(57)【要約】式(I)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくはインビボ加水分解性エステル［式(I)中：N-HETはたとえばトリアゾリルであり；QはたとえばTで置換されたフェニルまたはピリジルであり；Tはたとえば(TAa1〜TAa12)、たとえば(TAa1)および(TAa5)から選択され；R4h、R5h、R6hはたとえば水素、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルカノイルおよびカルバモイルから選択される］；それらの製造方法、それらを含有する組成物、および抗菌薬としてのそれらの使用を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル：
【化１】
2006520775.tif 000055
式中：
-N-HETは、下記の構造式(Ia)〜(If)から選択され：−
【化２】
2006520775.tif 000056
Qは、Q1〜Q6から選択され：−
【化３】
2006520775.tif 000057
R2およびR3は、独立してH、F、Cl、CF3、OMe、SMe、MeおよびEtから選択され；
B1は、OまたはSであり；
Tは、(TAa1)〜(TAa12)の基から選択され：
【化４】
2006520775.tif 000058
R6hは、水素、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルカノイル、カルバモイルおよびシアノから選択され；
R4hおよびR5hは、独立して水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルS(O)q-（qは0、1または2である）、(1-4C)アルカノイル、(1-4C)アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ-(1-4C)アルキル、(2-4C)アルカノイルアミノ、-CONRcRvおよび-NRcRvから選択され、R4hおよびR5hに関する前記の意味に含まれる(1-4C)アルキル基はいずれも、独立して下記のものから選択される最高3個の置換基により置換されていてもよく：ヒドロキシ（アルコキシ基のC1においてではなく、gemジ置換を除く）、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1-4C)アルコキシ、(2-4C)アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、(1-4C)アルコキシイミノ、(1-4C)アルキルS(O)q-（qは0、1または2である）、(1-4C)アルキルSO2-NRv-、(1-4C)アルコキシカルボニル、-CONRcRv、および-NRcRv（アルコキシ基のC1においてではなく、gemジ置換を除く）；これらにおいてRvは水素または(1-4C)アルキルであり、Rcは後記に定めるものであり；
R4hおよびR5hは、さらに独立して(1-4C)アルキルから選択され｛独立して下記のものから選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよい：ヒドロキシ（gemジ置換を除く）、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1-4C)アルコキシ、(2-4C)アルカノイルオキシ、ホスホリル［-O-P(O)(OH)2、ならびにそのモノ-およびジ-(1-4C)アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［-O-P(OH)2、ならびにそのモノ-およびジ-(1-4C)アルコキシ誘導体］、ヒドロキシイミノ、(1-4C)アルコキシイミノ、(1-4C)アルキルS(O)q-（qは0、1または2である）、(1-4C)アルキルSO2-NRv-、(1-4C)アルコキシカルボニル、-CONRcRv、-NRcRv（gemジ置換を除く）、ORc、およびフェニル（独立して(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシおよびハロから選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよい）｝；これらにおいてRvは水素または(1-4C)アルキルであり、Rcは後記に定めるものであり；
前記の任意置換基に含まれる(1-4C)アルキル基はいずれも（R4hおよびR5hが、独立して(1-4C)アルキルである場合）、それ自体が、独立して下記のものから選択される最高3個の置換基により置換されていてもよく：ヒドロキシ（アルコキシ基のC1においてではなく、gemジ置換を除く）、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1-4C)アルコキシ、(2-4C)アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、(1-4C)アルコキシイミノ、(1-4C)アルキルS(O)q-（qは0、1または2である）、(1-4C)アルキルSO2-NRv-、(1-4C)アルコキシカルボニル、-CONRcRv、および-NRcRv（アルコキシ基のC1においてではなく、gemジ置換を除く）；これらにおいてRvは水素または(1-4C)アルキルであり、Rcは後記に定めるものであり；
あるいはR4hは下記の(TAaa)〜(TAab)の基のうちの１つから選択され、あるいは（適切な場合）R4hおよびR5hのうち一方は前記のR4hおよびR5hの意味のリストから選択され、他方は下記の(TAaa)〜(TAab)の基のうちの１つから選択され：−
(TAaa)  式(TAaa1)の基：
【化５】
2006520775.tif 000059
式中：
Z0 は、水素または(1-4C)アルキルであり；
X0およびY0は、独立して水素、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、(1-4C)アルキルS(O)q-（qは0、1または2である）、RvRwNSO2-、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、(1-4C)アルカノイルおよび-CONRvRw［Rvは水素または(1-4C)アルキルであり；Rwは水素または(1-4C)アルキルである］から選択される；
(TAab)  式-≡-Hまたは-≡-(1-4C)アルキルのアセチレン；
Rcは、(Rc1)〜(Rc2)の基から選択され：−
(Rc1)  (1-6C)アルキル｛１個以上の(1-4C)アルカノイル基により置換されていてもよく（gemジ置換を含む）；ならびに／あるいはシアノ、(1-4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルコキシカルボニル、フェニル（後記に定めるAR1の場合と同様に置換されていてもよい）、(1-4C)アルキルS(O)q-（qは0、1または2である）によりモノ置換されていてもよく；あるいは、(1-6C)アルキル鎖の第１炭素原子以外のいずれかにおいて、それぞれ独立してヒドロキシおよびフルオロから選択される１個以上の基により置換されていてもよく（gemジ置換を含む）；ならびに／あるいはオキソ、-NRvRw［Rvは水素または(1-4C)アルキルであり；Rwは水素または(1-4C)アルキルである］、(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルコキシカルボニルアミノ、N-(1-4C)アルキル-N-(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルキルS(O)pNH-または(1-4C)アルキルS(O)p-((1-4C)アルキル)N-（pは1または2である）によりモノ置換されていてもよい｝；
(Rc2)  R13CO-、R13SO2-またはR13CS-；
R13は、(Rc2a)〜(Rc2d)から選択され：−
(Rc2a)  水素、(1-4C)アルコキシカルボニル、トリフルオロメチルおよび-NRvRw［Rvは水素または(1-4C)アルキルであり；Rwは水素または(1-4C)アルキルである］；
(Rc2b)  (1-10C)アルキル
｛それぞれ独立して下記のものから選択される１個以上の基により置換されていてもよく（gemジ置換を含む）：ヒドロキシ、(1-10C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルカノイル、カルボキシ、ホスホリル［-O-P(O)(OH)2、ならびにそのモノ-およびジ-(1-4C)アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［-O-P(OH)2、ならびにそのモノ-およびジ-(1-4C)アルコキシ誘導体］、およびアミノ；ならびに／あるいは下記のものから選択される１個の基により置換されていてもよい：ホスホナート［ホスホノ、-P(O)(OH)2、ならびにそのモノ-およびジ-(1-4C)アルコキシ誘導体］、ホスフィナート［-P(OH)2、ならびにそのモノ-およびジ-(1-4C)アルコキシ誘導体］、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルキルアミノ、ジ((1-4C)アルキル)アミノ、(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルコキシカルボニルアミノ、N-(1-4C)アルキル-N-(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルキルアミノカルボニル、ジ((1-4C)アルキル)アミノカルボニル、(1-4C)アルキルS(O)pNH-、(1-4C)アルキルS(O)p-((1-4C)アルキル)N-、フルオロ(1-4C)アルキルS(O)pNH-、フルオロ(1-4C)アルキルS(O)p((1-4C)アルキル)N-、(1-4C)アルキルS(O)q-［(1-4C)アルキルS(O)q-の(1-4C)アルキル基は、下記のものから選択される１個の基により置換されていてもよい：ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルカノイル］、ホスホリル［-O-P(O)(OH)2、ならびにそのモノ-およびジ-(1-4C)アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［-O-P(OH)2、ならびにそのモノ-およびジ-(1-4C)アルコキシ誘導体］、アミノ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ((1-4C)アルキル)アミノ、(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルコキシカルボニルアミノ、N-(1-4C)アルキル-N-(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルキルアミノカルボニル、ジ((1-4C)アルキル)アミノカルボニル、(1-4C)アルキルS(O)pNH-、(1-4C)アルキルS(O)p-((1-4C)アルキル)N-、および(1-4C)アルキルS(O)q-}；
(Rc2c)  R14C(O)O(1-6C)アルキル：ここでR14はAR1、AR2、(1-4C)アルキルアミノ（この(1-4C)アルキル基は(1-4C)アルコキシカルボニルまたはカルボキシにより置換されていてもよい）、ベンジルオキシ-(1-4C)アルキルまたは(1-10C)アルキル｛(Rc2b)に関して定めたと同様に置換されていてもよい｝である；
(Rc2d)  R15O-：ここでR15はベンジル、(1-6C)アルキル｛(Rc2c)に関して定めたと同様に置換されていてもよい｝またはAR2bである；
AR1は、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいナフチルであり；
AR2は、置換されていてもよい5-員または6-員の完全不飽和単環式ヘテロアリール環であり、独立してO、NおよびSから選択される最高4個の異種原子を含み（ただし、O-O、O-SまたはS-S結合のいずれも含まない）、環炭素原子により結合し、またはそれにより環が第四級にならない場合は環窒素原子により結合し；
AR2aは、AR2の部分水素化形であり、環炭素原子により結合し、またはそれにより環が第四級にならない場合は環窒素原子により結合し；
AR2bは、AR2の完全水素化形であり、環炭素原子により結合し、または環窒素原子により結合している。
【請求項２】
QがQ1である、請求項１に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項３】
-N-HETが1,2,3-トリアゾル-1-イルまたはテトラゾル-2-イルである、請求項１または２に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項４】
R2およびR3が、独立して水素またはフルオロである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項５】
TがTAa1〜TAa4、TAa5、TAa7およびTAa8から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項６】
式(IB)の化合物：
【化６】
2006520775.tif 000060
［式中：
-N-HETは、1,2,3-トリアゾル-1-イルまたはテトラゾル-2-イルであり；
R2およびR3は、独立して水素またはフルオロであり；
Tは、TAa1、TAa5、TAa7およびTAa8から選択され；
R6hは、水素または(1-4C)アルキルであり；
R4hおよびR5hは、独立して水素、シアノ、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、シアノ(1-4C)アルキル、ホスホリル(1-4C)アルキル、ベンジル（フェニル環において、ハロ、メチルおよびメトキシから選択される１個の置換基により置換されていてもよい）、(1-4C)アルキル、ORcで置換された(1-4C)アルキル（RcはR13COであり、R13はRc2bから選択される）、(1-4C)アルカノイルおよび(1-4C)アルコキシカルボニルから選択される］
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項８】
有効量の、請求項１〜６のいずれか１項に記載の本発明化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルもしくはプロドラッグを温血動物に投与することを含む、温血動物において抗菌作用を生じるための方法。
【請求項９】
医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の本発明化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
温血動物において抗菌作用を生じる際に使用するための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の本発明化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の本発明化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルもしくはプロドラッグ、および医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルもしくはプロドラッグを製造するための、方法(a)〜(g)のいずれか１つを含む方法：
(a)式(I)の他の化合物の置換基Qにおける置換基の修飾または新たな置換基の導入による；あるいは
(b)式(II)の化合物：
【化７】
2006520775.tif 000061
（式中、Yは置換可能な基である）と式(III)の化合物：
-N-HET
(III)
［式中、-N-HET（式(Ia)〜(If)の；保護されていてもよい）は、HN-HET（遊離塩基形）、または遊離塩基形から形成される-N-HETアニオンである］の反応による；あるいは
(c)式(IV)の化合物：
Q-Z
(IV)
（式中、Zはイソシアナート、アミンまたはウレタン基である）と式(V)のエポキシド（式中、エポキシド基は、末端C-原子においては脱離基として、内部C-原子においては保護されたヒドロキシ基として作用する）との反応、または式(VI)の関連化合物（式中、内部C-原子にあるヒドロキシ基は保護されており、末端C-原子にある脱離基Yは脱離基である）との反応による：
【化８】
2006520775.tif 000062
あるいは
(d)(i)遷移金属による触媒作用を用いる、式(VII)の化合物：
【化９】
2006520775.tif 000063
（式中、Y’は前記に定めた基-N-HETであり、Xは置換可能な置換基である）と、式(VＩII)の化合物またはその類似体であって(TAa1〜TAa12)により定められるT置換基を与えるのに適したもの［この結合はsp2炭素原子によるものである(D = CH=C-Lg：ここでLgは脱離基であるか；あるいはヘック反応条件下で実施する場合のようにLgは水素であってもよい）］：
【化１０】
2006520775.tif 000064
（式中、T1およびT2は同一でも異なってもよく、前記に定めたタイプTの環への前駆体を含み、またはT1とT2はDと一緒に、前記に定めたタイプTの環を形成していてもよい）との結合による；
(d)(ii)遷移金属による触媒作用を用いる、式(VIIA)の化合物：
【化１１】
2006520775.tif 000065
（式中、Y’は前記に定めた基HETである）と化合物：
[アリール]-X
（式中、Xは置換可能な置換基である）の結合による；
(e)N-HETが1,2,3-トリアゾールである場合、アジド（(II)中のYがアジドである）を経てアセチレンまたは遮蔽アセチレンとの環化付加による；
(f)N-HETが1,2,3-トリアゾールである場合、Y = NH2である式(II)の化合物（第一級アミン）と、式(IX)の化合物、すなわちアセトアルデヒドのアレンスルホニルヒドラゾンとの反応により合成することによる：
【化１２】
2006520775.tif 000066
(g)N-HETが1,2,3-トリアゾールである場合、Cu(I)触媒作用を用い、アジド（(II)中のYがアジドである）を経てアセチレンと環化付加させてN-1,2,3-トリアゾールを得ることによる：
【化１３】
2006520775.tif 000067
その後、必要ならば：
i)保護基を除去する；
ii)プロドラッグ（たとえばインビボ加水分解性エステル）を形成する；および／または
iii)医薬的に許容できる塩を形成する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗生物質系の化合物、特に置換オキサリジノン環を含む抗生物質系化合物に関する。本発明はさらに、それらの製造方法、それらの製造に有用な中間体、療法薬としてのそれらの使用、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際微生物学コミュニティー（International microbiological community）は、抗生物質耐性の進行のため現在利用可能な抗菌薬が無効となる菌株を生じる可能性があることに従来から強い懸念を示している。一般に病原微生物はグラム陽性病原体とグラム陰性病原体のいずれかに分類できる。グラム陽性病原体とグラム陰性病原体の両方に対する有効性をもつ抗生物質系化合物は、一般に広域活性をもつとみなされる。本発明化合物は、主にグラム陽性病原体に有効であるとみなされる。
【０００３】
グラム陽性病原体、たとえばブドウ球菌（Staphylococci）、腸球菌（Enterococci）、および連鎖球菌（Streptococci）は、いったん樹立すると処置が困難でありかつ院内環境からの根絶が困難である耐性菌株を発現するため、特に重大である。そのような菌株の例は、メチシリン耐性ブドウ球菌（MRSA）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（MRCNS）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）および多剤耐性エンテロコッカス-フェシウム（Enterococcus faecium）である。
【０００４】
そのような耐性グラム陽性病原体を処置するために臨床的に有効な主要抗生物質は、バンコマイシンである。バンコマイシンは糖ペプチドであり、腎毒性を含めた種々の毒性を伴う。さらに、かつきわめて重大なことに、バンコマイシンおよび他の糖ペプチドに対する抗生物質耐性も出現しつつある。この耐性は定常的な速度で増加しており、グラム陽性病原体の処置におけるこれらの薬剤の有効性を次第に低下させている。同様に、インフルエンザ菌（H. influenzae）およびモラクセラ・カタラーリス（M. catarrhalis）を含めた特定のグラム陰性菌株により起きる上気道感染症の処置に用いられるβ-ラクタム類、キノロン類およびマクロライド類などの薬剤に対する耐性の増加も現在みられる。
【０００５】
オキサリジノン環を含む特定の抗菌性化合物が当技術分野で記載されている（たとえば、Walter A. Gregory et a, J.Med.Chem. 1990, 33, 2569-2578および Chung-Ho Park et al, J.Med.Chem. 1992, 35, 1156-1165）。5-アセトアミドメチル側鎖をもつそのような抗菌性オキサリジノン化合物は、哺乳動物ペプチダーゼ代謝を受ける可能性がある。さらに、既知の抗菌薬に対する細菌耐性は、たとえば下記により発現する可能性がある：（i）細菌内に活性結合部位が発生して、それまで有効であったファーマコフォア（薬理作用団、pharmacophore）の効力が低下し、または冗長になる、（ii）特定のファーマコフォアを化学的に失活させる手段が発生する、ならびに／あるいは（iii）排出機序が発現および／またはアップレギュレーションされる。したがって、好ましい薬理学的プロフィールをもつ新規な抗菌薬、特に新規なファーマコフォアを含む化合物を見いだすという要望が依然としてある。
【０００６】
