(57)【要約】肺の抗真菌感染を治療及び／又は予防する方法は、抗真菌剤を含むエアゾール化医薬製剤を肺に送達することを含む。当該方法は、肺の抗真菌成長を阻害するための抗真菌剤の最小阻止濃度を測定することを含む。十分量の医薬製剤は、測定最小阻止濃度より大きな対象抗真菌剤肺濃度を一定期間維持するように投与される。一つの態様では、抗真菌剤はアンフォテリシンBである。
2006513235.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺の真菌感染症を治療及び／又は予防する方法であって、以下のステップ：
肺真菌成長を阻害するための抗真菌剤の最小阻止濃度を測定すること；及び
抗真菌剤を含むエアゾール化医薬製剤を患者の肺に投与すること
を含み；
ここで、当該医薬製剤の十分量が、対象抗真菌剤肺濃度を少なくとも1週間維持するように当該測定された最小阻止濃度で少なくとも2回投与される、前記方法。
【請求項２】
前記最小阻止濃度が、肺の上皮内層における最小阻止濃度である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記最小阻止濃度が、肺の固体組織における最小阻止濃度である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記対象抗真菌剤の肺濃度が、少なくとも2週間維持される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記対象抗真菌剤の肺濃度が、少なくとも3週間維持される、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記対象抗真菌剤の肺濃度が、少なくとも1ケ月間維持される、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記対象抗真菌剤の肺濃度が、少なくとも3ケ月間維持される、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記投与が、投与の第一週に前記医薬製剤の1用量を送達することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記投与が、投与の第一週に前記医薬製剤の少なくとも2用量を送達することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記投与が、第一投与期間及び第二投与期間を含み、かつ前記抗真菌剤が当該第二投与期間中よりも当該第一投与期間中により頻繁に又はより高用量で投与される、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記抗真菌剤が、アンフォテリシンBである、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記対象抗真菌剤の肺濃度が、少なくとも9 μg/gである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記対象抗真菌剤の肺濃度が、4.5 μg/g〜20 μg/gの濃度範囲にあり、及び前記投与が、前記抗真菌剤の肺濃度範囲内で前記抗真菌剤の肺濃度を維持するように周期的に前記医薬製剤を送達することを含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
前記抗真菌剤の肺濃度が、9〜15 μg/gである、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記抗真菌剤が、アンフォテリシンB、ニスタチン、ハマイシン、ナタマイシン、ピマリシン、アンブルチシン、アクリソシン、アミナクリン、アンスラリン、ベナノマイシンA、安息香酸、ブチルバラベン、ユニデシレン酸・カルシウム、カンジシジン、シクロピロックス・オーラミン、シロフンギン（cilofungin）、クリオキノール、クロトリマゾール、カオナゾール(caonazole)、フルカナゾール、フルシトシン、ゲンチアナ・バイオレット、グリセオフルビン、ハロプロジン、イクタモール、ヨウ素、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ボリコナゾール、ミコナゾール、ニッコーマイシンZ、ヨウ化カリウム、過マンガン酸カリウム、プラジミシンA、プロピルパラベン、レゾルシノール、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、サルコナゾール、テルコナゾール、トルナフテート、トリアセチン、ユニデシレン酸、単球-マクロファージコロニー刺激因子(M-CSF)、ウンデシレン酸亜鉛（zinc unidecylenateand）の1種又はそれ以上、並びにそれらの薬学的に許容される誘導体及びそれらの塩を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
前記医薬製剤が、0.5 g/cm3未満の充填密度を有する、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
前記医薬製剤が、中空の及び／又は多孔性の粒子を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
前記医薬製剤が、前記抗真菌剤及びマトリックス材料を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
前記マトリックス材料が、1種又はそれ以上のリン脂質を含む、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記投与が、乾燥粉末吸入器を用いて乾燥粉末形態で前記医薬製剤を送達することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項２１】
前記医薬製剤が発射薬を含み、及び前記投与が前記医薬製剤を放出するためにバルブを開くことにより前記抗真菌剤をエアゾール化することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項２２】
前記医薬製剤が液体であり、及び前記投与が圧縮ガス及び／又は振動部材を用いて当該液体をエアゾール化することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項２３】
肺の真菌感染症を治療及び／又は予防する方法であって、当該方法が以下のステップ：
アンフォテリシンBを含むアエゾール化医薬製剤を患者の肺に投与すること
を含み；
ここで、当該医薬製剤の十分量が、少なくとも5 μg/gの対象アンフォテリシン肺濃度を少なくとも1週間維持するように投与される、前記方法。
【請求項２４】
前記アンフォテリシンB濃度が、肺の上皮内層中の濃度である、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
前記アンフォテリシンB濃度が、肺の固体組織中の濃度である、請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
前記対象アンフォテリシンBの肺濃度が、少なくとも2週間維持される、請求項２３記載の方法。
【請求項２７】
前記対象アンフォテリシンBの肺濃度が、少なくとも3週間維持される、請求項２３記載の方法。
【請求項２８】
前記対象アンフォテリシンBの肺濃度が、少なくとも1ケ月間維持される、請求項２３記載の方法。
【請求項２９】
前記対象アンフォテリシンBの肺濃度が、少なくとも3ケ月間維持される、請求項２３記載の方法。
【請求項３０】
前記投与が、投与の第一週に前記医薬製剤の1用量を送達することを含む、請求項２３記載の方法。
【請求項３１】
前記投与が、投与の第一週に前記医薬製剤の少なくとも2用量を送達することを含む、請求項２３記載の方法。
【請求項３２】
前記投与が、第一投与期間及び第二投与期間を含み、及び前記抗真菌剤が当該第二投与期間中よりも当該第一投与期間中により頻繁に又はより高用量で投与される、請求項２３記載の方法。
【請求項３３】
前記対象アンフォテリシンBの肺濃度が、少なくとも9 μg/gである、請求項２３記載の方法。
【請求項３４】
前記対象アンフォテリシンBの肺濃度が、5 μg/g〜20 μg/gの濃度範囲にあり、及び前記投与が、前記対象アンフォテリシンBの肺濃度範囲内で前記アンフォテリシンBの肺濃度を維持するように周期的に前記医薬製剤を送達することを含む、請求項２３記載の方法。
【請求項３５】
前記対象アンフォテリシンBの肺濃度が、9〜15 μg/gである、請求項２３記載の方法。
【請求項３６】
前記医薬製剤が、0.5 g/cm3未満の充填密度を有する、請求項２３記載の方法。
【請求項３７】
前記医薬製剤が、中空の及び／又は多孔性の粒子を含む、請求項２３記載の方法。
【請求項３８】
前記医薬製剤が、前記抗真菌剤及びマトリックス材料を含む、請求項２３記載の方法。
【請求項３９】
前記マトリックス材料が、1種又はそれ以上のリン脂質を含む、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
前記投与が、乾燥粉末吸入器を用いて乾燥粉末形態で前記医薬製剤を送達することを含む、請求項２３記載の方法。
【請求項４１】
前記医薬製剤が発射薬を含み、及び前記投与が前記医薬製剤を放出するためにバルブを開くことにより前記アンフォテリシンBをエアゾール化することを含む、請求項２３記載の方法。
【請求項４２】
前記医薬製剤が液体であり、及び前記投与が圧縮ガス及び／又は振動部材を用いて当該液体をエアゾール化することを含む、請求項２３記載の方法。
【請求項４３】
肺感染症を治療及び／又は予防する方法であって、以下のステップ：
肺のカビ成長を阻害するための抗真菌剤の最小阻止濃度を測定すること；及び
当該抗真菌剤を含むエアゾール化医薬製剤を週に少なくとも1回患者の肺に投与すること
を含み；
ここで、投与される当該医薬製剤の量は、当該測定された最小阻止濃度を越える対象抗真菌剤肺濃度を少なくとも3週間維持するために十分である、
を含む、前記方法。
【請求項４４】
前記医薬製剤が、第一期間中に週に1回を越えて投与され及び第二期間中に週に1回送達される、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
前記医薬製剤が、週に1回投与される、請求項４３記載の方法。
【請求項４６】
前記最小阻止濃度が、肺の上皮内層における最小阻止濃度である、請求項４３記載の方法。
【請求項４７】
前記最小阻止濃度が、肺の固体組織における最小阻止濃度である、請求項４３記載の方法。
【請求項４８】
前記対象抗真菌剤の肺濃度が、少なくとも3ケ月間維持される、請求項４３記載の方法。
【請求項４９】
前記抗真菌剤が、アンフォテリシンBである、請求項４３記載の方法。
【請求項５０】
前記対象抗真菌剤の肺濃度が、少なくとも9 μg/gである、請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
前記対象抗真菌剤の肺濃度が、9〜15 μg/gである、請求項４９記載の方法。
【請求項５２】
前記抗真菌剤が、アンフォテリシンB、ニスタチン、ハマイシン、ナタマイシン、ピマリシン、アンブルチシン、アクリソシン、アミナクリン、アンスラリン、ベナノマイシンA、安息香酸、ブチルバラベン、ウンデシレン酸カルシウム（calcium unidecyleneat）、カンジシジン、シクロピロックス・オーラミン、シロフンギン（cilofungin）、クリオキノール、クロトリマゾール、エカオナゾール、フルカナゾール、フルシトシン、ゲンチアナ・バイオレット、グリセオフルビン、ハロプロジン、イクタモール、ヨウ素、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ボリコナゾール、ミコナゾール、ニッコーマイシンZ、ヨウ化カリウム、過マンガン酸カリウム、プラジミシンA、プロピルパラベン、レゾルシノール、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、サルコナゾール、テルコナゾール、トルナフテート、トリアセチン、ウンデシレン酸（unidecyleneic acid）、単球-マクロファージコロニー刺激因子(M-CSF)、ウンデシレン酸亜鉛（zinc unidecylenateand）の1種又はそれ以上、並びにそれらの薬学的に許容される誘導体及びそれらの塩を含む、請求項４３記載の方法。
【請求項５３】
前記医薬製剤が、0.5 g/cm3未満の充填密度を有する、請求項４３記載の方法。
【請求項５４】
肺感染症を治療及び／又は予防する方法であって、以下のステップ:
アンフォテリシンBを含むエアゾール化医薬製剤を週に少なくとも1回患者の肺に投与することを含み；
ここで、投与される前記医薬製剤の量は、4 μg/gを越える対象アンフォテリシンB肺濃度を少なくとも3週間維持するために十分である、前記方法。
【請求項５５】
前記医薬製剤が、第一期間中に週に1回を越えて投与され及び第二期間中に週に1回送達される、請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
前記医薬製剤が、第一期間中に週に1回投与される、請求項５４記載の方法。
【請求項５７】
前記アンフォテリシンB濃度が、肺の上皮内層における濃度である、請求項５４記載の方法。
【請求項５８】
