(57)【要約】ニューロペプチドレセプターに関連した症状又は障害を治療又は予防するのに有用である化合物、組成物、及び方法を提供する。当該方法は、内分泌障害、代謝障害、心臓血管障害、神経障害、精神障害、胃腸障害、泌尿生殖器障害、及び他の障害を治療及び/又は予防するのに特に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2006510598.tif 000053
で示される化合物又はその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ：
ただし、上記式中、
Aは、芳香環、5員もしくは6員のヘテロ芳香環、5員もしくは6員のシクロアルカン環、及び5員もしくは6員のヘテロシクロアルカン環よりなる群から選択される置換型もしくは無置換型の環を表し；
Bは、シクロ(C5〜C8)アルキル、ヘテロシクロ(C5〜C8)アルキル、シクロ(C5〜C8)アルケニル、ヘテロシクロ(C5〜C8)アルケニル、アリール、及びヘテロアリールよりなる群から選択され；
Lは、(C1〜C4)アルキレンであり；
X及びYは、独立して、(C1〜C2)アルキレン、(C1〜C2)アルキレン-OR3、(C1〜C2)アルキレン-N(R3)COR4、(C1〜C2)アルキレン-C(O)NR3R4、(C1〜C2)アルキレン-N(R3)CO2R4、(C1〜C2)アルキレン-N(R3)C(O)N(R4)R5、(C1〜C2)アルキレン-C(O)、O、CO、N(R3)、C(O)N(R3)、S(O)k、及びSO2N(R3)よりなる群から選択される二価連結部であり；
R1及びR2は、独立して、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、NR6C(O)R5、C(O)R5、及びNR5C(O)NR6よりなる群から選択され；
それぞれのRbは、(C1〜C4)アルキル、アリール、OR7、C(O)R7、及びC(O)NR7R8よりなる群から選択され；
R3及びR4は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、ヘテロ(C1〜C8)アルキル、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、C(O)R'、CO2R'、及びC(O)NR'R''よりなる群から選択され；
R5、R6、R7、及びR8は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、C(O)R'''、CO2R'''、アリール、及びアリール(C1〜C4)アルキルよりなる群から選択され；
場合により、R7及びR8は、それぞれが結合されている窒素と組み合わされて、5員環、6員環、もしくは7員環を形成してもよく；
R'、R''、及びR'''は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、アリール、及びアリール(C1〜C4)アルキルよりなる群から選択され；
添字pは、0〜4の整数であり；そして
添字kは、0〜2の整数であり；
前提条件として、X及びYは、両方がO、N(R3)、S(O)k、又はSO2N(R3)であることはないものとする。
【請求項２】
前記添字pが0である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Bがフェニル又はナフチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Bが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、カルバゾリル、インダゾリル、カルボリニル、ジベンゾフリル、ジベンゾチエニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、イソキノリル、キノキサリニル、及びキノリルよりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Bが1個〜3個の窒素原子を含有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Bが、インドリル、カルバゾリル、及びカルボリニルよりなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Bが3-カルバゾリルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Bが5-インドリルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Aが、ベンゼン、シクロヘキサン、又はシクロヘキセンを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Aがベンゼンを表し、かつBが3-カルバゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
以下：
【化２】
2006510598.tif 000054
よりなる群から選択される式を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式(IV)：
【化３】
2006510598.tif 000055
を有する、請求項１に記載の化合物。
ただし、上記式中、
それぞれのRaは、独立して、ハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、アリール(C1〜C4)アルキル、OC(O)R17、NR17R18、SR17、シアノ、ニトロ、CO2R17、CONR17R18、C(O)R17、OC(O)NR17R18、NR18C(O)R17、NR18CO2R17、NR19C(O)NR17R18、S(O)kR17、S(O)kNR17R18、N3、(C4〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、アリール、及びヘテロアリールよりなる群から選択され；
R17、R18、及びR19は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、アリール(C1〜C4)アルキル、及びアリールよりなる群から選択され；そして
添字mは0〜4の整数である。
【請求項１３】
X又はYが(C1〜C2)アルキレン-OHである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
YがCH-OHである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Xが(C1〜C2)アルキレン-N(R3)COR4である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
XがCH-N(R3)COR4であり、かつYがCH-OHである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
XがN(R3)であり、かつYがC(O)である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１８】
Xが、(C1〜C2)アルキレン、N(R3)、C(O)N(R3)、又はS(O)kであり、かつYが(C1〜C2)アルキレンである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１９】
Xが(C1〜C2)アルキレンであり、かつYが、C(O)、N(R3)、C(O)N(R3)、又はS(O)kである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２０】
式(V)：
【化４】
2006510598.tif 000056
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
R1及びR2がHである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
式：
【化５】
2006510598.tif 000057
を有する、請求項１に記載の化合物。
ただし、上記式中、
R11は、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C4)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C3〜C8)シクロアルキル-アルキル、(C3〜C8)シクロヘテロアルキル、(C3〜C8)シクロヘテロアルキル-アルキル、C(O)R12、CO2R12、C(O)NR12R13、S(O)kR12、及びS(O)kNR12R13よりなる群から選択され；
それぞれのRcは、独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、ハロ(C1〜C8)アルキル、ハロゲン、CN、NO2、OR14、SR14、NR14R15、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C3〜C8)シクロアルキル-アルキル、(C3〜C8)シクロヘテロアルキル、(C3〜C8)シクロヘテロアルキル-アルキル、C(O)R14、CO2R14、C(O)NR14R15、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C4)アルキル、S(O)kR14、S(O)kNR14R15、N(R15)S(O)kR14、OC(O)R14、OCO2R14、OC(O)NR14R15、N(R16)C(O)NR14R15、N(R15)C(O)R14、及びN(R15)CO2R14よりなる群から選択され；
場合により、任意の2つの隣接したRc基は、組み合わされて、縮合アリール環又は(C5〜C8)シクロアルキル環を形成してもよく；
R12、R13、R14、R15、及びR16は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、アリール(C1〜C4)アルキル、及びアリールよりなる群から選択され；
添字qは0〜7の整数であり；そして
添字kは1〜2の整数である。
【請求項２３】
式：
【化６】
2006510598.tif 000058
を有する、請求項２２に記載の化合物。
ただし、上記式中、
それぞれのRaは、独立して、ハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、アリール(C1〜C4)アルキル、OC(O)R17、NR17R18、SR17、シアノ、ニトロ、CO2R17、CONR17R18、C(O)R17、OC(O)NR17R18、NR18C(O)R17、NR18CO2R17、NR19C(O)NR17R18、S(O)kR17、S(O)kNR17R18、N3、(C4〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、アリール、及びヘテロアリールよりなる群から選択され；
R17、R18、及びR19は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、アリール(C1〜C4)アルキル、及びアリールよりなる群から選択され；
添字mは0〜4の整数であり；そして
それぞれの添字kは1〜2の整数である。
【請求項２４】
Lがメチレンである、請求項１、１２、２０、及び２３のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２５】
式(Xa)：
【化７】
2006510598.tif 000059
を有する、請求項２３に記載の化合物。
ただし、上記式中、
Lはメチレンであり；そして
X及びYは、独立して、(C1〜C2)アルキレン、(C1〜C2)アルキレン-OR3、(C1〜C2)アルキレン-N(R3)COR4、(C1〜C2)アルキレン-C(O)R3R4、及び(C1〜C2)アルキレン-N(R3)C(O)N(R4)R5から選択される。
【請求項２６】
以下：
【化８】
2006510598.tif 000060
よりなる群から選択される式を有する、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
式：
【化９】
2006510598.tif 000061
で示される化合物又はその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
ただし、上記式中、
R20及びR23は、独立して、H又はOR3を表し；
R21及びR22は、独立して、H、OR3、N(R3)COR4、C(O)NR3R4、N(R3)CO2R4、N(R3)C(O)N(R4)R5、N(R3)R4、C(O)N(R3)R4、N(R3)C(O)R4、(CH2)C(O)N(R3)(R4)、(CH2)CO2R3、又は(C1〜C4)アルキルを表し；
R11は、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C4)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C3〜C8)シクロアルキル-アルキル、(C3〜C8)シクロヘテロアルキル、(C3〜C8)シクロヘテロアルキル-アルキル、C(O)R12、CO2R12、C(O)NR12R13、S(O)kR12、又はS(O)kNR12R13を表し；
R12及びR13は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、アリール(C1〜C4)アルキル、又はアリールを表し；
R3及びR4は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、ヘテロ(C1〜C8)アルキル、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、C(O)R'、CO2R'、又はC(O)NR'R''を表し；そして
R'、R''、及びR'''は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、アリール、及びアリール(C1〜C4)アルキルよりなる群から選択される。
【請求項２８】
R20及びR23がそれぞれHを表し、R22がOHを表し、かつR21がN(R3)C(O)R4を表す、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
R20がOHを表し、かつR22及びR23がそれぞれHを表し、かつR21がC2アルキルを表す、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
R20、R22、及びR23がそれぞれHを表し、かつR21がN(R3)C(O)R4を表す、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
R20、R22、及びR23がそれぞれHを表し、かつR21が(CH2)CO2R3を表す、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３２】
R20、R22、及びR23がそれぞれHを表し、かつR21が(CH2)C(O)N(R3)(R4)を表す、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３３】
以下:
【化１０】
2006510598.tif 000062
よりなる群から選択される式を有する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３４】
式(III)：
【化１１】
2006510598.tif 000063
で示される化合物。
ただし、上記式中、
Bは、シクロ(C5〜C8)アルキル、ヘテロシクロ(C5〜C8)アルキル、シクロ(C5〜C8)アルケニル、ヘテロシクロ(C5〜C8)アルケニル、アリール、及びヘテロアリールよりなる群から選択され；
Lは、(C1〜C4)アルキレンであり；
Z1は、C(O)NR9R10、OR9、NC(O)R9、NSO2R9、及びNR9R10よりなる群から選択され；
Z2は、アリール又はヘテロアリールであり；
それぞれのRbは、(C1〜C4)アルキル、アリール、OR7、C(O)R7、及びC(O)NR7R8よりなる群から選択され；
R7及びR8は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、ヘテロ(C1〜C8)アルキル、アリール、アルコキシ、チオアルコキシ、及びアリール(C1〜C4)アルキルよりなる群から選択され；
R9及びR10は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、アリール(C1〜C4)アルキル、及びアリールよりなる群から選択され；
場合により、R9及びR10は、それらが結合されている窒素原子と組み合わされて、5員環、6員環、もしくは7員環を形成してもよく；そして
添字pは0〜4の整数である。
【請求項３５】
前記添字pが0である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３６】
Z2がフェニルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３７】
Z2がフェニルであり、かつZ1がC(O)NR9R10である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３８】
式(VI)：
【化１２】
2006510598.tif 000064
を有する、請求項２８に記載の化合物。
ただし、上記式中、
それぞれのRaは、独立して、ハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、アリール(C1〜C4)アルキル、OC(O)R17、NR17R18、SR17、シアノ、ニトロ、CO2R17、CONR17R18、C(O)R17、OC(O)NR17R18、NR18C(O)R17、NR18CO2R17、NR19C(O)NR17R18、S(O)kR17、S(O)kNR17R18、N3、(C4〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、アリール、及びヘテロアリールよりなる群から選択され；
R17、R18、及びR19は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、アリール(C1〜C4)アルキル、及びアリールよりなる群から選択され；そして
添字nは0〜5の整数である。
【請求項３９】
式(IX)：
【化１３】
2006510598.tif 000065
を有する、請求項２８に記載の化合物。
ただし、上記式中、
R11は、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C4)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C3〜C8)シクロアルキル-アルキル、(C3〜C8)シクロヘテロアルキル、(C3〜C8)シクロヘテロアルキル-アルキル、C(O)R12、CO2R12、C(O)NR12R13、S(O)kR12、及びS(O)kNR12R13よりなる群から選択され；
それぞれのRcは、独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、ハロ(C1〜C8)アルキル、ハロゲン、CN、NO2、OR14、SR14、NR14R15、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C3〜C8)シクロアルキル-アルキル、(C3〜C8)シクロヘテロアルキル、(C3〜C8)シクロヘテロアルキル-アルキル、C(O)R14、CO2R14、C(O)NR14R15、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C4)アルキル、S(O)kR14、S(O)kNR14R15、N(R15)S(O)kR14、OC(O)R14、OCO2R14、OC(O)NR14R15、N(R16)C(O)NR14R15、N(R15)C(O)R14、及びN(R15)CO2R14よりなる群から選択され；
場合により、任意の2つの隣接したRc基は、組み合わされて、縮合アリール環又は(C5〜C8)シクロアルキル環を形成してもよく；
R12、R13、R14、R15、及びR16は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、アリール(C1〜C4)アルキル、及びアリールよりなる群から選択され；
添字qは0〜7の整数であり；そして
添字kは1〜2の整数である。
【請求項４０】
式(XII)：
【化１４】
2006510598.tif 000066
を有する、請求項３８に記載の化合物。
ただし、上記式中、
それぞれのRaは、独立して、ハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、アリール(C1〜C4)アルキル、OC(O)R17、NR17R18、SR17、シアノ、ニトロ、CO2R17、CONR17R18、C(O)R17、OC(O)NR17R18、NR18C(O)R17、NR18CO2R17、NR19C(O)NR17R18、S(O)kR17、S(O)kNR17R18、N3、(C4〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、アリール、及びヘテロアリールよりなる群から選択され；
R17、R18、及びR19は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、アリール(C1〜C4)アルキル、及びアリールよりなる群から選択され；
添字nは0〜5の整数であり；そして
それぞれの添字kは1〜2の整数である。
【請求項４１】
以下：
【化１５】
2006510598.tif 000067
よりなる群から選択される式を有する、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Lがメチレンである、請求項２５、３８、及び４０のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４３】
製薬上許容される担体又は賦形剤と請求項１に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
【請求項４４】
肥満症、糖尿病、神経性食欲不振症、過食症、疼痛、癌、喘息、パーキンソン病、急性心不全、鬱血性心不全、低血圧症、高血圧症、尿貯留、骨粗鬆症、狭心症、心筋梗塞、発作、潰瘍、アレルギー、良性前立腺肥大症、片頭痛、嘔吐、不安、統合失調症、躁鬱病、鬱病、譫妄、痴呆、重度精神遅滞、ハンチントン病、ジルドラトゥーレット症候群、X症候群、インスリン抵抗症、高血糖症、高尿酸血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、異脂肪血症、混合異脂肪血症、高トリグリセリド血症、男性性機能不全、女性性機能不全、発熱、炎症、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、癲癇、自閉症、双極性障害、神経症、物質乱用、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、胆嚢疾患、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー、不眠症、シャイ・ドレーガー症候群、多発性硬化症、筋緊張異常、冠状動脈疾患、心筋症、悪液質、変形性関節症、プラダー・ウィリー症候群、甲状腺機能低下症、性腺機能低下症、高プロラクチン血症、外傷性脳損傷、虚血性再灌流障害、動脈瘤、脊椎損傷、及びピックウィック症候群よりなる群から選択される症状又は障害を治療する方法であって、それを必要とする被験者に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
【請求項４５】
MCHR2モジュレーションに反応する症状又は障害を治療する方法であって、それを必要とする被験者に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
【請求項４６】
MCHR2により媒介される症状又は障害を治療する方法であって、それを必要とする被験者に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
【請求項４７】
前記症状又は障害が、肥満症、糖尿病、神経性食欲不振症、過食症、疼痛、癌、喘息、パーキンソン病、急性心不全、鬱血性心不全、低血圧症、高血圧症、尿貯留、骨粗鬆症、狭心症、心筋梗塞、発作、潰瘍、アレルギー、良性前立腺肥大症、片頭痛、嘔吐、不安、統合失調症、躁鬱病、鬱病、譫妄、痴呆、重度精神遅滞、ハンチントン病、ジルドラトゥーレット症候群、X症候群、インスリン抵抗症、高血糖症、高尿酸血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、異脂肪血症、混合異脂肪血症、高トリグリセリド血症、男性性機能不全、女性性機能不全、発熱、炎症、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、癲癇、自閉症、双極性障害、神経症、物質乱用、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、胆嚢疾患、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー、不眠症、シャイ・ドレーガー症候群、多発性硬化症、筋緊張異常、冠状動脈疾患、心筋症、悪液質、変形性関節症、プラダー・ウィリー症候群、甲状腺機能低下症、性腺機能低下症、高プロラクチン血症、外傷性脳損傷、虚血性再灌流障害、動脈瘤、脊椎損傷、及びピックウィック症候群よりなる群から選択される、請求項４５又は４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記化合物が第2の治療剤と組み合わせて投与される、請求項４４、４５、及び４６のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４９】
