(57)【要約】本発明は、脳虚血を治療するための方法であって、肥満細胞を減少させることができる化合物または肥満細胞の脱顆粒を阻害する化合物をこのような治療を必要としているヒトに投与する段階を含む方法に関する。このような化合物は、チロシンキナーゼ阻害剤、特に無毒性の選択的で強力なc-kit阻害剤から選択することができる。好ましくは該阻害剤は、IL-3の存在下で培養されたIL-3依存的細胞の細胞死を促進することができない。好ましい化合物は、2-(3-アミノ)アリールアミノ-4-アリール-チアゾール、または4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]ベンズアミド（イマチニブ）である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
肥満細胞を減少させることができる化合物または肥満細胞の脱顆粒を阻害する化合物をこのような治療を必要としているヒトに投与する段階を含む、脳虚血を治療するための方法。
【請求項２】
c-kit阻害剤をこのような治療を必要としているヒトに投与する段階を含む、脳虚血を治療するための請求項1記載の方法。
【請求項３】
c-kit阻害剤が無毒性の選択的で強力なc-kit阻害剤であり、IL-3の存在下で培養されたIL-3依存的細胞の細胞死を促進することができない、請求項2記載の方法。
【請求項４】
阻害剤が以下の群からなる群より選択される、請求項1または3記載の方法：
- 2-(3-アミノ)アリールアミノ-4-アリール-チアゾール、
- ピリミジン誘導体、特にN-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体、
- インドリノン誘導体、特にピロール置換インドリノン、
- 単環式、二環式アリールおよびヘテロアリール化合物、
- およびキナゾリン誘導体。
【請求項５】
c-kit阻害剤が、式III：
2006525312.tif 000187
(式中、R1は：
a)少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよく、または塩基性窒素側基を有してもよい、1〜10個の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状アルキル基；
b) ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよく、もしくは塩基性窒素側基を有してもよいアルキルまたはアリール基で置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール基；
c)スルホニルまたは-SO2-R基(式中、Rは、ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されているか、または塩基性窒素側基を有する、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである)；
d)-CO-NH-R、-CO-R、-CO-ORまたは-CO-NRR'基(式中、RおよびR'は独立して、H、または、少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよく、または塩基性窒素側基を有してもよい、アリール、ヘテロアリール、アルキルおよびシクロアルキル基から選択される)であり；
R2は、水素、ハロゲンまたは1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基、トリフルオロメチルまたはアルコキシであり；
R3は、水素、ハロゲンまたは1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基、トリフルオロメチルまたはアルコキシであり；
R4は、水素、ハロゲンまたは1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基、トリフルオロメチルまたはアルコキシであり；
R5は、水素、ハロゲンまたは1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基、トリフルオロメチルまたはアルコキシであり；
R6は以下の1つであり；
(i)フェニル、または任意の1箇所の環位置に、ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせを有する置換種などのアリール基；
(ii)ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせをさらに有してもよい2、3または4-ピリジル基などのヘテロアリール基；
(iii)ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせをさらに有してもよい、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルなどの5員環芳香族複素環基、
iv)H、I、F、ClもしくはBrから選択されるハロゲン；NH2、NO2またはSO2；
およびR7は以下の1つである：
(i)フェニル、または任意の1箇所の環位置に、ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせを有する置換種などのアリール基；
(ii)ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせをさらに有してもよい2、3または4-ピリジル基などのヘテロアリール基；
(iii) ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせをさらに有してもよい、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルなどの5員環芳香族複素環基、
iv)H、I、F、ClもしくはBrから選択されるハロゲン；NH2、NO2またはSO2)の2-(3-アミノ)アリールアミノ-4-アリール-チアゾールに属する化合物から選択される、請求項4記載の方法。
【請求項６】
c-kit阻害剤が活性化型c-kitの阻害剤である、請求項3〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
阻害剤が活性化型突然変異体c-kitを構成的に阻害することができる、請求項6記載の方法。
【請求項８】
活性化型c-kit阻害剤がSCF活性化型c-kitを阻害することができる、請求項3〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
阻害剤が、式II：
2006525312.tif 000188
(式中、R1、R2およびR3は独立して、H、F、Cl、Br、I、C1〜C5アルキルまたは環状もしくは複素環基、特にピリジル基から選択され；
R4、R5およびR6は独立して、H、F、Cl、Br、I、C1〜C5アルキル、特にメチル基から選択され；
およびR7は、少なくとも1つの置換基を有し、少なくとも1つの塩基性部位、例えばアミノ官能基を有するフェニル基である)
を有するN-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体からなる群より選択される、請求項4記載の方法。
【請求項１０】
阻害剤が、4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-ベンズアミドである、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
以下の段階を含むスクリーニング方法によって得ることができる活性化型c-kitの選択的で強力な無毒性の阻害剤である化合物を、このような治療を必要としているヒトに投与する段階を含む、腎性脳虚血を治療および／または予防または遅延するための方法：
a)(i)活性化型c-kitと(ii)試験対象の少なくとも1つの化合物を、成分(i)および(ii)が複合体を形成する条件下で接触させる段階、
b)活性化型c-kitを阻害する化合物を選択する段階、
c)IL-3の存在下で培養されたL-3依存的細胞の細胞死を促進することができない、段階b)において同定された化合物のサブセットを試験し、選択する段階。
【請求項１２】
スクリーニング方法が、突然変異体活性化型c-kitの阻害剤であり、野生型SCF活性化型c-kitも阻害することができる、段階b)において同定された化合物のサブセットを試験し、選択することからなる段階をさらに含む、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
活性化型c-kitが段階a)の野生型SCF活性化型c-kitである、請求項11記載の方法。
【請求項１４】
阻害剤であると推定されるものを、段階a)において10μMを超える濃度で試験する、請求項11〜12のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
IL-3が、好ましくは0.5〜10 ng/ml、好ましくは1〜5 ng/mlの濃度でIL-3依存的細胞の培養培地に存在する、請求項11〜14のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
IL-3依存的細胞が、肥満細胞、形質移入された肥満細胞、BaF3およびIC-2からなる群より選択される、請求項11〜15のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
成分(ii)が活性化型c-kitを阻害する程度をインビトロまたはインビボにおいて測定する、請求項11〜16のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
1μM以下の濃度で野生型c-kitを阻害することができる化合物を試験し、選択することからなる段階をさらに含む、請求項11〜17のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
突然変異体活性化型c-kitおよび／または野生型c-kitの阻害を、免疫沈降およびウェスタンブロットなどの標準的な生化学的技法を使用して測定する、請求項11〜18のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
c-kitリン酸化の量を測定する、請求項11〜19のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
同定され、選択された化合物が、強力で選択的な無毒性の野生型c-kit阻害剤である、請求項11〜20のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
以下の段階を含むスクリーニング方法によって得ることができるc-kit阻害剤を、このような治療を必要としているヒトに投与する段階を含む、脳虚血を治療および／または予防または遅延するための方法：
a)永久的な活性化型c-kitである突然変異体c-kit(例えば、トランスホスホリラーゼドメインにおいて)を発現する細胞の増殖アッセイを複数の試験化合物を用いて実施して、活性化型c-kitを標的とし、各々IC50<10μMを有する候補化合物のサブセットを細胞死の程度を測定することによって同定する段階、
b)野生型c-kitを発現し、IL-3の存在下で培養されたIL-3依存的細胞である細胞の増殖アッセイを、段階(a)で同定された該候補化合物のサブセットを用いて実施して、c-kitを特異的に標的とする候補化合物のサブセットを同定する段階、
c)c-kitを発現する細胞の増殖アッセイを段階b)で同定された化合物のサブセットを用いて実施し、野生型c-kitを標的とし、各々IC50<10μM、好ましくはIC50<1μMを有する候補化合物のサブセットを細胞死の程度を測定することによって選択する段階。
【請求項２３】
細胞死の程度が、3Hチミジン取り込み、トリパンブルー排除方法またはヨウ化プロピジウムを用いるフローサイトメトリーによって測定される、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
卒中、脳浮腫および大脳動脈の塞栓性または血栓塞栓性閉塞などの外傷性脳傷害ならびに再灌流後の虚血発作によって誘導される低酸素性虚血性脳症を治療することを含む、ヒトの脳虚血の発症を予防、遅延および／または治療するための請求項1〜23のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５】
虚血の原因の数時間後または再灌流前、最中および後の神経細胞障害の発症または発生を予防するための請求項1〜24のいずれか一項記載の方法。
【請求項２６】
卒中、脳浮腫および大脳動脈の塞栓性または血栓塞栓性閉塞などの外傷性脳傷害ならびに再灌流後の虚血発作によって誘導される低酸素性虚血性脳症を含む脳虚血の発症を予防、遅延および／または治療するための薬剤を製造するためのc-kit阻害剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肥満細胞を減少させることができる化合物または肥満細胞の脱顆粒を阻害する化合物をこのような治療を必要としているヒトに投与する段階を含む、脳虚血を治療する方法に関する。このような化合物は、チロシンキナーゼ阻害剤、特に無毒性の選択性で強力なc-kit阻害剤から選択することができる。好ましくは阻害剤は、IL-3の存在下で培養されたIL-3依存的細胞の細胞死を促進することができない。
【背景技術】
【０００２】
低酸素性虚血性脳症の最も一般的な臨床原因は、卒中、脳浮腫および大脳動脈の血栓塞栓性閉塞などの外傷性脳傷害である。これにより、脳灌流の低下、低酸素症および低血糖症が生じ、最終的に選択的または全体的な神経細胞脱落に至る。脳虚血の結果は、関与領域および脳のエネルギー不足期間などのいくつかの因子に依存する。例えば、大きな虚血発作では、全ての皮質ニューロンおよびグリア細胞が影響を受け、障害は脳幹に及ぶこともある。脳死は、大脳および脳幹機能の損失が観察される場合に生じると考えられる。
【０００３】
さらに、再灌流後、フリーラジカルおよび乳酸が産生され、脳浮腫が形成され、炎症が発症して、細胞へのさらなる傷害が生じる。
【０００４】
脳虚血の発症を切り抜けた患者はそれでも、記憶障害、注意力および／または認識力の障害、情緒障害、社会行動上の問題、麻痺、失語症および外傷後てんかんを含む回復不能な結果に苦しむことがある。これに関して、卒中犠牲者の約半数が軽度〜重度の能力障害を経験しており、生活様式および生活の質が損なわれ、医療関連費が増加していると推定されている。
【０００５】
組織プラスミノーゲンアクチベーターは閉塞した血管を再開通するために使用されるが、脳傷害から3時間以内に投与しなければならない。上記のように、再灌流は、二次的な神経細胞破壊過程を誘導する代謝物および炎症性化合物の放出に関係する。
【０００６】
他の治療は、外傷後24時間以内に開始することができ、結果に良い方向に影響を与えうる。しかし、外傷後症候群の発症を予防するためのTirilazad(登録商標)などの抗酸化薬およびフェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピンまたはバルプロエートなどの他の化合物の効果は、今日現在実証されていない。心停止後の脳虚血の治療のために甲状腺ホルモンが米国特許第5,571,840号に提案されている。しかし、これらのホルモンは多くの有害な副作用を有する。米国特許第5,827,832号には、細胞の完全性に関与する膜ホスファチジルコリンの生合成の中間体としてシチコリンを虚血発作直後およびその後に投与することが提案されている。このような化合物を使用する一般的な目的は、再灌流後の神経細胞の保護を促進することである。
【０００７】
従って、脳虚血によって生じる障害を治療または予防する改善された方法、特に再灌流に固有の二次的な破壊過程を未然に防ぐ方法の大きな必要性が存在する。
【０００８】
虚血後の脳の炎症は、下垂体の肥満細胞(MC)数がかなり増加する虚血性脳傷害の原因になることが報告されている(Dropp et al, Acta Anat (Basel) 1979; 105 (4): 505-13)。肥満細胞トリプターゼはPAR2(protease-activated receptors)を活性化する。PARのタンパク質分解性活性化は不可逆的で、外傷および炎症などの「緊急事態」に関与する情報伝達機構に連結している(Cottrell et al, Essays Biochem 2002; 38: 169-83)。
【０００９】
