(57)【要約】薬学的に活性のある化合物またはそれらの反応性中間生成物からなる溶液から薬剤製品を生成するための結晶化方法であり、これは、混合、化学反応、核生成および析出の際に所望の粒径特性を有する薬剤製品を製造できる、薬学的に活性のある成分、適切な非溶媒および／またはそれらの反応性中間生成物を含有する流体ジェット噴流を使用する。ジェット噴流は衝突プレートに向けられ、所望の衝突領域でジェット噴流がプレートと衝突したときに混合が生じる。
2006516105.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
表面に定めた衝突領域を有する衝突プレートと、ジェット噴流が衝突プレートの衝突領域に衝突するようにそれぞれのジェット噴流を衝突プレートに向かって方向付けるようになっている少なくとも２のジェットノズルとを含む結晶製造装置。
【請求項２】
制御した粒径の小結晶を有する薬剤製品の合成および結晶化の方法であり、衝突プレートの表面に定めた衝突領域に第１流体の少なくとも１つのジェット噴流を衝突させる段階と、衝突領域へ第２流体の少なくとも１つのジェット噴流を衝突させる段階と、衝突プレートとのジェット噴流の衝突の際に衝突領域付近まわりで第１流体の少なくとも１つのジェット噴流を第２流体の少なくとも１つのジェット噴流と混合させる段階とを含み、各ジェット噴流が該流体の高強度混合を達成するに充分な線速度を有し、続いて薬剤製品の核生成を行う上記方法。
【請求項３】
制御した粒径の小結晶を有する薬剤製品の合成および結晶化の方法であり、衝突プレートの表面に定めた衝突領域に第１の反応性中間生成物を含む第１流体の少なくとも１つのジェット噴流を衝突させる段階と、衝突領域に第２の反応性中間生成物を含む第２流体の少なくとも１つのジェット噴流を衝突させる段階と、衝突プレートとのジェット噴流の衝突の際に衝突領域付近まわりで第１流体の少なくとも１つのジェット噴流を第２流体の少なくとも１つのジェット噴流と混合させる段階とを含み、各ジェット噴流が該流体の高強度混合を達成するに充分な線速度を有しており、さらに第１、第２の反応性中間生成物を反応させる段階を含み、続いて薬剤製品の核生成を生じさせる上記方法。
【請求項４】
制御した粒径の小結晶を有する薬剤製品の合成および結晶化の方法であり、衝突プレートの表面に定めた衝突領域に薬剤製品の供給溶液を含む第１流体の少なくとも１つのジェット噴流を衝突させる段階と、衝突領域に非溶媒を含む第２流体の少なくとも１つのジェット噴流を衝突させる段階と、衝突プレートとのジェット噴流の衝突の際に衝突領域付近まわりで第１流体の少なくとも１つのジェット噴流を第２流体の少なくとも１つのジェット噴流と混合させる段階とを含み、各ジェット噴流が供給溶液および非溶媒の高強度混合を達成するに充分な線速度を有しており、続いて薬剤製品の核生成を生じさせる上記方法。
【請求項５】
薬剤製品がボリコナゾールである、請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全体的に薬剤製品および化合物の製造に関し、特に、制御した粒径、構造の小結晶粒子を有する薬剤製品を製造する方法および装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品産業において、薬学的に活性のある化合物またはそれらの反応中間生成物の溶液から薬剤製品を生成するためには結晶化プロセスは普通である。溶液のマイクロ混合を達成するために結晶化プロセスで衝突ジェット装置を使用することはこの技術分野では知られている。たとえば、ヨーロッパ特許第１,１５７,７２６Ａ１号および米国特許第５,３１４,５０６号（共に参照によって本明細書に加入する）が、連続結晶化プロセスにおいて２つまたはそれ以上の溶液流体ジェット噴流を衝突させて高強度の流体マイクロ混合を行い、核生成の開始に先立って均質な組成物を形成する方法を開示している。溶液のマイクロ混合を可能にする温度、圧力条件の下でジェット噴流が直接衝突したときにその衝撃点に強い乱流が発生する。これらの方法は、各々、一般的に、即座に強い乱流衝撃を発生させるように衝突するジェット噴流を放出する２つのほぼ直径方向に対向した噴出口を含む。
【０００３】
或る標準的な結晶化プロセスでは、適切な「非溶媒」または結晶化剤と結晶化しようとしている化合物の過飽和溶液を混合する。別の標準的な結晶化プロセスでは、結晶化しようとしている化合物の溶液の温度変動を利用して溶液をその過飽和点まで持っていっている。米国特許第５,３１４,５０６号においては、衝突ジェットをこれらの標準的な結晶化プロセスと組み合わせて利用して結晶化化合物を生成している。結晶化しようとしている化合物の、或る特定の溶媒への溶解度についての温度低下の効果を利用することによって、または、化合物の、溶媒混合物内での溶解度特性の利点を利用することによって、または、これら２つの技術の或る種の組み合わせによってマイクロ混合後に核生成および析出が始まる。
【０００４】
