(57)【要約】Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｙ、α、β、γ、δ、ε、σ、θ及びΩ形とラベルづけされたナテグリニドの結晶性形状、その調製プロセス及びその他のナテグリニド結晶性形状の調製プロセスが提供されている。同様に提供されているのは、その薬学製剤及び投与方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｂ形結晶性ナテグリニドの調製プロセスにおいて、Ｂ形ナテグリニドを得るべくＡ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｊ、Ｑ、Ｔ、α、β、δ、ε、θ及びΩ形から成るグループの中から選択されたナテグリニドの結晶性形状を加熱する段階を含んで成る、プロセス。
【請求項２】
ナテグリニドがα形である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
ナテグリニドがδ形である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
ａ）  Ｃ5からＣ12までの炭化水素中のナテグリニドの懸濁液を調製する段階；
ｂ）  アルコール、エステル、ケトン又はそれらの混合物から成るグループの中から選択された溶媒を前記懸濁液に添加して溶液を得る段階；
ｃ）  攪拌せずに溶液からＢ形ナテグリニドを結晶化させる段階；
ｃ）  Ｂ形ナテグリニドを回収する段階；
を含んで成る、Ｂ形ナテグリニドの調製プロセス。
【請求項５】
炭化水素が、ヘプタン、ヘキサン、トルエン及びキシレンから成るグループの中から選択されている、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−プロパノール、アセトン及び酢酸エチルから成るグループの中から選択されている、請求項４に記載のプロセス。
【請求項７】
結晶化が、シーディング及び冷却により実施される、請求項４に記載のプロセス。
【請求項８】
Ｂ形が、約１５℃より高い結晶化温度で結晶化する、請求項４に記載のプロセス。
【請求項９】
溶媒／炭化水素の組合せが酢酸エチル／ヘプタン又はヘキサンである、請求項４に記載のプロセス。
【請求項１０】
ａ）  酢酸エチル及びＣ5〜Ｃ12の炭化水素の混合物の中でナテグリニド溶液を調製する段階；
ｂ）  前記溶液からＢ形ナテグリニドを結晶化させる段階；及び
ｃ）  Ｂ形ナテグリニドを回収する段階、
を含んで成るＢ形結晶性ナテグリニドの調製プロセス。
【請求項１１】
結晶化段階が攪拌せずに実施される、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
結晶化が約１５℃より高い温度で実施される、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１３】
Ｂ形ナテグリニドを得るのに充分な時間適切な温度でＡ形ナテグリニドを貯蔵する段階を含んで成る、Ｂ形ナテグリニドを調製するためのプロセス。
【請求項１４】
ａ）  エステル、ケトン、アミン、アミド、アルコール、ニトリルから成るグループの中から選択されている溶媒の中でナテグリニド溶液を調製する段階；及び
ｂ）  Ｂ形ナテグリニドを得るため前記溶媒を除去する段階を含んで成る、Ｂ形ナテグリニドの調製プロセス。
【請求項１５】
溶媒がアセトニトリル、アセトン、酢酸エチル及びイソプロピルアルコールから成るグループの中から選択されている、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
除去段階には、溶媒の蒸発を包含する、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１７】
溶媒が約４０℃から約７０℃までの温度で蒸発させられる、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
Ｂ形ナテグリニドを得るのに充分な時間、適切な温度で酢酸エチル中でδ形ナテグリニドを研和する段階を含んで成る、Ｂ形ナテグリニドの調製プロセス。
【請求項１９】
温度が少なくとも約４０℃である、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
ａ）  酢酸エチル中でナテグリニド溶液を調製する段階；
ｂ）  Ｂ形ナテグリニドを沈殿させるべく前記溶液を濃縮させる段階；及び
ｃ）  Ｂ形ナテグリニドを回収する段階、
を含んで成るＢ形ナテグリニドの調製プロセス。
【請求項２１】
ａ）  水及びイソプロパノールの混合物中でナテグリニド溶液を調製する段階、
ｂ）  前記溶液からＢ形ナテグリニドを結晶化させる段階、及び
ｃ）  Ｂ形ナテグリニドを回収する段階、
を含んで成る、Ｂ形ナテグリニドの調製プロセス。
【請求項２２】
ａ）  イソプロパノールと水の混合物中でナテグリニド溶液を調製する段階、
ｂ）  約２５℃から約３５℃までの温度でＢ形ナテグリニドを前記溶液にシーディングする段階；
ｃ）  前記溶液を攪拌する段階、
ｄ）  スラリーを得るために約マイナス５℃から約５℃の温度まで前記溶液を冷却する段階；
ｅ）  前記スラリーを攪拌する段階；
ｆ）  前記スラリーから固体を回収する段階；及び
ｇ）  前記固体を加熱してＢ形ナテグリニドを得る段階、
を含んで成る、Ｂ形ナテグリニドの調製プロセス。
【請求項２３】
１７．６、１７．９及び１９．６±０．２度２θにピークをもつＸＲＰＤパターン、約１３１及び１３８℃に吸熱ピークをもつＤＳＣサーモグラフィー及び、約１７４１、１７２６、１６２１、１６００、１５３８、１２１１、１１９１ｃｍ-1にピークをもつＦＴＩＲスペクトルから成るグループの中から選択されたデータを特徴とするナテグリニドの１つの結晶性形状（Ｌ形）。
【請求項２４】
結晶性形状が、少なくとも約８時間約１００℃の温度で加熱された時点で安定している、請求項２３に記載の結晶性形状。
【請求項２５】
請求項２３に記載のナテグリニドを得るのに充分な時間Ｄ、Ｍ及びＮ形状から成るグループの中から選択されたナテグリニドを加熱する段階を含んで成る、請求項２３に記載のＢ形ナテグリニドの調製プロセス。
【請求項２６】
請求項２３に記載のナテグリニドを得るのに充分な時間適切な温度でＩ形ナテグリニドを貯蔵する段階を含んで成る、請求項２３に記載のナテグリニド調製プロセス。
【請求項２７】
４．０、４．６、１３．４、１３．９及び１９．１±０．２度２θにピークをもつＸＲＰＤパターン；約３３０９、１７４８、１５８９ｃｍ-1にピークをもつＦＴＩＲスペクトル；約１０６及び１２８℃に吸熱ピーク及び約１１３℃に発熱ピークから成るグループの中から選択されたデータを特徴とする、ナテグリニドの１つの結晶性形状（Ｐ形）。
【請求項２８】
ａ）  請求項２７に記載の結晶性形状を得るべくアセトン、ニトロメタン、及びアセトニトリルから成るグループの中から選択された溶媒中でナテグリニドを研和する段階、ただしニトロメタン中で研和されたナテグリニドがＨ形でないことを条件とする；及び
ｂ）  ナテグリニドの該結晶性形状を回収する段階、
を含んで成る、請求項２７に記載の結晶性ナテグリニドの調製プロセス。
【請求項２９】
適切な温度で充分な時間、イプシロン形ナテグリニドを加熱する段階を含んで成る、請求項２７に記載のナテグリニド調製プロセス。
【請求項３０】
Ｓ形ナテグリニドを得るのに充分な時間、Ｋ、Ｉ、及びα形から成るグループの中から選択されたナテグリニドを加熱する段階を含んで成る、Ｓ形ナテグリニドの調製プロセス。
【請求項３１】
ａ）  ｎ−ブタノール又はジメチルホルムアミドの中でナテグリニド溶液を調製する段階；
ｂ）  前記溶液からナテグリニドを結晶化させる段階；
ｃ）  ナテグリニドを回収する段階；
ｄ）  Ｓ形を得るためにナテグリニドを加熱する段階、
を含んで成る、Ｓ形ナテグリニド調製プロセス。
【請求項３２】
ａ）  エステル、ケトン、アルコール及びその混合物から成るグループの中から選択された溶媒と貧溶媒の混合物の中でナテグリニド溶液を調製する段階；
ｂ）  溶液からＵ形ナテグリニドを結晶化させる段階；及び
ｃ）  Ｕ形ナテグリニドを回収する段階、
を含んで成る、Ｕ形ＳＮ調製プロセス。
【請求項３３】
前記貧溶媒がＣ5からＣ12までの炭化水素である、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記貧溶媒がヘプタンである、請求項３３に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−プロパノール、アセトン及び酢酸エチルから成るグループの中から選択されている、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記溶媒が酢酸エチルである、請求項３５に記載のプロセス。
【請求項３７】
酢酸エチル対貧溶媒の比が約２：１〜約１：１（体積／体積）である、請求項３６に記載のプロセス。
【請求項３８】
前記貧溶媒が酢酸エチルよりも約２０℃〜約４０℃低温である、請求項３６に記載のプロセス。
【請求項３９】
前記貧溶媒が約０℃〜約１０℃の温度を有し、酢酸エチルが約３０℃〜約４０℃の温度を有する、請求項３８に記載のプロセス。
【請求項４０】
Ｕ形は、約２５℃以上の温度を有する溶液を調製し、その後約０℃〜約１０℃の温度まで冷却してＵ形を結晶化させかつもう１つの形状に遷移する前にＵ形を回収することによって調製される、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項４１】
ａ）  Ｕ形ナテグリニドを自然発生的に沈殿させるべくヘプタンを保持する容器に対し酢酸エチル中のナテグリニド溶液を添加する段階であって、ヘプタンが溶液よりも低温である段階；及び
ｂ）  Ｕ形ナテグリニドを回収する段階、
を含んで成る、Ｕ形ナテグリニドの調製プロセス。
【請求項４２】
Ｕ形ナテグリニドを得るのに充分な時間、適切な温度で酢酸エチル中でδ形ナテグリニドを研和する段階を含む、Ｕ形ナテグリニド調製プロセス。
【請求項４３】
温度が約２０℃〜約３０℃である、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項４４】
ａ）  酢酸エチル又はアセトン中でナテグリニド溶液を調製する段階、
ｂ）  Ｕ形ナテグリニドを結晶化させるべくナテグリニドの結晶性形状を前記溶液にシーディングする段階、及び
ｃ）  Ｕ形ナテグリニドを回収する段階、
を含んで成るＵ形ナテグリニドの調製プロセス。
【請求項４５】
溶液にＢ形がシーディングされる、請求項４４に記載のプロセス。
【請求項４６】
４．８、５．１、１９．０、１９．４、２７．２、２８．９及び３１．２±０．２度２θにピークをもつＸＲＰＤパターン、約１２９℃における吸熱ピークをもつＤＳＣサーモグラフィー及び、約３２８３、１７１１、１６４６、１４２０、１２３８ｃｍ-1にピークをもつＦＴＩＲスペクトルから成るグループの中から選択されたデータを特徴とするナテグリニドの１つの結晶性形状（α形）。
【請求項４７】
約８時間約６０℃の温度まで加熱された時点で安定している、請求項４６に記載の結晶性形状。
【請求項４８】
ａ）  請求項４６に記載の結晶性形状を得るべくメタノール、ｎ−ブタノール及びエタノールから成るグループの中から選択された溶媒中でナテグリニドを研和する段階、ここで研和されたナテグリニドがＨ形ではないことを条件とする；及び
ｂ）  α形ナテグリニドを回収する段階、
を含んで成る、請求項４６に記載の結晶性ナテグリニドの調製プロセス。
【請求項４９】
研和したナテグリニドがＵ形である、請求項４８に記載のプロセス。
【請求項５０】
ａ）  ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソプロピルアルコール及びアセトニトリルから成るグループの中から選択された溶媒の中でナテグリニドの溶液を調製する段階；
ｂ）  前記溶液から該結晶性形状を結晶化させる段階；及び
ｃ）  請求項４６に記載の結晶性形状を回収する段階、
を含んで成る請求項４６に記載のナテグリニドの結晶性形状の調製プロセス。
【請求項５１】
Ｋ形及びＣ形から成るグループの中から選択されたナテグリニドの１形状を、該結晶性形状を得るのに充分な時間加熱する段階を含んで成る、請求項４６に記載の結晶性ナテグリニドの調製プロセス。
【請求項５２】
メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン及びジメチルエタンから成るグループの中から選択された溶媒中でナテグリニドを研和する段階を含んで成るα形及びＨ形の結晶性ナテグリニドの調製プロセス。
【請求項５３】
研和されたナテグリニドか結晶性形状Ｕ形である、請求項５２に記載のプロセス。
【請求項５４】
５．６、１４．５、１８．２、１８．９及び１９．５±０．２度２θにピークを有するＸＲＰＤパターン；約３３０６、１７２９、１７０４、１２７５ｃｍ-1にピークをもつＦＴＩＲスペクトル；及び約１００及び１３０℃に吸熱ピークをもつＤＳＣサーモグラフィーから成るグループの中から選択されたデータを特徴とするナテグリニドの１つの結晶性形状（δ形）。
【請求項５５】
少なくとも約３ヶ月間、約４０℃の温度及び約７５％の相対湿度で安定している、請求項５４に記載の結晶性形状。
【請求項５６】
約６０℃の温度で少なくとも約８時間後に安定している、請求項５４に記載の結晶性形状。
【請求項５７】
実質的にＨ形ナテグリニドを含まない、請求項５４に記載の結晶性形状。
【請求項５８】
有機溶媒中で充分な時間無水ナテグリニドを攪拌する段階を含んで成り、ここで有機溶媒が酢酸エチル単独の溶媒以外であることを条件とする、請求項５４に記載のナテグリニドの結晶性形状の調製プロセス。
【請求項５９】
無水ナテグリニドが、Ｂ形、Ｈ形、Ｕ形、及びθ形から成るグループの中から選択されている、請求項５８に記載のプロセス。
【請求項６０】
攪拌が約マイナス１５℃から約１０℃までの温度で実施される、請求項５８に記載のプロセス。
【請求項６１】
有機溶媒が、Ｃ5〜Ｃ12の炭化水素と酢酸エチルの混合物である、請求項５８に記載のプロセス。
【請求項６２】
炭化水素がヘプタンである、請求項６１に記載のプロセス。
【請求項６３】
請求項５４に記載のナテグリニドを得るのに充分な時間、酢酸エチルとヘプタンの混合物中でＵ形ナテグリニドを攪拌する段階を含んで成る請求項５４に記載の結晶性ナテグリニドの調製プロセス。
【請求項６４】
ａ）  前記結晶性形状を得るべくジオキサン、クロロホルム及びテトラヒドロフランから成るグループの中から選択された溶媒の中でナテグリニドを研和する段階、ここでクロロホルム中で研和されたナテグリニドがＨ形でないことを条件とする及び
ｂ）  結晶性形状を回収する段階
を含んで成る、請求項５４の記載の結晶性ナテグリニド形状の調製プロセス。
【請求項６５】
研和されたナテグリニドがＵ形である、請求項６４に記載のプロセス。
【請求項６６】
ａ）  酢酸エチルとヘプタンの混合物中でナテグリニドの溶液を調製する段階；
ｂ）  前記溶液を冷却し、固形物を沈殿させ、かくして混合物を形成させる段階；
ｃ）  請求項５４に記載の結晶性形状を得るのに充分な時間、前記混合物を攪拌する段階；及び