前記アンフォテリシンB濃度が、肺の固体組織における濃度である、請求項５４記載の方法。
【請求項５９】
前記対象アンフォテリシンBの肺濃度が、少なくとも3ケ月間維持される、請求項５４記載の方法。
【請求項６０】
前記対象アンフォテリシンBの肺濃度が、少なくとも9 μg/gである、請求項５４記載の方法。
【請求項６１】
前記対象アンフォテリシンBの肺濃度が、9〜15 μg/gである、請求項５４記載の方法。
【請求項６２】
前記医薬製剤が、0.5 g/cm3未満の充填密度を有する、請求項５４記載の方法。
【請求項６３】
肺感染症を予防する方法であって、以下のステップ：
肺の真菌成長を阻害するための抗真菌剤の最小阻止濃度を測定すること;
前記抗真菌剤を含むエアゾール化医薬製剤を患者の肺に投与すること、ここで、投与される前記医薬製剤の量は、前記の測定された最小阻止濃度を越える対象抗真菌剤肺濃度を実現するために十分である；
その後、免疫抑制剤を患者に一時期投与すること；及び
当該期間中、前記抗真菌剤の肺濃度を維持すること、
を含む、前記方法。
【請求項６４】
前記最小阻止濃度が、肺の上皮内層中の濃度である、請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
前記最小阻止濃度が、肺の固体組織中の最小阻止濃度である、請求項６３記載の方法。
【請求項６６】
前記投与が、前記免疫抑制剤の投与前に前記医薬製剤を週に少なくとも2用量送達することを含み、及び前記対象濃度が前記医薬製剤の用量をより少ない頻度で投与することによって維持される、請求項６３記載の方法。
【請求項６７】
前記抗真菌剤が、アンフォテリシンBである、請求項６３記載の方法。
【請求項６８】
前記対象抗真菌剤の肺濃度が、少なくとも4.5 μg/gである、請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
前記対象抗真菌剤の肺濃度が、4.5 μg/g〜20 μg/gの濃度範囲にあり、及び前記投与が前記対象抗真菌剤の肺濃度範囲内で前記抗真菌剤の肺濃度を維持するように前記医薬製剤を周期的に送達することを含む、請求項６７記載の方法。
【請求項７０】
前記対象抗真菌剤の肺濃度が、9〜15 μg/gである、請求項６７記載の方法。
【請求項７１】
前記抗真菌剤が、アンフォテリシンB、ニスタチン、ハマイシン、ナタマイシン、ピマリシン、アンブルチシン、アクリソシン、アミナクリン、アンスラリン、ベナノマイシンA、安息香酸、ブチルバラベン、ウンデシレン酸カルシウム（calcium unidecyleneate）、カンジシジン、シクロピロックス・オーラミン、シトフンギン、クリオキノール、クロトリマゾール、エカオナゾール、フルカナゾール、フルシトシン、ゲンチアナ・バイオレット、グリセオフルビン、ハロプロジン、イクタモール、ヨウ素、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ボリコナゾール、ミコナゾール、ニッコーマイシンZ、ヨウ化カリウム、過マンガン酸カリウム、プラジミシンA、プロピルパラベン、レゾルシノール、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、サルコナゾール、テルコナゾール、トルナフテート、トリアセチン、ウンデシレン酸（unidecyleneic acid）、単球-マクロファージコロニー刺激因子(M-CSF)、ウンデシレン酸亜鉛（zinc unidecylenateand）の1種又はそれ以上、並びにそれらの薬学的に許容される誘導体及びそれらの塩を含む、請求項６３記載の方法。
【請求項７２】
前記医薬製剤が、0.5 g/cm3未満の充填密度を有する、請求項６３記載の方法。
【請求項７３】
前記医薬製剤が、中空の及び／又は多孔性の粒子を含む、請求項６３記載の方法。
【請求項７４】
前記医薬製剤が、前記抗真菌剤及びマトリックス材料を含む、請求項６３記載の方法。
【請求項７５】
前記マトリックス材料が、1種又はそれ以上のリン脂質を含む、請求項７４記載の方法。
【請求項７６】
前記投与が、乾燥粉末吸入器を用いて乾燥粉末形態で前記医薬製剤を送達することを含む、請求項６３記載の方法。
【請求項７７】
前記医薬製剤が発射薬を含み、及び前記投与が前記医薬製剤を放出するためにバルブを開くことにより前記アンフォテリシンBをエアゾール化することを含む、請求項６３記載の方法。
【請求項７８】
前記医薬製剤が液体であり、及び前記投与が圧縮ガス及び／又は振動部材を用いて当該液体をエアゾール化することを含む、請求項６３記載の方法。
【請求項７９】
肺感染症を予防する方法であって、以下のステップ：
アンフォテリシンBを含むエアゾール医薬製剤を患者の肺に投与すること、ここで、投与された前記医薬製剤の量は、週に少なくとも5 mgのアンフォテリシンBを当該肺に送達するために十分である;
その後、免疫抑制剤を一時期患者に投与すること；及び
少なくとも5 mgのアンフォテリシンBを当該期間中当該肺に投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項８０】
前記投与が、前記免疫抑制剤の投与前に少なくとも10 mgのアンフォテリシンBを送達すること及び免疫抑制の当該期間中に週により少ない量を送達することを含む、請求項７９記載の方法。
【請求項８１】
免疫抑制の期間中に投与されたアンフォテリシンBの前記量が、5 mg〜10 mgである、請求項７９記載の方法。
【請求項８２】
前記医薬製剤が、0.5 g/cm3未満の充填密度を有する、請求項７９記載の方法。
【請求項８３】
前記医薬製剤が、中空の及び／又は多孔性の粒子を含む、請求項７９記載の方法。
【請求項８４】
前記医薬製剤が、前記抗真菌剤及びマトリックス材料を含む粒子を含む、請求項７９記載の方法。
【請求項８５】
前記マトリックス材料が、1種又はそれ以上のリン脂質を含む、請求項７９記載の方法。
【請求項８６】
前記投与が、乾燥粉末吸入器を用いて乾燥粉末形態で前記医薬製剤を送達することを含む、請求項７９記載の方法。
【請求項８７】
前記医薬製剤が発射薬を含み、及び前記投与が前記医薬製剤を放出するためにバルブを開くことにより前記アンフォテリシンBをエアゾール化することを含む、請求項７９記載の方法。
【請求項８８】
前記医薬製剤が液体であり、及び前記投与が圧縮ガス及び／又は振動部材を用いて当該液体をエアゾール化することを含む、請求項７９記載の方法。
【請求項８９】
肺感染症を治療及び／又は予防するための方法であって、少なくとも2週間の期間中に週に1回、5 mg〜10 mgのアンフォテリシンBを含むエアゾール化医薬製剤を、患者の気道に送達することを含む、前記方法。
【請求項９０】
前記医薬製剤が、0.5 g/cm3未満の充填密度を有する、請求項８９記載の方法。
【請求項９１】
前記医薬製剤が、中空の及び／又は多孔性の粒子を含む、請求項８９記載の方法。
【請求項９２】
前記医薬製剤が、前記抗真菌剤及びマトリックス材料を含む粒子を含む、請求項８９記載の方法。
【請求項９３】
前記マトリックス材料が、1種又はそれ以上のリン脂質を含む、請求項８９記載の方法。
【請求項９４】
前記投与が、乾燥粉末吸入器を用いて乾燥粉末形態で前記医薬製剤を送達することを含む、請求項８９記載の方法。
【請求項９５】
前記医薬製剤が発射薬を含み、及び前記投与が前記医薬製剤を放出するためにバルブを開くことにより前記アンフォテリシンBをエアゾール化することを含む、請求項８９記載の方法。
【請求項９６】
前記医薬製剤が液体であり、及び前記投与が圧縮ガス及び／又は振動部材を用いて当該液体をエアゾール化することを含む、請求項８９記載の方法。
【請求項９７】
エアゾール化する場合に、5 mg〜10 mgのアンフォテリシンBを送達するためのエアゾール化可能医薬製剤を含む単位用量容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に、肺の真菌感染症の治療及び／又は予防のための医薬製剤及び当該医薬製剤を用いるための方法に関する。本発明は、全身性暴露が減退した肺において抗真菌剤の予防序上有効な濃度を実現する及び／又は維持する。抗真菌剤はアンフォテリシンB等のポリエン抗真菌剤でもよい。
【背景技術】
【０００２】
浸潤性糸状肺真菌感染症(IFPFI)等の肺の真菌感染症は、疾病の主な原因となり、免疫不全の患者では死に至ることがある。AIDS等のいくつかの疾患は、免疫系に支障をきたす。更に、多くの癌や移植患者が免疫抑制療法を受ける場合には、免疫系は支障をきたす。かかる免疫不全患者は、肺真菌感染症に罹りやすい。長期にわたる好中球減少症等の重度の免疫不全患、又はその他の免疫抑制剤に加えて少なくとも1 mg/kg/日の用量でのプレドニゾンを21もしくはそれ以上の連続日数を要する患者は、特にその感染症に罹りやすい。免疫不全患者では、真菌感染の全体速度は、0.5〜28%の範囲にある。癌センターにおける特発性肺炎症候群(IPS)に罹患している検死解剖された骨髄移植患者の中で、7.3%がIFPFIであった。Vogeserらの別の研究では、IFPFIの4%の割合が1993年〜1996年の期間、任意の原因により死亡したヨーロッパ人患者における1187の連続した検死解剖中に存在した。これらのヨーロッパ人患者の圧倒的な数は、高用量のステロイド治療、悪性腫瘍の治療をうけているか、又は固体臓器移植もしくは幾つかの種類の骨髄移植を最近受けている。
【０００３】
免疫不全患者における最も一般的な肺真菌感染症は、肺のアスペルギルス症である。アスペルギルス症は、主に肺を通して身体に侵攻する、アスペルギルス属真菌種によって起こる疾患である。アスペルギルス症の発生は、好中球減少症の期間及び死亡、及び年齢、コルチコステロイド使用、肺疾患の病歴、環境汚染のレベル、診断基準及び診断がどの程度熱心に行われるか等のその他の患者の要因に依拠する。他の糸状及び二形真菌も、真菌感染症を招く。これらの追加の真菌は通常、風土性及び地方性であり、例えばブラストミセス症、播種性脈絡膜炎、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、ヒストプラスマ症、ムコール菌症及びスポロトリクム症を含むことができる。典型的には肺組織には影響を与えないが、カンジダ種によって起こる感染は、通常全身性であり、内在装置もしくはIVカテーテル、創傷又は汚染された固体臓器移植による感染症を引き起こすことが最も多く、免疫不全患者の総真菌感染症50〜67%にのぼる。
【０００４】
アンフォテリシンBは、アスペルギルス症の治療に通常用いられる承認された殺菌性化合物であり、一般的に静脈内で送達される。アンフォテリシンBは、ストレプトミセス・ノドサス(Streptomyces nodosus)の菌株より得られる両性ポリエン マクロライドである。デゾキシコリン酸・ナトリウムと共に処方したアンフォテリシンBは、上市された最初の親アンフォテリシンB調製物であった。全身性静脈療法は、腎毒性及び肝毒性等の用量に対応した毒性によって制約され、治療の効果を制限し、アンフォテリシンBの予防的使用の好ましさを減ずる。承認された療法でさえも、アスペルギルス症の発症は増加しており、死者は治療を受けている感染者の50%を越えると推定される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、真菌感染症、特に肺の真菌感染症に対する効果的な療法を提供できることが望まれている。更に、肺の真菌感染症を発症している患者を安全かつ効果的に治療することができることが望まれている。更に、免疫不全を発症する患者の真菌感染症に対する予防法を提供できることが望まれている。更に、免疫不全患者における真菌感染症の予防法及び治療法の併用を提供することが望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、これらの要求を充たすものである。本発明の一つの態様では、抗真菌剤を含むエアゾール化可能な医薬製剤は、治療又は予防の必要のある患者の肺に送達される。
【０００７】
本発明の別の態様では、肺の真菌感染症を治療及び／又は予防する方法は、肺真菌成長を阻害するための抗真菌剤の最小阻止濃度を測定すること；及び抗真菌剤を含むエアゾール用医薬製剤を患者の肺に投与することを含む；ここで、当該医薬製剤の十分量が、対象抗真菌剤の肺濃度を少なくとも1週間維持するように当該測定された最小阻止濃度を少なくとも2回投与される。
【０００８】
本発明の別の態様では、肺感染症を治療及び／又は予防する方法は、アンフォテリシンBを含むエアゾール化医薬製剤を患者の肺に投与することを含む；ここで、前記医薬製剤の十分な量は、少なくとも5 μg/gの対象アンフォテリシンB肺濃度を少なくとも1週間維持するために投与される。
【０００９】
本発明の別の態様では、肺感染症を治療又は予防する方法は、肺の真菌成長を阻害するための抗真菌剤の最小阻止濃度を測定すること;及び前記抗真菌剤を含むエアゾール化医薬製剤を患者の肺に少なくとも週に1回投与することを含む；ここで、投与される前記医薬製剤の量は、前記の測定された最小阻止濃度を越える対象抗真菌剤肺濃度を少なくとも3週間維持するために十分である。
【００１０】
本発明の別の態様では、肺感染症を治療及び／又は予防する方法は、であって、以下のステップ:アンフォテリシンBを含むエアゾール化医薬製剤を週に少なくとも1回患者の肺に投与することを含み；ここで、投与される前記医薬製剤の量は、4 μg/gを越える対象アンフォテリシンB肺濃度を少なくとも3週間維持するために十分である。