ヨーロッパ特許第１,１５７,７２６Ａ１号（本出願人に譲渡済み）では、衝突ジェットを用いて化学反応物を含有する２つの液体流の高強度マイクロ混合を行っている。２つの液体流の混合後、化学反応が生じ、高い過飽和状態の下に反応生成物を形成し、次いでこれが急速核生成に至る。この連続反応・結晶化プロセスは、化学反応物の溶液からの薬剤製品の形成に際しての対向衝突ジェット設計の有用性を向上させた。
【０００５】
公知の対向衝突ジェット法の場合、粒径５〜１０００ミクロンの結晶生成物を製造することが可能である。これらのプロセスによれば、高純度および高安定性の高表面積粒子の直接的な結晶化が可能となる。粒径は溶液の濃度および温度を変化させると共に噴出口を通る溶液の速度を変化させることによって制御される。
【０００６】
対向衝突ジェット設計での欠点はジェットノズルの位置および整合状態から生じる。２つのジェット噴流を使用するときのジェットノズルの望ましい位置は、上から見て互いに１８０度の角度またはその付近の角度にある。さらに、ジェットノズルは、ジェット噴流間の衝突を最大にするように完全に整合していなければならない。このように位置決めし、整合させた場合、衝突点はジェットノズル間にあるはずであり、一般的に、ジェットノズル間の特別に定められ、制限された三次元スペースであり、エラーに対する余裕が比較的小さい。エラーは、代表的には、ジェットノズル間の整合がｘ方向、ｙ方向、ｚ方向のうちの１つまたはそれ以上の方向で外れている場合、または、ジェット噴流の一方または両方の流速（flow rate）が小さすぎるか大きすぎる場合に生じる。
【０００７】
対向衝突ジェット設計においては、ジェットノズルは、それを通しての溶液の供給を容易にすべく、さらにジェットノズルの汚染および損傷を制限すべく下向き配置されている。この汚染や損傷は、一方の流れの流体が対向するノズルの出口孔内に侵入または飛び散り、ジェットノズル内での結晶化および目詰まりを引き起こしたときに生じる。
【０００８】
完全なマイクロ混合、反応および核生成が発生する部位に衝突点を位置させるには流速の精密な制御も必要である。このような結晶化プロセスで一般的に使用されている溶液の析出は、普通、急速に発生する。均質な混合物を創り出すためには、核生成前に溶液が相互作用しなければならない。溶液のうち一方でもオーバフローまたはアンダーフローした場合には、混合物が影響を受け、核生成前に溶液が部分的にしか相互作用しないということになる。その結果、混合物は所望の均質性を持たないことになる。したがって、特に溶液の大部分が所望の衝突点でマイクロ混合されていない場合、ジェットノズルのうち１つまたはそれ以上のジェットノズルからの流速が不充分であれば、製造中のバッチ全体の品質に影響を及ぼす可能性がある。一般的に、衝突ジェット噴流にとって好ましい流れは変動に対する余裕をほとんど持たない。衝突点をジェットノズルの一方に近すぎる部位に設置しても、溶液がジェットノズルの放出口に飛び散ることによってジェットノズルの汚染および損傷を生じさせる可能性がある。
【０００９】
ヨーロッパ特許第１,１５７,７２６Ａ１号は、さらに、超音波処理プローブを有する衝突ジェット装置を使用して化学反応と結びつけた高強度混合を行い、制御した粒径の結晶物質からなる新しい化合物を得ることを記載している。ＷＯ００／４４４６８（参照によって本明細書に加入する）もまた、非反応析出で使用するための衝突ジェットと共に超音波処理プローブを導入してサブミクロン・サイズの粒子を結晶化させる装置およびプロセスを記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、生物学的利用能要件に応ずるための後の高強度粉砕を必要とすることなく、より大きな安定性、純度および均質性の高表面積最終製品の結晶を直接的に製造する、医薬品化合物またはそれらの中間生成物の製造、結晶化を行う方法および装置を提供する。粉砕の必要性を除くことによって、本発明は、騒音、ゴミ発生、切断時収量損失に伴う問題を回避し、粉砕時に費やす余分な時間、費用を節約すると共に、不安定な化合物へ悪影響を与える機会を除いている。粉砕段階を除いたことで、化合物（一般的に非常に強力な薬剤）との人的な接触の必要性も除くことになる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
対向衝突ジェット設計およびプロセスによって達成される小粒径および構造は本発明の方法と装置で達成できる。したがって、本発明は、単一操業内で一貫して、また、操業毎に再現可能である小粒径を達成できる。さらに、同じ品質および種類の溶液を使用するとき、本発明の方法で製造した純粋な高表面積粒子は、標準的なゆっくりした結晶化プラス粉砕法で形成された粒子と比較して、また、対向衝突ジェット法のうちのいくつかと比較してさえ、優れた結晶構造を示す。結晶構造の改良は、分解速度を遅くすることになり、したがって、結晶化生成物または結晶化物質を含有する医薬組成物の貯蔵寿命を長くすることになる。
【００１２】
本発明の第１の態様において、結晶製造装置は、表面に定めた衝突領域を有する衝突プレートと、衝突プレートに向かってそれぞれのジェット噴流を導くために適合され、前記ジェット噴流を衝突プレートの衝突領域と衝突させるようになっている少なくとも２のジェットノズルとを含む。
