(57)【要約】医薬製剤を患者に送達するためのシステムは、少なくとも1種の医薬を含む医薬製剤を内部に有する容器と；容器に連通した状態の計量アセンブリーと；計量アセンブリーに連通するようにサイズが構成された入口と患者の方向に医薬を方向付けるための出口とを有する管状ノズルと；を備え、管状ノズルは、既定の長さを有しかつ管状ノズルの既定の長さ全体にわたり曲直線をなす長手軸を有する。
2006511257.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬製剤を患者に送達するためのシステムであって、
少なくとも1種の医薬を含む医薬製剤を内部に有する容器；
該容器に連通した状態の計量アセンブリー；
該計量アセンブリーに連通するようにサイズが構成された入口と患者の方向に該医薬を方向付けるための出口とを有する管状ノズル、ここで、該管状ノズルは、少なくとも1つの曲線部分を有する；
を備え、
該管状ノズルが、既定の長さを有し、かつ該管状ノズルの該既定の長さ全体にわたり曲直線をなす長手軸を有し、該管状ノズルが、該曲線部分内に存在する該管状ノズルの内径の少なくとも2.5倍の曲率半径を有する、上記システム。
【請求項２】
前記管状ノズルが少なくとも1つのテーパー領域を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記少なくとも1つのテーパー領域が約45°未満の角度Θを有する、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記少なくとも1つのテーパー領域が前記管状ノズルの近位端に位置決めされる、請求項２に記載のシステム。
【請求項５】
前記少なくとも1つのテーパー領域が前記管状ノズルの遠位端に位置決めされる、請求項２に記載のシステム。
【請求項６】
前記少なくとも1つのテーパー領域が前記管状ノズルの遠位端の方向に減少する、請求項２に記載のシステム。
【請求項７】
前記少なくとも1つのテーパー領域が遠位端の方向に増大する、請求項２に記載のシステム。
【請求項８】
前記管状ノズルが少なくとも1つの直線部分を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
前記管状ノズルが、前記管状ノズルの遠位端および前記管状ノズルの近位端に位置する複数の直線部分を含む、請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記管状ノズルが少なくとも1つのスロートを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項１１】
前記管状ノズルが金属材料から構築される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
前記金属材料が、ステンレス鋼、金、ニッケル、黄銅、アルミニウム、チタン、タンタル、鉄、およびそれらの組合せよりなる群から選択される金属を含む、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記管状ノズルが高分子材料から構築される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１４】
前記高分子材料が、ポリエチレン(PE)、ポリプロピレン(PP)、ポリメチルメタクリレート(PMMA)、ポリビニルクロリド(PVC)、ポリビニリデンクロリド(PVDC)、ポリビニルフルオリド(PVF)、ポリビニリデンフルオリド(PVDF)、ポリクロロトリフルオロエチレン(PCTFE)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、フッ素化エチレンプロピレン(FEP)、ペルフルオロアルコキシ(PFA)、ポリアミド(PA)、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリブチレンテレフタレート(PBT)、ポリエーテルイミド(PEI)、ポリアミドイミド(PAI)、ポリイミド(PI)、ポリスルホン(PS)、ポリアリールスルホン(PAS) ポリエーテルスルホン(PES)、ポリフェニレンスルフィド(PPS)、ポリエーテルエーテルケトン(PEEK)、ポリジメチルシロキサン(PDMS)、およびポリカーボネート(PC)、それらの組合せおよびそれらのブレンドよりなる群から選択される、請求項１３に記載のシステム。
【請求項１５】
前記医薬が、鎮痛剤、狭心症調剤、抗アレルギー剤、抗感染剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、鎮咳剤、利尿剤、ホルモン、治療用タンパク質、ペプチド、勃起不全を治療する医薬、およびそれらの組合せよりなる群から選択される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１６】
前記少なくとも1種の医薬が、フルチカゾン、ベクロメタゾン、サルメテロール、アルブテロール、イプラトロピウム、それらの塩、それらのエステル、それらの溶媒和物、およびそれらの組合せよりなる群から選択される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１７】
前記少なくとも1種の医薬が硫酸アルブテロールを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項１８】
前記少なくとも1種の医薬がキシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項１９】
前記少なくとも1種の医薬がプロピオン酸フルチカゾンを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項２０】
前記少なくとも1種の医薬がジプロピオン酸ベクロメタゾンを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項２１】
前記管状ノズルの出口が実質的に水平に方向付けられる、請求項１に記載のシステム。
【請求項２２】
前記システムが経口吸入器として存在する、請求項１に記載のシステム。
【請求項２３】
前記システムが経鼻吸入器として存在する、請求項１に記載のシステム。
【請求項２４】
少なくとも1つの追加の管状ノズルをさらに含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項２５】
前記システムが経口吸入器として存在し、かつ前記容器がキャニスターとして存在し、前記医薬製剤が、少なくとも1種の医薬と少なくとも1種と噴射剤とを含む医薬用エアロゾル製剤として存在し、前記計量アセンブリーが、バルブステムを含む計量バルブアセンブリーとして存在し、前記少なくとも1種の医薬を送出するための通路が、該バルブステム中に位置決めされ；かつ前記管状ノズルの入口が、該送出通路に連通するようにサイズが構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項２６】
前記管状ノズルの入口が前記送出通路に実質的にアライメントされる、請求項２５に記載のシステム。
【請求項２７】
前記管状ノズルが少なくとも1つのテーパー領域を含む、請求項２５に記載のシステム。
【請求項２８】
前記少なくとも1つのテーパー領域が約45°未満の角度Θを有する、請求項２７に記載のシステム。
【請求項２９】
前記少なくとも1つのテーパー領域が前記管状ノズルの近位端に位置決めされる、請求項２７に記載のシステム。
【請求項３０】
前記少なくとも1つのテーパー領域が前記管状ノズルの遠位端に位置決めされる、請求項２７に記載のシステム。
【請求項３１】
前記少なくとも1つのテーパー領域が前記管状ノズルの遠位端の方向に減少する、請求項２７に記載のシステム。
【請求項３２】
前記少なくとも1つのテーパー領域が遠位端の方向に増大する、請求項２７に記載のシステム。
【請求項３３】
前記管状ノズルが少なくとも1つの直線部分を含む、請求項２５に記載のシステム。
【請求項３４】
前記管状ノズルが、前記管状ノズルの遠位端および前記管状ノズルの近位端に位置する複数の直線部分を含む、請求項３３に記載のシステム。
【請求項３５】
前記管状ノズルが少なくとも1つのスロートを含む、請求項２５に記載のシステム。
【請求項３６】
前記吸入器が、前記キャニスターを内包する作動手段をさらに含み、かつ該作動手段が、患者への医薬の送達を支援する、請求項２５に記載のシステム。
【請求項３７】
出口を有するマウスピースをさらに備え、前記管状ノズル出口を含む前記管状ノズルの部分が該マウスピース中に位置決めされる、請求項２５に記載のシステム。
【請求項３８】
前記管状ノズルの出口が吐出オリフィスを有し、かつ該吐出オリフィスが前記マウスピースの出口と実質的に同一平面上にある、請求項３７に記載のシステム。
【請求項３９】
前記管状ノズルの吐出オリフィスが前記マウスピースの出口から後退している、請求項３７に記載のシステム。
【請求項４０】
前記管状ノズル出口を含む前記管状ノズルの部分が前記マウスピースの中心軸と同軸である、請求項３７に記載のシステム。
【請求項４１】
前記管状ノズル出口が前記マウスピースの中心軸に対して約0°〜約30°の範囲の角度をなす、請求項３７に記載のシステム。
【請求項４２】
前記管状ノズルの近位端を収容するコネクターをさらに備え、かつ該コネクターが前記バルブステムに係合する、請求項２５に記載のシステム。
【請求項４３】
前記管状ノズルおよび前記コネクターが同一の材料から構築される、請求項４２に記載のシステム。
【請求項４４】
前記管状ノズルおよび前記コネクターが異なる材料から構築される、請求項４２に記載のシステム。
【請求項４５】
前記管状ノズルが金属材料から構築される、請求項２５に記載のシステム。
【請求項４６】
前記金属材料が、ステンレス鋼、金、ニッケル、黄銅、アルミニウム、チタン、タンタル、鉄、およびそれらの組合せよりなる群から選択される金属を含む、請求項４５に記載のシステム。
【請求項４７】
前記管状ノズルが高分子材料から構築される、請求項２５に記載のシステム。
【請求項４８】
前記高分子材料が、ポリエチレン(PE)、ポリプロピレン(PP)、ポリメチルメタクリレート(PMMA)、ポリビニルクロリド(PVC)、ポリビニリデンクロリド(PVDC)、ポリビニルフルオリド(PVF)、ポリビニリデンフルオリド(PVDF)、ポリクロロトリフルオロエチレン(PCTFE)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、フッ素化エチレンプロピレン(FEP)、ペルフルオロアルコキシ(PFA)、ポリアミド(PA)、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリブチレンテレフタレート(PBT)、ポリエーテルイミド(PEI)、ポリアミドイミド(PAI)、ポリイミド(PI)、ポリスルホン(PS)、ポリアリールスルホン(PAS) ポリエーテルスルホン(PES)、ポリフェニレンスルフィド(PPS)、ポリエーテルエーテルケトン(PEEK)、ポリジメチルシロキサン(PDMS)、およびポリカーボネート(PC)、それらの組合せおよびそれらのブレンドよりなる群から選択される、請求項４７に記載のシステム。
