(57)【要約】本発明はＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が明細書に記載の通り定義される式（Ｉ）の化合物、医薬としてのその使用、それらを含有する医薬組成物およびそれらの製造方法に関する。  【化１】2006511486.tif 000068
2006511486.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬としての、下記式（Ｉ）：
【化１】
2006511486.tif 000051
［式中、
−Ｒ1はＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ4）アルキニルまたは（ＣＨ2）m−Ｒ’1を示し、ここで、
Ｒ’1は芳香族複素環、フェニルおよび（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルから選択され、ここでフェニル、複素環およびシクロアルキル基は未置換であるか、または、
−Ｑ1、および、
−同一かまたは異なったそしてＱ1から選択される１つまたは幾つかの基で場合によって置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
から選択される１つまたは幾つかの基により置換されており、
ここでＱ1はハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＯＲ9、ＣＯＯＲ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9ＳＯ2Ｒ10、ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10およびＣ（＝Ｏ）Ｒ9から選択され、ここでＲ9およびＲ10は同一かまたは異なり、Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択され；
ｍは０、１および２から選択される整数であり；
−Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、ここでアルキル基はハロゲン、ＯＲ9、ＮＲ9Ｒ10、ＣＯＯＲ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、ＮＨＳＯ2Ｒ9およびＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択される１つまたは幾つかの置換基で置換されていてよく、ここでＲ9およびＲ10は同一かまたは異なり、そしてＨおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択され；
−Ｒ3は（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルまたは−Ａ−Ｒ’3を示し、ここで、
−Ａは価標、直鎖または分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ3）アルキレンまたは（Ｃ2−Ｃ3）アルケニレンを示し；
−Ｒ’3は（Ｃ6−Ｃ12）アリールまたは複素環を示し、これは場合により芳香族であり、環内に５〜１０原子を有し、ここでアリールおよび複素環基は未置換であるか、または下記：
−（Ｃ6−Ｃ12）アリール、芳香族複素環、
−Ｑ2、および、
−同一かまたは異なり、Ｑ2から選択される１つまたは幾つかの基で場合によって置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
から選択される１つまたは幾つかの置換基により置換されており、
ここでＱ2はハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＯＲ9、ＳＲ9、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＣＯＯＲ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9ＳＯ2Ｒ10、ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10およびＣ（＝Ｏ）Ｒ9から選択され、ここでＲ9およびＲ10は同一かまたは異なり、Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択され；
−Ｒ4はＨまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを示し；
−Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は同一かまたは異なり、下記：
−Ｈ、Ｑ3、および、
−同一かまたは異なり、Ｑ3から選択される１つまたは幾つかの基で場合によって置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
から選択され、
ここでＱ3はハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＯＲ9、ＳＲ9、ＣＯＯＲ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9ＳＯ2Ｒ10、ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10およびＣ（＝Ｏ）Ｒ9から選択され、ここでＲ9およびＲ10は同一かまたは異なり、Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択される］の化合物、その光学異性体、並びにそのＮオキシドおよび薬学的に許容される塩。
【請求項２】
下記式（Ｉ）：
【化２】
2006511486.tif 000052
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は請求項１に記載の通り定義される］の化合物、ただし、下記化合物：
Ｎ−（１−ベンゾイル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリル）−アセトアニリド、
Ｎ−（１−ベンゾイル−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリル）−アセトアニリド、
Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−プロパンアミド、
Ｎ−［１−（４−フルオロベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−ブタンアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−ペンタンアミド、
Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、
Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、
Ｎ−（１−ベンゾイル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−ペンタンアミド、
Ｎ−［１−（２−フラニルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
２−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−プロパンアミド、
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド、
Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル
）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−アセトアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−ニトロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（３−ニトロベンゾイル）−４−キノリニル］−アセトアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド、
Ｎ−［１−（３−クロロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［１−（３−フルオロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［１−［４−（１，１−ジメチルエチル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（１−オキソ−３−フェニル−２−プロペニル）−４−キノリニル］−アセトアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（２−チエニルカルボニル）−４−キノリニル］−アセトアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジニトロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（４−ニトロベンゾイル）−４−キノリニル］−アセトアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（２−ヨードベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド、
Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−ペンタンアミド、
Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−ブタンアミド、
Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、
１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（Ｎ−フェニルアセトアミド）−キナルジン、
Ｎ−［（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−２−メチル−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；
Ｎ−［１−（４−ブロモベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ジメチル−４−キノリニル］−アセトアミド；
Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ジメチル−４−キノリニル］−アセトアミド；および、
Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−アセトアミド
を除外した上記化合物、その光学異性体、並びにＮオキシドおよび薬学的に許容される塩。
【請求項３】
下記式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化３】
2006511486.tif 000053
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は請求項１に記載の通り定義され、そしてＲ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである］の化合物またはその混合物、ただし、下記化合物：
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−２−メチル−Ｎ−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−２，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニルブタンアミド；
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−アセトアミド；
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−ペンタンアミド；
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド；
を除外した上記化合物、その光学異性体、並びにＮオキシドおよび薬学的に許容される塩。
【請求項４】
下記式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）：
【化４】
2006511486.tif 000054
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は請求項１に記載の通り定義され、そしてＲ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである］の化合物またはその混合物。
【請求項５】
Ｒ1がＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ4）アルキニルまたは（ＣＨ2）m−Ｒ’1を示し、ここで、
Ｒ’1はフェニルおよび（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルから選択され、ここでフェニルおよびシクロアルキル基は未置換であるか、または下記：
−Ｑ1、および、
−同一かまたは異なり、Ｑ1から選択される１つまたは幾つかの基で場合によって置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
から選択される１つまたは幾つかの基で置換されており、
ここでＱ1はハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＯＲ9、ＣＯＯＲ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9ＳＯ2Ｒ10、ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10およびＣ（＝Ｏ）Ｒ9から選択され、ここでＲ9およびＲ10は同一かまたは異なり、Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択され；
ｍは０、１および２から選択される整数である、
請求項２〜４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が（ＣＨ2）m−Ｒ’1を示し、ここで、
Ｒ’1はフェニルおよび（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルから選択され、ここでフェニルおよびシクロアルキル基は未置換であるか、またはＯＲ9、ＣＯＯＲ9および（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（ただし場合により基ＣＯＯＲ9で置換されたもの）から選択される１〜３つの基により置換されており、そして、
ｍは０および１から選択される整数である、
請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ4）アルキニルまたは（ＣＨ2）m−Ｒ’1を示し、ここで、
Ｒ’1は芳香族複素環および（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルから選択され、ここで複素環およびシクロアルキル基は未置換であるか、または下記：
−Ｑ1、および、
−同一かまたは異なり、Ｑ1から選択される１つまたは幾つかの基で場合によって置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
から選択される１つまたは幾つかの基で置換されており、
ここでＱ1はハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＯＲ9、ＣＯＯＲ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9ＳＯ2Ｒ10、ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10およびＣ（＝Ｏ）Ｒ9から選択され、ここでＲ9およびＲ10は同一かまたは異なり、Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択され；
ｍは０、１および２から選択される整数である、
請求項２〜４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルを示し、ここでシクロアルキル基は未置換であるか、下記：
−Ｑ1、および、
−同一かまたは異なり、Ｑ1から選択される１つまたは幾つかの基で場合によって置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
から選択される１つまたは幾つかの基で置換されており、
ここでＱ1はハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＯＲ9、ＣＯＯＲ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9ＳＯ2Ｒ10、ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10およびＣ（＝Ｏ）Ｒ9から選択され、ここでＲ9およびＲ10は同一かまたは異なり、Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択される、
請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルを示す請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1が未置換であるか、または、ハロゲン、ＯＲ9、ＣＨ2ＣＯＯＲ9およびＣＨ2ＣＯＯＲ9（ただしＲ9がＨおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択される置換基）によりパラ位において置換されているフェニルを示す請求項５記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである請求項２〜１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4が（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである請求項２〜１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3が（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルおよび−Ａ−Ｒ’3から選択され、ここで、
−Ａは結合、直鎖または分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ3）アルキレンまたは（Ｃ2−Ｃ3）アルケニレンを示し；
−Ｒ’3は複素環を示し、これは場合により芳香族であり、環内に５〜１０原子を有し、未置換であるか、または下記：
−（Ｃ6−Ｃ12）アリール、複素環、
−Ｑ2、および、
−同一かまたは異なり、Ｑ2から選択される１つまたは幾つかの基、好ましくは１〜３つの基で場合によって置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
から選択される１つまたは幾つかの置換基、好ましくは１〜３つの置換基により置換されており、
ここでＱ2はハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＯＲ9、ＳＲ9、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＣＯＯＲ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9ＳＯ2Ｒ10、ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10およびＣ（＝Ｏ）Ｒ9から選択され、ここでＲ9およびＲ10は同一かまたは異なり、Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択されるが、
ただし、Ｒ3は未置換のチエニルまたは未置換のフラニルからは選択されない、
請求項２〜１２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ3は−Ａ−Ｒ’3から選択され、ここで、
−Ａは結合、直鎖または分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ3）アルキレンまたは（Ｃ2−Ｃ3）アルケニレンを示し；
−Ｒ’3はフェニルを示し、これは未置換であるか、または下記：
−（Ｃ6−Ｃ12）アリール、複素環、
−Ｑ2、および、
−同一かまたは異なったＱ2から選択される１つまたは幾つかの基で場合によって置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
から選択される１つまたは幾つかの置換基により置換されており、
ここでＱ2はハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＯＲ9、ＳＲ9、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＣＯＯＲ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9ＳＯ2Ｒ10、ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10およびＣ（＝Ｏ）Ｒ9から選択され、ここでＲ9およびＲ10は同一かまたは異なり、Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択される、
請求項２〜１２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が同一かまたは異なり、Ｈ、ハロゲンおよびＯＲ9から選択され、ここでＲ9はＨおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択される、請求項２〜１４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
下記物質：
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（ピリジン−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
４−［シス−４−（アセチル−フェニル−アミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル］−安息香酸メチルエステル；
４−［シス−４−（アセチル−フェニル−アミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル］−安息香酸；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（３−フェニル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（５−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（ベンゾフラザン−５−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−（２−メチル−１−フェニルアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（ピラジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（２−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（４−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（２−プロピルスルファニル−ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（イソオキサゾール−５−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（４−メチル−イソチアゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−５−［４−（アセチル−フェニル−アミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル］−チオフェン−２−カルボン酸ジメチルアミド；
シス−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−キノリン−６−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（４−ｔ−ブチル−チアゾール−２−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（２−エチル−ピリジン−４−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（３，６−ジクロロ−ピリジン−２−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（４−クロロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−２−［４−（アセチル−フェニル−アミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル］−イソニコチン酸メチルエステル；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（４−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（５−エチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（２−テトラゾール−１−イル−ピリジン−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセト
アミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（５−プロピル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（５−イソブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（５−ブロモ−フラン−２−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（６−フェニル−ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（２−フェニル−ピリジン−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（キノリン−６−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（３，４−ジメトキシ−フラン−２−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（３−メチル−フラン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（２，５−ジメチル−フラン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（５−メトキシメチル−フラン−２−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（キノリン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（キノリン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（５−イソブチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（キノリン−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（キノキサリン−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（３−メトキシ−チオフェン−２−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（５−ｔ−ブチル−２−メチル−フラン−３−カルボニル）−２−メ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（［１，２，５］チアジアゾール−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（２−メチル−５−プロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−ベンジル−アセトアミド；
シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−メチル−１−（チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド；
トランス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−メチル−１−（チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド；
シス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−［２−メチル−１−（チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド；
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−６−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−６−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−プロパ−２−イニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミド；
シス−｛４−［アセチル−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−アミノ］−フェニル｝−酢酸エチルエステル；
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−フェニルマロンアミド酸メチルエステル；
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−フェニルマロンアミド酸；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミド；
シス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−メチル−１−（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド；
（＋）−シス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−メチル−１−（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド；
（−）−シス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−メチル−１−（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド；
シス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−メチル−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド；
シス−Ｎ−フェニル−Ｎ−［１−（チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド；
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−エチル−１−（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミドおよび、
シス−Ｎ−エチル−Ｎ−［２−メチル−１−（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド
よりなる群から選択される化合物。
【請求項１７】
医薬としての請求項２〜１６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤または送達システムと共に請求項１〜１６の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１９】
