(57)【要約】【解決手段】式2006510672.tif 000018本発明は、線維素溶解性疾患の治療に有用なプラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１（ＰＡＩ−１）の阻害剤として有用であるインドールオキソ−アセチルアミノ酢酸誘導体である、式（Ｉ）の構造を有する化合物であって：式中：Ｒ１は、アルキルまたは任意に置換されているシクロアルキル、−ＣＨ２−シクロアルキル、ピリジニル、−ＣＨ２−ピリジニル、フェニルまたはベンジルであり；Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、−ＣＨ２−シクロアルキル、またはペルフルオロアルキルであり；Ｒ３は、水素、ハロ、アルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、−ＣＨ２−シクロアルキル、−ＮＨ２、または−ＮＯ２であり；Ｒ４は、任意に置換されているフェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジニル、または−ＣＨ２−ピリジニルであり；Ｒ８は、水素、アルキル、シクロアルキル、−ＣＨ２−シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アリール、置換アリール、アルキル−アリール、または置換アルキル−アリールであり；Ｒ９は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、４−ヒドロキシベンジル、３−インドリルメチレン、４−イミダゾリルメチレン、ＨＳＣＨ２−、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、またはＲ８と一緒になった−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である前記化合物；または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態を提供する。
2006510672.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006510672.tif 000015
の化合物であって、
式中：
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ピリジニル、−ＣＨ２−ピリジニル、フェニルまたはベンジルであり、前記シクロアルキル基、ピリジニル基、フェニル基およびベンジル基の環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２よりなる群から独立して選択される１つから３つの基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、または−ＮＯ２であり；
Ｒ４は、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジニル、または−ＣＨ２−ピリジニルであり、これら基の環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２よりなる群から独立して選択される１つから３つの基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、アリール、置換アリール、アルキル−アリール、または置換アルキル−アリールであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝状アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、４−ヒドロキシベンジル、３−インドリルメチレン、４−イミダゾリルメチレン、ＨＳＣＨ２−、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、またはＲ８と一緒になった−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である前記化合物；または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９が、請求項１に定義されている式：
【化２】
2006510672.tif 000016
を有する化合物、または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
【請求項３】
式：
【化３】
2006510672.tif 000017
を有する請求項１の化合物であって、
式中：
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはベンジルであり、前記シクロアルキル基およびベンジル基の環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、好ましくは−Ｏ−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２から選択される１つの基から３つの基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、または−ＮＯ２であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ，−ＮＨ２、または−ＮＯ２であり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、アリール、置換アリール、アルキル−アリール、または置換アルキル−アリールであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝状アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、４−ヒドロキシベンジル、３−インドリルメチレン、４−イミダゾリルメチレン、ＨＳＣＨ２−、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、またはＲ８と一緒になった−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である前記化合物；または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
【請求項４】
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ，−ＮＨ２、および−ＮＯ２よりなる群から独立して選択される１つから３つの基によって任意に置換されているベンジルである請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
【請求項５】
Ｒ９が、水素である請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物；または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
【請求項６】
Ｒ８が、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物；または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
【請求項７】
｛［［１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−５−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）アセチル］アミノ｝−酢酸、
２−［（２−｛１−ベンジル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソアセチル）−アミノ］酢酸、
２−［（２−｛１−ベンジル−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソアセチル）−（メチル）アミノ］酢酸のうちの１つである請求項１に記載の化合物；または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
【請求項８】
哺乳動物においてプラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１を阻害する方法であって、請求項１から７のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項９】
請求項１から７のいずれか一項に請求されている化合物、または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態、および製薬的に許容できる賦形剤または担体の薬学的有効量を含んでなる製薬組成物。
【請求項１０】
哺乳動物における血栓症または線維素溶解性障害の治療方法であって、請求項１から７のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項１１】
血栓症または線維素溶解性障害が、アテローム硬化性プラーク形成、静脈性および動脈性血栓症、心筋虚血、心房細動、深静脈血栓症、凝血症候群、肺線維症、脳血栓症、外科手術の血栓塞栓性合併症または末梢動脈閉塞に関連している請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
哺乳動物における末梢動脈疾患の治療方法であって、請求項１から７のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項１３】