また、サルにおける実験的梗塞後の基底核において、肥満細胞の増殖によるヒスタミンレベルの上昇が見られた(Subramanian et al, J Neural Transm 1981; 50(2-4): 225-32)。ヒスタミンは、一貫した血液-脳関門の開放を生じる(Abbott et al, Cell Mol Neurobiol 2000 Apr; 20(2): 131-47)。虚血部位で肥満細胞から放出されるヒスタミンは、脳浮腫を悪化させる可能性のある微小血管透過性および細動脈の狭細化に中心的な作用を担う。ヒスタミンの放出過剰は脳の微小血管のH2受容体結合型アデニル酸シクラーゼを活性化し、脳浮腫を誘導すると考えられている(Sztriha et al, Neurosci Lett 1987 Apr 10; 75 (3): 334-8)。ヒスタミンはまた、グルタミン作動性の神経伝達の増加が脳虚血などの組織酸性化と合わせて観察される状態において、NMDA受容体媒介性の興奮毒性も賦活する。一方、遺伝的に肥満細胞が欠損しているWs/Wsラットでは、迅速な腸虚血-再灌流傷害が抑制されることが観察された(Andoh A. et al, 2001; 63 Suppl 1: 103-7)。
【００１０】
本発明に関連して、本発明者らは、肥満細胞(MC)は、神経細胞死、特に脳外傷、脳血管虚血および虚血状態によって誘導されるアポトーシスに関与する中心的因子であることをここで提案する。再灌流中の炎症過程は傷害部位に肥満細胞を誘引し、さらなる損傷を生じる。活性化された肥満細胞による媒介物質の遊離は、神経細胞死、特に脳外傷によって誘導されるアポトーシスに関与する生化学的カスケードの原因となる。
【００１１】
実際、肥満細胞の活性化に続いて、放出された顆粒は、ニューロンの破壊に直接または間接的に関与する種々の因子を遊離する。異なるプロテアーゼ、脂質由来の媒介物質(プロスタグランジン、トロンボキサンおよびロイコトリエン)および種々のサイトカイン(IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF、MIP-1a、MIP-1b、MIP-2およびIFN-γ)の混合物により、炎症および破壊過程がさらに増加する。
【００１２】
このようなさらなる傷害を防ぐために、本発明は、肥満細胞に実質的に特異的な化合物を用いて肥満細胞を減少させることを提案する。この点において、チロシンキナーゼ阻害剤、より詳細にはc-kit特異的キナーゼ阻害剤が、肥満細胞の増殖、生存、および活性化を阻害するように企図する。
【００１３】
神経細胞死に関与し、その一因となる肥満細胞を破壊する段階からなる、脳虚血および関連疾患を治療する新たな手段を提供する。チロシンキナーゼ阻害剤、より詳細にはc-kit阻害剤がこの目的を達成するのに特に適していることが見出された。
【発明の開示】
【００１４】
説明
本発明は、肥満細胞を減少させることができる化合物または肥満細胞の脱顆粒を阻害する化合物を、このような治療を必要としているヒトに投与する段階を含む、虚血、特に脳虚血を治療する方法に関する。
【００１５】
虚血を予防または治療する方法は、チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくはc-kit阻害剤を、このような治療を必要としているヒトに投与する段階を含むことができる。
【００１６】
好ましい化合物は、c-kit阻害剤、特に非毒性の選択的かつ強力なc-kit阻害剤である。そのような阻害剤は、2-(3-アミノ)アリールアミノ-4-アリール-チアゾール、ピリミジン誘導体、ピロロピリミジン誘導体、キナゾリン誘導体、キノキサリン誘導体、ピラゾール誘導体、ビス単環式、二環式、または複素環式アリール化合物、ビニレン-アザインドール誘導体およびピリジル-キノロン誘導体、スチリル化合物、スチリル置換ピリジル化合物、セレオインドール、セレニド、三環式ポリヒドロキシル化合物、ならびにベンジルホスホン酸化合物からなる群より選択することができる。
【００１７】
好ましい化合物の中でも、N-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体（米国特許第5,521,184号および国際公開公報第99/03854号）のようなピリミジン誘導体、インドリノン誘導体およびピロール置換インドリノン（米国特許第5,792,783号、欧州特許第934 931号、米国特許第5,834,504号、米国特許第5,883,116号、米国特許第5,883,113号、米国特許第5,886,020号、国際公開公報第96/40116号、および国際公開公報第00/38519号）、ならびにビス単環式、二環式アリールおよびヘテロアリール化合物（欧州特許第584 222号、米国特許第5,656,643号、および国際公開公報第92/20642号）、キナゾリン誘導体（欧州特許第602 851号、欧州特許第520 722号、米国特許第3,772,295号、および米国特許第4,343,940号）、4-アミノ置換キナゾリン（米国特許第3,470,182号）、4-チエニル-2-(1H)-キナゾロン、6,7-ジアルコキシキナゾリン（米国特許第3,800,039号）、アリールおよびヘテロアリールキナゾリン（米国特許第5,721,237号、米国特許第5,714,493号、米国特許第5,710,158号、および国際公開公報第95/15758号）、4-アニリノキナゾリン化合物（米国特許第4,464,375号）、および4-チエニル-2-(1H)-キナゾロン（米国特許第3,551,427号）に注目することは興味深い。
【００１８】
そのため、好ましくは本発明は、ピリミジン誘導体、より詳細には式IのN-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体である、非毒性の強力かつ選択的なc-kit阻害剤を投与する段階を含む、脳虚血を治療する方法に関する：
2006525312.tif 000002
式中、R1、R2、R3、R13〜R17基は、本明細書の説明に組み入れられる、欧州特許第564 409 B1号に記載される意味を有する。
【００１９】
好ましくは、N-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体は、式IIに対応する化合物から選択される：
2006525312.tif 000003
式中、R1、R2、およびR3は、H、F、Cl、Br、I、C1〜C5アルキルまたは環状もしくは複素環基、特にピリジル基から独立して選択され；
R4、R5、およびR6は、H、F、Cl、Br、I、C1〜C5アルキル、特にメチル基から独立して選択され；ならびに
R7は、少なくとも一つの置換基を有するフェニル基であり、アミノ基のような少なくとも一つの塩基性部位を有する。
【００２０】
好ましくはR7は以下の基である：
2006525312.tif 000004
これらの化合物において、以下のように定義されることが好ましい：
R1は、複素環基、特にピリジル基であり、
R2およびR3はHであり、
R4はC1-C3アルキル、特にメチル基であり、
R5およびR6はHであり、ならびに
R7は、少なくとも一つの置換基を有するフェニル基であり、アミノ基、例えば以下の基：
2006525312.tif 000005
のような少なくとも一つの塩基性部位を有する。
【００２１】
したがって好ましい態様において、本発明は、以下の式に対応するCGP57148B：4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)フェニル]ベンズアミドとして当技術分野で公知である化合物の有効量を投与する段階を含む、虚血、特に脳虚血を予防または治療する方法に関する：
2006525312.tif 000006
【００２２】
本化合物の調製は、欧州特許第564 409号の実施例21に記載され、特に有用であるβ型は国際公開公報第99/03854号に記載されている。
【００２３】
または、c-kit阻害剤は以下から選択することができる：
インドリノン誘導体、より詳細にはピロール置換インドリノン；
単環式、二環式アリールおよびヘテロアリール化合物、キナゾリン誘導体；ならびに
2-フェニル-キナキソリン誘導体、例えば2-フェニル-6,7-ジメトキシキナキソリンのようなキナキソリン。
【００２４】
さらに別の好ましい態様において、本発明は、c-kit阻害剤が、本出願人が米国特許第60/400064号を提出した式IIIから選択されるものなどの2-(3-アミノ)アリールアミノ-4-アリール-チアゾールから選択される、上記の方法を想定する：
2006525312.tif 000007
式III
(式中、R1は：
a)少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよく、および／または塩基性窒素側基（pendant basic nitrogen functionality）を有してもよい、1〜10個の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状アルキル基；
b) ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよくもしくは塩基性窒素側基を有してもよいアルキルまたはアリール基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基；
c)-CO-NH-R、-CO-R、-CO-ORまたは-CO-NRR'基(式中、RおよびR'は独立して、H、または少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよく、および／または塩基性窒素側基を有してもよいアリール、ヘテロアリール、アルキルおよびシクロアルキル基から選択される)であり；
R2は、水素、ハロゲンまたは1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基、トリフルオロメチルまたはアルコキシであり；
R3は、水素、ハロゲンまたは1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基、トリフルオロメチルまたはアルコキシであり；
R4は、水素、ハロゲンまたは1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基、トリフルオロメチルまたはアルコキシであり；
R5は、水素、ハロゲンまたは1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基、トリフルオロメチルまたはアルコキシであり；
R6は以下の1つであり：
(i)フェニル、または任意の1箇所の環位置に、ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせを有する置換種などのアリール基；
(ii)ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせをさらに有してもよい2、3または4-ピリジル基などのヘテロアリール基；
(iii)ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせをさらに有してもよい、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルなどの5員環芳香族複素環基、
iv)H、I、F、ClもしくはBrから選択されるハロゲン；NH2、NO2またはSO2-R(式中、Rは、1〜10個の炭素原子などの1つ以上の基を有する直鎖状または分岐鎖状アルキル基であって、少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていても、および／または塩基性窒素側基を有してもよい)；
およびR7は以下の1つである：
(i)フェニル、または任意の1箇所の環位置に、ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせを有する置換種などのアリール基；
(ii)ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせをさらに有してもよい2、3または4-ピリジル基などのヘテロアリール基；
(iii) ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせをさらに有してもよい、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルなどの5員環芳香族複素環基、
iv)H、I、F、ClもしくはBrから選択されるハロゲン；NH2、NO2またはSO2-R(式中、Rは、1〜10個の炭素原子などの1つ以上の基を有する直鎖状または分岐鎖状アルキル基であって、少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていても、および／または塩基性窒素側基を有してもよい))。
【００２５】
別の好ましい態様において、R1が上記のc)に記載する意味を有する場合には、本発明は以下の式の化合物に関する：
2006525312.tif 000008
(式中、Rは、H、または例えば少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよくまたは塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基から選択することができる有機基；ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である)。
【００２６】
R1が上記のc)に記載する意味を有する特定の化合物において、本発明は以下の式のアミド-アニリン化合物に関する：
2006525312.tif 000009
(式中、Rは、H、または例えば少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基から選択することができる有機基；ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよくおよび／または塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；SO2-R基(式中、Rは、ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールである)；または-CO-Rもしくは-CO-NRR'基(式中、RおよびR'は、独立に、H、または少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるもので置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)である)。
【００２７】
R1が上記のc)に記載する意味を有する特定の化合物において、本発明は以下の式のアミド-ベンジルアミン化合物に関する：
2006525312.tif 000010
(式中、Rは、H、または例えば少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基から選択することができる有機基；ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；
SO2-R基(式中、Rは、ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)；または-CO-Rもしくは-CO-NRR'基(式中、RおよびR'は、独立に、H、または少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよいアリール、ヘテロアリール、アルキルおよびシクロアルキル基から選択される)である)。
【００２８】
R1が上記のc)に記載する意味を有する特定の化合物において、本発明は以下の式のアミド-フェノール化合物に関する：
2006525312.tif 000011
(式中、Rは、H、または例えば少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基から選択することができる有機基；
ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；
SO2-R基(式中、Rは、ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)；または-CO-Rもしくは-CO-NRR'基(式中、RおよびR'は、独立に、H、または少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよいアリール、ヘテロアリール、アルキルおよびシクロアルキル基から選択される)である)。
【００２９】
R1が上記のc)に記載する意味を有する特定の化合物において、本発明は以下の式の尿素化合物に関する：
2006525312.tif 000012
(式中、Rは、H、または例えば少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、ハロゲン)で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基から選択することができる有機基；少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されているシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)。
【００３０】
R1が上記のa)およびb)に記載する意味を有する特定の化合物において、本発明は以下の式のN-アミノアルキル-N'-チアゾール-2-イル-ベンゼン-1,3-ジアミン化合物に関する：
