(57)【要約】新規シクロアルカンピロロピリジン誘導体は、プロスタグランジンの拮抗物質であり、したがってプロスタグランジンによって媒介される疾患の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び水和物。
【化１】
2006527205.tif 000028
（式中、
Ａｒは、各々、Ｒｇから独立に選択される１個から４個の基で場合によっては置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり、
Ｑは−Ａ−Ｑ’であり、
Ａは、（１）１個から４個のハロゲン原子又は１個から２個のＣＦ３基で場合によっては置換されていてもよいＣ１−３アルキル、（２）Ｏ（ＣＨ２）１−２及び（３）Ｓ（Ｏ）ｎ（ＣＨ２）１−２から選択され、
Ｑ’は、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｃ、ＳＯ２ＮＨＲａ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２及びテトラゾリルから選択され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３又はＺ４の１個はＮ又はＮ→Ｏであり、それ以外はＣＨ及びＣ−Ｒｇから独立に選択され、
Ｘは−（ＣＲｄＲｅ）ａ−Ｗ−（ＣＲｄＲｅ）ｂ−、フェニレン，Ｃ３−６シクロアルキリデン及びＣ３−６シクロアルキレンから選択され、ａ及びｂは、ａとｂの合計が０、１又は２に等しいように整数０又は１であり、Ｗは、結合、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−ＣＲｄ＝ＣＲｅ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル、並びにハロゲン、ＯＲａ及び−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキルから独立に選択される１個から６個の基で場合によっては置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、又は１個から６個のハロゲンで場合によっては置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、或いは
Ｒ１とＲ２は一緒になってオキソを表し、或いは、
Ｒ１、Ｒ２とそれらが結合している原子は一緒にＦ、ＣＦ３及びＣＨ３から選択される１個又は２個の基で場合によっては置換されていてもよい、ＮＲｆ、Ｓ及びＯから選択される０又は１個のヘテロ原子を含有する３又は４員環を形成し、
Ｒ３はＨ、又は−ＯＲａ及びハロゲンから独立に選択される１個から６個の基で場合によっては置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒａ及びＲｂは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃｙ及びＣｙ−Ｃ１−１０アルキル−から独立に選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル及びＣｙは、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ、ＣＦ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ及びアリールオキシから独立に選択される１個から６個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、或いは
ＲａとＲｂは、それらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄及びＮ−Ｒｆから独立に選択される０個から２個の追加のヘテロ原子を含有する４員環から７員環の複素環を形成し、
Ｒｃは、１個から６個のハロゲンで場合によっては置換されていてもよいＣ１−６アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、該アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、−ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルで場合によっては置換されていてもよく、該アルキルは１個から６個のハロゲンで場合によっては置換されていてもよく、
Ｒｄ及びＲｅは独立にＨ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルキルであり、
Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ハロＣ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃｙから選択され、
Ｒｇは、（１）ハロゲン、（２）ＣＮ、（３）アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（ＯＲａ）ＲａＲｂ、ＳＲａ及びＯＲａから独立に選択される１個から８個の基で場合によっては置換されていてもよいＣ１−６アルキル（アリール、ヘテロアリール及びアルキルは、各々、ハロゲン、ＣＦ３及びＣＯＯＨから独立に選択される１個から６個の基で場合によっては置換されていてもよい。）、（４）ハロゲン及びＯＲａから独立に選択される１個から６個の基で場合によっては置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、（５）Ｃｙ、（６）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（７）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、（８）ＣＯＮＲａＲｂ、（９）ＯＣＯＮＲａＲｂ、（１０）ＯＲａ、（１１）ＳＨ、（１２）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル（アルキルは、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ及びＯＣ（Ｏ）Ｒａから選択される１個から６個の置換基で場合によっては置換されていてもよい。）、（１３）−Ｓ（Ｏ）ｎアリール、（１４）−Ｓ（Ｏ）ｎヘテロアリール、（１５）−ＮＲａＳ（Ｏ）ｎＲｂ、（１６）−ＮＲａＲｂ、（１７）−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、（１８）−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、（１９）−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、（２０）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、（２１）ＮＯ２、（２２）Ｃ５−８シクロアルケニルから選択され、Ｃｙは、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＲａ、Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール及びＣＦ３から独立に選択される１個から８個の基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒｉ及びＲｊは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃｙ及びＣｙ−Ｃ１−１０アルキル−から独立に選択され、或いは、
ＲｉとＲｊは、それらが結合している窒素原子と一緒に、酸素、硫黄及びＮ−Ｒｆから独立に選択される０個から２個の追加のヘテロ原子を含有する５員環から７員環を形成し、
Ｃｙはヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは０、１又は２である。）
【請求項２】
ＱがＣＨ２ＣＯ２Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ−Ａｒが−（ＣＲｄＲｅ）ａ−（ＣＲｄＲｅ）ｂ−アリール、−ＳＯ２−アリール又は−Ｃ（Ｏ）−アリールであり、該アリールが、Ｒｇから選択される１個から２個の基で場合によっては置換されていてもよいナフチル又はフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ−Ａｒが、フェニル部分が１個から３個の塩素原子で置換されたベンジル又はα−メチルベンジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ３が窒素であり、Ｚ１、Ｚ２及びＺ４がＣＨ及びＣＲｇから独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚ３が窒素であり、Ｚ１、Ｚ２及びＺ４の１個がＣＲｇであり、それ以外がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚ３が窒素であり、Ｚ１がＣ−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキルであり、Ｚ２及びＺ４が各々ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｍが１又は２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が各々水素であり、又はＲ１とＲ２が一緒にオキソであり、Ｒ３が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉａを有する請求項１に記載の化合物。
【化２】
2006527205.tif 000029
（式中、Ａｒ、Ｑ、Ｘ，Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２及びｍは請求項１に記載されたとおりである。）
【請求項１１】
ＱがＣＨ２ＣＯ２Ｈである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸがＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ３）である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒが、Ｒｇから選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよいフェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒが、１個から３個のハロゲン原子で場合によっては置換されていてもよいフェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚ２及びＺ４が各々ＣＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
式Ｉｂを有する請求項１に記載の化合物。
【化３】
2006527205.tif 000030
（式中、Ｚ１及びｍは請求項１に記載されたとおりであり、Ａｒは１個又は２個のＲｇ基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＸはＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ３）である。）
【請求項１７】
Ｚ１がＣ−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａｒが、１個又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｚ１がＣ−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキルであり、Ａｒが、１個又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物及び薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物。
【請求項２１】
抗ヒスタミン薬、ロイコトリエン拮抗物質及びロイコトリエン生合成阻害剤から選択される第２の活性成分をさらに含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
プロスタグランジンＤ２によって媒介される疾患又は症状の治療を必要とする患者に請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、プロスタグランジンＤ２によって媒介される疾患又は症状の治療方法。
【請求項２３】
プロスタグランジンＤ２によって媒介される前記疾患又は症状が、鼻詰まり、アレルギー性鼻炎、喘息及びナイアシンによって誘発される潮紅から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
プロスタグランジンＤ２によって媒介される疾患又は症状の治療用医薬品の製造における、請求項１から１９のいずれか一項に記載された式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは水和物の使用。
【請求項２５】
医療に使用するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載された式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは水和物。
【請求項２６】
鼻詰まり、アレルギー性鼻炎、喘息及びナイアシンによって誘発される潮紅から選択される症状の治療に使用するための、請求項２５に記載された化合物塩又は水和物。
【請求項２７】
