(57)【要約】【目的】本発明は、一般式Ｉ    【化９】2006520330.tif 000042[式中、Ａは、置換されていてもよい炭素原子数３〜６の鎖を表し、炭素原子の１つは、-Ｎ(Ｒ')-または-Ｏ-によって置換されていてもよく；Ｒ’は水素または置換基を表し；環の骨格は二重結合が２個のチアゾール成分を含むのみである]のグアニジン誘導体、式Ｉの塩基性化合物の医薬として適用可能な酸付加塩類、式Ｉの酸基含有化合物の医薬として適用可能な塩基との塩類、式Ｉのヒドロキシまたはカルボキシ基含有化合物の医薬として適用可能なエステル類ならびにそれらの水和物または溶媒和物および神経ペプチドＦＦ受容体拮抗物質としてのそれらの使用。
2006520330.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉのグアニジン誘導体、
【化１】
2006520330.tif 000039
式中、
Ａは、置換されていてもよい炭素原子数３〜６の鎖を表し、炭素原子の１つは、-Ｎ(Ｒ')-または-Ｏ-で置換されていてもよく；および
Ｒ’は水素または置換基を表し；
環の骨格は二重結合が２個のチアゾール成分のみを含む；
式Ｉの塩基性化合物の医薬として適用可能な酸付加塩類、式Ｉの酸基含有化合物の医薬として適用可能な塩基との塩類、式Ｉのヒドロキシ基またはカルボキシ基含有化合物の医薬として適用可能なエステル類およびそれらの水和物または溶媒和物；
の神経ペプチドＦＦ受容体拮抗物質としての、または対応する医薬製品の製造のための使用。
【請求項２】
疼痛および痛覚過敏、アルコール、向精神薬およびニコチン依存症の場合の離脱症候群の処置・治療のための、およびこれらの依存症の改善または除去のための、インスリン分泌、食物摂食、記憶機能、血圧、電解質およびエネルギー収支の調節・制御のための、尿失禁の治療のための使用、または対応する医薬製品の製造のための請求項１の使用。
【請求項３】
一般式IIIの化合物の請求項１または２の使用、  
【化２】
2006520330.tif 000040
式中、Ｒ’は、アルキル、アルカノイル, アルケニル, アルキニル, アルコキシカルボニルアルキル, アルコキシカルボニルアミノアルカノイル, アルキルカルバモイル, アルコキシカルボニルアルキルカルバモイル, アルコキシカルボニルアルキルチオカルバモイル, アルキルチオカルバモイル, モノ-またはジ置換アミノアルカノイル, アリール, アリールアルキル, アリールアルコキシカルボニル, アリールアルカノイル, アリールカルバモイル, アルコキシアルカノイル, アルキルスルホニル, アリールチオカルバモイル, アリールオキシカルボニルアルキル, アリールオキシカルボニルアルカノイル, アリールオキシカルボニルアルキルカルバモイル, アリールオキシカルボニルアルキルチオカルバモイル, アリールスルホニル, シクロアルキル, シクロアルカノイル, シクロアルキルカルバモイル, シクロアルキルチオカルバモイル, シクロアルキルカルボニル, シクロアルキルオキシカルボニルアルキル, シクロアルキルオキシカルボニルアルカノイル, シクロアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル, シクロアルキルオキシカルボニルアルキル-チオカルバモイル, ヘテロアリールアルキル, ヘテロシクリルアルキル, ヘテロシクリルアルコキシカルボニルアルキル, ヘテロシクリルアルコキシカルボニルアルカノイル, ヘテロシクリルアルコキシカルボニルアルキルカルバモイル, ヘテロシクリルアルコキシカルボニルアルキルチオカルバモイル, ヘテロアリールオキシカルボニルアルキル, ヘテロアリールオキシカルボニルアルキルカルバモイルまたはヘテロアリールオキシカルボニルアルキルチオカルバモイルを意味する。
【請求項４】
環の骨格がチアゾロピリジン、チアゾロアゼピンまたはチアゾロオキセパンの骨格を含み、さらに、二重結合が２個のチアゾール成分のみを含む請求項３の使用。
【請求項５】
環の骨格が、５,６-ジヒドロ-４Ｈ-シクロペンタチアゾール, ６,７-ジヒドロ-４Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]チアゾール, または５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チオゾロ[４,５-ｃ]アゼピン骨格である請求項４の使用。
【請求項６】
Ｒ’がメチル, エチル, プロピル, ヘキシル, ２,２-ジメチルプロピオニル, シクロプロピルメチル, ２-シクロヘキシルエチル, プロピニル,  エチルオキシカルボニルエチル, ベンジル, ｎ-ブチルオキシカルボニル, tert-ブチルオキシカルボニル, ベンジルオキシ-カルボニル, ３-メチル-ブチリル, ペンタノイル, フェニルアセチル, ２-プロピル-ペンタノイル, シクロプロパンカルボニル, イソブチリル, ブテ-３-ノイル, ２-メトキシアセチル, プロパン-２-スルホニル, ブタン-１-スルホニル, メタンスルホニル, tert-ブチルオキシカルボニル-アミノプロピオニルまたは４-ジメチルアミノ-ブチリルを意味する請求項３〜５の一つに記載の使用。
【請求項７】
下記の化合物の請求項１または２の使用：
２-グアニジノ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５-カルボン酸tert-ブチルエステル;
Ｎ-(５-ヘキシル-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-[５-(２-シクロヘキシル-エチル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-２-イル]-グアニジン;
Ｎ-(５-エチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-２-イル)-グアニジン;
２-グアニジノ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５-カルボン酸ブチル エステル;
Ｎ-[５-(プロパン-２-スルホニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-２-イル]-グアニジン;
Ｎ-(５-フェニルアセチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-２-イル)-グアニジン;
２-グアニジノ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５-カルボン酸ベンジルエステル;
Ｎ-(５-ペンタノイル-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-２-イル)-グアニジン;
２-グアニジノ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５-チオカルボン酸プロピル アミド;
Ｎ-[５-(２-プロピル-ペンタノイル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-２-イル]-グアニジン;
Ｎ-(５-ベンジル-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-(５-プロピ-２-ニル-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-(５-シクロプロパンカルボニル-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-[５-(ブタン-１-スルホニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-２-イル]-グアニジン;
Ｎ-(５-イソブチリル-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-[５-(２,２-ジメチル-プロピオニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-２-イル]-グアニジン;
２-グアニジノ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５-チオカルボン酸ベンジル アミド;
２-グアニジノ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５-カルボン酸tert-ブチル アミド;
Ｎ-(５-ブテ-３-ノイル-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-(５-ベンジル-５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[４,５-ｃ]アゼピン-２-イル)-グアニジン;
３-(２-グアニジノ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５-イル)-プロピオン酸エチル エステル;
２-グアニジノ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５-カルボン酸ペンチル アミド;
Ｎ-[５-(２-メトキシ-アセチル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-２-イル]-グアニジン;
Ｎ-(５-シクロプロピルメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-(５-メタンスルホニル-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-[５-(３-メチル-ブチリル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-２-イル]-グアニジン;
２-グアニジノ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５-チオカルボン酸-(２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド;
２-グアニジノ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５-カルボン酸フェニル アミド;
[３-(２-グアニジノ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５-イル)-３-オキソ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル;
Ｎ-[５-(４-ジメチルアミノ-ブチリル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-２-イル]-グアニジン;
Ｎ-(５-プロピル-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-２-イル)-グアニジン; および
２-グアニジノ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５-チオカルボン酸イソプロピル アミド。
【請求項８】
請求項１で定義された式Ｉの化合物で、式中のＡは置換されていてもよい炭素原子数３〜６の鎖を意味し、炭素原子の一つは-Ｏ-で置換されていてもよく、環の骨格は、二重結合が２個のチアゾール成分のみを含む化合物；塩基性化合物の医薬として適用可能な酸付加塩類、酸基含有化合物の医薬として適用可能な塩基との塩類、ヒドロキシ基またはカルボキシ基含有化合物の医薬として適用可能なエステル類ならびにそれらの水和物若しくは溶媒和物；但し、下記のものを除く。
-  Ｎ-(４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
-  (２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-４-イル)-酢酸エチル エチルエステル;
-  Ｎ-(４-ヒドロキシメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
-  Ｎ-(４-トシルオキシメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
-  Ｎ-(４-アジドメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
-  Ｎ-(４-アミノメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン; および
-  Ｎ-(６-アセチルアミノメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン。
【請求項９】
請求項８の化合物、但し、鎖Ａにおいて、
-  炭素原子の一つが１個または２個の同一または異なる置換基を有している、または
-  炭素原子の数個がそれぞれ１個または２個の同一または異なる置換基を有している。
【請求項１０】
請求項９の化合物、但し、置換基が、アルキル, アルケニル, シクロアルケニル, アリール, ヘテロアリール, アルアルキル, アルコキシカルボニル, カルボキシアミド, シアノまたはシアノアルキル基から、および／または同一の炭素原子に連結したポリメチル基から選ばれる。 
【請求項１１】
請求項１０の化合物、但し、置換基が、 
-  メチル, エチル, ｎ-プロピル, イソプロピル, ｎ-ブチル, イソブチル, sec-ブチル, tert-ブチル, １,１-ジメチルプロピル, アリルおよびシクロヘキセ-１-ニルの基; および／または
-  フェニル, ｏ-トリル, ｍ-トリル, p-トリル, ２-エチルフェニル, ３-フルオロフェニル, ４-フルオロフェニル, ４-クロロフェニル, ４-シアノフェニル, ４-ベンジルオキシフェニル, ３-メトキシフェニル, ４-メトキシフェニル, ３,４-ジメトキシフェニル, ３,４-メチレンジオキシフェニルおよび２,３,５-トリフルオロメチルフェニル基; および／または
-  チオフェン-２-イルおよびベンジル基; および／または
-  エトキシカルボニル基; および／または
-  ｎ-プロピルアミノ, ベンジルアミノ, Ｎ-メチル-Ｎ-フェネチルアミノ, ３-メチルブチルアミノ, フェニルアミノ, Ｎ-ブチル-Ｎ-エチルアミノ, ジ-ｎ-プロピルアミノ, アリルアミノ, ピペリジン-１-およびモルホリン-４-カルボニル基；および／または
-  シアノおよびシアノエチル基; および／または
-  同一の炭素原子に連結したペンタメチレン基から選ばれる。
【請求項１２】
同一の炭素原子の一方にフェニル基、他方にエトキシカルボニル、シアノまたはフェニル基が存在する請求項１１の化合物。
【請求項１３】
Ｎ-(５-エチル-５-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジンおよびそのギ酸塩;
Ｎ-(５,５-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジンおよびそのギ酸塩;
Ｎ-(５,５-ジメチル-６-フェニル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジンおよびそのギ酸塩;
Ｎ-(４-tert-ブチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-(６-イソプロピル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-(５,５,７-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-(６,６-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-(５-ブチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタチアゾール-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-(４-エチル-４-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-[６-(３,４-ジメトキシフェニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル]-グアニジンおよびそのギ酸塩;
Ｎ-(５-ブチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-(６-フェニル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-(５-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-(４-メチル-４-プロピル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-(６-プロピル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-(４-シクロヘキセ-１-ニル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジンおよびそのギ酸塩;
Ｎ-(４-sec-ブチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン およびそのギ酸塩; および
Ｎ-(４-イソブチル-４-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン。
【請求項１４】
Ｎ-(６-tert-ブチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
２-グアニジノ-６-フェニル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-６-カルボン酸エチル エステルおよびそのギ酸塩;
Ｎ-[６-(１,１-ジメチル-プロピル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル]-グアニジン;
Ｎ-(７-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジンおよびそのギ酸塩;
Ｎ-[６-(３-メトキシ-フェニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル]-グアニジンおよびそのギ酸塩;
Ｎ-(６-チオフェン-２-イル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジンおよびそのギ酸塩;
Ｎ-(５,５,７,７-テトラメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-[６-(４-フルオロフェニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル]-グアニジンおよびその臭化水素酸塩;
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-６-カルボン酸エチルエステルおよびその臭化水素酸塩;
Ｎ-(４,４-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-(４-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジンおよびそのギ酸塩;
Ｎ-(４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル-４-スピロ-シクロへキサン)-グアニジンおよびそのギ酸塩;
Ｎ-(５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタチアゾール-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-(４-アリル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジンおよびそのギ酸塩;
Ｎ-(６-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-[６-(３-フルオロフェニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル]-グアニジンおよびそのギ酸塩;
Ｎ-(６-シアノ-６-フェニル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジンおよびその臭化水素酸塩;
Ｎ-(４-フェニル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジンおよびそのギ酸塩;および
Ｎ-(６,６-ジフェニル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン およびそのギ酸塩。
【請求項１５】
Ｎ-[６-(４-メトキシ-フェニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル]-グアニジンおよびその臭化水素酸塩;
Ｎ-(５-フェニル-５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタチアゾール-２-イル)-グアニジンおよびその臭化水素酸塩;
Ｎ-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]チアゾール-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-(６-ベンゾ[１,３]ジオキソール-５-イル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジンおよびそのギ酸塩;
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-６-カルボン酸プロピル アミドおよびそのギ酸塩;
Ｎ-[６-(４-シアノフェニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル]-グアニジンおよびそのギ酸塩;
Ｎ-(４-ベンジル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジンおよびそのギ酸塩;
Ｎ-(５-メチル-５-フェニル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジンおよびそのギ酸塩;