さらに、オキサリジノン環を含む特定の抗菌性化合物、たとえばオキサリジノン環のC-5にアミドメチルまたはヒドロキシメチル側鎖を有する化合物は、酵素モノアミンオキシダーゼ（MAO）に対する活性をもつ。これは、患者に投与した際に血圧上昇などの望ましくない特性を生じる可能性、または薬物-薬物相互作用を引き起こす可能性をもつ。したがって、MAOに対してより好ましいプロフィールをもつオキサリジノンクラスの新規な抗菌薬を見いだすという要望は依然としてある。
【発明の開示】
【０００７】
本発明者らは、5-アゾリルメチル部分により置換され、このアゾール基が窒素原子により結合したオキサリジノン環を含む、新規なクラスの抗菌性化合物を見いだした。これらの化合物は、MRSAおよびMRCNSを含めたグラム陽性病原体に対して、特にバンコマイシンに耐性を示す種々の菌株、およびアミノグリコシドと臨床用β-ラクタム類の両方に耐性であるエンテロコッカス-フェシウム（E. faecium）に対して、特に有用な活性をもつ。
【０００８】
したがって本発明は、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを提供する：
【０００９】
【化１】
2006520775.tif 000002
【００１０】
式中：
-N-HETは、下記の構造式(Ia)〜(If)から選択され：−
【００１１】
【化２】
2006520775.tif 000003
【００１２】
Qは、Q1〜Q6から選択され：−
【００１３】
【化３】
2006520775.tif 000004
【００１４】
R2およびR3は、独立してH、F、Cl、CF3、OMe、SMe、MeおよびEtから選択され；
B1は、OまたはSであり；
Tは、(TAa1)〜(TAa12)の基から選択され：
【００１５】
【化４】
2006520775.tif 000005
【００１６】
R6hは、水素、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルカノイル、カルバモイルおよびシアノから選択され；
R4hおよびR5hは、独立して水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルS(O)q-（qは0、1または2である）、(1-4C)アルカノイル、(1-4C)アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ-(1-4C)アルキル、(2-4C)アルカノイルアミノ、-CONRcRvおよび-NRcRvから選択され、R4hおよびR5hに関する前記の意味に含まれる(1-4C)アルキル基はいずれも、独立して下記のものから選択される最高3個の置換基により置換されていてもよく：ヒドロキシ（アルコキシ基のC1においてではなく、gemジ置換を除く）、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1-4C)アルコキシ、(2-4C)アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、(1-4C)アルコキシイミノ、(1-4C)アルキルS(O)q-（qは0、1または2である）、(1-4C)アルキルSO2-NRv-、(1-4C)アルコキシカルボニル、-CONRcRv、および-NRcRv（アルコキシ基のC1においてではなく、gemジ置換を除く）；これらにおいてRvは水素または(1-4C)アルキルであり、Rcは後記に定めるものであり；
R4hおよびR5hは、さらに独立して(1-4C)アルキルから選択され｛独立して下記のものから選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよい：ヒドロキシ（gemジ置換を除く）、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1-4C)アルコキシ、(2-4C)アルカノイルオキシ、ホスホリル［-O-P(O)(OH)2、ならびにそのモノ-およびジ-(1-4C)アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［-O-P(OH)2、ならびにそのモノ-およびジ-(1-4C)アルコキシ誘導体］、ヒドロキシイミノ、(1-4C)アルコキシイミノ、(1-4C)アルキルS(O)q-（qは0、1または2である）、(1-4C)アルキルSO2-NRv-、(1-4C)アルコキシカルボニル、-CONRcRv、-NRcRv（gemジ置換を除く）、ORc、およびフェニル（独立して(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシおよびハロから選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよい）｝；これらにおいてRvは水素または(1-4C)アルキルであり、Rcは後記に定めるものであり；
前記の任意置換基に含まれる(1-4C)アルキル基はいずれも（R4hおよびR5hが、独立して(1-4C)アルキルである場合）、それ自体が、独立して下記のものから選択される最高3個の置換基により置換されていてもよく：ヒドロキシ（アルコキシ基のC1においてではなく、gemジ置換を除く）、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1-4C)アルコキシ、(2-4C)アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、(1-4C)アルコキシイミノ、(1-4C)アルキルS(O)q-（qは0、1または2である）、(1-4C)アルキルSO2-NRv-、(1-4C)アルコキシカルボニル、-CONRcRv、および-NRcRv（アルコキシ基のC1においてではなく、gemジ置換を除く）；これらにおいてRvは水素または(1-4C)アルキルであり、Rcは後記に定めるものであり；
あるいはR4hは下記の(TAaa)〜(TAab)の基のうちの１つから選択され、あるいは（適切な場合）R4hおよびR5hのうち一方は前記のR4hおよびR5hの意味のリストから選択され、他方は下記の(TAaa)〜(TAab)の基のうちの１つから選択され：−
(TAaa)  式(TAaa1)の基：
【００１７】
【化５】
2006520775.tif 000006
【００１８】
式中：
Z0 は、水素または(1-4C)アルキルであり；
X0およびY0は、独立して水素、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、(1-4C)アルキルS(O)q-（qは0、1または2である）、RvRwNSO2-、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、(1-4C)アルカノイルおよび-CONRvRw［Rvは水素または(1-4C)アルキルであり；Rwは水素または(1-4C)アルキルである］から選択される；
(TAab)  式-≡-Hまたは-≡-(1-4C)アルキルのアセチレン；
Rcは、(Rc1)〜(Rc2)の基から選択され：−
(Rc1)  (1-6C)アルキル｛１個以上の(1-4C)アルカノイル基により置換されていてもよく（gemジ置換を含む）；ならびに／あるいはシアノ、(1-4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルコキシカルボニル、フェニル（後記に定めるAR1の場合と同様に置換されていてもよい）、(1-4C)アルキルS(O)q-（qは0、1または2である）によりモノ置換されていてもよく；あるいは、(1-6C)アルキル鎖の第１炭素原子以外のいずれかにおいて、それぞれ独立してヒドロキシおよびフルオロから選択される１個以上の基により置換されていてもよく（gemジ置換を含む）；ならびに／あるいはオキソ、-NRvRw［Rvは水素または(1-4C)アルキルであり；Rwは水素または(1-4C)アルキルである］、(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルコキシカルボニルアミノ、N-(1-4C)アルキル-N-(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルキルS(O)pNH-または(1-4C)アルキルS(O)p-((1-4C)アルキル)N-（pは1または2である）によりモノ置換されていてもよい｝；
(Rc2)  R13CO-、R13SO2-またはR13CS-；
R13は、(Rc2a)〜(Rc2d)から選択され：−
(Rc2a)  水素、(1-4C)アルコキシカルボニル、トリフルオロメチルおよび-NRvRw［Rvは水素または(1-4C)アルキルであり；Rwは水素または(1-4C)アルキルである］；
(Rc2b)  (1-10C)アルキル
｛それぞれ独立して下記のものから選択される１個以上の基により置換されていてもよく（gemジ置換を含む）：ヒドロキシ、(1-10C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルカノイル、カルボキシ、ホスホリル［-O-P(O)(OH)2、ならびにそのモノ-およびジ-(1-4C)アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［-O-P(OH)2、ならびにそのモノ-およびジ-(1-4C)アルコキシ誘導体］、およびアミノ；ならびに／あるいは下記のものから選択される１個の基により置換されていてもよい：ホスホナート［ホスホノ、-P(O)(OH)2、ならびにそのモノ-およびジ-(1-4C)アルコキシ誘導体］、ホスフィナート［-P(OH)2、ならびにそのモノ-およびジ-(1-4C)アルコキシ誘導体］、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルキルアミノ、ジ((1-4C)アルキル)アミノ、(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルコキシカルボニルアミノ、N-(1-4C)アルキル-N-(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルキルアミノカルボニル、ジ((1-4C)アルキル)アミノカルボニル、(1-4C)アルキルS(O)pNH-、(1-4C)アルキルS(O)p-((1-4C)アルキル)N-、フルオロ(1-4C)アルキルS(O)pNH-、フルオロ(1-4C)アルキルS(O)p((1-4C)アルキル)N-、(1-4C)アルキルS(O)q-［(1-4C)アルキルS(O)q-の(1-4C)アルキル基は、下記のものから選択される１個の基により置換されていてもよい：ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルカノイル、ホスホリル［-O-P(O)(OH)2、ならびにそのモノ-およびジ-(1-4C)アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［-O-P(OH)2、ならびにそのモノ-およびジ-(1-4C)アルコキシ誘導体］、アミノ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ((1-4C)アルキル)アミノ、(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルコキシカルボニルアミノ、N-(1-4C)アルキル-N-(1-6C)アルカノイルアミノ、(1-4C)アルキルアミノカルボニル、ジ((1-4C)アルキル)アミノカルボニル、(1-4C)アルキルS(O)pNH-、(1-4C)アルキルS(O)p-((1-4C)アルキル)N-、および(1-4C)アルキルS(O)q-｝；
(Rc2c)  R14C(O)O(1-6C)アルキル：ここでR14はAR1、AR2、(1-4C)アルキルアミノ（この(1-4C)アルキル基は(1-4C)アルコキシカルボニルまたはカルボキシにより置換されていてもよい）、ベンジルオキシ-(1-4C)アルキルまたは(1-10C)アルキル｛(Rc2b)に関して定めたと同様に置換されていてもよい｝である；
(Rc2d)  R15O-：ここでR15はベンジル、(1-6C)アルキル｛(Rc2c)に関して定めたと同様に置換されていてもよい｝またはAR2bである；
AR1は、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいナフチルであり；
AR2は、置換されていてもよい5-員または6-員の完全不飽和（すなわち、最大の不飽和度をもつ）単環式ヘテロアリール環であり、独立してO、NおよびSから選択される最高4個の異種原子を含み（ただし、O-O、O-SまたはS-S結合のいずれも含まない）、環炭素原子により結合し、またはそれにより環が第四級にならない場合は環窒素原子により結合し；
AR2aは、AR2の部分水素化形（すなわち、若干の、ただし完全ではない不飽和度をもつAR2系）であり、環炭素原子により結合し、またはそれにより環が第四級にならない場合は環窒素原子により結合し；
AR2bは、AR2の完全水素化形（すなわち、不飽和をもたないAR2系）であり、環炭素原子により結合し、または環窒素原子により結合している。
【００１９】
本明細書中において、環がsp2炭素原子により結合できると述べた場合、その環はC=C二重結合中の炭素原子のうちの１つにより結合することを理解すべきである。
本明細書中において、用語’アルキル’には、直鎖および分枝鎖構造が含まれる。たとえば(1-6C)アルキルにはプロピル、イソプロピルおよびt-ブチルが含まれる。しかし、個々のアルキル基、たとえば”プロピル”という表現は直鎖形のみに特定され、個々の分枝鎖アルキル基、たとえば”イソプロピル”という表現は分枝鎖形のみに特定される。同様な取決めを他の基に適用する。たとえばハロ(1-4C)アルキルには1-ブロモエチルおよび2-ブロモエチルが含まれる。
【００２０】
本明細書中で述べる特定の置換基および基について、以下に具体的な適切な意味を示す。前記または後記のいずれの意味、観点、特許請求の範囲、定義および態様についても、適切な場合、これらの意味を適用できる。
【００２１】
(1-4C)アルキルおよび(1-5C)アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびt-ブチルが含まれる；(1-6C)アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれる；(1-10C)アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびノニルが含まれる；(1-4C)アルカノイルアミノ-(1-4C)アルキルの例には、ホルムアミドメチル、アセトアミドメチルおよびアセトアミドエチルが含まれる；ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよびヒドロキシ(1-6C)アルキルの例には、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチルおよび3-ヒドロキシプロピルが含まれる；(1-4C)アルコキシカルボニルの例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびプロポキシカルボニルが含まれる；2-((1-4C)アルコキシカルボニル)エテニルの例には、2-(メトキシカルボニル)エテニルおよび2-(エトキシカルボニル)エテニルが含まれる；2-シアノ-2-((1-4C)アルキル)エテニルの例には、2-シアノ-2-メチルエテニルおよび2-シアノ-2-エチルエテニルが含まれる；2-ニトロ-2-((1-4C)アルキル)エテニルの例には、2-ニトロ-2-メチルエテニルおよび2-ニトロ-2-エチルエテニルが含まれる；2-((1-4C)アルキルアミノカルボニル)エテニルの例には、2-(メチルアミノカルボニル)エテニルおよび2-(エチルアミノカルボニル)エテニルが含まれる；(2-4C)アルケニルの例には、アリルおよびビニルが含まれる；(2-4C)アルキニルの例には、エチニルおよび2-プロピニルが含まれる；(1-4C)アルカノイルの例には、ホルミル、アセチルおよびプロピニルが含まれる；(1-4C)アルコキシの例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる；(1-6C)アルコキシおよび(1-10C)アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびペントキシが含まれる；(1-4C)アルキルチオの例には、メチルチオおよびエチルチオが含まれる；(1-4C)アルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノおよびプロピルアミノが含まれる；ジ-((1-4C)アルキル)アミノの例には、ジメチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノおよびジプロピルアミノが含まれる；ハロ基の例には、フルオロ、クロロおよびブロモが含まれる；(1-4C)アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが含まれる；(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシおよび(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルコキシの例には、メトキシメトキシ、2-メトキシエトキシ、2-エトキシエトキシおよび3-メトキシプロポキシが含まれる；(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシの例には、2-(メトキシメトキシ)エトキシ、2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ、3-(2メトキシエトキシ)プロポキシおよび2-(2-エトキシエトキシ)エトキシが含まれる；(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシカルボニルの例には、メトキシメトキシカルボニル、2-メトキシエトキシカルボニル、2-エトキシエトキシカルボニルおよび3-メトキシプロポキシカルボニルが含まれる；(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシカルボニルの例には、2-(メトキシメトキシ)エトキシカルボニル、2-(2-メトキシエトキシ)エトキシカルボニル、3-(2-メトキシエトキシ)プロポキシカルボニルおよび2-(2-エトキシエトキシ)エトキシカルボニル��含まれる；(1-4C)アルキルS(O)2アミノの例には、メチルスルホニルアミノおよびエチルスルホニルアミノが含まれる；(1-4C)アルカノイルアミノおよび(1-6C)アルカノイルアミノの例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる；(2-4C)アルカノイルアミノの例には、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる；(1-4C)アルコキシカルボニルアミノの例には、メトキシカルボニルアミノおよびエトキシカルボニルアミノが含まれる；N-(1-4C)アルキル-N-(1-6C)アルカノイルアミノの例には、N-メチルアセトアミド、N-エチルアセトアミドおよびN-メチルプロピオンアミドが含まれる；(1-4C)アルキルS(O)pNH-（pは1または2である）の例には、メチルスルフィニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、エチルスルフィニルアミノおよびエチルスルホニルアミノが含まれる；(1-4C)アルキルS(O)p((1-4C)アルキル)N-（pは1または2である）の例には、メチルスルフィニルメチルアミノ、メチルスルホニルメチルアミノ、2-(エチルスルフィニル)エチルアミノおよび2-(エチルスルホニル)エチルアミノが含まれる；フルオロ(1-4C)アルキルS(O)pNH-（pは1または2である）の例には、トリフルオロメチルスルフィニルアミノおよびトリフルオロメチルスルホニルアミノが含まれる；フルオロ(1-4C)アルキルS(O)p((1-4C)アルキル)NH-（pは1または2である）の例には、トリフルオロメチルスルフィニルメチルアミノおよびトリフルオロメチルスルホニルメチルアミノが含まれる；(1-4C)アルコキシ(ヒドロキシ)ホスホリルの例には、メトキシ(ヒドロキシ)ホスホリルおよびエトキシ(ヒドロキシ)ホスホリルが含まれる；ジ-(1-4C)アルコキシホスホリルの例には、ジ-メトキシホスホリル、ジ-エトキシホスホリルおよびエトキシ(メトキシ)ホスホリルが含まれる；(1-4C)アルキルS(O)q-（qは0、1または2である）の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが含まれる；フェニルS(O)q-およびナフチルS(O)q-（qは0、1または2である）の例には、それぞれフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ならびにナフチルチオ、ナフチルスルフィニルおよびナフチルスルホニルが含まれる；ベンジルオキシ-(1-4C)アルキルの例には、ベンジルオキシメチルおよびベンジルオキシエチルが含まれる；(3-4C)アルキレン鎖の例には、トリメチレンまたはテトラメチレンが含まれる；(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキルの例には、メトキシメチル、エトキシメチルおよび2-メトキシエチルが含まれる；ヒドロキシ-(2-6C)アルコキシの例には、2-ヒドロキシエトキシおよび3-ヒドロキシプロポキシが含まれる；(1-4C)アルキルアミノ-(2-6C)アルコキシの例には、2-メチルアミノエトキシおよび2-エチルアミノエトキシが含まれる；ジ-(1-4C)アルキルアミノ-(2-6C)アルコキシの例には、2-ジメチルアミノエトキシおよび2-ジエチルアミノエトキシが含まれる；フェニル(1-4C)アルキルの例には、ベンジルおよびフェネチルが含まれる；(1-4C)アルキルカルバモイルの例には、メチルカルバモイルおよびエチルカルバモイルが含まれる；ジ((1-4C)アルキル)カルバモイルの例には、ジ(メチル)カルバモイルおよびジ(エチル)カルバモイルが含まれる；ヒドロキシイミノ(1-4C)アルキルの例には、ヒドロキシイミノメチル、2-(ヒドロキシイミノ)エチルおよび1-(ヒドロキシイミノ)エチルが含まれる；(1-4C)アルコキシイミノ-(1-4C)アルキルの例には、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチル、1-(メトキシイミノ)エチルおよび2-(メトキシイミノ)エチルが含まれる；(1-4C)アルコキシイミノの例には、メトキシイミノおよびエトキシイミノが含まれる；ハロ(1-4C)アルキルの例には、ハロメチル、1-ハロエチル、2-ハロエチルおよび3-ハロプロピルが含まれる；ニトロ(1-4C)アルキルの例には、ニトロメチル、1-ニトロエチル、2-ニトロエチルおよび3-ニトロプロピルが含まれる；アミノ(1-4C)アルキルの例には、アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチルおよび3-アミノプロピルが含まれる；シアノ(1-4C)アルキルの例には、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチルおよび3-シアノプロピルが含まれる；(1-4C)アルカンスルホンアミドの例には、メタンスルホンアミドおよびエタンスルホンアミドが含まれる；(1-4C)アルキルアミノスルホニルの例には、メチルアミノスルホニルおよびエチルアミノスルホニルが含まれる；ならびにジ-(1-4C)アルキルアミノスルホニルの例には、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニルおよびN-メチル-N-エチルアミノスルホニルが含まれる；(1-4C)アルカンスルホニルオキシの例には、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシおよびプロピルスルホニルオキシが含まれる；(1-4C)アルカノイルオキシの例には、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロパノイルオキシおよびブタノイルオキシが含まれる；(2-4C)アルカノイルオキシの例には、アセトキシ、プロパノイルオキシおよびブタノイルオキシが含まれる；(1-4C)アルキルアミノカルボニルの例には、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルが含まれる；ジ((1-4C)アルキル)アミノカルボニルの例には、ジメチルアミノカルボニルおよびジエチルアミノカルボニルが含まれる；(3-8C)シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる；(4-7C)シクロアルキルの例には、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる；ジ(N-(1-4C)アルキル)アミノメチルイミノの例には、ジメチルアミノメチルイミノおよびジエチルアミノメチルイミノが含まれる。