薬剤として許容される担体に付随して、請求項１から１９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは水和物の許容可能な拮抗物質量を含む、プロスタグランジン受容体拮抗物質薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロスタグランジンによって媒介される疾患を治療するための化合物及び方法、並びにある種のその薬剤組成物に関する。より詳細には、本発明の化合物は、ステロイド、抗ヒスタミン薬又はアドレナリン作動薬とは構造的に異なり、Ｄタイププロスタグランジンの鼻詰まり及び肺うっ血作用の拮抗物質である。
【背景技術】
【０００２】
２つの総説が、プロスタノイド受容体並びに最も一般的に使用されている選択的作用物質及び拮抗物質のキャラクタリゼーション及び治療上の関連性について記述している：Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ：Ｆｒｏｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆ，ａｎｄ  Ｖｅｌｏ  ｅｄｓ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９６，ｃｈａｐ．１４，１３７〜１５４及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９６，１４，８３〜８７。１９９７年に出版されたＴ．Ｔｓｕｒｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ  ４０，ｐｐ．３５０４〜３５０７の論文によれば、「ＰＧＤ２は、アレルギー性鼻炎、アトピー性喘息、アレルギー性結膜炎及びアトピー性皮膚炎などの様々なアレルギー疾患における重要な媒介物と考えられる」。最近では、Ｍａｔｓｕｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  （２０００），２８７：２０１３〜７の論文が、ＰＧＤ２をアレルギー性喘息における重要な媒介物として記載している。また、米国特許第４，８０８，６０８号などの特許は、プロスタグランジン拮抗物質がアレルギー疾患、及び明示的にアレルギー性喘息の治療において有用であるとしている。ＰＧＤ２拮抗物質は、例えば、欧州特許出願第８３７，０５２号及び国際公開第９８／２５９１９号、並びに国際公開第９９／６２５５５号に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、プロスタグランジン受容体拮抗物質である新規化合物を提供する。より具体的には、この新規化合物はプロスタグランジンＤ２受容体（ＤＰ受容体）拮抗物質である。本発明の化合物は、プロスタグランジンによって媒介される様々な疾患及び障害の治療に有用である。したがって、本発明は、本明細書に記載された新規化合物及びそれを含む薬剤組成物を用いて、プロスタグランジンによって媒介される疾患を治療する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式Ｉの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び水和物に関する。
【０００５】
【化４】
2006527205.tif 000002
式中、
Ａｒは、Ｒｇから独立に選択される１個から４個の基で場合によっては置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり、
Ｑは−Ａ−Ｑ’であり、
Ａは、（１）１個から４個のハロゲン原子又は１個から２個のＣＦ３基で場合によっては置換されていてもよいＣ１−３アルキル、（２）Ｏ（ＣＨ２）１−２及び（３）Ｓ（Ｏ）ｎ（ＣＨ２）１−２から選択され、
Ｑ’は、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｃ、ＳＯ２ＮＨＲａ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２及びテトラゾリルから選択され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３又はＺ４の１個はＮ又はＮ→Ｏであり、それ以外はＣＨ及びＣ−Ｒｇから独立に選択され、
Ｘは−（ＣＲｄＲｅ）ａ−Ｗ−（ＣＲｄＲｅ）ｂ−、フェニレン，Ｃ３−６シクロアルキリデン及びＣ３−６シクロアルキレンから選択され、ａ及びｂは、ａとｂの合計が０、１又は２に等しいように整数０又は１であり、Ｗは、結合、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−ＣＲｄ＝ＣＲｅ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル、並びにハロゲン、ＯＲａ及び−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキルから独立に選択される１個から６個の基で場合によっては置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、又は１個から６個のハロゲンで場合によっては置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、或いは
Ｒ１とＲ２は一緒になってオキソを表し、或いは、
Ｒ１、Ｒ２とそれらが結合している原子は一緒にＦ、ＣＦ３及びＣＨ３から選択される１個又は２個の基で場合によっては置換されていてもよい、ＮＲｆ、Ｓ及びＯから選択される０又は１個のヘテロ原子を含有する３又は４員環を形成し、
Ｒ３はＨ、又は−ＯＲａ及びハロゲンから独立に選択される１個から６個の基で場合によっては置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒａ及びＲｂは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃｙ及びＣｙ−Ｃ１−１０アルキル−から独立に選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル及びＣｙは、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ、ＣＦ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ及びアリールオキシから独立に選択される１個から６個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、或いは
ＲａとＲｂは、それらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄及びＮ−Ｒｆから独立に選択される０個から２個の追加のヘテロ原子を含有する４員環から７員環の複素環を形成し、
Ｒｃは、１個から６個のハロゲンで場合によっては置換されていてもよいＣ１−６アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、該アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、−ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルで場合によっては置換されていてもよく、該アルキルは１個から６個のハロゲンで場合によっては置換されていてもよく、
Ｒｄ及びＲｅは独立にＨ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルキルであり、
Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ハロＣ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃｙから選択され、
Ｒｇは、（１）ハロゲン、（２）ＣＮ、（３）アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（ＯＲａ）ＲａＲｂ、ＳＲａ及びＯＲａから独立に選択される１個から８個の基で場合によっては置換されていてもよいＣ１−６アルキル（アリール、ヘテロアリール及びアルキルは、各々、ハロゲン、ＣＦ３及びＣＯＯＨから独立に選択される１個から６個の基で場合によっては置換されていてもよい）、（４）ハロゲン及びＯＲａから独立に選択される１個から６個の基で場合によっては置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、（５）Ｃｙ、（６）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（７）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、（８）ＣＯＮＲａＲｂ、（９）ＯＣＯＮＲａＲｂ、（１０）ＯＲａ、（１１）ＳＨ、（１２）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル（アルキルは、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ及びＯＣ（Ｏ）Ｒａから選択される１個から６個の置換基で場合によっては置換されていてもよい）、（１３）−Ｓ（Ｏ）ｎアリール、（１４）−Ｓ（Ｏ）ｎヘテロアリール、（１５）−ＮＲａＳ（Ｏ）ｎＲｂ、（１６）−ＮＲａＲｂ、（１７）−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、（１８）−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、（１９）−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、（２０）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、（２１）ＮＯ２、（２２）Ｃ５−８シクロアルケニルから選択され、Ｃｙは、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＲａ、Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール及びＣＦ３から独立に選択される１個から８個の基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒｉ及びＲｊは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃｙ及びＣｙ−Ｃ１−１０アルキル−から独立に選択され、或いは、
ＲｉとＲｊは、それらが結合している窒素原子と一緒に、酸素、硫黄及びＮ−Ｒｆから独立に選択される０個から２個の追加のヘテロ原子を含有する５員環から７員環を形成し、
Ｃｙはヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは０、１又は２である。
【０００６】
本発明は、式Ｉの化合物を含む薬剤組成物、及びプロスタグランジンによって媒介される疾患を式Ｉの化合物を用いて治療又は予防する方法も包含する。
【０００７】
本発明は、別段の記載がない限り以下の定義を用いて記述される。
【０００８】
「アルキル」という用語は、示された数の原子を含む線状、分枝、環式構造及び二環式構造、並びにそれらの組み合せを意味する。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル、３，７−ジエチル−２，２−ジメチル−４−プロピルノニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルエチル、メチル置換シクロプロピル、エチル置換シクロブチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシルなどが挙げられる。例えば、Ｃ１−６アルキルという用語は、示された数の炭素原子を含む非環式アルキル基に加えて、−Ｃｘアルキル−Ｃｚシクロアルキル（式中、ｘ＋ｚ＝３から６という条件でｘは０から３であり、ｚは３から６である）を包含し、同様に、Ｃ１−１０アルキルは、−Ｃｘアルキル−Ｃｚシクロアルキル（式中、ｘ＋ｚ＝３から１０という条件でｘは０から７であり、ｚは３から１０である）を包含する。
【０００９】
「アルコキシ」は、示された数の炭素原子を有する直鎖、分枝又は環式配置のアルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどを含む。
【００１０】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、水素がさらに別の炭素−炭素二重結合で置換されていてもよい、示された数の炭素原子の線状又は分枝構造、及びそれらの組み合せを意味する。例えば、Ｃ２−６アルケニルは、エテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどを含む。
【００１１】
「アリール」は、１個から３個のベンゼン環を含む６から１４員環炭素環式芳香族環系を意味する。２個以上の芳香環が存在する場合には、これらの環は縮合し、隣接する環は共通の結合を共有する。例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。
【００１２】
「シクロアルキリデン」は以下の二価の基を指し、結合点は同じ炭素原子上にある。
【００１３】
【化５】
2006527205.tif 000003
「シクロアルキレン」は以下の二価の基を指し、結合点は異なる炭素原子上にある。
【００１４】
【化６】
2006527205.tif 000004
「フェニレン」は以下の二価の基を指し、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン及び１，４−フェニレンを含む。
【００１５】
【化７】
2006527205.tif 000005
「ハロゲン」又は「ハロ」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含む。
【００１６】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素原子がハロゲン原子で置換され、最高ですべての水素原子がハロ基で完全に置換された上記アルキル基を意味する。例えば、Ｃ１−６ハロアルキルとしては、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３などが挙げられる。