Ｎ-[６-(２,３,５-トリフルオロメチルフェニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル]-グアニジンおよびそのギ酸塩;
Ｎ-(６-ｏ-トリル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジンおよびそのギ酸塩;
Ｎ-(６-ｍ-トリル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジンおよびそのギ酸塩;
Ｎ-[６-(２-エチル-フェニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル]-グアニジン およびそのギ酸塩;
Ｎ-[６-(４-クロロフェニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル]-グアニジン およびそのギ酸塩;
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-４-カルボン酸ベンジル アミド およびそのギ酸塩;
Ｎ-(５,６-ジヒドロ-４Ｈ-シクロペンタチアゾール-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-[６-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル]-グアニジン およびその臭化水素酸塩;
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-４-カルボン酸メチルフェネチルアミド およびそのギ酸塩;
Ｎ-(６-フェニル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル-４-スピロ-シクロへキサン)-グアニジン およびその臭化水素酸塩;
Ｎ-(６-p-トリル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン およびそのギ酸塩；
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-４-カルボン酸-(３-メチル-ブチル)-アミド およびそのギ酸塩; および
Ｎ-(４-tert-ブチル-６-フェニル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン。
【請求項１６】
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-６-カルボン酸フェニルアミドおよびそのギ酸塩;
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-４-カルボン酸ブチル エチル アミド およびそのギ酸塩;
Ｎ-[４-(２-シアノ-エチル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル]-グアニジンおよびそのギ酸塩;
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-４-カルボン酸エチル エステルおよびその臭化水素酸塩;
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-４-カルボン酸ジプロピル アミドおよびそのギ酸塩;
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-４-カルボン酸フェニルアミドおよびそのギ酸塩;
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-６-カルボン酸アリルアミドおよびそのギ酸塩;
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-４-カルボン酸プロピルアミドおよびそのギ酸塩;
Ｎ-[４-(ピペリジン-１-カルボニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル]-グアニジンおよびそのギ酸塩;
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-４-カルボン酸アリルアミドおよびそのギ酸塩;
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-６-カルボン酸-(３-メチル-ブチル)-アミドおよびそのギ酸塩;
Ｎ-[４-(モルホリン-４-カルボニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル]-グアニジンおよびそのギ酸塩;および
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-４-カルボン酸ジイソプロピルアミドおよびそのギ酸塩。
【請求項１７】
治療活性成分として使用するための請求項８〜１６の一つに記載の化合物。
【請求項１８】
請求項８〜１６の一つに記載の化合物と不活性担体を含む医薬。
【請求項１９】
請求項８〜１６の１つに記載の化合物の請求項１または２の使用。
【請求項２０】
-  Ｎ-(４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
-  (２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-４-イル)-酢酸エチルエチルエステル;
-  Ｎ-(４-ヒドロキシメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
-  Ｎ-(４-トシルオキシメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
-  Ｎ-(４-アジドメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
-  Ｎ-(４-アミノメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン; および
-  Ｎ-(６-アセチルアミノメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジンの請求項１または２に記載の使用。
【請求項２１】
下記式１
【化３】
2006520330.tif 000041
のα位をハロゲン化してカルボニル基を形成し、得られた上記式２の化合物を上記式３の２-イミノ-４-チオビウレットで環縮合し、さらに得られた塩基性化合物を、任意に、医薬として適用可能な酸付加塩類に、または得られた酸基を含む化合物を医薬として適用可能な塩基との塩類に、または得られたヒドロキシ基-またはカルボキシ基-含有化合物を医薬として適用可能なエステルに、および任意に得られた生成物を水和物または溶媒和物に転化させることを特徴とする請求項８〜１６の一つに記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ
【化４】
2006520330.tif 000003
[式中、Ａは、置換されていてもよい炭素原子数３〜６の鎖を表し、炭素原子の１つは、-Ｎ(Ｒ')-または-Ｏ-によって置換されていてもよく；
Ｒ’は水素または置換基を表し；
環の骨格は二重結合が２個のチアゾール成分を含むのみである]のグアニジン誘導体、式Ｉの塩基性化合物の医薬として適用可能な酸付加塩類、式Ｉの酸基含有化合物の医薬として適用可能な塩基との塩類、式Ｉのヒドロキシまたはカルボキシ基含有化合物の医薬として適用可能なエステル類ならびにそれらの水和物または溶媒和物に関する。
【０００２】
１個または１個以上の不斉中心をもつ式Ｉのグアニジン誘導体は、光学的に純粋なエナンチオマーとして、例えばラセミ体のようなエナンチオマー混合物として、または任意に光学的に純粋なジアステレオマーとして、ジアステレオマー混合物として、ジアステレオマーラセミ体として、またはジアステレオマーラセミ体の混合物として存在することができる。
【０００３】
最初に定義した製品は、一部は知られており、一部は新規であり、これらは価値ある薬理学的性質によって特徴づけられ、神経ペプチドＦＦ受容体拮抗物質として作用する。
【０００４】
第一の側面において、本発明は、最初に記載した式Ｉの化合物、同様に最初に定義した塩類、エステル類、水和物および溶媒和物の神経ペプチドＦＦ受容体拮抗物質としての使用、対応する医薬製品の製造のための使用、とりわけ疼痛および痛覚過敏、アルコール、向精神薬およびニコチン依存症の場合の離脱症候群の処置・治療のための、およびこれらの依存症の改善または除去のための、インスリン分泌、食物摂食、記憶機能、血圧、電解質およびエネルギー収支の調節・制御のための、尿失禁の治療のための使用、または対応する医薬製品の製造のための使用に関する。
【０００５】
本発明に従って治療・処置されるべき疼痛は、慢性のもの、急性のもの、長期持続性または一時的なものであってもよく、これらの疼痛は、手術によるもの、外傷性によるもの、または病的な原因によるものであってもよい。本発明に従って達成される一つの利点は、オピオイド耐性および／またはオピオイド依存性の予防にある。
【背景技術】
【０００６】
１９８５年にさかのぼって、オクタペプチドである神経ペプチドＦＦ（ＮＰＦＦ；Ｈ-Phe-Leu-Phe-Gln-Pro-Gln-Arg-Phe-NH２ [９９５６６-２７-５])、関連オクタデカペプチドである神経ペプチドＡＦ (NPAF; Ｈ-Ala-Gly-Glu-Gly-Leu-Ser-Ser-Pro-Phe-Trp-Ser-Leu-Ala-Ala-Pro-Gln-Arg-Phe-NH２ [９９５８８-５２-０])が、ウシの脳内中枢神経系の神経伝達物質として発見され(非特許文献１参照) 、もとは抗オピオイドペプチドであると特徴付けられていた。カルボキシの末端がアミド化された神経ペプチドは、抗-Phe-Met-Arg-Phe-NH２ 抗血清との反応性のために、ＦＭＲＦ-アミド様ペプチド類に含められた。両ペプチドとも、疼痛を軽減する性質があり、オクタペプチドは、その効果が大きい。両ペプチドともオピオイド依存性痛覚脱失症とオピオイド耐性発現の両方に重要な役割を果たす(非特許文献２参照)。興味深いことには、動物による試験では、ＮＰＦＦは、投与の性質によって、抗オピオイド作用とプロオピオイド作用の両方を示す。すなわち、ＮＰＦＦは、オピオイドの急性作用を後退させることができ、もしかすると、脳内での濃度上昇がオピオイド耐性と依存性発生の原因となっているかもしれない。例えばラットでは、ＮＰＦＦの脳室内(i.c.v.)投与が、侵害受容閾値を低下させ、モルヒネにより誘発された痛覚脱失症を低減させる。ＮＰＦＦをモルヒネ耐性ラットに投与すると離脱症状現象の症状を引き起こす。モルヒネ耐性ラットでのモルヒネの鎮痛作用については、抗ＮＰＦＦ IgGのi.c.v.注射後に再現された(非特許文献３参照)。抗ＮＰＦＦ抗体を硬膜下腔内 (i.t.) に投与することによるＮＰＦＦの免疫中和は、内因性および外因性オピオイドによって生じる痛覚脱失症を増強させる。ＮＰＦＦまたはＮＰＦＦ類似体を脊髄(i.t.) に直接注入することによって、長期持続性オピオイド様痛覚脱失症とモルヒネの疼痛緩和作用の増強とを伴うプロオピオイド効果が得られた(非特許文献４参照)。
【非特許文献１】Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA  １９８５, ８２(２２), ７７５７-６１
【非特許文献２】review article: Rouｍy and Zajac, Europ. J. Pharｍ. １９９８, ３４５, １-１１; Panula et al., Prog. Neurobiol. １９９６, ４８, ４６１-８７
【非特許文献３】Lake et al., Neurosci. Lett. １９９１, １３２, ２９-３２
【非特許文献４】Gouarderes et al., Eur. J. Pharｍacol. １９９３, ２３７, ７３-８１; Kontinen and Kaso, Peptides １９９５, １６, ９７３-９７７
【０００７】
その他の報告によれば、ＮＰＦＦは、またインスリン分泌、食物摂食調節、記憶機能、血圧および電解質平衡の調節のような生理学的諸過程において役割を演じているようにも思われる(非特許文献５参照)。
【非特許文献５】Panula et. al., Prog. Neurobiol. １９９６, ４８, ４６１-４８７
【０００８】
ヒト、ラット、マウスおよびウシなどの各種の哺乳動物において、最終的にはそれらから２種の活性ペプチドが分裂放出される共通の前駆体蛋白質としてＮＰＦＦとＮＰＡＦをコードする遺伝子の発見が報告されている (非特許文献６参照)。ヒトでは、この前駆体遺伝子は、末梢の各種の器官や中枢神経系、とりわけ小脳の諸領域の双方において発現される(非特許文献７参照)が、一方、ラットでは、もっぱら視床下部、髄質、脊髄後角などのような中枢神経系の特定の領域に限定されている。ＮＰＦＦがヒト血漿中に証明されたことに基づいて、それらのペプチドが末梢においてもホルモン様作用の原因となると考えられている(非特許文献８参照)。 
【非特許文献６】Perry et al., FEBS Lett. １９９７, ４０９, ４２６-３０; Viliｍ et al., Mol. Pharｍacol. １９９９, ５５, ８０４-１１
【非特許文献７】Elshourbagy et al., J. Biol. Cheｍ. ２０００, ２７５ (３４), ２５９６５-７１
【非特許文献８】Sandbloｍ et al., Peptides １９９８, １９, １１６５-７０
【０００９】
ヒトやラットからの組織試料では、２個のＧ-蛋白質結合受容体(ＧＰＣＲ)、ＮＰＦＦ１およびＮＰＦＦ２が確認・同定され(非特許文献９参照)、 ＮＰＦＦ２は、もともとオーファンであると記載された受容体 ＨＬＷＡＲ７７に確認された(非特許文献１０参照)と同一物である。ＮＰＦＦ１とＮＰＦＦ２は、２種の神経ペプチドＦＦとＡＦに対して、ナノモルおよびサブナノモル領域で親和性をもつ特定の受容体であると特徴づけることができた。ＮＰＦＦは、結合定数Ｋｄ = １.１３ ｎＭでＮＰＦＦ１に、結合定数Ｋｄ = ０.３７ ｎＭでＮＰＦＦ２に結合する。ＮＰＦＦ１とＮＰＦＦ２との同定はおよそ５０％である。それらのアミノ酸配列を既知のＧＰＣＲと比較すると、ヒトオレキシン‐１、オレキシン-２、神経ペプチドＹ(ＮＰＹ) Ｙ２、コレシストキニンＡ、 ＮＰＹ Ｙ１、プロラクチン放出ホルモン受容体および ＮＰＹ Ｙ４と３０-４０％の類似度が認められる。
ヒトやラットからの種々の組織試料におけるＮＰＦＦ１とＮＰＦＦ２の分布が、ＲＴ-ＰＣＲ (逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（reverse transcription-polyｍerase chain reaction)）を使ったｍ-ＲＮＡを証明することによって測定された。ＮＰＦＦ１は、主に中枢神経系(ＣＮＳ)で証明された。それとは対照に、ＮＰＦＦ２は、主に脊髄に発見された。これらの知見は、選択されたＮＰＦＦ１とＮＰＦＦ２の放射性リガンドを使ったオートラジオグラフィ法で確認された (非特許文献１１参照)。 
【非特許文献９】Bonini et al., J. Biol. Cheｍ. ２０００, ２７５ (５０), ３９３２４-３１; Kotani et al., Br. J. Pharｍacol. ２００１, １３３, １３８-４４
【非特許文献１０】Elshourbagy et al., J. Biol. Cheｍ. ２０００, ２７５ (３４), ２５９６５-７１
【非特許文献１１】Allard et al., Brain Res. １９８９, ５００, １６９-１７６; Neuroscience １９９２, ４９, １０６-１１６; Gouarderes et al., Neuroscience ２００２  １１５:２ ３４９-６１
【００１０】
ＮＰＦＦ-関連ペプチドとして記載されている神経ペプチド ＳＦ (ＮＰＳＦ, ３７アミノ酸)と神経ペプチド ＶＦ (ＮＰＶＦ, オクタペプチド)は、両方ともいわゆるＮＰＶＦ遺伝子の上に位置しているが、ＮＰＦＦやＮＰＡＶよりも比較的大きい親和力と選択性をもってＮＰＦＦ１受容体に結合する。ＮＰＶＦペプチドはまた、急性の炎症性疼痛モデルにおいて、ＮＰＦＦよりも顕著にモルヒネ誘発疼痛脱失症を阻害し、内因性抗オピオイドメカニズムの一部としてのＮＰＶＦ/ＦＦ１系の重要性を際立たせる(非特許文献１２参照)。
【非特許文献１２】Q. Liu et al., J. Biol. Cheｍ. ２００２,２７６ (４０), ３６９６１
【００１１】
機能性ＮＰＦＦ１およびＮＰＦＦ２受容体の脂肪細胞における発生率と脂肪代謝におけるシグナル伝達の主要部位へのＮＰＦＦおよびＮＰＡＦの作用は、それら２種のペプチドが、それらのもともとの疼痛緩和作用に加えて、身体エネルギーの蓄積と利用に対しても影響しうることを示唆している(非特許文献１３)。 
【非特許文献１３】I. Lefrere et al., J. Biol. Cheｍ. ２００２, ２７７ (４２), ３９１６９
【００１２】
デスアミノ-Tyr-Phe-Leu-Phe-Gln-Pro-Gln-Arg-NH２ ペプチドが、ＮＰＦＦの作用を妨害する最初のＮＰＦＦ受容体拮抗物質として記載されている。i.c.v. 注射後、このペプチドはモルヒネ依存性の場合の離脱症状症候群を低減させた(非特許文献１４参照)。しかし、このペプチドは、中枢神経系では、何らの生物学的利用度を示さなかった。結合性からのアプローチにおけるトリペプチドPro−GIn−Arg−NH2の最適化により、ダンシル−Pro−GIn−Arg−NH2またはダンシル−Pro−Ser−Arg−NH2が得られ、両者とも血液脳関門通過性が改善されており、ラットへの全身的適用後に、ＮＰＦＦにより惹起された抗オピオイド症状に対する拮抗作用が改善された（非特許文献１５参照）。
【非特許文献１４】Malin et al., Peptides １９９１, １２, １０１１-１０１４
【非特許文献１５】Ｐｒｏｋａｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，１６２３−１６２６
【００１３】
最初はＮＰＹ  Ｙ１選択的受容体拮抗物質として記述されたＡｒｇ−Ｔｙｒ−アミドペプトイドＢＩＢＰ３２２６は、ヒトおよびラットＮＰＦＦ１受容体に対して、対応するＮＰＦＦ２受容体に対するよりも１０−６０倍高い親和性を示した（非特許文献１６参照）。ＮＰＹ  Ｙ１選択的拮抗物質ＢＩＰ３２２６を起源とする一連の化合物から、選択的ｈＮＰＦＦ１受容体拮抗物質が得られ、４０−８０ｎＭの親和性を示した（非特許文献１７参照）。
【非特許文献１６】Ｂｏｎｉｎｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７５（５０），３９３２４−３１
【非特許文献１７】Ｍｏｌｌｅｒｅａｕら、Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２，４５，２４５−５６
【００１４】
２種の神経ペプチドＦＦ類似体１ＤＭＥ（［Ｄ−Ｔｙｒ１，（Ｎｍｅ）Ｐｈｅ３］ＮＰＦＦ）およびＮｉｃ−１ＤＭＥ（ニコチノイル−ｐｒｏ−１Ｄｍｅ）は、両化合物とも類似の親和性および選択性をもってＮＰＦＦ１およびＮＰＦＦ２に結合するが、マウス尾部軽打試験において異なる薬理学的性質を示した。１ＤＭＥもＮｉｃ−１ＤＭＥもi．t．およびi．p．投与後にモルヒネによる痛覚脱失を増強するが、Ｎｉｃ−１ＤＭＥはi．ｃ．ｖ．およびi．ｐ．投与後にはモルヒネ誘発痛覚脱失を抑制できない（非特許文献１８参照）。
【非特許文献１８】Ｑｕｅｌｖｅｎら、Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２，４４９，９１−９８
【００１５】
ＷＯ０２／２４１９２Ａ１には、中心成分としてのアルギニンを主成分としたペプチド構造をもつ合成ＮＰＦＦリガンドが記載されている（特許文献１参照）。
【特許文献１】国際公開第０２／２４１９２Ａ１号
【発明の開示】
【００１６】
最初に定義した製品は、非ペプチド構造または非ペプトイド構造をもつ強力かつ特異的で、低分子量の、神経ペプチドＦＦ１受容体の拮抗物質である。
【００１７】
慢性的疼痛の治療のための現行の選択肢は、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド抗炎症薬）、カンナビノイドおよびオピオイドを基礎とするものである。たとえば、モルヒネ誘導体はμオピオイド受容体に結合して、それによって鎮痛効果を示す。μオピオイド受容体に結合するオピオイドは、神経ペプチドＦＦの放出を伴う。上記の動物実験に基づいて、放出されたＮＰＦＦが投与されたオピオイドの鎮痛作用を低減させ、オピオイド耐性に導くと推定される。より長期の処置によって定常的な鎮痛効果を得るためには、この耐性の結果として、ますます高用量のオピオイドを投与しなければならないが、それは最終的には重篤な副作用をもたらす可能性がある。既に最初に述べた通り、今日、２種の神経ペプチドＦＦ受容体が知られており、ＮＰＦＦ１受容体は主として中枢神経系に、ＮＰＦＦ２受容体はとくに脊髄に存在している。ＮＰＦＦ２受容体の活性化はオピオイド様鎮痛作用を示す。拮抗物質によるＮＰＰＦ１の阻害は、オピオイド類に対する耐性の発現を阻止し、またそれらの作用を増大させる。
【００１８】
最初に述べた通り、そこで定義された製品は、一部は既知であり、一部は新規であり、それらは、神経ペプチドＦＦの神経ペプチドＦＦ１受容体諸亜型との相互作用を阻害するという貴重な薬理学的性質によって特徴付けられる。
【００１９】
式Ｉの鎖Ａの炭素原子Ｃの１個または複数が置換されている場合は、
-  炭素原子の一つは、１個または２個（すなわち、１対）の同一または異なる置換基を有することができるか; または 
-  炭素原子の数個はそれぞれ、１個または２個（すなわち、１対）の同一または異なる置換基を有することができる。
【００２０】
式Ｉにおいて、Ａは、チアゾール環と共に、シクロペンタチアゾール, ベンゾチアゾール, シクロヘプタチアゾール, ピラノチアゾール, チアゾロピリジン, チアゾロアゼピンまたはチアゾロオキセパンの骨格を形成でき、該骨格は２重結合が２個の
チアゾール成分、例えば、４,５,６,７-テトラヒドロベンゾチアゾール, ５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタチアゾール, ５,６-ジヒドロ-４Ｈ-シクロペンタチアゾール, ６,７-ジヒドロ-４Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]チアゾール, または５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[４,５-c]アゼピン骨格を含む。