2006525312.tif 000013
(式中、Yは、1〜10個の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状アルキル基であり；
Zは、1箇所以上の環位置において以下の基の任意の順列で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである：
- F、Cl、Br、Iなどのハロゲン；
- 少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、ハロゲン)で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されているシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；
- O-R(式中、Rは、少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、ハロゲン)で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されているシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)；
- NRaRb(式中、RaおよびRbは、水素、または少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、ハロゲン)で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基もしくは環を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されているシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)；
- COOR(式中、Rは、少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、ハロゲン)で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されているシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)；
- CONRaRb(式中、RaおよびRbは、水素、または少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、ハロゲン)で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されているシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)；
- NHCOR(式中、Rは、少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、ハロゲン)で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されているシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)；
- NHCOOR(式中、Rは、少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、ハロゲン)で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されているシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)；
- NHCONRaRb(式中、RaおよびRbは、水素、または少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、ハロゲン)で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されているシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)；
- OSO2R(式中、Rは、少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、ハロゲン)で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されているシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)；
- NRaOSO2Rb(式中、RaおよびRbは、少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、ハロゲン)で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基；Raは水素であってもよく；少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されているシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)；
R2は、水素、ハロゲンまたは1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基、トリフルオロメチルまたはアルコキシであり；
R3は、水素、ハロゲンまたは1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基、トリフルオロメチルまたはアルコキシであり；
R4は、水素、ハロゲンまたは1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基、トリフルオロメチルまたはアルコキシであり；
R5は、水素、ハロゲンまたは1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基、トリフルオロメチルまたはアルコキシであり；
R6は以下の1つであり；
(i)フェニル、または任意の1箇所の環位置に、ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせを有するその置換種などのアリール基；
(ii)ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせをさらに有してもよい2、3または4-ピリジル基などのヘテロアリール基；
(iii)ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせをさらに有してもよい、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルなどの5員環芳香族複素環基、
iv)H、I、F、ClもしくはBrから選択されるハロゲン；NH2、NO2またはSO2-R(式中、Rは、1〜10個の炭素原子などの1つ以上の基を有する直鎖状または分岐鎖状アルキル基であって、少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい)；
およびR7は以下の1つである：
(i)フェニル、または任意の1箇所の環位置に、ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせを有するその置換種などのアリール基；
(ii)ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせをさらに有してもよい2、3または4-ピリジル基などのヘテロアリール基；
(iii)ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせをさらに有してもよい、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルなどの5員環芳香族複素環基、
iv)H、I、F、ClもしくはBrから選択されるハロゲン；NH2、NO2またはSO2-R(式中、Rは、1〜10個の炭素原子などの1つ以上の基を有する直鎖状または分岐鎖状アルキル基であって、少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい))。
【００３１】
上記の式の好ましい化合物の例を以下に記載する：
001：4-{[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニルアミノ]-メチル}安息香酸メチルエステル
2006525312.tif 000014
【００３２】
式Iの化合物のうち、本発明は、以下の式IVの化合物によって特に具体化される：
2006525312.tif 000015
式IV
(式中、XはRまたはNRR'であり、RおよびR'は、独立に、H、例えば、F、I、ClおよびBrから選択されるハロゲンなどの少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、塩基性窒素側基を有してもよいアリール、ヘテロアリール、アルキルもしくはシクロアルキル基；または例えば、F、I、ClおよびBrから選択されるハロゲンなどの少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、塩基性窒素側基を有してもよいアリール、ヘテロアリール、アルキルもしくはシクロアルキル基で置換されているアリール、ヘテロアリール、アルキルもしくはシクロアルキル基から選択され、
R2は、水素、ハロゲンまたは1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基、トリフルオロメチルまたはアルコキシであり；
R3は、水素、ハロゲンまたは1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基、トリフルオロメチルまたはアルコキシであり；
R4は、水素、ハロゲンまたは1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基、トリフルオロメチルまたはアルコキシであり；
R5は、水素、ハロゲンまたは1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基、トリフルオロメチルまたはアルコキシであり；
R6は以下の1つであり：
(i)フェニル、または任意の1箇所の環位置に、ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせを有するその置換種などのアリール基；
(ii)ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせをさらに有してもよい2、3または4-ピリジル基などのヘテロアリール基；
(iii)ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせをさらに有してもよい、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルなどの5員環芳香族複素環基、
iv)H、I、F、ClもしくはBrから選択されるハロゲン；NH2、NO2またはSO2-R(式中、Rは、1〜10個の炭素原子などの1つ以上の基を有する直鎖状または分岐鎖状アルキル基であって、少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよい))。
【００３３】
別の例において、式IIにおいてチアゾール環の4位に結合している置換基R6は、チアゾール環の位置5を占めてもよい。
【００３４】
式IVに対応する好ましい化合物のうち、本発明は、Xが例えば以下に示す構造a〜fによって示される塩基性窒素側基を有する置換アルキル、アリールまたはヘテロアリール基である化合物に関し、波線は式IVの中心構造への結合点に対応する：
2006525312.tif 000016
【００３５】
基a〜fのうち、X(式II参照)は優先的には基dである。
【００３６】
さらに、式IIIまたはIVの好ましい化合物のうち、本発明は、R2およびR3が水素である化合物に関する。優先的に、R4はメチル基であり、R5はHである。また、R6は優先的に、3-ピリジル基(以下の構造g参照)または4-ピリジル基(以下の構造h参照)である。構造gおよびhの波線は、式IIIまたはIVの中心構造への結合点に対応する。
2006525312.tif 000017
【００３７】
従って、本発明は、以下を想定する：
1-  Xが基dであり、R6が3-ピリジル基である、上記の式IVの化合物。
2-  Xが基dであり、R4がメチル基である、上記の式IVの化合物。
3-  R1が基dであり、R2がHである、上記の式IIIまたはIVの化合物。
4-  R1が基dであり、R3がHである、上記の式IIIまたはIVの化合物。
5-  R1が基dであり、R2および／またはR3および／またはR5がHである、上記の式IIIまたはIVの化合物。
6-  R6が3-ピリジル基であり、R3がメチル基である、上記の式IIIまたはIVの化合物。
7-  R6が3-ピリジル基であり、R2がHである、上記の式IIIまたはIVの化合物。
8-  R2および／またはR3および／またはR5がHであり、R4がメチル基である、上記の式IIIまたはIVの化合物。
9-  R2および／またはR3および／またはR5がHであり、R4がメチル基であり、R6が3-ピリジル基である、上記の式IIIまたはIVの化合物。
【００３８】
式IVの化合物のうち、本発明は、以下の式IV-1に対応する、R2、R3、R5が水素である化合物によって特に具体化される：
2006525312.tif 000018
式IV-1
(式中、XはRまたはNRR'であり、RおよびR'は、独立に、H、例えば少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基から選択可能な有機基；ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；または、ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基から選択され；
-SO2R基(式中、Rは、ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール)；または-CO-Rもしくは-CO-NRR'基(式中、RおよびR'は、独立に、H、または特にI、Cl、BrおよびFから選択される少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよいおよび／もしくは塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基から選択される)；
R4は、水素、ハロゲンまたは1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基、トリフルオロメチルまたはアルコキシであり；
R6は、以下の1つである：
(i)フェニル、または任意の1箇所の環位置に、ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせを有するその置換種などのアリール基；
(ii)ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせをさらに有してもよい2、3または4-ピリジル基などのヘテロアリール基；
(iii)ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせをさらに有してもよい、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルなどの5員環芳香族複素環基、
iv)H、I、F、ClもしくはBrから選択されるハロゲン；NH2、NO2またはSO2-R(式中、Rは、1〜10個の炭素原子などの1つ以上の基を有する直鎖状または分岐鎖状アルキル基であって、少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい))。
【００３９】
別の例において、式IIにおいて、チアゾール環の4位に結合している置換基R6はチアゾール環の位置5を占めてもよい。
【００４０】
例として、以下が挙げられる：
002：2-(2-メチル-5-アミノ)フェニル-4-(3-ピリジル)-チアゾール
2006525312.tif 000019
003：4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000020
004：N-[4-メチル-3-(4-フェニル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
2006525312.tif 000021
005：N-[3-([2,4']ビチアゾリル-2'-イルアミノ)-4-メチル-フェニル]-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
2006525312.tif 000022
