(57)【要約】本発明の実施形態に従って、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体が提供される。本発明は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）媒介性障害（特に子宮内膜症および急性黄斑変性障害）の処置において有用な式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物の使用およびこれらの化合物を含有する薬学的組成物に関する。本発明はまた、ＶＥＧＦインヒビターを含む、急性黄斑変性障害の処置のための局所系に関する。
2006513202.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物であって：
【化１】
2006513202.tif 000047
ここで：
Ｑは、必要に応じて置換された、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルコキシ基、アルキルチオ基、アラルキルチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボキシル基、カルボキシルアルキル基、エステル化カルボキシル基、アルキルスルホキシル基、アルキルスルホニル基、ニトロ基、カルボニトリル基、カルボ−アルコキシ基、カルボ−アリールオキシ基、または複素環式基であり；
Ａは、単結合またはアルキレンであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり；
ｐは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
ｎは、０〜１０の整数であり；
ｍは、０〜１０の整数であり；
Ｗは、必要に応じて置換された、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルコキシ基、アルキルチオ基、アラルキルチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボキシル基、カルボキシルアルキル基、エステル化カルボキシル基、アルキルスルホキシル基、アルキルスルホニル基、ニトロ基、カルボニトリル基、カルボ−アルコキシ基、カルボ−アリールオキシ基、または複素環式基であり；
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ２は、独立にＨまたはアルキルであり；そして
Ｒ３は、Ｈまたはアルキルである；
化合物であるか、またはこれらの薬学的に受容可能な誘導体。
【請求項２】
式（ＩＩ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、単結合である、請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、Ｏである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、Ｓであり、そしてＺが、ＮＲ３である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、Ｈである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ｐ＝１である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｑ＝０である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎ＋ｍの合計が、２〜１０の整数である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎ＋ｍの合計が、４である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎ＝２でありかつｍ＝２である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、Ｈである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、Ｈである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑが、必要に応じて置換された、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、カルボキシル基、カルボキシルアルキル基、エステル化カルボキシル基、アルキルスルホニル基または複素環式基である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｑが、必要に応じて置換された、アリール基または複素環式基を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｑが、必要に応じて置換された、アリール基または複素環式基である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｑが、必要に応じて置換されたフェニルを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｑが、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｑが、必要に応じて置換されたフラニルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｑが、必要に応じて置換されたチエニルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｑが、表１に示されるラジカルより選択されるラジカルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【表１−１】
2006513202.tif 000048
【表１−２】
2006513202.tif 000049
【表１−３】
2006513202.tif 000050
【表１−４】
2006513202.tif 000051
【表１−５】
2006513202.tif 000052
【表１−６】
2006513202.tif 000053
【請求項２２】
Ｑが、Ｑ６、Ｑ７またはＱ１０である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｗが、必要に応じて置換された、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルコキシ基、アルキルチオ基、アラルキルチオ基、カルボキシル基、カルボキシルアルキル基、エステル化カルボキシル基、アルキルスルホニル基、カルボ−アルコキシ基、カルボ−アリールオキシ基または複素環式基である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｗが、必要に応じて置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基または複素環式基である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｗが、必要に応じて置換された、アリール基または複素環式基を含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｗが、必要に応じて置換された、アリール基または複素環式基である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｗが、必要に応じて置換されたフェニルを含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｗが、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｗが、必要に応じてフェニル環において置換されたベンジル基である、請求項１〜２５または２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
式（ＩＩＩ）；
【化２】
2006513202.tif 000054
を有する、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物であって、以下：
Ｎ−［５−（アミノカルボニル）−２−メトキシフェニル］−２−｛１−［（４，７−ジメチルピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（アミノカルボニル）−２−メトキシフェニル］−２−［１−（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）−４−ピペリジニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（アミノカルボニル）−２−メトキシフェニル］−２−［１−（３−フェニル−２−プロピノイル）−４−ピペリジニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−（１−｛［２−（アリルスルファニル）−３−ピリジニル］カルボニル｝−４−ピペリジニル）−Ｎ−［５−（アミノカルボニル）−２−メトキシフェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（アミノカルボニル）−２−メトキシフェニル］−２−｛１−［（２−クロロフェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（アミノカルボニル）−２−メトキシフェニル］−２−｛１−［（３，４−ジメチルフェノキシ）アセチル］−４−ピペリジニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（アミノカルボニル）−２−メトキシフェニル］−２−［１−（｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アミノ｝カルボノチオイル）−４−ピペリジニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
または
Ｎ−［５−（アミノカルボニル）−２−メトキシフェニル］−２−（１−｛［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
から選択される、化合物。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物であって、以下：
【化３】
2006513202.tif 000055
から選択される、化合物。
【請求項３３】
疾患の処置方法における使用のための、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
治療または診断における使用のための、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
ＶＥＧＦ媒介性障害を処置するための医薬の製造に対する請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３６】
状態が、子宮内膜症または癌である、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
ＶＥＧＦ媒介性障害を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物の有効用量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３８】
請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物を、薬学的に受容可能な希釈剤と組み合わせて含有する薬学的組成物。
【請求項３９】
急性黄斑変性障害を処置するための医薬の製造に対するＶＥＧＦインヒビターの使用。
【請求項４０】
前記ＶＥＧＦインヒビターが、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物である、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
急性黄斑変性障害を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に有効用量のＶＥＧＦインヒビターを投与する工程を包含する、方法。
【請求項４２】
前記ＶＥＧＦインヒビターが、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
急性黄斑変性障害の処置のための局所投与のためのＶＥＧＦインヒビター。