【００２１】
式Ｉの化合物の下位グループは一般式ＩＩで表すことができる。
【化５】
2006520330.tif 000004
式中、Ｒ１-Ｒ６ は、水素, アルキル, アルカノイル, アルケニル, アルコキシ, アルコキシアルキル, アルコキシアルカノイル, アルコキシアルキルカルバモイル, アルコキシアルキルチオカルバモイル, アルコキシカルボニル, アルコキシカルボニルアルキル, アルコキシカルボニルアルカノイル, アルキルアミド, アルキルアミノカルボニル, アルキルアリールアミノ, アルキルカルバモイル, アルキルチオカルバモイル, アルキルカルボニル, アルキルカルボニルオキシ, アルキレンジオキシ, アルキルスルフィニル, アルキルスルフィニルアルキル, アルキルスルホニル, アルキルスルホニルアルキル, アルキルチオ, アルキルスルホンアミド, アルキルチオアルキル, アルキニル, アミノ, アミノアルキル, アミノアルカノイル, アミノアシル, アルキルアミノ, アルキルアミノアルキル, アルキルアミノアルカノイル, アミノカルボニル, アミノカルボニルアルキル, アミノカルボニルアルカノイル, アルキルアミノカルボニルアミノ, アルコキシカルボニルアミノ, アリール, アリールアルケニル, アリールアルキルオキシ, アリールアルキル, アリールアルキルアミド, アリールアルカノイル, アリールアミド, アリールアミノ, アリール-アミノカルボニル, アリールカルバモイル, アリールチオカルバモイル, アリールオキシ, アリールオキシアルキル, アリールオキシアルカノイル, アリールオキシアルキルアミノ, アリールオキシアルキルカルバモイル, アリールオキシアルキルチオカルバモイル, アリールオキシカルボニル, アリールオキシカルボニルアルキル, アリールオキシカルボニルアルカノイル, アリールオキシカルボニルアルキルアミノ, アリールオキシカルボニルアルキルカルバモイル, アリールオキシカルボニルアルキルチオカルバモイル, アリールスルフィニル, アリールスルフィニルアルキル, アリールスルホニル, アリールスルホニルアルキル, アリールスルホニルアルカノイル, アリールスルホンアミド, アリールチオ, アリールチオアルキル, アリールチオアルカノイル, カルボキシ, カルボキシル, カルボキシアルキル, カルボキシアルキルアミド, シアノ, シアノアルキル, シアノアルキルアミド, シアノアルカノイル, シクロアルキル, シクロアルキルアミド, シクロアルカノイル, シクロアルキルアミノ, シクロアルキルアミノカルボニル, シクロアルキルオキシカルボニル, シクロアルキルオキシカルボニルアルキル, シクロアルキルオキシ-カルボニルアルキルアミド, シクロアルキルオキシカルボニルアルカノイル, ジアルキルアミノカルボニル, ジアルキルアミノアルキル, ジアルキルアミノアルキルアミド, ジアルキルアミノアルカノイル, ジアリールアミノ, ホルミル, ホルミルアルキル,ハロゲン, ハロアルコキシ, ハロアルキル, ハロアルキルアミド, ハロアルカノイル, ハロ-アルキルアミノ, ヘテロアリールアミノ, ヘテロアリールアミド, ヘテロシクリルアルキルアミド, ヘテロアリールアミノカルボニル, ヘテロアリールオキシカルボニルアルキル, ヘテロアリールオキシカルボニルアルキルアミド, ヘテロ-アリールオキシカルボニルアルカノイル, ヘテロシクリル, ヘテロシクリルアミノ, ヘテロシクリルアミド, ヘテロシクリルアルキル, ヘテロシクリルアルカノイル, ヘテロシクリルアルキルアミノ, ヘテロシクリルアルキ��アミド, ヘテロアリールアルキル, ヘテロアリールアルカノイル, ヘテロアリールアルキルアミノ, ヘテロアリールアルキルアミド, ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル, ヘテロシクリルアルコキシカルボニルアルキル, ヘテロシクリルアルコキシ-カルボニルアルカノイル, ヘテロシクリルアルコキシカルボニルアルキルアミノ, ヘテロシクリルアルコキシカルボニルアルキルアミド, ヒドロキシ, ヒドロキシアルキル, ヒドロキシアルカノイル, メルカプトまたはニトロを意味する。
【００２２】
Ｒ１ について好ましく可能な意味は、メチル, エチル, ｎ-プロピル, イソプロピル, ｎ-ブチル, イソブチル, tert-ブチル, １,１-ジメチルプロピル, またはフェニルである。もし、Ｒ２-Ｒ６ が水素でない場合は、好ましくはメチルまたは別の低級アルキル基を意味する。
【００２３】
式Ｉの化合物の別の下位グループは、式IIIで表すことができる。
【化６】
2006520330.tif 000005
式中、Ｒ' は、アルキル, アルカノイル, アルケニル, アルキニル, アルコキシカルボニルアルキル, アルコキシカルボニルアミノアルカノイル, アルキルカルバモイル, アルコキシカルボニルアルキルカルバモイル, アルコキシカルボニルアルキルチオカルバモイル, アルキルチオカルバモイル, モノ-またはジ置換アミノアルカノイル, アリール, アリールアルキル, アリールアルコキシカルボニル, アリールアルカノイル, アリールカルバモイル, アルコキシアルカノイル, アルキルスルホニル, アリールチオカルバモイル, アリールオキシカルボニルアルキル, アリールオキシカルボニルアルカノイル, アリールオキシカルボニルアルキルカルバモイル, アリールオキシカルボニルアルキルチオ-カルバモイル, アリールスルホニル, シクロアルキル, シクロアルカノイル, シクロアルキルカルバモイル, シクロアルキルチオカルバモイル, シクロアルキルカルボニル, シクロアルキルオキシカルボニルアルキル, シクロアルキルオキシカルボニルアルカノイル, シクロアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル, シクロアルキルオキシカルボニルアルキル-チオカルバモイル, ヘテロアリールアルキル, ヘテロシクリルアルキル, ヘテロシクリルアルコキシカルボニルアルキル, ヘテロシクリルアルコキシカルボニルアルカノイル, ヘテロシクリルアルコキシカルボニルアルキルカルバモイル, ヘテロシクリルアルコキシカルボニルアルキルチオカルバモイル, ヘテロアリールオキシカルボニルアルキル, ヘテロ-アリールオキシカルボニルアルキルカルバモイルまたはヘテロアリールオキシカルボニルアルキルチオカルバモイルを意味する。
【００２４】
Ｒ'は、好ましくは、メチル, エチル, プロピル, ヘキシル, ２,２-ジメチルプロピオニル, シクロプロピルメチル, ２-シクロヘキシルエチル, プロピニル,  エチルオキシカルボニルエチル, ベンジル, ｎ-ブチルオキシカルボニル, tert-ブチルオキシカルボニル, ベンジルオキシ-カルボニル, ３-メチル-ブチリル, ペンタノイル, フェニルアセチル, ２-プロピル-ペンタノイル, シクロプロパンカルボニル, イソブチリル, ブテ-３-ノイル, ２-メトキシ-アセチル, プロパン-２-スルホニル, ブタン-１-スルホニル, メタンスルホニル, tert-ブチルオキシカルボニル-アミノプロピオニルまたは４-ジメチルアミノ-ブチリルを意味する。
【００２５】
本発明に従って式IIIの次の化合物の使用が好ましい。
２-グアニジノ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-５-カルボン酸tert-ブチル エステル;
Ｎ-(５-ヘキシル-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-[５-(２-シクロヘキシル-エチル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル]-グアニジン;
Ｎ-(５-エチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル)-グアニジン;
２-グアニジノ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-５-カルボン酸ブチル エステル;
Ｎ-[５-(プロパン-２-スルホニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル]-グアニジン;
Ｎ-(５-フェニルアセチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル)-グアニジン;
２-グアニジノ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-５-カルボン酸ベンジル エステル;
Ｎ-(５-ペンタノイル-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル)-グアニジン;
２-グアニジノ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-５-チオカルボン酸プロピル アミド;
Ｎ-[５-(２-プロピル-ペンタノイル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル]-グアニジン;
Ｎ-(５-ベンジル-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-(５-プロピニ-２-イル-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-(５-シクロプロパンカルボニル-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-[５-(ブタン-１-スルホニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル]-グアニジン;
Ｎ-(５-イソブチリル-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-[５-(２,２-ジメチル-プロピオニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル]-グアニジン;
２-グアニジノ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-５-チオカルボン酸ベンジル アミド;
２-グアニジノ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-５-カルボン酸tert-ブチル アミド;
Ｎ-(５-ブテノ-３-イル-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-(５-ベンジル-５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[４,５-c]アゼピン-２-イル)-グアニジン;
３-(２-グアニジノ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-５-イル)-プロピオン酸エチル エステル;
２-グアニジノ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-５-カルボン酸ペンチル アミド;
Ｎ-[５-(２-メトキシ-アセチル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル]-グアニジン;
Ｎ-(５-シクロプロピルメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-(５-メタンスルホニル-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-[５-(３-メチル-ブチリル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル]-グアニジン;
２-グアニジノ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-５-チオカルボン酸-(２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド;
２-グアニジノ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-５-カルボン酸フェニル アミド;
[３-(２-グアニジノ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-５-イル)-３-オキソ-プロピル]-カルバミン酸 tert-ブチル エステル;
Ｎ-[５-(４-ジメチルアミノ-ブチリル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル]-グアニジン;
Ｎ-(５-プロピル-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル)-グアニジン; および
２-グアニジノ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-５-チオカルボン酸イソプロピル アミド。
【００２６】
最初に定義された式Ｉの化合物（但し、式中のＡは、置換されていてもよい炭素原子数３〜６の鎖を意味し、炭素原子の一つは-Ｏ-で置換されていてもよく、環の骨格は、二重結合が２個のチアゾール成分を含むのみである）；塩基性化合物の医薬として適用可能な酸付加塩類、酸基含有化合物の医薬として適用可能な塩基との塩類、ヒドロキシ基またはカルボキシ基含有化合物の医薬として適用可能なエステル類、ならびにそれらの水和物類または溶媒和物類；但し、下記の化合物を除く、
-  Ｎ-(４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
-  (２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-４-イル)-酢酸エチル エチルエステル;
-  Ｎ-(４-ヒドロキシメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
-  Ｎ-(４-トシルオキシメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
-  Ｎ-(４-アジドメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
-  Ｎ-(４-アミノメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン; および
-  Ｎ-(６-アセチルアミノメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン；は、新規である。
【００２７】
本発明のさらなる特色は、それ自体が治療活性成分として新規物質；このような物質の製造法；上記新規物質の１つを含む医薬；このような医薬の製造；神経ペプチドＦＦ受容体拮抗物質としてのこれら新規物質の使用または本発明の第１の特色として上記に記載した対応する医薬の製造のための使用を含む。
【００２８】
式Ｉの上記で定義した新規化合物において、鎖Ａは、
-  炭素原子の一つが１個または２個（すなわち、対）の同一または異なる置換基を有している、または
-  炭素原子の数個がそれぞれ１個または２個（すなわち、対）の同一または異なる置換基を有している。
【００２９】
置換基は、アルキル, アルケニル, シクロアルケニル, アリール, ヘテロアリール, アルアルキル, アルコキシカルボニル, カルボキシアミド, シアノまたはシアノアルキル基から、および／または１個の同一の炭素原子に結合したポリメチル基から選ばれうる。
【００３０】
とりわけ、置換基は、下記のものから選ぶことができる。
-  メチル, エチル, ｎ-プロピル, イソプロピル, ｎ-ブチル, イソブチル, sec-ブチル, tert-ブチル, １,１-ジメチルプロピル, アリルおよびシクロヘキセ-１-ニル基; および／または
-  フェニル, ｏ-トリル, ｍ-トリル, ｐ-トリル, ２-エチルフェニル, ３-フルオロフェニル, ４-フルオロフェニル, ４-クロロフェニル, ４-シアノフェニル, ４-ベンジルオキシフェニル, ３-メトキシフェニル, ４-メトキシフェニル, ３,４-ジメトキシフェニル, ３,４-メチレンジオキシフェニルおよびビス-３,５-トリフルオロメチルフェニル基; および／または
-  チオフェン-２-イルおよびベンジル基;および/または
-  エトキシカルボニル基;および/または
-  ｎ-プロピルアミノ, ベンジルアミノ, Ｎ-メチル-Ｎ-フェネチルアミノ, ３-メチルブチルアミノ, フェニルアミノ, Ｎ-ブチル-Ｎ-エチルアミノ, ジ-ｎ-プロピルアミノ, アリルアミノ, ピペリジン-１ およびモルホリン-４-カルボニル基; および/または
-  シアノおよびシアノエチル基;および/または
-  同一の炭素原子に結合したペンタメチレン基。
【００３１】
好ましい新規化合物は、同一の炭素原子の一方にフェニル基、他方にエトキシカルボニル、シアノまたはフェニル基が存在する。
【００３２】
さらに好ましい新規物質は、下記のものである：
Ｎ-(５-エチル-５-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジンおよびそのギ酸塩;
Ｎ-(５,５-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン およびそのギ酸塩;
Ｎ-(５,５-ジメチル-６-フェニル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン およびそのギ酸塩;
Ｎ-(４-tert-ブチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-(６-イソプロピル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-(５,５,７-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-(６,６-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-(５-ブチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタチアゾール-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-(４-エチル-４-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-[６-(３,４-ジメトキシフェニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル]-グアニジン およびそのギ酸塩;
Ｎ-(５-ブチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-(６-フェニル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-(５-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-(４-メチル-４-プロピル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-(６-プロピル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-(４-シクロヘキシ-１-ニル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン およびそのギ酸塩;
Ｎ-(４-sec-ブチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン およびそのギ酸塩; および
Ｎ-(４-イソブチル-４-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン。
【００３３】
その他の特に好ましい新規物質は下記のものである:
Ｎ-(６-tert-ブチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
２-グアニジノ-６-フェニル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-６-カルボン酸エチル エステルおよびそのギ酸塩;
Ｎ-[６-(１,１-ジメチル-プロピル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル]-グアニジン;
Ｎ-(７-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジンおよびそのギ酸塩;
Ｎ-[６-(３-メトキシ-フェニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル]-グアニジン およびそのギ酸塩;
Ｎ-(６-チオフェン-２-イル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン およびそのギ酸塩;
Ｎ-(５,５,７,７-テトラメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-[６-(４-フルオロフェニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル]-グアニジン およびその臭化水素酸塩;
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-６-カルボン酸エチル エステル およびその臭化水素酸塩;
Ｎ-(４,４-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-(４-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン およびそのギ酸塩;
Ｎ-(４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル-４-スピロ-シクロへキサン)-グアニジン およびそのギ酸塩;
Ｎ-(５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタチアゾール-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-(４-アリル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン およびそのギ酸塩;