【請求項４９】
前記管状ノズルの入口の直径が前記送出通路の直径に類似している、請求項２５に記載のシステム。
【請求項５０】
前記医薬が、鎮痛剤、狭心症調剤、抗アレルギー剤、抗感染剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、鎮咳剤、利尿剤、ホルモン、治療用タンパク質、ペプチド、勃起不全を治療する医薬、およびそれらの組合せよりなる群から選択される、請求項２５に記載のシステム。
【請求項５１】
前記少なくとも1種の医薬が、フルチカゾン、ベクロメタゾン、サルメテロール、アルブテロール、イプラトロピウム、それらの塩、それらのエステル、それらの溶媒和物、およびそれらの組合せよりなる群から選択される、請求項２５に記載のシステム。
【請求項５２】
前記少なくとも1種の医薬が硫酸アルブテロールを含む、請求項２５に記載のシステム。
【請求項５３】
前記少なくとも1種の医薬がキシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンを含む、請求項２５に記載のシステム。
【請求項５４】
前記少なくとも1種の医薬がプロピオン酸フルチカゾンを含む、請求項２５に記載のシステム。
【請求項５５】
前記少なくとも1種の医薬がジプロピオン酸ベクロメタゾンを含む、請求項２５に記載のシステム。
【請求項５６】
前記管状ノズルの出口が実質的に水平に方向付けられる、請求項２５に記載のシステム。
【請求項５７】
少なくとも1つの追加の管状ノズルをさらに含む、請求項２５に記載のシステム。
【請求項５８】
少なくとも1種の医薬を患者に投与する方法であって、
請求項１により規定されるシステムを提供すること；および
該システムを作動させて該少なくとも1種の医薬を該患者に送達すること、
を含む、上記方法。
【請求項５９】
前記少なくとも1種の医薬が、鎮痛剤、狭心症調剤、抗アレルギー剤、抗感染剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、鎮咳剤、利尿剤、ホルモン、治療用タンパク質、ペプチド、勃起不全を治療する医薬、およびそれらの組合せよりなる群から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記少なくとも1種の医薬が、フルチカゾン、ベクロメタゾン、サルメテロール、アルブテロール、イプラトロピウム、それらの塩、それらのエステル、それらの溶媒和物、およびそれらの組合せよりなる群から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
前記少なくとも1種の医薬が硫酸アルブテロールを含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
前記少なくとも1種の医薬がキシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンを含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項６３】
前記少なくとも1種の医薬がプロピオン酸フルチカゾンを含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項６４】
前記少なくとも1種の医薬がジプロピオン酸ベクロメタゾンを含む、請求項５７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2002年10月30日出願の仮出願第60/422,203号の優先権を主張する。該仮出願の開示内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般的には、患者への医薬の送達に使用するためのシステムおよびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
流体媒体中の医薬を送達するためのさまざまなシステムが、当技術分野で広く知られている。例としては、典型的には噴射剤と組み合わせて1種以上の医薬を送達するエーロゾルシステム、さらにはポンプを利用する液体システムが挙げられる。そのようなシステムは、経口投与や経鼻投与などをはじめとするいくつかの方法で投与可能である。
【０００４】
経口吸入器に関しては、おおまかには治療剤、予防剤、診断剤などの医薬は、疾病および他の症状の治療、予防、または診断のために、肺に局所送達したり、肺を介して全身送達したりすることが可能である。医薬を送達するために多くのデバイスが使用され、一例としては、定量噴霧式吸入器(MDI)が挙げられる。MDIは、医薬と共に製剤化された圧縮低沸点液体噴射剤のリザーバーを備えたエーロゾル送達システムである。MDIは、あらかじめ決められた量の医薬製剤を計量してその用量を吸入可能な微粒子状雲またはプルームとして送出するように設計される。
【０００５】
従来のMDIの一例を挙げると、患者は、典型的には、バルブを下に向けてキャニスターが実質的に垂直になるように吸入器の方向を定め(これによりマウスピースは実質的に水平方向を向く)、次に、マウスピースを覆うように唇をあてて閉じ、そしてキャニスターをアクチュエーター中に押し込むことによりMDIを作動させる。作動させると、計量された用量がバルブにより放出され、膨張して内部膨張チャンバー内に入り、チャンバーを通過する。急速に膨張蒸発する噴射剤の圧力により、計量用量が押圧されてノズルチャネルを通過し、用量の液体部分がアトマイジングされて小さいドロップレットになる。これらのドロップレットは、噴射剤蒸気および薬剤粒子(それらはドロップレット内に含まれていてもよい)と共に、エーロゾル化薬剤のプルームを形成する。プルームが送出されるときに、患者はマウスピースを介して息を吸い、吸入器から吐出される薬剤用量を吸入する。
【０００６】
当業者には当然のことながら、吸入器具を介して送達される医薬は、肺系の特定部位を最適に標的化するように意図される。これらの部位としては、鼻道、咽喉、および肺内の種々の位置、たとえば、気管支、細気管支、および肺胞領域が挙げられる。薬剤を標的領域に送達する能力は、多くの場合、医薬粒子の空気動力学的サイズにおおむね依存する。現在では当然のこととみなされるが、2ミクロン未満の空気動力学的直径を有する粒子は、肺の肺胞領域に堆積させるのに潜在的に最適であると考えられる。2〜約5ミクロンの空気動力学的直径を有する粒子は、細気管支または気管支の領域に送達するのにより好適であろう。6ミクロン超、より好ましくは10ミクロン超の空気動力学的サイズ範囲を有する粒子は、典型的には、喉頭領域、咽喉、または鼻道に送達するのに好適である。
【０００７】
本明細書中で使用する場合、6ミクロン以下の粒子は、「吸入可能」または「吸入可能範囲内」の粒子と呼ばれる。同様に、所与の用量のエーロゾル化医薬内の「吸入可能」サイズの粒子のパーセントは、全用量と比較して、「吸入可能分率」、用量中の「微粒子質量」(FPM)と呼ばれる。この考察の目的では、粒子は、薬剤、各薬剤粒子、アグロメレート薬剤粒子、またはこれらの組合せを含有する噴射剤ドロップレットよりなるものであってよい。
【０００８】
高いデバイス送達効率を達成することが望ましい。デバイスの送達効率は、多くの場合、たとえば発生した粒子またはドロップレットのサイズおよび速度ならびにプルームのサイズおよび速度のような種々の要因によって決まると考えられる。副作用を最小限に抑えつつ所望の治療上の利点を提供すべく、最高の効率を達成することが有利である。
【０００９】
一般的には、FPMは、アクチュエーターノズルチャネルの直径の減少に伴って増大することが示されている。また、一般的には、プルーム速度は、ノズル直径の減少に伴って減少する。プルーム速度が高いと、より多くのドロップレット/粒子が咽喉の奥に当たる傾向があり、結果として、口咽頭への薬剤堆積が増大するので、この関係は重要であると考えられる。かくして、肺に到達する医薬の量を最大化しようとするには、吸入可能分率を最大化しなければならず、しかもプルーム速度を十分に低くしなければならない。
【００１０】
しかしながら、ノズルの直径が小さいと、種々の欠点を呈する可能性があることがわかるであろう。スプレーオリフィスが小さいとプルームの所要時間が長くなるおそれがあり、その結果、現用技術のバルブを用いて一貫性のある薬剤送達を行うことができなくなる可能性がある。オリフィスが小さいと流動が制限される可能性があるので、多くの場合、従来のデバイスでは膨張チャンバーまたはノズルチャネルの表面上への薬剤の堆積が増大する。同様に、アグリゲート薬剤堆積物が表面に蓄積したり表面から剥落したりすると、ノズルの目詰まり、患者に送達される用量の減少または遮断が引き起こされる可能性がある。また、オリフィスが小さいとプルームのスプレー角度が増大する可能性があるので、プルームがより広範囲に拡がって、デバイス(たとえば、マウスピース、ノズルブロック)の内部表面上および口腔内への薬剤の堆積が増大する可能性がある。この意図せぬ堆積は、意図した標的(肺)に送達される薬剤の量を減少させる傾向があり、しかも摂取される可能性のある薬剤の量を増大させるので、副作用を引き起こす一因となりうる。プラスチックを用いて射出成形される現用のアクチュエーターでは、より小型のオリフィスを正確に製造することは一層困難であろう。
【００１１】
従来のMDIから放出されるエーロゾルプルームの吸入可能分率は、MDIマウスピースに装着されるアドオン(「スペーサー」と呼ばれる)を用いて増大可能である。スペーサーは、潜在的に、MDIエーロゾルプルームの速度を効果的に低下させることが可能であるので、吸入前のエーロゾルドロップレットの蒸発時間を長くする。したがって、患者は、より乾燥した、より加温された、かつよりソフトなエーロゾルプルームを吸入することが可能である。その結果、口内および咽喉内への薬剤の堆積をより少なくすることができる。スペーサーはまた、MDIの作動と患者による吸入との同期化に関して柔軟性を増大させる。
【００１２】
以上の記載にもかかわらず、スペーサーにおける薬剤損失は、スペーサー内での固着堆積および重力沈降が原因でかなり大きいこともある。スペーサーを離れる用量は、スペーサーを備えていないMDIから放出される用量よりも小ない傾向がある。実質的作用として、スペーサーは、薬剤の堆積を患者の口および咽喉からスペーサーにシフトする可能性がある。スペーサーはスペーサーから吐出される吸入可能粒子のパーセントの点では有用かもしれないが、不都合なことに、肺に入る吸入可能な物質の量を有意に増大させることはできない。
【００１３】