【請求項４４】
請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物である、請求項４３に記載のＶＥＧＦインヒビター。
【請求項４５】
ＶＥＧＦインヒビターを含む、急性黄斑変性障害の処置のための局所系。
【請求項４６】
前記ＶＥＧＦインヒビターが、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物である、請求項４５に記載の局所系。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）媒介性障害の処置において有用である化合物に関する。特に、本発明は、子宮内膜症を処置することにおいて有用な化合物に関する。特に、本発明はまた、これらの化合物の使用およびこれらの化合物を含有する薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
脈管形成および血管形成は、種々の生理学的プロセス（例えば、胚発生、創傷治癒、器官再生および女性生殖プロセス）において重要な役割を果たす。非調節性の血管形成は、多くの疾患状態において生じる。これらは、良性の状態（例えば、子宮内膜症）を含むが、しかし命を脅かす状態（例えば、悪性腫瘍）もまた含む。非調節性の血管形成が存在する多様な疾患状態は、血管形成依存性疾患または血管形成関連疾患として一緒にグループ化されている（ＫｌａｇｓｂｕｒｎおよびＳｏｋｅｒ，１９９３，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ３（１０）：６９９−７０２；Ｆｏｌｋｍａｎ，１９９１，Ｊ．Ｎａｔｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８２：４−６；Ｗｅｉｄｎｅｒら，１９９１，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２４：１−５．ＦｏｌｋｍａｎおよびＳｈｉｎｇ，１９９２，Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍ．２６７（１６）：１０９３１−３４）。
【０００３】
インビトロでの内皮細胞成長促進活性を有するいくつかのポリペプチドが、同定されているが、しかしＶＥＧＦは、内皮細胞特異的マイトジェンであると報告されている（ＦｅｒｒａｒａおよびＨｅｎｚｅｌ，１９８９，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１６１：８５１−８５８；Ｖａｉｓｍａｎら，１９９０，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１９４６１−１９５６６）。
【０００４】
ＶＥＧＦは、成長因子の中で血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）スーパーファミリーに属する二量体糖タンパク質のファミリーである。ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−ＣおよびＶＥＧＦ−Ｄに加えて、いわゆる胎盤成長因子（ＰlＧＦ）が存在する。これらの成長因子についてのいくつかの遺伝子は、異なるアイソフォームとして発現され得る。例えば、ＶＥＧＦ−Ａ遺伝子は、多くのアイソフォーム（最も一般的なメッセンジャーＲＮＡがコードする、１２１アミノ酸、１６５アミノ酸および１８９アミノ酸）に差次的にスプライシングされる。本発明に記載される化合物は、ＶＥＧＦファミリーに対して、およびおそらく、より高いかまたはより低い程度で他の関連するファミリーに対して阻害活性を有する可能性がある。
【０００５】
従って、ＶＥＧＦの活性およびその新しい血管の形成の刺激を阻害する能力は、多くの臨床状態のための選択的薬学的アプローチを意味する。
【０００６】
上記のように、ＶＥＧＦが役割を果たす１つの疾患は、子宮内膜症である。子宮内膜症は、子宮腔の外側の子宮内膜細胞の存在から生じる疾患に名付けられた名称である。この疾患は、女性をその出産可能な年月の間に冒し、有害な社会的結果、性的結果および生殖的結果を伴う。子宮内膜症は、最も一般に遭遇する婦人科の疾患の１つとして提唱されており、一般人口における子宮内膜症の発症率は約５％であると見積もられているが、３０代および４０代の女性の少なくとも２５％が、この疾患による子宮内膜の病変を有する。
【０００７】
子宮内膜症の発症および維持は、逆行性月経後の異所性部位（最も一般的には、骨盤腹膜および卵巣）での子宮内膜細胞の確立およびその後の持続的成長を含む（ＴｈｏｍａｓおよびＰｒｅｎｔｉｃｅ（１９９２）Ｒｅｐｒｏ．Ｍｅｄ．Ｒｅｖ．（１）：２１−３６を参照のこと）。自家の非悪性異所性組織の着床は、独特の現象であり、異常な宿主応答がこの疾患を発症する女性において存在し得ることを示唆する。この理論は、子宮内膜組織の供給源としての逆行性月経はよくある出来事にもかかわらず、少数の女性のみが、この疾患を発現するという事実によって支持される。
【０００８】
子宮内膜症の原因について提唱される多くの理論があり、そして腹水の種々の細胞性成分および生化学的成分が、この疾患の病原性について重要な役割を果たすと報告されている。液性免疫および細胞媒介性免疫の両方の複数の局面における変化もまた、罹患する個体において報告されている。
【０００９】
子宮内膜症の遺伝的局面が、いくつかの研究において研究されている（ＭｏｅｎおよびＭａｇｎｕｓ（１９９３）Ａｃｔａ  Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ．，７２：５６０−５６４；Ｋｅｎｎｅｄｙら（１９９５）Ｊ．Ａｓｓｉｓｔ．Ｒｅｐｒｏ．Ｇｅｎ．，１２（１）：３２−３５；Ｍａｌｉｎａｋら（１９８６）Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．，１３７（３）：３３２−３３７；Ｔｒｅｌｏａｒら，（１９９９）Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ  ７１（４）７０１−７１０）。これらの研究に基づいて、子宮内膜症は部分的に遺伝的な根拠を有すると仮説立てられている。しかしながら、この疾患の正確な病因は、未だ不明のままである。
【００１０】
子宮内膜組織の増殖および発達は、エストロゲンの存在に依存するようである。従って、異所性部位での子宮内膜移植物の成長を減じるために体のエストロゲン量を減ずる薬物が開発されている。戦略は、妊娠の擬態、避妊薬を用いた排卵の阻止、プロゲステロンの作用のブロックおよび閉経期の擬態を含む。これらの薬物のいくつかは、成功を証明しているが、これらの薬物の多くは、閉経後様副作用および不妊症を含む不快な副作用を引き起こし、このことは、副作用が永久化することを回避するために処置は中断されなければならないことを意味する。さらに、現在までに記述される全ての薬物は、この疾患の症状を軽減することによって作用し、いかなる意味においても治療的でない。疾患の症状が窮地におかれている場合、これは、患者を永久的に薬物に依存させる。
【００１１】
現在、長期にわたり有効である子宮内膜症の唯一の処置としては、手術が挙げられる。従って、子宮内膜症に対する有効な予防価値、治療価値および診断価値を有する薬剤の発見についての大きな必要性が残っている。
【００１２】
血管透過性因子としてもまた公知であるＶＥＧＦは、腫瘍によって分泌され（Ｄｖｏｒａｋ，Ｈ．ら，（１９７９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２２，１６６−１７４）；これは、血管の形成（血管形成）を促進する多機能性サイトカインである。ほとんどの腫瘍の成長は、適切な血液供給の発達に依存し、従って、ＶＥＧＦの阻害による血管形成の阻止は、抗癌薬の開発のための可能性のある戦略を提供する。
【００１３】
ＶＥＧＦの発現は、予後不良と相関があり（Ｔａｂｏｎｅ，Ｍ．Ｄ．ら，（２００１）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，７，５３８−５４３）、そして腎細胞癌（Ｓｌａｔｏｎ，Ｊ．Ｗ．ら，（２００１）Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈ．，１５８，７３５−７４３）、乳癌（Ａｄａｍｓ，Ｊ．ら，（２０００）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６０，２８９８−２９０５）、頭部および首の扁平上皮細胞癌（Ｍｉｎｅｔ，Ｈ．ら，（２０００）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８３，７７５−７８１）、膀胱癌（Ｉｎｏｕｅ，Ｋ．ら，（２０００）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６，４８６６−４８７３）、食道癌（Ｓｈｉｈ，Ｃ．Ｈ．ら，（２０００）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６，１１６１−１１６８）、骨肉腫（Ｋａｙａ，Ｍ．ら，（２０００）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６，５７２−５７７）、結腸癌（Ｃａｓｃｉｎｕ，Ｓ．ら，（２０００）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６，２８０３−２８０７）、卵巣癌（Ｓｈｅｎ，Ｇ．Ｈ．ら，（２０００）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８３，１９６−２０３）、子宮頚癌（Ｌｏｎｃａｓｔｅｒ，Ｊ．Ａ．ら，（２０００）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８３，６２０−６２５）、軟部組織肉腫（Ｙｕｄｏｈ，Ｋ．ら，（２００１）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８４，１６１０−１６１５），星状細胞腫（Ａｂｄｕｌｒａｕｆ，Ｓ．Ｉ．ら，（１９９８）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．，８８，５１３−５２０）および前立腺癌（Ｂｏｒｒｅ，Ｍ．ら，（２０００）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６，１８８２−１８９０）において検出されている。ゆえに、ＶＥＧＦの阻害およびそれによる腫瘍の血管新生化される能力の低下は、単独または他の処置（例えば、化学療法または放射線治療）との併用のいずれかでこれらの腫瘍および他のヒトおよび動物の腫瘍において臨床的有用性を有し得る。
【００１４】
多くの非腫瘍性臨床的徴候は、血管形成の異常な増加を含み、本明細書中に記載される発明は、治療的介入のための基盤となり得る。黄斑変性症および網膜症は、老化プロセスの結果として起こり得るか、または他の疾患（特に、糖尿病）の結果として起こり得る。高レベルのＶＥＧＦが、これらの状態に関与している（Ｆｕｎａｔｓｕ，Ｈ．ら，（２００２）Ｊ．Ｃａｔａｒａｃｔ  Ｒｅｆｒａｃｔ．Ｓｕｒｇ．２８，１３５５；Ｎｏｍａ，Ｈ．ら，（２００２）Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１２０，１０７５−８０）。ＶＥＧＦの阻害は有用であり得（Ａｉｅｌｌｏ，Ｌ．Ｐ．（１９９７）Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｒｅｓ．，２９，３５４−６２）、そして特に、糖尿病性網膜症の初期段階で起きる浮腫を防止し得る（Ｌｕ，Ｍ．ら，（２００２）Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．，１５，６９−７９）ことが、示唆されている。糖尿病性腎症および糖尿病性神経障害は、網膜症と共通する一般的な生化学的機能障害を有し得（Ｔｉｌｔｏｎ，Ｒ．Ｇ．（２００２）Ｍｉｃｒｏｓｃ．Ｒｅｓ．Ｔｅｃｈ．，５７，３９０−４０７）、そして抗ＶＥＧＦ薬学的アプローチが、適切であり得る。
【００１５】
ＶＥＧＦの阻害はまた、アテローム（Ｂｌａｎｎ，Ａ．Ｄ．，（２００２）Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．１０２，１８７−９４）ならびに慢性関節リウマチ（Ａｆｕｗａｐｅ，Ａ．Ｏ．，（２００２）Ｈｉｓｔｏｌ．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ．，１７，９６１−７２）および乾癬（Ｃｒｅａｍｅｒ，Ｄ．ら，（２００２）Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１３８，７９１−６）における適切な治療的戦略であり得；ＶＥＧＦは、いずれの状態の病原にも関与している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