006：4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピラジン-2-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000023
007：2-[5-(3-ヨード-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
2006525312.tif 000024
008：2-{2-メチル-5-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-フェニルアミノ}-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
2006525312.tif 000025
027：2-(2-クロロ-5-アミノ)フェニル-4-(3-ピリジル)-チアゾール
2006525312.tif 000026
128：3-ブロモ-N-{3-[4-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-ベンズアミド
2006525312.tif 000027
129：{3-[4-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-カルバミン酸イソブチルエステル
2006525312.tif 000028
130：2-[5-(3-ブロモ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェニルアミノ]-5-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
2006525312.tif 000029
131：2-[5-(3-ブロモ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェニルアミノ]-5-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド
2006525312.tif 000030
110：N-{3-[4-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1イルメチル)-ベンズアミド
2006525312.tif 000031
116：4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-{4-メチル-3-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-フェニル}-ベンズアミド
2006525312.tif 000032
117：N-{4-メチル-3-[4-(3-ニトロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
2006525312.tif 000033
124：N-{3-[4-(2,5-ジメチル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
2006525312.tif 000034
108：N-{3-[4-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
2006525312.tif 000035
113：N-{3-[4-(3-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
2006525312.tif 000036
063：N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル}-イソニコチンアミド
2006525312.tif 000037
064：2,6-ジクロロ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-イソニコチンアミド
2006525312.tif 000038
091：3-フェニル-プロピノイック(propynoic)酸[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アミド
2006525312.tif 000039
092：シクロヘキサンカルボン酸[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-アミド
2006525312.tif 000040
093：5-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニルカルバモイル]-ペンタン酸エチルエステル
2006525312.tif 000041
094：1-メチル-シクロヘキサンカルボン酸[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]アミド
2006525312.tif 000042
095：4-tert-ブチル-シクロヘキサンカルボン酸[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]アミド
2006525312.tif 000043
096：N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-モルフォリン-4-イル-ブチラミド(butyramide)
2006525312.tif 000044
ベージュ色の粉末  mp: 116-120℃
2006525312.tif 000045
【００４１】
式IVの化合物のうち、本発明は、Xが、[3-(チアゾール-2-イルアミノ)フェニル]-尿素ファミリーおよび以下の式IV-2に対応する、尿素基、-CO-NRR'基である化合物によって特に具体化される：
2006525312.tif 000046
式IV-2
(式中、Ra、Rbは、独立に、水素、または例えば少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基から選択可能な有機基；ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である；
-SO2R基(式中、Rは、ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール)；または-CO-Rもしくは-CO-NRR'基(式中、RおよびR'は、独立に、水素、特にI、Cl、BrおよびFから選択される少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基から選択される)から選択され；
R4は、水素、ハロゲンまたは1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基、トリフルオロメチルまたはアルコキシであり；
R6は以下の1つであり；
(i)フェニル、または任意の1箇所の環位置に、ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせを有するその置換種などのアリール基；
(ii)ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせをさらに有してもよい2、3または4-ピリジル基などのヘテロアリール基；
(iii)ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせをさらに有してもよい、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルなどの5員環芳香族複素環基、
iv)H、I、F、ClもしくはBrから選択されるハロゲン；NH2、NO2またはSO2-R(式中、Rは、1〜10個の炭素原子などの1つ以上の基を有する直鎖状または分岐鎖状アルキル基であって、少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい))。
【００４２】
例
009：1-(4-メトキシ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
2006525312.tif 000047
010：1-(4-ブロモ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
2006525312.tif 000048
011：1-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素
2006525312.tif 000049
012：1-(4-フルオロ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
2006525312.tif 000050
013：1-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-尿素
2006525312.tif 000051
014：4-{3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ウレイド-安息香酸エチルエステル
2006525312.tif 000052
015：1-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-チオフェン-2-イル-尿素
2006525312.tif 000053
016：1-シクロヘキシル-1-(N-シクロヘキシル-ホルムアミド)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
2006525312.tif 000054
017：1-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
2006525312.tif 000055
018：1-(2-ヨード-フェニル)-1-(N-(2-ヨード-フェニル)-ホルムアミド)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
2006525312.tif 000056
019：1-(3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-イル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
2006525312.tif 000057
020：1-(2-ヨード-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
2006525312.tif 000058
021：1-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
2006525312.tif 000059
022：1-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
2006525312.tif 000060
023：1-(2-フルオロ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
2006525312.tif 000061
淡褐色粉末  mp: 203-206℃
2006525312.tif 000062
024：1-(2-クロロ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
2006525312.tif 000063
025：1-(3-フルオロ-フェニル)-3-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-尿素
2006525312.tif 000064
白色粉末  mp: 210-215℃
2006525312.tif 000065
026：1-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-p-トリル-尿素
2006525312.tif 000066
白色粉末  mp: 238-240℃
2006525312.tif 000067
【００４３】
式IVの化合物のうち、本発明は、Xが、N-[3-(チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アミドファミリーおよび以下の式IV-3に対応する、-置換アリール基である化合物によって特に具体化される：
2006525312.tif 000068
式IV-3
(式中、Ra、Rb、Rc、Rd、Reは、独立に、H、または例えば少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基から選択することができる有機基；ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；
-SO2-R基(式中、Rは、ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)；または-CO-Rもしくは-CO-NRR'基(式中、RおよびR'は、独立に、H、または特にI、Cl、BrおよびFから選択される少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基から選択される)から選択され；
Ra、Rb、Rc、Rd、Reは以下であってもよい
- I、Cl、BrおよびFなどのハロゲン
- NRR'基(式中、RおよびR'は、H、または少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基；ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいまたは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)；
- OR基(式中、Rは、H、または少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基；ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；-SO2-R'基(式中、R'は、ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールである)；
- NRaCORb基(式中、RaおよびRbは、H、または少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基；ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)；
- NRaCONRbRc基(式中、RaおよびRbは、H、または少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基；ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)；
- COOR(式中、Rは少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、ハロゲン)で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されているシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)；
- CONRaRb(式中、RaおよびRbは、水素、または少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、ハロゲン)で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されているシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)；
- NHCOOR(式中、Rは、少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、ハロゲン)で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されているシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)；
- OSO2R(式中、Rは、少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、ハロゲン)で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されているシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)；
- NRaOSO2Rb(式中、RaおよびRbは、少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、ハロゲン)で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基であり；Raは水素；少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されているシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であってもよい)；
