(57)【要約】本発明は、（ｉ）ＡＴ１受容体ブロッカーのバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩および（ｉｉ）ＣＯＸ−２インヒビターまたはその薬学的に許容される塩および所望により薬学的に許容される担体との組み合わせを含んでなる医薬組成物、並びに高血圧、心不全、例えば（急性および慢性）鬱血性心不全、左心室機能不全および肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動、心房粗動、有害な血管のリモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ（安定または不安定であろうと）、腎機能不全（糖尿病性および非糖尿病性の）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性および続発性肺高血圧症、腎不全症状、例えば糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化、原発性腎病のタンパク尿、および腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症、他の血管障害のマネージメント、例えば偏頭痛、末梢血管病、レイノー病、管腔過形成、認知障害（たとえばアルツハイマー）、緑内障および卒中からなる群から選択される症状または疾患の処置または予防方法であって、治療上有効量の該医薬組成物を、かかる処置を必要とする哺乳類に投与することを含んでなる方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）ＡＴ１受容体ブロッカーのバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩および（ｉｉ）式Ｖ
【化１】
2006511542.tif 000031
〔式中、
Ｒはメチルまたはエチルであり；
Ｒ１はクロロまたはフルオロであり；
Ｒ２は水素またはフルオロであり；
Ｒ３は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ４は水素またはフルオロであり；そして
Ｒ５はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルである。〕
で示される化合物、好ましくは５−メチル−２−（２’−クロロ−６’フルオロアニリノ）フェニル酢酸、５−メチル−２（２’，４’−ジフルオロ−６’−クロロアニリノ）フェニル酢酸、５−エチル−２−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロアニリノ）フェニル酢酸からなる群から選択されるＣＯＸ−２インヒビター、またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項２】
ＣＯＸ−２インヒビターが、ＣＯＸ−２阻害に対するＩＣ５０が約２μＭ未満であり、ＣＯＸ−１阻害に対するＩＣ５０が約５μＭより大きいＣＯＸ−２インヒビターである請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
心臓または腎臓に関連した症状の処置または予防のための、同時に、連続的にまたは別々に使用するための組成物であって、ＡＴ１受容体ブロッカーのバルサルタンおよび式Ｖの化合物、好ましくは５−メチル−２−（２’−クロロ−６’フルオロアニリノ）フェニル酢酸、５−メチル−２（２’，４’−ジフルオロ−６’−クロロアニリノ）フェニル酢酸、５−エチル−２−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロアニリノ）フェニル酢酸からなる群から選択されるＣＯＸ−２インヒビターまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体の組み合わせを含んでなる組成物。
【請求項４】
該症状が高血圧、心不全、例えば（急性および慢性）鬱血性心不全、左心室機能不全および肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動、心房粗動、有害な血管のリモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ（安定または不安定であろうと）、腎機能不全（糖尿病性および非糖尿病性の）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性および続発性肺高血圧症、腎不全症状、例えば糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化、原発性腎病のタンパク尿、および腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症、他の血管障害のマネージメント、例えば偏頭痛、末梢血管病、レイノー病、管腔過形成、認知障害（たとえばアルツハイマー）、緑内障および卒中からなる群から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
式Ｖの化合物、好ましくは５−メチル−２−（２’−クロロ−６’フルオロアニリノ）フェニル酢酸、５−メチル−２（２’，４’−ジフルオロ−６’−クロロアニリノ）フェニル酢酸、５−エチル−２−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロアニリノ）フェニル酢酸からなる群から選択されるＣＯＸ−２インヒビターまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体と組み合わせて使用するための、心臓または腎臓に関連した症状の処置用または予防用医薬の製造における、ＡＴ１受容体ブロッカーのバルサルタンの使用。
【請求項６】
該症状が高血圧、心不全、例えば（急性および慢性）鬱血性心不全、左心室機能不全および肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動、心房粗動、有害な血管のリモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ（安定または不安定であろうと）、腎機能不全（糖尿病性および非糖尿病性の）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性および続発性肺高血圧症、腎不全症状、例えば糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化、原発性腎病のタンパク尿、および腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症、他の血管障害のマネージメント、例えば偏頭痛、末梢血管病、レイノー病、管腔過形成、認知障害（たとえばアルツハイマー）、緑内障および卒中からなる群から選択される、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
高血圧、心不全、例えば（急性および慢性）鬱血性心不全、左心室機能不全および肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動、心房粗動、有害な血管のリモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ（安定または不安定であろうと）、腎機能不全（糖尿病性および非糖尿病性の）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性および続発性肺高血圧症、腎不全症状、例えば糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化、原発性腎病のタンパク尿、および腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症、他の血管障害のマネージメント、例えば偏頭痛、末梢血管病、レイノー病、管腔過形成、認知障害（たとえばアルツハイマー）、緑内障および卒中からなる群から選択される症状または疾患の処置または予防のための、ＡＴ１受容体ブロッカーのバルサルタンを、式Ｖの化合物、好ましくは５−メチル−２−（２’−クロロ−６’フルオロアニリノ）フェニル酢酸、５−メチル−２（２’，４’−ジフルオロ−６’−クロロアニリノ）フェニル酢酸、５−エチル−２−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロアニリノ）フェニル酢酸からなる群から選択されるＣＯＸ−２インヒビターまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体と組み合わせて使用するための指示書とともに含んでなるパッケージ。
【請求項８】
第一の容器に式Ｖの化合物、好ましくは５−メチル−２−（２’−クロロ−６’フルオロアニリノ）フェニル酢酸、５−メチル−２（２’，４’−ジフルオロ−６’−クロロアニリノ）フェニル酢酸、５−エチル−２−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロアニリノ）フェニル酢酸からなる群から選択されるＣＯＸ−２インヒビターまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を、そして第二の容器にＡＴ１−アンタゴニスト受容体ブロッカーのバルサルタンを含む医薬組成物を含んでなる、１つの包装中の別々の容器に医薬組成物を含んでなるキット。
【請求項９】