ＶＥＧＦ関連障害の処置において有用である化合物を提供することが、本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
（発明の要旨）
本発明の第１の実施形態に従って、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体が提供される：
【００１８】
【化４】
2006513202.tif 000003
ここで：
Ｑは、必要に応じて、置換されたアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルコキシ基、アルキルチオ基、アラルキルチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボキシル基、カルボキシルアルキル基、エステル化カルボキシル基、アルキルスルホキシル基、アルキルスルホニル基、ニトロ基、カルボニトリル基、カルボ−アルコキシ基、カルボ−アリールオキシ基、または複素環式基であり；
Ａは、単結合またはアルキレンであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり；
ｐは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
ｎは、０〜１０の整数であり；
ｍは、０〜１０の整数であり；
Ｗは、必要に応じて、置換されたアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルコキシ基、アルキルチオ基、アラルキルチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボキシル基、カルボキシルアルキル基、エステル化カルボキシル基、アルキルスルホキシル基、アルキルスルホニル基、ニトロ基、カルボニトリル基、カルボ−アルコキシ基、カルボ−アリールオキシ基、または複素環式基であり；
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ２は、独立にＨまたはアルキルであり；そして
Ｒ３は、Ｈまたはアルキルである。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な誘導体」は、任意の薬学的に受容可能な塩、さらなる化合物、またはレシピエントへ投与する際に、直接的または非直接的であろうと、本発明の化合物または薬学的に受容可能な代謝産物を提供可能な任意の他の化合物を意味する。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な代謝産物」は、本発明の化合物によって示される生物学的活性をもたらす本発明の化合物の代謝産物または残留物を意味する。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」は、無機酸および無機塩基または有機酸および有機塩基を含む薬学的に受容可能な無毒性の酸および塩基から調製される塩を言う。
【００２２】
このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、およびリン酸である。適切な有機酸は、例えば、有機酸の脂肪族、芳香族、カルボキシルおよびスルホンのクラスより選択され得、これらの例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルゲン酸、およびガラクツロン酸である。このような無機塩基の例としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛から作られる金属塩が挙げられる。適切な有機塩基は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインより選択され得る。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、分枝状または非分枝状の、環式または非環式の、飽和または不飽和の（例えば、アルケニルまたはアルキニル）ヒドロカルビルラジカルを意味する。環式である場合、アルキル基は、好ましくは、Ｃ３〜Ｃ１２であり、より好ましくは、Ｃ５〜Ｃ１０であり、より好ましくは、Ｃ５、Ｃ６またはＣ７である。非環式である場合、アルキル基は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ１０であり、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６であり、より好ましくは、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチルまたは三級ブチル）またはペンチル（ｎ−ペンチルおよびイソプロピルを含む）であり、より好ましくはメチルである。従って、本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、アルキル（分枝状または非分枝状）、アルケニル（分枝状または非分枝状）、アルキニル（分枝状または非分枝状）、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルを含むことが、理解される。
【００２４】
一般的に、飽和ヒドロカルビルラジカルが、好ましい。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、用語「低級アルキル」は、分枝状または非分枝状の、環式または非環式の、飽和または不飽和の（例えば、アルケニルまたはアルキニル）ヒドロカルビルラジカルを意味し、環式低級アルキル基は、Ｃ５、Ｃ６またはＣ７であり、そして非環式低級アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６であり、すなわち、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）またはブチル（ｎ−ブチル、イソブチルまたは三級ブチル）であり、より好ましくは、メチルである。
【００２６】
アルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。置換されている場合、一般的に、１〜３個の置換基が存在し、好ましくは、１〜２個の置換基が存在する。置換基としては、以下が挙げられ得る：ハロゲン原子およびハロメチル基（例えば、ＣＦ３およびＣＣｌ３）；酸素を含む基（例えば、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ、アルコキシ、アルコイル、アルコイルオキシ、アリールオキシ、アリールオイルおよびアリールオイルオキシ）；窒素を含む基（例えば、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アジド、ニトラトおよびニトロ）；イオウを含む基（例えば、チオール、アルキルチオール、スルホニルおよびスルホキシド）；複素環式基を含む１個以上のヘテロ原子（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、イソインダゾリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサジニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、カルボリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびピリミジニル）；アルキル基（これは、置換された基であり得る）；およびアリール基（これは、例えば、フェニルおよび置換されたフェニルのように置換された基であり得る）。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキレン」は、分枝状または非分枝状の、環式または非環式の、飽和または不飽和の（例えば、アルケニレンまたはアルキニレン）ヒドロカルビレン（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌｅｎｅ）ラジカルを意味する。環式である場合、アルキレン基は、好ましくは、Ｃ３〜Ｃ１２であり、より好ましくは、Ｃ５〜Ｃ１０であり、より好ましくは、Ｃ５〜Ｃ７である。非環式である場合、アルキレン基は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ１６であり、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４であり、より好ましくは、メチレンである。
【００２８】
アルキレン基は、置換されていてもまたは非置換でもよく、好ましくは、非置換であり得る。置換されている場合、一般的に、１〜３個の置換基が存在し、好ましくは、１個の置換基が存在する。置換基としては、以下が挙げられ得る：ハロゲン原子およびハロメチル基（例えば、ＣＦ３およびＣＣｌ３）；酸素を含む基（例えば、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ、アルコキシ、アルコイル、アルコイルオキシ、アリールオキシ、アリールオイルおよびアリールオイルオキシ）；窒素を含む基（例えば、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アジド、ニトラトおよびニトロ）；イオウを含む基（例えば、チオール、アルキルチオール、スルホニルおよびスルホキシド）；複素環式基を含む１個以上（好ましくは、１個）のヘテロ原子（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、イソインダゾリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサジニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニルおよびカルボリニル）；アルキル基（これは、置換された基であり得る）；およびアリール基（これは、例えば、フェニルおよび置換されたフェニルのように置換された基であり得る）。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、用語「アリール」は、環式または二環式の芳香族基（例えば、フェニルまたはナフチル）を意味する。Ｃ６−１２（例えば、Ｃ６−１０）アリール基が、好ましい。アリール基は、置換されていても非置換であってもよく、好ましくは、非置換であり得る。置換されている場合、一般的に、１〜３個の置換基が存在し、好ましくは、１個の置換基が存在する。置換基としては、以下が挙げられ得る：ハロゲン原子およびハロメチル基（例えば、ＣＦ３およびＣＣｌ３）；酸素を含む基（例えば、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ、アルコキシ、アルコイル、アルコイルオキシ、アリールオキシ、アリールオイルおよびアリールオイルオキシ）；窒素を含む基（例えば、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アジド、ニトラトおよびニトロ）；イオウを含む基（例えば、チオール、アルキルチオール、スルホニルおよびスルホキシド）；複素環式基を含む１個以上（好ましくは、１個）のヘテロ原子（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、イソインダゾリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサジニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニルおよびカルボリニル）；アルキル基（これは、置換された基であり得る）；およびアリール基（これは、例えば、フェニルおよび置換されたフェニルのように置換された基であり得る）。
【００３０】
本明細書中で使用される場合、用語「複素環式」は、飽和もしくは不飽和の環式基または二環式基を含む１個以上のヘテロ原子（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、イソインダゾリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサジニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、カルボリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびピリミジニル）を意味する。