【００２２】
AR2の具体的な意味には、たとえば下記のものが含まれる：１個の異種原子を含むAR2についてはフラン、ピロール、チオフェン；1〜4個のN原子を含むAR2についてはピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、1,2,3-および1,2,4-トリアゾール、ならびにテトラゾール；１個のN原子および１個のO原子を含むAR2についてはオキサゾール、イソオキサゾールおよびオキサジン；１個のN原子および１個のS原子を含むAR2についてはチアゾールおよびイソチアゾール；2個のN原子および１個のS原子を含むAR2については1,2,4-および1,3,4-チアジアゾール。
【００２３】
AR2aの具体例には、たとえばジヒドロピロール（特に2,5-ジヒドロピロル-4-イル）およびテトラヒドロピリジン（特に1,2,5,6-テトラヒドロピリド-4-イル）が含まれる。
AR2bの具体例には、たとえばテトラヒドロフラン、ピロリジン、モルホリン（好ましくはモルホリノ）、チオモルホリン（好ましくはチオモルホリノ）、ピペラジン（好ましくはピペラジノ）、イミダゾリンおよびピペリジン、1,3-ジオキソラン-4-イル、1,3-ジオキサン-4-イル、1,3-ジオキサン-5-イルおよび1,4-ジオキサン-2-イルが含まれる。
【００２４】
任意置換基（場合により存在してもよい置換基）を挙げた場合、それらの置換基は別途記載しない限り好ましくはgem（geminal）ジ置換ではない。いずれの箇所にも記載がない場合、個々の基に適切な任意置換基は本明細書中の類似の基について記載したものである。
【００２５】
1,3-ジオキソラン-4-イル、1,3-ジオキサン-4-イル、1,3-ジオキサン-5-イルまたは1,4-ジオキサン-2-イルとしてのAR2bにおける好ましい任意置換基は、独立して(1-4C)アルキル（gemジ置換を含む）、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルチオ、アセトアミド、(1-4C)アルカノイル、シアノ、トリフルオロメチルおよびフェニルから選択される置換基によるモノ-またはジ置換である。
【００２６】
医薬的に許容できる適切な塩には、酸付加塩、たとえばメタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩および（これらより好ましくはない）臭化水素酸塩が含まれる。同様に適切なものは、リン酸および硫酸により形成される塩類である。他の態様において適切な塩類は、塩基塩、たとえばアルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩またはマグネシウム塩、有機アミン塩、たとえばトリエチルアミン、モルホリン、N-メチルピペリジン、N-エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルエチルアミン、トリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、N-メチル d-グルカミン、およびアミノ酸、たとえばリシンの塩である。荷電した官能基の個数およびカチオンまたはアニオンの原子価に応じて、１個より多いカチオンまたはアニオンがあってもよい。医薬的に許容できる好ましい塩はナトリウム塩である。
【００２７】
ただし、製造中の塩の単離を容易にするためには、医薬的に許容できるか否かに関係なく、選択した溶媒中における溶解度がより低い塩類が好ましい場合がある。
式(I)の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて式(I)の化合物を生成するプロドラッグの形で投与することもできる。プロドラッグを用いて本発明化合物の物理的プロフィールおよび／または薬物動態プロフィールを変更または改善することができる。プロドラッグは、プロドラッグを形成するために誘導体化できる適切な基または置換基を親化合物が含む場合に形成できる。プロドラッグの例には、式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩のインビボ加水分解性エステルが含まれる。
【００２８】
多様な形態のプロドラッグが当技術分野で知られている。たとえば下記を参照：
a)  Design of Prodrugs, H. Bundgaard編, (Elsevier, 1985)およびMethods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, K. Widder, et al. 編(Academic Press, 1985);
b)  A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard編, Chapter 5”プロドラッグの設計と適用”, H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c)  H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d)  H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); ならびに
e)  N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
【００２９】
トリアゾール誘導体に適切なプロドラッグには、トリアゾリウム塩、たとえばハライド、たとえば下記のプロドラッグが含まれる：
【００３０】
【化６】
2006520775.tif 000007
【００３１】
（参照：T.Yamazaki et al . 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, サンディエゴ, 2002; Abstract F820）。
ヒドロキシ基の適切なプロドラッグは、グリコシド、たとえばD-またはL-立体配置のα-またはβ-グリコシドである。
【００３２】
ヒドロキシ基の他の適切なプロドラッグは、式RCOOC(R,R’)OCO-のアセタール-カーボネートエステルのアシルエステルであり、ここでRは(1-4C)アルキルであり、R’は(1-4C)アルキルまたはHである。他の適切なプロドラッグは、カーボネートおよびカルバメートエステルRCOO-およびRNHCOO-である。
【００３３】
カルボキシまたはヒドロキシ基を含む式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩のインビボ加水分解性エステルは、たとえば医薬的に許容できるエステルであって、ヒトまたは動物の体内で分解されて親酸または親アルコールを生成するものである。
【００３４】
カルボキシに適切な医薬的に許容できるエステルには、(1-6C)アルコキシメチルエステル、たとえばメトキシメチル、(1-6C)アルカノイルオキシメチルエステル、たとえばピバロイメオキシメチル、フタリジルエステル、(3-8C)シクロアルコキシカルボニルオキシ(1-6C)アルキルエステル、たとえば1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；1,3-ジオキソラン-2-オニルメチルエステル、たとえば5-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル；および(1-6C)アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、たとえば1-メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、本発明化合物中のいずれのカルボキシ基においても形成できる。
【００３５】
ヒドロキシ基（１以上）を含む本発明化合物またはその医薬的に許容できる塩のインビボ加水分解性エステルには、無機エステル、たとえばホスフェートエステル（ホスホロアミド系環式エステルを含む）およびα-アシルオキシアルキルエーテルならびに関連化合物であって、エステルのインビボ加水分解の結果、分解して親ヒドロキシ基（１以上）を生成するものが含まれる。α-アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび2,2-ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシのために選択されるインビボ加水分解性エステル形成基には、(1-10C)アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ならびに置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、(1-10C)アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを生成する）、ジ-(1-4C)アルキルカルバモイルおよびN-(ジ-(1-4C)アルキルアミノエチル)-N-(1-4C)アルキルカルバモイル（カルバメートを生成する）、ジ-(1-4C)アルキルアミノアセチル、カルボキシ(2-5C)アルキルカルボニルならびにカルボキシアセチルが含まれる。フェニルアセチルおよびベンゾイルにおける環置換基の例には、クロロメチルまたはアミノメチル、(1-4C)アルキルアミノメチルおよびジ-((1-4C)アルキル)アミノメチル、ならびに環窒素原子からメチレン連結基によりベンゾイル環の3-位または4-位に結合したモルホリノまたはピペラジノが含まれる。他の好ましいインビボ加水分解性エステルには、たとえばRAC(O)O(1-6C)アルキル-CO-が含まれる（ここで、RAはたとえば置換されていてもよいベンジルオキシ-(1-4C)アルキル、または置換されていてもよいフェニルである；これらのエステル中のフェニル基における適切な置換基には、たとえば4-(1-4C)ピペラジノ-(1-4C)アルキル、ピペラジノ-(1-4C)アルキルおよびモルホリノ-(1-4C)アルキルが含まれる。
【００３６】
他の適切なインビボ加水分解性エステルは、アミノ酸から形成されるもの、たとえば化合物のヒドロキシ基とアミノ酸のカルボン酸との反応により形成されるエステルである。本明細書において、用語”アミノ酸”とは、天然または他の、すなわち非天然の（自然界に存在しない）α-その他のアミノ置換された酸、およびその誘導体、たとえば置換（たとえばアミノ基の窒素におけるアルキル化）により形成されるものを意味する。天然または非天然アミノ酸の使用は、本発明の特定の独立した態様である。適切なα-アミノ酸およびその誘導体の例は、バリン、ロイシン、イソ-ロイシン、N-メチルイソロイシン、N-t-ブチル-イソロイシン、リシン、グリシン、N-メチルグリシン、N,N-ジメチルグリシン、アラニン、グルアミン、アスパラギン、プロリンおよびフェニルアラニンである。１態様において、好ましいアミノ酸は、天然α-アミノ酸およびそのN-アルキル化誘導体である。
【００３７】
中性および／または塩基性の側鎖をもつアミノ酸の使用は、本発明の特定の独立した態様である。
式(I)の化合物の他の適切なインビボ加水分解性エステルを以下に記載する。たとえば1,2-ジオールを環化して式(PD1)の環状エステルまたは式(PD2)のピロホスフェートを形成することができ、1,3-ジオールを環化して式(PD3)の環状エステルを形成することができる：
【００３８】
【化７】
2006520775.tif 000008
【００３９】
(PD1)、(PD2)および(PD3)中のHO-官能基（１以上）が(1-4C)アルキル、フェニルまたはベンジルにより保護された式(I)の化合物のエステルは、そのようなプロドラッグを製造するのに有用な中間体である。
【００４０】
他のインビボ加水分解性エステルには、ホスホロアミド系エステルが含まれ、遊離ヒドロキシ基が独立して式(PD4)のホスホリル（npdは1である）またはホスフィリル（npdは0である）エステルを形成する本発明化合物も含まれる：
【００４１】
【化８】
2006520775.tif 000009
【００４２】
誤解を避けるために、ホスホノは-P(O)(OH)2であり；(1-4C)アルコキシ(ヒドロキシ)-ホスホリルは-O-P(O)(OH)2のモノ-(1-4C)アルコキシ誘導体であり；ジ-(1-4C)アルコキシホスホリルは-O-P(O)(OH)2のジ-(1-4C)アルコキシ誘導体である。
【００４３】
そのようなエステルの製造に有用な中間体には、式(PD4)の基（１以上）を含む化合物であって、(PD4)中の一方または両方の-OH基が独立して(1-4C)アルキルにより保護された化合物（そのような化合物自体も重要な化合物である）、フェニルまたはフェニル-(1-4C)アルキル（それらのフェニル基は、独立して(1-4C)アルキル、ニトロ、ハロおよび(1-4C)アルコキシから選択される１または2個の基により置換されていてもよい）により保護された化合物が含まれる。
【００４４】
(PD1)、(PD2)、(PD3)および(PD4)などの基を含むプロドラッグは、たとえば、適切なヒドロキシ基（１以上）を含む化合物と適切に保護されたリン酸化剤（たとえばクロロまたはジアルキルアミノ脱離基を含むもの）を反応させ、続いて酸化（必要な場合）および脱保護することにより製造できる。
【００４５】
他の適切なプロドラッグには、ホスホノオキシメチルエーテルおよびそれらの塩類、たとえば下記のR-OHのプロドラッグが含まれる：
【００４６】
【化９】
2006520775.tif 000010
【００４７】
本発明化合物が多数の遊離ヒドロキシ基を含む場合、プロドラッグ官能基に変換しない基を保護し（たとえばt-ブチル-ジメチルシリル基を用いて）、後に脱保護してもよい。アルコール官能基を選択的にリン酸化または脱リン酸化するために酵素法も使用できる。
【００４８】
インビボ加水分解性エステルの医薬的に許容できる塩類を形成する場合、これは常法により達成できる。たとえば式(PD1)、(PD2)、(PD3)および／または(PD4)の基を含む化合物をイオン化（部分または完全）して、適宜な個数の対イオンを含む塩類を形成する。たとえば本発明化合物のインビボ加水分解性エステルプロドラッグが2個の(PD4)基を含む場合、分子全体に4個のHO-P-官能基が存在し、そのそれぞれが適宜な塩を形成することができる（すなわち分子全体で、たとえばモノ-、ジ-、トリ-またはテトラ-ナトリウム塩を形成する）。
【００４９】
式(I)の化合物が多数の遊離ヒドロキシ基を含む場合、プロドラッグ官能基に変換しない基を保護し（たとえばt-ブチル-ジメチルシリル基を用いて）、後に脱保護してもよい。アルコール官能基を選択的にリン酸化または脱リン酸化するために酵素法も使用できる。
【００５０】
他の重要なインビボ加水分解性エステルには、たとえばRcがたとえばR14C(O)O(1-6C)アルキル-CO-（R14は、たとえばベンジルオキシ-(1-4C)アルキルまたはフェニルである）により定められるものが含まれる。そのようなエステル中のフェニル基における適切な置換基には、たとえば4-(1-4C)ピペラジノ-(1-4C)アルキル、ピペラジノ-(1-4C)アルキルおよびモルホリノ-(1-4C)アルキルが含まれる。
【００５１】
インビボ加水分解性エステルの医薬的に許容できる塩類を形成する場合、これは常法により達成できる。たとえば式(PD1)、(PD2)および／または(PD3)の基を含む化合物をイオン化（部分または完全）して、適宜な個数の対イオンを含む塩類を形成する。たとえば式(I)の化合物のインビボ加水分解性エステルプロドラッグが2個の(PD3)基を含む場合、分子全体に4個のHO-P-官能基が存在し、そのそれぞれが適宜な塩を形成することができる（すなわち分子全体で、たとえばモノ-、ジ-、トリ-またはテトラ-ナトリウム塩を形成する）。
【００５２】
１態様において、本発明の適切なプロドラッグはたとえば下記のインビボ加水分解性エステルである：(1-4C)アルキルエステル；下記のものにより置換された(1-4C)アルキルエステル：(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルコキシ、カルボキシ、(1-4C)アルキルエステル、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ(1-4C)アルキルアミノ、トリ(1-4C)アルキルアミノ（これにより、第四級化した窒素原子を含む）、アミノカルボニル、カルバメート、アミドまたは複素環式基（たとえば、式(I)の化合物中のヒドロキシ基と下記のものとの反応により形成されるエステル：メトキシ酢酸、メトキシプロピオン酸、アジピン酸モノメチルエステル、4-ジメチルアミノブタン酸、2-メチルアミノブタン酸、5-アミノペンタン酸、b-アラニン、N,N-ジエチルアラニン、バリン、ロイシン、イソ-ロイシン、N-メチルイソロイシン、N-t-ブチル-イソロイシン、リシン、グリシン、N,N-ジメチルグリシン、アラニン、サルコシン、グルタミン、アスパラギン、プロリン、フェニルアラニン、ニコチン酸、ニコチン酸-N-オキシド、ピリミジン-カルボン酸（たとえばピリミジン-5-カルボン酸）、ピラジン-カルボン酸（たとえばピラジン-2-カルボン酸）、またはピペリジン-4-カルボン酸）；(3-6C)シクロアルキルエステル（(1-4C)アルコキシカルボニル、アルコキシまたはカルボキシ基により置換されていてもよい）；カーボネート（たとえば(1-4C)アルキルカーボネート、および(1-4C)アルコキシまたはジ(1-4C)アルキル)アミノ)により置換されたカーボネート）；スルフェート；ホスフェートおよびホスフェートエステル；ならびにカルバメート；ならびにその医薬的に許容できる塩類。
【００５３】
他の適切なプロドラッグは、式(I)の化合物中のヒドロキシ基とカーボネート、特にアルコキシ置換アルキルカーボネート、たとえばメトキシプロピルカーボネートとの反応により形成されるものである。
【００５４】
他の適切なプロドラッグは、式(I)の化合物中のヒドロキシ基と下記のものとの反応により形成されるエステル：メトキシ酢酸、メトキシプロピオン酸、アジピン酸モノメチルエステル、4-ジメチルアミノブタン酸、2-メチルアミノブタン酸、5-アミノペンタン酸、b-アラニン、N,N-ジエチルアラニン、バリン、ロイシン、イソ-ロイシン、N-メチルイソロイシン、N-t-ブチル-イソロイシン、リシン、グリシン、N,N-ジメチルグリシン、アラニン、サルコシン、グルタミン、アスパラギン、プロリン、フェニルアラニン、ニコチン酸、ニコチン酸-N-オキシド、ピリミジン-5-カルボン酸、ピラジン-2-カルボン酸、またはピペリジン-4-カルボン酸、2-カルボキシ-シクロヘキサン-1-カルボン酸；およびその医薬的に許容できる塩類である。
【００５５】
本発明の具体的な化合物は、アミノ酸から形成されるインビボ加水分解性エステルおよびその医薬的に許容できる塩類である。
本発明の他の具体的な化合物は、4-ジメチルアミノブタン酸、2-メチルアミノブタン酸、5-アミノペンタン酸、b-アラニン、N,N-ジエチルアラニン、バリン、ロイシン、イソ-ロイシン、N-メチルイソロイシン、N-t-ブチル-イソロイシン、リシン、グリシン、N,N-ジメチルグリシン、アラニン、サルコシン、グルタミン、アスパラギン、プロリン、フェニルアラニンから形成されるインビボ加水分解性エステル；およびその医薬的に許容できる塩類である。
【００５６】
本発明の化合物はオキサゾリジノン環のC-5位にキラル中心をもつ。医薬として有効な鏡像異性体は式(IA)のものである：
【００５７】
【化１０】