前記第2の治療剤が、抗肥満剤、抗糖尿病剤、非ステロイド系抗炎症剤、オピオイド鎮痛剤、抗新生物剤、コレステロール低下剤、抗血栓症剤、抗痙攣剤、抗精神病剤(antiphychotic agent)、コリンエステラーゼ阻害剤、抗コリン作動剤、ドーパミン作動剤、インターフェロンβ、多発性硬化症治療剤、抗不安剤、抗鬱剤、ホスホジエステル(phophodiester)V阻害剤、α-2アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、及びMCHR1アンタゴニストよりなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
被験者に該被験者の食物摂取量を少なくとも5%減少又は増大させるのに有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、摂食行動の改変方法。
【請求項５１】
被験者に該被験者の体重をベースラインから少なくとも5%減少させるのに有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、体重の減少方法。
【請求項５２】
前記被験者の体重がベースラインから少なくとも10%減少される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
細胞を請求項１に記載の化合物に接触させることを含む、細胞中のMCBR2のモジュレート方法。
【請求項５４】
タンパク質を請求項１に記載の化合物に接触させることを含む、MCHR2のモジュレート方法。
【請求項５５】
前記化合物がMCHR2アンタゴニストである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
シグナルトランスダクションをモジュレートする化合物を同定する方法であって、
a)- 単離された又は組み換えられたMCHR2ポリペプチドをMCHR2により媒介されるシグナルトランスダクションに好適な条件下で請求項１に記載の化合物に接触させることと；
b)- 該化合物の不在下及び存在下において細胞内のCa2+、cAMP、又はIP3を測定することと；
c)- 該化合物の不在下及び存在下における細胞内のCa2+、cAMP、又はIP3のレベルを比較することと；
を含み、
該化合物の存在下における細胞内のCa2+、cAMP、又はIP3のレベルの増大又は減少から、該化合物がシグナルトランスダクションをモジュレートすることが示唆される、上記方法。
【請求項５７】
シグナルトランスダクションをモジュレートする化合物を同定する方法であって、
a)- 単離された又は組み換えられたMCHR2ポリペプチドを該ポリペプチドにGタンパク質が結合するのに好適な条件下で請求項１に記載の化合物の不在下及び存在下においてMCHR2リガンドに接触させることと；
b)- 該化合物の不在下及び存在下におけるGタンパク質活性化を測定すること；
c)- 該化合物の不在下及び存在下におけるGタンパク質活性化を比較すること；
を含み、
該化合物の存在下におけるGタンパク質活性化の増大又は減少から、該化合物がシグナルトランスダクションをモジュレートすることが示唆される、上記方法。
【請求項５８】
MCHR2をモジュレートする化合物を同定する方法であって、
a)- 単離された又は組み換えられたMCHR2ポリペプチドを該ポリペプチドにリガンドが結合するのに好適な条件下で請求項１に記載の化合物の不在下及び存在下においてMCHR2リガンドに接触させることと；
b)- 該化合物の不在下及び存在下における該ポリペプチドへのリガンド結合を測定することと；
c)- 該化合物の不在下及び存在下における該ポリペプチドへのリガンド結合を比較することと；
を含み、
該化合物の存在下におけるリガンド結合の増大又は減少から、該化合物がMCHR2をモジュレートすることが示唆される、上記方法。
【請求項５９】
MCHR2をモジュレートする化合物を同定する方法であって、
a)- MCHR2リガンドにより活性化される標的遺伝子を含む細胞を該標的遺伝子の転写又は発現に好適な条件下で請求項１に記載の化合物に接触させることと；
b)- 該化合物の不在下及び存在下における該標的遺伝子の転写又は発現を測定することと；
c)- 該化合物の不在下及び存在下における該標的遺伝子の転写又は発現を比較することと；
を含み、
該化合物の存在下における転写又は発現の増大又は減少から、該化合物がMCHR2をモジュレートすることが示唆される、上記方法。
【請求項６０】
MCHR2を選択的にモジュレートする化合物を同定する方法であって、
a)- 単離された又は組み換えられたMCHRポリペプチドを該MCHRにリガンドが結合するのに好適な条件下で請求項１に記載の化合物に接触させることと；
b)- 該MCHR及びMCHR2ポリペプチドに対する該化合物の結合親和性を測定することと；
c)- 該MCHR及び該MCHR2ポリペプチドに対する該化合物の結合親和性を比較することと；
を含み、
該MCHR2ポリペプチドに対する結合親和性が該MCHRに対する結合親和性の少なくとも10倍であることから、該MCHR2化合物がMCHR2を選択的にモジュレートすることが示唆される、上記方法。
【請求項６１】
MCHR2をモジュレートする前記化合物がMCHR2アンタゴニストである、請求項５７、５８、５８、５９、５９、及び６０のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６２】
請求項５７、５８、５８、５９、５９、及び６０のいずれか1項に記載の方法に従って同定される化合物。
【請求項６３】
MCHR2をモジュレートする化合物を同定する方法であって、
a)- MCHR2に対する請求項６２に記載の化合物の結合モードを決定することと；
b)- 該化合物を改変して該結合モードをとりうる試験化合物を提供することと；
c)- 単離された又は組み換えられたMCHR2ポリペプチドを該ポリペプチドへのリガンド結合に好適な条件下で該試験化合物の不在下及び存在下においてMCHR2リガンドに接触させることと；
d)- 該試験化合物の不在下及び存在下における該ポリペプチドへのリガンド結合を測定することと；
e)- 該試験化合物の不在下及び存在下における該ポリペプチドへのリガンド結合を比較することと；
を含み、
該試験化合物の存在下におけるリガンド結合の増大又は減少から、該試験化合物がMCHR2をモジュレートすることが示唆される、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2002年9月24日出願の米国仮出願第60/413,355号の優先権の利益を受ける権利がありかつその利益を請求する。その結果として、前記仮出願は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられるものとする。
【０００２】
1. 発明の分野
本発明は、たとえばエネルギー代謝、摂食行動、及び他のニューロン機能に関連した症状及び障害を治療するのに有用である化合物及び組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
2. 発明の背景
Gタンパク質共役型レセプターは、感覚及びホルモンのシグナルトランスダクションに関係するものを含めて、さまざまなシグナリング過程において重要な役割を果たす。世界中で主要な健康問題となっている摂食障害は、GPCR調節に関連付けられてきた。一方、皮下組織中への脂肪の過剰堆積である肥満症のような障害は、体重の増加となって現れる。肥満の個人は、呼吸困難、心臓血管疾患、糖尿病、及び高血圧症をはじめとする医学的異常を抱えていることが多いか又は医学的異常を発症しやすい。一方、悪液質(すなわち、慢性疾患及び/又は情緒障害に関連した全身的な栄養不足及び羸痩)のような障害は、体重の減少を伴う。
【０００４】
脳内のいくつかの機能の調節に関与する環状視床下部ペプチドであるニューロペプチドメラニン凝集ホルモン(MCH)は、摂食行動及びエネルギーホメオスタシスの主要なレギュレーターであることがこれまでに判明している(Qu et al. (1996) Nature 380:243-247; Rossi et al. (1997) Endocrinology 138:351-355; Shimada et al. (1998) Nature 396:670-674)。MCHはSLC-1(GPR24としても知られる)と呼ばれる353アミノ酸オーファンGタンパク質共役型レセプター(GPCR)の天然のリガンドであることがこれまでは確認されている。この確認の後、ソマトスタチンレセプターに配列相同的なSLC-1は、メラニン凝集ホルモンレセプター(MCHレセプター、MCHR、又はMCHR1)と呼ばれることが多くなっている(Chambers et al. (1999) Nature 400:261-265; Saito et al. (1999) Nature 400:265-269; and Saito et al. (2000) Trends Endocrinol. Metab. 11(8):299-303を参照されたい)。
【０００５】
MCHR1は、Gi、Go、及びGqタンパク質と結合することが明らかにされている(Saito et al. (2000) Trends Endocrinol. Metab. 11(8):299-303; Hawes et al. (2000) Endocrinology 141:4524-4532)。さらに、MCHR1の組織局在化の分析から、嗅覚の学習及び強化に関与する脳の領域で発現されることが示唆される。累積データから判断して、MCHR1のモジュレーターは食物摂取のニューロン調節に影響を及ぼすものと思われる(Saito et al. (1999) Nature 400:265-269を参照されたい)。
【０００６】
MCHが摂食行動の調節に関与するという有力な証拠が存在する。第1に、ラットにMCHを脳内投与することにより、摂食が刺激された。次に、MCH前駆体に対応するmRNAは、遺伝的肥満マウス及び絶食動物の視床下部でアップレギュレートされる。最後に、MCH欠損マウスは、正常なマウスと対比して、痩せており、食物摂取が少ない。
【０００７】
MCHはまた、他の生理学的過程のレギュレーション又はモジュレーションに関与するという報告もなされている。例としては、視床下部-下垂体-副腎系のレギュレーション(Jezova et al. (1992) Endocrinology 130:1024-1029)、胃腸管内の水及び電解質の流動のモジュレーション(Hervieu et al. (1996) Endocrinology 137:561-571)、オキシトシン分泌の刺激(Parkes et al. (I 993) in Melanotropic Peptides, eds. Eberle, A. & Vaudry, H., New York Academy of Sciences, NY, pp. 558)、感覚処理のレギュレーション(Miller et al. (1993) Peptides 14:431-440)、及びモノアミン作動系の活性のモジュレーション(Gonzalez et al. (1997) Peptides 18:387-392)が挙げられる。
【０００８】
MCHは、MCHレセプターに結合することによりその活性を発揮して細胞内カルシウムの動員及び付随するcAMPレベルの減少を引き起こすと考えられている(Chambers et al. (1999) Nature 400:261-265 and Shimada et al. (1998) Nature 396:670-674を参照されたい)。MCHはまた、内向き整流性カリウムチャネルを活性化させる(Bachner et al. (1999) FEBS Lett. 457(3):522-524)。
【０００９】
最近、MCHに対するさらなるGPCRが同定され、これらはMCHR2(MCH-2R、MCH2、MCH2、SLTとしても知られる)と称されている(An et al. (2001) Proc. Nad. Acad. Sci. 98:7576-7581, Sailer et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. 98:7564-7569, Hill et al. (2001) J. Biol. Chem. 276(23):20125-20129, Wang et al. (2001) J Biol. Chem. 276(37):34664-34670, Mori et al. (2001) Biochem. Biophys. Res. Commun. 283:1013-1018, Rodriguez et al. (2001) Mol. Pharmacol. 60(4):632-639)。タンパク質配列分析からは、MCHR2がMCHR1に対してわずか36%の全体的相同性を有しているにすぎないことが示唆されるが、MCHR2の組織局在化の分析からは、その発現パターンがMCHR1のものに類似していることが示唆される。これらのレセプターはいずれも、視床下部などの脳の領域で発現される。また、MCHR2は、MCHR1を表現すると報告されている脂肪組織や脳下垂体などの他の組織で検出されている。MCHR1とは対照的に、MCHR2は主としてGqタンパク質に結合することが明らかにされている。
【００１０】
発現パターンが類似していることから、MCHR1及びMCHR2はいずれも、MCHによりレギュレートされる過程、たとえば、摂食行動及びエネルギーホメオスタシスのレギュレーションに重要であることが示唆されるが、Gタンパク質結合が異なっていることから、MCHR2は、さまざまな過程、たとえば、体液バランス、行動反応、学習、及びMCH以外のリガンドによりレギュレートされる過程に関与する可能性があることが示唆される。
【００１１】
MCHR2の機能をモジュレートする小分子の探索は、MCHR2により媒介される生理学的過程に関する研究ならびにMCHR2により媒介される過程に関連した症状及び障害を治療するための治療剤の開発に有用である。本出願では、そのような望ましい活性を示す新規な化合物について述べる。
【発明の開示】
【００１２】
3. 発明の概要
本発明は、エネルギー代謝、摂食行動、及び神経機能に関連した症状及び障害を治療又は予防するのに有用なピペリジン誘導体を提供する。
【００１３】
本発明の特定の化合物は、一般式：
【化１】
2006510598.tif 000002
【００１４】
を有する。ただし、上記式中、Aは、芳香環、5員もしくは6員のヘテロ芳香環、5員もしくは6員のシクロアルカン環、及び5員もしくは6員のヘテロシクロアルカン環よりなる群から選択される置換型もしくは無置換型の環を表し；Bは、シクロ(C5〜C8)アルキル、ヘテロシクロ(C5〜C8)アルキル、シクロ(C5〜C8)アルケニル、ヘテロシクロ(C5〜C8)アルケニル、アリール、及びヘテロアリールを表し；Lは、(C1〜C4)アルキレンを表し；X及びYは、独立して、(C1〜C2)アルキレン、(C1〜C2)アルキレン-OR3、(C1〜C2)アルキレン-N(R3)COR4、(C1〜C2)アルキレン-C(O)NR3R4、(C1〜C2)アルキレン-N(R3)CO2R4、(C1〜C2)アルキレン-N(R3)C(O)N(R4)R5、(C1〜C2)アルキレン-C(O)、O、CO、N(R3)、C(O)N(R3)、S(O)k、及びSO2N(R3)よりなる群から選択される二価連結部を表し；添字kは、0〜2の整数であり；R1及びR2は、独立して、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、NR6C(O)R5、C(O)R5、又はNR5C(O)NR6であり；それぞれのRbは、(C1〜C4)アルキル、アリール、OR7、C(O)R7、及びC(O)NR7R8よりなる群から選択され；そして添字pは、0〜4の整数である。
【００１５】
R3及びR4は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、ヘテロ(C1〜C8)アルキル、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、C(O)R'、CO2R'、及びC(O)NR'R''よりなる群から選択され；R5及びR6は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、アリール(C1〜C4)アルキル、又はアリールであり；R7及びR8は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、アリール(C1〜C4)アルキル、又はアリールであり、場合により、R7及びR8は、それぞれが結合されている窒素と組み合わされて、5員環、6員環、もしくは7員環を形成してもよく；そしてR'及びR''は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、アリール、及びアリール(C1〜C4)アルキルよりなる群から選択される。
【００１６】
式Iで示される化合物において、X及びYは、両方がO、N(R3)、S(O)k、又はSO2N(R3)であることはない。
【００１７】
本発明は、式(VII):
【化２】
2006510598.tif 000003
【００１８】
で示される化合物をも提供する。ただし、上記式中、R20及びR23は、独立して、H又はOR3を表し；R21及びR22は、独立して、H、OR3、N(R3)COR4、C(O)NR3R4、N(R3)CO2R4、N(R3)C(O)N(R4)R5、N(R3)R4、C(O)N(R3)R4、N(R3)C(O)R4、(CH2)C(O)N(R3)(R4)、(CH2)CO2R3、又は(C1〜C4)アルキルを表し；R11は、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C4)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C3〜C8)シクロアルキル-アルキル、(C3〜C8)シクロヘテロアルキル、(C3〜C8)シクロヘテロアルキル-アルキル、C(O)R12、CO2R12、C(O)NR12R13、S(O)kR12、又はS(O)kNR12R13を表し；R12及びR13は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、アリール(C1〜C4)アルキル、又はアリールを表し；R3及びR4は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、ヘテロ(C1〜C8)アルキル、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、C(O)R'、CO2R'、又はC(O)NR'R''を表し；そしてR'、R''、及びR'''は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、アリール、及びアリール(C1〜C4)アルキルよりなる群から選択される。
【００１９】
好ましい実施形態では、R20及びR23はそれぞれHを表し、R22はOHを表し、かつR21はN(R3)C(O)R4を表す。他の好ましい実施形態では、R20はOHを表し、かつR22及びR23はそれぞれHを表し、かつR21はC2アルキルを表す。さらに他の好ましい実施形態では、R20、R22、及びR23はそれぞれHを表し、かつR21はN(R3)C(O)R4を表す。さらに他の好ましい実施形態では、R20、R22、及びR23はそれぞれHを表し、かつR21は(CH2)CO2R3を表す。
【００２０】
本発明はまた、エネルギー代謝、摂食行動、及び神経機能に関連した症状及び障害を治療又は予防するのに有用である一般式(III)：
【化３】
2006510598.tif 000004
【００２１】
を有する化合物を提供する。ただし、上記式中、Bは、シクロ(C5〜C8)アルキル、ヘテロシクロ(C5〜C8)アルキル、シクロ(C5〜C8)アルケニル、ヘテロシクロ(C5〜C8)アルケニル、アリール、及びヘテロアリールを表し；Lは、(C1〜C4)アルキレンであり；Z1は、C(O)NR9R10、OR9、NC(O)R9、NSO2R9、及びNR9R10を表し；Z2は、アリール又はヘテロアリールであり；それぞれのRbは、(C1〜C4)アルキル、アリール、OR7、C(O)R7、又はC(O)NR7R8であり；そして添字pは0〜4の整数である。
【００２２】
R7及びR8は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、ヘテロ(C1〜C8)アルキル、アリール、アルコキシ、チオアルコキシ、及びアリール(C1〜C4)アルキルよりなる群から選択され；R9及びR10は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、アリール(C1〜C4)アルキル、及びアリールよりなる群から選択され、場合により、R9及びR10は、それらが結合されている窒素原子と組み合わされて、5員環、6員環、もしくは7員環を形成してもよい。
【００２３】
特に明示されていないかぎり、上記の式で提供される化合物は、それらの製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、及びプロドラッグをすべて包含するものとする。
【００２４】
本発明はまた、本発明の化合物と製薬上許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００２５】
本発明はさらに、肥満症、糖尿病、神経性食欲不振症、過食症、疼痛、癌、喘息、パーキンソン病、急性心不全、鬱血性心不全、低血圧症、高血圧症、尿貯留、骨粗鬆症、狭心症、心筋梗塞、発作、潰瘍、アレルギー、良性前立腺肥大症、片頭痛、嘔吐、不安、統合失調症、躁鬱病、鬱病、譫妄、痴呆、重度精神遅滞、ハンチントン病、ジルドラトゥーレット症候群、X症候群、インスリン抵抗症、高血糖症、高尿酸血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、異脂肪血症、混合異脂肪血症、高トリグリセリド血症、男性性機能不全、女性性機能不全、発熱、炎症、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、癲癇、自閉症、双極性障害、神経症、物質乱用、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、胆嚢疾患、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー、不眠症、シャイ・ドレーガー症候群、多発性硬化症、筋緊張異常、冠状動脈疾患、心筋症、悪液質、変形性関節症、プラダー・ウィリー症候群、甲状腺機能低下症、性腺機能低下症、高プロラクチン血症、外傷性脳損傷、虚血性再灌流障害、動脈瘤、脊椎損傷、及びピックウィック症候群よりなる群から選択される症状又は障害を治療又は予防する方法を提供する。この方法は、それを必要とする被験者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００２６】
本発明はまた、MCHR2により媒介される症状又は障害を治療又は予防する方法を提供する。
【００２７】
本発明はさらに、細胞を本発明の化合物に接触させることを含む、MCHR2のモジュレート方法を提供する。
【００２８】
本発明の他の目的、特徴、及び利点は、以下の説明及び特許請求の範囲から当業者に自明なものとなろう。
【００２９】
4. 図面の簡単な説明
図1は、本発明の化合物の代表的な構造を提供する。 
図2は、本発明の化合物の代表的な構造を提供する。 
図3は、本発明の化合物の代表的な構造を提供する。 
図4は、本発明の化合物の代表的な構造を提供する。
【００３０】
5. 発明の詳細な説明
5.1 略号及び定義
本明細書中で使用される略号は、別段の規定がないかぎり、慣用的なものである。
【００３１】
「治療する(treat)」、「治療すること(treating)」、及び「治療(treatment)」という用語は、疾患及び/又はそれに付随する症候を軽減又は排除する方法に関連する。
【００３２】
「予防する(prevent)」、「予防すること(preventing)」、及び「予防(prevention)」という用語は、疾患及び/もしくはそれに付随する症候の発症を予防するか又は被験者が疾患に罹患しないようにする方法に関連する。本明細書中で使用する場合、「予防する(prevent)」、「予防すること(preventing)」、及び「予防(prevention)」には、疾患及び/もしくはそれに付随する症候の発症を遅延させることならびに被験者が疾患に罹患する危険性を低減させることも包含される。
【００３３】
「治療上有効な量」という用語は、治療対象の症状もしくは障害のうちの1つ以上の発症を予防するか又はその症候をある程度まで軽減するのに十分な化合物量に関連する。
【００３４】
「モジュレートする(modulate)」という用語は、MCHR2の機能又は活性を増大又は低下させる化合物の能力に関連する。本明細書に記載のモジュレーションには、直接的又は間接的のいずれについても、MCHR2の阻害又は活性化が包含される。阻害剤とは、たとえば、結合することより、シグナルトランスダクションの部分的もしくは完全な刺激ブロッキング、減少、防止、遅延、不活性化、脱感作、又はダウンレギュレーションを行う化合物、たとえば、アンタゴニストである。アクチベーターとは、たとえば、結合することにより、シグナルトランスダクションの刺激、増大、開始、活性化、助長、活性化増強、感作、又はアップレギュレーションを行う化合物、たとえば、アゴニストである。