【００３１】
用語「複素環式基」はまた、以下：
【００３２】
【化５】
2006513202.tif 000004
に由来する基を含む。５〜１２（例えば、５〜１０）個の原子を含む複素環式基が、好ましい。複素環式基は、好ましくは、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む。好ましいヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳである。
【００３３】
複素環式基は、置換されていても非置換でもよく、好ましくは、非置換であり得る。置換されている場合、一般的に、１〜３個の置換基が存在し、好ましくは、１個の置換基が存在する。置換基としては、以下が挙げられ得る：ハロゲン原子およびハロメチル基（例えば、ＣＦ３およびＣＣｌ３）；酸素を含む基（例えば、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ、アルコキシ、アルコイル、アルコイルオキシ、アリールオキシ、アリールオイルおよびアリールオイルオキシ）；窒素を含む基（例えば、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アジド、ニトラトおよびニトロ）；イオウを含む基（例えば、チオール、アルキルチオール、スルホニルおよびスルホキシド）；複素環式基を含む１個以上（好ましくは、１個）のヘテロ原子（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、イソインダゾリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサジニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニルおよびカルボリニル）；アルキル基（これは、置換された基であり得る）；およびアリール基（これは、例えば、フェニルおよび置換されたフェニルのようにそれ自体が置換された基であり得る）。
【００３４】
複素環式基（これは、それ自体が置換基である）が、置換されている場合、それは、好ましくは、低級アルキルで置換され、より好ましくは、メチルで置換される。
【００３５】
本明細書中で使用される場合、用語「アラルキル」は、アリール−アルキル−（例えば、ベンジル）を意味する。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−を意味する。本明細書中で使用される場合、「低級アルコキシ」は、低級アルキル−Ｏ−を意味する。本明細書中で使用される場合、用語「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−を意味する。本明細書中で使用される場合、用語「アラルコキシ」は、アラルキル−Ｏ−を意味する。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、窒素を含む基である置換基は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ４および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４２を含み、ここでＲ４は、必要に応じて、独立に置換されたアルキルまたは置換されたアリール（好ましくは、アルキル）である。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、イオウを含む基である置換基は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｈおよび−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４を含み、ここでＲ４は、必要に応じて、置換されたアルキルまたは置換されたアリール（好ましくは、アルキル）である。
【００３９】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロゲン」は、フッ素ラジカル、塩素ラジカル、臭素ラジカルまたはヨウ素ラジカルを意味し、好ましくは、フッ素ラジカルまたは塩素ラジカルを意味する。
【００４０】
式（ＩＩ）の本発明の化合物が、好ましい。
【００４１】
好ましくは、Ａは、単結合である。
【００４２】
好ましくは、Ｘは、Ｏである。あるいは、ＸはＳであり、かつＺはＮであることが、好ましい。
【００４３】
好ましくは、Ｘは、Ｏである。あるいは、ＸはＳであり、かつＺはＮＲ３であることが、好ましい。
【００４４】
好ましくは、Ｒ３は、Ｈである。
【００４５】
好ましくは、ｐ＝１である。
【００４６】
好ましくは、ｑ＝０である。
【００４７】
好ましくは、ｎ＋ｍの合計は、２〜１０の整数であり、より好ましくは、２〜６の整数であり、より好ましくは、２〜４の整数であり、より好ましくは、３または４であり、最も好ましくは、４である。
【００４８】
好ましくは、ｎは、０〜３であり、好ましくは、２である。
【００４９】
好ましくは、ｍは、０〜３であり、好ましくは、２である。
【００５０】
好ましくは、ｎ＝２であり、ｍ＝２である。
【００５１】
好ましくは、Ｒ１は、Ｈである。
【００５２】
好ましくは、各Ｒ２は、Ｈである。
【００５３】
置換基Ｑおよび置換基Ｗは、置換されていても非置換でもよい。置換されている場合、一般的に、１〜３個の置換基が存在し、好ましくは、１〜２個の置換基が存在する。置換基としては、以下が挙げられ得る：ハロゲン原子およびハロメチル基（例えば、ＣＦ３およびＣＣｌ３）；酸素を含む基（例えば、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ、アルコキシ、アルコイル、アルコイルオキシ、アリールオキシ、アリールオイルおよびアリールオイルオキシ）；窒素を含む基（例えば、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アジド、ニトラトおよびニトロ）；イオウを含む基（例えば、チオール、アルキルチオール、スルホニルおよびスルホキシド）；複素環式基を含む１個以上のヘテロ原子（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、イソインダゾリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサジニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、カルボリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびピリミジニル）；アルキル基（これは、置換された基であり得る）；およびアリール基（これは、例えば、フェニルおよび置換されたフェニルのように置換された基であり得る）。
【００５４】
好ましくは、Ｑは、必要に応じて、置換されたアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、カルボキシル基、カルボキシルアルキル基、エステル化カルボキシル基、アルキルスルホニル基または複素環式基である。
【００５５】
より好ましくは、Ｑは、必要に応じて、置換されたアリール基または複素環式基を含む。さらにより好ましくは、Ｑは、必要に応じて、置換されたアリール基または複素環式基である。好ましいアリール基は、フェニルである。好ましい複素環式基は、不飽和複素環式基であり、より好ましくは、単環式の不飽和複素環式基である。
【００５６】
置換されている場合、Ｑは、好ましくは、以下のうちの１個以上（例えば、１個、２個または３個）によって、独立に置換される：ハロゲン；トリハロメチル；
【００５７】
【化６−１】
2006513202.tif 000005
またはハロゲン、トリハロメチル、
【００５８】
【化６−２】
2006513202.tif 000006
のうちの１個以上（例えば、１個、２個または３個、好ましくは、１個）で置換されたアルキル（好ましくは、メチル）。Ｙは、独立に、Ｏ、ＳまたはＮＲ５であり、そしてＲ５は、独立に、Ｈであるか、または必要に応じて、置換されたアルキル基、アリール基または複素環式基（好ましくは、Ｈまたはアルキル基）である。より好ましくは、置換基は、以下である：ハロゲン；トリハロメチル；
【００５９】
【化７】
2006513202.tif 000007
またはハロゲン、トリハロメチル、
【００６０】
【化８】
2006513202.tif 000008
のうちの１個以上（例えば、１個、２個または３個、好ましくは、１個）で置換されたアルキル（好ましくは、メチル）。さらにより好ましい置換基は、以下である：ハロゲン；
【００６１】
【化９】
2006513202.tif 000009
または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２で置換されたアルキル（好ましくは、メチル）。さらにより好ましい置換基は、−Ｃｌ、−ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２および−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【００６２】
Ｑが−Ｒ５により置換される場合、Ｒ５が、必要に応じて、置換された複素環式基であり、好ましくは、不飽和複素環式基であり、好ましくは、単環式不飽和複素環式基（例えば、オキサゾリル、テトラゾリルまたは低級アルキル（例えば、メチル）で置換されたオキサゾリル）であることが、好ましい。
【００６３】
好ましくは、Ｑは、必要に応じて、１個、２個または３個の置換基（好ましくは、２個の置換基）で置換された複素環式基である。Ｑが複素環式基である場合、それは、好ましくは、チエニル（例えば、２−チエニル）またはフラニル（例えば、２−フラニル）である。
【００６４】
好ましくは、Ｑは、必要に応じて、１個、２個または３個の置換基（好ましくは、２個の置換基）で置換されたフェニル基である。好ましくは、Ｑは、アルコキシ基、アミド基、カルボキシ基、カルボキシルアルキル基、アルコキシ基、シアノ基、ハロゲンおよび複素環式基より選択される少なくとも１個の置換基を有するフェニル基である。
【００６５】
好ましくは、Ｑは、メトキシ、シアノ、塩素、フッ素、オキサゾリル、テトラゾリル、低級アルキルで置換されたオキサゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒより選択される少なくとも１個の基で置換されたフェニル基であり、ここでＲは、低級アルキルであり、好ましくはメチルである。
【００６６】
Ｑは、チオフェニルであり得る。好ましくは、Ｑは、メトキシ基、シアノ基、塩素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ基で置換されたチオフェニルであり、ここでＲは、低級アルキルであり、好ましくはメチルである。
【００６７】
Ｑは、フラニルであり得る。好ましくは、Ｑは、メトキシ基、シアノ基、塩素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ基で置換されたフラニルであり、ここでＲは、低級アルキルであり、好ましくはメチルである。
【００６８】
Ｑは、チエニルであり得る。好ましくは、Ｑは、必要に応じて、メトキシ基、シアノ基、塩素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ基で置換されたチエニルであり、ここでＲは、低級アルキルであり、好ましくはメチルである。
【００６９】
好ましくは、Ｑは、表１に示されるラジカルより選択されるラジカルである。（−ＮＨ−−−）で示される連結する窒素原子は、ラジカルＱの一部を形成しないことが、理解される。
【表Ａ−１】
2006513202.tif 000010
【００７０】
【表Ａ−２】
2006513202.tif 000011
【００７１】
【表Ａ−３】
2006513202.tif 000012
【００７２】
【表Ａ−４】
2006513202.tif 000013
【００７３】
【表Ａ−５】
2006513202.tif 000014
【００７４】
好ましいＱは、Ｑ６、Ｑ７およびＱ１０である。
【００７５】
好ましいＱは、５−カルバモイル−２−メトキシ−フェニルである。
【００７６】