- CN基
- トリフルオロメチル基
R4は、水素、ハロゲンまたは1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基、トリフルオロメチルまたはアルコキシであり；
R6は以下の1つであり：
(i)フェニル、または任意の1箇所の環位置に、ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせを有するその置換種などのアリール基；
(ii)ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせをさらに有してもよい2、3または4-ピリジル基などのヘテロアリール基；
(iii)ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせをさらに有してもよい、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルなどの5員環芳香族複素環基；
iv)H、I、F、ClもしくはBrから選択されるハロゲン；NH2、NO2またはSO2-R(式中、Rは、1〜10個の炭素原子などの1つ以上の基を有する直鎖状または分岐鎖状アルキル基であって、少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい)。
【００４４】
例
028：3-ブロモ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000069
029：3-ヨード-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000070
030：4-ヒドロキシメチル-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000071
031：4-アミノ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000072
032：2-ヨード-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000073
033：4-ヨード-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000074
034：4-(3-{4-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニルカルバモイル]-フェニル}-ウレイド)-安息香酸エチルエステル
2006525312.tif 000075
035：N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-ベンズアミド
2006525312.tif 000076
036：4-[3-(4-ブロモ-フェニル)-ウレイド]-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000077
037：4-ヒドロキシ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000078
038：N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-(3-チオフェン-2-イル-ウレイド)-ベンズアミド
2006525312.tif 000079
039：4-[3-(3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-イル)-ウレイド]-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000080
040：4-[3-(4-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000081
041：4-[3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000082
042：チオフェン-2-スルホン酸4-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニルカルバモイル]-フェニルエステル
2006525312.tif 000083
043：4-ヨード-ベンゼンスルホン酸4-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニルカルバモイル]-フェニルエステル
2006525312.tif 000084
044：N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-(チオフェン-2-スルホニルアミノ)-ベンズアミド
2006525312.tif 000085
褐色粉末  mp: 230-233℃
2006525312.tif 000086
045：3-フルオロ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]ベンズアミド
2006525312.tif 000087
オフホワイト泡状物  mp: 184-186℃
2006525312.tif 000088
046：N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-ピリジン-4-イル-ベンズアミド
2006525312.tif 000089
黄色粉末  mp: 254-256℃
2006525312.tif 000090
047：4-ジメチルアミノ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000091
ベージュ色の粉末  mp: 147-150℃
2006525312.tif 000092
048：2-フルオロ-5-メチル-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000093
茶色がかった橙色粉末  mp: 103-106℃
2006525312.tif 000094
049：4-tert-ブチル-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000095
褐色粉末  mp: 145-150℃
2006525312.tif 000096
050：4-イソプロポキシ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000097
褐色粉末  mp: 154-155℃
2006525312.tif 000098
051：ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボン酸[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-アミド
2006525312.tif 000099
茶色がかった橙色の粉末  mp: 130-132℃
2006525312.tif 000100
052：N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)-ベンズアミド
2006525312.tif 000101
ベージュがかった黄色の粉末  mp: 75-80℃
2006525312.tif 000102
053：N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-4-ピリジン-4-イル-ベンズアミド
2006525312.tif 000103
褐色粉末  mp: dec.250℃
2006525312.tif 000104
054：3-シアノ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000105
055：2-フルオロ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド
2006525312.tif 000106
056：3-フルオロ-ベンゼンスルホン酸4-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニルカルバモイル]-フェニルエステル
2006525312.tif 000107
057：4-アミノメチル-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000108
058：2-フルオロ-ベンゼンスルホン酸4-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニルカルバモイル]-フェニルエステル
2006525312.tif 000109
059：3-メトキシ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000110
白色粉末  mp: 76-79℃
2006525312.tif 000111
060：4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000112
ベージュがかった褐色の粉末  mp: 128-130℃
2006525312.tif 000113
061：3-メチル-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000114
062：ビフェニル-3-カルボン酸[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アミド
2006525312.tif 000115
065：N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド
2006525312.tif 000116
099：N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンズアミド
2006525312.tif 000117
100：4-[3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-ウレイド]-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000118
101：4-[3-(2-ヨード-フェニル)-ウレイド]-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000119
102：4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000120
105：3-ブロモ-4-メチル-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000121
106：4-フルオロ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000122
103：4-シアノ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000123
104：4-フルオロ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000124
式IVの化合物のうちで、本発明は、Xが、4-(4-置換-1-イルメチル)-N-[3-(チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミドファミリーおよび以下の式IV-4に対応する、-置換アリール基である化合物によって特に具体化される：
2006525312.tif 000125
式IV-4
(式中、Xは、OまたはNなどのヘテロ原子であり、
Ra、Rb、Rd、Re、Rf、Rg、Rhは、独立に、H、または例えば少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基から選択することができる有機基；ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；
- または、NRR'基(式中、RおよびR'は、H、または少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基；ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)；
- またはOR基(式中、Rは、H、または少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基；ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；-SO2-R'基(式中、R'は、ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールである)である)；
- またはNRaCORb基(式中、RaおよびRbは、H、または少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基；ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)；
- またはNRaCONRbRc基(式中、RaおよびRbは、H、または少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基；ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)；
- またはCOOR(式中、Rは、少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、ハロゲン)で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されているシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)；
- またはCONRaRb(式中、RaおよびRbは、水素、または少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、ハロゲン)で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されているシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)；
- またはNHCOOR(式中、Rは、少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、ハロゲン)で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されているシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)；
- またはOSO2R(式中、Rは、少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、ハロゲン)で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されているシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)；
- またはNRaOSO2Rb(式中、RaおよびRbは、少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、ハロゲン)で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基であり；Raはまた水素；少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されているシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であってもよい)；
- または-SO2R基(式中、Rは、ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいまたは塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール；または-CO-Rもしくは-CO-NRR'基(式中、RおよびR'は、独立に、H、特にI、Cl、BrおよびFから選択される少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基から選択される)である)から選択され、
Ra、Rb、Rd、Reは、Cl、F、Br、Iまたはトリフルオロメチルなどのハロゲンであってもよく；
R4は、水素、ハロゲンまたは1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基、トリフルオロメチルまたはアルコキシであり；
R6は以下の1つであり：
(i)フェニル、または任意の1箇所の環位置に、ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせを有するその置換種などのアリール基；
