(57)【要約】α７−ｎＡＣｈＲ作用剤およびスタチンの組み合わせ、それを含む医薬組成物ならびに神経学的変性疾患の処置および予防に有用なそれを使用する方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンナトリウム、シンバスタチンまたはロスバスタチン、またはその製薬上許容される塩から選択されるスタチン、および
スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン、
（＋）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン、
（−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン、
スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］、
３’−メチルスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］、
スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−ブロモスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−フェニルスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−ニトロスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
１’−クロロスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］イソキノリン］、
５’−（フェニルカルボキサミド）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−（フェニルアミノカルボニルアミノ）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−（フェニルスルホニルアミド）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−アミノスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−Ｎ−メチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−Ｎ−エチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−Ｎ−ベンジルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−Ｎ−ホルムアミドスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−Ｎ−アセトアミドスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］イソキノリン］、
スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２
，３−ｂ］キノリン］、
５’−エテニルスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−（Ｅ）−（フェニルエテニル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−（４−モルホリノ）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−（１−アゼチジニル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−（Ｅ）−（２−（４−ピリジル）エテニル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−（Ｅ）−（２−（２−ピリジル）エテニル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−（２−トリメチルシリルエチニル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−エチニルスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−（２−フリル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−（３−ピリジル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−メチルスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５’−カルボニトリル］、
スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５’−カルボキサミド］、
５’−Ｎ’−（３−クロロフェニル）アミノカルボニルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−Ｎ’−（２−ニトロフェニル）アミノカルボニルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
４’−クロロスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
４’−メトキシスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
４’−フェニルチオスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
４’−（Ｎ−２−アミノエチル）アミノスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
４’−フェニルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
４’−メチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
４’−（４−Ｎ−メチルピペラジン−１−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
４’−クロロ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］、
スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］、
スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’（３’Ｈ）−フロ［２，
３−ｂ］ピリジン−７’−オキシド］、
スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６’−カルボニトリル］、
６’−クロロスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
６’−フルオロスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−フェニルフラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−フルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（３−チエニル）ベンズアミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−フェニルベンズアミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（３−ピリジル）ベンズアミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（２−メトキシフェニル）ベンズアミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）ベンズアミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（３−メチルフェニル）ベンズアミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（２−チエニル）ベンズアミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（３，５−ジクロロフェニル）ベンズアミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（２−ナフチル）ベンズアミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−チエニル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（２−ベンゾ［ｂ］フラニル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（２−チエニル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（２−メトキシフェ
ニル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（４−フルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（２−ナフチル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−メチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−フリル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（２−フリル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（２−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（４−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（４−（４−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（４−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−トリフルオロメチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−エトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−アミノフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チオフェン−３−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（４−クロロフェニ