高血圧、心不全、例えば（急性および慢性）鬱血性心不全、左心室機能不全および肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動、心房粗動、有害な血管のリモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ（安定または不安定であろうと）、腎機能不全（糖尿病性および非糖尿病性の）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性および続発性肺高血圧症、腎不全症状、例えば糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化、原発性腎病のタンパク尿、および腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症、他の血管障害のマネージメント、例えば偏頭痛、末梢血管病、レイノー病、管腔過形成、認知障害（たとえばアルツハイマー）、緑内障および卒中からなる群から選択される症状または疾患の処置または予防の方法であって、（ｉ）ＡＴ１受容体ブロッカーのバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩および（ｉｉ）式Ｖの化合物、好ましくは５−メチル−２−（２’−クロロ−６’フルオロアニリノ）フェニル酢酸、５−メチル−２（２’，４’−ジフルオロ−６’−クロロアニリノ）フェニル酢酸、５−エチル−２−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロアニリノ）フェニル酢酸からなる群から選択されるＣＯＸ−２インヒビターまたはその薬学的に許容される塩および所望により薬学的に許容される担体との組み合わせの治療上有効量を、かかる処置を必要とする哺乳類に投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、所望により薬学的に許容される担体の存在下で、ＡＴ１受容体ブロッカーのバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩およびＣＯＸ−２インヒビターまたはその薬学的に有効な塩を含んでなる医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明はさらに、同時に、連続的にまたは別々に使用するための、ＡＴ１受容体ブロッカーのバルサルタンおよび式Ｖ
【化１】
2006511542.tif 000002
〔式中、
Ｒはメチルまたはエチルであり；
Ｒ１はクロロまたはフルオロであり；
Ｒ２は水素またはフルオロであり；
Ｒ３は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ４は水素またはフルオロであり；そして
Ｒ５はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルである。〕
で示される化合物；
その薬学的に許容される塩；並びに
その薬学的に許容されるプロドラッグエステル
からなる群から選択されるＣＯＸ−２インヒビター、またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を組み合わせで含んでなる医薬組成物に関する。
【０００３】
バルサルタンはＡＴ１受容体ブロッカーであり、式Ｉ
【化２】
2006511542.tif 000003
で示される（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２；（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］アミンであり、そしてＥＰ  ０４４３９８３Ａおよび米国特許第５，３９９，５７８号に開示されている。それらの開示を出典明示により、その全体について本明細書の一部とする。
【０００４】
とりわけ好ましい式Ｖの化合物は、式中、Ｒがメチルまたはエチルであり；Ｒ１がクロロまたはフルオロであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはヒドロキシであり；Ｒ４が水素であり；そしてＲ５がクロロ、フルオロまたはメチルである化合物、その薬学的に許容される塩、およびその薬学的に許容されるエステルである。
【０００５】
とりわけ好ましい態様は、式中、Ｒがメチルまたはエチルであり；Ｒ１がフルオロであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が水素、フルオロまたはヒドロキシであり；Ｒ４が水素であり；そしてＲ５がクロロである式Ｖの化合物、その薬学的に許容される塩、およびその薬学的に許容されるプロドラッグエステルに関する。
【０００６】
本発明の他のとりわけ好ましい態様は、式中、Ｒがエチルまたはメチルであり；Ｒ１がフルオロであり；Ｒ２が水素またはフルオロであり；Ｒ３が水素、フルオロ、エトキシまたはヒドロキシであり；Ｒ４が水素またはフルオロであり；そしてＲ５がクロロ、フルオロまたはメチルである式Ｖの化合物、その薬学的に許容される塩、およびその薬学的に許容されるプロドラッグエステルに関する。
【０００７】
さらなるものは、式中、Ｒがメチルまたはエチルであり；Ｒ１がフルオロであり；Ｒ２〜Ｒ４が水素またはフルオロであり；そしてＲ５がクロロまたはフルオロである該化合物、その薬学的に許容される塩、およびその薬学的に許容されるプロドラッグエステルである。
【０００８】
本発明のさらなる態様は、式中、Ｒがメチルまたはエチルであり；Ｒ１がフルオロであり；Ｒ２がフルオロであり；Ｒ３が水素、エトキシまたはヒドロキシであり；Ｒ４がフルオロであり；そしてＲ５がフルオロである式Ｖの化合物、その薬学的に許容される塩、およびその薬学的に許容されるプロドラッグエステルに関する。
【０００９】
本発明の他の態様は、式中、Ｒがメチルであり；Ｒ１がフルオロであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が水素またはフルオロであり；Ｒ４が水素であり；そしてＲ５がクロロである式Ｖの化合物、その薬学的に許容される塩、およびその薬学的に許容されるプロドラッグエステルに関する。
【００１０】
本発明のとりわけ好ましい態様は、
（ａ）式中、Ｒがメチルであり；Ｒ１がフルオロであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が水素であり；そしてＲ５がクロロである式Ｖの化合物、その薬学的に許容される塩、およびその薬学的に許容されるプロドラッグエステル；
（ｂ）式中、Ｒがメチルであり；Ｒ１がフルオロであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がフルオロであり；Ｒ４が水素であり；そしてＲ５がクロロである式Ｖの化合物、その薬学的に許容される塩、およびその薬学的に許容されるプロドラッグエステル；
（ｃ）式中、Ｒがエチルであり；Ｒ１がフルオロであり；Ｒ２がフルオロであり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４がフルオロであり；そしてＲ５がフルオロである式Ｖの化合物、その薬学的に許容される塩、およびその薬学的に許容されるプロドラッグエステル；並びに
式中、Ｒがエチルであり；Ｒ１がクロロであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がクロロであり；Ｒ４が水素であり；そしてＲ５がメチルである式Ｖの化合物、その薬学的に許容される塩、およびその薬学的に許容されるプロドラッグエステルに関する。
【００１１】
式Ｖの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグエステルは、加溶媒分解によりまたは生理的条件下で式Ｖの遊離カルボン酸へと変換可能なエステル誘導体である。かかるエステル類は、例えば低級アルキルエステル（例えばメチルまたはエチルエステル）、カルボキシ−低級アルキルエステル、例えばカルボキシメチルエステル、ニトロオキシ−低級アルキルエステル（例えば４−ニトロオキシブチルエステル）、などである。好ましいプロドラッグは、式Ｉａ
【化３】
2006511542.tif 000004
［式中、ＲおよびＲ１〜Ｒ５が上記式Ｖに定義の意味を有する。］
の化合物およびその薬学的に許容される塩である。
【００１２】
式ＶおよびＶａの化合物、並びにそれらの合成は、公開国際特許出願ＷＯ  ９９／１１６０５およびＷＯ  ０１／２３３４６に記載されており、該教示、とりわけ包括的におよび特異的に実施例および請求項中に記載されている対応する化合物を出典明示により本明細書の一部とする。
【００１３】
本発明で使用するもっとも好ましい式ＶのＣＯＸ−２インヒビターは、
ＣＧＳ３５１８９：式
【化４】
2006511542.tif 000005
の５−メチル−２−（２’−クロロ−６’フルオロアニリノ）フェニル酢酸、
ＣＧＳ３５９４４：式
【化５】
2006511542.tif 000006
の５−メチル−２（２’，４’−ジフルオロ−６’−クロロアニリノ）フェニル酢酸、
およびＣＧＳ３４９７５：式
【化６】
2006511542.tif 000007
の５−エチル−２−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロアニリノ）フェニル酢酸またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１４】
本発明で使用するための他のクラスのＣＯＸ−２インヒビター化合物は、例えばＮＳ−３９８、フロスリド（flosulide）、ニメスリド（nimesulide）および（ｉ）がメンバーである、メタンスルホンアニリドクラスのインヒビターである。
【化７】
2006511542.tif 000008
【００１５】
さらなるクラスのＣＯＸ−２インヒビターは、三環式インヒビタークラスであり、これはさらに、中心炭素環を有する三環式インヒビター（例えばＳＣ−５７６６６、１および２が含まれる）；中心単環式ヘテロ環を有するもの（例えばＤｕＰ６９７、ＳＣ−５８１２５、ＳＣ−５８６３５、ＳＣ２３６並びに３、４および５が含まれる）；および中心二環式ヘテロ環を有するもの（例えば６、７、８、９および１０が含まれる）のサブクラスに分割し得る。化合物３、４、および５は米国特許第５，４７４，９９５号に記載されている。
【００１６】
【化８】
2006511542.tif 000009
【化９】
2006511542.tif 000010
【化１０】
2006511542.tif 000011
【化１１】
2006511542.tif 000012
【化１２】
2006511542.tif 000013
【００１７】
さらに別のクラスのＣＯＸ−２インヒビターは、構造的に修飾されたＮＳＡＩＤと見なされ得、そして例えば１１ａおよび構造１１がメンバーとして含まれる。
【化１３】
2006511542.tif 000014
【００１８】
構造クラス、サブクラス、特異的ＣＯＸ−２インヒビター化合物の例に加えて、選択的にシクロオキシゲナーゼ−２を阻害する化合物の例はまた、以下の特許公報に記載されている：米国特許第５，３４４，９９１号、第５，３８０，７３８号、第５，３９３，７９０号、第５，４０９，９４４号、第５，４３４，１７８号、第５，４３６，２６５号、第５，４６６，８２３号、第５，４７４，９９５号、第５，５１０，３６８号、第５，５３６，７５２号、第５，５５０，１４２号、第５，５５２，４２２号、第５，６０４，２５３号、第５，６０４，２６０号、第５，６３９，７８０号；および国際特許明細書、９４／１３６３５、９４／１５９３２、９４／２０４８０、９４／２６７３１、９４／２７９８０、９５／００５０１、９５／１５３１６、９６／０３３８７、９６／０３３８８、９６／０６８４０；および国際特許公報、ＷＯ  ９４／２０４８０、ＷＯ  ９６／２１６６７、ＷＯ  ９６／３１５０９、ＷＯ  ９６／３６６２３、ＷＯ  ９７／１４６９１、ＷＯ  ９７／１６４３５。これらのすべてを出典明示により本明細書の一部とする。