従来のノズルおよびそれを備えたMDIでは、微粒子質量を改善しようとして小さい直径のオリフィスを組み込む傾向にある。しかしながら、スプレープルームは、より広範囲に拡がることが多いので、ノズル、口、および咽喉への薬剤粒子の堆積が増大される可能性がある。本明細書に論述されるように、他の従来のデバイスでは、同様に薬剤粒子の堆積を増大させることが意図されたスペーサーが組み込まれる。それにもかかわらず、そのようなスペーサーを用いると、スペーサーの構造体内に過剰の薬剤堆積が起こる可能性があるという点で問題になることが多い。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
以上の点を考慮して、システム内および患者の口腔咽頭内への過度の医薬堆積を最小限に抑えつつFPMを増大させることのできる医薬送達システムを提供することが当技術分野で必要とされている。多数の用途に使用するためのそのようなシステムが必要とされており、そうした用途としては、経口吸入および経鼻吸入を含む用途が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
発明の概要
一態様において、本発明は、少なくとも1種の医薬を患者に送達するためのシステムを提供する。システムは、少なくとも1種の医薬を含む医薬製剤を内部に有する容器と；容器に連通した状態の計量アセンブリーと；計量アセンブリーに連通するようにサイズが構成された入口と患者の方向に医薬を方向付けるための出口とを有する管状ノズルと、を備える。管状ノズルは、既定の長さを有し、かつ管状ノズルの既定の長さ全体にわたり曲直線をなす長手軸を有する。とくに、管状ノズルは、曲線部分内に存在する管状ノズルの内径の少なくとも4倍の曲率半径を有する。
【００１６】
他の態様において、本発明は、少なくとも1種の医薬を患者に投与する方法を提供する。本方法は、本明細書に規定されるシステムを提供することと、システムを作動させて少なくとも1種の医薬を患者に送達することと、を含む。
【００１７】
これらのおよび他の態様は、本明細書に明示された本発明により提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
次に、本明細書に明示した実施形態に関して、図面により示される実施形態を含めて(ただし、これらに限定されるものではない)、本発明について説明する。当然のことながら、これらの実施形態は、本発明について具体的に説明するために明示されたものであるが、本発明は、これらの実施形態に限定されるものではない。
【００１９】
以上または以下のいずれにおいても、本明細書に引用されている刊行物、特許、および特許出願はすべて、あたかも個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により組み入れられることが具体的かつ個別的に明示されているがごとく、結果として、その全体が同一程度まで参照により本明細書に組み入れられるものとする。
【００２０】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、内容上明らかに異なる場合を除いて、単数形の「a」、「an」、および「the」は、複数形の指示対象を包含することに留意しなければならない。
【００２１】
一態様において、本発明は、少なくとも1種の医薬を患者に送達するためのシステムを提供する。システムは、少なくとも1種の医薬を含む医薬製剤を内部に有する容器と；容器に連通した状態の計量アセンブリーと；計量アセンブリーに連通するようにサイズが構成された入口と患者の方向に医薬を方向付けるための出口とを有する管状ノズルと、を備える。管状ノズルは、既定の長さを有し、かつ管状ノズルの既定の長さ全体にわたり曲直線をなす長手軸を有する。
【００２２】
特定の実施形態では、システムは経口吸入器として存在する。そのような実施形態では、容器は、圧力に耐えることのできるキャニスターとして存在し、医薬製剤は、少なくとも1種の医薬と少なくとも1種と噴射剤とを含む医薬用エアロゾル製剤として存在し、計量アセンブリーは、バルブステムを含む計量バルブアセンブリーとして存在し、少なくとも1種の医薬を送出するための通路は、バルブステム中に位置決めされ；かつ管状ノズルの入口は、送出通路に連通するようにサイズが構成される。
【００２３】
一実施形態では、吸入器は、計量用量の医薬を送出して患者への医薬の送達を支援する作動手段と、患者が医薬を吸入できるようにする手段(たとえば、マウスピース)と、をさらに備える。
【００２４】
一実施形態では、管状ノズルの入口は、送出通路に実質的にアラインメントされた状態にまたは送出通路にアラインメントされた状態に方向付けられる。
【００２５】
一実施形態では、管状ノズルの直径は、送出通路の直径に実質的に類似している。
【００２６】
「曲直線」という用語は、ノズルが曲線セグメントおよび/または直線セグメントで構成されることをいう。この場合、セグメント間の遷移部はすべて、それらの端部で共通接線を有する。すなわち、角張り、急カーブ、隅角、他の不連続部のいずれをも実質的に含まない。さらに、管状ノズルの内壁により形成されるチャネルは、管状ノズルの全長に沿って、隅角、不連続部、および流動方向に垂直な表面を実質的に含まない。さらに、管状ノズル全体にわたり流体流動は妨害されない。管状ノズルの流動方向は、入口から出口の方向に、中心軸に平行または実質的に平行であるように規定される。
【００２７】
管状ノズルは、本発明に従ってさまざまな構造で構成可能である。次に、管状ノズルの特徴部の種々の実施形態について説明する。とくに、これらの実施形態は、特定の管状ノズルの設計を達成するように組み合わせることが可能である。記載された特定の特徴部はいずれも、所与の管状ノズルに組み込んでもよいし、組み込まないでもよい。管状ノズルの設計は、本明細書に記載の実施形態だけに限定されるものではない。
【００２８】
本明細書に明示されるように、管状ノズルは、バルブステム中に位置決めされた送出通路の出口に連通するようにサイズが構成された入口を近位端に有する。一実施形態では、管状ノズル入口の内径は、送出通路出口の直径と同一であるかまたは実質的に同一である。
【００２９】
本明細書に明示されるように、管状ノズルは、遠位端に出口を含む。出口の端部には、吐出オリフィスがある。送出用量は、典型的には、吸入に供すべく患者の口腔咽頭の方向に方向付けられるスプレー、ミスト、プルーム、または雲の形態で吐出オリフィスから放出される。したがって、出口設計は、管状ノズルの内部から管状ノズルの外側周辺部への送出用量の流動遷移に影響を及ぼすと考えられる。一実施形態では、出口は、一定の直径を有する。他の実施形態では、出口は、漸増または漸減する直径を有する。他の実施形態では、出口直径は、スロート直径と同一であるかまたは実質的に同一である。他の実施形態では、出口の端部は、吸入器マウスピースの端部から突出しているかまたは後退している。特定の実施形態では、出口の端部は、マウスピースの端部と実質的に同一平面上にある状態からマウスピースの端部より内側に約25mm未満後退している状態までの範囲にわたり配置される。
【００３０】
種々の実施形態では、管状ノズルはスロートを含む。スロートは、管状ノズルの最小直径の部分として規定される。スロートは、入口の近傍、出口もしくはその近傍、または管状ノズルの入口と出口の間の任意の位置に、位置決め可能である。理論により拘束しようとするものではないが、管状ノズルの最小直径部分として、スロートは、放出の速度および送出用量の医薬のアトマイゼーション/エーロゾル化に大きな影響を及ぼすと考えられる。特定の実施形態では、スロートは、管状ノズル軸と同軸である。
【００３１】
種々の実施形態では、本発明の管状ノズルは、1つ以上のテーパー領域を含みうる。「テーパー領域」とは、直径が変化する管状ノズルの長さ部分として規定され、滑らかな流体流路を介してテーパー部分の両端部の直径を接続する。テーパー領域は、管状ノズル内の直径遷移部を表し、滑らかな流体流路を保持するように設計される。テーパー領域は、遠位端に向かって移動する方向にノズルの長さに沿って管状ノズルがノズルの直径の減少を生じるように構成可能である。逆に、テーパー領域は、ノズルの遠位端に向かって移動する方向にノズルの長さに沿って管状ノズルが直径の増加を生じるように構成可能である。テーパー領域(複数可)は、管状ノズルに沿って任意の位置に配置可能である。一例として、テーパー領域は、管状ノズルの近位端(たとえば、入口)、管状ノズルの遠位端(たとえば、出口)、および/または近位端と遠位端の間の1つ以上の位置に配置可能である。複数のテーパー領域を管状ノズル中に存在させてもよい。本発明によれば、テーパー領域は、鋭いエッジや隅角を有することなく直径の滑らかな減少を提供する。特定の実施形態では、テーパー領域は、45°未満、より好ましくは30°未満、さらにより好ましくは15°未満の角度Θを有する。
【００３２】
他の実施形態では、管状ノズルは、少なくとも1つの直線部分を含む。本発明の目的では、「直線部分」という用語は、直線状すなわち湾曲のない管状ノズルの部分を包含するように規定される。直線部分は、管状ノズルの種々の位置に配置可能である。一例として、一実施形態では、バルブステムに対して管状ノズルの近位端に直線部分を配置することができる。他の実施形態では、バルブステムに対して管状ノズルの遠位端に直線部分を配置することができる。一実施形態では、管状ノズルは、管状ノズルの遠位端および/または近位端さらには近位端と遠位端の間の管状ノズルに沿った位置に配置された複数の直線部分を含みうる。
【００３３】
一実施形態では、たとえば、管状ノズルは1つ以上の曲線部分を含みうる。本発明の目的では、曲線部分とは、その長さ全体にわたり曲率半径を有する部分である。曲線部分は、滑らかな流体流路を保持しつつ吸入器デバイス中に所望に応じて管状ノズルの流路設定を行うことを可能にし、種々の寸法を有しうる。一実施形態では、曲線部分は、曲線部分内の管状ノズルの内径の少なくとも約2.5倍、4倍、または5倍の曲率半径を有する。特定の実施形態では、曲率半径は、曲線部分内の管状ノズルの内径の約10倍までの範囲にありうる。曲率半径が2.5未満であると、管状ノズルが鋭角に近づきすぎて、ノズルが曲直線でない可能性があるという点で、不利であると考えられる。有利には、本発明の曲率半径は管状ノズル中への滑らかな流路の提供を支援すると考えられる。
【００３４】
一実施形態では、管状ノズルは、吸入器デバイス中への管状ノズルのパッケージングに役立つように1つ以上のコイルを含みうる。管状ノズルを適切にコイル巻きすれば、非常に長い管状ノズルを用いたときでさえも、吸入器デバイスをコンパクトにすることが可能である。コイルの数、サイズ、間隔、および方向は、所望の吸入器デバイス構成体内の所望の管状ノズル長さに合わせて選択可能である。
【００３５】
他の実施形態では、実質的に密封可能に管状ノズルをバルブステムに接続すべく、管状ノズルの近位端に接続手段が存在する。そのような接続手段には、種々の好適なコネクターが包含され、たとえば、本明細書に記載のコネクターが挙げられるが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態では、好適なコネクターの直径は、バルブステムまたは送出通路の直径とサイズが類似している。管状ノズルおよびコネクターは、1つの部片の材料から作製されるようにワンピース構成をとることが可能である。他の選択肢として、管状ノズルおよびコネクターは、逐次的に集成される2つの個別部片として作製されるようにツーピース構成をとることが可能である。