ル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チアゾール−３−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）チアゾール−３−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（８−キノリニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−フェニルチオフェン−３−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（４−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−シアノフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−（４−モルホリニル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−アミノメチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−フェノキシチオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−アミノフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−ホルミルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−フェニルフラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−フルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（３−チエニル）ベンズアミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−フェニルベンズアミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（３−ピリジル）ベンズアミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（３−メト
キシフェニル）ベンズアミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（２−メトキシフェニル）ベンズアミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）ベンズアミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（３−メチルフェニル）ベンズアミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（２−チエニル）ベンズアミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（３，５−ジクロロフェニル）ベンズアミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（２−ナフチル）ベンズアミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−チエニル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（２−ベンゾ［ｂ］フラニル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（２−チエニル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（２−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（４−フルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（２−ナフチル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−メチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−フリル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（２−フリル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（２−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（４−（２−ピリ
ジル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（４−（４−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（４−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−トリフルオロメチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−エトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−アミノフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チオフェン−３−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（４−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チアゾール−３−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）チアゾール−３−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（８−キノリニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−フェニルチオフェン−３−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（４−フェニルチ
オフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−シアノフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−（４−モルホリニル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−（アミノメチル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−フェノキシチオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−アミノフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−ホルミルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、または
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
またはその製薬上許容される塩から選択されるα７−ｎＡＣｈＲ作用剤を含む組み合わせ。
【請求項２】
請求項１に記載の組み合わせを、製薬上許容される希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の組み合わせの治療有効量を患者に投与することを含む、アルツハイマー病、認識または注意障害、不安症、うつ病、喫煙中止、統合失調症、トゥーレット症候群およびパーキンソン病から選択される低下したコリン作用性機能を伴う状態または障害を処置または予防するために神経保護または無痛覚を与える方法。
【請求項４】
アルツハイマー病を処置または予防するための、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
アルツハイマー病、認識または注意障害、不安症、うつ病、喫煙中止、統合失調症、トゥーレット症候群およびパーキンソン病から選択される低下したコリン作用性機能を伴う状態または障害を処置または予防するために神経保護または無痛覚を与える医薬の製造における、請求項１に記載の組み合わせの使用。
【請求項６】
アルツハイマー病を処置または予防するための医薬の製造における、請求項５に記載の組み合わせの使用。
【請求項７】
上記スタチンが、ロスバスタチンまたはその製薬上許容される塩であり、そして
上記α７−ｎＡＣｈＲ作用剤が、
スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−チエニル）プロペンアミド］、または
（２’Ｒ）−５’−（３−フラニル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
またはその製薬上許容される塩である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項８】
請求項７に記載の組み合わせを、製薬上許容される希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項７に記載の組み合わせの治療有効量を患者に投与することを含む、アルツハイマー病、認識または注意障害、不安症、うつ病、喫煙中止、統合失調症、トゥーレット症候群およびパーキンソン病から選択される低下したコリン作用性機能を伴う状態または障害を処置または予防するために神経保護または無痛覚を与える方法。
【請求項１０】
アルツハイマー病を処置または予防するための、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
アルツハイマー病、認識または注意障害、不安症、うつ病、喫煙中止、統合失調症、トゥーレット症候群およびパーキンソン病から選択される低下したコリン作用性機能を伴う状態または障害を処置または予防するために神経保護または無痛覚を与える医薬の製造における、請求項７に記載の組み合わせの使用。
【請求項１２】
アルツハイマー病を処置または予防するための医薬の製造における、請求項１１に記載の組み合わせの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経学的変性疾患の処置、特にアルツハイマー病の処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病の病因は複雑で、完全には理解されていない。現在の仮説は、アルツハイマー病に関連する認識欠陥および神経変性における原因因子として、アミロイドペプチドＡβの過剰産生を指摘している（Selkoe, 2001; Walsh ら, 2002）。加えて、疫学的研究は、高コレステロール血症がアルツハイマー病の危険因子であることを示している（Jarvik ら, 1995; Notkola ら, 1998）。さらに、スタチンの投与がアルツハイマー病の危険低下に関連することが最近示されている（Jick ら, 2000; Wolozin ら, 2000）。さらにまた、別の最近の研究は、スタチンロバスタチンが、低密度リポタンパク質コレステロールの高められた血漿レベルを有するヒト被験者のＡβ血漿レベルを低下させたことを示している（Buxbaum ら, 2002）。
【０００３】
アルファ−７ニコチン受容体（α７−ｎＡＣｈＲ）は、カルシウムおよび他の１価陽イオンが細胞に入るのを可能にするリガンド−ゲートイオンチャンネルである（Dani, 2001）。α７−ｎＡＣｈＲは、神経伝達物質の放出、海馬シナプス機能、種々の障害に対する神経保護、および認識の調節において重要な役割を演じることが示されている（Dani, 2001; Dahas-Bailador ら, 2000; Rezvani および Levin, 2001）。
【０００４】
最近の研究は、アルツハイマー病の病態生理学に寄与できるＡβとα７−ｎＡＣｈＲとの相互作用を暗示する。Ａβは、α７−ｎＡＣｈＲを強力に阻害することが示されている（Liu ら, 2001）。α７−ｎＡＣｈＲ機能に対するＡβのこの阻害効果は、アルツハイマー病における認識欠陥に寄与できると提案されている。ＮＭＤＡグルタミン酸作用性受容体の活性化により誘導された神経変性も、Ａβの存在下で高められる（Kihara ら, 2001）。このＡβ誘導神経変性は、α７−ｎＡＣｈＲの活性化により阻害される。
【０００５】
背景技術に関する文献
Buxbaum JD, Cullen EI and Friedhoff LT: Pharmacological concentrations of the HMG-CoA reductase inhibitor lovastatin decrease the formation of the Alzheimer beta-amyloid peptide in vitro and in patients. Frontiers in Bioscience 7:a50-a59, 2002.
