(57)【要約】【化１】2006504674.tif 000502{上記式中：・  Xは酸素又は硫黄を表し、・  Yは酸素、-NH-又は-N(C1-C6)アルキル-を表し、・  Raは、水素、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、ヒドロキシル又は(C1-C3)アルコキシを表し、・  Rbは、水素、ハロゲン又は(C1-C3)アルキルを表し、・  Aは、フェニル、ピリジル、(C5-C6)シクロアルキル又は(C5-C6)シクロアルケニルを表し、・  R1及びR2はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR4、-NR4R5、-S(O)nR4、-C(O)R4、-CO2R4、-O-C(O)R4、-C(O)NR4R5、-NR5-C(O)R4、-NR5-SO2R4、-T-CN、-T-OR4、-T-OCF3、-T-NR4R5、-T-S(O)nR4、-T-C(O)R4、-T-CO2R4、-T-O-C(O)R4、-T-C(O)NR4R5、-T-NR4-C(O)R5、-T-NR4-SO2R5、-R6及び-T-R6から選択された基を表し、上記式中、n、T、R4、R5及びR6は、明細書に定義された通りであり、・  R3は、-R7又は-U-R11基であり、R7は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル又は複素環を表し、Uは線状又は分枝状のアルキレン鎖を表し、そしてR11は明細書中に定義されている}から選択された式(I)の化合物、これらの光学異性体、又は製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩、並びに、メタロプロテイナーゼ及びより具体的にはメタロプロテイナーゼ-12の阻害剤としてのこれらの使用。
2006504674.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式(I)：
【化１】
2006504674.tif 000453
{上記式中：
・  Xは酸素原子又は硫黄原子を表し、
・  Yは酸素原子、-NH基又は-N(C1-C6)アルキル基を表し、
・  Raは、水素、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、ヒドロキシル及び(C1-C3)アルコキシから選択された基を表し、
・  Rbは、水素、ハロゲン及び(C1-C3)アルキルから選択された基を表し、
・  Aは、フェニル、ピリジル、(C5-C6)シクロアルキル及び(C5-C6)シクロアルケニルから選択された基を表し、
・  同一のもの又は異なるものであるR1及びR2はそれぞれ、互いに独立して：
△  水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、
△  OR4、-NR4R5、-S(O)nR4、-C(O)R4、-CO2R4、-O-C(O)R4、-C(O)NR4R5、-NR5-C(O)R4、-NR5-SO2R4、-T-CN、-T-OR4、-T-OCF3、-T-NR4R5、-T-S(O)nR4、-T-C(O)R4、-T-CO2R4、-T-O-C(O)R4、-T-C(O)NR4R5、-T-NR5-C(O)R4、-T-NR5-SO2R4、-R6及び-T-R6
から選択された基を表し、上記式中：
□  nは0〜2の整数を表し、
□  Tは線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖を表し、該アルキレン鎖が任意には、オキソ、ハロゲン、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アルキルアミノから選択された1つの基によって置換されており、且つ/又は、該アルキレン鎖内で、任意には炭素原子のうちの1つが、酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル基によって置換されており(炭素原子のうちの1つが、上記に定義された基によって置換されている場合には、前記アルキレン鎖は2つの原子から成る1つ以上の配列を含むことが理解される)、
□  R4は、水素原子、(C1-C6)アルキル、アリール、シクロアルキル基又は複素環を表し、
□  R5は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□  R6は、アリール、シクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、これらの基のそれぞれは任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、OR40、-NR40R50、-S(O)n1R40、-C(O)R40、-CO2R40、-O-C(O)R40、-C(O)NR40R50、NR50-C(O)R40、-NR50-SO2R40、-T1-CN、-T1-OR40、-T1-OCF3、-T1-NR40R50、-T1-S(O)nR40、-T1-C(O)R40、-T1-CO2R40、-T1-O-C(O)R40、-T1-C(O)NR40R50、-T1-NR50-C(O)R40、-T1-NR50-SO2R40、-G1及び-T1-G1から互いに独立して選択された1〜5つの同一の基又は異なる基によって置換されており、前記式中：
→  R40、R50、T1及びn1はそれぞれ、上記に定義されたR4、R5、T及びnと同じ意味を有しており、
→  G1は、アリール、シクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、これらの基のそれぞれは任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシル、(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノ(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アルキルアミノ、メルカプト、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C7)アシル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、カルボキシル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、フェニル及び複素環から互いに独立して選択された1〜5つの同一の基又は異なる基によって置換されており、
・  R3は、-R7又は-U-R11基であり、前記式中：