【００１３】
本発明の別の態様では、薬剤製品の合成および結晶化のためのプロセスは、衝突プレートの表面に定めた衝突領域に第１流体の少なくとも１つのジェット噴流を衝突させること、第２流体の少なくとも１つのジェット噴流を衝突領域に衝突させることとを含む。衝突プレートとの第１、第２のジェット噴流の衝突時に、第１流体の少なくとも１つのジェット噴流は、ほぼ衝突領域付近で第２流体の少なくとも１つのジェット噴流と混合する。各ジェット噴流は、前記流体の高強度混合を達成するに充分な線速度を備え、混合に続いて薬剤製品の核生成および制御された粒径の小結晶の製造が行われる。
【００１４】
本発明においては、第１流体は第１の反応性中間生成物を含んでもよく、第２流体は第２の反応性中間生成物を含んでもよい。その場合、それぞれの反応性中間生成物が混合後に反応を行ってから薬剤製品の核生成が続く。あるいは、第１流体は活性薬剤成分（たとえば、適当な溶媒または溶媒の組み合わせ内に結晶化しようとしている化合物がある供給溶液）を含んでもよく、第２流体は適切な非溶媒を含んでもよい。その場合、供給溶液および非溶媒は薬剤製品の核生成前の非反応混合モードを受ける。さらに、第１、第２の流体は、共に、同じ溶媒または溶媒の組み合わせ内に結晶化しようとする化合物がある溶液であってもよい。その場合、流体の混合後に核生成および析出が開始する。
【００１５】
本発明は、また、従来技術の対向衝突ジェット法および設計を超える利点を提供する。具体的には、本発明のジェットノズルは、整合させるのがより容易であり、より大きい流速を許す。その結果、本発明はより使い易い。たとえば、ジェット噴流はプレートとの衝突と同時に交差するのが好ましい。プレートの位置は維持されるので、ジェット噴流間の不整合にはｘ方向およびｙ方向の調節を必要とするだけである。対向衝突ジェット設計においては、ジェット噴流が不整合となった場合にはｘ方向、ｙ方向およびｚ方向における調節がしばしば必要である。
【００１６】
また、本発明のプレートは混合プロセスを助ける。流速を適切に制御したならば、ジェット流は、表面張力効果により、衝突後にプレート表面に液体フィルムを形成することになる。それぞれのジェット噴流についての液体フィルムがプレート上で広がるにつれて、液体フィルムが混合、核生成、析出して所望の化合物を形成する。適切な場合には、液体フィルムの混合により、流体内の反応性中間生成物が反応したり、または、一方の流体内の非溶媒が他方の流体内の供給溶液と相互作用したりしてから核生成が生じる。
【００１７】
さらに、流速の精密な制御が本発明および対向衝突ジェット設計の両方において最適な結果を確実にするが、本発明は、混合プロセスの所望の均質性を損なうことなく作動ファクタのより大きな変動を許す。たとえば、ジェット噴流の流速は、結果として生じた生成物に有意の影響を及ぼすことなく変更可能である。すなわち、ジェット噴流全体の充分で均質なマイクロ混合を確実にしながら対向衝突ジェット法で代表的に使用される範囲から流速を増減できる。したがって、本発明は、対向衝突ジェット設計で必要とするほど高速流速のための必要性に拘束されることはない。ジェットノズルの位置および整合状態も、混合されつつある流体の組成およびそれに使用される対応流速に応じて、操業毎に変えることができる。また、３つ以上のジェットノズルおよびジェット噴流を使用することもできる。本発明の衝突プレートは、また、使用される流体および流速に応じて種々の形態、形状を持ち得る。
【００１８】
本発明の好ましい態様によれば、薬剤製品は、以下の構造を有するボリコナゾール（ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、すなわち、（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２、４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロ−４−ピリミジニル）−１−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾル−１−イル）−ブタン−２−オールである。
【化１】
2006516105.tif 000003
【００１９】
ボリコナゾールは、米国特許第５,５６７,８１７号および同第５,７７３,４４３号（共に参照によって本明細書に加入する）に開示されており、真菌感染の治療に有用である。
【００２０】
図示および説明のために本発明の実施形態をここに掲げ、明細書の一部をなす添付図面に示す。
【００２１】
