誘導体も有用である。一般的な錠剤の結合剤は、デンプン、ゼラチンなどの物質およびラクトース、フルクトース、グルコースなどの糖等である。アラビアゴム、アルジネート、メチルセルロース、ポリビニルピロリジン等を含む、天然および合成ゴムも便利である。ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよびワックスは、結合剤としても役立つ。
【００４０】
潤滑剤は、錠剤およびパンチが型にくっつくのを防ぐために錠剤調合において必要である。潤滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸および水素化植物油などの滑りやすい固体から選択される。
【００４１】
錠剤崩壊剤は、錠剤が濡れると、錠剤の崩壊を促進して化合物を放出する物質である。崩壊剤としては、デンプン、粘土、セルロース、アルギンおよびゴム、さらに具体的には、コーンスターチおよびバレイショデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、ガーゴム、柑橘類パルプおよびカルボキシメチルセルロースが挙げられ、ラウリル硫酸ナトリウムも使用することができる。
【００４２】
錠剤は、着香剤およびシーラントとしての糖で、または錠剤の溶解特性を改変するためのフィルム形成保護剤でコーティングされる場合が多い。当技術分野で現在、確立されているように、調剤中にマンニトールなどの味のよい物質を大量に使用することによって、化合物はチュアブル錠としても調剤することができる。
【００４３】
坐剤として化合物を投与することが望まれる場合、一般的な基剤を使用することができる。カカオ脂は従来の坐剤基剤であり、ワックスを添加して、その融点をわずかに上げることができる。特に様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水混和性坐剤基剤が広く使用されている。
【００４４】
局所製剤は、クリーム、ゼリー、軟膏、ゲル、ローション、ペーストの形、またはパッチにより適用するための形をとることができる。局所製剤は、関節痛のある、または関節痛の近くの皮膚に塗布することができる。
【００４５】
化合物の効果は、適切な製剤形態によって遅らせる、または延長することができる。例えば、ゆっくりと溶解可能な化合物のペレットを製造し、錠剤またはカプセルに組み込むことができる。その技術は、数通りの異なる溶出速度のペレットを製造し、そのペレットの混合物をカプセルに充填することによって改善される。錠剤またはカプセルは、予測可能な時間の間、溶解を妨げるフィルムでコーティングしてもよい。局所製剤は、化合物の遅延および／または延長された経皮吸収が起こるように設計することができる。血清中でゆっくりと分散することだけを可能にする、油状または乳化賦形剤に化合物を溶解または懸濁することによって、非経口製剤を長時間作用性にすることさえできる。
【００４６】
「プロドラッグ」という用語は、生体内で変換されて、本発明の方法、組成物およびキットで使用される化合物を生じる化合物を意味する。変換は、血中での加水分解などの、様々なメカニズムによって起こり得る。プロドラッグの使用についての考察は、T. HiguchiおよびW.Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems Vol. 14
of the A. C. S. Symposium Seriesおよび Bioreversible Carriers in Drug Design, ed.
Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に記述されている。
【００４７】
例えば、本発明の方法、組成物およびキットで使用される化合物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子を、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、炭素原子４〜９個を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、炭素原子５〜１０個を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、炭素原子３〜６個を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、炭素原子４〜７個を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子５〜８個を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子３〜９個を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、炭素原子４〜１０個を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどの基で置換することによって形成されるエステルを含み得る。
【００４８】
同様に、本発明の方法、組成物およびキットで使用される化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基で置換することによって形成することができ、ここで、各々のα−アミノアシル基は、天然Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシル基の除去から生じるラジカル）から独立して選択される。
【００４９】
本発明の化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、ＲＸ−カルボニル、ＲＸＯ−カルボニル、ＮＲＸＲＸ'−カルボニル（ＲＸおよびＲＸ'はそれぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、またはＲＸ−カルボニルは、天然α−アミノアシルもしくは天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹＸ（ＹＸは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹＸ０）ＹＸ１（ＹＸ０は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ＹＸ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎもしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキル、−Ｃ（ＹＸ２）ＹＸ３（ＹＸ２はＨまたはメチルであり、ＹＸ３はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などの基で置換することによって形成することができる。
【００５０】
有利なことには、本発明はまた、関節痛を治療し、および／または睡眠を改善するために、消費者によって使用されるキットを提供する。そのキットは、ａ）ＳＥＲＭ、および薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物；ｂ）関節痛を治療し、および／または睡眠を改善するために医薬組成物を使用する方法を記載した説明書；を備えている。その説明書には、そのキットが関節痛を治療し、および／または睡眠を改善するためのものであると同時に、エストロゲン投与に伴う有害作用の随伴する傾向を実質的に低減することも示されている。
【００５１】
本出願で使用される「キット」は、医薬組成物を収容する容器を含み、分割されたボトルまたは分割されたフォイルパケット（ｆｏｉｌ  ｐａｃｋｅｔ）などの分割された容器も含む。その容器は、当技術分野で知られている従来のいずれかの形状または形をとることができ、薬学的に許容できる材料、例えば紙または厚紙箱、ガラスもしくはプラスチックボトルまたは瓶、再密封可能な袋（例えば、補充用錠剤を異なる容器中に収容するため）、または治療スケジュールに従ってパックから押し出すための、個々の用量を有するブリスター包装で作られている。用いられる容器は、必要とされる正確な剤形に依存し、例えば、従来の厚紙箱は一般に、懸濁液を収容するために使用されない。１つの包装において、１つを超える容器を合わせて使用して、単一の剤形を市販することが実現可能である。例えば、錠剤は、ボトルに収容され、次にそれが箱の中に収容される。
【００５２】