【００１７】
「ハロアルコキシ」は、１個以上の水素原子がハロゲン原子で置換され、最高ですべての水素原子がハロ基で完全に置換された上記アルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ１−６ハロアルコキシとしては、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３などが挙げられる。
【００１８】
「ヘテロシクリル」は、１個から４個のヘテロ原子を有する非芳香環を指し、該環は、０から４個のヘテロ原子を含有する３から７員環脂環式環、アリール及びヘテロアリールから選択される第２の環から分離されており、又は該第２の環と縮合しており、該ヘテロ原子はＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される。ヘテロシクリルの非限定的な例としては、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒｚｉｎｙｌ）、ピペリジニル、ベンゾジアゼピニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，３−ジチアシクロペンタン、ジヒドロベンゾフランなどが挙げられる。
【００１９】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」（Ｈｅｔ）という用語は、１個の環又は２個の縮合環、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５から１０員環芳香族環系を表す。Ｈｅｔとしては、テトラゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ピリミジニル、プリニル、ナフチリジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリル、テトラジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、１Ｈ−ピロール−２，５−ジオニル、２−ピロン、４−ピロン、ピロロピリジン、フロピリジン、チエノピリジンなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００２０】
「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって求められる、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する薬物又は薬剤の量を意味する。
【００２１】
「治療」又は「治療する」という用語は、疾患又は障害に付随する徴候及び症候を緩和し、寛解させ、解放し又は軽減することを含む。
【００２２】
「予防」という用語は、疾患若しくは障害の発症又は進行、或いはかかる疾患若しくは障害に付随する徴候及び症候を予防又は遅延させることを意味する。
【００２３】
薬剤組成物などの「組成物」という用語は、活性成分と担体を構成する不活性成分（薬剤として許容される賦形剤）とを含む生成物、並びに該成分の任意の２種類以上の組み合わせ、複合若しくは集合から、又は該成分の１種類以上の解離から、又は該成分の１種類以上の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的若しくは間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。したがって、本発明の薬剤組成物は、式Ｉの化合物と薬剤として許容される賦形剤とを混合することによって調製される任意の組成物を包含する。
【００２４】
式Ｉの化合物の場合、Ａの例としては、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（Ｃｌ）、ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２、ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）、ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２及びＳＣＨ２ＣＨ２が挙げられるが、これらだけに限定されない。Ｑ’の例としては、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮＨＰｈ、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮ（ＣＨ２）４、ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨＰｈ、テトラゾリルなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００２５】
Ｘの例としては、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（Ｃｌ）、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）、ＣＦ２ＣＨ２、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ２Ｃ≡Ｃ、１，４−フェニレン、１，１−シクロプロピリデン、１，３−シクロヘキシレンなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００２６】
Ａｒの例としては、フェニル、２−、３−、４−クロロフェニル、２−、３−、４−ブロモフェニル、２−、３−、４−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−シアノフェニル、４−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−トリフルオロメチル、ビフェニル、ナフチル、３−メトキシフェニル、３−カルボキシフェニル、２−カルボキサミドフェニル、４−メトキシフェニル、３−フェノキシフェニル、４−（４−ピリジル）フェニル、４−メチルスルホニルフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、５−テトラゾリル、１−メチル−５−テトラゾリル、２−メチル−５−テトラゾリル、２−ベンゾチエニル、２−ベンゾフラニル、２−インドリル、２−キノリニル、７−キノリニル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、１−ベンゾトリアゾリル、２−フラニル、３−フラニル、２−イミダゾリル、５−イミダゾリル、５−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、４−イソチアゾリル、１，２，４−オキサジアゾル−５−イル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピラジニル、５−ピリミジニル、２−ピロリル、４−チアゾリル、１，２，４−チアジアゾル−３−イル、１，２，５−チアジアゾル−４−イル、１，２，３−チアジアゾル−４−イル、１，２，５−オキサジアゾル−４−イル、１，２，３−オキサジアゾル−４−イル、１，２，４−トリアゾル−５−イル、１，２，３−トリアゾル−４−イル、３−チエニル、１，２，４−トリアゾル−５−イル、ピロロピリジン、フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン２−イル、５（Ｈ）−２−オキソ−４−フラニル、５（Ｈ）−２−オキソ−５−フラニル、（１Ｈ，４Ｈ）−５−オキソ−１，２，４−トリアゾル−３−イル、４−オキソ−２−ベンゾピラニル（ベンゾピラニル）などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００２７】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４の例としては、Ｎ、Ｎ→Ｏ、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ３、Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ−Ｐｈ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｂｒ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣＦ３、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２、Ｃ−ＯＣＨ３、Ｃ−ＯＣＦ３、Ｃ−ＯＰｈ、Ｃ−ＳＣＨ３、Ｃ−ＳＯＣＨ３、Ｃ−ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ−ＳＯ２Ｐｈ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ−シクロプロピル、Ｃ−シクロブチル、Ｃ−シクロペンチル、Ｃ−オキサゾリル、Ｃ−チエニル、Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００２８】
Ｒ１の例としては、水素、シアノ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、シクロプロピルなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００２９】
Ｒ２の例としては、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、シクロプロピルなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。Ｒ１とＲ２は一緒にオキソを表すこともできる。
【００３０】
Ｒ３の例としては、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピルなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００３１】
式Ｉの一実施態様においては、Ｑ部分はＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【００３２】
式Ｉの第２の実施態様は、Ｘ−Ａｒ部分が−（ＣＲｄＲｅ）ａ（ＣＲｄＲｅ）ｂ−アリール、−ＳＯ２−アリール又は−Ｃ（Ｏ）−アリールである化合物であり、該アリールは、Ｒｇから選択される１個から２個の基で場合によっては置換されていてもよいナフチル又はフェニルである。その一サブセットにおいては、Ｘ−Ａｒは−（ＣＲｄＲｅ）ａ−（ＣＲｄＲｅ）ｂ−アリール、−ＳＯ２−アリール又は−Ｃ（Ｏ）−アリールであり、該アリールはＲｇから選択される１個から２個の基で場合によっては置換されていてもよいナフチル又はフェニルである。その別のサブセットにおいては、Ｘ−Ａｒは、フェニル部分が１個から３個の塩素原子で置換されたベンジル又はα−メチルベンジルである。
【００３３】
式Ｉの第３の実施態様は、Ｚ３が窒素であり、Ｚ１、Ｚ２及びＺ４がＣＨ及びＣＲｇから独立に選択される化合物である。一サブセットにおいては、Ｚ１、Ｚ２及びＺ４の１個はＣＲｇであり、それ以外はＣＨである。別のサブセットにおいては、Ｚ１はＣＲｇであり、Ｚ２及びＺ４は各々ＣＨである。別のサブセットにおいては、Ｚ１はＣ−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキルであり、Ｚ２及びＺ４は各々ＣＨである。
【００３４】
式Ｉの第４の実施態様は、ｍが１又は２である化合物である。一サブセットにおいては、ｍは１である。第２のサブセットにおいては、ｍは２である。
【００３５】
式Ｉの第５の実施態様は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が各々水素であり、又はＲ１とＲ２が一緒にオキソであって、Ｒ３が水素である化合物である。
【００３６】
式Ｉの化合物の一グループは式Ｉａによって表される。
【００３７】
【化８】
2006527205.tif 000006
式中、Ａｒ、Ｑ、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２及びｍは、式Ｉにおいて定義されたとおりである。式Ｉａの一実施態様は、ＱがＣＨ２ＣＯ２Ｈである化合物である。別の実施態様においては、ＸはＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＳＯ２又はＣ（Ｏ）であり、そのサブセットはＸがＣＨ２である化合物であり、その別のサブセットはＸがＣＨ（ＣＨ３）である化合物である。第３の実施態様は、Ａｒが、Ｒｇから選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよいフェニルである化合物であり、そのサブセットはＲｇがハロゲンである化合物である。第４の実施態様は、Ｚ２及びＺ４が各々ＣＨである化合物である。
【００３８】
式Ｉの化合物の別のグループは式Ｉｂによって表される。
【００３９】
【化９】
2006527205.tif 000007
式中、Ｚ１及びｍは式Ｉにおいて定義されたとおりであり、Ａｒは１個又は２個のＲｇ基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＸはＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ３）である。式Ｉｂの一実施態様は、ｍが１又は２である化合物である。第２の実施態様は、Ｚ１がＣ−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル又はＣ−ＳＯ２ＮＲａＲｂである化合物である。第３の実施態様は、Ａｒが１個又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニルである化合物であり、そのサブセットは、Ａｒが４−クロロフェニルである化合物である。
【００４０】