哺乳動物における心房細動に関連するか、または心房細動から生じる発作の治療方法であって、請求項１から７のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項１４】
哺乳動物における深静脈血栓症の治療方法であって、請求項１から７のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項１５】
哺乳動物における心筋虚血の治療方法であって、請求項１から７のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項１６】
哺乳動物における非インスリン依存性糖尿病により引き起される心血管疾患の治療方法であって、請求項１から７のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項１７】
哺乳動物におけるアテローム硬化性プラーク形成の治療方法であって、請求項１から７のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項１８】
哺乳動物における慢性閉塞性肺疾患の治療方法であって、請求項１から７のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項１９】
哺乳動物における腎線維症の治療方法であって、請求項１から７のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２０】
哺乳動物における多嚢胞性卵巣症候群の治療方法であって、請求項１から７のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２１】
哺乳動物におけるアルツハイマー病の治療方法であって、請求項１から７のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２２】
哺乳動物における癌の治療方法であって、請求項１から７のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１（ＰＡＩ−１）の阻害剤として有用なインドールオキソ−アセチルアミノ酢酸誘導体および深静脈血栓症、および冠動脈心疾患、ならびに肺線維症などの線維素溶解性疾患から生じる病態を治療するための治療用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１（ＰＡＩ−１）は、プラスミノーゲン−プラスミンシステムの主要成分である。ＰＡＩ−１は、組織タイプのプラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）およびウロキナーゼタイプのプラスミノーゲン活性化因子（ｕＰＡ）双方の重要な生理的阻害因子である。ＰＡＩ−１の高血漿中濃度は、動物実験（Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｉ、Ｂｌｏｏｄ、６９、ｐ．７９８（１９８７）；Ｒｅｉｌｌｙ、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ、１１、ｐ．１２７６（１９９１）；Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、９２、ｐ．２７５６（１９９３））および臨床試験（Ｒｏｃｈａ、Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ、８、ｐ．２９４、１９９４年；Ａｚｎａｒ、Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ２４、ｐ．２４３（１９９４））により示された血栓事象と関連していた。ＰＡＩ−１活性の抗体中和により、内因性血栓溶解および再灌流が促進された（Ｂｉｅｍｏｎｄ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、９１、ｐ．１１７５（１９９５）；Ｌｅｖｉ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、８５、ｐ．３０５（１９９２））。ＰＡＩ−１の高濃度はまた、多嚢胞性卵巣症候群（Ｎｏｒｄｔ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、８５、４、ｐ．１５６３（２０００））およびエストロゲン欠損により誘導された骨喪失（Ｄａｃｉ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１５、８、ｐ．１５１０（２０００））などの女性疾患に関係していた。したがって、ＰＡＩ−１を阻害する薬剤は、深静脈血栓症、冠動脈心疾患、肺線維症、アルツハイマー病、多嚢胞性卵巣症候群などの線維素溶解性疾患から由来する病態の治療において有用性があると思われる。
【０００３】
国際公開第９９／４３６５４号および国際公開第９９／４３６５１号は、炎症病態を予防するのに有用なホスホリパーゼ酵素の阻害剤として式ｉ
【０００４】
【化１】
2006510672.tif 000003
のインドール誘導体を開示している。
【０００５】
米国特許第４，８５１，４０６号は、式：
【０００６】
【化２】
2006510672.tif 000004
の強心性化合物を開示しており、
式中：Ａは、５員環または６員環の複素環であり；Ｘは、結合、アルキレン基、またはビニレン基であり；Ｒ１は、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、カルボキシル基、シアノ基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基またはアリール基であり；Ｒ２は、Ｈ、アルキル基、トリハロゲノメチル基、ヒドロキシル基、シクロアルキル基、シアノ基、カルボキシル基など、シクロアルケニル基、カルボキシル基、シアノ基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基またはアリール基であり；Ｒ３は、水素原子である。
【０００７】
国際公開第９６／３２３７９号は、式ｉｉｉ：
【０００８】
【化３】
2006510672.tif 000005
のＰＤＥ阻害剤化合物を開示しており、
式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、窒素、カルボキシ、保護カルボキシ、低級アルケニル、またはアシルであり；Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルケニル、またはアシルであり；Ｒ３は、低級アルケニル、または低級アルケニルであり、双方は任意に置換されており；Ｒ４は、カルボキシ、保護カルボキシ、またはアシルである。
【０００９】
国際公開第９９２８２９７号は、トロンビン阻害作用およびフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト作用を有する式ｉｖ：
【００１０】
【化４】
2006510672.tif 000006
の置換インドール類に関するものであり
式中：Ｒａは、ハロゲン、カルボキシ、Ｒ３Ｒ４Ｎ−ＣＯ−、Ｒ３Ｒ４ＳＯ２−、またはＲ４Ｒ５Ｎ−であり；ＲｂおよびＲｄはアルキル、またはＲ２が任意に置換されたフェニルであり、Ａがアルキレンもしくは置換アルキレンであるＲ２−Ａのいずれかであり；Ｒｃが水素、またはアルキルである。
【００１１】
欧州特許第０  ６５５  ４３９号は、血小板凝集阻害剤として有用でである一般式Ｉ
【００１２】
【化５】
2006510672.tif 000007
の５員環、６員環の縮合環二環式化合物を開示している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、式Ｉ：
【００１４】
【化６】
2006510672.tif 000008
の化合物であって、
式中：
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ピリジニル、−ＣＨ２−ピリジニル、フェニルまたはベンジルであり、前記シクロアルキル基、ピリジニル基、フェニル基およびベンジル基の環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２よりなる群から独立して選択される１つから３つの基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、または−ＮＯ２であり；
Ｒ４は、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジニル、または−ＣＨ２−ピリジニルであり、これら基の環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２よりなる群から独立して選択される１つから３つの基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、アリール、置換アリール、アルキル−アリール、または置換アルキル−アリールであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝状アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、４−ヒドロキシベンジル、３−インドリルメチレン、４−イミダゾリルメチレン、ＨＳＣＨ２−、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、またはＲ８と一緒になった−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である前記化合物；または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の好ましい化合物は、式ＩＩおよび式ＩＩＩ：