【００３５】
本明細書中で使用する場合、「糖尿病」は、I型糖尿病(若年発症糖尿病、インスリン依存性糖尿病すなわちIDDM)又はII型糖尿病(インスリン非依存性糖尿病すなわちNIDDM)、好ましくはII型糖尿病に関連する。
【００３６】
本明細書中で使用する場合、「X症候群」は、高インスリン血症、肥満症、レベルの増加したトリグリセリド、尿酸、フィブリノーゲン、低密度LDL粒子、及びプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤I(PAI-1)、ならびにレベルの低下したHDLコレステロールを含む一群の異常に関連する。X症候群は、代謝性症候群を包含するものとする。
【００３７】
本明細書中で使用する場合、「肥満症」という用語は、体脂肪の過度の蓄積に関連する。肥満症は、遺伝的、環境的(たとえば、摂取したよりも少ないエネルギーを消費する)、及び調節的な決定要因をもちうる。肥満症には、外因性、高インスリン性、形質増殖性、甲状腺機能低下性、視床下部性、症候性、乳児性、上半身性、食事性、性機能低下性、単純性、及び中心性の肥満、下垂体性体脂肪蓄積、ならびに過食症が包含される。高血圧症や冠状動脈疾患のような心臓血管疾患、及び高脂血症や糖尿病のような代謝障害は、一般に、肥満症に関連する。
【００３８】
本明細書中で使用する場合、「摂食障害」、「栄養補給障害」などの用語は、過度の体重減少及び/又は体重増加を回避しようとする不適切な努力、たとえば、絶食、自己誘発性嘔吐、緩下剤もしくは利尿剤の乱用に関係する情緒障害及び/又は行動障害に関連する。鬱病は、一般に、摂食障害に関連する。代表的な摂食障害としては、神経性食欲不振症及び過食症が挙げられる。
【００３９】
本明細書中で使用する場合、「不安障害」という用語は、たとえば健康状態、仕事、金銭、又は家族に関連した明確な理由のない存続的及び全般的な悩みもしくは不穏、緊張、又は苛立ちを特徴とする情緒障害及び/又は行動障害に関連する。不安障害には頻脈又は呼吸困難が伴うこともある。代表的な不安障害としては、不安、全般性不安障害、パニック発作、パニック障害、及び強迫性障害が挙げられる。
【００４０】
「被験者」は、本明細書中では、霊長類(たとえば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコなど(ただし、これらに限定されるものではない)を含む哺乳動物のような動物を包含するものと定義される。好ましい実施形態では、被験者はヒトである。
【００４１】
「MCHR2」という用語は、別段の記載がないかぎり、メラニン凝集ホルモンレセプタータンパク質2(MCHR2)又はその変異体に関連する。MCHR2変異体には、天然のMCHR2に実質的に相同的なタンパク質、すなわち、1つ以上の天然に存在する又は天然に存在しないアミノ酸欠失、挿入、又は置換を有するタンパク質(たとえば、MCHR2の誘導体、相同体、及び断片)が包含される。MCHR2変異体のアミノ酸配列は、好ましくは、天然のMCHR2に対して少なくとも約80%の同一性、より好ましくは少なくとも約90%の同一性、最も好ましくは少なくとも約95%の同一性をもつ。ヒトMCHR2には、An et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. 98.7576-7581, Sailer et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. 98:7564-7569, Hill et al. (2001) J. Biol. Chem. 276(23):20125-20129, Wang et al. (2001) J. Biol. Chem. 276.37):34664-34670, Mori et al. (2001) Biochem. Biopliys. Res. Commum 283:1013-1018 and Rodriguez et al. (2001) Mol. Pharmacol. 60(4):632-639(参照により本明細書に組み入れられるものとし)に記載され、GenBank Accession Nos. AB060151、AF399937、及びAF347063が割り当てられたメラニン凝集ホルモンレセプタータンパク質が包含される。
【００４２】
本明細書中で使用する場合、「MCHR2モジュレーションに反応する症状又は障害」という用語は、不適切なMCHR2活性、たとえば、通常よりも少ないか又は多いMCHR2活性に関係しMCHR2モジュレーションに少なくとも部分的に反応するか又はその影響を受ける症状又は障害に関連する(たとえば、MCHR2阻害剤又はアンタゴニストを用いることにより、該症状又は障害を患う少なくとも何人かの被験者において、患者の健康状態になんらかの改善が見られる)。不適切なMCHR2機能活性は、通常はMCHR2を発現しない細胞内におけるMCHR2発現、MCHR2発現の減少(たとえば、代謝障害を引き起こす)、又はMCHR2発現の増大の結果として生じる可能性がある。MCHR2モジュレーションに反応する症状又は障害には、不適切なMCHR2活性により特性付けられる症状もしくは障害又は「MCHR2により媒介される症状もしくは障害」が包含される。MCHR2により媒介される症状又は障害は、不適切なMCHR2活性により全面的又は部分的に媒介されうる。
【００４３】
「アルキル」という用語は、単独で又は他の置換基の一部分として、別段の記載がないかぎり、直鎖状もしくは分枝鎖状又は環状の炭化水素基、あるいはそれらの組合せを意味し、完全飽和、モノ不飽和、又はポリ不飽和であってよく、指定の炭素原子数(すなわち、C1〜C10は、1個〜10個の炭素原子を意味する)を有する一価基及び多価基を包含しうる。飽和炭化水素基の例としては、たとえば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、同族体及び異性体、たとえば、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどの同族体及び異性体のような基が挙げられる。不飽和アルキル基とは、1つ以上の二重結合又は三重結合を有する基である。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-及び3-プロピニル、3-ブチニル、ならびに高級同族体及び異性体が挙げられる。また、「アルキル」という用語は、別段の記載がないかぎり、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、及び「アルキレン」として以下でより詳細に定義されているアルキルの誘導体を包含するものとする。
【００４４】
「アルキレン」という用語は、単独で又は他の置換基の一部分として、-CH2CH2CH2CH2-により例示されるようにアルカンから誘導される二価基を意味する。典型的には、アルキル基は、1〜24個の炭素原子を有するであろう。本発明では、10個以下の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」とは、一般的には8個以下の炭素原子を有するより短い鎖のアルキル基又はアルキレン基である
「ヘテロアルキル」という用語は、単独で又は他の用語と組み合わせて、別段の記載がないかぎり、指定数の炭素原子と、O、N、Si、及びSよりなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子と、で構成された安定な直鎖状もしくは分枝鎖状又は環状の炭化水素基あるいはそれらの組合せを意味し、窒素原子及び硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。ヘテロ原子O、N、及びSは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置しうる。ヘテロ原子Siは、アルキル基が分子の残りの部分に結合される位置を含めてヘテロアルキル基の任意の位置に配置しうる。実施例としては、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-SO2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、及び-CH=CH-N(CH3)-CH3-をが挙げられる。2個までのヘテロ原子が連続しうる。たとえば、-CH2-NH-OCH3及び-CH2-O-Si(CH3)3など。このほかに「ヘテロアルキル」という用語には、「ヘテロアルキレン」及び「ヘテロシクロアルキル」として以下により詳細に記載されている基が包含される。「ヘテロアルキレン」という用語は、単独で又は他の置換基の一部分として、-CH2-CH2-S-CH2CH2-及び-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-により例示されるように、ヘテロアルキルから誘導される二価基を意味する。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子はまた、鎖末端の一方又は両方を占有することができる。さらにまた、アルキレン連結基及びヘテロアルキレン連結基では、連結基の向きは、その意味に含まれない。
【００４５】
「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独で又は他の用語と組み合わせて、別段の記載がないかぎり、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環状体を表す。このほか、ヘテロシクロアルキルでは、ヘテロ原子は、ヘテロ環が分子の残りの部分に結合される位置を占有することができる。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニルなどが挙げられる。
【００４６】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、単独で又は他の置換基の一部分として、別段の記載がないかぎり、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素の原子を意味する。このほか、「フルオロアルキル」のような用語は、モノフルオロアルキル及びポリフルオロアルキルを包含するものとする。たとえば、「ハロ(C1〜C4)アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどを包含するものとする。
【００４７】
単独で又は他の用語と組み合わせて利用される「アリール」という用語(たとえば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル)は、別段の記載がないかぎり、芳香族置換基を意味し、これは、単環であってよいし、縮合一体化されているか又は共有結合で連結されている多環(3つまでの環)であってよい。環は、それぞれ、N、O、及びSから選択される0〜4個のヘテロ原子を含有しうる。ここで、窒素及び硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、窒素原子は、場合により四級化されていてもよい。ヘテロ原子を含有するアリール基は、「ヘテロアリール」と呼ぶことも可能であり、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。アリール基の例としては、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニルオキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンゾイミダゾリル、5-インドリル、1Hインダゾリル、カルバゾリル、α-カルボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル、及び6-キノリルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。上記のアリール環系のそれぞれに対する置換基は、以下に記載の許容しうる置換基よりなる群から選択される。
【００４８】
「アリールアルキル」という用語は、アリール基がアルキル基に結合されている基(たとえば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど)又はヘテロアルキル基に結合されている基(たとえば、フェノキシメチル、2-ピリジルオキシメチル、3-(1-ナフチルオキシ)プロピルなど)を包含するものとする。
【００４９】
本明細書中で使用する場合、上記の各用語(たとえば、「アルキル」、「ヘテロアルキル、及び「アリール」)は、別段の記載がないかぎり、指定の基の置換形及び無置換形の両方を包含するものとする。各タイプの基に対する好ましい置換基を以下に提供する。
【００５０】
アルキル基及びヘテロアルキル基(たとえば、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルと呼ばれることも多い基)に対する置換基は、0〜(2N+1)の範囲の数で、-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R''、-SR'、-ハロゲン、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''CO2R'、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-SO2R'、-SO2NR'R''、-CN、及び-NO2から選択されるさまざまな基でありうる。ここで、Nはそのような基の全炭素原子数である。R'、R''及びR'''は、それぞれ独立して、H、無置換型の(C1〜C8)アルキル及びヘテロアルキル、無置換型のアリール、1〜3個のハロゲン基、無置換型のアルキル基、アルコキシ基、もしくはチオアルコキシ基で置換されたアリール、又はアリール(C1〜C4)アルキル基に関連する。R'及びR''が同一の窒素原子に結合されている場合、それらは、窒素原子と組み合わされて、5員環、6員環、又は7員環を形成しうる。たとえば、-NR'R''は、1-ピロリジニル及び4-モルホリニルを包含するものとする。置換基に関する上記の考察から、当業者には当然のことであろうが、「アルキル」という用語は、ハロアルキル(たとえば、-CF3及び-CH2CF3)及びアシル(たとえば、-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3など)のような基を包含するものとする。
【００５１】
同様に、アリール基に対する置換基もさまざまであり、ゼロから芳香環系上の自由原子価の合計数までの範囲の数で、-ハロゲン、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R''、-C(O)R'、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''CO2R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'(-S(O)R')、-SO2R'、-SO2NR'R''、-N3、-CH(Ph)2、ペルフルオロ(C1〜C4)アルコキシ及びペルフルオロ(C1〜C4)アルキルから選択される。ここで、R'、R''、及びR'''は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル及びヘテロアルキル、無置換型のアリール、(無置換型のアリール)-(C1〜C4)アルキル、及び(無置換型のアリール)オキシ-(C1〜C4)アルキルから選択される。
【００５２】
アリール環の隣接原子上の置換基のうちの2つは、場合により、式T-C(O)-(CH2)q-U-で示される置換基と置き換えることが可能である。ここで、T及びUは、独立して、-NH-、-O-、-CH2-、又は単結合であり、そしてqは0〜2の整数である。他の選択肢として、アリール環の隣接原子上に置換基のうちの2つは、場合により、式-A-(CH2)r-B-で示される置換基で置き換えることが可能である。ここで、A及びBは、独立して、-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-SO2、-SO2NR'-、又は単結合であり、そしてrは1〜3の整数である。そのように生成された新しい環の単結合のうちの1つは、場合により、二重結合で置き換えることが可能である。他の選択肢として、アリール環の隣接原子上に置換基のうちの2つは、場合により、式-(CH2)s-X-(CH2)t-で示される置換基で置き換えることが可能である。ここで、s及びtは、独立して、0〜3の整数あり、そしてXは、-NR'-、-S-、-S(O)-、-SO2-、又は-SO2NR'-である。-NR'-及び-SO2NR'-中の置換基R'は、H又は無置換型の(C1〜C6)アルキルから選択される。
【００５３】
本明細書中で使用する場合、「ヘテロ原子」という用語は、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、及びケイ素(Si)を包含するものとする。
【００５４】
「製薬上許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見いだされる特定の置換基にもよるが、比較的無毒の酸又は塩基を用いて調製される活性化合物の塩を包含するものとする。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、ニートな状態又は好適な不活性溶媒に加えた状態のいずれかで、中性形のそのような化合物を十分量の所望の塩基に接触させることにより、塩基付加塩を取得することができる。製薬上許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウムの塩、又は類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、ニートな状態又は好適な不活性溶媒に加えた状態のいずれかで、中性形のそのような化合物を十分量の所望の酸に接触させることにより、酸付加塩を取得することができる。製薬上許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などのような無機酸から誘導される酸付加塩、及び酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的無毒の有機酸から誘導される酸付加塩が挙げられるこのほかに、アルギネートなどのようなアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などのような有機酸の塩が挙げられる(たとえば、Berge, S.M., et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19を参照されたい)。本発明のいくつかの特定の化合物は、塩基性官能基と酸性官能基の両方を含有する。このため、化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれにも変換しうる。
【００５５】
中性形の化合物は、従来の方法で塩を塩基又は酸に接触させて親化合物を単離することにより、再生可能である。親形の化合物は、極性溶媒への溶解性のような特定の物理的性質が種々の塩形のものと異なるが、そうした点を除いて、本発明の目的では、塩は親形の化合物と等価である。
【００５６】
塩形に加えて、本発明は、プロドラッグ形の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を起こして本発明の化合物を提供する化合物である。このほか、ex vivo環境中で化学的又は生化学的方法によりプロドラッグを本発明の化合物に変換することができる。たとえば、好適な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバー中に配置した場合、プロドラッグを本発明の化合物に徐々に変換することができる。いくつかの状況下では、親薬剤よりも容易に投与できる可能性があるので、プロドラッグは有用であることが多い。たとえば、それらは、親薬剤が経口投与により生物学的に利用可能できないときでも、そうした利用が可能になることもある。プロドラッグはまた、薬理学的組成物中への溶解性が親薬剤よりも改良されることもある。多種多様なプロドラッグ誘導体が当技術分野で公知である。たとえば、プロドラッグの加水分解開裂又は酸化活性化に依存するものが知られている。プロドラッグの一例としては、限定されるものではないが、エステル(「プロドラッグ」)として投与されるが代謝により活性因子のカルボン酸に加水分解される本発明の化合物が挙げられよう。さらなる例としては、本発明の化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【００５７】
特定の本発明の化合物は、非溶媒和形で、さらには水和形を含めて溶媒和形で、存在することができる。一般的には、溶媒和形は非溶媒和形と等価であり、本発明の範囲内に包含されるものとする。本発明の特定の化合物は、複数の結晶質形又はアモルファス形で存在可能である。一般的には、物理形はすべて、本発明の対象となりうる用途に対して等価であり、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００５８】
本発明の特定の化合物は不斉炭素原子(光学的中心)又は二重結合を有する。この場合、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、及び個別の異性体はすべて、本発明の範囲内に包含されるものとする。たとえば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望まれる場合、不斉合成により調製するか、又はキラル補助基を用いて誘導することが可能であり、後者の場合には、得られるジアステレオマー混合物は分離され、そして補助基が切断されて、純粋な所望のエナンチオマーが提供される。他の選択肢として、分子がアミノのような塩基性官能基又はカルボキシルのような酸性官能基を含有する場合、適切な光学活性な酸又は塩基を用いてジアステレオマー塩を形成し、続いて、こうして形成されたジアステレオマーを、当技術分野で周知の分別結晶化又はクロマトグラフィー手段により分割し、その後、純粋なエナンチオマーを回収する。
【００５９】
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する1個以上の原子の原子アイソトープを天然に存在しない割合で含有しうる。たとえば、化合物は、トリチウム(3H)、ヨウ素125(125I)、炭素14(14C)などのような放射性アイソトープにより放射能標識化が可能である。本発明の化合物のアイソトープ形はすべて、放射性であっても放射性でなくても、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００６０】
5.2 発明の実施形態
ヒトMCHR2は、脳中で、特に皮質領域で、高度に発現される。MCHR1は脳中でより広い範囲に発現され、そして眼、骨格筋、舌、及び下垂体のような末梢組織中に中程度のレベルに検出される。MCHR2が、栄養補給及び神経内分泌のモジュレーション、たとえば、体液バランス、行動反応、学習、及びMCH又はMCH以外のリガンドによりレギュレートされる他の生理学的過程に関与することが、証拠から示唆される。
【００６１】
動物(特にヒト)においてMCHR2に関連する又は関連する症状及び障害を治療又は予防するのに有用である化合物を本明細書中に提供する。本発明の化合物が、MCH又は他のMCHR2リガンドによりレギュレートされる生理学的過程に影響を及ぼす機序についての正確な理解は、本発明を実施するうえで必要とされるものではないが、化合物はMCHR2の機能又は活性をモジュレートすると考えられる。したがって、化合物は、たとえば、MCHR2リガンドによりレギュレートされる生理学的過程に関連した症状及び障害の治療又は予防に有用である。そのような症状及び障害としては、限定されるものではないが、肥満症、糖尿病、摂食障害、たとえば、神経性食欲不振症及び過食症；疼痛；癌；喘息；パーキンソン病；急性心不全；鬱血性心不全；低血圧症；高血圧症；尿貯留；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；発作；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大症；片頭痛；嘔吐；精神障害及び神経障害、たとえば、不安、統合失調症、躁鬱病、鬱病、譫妄、痴呆、及び重度精神遅滞；運動異常症、たとえば、ハンチントン病又はジルドラトゥーレット症候群；X症候群、インスリン抵抗症、高血糖症、高尿酸血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、異脂肪血症、混合異脂肪血症、及び高トリグリセリド血症；男性及び女性性機能不全、たとえば、性交不能症、性欲減退、及び勃起不全；発熱；炎症；リウマチ様関節炎；アテローム性動脈硬化症；アルツハイマー病；癲癇；自閉症；双極性障害；神経症；物質乱用；全般性不安障害；パニック障害；強迫性障害；心的外傷後ストレス症候群；胆嚢疾患；睡眠障害、たとえば、睡眠時無呼吸症候群；ナルコレプシー及び不眠症；シャイ・ドレーガー症候群；多発性硬化症；筋緊張異常；心臓血管疾患、たとえば、冠状動脈疾患及び心筋症；悪液質；変形性関節症；プラダー・ウィリー症候群；甲状腺機能低下症；性腺機能低下症；高プロラクチン血症；外傷性脳損傷；虚血性再灌流障害；動脈瘤、脊椎損傷、及びピックウィック症候群が挙げられる。
