(57)【要約】分割液パーツ中及び予め定められた時系列により該酵素を投与するのに適した相対量で酵素グルタチオンパーオキシダーゼ、プロリダーゼ、グルコース‐6‐リン酸脱水素酵素及び任意にアルドース還元酵素を含む網膜色素変性症を治療するためのキット。【特許請求の範囲】
【請求項１】
酵素グルタチオンオンパーオキシダーゼ（酵素A）、プロリダーゼ（酵素B）、グルコース‐6‐リン酸脱水素酵素（酵素C）及び、任意に、アルドース還元酵素（酵素D）を
a) 生理的溶液0.4 ml中0.03から0.05 U.I.の濃度で、連続する3日間、1ヶ月間隔で、3ヶ月間各眼に酵素Aを投与し；
b) 酵素Aの最後の投与の次の月に開始して、生理的溶液0.4 ml中5から7 U.I.の濃度で、連続する3日間、1ヶ月間隔で、3ヶ月間各眼に酵素Bを投与し；
c) 酵素Bの最後の投与の次の月に開始して、生理的溶液0.4 ml中7から9 U.I.の濃度で、連続する3日間、1ヶ月間隔で、3ヶ月間各眼に酵素Cを投与し；
d) 酵素Cの最後の投与の次の月に開始して、生理的溶液0.4 ml中5から7 U.I.の濃度で、連続する3日間、1ヶ月間隔で、3ヶ月間各眼に酵素Dを投与する；
のに適した相対量（interactive quantities）で分割液中に含む、網膜色素変性症を治療するための医薬キット。
【請求項２】
酵素Aの濃度が生理的溶液0.4 ml中0.04 U.I.であり、酵素Bの濃度が生理的溶液0.4 ml中6.67 U.I.であり、酵素Cの濃度が生理的溶液0.4 ml中8 U.I.であり、任意の酵素Dの濃度が生理的溶液0.4 ml中8 U.I.と同じである、請求項1に記載のキット。
【請求項３】
該キットが、凍結乾燥の形態で、少なくともa) からc) 及び任意にd）の一連の投与に十分な量で該酵素を含んでおり、酵素ごとに、該分割パーツを構成するのに十分な酵素量を分割パーツに分割して含んでいる、請求項1または2に記載のキット。
【請求項４】
該キットが、それぞれ、0.04 U.I.から0.72 U.I.の酵素A、0.67 U.I.から120 U.I.の酵素B、8 U.I.から144 U.I.の酵素C及び任意に8 U.I.から144 U.I.の酵素Dを1またはそれ以上の分割パーツに分割した凍結乾燥の形態の該酵素と、任意に0.4から7.2 mlの生理的溶液の3またはそれ以上の分割液とを含んでいる、請求項1から3のいずれか一つに記載のキット。
【請求項５】
眼球後方組織に注射することにより網膜色素変性症を治療するためのキット形態の医薬組成物を調製するための、酵素グルタチオンオンパーオキシダーゼ（酵素A）、プロリダーゼ（酵素B）、グルコース‐6‐リン酸脱水素酵素（酵素C）及び、任意に、アルドース還元酵素（酵素D）の使用であって、該キットが、
a) 生理的溶液0.4 ml中0.03から0.05 U.I.の濃度で、連続する3日間、1ヶ月間隔で、3ヶ月間各眼に酵素Aを投与し；
b) 酵素Aの最後の投与の次の月に開始して、生理的溶液0.4 ml中5から7 U.I.の濃度で、連続する3日間、1ヶ月間隔で、3ヶ月間各眼に酵素Bを投与し；
c) 酵素Bの最後の投与の次の月に開始して、生理的溶液0.4 ml中7から9 U.I.の濃度で、連続する3日間、1ヶ月間隔で、3ヶ月間各眼に酵素Cを投与し；
d) 酵素Cの最後の投与の次の月に開始して、生理的溶液0.4 ml中5から7 U.I.の濃度で、連続する3日間、1ヶ月間隔で、3ヶ月間各眼に酵素Dを投与する；
のに適した相対量で、該酵素を分割液中に含む、該酵素の使用。
【請求項６】