ｄ）  前記混合物をろ過する段階、
を含んで成る、請求項５４に記載の結晶性形状の調製プロセス。
【請求項６７】
流動床乾燥機で残留溶媒を除去する段階を含んで成る、残留溶媒を実質的に含まない請求項５４に記載の結晶性形状の調製プロセス。
【請求項６８】
該結晶性形状が、除去プロセスの後残留溶媒を約０．５重量％未満しか含有しない、請求項６７に記載のプロセス。
【請求項６９】
請求項６７に記載のプロセスによって調製される結晶性形状。
【請求項７０】
真空下で少なくとも約４０℃の温度で攪拌しながら溶媒を除去する段階を含んで成る、残留溶媒を実質的に含まない請求項５４に記載の結晶性形状の調製プロセス。
【請求項７１】
約５．５、６．１、６．７、１４．３±０．２度２θにピークをもつＸＲＰＤパターン；約１２７℃に吸熱ピークをもつＤＳＣサーモグラフィー；及び約３３０３、１７０５及び１６４０ｃｍ-1にピークをもつＦＴＩＲスペクトルから成るグループの中から選択されたデータを特徴とする、ナテグリニドの１つの結晶性形状（δ形）。
【請求項７２】
δ形ナテグリニドを得るのに充分な時間有機溶媒中でＢ形又はＵ形ナテグリニドを攪拌する段階を含んで成る、請求項７１に記載の結晶性形状の調製プロセス。
【請求項７３】
前記有機溶媒が酢酸エチル及びＣ5からＣ12の脂肪族炭化水素の混合物である、請求項７２に記載のプロセス。
【請求項７４】
前記炭化水素がヘプタンである、請求項７３に記載のプロセス。
【請求項７５】
攪拌が約マイナス１５℃から約１０℃までの温度で実施される、請求項７２に記載のプロセス。
【請求項７６】
６．６、７．５、１３．１、１６．５、１７．４、及び２１．１±０．２度２θにピークをもつＸＲＰＤパターン；及び約６６及び１３０℃に吸熱ピークをもつＤＳＣサーモグラフィーから成るグループの中から選択されたデータを特徴とする、ナテグリニドの１つの結晶性形状（Ｄ形）。
【請求項７７】
固体状態のナテグリニドとエタノール蒸気を接触させる段階を含んで成り、ナテグリニドが該蒸気を吸収する、請求項７６に記載のナテグリニドの結晶性形状の調製プロセス。
【請求項７８】
接触させられたナテグリニドがＨ形である、請求項７７に記載のプロセス。
【請求項７９】
ａ）  エタノール中でナテグリニドの溶液を調製する段階；
ｂ）  該溶液から該結晶性形状を結晶化させる段階；及び
ｃ）  該結晶性形状を回収する段階、
を含んで成る、請求項７６に記載の結晶性ナテグリニドの調製プロセス。
【請求項８０】
ａ）  請求項１の該結晶性形状を得るべくエタノール中でナテグリニドの１つの結晶性形状を研和する段階；及び
ｂ）  請求項７６に記載の該結晶性形状を回収する段階、
を含んで成り、ここで研和されたナテグリニドがＵ形ナテグリニドでないことを条件とする、請求項７６に記載のナテグリニドの結晶性形状の調製プロセス。
【請求項８１】
研和されたナテグリニドがＨ形ナテグリニドである、請求項８０に記載のプロセス。
【請求項８２】
適切な温度下で充分な時間Ｔ形ナテグリニドを貯蔵する段階を含んで成る、Ｅ形結晶性ナテグリニドの調製プロセス。
【請求項８３】
ａ）  トルエン及びエタノールの混合物中で溶液を調製する段階；
ｂ）  前記溶液からＥ形ナテグリニドを結晶化させる段階；及び
ｃ）  Ｅ形ナテグリニドを回収する段階、
を含んで成る、Ｅ形結晶性ナテグリニドの調製プロセス。
【請求項８４】
Ｅ形ナテグリニドを得るのに充分な時間水中でＺ形又はデルタ形ナテグリニドを研和する段階を含んで成る、Ｅ形ナテグリニドの調製プロセス。
【請求項８５】
４．８、５．３、１５．２、１８．９及び１９．６±０．２度２θにピークをもつＸＲＰＤパターン及び約５３、１０３、及び１２８℃に吸熱ピークをもつＤＳＣサーモグラフィーから成るグループの中から選択されたデータを特徴とするナテグリニドの１つの結晶性形状（Ｆ形）。
【請求項８６】
ａ）  ｎ−プロパノール中でナテグリニドの溶液を調製する段階；
ｂ）  該溶液から結晶性形状を結晶化する段階；及び
ｃ）  前記結晶性形状を回収する段階、
を含んで成る、請求項８５に記載の結晶性形状の調製プロセス。
【請求項８７】
ｎ−プロパノール中でナテグリニドの１つの結晶性形状を研和する段階を含んで成る、請求項８６に記載のナテグリニドの結晶性形状の調製プロセス。
【請求項８８】
１４．４、１５．３、１９．３及び２０．３±０．２度２θにピークをもつＸＲＰＤパターン及び約１０６及び１２７℃に吸熱ピークをもつＤＳＣサーモグラフィーから成るグループの中から選択されたデータを特徴とするナテグリニドの１つの結晶性形状（Ｇ形）。
【請求項８９】
ａ）  イソプロピルアルコール中でナテグリニドの溶液を調製する段階；
ｂ）  該溶液から該結晶性形状を結晶化させる段階；及び
ｃ）  該結晶性形状を回収する段階、
を含んで成る、請求項８８に記載の結晶性形状の調製プロセス。
【請求項９０】
ａ）  請求項８８の該結晶性形状を得るべくイソプロピルアルコール中でナテグリニドの１つの結晶性形状を研和する段階；及び
ｂ）  請求項８８に記載の該結晶性形状を回収する段階、
を含んで成る、請求項８８に記載のナテグリニドの結晶性形状の調製プロセス。
【請求項９１】
研和されたナテグリニドがＨ形である、請求項９０に記載のプロセス。
【請求項９２】
ａ）  イソプロパノールと水の混合物の中でナテグリニド溶液を調製する段階；
ｂ）  約２５℃から約３５℃までの温度でＢ形ナテグリニドを溶液にシーディングする段階；
ｃ）  溶液を攪拌する段階；
ｄ）  スラリーを得るために約マイナス５℃から約５℃の温度まで前記溶液を冷却する段階；
ｅ）  前記スラリーを攪拌する段階；及び
ｆ）  前記スラリーから請求項８８に記載のナテグリニドを回収する段階、 
を含んで成る、請求項８８に記載のナテグリニド。
【請求項９３】
５．５、７．４及び１６．８±０．２度２θにピークをもつＸＲＰＤパターン、及び約４６及び１２１℃に吸熱ピークをもつＤＳＣサーモグラフィーから成るグループの中から選択されたデータによって特徴づけされるナテグリニドの１つの結晶性形状（Ｉ形）。
【請求項９４】
ｎ−ブタノール中でナテグリニドの１つの結晶性形状を研和する段階を含んで成り、ここで研和されたナテグリニドがＵ形でないことを条件とする、請求項９３に記載の結晶性ナテグリニドの調製プロセス。
【請求項９５】
研和されたナテグリニドがＨ形である、請求項９４に記載のプロセス。
【請求項９６】
ａ）  ｎ−ブタノール中でナテグリニドの溶液を調製する段階；
ｂ）  前記溶液から該結晶性形状を結晶化させる段階；及び
ｃ）  該結晶性形状を回収する段階、
を含んで成る、請求項９３に記載の結晶性形状の調製プロセス。
【請求項９７】
４．４、５．２、１５．７及び１６．６±０．２度２θにピークをもつＸＲＰＤパターン及び約１０６、１２６及び１３７℃に吸熱ピークをもつＤＳＣサーモグラフィーから成るグループの中から選択されたデータにより特徴づけされるナテグリニドの１つの結晶性形状（Ｏ形）。
【請求項９８】
約８時間約６０℃の温度まで加熱された時点で安定している、請求項９７に記載の結晶性形状。
【請求項９９】
結晶性形状を得るべく固体状態のナテグリニドとメタノール蒸気を接触させる段階を含んで成り、ナテグリニドが該蒸気を吸収する、請求項９７に記載の結晶性形状の調製プロセス。
【請求項１００】
接触させられたナテグリニドがＨ形である、請求項９９に記載のプロセス。
【請求項１０１】
７．２、７．９、８．３及び１０．７±０．２度２θにピークをもつＸＲＰＤパターン及び約６８、１０６、及び１３０℃に吸熱ピークをもつＤＳＣサーモグラフィーを特徴とする、ナテグリニドの１つの結晶性形状（Ｔ形）。
【請求項１０２】
ａ）  請求項１０１の該結晶性形状を得るべくメタノール中でナテグリニドの１つの結晶性形状を研和する段階、ここで研和されたナテグリニドがＵ形でないことを条件とする；及び
ｂ）  Ｔ形ナテグリニドを回収する段階、
を含んで成る、請求項１０１に記載の結晶性形状の調製プロセス。
【請求項１０３】
研和されたナテグリニドがＨ形である、請求項１０２に記載のプロセス。
【請求項１０４】
構造式ＮＴＧ・１／４ＭｅＯＨ（ｗｔ／ｗｔ）により表わされるメタノール溶媒和物の形をした結晶性ナテグリニド。
【請求項１０５】
Ｏ形ナテグリニドメタノール溶媒和物である、請求項１０４に記載の結晶性ナテグリニド。
【請求項１０６】
約２０重量％を上回るメタノールを含有することにより特徴づけされるメタノール溶媒和物の形をした結晶性ナテグリニド。
【請求項１０７】
Ｔ形ナテグリニドメタノール溶媒和物である、請求項１０６に記載の結晶性ナテグリニド。
【請求項１０８】
構造式でＮＴＧ・３／２ＥｔＯＨ（ｗｔ／ｗｔ）により表わされるエタノール溶媒和物の形をした結晶性ナテグリニド。
【請求項１０９】
Ｄ形ナテグリニドエタノール溶媒和物である、請求項１０８に記載の結晶性形状。
【請求項１１０】
結晶性ナテグリニドモノイパノレート。
【請求項１１１】
モノイパノレートがＧ形ナテグリニドである、請求項１１０に記載の結晶性ナテグリニド。
【請求項１１２】
ｎ−ブタノール溶媒和物の形をした結晶性ナテグリニド。
【請求項１１３】
結晶性形状がＩ形ｎ−ブタノール溶媒和物である、請求項１１２に記載の結晶性ナテグリニド。
【請求項１１４】
ｎ−プロパノール溶媒和物の形をした結晶性ナテグリニド。
【請求項１１５】
溶媒和物が約１６％〜約２４％のｎ−プロパノールを含有している、請求項１１４に記載の結晶性ナテグリニド。
【請求項１１６】
溶媒和物がＦ形ｎ−プロパノール溶媒和物である、請求項１１４に記載の結晶性ナテグリニド。
【請求項１１７】
５．２、８．２及び８．８±０．２度２θにおけるピークをもつＸＲＰＤパターンを有する固体状態でのナテグリニドの１つの結晶性形状（Ｃ形）。
【請求項１１８】
図２に実質的に記述されているようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１１７に記載の結晶性形状。
【請求項１１９】
ａ）  請求項１１７に記載の結晶性形状を得るべくジメチルアセタミド中でナテグリニドの１結晶性形状を研和する段階；及び
ｂ）  請求項１１７に記載の結晶性形状を回収する段階、
を含んで成る、請求項１１７に記載の結晶性ナテグリニドの調製プロセス。
【請求項１２０】
ａ）  ジメチルアセタミド中でナテグリニド溶液を調製する段階；
ｂ）  前記溶液から該結晶性形状を結晶化させる段階；及び
ｃ）  該結晶性形状を回収する段階、
を含んで成る、請求項１１７に記載の結晶性ナテグリニドの調製プロセス。
【請求項１２１】
８．０、１１．２、１２．０、１５．９、１６．１、１７．７及び２８．１±０．２度２θにピークをもつＸＲＰＤパターン、及び約４９、１０５及び１６８℃に吸熱ピークをもつＤＳＣサーモグラフィーから成るグループの中から選択されたデータによって特徴づけされる固体状態でのナテグリニドの１つの結晶性形状（Ｊ形）。
【請求項１２２】
ａ）  Ｎ−メチルピロリドン中でナテグリニド溶液を調製する段階；
ｂ）  前記溶液から該結晶性形状を結晶化させる段階；及び
ｃ）  該結晶性形状を回収する段階、
を含んで成る請求項１２１に記載の結晶性形状の調製プロセス。
【請求項１２３】
ａ）  請求項１２１に記載の結晶性形状を得るべくＮ−メチルピロリドン中でナテグリニドの１結晶性形状を研和する段階；及び
ｂ）  請求項１２１に記載の結晶性形状を回収する段階、
を含んで成る、請求項１２１に記載の結晶性形状の調製プロセス。
【請求項１２４】
９．５、１５．４、１７．１及び２１．１±０．２度２θにピークをもつＸＲＰＤパターン、及び約７９、１０５、１４５及び１７０℃に吸熱ピークをもつＤＳＣサーモグラフィーから成るグループの中から選択されたデータを特徴とする固体状態でのナテグリニドの１つの結晶性形状（Ｋ形）。
【請求項１２５】
ａ）  ＤＭＦ中でナテグリニド溶液を調製する段階、
ｂ）  前記溶液から該結晶性形状を結晶化させる段階及び
ｃ）  該結晶性形状を回収する段階、
を含んで成る請求項１２４に記載の結晶性形状の調製プロセス。
【請求項１２６】
ａ）  請求項１２４に記載の結晶性形状を得るべくＤＭＦ中でナテグリニドの１結晶性形状を研和する段階；及び
ｂ）  前記結晶性形状を回収する段階、
を含んで成る、請求項１２４に記載の結晶性形状の調製プロセス。
【請求項１２７】
４．５、５．８、１１．４及び１６．４±０．２度２θにピークをもつＸＲＰＤパターン、及び約８１及び１３９℃に吸熱ピークをもつＤＳＣサーモグラフィーから成るグループの中から選択されたデータを特徴とするナテグリニドの１つの結晶性形状（Ｖ形）。
【請求項１２８】
ａ）  ジメチルエタン中でナテグリニド溶液を調製する段階；
ｂ）  前記溶液から該結晶性形状を結晶化させる段階；及び
ｃ）  該結晶性形状を回収する段階、
を含んで成る請求項１２７に記載の結晶性形状の調製プロセス。
【請求項１２９】
ａ）  請求項１２１に記載の結晶性形状を得るべくジメトキシエタン中でナテグリニドの１結晶性形状を研和する段階、ここで研和されたナテグリニドがＵ形でないことを条件とする；及び
ｂ）  請求項１２７に記載の結晶性形状を回収する段階、
を含んで成る、請求項１２７に記載の結晶性形状の調製プロセス。
【請求項１３０】
研和されたナテグリニドがＨ形である、請求項１２９に記載のプロセス。
【請求項１３１】
４．６、９．４、１３．９及び１８．８±０．２度２θにピークをもつＸＲＰＤパターン及び約９１及び１００℃に吸熱ピークをもつＤＳＣサーモグラフィーから成るグループの中から選択されたデータによって特徴づけされる固体状態でのナテグリニドの１つの結晶性形状（β形）。
【請求項１３２】
Ｊ形結晶性ナテグリニドを加熱する段階を含んで成る、請求項１３１に記載の結晶性形状の調製プロセス。
【請求項１３３】
Ｎ−メチルピロリドン中でのＨ形ナテグリニドの研和から得られた固体を加熱する段階を含んで成る、請求項１３１に記載の結晶性形状の調製プロセス。
【請求項１３４】
４．４、８．９、１８．４、１８．８及び１９．５±０．２度２θにピークをもつＸＲＰＤパターン及び約９３及び１３６℃に吸熱ピークをもつＤＳＣサーモグラフィーから成るグループの中から選択されたデータを特徴とするナテグリニドの１つの結晶性形状（γ形）。
【請求項１３５】
Ｎメチルピロリドン中でナテグリニドの１つの結晶性形状を研和して得られた固体を加熱する段階を含んで成り、ここで研和されたナテグリニドがＨ形でないことを条件とする、請求項１３４に記載の結晶性形状の調製プロセス。
【請求項１３６】
研和されたナテグリニドの結晶性形状がＵ形ナテグリニドである、請求項１３５に記載のプロセス。
【請求項１３７】
４．２、１３．０、１３．６、１４．３、１６．２、１６．７及び１９．６±０．２度２θにピークをもつＸＲＰＤパターン及び約６４、１０８及び１２９℃に吸熱ピークをもつＤＳＣサーモグラフィーから成るグループの中から選択されたデータを特徴とするナテグリニドの１つの結晶性形状（ε形）。
【請求項１３８】
ａ）  アセトン、アセトニトリル及びニトロメタンから成るグループの中から選択された溶媒の中でナテグリニド溶液を調製する段階；
ｂ）  前記溶液から該結晶性形状を結晶化させる段階及び
ｃ）  該結晶性形状を回収する段階、
を含んで成る請求項１３７に記載の結晶性形状の調製プロセス。