【００１６】
【化７】
2006510672.tif 000009
のものであり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、上記に定義されたとおりであり、または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態である。
【００１７】
本発明の化合物のより好ましいものは、式（ＩＶ）および（Ｖ）：
【００１８】
【化８】
2006510672.tif 000010
のものであり：
式中：
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはベンジルであり、前記シクロアルキル基およびベンジル基の環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、好ましくは−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、好ましくは−ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２から選択される１つから３つの基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、または−ＮＯ２であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２であり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、アリール、置換アリール、アルキル−アリール、または置換アルキル−アリールであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝状アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、４−ヒドロキシベンジル、３−インドリルメチレン、４−イミダゾリルメチレン、ＨＳＣＨ２−、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、またはＲ８と一緒になった−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である前記化合物；または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態である。
【００１９】
本発明による具体的な化合物は：
｛［［１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−５−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）アセチル］アミノ｝−酢酸；
２−［（２−｛１−ベンジル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソアセチル）−アミノ］酢酸；
２−［（２−｛１−ベンジル−５−｛３−トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソアセチル）−（メチル）アミノ｝酢酸；または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態である。
【００２０】
本発明は、式Ｉ：
【００２１】
【化９】
2006510672.tif 000011
の化合物であって、
式中：
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ピリジニル、−ＣＨ２−ピリジニル、フェニルまたはベンジルであり、前記シクロアルキル基、ピリジニル基、フェニル基およびベンジル基の環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２よりなる群から選択される１つから３つの基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、または−ＮＯ２であり；
Ｒ４は、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジニル、または−ＣＨ２−ピリジニルであり、これら基の環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２よりなる群から選択される１つから３つの基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、アリール、置換アリール、アルキル−アリール、または置換アルキル−アリールであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝状アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、４−ヒドロキシベンジル、３−インドリルメチレン、４−イミダゾリルメチレン、ＨＳＣＨ２−、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、またはＲ８と一緒になった−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である化合物；または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態の治療的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる哺乳動物においてプラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１（ＰＡＩ−１）を阻害する方法をさらに含んでなる。
【００２２】
本明細書の化合物の好ましい塩形態としては、限定はしないが、ナトリウム塩類およびカリウム塩類が挙げられる。これら化合物の他の有用な塩形態としては、当業界に公知の製薬的に許容できる無機塩基および有機塩基により形成されたものが挙げられる。無機塩基を用いて調製された塩形態としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどの治療的に許容できるアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩類または重炭酸塩類が挙げられる。許容できる有機塩基類としては、ベンジルジミン、モノ−、ジ−およびトリアルキルアミン類などのアミン類、好ましくは１個から６個の炭素原子のアルキル基を有するもの、より好ましくはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ジ−、およびトリ−エタノールアミンなどの１個から３個の炭素原子のアルキル基を有するものが挙げられる。ヘキサメチレンジアミンなどの６個までの炭素原子を含有するアルキレンジアミン類；ピロリジン、ペペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびＮ−メチル−モルホリンおよびＮ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン、などのそれらのＮ−アルキルおよびＮ−ヒドロキシアルキル誘導体またはピリジンなど、６個まで炭素原子を含有する環式の飽和または不飽和塩基類もまた有用である。テトラメチル形態などのテトラアルキル形態、メチル−トリエタノールまたはトリメチル−モノエタノール形態などのアルキルアルカノール形態、Ｎ−メチルピリジニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリニウム、Ｎ，Ｎ−ジ−メチル−モルホリニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリニウム、またはＮ，Ｎ−ジ−メチル−ピペリジニウム塩形態などの環式アンモニウム塩形態などの第四級塩類もまた形成し得る。これらの塩形態は、式Ｉの酸性化合物（類）および当業界に公知の操作を用いて調製し得る。
【００２３】
本発明の化合物のエステル形態としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピルおよび１，１−ジメチルエチルエステル類など、１個から６個の炭素原子を有する直鎖アルキルエステル類または３個または６個の炭素原子を含有する分枝鎖アルキル基が挙げられる。本発明に有用な他のエステル類としては、Ｒ１０が、式：
【００２４】
【化１０】
2006510672.tif 000012
から選択され、式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４が、水素、１個から１０個の炭素原子のアルキル、６個から１２個の炭素原子のアリール、６個から１２個の炭素原子のアリールアルキルから独立して選択され；ヘテロアリール環が、１個から６個の炭素原子のアルキル鎖により結合されているヘテロアリールまたはアルキルヘテロアリールである、式−ＣＯＯＲ１０のものが挙げられる。
【００２５】
本明細書の化合物の好ましいエステル形態の中では、限定はしないが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル類、Ｃ３〜Ｃ６分枝状アルキルエステル類、ベンジルエステル類などが挙げられる。
【００２６】