かかるキットの一例は、いわゆるブリスター包装である。ブリスター包装は、包装産業においてよく知られており、薬剤単位の剤形（錠剤、カプセル等）の包装に広く使用されている。ブリスター包装は一般に、好ましくは透明プラスチック材料のフォイルで覆われた、比較的硬い材料のシートからなる。包装プロセス中、プラスチックフォイルにくぼみが形成される。くぼみは、包装される個々の錠剤またはカプセルのサイズおよび形を有するか、あるいは、包装される多数の錠剤および／カプセルを収容するようなサイズおよび形を有する。次に、錠剤およびカプセルをそれに合うようにくぼみに入れ、くぼみが形成される面と反対にあるフォイルの面で、比較的硬い材料のシートがプラスチックフォイルに対して封印される。その結果、錠剤またはカプセルは、プラスチックフォイルとシートの間のくぼみの中で、望み通りに、それぞれ封印されるか、またはひとまとめに封印される。好ましくは、シートの強度は、くぼみに手で圧力をかけることによって、錠剤またはカプセルをブリスター包装から取り出すことができ、それによって、シートのくぼみの位置に開口部が形成されるような強度である。従って、錠剤またはカプセルは前記開口部から取り出すことができる。
【００５３】
書かれた記憶補助（ｍｅｍｏｒｙ−ａｉｄ）を提供することが望ましい場合があり、書かれた記憶補助は、例えば錠剤またはカプセルに次ぐ数字の形で、または同じ種類の情報を含むカードの形で、医師、薬剤師または患者のための情報および／または説明を含む種類のものであり、その数字は、そのように指定された錠剤またはカプセルが摂取されるべき投与計画の日と一致する。かかる記憶補助のもう１つの例は、例えば以下のように「第１週、月曜、火曜、．．．」等、「第２週、月曜、火曜、．．．」等とカードに印刷されたカレンダーである。記憶補助の他の変形は、容易に理解されるだろう。「１日量」は、所定の日に摂取される単一の錠剤もしくはカプセルまたは複数の錠剤またはカプセルであり得る。
【００５４】
キットの他の具体的な実施形態は、１回に１日量を分配するように設計されたディスペンサーである。好ましくは、ディスペンサーは、投与計画の服薬遵守をさらに容易にするために、記憶補助を備える。かかる記憶補助の一例は、分配されている１日量の数字を示す機械的計数器である。かかる記憶補助のもう１つの例は、例えば、最後の１日量が摂取された日付を読み出し、および／または次の服用すべき日を思い出させる、液晶読出し、または可聴リマインダー信号（ａｕｄｉｂｌｅ  ｒｅｍｉｎｄｅｒ  ｓｉｇｎａｌ）と連結された電池式マイクロチップメモリである。
【００５５】
本発明のキットは、ＳＥＲＭの他に、１種または複数種の更なる薬学的に活性な化合物も含み得る。好ましくは、この更なる化合物は、関節痛の治療または睡眠の改善に有用な、もう１つのＳＥＲＭまたはもう１つの化合物である。この更なる化合物は、ＳＥＲＭと同じ剤形で、または異なる剤形で投与してもよい。同様に、更なる化合物は、ＳＥＲＭと同じ時点で、または異なる時点で投与することができる。
【００５６】
関節痛の治療および／または予防のために使用され、かつ本発明の方法、組成物およびキットにおいてＳＥＲＭと組み合わせて使用することができる化合物としては、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ナブメトン、エトドラク、サルサレート、スリンダク、ジクロフェナク、トルメチン、フルルビプロフェン、ピロキシカム、フェノプロフェン、インドメタシン、メクロフェナム酸塩、オキサプロジン、ジフルニサル、ケトロラク；および選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えばロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（登録商標））およびエトリコキシブが挙げられる。ＮＳＡＩＤは潰瘍などの望ましくない副作用を有し、そのため、ＮＳＡＩＤは時には、副作用を和らげる他の化合物と共に投与される。ＮＳＡＩＤと併用される一般的な化合物としては、オメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤；スクラルファートなどの制酸薬；ラニチジン、シメチジン、ファモチジンおよびニザチジンなどのＨ２ブロッカーなどが挙げられる。このように、本発明の組み合わせの態様は、ＳＥＲＭと、ＮＳＡＩＤと、ＮＳＡＩＤの副作用を低減する化合物とを含む。さらに、本発明の組み合わせの態様は、ＳＥＲＭとＣＯＸ−２阻害剤の同時投与も含む。例えば、（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールまたはその光学もしくは幾何異性体；その薬学的に許容できる塩、Ｎ−オキシド、エステル、第４級アンモニウム塩、またはプロドラッグを、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（セレコキシブ）、４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン（ロフェコキシブ）、バルデコキシブまたはエトリコキシブと共に投与することができる。