好ましくは、Ｗは、必要に応じて、置換されたアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルコキシ基、アルキルチオ基、アラルキルチオ基、カルボキシル基、カルボキシルアルキル基、エステル化カルボキシル基、アルキルスルホニル基、カルボ−アルコキシ基、カルボ−アリールオキシ基または複素環式基である。より好ましくは、Ｗは、必要に応じて、置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基または複素環式基である。好ましいアリール基は、フェニルである。好ましい複素環式基は、不飽和複素環式基であり、より好ましくは、単環式の不飽和複素環式基である。
【００７７】
Ｗが、置換されたアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基である場合、それは、好ましくは、必要に応じて、置換されたアルキル基、アリール基、複素環式基、−Ｙ１−アルキル、−Ｙ１−アリールまたは−Ｙ１−（複素環式）基で置換され、ここでＹ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ６（好ましくは、ＯまたはＳ）であり、Ｒ６は、独立に、Ｈまたはアルキルである。Ｗが置換されたアルキル基である場合、それは、より好ましくは、必要に応じて、置換されたアリール基（例えば、フェニル）、複素環式基または−Ｙ１−（複素環式）基で置換される。
【００７８】
一実施形態において、Ｗは、好ましくは、必要に応じて、フェニル環において置換されたベンジル基である。
【００７９】
あるいは、Ｗが置換されたアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基である場合、それは、−（Ｏ−アルキレン）ａ−Ｏ−アルキル（好ましくは、−（Ｏ−エチレン）ａ−Ｏ−アルキルまたは−（Ｏ−プロピレン）ａ−Ｏ−アルキル）で置換され得、ここでａは、１〜２０（好ましくは、１〜１０、好ましくは、１〜５、より好ましくは、２）である。
【００８０】
置換されている場合、Ｗは、好ましくは、以下のうちの１個以上（例えば、１個、２個または３個）により独立に置換される：ハロゲン；トリハロメチル；
【００８１】
【化１０】
2006513202.tif 000015
またはハロゲン、トリハロメチル、
【００８２】
【化１１】
2006513202.tif 000016
のうちの１個以上（例えば、１個、２個または３個、好ましくは、１個）で置換されたアルキル（好ましくは、メチル）。Ｙは、独立に、Ｏ、ＳまたはＮＲ５であり、そしてＲ５は、独立に、Ｈであるか、または必要に応じて、置換されたアルキル基、アリール基または複素環式基である（好ましくは、Ｈまたはアルキル）。より好ましい置換基は、ハロゲン、トリハロメチル、
【００８３】
【化１２】
2006513202.tif 000017
である。さらにより好ましい置換基は、ハロゲン、
【００８４】
【化１３】
2006513202.tif 000018
である。
【００８５】
Ｗが、置換されたアルキル基、アルケニル基または必要に応じて置換されたアルキル基（好ましくは、シクロアルキル基）、アリール基、複素環式、−Ｙ１−アルキル基、−Ｙ１−アリール基または−Ｙ１−（複素環式）基で置換されたアルキニル基（好ましくは、アルキル基、好ましくは、メチル基）である場合、アルキル置換基、アリール置換基、複素環式置換基、−Ｙ１−アルキル置換基、−Ｙ１−アリール置換基または−Ｙ１−（複素環式）置換基は、必要に応じて、以下のうちの１個以上（例えば、１個、２個または３個）によって置換され得る：ハロゲン；トリハロメチル；
【００８６】
【化１４】
2006513202.tif 000019
またはハロゲン、トリハロメチル、
【００８７】
【化１５】
2006513202.tif 000020
のうちの１個以上（例えば、１個、２個または３個、好ましくは、１個）で置換されるアルキル（好ましくは、メチル）。Ｙは、独立に、Ｏ、ＳまたはＮＲ５であり、そしてＲ５は、独立に、Ｈであるか、または必要に応じて、置換されたアルキル基、アリール基または複素環式基（好ましくは、Ｈまたはアルキル基）である。アルキル置換基、アリール置換基、複素環式置換基、−Ｙ１−アルキル置換基、−Ｙ１−アリール置換基または−Ｙ１−（複素環式）置換基におけるより好ましい置換基は、ハロゲン、トリハロメチル、
【００８８】
【化１６】
2006513202.tif 000021
である。さらにより好ましい置換基は、ハロゲン、
【００８９】
【化１７】
2006513202.tif 000022
である。
【００９０】
好ましくは、Ｗは、必要に応じて、置換されたアリール基または複素環式基を含む。より好ましくは、Ｗは、必要に応じて、置換されたアリール基または複素環式基である。好ましいアリール基は、フェニルである。好ましい複素環式基は、不飽和複素環式基であり、より好ましくは、単環式不飽和複素環式基である。
【００９１】
好ましくは、Ｗは、必要に応じて、１個、２個または３個の置換基（好ましくは、２個の置換基）で置換された複素環式基である。好ましくは、Ｗは、必要に応じて、置換されたフェニル、オキサゾリル、ジアゾリル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはピリンジニル（ｐｙｒｉｎｄｉｎｉｙｌ）である。好ましくは、この置換基は、アルコキシ基、アミド基、カルボキシ基、カルボキシルアルキル基、アルコキシ基、シアノ基、ハロゲンおよび複素環式基（より好ましくは、メトキシ、シアノ、塩素、オキサゾリル、テトラゾリル、低級アルキルで置換されたオキサゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒより独立に選択され、ここでＲは、低級アルキルであり、好ましくは、メチルである。
【００９２】
あるいは、Ｗは、必要に応じて、複素環式基で置換されたアルキル、アルキレン、アルキリン（ａｌｋｙｌｙｎｅ）、アルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）またはアミン、カルボキシアルキルである。好ましくは、この複素環式は、アルコキシ基、アミド基、カルボキシ基、カルボキシルアルキル基、アルコキシ基、シアノ基、ハロゲンおよび複素環式基より独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換される。より好ましくは、この置換基は、メトキシ、シアノ、塩素、オキサゾリル、テトラゾリル、低級アルキルで置換されたオキサゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒであり、ここでＲは、低級アルキルであり、好ましくは、メチルである。
【００９３】
好ましくは、本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【００９４】
【化１８】
2006513202.tif 000023
を有し、ここで、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｚ、Ｗ、ｐおよびｑは、上で規定したとおりである。
【００９５】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、以下である：
Ｎ−［５−（アミノカルボニル）−２−メトキシフェニル］−２−｛１−［（４，７−ジメチルピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（アミノカルボニル）−２−メトキシフェニル］−２−［１−（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）−４−ピペリジニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（アミノカルボニル）−２−メトキシフェニル］−２−［１−（３−フェニル−２−プロピノイル）−４−ピペリジニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−（１−｛［２−（アリルスルファニル）−３−ピリジニル］カルボニル｝−４−ピペリジニル）−Ｎ−［５−（アミノカルボニル）−２−メトキシフェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（アミノカルボニル）−２−メトキシフェニル］−２−｛１−［（２−クロロフェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（アミノカルボニル）−２−メトキシフェニル］−２−｛１−［（３，４−ジメチルフェノキシ）アセチル］−４−ピペリジニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（アミノカルボニル）−２−メトキシフェニル］−２−［１−（｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アミノ｝カルボノチオイル）−４−ピペリジニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
または
Ｎ−［５−（アミノカルボニル）−２−メトキシフェニル］−２−（１−｛［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド。
【００９６】
さらに好ましい本発明の化合物は、以下である：
【００９７】
【化１９】
2006513202.tif 000024
。
【００９８】
本発明のさらなる局面によると、疾患の処置方法における使用ための本発明の化合物が、提供される。
【００９９】
本発明の化合物は、好ましくは、ＶＥＧＦ媒介性障害（例えば、子宮内膜症、種々の悪性腫瘍および非悪性腫瘍、乾癬および他の皮膚の状態、アテローム性疾患、関節リウマチ、黄斑変性ならびに網膜症、腎症および神経障害を含む糖尿病の合併症）の処置において使用され得る。
【０１００】
本発明のさらなる局面によると、治療または診断における使用のための本発明の化合部が提供される。
【０１０１】
本発明のさらなる局面によると、ＶＥＧＦ媒介性障害、好ましくは、子宮内膜症または悪性腫瘍を処置するための医薬の製造における使用のため、本発明の化合物の使用が提供される。
【０１０２】
本発明のさらなる局面によると、ＶＥＧＦによって媒介される疾患（例えば、子宮内膜症）を処置する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の本発明の化合物を患者に投与する工程を包含する。
【０１０３】
本発明のさらなる局面によると、急性黄斑変性障害を処置するための医薬の製造のため、ＶＥＧＦインヒビターの使用が提供される。好ましくは、このＶＥＧＦインヒビターは、本発明の化合物である。
【０１０４】
本発明のさらなる局面によると、急性黄斑変性障害を処置する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量のＶＥＧＦインヒビターを投与する工程を包含する。好ましくは、このＶＥＧＦインヒビターは、本発明の化合物である。
【０１０５】
本発明のさらなる局面によると、薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせて本発明の化合物を含有する薬学的組成物が、提供される。
【０１０６】
本発明のさらなる局面によると、急性黄斑変性障害を処置するための局所投与のため、ＶＥＧＦインヒビターが提供される。好ましくは、このＶＥＧＦインヒビターは、本発明の化合物である。
【０１０７】
本発明のさらなる局面によると、ＶＥＧＦインヒビターを含む、急性黄斑変性障害を処置するための局所系が提供される。好ましくは、このＶＥＧＦインヒビターは、本発明の化合物である。
【０１０８】
記載される薬剤は、単独で使用され得るか、または処置（例えば、抗ホルモン治療、手術、放射線治療または化学療法）と組み合わせて使用され得る。
【０１０９】
本発明の化合物は、経口使用に適切な形態（例えば、錠剤、カプセル剤、水溶液、油性溶液、懸濁液またはエマルジョン）；局所使用（経粘膜使用および経皮使用を含む）に適切な形態（例えば、クリーム、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、ゲル、水溶液もしくは油性溶液または水性懸濁液もしくは油性懸濁液、軟膏（ｓａｌｖｅ）、パッチ、硬膏（ｐｌａｓｔｅｒ）またはコンドーム用の潤滑性成分として）；経鼻使用に適切な形態（例えば、嗅剤（ｓｎｕｆｆ）、スプレー式点鼻剤または点鼻剤）；膣または直腸での使用に適切な形態（例えば、坐薬）；吸入による投与に適切な形態（例えば、細粉散剤または液体エアロゾル剤）；眼内、舌下、口腔内の使用に適切な形態（例えば、錠剤またはカプセル剤）；または非経口的使用（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）に適切な形態（例えば、滅菌水溶液あるいは滅菌油性溶液もしくは滅菌水性懸濁液あるいは滅菌油性懸濁液、または生分解性ポリマーに組み込まれた形態）で、投与され得る。一般的に、上記の組成物は、製薬学の分野の当業者に周知の標準技術を使用して、慣用賦形剤を使用した慣用的な様式において調製され得る。化合物の投与の好ましい様態は、経口または腟内である。経口投与が、特に好ましい。