2006520775.tif 000011
【００５８】
本発明には、上記の純粋な鏡像異性体または5(R)と5(S)鏡像異性体の混合物、たとえばラセミ混合物が含まれる。鏡像異性体の混合物を用いる場合、医薬として有効な同重量の鏡像異性体と同じ効果を達成するためには、より多量（鏡像異性体の比率に応じて）が必要であろう。前記の鏡像異性体は、N-HET基の性質に応じて5(R)または5(S)鏡像異性体となる可能性がある（たとえば-N-HETがイミダゾールである場合、それは5(S)鏡像異性体である）。
【００５９】
さらに、ある式(I)の化合物は他のキラル中心をもつ可能性がある。たとえば、特定のスルホキシド化合物はその硫黄原子においてキラルである場合がある。本発明は抗菌活性をもつそのような光学異性体およびジアステレオ異性体、ラセミ混合物をすべて包含することを理解すべきである。光学活性形を製造する方法（たとえば再結晶法によるラセミ形の分割、キラル合成、酵素分割、生物変換、またはクロマトグラフィー分離による）、および後記の抗菌活性を測定する方法は、当技術分野で周知である。
【００６０】
さらに、ある式(I)の化合物、たとえば特定のスルホキシド化合物は、シスおよびトランス異性体として存在する場合がある。本発明は抗菌活性をもつそのような異性体およびその混合物をすべて包含することを理解すべきである。
【００６１】
本発明は、抗菌活性をもつすべての互変異性体形の式(I)の化合物に関する。
特定の式(I)の化合物が溶媒和形、および溶媒和以外の形、たとえば水和形として存在しうることも理解すべきである。本発明は抗菌活性をもつそのような溶媒和物形をすべて包含することを理解すべきである。
【００６２】
特定の式(I)の化合物が多形性を示し、本発明は抗菌活性をもつそのような形をすべて包含することも理解すべきである。
前記のように本発明者らは、最も一般的に用いられる抗生物質に耐性であることが知られている生物を含めた広域のグラム陽性病原体に対して良好な活性をもつ、広範囲の化合物を見いだした。それらは良好な物理的特性および／または薬物動態特性をもつ。
【００６３】
特に好ましい本発明化合物は、置換基Q、-N-HET（本明細書中でHETとも記載する）、T、および他の前記置換基が本明細書に開示する意味または下記のいずれかの意味（適切な場合は、前記または後記に開示するいずれの定義および態様についても採用できる）をもつ式(I)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを含む。
【００６４】
１態様において本発明は式(I)の化合物を提供し、他の態様においては式(I)の化合物の医薬的に許容できる塩を提供し、さらに他の態様においては式(I)の化合物のインビボ加水分解性エステルを提供し、さらに他の態様においては式(I)の化合物のインビボ加水分解性エステルの医薬的に許容できる塩を提供する。
【００６５】
好ましくは、QはQ1、Q2、Q4およびQ6、特にQ1およびQ2から選択される；最も好ましくはQはQ1である。
１態様において、Tは本明細書中に定めた式(TAa1)〜(TAa12)の基から選択される。特にTの意味は式(TAa9〜TAa12)の基である。
【００６６】
他の態様において、Tは式(TAa1)〜(TAa8)の基から選択される。特にTの意味は式(TAa5)〜(TAa8)の基である。
好ましい態様において、Tは(TAa1〜TAa4)、TAa7およびTAa8から選択される。特にTの意味は式(TAa1〜TAa4)の基である。
【００６７】
他の態様において、Tは式TAa1、TAa3、TAa5、TAa7およびTAa8から選択される。特にTの意味はTAa1、TAa5、TAa7およびTAa8である。
特に好ましいものは、Q1およびQ2中、特にQ1中に存在する場合のこれらそれぞれのTの意味である。
【００６８】
好ましくはR6hは水素または(1-4C)アルキルであり、より好ましくはR6hは水素である。
１態様において、R4hおよびR5hは独立して下記のものから選択される：水素、ハロ、シアノ、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルカノイル、-CONRcRv｛Rcは水素または(1-4C)アルキルであり；Rvは水素または(1-4C)アルキルである｝および(1-4C)アルキル［ヒドロキシ、シアノ、ORc（Rcは前記に定めたRc1およびRc2から選択される）、フェニル｛独立して(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシおよびハロから選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよい｝および(1-4C)アルコキシにより置換されていてもよい］。
【００６９】
１態様において、R4hおよびR5hは独立して下記のものから選択される：水素、ハロ、シアノ、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルカノイル、-CONRcRv｛Rcは水素または(1-4C)アルキルであり；Rvは水素または(1-4C)アルキルである｝および(1-4C)アルキル［ヒドロキシ、シアノ、ORc（Rcは前記に定めたRc1およびRc2から選択される）、ホスホリル、フェニル｛独立して(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシおよびハロから選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよい｝および(1-4C)アルコキシにより置換されていてもよい］。
【００７０】
他の態様において、R4hおよびR5hは独立して下記のものから選択される：水素、シアノ、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、シアノ(1-4C)アルキル、ホスホリル(1-4C)アルキル、ベンジル（フェニル環において、ハロ、メチルおよびメトキシから選択される１個の置換基により置換されていてもよい）、(1-4C)アルキル、ORcで置換された(1-4C)アルキル（RcはR13COであり、R13はRc2bから選択される）、(1-4C)アルカノイルおよび(1-4C)アルコキシカルボニル。
【００７１】
さらに他の態様において、R4hおよびR5hは、独立して水素、シアノ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、ホスホリルメチル、メトキシベンジル、メチル、ホルミルおよびエトキシカルボニルから選択される。
【００７２】
好ましい態様において、R4hはメチル、シアノ、ホルミル、エトキシカルボニル、ヒドロキシメチルおよびホスホリルメチルから選択され；R5hは、水素、メチル、メトキシベンジルおよびシアノメチルから選択される。R4hおよびR5hが両方とも存在する場合（すなわちTAa5の場合）、R5hは好ましくは水素またはメチルである。
【００７３】
R4hおよびR5hが独立して、置換されていてもよい（前記のように）(1-4C)アルキルから選択される場合、好ましくは１または2個の置換基、最も好ましくは１個の置換基のみがある；任意置換基が-CONRcRvまたは-NRcRvである場合、Rcは好ましくは水素、(1-4C)アルキルまたは(1-4C)アルカノイルである。
【００７４】
他の好ましい態様において、R4hはヒドロキシおよびORcで置換された(1-4C)アルキルであり、Rcは前記または後記に示したRcについてのいずれかの定義、特に下記の観点(c)〜(g)におけるRcについての定義から選択される。
【００７５】
前記の(TAa)の好ましい意味は、Q1またはQ2、特にQ1中に存在する場合に特に好ましい。最も好ましいものは、前記に定めた好ましいR4h置換基をもつ(TAa1)である。
他の置換基について好ましい意味（適切な場合は、前記または後記に開示するいずれの定義および態様についても採用できる）は下記のとおりである：−
(a)  -N-HETは、好ましくは式(Ic)、(Id)または(If)のものである；
(b)  １観点において、好ましくはR2およびR3のうち一方は水素であり、他方はフルオロである。他の観点において、R2およびR3は両方ともフルオロである。
【００７６】
(c)  １観点において、RcはR13CO-であり、R13は(1-4C)アルコキシカルボニル、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキル（１もしくは2個のヒドロキシ基により、または(1-4C)アルカノイル基により置換されていてもよい）、(1-4C)アルキルアミノ、ジメチルアミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシメチル、(1-4C)アルカノイルメチル、(1-4C)アルカノイルオキシ(1-4C)アルキル、(1-5C)アルコキシおよび2-シアノエチルから選択される。
【００７７】
(d)  他の観点において、RcはR13CO-であり、R13は下記のものから選択される１個の置換基により置換されていてもよい(1-4C)アルキルである：(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ、ホスホリル［-O-P(O)(OH)2、ならびにそのモノ-およびジ-(1-4C)アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［-O-P(OH)2、ならびにそのモノ-およびジ-(1-4C)アルコキシ誘導体］、ホスホナート［ホスホノ、-P(O)(OH)2、ならびにそのモノ-およびジ-(1-4C)アルコキシ誘導体］、ホスフィナート［-P(OH)2、ならびにそのモノ-およびジ-(1-4C)アルコキシ誘導体］、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシカルボニルおよび(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシカルボニル。
【００７８】
(e)  他の観点において、R13は、1,2-ジヒドロキシエチル、1,3-ジヒドロキシプロプ-2-イル、1,2,3-トリヒドロキシプロプ-1-イル、メトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノメチル、メトキシメチル、アセトキシメチル、メトキシ、メチルチオ、ナフチル、t-ブトキシおよび2-シアノエチルから選択される。
【００７９】
(f)  他の観点において、R13は、1,2-ジヒドロキシエチル、1,3-ジヒドロキシプロプ-2-イルおよび1,2,3-トリヒドロキシプロプ-1-イルから選択される。
(g)  他の観点において、好ましくはR13は、水素、(1-10C)アルキル［１個以上のヒドロキシにより置換されていてもよい］またはR14C(O)O(1-6C)アルキルである。
【００８０】
式(I)の化合物について、本明細書中でRcを含むいずれかの定義中に存在する場合のRcの好ましい意味は、基(Rc2)のものである。
ある基における任意置換基の個数が別途定められていない場合、それらの任意置換基の好ましい個数は１である。
【００８１】
本発明の特に好ましい化合物は、式(IB)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
【００８２】
【化１１】
2006520775.tif 000012
【００８３】
式中：
-N-HETは、1,2,3-トリアゾル-1-イルまたはテトラゾル-2-イルであり；
R2およびR3は、独立して水素またはフルオロであり；
Tは、(TAa1〜TAa4)、TAa5、TAa7およびTAa8から選択される。
【００８４】
さらに特に好ましい化合物は、下記の式(IB)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
-N-HETは、1,2,3-トリアゾル-1-イルまたはテトラゾル-2-イルであり；
R2およびR3は、独立して水素またはフルオロであり；
Tは、TAa1、TAa5、TAa7およびTAa8から選択される。
【００８５】
さらに特に好ましい化合物は、下記の式(IB)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
-N-HETは、1,2,3-トリアゾル-1-イルまたはテトラゾル-2-イルであり；
R2およびR3は、独立して水素またはフルオロであり；
Tは、TAa1、TAa5、TAa7およびTAa8から選択され；
R6hは、水素または(1-4C)アルキルであり；
R4hおよびR5hは、独立して下記のものから選択される：水素、シアノ、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、シアノ(1-4C)アルキル、ホスホリル(1-4C)アルキル、ベンジル（フェニル環において、ハロ、メチルおよびメトキシから選択される１個の置換基により置換されていてもよい）、(1-4C)アルキル、ORcで置換された(1-4C)アルキル（RcはR13COであり、R13はRc2bから選択される）、(1-4C)アルカノイルおよび(1-4C)アルコキシカルボニル。
【００８６】
さらに特に好ましい化合物は、下記の式(IB)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
-N-HETは、1,2,3-トリアゾル-1-イルまたはテトラゾル-2-イルであり；
R2およびR3は、独立して水素またはフルオロであり；
Tは、TAa1、TAa5、TAa7およびTAa8から選択され；
R4hは、ORcおよびヒドロキシで置換された(1-4C)アルキルである。
【００８７】
さらに特に好ましい化合物は、下記の式(IB)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
-N-HETは、1,2,3-トリアゾル-1-イルまたはテトラゾル-2-イルであり；
R2およびR3は、独立して水素またはフルオロであり；
Tは、TAa1、TAa5、TAa7およびTAa8から選択され；
R6hは、水素またはメチルであり；
R4hはメチル、シアノ、ホルミル、エトキシカルボニル、ヒドロキシメチルおよびホスホリルメチルから選択され；
R5hは、水素、メチル、メトキシベンジルおよびシアノメチルから選択される。
【００８８】
前記のすべての観点、および式(IB)の好ましい化合物において、インビボ加水分解性エステル、適切な場合は特にホスホリルエステル（式(PD1)〜(PD4)に定めたもの、npdが１）が好ましい。
【００８９】
前記のすべての定義において、好ましい化合物は式(IA)に示されるもの、すなわち医薬として有効な鏡像異性体である。
本発明の具体的な化合物には、各実施例、特に実施例１のものが含まれる。各実施例は本発明の他の独立した観点を提供する。
【００９０】
方法のセクション：
他の観点において、本発明は式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの製造方法を提供する。以下の特定の方法に際して、特定の物質の望ましくない反応を防ぐために保護が必要な可能性のあることは認識されるであろう。そのような保護が必要な時点、およびそのような保護基を装入し、後に除去する方法は、化学の専門家に自明であろう。
【００９１】
保護基の例については、その課題に関する多数の全般的テキストのいずれかを参照されたい；たとえば’Protective Groups in Organic Synthesis’,Greene and Wuts（出版社：John Wiley & Sons）。保護基は、その保護基の除去に適切であると文献に記載された、または化学の専門家に既知の、いずれか好都合な方法により除去でき、そのような方法はその分子内の他のいずれかにある基に対する妨害を最小限にして保護基の除去を行うように選択される。
【００９２】
反応体が、たとえばアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書中に述べるある反応においてその基を保護することが望ましいであろう。
アミノまたはアルキルアミノ基に適切な保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基、たとえばアセチル、アルコキシカルボニル基、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルもしくはt-ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、たとえばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、選択される保護基に応じて必然的に異なる。たとえばアシル基、たとえばアルカノイルもしくはアルコキシカルボニル基、またはアロイル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを用いる加水分解により除去できる。あるいは、アシル基、たとえばt-ブトキシカルボニル基は、適切な酸、たとえば塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸による処理により除去でき、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル基は、たとえばカーボン上パラジウムなどの触媒上での水素化により、またはルイス酸、たとえばホウ素トリス（トリフルオロアセテート）による処理により除去できる。第一級アミノ基に適切な他の保護基は、たとえばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、たとえばジメチルアミノプロピルアミンによる、またはヒドラジンによる処理により除去できる。
【００９３】
ヒドロキシ基に適切な保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基、たとえばアセチル、アロイル基、たとえばベンゾイル、またはアリールメチル基、たとえばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、選択される保護基に応じて必然的に異なるであろう。たとえばアシル基、たとえばアルカノイル、またはアロイル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを用いる加水分解により除去できる。あるいは、アリールメチル基、たとえばベンジル基は、たとえばカーボン上パラジウムなどの触媒上での水素化により除去できる。
【００９４】
カルボキシ基に適切な保護基は、たとえばエステル化基、たとえばメチルまたはエチル基であり、これらはたとえば塩基、たとえば水酸化ナトリウムを用いる加水分解により除去できる；あるいはたとえばt-ブチル基であり、これはたとえば酸、たとえば有機酸、たとえばトリフルオロ酢酸で処理することにより除去できる；あるいはたとえばベンジル基であり、これはたとえばカーボン上パラジウムなどの触媒上での水素化により除去できる。
【００９５】
樹脂も保護基として使用できる。
保護基は合成のいずれか好都合な段階において、化学技術分野で周知の常法により除去できる。
【００９６】
式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルは、化学的に関連する化合物の製造に適用できることが知られているいずれかの方法により製造できる。そのような方法を式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの製造に使用する場合、それらは本発明の他の形態として提供され、後記の代表例により説明される。必要な出発物質は有機化学の標準法により得ることができる（たとえばAdvanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry Marchを参照）。そのような出発物質の製造を、限定ではない後記の例に記載する（たとえば3,5-ジフルオロフェニル、3-フルオロフェニルおよび(デス-フルオロ)フェニルを含む中間体はすべて、同様な方法により製造できる；あるいは別法により製造できる−たとえばスズ酸(フルオロ)フェニルと、たとえばピランまたは(テトラヒドロ)ピリジン化合物との反応による(T基)-(フルオロ)フェニル中間体の製造は、アニオン化学により実施することもできる（たとえばWO97/30995を参照）。あるいは必要な出発物質は、説明したものと同様な、有機化学の専門家が容易になしうる方法により得ることができる。必要な出発物質または関連化合物の製造に関する情報（必要な出発物質を形成するように適合させることができる）は、以下の特許および出願公開明細書中にもみられ、それらの関連方法セクションの内容を本明細書に援用する：WO 94-13649; WO 98-54161; WO 99-64416; WO 99-64417; WO 00-21960; WO 01-40222。
【００９７】
有機化学の専門家は、前記の参考文献に含まれる情報およびそれらにおいて参照している情報ならびにそれらに示された例、ならびに本明細書中の実施例を利用および適用して、必要な出発物質および生成物を得ることができる。
【００９８】
したがって本発明は、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルもしくはプロドラッグを下記の方法(a)〜(g)により製造することをも提供する（別途記載しない限り、可変基は前記に定めたものである）：
(a)式(I)の他の化合物の置換基Qにおける置換基の修飾または新たな置換基の導入による−たとえば（i）式(I)の化合物からの官能基を他の官能基で置換することによる、（ii）酸化による、（iii）式(I)の化合物の還元による、（iv）試薬の付加による、（v）式(I)の化合物から試薬を除去することによる、（vi）式(I)の化合物をメタセシスして修飾された式(I)の化合物にすることによる、または（vii）式(I)の化合物を異性体形の式(I)の化合物に転位させることによる（反応経路Ｉにこの範囲の適切な方法から引用した2例を示す）；あるいは
(b)式(II)の化合物：
【００９９】
【化１２】
2006520775.tif 000013
【０１００】
［式中、Yは置換可能な基である（予め形成したクロロもしくはメシラートであってもよく、またはたとえばミツノブ（Mitsunobu）条件下でその場において形成してもよい）］と式(III)の化合物：
-N-HET
(III)