本発明の式Ｉの化合物は、スキーム１から６に概略が示された合成経路によって、本明細書に記載する方法に従い調製することができる。本明細書に示されるスキーム及び具体例は説明のためにあり、当業者は、本発明の他の化合物を、説明のための手順によって同様に調製することができ、又は例示された化合物から官能基相互変換によって得ることができ、又は有機合成の当業者に知られている他の手順によって調製できることを理解されたい。
【００４１】
式ＩＶの中間体化合物は、適切に置換されたフェニルヒドラジン（ＩＩ）からスキーム１に示された方法によって調製することができる。フィッシャーインドール又は類似の条件下におけるＩＩと適切なシクロアルカノンＩＩＩとの反応によってＩＶが生成する。１
【００４２】
【化１０】
2006527205.tif 000008
【００４３】
或いは、式ＩＶの化合物は、適切に置換されたアミノピリジン（Ｖ）からスキーム２に示された方法によって調製することができる。Ｖとヨウ素の反応によってＶＩが生成する。２，３適切なシクロアルカノンＩＩＩとの縮合と、それに続くヘック又は類似の金属触媒反応条件下における環化によって、インドールＩＶが生成する。４
【００４４】
【化１１】
2006527205.tif 000009
【００４５】
式ＩＩＩの化合物は、適切に置換されたシリルエノールエーテル（ＶＩＩ）又は適切に置換されたエナミン（ＶＩＩＩ）からスキーム３に示された方法によって調製することができる。アルキルリチウムなどの塩基又はトリフルオロ酢酸銀などのルイス酸の存在下で、ＱＹ（式中、Ｙはハロゲン又は脱離基である）などの適切な求電子試薬とシリルエノールエーテルＶＩＩとの付加によってシクロアルカノンＩＩＩが生成する。５，６或いは、式ＩＩＩの化合物は、ストークエナミン又は類似の条件下で、適切に置換されたエナミンＶＩＩＩへのＱＹの付加によって調製することができる。７
【００４６】
【化１２】
2006527205.tif 000010
【００４７】
式Ｘの中間体化合物は、適切に置換されたインドール（ＩＸ）からスキーム４に示された方法によって調製することができる。ＩＸの臭素化は、ピリジンなどの極性塩基溶媒中で臭素を用いて実施することができ、続いて酸条件下で過剰の試薬を還元してインドールＸが生成する。８
【００４８】
【化１３】
2006527205.tif 000011
【００４９】
式Ｉの化合物は、適切に置換されたインドール（ＩＶ）からスキーム５に示された方法によって調製することができる。塩基の存在下、ＤＭＦなどの適切な溶媒中でＡｒＸＹ（式中、Ｙはハロゲン又は脱離基である）などの適切な求電子試薬を用いたＩＶのアルキル化によってＩが生成する。
【００５０】
【化１４】
2006527205.tif 000012
【００５１】
或いは、式Ｉの化合物は、スキーム５に記載のカップリング反応後に式Ｘの化合物からの適切に置換されたブロモインドール（ＸＩ）からスキーム６に示された方法によって調製することができる。ブロモインドールＸＩと適切な有機金属化合物Ｒ３Ｍ（式中、ＭはＢ、Ｍｇ、Ｚｎ又はＳｎなどの金属である）のパラジウムカップリング又は類似の反応によって化合物Ｉが生成する。９，１０或いは、同じブロモインドールＸＩを、ｎ−ＢｕＬｉなどの適切なメタレーション剤とまず反応させ、続いてＲ３Ｙなどの求電子試薬で捕捉して、化合物Ｉが生成することができる。
【００５２】
【化１５】
2006527205.tif 000013
【００５３】
参考文献
説明のための例として、以下を参照されたい。
【００５４】
【表１】
2006527205.tif 000014
【００５５】
代表的化合物
式Ｉの代表的化合物を以下の表に示す。置換基は示されたとおりである。各項目は、ラセミ混合物又はジアステレオマー混合物、並びに個々の鏡像異性体及び／又はジアステレオマーを含むものとする。鏡像異性体の分割方法及びジアステレオマーの分離方法は当業者に周知である。ジアステレオマーの分離の選択的な説明を本明細書の以下の実施例にも記載する。
【００５６】
【表２】
2006527205.tif 000015
2006527205.tif 000016
2006527205.tif 000017
2006527205.tif 000018
2006527205.tif 000019
2006527205.tif 000020
2006527205.tif 000021
【００５７】
光学異性体−ジアステレオマー−互変異性体
式Ｉの化合物は、１個以上の不斉中心を含み、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。本発明は、式Ｉの化合物のかかる異性体のすべてを包含するものとする。
【００５８】
本明細書に記載された化合物の一部は、異なる水素結合点を含むことができ、互変異性体と称される。かかる例は、ケト−エノール互変異性体として知られるケトン及びそのエノール形などである。個々の互変異性体及びその混合物は、式Ｉの化合物に包含される。
【００５９】
式Ｉの化合物は、適切な溶媒、例えば、メタノール又は酢酸エチル又はこれらの混合物から、例えば、分別結晶によって、鏡像異性体のジアステレオマー対に分離することができる。したがって、得られる鏡像異性体対は、従来の手段によって、例えば、分割剤として光学活性な酸若しくは塩基を使用することによって、又はキラルカラムを用いたＨＰＬＣによる分離などのキラル分離技術によって、個々の立体異性体に分離することができる。
【００６０】
或いは、一般式Ｉ又はＩａの化合物の任意の鏡像異性体は、立体配置が既知の光学的に純粋な出発材料又は試薬を用いた立体特異的合成によって得ることができる。
塩
「薬剤として許容される塩」という用語は、無機塩基及び有機塩基を含めて、薬剤として許容される無毒の塩基から調製された塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などがある。特に好ましい塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬剤として許容される無毒の有機塩基から誘導される塩としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチル−ピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの第一級、第二級及び第三級アミン、天然置換アミンを含めた置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩などが挙げられる。
【００６１】
本発明の化合物が塩基性のときには、塩は、無機酸及び有機酸を含めて薬剤として許容される無毒の酸から調製することができる。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましい酸は、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【００６２】
式Ｉの化合物という表記は、別段の記載がないかぎり、薬剤として許容される塩も含むものであることを理解されたい。
効用
式Ｉの化合物はプロスタグランジンＤ２の拮抗物質である。式Ｉの化合物は、プロスタグランジンＤ２受容体とのその相互作用能力によって、哺乳動物対象、特にヒト対象においてプロスタグランジンによって引き起こされる望ましくない症候を予防し、又は反転させるのに有用なものとなっている。プロスタグランジンＤ２の作用の拮抗は、本化合物及びその薬剤組成物が、哺乳動物、特にヒトにおいて、呼吸器の病態、アレルギー性症状、とう痛、炎症性症状、粘液分泌障害、骨障害、睡眠障害、受精障害、血液凝固障害、視覚障害並びに免疫及び自己免疫疾患を治療し、予防し、又は寛解させるのに有用であることを示している。また、かかる化合物は、細胞の悪性形質転換及び転移性腫瘍成長を阻害することができ、したがって癌の治療に使用することができる。式Ｉの化合物は、糖尿病性網膜症及び腫瘍血管形成において起こり得るものなどのプロスタグランジンＤ２によって媒介される増殖障害の治療及び／又は予防にも有用となり得る。式Ｉの化合物は、収縮性プロスタノイドに拮抗することによって、又は弛緩プロスタノイド（ｒｅｌａｘｉｎｇ  ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ）を模倣することによって、プロスタノイドによって惹起される平滑筋の収縮を抑制することもでき、したがって、月経困難症、早期分娩及び好酸球関連障害の治療に使用することができる。
【００６３】
したがって、本発明の別の側面は、プロスタグランジンＤ２によって媒介される疾患を治療又は予防するのに有効な量で式Ｉの化合物をかかる治療を必要とする哺乳動物患者に投与することを含む、プロスタグランジンＤ２によって媒介される疾患を治療又は予防する方法を提供する。プロスタグランジンＤ２によって媒介される疾患としては、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、鼻漏、通年性鼻炎、鼻炎、アレルギー性喘息を含めた喘息、慢性閉塞性肺疾患及び別の形式の肺炎症；肺低血圧；睡眠障害及び睡眠覚醒サイクル障害；月経困難症及び早期分娩に付随する、プロスタノイドによって惹起される平滑筋収縮；好酸球関連障害；血栓症；緑内障及び視覚障害；例えばアテローム性動脈硬化症などの閉塞性血管疾患；うっ血性心不全；傷害後治療、術後治療などの抗凝固の治療を必要とする疾患又は症状；リウマチ様関節炎及び他の炎症性疾患；壊疽；レイノー病；細胞保護作用を含めた粘液分泌障害；とう痛及び片頭痛；例えば骨粗鬆症などの骨形成と骨吸収の制御を必要とする疾患；ショック；発熱を含めた熱調節；臓器移植及びバイパス手術における拒絶、免疫不全又は免疫調節が望ましい症状などが挙げられるが、これらだけに限定されない。式Ｉの化合物は、さらに、ニコチン酸又はその塩若しくは溶媒和化合物、或いは実質的に潮紅がないヒトにおけるアテローム性動脈硬化症を治療する別のニコチン酸受容体作用物質と併用することができる。より具体的には、治療される疾患及び／又は症状は、鼻詰まり、アレルギー性鼻炎、肺うっ血、及びアレルギー性喘息を含めた喘息、並びにナイアシンによって誘発される潮紅などのプロスタグランジンＤ２によって媒介されるものである。
用量範囲
式Ｉの化合物の予防的量又は治療量は、治療すべき症状の性質と重症度、式Ｉの特定の化合物及びその投与経路に応じて変わることは言うまでもない。これは、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与時間、代謝排泄速度、薬物の組み合せ、及び個々の患者の反応を含めた様々な要因に応じても変わる。一般に、一日量は、約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重、好ましくは０．０１ｍｇから約１０ｍｇ／ｋｇである。一方、これらの限度外の投与量を使用することが必要な場合もある。
【００６４】
単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療する相手、及び特定の投与方法に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与を目的とした製剤は、全組成物の約５から約９９．９５パーセントとすることができる適切で好都合な量の担体材料と配合された０．０５ｍｇから５ｇの活性薬剤を含むことができる。単位用量剤形は、一般に、約０．１ｍｇから約０．４ｇの活性成分、一般に０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ又は４００ｍｇを含む。
【００６５】
薬剤組成物
本発明の別の側面は、式Ｉの化合物と薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物を提供する。薬剤組成物などの「組成物」という用語は、活性成分と担体を構成する不活性成分（薬剤として許容される賦形剤）とを含む生成物、並びに該成分の任意の２種類以上の組み合せ、複合若しくは集合から、又は該成分の１種類以上の解離から、又は該成分の１種類以上の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的若しくは間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。したがって、本発明の薬剤組成物は、式Ｉの化合物、追加の活性成分、及び薬剤として許容される賦形剤を混合することによって調製される任意の組成物を包含する。
【００６６】
プロスタノイドによって媒介される疾患のいずれかを治療するためには、式Ｉの化合物は、薬剤として許容される従来の無毒の担体、アジュバント及びビヒクルを含む単位用量製剤として、経口投与、吸入噴霧投与、局所投与、非経口投与又は直腸投与することができる。本明細書において使用される非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入法を含む。本発明の化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の治療に加えて、ヒトの治療に有効である。
【００６７】
活性成分を含む薬剤組成物は、経口用途、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性散剤又は顆粒剤、乳剤、硬又は軟カプセル剤、或いはシロップ剤又はエリキシル剤に適切な剤形とすることができる。経口用組成物は、薬剤組成物製造分野で既知の任意の方法によって調製することができ、かかる組成物は、薬剤的に優れた、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種類以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適切である、薬剤として許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクとすることができる。錠剤は被覆されていなくてもよく、或いは消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間の持続作用をもたらす既知の技術によって被覆することもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリンなどの遅延材料を使用することができる。これらは、米国特許第４，２５６，１０８号、同４，１６６，４５２号及び同４，２６５，８７４号に記載の技術によって被覆して、放出を制御する浸透圧治療錠剤（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｂｌｅｔ）を形成することもできる。