【００１１】
本発明の別の態様では、肺感染症を予防する方法は、以下のステップ：肺の真菌成長を阻害するための抗真菌剤の最小阻止濃度を測定すること;前記抗真菌剤を含むエアゾール化医薬製剤を患者の肺に投与すること、ここで、投与される前記医薬製剤の量は、前記の測定された最小阻止濃度を越える対象抗真菌剤肺濃度を実現するために十分である；その後、免疫抑制剤を患者に一時期投与すること；及び当該期間中、前記抗真菌剤の肺濃度を維持すること、を含む。
【００１２】
本発明の別の態様では、肺感染症を予防する方法では、以下のステップ：アンフォテリシンBを含むエアゾール医薬製剤を患者の肺に投与すること、ここで、投与された前記医薬製剤の量は、週に少なくとも5 mgのアンフォテリシンBを当該肺に送達するために十分である;その後、免疫抑制剤を一時期患者に投与すること；及び少なくとも5 mgのアンフォテリシンBを当該期間中当該肺に投与すること、を含む。
【００１３】
本発明の別の態様では、肺感染症を治療又は予防するための方法は、少なくとも2週間の期間中に週に1回、5 mg〜10 mgのアンフォテリシンBを含むエアゾール化医薬製剤を、患者の気道に送達することを含む。
【００１４】
本発明の別の態様では、単位用量容器は、エアゾール化する場合に、5 mg〜10 mgのアンフォテリシンBを送達するためのエアゾール化可能医薬製剤を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明は、真菌感染症の治療及び／又は予防に関する。方法は、抗真菌剤を含むエアゾール化可能医薬製剤を肺に送達する文脈で例証されるが、本発明は他の方法でも使用することができ、本明細書で提供した実施例に限定されるべきではない。
【００１６】
本発明は、医薬製剤及び医薬製剤を投与する方法を提供する。当該医薬製剤は、肺真菌感染症の治療及び／又は予防のための抗真菌剤を含む。真菌感染症の実施例は、アスペルギルス症、ブラストミセス症、播種性脈絡膜炎、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、ヒストプラスマ症、ムコール菌症、スポロトリクム症、カンジダ種によって起こる幾つかの感染症及び当該分野で知られているその他のものを含む。
【００１７】
抗真菌剤は、肺真菌感染症を有する患者の肺中に存在する場合には、静真菌性又は殺菌性を有する任意の薬剤である。一態様では、抗真菌活性剤はアンフォテリシンB等のポリエン抗真菌剤を含む。アンフォテリシンBは、その周知の使用及び効果のために本発明の一態様において特に好ましい。他のポリエン抗真菌剤は、ニスタチン、ハマイシン、ナタマイシン、ピマリシン及びアンブルチシン、及び薬学的に許容される誘導体及びそれらの塩を含む。エアゾール化可能医薬製剤中に含まれ得る他の好適な抗真菌性化合物は、アクリソシン、アミナクリン、アンスラリン、ベナノマイシンA、安息香酸、ブチルバラベン、ウンデシレン酸カルシウム（calcium unidecyleneate）、カンジシジン、シクロピロックス・オーラミン、シロフンギン、クリオキノール、クロトリマゾール、エカオナゾール、フルカナゾール、フルシトシン、ゲンチアナ・バイオレット、グリセオフルビン、ハロプロジン、イクタモール、ヨウ素、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ボリコナゾール、ミコナゾール、ニッコーマイシンZ、ヨウ化カリウム、過マンガン酸カリウム、プラジミシンA、プロピルパラベン、レゾルシノール、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、サルコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール及びトルナフテートを含む。
【００１８】
一態様では、医薬製剤は、患者の吸入中に患者の肺に送達することができるようにエアゾール化可能である。このようにして医薬製剤中の抗真菌剤は、感染部位に直接送達される。これは、薬剤が身体全体に送達される全身性投与を越える利点である。抗真菌剤は腎毒性又はその他の毒性を有することがよくあるため、身体全体に送達され得る量は限定される。従って、肺に送達され得る量は限定される。しかしながら、抗真菌剤を直接肺に投与することによって、治療を必要としている部位により多くの量を送達することができ、同時に身体の他の部位への送達を顕著に減少させる。
【００１９】
この有利な治療法は、図1を見れば明らかである。図1は、アンフォテリシンBの気管内 100及び静脈内 200の送達後の身体の様々な場所におけるアンフォテリシンBの濃度を示す。明らかなように、気道に投与される場合には、アンフォテリシンBは血中にはほとんど存在せず、薬剤の毒性作用を顕著に減じることができる。一方、高レベルのアンフォテリシンBは、静脈内投与の後4日間まで血中に存在する。図1から明らかなように、アンフォテリシンBの肺濃度は、静脈内投与 200よりも気管内投与 100のほうが著しく高い。行った実験では、アンフォテリシンBの肺濃度は、静脈内投与よりも気管内投与のほうが数倍高く、同時に血漿濃度は気管内投与のほうが低い。従って、アンフォテリシンBを気道に送達することによって、肺の真菌感染部位に医薬製剤の効果的な用量を送達することができ、アンフォテリシンBの望ましくない効果を減じることができる。
【００２０】
静脈内投与を越える利点は、図2に更に実証されている。図2は、本発明に従うエアゾール化可能な医薬製剤の肺投与14日後の犬の肺101個中の平均アンフォテリシンB濃度を示す。アンフォテリシンBは、11.5 mg/kgの日量で送達された。明らかなように、アンフォテリシンBは、投与後数日間肺に滞留し、投与後約19日間の半減期を有する。一方、静脈投与 201はうまく滞留されず、投与後約28時間の半減期を有する。
【００２１】
本発明に従う治療法は、肺真菌感染症を効果的に治療し及び／又は肺真菌感染症を予防するために本発明の医薬製剤の肺滞留及び濃度を利用する。一態様では、抗真菌剤を含むエアゾール化可能な医薬製剤は、抗真菌剤の最小阻止濃度(MIC)を越える抗真菌剤の肺濃度をもたらす方法で患者の肺に投与される。このMICは、真菌成長を阻害する活性薬剤の最も低い濃度であると定義される。このMICは特定の濃度値又は濃度範囲として表示することができる。一態様では、本発明に従う方法は、MIC値の範囲内又は特定のMIC値を越える抗真菌剤の対象肺濃度を実現するために医薬製剤の十分な量を投与する。別の態様では、抗真菌剤の対象肺濃度はMIC範囲を越える。別の態様では、抗真菌剤の対象肺濃度は、MIC値を越える濃度であり、MIC値の最大値の5倍未満である。抗真菌剤の対象肺濃度は、対象肺濃度範囲でもよい。一態様では、対象肺濃度範囲は、MIC範囲の中央値の2〜20倍、より好ましくは中央値の3〜10倍及び最も好ましくは中央値の約5倍の値の上下に変動する。
一態様では、抗真菌剤の濃度及びMICの測定は、上皮内層液中の濃度に基づく。1つの別の態様では、抗真菌剤濃度及びMIC測定は、固体肺組織中の濃度に基づく。本明細書において特に記さない限り、MIC値は、特定のMIC値が測定される場合には当然その特定値になるだろうし、またMIC値の範囲が測定される場合には当然中央値となるだろう。MICの測定は当該分野で知られた方法に従ってすることができる。
【００２２】
一態様では、抗真菌剤を含む医薬製剤は、対象肺濃度が望ましい期間中維持されるように投与される。例えば、少なくとも2回及びより好ましくは少なくとも3回である、抗真菌剤の対象肺濃度を維持する日常的な投与によって、測定されたMIC値が肺真菌感染症の治療及び／又は予防に特に効果的である、ことが判明している。少なくとも1週間、より好ましくは少なくとも2週間及び最も好ましくは少なくとも3週間の期間中、抗真菌剤の肺濃度を対象肺濃度に維持することによって、肺の真菌感染症はある患者では効果的に治療することができる、ことが更に判明している。更に又はあるいは、免疫不全患者において上記期間中、抗真菌剤の肺濃度を対象濃度に維持することによって、肺真菌感染症を発症している患者の見込みを減じることができる。多くの場合、治療期間及び／又は予防期間は、1ケ月を越えて、2ケ月を越えて及び時には3ケ月又は更に長く延長することができる。
【００２３】
エアゾール化アンフォテリシンBの投与のための本発明の実施態様を図3に示す。この態様におけるアンフォテリシンBのMIC値は、ブロック 300として示すように、約0.5 μg/g〜約4 μg/gの範囲にあることが判った。MIC値 300'の中央値は約2. 25 μg/gである。曲線 301は、特定の投与療法に従うアンフォテリシンBの予測肺濃度を示す。明らかなように、アンフォテリシンBの濃度は、MIC範囲 300を越える対象肺濃度範囲 302に近づき、中央のMIC値 300'より少なくとも2倍高い。対象肺濃度範囲 302は、この態様において、4 μg/g〜50 μg/g、より好ましくは4.5 μg/g〜20 μg/gの範囲にある。具体的な態様では、対象肺濃度範囲 302は9 μg/g〜15 μg/gであり、MIC範囲 300の中央値 300'の約5倍である濃度値近辺を変動する。
【００２４】
図3に示す具体例では、アンフォテリシンBを投与する方法は、アンフォテリシンBを含む医薬製剤の肺滞留性を利用する。対象肺濃度 302に近づいたら、医薬製剤を、抗真菌剤の肺濃度を対象肺濃度内に維持するために週に1回投与することができる。抗真菌剤濃度を対象濃度内に維持するために必要な投薬量及び投薬頻度は、製剤及び製剤内の抗真菌剤の濃度に依拠する。示される態様では、抗真菌剤は毎週投与される。
【００２５】
この態様では、アンフォテリシンBの週投薬量は、2 mg〜50 mg、より好ましくは2 mg〜25 mg、より好ましくは4 mg〜20 mg及び最も好ましくは5 mg〜10 mgである。容量は、単回吸入で投与することができ、又は数回吸入で投与することもできる。抗真菌剤の肺濃度の変動は、医薬製剤をより頻繁に投与することによって少なくすることができ、又は医薬製剤をより少ない頻度で投与することによって大きくすることができる。従って、本発明の医薬製剤は、日に3回から月に1回、より好ましくは日に1回から2週間に1回、より好ましくは2日に1回から週に1回、及び最も好ましくは週に1回投与することができる。各々の投与療法では、投薬量及び頻度は、ある対象肺濃度内に維持される肺濃度が得られるように決定される。
【００２６】
一態様では、医薬製剤は免疫不全を発症しそうな患者に予防的に投与される。例えば、免疫療法を受ける予定の患者、例えば骨髄移植が予想される患者は、免疫不全期間に真菌感染症を発症する見込みを少なくするために、抗真菌剤を含む医薬製剤によって予防的に治療することができる。この態様では、免疫不全期間中又は当該期間前の対象肺濃度に抗真菌剤の肺濃度を近づけるように、抗真菌剤投与はその患者が免疫不全になる前に十分な量で開始される。投薬が週に1回行われる場合には、予防期間は活性剤、製剤及び投薬量によって１〜4週間まで変動してもよい。しかしながら、本発明の一態様では、予防期間は、予防期間中高用量の活性薬剤を与える及び／又は予防期間中より頻繁に投薬することによって短縮することができる。この予防装薬の具体例を図3に示す。この態様では、追加の用量が治療の最初の週に投与される。例えば、用量は1、2、3及び4日目、次いで7日目に投与することができる。この早期の装薬により、対象肺濃度をより早く達成することができる。従って、予防期間は短縮され、患者はその免疫不全期間をより早く開始することができる。示された具体例では、患者は、7日後、時には4日後に免疫不全になり、肺真菌感染症を発症する傾向が著しく減少する。加えて又はあるいは、前-免疫抑制期間中に投与される投薬量は、対象肺濃度を維持するために投与される投薬量よりも高い。例えば、一態様では、最初の用量は、対象濃度が達成されたら直ちに与えられる定常状態の投薬量の少なくとも2倍である。
【００２７】
真菌感染症を有する患者を治療する場合には、早期の装薬も好ましい。早期に装薬することにより、肺中の抗真菌剤の対象肺濃度は、早期に装薬しない場合に比べてより早く実現される。従って、肺真菌感染症の治療を、より迅速に行うことができる。具体的な治療法では、肺真菌感染症の予防は、免疫不全療法を受けている患者に対して提供される。
【００２８】
本発明によれば、患者は、初期期間中に週に少なくとも2回、患者の吸入中に、少なくとも5 mg、より好ましくは5 mg〜10 mgのエアゾール化アンフォテリシンBを投与される。
より好ましくは、エアゾール化アンフォテリシンBは、初期期間中に週に少なくとも3回投与される。一態様では、この初期期間は、1〜3週間継続してもよい。次の初期期間、患者は同一の投薬量をより少ない頻度で投与される。例えば、エアゾール化アンフォテリシンBは、2週に1回及びより好ましくは週に1回投与することができる。次の初期期間又は初期期間の終期近くでは、免疫抑制療法が開始される。
【００２９】
少なくとも免疫不全期間中、及び必要に応じて又は肺真菌感染症が発症する場合にはより長く、対象肺濃度が維持されるように投与の第二期間が続く。更に又はあるいは、第一の期間中に投与された投薬量は、第二の期間中に投与された投薬量より多くてもよい。例えば、第一の期間中、10 mg〜20 mgのアンフォテリシンBを投与することができ、第二の期間中にはより少ない量、例えば5 mg〜10 mgを投与することができる。場合により、投薬が第二の期間よりもより少ない頻度で及び／又は少ない量で行われる第三の投薬期間を設けてもよい。この第三の期間は、免疫不全期間の終期付近、例えば免疫抑制療法が終了又はその程度を縮小する時に開始してもよい。