【００３６】
特定の実施形態では、本発明の吸入器はマウスピースを含む。一実施形態では、管状ノズル出口を含む管状ノズルの部分は、マウスピース中に位置決めされる。他の実施形態では、管状ノズルの出口は、マウスピースの出口にアライメントされた状態または実質的にアライメントされた状態である。他の実施形態では、管状ノズルの出口は、マウスピースの出口および/または中心軸と同軸である。他の実施形態では、出口は、マウスピースの出口に対して角度をなす。
【００３７】
種々の実施形態では、管状ノズルは、いくつかの設計パラメーターを包含するように構成可能である。一例として、特定の実施形態では、管状ノズルは、約4、50、100、もしくは250、または400mmの下限から約600、750、900、または1000mmの上限までの範囲の好ましい全長を有しうる。一実施形態では、管状ノズルは、約0.1mm〜約0.5mmの範囲の特定の内側直径、たとえば、スロート直径を有しうる。特定の実施形態では、管状ノズルは、入口とスロートとの間またはスロートと出口との間に、スロート直径の約1、2、または4倍〜6、8、または10倍の範囲のチャネル直径を有しうる。以上の記載にもかかわらず、当然のことながら、本発明の範囲から逸脱することなく、上述した以外の実施形態が包含される。
【００３８】
本発明の目的では、管状ノズルは、いくつかの幾何学形状で構成可能である。一例として、種々の実施形態では、管状ノズルは、円形、卵形、正方形、長方形、多角形などのような広範にわたる選択肢から選択される断面を含みうるが、これらの断面に限定されるものではない。
【００３９】
特定の実施形態では、吸入器は、管状ノズルの近位端を収容するコネクターを備え、コネクターはバルブステムに係合する。好ましくは、本明細書に明示されるように、管状ノズルは完全にバルブステムの外部にあるが、他の実施形態も考えられる。種々の実施形態では、管状ノズルおよびコネクターは、同等または類似の材料から構築可能である。他の実施形態では、管状ノズルおよびコネクターは、異なる材料から構築可能である。多種多様な材料を管状ノズルおよびレセプタクルの構築に使用することができる。材料の例としては、金属材料、たとえば、ステンレス鋼(316L医療グレードステンレス鋼など)、金、鉄、ニッケル、銅、チタン、タンタル、鉄、黄銅、およびアルミニウム、ならびにそれらの組合せ、たとえば、合金などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、管状ノズルおよび/またはコネクターは、高分子材料から作製することも可能である。代表的な高分子材料としては、ポリエチレン(PE)、ポリプロピレン(PP)、ポリメチルメタクリレート(PMMA)、ポリビニルクロリド(PVC)、ポリビニリデンクロリド(PVDC)、ポリビニルフルオリド(PVF)、ポリビニリデンフルオリド(PVDF)、ポリクロロトリフルオロエチレン(PCTFE)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、フッ素化エチレンプロピレン(FEP)、ペルフルオロアルコキシ(PFA)、ポリアミド(PA)、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリブチレンテレフタレート(PBT)、ポリエーテルイミド(PEI)、ポリアミドイミド(PAI)、ポリイミド(PI)、ポリスルホン(PS)、ポリアリールスルホン(PAS) ポリエーテルスルホン(PES)、ポリフェニレンスルフィド(PPS)、ポリエーテルエーテルケトン(PEEK)、ポリジメチルシロキサン(PDMS)、およびポリカーボネート(PC)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。それらの組合せ(たとえば、ブレンド)も包含される。これらの高分子材料は、一般的には、DuPont、Dow、General Electric、ICI、3M、Monsanto、Amoco、BASF、Allied Signal、Bayer、Eastman、Phillips、LNPなどのような典型的な供給業者から入手可能である。種々の実施形態では、製造材料はまた、ベース基材と基材をコーティングする層とを含む複合構造体であってもよい。ベース基材材料は、先に述べた材料のいずれかまたは本発明の実現目標に好適であるとみなしうる当技術分野で公知の任意の他の材料を包含しうる。コーティング層は、フルオロポリマー、シリコーン、もしくはフルオロシリコーンをベースとする材料、あるいは低接着性を有するかもしくは平滑であるかもしくは低表面エネルギーを有する他の材料または材料のブレンドを含みうる。
【００４０】
材料は、純粋な材料であってもよいし、ブレンド高分子材料のようなブレンド材料であってもよい。他の選択肢として、コーティング材料の多層をベース材料上に逐次的に適用することも可能である。
【００４１】
低表面エネルギーを有するコーティングを利用することにより、ノズルおよび接続手段の性能をさらに向上させることが可能である。平滑表面を利用することも可能である。
【００４２】
典型的な低表面エネルギー材料としては、フルオロポリマー材料およびシリコーン材料、たとえば、PTFE、FEP、PFA、PVDF、PDMSなどが挙げられる。材料それ自体がそのような性質を有するものであってもよいし、そのような性質を有するようにコーティングを施してもよい。プラズマコーティング法を用いれば、そのように処理された材料に、フルオロポリマー、シリコーン、または他の低表面エネルギーコーティングを付与することが可能である。
【００４３】
前記のコーティングは、スプレーコーティング法、ディップコーティング法、静電コーティング法、化学気相堆積法、プラズマ増強化学気相堆積法、低温プラズマ堆積法、およびラミネーティング法のような当業界で公知の任意のコーティング法/製造法により、適用することができる。
【００４４】
管状ノズル、コネクター、およびこれらを利用する吸入器は、当技術分野で公知の方法をはじめとする種々の方法に従って製造可能である。たとえば、管状ノズルまたはコネクターに金属材料を利用する実施形態に関して、カッティング、ドローイング、レデューシング/エキスパンディング、フレアリング、ラウンディング、コイニング、ベンディング、およびコイリングのようなチューブ製造プロセスを使用したり、またはマシニング、ブローチング、グラインディング、スタンピング、ドローイング、ベンディング、金属インジェクションモールディング、キャスティング、およびパウダーメタラジーのような他の金属加工プロセスを使用したりすることができる。管状ノズルまたはコネクターを高分子材料から形成する実施形態では、射出成形、押出、または熱成形を使用することができる。管状ノズルおよびコネクターがツーピース構成をとる実施形態では、スナップ嵌め、締り嵌め、焼嵌め、鑞付け、半田付け、溶接、接着接合、インサート成形、およびツーショット射出成形をはじめとする種々の集成プロセスを使用することが可能である。さらに、管状ノズルを吸入器に集成するために、いくつかの方法を利用することができる。そのような方法の例としては、スナップ嵌め、締り嵌め、接着接合、インサート成形、ツーショット射出成形、追加の要素によるキャプチャリング、および追加の要素によるクランピングが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
本発明の管状ノズルを利用する経口吸入器(たとえば、MDI)は、一般に認められた種々の方法で操作可能である。たとえば、一実施形態では、キャニスターをアクチュエーター中に押し込む。キャニスターの動きにより計量バルブが作動して各用量を形成する一定体積の流体が計量される。計量用量の流体は、バルブステムに入ってそれを通過し、そして管状ノズルに入る。キャニスターおよび計量チャンバーの加圧環境を離れると、流体の噴射剤成分は管状ノズル内で膨張する。エーロゾル化された計量医薬製剤(すなわち用量)は、ドロップレットまたは粒子(すなわちプルーム)としてノズルの吐出オリフィスから排出される。用量が送出されるときに、患者はマウスピースを介して息を吸い、吸入器から吐出される薬剤プルームを吸入する。当然のことながら、マウスピースは、患者の口に対して種々の角度に方向付けることが可能である。
【００４６】
エアロゾル製剤に組み入れて投与しうる医薬には、さまざまな薬剤が包含され、たとえば、吸入療法に有用な医薬が挙げられる。医薬の組合せを利用することも可能である。かくして、適切な医薬は、たとえば、鎮痛剤(たとえば、コデイン、ジヒドロモルフィン、エルゴタミン、フェンタニル、またはモルフィン)；狭心症調剤(たとえばジルチアゼム；抗アレルギー剤、たとえば、クロモグリケート、ケトチフェン、またはネドクロミル)；抗感染剤(たとえば、セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、およびペンタミジン)；抗ヒスタミン剤(たとえばメタピリレン)；抗炎症剤(たとえば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド、モメタゾンフロエート、シクレソニド、トリアムシノロンアセトニド、または6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸=S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イル)エステル)；鎮咳剤(たとえばノスカピン；気管支拡張剤、たとえば、アルブテロール(たとえばスルフェートとして)、サルメテロール(たとえばキシナホエートとして)、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール(たとえばヒドロブロミドとして)、ホルモテロール(たとえばフマレートとして)、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール(たとえばアセテートとして)、レプロテロール(たとえばヒドロクロリドとして)、リミテロール、テルブタリン(たとえばスルフェートとして)、イソエタリン、ツロブテロール、または4-ヒドロキシ7-[2-[[2-[[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル]エチル]アミノ]エチル-2(3H)-ベンゾチアゾロン)；利尿剤(たとえばアミロライド；抗コリン作動剤、たとえば、イプラトロピウム(たとえばブロミドとして)、チオトロピウム、アトロピン、またはオキシトロピウム)；ホルモン(たとえば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、またはプレドニゾロン)；キサンチン類(たとえば、アミノフィリン、コリンテオフィリネート、リシンテオフィリネート、またはテオフィリン)；治療用タンパク質およびペプチド(たとえばインスリン)から選択可能である。当業者には自明なことであろうが、適切な場合には、医薬は、塩の形態で(たとえば、アルカリ金属塩もしくはアミン塩としてまたは酸付加塩として)、またはエステル(たとえば、低級アルキルエステル)として、あるいは医薬の活性および/または安定性を最適化する溶媒和物(たとえば水和物)として、使用してもよい。当業者にはさらに自明なことであろうが、適切な場合には、医薬は、R-サルブタモールやRR-ホルモテロールのような純粋な異性体の形態で使用してもよい。