【００６８】
経口製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤、或いは活性成分が、プロピレングリコール、ＰＥＧ、エタノールなどの水溶性溶媒、又はオイル媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブオイルと混合されている軟質ゼラチンカプセル剤とすることができる。
【００６９】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適切な賦形剤と混合された活性材料を含む。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然リン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。水性懸濁液剤は、１種類以上の防腐剤、例えば、エチル又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１種類以上の着色剤、１種類以上の矯味矯臭剤、及びスクロース、アスパルテームなどの１種類以上の甘味剤を含むこともできる。
【００７０】
油性懸濁液剤は、植物油、例えば、落花生油、オリーブオイル、ゴマ油若しくはヤシ油、又は流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁させることによって調剤することができる。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。上述したものなどの甘味剤、及び矯味矯臭剤は、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【００７１】
水の添加による水性懸濁液剤の調製に適切な分散性散剤及び顆粒剤によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の防腐剤と混合された活性成分が提供される。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上述のものによって例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味料、矯味矯臭剤及び着色剤も入れることができる。
【００７２】
本発明の薬剤組成物は、水中油型乳剤の形とすることもできる。油層は、植物油、例えば、オリーブ油若しくは落花生油、又は鉱物油、例えば、流動パラフィン、又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然リン脂質、例えば、ダイズ、レシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。乳剤は、甘味料及び矯味矯臭剤を含むこともできる。
【００７３】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに処方することができる。かかる製剤は、粘滑薬、防腐剤及び矯味矯臭剤及び着色剤を含むこともできる。薬剤組成物は、無菌注射用水性又は油脂性懸濁液剤の形とすることができる。この懸濁液剤は、上述の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の技術によって処方することができる。無菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、例えば１，３−ブタンジオール溶液の無菌注射液又は懸濁液とすることもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの共溶媒も使用することができる。また、従来、無菌不揮発性油が溶媒又は分散媒体として使用されている。このため、合成モノ又はジグリセリドを含めてあらゆる無刺激性不揮発性油を使用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に使用される。
【００７４】
式Ｉの化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形で投与することもできる。これらの組成物は、周囲温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。かかる材料は、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【００７５】
局所に使用する場合は、式Ｉの化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、液剤、懸濁液剤などが使用される。（本願では、局所適用は、洗口剤及び含嗽剤を含むものとする。）局所製剤は、一般に、薬剤担体、共溶媒、乳化剤、侵入促進剤、防腐剤系及び皮膚軟化剤を含むことができる。
他の薬物との組み合せ
プロスタグランジンによって媒介される疾患の治療及び予防の場合には、式Ｉの化合物を他の治療薬と同時投与することができる。したがって、別の側面においては、本発明は、式Ｉの化合物の治療有効量及び１個以上の他の治療薬を含む、プロスタグランジンＤ２によって媒介される疾患を治療する薬剤組成物を提供する。式Ｉの化合物との併用療法に適切な治療薬としては、（１）プロスタグランジン受容体拮抗物質；（２）トリアムシノロンアセトニドなどのコルチコステロイド；（３）サルメテロール、フォルモテロール、テルブタリン、メタプロテレノール、アルブテロールなどのβ−作用物質；（４）ロイコトリエン拮抗物質などのロイコトリエン修飾薬又はモンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、ジロートンなどのリポキシゲナーゼ阻害剤；（５）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、ノルアステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、デスロラタジンなどの抗ヒスタミン薬（ヒスタミンＨ１拮抗物質）；（６）フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン又は左旋性デスオキシエフェドリンを含めたうっ血除去薬；（７）コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン又はデキストロメトルファンを含めた鎮咳薬；（８）ラタノプロストなどのプロスタグランジンＦ作用物質；ミソプロストール、エンプロスチル、リオプロスチル、オルノプロストール（ｏｒｎｏｐｒｏｓｔｏｌ）又はロサプロストールを含めた別のプロスタグランジンリガンド；（９）利尿薬；（１０）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナック、イソキセパク、オクスピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサル及びフルフェニサール）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム）、サリチラート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）、ピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブ���ゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；（１１）セレコキシブ及びロフェコキシブ、エトリコキシブ及びバルデコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；（１２）ホスホジエステラーゼタイプＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤、例えば、アリフロ、ロフルミラスト；（１３）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２及びＣＣＲ−３の拮抗物質；（１４）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン及びプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及び他のスタチン類）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミン及びコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリック酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）、プロブコールなどのコレステロール降下剤；（１５）インスリン、スルホニル尿素、ビグアナイド（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）、グリタゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ロシグリタゾンなど）などの抗糖尿病薬；（１６）インターフェロンベータ（インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ）の調合製剤；（１７）ムスカリン性拮抗物質（臭化イプラトロピウム及び臭化チオトロピウム）、並びに選択的ムスカリン性Ｍ３拮抗物質などの抗コリン薬；（１８）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾンなどのステロイド；（１９）スマトリプタン、リザトリプタンなどの片頭痛の治療に一般に使用されるトリプタン；（２０）アレンドロネート及び骨粗鬆症のための他の治療薬；（２１）５−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ、アザチオプリン、６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗剤、細胞傷害性癌化学療法剤、ブラジキニン（ＢＫ２又はＢＫ１）拮抗物質、セラトロダストなどのＴＰ受容体拮抗物質、ニューロキニン拮抗物質（ＮＫ１／ＮＫ２）、米国特許第５，５１０，３３２号、国際公開第９７／０３０９４号、同９７／０２２８９号、同９６／４０７８１号、同９６／２２９６６号、同９６／２０２１６号、同９６／０１６４４号、同９６／０６１０８号、同９５／１５９７３号及び同９６／３１２０６号に記載のものなどのＶＬＡ−４拮抗物質などの他の化合物などが挙げられる。
【００７６】
また、本発明は、直前に列挙した成分の１種類以上と同時投与される、式Ｉの化合物の治療有効量をかかる治療を必要とする患者に投与する、プロスタグランジンＤ２によって媒介される疾患を治療する方法も包含する。活性成分の量は、各活性成分が単体で投与されたときに一般に使用される量とすることができ、又は活性成分の組み合せによっては、活性成分の１種類以上の投与量が削減される場合もある。
生物活性を決定するアッセイ
式Ｉの化合物は、インビトロ及びインビボでのそのプロスタノイド拮抗物質又は作用物質活性、並びにその選択性を明らかにするために、以下のアッセイによって試験することができる。実証されたプロスタグランジン受容体活性は、ＤＰ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰ及びＴＰである。
ヒト胚性腎臓（ＨＥＫ）２９３（ｅｂｎａ）細胞系におけるプロスタノイド受容体の安定発現
完全長コード配列に対応するプロスタノイド受容体ｃＤＮＡを、哺乳動物発現ベクターの適切な部位にサブクローニングし、ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞に形質移入する。個々のｃＤＮＡを発現するＨＥＫ  ２９３（ｅｂｎａ）細胞を選択増殖させ、２、３週間増殖させた後に個々のコロニーをクローニング環法によって単離し、続いてクローン細胞系に発達させた。
プロスタノイド受容体結合アッセイ
ＨＥＫ  ２９３（ｅｂｎａ）細胞を培地中に維持し、収集し、プロテアーゼ阻害剤の存在下で細胞を溶解した後、受容体結合アッセイに使用する膜を分画遠心分離によって調製する。プロスタノイド受容体結合アッセイを、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ二価陽イオン及び適切な放射性リガンドを含有する１０ｍＭ  ＭＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ６．０）（ＥＰ、ＦＰ及びＴＰ）又は１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ７．４）（ＤＰ及びＩＰ）中で実施する。膜タンパク質を添加することによって反応を開始する。リガンドは、すべてのインキュベーションにおいて１％（ｖ／ｖ）一定に維持されるジメチルスルホキシド溶液として添加される。非特異的結合は、対応する１μＭ非放射性プロスタノイドの存在下で決定される。インキュベーションは室温又は３０℃で実施され、急速ろ過によって終結する。特異的結合は、全結合量から非特異的結合を減算することによって計算される。リガンド親和性を決定するＳ字形の濃度−応答曲線を作成するために、各リガンド濃度において残留する特異的結合を計算し、リガンド濃度の関数として表す。
プロスタノイド受容体作用物質及び拮抗物質アッセイ