Ｎ-(６-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-[６-(３-フルオロフェニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル]-グアニジン およびそのギ酸塩;
Ｎ-(６-シアノ-６-フェニル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン およびその臭化水素酸塩;
Ｎ-(４-フェニル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン およびそのギ酸塩; および
Ｎ-(６,６-ジフェニル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン およびそのギ酸塩。
【００３４】
また好ましい新規物質は下記のものである:
Ｎ-[６-(４-メトキシ-フェニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル]-グアニジン およびその臭化水素酸塩;
Ｎ-(５-フェニル-５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタチアゾール-２-イル)-グアニジン およびその臭化水素酸塩;
Ｎ-(６,７-ジヒドロ-４Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]チアゾール-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-(６-ベンゾ[１,３]ジオキソール-５-イル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン およびそのギ酸塩;
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-６-カルボン酸プロピル アミド およびそのギ酸塩;
Ｎ-[６-(４-シアノフェニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル]-グアニジン およびそのギ酸塩;
Ｎ-(４-ベンジル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン およびそのギ酸塩;
Ｎ-(５-メチル-５-フェニル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン およびそのギ酸塩;
Ｎ-[６-(２,３,５-トリフルオロメチルフェニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル]-グアニジン およびそのギ酸塩;
Ｎ-(６-ｏ-トリル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン およびそのギ酸塩;
Ｎ-(６-ｍ-トリル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン およびそのギ酸塩;
Ｎ-[６-(２-エチル-フェニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル]-グアニジン およびそのギ酸塩;
Ｎ-[６-(４-クロロフェニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル]-グアニジン およびそのギ酸塩;
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-４-カルボン酸ベンジル アミド およびそのギ酸塩;
Ｎ-(５,６-ジヒドロ-４Ｈ-シクロペンタチアゾール-２-イル)-グアニジン;
Ｎ-[６-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル]-グアニジン およびその臭化水素酸塩;
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-４-カルボン酸メチル フェネチルアミド およびそのギ酸塩;
Ｎ-(６-フェニル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル-４-スピロ-シクロへキサン)-グアニジン およびその臭化水素酸塩;
Ｎ-(６-ｐ-トリル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン およびそのギ酸塩
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-４-カルボン酸-(３-メチル-ブチル)-アミド およびそのギ酸塩; および
Ｎ-(４-tert-ブチル-６-フェニル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン。
【００３５】
その他の代表的な新規物質の例は下記のものである:
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-６-カルボン酸フェニル アミドおよびそのギ酸塩;
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-４-カルボン酸ブチル エチル アミド およびそのギ酸塩;
Ｎ-[４-(２-シアノ-エチル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル]-グアニジン およびそのギ酸塩;
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-４-カルボン酸エチル エステル およびその臭化水素酸塩;
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-４-カルボン酸ジプロピル アミド およびそのギ酸塩;
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-４-カルボン酸フェニル アミド およびそのギ酸塩;
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-６-カルボン酸アリル アミド およびそのギ酸塩;
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-４-カルボン酸プロピル アミド およびそのギ酸塩;
Ｎ-[４-(ピペリジン-１-カルボニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル]-グアニジン およびそのギ酸塩;
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-４-カルボン酸アリル アミド およびそのギ酸塩;
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-６-カルボン酸-(３-メチル-ブチル)-アミド およびそのギ酸塩;
Ｎ-[４-(モルホリン-４-カルボニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル]-グアニジン およびそのギ酸塩; および
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-４-カルボン酸 ジイソプロピル アミド およびそのギ酸塩。
【００３６】
用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、１〜８個の炭素原子をもつ直鎖または分岐鎖の炭化水素基を表す。アルキルの代表的な例は、しかしこれに限定されない、メチル, エチル, ｎ-プロピル, イソプロピル, ｎ-ブチル, tert-ブチル, イソブチル (または ２-メチルプロピル), ｎ-ペンチル ( またはｎ-アミル), イソペンチル (またはイソアミル), ｎ-ヘキシル、ｎ-ヘプチル, ｎ-オクチル等である。アルキル基は、１個または１個以上の置換基を有することができ、このような置換基は、アルケニル, アルコキシ, アルコキシアルキル, アルコキシカルボニル, アルコキシカルボニルアルキル, アルキルカルボニル, アルキルカルボニルアルキル, アルキルカルボニルオキシ, アルキレンジオキシ, アルキルスルフィニル, アルキルスルフィニルアルキル, アルキルスルホニル, アルキルスルホニルアルキル, アルキルチオ, アルキルチオアルキル, アルキニル, アミノ, アミノアルキル, アミノカルボニル, アミノカルボニルアルキル, アリール, アリールアルケニル, アリールアルキルオキシ, アリールアルキル, アリールオキシ, アリールオキシカルボニル, アリールオキシカルボニルアルキル, アリールスルフィニル, アリールスルフィニルアルキル, アリールスルホニル, アリールスルホニルアルキル, アリールチオ, アリールチオアルキル, カルボキシ, カルボキシアルキル, シアノ, シアノアルキル, ホルミル, ホルミルアルキル,ハロゲン, ハロアルコキシ, ハロアルキル, ヘテロシクリル, ヒドロキシ, ヒドロキシアルキル, メルカプト, ニトロ等からそれぞれ独立に選ばれ、これらはアルキル基の任意の炭素原子に結合しうる。
【００３７】
用語の「低級アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、１〜４個の炭素原子のアルキル基を表す。代表的な低級アルキルは、しかしこれらに限定されない、メチル, エチル, ｎ-プロピル, イソプロピル, ｎ-ブチル, tert-ブチル等である。
【００３８】
用語「アルケニル」は、単独でまたは組み合わせて、２〜８個の炭素原子をもつ直鎖または分岐鎖の炭化水素基を表し、少なくとも１個の炭素-炭素二重結合(ＲaＲbＣ=ＣＲcＲｄ)が存在する。Ｒa-Ｒｄ は、水素, アルキル, アルコキシ, アルコキシアルキル等から互いに独立に選ばれる置換基を表す。代表的なアルケニルの例は、しかしこれらに限定されない、エチニル, ２-プロペニル, ２-メチル-２-プロペニル, ３-ブテニル, ４-ペンテニル, ５-ヘキセニルなどである。
【００３９】
用語「アルキレンジオキシ」は、単独でまたは組み合わせて, -Ｏ(ＣＨ２)ｎＯ基を表し、ここで ｎ は、１ または ２を表し、Ｏ-原子は、主分子の骨格の隣接する２個の炭素原子に結合している。代表的なアルキレンジオキシの例は、しかし限定されない、メチレンジオキシ, エチレンジオキシなどである。
【００４０】
用語「アルキニル」は、単独でまたは組み合わせて、２〜８個の炭素原子をもつ直鎖または分岐鎖の炭化水素基を表し、この基の少なくとも１個のＣ-Ｃには、三重結合 (Ｒa-Ｃ-Ｃ-Ｒb) が存在する。Ｒa および Ｒb は置換基を表し、これらは水素, アルケニル, アルコキシ, アルコキシアルキルなどから互いに独立に選ばれる。代表的なアルキニルの例は、しかし、限定されない、アセチレニル, １-プロピニル, ２-プロピニル, １-ブチニル, ３-ブチニル, ２-ペンチニルなどである。
【００４１】
用語「アルコキシ」基は、単独でまたは組み合わせて、酸素ブリッジを介して結合したアルキル基を表す。代表的なアルコキシの例は、但し限定されない、メトキシ, エトキシ, プロポキシ, ２-プロポキシ, ブトキシ, tert-ブトキシ, ペンチルオキシ,および ヘキシルオキシである。
【００４２】
用語「アルコキシアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、アルキル基を介して結合されたアルコキシ基を表す。代表的なアルコキシアルキルの例は、但し限定されない、tert-ブトキシメチル, ２-エトキシエチル, ２-メトキシエチル, およびメトキシメチルである。
【００４３】
用語「アルコキシカルボニル」は、単独でまたは組み合わせて, カルボニル基を介して結合したアルコキシ基を表す。代表的なアルコキシカルボニルの例は、但し限定されない、はメトキシカルボニル, エトキシカルボニル, tert-ブトキシカルボニルなどである。
【００４４】
用語「アルコキシカルボニルアルキル」は、単独でまたは組み合わせて,アルキル基を介して結合したアルコキシカルボニル基を表す。代表的な、しかし限定されない、アルコキシカルボニルアルキルの例は、メトキシカルボニルプロピル, エトキシカルボニルブチル, ２-tert-ブトキシカルボニルエチル等である。
【００４５】
用語「アルキルカルボニル」は, 単独でまたは組み合わせて, カルボニル基を介して結合したアルキル基を表す。代表的な、しかし限定されない、アルキルカルボニルの例は、 アセチル, １-オキソプロピル, ２,２-ジメチル-１-オキソプロピル, １-オキソブチル, １-オキソペンチルなどである。
【００４６】
用語「アルキルカルボニルアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、アルキル基を介して結合したアルキルカルボニル基を表す。代表的な、しかし限定されない、アルキルカルボニルアルキルの例は、２-オキソプロピル, ３,３-ジメチル-２-オキソプロピル, ３-オキソブチル, ３-オキソペンチルなどである。
【００４７】
用語「アルキルカルボニルオキシ」は、 単独でまたは組み合わせて、酸素ブリッジを介して結合したアルキルカルボニル基を表す。代表的な、しかし限定されない、アルキルカルボニルオキシの例は、アセチルオキシ, エチルカルボニルオキシ, tert-ブチルカルボニルオキシなどである。
【００４８】
用語「アルキルスルフィニル」は、単独でまたは組み合わせて、 スルフィニル基を介して結合したアルキル基を表す。 代表的な、しかし限定されない、アルキルスルフィニルの例はメチルスルフィニル, エチルスルフィニルなどである。
【００４９】
用語「アルキルスルフィニルアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、アルキル基を介して結合したアルキルスルフィニル基を表す。 代表的な、しかし限定されない、アルキルスルフィニルアルキルの例は、メチルスルフィニルメチル, エチルスルフィニルメチルなどである。
【００５０】
用語「アルキルスルホニル」は、単独でまたは組み合わせて、スルホニル基を介して結合したアルキル基を表す。代表的な、しかし限定されない、アルキルスルホニルの例は、メチルスルホニル, エチルスルホニルなどである。
【００５１】
用語「アルキルスルホニルアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、アルキル基を介して結合したアルキルスルホニル基をいう。 代表的な、しかし限定されない、アルキルスルホニルアルキルは、メチルスルホニルメチル, エチルスルホニルメチルなどである。
【００５２】
用語「アルキルチオ」は、単独でまたは組み合わせて、チオ基を介して結合したアルキル 基を表す。代表的な、しかし限定されない、アルキルチオの例は、メチルスルファニル, エチルスルファニル, tert-ブチルスルファニル, ヘキシルスルファニルなどである。
【００５３】
用語「アルキルチオアルキル」は、単独でまたは組み合わせて, アルキル基を介して結合したアルキルチオ 基 を表す。代表的な、しかし限定されない、アルキルチオアルキルの例は、メチルスルファニル-メチル, ２-(エチルスルファニル)エチルなどである。
【００５４】
用語「アミノ」は、単独でまたは組み合わせて、-ＮＲeＲf 基をいい、Ｒe およびＲf は、水素, アルキル, アリール, アリールアルキル, アシル, アルキルカルボニル, アリールカルボニル, カルバモイル, 尿素, ホルミル, アルキルスルホニル, アリールスルホニルなどから独立に選ばれる。
【００５５】
用語「アミノアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、アルキル 基を介して結合したアミノ 基を表す。代表的な、しかし限定されない、アミノアルキルの例は、アミノメチル, ２-アミノエチル, Ｎ-ベンジル-Ｎ-メチル-アミノメチル, ジメチルアミノ-メチルなどである。
【００５６】
用語「アミノカルボニル」は、単独でまたは組み合わせて、カルボニル 基を介して結合したアミノ 基を言う。代表的な、しかし限定されない、アミノカルボニルの例は、ジメチルアミノカルボニル, ベンジルアミノカルボニル, エチルアミノカルボニルなどである。
【００５７】
用語「アミノカルボニルアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、アルキル 基を介して結合したアミノカルボニル基を言う。代表的な、しかし限定されない、アミノカルボニルアルキルの例は、２-アミノ-２-オキソエチル, ２-(ベンジルアミノ)-２-オキソエチル, ２-(メチルアミノ)-２-オキソエチル, ４-アミノ-４-オキソブチル, ４-(ジメチルアミノ)-４-オキソブチルなどである。
【００５８】
用語「アリール」は、単独でまたは組み合わせて、少なくとも１個の芳香族環、例えば、フェニルまたはビフェニル, または縮合環系を含む芳香族炭素環基を言い、少なくとも１個の環は、芳香族、例えば、１,２,３,４-テトラヒドロナフチル, ナフチル, アントリル, フェナントリル, フルオレニルなどである。このアリール基は、１個または１個以上の置換基を有することができ、置換基はアルケニル, アルコキシ, アルコキシアルキル, アルコキシカルボニル, アルコキシカルボニルアルキル, アルキル, アルキルカルボニル, アルキルカルボニルアルキル, アルキルカルボニルオキシ, アルキレンジオキシ, アルキルスルフィニル, アルキルスルフィニルアルキル, アルキルスルホニル, アルキルスルホニルアルキル, アルキルチオ, アルキルチオアルキル, アルキニル, アミノ, アミノアルキル, アミノカルボニル, アミノカルボニルアルキル, アリールアルケニル, アリールアルキルオキシ, アリールアルキル, アリールオキシ, アリールオキシカルボニル, アリールオキシカルボニルアルキル, アリールスルフィニル, アリールスルフィニルアルキル, アリールスルホニル, アリールスルホニルアルキル, アリールチオ, アリールチオアルキル, カルボキシ, カルボキシアルキル, シアノ, シアノアルキル, ホルミル, ホルミルアルキル, ハロゲン, ハロアルコキシ, ハロアルキル, ヘテロシクリル, ヒドロキシ, ヒドロキシアルキル, メルカプト, ニトロなどから互いに独立に選ばれる。
【００５９】
用語「アリールアルケニル」は、単独でまたは組み合わせて,アルケニル基を介して結合したアリール 基を言う。 代表的な、しかし限定されない、アリールアルケニルは、２-フェニルエチニル, ３-フェニルプロペン-２-イル, ２-ナフチル-２-イルエチニルなどである。
【００６０】
用語「アリールアルコキシ」は、単独でまたは組み合わせて,アルコキシ基を介して結合したアリール基を言う。代表的な、しかし限定されない、アリールアルコキシの例は、２-フェニルエトキシ, ５-フェニルペンチルオキシ, ３-ナフチ-２-イルプロポキシなどである。
【００６１】
用語「アリールアルキル」は、単独でまたは組み合わせて,  アルキル基を介して結合したアリール基を言う。アリール基は、未置換または置換されていてもよい。代表的な、しかし限定されない、アリールアルキルの例は、ベンジル, ２-フェニルエチル, ３-フェニルプロピル, ２-ナフチ-２-イルエチルなどである。
【００６２】
用語「アリールオキシ」は、単独でまたは組み合わせて、酸素ブリッジを介して結合したアリール 基を言う。アリール 基は未置換または置換されていてもよい。代表的な、しかし限定されない、アリールオキシの例は、フェノキシ, ナフチルオキシ, ３-ブロモフェノキシ, ４-クロロフェノキシ, ４-メチルフェノキシ, ３,４-ジメトキシフェノキシなどである。アリール 基は定義した様に未置換または置換されていてもよい。
用語「カルバモイル」は、単独でまたは組み合わせて、-Ｃ(Ｏ)ＮＲeＲf 基を言う。
用語「チオカルバモイル」は、単独でまたは組み合わせて、-Ｃ(Ｓ)ＮＲeＲf 基を言う。
用語「カルボニル」は、単独でまたは組み合わせて、-Ｃ(Ｏ)- 基を言う。
用語「カルボキシ」は、単独でまたは組み合わせて、-ＣＯ２Ｈ 基を言う。
用語「カルボキシアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、アルキル基を介して結合したカルボキシ基を言う。代表的な、しかし限定されない、カルボキシアルキルの例は、カルボキシメチル, ２-カルボキシエチル, ３-カルボキシプロピルなどである。
用語「シアノ」は、単独でまたは組み合わせて、-ＣＮ-基（ＣとＮは三重結合）を言う。
用語「シアノアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、アルキル基を介して結合したシアノ基を言う。代表的な、しかし限定されない、シアノアルキルの例は、シアノメチル, ２-シアノエチル, ３-シアノプロピルなどである。
【００６３】
用語「シクロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、１個または１個以上の置換基を有する、３-１５個の炭素原子をもつ飽和環式炭化水素基を言う。置換基は、アルケニル, アルコキシ, アルコキシアルキル, アルコキシカルボニル, アルコキシカルボニルアルキル, アルキル, アルキルカルボニル, アルキルカルボニルアルキル, アルキルカルボニルオキシ, アルキレンジオキシ, アルキルスルフィニル, アルキルスルフィニルアルキル, アルキルスルホニル, アルキルスルホニルアルキル, アルキルチオ, アルキルチオアルキル, アルキニル, アミノ, アミノアルキル, アミノカルボニル, アミノカルボニルアルキル, アリール, アリールアルケニル, アリールアルキルオキシ, アリールアルキル, アリールオキシ, アリールオキシカルボニル, アリールオキシカルボニルアルキル, アリールスルフィニル, アリールスルフィニルアルキル, アリールスルホニル, アリールスルホニルアルキル, アリールチオ, アリールチオアルキル, カルボキシ, カルボキシアルキル, シアノ, シアノアルキル, ホルミル, ホルミルアルキル, ハロゲン, ハロアルコキシ, ハロアルキル, ヘテロシクリル, ヒドロキシ, ヒドロキシアルキル, メルカプト, ニトロなどから独立に選ばれる。代表的な、しかし限定されない、シクロアルキルの例は、 シクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチル, シクロオクチルである。多環式シクロアルキル基では、縮合環の一つは
、芳香族環、例えば、 １-インダニル, ２-インダニル, テトラヒドロナフチルなどであってもよい。
【００６４】
用語「シクロアルケニル」および「シクロアルキニル」は、少なくとも１個の炭素-炭素の二重結合または三重結合をもつ環式炭化水素基を言う。シクロアルキル基と同様に、これらの基は、１個または１個以上の置換基を有することができる。