［式中、-N-HET（式(Ia)〜(If)の；保護されていてもよい）は、HN-HET（遊離塩基形）、または遊離塩基形から形成される-N-HETアニオンである］の反応による（反応経路IIにこの範囲の適切な方法から引用した例を示す）；あるいは
(c)式(IV)の化合物：
Q-Z
(IV)
（式中、Zはイソシアナート、アミンまたはウレタン基である）と式(V)のエポキシド（式中、エポキシド基は、末端C-原子においては脱離基として、内部C-原子においては保護されたヒドロキシ基として作用する）との反応、または式(VI)の関連化合物（式中、内部C-原子にあるヒドロキシ基は一般的に、たとえばアセチル基で保護されており、末端C-原子にある脱離基Yは一般的な脱離基、たとえばクロロ基またはメシルオキシ基である）との反応による：
【０１０１】
【化１３】
2006520775.tif 000014
【０１０２】
（反応経路IIIにこの範囲の適切な方法から引用した例を示す）；あるいは
(d)(i)遷移金属、たとえばパラジウム(0)による触媒作用を用いる、式(VII)の化合物：
【０１０３】
【化１４】
2006520775.tif 000015
【０１０４】
（式中、Y’は前記に定めた基-N-HETであり、Xは置換可能な置換基、たとえばクロリド、ブロミド、ヨージドまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシである）と、式(VIII)の化合物またはその類似体であって(TAa1〜TAa12)により定められるT置換基を与えるのに適したもの［この結合はsp2炭素原子によるものである(D = CH=C-Lg：ここでLgは脱離基−たとえばクロリド、ブロミド、ヨージドまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシであるか；あるいはヘック（Heck）反応条件下で実施する反応の場合のようにLgは水素であってもよい）］：
【０１０５】
【化１５】
2006520775.tif 000016
【０１０６】
（式中、T1およびT2は同一でも異なってもよく、前記に定めたタイプTの環への前駆体を含み、あるいはT1とT2はDと一緒に、前記に定めたタイプTの環を形成していてもよい）との結合による（反応経路IVにこの範囲の適切な方法から引用した例を示す）；
(d)(ii)遷移金属、たとえばパラジウム(0)による触媒作用を用いる、式(VIIA)の化合物：
【０１０７】
【化１６】
2006520775.tif 000017
【０１０８】
（式中、Y’は前記に定めた基HETである）と化合物：
[アリール]-X
（式中、Xは置換可能な置換基である−たとえばクロリド、ブロミド、ヨージドまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）またはその類似体との結合による（反応経路IVにこの範囲の適切な方法から引用した例を示す）；
(e)N-HETが1,2,3-トリアゾールである場合、さらにアジド（(II)中のYがアジドである）を経てアセチレンまたは遮蔽アセチレン（たとえばビニルスルホン、ニトロオレフィン、もしくはエナミン、または置換されたシクロヘキサ-1,4-ジエン誘導体）との環化付加が可能である（反応経路IIにこの範囲の適切な方法から引用した例を示す）；
(f)N-HETが1,2,3-トリアゾールである場合、さらにY = NH2である式(II)の化合物（第一級アミン）と、式(IX)の化合物、すなわちアセトアルデヒドのアレンスルホニルヒドラゾンとの反応による合成が可能である（反応経路Vに示す）：
【０１０９】
【化１７】
2006520775.tif 000018
【０１１０】
(g)N-HETが1,2,3-トリアゾールである場合、さらにCu(I)触媒作用を用い、アジド（(II)中のYがアジドである）を経てアセチレンと、たとえば水性アルコール溶液中において周囲温度で環化付加させてN-1,2,3-トリアゾールを得ることによる、レギオ選択的合成が可能である（反応経路VIに示す）：
【０１１１】
【化１８】
2006520775.tif 000019
【０１１２】
その後、必要ならば：i)保護基を除去する；ii)医薬的に許容できる塩を形成する；iii)インビボ加水分解性エステルを形成する。
主な合成経路を下記の反応経路(I)〜(VI)に示す（フェニルとしてのQ、ならびに本明細書の他の箇所で定めた同様な置換基を参照して定めたT、R2、R3およびAを用いる）。本発明化合物はこれらの反応経路から適用した同様な化学的方法により製造できる。反応経路(II)および(VI)に、それぞれアジド（関連するヒドロキシ化合物から製造）およびアミン（たとえばアジドから製造）による1,2,3-トリアゾール類の製造をも示す。
【０１１３】
【化１９】
2006520775.tif 000020
【０１１４】
【化２０】
2006520775.tif 000021
【０１１５】
【化２１】
2006520775.tif 000022
【０１１６】
【化２２】
2006520775.tif 000023
【０１１７】
脱保護、塩の形成、またはインビボ加水分解性エステルの形成を、それぞれ特定の最終工程として付与することができる。
N-結合した複素環式化合物を合成全体の早い時点で製造し、次いで他の官能基を変化させることも、もちろん可能である。
【０１１８】
Yが置換可能な基である場合、Yに適切な意味は、たとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン-4-スルホニルオキシ基である。
【０１１９】
反応条件および試薬に関する全般的指針は、Advanced Organic Chemistry, 第4版, Jerry March (出版社: J.Wiley & Sons)中で得ることができる。必要な出発物質は有機化学の標準法、たとえばこの方法セクション、実施例セクションに記載する方法、または有機化学の専門家が容易になしうる類似方法により得ることができる。特定の適切な出発物質の製造について記載した特定の参考文献、たとえば国際特許出願公開WO 97/37980もあり、その内容を本明細書に援用する。参考文献に記載されたものと同様な方法を有機化学の専門家が利用して、必要な出発物質を得ることもできる。
【０１２０】
(a)  置換基を他の置換基に変換する方法は当技術分野で既知である。たとえば、アルキルチオ基を酸化してアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル基にし、シアノ基を還元してアミノ基にし、ニトロ基を還元してアミノ基にし、ヒドロキシ基をアルキル化してメトキシ基にし、ヒドロキシ基をチオメチル化してアリールチオメチルまたはヘテロアリールチオメチル基にし（たとえばTet.Lett., 585, 1972を参照）、カルボニル基をチオカルボニル基に変換し（たとえばローソン（Lawsson）試薬を使用）、あるいはブロモ基をアルキルチオ基に変換することができる。たとえば式(I)の化合物の製造における最終工程として、あるRc基を他のRc基に変換することもできる；たとえばRcが水素である式(TC5)の基のアシル化。
【０１２１】
(b)(i)  反応(b)(i)（Yは最初はヒドロキシである）は、ミツノブ条件下で、たとえばトリ-n-ブチルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)の存在下に、有機溶媒、たとえばTHF中、0〜60℃、好ましくは周囲温度で行われる。ミツノブ反応の詳細は、Tet. Letts., 31, 699, (1990)；ミツノブ反応, D.L.Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol.42, 335-656；およびミツノブ反応の進歩, D.L.Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol.28, 127-164に掲載されている。
【０１２２】
Yがヒドロキシである式(II)の化合物は、本明細書（特に保護基の考察の前のセクション）に引用した参考文献の記載に従って、たとえば式(X)の化合物と式(XI)の化合物の反応により得ることができる：
【０１２３】
【化２３】
2006520775.tif 000024
【０１２４】
式中、R21は(1-6C)アルキルまたはベンジルであり、R22は(1-4C)アルキルまたは-S(O)n(1-4C)アルキル（nは0、1または2である）である。好ましくはR22は(1-4C)アルキルである。
【０１２５】
特に、式(II)、(X)および(XI)の化合物は、当業者がたとえば国際特許出願公開WO95/07271、WO97/27188、WO 97/30995、WO 98/01446およびWO 98/01447（それらの内容を本明細書に援用する）の記載に従って、また同様な方法により、製造できる。
【０１２６】
式(III)の化合物が市販されていない場合、化学的標準法、構造が類似する既知化合物の合成と同様な方法、または実施例に記載する方法と同様な方法から選択される方法により製造できる。たとえば化学的標準法は、Houben Weyl, Methoden der Organische Chemie, E8a, Pt.I (1993), 45-225, B.J.Wakefieldに記載されたものである。
【０１２７】
(b)(ii)  反応(b)(ii)は、適切な塩基、たとえばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルコキシドもしくは水酸化物、たとえば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、またはたとえば有機アミン塩基、たとえばピリジン、2,6-ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリンもしくはジアザビシクロ-[5.4.0]ウンデク-7-エンの存在下で行うのが好都合である。この反応を、適切な不活性溶媒または希釈剤、たとえば塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オンまたはジメチルスルホキシド中において、25〜60℃の温度で実施することも好ましい。
【０１２８】
Yがクロロである場合、式(II)の化合物は、Yがヒドロキシである式(II)の化合物（ヒドロキシ化合物）と塩素化剤の反応により形成できる。たとえばこのヒドロキシ化合物と塩化チオニルを、周囲温度から還流までの温度範囲で、所望により塩素化溶媒、たとえばジクロロメタン中において反応させるか、あるいはヒドロキシ化合物と四塩化炭素／トリフェニルホスフィンをジクロロメタン中において0℃から周囲温度までの温度で反応させることによる。Yがクロロまたはヨードである式(II)の化合物は、Yがメシラートまたはトシラートである式(II)の化合物から、後者の化合物と塩化リチウムまたはヨウ化リチウムおよびクラウンエーテルを、適切な有機溶媒、たとえばTHF中において、周囲温度から還流までの温度範囲で反応させることによっても製造できる。
【０１２９】
Yが(1-4C)アルカンスルホニルオキシまたはトシラートである場合、化合物(II)は、前記のヒドロキシ化合物と(1-4C)アルカンスルホニルクロリドまたはトシルクロリドを、緩和な塩基、たとえばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下で反応させることにより製造できる。
【０１３０】
Yがホスホリルエステル（たとえば(PhO)2-P(O)-O-）またはPh2-P(O)-O-である場合、式(II)の化合物は前記のヒドロキシ化合物から標準条件下で製造できる。
【０１３１】
(c)  反応(c)は、適切な類似の出発物質を得ることができる方法を示した下記の参考文献に記載されたものと同様な条件下で行われる。
反応(c)は、HET-Hが弱酸性複素環（たとえばトリアゾールまたはテトラゾール）である化合物に特に適切である。
【０１３２】
Zがイソシアナートである式Q-Zの化合物は、たとえばWalter A. Gregory et al, J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578およびChung-Ho Park et al, J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-165に記載されたものと同様な方法により当業者が製造できる。Zがウレタンである式Q-Zの化合物は、たとえば国際特許出願公開WO 97/30995およびWO 97/37980に記載されたものと同様な方法により当業者が製造できる。
【０１３３】
Zがアミン基であるQ-Zとエポキシドを（所望により有機塩基の存在下で）反応させ、生成物をたとえばホスゲンと反応させてオキサゾリジノン環を形成する、反応(c)と同様な反応を実施できる。そのような反応および出発物質の製造は、類似の反応および製造方法を記載した前記文献を参照して当業者が容易に実施できる。
【０１３４】
式(V)のエポキシドは、対応する式(XII)の化合物から製造できる：
【０１３５】
【化２４】
2006520775.tif 000025
【０１３６】
特定のそのようなエポキシドおよびアルケン中間体は新規であり、本発明の他の態様として提供される。不斉エポキシド化を用いて、目的とする光学異性体を得ることができる。式(VI)の化合物は式(V)のエポキシドから得ることができる；あるいは、式(VI)の化合物を式(V)のエポキシドの前駆物質として用いてもよい；それぞれの場合の合成の相対的な容易さによる。式(V)のエポキシドおよび式(VI)の化合物は構造的に同等であり、入手しやすさ、簡便性および価格に基づいてそれらの選択が行われることは、当業者に自明であろう。
【０１３７】
(d)  C-CまたはN-C結合を対応するアリール誘導体およびアレン、ヘテロアレン、オレフィン、アルキン、またはアミンから形成するための遷移金属触媒作用による結合反応は、一般的条件下で実施される（たとえばJ.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 1986, 25, 509-524; N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 22457-2483; D. Baranano, G. Mann, and J.F. Hartwig, Current Org. Che., 1997, 1, 287-305; S.P. Stanforth, Tetrahedron, 1998, 54, 263-303を参照）。d (ii)の反応は、Tetrahedron Letters (2001), 42(22), 3681-3684に記載の条件下で、またはこの文献に記載される類似の一般的条件下で実施するのが好都合である。そのような方法においてXの好ましい形は臭素である。
【０１３８】
(e)  1,2,3-トリアゾール類を対応するアジドから形成する環化反応は、一般的条件下で実施される。Yがアジドである式(II)の化合物は、本明細書（特に保護基についての考察の前のセクション）に引用した参考文献の記載に従って、たとえばYがヒドロキシまたはメシラートである対応する化合物から得ることができる。
【０１３９】
(f)  式(II, Y = NH2)のアミンとアレンスルホニルヒドラゾンを反応させて1,2,3-トリアゾール類にする反応は、文献の記載に従って実施できる（Sakai, Kunikazu; Hida, Nobuko; Kondo and Kiyosi:”a-ポリハロケトントシルヒドラゾンとスルフィドイオンおよび第一級アミンの反応。1,2,3-チアジアゾール類および1,2,3-トリアゾール類への環化”Bull. Chem. Soc. Jpn. (1986), 59(1), 179-83；Sakai, Kunikazu; Tsunemoto, Daiei; Kobori, Takeo; Kondo, Kiyoshi; Hida and Nobuko: 1,2,3-トリヘテロ5-員複素環式化合物, EP 103840 A2 19840328）。脱離基Y'、Y"は、クロロであるか、あるいはアミンとの反応中にアレンスルホニルヒドラゾンから離脱しうる他の任意の基であってよい。同様な反応を用いて、関連方法、たとえば方法(c)の式(IV)の化合物との反応に用いるのに適した他の置換トリアゾール類を製造しうることも、熟練した化学者に自明であろう。
【０１４０】
g)  式(II, Y = N3)のアジドと末端アルキンをCu(I)触媒作用により反応させて、レギオ選択的に式(I)の4-置換1,2,3-トリアゾール化合物を得る反応は、文献の記載に従って実施できる（たとえばV.V. Rostovtsev, L.G. Green, V.V. Fokin, and K.B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 2596-2599）。
【０１４１】
保護基の除去、医薬的に許容できる塩の形成、および／またはインビボ加水分解性エステルの形成は、有機化学の専門家が標準法を用いて容易になしうる。さらに、これらの工程の詳細、たとえばインビボ加水分解性エステルプロドラッグの製造は、そのようなエステルに関する前記セクション、および限定ではない後記実施例に記載されている。
【０１４２】
光学活性形の式(I)の化合物が必要な場合、それは光学活性である出発物質（たとえば適切な反応工程の不斉誘導により形成したもの）を用いて前記のいずれかの方法を実施することにより、またはラセミ形の化合物もしくは中間体を標準法で分割することにより、またはジアステレオ異性体（生成した場合）のクロマトグラフィー分離により得ることができる。酵素法も、光学活性化合物および／または中間体の製造に有用な場合がある。
【０１４３】
同様に、式(I)の化合物の純粋なレギオ異性体が必要な場合、それは純粋なレギオ異性体を出発物質として用いて前記のいずれかの方法を実施することにより、またはレギオ異性体もしくは中間体の混合物を標準法で分割することにより得ることができる。
【０１４４】
本発明の他の態様によれば、ヒトまたは動物の身体を療法により処置する方法に使用するための、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
【０１４５】
本発明の他の態様によれば、有効量の本発明化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを温血動物に投与することを含む、その処置を必要とする温血動物、たとえばヒトにおいて抗菌作用を生じるための方法が提供される。
【０１４６】
本発明は、医薬として使用するための、および抗菌薬として使用するための、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル；温血動物、たとえばヒトにおいて抗菌作用を生じる際に使用するための医薬の製造における、式(I)の本発明化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用をも提供する。
【０１４７】
式(I)の化合物、そのインビボ加水分解性エステルもしくは医薬的に許容できる塩（インビボ加水分解性エステルの医薬的に許容できる塩を含む）（医薬組成物に関するこのセクションにおいて、以下”本発明化合物”）を、ヒトを含めた哺乳動物の療法（予防を含む）処置、特に感染症の処置に使用するためには、それを普通は医薬標準法に従って医薬組成物中に配合する。
【０１４８】
したがって、他の態様において本発明は、式(I)の化合物、そのインビボ加水分解性エステルもしくは医薬的に許容できる塩（インビボ加水分解性エステルの医薬的に許容できる塩を含む）、および医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、医薬組成物を提供する。
【０１４９】
本発明の組成物は、経口用（たとえば錠剤、トローチ剤、硬および軟カプセル剤、水性または油性懸濁剤、（脂質）乳剤、分散性の散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所用（たとえばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性もしくは油性の液剤もしくは懸濁剤として）、吸入投与用（たとえば微細に分割した散剤または液体エアゾル剤として）、吹入れ投与用（たとえば微細に分割した散剤として）、または非経口投与用（たとえば、静脈内、皮下、筋肉内もしくは筋肉内投与用の無菌の水性もしくは油性液剤として、または直腸投与用の坐剤として）に適した形態であってよい。
【０１５０】
本発明の組成物は、常法により、当技術分野で周知の一般的な医薬賦形剤を用いて得ることができる。たとえば経口用として用いるための組成物は、たとえば１種類以上の着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有することができる。
【０１５１】
錠剤配合用として医薬的に許容できる適切な賦形剤には、たとえば不活性希釈剤、たとえば乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム；造粒剤および崩壊剤、たとえばトウモロコシデンプンもしくはアルギン酸；結合剤、たとえばデンプン；滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルク；保存剤、たとえばp-ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはプロピル；ならびに酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸が含まれる。錠剤配合物をコーティングしなくてもよく、消化管内でのそれらの崩壊性とその後の有効成分の吸収性を変更するために、あるいはそれらの安定性および／または外観を改善するために、いずれの場合も当技術分野で周知の一般的なコーティング剤および方法を用いてコーティングしてもよい。
【０１５２】
経口用として用いるための組成物は、有効成分を不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル剤、あるいは有効成分を水、または油、たとえばラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合した軟カプセル剤の形であってもよい。
【０１５３】