【００６２】
本発明は、新規な化合物、新規な医薬組成物、及び/又は新規な使用方法を包含する。本明細書に開示されているいくつかの化合物は供給業者から入手可能であろうが、これらの化合物を使用する医薬組成物又は方法は新規である。特に明示されていないかぎり、当然のことではあるが、本発明は、新規な化合物、ならびに本発明の新規な化合物及び市販品として入手可能な化合物の両方を含む医薬組成物、種々の方法(たとえば、MCHR2により媒介される特定の疾患又は症状を治療又は予防する方法)などを包含する。
【００６３】
5.2.1 化合物
一態様において、本発明は、式：
【化４】
2006510598.tif 000005
【００６４】
で示される化合物又はその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、及びプロドラッグを提供する。
【００６５】
式I及びIIにおいて、Aは、芳香環、5員もしくは6員のヘテロ芳香環、5員もしくは6員のシクロアルカン環、及び5員もしくは6員のヘテロシクロアルカン環よりなる群から選択される置換型もしくは無置換型の環を表す。
【００６６】
Bは、シクロ(C5〜C8)アルキル、ヘテロシクロ(C5〜C8)アルキル、シクロ(C5〜C8)アルケニル、ヘテロシクロ(C5〜C8)アルケニル、アリール、又はヘテロアリールである。Bに特に有用な例は、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、カルバゾリル、インダゾリル、カルボリニル、ジベンゾフリル、ジベンゾチエニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、イソキノリル、キノキサリニル、及びキノリルである。
【００６７】
好ましい実施形態では、Bは、1個〜3個の窒素原子を含有する。Bの有用例は、インドリル、カルバゾリル、及びカルボリニルである。特に好ましい実施形態では、Bは3-カルバゾリルである。他のとりわけ好ましい実施形態では、Bは5-インドリルである。 
Lは(C1〜C4)アルキレンである。 
X及びYは、独立して、(C1〜C2)アルキレン、(C1〜C2)アルキレン-OR3、(C1〜C2)アルキレン-N(R3)COR4、(C1〜C2)アルキレン-C(O)NR3R4、(C1〜C2)アルキレン-N(R3)CO2R4、(C1〜C2)アルキレン-N(R3)C(O)N(R4)R5、(C1〜C2)アルキレン-C(O)、O、CO、N(R3)、C(O)N(R3)、S(O)k、及びSO2N(R3)から選択される二価連結部である。ここで、R3及びR4は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、ヘテロ(C1〜C8)アルキル、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、C(O)R'、CO2R'、及びC(O)NR'R''よりなる群から選択され；R'及びR''は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、アリール、及びアリール(C1〜C4)アルキルよりなる群から選択され；そして添字kは、0〜2の整数であり；前提条件として、X及びYは、両方がO、N(R3)、S(O)k、又はSO2N(R3)であることはないものとする。
【００６８】
好ましい一実施形態では、X又はYは、(C1〜C2)アルキレン-OHである。他の好ましい実施形態では、YはCH-OHである。他の好ましい実施形態では、Xは(C1〜C2)アルキレン-N(R3)COR4である。他の好ましい実施形態では、XはCH-N(R3)COR4であり、YはCH-OHである。さらに他の好ましい実施形態では、XはN(R3)である。また、YはC(O)である。他の好ましい実施形態では、Xは、(C1〜C2)アルキレン、N(R3)、C(O)N(R3)又はS(O)kであり、Yは(C1〜C2)アルキレンである。他の好ましい実施形態では、Xは(C1〜C2)アルキレンであり、Yは、C(O)、N(R3)、C(O)N(R3)又はS(O)kである。
【００６９】
R1及びR2は、独立して、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、NR6C(O)R5、C(O)R5、及びNR5C(O)NR6である。ここで、R5及びR6は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、アリール(C1〜C4)アルキル、又はアリールである。好ましい実施形態では、R1及びR2はHである。
【００７０】
それぞれのRbは、(C1〜C4)アルキル、アリール、OR7、C(O)R7、及びC(O)NR7R8よりなる群から選択され。ここで、R7及びR8は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、アリール(C1〜C4)アルキル、又はアリールであり、場合により、R7及びR8は、それぞれが結合されている窒素と組み合わされて、5員環、6員環、もしくは7員環を形成してもよい。添字pは、0〜4の整数である。好ましい実施形態では、pは0である。
【００７１】
式Iでは、Aは、隣接炭素原子を介して、X及びYを含有する環系に融合される。式IIでは、Aは、隣接炭素原子を介してシクロアルケン環系に融合される。式I及びIIにより表される実施形態は、X及びYを含有する環系又はシクロアルケン環系を波線に置き換えて理解することができる。したがって、A縮合環系は、次のように表すことができる。
【化５】
2006510598.tif 000006
【００７２】
たとえば、A縮合環系は、以下(それらの置換体を含む)を包含するものとする。ここで、Aは、以下に示されている実施形態から選択される。
【化６】
2006510598.tif 000007
【００７３】
好ましい実施形態では、Aは、ベンゼン、シクロヘキサン、又はシクロヘキセンである。特に好ましい実施形態では、Aはベンゼンである。
【００７４】
これらの実施形態のうち、好ましい実施形態のいくつかのグループについて以下で説明する。 
好ましい実施形態の1つのグループでは、Aはベンゼンであり、Bは3-カルバゾリルである。
【００７５】
好ましい実施形態の1つのグループは、式(IV)：
【化７】
2006510598.tif 000008
【００７６】
で表される。
【００７７】
この式では、それぞれのRaは、独立して、ハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、アリール(C1〜C4)アルキル、OC(O)R17、NR17R18、SR17、シアノ、ニトロ、CO2R17、CONR17R18、C(O)R17、OC(O)NR17R18、NR18C(O)R17、NR18CO2R17、NR19C(O)NR17R18、S(O)kR17、S(O)kNR17R18、N3、(C4〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、アリール、又はヘテロアリールである。ここで、R17、R18、及びR19は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、アリール(C1〜C4)アルキル、及びアリールよりなる群から選択され、そして添字kは1〜2の整数である。 
添字mは0〜4の整数である。 
B、L、X、及びYは、先に提示された意味及び好ましいグループ分けを有する。
【００７８】
好ましい実施形態の他のグループは、式(V)：
【化８】
2006510598.tif 000009
【００７９】
で表される。ここで、B、L、R1、R2、Ra及び添字mは、先に提示された意味及び好ましいグループ分けを有する。
【００８０】
好ましい実施形態の他のグループは、式：
【化９】
2006510598.tif 000010
【００８１】
で表される。
【００８２】
式VII及びVIIIでは、R11は、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C4)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C3〜C8)シクロアルキル-アルキル、(C3〜C8)シクロヘテロアルキル、(C3〜C8)シクロヘテロアルキル-アルキル、C(O)R12、CO2R12、C(O)NR12R13、S(O)kR12、及びS(O)kNR12R13よりなる群から選択される。ここで、R12及びR13は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、アリール(C1〜C4)アルキル、及びアリールよりなる群から選択され、そして添字kは1〜2の整数である。
【００８３】
それぞれのRcは、独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、ハロ(C1〜C8)アルキル、ハロゲン、CN、NO2、OR14、SR14、NR14R15、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C3〜C8)シクロアルキル-アルキル、(C3〜C8)シクロヘテロアルキル、(C3〜C8)シクロヘテロアルキル-アルキル、C(O)R14、CO2R14、C(O)NR14R15、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C4)アルキル、S(O)kR14、S(O)kNR14R15、N(R15)S(O)kR14、OC(O)R14、OCO2R14、OC(O)NR14R15、N(R16)C(O)NR14R15、N(R15)C(O)R14、及びN(R15)CO2R14よりなる群から選択される。ここで、R14、R15、及びR16は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、アリール(C1〜C4)アルキル、及びアリールよりなる群から選択され、そして添字kは1〜2の整数である。場合により、任意の2つの隣接したRc基は、組み合わされて縮合したアリール環又は(C5〜C8)シクロアルキル環を形成してもよい。 
添字qは0〜7の整数である。
【００８４】
好ましい実施形態のさらに他のグループは、式：
【化１０】
2006510598.tif 000011
【００８５】
で表される。
【００８６】
式X及びXIでは、それぞれのRaは、独立して、ハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、アリール(C1〜C4)アルキル、OC(O)R17、NR17R18、SR17、シアノ、ニトロ、CO2R17、CONR17R18、C(O)R17、OC(O)NR17R18、NR18C(O)R17、NR18CO2R17、NR19C(O)NR17R18、S(O)kR17、S(O)kNR17R18、N3、(C4〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、アリール、及びヘテロアリールよりなる群から選択され。ここで、R17、R18、及びR19は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、アリール(C1〜C4)アルキル、又はアリールであり、そして添字kは1〜2の整数である。 
添字mは0〜4の整数である。 
X、Y、R11、Rc及び添字qは、先に提示された意味及び好ましいグループ分けを有する。 
好ましい実施形態のそれぞれのグループ内で、メチレンはLに対する好ましい基である。
【００８７】
特に好ましいのは、好ましい基を組み合わせた実施形態である。したがって、とりわけ好ましい実施形態の1つのグループは、式(Xa)：
【化１１】
2006510598.tif 000012
【００８８】
で表される。ただし、上記式中、Lはメチレンであり、そしてX及びYは、独立して、(C1〜C2)アルキレン、(C1〜C2)アルキレン-OR3、(C1〜C2)アルキレン-N(R3)COR4、(C1〜C2)アルキレン-C(O)R3R4、及び(C1〜C2)アルキレン-N(R3)C(O)N(R4)R5から選択される。とりわけ好ましい一実施形態では、Lはメチレンであり、かつX又はYは(C1〜C2)アルキレン-OHである。他のとりわけ好ましい実施形態では、Lはメチレンであり、かつYはCH-OHである。他のとりわけ好ましい実施形態では、Lはメチレンであり、かつXは(C1〜C2)アルキレン-N(R3)COR4である。他のとりわけ好ましい実施形態では、Lはメチレンであり、かつXはCH-N(R3)COR4であり、かつYはCH-OHである。さらに他の特に好ましい実施形態では、Lはメチレンであり、かつXはN(R3)であり、かつYはC(O)である。他のとりわけ好ましい実施形態では、Lはメチレンであり、Xは、(C1〜C2)アルキレン、N(R3)、C(O)N(R3)又はS(O)kであり、かつYは(C1〜C2)アルキレンである。他のとりわけ好ましい実施形態では、Lはメチレンであり、かつXは(C1〜C2)アルキレンであり、かつYは、C(O)、N(R)、C(O)N(R3)又はS(O)kである。
【００８９】
とりわけ好ましい実施形態の他のグループは、式Xaで表され、式中、Lはメチレンであり；X及びYは、独立して、(C1〜C2)アルキレン、(C1〜C2)アルキレン-OR3、(C1〜C2)アルキレン-N(R3)COR4、(C1〜C2)アルキレン-C(O)R3R4、及び(C1〜C2)アルキレン-N(R3)C(O)N(R4)R5から選択され；R11は、H、(C1〜C4)アルキル、C(O)NR12R13、S(O)kR12、及びS(O)kNR12R13よりなる群から選択される。とりわけ好ましい一実施形態では、Lは無置換型のメチレン(-CH2-)であり；X及びYは、独立して、-CH2-、-CH(OH)-、-CH-(NHC(O)R4)-、-CH-(CH2C(O)NHR4R5)-、-CH-(NHC(O)NR4R5)-であり；そしてR11は、H、エチル、及びC(O)NR12R13から選択される。
【００９０】
本発明の代表的な化合物を、図1、図2、図3、及び図4に提示する。
【００９１】
本発明はまた、式(VII)：
【化１２】
2006510598.tif 000013
【００９２】
で示される化合物を提供する。ただし、上記式中、R20及びR23は、独立して、H又はOR3を表し；R21及びR22は、独立して、H、OR3、N(R3)COR4、C(O)NR3R4、N(R3)CO2R4、N(R3)C(O)N(R4)R5、N(R3)R4、C(O)N(R3)R4、N(R3)C(O)R4、(CH2)C(O)N(R3)(R4)、(CH2)CO2R3、又は(C1〜C4)アルキルを表し；R11は、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C4)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C3〜C8)シクロアルキル-アルキル、(C3〜C8)シクロヘテロアルキル、(C3〜C8)シクロヘテロアルキル-アルキル、C(O)R12、CO2R12、C(O)NR12R13、S(O)kR12、又はS(O)kNR12R13を表し；R12及びR13は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、アリール(C1〜C4)アルキル、又はアリールを表し；R3及びR4は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、ヘテロ(C1〜C8)アルキル、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、C(O)R'、CO2R'、又はC(O)NR'R''を表し；そしてR'、R''、及びR'''は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、アリール、及びアリール(C1〜C4)アルキルよりなる群から選択される。
【００９３】
好ましい実施形態では、R20及びR23はそれぞれHを表し、R22はOHを表し、かつR21はN(R3)C(O)R4を表す。他の好ましい実施形態では、R20はOHを表し、かつR22及びR23はそれぞれHを表し、かつR21はC2アルキルを表す。さらに他の好ましい実施形態では、R20、R22、及びR23はそれぞれHを表し、かつR21はN(R3)C(O)R4を表す。さらに他の好ましい実施形態では、R20、R22、及びR23はそれぞれHを表し、かつR21は(CH2)CO2R3を表す。さらに他の好ましい実施形態では、R20、R22、及びR23はそれぞれHを表し、かつR21は(CH2)C(O)N(R3)(R4)を表す。
【００９４】
本発明はまた、式(III)：
【化１３】
2006510598.tif 000014
【００９５】
で示される化合物又はその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、及びプロドラッグを提供する。
【００９６】
式IIIでは、Bは、シクロ(C5〜C8)アルキル、ヘテロシクロ(C5〜C8)アルキル、シクロ(C5〜C8)アルケニル、ヘテロシクロ(C5〜C8)アルケニル、アリール、又はヘテロアリールである。Bに特に有用な例はフェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、カルバゾリル、インダゾリル、カルボリニル、ジベンゾフリル、ジベンゾチエニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、イソキノリル、キノキサリニル、又はキノリルである。
【００９７】
好ましい実施形態では、Bは、1個〜3個の窒素原子を含有する。Bの有用例は、インドリル、カルバゾリル、及びカルボリニルである。特に好ましい実施形態では、Bは3-カルバゾリルである。他のとりわけ好ましい実施形態では、Bは5-インドリルである。 
Lは(C1〜C4)アルキレンである。
【００９８】
Z1は、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C4)アルキル-OR9、(C1〜C4)アルキル-NR9COR10、(C1〜C4)アルキル-NR9CONR9R10、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C(O)NR9R10、OR9、NC(O)R9、NSO2R9、又はNR9R10であり、ここで、R9及びR10は、H、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、アリール(C1〜C4)アルキル、及びアリールよりなる群から独立して選択され、場合により、R9及びR10は、それらが結合されている窒素原子と組み合わされて、5員環、6員環、又は7員環を形成してもよい。 
Z2はアリール又はヘテロアリールである。好ましい実施形態では、Z2はフェニルである。
【００９９】
それぞれのRbは、(C1〜C4)アルキル、アリール、OR7、C(O)R7、又はC(O)NR7R8である。ここで、R7及びR8は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、ヘテロ(C1〜C8)アルキル、アリール、アルコキシ、チオアルコキシ、及びアリール(C1〜C4)アルキルよりなる群から選択され；そして添字pは0〜4の整数である。好ましい実施形態では、添字pは0である。 
好ましい実施形態の1つのグループでは、Bは3-カルバゾリルである。
【０１００】
好ましい実施形態の他のグループは、式(VI)：
【化１４】
2006510598.tif 000015
【０１０１】
で表される。
【０１０２】
この式中、それぞれのRaは、独立して、ハロゲン、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、アリール(C1〜C4)アルキル、OC(O)R17、NR17R18、SR17、シアノ、ニトロ、CO2R17、CONR17R18、C(O)R17、OC(O)NR17R18、NR18C(O)R17、NR18CO2R17、NR19C(O)NR17R18、S(O)kR17、S(O)kNR17R18、N3、(C4〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、アリール、又はヘテロアリールである。ここで、R17、R18、及びR19は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、アリール(C1〜C4)アルキル、及びアリールよりなる群から選択され；そしてそれぞれの添字kは1〜2の整数である。場合により、任意の2つの隣接したRa基は、組み合わされて、縮合アリール環又は(C5〜C8)シクロアルキル環を形成してもよい。 
添字nは0〜5の整数である。 
B、L、及びZ1は、先に提示された意味及び好ましいグループ分けを有する。
【０１０３】
好ましい実施形態の他のグループは、式(IX)：
【化１５】
2006510598.tif 000016
【０１０４】
で表される。
【０１０５】
この式中、R11は、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C4)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C3〜C8)シクロアルキル-アルキル、(C3〜C8)シクロヘテロアルキル、(C3〜C8)シクロヘテロアルキル-アルキル、C(O)R12、CO2R12、C(O)NR12R13、S(O)kR12、又はS(O)kNR12R13である。ここで、添字kは1〜2の整数である。
【０１０６】
それぞれのRcは、独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、ハロ(C1〜C8)アルキル、ハロゲン、CN、NO2、OR14、SR14、NR14R15、(C3〜C8)シクロアルキル、(C5〜C8)シクロアルケニル、(C3〜C8)シクロアルキル-アルキル、(C3〜C8)シクロヘテロアルキル、(C3〜C8)シクロヘテロアルキル-アルキル、C(O)R14、CO2R14、C(O)NR14R15、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C4)アルキル、S(O)kR14、S(O)kNR14R15、N(R15)S(O)kR14、OC(O)R14、OCO2R14、OC(O)NR14R15、N(R16)C(O)NR14R15、N(R15)C(O)R14、及びN(R15)CO2R14よりなる群から選択される。ここで、R12、R13、R14、R15、及びR16は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)ヘテロアルキル、アリール(C1〜C4)アルキル、又はアリールであり；そして添字kは1〜2の整数である。場合により、任意の2つの隣接したRc基は、組み合わされて、縮合アリール環又は(C5〜C8)シクロアルキル環を形成してもよい。 
添字qは0〜7の整数である。 
L、Z1、及びZ2は、先に提示された意味及び好ましいグループ分けを有する。
【０１０７】
好ましい実施形態の他のグループは、式(XII)：
【化１６】
2006510598.tif 000017
【０１０８】
で表される。
【０１０９】
この式中、Ra、L、Z1、R11、Rc、ならびに添字n及びqは、先に提示された意味及び好ましいグループ分けを有する。 
好ましい実施形態のそれぞれのグループ内で、メチレンはLに対する好ましい基である。
【０１１０】
本発明の対象となりうる化合物としては、本明細書中に提示された代表的な化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１１】
5.2.2 組成物
他の態様において、本発明は、製薬上許容される担体又は賦形剤と組み合わせて本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。当該組成物は、MCHR2により媒介される症状及び障害を治療又は予防するのに有用である。
【０１１２】
本発明の化合物から医薬組成物を調製する場合、製薬上許容される担体は、固体であっても液体であってもよい。固体形態の調剤としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、結合剤、崩壊剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としても作用しうる物質のうちの1種以上でありうる。
【０１１３】
散剤では、担体は、微細な活性成分との混合物状態である微細な固体である。錠剤では、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状及びサイズで圧縮される。
【０１１４】
散剤及び錠剤は、好ましく、約5%又は10%〜70%の活性化合物を含有する。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖質、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどである。「調剤」という用語は、カプセルを提供する担体としてカプセル化材料を含む活性化合物の製剤を包含するものとする。この場合、他の担体と併用して又は併用せずに活性成分は担体に取り囲まれて、それと会合した状態にある。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤も包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びロゼンジ剤は、経口投与に好適な固体製剤として使用することができる。