細胞内ｃＡＭＰ蓄積の刺激（ＨＥＫ  ２９３（ｅｂｎａ）細胞におけるＥＰ２、ＥＰ４、ＤＰ及びＩＰ）又は阻害（ヒト赤白血病（ＨＥＬ）細胞におけるＥＰ３）或いは細胞内カルシウムの動員（アポエクオリンが安定に形質移入されたＨＥＫ  ２９３（ｅｂｎａ）細胞におけるＥＰ１、ＦＰ及びＴＰ）を測定するホールセルの二次メッセンジャーアッセイを実施して、受容体リガンドが作用物質又は拮抗物質であるかどうかを判定する。ｃＡＭＰアッセイの場合には、細胞を回収し、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳ、ｐＨ７．４に再懸濁させる。インキュベーションは、１００μＭ  ＲＯ−２０１７４（ホスホジエステラーゼタイプＩＶ阻害剤、Ｂｉｏｍｏｌから入手可能）を含み、ＥＰ３阻害アッセイの場合のみ、ｃＡＭＰ生成を刺激する１５μＭフォルスコリンも含む。試料を３７℃で１０分間インキュベートし、反応を停止し、次いでｃＡＭＰレベルを測定する。カルシウム動員アッセイの場合には、細胞を、補因子を減少させたグルタチオン及びセレンテラジンと一緒に充填し、回収し、ハムＦ１２培地に再懸濁する。カルシウム動員は、細胞内発光タンパク質エクオリンへのカルシウムの結合によって誘発される発光をモニターすることによって測定される。リガンドは、すべてのインキュベーションにおいて１％（ｖ／ｖ）一定に維持されるジメチルスルホキシド溶液として添加される。作用物質の場合には、二次メッセンジャー応答はリガンド濃度の関数として表され、プロスタノイド標準と比較されたＥＣ５０値及び最大応答が計算される。拮抗物質の場合には、リガンドの作用物質応答阻害能力がシルド分析によって求められ、ＫＢ及び傾きが計算される。
アレルギー性ヒツジにおいてＰＧＤ２又はアレルゲンによって惹起される鼻詰まりの予防
動物の用意：健康な成体ヒツジ（１８〜５０ｋｇ）を使用する。これらの動物は、アスカリス  スーム（Ａｓｃａｒｉｓ  ｓｕｕｍ）抽出物の皮内注射に対する自然の陽性皮膚反応に基づいて選択される。
【００７７】
鼻詰まりの測定：実験は知覚のある動物について実施される。動物は、その頭部を固定して腹臥位でカート中に拘束される。鼻気道抵抗（ＮＡＲ）は、改良マスク鼻腔計測技術（ｍａｓｋ  ｒｈｉｎｏｍｅｔｒｙ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）によって測定される。経鼻気管チューブ挿入のために鼻道に表面麻酔（２％リドカイン）を施す。チューブの末端は呼吸気流計に接続され、流動・圧力信号が、ＮＡＲのオンライン計算用コンピュータに連結されたオシロスコープに記録される。鼻粘膜誘発は、エアロゾル化された溶液を投与することによって実施される（１０吹き／鼻孔）。ＮＡＲうっ滞の変化は投与前及び投与後６０から１２０分間記録される。
カニクイザルにおいてＰＧＤ２及びアレルゲンによって惹起される鼻閉塞の予防
動物の用意：健康なオスの成体カニクイザル（４〜１０ｋｇ）を使用する。これらの動物は、アスカリス  スーム抽出物の皮内注射に対する自然の陽性皮膚反応に基づいて選択される。各実験の前に、試験用に選択されたサルを終夜絶食させ、水を自由に摂らせる。翌朝、動物にケタミン（１０〜１５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｍ．）を投与して落ち着かせた後、おりから取り出す。加温されたテーブル（３６℃）に動物を置き、大量瞬時投与量（５〜１２ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．）のプロポフォールを注射する。動物をカフ付き気管内チューブ（４〜６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．）を付けてインキュベートし、プロポフォールの連続静脈内注入（２５〜３０ｍｇ／ｋｇ／ｈ）によって麻酔を維持する。実験を通して生命徴候（心拍数、血圧、呼吸数、体温）をモニターする。
【００７８】
鼻詰まりの測定：動物の呼吸抵抗は、それが正常であることを確実にするために、気管内チューブに接続された呼吸気流計によって測定される。Ｅｃｏｖｉｓｉｏｎ音響鼻閉検査装置を使用して鼻詰まりを評価する。この技術によって、鼻内部の非観血的な２Ｄ超音波像が得られる。鼻の容積及び鼻腔の長さに沿った最小断面積は、特化されたソフトウエア（Ｈｏｏｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｍａｓｓ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）を備えたラップトップコンピュータによって１０秒以内に計算される。経鼻投与は、動物の鼻腔に直接送達される（５０μＬ体積）。鼻詰まりの変化は投与前及び投与後６０から１２０分間記録される。鼻詰まりが起きた場合には、鼻の容積が減少することになる。
訓練された知覚のあるリスザルにおける肺の力学
試験手順では、訓練されたリスザルをエアゾール剤暴露チャンバ内の椅子に配置する。対照のため、肺の呼吸パラメータの力学測定値を約３０分間記録して各サルのその日の正常対照値とする。経口投与の場合には、化合物を１％メトセル溶液（メチルセルロース、６５ＨＧ、４００ｃｐｓ）に溶解又は懸濁させ、１ｍＬ／ｋｇ体重の体積で投与する。化合物のエアゾール投与の場合には、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ超音波ネブライザーを利用する。サルにＰＧＤ２又はアスカリス  スーム抗原の１：２５希釈エアゾール剤を投与する前の前処理期間は５分から４時間である。
【００７９】
投与後、各分ごとのデータは、気道抵抗（ＲＬ）及び動的コンプライアンス（Ｃｄｙｎ）を含めた各呼吸パラメータについて対照値からのパーセント変化としてコンピュータによって計算される。続いて、各試験化合物の結果が投与後最低６０分間取得され、次いで以前に得られたそのサルの履歴ベースライン対照値と比較される。また、各サルの投与後６０分間の全値（履歴ベースライン値及び試験値）を別個に平均し、それを使用して試験化合物による媒介物又はアスカリス抗原応答の全阻害率を計算する。統計解析では、対応のあるｔ検定を使用する。（参考文献：ＭｃＦａｒｌａｎｅ，Ｃ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，２８，１７３〜１８２（１９８４）及びＭｃＦａｒｌａｎｅ，Ｃ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎｓ，２２，６３〜６８（１９８７））
アレルギー性ヒツジにおける誘発気管支収縮の予防
動物の用意：平均重量３５ｋｇ（範囲、１８から５０ｋｇ）の成体ヒツジを使用する。使用されるすべての動物は２つの判定基準を満たす。
【００８０】
ａ）動物は、アスカリス  スーム抽出物（Ｇｒｅｅｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｌｅｎｏｉｓ、ＮＣ）の１：１，０００又は１：１０，０００希釈物に対して自然な皮膚反応を有し、ｂ）動物は、以前に、アスカリス  スーム吸入暴露に応答し、急性気管支収縮及び遅発型気管支閉塞を示した（Ｗ．Ｍ．  Ａｂｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｒｅｖ．  Ｒｅｓｐ．  Ｄｉｓ．，１２８，８３９〜４４（１９８３））。
【００８１】
気道力学の測定：鎮静剤を投与されていないヒツジを、その頭部を固定して腹臥位でカート中に拘束する。鼻道を２％リドカイン溶液で表面麻酔した後に、バルーンカテーテルを一方の鼻孔を通して下部食道に進める。次いで、柔軟な光ファイバー気管支鏡をガイドとして用いてもう一方の鼻孔を通して動物にカフ付き気管内チューブを挿管する。胸膜圧力は、吸息によって負の圧力変形が生じ、明確に識別可能な心原性振動が生じるような位置にある（１ｍＬの空気が充填された）食道バルーンカテーテルを用いて推定される。気管内の側圧は、経鼻チューブを通して進められ、経鼻チューブの先端から遠位にある側孔カテーテル（内寸、２．５ｍｍ）によって測定される。気管の圧力と胸膜の圧力の差である肺内外圧差は、差圧変換器（ＤＰ４５；Ｖａｌｉｄｙｎｅ  Ｃｏｒｐ．、Ｎｏｒｔｈｒｉｄｇｅ、ＣＡ）によって測定される。肺抵抗（ＲＬ）の測定の場合には、経鼻チューブの末端は呼吸気流計（Ｆｌｅｉｓｃｈ、Ｄｙｎａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｂｌｕｅ  Ｂｅｌｌ、ＰＡ）に接続される。流動信号及び肺内外圧差信号は、肺内外圧差、積分によって得られる呼吸気量及び流動からＲＬをオンライン計算するために、ＰＤＰ−１１デジタルコンピュータ（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐ．、Ｍａｙｎａｒｄ、ＭＡ）に連結されたオシロスコープ（モデルＤＲ−１２；Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｗｈｉｔｅ  Ｐｌａｉｎｓ、ＮＹ）に記録される。１０回から１５回の呼吸の分析を用いてＲＬが決定される。比肺抵抗（ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）（ＳＲＬ＝ＲＬ・Ｖｔｇ）を得るために、胸郭内ガス容積（Ｖｔｇ）を体プレチスモグラフによって測定する。
【００８２】
本発明を以下の非限定的な実施例によって説明する。別段の記載がない限り、
１．  式Ｉの全最終生成物は、ＮＭＲ、ＴＬＣ及び元素分析又は質量分析によって分析された。
【００８３】
２．  中間体はＮＭＲ及びＴＬＣによって分析された。
【００８４】
３．  ほとんどの化合物は、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー、再結晶及び／又はスイッシュ（ｓｗｉｓｈ）（溶媒中の懸濁、続いて固体のろ過）によって精製された。
【００８５】
４．  反応経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡された。反応時間は単なる説明のためのものである。
【００８６】
以下の中間体が文献の手順に従って調製され、又は以下の供給元から購入された。
【００８７】
１．  エチル２−（２−オキソシクロペンチル）アセタート：Ａｃｒｏｓ／Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ．
２．  （１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エタノール：Ｍａｔｈｒｅ，  Ｄ．Ｊ．；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，  Ａ．Ｓ．；Ｄｏｕｇｌａｓ，  Ａ．Ｗ．；Ｈｏｏｇｓｔｅｅｎ，  Ｋ．；Ｃａｒｒｏｌｌ，  Ｊ．Ｄ．；Ｃｏｒｌｅｙ，  Ｅ．Ｇ．；Ｇｒａｂｏｗｓｋｉ，  Ｅ．Ｊ．Ｊ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９３，５８，２８８０〜２８８８．
【実施例１】
【００８８】
（＋／−）−［５−（４−クロロベンジル）−４−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［４，５］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル］酢酸
【００８９】
【化１６】
2006527205.tif 000022
【００９０】
段階１．  ２，２−ジメチル−Ｎ−ピリジン−４−イルプロパンアミド。−７８℃の１．１Ｍ  ４−アミノピリジンのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、Ｅｔ３Ｎ  １．３当量、続いて５．９Ｍ塩化トリメチルアセチルのＣＨ２Ｃｌ２溶液１．１当量を添加した。反応物を室温に終夜加温した後、この混合物を、塩水／ＣＨ２Ｃｌ２を含む分液漏斗に注いだ。層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗製材料を、シリカゲルパッドを用い６０％ＥｔＯＡｃ／へキサンから１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させてさらに精製し、生成物をへキサン中に２回スイッシュして、オフホワイト固体の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ  ８．９５（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．４２（２Ｈ、ｄｄ）、７．６９（２Ｈ、ｄｄ）、１．３１（９Ｈ、ｓ）。
【００９１】
段階２．  ４−アミノ−３−ヨードピリジン。
【００９２】
−７８℃の０．５Ｍ  ２，２−ジメチル−Ｎ−ピリジン−４−イルプロパンアミドのＴＨＦ溶液にｎ−ＢｕＬｉ［１．７Ｍ］  ２．２当量を５から１０分間添加した。反応物を最高−２５℃から−２０℃に加温し、この温度で１時間撹拌した後、この混合物を−７８℃に再度冷却し、３．４Ｍヨウ素のＴＨＦ溶液で５分間処理した。反応混合物を室温に加温し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＥｔＯＡｃ水溶液を含む分液漏斗に注いだ。各層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。混合有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３、塩水で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。次いで、得られた粗製材料の１０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（ｖ／ｖ）の０．１７Ｍ溶液を終夜還流させた。反応物を室温に冷却した後に、溶液がｐＨ紙によってわずかに塩基性になるまで、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。粗製材料を、シリカゲルパッドを用い５０％ＥｔＯＡｃ／へキサンから１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させてさらに精製し、生成物をＥｔ２Ｏ／へキサン中にスイッシュして、オフホワイト固体の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）  δ  ８．４８（１Ｈ、ｓ）、８．０２（１Ｈ、ｄ）、６．７５（１Ｈ、ｄ）、５．７５  （２Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【００９３】