【請求項１３９】
前記溶媒がニトロメタンである、請求項１３８に記載のプロセス。
【請求項１４０】
ａ）  請求項１３７に記載の結晶性形状を得るべくニトロメタン中でナテグリニドの１つの結晶性形状を研和する段階、ここで研和された該結晶性形状がＵ形でないことを条件とする；及び
ｂ）  請求項１３７に記載の結晶性形状を回収する段階、
を含んで成る、請求項１３７に記載の結晶性形状の調製プロセス。
【請求項１４１】
研和された結晶性形状がＨ形である、請求項１４０に記載のプロセス。
【請求項１４２】
ジメチルアセタミド溶媒和物である、ナテグリニドの１つの結晶性形状。
【請求項１４３】
Ｃ形ナテグリニドである、請求項１４２に記載の結晶性形状。
【請求項１４４】
ｎ−メチルピロリドン溶媒和物である、ナテグリニドの１つの結晶性形状。
【請求項１４５】
Ｊ形ナテグリニドである、請求項１４４に記載の結晶性形状。
【請求項１４６】
ジメチルホルムアミド溶媒和物である、ナテグリニドの結晶性形状。
【請求項１４７】
Ｋ形ナテグリニドである、請求項１４６に記載の結晶性形状。
【請求項１４８】
ジメトキシエタン溶媒和物である、ナテグリニドのα１結晶性形状。
【請求項１４９】
Ｖ形ナテグリニドである、請求項１４８に記載の結晶性形状。
【請求項１５０】
Ｎ-メチルピロリドン溶媒和物である、ナテグリニドの結晶性形状。
【請求項１５１】
ガンマ形又はベータ形のナテグリニドである、請求項１５０に記載の結晶性形状。
【請求項１５２】
アセトン、アセトニトリル及びニトロメタンから成るグループの中から選択された溶媒の溶媒和物である、ナテグリニドの１つの結晶性形状。
【請求項１５３】
溶媒がアセトン又はニトロメタンである、請求項１５２に記載の結晶性形状。
【請求項１５４】
イプシロン形ナテグリニドである、請求項１５２に記載の結晶性形状。
【請求項１５５】
６．６、１３．３、１３．９、１６．８、２７．２及び２８．０±０．２度２θにピークをもつＸＲＰＤパターン及び約７０、９８及び１３８℃に吸熱ピークをもつＤＳＣサーモグラフィーから成るグループの中から選択されたデータを特徴とするナテグリニドの１つの結晶性形状（Ａ形）。
【請求項１５６】
ａ）  キシレン中でナテグリニドの溶液を調製する段階；
ｂ）  前記溶液から該結晶性形状を結晶化させる段階；及び
ｃ）  該結晶性形状を回収する段階、
を含んで成る、請求項１５５に記載の結晶性形状の調製プロセス。
【請求項１５７】
１６．２、１６．４、１７．０、１７．８、１８．６、１９．４及び１９．６±０．２度２θにピークをもつＸＲＰＤパターン及び約９０、１０２及び１２８℃に吸熱ピークをもつＤＳＣサーモグラフィーから成るグループの中から選択されたデータを特徴とするナテグリニドの１つの結晶性形状（Ｍ形）。
【請求項１５８】
ａ）  四塩化炭素中でナテグリニドの溶液を調製する段階；
ｂ）  前記溶液から該結晶性形状を結晶化させる段階；及び
ｃ）  該結晶性形状を回収する段階、
を含んで成る、請求項１５７に記載のナテグリニドの結晶性形状の調製プロセス。
【請求項１５９】
５．３、５．５、８．９、９．９、２０．４及び２１．１±０．２度２θにピークをもつＸＲＰＤパターン及び約７７、１００、１３０及び１３７℃にもつピークをもつＤＳＣサーモグラフィーから成るグループの中から選択されたデータを特徴とするナテグリニドの１つの結晶性形状（Ｎ形）。
【請求項１６０】
ａ）  ジクロロエタン中でナテグリニドの溶液を調製する段階；
ｂ）  前記溶液から該結晶性ナテグリニドを結晶化させる段階；及び
ｃ）  該結晶性ナテグリニドを回収する段階、
を含んで成る、請求項１５９に記載の結晶性形状の調製プロセス。
【請求項１６１】
５．１、５．６、１６．２及び１９．８±０．２度２θにピークをもつＸＲＰＤパターン及び約１０２及び１２６℃に吸熱ピークをもつＤＳＣサーモグラフィーから成るグループの中から選択されたデータによって特徴づけされるナテグリニドの１つの結晶性形状（Ｑ形）。
【請求項１６２】
ａ）  クロロホルム中でナテグリニドの溶液を調製する段階；
ｂ）  前記溶液から該結晶性形状を結晶化させる段階；及び
ｃ）  該結晶性ナテグリニドを回収する段階、
を含んで成る、請求項１６１に記載のナテグリニドの結晶性形状の調製プロセス。
【請求項１６３】
ａ）  クロロホルム中でナテグリニドの１つの結晶性形状を研和する段階、ここで研和されたナテグリニドがＵ形でないことを条件とする；及び
ｂ）  請求項１６１に記載の結晶性形状を回収する段階、
を含んで成る、請求項１６１に記載の結晶性形状の調製プロセス。
【請求項１６４】
研和されたナテグリニドがＨ形である、請求項１６３に記載のプロセス。
【請求項１６５】
ａ）  請求項１６１に記載の結晶性形状を得るべくジクロロエタン中でナテグリニドの１つの結晶性形状を研和する段階；及び
ｂ）  請求項１６１に記載の結晶性形状を回収する段階、
を含んで成る、請求項１６１に記載の結晶性形状の調製プロセス。
【請求項１６６】
該結晶性形状（Ｙ形）が６．１、１４．２、１５．１及び１８．７±０．２度２θにピークをもつＸＲＰＤパターンを有する、ナテグリニドの１つの結晶性形状。
【請求項１６７】
図１６６に実質的に描かれている通りのＸＲＰＤパターンを有する、請求項１６６に記載の結晶性形状。
【請求項１６８】
約８時間約６０℃の温度まで加熱した時点で安定している、請求項１６６に記載のナテグリニドの結晶性形状。
【請求項１６９】
結晶性形状を得るべく、固体状態のナテグリニドをジクロロメタンの蒸気と接触させる段階を含んで成り、接触させられたナテグリニドが蒸気を吸収する、請求項１６６に記載の結晶性形状のジクロロメタン溶媒和物の調製プロセス。
【請求項１７０】
ａ）  請求項１６６に記載の結晶性形状を得るべくジクロロメタン中でナテグリニドの１つの結晶性形状を研和する段階及び
ｂ）  請求項１６６に記載の結晶性形状を回収する段階、
を含んで成る、請求項１６６に記載の結晶性形状のジクロロメタン溶媒和物の調製プロセス。
【請求項１７１】
研和されたナテグリニドがＨ形である、請求項１７０に記載のプロセス。
【請求項１７２】
ａ）  ジクロロメタン中でナテグリニドの溶液を調製する段階；
ｂ）  前記溶液から該結晶性形状を結晶化させる段階；及び
ｃ）  該結晶性形状を回収する段階、
を含んで成る、請求項１６６に記載のナテグリニドの結晶性形状の調製プロセス。
【請求項１７３】
請求項１６６に記載の結晶性形状を得るのに充分な時間適切な温度でＱ形結晶性ナテグリニドを貯蔵する段階を含んで成る、請求項１６６に記載の結晶性形状のクロロホルム溶媒和物の調製プロセス。
【請求項１７４】
ａ）  水性溶媒中でナテグリニドのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩の溶液を調製する段階；
ｂ）  Ｚ形ナテグリニドを沈殿させるべく前記前記溶液を酸性化する段階；及び
ｃ）  前記結晶性形状を回収する段階、
を含んで成る、Ｚ形結晶性ナテグリニドの調製プロセス。
【請求項１７５】
前記水性溶媒が、助溶媒を含まない水である、請求項１７４に記載のプロセス。
【請求項１７６】
塩がカリウム又はナトリウムの塩である、請求項１７４に記載のプロセス。
【請求項１７７】
ａ）  酢酸エチル及びＣ5〜Ｃ12炭化水素の混合物の中でナテグリニド溶液を調製する段階、
ｂ）  前記溶液からナテグリニドの該結晶性形状を結晶化させる段階；及び
ｃ）  前記結晶性形状を回収する段階、
を含んで成る、Ｚ形結晶性ナテグリニドの調製プロセス。
【請求項１７８】
前記炭化水素がヘプタンである、請求項１７７に記載のプロセス。
【請求項１７９】
ヘプタン対酢酸エチル比が約２〜約４（ｖ／ｖ）である、請求項１７８に記載のプロセス。
【請求項１８０】
Ｚ形を得るのに充分な時間、水中でデルタ形ナテグリニドを研和する段階を含む、Ｚ形ナテグリニドの調製プロセス。
【請求項１８１】
４．８、７．８、１５．５、１７．７±０．２度２θにピークをもつＸＲＰＤパターン；及び約７０℃、１０４℃、及び１３０℃に吸熱ピークと約１１５℃における発熱ピークをもつＤＳＣサーモグラフィーから成るグループの中から選択されたデータを特徴とするナテグリニドの１つの結晶性形状（θ形）。
【請求項１８２】
ａ）  メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン及び酢酸エチル及びヘプタンから成るグループの中から選択された溶媒の混合物中でナテグリニドの溶液を調製する段階；
ｂ）  ナテグリニドの該結晶性形状を結晶化させる段階；及び
ｃ）  ナテグリニドの結晶性形状を回収する段階、
を含んで成る、請求項１８１に記載の結晶性ナテグリニドの調製プロセス。
【請求項１８３】
結晶化が約０℃〜約１０℃の温度で実施される、請求項１８２に記載のプロセス。
【請求項１８４】
溶媒が酢酸エチルである、請求項１８２に記載のプロセス。
【請求項１８５】
キシレンの溶媒和物である、ナテグリニドの結晶性形状。
【請求項１８６】
Ａ形ナテグリニドである、請求項１８５に記載の結晶性形状。
【請求項１８７】
四塩化炭素の溶媒和物である、ナテグリニドの結晶性形状。
【請求項１８８】
Ｍ形ナテグリニドである、請求項１８７に記載の結晶性形状。
【請求項１８９】
ジクロロエタンの溶媒和物である、ナテグリニドの結晶性形状。
【請求項１９０】
Ｎ形ナテグリニドである、請求項１８９に記載の結晶性形状。
【請求項１９１】
クロロホルムの溶媒和物である、ナテグリニドの結晶性形状。
【請求項１９２】
Ｙ形ナテグリニドである、請求項１９１に記載の結晶性形状。
【請求項１９３】
Ｑ形ナテグリニドである、請求項１９１に記載の結晶性形状。
【請求項１９４】
ジクロロメタンの溶媒和物である、ナテグリニドの結晶性形状。
【請求項１９５】
Ｙ形ナテグリニドである、請求項１９４に記載の結晶性形状。
【請求項１９６】
ヘプタンの溶媒和物である、ナテグリニドの結晶性形状。
【請求項１９７】
θ形ナテグリニドである、請求項１９６に記載の結晶性形状。
【請求項１９８】
４．５、７．８、１５．５、１６．９、１７．８、１９．２、１９．７±０．２度２θにピークをもつＸＲＰＤパターンを特徴とする、ナテグリニドの１つの結晶性形状（オメガ）。
【請求項１９９】
ａ）  水とイソプロパノールの混合物の中でナテグリニドの溶液を調製する段階；
ｂ）  前記溶液から該結晶性形状を結晶化させる段階；及び
ｃ）  該結晶性ナテグリニドを回収する段階、
を含んで成る、請求項１９８に記載の結晶性ナテグリニドの調製プロセス。
【請求項２００】
水対イソプロパノール比が約１／２〜約１／５（ｖｏｌ／ｖｏｌ）である、請求項１９９に記載のプロセス。
【請求項２０１】
請求項１９８に記載の結晶性形状を加熱する段階を含んで成る、Ｚ形ナテグリニドの調製プロセス。
【請求項２０２】
イソプロパノールと水の溶媒和形状である、ナテグリニドの結晶性形状。
【請求項２０３】
約５０％の水とイソプロパノール（ＬＯＤ）を含有する、請求項２０２に記載の結晶性形状。
【請求項２０４】
Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｑ及びＴ、Ｖ、Ｙ、ガンマ、イプシロン、シータ、オメガから成るグループの中から選択されたナテグリニドの結晶性形状及び薬学的に受容可能な賦形剤を含んで成る、哺乳動物に投与するための薬学製剤。
【請求項２０５】
哺乳動物に対して請求項２０４に記載の薬学製剤を投与する段階を含んで成る、哺乳動物の血中レベルの糖を低下させる方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ナテグリニドの固相化学に関する。
発明の背景
（−）−Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンとして知られているナテグリニドは、以下の構造及び特性を有する：
【化１】
2006511614.tif 000002
構造式                            Ｃ19Ｈ27ＮＯ3
分子量                            ３１７．４２
正確な質量                        ３１７．１９９０９３
組成               Ｃ７１．８９％  Ｈ８．５７％  Ｎ４．４１％  Ｏ１５．１２％
【０００２】
ナテグリニドは、ＩＩ型糖尿病の治療のため６０ｍｇ及び１２０ｍｇの投薬量を有する経口錠剤として処方されるＳＴＡＲＬＩＸとして商品化されている。ＳＴＡＲＬＩＸは、単一療法としてでも又インシュリンを分泌するよう膵臓を刺激するべくメタホルミンと組合せた形ででも使用可能である。ＳＴＡＲＬＩＸのメーカーによると、ナテグリニドは、メタノール、エタノール及びクロロホルム中に自由に溶解でき、エーテル中でも溶解でき、かつアセトニトリル及びオクタノール中ではやや溶けにくく、水中では事実上不溶な白色粉末である。
【０００３】
ナテグリニドは、米国特許第４，８１６，４８４号で開示されているように、水とメタノールの混合物から結晶化され、さらに乾燥され得る。´４８４特許の手順は、当該出願人（単複）がＺ形としてラベルした水和物、又は当該出願人（単複）がＥ形としてラベルしたメタノレートを結果としてもたらす。
【０００４】
本発明は、ナテグリニドの固体状態の物理的特性に関する。これらの特性は、ナテグリニドが固体形状で得られる条件を制御することによって影響され得る。例えば固体状態の物理的特性としては、磨砕された固体の流動性が含まれる。流動性は、薬学製品への加工中の材料の取扱いやすさに影響を及ぼす。粉末化された化合物の粒子が相互に通過して容易に流動しない場合、製剤スペシャリストは、錠剤又はカプセル製剤を開発するにあたりそれを考慮に入れなくてはならず、これには、コロイド二酸化ケイ素、タルク、でんぷん及び三塩基性リン酸カルシウムといった流動促進剤の使用が必要となる可能性がある。
【０００５】
薬学化合物のもう１つの重要な固体状態特性は、水性流体中のその溶解速度である。患者の胃液中の活性成物の溶解速度は、経口投与された活性成分が患者の血流に達しうる速度について上限を課すことから、治療上の帰結を有し得る。溶解速度は同様に、シロップ、エレキシル、及びその他の液体薬品を製剤する上でも同様に１つの考慮事項である。化合物の固体状態形状は又、圧縮に対するその挙動及びその貯蔵安定性にも影響を及ぼす可能性がある。
【０００６】
これらの実際的な物理的特性は、１つの物質の特定の多形性形状を画定する単位細胞内の分子の立体配座及び配向によって影響される。多形性形状は、非晶質材料又はもう１つの多形性形状のものとは異なる熱挙動を発生させる可能性がある。熱挙動は、実験室内で、毛細管融点、熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）といった技術によって測定され、一部の多形性形状をその他の多形性形状から区別するために使用可能である。特定の多形性形状は同様に、粉末Ｘ線結晶学、固体状態Ｃ ＮＭＲ分光分析及び赤外線分光分析によって検出可能な全く異なる分光特性をも発生させる可能性がある。
【０００７】