Dajas-Bailador FA, Lima PA and Wonnacott S: The α7 nicotinic receptor subtype
mediates nicotine protection against NMDA excitotoxicity in primary hippocampal
cultures through a Ca2+ dependent mechanism. Neuropharmacology 39:2799-2807, 2000.
Dani JA: Overview of nicotinic receptors and their roles in the central nervous system. Biol Psychiatry 49:166-174, 2001.
Kihara T, Shimohama S, Sawada H, Honda K, Nakamizo T, Shibasaki H, Toshiaki K,
and Akaike A: α7 Nicotinic receptor transduces signals to phohphatidylinositol
3-kinase to block Aβ-amyloid-induced neurotoxicity. J Biol Chem 276:13541-13546, 1998.
Jick H, Zornberg GL, Jick SS, Seshadri S, and Drachman DA: Statins and the risk of dementia. Lancet 356:1627-1631, 2000.
Jarvik GP, Wijsman EM, Kukull WA, Schellenberg GD, Yu C and Larson EB: Interactions of apolipoprotein E genotype, total cholesterol, age, and sex in prediction of Alzheimer’s disease. Neurology 45:1092-1096, 1995.
Liu Q, Kawai H and Berg DK: b-Amyloid peptide blocks the response of α7-containingnicotinic receptors on hippocampal neurons. Proc Natl Acad Sci 97:10197-10202, 2001.
Notkola IL, Sulkava R, Pekkanen J, Erkinjuntti T, Ehnholm C, Kivinen P, Tuomilehto J and Nissinen A: Serum total cholesterol, apolipoprotein E epsilon 4 allele, and Alzheimer’s disease. Neuroepidememiology 17:14-20, 1998.
Rezvani AH and Levin ED: Cognitive effects of nicotine. Biol Psychiatry 49:258-267, 2001.
Selkoe, DJ:  Alzheimer’s disease: Genes, proteins, and therapy. Physiological
Reviews 81:741-766, 2001.
Walsh DM, Klyubin I, Fadeeva JV, Cullen WK, and Selkoe, DJ: Naturally secreted
oligomers of amyloid β protein potently inhibit hippocampal long-term potentiation in vivo. Nature 416:535-539, 2002.
Wolozin B, Kellman W, Ruosseau P, Celesia GG, and Siegel G: Decreased prevalence of Alzheimer’s disease associated with 3-hydroxy-3-methyglutaryl coenzyme A reductase inhibitors. Arch Neruol 57:1439-1443, 2000.