【００４７】
本発明に係る医薬用エアロゾル製剤を用いて投与される特定の医薬としては、喘息のような呼吸器障害の吸入療法による治療に有用な抗アレルギー剤、気管支拡張剤、および抗炎症性ステロイド、たとえば、クロモグリケート(たとえばナトリウム塩として)、サルブタモール(たとえば遊離塩基または硫酸塩として)、サルメテロール(たとえばキシナホ酸塩として)、ホルモテロール(たとえばフマル酸塩として)、テルブタリン(たとえば硫酸塩として)、レプロテロール(たとえば塩酸塩として)、ベクロメタゾンエステル(たとえばジプロピオネート)、フルチカゾンエステル(たとえばプロピオネート)が挙げられる。勃起不全治療に有用な医薬(たとえば、アルプロスタジルおよびシルデナフィルシトレートと併用されるバルデナフィルHClのようなPDE-V阻害剤)を利用することも可能である。
【００４８】
サルメテロールとりわけキシナホ酸サルメテロール、サルブタモール、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、および生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物は、とくに好ましい。
【００４９】
当業者には当然のことであろうが、本発明に係る製剤は、所望により、2種以上の活性成分の組合せを含有していてもよい。2つの活性成分を含有する製剤は、喘息およびCOPDのような呼吸器障害の治療用として公知であり、たとえば、ホルモテロール(たとえばフマレートとして)とブデソニド、サルメテロール(たとえばキシナホ酸塩として)とフルチカゾン(たとえばプロピオネートエステルとして)、サルブタモール(たとえば遊離塩基または硫酸塩として)とベクロメタゾン(ジプロピオネートエステルとして)が好ましい。
【００５０】
一実施形態では、特定の組合せは、プロピオン酸フルチカゾンとサルメテロールまたはその塩(とくにキシナホ酸塩)との組合せである。当然のことながら、吸入器と併用しうる医薬は、本明細書に記載の医薬に限定されるものではない。
【００５１】
適切な場合、本発明の容器に組み入れて使用される製剤の特定の実施形態は、医薬と噴射剤とを含む。可能性のある噴射剤の例には、C1〜4ヒドロフルオロアルカンが包含され、たとえば、1,1,1,2-テトラフルオロエタンおよび1,1,1,2,3,3,3-n-ヘプタフルオロプロパン、またはそれらの混合物が噴射剤として挙げられるが、これらに限定されるものではない。他の噴射剤を使用することも可能であり、たとえば、CO2(たとえば液体CO2)と併用されるアルカン(たとえばブタンおよびプロパン)が挙げられる。本発明に有用な経口吸入器(たとえばMDI)、吸入器構成要素、および薬剤製剤の他の実施形態は、同一譲受人の米国特許第4,364,923号；同第6,309,624号；同第4,335,121号；同第6,251,368号；同第5,676,929号；同第5,674,471号；同第5,290,815号；同第5,126,375号；同第5,225,445号；同第4,922,474号；同第5,674,472号；同第5,658,549号；同第5,270,305号；同第6,303,103号；同第6,309,624号；同第6,315,173号；同第6,170,717号；同第6,318,603号；同第6,238,647号；同第6,119,853号；同第6,315,112号；同第6,179,118号；同第6,149,892号；同第6,253,762号；同第6,131,566号；および同第6,143,277号に開示されている。
【００５２】
経鼻使用に関して、医薬を投与するために利用されるデバイスは、当技術分野で公知の方法に従って作製可能である。経鼻投与に使用するための実施形態の例としては、米国特許第4,771,769号、同第4,860,738号、同Des.第295,787号、同第3,949,939号、同第4,311,255号、同第4,830,224号、同第4,921,142号、同第5,284,132号、同第5,894,963号、同第6,173,868号、同第6,276,568号、同第6,364,166号、同第Des144,555号、同第4,344,573号、同第4,513,819号、同第6,211,054号、および同第5,301,846号、ならびに公開米国特許出願第2002/0010428号、同第2002/0011530 A1号(それらの開示内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする)に記載の実施形態が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５３】
種々の経鼻的実施形態では、容器は、加圧キャニスターとして、またはたとえばポリマー、ガラス、金属、もしくはそれらの組合せから形成されたボトルの形態で、存在しうる。いくつかの特定の実施形態では、経鼻投与される治療上有効な化合物/医薬は、一般に、液体媒体として、典型的には水中に加えて、製剤化することが可能であり、安定化剤、崩壊剤、界面活性剤、乳化剤、懸濁化剤、溶媒、共溶媒、可溶化剤、等張化剤、香気剤および香味剤/味覚遮蔽剤のような種々の成分を含有しうる。治療上有効な物質は、液体媒体中の懸濁液または溶液として製剤化することが可能である。医薬が一般に水性媒体に非可溶性である場合、通常、懸濁液製剤が利用される。
【００５４】
本発明の特定の実施形態では、保存剤(一般的には抗微生物保存剤)は、医薬等級の塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、安息香酸ナトリウム、安息香酸、フェニルエチルアルコール、それらの混合物などを含む(include)か、包含する(comprise)か、またはそれらよりなる群から選択可能である。本発明の他の好ましい実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート80 NF、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン20ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン(5)ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン20ソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリラウレート、ソルビタントリオレエート、ソルビタントリステアレート、それらの混合物などよりなる群から選択される。本発明のさらに他の好ましい実施形態では、等張化剤は、デキストロース、ラクトース、塩化ナトリウム、それらの混合物などよりなる群から選択される。本発明のさらに他の好ましい実施形態では、懸濁化剤は、微結晶性セルロース,カルボキシルメチルナトリウムNF、ポリアクリル酸、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、キサンタンガム、それらの混合物などを包含するか、またはそれらよりなる群から選択される。
【００５５】
さらに、液体媒体の投与を含めて、経鼻デバイスはまた、エアロゾル製剤を介して医薬を投与することも可能である。特定の実施形態では、エアロゾル製剤は、本明細書に記載されているような1種以上の噴射剤を含むことができる。
【００５６】
他の態様において、本発明は、少なくとも1種の医薬を患者に投与する方法に関する。本方法は、本明細書に規定されるシステムを提供することと；システムを作動させて薬学上有効な量の少なくとも1種の医薬を患者に送達することと、を含む。そのような方法は、呼吸症状の治療および/または予防に使用可能である。本発明の目的では、「呼吸症状」という用語は、限定されるものではないが、可逆性気道閉塞、たとえば、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)(たとえば、慢性および喘鳴性気管支炎、気腫)、気道感染症および上気道疾患(たとえば、アレルギー性および季節性鼻炎のような鼻炎)に関連付けられる疾患および障害を包含する。
【００５７】
本発明のシステムはまた、他の実施形態をも包含しうる。一例として、少なくとも1つの追加の管状ノズルをシステムで利用することが可能である。少なくとも1つの追加の管状ノズルは、本明細書に記載されているように作製し集成することが可能である。少なくとも1つの追加の管状ノズルの利用を包含する実施形態は、次のとおりであるが、これらに限定されるものではない：(1)各管状ノズルの入口が複数の入口に分割されているもの、および(2)単一の管状ノズルの出口が複数の出口に分割されているもの。
【００５８】
次に、以下の図面に記載されている実施形態に関して、本発明についてさらに詳細に説明する。当然のことながら、図面は、本発明について具体的に説明するのに役立つが、特許請求の範囲により規定される本発明の範囲を限定するものではない。図面中、同じ番号は、全体を通して同じ要素に関連付けられる。
【００５９】
図1は、本発明に係る管状ノズル10の実施形態を断面図で示している。この特定の実施形態では、管状ノズルは、経口吸入器または経鼻デバイスのようなシステムのバルブステム中に位置決めされる送出通路に十分に連通するように構成された取入開口21付き入口20を有する。入口20は、種々の方法で送出通路に連通しうる。一例として、入口20は、バルブステムに係合するコネクターと併用すべく好適な方法で構成することができる。
【００６０】
管状ノズルの領域30は、ノズル入口の近位および隣接位に配置される。図1に示されるように、領域30は、直線部分と非直線(曲線)部分とを有する。しかしながら、当業者には当然のことであるが、領域30は、曲線部分をもたずに直線であってもよいし、または他の選択肢として直線部分をもたずに曲線であってもよい。領域30の隣接位にテーパー領域40がある。図1に示されるように、テーパー領域40の直径は、管状ノズル10の入口から下流に移動する方向に減少する。すなわち、入口に対して遠位方向に減少する。他の選択肢として、テーパー領域は、入口と反対方向に増大可能である。言い換えれば入口に対して遠位方向に増大可能である。
【００６１】
