(57)【要約】【解決手段】ＩＩ型糖尿病の複数の動物モデルにおいて血液グルコースレベル、血清インスリン、トリグリセリドおよび遊離脂肪酸の低下に有効な、複数のチアゾリジエンジオンまたはオキサゾリジンジオン成分を含む複数の新規ジフェニルエチレン化合物およびその複数の誘導体が提供される。これらの複数の化合物が、炎症、複数の炎症性および免疫疾患、インスリン耐性、高脂血症、心臓冠状動脈疾患、癌および多発性硬化症を含む様々な複数の処置に対して有用であるとして開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学式１で表される１つの化合物であって：
【化１】
2006505551.tif 000037
化学式１
Ｚは
【化２】
2006505551.tif 000038
または
【化３】
2006505551.tif 000039
であり、
ｎ＋ｍ≦４、ｑ＋ｒ≦４という条件で、ｎ、ｍ、ｑおよびｒは独立に０〜４の複数の整数を表し；ｐ＋ｓ≦５という条件で、ｐおよびｓは独立に０〜５の複数の整数を表し；ａ、ｂおよびｃは存在してもしなくても良い複数の二重結合を表し；二重結合が存在する場合、前記複数の二重結合は前記ＥまたはＺ配位のどちらでもよく、存在しない場合、得られた前記複数の立体中心は前記Ｒ−またはＳ−配位を有してもよく；
ＲおよびＲ’はそれぞれ独立に１つの水素原子；直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；−ＣＯ２Ｚ’；−ＣＯ２Ｒ’’’；−ＮＨ２；−ＮＨＲ’’’；−ＮＲ２’’’；−ＯＨ；−ＯＲ’’’；−ＣＯＮＲ２’’’’；ハロゲン原子；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
Ｒ’’は独立に１つの水素原子、直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；−ＣＯ２Ｚ’；−ＣＯ２Ｒ’’’；−ＮＨ２；ＮＨＲ’’’；−ＮＲ２’’’；−ＯＨ；−ＯＲ’’’；ハロゲン原子；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
Ｒ’’’は独立に１つの直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；または−（ＣＨ２）ｘ−Ａｒを表し、ｘは１〜６の１つの整数を表し；Ａｒはアリールを表し；
Ｒ’’’’は独立に１つの水素原子；随意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルアルコキシ；随意に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル；随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールを表し；またはＮＲ２’’’’は環状部分を表し；
Ｚ‘は１つの水素原子または薬学的に受容し得る１つの対イオンを表し；
Ａ、Ａ’およびＡ’’はそれぞれ独立に１つの水素原子；Ｃ１−Ｃ２０アシルアミノ；Ｃ１−Ｃ２０アシルオキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルカノイル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルアミノ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルカルボキシルアミノ；カルボキシル；シアノ；ハロ；またはヒドロキシを表し；
Ｂ、Ｂ’およびＢ’’はそれぞれ独立にＣ２−Ｃ２０アルケノイル；アロイル；アラルカノイル；ニトロ；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；または随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
またはＡおよびＢは共に、またはＡ’およびＢ’は共に、またはＡ’’およびＢ’’は共に独立にメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を表し；
ＸおよびＸ’は独立に＞ＮＨ、＞ＮＲ’’’、ＯまたはＳを表すことを特徴とする化合物。
【請求項２】
以下の化学式１で表される１つの化合物であって：
【化４】
2006505551.tif 000040
化学式１
Ｚは
【化５】
2006505551.tif 000041
または
【化６】
2006505551.tif 000042
または
【化７】
2006505551.tif 000043
であり；
ｎ＋ｍ≦４、ｑ＋ｒ≦４という条件で、ｎ、ｍ、ｑおよびｒは独立に０〜４の複数の整数を表し；ｐ＋ｓ≦５という条件で、ｐおよびｓは独立に０〜５の複数の整数を表し；ａ、ｂおよびｃは存在してもしなくても良い複数の二重結合を表し；二重結合が存在する場合、前記複数の二重結合はＥまたはＺ配位のどちらでもよく、存在しない場合、前記得られた複数の立体中心は前記Ｒ−またはＳ−配位を有してもよく；
Ｒは独立に１つの水素原子；直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；−ＣＯ２Ｚ’；−ＣＯ２Ｒ’’’；−ＮＨ２；−ＮＨＲ’’’；ＮＲ２’’’；−ＯＨ；−ＯＲ’’’；−ＣＯＮＲ２’’’’；ハロゲン原子；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
Ｒ’は独立に１つの水素原子；直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；−ＣＯ２Ｚ’；−ＣＯ２Ｒ’’’；−ＮＨ２；−ＮＨＲ’’’；ＮＲ２’’’；−ＯＲ’’’；−ＣＯＮＲ２’’’’；ハロゲン原子；随意に随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
Ｒ’’は独立に１つの水素原子；直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；−ＣＯ２Ｚ’；−ＣＯ２Ｒ’’’；−ＮＨ２；−ＮＨＲ’’’；ＮＲ２’’’；−ＯＨ；−ＯＲ’’’；ハロゲン原子；随意に随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
Ｒ’’’は独立に直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；または−（ＣＨ２）ｘ−Ａｒを表し；ｘは１〜６の１つの整数を表し、Ａｒはアリールを表し；
Ｒ’’’’は独立に１つの水素原子；随意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルコキシ；随意に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル；随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールを表し；またはＮＲ’’’’は１つの環状部分を表し；
Ｚ’は１つの水素分子または薬学的に受容し得る１つの対イオンを表し；
Ａ、Ａ’およびＡ’’はそれぞれ独立に１つの水素原子；Ｃ１−Ｃ２０アシルアミノ；Ｃ１−Ｃ２０アシルオキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルカノイル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルアミノ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルカルボキシルアミノ；カルボキシル；シアノ；ハロ；またはヒドロキシを表し；
Ｂ、Ｂ’およびＢ’’はそれぞれ独立にＣ２−Ｃ２０アルケノイル；アロイル；アラルカノイル；ニトロ；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；または随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
またはＡおよびＢは共に、Ａ’およびＢ’は共に、またはＡ’’およびＢ’’は共に独立にメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を表し；
ＸおよびＸ’は独立に＞ＮＨ、＞ＮＲ’’’、−Ｏ−または−Ｓ−を表すことを特徴とする化合物。
【請求項３】
生理学的に受容し得る担体中に治療上有効量の以下の化学式１で表される１つの化合物を含む医薬組成物であって：
【化８】
2006505551.tif 000044
化学式１
Ｚは
【化９】
2006505551.tif 000045
または
【化１０】
2006505551.tif 000046
であり；
ｎ＋ｍ≦４、ｑ＋ｒ≦４という条件で、ｎ、ｍ、ｑおよびｒは独立に０〜４の複数の整数を表し；ｐ＋ｓ≦５という条件で、ｐおよびｓは独立に０〜５の複数の整数を表し；ａ、ｂおよびｃは存在してもしなくても良い複数の二重結合を表し；二重結合が存在する場合、前記複数の二重結合は前記ＥまたはＺ配位のどちらでもよく、存在しない場合、前記得られた前記複数の立体中心は前記Ｒ−またはＳ−配位を有してもよく；
ＲおよびＲ’はそれぞれ独立に１つの水素原子；直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；−ＣＯ２Ｚ’；−ＣＯ２Ｒ’’’；−ＮＨ２；−ＮＨＲ’’’；−ＮＲ２’’’；−ＯＨ；−ＯＲ’’’；−ＣＯＮＲ２’’’’；ハロゲン原子；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
Ｒ’’は独立に１つの水素原子；直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；−ＣＯ２Ｚ’；−ＣＯ２Ｒ’’’；−ＮＨ２；−ＮＨＲ’’’；−ＮＲ２’’’；−ＯＨ；−ＯＲ’’’；ハロゲン原子；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
Ｒ’’’は独立に直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；または−（ＣＨ２）ｘ−Ａｒを表し；ｘは１〜６の１つの整数を表し、Ａｒはアリールを表し；
Ｒ’’’’は独立に１つの水素原子；随意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルコキシ；随意に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル；随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールを表し；またはＮＲ２’’’’は１つの環状部分を表し；
Ｚ’は１つの水素原子または薬学的に受容し得る１つの対イオンを表し；
Ａ、Ａ’およびＡ’’はそれぞれ独立に１つの水素原子；Ｃ１−Ｃ２０アシルアミノ；Ｃ１−Ｃ２０アシルオキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルカノイル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルアミノ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルカルボキシルアミノ；カルボキシル；シアノ；ハロ；またはヒドロキシを表し；
Ｂ、Ｂ’およびＢ’’はそれぞれ独立にＣ２−Ｃ２０アルケノイル；アロイル；アラルカノイル；ニトロ；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；または随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
またはＡおよびＢは共に、Ａ’およびＢ’は共に、またはＡ’’およびＢ’’は共に独立に１つのメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を表し；
ＸおよびＸ’は独立に＞ＮＨ、＞ＮＲ’’’、−Ｏ−または−Ｓ−を表すことを特徴とする組成物。
【請求項４】
生理学的に受容し得る担体中に治療上有効量の以下の化学式１で表される１つの化合物を含む医薬組成物であって：
【化１１】
2006505551.tif 000047
化学式１
Ｚは
【化１２】
2006505551.tif 000048
または
【化１３】
2006505551.tif 000049
または
【化１４】
2006505551.tif 000050
であり；
ｎ＋ｍ≦４、ｑ＋ｒ≦４という条件で、ｎ、ｍ、ｑおよびｒは独立に０〜４の複数の整数を表し；ｐ＋ｓ≦５という条件で、ｐおよびｓは独立に０〜５の複数の整数を表し；ａ、ｂおよびｃは存在してもしなくても良い複数の二重結合を表し；二重結合が存在する場合、前記二重結合は前記ＥまたはＺ配位のどちらでもよく、存在しない場合、得られた前記複数の立体中心は前記Ｒ−またはＳ−配位を有してもよく；
Ｒは独立に１つの水素原子；直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；−ＣＯ２Ｚ’；−ＣＯ２Ｒ’’’；−ＮＨ２；−ＮＨＲ’’’；−ＮＲ２’’’；−ＯＨ；−ＯＲ’’’；−ＣＯＮＲ２’’’’；ハロゲン原子；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換された直鎖は分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
Ｒ’は独立に水素原子；直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；−ＣＯ２Ｚ’；−ＣＯ２Ｒ’’’；−ＮＨ２；−ＮＨＲ’’’；−ＮＲ２’’’；−ＯＲ’’’；−ＣＯＮＲ２’’’’；ハロゲン原子；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
Ｒ’’は独立に１つの水素原子；直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；−ＣＯ２Ｚ’；−ＣＯ２Ｒ’’’；−ＮＨ２；−ＮＨＲ’’’；−ＮＲ２’’’；−ＯＨ；ＯＲ’’’；ハロゲン原子；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
Ｒ’’’は独立に直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；または−（ＣＨ２）ｘ−Ａｒを表し；ｘは１〜６の１つの整数を表し、Ａｒはアリールを表し；
Ｒ’’’’は独立に１つの水素原子；随意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルコキシ；随意に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル；随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールを表し；またはＮＲ２’’’’は１つの環状部分を表し；
Ｚ’は１つの水素原子または薬学的に受容し得る１つの対イオンを表し；
Ａ、Ａ’およびＡ’’はそれぞれ独立に１つの水素原子；Ｃ１−Ｃ２０アシルアミノ；Ｃ１−Ｃ２０アシルオキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルカノイル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルアミノ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルカルボキシルアミノ；カルボキシル；シアノ；ハロ；またはヒドロキシを表し；
Ｂ、Ｂ’およびＢ’’はそれぞれ独立にＣ２−Ｃ２０アルケノイル；アロイル；アラルカノイル；ニトロ；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；または随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
またはＡおよびＢは共に、Ａ’およびＢ’は共に、またはＡ’’およびＢ’’は共に独立に１つのメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を表し；
ＸおよびＸ’は独立に＞ＮＨ、＞ＮＲ’’’、−Ｏ−または−Ｓ−を表すことを特徴とする組成物。
【請求項５】
生理学的に受容し得る担体中の、以下の化学式１で表される治療上有効量の１つの化合物を、糖尿病症状のある対象に投与することを含む糖尿病の１つの処置法であって；
【化１５】
2006505551.tif 000051
化学式１
Ｚは
【化１６】
2006505551.tif 000052
または
【化１７】
2006505551.tif 000053
であり；
ｎ＋ｍ≦４、ｑ＋ｒ≦４という条件で、ｎ、ｍ、ｑおよびｒは独立に０〜４の複数の整数を表し；ｐ＋ｓ≦５という条件で、ｐおよびｓは独立に０〜５の複数の整数を表し；ａ、ｂおよびｃは存在してもしなくても良い複数の二重結合を表し；二重結合が存在する場合、前記二重結合は前記ＥまたはＺ配位のどちらでもよく、存在しない場合、得られた前記複数の立体中心は前記Ｒ−またはＳ−配位を有してもよく；
ＲおよびＲ’はそれぞれ独立に１つの水素原子；直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；−ＣＯ２Ｚ’；−ＣＯ２Ｒ’’’；−ＮＨ２；−ＮＨＲ’’’；−ＮＲ２’’’；−ＯＨ；−ＯＲ’’’；−ＣＯＮＲ２’’’；ハロゲン原子；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
Ｒ’’は独立に１つの水素原子；直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；−ＣＯ２Ｚ’；−ＣＯ２Ｒ’’’；−ＮＨ２；−ＮＨＲ’’’；−ＮＲ２’’’；−ＯＨ；−ＯＲ’’’；ハロゲン原子；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
Ｒ’’’は独立に直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；または−（ＣＨ２）ｘ−Ａｒを表し；ｘは１〜６の１つの整数を表し、Ａｒはアリールを表し；
Ｒ’’’’は独立に１つの水素原子；随意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルコキシ；随意に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル；随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールを表し；またはＮＲ２’’’’は１つの環状部分を表し；
Ｚ’は１つの水素原子または薬学的に受容し得る１つの対イオンを表し；
Ａ、Ａ’およびＡ’’はそれぞれ独立に１つの水素原子；Ｃ１−Ｃ２０アシルアミノ；Ｃ１−Ｃ２０アシルオキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルカノイル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルアミノ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルカルボキシルアミノ；カルボキシル；シアノ；ハロ；またはヒドロキシを表し；
Ｂ、Ｂ’およびＢ’’はそれぞれ独立にＣ２−Ｃ２０アルケノイル；アロイル；アラルカノイル；ニトロ；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；または随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
またはＡおよびＢは共に、Ａ’およびＢ’は共に、またはＡ’’およびＢ’’は共に独立に１つのメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を表し；
ＸおよびＸ’は独立に＞ＮＨ、＞ＮＲ’’’、−Ｏ−または−Ｓ−を表すことを特徴とする処置法。
【請求項６】
生理学的に受容し得る担体中の、以下の化学式１で表される治療上有効量の１つの化合物を、糖尿病症状のある対象に投与することを含む糖尿病の１つの処置法であって；
【化１８】
2006505551.tif 000054
化学式１
Ｚは
【化１９】
2006505551.tif 000055
または
【化２０】
2006505551.tif 000056
または
【化２１】
2006505551.tif 000057
であり；
ｎ＋ｍ≦４、ｑ＋ｒ≦４という条件で、ｎ、ｍ、ｑおよびｒは独立に０〜４の複数の整数を表し；ｐ＋ｓ≦５という条件で、ｐおよびｓは独立に０〜５の複数の整数を表し；ａ、ｂおよびｃは存在してもしなくても良い複数の二重結合を表し；二重結合が存在する場合、前記二重結合は前記ＥまたはＺ配位のどちらでもよく、存在しない場合、得られた前記複数の立体中心は前記Ｒ−またはＳ−配位を有してもよく；
Ｒは独立に１つの水素原子；直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；−ＣＯ２Ｚ’；−ＣＯ２Ｒ’’’；−ＮＨ２；−ＮＨＲ’’’；−ＮＲ２’’’；−ＯＨ；−ＯＲ’’’；−ＣＯＮＲ２’’’’；ハロゲン原子；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換された直鎖は分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
Ｒ’は独立に１つの水素原子；直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；−ＣＯ２Ｚ’；−ＣＯ２Ｒ’’’；−ＮＨ２；−ＮＨＲ’’’；−ＮＲ２’’’；−ＯＲ’’’；−ＣＯＮＲ２’’’’；ハロゲン原子；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
Ｒ’’は独立に１つの水素原子；直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；−ＣＯ２Ｚ’；−ＣＯ２Ｒ’’’；−ＮＨ２；−ＮＨＲ’’’；−ＮＲ２’’’；−ＯＨ；−ＯＲ’’’；ハロゲン原子；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
Ｒ’’’は独立に直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；または−（ＣＨ２）ｘ−Ａｒを表し；ｘは１〜６の１つの整数を表し、Ａｒはアリールを表し；
Ｒ’’’’は独立に１つの水素原子；随意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルコキシ；随意に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル；随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールを表し；またはＮＲ２’’’’は１つの環状部分を表し；
Ｚ’は１つの水素原子または薬学的に受容し得る１つの対イオンを表し；
Ａ、Ａ’およびＡ’’はそれぞれ独立に１つの水素原子；Ｃ１−Ｃ２０アシルアミノ；Ｃ１−Ｃ２０アシルオキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルカノイル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルアミノ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルカルボキシルアミノ；カルボキシル；シアノ；ハロ；またはヒドロキシを表し；
Ｂ、Ｂ’およびＢ’’はそれぞれ独立にＣ２−Ｃ２０アルケノイル；アロイル；アラルカノイル；ニトロ；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；または随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
またはＡおよびＢは共に、Ａ’およびＢ’は共に、またはＡ’’およびＢ’’は共に独立に１つのメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を表し；
ＸおよびＸ’は独立に＞ＮＨ、＞ＮＲ’’’、−Ｏ−または−Ｓ−を表すことを特徴とする処置法。
【請求項７】
生理学的に受容し得る担体中の、以下の化学式１で表される治療上有効量の１つの化合物を、炎症または炎症性疾患症状のある対象に投与することを含む炎症または炎症性疾患の１つの処置法であって；
【化２２】
2006505551.tif 000058
化学式１
Ｚは
【化２３】
2006505551.tif 000059
または
【化２４】
2006505551.tif 000060
であり；
ｎ＋ｍ≦４、ｑ＋ｒ≦４という条件で、ｎ、ｍ、ｑおよびｒは独立に０〜４の複数の整数を表し；ｐ＋ｓ≦５という条件で、ｐおよびｓは独立に０〜５の複数の整数を表し；ａ、ｂおよびｃは存在してもしなくても良い複数の二重結合を表し；二重結合が存在する場合、前記二重結合は前記ＥまたはＺ配位のどちらでもよく、存在しない場合、得られた前記複数の立体中心は前記Ｒ−またはＳ−配位を有してもよく；
ＲおよびＲ’はそれぞれ独立に１つの水素原子；直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；−ＣＯ２Ｚ’；−ＣＯ２Ｒ’’’；−ＮＨ２；−ＮＨＲ’’’；−ＮＲ２’’’；−ＯＨ；−ＯＲ’’’；−ＣＯＮＲ２’’’；ハロゲン原子；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
Ｒ’’は独立に１つの水素原子；直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；−ＣＯ２Ｚ’；−ＣＯ２Ｒ’’’；−ＮＨ２；−ＮＨＲ’’’；−ＮＲ２’’’；−ＯＨ；−ＯＲ’’’；ハロゲン原子；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
Ｒ’’’は独立に直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；または−（ＣＨ２）ｘ−Ａｒを表し；ｘは１〜６の１つの整数を表し、Ａｒはアリールを表し；
Ｒ’’’’は独立に１つの水素原子；随意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルコキシ；随意に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル；随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールを表し；またはＮＲ２’’’’は１つの環状部分を表し；
Ｚ’は１つの水素原子または薬学的に受容し得る１つの対イオンを表し；
Ａ、Ａ’およびＡ’’はそれぞれ独立に１つの水素原子；Ｃ１−Ｃ２０アシルアミノ；Ｃ１−Ｃ２０アシルオキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルカノイル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルアミノ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルカルボキシルアミノ；カルボキシル；シアノ；ハロ；またはヒドロキシを表し；
Ｂ、Ｂ’およびＢ’’はそれぞれ独立にＣ２−Ｃ２０アルケノイル；アロイル；アラルカノイル；ニトロ；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；または随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
またはＡおよびＢは共に、Ａ’およびＢ’は共に、またはＡ’’およびＢ’’は共に独立に１つのメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を表し；
ＸおよびＸ’は独立に＞ＮＨ、＞ＮＲ’’’、−Ｏ−または−Ｓ−を表すことを特徴とする処置法。
【請求項８】
生理学的に受容し得る担体中の、以下の化学式１で表される治療上有効量の１つの化合物を、炎症または炎症性疾患症状のある対象に投与することを含む炎症または炎症性疾患の１つの処置法であって；
【化２５】
2006505551.tif 000061
化学式１
Ｚは
【化２６】
2006505551.tif 000062
まはた
【化２７】
2006505551.tif 000063
または
【化２８】
2006505551.tif 000064
であり；
ｎ＋ｍ≦４、ｑ＋ｒ≦４という条件で、ｎ、ｍ、ｑおよびｒは独立に０〜４の複数の整数を表し；ｐ＋ｓ≦５という条件で、ｐおよびｓは独立に０〜５の複数の整数を表し；ａ、ｂおよびｃは存在してもしなくても良い複数の二重結合を表し；二重結合が存在する場合、前記二重結合は前記ＥまたはＺ配位のどちらでもよく、存在しない場合、得られた前記複数の立体中心は前記Ｒ−またはＳ−配位を有してもよく；
Ｒは独立に１つの水素原子；直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；−ＣＯ２Ｚ’；−ＣＯ２Ｒ’’’；−ＮＨ２；−ＮＨＲ’’’；−ＮＲ２’’’；−ＯＨ；−ＯＲ’’’；−ＣＯＮＲ２’’’’；ハロゲン原子；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
Ｒ’は独立に１つの水素原子；直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；−ＣＯ２Ｚ’；−ＣＯ２Ｒ’’’；−ＮＨ２；−ＮＨＲ’’’；−ＮＲ２’’’；−ＯＲ’’’；−ＣＯＮＲ２’’’’；ハロゲン原子；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
Ｒ’’は独立に１つの水素原子；直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；−ＣＯ２Ｚ’；−ＣＯ２Ｒ’’’；−ＮＨ２；−ＮＨＲ’’’；−ＮＲ２’’’；−ＯＨ；−ＯＲ’’’；ハロゲン原子；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
Ｒ’’’は独立に直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；または−（ＣＨ２）ｘ−Ａｒを表し；ｘは１〜６の１つの整数を表し、Ａｒはアリールを表し；
Ｒ’’’’は独立に１つの水素原子；随意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルコキシ；随意に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル；随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールを表し；またはＮＲ２’’’’は１つの環状部分を表し；
Ｚ’は１つの水素原子または薬学的に受容し得る１つの対イオンを表し；
Ａ、Ａ’およびＡ’’はそれぞれ独立に１つの水素原子；Ｃ１−Ｃ２０アシルアミノ；Ｃ１−Ｃ２０アシルオキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルカノイル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルアミノ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルカルボキシルアミノ；カルボキシル；シアノ；ハロ；またはヒドロキシを表し；
Ｂ、Ｂ’およびＢ’’はそれぞれ独立にＣ２−Ｃ２０アルケノイル；アロイル；アラルカノイル；ニトロ；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；または随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
またはＡおよびＢは共に、Ａ’およびＢ’は共に、またはＡ’’およびＢ’’は共に独立に１つのメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を表し；
ＸおよびＸ’は独立に＞ＮＨ、＞ＮＲ’’’、−Ｏ−または−Ｓ−を表すことを特徴とする処置法。
【請求項９】
生理学的に受容し得る担体中の、以下の化学式１で表される治療上有効量の１つの化合物を、免疫疾患のある対象に投与することを含む免疫疾患の１つの処置法であって；
【化２９】
2006505551.tif 000065
化学式１
Ｚは
【化３０】
2006505551.tif 000066
または
【化３１】
2006505551.tif 000067
であり；
ｎ＋ｍ≦４、ｑ＋ｒ≦４という条件で、ｎ、ｍ、ｑおよびｒは独立に０〜４の複数の整数を表し；ｐ＋ｓ≦５という条件で、ｐおよびｓは独立に０〜５の複数の整数を表し；ａ、ｂおよびｃは存在してもしなくても良い複数の二重結合を表し；二重結合が存在する場合、前記二重結合は前記ＥまたはＺ配位のどちらでもよく、存在しない場合、得られた前記複数の立体中心は前記Ｒ−またはＳ−配位を有してもよく；