水性懸濁剤は、一般に微粉状の有効成分を下記のものと共に含有する：１種類以上の沈殿防止剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム；分散剤または湿潤剤、たとえばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（たとえばポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物（たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導した部分エステルとの縮合物（たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物（たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導した部分エステルとの縮合物（たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導した部分エステルとの縮合物（たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエート）。水性懸濁剤は、１種類以上の保存剤（たとえばp-ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはプロピル）、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸）、着色剤、着香剤、および／または甘味剤（たとえばショ糖、サッカリンまたはアスパルテーム）を含有することもできる。
【０１５４】
油性懸濁剤は、有効成分を植物油（たとえばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油）、または鉱油（たとえば流動パラフィン）中に懸濁することにより配合できる。油性懸濁剤は、増粘剤、たとえば密ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することもできる。美味な経口製剤を得るために、たとえば前記に述べた甘味剤、および着香剤を添加してもよい。これらの組成物は、酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸の添加により保存処理することができる。
【０１５５】
水を添加して水性懸濁剤を調製するのに適した分散性の散剤および顆粒剤は、一般に有効成分を分散剤または湿潤剤、沈殿防止剤、および１種類以上の保存剤と共に含有する。適切な分散剤または湿潤剤は、既に前記に述べたものにより例示される。他の賦形剤、たとえば甘味剤、着香剤および着色剤が存在してもよい。
【０１５６】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形であってもよい。油相は、植物油、たとえばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、たとえば流動パラフィン、またはこれらのいずれかの混合物であってよい。適切な乳化剤、たとえば天然ゴム、たとえばアラビアゴムもしくはトラガカントゴム、天然ホスファチド、たとえば大豆、レシチン、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導したエステルまたは部分エステル（たとえばソルビタンモノオレエート）、ならびにこの部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であってよい。乳剤は、甘味剤、着香剤および保存剤を含有してもよい。
【０１５７】
シロップ剤およびエリキシル剤には、甘味剤、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはショ糖を配合することができ、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤を含有してもよい。
【０１５８】
医薬組成物は、無菌、注射用の水性または油性懸濁剤の形であってもよく、これは既知の方法に従って、１種類以上の前記の適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用いて配合できる。注射用の無菌製剤は、非経口用として許容できる無毒性の希釈剤または溶剤中における、無菌、注射用の液剤または懸濁剤、たとえば1,3-ブタンジオール中の液剤であってもよい。
【０１５９】
静脈内投与するための医薬組成物は、有利には（たとえば安定性を高めるために）適切な殺菌薬、酸化防止剤もしくは還元剤、または適切な金属イオン封鎖剤を含有することができる。
【０１６０】
吸入により投与するための組成物は、微細に分割された固体または液滴を含有するエーロゾルとして有効成分を分配するように調節した一般的な加圧エアゾル剤の形であってよい。一般的なエアゾル噴射剤、たとえば揮発性のフッ素化された炭化水素または炭水化物を使用でき、エアゾル器具は計量された量の有効成分を分配するように調節するのが好都合である。
【０１６１】
配合に関する詳細な情報については、Comprehensive Medicinal Chemistry,Vol.5, 25.2章 (Corwin Hansch; 編集長), Pergamon Press 1990を参照されたい。
単一剤形を製造するために１種類以上の賦形剤と組み合わせる有効成分の量は、処置されるホストおよび個々の投与経路に応じて必然的に異なるであろう。たとえばヒトに経口投与するための配合物は、一般にたとえば1 mg〜1 gの有効化合物を、適切かつ好都合な量の賦形剤（組成物全体の約5〜約98重量％に及ぶことができる）と共に含有するであろう。投与単位剤形は、一般に約100 mg〜約1 gの有効成分を含有するであろう。投与経路および投与方式に関する詳細な情報については、Comprehensive Medicinal Chemistry, Vol.5, 25.3章 (Corwin Hansch; 編集長), Pergamon Press 1990を参照されたい。
【０１６２】
本発明の適切な医薬組成物は、経口投与に適した単位剤形のもの、たとえば1 mg〜1 gの本発明化合物、好ましくは100 mg〜約1 gの化合物を含有する錠剤またはカプセル剤である。特に好ましいものは、50 mg〜800 mg、特に100 mg〜約500 mgの本発明化合物を含有する錠剤またはカプセル剤である。
【０１６３】
他の態様において本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下または筋肉内注射に適したもの、たとえば0.1〜50% w/v (1〜500mg/ml)の本発明化合物を含有する注射剤である。
各患者に、たとえば静脈内、皮下または筋肉内１日量0.5〜20 mg kg-1の本発明化合物を投与することができ、組成物を１日１〜4回投与する。他の態様においては、１日量5〜20 mg kg-1の本発明化合物を投与する。静脈内、皮下および筋肉内投与量をボーラス注射により投与してもよい。あるいは、静脈内投与量を一定期間にわたる連続注入により投与することができる。あるいは、１日非経口量とほぼ同等な１日経口量を各患者に投与することができ、組成物を１日１〜4回投与する。
【０１６４】
本発明の医薬組成物は、本発明化合物のほかに下記のものから選択される１種類以上の既知薬物を含有してもよく（すなわち共配合物による）、あるいはそれと共投与してもよい（同時、逐次または個別に）：臨床的に有用な他の抗菌薬（たとえばs-ラクタム類、マクロライド類、キノロン類またはアミノグリコシド類）および／または他の抗感染症薬（たとえば抗真菌性トリアゾール類またはアンホテリシン（amphotericin））。これらには、たとえば療法有効性を拡大するためのカルバペネム（carbapenem）類、たとえばメロペネム（meropenem）またはイミペネム（imipenem）が含まれる。グラム陰性菌および抗生物質耐性菌に対する有効性を改善するために、本発明化合物を殺菌薬／透過性増強タンパク質（permeability-increasing protein (BPI)）製剤または流出ポンプ（efflux pump）阻害薬と共配合または共投与することもできる。本発明化合物をビタミン、たとえばビタミンB、たとえばビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンB12、および葉酸と、共配合または共投与することもできる。本発明化合物をシクロオキシゲナーゼ（COX）阻害薬、特にCOX-2阻害薬と配合または共投与することもできる。
【０１６５】
本発明の１態様においては、本発明化合物をグラム陽性菌に対して有効な抗菌薬と共配合する。
本発明の他の態様においては、本発明化合物をグラム陰性菌に対して有効な抗菌薬と共配合する。
【０１６６】
本発明の他の態様においては、本発明化合物をグラム陽性菌に対して有効な抗菌薬と共投与する。
本発明の他の態様においては、本発明化合物をグラム陰性菌に対して有効な抗菌薬と共投与する。
【０１６７】
静脈内投与される本発明の医薬組成物は、有利には（たとえば安定性を高めるために）適切な殺菌薬、酸化防止剤もしくは還元剤、または適切な金属イオン封鎖剤を含有することができる。
【０１６８】
前記の、他の医薬組成物、プロセス、方法、使用および医薬製造法の観点においても、本明細書に記載した別態様および好ましい態様の本発明化合物を適用することができる。
【０１６９】
生物活性：
本発明の医薬的に許容できる化合物は、病原菌に対する活性のスクリーニングに用いられる標準グラム陽性菌に対して良好なインビトロ活性スペクトルをもつ、有用な抗菌薬である。特に、医薬的に許容できる本発明化合物は、腸球菌、肺炎球菌（pneumococcus）およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（S. aureus）株およびコアグラーゼ陰性ブドウ球菌、ならびにヘモフィルス（haemophilus）菌株およびモラクセラ（moraxella）菌株に対して有効性を示す。個々の化合物の抗菌スペクトルおよび力価は標準試験系で測定できる。
【０１７０】
本発明化合物の（抗菌）特性は、インビボで一般試験法において、たとえば化合物を温血動物に標準法で経口および／または静脈内投与することにより証明および評価することもできる。
【０１７１】
標準インビトロ試験系で下記の結果が得られた。接種サイズ10４ CFU/スポットで寒天希釈法により測定した最小発育阻止濃度（MIC）により有効性を記載する。一般に化合物は0.01〜256 μg/mlで有効である。
【０１７２】
ブドウ球菌は、寒天上、10４CFU/スポットの接種およびインキュベーション温度37℃で24時間（メチシリン耐性発現のための標準試験条件）を用いて試験された。
連鎖球菌および腸球菌は、5%脱フィブリン-ウマ血液を補充した寒天上、10４CFU/スポットの接種およびインキュベーション温度37℃で5%二酸化炭素雰囲気下に48時間試験された−血液はこれらの被験生物のうちあるものの増殖に必要である。
【０１７３】
実施例１の化合物について、たとえば下記の結果が得られた。
【０１７４】
【表１】
2006520775.tif 000026
【０１７５】
MAO-Aに対する本発明化合物の活性を、Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991, 181, 1084-1088の記載に従って酵母において発現させたヒト肝酵素に基づく標準インビトロアッセイ法により試験した。本発明化合物は、アセトアミドメチルまたはヒドロキシメチルなどのC-5側鎖をもつ既知技術からの類似体と比較してMAO-A力価の低下を示した。前記のようなアッセイ法でKi値を測定した場合、Ki値6μg/mlをもつアセトアミド類似体と比較して実施例2は19μg/mlのKi値を示し；Ki値34μg/mlをもつアセトアミド類似体と比較して実施例7は144μg/mlのKi値を示した。
【０１７６】
本発明の範囲に含まれる後記の特定の中間体および／または参考例も有用な活性をもち、本発明の他の態様として提供される。
【実施例】
【０１７７】
本発明を以下の実施例により説明するが、本発明はこれらにより限定されない。実施例において別途記載しない限り、下記のとおりである：
(i)  蒸発は真空中での回転式蒸発により行われ、仕上げ処理は残留固体を濾過により除去した後に行われた；
(ii)  操作は周囲温度、すなわち一般に18〜26℃で、別途記載しない限り空気を排除せずに、または当業者が他の方法で作業しない限り不活性雰囲気で行われた；
(iii)  化合物を精製するためにはカラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）を採用し、別途記載しない限りメルク・キーゼルゲルMerck Kieselgelシリカ(Art. 9385)上で行われた；
(iv)  収率は説明のために示したものであり、必ずしも達成可能な最大ではない；
(v)  本発明の目的生成物の構造は一般にNMRおよび質量分析法により確認された［プロトン磁気共鳴スペクトルは、別途記載しない限り一般にDMSO-d6中において、磁界強度300 MHzで作動するBruker DRX-300分光計、または磁界強度500 MHzで作動するBruker DRX-500分光計を用いて測定された；化学シフトを内標準としてのテトラメチルシランから下方のppmとして報告し（δ(デルタ)目盛）、ピーク多重度を以下のように示す： s, 一重線; d, 二重線; ABまたはdd, 二重の二重線; dt, 二重の三重線; dm, 二重の多重線; t, 三重線, m, 多重線; br, 幅広い；高速原子衝突(FAB)質量スペクトルタは、一般にエレクトロスプレーにより操作されるPlatform質量分析計（Micromassにより供給）を用いて得られ、適宜、陽イオンデータまたは陰イオンデータを収集した］；
(vi)  各中間体は後続工程に必要な基準にまで精製され、帰属した構造が適正であることを確認するのに十分な程度に特性解明された；純度をHPLC、TLCまたはNMRにより評価し、赤外分光分析(IR)、質量分析またはNMR分析により同一性を判定した；
(vii)  下記の略号を用いる場合がある：-
DMFはN,N-ジメチルホルムアミドである；DMAはN,N-ジメチルアセトアミドである；TLCは薄層クロマトグラフィーである；HPLCは高速液体クロマトグラフィーである；MPLCは中速液体クロマトグラフィーである；DMSOはジメチルスルホキシドである；CDCl3はジュウテリウム化クロロホルムである；MSは質量分析である；ESPはエレクトロスプレーである；EIは電子衝撃である；CIは化学イオン化である；EtOAcは酢酸エチルである；MeOHはメタノールである；NOEは核オーバーハウザー効果である。
【０１７８】
実施例1: (5R)-3-[3-フルオロ-4-(3-メチルイソオキサゾル-5-イル)フェニル]-5-(1H-1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【０１７９】
【化２５】
2006520775.tif 000027
【０１８０】
(5R)-3-(3-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-(1H-1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(中間体 6, 582 mg, 1.50 mmol)の、1,4-ジオキサン(14 ml)中における懸濁液を、アルゴン下に置いた。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(42 mg, 0.060 mmol)を添加し、続いて1,4-ジオキサン(1 ml)中の5-(トリブチルスタンニル)-3-メチルイソオキサゾール(Sakamoto, T. et al; Tetrahedron, 1991, 47, 5111-5118; 0.84 g, 2.25 mmol)を滴加した。混合物を100℃に加熱した。約16時間後、溶液を真空濃縮した。粗製物質をアセトニトリルに溶解し、ヘキサン(3回)で洗浄した。アセトニトリル相を真空濃縮した。シリカゲル上でEtOAcを用いるクロマトグラフィーにより精製し、続いてEtOAc/MeOHから再結晶して、256 mgの表題生成物を得た。
MS (APCI): 344 (MH+) C16H14FN5O3について
1H-NMR 500MHz (DMSO-d6) δ: 2.32 (s, 3H); 3.98 (m, 1H); 4.31(t, 1H); 4.89 (d, 2H); 5.20 (m, 1H); 6.73 (d, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.66 (dd, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.93 (t, 1H); 8.20 (s, 1H)。
【０１８１】
この化合物の中間体を下記に従って製造した：
中間体 1: 酢酸(5R)-3-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル
【０１８２】
【化２６】
2006520775.tif 000028
【０１８３】
(5R)-3-(3-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(40 g, 0.189 M, 参照：Upjohn WO 94-13649)を、窒素下で撹拌することにより乾燥ジクロロメタン(400 ml)に懸濁した。トリエチルアミン(21 g, 0.208 M)および4-ジメチルアミノピリジン(0.6 g, 4.9 mmol)を添加し、続いて無水酢酸(20.3 g, 0.199 M)を30分間かけて滴加し、周囲温度で18時間、撹拌を続けた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(250 ml)を添加し、有機相を分離し、2%リン酸二水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させて、目的生成物(49.6 g)を油として得た。
MS (ESP): 254 (MH+) C12H12FNO4について
NMR 300 MHz (CDCl3) δ: 2.02 (s, 3H); 3.84 (dd, 1H); 4.16 (t, 1H); 4.25 (dd, 1H); 4.32 (dd, 1H); 4.95 (m, 1H); 6.95 (td, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.43 (t, 1H) ; 7.51 (d, 1H)。
【０１８４】
中間体 2: 酢酸(5R)-3-(3-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル
【０１８５】
【化２７】
2006520775.tif 000029
【０１８６】
酢酸(5R)-3-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル(中間体 1, 15.2 g, 60 mmol)を、クロロホルム(100 ml)とアセトニトリル(100 ml)の混合物に窒素下で溶解し、トリフルオロ酢酸銀(16.96 g, 77 mmol)を添加した。激しく撹拌している溶液にヨウ素(18.07 g, 71 mmol)を30分間かけて少量ずつ添加し、周囲温度で18時間、撹拌を続けた。反応が完了しなかったので、トリフルオロ酢酸(2.64 g, 12 mmol)を追加し、18時間、撹拌を続けた。濾過後、混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液(3%, 200 ml)およびジクロロメタン(200 ml)に添加し、有機相を分離し、チオ硫酸ナトリウム(200 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200 ml)、ブライン(200 ml)で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させた。粗生成物をイソヘキサン(100 ml)に懸濁し、１時間撹拌しながら、褐色不純物を溶解排出するのに十分なジエチルエーテルを添加した。濾過により目的生成物(24.3 g)をクリーム色固体として得た。
MS (ESP): 380 (MH+) C12H11FINO4について
1H-NMR 300MHz (DMSO-d6) δ: 2.03 (s, 3H); 3.82 (dd, 1H); 4.15 (t, 1H); 4.24 (dd, 1H); 4.30 (dd, 1H); 4.94 (m, 1H); 7.19 (dd, 1H); 7.55 (dd, 1H) ; 7.84 (t, 1H)。
【０１８７】
中間体 3: (5R)-3-(3-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン
【０１８８】
【化２８】
2006520775.tif 000030
【０１８９】
酢酸(5R)-3-(3-フルオロ-4-ヨードフェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル(中間体 2, 30 g, 79 mmol)を、メタノール(800 ml)とジクロロメタン(240 ml)の混合物中において炭酸カリウム(16.4 g, 0.119 mmol)により周囲温度で25分間処理し、次いで直ちに酢酸(10 ml)および水(500 ml)の添加により中和した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、ジクロロメタン(1.2 L)に溶解し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた。濾過し、蒸発させて、目的生成物(23 g)を得た。
MS (ESP): 338 (MH+) C10H9FINO3について
1H-NMR 300 MHz (DMSO-d6) δ: 3.53 (m, 1H); 3.67 (m, 1H); 3.82 (dd, 1H); 4.07 (t, 1H); 4.70 (m, 1H); 5.20 (t, 1H); 7.21 (dd, 1H); 7.57 (dd, 1H); 7.81 (t, 1H)。