【００３０】
抗真菌剤の肺濃度を本発明に従う対象肺濃度範囲内に維持することは、真菌感染症の治療及び／又は予防効果に有用であり、一般的な治療に比べて安全でもある。図4は、本発明に従うアンフォテリシンBの投与中に得られた予測血漿濃度 400を示す。明らかなように、アンフォテリシンBは、血漿中の最小毒性レベル 401より著しく低く、そのため投与の安全性が増大している。
【００３１】
図5は、好中球減少症ウサギのカプラン-マイヤー生存カーブを示す。免疫抑制されかつアスペルギルス症に積極的に暴露されたウサギ 600のうちで、50%のみが9日間を越えて生存した。一方、免疫抑制され、アスペルギルス症に暴露されかつ本発明に従うアンフォテリシンBを投与されたウサギ 601は、9日間を越えて100%生存した。カーブ 602は、免疫抑制のみされたウサギの対照群を示す。期間が長くなると、非処置の暴露ウサギ 600の25%未満が14日間を越えて生存したのに対し、処置かつ暴露ウサギ 602の約70%は14日間を越えて生存した。
【００３２】
本発明に従う医薬製剤は、抗真菌剤及び任意に1種又はそれ以上の添加剤を含むことができる。例えば、医薬製剤は抗真菌剤の滑らかな粒子を含み、他の粒子と共に抗真菌剤の滑らかな粒子を含み、及び／又は抗真菌剤及び1種又はそれ以上の添加剤を含む粒子を含んでもよい。本発明の医薬製剤は、改善された又は亢進されたバイオアベイラビリティ、送達効率、化学安定性、物理的安定性及び／もしくは製造可能性を有する抗真菌剤の送達を可能にする。一態様では、医薬製剤は、マトリックス材料に少なくとも部分的に組み込まれた非晶形又は結晶形でもよい抗真菌剤を含む。マトリックス材料は、エアゾール分散性等の望ましい性質を提供するように選択され、液性媒体内で懸濁化するように改良される。本発明の医薬製剤は、放出時間を延ばし又は直ちに放出するように成形することができる。
【００３３】
抗真菌剤が不溶性、例えば水に対する溶解度が1.0 mg/ml未満である場合には、その時には、医薬製剤はマトリックス材料中に存在する抗真菌剤粒子を含む。従って、抗真菌剤がアンフォテリシンBである場合には、その時には、医薬製剤は、マトリックス材料中にアンフォテリシンB粒子を含むことができる。小径の不溶性抗真菌剤粒子を用いることが有利であることが発見されている。特にエアゾール化可能医薬製剤に関しては、径3 μm未満の抗真菌剤粒子を用いることが望ましいことが判明している。従って、一態様では、本発明の医薬製剤は、径3 μm未満の不溶性の抗真菌剤粒子の少なくとも20%、及びより好ましくは径3 μm未満の不溶性の抗真菌剤粒子の少なくとも50%を用いて製造される。好ましい態様では、医薬製剤を作製するために用いられる活性薬剤の量の少なくとも90%が径3 μm未満であり、より好ましくは医薬製剤を作製するために用いられる活性薬剤の量の少なくとも95%が径3 μm未満である。あるいは又は更には、医薬製剤を作製するために用いられる活性薬剤の粒子量の少なくとも50%は、径0.5 μmと3.0 μmとの間及びより好ましくは径1.0 μmと3.0 μmとの間である。
【００３４】
別の態様では、2.5 μm未満である抗真菌剤粒子が望ましく、及びより好ましくは2.0 μm未満である抗真菌剤粒子である。従って、この態様では、本発明の医薬製剤は、ほとんどが径2.5 μm未満、より好ましくは径2.0 μm未満の抗真菌剤粒子を用いて製造される。一態様では、医薬製剤を作製するために用いられる活性薬剤の粒子量の少なくとも90%が径2.5 μm未満であり、より好ましくは医薬製剤を作製するために用いられる活性薬剤の粒子量の少なくとも95%が径2.5 μm未満である。あるいは又は更に、医薬製剤を作製するために用いられる活性薬剤の粒子量の少なくとも50%が径0.5 μmと2.5 μmとの間、及びより好ましくは径1.0 μmと2.5 μmとの間にある。抗真菌剤粒子は結晶形でもよい。
【００３５】
多くの事例では、大量型の不溶性抗真菌剤は、3.0 μmより大きい粒子サイズを有し、及び多くの例では、10 μmよりも大きい。従って、本発明の一態様では、大量の不溶性抗真菌剤は、サイズの縮小手段を受け、抗真菌剤マトリックス材料中に取り込まれる前に、3 ミクロン以下の粒子サイズに縮小される。好適なサイズ縮小手段は当該分野で知られており、WO 95/01221号、WO 96/00610号及びWO 98/36825号に開示された超臨界液体製造法、低温製粉法、湿式製粉法、超音波法、高圧均質化法、微流動化法、結晶化法及び米国特許第5,858, 410号明細書に開示の方法（全てについて、本明細書に参考としてその全体が援用されている）を含む。不溶性抗真菌剤の望ましい粒子サイズが一旦実現されると、得られた抗真菌剤粒子が集められ、次いでマトリックス材料中に取り込まれる。
【００３６】
意外にも、マトリックス材料中に取り込まれた活性剤の高分散可能で均質な組成物を提供するために、不溶性抗真菌剤粒子の粒子サイズを3.0 μm以下、好ましくは2.5 μm以下及びより好ましくは約2.0 μm以下にすることは特に有利である、ことが発見された。不溶性抗真菌剤粒子サイズが約3.0 ミクロンより大きい場合には、均質組成物はマトリックス材料中に取り込まれた活性剤を含み、及び粒子は任意のマトリックス材料を含まない活性剤を含むことになる、ことが判明した。これらの均質組成物は、流動性及び分散性の乏しい粉末を呈することが多い。従って、好ましい実施態様は、取り込まれていない活性剤粒子を含まないマトリックス材料中に取り込まれた不溶性抗真菌剤の均質な組成物を対象としている。しかしながら、ある場合には、かかる均質な組成物は投与される活性薬剤の望ましい薬物動力学的特徴を提供するために望ましく、これらの場合には、大きなサイズの不溶性抗真菌剤粒子を用いることができる。
【００３７】
一態様では、抗真菌剤は、別個の粒子を形成するマトリックス中に取り込まれ、医薬製剤は多数の別個の粒子を含む。粒子は、効果的に投与され及び／又は生物学的利用能が高いようにサイズで分類することができる。例えば、エアゾール化医薬製剤に関しては、粒子は、当該粒子がエアゾール化され、そして利用者の吸入中に利用者の気道に送達されるサイズである。従って、一態様では、医薬製剤は、質量中央値径20 μm未満、より好ましくは当該径10 μm未満及びより好ましくは当該径5 μm未満を有する粒子を含む。
【００３８】
マトリックス材料は、疎水性又は部分的に疎水性材料を含んでもよい。例えば、マトリックス材料は、脂質、例えばリン脂質及び／又は疎水性アミノ酸、例えばロイシン及びトリ-ロイシンを含んでもよい。リン脂質マトリックスの具体例は、PCT公開 WO 99/16419号、WO 99/16420号、WO 99/16422号、WO 01/85136号及びWO 01/85137号、及び米国特許第5,874,064号明細書;同5,855,913号明細書;同5,985,309号明細書;及び同6,503,480号明細書、並びにWeersらにより2003年12月31日に出願されたNektar受領書番号0101.00の同時係属中かつ共有の米国特許出願に記載され、これらは全て本明細書に参考としてその全体が援用されている。疎水性アミノ酸マトリックスの具体例は、米国特許第6,372,258号明細書及び同6,358,530号明細書、及び2001年12月21日に出願された米国特許出願シリアル番号第10/032,239号に記載され、これらは全て本明細書に参考としてその全体が援用されている。
【００３９】
医薬製剤は、噴霧乾燥方法を用いて有利に製造することができる。一態様では、抗真菌剤及びマトリックス材料は、水性供給原料に添加され、供給原料溶液、懸濁液又はエマルションを形成する。次いで、供給原料は噴霧乾燥され、マトリックス材料及び抗真菌剤を含む乾燥粒子を形成する。好適な噴霧乾燥方法は、当該分野で知られており、例えばPCT WO 99/16419号及び米国特許第6,077,543号明細書、同6,051,256号明細書、同6,001,336号明細書、同5,985,248号明細書及び同5,976,574号明細書に開示され、これらは全て本明細書に参考としてその全体が援用されている。
【００４０】
一態様では、医薬製剤は、飽和リン脂質、例えば1種又はそれ以上のホスファチジルコリンを含む。好ましいアシル鎖長は、16:0及び18:0(すなわちパルミトイル及びステアロリル)である。リン脂質含有量は、活性剤の活性、送達様式及びその他の要素によって決定することができる。一般的に、リン脂質含有量は、約5%から99.9% w/wまで、好ましくは20% w/w〜80% w/wの範囲にある。従って、装薬する抗真菌剤は、約0.1%と95% w/wの間、好ましくは20〜80% w/wを変動することができる。
【００４１】
天然及び合成源由来のリン脂質は、本発明と相性がよく、様々な濃度で用いて構造上マトリックスを形成することができる。一般的に、相性がよいリン脂質は40℃より高い温度で液晶相転移するゲルを有する脂質である。好ましくは、取り込まれたリン脂質は比較的長鎖(すなわちC16-C22)の飽和脂質であり、及びより好ましくは上で考察した飽和リン脂質を含む。
【００４２】
開示された安定化調製物に有用な具体的なリン脂質は、ホスホグリセリド類、例えばジジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステロイルホスファチジルコリン、ジアラキドイルホスファチジルコリン、ジベヘノイルホスファチジルコリン、ジホスファチジルグリセロール、短鎖ホスファチジルコリン類、長鎖飽和ホスファチジルエタノールアミン、長鎖飽和ホスファチジルセリン類、長鎖飽和ホスファチジルグリセリール類、長鎖飽和ホスファチジルイノシトール類を含む。
【００４３】
リン脂質がマトリックス材料として利用される場合には、医薬製剤は、参考としてその全体が明細書に援用されているWO PCT 01/85136 号及びWO 01/85137号に記載されているように、多価カチオンを含んでもよい。好適な多価カチオンは、好ましくはカルシウム、マグネシウム、亜鉛、鉄等を含む二価カチオンである。多価カチオンは、リン脂質のTmを上げるために効果的な量で存在することができ、特定の組成物は少なくとも20℃、好ましくは少なくとも40℃の保存温度Tsより高いTmを示す。多価カチオンのリン脂質に対するモル比は、少なくとも0.05、好ましくは0.05〜2. 0及び最も好ましくは0.25〜1.0である必要がある。約0.50である多価カチオン:リン脂質のモル比は特に好ましい。カルシウムは特に好ましい多価カチオンであり、塩化カルシウムとして供給される。
【００４４】
リン脂質に加えて、液相中での1種又はそれ以上の使用及び特定の組成物と関連する1種又はそれ以上の使用を含む、共界面活性剤又は界面活性剤類の組み合わせは、本発明の範囲内にあると考えられる。「関連する又は含む」は、特定の組成物が取り込み、吸着又は吸収してもよく、あるいは界面活性剤で被覆されるか又界面活性剤によって形成されてもよいことを意味する。界面活性剤は、フッ素化及び非フッ素化化合物を含み、飽和及び不飽和脂質、非イオン性洗剤、非イオン性ブロックポリマー、イオン性界面活性剤及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる。安定化分散剤を含むこれらの実施態様では、かかる非フッ素化界面活性化剤は、好ましくは懸濁媒体中に比較的不溶性である。重要なことは、上記の界面活性化剤に加えて、好適なフッ素化界面活性化剤は、本明細書に記載の技術と相性がよく、望ましい調製物を提供するために使用することができる。
【００４５】
共界面活性化剤等の好適な相性のよい非イオン性洗剤は、以下を含む:ソルビタン トリオレエート(Span 85)、ソルビタン セスキオレエート、ソルビタン モノオレエート、ソルビタン モノラウレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタン モノラウレート及びポリオキシエチレン(20)ソルビタン モノオレエートを含むソルビタンエステル、オレイル ポリオキシエチレン(2)エーテル、ステアリル ポリオキシエチレン(2)エーテル、ラウリル ポリオキシエチレン(4)エーテル、グリセロール エステル及びショ糖エステル。他の好適な非イオン性洗剤は、本明細書にその全体が援用されている「McCutcheon's Emulsifiers and Detergents」(McPublishing Co., Glen Rock, New Jersey)を用いて容易に特定することができる。好ましいブロック共重合体は、ポロキサマー188 (PluronicTM F-68)、ポロキサマー407 (PluronicTM F-127)及びポロキサマー338を含む、ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンの二ブロック及び三ブロック共重合体を含む。ナトリウム・スルホスクシネート等のイオン性界面活性剤及び脂肪酸石鹸もまた使用することができる。
【００４６】
糖脂質、ガングリオシド GM1、スフィンゴミエリン、ホスファチジン酸、カルジオリピンを含むその他の脂質；ポリエチレングリコール、キチン、ヒアルロン酸又はポリビニルピロリドン等のポリマー鎖を有する脂質;スルフォン酸化モノ-、ジ-及びポリサッカライドを有する脂質;パルミチン酸、ステアリン酸及びオレイン酸等の脂肪酸;コレステロール、コレステロールエステル及びコレステロール ヘミスクシネートはまた、本発明の技術に従って使用することができる。