本明細書に用いられる用語のアルキルは、直鎖および分枝状炭素鎖の双方を含む。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル置換基は、−ＣＦ３であり；−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル置換基は、ＯＣ−３であり；および−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル置換基は、ＳＣＦ３である。
【００２７】
本明細書に用いられる「アリール」とは、単環（例えば、フェニル）または多縮合（融合）環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６個から１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を言う。好ましいアリール基としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。本明細書に用いられる「ヘテロアリール」とは、１個からの炭素原子および少なくとも１つの環（１つ以上の環がある場合）内に酸素、窒素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子の単環式または二環式芳香族基を言う。このようなヘテロアリール基は、ピリジル基、ピロリル基またはフリル基などの単環、またはインドリル基、インドリジニル基、ベンゾフラニル基またはベンゾチエニル基などの多縮合環を有することができる。好ましいヘテロアリール類としては、ピリジル、ピロリルおよびフリルが挙げられる。
【００２８】
本明細書でアリール基またはヘテロアリール基に関する定義により他に限定されない限り、このような基は、１個から６個の炭素原子のアシルオキシ、ヒドロキシ、１個から６個の炭素原子のアシル、１個から６個の炭素原子のアルキル、１個から６個の炭素原子のアルコキシ、２個から６個の炭素原子のアルケニル、２個から６個の炭素原子のアルキニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、アミノ、１個から６個の炭素原子の１つまたは２つのアルキル基により置換されているアミノ、１個から６個の炭素原子のアミノアシル、１個から６個の炭素原子のアシルアミノ、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、１個から６個の炭素原子のチオアルコキシ、１個から６個の炭素原子の置換チオアルコキシ、およびトリハロメチルからなる群から選択される１つから５つの置換基により任意に置換できる。上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、チオアルコキシ基およびアルコキシ基上の置換基としては、ハロゲン類、ＣＮ基、ＯＨ基、およびアミノ基が挙げられる。本明細書のアリール基上の好ましい置換基としては、１個から６個の炭素原子のアルキル、１個から６個の炭素原子のアルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およびチオアルコキシが挙げられる。
【００２９】
本発明の化合物は、セリンプロテアーゼ阻害因子ＰＡＩ−１の阻害剤であり、したがって、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、ＰＡＩ−１の産生および／または作用に関するこれらの過程の、治療、阻害、防止または予防に有用である。したがって、本発明の化合物は、このような状態によって引き起される非インスリン依存糖尿病および心血管疾患の治療または防止、および冠動脈疾患ならびに脳血管疾患に関連する血栓事象の防止に有用である。これらの化合物はまた、限定はしないが、アテローム硬化性プラーク形成、静脈性および動脈性血栓症、心筋虚血、心房細動、深静脈血栓症、凝血症候群、肺線維症、脳血栓症、外科手術（関節置換術など）の血栓塞栓性合併症および末梢動脈閉塞などの血栓状態および前血栓状態に関与する疾患過程の抑制に有用である。これらの化合物はまた、心房細動と関連するか、またはそれから生じる発作の治療にも有用である。
【００３０】
本発明の化合物はまた、限定はしないが、腎線維症、慢性閉塞性肺疾患、多嚢胞性卵巣症候群、再狭窄、腎血管疾患および臓器移植拒絶反応などの細胞外マトリックス蓄積と関連する疾患の治療に有用となり得る。
【００３１】
本発明の化合物はまた、悪性疾患、および新血管形成（糖尿病性網膜症など）に関連する疾患の治療に使用し得る。
【００３２】
本発明の化合物はまた、血管手術、人工血管およびステント開存性などの血管開存性、臓器、組織および細胞の埋め込みおよび移植を維持することに関与する方法または操作に関連して、またその後に使用し得る。
【００３３】
本発明の化合物はまた、炎症性疾患、敗血症性ショックおよび炎症に関連した血管損傷の治療に有用であり得る。
【００３４】
本発明の化合物はまた、透析に使用される血液および血液製品の処置、液相における血液保存、特に生体外血小板凝集に有用である。本発明化合物はまた、ヒト血漿の線維素溶解力を決定するために、院内設定における血液化学の分析時にヒト血漿に添加し得る。
【００３５】
本発明の化合物はまた、前血栓溶解剤、血栓溶解剤および抗血液凝固剤と組合わせて使用し得る。
【００３６】
本発明の化合物はまた、限定はしないが、乳癌および卵巣癌などの癌を治療するために、また、転移癌を確認するための画像剤として使用され得る。
【００３７】
本発明の化合物はまた、アルツハイマー病の治療に使用し得る。この方法は、アルツハイマー病を体験している、またはそれを患っている哺乳動物、特にヒトにおけるＰＡＩ−１によるプラスミノーゲン活性化因子の阻害として特徴付けることができる。この方法はまた、哺乳動物、特にアルツハイマー病を体験している、またはそれを患っている哺乳動物のプラスミン濃度のレベルを上昇させる、または正常化する方法として特徴付けることもできる。
【００３８】
本発明の化合物はまた、間質細胞過形成および細胞外マトリックス蛋白質の増加を制御することにより骨髄化生による骨髄線維症の治療に使用し得る。
【００３９】
本発明の化合物はまた、線維素溶解性障害により、またこのような治療を受けるＨＩＶ−１感染患者の凝固性亢進により生じる疾患の治療のためにプロテアーゼ阻害剤を含む高活性抗レトロウィルス療法（ＨＡＡＲＴ）と合わせて使用し得る。
【００４０】
本発明の化合物は、糖尿病性腎障害の治療および腎障害関連の腎透析に使用し得る。
【００４１】
本発明の化合物は、癌、敗血症、肥満、インスリン抵抗性、乾癬などの増殖性疾患の治療、凝固ホメオスタシス、脳血管疾患、微小血管疾患、高血圧、認知症、骨粗しょう症、関節炎、喘息、心不全、不整脈、アンギナの改善、ホルモン代替剤として、アテローム硬化症、アルツハイマー病、骨粗しょう症、骨減少症の治療、防止または進行反転；炎症性マーカの減少、Ｃ−反応性蛋白質の減少、または、低グレード血管炎症、発作、冠動脈心疾患の防止または治療、心筋梗塞、安定および不安定アンギナの一次的または二次的防止、冠動脈事象の一次的防止、心血管事象、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、急性血管症候群の二次的防止、心筋血管再生手技を受ける危険性の減少、腎障害、神経障害、網膜症、ネフローゼ症候群、タイプＩおよびタイプ２糖尿病および関連疾患などの微小筋疾患、高血糖症、高インスリン血症、悪性病変部、前悪性病変部、消化管悪性、脂肪肉腫および上皮腫瘍、乾癬などの増殖性疾患の危険性の減少、凝固ホメオスタシスの改善および／または内皮機能および全形態の脳血管疾患改善のために使用し得る。
【００４２】
本発明の化合物はまた、瘢痕防止のための創傷治癒における局所適用に使用し得る。
【００４３】
本明細書に掲げられた各病態または各疾病の哺乳動物における治療、阻害、防止または予防のための方法は、本発明の一部である。各方法は、本発明の化合物、または製薬的に許容できるその塩形態またはエステル形態の薬学的または治療的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる。
【００４４】
本発明はまた、本発明の化合物、または製薬的に許容できるその塩形態またはエステル形態の薬学的または治療的有効量を含んでなる製薬組成物を単独で、または１種以上の製薬的に許容できる担体または賦形剤（すなわち、薬理作用の無い製薬的に許容できる物質）と組合わせて提供する。本明細書の化合物の薬学的または治療的有効量とは、問題となる病態における望ましい改善を提供するために、または問題となる疾病または病態に関する生理学的根拠の発生を防止、阻害または限定するセリンプロテアーゼ阻害因子ＰＡＩ−１の十分な阻害を提供するために、それを必要とする哺乳動物におけるセリンプロテアーゼ阻害因子ＰＡＩ−１を十分に阻害する問題となる化合物の量を言うことが解されるであろう。
【００４５】
本発明の工程
本発明の化合物は、容易に入手できる出発物質、試薬および従来の合成法を用いて、当業者により認識される以下の反応スキームに記載された方法またはその修飾に従って容易に調製できる。また、これらの方法ステップの変法を利用することも可能であり、それら自体は医薬品化学者に公知であり、また、彼らの調製技術内に十分入る。以下の反応スキームにおいて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、上記に定義された群から選択される。
【００４６】