【０１９０】
中間体 4: メタンスルホン酸[(5R)-3-(3-フルオロ-4-ヨードフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル
【０１９１】
【化２９】
2006520775.tif 000031
【０１９２】
(5R)-3-(3-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(中間体 3, 25.0 g, 74.2 mmol)を、ジクロロメタン(250 ml)中において0℃で撹拌した。トリエチルアミン(10.5 g, 104 mmol)、続いてメタンスルホニルクロリド(11.2 g, 89.0 mmol)を添加し、反応物を一夜撹拌し、徐々に室温に高めた。黄色溶液を炭酸水素ナトリウムで希釈し、化合物をジクロロメタン(3回，250 ml)で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過および濃縮して、目的生成物を淡黄色固体(30.3 g)として得た。
MS (ESP): 416 (MH+) C11H11FINO5Sについて
1H-NMR 300MHz (DMSO-d6): 3.24 (s, 3H); 3.82 (dd, 1H); 4.17 (t, 1H); 4.43-4.52 (m, 2H); 4.99-5.03 (m, 1H); 7.21 (dd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 7.83 (t, 1H)。
【０１９３】
中間体 5: (5R)-5-(アジドメチル)-3-(3-フルオロ-4-ヨードフェニル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【０１９４】
【化３０】
2006520775.tif 000032
【０１９５】
メタンスルホン酸[(5R)-3-(3-フルオロ-4-ヨードフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル(中間体 4, 6.14 g, 14.7 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(50 ml)に溶解した。ナトリウムアジド(1.92 g, 29.6 mmol)を添加し、反応物を75℃で一夜撹拌した。黄色混合物を半飽和炭酸水素ナトリウムに注入し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で3回洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過および濃縮して、表題化合物を黄色固体(4.72 g)として得た。 
MS (ESP): 363 (MH+) C10H8FIN4O2について
1H-NMR 300 MHz (DMSO-d6): 3.72-3.82 (m, 3H); 4.14 (t, 1H); 4.89-4.94 (m, 1H); 7.22 (dd, 1H); 7.57 (dd, 1H); 7.83 (t, 1H)。
【０１９６】
中間体 6: (5R)-3-(3-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-(1H-1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【０１９７】
【化３１】
2006520775.tif 000033
【０１９８】
(5R)-5-(アジドメチル)-3-(3-フルオロ-4-ヨードフェニル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(中間体 5, 30.3 g, 72.9 mmol)を1,4-ジオキサン中で撹拌した。ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエン(40.3 g, 437 mmol)を添加し、反応物を100℃に一夜加熱した。褐色混合物を濾過し、目的化合物を淡褐色固体(14.8 g)として得た。
MS (ESP): 389 (MH+) C12H10FIN4O2について
1H-NMR 300 MHz (DMSO-d6: 3.90 (dd, 1H); 4.23 (t, 1H); 4.84 (d, 2H); 5.11-5.18 (m, 1H), 7.14 (dd, 1H); 7.49 (dd, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.82 (t, 1H); 8.17 (s, 1H)。
【０１９９】
実施例 2: 5-{2-フルオロ-4-[(5R)-2-オキソ-5-(1H-1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-3-イル]フェニル}イソオキサゾール-3-カルボン酸エチル
【０２００】
【化３２】
2006520775.tif 000034
【０２０１】
方法は実施例１で用いたものと同様であるが、ただし(5R)-3-(3-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-(1H-1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(中間体 6, 582 mg, 1.50 mmol)および5-(トリブチルスタンニル)イソオキサゾール-3-カルボン酸エチル(Sakamoto, T. et al; Tetrahedron, 1991, 47, 5111-5118; 806 mg, 1.87 mmol)を出発物質として用いた。粗生成物をシリカゲル上でEtOAcを用いるクロマトグラフィーにより精製し、続いてアセトン／ヘキサンから再結晶して、175 mgの表題生成物を得た。
MS (ESP): 402 (MH+) C18H16FN5O5について
1H-NMR 500 MHz (DMSO-d6) d: 1.37 (t, 3H); 4.00 (dd, 1H); 4.32 (t, 1H); 4.42 (q, 2H); 4.88 (d, 2H); 5.22 (m, 1H); 7.16 (d, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.69 (dd, 1H); 7.79 (s, 1H); 8.04 (t, 1H); 8.20 (s, 1H)。
【０２０２】
実施例 3: (5R)-3-{3-フルオロ-4-[3-(ヒドロキシメチル)イソオキサゾル-5-イル]フェニル}-5-(1H-1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【０２０３】
【化３３】
2006520775.tif 000035
【０２０４】
5-{2-フルオロ-4-[(5R)-2-オキソ-5-(1H-1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-3-イル]フェニル}イソオキサゾール-3-カルボン酸エチル(実施例 2, 0.4 g, 1.1 mmol)を、メタノール／ジクロロメタン／ジメチルスルホキシド(9ml : 3ml :1ml)に懸濁した。水素化ホウ素リチウム(0.12 g, 5.5 mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を窒素下に室温で１時間撹拌した。pHを1N塩化水素でpH 3〜4に調整し、混合物を0℃に冷却し、得られた白色沈殿を吸引濾過により採集した。白色固体を真空乾燥させて、0.28 gの目的生成物を得た。
MS (ES+) 360.15 (MH+) C16H14FN5O4について
1H-NMR 300 MHz (DMSO-d6) δ: 3.98 (dd, 1H); 4.30 (t, 1H); 4.57 (d, 2H); 4.87 (d, 2H); 5.20 (m, 1H); 5.55 (t, 1H); 6.80 (d, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.65 (dd, 1H); 7.77, (s, 1H); 7.97 (t, 1H); 8.18 (s, 1H)。
【０２０５】
実施例 4: リン酸二水素(5-{2-フルオロ-4-[(5R)-2-オキソ-5-(1H-1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-3-イル]フェニル}イソオキサゾル-3-イル)メチル
【０２０６】
【化３４】
2006520775.tif 000036
【０２０７】
リン酸ジ-t-ブチル(5-{2-フルオロ-4-[(5R)-2-オキソ-5-(1H-1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-3-イル]フェニル}イソオキサゾル-3-イル)メチル(中間体 7, 0.06 g, 0.1 mmol)を、ジクロロメタン(1 ml)に溶解した。トリフルオロ酢酸(0.1 ml)を添加し、反応物を室温で窒素下に1.5時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、次いでジクロロメタン(2回)およびジエチルエーテル(5回)から濃縮して、残存する酸を除去した。2バッチから得られた粗生成物を合わせて、YMC-ODF AQカラムを用い、Gilson逆相精製により、水(0.1%トリフルオロ酢酸)およびアセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸)を移動相として精製すると、目的生成物に対応する0.06gの白色固体が得られた。このリン酸の二ナトリウム塩を調製するために、このホスフェート(0.06 g)を水(10 ml)に懸濁し、pH 7〜8になるまで飽和炭酸水素ナトリウムを滴加した。水を凍結乾燥により除去して、白色固体(65 mg)を得た。これは72%の目的生成物および18%の炭酸水素ナトリウムであった。
MS (ES+) 440.19 (MH+) C16H15FN5O7P（リン酸）について
1H-NMR 300 MHz (DMSO-d6) δ: 3.98 (dd, 1H); 4.31 (t, 1H); 4.87 (d, 2H); 5.00 (d, 2H); 5.19 (m, 1H); 6.88 (d, 1H); 7.49 (dd, 1H); 7.67 (dd, 1H); 7.77, (s, 1H); 7.97 (t, 1H); 8.18 (s, 1H) (水ピークで遮蔽された2-OHプロトン)（リン酸）。
【０２０８】
実施例4は実施例3の適切なプロドラッグである。
この化合物の中間体を下記に従って製造した：
中間体 7: リン酸ジ-t-ブチル(5-{2-フルオロ-4-[(5R)-2-オキソ-5-(1H-1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-3-イル]フェニル}イソオキサゾル-3-イル)メチル
【０２０９】
【化３５】
2006520775.tif 000037
【０２１０】
(5R)-3-{3-フルオロ-4-[3-(ヒドロキシメチル)イソオキサゾル-5-イル]フェニル}-5-(1H-1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(実施例 3, 0.1 g, 0.3 mmol)をジクロロメタン(3 ml)に懸濁し、ジ-t-ブチル-N,N-ジエチルホスホルアミダイト(93μl, 0.3 mmol)および1H-テトラゾール(35 mg, 0.5 mmol)を順に添加した。混合物を窒素下に室温で1.5時間撹拌した。溶液を0℃に冷却し、m-クロロ過安息香酸(約70%, 0.1 g, 0.4 mmol)を添加した。反応物を窒素下に0℃で2時間撹拌した。室温に高めた後、飽和亜硫酸水素ナトリウム(3 ml)を添加し、混合物を5分間撹拌し、続いてジクロロメタン(10 ml)で希釈した。層を分離した後、水相をジクロロメタン(3回，10 ml)で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製物質をクロマトグラフィー(Jones Flashmasterを使用)により、ジクロロメタン中0〜5%メタノールを溶離剤として用いて精製した。関連画分を合わせて91mgの目的生成物を白色固体として得た。
MS (ES+) 552.19 (MH+) C24H31FN5O7Pについて
1H-NMR 300 MHz (DMSO-d6) δ: 1.43 (s, 18H); 3.98 (dd, 1H); 4.30 (t, 1H); 4.87 (d, 2H); 5.05 (dd, 2H); 5.20 (m, 1H); 6.88 (dd, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.66 (dd, 1H); 7.77, (s, 1H); 7.98 (t, 1H); 8.18 (s, 1H)。
【０２１１】
実施例 5: 1-メチル-3-{4-[(5R)-2-オキソ-5-(1H-1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-3-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル
【０２１２】
【化３６】
2006520775.tif 000038
【０２１３】
3-{4-[(5R)-5-(アジドメチル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]フェニル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル(中間体 14, 00 mg, 0.62 mmol)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエン(0.70 ml, 6.50 mmol)およびジオキサン(5 ml)を合わせて、90℃に8時間加温した。この混合物を蒸発させ、シリカゲル上、酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を灰白色固体(110 mg)として得た。
MS (ESP): 350 (M+1) C17H15N7O2について
1H-NMR 500 MHz (DMSO-d6) δ: 3.95 (dd, 1H); 4.08 (s, 3H); 4.30 (t, 1H); 4.87 (d, 2H); 5.17 (m, 1H); 7.59 (d, 2H); 7.63 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.85 (d, 2H); 8.20 (s, 1H)。
【０２１４】
この化合物の中間体を下記に従って製造した：
中間体 8: N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロベンズアミド
【０２１５】
【化３７】
2006520775.tif 000039
【０２１６】
N,O-(ジメチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩(6.45 g, 65.8 mmol)、トリエチルアミン(20 ml, 145 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(300 mg, 2.5 mmol)を、150 mlのDMFに0℃で懸濁した。4-ニトロベンゾイルクロリド(10 g, 53.8 mmol)を添加した。0℃で1.5時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、1M HCl、次いで飽和NaClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および蒸発により表題化合物を淡黄色固体(8.51 g)として得た。
1H-NMR 500 MHz (DMSO-d6) δ: 3.31 (s, 3H); 3.34 (s, 3H); 7.84 (d, 2H); 8.32 (d, 2H)。
【０２１７】
中間体 9: 4,4-ジエトキシ-1-(4-ニトロフェニル)ブツ-2-イン-1-オン
【０２１８】
【化３８】
2006520775.tif 000040
【０２１９】
3,3-ジエトキシプロプ-1-イン(8.5 ml, 59 mmol)をTHF (100 ml)に溶解した。この溶液を-70℃に冷却し、nBuLi (ヘキサン中の2.5 M溶液19 ml, 47.5 mmol)を5分間かけて添加した。溶液を0℃に15分間加温し、次いで再び-70℃に冷却した。N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロベンズアミド(中間体 8, 8.04 g, 38.1 mmol)の、THF (50 ml)中における溶液を15分間かけて滴加した。この溶液を15分後、0℃に高め、この温度に45分間保持した。反応混合物を1M HClに注入し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。シリカゲル上、30〜50% ジクロロメタン：ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を淡橙色の油として得た。これは放置すると凝固した(7.14 g)。
1H-NMR 500 MHz (DMSO-d6) δ: 1.23 (m, 6H); 3.64 - 3.76 (m, 4H); 5.77 (s, 1H); 8.28 (d, 2H); 8.45 (d, 2H)。
【０２２０】
中間体 10: 4-[5-(ジエトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾル-3-イル]アニリン
【０２２１】
【化３９】
2006520775.tif 000041
【０２２２】
4,4-ジエトキシ-1-(4-ニトロフェニル)ブツ-2-イン-1-オン(中間体 9, 5.77 g, 22.4 mmol)、メチルヒドラジン(1.2 ml, 22.4 mmol)およびエタノール(100 ml)を合わせて、70℃に45分間加温した。THF (50 ml)およびカーボン上パラジウム(10%, 100 mg)を添加した。この懸濁液を１気圧の水素ガス下で16時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させて、表題化合物を淡黄色固体(5.54 g)として得た。
1H-NMR 500 MHz (DMSO-d6) δ: 1.18 (t, 6H); 3.57 (m, 4H); 3.79 (s, 3H); 5.15 (s, 2H); 5.69 (s, 1H); 6.46 (s, 1H); 6.57 (d, 2H); 7.44 (d, 2H)。
【０２２３】
中間体 11: 4-[5-(ジエトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾル-3-イル]フェニルカルバミン酸ベンジル
【０２２４】
【化４０】
2006520775.tif 000042
【０２２５】
4-[5-(ジエトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾル-3-イル]アニリン(中間体 10, 5.9 g, 21.5 mmol)およびピリジン(4 ml, 50 mmol)をジクロロメタン(25 ml)に0℃で溶解した。クロロギ酸ベンジル(3.8 ml, 26.7 mmol)を5分間かけて徐々に添加し、得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、1M HCl、飽和NaClで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を粘稠な淡橙色の油(9.6 g)として得た。
1H-NMR 500 MHz (DMSO-d6) δ: 1.17 (t, 6H); 3.59 (m, 4H); 3.83 (s, 3H); 5.18 (s, 2H); 5.72 (s, 1H); 6.63 (s, 1H); 7.35-7.50 (m, 7H); 7.70 (d, 2H); 9.84 (s, 1H)。
【０２２６】
中間体 12: (5R)-3-{4-[5-(ジメトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾル-3-イル]フェニル}-5-(ヒドロキシメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【０２２７】
【化４１】
2006520775.tif 000043
【０２２８】
4-[5-(ジエトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾル-3-イル]フェニルカルバミン酸ベンジル(中間体 11, 8.29 g, 20.2 mmol)をTHF (150 ml)に溶解し、-70℃に冷却した。nBuLi (ヘキサン中の1.6 M溶液15 ml, 24 mmol)を10分間かけて滴加した。-70℃で25分後、酪酸(2R)-オキシラン-2-イルメチル(3.7 ml, 26.2 mmol)を添加し、この溶液を16時間かけて徐々に室温に高めた。混合物を0.25M HClに注入し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和NaClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると粗生成物が得られた。これを部分加水分解してアルデヒドにした。この粗生成物を1:1 THF: メタノール(12ml)に溶解し、オルトギ酸トリメチル(2.6 ml, 24 mmol)およびショウノウスルホン酸(100 mg, 0.4 mmol)を添加し、この溶液を50℃に１時間加温した。トリエチルアミン(0.5 ml)を添加し、溶液を蒸発させ、シリカゲル上、60〜100% 酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体(3.47 g)として得た。
1H-NMR 500 MHz (DMSO-d6) δ: 3.32 (s, 3H); 3.34 (s, 3H); 3.60 (m, 1H); 3.69 (m, 1H); 3.84 (s, 3H); 3.86 (dd, 1H); 4.13 (t, 1H); 4.71 (m, 1H); 5.23 (t, 1H); 5.65 (s, 1H); 6.73 (s, 1H); 7.61 (d, 2H); 7.81 (d, 2H)。