【０１１５】
坐剤を調製する場合、脂肪酸グリセリドとココアバターとの混合物のような低融点ワックスを最初に溶融し、そして攪拌などを行うことによりその中に活性成分を均一に分散させる。溶融された均一混合物を都合のよいサイズに作製された成形型中に注いて冷却させることにより、固化させる。
【０１１６】
液体形態の調剤としては、溶液剤、サスペンジョン剤、及びエマルジョン剤、たとえば、水溶液剤又は水/プロピレングリコール溶液剤が挙げられる。非経口的注射に供する場合、液体調剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中に溶解させた状態で製剤化することができる。
【０１１７】
経口用途に好適な水溶液剤は、活性成分を水に溶解させて、所望により好適な着色剤、香味剤、安定化剤、及び粘稠化剤を添加することにより、調製することができる。経口用途に好適な水性サスペンジョン剤は、粘性材料、たとえば、天然ガムもしくは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び他の周知の懸濁化剤と共に、微細な活性成分を水中に分散させることにより、作製することができる。
【０１１８】
このほかに、経口投与に供すべく使用直前に液体形態の調剤に変換することが意図された固体形態の調剤が挙げられる。そのような液体形態物としては、溶液剤、サスペンジョン剤、及びエマルジョン剤が挙げられる。これらの調剤は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有しうる。
【０１１９】
医薬調剤は、好ましくはユニット製剤の形態である。そのような形態では、調剤は、適正量の活性成分を含有する単位用量に細分割される。ユニット製剤は、個別量の調剤を含有するパッケージであるパッケージ化調剤、たとえば、パケット化錠剤、カプセル剤、及びバイアルもしくはアンプル中の散剤であってもよい。また、ユニット製剤は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、もしくはロゼンジ剤自体であってもよいし、適切ないくつかのこれらの製剤をパッケージ化形態で含むものであってもよい。
【０１２０】
単位用量の調剤中の活性成分の量は、特定の用途及び活性成分の効力に応じて、0.1mg〜1000mg、好ましくは1.0mg〜100mgの間で変化させたり、調整したりすることが可能である。組成物はまた、所望により、他の相溶性治療剤を含有することができる。
【０１２１】
組成物は、それらの組合せとしてならびに/又は肥満症及びその合併症、糖尿病、疼痛、癌、パーキンソン病、発作、片頭痛、不安、統合失調症、鬱病、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、癲癇、多発性硬化症、及び先に述べた病状を治療及び/もしくは予防するのに有用な他の作用剤と併用して、有利に使用することが可能である。多くの場合、これらの別の治療剤と当該化合物又は組成物とを組み合わせて投与すると、そのような作用剤の効力が向上する。したがって、本発明の化合物は、それらを組み合わせた場合又はたとえば抗肥満剤と併用して投与した場合、単独使用時の予想量よりも少ない投与量で使用できるか又は併用療法の計算量よりも少ない投与量で使用できることもある。
【０１２２】
他の作用剤を、その通常の経路及び量で、本発明の化合物と同時に又は逐次的に、投与することが可能である。本発明の化合物を1種以上の他の薬剤と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えてそのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましいこともある。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて1つ以上の他の活性成分をも含有する医薬組成物を包含する。
【０１２３】
別々に投与するか又は同一の医薬製剤中に組み入れて投与するかのいずれかで本発明の化合物と組み合わせうる治療剤又は活性成分の例としては、次の例が挙げられるが、これらに限定されるものではない。(a)VLA-4アンタゴニスト類、(b)コルチコステロイド類、たとえば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン(prenisolone)、デキサメタゾン、フルチカゾン、及びヒドロコルチゾン、ならびにコルチコステロイド類似体、たとえば、ブデソニド；(c)免疫抑制剤、たとえば、シクロスポリン(シクロスポリンA、Sandimmune(登録商標)、Neoral(登録商標))、タクロリムス(FK-506、Prograf(登録商標))、ラパマイシン(シロリムス、Rapamune(登録商標))、及び他のFK-506タイプの免疫抑制剤、ならびにミコフェノレート、例としてはミコフェノール酸モフェチル(CellCept(登録商標))；(d)抗ヒスタミン剤(H1ヒスタミンアンタゴニスト類)、たとえば、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレンナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなど；(e)非ステロイド系抗喘息剤、たとえば、β2アゴニスト類(例としては、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、及びピルブテロール)、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、イプラトロピウムブロミド、ロイコトリエンアンタゴニスト類(例としては、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、及びSKB-106,203)、ロイコトリエン生合成阻害剤(ジロイトン、BAY-1005)；(f)非ステロイド系抗炎症剤(NSAID類)、たとえば、プロピオン酸誘導体(例としては、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(例としては、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラク)、フェナム酸誘導体(例としては、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、及びトルフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(例としては、ジフルニサル及びフルフェニサル)、オキシカム類(例としては、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、及びテノキシカム(tenoxican))、サリチレート類(例としては、アセチルサリチル酸及びスルファサラジン)、ピラゾロン類(例としては、アパゾン、ベンズピペリロン(bezpiperylon)、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、及びフェニルブタゾン)、ならびにシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、例としては、セレコキシブ(Celebrex(登録商標))及びロフェコキシブ(Vioxx(登録商標))；(g)ホスホジエステラーゼタイプIV(PDE-IV)の阻害剤；(h)オピオイド鎮痛剤、たとえば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルフィン、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、及びペンタゾシン；(i)コレステロール低下剤、たとえば、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤(例としては、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、及び他のスタチン)、胆汁酸封鎖剤(例としては、コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、ビタミンB3(ニコチン酸又はナイアシンとしても知られる)、ビタミンB6(ピリドキシン)、ビタミンB12(シアノコバラミン)、フィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート、及びベンザフィブレート)、プロブコール、ニトログリセリン、コレステロール吸収阻害剤(例としては、ベータ-シトステロール及びアシルCoAコレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤、例としてはメリナミド)、HMG-CoAシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤；(j)抗糖尿病剤、たとえば、インスリン又はインスリン模擬体、スルホニルウレア類(例としては、グリブリド、メグリナチド(meglinatide)、トルブタミド、及びグリピジド)、ビグアニド類、例としては、メトホルミン(Glucophage(登録商標))、α-グルコシダーゼ阻害剤(例としては、アカルボース)、チアゾリジンジオン化合物類、例としては、ロシグリタゾン(Avandia(登録商標))、トログリタゾン(Rezulin(登録商標))、シグリタゾン、ピオグリタゾン(Actos(登録商標))、及びエングリタゾン；(k)インターフェロンベータ(インターフェロンβ-1α、インターフェロンβ-1β)の調剤；(l)TNF阻害剤、たとえば、エタネルセプト(Enbrel(登録商標)) (m)多発性硬化症治療剤、たとえば、インターフェロンβ-1β(Betaseron(登録商標))、インターフェロンβ-1α(Avonex(登録商標))、アザチオプリン(Imurek(登録商標)、Imuran(登録商標))、酢酸グラチラマー(Capoxone(登録商標))、グルココルチコイド(例としては、プレドニゾロン)、及びシクロホスファミド、(n)抗肥満剤、たとえば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、胃腸リパーゼ阻害剤(例としては、オルリスタット)、フェニルプロパノールアミン、ジエチルプロピオン(diethylprorion)、マジンドール、β3アドレナリン作動性レセプターアゴニスト類、レプチン又はその誘導体、及びニューロペプチドYアンタゴニスト類(例としては、NPY5)；(o)不安及び/又は気分障害の治療に有用な作用剤、たとえば、ベンゾジアゼピン類(例としては、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムなど)、ヘテロ環式抗鬱剤(例としては、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミン、クロミプラミン、プロトリプチリン(protryptyline)、アモキサピン、及びマプロチリン)、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAOI類)( 例としては、フェネルジン及びトラニルシプロミン)、セロトニン再取込み阻害剤(SRI類)、選択的セロトニン再取込み阻害剤(SSRI類)( 例としては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、及びセルトラリン)、セロトニン作動性-ノルアドレナリン作動性抗鬱剤(例としては、ベンラファキシン)、5-HT2アンタゴニスト(例としては、トラゾドン(trazadone)、ネファゾドン、及びミルタザピン)、ならびにカテコールアミン作動性抗鬱剤(例としては、ブプロピオン(buproprion))；(p)成長ホルモン分泌促進剤(たとえば、MK-0677)；(q)男性及び/又は女性性機能不全の治療に有用な作用剤、たとえば、ホスホジエステル(phophodiester)V阻害剤(シルデナフィル)及びα-2アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト類；(r)ホルモン療法(たとえば、チロキシン、テストステロン)；(s)他のMCHRアンタゴニスト類、特にMCHR1アンタゴニスト類；(t)抗新生物剤、たとえば、DNAアルキル化剤(例としては、メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、及びイホスファミド)、抗代謝剤(例としては、メトトレキセート、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、5-フルオロウラシル、シタラビン、及びゲムシタビン)、微小管攪乱物質及び/又は紡錘体毒(例としては、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、コルヒチン、ノコダゾール、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、イリノテカン、及びトポテカン)、DNAインターカレーター類(例としては、ドキソルビシン、ダウノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、シスプラチン、及びカルボプラチン)、ニトロソウレア類(例としては、カルムスチン及びロムスチン)、インターフェロン、アスパラギナーゼ(aspariginase)、ならびにホルモン類(例としては、タモキシフェン、ロイプロリド(leuoprolide)、フルタミド、及び酢酸メゲストロール)；(u)抗血栓症剤、たとえば、血栓溶解剤(例としては、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、及びレテプラーゼ)、ヘパリン、ヒルジン、及びワルファリンの誘導体、βブロッカー類(例としては、アテノロール)、βアドレナリン作動性アゴニスト類(例としては、イソプロテレノール)、ACE阻害剤、血管拡張剤(例としては、ニトロプルシドナトリウム、塩酸ニカルジピン、ニトログリセリン、及びエナラプリラート(enaloprilat))；(v)組換え組織プラスミノーゲンアクチベーター(tPA)；(w)抗痙攣剤(たとえば、アセタゾラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトスクシミド、ホスフェニトイン、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、トピラメート、及びバルプロエート)；(x)抗精神病剤、たとえば、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、セルチンドール、及びジプラシドン；(y)コリンエステラーゼ阻害剤、たとえば、ガランタミン(Reminyl(登録商標))、塩酸ドネペジル(Aricept(登録商標))、及びリバスチグミン(Exelon(登録商標))、ならびに(z)抗コリン作動剤(たとえば、ジフェンヒドラミン、オルフェナドリン、アミトリプチリン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、ベンズトロピン、ビペリデン、エトプロパジン、プロシクリジン、及びトリヘキシフェニジル)、ドーパミン作動剤(たとえば、カルビドパ/レボドパ、ブロモクリプチン、及びペルゴリド)、セレギリン、及びアマンタジン；さらにはそれらのプロドラッグ。
【０１２４】
本発明の化合物と第2の活性成分との重量比は、変化させることが可能であり、そしてそれぞれの成分の有効用量に依存するであろう。一般的には、それぞれの有効用量が使用されるであろう。したがって、たとえば、本発明の化合物を例として抗肥満剤と組み合わせる場合、本発明の化合物と抗肥満剤との重量比は、一般的には約1000:1〜約1:1000、好ましくは約200:1〜約1:200の範囲であろう。本発明の化合物と他の活性成分との組合せもまた、一般的には先に述べた範囲内にあるであろうが、いずれの場合にも、それぞれの活性成分の有効用量を使用すべきである。
【０１２５】
5.2.3. 使用方法
さらに他の態様において、本発明は、本明細書に記載のエネルギー代謝、摂食行動、及びニューロン機能に関連した症状又は障害を治療又は予防する方法を提供する。一群の実施形態において、ヒト又は他の種の症状又は障害(慢性疾患を含む)をMCHR2機能の阻害剤で治療することができる。これらの疾患又は症状としては、次の例が挙げられる。(1)炎症性又はアレルギー性疾患、たとえば、全身性アナフィラキシー及び過敏反応、薬剤アレルギー、昆虫刺傷アレルギー、及び食物アレルギー、(2)炎症性腸疾患、たとえば、クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、及び腸炎、(3)膣炎、(4)乾癬及び炎症性皮膚症、たとえば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、及び蕁麻疹、(5)脈管炎、(6)脊椎関節症、(7)強皮症、(8)喘息及び呼吸アレルギー性疾患、たとえば、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺疾患など、及び(9)自己免疫性疾患、たとえば、関節炎(リウマチ様関節炎及び乾癬性関節炎を含む)、全身性紅斑性狼瘡、I型糖尿病、糸球体腎炎など、(10)移植拒絶反応(同種移植拒絶反応及び移植片対宿主疾患を含む)、(11)筋肉炎、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、胆嚢疾患、敗血症、サルコイド症、アレルギー性結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、静脈洞炎、ベーチェット症候群、痛風、(12)代謝障害、たとえば、肥満症、II型糖尿病、X症候群、インスリン抵抗症、低血糖症、高尿酸血症、高インスリン血症、悪液質、高コレステロール血症、高脂血症、異脂肪血症、混合異脂肪血症、及び高トリグリセリド血症、摂食障害、たとえば、神経性食欲不振症及び過食症、(13)発熱、(14)心臓血管疾患、たとえば、急性心不全、低血圧症、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、心筋症、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、動脈硬化症、再狭窄症、及び血管狭窄症、(15)乳房、皮膚、前立腺、頸部、子宮、卵巣、精巣、膀胱、肺、肝臓、喉頭、口腔、結腸及び胃腸管(たとえば、食道、胃、膵臓)、脳、甲状腺、血液及びリンパ系の癌;(16)泌尿生殖器障害、たとえば、尿貯留、尿失禁、良性前立腺肥大症、男性及び/又は女性性機能不全、ならびに勃起不全、(17)骨粗鬆症、変形性関節症、及びパジェット病、(18)胃腸障害、たとえば、炎症性腸疾患(例としては、クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、及び腸炎)、胃炎、潰瘍、悪心、膵炎、及び嘔吐、(19)精神障害、たとえば、不安障害(例としては、パニック障害、パニック発作、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、全般性不安障害)、気分障害(例としては、鬱病、躁鬱病、大鬱病性障害、双極性障害)、統合失調症及び関連障害、強迫行動、攻撃行動、神経症、ならびに薬物使用及び薬物依存、(20)内分泌障害、たとえば、プラダー・ウィリー症候群、甲状腺機能低下症、性腺機能低下症、及び高プロラクチン血症、ならびに(21)神経障害、たとえば、アルツハイマー病、パーキンソン病、シャイ・ドレーガー症候群、運動異常症(例としては、ジルドラトゥーレット症候群、ハンチントン病、筋緊張異常など)、譫妄、痴呆、認知機能不全又は障害、睡眠障害(例としては、不眠症、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、及びピックウィック症候群)、癲癇、重度精神遅滞、脳血管疾患(例としては、外傷性脳損傷、発作、虚血性再灌流障害、動脈瘤)��脊椎損傷、自閉症、疼痛、片頭痛、糖尿病性神経障害、及び多発性硬化症。
【０１２６】
一実施形態では、本方法は、肥満症、糖尿病、神経性食欲不振症、過食症、疼痛、癌、喘息、パーキンソン病、急性心不全、鬱血性心不全、低血圧症、高血圧症、尿貯留、骨粗鬆症、狭心症、心筋梗塞、発作、潰瘍、アレルギー、良性前立腺肥大症、片頭痛、嘔吐、不安、統合失調症、躁鬱病、鬱病、譫妄、痴呆、重度精神遅滞、ハンチントン病、ジルドラトゥーレット症候群、X症候群、インスリン抵抗症、高血糖症、高尿酸血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、異脂肪血症、混合異脂肪血症、高トリグリセリド血症、男性性機能不全、女性性機能不全、発熱、炎症、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、癲癇、自閉症、双極性障害、神経症、物質乱用、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、胆嚢疾患、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー、不眠症、シャイ・ドレーガー症候群、多発性硬化症、筋緊張異常、冠状動脈疾患、心筋症、悪液質、変形性関節症、プラダー・ウィリー症候群、甲状腺機能低下症、性腺機能低下症、高プロラクチン血症、外傷性脳損傷、虚血性再灌流障害、動脈瘤、脊椎損傷、及びピックウィック症候群から選択される症状又は障害の治療又は予防に関する。本方法は、それを必要とする被験者に治療上有効な量の本発明の化合物又はその組成物を投与することを含む。
【０１２７】
他の実施形態では、本方法(presesnt methods)は、MCHR2モジュレーションに反応する症状又は障害の治療又は予防に関する。本方法は、それを必要とする被験者に治療上有効な量の本発明の化合物又はその組成物を投与することを含む。
【０１２８】
他の実施形態では、本方法(presesnt methods)は、MCHR2により媒介される症状又は障害の治療又は予防に関する。本方法は、それを必要とする被験者に治療上有効な量の本発明の化合物又はその組成物を投与することを含む。
【０１２９】
他の態様において、本発明は、被験者の食物摂取を減少又は増大させるのに有効な量の本発明の化合物又はその組成物を被験者に投与することを含む、摂食行動の改変方法を提供する。好ましくは、食物摂取は少なくとも5%減少又は増大される。
【０１３０】
他の態様において、本発明は、被験者の体重を減少させるのに有効な量の本発明の化合物又はその組成物を被験者に投与することを含む、体重の減少方法を提供する。好ましくは、被験者の体重は、ベースラインから少なくとも5%減少される。より好ましくは、被験者の体重は、ベースラインから少なくとも10%減少される。
【０１３１】
さらに他の態様において、本発明は、本発明の化合物を用いてMCHR2をモジュレートする方法を提供する。本方法は、細胞を本発明の化合物又はその組成物に接触させることを含む。
【０１３２】
本発明の化合物は、多種多様な経口製剤及び非経口製剤として調製し投与することができる。したがって、本発明の化合物は、注射により、たとえば、静脈内に、脳室内に、槽内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、十二指腸内に、又は腹腔内に投与することができる。また、本明細書に記載の化合物は、吸入により、たとえば鼻腔内に投与することができる。さらなる投与経路としては、経膣経路、経直腸経路、舌下経路、又は局所経路(たとえば、経真皮経路)が挙げられる。本発明の化合物は、単独で又は組合せで、それぞれの投与経路に適合した従来の無毒の製薬上許容される担体、佐剤、及び媒体を含有する好適な投与ユニット製剤として製剤化することが可能である。本発明はまた、規定された期間にわたり活性成分を放出するデポ製剤として本発明の化合物を投与することも対象とする。
【０１３３】
MCHR2モジュレーションに反応する症状又は障害を治療又は予防する場合、適切な投与量レベルは、一般的には、患者の体重1kgあたり1日約0.001〜100mgであろう。この量は、単回用量又は複数回用量で投与することができる。好ましくは、投与量レベルは、約0.01〜約25mg/kg/日；より好ましくは約0.05〜約10mg/kg/日であろう。好適な投与量レベルは、約0.01〜25mg/kg/日、約0.05〜10mg/kg/日、又は約0.1〜5mg/kg/日でありうる。この範囲内で、投与量を0.005〜0.05、0.05〜0.5、又は0.5〜5.0mg/kg/日にすることも可能である。経口投与に供する場合、組成物は、好ましくは、治療対象の患者への投与量を症候に応じて調整すべく1.0〜1000ミリグラムの活性成分、特に1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0、及び1000.0ミリグラムの活性成分を含有するタブレットの形態で提供される。化合物は、1日1回〜4回、好ましくは1日1回又は2回のレジメンで投与されうる。
【０１３４】
しかしながら、当然のことであろうが、任意の特定の患者に対する特定の用量レベル及び投与頻度は、変化する可能性があり、利用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、健康状態、性別、治療食、投与形態及び投与時間、排泄速度、薬剤の併用、特定の症状の重症度、ならびに宿主が受けている治療をはじめとするさまざまな要因に依存するであろう。
【０１３５】
5.3 化合物の調製