ブロモ−インドール類（ＩＩ）は、商品として入手できるか、または公知の文献手法（例えば、Ａｙｅｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４８（１４）ｐ．２９１９−２９２４、１９９２年；Ｒａｐｏｐｏｒｔら、ＪＯＣ、５１、ｐ．５１０６−５１１０、１９８６年）に従って調製された。
【００４７】
スキームＩにおいて、ブロモ−インドール類（ＩＩ）を、ＤＭＦまたはＴＨＦ中、水素化ナトリウムなどの塩基を用いてハロゲン化アルキル類またはハロゲン化アリールアルキル類と反応させて、Ｎ−置換ブロモ−インドール類（ＩＩＩ）を得た。前記Ｎ−置換ブロモ−インドール類（ＩＩＩ）は、ＴＨＦ中、ＩＩＩをｎＢｕＬｉ、続いてボロン酸トリイソプロピルと処理し、引き続き水性酸によりクエンチすることにより対応するボロン酸（ＩＶ）に変換された。次いでボロン酸（ＩＶ）は、種々の置換ハロゲン化アリール類とのパラジウム触媒架橋結合反応に供してアリール−インドール類（ＶＩ）を得た。あるいは、Ｎ−置換ブロモ−インドール類（ＩＩＩ）を、種々の置換アリールボロン酸類とのパラジウム触媒架橋結合反応に供してアリール−インドール類（ＶＩ）を得た。さらに、パラジウム触媒架橋結合反応条件下で、ブロモ−インドール類（ＩＩ）と種々の置換アリールボロン酸類との反応により、アリール−インドール類（Ｖ）を得た。上記の塩基性条件下で、（Ｖ）とハロゲン化アルキル類またはハロゲン化アリール−アルキル類とのアルキル化により、Ｎ−置換アリール−インドール類（ＶＩ）を得た。塩化メチレン中、ＶＩと塩化オキサリルとを反応させ、引き続きＮ−置換アミノ酸エステル類によりクエンチして、オキソ−アセチルアミノアセテート（ＩＸ）を得た。あるいは、ケト酸（ＶＩＩＩ）を、ジクロロメタンなどの溶媒中、ＨＯＢＴ、トリエチルアミンなどの塩基、ＤＣＣなどのカルボジイミドの存在下、Ｎ−置換アミノ酸エステル類とのカップリングによりオキソ−アセチルアミノアセテート（ＩＸ）に変換する。アセテート（ＩＸ）の塩基性加水分解に次いで酸性化により、所望の化合物（Ｉ）を得た。ケト酸（ＶＩＩＩ）は、塩化メチレン中、ＶＩと塩化オキサリルとを反応させ、次いで水でクエンチすることにより調製される。あるいは、塩化メチレン中、ＶＩと塩化オキサリルとを反応させ、次いでアルコールでクエンチすることによりケト−エステル類（ＶＩＩ）を得た。ケト−エステル類（ＶＩＩ）は、結晶化またはクロマトグラフィにより精製できる。ケト−エステル類（ＶＩＩ）の対応するケト酸（ＶＩＩＩ）への変換は、エステルのけん化に続いて塩酸などの酸による中和により達成された。
【００４８】
【化１１】
2006510672.tif 000013
【００４９】
本発明はまた、式（Ｉ）のインドールオキソ−アセチルアミノ酢酸誘導体を含んでなる組成物を、単独でまたは賦形剤（すなわち、薬理作用の無い製薬的に許容できる物質）と組合わせて提供する。このような組成物は、深静脈血栓症および冠動脈心疾患、肺線維症などの線維素溶解性障害から生じる病態を治療するためである。
【００５０】
使用される正確な用量は、獣医学もしくはヒト医学のいずれにおいても、宿主を含む幾つかの因子、すなわち治療を受ける病態の性質および重症度、投与様式および使用される具体的な有効物質に依存する。前記化合物は、任意の従来の経路、特に経腸的に、好ましくは錠剤またはカプセルの形態で経口的に投与し得る。投与化合物は、医薬品としての使用、特にアテローム硬化症および続発症（狭心症、心筋梗塞、不整脈、心不全、腎不全、脳卒中、末梢動脈閉塞、および関連疾患状態）の予防処置または治療処置における使用のために遊離の形態で、または適切な場合は製薬的に許容できる塩の形態であり得る。これらの手段は、疾患状態の進行速度を遅らせ、身体が自然様式で経過方向を反転させることを援助する。
【００５１】
当業界に公知の任意の好適な担体は、製薬組成物を調製するために使用できる。このような組成物において、前記担体は、固体、液体または固体と液体の混合物であってもよい。固体組成物としては、散剤、錠剤およびカプセル剤が挙げられる。固体担体はまた、風味剤、潤滑剤、溶解剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても働くことができる１種以上の物質であり得る。散剤において、担体は、微粉砕有効成分と混合している微粉砕固体である。錠剤において、有効成分は、好適な割合で所望の形状およびサイズに圧縮された必要な結合性を有する担体と混合する。好適な固体担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖質、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。封入材料はまた、本発明の化合物と共に使用でき、用語の「組成物」は、他の担体と共に、または無しで、製剤として封入剤と組合わせた有効成分を含むことが意図されている。カシェ剤はまた、本発明の抗アテローム硬化型薬物の送達に使用できる。
【００５２】
滅菌液体組成物としては、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。本発明の化合物は、滅菌水、滅菌有機溶媒または双方の混液などの製薬的に許容できる担体中に溶解または懸濁できる。好ましくは、前記液体担体は、非経口注射剤に好適なものである。前記化合物が、十分に溶解性である場合、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの好適な有機溶媒を使用して、または使用せずに標準的生理食塩水に直接溶解できる。所望ならば、微粉砕化合物の分散液は、水性澱粉またはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液、または落花生油などの好適な油中で作製できる。滅菌溶液または懸濁液である液体製薬組成物は、筋肉内注射、腹腔内注射または皮下注射により利用できる。多くの場合、液体組成物形態は、好ましい固体経口投与法の変わりに使用できる。
【００５３】
標準的投与法のために前記化合物の単位剤形を調製することが好ましい。この方法で、前記組成物は、医師の指示でより小用量に容易に細分できる。例えば、単位服用量は、小包散剤、バイアルまたはアンプル、好ましくはカプセル形態または錠剤形態で作製できる。前記組成物のこれらの単位剤形に存在する有効化合物は、患者の具体的な必要性に従って毎日の単回投与または複数回投与に関して、約１グラムから約１５グラムまたはそれ以上の量で存在し得る。有効化合物の毎日の用量は、投与経路、患者のサイズ、年令および性別、疾患状態の重症度、血液分析により追跡された療法に対する応答および患者の回復率に依って変わり得る。約１グラムの毎日の最少用量による治療法を開始することにより、ＰＡＩ−１の血中濃度および患者の症候性リリーフ分析が、大用量が必要であるかどうかを決定するために使用できる。下記に示されたデータに基づくと、ヒトおよび獣医学の双方への使用に計画された毎日の用量は、１日当たり約２５ミリグラム／キログラムから約２００ミリグラム／キログラム、より通常には、１日当たり約５０ミリグラム／キログラムから約１００ミリグラム／キログラムとなる。
【００５４】
ＰＡＩ−１阻害に係る一次スクリーン
プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１を阻害する本発明の化合物の能力は、以下の実験法により確立された：
【００５５】
試験化合物を、１０ｍＭの最終濃度でＤＭＳＯに溶解し、次に生理緩衝液に１００倍希釈した。阻害アッセイは、１４０ｎＭ組み換えヒトプラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ、ミシガン州ロイヤルオーク所在）を含有するｐＨ６．６緩衝液中に試験化合物（１〜１００μＭ最終濃度、０．２％の最大ＤＭＳＯ濃度）を添加することにより開始した。室温で１時間温置後、７０ｎＭの組み換えヒト組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）を加え、試験化合物、ＰＡＩ−１およびｔＰＡの組合せをさらに３０分間温置した。２回目の温置後、スペクトロザイム（Ｓｐｅｃｔｒｏｚｙｍｅ）−ｔＰＡ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ、コネチカット州グリーンウィッチ所在）、ｔＰＡに関する色素産生基質を加え、吸光度を、４０５ｎｍで０分および６０分にて読み取った。相対的ＰＡＩ−１阻害は、試験化合物およびＰＡＩ−１の存在下で残存ｔＰＡ活性と等しかった。対照処理は、使用されたモル比（２：１）でＰＡＩ−１によるｔＰＡの完全阻害を含んだが、試験化合物のｔＰＡ単独に対する効果は何も無かった。
【００５６】
ＰＡＩ−１阻害のＩＣ５０を決定するためのアッセイ
このアッセイは、ｔＰＡと活性ＰＡＩ−１との間の非ＳＤＳ解離性相互作用に基づく。アッセイプレートを、先ずヒトｔＰＡ（１０μｇ／ｍｌ）によりコーティングした。試験化合物を、１０ｍＭでＤＭＳＯに溶解し、次に生理緩衝液（ｐＨ７．５）により１〜５０μＭの最終濃度に希釈した。試験化合物を、室温で１５分間ヒトＰＡＩ−１（５０ｎｇ／ｍｌ）と共に温置した。ｔＰＡコーティングプレートを、０．０５％ツウィーン２０および０．１％ＢＳＡの溶液で洗浄し、次いでプレートを３％ＢＳＡの溶液でブロックした。次に試験化合物／ＰＡＩ−１溶液の一定分割量を、ｔＰＡコーティングプレートに加え、室温で１時間温置し、洗浄した。ヒトＰＡＩ−１に対する３３Ｂ８モノクローナル抗体（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ、ミシガン州ロイヤルオーク所在）の１：１０００希釈の一定分割量を加え、このプレートを室温で１時間温置することにより前記プレートに結合した活性ＰＡＩ−１を評価した。このプレートを再度洗浄し、ヒツジ抗マウスＩｇＧ−アルカリホスファターゼ共役体溶液を、ヒツジ血清中１：５０，０００希釈で加えた。このプレートを、室温で３０分間温置し、洗浄し、アルカリホスファターゼ基質溶液を加えた。プレートを、室温で４５分温置し、カラーの展開をＯＤ４０５ｎｍで測定する。試験化合物の各種濃度でｔＰＡに結合した活性ＰＡＩ−１の定量化を用いて、ＩＣ５０を決定した。結果は、対数最良適合式を用いて解析した。アッセイ感度は、０〜１００ｎｇ／ｍｌの範囲の検量線から決定されたヒトＰＡＩ−１の５ｎｇ／ｍｌである。
