(57)【要約】以下の工程を含む、モルヒネからコデインを製造するための改良された方法；ａ）炭化水素溶媒の存在下、１００ないし２１５℃の温度で、炭化水素溶媒の約５０％またはそれ以上が反応混合物に復帰してコデインメチルエーテルの生成を実質的に回避するような還流条件下に、モルヒネをメチル化剤と反応させ；そして、ｂ）反応混合物からコデインを回収する。本方法は、上記工程ａ）に続き、ｂ）反応混合物を約８５℃に冷まし、水を添加して反応を停止させ；ｃ）反応混合物のｐＨを約１１に上げ；ｄ）コデインおよびジメチルアニリンを含有する炭化水素溶媒相を分離し；そして、ｅ）希釈無機酸または有機酸および炭化水素溶媒の容積の約６ないし７倍の容積の水を添加し、ジメチルアニリンとコデインを分離する、を含んでもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
モルヒネからコデインを製造する方法であって、
ａ）炭化水素溶媒の存在下、約９０ないし１１０℃の温度で、炭化水素溶媒の約５０％またはそれ以上が反応混合物に復帰してコデインメチルエーテルの生成を実質的に回避するような還流条件下に、モルヒネをメチル化剤と反応させ；そして
ｂ）反応混合物からコデインを回収する、
各工程を含む方法。
【請求項２】
該メチル化剤が、塩化トリメチルフェニルアンモニウム、トリメチルフェニルアンモニウムエトキシド、ジアゾメタンおよび硫酸ジメチルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該炭化水素溶媒が、トルエンおよびキシレンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
該還流条件が、該炭化水素溶媒の反応混合物への適切な復帰を確保するために、オーバーヘッドコンデンサー中に２理論段数を提供することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
該メチル化剤がトリメチルフェニルアンモニウムエトキシドである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
該炭化水素溶媒がトルエンである、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
モルヒネからコデインを製造する方法であって、
ａ）炭化水素溶媒中、約９０ないし１１０℃の温度で、炭化水素溶媒の約５０％またはそれ以上が反応混合物に復帰してコデインメチルエーテルの生成を実質的に回避するような還流条件下に、モルヒネをメチル化剤と反応させ；
ｂ）反応混合物を約５０°ないし８５℃に冷まし、水を添加して反応を停止させ；
ｃ）反応混合物のｐＨを約１１−１２に上げ；そして
ｄ）コデインおよびジメチルアニリンを含有する炭化水素溶媒相を、未反応のモルヒネを含有する水相から分離し；さらに
ｅ）希釈無機酸または有機酸を添加してｐＨを約４.０ないし６.０の範囲内に調整し、そして炭化水素溶媒の容積の約６ないし７倍の容積の水を添加して、炭化水素溶媒相中のジメチルアニリンとコデインの分離を生起させる、
の各工程を含む方法。
【請求項８】
該メチル化剤が、塩化トリメチルフェニルアンモニウム、トリメチルフェニルアンモニウムエトキシド、ジアゾメタンおよび硫酸ジメチルからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
該炭化水素溶媒が、トルエンおよびキシレンからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
該還流条件が、該炭化水素溶媒の反応混合物への適切な復帰を確保するために、オーバーヘッドコンデンサー中に２理論段数を提供することを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
該メチル化剤がトリメチルフェニルアンモニウムエトキシドである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
該炭化水素溶媒がトルエンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
該希釈無機酸または有機酸が、酢酸、硫酸および塩酸からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
炭化水素溶媒の存在下、約９０ないし１１０℃の温度で、モルヒネをメチル化剤と反応させることによりモルヒネからコデインを製造する方法における改良であって、該反応を炭化水素溶媒の約５０％またはそれ以上が反応混合物に復帰するような還流条件下で実施し、コデインメチルエーテルの生成を実質的に回避することを含む、改良。
【請求項１５】