【０２２９】
中間体 13: 3-{4-[(5R)-5-(アジドメチル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]フェニル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボアルデヒド
【０２３０】
【化４２】
2006520775.tif 000044
【０２３１】
(5R)-3-{4-[5-(ジメトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾル-3-イル]フェニル}-5-(ヒドロキシメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(中間体 12, 2 g, 5.76 mmol)を、ジクロロメタン(30 ml)およびTHF (10 ml)に0℃で溶解した。トリエチルアミン(1.2 ml, 8.7 mmol)およびメタンスルホニルクロリド(0.55 ml, 7.08 mmol)を添加し、混合物を0℃で１時間撹拌した。混合物を水に注入し、飽和NaCl、1M HClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると粗製メシラートが得られた。このメシラートをDMF (20 ml)に装入し、次いでナトリウムアジド(0.54 g, 8.3 mmol)、18-クラウン-6 (80 mg, 0.3 mmol)およびテトラ(n-ブチル)アンモニウムヨージド(100 mg, 0.27 mmol)を添加した。この溶液を90℃に16時間加熱し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和NaClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発により粗製アジドが得られた。このアジドを塩化メチレン(20 ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(20 ml)および水(0.2 ml)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。蒸発させ、続いてシリカゲル上、50〜100%酢酸エチル：ヘキサンで溶離してクロマトグラフィー処理し、表題化合物を黄色固体(1.02 g)として得た。
1H-NMR 500 MHz (DMSO-d6) δ: 3.72 - 3.86 (m, 3H); 4.18 (s, 1H); 4.20 (m, 1H); 4.93 (m, 1H); 7.51 (s, 1H); 7.66 (d, 2H); 7.90 (d, 2H); 9.96 (s, 1H)。
【０２３２】
中間体 14: 3-{4-[(5R)-5-(アジドメチル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]フェニル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル
【０２３３】
【化４３】
2006520775.tif 000045
【０２３４】
3-{4-[(5R)-5-(アジドメチル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]フェニル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボアルデヒド(中間体 13, 500 mg, 1.53 mmol)をジオキサン(8 ml)に溶解し、エタノール(4 ml)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(130 mg, 1.87 mmol)、および水(3 ml)中の炭酸ナトリウム溶液(100 mg, 0.94 mmol)を添加し、得られた懸濁液を約50℃に1〜2分間加温すると、透明な溶液が得られた。この溶液を室温で15分間撹拌し、水に注入し、酢酸エチルで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、粗製オキシムが灰白色固体(515 mg)として得られた。このオキシムをTHF (20 ml)に溶解し、0℃に冷却した。塩化チオニル(0.55 ml, 7.53 mmol)を添加し、得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、シリカゲル上、30〜50%酢酸エチル：ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体(470 mg)として得た。
1H-NMR 500 MHz (DMSO-d6) δ: 3.70-3.86 (m, 3H); 4.08 (s, 3H); 4.21 (t, 1H); 4.93 (m, 1H); 7.63 (s, 1H); 7.67 (d, 2H); 7.87 (d, 2H)。
【０２３５】
実施例 6: 1-メチル-3-{4-[(5R)-2-オキソ-5-(1H-1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-3-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-5-カルボアルデヒド
【０２３６】
【化４４】
2006520775.tif 000046
【０２３７】
3-{4-[(5R)-5-(アジドメチル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]フェニル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボアルデヒド(中間体 13, 50 mg, 0.15 mmol)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエン(0.17 ml, 1.58 mmol)およびジオキサン(1 ml)を合わせて90℃に4.5分間加温した。混合物を蒸発させ、シリカゲル上、酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体(25 mg) として得た。
MS (ESP): 353 (M+1) C17H16N6O3について
1H-NMR 500 MHz (DMSO-d6) δ: 3.96 (dd, 1H); 4.17 (s, 3H); 4.29 (t, 1H); 4.87 (d, 2H); 5.17 (m, 1H); 7.51 (s, 1H); 7.58 (d, 2H); 7.79 (s, 1H); 7.88 (d, 2H); 8.20 (s, 1H); 9.96 (s, 1H)。
【０２３８】
実施例 7: (5R)-3-[3-フルオロ-4-(1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)フェニル]-5-(1H-1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【０２３９】
【化４５】
2006520775.tif 000047
【０２４０】
(5R)-3-{3-フルオロ-4-[1-(4-メトキシベンジル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル]フェニル}-5-(1H-1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(中間体 15, 1.12 g, 2.49 mmol)をトリフルオロ酢酸(20 ml)に溶解し、65℃で一夜撹拌した。この溶液を濃縮し、次いで沈殿が生成するまで水で希釈した。この明るい緑色の固体をアセトンおよびメタノールで再結晶して、目的生成物をベージュ色固体(0.782 g)として得た。
MS (ESP): 330 (MH+) C14H12FN7O2について
1H-NMR 500 MHz (DMSO-d6): 3.96-3.99 (m, 1H); 4.29-4.32 (t, 1H); 4.88 (d, 2H); 5.17-5.22 (m, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.99 (br s, 0.6H); 8.08 (br s, 0.6H); 8.11 (br s, 0.4H); 8.20 (s, 1H); 8.34 (br s, 0.4H) 15.18 (br s, 0.6H); 15.49 (br s, 0.4H)。
【０２４１】
この化合物の中間体を下記に従って製造した：
中間体 15: (5R)-3-{3-フルオロ-4-[1-(4-メトキシベンジル)-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル]フェニル}-5-(1H-1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【０２４２】
【化４６】
2006520775.tif 000048
【０２４３】
(5R)-3-(4-エチニル-3-フルオロフェニル)-5-(1H-1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(中間体 16, 1.0 g, 3.5 mmol)を、1,4-ジオキサン(35 ml)に溶解した。1-アジド-4-メトキシベンゼン(2.9 g, 18 mmol)を添加し、反応物を100℃で一夜撹拌した。1-アジド-4-メトキシベンゼン(2.0 g, 12 mmol)を追加し、この溶液をさらに6日間撹拌した。溶液をシリカゲルに吸着させ、40%酢酸エチル／ヘキサン、酢酸エチル、続いて2〜10%メタノール／酢酸エチルで溶離してクロマトグラフィー処理した。関連画分を合わせてメタノール(300 ml)、酢酸エチル(300 ml)、アセトン(200 ml)、およびエタノール(100 ml)から再結晶して、目的生成物(408 mg)をベージュ色固体として得た。
MS (ESP): 450 (MH+) C22H20FN7O3について
1H-NMR 500 MHz (DMSO-d6): 3.76 (s, 3H); 3.97 (dd, 1H); 4.29 (t, 1H); 4.87 (d, 2H); 5.16-5.20 (m, 1H); 5.6 (s, 2H); 6.96 (s, 1H); 6.97 (s, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.39 (s, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.59 (d, 1H); 7.79 (s, 1H); 8.11 (t, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.46 (s, 1H)。
【０２４４】
中間体 16: (5R)-3-(4-エチニル-3-フルオロフェニル)-5-(1H-1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【０２４５】
【化４７】
2006520775.tif 000049
【０２４６】
(5R)-3-{3-フルオロ-4-[(トリメチルシリル)エチニル]フェニル}-5-(1H-1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(中間体 17, 6.1 g, 17 mmol)を、メタノール(155 ml)中で撹拌した。1 N水酸化カリウム(30 ml)を添加し、反応物を20分間撹拌した。この溶液を塩化メチレン(200 ml)で希釈し、次いで1 N塩酸でpH 1.5に酸性化した。この溶液を水で希釈し、化合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過および濃縮した。この橙色固体をシリカゲルに吸着させ、酢酸エチルを用いてクロマトグラフィー処理し、表題化合物を黄色固体(2.3 g)として得た。
MS (ESP): 287 (MH+) C14H11FN4O2について
1H-NMR 300 MHz (DMSO-d6): 3.94 (dd, 1H); 4.27 (t, 1H); 4.46 (s, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.17-5.19 (m, 1H); 7.33 (dd, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.58 (s, 1H); 7.78 (s, 1H); 8.19 (s, 1H)。
【０２４７】
中間体 17: (5R)-3-{3-フルオロ-4-[(トリメチルシリル)エチニル]フェニル}-5-(1H-1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【０２４８】
【化４８】
2006520775.tif 000050
【０２４９】
(5R)-3-(3-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-(1H-1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(中間体 6, 0.50 g, 1.3 mmol),、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (24 mg, 0.026 mmol)、トリ-2-フリルホスフィン(12 mg, 0.05 mmol)、およびヨウ化銅(5.0 mg, 0.013 mmol)をフラスコ内で合わせて脱泡した。テトラヒドロフラン(7.5 ml)、トリエチルアミン(0.54 g, 5.4 mmol)および最小量の1-メチル-2-ピロリジノン(1.5 ml)を添加すると、褐色溶液が得られた。(トリメチルシリル)アセチレン(0.18 g, 1.8 mmol)を添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。この溶液をシリカゲルに吸着させ、酢酸エチルで溶離してクロマトグラフィー処理し、表題化合物を褐色の油(1.2 g)として得た（1-メチル-2-ピロリジノンを含有）。
MS (ESP): 359 (MH+) C17H19FN4O2Siについて
1H-NMR 500 MHz (DMSO-d6): 0.25 (s, 9H); 3.94 (dd, 1H); 4.25-4.29 (m, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.17-5.19 (m, 1H); 7.32 (dd, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.56 (t, 1H); 7.78 (s, 1H); 8.19 (s, 1H)。
【０２５０】
実施例 8: (5R)-3-[3-フルオロ-4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)フェニル]-5-(1H-1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【０２５１】
【化４９】
2006520775.tif 000051
【０２５２】
(5R)-3-[3-フルオロ-4-(1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)フェニル]-5-(1H-1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(実施例 7, 1.7 g, 5.2 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド中において0℃で撹拌した。水素化ナトリウム(0.40 g, 10 mol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。ヨードメタン(0.88 g, 6.2 mmol)を添加し、反応物を徐々に室温に高めながら3日間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。残留物を酢酸エチルにより再結晶すると、生成物の混合物(0.42 g)がベージュ色固体として得られた。この固体をジメチルスルホキシド(5 ml)、アセトニトリル(12 ml)および水(1 ml)に溶解し、Gilson HPLCにより異性体を分離した。ピーク１および2を採集し、濃縮および凍結乾燥して淡黄色固体(実施例 8, ピーク１, 213 mg; 実施例 9, ピーク2, 207 mg)を得た。NOE実験により、それぞれ窒素の１および2位に対応するピーク１および2のメチル基をもつ2種類の異性体を識別した。
MS (ESP): 344 (MH+) C15H14FN7O2について
1H-NMR 500 MHz (DMSO-d6): 3.95-3.98 (m, 1H); 4.13 (s, 3H); 4.30 (t, 1H); 4.88 (s, 2H); 5.17-5.21 (m, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.79 (s, 1H); 8.12 (t, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.39 (s, 1H)。
【０２５３】
実施例 9: (5R)-3-[3-フルオロ-4-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)フェニル]-5-(1H-1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【０２５４】
【化５０】
2006520775.tif 000052
【０２５５】
MS (ESP): 344 (MH+) C15H14FN7O2について
1H-NMR 500 MHz (DMSO-d6): 3.96-3.99 (m, 1H); 4.24 (s, 3H); 4.30 (t, 1H); 4.88 (s, 2H); 5.18-5.21 (m, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.59 (d, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.94 (t, 1H); 8.04 (d, 1H); 8.20 (s, 1H)。
【０２５６】
実施例 10: (4-{2-フルオロ-4-[(5R)-2-オキソ-5-(1H-1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-3-イル]フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾル-1-イル)アセトニトリル
【０２５７】
【化５１】
2006520775.tif 000053
【０２５８】
(5R)-3-[3-フルオロ-4-(1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)フェニル]-5-(1H-1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(実施例 7, 1.5 g, 4.6 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド中において0℃で撹拌した。水素化ナトリウム(0.35 g, 9.2 mol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。ブロモアセトニトリル(0.66 g, 5.5 mmol)を添加し、反応物を徐々に室温に高めながら一夜撹拌した。出発物質が存在したので、ブロモアセトニトリル(0.33 g, 2.8 mmol)を追加し、反応物をさらに2日間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮すると、黄色固体(1.84 g)が得られた。この固体をジメチルスルホキシド(18 ml)および水(5 ml)に溶解し、Gilson HPLCにより異性体を分離した。ピーク１および2を採集し、濃縮および凍結乾燥して、明るい黄色の固体(実施例 10, ピーク１, 36 mg; 実施例 11, ピーク2, 182 mg)を得た。NOE実験により、それぞれ窒素の１および2位に対応するピーク１および2のシアノ基をもつ2種類の異性体を識別した。
MS (ESP): 369 (MH+) C16H13FN8O2について
1H-NMR 500 MHz (DMSO-d6): 3.98 (dd, 1H); 4.31 (t, 1H); 4.88 (d, 2H); 5.17-5.22 (m, 1H); 5.88 (s, 2H); 7.44 (d, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.79 (s, 1H); 8.15 (t, 1H); 8.21 (s, 1H); 8.59 (d, 1H)。
【０２５９】
実施例 11: (4-{2-フルオロ-4-[(5R)-2-オキソ-5-(1H-1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-3-イル]フェニル}-2H-1,2,3-トリアゾル-2-イル)アセトニトリル
【０２６０】
【化５２】
2006520775.tif 000054
【０２６１】
MS (ESP): 369 (MH+) C16H13FN8O2について
1H-NMR 500 MHz (DMSO-d6): 3.98 (dd, 1H); 4.31 (t, 1H); 4.89 (d, 2H); 5.18-5.23 (m, 1H); 6.01 (s, 2H); 7.46 (d, 1H); 7.62 (d, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.96 (t, 1H); 8.21 (s, 1H); 8.26 (d, 1H)。
【国際調査報告】
2006520775.tif 000068
2006520775.tif 000069
2006520775.tif 000070
2006520775.tif 000071