酵素Aの濃度が生理的溶液0.4 ml中0.04 U.I.であり、酵素Bの濃度が生理的溶液0.4 ml中6.67 U.I.であり、酵素Cの濃度が生理的溶液0.4 ml中8 U.I.であり、任意の酵素Dの濃度が生理的溶液0.4 ml中8 U.I.である、請求項6に記載の酵素の使用。
【請求項７】
該キットが、凍結乾燥の形態で、少なくともa) からc) 及び任意にd）の一連の投与に十分な量で該酵素を含んでおり、酵素ごとに、該分割パーツを構成するのに十分な酵素量を分割パーツに分割して含んでいる、請求項5または6に記載の酵素の使用。
【請求項８】
該キットが、それぞれ、0.04 U.I.から0.72 U.I.の酵素A、0.67 U.I.から120 U.I.の酵素B、8 U.I.から144 U.I.の酵素C及び任意に8 U.I.から144 U.I.の酵素Dを1またはそれ以上の分割パーツに分割した凍結乾燥の形態の該酵素と、任意に0.4から7.2 mlの生理的溶液の3以上の分割液とを含んでいる、前記請求項のいずれか一つに記載の酵素の使用。
【請求項９】
眼球後方組織内への注射により
a) 生理的溶液0.4 ml中0.03及び0.05 U.I.の濃度で、連続する3日間、1ヶ月間隔で、3ヶ月間各眼に酵素Aを投与し；
b) 酵素Aの最後の投与の次の月に開始して、生理的溶液0.4 ml中5から7 U.I.の濃度で、連続する3日間、1ヶ月間隔で、3ヶ月間各眼に酵素Bを投与し；
c) 酵素Bの最後の投与の次の月に開始して、生理的溶液0.4 ml中7から9 U.I.の濃度で、連続する3日間、1ヶ月間隔で、3ヶ月間各眼に酵素Cを投与し；
d) 酵素Cの最後の投与の次の月に開始して、生理的溶液0.4 ml中5から7 U.I.の濃度で、連続する3日間、1ヶ月間隔で、3ヶ月間各眼に酵素Dを投与する；
網膜色素変性症の治療方法。
【請求項１０】
酵素Aの濃度が生理的溶液0.4 ml中0.04 U.I.であり、酵素Bの濃度が生理的溶液0.4 ml中6.67 U.I.であり、酵素Cの濃度が生理的溶液0.4 ml中8 U.I.であり、任意の酵素Dの濃度が生理的溶液0.4 ml中8 U.I.と同じである、請求項9に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酵素による網膜色素変性症の治療及びこの治療に使用することができるキットの形態をした医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
網膜色素変性症は、多くの種々の症状を示す網膜の病気である：半陰における視覚及び側面における動きの感知を可能にする杆体細胞の大部分が存在する網膜の周辺部が障害された場合には、視野の狭窄をもたらすことがあり、また暗所及び半陰に適応する困難さが増大する。また、錐体細胞が影響を受けている場合には、中心部の視覚を消失することがある。病気の進行の速さは人によりそれぞれ異なる。一般的には、網膜色素変性症は若年において発症するが、しばしば子供が罹患することもあり、そして知らぬ間に進行する。
【０００３】
この病気の原因はまだ不明であり、したがってこの病気に罹患した人を治療する方法は存在しない。専門家の領域における唯一の確実な情報によると網膜色素変性症には遺伝的原因があり、この一部は、遺伝学者に既知の機序に従って世襲的に代々伝播されると考えられている。網膜色素変性症の形質の大部分は遺伝によるものであり、現在のところ3種の伝播様式が確認されている：常染色体優性、常染色体劣性、及び伴性（X-結合）。
【０００４】