【００５７】
本発明の化合物は、表Ｉに要約されたプラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１を阻害した。
【００５８】
【表１】
2006510672.tif 000014
【実施例】
【００５９】
実施例１
｛［［１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−５−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）アセチル］アミノ｝−酢酸
ステップ１
５−ブロモ−１−［４−（ｔ−ブチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール
窒素雰囲気下、０℃でＮａＨ（６０％、３６．８ｇ、９２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．４Ｌ）中、５−ブロモインドール（１５２．０ｇ、７６８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１時間かけて少量づつ加えた。この混合物を０℃で１時間攪拌し、室温で２．５時間攪拌した。臭化４−（ｔ−ブチル）ベンジル（１８０．０ｇ、７６８ｍｍｏｌ）を１時間かけて加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。前記反応液を水性塩化アンモニウム（５％、１．４Ｌ）でクエンチした。沈殿固体をろ過により単離し、水（５ｘ０．５Ｌ）に次いで石油エーテル（０．３Ｌ）で洗浄した。固体を風乾し、次に６０℃で１８時間減圧乾燥し、標題化合物を白色固体（２５７ｇ、９７％）として得た、ｍ．ｐ．１０８〜１０９℃。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ３４２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｓ、１Ｈ）、δ７．５５（ｓ、１Ｈ）、δ７．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７１Ｈｚ）、７．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ）、７．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７１Ｈｚ）、７．１０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、および１．２１ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）。
Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮに関する元素分析値：
計算値：Ｃ，６６．６７；Ｈ，５．８９；Ｎ，４．０９。
実測値：Ｃ，６６．７８；Ｈ，５．８６；Ｎ，４．０２。
【００６０】
ステップ２
１−［４−（ｔ−ブチル）ベンジル］−５−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール
１０％水中ジオキサン（脱気、１．７２Ｌ）中、５−ブロモ−１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−１Ｈ−インドール（６７．５ｇ、１９７．２ｍｍｏｌ）、３−メチルベンゼンボロン酸（２７．６ｇ、１９７．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７．２ｇ、４９３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３３８ｇ）および臭化テトラブチルアンモニム（６３．５ｇ、１９７．２ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で攪拌した。反応混合物をＴＬＣによりモニターした。３−メチルベンゼンボロン酸（４５．２ｇ、３９４．４ｍｍｏｌ）を、１０時間毎に４回に分けて加え、その時間後、５−ブロモ−１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−１Ｈ−インドールはＴＬＣにより、もはや検出されなかった。前記反応液を室温まで冷却し、溶液をデカントした。この暗ガム様油を、水で洗浄し、石油エーテル（４ｘ２Ｌ）で抽出した。石油エーテル抽出液を合わせて、水で洗浄し、ろ過した。このろ液を約１．５Ｌの容量に濃縮し、結晶化させた。この固体をろ過により単離し、６０℃で１０時間減圧乾燥し、標題化合物を白色固体（５０．８ｇ、７３％）として得た、ｍ．ｐ．９４〜９５℃。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ３５４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．５３〜７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７９Ｈｚ）、７．３７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ）、７．３２〜７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ）、７．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ）、６．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、および
１．２１ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）。
Ｃ２６Ｈ２７Ｎに関する元素分析値：
計算値：Ｃ，８８．３４；Ｈ，７．７０；Ｎ，３．９６。
実測値：Ｃ，８８．２４；Ｈ，７．６４；Ｎ，３．９２。
【００６１】
ステップ３
［１−［４−（ｔ−ブチル）ベンジル］−５−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）アセチル］アミノ｝−酢酸
窒素雰囲気下、室温で塩化オキサリル（０．０７４ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中、１−［４−（ｔ−ブチル）ベンジル］−５−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール（０．１５ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に５分かけて滴下しながら加えた。反応混合物を、室温で４時間攪拌後、グリシン（０．１４３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）溶液を、ゆっくりと加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水とブラインで洗浄してから、濃縮して油を得た。この油を、溶出液としてジクロロメタン／メタノール（９：１）を用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製し、標題化合物を淡褐色固体（０．１３８ｇ、６７％）として得た、ｍｐ：１２０〜１２１℃。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ４８３。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７０（ｂ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｔ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５５および１．６８Ｈｚ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１０Ｈｚ）、７．４０〜７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ）、７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ）、５．５７（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｄ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）および１．２２ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）。
Ｃ３０Ｈ３０Ｎ２Ｏ４・０．２Ｈ２Ｏに関する元素分析値：
計算値：Ｃ，７４．１１；Ｈ，６．３０；Ｎ，５．７６。
実測値：Ｃ，７３．９０；Ｈ，６．００；Ｎ，５．５０。
【００６２】
実施例２
２−［（２−｛１−ベンジル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソアセチル）−アミノ］酢酸