該メチル化剤が、塩化トリメチルフェニルアンモニウム、トリメチルフェニルアンモニウムエトキシド、ジアゾメタンおよび硫酸ジメチルからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
該炭化水素溶媒が、トルエンおよびキシレンからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
炭化水素溶媒の存在下、約９０ないし１１０℃の温度でモルヒネをメチル化剤と反応させ、反応混合物を約５０°ないし８５℃に冷まし、水を添加して反応を停止させ、反応混合物のｐＨを約１１−１２に上げ、生じる炭化水素溶媒相を水相から分離することによりモルヒネからコデインを製造する方法における改良であって、希釈無機酸または有機酸を添加してｐＨを約４.０ないし６.０に調整し、そして炭化水素溶媒の容積の約６ないし７倍の容積の水を添加して、該炭化水素溶媒相中のジメチルアニリンとコデインの分離を生起させることを含む、改良。
【請求項１８】
該メチル化剤が、塩化トリメチルフェニルアンモニウム、トリメチルフェニルアンモニウムエトキシド、ジアゾメタンおよび硫酸ジメチルからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
該炭化水素溶媒が、トルエンおよびキシレンからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
該希釈無機酸または有機酸が、酢酸、硫酸および塩酸からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、モルヒネからのコデインの製造、並びに、特に、メチル化副産物であるコデインメチルエーテルの生成に対するより徹底した制御およびジメチルアニリンとコデインのより周到な分離をもたらす、コデイン製造の改良方法に関する。
【０００２】
コデインは鎮痛剤として広く使用されており、モルヒネのメチルエーテルである。それはアヘン中に少しばかり天然に生じるが、モルヒネのフェノールのヒドロキシル基のメチル化により、合成的に製造されてきた。従って、水性水酸化ナトリウムまたはアルコール性ナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下で、モルヒネを、硫酸ジメチルまたはトリメチルフェニルアンモニウムエトキシドまたはトリメチルフェニル水酸化アンモニウムなどのメチル化剤と反応させることによる、コデインの製造が知られている。W.R. Heumann, Bulletin on Narcotics, Vol. 10, No. 3, pp. 15-17 (1958)；米国特許第４,７６４,６１５号および米国特許第６,２０４,３３７号参照。Heumann により記載された修正条件が、数年にわたって商業的に使用されてきた。
【０００３】
現在用いられている方法は、重大な収量の損失、大きい再循環容積、高い操作者の暴露（exposure）および長いサイクル時間の欠点を有する。収量の損失は、部分的には、沈殿、塩の再結晶化および炭素処理を通して、未反応のモルヒネおよび色素体を除去するという現在の要望に起因する。沈殿および結晶化工程の殆どは、遠心機またはフィルターの手動操作を要する。このことが、高い操作者の暴露および人身保護装備に対する大きな依存を招いている。この麻薬によるアレルギー症状が、長期の暴露により起こり得る。手動操作により、反復運動による傷害も起こり得る。
【０００４】
望まざる副産物であるコデインメチルエーテルの生成をより十分に制御し、未反応のモルヒネの除去およびコデインからのジメチルアニリンの分離をより効率的にもたらすために、モルヒネからのコデインの製造においてさらなる改良への要望が存続している。
【０００５】
発明の概要
本発明のいくつかの目的の中で、以下のことに言及し得る；モルヒネからコデインを製造するための改良方法を提供すること；副産物であるコデインメチルエーテルの生成がより十分に制御される、そのような方法を提供すること；未反応のモルヒネの除去がより効率的に達成される、そのような改良方法を提供すること；および、モルヒネからコデインをより効率的に生産し、そして、先行技術の方法の重大な収量の損失、大きい再循環容積および長いサイクル時間を克服する、そのような改良方法を提供すること。他の目的および特徴は、部分的には明らかであり、そして部分的には以後指摘される。
【０００６】
簡潔に述べると、本発明は、以下の工程を含むモルヒネからのコデインの製造方法を対象とする；ａ）炭化水素溶媒の存在下、約１００ないし１１５℃の温度で、炭化水素溶媒の約５０％またはそれ以上が反応混合物に復帰してコデインメチルエーテルの生成を実質的に回避するような還流条件下に、モルヒネをメチル化剤と反応させ；そして、ｂ）反応混合物からコデインを回収する。本発明はまた、上記工程ａ）に続き、ｂ）反応混合物を約８５℃に冷まし、水を添加して反応を停止させ；ｃ）反応混合物のｐＨを約１１に上げ；ｄ）コデインおよびジメチルアニリンを含有する炭化水素溶媒相を、未反応のモルヒネを含有する水相から分離し；そして、ｅ）希釈無機酸または有機酸および炭化水素溶媒の容積の約６ないし７倍の容積の水を添加し、ジメチルアニリンとコデインの分離を生起させる、そのような方法も対象とする。