用語「ホルミル」は、単独でまたは組み合わせて、-Ｃ(Ｏ)Ｈ 基を言う。
用語「ホルミルアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、アルキル基を介して結合したホルミル基を言う。代表的な、しかし限定されない、ホルミルアルキルの例は、ホルミルメチル, ２-ホルミルエチルなどである。
【００６５】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、単独でまたは組み合わせて、フッ素、臭素、塩素、沃素を言う。
用語「ハロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、少なくとも１個の水素原子がハロゲンによって置換されているアルキル基を言う。代表的な、しかし限定されない、ハロアルキルの例は、クロロメチル, ２-フルオロエチル, トリフルオロメチル, ペンタフルオロエチル, ２-クロロ-３-フルオロペンチルなどである。
用語「ハロアルコキシ」は、単独でまたは組み合わせて、少なくとも１個の水素原子がハロゲンによって置換されているアルコキシ基を表す。代表的な、しかし限定されない、ハロアルコキシの例は、クロロメトキシ, ２-フルオロエトキシ, トリフルオロメトキシ, ペンタフルオロエトキシなどである。
【００６６】
用語「ヘテロシクリル」は、単独でまたは組み合わせて、窒素、酸素、または硫黄から独立に選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を有する１５環原子までの単環、二環、または多環系を言い、この（これらの）環は、飽和でも、一部が不飽和でも、もしくは不飽和でも、または芳香族であることが可能である。代表的な、しかし限定されない、ヘテロシクリルの例は、フリル, イミダゾリル, イミダゾリニル, イミダゾリジニル, イソチアゾリル, イソオキサゾリル, モルホリニル, オキサジアゾリル, オキサゾリル, オキサゾリニル, オキサゾリジニル, ピペラジニル, ピペリジニル, ピラニル, ピラジニル, ピラゾリル, ピリジル, ピリミジニル, ピリダジニル, ピロリル, ピロリニル, ピロリジニル, テトラヒドロフラニル, テトラヒドロチエニル, チアジアゾリル, チアゾリル, チアゾリニル, チアゾリジニル, チエニル, チオモルホリニル, １,１-ジオキソチオモルホリニル, ベンズイミダゾリル, ベンゾチアゾリル, ベンゾチエニル, ベンゾオキサゾリル, ベンゾフラニル, インドリル, インドリニル, イソベンゾフラニル, イソベンゾチエニル, イソインドリル, イソインドリニル, イソキノリニル, キノリニル等がある。このヘテロシクリル基は、１個まはた１個以上の置換基を有することができ、このような置換基は、アルケニル, アルコキシ, アルコキシアルキル, アルコキシカルボニル, アルコキシカルボニルアルキル, アルキル, アルキルカルボニル, アルキルカルボニルアルキル, アルキルカルボニルオキシ, アルキレンジオキシ, アルキルスルフィニル, アルキルスルフィニルアルキル, アルキルスルホニル, アルキルスルホニルアルキル, アルキルチオ, アルキルチオアルキル, アルキニル, アミノ, アミノアルキル, アミノカルボニル, アミノカルボニルアルキル, アリール, アリールアルケニル, アリールアルキルオキシ, アリールアルキル, アリールオキシ, アリールオキシカルボニル, アリールオキシカルボニルアルキル, アリールスルフィニル, アリールスルフィニルアルキル, アリールスルホニル, アリールスルホニルアルキル, アリールチオ, アリールチオアルキル, カルボキシ, カルボキシアルキル, シアノ, シアノアルキル, シクロアルキル, ホルミル, ホルミルアルキル, ハロゲン, ハロアルコキシ, ハロアルキル, ヒドロキシ, ヒドロキシアルキル, メルカプト, ニトロなどから独立に選ばれる。
【００６７】
用語「ヘテロアリール」は、単独でまたは組み合わせて, ヘテロシクリルの特別の場合であり、単環、二環、または多環系をいい、１個または少なくとも１個の環はヘテロ芳香族である。 
用語「ヘテロシクリルアルケニル」は、単独でまたは組み合わせて, アルケニル基を介して結合したヘテロシクリル基を表す。代表的な、しかし限定されない、ヘテロシクリルアルケニルの例は、２-ピリド-３-イルエチニル, ３-キノリン-３-イルプロペン-２-イル, ５-ピリド-４-イルペンチレン-４-イルなどである。
用語「ヘテロシクリルアルコキシ」は、単独でまたは組み合わせて,  アルコキシ基を介して結合したヘテロシクリル基を言う。代表的な、しかし限定されない、ヘテロシクリルアルコキシの例は、２-ピリド-３-イルエトキシ, ３-キノリン-３-イルプロポキシ, ５-ピリド-４-イルペンチルオキシなどである。
【００６８】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、定義したと同じアルキル基を介して結合したヘテロシクリル基を言う。代表的な、しかし限定されない、ヘテロシクリルアルキルの例は、２-ピリド-３-イルメチル, ２-ピリミジン-２-イルプロピルなどである。
【００６９】
用語「ヘテロシクリルオキシ」は、単独でまたは組み合わせて、 酸素ブリッジを介して結合したヘテロシクリル基を言う。代表的な、しかし限定されない、ヘテロシクリルオキシの例はピリド-３-イルオキシ, キノリン-３-イルオキシなどである。
【００７０】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、単独でまたは組み合わせて、-ＯＨ 基を言う。
用語「ヒドロキシアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、少なくとも１個の水素原子がヒドロキシル基で置換されたアルキル 基を言う。代表的な、しかし限定されない、ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル, ２-ヒドロキシエチル, ３-ヒドロキシプロピル, ２-エチル-４-ヒドロキシヘプチルなどである。
【００７１】
用語「ニトロ」は、単独でまたは組み合わせて、-ＮＯ２- 基を言う。
用語「オキソ」は、単独でまたは組み合わせて, =Ｏ- 基を言う。
【００７２】
用語「オキシ」は、単独でまたは組み合わせて、-Ｏ-基を言う。
用語「メルカプト」および「チオール」は、-ＳＨ- 基を言う。
用語「チオ」、「スルフィニル」および「スルホニル」は、-Ｓ(Ｏ)ｎ- 基を言い、ｎ=０、１および２である。
【００７３】
式Ｉの初めに定義した化合物は、医薬として適用可能な酸付加塩類として、塩基を有する式Ｉの酸化合物の医薬として適用可能な塩類として、式Ｉのヒドロキシまたはカルボキシ基含有化合物の医薬として適用可能なエステルとして、およびこれらの水和物または溶媒和として、遊離の形で存在することができる。用語「医薬として適用可能な塩類」とは、生物学的効果や遊離塩基の性質を減少させず、しかも、生物学的に好ましい塩類を言う。
【００７４】
この酸付加塩類は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など無機酸、好ましくは塩酸または臭化水素酸を用いて、または酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸など有機酸を用いて、遊離塩基から形成される。
【００７５】
式Ｉの化合物で酸基を有するものは、無機塩基または有機塩基を用いて塩類を形成できる。無機塩基を有する好ましい塩類は、しかし他の塩類を排除するものではない、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩類等である。有機塩基を有する好ましい塩類は、しかし他を排除するものではない、自然に生じる置換アミンを含む任意に置換された第一、第二、および第三アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン, トリメチルアミン, ジエチルアミン, トリエチルアミン, トリプロピルアミン, エタノールアミン, リジン, アルギニン, Ｎ-エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などを有する塩類である。酸基を有する式Ｉの化合物は、双性イオン化合物としても存在できる。
【００７６】
式Ｉのヒドロキシまたはカルボキシ基含有化合物の医薬として適用可能なエステルも最初に述べられている。「医薬として適用可能なエステル」とは、式Ｉの化合物において、対応する官能基が生体内で再びその活性形に逆戻りに転換するような方法でエステル基に誘導されることを意味する。一方、ＣＯＯＨ基はエステル化されうる。この型の適当なエステルの例は、アルキルエステルおよびアルアルキルエステルである。この型の好ましいエステルは、メチル, エチル, プロピル, ブチルおよびベンジルエステル、および(Ｒ/Ｓ)-１-[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]エチルエステルである。エチルエステルおよび異性体ブチルエステルが特に好ましい。他方、ＯＨ-基はエステル化されうる。このような化合物の例には、生理的に受容可能で代謝不安定なエステル基、例えば、メトキシメチルエステル、 メチルチオメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルおよび同類エステル基が含まれる。
【００７７】
式Ｉの化合物のＮＰＦＦ受容体に対する親和性試験を下記の方法で測定した。 
各場合にＮＰＦＦ１およびＮＰＦＦ２受容体を産生し、神経ペプチドＦＦ受容体結合試験に適したハムスター細胞（チャイニーズハムスター卵巣細胞、ＣＨＯＳＰ１０）を、標準的な細胞培養条件下で増殖させた。細胞培養培地を吸引除去し、１７ｃｍのペトリ皿当り５ｍｌの緩衝液Ａ（５ｍＭトリス、ｐＨ＝７．４、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）を加えた。細胞培養プレートから細胞をかきとり、５０ｍｌのファルコン容器に移した。つぎに、細胞を４５０ｇで５分間遠心分離し、緩衝液Ａに再度懸濁させ、ポリトロンボルテックス上で３０秒間混合した。３０，０００ｇで２０分間の遠心分離ののち、上澄みを捨て、膜ペレットを５００μｌの緩衝液Ｃ（７５ｍＭトリス、ｐＨ＝７．４、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５０ｍＭスクロース、０．１ｍＭ  ＰＭＳＦ、０．１ｍＭフェナントロリン）にとった。膜−緩衝液混合物をつぎにアリコートに分割し、急速冷凍した。各アリコートのタンパク質含量をラウリー（Ｌｏｗｒｙ）法によって求めた。
【００７８】
結合試験は、最終体積２５０μｌで実施した。タンパク質含量３５μｇに相当する膜−緩衝液混合物１００μｌを９５μｌの結合緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．４、６０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％プロテアーゼ不含ＢＳＡ、０．０１％ＮａＮ３）と混合した。各測定点当り５μｌの各濃度の試験物質を加えたのち、０．２ｎＭの１２５Ｉ−Ｔｙｒ１−ＮＰＦＦ（ＮＥＮ、ＮＥＸ３８１）を５０μｌ加えた。室温で９０分間のインキュベーションののち、各試料をＧＦ／Ｃフィルター（ミリポア（ＭＡＨＦＣ１Ｈ６０））を通して吸引し、氷冷結合緩衝液３００μｌ（パッカード・フィルターメイト）で３回洗った。マイクロシント４０（パッカード６０１３６４１）シンチレーション液５５μｌを加えたのち、測定点をガンマカウンター（パッカード、トップカウントＮＸＴ）で定量した。
【００７９】
１μＭの無標識神経ペプチドＦＦの存在下に、非特異的結合を求めた。全結合と非特異的結合との差を特異的結合であると定義する。１２５Ｉ標識神経ペプチドＦＦの５０％に置き換わる拮抗物質濃度をＩＣ５０値と定義する。この濃度は、結合値のｌｏｇｉｔ／ｌｏｇ変換ののち、線形回帰分析によって求める。
【００８０】
好ましい本発明の化合物は、上記受容体結合試験において、１０００ｎＭ未満のＩＣ５０値を示し、とくに好ましい化合物は１００ｎＭ未満のＩＣ５０値、とりわけ好ましい化合物は５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示す。
【００８１】
上記生物学的試験で測定した式Ｉの代表的な化合物の結果を下記表１に要約する。
表１：ＮＰＦＦ１受容体の結合
【表１】
2006520330.tif 000006
【表２】
2006520330.tif 000007
【００８２】
最初に述べたように、ここで定義した物質は、神経ペプチドＦＦ受容体拮抗物質を阻害する能力があるために、疼痛、疼痛(痛覚過敏）に対する過敏症、慢性、急性、長期持続性または一時的な疼痛、手術、外傷性、または病的な原因による疼痛の処置・治療に有効である。とりわけこれらの物質は、望ましくないオピオイド耐性や／またはオピオイド依存性の予防に有効な慢性の疼痛に対する現在の治療法を補うものである。これらの化合物は、また、インスリン分泌、食物摂取、記憶機能、血圧、さらには電解質およびエネルギー収支の調節・制御のためや、尿失禁の治療のためにも使用できる。
【００８３】
最初に定義した物質は、一般に知られており当業者によく知られている方法を用いて適当なガレニク投薬形に変えることができる。このような投薬形には、例えば、錠剤、コーティング剤、糖衣剤、カプセル剤、注射液などである。適当な賦形剤および補助剤もまた、一般に知られており、このようなガレニク投薬形の調製のためにその分野の当業者によく知られている。最初に定義した物質の一種または一種以上に加えて、これらの投薬形にはさらに薬学的に活性な化合物をさらに含むことができる。
【００８４】
最初に定義した物質の投薬またはこれらの物質を含んでいる投薬形は、患者の個々の必要に応じて医師によって調合されるべきである。最初に定義した物質の一般に１日当りの投与量は、患者の体重１ｋｇにつき、０．１〜２０ｍｇ、好ましくは、０．５〜５ｍｇが適当であろう。
【００８５】
一般式Ｉのグアニジン誘導体、および対応する出発物質、中間体生成物は、有機合成において知られている方法を用いて生成でき、また沈殿、クロマトグラフィー、結晶化、分取逆相ＨＰＬＣなど既知の技術を用いて分離、精製できる。得ることが可能な立体異性体混合物、例えばラセミ体は、一般的な通常の方法、好ましくは、キラル相クロマトグラフィーによって分離できる。
【００８６】
一般式のグアニジン誘導体の製造は、下記の図式１に従って行なわれる。
【化７】
2006520330.tif 000008
式１の化合物（この化合物のＡに存在している窒素原子は保護されている）は、そのα位がカルボニル基を形成するためにハロゲン化されており、その結果得られる式２の化合物は、式３の２-イミノ-４-チオビウレットのようなチオ尿素誘導体を用いて環縮合され、窒素原子上に任意に存在してもよい保護基は、得られる化合物から脱離され、窒素原子はＲ’基を放出する試薬で任意に対応置換され、そして、任意に得られる塩基性化合物は、医薬として適用可能な酸付加塩、または得られる酸基含有化合物に、医薬として適用可能な塩基との塩、または得られるヒドロキシまたはカルボキシ基含有化合物の医薬として適用可能なエステルに転換される、また任意に得られる生成物は水和物または溶媒和に転換される。
【００８７】
その理由は、式Ｉの新規化合物において、鎖Ａは窒素原子を含むことができず、窒素の保護基、その脱離、最終生成物の窒素原子の任意な置換に関する上記所見は、これら新規化合物の生成に無関係であるからである。従って、本発明の新規生成物は上記式１の化合物のα位をカルボニル基を形成するために単にハロゲン化し、上記式２の得られた化合物を上記式３の２-イミノ-４-チオビウレットで環縮合させ、得られた塩基性化合物を医薬として適用可能な酸付加塩に、または得られた酸基含有化合物を医薬として適用可能な塩基との塩に、または得られたヒドロキシまたはカルボキシ基含有化合物を医薬として適応可能なエステル、および任意に得られた生成物を水和物または溶媒和に任意に転換させることによって生成できる。
【００８８】
代表的には、式Ｉのグアニジン誘導体および対応する中間体生成物の両方の合成は、有機溶媒を用いる溶液中で行なわれる。保護基の導入および除去は、当業界において熟知した当業者に知られた代表的な方法で行なわれる(T.W. Greene & P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, １９９９)。一般に、シクロアルカノン類（Ｉ）は、カルボニル基を形成するためにα位を既知の方法でハロゲン化されうる。 ついで、例えば２-イミノ-４-チオビウレット(３）などのチオ尿素誘導体を用い既知の方法でα-ハロ-オキソ化合物(２)の環縮合を行い、式Ｉの所定のグアニジン誘導体に導く(J. Med. Cheｍ. １９９１, ３４(３), ９１４-９１８; J. Med. Cheｍ. １９９４, ３７(８), １１８９-１１９９)。一般に、ヘテロ環オキソ化合物（１）は、式Ｉの対応ターゲット化合物に類似転換できる。出発生成物（以下の式４参照）のＡに存在する-ＮＨ-基は、通常の保護基（ＰＧ）を用いるべきであることを心に留めるべきである。以下の図式２参照。
【００８９】
【化８】
2006520330.tif 000009
式４の必要な環式アザケトン類は、文献から部分的に知られている(Yokoo et al., Bull. Cheｍ. Soc. Japan １９５９, ２９, ６３１; Griss et al., DE ２２０６３８５, published １０th February １９７２)または実施例Ｎ-０７の前駆体段階に類似した方法で生成できる。
【００９０】
化合物５のハロゲン化、２-イミノ-４-チオビウレット(３)を用いて化合物６を環縮合して対応する窒素原子が保護された二環グアニジノチアゾール７の製法は、既知の条件下で行なわれる。保護基を脱離させ、化合物８にした後、例えば、ハロゲン化アルキル類、カルボン酸ハロゲン化物類または酸無水物などの対応するＲ’放出試薬によって、またはカップリング試薬の存在下、カルボン酸と補助試薬としてクロロギ酸塩、ハロゲン化スルホニル、イソシアネート、イソチオシアネートなどの塩基とによって、最初に定義したＲ’基をいずれの場合も既知の条件下で式ＩＩＩの対応化合物に転換する。
【００９１】
適当な有機溶媒は、選ばれた反応条件下で不活性であるものである。このような溶媒としては、例えばジエチルエーテルのようなエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはグリコールジメチルエーテル;またはアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノールまたはtert-ブタノール; または炭化水素類、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、または石油留分; またはハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼン；または酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホロアミド、アセトニトリル、アセトンまたはニトロメタンが好ましい。上記に述べた溶媒の混合物もまた用いることができる。
【００９２】
本発明の方法に用いることのできる塩基類は、一般に無機または有機塩類である。好ましい塩類は、水酸化アルカリ類、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルカリ土類金属、例えば水酸化バリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ、アルカリ土類金属の炭酸塩、例えば炭酸カルシウム、またはアルカリ若しくはアルカリ土類金属のアルコキシド類、例えばナトリウム若しくはカリウムメトキシド、またはカリウム-ｔｅｒｔ-ブトキシド、または有機アミン類、例えばトリアルキル-(Ｃ１-Ｃ６)-アミン類、例えば、トリエチルアミン、またはヘテロ環アミン類、例えば、１,４-ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン(ＤＡＢＣＯ)、１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデ-７-セン(ＤＢＵ)、ピリジン、４-ジメチルアミノピリジン、Ｎ-メチル-ピペリジンまたはＮ-メチルモルホリンである。アルカリ金属、例えば、ナトリウム、またはその水素化物、例えば水素化ナトリウムを用いることも可能である。上記塩基類は、必要により適宜、酸結合補助剤として用いることも可能である。
【００９３】
脱水剤、例えばジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミド-塩酸などのカルボジイミド類、またはカルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物類、または２-エチル-５-フェニル-イソキサゾリウム-３-スルホン酸塩などの１,２-オキサゾリウム化合物 、またはプロパンホスホン酸無水物またはクロロギ酸イソブチルまたは ベンゾトリアゾリルオキシ-トリス-(ジメチルアミノ)ホスホニウム-ヘキサフルオロリン酸塩 (ＢＯＰ)またはジフェニルホスホルアミデートまたはメタンスルホニルクロライドは、もし好都合なら、例えばトリエチルアミンまたはＮ-エチルモルホリンまたはＮ-メチルピペリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、カップリング試薬として役立つことができる。
【実施例】
【００９４】
下記の実施例は本発明を説明するために役立つ、しかしいずれの場合もこれに限定されない。得られた生成物を下記の表３および４に示す。
【００９５】
実施例Ｃ-０１
rac. Ｎ-(６-イソプロピル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル)-グアニジン
２-イミノ-４-チオビウレット (５ ｍｍｏｌ)を撹拌しながら ２-ブロモ-４-イソプロピル-シクロヘキサノン (５ ｍｍｏｌ) を含むエタノール (１０ ｍl)溶液に添加し、ついで、この反応混合物を１６時間還流する。 溶媒を蒸発して除去した後、酢酸エチルを残留物に加え、沈殿により取り出した生成物を濾過分離する。tＲ ２.７５ ｍｉｎ (ＬＣ-１, one peak); ＥＳＩ-ＭＳ (＋/−): ｍ/ｚ ２３９.２５ [Ｍ＋Ｈ]＋ / ２３７.２４ [Ｍ−Ｈ]−.