ナテグリニドはさまざまな結晶性形状で存在する。米国特許第５，４６３，１１６号及び５，４８８，１５０号では、Ｂ型及びＨ型と呼ばれるナテグリニドの２つの結晶形状そしてそれらの調製プロセスについて開示している。これらの特許は本書に、形状についてのその開示に関し参考として内含されている。両方の形状共、融点、Ｘ線粉末回析（「ＸＲＰＤ」）パターン、ＫＢｒ中のＩＲスペクトル及びＤＳＣサーモグラフィーによって特徴づけされる。これらの特許に従うと、Ｂ型は、１２９〜１３０℃の融点を有し、一方Ｈ型は、１３６〜１４２℃の融点を有する。Ｈ型結晶は、これらの特許では、８．１、１３．１、１９．６及び１９．９±２度２θにおけるピークを伴うＸＲＰＤによって、又１５と１７±０．２度２θの間の強い反射によって、特徴づけされている。Ｂ型結晶は、これらのピークが欠如し、１５と１７±０．２度２θの間の弱い反射を有するものと報告されている。Ｈ型結晶は、約１７１４、１６４９、１５４２、及び１２１４ｃｍ-1における特徴的吸収を伴うＩＲスペクトルをもつものとして報告されている。これらの吸収は、Ｂ型結晶のスペクトル内では欠如していることが報告されている。
【０００８】
米国特許第５，４６３，１１６号に従うと、Ｂ型結晶は、不安定でＤＳＣにより実証されているように、粉砕中変化する可能性がある。Ｂ型のＤＳＣサーモグラフィーは、粉砕前に１３１．４℃で鋭い吸熱ピークを示し、一方はＨ型のものは１４０．３℃で鋭い吸熱ピークを示す。粉砕後は、Ｂ型のＤＳＣサーモグラフィーは、１３８．２℃で第２の吸熱ピークを示し、粉砕中の固体−固体変態を示唆している。
【０００９】
米国特許第５，４６３，１１６号に従うと、結晶化及びろ過の間の温度は、結晶性形状がＢ型か又はＨ型かを決定する。１０℃を上回る温度、より好ましくは１５℃を上回る温度は、Ｈ型の形成を導き、一方１０℃未満の温度はＢ型の形成を導く。
【００１０】
Ｓ型と呼ばれるナテグリニドのもう１つの結晶性形状は、２件の中国の論文中で開示されている。すなわちＡＣＴＡPharm. Sinica ２００１，３６（７），５３２−３４及びYaowu Fenxi Zazhi, ２００１，２１（５）３４２−４４である。Ｓ型は、１７２．０℃の融点、３２８３ｃｍ-1にピークを伴う（それぞれＢ形及びＨ形についての３２５７ｃｍ-1及び３３０６ｃｍ-1と異なる）フーリエ変態ＩＲ、及び３．７８±０．２度２θで強いピークを伴うＸＲＰＤパターンによって、Ｂ形及びＨ形から識別可能であるものとして報告されている。
【００１１】
米国特許第５，４６３，１１６号（「´１１６特許」）は、ナテグリニドのメタノレート、エタノレート、イソプロパノレート及びアセトニトリレート溶媒和物を列挙している。´１１６特許に従うと、非晶質ナテグリニドは、水和物及び溶媒和物を乾燥させることによって得ることができる。水和物は、エタノール及び水の１．５：１の混合物中でＢ型結晶を溶解させ、その後´１１６特許の例Ｂ−３に開示されている通りに結晶化させることによって、結晶化可能である。
【００１２】
当該出願人は、自らＺ形としてラベルしたナテグリニドの水和物を得た。しかしながら、´１１６特許の例Ｂ−３又は比較例Ａ３を反復することによっても、´４８４特許の結晶手順と同様に、Ｚ形が結果として得られる。Ｚ形は、水のみが存在する場合に得られるが、Ｂ形メタノレート又はエタノレートは、メタノール又はエタノール及び水の両方が存在する場合に得られる。
【００１３】
日本語のＰＣＴ公開であるＷＯ０２／３４７１３号はその要約の中で、溶媒が消滅するまで低温でナテグリニド溶媒和物の湿潤結晶を乾燥させその後それらに結晶遷移を受けさせる段階を含んで成る、実質的にいかなるＨ形結晶も含まないＢ形ナテグリニド結晶の調製プロセス」を提供している。ＷＯ公開の例１の当該出願人の翻訳に従うと、「ナテグリニドＨ形結晶（２４．５ｋｇ）をエタノール（３６０２）に添加し、室温で溶解するまで攪拌した。溶解を確認した時点で、（混合物）を５℃まで冷却し、１時間５℃で十分に成長させた。沈着した結晶を分離し、湿った結晶（４３．０ｋｇ）を得た。これらを４５℃で２４時間棚式乾燥炉の中で乾燥させ（含水量約１％）、次に９０℃で１２時間加熱して、結晶変態をもたらし、このとき乾燥結晶（１３．３ｋｇ）を得た。これらの結晶をＤＳＣで測定すると、特徴的Ｂ形ピークが検出された（ｍｐ．約１３０℃）が、特徴的なＨ形ピーク（ｍｐ．約１３９℃）は検出されなかった。従って、得られた結晶は、Ｂ形のみであり、Ｈ形は基本的に不在であると結論づけされた。」
【００１４】
ＷＯ公開の３頁２行目の出願人の翻訳に従うと；
「得られた湿った溶媒和物結晶（ＢＳ：冷却した溶液から）を、溶媒が消えるまで乾燥させる。このための温度は溶媒のタイプと数量に応じて異なることになるが、通常は、６０℃より低く、好ましくは５０℃低い。温度に下限はないが、［乾燥］は通常、経済上の理由で２０℃以上で実施される。乾燥は有利には減圧下で行なわれる：工業的に達成可能な減圧下では、乾燥は短時間で完了することになる。低温での乾燥は、溶媒の事実上の消滅まで続行できるが、それを完全に清浄する必要はない。５重量％の程度までの溶媒が存在したとしても、それは結晶変態中に消滅することになるため、全く問題はない。乾燥した結晶を６０〜１１０℃、好ましくは７０〜１００℃で加熱することにより、Ｂ形への結晶変態がもたらされる。結晶変態は通常、有利には０．５〜４８時間以内で実施されるが、１〜２４時間が最も好ましい。」
【００１５】
もう１つのＰＣＴ公開、ＷＯ０３／０２２２５１は、「ＡＬ型」とラベルづけされたナテグリニドの１つの結晶性形状を開示している。この結晶性形状は、１７４〜１７８℃の融点、７．５、１５．５、１９．８及び２０．２度２θにピークを伴うＸＲＰＤパターン及び、１７１１．５，１６４６．５，１５３８．７、１２３８．８、１２１５．１及び７００．５ｃｍ-1の領域内に吸収バンドを伴う赤外線スペクトルを有するものとして特徴づけされる。この結晶性形状は、特定の温度範囲下でアセトニトリル溶液から、例において得られている。
【００１６】
ナテグリニドの調製プロセスはＷＯ／０２３２８５４号の中で開示されている。
薬学的に有用な化合物の新しい多形性形状の発見は、薬学的製品の性能特性を改善する新しい機会を提供する。それは、製剤学者が、例えばターゲット放出プロフィール又はその他の所望の特徴をもつ薬物の薬学剤形を設計する上で利用できる材料のレパートリを拡大する。ナテグリニドの新しい多形性形状が、今発見されたのである。
【００１７】
発明の要約
本発明は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｙ、α（アルファ）、β（ベータ）、γ（ガンマ）、δ（デルタ）、ε（イプシロン）、σ（シグマ）、θ（シータ）、及びΩ（オメガ）形と呼ばれるナテグリニドの２６の結晶性形状を提供する。
【００１８】
これらの結晶性形状のうちの一部は、結合された溶媒すなわち結晶構造の一部を成す溶媒（溶媒和物）である。結合された溶媒をもつこれらの溶媒和物としては、Ａ形（キシレン）、Ｃ形（ジメチルアセタミド−「ＤＭＡ」）、Ｄ形（エタノール−「ＥｔＯＨ」）、Ｅ形（エタノール及びメタノール−「ＭｅＯＨ」）、Ｆ（ｎ−プロパノール−「ｎ−ＰｒＯＨ」）、Ｇ形（イソプロピルアルコール−「ＩＰＡ」）、Ｉ（ｎ−ブタノール−「ｎ−ＢｕＯＨ」）、Ｊ（Ｎ−メチルピロリドン−「ＮＭＰ」）、Ｋ形（ジメチルホルムアミド−「ＤＭＦ」）、Ｍ形（四塩化炭素−「ＣＴＣ」）、Ｎ形（ジクロロエタン−「ＤＣＥ」）、Ｏ形（メタノール）、Ｑ形（クロロホルム−「ＣＨｃｌ3」）、Ｔ形（メタノール）、Ｖ形（ジメトキシエタン−「ＤＭＥ」）、Ｙ形（クロロホルム；ジクロロメタン）、β形（Ｎ−メチルピロリドン）、γ形（Ｎ−メチルピロリドン）及びδ形（アセトン；アセトニトリル−「ＭｅＣＮ」；ニトロメタン・「ＮＭ」）及びθ形（ヘプタン）が含まれる。Ｚ形は、結晶構造内に水を有する水和物である。Ω形は、水及びイソプロピルアルコールの両方の溶媒和物である。
【００１９】
その他の結晶性形状は、結合溶媒をもたず、すなわち乾燥減量（「ＬＯＤ」）により測定した場合に約２％未満しかなく、無水物である。これらの無水物は、結晶性形状Ｌ形、Ｐ形、Ｕ形、α形、δ形及びσ形を内含する。
【００２０】
実質的に記述されたこれらの形状のＸＲＰＤパターンは、図１−２７及び６３で開示されており、特徴的ピークは表Ｉにリストアップされている。形状についてのＤＳＣサーモグラフィーは図３６〜６２に開示され、特徴的ＤＳＣピークは、表ＩＩに列挙されている。無水物及び水和物形状のＦＴＩＲスペクトル及び特徴的ピークも同様に提供されている。これらの形状の一部のＴＧＡ分析からのＬＯＤ値は、表ＩＩＩに列挙されている。結晶化手順によるさまざまな形状の調製については表ＩＶに列挙され、一方研和による調製については、表Ｖ及びＶＩに、溶媒蒸気の吸収に関するデータは表ＶＩＩ中に列挙され、溶媒除去による調製に関するデータは表ＶＩＩＩに、溶媒／貧溶媒系からの結晶化に関するデータは表ＩＸ−ＸＩ内に列挙されている。表２８は、さまざまな形状の熱安定性について要約している。
【００２１】
本発明は、さまざまな結晶性形状の薬学製剤及びその投与をも提供している。
【００２２】
発明の詳細な説明
１つの態様では、本発明は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｙ、α、β、γ、δ、ε、σ、θ及びΩ形と呼ばれるナテグリニド（「ＮＴＧ」）の２６個の結晶性形状を提供している。これらの結晶性形状は、なかでもそのＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラフィー及びＴＧＡ分析によって特徴づけされる。同様に提供されているのは、Ｂ、Ｅ、Ｈ、Ｓ、及びＺ形といったようなその他の多形性形状の調製プロセスである。
【００２３】
さまざまな結晶性形状は、多形体毎に異なるそのＸＲＰＤパターンにより特徴づけされる。Ｅ形はＸＲＲＤによってむしろＺ形と類似しているが、いくつかの差異も観察できる。３．７でのピークは、Ｅ形の特徴であり、Ｚ形のＸＲＰＤでは観察されない。１９〜２２度２シータの範囲内のパターンも又これら２つの形状の間で幾分か異なっている。表Ｉは、新しい結晶性形状のための最も特徴的なピークを列挙している。ＸＲＰＤパターンは、図１−２７及び６３に例示されている。
【００２４】
表Ｉ：ナテグリニドの結晶性形状のためのＸＲＰＤの特徴的ピーク
【表１】
2006511614.tif 000003
ナテグリニドのさまざまな結晶性形状もそのＤＳＣサーモグラフィーにより特徴づけされる。表ＩＩは、ＤＳＣピークを列挙している（吸熱ピーク）。表ＩＩに列挙されたピークに加えて、さまざまな結晶性形状の数多くが約１６５℃での発熱とそれに続く恐らくはＳ型形状への再結晶化に起因する約１７４℃での吸熱ピークを示す。
【００２５】
表ＩＩ：ナテグリニドの結晶性形状のＤＳＣピーク
【表２】
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さまざまな結晶性形状が同様に熱重量分析（ＴＧＡ）によっても分析される。ＴＧＡ測定は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｙ、Ｚ、β、γ、δ、θ及びΩ形が多大な量の結合された溶媒を含有し、ナテグリニドの溶媒和された形状とみなすことができる、ということを示している。これらの溶媒和形状のいくつかのＸＲＰＤ分析は、それらのうちのいくつかが２４時間開放びん中に放置された場合に不安定であることを示している。以上で列挙した形状とは対照的に、Ｌ、Ｐ、Ｕ、α、δ及びσ形のＴＧＡプロフィールは有意な重量損失を全く示していない。ナテグリニドのこれらの多形性形状は、結合された溶媒を含まず、すなわち約２％ＬＯＤ未満である。表ＩＩＩは、ナテグリニドの溶媒和形状の調製に用いられる溶媒ならびにＴＧＡ分析に基づくＬＯＤ値を列挙している。
【００２６】
本書で開示されたナテグリニドのエタノール溶媒和物は、約１０〜約３０重量パーセントのエタノール含有量を有する。ナテグリニドエタノール溶媒和物のエタノール溶媒和物は、ＮＴＧ・３／２ＥｔＯＨという構造式で表わされる。特定的には、溶媒和物はＤ形ナテグリニドである。
【００２７】
本書で開示されているナテグリニドのメタノール溶媒和物は、約２〜約６０重量パーセントのメタノール含有量を有する。特定的には、ナテグリニドメタノール溶媒和物が、ナテグリニドＥ形、Ｏ形及びＴ形メタノール溶媒和物として存在する。ナテグリニドメタノール溶媒和物は、構造式ＮＴＧ*１／４ＭｅＯＨ（Ｏ形）又は構造式ＮＴＧ*１／２ＭｅＯＨ（Ｅ形）により代表される。Ｔ形ナテグリニドは、約２０重量パーセントを上回るメタノールを含有する。Ｔ形のメタノール含有率は、約２０重量パーセント〜約６０重量パーセントである。
【００２８】
本書に開示されているナテグリニドのイソプロピル溶媒和物は、約１２重量パーセント〜約３０重量パーセントのイソプロピルアルコール含有量を有する。特定的には、ナテグリニドのイソプロピル溶媒和物は、Ｇ形ナテグリニドとして存在する。
【００２９】
Ｚ形ナテグリニドの水和物は、カールフィッシャー法又はＬＯＤのいずれかによって測定されて、約１０〜約５０％、より好ましくは約１０％〜約４０％、最も好ましくは約１５％〜約２５％の含水量を有する。Ω形は、イソプロパノールの水和物−溶媒和物であり、約５０％ＬＯＤの水とイソプロパノールを含有する。
ナテグリニドのヘプタン溶媒和形状、θ形は、約７〜約８重量パーセントのヘプタンを有し、構造式ＮＴＧ*１／４ヘプタンにより表わされている。
【００３０】
表ＩＩＩ：ＴＧＡによるＬＯＤ値及びナテグリニド溶媒和形状の調製に用いられる溶媒
【表３】
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【表４】
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【００３１】
無水物形状及び水和されたＺ形は同様に、ＦＴＩＲスペクトルによっても特徴づけされる。Ｚ形は、約６９９、１５４２、１６４５、１６９７、２８４８、２８６４、２９２９、３２７９及び３５０４ｃｍ-1におけるピークを伴うＦＴＩＲスペクトル（図３１）によって特徴づけされる。約１６４５、１６９７、３２７９及び３５０４ｃｍ-1で、より特徴的なピークが観察される。特徴的ＦＴＩＲピークは、無水物についてのものであり、Ｌ形、Ｕ形、Ｐ形、α、δ及びσ形が以下の表に開示されている。
【表５】
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【００３２】
さまざまな結晶性形状は、１つの形状を乾燥させた結果、もう１つの形状への変態、すなわちナテグリニドＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｚ、α、β、δ、γ、ε、θ及びΩ形がもたらされ得るという点で互いに関連づけられる。乾燥は、大気圧又は減圧下で試料を加熱させることによって実施される。一般に、好ましい温度は約４０℃〜約８０℃、より好ましくは減圧下である。これらの形状のうち、Ｂ形、Ｈ形、Ｌ形、Ｕ形及びシグマ形は熱安定性があり、加熱時にもう１つの形状に転換しない。上述の形状の多くが乾燥時にＢ形、すなわちＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｐ、Ｑ、Ｔ、Ｚ、α、β、δ、θ及びΩ形に転換する。これらの形状のうち、α、δ、Ｙ及びＯ形は幾分か安定しており、通常、高温に加熱されないかぎり、加熱後その結晶構造を保持する。例えば、δ形は、一晩６０℃まで加熱された時点で（少なくとも約８時間）安定しているが、１２０℃及び１気圧でのδ形の加熱はＢ形を結果としてもたらす。かくして、約８０℃より高い温度への加熱は、これらの形状において変態をひき起こす可能性がある。本書で使用する「安定した」という語は、特にδ形について約５重量パーセント未満より好ましくは約２％未満の多形変化を意味する。