この病気の主な症状は、薄明盲症及び夜盲症、すなわち、照明の状態が悪い場合に視覚に障害があり、そして照明の良いところから暗い環境へまたはその逆への適応に問題を生じる。この現象は、少なくとも症例の大部分では病気の発生初期段階における障害が杆体細胞に集中しているという事実に基づいている。他の典型的な症状は非常に強い光に対する反応（眩惑）や、徐々に狭くなる視野であり、これは体の両側にある物体を感知することが困難になったり、階段やその他の低い障害物につまづくことに現れ、そして最終的に完全な盲目になる。
【０００５】
病気の進行の期間には大きな差があるが、いつも徐々に、そして最終的には盲目となる。大部分の症例では前述の症状は悪化し、視野はますます狭くなり、そして最終的には完全に閉ざされてしまう。その他の良く訴えられる症状は、中でも、眩惑、色の識別ができないこと、そして特殊な型の白内障である。多くの症例において、不幸にして、最終的な転帰は完全な盲目である。
【０００６】
病気の診断の目的で、眼底検査、視野検査、網膜電図、蛍光アンギオグラフィー、及び視力検査などの検査に依存するのが一般的である。
【０００７】
眼底検査の目的は、網膜の状態を評価すること、及び病気の際に特徴的「骨芽細胞様」になるとされている網膜表面の特徴的な色素スポットの存在を探すことである。しかし、同じ症状を示しても、一部のまれな網膜色素変性症の型では眼底の特徴的スポットがない。
【０００８】
視野検査は光刺激に対する網膜の各部分の感受性を測定することを可能にする。患者が感じる視覚障害の客観的データを得るために有用である。
【０００９】
網膜電図（ERG）は特殊の光刺激に反応した網膜の電気的活動の記録からなるので、二つの異なるタイプの光受容体（すなわち、錐体細胞及び杆体細胞）の機能を別々に評価することを可能にする。網膜電図は網膜色素変性症の診断には重要な検査である。なぜなら――病気が初期の段階にあったとしても――その後の追跡がほとんどの場合非常に平坦であるか全く問題が無いかである。
【００１０】
蛍光アンギオグラフィーは蛍光物質を静脈内注射して行われ、ついで種々の時間に網膜の写真を撮影する。事実、血液循環により蛍光物質は網膜に到達し、そこで動脈、毛細血管及び静脈を着色してそれらを可視化し、それらの壁の機能状態をも可視化する。
【００１１】
視力検査は視覚の鋭敏さを評価することができそして3メートルの距離にある種々の大きさの文字を患者が読むことにより行われる。
【００１２】
網膜色素変性症は前世紀の中頃に確認されそして分類されたが、可能な治療方法及び同様に重要な病気の進行を決定し制御する原因の理解に関してこれまで殆ど具体的進歩が無かった。現在国際的研究によって最も広範囲に行われている方向は3つである。遺伝的方法は病気の原因遺伝子を同定して、現在の遺伝子工学技術によりその後の治療を可能にしようとするものである。移植方法は網膜組織の移植、少なくとも、健康な細胞を病気の網膜に移植することを可能にする技術を完成することを目的にしている。そして、免疫的方法は、この病気の基礎には免疫系の変化があるという理論を確認するために提示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、網膜色素変性症を有効に治療するキット形態の医薬組成物を提供することにある。
【００１４】
本発明のもう一つの目的は、視力及び、視野の拡大、映像の鮮明さ及び色の感覚を徐々に回復し、長期的に正常な網膜電図を再構築することを可能にする網膜色素変性症の治療方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明によれば、この目的は、眼球後方の組織中に注射することにより網膜色素変性症を治療するために使用されるキット形態の医薬組成物中に含有される特別な酵素を使用することにより達成され、その全ては請求項１で特定されている。