【００９６】
２−ブロモ−４−イソプロピル−シクロヘキサノン (実施例Ｃ−０１の出発物質)
臭素 (５ ｍｍｏl)を室温で４−イソプロピル−シクロヘキサノン (５ ｍｍｏl)を含むジエチルエーテル(１０ ｍl)溶液に滴状にして添加する。添加が完了したら、反応混合物をさらに３０分間撹拌する。亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液(５ ｍl)を添加後、ジエチルエーテルで抽出し、一緒にした有機相を蒸発により濃縮し、硫酸ナトリウムで乾燥する。得られたブロモケトンの粗生成物は、精製せずに次工程で２-イミノ-４-チオビウレットと直接反応させる。
【００９７】
実施例Ｃ-０１の生成と類似の方法で、対応するα-ブロモ-またはα-クロロケトンから出発して表３の実施例Ｃ-０２からＣ-７３を生成する。
実施例Ｃ-０２からＣ-１７に用いたケトンの臭素化は、２-ブロモ-４-イソプロピル-シクロヘキサノンの製造として上記に記載した方法と類似の方法で行なわれる。α-ブロモケトン類は、一般に、さらなる特色づけなしに粗生成物のまま反応に用いられる。
【００９８】
３-ブチルシクロヘキサノン (実施例Ｃ-０５の前駆体-生成物)
ジメチルスルフィド (１２ ｍl)によう化銅(６.３ ｍｍｏl)を含む溶液を５０℃に冷却する。ブチルリチウム(６.２ ｍｍｏl)の溶液を撹拌しながら滴状にして添加し、さらに５〜１５分撹拌する。反応混合物を-７８℃に冷却し、-７８℃に予冷却したシクロヘキセン-２-オン(６ ｍｍｏl)をジメチルスルフィド (１ ｍl)に溶かしたものをゆっくりと滴状にして添加する。 -７８℃で１時間撹拌後、この混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で反応停止する。室温にまで加温した反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。一緒にしたエーテル相を塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発除去後、得られた残留物を取り出してヘキサンに入れ、この溶液を濾過し、蒸発濃縮する。酢酸エチル/ ヘキサンが１:４のシリカゲルで残留物をクロマトグラフィーにより分離して、純粋な３-ブチルシクロヘキサノンを得る (Tetrahedron １９８９, ４５ (２), ４２５-４３４)。
【００９９】
２-ブロモ-５-ブチル-シクロヘキサノン (実施例Ｃ-０５の出発物質)
３-ブチルシクロヘキサノンの臭素化を２-ブロモ-４-イソプロピル-シクロヘキサノンの生成について上記に記載した方法と類似の方法で行なう。表題の化合物をさらなる特色づけなしに粗生成物のまま反応させる。
【０１００】
２-tert-ブチル-６-クロロシクロヘキサノン (実施例Ｃ-０７の出発物質)
Ｎ-ブチルリチウムを、ジイソプロピルアミン(５.５ ｍｍｏｌ)を含むドライテトラヒドロフランの０℃に冷却した溶液に滴状にして添加する。添加が完了したら、混合物を-７８℃に冷却し２-tert-ブチルシクロヘキサノン(５ ｍｍｏｌ)をドライテトラヒドロフラン(５０ ｍl)に含む溶液を導入し、ついでドライテトラヒドロフラン(５０ ｍl)に溶かしたｐ-塩化トルエンスルホニル(５ ｍｍｏｌ)を加える。反応混合物を、室温にまで加熱し、３０分間撹拌後に、エーテルを溶出液とするシリカゲルで濾過する。真空蒸留による濃縮後に２-tert-ブチル-６-クロロシクロヘキサノン (７６０ ｍg)を収率８１％ で得る(Tet. Lett. １９９９, ４０(１２), ２２３１-２２３４)。
【０１０１】
４,４-ジメチルシクロヘキサノン (実施例Ｃ-１１の前駆体-生成物)
４,４-ジメチル-シクロヘキセ-２-ノン(３ ｍｍｏｌ)を含む酢酸エチル溶液をPｄ/Ｃ (０.０５ ｍｍｏｌ) を用い、常圧下、室温で水素を用いて一晩水素添加するセライトで一晩ろ過し、ついで蒸発して濃縮し、４,４-ジメチル-シクロヘキサノン (３５５ ｍg)を収率９４％で得る (J. Org. Cheｍ. ２００１, ６６ (３), ７３３-７３８)。
【０１０２】
２-ブロモ-４,４-ジメチルシクロヘキサノン (実施例Ｃ-１１の出発物質)
４,４-ジメチルシクロヘキサノンの臭素化を２-ブロモ-４-イソプロピル-シクロヘキサノンの製法について上記に記載した方法と類似する方法で行なう。表題化合物をさらなる特色付することなく粗生成物のまま反応させる。
【０１０３】
２-sec-ブチル-６-クロロ-シクロヘキサノン (実施例Ｃ-１８の出発物質)
２-sec-ブチルシクロヘキサノンの塩素化を２-tert-ブチル-６-クロロ-シクロヘキサノンの製法について上記に記載した方法と類似の方法で行なう。表題の化合物をさらなる特色付けなしに粗生成物のまま反応させる。
【０１０４】
３-クロロ-ビシクロヘキシル-１'-エン-２-オン (実施例Ｃ-１９の出発物質)
２-(１-シクロヘキセニル)シクロヘキサノンの塩素化を ２-tert-ブチル-６-クロロ-シクロヘキサノンの製法について上記に記載した方法と類似する方法で行なう。表題の化合物をさらなる特色付けなしに粗生成物のまま反応させる。
【０１０５】
２-ベンジル-６-クロロ-シクロヘキサノン (実施例Ｃ-２０の出発物質)
２-ベンジルシクロヘキサノンの塩素化を２-tert-ブチル-６-クロロ-シクロヘキサノンの製法について上記に記載した方法と類似する方法で行なう。表題の化合物をさらなる特色付けなしに粗生成物のまま反応させる。
【０１０６】
２-アリル-６-クロロ-シクロヘキサノン (実施例Ｃ-２１の出発物質)
２-アリルシクロヘキサノンの塩素化を２-tert-ブチル-６-クロロ-シクロヘキサノンの製法について上記に記載した方法と類似する方法で行なう。表題の化合物をさらなる特色付けなしに粗生成物のまま反応させる。
【０１０７】
２-クロロ-６-フェニル-シクロヘキサノン (実施例Ｃ-２２の出発物質)
２-フェニルシクロヘキサノンの塩素化を２-tert-ブチル-６-クロロ-シクロヘキサノンの製法について上記に記載した方法と類似する方法で行なう。表題の化合物をさらなる特色付けなしに粗生成物のまま反応させる。
【０１０８】
(３-クロロ-２-オキソ-シクロヘキシル)-酢酸エチル (実施例Ｃ-２３の出発物質)
(２-オキソ-シクロヘキシル)-酢酸エチルの塩素化を、２-tert-ブチル-６-クロロ-シクロヘキサノンの製法について上記に記載したと類似の方法で行なう。表題の化合物をさらなる特色付けなしに粗生成物のまま反応させる。
【０１０９】
３-(３-クロロ-２-オキソ-シクロヘキシル)-プロピオニトリル (実施例Ｃ-２４の出発物質)
２-オキソ-１-シクロヘキサンプロピオニトリルの塩素化を、２-tert-ブチル-６-クロロ-シクロヘキサノンについて上記に記載した方法と類似の方法で行なう。表題の化合物をさらなる特色付けなしに粗生成物のまま反応させる。
【０１１０】
２-クロロ-６-メチル-シクロヘキサノン (実施例Ｃ-２５の出発物質)
２-メチルシクロヘキサノンの塩素化を２-tert-ブチル-６-クロロ-シクロヘキサノンの製法について上記に記載した方法と類似の方法で行なう。表題の化合物をさらなる特色付けなしに粗生成物のまま反応させる。
【０１１１】
２,２-ジメチル-シクロヘキサノン (実施例Ｃ-２６の前駆体-生成物)
水素化カリウム(５.５ ｍｍｏｌ)と２-メチルシクロヘキサノン(５ ｍｍｏｌ)をドライテトラヒドロフラン(１０ ｍl)に含む縣濁液を室温で３０分間撹拌する。トリエチルボラン(６.２５ ｍｍｏｌ)をゆっくりと滴状にして添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌する。沃化メチルを添加後撹拌をさらに８時間続け、塩化アンモニウムの飽和水溶液で反応を停止させ、ジエチルエーテルで２回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮、乾燥させ、表題化合物を得る。このものは精製することなく反応させることができる (JACS １９８５, １０７, １９, ５３９１-５３９６)。
【０１１２】
６-ブロモ-２,２-ジメチル-シクロヘキサノン (実施例Ｃ-２６の出発物質)
２,２-ジメチル-シクロヘキサノンの臭素化を２-ブロモ-４-イソプロピル-シクロヘキサノンの製法について上記に記載した方法と類似する方法で行なう。表題の化合物をさらなる特色付けなしに粗生成物のまま反応させる。
【０１１３】
２-エチル-２-メチル-シクロヘキサノン (実施例Ｃ-２７の前駆体-生成物)
２-メチルシクロヘキサノンのアルキル化を沃化エチルを用い、２,２-ジメチル-シクロヘキサノンの製法について上記に記載した方法と類似する方法で行なう。
【０１１４】
６-ブロモ-２-エチル-２-メチル-シクロヘキサノン (実施例Ｃ-２７の出発物質)
２-エチル-２-メチル-シクロヘキサノンの臭素化を２-ブロモ-４-イソプロピル-シクロヘキサノンの生成について上記に記載した方法と類似する方法で行なう。表題の化合物をさらなる特色付けなしに粗生成物のまま反応させる。
【０１１５】
２-イソブチル-２-メチル-シクロヘキサノン (実施例Ｃ-２８の前駆体-生成物)
２-メチルシクロヘキサノンのアルキル化を、１-ヨード-２-メチル-プロパンを用い、２,２-ジメチル-シクロヘキサノンの生成について上記に記載した方法と類似する方法で行なう。
【０１１６】
６-ブロモ-２-イソブチル-２-メチル-シクロヘキサノン (実施例Ｃ-２８の出発物質)
２-イソブチル-２-メチル-シクロヘキサノンの臭素化を２-ブロモ-４-イソプロピル-シクロヘキサノンの生成について上記に記載した方法と類似する方法で行なう。表題の化合物をさらなる特色付けなしに粗生成物のまま反応させる。
【０１１７】
２-メチル-２-プロピル-シクロヘキサノン (実施例Ｃ-２９の前駆体-生成物)
１-ヨードプロパンによる２-メチルシクロヘキサノンのアルキル化を２,２-ジメチル-シクロヘキサノンの生成について上記に記載した方法と類似する方法で行なう。
【０１１８】
６-ブロモ-２-メチル-２-プロピル-シクロヘキサノン (実施例Ｃ-２９の出発物質)
２-メチル-２-プロピル-シクロヘキサノンの臭素化を２-ブロモ-４-イソプロピル-シクロヘキサノンの生成について上記に記載した方法と類似する方法で行なう。表題の化合物をさらなる特色付けなしに粗生成物のまま反応させる。
【０１１９】
実施例Ｃ-３０
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-４-カルボン酸エチル エステル 
実施例Ｃ-０１の生成に類似する方法で、３-ブロモ-２-オキソ-シクロヘキサン カルボン酸エチル エステルを２-イミノ-４-チオビウレットと反応させて、表題の化合物を得る。
【０１２０】
３-ブロモ-２-オキソ-シクロヘキサン カルボン酸エチル エステル (実施例Ｃ-３０の出発物質)
２-オキソ-シクロヘキサン カルボン酸エチル エステルの臭素化を２-ブロモ-４-イソプロピル-シクロヘキサノンの生成について上記に記載した方法と類似する方法で行なう。表題の化合物をさらなる特色付けなしに粗生成物のまま反応させる。
【０１２１】
グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-４-カルボン酸
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-４-カルボン酸エチル エステル (５ ｍｍｏｌ)と水酸化ナトリウム(２０ ｍｍｏｌ)をメタノール/水 (４:１, １０ ｍl) 中に含む縣濁物を室温で一晩撹拌する。２５％の塩酸を添加してｐＨを５に調整し、沈殿生成物をろ過する。この方法で、収率５６％の標題の化合物(６７１ ｍg)を得る。tＲ ０.６４ ｍｉｎ (ＬＣ-１); ＥＳＩ-ＭＳ (＋/−): ｍ/ｚ ２４１.４９ [Ｍ＋Ｈ]＋ / ２３９.３７ [Ｍ−Ｈ]−.
【０１２２】
実施例Ｃ−３１
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-４-カルボン酸ベンジルアミドおよびそのギ酸塩 
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-４-カルボン酸(０.１ ｍｍｏｌ)、ジイソプロピルエチルアミン(０.２ ｍｍｏｌ)、Ｏ-(ベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-テトラメチルウロニウム-六フッ化リン酸塩 (０.１ ｍｍｏｌ)およびベンジルアミン (０.２ ｍｍｏｌ)をジメチルホルムアミド(０.５ ｍl)に溶解させ、室温で一晩撹拌する。真空で溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチル(１ ｍl)と１Ｍの苛性ソーダ水溶液(０.５ ｍl)に分散させる。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて除き、分取ＨPＬＣを用いて純粋な表題化合物を得る(Waters Prep ＬＣ equipped with a Waters ６００ Controller, Waters ２７６７ Saｍple Manager, Waters ９９６ ｍass spectroｍeter and photodiode-array detector)。
【０１２３】
実施例Ｃ-３１に類似する方法で、Ｏ-(ベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-テトラメチルウロニウム-六フッ化リン酸塩などのカップリング試薬の存在下、２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-４-カルボン酸を対応アミン類と反応させて表３に記載した実施例Ｃ-３２からＣ-４１の化合物を生成する。
【０１２４】
実施例Ｃ-４２
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-６-カルボン酸エチル エステル
実施例 Ｃ-０１の生成に類似する方法で、３-ブロモ-４-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸エチル エステルを２-イミノ-４-チオビウレットと反応させて表題の化合物を得る。
【０１２５】
３-ブロモ-４-オキソ-シクロヘキサン カルボン酸エチル エステル (実施例Ｃ-４２の出発生成物)
４-オキソ-シクロヘキサン カルボン酸エチル エステルの臭素化を２-ブロモ-４-イソプロピル-シクロヘキサノンについて上記に記載した方法に類似する方法で行なう。標題化合物をさらなる特色付けを行なうことなしに粗生成物のまま反応させる。
【０１２６】
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-６-カルボン酸
２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-４-カルボン酸に類似する方法で、 ２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-６-カルボン酸エチル エステルをケン化して表題の化合物をつくる。tＲ ２.４９ ｍｉｎ (ＬＣ-１); ＥＳＩ-ＭＳ (＋/−): ｍ/ｚ ２４１.０４ [Ｍ＋Ｈ]＋ / ２３８.３９ [Ｍ−２Ｈ]-。
【０１２７】
実施例 Ｃ-３１に類似する方法を用い、Ｏ-(ベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-テトラメチルウロニウム-六フッ化リン酸塩などのカップリング試薬の存在下、２-グアニジノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-４-カルボン酸を対応するアミン類と反応させて表３に記載した実施例Ｃ-４３からＣ-４６の化合物を生成する。
【０１２８】
実施例 Ｃ-４７
Ｎ-(テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル-４-スピロ-シクロヘキサン)-グアニジンおよびそのギ酸塩
実施例Ｃ-０１の生成に類似する方法で、２-ブロモ-スピロ[５.５]ウンデカン-１-オンを２-イミノ-４-チオビウレットと反応させて表題化合物を生成する。
【０１２９】
２-ブロモ-スピロ[５.５]ウンデカン-１-オン (実施例Ｃ-４７の出発生成物)
スピロ[５.５]ウンデカン-１-オンの臭素化を２-ブロモ-４-イソプロピル-シクロヘキサノンの生成について上記に記載した方法と類似する方法で行なう。標題化合物をさらに特色づけすることなしに粗生成物のまま反応させる。 
【０１３０】
スピロ[５.５]ウンデカン-１-オン (実施例Ｃ-４７の前駆体-生成物)
シクロヘキサノン(５ ｍｍｏｌ)とカリウム-tert-ブトキシド(１０ ｍｍｏｌ)をトルエン(７.５ ｍl)中に含む溶液にジブロモペンタン(５ ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を４８時間還流する。室温に冷却後、２５％の塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出を行なう。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後、真空中で溶媒を除去し、シリカゲル(酢酸エチル/ ヘプタン, １:５)を使って、残留物をクロマトグラフィーで精製して、純粋なスピロ[５.５]ウンデカン-１-オンを得る (Tetrahedron １９６４, ２０, ２５５３-２５７３)。tＲ １.９０ ｍｉｎ.(ＬＣ-２); ＥＳＩ-ＭＳ (＋): ｍ/ｚ １６７.２７ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１３１】
実施例Ｃ-４８
Ｎ-(６-フェニル-４,５,６,７-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル-４-スピロ-シクロヘキサン)-グアニジンおよびその臭化水素酸塩
Ｎ-(テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-２-イル-４-スピロ-シクロヘキサン)-グアニジンと類似する方法で、スピロ[５.５]ウンデカン-１-オンに代えて４-フェニル-スピロ[５.５]ウンデカン-１-オンから出発して、標題化合物を生成する。
【０１３２】
４-フェニル-スピロ[５.５]ウンデカン-１-オン (実施例Ｃ-４８の前駆体-生成物)
スピロ[５.５]ウンデカン-１-オンの生成について上記に記載した方法と類似する方法で標題化合物の生成を行なう。tＲ １.９２ ｍｉｎ (ＬＣ-２); ＥＳＩ-ＭＳ(＋): ｍ/ｚ ２４３.３６ [Ｍ＋Ｈ]＋. １Ｈ ＮＭＲ (ｐｐｍ,ＣＤＣｌ３): ７.３(５Ｈ); ３.２５(１Ｈ); ２.８(１Ｈ); ２.３５(１Ｈ); ２.２(２Ｈ); １.９５(３Ｈ); １.７５(２Ｈ); １.６５(２Ｈ); １.４(４Ｈ); １.１５(１Ｈ).