添付図面において、図１は本発明による結晶製造システムを示す概略図であり、図２は図１の結晶製造システムで使用される衝突プレート・アセンブリの正面図であり、図３は図２の衝突プレート・アセンブリの側面図であり、図４は図２の衝突プレート・アセンブリの底面図であり、図５は水平向きの衝突プレート・アセンブリを含む結晶化チャンバの正面図であり、図６は傾斜した向きの衝突プレート・アセンブリを含む結晶化チャンバの正面図であり、図７ａ〜７ｅは本発明の衝突プレート・アセンブリで用いることができるジェットノズルの種々の位置を示す衝突プレートの正面図であり、図８ａ、８ｂは本発明の衝突プレート・アセンブリで使用できるジェットノズルの別々の位置、すなわち、互い違いに配置したジェットノズル（図８ａ）および同心または同軸のジェットノズル（図８ｂ）を示す正面図であり、図９ａ〜９ｊは本発明の衝突プレート・アセンブリに対して使用できる種々の衝突プレート設計を示しており、特に、図９ａ〜９ｅは衝突プレート設計の垂直断面図を示しており、図９ｆ〜９ｇは衝突プレート設計の水平断面図を示しており、図９ｈは衝突プレート設計の斜視図を示しており、図９ｉ〜９ｊは衝突プレート設計の正面図を示している。
【００２２】
本発明では、ジェットノズルを使用して、平らな、または、湾曲した、または、傾斜した表面を有するプレートと衝突する流体ジェット噴流を創り出し、それによって、結晶化プロセスにおいて核生成に先立って流体の高強度マイクロ混合および／または反応を行って結晶化薬剤製品を製造する。図１〜４は、全体的に参照符号１０で示す衝突プレート・アセンブリと、流体のマイクロ混合が生じる結晶化チャンバ１２とを含む結晶製造システムを示している。衝突プレート・アセンブリ１０は図２〜４により詳細に示してある。図示実施形態では、第１、第２の流体Ａ、Ｂが、チャンバ１２内に配置した第１、第２のジェットノズル１４、１６に送られる。第１流体Ａは、好適な第１の生成物供給ライン２２によって第１の供給源２０から第１のジェットノズル１４のノズル１８を通して供給される。第２流体Ｂは、同様に、好適な第２の生成物供給ライン２８によって第２の供給源２６から第２のジェットノズル１６のノズル２４を通して供給される。ノズル１８、２４は、チャンバ１２内に配置した衝突プレート３０に向けてあり、そのため、それぞれのジェット噴流がプレート３０と衝突して流体Ａ、Ｂの混合を有効に行う。２つの流体をマイクロ混合するように２つのジェットノズルが示してあるが、本発明は多数の流体をマイクロ混合するように３つ以上のジェット噴流に適応するためにも使用できる。
【００２３】
流体Ａ、Ｂのマイクロ混合、核生成および析出ならびにそこでの適当な反応はチャンバ１２内で生じると好ましい。その場合、結晶化生成物はチャンバ１２の底に集まる。好ましくは、チャンバ１２は、円筒形であり、床の中心に向かって円錐状またはドーム状に下
方に傾斜する床を有する。チャンバ１２は、図１に全体的に参照符号３２で示す集まった生成物を撹拌またはかき混ぜる手段を含んでいてもよい。結晶化生成物は、チャンバ１２から円錐形の床に設けた開口を通して結晶化生成物をさらに処理する（たとえば、撹拌またはかき混ぜる）ための、または、生成物の濾過を行うための別の容器に放出してもよい。図１に示すように、結晶化生成物は、チャンバ１２の底から放出導管３４を通してフィルタ３６に放出される。チャンバ１２の直径およびシリンダ壁高さは、規模およびバッチの必要性に応じて変えることができる。
【００２４】
図２〜４に示すように、衝突プレート・アセンブリ１０は、水平支持部材３８によって吊り下げ支持された衝突プレート３０および第１、第２のジェットノズル１４、１６を含む。水平支持部材３８は、衝突プレート・アセンブリ１０を挿入し、位置決めした後チャンバ１２に取り付けることができるフランジであってもよい。チャンバ１２は、流速、温度および混合物純度に関する結晶化プロセスの制御を容易にするようにシールしてもよいし、あるいは、通気式としてもよい。結晶化プロセスの進行中、外部汚染物質がチャンバ１２に侵入するのを防ぐことができ、そして、同様に、ジェット噴流および創り出された結晶化生成物は処理操業中チャンバ内に保持されることになる。チャンバをシールすれば、その中の環境を正確に制御できる。たとえば、内部温度を制御して流体の反応、核生成および析出を助けることができる。また、混合物の均質性または純度に影響を与える可能性のある外部粒子または外部状態を排除できる。
【００２５】
衝突プレート・アセンブリ１０は、たとえば、図５に示すようにチャンバの側部に設けた開口部を通すことを含めて異なった構造設計を用いて種々の向きでチャンバ１２内に設置できる。図面、たとえば、図１、５、６に示す特別な実施形態は説明のために掲げたものであり、本発明は、これらの特別な実施形態、特に図示した支持構造そのものに限定されるものではない。
【００２６】