【００１６】
より具体的には、使用される酵素はグルタチオンパーオキシダーゼ（以下、酵素Aという）、プロリダーゼ（以下、酵素Bという）、グルコース‐6‐リン酸‐脱水素酵素（以下、酵素Cという）であり、これ等は以下にさらに特定する時系列と方法に従って投与される。
【００１７】
治療は任意にアルドース還元酵素（以下、酵素Dという）を使用することもでき、これは―大部分の症例において生じる―患者が霧視を訴えた場合に有用であることが認められている。
【００１８】
本発明にしたがって治療に使用される酵素は、市販の凍結乾燥品を入手可能であり、そして生理的溶液に溶解することにより治療に使用することができる。
【００１９】
各酵素は―酵素溶液の形態で―3日間連続して各眼の眼球後方に注射することにより投与され、さらに2回、1ヶ月の間隔を置いて繰り返す（各酵素について）。実際上の操作は以下の通りである。
【００２０】
治療の開始時に酵素Aの1回量を3日間連続して各眼の眼球後方組織に注射し、次いで投与を2ヶ月目及び3ヶ月目に繰り返す。
【００２１】
4ヶ月目、5ヶ月目及び6ヶ月目に酵素Bの1回量を3日間連続して各眼の眼球後方組織に注射する。
【００２２】
7ヶ月目、8ヶ月目及び9ヶ月目に酵素Cの1回量を3日間連続して各眼の眼球後方組織に注射する。
【００２３】
必要があれば、次の3ヶ月間各月の3日間酵素Dを投与して治療を継続する。投与方法は前と全く同じである。
【００２４】
各注射に使用する種々の酵素の投与量は（両眼それぞれについて）次の通りである：
酵素A                  0.03〜0.05  U.I.
酵素B                  5〜7  U.I.
酵素C                  7〜9  U.I.
酵素D                  7〜9  U.I.
【００２５】
各注射における種々の酵素の好ましい投与量は次の通りである：
酵素A                  0.04  U.I.
酵素B                  6.67  U.I
酵素C                  8.00  U.I.
酵素D                  8.00  U.I.
【００２６】
この投与量は、変更の類型論とは無関係に、全ての患者に対して同一である。特に、酵素溶液は上に提示された量が0.4 mlの注射液中に含有されるように調製される。例えば、上に提示された好ましい酵素量を含有する0.4 mlの注射量を提供するために適する酵素溶液は次のように調製される。
酵素A:
凍結乾燥酵素の10 U.I.を含む薬ビンに生理的溶液を加えて100 mlとする。
酵素B:
凍結乾燥酵素の1000 U.I.を含む薬ビンに生理的溶液を加えて60 mlとする。
酵素C:
凍結乾燥酵素の2000 U.I.を含む薬ビンに生理的溶液を加えて100 mlとする。
酵素D：
凍結乾燥酵素の2000 U.I.を含む薬ビンに生理的溶液を加えて100 mlとする。
【００２７】
勿論、上に提示した用量範囲内で酵素のいずれか一つの投与量を変更することを決定した場合には、この比は変更されるべきものであろう。
【００２８】
酵素は上に述べた順番で投与されそして注射のサイクルは中断されること無く継続されるべきものである。
【００２９】
本発明にしたがって網膜色素変性症の治療に使用されるキットは、
a) 生理的溶液0.4 ml中0.03〜0.05 U.I.の濃度で、連続する3日間、1ヶ月間隔で、3ヶ月間各眼に酵素Aを投与し；
b) 酵素Aの最後の投与の次の月に開始して、生理的溶液0.4 ml中5から7 U.I.の濃度で、連続する3日間、1ヶ月間隔で、3ヶ月間各眼に酵素Bを投与し；