【０１３３】
４,４-ジフェニルシクロヘキサノン (実施例 Ｃ-４９の前駆体-生成物)
４,４-ジメチルシクロヘキサノンの生成について上記に記載した方法と類似する方法で４,４-ジフェニルシクロヘキサノンの生成を行なう。 tＲ ３.６８ ｍｉｎ (ＬＣ-１); ＥＳＩ-ＭＳ(-): ｍ/ｚ ２４９.００ [Ｍ-Ｈ]-。
【０１３４】
２-ブロモ-４,４-ジフェニルシクロヘキサノン (実施例 Ｃ-４９の出発物質)
４,４-ジフェニルシクロヘキサノンの臭素化を２-ブロモ-４-イソプロピル-シクロヘキサノンの生成について上記に記載した方法と類似する方法で行なう。標題化合物をさらに特色づけることなく粗生成物のまま反応させる。
【０１３５】
３-ブロモ-４-オキソ-１-フェニル-シクロヘキサン カルボン酸エチル エステル (実施例Ｃ-５０の出発物質)
４-オキソ-１-フェニル-シクロヘキサン カルボン酸エチル エステルの臭素化を、２-ブロモ-４-イソプロピル-シクロヘキサノンの生成について記載したと類似する方法で行なう。標題化合物をさらに特色づけることなしに粗生成物のまま反応させる。
【０１３６】
３-ブロモ-４-オキソ-１-フェニル-シクロヘキサンカルボニトリル (実施例Ｃ-５１の出発物質)
４-オキソ-１-フェニル-シクロヘキサンカルボニトリルの臭素化を、２-ブロモ-４-イソプロピル-シクロヘキサノンの生成について上記に記載したと類似する方法で行なう。標題化合物をさらに特色づけることなしに粗生成物のまま反応させる。
【０１３７】
３-ブロモ-４-アリールシクロヘキサノン (実施例Ｃ-５２からＣ-６６の出発生成物)
４-アリールシクロヘキサノン誘導体の臭素化(実施例Ｃ-５２からＣ-６６の前駆体段階)を、２-ブロモ-４-イソプロピル-シクロヘキサノンの生成について上記に記載したと類似の方法で行なう。標題化合物をさらに特色づけることなしに粗生成物のまま反応させる。
【０１３８】
４-アリールシクロヘキサノン誘導体の生成 (実施例Ｃ-５４からＣ-６６の前駆体-生成物):
１,４-ジオキサスピロ[４.５]デケ-７-エン-８-イル-トリフルオロメタン-スルホン酸エステル
テトラヒドロフラン(２ ｍl)に溶かした１,４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-オン(１ ｍｍｏｌ)を、ドライテトラヒドロフラン中にリチウム-ビス-(トリメチルシリル)-アミド (テトラヒドロフラン中に１Ｍ 、１.１ ｍｍｏｌ) を含む-７８℃に冷却した溶液に添加する。この混合物を-７８℃でさらに１．５時間撹拌し、それから、Ｎ-フェニル-トリフルオロメタンスルホンイミド(１.０７ ｍｍｏｌ)を含むテトラヒドロフラン (２ ｍl)の溶液に添加する。次にこの混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で溶媒を取り除く。真空中で残留物を乾燥させた後、１,４-ジオキサスピロ[４.５]デカ-７-エン-８-イル-トリフルオロメタン-スルホン酸エステルを得る。このものはさらに精製することなしに再び直ちに反応させる(Tetrahedron １９９９, ５５, １４４７９-１４４９０): １Ｈ ＮＭＲ (ｐｐｍ,ＣＤＣｌ３): ５.６５(１Ｈ); ４(４Ｈ); ２.５５(２Ｈ); ２.４(２Ｈ); １.９(２Ｈ)。
【０１３９】
４-(４-フルオロフェニル)-シクロヘキサノン (実施例Ｃ-５４の前駆体-生成物)
a) ８-(４-フルオロフェニル)-１,４-ジオキサスピロ[４.５]デカ-７-エン:
アルゴンを充填したフラスコに、２Ｍ 炭酸ナトリウム(４.８ ｍｍｏｌ)、１,２-ジメトキシエタン (８ ｍl)、４-フルオロフェニルホウ酸(２.８ ｍｍｏｌ)、塩化リチウム(６ ｍｍｏｌ)、１,４-ジオキサスピロ[４.５]デカ-７-エン-８-イル-トリフルオロメタン-スルホン酸エステル (２ ｍｍｏｌ)および テトラキス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(０.１ ｍｍｏｌ)を一緒に入れ、 ８０℃で一晩撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン/２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液中に分散させる。水相をジクロロメタンで抽出する。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で蒸発して除く。残留物から、シリカゲル(酢酸エチル/ ヘプタン １:４)を用いたカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な８-(４-フルオロフェニル)-１,４-ジオキサスピロ[４.５]デカ-７-エンを分離する(Synthesis １９９３, ７３５-７６２): ｔＲ ３.６１ ｍｉｎ (ＬＣ-１); ＥＳＩ-ＭＳ(＋): ｍ/ｚ ２３５.３４ [Ｍ＋Ｈ]＋. １Ｈ ＮＭＲ (ｐｐｍ,ＣＤＣｌ３): ７.３５(２Ｈ); ６.９５(２Ｈ); ５.９(１Ｈ); ４.０５(４Ｈ); ２.６５(２Ｈ); ２.４５(２Ｈ); １.９(２Ｈ)。
【０１４０】
b) ８-(４-フルオロフェニル)-１,４-ジオキサスピロ[４.５]デカン:
Pｄ/Ｃを用い 水素で８-(４-フルオロフェニル)-１,４-ジオキサスピロ[４.５]デカ-７-エンを水素添加する。セライトで触媒を濾過して取り除き、溶媒を蒸発除去して、８-(４-フルオロフェニル)-１,４-ジオキサスピロ[４.５]デカンを定量的な収量で得る。ｔＲ ３.６５ ｍｉｎ (ＬＣ-１); ＥＳＩ-ＭＳ(＋): ｍ/ｚ ２３７.２６ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１４１】
c) ４-(４-フルオロフェニル)-シクロヘキサノン:
８-(４-フルオロ-フェニル)-１,４-ジオキサスピロ[４.５]デカン(２ ｍｍｏｌ)をジオキサン(６.５ ｍl)に溶かし、室温で５時間撹拌しながら３ ｍlの５０％硫酸水で処理する。水 (１２ ｍl)で稀釈した後、ジクロロメタンで２回抽出を行なう。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で蒸発除去した後、未精製の表題化合物を得る(Tetrahedron １９９８, ５４, １５５０９-１５５２４): ｔＲ ３.４４ ｍｉｎ (ＬＣ-１); ＥＳＩ-ＭＳ(＋): ｍ/ｚ １９３.２９ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１４２】
実施例Ｃ-５５からＣ-６６の前駆体-生成物の生成を４-(４-フルオロフェニル)-シクロヘキサノンの生成について上記に記載したと類似する方法で行なう。
【０１４３】
４-ｏ-トリル-シクロヘキサノン (実施例Ｃ-５５の前駆体-生成物)
１Ｈ ＮＭＲ (ｐｐｍ,ＣＤＣｌ３): ７.３ (２Ｈ); ７.１ (２Ｈ); ３.１５ (１Ｈ); ２.４５ (４Ｈ); ２.３５ (３Ｈ); ２.１ (２Ｈ); １.８５ (２Ｈ); １.６５(２Ｈ); １.４(４Ｈ); １.１５(１Ｈ)。
４-(２-エチル-フェニル)-シクロヘキサノン (実施例Ｃ-５６の前駆体-生成物)
ｔＲ ３.６２ ｍｉｎ (ＬＣ-１); ＥＳＩ-ＭＳ (＋): ｍ/ｚ ２０３.２９ [Ｍ＋Ｈ]＋。
４-(３,４-ジメトキシフェニル)-シクロヘキサノン (実施例Ｃ-５７の前駆体-生成物)
ｔＲ ３.４３ ｍｉｎ (ＬＣ-１); ＥＳＩ-ＭＳ (＋): ｍ/ｚ ２３５.２８ [Ｍ＋Ｈ]＋。
４-(４-シアノフェニル)-シクロヘキサノン (実施例Ｃ-５８の前駆体-生成物)
ｔＲ １.９２ ｍｉｎ (ＬＣ-２); ＥＳＩ-ＭＳ (＋): ｍ/ｚ ２００.３３ [Ｍ＋Ｈ]＋。
４-(３,５-ビス-トリフルオロメチルフェニル)-シクロヘキサノン (実施例Ｃ-５９の前駆体-生成物)
ｔＲ ２.４６ ｍｉｎ (ＬＣ-２); ＥＳＩ-ＭＳ (＋): ｍ/ｚ ３１１.２９ [Ｍ＋Ｈ]＋。
４-ｐ-トリル-シクロヘキサノン (実施例Ｃ-６０の前駆体-生成物)
ｔＲ ２.１１ ｍｉｎ (ＬＣ-２); ＥＳＩ-ＭＳ (＋): ｍ/ｚ １８９.３２ [Ｍ＋Ｈ]＋。
４-ｍ-トリル-シクロヘキサノン (実施例Ｃ-６１の前駆体-生成物)
ｔＲ ２.１２ ｍｉｎ (ＬＣ-２); ＥＳＩ-ＭＳ (＋): ｍ/ｚ １８９.３２ [Ｍ＋Ｈ]＋。
４-(３-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサノン (実施例Ｃ-６２の前駆体-生成物)
ｔＲ ２.０８ ｍｉｎ (ＬＣ-２); ＥＳＩ-ＭＳ (＋): ｍ/ｚ ２０５.３５ [Ｍ＋Ｈ]＋。
４-(４-クロロ-フェニル)-シクロヘキサノン (実施例Ｃ-６３の前駆体-生成物)
ｔＲ ２.２６ ｍｉｎ (ＬＣ-２); ＥＳＩ-ＭＳ (＋): ｍ/ｚ ２０９.２３ [Ｍ＋Ｈ]＋。
４-(３-フルオロフェニル)-シクロヘキサノン (実施例Ｃ-６４の前駆体-生成物)
ｔＲ ２.１１ ｍｉｎ (ＬＣ-２); ＥＳＩ-ＭＳ (＋): ｍ/ｚ １９３.２６ [Ｍ＋Ｈ]＋。
４-チオフェン-２-イル-シクロヘキサノン (実施例Ｃ-６５の前駆体-生成物)
ｔＲ ２.０５ ｍｉｎ (ＬＣ-２); ＥＳＩ-ＭＳ (＋): ｍ/ｚ ２１９.２９ [Ｍ＋Ｈ]＋。
４-ベンゾ[１,３]ジオキソール-５-イル-シクロヘキサノン (実施例Ｃ-６６の前駆体-生成物)
ｔＲ ２.０５ ｍｉｎ (ＬＣ-２); ＥＳＩ-ＭＳ (＋): ｍ/ｚ １８１.２３ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１４４】
２-ブロモ-５,５-ジメチル-シクロヘキサノン (実施例Ｃ-６７の出発物質);
２-ブロモ-５-エチル-５-メチル-シクロヘキサノン (実施例Ｃ-６８の出発物質) および
２-ブロモ-５-メチル-５-フェニル-シクロヘキサノン (実施例Ｃ-６９の出発物質)
３,３-ジメチル-シクロヘキサノン、３-エチル-３-メチル-シクロヘキサノン、および３-メチル-３-フェニル-シクロヘキサノンの臭素化(実施例Ｃ-６７からＣ-６９の先駆体段階)を、それぞれ、２-ブロモ-４-イソプロピル-シクロヘキサノンの生成について上記に記載した方法と類似する方法で行なう。表示化合物をさらに特色づけることなしに粗生成物のまま反応させる。
【０１４５】
２-ブロモ-５,５-ジメチル-４-フェニル-シクロヘキサノン (実施例Ｃ-７０の出発物質)
３,３-ジメチル-４-フェニル-シクロヘキサノンの臭素化を２-ブロモ-４-イソプロピル-シクロヘキサノンの生成について上記に記載した方法と類似の方法で行なう。表示化合物をさらに特色づけることなしに粗生成物のまま反応させる。
【０１４６】
３,３-ジメチル-４-フェニル-シクロヘキサノン (実施例Ｃ-７０の前駆体段階)
塩化リチウム(０.６ ｍｍｏｌ)とヨウ化銅(０.３ ｍｍｏｌ)を、アルゴン下でドライテトラヒドロフラン (１８ ｍl)に最初に入れる。０℃で３-メチル-４-フェニルシクロヘキセ-２-ノン(３ ｍｍｏｌ)を加え、撹拌をこの温度で１０分間続ける。つぎに、ブロモメチルマグネシウム(３.６ ｍｍｏｌ)の溶液をゆっくりと滴状にして添加し、反応混合物を撹拌しながら３時間０℃に維持する。塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えて反応を停止させる。混合物をジエチルエーテルで抽出する。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で溶媒を除去した後、表題化合物を得る(J. Organoｍ. Cheｍ. １９９５, ５０２, C５-C７): ｔＲ ２.３６ ｍｉｎ (ＬＣ-２); ＥＳＩ-ＭＳ (＋): ｍ/ｚ ２０３.３５ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１４７】
２-ブロモ-３-メチル-シクロヘキサノン (実施例Ｃ-７１の出発物質)
Ｎ-ブロモコハク酸イミド (０.４８ ｍｍｏｌ)と酢酸ナトリウム(０.０４ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ/水(１:１, ５.２ ｍl)中に含有する溶液を０℃に冷却し、トリメチル-(３-メチル-シクロヘキセ-１-ニルオキシ)-シラン(０.４ ｍｍｏｌ、８０％ 純度)を滴状にして添加する。反応混合物を室温にまで加熱し、撹拌を一晩続ける。水を加えてから、酢酸エチルで抽出を行なう。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で溶媒を蒸発させた後で一緒にした有機相から表題化合物を得る(JOC １９９７, ６２, １９, ６６９２-６６９６)。
【０１４８】
トリメチル-(３-メチル-シクロヘキセ-１-ニルオキシ)-シラン (実施例Ｃ-７１の前駆体-生成物)
塩化リチウム(２ ｍｍｏｌ)とよう化銅(１ ｍｍｏｌ)をアルゴン下でテトラヒドロフラン(５.６ ｍl)に最初に導入し、-７８℃に冷却する。シクロヘキセ-２-ノン(１ ｍｍｏｌ)と塩化トリメチルシリル(１.１ ｍｍｏｌ)を添加し、この溶液をさらに１０分間撹拌する。つぎに、ブロモメチルマグネシウム(１.２ ｍｍｏｌ)をゆっくりと滴状にして添加する。-７８℃で３時間撹拌してから、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、エーテルで抽出を行なう。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。得られた粗生成物は、ＬＣ-ＭＳによれば、８０％のトリメチル-(３-メチル-シクロヘキセ-１-ニルオキシ)-シランと２０％の出発化合物を含み、さらに精製することなしにその後の反応に用いる(J. Organoｍ. Cheｍ. １９９５, ５０２, C５-C７): １Ｈ ＮＭＲ (ｐｐｍ, ＣＤＣｌ３): ４.７５(１Ｈ); ２.２５(１Ｈ); １.９５(２Ｈ); １.７５(２Ｈ); １.０５(１Ｈ); ０.９５ (３Ｈ); ０.２ (９Ｈ)。
【０１４９】
２-ブロモ-６-フェニル-シクロヘプタノン (実施例 Ｃ-７２の出発物質)
３-フェニルシクロヘプタノンの臭素化を２-ブロモ-４-イソプロピル-シクロヘキサノンの生成について上記に記載した方法に類似する方法で行なう。標題化合物をさらに特色づけることなしに粗生成物のまま反応に使用する。
【０１５０】
２-tert-ブチル-６-クロロ-４-フェニル-シクロヘキサノン (実施例Ｃ-７３の出発物質)
２-tert-ブチル-４-フェニル-シクロヘキサノンの塩素化を、２-tert-ブチル-６-クロロ-シクロヘキサノンの生成について上記に記載した方法と類似する方法で行なう。標題化合物をさらに特色づけることなしに粗生成物のまま反応に使用する。
【０１５１】
２-tert-ブチル-４-フェニル-シクロヘキサノン (実施例Ｃ-７３の前駆体段階)
a) トリメチル-(４-フェニル-シクロヘキセ-１-ニルオキシ)-シラン:
アセトニトリル(１２.４ ｍl)に溶かした沃化ナトリウム(１２.４ ｍｍｏｌ)を４-フェニルシクロヘキサノン(１０ ｍｍｏｌ)を溶解するヘキサン(１０ ｍl)に室温で滴状にして添加し、その後、トリエチルアミン(１２.４ ｍｍｏｌ)とトリメチルクロロシラン(１２.４ ｍｍｏｌ)を添加する。２時間撹拌後冷却したペンタンと氷水を加える。水性相をヘキサンで抽出する。一緒にした有機相を氷水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。トリメチル-(４-フェニル-シクロヘキセ-１-ニルオキシ)-シラン(１.８ g)を収率７３％で純粋な形で得る(Tetrahedron １９８７, ４３, ９, ２０７５-２０８８)。ｔＲ ２.２９ ｍｉｎ (ＬＣ-２); ＥＳＩ-ＭＳ (＋): ｍ/ｚ ２４７.２７ [Ｍ＋Ｈ]＋。 
b) ２-tert-ブチル-４-フェニル-シクロヘキサノン:
トリメチル-(４-フェニル-シクロヘキセ-１-ニルオキシ)-シラン(７.２７ ｍｍｏｌ)と塩化tert-ブチル(７.８５ ｍｍｏｌ)を窒素下でジクロロメタンに最初に導入し、-４５℃に冷却する。四塩化チタン(７.６３ ｍｍｏｌ)を含むジクロロメタン(３.６ ｍl)の-４５℃に冷却した溶液を添加し、この温度で３時間撹拌を続ける。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、氷水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去する。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘプタン １:４) で精製し、収率１５％の標題化合物(２５０ ｍg)を得る(Angew Cheｍ Int Ed Engl １９７８, １７, １, ４８-４９)。１Ｈ ＮＭＲ (ｐｐｍ, ＣＤＣｌ３): ７.３５(５Ｈ); ３.１５(１Ｈ); ２.５５(１Ｈ); ２.４(３Ｈ); ２.２５(１Ｈ); ２(１Ｈ); １.８(１Ｈ); １.０５(９Ｈ)。 
【０１５２】
実施例 Ｎ-０１
２-グアニジノ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-５-カルボン酸tert-ブチル エステル
実施例Ｃ-０１の生成に類似する方法で、３-ブロモ-４-オキソ-ピペリジン-１-カルボン酸tert-ブチルエステルを２-イミノ-４-チオビウレットと反応させて表題化合物を得る。ｔＲ ２.５５ ｍｉｎ (ＬＣ-１); ＥＳＩ-ＭＳ (＋): ｍ/ｚ ２９８.２５ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１５３】
３-ブロモ-４-オキソ-ピペリジン-１-カルボン酸tert-ブチル エステル (実施例Ｎ-０１の出発物質)
４-オキソ-ピペリジン-１-カルボン酸tert-ブチル エステルの臭素化を２-ブロモ-４-イソプロピル-シクロヘキサノンの生成について上記に記載した方法と類似する方法で行なう。表題化合物を、さらに特性付けすることなしに粗生成物のまま反応させる。