図２の垂直方向において、第１、第２の供給ライン２２、２８が水平支持部材３８を貫いて延びていて、第１、第２のジェットノズル１４、１６にそれぞれの流体Ａ、Ｂを供給する。プレート３０は、水平支持部材３８に連結した垂直支持部材４０によってチャンバ１２内で水平支持部材３８から吊り下げられ、支持されている。水平支持部材３８と垂直支持部材４０との連結は、好ましくは、調節可能であって、チャンバ１２内でプレート３０の垂直方向位置、水平方向位置および角度位置の調節ができるようにするとよい。さらに、水平支持部材３８および垂直支持部材４０は、たとえ水平支持部材３８がチャンバ１２に固着されている場合であっても、清掃、修理、再位置決めまたは交換のためにプレート３０を取り外せるように設計するとよい。たとえば、プレート３０が垂直支持部材４０によって調節自在に受け取られ、垂直支持部材４０から取り外せるようにするとよい。操作者が垂直支持部材４０からプレート３０を取り外し、新しいプレートを設置できるようにハッチまたは開口部を水平支持部材３８に設けてもよい。あるいは、たとえば、操作者が（図６に部分的に示すように）垂直支持部材４０上のプレート３０の角度位置を調整できるとよい。衝突プレート・アセンブリ１０上のプレートを交換できるということは、混合されつつある流体、使用している流速または異なった生成物バッチに合わせて変えることのできる他の環境特性に応じて様々な設計のプレートを使用できるという点で有利である（図９ａ〜９ｊ参照）。
【００２７】
同様に、チャンバ１２内の第１、第２のジェットノズル１４、１６の位置決めおよび整合状態が調節可能である。しかしながら、ひとたびジェットノズル１４、１６の位置および整合状態を設定してしまったならば、作動中は位置および整合状態を維持するのが好ましい。したがって、供給ライン２２、２８の、チャンバ１２内へ延びている部分が、少なくともジェットノズル先端１８、２４をプレート３０に関して安定位置に維持するのが好ましい。供給ライン２２、２８は、さらに、それらを垂直支持部材４０に連結する横材４
２によって安定させるとよいが、供給ラインが充分に自立しているならばこのような横材４２は不要である。好ましくは、使用者が、各ジェットノズルの垂直位置、プレートに関するジェットノズルの水平位置、ジェットノズル間の距離およびプレートに関するジェットノズルの水平方向、垂直方向または両方向における角度位置を調整できるとよい。この場合、調節がなされた後に供給ラインを安定させながらこのような調節ができるように横材４２を設計しなければならない。
【００２８】
好ましくは、ジェットノズル１４、１６は、図４に示すように、プレート３０から同じ距離のところに設置するとよい。しかしながら、ジェットノズル１４、１６は、たとえば、図８ａに示すように、プレート３０から異なった距離のところに互い違いに設置してもよい。同様に、ジェットノズルは、異なった垂直位置のところ、たとえば、上下にまたは斜め配置で設置してもよい。３つ以上のジェットノズルを用いる場合、ジェットノズルを種々のパターンで配置してもよい。本発明で使用するための種々のジェットノズル配置が図７ａ〜７ｅに示してある。具体的には、ジェットノズルは、横並び配置（ジェットノズル１４ａ、１６ａを示している図７ａ）、上下配置（ジェットノズル１４ｂ、１６ｂを示している図７ｂ）、斜め配置（ジェットノズル１４ｃ、１６ｃを示している図７ｃ）および多角形配置（ジェットノズル１４ｄ、１５ｄ、１６ｄ、１７ｄを示している図７ｄ）で示してある。本発明は、また、たとえば、それぞれのジェット噴流をプレート３０に向ける内側ジェットノズル１４ｅ、外側ジェットノズル１６ｅを示している図７ｅ、８ｂに示すように、同心または同軸のジェットノズルでも使用可能である。ジェットノズルの位置および整合状態と関係なく、ジェットノズルの精密な位置決めが各ジェットノズルから放出される流体についてのそれぞれの流速と調和して、流体がプレートと衝突するときに流体の最適な混合が行われるようにする。
【００２９】
図示の種々のジェットノズル位置および配置において、使用されるジェットノズルの数と関係なく、ジェットノズル先端（たとえば、１８、２４）は、ジェット噴流がプレート３０に向けられて衝突、混合を行うように設置しなければならない。衝突の際、各ジェット噴流がプレート３０との即時の高乱流衝突を行うのが好ましい。２つのジェットノズルを用いるとき（たとえば、図３、４に示すような第１、第２のジェットノズル１４、１６を用いるとき）、ジェットノズル先端がジェット噴流を全体的に参照符号４４で示す所定の衝突領域に向けるように配置してあると好ましい。理想的には、それぞれのジェット噴流は衝突領域４４と衝突すると同時に互いに交差する。この設計は、公知の対向衝突ジェット設計よりも整合を容易にする。衝突領域がプレート３０の位置によって一次元であらかじめ定められているので、それぞれのジェット噴流の交差点を調節するには二次元調節だけでよい。対向衝突ジェット設計においては、２つのジェット噴流が正確に交差してマイクロ混合を行わなければならない三次元空間に衝突領域が定められているので、衝突領域は三次元調節を必要とする。精密な対向衝突ジェット設計とは異なり、本発明のジェット噴流は衝突点で交差する必要はない。このような同時交差が最適ではあるが、ジェット噴流の流速が、混合物の均質性を損なうことなく液体フィルム間でなお混合が生じるように衝突後に衝突プレート３０上で流体を液体フィルムに広げるのであれば、或る程度の不整合は許される。
【００３０】