ＣＲＴＨ２拮抗剤による治療が該当する障害の予防または治療のための医薬の製造のための請求項１〜１６の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２０】
該障害が、炎症性障害、例えば慢性関節リューマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、クローン病、潰瘍性結腸炎、炎症性腸疾患；皮膚障害、例えば乾癬、湿疹、紅斑、掻痒症および挫瘡；全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患、血管浮腫、卒中および再灌流傷害を特徴とする何れかの疾患、移植片拒絶および自己免疫疾患、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性鼻炎から選択される請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
該障害が喘息およびアレルギー性鼻炎から選択される請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
ＣＲＴＨ２拮抗剤による治療が該当する障害の治療を必要とする哺乳類に請求項１〜１６の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む該障害の治療方法。
【請求項２３】
該障害が、炎症性障害、例えば慢性関節リューマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、クローン病、潰瘍性結腸炎、炎症性腸疾患；皮膚障害、例えば乾癬、湿疹、紅斑、掻痒症および挫瘡；全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患、血管浮腫、卒中および再灌流傷害を特徴とする何れかの疾患、移植片拒絶および自己免疫疾患、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性鼻炎から選択される請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
下記式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化５】
2006511486.tif 000055
の化合物またはその混合物の製造方法であって、該方法は下記工程：
（１）下記式（３ａ）：
【化６】
2006511486.tif 000056
［式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は請求項１に記載の通り定義される］の化合物を、
−  式Ｒ4−ＭｇＣｌの化合物［式中、Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである］とテトラヒドロフランのような無水エーテル中で、次いで、
−  式Ｒ3−ＣＯＣｌの化合物と、
反応させることにより下記式（３ｂ）：
【化７】
2006511486.tif 000057
［式中、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は請求項１に記載の通り定義され、Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである］の化合物とすること；
（２）式（３ｂ）の該化合物を式Ｒ1−ＮＨ2の化合物（式中、Ｒ1は請求項１に記載の通り定義される）と塩基の存在下に反応させることにより下記式（３ｃ）：
【化８】
2006511486.tif 000058
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は請求項１に記載の通り定義され、Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである］の化合物とすること；
（３）式（３ｃ）の該化合物を酢酸中のナトリウムトリアセトキシボロハイドライドのような鉱物質の水ホウ化物で還元することにより下記式（３ｄ）：
【化９】
2006511486.tif 000059
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は請求項１に記載の通り定義され、Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである］の化合物とすること；
（４）式（３ｄ）の該化合物を式Ｒ2ＣＯＣｌの化合物（式中、Ｒ2は請求項１に記載の通り定義される）と塩基の存在下に反応させることにより式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の混合物（ただしここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は請求項１に記載の通り定義され、Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである）とすること；
（５）該混合物を単離すること、または、
（６）式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の該化合物を分離し、そして単離すること、
を含む上記方法。
【請求項２５】
下記式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化１０】
2006511486.tif 000060
の化合物またはその混合物の製造方法であって、該方法は下記工程：
（１）下記式（４ａ）：
【化１１】
2006511486.tif 000061
の化合物を式Ｒ1−ＮＨ2の化合物（式中、Ｒ1は請求項１に記載の通り定義される）と反応させて下記式（４ｂ）：
【化１２】
2006511486.tif 000062
［式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は請求項１に記載の通り定義される］の化合物とすること；
（２）式（４ｂ）の該化合物を式Ｒ2ＣＯＣｌの化合物（式中、Ｒ2は請求項１に記載の通り定義される）と塩基の存在下に反応させることにより下記式（４ｃ）：
【化１３】
2006511486.tif 000063
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は請求項１に記載の通り定義される］の化合物とすること；
（３）式（４ｃ）の該化合物をアセトンのような溶媒中ベンジル−ハロゲンと反応させることにより下記式（４ｄ）：
【化１４】
2006511486.tif 000064
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は請求項１に記載の通り定義される］の化合物とすること；
（４）場合により式（４ｄ）の該化合物を式Ｒ4−ＭｇＣｌの化合物［式中、Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである］とテトラヒドロフランのような無水エーテル中で反応させることにより下記式（４ｅ）：
【化１５】
2006511486.tif 000065
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は請求項１に記載の通り定義され、Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである］の化合物とすること；
（５）式（４ｄ）または（４ｅ）の該化合物を例えば（Ｒ，Ｒ）−（−）−１，２−ビス［ｏ−メトキシフェニル）（フェニル）ホスフィノ］エタン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレートまたはＮｉＣｌ2／ＮａＢＨ4の存在下ＭｅＯＨ中の水素化により還元することにより下記式（４ｆ）：
【化１６】
2006511486.tif 000066
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は請求項１に記載の通り定義され、Ｒ4は水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである］の化合物とすること；
（６）式（４ｆ）の該化合物を例えばＰｄ／木炭により触媒されるギ酸アンモニウムを用いた水素化分解により脱保護することにより下記式（４ｇ）：
【化１７】
2006511486.tif 000067
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は請求項１に記載の通り定義される］の化合物とすること；
（７）式（４ｇ）の該化合物をＲ3ＣＯＣｌ（式中、Ｒ3は請求項１に記載の通り定義される）と塩基の存在下に反応させることにより式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の混合物（ただしここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は上記の通り定義される）とすること；
（８）式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の該化合物を単離すること、または、
（９）式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物を分離し、そしてこれらを単離すること、
を含む上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はキノリン誘導体、それを含有する医薬組成物、その製造方法および医薬としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
１９９９年、Ｎａｇａｔａ等は白血球化学誘引物質受容体ファミリーに属する新規なＧ蛋白カップリング受容体（ＧＰＣＲ）であるＣＲＴＨ２（Ｔｈ２細胞において発現される化学誘引物質受容体相同体分子）を発見した。
【０００３】
ＣＲＴＨ２受容体はマウスにおける脳、肺およびリンパ様臓器を含む広範な種類の組織から選択的に発現される（Ａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ（１９９９）２２７（１）：７１−７）。免疫系の細胞からの発現に関しては、ＣＲＴＨ２受容体はＴｈ２細胞、好酸球および好塩基球の上で選択的に発現されるが、ヒトにおけるＴｈ１細胞、Ｂ細胞およびＮＫ細胞上では発現されないことが報告されている（Ｎａｇａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９９）４５９（２）：１９５−９）。
【０００４】
Ｂａｕｅｒ等（ＥＰ１１７０５９４Ａ２参照）はＣＲＴＨ２の内因性リガンドとしてプロスタグランジンＤ2（ＰＧＤ2）を発見している。ＰＧＤ2は免疫学的に刺激された肥満細胞およびＴｈ２細胞から放出される。
【０００５】
ＣＲＴＨ２とＰＧＤ2との相互作用はアレルギー性炎症の標的組織中のＴｈ２細胞のアレルゲン誘導収集において重要な役割を果たす。更にまた、ＣＲＴＨ２は血中の好酸球および好塩基球のＰＧＤ2依存性細胞遊走を媒介する。
【０００６】
アレルギー性喘息およびアレルギー性鼻炎は人口の約１０％が現在罹患している疾患であり、その数は増大していると考えられる（Ｂｕｓｈ，Ｒ．Ｋ．ａ．Ｇ．，Ｊｏｈｎ  Ｗ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ａｓｔｈｍａ  ａｎｄ  ｒｈｉｎｉｔｉｓ，１ｓｔ  ｅｄ．（１９９７），Ａｂｉｎｇｄｏｎ：Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７０）。現在多数の医薬品がこれらの疾患の治療に広範に使用されており、それらには例えば抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤、β２アゴニスト、抗コリン作用剤、メチルキサンチン、クロモリン、コルチコステロイドおよびロイコトリエンモジュレーターが挙げられる。しかしながら一般的には、これらの薬剤の有用性は副作用と低い薬効のために限定されている。従って、疾患の様相および他の炎症の状態に寄与する炎症性および免疫学的な過程の重要な段階に干渉する薬学的に活性な化合物の解明に重要な医療上の必要性が存在している。
【０００７】
欧州特許ＥＰ９８７２５１号はアテローム性動脈硬化症および心臓血管疾患のようなＨＤＬコレステロールの低濃度および／またはＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドの低濃度により起こる疾患の治療における使用のための下記式：
【化１】
2006511486.tif 000003
のコレステリルエステル転移蛋白を開示している。
【０００８】
国際特許出願ＷＯ９１／０５５４９号は血管拡張剤、降圧剤、水分利尿剤および血小板凝集抑制剤として使用するための下記式：
【化２】
2006511486.tif 000004
の化合物を開示している。
【０００９】
米国特許ＵＳ４５２１６０７号は降圧剤として使用するための下記式：
【化３】
2006511486.tif 000005
の化合物を開示している。
【００１０】
国際特許出願ＷＯ０２／０７９１６５号はＳＴＡＴ６シグナル伝達経路モジュレーターとしての下記式：
【化４】
2006511486.tif 000006
の化合物を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は下記式Ｉ：
【化５】
2006511486.tif 000007
［式中、
−Ｒ1はＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ4）アルキニルまたは（ＣＨ2）m−Ｒ’1を示し、ここで、
Ｒ’1は芳香族複素環、フェニルおよび（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルから選択され、ここでフェニル、複素環およびシクロアルキル基は未置換であるか、または下記：
−Ｑ1および、
−同一かまたは異なったＱ1から選択される１つまたは複数の基、好ましくは１〜３つの基で場合によって置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
から選択される１つまたは複数の基、好ましくは１〜３つの基により置換されており、
ここでＱ1はハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＯＲ9、ＣＯＯＲ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9ＳＯ2Ｒ10、ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10およびＣ（＝Ｏ）Ｒ9から選択され、ここでＲ9およびＲ10は同一かまたは異なり、Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択され；
ｍは０、１および２から選択される整数であり；
−Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、ここでアルキル基はハロゲン、ＯＲ9、ＮＲ9Ｒ10、ＣＯＯＲ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、ＮＨＳＯ2Ｒ9およびＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択される１つまたは複数の置換基、好ましくは１〜３つの置換基により置換されていてよく、ここでＲ9およびＲ10は同一かまたは異なり、そしてＨおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択され；
−Ｒ3は（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルまたは−Ａ−Ｒ’3を示し、ここで、
−Ａは価標、直鎖または分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ3）アルキレンまたは（Ｃ2−Ｃ3）アルケニレンを示し；
−Ｒ’3は（Ｃ6−Ｃ12）アリールまたは複素環を示し、これは場合により芳香族であり
、環内に５〜１０原子を有し、ここでアリールおよび複素環基は未置換であるか、または下記：
−（Ｃ6−Ｃ12）アリール、芳香族複素環、
−Ｑ2、および、
−同一かまたは異なったＱ2から選択される１つまたは複数の基、好ましくは１〜３つの基で場合によって置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
から選択される１つまたは複数の基、好ましくは１〜３つの基により置換されており、
ここでＱ2はハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＯＲ9、ＳＲ9、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＣＯＯＲ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9ＳＯ2Ｒ10、ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10およびＣ（＝Ｏ）Ｒ9から選択され、ここでＲ9およびＲ10は同一かまたは異なり、Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択され；
−Ｒ4はＨまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを示し；
−Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は同一かまたは異なり、下記：
−Ｈ、Ｑ3、および、
−同一かまたは異なったＱ3から選択される１つまたは複数の基、好ましくは１〜３
つの基で場合によって置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
から選択され、
ここでＱ3はハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＯＲ9、ＳＲ9、ＣＯＯＲ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9ＳＯ2Ｒ10、ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10およびＣ（＝Ｏ）Ｒ9から選択され、ここでＲ9およびＲ10は同一かまたは異なり、Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択される］のキノリン誘導体、その光学異性体、並びにそのＮオキシドおよび薬学的に許容される塩および、医薬としてのその使用に関する。
【００１２】
本発明は更に、ＣＲＴＨ２拮抗剤による治療が該当する障害の予防または治療のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００１３】
本発明はまたＣＲＴＨ２拮抗剤による治療が該当する障害の治療を必要とする哺乳類に式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む該治療のための方法を提供する。
【００１４】
本発明はまた、薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤または送達システムと共に式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００１５】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【００１６】
〔発明の詳細な説明〕
本発明は下記式（Ｉ）：
【化６】
2006511486.tif 000008
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は上記段落〔００１１〕に記載した通り定義される］のキノリン誘導体、その光学異性体、並びにそのＮオキシドおよび薬
学的に許容される塩、および、ＣＲＴＨ２拮抗剤として、そして、医薬としてのその使用に関する。
【００１７】
これらの化合物は選択的ＣＲＴＨ拮抗剤である。ヒトにおいては、ＣＲＴＨ２は免疫系細胞、および、特にＴｈ２細胞、好酸球および好塩基球上に選択的に発現される。ＣＲＴＨ２はこれらの細胞の収集において重要な役割を果たす。本発明の化合物はＴｈ２細胞、好酸球および／または好塩基球の関与する疾患の様相の予防および治療のために有用である。特に本発明の化合物は炎症性の要素の関与する疾患の様相、例えば慢性関節リューマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、クローン病、潰瘍性結腸炎、炎症性腸疾患；皮膚障害、例えば乾癬、湿疹、紅斑、掻痒症および挫瘡；全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患、血管浮腫、卒中および再灌流傷害を特徴とする何れかの疾患、移植片拒絶および自己免疫疾患、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性鼻炎の予防および治療において有用である。
【００１８】
本発明の化合物はまた、ＣＲＴＨ２受容体に拮抗するために使用できる研究用ツールとして有用である。例えばＰＧＤ2媒介作用のシグナル伝達経路を調べるためにはどのＰＧＤ2受容体が該経路に関与しているかを発見することが必須である。これはＰＧＤ2受容体の各々に対して選択的拮抗剤が入手できる場合にのみ可能となる。選択的ＣＲＴＨ２拮抗剤である本発明の化合物はこの目的のために使用できる。
【００１９】
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が上記段落〔００１１〕に記載の通り定義される化合物、ただし下記化合物：
Ｎ−（１−ベンゾイル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリル）−アセトアニリド、
Ｎ−（１−ベンゾイル−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリル）−アセトアニリド、
Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−プロパンアミド、
Ｎ−［１−（４−フルオロベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−ブタンアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−ペンタンアミド、
Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、
Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、
Ｎ−（１−ベンゾイル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−ペンタンアミド、
Ｎ−［１−（２−フラニルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
２−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−プロパンアミド、
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド、
Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−アセトアミド、
【００２０】
Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−アセトアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−ニトロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（３−ニトロベンゾイル）−４−キノリニル］−アセトアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド、
Ｎ−［１−（３−クロロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［１−（３−フルオロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［１−［４−（１，１−ジメチルエチル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（１−オキソ−３−フェニル−２−プロペニル）−４−キノリニル］−アセトアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（２−チエニルカルボニル）−４−キノリニル］−アセトアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジニトロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
【００２１】
Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（４−ニトロベンゾイル）−４−キノリニル］−アセトアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（２−ヨードベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド、
Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−ペンタンアミド、
Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−ブタンアミド、
Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、
１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（Ｎ−フェニルアセトアミド）−キナルジン、
Ｎ−［（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−２−メチル−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；
Ｎ−［１−（４−ブロモベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ジメチル−４−キノリニル］−アセトアミド；
Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ジメチル−４−キノリニル］−アセトアミド；および、
Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−アセトアミド；
を除外するものとする。
【００２２】
更に好ましい化合物群は、下記式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化７】
2006511486.tif 000009
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は上記段落〔００１１〕の式（Ｉ）の化合物と同様に定義され、そしてＲ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである］のシス異性体、ただし、下記化合物：
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−２−メチル−Ｎ−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−２，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニルブタンアミド；
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−アセトアミド；
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−ペンタンアミド；
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド；
を除外するものとする。
【００２３】
別の好ましい化合物群は、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のシス異性体であって、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が上記段落〔００１１〕と同様に定義され、そしてＲ4が（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであるもの、ただし、下記化合物：
Ｎ−（１−ベンゾイル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリル）−アセトアニリド、
Ｎ−（１−ベンゾイル−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリル）−アセトアニリド、
Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−プロパンアミド、
Ｎ−［１−（４−フルオロベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−ブタンアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−ペンタンアミド、
Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、
Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、
Ｎ−（１−ベンゾイル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−ペンタンアミド、
Ｎ−［１−（２−フラニルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル
−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
２−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−プロパンアミド、
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド、
【００２４】
Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−アセトアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−ニトロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（３−ニトロベンゾイル）−４−キノリニル］−アセトアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド、
Ｎ−［１−（３−クロロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［１−（３−フルオロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［１−［４−（１，１−ジメチルエチル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（１−オキソ−３−フェニル−２−プロペニル）−４−キノリニル］−アセトアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（２−チエニルカルボニル）−４−キノリニル］−アセトアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド、
【００２５】
Ｎ−［１−（３，５−ジニトロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（４−ニトロベンゾイル）−４−キノリニル］−アセトアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（２−ヨードベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド、
Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−ペンタンアミド、
Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−ブタンアミド、
Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、
１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（Ｎ−フェニルアセトアミド）−キナルジン、
Ｎ−［（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−２−メチル−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；