【０１１０】
経口投与については、本発明の化合物は、一般的に、錠剤もしくはカプセル剤の形態でか、または水溶液もしくは水性懸濁液として提供される。
【０１１１】
経口使用のための錠剤は、薬学的に受容可能な賦形剤（不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤）と混合した活性成分を含有し得る。適切な不活性希釈剤としては、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カルシウム、ならびにラクトースが挙げられ、一方コーンスターチおよびアルギン酸は、適切な崩壊剤である。結合剤としては、デンプンおよびゼラチンが挙げられ得、一方存在する場合、潤滑剤は、一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石である。所望される場合、錠剤は、胃腸管での吸収を遅延するため、例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような材料でコーティングされ得る。
【０１１２】
経口使用のためのカプセル剤としては、硬ゼラチンカプセル（この中で、活性成分は固形希釈剤と混合される）、および軟ゼラチンカプセル（この中で、活性成分は、水または油（例えば、ピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油）と混合される）が挙げられる。
【０１１３】
筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内の使用については、本発明の化合物は、一般的に、適切なｐＨおよび等張性に緩衝化された滅菌水溶液または滅菌水性懸濁液中に提供される。適切な水性ビヒクルとしては、リンガー溶液および等張塩化ナトリウムが挙げられる。本発明に従う水性懸濁液としては、懸濁剤（例えば、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドンおよびゴムトラガカント）、および湿潤剤（例えば、レシチン）が挙げられ得る。水性懸濁液のための適切な防腐剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルが挙げられる。本発明の化合物はまた、例えば、手術におけるステントと同時に使用するために、生分解性ポリマー中に提供され得る（例えば、活性剤の持続放出のため、ステント上に吸着されるか、手術処置部位に直接適用される）。
【０１１４】
局所投与もまた、好ましい投与である。局所投与（経粘膜および経皮使用を含む）としては、例えば、クリーム、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、ゲル、水溶液もしくは油性溶液または水性懸濁液もしくは油性懸濁液、軟膏（ｓａｌｖｅ）、パッチ、硬膏（ｐｌａｓｔｅｒ）、タンポン、サニタリーナプキン、あるいはコンドーム用の潤滑剤の成分による投与が挙げられる。局所系としては、以下が挙げられる：局所投与のための薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせたＶＥＧＦインヒビターを含有する組成物；および局所投与のための薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせたＶＥＧＦインヒビターを含有する組成物を含む投与デバイス。局所的に受容可能な賦形剤と組み合わせたＶＥＧＦインヒビターを含有する組成物の例は、クリーム、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、ゲル、水溶液もしくは油性溶液または水性懸濁液もしくは油性懸濁液、あるいは軟膏（ｓａｌｖｅ）である。局所的に受容可能な賦形剤と組み合わせたＶＥＧＦインヒビターを含有する組成物を含む投与デバイスの例は、パッチ、硬膏、この組成物を含むタンポンもしくはサニタリーナプキン、またはこの組成物を含む潤滑剤を含むコンドームが挙げられる。
【０１１５】
使用される投薬量レベルは、使用される化合物、患者が示す症状の重症度および患者の体重に依存して、かなり広範囲にわたって変化し得ることが、理解される。本発明を限定することなく、子宮内膜症の処置のための代表的な投与量は、例えば、１μｇ／ｋｇ／日〜１ｍｇ／ｋｇ／日のオーダーであり、より好ましくは、経口的に１０μｇ／ｋｇ／日〜０．２５ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。眼内投与については、代表的な投与量は、１０ｎｇ／ｋｇ／日〜１μｇ／ｋｇ／日のオーダーである。腫瘍の処置については、５ｍｇ／ｋｇ／日までが好ましい。腟内投与については、代表的な投与量は、１０μｇ／ｋｇ／日〜０．２５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１１６】
本発明の化合物は、一般的な反応スキーム（反応スキーム１）により調製され得、ここで「コア」とは、ラジカル：
【０１１７】
【化２０】
2006513202.tif 000025
を意味する。
【０１１８】
【化２１】
2006513202.tif 000026
本発明は、以下の実施例によって、ここでさらに例示される。
【実施例】
【０１１９】
（本発明の特定の化合物の合成）
（実施例１〜６）
Ｎ−［５−（アミノカルボニル）−２−メトキシフェニル］−２−｛１−［（４，７−ジメチルピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；Ｎ−［５−（アミノカルボニル）−２−メトキシフェニル］−２−［１−（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）−４−ピペリジニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；Ｎ［５−（アミノカルボニル）−２−メトキシフェニル］−２−［１−（３−フェニル−２−プロピノイル）−４−ピペリジニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；２−（１−｛［２−（アリルスルファニル）−３−ピリジニル］カルボニル｝−４−ピペリジニル）−Ｎ−［５−（アミノカルボニル）−２−メトキシフェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；Ｎ−［５−（アミノカルボニル）−２−メトキシフェニル］−２−｛１−［（２−クロロフェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；およびＮ−［５−（アミノカルボニル）−２−メトキシフェニル］−２−｛１−［（３，４−ジメチルフェノキシ）アセチル］−４−ピペリジニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドの調製。
【０１２０】
上述の化合物を、以下の反応スキーム２により合成した。
【０１２１】
【化２２】
2006513202.tif 000027
（４−カルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２））
イソニペコタミド（１）（２８．８ｇ、０．２２ｍｏｌ）をクロロホルム（２８８ｍＬ）に懸濁した。これに、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（２３ｍｇ、触媒作用的）を添加し、続いてクロロホルム（５７ｍＬ）中ＢＯＣ−無水物（５６ｇ、０．２６ｍｏｌ、１．１４当量）の溶液を滴下した。この溶液を、室温で１時間撹拌し、次いで、クロロホルムと１０％クエン酸溶液との間で分配した。この有機相をクエン酸溶液で洗浄し、クロロホルムで逆抽出した。この合わせた有機抽出物を水、１０％ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過に続いて濾液のエバポレーションにより、ピンクの固体として粗生成物を得た。酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により、４つのクロップ（ｃｒｏｐ）（４５．５ｇ、０．２０ｍｏｌ、８９％）、ｍ．ｐ．１５９〜１６１℃（ｌｉｔ．１５４〜１５６℃）で、無色の固体として表題の化合物（２）を得た。
【０１２２】
（４−チオカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３））
４−カルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２）（４５．４ｇ、０．１９９ｍｏｌ）、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（４０．２ｇ、０．０９９ｍｏｌ、０．５当量）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（５００ｍＬ）およびクロロホルム（２００ｍＬ）を、合わせ、そして室温で撹拌した。反応過程を、ｔｌｃ分析（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で追い、完了時に、この反応混合物を、乾燥する（ガラス状固体）までエバポレートした。この固体を酢酸エチル中に溶解し、半飽和炭酸カリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して無色の固体として表題の化合物を得た。この粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化して表題化合物（３）（３５ｇ、０．１４ｍｏｌ、７２％）を得た。
【０１２３】
（４−（４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４））
４−チオカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）（２５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１２５ｍＬ）中に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。無水ＤＭＦ（１２５ｍＬ）中臭化ピルビン酸エチル（２２．２ｇ、１４．３ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、撹拌しながら滴下した。この反応混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌した。トリエチルアミン（２５ｍＬ）を、撹拌しながら、使用されるチオアミドが１ｍＬ／ｇの速度で、滴下した。ＤＭＦを、６０℃未満の温度を維持しながら減圧下で除去した。生じた残留物を、酢酸エチル（７５ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）との間で分配した。十分な水を添加し、水相中に沈殿した塩の完全溶解を確実にした。この水相を酢酸エチルで２度抽出し、合わせた有機抽出物を、ブライン（×２）、水（×２）およびブライン（×２）で首尾よく洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４を用いて同時に乾燥させ、細粉の木炭を用いて脱色した。この混合物をセライトを介して濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の油を得た。ヘキサンでの倍散により、黄色の固体を得た。これを、過剰のヘキサンで希釈し、一晩冷却して生成物を完全に結晶化した。この生成物を濾過により収集し、ヘキサンで洗浄し、そして室温で減圧下で乾燥させた。ＩＰＡ／水からの再結晶化により、表題の化合物（４）（２８．３３ｇ、８３ｍｍｏｌ、８２％）を得た。
【０１２４】
（２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５））