【００１９】
本発明の範囲に含まれるさらなるＣＯＸ−２インヒビター化合物は、
【化１４】
2006511542.tif 000015
【化１５】
2006511542.tif 000016
【化１６】
2006511542.tif 000017
【化１７】
2006511542.tif 000018
【化１８】
2006511542.tif 000019
が含まれる。
【００２０】
上記化合物のいくつかはまた、以下の化学名によって同定し得る：
３：３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
４：３−（３、４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−ファラノン；
５：５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｈ−フラン−２−オン；
１２：５、５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン；
１３：５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；
１４：２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン；
１５：５（Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン；
【００２１】
１６：５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
１７：３−（（２−チアゾリル）メトキシ）−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
１８：３−プロピルオキシ−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
１９：３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
２０：ナトリウム２−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−２−ペンタノエート；
２１：３−（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
２２：３−（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オール；
２３：３−イソプロポキシ−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オール；
２４：５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン；
２５：５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−ピリジニル）ピリジン。
【００２２】
以下の公報は示した化合物を製造するための方法が記載および／または提供されている：化合物１２、１５、１７、１８、１９および２１はＷＯ  ９７／１４６９１に；化合物２２、２３および２４はＷＯ  ９７／１６４３５に；化合物２０はＷＯ  ９６／３６６２３に；化合物１４は米国特許第５，５３６，７５２号に；化合物１６は米国特許第５，４７４，９９５に記載および／または提供されている。化合物１３および２５は本明細書の実施例を見よ。
【００２３】
ＷＯ  ９６／４１６４５に記載された下記の式ＶＩ：
【化１９】
2006511542.tif 000020
の構造を有する化合物（定義並びに好ましい定義および種類は該明細書中に記載されている）を参照により本明細書の一部とする。
【００２４】
とりわけ好ましい式（ＶＩ）の化合物は：
５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトドキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
【００２５】
４−（３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトドキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
４−（６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５イル）ベンゼンスルホンアミド；
６−（４−フルオロフェニル）−７−（４−（メチルスルホニル）フェニル）スピロ［３．４］オクト−６−エン；
５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
４−（６−（３−クロロ−４メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−（３，５−ジクロロ−４−メトドキシフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
４−（６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾ−ル；
２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾ−ル；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルチアゾ−ル；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾ−ル；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−チエニル）チアゾ−ル；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１−プロピルアミノ）チアゾ−ル；
２−（（３、５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾ−ル；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾ−ル；
１−メチルスルホニル−４−（１、１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル）ベンゼン；
４−（４−（４−フルオロフェニル−１、１−ジメチルシクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン；
４−（６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−ピリジン−３−カルボニトリル；
２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−ピリジン−３−カルボニトリル；
６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル；
【００２６】
４−（２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール２−イル）ピリジン；
２−メチル−４−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール２−イル）ピリジン；
２−メチル−６−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール２−イル）ピリジン；
４−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
４−（２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル）ベンズスルホンアミド；
２−（４−クロロフェニル）−１−（４−メチルスルホニル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール；
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール；
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
２−（４−メチルフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
４−（２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−（４−メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
４−（２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（３−メチルフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
４−（２−（３−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
４−（２−（３−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（４−メトドキシ−３−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
１−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
【００２７】
４−（１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−フェニル−（４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール１−イル）アセトアミド；
エチル（４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール１−イル）アセテート；
４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５−（２−チオフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
５−（４−フルオロフェニル）−２−メトドキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
４−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４、５−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニル）フェニル）ベンゼン；
５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニルイソキサゾ−ル；