（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールの好ましい塩はＤ−酒石酸塩である。同時投与は、同じ剤形または異なる剤形での、同じ時点または異なる時点での投与であり得る。すべての可能な投与方法および投与スケジュールが企図される。さらに、天然物質由来の製品が関節痛の治療に用いられている。例としては、ヒアルロン酸、グルコサミン、コンドロイチン硫酸およびカプサイシが挙げられる。コルチコステロイドもまた、関節痛の治療に用いられている。関節痛の治療および／または予防に使用される化合物からの第２化合物を関節痛の治療に治療上有効な投薬量で投与することができる。上記の化合物および関節痛の治療に使用することができる他の化合物のすべてを、本発明の方法、組成物およびキットで使用されるＳＥＲＭと組み合わせて使用することができる。
【００５７】
睡眠を改善するために使用され、かつ本発明の方法、組成物およびキットにおいてＳＥＲＭと組み合わせて使用することもできる化合物としては、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベンズオクタミン、ブロモクリプチン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラルベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロペリドン、クロラゼペート、クロレテート、クロザピン、コデイン、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロック、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロコドン、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロタリン、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタドン、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、オキシコドン、パラアルデヒド、パロキセチン、ペンタゾクリン、ペントバルビタール、ペルゴリド、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロポキシフェン、プロトリプチリン、クアゼパム、レクラゼパム、ロルエタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデム、およびその薬学的に許容できる塩が挙げられる。睡眠を改善するために使用される化合物からの第２化合物は、睡眠の改善に治療上有効な投薬量で投与することができる。上記の化合物および睡眠の改善に使用することができる他の化合物のすべてを、本発明の方法、組成物およびキットで使用されるＳＥＲＭと組み合わせて使用することができる。
【００５８】
ＳＥＲＭは同じ剤形（例えば、錠剤）で、または異なる剤形で投与することができることに留意されたい。その化合物は同じ時点または異なる時点で投与することができる。すべてのかかる変形は、本発明の組み合わせの態様によって包含されるように意図される。
【００５９】
関節痛に対するＳＥＲＭの効果は、関節痛を患う患者、または関節痛を患うリスクのある患者に化合物をしばらく投与し、その結果を観察することによって決定することができる。同様に、睡眠の改善に対するＳＥＲＭの効果は、睡眠の改善を必要とする患者に化合物をしばらく投与し、その結果を観察することによって決定することができる。特許および特許出願を含む、本明細書に引用するすべての文書は、参照として本明細書に添付する。
【実施例】
【００６０】
（実施例１）
（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールのＤ−酒石酸塩（ラソフォキシフェン）の経口投与の、関節痛に対する効果：無作為化二重盲検プラセボ対照試験
被検者：年齢５０〜７４歳（５０および７４を含む）であり、かつ閉経後１〜２０年の女性約３７５名の無作為化二重盲検プラセボ対照試験を行った。この試験に選択された被験者は、試験への参加についての書面によるインフォームド・コンセントを得た年齢５０〜７４歳の通院の女性であった。被験者の最終月経または膣からの出血の発現は、最初の検診の前少なくとも１年、しかし２０年を超えず、被験者らのエストラジオールレベルは＜１１０ｐｍｏｌ／Ｌ（３０ｐｇ／ｍｌ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）は＞３０ＩＵ／Ｌであった。明らかに閉経後である被検者におけるこれらの閉経後の判定基準からの小さなずれは、ケース・バイ・ケースで受け入れられた。