したがって、本発明のジェットノズル１４、１６の位置および整合状態ならびにそれぞれのノズル先端１８、２４を角度的に調節できると好ましい。ジェットノズル１４、１６の角度調節は、代表的には、ジェットノズル先端１８、２４とプレート３０の距離、ジェットノズル先端１８、２４間の距離ならびにジェットノズル１４、１６から放出されるジェット噴流の流速に依存する。図３、４において、ジェットノズル１４、１６の角度位置は衝突領域４４を説明のため誇張して示してある。代表的には、ジェットノズル１４、１６は鋭角をなすというよりも互いに平行に近く、それらのノズル先端１８、２４がプレート２４の表面に対面する向きとなっている。すなわち、２つのジェットノズル先端は、プレート３０からのジェットノズル１４、１６の距離に応じて、底面図（図４）からみて衝突領域４４に対してほとんど直角である。
【００３１】
好ましい実施形態において、ジェットノズル先端１８、２４は、プレート３０からほぼ３〜５ｃｍで互いからほぼ１ｃｍのところにある。通常、プレート３０と衝突するとき、ジェット噴流はやや収束する。各ジェットノズル１４、１６は、互いに向かって、プレート３０に対する直角方向からほぼ１０度、内方へ傾斜している。さらに、各ジェットノズル先端１８、２４には、衝突後に流れる材料をプレート３０下方へ移動させるように、水平面から約１０度のやや下向きの角度が付けてあってもよい。
【００３２】
操作に当たって、流体Ａ、Ｂは、その混合、核生成および析出ならびに適切ならば流体に含まれる反応性中間生成物の反応を可能にするようにする温度、圧力条件の下にプレート３０に衝突し、次いで核生成および析出が生じ、結晶化薬剤製品を生成する。好ましくは、流体Ａ、Ｂは、衝突後にプレート３０の表面上で広がり、本質的に液体フィルムを表面上に形成する。それぞれの流体Ａ、Ｂの液体フィルムは均一に混ざり合う。適切な場合には、液体フィルムの混合により、核生成に先立って、流体内の反応性中間生成物が反応したり、または、一方の液体フィルム内の非溶媒が他方の液体フィルム内の供給溶液と相互作用したりする。
【００３３】
混合、反応その他の相互作用の後、混合物が核生成、析出を行って結晶粒子を形成する。これらの結晶粒子は、さらに別の処理および／または下流での濾過のためにプレート３０からチャンバ１２の底に落下する。
【００３４】
本発明で使用される流体Ａ、Ｂは、好ましくは、混合できる溶媒である。流体Ａ、Ｂは、それぞれの溶媒内の反応性中間生成物からなる溶液を含み得る。あるいは、第１流体Ａが活性のある薬剤成分を含有している供給溶液を含み、第２流体Ｂが非反応性混合・核生成モードを行うのに適切な非溶媒を含有していてもよい。さらに、最終的な生成物が共通の溶媒内で溶解度を限られるならば流体Ａ、Ｂが同じであってもよい。通常、第１、第２の流体Ａ、Ｂは同じではない。たとえば、第１流体Ａは１つの反応性中間生成物を溶解させるようになっており、第２流体Ｂは第２の反応性中間生成物を溶解させるようになっている。溶媒のうちの少なくとも１つは、生成物に関する比較的低い溶媒和特性として選択した「非溶媒」でなければならない。本発明を薬剤塩類を製造、結晶化させるように例示したが、当業者にとって、ここに記載したプロセスが制御した粒径を有する多くの種類の低分子を製造するのに適用できることは明らかであろう。このプロセスは、特に、適度な条件の下に高速で進行するシングルステップ反応、たとえば、水和物を含む塩形成、遊離塩基形成、求核反応に有用である。このプロセスは、また、米国特許第５,３１４,５０６号に記載されているように、非反応性非溶媒析出にも適用できる。本発明で使用され得る種々の流体または溶液としては、限定するつもりはないが、水、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトン、エタノール、トルエン、酢酸およびイソプロピルアルコールがある。
【００３５】
或る種の場合には、上記したように、第１、第２の流体Ａ、Ｂは同じ溶媒であってもよい。これは、第１、第２の流体Ａ、Ｂがそれぞれ第１、第２の反応性中間生成物を含み、これらの反応性中間生成物が共通の溶媒に可溶性であるが、その反応生成物またはその結果できた塩形態がこの溶媒内でかなりの不溶性を示すときに当てはまる。この場合、溶媒は、反応性結晶化プロセスのための溶媒、非溶媒の両方として作用する。別の場合には、反応生成物は単に活性薬剤成分の水化物形態であり得る。
【００３６】
説明の便宜上、衝突プレート３０および３０ａは、図４、９ａに示すように、円形で平らである。しかしながら、プレート３０は、図示の形状そのものに限定されるものではな
く、図９ａ〜９ｊに示すような種々の形状、サイズ、設計であってもよい。たとえば、プレートは、凹状であってもよいし（プレート３０ｂ、３０ｃをそれぞれ垂直断面で示している図９ｂ、９ｃおよびプレート３０ｆを水平断面図で示している図９ｆ）、凸状であってもよい（プレート３０ｄ、３０ｅをそれぞれ垂直断面で示している図９ｄ、９ｅおよびレート３０ｇを水平断面で示している図９ｇ）。この場合、プレート表面に衝突した後のジェット噴流の混合を改善すると共に衝突している流体の飛び散りを減らすことができる。凹状または凸状のプレートの湾曲は、任意軸線まわりに対称であってもよいし、所望の衝突領域４４まわりに半径方向に対称的であってもよいし（たとえば、図９ｈに示すように、レンズ状のプレート３０ｈ）、非対称的であってもよい。さらに、プレートは、たとえば、図９ｉ、９ｊ（それぞれ、プレート３０ｉ、３０ｊを示す）に示すように、任意の多角形または不規則な形状であってもよい。