【００４７】
当然のことながら、必要であれば、本発明に従う医薬製剤は、2種又はそれ以上の活性成分、例えば2又はそれ以上の抗真菌剤又は1つの抗真菌剤及び別の活性剤の組み合わせを含む。薬剤は、粒子組成物の単一種と組み合わせて又は粒子組成物の別々の種類を個々に提供することができる。例えば、2種又はそれ以上の活性剤は、単一の供給原料調製物に取り込まれ、そして噴霧乾燥され、多数の活性剤を含む単一の粒子組成物種を提供することができる。反対に、個々の活性剤は、別個の供給原料に添加され、別個に噴霧乾燥されて、異なった組成物と共に粒子組成物種を提供することができる。
【００４８】
これらの個々の種類は、任意の所望の割合で懸濁媒体又は乾燥粉末の分散仕切りに添加することができ、以下に記載するエアゾール送達装置中に設置することができる。更に、医薬製剤は、1種もしくはそれ以上の他の活性又は生理活性剤と混合して、所望の分散安定性及び粉末分散性を付与することができる。
【００４９】
本発明の医薬製剤はまた、生物学的適合性、好ましくは生物分解性ポリマー、又はそれらの混合もしくはそれらの組み合わせを含んでもよい。この点で有用なポリマーは、ポリラクチド、ポリラクチド-グリコリド、シクロデキストリン、ポリアクリレート、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ無水物、ポリラクタム、ポリビニル ピロリドン、ポリサッカライド(デキストラン、デンプン、キチン、キトサン等)、ヒアルロン酸、蛋白質(アルブミン、コラーゲン、ゼラチン等)を含む。穴の開いたインク微粒子の調製に有用なポリマー残基の具体例は、以下を含む：スチレン-ブタジエン、スチレン-イソプレン、スチレン-アクリルニトリル、エチレン-酢酸ビニル、エチレン-アクリレート、エチレン-アクリル酸、エチレン-アクリル酸メチル、エチレン-アクリル酸エチル、ビニル-メタクリル酸メチル、アクリル酸-メタクリル酸メチル及び塩化ビニル-酢酸ビニル。当業者ならば、好適なポリオーを選択することによって、特定の組成物の送達効率及び／又は分散物の安定性を活性剤の効果を最大限にするように合わせることができる。
【００５０】
上記のポリマー材料及び界面活性剤に加えて、粒子硬度、製造収率、放出用量及び滞留、保管期間及び患者の受諾を改善するために、粒子組成物にその他の賦形剤を添加することが望ましい。かかる任意の賦形剤は、着色剤、味覚マスキング剤、緩衝液、吸湿剤、抗酸化剤及び化学的安定化剤を含むが、これらに限定されない。更に、構造を付与し、粒子組成物(すなわちラテックス粒子等のマイクロスファー)を形成するために、種々の賦形剤を粒子マトリックスに取り込んでもよく又は加えてもよい。この点において、当然のことながら、硬化している成分は、選択的な溶媒抽出等の従来の製造技術によって除去することができる。
【００５１】
その多の賦形剤は、単糖類、二糖類及び多糖類を含む炭水化物を含むがこれらに限定されない。例えば、デキストロース(無水物及び一水和物)、ガラクトース、マンニトール、D-マンノース、ソルビトール、ソルビース等の単糖類;ラクトース、マルトース、ショ糖、トレハロース等の二糖類;ラフィノース等の三糖類;デンプン(ヒドロキシエチルデンプン)、シクロデキストリン及びマルトデキストリン等のその他の炭水化物。アミノ酸を含む本発明の使用に好適な他の賦形剤は、WO 95/31479号、WO 96/32096号及びWO 96/32149号に開示された技術等の技術において知られている。炭水化物及びアミノ酸の混合物もまた、本発明の範囲内である。無機酸(例えば塩化ナトリウム等)、有機酸及びそれらの塩(例えばカルボン酸及びクエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、グルコン酸マグネシウム、グルコン酸ナトリウム、トロメタミン塩酸塩等のそれらの塩)、及び緩衝液の包含もまた考慮される。塩及び炭酸アンモニウム、酢酸アンモニム、塩化アンモニム又はカンファーの包含もまた考慮される。
【００５２】
医薬製剤の別の態様は、接触点での滞留を延期するか又は粘膜による浸透を亢進する荷電種を含むか又はその荷電種で被覆される粒子組成物を含む。例えば、負電荷は粘膜接着を好むことが知られており、一方、正電荷は、微粒子と遺伝子材料等の負に荷電した生物活性剤とを会合させるために使用することができる。電荷は、ポリアクリル酸、ポリリジン、ポリ乳酸及びキトサン等のポリアニオン性材料もしくはポリカチオン性材料の会合又は取りこみによって付与される。
【００５３】
どのような成分が選択されても、粒子製造の第一ステップは典型的には供給原料の調製を含む。使用される抗真菌剤の濃度は、最終粉末に必要とされる薬剤の量及び使用される送達装置(例えば、MDI又はDPIに関しては微粒子用量)に依拠する。実際に、ポロキサマー 188又はスパン 80等の界面活性剤は、当該添付の溶液に分散することができる。更に、糖類及びデンプン等の賦形剤もまた添加することができる。
【００５４】
場合により、多価カチオン-含有水中油型エマルションは別々の容器中で形成することができる。用いられる油は、好ましくはリン脂質で乳化されるフルオロカーボン(例えば臭化パーフルオロオクチル、パーフルオロオクチルエタン、パーフルオロデカリン)である。例えば、多価カチオン及びリン脂質は、好適な高剪断メカニカルミキサー(例えばUltra-Turrax モデル T-25 ミキサー)を8000 rpmで2〜5分間用いて、熱蒸留水(例えば60℃)中でホモジナイズすることができる。典型的には、5〜25 gのフルオロカーボンを攪拌しながら分散された界面活性剤に一滴ずつ加える。次いで、得られた多価カチオン-含有パーフルオロカーボンの水中エマルションを高圧ホモジナイザーを用いて処理し、粒子サイズを小さくする。典型的には、エマルションは12,000〜18,000 psiで不連続的に5回処理する。
【００５５】
次に、抗真菌剤懸濁液又は溶液及びパーフルオロエマルションを混合して噴霧乾燥機に送る。入口温度及び出口温度、流速、噴霧圧、乾燥空気の流速及びノズルの位置等の操作条件は、求められる粒子サイズ及び得られた乾燥粒子の製造収率を得るために製造者の指針に従って調整することができる。具体的設定は以下の通りである：60℃と170℃の間の空気入口温度; 40℃と120℃の間の空気出口温度; 3 ml〜約15 ml/分の供給速度; 及び300 L/分の吸引空気流量、及び25〜50 L/分の噴霧空気流速。好適な装置及び処理条件の選択は、本明細書の技術の点から見て十分に当業者の範囲内であり、過度の実験を要することなく達成することができる。いずれにしても、これらの及び実質的に等価な方法の使用は、肺へのエアゾール滞留のための好適な粒子径を有する空気動力学的に軽量の微粒子の形成を提供する。
【００５６】
医薬製剤は、乾燥粉末の形態で又は非水相を含む安定化分散剤の形態で用いることができる粒子を含むように製剤化することができる。従って、本発明の分散剤又は粉剤は、効果的な薬物送達を提供するために、PCT公開 W099/16422号に記載の計量用量吸入器(MDIs)、PCT公開 W099/16419号に記載の乾燥粉末吸入器(DPIs)、PCT公開 W099/16420号に記載の噴霧器と組み合わせて及び／又はPCT公開 W099/16421号に記載の液体用量点滴注入(LDI)法で使用することができる。
【００５７】
一態様では、医薬製剤は乾燥粉末の形態で使用者の肺に送達することができる。従って、医薬製剤は、深さのある肺又は別の標的部位に効果的に送達することができる乾燥粉末を含む。本発明のこの態様に従う医薬製剤は、肺胞に浸透するように選択された粒子径を有する粒子から成る乾燥粉末の形態である。この送達に関して理想的には、粒子の空気動力学的中央粒子径は、5 μm未満、好ましくは3 μm未満及び最も好ましくは1 μmと3 μmの間である。粒子の中央粒子径は、20 μm未満、より好ましくは10 μm未満、より好ましくは6 μm未満及び最も好ましくは2 μm〜4 μmである。これらの粉末の送達用量効率(DDE)は、30%より大きく、より好ましくは40%より大きく、より好ましくは50%より大きく、より好ましくは60%より大きく及び最も好ましくは70%より大きい。これらの乾燥粉末は、約15重量%未満の湿度、より好ましくは約10重量%未満の湿度及び最も好ましくは約5重量%未満の湿度を有する。かかる粉末は、WO 95/24183号、WO 96/32149号、WO 99/16419号、WO 99/16420号及びWO 99/16422号に記載され、これらは全て本明細書に参考としてその全体が援用されている。
【００５８】
本発明の粉末は一般的に多分散系(すなわち一定の範囲の粒子径から成る)であるため、「中央粒子径」又は「MMD」は、平均的な粒子径の指標である。本明細書に記載のMMD値は、遠心沈降及び／又はレーザー屈折によって測定する。一般的に使用される任意の技術が平均粒子径を測定するために使用することができる。
【００５９】
本発明の粉末は一般的に多分散系(すなわち一定の範囲の粒子径から成る)であるため、「中央粒子径」又は「MMD」は、平均粒子径の指標である。「空気動力学的中央粒子径」又は「MMAD」は、分散された粒子の空気動力学的サイズの指標である。空気動力学的径は、その沈殿性の点からエアゾール化粉末を言うために使用され、一般的には空気中において粒子として同一の沈殿速度を有する単位密度範囲(unit density sphere)の直径である。空気動力学的径は、粒子の形、密度及び粒子の物理的サイズを包含する。本明細書で使用するMMADは、カスケード・インパクタによって測定されるエアゾール化粉末の中間又は中央空気動力学的粒子サイズ分布を言う。
【００６０】
一態様では、医薬製剤は、リン脂質マトリックス中に取り込まれた抗真菌剤を含む。医薬製剤は、活性剤を取り込み、かつWO 99/16419号、WO 99/16420号、WO 99/16422号、WO 01/85136及びWO 01/85137号中に前述したような中空の及び／又は多孔性微構造である粒子の形態をとるリン脂質マトリックスを含んでもよい。中空の及び／又は多孔性微構造の密度、サイズ及び空気動力学的性質が使用者の吸入中に深さのある肺への送達に理想的であるため、中空の及び／又は多孔性微構造は、活性剤の肺への送達に特に有用である。更に、リン脂質-系中空の及び／又は多孔性微構造は、粒子間の引力を低減させ、エアゾール中に医薬製剤をより簡単に凝集させ、処理をより簡便にする医薬製剤の流動性を改善する。中空の及び／又は多孔性微構造は、空間、細孔、欠陥、中空、間隔、間隙、隙間、穴又は割れ目を呈し、これらを特徴とし又はこれらを含み、球状の、潰れた、異型の又は破砕した粒子でもよい。
【００６１】
中空の及び／又は多孔性微構造は、WO 99/16419号に記載のように噴霧乾燥によって形成することができる。噴霧乾燥法により、大きな内側空洞を意味する比較的薄い細孔壁を含む医薬製剤の形成することができる。噴霧乾燥法はまた、形成された粒子が処理中又は脱凝集中に破裂するおそれのないという点で、他の方法を越える利点がある。噴霧乾燥される調製物又は供給原料は、選択された噴霧乾燥装置を用いて噴霧することができる任意の溶液、粗懸濁液、スラリー、コロイド、分散液又はペーストでよい。
【００６２】
不溶性抗真菌剤の場合には、供給原料は上記の懸濁液を含んでもよい。あるいは、希釈溶液及び／又は1種又はそれ以上の溶媒を供給原料に利用することができる。好ましい実施態様では、供給原料は、エマルション、逆エマルション、マイクロエマルション、マルチエマルション、粒子分散液又はスラリー等のコロイド系を含む。典型的には、溶媒を濃縮し乾燥製造物を収集器に運搬する、温かい濾過空気流に供給原料を噴霧する。次いで、消費された空気を溶媒と共に排出する。Buchi Ltd.又はNiro Corpによって製造された商業的噴霧乾燥機は、製剤の製造に使用するために使用を変更することができる。噴霧乾燥法及び本発明の乾燥粉末を製造するために好適な装置の例は、米国特許第 6,077,543号明細書、同6,051,256号明細書、同6,001,336号明細書、同5,985,248号明細書及び同5,976,574号明細書に記載され、これらは全て本明細書に参考としてその全体が援用されている。
【００６３】
場合によっては、噴霧乾燥医薬製剤の分散安定性及び分散能は、前述のWO 99/16419号に記載したように、発泡剤を用いることによって改善することができる。この方法は、場合により取り込まれた界面活性剤によって安定化された、典型的には水性連続相に分散された水不溶性発泡剤のサブミクロン溶滴を含むエマルションを形成する。発泡剤は、噴霧-乾燥処理中に揮発して、一般的に中空で、多孔性の空気動力学的に軽量のマイクロスファーを残す、フッ素化化合物(例えば、パーフルオロへキサン、臭化パーフルオロオクチル、パーフルオロオクチルエタン、パーフルオロデカリン、パーフルオロブチルエタン)を含んでもよい。他の好適な液状発泡剤は、非フッ素化油、クロロホルム、フロン（登録商標）、酢酸エチル、アルコール、炭化水素、窒素及び二酸化炭素ガスを含む。
【００６４】
粒子組成物は好ましくは上記の発泡剤を用いて形成されるが、当然のことながら、場合によっては、追加の発泡剤は不要であり、医薬及び／又は賦形剤及び界面活性剤（類）の水性分散液を直接噴霧する。かかる場合には、医薬製剤は、特定の物理化学的性質(例えば、高結晶性、高融点、表面活性等)を有し、このような性質はかかる技術の使用に特に好適である。