△  R7は、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、シクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、それそれの環系は任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、-OR8、-NR8R9、-S(O)mR8、-C(O)R8、-CO2R8、-O-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-NR9-C(O)R8、-NR9-SO2R8、-V-CN、-V-OR8、-V-NR8R9、-V-S(O)mR8、-V-C(O)R8、-V-CO2R8、-V-O-C(O)R8、-V-C(O)NR8R9、-V-NR9-C(O)R8、-V-NR9-SO2R8、-R10及び-V-R10から互いに独立して選択された1〜5つの同一の基又は異なる基によって置換されており、前記式中：
□  mは0〜2の整数を表し、
□  Vは線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖、線状又は分枝状の(C2-C6)アルケニレン鎖、シクロプロピレン基、及び当該鎖内で炭素原子のうちの1つが酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル基によって置換された線状又は分枝状の(C2-C6)アルキレン鎖から選択された基を表し、
□  R8は、水素原子、(C1-C6)アルキル、アリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
□  R9は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□  R10は、アリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
△  Uは、任意には1ヒドロキシル基によって置換された線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖、又は当該鎖内で炭素原子のうちの1つが酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル基によって置換された線状又は分枝状の(C2-C6)アルキレン鎖を表し、
△  R11は、ハロゲン、-OR12、-NR12R13、-S(O)pR12、-C(O)R12、-CO2R12、-O-C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR13-C(O)R12、-NR13-SO2R12及び-R14から選択された基を表し、該後者の基は任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、OR15、-NR15R16、-S(O)qR15、-C(O)R15、-O-C(O)R15、-CO2R15、-C(O)NR15R16、-NR16-C(O)R15、-NR16-SO2R15、-R17、-W-CN、-W-OR15、-W-NR15R16、-W-S(O)qR15、-W-C(O)R15、-W-CO2R15、-W-O-C(O)R15、-W-C(O)NR15R16、-W-NR16-C(O)R15、-W-NR16-SO2R15、-W-R17及び-C(O)-W1-CO2R15から互いに独立して選択された1〜3つの同一の基又は異なる基によって置換されており、前記式中：
□  R12は、水素原子、(C1-C6)アルキル、アリール、シクロアルキル基又は複素環を表し、
□  R13は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□  R14は、アリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
□  R15は、水素原子又は(C1-C6)アルキル又はアリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
□  R16は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□  R17は、アリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
□  pは0〜2の整数を表し、
□  qは0〜2の整数を表し、
□  Wは線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖、線状又は分枝状の(C2-C6)アルケニレン鎖、シクロプロピレン基、及び当該鎖内で炭素原子のうちの1つが酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル基によって置換された線状又は分枝状の(C2-C6)アルキレン鎖から選択された基を表し、
□  W1は線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖を表す}
及びこれらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩であって、
-「アリール基」という用語は、炭素原子数4〜10の単環式又は二環式芳香族系を意味し、二環式系の場合、該環の一方が芳香族の性質を示し、他方の環が芳香族又は不飽和型であると理解され、
-「シクロアルキル基」は、炭素原子数3〜12の、飽和型又は部分不飽和型で縮合型又は架橋型の二環式又は単環式の系を意味し、
-「複素環」という用語は、飽和型、不飽和型又は芳香族の、3〜12員を有する、縮合型又は架橋型の、二環式又は単環式の系であって、酸素、硫黄及び窒素から互いに独立して選択された1〜4つの同一の又は異なるへテロ原子を含み、そして任意には1又は2つのオキソ又はチオキソ基を含む系を意味し、二環式系の場合には、該環の一方が芳香族の性質を示し、他方の環が芳香族又は不飽和型であるか、或いは両環が飽和型であるか、或いは該環の一方が飽和型であり、他方の環が不飽和型であるか、或いは両環が不飽和型であることが理解され、
-「(C1-C6)アルキル基」という用語は、炭素原子数1〜6の線状又は分枝状の炭素鎖を意味し、
-「ハロ(C1-C6)アルキル基」という用語は、1〜6つのハロゲン原子によって置換された、炭素原子数1〜6の線状又は分枝状の炭素鎖を意味し、
-「ハロ(C1-C6)アルコキシ基」という用語は、1〜6つのハロゲン原子によって置換された、炭素原子数1〜6の線状又は分枝状の炭素鎖であって、前記鎖が酸素原子によって式(I)の化合物に結合されているものを意味し、
-「ハロゲン原子」という用語は、臭素、塩素、フッ素及びヨウ素から選択された原子を意味し、
-「アシル基」という用語は、水素原子、上記に定義されたアルキル基、炭素原子数3〜6のシクロアルキル、又は式(I)の化合物にオキソ基を通して結合されたフェニル基を意味する
ことが理解され、
また、式(I)の該化合物が