【００３７】
一般的に、プレート３０は、ジェット噴流が衝突領域４４に衝突したときにその上に液体フィルムを創り出すのを容易にしなければならない。凹状設計は、それぞれのジェット噴流についての衝突点が不整合となっている場合特に有用である。プレート（たとえば、プレート３０ｂ）の湾曲またはプレートの表面での角度は、混合のためにそれぞれのフィルムを互いに向けるように作用するとよい。湾曲は、凹状、凸状いずれであれ、混合され、核形成された最終製品をプレートから離れるように、そしてチャンバに入るように方向付ける際にも有用であるかもしれない。プレート３０の設計は、一般的に、プレートと衝突するジェット噴流の数、ジェット噴流の流速、プレートに関するジェットノズル先端の配置（すなわち、横並び配置、上下配置、斜め配置など）、プレートからのジェットノズル先端の距離、ジェットノズル先端間の距離および互いに対するジェットノズル先端の角度によって必然的に決まる。
【００３８】
さらに、特にプレート３０が平らである場合、プレート３０の上部および側部まわりにシールドまたはシュラウド４６を設け、混合したフィルムをチャンバ１２の底に向かって方向付けてもよい。シールド４６はプレート３０の中心部に向かって飛び散りをそらせもする。したがって、支持部材３８、４０、４２およびプレート３０まわりに設置した供給ライン２２、２８の汚染を低減できる。プレート３０から混合物を引きはがし、チャンバ１２内に送るように重力も作用する。プレート３０は、また、コーティング（たとえば、テフロン）を備えていてもよいし、または、ガラス、ダイヤモンドまたはセラミックで研磨していてもよく、これは、流体が混合することになるようにプレートの表面上でフィルムを広げるのを助けると共に、プレートからチャンバ１２内へ混合物を分散させるのを助け、プレート上への堆積を防ぐ。プレート３０として、またプレート３０上で使用される材料の多くは、ジェットノズルから放出される流体の組成に基づいて選ぶ。
【００３９】
衝突プレート・アセンブリ１０は、チャンバ１２内に種々の角度で位置決めすることができる。図１〜４に示す実施形態では、このアセンブリ１０は垂直向きとなっている。しかしながら、図５に示すように水平向きで衝突プレート・アセンブリ５０をチャンバ５２内に配置してもよい。水平向きの場合、衝突プレート５４はチャンバ５２内に水平方向に設置し、第１、第２のジェットノズル５６、５８がジェット噴流をプレート５４上方から方向付けるのが好ましい。アセンブリは、図示のように、チャンバ５２内にその側壁を貫いて装着し、図２の水平支持部材３８が垂直支持部材６０となるようにするとよい。同様に、プレート５４の水平支えを支持部材６２で行う。この支持部材は、本質的に、図２の垂直支持部材４０と同じように作用する。
【００４０】
あるいは、衝突プレート・アセンブリ７０は、図１、２に図示した実施形態と同様にチャンバ７２の頂部を貫いてチャンバ７２内に装着してもよい。図６に図示した実施形態において、衝突プレート７４は傾斜しており、図示してないが、垂直支持部材７６によって保持されてチャンバ７２内に水平方向に配置されるようにしてもよい。垂直支持部材７６はプレート７４のための種々の角度位置を可能とするように設計してもよい。同様に、それぞれ第１、第２のジェットノズル８２、８４用の第１、第２の供給ライン７８、８０は、上述の水平角度調節に加えて、ジェットノズル８２、８４の垂直（vertical）角の調節を可能とするのが理想的である。図６は、プレート７４が垂線から４５度の角度で下向きになるようにプレート７４の角度を調節した本発明の別の実施形態を示している。ジェットノズル８２、８４は、図２の実施形態と同様の方法でチャンバ７２内に設置してあるが、ただし、ジェットノズル８２、８４は、垂直方向に角度調整されてプレート７２上の所望の衝突点に対して直角となっている。
【００４１】
水平向きの衝突プレートのサイズ、形状は、混合フィルムがプレートの縁を越えて下向きにチャンバ内へ流れる必要があるので、通常、他の実施形態におけるよりも小さくなる。それでも、流速を適切に（properly）に制御することでプレートの縁を越えての混合フィルムの分散を助けるので、本発明は水平向きでもなお作動可能である。本発明で用いられているような衝突ジェット・アセンブリの向きと関係なく、ジェット噴流の方向がプレートの向きに対してほぼ直角であるようにジェットノズルを配置すると好ましく、ジェット噴流の方向が所望の衝突点に対して直角であるように配置するとより好ましい。
【００４２】