【００３３】
一部の形状のＢ形への転換は、もう１つの形状を通して移行する。例えばΩ及びＥ形からＢ形への転換は、Ｚ形を通して進み得る。
【００３４】
Ｇ形は、一方ではＦ、Ｔ形、他方ではＢ形の間のリンクを表わし得る。Ｔ及びＦ形は、乾燥時点で、Ｂ及びＧ形の混合物へと転換し、そのため、Ｆ及びＴ形がＧ形を通過することによってＢ形へと転換する確率が高くなっている。
【００３５】
Ｂ形に転換する形状のうち、一部は時として乾燥時点でその他の形状に転換する。Ｋ形は、形状α又はＳまで転換でき、一方Ｃ形はＢ又はα形へ転換できる。α形は加熱時点でＳ形に転換できるが、α形の試料中のＢ形のシードの存在はＢ形を結果としてもたらす。恐らくはＣ及びＫ形はまずα形まで変態し、それらがＢ形又はＳ形に変態するのはα形を通してである。Ｊ形は、Ｂ形又はβ形に転換し得るが、そのＢ形への転換はβ形を通過しうる。β形を調製する上で使用されるＪ形は、好ましくは、Ｎメチルピロリドンからの結晶化により得られる。Ｊ形が、γ形の一部のシードを含む場合、加熱はγ形を結果としてもたらす。
【００３６】
イプシロン形のアセトニトリル溶媒和物は、乾燥された時点で、Ｂ形を結果としてもたらす。一方イプシロン形のニトロメタン溶媒和物は、乾燥された時点でＨ形又はＰ形をもたらす。Ｐ系が乾燥させられると、Ｈ形が得られ、そのためＨ形へのイプシロン形の転換が、Ｐ形を通過する確率が高くなる。
【００３７】
ナテグリニドのもう１つの熱安定性形状はＬ形である。Ｌ形は、Ｍ、Ｎ及びＤ形を加熱することにより得ることができる。Ｌ形を得るためには、これらのさまざまな形状は、好ましくは、減圧下で約４０℃〜約８０℃の温度範囲内、より好ましくは約５０℃で約３〜１０時間加熱される。γ形は、類似の条件下でγ形のシードを含有するＪ形を加熱することによっても調製可能である。
【００３８】
ナテグリニドのもう１つの熱安定性形状はＰ、Ｖ及びε形ナテグリニドを加熱することによって調製可能なＨ形である。Ｓ形は、α形及びＫ形を加熱することによって調製され得るが、Ｋ形からＳ形への遷移は、α形を通過し得る。
【００３９】
Ｕ形は、もう１つの熱安定性ナテグリニド形状であり、少なくとも約８．５時間、約１００℃で加熱された後遷移を受けることがない。
室温及び室内の圧力下での貯蔵も同様に、１つの形からもう１つの形への遷移をひき起こす可能性がある。Ａ形は、約一日室温で貯蔵している間に、一部Ｂ形に転換する。同様に、同じ条件下で、Ｑ形は、Ｙ形（クロロホルムを含む）へと転換し、一方Ｔ形はＥ形へと転換する。
【００４０】
α形は、それぞれｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール及びアセトニトリルといったそれらの形状と同じ溶媒から結晶化し得るという点で、Ｆ、Ｇ、Ｉ及びδ形と関係づけされる。しかしながらα形は、異なる条件下で結晶化される。例えば表ＩＶを参照のこと。α形は往々にして、長時間の結晶化段階（少なくとも約２−３日）で得られる。いかなる理論によっても束縛されないものの、この現象は、同じ溶媒から得られるものといったようなもう１つの結晶性形状の、溶媒中での経時的なα形への転換の可能性を指摘できるものである。
【００４１】
Ｅ及びＤ形も又、両方の形状共エタノールから結晶化され得るという点で、関連づけされている。しかしながら、これらの形状は、異なる条件下で結晶化する。例えば、表ＩＶを参照のこと。エタノール中でのＢ形の結晶化は、少なくとも約５日、より好ましくは少なくとも約１ヵ月延長される。いかなる理論によっても束縛されないが、当初Ｄ形が結晶化しその後溶媒中で経時的にＥ形へと転換することが可能でありうる。
【００４２】
Ｓ形を調製するためには、結晶化後に得られた湿潤試料を乾燥させなくてはならない。ｎ−ブタノール及びＤＭＦ中のナテグリニドの溶液からの結晶化は、Ｓ形を得るのに乾燥させられる必要のある溶媒和物を結果としてもたらす。湿潤な試料は、Ｋ形、Ｉ形及びアルファ形のナテグリニドである。
【００４３】
これらの形状のうち一部のものはまず最初にゲルとして現われ、次にろ過段階中に（例えばニトロメタンからのイプシロン形、及びキシレンからのＡ形）又は経時的に（例えば四塩化炭素からのＭ形及びＮ−メチルピロリドンからのＪ形）、結晶へと変態する。一般に、ゲルは、経時的に結晶化する不安定な形状である。
【００４４】
結晶性形状のいくつかを研和によって得ることができる。本書で使用されている通り、研和とは、完全な溶解無く溶媒中のナテグリニドの混合物から固体を得ることを意味する。ナテグリニドの１つの形状が特定の溶媒中で混合され、もう１つの結晶性形状への変態を可能にするのに充分な時間攪拌される。攪拌の後、懸濁液又はペーストが形成する。このとき、ろ過といったような当該技術分野において周知の技術により懸濁液から固体を分離することができる。１つの技法を挙げると、余剰の溶媒を除去するためにペーストをろ過することができる。この研和手順の結果は、さまざまな形状のナテグリニドである。
【００４５】
水中のデルタ形の研和は、約５時間後にＺ形をそして約８時間後にＥ形を結果としてもたらすことができ、これも同様に、Ｚ形のＥ形への遷移を指摘することができる。３つの形状全てを加熱してＢ形を得ることができる。
【００４６】
一部の結晶性形状は、溶媒除去によって得ることができる。まず第１に、適切な溶媒中のナテグリニドの溶液が調製される。溶媒を加熱して透明な溶液を得ることができる。溶媒は約４０℃から約７０℃まで加熱できるが、約５５℃が好ましい。次に溶媒を除去して、好ましくは前記範囲内の高温で残渣を得る。溶媒は好ましくは蒸発によって除去され、減圧下での蒸発が特に好ましい。結果として得られた残渣はその後検査される。適切な溶媒としてはエステル、ケトン、アミン、アミド、アルコール及びニトリルが含まれる。溶媒としてのアセトニトリル、アセトン、酢酸エチル及びイソプロピルアルコールの除去の結果、Ｂ形ナテグリニドが得られる。
【００４７】
結晶性形状の一部は、溶媒蒸気の吸収によって得られる。ナテグリニドを特定の溶媒の蒸気と接触させ、結果として溶媒の吸収を得る。エタノールの吸収の結果、Ｄ形が、メタノールの吸収の結果Ｏ形が、ＤＣＭの吸収の結果Ｙ形が得られる。Ｈ形は、水及びアセトンの蒸気の存在下で安定であった。
【００４８】
結晶性形状の一部は、適切な溶媒からの結晶化によって得ることができる。オメガ形は、水及びイソプロパノールの混合物からのナテグリニドの結晶化により得られる。好ましくは、水対イソプロパノールの比は、約１／２〜約１／５、より好ましくは１／３（ｖｏｌ／ｖｏ／）である。
【００４９】
Ｚ形ナテグリニドは、一般に水性溶媒中のナテグリニドのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩の溶液の酸性化によって調製される。好ましい溶媒は、助溶媒を含まない水である。好ましい塩は、ナトリウム及びカリウム塩であり、ナトリウム塩が最も好ましい。酸性化の前に、溶液は好ましくは、約８を上回るｐＨを有し、一方酸性化の後、ｐＨは好ましくは約１〜約５、最も好ましくは約２〜約５である。酸性化は、ナテグリニドの沈殿を結果としてもたらし、これは、ろ過といったような当該技術分野において周知の技術により回収可能である。
【００５０】
Ｂ形及びＵ形ナテグリニドは、酢酸エチル又はアセトンといったような有機溶媒からの結晶化によって調製可能である。Ｂ形の調製のための手順においては、結晶化は好ましくは溶媒の濃縮によって誘発され、一方Ｕ形については、溶液にシーディングすることによって誘発される。
【００５１】
Ｂ，Ｈ，Ｕ，Ｚ，δ，θ及びδ形ナテグリニドは、その全てが２つの溶媒系から調製できるという点で関係づけされる。使用される２溶媒系は、溶媒と貧溶媒の混合物である。適切な貧溶媒の例としては、トルエン及びキシレンといったようなＣ5−Ｃ12芳香族炭化水素、及びヘキサン及びヘプタンといったようなＣ5−Ｃ12飽和炭化水素がある。適切な溶媒の例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール及びｎ−プロパノールといったようなＣ1−Ｃ5アルコール、アセトンいったような低級ケトン（Ｃ3−Ｃ6）及び酢酸エチルといったような低級エステル（Ｃ3−Ｃ6）がある。結晶化の後、結晶は、ろ過及び遠心分離といったような当該技術分野において周知の技術により回収され、乾燥され得る。乾燥させるためには、温度を上昇させても、圧力を減少させても良い。１つの実施形態においては、約５０ｍｍＨｇ未満の圧力で約４０℃〜６０℃で乾燥させられる。
【００５２】
ナテグリニドが２元混合物から、特に攪拌の不在下で結晶化される場合、結晶性生成物は往々にして、表ＩＸで例示される通りＢ形である。２元混合物は、貧溶媒中にナテグリニドを懸濁させ次に溶媒を添加して溶液を形成させることによって調製される。Ｂ形ナテグリニドは、特に攪拌の不在下で約０℃及び室温といったような異なる結晶化温度で得ることができる。
【００５３】
上述の溶媒及び貧溶媒の２元混合物からの結晶化は、Ｂ形以外のその他の形状のナテグリニドを導く可能性がある。トルエン／メタノール混合物からの結晶化は、Ｅ形ナテグリニドを結果としてもたらす可能性があり、これは加熱によりＢ形に転換され得る。さらに、ヘプタン／酢酸エチルの組合せは、時として、特にさらに長い結晶化周期（約３日以上）でＢ形とＺ形の混合物を導くことができ、一方トルエン／酢酸エチル混合物はＢ形とＨ形の混合物をもたらし得る。Ｂ形とＺ形の混合物は、加熱を通してＺ形がＢ形へと転換することから、加熱を通して実質的にＢ形を含有するものへと転換され得る。
【００５４】
もう１つの実施形態においては、貧溶媒中でまずナテグリニドを懸濁させることにより溶液を調製するのではなくむしろ、溶液は溶媒中で調製されその後貧溶媒と組合わされる。この組合せは、この実施形態においては、添加時点で溶液が形成され、沈殿したあらゆる固体が溶液に戻るような形で実施される。好ましくは、貧溶媒は、溶液と貧溶媒の混合時点で直ちに沈殿が起こらないような形で加熱される。
【００５５】
溶媒／貧溶媒比は、結晶化条件及び攪拌時間に応じて、異なる形状を得ることができる。一般に、Ｚ形は、約２〜４、Ｈ形は約４〜約７、Ｂ形は約６〜約８、Ｕ形は約１〜約２、θ形は約１、δ形は約１〜約８、より好ましくは約１〜約２（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の酢酸エチル／ヘプタン比から結晶化させられる。
【００５６】
これらのうち、一部の形状はその他の形状のように結晶化し、溶媒中で充分な時間攪拌された後転換する。約−１５℃から約１０℃、好ましくは約５℃の温度での結晶化から結果として得たスラリーを攪拌することにより、δ形が結果としてもたらされる可能性がある。δ形は、Ｕ形、θ形、Ｈ形さらにはＢ形といった形状の攪拌の結果得られると思われる。好ましくは、δ形を得るための攪拌は、少なくとも約２〜３時間、より好ましくは少なくとも約１０時間実施される。
【００５７】
約１という溶媒：貧溶媒比以外では、θ形の形成は、約−１５℃から約１０℃、好ましくは５℃というさらに低い結晶化及びろ過温度で有利になると思われる。前述のように、好ましくは特定された温度範囲でのθ形の攪拌の結果、δ形が得られる。
【００５８】
Ｕ形は、有機溶媒中でＢ形又はＨ形と攪拌することによって得ることができる。
Ｕ形は、有機溶媒中でＢ形又はＨ形と攪拌することによって得ることができる。約１時間攪拌することは、Ｕ形を得るのに充分である。しかしながら、約５時間以上といったような付加的な攪拌は、δ形への遷移を結果としてもたらす可能性がある。Ｕ形は、好ましくは特定された比で、約−１５℃〜約１０℃という結晶化及びろ過温度での結晶化により得ることもできる。Ｕ形は一般に、約２５℃〜約３５℃の温度で開始し、その後約１時間未満で約０℃〜約１０℃の温度まで冷却し（ただし約５℃が好ましい）、その後約１時間未満でろ過した場合に有利な作用を受ける。より高い溶媒対貧溶媒比がθ形に比べＵ形に有利に作用し得る。
【００５９】
Ｈ形は、好ましくは特定された溶媒／貧溶媒比の下で、高低両方の結晶化温度で得ることができる。一方Ｂ形は、少なくとも約１５℃の温度で結晶化する傾向をもつ。
【００６０】
Ｚ形は一般に約一日後、少なくとも約１５℃、より好ましくは約１５℃〜約３０℃、最も好ましくは約２０℃〜約２５℃という最終結晶化温度で結晶化する。これらの形状のための初期結晶化温度は好ましくは３５℃以上で、その後数時間、より好ましくは約１時間以内で約２０℃〜約２５℃までの冷却が続く。これらの条件はＺ形を導く可能性があり、これは乾燥によりＢ形へと転換する。
【００６１】
σ形も又、Ｂ形の結晶の攪拌により得ることができる。いかなる理論によっても束縛されるわけではないが、σ形をＵ形を通って得ることすなわち、攪拌の結果Ｂ形からＵ形そしてそれに続いてσ形への遷移がもたらされることも可能であり得る。σ形を得るためには長時間、すなわち好ましくは少なくとも約１０時間の結晶化及びろ過が好まれる。
表Ｘは、高い比率の酢酸エチルの使用に起因して、貧溶媒／溶媒系内の長時間の攪拌にも関わらず、Ｂ形からその他の形状への遷移を示していない。好ましくは、溶媒／貧溶媒混合物内でＢ形の攪拌を通してその他の形を得るために１：１という溶媒対貧溶媒比が使用される。
【００６２】
プロセスの結果は、溶液と貧溶媒を組合わせた後固体を沈殿させた場合に変動し得る。この実施形態においては、組合せ段階の後に溶液を結果としてもたらすその他の実施形態とは異なり、沈殿を結果としてもたらすような形で溶液と貧溶媒が組合せられる。実質的な沈殿をひき起こすためには、好ましくは、溶液は低温の貧溶媒と組合せられる。より好ましくは、貧溶媒は、特に酢酸エチル／ヘプタン系が使用される場合、溶液よりも約２０℃〜約４０℃低温である。最も好ましくは、ヘプタンは約０℃〜約１０℃の温度を有し、酢酸エチルは約３０℃〜約４０℃の温度を有する。
この実施形態においては広範囲の溶媒／貧溶媒比及び結晶化温度でＵ形を得ることができる。例えば、表ＸＩは、約１〜約６の溶媒−貧溶媒比でかつ約０℃〜約３０℃の最終結晶化温度でＵ形を得ることができるということを示している。いかなる理論によっても束縛されるわけではないが、特に長い結晶化段階の後の特定的にはδ形及びσ形といったその他の形状の存在は、これらの形状へのＵ形の遷移の可能性を指摘している。１時間後のＢ形及びＵ形の混合物の存在も同様に、Ｂ形が溶液から直ちに結晶化され得その後Ｕ形へ遷移し、このＵ形がそれ自体経時的にδ形又はσ形へと変化し得る可能性を指摘している。
下表は、溶媒：貧溶媒系からＢ形、Ｈ形、Ｕ形、Ｚ形、δ形、θ形及びσ形を得るにあたっての指針を提供するものである：
【表６】
2006511614.tif 000008
【００６３】