４−（３−エチル−５−フェニルイソキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−（２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−（２−（２、４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−（２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−（２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
４−（２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル）ベンズスルホンアミド；
１−（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
４−（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
【００２８】
１−（２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
４−（２−（３−フルオロ−４メトジフェニル）シクロペンテン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
４−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
エチル  ２−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニル）フェニル）オキサゾール２−イル）−２−ベンジル−アセテート；
２−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）オキサゾール２−イル）酢酸；
２−（tert−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニル）フェニル）オキサゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニルオキサゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニル）フェニル）オキサゾール；そして
４−（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド；
またはそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００２９】
本発明の医薬組成物および処置法に用いるＣＯＸ−２インヒビターは、例えばBrideau et al．in Inflamm．Res．４５：６８〜７４（１９９６）に記載されたアッセイで測定したときに、典型的にはＣＯＸ−２阻害に対するＩＣ５０が約２μＭ未満であり、ＣＯＸ−１阻害に対するＩＣ５０が約５μＭより大きいものである。好ましくは、該ＣＯＸ−２インヒビターは少なくとも１０、さらに好ましくは少なくとも４０の、ＣＯＸ−１阻害を超えるＣＯＸ−２阻害に関する選択比を有する。
【００３０】
したがって、例えば、本発明で使用する好適なＣＯＸ−２インヒビターは、以下の化合物：ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、もしくは例えば下記定義の式Ｖの５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸誘導体ＣＯＸ−２インヒビター、それらの誘導体またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の水和物が含まれ得る。
【００３１】
ある局面では本発明は、心臓および腎臓に関連した症状の処置または予防のための、同時に、連続的にもしくは別々に使用するための、ＡＴ１受容体ブロッカーのバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩および式ＶのＣＯＸ−２インヒビターまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を組み合わせで含んでなる医薬組成物に関する。
【００３２】
好ましい態様ではこの発明は、例えば心臓および腎臓に関連した、すなわち、高血圧、心不全、例えば（急性および慢性）鬱血性心不全、左心室機能不全および肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動、心房粗動、有害な血管のリモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ（安定または不安定であろうと）、腎機能不全（糖尿病性および非糖尿病性の）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性および続発性肺高血圧症、腎不全症状、例えば糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化、原発性腎病のタンパク尿、および腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症、他の血管障害のマネージメント、例えば偏頭痛、末梢血管病、レイノー病、管腔過形成、認知障害（たとえばアルツハイマー）、緑内障および卒中からなる群から選択される症状または疾患の処置または予防のための医薬組成物であって、同時に、連続的にもしくは別々に使用するための（ｉ）ＡＴ１受容体ブロッカーのバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）式Ｖの化合物、好ましくは５−メチル−２−（２’−クロロ−６’フルオロアニリノ）フェニル酢酸、５−メチル−２（２’，４’−ジフルオロ−６’−クロロアニリノ）フェニル酢酸、５−エチル−２−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロアニリノ）フェニル酢酸から選択されるＣＯＸ−２インヒビターまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含んでなる組成物を提供する。
【００３３】
この組成物において、構成要素（ｉ）および（ｉｉ）は、一緒に、順次、または別々に１つの合わさった単位投与形態でまたは２つの分離した単位投与形態で得られそして投与され得る。該単位投与形態はまた、固定された組み合わせであり得る。
【００３４】
他の好ましい態様において、本発明は心臓または腎臓に関連した症状の処置または予防のための、ＡＴ１受容体ブロッカーのバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩およびＣＯＸ−２インヒビターの５−メチル−２−（２’−クロロ−６’フルオロアニリノ）フェニル酢酸またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含んでなる、同時に、連続的にもしくは別々に使用するための医薬組成物に関する。
【００３５】
他の好ましい態様において、本発明は心臓または腎臓に関連した症状の処置または予防のための、ＡＴ１受容体ブロッカーのバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩およびＣＯＸ−２インヒビターの５−メチル−２（２’，４’−ジフルオロ−６’−クロロアニリノ）フェニル酢酸またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含んでなる、同時に、連続的にもしくは別々に使用するための医薬組成物に関する。
【００３６】
他の好ましい態様において、本発明は心臓または腎臓に関連した症状の処置または予防のための、ＡＴ１受容体ブロッカーのバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩およびＣＯＸ−２インヒビターの５−エチル−２−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロアニリノ）フェニル酢酸またはその薬学的に許容される塩および同時的、連続的もしくは分離的に使用するための薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物に関する。
【００３７】
さらに本発明は、ＣＯＸ−２インヒビターとの組み合わせで使用するための、心臓および腎臓に関連した症状の処置用医薬の製造における、ＡＴ１受容体ブロッカーのバルサルタンの使用を提供する。
【００３８】
さらに本発明は、式Ｖの化合物、好ましくは５−メチル−２−（２’−クロロ−６’フルオロアニリノ）フェニル酢酸、５−メチル−２（２’，４’−ジフルオロ−６’−クロロアニリノ）フェニル酢酸、５−エチル−２−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロアニリノ）フェニル酢酸からなる群から選択されるＣＯＸ−２インヒビターまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体と組み合わせて使用するための、心臓または腎臓に関連した症状の処置用または予防用医薬の製造における、ＡＴ１受容体ブロッカーのバルサルタンの使用を提供する。
【００３９】
さらに本発明は、心臓または腎臓に関連した症状の処置または予防のための本発明の任意の好ましい医薬組成物の使用を提供する。
【００４０】
他の態様において、本発明は、該症状が高血圧、心不全、例えば（急性および慢性）鬱血性心不全、左心室機能不全および肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動、心房粗動、有害な血管のリモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ（安定または不安定であろうと）、腎機能不全（糖尿病性および非糖尿病性の）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性および続発性肺高血圧症、腎不全症状、例えば糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化、原発性腎病のタンパク尿、および腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症、他の血管障害のマネージメント、例えば偏頭痛、末梢血管病、レイノー病、管腔過形成、認知障害（たとえばアルツハイマー）、緑内障および卒中からなる群から選択される、式Ｖの化合物、好ましくは５−メチル−２−（２’−クロロ−６’フルオロアニリノ）フェニル酢酸、５−メチル−２（２’，４’−ジフルオロ−６’−クロロアニリノ）フェニル酢酸、５−エチル−２−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロアニリノ）フェニル酢酸からなる群から選択されるＣＯＸ−２インヒビターまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を組み合わせて使用するための医薬の製造のための、ＡＴ１受容体ブロッカーのバルサルタンの使用を提供する。