【００６５】
一態様では医薬製剤は供給原料を噴霧乾燥することによって形成される。粒子製造の第一ステップは典型的には、供給原料の調製物を含む。リン脂質系粒子が抗真菌剤のための担体として働く可能性がある場合には、選択された活性剤は水等の液体に取り込まれ、濃縮溶液又は懸濁液を形成する。多価カチオンは、活性剤溶液に添加するか又は以下で考察するリン脂質エマルションに添加することができる。活性剤はまたエマルション中に直接に分散することもできる。あるいは、活性剤は、固体粒子分散剤の形態で取り込むことができる。使用される活性剤の濃度は、最終粉末に必要とされる薬物量及び使用される送達装置の性能に依拠する。一態様では、多価カチオン-含有水中油型エマルションは別々の容器中で形成する。使用される油は好ましくは、リン脂質で乳化されるフルオロカーボン(例えば、ジステアロイルホスファチジルコリン、臭化パーフルオロオクチル、パーフルオロオクチルエタン、パーフルオロデカリン)である。例えば、多価カチオン及びリン脂質は、好適な高剪断メカニカルミキサー(例えばUltra-Turraxモデル T-25ミキサー)を8000 rpmで2〜5分間用いて、熱蒸留水(例えば60℃)中でホモジナイズすることができる。典型的には、25gのフルオロカーボンを攪拌しながら分散された界面活性剤溶液に一滴ずつ添加する。得られた多価カチオン-含有パーフルオロカーボンの水エマルションを高圧ホモジナイザーを用いて処理し、粒子サイズを小さくする。典型的には、エマルションは12,000〜18,000 psiで5回処理し、50〜80℃に維持する。次いで、活性剤及びパーフルオロカーボンのエマルションを噴霧乾燥機に送る。
【００６６】
入口温度及び出口温度、流速、噴霧圧、乾燥空気の流速及びノズルの位置等の操作条件は、求められる粒子サイズ及び得られる乾燥粒子の製造収率を得るために製造者の指針に従って調整することができる。具体的設定は以下の通りである：60℃と170℃の間の空気入口温度; 40℃と120℃の間の空気出口温度; 3 ml〜約15 ml/分の供給速度; 及び300 L/分の吸引空気流量、及び25〜50 L/分の噴霧空気流速。上で考察したように、記載方法の使用は、肺へのエアゾール滞留の好適な粒子径を有する空気動力学的に軽量の微粒子である中空の及び／又は多孔性の微粒子の形成を提供する。
【００６７】
本発明に有用な粒子組成物は、凍結乾燥によっても形成することができる。凍結乾燥は凍結後に組成物から水を昇華させる凍結-乾燥法である。凍結乾燥法に関連する具体的な利点は、水溶液中で比較的安定である生物製剤及び医薬は温度を上げなくても乾燥することができ、次いでほとんど安定性に問題がない乾燥状態で保存することができる。本発明に関し、かかる技術は特に、生理活性を低下させることなく、粒子組成物中におけるペプチド、蛋白質、遺伝子材料及び他の天然及び合成高分子の取り込みと適合する。微泡様構造を含む凍結乾燥ケーキは当該分野で知られた技術を用いて微粉化し、所望のサイズの粒子を提供することができる。
【００６８】
一態様では、医薬製剤は、0.5 g/cm3未満、より好ましくは0.3 g/cm3未満、より好ましくは0.2 g/cm3未満及び時には0.1 g/cm3未満のかさ密度を有する中空の及び／又は多孔性の微構造から成る。超低かさ密度を有する粒子を提供することによって、単位用量容器に充填され得る最小粉末量を減少させ、これによって担体粒子の必要性を減じることができる。すなわち、本発明の粉末の比較的低密度は、比較的低用量の医薬化合物の再現可能な投与を提供する。更に、大ラクトース粒子がそのサイズのために喉及び上気道を衝撃するため、担体粒子の削減は、潜在的に喉滞留及び任意の「ガス」効果を最小限に抑える。
【００６９】
粉末状医薬製剤は、エアゾール化装置を用いて投与することができる。エアゾール化装置は、噴霧器、計量吸入器、液状用量点滴注入装置又は乾燥粉末吸入器でもよい。粉末状医薬製剤は、WO 99/16420号に記載の噴霧器、WO 99/16422号に記載の計量用量吸入器、WO 99/16421号に記載の液状用量点滴注入装置、及び2001年6月22に出願の米国特許出願シリアル番号第 09/888,311号、WO 02/83220号、米国特許第6,546, 929号明細書及び2003年7月8日に出願の米国特許出願シリアル番号第 10/616,448号に記載の乾燥粉末吸入器(これらの特許及び特許出願の全ては本明細書に参考としてその全体が援用されている)によって送達することができる。
【００７０】
一態様では、医薬製剤は乾燥粉末であり、医薬製剤の単位用量をエアゾール化するためにエアゾール化装置に装填することができる又は接近させることができる単位用量容器内に封入する。この態様は、乾燥粉剤が長期間その単位用量容器に安定に保存され得る点で有用である。更に、この態様は、エアゾール化に冷蔵又は外力源が必要とされない点で簡便である。
【００７１】
場合によっては、活性剤の5 mg以上の用量等の単位用量を単回吸入で肺に送達することが望ましい。上記のリン脂質中空の及び／多孔性乾燥粉末粒子は、5 mg以上、しばしば10 mgより多く及び時には25 mgより多くの用量を有利な方法で単回吸入で送達することができる。これを達成するためには、粉末のかさ密度が好ましくは0.5 g/cm3未満、より好ましくは0.2 g/cm3未満である。必要な肺用量が5 mgより多い場合には、一般的に、5%を越える、より好ましくは10%を越える、より好ましくは20%を越える、より好ましくは30%を越える及び最も好ましくは40%を越える高い薬物の装填もまた望ましい。あるいは、投薬は2回又はそれ以上の吸入によって送達することができる。例えば、5 mg用量は各々2.5 mgの2単位用量を提供することによって送達することができ、この2単位用量は別個にエアゾール化及び吸入することができる。
【００７２】
本発明の医薬製剤は、実質的に改善された放出用量効果を有する。従って、高用量の医薬製剤は種々のエアゾール化装置及び技術を用いて送達することができる。本明細書で用いられる用語「放出用量」又は「ED」は、粉末ユニット又はリザーバーからの発射又は分散事象の後の好適な吸入装置からの乾燥粉末の送達を意味する。EDは、見掛けの用量(すなわち発射前に好適な吸入装置に設置された単位用量当りの粉末量)に対して、(以下に詳細に記載する)吸入装置によって送達される用量の割合として定義される。EDは、実験的に測定された量であり、典型的には、患者の投薬を模倣したin vitro装置セットを用いて測定する。
【００７３】
ED値を測定するためには、(前記定義の)乾燥粉末の見掛けの用量を好適な乾燥粉末吸入器に装填した後、作動させ、粉末を分散させる。得られたエアゾール霧を装置から真空によって引き出し、装置の吸口に接合された風袋フィルター上に捕獲する。フィルターに到達する粉末量が送達用量となる。例えば、吸入装置に装填された、5 mgの乾燥粉末-含有ブリスターパックに関して、粉末の分散により上記の風袋フィルター上に4 mgの粉末が回収される場合には、乾燥粉末組成物のEDは以下の通りである：4 mg (送達用量) /5 mg (見掛けの用量) x 100 = 80%。
【００７４】
こられの単位用量医薬製剤は、エアゾール化装置に挿入することができるカプセル中に含有することができる。カプセルは、医薬製剤を含み、使用可能な条件で製剤を提供するために、好適な形、サイズ及び材料から成る。例えば、カプセルは医薬組成物と不利に反応しない材料を含む内壁を含むことができる。更に、内壁は医薬組成物をエアゾール化するためにカプセルを開口させた材料を含んでもよい。一態様では、内壁は1又はそれ以上のゼラチン、ヒドロキシプロピル、メチルセルロース(HPMC)、ポリエチレングリコール-混合HPMC、ヒドロキシプロピルセルロース、アガー等を含む。一態様では、カプセルは、例えば本明細書に参考としてその全体が援用されている米国特許第4,247,066号明細書に記載の伸縮自在の(telescopically)隣接部分を含むことができる。カプセルのサイズは、医薬製剤の用量を十分に含むように選択することができる。サイズは一般的に、それぞれ外径が約4.91 mm〜9.97 mm、高さが約11.10 mm〜約26.14 mm及び体積が約0.13 ml〜約1.37 mlであるサイズ5〜サイズ000の範囲である。好適なカプセルは例えばShionogi Qualicaps Co. in Nara, Japan及びCapsugel in Greenwood, South Carolinaから市販されている。米国特許第4,846,876号明細書、同6,357,490号明細書及び2000年2月17日に出願されたPCT出願WO 00/07572号(これらの全ては本明細書に参考としてその全体が援用されている)に記載のように、充填後、カプセルの形状を形成し、カプセル内に粉末を含有させるために上部が底部を覆うようにセットすることができる。
【００７５】
本発明の従う医薬製剤 100のエアゾール化に特に有用な乾燥粉末エアゾール化装置の例を図6Aに模式的に示す。エアゾール化装置 200は、1又はそれ以上の空気入口 215及び1又はそれ以上の空気出口 220を有するチェンバー 210を特徴とするハウジング 205を含む。チェンバー 210は、エアゾール化可能な医薬製剤を含むカプセル 225を受け入れる大きさである。穿刺機構 230は、チェンバー 210内を可動する穿刺部材 235を含む。出口 220に近接又は隣接して、使用者の口又は鼻に受け入れられるサイズ又は形状である末端部分240がある。使用者は、出口 220と連結している末端部分 240中の開口 245を通して吸入することができる。
【００７６】
乾燥粉末エアゾール化装置 200は、カプセル 235中に医薬製剤をエアゾール化するために、チェンバー 210による気流を利用する。例えば、図6A〜6Eは、末端部分 240の開口 245によってエアゾール化医薬製剤が使用者に送達されるように、入口 215による気流が医薬製剤をエアゾール化するために使用され、エアゾール化医薬製剤が出口 220を通って流動する、エアゾール化装置 200型の操作を説明する。乾燥粉末エアゾール化装置 200を図6Aに初期条件で示す。カプセル 225をチェンバー 210内に位置付けし、医薬製剤をカプセル 225内に含有させる。
【００７７】
エアゾール化装置 200を使用するために、カプセル225中の医薬製剤は暴露されてエアゾール化が可能となる。図6A〜6Eの態様では、穿刺機構230は、穿刺機構 230に力 250を適用することによってチェンバー 210内に進む。図6Bに示すように、例えば、使用者は、穿刺部材 235はチェンバー 210中のカプセル 225に接触するように、穿刺機構 230の表面 255を押しつけて穿刺機構 230をハウジング 205内に滑らせることができる。力 250を適用し続けることによって、図6Cに示すように、穿刺部材 235はカプセル 225の内壁に及び内壁を通って進む。穿刺部材は、カプセル 225の内壁を通ってより前進できるように1又はそれ以上の尖ったチップ 252を含んでもよい。次いで、穿刺機構 230は図6Dに示す位置に引っ込める。カプセル 225の内壁を通って開口 260から離れ、カプセル 225中の医薬製剤を暴露する。
【００７８】
次に、空気又は他のガスは図6Eの矢印 265によって示されるように、入口 215を通って流動する。気流は医薬製剤をエアゾール化する。使用者が末部 240によって吸入 270を使用する場合には、エアゾール化医薬製剤は使用者の気道に送達される。一つの態様では、気流 265は、使用者の吸入 270によってもたらされる。別の態様では、圧縮空気又は他のガスは入口 215に排出され、エアゾール気流 265となる。
【００７９】
乾燥粉末エアゾール化装置 200の具体的態様は、米国特許第4,069,819号及び米国特許第4,995,385号に記載され、いずれも本明細書に参考としてその全体が援用されている。かかる配置では、チェンバー 210は、一般的に吸入方向にある縦軸を含み、及びカプセルの縦軸がチェンバー 210の縦軸と平行になるように、カプセル 225はチェンバー 210に縦に挿入可能である。チェンバー 210は、カプセルがチェンバー 210内を動けるような方法で医薬製剤を含むカプセル 225を受け入れられる大きさである。入口 215は多数の接線方向の溝を含む。使用者がエンドピースによって吸引する場合には、外気は接溝を通って流動する。この気流はチェンバー 210内に旋回気流をつくる。
【００８０】
旋回気流は、カプセル 225を仕切りに接触させ、次いで医薬製剤をカプセル 225に排出し、旋回気流内に引っ張る方法でチェンバー 210内を移動させる。この態様は、高用量の医薬製剤をエアゾール化する際に特に効果的である。一の態様では、カプセル 225は、カプセルの縦軸がチェンバーの縦軸から80゜未満及び好ましくは45゜未満の角度を維持する方法でチェンバー 210内を回転する。チェンバー 210でのカプセル 225の動きは、カプセル 225の長さ未満であるチェンバー 210の幅によって起こる。一つの具体的な態様では、チェンバー 210は縁まで続く先細部分を含む。チェンバー 210内旋回空気の流動中、カプセル 225の前端は仕切りと接触し仕切り上に載っており、及びカプセル 225の側壁は縁と接触し、その縁に沿って滑り及び／又は回転する。カプセルのこの動きは、カプセル 225の尾部の1又はそれ以上の開口 260を通って大量の医薬製剤を強引に通過させるのに特に効果的である。