０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中４−（４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４）（５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、純粋な（ｎｅａｔ）トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１７ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ、１５当量）を、不活性雰囲気下で、撹拌しながら滴下した。添加完了時に、反応混合物を室温まで温め、脱保護が完了するまで撹拌を続けた（代表的には、３時間ｔｌｃ、１：１ヘキサン／酢酸エチルによりモニタリングした）。反応完了時に、この混合物を減圧下で濃縮し、ＴＦＡを除去した。次いでトルエン（（６ｆ）についてジオキサン）を添加し、再濃縮してさらにＴＦＡを除去した。これを、ＴＦＡの最大限の除去を確実にするために、２〜３回繰り返した。この生成物を、減圧下で一晩さらに乾燥させて最後の微量のＴＦＡを除去した。遊離のアミンのＴＦＡ塩を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、氷浴で０℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン（６．１５ｍＬ、３当量）で処理した。それをＢＯＣ−保護（４）の遊離のアミン（５）への定量的転換に供した。
【０１２５】
（化合物（６ａ−ｅ））
０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５）（１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（４０ｍＬ）を添加した。この溶液に、反応させる酸（Ｒ１ＣＯＯＨ−表２を参照のこと）（１４．７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１４．７ｍｍｏｌ、５．５７ｇ、１当量）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（７．７ｍＬ、３当量）を順次添加した。この反応混合物を室温で４８時間撹拌して、反応を完了させた。この後に、この反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、そして残留物をジクロロメタン（８０ｍＬ）に懸濁し、ブライン（２×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、１０％クエン酸（５０ｍＬ）、ブライン、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）および最後にブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、脱色木炭で処理し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。
【０１２６】
【表２】
2006513202.tif 000028
（化合物（７ａ〜ｅ））
化合物（６ａ〜ｅ）（１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）および水（２３ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。水（２０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１．０４ｇ、２６ｍｍｏｌ、２当量）溶液を、撹拌しながら滴下した。反応を、ｔｌｃ分析によりモニタリングし、完了したときに（代表的には、２時間）、この反応混合物をブライン（３０ｍＬ）で希釈し、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。この反応混合物を、２０％クエン酸溶液を使用して酸性化した。次いで、この酸性混合物を、適切な有機溶媒（ジクロロメタンまたは酢酸エチル）を用いて抽出し、完全に抽出したときに、この有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して本質的に純粋な生成物を得た。
【０１２７】
【表３】
2006513202.tif 000029
＊生成物を、酢酸エチルから繰り返しの結晶化により単離した。
【０１２８】
（化合物（８ａ〜ｅ））
化合物（７ａ〜ｅ）を、無水ＤＭＦ（０．５８Ｍ溶液）中に溶解した。３−アミノ−４−メトキシベンズアミドを、１０％ＤＩＰＥＡおよび無水ＤＭＦ（０．５８Ｍ溶液）中に溶解した。ＨＢＴＵを無水ＤＭＦ（０．６４Ｍ溶液）中に溶解した。アミン溶液（０．３ｍｌ、０．１７５ｍｍｏｌ）を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＭＰＩＩロボットを使用して、２．２ｍＬの深いウェルプレート内の個々のウェルに分配した。Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆマルチディスペンサー（ｍｕｌｔｉ−ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ）を使用して、酸溶液（０．３ｍＬ、０．１７５ｍｍｏｌ、１当量）を分配し、次いで、ＨＢＴＵ溶液（０．３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ、１．１当量）を分配した。さらに一部のＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ）をこのウェルに添加し、このウェルをキャップし、そしてオービタルシェーカーで一晩振盪した。この反応混合物を減圧下（Ｇｅｎｅｖａｃ）で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解し、そしてＭＰＩＩロボット：０．５Ｎ  ＨＣｌ（０．７ｍＬ）、１０％炭酸カリウム溶液（０．７ｍＬ）、次いで水（０．７ｍＬ）を使用して、一連の水性の洗浄をした。最終的に、生成物を含有するジクロロメタン抽出物（０．７ｍＬ）を、濃縮し、そして恒量まで乾燥させた（Ｇｅｎｅｖａｃ）。
【０１２９】
【表４】
2006513202.tif 000030
（実施例７）
Ｎ−［５−（アミノカルボニル）−２−メトキシフェニル］−２−［１−（｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アミノ｝カルボノチオイル）−４−ピペリジニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；Ｎ−［５−（アミノカルボニル）−２−メトキシフェニル］−２−［１−（｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アミノ｝カルボノチオイル）−４−ピペリジニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドの調製を、以下の反応スキーム３において示される合成経路によって調製した。
【０１３０】
【化２３】
2006513202.tif 000031
（２−［１−（４−ジメチルアミノ−フェニルチオカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９））
０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５）（１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（８０ｍＬ）を添加した。これに、４−（ジメチルアミノ）フェニルイソチオシアナート（１４．７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この反応混合物を、室温で４８時間撹拌し、反応を完了させた。この後に、この反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（２×１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、クロマトグラフィー後に８３％の収率でチオ尿素を産生した。
【０１３１】
（２−［１−（４−ジメチルアミノ−フェニルチオカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸（１０））
２−［１−（４−ジメチルアミノ−フェニルチオカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９）（１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３５ｍＬ）および水（２３ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。水（２０ｍＬ）中水酸化ナトリウム（１．０４ｇ、２６ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を、撹拌しながら滴下した。この混合物を２時間室温で撹拌した。この混合物を、ブライン（３０ｍＬ）で希釈し、そしてエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。この反応混合物を、２０％クエン酸溶液を使用して酸性化した。この酸性混合物を、酢酸エチルで抽出し、そして完全に抽出したときに、この有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して定量的な収率で表題の化合物（１０）を産生した。
【０１３２】
（Ｎ−［５−（アミノカルボニル）−２−メトキシフェニル］−２−［１−（｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アミノ｝カルボノチオイル）−４−ピペリジニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド）
２−［１−（４−ジメチルアミノ−フェニルチオカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸（１０）を、無水ＤＭＦ（０．５８Ｍ溶液）中に溶解した。３−アミノ−４−メトキシベンズアミドを、１０％  ＤＩＰＥＡおよび無水ＤＭＦ（０．５８Ｍ溶液）中に溶解した。ＨＢＴＵを、無水ＤＭＦ（０．６４Ｍ溶液）中に溶解した。アミン溶液（０．３ｍｌ、０．１７５ｍｍｏｌ）を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＭＰＩＩロボットを使用して、２．２ｍＬの深いウェルプレート内の個々のウェルに分配した。Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆマルチディスペンサーを使用して、酸溶液（０．３ｍＬ、０．１７５ｍｍｏｌ、１当量）を分配し、次いで、ＨＢＴＵ溶液（０．３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ、１．１当量）を分配した。さらに一部のＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ）をこのウェルに添加し、このウェルをキャップし、そしてオービタルシェーカーで一晩振盪した。この反応混合物を減圧下（Ｇｅｎｅｖａｃ）で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解し、そしてＭＰＩＩロボット：０．５Ｎ  ＨＣｌ（０．７ｍＬ）、１０％炭酸カリウム溶液（０．７ｍＬ）次いで水（０．７ｍＬ）を使用して、一連の水性の洗浄をした。最終的に、生成物を含有するジクロロメタン抽出物（０．７ｍＬ）を、濃縮し、そして恒量まで乾燥させて（Ｇｅｎｅｖａｃ）、Ｎ−［５−（アミノカルボニル）−２−メトキシフェニル］−２−［１−（｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アミノ｝カルボノチオイル）−４−ピペリジニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（ＤＡＤ  ７５％（２５４ｎｍ）、ＥＳ＋  ５３９）を得た。
【０１３３】
（実施例８）
（Ｎ−［５−（アミノカルボニル）−２−メトキシフェニル］−２−（１−｛［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドの調製）
Ｎ−［５−（アミノカルボニル）−２−メトキシフェニル］−２−（１−｛［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドを、以下の反応スキーム４に示される合成経路によって調製した。
【０１３４】
【化２４】
2006513202.tif 000032