【００４１】
本発明は、第一の容器にＣＯＸ−２インヒビターを含む医薬組成物を、そして第二の容器にＡＴ１受容体ブロッカーのバルサルタンを含む医薬組成物を含んでなる医薬組成物を含む、１つの包装中の別々の容器に医薬組成物を含んでなるキットを提供する。
【００４２】
キット形態は、別々の構成要素を異なった投与形態（例えば非経腸バルサルタン製剤および経口ＣＯＸ−２インヒビター製剤）で投与しなければならない、または異なった投与間隔で投与しなければならないときにとりわけ有利である。
【００４３】
さらにさらなる局面において、本発明は第一の容器に式Ｖの化合物、好ましくは５−メチル−２−（２’−クロロ−６’フルオロアニリノ）フェニル酢酸、５−メチル−２（２’，４’−ジフルオロ−６’−クロロアニリノ）フェニル酢酸、５−エチル−２−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロアニリノ）フェニル酢酸からなる群から選択されるＣＯＸ−２インヒビターまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を、そして第二の容器にＡＴ１−アンタゴニスト受容体ブロッカーのバルサルタンを含む医薬組成物を含んでなる、１つの包装中の別々の容器に医薬組成物を含んでなるキットを提供する。
【００４４】
本発明は心臓または腎臓に関連した症状の処置または予防のためにＣＯＸ−２インヒビターと組み合わせて使用するための指示書とともに、ＡＴ１受容体ブロッカーのバルサルタンを含んでなるパッケージに関する。
【００４５】
さらにさらなる局面において、本発明は、高血圧、心不全、例えば（急性および慢性）鬱血性心不全、左心室機能不全および肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動、心房粗動、有害な血管のリモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ（安定または不安定であろうと）、腎機能不全（糖尿病性および非糖尿病性の）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性および続発性肺高血圧症、腎不全症状、例えば糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化、原発性腎病のタンパク尿、および腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症、他の血管障害のマネージメント、例えば偏頭痛、末梢血管病、レイノー病、管腔過形成、認知障害（たとえばアルツハイマー）、緑内障および卒中からなる群から選択される症状または疾患の処置または予防のための、式Ｖの化合物、好ましくは５−メチル−２−（２’−クロロ−６’フルオロアニリノ）フェニル酢酸、５−メチル−２（２’，４’−ジフルオロ−６’−クロロアニリノ）フェニル酢酸、５−エチル−２−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロアニリノ）フェニル酢酸からなる群から選択されるＣＯＸ−２インヒビターまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を組み合わせて使用するための指示書とともにＡＴ１−バルサルタン受容体ブロッカーを含んでなるパッケージを提供する。
【００４６】
他の態様において本発明は、ＡＴ１受容体ブロッカーのバルサルタンと式Ｖの化合物、好ましくは５−メチル−２−（２’−クロロ−６’フルオロアニリノ）フェニル酢酸、５−メチル−２（２’，４’−ジフルオロ−６’−クロロアニリノ）フェニル酢酸、５−エチル−２−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロアニリノ）フェニル酢酸からなる群から選択されるＣＯＸ−２インヒビターまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含んでなる本発明の任意の好ましい医薬組成物の治療上有効量を、それを必要とする哺乳類に投与することによる、心臓または腎臓に関連した症状の処置法に関する。
【００４７】
本発明のさらなる局面は、例えば、高血圧、心不全、例えば（急性および慢性）鬱血性心不全、左心室機能不全および肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動、心房粗動、有害な血管のリモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ（安定または不安定であろうと）、腎機能不全（糖尿病性および非糖尿病性の）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性および続発性肺高血圧症、腎不全症状、例えば糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化、原発性腎病のタンパク尿、および腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症、他の血管障害のマネージメント、例えば偏頭痛、末梢血管病、レイノー病、管腔過形成、認知障害（たとえばアルツハイマー）、緑内障および卒中からなる群から選択される、心臓および腎臓に関連した症状または疾患の処置または予防方法であって、（ｉ）ＡＴ１受容体ブロッカーのバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩および（ｉｉ）式Ｖの化合物、好ましくは５−メチル−２−（２’−クロロ−６’フルオロアニリノ）フェニル酢酸、５−メチル−２（２’，４’−ジフルオロ−６’−クロロアニリノ）フェニル酢酸、５−エチル−２−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロアニリノ）フェニル酢酸からなる群から選択されるＣＯＸ−２インヒビターまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体との組み合わせの治療上有効量を、かかる処置を必要とする哺乳類に投与することを含んでなる方法である。
【００４８】
驚くべきことに、本発明の医薬組成物が心臓血管への危険（例えばプロトロンビン活性、心筋梗塞、不安定アンギナ、心臓血栓、虚血発作および一過性虚血発作）がなく、高血圧、原発性および続発性肺高血圧の処置に使用できることが見出された。
【００４９】
驚くべきことに、本発明の医薬組成物が心臓血管への危険（例えばプロトロンビン活性、心筋梗塞、不安定アンギナ、心臓血栓、虚血発作および一過性虚血発作）がなく、心不全、例えば（急性および慢性）鬱血性心不全の処置に使用できることが見出された。
【００５０】
驚くべきことに、本発明の医薬組成物が心臓血管への危険（例えばプロトロンビン活性、心筋梗塞、不安定アンギナ、心臓血栓、虚血発作および一過性虚血発作）がなく、左心室機能不全および肥大性心筋症の処置に使用できることが見出された。
【００５１】
驚くべきことに、本発明の医薬組成物が心臓血管への危険（例えばプロトロンビン活性、心筋梗塞、不安定アンギナ、心臓血栓、虚血発作および一過性虚血発作）がなく、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動、心房粗動、有害な血管のリモデリング、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ（安定または不安定であろうと）、腎機能不全（糖尿病性および非糖尿病性の）、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症の処置に使用できることが見出された。
【００５２】
驚くべきことに、本発明の医薬組成物が心臓血管への危険（例えばプロトロンビン活性、心筋梗塞、不安定アンギナ、心臓血栓、虚血発作および一過性虚血発作）がなく、腎不全症状、例えば糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化、原発性腎病のタンパク尿、および腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症の処置に使用できることが見出された。
【００５３】
驚くべきことに、本発明の医薬組成物が心臓血管への危険（例えばプロトロンビン活性、心筋梗塞、不安定アンギナ、心臓血栓、虚血発作および一過性虚血発作）がなく、血管障害、例えば偏頭痛、末梢血管病、レイノー病、管腔過形成、認知障害（たとえばアルツハイマー）、緑内障および卒中の処置に使用できることが見出された。
【００５４】
驚くべきことに、バルサルタンとＣＯＸ−２インヒビターの組み合わせが、バルサルタンまたはＣＯＸ−２インヒビターの単独投与よりも優れた治療効果（増強作用）を達成することが見出された。驚くべきことに、該組み合わせは高血圧の齧歯類モデルにおいて、増強した抗高血圧効果を引き出す。驚くべきことに、該組み合わせはまた、心不全の動物モデルにおいて症状を改善し、死亡率を好転させる。さらに驚くべきことに、該組み合わせは、齧歯類モデルにおいて急性心筋梗塞後に投与したとき、血管の炎症を減少し、そして心臓の機能を改善する。驚くべきことに、炎症細胞浸潤は心筋梗塞の誘発後の該組み合わせ処置により有意に減少する。同様に驚くことは、アテローム性動脈硬化症の動物モデルにおいて、血管の酸化窒素利用能の改善、アテローム性動脈硬化症の進行の減速およびプラーク安定性の上昇があることである。該組み合わせはまた、予想外に、腎不全の動物モデルにおいて腎機能を改善する。
【００５５】
より大きな効果はまた、延長された作用期間として記すことができる。作用期間は、次の投与を行う前に基線へと戻る時間として、または曲線下面積（ＡＵＣ）として追跡でき、そして水銀柱ミリメートルにおける血圧の変化（ｍｍＨｇの変化）の積および効果持続期間（分、時または日）として表される。
【００５６】
さらなる利点は、本発明にしたがって組み合わせられる個々の薬剤のより少ない投与量が、投与量を減少させるために使用でき（例えば必要な投与量がしばしば少なくなるだけでなく、より少ない頻度で投与される）、または副作用の発現率を減少するために使用できることである。バルサルタンとＣＯＸ−２インヒビターの低用量組み合わせが好ましい。バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩とＣＯＸ−２インヒビターまたはその薬学的に許容される塩の組み合わされた投与は、根本的な症状の原因にかかわらず処置された患者の大部分で著しい反応をもたらし、すなわちより高い応答者の割合をもたらす。これは処置されるべき患者の要求および必要に合致する。