試験に選択された被験者は、３２未満の肥満度指数を有し、肥満度指数は、身長の二乗（ｍ２）で割られた体重（ｋｇ）として定義される。しかしながら、すべての場合において、被験者の体重は９４ｋｇ以下であり、身長は７２インチ（１８３ｃｍ）未満であった。被験者のスクリーニング／ベースライン平均の、脊椎の腰椎Ｌ１〜Ｌ４の骨塩量（ＢＭＤ）は、そのＢＭＤの決定で使用される二重Ｘ線吸収計（ＤＸＡ）の製造元の基準によって決定されるように、年齢および性別が一致する骨塩量の標準偏差が＋２．０未満であり、−２．５を超えなければならない（Ｚスコア）。鑑別血小板数算定（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ａｎｄ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｃｏｕｎｔ）による被検者のＣＢＣ；尿検査；およびＭｕｌｔｉｃｈｅｍ  ２３または同等なもの（カルシウム、無機リン、ナトリウム、カリウム、塩化物、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ  （ＡＳＴ））、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ（ＡＬＴ））、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ、総タンパク質量、グロブリン、アルブミン、血液尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン、尿酸、グルコース）は、正常の範囲の上限および下限の＋／−１０％以内であった。血清甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）は、０．４〜６．０ｍＩＵ／ｍｌ（０．４および６．０を含む）であろう（６ヶ月以上一定投与量の甲状腺ホルモンを投与された、指定の範囲内のＴＳＨ値を有する被検者が、評価に適格である）。被験者の安静時１２の誘導心電図は、臨床的に正常範囲内であり、パパニコラウ（Ｐａｐ）塗抹試験などの被検者の婦人科検査は正常であった。子宮細胞診における軽度の異常、例えば軽度の異型または炎症は除外する根拠にならなかった。被験者の子宮内膜厚は、一般に＜５ｍｍであり、経腟超音波（ＴＶＵ）診断によって決定され、この基準外の被験者は、最初の無作為化に続いて、更なるベースライン評価を受けるように求められた。被検者は、スクリーニング検査前３ヶ月以内に乳房Ｘ線撮影を受け、癌も、生検が勧められる癌の疑いも示されなかった。乳房Ｘ線撮影を検査前３ヶ月以内に受けていない場合には、被検者は、スクリーニング手順の一部として乳房Ｘ線撮影を受けた。
【００６１】
非盲検のエストロゲン治療が必要と考えられる、重度のまたは障害を引き起こす閉経後の症状（すなわち、顔面潮紅）の現在の病歴を有する女性は、試験から除外された。代謝性骨疾患の発症と関連する可能性のある医療疾患の病歴、例えば：骨髄疾患；カルシウムまたはミネラル代謝の遺伝障害；パジェット病；未治療の甲状腺中毒症、副甲状腺機能亢進症または副甲状腺機能低下症、副腎障害、およびインスリン依存性糖尿病などの未治療または不適切に治療された内分泌障害；慢性関節リウマチまたは他の結合組織障害；慢性肝疾患、胃または腸の部分または全切除、または吸収不良症候群などの胃腸疾患を有する女性も試験から除外された。
【００６２】
試験の実施を妨げる可能性のある慢性的医薬治療を現在必要とする、他の重度の医療疾患の病歴を有する女性（あらゆる程度の腎不全、制御が不十分であるか、または制御のために２種類を超える薬剤を必要とする高血圧症、不安定狭心症などの障害、または過去６ヶ月以内に心筋梗塞の病歴を有する被験者）は、試験から除外された。手術により治癒的に治療された基底細胞癌および／または子宮全摘出により治療された婦人科限局癌を除いて、過去５年以内に悪性疾患の病歴を有する女性は試験から除外された。
【００６３】
試験への参加に先行して、過去３０日間治験薬で治療を受けた女性、または検診前３ヶ月以内にエストロゲンまたはエストロゲン化合物（ホルモンエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、レボルメロキシフェン、トレミフェン、フィトエストロゲン、またはＤＨＥＡおよび同様な薬剤など）、スクリーニング前３ヶ月以内にカルシトニンまたは関連する製品、または検診前１２ヶ月以内にフッ化ナトリウム（用量＞２ｍｇ／日にて）または任意のビスホスホネート（例えば、ダイドロネルまたはアレンドロネート）の投与を受けた女性も除外された。
【００６４】