沈殿手順に応じて、δ形ナテグリニドは、約０．５重量％〜約３重量％の残留ヘプタンを含有し得る。結晶形状を変更すること無しにヘプタンを除去することは、流動床乾燥機内で、約６０〜約７０℃の温度で、より好ましくは少なくとも約３時間実施可能である。残留ヘプタンは同様に、真空下で少なくとも約４０℃の温度で、撹拌下でも除去可能である。δ形は好ましくは多形的に純粋であり、約５％（ｗｔ／ｗｔ）未満、より好ましくは約２％（ｗｔ／ｗｔ）未満、最も好ましくは約０．５％（ｗｔ／ｗｔ）未満のＨ形を含有する。
【００６４】
結晶性形状δは、少なくとも約３ヵ月、約４０℃の温度及び約７５％の相対湿度で安定している。
酢酸エチル中のδ形の研和は、その他の多形形状のナテグリニドを結果としてもたらす可能性がある。酢酸エチル中約２０〜約３０℃の温度でδ形ナテグリニドを研和すると、Ｕ形が結果として得られ、一方約５０℃といったようなより高い温度（４０℃以上）での研和はＢ形を結果としてもたらす。
本発明のプロセスは、その他の多形形状と比べ、少なくとも約９５％、より好ましくは少なくとも約９８％（ｗｔ／ｗｔ）の純度でδ形及びＢ形を得ることを可能にする。これらの形状は、特にＨ形を含まずに生成され得る。
【００６５】
本発明のプロセスのために用いられる出発材料は、さまざまな溶媒和物及び水和物を含めた、あらゆる結晶性又は非晶質形状であり得る。結晶化プロセスでは、通常出発材料の結晶性形状が最終的結果に影響を及ぼすことはない。研和では、最終生成物は、出発材料に応じて変動し得る。当業者であれば、研和で所望の形状を得るための当該技術分野の範囲内の出発材料の操作を認識することであろう。
本発明のプロセスは同様に、ナテグリニドを合成する先行技術のプロセスの最終段階としても実践可能である。
【００６６】
本発明の数多くのプロセスに、特定の溶媒からの結晶化、すなわち溶液から固体材料を得ることが関与している。当業者であれば、得られる多形性の形状に影響を及ぼすことなく結晶化に関する条件を修正できることがわかるだろう。例えば、溶液を形成するべく溶媒内でナテグリニドを混合する場合には、出発材料を完全に溶解させるために、混合物を温めることが必要となるかもしれない。温めても混合物が清澄しない場合には、混合物を希釈又はろ過することができる。ろ過するためには、高温混合物を紙、グラスファイバ又はその他の膜材料又はセライトといったような清澄材に通すことができる。使用される機器及び溶液の濃度及び温度に応じて、早期の結晶化を避けるべくろ過装置を予熱する必要があるかもしれない。
沈殿を誘発するためにも、条件を変更することができる。沈殿を誘発するための好ましい方法は、溶媒の溶解度を低下させることである。溶媒の溶解度は例えば、溶媒を冷却させることによって低減させることができる。
【００６７】
１つの実施形態においては、特定の化合物に対するその溶解度を減少させかくして沈殿を結果としてもたらすために、溶液に貧溶媒が添加される。結晶化を加速するもう１つの方法は、生成物の結晶をシーディングするか又はガラス棒で結晶化容器の内部表面をかきけずることによるものである。その他の場合、結晶化は、いかなる誘発も無く自然発生的に結晶化が発生する可能性もある。本発明は、かかる誘発が特定の形状を得るのに危機的でないかぎり、ナテグリニドの特定の形状の結晶化が自然発生的に起こる場合又は誘発／加速される場合の両方の実施形態を包括するものである。  
ナテグリニドの新しい結晶性形状をもつ結晶、粉末集合体及び粗粉末から出発して既知の粒径減少方法により規定の粒度のナテグリニドを生成することができる。従来のサイズ削減の主たる作業は、原料材料の摩砕及び摩砕された材料のサイズ毎の選別である。
【００６８】
流体エネルギーミル又はミクロナイザーが、狭い粒度分布で小さいサイズの粒子を生成するその能力のため、特に好ましいタイプのミルである。当業者であれば認識する通り、ミクロナイザーは、粒子を分割するべく高速移動する流体流の中に懸濁している粒子間の衝突運動エネルギーを使用する。エアジェットミルが、好ましい流体エネルギーミルである。懸濁した粒子は圧力下で、再循環粒子流の中に注入させられる。小さい方の粒子は、ミルの内部を上方に運ばれ、サイクロンといったような粒度分類機に連結されたベント内に一掃される。原料はまず最初に、約１５０〜８５０μｍまで摩砕されるが、これは、従来のボール、ローラー又はハンマーミルを用いて行なうことができる。当業者であれば、一部の結晶性形状が粒径減少中にもう１つの形状への遷移を受ける可能性があるということを認識することだろう。
【００６９】
経口、非経口、直腸内、経皮、口腔内又は鼻腔内で投与すべき薬品として、薬学組成物を調製することができる。経口投与のための適切な形態としては、錠剤、圧縮又はコーティング丸剤、糖衣錠、包装袋、ハード又はゼラチンカプセル、舌下錠、シロップ及び懸濁液が含まれる。非経口投与の適切な形態としては、水性又は非水性溶液又は乳剤が含まれるが、一方直腸投与のための適切な投与形態には、親水性又は疎水性ビヒクルを伴う座薬が含まれる。局所投与のためには、本発明は、当該技術分野において既知の適切な経皮送達系を提供し、鼻腔内送達のためには、当該技術分野において既知の適切なエアゾル送達系が提供されている。
【００７０】
本発明の薬学製剤は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｔ、Ｖ、Ｙ、α、β、γ、δ、ε、σ、θ及びΩ形の中から選択されたナテグリニド形状を含有している。該薬学組成物は、単一の形状のナテグリニドしか含まないか、又は非晶質形状を伴い又は伴わずに、さまざまな形状のナテグリニドの混合物を含有することができる。活性成分（単複）に加えて、本発明の薬学組成物は、単数又は複数の賦形剤又はアシュバントを含有することができる。使用すべき賦形剤及び量の選択は、この分野における標準的な手順及び参考研究作業を考慮し経験に基づいて、製剤学者により容易に決定され得る。
【００７１】
希釈剤は、固体薬学組成物の嵩を増大させ、患者及び介護人が取扱いし易い組成物を含有する薬学剤形を作ることができる。固体組成物のための希釈剤としては、例えば微晶質セルロース（例Avicel（登録商標））、マイクロファインセルロース、ラクトース、澱粉、糊化済澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、砂糖、デキストレート、デキストリン、デキストローズ、第二リン酸カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクが含まれる。
【００７２】
錠剤といったような財形に圧密された固体薬学組成物は、圧縮の後活性成分及びその他の賦形剤を結合させる一助となることを含めた機能をもつ賦形剤を内含することができる。固体薬学組成物のための結合剤には、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えばカルボポル）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアールガム、硬化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＫｌｕｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、液体グルコース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、糊化済澱粉、アルギン酸ナトリウム及び澱粉が含まれる。
圧密された固体薬学組成物の患者の胃内での溶解速度は、組成物に崩壊剤を添加することによって加速させることができる。崩壊剤としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えばＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標））、コロイド二酸化ケイ素、クロスカルメローセナトリウム、クロスポビドン（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、グアールガム、マグネシウムケイ酸アルミニウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、糊化済澱粉、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸澱粉ナトリウム（例えばＥｘｐｌｏｔａｂｅ（登録商標））及び澱粉が含まれる。
【００７３】
非圧密固体組成物の流動性を改善し、秤量の精度を改善するために流動促進剤を添加することができる。流動促進剤として機能しうる賦形剤には、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、澱粉、タルク及び第三リン酸カルシウムが含まれる。
【００７４】
錠剤といったような剤形が、粉末化された組成物の圧密により作られる場合、該組成物は、パンチ及び金型からの圧力に付される。一部の賦形剤及び活性成分は、パンチ及び染料の表面に付着する傾向をもち、こうして、製品にはくぼみ及びその他の表面不規則性ができる可能性がある。接着力を低減させ、金型からの製品の離脱を容易にするため、組成物に潤滑剤を添加することができる。潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、硬化植物油、鉱物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛が含まれる。
【００７５】
着香剤及び風味増強剤は、該剤形を患者にとってより口当たりのよいものにする。本発明の組成物に内含され得る薬学組成物のための一般的な着香剤及び風味増強剤としては、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、及び酒石酸が含まれる。
外観を改善しかつ／又は製品及び単位投薬量レベルの患者による識別を容易にするため、任意の薬学的受容可能な着色料を用いて、固体及び液体組成物を着色することもできる。
【００７６】
本発明の液体薬学組成物においては、ナテグリニド及びその他の任意の固体賦形剤は、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリンといったような液体担体の中に溶解又は懸濁させられる。
液体薬学組成物は、液体担体中に溶解できない活性成分又はその他の賦形剤を組成物全体にわたり均等に分散させるため、乳化剤を含有することができる。本発明の液体組成物の中で有用であり得る乳化剤としては、例えばゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドラス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコールが含まれる。
【００７７】
本発明の液体薬学組成物は同様に、製品の口当たりを改善しかつ／又は胃腸管の内面をコーティングするため増粘剤を含有することもできる。かかる作用物質としては、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアールガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、炭酸プロピレンル、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、ナトリウム澱粉グリコール酸、澱粉トラガカント及びキサンタンガムが含まれる。
味を改善するために、ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルタム、フルクトース、マンニトール及び転化糖といった甘味剤を添加することもできる。
アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニゾール及びエチレンジアミン四酢酸といったような防腐剤及びキレート化剤を、貯蔵安定性を改善するべく摂取にとって安全なレベルで添加することが可能である。
【００７８】
本発明に従うと、液体組成物は、グルコン酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム又は酢酸ナトリウムといったような緩衝液をも内含し得る。
使用すべき賦形剤及び量の選択は、この分野における標準的な手順及び参考研究作業を考慮し経験に基づいて、製剤学者により容易に決定され得る。
本発明の固体組成物には、粉末、粒状物、集合体及び圧密組成物が含まれる。投薬量には、経口、口腔内、直腸内、非経口（皮下、筋肉及び静脈内を含む）、吸入及び点眼投与に適した投薬量が含まれる。任意の与えられたケースにおける最も適切な投与は、治療対象の身体条件の性質及び重症度に左右されるものの、本発明の最も好ましい経路は経口である。投薬量は、単位剤形の形で適切に提示され、薬学技術において周知の方法のいずれかによって調製され得る。
【００７９】
剤形には、錠剤、粉末、カプセル、座薬、包装袋、トローチ剤及び口中錠ならびに液体シロップ、懸濁液及びエリキシル剤といったような固体剤形が含まれる。
本発明の剤形は、好ましくはハード又はソフトシェルのいずれかの内部に、好ましくは本発明の粉末化又は造粒された固体組成物といった組成物を収納するカプセルであり得る。該シェルは、ゼラチンで作られていてよく、グリセリン及びソルビトールといった可塑化剤及び不透明化剤又は着色剤を任意に含有することができる。
活性成分及び賦形剤は、当該技術分野で既知の方法に従って組成物及び剤形に製剤され得る。
打錠又はカプセル充填用の組成物は、湿式造粒により調製可能である。湿式造粒では、粉末形状の活性成分及び賦形剤の一部又は全てが配合され、次に、粉末を顆粒の形に凝集させる標準的には水といった液体の存在下でさらに混合される。粒状物は、スクリーニングされ、かつ／又は摩砕され、乾燥させられ、次に所望の粒度までスクリーニングされかつ／又は摩砕される。粒状物は次に打錠されてもよいし、又は、打錠に先立ち、流動促進剤及び／又は潤滑剤といったようなその他の賦形剤が添加されてもよい。
【００８０】
打錠組成物は、従来通り乾式配合によって調製可能である。例えば、活性成分及び賦形剤の配合された組成物を小塊又はシートの形に圧密し次に圧密された顆粒の形に粉砕することができる。圧密された顆粒は、その後錠剤の形に圧縮することができる。
【００８１】
乾式造粒の代替案として、直接的圧縮技術を用いて圧密された剤形へと直接、配合組成物を圧縮することができる。直接的圧縮は、顆粒無しでより均等な錠剤を生成する。直接的圧縮打錠に特に適した賦形剤としては、微晶質セルロース、噴霧乾燥ラクトース、第二リン酸カルシウム二水和物及びコロイドシリカが含まれる。直接圧縮打錠におけるこれらの及びその他の賦形剤の適切な使用は、直接圧縮打錠の特定の製剤に挑戦する当業者にとっては、既知のことである。
【００８２】
本発明のカプセル充填には、打錠に関して記述された上述の配合物及び粒状物のいずれでも含むことができるが、これらは最終的打錠段階には付されない。
ＳＴＡＲＬＩＸの投薬量及び製剤を１つの指針として使用することができる。使用される投薬量は、約３０〜約２４０ｍｇ、より好ましくは約６０〜約１２０ｍｇのナテグリニドである。好ましくはコーティング錠の形をした本発明の薬学組成物は、食事の約１０分〜約１時間前に、好ましくは毎食約１５分前に投与される。食事を省く場合には、該用量は摂取しない。薬学組成物は同じく、メタホルミンと組合せた形でも使用可能である。