図1をさらに参照すると、領域50は、テーパー領域40から連続し、実質的に垂直な方向から実質的に水平な方向にノズルの向きを変える。したがって、領域50は曲線部分を含む。最小内径の領域として、領域50はまた、図1に示される実施形態においてノズルのスロートでもある。領域50の隣接位にテーパー領域60があり、これは入口に対して遠位方向に直径が増大する。管状ノズルの領域70は、テーパー部分60から連続し、直線部分と非直線(曲線)部分をもつ状態で図1に示されている。領域30の場合のように、領域70は、曲線部分をもたずに直線であってもよいし、直線部分をもたずに曲線であってもよい。
【００６２】
吐出開口81付き出口80は、図1に示されるようにセグメント70の遠位に存在する。図示されているように、出口80は、非直線的にテーパーが付けられており(すなわち、内径が変化する)、管状ノズル入口に対して遠位方向に増大する。他の選択肢として、出口80に直線的にテーパーを付けたり、テーパーを付けなかったり、または管状ノズル入口に対して遠位方向に減少するようにテーパーを付けたりすることが可能である。
【００６３】
図1は、単に、本発明に係る管状ノズルの一実施形態を表しているにすぎず、この構造体に対してかなり多くの変更を加えることができる点を強調しておかなければならない。一例として、ノズルは、曲線部分に加えてまたはその代わりに直線セグメントを含有することが可能であり、図1に示されるテーパー部分に加えてまたはその代わりに種々の他のテーパー部分を含みうる。さらに、図1に示される入口20と出口80との間の直線領域、曲線領域、およびテーパー領域の一部分または全部をノズルから排除することが可能である。他の変更形態では、図1を参照すると、領域50の代わりに領域30または70が管状ノズルのスロートになるようにサイズ設定したり、または領域50の代わりに領域30または70が実質的に水平から実質的に垂直への遷移部の位置になるように構成したりすることが可能である。
【００６４】
図2〜3は、本発明に係る経口吸入器の実施形態を示している。当然のことながら、本発明の範囲から逸脱することなく、この実施形態に変更を加えることが可能である。
【００６５】
図2は、エーロゾルキャニスター110を含む吸入器100(すなわちMDI)を示している。MDIは、キャニスターを作動させたときにキャニスター110に摺動可能に係合するようにハウジング部分130を有するアクチュエーター120をも備える。アクチュエーター120はまた、吸入器100の底部に配置されたエアフロー通路140をも備える。エアフロー通路140は、エンドユーザーにより係合されるマウスピース170によりさらに規定されるエアの入口150および出口160を規定する。
【００６６】
エーロゾルキャニスター110は、本明細書に記載の加圧医薬製剤を含有する。製剤は、限定されるものではないが、1種以上の医薬と1種以上の噴射剤とを含む。本明細書で参照されている賦形剤および添加剤などのような他の成分、たとえば、限定されるものではないが、共溶媒、界面活性剤、香味剤、または他の成分を製剤で利用することも可能である。この実施形態では、MDIはまた、あらかじめ決められた量の医薬を患者に送達できるように、計量バルブアセンブリー(図示せず)と、さらにはバルブステム180と、その中に位置決めされた送出通路190と、を備える。管状ノズル10は、エアフロー通路140により形成された空間内に存在し、実質的に同軸状に延在する。管状ノズル10の入口200は、バルブステム180内の送出通路190に連通するように構成され、有利には、計量用量の医薬がマウスピース170の出口を通って患者の肺の中に入るように方向付ける。
【００６７】
図3は、管状ノズルを利用する本発明の吸入器100の他の実施形態を示している。図2のときと同様に、図3に示される吸入器は、キャニスター110と、バルブステム180と、送出通路190と、管状ノズル10と、を備える。図示されていないが、計量バルブアセンブリーを利用することも可能である。図3では、アクチュエーター120のハウジング部分130は、キャニスターを作動させたときにキャニスター110に摺動可能に係合するように存在し、さらに、管状ノズル10を取り囲む。この実施形態では、管状ノズル10は、送出通路190に対してノズルの近位端にあるテーパー部分210と、第1の曲線部分220と、第1の直線部分230と、第2の曲線部分240と、出口250と、を備える。アクチュエーター120は、エアの入口150および出口160を有するエアフロー通路140をも備える。この管状ノズル構成の結果として、出口160は、患者が係合するためのマウスピース170と共に、吸入器100の上端または実質的にその近傍に配置される。
【００６８】
図4〜8は、管状ノズルの種々の構成を示している。当然のことながら、本発明には、示された実施形態に加えて、他の実施形態が包含される。そのような実施形態は、経口吸入および経鼻吸入の両方の用途に利用可能である。
【００６９】
図4は、取入開口271付きのノズル入口270の近位にテーパー部分260を有するノズル10を示している。テーパー部分260の結果として、ノズル入口270からノズル出口330に移動する方向にノズル直径が減少する。第1の直線部分290は、テーパー部分260から下方に延在し、第1の曲線部分300がこれに続く。曲線部分300から上方に延在しているのは、第2の直線部分310である。第2の曲線部分320が、第2の直線部分310に続く。第2の曲線部分320から延在しているのは、ノズル出口330であり、吐出開口280で終端する。
【００７０】
図5は、管状ノズル10の他の実施形態を示している。この実施形態では、ノズル10は、入口350(取入開口351付き)から下方に第1の曲線部分360まで延在する第1の直線部分340を有する。すなわち、ノズル10は、ノズル入口のすぐ遠位にテーパー部分を含有しない。第2の直線部分370は、第1の曲線部分360から上方に延在する。第2の曲線部分380は、第2の直線部分370から続き、ストレート部分390およびテーパー部分400につながり、吐出開口420付きの出口410で終端する。記載のテーパー部分400は、実質的にノズルの遠位端に配置され、ノズル直径の減少を生じる。一般的には、図5に示されるノズルの内容積は、図4に示されるノズルの内容積よりも大きい。
【００７１】
図6は、テーパー部分300がノズル10の近位端の実質的に近傍に存在するという点で図4のノズルに類似している。しかしながら、この実施形態では、第2のテーパー部分310は、図5のときと同様にノズルの遠位端に存在する。かくして、記載のごとく、ノズルは、2箇所で直径の減少を生じる。
【００７２】
図7は、図4に示されるものと類似したノズル10を示している。図7では、テーパー部分400は、ノズル入口の近位に存在する。図示されているように、テーパー領域400は、ノズル直径が最初に減少し、続いて増加し、最小直径の部分でノズルスロート405を形成する。
【００７３】
図8は、第2のテーパー部分410を有するノズル10を示している。図示されているように、部分410は、管状ノズル直径の逐次的な減少および増加を生じ、ノズルスロート415を形成する。第2および第3の直線部分420および430は、それぞれ、テーパー部分410に先行および後続する。図8に示されるように、出口440および関連する吐出開口450は、管状ノズル入口460を超える高さにある。
【００７４】
図9〜19は、バルブステム送出通路に連通した状態の管状ノズル入口を表す種々の実施形態を示している。本発明の範囲から逸脱することなく、これらの実施形態を発展させることができる。コネクターおよび管状ノズルを表す実施形態では、そのような構造体は、本明細書に詳述されているようにワンピースまたはツーピースで作製可能である。そのような実施形態は、経口吸入および経鼻吸入の両方の用途に利用可能である。
【００７５】
図9は、管状ノズル10と、バルブステム470と、コネクター490内に位置決めされてその中に配置された送出通路480と、を示している。この実施形態では、送出通路480と管状ノズル10との間の連通は、中間接続チャネル500を介して提供される。コネクター490は、有限の正方形の形状で表されているが；それにもかかわらず、当然のことながら、この構造体は非常に一般的に示されており、構成を変化させることは可能である。
【００７６】
図10は、コネクター490を介してバルブステム470に接続する管状ノズル10を示している。この実施形態では、管状ノズル10は、送出通路480よりも大きい内径を有し、テーパー状の増加はコネクター490内で生じる。
【００７７】
図11は、図9に示されるものと類似した管状ノズル構成10を示している。図9とは対照的に、管状ノズル10および送出通路480は、互いに直接隣接する。
【００７８】
図12は、バルブステム470内の送出通路480と対比してより小さい内径を有する管状ノズル10を示している。この実施形態では、この直径変化を引き起こすテーパーは、コネクター490内および管状ノズル入口505内に存在する。
【００７９】
図13は、個別のコネクターを利用することなくバルブステム470内に直接接続するように構成された管状ノズル10を示している。図示されているように、ノズルの内径は、送出通路480の内径と対比してより小さく、したがって、テーパー領域505が存在する。
【００８０】
図14は、コネクター490を利用して送出通路480に連通した状態の管状ノズル10を示している。図9のときと同様に、そのような連通は、中間接続チャネル510を介して提供される。図14に示されるように、接続チャネル510は、直径が最初に減少し、続いて増加し、最小直径の部分でスロート515を形成する。
【００８１】
図15は、送出通路480内でバルブステム470に接続する管状ノズルを示している。
【００８２】
図16は、図11に示される実施形態と同じように送出通路480に連通した状態の管状ノズル10を示している。図16では、コネクター490は、有限の正方形の形状で表されているが；それにもかかわらず、当然のことながら、この構造体は非常に一般的に示されており、構成を変化させることは可能である。
【００８３】
図17は、一体型コネクター特徴部490を介してバルブステム470に直接接続された管状ノズル10を示している。
【００８４】
図18は、図10に示される実施形態と同じようにバルブステム470に連通した状態の管状ノズル10を示している。図18では、コネクター490はブロックとして表されているが、より大きな構造体(たとえばアクチュエーター本体)の一部分を表すことが可能である。
【００８５】
図19は、図16に示される実施形態と類似した管状ノズル/バルブステム構成を示している。図19では、追加のノズル支持部材520は、コネクター490の下方に存在し、管状ノズル10の両側に沿って同軸状に延在する。
【００８６】
図20〜24は、管状ノズルがキャニスターに連通した状態でありかつ複数のコイルを含むコイル巻き領域を含有するいくつかの実施形態を表している。これらの実施形態にかかわらず、当然のことながら、他のコイル巻き構成が本発明の範囲内にある。たとえば、コイル巻き領域は、1つのコイルだけを含んでいてもよいし、全コイルの一部分を含んでいてもよい。そのような実施形態は、経口吸入および経鼻吸入の両方の用途に利用可能である。