ＲおよびＲ’はそれぞれ独立に１つの水素原子；直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；−ＣＯ２Ｚ’；−ＣＯ２Ｒ’’’；−ＮＨ２；−ＮＨＲ’’’；−ＮＲ２’’’；−ＯＨ；−ＯＲ’’’；−ＣＯＮＲ２’’’’；ハロゲン原子；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
Ｒ’’は独立に１つの水素原子；直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；−ＣＯ２Ｚ’；−ＣＯ２Ｒ’’’；−ＮＨ２；−ＮＨＲ’’’；−ＮＲ２’’’；−ＯＨ；−ＯＲ’’’；ハロゲン原子；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
Ｒ’’’は独立に直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；または−（ＣＨ２）ｘ−Ａｒを表し；ｘは１〜６の１つの整数を表し、Ａｒはアリールを表し；
Ｒ’’’’は独立に１つの水素原子；随意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルコキシ；随意に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル；随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールを表し；またはＮＲ２’’’’は１つの環状部分を表し；
Ｚ’は１つの水素原子または薬学的に受容し得る１つの対イオンを表し；
Ａ、Ａ’およびＡ’’はそれぞれ独立に１つの水素原子；Ｃ１−Ｃ２０アシルアミノ；Ｃ１−Ｃ２０アシルオキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルカノイル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルアミノ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルカルボキシルアミノ；カルボキシル；シアノ；ハロ；またはヒドロキシを表し；
Ｂ、Ｂ’およびＢ’’はそれぞれ独立にＣ２−Ｃ２０アルケノイル；アロイル；アラルカノイル；ニトロ；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；または随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
またはＡおよびＢは共に、Ａ’およびＢ’は共に、またはＡ’’およびＢ’’は共に独立に１つのメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を表し；
ＸおよびＸ’は独立に＞ＮＨ、＞ＮＲ’’’、−Ｏ−または−Ｓ−を表すことを特徴とする処置法。
【請求項１０】
生理学的に受容し得る担体中の、以下の化学式１で表される治療上有効量の１つの化合物を、免疫疾患のある対象に投与することを含む免疫疾患の１つの処置法であって；
【化３２】
2006505551.tif 000068
化学式１
Ｚは
【化３３】
2006505551.tif 000069
または
【化３４】
2006505551.tif 000070
または
【化３５】
2006505551.tif 000071
であり；
ｎ＋ｍ≦４、ｑ＋ｒ≦４という条件で、ｎ、ｍ、ｑおよびｒは独立に０〜４の複数の整数を表し；ｐ＋ｓ≦５という条件で、ｐおよびｓは独立に０〜５の複数の整数を表し；ａ、ｂおよびｃは存在してもしなくても良い複数の二重結合を表し；二重結合が存在する場合、前記二重結合は前記ＥまたはＺ配位のどちらでもよく、存在しない場合、得られた前記複数の立体中心は前記Ｒ−またはＳ−配位を有してもよく；
Ｒは独立に１つの水素原子；直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；−ＣＯ２Ｚ’；−ＣＯ２Ｒ’’’；−ＮＨ２；−ＮＨＲ’’’；−ＮＲ２’’’；−ＯＨ；−ＯＲ’’’；−ＣＯＮＲ２’’’’；ハロゲン原子；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
Ｒ’は独立に１つの水素原子；直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；−ＣＯ２Ｚ’；−ＣＯ２Ｒ’’’；−ＮＨ２；−ＮＨＲ’’’；−ＮＲ２’’’；−ＯＲ’’’；−ＣＯＮＲ２’’’’；ハロゲン原子；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
Ｒ’’は独立に１つの水素原子；直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；−ＣＯ２Ｚ’；−ＣＯ２Ｒ’’’；−ＮＨ２；−ＮＨＲ’’’；−ＮＲ２’’’；−ＯＨ；−ＯＲ’’’；ハロゲン原子；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
Ｒ’’’は独立に直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；または−（ＣＨ２）ｘ−Ａｒを表し；ｘは１〜６の１つの整数を表し、Ａｒはアリールを表し；
Ｒ’’’’は独立に１つの水素原子；随意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルコキシ；随意に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル；随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールを表し；またはＮＲ２’’’’は１つの環状部分を表し；
Ｚ’は１つの水素原子または薬学的に受容し得る１つの対イオンを表し；
Ａ、Ａ’およびＡ’’はそれぞれ独立に１つの水素原子；Ｃ１−Ｃ２０アシルアミノ；Ｃ１−Ｃ２０アシルオキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルカノイル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルアミノ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルカルボキシルアミノ；カルボキシル；シアノ；ハロ；またはヒドロキシを表し；
Ｂ、Ｂ’およびＢ’’はそれぞれ独立にＣ２−Ｃ２０アルケノイル；アロイル；アラルカノイル；ニトロ；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；または随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
またはＡおよびＢは共に、Ａ’およびＢ’は共に、またはＡ’’およびＢ’’は共に独立に１つのメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を表し；
ＸおよびＸ’は独立に＞ＮＨ、＞ＮＲ’’’、−Ｏ−または−Ｓ−を表すことを特徴とする処置法。
【請求項１１】
ＴＮＦ−アルファ、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＣＯＸ−２の活性の１つの阻害法であって、この様な阻害を必要とする１つの宿主に有効量の請求項１または２に記載の１つの化合物を投与することを含むことを特徴とする１つの阻害法。
【請求項１２】
サイトカインまたはシクロオキシゲナーゼの望ましくない前記作用の阻害法であって、このような阻害を必要とする１つの宿主に有効量の請求項１または２に記載の１つの化合物を投与することを含むことを特徴とする前記阻害法。
【請求項１３】
サイトカインまたはシクロオキシゲナーゼで媒介される１つにの疾患の処置法であって、このような処置を必要とする１つの宿主に請求項１または２に記載の１つの化合物を投与することを含むことを特徴とする前記処置法。
【請求項１４】
インスリン耐性の処置法であって、このような処置を必要とする１つの宿主に有効量の請求項１または２に記載の１つの化合物を投与することを含むことを特徴とする前記処置法。
【請求項１５】
高脂血症の処置法であって、このような処置を必要とする１つの宿主に有効量の請求項１または２に記載の１つの化合物を投与することを含むことを特徴とする前記処置法。
【請求項１６】
心臓冠状動脈性病の処置法であって、このような処置を必要とする１つの宿主に有効量の請求項１または２に記載の１つの化合物を投与することを含むことを特徴とする前記処置法。
【請求項１７】
多発性硬化症の処置法であって、このような処置を必要とする１つの宿主に有効量の請求項１または２に記載の１つの化合物を投与することを含むことを特徴とする前記処置法。
【請求項１８】
癌の処置法であって、このような処置を必要とする１つの宿主に有効量の請求項１または２に記載の１つの化合物を投与することを含むことを特徴とする前記処置法。
【請求項１９】
以下からなる群より選ばれることを特徴とする請求項１に記載の１つの化合物：
２−｛４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）−フェノキシ］−フェニル｝−３−ｐ−トリルアクリル酸、
２−｛４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−フェノキシ］−フェニル｝−３−ｐ−トリルアクリル酸、
２−｛４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−フェノキシ］−フェニル｝−３−ｐ−トリルアクリル酸メチルエステル、
３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−｛４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルインデンメチル）−フェノキシ］−フェニル｝−アクリル酸、
３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−｛４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−フェノキシ］−フェニル｝−アクリル酸、
３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−｛４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−フェノキシ］−フェニル｝−アクリル酸メチルエステル、
５−（４−｛４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１−（モルフォリン−４−カルボニル）−ビニル］−フェノキシ｝−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−｛４−［２−（４−メトキシフェニル）−ビニル］−フェノキシ｝−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−｛４−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）−ビニル］−フェノキシ｝−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−［４−（４’−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−［４−（４’−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−［４−（２’、４’−ジメトキシビフェニル−３−イルオキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、および
５−［４−（３’、５’−ジメトキシビフェニル−３−イルオキシ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン。
【請求項２０】
以下でなる群より選ばれる１つの治療上有効量の１つの化合物を、その生理学的に受容し得る担体と共に含む１つの医薬組成物：
２−｛４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）−フェノキシ］−フェニル｝−３−ｐ−トリルアクリル酸、
２−｛４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−フェノキシ］−フェニル｝−３−ｐ−トリルアクリル酸、
２−｛４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−フェノキシ］−フェニル｝−３−ｐ−トリルアクリル酸メチルエステル、
３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−｛４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）−フェノキシ］−フェニル｝−アクリル酸、
３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−｛４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−フェノキシ］−フェニル｝−アクリル酸、
３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−｛４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−フェノキシ］−フェニル｝−アクリル酸メチルエステル、
５−（４−｛４−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１−（モルフォリン−４−カルボニル）ビニル］−フェノキシ｝−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−｛４−［２−（４−メトキシフェニル）−ビニル］−フェノキシ｝−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−｛４−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）−ビニル］−フェノキシ｝−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−［４−（４’−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−［４−（４’−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−［４−（２’、４’−ジメトキシビフェニル−３−イルオキシ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、および
５−［４−（３’、５’−ジメトキシビフェニル−３−イルオキシ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン。
【請求項２１】
有効量の請求項１または２に記載の１つの化合物、および以下からなる群より選ばれる１つの薬剤を共投与することを含むことを特徴とする糖尿病の１つの処置法：
インスリンまたは１つのインスリン類似薬
１つのスルフォニル尿素または他のインスリン分泌促進薬、
１つのチアゾリジンジオン、
１つのフィブラートまたはＰＰＡＲ−アルファ作動薬、
１つのＰＰＡＲ−デルタ作動薬、
１つのビグアナイド、
１つのスタチンまたは他のヒドロキシメチルグルタリル（ＨＭＧ）ＣｏＡ還元酵素阻害剤、
１つのアルファ−グルコシダーゼ阻害剤、
１つの胆汁酸結合樹脂、
アポＡ１、
ナイアシン、
プロブコール、および
ニコチン酸。
【請求項２２】
有効量の請求項１または２に記載の１つの化合物、および以下からなる群より選ばれる１つの薬剤を共投与することを含むことを特徴とする炎症または炎症性疾患の１つの処置法：
１つの非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、
１つのシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、
１つのコルコステロイドまたは他の免疫抑制剤、
１つの疾患修飾性改善抗リューマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、
１つのＴＮＦ−アルファ阻害剤、
他のサイトカイン阻害剤、
他の免疫調節剤、および
１つの麻酔薬。
【請求項２３】
Ｚが以下の化学式で表されることを特徴とする請求項１に記載の前記化合物：
【化３６】
2006505551.tif 000072
【請求項２４】
Ｚが以下の化学式で表されることを特徴とする請求項３に記載の前記化合物：
【化３７】
2006505551.tif 000073
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は２０００年６月９日付け米国特許出願第０９／５９１，１０５号の一部継続出願である、２００１年２月２０日付け米国特許出願第０９／７８５，５５４号の一部継続出願である、２００１年４月２７日付け米国特許出願第０９／８４３，１６７号の一部継続出願である、２００２年１０月８日付け米国特許出願第１０／２６５，９０２号の一部継続出願であり、さらに１９９９年４月６日付け米国特許出願第０９／２８７，２３７号の一部継続出願である。
本発明の目的は、複数のジフェニルエチレン化合物およびその複数の誘導体をチアゾチジンまたはオィサゾリジンの複数の中間体と化学的に結合して生成する複数の新規化合物である。これらの複数の化合物は多様な有用な複数の薬学的効果を得るのに有効である。例えば、これらの複数の化合物はＩＩ型糖尿病の動物モデルにおける血液グルコース、血清インスリンおよびトリグリセリドレベルの低下に有用である。
【０００２】
さらに、これらの化合物は、多嚢胞性卵巣症候群の他、高脂血症、冠状動脈疾患および毛細血管疾患等のインスリン抵抗性に関連した障害の処置、および炎症および複数の免疫疾患、特にＴＮＦ−アルファ、ＩＬ−１、ＩＬ−６および／またはＣＯＸ−２等の複数のサイトカインおよびシクロオキシゲナーゼで仲介される複数の疾患の処置に有用である。
【背景技術】
【０００３】
遺伝および環境が主要要因であると思われるが、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病の原因はいまだに知られていない。インスリン依存性Ｉ型、および非インスリン依存性ＩＩ型糖尿病が複数の公知の型である。Ｉ型はその原因となる抗原がまだ知られていない自己免疫疾患である。Ｉ型患者は生存するためにインスリンを非経口または皮下摂取する必要がある。しかしながら、より普通の型であるＩＩ型糖尿病は、体が十分な量のインスリンを製造できないか、製造されたインスリンを適切に使用することができないことに起因する代謝疾患である。インスリン分泌とインスリン抵抗性がその複数の主な欠陥であると考えられているが、この機構に含まれる正確な複数の因子は未知のままである。
糖尿病患者は通常、以下の複数の欠陥の少なくとも一つを有する：
膵臓によるインスリン生産の減少；
肝臓によるグルコースの過剰分泌
複数の骨格筋によるグルコース取り込みの減少
複数のグルコーストランスポターの欠陥
複数のインスリン受容体の脱感作
【０００４】
インスリンの非経口または皮下投与の他に、使用される複数の低血糖剤には約４クラスがある。
【表１】
2006505551.tif 000002
【化１】
2006505551.tif 000003
【化２】
2006505551.tif 000004
【化３】
2006505551.tif 000005
【化４】
2006505551.tif 000006
【０００５】
前記表から明らかである様に、糖尿病の処置に現在使用し得る各薬剤には何らかの不利な点がある。従って、糖尿病処置用の新規薬剤、特に経口投与が可能な複数の水溶性薬剤の同定と開発に常に関心が持たれている。
【０００６】
前記表に列記されたチアゾリジネジオンクラスは近年、ＩＩ型糖尿病の処置により広く使用され、患者がインスリンの複数の効果に反応しなくなる病状の１つである「インスリン耐性」と戦うためのインスリン感作剤として特に有用性を示している。しかしながら、既知の複数のチアゾリジネジオンは患者群の１つのかなりの部分に対して有効でない。さらに、ＦＤＡにより認可される予定のこのクラスの最初の薬剤であるトログリタゾンは、肝臓毒性の問題の理由で市場から回収された。従って、非毒性でより広く有効である複数のインスリン感作薬の１つの必要性は依然として続いている。
【０００７】
複数のチアゾリジンジオンを利用する複数の医薬組成物および複数の方法は米国特許第６，１３３，２９５号、第６，１３３，２９３号、第６，１３０，２１６号、第６，１２１，２９５号、第６，１２１，２９４号、第６，１１７，８９３号、第６，１１４，５２６号、第６，１１０，９５１号、第６，１１０，９４８号、第６，１０７，３２３号、第６，１０３，７４２号、第６，０８０，７６５号、第６，０４６，２２２号、第６，０４６，２０２号、第６，０３４，１１０号、第６，０３０，９７３号、ＲＥ第３６，５７５号、米国特許第６，０１１，０３６号、第６，０１１，０３１号、第６，００８，２３７号、第５，９９０，１３９号、第５，９８５，８８４および第５，９７２，９７３号その他に記載されている。
【０００８】
前記に示される様に、本発明は複数の免疫疾患または炎症、特に複数のサイトカインまたはシクロオキシゲナーゼで媒介される複数の疾患の処置に関連している。免疫系の複数主要な要素は複数のマクロファージまたは複数の抗原表示細胞、すなわち複数のＴ細胞および複数のＢ細胞である。複数のＮＫ細胞、好塩基細胞、肥満細胞および樹枝状細胞も知られているが、複数の原発性免疫疾患におけるそれらの役割は未知である。複数のマクロファージは炎症、およびＴ細胞刺激および増殖に必要な「援助」を行う双方に重要なメディエーターである。最も重要な複数のマクロファージはＩＬ１、ＩＬ２およびＴＮＦ−アルファを生産し、それらは全て強力な複数の前炎症分子であり、複数のＴ細胞を援助する。さらに、複数のマクロファージの活性化によりシクロオキシゲナーゼＩＩ（ＣＯＸ−２）、誘導性酸化窒素シンテターゼ（ＮＯＳ）等の複数の酵素が誘導され、正常細胞を損傷し得る複数の遊離ラディカルを生成する。複数のバクテリア生産物、超抗原およびインターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）を含め、多くの複数の因子がマクロファージを活性化する。複数のホスフォチロシンキナーゼ（ＰＴＬｓ）および他の複数の未同定キナーゼが活性化プロセスに関与していると信じられている。
【０００９】
複数のマクロファージは抗原を取り込み、複数の小さな断片に破壊する。次にこれらの複数の断片は主要組織適合性複合体ＩＩ（ＭＨＣＩＩ）と会合する。これらの複数の抗原断片とＭＨＣＩＩとの複合体はＴ細胞受容体で認識される。複数の共刺激信号に伴って、この受容体−リガンド相互作用によりＴ細胞の活性化と増殖が行われる。抗原投与経路、それらの用量および複数のマクロファージが活性化される複数の条件に依存して、免疫反応がＢ細胞を援助して抗体を生産するか、または細胞媒介反応を発現する。複数のマクロファージは免疫反応の発現に対する見張り役であるので、その機能、特にそのサイトカイン分泌プロフィルを修飾する複数の薬剤は免疫反応の方向と能力を決定する様に思われる。
【００１０】
複数のサイトカインは複数の免疫反応の仲介に重要な、複数の免疫細胞で分泌される複数の分子である。サイトカインの生産により、他の複数のサイトカインの分泌、細胞機能を変化、細胞分裂または分化を生じる。炎症は傷害または感染に対する体の正常な反応である。しかしながら、関節リューマチ等の複数の炎症性疾患では、複数の病的な炎症プロセスのために罹患率および死亡率が増加することもあり得る。サイトカイン腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＴ−アルファ）は炎症反応に中心的な役割を果たし、炎症性疾患における介入点の１つとして目標にされてきた。ＴＮＴ−アルファは複数の活性化マクロファージおよび他の複数の細胞により放出される１つのポリペプチドホルモンである。複数の低濃度では、複数の白血球を活性化し炎症の複数の血管外部位への遊走を促進することにより、ＴＮＴアルファは防御炎症反応に関与する（モーセル（Ｍｏｓｅｒ）ら、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．）、８３：４４４−５５、１９８９）。より高い複数の濃度では、ＴＮＴ−アルファは強力な１つの発熱源として作用し、複数の他の前炎症サイトカインの生産を誘導する（ハワース（Ｈａｗｏｒｔｈ）ら、ユーロピアン・ジャーナル・オブ・イミュノロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、２１：２５７５−７９、１９９１；ブレナン（Ｂｒｅｎｎａｎ）ら、ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）、２：２４４−７、１９８９）。ＴＮＴ−アルファは複数の急性期たんぱく質の合成も刺激する。米国の成人人口の約１％が罹患する１つの慢性および進行性炎症疾患である関節リューマチでは、ＴＮＴ−アルファが関節の損傷と破壊に至るサイトカインカスケードを媒介する（アレンド（Ａｒｅｎｄ）ら、関節リューマチ（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．）、３８：１５１−６０、１９９５）。複数の可溶性ＴＮＴ受容体（エナターセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）；ゴールデンベルグ（Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ）ら、クリニカル・テラピー（Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．）、２１：７５−８７、１９９９）および抗ＴＮＴ−アルファ抗体（インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）；ルオン（Ｌｕｏｎｇ）ら、アナリティカル・ファルマコテラピー（Ａｎｎ．Ｐｊａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ）、３４：７４３−６０、２０００）を含むＴＮＴ−アルファの複数の阻害剤が最近、米国食品および医薬局（Ｕ．Ｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏ；ＦＤＡ）により関節リューマチ治療用の複数の薬剤として認可された。
【００１１】
悪疫質（フォン（Ｆｏｎｇ）ら、アメリカン・ジャーナル・オブ・フィシオロギー（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ、２５６：８６５９−６５、１９８９））、敗血症ショック症候群（トラセイ（Ｔｒａｃｅｙ）ら、プロシーディング・オブ・ソシアル・エクスペリメンタル・バイオロジカル・メディシン（Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．）、２００：２３３−９、１９９２）、骨関節炎（ベン（Ｖｅｎｎ）ら、アーツリーチス・リューマトイド（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．）、３６：８１９−２６、１９９３）、クローン病（Ｃｒｏｈｎ′ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ）および潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患等の炎症性腸疾患（ムルヒ（Ｍｕｒｃｈ）ら、グート（Ｇｕｔ）、３２：９１３−７、１９９１）、ベーチェット病（アコグル（Ａｋｏｇｌｕ）ら、ジャーナル・オブ・リューマトロジー（Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．）、１７：１１０７−８、１９９０）、カワサキ病（マツバラ（Ｍａｔｓｕｂａｒａ）ら、クリニカル・イミュノロジー・イムノパソロジー（Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．）、５６：２９−３６、１９９０）、脳性マラリア（グラウ（Ｇｒａｕ）ら、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．）、３２０：１５８６−９１、１９８９）、成人呼吸困難症候群（ミラー（Ｍｉｌｌａｒ）ら、ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）、２：７１２−４、１９８９）、石綿症および珪肺（ビソネッテ（Ｂｉｓｓｏｎｎｅｔｔｅ）ら、インフラメーション（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、１３：３２９−３９、１９８９）、肺肉腫（バウグマン（Ｂａｕｇｈｍａｎ）ら、ジャーナル・オブ・ラボラトリー・クリニカル・メディシン（Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．）、１１５：３６−４２、１９９０）、喘息（シャー（Ｓｈａｈ）ら、クリニカル・エクスペリメンタル・アレルギー（Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ）、２５：１０３８−４４、１９９５）、ＡＩＤＳ（デズベ（Ｄｅｚｕｂｅ）ら、ジャーナル・オブ・アクワイヤード・イミューン・デフィシエンシー・シンドローム（Ｊ．Ａｃｑｕｉｒ．Ｉｍｍｕｎｅ  Ｄｅｆｉｃ．Ｓｙｎｄｒ．）５：１０９９−１０４、１９９２）、髄膜炎（ワーゲ（Ｗａａｇｅ）ら、ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）、１：３５５−７、１９８７）、乾癬（オー（Ｏｈ）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・アカデミー・オブ・デルマトロジー（Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．）、４２：８２９−３０、２０００）、移植対宿主反応（ネステル（Ｎｅｓｔｅｌ）ら、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディシン（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．）、１７５：４０５−１３、１９９２）、多発性硬化症（シャリエフ（Ｓｈａｒｉｅｆ）ら、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．）、３２５：４６７−７２、１９９１）、全身性紅斑性エリテマトーデス（マウリー（Ｍａｕｒｙ）ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ティッシュー・リアクション（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅａｃｔ．）、１１：１８９−９３、１９８９）、糖尿病（ホタミスリギル（Ｈｏｔａｍｉｓｌｉｇｉｌ）ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２５９：８７−９���、１９９３）、および粥状硬化症（ブルーンスガード（Ｂｒｕｕｎｓｇａａｄ）ら、クリニカル・エクスペリメンタル・イミュノロジー（Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、１２１：２５５−６０、２０００）を含み、ＴＮＡ−アルファの複数の複数の上昇レベルも他の多くの複数の疾患および病状に含まれる。
【００１２】
前記の複数の参考資料から、ＴＮＦ−アルファの複数の阻害剤が広い範囲の複数の疾患の処置に有用であることがわかる。ＴＢＴ−アルファを阻害する複数の化合物は、米国特許第６，０９０，８１７号、第６．０８０，７６３号、第６，０８０，５８０号、第６．０７５，０４１号、第６，０５７，３６９号、第６，０４８，８４１号、第６，０４６．３１９号、第６，０４６，２２１号、第６，０４０，３２９号、第６，０３４，１００号、第６，０２８，０８６号、第６，０２２，８８４号、第６，０１５，５５８号、第６，００４，９７４号、第５，９９０，１１９号、第５，９８１，７０１号、第５，９７７，１２２号、第５，９７２，９３６号、第５，９６８，９４５号、第５，９６２，４７８号、第５、９５８，９５３号、第５，９５８，４０９号、第５，９５５，４８０号、第５，９４８，７８６号、第５，９３５，９７８号、第５，９３５，９７７号、第５，９２９，１１７号、第５，９２５，６３６号、第５，９００，４３０号、第５，９００，４１７号、第５，８９１，８８３号、第５，８６９，６７７号、および他の複数の特許に記載されている。
【００１３】