【００８３】
計器類：
Ｘ線粉末回析
Ｘ線粉末回析計、Ｓｃｉｎｔａｇ（登録商標）、可変角度計、Ｃｕ−管、固体検出器上で、Ｘ線回析を実施した。試料ホルダー：丸計ゼロ背景水晶板を伴う丸形標準アルミニウム試料ホルダー。
試料ホルダー上に試料を置きそのままの状態で即刻分析した。
走査パラメータ：範囲：２〜４０度２θ、連続走査、速度：３度１分。
ＤＳＣ：
ＤＳＣ８２１eMettler Toledo（登録商標）、試料重量；３〜５ｍｇ、加速速度：１０℃／分、るつぼ内の穴数；３．
ＴＧＡ：
Mettier ＴＧ５０（登録商標）試料重量；７〜１５ｍｇ、加熱速度；１０℃／分
ＦＴＩＲ：
Perkin-Elmer（登録商標），Spectrum One ＦＴＩＲ分光計、範囲；４０００〜４００ｃｍ-1、走査数；１６、回転；４．０ｃｍ-1、ＤＲＩＦＴ技術。
【００８４】
実施例
例１−この例は、１つの溶液からのさまざまな形状のナテグリニドの調製を示している。
ナテグリニド（５ｇ）を三角フラスコ中に入れ、規定の温度まで加熱した。透明な溶液が得られるまで、溶媒を１−ｍｌ分量で添加した（一部のケースでは、溶媒を５ｍｌ分量で添加した）。１５０ｍｌの溶媒を添加した後に透明な溶液が得られなかった場合、高温混合物をろ過した。
透明な溶液を室温で結晶化させた。結晶化が起こらなかった場合、又は貧弱であった場合、溶液を３℃で冷凍した。沈殿物をろ過で除去し（結晶化の温度に応じて５℃で又はＲＴで）、計量し、２つの等しい部分に分割した。１部分を減圧（２０〜３０ｍｍＨｇ）下で５０℃で約３〜１０時間一定の重量（±０．０１ｇ）まで乾燥させた。詳細は、表ＩＶに提示されている。
表ＩＶ．単一の溶媒からのＮＴＧの結晶化に関するデータ
【表７】
2006511614.tif 000009
【００８５】
凡例．Ｌ／Ｓ−液体／固体比；*溶媒を５ｍｌ分量で添加した；Ｔ−出発温度；Ｗｗ−ろ過後の湿潤試料の重量、Ｗｄ−  ８０〜９０℃／２０ｍｂａｒでの乾燥後の試料の重量
溶媒略号：ＭｅＯＨ−メタノールＥｔＯＨ−エタノール、ｎ−ＰｒＯＨ−ｎ−プロパノール、ＩＰＡ−２−プロパノール、ｎ−ＢｕＯＨ−ｎ−ブタノール、ＥＡ−酢酸エチル、ＮＭ−ニトロメタン、ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＡ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、ＮＭＰ−Ｎ−メチルピロリドン、ＭｅＣＮ−アセトニトリル、Ｅｔｈｅｒ−ジエチルエーテル、ＤＭＥ−ジメトキシエタン、ＤＣＭ−ジクロロメタン、ＤＣＥ−１，２−ジクロロエタン及びＣＴＣ−四塩化炭素
【００８６】
例２−この例は、さまざまな溶媒中でのＨ形及びＵ形ナテグリニドの研和を示している。
ナテグリニド（５ｇ）の三角フラスコ中に入れた。撹拌可能な混合物を調製するために１ml分量で溶媒を添加した。フラスコを室温で磁気攪拌器で撹拌した。室温で固体をろ過し、計量し２つの等しい部分に分割した。１部分を２０〜３０mm／Ｈｇの圧力下で５５℃で、一定の重量に至るまで（±０．０１ｇ）乾燥させた。
詳細は、表Ｖ及びＶＩに提示されている。
【００８７】
表Ｖ−単一溶媒でのＮＴＧの研和に関するデータ
【表８】
2006511614.tif 000010
【００８８】
表ＶＩ．単一溶媒でのＮＴＧの研和に関するデータ
【表９】
2006511614.tif 000011
【００８９】
例３−この例は、ナテグリニドによる溶媒蒸気の吸収を示している。
ポリプロピレンの缶にナテグリニド（３．５０ｇ）を添加し、計量した。缶を、溶媒を収納したさらに大きいポリプロピレン容器の中に導入し、室温で貯蔵した。缶を容器から取り出し、計量した（W final）。缶の中味を２つの分量に分割した。１つの分量を５５℃の温度及び２０〜３０mmHgの圧力で、一定の重量（±０．０１ｇ）に至るまで乾燥させた。詳細は、表ＶＩＩ内に提示されている。
【００９０】
表ＶＩＩ．Ｈ形ＮＴＧでの溶媒蒸気の吸収に関するデータ
【表１０】
2006511614.tif 000012
【００９１】
凡例．  Brutto−ＮＴＧを伴う缶の出発重量；W final−露呈後のＮＴＧを伴う缶の最終重量；△−  超過重量
【００９２】
例４−この例は、溶媒を除去することによるナテグリニドのさまざまな形状の調製を示す。
透明溶液が得られるまで約１５分にわたり約５５℃で以下の溶媒中にナテグリニド（５ｇ）を溶解させた。約５５℃／２０〜３０mmHgでの蒸発により乾燥するまで溶媒を除去して乾燥ナテグリニドを得た。
表ＶＩＩＩ−溶媒除去に関するデータ
【表１１】
2006511614.tif 000013
【００９３】
例５−この例はＺ形の調製を示している。
室温でＤ−フェニルアラニン（PheＯＨ，７．７３ｇ）を３．５％のＮａＯＨ（１８５ml、３．５当量）で処理して、対応するＮａ塩の透明な溶液を得た。室温で撹拌しながら３分間にわたり、以上で得たPhe−ＯＨの溶液に対して、純粋なトランス−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボニルクロリドの溶液（ＩＰＣＨＡＣ，９．０２ｇ，１．０１当量）を添加した。漏斗中のＩＰＣＨＡＣの残りをトルエン（１ml）で洗浄し、添加した。結果として得た混合物を１時間撹拌し、１０％のＨＣｌ（３２ml）で処理して、撹拌しながらｐＨを３に調整した。１時間混合物を撹拌し、ろ過した。固体を水（２００ml）で洗浄し、充分吸い込んで３３．３ｇの湿った生成物を得、これは、７８℃／２．２mbarでの乾燥後重量が減った。検定９８．４％，純度＞９９％，収量８６％
【００９４】
例６−この例は、二元混合物（溶媒／貧溶媒）からの結晶化によるナテグリニドの調製を示している。
三角フラスコ中に、ナテグリニド（５ｇ）及び貧溶媒（２０ml）を入れた。混合物を約１５分にわたり約５５℃で加熱し、その後、透明な溶液が得られるまで０．２５〜１mlの分量で溶媒を添加した。透明な溶液を、室温で撹拌無く結晶化させた。
２４時間後に結晶化が起こらなかった場合又は貧弱であった場合、溶液を３〜５℃で冷凍させた。沈殿物をろ過で除去して（結晶化温度に応じてＲＴ又は５℃で）、Ｂ形を得た。減圧（２０〜３０mmHg）下で５０℃で、湿潤材料を乾燥させて、乾燥したＢ形を得た。
【００９５】
表ＩＸ．二元溶媒からのＮＴＧの結晶化に関するデータ
【表１２】
2006511614.tif 000014
【００９６】
凡例：
Ｌ／Ｓ−液体／固体比（液体＝溶媒＋貧溶媒）；ｆ−記号Ｒ.Ｔ→３は、結晶化が室温で開始し、次に混合物を３℃まで冷却して沈殿を完了させたことを意味している。
【００９７】
例７−デルタ形の調製
（Ａ）この例は、酢酸エチル−ヘプタン溶媒系からの結晶化によるナテグリニドデルタ形の調製を示している。
δ形ナテグリニドの調製
３．５％のＮａＯＨ溶液（３７０ml ３．５当量）に対し２０℃で撹拌（２３０min-1）しながら、Ｄ−フェニルアラニン（１５．４４ｇ）を全て一度に添加した。直ちに透明な溶液が形成した。反応溶液に対し５分間、純粋なトランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボキシクロリド（１８．０３ｇ）を添加した。固体が形成し、温度は３２℃まで上昇した。撹拌下で２０℃で１時間混合物を撹拌した。１５％のＨ2ＳＯ4（５６．１ｇ）を反応混合物に対し全て一度に添加し、ｐＨを１〜２に調整した。混合物を１時間２０℃で撹拌し、固体生成物をろ過で除去してろ塊−７６ｇの湿潤生成物（水分６５％）を得た。ＥＡ（２００ml）中に生成物を溶解させ、水相を除去した。有機相を減圧下で５０℃で濃縮させて、ＥＡ９５mlを含有する１０４ｇの懸濁溶液を得た。溶液をろ過し、３０分間高温ヘプタン（５４℃，２５０ml）に添加した。当初形成した固体は、ＥＡ溶液を３分の２添加した後完全に溶解した。透明な溶液を２５℃まで冷却させ、Ｂ−形でシーディングし、２１５回転min-1で撹拌しながら一晩結晶化させた。固体をろ過して除去し、ヘプタン（３０ml）で洗浄した。ろ塊を６０℃／２０mbarで乾燥させて６．８４ｇのδ−形を得た。収量３３％。
【００９８】
δ形ナテグリニドの調製
３５℃まで加熱した３．５％のＮａＯＨ溶液（３７０．１２ｇ，２．７当量）に対し撹拌（２３０min-1）しながら、Ｄ−フェニルアラニン（２０．００ｇ）を全て一度に添加した。直ちに透明な溶液が形成した。高温反応混合物に対し１分間、純粋なトランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボキシクロリド（２３．３ｇ）を全て一度に添加した。混濁溶液が形成し、温度は４０℃まで上昇した。撹拌下で４０〜４３℃で２０分間混合物を撹拌した。８５％のＨ2ＳＯ4（１１．９４ｇ）を反応混合物に対し全て一度に添加し、ｐＨを１〜２に調整した。固体生成物をＥＡ（１４０ml）で抽出した。高温有機抽出物を最初に温水（１００ml）で、次に４０℃の食塩水（２５ml、３０．０ｇ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（３．０５ｇ）で１．５時間にわたり乾燥させた。有機溶液をＰＴＦＥ０．４５μｍフィルタを通してろ過し、３８℃まで加熱し、それに対して高温ヘプタン（４０℃，１２５ml）を添加した。結果として得た透明溶液を４５分間漸進的に１３℃まで冷却し、Ｂ形をしたＮＴＧをシーディングした。結晶化が開始した。次に、１７分間５℃まで混合物を冷却し、１６時間撹拌した。固体をろ過で除去し、ヘプタン−ＥＡ混合物（５；１，合計１８０ml）の低温（５℃）混合物で洗浄して３６．４９ｇの湿潤生成物（湿潤度４２．５％）を得た。湿潤生成物を６０℃／１３mbarで乾燥させて、２０．３８ｇの生成物、δ形を、９９．８％を上回る純度で得た。収量５５％。
【００９９】
δ形ナテグリニドの調製
３９℃まで加熱した３．５％のＮａＯＨ溶液（合計４１０．５ｇ、２．９９当量）に対し撹拌（１５０min-1）しながら、Ｄ−フェニルアラニン（２０．０２ｇ）を全て一度に添加した。直ちに透明な溶液が形成した。反応混合物に対し全て一度に、純粋なトランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボキシクロリド（２４．７３ｇ）を添加した。混合物（透明溶液）を、撹拌しながら４４〜４５℃で２５分間撹拌した。酢酸エチル（１４０ml）とそれに続いてＨ2ＳＯ4の８５％溶液（１４．０８ｇ）を全て一度に、反応混合物に添加してｐＨを１〜２に調整した。高温有機層を分離し、３０℃の水（１００ml）で２回洗浄し、ＰＴＦＥ０．４５μｍフィルタを通してろ過した。透明溶液（１４１ｇ）を４６℃まで加熱し、これに対し１５０min-1で撹拌しながら高温ヘプタン（４６℃，１５３ml）を添加した。透明溶液を漸進的に２８℃まで冷却し、デルタ形をシーディングした。結晶化は２４℃で発生した。混合物を２４℃で３０分間撹拌し、漸進的に５℃まで冷却し、一晩５℃で撹拌した。固体をろ過により除去し、低温（５℃）のヘプタン−ＥＡ 混合物（６：１，合計３０ml）で洗浄して４９．１ｇの湿潤生成物をデルタ形（湿潤度５０％）で得た。湿潤生成物を２４時間２３℃／２０mbarで乾燥させて、純度＞９９．８％でデルタ形で２４．６５ｇの生成物を得た。収量６５％。
【０１００】
（Ｂ）この例は、結晶化δ形の調製を示す。
粗製ナテグリニド（５０グラム）を酢酸エチル（２００ml）及び水（２．５ml）の中に４５℃で溶解させた。５０℃の高温ヘプタン（２６０ml）を添加した。混合物をなお完全に溶解させた。混合物を３０℃に冷却させ、δ形ナテグリニド（０．１グラム）をシーディングした。混合物を３０分間撹拌し、次に２時間で１０℃未満まで冷却した。混合物を一晩５〜１０℃で撹拌し、次に真空でろ過した。湿潤生成物を酢酸エチル（１００ml）ヘプタン混合物（比  １：３ｖ/ｖ）で洗浄した。湿潤生成物を、一晩５０℃で真空オーブン内で乾燥させた。湿潤及び乾燥試料は両方共δ形であった。
【０１０１】
出発材料：湿潤ナテグリニド（４０％の合計湿潤度・２mlの水、１０mlの酢酸エチル，２１mlのヘプタン）。湿潤粗製ナテグリニド（８３グラム）及び乾燥ナテグリニド（５０グラム）を４５℃の酢酸エチル（１９０ml）中に溶解させた。５０℃の高温ヘプタン（２３９ml）を添加した。溶液を３０℃まで冷却し、δ形ナテグリニド（０．１グラム）をシーディングした。混合物を３０分間撹拌し、次に２時間で１０℃未満まで冷却した。混合物を一晩５〜１０℃で撹拌し、次に真空でろ過した。湿潤生成物を酢酸エチルヘプタン混合物（１００ml）（比  １：３ｖ/ｖ）で洗浄した。湿潤生成物を、一晩５０℃で真空オーブン内で乾燥させた。湿潤及び乾燥試料は両方共δ形であった。
【０１０２】
（Ｃ）この例は、流動層乾燥機によるδ形の乾燥を示している。
約３％のヘプタン（wt／wt）を伴うデルタ形ナテグリニド（１０グラム）を６０℃で４時間流動層乾燥機の中で乾燥させた。酢酸エチルが検出限界下になった後、残留ヘプタンは１５７８ppmであった。乾燥生成物の多形形状はデルタである。
これらの手順に従って、一連の実験をさまざまなヘプタン／エチル比、液体／固体化、温度及びシーディングの下で実施した。結果は、表Ｘにまとめられている。
【０１０３】
表Ｘ．ＥＡ−ヘプタン溶媒系中でのＮＴＧの結晶化に関するデータ
【表１３】
2006511614.tif 000015
【０１０４】
温度プロフィール：結晶化温度（ｈ）→最終温度（ｈ）：Ｌ，ｔ−Ｌ，トランス−異性体
【０１０５】
例８．この例は、組合せ後に溶液へと移行することのない沈殿によるナテグリニドの形状の調製を示している。
Ｕ形ナテグリニドの調製
３．５％のＮａＯＨ溶液（３６９．７３ml，２．７当量）に対し２０℃で撹拌（２３０回転min-1）しながら、Ｄ−フェニルアラニン（２０．０２ｇ）を全て一度に添加した。直ちに透明な溶液が形成した。高温反応溶液に対し１分間、純粋なトランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボキシクロリド（２３．９ｇ）を添加した。固体が形成し、温度は３２℃まで上昇した。撹拌下で２０℃で４０分間混合物を撹拌した。８５％のＨ2ＳＯ4溶液（１１．５５ｇ）を反応混合物に対し全て一度に添加し、ｐＨを１〜２に調整した。固体生成物を５５分間５５℃でＥＡ（１５０ml）で抽出した。高温有機抽出物を温水（１００ml）で洗浄し、その後食塩水（４０℃，５０ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で１．５時間にわたり乾燥させ、ろ過した。減圧下でＥＡの余剰分を除去し、〜５４ｇ（６０ml）のＥＡを含有する溶液を８６ｇ得た。最終的にＥＡ溶液をＰＴＦＥ０．４５μｍのフィルタを通して、３５℃まで加熱させた清浄な滴下漏斗内にろ過した。ヘプタン（３２０ml）を反応装置内に入れ、５℃まで冷却し、Ｂ形をシーディングした。撹拌下で低温ヘプタンに対し５分間、透明で高温のＥＡ溶液を添加した。直ちに沈殿が起こり、固体を得た。混合物を２．５時間５℃で撹拌した。固体をろ過で除去し、低温（５℃）のヘプタン−ＥＡ混合物（４．５；１，合計〜１２０ml）で洗浄し、６３．６２ｇの湿潤生成物（湿潤度５４％）を得た。６０℃／１０mbarでろ塊（６２．４ｇ）を乾燥させて、Ｕ形で〜０．６％のＬ，トランス異性体（その他の不純物＜０．１％）を内含する２８．６ｇの生成物を得た。収量７７％。