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、スタチンとα７−ｎＡＣｈＲ作用剤との組み合わせが、アルツハイマー病および症状の病態を変化させる能力を有することを見出した。スタチンおよびα７−ｎＡＣｈＲが作用する異なる機構 ―スタチンは神経毒物質Ａβの形成を減少することにより、そしてα７−ｎＡＣｈＲ作用剤はＡβの認識障害および神経毒効果を遮断することにより作用する― は、スタチンとα７−ｎＡＣｈＲとの組み合わせが、神経学的変性疾患に罹患した患者、特にアルツハイマー病に罹患した患者に相乗的に利益を与えるであろうことを暗示する。
【０００７】
一つの態様において、本発明は、α７−ｎＡＣｈＲ作用剤およびスタチンを含む組み合わせにより処置することを含む、神経学的変性疾患、特にアルツハイマー病の処置方法である。
【０００８】
本発明の実施に適する組み合わせは、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンナトリウム、シンバスタチンまたはロスバスタチン、またはその製薬上許容される塩から選択されるスタチン、および
スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン、
（＋）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン、
（−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン、
スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］、
３’−メチルスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］、
スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−ブロモスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−フェニルスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−ニトロスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
１’−クロロスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］イソキノリン］、
５’−（フェニルカルボキサミド）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−（フェニルアミノカルボニルアミノ）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−（フェニルスルホニルアミド）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
【０００９】
５’−アミノスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−Ｎ−メチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−Ｎ−エチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−Ｎ−ベンジルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−Ｎ−ホルムアミドスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−Ｎ−アセトアミドスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］イソキノリン］、
スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］キノリン］、
５’−エテニルスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−（Ｅ）−（フェニルエテニル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−（４−モルホリノ）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
【００１０】
５’−（１−アゼチジニル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−（Ｅ）−（２−（４−ピリジル）エテニル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−（Ｅ）−（２−（２−ピリジル）エテニル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−（２−トリメチルシリルエチニル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−エチニルスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−（２−フリル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−（３−ピリジル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−メチルスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５’−カルボニトリル］、
スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５’−カルボキサミド］、
５’−Ｎ’−（３−クロロフェニル）アミノカルボニルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
５’−Ｎ’−（２−ニトロフェニル）アミノカルボニルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
【００１１】
４’−クロロスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
４’−メトキシスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
４’−フェニルチオスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
４’−（Ｎ−２−アミノエチル）アミノスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
４’−フェニルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
４’−メチルアミノスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
４’−（４−Ｎ−メチルピペラジン−１−イル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
４’−クロロ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］、
スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］、
スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−７’−オキシド］、
スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６’−カルボニトリル］、
６’−クロロスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
【００１２】
６’−フルオロスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−フェニルフラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−フルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（３−チエニル）ベンズアミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−フェニルベンズアミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（３−ピリジル）ベンズアミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（２−メトキシフェニル）ベンズアミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）ベンズアミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（３−メチルフェニル）ベンズアミド）、
【００１３】