インターロイキン−６（ＩＬ−６）は、作用の多面作用および冗長性を示すまた別な前炎症サイトカインである。ＩＬ−６は免疫反応、炎症および造血に関与する。それは肝急性期反応の１つの強力な誘導因子であり、複数の糖質コルチコイドにより負制御される視床下部副腎系の強力な刺激因子である。ＩＬ−６は成長ホルモンの分泌を促進するが、胸腺刺激ホルモンの放出を阻害する。ＩＬ−６の複数の上昇レベルがいくつかの複数の炎症性疾患で見られ、ＩＬ−６サイトカインサブファミリーの阻害が関節リュウマチ治療を改善する１つの戦略でとして示唆されている（カロル（Ｃａｒｒｏｌ）ら、インフラメーション・リサーチ（Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．）、４７：１−７、１９８８）。さらに、ＩＬ−６は粥状硬化症の進行と冠状動脈性心疾患の病因とに結び付けられている（ユドキン（Ｙｕｄｋｉｎ）ら、アテロスクレローシス（Ａｔｈｅｒ０ｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、１４８：２０９−１４、１９９９）。ＩＬ−６の過剰生産は、バソプレッシン分泌脱制御に関連する病状であるステロイド禁断症状、および副甲状腺機能亢進症および性ステロイド欠失の症例中等の骨再吸収増加と関連した骨粗鬆症（パパニコラウ（Ｐａｐａｎｉｃｏｌａｏｕ）ら、アナリティカル・インターナショナル・メディシン（Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．）、１２８：１２７−３７、１９９８）にも見られる。
【００１４】
ＩＬ−６の過剰生産はいくつかの複数の病状にも含まれるので、ＩＬ−６分泌を阻害する複数の化合物を開発することはきわめて望ましい。ＩＬ−６を阻害する複数の化合物は米国特許第６，００４，８１３号、第５，５２７，５４６号および第５，１６６，１３７号に記載されている。
【００１５】
シクロオキシゲナーゼは、炎症および痛みの複数の重要なメディエーターである複数のプロスタグランジンの生合成における律速段階を触媒する１つの酵素である。この酵素は少なくとも２種の別個の異性体、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）として生じる。ＣＯＸ−１異性体は胃粘膜、血小板および複数の他の細胞中で構成要素として発現し、消化管の一貫性の保護を含む哺乳動物における恒常性の維持に関与している。一方、ＣＯＸ−２異性体は構成要素として発現せず、むしろ複数のサイトカイン、有糸分裂誘発剤、ホルモンおよび成長因子等の様々な複数の試薬で誘導される。特に、ＣＯＸ−２は炎症反応中に誘発される（デウィット（ＤｒＷｉｔｔ）ら、バイオケミストリー・バイオフィジックス・アクタ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ）、１０８３：１２１−３４、１９９１；セイベルト（Ｓｅｉｂｅｒｔ）ら、レセプター（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、４：１７−２３、１９９４）。アスピリンおよび他の通常の複数の非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）はＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２双方の複数の非選択的阻害剤である。それらは炎症の痛みと膨張を減少するに有効であり得るが、ＣＯＸ−１の防護作用を妨げるため、胃腸の病理学上の望ましくない複数の副作用を発生する。従って、ＣＯＸ−２を選択的に阻害するがＣＯＸ−１は阻害しない複数の薬剤が複数の炎症性疾患の処置に好ましい。最近、ＣＯＸ−２を選択的に阻害する１つのジアリルピラゾールスルフォアミド（セレコキシブ）が、リューマチ性関節炎の処置でＦＤＡにより認可された（ルオン（Ｌｕｏｎｇ）ら、アナリティカル・ファルマコテラピー（Ａｎａｌ．Ｐｈａｒａｍｃｏｔｈｅｒ．）、３４：７４３−６０、２０００；ペニング（Ｐｅｎｎｉｎｇ）ら、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、４０：１３４７−６５、１９９７）。ＣＯＸ−２は多くの複数の癌および前癌病変でも発現し、複数の選択的ＣＯＸ−２阻害剤が複数の結腸直腸癌、乳癌および他の癌の処置と予防に有用と思われる事実が増加している（タケト（Ｔａｋｅｔｏ  ＭＭ）、ジャーナル・オブ・ナショナル・カンサー・インスティチュート（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．）、９０：１６０９−２０；１９９８；フーニエル（Ｆｏｕｒｎｉｅｒ）ら、ジャーナル・オブ・セル・バイオケミストリー・サプリメント（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｕｐｐｌ．）、３４：９７−１０２、２０００；マスフェラー（Ｍａｓｆｅｒｒｅｒ）ら、カンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）、６０：１３０６−１１、２０００）。処置せずに放置すると一般に結腸直腸癌を発祥する１つの病状である家族性腺腫ポリプ症の患者の日常の治療に対する１つのアジュバントとして、セレコキシブが１９９９年にＦＤＡにより認可された。
【００１６】
ＣＯＸ−２を選択的に阻害する複数の化合物は米国特許第５，３４４，９９１号、第５，３８０，７３８号、第５，４３４，１７８号、第５，４６６，８２３号、第５，４７４，９９５号、第５，５１０，３６８号、第５，５２１，２０７号、第５，５２１，２１３号、第５，５３６，７５２号、第５，５５０，１４２号、第５，５５２，４２２号、第５，６０４，２６０号、第５，６３９，７８０号、第５，６４３，９３３号、第５，６７７，３１８号、第５，６９１，３７４号、第５，６９８，５８４号、第５，７１０，１４０号、第５，７３３，９０９号、第５，７８９，４１３号、第５，８１１，４２５号、第５，８１７，７００号、第５，８４９，９４３号、第５，８５９，２５７号、第５，８６１，４１９号、第５，９０５，０８９号、第５，９２２，７４２号、第５，９２５，６３１号、第５，９３２，５９８号、第５，９４５，５３９号、第５，９６８，９５８号、第５，９８１，５７６号、第５，９９４，３７９号、第５，９９４，３８１号、第６，００１，８４３号、第６，００２，０１４号、第６，００４，９５０号、第６，００４，９６０号、第６，００５，０００号、第６，０２０，３４３号、第６，０３４，２５６号、第６，０４６，１９１号、第６，０４６，２１７号、第６，０５７，３１９号、第６，０７１，９３６号、第６，０７１，９５４号、第６，０７７，８５０号、第６，０７７，８６８号、第６，０７７，８６９号および第６，０８３，９６９号に記載されている。
【００１７】
サイトカインＩＬ−１ベータは炎症反応にも関与する。それは胸腺細胞分化、繊維芽細胞成長因子活性、および複数の滑膜細胞由来のプロスタグランジン放出を刺激する。
【００１８】
上昇した、または調節されないサイトカインＩＬ−１ベータの複数のレベルは、成人呼吸困難症候群（メト゛ゥリ（Ｍｅｄｕｒｉ）ら、チェスト（Ｃｈｅｓｔ）、１０７：１０６２−７３、１９９５）、アレルギー（ハスティエ（Ｈａｓｔｉｅ）ら、サイトカイン（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ）、８：７３０−８、１９９６）、アルツハイマー病（オバール（Ｏ‘ｂａｒｒ）ら、ジャーナル・オブ・ニューロイムノロジー（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．）、１０９：８７−９４、２０００）、神経性食欲不振症（レイ（Ｌａｙｅ）ら、アメリカン・ジャーナル・オブ・フィシオロジカル・レギュレーション・インテグリン・コンパウンド・フィシオロジー（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．）、２７９：８９３−８、２０００）、喘息（サウサ（Ｓｏｕｓａ）ら、トラックス（Ｔｈｒａｘ）、５２：４０７−１０、１９９７）、粥状硬化症（ヂューベリー（Ｄｅｗｂｅｒｙ）ら、アーテリオスクレローシス・トロンバテリシス・バスキュラー・バイオロジー（Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．）、２０：２３９４−４００、２０００）、脳腫瘍（イリン（Ｉｌｙｉｎ）ら、モレキュラー・ケミカル・ニューロパソロジー（Ｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．）、３３：１２５−３７、１９９８）、悪液質（ナカタニ（Ｎａｋａｔａｎｉ）ら、リサーチ・コミュニケーション・オブ・モレキュラー・パソロジー・アンド・ファルマコロジー（Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、１０２：２４１−９、１９９８）、癌腫（イケモト（Ｉｋｅｍｏｔｏ）ら、アンチカンサー・リサーチ（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）、２０：３１７−２１、２０００）、慢性関節炎（ファンデンベルグ（ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｅｒｇ）ら、クリニカル・エクスペリメンタル・リューマトロジー（Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．）、１７：Ｓ１０５−１４，１９９９）、慢性疲労症候群（カノン（Ｃａｎｎｏｎ）ら、ジャーナル・オブ・クリニカル・イミュノロジー（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、１７：２５３−６１、１９９７）、ＣＮＳ外傷（ヘルクス（Ｈｅｒｘ）ら、ジャーナル・オブ・イミュノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、１６５：２２３２−９、２０００）、癲癇（デシモニ（Ｄｅ  Ｓｉｍｏｎｉ）ら、ユーロピアン・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．）、１２：２６２３−３３、２０００）、繊維性肺疾患（パン（Ｐａｎ）ら、パソロジー・インターナショナル（Ｐａｔｈｏｌ．Ｉｎｔ．）、４６：９１−９、１９９６）、劇症肝不全（セキヤマ（Ｓｅｋｉｙａｍａ）ら、クリニカル・エクスペリメンタル・イミュノロジー（Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、９８：７１−７、１９９４）、歯肉炎（ビスブロック（Ｂｉｅｓｂｒｏｃｋ）ら、モノグラフ・オブ・オーラル・サイエンス（Ｍｏｎｏｇｒ．Ｏｒａｌ  Ｓｃｉ）、１７：２０−３１、２０００）、糸球体腎炎（クルス（Ｋｌｕｔｈ）ら、ジャーナル・オブ・ネフロロジー（Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ）、１２：６６−７５、１９９９）、ギラン−バーレ症候群（ズー（Ｚｈｕ）ら、ク��ニカル・イミュノロジー・アンドイミュノパソロジー（Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．）、８４：８５−９４、１９９７）、心臓痛覚過敏症（オプレー（Ｐｐｒｅｅ）ら、ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．）、２０：６２８９−９３、２０００）、出血およびエンドトキシン血症（パーセイ（Ｐａｒｓｅｙ）ら、ジャーナル・オブ・イミュノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、１６０：１００７−１３、１９９８）、炎症性内蔵疾患（オルソン（Ｏｌｓｏｎ）ら、ジャーナル・オブ・ペディアトリックス・ガストロエンテロロジカル・ニュートリジョン（Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｎｕｔｒ．）、１６：２４１−６、１９９３）、白血病（エストロフ（Ｅｓｔｒｏｖ）ら、ロイケミア・アンド・リンフォーマ（Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ）、２４：３７９−９１、１９９７）、白血病性関節炎（ルードヴァレー（Ｒｕｄｗａｌｅｉｔ）ら、アースリーチス・リューマトイド（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｕｍ．）、４１：１６９５−７００、１９９８）、全身性紅斑性エリテマトーデス（マオ（Ｍａｏ）ら、オートイミュニティー（Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ）、２４：７１−９、１９９６）、多発性硬化症（マーチン（Ｍａｒｔｉｎ）ら、ジャーナル・オブ・ニューロイムノロジー（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．）、６１：２４１−５、１９９５）、骨関節炎（ヘルンバン（Ｈｅｒｎｖａｎｎ）ら、オステオアースリーティス  カーリレージ（Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ）、４：１３９４２、１９９６）、骨粗鬆症（ツェン（Ｚｅｎｇ）ら、マチュリタス（Ｍａｔｉｒｉｔａｓ）、２６：６３−７１、１９９７）、パーキンソン病（ベスラー（Ｂｅｓｓｌｅｒ）ら、バイオメディカル・ファルマコテラピー（Ｂｉｏｍｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．）、５３：１４１−５、１９９９）、ＰＯＥＭＳ症候群（ゲラルディ（Ｇｈｅｒａｒｄｉ）ら、ブロッド（Ｂｒｏｏｄ）、８３：２５８７−９３、１９９４）、早期分娩（ヂュドレイ（Ｄｕｄｌｅｙ）、ジャーナル・オブ・リプロダクション・イミュノロジー（Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、３６：９３−１０９、１９９７）、乾癬（ボニファティ（Ｂｏｎｉｆａｔｉ）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・レギュレーション・オブ・ホメオスタット・エージェント（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｈｏｍｅｏｓｔａｔ  Ａｇｅｎｔｓ）、１１：１３３−６、１９９７）、再潅流傷害（クラーク（Ｃｌｅｒｋ）ら、ジャーナル・オブ・サージェリカル・リサーチ（Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．）５８：６７５−８１、１９９５）、慢性関節リウマチ（セイツ（Ｓｅｉｔｚ）ら、ジャーナル・オブ・リューマトロジー（Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．）、２３：１５１２−６、１９９６）、敗血症ショック（ファンヂューレン（ｖａｎ  Ｄｅｕｒｅｎ）ら、ブロッド（Ｂｌｏｏｄ）、９０：１１０１−８、１９９７）、全身性血管炎（ブルック（Ｂｒｏｏｋ）ら、クリニカル・エクスペリメンタル・イミュノロジー（Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、１０６：２７３−９、１９９６）、側頭下顎骨関節病（ノールダール（Ｎｏｒｄａｈｌ）ら、ユーロピア���・ジャーナル・オブ・オーラル・サイエンス（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒａｌ  Ｓｃｉ．）、１０６：５５９−６３、１９９８）、結核（ツサオ（Ｔｓａｏ）ら、チュベキュローシス・ラング・ディシース（Ｔｕｂｅｒ．Ｌｕｎｇ  Ｄｉｓｅａｓｅ）、７９：２７９−８５、１９９９）、ウイルス性鼻炎（ソゼラー（Ｒｏｓｅｌｅｒ）ら、ユーロピアン・アルチーブ・オブ・オトリノレリンゴル・ディシース（Ｅｕｒ．Ａｒｃｈ．Ｏｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌ）付属Ｉ：Ｓ６１−３、１９９５）、および緊張、捻挫、外傷、手術、感染または他の複数の疾患過程に由来する痛みおよび／または炎症を含むがそれらに制限されないいくつかの炎症性疾患および他の複数の病状と関連付けられている。
【００１９】
ＩＬ−１ベータの過剰生産が様々な複数の病状と関連しているので、ＩＬ−１ベータの生産または活性を阻害する複数の化合物を開発することが望ましい。ＬＩ−１ベータを阻害する複数の方法と組成物は米国特許第６，０９６，７２８号、第６，０９０，７７５号、第６，０８３，５２１号、第６，０３６，９７８号、第６，０３４，１０７号、第６，０３４，１００号、第６，０２７，７１２号、第６，０２４，９４０号、第５，９５５，４８０号、第５，９２２，５７３号、第５，９１９，４４４号、第５，９０５，０８９号、第５，８７４，５９２号、第５，８７４，５６１号、第５，８７４，４２４号、第５，８４０，２７７号、第５，８３７，７１９号、第５，８１７，６７０号、第５，８１７，３０６号、第５，７９２、７７８号、第５，７８０，５１３号、第５，７７６，９７９号、第５，７７６，９５４号、第５，７６７，０６４号、第５，７４７，４４４号、第５，７３９，２８２号、第５，７３１，３４３号、第５，７２６，１４８号、第５，６８４，０１７号、第５，６８３，９９２号、第５，６６８，１４３号、第５，６２４，９３１号、第５，６１８，８０４号、第５，５２７，９４０号、第５，５２１，１８５号、第５，４９２，８８８号、第５，４８８，０３２号および複数のその他の特許に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
前記の説明から、免疫反応、炎症または関節炎等の炎症性疾患に関与すると考えられる、例えばＴＮＦ−アルファ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＣＯＸ−２または他の複数の薬剤を提供するためにこれまでに複数の多大の努力がなされてきたが、この様な複数の疾患を有効に処置するための新規の改善された複数の化合物の必要がある。本発明の１つの主な目的は、この様な複数の処置に有効である他に、例えばインスリン耐性、高脂血症、冠状動脈心臓疾患、多発性硬化症および癌の処置に有効である複数の化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明の１つの態様において、以下の化学式１の化合物が提供される：
【化５】
2006505551.tif 000007
化学式１
ここでＺは
【化６】
2006505551.tif 000008
または
【化７】
2006505551.tif 000009
または
【化８】
2006505551.tif 000010
であり、
ｎ＋ｍ≦４、ｑ＋ｒ≦４という条件で、ｎ、ｍ、ｑおよびｒは独立に０〜４の整数を表し；ｐ＋ｓ≦５という条件で、ｐおよびｓは独立に０〜５の整数を表し；ａ、ｂおよびｃは存在してもしなくても良い複数の二重結合を表し；二重結合が存在する場合、その二重結合はＥまたはＺ配位のどちらでもよく、存在しない場合、得られた立体中心はＲ−またはＳ−配位を有してもよく；
ＲおよびＲ’は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ２０の直鎖または分枝アルキル、Ｃ２−Ｃ２０の直鎖または分枝アルケニル、−ＣＯ２Ｚ’（Ｚ’はＨ、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム、マグネシウム、アンモニウム、トロメタミン、テトラメチルアンモニウム等の他の薬学的に許容し得る対イオンである）、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’’’、−ＮＲ２’’’、−ＯＨ、−ＯＲ’’’、ハロ、Ｃ１−Ｃ２０の置換された直鎖または分枝アルキルまたはＣ２−Ｃ２０の置換された直鎖または分枝アルケニルであり（Ｒ’’’は独立にＣ１−Ｃ２０の直鎖または分枝アルキル、直鎖または分枝アルケニルまたはアラルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ａｒであり、ｘは１〜６である）、ＣＯＮＲ２’’’’（Ｒ’’’’は独立にＨ、随意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルコキシ、好ましくは１つの随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシまたはプロポキシ）、随意に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニルまたは随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール（ＮＲ２’’’’はモルフォリン、ピペリジン、ピペラジン等の冠状部分を表す）であり；
Ｒ’’は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ２０直鎖または分枝アルキル、Ｃ２−Ｃ２０直鎖または分枝アルケニル、−ＣＯ２Ｚ（Ｚ’はＨ、ナトリウム、カリウム、またはカルシウム、マグネシウム、アンモニウム、トロメタミン、テトラメチルアンモニウム等の他の薬学的に許容し得る対イオン）、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’’’、ＮＲ２’’’、−ＯＨ、−ＯＲ’’’、ハロ、置換されたＣ１−Ｃ２０直鎖または分枝アルキルまたはＣ２−Ｃ２０直鎖または分枝アルケニル（Ｒ’’’は独立にＣ１−Ｃ２０直鎖または分枝アルキル、直鎖または分枝アルケニル、またはアラルキル−（ＣＨ２）ｘ−Ａｒであり、ｘは１〜６である）であり；
Ａ、Ａ’およびＡ’’は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ２０アシルアミノ；
Ｃ１−Ｃ２０アシルオキシ；Ｃ１−Ｃ２０アシルアミノ；
Ｃ１−Ｃ２０アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ；
Ｃ１−Ｃ２０アルキルアミノ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルカルボキシアミノ；カルボキシル；ハロ；ヒドロキシであり；
Ｂ、Ｂ’およびＢ’’は独立にＨ；
Ｃ１−Ｃ２０アシルアミノ；Ｃ１−Ｃ２０アシルオキシ：Ｃ１−Ｃ２０アルカノイル；
Ｃ１−Ｃ２０アルケノイル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシカルボニル；
Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルアミノ；
Ｃ１−Ｃ２０アルキルカルボキシルアミノ；アロイル；アラルカノイル；カルボキシル；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；ニトロ；
随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキルまたはＣ２−Ｃ２０アルケニルであり；またはＡおよびＢは共に、またはＡ’およびＢ’は共に、またはＡ’’およびＢ’’は共に結合してメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を生成しても良く；
【００２２】
ＸおよびＸ’は独立に−ＮＨ、ＮＲ’’’、ＯまたはＳである。
本発明のまた別な１つの態様において、化学式１の以下の好ましい化合物が提供される；
Ａ）
【化９】
2006505551.tif 000011
化学式１
Ｚは
【化１０】
2006505551.tif 000012
または
【化１１】
2006505551.tif 000013
であり、
ｎ＋ｍ≦４およびｑ＋ｒ≦４の場合、ｎ、ｍ、ｑおよびｒは独立に０〜４の複数の整数を表し；ｐ＋ｓ≦５の場合、ｐおよびｓは独立に０〜５の複数の整数を表し；ａ、ｂおよびｃは存在するか存在しない複数の二重結合を表し；二重結合が存在する場合、複数の二重結合はＥまたはＺ配位のどちらでもよく、二重結合が存在しない場合、得られた複数の立体中心はＲ−またはＳ−配位を有して良く；
ＲおよびＲ’はそれぞれ独立に１つの水素原子；直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；−ＣＯ２Ｚ’；−ＣＯ２Ｒ’’’；−ＮＨ２；ＮＨＲ’’’；−ＮＲ２’’’；―ＯＨ；−ＯＲ’’’；−ＣＯＮＲ２’’’’；ハロゲン原子；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
Ｒ’’は独立に１つの水素原子；直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；−ＣＯ２Ｚ’；−ＣＯ２Ｒ’’’；−ＮＨ２；−ＮＨＲ’’’；−ＮＲ２’’’；−ＯＨ；−ＯＲ’’’；ハロゲン原子；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
Ｒ’’’は独立に直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；または−（ＣＨ２）ｘＡｒ（ｘは１〜６の１つの整数を表し、Ａｒはアリールを表す）を表し；
Ｒ’’’’は独立に１つの水素原子；随意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルコキシ；随意に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル；随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールを表し；またはＮＲ２’’’’は環状部分を表し；
Ｚ’は１つの水素原子または薬学的に許容し得る１つの対イオンを表し；
Ａ、Ａ’およびＡ’’はそれぞれ独立に１つの水素原子；Ｃ１−Ｃ２０アシルアミノ；Ｃ１−Ｃ２０アシルオキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルカノイル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルアミノ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルカルボニルアミノ；カルボキシル；シアノ；ハロ；またはヒドロキシを表し；
Ｂ、Ｂ’およびＢ’’はそれぞれ独立にＣ２−Ｃ２０アルケノイル；アロイル；アラルカノイル；ニトロ；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；または随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
またはＡおよびＢは共に、Ａ’およびＢ’は共に、またはＡ’’およびＢ’’は共に、それぞれ独立に１つのメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を表し；
ＸおよびＸ’は独立に＞ＮＨ、＜ＮＨＲ’’’、−Ｏ−または−Ｓ−を表し；
Ｂ）
【化１２】
2006505551.tif 000014
化学式１
ここでＺは
【化１３】
2006505551.tif 000015
または
【化１４】
2006505551.tif 000016
または
【化１５】
2006505551.tif 000017
であり；
ｎ＋ｍ≦４およびｑ＋ｒ≦４という条件で、ｎ、ｍ、ｑおよびｒは独立に０〜４の複数の整数を表し；ｐ＋ｓ≦５という条件で、ｐおよびｓは独立に０〜５の整数を表し；ａ、ｂおよびｃは存在してもしなくても良い複数の二重結合を表し、存在する場合は複数の二重結合はＥまたはＺ配位のどちらでもよく、存在しない場合は得られた複数の立体中心はＲ−またはＳ−配位を有し；
Ｒは独立に１つの水素原子；直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；−ＣＯ２Ｚ’；ＣＯ２Ｒ’’’；−ＮＨ２；−ＮＨＲ’’’；−ＮＲ２’’’；−ＯＨ；−ＯＲ’’’、−ＣＯＮＲ２’’’’、ハロゲン原子；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
Ｒ’は独立に１つの水素原子；直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；−ＣＯ２Ｚ’、ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＨ２；−ＮＨＲ’’’；ＮＲ２’’’；−ＯＲ’’’；−ＣＯＮＲ２’’’’；ハロゲン原子；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
Ｒ’’は独立に１つの水素原子；直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；−ＣＯ２Ｚ’；ＣＯ２Ｒ’’’；−ＮＨ２；−ＮＨＲ’’’；−ＮＲ２’’’；−ＯＨ；−ＯＲ’’’；ハロゲン原子；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
Ｒ’’’は独立に直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニル；または−（ＣＨ２）ｘ−Ａｒ（ｘは１〜６の１つの整数を表し、Ａｒはアリールを表す）を表し；
Ｒ’’’’は水素原子；随意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル；随意に置換されたＣ１−Ｃ２０アルコキシ；随意に置換されたＣ２−Ｃ２０アルケニル；随意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリールを表し；またはＮＲ２’’’’は環状部分を表し；
Ｚ’は１つの水素原子または薬学的に許容し得る１つの対イオンを表し；
Ａ、Ａ’およびＡ’’はそれぞれ独立に水素原子；Ｃ１−Ｃ２０アシルアミノ；Ｃ１−Ｃ２０アシルオキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルカノイル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルアミノ；Ｃ１−Ｃ２０アルキルカルボキシルアミノ；カルボキシル；シアノ；ハロ；またはヒドロキシを表し；
Ｂ、Ｂ’およびＢ’’はそれぞれ独立にＣ２−Ｃ２０アルケノイル；アロイル；アラルカノイル；ニトロ；随意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ２０アルキル；または随意に置換された直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ２０アルケニルを表し；
またはＡおよびＢは共に、Ａ’およびＢ’は共に、またはＡ’’およびＢ’’は共に独立にメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を表し；
【００２３】
ＸおよびＸ’は独立に＞ＮＨ、＞ＮＲ’’’、−Ｏ−または−Ｓ−を表す。
【００２４】
これらの複数の化合物は糖尿病、高脂血症および冠状動脈疾患および末梢血管疾患等のインスリン耐性と関連する他の複数の疾病の処置、および例えばＴＮＦ−アルファ、ＩＬ−１、ＩＫ−６および／またはＣＯＸ−２等の複数のサイトカインまたはシクロオキシゲナーゼで発祥する、関節炎疹およびコラーゲン血管病等の複数の炎症または炎症性疾患の処置または阻害に有用である。これらの複数の化合物はまた、複数のサイトカインおよび／または複数のシクロオキシゲナーゼで媒介される複数の他の疾患の処置または予防に有用である。
【００２５】
従って、本発明はまた、１つの糖尿病性または関連する病状に罹患した１人の対象に治療上有効量の化学式１の１つの化合物を投与する工程を含む、炎症または複数の炎症性疾患の１つの処置法を提供する。さらに、本発明はまた、この様な処置が必要な１人の対象に、有効量の化学式１に記載の１つの化合物を投与することによる、炎症または複数の炎症性疾患、または複数のサイトカインおよび／またはシクロオキシゲナーゼで媒介される複数の疾患の１つの処置法を提供する。他の複数の用途も、この明細書から明らかであると思われる。
【００２６】
本明細書で検討される処置用の、治療上有効な量の１つ以上の複数の化合物を含む化学式１に記載の複数の医薬組成物が、薬学的または生理学的に受容し得る担体と共に提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
化学式１に記載の１つの好ましい化合物は５−（４−（４−（１−カルボメトキシ）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）エテェニル）フェノキシ）−ベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンであり、以後化合物１１と称する。しかしながら、本発明は化学式１に記載の他の複数の化合物も検討することは、理解されると思われる。
【００２８】
様々な複数の充填剤および結合剤を有する錠剤またはカプセルの形の凍結乾燥粉末等の１つの医薬組成物を提供するため、本発明に記載の複数の化合物を１つの生理学的に許容し得る担体またはビークルと組み合わせてもよい。組成物中の１つの化合物の有効用量を、当業者により選択された用に広く変えることが可能で、実験的に決定し得る。
【００２９】