対向衝突ジェット方法とは異なり、本発明は同心または収束するジェットノズルで使用できる。衝突および混合のために衝突プレートを使用することで、より大きな乱流変動を可能とし、その結果、必要なマイクロ混合を達成できる。図１に関して説明したように、第１のジェットノズル１４は外部供給源２０からチャンバ１２内へ第１流体Ａを移動させるために用いられ、第２のジェットノズル１６は第２の外部供給源２６から第２流体Ｂを同じように移動させるために用いられる。外部供給源２０、２６は、代表的には、ジェット噴流がそれぞれのジェットノズル先端１８、２４から放出されるのを確実にすると共に、各ノズルから出てくるジェット噴流の速度制御を可能にする。各ジェットノズル先端１８、２４は、また、そこから放出されるジェット噴流が充分に展開し、首尾一貫するように一定の内径を備えている。コントローラ（図１には図示せず）を使用して、流体Ａ、Ｂの供給量を制御し、チャンバ１２内またはプレート３０の表面の温度を調整し、チャンバ１２に集った生成物をモニタすることもできる。
【００４３】
ノズル１８、２４の先端とプレート３０との距離は、各ジェット噴流の流体力学形態が衝突点までほぼ変わらずに維持されるように選ばなければならない。したがって、ノズル先端１８、２４とプレート３０との最大距離は、ジェットノズル先端１８、２４から放出される流体Ａ、Ｂの流速および線速度に依存して変化し得る。ほぼ非粘性の流体について良好な結果を得るためには、ジェットノズル先端の線速度は、少なくとも約５メートル／秒であるべきであり、好ましくは１０メートル／秒より大きく、最も好ましくは約２０〜２５メートル／秒であるが、線速度の上限はそれを達成する際に伴う実務上の困難によってのみ制限される。線速度および流速は、共に、種々の公知方法、たとえば、入力チューブの直径および／またはノズル出口の直径を変えたり、および／またはノズル内へ、また、ノズルを通って移動する外力の強さを変えたりなどして制御できる。
【００４４】
各ジェット噴流は独立して操作して所望の最終的な流体組成比を達成できる。ジェット噴流の流速はジェットノズルのサイズ、直径を変えることによって調整できる。しかしながら、本発明は、衝突点でのそれぞれの最終流体組成比に関して、対向衝突ジェット設計ほど拘束を受けることはない。代表的には、チャンバ内での衝突流体についての滞留時間は非常に短い。すなわち、１０秒未満である。したがって、対向衝突ジェット設計では、それぞれのジェット噴流の運動量は等しくなければならない。本発明の衝突プレートは、流体の混合を助けるようにプレートの表面上に液体フィルムを形成するので、流体の流速および運動量に関してより大きな余裕を与える。
【００４５】
超音波発生器４８を本発明の結晶製造システムと共に用いて混合済みの流体を超音波エネルギにさらし、小結晶粒子の生成を促進させてもよい。衝突プレート・アセンブリ１０と共に超音波発生器４８を使用すると、連続プロセスにおいて高強度マイクロ混合を達成する際の助けともなる。こうした状況では、超音波発生器４８は、チャンバ１２の外部に、衝突プレート・アセンブリ１０における流体の混合点から離して設置すると好ましい。超音波発生器４８は、好ましくは、チャンバ１２の外側に装着し、衝突プレート３０に超音波エネルギを伝えるように衝突プレート・アセンブリ１０と接続する。図１〜３に示すように、超音波発生器４８は、垂直支持部材４０に取り付けてあり、垂直支持部材４０を経由して超音波エネルギを衝突プレート３０に伝える。好ましくは、垂直支持部材４０および衝突プレート３０は、超音波発生器４８で発生した超音波エネルギの伝達を助ける材料から作るとよい。
【００４６】
本発明の実施形態についての前述の記載は、図示および説明のために行ったものであり、本発明を開示した形態に絞ったり、制限したりする意図はない。本発明が関係する関連技術分野における当業者には明らかなように、本発明の広範囲にわたる態様から逸脱することなく上記の実施形態に数多くの変更、修正を行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】本発明による結晶製造システムを示す概略図である。
【図２】図１の結晶製造システムで使用される衝突プレート・アセンブリの正面図である。
【図３】図２の衝突プレート・アセンブリの側面図である。
【図４】図２の衝突プレート・アセンブリの底面図である。
【図５】水平向きの衝突プレート・アセンブリを含む結晶化チャンバの正面図である。
【図６】傾斜した向きの衝突プレート・アセンブリを含む結晶化チャンバの正面図である。
【図７】７ａ〜７ｅは本発明の衝突プレート・アセンブリで用いることができるジェットノズルの種々の位置を示す衝突プレートの正面図である。
【図８】本発明の衝突プレート・アセンブリで使用できるジェットノズルの別々位置、すなわち、互い違いに配置したジェットノズル（８ａ）および同心または同軸のジェットノズル（８ｂ）を示す正面図である。
【図９】本発明の衝突プレート・アセンブリに対して使用できる種々の衝突プレート設計を示しており、特に、９ａ〜９ｅは衝突プレート設計の垂直断面図を示しており、９ｆ〜９ｇは衝突プレート設計の水平断面図を示しており、９ｈは衝突プレート設計の斜視図を示しており、９ｉ〜９ｊは衝突プレート設計の正面図を示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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