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（２−チエニル）ベンズアミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（３，５−ジクロロフェニル）ベンズアミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（２−ナフチル）ベンズアミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−チエニル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（２−ベンゾ［ｂ］フラニル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（２−チエニル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（２−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（４−フルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
【００１４】
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（２−ナフチル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−メチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−フリル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（２−フリル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（２−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（４−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（４−（４−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（４−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
【００１５】
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−トリフルオロメチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−エトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−アミノフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チオフェン−３−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（４−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
【００１６】
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チアゾール−３−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）チアゾール−３−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（８−キノリニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−フェニルチオフェン−３−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（４−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−シアノフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−（４−モルホリニル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
【００１７】
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−アミノメチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−フェノキシチオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−アミノフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−ホルミルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−フェニルフラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−フルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（３−チエニル）ベンズアミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−フェニルベンズアミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（３−ピリジル）ベンズアミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド）、
【００１８】
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（２−メトキシフェニル）ベンズアミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）ベンズアミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（３−メチルフェニル）ベンズアミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（２−チエニル）ベンズアミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（３，５−ジクロロフェニル）ベンズアミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（２−ナフチル）ベンズアミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（３−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−チエニル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（２−ベンゾ［ｂ］フラニル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（２−チエニル）フラン−２−カルボキサミド）、
【００１９】
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（２−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（４−フルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（２−ナフチル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−メチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−フリル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（２−フリル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（２−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（４−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（４−（４−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
【００２０】
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（４−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−トリフルオロメチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−エトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−アミノフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チオフェン−３−カルボキサミド）、
【００２１】
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（４−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チアゾール−３−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）チアゾール−３−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（８−キノリニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−フェニルチオフェン−３−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（４−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−シアノフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