【０００７】
好ましい実施態様の詳細な説明
本発明によると、この度、モルヒネからコデインを製造および精製するためのより効率的な方法が、方法の条件のある改良を通じて達成され得ることが見出された。モルヒネからコデインを製造するための Heumann の刊行物に記載されているような既知方法の第１工程において、エタノール中のトリメチルフェニルアンモニウムエトキシドなどのメチル化剤をモルヒネ−トルエンまたは他の炭化水素溶媒のスラリー（slurry）に添加する。反応温度９０℃以上で、エタノールおよびトルエンが除かれる。トルエンおよびエタノールは、７６.７℃で沸騰する、３２ｗｔ％エタノールの二成分共沸混合物を生成する。本発明によれば、エタノールとトルエンの共蒸留中に、十分な還流復帰があると、エタノール（ｂ.ｐｔ.＝７８.５℃）とトルエン（ｂ.ｐｔ.＝１１０.６℃）を、トルエンの大半（bulk）を反応混合物に復帰させて分離できることが見出された。より詳しくは、還流条件が少なくとも５０％またはそれ以上のトルエンが反応混合物に復帰するようなものである場合、トルエン中でのコデインの過剰濃縮が回避され、それによりコデインのメチル化副産物であるコデインメチルエーテルの生成が防止される。一般に、オーバーヘッドコンデンサー（overhead condenser）中に２理論段数を提供することが、反応混合物中の適切なトルエンを確保し、コデインメチルエーテルの生成を制御する。
【０００８】
メチル化反応は、約９０°ないし１１０°の温度で実施する。トルエンまたはキシレンなどの、いかなる適合する炭化水素溶媒も反応媒体として使用してよく、メチル化剤は、塩化トリメチルフェニルアンモニウム、トリメチルフェニルアンモニウムエトキシド、ジアゾメタンまたは硫酸ジメチルなどの当業者に知られているものの１つであり得る。メチル化反応を十分な時間、通常２ないし６時間実施した後、反応混合物を約５０°ないし８５°の温度に冷まし、水を添加して反応を停止させる。メチル化溶液が塩基性の性質であるために、得られるトルエン−水混合物は、ｐＨ約９−１０の塩基性である。少量の水酸化ナトリウムまたは他のアルカリ性物質を添加し、混合物をｐＨ約１１−１２のより強い塩基性にする。このｐＨで、未反応のモルヒネは水に可溶であり、水相とトルエン相の分離は、未反応のモルヒネとコデインの分離をもたらす。
【０００９】
トルエン相は、コデインと、トリメチルフェニルアンモニウムエトキシドのメチル化溶液が反応し中和された後に残存しているジメチルアニリンとの両方を含有する。ジメチルアニリンは、コデインよりわずかに塩基性が低く、ｐＨ５.０ないし６.０では遊離塩基形態で存続するが、一方コデインは、このｐＨ範囲で塩形態である。このｐＨ範囲で、コデインは塩として水溶性であり、ジメチルアニリンは遊離塩基としてトルエンに可溶性である。本発明によると、ジメチルアニリンとコデインを分離させるために、希釈無機酸または有機酸を添加し、ｐＨを約４.０ないし６.０に調整し、そして炭化水素溶媒の容積の約６ないし７倍の容積の水を添加し、炭化水素溶媒相中のジメチルアニリンとコデインを分離させる。このために、酢酸、硫酸または塩酸などのいかなる希釈無機酸または有機酸も使用し得る。
【００１０】
本発明を実施する際、出発物質のモルヒネは、高度に精製されているか、またはテクニカルグレードのものであってよく、５.９重量％の水またはもっと高いレベルの水を含有する安定な一水和物形態であってもよい。
【００１１】
本発明によると、コデインメチルエーテル生成が制御され、未反応のモルヒネ、ジメチルアニリンおよびメチル化反応中に生成した色素体が除去されているので、残っているコデインをクロマトグラフィーまたは当業者に知られる他の手段により好都合に脱色させ得る。
【００１２】
以下の実施例は、本発明の実施を例示説明する：
実施例１
１リットルのフラスコにトルエン５２５ｍｌを入れた。新しいトルエンまたは過去の使用に由来する少量のコデインを含有するトルエンのどちらを用いてもよい。モルヒネ４６.５グラム（０.１６３グラム−モル）をトルエンに添加した。モルヒネは、また、様々な量のコデインを含有していてよく、この実施例では、コデイン１１.１グラム（０.０３７グラム−モル）がこの仕込んだモルヒネの成分であった。
【００１３】
得られるトルエン−モルヒネスラリーを、含有される水を共沸的に除去しながら１１１℃の温度まで、そして還流条件下で加熱および撹拌し、それにより５０％より多いトルエンの一部分が共沸からスラリーに復帰した。