【００８１】
別の消極的乾燥粉末吸入態様では、乾燥粉末エアゾール化装置 200は、図6A〜6Eに示すものとは異なって配置することができる。例えば、チェンバー 210は、カプセル 225が米国特許第3,991,761号明細書に記載されているように吸入方向に対して直交するように、カプセル225を受け入れるようなサイズ及び形状とすることができる。米国特許第3,991,761号明細書に記載されているように、穿刺機構 230はカプセル 225の両端を穿刺する。別の態様では、チェンバーは、例えば米国特許第4,338,931号明細書及び米国特許第5,619,985号明細書に記載のように、カプセル 225を通って空気が流動する方法でカプセル 225を受け入れることができる。本明細書で用いる「消極的乾燥粉末吸入」は、装置内に含まれる薬剤を分散及びエアゾール化する患者の吸気力に依拠し、及び薬剤を分散及びエアゾール化するエネルギーを提供する手段、例えば加圧ガス及び振動又は回転要素を含む吸入装置を含まない。別の態様では、医薬製剤のエアゾール化は、例えば米国特許第5,458,135号明細書、同5,785,049号明細書及び同6,257,233号明細書に記載の入口を通る加圧ガス流、又はPCT公開 WO 00/72904号及び米国特許第4,114,615号明細書に記載の発射薬を伴う。これらの種の乾燥粉末吸入は、一般的に活性な乾燥粉末吸入を言う。本明細書で用いる「活性乾燥粉末吸入」は、装置内に含まれる薬剤を分散及びエアゾール化する患者の吸気力に単に依拠するものではなく、薬剤を分散及びエアゾール化するエネルギーを提供する手段、例えば加圧ガス及び振動又は回転要素を含む吸入装置を含む。上記の参考の全ては本明細書に参考としてその全体が援用されている。
【００８２】
本明細書に開示された医薬製剤はまた、計量された用量吸入等のエアゾール化によって患者の肺気道に投与することができる。かかる安定した調製物の使用は、優れた用量再現性、及び本明細書に参考としてその全体が援用されているWO 99/16422号に記載の改善された肺滞留を提供する。MDIsは当該分野で周知であり、抗真菌剤の投与に用いることができる。呼吸活性化MDIs及び既に開発されている又は開発されるであろうその他の種の改良を含むMDIsもまた、本発明の医薬製剤と適合する。
【００８３】
上記実施態様に加えて、本発明の安定化分散液はまた、それを必要としている患者の肺気道に投与することができるエアゾール化医薬を提供するために、本明細書に参考としてその全体が援用されているPCT WO 99/16420号に開示された噴霧器と組み合わせて使用することができる。噴霧器は、当該分野で周知であり、過度の実験をすることなく請求の範囲に記載の分散液の投与に簡便に用いることができる。呼吸活性化噴霧器及び既に開発されている又は開発されるであろうその他の種の改良を含む噴霧器はまた、安定化分散液と適合し、本発明の範囲内にあると考えられる。
【００８４】
DPIs、MDIs及び噴霧器に加えて、当然のことながら、本発明の安定化分散液は、例えば本明細書に参考としてその全体が援用されているWO 99/16421号に開示された液体用量点滴注入法又はLDI技術と組み合わせて用いることができる。液体用量点滴注入法は、安定化分散液の肺への直接投与を含む。この点に関し、生理活性物質の肺への直接投与は、肺の疾患部位の低下した血管性循環が静脈投与薬物の送達効果を減じている疾患の治療には特に効果的である。LDIに関し、安定化分散液は、好ましくは部分的液体換気又は全体的液体換気と組み合わせて用いることができる。更に、本発明は、投与前、投与中又は投与後において、生理学的に許容されるガス(例えば一酸化窒素又は酸素)の治療上有効量を、医薬微分散液に導入することを更に含む。
【００８５】
当然のことながら、本明細書に開示された粒子組成物は、空間、細孔、欠陥、中空、間隔、間隙、隙間、穴又は割れ目を呈し、これらを特徴とし又はこれらを含む構造的マトリックスを含む。穴の開いた微構造の(形態学に反する)絶対的な形状は、一般的に重要ではなく、所望の特徴が本発明の範囲に内にあると考えられならば、任意の全ての構造をとる。従って、好ましい実施態様は、ほぼ微球状を含むことができる。しかしながら、潰れた、異形の又は破損した粒子もまた適合する。
【００８６】
本明細書に記載の技術に従って、粒子組成物は、好ましくは、「乾燥」状態で提供されるだろう。すなわち、粒子は、室温で保存中、粉末を化学的及び物理的に安定に維持することができ、かつ容易に分散できる湿度を有しているだろう。そういうわけで、微粒子の湿度は、典型的には6重量%未満及び好ましくは3重量%未満である。ある例では、湿度は1重量%ほどの低さであろう。湿度は、少なくとも部分的には製剤によって指示されており、並びに使用される製造条件、例えば入口温度、供給濃度、ポンプ速度、及び発泡剤の種類、濃度及び後乾燥によって制御される。結合水中での還元は、リン脂質系粉末の分散性及び流動性の顕著な改善をもたらし、粉末状肺界面活性剤又はリン脂質中に分散された活性剤を含む粒子組成物の高効率的送達の可能性をもたらす。この改善分散性によって、簡単な消極的DPI装置をこれらの粉末を効果的に送達するために使用することができる。 
【００８７】
粉末組成物は好ましくは吸入療法に使用することができるが、本発明の粉末は、経口、筋肉内、静脈内、気管内、腹腔内、皮下及び経皮的、カプセル剤、錠剤、乾燥粉剤、再構成粉剤又は懸濁剤を含むがこれらに限定されない当該分野で知られている他の技術によっても投与することができる。
【００８８】
別の実施態様によれば、組成物を含む活性剤の放出反応動力学は、制御される。好ましい態様によれば、本発明の組成物は、マトリックス材料に取り込まれた抗真菌剤のサイズ又は量に起因する迅速放出を付与する。
【００８９】
あるいは、本発明の組成物は、抗真菌剤の所望の放出速度を付与するために、マトリックス材料に取り込まれた活性剤と取り込まれない活性剤との非-均一混合物を提供することができる。
【００９０】
この実施態様によれば、本発明のエマルション-系製造方法を用いて製剤される抗真菌剤は、気道に投与される場合には、迅速放出の適用の点で有用である。迅速放出は、以下の点によって促進される：(a)低密度多孔性粉末の広い表面積; (b)それに取り込まれている小サイズの薬物結晶；及び(c)粒子表面上のリン脂質の長い−レンジのオーダーの欠如からうまれる低表面粒子エネルギー。
【００９１】
あるいは、抗真菌剤の延長放出がもたらされるように、粒子マトリックスを設計することが望ましい。抗真菌剤が肺から迅速に消滅してしまう場合には、このことは特に望ましい。例えば、リン脂質分子の表面被覆特性は、噴霧乾燥供給原料におけるそれらの被覆特性及び乾燥条件及び使用される他の製剤成分によって影響される。単層小胞(SUV)又は多層小胞(MLV)内に溶解した噴霧乾燥活性剤の場合には、活性剤はかなりの長さを越える非常に長い−レンジのオーダーで多数の二分子層内に内包されたままである。この場合、噴霧乾燥製剤は、徐放性を呈することができる。
【００９２】
反対に、エマルションの液滴及び本明細書に記載の技術に従って分散又は溶解された活性剤を含む噴霧乾燥供給原料は、それ程長くない−レンジのオーダーを有するリン脂質マトリックスを与え、それによって迅速徐放を助長する。任意の特定の理論に拘束されるわけではないが、このことは、活性剤がリン脂質中に形式的には内包されないという事実、及びリン脂質が単層(リポソームのように二分子層ではなく)としてエマルションの表面上に最初に存在するという事実に一部起因すると考えられる。
【００９３】
本発明のエマルション系製造方法によって調製された噴霧乾燥粒子に観察される高度の無秩序は、20 mN/mの低値が噴霧乾燥DSPC粒子(逆ガスクロマトグラフィーによって測定される)に観察されるという、非常に低表面エネルギーに反映される。噴霧乾燥リン脂質粒子を用いたX線小角散乱(SAXS)研究もまた、脂質の高度な無秩序を示すと共に、散乱ピークの不鮮明、秩序、及びいくつかの最も隣接しているピークから離れている場合にのみ広がる長さのスケールを示している。
【００９４】
注目すべきことに、液晶相転移温度に対して高いゲルを有することは、徐放の達成においてそれだけでは十分でない。二分子構造のための十分に長いスケールを有することも重要である。迅速放出を助長するためには、高間隙率(高表面積)を有するエマルション系及び薬物とリン脂質との間に相互作用がないことが好ましい。医薬製剤形成方法は、二分子構造を分解するため、他の形成成分(例えば、Pluronic F-68等の小ポリマー;炭水化物、塩、屈水性誘発物質)の添加を含んでもよく、これらも考慮される。
【００９５】
徐放を達成するためには、特に活性剤がリン脂質に内包されている場合には、二分子の形態でのリン脂質の取り込みが好ましい。この場合、リン脂質のTmの上昇は、対イオン又はコレステロールの取り込みによる利益を付与する。同様に、イオン対の形成(負に荷電した活性かつステアリルアミン、正に荷電した活性かつホスファチジルグリセロール)によるリン脂質及び薬物の相互作用の増加は、溶解速度を減ずる傾向にある。活性剤が両親媒性である場合には、界面活性剤／界面活性剤の相互作用は、活性剤の分解をも遅延する。
【００９６】
二価の対イオン(例えば、カルシウム又はマグネシウムイオン)の長鎖飽和ホスファチジルコリンへの添加は、両性イオンの頭部基の負に荷電したリン酸エステル部分と正に荷電した金属イオンとの間の相互作用を引き起こす。このことは、水和による水の置換、及び内包されたリン脂質の脂質頭部基とアシル鎖との縮合をもたらす。更に、このことは、リン脂質のTmの上昇をもたらす。頭部基水和の減少は、水と接触している噴霧乾燥粒子の拡散性に意義深い効果を有する。十分に水和したホスファチジルコリン分子は、ゆっくり分散して、水相への分子分散により分散結晶をつくる。水中でのリン脂質の溶解性が非常に遅いため(DPPCについて約10-10 mol/L)、この方法は非常に遅い。この現象を克服するための従来の試みとしては、リン脂質の存在下で結晶をホモジナイズすることが挙げられる。この場合には、高度の剪断及びホモジナイズされた結晶の曲率半径は、結晶上にリン脂質の被覆を助長する。反対に、水相と接触している場合で、本発明に従う「乾燥」リン脂質粉末は、迅速に拡散することができ、そのため高エネルギーを適用することなく分散結晶を被覆することができる。
【００９７】
例えば、空気／水界面での噴霧乾燥DSPC/Ca混合物の表面張力は、取り得る測定の速さの均衡値(約20mN/m)を減少させる。反対に、DSPCリポソームは、数時間経過してもほとんど表面張力を減少させず(約50 mN/m)、及びこの還元は、リン脂質中の遊離の脂肪酸等の加水分解生成物の存在によるものと考えられる。一つの尾部を有する脂肪酸は、疎水性親化合物よりも空気／水界面により迅速に拡散することができる。従って、カルシウムイオンのホスファチジルコリンへの添加は、結晶性薬物の迅速な内包をより迅速にかつ低エネルギーの適用により助長することができる。
【００９８】
別の態様では、医薬製剤は、パーフルオロカーボンの水エマルションでナノ結晶を共噴霧乾燥することによって達成される低密度粒子を含む。
【００９９】
上の記載は、次の実施例を参考にしてより十分に理解できるだろう。しかしながら、かかる実施例は、単に本発明を実施する好ましい代表的な方法に過ぎず、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１００】
実施例I
噴霧乾燥アンフォテリシンB粒子の調製
アンフォテリシン粒子を2段階法によって調製した。第一段階では、10.52 gのアンフォテリシンB (Alpharma, Copenhagen, Denmark)、10.12 gのジステアリル ホスファチジルコリン (DSPC) (Genzyme, Cambridge, MA)及び0.84 gの 塩化カルシウム (JT Baker, Phillipsburg, NJ)を、Ultra-Turrax 攪拌機 (モデル T-25)を10,000 rpmで2〜5分間用いて1045 gの熱脱イオン水(T = 70℃)に分散させた。攪拌をDSPC及びアンフォテリシンが分散して見えなくなるまで続けた。
【０１０１】
次いで、混合しながら、381 gのパーフルオロオクチル エタン(PFOE)を約50〜60 ml/分の速度でゆっくりと加えた。添加終了後、エマルション/薬物分散液を12,000 rpmで5分以上、更に混合した。次いで、粗エマルションを高圧ホモジナイザー (Avestin, Ottawa, Canada)で12,000〜18,000 psiで3回通過させた後、20,000〜23,000 psiで2回通過させた。
【０１０２】
第二ステップすなわちNiro Mobile Minor上での噴霧乾燥の供給原料として、得られた細粒エマルションを用いた。次の噴霧条件を使用した：総流速= 70 SCFM、入口温度= 110℃、出口温度= 57℃、供給ポンプ=38 mL/分、噴霧器圧= 105 psig、噴霧器流速= 12 SCFM。
【０１０３】