本発明の化合物は、一般的には、たとえば、Efange et al. (1997) J. Med. Chem. 40:3905-3914、Kubata et al. (1998) Chem. Pharm. Bull. 46(2):351-354、Kubata et al. (1998) Chem. Pharm. Bull. 46(2):242-254、Takemoto et al. (1999) Tetrahedron (Asymmetry) 10:1787-1793、Maligres et al. (1997) Tetrahedron 53(32):10983-10992、Tata et al. (1997) Bioorg. Med. Chem. Lett. 7(6):663-668、及びEvans et al. (1992) J. Med. Chem. 35:3919-3927に記載の方法に従って調製されるスピロアミンを用いて置換型カルバゾールアルデヒドの還元的アミノ化を行うことにより合成することができる。
【０１３６】
本明細書中に提供されている化合物に至る合成経路については、実施例で説明する。当業者であれば、異なる出発物質及び/又は代替試薬を用いて所望の変換を達成するように合成経路を変更できることは理解されよう。したがって、本明細書に記載の方法及び試薬はすべて、実施形態として表されているが、これらの実施形態に限定されるものではない。
【０１３７】
5.4. 化合物の分析
機能的、化学的、及び物理的な効果を決定するさまざまなin vitro及びin vivoアッセイを用いて、たとえば、リガンド結合(例としては、放射性リガンド結合)、二次メッセンジャー(例としては、cAMP、cGMP、IP3、DAG、又はCa2+)レベル、イオンフラックス、リン酸化レベル、転写レベル、神経伝達物質レベルなどの測定により、MCHR2の活性を評価することができる。さらに、そのようなアッセイを用いて、MCHR2の阻害剤及びアクチベーターを試験することができる。スクリーニングアッセイを用いて、治療剤として使用しうるモジュレーター(たとえば、MCHR2活性のアンタゴニスト)を同定することが可能である。
【０１３８】
組換えMCHR2ポリペプチド又は天然に存在するMCHR2ポリペプチドを用いて、上述したように、MCHR2モジュレーションに関して化合物を試験することができる。タンパク質は、単離したり、細胞中で発現させたり、細胞由来の膜中で発現させたり、組織中又は動物中で発現させたりすることが可能であり、組み換えられたものであっても天然に存在するものであってもよい。たとえば、腎臓細胞、肝細胞、結腸細胞、形質転換細胞、又は膜を使用することができる。モジュレーションは、本明細書に記載のin vitro又はin vivoアッセイのうちの1つを用いて試験される。また、異種シグナルトランスダクションドメインに共有結合されたレセプターの細胞外ドメイン又はレセプターの膜貫通ドメイン及びもしくは細胞質ドメインに共有結合された異種細胞外ドメインのようなキメラ分子を用いて、可溶状態又は固体状態の反応によりin vitroでシグナルトランスダクションを調べることもできる。遺伝子発現を調べることもできる。さらに、可溶状態又は固体状態の反応において対象となるタンパク質のリガンド結合ドメインをin vitroで用いて、リガンド結合をアッセイすることができる。
【０１３９】
MCHR2、ドメインタンパク質、又はキメラタンパク質へのリガンド結合は、溶液中、固相に結合された二分子膜中、脂質単分子層中、又は小胞中で試験することができる。モジュレーターの結合は、たとえば、分光学的特性(例としては、蛍光、吸光度、屈折率)、流体力学的特性(例としては、形状)、クロマトグラフィー特性、又は溶解特性の変化により試験することができる。
【０１４０】
MCHR2-Gタンパク質相互作用は、たとえば、MCHR2へのGタンパク質の結合を分析することにより調べることができる。又はMCHR2からのその放出を調べることができる。たとえば、GTPの不在下で、アクチベーターは、Gタンパク質(全部で3つのサブユニット)とMCHR2との緻密な複合体の形成を引き起こすであろう。この複合体は、先に述べたようなさまざまな方法で検出することができる。そのようなアッセイは、阻害剤を探索するように改変することができる。一実施形態では、GTPの不在下でアクチベーターをMCHR2及びGタンパク質に添加して緻密な複合体を形成させ、そしてMCHR2-Gタンパク質複合体の解離を調べることにより阻害剤のスクリーニングを行う。GTPの存在下では、Gタンパク質のアルファサブユニットが他の2つのGタンパク質サブユニットから放出されることが、活性化の判定基準として役立つ。
【０１４１】
Gタンパク質の活性化又は阻害が起こると、結果として、タンパク質、酵素、及びチャネルのような下流のエフェクターの性質が変化するであろう。典型的な例は、視覚系におけるトランスデューシンによるcGMPホスホジエステラーゼの活性化、刺激性Gタンパク質によるアデニル酸シクラーゼの活性化、Gq及び他のコグネイトGタンパク質によるホスホリパーゼCの活性化、ならびにGi及び他のGタンパク質によるさまざまなチャネルのモジュレーションである。ホスホリパーゼCによるジアシルグリセロール及びイノシトール三リン酸(IP3)の生成及びそれに続くIP3によるカルシウム動員のような下流の結果を調べることもできる。
【０１４２】
活性化されたMCHR2は、レセプターのC末端テールを(及びおそらく他の部位も)リン酸化するキナーゼの基質になる。したがって、アクチベーターは、ガンマ標識化GTPからレセプターへの32pの転移を促進するであろう。これはシンチレーションカウンターによりアッセイすることができる。C末端テールのリン酸化は、アレスチン様タンパク質の結合を促進し、Gタンパク質の結合を妨害するであろう。キナーゼ/アレスチン経路は、多くのGPCRレセプターの脱感作できわめて重要な役割を果たす。GPCRシグナルトランスダクション及びシグナルトランスダクションのアッセイ方法に関する全般的レビューについては、たとえば、Methods in Enzymology, vols. 237 and 238 (1994) and volume 96 (1983); Bourne et al., Nature 10:349:117-27 (1991); Bourne et al., Nature 348:125-32 (1990); Pitcher et al., Annu. Rev. Biochem. 67:653-92 (1998)を参照されたい。
【０１４３】
可能性のあるMCHR2阻害剤又はアクチベーターで処理されたサンプルすなわちアッセイ系を、試験化合物を含まない対照サンプルと比較することにより、モジュレーションの度合を調べる。対照サンプル(アクチベーターや阻害剤で処理されていないサンプル)に相対MCHR2活性値100を割り当てる。対照と対比したときのMCHR2活性値が約90%、場合により50%、場合により25〜0%であれば、MCHR2の阻害が達成されている。対照と対比したときのMCHR2活性値が110%、場合により150%、200〜500%、又は1000〜2000%であれば、MCHR2の活性化が達成されている。
【０１４４】
MCHR2を発現する細胞又は膜の分極(すなわち電位)の変化を決定することにより、イオンフラックスの変化を評価することが可能である。細胞の分極の変化を決定する手段の1つは、電位固定法及びパッチクランプ法(たとえば、「セルアタッチト」モード、「インサイドアウト」モード、及び「ホールセル」モード)による電流の変化の測定(それによる分極の変化の測定)である(たとえば、Ackerman et al., New Engl. J. Med. 336:1575-1595 (1997)を参照されたい)。ホールセル電流は、標準的な手順を用いて便利に決定される(たとえば、Hamil et al., PFlugers. Archiv. 391:85 (1981)を参照されたい)。他の公知のアッセイとしては、放射能標識化イオンフラックスアッセイ及び電位感受性色素を用いる蛍光アッセイが挙げられる(たとえば、Vestergarrd-Bogind et al., J. Membrane Biol. 88:67-75 (1988); Gonzales & Tsien, Chem. Biol. 4:269-277 (1997); Daniel et al., J. Pharmacol. Meth. 25:185-193 (1991); Holevinsky et al., J. Membrane Biology 137:59-70 (1994)を参照されたい)。一般的には、試験対象の化合物は、1pM〜100mMの範囲で存在する。
【０１４５】
ポリペプチドの機能に及ぼす試験化合物の作用は、以上に記載のパラメーターのいずれかを調べることにより測定することができる。MCHR2活性に影響を及ぼす任意の好適な生理学的変化を利用して、本発明に係るポリペプチドに及ぼす試験化合物の影響を評価することができる。インタクトな細胞又は動物を用いて機能的影響を決定する場合、伝達物質の放出、ホルモンの放出、公知の遺伝子マーカー及び特性付けされていない遺伝子マーカーの両方の転写の変化(たとえばノーザンブロット)、細胞増殖又はpHの変化のような細胞代謝の変化、及びCa2+、IP3、又はcAMPのような細胞内の二次メッセンジャーの変化などのさまざまな作用を測定することができる。
【０１４６】
好ましいMCHR2アッセイとしては、イオン感受性色素又は電位感受性色素が負荷された細胞を用いてレセプター活性を報告する細胞系アッセイが挙げられる。MCHR2の活性を決定するアッセイでは、他のGタンパク質共役型レセプターの公知のアゴニスト及びアンタゴニストを負又は正の対照として用いて、試験化合物の活性を評価することができる。モジュレート化合物(たとえば、アゴニスト、アンタゴニスト)を同定するアッセイでは、イオン感受性蛍光指示薬又は膜電位蛍光指示薬を用いて、それぞれ細胞質内イオンレベル又は膜電位の変化がモニタリングされるであろう。利用しうるイオン感受性指示薬及び電位プローブの中には、Molecular Probes 1997 Catalogに開示されているものが包含される。Gタンパク質共役型レセプターの場合、選択されたアッセイでGα15やGα16のような無差別性Gタンパク質を使用することができる(Wilkie et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 88:10049-10053 (1991))。そのような無差別性Gタンパク質は、異種の細胞において広範にわたるレセプターとシグナルトランスダクション経路との共役を可能にする。
【０１４７】
レセプターが活性化されると、典型的には、後続の細胞内事象が開始される。たとえば、IP3のような二次メッセンジャーが増加して、細胞内に貯蔵されていたカルシウムイオンが放出される。いくつかのGタンパク質共役型レセプターは、活性化されると、ホスファチジルイノシトールのホスホリパーゼC媒介加水分解を介するIP3の生成を刺激する(Berridge & Irvine, Nature 312:315-21 (1984))。それに続いて、IP3は、細胞内の貯蔵カルシウムイオンの放出を刺激する。したがって、細胞質内のカルシウムイオンレベルの変化又はIP3のような二次メッセンジャーレベルの変化を用いて、GPCR機能を評価するすることができる。そのようなGタンパク質共役型レセプターを発現する細胞は、細胞内の貯蔵及びイオンチャネルの活性化の両方からの寄与の結果として増大された細胞質内カルシウムレベルを呈する可能性がある。その場合、内部貯蔵部からのカルシウム放出の結果として生じる蛍光応答を識別するために、EGTA又はEDTAのようなキレート化剤で場合により補足されていてもよいカルシウムを含まない緩衝液中でそのようなアッセイを行うことが望ましいであろうが、必ずしもその必要があるわけではない。
【０１４８】
他のアッセイには、レセプターの活性を決定することが含まれうる。この場合、レセプターが活性化されると、アデニル酸シクラーゼのような下流エフェクターの活性化又は阻害により、細胞内の環状ヌクレオチド(たとえば、cAMP又はcGMP)のレベルが変化する。cAMP又はcGMPの結合により活性化されてカチオンを透過しうる環状ヌクレオチド作動性イオンチャネル、たとえば、桿体光受容細胞チャネル及び嗅覚ニューロンチャネルが存在する(たとえば、Altenhofen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 88:9868-9872 (1991)及びDhallan et al., Nature 347:184-187 (1990)を参照されたい)。レセプターの活性化により環状ヌクレオチドレベルが減少する場合、アッセイでレセプター活性化化合物を細胞に添加する前に、細胞内の環状ヌクレオチドレベルを増大させる作用剤(たとえば、フォルスコリン)に細胞を暴露することが好ましいであろう。このタイプのアッセイに供される細胞は、環状ヌクレオチド作動性イオンチャネルをコードするDNA、GPCRホスファターゼをコードするDNA、及び活性化時に細胞質内の環状ヌクレオチドレベルの変化を引き起こすレセプター(たとえば、特定のグルタメートレセプター、ムスカリン性アセチルコリンレセプター、ドーパミンレセプター、セロトニンレセプタなど)をコードするDNAを宿主細胞に共トランスフェクトすることにより作製することができる。
【０１４９】
一実施形態では、イムノアッセイを用いて細胞内のcAMP又はcGMPの変化を測定することができる。Offermanns & Simon, J. Biol. Chem. 270:15175-15180 (1995)に記載されている方法を用いてcAMPのレベルを決定することが可能である。また、Felley-Bosco et al., Am. J. Resp. Cell and Mol. Biol. 11:159-164(1994)に記載されている方法を用いてcGMTのレベルを決定することが可能である。さらに、cAMP及び/又はcGMPを測定するためのアッセイキットが、米国特許第4,115,538号(参照により本明細書に組み入れられるものとする)に記載されている。他の実施形態では、米国特許第5,436,128号(参照により本明細書に組み入れられるものとする)に従って、ホスファチジルイノシトール(PI)の加水分解を分析することができる。
【０１５０】
他の実施形態では、転写レベルを測定して、シグナルトランスダクションに及ぼす試験化合物の作用を評価することができる。なんらかの相互作用を引き起こすのに十分な時間にわたり対象となるタンパク質を含有する宿主細胞を試験化合物に接触させ、遺伝子発現のレベルを測定する。そのような相互作用を引き起こす時間は、経験的に、たとえば、時間的経過をたどり時間の関数として転写のレベルを測定することにより、決定することが可能である。好適であることが当業者に知られている任意の方法を用いて、転写量を測定することが可能である。たとえば、対象となるタンパク質のmRNA発現をノーザンブロットにより検出することが可能であるか、又はそれらのポリペプチド産物をイムノアッセイにより同定することが可能である。他の選択肢として、米国特許第5,436,128号(参照により本明細書に組み入れられるものとする)に記載されているように、リポーター遺伝子を用いる転写に基づくアッセイを使用することが可能である。リポーター遺伝子は、たとえば、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ、ホタルルシフェラーゼ、細菌ルシフェラーゼ、β-ガラクトシダーゼ、及びアルカリ性ホスファターゼでありうる。さらに、緑色蛍光タンパク質のような第2のリポーターに結合させることにより、対象となるタンパク質を間接的リポーターとして使用することができる(たとえば、Mistili & Spector, Nature Biotechnology 15:961-964 (1997)を参照されたい)。
【０１５１】
転写量は、試験化合物の不在下における同一の細胞での転写量と比較されるか、又は対象となるタンパク質が欠如している実質的に同等な細胞での転写量と比較されうる。実質的に同等な細胞は、同一の細胞から組換え細胞を作製することにより誘導されうるが、異種のDNAを導入することにより改変されたものではない。転写量に差異があれば、試験化合物が対象となるタンパク質の活性をなんらかの形で改変したことが示唆される。
【０１５２】
以下の実施例は、実例として提供されたものにすぎず、これらに限定されるものではない。当業者であれば、変更又は修正を行っても本質的に類似の結果を生じうるさまざまな非臨界パラメーターは容易にわかるであろう。
【実施例】
【０１５３】
6. 実施例
以下で使用される試薬及び溶媒は、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)のような供給業者から入手することができる。1H-NMRスペクトルは、Varian Gemini 400 MHz NMR分光計で記録した。有意なピークを次の順序でまとめて示す:多重度(br s、ブロードな一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;s、一重線)、ヘルツ(Hz)単位の結合定数、及びプロトン数。電子衝撃イオン化(EI)質量スペクトルは、Hewlett Packard 5989A質量分析計で記録した。質量分析結果は、質量対電荷比及び続いてそれぞれのイオンの相対存在量(括弧内)として、又は最大頻度の原子アイソトープを含有するM+H(もしくは記載のごとくM-H)イオンに対する単一のm/z値として、報告されている。アイソトープパターンは、いずれの場合においても予想された式に対応する。エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析は、サンプル送給用としてHP1100 HPLCを用いるHewlett-Packard 1100 MSDエレクトロスプレー質量分析計で行った。通常、アナライトを0.1mg/mLでメタノールに溶解させ、1マイクロリットルを送給溶媒と共に質量分析計に注入し、100ダルトンから1500ダルトンまで走査した。1%酢酸を含む1:1アセトニトリル/水を送給溶媒として用いて、すべての化合物をポジティブESIモードで分析することができた。また、アセトニトリル/水中の2mM NH4OAcを送給溶媒として用いて、以下に提供されている化合物をネガティブESIモードで分析することができた。キラルHPLCカラム(ChiralPak AD、4.6mm×150mm)を備えたHewlett-Packard Series 1050システムを使用し、10:90イソプロパノール-ヘキサン(それぞれ0.1%のジエチルアミンを含有する)を移動相として用いてアイソクラティック溶出を行うことにより、エナンチオマー純度を決定した。
【０１５４】
6.1. 実施例1
【化１７】
2006510598.tif 000018
【０１５５】
ステップ1： CH2Cl2中のインデンi(5.0g, 17.5mmol)及びmCPBA(5.75g, 純度77%max)の混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を水性NaHCO3中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて20〜40% EtOAc/ヘキサンでグラジエント溶出させることより精製し、白色の固体(4.1g)としてエポキシドiiを得た。
【０１５６】
ステップ2： エポキシドii(4.1g, 13.6mmol)をジオキサン中のHCO2NH4(6.60g, 104.7mmol)及び10% Pd/C(0.88g)と共に80℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトパッドに通して濾過した。EtOAcと水との間で濾液を分配させた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて40〜70% EtOAc/ヘキサンでグラジエント溶出させることより精製し、白色の半固体iii(3.60g)を得た。
【０１５７】
ステップ3： アルコールiii(3.60g, 11.8mmol)をCH2Cl2中のピリジニウムジクロメート(PDC)(11.30g, 30mmol)と共に一晩攪拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を捕集し、濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて20〜30% EtOAc/ヘキサンでグラジエント溶出させることより精製し、固体(2.60g)としてケトンivを得た。
【０１５８】
ステップ4： ケトンivの不斉還元を次のように行った(Tetrahedron: Asymmetry (1999) 20:1787)。N2下でTHF(1mL)中のケトンiv(0.151g, 0.5mmol)を(R)-2-メチル-CBSオキサザボロリジン(0.050mL)に滴下することにより、混合物を形成した。-13℃でBH3・THF(1.0mL, 1mmol, THF中1M)を上記の混合物に滴下した。反応混合物を室温で40分間攪拌し、0℃に冷却し、水でクエンチングした。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて40〜60% EtOAc/ヘキサンでグラジエント溶出させることより精製し、白色の固体(0.085g)としてアルコールvを得た。得られたeeは、約87%であった。
【０１５９】
ステップ5： v(0.26mmol)を10% TFA/CH2Cl2(3mL)と共に30分間攪拌することにより、化合物vを脱保護した。溶媒を真空中で除去し、残渣を1,2-ジクロロエタン(2mL)中の9-エチル-9H-カルバゾール-3-カルボキサルデヒド(a)(0.090g, 0.40mmol)及びNaBH(OAc)3(0.300g, 1.41mmol)で処理した。NEt3/HOAcを添加することにより、媒質を中性又は弱酸性にした。2時間後、反応混合物を水性NaHCO3中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて5〜15% MeOH/CH2Cl2でグラジエント溶出させることにより精製し、白色の固体(0.025g)として化合物1を得た。1H NMR(DMSO-d6): δ8.15(d, J=7.7Hz, 1H), 8.10(s, br, 1H), 7.58(m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.15 (m, 5H), 4.77 (s, 1H), 4.43 (q, J=7.0Hz, 2H), 4.30 (s, br, 1H), 3.69 (s, br, 2H), 3.14 (m, br, 1H), 2.79 (s, br, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.40 (s, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.82 (s, br, 1H), 1.56 (s, br, 2H), 1.30 (t, J=7.1Hz, 3H). MS (ES): 411 [M+H].
【０１６０】
6.2. 実施例2
【化１８】
2006510598.tif 000019
【０１６１】
ステップ1： EtOH(8mL)及びDMSO(8mL)中のエポキシドii(0.482g, 1.6mmol)及びNaN3(0.416g, 6.4mmol)の混合物を80℃に30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水性NaHCO3中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて30〜40% EtOAc/ヘキサンでグラジエント溶出させることより精製し、帯黄色の固体(0.145g)としてアジドviを得た。
【０１６２】
ステップ2： アジドvi(0.100g, 0.29mmol)をTHF(2mL)中のPPh3(0.152g, 0.58mmol)と共にN2下、室温で5時間攪拌した。水(0.20mL)を添加し、混合物を70℃に4時間加熱した。混合物をシリカゲルカラム上に直接充填した。0〜10%水酸化アンモニウムを含む20〜30% MeOH-CH2Cl2のグラジエントを用いて溶出させることにより、白色の固体(0.071g)としてアミンviiを得た。
【０１６３】
ステップ3： アミンvii(0.070g, 0.22mmol)をCH2Cl2(0.8mL)中のAcCl(0.017 mL, 0.24mmol)及びTEA(0.042mL, 0.3mmol)と共に10分間攪拌した。混合物をカラム上に充填し、0〜20% MeOH/EtOAcのグラジエントを用いて溶出させ、白色の固体(0.047g)としてviiiを得た。
【０１６４】
ステップ4： viii(0.047g, 0.13mmol)を10% TFA/CH2Cl2(1mL)と共に15分間攪拌することにより、viiiの脱保護を行った。溶媒を真空中で除去し、残渣を1,2-ジクロロエタン(1.5mL)中の9-エチル-9H-カルバゾール-3-カルボキサルデヒド(a)(0.090g, 0.40mmol)及びNaBH(OAc)3(0.424g, 2mmol)で処理した。NEt3/HOAcを添加することにより、媒質を中性又は弱酸性にした。1時間後、反応混合物を水性NaHCO3中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて5〜15% MeOH/CH2Cl2でグラジエント溶出させることにより精製し、白色の固体(0.030g)として化合物2を得た。MS (ES): 468 [M+H].