【００５７】
バルサルタンとＣＯＸ−２インヒビターの組み合わせ治療がより有効な抗高血圧治療（悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、収縮期、または他の二次性タイプの高血圧であろうと）であることが、改善された効果並びにより大きな応答者の比率により示すことができる。該組み合わせはまた、心不全、例えば（急性および慢性）鬱血性心不全、左心室機能不全および肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房性細動、心房粗動、有害な血管のリモデリングの処置または予防に有用である。さらにバルサルタンとＣＯＸ−２インヒビターの治療が心筋梗塞およびその続発症の処置および予防に有効であると分かった。バルサルタンとＣＯＸ−２インヒビターの組み合わせはまたアテローム性動脈硬化症、アンギナ（安定または不安定であろうと）、腎機能不全（糖尿病性および非糖尿病性の）の処置に利用できる。さらに、バルサルタンとＣＯＸ−２インヒビターを用いた組み合わせ治療は内皮機能障害を改善でき、したがって正常な内皮機能が損なわれる疾患、例えば心不全、狭心症および糖尿病において利益を提供する。さらに本発明の組み合わせは、続発性アルドステロン症、原発性および続発性肺高血圧症、腎不全症状、例えば糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化、原発性腎病のタンパク尿、および腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症、他の血管障害のマネージメント、例えば偏頭痛、末梢血管病、レイノー病、管腔過形成、認知障害（たとえばアルツハイマー）、緑内障および卒中の処置または予防のために使用し得る。
【００５８】
したがって、本発明の記載において“処置”または“処置する”との用語は予防または防止処置並びに治癒または疾患修飾性(disease modifying)処置の両方を意味し、該疾患に罹る危険性があるかまたは該疾患に罹っていることが疑われる患者の処置、並びに病気であるかまたは疾患もしくは病理学的状態に罹患していると診断された患者の処置を含む。
【００５９】
組み合わされた該化合物は薬学的に許容される塩として存在できる。これらの化合物が例えば少なくとも１つの塩基中心を有するならばそれらは酸付加塩を形成しうる。対応する酸付加塩はまた、所望によりさらなる塩基中心が存在するように形成することができる。少なくとも１つの酸性基（たとえばＣＯＯＨ）を有する該化合物はまた、塩基とともに塩を形成しうる。化合物が例えばカルボキシおよびアミノ基の両方を含む場合には、対応する分子内塩がさらに形成され得る。
【００６０】
対応する活性成分またはその薬学的に許容される塩はまた、水和物の形態でまたは結晶化に用いる他の溶媒を含んで使用され得る。
【００６１】
薬理学的に許容されるＡＴ１受容体ブロッカーのバルサルタンおよびＣＯＸ−２インヒビターの塩は、好ましくは塩基を有する塩、便利には、アルカリ金属塩、例えばカリウムおよびとりわけナトリウム塩、またはアルカリ土類金属塩、好ましくはカルシウムまたはマグネシウム塩を含む、元素周期表のＩａ、Ｉｂ、ＩＩａおよびＩＩｂ族に由来する金属塩、およびアンモニアまたはアミンを有するアンモニウム塩である。
【００６２】
本発明の薬剤、すなわちＣＯＸ−２インヒビターとＡＴ１受容体ブロッカーのバルサルタンは、好ましくは各有効成分（別々または組み合わせのいずれか）のそれぞれの治療上有効量を、所望により有機または無機、固体または液体の、投与に適した薬学的に許容される担体とともにまたは混合して含む医薬組成物の形態で使用される。本発明の薬剤は、同じ医薬組成物として、あるいは好ましくは別々の医薬組成物として存在し得る。したがって、有効成分は一緒に（例えば同時に）または異なった時間に（例えば連続的に）、かつ、互いに別々であるか重複していることがある異なった期間にわたって、投与し得る。該単位投与形態はまた、固定された組み合わせであり得る。
【００６３】
好ましくは、該ＣＯＸ−２医薬組成物は経口または非経口（とりわけ経口）投与が適用される。静脈注射および経口、第一にそして何よりも経口投与が、とりわけ重要であると考えられる。好ましくは、ＣＯＸ−２インヒビター活性成分は経口形態で投与される。
【００６４】
本発明の医薬組成物は自体公知の方法で製造され得、そしてヒトを含む哺乳類（温血動物）に、経腸、例えば経口、直腸、エアロゾル吸入、または経鼻投与および非経腸、例えば静脈注射または皮下投与、または経皮投与用組成物（例えば受動またはイオン透過）が適している。かかる組成物は、薬理学的に活性な化合物の治療上有効量を単独で、または１つまたはそれ以上の薬学的に許容される担体、とりわけ経腸または非経腸投与に適した担体との組み合わせで含んでなる。典型的な経口製剤には錠剤、カプセル剤、シロップ、エリキシル剤および懸濁液を含む。典型的な注射用製剤には溶液または懸濁液が含まれる。
錠剤は当業者に既知の方法にしたがってフィルムコーティングまたは腸溶性コーティングのいずれかがされ得る。
【００６５】
錠剤またはゼラチンカプセル剤は有効成分とともにａ）希釈剤、例えば乳糖、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコ−ル；錠剤にはまたｃ）結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびまたはポリビニルピロリドン；所望によりｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギニン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡混合物；および／またはｅ）吸収剤、着色剤、芳香剤および甘味剤を含んでなるのが好ましい。注射用組成物は好ましくは、水性等張溶液または懸濁液であり、そして座薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。該組成物は滅菌され得、および／またはアジュバント、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤、または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および／またはバッファーを含み得る。さらに、それらはまた、治療上価値のある他の物質を含み得る。該組成物はそれぞれ常習的な混合、造粒またはコーティング方法にしたがって製造され、そして約０．１〜８５％、好ましくは約１〜７０％有効成分を含む。
【００６６】
上記製剤に用いるための典型的な薬学的に許容される担体は、例として：糖、例えば乳糖、ショ糖、マンニトールおよびソルビトール；デンプン、例えばトウモロコシデンプン、タピオカデンプンおよびポテトデンプン；セルロースおよび誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびメチルセルロース；リン酸カルシウム、例えばリン酸ジカルシウムおよびリン酸トリカルシウム；硫酸ナトリウム；硫酸カルシウム；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ステアリン酸；ステアリン酸アルカリ土類金属、例えばステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム；ステアリン酸；植物油、例えばピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、およびコーン油；非イオン性、カチオン性およびアニオン性界面活性剤；エチレングリコ−ルポリマー；ベータシクロデキストリン；脂肪アルコール；並びに加水分解された固形穀物、並びに他の毒性のない融和性の増量剤、結合剤、崩壊剤、バッファー、保存剤、抗酸化剤、滑沢剤、芳香剤など、一般に医薬製剤において使用されるものが挙げられる。
【００６７】
経腸および非経腸投与用医薬製剤は、例えば投与単位形態、例えば糖衣錠、錠剤またはカプセル剤およびアンプルである。それらは自体公知の方法、例えば常習的な混合、造粒、糖衣をかけ、溶解または凍結乾燥方法で製造される。例えば、経口投与用医薬製剤は有効成分を固体の担体と組み合わせ、適切な場合には得られた混合物を造粒し、そして所望によりまたは必要により好適な補助剤を加えた後に、錠剤または糖衣錠核へと該混合物または顆粒を処理することにより得られ得る。
【００６８】
他の経口投与用医薬製剤は、ゼラチン製の乾燥充填カプセル剤およびゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトール製の軟密封カプセル剤である。乾燥充填カプセル剤は有効成分を顆粒の形態で、例えば増量剤、例えば乳糖、結合剤、例えばデンプン、および／または流動促進剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム、および好適ならば安定剤との混合剤で含み得る。軟カプセル剤において有効成分は好ましくは、適切な液体、例えば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコ−ルに溶解または懸濁し、また安定剤を加えることも可能である。
【００６９】
非経腸製剤は、とりわけ様々な方法、例えば静脈注射、筋肉注射、腹腔内注射、鼻腔内投与、経皮投与または皮下注射で有効な注射用液体である。かかる液体は、好ましくは、例えば有効成分を単独でまたは薬学的に許容される担体とともに含む凍結乾燥製剤から使用前に製造し得る、水性等張溶液または懸濁液である。該医薬製剤は滅菌され得、および／または補助剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩および／またはバッファーを含み得る。
【００７０】
経皮投与に好適な製剤は、治療上有効量の本発明化合物と担体を含んでなる。有利な担体は患者の皮膚を通過するのを助ける、吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮送達デバイスは、裏打ち部材、該化合物を、所望により担体とともに含む貯蔵部、所望により該化合物を患者の皮膚に、制御されかつ予定された速度で長期にわたって送達する速度調節バリア、および、デバイスを皮膚に固定させる手段を含むバンデージの形態である。
【００７１】