遠心分離機を使って、浮遊の黄白色粉末を集めた。アンフォテリシンB製剤の回収効率は60%であった。アンフォテリシンB粒子の幾何学的直径をレーザー回折(Sympatech Helos H1006, Clausthal-Zellerfeld, Germany)によって確認したところ、体積加重平均直径(VMD)は2.44であった。走査電子顕微鏡(SEM)解析により、当該粉末は表面粗さの高い小多孔性粒子であることが判った。各回収機に取り付けられた5種のSEM視野では、取り込まれていないAmB結晶の存在を示す証拠はなかった。粉末での乾燥粒子の示差走査熱量測定により、アンフォテリシンBのtmは78 ℃であり、これは噴霧乾燥したそのままの原料について観察されたものとほぼ同じであった。
【０１０４】
実施例II
噴霧乾燥アンフォテリシンB粒子のエアゾール化
実施例Iで調製した乾燥アンフォテリシンB粒子を#2 HPMCカプセル(Shionogi, 日本)に充填し、次いで15%〜20% RHで終夜平衡化した。#2 カプセルの全体積の約1/2である約10 mgの充填量を用いた。
【０１０５】
空気動力学的粒子サイズの分布は、Andersenカスケード・インパクタ(ACI)を用い、重量測定的に測定した。粒子サイズ分布は、28.3 L/分(すなわちゆっくりした吸入力)の流速及び56.6 L/分(すなわち力強い吸入力)の流速で、米国特許第4,069,819号明細書及び同4,995,385号明細書（いずれも本明細書に参考としてその全体が援用されている)に記載のTurbospin（登録商標）DPI装置を使って測定した。総体積 2リットルを装置に引き込んだ。より高い流速では、補正流速 28.3 L/分及び装置総流速 56.6 L/分で2種のACIsを平行して使用した。いずれの場合にも、準備はACIインパクタ・プレートを補正した条件を示す。良好なエアゾール特性が2.6μm未満のMMAD及び72%より大きいFPF<3.3μmとして観察された。56.6 L/分で操作されるTurbospin（登録商標）(PH & T, Italy) DPI装置を平行して用いられる2種のACIsに使用して、エアゾール化能に与える流速効果を評価した(図7)。より高い速度でも堆積物特性には著しい差異は観察されなかった。これは最小流速依存的能力であることを示す。この上記実施例は、本発明の粉末のエアゾール化能が、より再現可能な患者の投薬をもたらす流速には無関係である、ことを例証するものである。
【０１０６】
実施例III
噴霧乾燥アンフォテリシンB粒子のエアゾール化に与える保存安定性の効果
実施例Iで調製して得られた乾燥アンフォテリシンB粒子を#2 HPMCカプセル(Shionogi, 日本)に充填し、15%〜20% RHで終夜平衡化した。#2 カプセルの全体積の約1/2である約10 mgの充填量を用いた。充填されたカプセルをラミネートホイルで覆った小袋中に包装された索引付のガラスバイアルに個別に入れ、続いて25 ℃/60% RH又は40 ℃/75% RHで保存した。
【０１０７】
放出用量(ED)測定を、米国特許第4,069,819号明細書及び同4,995,385号明細書に記載のTurbospin（登録商標）(PH & T, Italy) DPI 装置を60 L/分の最適試料採取流速で使用し、更に総体積 2リットルを用いて行った。全10回の測定を各保存種について行った。
【０１０８】
空気動力学的粒子径の分布は、Andersenカスケード・インパクタ(ACI)で重量測定的に測定した。粒子径分布は、Turbospin（登録商標） DPI 装置を用いて28.3 L/分の流速で及び総体積2 リットルを用いて測定した。
【０１０９】
優れたエアゾール特性は、93% +/-5.3%の平均ED、MMAD = 2. 61μm及びFPF<3.3μm = 72% (図8及び9)と観察された。エアゾール化能(ED、MMAD又はFPF)には、高温及び高湿度で保存後も著しい変化は認められなかった。このことは、優れた安定性を証明するものである。現在のED能の仕様は、送達用量の90%を越える用量が、ラベル・クレイムの25%内にあり、用量±35%の10%未満である。FDA [10]によって発行された現代の草案指針は、送達用量の90%を越える用量がラベル・クレイムの20%以内にあり、25%を越えないように、限界を厳しくすることを提案している。統計的に言えば、RSDの6%は提案されたFDA仕様に合致することが求められるだろう。
【０１１０】
先の実施例の結果は、現代の指針内にあるばかりでなく、提案された指針、優れた分散性に対する強力な証拠、エアゾール特性及び当該製剤によって得られる安定性の限界内にある。
【０１１１】
実施例IV
種々のホスファチジルコリンを含む噴霧乾燥アンフォテリシンB粒子
約50%のアンフォテリシンBを含む噴霧乾燥粒子を実施例Iで記載した2ステップ法に従い、界面活性剤として様々なホスファチジルコリン (PC)を用いて調製した。製剤をDPPC (Genzyme, Cambridge, MA)、DSPC (Genzyme, Cambridge, MA)及びSPC-3 (Lipoid KG, Ludwigshafen, Germany)を用いて調製した。供給溶液を本明細書に記載のものと同一の装置及び条件を用いて調製した。50%アンフォテリシンB製剤は以下の通りである：
アンフォテリシンB 0.733g
PC 0.714g
CaCl2 60 mg
PFOB 32 g
DI water 75 g。
【０１１２】
得られた多粒子エマルションを第二ステップすなわちB-191 Mini Spray-Drier (Buchi, Flawil, Switzerland)での噴霧乾燥のための供給原料として利用した。
【０１１３】
次の噴霧条件を使用した：吸引=100%、入口温度=85 ℃、出口温度=60 ℃、供給ポンプ=1.9 mL/分、噴霧圧=60-65 psig、噴霧流速=30〜35 cm。吸引流量(69〜75%)を排気バック圧 30〜31 mbarを維持するように調整した。遊離の流動黄色粉末を標準遠心分離機で回収した。アンフォテリシンB粒子の幾何学的直径をレーザー回折(Sympatech Helos H1006, Clausthal-Zellerfeld, Germany)により確認した。体積加重平均直径 (VMD)は類似しており、2.65 μm〜2.75 μmの範囲であった。走査電子顕微鏡(SEM)解析により、粉末は高表面積を有する小多孔性粉末であることが判った。
【０１１４】
空気動力学的粒子径分布をAndersenカスケード・インパクタ(ACI)で重量測定的に測定した、図10を参照されたい。粒子径をTurbospin（登録商標）DPI 装置を用いて流速 56.6 L/分 (すなわち強力な吸入力)で測定した。総体積 2 リットルを装置に引き込んだ。2種のACIsを補正流速 28.3 L/分及び装置内の総流量 56.6 L/分で平行して使用した。同様なエアゾール特性を3種のホスファチジルコリンで製造したアンフォテリシンBで観察した。MMADsは2.5μm未満であり及びFPF <3.3μmは72%を越えた。上記の実施例は、使用したホスファチジルコリンの種類に関係なくアンフォテリシンB粉末を製造する製剤技術の柔軟性を例証する。
【０１１５】
実施例V
70% アンフォテリシンB 噴霧乾燥粒子の調製
アンフォテリシン粒子は実施例Iに記載の次の2ステップ法で調製した。供給溶液を本明細書に記載のものと同一の装置及び条件を用いて調製した。70% アンフォテリシンB製剤は以下の通りである：
アンフォテリシンB 0.70g
DSPC 0.265g
CaCl2 24 mg
PFOB 12 g
DI water 35 g。
【０１１６】
得られた多粒子エマルションを第二ステップすなわちB-191 Mini Spray-Drier (Buchi, Flawil, Switzerland)での噴霧乾燥のための供給原料として利用した。
【０１１７】
次の噴霧条件を使用した：吸引=100%、入口温度=85 ℃、出口温度=60 ℃、供給ポンプ=1.9 mL/分、噴霧圧=60〜65 psig、噴霧流速=30〜35 cm。吸引流量(69〜75%)を排気バック圧 30〜31 mbarを維持するように調整した。遊離の流動黄色粉末を標準遠心分離機で回収した。アンフォテリシンB粒子の幾何学的直径をレーザー回折(Sympatech Helos H1006, Clausthal-Zellerfeld, Germany)により確認したところ、体積加重平均直径 (VMD)は2.96μmであった。走査電子顕微鏡 (SEM)解析により、粉末は、高表面積を有する小多孔性粒子であることが判った。先の実施例は、本粉末製造技術の柔軟性を例証し、本明細書に記載の多粒子法を用いて高アンフォテリシンB内容物を製造することができた。
【０１１８】
実施例VI
種々のDPI装置における噴霧乾燥アンフォテリシンB粒子のエアゾール化
実施例Vで調製して得られた乾燥アンフォテリシンB粒子を#2 HPMC (Shionogi, Japan)又は#3 (Capsugel, Greenwood, SC)カプセルに手動で充填し、終夜、15〜20% RHで平衡化した。#2 カプセルの全体積の約1/2又は#3 カプセルの5/8である約10 mgの充填量を用いた。エアゾール特性をTurbospine（登録商標）(PH & T, Italy)、Eclipsee (Aventis, UK)及びCyclohalere (Novartis, Switzerland) DPI装置を用いて検査した。Cyclohalerは# 3カプセルを使用し、一方、Turbospin（登録商標）及びCyclohalerはサイズ# 2 カプセルを使用した。
【０１１９】
空気動力学的粒子径分布をAndersenカスケード・インパクタ(ACI)で重量測定的に測定した、図11を参照されたい。粒子径分布を流速56.6 L/分で測定した。これは、Turbospin（登録商標）及びEclipse DPI装置については強力な吸入力及びCyclohalerについてはゆっくりした吸入力であることを示す。総体積 2 リットルを装置に引き込んだ。2種のACIsを補正流速 28.3 L/分及び装置内の総流量 56.6 L/分で平行して使用した。同様なエアゾール特性を全ての装置において観察した。MMADは2.5μm未満及びFPF <3.3μmは71%を越えた。上記の実施例は、本粉末のエアゾール化能が媒体及び低抵抗性と共に装置の設計には無関係であり、カプセルサイズは試験したアンフォテリシンB粉末の分散性に対する体積を示す。
【０１２０】
本発明をそのある好ましい態様に関しかなり詳細に記載してきたが、他の態様も可能であり、及び示した態様の変更、置換及び等価は、明細書の読解及び図面を考察すれば当業者には明らかであろう。例えば、エアゾール化装置の要素の相対的位置は変更可能であり、及び柔軟性部位が要所又は可動的である剛体部位によって置換することができる。加えて、通路は図に示すように実質的に直線である必要はなく、例えば曲がっていても又は角度をもっていてもよい。また、本明細書の態様の種々の特徴は、本発明の追加の態様を提供するために、種々の方法と組み合わせることができる。更に、ある用語を説明を明瞭にする目的で用いてきたが、本発明において限定するものではない。従って、添付の請求の範囲は本明細書に含まれる好ましい態様の記載に限定されるべきではなく、本発明の真の精神及び範囲内にある全てのかかる変更、置換及び等価を含むべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１２１】
【図１】図1は、気管内投与及び静脈内投与後の体の様々な場所でのアンフォテリシンBの濃度を示す代表図である。
【図２】図2は、肺投与の14日後の犬の肺における平均アンフォテリシンB濃度を示す代表図である。
【図３】図3は、本発明に従う医薬製剤の投与方法を示す代表図である。
【図４】図4は、本発明に従って投与される抗真菌剤の予想血漿濃度を示す代表図である。
【図５】図5は、本発明の効果を示すカプラー・マイヤー生存カーブである。
【図６】図6A〜6Eは、本発明に従う医薬製剤をエアゾール化するために用いることができる乾燥粉末吸入機の操作を示す概略的な部分側面図である。
【図７】図7は、アンフォテリシンB粉末のAndersonカスケード・インパクタ(ACI)における堆積物の流速依存的プロットを示す代表図である。
【図８】図8は、60 L/分でTurbospin（登録商標）DPI装置を用いるアンフォテリシンB粉末の放出用量効率の安定性を示す代表図である。
【図９】図9は、28.3 L/分でTurbospin（登録商標） DPI装置を用いるアンフォテリシンB粉末エアゾール噴射の安定性のプロットを示す代表図である。
【図１０】図10は、アンフォテリシンB及び様々なホスファチジルコリンを含む医薬製剤のエアゾール噴射のプロットを示す代表図である。
【図１１】図11は、56.6 L/分で様々な消極的DPI装置を用いる70% アンフォテリシンBを含む医薬製剤のエアゾール噴射のプロットを示す代表図である。
【図１】
2006513235.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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2006513235.tif 000008
【図７】
2006513235.tif 000009
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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2006513235.tif 000015
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