Ｎ−［１−（４−ブロモベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ジメチル−４−キノリニル］−アセトアミド；
Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ジメチル−４−キノリニル］−アセトアミド；および、
Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−アセトアミド；
を除外するものとする。
【００２６】
本発明の化合物の別の好ましい群は、下記式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）：
【化８】
2006511486.tif 000010
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は上記段落〔００１１〕の式（Ｉ）の化合物と同様に定義され、そしてＲ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである］のトランス異性体である。
【００２７】
トランス異性体の好ましい群は、式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は上記段落〔００１１〕の式（Ｉ）の化合物と同様に定義され、そしてＲ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであるもの、ただし下記化合物：
Ｎ−（１−ベンゾイル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリル）−アセトアニリド、
Ｎ−（１−ベンゾイル−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリル）−アセトアニリド、
Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−プロパンアミド、
Ｎ−［１−（４−フルオロベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−ブタンアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−ペンタンアミド、
Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、
Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、
Ｎ−（１−ベンゾイル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−ペンタンアミド、
Ｎ−［１−（２−フラニルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
２−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−プロパンアミド、
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド、
【００２８】
Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−アセトアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−ニトロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（３−ニトロベンゾイル）−４−キノリニル］−アセトアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド、
Ｎ−［１−（３−クロロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［１−（３−フルオロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［１−［４−（１，１−ジメチルエチル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（１−オキソ−３−フェニル−２−プロペニル）−４−キノリニル］−アセトアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（２−チエニルカルボニル）−４−キノリニル］−アセトアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド、
【００２９】
Ｎ−［１−（３，５−ジニトロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１−（４−ニトロベンゾイル）−４−キノリニル］−アセトアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（２−ヨードベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−４−キノリニル］−アセトアミド、
Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−ペンタンアミド、
Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−ブタンアミド、
Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、
１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（Ｎ−フェニルアセトアミド）−キナルジン、
Ｎ−［（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル］−２−メチル−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；
Ｎ−［１−（４−ブロモベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ジメチル−４−キノリニル］−アセトアミド；
Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ジメチル−４−キノリニル］−アセトアミド；および、
Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−キノリニル）−アセトアミド；
を除外するものとする。
【００３０】
Ｒ4が（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを示す式（Ｉ）の化合物は下記式：
【化９】
2006511486.tif 000011
上のＣ*1およびＣ*2と付されたキラル中心２つを有する。
【００３１】
Ｃ*1およびＣ*2の各々はＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−ｐｒｅｌｏｇの立体配置ＲまたはＳを有することができるため、式（Ｉ）の化合物は下記４種の形態：
Ｃ*1（Ｒ）−Ｃ*2（Ｓ）−（ＣＩＳ）、
Ｃ*1（Ｓ）−Ｃ*2（Ｒ）−（ＣＩＳ）、
Ｃ*1（Ｒ）−Ｃ*2（Ｒ）（ＴＲＡＮＳ）、および、
Ｃ*1（Ｓ）−Ｃ*2（Ｓ）（ＴＲＡＮＳ）、
において存在する。
【００３２】
上記したとおり、Ｒ4が（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを示す式（Ｉ）の化合物は下記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）：
【化１０】
2006511486.tif 000012
により表すことができるジアステレオマー４つを含み、ここで（Ｉａ）および（Ｉｂ）はシス異性体であり、そして（Ｉｃ）および（Ｉｄ）はトランス異性体である。
【００３３】
本出願において、「光学異性体」という用語は式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）のジアステレオマーおよびこれらの混合物を包含する。
【００３４】
式（Ｉ）の好ましい化合物は式（Ｉａ）、（Ｉｂ）およびこれらの混合物である化合物である。
【００３５】
上記化合物群のうち、以下の置換基が更に好ましい。
【００３６】
好ましくは、Ｒ1がＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ4）アルキニルまたは（ＣＨ2）m−Ｒ’1を示し、ここで、
Ｒ’1はフェニルおよび（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルから選択され、ここでフェニルおよびシクロアルキル基は未置換であるか、または下記：
−Ｑ1および、
−同一かまたは異なったＱ1から選択される１つまたは複数の基、好ましくは１〜３つの基で場合によって置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
から選択される１つまたは複数の基、好ましくは１〜３つの基により置換されており、
ここでＱ1はハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＯＲ9、ＣＯＯＲ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9ＳＯ2Ｒ10、ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10およびＣ（＝Ｏ）Ｒ9から選択され、ここでＲ9およびＲ10は同一かまたは異なり、Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択され；
ｍは０、１および２から選択される整数であり；
そしてＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は上記段落〔００１１〕に記載するとおり定義される。
【００３７】
好ましくは、Ｒ1が（ＣＨ2）m−Ｒ’1を示し、ここで、
Ｒ’1はフェニルおよび（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルから選択され、ここでフェニルおよびシクロアルキル基は未置換であるか、または場合により基ＣＯＯＲ9で置換されたＯＲ9、ＣＯＯＲ9および（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択される１〜３つの基により置換されており、ここでＲ9はＨまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択され、
ｍは０および１から選択される整数であり；
そしてＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は上記段落〔００１１〕に記載するとおり定義される。
【００３８】
化合物の別の好ましい群は、Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ4）アルキニルまたは（ＣＨ2）m−Ｒ’1を示し、ここで、
Ｒ’1は芳香族複素環および（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルから選択され、ここで複素環
およびシクロアルキル基は未置換であるか、または下記：
−Ｑ1および、
−同一かまたは異なったＱ1から選択される１つまたは複数の基、好ましくは１〜３つの基で場合によって置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
から選択される１つまたは複数の基により置換されており、
ここでＱ1はハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＯＲ9、ＣＯＯＲ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9ＳＯ2Ｒ10、ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10およびＣ（＝Ｏ）Ｒ9から選択され、ここでＲ9およびＲ10は同一かまたは異なり、Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択され；
ｍは０、１および２から選択される整数であり；
そしてＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は上記段落〔００１１〕に記載するとおり定義される式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００３９】
好ましくはＲ1が（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルを示し、ここでシクロアルキル基は未置換であるか、下記：
−Ｑ1および、
−同一かまたは異なったＱ1から選択される１つまたは複数の基、好ましくは１〜３つの基で場合によって置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
から選択される１つまたは複数の基、好ましくは１〜３つの基により置換されており、
ここでＱ1はハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＯＲ9、ＣＯＯＲ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9ＳＯ2Ｒ10、ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10およびＣ（＝Ｏ）Ｒ9から選択され、ここでＲ9およびＲ10は同一かまたは異なり、Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択され；
ｍは０、１および２から選択される整数である。
【００４０】
好ましくは、Ｒ1は（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、より好ましくはシクロプロピル基である。
【００４１】
好ましくは、Ｒ1は未置換であるか、または、ハロゲン、ＯＲ9、ＣＨ2ＣＯＯＲ9およびＣＨ2ＣＯＯＲ9ただしＲ9がＨおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択される置換基によりパラ位において置換されているフェニルである。
【００４２】
好ましくは、Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、これは場合によりＣＯＯＲ9で置換されており、ここでＲ9はＨおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択される。
【００４３】
好ましくは、Ｒ2は未置換の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、より好ましくはメチル基である。
【００４４】
Ｒ3は好ましくは（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルおよび−Ａ−Ｒ’3から選択され、ここで、
−Ａは価標、直鎖または分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ3）アルキレンまたは（Ｃ2−Ｃ3）アルケニレンを示し；
−Ｒ’3は複素環を示し、これは場合により芳香族であり、環内に５〜１０原子を有し、未置換であるか、または下記：
−（Ｃ6−Ｃ12）アリール、芳香族複素環、
−Ｑ2、および、
−同一かまたは異なったＱ2から選択される１つまたは複数の基、好ましくは１〜３つの基で場合によって置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキルいる、
から選択される１つまたは複数の基、好ましくは１〜３つの基により置換されており、
ここでＱ2はハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＯＲ9、ＳＲ9、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＣＯＯＲ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9ＳＯ2Ｒ10、ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10およびＣ（＝Ｏ）Ｒ9から選択され、ここでＲ9およびＲ10は同一かまたは異なり、Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択されるが、
ただし、Ｒ3は未置換のチエニルまたは未置換のフラニルからは選択されない。
【００４５】
好ましくは、Ｒ3は（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルおよび−Ａ−Ｒ’3から選択され、ここで、
−Ａは価標、直鎖または分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ3）アルキレンまたは（Ｃ2−Ｃ3）アルケニレンを示し；
−Ｒ’3はイソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、テトラゾリルまたは複素環を示し、場合により芳香族であり、環内に６〜１０原子を有し、これは未置換であるか、または下記：
−（Ｃ6−Ｃ12）アリール、複素環、
−Ｑ2、および、
−同一かまたは異なったＱ2から選択される１つまたは複数の基、好ましくは１〜３つの基で場合によって置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
から選択される１つまたは複数の基、好ましくは１〜３つの基により置換されており、
ここでＱ2はハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＯＲ9、ＳＲ9、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＣＯＯＲ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9ＳＯ2Ｒ10、ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10およびＣ（＝Ｏ）Ｒ9から選択され、ここでＲ9およびＲ10は同一かまたは異なり、Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択される。
【００４６】
好ましくは、Ｒ3は−Ａ−Ｒ’3であり、ここで、
−Ａは価標を示し；
−Ｒ’3はイソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、テトラゾリルまたは複素環を示し、場合により芳香族であり、環内に６〜１０原子を有し、これは未置換であるか、または下記：
−（Ｃ6−Ｃ12）アリール、複素環、
−Ｑ2、および、
−同一かまたは異なったＱ2から選択される１つまたは複数の基、好ましくは１〜３つの基で場合によって置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
から選択される１つまたは複数の基、好ましくは１〜３つの基により置換されており、
ここでＱ2はハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＯＲ9、ＳＲ9、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＣＯＯＲ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9ＳＯ2Ｒ10、ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10およびＣ（＝Ｏ）Ｒ9から選択され、ここでＲ9およびＲ10は同一かまたは異なり、Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択される。
【００４７】
好ましくは、Ｒ3は−Ａ−Ｒ’3から選択され、ここで、
−Ａは価標、直鎖または分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ3）アルキレンまたは（Ｃ2−Ｃ3）アルケニレンを示し；
−Ｒ’3は（Ｃ6−Ｃ12）アリール、好ましくはフェニルを示し、これは未置換であるか、または下記：
−（Ｃ6−Ｃ12）アリール、芳香族複素環、
−Ｑ2、および、
−同一かまたは異なったＱ2から選択される１つまたは複数の基、好ましくは１〜３つの基で場合によって置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
から選択される１つまたは複数の基、好ましくは１〜３つの基により置換されており、
ここでＱ2はハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＯＲ9、ＳＲ9、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＣＯＯＲ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9ＳＯ2Ｒ10、ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10およびＣ（＝Ｏ）Ｒ9から選択され、ここでＲ9およびＲ10は同一かまたは異なり、Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択される。
【００４８】
好ましくは、Ｒ3は−Ａ−Ｒ’3から選択され、ここで、
−Ａは価標、直鎖または分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ3）アルキレンまたは（Ｃ2−Ｃ3）アルケニレンを示し；
−Ｒ’3はフェニルを示し、これは未置換であるか、または（Ｃ6−Ｃ12）アリール、複素環、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＲ9およびＣＯＯＲ9から選択される１〜３つの置換基で置換されており、ここでＲ9はＨおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択される。
【００４９】
好ましくは、Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、より好ましくはメチル基を示す。
【００５０】
好ましくは、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は同一かまたは異なり、Ｈ、ハロゲンおよびＯＲ9から選択され、ここでＲ9はＨおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択される。
【００５１】
上記または後記の本明細書において、
ハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
【００５２】
アルキル基は直鎖または分枝鎖の炭素鎖を包含する。（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルである。アルケニル基という用語は二重結合少なくとも１つを有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を包含する。（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル基の例はエテニル、３−ブテン−１−イル等である。
【００５３】
アルキニル基という用語は三重結合少なくとも１つを有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を包含する。（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル基の例はエチニル、３−ブチン−１−イル、プロピニル等である。
【００５４】
（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルという用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。
【００５５】
複素環という用語は環内にＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子１〜４個を含む環内に５〜１０原子を有する場合により芳香族の炭素環を包含する。複素環の好ましい群はＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子１〜３個を含む５または６員の複素環を包含する。
【００５６】
特に好ましい複素環はイソオキサゾリル、オキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ベンゾ−オキサジアゾリルまたはピラゾロ−ピリジニル、キノリニルおよびキノキサリニルである。（Ｃ6−Ｃ12）アリールとは炭素原子６〜１２個を含む芳香族の炭素環を指すものとする。好ましいアリールはフェニルである。
【００５７】
好ましい化合物は、下記化合物：
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（ピリジン−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（３−フェニル−アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
４−［シス−４−（アセチル−フェニル−アミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル］−安息香酸メチルエステル；
４−［シス−４−（アセチル−フェニル−アミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル］−安息香酸；
【００５８】
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（３−フェニル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（５−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（ベンゾフラザン−５−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−（２−メチル−１−フェニルアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（ピラジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（２−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
【００５９】
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（４−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（２−プロピルスルファニル−ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
【００６０】
シス−Ｎ−［１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（イソオキサゾール−５−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（４−メチル−イソチアゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−５−［４−（アセチル−フェニル−アミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル］−チオフェン−２−カルボン酸ジメチルアミド；
シス−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−キノリン−６−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（４−ｔ−ブチル−チアゾール−２−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
【００６１】
シス−Ｎ−［１−（４−ｔ−ブチル−チアゾール−２−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（２−エチル−ピリジン−４−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（３，６−ジクロロ−ピリジン−２−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（４−クロロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−２−［４−（アセチル−フェニル−アミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル］−イソニコチン酸メチルエステル；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（４−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（５−エチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（２−テトラゾール−１−イル−ピリジン−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（５−プロピル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
【００６２】
シス−Ｎ−［１−（５−イソブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（５−ブロモ−フラン−２−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（６−フェニル−ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（２−フェニル−ピリジン−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（キノリン−６−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（３，４−ジメトキシ−フラン−２−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（３−メチル−フラン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（２，５−ジメチル−フラン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（５−メトキシメチル−フラン−２−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
【００６３】
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（キノリン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（キノリン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（５−イソブチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（キノリン−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（キノキサリン−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（３−メトキシ−チオフェン−２−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（５−ｔ−ブチル−２−メチル−フラン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
【００６４】
シス−Ｎ−［１−（５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（［１，２，５］チアジアゾール−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（２−メチル−５−プロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−ベンジル−アセトアミド；
シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−メチル−１−（チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド；
トランス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−メチル−１−（チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド；