段階３．  （＋／−）−エチル５，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［４，５］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアセタート
【００９４】
【化１７】
2006527205.tif 000023
【００９５】
４．６Ｍ  ４−アミノ−３−ヨードピリジンのＤＭＦ溶液にＰＴＳＡ  ０．０５当量を添加した。Ｎ２をバブリングさせて溶液を脱気し、テトラエトキシシラン１．５当量、続いてエチル２−（２−オキソシクロペンチル）アセタート１．９当量を添加した。最終混合物をマイクロ波加熱システム（出力１５０Ｗに設定されたＳｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波加熱炉）によって封管中で２５０℃に６００秒間加熱した。粗製黒色ゴムを、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけ、１００％へキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／へキサンの勾配で溶出させて直接精製した。得られた半ば精製された褐色オイルの０．７７Ｍ  ＤＭＦ溶液をＰｄ（ＯＡｃ）２  ０．０５当量で処理した。超音波を数分間利用して触媒を反応混合物に溶解した。Ｎ２をバブリングさせて溶液を脱気し、ヒューニッヒ塩基２．８当量を添加した。最終混合物をマイクロ波加熱システム（出力１５０Ｗに設定されたＳｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波加熱炉）によって封管中で１５００℃に３００秒間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、希ＮＨ４Ｃｌ／ＥｔＯＡｃ水溶液を含む分液漏斗に注いだ。各層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／へキサン混合物を添加し、有機相をセライトによってろ過し、濃縮した。数滴のＣＨ２Ｃｌ２を含むへキサンを用いた０℃における結晶化によって粗製材料をさらに精製して淡褐色固体の標記化合物を得た。標記化合物の構造は、２Ｄ−ＣＯＳＹ、２Ｄ−ＨＭＱＣ及び２Ｄ−ＨＭＢＣ  ＮＭＲ実験によって確認された。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ  １０．１３（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．６７（１Ｈ、ｓ）、８．１４（１Ｈ、ｄ）、７．３４（１Ｈ、ｄｄ）、４．１７（２Ｈ、ｑ）、３．６２（１Ｈ、ｍ）、２．９５−２．７５（３Ｈ、ｍ）、２．６９（２Ｈ、ｍ）、２．２２（１Ｈ、ｍ）、１．２４（３Ｈ、ｔ）。
【００９６】
段階４．  （＋／−）−エチル（４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［４，５］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）アセタート
【００９７】
【化１８】
2006527205.tif 000024
【００９８】
−７８℃の０．１４Ｍエチル５，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［４，５］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアセタートのＣＨ２Ｃｌ２溶液にピリジン５．４当量、続いて１．０Ｍ  Ｂｒ２のＣＨ２Ｃｌ２溶液４．７当量を添加した。混合物を−２０℃で１時間撹拌し、−７８℃に冷却した。Ｚｎ  ６．５当量及び０．７４Ｍ  ＡｃＯＨのＴＨＦ溶液４．７当量の懸濁液を分割添加した。得られた混合物を０℃に加温し、この温度に１５分間維持した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、１００％ＥｔＯＡｃで溶出させることによって極めて小さなシリカゲルパッドを通してろ過し、次いで濃縮した。数滴のＣＨ２Ｃｌ２を含むへキサンを用いた０℃における結晶化によって粗製材料をさらに精製してオフホワイト固体の標記化合物を得た。標記化合物の構造は、２Ｄ−ＣＯＳＹ、２Ｄ−ＨＭＱＣ及び２Ｄ−ＨＭＢＣ  ＮＭＲ実験によって確認された。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）  δ  １０．３３（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．６４（１Ｈ、ｓ）、８．２６（１Ｈ、ｓ）、４．１７（２Ｈ、ｑ）、３．６７（１Ｈ、ｍ）、２．９５〜２．８０（４Ｈ、ｍ）、２．６１（１Ｈ、ｄｄ）、２．２８（１Ｈ、ｍ）、１．２４（３Ｈ、ｔ）。
【００９９】
段階５．（＋／−）−エチル［４−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［４，５］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル］アセタート
【０１００】
【化１９】
2006527205.tif 000025
【０１０１】
０．１１Ｍ  エチル（４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［４，５］ピロロ［３，２−ｃ］−ピリジン−６−イル）アセタートのＤＭＳＯ溶液にナトリウムメタンスルフィナート５．１当量及びＣｕＩ  ５．０当量を添加した。Ｎ２を５分間バブリングさせて懸濁液を脱気し、激しく撹拌しながら１００℃で２０時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、この混合物を、ＮＨ４Ｃｌ／ＥｔＯＡｃを含む分液漏斗に注いだ。各層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、セライトパッドを通してろ過し、濃縮した。粗製材料をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけ、１００％へキサンから１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させてさらに精製し、数滴のＣＨ２Ｃｌ２を含むへキサンで生成物を０℃においてスイッシュして白色固体の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ  １０．４９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．９１（１Ｈ、ｓ）、８．６０（１Ｈ、ｓ）、４．１８（２Ｈ、ｑ）、３．６７（１Ｈ、ｍ）、３．３０（３Ｈ、ｓ）、３．００〜２．８０（４Ｈ、ｍ）、２．７０（１Ｈ、ｄｄ）、２．２７（１Ｈ、ｍ）、１．２６（３Ｈ、ｓ）。
【０１０２】
段階６．  （＋／−）−エチル［５−（４−クロロベンジル）−４−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［４，５］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル］アセタート
【０１０３】
【化２０】
2006527205.tif 000026
【０１０４】
０．１６Ｍエチル［４−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［４，５］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル］アセタートのＴＨＦ溶液に、トリフェニルホスフィン１．５５当量及び４−クロロベンジルアルコール１．６２当量、続いて０．４８Ｍジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラートのＴＨＦ溶液１．５２当量を室温で添加した。２時間撹拌した後に、この混合物をフラッシュクロマトグラフィーにかけて１００％へキサンから１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させて直接精製して無色オイルの標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ  ８．９９（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、７．３７（１Ｈ、ｄ）、６．９６（１Ｈ、ｄ）、６．３０（１Ｈ、ｄ）、５．８７（２Ｈ、ｄ）、４．０６（２Ｈ、ｑ）、３．４８（１Ｈ、ｍ）、３．０５（１Ｈ、ｍ）、３．００（３Ｈ、ｓ）、２．９５〜２．７５（３Ｈ、ｍ）、２．６９（１Ｈ、ｄｄ）、２．４８（１Ｈ、ｄｄ）、２．３２（１Ｈ、ｍ）、１．１６（３Ｈ、ｓ）。
【０１０５】
段階７．  （＋／−）−［５−（４−クロロベンジル）−４−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［４，５］ピロロ［３，２−ｃ］−ピリジン−６−イル］酢酸。室温の前記エステルの０．０８８Ｍ  ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２：１）溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液３．８５当量を添加した。２時間後、反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ／ＥｔＯＡｃを含む分液漏斗に注いだ。各層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、蒸発乾固した。粗製固体をヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２中でスイッシュしてオフホワイト固体の標記酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）δ  １２．３２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．９９（１Ｈ、ｓ）、８．６８（１Ｈ、ｓ）、７．３６（２Ｈ、ｄ）、６．８２（２Ｈ、ｄ）、６．０９（１Ｈ、ｄ）、５．７１（１Ｈ、ｄ）、３．２３（１Ｈ、ｍ）、３．１４（３Ｈ、ｓ）、２．９２（１Ｈ、ｍ）、２．７９（１Ｈ、ｍ）、２．６６（１Ｈ、ｍ）、２．５０（１Ｈ、ｍ）、２．２５（１Ｈ、ｍ）、２．１６（１Ｈ、ｍ）。１３ＣＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）δ  １７２．８、１５１．４、１４６．６、１４１．８、１３８．４、１３７．２、１３１．９、１２８．８、１２７．４、１２２．６、１２１．７、１２０．４、４９．６、４４．５、３７．９、３５．７、３５．１、２２．４。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ４２１．２、４１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０６】
（実施例２Ａ）
（−）−［５−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−４−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［４，５］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル］酢酸（ジアステレオマーＡ）
【０１０７】
【化２１】
2006527205.tif 000027
【０１０８】
段階１．  エチル［５−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−４−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ−［４，５］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル］アセタート（ジアステレオマーＡのエチルエステル及びジアステレオマーＢのエチルエステル）。実施例１、段階６に記載のカップリング手順に従って、エチル［４−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［４，５］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル］アセタート（実施例１、段階５）を（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エタノールと反応させた。得られた材料を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけ、１００％へキサンから１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させて精製した。１００％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上での２個のジアステレオマーの保持係数は０．４０及び０．３５であった。標記化合物は、より極性の低いジアステレオマー（＞９８％ｄｅ）とより極性の高いジアステレオマー（＞９５％ｄｅ）として得られた。
【０１０９】
ジアステレオマーＡ（シリカゲル上でＥｔＯＡｃで溶出されたより極性の低いジアステレオマー）のエチルエステル：＞９８％ｄｅ。シリカゲル上の保持係数＝０．４０（１００％ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ  ８．９７（１Ｈ、ｓ）、８．８７（１Ｈ、ｓ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．０８（２Ｈ、ｄ）、６．９８（１Ｈ、ｑ）、４．０９（２Ｈ、ｍ）、３．４１（３Ｈ、ｓ）、３．００〜２．７０（４Ｈ、ｍ）、２．４９（１Ｈ、ｄｄ）、２．４３（１Ｈ、ｍ）、２．２２（１Ｈ、ｄｄ）、２．１１（３Ｈ、ｄ）、１．２０（３Ｈ、ｔ）。