(ii)ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせをさらに有してもよい2、3または4-ピリジル基などのヘテロアリール基；
(iii)ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせをさらに有してもよい、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルなどの5員環芳香族複素環基、
iv)H、I、F、ClもしくはBrから選択されるハロゲン；NH2、NO2またはSO2-R(式中、Rは、1〜10個の炭素原子などの1つ以上の基を有する直鎖状または分岐鎖状アルキル基であって、少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい))。
【００４５】
例
066：4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000126
067：3,5-ジブロモ-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000127
068：4-ジエチルアミノメチル-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000128
069：N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-モルフォリン-4-イルメチル-ベンズアミド
2006525312.tif 000129
070：4-ジプロピルアミノメチル-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000130
071：N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-ピペリジン-1-イルメチル-ベンズアミド
2006525312.tif 000131
072：4-[(ジイソプロピルアミノ)-メチル]-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000132
073：{4-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニルカルバモイル]-ベンジル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
2006525312.tif 000133
074：3-フルオロ-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000134
075：4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド
2006525312.tif 000135
黄色結晶  mp: 118-120℃
2006525312.tif 000136
076：2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]ベンズアミド
2006525312.tif 000137
077：N-{3-[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
2006525312.tif 000138
078：3-ブロモ-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000139
079：3-クロロ-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000140
080：4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000141
081：N-{3-[4-(4-シアノ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
2006525312.tif 000142
082：4-[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000143
ベージュ色の粉末  mp: 153-155℃
2006525312.tif 000144
083：4-(1-メトキシ-エチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000145
084：N-{4-メチル-3-[4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-チアゾール-2-イルアミノ]-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
2006525312.tif 000146
085：3-ヨード-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメチル)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000147
086：N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイドメチル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000148
087：3,5-ジブロモ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-[(3-モルフォリン-4-イル-プロピルアミノ)-メチル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000149
107：3,5-ジブロモ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-4-ピペリジン-1-イルメチル-ベンズアミド
2006525312.tif 000150
122：4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-2-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000151
111：N-{3-[4-(3-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
2006525312.tif 000152
118：N-{3-[4-(2-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミノ]-4-メチル-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミド
2006525312.tif 000153
【００４６】
式IVの化合物のうち、本発明は、Xが、3-二置換アミノ-N-[3-(チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミドファミリーおよび以下の式IV-5に対応する、-アリール置換基である化合物によって特に具体化される：
2006525312.tif 000154
式IV-5
(式中、Ra、Rb、Rc、Re、Rf、Rgは、独立に、H、または例えば、少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基から選択することができる有機基；ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；
- またはNRR'基(式中、RおよびR'は、H、または少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基；ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)；
- またはOR基(式中、Rは、H、または少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基；ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)；-SO2-R'基(式中、R'は、ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールである)；
- またはNRaCORb基(式中、RaおよびRbは、H、または少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基；ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)；
- またはNRaCONRbRc基(式中、RaおよびRbは、H、または少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基；ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいもしくは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)；
- またはCOOR(式中、Rは、少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、ハロゲン)で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されているシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)；
- またはCONRaRb(式中、RaおよびRbは、水素、または少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、ハロゲン)で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されているシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)；
- またはNHCOOR(式中、Rは、少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、ハロゲン)で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されているシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)；
- OSO2R(式中、Rは、少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、ハロゲン)で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基；少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されているシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である)；
- またはNRaOSO2Rb(式中、RaおよびRbは、少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、ハロゲン)で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基であり；Raはまた水素；少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されているシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であってもよい)；
- または-SO2-R基(式中、Rは、ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいまたは塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールである)；または-CO-Rもしくは-CO-NRR'基(式中、RおよびR'は、独立に、H、特にI、Cl、BrおよびFから選択される少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよい、および／または塩基性窒素側基を有してもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基から選択される)から選択され、
Ra、Rb、Rc、Reはまた、Cl、F、Br、Iまたはトリフルオロメチルなどのハロゲンであってもよく；
R4は、水素、ハロゲンまたは1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基、トリフルオロメチルまたはアルコキシであり；
R6は以下の1つであり：
(i)フェニル、または任意の1箇所の環位置に、ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせを有するその置換種などのアリール基；
(ii)ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせをさらに有してもよい2、3または4-ピリジル基などのヘテロアリール基；
(iii)ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせをさらに有してもよい、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルなどの5員環芳香族複素環基、
iv)H、I、F、ClもしくはBrから選択されるハロゲン；NH2、NO2またはSO2-R(式中、Rは、1〜10個の炭素原子などの1つ以上の基を有する直鎖状または分岐鎖状アルキル基であって、少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい))。
【００４７】
例
088：3-ジメチルアミノ-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000155
ベージュ色の粉末  mp: 197-198℃
2006525312.tif 000156
089：3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド
2006525312.tif 000157
ベージュ色の粉末  mp: 274-246℃
2006525312.tif 000158
090：N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-モルフォリン-4-イル-ベンズアミド
2006525312.tif 000159
ベージュ色の粉末  mp: 247-248℃
2006525312.tif 000160
【００４８】
式IVの化合物のうち、本発明は、Xが、[3-(チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-カルバメートファミリーおよび以下の式IV-6に対応する-OR基である化合物によって特に具体化される
2006525312.tif 000161
式IV-6
(式中、Rは、独立に、例えば少なくとも1つのヘテロ原子で置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基から選択することができる有機基；ヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいおよび／もしくは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基；またはヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいおよび／もしくは塩基性窒素側基を有してもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基から選択され；
R4は、水素、ハロゲンまたは1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基、トリフルオロメチルまたはアルコキシであり；
R6は以下の1つであり：
(i)フェニル、または任意の1箇所の環位置に、ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせを有するその置換種などのアリール基；
(ii)ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせをさらに有してもよい2、3または4-ピリジル基などのヘテロアリール基；
(iii)ハロゲン、1〜10個の炭素原子を含むアルキル基、トリフルオロメチルおよびアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせをさらに有してもよい、例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルなどの5員環芳香族複素環基、