シス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−［２−メチル−１−（チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド；
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−６−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−６−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−７−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
【００６５】
Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−プロパ−２−イニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミド；
シス−｛４−［アセチル−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−アミノ］−フェニル｝−酢酸エチルエステル；
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−フェニルマロンアミド酸メチルエステル；
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−フェニルマロンアミド酸；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミド；
シス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−メチル−１−（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド；
【００６６】
（＋）−シス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−メチル−１−（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド；
（−）−シス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−メチル−１−（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド；
シス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−メチル−１−（３−メチル−イソオキサゾール
−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド；
シス−Ｎ−フェニル−Ｎ−［１−（チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド；
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−エチル−１−（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミドおよび、
シス−Ｎ−エチル−Ｎ−［２−メチル−１−（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド、
である。
【００６７】
特に好ましいものは、下記化合物：
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（ピリジン−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
４−［シス−４−（アセチル−フェニル−アミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル］−安息香酸メチルエステル；
４−［シス−４−（アセチル−フェニル−アミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル］−安息香酸；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（３−フェニル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（５−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（ベンゾフラザン−５−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−（２−メチル−１−フェニルアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
【００６８】
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（ピラジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（２−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−カルボニル
）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（４−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
【００６９】
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（２−プロピルスルファニル−ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（イソオキサゾール−５−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
【００７０】
シス−Ｎ−［１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（４−メチル−イソチアゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−５−［４−（アセチル−フェニル−アミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル］−チオフェン−２−カルボン酸ジメチルアミド；
シス−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−キノリン−６−カルボニル）−２−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（４−ｔ−ブチル−チアゾール−２−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（２−エチル−ピリジン−４−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（３，６−ジクロロ−ピリジン−２−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（４−クロロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−２−［４−（アセチル−フェニル−アミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル］−イソニコチン酸メチルエステル；
【００７１】
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（４−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（５−エチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（２−テトラゾール−１−イル−ピリジン−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（５−プロピル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（５−イソブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（５−ブロモ−フラン−２−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（６−フェニル−ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（２−フェニル−ピリジン−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（キノリン−６−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
【００７２】
シス−Ｎ−［１−（３，４−ジメトキシ−フラン−２−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（３−メチル−フラン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（２，５−ジメチル−フラン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（５−メトキシメチル−フラン−２−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（キノリン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（キノリン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
【００７３】
シス−Ｎ−［１−（５−イソブチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（キノリン−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（キノキサリン−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（３−メトキシ−チオフェン−２−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（５−ｔ−ブチル−２−メチル−フラン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（［１，２，５］チアジアゾール−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（２−メチル−５−プロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−ベンジル−アセトアミド；
【００７４】
シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−メチル−１−（チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド；
トランス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−メチル−１−（チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド；
シス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−［２−メチル−１−（チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド；
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−６−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−６−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−プロパ−２−イニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミド；
シス−｛４−［アセチル−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−アミノ］−フェニル｝−酢酸エチルエステル；
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−フェニルマロンアミド酸メチルエステル；
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−フェニルマロンアミド酸；
【００７５】
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミド；
シス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−メチル−１−（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド；
（＋）−シス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−メチル−１−（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド；
（−）−シス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−メチル−１−（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド；
シス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−メチル−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド；
シス−Ｎ−フェニル−Ｎ−［１−（チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド；
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−エチル−１−（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミドおよび、
シス−Ｎ−エチル−Ｎ−［２−メチル−１−（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド、
である。
【００７６】
立体配置Ｃ*1（Ｒ）−Ｃ*2（Ｓ）、Ｃ*1（Ｓ）−Ｃ*2（Ｒ）の上記した化合物またはこれらの混合物が特に好ましい。
【００７７】
最も好ましい化合物は、下記化合物：
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（ピリジン−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（５−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（ベンゾフラザン−５−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
【００７８】
シス−Ｎ−［１−（イソオキサゾール−５−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（５−プロピル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（キノリン−６−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（５−メトキシメチル−フラン−２−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（５−イソブチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［１−（３−メトキシ−チオフェン−２−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（［１，２，５］チアジアゾール−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−メチル−１−（チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド；
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−６−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−６−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−プロパ−２−イニル−アセトアミド；
【００７９】
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミド；
シス−｛４−［アセチル−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−アミノ］−フェニル｝−酢酸エチルエステル；
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−フェニルマロンアミド酸メチルエステル；
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミド；
シス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−メチル−１−（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド；
（＋）−シス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−メチル−１−（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド；
（−）−シス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−メチル−１−（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド；
シス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−メチル−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド；
シス−Ｎ−フェニル−Ｎ−［１−（チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド；および、
シス−Ｎ−［２−エチル−１−（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
である。
【００８０】
本発明は更に医薬としての上記化合物または化合物の群に関する。本発明は更にＣＲＴＨ２拮抗剤としての上記化合物または化合物の群に関する。
【００８１】
本発明の化合物の製造のための一般的操作法
本発明はまた下記式（Ｉ）：
【化１１】
2006511486.tif 000013
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は上記段落〔００１１〕と同様に定義され、そしてＲ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである］の化合物の製造方法に関し、該方法は下記工程：
【００８２】
（１）下記式（１ａ）：
【化１２】
2006511486.tif 000014
［式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は上記段落〔００１１〕と同様に定義される］の化合物をメタノールのような溶媒の存在下にナトリウムメトキシドと反応させることにより下記
式（１ｂ）：
【化１３】
2006511486.tif 000015
［式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は前述の通り定義される］の化合物とすること；
【００８３】
（２）式（１ｂ）の該化合物を式Ｒ4−ＭｇＣｌの化合物、ただしここでＲ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであるものとテトラヒドロフランのような無水エーテル中で反応させ、そして次にベンジルクロロホルメートと反応させることにより下記式（１ｃ）：
【化１４】
2006511486.tif 000016
［式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は前述の通り定義される］の化合物とすること；
【００８４】
（３）式（１ｃ）の該化合物を式Ｒ1−ＮＨ2の化合物、ただしここでＲ1は上記段落〔００１１〕と同様に定義される］の化合物と塩基およびＴｉＣｌ4の存在下に反応させることにより下記式（１ｄ）：
【化１５】
2006511486.tif 000017
［式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は前述の通り定義される］の化合物とすること；
【００８５】
（４）式（１ｄ）の該化合物を例えばＮａＢＨ4およびＭｅＯＨを用いて酢酸の存在下に還元することにより下記式（１ｅ）：
【化１６】
2006511486.tif 000018
［式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は前述の通り定義される］の化合物とすること；
【００８６】
（５）式（１ｅ）の該化合物を式Ｒ2ＣＯＣｌの化合物、ただしここでＲ2は上記段落〔００１１〕と同様に定義されるものと塩基の存在下に反応させることにより式（Ｉｆ）：
【化１７】
2006511486.tif 000019
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は前述の通り定義される］の化合物とすること；
【００８７】
（６）式（１ｆ）の該化合物を例えばＰｄ／Ｃにより触媒されるギ酸アンモニウムを用いた水素化分解により脱保護することにより下記式（１ｇ）：
【化１８】
2006511486.tif 000020
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は前述の通り定義される］の化合物とすること；
【００８８】
（７）式（１ｇ）の該化合物をＲ3ＣＯＣｌ、ただしここでＲ3は上記段落〔００１１〕と同様に定義されるものと塩基の存在下に反応させることにより式（Ｉ）の化合物、ただしここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は上記の通り定義され、そしてＲ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであるものとすること；
（８）式（Ｉ）の該化合物を単離すること、または、
【００８９】
（９）下記式（Ｉａ）および（Ｉｂ）：
【化１９】
2006511486.tif 000021
の化合物を下記式（Ｉｃ）および（Ｉｄ）：
【化２０】
2006511486.tif 000022
の化合物から分離すること、
および、
−  式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の該化合物および式（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の該化合物を単離すること、または、
−  式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の該化合物および式（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物をさらに分離して４種の個別のジアステレオマーを得ること、および、これらを単離することを含む。
【００９０】
本発明はまた、下記式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化２１】
2006511486.tif 000023
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8およびＲ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである］の化合物またはその混合物の製造方法であって、該方法は下記式（Ｉｄ）：
【化２２】
2006511486.tif 000024
［式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は上記段落〔００１１〕と同様に定義され、Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである］の化合物を酢酸中のナトリウムトリアセトキシボロハイドライドのようなミネラルボロハイドライドと反応させることにより下記式ｃｉｓ−（１ｅ）：
【化２３】
2006511486.tif 000025
［式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は前述の通り定義される］の化合物とすることを特徴とする。
【００９１】
次に工程５、６および７をスキーム１に記載の通り実施し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が前述のとおり定義される式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の混
合物を得る。場合により式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物を分離し、そして単離してよい。
【００９２】
本発明はまた、下記式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化２４】
2006511486.tif 000026
の化合物またはその混合物の製造方法であって、該方法は下記工程：
【００９３】
（１）下記式（３ａ）：
【化２５】
2006511486.tif 000027
［式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は上記段落〔００１１〕と同様に定義される］の化合物を下記：
−  式Ｒ4−ＭｇＣｌの化合物、ただしここでＲ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであるものとテトラヒドロフランのような無水エーテル中で、次いで、
−  式Ｒ3−ＣＯＣｌの化合物と、
反応させることにより下記式（３ｂ）：
【化２６】
2006511486.tif 000028
［式中、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は前述の通り定義される］の化合物とすること；
【００９４】
（２）式（３ｂ）の該化合物を式Ｒ1−ＮＨ2の化合物、ただしここでＲ1は上記段落〔００１１〕と同様に定義されるものと塩基の存在下に反応させることにより下記式（３ｃ）：
【化２７】
2006511486.tif 000029
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は前述の通り定義される］の化合物とすること；
【００９５】
（３）式（３ｃ）の該化合物を例えば酢酸中のナトリウムトリアセトキシボロハイドライドのようなミネラルボロハイドライドで還元することにより下記式（３ｄ）：
【化２８】
2006511486.tif 000030
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は前述の通り定義される］の化合物とすること；
【００９６】
（４）式（３ｄ）の該化合物を式Ｒ2ＣＯＣｌの化合物、ただしここでＲ2は上記段落〔００１１〕と同様に定義されるものと塩基の存在下に反応させることにより式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の混合物、ただしここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は前述の通り定義されるものとすること；
（５）該混合物を単離すること、または、
（６）式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の該化合物を分離し、そして単離すること、
を含む上記方法に関する。
【００９７】
本発明はまた、下記式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化２９】
2006511486.tif 000031
の化合物またはその混合物の製造方法であって、該方法は下記工程：
【００９８】
（１）下記式（４ａ）：
【化３０】
2006511486.tif 000032
の化合物を式Ｒ1−ＮＨ2の化合物、ただしここでＲ1は上記段落〔００１１〕と同様に定義されるものと反応させて下記式（４ｂ）：
【化３１】
2006511486.tif 000033
［式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は前述の通り定義される］の化合物とすること；
【００９９】
（２）式（４ｂ）の該化合物を式Ｒ2ＣＯＣｌの化合物、ただしここでＲ2は上記段落〔００１１〕と同様に定義されるものと塩基の存在下に反応させることにより下記式（４ｃ）：
【化３２】
2006511486.tif 000034
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は前述の通り定義される］の化合物とすること；
【０１００】
（３）式（４ｃ）の該化合物をアセトンのような溶媒中ベンジル−ハロゲンと反応させることにより下記式（４ｄ）：
【化３３】
2006511486.tif 000035
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は前述の通り定義される］の化合物とすること；
【０１０１】
（４）場合により式（４ｄ）の該化合物を式Ｒ4−ＭｇＣｌの化合物、ただしここでＲ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであるものとテトラヒドロフランのような無水エーテル中で反応させることにより下記式（４ｅ）：
【化３４】
2006511486.tif 000036
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は請求項１に記載の通り定義され、Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである］の化合物とすること；
【０１０２】
（５）式（４ｄ）または（４ｅ）の該化合物を例えば（Ｒ，Ｒ）−（−）−１，２−ビス［ｏ−メトキシフェニル）（フェニル）ホスフィノ］エタン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレートまたはＮｉＣｌ2／ＮａＢＨ4の存在下ＭｅＯＨ中の水素化により還元することにより下記式（４ｆ）：
【化３５】
2006511486.tif 000037
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は前述の通り定義され、Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである］の化合物とすること；
【０１０３】
（６）式（４ｆ）の該化合物を例えばＰｄ／Ｃにより触媒されるギ酸アンモニウムを用いた水素化分解により脱保護することにより下記式（４ｇ）：
【化３６】
2006511486.tif 000038
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は請求項１に記載の通り定義される］の化合物とすること；
【０１０４】
（７）式（４ｇ）の該化合物をＲ3ＣＯＣｌ、ただしここでＲ3は上記段落〔００１１〕と同様に定義されるものと塩基の存在下に反応させることにより式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の混合物、ただしここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は上記の通り定義されるものとすること；
（８）式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の該化合物を単離すること、または、
（９）式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物を分離し、そしてこれらを単離すること、
を含む上記方法に関する。
【０１０５】
その置換に応じて、式（Ｉ）の化合物は更に別のキラル中心を有する場合がある。この更に別のキラル中心による光学異性体も本発明の範囲内に包含される。
【０１０６】