【０１１０】
ジアステレオマーＢ（シリカゲル上でＥｔＯＡｃで溶出されたより極性の高いジアステレオマー）のエチルエステル：＞９５％ｄｅ。シリカゲル上の保持係数＝０．３５（１００％ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ  ８．９５（１Ｈ、ｓ）、８．８７（１Ｈ、ｓ）、７．５９（２Ｈ、ｄ）、７．４５（２Ｈ、ｄ）、７．０２（１Ｈ、ｑ）、４．０２（２Ｈ、ｍ）、３．４９（１Ｈ、ｍ）、３．４７（３Ｈ、ｓ）、２．９０〜２．７５（３Ｈ、ｍ）、２．７０（１Ｈ、ｍ）、２．１９（１Ｈ、ｄｄ）、１．８９（３Ｈ、ｄ）、１．７６（１Ｈ、ｄｄ）、１．１９（３Ｈ、ｔ）。
【０１１１】
段階２．  （−）−［５−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−４−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ−［４，５］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル］酢酸（ジアステレオマーＡ）。標記化合物は、前の段階のジアステレオマーＡ（極性のより低いジアステレオマー）のエチルエステルから実施例１、段階７に記載の手順によって調製され、白色固体が得られた。［α］Ｄ２２＝−１２１．４°（ｃ  ０．５、ＭｅＯＨ）。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ  １０．８０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．９５（１Ｈ、ｓ）、８．８４（１Ｈ、ｓ）、７．３４（２Ｈ、ｄ）、７．０３（２Ｈ、ｄ）、６．９６（１Ｈ、ｑ）、３．３７（３Ｈ、ｓ）、３．００〜２．７０（４Ｈ、ｍ）、２．４５（１Ｈ、ｄｄ）、２．４２（１Ｈ、ｍ）、２．２２（１Ｈ、ｄｄ）、２．１０（３Ｈ、ｄ）。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ４３５．３、４３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１２】
（実施例２Ｂ）
（−）−［５−［（１Ｓ）−（４−クロロフェニル）エチル］−４−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［４，５］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル］酢酸（ジアステレオマーＢ）
標記化合物は、実施例２Ａ、段階１のジアステレオマーＢ（極性のより高いジアステレオマー）のエチルエステルから実施例１、段階７に記載の手順によって調製され、オフホワイト固体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ  １０．５２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．９３（１Ｈ、ｓ）、８．８４（１Ｈ、ｓ）、７．５１（２Ｈ、ｄ）、７．４１（２Ｈ、ｄ）、７．００（１Ｈ、ｑ）、３．４８（１Ｈ、ｍ）、３．４２（３Ｈ、ｓ）、２．９０〜２．７０（３Ｈ、ｍ）、２．６８（１Ｈ、ｍ）、２．１７（１Ｈ、ｍ）、１．８８（３Ｈ、ｄ）、１．７５（１Ｈ、ｄｄ）。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ４３５．３、４３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【手続補正書】
【提出日】平成18年7月5日(2006.7.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び水和物。
【化１】
2006527205.tif 000031
（式中、
Ａｒは、各々、Ｒｇから独立に選択される１個から４個の基で場合によっては置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり、
Ｑは−Ａ−Ｑ’であり、
Ａは、（１）１個から４個のハロゲン原子又は１個から２個のＣＦ３基で場合によっては置換されていてもよいＣ１−３アルキル、（２）Ｏ（ＣＨ２）１−２及び（３）Ｓ（Ｏ）ｎ（ＣＨ２）１−２から選択され、
Ｑ’は、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｃ、ＳＯ２ＮＨＲａ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２及びテトラゾリルから選択され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３又はＺ４の１個はＮ又はＮ→Ｏであり、それ以外はＣＨ及びＣ−Ｒｇから独立に選択され、
Ｘは−（ＣＲｄＲｅ）ａ−Ｗ−（ＣＲｄＲｅ）ｂ−、フェニレン，Ｃ３−６シクロアルキリデン及びＣ３−６シクロアルキレンから選択され、ａ及びｂは、ａとｂの合計が０、１又は２に等しいように整数０又は１であり、Ｗは、結合、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−ＣＲｄ＝ＣＲｅ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル、並びにハロゲン、ＯＲａ及び−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキルから独立に選択される１個から６個の基で場合によっては置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、又は１個から６個のハロゲンで場合によっては置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、或いは
Ｒ１とＲ２は一緒になってオキソを表し、或いは、
Ｒ１、Ｒ２とそれらが結合している原子は一緒にＦ、ＣＦ３及びＣＨ３から選択される１個又は２個の基で場合によっては置換されていてもよい、ＮＲｆ、Ｓ及びＯから選択される０又は１個のヘテロ原子を含有する３又は４員環を形成し、
Ｒ３はＨ、又は−ＯＲａ及びハロゲンから独立に選択される１個から６個の基で場合によっては置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒａ及びＲｂは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃｙ及びＣｙ−Ｃ１−１０アルキル−から独立に選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル及びＣｙは、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ、ＣＦ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ及びアリールオキシから独立に選択される１個から６個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、或いは
ＲａとＲｂは、それらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄及びＮ−Ｒｆから独立に選択される０個から２個の追加のヘテロ原子を含有する４員環から７員環の複素環を形成し、
Ｒｃは、１個から６個のハロゲンで場合によっては置換されていてもよいＣ１−６アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、該アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、−ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルで場合によっては置換されていてもよく、該アルキルは１個から６個のハロゲンで場合によっては置換されていてもよく、
Ｒｄ及びＲｅは独立にＨ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルキルであり、
Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ハロＣ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃｙから選択され、
Ｒｇは、（１）ハロゲン、（２）ＣＮ、（３）アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（ＯＲａ）ＲａＲｂ、ＳＲａ及びＯＲａから独立に選択される１個から８個の基で場合によっては置換されていてもよいＣ１−６アルキル（アリール、ヘテロアリール及びアルキルは、各々、ハロゲン、ＣＦ３及びＣＯＯＨから独立に選択される１個から６個の基で場合によっては置換されていてもよい。）、（４）ハロゲン及びＯＲａから独立に選択される１個から６個の基で場合によっては置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、（５）Ｃｙ、（６）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（７）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、（８）ＣＯＮＲａＲｂ、（９）ＯＣＯＮＲａＲｂ、（１０）ＯＲａ、（１１）ＳＨ、（１２）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル（アルキルは、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ及びＯＣ（Ｏ）Ｒａから選択される１個から６個の置換基で場合によっては置換されていてもよい。）、（１３）−Ｓ（Ｏ）ｎアリール、（１４）−Ｓ（Ｏ）ｎヘテロアリール、（１５）−ＮＲａＳ（Ｏ）ｎＲｂ、（１６）−ＮＲａＲｂ、（１７）−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、（１８）−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、（１９）−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、（２０）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、（２１）ＮＯ２、（２２）Ｃ５−８シクロアルケニルから選択され、Ｃｙは、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＲａ、Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール及びＣＦ３から独立に選択される１個から８個の基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒｉ及びＲｊは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃｙ及びＣｙ−Ｃ１−１０アルキル−から独立に選択され、或いは、
ＲｉとＲｊは、それらが結合している窒素原子と一緒に、酸素、硫黄及びＮ−Ｒｆから独立に選択される０個から２個の追加のヘテロ原子を含有する５員環から７員環を形成し、
Ｃｙはヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは０、１又は２である。）
【請求項２】
ＱがＣＨ２ＣＯ２Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ−Ａｒが−（ＣＲｄＲｅ）ａ−（ＣＲｄＲｅ）ｂ−アリール、−ＳＯ２−アリール又は−Ｃ（Ｏ）−アリールであり、該アリールが、Ｒｇから選択される１個から２個の基で場合によっては置換されていてもよいナフチル又はフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが１又は２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が各々水素であり、又はＲ１とＲ２が一緒にオキソであり、Ｒ３が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉａを有する請求項１に記載の化合物。
【化２】
2006527205.tif 000032
（式中、Ａｒ、Ｑ、Ｘ，Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２及びｍは請求項１に記載されたとおりである。）
【請求項７】
ＱがＣＨ２ＣＯ２Ｈである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ３）である、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが、Ｒｇから選択される１個から３個の基で場合によっては置換されていてもよいフェニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉｂを有する請求項１に記載の化合物。
【化３】
2006527205.tif 000033
（式中、Ｚ１及びｍは請求項１に記載されたとおりであり、Ａｒは１個又は２個のＲｇ基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＸはＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ３）である。）
【請求項１１】
Ｚ１がＣ−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
プロスタグランジンＤ２によって媒介される疾患又は症状の治療用医薬品の製造における、請求項１から１１のいずれか一項に記載された式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは水和物の使用。
【国際調査報告】
2006527205.tif 000034
2006527205.tif 000035
2006527205.tif 000036