【０１０６】
表ＸＩ．結晶化プロセス中のＮＴＧの結晶化に関するデータ（組合せ後に溶液中に移行することのない沈殿）
【表１４】
2006511614.tif 000016
ＴEA−ＥＡ溶液の温度；  ＴAS（time）−貧溶媒の温度（露呈時間）→最終温度（露呈時間）：Ｌ，ｔ−Ｌ，トランス−異性体の量。
【０１０７】
例９−Ｕ形ナテグリニドの加熱
Ｕ形ナテグリニドの試料（〜１ｇ）を６グラム入りバイアルの中に導入し、１００℃の油浴の中で８．５時間にわたり加熱した。バイアルを浴から抽出し、結果として得た試料は、ＸＲＰＤによりＵ形を示した。
Ｕ形ナテグリニドの試料（〜０．５ｇ）を１時間１２０°まで大気圧下で加熱した。結果として得た試料は、ＸＲＰＤでＵ形を示した。
【０１０８】
例１０−δ形ナテグリニドの加熱
１時間大気圧でδ形ナテグリニドの試料（〜０．５ｇ）を加熱した。結果として得た試料はＸＲＰＤによりＢ形を示した。
【０１０９】
例１１−オメガ形の調製
室温でイソプロパノール（１５ml）中にデルタ形ナテグリニド（５グラム）を溶解させた。溶液を〜０℃まで冷却させた。水（６ml）を加えた。白色固体が突然沈殿した。固体を３５℃まで加熱し、結果として完全な溶解をもたらした。溶液を〜７℃まで冷却し、生成物を沈殿させた。生成物を真空でろ過させた。ＸＲＰＤは、オメガ形の存在を確認した。
【０１１０】
例１２．オメガ形の湿潤試料の乾燥
例１１の生成物を一晩真空オーブン内で５０℃で乾燥させ、ＸＲＤにより分析した。オメガ形及びＺ形の混合物を得た。
【０１１１】
例１３−この例は、酢酸エチル中でδ形を研和することによるＵ形の調製を例示している。
δ形ナテグリニド（５グラム）を２時間２５℃で酢酸エチル（１０ml）中で研和した。湿潤材料を真空下でろ過し、酢酸エチル（１０ml）で洗浄した。湿潤生成物を一晩、真空オーブン内で５０℃で乾燥させた。湿潤及び乾燥生成物はＵ形であった。
【０１１２】
例１４．この例は、酢酸エチル中でδ形を研和させることによるＢ形の調製を示している。
１時間５０℃で酢酸エチル（１０ml）中で、δ形ナテグリニド（５グラム）を研和した。混合物を２０℃まで冷却し、１時間研和した。湿潤材料を真空でろ過し、酢酸エチル（１０ml）で洗浄した。湿潤生成物を一晩、真空オーブン内で５０℃で乾燥させた。湿潤及び乾燥生成物を、Ｂ形として得た。
【０１１３】
例１５−Ｂ形ナテグリニドの調製のためのプロセス
Ｂ形ナテグリニドは同様に、イソプロパノールからのＧ形ナテグリニドの沈殿及びそれに続くＧ形からＢ形への転換によっても得ることができる。この実施形態においては、δ形ナテグリニドといったようなナテグリニドの１つの形状（約３％のＬＯＤ）が、約４０〜約５０℃の好ましい温度範囲内でＩＰＡ／Ｈ2Ｏ 混合物中に溶解させられる。好ましくは、溶媒混合物中のＩＰＡ濃度は約５０％〜約７０％（ｖ/ｖ）の範囲内にあり、溶媒混合物の体積はナテグリニドの単位重量あたり約５〜約２０体積である。
溶解後に得られた溶液は好ましくはＢ形の結晶をシーディングするため約３０℃の温度まで冷却される。シーディングされた溶液は好ましくは約３０分から約３時間、シーディング温度で撹拌させられる。次に溶液を約０℃プラス／マイナス５℃まで好ましくは少なくとも約５時間冷却し、好ましくは少なくとも約３０分間５℃で撹拌した。沈殿したナテグリニド結晶を回収し、約７０〜約９０℃の好ましい温度で減圧下で乾燥させて、Ｂ形ナテグリニドを得ることができる。
この実施形態では、結晶化の前に、出発材料を任意にＩＰＡ又はＩＰＡ／Ｈ2Ｏ 混合物（結晶化混合物と同じ溶媒比）中に溶解させ、その後続いて減圧下で蒸発させることができる。蒸発の後、ＩＰＡ／Ｈ2Ｏ 混合物を反応装置内に補給して溶液を得る。蒸発後にＢ形ナテグリニドが得られる。
ＩＰＡを使用することにより、図６４に例示されている通りの最終生成物中の不純物としてメチルエステルを除去することができる。
【０１１４】
例１５（Ａ）
２５℃でＩＰＡ（２４０ml）中にナテグリニド（４０グラム）を溶解させた。溶液をろ過して不溶性材料を除去した。透明な溶液を５０℃まで加熱し、５時間撹拌した。撹拌後、溶媒を減圧下で蒸発させた。ＸＲＤにより残渣をテストし、Ｂ形であることがわかった。
【０１１５】
例１５（Ｂ）
ナテグリニド（３０グラム）を、反応装置内でＩＰＡ（１５０ml）中に溶解させた。ジャケット温度Ｔj＝５０℃で減圧下で溶媒を蒸発させた。反応装置にＩＰＡ（１５０ml）を供給することによって溶液を得、Ｔj＝５０℃で水（１５０ml）を補給した。透明な溶液を得、ＴＲ＝２９．４℃まで冷却し、Ｂ型結晶をシーディングした。シーディングした溶液をさらに３時間ＴＲ＝２９．４℃で撹拌し、その後、１０時間ＴＲ＝０℃まで冷却した。０℃で、結果として得たスラリーをさらに５時間（一晩）撹拌した。結晶を単離し、９０℃で減圧下で乾燥させた。ＸＲＤにより湿潤結晶をテストし、Ｇ型であることがわかった。乾燥した結晶をＸＲＤによりテストし、Ｂ型であることがわかった。
【０１１６】
例１５（Ｃ）
丸底フラスコ内でＩＰＡ（２００ml）中にナテグリニド（２０グラム）を溶解させ、溶媒を５０℃の温度で減圧下で蒸発させた。ＩＰＡ（２００ml）と水（２００ml）を丸底フラスコ内に補給して透明な溶液を得た。溶液を反応装置に移し、ＴＲ＝２８℃の温度まで冷却した。２８℃で溶液にＢ型結晶をシーディングした。
さらに２時間、２８℃でシーディングされた溶液を撹拌し、その後１０時間５℃まで冷却した。５℃で、さらに４時間（一晩）溶液を撹拌した。生成物を単離し、減圧下で９０℃で乾燥させた。ＸＲＤにより湿潤結晶をテストし、Ｇ型であることがわかった。乾燥結晶をＸＲＤでテストし、Ｂ型であることがわかった。
【０１１７】
例１６．水中での研和によるＢ形ナテグリニドの調製プロセス
約７時間約２５℃で５体積の水中でδ形ナテグリニドを研和した。結晶を単離させ、９０℃で減圧下で乾燥させた。
例（Ａ）：  湿潤な出発材料の研和
２５℃で２５０mlの水中で、湿潤なδ形ナテグリニド（約３７％のＬＯＤ）５０グラムを研和した。４時間の研和の後、スラリーの試料を採取し、９０℃で減圧下で乾燥させた。ＸＲＤにより湿潤結晶をテストし、δ型であることがわかった。ＸＲＤによって乾燥結晶をテストし、Ｂ型であることがわかった。７時間の研和後、生成物を単離し、９０℃で減圧下で乾燥させた。湿潤結晶をＸＲＤによりテストし、δ型であることがわかった。乾燥結晶をＸＲＤによりテストし、Ｂ型であることがわかった。
【０１１８】
例（Ｂ）：  乾燥した出発材料の研和
乾燥したδ形ナテグリニド５０グラムを２５℃で水２５０ml中で研和した、４．５時間の研和後、スラリーの試料を採取し、９０℃で減圧下で乾燥させた。ＸＲＤにより湿潤結晶をテストし、Ｚ型であることがわかった。ＸＲＤによって乾燥結晶をテストし、Ｂ型であることがわかった。７．５時間の研和後、生成物を単離し、９０℃で減圧下で乾燥させた。湿潤結晶をＸＲＤによりテストし、Ｅ型であることがわかった。乾燥結晶をＸＲＤによりテストし、Ｂ型であることがわかった。
【０１１９】
例１７−Ｕ形ナテグリニドの調製
例（Ａ）：アセトンからの結晶化
δ形ナテグリニド（５０グラム）を４２℃でアセトン（１７５ml）中に溶解させた。シーディングのため１０℃まで透明な溶液を冷却した。Ｂ型結晶でのシーディングの後、シーディングされた溶液を１０℃の温度でさらに３時間撹拌し、１０時間〜１０℃まで冷却し、一晩−１０℃で撹拌した。結晶を単離し、９０℃で乾燥させた。ＸＲＤにより湿潤結晶をテストし、Ｕ型であることがわかった。乾燥結晶をテストし、Ｕ型であることがわかった。
【０１２０】
例（Ｂ）：酢酸エチルからの結晶
４０℃で酢酸エチル（５６０ml）中でナテグリニド（２０グラム）を溶解させた。不溶性物質を除去するために溶液をろ過した。減圧下で透明な溶液を蒸発させ、酢酸エチル（４６０ml）を蒸発させた（反応装置内の溶媒体積はナテグリニドの単位重量あたり５体積であった）。溶液を２０℃まで冷却し、Ｂ型結晶をシーディングした。シーディングした溶液をさらに３０分間２０℃で撹拌し、１．５時間０℃まで冷却させ、さらに３０分間０℃で撹拌した。結晶を単離し、３０℃，５０℃，９０℃で減圧下で乾燥させた。ＸＲＤにより湿潤結晶をテストし、Ｕ型であることがわかた。乾燥結晶をＸＲＤでテストし、Ｕ型であることがわかった。
【０１２１】
例１８−デルタ形からの残留溶媒の除去
６０mmHgの真空下で６０℃で、撹拌された反応装置（７〜１０rpm）の中で、デルタ形ナテグリニド（４０グラム（１．５％のヘプタン）を乾燥させた。６時間の乾燥後、材料の残留溶媒は、ヘプタン６１３ppmであった。乾燥させた材料の多形は、出発材料のように、デルタ形にとどまっていた。
【０１２２】
例１９−酢酸エチルからのＢ形ナテグリニドの調製
２５℃で酢酸エチル中にδ形ナテグリニドを溶解させた。溶媒を減圧下で、濁度が現われるまで蒸発させる。混濁溶液を０℃プラス／マイナス５℃まで１時間冷却し、１時間撹拌した。生成物を単離させ、減圧下で５０℃で乾燥させた。
【０１２３】
例（Ａ）
δ形ナテグリニド（１２グラム）を２５℃で酢酸エチル１６５ml中で溶解させた。濁度が現われるまで、溶媒を減圧下で蒸発させた。蒸発終了時点で、反応装置内の体積は９０〜９５mlであった。混合物を２５℃から５℃まで１時間冷却し、１時間５℃で撹拌した。生成物を単離し、５０℃で減圧下で乾燥させた。湿潤及び乾燥結晶の両方をＸＲＤ及びＤＳＣによりテストし、Ｂ型であることがわかった。
【０１２４】
このように特定の好ましい実施形態及び実施例を基準にして本発明を記述してきたが、当業者であれば、明細書に開示されているような本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、ここで記述され例示された通りの本発明に対する修正を認識することができる。実施例は、本発明を理解する上での一助となるように記されているが、その範囲をいかなる形であれ制限するものとしては意図されておらず、そのように解釈されるべきではない。実施例は、従来の方法の詳細な記述を内含していない。かかる方法は、当業者にとって周知であり、数多くの刊行物の中で記述されている。「薬学的固体、薬物及び薬科学における多形」第９５巻を１つの指針として使用することが可能である。本書に言及されている全ての参考文献は、その全体がここに内含されるものである。
【図面の簡単な説明】
【０１２５】
【図１】Ａ形ナテグリニドについてのＸＲＰＤパターンである。
【図２】Ｃ形ナテグリニドについてのＸＲＰＤパターンである。
【図３】Ｄ形ナテグリニドについてのＸＲＰＤパターンである。
【図４】Ｅ形ナテグリニドについてのＸＲＰＤパターンである。
【図５】Ｆ形ナテグリニドについてのＸＲＰＤパターンである。
【図６】Ｇ形ナテグリニドについてのＸＲＰＤパターンである。
【図７】Ｉ形ナテグリニドについてのＸＲＰＤパターンである。
【図８】Ｊ形ナテグリニドについてのＸＲＰＤパターンである。
【図９】Ｋ形ナテグリニドについてのＸＲＰＤパターンである。
【図１０】Ｌ形ナテグリニドについてのＸＲＰＤパターンである。
【図１１】Ｍ形ナテグリニドについてのＸＲＰＤパターンである。
【図１２】Ｎ形ナテグリニドについてのＸＲＰＤパターンである。
【図１３】Ｏ形ナテグリニドについてのＸＲＰＤパターンである。
【図１４】Ｐ形ナテグリニドについてのＸＲＰＤパターンである。
【図１５】Ｑ形ナテグリニドについてのＸＲＰＤパターンである。
【図１６】Ｔ形ナテグリニドについてのＸＲＰＤパターンである。
【図１７】Ｕ形ナテグリニドについてのＸＲＰＤパターンである。
【図１８】Ｖ形ナテグリニドについてのＸＲＰＤパターンである。
【図１９】Ｙ形ナテグリニドについてのＸＲＰＤパターンである。
【図２０】Ｚ形ナテグリニドについてのＸＲＰＤパターンである。
【図２１】α形ナテグリニドについてのＸＲＰＤパターンである。
【図２２】β形ナテグリニドについてのＸＲＰＤパターンである。
【図２３】γ形ナテグリニドについてのＸＲＰＤパターンである。
【図２４】δ形ナテグリニドについてのＸＲＰＤパターンである。
【図２５】ε形ナテグリニドについてのＸＲＰＤパターンである。
【図２６】σ形ナテグリニドについてのＸＲＰＤパターンである。
【図２７】θ形ナテグリニドについてのＸＲＰＤパターンである。
【図２８】乾燥中の形状の変態を示す熱安定性図であり、本発明中のさまざまな表の中で例示される湿潤及び乾燥形状の間の比較の要約である。
【図２９】ナテグリニド形状ＬのＦＴＩＲスペクトルである。
【図３０】ナテグリニド形状ＰのＦＴＩＲスペクトルである。
【図３１】ナテグリニド形状ＵのＦＴＩＲスペクトルである。
【図３２】ナテグリニド形状ＺのＦＴＩＲスペクトルである。
【図３３】ナテグリニド形状αのＦＴＩＲスペクトルである。
【図３４】ナテグリニド形状δのＦＴＩＲスペクトルである。
【図３５】ナテグリニド形状σのＦＴＩＲスペクトルである。
【図３６】ナテグリニドＡ形のＤＳＣサーモグラフィーである。
【図３７】ナテグリニドＤ形のＤＳＣサーモグラフィーである。
【図３８】ナテグリニドＥ形のＤＳＣサーモグラフィーである。
【図３９】ナテグリニドＦ形のＤＳＣサーモグラフィーである。
【図４０】ナテグリニドＧ形のＤＳＣサーモグラフィーである。
【図４１】ナテグリニドＩ形のＤＳＣサーモグラフィーである。
【図４２】ナテグリニドＪ形のＤＳＣサーモグラフィーである。
【図４３】ナテグリニドＫ形のＤＳＣサーモグラフィーである。
【図４４】ナテグリニドＬ形のＤＳＣサーモグラフィーである。
【図４５】ナテグリニドＭ形のＤＳＣサーモグラフィーである。
【図４６】ナテグリニドＮ形のＤＳＣサーモグラフィーである。
【図４７】ナテグリニドＯ形のＤＳＣサーモグラフィーである。
【図４８】ナテグリニドＰ形のＤＳＣサーモグラフィーである。
【図４９】ナテグリニドＱ形のＤＳＣサーモグラフィーである。
【図５０】ナテグリニドＴ形のＤＳＣサーモグラフィーである。
【図５１】ナテグリニドＵ形のＤＳＣサーモグラフィーである。
【図５２】ナテグリニドＶ形のＤＳＣサーモグラフィーである。
【図５３】ナテグリニドＹ形のＤＳＣサーモグラフィーである（クロロホルム溶媒和物）。
【図５４】ナテグリニドＹ形のＤＳＣサーモグラフィーである（コロロメタン溶媒和物）。
【図５５】ナテグリニドＺ形のＤＳＣサーモグラフィーである。
【図５６】ナテグリニドα形のＤＳＣサーモグラフィーである。
【図５７】ナテグリニドβ形のＤＳＣサーモグラフィーである。
【図５８】ナテグリニドγ形のＤＳＣサーモグラフィーである。
【図５９】ナテグリニドδ形のＤＳＣサーモグラフィーである。
【図６０】ナテグリニドε形のＤＳＣサーモグラフィーである。
【図６１】ナテグリニドσ形のＤＳＣサーモグラフィーである。
【図６２】ナテグリニドθ形のＤＳＣサーモグラフィーである。
【図６３】ナテグリニドΩ形のＤＳＣサーモグラフィーである。
【図６４】例１５により調製されたＢ形の純度の決定である。
【図１】
2006511614.tif 000017
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【国際調査報告】
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