ステップ１
１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール
５−ブロモインドール（５．０２ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（２．３０ｇの油中６０％分散液、５７．５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下、室温で４０分間攪拌後、反応混合物を再度氷浴中で冷却し、臭化ベンジル（６．７ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌し、過剰の水に注ぎ、２Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、溶出液としてヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ装置）により精製した。６０℃で３５分間乾燥し、標題化合物を白色固体（５．６９ｇ、７８％）として得た、ｍｐ  ９３〜９５℃。質量スペクトル（＋ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ２８６。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１５〜７．３０（ｍ、６Ｈ）、６．４５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚおよび０．６Ｈｚ）、および５．４５ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）。
Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＮに関する元素分析値：
計算値：Ｃ，６２．９６；Ｈ，４．２３；Ｎ，４．８９。
実測値：Ｃ，６３．３６；Ｈ，４．３１；Ｎ，４．７３。
【００６３】
ステップ２
１−ベンジル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
ジオキサン（１３５ｍＬ）および水（１３．５ｍＬ）中、１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール（５．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（４．７ｇ、２３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（０．８８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）の混合物を、７７℃で５時間過熱した。反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチルと２Ｎ塩酸に分配した。有機層を水とブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。残渣を、溶出液としてヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ装置）により精製して、標題化合物を淡黄色ワックス／固体（２．８ｇ、４２％）として得た、ｍ．ｐ．６２〜６３℃。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５〜７．６（ｍ、２Ｈ）、７．４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２〜７．３５（ｍ、５Ｈ）、６．６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、および５．４５ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）。
【００６４】
ステップ３
エチル２−｛１−ベンジル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソアセテート
窒素下０℃で、１−ベンジル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール（２．８０ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（２．０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１時間攪拌した。これを氷浴中冷却し、エタノール（４．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２５分間攪拌してから、過剰の重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水とブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、溶出液としてヘキサン中５〜１０％酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製した。６０℃で３５分間乾燥して標題化合物を黄色ガム（３．０５ｇ、８６％）として得た：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．４５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．３〜７．４（ｍ、５Ｈ）、５．８５（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、および１．３５ｐｐｍ（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【００６５】
ステップ４
２−｛１−ベンジル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソ酢酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、エチル２−｛１−ベンジル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソアセテート（０．４６３ｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．２２４ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４０分間攪拌してから、過剰の水に注ぎ、２Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水とブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、８０℃で１５時間乾燥して、標題化合物を淡黄色固体（０．３１４ｇ、７８％）として得た、ｍｐ  １６９〜１７１℃。サンプルを、分析用にアセトニトリルから結晶化した。質量スペクトル（＋ＡＰＣｌ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ４４０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８〜１４．２（ｂｒ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．７５〜７．８（ｍ、２Ｈ）、７．７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２５〜７．３５（ｍ、５Ｈ）、および５．６５ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）。
Ｃ２４Ｈ１６Ｆ３ＮＯ４に関する元素分析値：
計算値：Ｃ，６５．６１；Ｈ，３．６７；Ｎ，３．１９。
実測値：Ｃ，６５．５９；Ｈ，３．５４；Ｎ，３．１７。
【００６６】
ステップ５
ｔ−ブチル２−［（２−｛１−ベンジル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソ−アセチル）アミノ］アセテート
２−｛１−ベンジル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソ酢酸（１．４７ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）氷冷溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．７７１ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、氷浴中２，３分間攪拌した。トリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）および塩酸グリシンｔ−ブチルエステル（０．５７３ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴中でさらに５分間攪拌後、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．８８ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで窒素下、室温で反応混合物を２時間攪拌した。この混合物をろ過した。不溶性物質を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を合わせて蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルと２Ｎ塩酸とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、蒸発乾固した。