先に示した様に、本発明の複数の化合物は、複数の血液グルコースレベルの上昇が特徴である糖尿病、すなわちタイプＩおよびＩＩ糖尿病を含む真性糖尿病等の複数の高血糖疾患の他、肥満、コレステロール上昇、高脂質血症、腎臓関連疾患等の他の複数の高血糖に関連する複数の疾患の処置に有用である。これらの複数の化合物は、糖尿病に加えて多嚢胞性卵巣症候群等の複数のアンドロゲン過剰生産症状を含むインスリン耐性および／または過インスリン症（イナベツ（Ｉｎａｂｅｚ）ら、ジャーナル・オブ・クリニカル・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．）、８５：３５２６−３０、２０００；タイラー（Ｔａｙｌｏｒ、Ａ．Ｅ）ら、オベスティ・ギネコロジー・クリニック・オブ・ノース・アメリカ（Ｏｂｅｓｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ）、２７：５８３−９５、２０００）、粥状硬化症および血管再狭窄等の冠状動脈疾患、および毛細血管疾患に関連した複数の疾患の処置にも有用である。さらに、本発明の複数の化合物は、リウマチ性関節炎および他の複数の炎症性関節炎、多発性硬化症、複数の炎症性内臓疾患、疥癬、疥癬性関節炎、強直性脊椎炎および他の複数の脊椎性関節炎、および接触性およびアトピー性皮膚炎等の複数の前炎症サイトカインに関連する信号伝達経路で媒介される、複数の疾患を含む炎症および複数の免疫疾患の処置にも有用である。
【００３０】
「処置」とは、高血糖疾患に罹患した１人の患者に、少なくとも例えば血液グルコースレベルを減少するに十分な量で本発明の複数の化合物が投与されること、または炎症または炎症性疾患に罹患した１人の患者で前炎症性サイトカインまたは類似の複数の反応を阻害または予防することを意味する。糖尿病の場合は、血液グルコースレベル、遊離脂肪酸レベル、コレステロールレベル等を許容し得る範囲に減少するに十分な量でこの化合物が通常投与されるが、許容される範囲とは対象の正常な平均血液グルコースレベルおよび同様なレベルの±１０％、通常±５％の範囲、またはこれらのパラメーターの複数の上昇レベルに関連する複数の症状を軽減する、および／または複数合併症の危険性を減少するに十分な範囲を意味する。人間の他、家畜、野生または希少動物、ペット等の様々な複数の対象を本発明の複数の化合物で処置して血液グルコースレベルを下げることができる。静脈内、皮膚内、筋肉内、皮下、経口等の任意の便利な投与手段を用いて、これらの化合物を抗血糖症に罹患した１つの対象に投与し得る。しかしながら、毎日の経口用量が好ましい。宿主に送達される用量は必然的にその化合物が送達される投与経路に依存すると考えられるが、一般的にはヒトの体重ｋｇ当たり約０．１〜５００ｍｇ、典型的には１〜５０ｍｇの範囲である。本発明の化合物が炎症または免疫疾患の処置に使用される場合、一般に類似の複数のタイプの投与法と複数の用量が考えられる。
【００３１】
本発明の複数の化合物を、例えば水、アルコール、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール当の、腸内または非経口投与のための許容し得る医薬ビークルを用いる配合中で使用し得る。これらの複数の化合物を、例えば複数の錠剤、カプセル、ドレージおよび座薬等の固体の形で、または例えば複数の溶液、懸濁液および乳化液調合等の液体の形で調合することができる。
【００３２】
本発明に記載の代表的な複数の化合物を以下のスキーム１〜スキーム１１に開示した複数の方法で合成し得るが、スキーム１は複数の例示化合物１０、１１および１４の調整を示し；スキーム２は複数の例示化合物１７および１８の調整を示し；スキーム３は複数の例示化合物２２および２３の調整を示し；スキーム６は複数の例示化合物４０、４１および４２に合成を示し；スキーム７は複数の例示化合物４６、４７、４９および５０の調製を示し；スキーム８は化合物５４の合成を示し；スキーム９は複数の化合物５８および５９の調製を示し；複数のスキーム４、５、１０および１１は複数の合成法をより一般的に説明する。
スキーム１
【化１６】
2006505551.tif 000018
ａ複数の試薬および条件：（ａ）無水酢酸、Ｅｔ３Ｎ、６ｈ、１３０℃、４７％；（ｂ）ＭｅＯＨ、Ｈ２ＳＯ４、２０ｈ、還流、９７％；（ｃ）４−フルオロベンズアルデヒド、ＮａＨ、ＤＭＦ、１８ｈ、８０℃、７７％；（ｄ）２，４−チアゾリジエンジオン、ピペリジン、安息香酸、トルエン、５ｈ、還流、８６％；（ｅ）Ｐｄ／Ｃ（１０％）、ＨＣＯＯＮＨ４／ＡｃＯＨ、４８時間、４９％；（ｆ）ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ、１ｈ、２５℃、定量的；（ｇ）ＰＢｒ３、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、１ｈ、９９％；（ｈ）ＢｕＬｉ、２，４−チアゾリジエンジオン、ＴＨＦ、０℃、４５分、１５％；（ｉ）ＮａＯＨ水溶液、ＭｅＯＨ、１５ｈ、２５℃、７３％
スキーム２
【化１７】
2006505551.tif 000019
ａ複数の試薬および条件：（ａ）Ｐｄ／Ｃ（１０％）、Ｈ２、１８ｈ、２５℃、定量的；（ｂ）４−フルオロベンズアルデヒド、ＮａＨ、ＤＭＦ、１８ｈ、８０℃、６９％（ｃ）２，４−チアゾリジエンジオン、ピペリジン、安息香酸、トルエン、２ｈ、還流、８１％
（ｄ）Ｐｄ／Ｃ（１０％）、Ｈ２（６０ｐｓｉ）、３４ｈ、２５℃、３８％
スキーム３
【化１８】
2006505551.tif 000020
ａ複数の試薬および条件：（ａ）無水酢酸、Ｅｔ３Ｎ、２４ｈ、１２５℃、１３％；（ｂ）ＭｅＯＨ、Ｈ２ＳＯ４、１８ｈ、還流、３５％；（ｃ）４−フルオロベンズアルデヒド、ＮａＨ、ＤＭＦ、１８ｈ、８０℃、７４％；（ｄ）２，４−チアゾリジンジオン、ピペリジン、安息香酸、トルエン、５ｈ、還流、９１％；（ｅ）Ｐｄ／Ｃ（１０％）、蟻酸アンモニウム、酢酸、２０ｈ、還流
スキーム４
【化１９】
2006505551.tif 000021
スキーム５
【化２０】
2006505551.tif 000022
スキーム６
【化２１】
2006505551.tif 000023
スキーム７
【化２２】
2006505551.tif 000024
４−ヒドロキシフェニル酢酸、無水酢酸、還流
４−フルオロベンズアルデヒド
２，４−チアゾリジエンジオン、ピペリジン、還流
酢酸、還流
ジイソプロピルエチルアミン
モルフォリン
スキーム８
【化２３】
2006505551.tif 000025
スキーム９
【化２４】
2006505551.tif 000026
スキーム１０
【化２５】
2006505551.tif 000027
スキーム１１
【００３３】
【化２６】
2006505551.tif 000028
スキーム１を参照すると、アルデヒド５および酸６を無水酢酸および取りエチルアミン中で縮合して不飽和酸７を生成する。酸をエステル化して化合物８とした後、フェノール性基をｐ−フルオロベンズアルデヒドで１つのエーテル９とする。次いでアルデヒド９をチアゾリジンジオンと縮合して化合物１０とし、化合物１０中の複素環に対しｅｘｏ結合を水素で水素還元して目的化合物１１を生成する。
【００３４】
スキーム１中の複数の工程がスキーム４に一般化されている。複数の一般化学式２ｂ、３ｂ、４ｂ、６ｂ、７ｂおよび８ｂは、スキーム１中の複数の化学式５、６、７、９、１０および１１に対応する。
【００３５】
スキーム５には複数の三環式生成物３５および３６の一般的な合成が示される。アルデヒドまたはケトン３２を３３と縮合し二環式化合物３４を生成する。化合物３４を複素環ジオンと縮合して三環式生成物３５を生成し、その生成物を随意に３６へ水素還元することができる。
【００３６】
スキーム１０では、Ｒ＝Ｒ’＝Ｈである複数の化合物の一般的な合成が示される。アルデヒドまたはケトン６２を複素環ジオンと縮合して二環式化合物６３を生成し、その生成物を随意に水素還元して生成物６４を得ることができる。随意に置換されたアルデヒドとの６４のカップリングにより、三環式化合物６５が得られる。６５のウィティヒ反応によりスチルベン誘導体６６が得られる。
【００３７】
スキーム１１では、複数のビフェニル化合物６９および７０の一般的な合成が示される。随意に置換されたヒドロキシルビフェニル６７と、随意に置換されたアルデヒドまたはケトンとのカップリングにより、６８が得られる。アルデヒドまたはケトン６８を複素環ジオンと縮合して化合物６９を生成し、その化合物を随意に水素還元して生成物７０を生成する。
【００３８】
化学式１では、Ｃ１−Ｃ２０直鎖または分枝アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル等の複数の基を意味する。Ｃ２−Ｃ２０直鎖または分枝アルケニルは、１，３−ブタジエン等の複数の部位を含む複数の基を含むエテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル等の複数の不飽和基を意味する。複数のハロ基にはクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード基が含まれる。置換されたＣ１−Ｃ２０直鎖または分枝アルキル、または置換されたＣ２−Ｃ２０直鎖または分枝アルケニルは、複数のアルキルまたはアルケニル基をハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、アルコキシ等の複数の基で置換しえることを意味する。Ｃ１−Ｃ２０アシルアミノまたはアシルオキシ基は、１つのアシル基（ＲＣＯ）に結合した１つの酸素またはアミノ基を意味し、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２０直鎖または分枝アルキルまたはＣ２−Ｃ２０直鎖または分枝アルケニルであり得る。複数のアルケニル基は−Ｃ＝Ｃ−であり、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ２０直鎖または分枝アルキルまたはＣ２−Ｃ２０直鎖または分枝アルケニル、または分枝アルキルであり得る。アルコキシカルボニルは、Ｒが水素、Ｃ１−Ｃ２０直鎖または分枝アルキルまたはＣ２−Ｃ２０直鎖または分枝アルケニルである１つの基ＲＯＣＯ−を意味する。Ｃ１−Ｃ２０直鎖または分枝アルキルカルボキシルアミノ基は、Ｒが独立に水素、Ｃ１−Ｃ２０直鎖または分枝アルキルまたはＣ２−Ｃ２０直鎖または分枝アルケニルである１つの基ＲＣＯＮ（Ｒ）−を意味する。カルボキシルはＨＯ２Ｃ−基であり、アルカノイルはＲが１つの直鎖または分枝炭素鎖であるＲＣＯ−である。アロイル基はＡｒがフェニル、ナフチル、置換フェニル等の１つの芳香基であり、Ｒが１つの直鎖または分枝アルキル鎖であるＡｒ−Ｒ−ＣＯである。アルカノイルはＡｒがフェニル、ナフチル、置換フェニル等の１つの芳香基であり、Rが直鎖または分枝アルキル鎖である。
【００３９】
先に示した様に、ａ、ｂまたはｃが１つの二重結合を表す本発明の複数の化合物は、ＥまたはＺ配位のいずれかかを有しても良い。一方、ａ、ｂまたはｃがない場合、すなわち単結合が存在する場合、得られた複数の化合物はＲ−および／またはＳ−立体異性体であり得る。本発明はこの様な複数のラセミ混合物の他、個々の分離された複数の立体異性体も検討している。個々の複数の立体異性体は光学活性分割剤を用いて得られる。または、１つの所望の鏡像体を、立体配置が既知の光学的に純粋な１つの出発材料を用いて立体特異性合成により得ることもできる。
【００４０】
化合物１１、すなわち５−（４−（４−（１−カルボメチル）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−エチル）−フェノキシ）−ベンジル）−２，４−チアゾリジンジオン（３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−｛４−［２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル］−フェノキシフェニル｝アクリル酸メチルエステルとしても知られる）の調製を、スキーム１を参照して以下に説明する。
【００４１】
３，５−ジメトキシベンズアルデヒド５と４−ヒドロキシフェニル酢酸６とのパーキン縮合によりアルファ−フェニル置換桂皮酸７が選択的にＥ−異性体として得られた。二重結合の位置を、報告された化合物（ペティ（Ｐｅｔｔｉｔ）ら、ジャーナル・オブ・ナチュラル・プロダクツ（Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．）、５１：５１７−２７、１９９８）との１ＨＮＭＲの比較で確認した。７のエステル化に続いて４−フルオロベンズアルデヒドとの縮合により、９が得られた。ピペリジニウムベンゾエートの存在下、水を共沸除去するアルデヒド９と２，４−チアゾリジンジオンとのノベナーゲル（Ｋｎｏｖｅｎａｇｅｌ）縮合により、１０が高い収率で得られた。
【００４２】
主な挑戦は複数の化合物１１、１７および１８を製造するための二重結合の選択的水素還元であった。マグネシウム／メタノールによる１０の還元は非選択的であり、複数の生成物の１つの混合物が得られた。亜鉛−酢酸還元により極性生成物の１つの混合物が得られた。１，４−ジオンにおける炭素上の１０％パラジウムによる水素還元により、１１と１８との１つの混合物が６：４の比率で得られた。この混合物から複数の化合物の分離は、Ｃ−１８シリカ上の逆相クロマトグラフィーでのみ可能であった。これらの問題はいくつかの方法で克服された。パラジウム触媒の存在下、蟻酸アンモニウムを水素供与体として用いる１０の水素還元（ハドリッキー（Ｈｕｄｌｉｋｙ）、ＡＣＳモノグラフ（ＡＣＳ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ）、１８８：４６−７、１９９６；ラム（Ｒａｍ）およびエレンカウファー（Ｅｈｒｅｎｋａｕｆｅｒ）、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、９１−５、１９８８）により、過剰還元された生成物１８の量が最小になり、メタノールから再結晶を繰り返して１１の高純度単離が可能であった。このアプローチの好ましい変法では、パラジウムをプラチナに代え、粗生成物をジクロロメタンから再結晶した。この変法で必要な触媒量および反応時間が有意に減少し、全体の収率がかなり改善された。１１を製造するまた別な試みでは、アルデヒド９をアルコール１２に還元したが、ＰＢｒ３で処理すると高収率でブロモ化合物１３が得られた。このブロモ化合物１３をＢｕＬｉで生成した２，４−チアゾリジエンジオンアニオンと縮合したが、１１の収率は低かった。
【００４３】
パラジウム触媒水素還元により１０または１１のいずれかから１８を高い収率で合成することは、分子中の２，４−チアゾリジンジオン部分による触媒の被毒のために困難であり、得られた混合物は１８を１つの少数生成物として含んでいた。この問題を解決するため（スキーム２に示す様に）、炭素上の１０％パラジウムを触媒として使用し、８を最初に１５に定量的に還元し、次いで４−フルオロベンズアルデヒドと２，４−チアゾリジンジオンとを結合させて１７を高い収率で得た。１７を炭素上のパラジウムで長期間還元し、反応の途中で触媒を新しくし、その後Ｃ−１８逆相シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、１８を適度の収率で製造した。
【００４４】
１１の対応するＺ−異性体である２３を調製するために用いられた戦略の概略をスキーム３に示す。７を無水酢酸およびトリエチルアミンと長時間加熱すると（ケッサー（Ｋｅｓｓａｒ）ら、インディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．）、２０Ｂ：１−３、１９８１）、収率１３％で対応するＺ−異性体が得られた。興味あることに、２２を製造するための２，４−チアゾリジンジオンと２１との反応は桂皮酸二重結合の異性化が最小を示し、Ｅ−およびＺ−異性体がそれぞれ１：７の比率の１つの混合物が得られた。それ以上精製せずに還元を行い、最終生成物を調製用ＨＰＬＣで精製して２３を得た。
【実施例１】
【００４５】
一般的方法：融点をＭｅｌ−Ｔｅｍｐ融点測定装置で測定し、補正を行わなかった。１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲをＪＥＯＬ  エリプス（Ｅｌｉｐｓｅ；４００ＭＨｚ）またはニコーレ（Ｎｉｃｏｌｅｔ）  ＮＴ３６（３６０ＭＨｚ）スペクトロメーターで記録し、ＴＭＳから下の磁場でパート・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で報告した。赤外スペクトルをニコーレ・インパクト（Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ｉｍｐａｃｔ）４１０ＦＴ−ＩＲスペクトロメーターで記録した。マススペクトルをＨＰ１１００ＭＤＳ１９６４マススペクトロメーターのフィソン（Ｆｉｓｏｎ）ＶＧ  プラットフォーム（Ｐｌａｔｆｏｒｍ）ＩＩで記録した。ＵＶスペクトルをベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）ＤＵ６５０スペクトロメーターで記録した。ＴＬＣをメルク（Ｍｅｒｃｋ）シリカゲルＦ２５４プレコートプレートで行った。カラムクロマトグラフィー用に使用したシリカゲルはフラッシュクロマトグラフィー用の「ベーカー（Ｂａｋｅｒ）」シリカゲル（４０μｍ）であった。
【００４６】
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−アクリル酸（７）：３，５−ジメトキシベンズアルデヒド５（５００ｇ、３．０ｍｏｌ）と４−ヒドロキシフェニル酢酸６（４５７ｇ、３．０ｍｏｌ）の１つの混合物に無水酢酸（１．０Ｌ，１０．６０ｍｏｌ）とトリエチルアミン（４２０ｍＬ、３．０ｍｏｌ）を加えた。１３０〜１４０℃で６時間攪拌後、混合物を室温に冷却した。温度を２０〜３０℃の間に保ちながら濃ＨＣｌ（１Ｌ）を反応混合物に５０分で徐々に加えた。得られた輝黄色沈殿を濾過し、水で洗浄した。この固体を３ＮのＮａＯＨ（５Ｌ）に溶解し、１時間攪拌して濾過した。温度を２５〜３０℃に保ちながら濾液を濃ＨＣｌでｐＨ１の酸性にした。沈殿生成物を濾過し、水で洗って粗生成物を得、ＭｅＯＨ−水から再結晶し４０℃で６時間乾燥して化合物７を得た（４２８ｇ、収率４７％）；ｍｐ２２５〜２２７℃（文献値２２６〜２２８℃）；１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．３５（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２９９［Ｍ］−。
【００４７】
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸メチルエステル（８）：メタノール（３．０Ｌ）をアルゴン中で完全に乾燥した化合物７（４２７．５ｇ、１．４２ｍｏｌ）に加えた。この攪拌した懸濁物に濃硫酸（１００ｍＬ）を加え、窒素中で２０時間、加熱還流した。３０℃でメタノールを減圧下に留去した。残渣を酢酸エチル（３．０Ｌ）中に取り上げ、水（２×１．０Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１．０Ｌ）、食塩水（２×１．０Ｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し溶剤を留去した。得られた残渣を高真空中で完全に乾燥し、白色粉末とした（４３３．６ｇ、収率９７％）：ｍｐ１０６〜１０８℃；１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．３３（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．７４（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、６Ｈ）；ｍ／ｚ３１５［Ｍ］＋。
【００４８】
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（４−ホルムルフェノキシ）フェニル］アクリル酸メチルエステル（９）：アルゴン中、化合物８（４３３．０ｇ、１．３７ｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１．６Ｌ）に溶解し、これに水素化ナトリウム（６０．４ｇ、１．５１ｍｏｌ）を加えた。この得られたオレンジ色の溶液に４−フルオロベンズアルデヒド（１８５．０ｍＬ、１．７１、ｍｏｌ）を加え、８０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却、酢酸エチル（３．０Ｌ）で希釈し、水（３×１．０Ｌ）、次いで食塩水（１×１．０Ｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し溶媒を留去した。残渣をメタノール（３．０Ｌ）に懸濁し、終夜攪拌した。固体を濾過し、減圧下に４０℃で乾燥して９を淡黄色固体として得た（４４５ｇ、収率７７％）：ｍｐ１０８〜１１０℃；１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（重複ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（重複ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．３６（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、６Ｈ）。
【００４９】
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−｛４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルインデメチル）−フェノキシ］フェニル｝アクリル酸メチルエステル（１０）：無水トルエン（２．５Ｌ）中の化合物９（３５２ｇ、０．８２ｍｏｌ）の１つの攪拌溶液に２，４−チアゾリジエンジオン（９８．６ｇ、０．８４ｍｏｌ）、安息香酸（１３４ｇ、１．１０ｍｏｌ）およびピペリジン（１０７．４ｇ、１．２６ｍｏｌ）を順次加え、ディーン・スターク（Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ）装置を利用して水を連続的に除去しながら還流温度に５時間加熱した。トルエン（１．０Ｌ）を反応混合物から除去し、終夜４℃に冷却した。分離した固体を濾過し、減圧下に母液を蒸発乾固した。得られた残渣をＭｅＯＨ−ジエチルエーテル（１：１、３．０Ｌ）の１つの混合物中に再溶解した。４℃で終夜放置すると、溶液からさらに固体が得られた。二つのロットからの固体を合わせ、４０℃で真空中で終夜乾燥して化合物１０を黄色固体として得た（３６２．５ｇ、収率８６％）：ｍｐ１０６〜１０８℃；ｍｐ２２５〜２２６℃；１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（重複ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（重複ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４２（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、および３．５９（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ・ｚ５１８［Ｍ］＋。
【００５０】
５−（４−（４−（１−カルボメトキシー２−（３，５−ジメトキシフェニル）エテニル）フェノキシ）ベンジル）−２，４−チアゾリジンジオン、３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−｛４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ］フェニル｝アクリル酸メチルエステルとも称する（化合物１１）：化合物１０（３０ｇ、５８ｍｍｏｌ）を暖めたジオキサン（９００ｍＬ）に溶解し、２Ｌの水素還元瓶に移し、１０％Ｐｄ−Ｃ（〜５０％、水１５ｇ）をこれに加え、パール（Ｐａｒｒ）水素還元装置中で６０ｐｓｉで２４時間水素還元した。この期間後、１５ｇのＰｄ−Ｃを追加し、さらに水素還元を２４時間続けた。１つのセライトベッドを通して触媒を濾別し、溶剤を留去した。残渣をアセトニトリル（５００ｍＬ）中に取り上げ、Ｃ−１８シリカ（５０ｇ）上に吸着した。吸着した物質をＣ−１８逆相シリカゲル（４００ｇ）を含む１つのカラムの先端上に載せた。カラムをＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（４５％、２Ｌ）、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（５０％、２Ｌ）、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（５５％、２Ｌ）で溶離し、不要の複数の分画を溶出した。必要な化合物を溶出するためにＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（６０％）による溶出の最初から複数の分画を集めた。複数の分画をそれぞれのＨＰＬＣ純度に基づいて混合した。減圧下にアセトニトリルを留去した。水を凍結乾燥で除去した。収率：１２ｇ（４０％）。白色固体；ｍｐ１２６〜１２８℃。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０１（ｂｒ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４０（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．９２（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚおよび４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、６Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚおよび４．３Ｈｚ、１Ｈ）、および３．１２（ｄｄ、Ｊ＝１４．８および９．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３２００、２９５０、２８５０、１７００、１６００、１５００、１３５０、１１５０および８５０ｃｍ−１；ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ５１８、［Ｍ−Ｈ］−２６５、２４９および１１３。
【００５１】
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−｛４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジンー５−イルメチル）フェノキシ］フェニル｝アクリル酸メチルエステル（１１）：無水酢酸（１１．５Ｌ）中の化合物１０（５９９ｇ、１．１６ｍｏｌ）の１つの溶液に蟻酸アンモニウム（４．０ｋｇ、６２．９ｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。無水酢酸（５００ｍＬ）中のＰｄ／Ｃスラリー（１０％、乾燥、３００ｇ）をフラスコ中に加え（注意：大スケール反応では発熱が１つの問題となりえる；酸素を厳密に除去することが望ましい）、１２０℃で２４時間加熱後、室温で４８時間攪拌した。得られた混合物をセライト（登録商標）ベッドを通して濾過した。濾液をゆっくりと激しく攪拌した水（１２Ｌ）中に注ぎ、分離した固体を濾別し乾燥した。得られた固体を熱メタノール中に２回、エタノール中に１回懸濁して精製し、純粋な化合物１１を白色固体として得た（２９６ｇ、収率４９．２％）：ｍｐ１２６〜１２８℃；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４０（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．９２（ｄｄ、Ｊ＝９．２および４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、６Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝１４．８および４．３Ｈｚ、１Ｈ）、および３．１２（ｄｄ、Ｊ＝１４．８および９．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３２００、２９５０、２８５０、１７００、１６００、１５００、１３５０、１１５０および８５０ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ５１８、［Ｍ−Ｈ］−２６５、２４９および１１３。
【００５２】
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−｛４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ］フェニル｝アクリル酸メチルエステル（１１）：化合物１０（２０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）、蟻酸アンモニウム（１５０ｇ、２．３８ｍｏｌ）、１０％Ｐｔ／Ｃ（乾燥、４ｇ）および酢酸（６６０ｍＬ）を還流凝縮器、温度計および機械的攪拌装置を備えた丸底フラスコ中で合わせた。反応器を排気し、窒素で三回置換し、定常的な還流が行われるまで加熱した。反応を１５時間以内に終了し、攪拌しながら室温へ冷却した。冷却後、混合物をセライト（登録商標；５ｇ）パッドを通して濾過し、フィルターパッドを新鮮な酢酸（２×１００ｍＬ）で洗浄した。母液と戦場液を合わせ、濃縮した。次に残渣をジクロロメタン（４００ｍＬ）で希釈し、合わせた有機層を水（４００ｍＬ）と５％重炭酸ソーダ水溶液（４００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を乾燥し、シリカゲル（３０ｇ）に注ぎ、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。洗浄液を合わせて濃縮した。残渣をエタノールで希釈し、６０℃まで冷却し、複数の種結晶を加えた。このスラリーを５０℃で約３０分間攪拌し、次いで室温に冷却してＨＰＬＣ分析で純度９８．１％を有する化合物１１（１２．８５ｇ、収率６４％）を得た。
【００５３】
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（４−ヒドロキシメチルフェノキシ）フェニル］アクリル酸メチルエステル（１２）：化合物９（５．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を室温で無水エタノール（６０ｍＬ）中に懸濁し、硼酸水素ナトリウム（０．２３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を効率的に攪拌しながら添加した。反応を１時間で完了し、溶剤を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を水（５０ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し溶剤を留去して表題化合物１２を白色固体として得た（５．１ｇ、収率１００％）：ｍｐ９３〜９５℃；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．４１（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３１５［Ｍ］＋。
【００５４】
２−［４−（４−ブロモメチルフェノキシ）フェニル］−３−（３，５−ジメトキシフェニル）アクリル酸メチルエステル（１３）：ＰＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍの４．８ｍＬ）の１つの溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した化合物１２（５．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）に良く攪拌しながら室温で滴下した。１時間後、溶液を水（２×６０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲル（２０ｇ）の１つの小さいベッドを通して濾過した。得られたねばいシロップを高真空中、室温で４８時間乾燥し表題化合物を得た（５．７ｇ、収率９９％）：ｍｐ７９〜８１℃；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．４２（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、６Ｈ）；元素分析（Ｃ２５Ｈ２３ＢｒＯ５）Ｃ：計算値６１．１２；測定値６２．２６；Ｈ：計算値４．８０；測定値４．８８
【００５５】