局所投与、例えば皮膚および目に好適な製剤は、水性溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ジェルまたは例えばエアロゾルなどにより送達するためのスプレー製剤を含む。
【００７２】
例えば、該医薬製剤は約０．１〜９０％、好ましくは約１％〜約８０％の活性化合物からなる。経腸および非経腸投与用医薬は、例えば単位投与形態、例えば被覆錠剤、錠剤、カプセル剤または座薬およびアンプルである。これらは自体公知の方法、例えば、常習的な混合、造粒、コーティング、可溶化または凍結乾燥法を用いて製造される。したがって、経口使用用医薬製剤は、活性化合物と固体の賦形剤を組み合わせ、所望により得られた混合物を造粒し、そして、所望または必要により混合物または顆粒を、好適な補助物質を加えた後に錠剤または被覆錠剤核へと処理して得られ得る。
【００７３】
活性化合物の投与量は、様々な要因、例えば投与形態、恒温動物種、年齢および／または個々の症状に依存し得る。
本発明の医薬組み合わせの有効成分の好ましい投与量は、治療上有効な投与量、とりわけ商業的に入手可能なそれである。
【００７４】
投与されるＣＯＸ−２インヒビターの量は、温血動物（哺乳類）の種、体重、年齢および個々の症状、並びに投与形態に依存する。ＣＯＸ−２インヒビターの場合、好ましい投与単位形態は、例えば約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、さらに好ましくは約１００ｍｇ〜約４００ｍｇおよびさらに好ましくは約４００ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約１００ｍｇを含んでなる、例えば錠剤またはカプセル剤の１日１回投与である。
【００７５】
単一投与単位形態でのＣＯＸ−２インヒビター製剤は、好ましくは約１％〜約９０％の有効成分を含み、単一投与単位形態でない製剤は好ましくは約０．１〜７０％、さらに好ましくは０．１％〜約６５％の有効成分を含む。単一投与単位形態、例えばカプセル剤、錠剤または糖衣錠は、例えば約１ｍｇ〜約１５００ｍｇの有効成分を含む。
【００７６】
バルサルタンは、患者に投与し得るバルサルタンの治療上有効量、例えば約２０〜約３２０ｍｇを含んだ好適な単位投与形態、例えばカプセル剤または錠剤の形態で投与される。有効成分の投与は、１日３回まで、最初は、例えば２０ｍｇまたは４０ｍｇのバルサルタンの１日投与量で、１日８０ｍｇを経由して増加し、さらには１日１６０ｍｇ、１日３２０ｍｇまででされ得る。好ましくは、バルサルタンは心不全の患者に１日１回または１日２回各々それぞれ８０ｍｇまたは１６０ｍｇの投与量で投与される。対応する投与は、例えば朝、正午または夜に行われ得る。心不全には１日４回(ｑ．ｄ．)または１日２回(ｂ．ｉ．ｄ．)投与が好ましい。
【００７７】
本発明分野の当業者は、上記および後記治療指示における本発明の組み合わせの有効性を証明するのに適した試験モデルを選択することは十分可能である。
【００７８】
例えば典型的な試験は、バルサルタンとＣＯＸ−２インヒビターの組み合わせで、例えば以下の方法を適用して行われる：
薬剤の有効性は、通常、高または低塩食で維持した自然発生高血圧ラット（ＳＨＲ）を含む様々な動物モデルにおいて評価される。
【００７９】
血圧は無線送信機を使った長期実験方法で監視する。無線送信機は外科的にラットの腹部大動脈に埋め込まれる。血圧を６週間までの期間、継続的に監視する。
【００８０】
血圧、心拍数および活性を、薬剤の投与の前、間および後の様々なあらかじめ決められた時点で決定する。すべての測定は自由なおよび平静な動物で行う。バッテリーの寿命で決まる最大試験時間は、９ヶ月までであり得る。この期間の研究に関して、ラットに１日２回までで経口投与（１〜３ｍＬ／ｋｇ、ビークル）するか、または薬剤は飲用水を介してまたは餌にまぜて投与する。長期、すなわち８週間まで、試験のために、薬剤を皮下に埋め込んだ浸透圧ミニポンプを介して投与する。浸透圧ミニポンプは薬剤の送達速度および時間に基づいて選択する。バルサルタンの投与は１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【００８１】
ＳＨＲの高血圧の背景を、腎アンギオテンシン系（ＲＡＳ）を抑制するための長期の塩負荷によりまたはＳＨＲにおけるＲＡＳを活性化させるための長期塩欠乏により修正する。これらの操作を行い、様々な試験物質の有効性をより広く評価する。ＳＨＲで行われる実験はTaconic Farms，Germantown，New York（Tac：N（SHR）fBR）により提供される。遠隔無線装置（Data Sciences International，Inc．，S． Paul， Minnesota）１４から１６週齢の全試験動物の下腹部大動脈に埋め込む。すべてのＳＨＲを実験開始前に少なくとも２週間は外科的埋め込み手術から回復させる。心臓血管のパラメーターを、無線通信機を介して継続的に監視し、受信機に送り、次いでそこに、コンピュータ化されたデータ収集システムを用いてデジタル信号を集め、保存する。血圧（平均動脈、心収縮期および心拡張期圧）および心拍数を、自分のかごで、意識があり、自由に動きそして平静なＳＨＲで監視する。動脈血圧および心拍数を１０分ごとに１０秒間測定し、記録する。各ラットについて記録されたデータは２４時間にわたる平均値を表し、各日に集められた１４４〜１０分のサンプルから作られる。血圧および心拍数の基準値は最初の薬剤処置の前に行われる３連続２４時間読み取りの平均値からなる。すべてのラットを温度および湿度を制御した部屋で１匹ずつ飼い、１２時間明暗サイクルで維持する。
【００８２】
心臓血管のパラメーターに加えて、全ラットについて、毎週体重測定を記録する。処置を飲用水中で、毎日経口胃管栄養法を介してまたは上記のように開始する浸透圧ミニポンプにおいて投与する。飲用水中で与える場合、水の消費は１週間に５回測定する。次いで個々のラットへのバルサルタンとＣＯＸ−２インヒビターの投与を、各ラットの水の消費量、飲用水中の薬剤物質の濃度、およびそれぞれの体重に基づいて計算する。飲用水中の全薬剤溶液は３〜４日ごとに新しくする。飲用水中のバルサルタンの典型的な投与量は１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であって、ＣＯＸ−２インヒビターの投与量は使用する特定の薬剤に強く依存する。ほとんどの場合、単剤治療として、１日投与は２０ｍｇ／ｋｇ／日を越えないであろう。組み合わせにおいては、各薬剤のより低い投与量が用いられ、バルサルタンは１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日で与えられ、そしてＣＯＸ−２インヒビターは１ｍｇ／ｋｇ／日に対応する。しかし、応答者の比率が組み合わせ治療で増加している場合には、該投与量は単剤治療に用いたものと同じである。
【００８３】
薬剤を経口胃管栄養法により投与する場合には、バルサルタンの投与は１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、ＣＯＸ−２インヒビターの投与は０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日を越えないであろう。
【００８４】
長期試験の終了と同時に、ラットを麻酔し、すみやかに心臓を取りだす。切除および摘出の後、左心室ならびに左および右心室（全部）を秤量し記録する。次いで左心室および全心室重量を体重に対して標準化し、記録する。血圧および心臓重量について報告するすべての値は群平均±標準偏差で表す。
【００８５】
血管の機能および構造は組み合わせの有利な効果を評価した後で評価する。ＳＨＲをIntengan et al．， Circulation， Vol． １００， No．２２， pp．２２６７−２２７５ （１９９９）に記載された方法で研究する。
【００８６】
アポリポタンパク質、Ｅ−欠損（ＡｐｏＥ−／−）、ＬＤＬＲ−／−、Ｃ５７ＢＬ／６マウスおよびＣＯＸ−２＋／−ヘテロ接合マウス（Jackson Laboratories， Maine）を、アテローム性動脈硬化症の進行にバルサルタンとＣＯＸ−２インヒビターの組み合わせが有利な効果を証明するために使用し得る。該動物を２１％脂肪および０．１５％コレステロールを含む食事（Teklad）で維持し、バルサルタンとＣＯＸ−２インヒビターの組み合わせで処置する。該薬剤での処置は、マウスが９〜１０週齢の時に開始する。血清コレステロール、トリグリセリドおよび尿中プロスタグランジン代謝物を測定する。動脈の病巣は大動脈弓から得た大動脈切片を用いて計量する。大動脈から得られた凍結切片をオイルレッド０で染色し、ヘマトキシリンで対比染色し、そして脂肪染色病巣の定量分析を、画像システムＫＳ３００（Release ２．０， Kontron Electronik GmbH）を使用して行う。２０切片をまた、コラーゲン含有量のためにＭａｓｓｏｎのトリクロム染色で染色する。動脈の損傷におけるマクロファージを検知するために、該大動脈の凍結切片をマウスマクロファージＭＯＭＡ−２に対するモノクロナールラット抗体とインキュベートする。
【００８７】
心筋梗塞（ＭＩ）はＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて左冠状動脈の結索により作る。手術の４週間後、動物をバルサルタンとＣＯＸ−２インヒビターの組み合わせで処理する。手術の１６週間後、該動物を血流機能について試験し、殺し、心臓を秤量する。血流機能の評価のために、ラットをナトリウムペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で麻酔する。小型圧力変換カテーテル（Millar Micro−Tip）を右頸動脈に挿入し、次いで左心室まで進める。左心室末端−弛緩および左心室ピーク収縮圧を記録する。これらの評価の後、該ラットを殺し心臓を秤量のために取り出す。
【００８８】
この入手できる結果は、本発明の組み合わせの予期せぬ治療効果を示す。
【００８９】
以下の実施例は上記発明を例示するが、いかなる方法においても本発明の範囲を制限する意図はない。
【実施例】
【００９０】
Ａ．ＣＯＸ−２インヒビター製剤例
実施例１
【表１】
2006511542.tif 000021
**  医薬物質の重量はアッセイ値(力価)に基づいて乾燥物質(１００パーセント)の重量として秤量する。重量の差は使用する微結晶セルロースの量により調節する。
***  操作中に取り除く。
****  コーティング処理の間の損失のため５０％過剰に含む。
【００９１】