過去１２ヶ月以内に以下の投薬：アナボリックステロイド、慢性グルココルチコイドまたは関連するステロイド、グルテチミド、ヘパリン、クマジン、任意の抗痙攣薬、８００単位／日を超える用量のビタミンＤ、１５００ｍｇ／日を超える用量のカルシウム、フッ化ナトリウム（２ｍｇ／日を超える）、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のためのステロイド吸入；のいずれかを受けた被検者は試験から除外された。１日に１０本を超えるタバコを喫煙するか、または１日に２単位を超えるアルコールを摂取する女性は試験から除外された。アルコール１単位は、蒸留酒で２オンス、ワイン４オンス、またはビール１２オンスとして定義される。再発性の表在性静脈炎、深部静脈血栓症、肺動脈塞栓症、網膜静脈血栓症の個人歴を有するか、または過去のいずれかの時期に６ヶ月を超える抗凝固薬を使用したことがある女性、または再発性の深部静脈血栓症（ＤＶＴ）または肺の塞栓症の強い家族歴を有する女性も除外された。
【００６５】
Ｌ１〜Ｌ４領域の腰椎骨密度計測を無効にするのに十分に重度の脊柱側弯症または他の臨床的な脊柱変形を有する女性は除外された。他のかかる条件は、脊椎固定手術、脊椎の以前の外傷性骨折、または腰椎領域における骨塩量評価を無効にするのに十分に重度の大動脈石灰化を含む。かかる除外についての評価は、臨床歴、脊椎ＤＸＡ評価、または脊椎の単純Ｘ線撮影写真に基づく。正常な閉経後の骨量減少またはどちらかの股関節部の骨折以外の、潜在的な代謝性骨疾患が存在することを示唆する、椎骨の非外傷性骨折、または手首、足、肋骨または骨盤などの他の骨の再発性骨折の病歴を有する女性は除外された。被検者は、経腟超音波（ＴＶＵ）診断によって、著しい卵巣の病理（＞２ｃｍの単一の嚢胞またはあらゆるサイズの複合嚢胞）または子宮の病理（子宮内膜厚≧５ｍｍおよび／または過形成／癌）を有すると決定された。
【００６６】
ランダム並べ換えブロック（ｒａｎｄｏｍ  ｐｅｒｍｕｔａｔｅｄ  ｂｌｏｃｋ）の方法を用いて作製された、コンピュータ作成擬似ランダムコードを使用して、４つの治療群（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ群）のうちの１つに患者を無作為に割付けた。これらの患者は以下のとおりの投薬を受けた（二重盲式で）：
Ａ群（ｎ＝７５）プラセボ
Ｂ群（ｎ＝７５）（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールのＤ−酒石酸塩０．２５ｍｇ／日
Ｃ群（ｎ＝７５）（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールのＤ−酒石酸塩１．０ｍｇ／日
Ｄ群（ｎ＝１５０）ラロキシフェン６０．０ｍｇ／日
各患者は１日２つの錠剤も摂取し、各錠剤は、カルシウム５００ｍｇおよびビタミンＤ１２５ＩＵを含有した。
【００６７】
プラセボ、（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールのＤ−酒石酸塩（ラソフォキシフェン）０．２５ｍｇ／日および１．０ｍｇ／日、ラロキシフェンの錠剤をブリスター包装カードに分配した。患者は朝に薬を服用するように指示されたか、または患者が朝の服用を遵守するのが難しい場合には、寝る前に、または夕食と共に薬を服用するように指示された。研究者も患者も、ブリスター包装に入れられた錠剤の成分については知らなかった。
【００６８】
評価法：患者は、標準化線形視覚アナログスケールを用いて痛みを記録するように求められた（ＶＡＳ；１００ｍｍ尺度、０ｍｍ＝痛みなし、１００ｍｍ＝最もひどい痛み）。患者は、試験の３ヶ月目、６ヶ月目、１２ヶ月目、１８ヶ月目および２４ヶ月目で痛みのスコアを付けるように求められた。
【００６９】
結果：ラソフォキシフェン０．２５ｍｇ、ラソフォキシフェン１．０ｍｇの治療群およびプラセボ治療群における関節痛の３ヶ月目の評価の結果を以下の表１に示す。調整した共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）技術を用いて、３ヶ月目の評価で自己申告された関節痛に対する種々の治療の効果を調べた。３ヶ月目の評価にて、ラソフォキシフェン１．０ｍｇの治療群が、関節痛についてベースラインからの平均変化４．５２を記録したのに対して、プラセボ治療群は、関節痛についてベースラインからの平均変化５．２６を記録した。３ヶ月目の評価にて、ラソフォキシフェン０．２５ｍｇの治療群が、関節痛についてベースラインからの平均変化−８．１６を記録したのに対して、プラセボ治療群は、関節痛についてベースラインからの平均変化５．２６を記録した。ベースラインからの、これらの平均変化スコアから、３ヶ月目の評価でプラセボ治療群と比較して、ラソフォキシフェン０．２５ｍｇ治療群では自己申告関節痛が統計学的に有意に（ｐ＜０．００１）低減したことが明らかになった。
【００７０】
【表１】
2006516276.tif 000012
【００７１】
（実施例２）
（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールのＤ−酒石酸塩（ラソフォキシフェン）の経口投与の、睡眠に対する効果：無作為化二重盲検プラセボ対照試験