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−｛４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ］フェニル｝酢酸メチルエステル（１１）：２，４−チアゾリジンジオン（２．８３ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１７０ｍＬ）中に溶解し、アルゴン中で０℃に冷却した。ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、３０ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）を滴下した。攪拌を０℃で０．５時間続けた。アルゴン中、１３（５．７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、前記懸濁液中に高速で攪拌しながら注射器で添加した。温度を０℃で４５分間保った後、ＨＣｌ水溶液（５％、４０ｍＬ）で反応を止めた。さらにＨ２Ｏ（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し濾過、溶剤を留去した。溶離溶剤としてヘキサン−酢酸エチル（３：２）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物１１を得た（０．９３ｇ、収率１５％）。この方法で行われた化合物１１の融点と１ＨＮＭＲは、前記の化合物１０から出発する合成経路により製造した化合物１１のデータと同一であった。
【００５６】
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−｛４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ］フェニル｝アクリル酸（１４）：攪拌し、１０℃以下に冷却した化合物１１（１０ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）懸濁液に水酸化ナトリウム（２Ｎ、３３．７ｍＬ、６７．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。得られた淡黄色溶液を１０℃に冷却し、ＨＣｌ水溶液（５％、１１５ｍＬ）で酸性にした。分離した固体を濾過し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄、エタノールから再結晶して化合物１４を白色固体として得た（７．１４ｇ、収率７３％）：ｍｐ１３８〜１４０℃；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４１（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．９２（ｄｄ、Ｊ＝９．２および４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、６Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝１４．０および４．０Ｈｚ、１Ｈ）、および３．１３（ｄｄ、Ｊ＝１４．４および９．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ５０６［Ｍ］＋
【００５７】
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（１５）：化合物８（６．２８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）中の懸濁液にパラジウム／炭素（１０％、湿潤、０．６３ｇ）を加え、水素中で大気圧、室温で１８」時間攪拌した。触媒をセライト（登録商標）の１つのベッドを通して濾別し、溶剤を減圧下で留去して化合物１５を白色固体として得た（６．３２ｇ、収率１００％）：ｍｐ６３〜６５℃；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．２９（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、６Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｄｄ、Ｊ＝１３．５および８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｄｄ、Ｊ＝１３．５および６．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３１７［Ｍ］＋
【００５８】
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（４−ホルミルフェノキシ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル（１６）：アルゴン中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％、０．２５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）に乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物１５（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液に４−フルオロベンズアルデヒド（０．６８ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を加え酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し溶剤を留去した。粗生成物の酢酸エチル溶液をシリカゲルの１つの小さなベッドを通して濾過し化合物１６（１．８３ｇ、収率６９％）を油状で得た：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．３０（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、６Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｄｄ、Ｊ＝１２．６および８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄｄ、Ｊ＝１３．５および７．５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４２１［Ｍ］＋
【００５９】
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−｛４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルインデメチル）フェノキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル（１７）：無水トルエン（２５ｍＬ）中の化合物１６（１．８１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に２，４−チアゾリジンジオン（０．５６ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、安息香酸（０．６８ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．６０ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）を順次加え、ディーン・スターク装置を用いて水を連続的に除去しながら還流温度に２時間加熱した。減圧で溶媒を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出して化合物１７（１．８２ｇ、収率８１％）を得た：ｍｐ１０４〜１０６℃；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３３−６．２８（ｍ、３Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、６Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｄｄ、Ｊ＝１３．８および８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１３．５および７．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ５２０［Ｍ＋］；元素分析（Ｃ２８Ｈ２５ＮＯ７Ｓ）Ｃ：計算値６４．７３；測定値６５．８９、Ｈ：計算値４．８５；測定値５．０８、Ｎ：計算値２．７０；測定値２．５６
【００６０】
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−｛４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル（１８）：化合物１７（１．６ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）をジオキサン（４５ｍＬ）に溶解し、水素還元瓶に移し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１．０ｇ）を加えた。６５ｐｓｉで３４時間、水素還元を行った。この期間後、さらにＰｄ／Ｃ（１０％、０．６ｇ）を加え、さらに１８時間水素還元を続けた。セライト（登録商標）の１つのベッドを通して触媒を濾別し、溶剤を留去した。残渣を逆相シリカゲル（Ｃ−１８）上のアセトニトリル−水（１：１）混合液を用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１８を白色固体（０．６０ｇ、収率３８％）として溶出した：ｍｐ１２５〜１２８℃；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、４Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．２９（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄｄ、Ｊ＝９．２および４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、６Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝１３．６および４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｄｄ、Ｊ＝１４．０および８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄ、Ｊ＝１４．０および９．２Ｈｚ、１Ｈ）、および２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１３．６）および７．６Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ５２２［Ｍ］＋
【００６１】
Ｚ−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸（１９）：Ｅ−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸（化合物７；１０．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を無水酢酸（４０ｍＬ、０．４２ｍｏｌ）およびトリチルアミン（４０ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）の１つの混合物中に溶解し、１２５℃で２４時間加熱した。混合物を室温に冷却した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、さらに５℃に冷却し、濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）で酸性にし、この温度で９０分間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＮａＯＨ水溶液（５Ｍ、３×７０ｍＬ）で抽出した。アルカリ水溶液を氷酢酸（６５ｍＬ）でｐＨ５．２の酸性にし、０℃で３０分間攪拌した。分離した固体を濾別し、母液を濃ＨＣｌ（９０ｍＬ）で酸性にし、５℃で１時間攪拌した。分離した固体を濾過し、冷水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、４５℃で６時間乾燥して化合物１９を得た（１．３ｇ、収率１３％）：ｍｐ１３５〜１３７℃；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２８（ｂｒ、１Ｈ）、９．７０（ｂｒ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ、重複）、６．７９（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．６４（ｔ、Ｊ−２．５Ｈｚ、１Ｈ）および３．７３（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２９９［Ｍ-］
【００６２】
Ｚ−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸メチルエステル（２０）：濃硫酸（１０滴）をアルゴン中で完全に乾燥した化合物１９（０．６０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）に加え、１８時間加熱還流した。減圧でメタノールを留去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に取り上げ、水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し濾過、溶剤を留去した。得られた粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン−酢酸エチル（７：３）で溶出して化合物２０を白色固体（０．２４ｇ、収率３５％）として得た：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．３４（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、６Ｈ）
【００６３】
Ｚ−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−［４−（４−ホルミルフェノキシ）フェニル］アクリル酸メチルエステル（２１）：アルゴン中、化合物２０（０．６０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、この溶液に水素化ナトリウム（油中６０％、０．０９ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた橙色の溶液に４−フルオロベンズアルデヒド（０．２５ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を加え、この混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。蒸発後の得られた粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）の１つの混合液で溶出して化合物２１を白色固体（０．５９ｇ、収率７４％）として得た：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（重複ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（重複ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４３（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、６Ｈ）
【００６４】
Ｚ−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−｛４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルインデンデンメチル）フェノキシ］フェニル｝アクリル酸メチルエステル（２２）：無水トルエン（１０ｍＬ）中の化合物２１（０．５３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液中に２，４−チアゾリジンジオン（０．１５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、安息香酸（０．２１ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．１９ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を順次加え、ディーン・スターク装置を用いて水を連続的に除去しながらこの混合物を還流温度で５時間加熱した。トルエンを留去し、残渣にシリカゲル上で    クロマトグラフィーを行い、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出して、プロトンＮＭＲ分析に基づく化合物２２と１０との比率７：１の１つの混合物（０．６０ｇ、収率９１％）を得た：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（重複ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（重複ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（重複ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．５０（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）および３．７５（ｓ、６Ｈ）
【００６５】
Ｚ−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−｛４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ］フェニル｝アクリル酸メチルエステル（２３）：酢酸（１５ｍＬ）中の化合物２２（０．６０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の１つの溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、３００ｍｇ）と蟻酸アンモニウム（４．３ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）を加え（注意：大スケール反応の発熱が問題となる；酸素を厳密に除去することが望ましい）、１２０℃で２０時間加熱した。セライト（登録商標）の１つのベッドを通して触媒を除去し、酢酸を減圧で留去した。水（５０ｍＬ）を残渣に加え、分離した固体を濾別した。蟻酸（０．０５％）を含むメタノール：アセトニトリル：水（３：３：２）を用い、１５ｍＬ／分の流速で、インタージル（Ｉｎｔｅｒｓｉｌ）ＯＤＳ−３調整用カラム（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）を用いる調製用ＨＰＬＣにより、純粋なＺ−異性体が単離された：ｍｐ６５〜６６℃；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．０３（重複ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（重複ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．４９（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄｄ、Ｊ＝９．２および４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、６Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝１４．８および４．８Ｈｚ、１Ｈ）、および３．１３（ｄｄ、Ｊ＝１４．４および９．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３００［Ｍ］＋
【００６６】
ここで複数の図を参照すると、図１Ａに示す様に化合物１１を複数のｄｂ／ｄｂ雄マウスに１回の経口用量（５０ｍｇ／体重ｋｇ）で１５日間投与した。血液グルコースレベルのかなりの減少が観察された。活性成分のないビークルで処置された対照と比較して、処置群では体重の増加がなかった（図１Ｂ）。
【００６７】
その化合物を複数のｏｂ／ｏｂマウスに一回の経口用量（５０ｍｇ／体重ｋｇ）で経口投与した。図２Ａに示す様に、複数のｄｂ／ｄｂマウスと同様に血液グルコースレベルに６２％の減少が見られ、図２Ｂに示す様に対照と処置群との間で有意の体重増加はなかった。これは、体重増加と関連することが知られているチアゾリジンジオンタイプの複数の化合物による複数の糖尿病動物の処置とは対照的である。オクノ（Ｏｋｕｎｏ）ら、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．）、１０１：１３４５−１３６１、１９９８；およびヨシオカ（Ｙｏｓｈｉｏｋａ）ら、メタボリズム（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）、４２：７５−８０、１９９３）参照。双方のモデルで１５日後に処置を停止することにより、図３Ａおよび３Ｂに示す様にグルコースレベルの増加が示された。複数の薬剤の効果の時間経過が図４に示される。複数のｄｂ／ｄｂマウスにおける１回用量の化合物の経口投与は、２４時間以上有効であった。
【００６８】
複数のトリグリセリドレベルも測定した。複数の脂肪酸とグリセロールとの複数のエステルである複数のトリグリセリドは、血漿中を遊離の状態では循環せず、複数のタンパク質と結合して複数のリポタンパク質と呼ばれる複数の高分子複合体として輸送される。これらのトリグリセリドをマックゴウアン（ＭｃＧｏｗａｎ）ら（クリニカル・ケミストリー（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．）、２９：５３８−４２、１９８３）が報告した酵素法の、複数のｄｂ／ｄｂおよびｏｂ／ｏｂマウスにおける複数のトリグリセリドレベルを測定するための変法によって測定した。前記化合物による処置の１５日後に複数のｄｂ／ｄｂマウスにおけるトリグリセリドレベルに２４％の減少が見られ（図５Ａ）、これは１５日間の処置後の対照（図６Ｂ）と比較してトリグリセリドの６５％の減少であった。
【００６９】
アシルＣｏＡシンセターゼ（ワコー・ケミカル（Ｗａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＵＳＡ））の存在でコエンザイムＡを用いて複数の遊離脂肪酸（ＦＦＡ）を酵素的に測定した。前記化合物で処置した複数のｄｂ／ｄｂおよびｏｂ／ｏｂマウスにおける複数の遊離脂肪酸レベルは、複数の体小動物と比較して有意に低かった。複数のｄｂ／ｄｂマウスにおける複数のＦＦＡレベルの３４％の減少（図５Ｂ）が、前記化合物で処置の１５日後に示された。複数のｏｂ／ｏｂマウスでは、対照と比較して処置の１０日後にＦＦＡの３３％の減少が示された（図６Ｃ）。
【００７０】
血液中のグリコヘモグロビン（ＧＨｂ）の割合は、平均血液グルコース濃度を反映する。それは全体的な糖尿病制御の１つの目安であり、複数の平均血液グルコースレベルをモニターするために用いることができる。ヘモグロビンのグリコシル化は赤血球で連続的に生じる。しかしながら、その反応は非酵素的で不可逆であるので、１つの細胞中のグリコヘモグロビンの濃度は細胞の寿命中に細胞で見られる複数の平均血液グルコースレベルを反映する。アブラハム（Ａｂｒａｈａｍ）ら、ジャーナル・オブ・ラボラトリー・クリニカル・メディシン（Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．）、１０２：１８７（１９８３）に報告される様に、ホウ素による親和性クロマトグラフィーを用いて１つの分析が行われた。対照と比較して、複数のｄｂ／ｄｂマウスでは前記化合物による処置の１５日後にＧＨｂレベルの０．７％の減少が見られ（図５Ｃ）、複数のｏｂ／ｏｂマウスでは処置の１４日後にＧＨｂレベルの１．３％の減少が見られた（図６Ｄ）。標準プロトコールに従い、ＥＬＩＳＡにより血液インスリンレベルを測定した。前記化合物による１０日間の処置後、複数のｏｂ／ｏｂマウスにおける血清インスリンの５８％の減少が示され、その化合物がインスリン感作剤として作用することが示された。
【００７１】
肥満は糖尿病および心臓病等の様々な複数の成人病に対する１つの危険因子であると考えられている。肥満遺伝子の１つの生成物であるレプチンが複数のｏｂ／ｏｂマウスの研究から同定されたが、その遺伝子の突然変異のためにレプチンが欠失している（ツィアン（Ｚｈｉａｎｇ）ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３７２：４２５、１９９４）。レプチンは脂肪組織で発現し、食欲を抑制し代謝を刺激することにより体重減少を促進する約１６ｋＤａの１つのタンパク質である。レプチンが穂万症候群で鍵となる役割を果たすと、現在信じられている。本実験による複数のｄｂ／ｄｂマウスでは、標準プロトコールに従ってレプチンレベルを１つのＥＬＩＳＡで測定した。前記化合物による１５日間の処置後、対照群と比較して血清レプチンレベルに２３％の増加が見られた（図５Ｄ）。
【００７２】
肝臓酵素グルタミン酸シュウ酸トランスアミナーゼ／アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ／ＧＯＴ）およびグルタミン酸ピルビン酸アミノトランスフェラーゼ／アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ／ＧＰＴ）を、試験化合物の処置（経口、５０ｍｇ／ｋｇ）の２１日後に複数のｏｂ／ｏｂマウスの複数の血清で分析した。トログリタゾンを使用する試験も行った。これらの複数の酵素レベルが数種類の複数の肝疾患または肝壊死で上昇することが見出されている。図７Ａで、未処置の複数のマウス、またはトログリタゾンで処置した複数のマウスと比較して、複数のマウスにおけるＡＳＴレベルは上昇しなかった。同様に、未処置の複数のマウス、またはトログリタゾンで処置した複数のマウスと比較してＡＬＴレベルが上昇しなかったことを図７Ｂは示している。
【００７３】
図８を参照すると、試験化合物で処置後の複数の３Ｔ３−Ｌ１分化脂肪細胞におけるグルコース取り込みが測定された。分析はタフリ（Ｔａｆｕｒｉ）、エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３７：４７０６−４７１２、１９９６の方法に従って行われた。異なった複数の濃度で複数の血清飢餓細胞を試験化合物で４８時間処置し後に洗浄し、無グルコース培地中、３７℃で３０分間インキュベーションした。次いで１４Ｃ−デオキシグルコースを添加し、インキュベーションしながら取り込みを３０分間モニターした。洗浄後、細胞を濯ぎ（０．１％ＳＤＳ）計数した。図８に示す様に、複数の基礎レベルと比較して試験化合物の指定された濃度でグルコース取り込みに３．５〜４倍の増加が見られた。
【００７４】
図９を参照すると、複数のＲＡＷ細胞を３７℃で１時間、化合物１１またはロシグリタゾン（０．１、１、１０、５０または１００ｐＭ）と共に１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ−１６４０中でプレインキュベーションした。１時間後、ＬＩＰＳ（０．１ｐｇ・ｍｌ）を加え、複数の細胞をさらに６時間インキュベーションした。次いで細胞上澄を集め、小分けしてー７０℃で凍結し、その一部をＥＬＩＳＡでＴＮＦ−アルファ濃度を測定するために使用した。化合物１１がロシグリタゾンよりＴＮＴ−アルファの１つの優れた阻害剤であった。
【００７５】
図１０を参照すると、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ−１６４０中で複数のＲＡＷ細胞を３７℃、１時間、化合物１１またはロシグリタゾン（０．１、１、１０、５０または１００ｐＭ）と共にプレインキュベーションした。１時間後にＬＩＰＳ（０．１ｐｇ／ｍｌ）を加え、複数の細胞をさらに６時間インキュベーションした。次に細胞上澄を集め、小分けし−７０℃で凍結し、その一部をＥＬＩＳＡでＩＬ−６の濃度を測定するために用いた。化合物１１はロシグリタゾンよりＩＬ−６の優れた阻害剤であった。
【００７６】
図１１を参照すると、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ−１６４０中で複数のＲＡＷ細胞を３７℃、１時間、化合物１１またはロシグリタゾン（０．１、１、１０、５０または１００ｐＭ）と共にプレインキュベーションした。１時間後にＬＩＰＳ（０．１ｐｇ／ｍｌ）を加え、複数の細胞をさらに６時間インキュベーションした。次に細胞上澄を集め、小分けし−７０℃で凍結し、その一部をＥＬＩＳＡでＩＬ−１−ベータの濃度を測定するために用いた。化合物１１はロシグリタゾンよりＩＬ−１−ベータの優れた阻害剤であった。
【００７７】
図１２Ａおよび１２Ｂを参照すると、１０％ＦＩＢを含むＲＰＭＩ−１６４０中で複数のＲＡＷ細胞を３７℃、１時間、化合物１１（１２Ａ）またはロシグリタゾン（１２Ｂ）（０．１、１、１０、５０または１００ｐＭ）と共にプレインキュベーションした。１時間後にＬＰＳ（０．１ｐｇ／ｍｌ）を加え、複数の細胞をさらに６時間インキュベーションした。次に細胞上澄を集め、小分けし−７０℃で凍結し、その一部をＣＯＸ−２およびＣＯＸ−１活性を測定するために用いた。化合物１１はＣＯＸ−２の活性を阻害したが（１つの５０μｌ試料中のＰＧＥ２生産で測定）、ロシグリタゾンは阻害しなかった。いずれの化合物もＣＯＸ−１活性を阻害しなかった。
【００７８】
転写因子ＮＦ−ｋａｐｐａＢは複数の前炎症性サイトカインに対する反応に関与する多くの複数の遺伝子の活性化を調整し、従って複数の炎症性疾患の発祥の鍵となる役割を果たす。ＮＦ−ｋｐａａＢは阻害タンパク質ＩｋａｐｐａＢのリン酸化で活性化される。ＩｋａｐｐａＢのＬＰＳ刺激リン酸化に対する化合物１１の効果を調べるため、複数のＲＡＷ２６４．７細胞をビークルのみ、正の対照としての１５−デオキシ−Δ１２，１４−プロスタグランジンＪ２（１５ｄＰＧ２）（３ｐＭ）、化合物１１（３、１０または３０ｐＭ）、またはロシグリタゾン（３、１０または３０μＭ）と共に３７℃で１時間インキュベーションした。次に複数の細胞をＬＰＳ（１０μｇ／ｍＬ）プラスＩＦＮ−ガンマ（１０Ｕ／ｍＬ）で、またはそれらがない状態で、３７℃で５分間または１５分間処置した。次いで複数の細胞を濯ぎ、複数の細胞溶解物（２７μｇ／レーン）を４〜２０％ポリアクリルアミドゲル上の電気泳動で分離し、１つのニトロセルロース膜上にブロッテリングし、抗ホスフォＩｋａｐｐａＢ抗体で標識した。それらの複数の結果は、化合物１１がＩｋａｐｐａＢのリン酸化の用量依存性阻害を示したが、ロシグリタゾンは阻害を示さなかった。
【００７９】
化合物１１がＮＦ−ｋＢの活性化を阻害する能力をさらに確認するため、複数のＬＰＳ−刺激細胞中の遊離ｐ６５（活性化）ＦＮ−ｋＢの生産を測定した。複数のＲＡＷ細胞を５×１０５／ウエルの濃度で６ウエルプレート中、１０％ＦＢＳ完全培地中で３７℃で終夜接種した。複数の細胞を０．５％ＦＢＳ培地で２回洗浄し、次いで１０μＭの化合物１１、ロシグリタゾンまたは１５ｄＰＧＪ２で３７℃、１時間前処理した。前処理後、複数の細胞を０．５％ＦＢＳ培地でインキュベーションするか、または１μｇ／ｍｌのＬＰＳで３７℃、１５分間刺激した。冷ＰＢＳで３回洗浄後、複数の細胞を溶解して複数の全細胞溶解物を作成した。複数のタンパク質濃度を測定し、市販ＥＬＩＳＡキット（アクチブモチーフ（Ａｃｔｉｖｅ  Ｍｏｔｉｆ）、カールスバッド（Ｃａｒｌｓｂａｓ）、カリフォルニア）を用いて各試料に対するＮＦ−ｋＢｐ６５活性を測定するために、全細胞溶解物の５μｇのタンパク質を用いた。このＥＬＩＳＡで、複数のミクロウエルプレートをＮＦ−ｋＢに対するコンセンサス結合部位を含む１つのオリゴヌクレオチドで被覆した。細胞溶解物を添加後、ＤＮＡ結合転写因子を複数の抗ｐ６５抗体を用いて検出した。各試料の２個のウエルを分析し、各試料に対する２つのＥＬＩＳＡ測定の平均を決定した。その後、各ウエルに２０ｐｍｏｌの野生型コンセンサスオリゴヌクレオチドを添加して、結合の特異性をチェックした。
【００８０】
図１５に示す様に、化合物１１と１５ｄＰＧＪ２の双方がＮＦ−ｋＢの活性化を阻害した。対照的に、ＰＰＡＲ−ガンマに対する強い作動剤であるロシグリタゾンはｐ６５転写因子の生産を阻害しなかった。
【００８１】
図１３Ａ〜Ｄは化合物１１処理によるコラーゲン誘導関節炎の抑制を示す。７週の複数の雄ＤＢＡ／１Ｌａｃマウスに完全アジュバント中のコラーゲンを皮内投与することにより、関節炎を誘発した。完全アジュバント中の追加免疫（１００μＧ／マウス）を第２１日に皮下投与で行った。２日後、関節炎スコアがほぼ１である時に、複数の動物を２つの群に分けた。１つの群には５０ｍｇ／ｋｇ用量の化合物１１を１７日間、毎日投与した。第２の群は水中の１０％ＰＥＧを投与し、ビークル処理群として用いた。体重（図１３Ａ）、臨床スコア（図１３Ｂ）、罹患した関節（図１３Ｃ）および前足の厚さ（図１３Ｄ）を異なった複数の時間間隔で薬剤投与語２４時間後にモニターした。これらの複数の図に示す様に、化合物１１で処置した複数のマウスはビークル処置群と比較して有意に低い臨床スコア、罹患関節および前足の厚さを示した。ビークルと複数の処置群との間で体重の変化はなかった。
【００８２】