c) 酵素Bの最後の投与の次の月に使用を開始し、生理的溶液0.4 ml中7から9 U.I.の濃度で、連続する3日間、1ヶ月間隔で、3ヶ月間各眼に酵素Cを投与する
のに適した相対量で、前記酵素を分割液中に含んでいる。
【００３０】
任意に、このキットは、酵素Cの最後の投与の次の月に開始して、生理的溶液0.4 ml中5から7 U.I.の濃度で、連続する3日間、1ヶ月間隔で、3ヶ月間各眼に投与する酵素Dを含むこともできる。
【００３１】
特に、酵素は凍結乾燥の形態でそして少なくとも完全な1サイクルの投与に十分な量で各キットに納められ、各酵素は3ヶ月の1注射サイクル、すなわち、18回の注射に十分な量を含む分割パーツに分割されているか、または1日の投与、すなわち、2回の注射、そして任意に該分割パーツを構成する適当な量の生理的溶液が納められている。特に、各キットの中に種々の酵素は1またはそれ以上の分割パーツに分割されており、それぞれは上に提示した好ましい投与量で、酵素Aの0.04 U.I.から0.72 U.I.、酵素Bの6.67 U.I.から120 U.I.、酵素Cの8 U.I.から144 U.I.及び場合によって酵素Dの8 U.I.から144 U.I.を含んでいる。場合によってそれぞれ0.4から7.2 mlの生理的溶液の3またはそれ以上の分割液パーツも存在するであろう。
【００３２】
本発明に従う治療を受けた患者は、視覚の鋭敏さ及び視野、色の感覚及び映像の鮮明さ（鮮明度）が徐々に改善することが分かった。網膜電図は少しずつ改善し、最終的には長期的に復元した。期間はまちまちであったが、投与により全ての患者が陽性反応を生じた。5〜8年後の追跡調査により、得られた改善は永続的なものでありそして全く副作用を生じないことが示された。
【００３３】
一部の実験データは、網膜色素変性症は網膜の代謝を変え、視覚過程を修飾するのみならずこの病気の特徴である色素の蓄積を促進する酵素欠損によるものであるとする仮説を確証するものである。
【００３４】
出願人の一人によって実施されたウサギ（New Zealand/Fulvo di Borgogna）における試験では、一部の酵素の完全阻害により脱分極波の消失点までの減少を伴う網膜電図の変化を生じ、そしてグルタチオンパーオキシダーゼ（酵素A）及びプロリダーゼ（酵素B）の眼球後方への投与後正常に戻った。この病気に罹患しておらず、健康と思われる性と年齢に関して均一な患者の赤血球酵素レベルとの比較により、網膜色素変性症に罹患した患者の赤血球のグルコース‐6‐リン酸‐脱水素酵素及びグルタチオンパーオキシダーゼレベルの減少が示された。
【手続補正書】
【提出日】平成17年9月15日(2005.9.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
酵素グルタチオンオンパーオキシダーゼ（酵素A）、プロリダーゼ（酵素B）、グルコース‐6‐リン酸脱水素酵素（酵素C）及び、任意に、アルドース還元酵素（酵素D）を
a) 生理的溶液0.4 ml中0.03から0.05 U.I.の濃度で、連続する3日間、1ヶ月間隔で、3ヶ月間各眼に酵素Aを投与し；
b) 酵素Aの最後の投与の次の月に開始して、生理的溶液0.4 ml中5から7 U.I.の濃度で、連続する3日間、1ヶ月間隔で、3ヶ月間各眼に酵素Bを投与し；
c) 酵素Bの最後の投与の次の月に開始して、生理的溶液0.4 ml中7から9 U.I.の濃度で、連続する3日間、1ヶ月間隔で、3ヶ月間各眼に酵素Cを投与し；
d) 酵素Cの最後の投与の次の月に開始して、生理的溶液0.4 ml中5から7 U.I.の濃度で、連続する3日間、1ヶ月間隔で、3ヶ月間各眼に酵素Dを投与する；