【０１５４】
Ｎ-(４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル)-グアニジン (実施例Ｎ-０１による生成物からの保護基の脱離、２-グアニジノ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-５-カルボン酸tert-ブチル エステル)
２-グアニジノ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-５-カルボン酸tert-ブチル エステル (９.６ ｍｍｏｌ)をエタノール (１０ ｍl)と濃塩酸(３.８ ｍl)の溶液に縣濁させ、室温で３ 時間撹拌する。濾過後に、清澄な溶液に酢酸エチルを添加して生成物を沈殿させる。白色沈殿物を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥させる。標題化合物の純粋形（１．６３ｇ）を二塩酸塩として収率６２％で得る。 ｔＲ ０.８３ ｍｉｎ (ＬＣ-１); ＥＳＩ-ＭＳ (-): ｍ/ｚ ２３２.２３ [Ｍ-Ｈ]-。
【０１５５】
実施例 Ｎ-０２
Ｎ-(５-ヘキシル-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル)-グアニジン
Ｎ-(４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル)-グアニジン (０.１ ｍｍｏｌ)と炭酸カルシウム(０.２２ ｍｍｏｌ)を含むジメチルホルムアミド (０.３ ｍl)の縣濁液に、１-ブロモヘキサン(０.１１ ｍｍｏｌ)を添加し、この反応混合物を室温で一晩撹拌する。２Ｍの苛性ソーダ溶液(１ ｍl) を添加してから、この混合物を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させて濃縮し、純粋形の標題化合物を得る。
【０１５６】
実施例Ｎ-０２に類似の方法で、Ｎ-(４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル)-グアニジンを対応するハロゲン化アルキル(「Ｒ’-試薬」)と反応させて、表４に記載の実施例Ｎ-０３からＮ-１０の化合物を得る。
【０１５７】
実施例 Ｎ-０７
Ｎ-(５-ベンジル-５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[４,５-c]アゼピン-２-イル)-グアニジン
実施例１の生成に類似する代わりの方法を用いて、１-ベンジル-４-ブロモ-アゼパン-３-オン を２-イミノ-４-チオビウレットと反応させ表題化合物を生成する。
【０１５８】
１-ベンジル-アゼパン-３-オン (実施例Ｎ-０７の前駆体-生成物)
ａ) ５-(ベンジル-エトキシカルボニルメチル-アミノ)-ペンタン酸:
Ｎ-ベンジルグリシンエチルエステル (１.８７ ｍl)および５-ブロモ吉草酸エチル エステル (１.９２ ｍl)をジメチルホルムアミド (１００ ｍl)に溶解し、炭酸カリウム(１.６６ g)の存在下、室温で２日間撹拌する。塩化アンモニウムの飽和水溶液で反応を停止し、酢酸エチルで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥後、一緒にした有機相を蒸発により濃縮する。 得られた残留物から、シリカゲル(酢酸エチル/ヘプタン １:５)を用いるクロマトグラフィーにより、収率３０％で５-(ベンジル-エトキシカルボニルメチル-アミノ)-ペンタン酸を分離する。 
ｂ) １-ベンジル-アゼパン-３-オン:
tert-ブチル酸カリウム(３３６ ｍg)を含むトルエン (２.５ ｍl)縣濁液を１０分間還流する。つぎに、５-(ベンジル-エトキシカルボニルメチル-アミノ)-ペンタン酸(６９５ ｍg)を含むトルエン (１ ｍl)を縣濁液にゆっくり添加し、添加が完了したら、混合物をさらに１.５時間還流する。室温に冷却後、２５％ 塩酸(１ ｍl)を加える。有機相を分離し、２５％ 塩酸(４x １ ｍl)で洗浄する。一緒にした塩酸水相を５時間還流する。室温に冷却後、この溶液を２Ｎの苛性ソーダ溶液でアルカリ性（ｐＨ１１）にし、酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、蒸発により濃縮する。シリカゲル(酢酸エチル/ ヘプタン １:５)を用いるクロマトグラフィーにより、得られた残留物から収率４５ ％ の所望の表題化合物(１９７ ｍg) を得る(Bull. Cheｍ. Soc. Jpn. １９５６, ２９, ６３１-６３２; DE２２０６３８５)。
【０１５９】
１-ベンジル-４-ブロモ-アゼパン-３-オン (実施例 Ｎ-０７の出発物質)
１-ベンジル-アゼパン-３-オンの臭素化を２-ブロモ-４-イソプロピル-シクロヘキサノンの生成について上記に記載した方法に類似する方法で行なう。表題化合物を、さらに特性付けすることなしに粗生成物のまま反応させる。
【０１６０】
実施例Ｎ-１１
Ｎ-(ペンタノイル-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル)-グアニジン
ジイソプロピルエチルアミン(０.２２ ｍｍｏｌ)とそれに塩化ペンタノイル(０.１１ ｍｍｏｌ)を、ジメチルホルムアミド (０.７ ｍl) 中にＮ-(４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル)-グアニジン-ジヒドロクロリド (０.１ ｍｍｏｌ) を含む撹拌した縣濁液に添加し、この反応混合物を室温で１６時間撹拌する。２Ｍの苛性ソーダ溶液（１  ｍｌ）を添加後、酢酸エチルで抽出を行なう。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、さらに乾燥するまで濃縮して純粋な表題化合物を得る。
【０１６１】
実施例Ｎ-１１に類似する方法で、Ｎ-(４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル)-グアニジンを対応する酸塩化物(「Ｒ’-試薬」)と反応させて、表４に記載の実施例Ｎ-１３からＮ-３３の化合物を生成する。
【０１６２】
実施例Ｎ-１２
Ｎ-(５-ブテ-３-ノイル-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル)-グアニジン
ジイソプロピルエチルアミン(０.２２ ｍｍｏｌ)、酢酸ビニル(０.１１ ｍｍｏｌ)およびベンゾトリアゾリルオキシ-トリス-(ジメチルアミノ)ホスホニウム-六フッ化リン酸塩(０.１１ ｍｍｏｌ)を、Ｎ-(４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル)-グアニジン-ジヒドロクロリド(０.１ ｍｍｏｌ)をジメチルホルムアミド(０.７ ｍL)中に含む撹拌した縣濁液に引続き添加し、この反応混合物を室温で１６時間撹拌する。２Ｍの苛性ソーダ溶液(１ ｍl)を添加後に酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで濃縮し、純粋な表題化合物を得る。
【０１６３】
実施例Ｎ-１２に類似する方法で、Ｎ-(４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル)-グアニジンを、ベンゾトリアゾリルオキシ-トリス-(ジメチルアミノ)ホスホニウム-六フッ化リン酸塩のカップリング試薬の存在下、対応するカルボン酸 (「Ｒ’-試薬」) と反応させて、表４の実施例Ｎ-１９からＮ-２１の化合物を得る。
【０１６４】
実施例 Ｎ-２２
２-グアニジノ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-５-カルボン酸ベンジル エステル
Ｎ-(４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル)-グアニジン (０.１ ｍｍｏｌ)とジイソプロピルエチルアミン(０.２２ ｍｍｏｌ)をジメチルホルムアミド (０.７ ｍl)中に含む撹拌した縣濁液にクロロギ酸ベンジルを添加し、この混合物を室温でさらに３時間撹拌する。 炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加したのち、酢酸エチルで抽出を行なう。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒の蒸発を完了させて、純粋な表示化合物を得る。 
【０１６５】
実施例Ｎ-２２に類似する方法で、Ｎ-(４, ５, ６, ７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル)-グアニジンをクロロギ酸ブチル(「Ｒ’-試薬」)と反応させ表４に記載の実施例 Ｎ-２３を生成する。
【０１６６】
実施例Ｎ-２４
Ｎ-[５-(プロパン-２-スルホニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル)]-グアニジン
Ｎ-(４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル)-グアニジン (０.１ ｍｍｏｌ)とジイソプロピルエチルアミン(０.２２ ｍｍｏｌ)をジメチルホルムアミド (０.７ ｍl)中に含む撹拌した縣濁液に、プロパン-２-塩化スルホニルを添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌する。２Ｍの苛性ソーダ溶液（１  ｍｌ）を添加後、酢酸エチルで抽出を行なう。硫酸ナトリウムで乾燥し、完全な溶媒蒸発後に一緒にした有機相から純粋な表題化合物を得る。
【０１６７】
実施例Ｎ-２４に類似する方法で、Ｎ-(４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル)-グアニジンを対応する塩化スルホニル(「Ｒ’-試薬」)と反応させて、表４に記載の実施例Ｎ-２５およびＮ-２６の化合物を得る。
【０１６８】
実施例 Ｎ-２７
２-グアニジノ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-５-カルボン酸フェニルアミド
ジイソプロピルエチルアミン(０.２ ｍｍｏｌ) および５分後に、イソシアン酸フェニル(０.１１ ｍｍｏｌ)を、Ｎ-(４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル)-グアニジン ジヒドロクロリド(０.１ ｍｍｏｌ)をジメチルホルムアミド (０.５ ｍl)中に含む縣濁液に添加する。この反応混合物を室温で３時間さらに撹拌する。それから、炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加え、抽出を酢酸エチルで行なう。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去して純粋な表題化合物を得る。
【０１６９】
実施例 Ｎ-２７に類似する方法で、Ｎ-(４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル)-グアニジンジヒドロクロリドを、「Ｒ’-試薬」のイソシアン酸tert-ブチル、およびイソシアン酸ペンチルとそれぞれ反応させて、表４に記載の実施例Ｎ-２８およびＮ-２９の化合物を生成する。
【０１７０】
実施例Ｎ-３０
２-グアニジノ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-５-チオカルボン酸ベンジルアミド
ジメチルホルムアミド(０.３ ｍl)に溶かしたベンジルアミン(０.１ ｍｍｏｌ)を、アルゴン下、１'-チオカルボニルジイミダゾール(０.１ ｍｍｏｌ)をジメチルホルムアミド (０.５ ｍl)中に含む溶液に添加する。室温で２．５時間撹拌後、Ｎ-(４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル)-グアニジン ジヒドロクロリド(０.１ ｍｍｏｌ)とジイソプロピルエチルアミン(０.２ ｍｍｏｌ)をジメチルホルムアミド中に含む溶液を反応混合物に引続き添加する。この溶液を室温でさらに１６時間撹拌してから炭酸ナトリウムの飽和水溶液で反応を停止する。酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。真空中で溶媒を除去した後、純粋な表題化合物を得る(Bioog. Ｍed. Cheｍ. Lett. ２００２, １２, ３３７-３４０)。
【０１７１】
実施例Ｎ-３０に類似する方法で、Ｎ-(４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ[５,４-c]ピリジン-２-イル)-グアニジンジヒドロクロリドを、１'-チオカルボニルジイミダゾールの存在下で、対応するアミン類と反応させて、表４に記載の実施例Ｎ-３１からＮ-３３の化合物を生成する。
【０１７２】
分取ＬＣ−ＭＳ
物質混合物の分取分離を、分取ＬＣ−ＭＳ装置（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）６００  コントローラ、ウォーターズ２７６７サンプル・マネジャー、ウォーターズ９９６質量分析計およびフォトダイオードアレイ検出器を備えたウォーターズ社のＰｒｅｐ  ＬＣ−ＭＳ装置）で実施する。Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（粒度５μｍ、長さ５０ｍｍ、直径１９ｍｍ）を、水／０．０６％ギ酸（Ａ）とアセトニトリル／０．０６％ギ酸（Ｂ）との直線勾配および２０ｍｌ／分の流量のもとで使用する。
【０１７３】
分析方法
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、バリアン・オックスフォード３００分光計を用いて、３００Ｋで測定する；化学シフトδは、基準としてのテトラメチルシランのシグナルからシフトしたフィールドの深さをｐｐｍ単位で示し、重水素化ジメチルスルホキシド（δ（Ｈ）２．４９ｐｐｍ）、重水素化クロロホルム（δ（Ｈ）７．２４ｐｐｍ）および重水の残留シグナルを内部標準とする。
【０１７４】
【表４】
2006520330.tif 000010
【０１７５】
生成した化合物を、ＵＶ検出器およびＭａｓｓＬｙｎｘ−ＮＴ質量分析計を備えたウォーターズ・アライアンスＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＬＣ）を用い、逆相ＨＰＬＣによって分析する。
【０１７６】
ＬＣ−１：ＧＲＯＭ−ＳＩＬ  １２０  ＯＤＳ−４  ＨＥ  ＨＰＬＣカラム（粒度３μｍ、カラム長さ３０ｍｍ、直径２ｍｍ）、水／０．０６％ギ酸（Ａ）とアセトニトリル／０．０６％ギ酸（Ｂ）との、３分間でＢを５％から９５％とする直線勾配、流量０．７５ｍｌ／分。
【０１７７】
ＬＣ−２：ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ＨＰＬＣカラム（粒度５μｍ、カラム長さ５０ｍｍ、直径２．１ｍｍ）、水／０．０６％ギ酸（Ａ）とアセトニトリル／０．０６％ギ酸（Ｂ）との、２．５分間でＢを５％から９５％とする直線勾配、流量０．７５ｍｌ／分。      
【０１７８】
【表５】
2006520330.tif 000011
【０１７９】
【表６】
2006520330.tif 000012
【０１８０】
【表７】
2006520330.tif 000013
【０１８１】
【表８】
2006520330.tif 000014
【０１８２】
【表９】
2006520330.tif 000015
【０１８３】
【表１０】
2006520330.tif 000016
【０１８４】
【表１１】
2006520330.tif 000017
【０１８５】
【表１２】
2006520330.tif 000018
【０１８６】
【表１３】
2006520330.tif 000019
【０１８７】
【表１４】
2006520330.tif 000020
【０１８８】
【表１５】
2006520330.tif 000021
【０１８９】
【表１６】
2006520330.tif 000022
【０１９０】
【表１７】
2006520330.tif 000023
【０１９１】
【表１８】
2006520330.tif 000024
【０１９２】
【表１９】
2006520330.tif 000025
【０１９３】
【表２０】
2006520330.tif 000026
【０１９４】
【表２１】
2006520330.tif 000027
【０１９５】
【表２２】
2006520330.tif 000028
【０１９６】
【表２３】
2006520330.tif 000029
【０１９７】
【表２４】
2006520330.tif 000030
【０１９８】
【表２５】
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【０１９９】
【表２６】
2006520330.tif 000032
【０２００】
【表２７】
2006520330.tif 000033
【０２０１】
【表２８】
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【０２０２】
【表２９】
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【０２０３】
【表３０】
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【０２０４】
【表３１】
2006520330.tif 000037
【０２０５】
【表３２】
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【国際調査報告】
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