【００８７】
図20は、バルブステム180から上方に延在しかつコイル巻き領域530を含む管状ノズル10を表しており、各コイルがキャニスター110の直径に実質的に類似した直径を有するように、コイルがキャニスター110の外径を取り囲む。
【００８８】
図21は、キャニスター110の下端より下の位置にコイル巻き領域を含有する管状ノズルを示している。この実施形態に示されるように、コイルは、キャニスターの軸を規定する軸I1の周りに配置される。
【００８９】
図22は、キャニスター110より下の位置にコイル巻き領域530を有する管状ノズル10を示している。示されるように、コイルは、関連吸入器のマウスピースの中心軸と実質的に同一でありうる軸I2の周りに配置される。
【００９０】
図23は、バルブステム180から上方に延在し、かつキャニスターの上側部分の近傍の位置にコイル巻き領域530として存在する複数のコイルの状態で構成される、管状ノズル10を表している。図示されているように、コイルは、関連吸入器のマウスピースの中心軸と同一または実質的に同一でありうる軸I3の周りに配置される。
【００９１】
図24は、バルブステム180から上方に延在し、かつキャニスターの位置またはその近傍の位置にコイル巻き領域530の状態で存在する、管状ノズル10を表している。図示されているように、コイルは、実質的に、キャニスター110の長さを規定する軸に平行な単一平面内に、同心状に存在する。
【００９２】
先の実施形態に加えて、図25に示されるように、管状ノズル10がキャニスターの実質的に上端またはその上にある出口540を有するように、吸入器を作製することが可能である。矢印により示されるように、キャニスター軸I5に実質的にアラインメントさせられた位置から軸I5に実質的に垂直な位置まで出口540を移動させることができるように、管状ノズルは可撓性であってもよい。出口540は、図25に示される方向に加えて、いくつかの方向に方向付けることが可能である。
【００９３】
本発明に係る管状ノズルを利用する経鼻吸入器を表す実施形態を図26に示す。とくに、デバイスは、医薬用エアロゾル製剤を含有するキャニスター540と、バルブステム550と、送出通路560と、管状ノズル10と、を備える。さらに、キャニスターを作動させたときにキャニスター540に摺動可能に係合するようにハウジング570が存在し、そして管状ノズル10を内包する空隙580が存在する。この実施形態では、管状ノズル10は、送出通路560に対してノズルの近位端にあるテーパー部分590と、第1の曲線部分600と、第1の直線部分610と、第2および第3の曲線部分それぞれ620および625と、第2の直線部分630と、出口635と、を備える。
【００９４】
ハウジング570に接続されているのは、アクチュエーター640である。図示されているように、アクチュエーター640は、経鼻アダプター660と共に、外側に突出するウィングまたはフィンガーグリップ650を備える。さらに、空隙680がヘッド部分640に形成され、図示されるように管状ノズル10の一部分を収容する。その末端部分で、空隙680は、吐出オリフィスまたは空隙680の経鼻アダプター出口700の近傍で空隙直径の増加を生じるテーパー領域690を収容する。この実施形態では、管状ノズル10の端部は、吐出オリフィスまたは経鼻アダプター出口700からわずかに後退している。それにもかかわらず、管状ノズル端部は、吐出オリフィスまたは経鼻アダプター出口700と同一平面上または実質的に同一平面上にありうるか、あるいは図26に示される程度と異なる程度まで後退しうる。
【００９５】
当然のことながら、図26は単に経鼻吸入器の一実施形態を表すにすぎず、この実施形態の変更形態は本発明の範囲内に包含されうる。
【００９６】
経鼻吸入器は、一般に認められた方法に従って操作可能である。一例として、経鼻吸入器は、典型的には、外側に突出するウィングまたはフィンガーグリップおよび吸入器下端(710として示される)で、患者により抱持される。次に、患者が、外側に突出するウィングまたはフィンガーグリップを吸入器下端に対して下向きに押し込むと、吸入器が作動する。アクチュエーターを下方に動かすことにより、製剤がキャニスターを介して引き出され、経鼻アダプター中のノズルから射出されて患者の鼻腔内に入る。当然のことながら、経鼻吸入器は、患者の鼻腔に対して種々の角度に方向付けることが可能である。
【００９７】
経口および経鼻送達システムに関して、流体用量の医薬のアトマイゼーションおよび/またはエーロゾル化を支援するために、場合により、種々の実施形態を利用することが可能である。たとえば、一実施形態では、フローを増大した蒸気分率を有する状態にするのに必要な長さを減少させるために、管状ノズルに熱を加えてもよい。熱は種々の方法で導入可能であり、こうした方法としては、限定されるものではないが、対流(たとえば、ノズルに供給されるエアの質量流量を増大させることにより)、伝導(たとえば、管状ノズルの外面に接触した状態にある低抗線のような熱源を提供することにより)、または輻射(たとえば、赤外線で管状ノズルの外表面を照射することにより)が挙げられる。一実施形態では、管状ノズル出口から送出される流体の破壊を促進できるように、用量送達時に管状ノズルを振動させることにより、アトマイゼーションを支援することが可能である。振動は、多くの方法により導入可能である。たとえば、一実施形態では、振動は、長手方向であってもよいし(すなわち、ノズル出口軸の方向)、横方向であってもよい(すなわち、ノズル出口軸に垂直)。長手方向および横方向の振動の組合せを利用することもできる。
【００９８】
一般的には、吸入器デバイス内およびその表面上への望ましくない堆積が減少し、口腔咽頭内への望ましくない堆積が減少し、しかも肺に到達する医薬の量が増大するという点で、管状ノズルを利用する本発明の吸入器は有利であると考えられる。不連続部をもたせることなく曲直線の管状ノズルを利用したおかげで、不規則的幾何学形状(たとえば、急な変化、デッドフロー領域など)をもつノズルを利用した吸入器と対比して、より規則的に一貫性をもたせてキャニスターから流体流動を発生させることが可能であると考えられる。さらに、不連続部や流動方向に垂直な表面が存在しないため、医薬粒子の望ましくない堆積および後で吸入器により送達される用量の漏れを生じる可能性が実質的に防止されると考えられる。最後に、ノズル吐出開口から放出される時点での医薬/噴射剤製剤の用量の蒸気分率に影響を及ぼすことにより、医薬粒子のエーロゾル化が影響を受けると考えられる。言い換えれば、本発明の管状ノズルを用いることにより、従来のノズルと対比して吸入医薬送達の制御を改良できる可能性がある。
【実施例】
【００９９】
実施例
次に、以下の実施例により本発明についてさらに説明する。当然のことながら、そのような実施例は、本発明を具体的に説明することが目的であり、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【０１００】
種々の寸法の管状ノズルを有する本発明の吸入器の薬剤送達性能を、標準的なMDIおよび改良目標性能が得られるように改造されたアクチュエーターを有する標準的なMDIと比較した。改正USP(United States Pharmacopeia)スロートを備えたAndersenカスケードインパクター(Thermo Andersen, Smyrna, GA)中に28.3L/分の流量で各吸入器から射出された10ショットを捕集してカスケードインパクションにより、性能を決定した。スロートの水平断面の長さが標準的な97mmの長さではなく47mmの長さに作製されている点を除いて、スロートはUSP規格に適合した。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により、デバイス上、スロート上、およびインパクター上への薬剤堆積を決定した。
【０１０１】
実験装置中のスロートへの堆積は、患者の口咽頭への堆積に類似していると考えられ、微粒子質量(FPM)は、肺内の薬剤送達の目標領域への堆積に類似していると考えられる。微粒子質量は、ここでは、Andersonカスケードインパクターのステージ3、4、および5上に堆積されるスプレーの部分として定義される。デバイスへの堆積には、ノズル、アクチュエーター、およびバルブステムが含まれる。
【０１０２】
比較した吸入器はすべて、類似したキャニスターおよび計量バルブを使用したものであった。標準的なアクチュエーターは、従来の設計および材料である。改造した標準的なアクチュエーターは、標準的なアクチュエーターと同じように射出成形したものであるが、バルブステム送出通路からノズルオリフィスまでより滑らかな形状に造形された通路およびより小型のより短いオリフィスを有する。
【０１０３】
実施例1〜2
比較例
実施例1および2は、従来の吸入器を表し、表1および2に記載の寸法を有する。実施例1は、従来の設計および材料の標準的なアクチュエーターを表し、射出成形されたものである。実施例2は、実施例1のアクチュエーターと同じように射出成形された改造した標準的なアクチュエーターを表すが、バルブステムからオリフィスまでより滑らかな形状に造形された通路およびより小型のより短いオリフィスを有する。
【０１０４】
実施例3〜6
本発明のアクチュエーター
本発明のアクチュエーター(実施例3〜6)は、表1および2に示される寸法の管状ノズルを有する。実施例3の管状ノズルは、上向きに延在する直線部分を用いることなく、図5に示されるノズルと同じように構成され、ステンレス鋼で作製されている。実施例6の管状ノズルは、実施例3で利用したノズルのより長い変形体である。実施例4および5の管状ノズルは、図7に示されるノズルと同じように構成され、バルブステムからスロートまでの部分はステンレス鋼で作製され、スロートから出口までの部分はPTFEポリマーで作製されている。実施例4および5で利用したノズルは、ノズル出口から吐出される前にほとんどまたはすべての液体噴射剤が確実に蒸発するように十分な長さを有するものであった。表1および2の堆積値は、放出された薬剤粒子の分布を全用量に対するパーセントで示したものである。表に明記されていない堆積はいずれも、ステージ0、1、2、6、7上、またはステージ7の後に配置されたフィルター上に存在すると考えられるものであった。
【表１】
2006511257.tif 000003
【表２】
2006511257.tif 000004
【０１０５】
表1は、本発明の管状ノズルアクチュエーターおよび標準的なアクチュエーターのデバイスへの堆積が同等であることを示している。しかしながら、本発明の管状ノズルアクチュエーターは、標準的なアクチュエーターよりも少ないスロートへの堆積およびより多いFPMを呈する。表2は、従来の設計の改造では、スロートへの堆積が減少し、FPMが増大するが、デバイスへの堆積もまた有意に増大することを示している。FPMおよびスロートへの堆積の改善は、本発明の管状ノズルデバイスを用いたときに一般に認められる。