【０１６５】
6.3. 実施例3
【化１９】
2006510598.tif 000020
【０１６６】
ステップ1： 1,2-ジクロロエタン(150mL)中のビス(2-クロロエチル)アミンHCl(4.462g, 25mmol)、ベンジルアルデヒド(2.6mL, 30mmol)、NaBH(OAc)3、及びTEA(3.5mL, 25mmol)の混合物を室温で6時間攪拌した。反応混合物を水性NaHCO3中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて10〜40% EtOAc/ヘキサンでグラジエント溶出させることより精製し、透明な油(4.48g)としてN-ベンジル-N,N-ジ(2-クロロエチル)アミンを得た。
【０１６７】
ステップ2： N2下のDMSO(80mL)中のKOtBu(37.6mL, 37.6mmol, 1M/tBuOH)の混合物にβ-テトラロン(2.50g, 17.1mmol, DMSO中)を滴下し、続いてN-ベンジル-N,N-ジ(2-クロロエチル)アミン(3.82mL, 18.8mmol)を添加した。室温で一晩攪拌した後、混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて25〜60% EtOAc/ヘキサンでグラジエント溶出させることより精製し、褐色の油(1.30g)として化合物ixを得た。
【０１６８】
ステップ3： 化合物ix(0.050g, 0.16mmol)をMeOH(2mL)中のHCO2NH4(0.120g, 1.9mmol)及び10% Pd/C(0.05g)と共に30分間還流した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を捕集し、真空中で濃縮し、xを得た。
【０１６９】
ステップ4： アミンx(0.16mmol)を1,2-ジクロロエタン(2mL)中の9-エチル-9H-カルバゾール-3-カルボキサルデヒド(a)(0.10g, 0.44mmol)及びNaBH(OAc)3(0.20g, 0.94mmol)と混合した。NEt3/HOAcを添加することにより、媒質を中性又は弱酸性にした。一晩攪拌した後、反応混合物を水性NaHCO3中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて3〜10% MeOH/CH2Cl2でグラジエント溶出させることにより精製し、白色の固体(0.037g)としてxiをを得た。
【０１７０】
ステップ5： ケトンxiをMeOH(1mL)及びCH2Cl2(0.2mL)中のNaBH4(0.010g, 0.26mmol)と共に室温で15分間攪拌した。反応混合物を水性NaHCO3中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて5〜15% MeOH/CH2Cl2でグラジエント溶出させることにより精製し、白色の固体(0.010g)として化合物3を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ8.16 (s, br, 1H), 8.14 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.46 (dd, J=7.6Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.20 (dd, J=7.6Hz, 1H), 7.12 (dd, J=7.5Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 4.60 (s, br, 2H), 4.44 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.28 (s, br, 1H), 3.95 (s, br, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.82 (s, br, 1H), 2.53 (s, br, 1H), 2.13 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.84 (m, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.32 (t, J=7.0Hz, 3H). MS (ES): 425 [M+H].
【０１７１】
6.4. 実施例4
【化２０】
2006510598.tif 000021
【０１７２】
ステップ1： THF(40mL)中のi(6.0g, 21mmol)及び9-BBN(83mL, 41.5mmol, 0.5M/THF)の混合物を2時間還流した。混合物を0℃に冷却した。NaOH(15mL, 3M/H2O)を上記の混合物に添加し、続いてH2O2(15mL, 30% w/w)を添加した。混合物を室温で1.5時間攪拌し、水性NH4Cl中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて40〜70% EtOAc/ヘキサンでグラジエント溶出させることより精製し、白色の固体(5.20g)としてxiiを得た。
【０１７３】
ステップ2： アルコールxii(5.20g, 17mmol)をCH2Cl2(100mL)中のPDC(13g, 34.5mmol)と共に一晩攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を捕集し、濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて30〜50% EtOAc/ヘキサンでグラジエント溶出させることより精製し、白色の固体(4.93g, 95%)としてケトンxiiiを得た。
【０１７４】
ステップ3： xiii(2.10g, 6.8mmol)を15% TFA/CH2Cl2(40mL)と共に1時間攪拌することにより、xiiiの脱保護を行った。溶媒を真空中で除去し、残渣を1,2-ジクロロエタン(40mL)中の9-エチル-9H-カルバゾール-3-カルボキサルデヒド(a)(2.34g, 10.5mmol)及びNaBH(OAc)3(7.42g, 35mmol)で処理した。NEt3/HOAcを添加することにより、媒質を中性又は弱酸性にした。反応を室温で一晩継続させた。反応混合物を水性NaHCO3中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて50%〜100% EtOAc/ヘキサン及び続いて5〜20% MeOH/EtOAcでグラジエント溶出させることより精製し、フォーム固体(2.70g)としてxivを得た。
【０１７５】
ステップ4： ケトンxiv(0.062g, 0.15mmol)をEtMgBr(0.60mL, 0.6mmol, tBuOMe中1M)と共に60℃に10分間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて5〜15% MeOH/CH2Cl2でグラジエント溶出させることにより精製し、白色の固体(0.045g)として化合物4を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ8.15 (d, J=7.7Hz, 1H), 8.10 (s, br, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.22 (m, 5H), 4.73 (s, 1H), 4.43 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.67 (s, br, 2H), 2.86 (s, br, 2H), 2.15 (s, br, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.83 (m, 3H), 1.61 (m, 3H), 1.31 (t, J=7.1Hz, 3H), 0.88 (t, J=7.2Hz, 3H). MS (ES): 439 [M+H].
【０１７６】
6.5. 実施例5
【化２１】
2006510598.tif 000022
【０１７７】
ステップ1： -13℃でBH3・THF(39mL, 39mmol、1M/THF)及び(S)-2-メチル-CBSオキサザボロリジン(39mL, 39mmol、1M/トルエン)の混合物をTHF(80mL)中のケトンxiii(9.0g, 30mmol)及びTEA(4.2mL, 30mmol)の混合物に滴下した。反応を-13℃で1.5時間継続させた。反応混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて30〜65% EtOAc/ヘキサンでグラジエント溶出させることより精製し、フォーム固体(7.5g, ee>99%)としてアルコールxvを得た。
【０１７８】
ステップ2： トルエン(50mL)中のアルコールxv(7.5g, 24.75mmol)及びDPPA(6.4mL, 29.7mmol)の混合物にDBU(4.07mL, 27.2mmol)を滴下した。1.5時間後、反応混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて15〜20% EtOAc/ヘキサンでグラジエント溶出させることより精製し、油(8.1g, ee=95%)としてxviを得た。
【０１７９】
ステップ3： アジドxvi(8.1g, 24.75mmol)をTHF(150mL)中のPPh3(13.39g, 51mmol)と共にN2下、室温で8時間攪拌した。水(15mL)を混合物に添加し、反応混合物を70℃に8時間加熱した。内容物をシリカゲルカラム上に直接充填し、0〜8%アンモニアを含む5〜30% MeOH/EtOAcのグラジエントで溶出させて、フォーム固体(5.7g)としてxviiを得た。
【０１８０】
ステップ4： 0℃でCH2Cl2(100mL)中のxvii(4.5g, 15mmol)の溶液にAcCl(1.38mL, 19.5mmol)及びTEA(3.22mL, 23mmol)を添加した。混合物を0℃で10分間攪拌し、続いて室温で30分間攪拌した。混合物をカラム上に直接充填し、クロマトグラフィーにかけて0〜7% MeOH/EtOAcでグラジエント溶出させ、白色の固体(5.0g, 100%)としてxviiiを得た。
【０１８１】
ステップ5： xvii(4.90g, 14.7mmol)を2M HCl/DCM/ジオキサン(50mL)と共に1時間攪拌することにより、xviiiの脱保護を行った。溶媒を真空中で除去した。CH2Cl2(60mL)及び1,2-ジクロロエタン(60mL)の混合溶媒中のTEA(1.8mL, 13mmol)を添加することにより、アミン塩(13.1mmol)を遊離塩基に変換した。NaBH(OAc)3(12.32g, 58mmol)の存在下で遊離アミンを9H-カルバゾール-3-カルボキサルデヒド(b)(3.11g, 15.7mmol)で処理した。反応を室温で一晩継続させた。反応混合物を水性NaHCO3中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて5%〜30% MeOH/CH2Cl2でグラジエント溶出させることにより精製し、白色の固体(3.50g)として化合物5を得た。1H NMR (HCl塩) (DMSO-d6): δ11.52 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.3, 1.5Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.42 (dd, J=7.6Hz, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H), 5.32 (m, 1H), 4.47 (d, J=5.1Hz, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.67 (m, 3H), 1.05 (t, J=7.0Hz, 1H). MS (ES): 424 [M+H].
【０１８２】
6.6. 実施例6
【化２２】
2006510598.tif 000023
【０１８３】
ステップ1： 化合物xiv(1.0g, 2.44mmol)をMeOH(20mL)及びCH2Cl2(20mL)中のNH4OAc(1.88g, 24.4mmol)及びNaBH3CN(1.53g, 24.4mmol)と共に60℃に一晩加熱した。反応混合物を水性NaHCO3中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて0〜10% NH4OHを含む20%〜40% MeOH/CH2Cl2でグラジエント溶出させることより精製し、対応するアミン(xix)(0.40g)を得た。
【０１８４】
ステップ2： ステップ1のアミン(xix)(0.041g, 0.1mmol)をCH2Cl2(1mL)中のEtNCO(0.015mL, 0.2mmol)と共に室温で15分間攪拌した。反応混合物を水性NaHCO3中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて5%〜15% MeOH/CH2Cl2でグラジエント溶出させることにより精製し、白色の固体(0.040g)として化合物6を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ8.15 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.11 (s, br, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.45 (m. 2H), 7.21 (m. 5H), 6.15 (m, 1H), 5.76 (m. 1H), 5.12 (m, 1H), 4.43 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.67 (s, br, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.87 (s, br, 2H), 2.55 (s, br, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.67 (s, br, 1H), 1.48 (s, br, 3H), 1.32 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.01 (t, J=7.1Hz, 3H). MS (ES): 481 [M+H].
【０１８５】
6.7. 実施例7
【化２３】
2006510598.tif 000024
【０１８６】
アミンxix(実施例6参照)(0.041g, 0.1mmol)をCH2Cl2(1mL)中のClCO2Et(0.019mL, 0.2mmol)と共に室温で15分間攪拌した。反応混合物を水性NaHCO3中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて5%〜15% MeOH/CH2Cl2でグラジエント溶出させることにより精製し、白色の固体(0.030g)として化合物7を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ8.15 (d, J=7.7Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.22 (m, 4 H), 5.06 (m, 1H), 4.43 (q, J=7.0Hz, 2H), 4.04 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.67 (s, br, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.83 (s, br, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.16 (m, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.32 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.19 (t, J=7.1Hz, 3H). MS (ES): 482 [M+H].
【０１８７】
6.8. 実施例8
【化２４】
2006510598.tif 000025
【０１８８】
ステップ1： アミンxvii(実施例5参照)(0.040g, 0.13mmol)をCH2Cl2(1mL)及びDMF(1mL)中の4-ピリジル酢酸HCl(0.035g, 0.20mmol)、EDC(0.036g, 0.26mmol)、HOBt(0.051g, 0.26mmol)、及びTEA(0.056mL, 0.4mmol)と共に一晩攪拌した。反応混合物を水性NaHCO3中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて0〜20% MeOH/EtOAcでグラジエント溶出させることより精製し、白色の固体(0.045g)として対応するアミドを得た。
【０１８９】
ステップ2： 2M HCl/DCM/ジオキサン(1.5mL)と共に30分間攪拌することにより、上記のアミド(0.048g, 0.113mmol)の脱保護を行った。溶媒を真空中で除去し、残渣を1,2-ジクロロエタン(1mL)中のTEAで中和した。NaBH(OAc)3(0.12g, 0.56mmol)の存在下で溶液を9H-カルバゾール-3-カルボキサルデヒド(b)(0.050g, 0.25mmol)で処理した。反応を室温で一晩継続させた。反応混合物を水性NaHCO3中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて10%〜40% MeOH/CH2Cl2でグラジエント溶出させることにより精製し、白色の固体(0.024g)として化合物8を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ11.21 (s, br, 1H), 8.57 (s, br, 1H), 8.49 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 8.02 (s, br, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.07-8.32 (m, 7H), 5.28 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.37-1.77 (m, 6H). MS (ES): 501 [M+H].
【０１９０】
6.9. 実施例9
【化２５】
2006510598.tif 000026
【０１９１】
9-エチル-9H-カルバゾール-3-カルボキサルデヒド(a)を9H-カルバゾール-3-カルボキサルデヒド(b)に置き換えて、実施例1のステップ5に記載の手順に従って化合物9を合成した。1H NNR (400 MHz, CD3OD) δ8.22 (s, 1H), 8.09 (d, J=8Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 3H), 7.40(t, J=8Hz, 1H), 7.15-7.21 (m, 5H), 4.42 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.19-3.41 (m, 5H), 2.83 (d, J=16Hz, 1H), 2.20 (d, J=16Hz, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.65 (d, J=16Hz, 1H); ESI (MH+) m/z 383.
【０１９２】
6.10. 実施例10
【化２６】
2006510598.tif 000027
【０１９３】
9-エチル-9H-カルバゾール-3-カルボキサルデヒド(a)を9-N,N-ジメチルカルボニルカルバゾール(dimethylcarbomylcarbazole)-3-カルボキサルデヒドに置き換えて、実施例1のステップ5に記載の手順に従って化合物10を合成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.23 (s, 1H), 8.13 (d, J=8Hz, 1H), 7.49-7.61 (m, 4H), 7.34 (td, J=1Hz, J=8Hz, 1H), 7.11-7.22 (m, 4H), 4.40 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.20-3.29 (m, 3H), 3.11 (s, 6H), 3.00 (qd, J=3Hz, J=12Hz, 2H), 2.82 (dd, J=3Hz, 16Hz, 1H), 2.18 (d, J=12Hz, 1H), 2.10 (m, 1H), 1 1.89 (m, 1H), 1.64 (d, J=12Hz, 1H); ESI (MH+) m/z 454.
【０１９４】
6.11. 実施例11
【化２７】
2006510598.tif 000028
【０１９５】
2M HCl/DCM/ジオキサン(1.5mL)と共に30分間攪拌することにより、Boc保護アルコール(70mg, 0.30mmol)を脱保護した。溶媒を真空中で除去し、残渣を1,2-ジクロロエタン(1mL)中のTEAで中和した。室温でEDC(65mg, 0.35mmol)を溶液に添加し、続いてカルボン酸c(J. Am. Chem. Soc. (1940) 62:527-530)(126mg, 0.60mmol)を添加した。24時間攪拌した後、溶液を水と分配させ、1N HCl、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。得られた物質を無水THFに溶解させ、LAH(100mg, 2.6mmol)を添加した。還流状態で5時間加熱した後、溶液を室温に冷却し、水(0.1mL)、1N NaOH(0.1mL)で処理し、続いて、さらに水(0.2mL)を添加した。得られた固体を濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、残留する残渣を分取逆相HPLCにより精製した。所望の生成物(11)を含有する画分を捕集し、濃縮した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.55 (s, 1H), 7.35 (d, J=8Hz, 1H), 7.71-7.24 (m, 3H), 7.15-7.16 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.39 (d, J=4Hz, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.28-3.40 (m, 2H), 2.88 (dd, J=4Hz, J=16Hz, 1H), 2.71-2.78 (m, 4H), 2.30 (dd, J=4Hz, J=12Hz, 1H), 1.98-2.10 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 5H), 1.74 (dd, J=4Hz, J=16Hz, 1H); ESI (MH+) m/z 387.
【０１９６】
6.12. 実施例12
【化２８】
2006510598.tif 000029
【０１９７】
化合物5をジクロロメタン中のトリクロロアセチルイソシアネート(trichloroacetylisocynate)と反応させ、続いて塩基性Al2O3と共に攪拌することにより、化合物12を合成した。所望の化合物を逆相HPLCにより単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.11 (m, 2 H), 8.05 (t, J=8Hz, 2H), 7.46-7.53(m, 2H), 7.37 (t, J=8Hz, 1H), 7.21-7.30 (m, 4H), 5.39 (t, J=8Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.00(d, J=8Hz, 2H), 2.67 (dd, J=8Hz, J=12Hz, 1H), 2.24-2.41 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.82 (td, J=4Hz, J=8Hz, 1H), 1.53-1.69 (m, 3H); ESI (MH+) m/z 467.
【０１９８】
6.13. 実施例13
【化２９】
2006510598.tif 000030
【０１９９】
i(0.26mmol)を10% TFA/CH2Cl2(3mL)と共に30分間攪拌することにより、化合物i(実施例1参照)を脱保護した。溶媒を真空中で除去し、残渣を1,2-ジクロロエタン(2mL)中の9H-カルバゾール-3-カルボキサルデヒド(b)(0.090g, 0.40mmol)及びNaBH(OAc)3(0.300g, 1.41mmol)で処理した。NEt3/HOAcを添加することにより、媒質を中性又は弱酸性にした。一晩攪拌した後、反応混合物を水性NaHCO3中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて5〜15% MeOH/CH2Cl2でグラジエント溶出させることにより精製し、白色の固体(0.025g)として化合物13を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.06 (m, 2H), 7.34-7.48 (m, 4H), 7.29 (d, J=8Hz, 1H), 7.23 (d, J=8Hz, 1H), 7.09-7.17 (m, 3H), 6.81 (d, J=8Hz, 1H), 6.69 (d, J=8Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.3 (d, J=12Hz, 2H), 2.47 (t, J=12Hz, 2H), 2.15 (t, J=12Hz, 2H), 1.23 (d, J=12Hz, 2H); ESI (MH+) m/z 365.
【０２００】
6.14. 実施例14
【化３０】
2006510598.tif 000031
【０２０１】
実施例12に記載されている手順に従って、化合物13をジクロロメタン中のトリクロロアセチルイソシアネート(trichloroacetylisocynate)と反応させ、続いて塩基性Al2O3と共に攪拌することにより、化合物14を合成した。所望の化合物を逆相HPLCにより単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.34 (s, 1H), 8.20 (d, J=8Hz, 1H), 8.15 (d, J=8Hz, 1H), 8.06 (d, J=8Hz, 1H), 7.66 (dd, J=4Hz, J=8Hz, 1H), 7.56 (td, J=4Hz, J=8Hz, 1H), 7.41 (t, J=8Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.05 (d, J=8Hz, 1H), 6.92 (d, J=8Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.70 (d, J=12Hz, 2H), 3.42 (t, J=12Hz, 2H), 2.44 (t, J=12Hz, 2H), 1.51 (d, J=12Hz, 2H); ESI (MH+) m/z 408.