【００１４】
メチル化スラリーを以下の通りに製造した：２８.０グラム（０.１６３グラム−モル）の市販品質の塩化トリメチルフェニルアンモニウムを、エタノール中の２１％ナトリウムエトキシドの市販溶液６０.８ｍＬ即ち０.１６３グラム−モルと合わせた。９５ｍＬのエタノールを添加して混合物を完成させた。
【００１５】
メチル化スラリーを、トルエン中の脱水モルヒネスラリーに、９０ないし１０５℃の温度で、１時間かけて添加した。添加時間の下限は０.５時間である。コンデンサーのセットアップは、５０％より多い蒸留されたトルエンを反応媒体に復帰させ、低沸点のエタノールを取り払うのに十分な表面積を有した。エタノールは、メチル化溶液の一部であるが、モルヒネとエトキシドアニオンとの反応の副産物でもある。メチル化溶液の添加は、０.５ないし３時間にわたって行ってもよい。１８ｍｌのエタノールを使用して添加器具を洗浄した。添加および洗浄の後、反応混合物を１１０℃に加熱した。
【００１６】
次いで、混合物を８５℃またはそれ以下の温度に冷まし、２００ｍｌの水をクエンチ液として添加し、反応を停止させた。得られた２相系は、ｐＨ９.１３であった。２５％水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌをトルエン相に添加した。得られた混合物は、ｐＨ１１.７であった。この混合物を数分間撹拌して良好な液体−液体接触を確保した後、相を静まるまで放置し、次いで分離させた。水相は、未反応のモルヒネを、この実施例では５.５％含有し、トルエン相は、コデインおよびジメチルアニリンを含有した。
【００１７】
トルエン相（３７５ｍｌ）を、３リットルのコデインを含有する水または処理水流（aqueous process stream）と混合した。３Ｎ硫酸溶液７０ｍｌをトルエンと水の混合物に撹拌しながら添加した。得られた混合物は、ｐＨ５.７であった。このｐＨは、約４.０ないし６.０、好ましくは約５.０ないし５.７の範囲内であればよい。これらの相を静まるまで放置し、次いで分離した。コデインを含有する水相を分離し、３２７３ｍｌと測定した。コデイン溶液は、約１５−２０ｍｇ／ｍｌであり、脱色および単離に適する。
【００１８】
実施例２
実験室用反応容器にトルエン３００ｍｌを入れる。使用するトルエンは、新しくてもよく、または過去の使用に由来する少量のコデインを含有してもよい。モルヒネ３３.７グラム（０.１１８グラム−モル）をトルエンに添加した。使用するモルヒネは、高度に精製されていてもよく、技術等級であってもよい。モルヒネはまた、６.６グラム（０.０２２グラム−モル）のコデインも含有した。メチル化反応に先立つ加熱による水の共沸的除去により、５０％より多いトルエンが反応スラリーに復帰するような還流条件下で、モルヒネ由来の水和水が除去された。
【００１９】
メチル化スラリーを以下の通りに製造した：市販等級の塩化トリメチルフェニルアンモニウム２０.２グラム（０.１１８グラム−モル）を、エタノール中のナトリウムエトキシドと合わせた。市販等級の２１％溶液を４４.０ｍｌの量で、即ちナトリウムエトキシド０.１１８モルを使用した。エタノール６８ｍｌを使用して混合物を完成させた。
【００２０】
上記のモルヒネスラリーに、メチル化スラリーを２時間１０分間かけて絶え間なく添加した。この時間は、有効下限約０.５時間から上限のない期間まで、変動し得る。メチル化スラリーの添加は、この実施例では、１００％還流復帰の下で行う。この添加の後、エタノール１５ｍｌでの洗浄を行い、メチル化スラリーの完全な移動を確保した。還流／反応温度は、洗浄後に約８４.８℃に下がり、次いで反応混合物を１１０℃に蒸留条件下で加熱した。次いで反応混合物を約８６℃に冷まし、脱イオン水１５０ｍｌの添加によりクエンチした。約１ｍｌの２５％水酸化ナトリウム溶液を添加して混合物をアルカリ性にした。調整した混合物のｐＨは１１.４であり、反応混合物由来の水相を２時間の静置の後に分離した。硫酸アンモニウムを水性アルカリ相にｐＨ９.０８まで添加することにより、未反応のモルヒネ分を回収した。
【００２１】
水相の除去後、トルエン／ジメチルアニリン／コデイン相を２リットルの脱イオン水と混合し、希硫酸でｐＨ５.７に調整した。層が分離し、水相はメチル化反応由来のコデインを含有した。コデイン溶液は、約１５−−２０ｍｇ／ｍｌであり、脱色と単離に適した。
【００２２】
上記に照らし、本発明のいくつかの目的が達成され、他の有利な結果が達成されたことがわかるであろう。
本発明の範囲から逸脱せずに上記方法に様々な変更を行うことができるので、上記に含まれる全事項が限定的な意味ではなく例示的に解釈されることを意図している。
【国際調査報告】
2006505588.tif 000002
2006505588.tif 000003