被検者：年齢５０〜７４歳（５０および７４を含む）であり、かつ閉経後１〜２０年の女性約３７５名の無作為化二重盲検プラセボ対照試験を行った。この試験に選択された被験者は、試験への参加についての書面によるインフォームド・コンセントを得た年齢５０〜７４歳の通院の女性であった。被験者の最終月経または膣からの出血の発現は、最初の検診の前。少なくとも１年、しかし２０年を超えず、被験者らのエストラジオールレベルは＜１１０ｐｍｏｌ／Ｌ（３０ｐｇ／ｍｌ）、ＦＳＨは＞３０ＩＵ／Ｌであった。明らかに閉経後である被検者におけるこれらの閉経後の判定基準からの小さなずれは、ケース・バイ・ケースで受け入れられた。試験に選択された被験者は、３２未満の肥満度指数を有し、肥満度指数は、身長の二乗（ｍ２）で割られた体重（ｋｇ）として定義される。しかしながら、すべての場合において、被験者の体重は９４ｋｇ以下であり、身長は７２インチ（１８３ｃｍ）未満であった。被験者のスクリーニング／ベースライン平均の、脊椎の腰椎Ｌ１〜Ｌ４の骨塩量（ＢＭＤ）が、そのＢＭＤの決定で使用される二重Ｘ線吸収計（ＤＸＡ）の製造元の基準によって決定されるように、年齢および性別が一致する骨塩量の標準偏差が＋２．０未満であり、−２．５を超えなければならない（Ｚスコア）。鑑別血小板数算定による被検者のＣＢＣ；尿検査；およびＭｕｌｔｉｃｈｅｍ  ２３または同等物（カルシウム、無機リン、ナトリウム、カリウム、塩化物、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ（ＡＳＴ））、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ（ＡＬＴ））、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ、総タンパク質、グロブリン、アルブミン、血液尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン、尿酸、グルコース）は、正常の範囲の上限および下限の＋／−１０％以内であった。血清甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）は、０．４〜６．０ｍＩＵ／ｍｌ（０.４及び６.０を含む）であるだろう（６ヶ月以上一定投与量の甲状腺ホルモンを投与された、指定の範囲内のＴＳＨ値を有する被検者が、評価に適格である）。被験者の安静時の１２の誘導心電図は、臨床的に正常範囲内であり、パパニコラウ（Ｐａｐ）塗抹試験などの被検者の婦人科検査は正常であった。子宮細胞診における軽度の異常、例えば軽度の異型または炎症は除外する根拠にならなかった。被験者の子宮内膜厚は、一般に＜５ｍｍであり、経腟超音波（ＴＶＵ）診断によって決定され、この基準外の被験者は、最初の無作為化に続いて、更なるベースライン評価を受けるように求められた。被検者は、スクリーニング検査前３ヶ月以内に乳房Ｘ線撮影を受け、癌も、生検が勧められる癌の疑いも示されなかった。乳房Ｘ線撮影を検査前３ヶ月以内に受けていなかった場合には、被検者は、スクリーニング手順の一部として乳房Ｘ線撮影を受けた。
【００７２】
非盲検のエストロゲン治療が必要であると考えられる、重度のまたは障害を引き起こす閉経後の症状（すなわち、顔面潮紅）の現在の病歴を有する女性は、試験から除外された。代謝性骨疾患の発症と関連する可能性のある医療疾患の病歴、例えば：骨髄疾患；カルシウムまたはミネラル代謝の遺伝障害；パジェット病；未治療の甲状腺中毒症、副甲状腺機能亢進症または副甲状腺機能低下症、副腎障害、およびインスリン依存性糖尿病などの未治療または適切に治療された内分泌障害；慢性関節リウマチまたは他の結合組織障害；慢性肝疾患、胃または腸の部分または全切除、または吸収不良症候群などの胃腸疾患を有する女性も試験から除外された。
【００７３】
試験の実施を妨げる可能性のある慢性的医薬治療を現在必要とする、他の重大な医療疾患の病歴を有する女性（あらゆる程度の腎不全、制御が不十分であるか、または制御のために２種類を超える薬剤を必要とする高血圧症、不安定狭心症などの障害、または過去６ヶ月以内に心筋梗塞の病歴を有する被験者）は、試験から除外された。手術により治癒的に治療された基底細胞癌および／または子宮全摘出により治療された婦人科限局性癌を除いて、過去５年以内に悪性疾患の病歴を有する女性は試験から除外された。
【００７４】
試験への参加に先行して、過去３０日間治験薬で治療を受けた女性、または検診前３ヶ月以内にエストロゲンまたはエストロゲン化合物（ホルモンエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、レボルメロキシフェン、トレミフェン、フィトエストロゲン、またはＤＨＥＡおよび同様な薬剤など）、スクリーニング前３ヶ月以内にカルシトニンまたは関連する製品、または検診前１２ヶ月以内にフッ化ナトリウム（用量＞２ｍｇ／日にて）または任意のビスホスホネート（例えば、ダイドロネルまたはアレンドロネート）の投与を受けた女性も除外された。