【０２０２】
6.15. 実施例15
【化３１】
2006510598.tif 000032
【０２０３】
室温で化合物13(50mg, 0.14mmol)を含有するDMF溶液(0.75mL)に水素化ナトリウム(鉱油中60%)(28mg, 0.70mmol)を添加した。1分間攪拌した後、対応するプロピオニルクロリド(0.70〜1.40mmol)を添加し、反応容器を密封し、90℃で5〜24時間加熱した。反応混合物を分取逆相HPLCカラム上に直接注入し、所望の生成物(15)を含有する画分を捕集し、濃縮した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.53 (d, J=8Hz, 1H), 8.32 (d, J=4Hz, 1H), 8.27 (d, J=8Hz, 1H), 8.17 (d, J=8Hz, 1H), 7.69 (dd, J=4Hz, J=8Hz, 1H), 7.58 (t, J= 8Hz, 1H), 7.47 (t, J=8Hz, 1H), 7.36 (d, J=8Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8Hz, 1H), 7.18-7.28 (m, 2H), 7.06 (d, J=8Hz, 1H), 6.93 (d, J=8Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.72 (d, J= 16Hz, 2H), 3.48 (t, J= 16Hz, 2H), 3.30 (q, J=8Hz, 2H), 2.43 (td, J=4Hz, J=16Hz, 2H), 1.53 (d, J=16Hz, 1H), 1.40 (t, J=8Hz, 3H); ESI (MH+) m/z 421.
【０２０４】
6.16. 実施例16
【化３２】
2006510598.tif 000033
【０２０５】
プロピオニルクロリドの代わりにN,N-ジメチルカルバミルクロリドを用いて、実施例15に記載の手順に従って化合物16を合成した。所望の生成物を逆相HPLCにより単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.34 (s, 1H), 8.18 (d, J=8Hz, 1H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.55-7.58 (m, 2 H), 7.13-7.42 (m, 5H), 7.06 (d, J=8Hz, 1H), 6.93 (d, J=8Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 7.72 (d, J=16Hz, 2H), 3.46 (t, J=8Hz, 2H), 3.14 (s, 6H), 2.42 (td, J=4Hz, J=16Hz, 2H), 1.53 (d, J=16Hz, 2); ESI (MH+) m/z 436.
【０２０６】
6.17. 実施例17
【化３３】
2006510598.tif 000034
【０２０７】
プロピオニルクロリドの代わりに2-クロロエチルメチルエーテルを用いて、実施例15に記載の手順に従って化合物17を合成した。所望の生成物を逆相HPLCにより単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.31 (s, 1H), 8.14 (d, J=8Hz, 1H), 7.67 (d, J=8Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.50 (t, J=8Hz, 1H), 7.19-7.35 (m, 5H), 7.05 (d, J=8Hz, 1H), 6.91 (d, J=8Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.58 (t, J= 8Hz, 2H), 3.80 (t, J=8Hz, 2H), 3.69 (d, J=12Hz, 2H), 3.44 (t, J=12Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.42 (td, J=4Hz, J=12Hz, 2H), 1.50 (d, J=12Hz, 2H); ESI (MH+) m/z 423.
【０２０８】
6.18. 実施例18
【化３４】
2006510598.tif 000035
【０２０９】
室温でxix(0.78g, 2.6mmol)のアミン塩酸塩及びアルデヒドb(0.62g, 3.2mmol)を含有するCH2Cl2溶液(40mL)にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.12g, 5.3mmol)を添加した。15時間攪拌した後、過剰の溶媒を減圧により除去し、残留する残渣を3:1 MeOH/3N NaOH溶液(100mL)に溶解させ、還流状態で2時間加熱した。白色の固体物質が現れるまで、減圧により溶液からMeOHを除去した。固体を濾過し、化合物18(0.68g)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.06 (d, J=8Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.33-7.45 (m, 4H), 7.10-7.21 (m, 5H), 3.76 (s, 2H), 3.56 (qn, J=8Hz, 1H), 2.96 (t, J=12Hz, 2H), 2.73 (dd, J=8Hz, J=12Hz, 1H), 2.54 (dd, J=8Hz, J=12Hz, 1H), 2.14-2.40 (m, 4H), 1.74 (td, J=4Hz, J=12Hz, 1H), 1.50-1.58 (m, 3H), ESI (MH+) m/z 425.
【０２１０】
6.19. 実施例19
【化３５】
2006510598.tif 000036
【０２１１】
室温でカルボン酸18(30mg, 0.07mmol)及び対応する3-アミノピリジン(0.35mmol)を含有するCH2Cl2溶液(1mL)にEDC(20mg, 0.11mmol)を添加した。24時間攪拌した後、溶媒を除去し、残留する残渣(化合物19)を分取逆相HPLCにより精製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.41 (s, 1H), 8.54 (d, J=6Hz, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (d, J=8Hz, 1H), 7.97 (dd, J=6Hz, J=8Hz, 1H), 7.48-7.62 (m, 3 H), 7.43 (t, J=8Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 3.79 (qn, J=8Hz, 1H), 3.60 (d, J=12Hz, 1H), 3.54 (d, J=12Hz, 1H), 3.24 (t, J=12Hz, 1H), 3.11 (dd, J=8Hz, J=12Hz, 1H), 2.72 (dd, J=8Hz, J=12Hz, 1H), 2.61 (dd, J=8Hz, J=12Hz, 1H), 2.41 (td, J=4Hz, J=12Hz, 1H), 1.93 (td, J=4Hz, J 12Hz, 1H), 1.73-1.83 (m, 3H); ESI (MH+) m/z 501.
【０２１２】
6.20. 実施例20
【化３６】
2006510598.tif 000037
【０２１３】
3-アミノピリジンの代わりに4-アミノピリジンを用いて、実施例19に記載の手順に従って化合物20を合成した。所望の生成物を逆相HPLCにより単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.63 (d, J=8Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J=8Hz, 2H), 8.10 (d, J=8Hz, 1H), 7.49-7.57 (m, 3H), 7.43 (t, J=8Hz, 1H), 7.18-7.26 (m, 5H), 4.52 (s, 2H), 3.80 (qn, J=8Hz, 1H), 3.58 (t, J=12Hz, 2H), 3.15-3.36 (m, 2H), 2.65-2.78 (m, 2H), 2.41 (td, J=4Hz, J=12Hz, 1H), 1.93 (td, J=4Hz, J=12Hz, 1H), 1.72-1.84 (m, 3H); ESI (MH+) m/z 501.
【０２１４】
6.21. 実施例21
【化３７】
2006510598.tif 000038
【０２１５】
100mg(0.45mmol)のジ-t-ブチルジカーボネートをアミンxx(143mg、0.44mmol)のTHF溶液に添加した。反応系を一晩攪拌し、続いて溶媒を除去した。所望の生成物(xxi)をシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した(150mg)。アミンxxiをエタノールに溶解させ、続いて20mgのPd/Cを添加した。1気圧の水素下、室温で反応系を攪拌した。2時間後、セライトパッドに通して濾過することによりPd/Cを除去した。精製することなくアミンxxiiを次の反応に直接使用した。
【０２１６】
実施例1のステップ5に記載の手順を踏んでから2N HCl処理を行って、化合物xxiiから化合物21を合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.31 (s, 1H), 8.15 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.61 (dd, J=1.39 8.4Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.0Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.49 (q, J=7.2, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.64 (d, J=10.9, 2H), 3.28 (dd, J=2.0, 11.5Hz, 2H), 2.23 (dt, J=3.8, 14.3Hz, 2H), 2.05 (d, J=14.6, 2H), 1.41 (t, J=7.2, 3H); ESI (MH+) m/z 501.
【０２１７】
6.22. 実施例22
【化３８】
2006510598.tif 000039
【０２１８】
ステップ1： カルボン酸(50mg, 0.15mmol)を含有するCH2Cl2溶液(1mL)にCDI(25mg, 0.15mmol)を添加した。反応系を室温で一晩攪拌し、続いて200μLのイソプロピルアミンを添加した。所望のアミドをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。9-エチル-9H-カルバゾール-3-カルボキサルデヒド(a)を9H-カルバゾール-3-カルボキサルデヒド(b)に置き換えて、実施例1のステップ5に記載の手順に従って化合物22を合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.9 (br s, 1), 9.55 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.05, (d, J=7.9Hz, 1H), 7.42 (t, J=10.3Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24 (m, 6H), 5.70 (s, 1H), 4.14 (dd, J=3.1, 10.7Hz, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.81 (t, J=7.7Hz, 1H), 3.28 (t, J=10.9Hz, 2H), 2.54 (m, 3H), 2.25 (m, 5H), 1.64 (d, J=13.6Hz, 1H), 1.43 (d, J=13.6Hz, 1H), 1.13 (d, J=6.6Hz, 1H), 1.07 (d, J=6.6Hz, 3H); ESI (MH+) m/z 452.
【０２１９】
6.23. 実施例23
【化３９】
2006510598.tif 000040
【０２２０】
実施例1のステップ5に記載の手順に従って化合物xxviから化合物23を合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて10〜20% MeOH及びメチレンクロリドで溶出させることにより、所望の生成物を単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.12 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.38-7.49 (m, 5H), 7.04-7.26 (m. 4H), 4.38 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.86 (br, s, 2H), 3.69-3.72 (m, 2H), 3.03-3.06 (m,'2H), 2.90 (br, s, 2H), 2.74-2.77 (m, 2H), 2.25 (br, s, 1H), 1.68-1.73 (m, 2H), 1.44 (t, J=7.2Hz, 3H); ESI (MH+) m/z 410.
【０２２１】
6.24. 実施例24
【化４０】
2006510598.tif 000041
【０２２２】
実施例1のステップ5に記載の手順に従ってアミンxxviiから化合物24を合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて10〜20% MeOH及びメチレンクロリドで溶出させることにより、所望の生成物を単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.32 (br, s, 1H), 8.21 (d, J=7.4Hz, 1H), 8.10-8.13 (m, 2H), 7.40-7.72 (m, 7H), 7.23 (t, J=7.6Hz, 1H), 4.37 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.86 (br, s, 2H), 2.94 (br, s, 2H), 2.35 (br, s, 2H), 2.01-2.10 (m, 2H), 1.44 (t, J=7.2Hz, 3H); ESI (MH+) m/z 438.
【０２２３】
6.25. 実施例25
【化４１】
2006510598.tif 000042
【０２２４】
実施例1のステップ5に記載の手順に従ってアミンxxviiiから化合物25を合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて10〜20% MeOH及びメチレンクロリドで溶出させることにより、所望の生成物を単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.05-8.12 (m, 3H), 7.35-7.52 (m, 7H), 7.23 (t, J=6.9Hz, 1H), 6.76 (br, s, 1H), 5.50-5.80 (br, m, 2H), 4.37 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.77 (br, s, 2H), 3.53 (br, s, 2H), 2.88-2.92 (m, 2H), 2.12-2.34 (m, 4H), 1.79-1.82 (m, 2H), 1.44 (t, J=7.2Hz, 3H); ESI (MH+) m/z 424.
【０２２５】
6.26. 実施例26
【化４２】
2006510598.tif 000043
【０２２６】
実施例1のステップ5に記載の手順に従ってアミンxxixから化合物26を合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて10〜20% MeOH及びメチレンクロリドで溶出させることにより、所望の生成物を単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.15 (s, 1H), 8.11 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.26-7.55 (m, 9H), 4.30-4.53 (m, 4H), 4.40 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.10-4.18 (m, 1H), 3.63-3.81 (br, m, 2H), 3.17-3.32 (m, 2H), 2.61-2.90 (m. 2H), 1.87-1.91 (m, 1H), 1.45 (t3 J 7.2Hz, 3H); ESI (MH+) m/z 429.
【０２２７】
6.27. 実施例27
【化４３】
2006510598.tif 000044
【０２２８】
実施例1のステップ5に記載の手順に従ってアミンxxxから化合物27を合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて10〜20% MeOH及びメチレンクロリドで溶出させることにより、所望の生成物を単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.11-8.13 (m, 2H), 7.62 (br, s, 1H), 7.39-7.49 (m, 4H), 7.17-7.25 (m, 3H), 7.02 (t, J=7.4Hz, 1H), 6.86 (d, 7.7Hz, 1H) 4.38 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.91 (br, m, 2H), 2.85-3.04 (br, m, 4H), 2.05 (br, m, 2H), 1.77 (br, m, 2H) 1.44 (t, J=7.2Hz, 3H); ESI (MH+) m/z 410.
【０２２９】
6.28. 実施例28
【化４４】
2006510598.tif 000045
【０２３０】
実施例1のステップ5に記載の手順に従ってアミンxxxiから化合物28を合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて10〜20% MeOH及びメチレンクロリドで溶出させることにより、所望の生成物を単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.49 (br, s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99-8.09 (ra, 3H), 7.24-7.57 (m, 7H), 4.44 (s, 2H), 4.36 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.52-3.63 (m, 4H), 2.96-2.99 (m, 2H), 2.52-2.58 (m, 2H), 1.93-1.96 (m, 2H), 1.42 (t, J=7.2Hz, 3H); ESI (MH+) m/z 424.
【０２３１】
6.29. 実施例29
【化４５】
2006510598.tif 000046
【０２３２】
実施例1のステップ5に記載の手順に従ってアミンxxxiiから化合物29を合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて10〜20% MeOH及びメチレンクロリドで溶出させることにより、所望の生成物を単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.18 (s, 1H), 8.10 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.19-7.57 (m, 9H), 4.40 (s, 2H), 4.39 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.61-3.64 (m, 2H), 3.37-3.39 (br, m, 2H), 2.78-2.85 (m. 2H), 2.49-2.53 (m. 2H), 2.28 (br, m, 2H),1.45 (t, J=7.1Hz, 3H); ESI (MH+) m/z 445.
【０２３３】
6.30. 実施例30
【化４６】
2006510598.tif 000047
【０２３４】
実施例1のステップ5に記載の手順に従ってアミンxxxiiiから化合物30を合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて10〜20% MeOH及びメチレンクロリドで溶出させることにより、所望の生成物を単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.12 (d, J=7.7Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.24-7.51 (m, 8 H), 7.15 (d, J= 7.0Hz, 1H), 6.47 (br, s, 1H), 4.38 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.78 (br, s, 2H), 3.64 (br, s, 2H), 2.99-3.01 (m, 2H), 2.26-2.35 (m, 4H), 1.78-1.81 (m, 2H), 1.43 (t, J 7.2Hz, 3H); ESI (MH+) m/z 424.
【０２３５】
6.31. 実施例31
【化４７】
2006510598.tif 000048
【０２３６】
ステップ1： 4-フェニル-4-ピペリジン-カルボン酸p-メチルベンゼンスルホネート(xxxiv)(5.3mmol)を1,2-ジクロロエタン(20mL)中の9H-カルバゾール-3-カルボキシアルデヒド(b)(1.03g, 5.3mmol)及びNaBH(OAc)3(2.24g, 10.5mmol)と混合した。740μL(5.3mmol)のトリエチルアミンを添加することにより、媒質を中性にした。室温で一晩、さらに80℃で2時間攪拌した後、ジクロロエタンの大部分を真空下で除去した。2mLのメタノール及び40mLのエーテルを混合物に添加した。沈殿を濾過した。固体をエーテルで2回洗浄し、さらに水で2回洗浄した。次に、再び固体をエーテルで2回洗浄し、真空下で乾燥させ、白色の固体(1.5g)としてカルボン酸xxxvを得た。
【化４８】
2006510598.tif 000049
【０２３７】
ステップ2： DMF(700μL)中のカルボン酸xxxv(20mg, 0.05mmol)をTHF(2.0M、0.1mmol)及びHBTU(0.05mmol)中の52μLのメチルアミンと共に室温で6時間攪拌した。反応混合物を500μLのDMSO及び20μLの水で処理し、逆相HPLCにより精製した。凍結乾燥機で水を除去し、白色の固体(15mg)として化合物31を得た。1H NMR (CD3OD): δ8.26 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.5, 14Hz, 4H), 7.45 (m,2H), 7.37 (m. 4H), 7.31 (m, 1H), 7.24 (t, J=7.5Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.63 (d, J=13Hz, 2H), 3.26 (d, J=12.5Hz, 2H), 2.85 (d, J=14Hz, 2H), 2.79 (d, J=4Hz, 3H), 2.08 (dt, J=3, 13.5Hz, 2H). MS (ES): 398 [M+H].
【０２３８】
6.32. 実施例32
【化４９】
2006510598.tif 000050
【０２３９】
メチルアミンの代わりにエタノールアミンを用いて、実施例31のステップ2に記載の手順に従って化合物32を調製した。反応混合物を逆相HPLCにより精製した。凍結乾燥機で水を除去した後、白色の固体(14mg)として所望の生成物を得た。1H NMR (CD3OD): δ8.26 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.46 (m,2H), 7.38 (m, 4H), 7.30 (m, 1H), 7.24 (t, J=7.5Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.63 (d, J=13Hz, 2H), 3.58 (t, J=6Hz, 2H), 3.46 (t J=6Hz, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.87 (d, J=15Hz, 2H), 2.09 (dt, J=3, 13.5Hz, 2H). MS (ES): 428 [M+H].
【０２４０】
6.33. 実施例33
【化５０】
2006510598.tif 000051
【０２４１】
メチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用いて、実施例1のステップ2に記載の手順に従って化合物33を調製した。反応混合物を逆相HPLCにより精製した。凍結乾燥機で水を除去した後、白色の固体(15mg)として所望の生成物を得た。1H NMR(CD3OD): δ8.26 (s,1H), 8.12 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.51 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.45 (m,3H), 7.38 (m, 4H), 7.30 (m, 1H), 7.25 (t, J =7.5Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.03(sep, J=7Hz, 1H), 3.64 (d, J=13Hz, 2H), 3.26 (t J=12Hz, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.86 (d, J=13.5Hz, 2H), 2.09(dt , J=3, 13.5Hz, 2H), 1.03 (d, J=7.0Hz, 3H). MS (ES): 426 [M+H].
【０２４２】
6.34. 実施例34
【化５１】
2006510598.tif 000052
【０２４３】
メチルアミンの代わりにテトラヒドロフルフリルアミンを用いて、実施例1のステップ2に記載の手順に従って化合物34を調製した。反応混合物を逆相HPLCにより精製した。凍結乾燥機で水を除去した後、白色の固体(12mg)として所望の生成物を得た。1H NMR (CD3OD): δ8.25 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.72 (s, br, 1H), 7.56 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.51 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.38 (m, 4H), 7.30 (m, 1H), 7.24 (t2 J =7.5Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.83 (m, J=7Hz, 1H), 3.63 (m, 5H), 3.30(m, 1H), 3.23 (t J=6Hz, 2H), 2.88 (d, J 14.5Hz, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.70 (m, 4H), 1.35 (m, 1H). MS (ES): 468 [M+H].
【０２４４】
3.35. 実施例31
機能細胞系アッセイを用いて(たとえば、組換えhMCHR2を発現するHEK 293細胞を用いて)、図1に提供されている化合物を評価した。Fluorometric Imaging Plate Reader(FLIPR)システム(Molecular Devices)を用いて、Ca2+動員を測定した。化合物は、10μM以下の効力を示した。
【０２４５】
本明細書に引用されている刊行物及び特許出願はすべて、あたかも個々の刊行物又は特許出願が参照により組み入れられることが具体的かつ個別的に明示されているがごとく、参照により本明細書に組み入れられるものとする。以上の本発明は明確に理解することを目的に図や例を挙げてある程度詳細に説明されたものではあるが、当業者であれば、本発明の教示に照らして、添付の特許請求の精神又は範囲から逸脱することなくいくらかの変更及び修正を加えうることは容易にわかるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０２４６】
【図１】図1は、本発明の化合物の代表的な構造を提供する。
【図２】図2は、本発明の化合物の代表的な構造を提供する。
【図３】図3は、本発明の化合物の代表的な構造を提供する。
【図４】図4は、本発明の化合物の代表的な構造を提供する。
【図１】
2006510598.tif 000068
【図２】
2006510598.tif 000069
【図３】
2006510598.tif 000070
【図４】
2006510598.tif 000071
【国際調査報告】
2006510598.tif 000072
2006510598.tif 000073
2006510598.tif 000074