（３−［４−（４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム（１１））
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中２−ピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）−４−イル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５）（１４．７ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中カルボニルジイミダゾールの懸濁液に、滴下した。この混合物を、還流で一晩加熱し、次いで室温まで冷却した。溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、ジクロロメタン（８０ｍＬ）中に溶解し、水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリル中に溶解し、そしてヨウ化メチル（５９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩撹拌し、そして濃縮して精製なしで使用される表題の化合物を得た。
【０１３５】
（２−［１−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１２））
３−［４−（４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム（１１）を、ジクロロメタン（７５ｍＬ）中に溶解し、そして１−（２−ピリジル）ピペラジン（１４．７ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（１４．７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この混合物を一晩撹拌し、そしてジクロロメタンで希釈した。この混合物を水、およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、精製なしで使用される表題の化合物を産生した。
【０１３６】
（２−［１−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１３））
エチルエステル（１２）を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）／水（２０ｍＬ）中に溶解し、そして水（２０ｍＬ）中水酸化ナトリウム（２９．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で２時間撹拌した。次いで、この混合物を、エーテルで抽出し、そして水相を１０％クエン酸溶液で酸性化した。この水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。水層に残存した沈殿生成物を濾過し、乾燥させ、この残留物に添加した。表題の化合物（１３）を、無色の固体として得た［全収率５９％（３工程）］。
【０１３７】
（Ｎ−［５−（アミノカルボニル）−２−メトキシフェニル］−２−（１−｛［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド）
２−［１−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１３）を、無水ＤＭＦ（０．５８Ｍ溶液）中に溶解した。３−アミノ−４−メトキシベンズアミドを、１０％  ＤＩＰＥＡおよび無水ＤＭＦ（０．５８Ｍ溶液）中に溶解した。ＨＢＴＵを、無水ＤＭＦ（０．６４Ｍ溶液）中に溶解した。このアミン溶液（０．３ｍｌ、０．１７５ｍｍｏｌ）を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＭＰＩＩロボットを使用して、２．２ｍＬの深いウェルプレート内の個々のウェルに分配した。Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆマルチディスペンサーを使用して、酸溶液（０．３ｍＬ、０．１７５ｍｍｏｌ、１当量）を分配し、次いで、ＨＢＴＵ溶液（０．３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ、１．１当量）を分配した。さらに一部のＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ）をこのウェルに添加し、このウェルをキャップし、そしてオービタルシェーカーで一晩振盪した。この反応混合物を減圧下（Ｇｅｎｅｖａｃ）で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、そしてＭＰＩＩロボット：０．５Ｎ  ＨＣｌ（０．７ｍＬ）、１０％炭酸カリウム溶液（０．７ｍＬ）、次いで水（０．７ｍＬ）を使用して、一連の水性の洗浄をした。最終的に、生成物を含有するＤＣＭ抽出物（０．７ｍＬ）を、濃縮し、そして恒量まで乾燥させて（Ｇｅｎｅｖａｃ）Ｎ−［５−（アミノカルボニル）−２−メトキシフェニル］−２−（１−｛［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（ＤＡＤ  １００％（２５４ｎｍ）、ＥＳ＋  ５５０）を得た。
【０１３８】
（活性アッセイ）
本発明の化合物の活性を、以下のアッセイを使用して試験した。このアッセイの結果を、以下の表５および表６に示す。いくつかの化合物については、このアッセイを繰り返して、表に示される複数の結果を得た。
【０１３９】
実施例９および実施例１０におけるＨＵＶＥＣ結合アッセイおよびＶＥＧＦ結合アッセイにおける詳細な評価の前に、初めに化合物を、培地スループットＥＬＩＳＡアッセイにおいてＶＥＧＦの阻害についてアッセイした。この初めの評価についてのデータを、表５の「阻害％」と名付けた列に示す。
【０１４０】
（実施例９−ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）増殖アッセイ）
ＨＵＶＥＣアッセイは、組換えヒト血管内皮増殖因子（ｒｈＶＥＧＦ）で同時刺激した場合、試験物質がヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）のインビトロでの増殖を阻害する効力を測定する。
【０１４１】
ＨＵＶＥＣを、規定条件（ＥＧＭ−２培地、３７℃、５％  ＣＯ２および湿度９５％）下で増殖させる。これらのＨＵＶＥＣを、１％だけの血清を含むＥＢＭ培地を使用して４８ウェルプレートに播種し、２４時間インキュベートする。これにより、細胞が、ＶＥＧＦおよび試験化合物で処理される前に、刺激されないことが保証される。
【０１４２】
試験化合物を、０．０５μＭと５０μＭとの間の濃度に、培地中に希釈し、そして１２ｎｇ／ｍｌでＶＥＧＦ１６５と一緒に添加（ｄｏｓｅ）した。このＶＥＧＦ濃度を、最大細胞増殖にちょうど最適以下になるように、ＶＥＧＦ用量反応曲線において決定した。細胞を、上記の条件で４８時間インキュベートし、生細胞密度を、テトラゾリウム化合物（ＭＴＳ）を使用して測定する。生細胞は、ＭＴＳを可溶性ホルマザン産物に還元し、この可溶性ホルマザン産物は、４９０ｎｍで最大吸収を有する。この吸収は、細胞密度に正比例する。
コントロール値は以下である：
ＥＢＭ＋１％血清（ＶＥＧＦなし）⇒最小またはブランク
ＥＢＭ＋１％血清（１２ｎｇ／ｍｌ）⇒最大
（実施例１０−ＶＥＧＦ結合ＥＬＩＳＡ）
ＶＥＧＦ中和部分としての試験物質の効力を、ＥＬＩＳＡ形式において測定する。このアッセイは、ｒｈＶＥＧＦ１６５−ビオチンと試験サンプルとの間の溶液相の相互作用を測定する。次いで、非結合のＶＥＧＦ１６５−ビオチンを、固相の抗ｈＶＥＧＦ抗体（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ＭＡＢ２９３）上に固定化する。ビオチンシグナルを、ストレプトアビジン−アルカリホスファターゼを用いて検出し、ｐ−ニトロフェニルホスフェートとともにインキュベートする場合、このストレプトアビジン−アルカリホスファターゼにより、比色定量のシグナルが得られる。プレートを、４０５ｎｍで分光光度計において、読み取る。
【０１４３】
ＶＥＧＦ１６５−ビオチンに結合し、そしてＶＥＧＦ１６５−ビオチンの抗体への結合を抑制する任意の試験化合物は、色のシグナルを低下させ、「ヒット」として認識される。ヒットを、＞６０％阻害を示す化合物として規定した。
コントロール値は以下である：
ＶＥＧＦ１６５−ビオチン＋アッセイ緩衝液⇒０％阻害
可溶性ＶＥＧＦレセプター（ｓｆｌｔ＠４ｎＭ）⇒７０％阻害
全ライブラリー化合物の一次スクリーニングを、５０μＭの化合物濃度で行い、次いで、ＩＣ５０値を計算するために０．０５μＭと５００μＭとの間で「ヒット」の用量反応効果を測定した。
【０１４４】
この化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、そしてこの溶媒が、この濃度でのアッセイに対し全く効果を有さないことを示した。
【０１４５】
（実施例１１−さらなるアッセイ）
化合物１６３３−００３８２および化合物１６３３−０２１７７を、以下のアッセイに対するそれらの効果を決定することによって、選択性について試験した。
【０１４６】
・基本線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）−誘導性細胞増殖（Ｇｏｓｐｏｄａｒｏｗｉｃｚ  Ｄ，Ｂｒｏｗｎ  ＫＤ，Ｂｉｒｄｗｅｌｌ  ＣＲおよびＺｅｔｔｅｒ  ＢＲ（１９７８）Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．７７：７７４−７８８)；
・上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）放射性リガンド結合アッセイ（Ｄｉｔｔａｄｉ  Ｒ，Ｇｉｏｎ  Ｍ，Ｂｒａｚｚａｌｅ  Ａ．，Ｂｒｕｓｃａｇｎｉｎ  Ｇ．（１９９０）Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．３６：８４９−８５４；Ｍａｓｓａｇｕｅ  Ｊ（１９８３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５８：１３６１４−１３６２０）；および
・血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）放射性リガンド結合アッセイ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＬＴ，Ｔｒｅｍｂｌｅ  ＰＭ，Ｌａｖｉｎ  ＭＦおよびＳｕｎｄａｙ  ＭＥ（１９８４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５９  ５２８７−５２９４）
化合物１６３３−００３８２および化合物１６３３−０２１７７は、それぞれ、ヒトＡ４３１細胞およびマウス３Ｔ３細胞へのＥＧＦおよびＰＤＧＦの結合を阻害しなかった。
【０１４７】
さらに、化合物１６３３−０２１７７は、推定値０．４０６μＭで、基本ＦＧＦに対して有意な抗増殖活性を実証した。この活性は、中程度で、１０μＭで有意な細胞傷害性もなく、生じた。
【０１４８】
本明細書中に引用される全ての文献は、その全体が参考として援用される。
【０１４９】
【表５−１】
2006513202.tif 000033
【０１５０】
【表５−２】
2006513202.tif 000034
【０１５１】
【表５−３】
2006513202.tif 000035
【０１５２】
【表５−４】
2006513202.tif 000036
【０１５３】
【表５−５】
2006513202.tif 000037
【０１５４】
【表５−６】
2006513202.tif 000038
【０１５５】
【表５−７】
2006513202.tif 000039
【０１５６】
【表５−８】
2006513202.tif 000040
【０１５７】
【表５−９】
2006513202.tif 000041
【０１５８】
【表５−１０】
2006513202.tif 000042
【０１５９】
【表６−１】
2006513202.tif 000043
【０１６０】
【表６−２】
2006513202.tif 000044
【０１６１】
【表６−３】
2006513202.tif 000045
【０１６２】
【表６−４】
2006513202.tif 000046
【国際調査報告】
2006513202.tif 000056
2006513202.tif 000057
2006513202.tif 000058