実験的アレルギー性濃脊髄炎（ＥＡＥ）は中枢神経系の自己免疫脱ミエリン炎症性疾患である。ＥＡＥはヒト多発性硬化症（ＭＳ）の多くの臨床的および病理学的兆候を示し、ＭＳに対する潜在的治療薬に対する１つの動物モデルとなる（スコールディング（Ｓｃｏｌｄｉｎｇ）ら、プログレス・オブ・ニューロバイオロジー（Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．）、４３：１４３−７３、２０００）。図１４は化合物１１によるＥＡＥの抑制を示す。活性ＥＡＥが、基本的にオーエンス（Ｏｗｅｎｓ）およびスリラム（Ｓｒｉｒａｍ）の方法（ニューロロジカル・クリニック（Ｎｅｕｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．）、１３：５１−７３、１９９５）に従って複数のＳＪＬ−／Ｊマウス中で誘発された。複数のナイーブマウスを完全フロインドアジュバント中の各４００ｐｇのマウス脊髄ホモジェネートで第０日および第７日に皮下免疫した。次いで複数のマウスを、５０μｇまたは２００μｇの化合物１１またはビークルのみで皮下注射により１日１回処置した。示された数値スケールに従って麻痺を等級付けした。図１４に示す臨床スコアの劇的な減少で明らかな様に、２００μｇ用量の化合物１１による処置はＥＡＥの軽減にきわめて有効であった。前記の事実から、化合物１１で代表される本発明に記載の複数の化合物は血液グルコースレベル、トリグリセリドレベル、遊離脂肪酸レベル、グリコヘモグロビンおよび血清インスリンを低下するばかりでなく、体重または肝臓毒性を有意に増加することなくレプチンレベルを上昇する。図１３Ａ〜１３Ｄおよび１４で示される様に、これらの複数の化合物は試験管内でＴＮＦ−アルファ、ＩＬ−６、ＩＬ−１ベータ生産およびＣＯＸ−活性も阻害し、これらの複数の化合物は関節炎の抑制、および潜在的な多発性硬化症抑制の処置それぞれにに使用することができる。前記に示した複数の性質は、本発明の複数の化合物がインスリン耐性、高脂血症、心臓冠状動脈疾患および毛細血管疾患の処置に、および炎症、炎症性疾患、免疫疾患および癌、特に複数のサイトカインおよびシクロオキシゲナーゼに媒介される複数の疾患の処置のために有用であるに違いないことを示すものである。
【００８３】
本発明を化合物１１の調製と使用を参照して前記に例示したが、本発明は式１で表される複数の化合物の範囲に対応する広い応用範囲を有することが理解されると思われる。これには例えば、示された用に化合物１１を調製するための１つの中間体として有用であるばかりでなく、化合物１１に対応するそれ自身の有用な生物活性を示す化合物１０も含まれる。
【００８４】
本発明の範囲を代表する他の複数の化合物の合成が、以下の実施例により示される。
【実施例２】
【００８５】
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−｛４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ］フェニル｝アクリルアミド（２４）：
以下の式で表される化合物２４：
【化２７】
2006505551.tif 000029
化合物２４
【００８６】
を化合物１４から以下のように調製した。攪拌棒を備えた１つの清潔な乾燥フラスコに化合物１４（０．４２３ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）と乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れた。次に攪拌しながらカルボニルジイミダゾール（０．２７１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、オイルバブル装置を通して排気しながら反応物を６０℃で１時間加熱した。次に反応混合物を０℃に冷却し、メタノール中の２Ｍアンモニア（２．１ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。１０％クエン酸（１０ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で分配して反応を仕上げた。有機層を水（２×３０ｍＬ）、食塩水（１×２０ｍＬ）で順番に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機層を濃縮して粗生成物を得た。１％酢酸を含む酢酸エチル−ヘキサン（１：１）から１％酢酸を含む酢酸エチル−ヘキサン（３：２）傾斜溶離を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。適当な複数の分画を濃縮して２００ｍｇ（収率４７％）の白輝黄色１級アミドを１つの固体として得た。分析：１ＨＮＭＲ、４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０６（ｂｒ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｂｒ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｂｒ、１Ｈ）、６．３６（ｍ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、４．９１（ｄｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、６Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）
【実施例３】
【００８７】
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−｛４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（２５）；
以下の化学式で表される化合物２５：
【化２８】
2006505551.tif 000030
化合物２５
【００８８】
を以下の様に調製した：攪拌棒を備えた清潔な乾燥フラスコに化合物１４（０．４２２ｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）と乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）とを入れた。次いで攪拌しながらカルボニルジイミダゾール（０．２７１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、オイルバブル装置を通して排気しながら反応物を６０℃で１時間加熱した。次に反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ中の１つの２Ｍジメチルアミン溶液（２．１ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０％クエン酸（１０ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）で分配して反応を仕上げた。次に有機層を水（２×３０ｍＬ）、食塩水（１×２０ｍＬ）で順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機層を濃縮して粗生成物を得た。１％酢酸を含む酢酸エチル−ヘキサン（３：２）溶出を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物を精製した。複数の分画を濃縮して白っぽい３級ジメチルアミド３８１ｍｇ（収率８６％）を固体として得た。分析：１ＨＮＭＲ、４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．９７（ｂｒ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８，８Ｈｚ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、４．９１（ｄｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、６Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｂｒ、３Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）
【実施例４】
【００８９】
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−｛４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアクリルアミド（化合物２６）
以下に示す様な構造の化合物２６：
【化２９】
2006505551.tif 000031
化合物２６
【００９０】
を以下の様に調製した。攪拌棒を備えた清潔な乾燥フラスコに化合物１４（０．４５０ｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）を入れた。次いで攪拌しながらカルボニルジイミダゾール（０．２９ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、オイルバブル装置を通して換気しながら反応物を６０℃で１時間加熱した。次に反応混合物を０℃に冷却し、水（１ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｎ−メトキシヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４３４ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６２ｍＬ）を加え終夜攪拌した。混合物を１０％クエン酸（１０ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で分配して反応を仕上げた。次いで有機相を水（２×３０ｍＬ）、食塩水（１×２０ｍＬ）で順番に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を濃縮して粗生成物を得た。酢酸エチル−クロロフォルム（１：５）溶出を用いて粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。適当な複数の分画を濃縮して４００ｍｇ（収率８２％）の白っぽい３級Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミドを固体として得た。分析：１ＨＮＭＲ、４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０６（ｂｒ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、４．９１（ｄｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、６Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｂｒ、３Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）
【実施例５】
【００９１】
本実施例に示す合成はスキーム６に図示される。
【００９２】
２−（４−アセトキシフェニル）−３−ｐ−トリアクリル酸（３７）：２５０ｍＬの無水酢酸中の４−ヒドロキシフェニル酢酸（１８．３ｇ、１２０．３ｍｍｏｌ）および４−メチルベンザルデヒド（１２．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の１つの混合物に、炭酸カリウム（１１．９ｇ、１２１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌後、室温に冷却した。その混合物に１００ｍＬのＨ２Ｏ、５％ＨＣｌ水溶液を加えｐＨ１とし、さらに２００ｍＬの酢酸エチルを加えた。この混合物を８０℃に加熱し、酢酸エチルを蒸発させた。得られた沈殿を濾過し、水とヘキサンで洗浄した。濾過ケーキをトルエンから再結晶し、濾過、ヘキサンで洗浄し真空乾燥して淡黄色粉末（２０．１６ｇ、収率６８．１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）
【００９３】
２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ｐ−トリルアクリル酸（３８）：１００ｍＬのＴＨＦ中の化合物３７（２０．１６ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）の１つの溶液に、１００ｍＬの水中の水酸化リチウム（５．７ｇ、２３７．５ｍｍｏｌ）の１つの溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、その後５％ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ１とした。黄色固体を濾別し、トルエンから再結晶、ヘキサンで洗浄し真空乾燥して白色固体（１４．２７ｇ、収率８２．５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）
【００９４】
２−［４−（４−ホルミルフェノキシ）フェニル］−３−ｐ−トリルアクリル酸（３９）：２００ｍＬのＮ．Ｎ−ジメチルアセトアミド中の化合物３８（７．２７ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（８．６８ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）との１つの溶液に４−フルオロベンズアルデヒド（３．９ｍＬ，３６．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をアルゴン中、１９０度で１．５時間加熱し、室温に冷却した。５％ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ１にすると、生成物がオイルとして分離した。約５０ｍＬの酢酸エチルを混合物に加え、１６時間攪拌した。固体を集め、トルエンから再結晶、ヘキサンで漱ぎ真空乾燥して白色粉末（８．１ｇ、収率７９．０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７１（ｓ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）
【００９５】
２−｛４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルインデンメチル）フェノキシ］フェニル｝−３−ｐ−トリルアクリル酸（４０）：１００ｍＬのトルエン中の化合物３９（４．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、チアゾリジン−２，４−ジオン（１．３１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）および安息香酸（１．６４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の１つの溶液にピペリジン（１．６６ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をディーン・スターク装置を用いてアルゴン中で１．５時間、激しく還流し、次いで室温に冷却した。５％ＨＣｌを加えてｐＨ１とした。固体を濾別、トルエンから再結晶し濾過、ヘキサンで洗浄後、真空乾燥して黄色固体を得た（定量的）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１２．５９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）
【００９６】
２−｛４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ］フェニル｝−３−ｐ−トリルアクリル酸（４１）：２５ｍＬの氷酢酸中の化合物４０（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と蟻酸アンモニウム（８．３２ｇ、１３２ｍｍｏｌ）との１つの溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を加えた。この混合物を７．５時間還流し、室温に冷却してセライト上で濾過した。この混合物を真空で濃縮し、２００ｍＬの水に加えた。生成物を濾過し、ヘキサンで洗浄した。固体をトルエンから再結晶し、室温に冷却、固体が観察されるまで超音波処理した。次いでこの混合物を室温で１６時間攪拌した。沈殿を集め、ヘキサンで洗浄して白色固体（０．６０９ｇ、収率５９．１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．６５（ｓ、１Ｈ）、１２．０５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８，４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．９２（ｄｄ、Ｊ＝４．４および９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝４．４および１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｄｄ、Ｊ＝９．２および１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、Ｈ）
【００９７】
２−｛４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ］フェニル｝−３−ｐ−トリルアクリル酸メチルエステル（４２）：５ｍＬのジクロロメタン中の化合物４１（０．１ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）とＢＯＰ［カストロ（Ｃａｓｔｒｏ）試薬、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスフォニウムヘキサフルオロホスフェート］（０．１４４ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）との１つの混合物にトリエチルアミン（０．０６７ｍＬ、０，４７７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、ナトリウムメトキサイド（メタノール中０．５Ｍ溶液、０．０７ｍＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＭｅＯＨとともに加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。５％ＨＣｌを加えてｐＨ０にし、混合物を２５ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。合わせた複数の有機層を食塩水で洗浄、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濾過、濃縮した。残渣をジクロロメタン中の１つの溶液としてシリカゲルカラム上に載せた。生成物をヘキサン−酢酸エチル（３：２）で溶出した。複数の分画を真空濃縮して１つの白色固体を得た（０．０３７ｇ、収率３６．４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．９１（ｄｄ、Ｊ＝４．８および９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｄｄ、Ｊ＝４．０および１３．６Ｈｚ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝９．２および１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）
【実施例６】
【００９８】
本実施例に示す合成はスキーム７に図示される。
【００９９】
３，５−ジメチルベンズアルデヒド（４３）：ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の３，５−ジメチル安息香酸（７．５１ｇ、５０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２１ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）との１つの混合物にＢＯＰ試薬（２２．１１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で２０分間攪拌し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（５．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１０分後、トリエチルアミン（７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに０．５時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し真空中で濃縮して１つの着色シロップ（６．２５ｇ）を得た。この材料をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気中で０℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ［ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＴＨＦ中１Ｍ、５０ｍＬ）］を攪拌した溶液に５分間で加えた。２０分間攪拌後、さらにＤＩＢＡＬ（２０ｍＬ）を加えた。さらに１５分後、１Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）を注意深く加えて反応を停止し、生成物を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に抽出し、水（２×２００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空乾燥して化合物４３（４．９７ｇ、全体の収率７４％）を得た。
【０１００】
３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸（４４）：化合物４３（３．２３ｇ、２４ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシフェニル酢酸（３．６６ｇ、２４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．８３ｇ、２８ｍｍｏｌ）の１つの混合物に無水酢酸（１００ｍＬ）を加えた。この混合物を４時間加熱還流、室温に冷却、次いで水（４００ｍＬ）に注いだ。１．５時間攪拌後、ゴム状固体が底に沈殿し、上澄を静かに流出させた。この残渣にＴＨＦ（１００ｍＬ）とＮａＯＨ（１５０ｍＬ）とを加え、混合物を３０分間攪拌した。この混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）で酸性にし、生成物を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に抽出、水（３００ｍＬ）および食塩水（３００ｍＬ）で洗浄、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。粗固体をトルエン中で再結晶して淡黄色の固体（２．６５ｇ、収率４２％）を得た。
【０１０１】
３−（３，５−ジュメチルフェニル）−２−［４−（４−ホルミルフェノキシ）フェニル］アクリル酸（４５）：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物４４（２．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の１つの溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液、０．８８ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。ガス発生が終わった後、４−フルオロベンズアルデヒド（１．６０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１６時間攪拌した。この混合物を１０％クエン酸（１００ｍＬ）に注ぐと、輝黄色固体が生成した。この固体を水で洗い、濡れた固体を共沸除去しトルエンから再結晶して２．９７ｇ（収率８０％）の黄色固体４５を得た。
【０１０２】
３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−｛４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ］フェニル｝アクリル酸（４６）：ディーン・スターク装置を備えた１００ｍＬの丸底フラスコ中に、化合物４５（１．５５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリジンジオン（０．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、安息香酸（０．６２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．６２ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）の１つの混合物をトルエン（６０ｍＬ）中で激しく還流して４５分間で共沸脱水した。反応混合物冷却し、１０％クエン酸（４０ｍＬ）上に注ぎ、輝黄色固体が生成するまで攪拌した。得られた固体を濾過し水洗、濡れた固体を共沸脱水し、トルエンから再結晶して化合物４６の固体１．８３ｇ（収率９３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１２．５７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６，６９（ｓ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、６Ｈ）
【０１０３】
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−｛４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ］フェニル｝アクリル酸（４７）：化合物４６（１．８３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、蟻酸アンモニウム（４．９０ｇ、７８ｍｍｌ）および１０％Ｐｄ／Ａｌ（２．０ｇ）の１つの混合物を１５時間還流した。この反応混合物を室温に冷却し、触媒を濾別した。生成物を水を加えて分離し、固体を濾過した。濡れた固体を共沸脱水し、トルエンから再結晶して０．８１ｇ（収率４４％）の化合物５を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１２．０５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、２Ｈ）、４．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．８および４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝１４．０および４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝１４．０および８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、６Ｈ）
【０１０４】
３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−｛４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ］フェニル｝アクリル酸ベンズトリアゾール−１−イルエステル（４８）：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の化合物４７（０．８１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）との１つの混合物にＢＯＰ試薬（０．７６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４５分間攪拌後、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し真空濃縮した。粗生成物をヘキサン：酢酸エチル（３：２）を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。濃縮後に得られた固体をさらにヘキサン：酢酸エチル（４：１）で砕き０．７５ｇ（収率７６％）の化合物４８を得た。
【０１０５】
３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−｛４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ］フェニル｝アクリル酸メチルエステル（４９）：メタノール（１０ｍＬ）中の化合物４８（２４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の１つの溶液にナトリウムメトキシド（メタノール中０．５Ｎ、２ｍＬ）を加えた。１０分後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に抽出し、水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空濃縮した。粗材料をヘキサン：酢酸エチル（３：２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物４９（１２２ｍｇ、収率６２％）を白い泡状で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、２Ｈ）、４．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．８および４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝１４．０および４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２Ｈｚ（ｄｄ、Ｊ＝１４．０および８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、６Ｈ）
【０１０６】
５−（４−｛４−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−（モルフォリノ−４−カルボニル）ビニル］フェノキシ｝ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン（５０）：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物４８（１１６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の１つの懸濁液にモルフォリン（８７μＬ、１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液は透明になった。１０分後、混合物を１０％クエン酸（４ｍＬ）で処理した。ジクロロメタン層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、１つのカラムに直接載せて、カラムをヘキサン：酢酸エチル（２：３）で溶出し化合物５０（１０４ｍｇ、収率８６％）を白い泡で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．１０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、２Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、４．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．８および４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｂｓ、８Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝１４．０および４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝１４．０および８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、６Ｈ）
【実施例７】
【０１０７】
５−（４−｛４−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］フェノキシ｝ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン（５４）の合成（スキーム８参照）
【０１０８】