iv)H、I、F、ClもしくはBrから選択されるハロゲン；NH2、NO2またはSO2-R(式中、Rは、1〜10個の炭素原子などの1つ以上の基を有する直鎖状または分岐鎖状アルキル基であって、少なくとも1つのヘテロ原子、特にI、Cl、BrおよびFから選択されるハロゲンで置換されていてもよいおよび／または塩基性窒素側基を有してもよい))。
【００４９】
例
097：[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-カルバミン酸イソブチルエステル
2006525312.tif 000162
098：2-(2-メチル-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェニル-4-(3-ピリジル)-チアゾール
2006525312.tif 000163
【００５０】
上記の式IIIの化合物を製造する方法
これは、一般式10の基質とタイプ11のチオ尿素との縮合を含む。
2006525312.tif 000164
式10の置換基「L」は、求核置換反応の離核性脱離基である(例えば、Lは、クロロ、ブロモ、ヨード、トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等から選択することができ、Lは優先的にはブロモ基である)。
式11aのR1基は、式IIIに記載するR1基に対応する。
式11cの「PG」基は、当業者に通常使用される種類の好適な保護基である。
【００５１】
10と1a〜dの反応により、式12a〜dのチオゾール型生成物を生じる。
2006525312.tif 000165
式12aは式Iと同じである。従って、12aのR1は式IIIのR1に対応する。
【００５２】
式12bは、置換基R1を欠損する式IIIの化合物の前駆体を表す。従って、合成の第2段階において、置換基R1を12bの遊離アミン基に結合させて、式IIIによって具体化される完全な構造を生ずる：
12b + 「R1」 → III
【００５３】
一般式IIIに関して性質が3ページに記載されているR1の導入は、アルキル化、アシル化、スルホニル化、尿素の形成等などの当業者に既知の標準的な反応を使用することによって達成される。
【００５４】
式12cは、化合物12bのN-保護種を表す。式12cの「PG」基は、当業者によって通常使用される種類の保護基を示す。従って、合成の第2段階において、PG基を切断して、化合物12cを化合物12bに変換する。その後、化合物12bは、上記の式Iの構造に進められる。
【００５５】
式12dは、化合物12bのニトロアナログを表す。合成の第2段階において、化合物12dのニトロ基は、当業者によって使用されるいくつかの方法のいずれかによって還元されて、対応するアミノ基、すなわち化合物12bを生成する。このように得られる化合物12bは、その後、上記の式IIIの構造に進められる。
【００５６】
化合物合成の実施例
全般：使用した全ての化学物質は市販の試薬グレードの製品であった。ジメチルホルムアミド(DMF)、メタノール(MeOH)は無水の工業グレードであり、精製しないで使用した。ジクロロメタンおよびテトラヒドロフラン(THF)は、使用直前にアルゴン気流下で蒸留した。反応の進行は、プレコートしたシリカゲル60F 254、Fluka TLCプレートを使用する薄層クロマトグラフィーでモニターし、UV光線下で可視化した。1H NMRスペクトルの多重度は、シングレット(s)、ブロードシングレット(br s)、ダブレット(d)、トリプレット(t)、クアドルプレット(q)およびマルチプレット(m)と示され、NMRスペクトルは300MHz Bruker分光計で実施した。
【００５７】
3-ブロモアセチル-ピリジン, HBr塩
2006525312.tif 000166
激しく撹拌しながら、33%のHBr(165 mL)を含有する3-アセチル-ピリジン(12g、99 mmol)の冷却(0℃)酢酸溶液に二臭素(17.2g、108 mmol)を滴加した。激しく撹拌した混合液を40℃で2時間加温し、次いで75℃に加温した。75℃で2時間後、混合物を冷却し、エーテル(400 mL)で希釈して、生成物を沈殿させ、ろ過して回収し、エーテルおよびアセトンで洗浄して、白色の結晶を得た(100%)。この物質をメタノールおよびエーテルから再結晶することができる。
2006525312.tif 000167
【００５８】
メチル-[4-(1-N-メチル-ピペラジノ)-メチル]-ベンゾエート
2006525312.tif 000168
メチル-4-ホルミルベンゾエート(4.92g、30 mmol)およびN-メチル-ピペラジン(3.6 mL、32 mmol)のアセトニトリル(100 mL)溶液に、2.5 mLのトリフルオロ酢酸を滴加した。反応混合物を室温において1時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2g、32 mmol)を徐々に添加後、溶液を室温において終夜撹拌させた。次いで、水(10 mL)を混合物に添加し、1N HClでpH=6-7に酸性化した。減圧下で、アセトニトリルを除去し、残った水溶液をジエチルエーテル(4×30 mL)で抽出した。これらの抽出液を廃棄した。次いで、2.5N水酸化ナトリウム水溶液を添加して、水相を塩基性化した(pH>12)。粗生成物を酢酸エチル(4×30 mL)で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、わずかに黄色の油状物質を得、クーゲルロール（Kugelrohr）蒸留(190℃)によって精製して無色とした。収率は68%であった。
2006525312.tif 000169
【００５９】
2-メチル-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アニリン
2006525312.tif 000170
ジ-tert-ブチルジカーボネート(70g、320 mmol)のメタノール(200 mL)溶液を、2,4-ジアミノトルエン(30g、245 mmol)およびトリエチルアミン(30 mL)の冷却(-10℃)メタノール(15 mL)溶液に2時間かけて添加した。反応は薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、3:1)で追跡し、4時間後に、50 mLの水を添加して停止した。混合物を真空下濃縮し、残渣を500 mLの酢酸エチルに溶解した。この有機相を水(1×150 mL)および食塩水(2×150 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた淡褐色の固体を少量のジエチルエーテルで洗浄して、2-メチル-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アニリンのオフホワイト結晶を収率67%で得た。
2006525312.tif 000171
【００６０】
N-(2-メチル-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェニル-チオ尿素
2006525312.tif 000172
十分に撹拌したチオシアン酸アンモニウム(3.54g、88 mmol)のアセトン(50 mL)溶液に、塩化ベンゾイル(5.64g、80 mmol)を滴加した。混合物を15分還流し、次いで2-メチル-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アニリン(8.4g、80 mmol)の臭化水素酸塩を徐々に滴加した。1時間後、反応混合物を氷水(350 mL)に注ぎ、明るい黄色の沈殿物をろ過して単離した。次いで、この粗固体を、2.5 N水酸化ナトリウム溶液70 mL中で45分還流した。混合物を冷却し、水酸化アンモニウムで塩基性にした。粗チオ尿素の沈殿をろ過して回収し、150 mLの酢酸エチルに溶解した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、1:1)で精製して、63%のN-(2-メチル-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェニル-チオ尿素を白色固体として得た。
2006525312.tif 000173
【００６１】
2-(2-メチル-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェニル-4-(3-ピリジル)-チアゾール
2006525312.tif 000174
3-ブロモアセチル-ピリジン、HBr塩(0.81g、2.85 mmol)、N-(2-メチル-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェニル-チオ尿素(0.8g、2.85 mmol)およびKHCO3(〜0.4 g)の混合物のエタノール(40 mL)溶液を75℃において20時間加熱した。混合物を冷却し、ろ過し(KHCO3の除去)、減圧下留去した。残渣をCHCl3(40 mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥して、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ヘキサン/酢酸エチル、1:1)、望ましいチアゾールを橙色の固体として収率70%で得た。
2006525312.tif 000175
【００６２】
2-(2-メチル-5-アミノ)フェニル-4-(3-ピリジル)-チアゾール
2006525312.tif 000176
2-(2-メチル-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェニル-4-(3-ピリジル)-チアゾール(0.40g、1.2 mmol)を10 mLの20% TFA/CH2Cl2に溶解した。溶液を室温において2時間撹拌し、次いで減圧下留去した。残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し濃縮して、2-(2-メチル-5-アミノ)フェニル-4-(3-ピリジル)-チアゾールを収率95%で黄色がかった橙色の固体として得た。この粗生成物を次の段階にそのまま使用した。
【００６３】
2Mトリメチルアルミニウムのトルエン溶液(2.75 mL)を、2-(2-メチル-5-アミノ)フェニル-4-(3-ピリジル)-チアゾール(0.42g、1.5 mmol)の冷却(0℃)無水ジクロロメタン溶液(10 mL)にアルゴン雰囲気下で滴加した。混合物を室温に加温し、室温において30分撹拌した。メチル-4-(1-N-メチル-ピペラジノ)-メチルベンゾエート(0.45g、1.8 mmol)の無水ジクロロメタン(1 mL)溶液を徐々に添加し、得られた混合物を5時間加熱還流した。混合物を0℃に冷却し、4N水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)を滴加して停止した。混合物をジクロロメタン(3×20 mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(3×20 mL)で洗浄して、無水MgSO4で乾燥した。カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、3:1)で精製して、(2-(2-メチル-5-アミノ)フェニル-4-(3-ピリジル)-チアゾール)を72%得た。
2006525312.tif 000177
【００６４】
本明細書において言及する「脳虚血」という表現は、卒中、脳浮腫および大脳動脈の塞栓性または血栓塞栓性閉塞などの外傷性脳傷害、ならびに再灌流後の虚血発作によって誘導される低酸素性虚血性脳症を含むが、これらに限定されない。
【００６５】
さらに特に、本発明による方法は、虚血の原因の数時間後、または再灌流前、最中および後の神経細胞障害の発症または発生を予防するために有用である。
【００６６】
さらなる態様において、上記のc-kit阻害剤は、活性化c-kitの阻害剤である。本発明の枠組みにおいて、「活性化c-kit」という表現は、点突然変異、欠失、挿入から選択される少なくとも一つの変異を含む、構成的に活性化された変異体c-kitを意味するが、天然のc-kit配列（配列番号：1）の改変および変化型も意味する。そのような変異、欠失、挿入、改変および変化は、トランスホスホリラーゼドメイン、膜近傍ドメイン、ならびにc-kit活性を直接または間接的に担う任意のドメインにおいて起こりうる。「活性化c-kit」という表現はまた、本明細書においてSCF活性化c-kitを意味する。c-kitを活性化するために好ましい最適なSCF濃度は、5×10-7 M〜5×10-6 Mを含み、好ましくは2×10-6 M付近である。好ましい態様において、段階(a)の活性化変異体c-kitは、Y823に対して近位に、より詳細にはc-kitの自己リン酸化に関係する配列番号：1のアミノ酸800位〜850位の間に、少なくとも一つの変異、特にD816V、D816Y、D816F、およびD820G変異体を有する。もう一つの好ましい態様において、段階(a)の活性化変異体c-kitは、c-kitの膜近傍ドメインに欠失を有する。そのような欠失は、例えば、c-kit d(573-579)と呼ばれるコドン573と579の間にある。c-kitの膜近傍ドメインに近位の点突然変異V559Gもまた興味深い。
【００６７】
この点において、本発明は上記のような脳虚血を治療する方法を意図し、このような方法は、以下の段階を含むスクリーニング法によって得ることができる活性化c-kitの、選択的で強力な非毒性の阻害剤である化合物を、そのような治療を必要とするヒトに投与する段階を含む：
(a）（i）活性化c-kitと（ii）試験する少なくとも一つの化合物とを、（i）と（ii）の成分が複合体を形成することができる条件下で接触させる段階、
(b）活性化c-kitを阻害する化合物を選択する段階、
(c）IL-3の存在下で培養されたIL-3依存的細胞の死を促進することができない、段階(b）で同定された化合物のサブセットを試験および選択する段階。
【００６８】
本スクリーニング法はさらに、SCF活性化野生型c-kitを阻害することもできる、活性化変異体c-kitの阻害剤（例えば、トランスホスホリラーゼドメインにおいて）である段階(b）において同定された化合物のサブセットを試験および選択する段階からなる段階を含みうる。または、段階(a）において活性化c-kitは、SCF活性化野生型c-kitである。
【００６９】
本発明を実施するための最良の様式は、段階(a）において10μMを超える濃度で推定の阻害剤を試験する段階からなる。適切な濃度は、例えば10μM、15μM、20μM、25μM、30μM、35μM、または40μMである。
【００７０】
段階(c）において、IL-3は、好ましくはIL-3依存的細胞の培養培地において、0.5 ng/ml〜10 ng/mlの濃度で、好ましくは1 ng/ml〜5 ng/mlの濃度で存在する。
【００７１】
IL-3依存的細胞の例には以下が含まれるが、これらに限定されない：
増殖および生存に関して、c-kitを本来発現してそれに依存している細胞株。そのような細胞の中で、ヒト肥満細胞株を以下の技法を用いて確立することができる：正常なヒト肥満細胞を、c-kitシグナルペプチドとTAG配列とを含む変異体c-kitをコードする配列を含むレトロウイルスベクターに感染させ、それによって変異体c-kitおよび造血細胞において発現された野生型c-kitを、抗体によって区別することができる。
【００７２】
この技術は、細胞死を誘導せず、遺伝子移入が安定であり満足できる収率（約20％）を生じることから有利である。純粋な正常ヒト肥満細胞は、ヒト臍帯静脈から得られた血液に由来する前駆細胞を培養することによって、日常的に得ることができる。この点において、他の血液成分から単核球を分離するために、臍帯静脈からのヘパリン処置（heparinated）血をフィコール勾配上で遠心する。次に、免疫磁気選択系MACS（Miltenyi biotech）を用いて、上記の単離細胞からCD34+前駆細胞を精製する。次に、CD34+細胞をMCCM培地（L-グルタミン、ペニシリン、ストレプトマイシン、5×10-5 M β-メルカプトエタノール、20％仔ウシ胎児血清、1％ウシ血清アルブミン、および100 ng/ml組換え型ヒトSCFを添加したα-MEM）において、105個/mlの細胞濃度で5％CO2大気中、37℃で培養する。培地を5〜7日ごとに交換する。培養物中に存在する肥満細胞の割合（％）は、メイ・グリュンワルド・ギムザ染色またはトルイジンブルー染色を用いて毎週評価する。抗トリプターゼ抗体も、培養物における肥満細胞を検出するために用いることができる。培養10週間後、肥満細胞の純粋な細胞集団（＞98％）が得られる。
【００７３】
標準的な技法を用いて、上記のように確立された細胞株をトランスフェクトするために、c-kitを発現するベクターを調製することが可能である。ヒトc-kitのcDNAは、Yardenら（1987）EMBO J. 6（11）、3341〜3351に記載されている。c-kitのコード部分（3000 bp）は、以下のオリゴヌクレオチドを用いて、PCRによって増幅することができ、かつクローニングすることができる：
2006525312.tif 000178