【０１０６】
多くの予想外の結果が本明細書に示されている。たとえば、FPMの改善度が、標準的なアクチュエーターと比較したときに、一連の管状ノズル寸法にわたり認められることは、予想外であった。他の驚くべき結果は、実施例4および5のように拡張された長さの管状ノズルを用いても、送達効率の増加が提供され、デバイスへの堆積の増加が比較的少ないということである。同様に驚くべきことは、実施例1の標準的なアクチュエーターと同一のオリフィス直径を有する実施例4に見られる性能改善である。最後に、これらの結果は、実施例1の標準的なアクチュエーターと比較したときに、管状ノズルアクチュエーターのFPM改善の限界が実施例2の改造した標準的なアクチュエーターよりも一般に予想外に高いことを示している。
【０１０７】
実施例7〜21
管状ノズルデバイス
本発明に係る実施形態(すなわち、実施例7〜18)および対照(すなわち、従来のノズル)の測定値およびパラメーターを表3に示す。
【表３】
2006511257.tif 000005
【０１０８】
上記の表に詳述されるように、ノズル1〜6は、タイプAノズルである。ノズル7〜12は、改良カスケードインパクション装置を用いてキシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンについて評価した、タイプBノズルである。
【０１０９】
Dinnerは、ノズルの非テーパー部分における管状ノズルの内径の測定値である。Lstraightは、管状ノズルのストレート部分の直線の長さの測定値である。Ltotalは、管状ノズルの全長の測定値である。管状ノズルの長さと内径との比が、ある好ましい範囲値内にあると、従来のノズルが抱える問題の少なくとも一部分が克服されるかまたは実質的に軽減されるという点で、Ltotal/Dinnerは、本発明の重要なパラメーターであると考えられる。体積(V)は、長さLtotalにわたる管状ノズルの内容積の測定値である。表面積internal(SAinternal)は、長さLtotalにわたるノズルの全内表面積の測定値である。比SAinternal/Vもまた、ある好ましい範囲内にあると、従来のノズルが抱える問題の少なくとも一部分が克服されるかまたは実質的に軽減されるという点で、本発明の重要なパラメーターであると考えられる。
【０１１０】
実施例22
本発明の管状ノズルを用いたときの薬剤堆積
薬剤製剤を調製し、フランス国のValoisから入手可能なModel OF60計量バルブを有するMDIに充填する。従来のアクチュエーターを用いてMDIを作動させた。同一のMDIおよびアクチュエーターでノズル1〜12および対照を使用した。異なるノズルを用いて、ThermoAnderson of Bedford, MAから入手可能な簡略型Thermo Andersen Cascade Impactor中に薬剤製剤を計量導入した。カスケードインパクターは、ヒト肺をシミュレーションして肺への薬剤送達を評価するために一般に使用される装置である。
【０１１１】
この場合、フィルターステージは、薬剤が有利に送達される肺の重要なより下側/より奥の領域への薬剤送達を表す。これとは対照的に、スロートに薬剤を送達するのは不利であると考えられる。なぜなら、そのような薬剤は、一般に、患者により呑み込まれ、多くの場合、望ましくない副作用を引き起こすからである。ステージ0、1、および2に送達される薬剤は、フィルターに薬剤を送達することならびにノズルおよびマウスピースへの薬剤堆積を減少させることならびにスロートへの薬剤送達を減少させることほど重要ではない。分析は、U.S. Pharmacopia試験規格およびガイドラインに従って行った。
【０１１２】
薬剤製剤は、エーロゾル薬剤製剤を調製するのに好適な温度および圧力で従来の混合方法により作製した。薬剤製剤は、2種の薬剤：微粉化キシナホ酸サルメテロールおよび微粉化プロピオン酸フルチカゾンを包含していた。賦形剤は、エーロゾル薬剤製剤中に組み込まなかった。用量の濃度は、約21μg/作動のキシナホ酸サルメテロールおよび220μg/作動のプロピオン酸フルチカゾンであった。バルク製剤は、約0.0483%w/wのキシナホ酸サルメテロール、0.3333%w/wのプロピオン酸フルチカゾン、および99.62%w/wのP134a噴射剤(1,1,1,2-テトラフルオロエタン)を包含していた。各作動時の量は、対照ノズルを有するMOIでは、約36.25μgのキシナホ酸サルメテロール(塩として)、250μgのプロピオン酸フルチカゾン、および75mg以下の噴射剤であった。
【０１１３】
ノズル1〜12および対照を有するMDIを用いて簡略型カスケードインパクターにより、実施例22の薬剤製剤を評価した。プロピオン酸フルチカゾンの結果を表4に示す。キシナホ酸サルメテロールの結果を表5に示す。ノズル、マウスピース、全デバイス、スロートプレート、ステージ0、ステージ1、ステージ2、およびフィルタープレート上の各薬剤の重量および同一性を、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)を用いて測定した。カスケードインパクターは、28.3リットル/分の流量に設定した。温度、圧力、および湿度は、周囲室内条件にあった。
【０１１４】
従来のノズルおよびマウスピースは一体成形されているので、すなわち、分離できないので、対照では、ノズル上およびマウスピース上の重量データを個別に測定することはできなかった。しかしながら、全デバイス上の薬剤堆積を測定した。それを表に示す。示されている重量は、各ノズルを用いて行った2〜8回の実験の平均重量である。
【０１１５】
同一のMDIを用いてノズル1〜12および対照に関して、この実施例に示される薬剤製剤を評価した。同一の改良型カスケードインパクション装置を用いて、薬剤の蓄積/送達を測定した。プロピオン酸フルチカゾンの結果を表4に示し、キシナホ酸サルメテロールの結果を表5に示す。
【表４】
2006511257.tif 000006
【表５】
2006511257.tif 000007
【０１１６】
患者に利用可能な放出薬剤の量を最大化するためにノズルおよびマウスピース(すなわち全デバイス)に蓄積されるパーセントをできるかぎりに小さくすることが有利であると考えられる。これとは対照的に、薬剤を呑み込んだり消化したりすることによる副作用の危険可能性および重症度を最小限に抑えるためにスロートに蓄積される薬剤のパーセントを最小限に抑えることが有利であると考えられる。また、(肺内の局所治療に供する場合)ステージ0、1、および2に薬剤を送達することにより得られる治療上の利点はもしあったとしてもごくわずかであると考えられるので、それらのステージに蓄積される薬剤のパーセントを最小限に抑えることが有利であると考えられる。さらに、ステージ0、1、および2に送達される薬剤がかりにごくわずかに存在したとしても、より下位のステージへの送達に利用することはできないと考えられる。
【０１１７】
最後に、患者に肺内の局所治療を施す場合、カスケードインパクション装置のより下位のステージに薬剤が送達され蓄積されることが望ましい。この実施例では、より下位のステージは、フィルターステージにより表される。喘息やCOPDなどのような呼吸症状は、より下位のステージで治療されるべきものと考えられるので、フィルターに送達され蓄積される薬剤は有利であろう。
【０１１８】
本発明において、ノズル1〜12は、従来のスプレーノズル(すなわち対照)を組み入れた従来のMDIよりも予想外に優れていると考えられる。より特定的には、一般に、両方の薬剤(すなわち、キシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾン)で、対照よりもノズル1〜12の方が、より高パーセントの放出薬剤をフィルターに送達/蓄積する。さらに、大多数のノズルは、対照よりも少ない薬剤をスロートに送達した。同様に、ノズル9を除いて、デバイス上への薬剤蓄積は対照よりも少なかった。デバイス上への放出薬剤の堆積/蓄積が減少すれば、気道の所望の治療位置への送達に利用可能な薬剤が増加する可能性があるので、これは有益であると考えられる。
【０１１９】
次に、以下の特許請求の範囲により本発明を記述する。以上に提示された実施形態は、本発明の範囲を限定するものではなく、そのような範囲を具体的に説明するものである。
【図面の簡単な説明】
【０１２０】
【図１】図1は、本発明に係る管状ノズルを示す図である。
【図２】図2は、本発明に係る管状ノズルを利用する医薬送達システムの断面図である。
【図３】図3は、本発明に係る管状ノズルを利用する医薬送達システムの断面図である。
【図４】本発明に係る種々の管状ノズルの側面図を示している。
【図５】本発明に係る種々の管状ノズルの側面図を示している。
【図６】本発明に係る種々の管状ノズルの側面図を示している。
【図７】本発明に係る種々の管状ノズルの側面図を示している。
【図８】本発明に係る種々の管状ノズルの側面図を示している。
【図９】本発明に係る送出通路に連通した状態の種々の管状ノズル入口の側面図を示している。
【図１０】本発明に係る送出通路に連通した状態の種々の管状ノズル入口の側面図を示している。
【図１１】本発明に係る送出通路に連通した状態の種々の管状ノズル入口の側面図を示している。
【図１２】本発明に係る送出通路に連通した状態の種々の管状ノズル入口の側面図を示している。
【図１３】本発明に係る送出通路に連通した状態の種々の管状ノズル入口の側面図を示している。
【図１４】本発明に係る送出通路に連通した状態の種々の管状ノズル入口の側面図を示している。
【図１５】本発明に係る送出通路に連通した状態の種々の管状ノズル入口の側面図を示している。
【図１６】本発明に係る送出通路に連通した状態の種々の管状ノズル入口の側面図を示している。
【図１７】本発明に係る送出通路に連通した状態の種々の管状ノズル入口の側面図を示している。
【図１８】本発明に係る送出通路に連通した状態の種々の管状ノズル入口の側面図を示している。
【図１９】本発明に係る送出通路に連通した状態の種々の管状ノズル入口の側面図を示している。
【図２０】本発明に係る管状ノズルを装着して利用する種々の医薬キャニスターを示している。
【図２１】本発明に係る管状ノズルを装着して利用する種々の医薬キャニスターを示している。
【図２２】本発明に係る管状ノズルを装着して利用する種々の医薬キャニスターを示している。
【図２３】本発明に係る管状ノズルを装着して利用する種々の医薬キャニスターを示している。
【図２４】本発明に係る管状ノズルを装着して利用する種々の医薬キャニスターを示している。
【図２５】本発明に係る管状ノズルを装着して利用する種々の医薬キャニスターを示している。
【図２６】図26は、本発明に係る医薬送達システムの断面図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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