５−（４−ヒドロキシベンジリデン）チアゾリジン−２，４−ジオン（５１）：トルエン（１００ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．６７ｇ、３０ｍｍｌ）、２，４−チアゾリジンジオン（３．５１ｇ、３０ｍｍｏｌ）および安息香酸（４．４０ｇ、３６ｍｍｏｌ）の１つの混合物にピペリジン（４．５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物にディーン・スターク装置を取り付け激しく還流した。４５分後。混合物を氷浴中で冷却し、上澄みを静かに流し出した。氷酢酸（１００ｍＬ）を加えて輝黄色固体を懸濁し、ブフナーロートを通して濾過し淡黄色の固体（６．００ｇ、収率９０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４５（ｂｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）
【０１０９】
５−（４−ヒドロキシベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン（５２）：氷酢酸（１００ｍＬ）中の化合物５１（６．００ｇ、２７ｍｍｏｌ）の１つの懸濁液に蟻酸アンモニウム（６．２７ｇ、１００ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（５．８０ｇ）とを加え、この混合物を激しく還流して１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。ほとんどの酢酸を真空で除去し、粗生成物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解、水（２×２５０ｍＬ）、食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過、真空で濃縮してベージュ色の固体（５．３５ｇ、収率８５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．９８（ｂｓ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．４および４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝１４．４および４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝１４．０および９．２Ｈｚ、１Ｈ）
【０１１０】
４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ］ベンズアルデヒド（５３）：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の化合物５２（５．３５ｇ、２４ｍｍｏｌ）の１つの溶液に４−フルオロベンズアルデヒド（３．００ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２０ｇ、６２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃に２時間加熱した。この混合物を激しく攪拌した１０％クエン酸（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）に注いだ。有機層を水（３００ｍＬ）、食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し真空濃縮した。粗生成物をヘキサン−酢酸エチル（２：１）中で砕き、白色固体（５．１５ｇ、収率６５％）を得た：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０７（ｂｓ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．４および４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｄｄ、Ｊ＝１４．４および４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｄｄ、Ｊ＝１４．４および９．２Ｈｚ、１Ｈ）、
【０１１１】
５−（４−｛４−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］フェノキシ｝ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン（５４）：０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−メトキシベンジルトリフェニルホスフォニウムクロライド（４１９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の１つの懸濁液に固体３級ブトキサイド（２２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた橙赤色溶液を０℃で１５分間攪拌し、次いで−４５℃に冷却した。固体化合物５３（３２７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をこの温度で３０分間攪拌した。この淡黄色溶液に氷酢酸（６０μＬ，１ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を真空で除去した。粗生成物をジクロロメタン中に懸濁し、シリカゲル上に吸着、ヘキサン−酢酸エチル（７：３）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、高真空で乾燥後に白色固体（１４３ｍｇ、３３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０４（ｂｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．９０（ｄｄ、Ｊ＝９．２および４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｄｄ、Ｊ＝１４．０および４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄ、Ｊ＝１４．０および８．８Ｈｚ、１Ｈ）
【実施例８】
【０１１２】
【化３０】
2006505551.tif 000032
化合物５３        化合物５５
【０１１３】
５−（４−｛４−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）ビニル］フェノキシ｝ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン（５５）：０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３，５−ジメトキシベンジルトリフェニルホスフォニウムブロマイド（０．８２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の１つの懸濁液に固体カリウムｔｅｒｔ−ブトキサイド（２２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。えられた赤色溶液を０℃で１５分間攪拌し、次いで−７８℃に冷却した。固体化合物５３（０．３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温に加温した。３０分後、１０％クエン酸（５０ｍＬ）を加え、混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（７５ｍＬ）の間で分配した。有機層を水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し真空濃縮した。粗生成物をヘキサン−酢酸エチル（７：３）を用いてフラッシュクロマトグラフィーで生成し、濃縮および高真空で乾燥後に化合物５５をやや不透明なフィルム（２５ｍｇ、収率６％）状で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０４（ｂｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄｄ、Ｊ＝９．２および４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、６Ｈ）、３．３６（ｄｄ、Ｊ＝１４．０および４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｄｄ、Ｊ＝１４．４および８．８Ｈｚ、１Ｈ）
【実施例９】
【０１１４】
本実施例に示された合成はスキーム９に図示されている。
【０１１５】
４’−メトキシジフェニル−３−オール（５６）：２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（４ｍＬ）中の３−ヒドロキシフェニルボロン酸（１．００ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の１つの溶液にアセトン（４ｍＬ）中の４−ヨードアニソール（１．７０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の１つの溶液を加えた。水（６０ｍＬ）とアセトン（３０ｍＬ）を順番に加えて１つの均一な混合物が得られた。触媒量のＰｄ（ＯＡｃ）２（１６０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。暗褐色溶液からアセトンを真空で除去し、得られた混合水溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で酸性にし、酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ），食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濾過、真空で濃縮した。粗生成物をジクロルメタンに懸濁し、シリカゲル上に吸着、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、溶媒を除去後に化合物５６（１．２０ｇ、収率８２％）を白色固体で得た。
【０１１６】
４−（４’−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド（５７）：ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物５６（１．２０ｇ、６．０ｍｍｌ）と４−フルオロベンズアルデヒド（７４５ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）との１つの溶液に炭酸セシウム（３．９０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１時間攪拌後、生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空乾燥した。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上に吸着、ヘキサン−酢酸エチル（６：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、溶媒を除去後、化合物５７を白色固体（１．２３ｇ、収率６７％）として得た。
【０１１７】
５−［４−（４’−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）ベンジリデン］チアゾリジン−２，４−ジオン（５８）：トルエン（３０ｍＬ）中の化合物５７（１．２３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリジンジオン（０．４８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、安息香酸（０．６０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．１６ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の１つの混合物を、ほとんどの溶剤が蒸発するまで過熱して激しく還流した。酢酸（２５ｍＬ）を加え超音波処理して１つの黄色懸濁液となった。懸濁液を濾過し、次いで酢酸（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過してオーブンで乾燥して化合物５８（１．２５ｇ、収率７５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）
【０１１８】
５−［４−（４’−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン（５９）：酢酸（３０ｍＬ）中の化合物５８（１．２５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の１つの懸濁液に蟻酸アンモニウム（１．５０ｇ、２４ｍｍｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１．３０ｇ）を加えた。１６時間激しく還流後、混合物をセライトを通して濾過し、次いでセライトを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した（１００ｍＬ）。混合物を水（２×７５ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）および食塩水（７５ｍＬ）で洗浄しＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し真空乾燥した。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上に吸着、ヘキサン：酢酸エチル（３：７）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、濃縮し粉砕、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）から濾過して白色固体（０．４８ｇ、収率３８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．８および４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝１４．４および４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝１４．４および８．８Ｈｚ、１Ｈ）
【実施例１０】
【０１１９】
【化３１】
2006505551.tif 000033
【０１２０】
５−［４−（３’、５’−ジメトキシビフェニル−３−イルオキシ）ベンジリデン］チアゾリジン−２，４−ジオン（６１）：まず、５−［４−（２’、４’−ジメトキシビフェニル−３−イルオキシ）ベンジリデン］チアゾリジン−２，４−ジオン（６０）をスキーム９に示された化合物５８と類似のスキームを用いて合成した。アセトニトリル（２０ｍＬ）中の化合物６０（０．２８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の１つの懸濁液にトリエチルアミン（１８０μｌ、１．３ｍｍｏｌ）、蟻酸アンモニウム（０．４１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加えた。２．５時間還流後、混合物をセライトを通して濾過し、次にそれを酢酸エチル（６０ｍＬ）で洗浄した。混合物を１０％酢酸（５０ｍＬ）で酸性にし、次いで水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過し真空乾燥した。粗生成物をヘキサン：酢酸エチル（３：７）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、濃縮および高真空で乾燥後に軽いフィルム（５９ｍｇ、収率２１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００Ｍｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｔ、Ｊ＝８．４および０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４および０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．４および２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．８および４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、６Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝１４．４および４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝１４．４および８．８Ｈｚ、１Ｈ）
【実施例１１】
【０１２１】
複数のアジュバント誘導関節炎（ＡＩＡ）ラットにおける癌性骨喪失
【０１２２】
破骨細胞活性を活性化する複数のサイトカインの活性化のため、を炎症性関節炎は重大な関節周囲骨喪失を引き起こす。複数のチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）はＴＮＦ−アルファ生産を阻害し得る複数のインスリン感作剤であり、炎症性関節炎における骨喪失を引き起こす１つの重要な因子である。本発明の目的は、ＴＺＤ化合物１１およびエタナーセプト（ｐ５５ＴＮＦ可溶性レセプター）が複数のＡＩＡラットにおける骨喪失を阻害し得ることを示すことであった。複数の雄ラット（ハーラン（Ｈａｒｌａｎ、体重１５０ｇ）をマイコバクテリウム・ブチリクム（Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ、１００μｇ）を含むフロインドの完全アジュバントで尾の付け根に免疫化することで関節炎を誘導した。関節炎の症候が現れ始めた時（１２〜１４日で）、複数の動物を３種の処置グループの一つに無秩序に分類した：グループＩ：ビークル（経口給餌あたり水中２０％ＰＥＧ−４００）、グループＩＩ：化合物１１（毎日１回、経口給餌あたり５０ｍｇ／ｋｇ）、グループＩＩＩエタナーセプト（毎日１回、経口給餌あたり１．６７ｍｇ／ｋｇ）。処置ブループに対し盲検である１人の観察者により、各脚をそれぞれ０（変化なしまたは正常）から４（膨潤、紅斑、複数の小結節、変形、硬化を有する顕著な関節炎）に採点した。複数の体重、罹患した複数の脚の数および後脚の体積も記録した。第１１日に複数のＡＩＡラットを殺し、右大腿骨と脛骨を採集し、解剖して７０％ＥｔＯＨ中で固定した。癌性骨容積と右近位脛骨をミクロＣＴ（μＣＴ−２０、スカノ・メディカル（Ｓｃａｎｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ、バッサースドルフ（Ｂａｓｓｅｒｓｄｏｒｆ、スイス））により評価した。右近位脛骨の複数の結果を以下の表に示す。
【表２】
2006505551.tif 000034
【０１２３】
まとめると、かなりの眼精骨喪失と複数のミクロ組織変化が複数のＡＩＡラットで生じた。しかしながら、このＡＩＡモデルではほぼ５０％の癌性骨喪失が化合物１１またはエタナーセプトのいずれかで処置した複数の動物で消失していた。従って、化合物１１は炎症性関節炎および類似の複数の急速骨喪失状態における骨喪失の軽減に有効である様に思われる。
【実施例１２】
【０１２４】
グルコース取り込み
【０１２５】
基礎グルコース取り込みを、修正したタフリ（Ｔａｆｕｒｉ（６））のプロトコールに従って分化した複数の３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞で測定した。簡単に言えば、フロスト（Ｆｒｏｓｔ）およびレーン（Ｌａｎｅ）のプロトコールに従い、ＡＴＣＣ（マナサズ（Ｍａｎａｓｓａｓ）、ＶＡ）から得た複数の３Ｔ３−Ｌ１繊維芽細胞を、複数の細胞をブタインスリン（１ｍｇ／ｍｌ、４日間）、デキサメタソン（０．２５μＭ、最初の２日間）およびイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ、０．５ｍＭ、最初の２日間）で処理して複数の脂肪細胞に分化させた。複数の分化した脂肪細胞を、１０％ウシ胎児結成と、様々な複数の濃度の化合物１１またはビークル（０．１％ＤＭＳＯ）を含むダルベッコの修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、２４ウエルプレート中で４８時間、３重にインキュベーションした。複数の細胞を燐酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、３ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４；ｐＨ７．４）で洗浄し、無グルコースＤＭＥＭ中、３７℃で２時間インキュベーションした。複数の細胞をクレブス・リンガー（Ｋｒｅｂｓ  Ｒｉｎｇｅｒ）燐酸緩衝液（ＫＲＰ）で洗浄した。グルコース取り込みを、ウエルあたり０．２５μＣｉの２−１４Ｃ（Ｕ）デオキシ−Ｄ−グルコース（３００μCi、アメリカン・ラディオラベルド・ケミカルズ社（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｌａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）、セントルイス、ＭＯ）を添加して開始し、０．１ｍｍｏｌの非放射性２−デオキシ−Ｄ−グルコースの存在でこれらの細胞を室温で１０分間インキュベーションした。最後に、これらの細胞を１０ｍＭの非放射性グルコースを含む氷冷ＰＢＳで３回洗浄し、０．５％ＳＤＳで濯ぎ、１つのシンチレーションカウンター（ベックマンＬＳ６５００）で計数した。
【０１２６】
トランスフェクションおよびルシフェラーゼ活性分析
【０１２７】
ヒトＰＰＡＲ−γ２発現ベクターを、ＰＰＡＲ−γ２コード領域をｐｃＤＮＡ３．１ベクター（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、カールスバッド（Ｃａｒｌｓｂａｄ）、ＣＡ）中に挿入して構築した。ルシフェラーゼレポーターベクターを、蛍ルシフェラーゼコード領域の上流に隣接したＰＰＲＥ反応要素をライゲートして構築した。ウミシイタケ（Ｒｅｎｉｌｌａ）ルシフェラーゼを発現する対照ベクターｐＲＬ−ＳＶ４０をプロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）から購入した。
【０１２８】
約２．７×１０４個の細胞（ＡＴＣＣ、マナサス（Ｍａｎａｓｓａｓ）、ＶＡ）を３５ｍｍ培養ウエル中に撒種し、１０％熱不活性化ウマ血清（ＡＴＣＣ、マナサス、ＶＡ）を補充したイーグル最小必要培地（ＡＴＣＣ、マナサス、ＶＡ）中で２４時間維持した。発現レポーターおよび対照ベクター（培養ウエルあたり２．５ｎｇの対照および１００ｎｇのその他）をＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮ  ＰＬＵＳ（商標）試薬（インビトロゲン、カールスバッド、ＣＡ）でトランスフェクションした。トランスフェクション試薬およびＤＮＡを製造業者の推奨に従って調製し、複数の細胞と共に３時間インキュベーション後、２０％ウマ血清を補充した等容積のＥＭＥＭを加えた。トランスフェクションの２４時間後、細胞を同じ最終濃度で複数のビークルまたは複数の化合物で２４時間処理した。ビークルの最終濃度は倍地中０．００１％ＤＭＳＯ（シグマ（Ｓｉｇｍａ）、セントルイス（ＳＴ  Ｌｏｕｉｓ）、ＭＯ）であった。ビークルおよび化合物処理は全て３重で行った。次いで各培養ウエルを、ウミシイタケルシフェラーゼ活性で正規化した蛍ルシフェラーゼ活性の増加が特徴である反応につき分析した。
【０１２９】
蛍ルシフェラーゼ活性およびウミシイタケルシフェラーゼ活性の分析は、２重ルシフェラーゼレポーター（登録商標）分析システム（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、マディソン（Ｍａｄｉｓｏｎ）、ＷＩ）のプロトコールに従った。簡単に言えば、４００μｌ受動溶菌緩衝液を各培養ウエルに加え、全てのウエルを１つのシェーカー上に１５分間置いた。各ウエルの５μｌの細胞溶解液を反応チューブに加えた。ルシフェラーゼ試薬ＩＩおよびＳｔｏｐ＆Ｇｌｏ（登録商標）をシリウスルミノメーター（Ｓｉｒｉｕｓ  Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ；バートルド（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ）反応システム、フォルツハイム（Ｐｆｏｒｚｈｅｉｍ）、ドイツ）による反応チューブ内に順次注入した。最終レポーター活性を、蛍ルシフェラーゼ活性に対するウミシイタケルシフェラーゼ活性の比として計算した。
【０１３０】
結果
【０１３１】
複数の異なった位置に１つまたは複数の二重結合を有する３種の可能なメチルエステルアナログ（１０、１１、１７）、二重結合のないメチルエステル（１８）、化合物１１の遊離酸アナログ１４、および化合物１１のＺ−異性体２３を製造し、３Ｔ３−Ｌ１細胞（タフリ（Ｔａｆｕｒｉ）ら、エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１３７：４７０６−１２、１９９６）；フロスト（Ｆｒｏｓｔ）およびレーン（Ｌａｎｅ）、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、２６０：２６４６−５２、１９８５）における０．１および１μＭ濃度での試験管内グルコース取り込みを試験した（表３）。１μＭ濃度で複数の化合物１０、１１および１４はロシグリタゾンと同等のレベルにグルコース取り込みを増加させた。複数の化合物１７および１８は１μＭ濃度で若干の活性を示し、化合物２３は本質的に不活性であった。０．１μＭの濃度では、複数の化合物１０および１１は活性を維持したが、ロシグリタゾンの活性より小さかった。２つの二重結合を含む化合物１０は化合物１１と比較してより低いグルコース取り込みを示した。ＴＺＤ環に結合した１個のみの二重結合を含む化合物１７、および２重に還元した生成物１８は０．１μＭ濃度で活性がなかった。これから、我々はＴＺＤに結合した二重結合がないこと、および桂皮酸二重結合の存在がこの系でグルコース取り込みの増加に重要であると推理した。化合物１１のＺ−異性体に対応する化合物２３に活性がないことは、二重結合の配置が活性に重要であることを示している。メチルエステル１１と比較して遊離酸１４の活性が低いことは、複数の化合物の親油性の差によると思われる。
【０１３２】
ＴＺＤクラスの複数の抗糖尿病化合物は、ＰＰＡＲ−ガンマ経由のインスリンに対する末梢組織の感受性を増加させる。化学修飾により複数のジフェニルエチレン化合物にこの追加作用機構を導入することが、我々の目標であった。ＰＰＡＲ−ガンマに対する作動薬活性を、レポーター要素としての蛍得ウシフェラーゼにライゲートしたヒトＰＰＡＲ−ガンマ２でトランスフェクトした複数の細胞を用いる試験管内システムで検討した。複数の試験化合物に対するこの試験管内分析からの結果を表４にまとめる。このシリーズのもっとも強力な化合物は、同じ分析でロシグリタゾンの活性（ＥＣ５０：０．００９μＭ）の１／３０の活性を有する化合物１１（ＥＣ５０；０．２８μＭ）であることが見出された。化合物１０（二重結合２個）および化合物１４（化合物１１の遊離酸）も妥当な活性を示したが、化合物１１の活性より低かった。桂皮酸二重結合が還元された複数の化合物１７および１８は本質的に不活性であった。
【０１３３】
この分析で、Ｚ−異性体２３は化合物１１の活性の１／１０以下の活性を示した。これらの試験管内の結果に基づき、化合物１１を２種の広くもちいられるマウスモデルＮＩＤＤＭで評価した。
【０１３４】
まず、５０ｍｇ／ｋｇ（０．５％ＣＭＣおよび１０％ＰＥＧ中）の１回の経口投与後、化合物の試験管内グルコース低下効力を遺伝的高インスリン糖尿病マウス（ｄｂ／ｄｂ）モデル（複数の８週齢雄マウス、１グループあたり５匹のマウス）で検討した。時間間隔０分、１、４、６、２４、４８および７２時間で血液グルコースレベルをモニターした。化合物１１は、２４時間で最高（０分の２３％、データを示さず）になる時間依存性グルコース低下効果を示した。ロシグリタゾンと化合物１１の平行比較（各５０ｍｇ／ｋｇ／日、経口、１４日間）は、投与を続行する値増加する複数の劇的な、同等な血液グルコース低下効果を示した（図１６Ａ）。体重（図１６Ｂ）はこの短期間の実験でいずれの化合物でも影響されなかった。
【０１３５】
用量５０ｍｇ／体重ｋｇで処置を１４日間継続して、化合物１１を遺伝的肥満（ｏｂ／ｏｂ）雄糖尿病マウス（複数の７週齢押すマウス、グループあたり５匹）でも評価した。化合物１１で処置した複数のマウスでは、グルコースレベルが４８時間内で有意に減少し、３日間で正常になった（＊Ｐ値＜０．０５；ペアＴ試験：図１７）。これらの複数のマウスにおける血液グルコースレベルは処置を停止後に徐々にリバウンドした（図１７Ａ）。興味のあることに、我々はビークル処置グループと比較して複数の薬剤処置動物の体重増加を見出さなかった（図１７Ｂ）。これは、異なった複数の動物モデルで大きな体重増加を示した強いＰＰＡＲ−ガンマ作動薬と比較して有利であると思われる。
【０１３６】
１４日間の処置後、グリコシル化ヘモグロビン、血清インスリン、複数のトリグリセリド、複数のＦＦＡレベルの測定のため、双方のグループから複数の血液試料を採集した。糖尿病管理の１つのマーカーとして用いられるグリコシル化ヘモグロビンは、５．２％から３．８％に減少した（ｐ＝０．１５）。化合物１１は血清インスリンを５８％、トリグリセリドを６５％、遊離脂肪酸レベルを３３％減少したがこれらは全て複数のビークル処置動物と比較してｐ＜０．０５であった。
【０１３７】
化合物１１の有効用量を確立するため、異なった３種の用量で複数のｏｂ／ｏｂマウス（ｎ＝８）でさらに１つの実験を行った。図１９に示す様に、用量依存性グルコース低下効果が見られた。１つの用量３．１２ｍｇ／ｋｇで処置した複数の動物は、１２日の処置後の用量１２．５ｍｇ／ｋｇと比較して同様な程度のグルコース減少を示した。従って、化合物１１の効果は、複数のｄｂ／ｄｂおよびｏｂ／ｏｂマウスにおけるロシグリタゾンと比較して同等であった。
【０１３８】
ＰＰＡＲ−ガンマの高いレベルの活性化を示す複数の化合物が、複数の動物実験において複数の優れたグルコース低下活性を有することが以前に提案されている（ウイルソン（Ｗｉｌｓｏｎ）ら、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、３９：６６５−８、１９９６；フォアマン（Ｆｉｒｅｍａｎ）ら、セル（Ｃｅｌｌ）、８３：８０３−１２、１９９５）。しかしながら、ここに報告された複数の知見は本説明と異なる。我々は、ロシグリタゾンの活性と同等な１つのグルコース低下活性を示した、より強力でないＰＰＡＲ−ガンマ作動薬１１を見出している。化合物１１のこの強力なグルコース低下活性の元になる機構をさらに明らかにする試みが行われつつある。肝臓における、特に筋肉におけるグリコーゲン合成が食後のグルコース処理の主な部位である。中程度のＰＰＡＲ−ガンマ作動薬活性にもかかわらず強いグルコース低下活性の１つの可能な説明は、ロシグリタゾンと比較して化合物１１で誘導される、我々によるより高いグリコーゲン合成の観察である（以下参照）。
【表３】
2006505551.tif 000035
ａ基礎グルコース取り込みが複数の未処置細胞の基礎％として表される（各点は４回測定の平均±ＳＤ値）
【表４】
2006505551.tif 000036
【０１３９】
ａ結果は複数のいくつかの独立の実験に基づいている。各実験には少なくとも８種の薬剤処置濃度（０．１〜３０μＭの間）が含まれ、各濃度は３重である。ＥＣ５０をグラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ）ソフトウエアを用いる比線形縮重解析で計算した。
ｂｎ＝複数の独立実験回数
【０１４０】
結論
【０１４１】
アルファ−フェニル桂皮酸モチーフに基づく複数のＴＺＤは、複数の糖尿病マウスモデルでグルコース低下活性を有する。化合物１１は、弱いＰＰＡＲ−ガンマ作動薬であるにもかかわらず強いグルコース低下活性を示した。弱いＰＰＡＲ−ガンマ作動薬であるにもかかわらず、化合物１１の強いグルコース低下活性は、ロシグリタゾンと比較してそのより高いグリコーゲン合成によると思われる。この新しいファミリーの複数のＴＤＺの（複数の）機構を完全に明らかにするためには、さらに研究することが必要である。
【実施例１３】
【０１４２】
グリコーゲン合成
【０１４３】