残渣を、ヘキサン中２．５〜１２．５％酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ装置）により精製し、標題化合物を黄色固体（１．４７ｇ、８０％）として得た、ｍｐ  １６７〜１６８℃。質量スペクトル（−ＥＳＩ、［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ５５１．７；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０５（ｓ、１Ｈ）、９．０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．７５〜７．８（ｍ、２Ｈ）、７．７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚおよび１．８Ｈｚ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３〜７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．６５ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）、３．９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、および１．４５ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）。
【００６７】
ステップ６
２−［（２−｛１−ベンジル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソアセチル）−アミノ］酢酸
ｔ−ブチル２−［（２−｛１−ベンジル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソ−アセチル）アミノ］アセテート（１．３３ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）氷冷溶液に、１２ｍＬ（１６０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌してから、濃縮した。残渣をイソプロパノールから２回結晶化させた。これを９５℃で１５時間乾燥して標題化合物を黄色固体（０．９２８ｇ、７７％）として得た、ｍｐ  ２１１〜２℃（分解）。質量スペクトル（−ＥＳＩ、［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ４９５；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５〜１３．０（ｂｒ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．７５〜７．８（ｍ、２Ｈ）、７．７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚおよび１．８Ｈｚ）、７．４５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２５〜７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．６５ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）、および３．９ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
Ｃ２６Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ５に関する元素分析値：
計算値：Ｃ，６２．９０；Ｈ，３．８６；Ｎ，５．６４。
実測値：Ｃ，６２．９３；Ｈ，３．７８；Ｎ，５．３８。
【００６８】
実施例３
２−［（２−｛１−ベンジル−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソアセチル）−（メチル）アミノ］酢酸
ステップ１
ｔ−ブチル２−［（２−｛１−ベンジル−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソアセチル）（メチル）アミノ］アセテート
２−｛１−ベンジル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソ酢酸（実施例２のステップ４）（４．５９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）氷冷溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．４４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、冷却しながら５分間攪拌した。トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）および塩酸サルコシンｔ−ブチルエステル（１．９４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴中でさらに５分間攪拌後、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．７８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで窒素下、反応混合物を室温で３時間攪拌した。この反応液を実施例１のステップ５に記載されたとおり処理した。ヘキサン中１０〜５０％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィによる精製により、標題化合物を淡桃色発泡体／ガム（５．２１ｇ、８８％）として得た、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５〜８．４（ｍ、２Ｈ）、７．７〜７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．５〜７．６（ｍ、１Ｈ）、７．４〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２５〜７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、４．１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、３．０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝２５．４Ｈｚ）、１．４（ｓ、６Ｈ）、および１．２ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。
【００６９】
ステップ２
２−［（２−｛１−ベンジル−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソアセチル）−（メチル）アミノ］酢酸
ｔ−ブチル２−［（２−｛１−ベンジル−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソアセチル）（メチル）アミノ］アセテート（５．１７ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ、３９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１．５時間攪拌してから、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで処理し、混合物を沈殿点までに濃縮した。この固体を、移動相として水中７０％アセトニトリル／０．１％ギ酸を用いるＨＰＬＣにより精製した。アセトニトリルを蒸発させ、水相を酢酸エチルで抽出し、水とブラインで洗浄した。有機相を蒸発乾固し、残渣を９１℃で１５時間乾燥して標題化合物を淡ピンク色固体（２．８１ｇ、６０％）として得た、ｍｐ  １７８〜１７９℃。質量スペクトル（−ＥＳＩ、［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ５０９；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８〜１３．２（ｂｒ、１Ｈ）、８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７〜７．８（ｍ、３Ｈ）、７．５５〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２５〜７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、４．１５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２１．０Ｈｚ）、および３．０ｐｐｍ（ｄｄ、３Ｈ、Ｊ＝２２．０Ｈｚおよび０．７８Ｈｚ）。
Ｃ２７Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ５＋０．２Ｈ２Ｏに関する元素分析値：
計算値：Ｃ，６３．０８；Ｈ，４．２０；Ｎ，５．４５。
実測値：Ｃ，６３．０２；Ｈ，４．１３；Ｎ，５．２０。
【国際調査報告】
2006510672.tif 000019
2006510672.tif 000020
2006510672.tif 000021