【００２２】
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−（４−モルホリニル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−（アミノメチル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−フェノキシチオフェン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−アミノフェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−ホルミルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、または
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）（５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）、
またはその製薬上許容される塩から選択されるα７−ｎＡＣｈＲ作用剤を含む。
【００２３】
一般的に、何れのスタチンも、何れのアルファ７−ｎＡＣｈＲ作用剤と組み合わせて用いる場合に本発明の実施に有用であると考えられる。
【００２４】
本発明に有用であると考えられるアルファ７−ｎＡＣｈＲ作用剤は、国際公開ＷＯ９６０６０９８、ＷＯ９７３０９９８、ＷＯ９９０３８５９、ＷＯ９９５６７４５、ＷＯ００４２０４４、ＷＯ０１２９０３４、ＷＯ０１６０８２１、ＷＯ０１３２６２２、ＷＯ０１３６４１７、ＷＯ０１３２６１９、ＷＯ０１３２６２０、ＷＯ０１３６４１７、ＷＯ０２４４１７６、ＷＯ０２２０５２１、ＷＯ０２１６３５８、ＷＯ０２１６３５７、ＷＯ０２１６３５６、ＷＯ０２１６３５５、ＷＯ０２１５６６２およびＷＯ０２１７３５８、ならびに公開ＥＰ１２１９６２２、ＥＰ１１８４３８３、ＥＰ１１８４３８４、ＥＰ１１８４３８５、ＪＰ２００２０３０８４に記載されている。本発明に有用であると考えられるスタチンは、アトルバスタチンカルシウム（Lipitor）、セリバスタチンナトリウム（Baycol）、フルバスタチンナトリウム（Lescol）、ロバスタチン（Mevacor）、プラバスタチンナトリウム（Pravachol）、シンバスタチン（Zocor）およびロスバスタチン（Crestor）である。
【００２５】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載したα７−ｎＡＣｈＲ作用剤およびスタチンの組み合わせを、製薬上許容される希釈剤または添加剤と一緒に含む医薬組成物である。
【００２６】
別の態様において、本発明は、請求項１に記載の組み合わせの治療有効量を患者に投与することを含む、アルツハイマー病、認識または注意障害、不安症、うつ病、喫煙中止、統合失調症、トゥーレット症候群およびパーキンソン病から選択される低下したコリン作用性機能を伴う状態または障害を処置または予防するために神経保護または無痛覚を与える方法を含む。
【００２７】
特別な態様において、本発明の方法は、アルツハイマー病を処置または予防するための方法である。
【００２８】
本発明のもう一つの態様は、アルツハイマー病、認識または注意障害、不安症、うつ病
、喫煙中止、情緒統合失調症、トゥーレット症候群およびパーキンソン病から選択される低下したコリン作用性機能を伴う状態または障害を処置または予防するために神経保護または無痛覚を与える医薬の製造における、本明細書に記載したα７−ｎＡＣｈＲ作用剤およびスタチンの組み合わせの使用である。
【００２９】
特別な態様において、本明細書に記載したα７−ｎＡＣｈＲ作用剤およびスタチンの組み合わせの使用は、アルツハイマー病を処置または予防するための医薬の製造における使用である。
【００３０】
本発明で使用するための特別な組み合わせは、ロスバスタチンまたはその製薬上許容される塩、およびスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−チエニル）プロペンアミド］、または（２’Ｒ）−５’−（３−フラニル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、またはその製薬上許容される塩から選択されるα７−ｎＡＣｈＲ作用剤を含む。
【００３１】
本発明で使用するための特別な医薬組成物は、ロスバスタチンまたはその製薬上許容される塩、およびスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−チエニル）プロペンアミド］、または（２’Ｒ）−５’−（３−フラニル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、またはその製薬上許容される塩から選択されるα７−ｎＡＣｈＲ作用剤を、製薬上許容される希釈剤または担体と一緒に含む。
【００３２】
本発明の特別な方法は、ロスバスタチンまたはその製薬上許容される塩、およびスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−チエニル）プロペンアミド］、または（２’Ｒ）−５’−（３−フラニル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、またはその製薬上許容される塩から選択されるα７−ｎＡＣｈＲ作用剤の組み合わせの治療有効量を患者に投与することを含む、アルツハイマー病、認識または注意障害、不安症、うつ病、喫煙中止、統合失調症、トゥーレット症候群およびパーキンソン病から選択される低下したコリン作用性機能を伴う状態または障害を処置または予防するために神経保護または無痛覚を与えることである。特に、本方法は、アルツハイマー病を処置または予防するために有用である。
【００３３】
本発明の特別な実施形態は、アルツハイマー病、認識または注意障害、不安症、うつ病、喫煙中止、統合失調症、トゥーレット症候群およびパーキンソン病から選択される低下したコリン作用性機能を伴う状態または障害を処置または予防するために神経保護または無痛覚を与える医薬の製造における、ロスバスタチンまたはその製薬上許容される塩、およびスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−チエニル）プロペンアミド］、または（２’Ｒ）−５’−（３−フラニル）スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、またはその製薬上許容される塩から選択されるα７−ｎＡＣｈＲ作用剤の組み合わせの使用である。特に、本発明は、アルツハイマー病を処置するための医薬の製造における、このような組み合わせの使用を含む。
【００３４】
スタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素、すなわちコレステロールへの生合成経路におけ
る律速酵素を阻害する化合物である。スタチンは、心臓血管病患者におけるコレステロールの血漿レベルの低下に慣用されるが、患者におけるＡβ血清レベルをも低下させる。アルファ−７−ｎＡＣｈＲ作用剤は、α７−ｎＡＣｈ受容体を有利に活性化し、そして認識欠陥の処置のため、また低下したコリン作用性機能を伴うある範囲の障害、例えばアルツハイマー病、認識または注意障害、不安症、うつ病、喫煙中止、神経保護、統合失調症、トゥーレット症候群およびパーキンソン病の処置において有用である。従って、本発明の仮説の根拠は、スタチンがＡβの形成を減少することにより、アルツハイマー病の処置において認識欠陥を軽減し、かつＡβにより誘導される神経変性を阻害するα７−ｎＡＣｈＲ作用剤と組み合わせて、特に効果的になりうることを実現することにある。それ故に、スタチンとα７−ｎＡＣｈＲ作用剤との組み合わせによるアルツハイマー病の処置は、単独で投与した場合の何れのタイプの薬剤よりも高められた効力を生じるであろう。
【実施例】
【００３５】
実験：
動物モデルにおいてスタチンおよびα７−ｎＡＣｈＲ作用剤の組み合わせを評価することは簡単でない。アルツハイマー病の現存する実験モデルは、Ａβを過剰発現する形質転換マウス、および外科的に生成した采−円蓋病巣を有する動物を包含する。これらのモデルおよびそれらを適用できる使用は、当業者に公知であり、理解されており、かつ認められている。Ａβを過剰発現する形質転換マウスは、アルツハイマー病の若干の臨床的徴候、例えば斑の沈着、および若干の場合には認識欠陥を示すが、神経変性は観察されない。采−円蓋病巣のある動物は認識および学習欠陥を有し、そして神経変性を処置するアプローチの評価に用いられている。アルツハイマー病の全体的な病態生理学的合併症を示す単一の実験モデルはない。しかしながら、これらのモデルがアルツハイマー病の病態生理学を模倣する程度まで、それらはスタチンおよびα７−ｎＡＣｈＲ作用剤の組み合わせを評価するために使用することができる。
【国際調査報告】
2006505530.tif 000002
2006505530.tif 000003
2006505530.tif 000004
2006505530.tif 000005
2006505530.tif 000006
2006505530.tif 000007
2006505530.tif 000008