上記表１は、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）−フェニル酢酸の即時放出型フィルムコーティング錠剤の約２５０，０００のバッチのための処方を示す。錠剤を作るために、チタニウムジオキシドを水中に分散し、次いでポビドンを加えて２０分混合し、ポビドン／チタニウムジオキシド懸濁液を作る。薬剤物質、乳糖、微結晶セルロース、およびクロスカルメロースを高剪断ミキサー（例えば、Collette  Gral）で５分混合し、薬剤混合物を形成する。該薬剤混合物を高剪断ミキサー中でポビドン／チタニウムジオキシド懸濁液と造粒する。懸濁液を薬剤混合物に３ｋｇ／分の割合でポンプ輸送する。すべての懸濁液を加えた後、生成混合物をさらに９０秒混合する。該湿潤顆粒を流動床乾燥機中で、吸気口温度５０℃で乾燥する。水分残量の目標は３．５％（許容範囲は２．５−４．５％）である。乾燥顆粒を、研磨機（オシレーター）を用いたスクリーンと３０メッシュのスクリーンに通す。先の工程を繰り返して二次顆粒を作る。
【００９２】
顆粒外相チタニウムジオキシドを６０メッシュハンドスクリーンに通す。乾燥顆粒を顆粒外相微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびチタニウムジオキシドと２殻ミキサー中３００回転で混合して最後から２番目の混合物を形成する。ステアリン酸マグネシウムは６０メッシュのハンドスクリーンに通し、最後から２番目の混合物と２殻ミキサー中５０回転で混合し錠剤混合物を形成する。錠剤混合物を錠剤圧縮機と卵形パンチを用いて錠剤を圧縮する。
【００９３】
コーティング粉末（オパドライ）を精製水と混合し、１５％ｗ／ｗコーティング懸濁液を作る。錠剤はコーティング懸濁液とコーティングパン中吸気口温度６０℃〜７５℃でフィルムコーティングする。
表２は２００ｍｇ５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸フィルムコーティング錠剤の内容を表す。
【００９４】
【表２】
2006511542.tif 000022
*  操作中に取り除く。
【００９５】
さらに、外錠剤製剤は５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）ベンジルアルコールおよび／または５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）安息香酸を約０．０１および２重量％、さらにとりわけ約０．１および１の量で含み得る。
【００９６】
実施例２
他の製剤が、％ｗ／ｗ、ｍｇ／投与、およびｋｇ／５００００錠剤バッチの情報とともに表３に表されている。
【００９７】
【表３】
2006511542.tif 000023
*最終製剤では見られない。造粒のために用いた加えた水の割合は、薬剤物質とクロスカルメロースナトリウムの乾燥重量に基づく。
【００９８】
該バッチは実施例１に記載したように造粒する。顆粒は１．７９％の残存水分（％ＬＯＤ）まで乾燥する。製剤工程はコーティング盤中でのオパドライによるさらなるコーティング工程以外、上記の開発用バッチと同様である。コーティング粉末（オパドライ）を精製水と混合し１５％ｗ／ｗのコーティング懸濁液を作る。錠剤はこのコーティング懸濁液によりコーティングパン中、６０℃〜７５℃の吸気口温度でフィルムコーティングする。摩損度データに基づき、１８ＫＮ力（１６〜２０ＫＮ）に相当する１９０Ｎ（１７０〜２１０Ｎ）を目標硬度としてバッチの残部を圧縮し、許容範囲の摩損度（０.５％未満）と５分未満の崩壊時間を達成する。射出力は圧縮実験全般を通じておよそ８００Ｎである。このことは混合物が適切に潤滑化されていることを示す。２２５分後にもパンチの表面に残渣(picking)／付着物を認めない。したがって、高薬物負荷（６５％）の小型サイズの錠剤が、１７×６.７ｍｍ卵形用具を用いる高剪断造粒法により得られ、許容される硬度、摩損度、崩壊時間および溶解性をもつ錠剤が得られる。
【００９９】
さらに、錠剤製剤は５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）ベンジルアルコールおよび／または５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）安息香酸を約０．０１〜２重量％、さらにとりわけ約０．１〜１％の量で含み得る。
【０１００】
実施例３
湿潤顆粒錠剤の組成
錠剤ごとの量    成分
２５ｍｇ        ＣＯＸ−２インヒビター
７９．７ｍｇ    微結晶セルロース
７９．７ｍｇ    乳糖１水和物
６ｍｇ          ヒドロキシプロピルセルロース
８ｍｇ          クロスカルメロースナトリウム
０．６ｍｇ      酸化鉄
１ｍｇ          ステアリン酸マグネシウム
【０１０１】
５〜１２５ｍｇの錠剤薬物含量は全重量および最初の３成分の比を変えることで調節し得る。一般に、好ましくは微結晶セルロース：乳糖１水和物の比を１：１に維持する。
【０１０２】
実施例４
直接圧縮錠剤の組成
錠剤ごとの量    成分
２５ｍｇ        ＣＯＸ−２インヒビター
１０６．９ｍｇ  微結晶セルロース
１０６．９ｍｇ  乳糖１水和物
７．５ｍｇ      クロスカルメロースナトリウム
３．７ｍｇ      ステアリン酸マグネシウム
【０１０３】
５〜１２５ｍｇの錠剤薬物含量は全重量および最初の３成分の比を変えることで調節し得る。一般に、好ましくは微結晶セルロース：乳糖１水和物の比を１：１に維持する。
【０１０４】
実施例５
硬ゼラチンカプセル剤の組成
カプセル剤ごとの量  成分
２５ｍｇ            ＣＯＸ−２インヒビター
３７ｍｇ            微結晶セルロース
３７ｍｇ            乳糖１水和物
１ｍｇ              ステアリン酸マグネシウム
１カプセル          硬ゼラチンカプセル
【０１０５】
１〜５０ｍｇのカプセル剤薬物含量は全充填重量および最初の３成分の比を変えることで調節し得る。一般に、好ましくは微結晶セルロース：乳糖１水和物の比を１：１に維持する。
【０１０６】
実施例６
経口溶液
５ｍＬごとの量  成分
５０ｍｇ        ＣＯＸ−２インヒビター
ポリエチレンオキシド４００で５ｍＬとする
【０１０７】
実施例７
経口懸濁液
５ｍＬごとの量  成分
１０１ｍｇ      ＣＯＸ−２インヒビター
１５０ｍｇ      ポリビニルピロリドン
経口懸濁液
５ｍＬごとの量  成分
２．５ｍｇ      ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート
１０ｍｇ        安息香酸
ソルビトール溶液（７０％）で５ｍＬとする
【０１０８】
１〜５０ｍｇ／５ｍＬの懸濁液薬物含量は最初の２成分の比を変えることで調節し得る。
【０１０９】
実施例８
静脈注射液
２００ｍＬ投与ごとの量  成分
１ｍｇ                  ＣＯＸ−２インヒビター
０．２ｍｇ              ポリエチレンオキシド４００
１．８ｍｇ              塩化ナトリウム
精製水で２００ｍＬとする
【０１１０】
Ｂ．バルサルタン製剤例
製剤例１：
フィルムコーティング錠剤：
【表４】
2006511542.tif 000024
*）操作中に取り除く。
【０１１１】
フィルムコーティング錠剤は、例えば以下のように製造する：
バルサルタン、微結晶セルロース、クロスポビドン、無水シリカコロイド／シリコンジオキシドコロイド／Ａｅｒｏｓｉｌｅ２００の一部、シリコンジオキシドおよびステアリン酸マグネシウムの混合物を拡散ミキサー中であらかじめ混合し、次いでスクリーニング研磨機に通してふるいにかける。得られた混合物を再び拡散ミキサー中であらかじめ混合し、回転縮小機で縮小し、次いでスクリーニング研磨機を通してふるいにかける。得られた混合物に、無水シリカコロイド／シリコンジオキシドコロイド／Ａｅｒｏｓｉｌｅ２００の残りを加えて最終混合物を拡散ミキサー中で作る。全混合物を回転式錠剤製造器で圧縮し、錠剤を、Ｄｉｏｌａｃｋペールレッドを用いて穿孔パン中フィルムコーティングする。
【０１１２】
製剤例２：
フィルムコーティング錠剤：
【表５】
2006511542.tif 000025
フィルムコーティング錠剤は、例えば製剤例１に記載のように製造する。
【０１１３】
製剤例３：
フィルムコーティング錠剤：
【表６】
2006511542.tif 000026
*）  オパドライ（登録商標）ブラウン００Ｆ１６７１１着色剤の組成は以下の表にある。
**）  操作中に取り除く。
【０１１４】
オパドライ（登録商標）の組成：
【表７】
2006511542.tif 000027
フィルムコーティング錠剤は、例えば製剤例１に記載のように製造する。
【０１１５】
製剤例４：
カプセル剤：
【表８】
2006511542.tif 000028
カプセル剤は、例えば以下のように製造する：
顆粒／乾燥
【０１１６】
バルサルタンおよび微結晶セルロースは、流動床顆粒機中で精製水に溶解したポビドンおよびラウリル硫酸ナトリウムからなる造粒溶液と、スプレー造粒する。得られた顆粒は流動床乾燥機で乾燥する。
【０１１７】
研磨／混合
乾燥顆粒をクロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムとともに研磨する。次いで大部分を円錐柱型のミキサー中で約１０分混合する。
【０１１８】
カプセル化
空の硬ゼラチンカプセルを制御された温度および湿度条件で混合粗顆粒を充填する。充填されたカプセルを脱塵し、目視検査し、重量検査しそして品質が保証されるまで隔離する。
【０１１９】
製剤例５：
カプセル剤：
【表９】
2006511542.tif 000029
製剤は、例えば製剤例４のように製造する。
【０１２０】
製剤例６：
硬ゼラチンカプセル剤：
【表１０】
2006511542.tif 000030
【０１２１】
製剤例７：
有効成分として、例えば（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２’（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］アミンを含んでなる硬ゼラチンカプセル剤は、例えば以下のように製造し得る：
組成：
（１）バルサルタン                  ８０．０  ｍｇ
（２）微結晶セルロース              １１０．０ｍｇ
（３）ポリビドン  Ｋ３０            ４５．２  ｍｇ
（４）ラウリル硫酸ナトリウム        １．２    ｍｇ
（５）クロスポビドン                ２６．０  ｍｇ
（６）ステアリン酸マグネシウム      ２．６    ｍｇ
【０１２２】
組成（１）および（２）を組成（３）および（４）の水溶液と造粒する。組成（５）および（６）を乾燥顆粒に加え、該混合物をサイズ１の硬ゼラチンカプセル中に充填する。
【０１２３】
本明細書中で言及したすべての出版物および特許のその全文を、出典明示により本明細書の一部とする。
【国際調査報告】
2006511542.tif 000032
2006511542.tif 000033