のに適した相対量（interactive quantities）で分割液中に含む、網膜色素変性症を治療するための医薬キット。
【請求項２】
酵素Aの濃度が生理的溶液0.4 ml中0.04 U.I.であり、酵素Bの濃度が生理的溶液0.4 ml中6.67 U.I.であり、酵素Cの濃度が生理的溶液0.4 ml中8 U.I.であり、任意の酵素Dの濃度が生理的溶液0.4 ml中8 U.I.と同じである、請求項1に記載のキット。
【請求項３】
該キットが、凍結乾燥の形態で、少なくともa) からc) 及び任意にd）の一連の投与に十分な量で該酵素を含んでおり、酵素ごとに、該分割パーツを構成するのに十分な酵素量を分割パーツに分割して含んでいる、請求項1または2に記載のキット。
【請求項４】
該キットが、それぞれ、0.04 U.I.から0.72 U.I.の酵素A、0.67 U.I.から120 U.I.の酵素B、8 U.I.から144 U.I.の酵素C及び任意に8 U.I.から144 U.I.の酵素Dを1またはそれ以上の分割パーツに分割した凍結乾燥の形態の該酵素と、任意に0.4から7.2 mlの生理的溶液の3またはそれ以上の分割液とを含んでいる、請求項1から3のいずれか一つに記載のキット。
【請求項５】
眼球後方組織に注射することにより網膜色素変性症を治療するためのキット形態の医薬組成物を調製するための、酵素グルタチオンオンパーオキシダーゼ（酵素A）、プロリダーゼ（酵素B）、グルコース‐6‐リン酸脱水素酵素（酵素C）及び、任意に、アルドース還元酵素（酵素D）の使用であって、該キットが、
a) 生理的溶液0.4 ml中0.03から0.05 U.I.の濃度で、連続する3日間、1ヶ月間隔で、3ヶ月間各眼に酵素Aを投与し；
b) 酵素Aの最後の投与の次の月に開始して、生理的溶液0.4 ml中5から7 U.I.の濃度で、連続する3日間、1ヶ月間隔で、3ヶ月間各眼に酵素Bを投与し；
c) 酵素Bの最後の投与の次の月に開始して、生理的溶液0.4 ml中7から9 U.I.の濃度で、連続する3日間、1ヶ月間隔で、3ヶ月間各眼に酵素Cを投与し；
d) 酵素Cの最後の投与の次の月に開始して、生理的溶液0.4 ml中5から7 U.I.の濃度で、連続する3日間、1ヶ月間隔で、3ヶ月間各眼に酵素Dを投与する；
のに適した相対量で、該酵素を分割液中に含む、該酵素の使用。
【請求項６】
酵素Aの濃度が生理的溶液0.4 ml中0.04 U.I.であり、酵素Bの濃度が生理的溶液0.4 ml中6.67 U.I.であり、酵素Cの濃度が生理的溶液0.4 ml中8 U.I.であり、任意の酵素Dの濃度が生理的溶液0.4 ml中8 U.I.である、請求項6に記載の酵素の使用。
【請求項７】
該キットが、凍結乾燥の形態で、少なくともa) からc) 及び任意にd）の一連の投与に十分な量で該酵素を含んでおり、酵素ごとに、該分割パーツを構成するのに十分な酵素量を分割パーツに分割して含んでいる、請求項5または6に記載の酵素の使用。
【請求項８】
該キットが、それぞれ、0.04 U.I.から0.72 U.I.の酵素A、0.67 U.I.から120 U.I.の酵素B、8 U.I.から144 U.I.の酵素C及び任意に8 U.I.から144 U.I.の酵素Dを1またはそれ以上の分割パーツに分割した凍結乾燥の形態の該酵素と、任意に0.4から7.2 mlの生理的溶液の3以上の分割液とを含んでいる、前記請求項のいずれか一つに記載の酵素の使用。
【国際調査報告】
2006504715.tif 000002
2006504715.tif 000003
2006504715.tif 000004