本発明において利用される化合物は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される誘導体、例えば溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩および多形体（異なる結晶格子型）を包含する。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は塩基性の部分を有する塩および酸性の部分を有する塩を包含する。塩基性の部分を有する式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩という表現は、無毒性の無機または有機の酸、例えば臭化水素酸、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、フマル酸およびトルエンスルホン酸等から形成してよい式（Ｉ）の化合物の付加
塩を指すものとする。誘導体（Ｉ）の種々の第四級アンモニウム塩もまた本発明の化合物のこの範疇に包含される。更にまた、酸性の部分を有する式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩という表現は、非毒性の無機または有機の塩基、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属（ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム）の水酸化物、アミン（ジベンジルエチレンジアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミン等）または第四級アンモニウム水酸化物、例えば水酸化テトラメチルアンモニウムから形成してよい式（Ｉ）の化合物の通常の塩を指すものとする（“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ”，Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９が参照でき、これは参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１０７】
当業者の知るとおり本発明の化合物のプロドラッグの使用も包含される（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｕｅｃ．，１９８７；２４：２３３−２４６参照）。
【０１０８】
医薬組成物
本発明の生成物は治療すべき症状の性質および重症度に対して適切な組成物の形態で投与する。ヒトにおける一日当たり用量は通常は生成物１ｍｇ〜１ｇであり、これを１回または１回より多くの個々の用量として使用してよい。組成物は投与の意図する経路に適合する形態し、例えば、錠剤、コーティング錠剤、カプセル、マウスウオッシュ、エアロゾル、吸入用粉末、坐剤、浣腸剤、フォーム（例えば直腸用フォーム）、ゲルまたは懸濁液の形態で製造する。これらの組成物は当業者のよく知る方法で製造され、そして、活性原体（本発明の化合物）０．５〜６０重量％および活性原体および意図する組成物の物理的形態に対して適切であり適合する薬学的ベヒクルまたは担体４０〜９９．５重量％を含む。
【０１０９】
固体製剤は粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤を包含する。固体担体は希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、バインダーまたは錠剤崩壊剤としても機能する物質１種または１種より多くであることができ；これはまたカプセル化剤であることもできる。粉末においては、担体は微細分割された固体であり、これは微細分割された活性化合物と混合される。錠剤においては、活性化合物は適当な比率で必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の形状および大きさに圧縮成型する。粉末、錠剤、カシェ剤またはカプセル用の封入形態は好ましくは活性化合物５〜約７０％を含有する。適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、砂糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等である。
【０１１０】
錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセル剤は経口投与に適する固体剤型として使用できる。薬剤はスプレー（適切な弁を装着した加圧容器または計量弁を装着した非加圧容器中）としてデリバリーしてよい。
【０１１１】
液状製剤は溶液、懸濁液および乳液を包含する。
【０１１２】
活性化合物の滅菌水または水−ポリエチレングリコール溶液は非経口投与に適する液状製剤の例として挙げることができる。液状製剤はまた水性ポリエチレングリコール溶液中に製剤することもできる。
【０１１３】
経口投与のための水溶液は水中に活性化合物を溶解し、そして適当な着色料、矯味矯臭剤、安定化剤および粘稠化剤を所望に応じて添加することにより製造できる。経口用途のための水性懸濁液は、粘稠物質、例えば天然、合成のガム類、樹脂、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび製薬分野で知られた他の懸濁剤と共に水中に微細分割された活性化合物を分散することにより製造できる。
【０１１４】
坐剤の製造のためには、低融点ワックス例えば脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物をまず溶融し、そして活性成分を例えば攪拌によりそこに分散させる。次に溶融した均質な混合物を好都合な大きさの金型に注ぎ込み、冷却固化させる。浣腸剤は直腸投与に適する溶液の製造のための知られた操作法に従って得る。フォームは知られた方法に従って製造する（これらのフォームは直腸結腸瘤の治療のための５−ＡＳＡのような薬剤の投与のために使用されるものと同様であるという特徴を有する）。
【０１１５】
好ましくは、薬学的製剤は単位剤型である。このような形態において、製剤を薬剤の適切な量を含有する単位用量に分割する。単位剤型はパッケージされた製剤であることができ、パッケージは異なる量の製剤を含み、例えばバイアルまたはアンプル中にパッケージされた錠剤、カプセルおよび粉末である。単位剤型はカプセル、カシェ剤または錠剤そのものであることもでき、または、これらのパッケージされた形態の何れかの適切な数量であることもできる。
【０１１６】
使用
本発明の化合物はＣＲＴＨ２拮抗剤、好ましくは選択的ＣＲＴＨ２拮抗剤である。これらの化合物は低いＩＣ50値、典型的には最高でも１０μＭ、好ましくは１μＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満を有する。
【０１１７】
本発明の化合物はＴＨ２細胞関連疾患、好酸球関連疾患および好塩基球関連疾患のようなＣＲＴＨ２拮抗剤により治療できる疾患の予防および治療において使用できる。好ましくは、本発明の化合物は炎症性の要素の関与する疾患、例えば炎症性障害、例えば慢性関節リューマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、クローン病、潰瘍性結腸炎、炎症性腸疾患；皮膚障害、例えば乾癬、湿疹、紅斑、掻痒症および挫瘡；全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患、血管浮腫、卒中および再灌流傷害を特徴とする何れかの疾患、移植片拒絶および自己免疫疾患、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性鼻炎の予防および治療において使用できる。
【０１１８】
本発明は最後に本発明の化合物の有効量を上記疾患の治療の必要な哺乳類、特にヒトに投与することを含む該治療のための方法に関する。
【０１１９】
本発明の化合物の合成のための方法
プロトコルＡ
プロトコルＡはＲ4が（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである式（Ｉ）の化合物の製造に有用である。
スキーム１はＲ4が（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである式（Ｉ）の化合物のシス異性体の製造を説明するものである。
【化３７】
2006511486.tif 000039
【０１２０】
原料化合物は市販品を使用するか、または当業者の知る経路で製造できる。
【０１２１】
工程１において、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は上記段落〔００１１〕と同様に定義される化合物（１ａ）を還流下メタノール中のナトリウムメトキシド（好ましくは５〜１０当量）と反応させることにより所望のメトキシキノリンを形成する。
【０１２２】
工程２において、化合物（１ｂ）を低温、好ましくは０〜−７８℃で、無水エーテル（例えばテトラヒドロフラン）中のＲ4−塩化マグネシウムの溶液の過剰量と反応させ、次に同じ温度条件下でベンジルクロロホルメートの過剰量で処理することにより化合物（１ｃ）を得る。
【０１２３】
工程３においては、化合物（１ｃ）をアミン（例えばアニリン）、トルエン中の塩化チタンの溶液（好ましくは１〜１．１当量）、ジクロロメタンのような塩素化溶媒中のトリエチルアミンのような塩基（好ましくは４〜８当量）と、０℃未満の温度で反応させて化合物（１ｄ）を得る。
【０１２４】
工程４においては、化合物（１ｄ）を室温で酢酸中ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドの過剰量と反応させて所望のアミン（シス）を得る。
【０１２５】
工程５においては、化合物シス（１ｅ）を還流下、ジオキサンまたはＤＭＦのような溶媒中の式Ｒ2−ＣＯＣｌのアシルクロリド（好ましくは５〜３０当量）およびジイソプロピルエチルアミンのような塩基でアシル化することにより、化合物シス−（１ｆ）を得る。
【０１２６】
工程６においては、化合物シス−（１ｆ）を還流下、エタノールのようなアルコール中の水素化分解（例えばＰｄ／Ｃにより触媒されたギ酸アンモニウム）により脱保護することにより、化合物シス−（１ｇ）を得る。
【０１２７】
工程７においては、化合物シス−（１ｇ）をジオキサン、ＴＨＦまたはＤＭＦのような溶媒中の式Ｒ3−ＣＯＣｌのアシルクロリド（市販品または相当する酸から製造）および溶液中またはその固体支持形態の塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンと室温で反応させることにより、Ｒ4が（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１２８】
場合により、立体配置Ｃ*1（Ｒ）−Ｃ*2（Ｓ）またはＣ*1（Ｓ）−Ｃ*2（Ｒ）のシス異性体を当業者の知る方法、例えばフラッシュクロマトグラフィーを用いて分離することができる。
【０１２９】
スキーム２はスキーム１の化合物（１ｄ）を原料とするＲ4が（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーの混合物の製造を説明するものである。
【化３８】
2006511486.tif 000040
【０１３０】
化合物１ｈはシス配置の異性体２種およびトランス配置の異性体２種を含有するジアステレオマー４種の混合物である。シス異性体およびトランス異性体は当業者の知る方法、例えばフラッシュクロマトグラフィーを用いて分離することができる。
【０１３１】
プロトコルＢ
プロトコルＢはＲ4が（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである式（Ｉ）の化合物の製造のための別の方法である。スキーム３は式（Ｉ）の化合物のシス異性体の製造を説明するものである。
【化３９】
2006511486.tif 000041
【０１３２】
化合物（３ａ）はスキーム１の工程１に従って得られる。
【０１３３】
工程１においては、化合物（３ｂ）を低温、好ましくは０〜−７８℃で、テトラヒドロフランのような無水エーテル中のＲ4−ＭｇＣｌの溶液（好ましくは５〜１０当量）と反応させ、次に同じ温度条件下でＲ2−ＣＯＣｌ（好ましくは５〜１０当量）で処理することにより化合物（３ｂ）を形成する。
【０１３４】
工程２においては、化合物（３ｂ）をＲ1−ＮＨ2（好ましくは１〜３当量）、トルエン中の溶液としての塩化チタン（好ましくは１当量）、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのような塩素化溶媒中のＴＥＡ（好ましくは４〜８当量）と、０℃未満の温度で反応させ、そして、好ましくは室温〜８０℃の温度で一夜攪拌することによりイミン誘導体（３ｃ）を得る。
【０１３５】
工程３においては、化合物（３ｃ）を酢酸中のナトリウムトリアセトキシボロハイドライドのような鉱物質のボロハイドライド（好ましくは５〜６当量）を用いて還元する。反応は室温で行い、アミン（３ｄ）を形成する。
【０１３６】
工程４においては、化合物（３ｄ）をジオキサンまたはＤＭＦのような溶媒中のＲ2−ＣＯＣｌ（好ましくは１〜６当量）およびジイソプロピルエチルアミンのような塩基（好ましくは１〜３当量）を用いて室温でアシル化することにより式（Ｉ）の所望の化合物を得る。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーの混合物はスキーム３の工程３とスキーム２の工程４を入れ替えることにより得ることができる。次にトランス異性体をジアステレオマー
分離の伝統的方法を用いて得ることができる。
【０１３８】
プロトコルＣ
プロトコルＣはＲ4が（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは水素である式（Ｉ）の化合物の製造のための別の方法である。
スキーム４はＲ4がＨまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである式（Ｉ）の化合物のシス異性体の製造を説明するものである。
【化４０】
2006511486.tif 000042
【０１３９】
工程１においては、化合物（４ａ）を式Ｒ1−ＮＨ2の化合物と、場合によりアセトニトリルのような溶媒中、好ましくは１５０℃〜２００℃の温度で０．５〜１時間反応させることにより、化合物（４ｂ）を形成する。
【０１４０】
工程２においては、化合物（４ｂ）を式Ｒ2−ＣＯＣｌのアシルクロリド（好ましくは５〜１０当量）を用いて、ピリジンまたはジオキサンのような適切な溶媒中、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンを用いるか用いることなく、５０〜１３０℃の温度でアシル化することにより、化合物（４ｃ）を形成する。
【０１４１】
工程３においては、化合物（４ｃ）をアセトンのような溶媒中、ハロゲンが好ましくはＣｌまたはＢｒであるベンジル−ハロゲンと反応させることにより式（４ｄ）の化合物を
得る。
【０１４２】
工程４はＲ4が（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである式（Ｉ）の化合物を得るために実施する。工程４はスキーム１に開示したとおりである。或は、Ｒ4がＨである式（Ｉ）の化合物を得るためには、工程５を工程３の後、直接実施する。
【０１４３】
工程５においては、化合物（４ｄ）（工程３より）または化合物（４ｅ）（工程４より）を還元して化合物（４ｆ）とする。還元は好ましくはＭｅＯＨ／ＴＨＦ中のＮｉＣｌ2／ＮａＢＨ4を用いるか、またはＭｅＯＨ中（Ｒ，Ｒ）−（−）−１，２−ビス［（ｏ−メトキシフェニル）（フェニル）ホスフィノ］エタン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレートの存在下の水素化により行う。
【０１４４】
工程６においては、化合物（４ｆ）を還流下、エタノールのようなアルコール中の水素化分解（例えばＰｄ／Ｃに触媒されたギ酸アンモニウム）により脱保護することにより化合物（４ｇ）を形成する。
【０１４５】
工程７においては、化合物（４ｇ）を式Ｒ3−ＣＯＣｌの化合物（好ましくは５〜１０当量）を用いて、ピリジンまたはジオキサンのような適切な溶媒中で、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンを用いるか用いることなく、好ましくは５０〜１３０℃の温度でアシル化することにより、化合物（４ｈ）を形成する。
【０１４６】
合成実施例
以下の実施例は本発明の式（Ｉ）の特に活性のある化合物の合成を非限定的に説明するものである。
【０１４７】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは４００ＭＨｚにおいて記録した。通常はクロロホルム（δH７．２７ｐｐｍ）またはＤＭＳＯ（δH２．５ｐｐｍ）である残留溶媒のピークを内標準シフトとした。分析ＨＰＬＣはダイオードアレイ検出器付のＤＩＯＮＥＸ  Ｓｕｍｍｉｔ上で実施し、ＫｒｏｍａｓｉｌＣ−１８逆相カラムを用い、以下の一般的な系、即ち、水中ギ酸０．１％ｖ／ｖ含有アセトニトリル、ただしギ酸０．１％ｖ／ｖ（５：９５〜９５：５、１３分間勾配）で溶離した。ＬＣ／ＭＳ試験はＭｉｃｒｏｍａｓｓ質量スペクトル分析器に連結したＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰＬＣ１１００上で実施した。
ＨＰＬＣ：純度は２１４ｎｍで記録し、面積のパーセントで表示した（該当ピークｖｓ総ピーク面積）。
【０１４８】
中間体の製造
中間体Ａ
シス−Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド
中間体Ａはスキーム１の工程１から６に従って製造された化学式シス−（１ｇ）の化合物に相当する（Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ）。
【０１４９】
４−メトキシキノリン（化学式（１ｂ）の化合物）
メタノール（１３０ｍｌ）中のナトリウムメトキシド（３３ｇ）の溶液に、４−クロロキノリン（１０ｇ）を攪拌下に添加した。混合物を６時間還流下に加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、次にジクロロメタン（２５０ｍｌ）中に溶解し、水（２５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥した。溶媒を蒸発させ、得られた黄色油状物（７．３９ｇ、収率７６％）は精製しなかった。
1H NMR[(CD3)2SO] :δ 8.8 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.6 (m, 
1H), 7 (m, 1H), 4 (s, 3H).
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝１５９
ＨＰＬＣ：ｒT：１０．７７、純度９７．１６％
【０１５０】
２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化学式（１ｃ）の化合物）
テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中の４−メトキシキノリン（３ｇ）の溶液に、窒素下およびアセトン−ドライアイスバス中に−７８℃で冷却下および攪拌下に、テトラヒドロフラン中３Ｍ／ｌの塩化メチルマグネシウムの溶液を３０分間滴加（７７ｍｌ）した。混合物を３０分間攪拌し、次にベンジルクロロホルメート（３２．１５ｇ）を−７８℃で４５分間滴加した。混合物を１夜室温で攪拌した。反応混合物をメタノール（２００ｍｌ）、次にＨＣｌ１モル／ｌ（２００ｍｌ）で加水分解し、最後に濃縮した。ジクロロメタン（２００ｍｌ）および重炭酸ナトリウム水溶液を攪拌下に混合物に添加した。分離した有機層を塩化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、得られた油状物をシクロヘキサン／酢酸エチル（９５／５）の溶離剤を用いシリカゲル中にクロマトグラフィーに付した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、蒸発させて油状物（５．４４ｇ、収率９８％）を得た。
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 7.9 (m, 2H), 7.6 (t, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H), 7.2 (m, 1H), 5.3 (d, 2H), 5.1 (t, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 1.15 (d, 3H).
ＨＰＬＣ：ｒT：７．３０、純度９６．９％
【０１５１】
２−メチル−４−フェニルイミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化学式（１ｄ）の化合物）
ジクロロメタン（１１０ｍｌ）中の２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル（９ｇ）、トリエチルアミン（２４．６５ｇ）、アニリン（５．７ｇ）の溶液に、氷／塩化ナトリウムバス中に−５℃で冷却して、トルエン中の塩化チタン１モル／ｌの溶液を１０分間滴加した。混合物を室温で１夜攪拌し、次にジクロロメタンおよび炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去して得られた茶色油状物（１６ｇ）を次工程に直接使用した。
1H NMR [CDCl3] : δ 8.3 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 8H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 1), 6.8 (m, 2H), 5.2 (dd, 2H), 5 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.15 (m, 3H).
【０１５２】
シス−２−メチル−４−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化学式シス−（１ｅ）の化合物）
酢酸（４５０ｍｌ）中の２−メチル−４−フェニルイミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１６ｇ）の溶液にナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを室温で攪拌下に少しずつ（３２．３２ｇ）添加した。次に反応混合物を１時間室温で攪拌し、攪拌下に冷水１リットル上に注ぎ込んだ。沈殿後、混合物を濾過し、酢酸エチルに溶解し、次に水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上に乾燥した。溶媒を除去し、得られた粗製の化合物（９ｇ）を熱シクロヘキサン（４０ｍｌ）中に再結晶し、次に室温で濾過し、所望の化合物（５．３ｇ、収率４６．６％）を得た。1H NMR [CDCl3] : δ 7.5 (m, 1H), 7.15-5.5 (m, 9H), 7.1 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.65 (m, 2H), 5.25 (dd, 2H), 4.6 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 1.4 (m, 1H), 1.25 (m, 3H).
ＨＰＬＣ：ｒT：１２．５０、純度１００％
【０１５３】
シス−４−（アセチル−フェニルアミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化学式シス−（１ｆ）の化合物）
ジオキサン（３１ｍｌ）中のシス−２−メチル−４−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５．３ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．７３ｇ）の溶液に、攪拌下に無水酢酸（７．２６ｇ）を添加した。混合物を１夜還流下に加熱した。冷却後、ジクロロメタンおよび炭酸カリウム水溶液を添加した。有機層を分離し、次に硫酸ナトリウム上に乾燥した。有機溶媒を減圧下に除去し、粗製の化合物（１８ｇ）を得た。溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル（８０／２０）次にシクロヘキサン／酢酸エチル（５０／５０）を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、所望の化合物（３．８ｇ、収率６４％）を得た。
1H NMR [CDCl3] : δ 7.1-7.5 (m, 14H), 5.45 (m, 1H), 5.2 (dd, 2H), 4.45 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.3 (m, 1H), 1.1 (m, 3H). 
ＨＰＬＣ：ｒT：１１．６４、純度１００％
【０１５４】
中間体Ａ（化学式シス−（１ｇ）の化合物）
エタノール（９０ｍｌ）中のシス−４−（アセチル−フェニルアミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３．８ｇ）、ギ酸アンモニウム（５．７ｇ）の溶液にパラジウム（１０％ＰＤ／Ｃ数ミリグラム）を添加した。反応混合物を２時間還流下に加熱した。冷却後、混合物をセライト上に濾過し、減圧下に溶媒を蒸発させて中間体Ａ（２．３ｇ、収率９０％）を得た。
1H NMR [CDCl3] : δ 7.25 (m, 4H), 7.0 (m, 3H), 6.75 (t, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.3 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 1.9 (m+s, 4H), 1.35 (m, 1H), 1.1 (d, 3H).
ＨＰＬＣ：ｒT：８．１４、純度１００％
【０１５５】
中間体Ｂ
Ｎ−ベンジル−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−アセトアミド
中間体ＢはＲ1：ベンジル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：ＨおよびＲ8：Ｈである化学式（１ｇ）の化合物に相当する。
中間体シス−Ｂ（シス−Ｎ−ベンジル−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−アセトアミド）およびトランス−Ｂ（トランス−Ｎ−ベンジル−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−アセトアミド）を以下の通り製造した。
【０１５６】
２−メチル−４−ベンジルイミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化学式（１ｄ）の化合物）
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．００ｇ、３．３９ミリモル）、トリエチルアミン（３．７７ｍＬ、２７．１ミリモル）の溶液に、氷／塩化ナトリウムバス中に０℃で冷却して、トルエン中の四塩化チタンの溶液（トルエン中１．０Ｍ、３．３９ｍＬ）を１０分間滴加した。ベンジルアミン（０．７４ｍＬ、３．３９ミリモル）を添加し、混合物を室温で１夜攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍＬ）でクエンチングし、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮して、得られた赤色味を帯びた油状物（１．７０ｇ）を直接次工程に使用した。
1H NMR [CDCl3] : δ 8.3 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.1-7.5 (m, 12H), 5.3 (d, 1H), 5.2
(d, 1H) 5.1 (m, 1H), 4.7 (d, 1H), 4.6 (d, 1H) 2.8 (m, 2H), 1.1 (d, 3H). 
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝３８５
【０１５７】
シスおよびトランス−２−メチル−４−ベンジルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化学式（１ｅ）の化合物）
メタノール（５０ｍｌ）中の２−メチル−４−ベンジルイミノ−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．７０ｇ、３．３８ミリモル）の溶液に、ナトリウムボロハイドライド（２．５６ｇ、６７．７ミリモル）を少しずつ添加した。反応混合物を１夜攪拌し、次に真空下に乾燥状態近くまで濃縮した。次にこれを濃炭酸カリウム溶液（５０ｍＬ）で希釈し、次に酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮して淡黄色油状物（１．３４ｇ）を得た。本物質を１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上に精製し、２つの画分を得た。
【０１５８】
高Ｒｆ画分  −  シス−２−メチル−４−ベンジルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３００ｍｇ）：
1H NMR [D6DMSO]::δ 7.5 (d, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.1-7.3 (m, 11H), 5.1 (q, 1H), 5.2
(d, 2H), 4.3 (m, 1H), 3.9(m, 2H), 2.8(m, 1H), 1.1 (d, 3H), 1.0 (m, 1H). 
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝３８７
【０１５９】
本物質の一部をＨＣｌガスで処理し、再結晶して得られた単結晶をＸ線回折によりシスジアステレオマーとして識別した。
【０１６０】
低Ｒｆ画分  −  トランス−２−メチル−４−ベンジルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３００ｍｇ）：
1H NMR [D6 DMSO]::δ 7.5 (d, 1H), 7.4-7.2 (m, 8H), 7.0 (t,1H), 5. 2 (q, 2H), 4.5
(m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.6 (m, 2H), 2.5 (m,1H), 2.3 (m, 1H),1.5 (m, 1H), 1.1 (d,
3H). 
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝３８７
【０１６１】
シス−４−（アセチル−ベンジルアミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化学式シス−（１ｆ）の化合物）
ジオキサン（１．５ｍＬ）中のシス−２−メチル−４−ベンジルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３００ｍｇ、０．７７６ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３５ｍＬ、０．７７６ミリモル）の溶液に、無水酢酸（０．７３２ｍＬ、７．７６ミリモル）を攪拌しながら添加した。混合物を１夜還流下に加熱し、冷却し、５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーに直接付し、油状物として標題化合物（３００ｍｇ）を得た。
1H NMR [CDCl3] :δ 7.6-6.9 (m, 14H), 5.5 (d, 1H), 5.3 (d, 1H), 5.2 (t, 1H), 4.8 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 3.8 (d, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.5 (m, 1H), 1.2 (m, 3H). 
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋ＮＨ4）+＝４４６
【０１６２】
トランス−４−（アセチル−ベンジルアミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化学式トランス−（１ｆ）の化合物）
トランス異性体（３００ｍｇ）を上記反応に使用した際、標題化合物（３２０ｍｇ）を油状物として単離した。
1H NMR [CDCl3] :δ 7.8 (d,1H), 7.4-7.0 (m, 13H), 6.6 (m, 1H), 5.2 (s, 2H), 4.8 (m, 1H), 4.4 (d, 2H), 4.1 (d, 1H), 2.4, 2.1 (s, 3H), 2.0 (m, 1H), 1.2 (d, 3H), 1.3 (m, 2H).