【００７５】
過去１２ヶ月以内に以下の投薬：アナボリックステロイド、慢性グルココルチコイドまたは関連するステロイド、グルテチミド、ヘパリン、クマジン、任意の種類の抗痙攣薬、８００単位／日を超える用量のビタミンＤ、１５００ｍｇ／日を超える用量のカルシウム、フッ化ナトリウム（２ｍｇ／日を超える）、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のためのステロイド吸入；のいずれかを受けた被検者は試験から除外された。１日に１０本を超えるタバコを喫煙するか、または１日に２単位を超えるアルコールを摂取する女性は試験から除外した。アルコール１単位は、蒸留酒で２オンス、ワイン４オンス、またはビール１２オンスとして定義される。再発性の表在性静脈炎、深部静脈血栓症、肺動脈塞栓症、網膜静脈血栓症の個人歴を有するか、または過去のいずれかの時期に６ヶ月を超える抗凝固薬を使用したことがある女性、または再発性の深部静脈血栓症（ＤＶＴ）または肺の塞栓症の強い家族歴を有する女性も除外された。
【００７６】
Ｌ１〜Ｌ４領域の腰椎骨密度計測を無効にするのに十分に重度の脊柱側弯症または他の臨床的な脊柱変形を有する女性は試験から除外された。他のかかる条件は、脊椎固定手術、脊椎の以前の外傷性骨折、または腰椎領域における骨塩量評価を無効にするのに十分に重度の大動脈石灰化を含む。かかる除外についての評価は、臨床歴、脊椎ＤＸＡ評価、または脊椎の単純Ｘ線撮影写真に基づく。正常な閉経後の骨量減少またはどちらかの股関節部の骨折以外の、潜在的な代謝性骨疾患が存在することを示唆する、椎骨の非外傷性骨折、または手首、足、肋骨または骨盤などの他の骨の再発性骨折の病歴を有する女性が除外された。被検者は、経腟超音波（ＴＶＵ）診断によって、著しい卵巣の病理（＞２ｃｍの単一の嚢胞またはあらゆるサイズの複合嚢胞または子宮の病理（子宮内膜厚≧５ｍｍおよび／または過形成／癌）を有すると決定された。
【００７７】
ランダム並べ換えブロック（ｒａｎｄｏｍ  ｐｅｒｍｕｔａｔｅｄ  ｂｌｏｃｋ）の方法を用いて作製された、コンピュータ作成擬似ランダムコードを使用して、４つの治療群（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ群）のうちの１つに患者を無作為に割付けた。これらの患者は以下のとおりの投薬を（二重盲式で）受けた：
Ａ群（ｎ＝５０）プラセボ
Ｂ群（ｎ＝５０）（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールのＤ−酒石酸塩０．４０ｍｇ／日
Ｃ群（ｎ＝５０）（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールのＤ−酒石酸塩１．２５ｍｇ／日
Ｄ群（ｎ＝５０）（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールのＤ−酒石酸塩５．０ｍｇ／日
Ｅ群（ｎ＝５０）複合エストロゲン／メドロキシプロゲステロン（ＰｒｅｍＰｒｏ（登録商標））０．６２５ｍｇ／２．５ｍｇ。
各患者は１日２つの錠剤も摂取し、各錠剤は、カルシウム５００ｍｇおよびビタミンＤ１２５ＩＵを含有した。
【００７８】
プラセボ、（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールのＤ−酒石酸塩（ラソフォキシフェン）０．４ｍｇ／日、１．２５ｍｇ／日および５．０ｍｇ／日、複合エストロゲン／メドロキシプロゲステロン（ＰｒｅｍＰｒｏ（登録商標））０．６２５ｍｇ／２．５ｍｇの錠剤をブリスター包装カードに分配した。患者は朝に薬を服用するように指示されたか、または患者が朝の服用を遵守するのが難しい場合には、寝る前に、または夕食と共に薬を服用するように指示された。研究者も患者も、ブリスター包装に入れられた錠剤の成分については知らなかった。
【００７９】
睡眠に対するラロキシフェンの効果
評価方法：標準化質問票の睡眠障害のサブスケール、Women's
Health Questionnaire (WHQ; Hunter, M. 1992. Psychology and Health, 7: 45-54)に患者の自己申告を記録した。
【００８０】
結果：群の間で調整されたｔ検定において、ベースラインからの平均変化スコアの差から、３ヶ月目の評価で、ラソフォキシフェン０．４ｍｇ対プラセボにおいて統計学的に有意な睡眠の改善（すなわち、睡眠障害の軽減）が明らかとなった。
【００８１】
【表２】
2006516276.tif 000013
【国際調査報告】
2006516276.tif 000032
2006516276.tif 000033
2006516276.tif 000034
2006516276.tif 000035
2006516276.tif 000036
2006516276.tif 000037