【００７４】
NotIおよびXhoIによって消化したPCR産物を、T4リガーゼを用いてpFlag-CMVベクター（SIGMA）に挿入して、ベクターをNotIおよびXhoIによって消化して、CIP（Biolabs）を用いて脱リン酸化する。pFlag-CMV-c-kitを用いて細菌クローンXL1-blueを形質転換する。クローンの形質転換は、以下のプライマーを用いて確認する：
2006525312.tif 000179
適切なカセットを用いて、当技術分野において日常的で一般的な技法によって部位特異的変異誘発を行う。
【００７５】
ベクターMigr-1（ABC）は、成熟肥満細胞をトランスフェクトするために用いられるレトロウイルスベクターを構築するための基礎として用いることができる。このベクターは、IRESの3'末端でGFPをコードする配列を含むことから有利である。これらの特徴によって、蛍光血球計算器による直接分析を用いてレトロウイルスに感染した細胞を選択することができる。先に述べたように、c-kit cDNAのN末端配列は、異種のc-kitを内因性のc-kitと区別するために有用であるFlag配列を導入するために、改変することができる。
【００７６】
用いることができる他のIL-3依存的細胞株には以下が含まれるが、これらに限定されない：
‐c-kitの野生型または変異型（膜近傍および触媒部位において）を発現するBaF3マウス細胞は、Kitayamaら（1996）、Blood 88：995〜1004、およびTsujimuraら（1999）、Blood 93：1319〜1329に記述されている。
‐c-kitWTまたはc-kitD814Yのいずれかを発現するIC-2マウス細胞は、Piaoら（1996）、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93：14665〜14669に示されている。
【００７７】
IL-3非依存的細胞株は以下の通りである：
‐HMC-1、肥満細胞白血病患者に由来する因子非依存的細胞株は、構成的キナーゼ活性を有する膜近傍変異体c-kitポリペプチドを発現する（Furitsu Tら、J. Clin. Invest. 1993、92：1736〜1744；Butterfieldら、「Establishment of an immature mast cell line from a patient with mast cell leukemia.」、Leuk Res. 1988、12：345〜355、およびNagataら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995、92：10560〜10564）。
‐P815細胞株（814位でc-kit変異を本来発現する肥満細胞腫）は、Tsujimuraら（1994）、Blood、83：2619〜2626に記述されている。
【００７８】
成分（ii）が活性化c-kitを阻害する程度は、インビトロまたはインビボで測定することができる。インビボで測定する場合、Y823に対して近位に、より詳細にはc-kit自己リン酸化に関係する配列番号：1のアミノ酸800位〜850位の間に、少なくとも一つの変異を有する活性化変異体c-kit、特にD816V、D816Y、D816F、およびD820G変異体を発現する細胞株が好ましい。活性化変異体c-kitを発現する細胞株の例は先に述べた通りである。
【００７９】
もう一つの好ましい態様において、方法はさらに、1μM未満の濃度で野生型c-kitを阻害することができる化合物を、試験および選択することからなる段階を含む。これは、インビトロまたはインビボで測定することができる。
【００８０】
したがって、上記の方法に従って同定および選択された化合物は、強力で選択的な非毒性の野生型c-kit阻害剤である。
【００８１】
または、上記のスクリーニング法はインビトロで実施することができる。この点において、免疫沈降およびウェスタンブロットのような標準的な生化学技術を用いて、活性化変異体c-kitおよび／または野生型c-kitの阻害を測定することができる。好ましくは、c-kitリン酸化の量を測定する。
【００８２】
なおさらなる態様において、本発明はスクリーニングが以下を含む、先に記載した脳虚血を治療する方法を意図する：
(a）それぞれがIC50＜10μMを有する、活性化c-kitを標的とする候補化合物のサブセットを、細胞死の程度を測定することによって同定するために、永続的な活性化c-kitである変異体c-kit（例えば、トランスホスホリラーゼドメインにおいて）を発現する細胞を用いて、複数の被験化合物によって増殖アッセイを行う段階、
(b）c-kitを特異的に標的とする候補化合物のサブセットを同定するために、IL-3の存在下で培養されたIL-3依存的細胞である、野生型c-kitを発現する細胞を用いて、段階(a）において同定された候補化合物のサブセットによって増殖アッセイを行う段階、
(c）c-kitを発現する細胞を用いて、段階(b）において同定された化合物のサブセットによって増殖アッセイを行い、それぞれがIC50＜10μM、好ましくはIC50＜1μMを有する、野生型c-kitを標的とする候補化合物のサブセットを、細胞死の程度を測定することによって選択する段階。
【００８３】
本明細書において、細胞死の程度は、3Hチミジンの取り込み、トリパンブルー排除法、またはヨウ化プロピジウムによるフローサイトメトリーによって測定することができる。これらは、当技術分野において日常的に実施される一般的な技術である。
【００８４】
本発明による方法には、ヒトの脳虚血および関連傷害の予防、発症の遅延、および/または治療が含まれる。
【００８５】
先に定義した方法において、肥満細胞を減少させることができる任意の化合物を用いることができる。先に詳細に説明したように、そのような化合物はc-kit阻害剤などのチロシンキナーゼ阻害剤に属し得るが、そのような化合物が肥満細胞を減少させる能力を示す限りは特定のファミリーに限定されない。肥満細胞の減少は、日常的な手順により、例えば上記の肥満細胞株の1つを用いて評価することができる。最善の化合物は、最も優れた選択性を示す化合物である。対照細胞株には、肥満細胞もしくは関連細胞またはそれらの細胞株ではない他の造血細胞が含まれる。これらの対照細胞株には、SCFに非依存的に拡大したヒトCD34+正常細胞が含まれる。これらの対照細胞には、ヒトTリンパ球Jurkat細胞株（ATCC番号TIB-152およびそれに由来した変異細胞株）、ヒトBリンパ球DaudiまたはRaji細胞株（それぞれ、ATCC番号CCL-213およびCCL-86）、ヒト単球U 937細胞株（ATCC番号CRL-1593.2）、ならびにヒトHL-60細胞株（ATCC番号CCL-240）およびそれに由来した変異細胞株（CRL-2258およびCRL-2392）も含まれるが、これらに限定されない。
【００８６】
肥満細胞以外の細胞種には無毒性であるそのような化合物は、肥満細胞を減少させることができる化合物を同定する方法により選択することができ、その方法は：
(a) 肥満細胞に適した培地中でインビトロで肥満細胞を培養する段階、
(b) 試験する少なくとも1つの化合物をそのような培地に添加し、そのような細胞を長期間インキュベートする段階、
(c) 肥満細胞の死を促進する化合物を選択する段階、
(d) 段階(c)で選択した化合物から、上記の対照細胞株から選択した細胞の死を促進することができない化合物のサブセットを同定する段階、
を含む。
【００８７】
従って、本発明は、卒中、脳浮腫および大脳動脈の塞栓性または血栓塞栓性閉塞などの外傷性脳傷害、ならびに再灌流後の虚血発作によって誘導される低酸素性虚血性脳症などの脳虚血を治療するための薬剤を製造するための上記に規定する化合物の用途を含む。
【００８８】
さらに詳細には、上記の化合物は、虚血の原因の数時間後または再灌流前、最中および後の神経細胞障害の発症または発生を予防するために有用である。
【００８９】
本発明で利用する薬学的組成物は、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、くも膜下腔内、脳室内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸内、舌下、または直腸手段を含むがこれらに限定されない様々な経路によって投与してよい。
【００９０】
活性成分の他に、これらの薬学的組成物は、薬学的に用いることができる調製物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および補助剤を含む、適切な薬学的に許容される担体を含んでもよい。製剤および投与に関する技術についてのさらなる詳細は、「Remington's Pharmaceutical Sciences」（マック出版社、イーストン、ペンシルバニア州）の最新版において見いだされる。
【００９１】
経口投与のための薬学的組成物は、経口投与に適した用量で、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を用いて調剤することができる。そのような担体によって、患者が摂取するために薬学的組成物を錠剤、丸剤、糖衣丸、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして調剤することができる。
【００９２】
より具体的には、本発明は、経口投与を意図する薬学的組成物に関する。
【００９３】
本発明の使用に適した薬学的組成物には、肥満細胞を減少させるための、チロシンキナーゼ阻害剤およびc-kit阻害剤のような化合物が、意図した目的を達成するのに有効な量で含有される組成物が含まれる。有効用量の決定は、十分に当業者の技術範囲内である。治療的に有効な用量とは、症状または状態を改善する有効成分の量を指す。例えばED50(集団の50％において治療的に有効な用量)およびLD50(集団の50％に対して致死的な用量)といった、治療的有効性および毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順により決定することができる。治療効果に対する毒性の用量比が治療指数であり、LD50/ED50の比として表される。大きな治療指数を示す薬学的組成物が好ましい。上述したように、本発明に係るチロシンキナーゼ阻害剤およびより詳細にはc-kit阻害剤は、IL-3存在下で培養されたIL-3依存的細胞の死を促進することができない。
【００９４】
実施例1：インビトロにおけるTK阻害アッセイ
手法
バキュロウイルスにおいて発現されるc-kitの精製した細胞内ドメインを使用して実験を実施した。キナーゼ活性の推定は、確立されているELISAアッセイによって推定される標的ペプチドを含有するチロシンのリン酸化によって評価した。
【００９５】
試験化合物の実験結果
表2の結果は、IC50<10μMのc-kitの触媒活性の強力な阻害作用を示す。さらに別の実験(示していない)は、少なくとも1つの化合物がATPの完全な競合的阻害剤として作用することを示している。
【００９６】
（表2）
2006525312.tif 000180
【００９７】
実施例2：エクスビボTK阻害アッセイ
手法
c-kitアッセイ
増殖アッセイ
細胞をPBSで2回洗浄してから、96-ウェルプレートのウェルあたり5×104細胞をトリプリケートでプレーティングし、造血成長因子(HGF)で刺激するかまたはしなかった。2日の培養後、37 Bq(1.78 Tbq/mmol)の[3H]チミジン(Amersham Life Science, UK)を6時間添加した。細胞を回収し、ガラス繊維フィルターでろ過し、[3H]チミジンの取り込みをシンチレーションカウンターで測定した。増殖アッセイのためには、全ての薬剤を20 mMのDMSOストック溶液として調製し、-80℃で保存した。各実験の前にPBS希釈液を作製した。DMSOで溶解した薬剤を培養開始時に添加した。対照培養は、対応するDMSO希釈液を用いて実施した。結果は、阻害剤を添加しない増殖を100%とすることによってパーセンテージで表す。
【００９８】
細胞
Ba/F3マウスkitおよびヒトkitは、マウスIL-3依存的Ba/F3プロBリンパ球から誘導する。ヒト白血病MC系統HMC-1は突然変異JM-V560Gを発現する；
免疫沈降アッセイおよびウェスタンブロット分析
各アッセイについて、5.106のBa/F3細胞および種々のc-kit突然変異を有するBa/F3由来細胞を溶解させ、細胞を250 ng/mlのrmKLで刺激したこと以外は記載されているように(Beslu et al., 1996)免疫沈降した。KIT細胞質ドメインに対するウサギ免疫血清抗マウスKITで細胞溶解液を免疫沈降させた(Rottapel et al., 1991)。ウェスタンブロットを4G10抗-ホスホチロシン抗体(UBI)またはウサギ免疫血清抗マウスKITまたは異なる抗体(抗体パラグラフに記載)でハイブリダイゼーションした。次いで、膜をHRP結合ヤギ抗マウスIgG抗体またはHRP結合ヤギ抗ウサギIgG抗体(Immunotech)と共にインキュベーションし、次いでECL試薬(Amersham)と共にインキュベーションすることによって関心対象のタンパク質を可視化した。
【００９９】
実験結果
上記のプロトコールを使用する本発明による種々の化合物の実験結果を表3に記載する：
（表3）
2006525312.tif 000181
【０１００】
実施例3：式IIIのc-kit阻害剤AB-1001およびAB-IIIの評価
これらの検討の目的は、一過的な虚血マウスモデルにおいて上記のチロシンキナーゼおよびc-kit阻害剤のABを評価することであった。
【０１０１】
3.1  材料および方法
モデルは、400 mg/kgの抱水クロラールをIP注射して麻酔した雄Swissマウス(体重22〜26 g)の中大脳動脈(MCA)を閉塞することからなる。動物は、外科手技中は温度制御された毛布の下に置いた。総頚動脈(CCA)、外頚動脈(ECA)および左内頚動脈(ICA)を単離する。ECAおよびCCAを4/0絹糸(Ethicon)で結紮する。ICAを一過的にマイクロクランプで閉塞し、CCA切開および13〜15 mmポリアミンモノスレッドEthilon 6/0(Ethicon)を導入する。糸でCCAを結紮する。15分後に糸を抜く。
【０１０２】
結果
神経学的欠損を、グリップ試験で評価する(Couturier JY et al, Exp Neurol. 2003 Dec; 184(2): 973-80)。動物がグリップを握り、次いで放すまで、動物をグリップ近くに持っていく。マウスが棒を握っている時間を秒単位で測定する。観察は最大で以下のように30秒(表III参照)である。
（表III）一過的な脳虚血の24時間後に評価したグリップスコアに対するAB-1001およびAB-IIIの影響
2006525312.tif 000182
ANOVA：F=4.435, P=0.004
PLSDフィッシャーの検定*：P=0.012対未処理マウス；P=0.077対基剤処理した虚血マウス
A1001およびAB-IIIは25または50 mg/kgで投与し、基剤は、虚血開始前に腹腔内投与し、7時間30分後に再度投与した。
【０１０３】
（表IV）一過的な局所性脳虚血の24時間後に評価したストリング（string）スコアに対するAB1001およびAB-IIIの影響
2006525312.tif 000183
ANOVA：F=4.360, P=0.004
PLSDフィッシャーの検定**：P=0.003対未処理マウス
A1001およびAB-IIIは25または50 mg/kgで投与し、基剤は、虚血開始の30分前に腹腔内投与し、7時間30分後に再度投与した。
【０１０４】
（表V）一過的な局所性脳虚血の24時間後に評価したホール（Hall）スコアに対するAB1001およびAB-IIIの影響
2006525312.tif 000184
ANOVA：F=4.480, P=0.001
PLSDフィッシャーの検定**：P=0.005対未処理マウス；P=0.037対基剤処理した虚血マウス
A1001およびAB-IIIは25または50 mg/kgで投与し、基剤は、虚血開始の30分前に腹腔内投与し、7時間30分後に再度投与した。
【０１０５】
（表VI）一過的な局所性脳虚血の24時間後に評価した体温に対するAB1001およびAB-IIIの影響
2006525312.tif 000185
ANOVA：F=19.830, P<0.001
A1001およびAB-IIIは25または50 mg/kgで投与し、基剤は、虚血開始の30分前に腹腔内投与し、7時間30分後に再度投与した。
【０１０６】
（表VII）一過的な局所性脳虚血の24時間後に評価した体重減少に対するAB1001およびAB-IIIの影響
2006525312.tif 000186
ANOVA：F=8.834, P<0.001
A1001およびAB-IIIは25または50 mg/kgで投与し、基剤は、虚血開始の30分前に腹腔内投与し、7時間30分後に再度投与した。
【配列表】
2006525312000001.app
【国際調査報告】
2006525312.tif 000189
2006525312.tif 000190
2006525312.tif 000191