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋ＮＨ4）+＝４４６
【０１６３】
シス−Ｎ−ベンジル−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−アセトアミド（中間体シス−Ｂ）
シス−４−（アセチル−ベンジルアミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２９０ｍｇ、０．６７７ミリモル）およびメタノール（１０ｍＬ）の溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。次に水素ガス
をバルーンを介して添加し、溶液を迅速に攪拌した。１時間後、反応混合物を濾過し、残存する触媒をトルエンで洗浄した。有機層を合わせ、濃縮し、油状物として標題化合物を得た。
1H NMR [CDCl3] :δ 7.4-7.2 (m, 5H), 7.1 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 6.5 (m, 1H), 6.3 (br s,1H), 5.3, 5.1 (m, 1H) 4.5 (d, 1H), 4.2 (d, 1H), 3.9-3.5 (m, 3H), 2.4, 2.1 (s, 3H), 2.1, 1.9 (m, 1H), 1.5 (m, 1H), 1.1 (m, 3H).
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝２９５
【０１６４】
トランス−Ｎ−ベンジル−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−アセトアミド（中間体トランス−Ｂ）
トランス−４−（アセチル−ベンジルアミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン
トランス異性体（３０６ｍｇ）を上記反応で使用した際、標題化合物を油状物として単離した。
1H NMR [CDCl3] :δ 7.4-7.2 (m, 3H), 7.2 (d, 1H), 7.1 (t, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.7 (m, 2H), 6.0 (t,1H), 5.1, 4.9 (m,1H), 4.5 (d, 1H), 4.4 (d,1H), 3.9-3.3 (m, 3H), 2.4, 2.1 (s, 3H), 2.1, 1.9 (m, 1H), 1.5 (m, 2H), 1.1(m, 3H). 
ＭＳ：２９５、ＭＨ＋
【０１６５】
実施例１
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：チエン−２−イル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
ジオキサン（１ｍｌ）中の中間体Ａ（０．１ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｇ）の溶液に、３時間室温で攪拌下に、塩化２−チオフェンカルボニル（０．０５７ｍｇ）を添加した。次に、ジクロロメタン（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、溶媒を減圧下に除去した。粗製の化合物をジエチルエーテル中に結晶化し、濾過し、乾燥して白色固体（０．０５５ｇ、収率３９．６％）を得た。
1H NMR [CDCl3] : d 7.4-7.2(m, 8H), 7.05(m, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.75 (t,1H), 6.7 (d, 1H), 5.5 (m, 1H), 4.7(m, 1H), 2.3 (m,1H), 2.0 (s,3H), 1.6 (s, 1H), 1.1 (d, 3H).
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝３９１
【０１６６】
実施例２
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：フェニル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体Ａおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
1H NMR [CDCl3] : d 7.4-7.15 (m, 12H), 6.9 (t, 1H), 6.5 (d, 1H), 5.6(m, 1H), 4.8 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 1.6 (s, 1H), 1                          .1 (d, 3H).
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝３８５
【０１６７】
実施例３
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（ピリジン−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：ピリジン−４−イル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ
、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体Ａおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
1H NMR [CDCl3] : d 8.5 (d, 2H), 7.4 (m, 4H), 7.2(m, 3H), 7.0 (d, 2H), 6.9 (t,1H), 6.45 (d, 1H), 5.6(m, 1H), 4.8 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 1.65 (s, 1H), 1.1 (d, 3H).
ＨＰＬＣ：ｒT：７．７６、純度９８．２％
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝３８６
【０１６８】
実施例４
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：１−オキシ−ピリジン−４−イル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
ジクロロメタン（２．６ｍｌ）中のシス−Ｎ−［２−メチル−１−（ピリジン−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド（０．１ｇ）の溶液にメタ−クロロ−パラ−安息香酸（０．２６ミリモル）を添加した。３時間後、ジクロロメタンを添加し、溶媒を水および炭酸カリウムを使用して洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上に乾燥した。溶媒を除去し、標題化合物（６０ｍｇ）を得た。
1H NMR [CDCl3] : δ 8.0 (d, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.2 (m, 4H), 7.0 (m, 3H), 6.5 (d, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 1.15 (m+d, 4H).
ＨＰＬＣ：ｒT：７．５８、純度９７％
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝４０２
【０１６９】
実施例５
シス−Ｎ−［１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：４−メトキシフェニル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体Ａおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
1H NMR [CDCl3] : δ 7.4 (m, 4H), 7.3 (m, 2H), 7.2 (m, 3H), 6.9 (t, 1H), 6.7 (d, 2H), 6.5 (d, 1H), 5.6 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.3 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 1.6 (s, 1H), 1.15 (d, 3H).
ＨＰＬＣ：ｒT：１０．２０、純度９７．７％
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝４１５
【０１７０】
実施例６
シス−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：４−ヒドロキシフェニル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
０℃でジクロロメタン（２．４ｍｌ）中のＮ−［１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド（０．１ｇ）の溶液に三臭化ホウ素（０．２６５ミリモル）を添加した。３時間後、氷および酢酸エチルを添加し、溶液を水および炭酸カリウムを使用して洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上に乾燥した。溶媒を除去し、不定形の物質を得た。生成物を溶離剤としてジクロロメタンとエタノールの混合物（９５：５）を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
1H NMR [CDCl3] : δ 7.95 (s, 1H), 7.4-7.2 (m, 6H), 7.1 (t, 1H), 6.9 (m, 3H), 6.5
(d, 1H), 6.4 (d, 2H), 5.5 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 1.05
(m+d, 4H).
ＨＰＬＣ：ｒT：９．０８、純度９５．６％
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝４０１
【０１７１】
実施例７
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：４−トリフルオロメチルフェニル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体Ａおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
1H NMR[CDCl3] :δ 7.4-7.1(m, 11H), 6.85 (t, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.7(m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 1.1 (d+m, 4H). 
ＨＰＬＣ：ｒT：１１．３６、純度９３．６％
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝４５３
【０１７２】
実施例８
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（３−フェニル−アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体Ａおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
1H NMR [CDCl3] :δ 7.7 (d, 1H), 7.4-7.2(m, 13H), 7.1 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 5.4(m, 1H), 4.75 (m, 1H), 2.25(m, 1H), 2.0 (s, 3H), 1.6 (s, 1H), 1.15 (d, 3H). 
ＨＰＬＣ：ｒT：１０．９２、純度１００％
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝４１１
【０１７３】
実施例９
シス−Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：４−シアノ−ベンゾイル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体Ａおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
1H NMR [CDCl3] : δ 7.4-7.2 (m, 11H), 6.9 (t, 1H), 6.4 (d, 1H), 5.6 (m, 1H), 4.8
(m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 1.15 (d+m, 4H).
ＨＰＬＣ：ｒT：１０．０５、純度９９．５％
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝４１０
【０１７４】
実施例１０
シス−Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：４−クロロ−フェニル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体Ａおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
1H NMR [CDCl3] : δ 7.4-7.1 (m, 11H), 6.9 (t, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.6 (m, 1H), 4.
75 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 1.1 (d+m, 4H). 
ＨＰＬＣ：ｒT：１０．９８、純度９９．５％
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝４１９
【０１７５】
実施例１１
４−［シス−４−（アセチル−フェニル−アミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル］−安息香酸メチルエステル
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：４−安息香酸メチルエステル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体Ａおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
1H NMR [CDCl3] : δ 7.9 (d, 2H), 7.4-7.25 (m, 8H), 7.15 (t, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.4 (d, 1H), 5.6 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.3 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 1.15 (d+m, 4H).
ＨＰＬＣ：純度１００％
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝４４３
【０１７６】
実施例１２
４−［シス−４−（アセチル−フェニル−アミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル］−安息香酸
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：４−安息香酸、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
メタノール（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の４−［４−（アセチル−フェニル−アミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル］−安息香酸メチルエステル（５０ｍｇ）および水酸化リチウム（０．２８３ミリモル）の溶液を１夜室温で攪拌した。水を添加後、混合物をジクロロメタンで洗浄した。水層を酸性化し、次に酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上に乾燥した。溶媒を除去し、標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
1H NMR [CDCl3] :δ 7.9 (d, 2H), 7.4-7.2 (m, 9H), 6.9 (m, 1H), 6.4 (d, 1H), 5.6 (m, 1H), 4.8(m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 1.15 (d+m, 4H).
ＨＰＬＣ：ｒT：８．９２、純度１００％
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝４２９
【０１７７】
実施例１３
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（３−フェニル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：−（ＣＨ2）2−フェニル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体Ａおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
1H NMR [CDCl3] :δ 7.4-7.2 (m, 10H), 7.1 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 5.2(m, 1H), 4.7 (m, 1H), 3.0-2.6 (m, 4H), 2.1 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 1.0 (d+m, 4H).
ＨＰＬＣ：ｒT：１０．７１、純度１００％
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝４１３
【０１７８】
実施例１４
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（５−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：５−メチル−チエン−２−イル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：
Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体Ａおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
1H NMR [CDCl3] :δ 7.4 (m, 4H), 7.25 (m, 3H), 7.1 (t, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 5.5 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 2.2 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 1.1 (d+m, 4H). 
ＨＰＬＣ：ｒT：１０．５１、純度９５．３％
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝４０５
【０１７９】
実施例１５
シス−Ｎ−［１−（ベンゾフラザン−５−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体Ａおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
1H NMR [CDCl3] : δ 7.9 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (m, 4H), 7.15 (m, 3H), 6.9 (m,
2H), 6.5 (m, 1H), 5.5 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 1.1 (d+m, 4H). 
ＨＰＬＣ：ｒT：１０．９２、純度１００％
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝４２７
【０１８０】
実施例１６
シス−Ｎ−（２−メチル−１−フェニルアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：ベンジル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体Ａおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
1H NMR [CDCl3] : δ 7.3-7.2 (m, 7H), 7.1-7.0 (m, 7H), 5.0 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 3.65 (dd, 2H), 2.1 (m, 1H), 1.9 (s, 3H), 1.0 (d+m, 4H).
ＨＰＬＣ：ｒT：１０．４１、純度１００％
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝３９９
【０１８１】
実施例１７
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（ピラジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：ピラジン−２−イル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体Ａおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
【０１８２】
実施例１８
シス−Ｎ−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：６−クロロ−ピリジン−３−イル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体Ａおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
【０１８３】
実施例１９
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミドＲ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体Ａおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
【０１８４】
実施例２０
シス−Ｎ−［１−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体Ａおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
【０１８５】
実施例２１
シス−Ｎ−［１−（２−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：２−メトキシ−ピリジン−３−イル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体Ａおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
【０１８６】
実施例２２
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミドＲ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：２−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体Ａおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
【０１８７】
実施例２３
シス−Ｎ−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：２−クロロ−ピリジン−３−イル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体Ａおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
【０１８８】
実施例２４
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：５−メチル−ピラジン−２−イル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体Ａおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
【０１８９】
実施例２５
シス−Ｎ−［１−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：２−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−イル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体Ａおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
【０１９０】
実施例２６
シス−Ｎ−［１−（４−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：４−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体Ａおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
【０１９１】
実施例２７
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリジン−３−イル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体Ａおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
【０１９２】
実施例２８
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（２−プロピルスルファニル−ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：２−プロピルスルファニル−ピリジン−３−イル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体Ａおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
【０１９３】
実施例２９
シス−Ｎ−［１−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体Ａおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
【０１９４】
実施例３０
シス−Ｎ−［１−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体Ａおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
【０１９５】
実施例３１
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カル
ボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：４−メチル−［１，２，３］−チアジアゾール−５−イル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体Ａおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
【０１９６】
実施例３２
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体Ａおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
【０１９７】
実施例３３
シス−Ｎ−［１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体Ａおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
【０１９８】
実施例３４
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体Ａおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
【０１９９】
実施例３５
シス−Ｎ−［１−（イソオキサゾール−５−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：イソオキサゾール−５−イル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体Ａおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
【０２００】
実施例３６
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：５−メチル−イソオキサゾール−４−イル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体Ａおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
【０２０１】
実施例３７
シス−Ｎ−［１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−カルボニル）−２−メチル−１
，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体Ａおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
【０２０２】
実施例３８
シス−Ｎ−［１−（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：５−クロロ−チエン−２−イル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体Ａおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
【０２０３】
実施例３９
シス−Ｎ−［１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体Ａおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
【０２０４】
【表１】
2006511486.tif 000043
【０２０５】
【表２】
2006511486.tif 000044
【０２０６】
【表３】
2006511486.tif 000045
【０２０７】
【表４】
2006511486.tif 000046
【０２０８】
【表５】
2006511486.tif 000047
【０２０９】
【表６】
2006511486.tif 000048
【０２１０】
【表７】
2006511486.tif 000049
【０２１１】
【表８】
2006511486.tif 000050
【０２１２】
実施例７８
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（ピリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：ピリジン−２−イル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体Ａおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
1H NMR [CDCl3] : δ 8.5 (s, 1H), 7.4-7.1 (m, 7H), 6.95 (d, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.5
(d, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 1.25 (m, 1H), 1.1
(d, 3H).
ＨＰＬＣ：ｒT：８．６分
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝３８６
【０２１３】
実施例７９
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−ベンジル−アセトアミド
Ｒ1：ベンジル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：フェニル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体シス−Ｂおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
1H NMR [CDCl3] : 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 8H), 7.0 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.5 (m, 1H), 5.6 (d, 0. 5H), 5.0 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 3.9 (m, 0. 5H), 2.5 (m, 1H), 2.3, 2.4 (s, 3H), 1.5 (m, 1H), 1.2 (m, 3H)
ＨＰＬＣ：ｒT：３．１７分
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝３９９
【０２１４】
実施例８０
シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−メチル−１−（チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド
Ｒ1：ベンジル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：チエン−２−イル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体シス−Ｂおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
1H NMR [CDCl3] : 7.5-6. 7 (m, 12H), 5.6 (d, 0.5H), 4.9 (m, 1H), 4.7(m, 1H), 3.9 (d, 0.5H), 2.5 (m, 1H), 2.31, 2.29 (s, 3H), 1.5 (m, 1H), 1.2 (app. d, 3H)
ＨＰＬＣ：ｒT：３．０７分
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝４０５
【０２１５】
実施例８１
トランス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−メチル−１−（チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド
Ｒ1：ベンジル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：チエン−２−イル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
中間体トランス−Ｂおよび適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
1H NMR [CDCl3] : 7.5-6.9 (m, 12H), 6.2 (t, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.6 (d, 1H), 4.4 (d, 1H), 2.2 (s, 3H), 2.1 (m, 2H), 1.3 (d, 3H)
ＨＰＬＣ：ｒT：３．０３分
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝４０５
【０２１６】
実施例８２
シス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−［２−メチル−１−（チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド
Ｒ1：シクロヘキシル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：チエン−２−イル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
適当な反応体を使用して、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した。
1H NMR [CDCl3] : 7.5-6.7 (m, 7H), 5.2 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.2 (s,
3H), 2.2-1.2 (m, 12 H), 1.3 (d, 3H)
ＨＰＬＣ：ｒT：３．２７分
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝３９８
【０２１７】
実施例８３
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：フェニル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｏ−ＣＨ3、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
適当な反応体を使用し、４−クロロ−６−メトキシ−キノリンから出発し、プロトコルＡに従って標題化合物を製造した（０．０４５ｇ、収率３６％）。
1H NMR[(CD3)2SO] :δ 7.5 (m, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.1 (m,
2H), 6.9 (m, 1H), 6.5 (m, 1H), 6.4 (m, 1H), 5.4 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 2.6 (m, 1H), 1.9 (s, 3H), 1.2 (m, 1H), 1.0 (d, 3H). 
ＨＰＬＣ：ｒT：１０．０５、純度９８．８％
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝４１５
【０２１８】
実施例８４
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−６−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：フェニル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：ＯＨ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
ジクロロメタン３ｍｌ中のシス−Ｎ−（１−ベンゾイル−６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド７９ｍｇ（０．１９ｍＭ）の溶液に、三臭化ホウ素５０μｌを滴加した。３時間後、氷を添加し、混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下に蒸発させて、得られた白色固体を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール９５／５を用いたシリカゲルにより精製した（０．０７３ｇ、収率９６％）。
1H NMR [(CD3)2SO] : δ +9.4 (s, 1H) 7.5 (m, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 6.8 (s, 1H), 6.3 (s, 2H), 5.4 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 1.9 (s, 3H), 1.3 (m, 1H), 1.0 (m, 3H).