シアラルディ（Ｃｉａｒａｌｄｉ）ら、ダイアベット（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、４１：９７５−８１、１９９２に記載の様に、グリコーゲン合成を複数のＨｅｐＧ２細胞における１４Ｃ−Ｄ−グルコースの細胞グリコーゲンへの見かけ変換として測定した。簡単に言えば、複数の６−ウエルプレート中の複数のＨｅｐＧ２細胞（ＡＴＣＣ、マナサス、ＶＡ）を化合物１１または他の複数の化合物で４８時間処理した。これらの細胞を１％ＢＳＡを含む１０ｍＭ  ＨＥＰＳ緩衝液（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１．２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）で洗浄した。０．２μＣｉの１４Ｃ−グルコース（最終濃度５ｍＭ、１０μＣｉ／ｍｍｏｌ、アメリカン・ラジオラベルド・ケミカルス（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、セントルイス、ＭＯ））を添加する前に、複数の細胞を同じ緩衝液中で３０分間インキュベーションした。３７℃で２時間インキュベーション後、複数の細胞を氷冷ＰＢＳで洗浄し、５５℃で１Ｍ  ＫＯＨで可溶化した。１０ｍＭの担体グリコーゲンを添加後、変換グリコーゲンをエタノールで沈殿した。ペレットを洗浄し、水に再懸濁し、その一部を１つのシンチレーションカウンター（ベックマンＬＳ６５００）で計数した。全タンパク質を分析し、結果をｃｐｍ／タンパク質ｍｇとして報告した。
【０１４４】
脂肪形成
【０１４５】
複数の３Ｔ３−Ｌ１繊維芽細胞における脂肪生成をウ（Ｗｕ）ら、クリニカル・オンベスティゲーション（Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．）、１０１：２２−３２、１９９８に報告通り行った。複数の６ウエルプレート中の２日間の生育後、複数の細胞をビークル（０．１％ＤＭＳＯ）または複数の化合物で１０日間処理した。複数の化合物またはビークルを含む新鮮な培地を４８時間毎に補充した。複数の細胞をＰＢＳで２回洗浄し、ＰＢＳ中で１０％ホルマリン（シグマ）で固定した。ＰＢＳ中で洗浄後、複数の細胞を新たに希釈したオイルレッドＯで、室温で１時間染色した。複数の細胞をＰＢＳで５回洗浄し、オリンパス（Ｏｌｙｍｐｕｓ）ＢＨ２顕微鏡下で観察した。トリグリセリドの定量的蓄積も、この場合は複数の細胞を１００ｍｍ組織培養皿中に撒種した以外は同様な実験条件下で測定した。トリグリセリドをメタノール：クロロホルム（２：１）混合物中で抽出した。回収効率をモニターするため、ブラウン（Ｂｒｏｗｎ）ら、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．）、５５：７８４−９３、１９７５に従い３Ｈ−オレイン酸コレステロール（５０，０００ＣＰＭ／ウエル、アメリカン・ラディオレベルド・ケミカルス（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）、セントルイス、ＭＯ）を抽出前に各チューブ中に加えた。抽出されたトリグリセリドを、製造業者の指針に従い比色分析（ＧＰＯ−トリンダー（Ｔｒｉｎｄｅｒ）、シグマ）で測定した。
【０１４６】
トランスフェクションおよびトランス活性化分析
【０１４７】
ヒトＰＰＡＲ−γ２発現ベクターを、ＰＰＡＲ−γ２ｃＤＮＡコード領域をｐｃＤＮＡ３．１＋ベクター（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、カールスバッド（Ｃａｒｌｓｂａｄ）、ＣＡ）中に挿入して構築した。ＰＰＲＥ−ルシフェラーゼレポーター遺伝子はケネス・フェインゴールド（Ｋｅｍｍｅｔｈ  Ｆｅｉｎｇｏｌｄ）博士から贈られた。ウミシイタケルシフェラーゼｃＤＮＡを含むｐＲＬ−ＳＶ４０である対象ベクターをプロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ、マディソン（Ｍａｄｉｓｏｎ）、ＷＩ）から購入した。約２．７×１０４個のヒト胎児腎臓細胞（ＡＴＣＣ）を３５ｍｍ組織培養皿中に撒種し、１０％熱不活性化ウマ血清を含むイーグル修飾必須培地（ＥＭＥＭ、ＡＴＣＣ）中で２４時間維持した。製造業者の推奨に従い、複数の発現、レポーター（１００ｎｇ／ディッシュ）および対照（２．５ｎｇ／ディッシュ）ベクターをＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＮ  ＰＬＵＳ（商標）試薬（ギブコ（Ｂｉｂｃｏ）ＢＲＬ）を用いてトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後、複数の細胞をビークル（倍地中０．００１％ＤＭＳＯ）または指定した濃度の複数の化合物で処理し、２４時間インキュベーションした。各処理は３重で行った。各培養皿をウミシイタケルシフェラーゼ活性で正規化した蛍ルシフェラーゼ活性につき分析し、トランスフェクション効率の複数の差を見積もった。ルシフェラーゼ活性を２重ルシフェラーゼレポーター（登録商標）分析システム、およびシリウス（Ｓｉｒｉｕｓ）ルミノメーター（バートフォールド・ディテクション・システム（Ｂｅｒｔｈｆｏｌｄ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）、フォルツハイム（Ｐｆｏｒｔｚｈｅｉｍ）、ドイツ）を用いて測定した。
【０１４８】
試験管内実験
【０１４９】
全ての手順は動物福祉条例（Ａｎｉｍａｌ  Ｗｅｌｆａｒｅ  Ａｃｔ）および米国農務省規制に従い、カリックス・インスティチューショナル・アニマル・ケア・アンド・ユース・コミッティー（Ｃａｌｙｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｅｅ）の承認を受けた。複数の動物を１２時間の照明および暗黒サイクルで２２℃、５０％相対湿度で飼育し、通常のげっ歯類餌（ハーラン・テクランド（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｎｄ）、マディソン、ＷＩ）を随意に与え、水は自由に飲ませた。複数の雄Ｃ５７ＢＬ／ＫｓＪ−ｄｂ／ｄｂおよびＣ５７ＢＬ／６Ｊ−ｏｂ／ｏｂマウスをジャクソン・ラボラトリーズ（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、バー・ハーバー（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ）、マイン（Ｍａｉｎｅ））から、５週齢時に入手した。複数の７週齢動物に化合物１１、ロシグリタゾン（市販錠剤から再結晶）またはビークル（水中、０．５％カルボキシメチルセルロース（シグマ、セントルイス、ＭＯ））を胃管栄養法で経口投与した。次の用量を投与する前に給餌状態で、血液グルコースの測定をワンタッチ・グルコースメータ（ライフスキャン（Ｌｉｆｅ  Ｓｃａｎ  Ｉｎｃ．）、ミルピタス（Ｍｉｌｐｉｔａｓ）、ＣＡ）および／またはグルコースオキシダーゼ分析（グルコーストリンダー（Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｔｒｉｎｄｅｒ）、シグマ、セントルイス、ＭＯ）で行った。実験中、体重をモニターした。前記の様に薬剤投与する前に、複数の８週齢雄ツッカー（Ｚｕｋｅｒ）糖尿病脂肪（ＺＤＦ−ｆａ／ｆａ）ラットに６．５％脂肪フォルムラブ（Ｆｏｒｍｕｌａｂ）餌５００８（ＰＭＩ餌、リッチモンド（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＩＮ））を２週間与えた。
【０１５０】
統計的解析
【０１５１】
データーは平均値±標準誤差（ＳＥ）で表され、ＳｔａｔＶｉｗｅ５ソフトウエア（ＳＡＳ研究所）を適当に使用するターキー／クレーマー（Ｔｕｒｋｅｙ／Ｋｒａｍｅｒ）ポストホック（ｐｏｓｔ  ｈｏｃ）試験により統計的比較をｔ試験またはＡＮＯＶＡで行った。
【０１５２】
結果
化合物１１が試験管内のグルコース取り込みを刺激する
【０１５３】
複数の分化している３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞は、グルコース取り込みを研究するための１つのインスリン感受性細胞培養モデルを表し、複数の潜在的抗糖尿病化合物を性格づけするためにしばしば使用される。複数のＴＤＳは、インスリンがある場合とない場合の双方でこれらの細胞中のグルコース取り込みを増加させるが、この効果の大多数は非インスリン媒介グルコース処理の結果と思われる。図２０Ａに示す様に、化合物１１の複数の濃度の増加に（０．０１、０．１、１．０および１０μＭ）応じてグルコース取り込みは基礎レベルに対して最大１．３３±０．０２（平均±ＳＥ）倍に増加した。我々は複数の脂肪細胞におけるインスリン刺激グルコース取り込みに対する化合物１１およびロシグリタゾンの効果も検討した（図２０Ｂ）。
【０１５４】
複数のＴＺＤがあっても（５μＭ）なきくても、インスリンに反応する複数のグルコース取り込み用量反応曲線に差はなかった。複数の最大反応の複数の差は、インスリンと化合物１１またはロシグリタゾンのいずれかがない場合の基礎グルコース取り込み量で説明可能で、グルコース取り込みに対する相乗効果でなく、１つの追加効果を示している。これらの結果は、このグルコース取り込みの上昇がＧＬＵＴ−１輸送の増加等の非インスリン依存性機構で媒介されることを示唆する。
【０１５５】
化合物１１の試験管内抗高血糖効果
【０１５６】
化合物１１の抗高血糖活性をタイプ２真性糖尿病の複数のいくつかのモデルで検討した。８〜９日間にわたる５０ｍｇ／ｋｇ（９６．２μｍｏｌ／ｋｇ）の１日１回の経口投与として与えた化合物１１の結果を図２１にまとめる。各実験の最後に、複数のｏｂ／ｏｂマウス（ベースラインに対し５９％）、複数のｄｂ／ｄｂマウス（ベースラインに対し３．２％）、および複数のＺＤＦラット（ベースラインに対して５０％）で複数の血液グルコースレベルが顕著に減少した。
【０１５７】
複数のＺＤＦラット以外は複数の処置および未処置動物で体重増加は同程度であったが、化合物１１で処置した複数の動物は複数の対照動物より１３％多く体重が増加した。それに続く実験で、化合物１１の生体内効力を複数のｏｂ／ｏｂマウスでロシグリタゾンと比較した（図２２）。化合物１１およびロシグリタゾン処置（ともに１０ｍｇ／ｋｇ／日：化合物１１およびロシグリタゾンそれぞれで１９．２および２８．０μｍｏｌ／ｋｇ／日）は、８日間の処置期間中に同様な抗糖尿病効力を示した。
【０１５８】
複数のビークルおよび薬剤処置グループで体重増加は同様であった。双方の化合物は個のモデルで血清インスリン、複数の遊離脂肪酸および複数のトリグリセリドを低下させる（データを示さず）。
【０１５９】
化合物１１はロシグリタゾンより脂肪形成性が少ない
【０１６０】
複数のＴＺＤはＲＰＡＲ−ガンマに対する複数のリガンドであり、脂肪細胞分化を誘発するので（１３−１５）、我々は３Ｔ３プレ脂肪細胞モデルを用いて化合物１１の脂肪形成性を測定することを考えた。これらの研究では、デキサメタソン、インスリンおよびＩＢＭＸを加えずに化合物１１、ロシグリタゾンまたはビークルの様々な複数の濃度（０．１、１、１０μＭ）で複数の３Ｔ３−Ｌ１繊維芽細部をインキュベーションした。１４日後、複数の細胞をオイルレッドＯで染色し、目視で評価するためにメチレンブルーで反対染色し（図２３Ｂ）、トリグリセリド蓄積を分析した。図２３Ａに示す様に、化合物１１およびロシグリタゾンに反応してトリグリセリド蓄積に１つの用量依存性増加が見られた。化合物１１に反応するトリグリセリド蓄積の用量依存性反応は、ロシグリタゾンと比較して右側に移動している。さらに、化合物１１に反応して蓄積したトリグリセリドの最大量は、ロシグリタゾンに反応して観察される量よりかなり少なかった（対照に比べてそれぞれ３．９６対９．２２倍の増加；Ｐ＜０．０００１、ＡＮＯＶＡ）。１００μＭ以上の複数の濃度における化合物１１は、この系では細胞毒性であった（データを示さず）。
【０１６１】
化合物１１はＰＰＡＲ−γ２の部分作動薬である
【０１６２】
我々はヒトＰＰＡＲ−ガンマ２発現ベクターで共トランスフェクトされた複数のＨＥＫ２９３細胞における、ロシグリタゾンおよび化合物１１のＰＰＲＥ−Ｌｕｃレセプター遺伝子の１つのトランス活性能を調べた。化合物１１はロシグリタゾンより強力でないＰＰＡＲ−ガンマの１つの活性化剤であった。この系におけるトランス活性化に対するＥＣ５０はロシグリタゾンで０．００９±０．０００７μＭ（ＳＥ）、化合物１１で０．２８４±０．０３６μＭ（ｎ＝５）であった。同様な用量依存性曲線が、ＧＡＬ４−ＤＮＡ結合ドメイン／ＰＰＡＲ−ガンマリガンド結合ドメインの複数の同種ｃＤＮＡコンストラクト、および５Ｘ上流活性化因子配列（ＵＡＳ）−ルシフェラーゼコンストラクトでトランスフェクトされた複数の細胞中で、１つのレポーター遺伝子分析を用いて得られた（データを示さず）。
【０１６３】
化合物１１はＨｅｐＧ２肝細胞中でグリコーゲン合成を増加する
【０１６４】
化合物１１がグリコーゲン合成を増加する能力を、複数のＨｅｐＧ２肝臓細胞で調べた。図２５Ａはインスリンがない場合、化合物１１に応じてグリコーゲン中に含まれる１４Ｃ−グルコースが用量に依存して増加することを示すが、この反応は４８〜７２時間で最大（ベースラインに対して３．１倍増加）であった（１０μＭで０．９倍の減少、図２５Ａ）。
【０１６５】
別な複数の実験では、３０μＭ以上の複数のロシグリタゾンの濃度は、繰りコース合成に複数の最小の増加のみを与えた（ベースラインに対し１．４±０．０６（ＳＤ）倍増加、データは示されず）。化合物１１で誘導されるグリコーゲン合成の増加は、シクロヘキサミンによる共処理でブロックされる場合、新規タンパク質合成に依存した（図２５Ｃ）。
【０１６６】
考察
【０１６７】
我々の複数の結果は、化合物１１がタイプ２糖尿病のいくつかの動物モデルにおける血液グルコース低下に有効であることを示す。この化合物は複数のＺＤＦラットで強い抗高血糖効果を有し、グルコースレベルを正常にする。この薬品は複数のｏｂ／ｏｂマウスでも強力なグルコース低下活性を有し、質量基準でロシグリタゾンと同等に強力である様に思われる。実際には、モルあたりモルの基準では化合物１１は生体内でロシグリタゾンより４６％多く強力である様に思われる；すなわちロシグリタゾンの分子量は化合物１１よりかなり小さい（３５７対５２０ｇ／ｍｏｌ）が、複数のｏｂ／ｏｂマウスで２つの薬剤は同程度のグルコース低下を生じた。複数の我々の結果はまた、化合物１１がロシグリタゾンよりかなり脂肪形成性が低いことを示している。この効果はロシグリタゾンと比較して化合物１１のＰＰＡＲ−ガンマに対する親和性が低いことを反映している様に思われる。我々は化合物１１で処置した複数のＺＤＦラットでわずかな体重増加を検出し、この短期間の研究では複数のロシグリタゾン処置ラットと化合物１１処置ラットの間で体重増加の複数の差を検出することができなかった。複数の実験が遺伝的に肥満の複数の動物で行われ、声らの複数の薬剤の体重増加に対する異なった影響を曖昧にすると思われるので、これらのデータを説明することは難しい。期間が１ヶ月にわたる正常な複数の動物におけるいくつかの複数の研究は、臨床的に有意義な体重増加を示すことができなかった（データを示さず）。
【０１６８】
複数のＴＺＤによる体重増加は、一部にはそれらの脂肪生成能のためであることは広く認められ、強力なＰＰＡＲ−ガンマ活性化剤であるが体重増加を生じない複数の化合物を発見することを目標とする多くの努力がなされた。化合物１１は脂肪生成活性が小さいが抗高血糖活性を維持しているので、現在市販されている複数のＰＰＡＲ−ガンマ活性化剤より少ない体重増加をもたらす医薬品としての複数のＰＰＡＲ−ガンマ活性化剤を開発することが可能であると思われる。脂肪生成に対する寄与に加えて、浮腫が複数のＰＰＡＲ−ガンマ作動薬に関連した体重増加の１つの重要な因子である。この毒性は分子のＰＰＡＲ−ガンマ活性化能に直接関連すると信じられている。化合物１１がＰＰＡＲ−ガンマの弱い作動薬であるので、この化合物は浮腫にあまり関連しないと思われる。複数の進行中の臨床研究が、ヒトの体重に対する化合物１１の効果を決定する助けになると思われる。
【０１６９】
予備的な競合結合分析では、ＰＰＡＲ−ガンマの化合物１１に対する親和性（Ｋｉ）は、ロシグリタゾンに対する親和性より６．５倍少なく（データを示さず）、トランス活性化能はロシグリタゾンの活性より３０倍も少なかった。一般に、ＰＰＡＲ−ガンマ親和性とグルコースレベル低下活性との間には比較的強い相関があるが、最近のデータは個の関係がこのレセプターの全ての複数のリガンドに対し真実でない可能性を示している。最近、非ＴＺＤ  ＰＰＡＲ−ガンマ活性化剤であるＦＭＯＣ−Ｌ−ロイシンが化合物１１に対して同様の関係を有することが示されている。ＦＭＯＣ−Ｌ−ロイシンのＰＰＡＲ−ガンマに対する親和性は約４００倍小さいく、脂肪生成が極めて弱いが、強い生体内抗高血糖活性を有する（ロッシ（Ｒｏｃｃｈｉ）ら、モレキュラー・セル（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ）、８：７３７−４７、２００１）。生体内代謝の複数の差は、化合物１１と他の複数のリガンドに対するＰＰＳＲ−ガンマ親和性と生体内高糖尿病能との間の見かけ上の不一致の一部を説明する様に思われる。レジナトら（Ｒｅｇｉｎａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、２７３：３２６７９−８４、１９９８）、ムクヘルジーら（Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ  ｅｔ  ａｌ．、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、１４：１４２５−３３）およびロッシら（Ｒｏｃｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．、モレキュラー・セル（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ）、８：７３７−４７、２００１）の複数の研究は、共活性化剤ＳＲＣ−１からＰＰＡＲ−ガンマへのリガンド媒介再生が、複数のリガンドの複数の特性活性に対する重要な１つの決定因子ことを示している。現状では、我々は化合物１１が共活性化因子のＰＰＡＲ−ガンマ−ＲＸＲ複合体への新生に影響を及ぼす経路について推察し得るのみである。化合物１１がＳＲＣ−１またはＰＧＣ−１新生、その結果としての転写活性化に対し伝導性が少ない様に思われる。１つの最近の研究（ヌゲント（Ｎｕｇｅｎｔ）ら、モレキュラー・エンドクリノロジー（Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．）、１５：１７２９−３８、２００１）では、複数の脂肪細胞中への生体内グルコース取り込みがＰＰＡＲに部分的に無関係であることが報告されている。複数の非ＰＰＡＲ−ガンマ媒介活性または共活性化因子新生のいずれが化合物１１の独自の複数の性質を説明するかは、さらに研究を要する。
【０１７０】
現在、複数のＴＺＤを含む複数のＰＰＡＲ−ガンマリガンドがそれらの複数の抗項血糖効果を表す機構は知られていない。一般的な常識では、これらの複数の薬剤のグルコース低下効果は、インスリン感受性を高めるＰＰＡＲ−ガンマレセプターによって媒介されることが示唆されている。最近の複数のデータは、ＰＰＡＲ−ガンマ、その複数のリガンド、およびインスリン感受性の間の関係はより複雑であることを示唆している。例えば、複数の異型接合ＰＰＡＲ−ガンマヌルマウスが実際にはインスリン感受性の増加を示し、複数の合成リガンドのインスリン感受性効果は転写活性と転写抑制との間のバランスの結果と思われる（マイルス（Ｍｉｌｅｓ）ら、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ）１０５：２８７−９２、２０００）。さらに、化合物１１および他の複数の複数のＰＰＡＲ−ガンマ作動薬に対する作用の１つの非レセプター媒介機構を除外することができない。実際、内因性ＰＰＡＲ−ガンマを除去してもＴＺＤ活性がなくなる結果にはならない（ヌゲント（Ｎｕｇｅｎｔ）ら、モレキュラー・エンドクリノロジー（Ｍｏｌｅｃ．Ｒｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．）１５：１７２９−３８、２００１；チャウラ（Ｃｈａｗｌａ）ら、ナショナル・メディシン（Ｎａｔ．Ｍｅｄ．）７：４８−５２、２００１）。ロシグリタゾンとは対照的に、化合物１１が複数の肝細胞におけるグリコーゲン合成を増加し、複数の糖尿病動物におけるグルコースレベルを下げる別な機構を提供する可能性があることを、我々の複数のデータは示唆している。複数の非ＴＺＤ  ＰＰＡＲ−ガンマ作動薬がグリコーゲン合成に関与する複数の遺伝子を情報制御し得ることを、最近の複数のデータが示唆している（ウエイ（Ｗａｙ）ら、エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）１４２：１２６９−７７、２００１）。このレセプターに対する複数のリガンドは複数の親和性、転写活性および生体内薬力学プロフィルの１つのスペクトルを有すると思われることが明らかになりつつある。従って、選択的ＰＰＡＲ−ガンマ修飾活性を有する複数の化合物の作成には、かなりの臨床的価値がある。「選択的ＰＰＡＲモジュレーター」に対する頭字語ＳＰＲＭ（ムクヘルジー（Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ）ら、モレキュラー・エンドクリノロジー（Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．）１４：１４２５−３３、２０００）がこれらの複数の分子を記載するのに最良と思われる。複数のＳＰＲＭが、現在市販されている複数のＴＺＤに付随する体重増加を避ける可能性を含め、特異的および特製活性を有することを究極的に証明すると思われる。この様な複数の試薬は、２型糖尿病に罹患する複数に患者の処置に大いに有益である潜在的可能性を有すると思われる。
【０１７１】
図２０は複数の３Ｔ３−Ｌ１細胞中のグルコース取り込みを示す。Ａ：化合物１１の複数の濃度を増加させる処置（黒棒）、またはビークル（斜線棒）としての０．１％ＤＭＳＯ処置の４８時間後に、試験管内グルコース取り込みを複数の分化３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞中で測定した（＊Ｐ≦０．００１）。Ｂ：インスリン（円）、ロシグリタゾン（５μＭ；三角）または化合物１１（５μＭ；四角）の存在で、複数の分化Ｔ３Ｔ−Ｌ１脂肪細胞中で測定した（＊Ｐ≦０．０５、＃Ｐ＝０．０２対ビークル）。
【０１７２】
図２１は複数の糖尿病動物における化合物１１の生体内抗高血糖活性を示す。複数のｏｂ／ｏｂマウス（Ａ）、ｄｖ／ｄｂマウス（Ｂ）および糖尿病ＺＤＦラット（Ｃ）を化合物１１（５０ｍｇ／ｋｇ＝９６．２μｍｏｌ／ｋｇ：四角）またはビークル（０．５％カルボキシメチルセルロース：円）の１日１回用量で、経口投与で８または９日間処置した。血液グルコースを給餌状態で測定した。＊Ｐ≦０．０５、＃＃Ｐ≦０．０１、†Ｐ≦０．００１。
【０１７３】
図２２は複数のｏｂ／ｏｂマウスににおける化合物１１対ロシグリタゾンの生体内抗高血糖活性を示す。複数の糖尿病ｏｂ／ｏｂマウスを、１０ｍｇ／ｋｇ（それぞれ１９．２および２８．０μｍｏｌ／ｋｇ）での化合物１１（四角）およびロシグリタゾン（三角）、またはビークル（０．５％カルボキシメチルセルロース：円）を１日１回用量で経口投与で処置した。血液グルコース（Ａ）および体重（Ｂ）を８日間の処置期間中に測定した。
【０１７４】
図２３は化合物１１の試験管内脂肪生成活性を示す。複数の３Ｔ３−Ｌ１細胞をビークル、化合ブル１１またはロシグリタゾンと共に１０日間培養した。全蓄積トリグリセリドを測定した。（Ａ）化合物１１（黒棒）またはロシグリタゾン（斜線棒）を複数の濃度に増加させて、またはビークル（白棒）で処置１０日後の蓄積トリグリセリドの定量的測定；（Ｂ）１μＭの化合物１１またはロシグリタゾン、またはビークル処置１０日後のトリグリセリド蓄積の、オイルレッドによる定性的測定。
【０１７５】
図２４はＰＰＲＥ−ＬｕｃレポーターのＰＰＡＲ−ガンマ媒介トランス活性化の誘導を示す。複数のＨＥＫ２９３細胞を過渡的にＰＰＡＲ−ガンマ発現ベクターおよび１つのＰＰＲＥ−Ｌｅｃコンストラクトで共トランスフェクトした。トランスフェクション効率を制御するために用いられるウミシイタケルシフェラーゼを含む１つのｃＲＮＡコンストラクトでも、複数の細胞をトランスフェクトした。複数のトランスフェクト細胞を化合物１１およびロシグリタゾンの濃度を複数に増加させて処置した。ルシフェラーゼ活性は基礎レベルに対する増加分として測定され（薬剤なし）、トランスフェクション効率を補正する。図は５回の実験の代表的な１つの結果を示す。
【０１７６】
図２５は複数のＨｅｐＧ２細胞における試験管内グリコーゲン合成に対する化合物１１の効果を示す。Ａ：インスリンがない場合の、４８時間における化合物１１による、グルコースからグリコーゲン合成の用量依存刺激。グリコーゲン合成の刺激は、１００％と定義される基礎合成（ビークル）に対する割合（％）で表される。Ｂ：化合物１１刺激グリコーゲン合成における時間依存性増加。最大効果は化合物１１による４８〜７２時間処理で生じる。Ｃ：シクロヘキシミドが化合物１１（３０μＭ，４８時間）により誘導されるグリコーゲン合成をブロックする。ビークル＝白棒、化合物１１＝黒棒、ロシグリタゾン＝斜線棒、ＣＨＸ＝シクロヘキシミン、チェック棒、ｒｏｓｉ＝ロシグリタゾン
【０１７７】
共投与
【０１７８】
本発明による複数の化合物を生理学的に受容し得る担体またはビークルと組み合わせ、様々な複数の充填剤および結合財と共に錠剤またはカプセルの形の凍結乾燥粉末等の１つの医薬組成物を提供することができる。同様に、この複数の化合物を他の薬剤と一緒に共投与してもよい。共投与とは、二つの薬剤の組み合わせの有益な複数の効果を得るために、対象に対し少なくとも２種の薬剤を投与することを意味する。例えば、それらの複数の薬剤を同時に、または一定期間で順次投与してもよい。組成物中の１つの化合物の有効用量を、当業者が選んだ様に広く帰ることが可能で、実験的に決定し得る。さらに、本発明の複数の化合物を単独で、または指示と所望の治療効果によって少なくとも１種の複数の別な薬剤と組み合わせて使用できる。例えば糖尿病、インスリン耐性および肥満および高脂血症を含む関連する複数の病状と合併症の場合は、この様な別な複数または単数の薬剤をインスリンまたはインスリン擬似薬、スルフォニル尿素（アセトヘキアミド、クロロプロパミド、グルメピダイド、グリピザイド、グリブライド、トルブタミン等）または他のインスリン分泌促進物質（ナテグリナイド、レパグリナイド等）、１つのチアゾリジンジオン（ピオグリタゾン、ロシグリタゾン等）、または他のペルオキシソーム増殖剤−活性化レセプター（ＰＰＡＲ）−ガンマ作動薬、１つのフィブラート（ベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ｇミフィブロゾール等）または他のＰＰＡＲ−アルファ作動薬、１つのＰＰＡＲ−デルタ作動薬、１つのビグナミド（メトフィルミン等）、１つのスタチン（フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン等）または他のヒドロキシメチルグルタリル（ＨＭＧ）ＣｏＡ還元酵素阻害剤、１つのアルファグリコしだーゼ阻害剤（アカーボース、ミグリトール、ボグリボース等）、１つの胆汁酸結合樹脂（コレスティラミン、セレスティポール等）、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（アポＡ１）、ナイアシン等の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）低下剤、プロブコールおよびニコチン酸でなる群か選んでもよい。炎症、炎症性疾患、自己免疫疾患およびたの複数のこの様なサイトカイン媒介疾患の場合は、別な複数または単数の薬剤を非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ：ジクロフェナック、ジフルニサール、イブプロフェン、ナプロキセン等）、１つのシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（セレキキシブ、ロフェコキシブ等）、１つのコルティコステロイド（プレディソン、メチルプレディソン等）または他の免疫抑制剤（メトトレキセート、レフルノマイド、シクロホスファミド、アザチオプリン等）、疾病調節抗リュウマチ薬（ＤＭＡＲＤ：注射用金、ペニシラミン、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン等）、１つのＴＮＦ−アルファ阻害剤（エタナーセプト、インフリキシマブ等）、他のサイトカイン阻害剤（可溶性サイトカインレセプター、抗サイトカイン抗体等）、他の免疫調節剤（シクロスポリン、タクロリマス、パラマイシン等）、および麻酔薬（ハイドロコドン、モルフィン、コデイン、トラマドール等）でなる群から選んでもよい。本発明で考えられる組み合わせ治療には、例えば単一の医薬製剤における本発明の化合物および単数または複数の別な薬剤の投与の他、異なった複数の製剤における本発明の化合物および単数または複数の別な薬剤の投与が含まれる。
【０１７９】
前記の、および以下のクレームで定義される本発明で様々な複数の変更が行われ得ることは理解し得ると思われる。
【図面の簡単な説明】
【０１８０】
【図１】本発明に記載の１つの化合物を１５日間与えた複数のｄｂ／ｄｂ（自然糖尿病）の雄マウスの、複数の血液グルコースレベルと複数の体重の複数のグラフをそれぞれ示す。
【図２】２Ａおよび２Ｂは、本発明に記載の１つの化合物を１５日間与えた複数のｏｂ／ｏｂ（遺伝的に肥満で自然糖尿病）の雄マウスの、複数の血液グルコースレベルと複数の体重の複数のグラフをそれぞれ示す。
【図３】３Ａおよび３Ｂは、本発明に記載の１つの化合物を２０〜２５日間与えた複数のｄｂ／ｄｂマウスと複数のｏｂ／ｏｂマウスとの、複数の血液グルコースレベルと複数の体重の複数のグラフをそれぞれ示す。
【図４】化合物投与後７２時間以上の複数のｄｂ／ｄｂマウスにおける血液グルコースレベルの１つのグラフを示す。
【図５】５Ａ、５Ｂ、５Ｃおよび５Ｄは、本発明による１つの化合物で処置された、複数のｄｂ／ｄｂマウスの血清中の複数のトリグリセリドレベル、遊離脂肪酸レベル、ｇｌｙｃ−Ｈｂレベルおよびレプチンレベルを示す。
【図６】６Ａ、６Ｂ、６Ｃおよび６Ｄは、本発明による１つの化合物で処置された、複数のｏｂ／ｏｂマウスの血清中の複数のトリグリセリドレベル、遊離脂肪酸レベル、ｇｌｙｃ−Ｈｂレベルおよびレプチンレベルを示す。
【図７】７Ａおよび７Ｂは、本発明による１つの化合物で処置の２１日後の複数のマウスにおける、複数の肝臓酵素の複数の分析を示す。
【図８】本発明の１つの化合物に対する、複数の３Ｔ３−Ｌ１細胞中へのグルコース取り込みを示す。
【図９】ＬＰＳ誘導ＴＮＦ生産阻害に対する、本発明の１つの化合物とロシグリタゾンとの比較の１つのグラフを示す。
【図１０】ＬＰＳ−誘導ＩＬ−６生産阻害に対する、本発明の１つの化合物とロシグリタゾンとの比較の１つのグラフを示す。
【図１１】ＬＰＳ−誘導ＩＬ−１ベータ生産阻害に対する、本発明の１つの化合物とロシグリタゾンとの比較の１つのグラフを示す。
【図１２】１２Ａおよび１２ＢはＬＰＳ−誘導ＣＯＸ−２活性阻害に対する、本発明の１つの化合物（図１２Ａ）とロシグリタゾン（図１２Ｂ）との１つの比較を示す。
【図１３】１３Ａ、１３Ｂ、１３Ｃおよび１３Ｄは本発明に記載の１つの化合物を用いる、コラーゲン誘発関節炎の抑制を示す。
【図１４】本発明に記載の１つの化合物を用いる、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の抑制を示す。
【図１５】複数の刺激されたＲＡＷ２６４．７細胞におけるＮＦ−ｋＢ活性化を示す。
【図１６】１６Ａは化合物１１およびロシグリタゾンを用いる複数のｄｂ／ｄｂマウスにおける、血液グルコースの減少割合の比較を示し、１６Ｂは複数の動物の体重を示す。
【図１７】１７Ａは化合物１１を用いる複数のｏｂ／ｏｂマウスにおける血液グルコースの減少割合を示し、１７Ｂは複数の動物の体重を示す。
【図１８】１４日の処置後の複数のｄｂ／ｄｂマウスにおける血清プロフィルを示す。
【図１９】複数のｏｂ／ｏｂマウスにおける複数のグルコースレベルに対する化合物１１の用量作用を示す。
【図２０】２０Ａは化合物１１またはビークルの複数の濃度増加で処置後の、複数の分化３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞で測定した試験管内グルコース取り込みを示し、２０Ｂはビークル、ロシグリタゾンまたは化合物１１の存在下で、インスリンの複数の濃度を増加して測定した、複数の分化３Ｔ３脂肪細胞中のグルコース取り込みを示す。
【図２１】複数の糖尿病動物における化合物１１の試験管内抗高血糖活性を示す。
【図２２】複数のｏｂ／ｏｂマウスにおける化合物１１対ロシグリタゾンの試験管内抗高血糖活性を示す。（Ａ）蓄積トリグリセリドの定量測定；（Ｂ）オイルレッドＯによるトリグリセリド蓄積の定性的評価。
【図２３】複数の３Ｔ３−Ｌ１細胞における化合物１１対ロシグリタゾンの試験管内脂肪細胞分化を示す。
【図２４】化合物１１およびロシグリタゾンによるＰＰＲＥ−ＬｕｃレポーターのＰＰＡＲガンマ媒介トランスアクチベーションを示す。
【図２５】複数のＨｅｐＧ２細胞における試験管内グリコーゲン合成に対する化合物１１の効果を示す。（Ａ）インスリン不在下の化合物１１によるグルコースからのグリコーゲン合成の用量依存刺激；（Ｂ）化合物１１刺激グリコーゲン合成における時間依存増加；（Ｃ）化合物１１により誘発されるグリコーゲン合成のシクロヘキシミンによる妨害。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【国際調査報告】
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