ＨＰＬＣ：ｒT：８．５８、純度１００％
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝４０１
【０２１９】
実施例８５
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−６−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：フェニル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｃｌ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
メタノール（５０ｍｌ）中の４，６−ジクロロキノリン（４ｇ）の溶液に、ナトリウムメトキシド１．１当量（１．１ｇ）を添加した。混合物を１７時間還流下に加熱した。冷却後、反応混合物を減圧下に蒸発させ、ジクロロメタン（８０ｍｌ）中に溶解し、水（８０ｍｌ）で洗浄した。水層をジクロロメタン８０ｍｌにより抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を蒸発させ、得られた茶色油状物をＣＨ2Ｃｌ2およびＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９９／１次に９８／２を使用したシリカゲル中のクロマトグラフィーに付した。４−メトキシ−６−クロロ−キノリン（３ａ）を含有する画分を合わせ、蒸発させて茶色固体（２．５ｇ；収率＝６３％）を得た。
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 8.8 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 4.05 (s, 1H). 
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝１９３（７５％）、１９５（２５％）
ＨＰＬＣ：ｒT：４．９７、純度１００％
【０２２０】
テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の４−メトキシ−６−クロロ−キノリン（２．５ｇ）の溶液に、窒素下および（アセトン−ドライアイスバス中に）−７８℃で冷却下に攪拌しながら、テトラヒドロフラン中の塩化メチルマグネシウムの溶液（３モル／Ｌ）を１時間滴加（２１．４ｍｌ）し、次に塩化ベンゾイル（７．５ｍｌ）を３０分間滴加した。混合物を２時間攪拌した。メタノール（１３０ｍｌ）、次に塩酸１モル／Ｌ（１３０ｍｌ）を添加し、反応混合物を１夜攪拌した。テトラヒドロフランおよびメタノールを減圧下に蒸発させ、水層をジクロロメタン（２００ｍｌ）により抽出した。分離後、有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下に蒸発させ、溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカゲル中のクロマトグラフィーに付した。
１−ベンゾイル−６−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン（３ｂ）を含有する画分を合わせ、減圧下に蒸発させて、黄色固体（０．７ｇ；収率＝１８％）を得た。
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 8-7 (m, 9H), 5 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.20 (m, 1H).
ＨＰＬＣ：ｒT：１０．５０、純度８４％
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝２９９（７５％）、３０１（２５％）
【０２２１】
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の１−ベンゾイル−６−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン（０．７ｇ）、アニリン（３当量）およびトリエチルアミン（５当量）の溶液に、アイスバス中に０℃で冷却して、トルエン中の塩化チタンの溶液（１モル／ｌ）１当量を１５分間滴加した。混合物を４時間半８５℃で加熱した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液により洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、得られた茶色油状物（１ｇ）（６−クロロ−２−メチル−４−フェニルイミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−フェニル−メタノン）（３ｃ）は精製しなかった。
【０２２２】
氷酢酸（３５ｍｌ）中の６−クロロ−２−メチル−４−フェニルイミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−フェニル−メタノン（０．８７ｇ）の溶液に室温で攪拌下にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（６当量）を少しずつ添加した。反応混合物を２時間攪拌した。氷（１００ｇ）を添加し、混合物をｐＨ６まで水酸化ナトリウム水溶液（１モル／ｌ、２００ｍｌ）により塩基性化した。水溶液をジクロロメタン（４００ｍｌ）により抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、琥珀色固体を得た。シリカゲル上の１番目のクロマトグラフィー（ジクロロメタン）後に、シス／トランス（６−クロロ−２−メチル−４−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−フェニル−メタノンの混合物（８６／１４）を得た。
シリカゲル上の２番目のクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル９５／５）後に、シス−（６−クロロ−２−メチル−４−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−フェニル−メタノン（９０ｍｇ、収率＝１０．３％）を得た。1H NMR [(CD3)2SO] : δ 7.3 (m, 5H), 7.12 (m, 3H), 6.99 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.04 (m, NH), 4.78 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.18 (m, 3H). 
ＨＰＬＣ：ｒT：１１．７０、純度９７％
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝３７７
【０２２３】
ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３当量）中のシス−（６−クロロ−２−メチル−４−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−フェニル−メタノン（４０ｍｇ）の溶液を８時間攪拌した。塩化アセチル（６当量）を添加し、反応混合物を７２時間攪拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解した。有機層を水（１０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に蒸発させた。粗製の物質をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１００／０および９９／１）により精製し、標題化合物（０．０２５ｇ、収率５７％）を得た。
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 7.5 (m, 2H), 7.4 (m, 5H), 7.3 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 6.5 (m, 1H), 5.4 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 1.9 (s, 3H), 1.2 (m, 1H), 1.0 (m, 3H).
ＨＰＬＣ：ｒT：１０．９、純度９９．２％
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝４１９（７５％）、４２１（２５％）
【０２２４】
実施例８６
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−７−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：フェニル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｃｌ、Ｒ8：Ｈ。
適当な反応体を使用し、４−メトキシ−７−クロロ−キノリンから出発し、プロトコルＢに従って標題化合物を製造した（１．０４ｇ、収率７０％）。
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 7.5(m, 4H), 7.4(m, 3H), 7.3(m, 2H), 7.2(m, 3H), 6.6 (m, 1H), 5.4(m, 1H), 4.6(m, 1H), 2.7(m, 1H), 1.9 (s, 3H), 1.3 (m,1H), 1.0 (m, 3H). 
ＨＰＬＣ：ｒT：１０．９、純度９５％
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝４１９（７５％）、４２１（２５％）
【０２２５】
実施例８７
Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−プロパ−２−イニル−アセトアミド
Ｒ1：プロピニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：フェニル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の１−ベンゾイル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン（４−クロロ−キノリンから出発し、プロトコルＢに従い、実施例４６に開示の通り製造した、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がＣＨ3およびＲ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8がＨである一般化学式（３ｂ）の化合物に相当）（０．３ｇ）、トリエチルアミン（０．９２ｇ）、プロパルギルアミン（０．１２５ｇ）の溶液に、氷／塩化ナトリウムバス中に−５℃で冷却して、トルエン中の塩化チタンの溶液１モル／ｌを１０分間滴加した。混合物を室温で１夜攪拌し、次にジクロロメタンおよび炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、得られた（２−メチル−４−プロパ−２−イニルイミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−フェニル−メタノン（茶色油状物）（０．５ｇ）を精製せずに、直接次工程に使用した。
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝３０３
【０２２６】
酢酸（２０ｍｌ）中の（２−メチル−４−プロパ−２−イニルイミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−フェニル−メタノン（０．５ｇ）の溶液に、室温で攪拌下にナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを少しずつ（１．７５ｇ）添加した。次に反応混合物を１時間室温で攪拌し、攪拌下に冷水１００ｍｌに注ぎ込んだ。沈殿後、所望の化合物を濾過した。化合物を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上に乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、得られた茶色油状物を溶離剤
としてシクロヘキサン／酢酸エチル（９５／５）次にシクロヘキサン／酢酸エチル（９０／１０）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（２−メチル−４−プロパ−２−イニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−フェニル−メタノンのシス−トランス（５０−５０）ジアステレオマーの混合物（０．０６ｇ、収率１７．６％）を得た。
1H NMR [CDCl3] : δ 6.95-7.4 (m, 7H), 6.9 (t, 1H), 6.5 (d, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.15 (m, 0.5H), 3.9 (m, 0.5H), 3.7 (s, 1H), 3.5 (d, 0.5), 3.35 (d, 0.5H), 2.8 (m, 0.5), 2.5 (m, 0.5H), 2.3 (m, 1H), 1.75 (m, 0.5H), 1.1-1.4 (m, 3.5H). 
ＨＰＬＣ：シスｒT：５．８６分、純度４６．９６％
トランスｒT：６．２７分、純度４７．１２％
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝３０５
【０２２７】
ジオキサン（５ｍｌ）中の（２−メチル−４−プロパ−２−イニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−フェニル−メタノン（０．０６ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３８ｇ）の溶液に、攪拌下に無水酢酸（０．２ｇ）を添加した。混合物を１夜還流下に加熱した。冷却後、ジクロロメタンおよび炭酸カリウム水溶液を添加した。有機層を分離し、次に硫酸ナトリウム上に乾燥した。有機溶媒を減圧下に除去し、粗製の化合物（０．１５ｇ）を得た。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９９／１）を用いてクロマトグラフィーによる精製を実施し、所望の標題化合物（０．０４ｇ、収率５８．８％）を得た。
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝３４７
ＨＰＬＣ：シスｒT：７．６２８分、純度４６．０５％
トランスｒT：７．９１５分、純度５０．９５％
【０２２８】
実施例８８
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド
Ｒ1：４−メトキシ−フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：フェニル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
最初の工程でプロパルギル−アミンの代わりに４−メトキシ−フェニルアミンを使用し、実施例４８に開示の通り、プロトコルＢに従って標題化合物を製造した（０．０７ｇ、収率６３．６％）。
1H NMR [(CD3)2SO] :δ 7.45 (m, 1H), 7.1-7.4 (m, 9H), 7 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.5
(m, 1H), 5.5 (m, 1H), 64.65 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.7 (m, 1H), 1.9 (s, 3H), 1.25 (m,1H), 1.05 (m, 3H).
ＨＰＬＣ：ｒT：１０．００３、純度９３．８％
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝４１５
【０２２９】
実施例８９
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミド
Ｒ1：４−ヒドロキシ−フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：フェニル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のシス−Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（０．１ｇ）の溶液に、攪拌下に、アセトン−ドライアイスバス中に−７８℃で冷却下に、三臭化ホウ素（０．１８ｇ）を添加した。
混合物を室温で１夜攪拌し、次にジクロロメタン（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。粗製の化合物を溶離剤ジクロロメタン／メタノール（９７／３）を用いてシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製し、固体（０．０４５ｇ、収率４６．６％）を得た。
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 9.7 (s, 1H), 7.1-7.4 (m, 9H), 6.9 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 6.5 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.9 (s, 3H), 1.25 (m, 1H), 1.05 (m, 3H).
ＨＰＬＣ：ｒT：８．５７、純度１００％
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝４０１
【０２３０】
実施例９０
シス−｛４−［アセチル−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−アミノ］−フェニル｝−酢酸エチルエステル
Ｒ1：４−メチル酸エチルエステル−フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：フェニル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
４−メチル酸エチルエステル−フェニルアミンを使用し、実施例４８に開示の通り、プロトコルＢに従って標題化合物を製造した（０．１ｇ、収率３０．４％）。
1H NMR [CDCl3] : δ 7.1-7.4 (m, 11H), 6.9 (m, 1H), 6.5 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.05 (m, 3H), 1.25 (m, 4H), 1.1 (m, 3H).
ＨＰＬＣ：ｒT：１０．４２、純度９５．７３％
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝４７１
【０２３１】
実施例９１
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−マロンアミド酸メチルエステル
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ2−ＣＯＯＣＨ3、Ｒ3：フェニル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
適当な反応体を使用し、プロトコルＢに従って標題化合物を製造した（０．１ｇ、収率７７．５％）。
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 7.65 (m, 1H), 7.05-7.6 (m, 11H), 6.95 (m, 1H), 6.5 (m, 1H), 5.5 (m, 1H), 4.65 (m, 1H) 3.6 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 1.2 (m,1H), 1 (m, 3H).
ＨＰＬＣ：ｒT：１０．３、純度１００％
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝４４２
【０２３２】
実施例９２
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−マロンアミド酸
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ2−ＣＯＯＨ、Ｒ3：フェニル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
メタノール（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）の混合物中のシス−Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−マロンアミド酸メチルエステル（０．０３１ｇ）の溶液に、１夜室温で攪拌下に水酸化リチウム０．００６７ｇを添加した。反応を完了するために水酸化リチウム０．００６７ｇを添加し、混合物を１夜攪拌した。次にジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、得られた固体を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９５／５）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、固体（０．０１ｇ、収率３３．３％）を得た。
ＨＰＬＣ：ｒT：９．０９、純度１００％
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝４２７
【０２３３】
実施例９３
シス−Ｎ−［２−メチル−１−（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：ピリジン−３−イル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
４−クロロキノリン（１０ｇ）およびアニリン（１１．４ｇ）の混合物を３０分間１５０℃に加温した。水酸化ナトリウム１Ｎ溶液（２００ｍｌ）を添加した。酢酸エチル（１Ｌ）で抽出後、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上に乾燥した。溶媒を除去し、得られた不定形の物質をシクロヘキサン中に結晶化した。濾過後、フェニル−キノリン−４−イル−アミン（１３．７ｇ）を得た。
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 8.95 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.4 (m, 4H), 7.15 (m, 1H), 6.95 (m, 1H). 
【０２３４】
ジオキサン（１０５ｍｌ）中のフェニル−キノリン−４−イル−アミン（１３ｇ）およびＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．５当量）の溶液に無水酢酸（２８．１ｍｌ、５当量）を添加した。溶液を５日間ジオキサンの還流下に加温した。冷却後、ジクロロメタンを添加し、溶液を水および水酸化ナトリウム１Ｎにより洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上に乾燥した。溶媒を除去し、混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール（９５：５））により精製し、Ｎ−フェニル−Ｎ−キノリン−４−イル−アセトアミド（１０ｇ）を得た。
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 9.0 (m, 1H), 8.1 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.55-7.3 (m, 6H), 2.2-2.0 (m, 3H).
【０２３５】
アセトン中のＮ−フェニル−Ｎ−キノリン−４−イル−アセトアミド（２ｇ）および臭化ベンジル（１．３ｇ）の溶液を５日間還流下に加温した。溶媒を除去し、得られた不定形の物質をジエチルエーテル中に結晶化した。濾過により臭化４−［アセチル−（フェニル）−アミノ］−１−ベンジルキノリニウム（２ｇ）を得た。
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 9.75 (d, 1H), 8.45 (q, 2H), 8.2 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.55-7.35 (m, 8H), 6.3 (s, 2H), 2.2 (s, 3H). 
【０２３６】
テトラヒドロフラン中の臭化４−［（アセチル）（フェニル）アミノ］−１−ベンジルキノリニウム（２００ｍｇ）の懸濁液に、アセトン−ドライアイスバス中に−７８℃で冷却下および攪拌下に、塩化メチルマグネシウム溶液３Ｍ／ｌを滴加した。懸濁液が均質になった。−７８℃でメタノールおよび水の混合物を添加し、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上に乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、所望の化合物（１５０ｍｇ）を得た。
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 7.5-7.15 (m, 10H), 7.0-6.9 (m, 2H), 6.5 (m, 2H), 6.1 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 2.1 (2m, 3H), 1.15 (d, 3H). 
【０２３７】
メタノール（６ｍｌ）中のＮ−（１−ベンジル−２−メチル−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（１００ｍｇ）およびテトラフルオロホウ酸（Ｒ，Ｒ）−（−）−１，２−ビス［（ｏ−メトキシフェニル）（フェニル）ホスフィノ］エタン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）（２０ｍｇ）の溶液を１夜水素２０バール下に攪拌した。ジクロロメタンを添加し、有機層を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥した。溶媒を除去し、混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール（９９：１））により精製し、Ｎ−（１−ベンジル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（８０ｍｇ）を得た。
1H NMR [CDCl3] : δ 7.35-7.1 (m, 11H), 7.0 (t, 1H), 6.7 (t, 1H), 6.4 (d, 1H), 6.2 (m, 1H), 4.4 (dd, 2H), 3.6 (m, 2H), 1.9 (m+s ; 4H), 1.5 (m, 1H), 1.05 (d, 3H).
【０２３８】
エタノール（２ｍｌ）中のＮ−（１−ベンジル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（５０ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（８５ｍｇ）および活性炭上のパラジウム１０％の溶液を１時間還流下に加温した。溶液をセライト上に濾過し、溶媒を除去してＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（４０ｍｇ）を得た。
1H NMR [CDCl3] : δ 7.25 (m, 4H), 7.0 (m, 3H), 6.75 (t, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.3 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 1.9 (m+s, 4H), 1.35 (m, 1H), 1.1 (d, 3H).
【０２３９】
塩化ニコチノイル（１．１当量）をジオキサン（１ｍｌ）中のＮ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（１００ｍｇ）およびＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２．２当量）の溶液に添加した。混合物を室温で１夜攪拌した。ジクロロメタンを添加し、有機層を水および炭酸ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥した。溶媒を除去し、混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタンおよびエタノール（９９：１））により精製し、標題化合物（３０ｍｇ）を得た。
1H NMR [CDCl3]: d 8.6 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 7.4-7.2 (m, 8H), 7.1 (m, 1H), 6.9 (t, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.6 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 1.1 (d+m, 4H).
ＨＰＬＣ：ｒT：８．１１、純度９７．２％
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝３８６
【０２４０】
実施例９４
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミド
Ｒ1：シクロプロピル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：フェニル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
適当な反応体を使用し、プロトコルＣに従って標題化合物を製造した（０．２４ｇ、収率４７％）。
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 6.75-7.4 (m, 8H), 6.5 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.7 (m, 1H),
2.8 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.3 (m, 3H), 1.9 (m, 1H), 1.3 (m, 3H), 1.1 (m, 1H), 1
(m, 1H), 0.75 (m, 1H), 0.55 (m, 1H). 
ＨＰＬＣ：純度９９．５５％
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝３４９
【０２４１】
実施例９５
シス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−メチル−１−（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド
Ｒ1：シクロプロピル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：ピリジン−３−イル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
４−クロロキノリン（１３．９ｇ）およびシクロプロピルアミン（９．７ｇ）の混合物を１６時間攪拌下に１８０℃で加熱した。冷却後、水酸化ナトリウム１Ｎ溶液（２００ｍｌ）を添加した。ジクロロメタン（２００ｍｌ）で抽出後、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上に乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、得られた油状物をアセトニトリル（５０ｍｌ）中に結晶化した。濾過後、シクロプロピル−キノリン−４−イル−アミン（６．６ｇ；収率４２％）を得た。
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 8.5 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 0.85 (m, 2H), 0.6 (m, 2H).
ＨＰＬＣ：ｒT：５．７、純度１００％
【０２４２】
無水酢酸（１８．３ｇ）をピリジン（５０ｍｌ）中のシクロプロピル−キノリン−４−イル−アミン（６．６ｇ）の溶液に添加し、混合物を１夜還流下に加熱した。冷却後、溶媒を減圧下に除去し、次に混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上に乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、粗製の化合物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９８／２）を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、シクロプロピル−キノリン−４−イル−アセトアミド（８ｇ、収率９８．７％）を得た。
1H NMR [(CD3)2SO] : δ (T= 400 K) 8.9 (m, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.7-7.85 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.1 (s, 3H), 0.85 (m, 2H), 0.55 (m, 2H).
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝２２７
【０２４３】
臭化ベンジル（１６．７１ｇ）をアセトン（５０ｍｌ）中のシクロプロピル−キノリン−４−イル−アセトアミド（７．３７ｇ）の溶液に添加した。混合物を還流下に３日間加熱した。冷却後、固体を濾過し、アセトン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、臭化４−（アセチル−シクロプロピル−アミノ）−１−ベンジル−キノリニウム（１０．６ｇ、収率８１．７％）を得た。
1H NMR [CDCl3] : δ 10.7 (d, 1H), 8.4 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H), 6.6 (s, 2H), 3.6 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 1.2 (m, 2H), 0.75 (m, 2H).
ＨＰＬＣ：ｒT：６．６９、純度１００％
【０２４４】
テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の臭化４−（アセチル−シクロプロピル−アミノ）−１−ベンジル−キノリニウム（９．６ｇ）の混合物に、窒素下に、０℃で冷却下に、塩化メチルマグネシウム１モル／ｌ溶液（１２ｍｌ）を１５分間添加した。２時間後、メタノール（１００ｍｌ）中の塩化アンモニウムの溶液を添加した。減圧下に溶媒を除去し、次にジクロロメタンおよび水で洗浄した。有機層を分離し、溶媒を減圧下に除去した。粗製の化合物をジクロロメタン／メタノール（９８／２）の溶離剤を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（１−ベンジル−２−メチル−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミド（７．９ｇ、収率９８．６％）を得た。
1H NMR [CDCl3] : δ 7.3 (m, 6H), 7.1 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.5 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.05 (m, 3H), 1.2 (m, 3H), 0.8 (m, 2H), 0.55 (m, 2H).
ＨＰＬＣ：ｒT：１０．９、純度１００％
【０２４５】
メタノール（１６０ｍｌ）中のＮ−（１−ベンジル−２−メチル−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミド（７．５ｇ）の溶液に塩化ニッケル六水和物（５．４ｇ）を添加した。０℃で冷却後、ナトリウムボロハイドライド（３．４１ｇ）を少しずつ添加し、次に混合物を１夜室温で攪拌した。ジクロロメタンおよび水を混合物に添加した。有機層を分離し、溶媒を減圧下に除去した。粗製の化合物をシクロヘキサン／メタノール（９０／１０）、次に（８０／２０）次に（７０／３０）を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、シス−Ｎ−（１−ベンジル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミド（３．９ｇ、収率５１．７％）を得た。
1H NMR [CDCl3] : δ 7.3 (m, 5H), 6.95 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 5.9 (m, 1H), 4.5 (dd, 2H), 3.65 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.25 (m, 3H), 0.6-0.9 (m, 4H).
【０２４６】
エタノール（１５０ｍｌ）中のシス−Ｎ−（１−ベンジル−２−メチル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミド（３．８ｇ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（７．２ｇ）および木炭上のパラジウム（１０％Ｐｄ／Ｃ）数ミリグラムを添加した。混合物を２時間還流下に加熱した。冷却後、混合物をセライト上に濾過し、溶媒を減圧下に除去し、得られたシス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−アセトアミド（２．５６ｇ、収率９２．４％）は精製しなかった。
ＨＰＬＣ：ｒT：７．６２、純度９９．０６％
【０２４７】
塩酸塩化ニコチノイル（１．４６ｇ）をピリジン（２０ｍｌ）中のシス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−アセトアミド（０．４ｇ）の溶液に添加した。混合物を３時間５０℃で加熱した。冷却後、炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、次に溶媒を減圧下に除去した。粗製の化合物をジエチルエーテル中に結晶化し、シス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−メチル−１−（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド（０．３ｇ、収率５２．６％）を得た。
1H NMR [CDCl3]: d 8.5 (s, 1H), 8.4 (3,1H), 7.15-6.7 (m, 5H), 6.4 (d, 1H), 5.4 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.9 (m, 1H), 1.2 (m, 3H), 1.0-0.7 (m, 4H)
ＨＰＬＣ：ｒT：６．３９、純度９８．３％
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝３５０
【０２４８】
実施例９６および９７
（＋）−シス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−メチル−１−（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド（実施例５７）および（−）−シス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−メチル−１（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド（実施例５８）
ラセミ体のシス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−メチル−１（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド（０．０５ｇ）を以下の条件で分取高速液体クロマトグラフィーにより分離した。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２０* ２５０ｍｍ、５μ
移動相：７０ヘキサン（０．２％ジエチルアミン）
３０ＥｔＯＨ（０．２％ジエチルアミン）
検知：２５４ｎｍ
分離濃縮後、以下の生成物が得られた：
（＋）−シス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−メチル−１（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド（０．１４７ｇ）
ＨＰＬＣ  ｒT：９．１６分、純度ｅｅ＞９９％
［α］D20＝＋２４９°、（ｃ＝０．１２２、ＭｅＯＨ）
（−）−シス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−メチル−１（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド（０．１４７ｇ）
ＨＰＬＣ  ｒT：９．１８分、純度ｅｅ＝９４．２６％
［α］D20＝−２２７°、（ｃ＝０．０７９、ＭｅＯＨ）
【０２４９】
実施例９８
シス−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−メチル−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミ
ド
Ｒ1：シクロプロピル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：３−メチル−イソオキサゾール−５−イル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
適当な反応体を使用し、プロトコルＣに従って標題化合物を製造した。
1H NMR [CDCl3] : d 7.15-6.7 (m, 5H), 5.35 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.5
(m, 1H), 2.4-2.2 (m, 6H), 1.9 (m, 1H), 1.3(m, 3H), 1.0-0.7 (m, 4H). 
ＨＰＬＣ：ｒT：７．９７、純度９８．６％
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝３５４
【０２５０】
実施例９９
シス−Ｎ−フェニル−Ｎ−［１−（チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：チエン−２−イル、Ｒ4：Ｈ、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
メタノール中のＮ−フェニル−Ｎ−キノリン−４−イルアセトアミド（２ｇ）および二塩化ニッケル（７．６ミリモル）の溶液に、０℃で冷却して、ナトリウムボロハイドライド（２０当量）を添加した。次に溶液を室温で１夜攪拌した。溶媒を除去し、得られた不定形の物質をジエチルエーテル中に結晶化した。濾過後、ジクロロメタンを添加し、溶液を水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上に乾燥した。溶媒を除去し、不定形の物質を得た。生成物を溶離剤としてシクロヘキサンと酢酸エチルの混合物（９５：５）を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−フェニル−Ｎ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イルアセトアミド（３８０ｍｇ）を得た。
1H NMR [CDCl3] : d 7.45 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.6 (t, 1H), 6.3 (d, 1H), 6.1 (t, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.75 (m,
1H), 2.05 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.75 (m, 1H).
【０２５１】
ジオキサン（２ｍｌ）中のＮ−フェニル−Ｎ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イルアセトアミド（１００ｍｇ）およびＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．５当量）の溶液に、塩化２−チオフェンカルボニル（１．５当量）を添加した。混合物を室温で１夜攪拌した。ジクロロメタン添加後、有機層を水および水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上に乾燥した。溶媒を除去し、得られた不定形の物質をジエチルエーテル中に結晶化して標題化合物（８０ｍｇ）を得た。
1H NMR [CDCl3]: d 7.45 (d, 1H), 7.3-7.2 (m, 4H), 7.05 (t, 1H), 6.9 (m, 3H), 6.7 (m, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.2 (t, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.85 (s, 3H). 
ＨＰＬＣ：ｒT：１０．０２、純度９７．８％
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝３７７
【０２５２】
実施例１００
シス−Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：フェニル、Ｒ4：Ｈ、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
適当な反応体を使用し、プロトコルＣに従って標題化合物を製造した。
1H NMR [CDCl3]: d 7.45 (d, 1H), 7.3-7.2 (m, 4H), 7.1 (t, 2H), 7.0 (t, 1H), 6.9 (m, 4H), 6.8 (t, 1H), 6.4 (m, 1H), 6.3 (t, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.85 (s, 3H). 
ＨＰＬＣ：ｒT：１０．１２、純度９８．６％
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝３７１
【０２５３】
実施例１０１
シス−Ｎ−［２−エチル−１−（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｒ1：フェニル、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：ピリジン−３−イル、Ｒ4：エチル、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
適当な反応体を使用し、プロトコルＣに従って標題化合物を製造した。
1H NMR [CDCl3] :δ 8.5 (m, 2H), 7.4-7.1 (m, 8H), 7.0 (m, 1H), 6.9 (t, 1H), 6.4 (d, 1H), 5.5 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 1.6 (m, 1H), 1.3 (m, 2H), 0.7 (t, 3H).
ＨＰＬＣ：ｒT：８．６３、純度９６．７％
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝４００
【０２５４】
実施例１０２
シス−Ｎ−エチル−Ｎ−［２−メチル−１−（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−アセトアミド
Ｒ1：ＣＨ2−ＣＨ3、Ｒ2：ＣＨ3、Ｒ3：ピリジン−３−イル、Ｒ4：ＣＨ3、Ｒ5：Ｈ、Ｒ6：Ｈ、Ｒ7：Ｈ、Ｒ8：Ｈ。
適当な反応体を使用し、プロトコルＣに従って標題化合物を製造した（０．０４６ｇ、収率６０％）。
1H NMR [CDCl3] :δ 8.5 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.5 (m, 1H), 5.9 (m, 0.5H), 4.9 (m, 1.5H), 4.0 (m, 0.2H), 3.6 (m, 0.4H), 3.2 (m, 0.4H), 2.8 (m, 1H), 2.6 (m, 0.5H), 2.3 (m, 1.5H), 2.2 (m, 1.5H), 1.7 (m, 0.5H), 1.4 (m, 3H), 1.2 (m, 3H). 
ＨＰＬＣ：ｒT：５．８７、純度１００％
ＭＳ正荷電ＥＳＩ：ｍ／ｚ（ｍ＋Ｈ）+＝３３８
【０２５５】
生物学的結果
生物学的試験
ＣＲＴＨ２拮抗剤の結合をＣＲＴＨ２発現Ｌ１．２細胞から調製した膜を用いて測定した。膜調製物を作成するために、細胞ペレット１０グラムを冷５０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．７）２０ｍｌ中に懸濁し、そしてＰｏｌｙｔｒｏｎ組織ホモゲナイザーを用いて氷上で３回（各１０秒間）ホモゲナイズした。次に懸濁液を同じ緩衝液で８０ｍｌに稀釈し、４０，０００ｘｇで３０分間遠心分離した。上澄みを傾瀉した後、上記した再懸濁、ホモゲナイズおよび遠心分離を反復することによりペレットを冷８０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．７）で１回洗浄した。最後にペレットを冷５０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．７）２０ｍｌ中に再懸濁し、小分けにし、−８０℃で保存した。試験当日、膜を氷上で解凍し、２５μｌを９６穴マイクロプレートの各ウェルに入れた。次に０．５ＭＭｇＣｌ2５μｌおよびＰＶＴ−ＷＧＡシンチレーションプロキシミティーアッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）１０μｌを各ウェルに添加し、十分混合した。次に被験化合物５μｌを添加し、その後3Ｈ−ＰＧＤ2（ＮＥＮより入手した２００Ｃｉ／ｍｍｏｌを１：１７に希釈）５μｌを添加することにより結合反応を開始した。次にプレートを密封し、室温で少なくとも１時間インキュベートした後にＷａｌｌａｃＭｉｃｒｏｂｅｔａＴｒｉｌｕｘシンチレーションカウンターで計数する。非特異的結合は１００μＭ未標識ＰＧＤ2の入ったウェル中で測定する。活性化合物はＣＲＴＨ２への結合に関して3Ｈ−ＰＧＤ2と競合することができ、結合ｃｐｍ数の低下により発見できる。
本発明の化合物を上記アッセイにおいて試験したところ、活性なＣＲＴＨ２拮抗剤であることがわかった。実施例１〜１０２の化合物のＩＣ50値は５μＭ未満であった。
【０２５６】
アクチン重合試験
アクチン重合は、重合したアクチン腺維に結合するアクチン特異的蛍光標識であるファ
ロイジン−フルオレセインイソシアネートコンジュゲートを用いて調べた。本試験は単離されたヒト好酸球または単離されたヒトＴＨ２細胞のような細胞を用いて実施することができる。細胞調製物はＲＰＭＩ１６４０＋ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ＋０．５％ＦＣＳ中１．１×１０6個／ｍｌとなるように再懸濁した。細胞懸濁液を５ｍｌ試験管に小分け（４５０μｌ／試験管）にした。細胞を２分間３７℃で細胞と共にインキュベートし、次に適切な刺激剤（ＰＧＤ2）を添加し、それからちょうど２５秒間後に、リソホスファチジルコリン（０．５ｍｇ／ｍｌ）、ＰＢＳ、６〜８％ホルムアルデヒドおよびＭｅＯＨ中０．２μＭＮＢＤ−ファラシジンを含有する停止溶液５００μｌを添加した。試験管を４℃で１時間放置した。次に試験管を１４００ｒｐｍで５分間遠心分離した。細胞ペレットを２回洗浄し、５００μｌＰＢＳに再懸濁した。次に各試料をＦＡＣＳＣａｌｉｂｅｒ機器上で読み取った。細胞はリンパ球領域における前方散乱／側方散乱データを用いてゲート（gated）した。応答はベヒクル投与細胞と刺激剤投与細胞との間の中央値ＦＬ−１蛍光の変化により測定した。被験化合物中をＰＧＤ2の存在下および非存在下で調べ、ＰＧＤ2のみを含有する試料と比較した。ＣＲＴＨ２細胞のＰＧＤ2誘導アクチン重合を低減した化合物が候補とされるＣＲＴＨ２拮抗剤として発見される。
【国際調査報告】
2006511486.tif 000069
2006511486.tif 000070
2006511486.tif 000071