-  エチル5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
-  5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボン酸、
-  メチル3-ヒドロキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
-  メチル3-メトキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
-  3-メトキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボン酸、
-  メチル4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
-  メチル4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
-  4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボン酸、
-  4-フェニルチオフェン-2-イルカルボン酸、
-  4-(4-tert-ブチルフェニル)チオフェン-2-イルカルボン酸、
-  メチル5-クロロ-3-ヒドロキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
-  4-(3,5-ジメトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボン酸、
-  メチル4-[4-(アセチルアミノ)フェニル]チオフェン-2-イルカルボキシレート、
-  エチル4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
-  4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  N-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  N,N-ジメチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  N-メチル-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  N,N-ジメチル-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  メチル2-{[4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イル]カルボキサミド}ベンゾエート、
-  N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  メチル4-(2-ブロモフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
-  メチル4-(3-ブロモフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
-  メチル4-(4-ブロモフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
-  N-(2-メトキシエチル)-4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  N-イソプロピル-4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  4-(4-メトキシフェニル)-N-(2-モルホリノエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  4-(4-クロロフェニル)-N-(2-メトキシエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  4-(4-クロロフェニル)-N-(2-モルホリノエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  4-(4-クロロフェニル)-N-(2-フェニルエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  4-(4-クロロフェニル)-N-(テトラヒドロフリルメチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  及び4-(4-メトキシフェニル)-N-(テトラヒドロフリルメチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド
ではないことが理解され；
また、
-  Raが水素原子を表し、Aが任意には置換されたチエニルとして定義されるR1基によって、2位置で置換されたシクロペンテン-1-イル基を表す場合、Rbは水素、ハロゲン及び(C2-C3)アルキルから選択された基を表し、
-  R3が複素環として定義されるR7を表す場合には、前記複素環は1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル基を表すことはできず、
-  R3が、R10基によってpara位置において置換されたフェニルとして定義されるR7基を表す場合、前記R10基は5-メチル-4,5-ジヒドロ-3-オキソ-2H-ピリダジン-6-イル基を表すことはできない
ことも理解される
ことを特徴とする。}で表される化合物及びこれらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
【請求項２】
・  Xは酸素原子又は硫黄原子を表し、
・  Yは酸素原子、-NH基又は-N(C1-C6)アルキル基を表し、
・  Raは、水素、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、ヒドロキシル及び(C1-C3)アルコキシから選択された基を表し、
・  Rbは、水素、ハロゲン及び(C1-C3)アルキルから選択された基を表し、
・  Aは、フェニル、(C5-C6)シクロアルキル及び(C5-C6)シクロアルケニルから選択された基を表し、
・  同一のもの又は異なるものであるR1及びR2はそれぞれ、互いに独立して：
△  水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、
△  OR4、-NR4R5、-S(O)nR4、-C(O)R4、-CO2R4、-O-C(O)R4、-C(O)NR4R5、-NR5-C(O)R4、-NR5-SO2R4、-T-CN、-T-OR4、-T-OCF3、-T-NR4R5、-T-S(O)nR4、-T-C(O)R4、-T-CO2R4、-T-O-C(O)R4、-T-C(O)NR4R5、-T-NR5-C(O)R4、-T-NR5-SO2R4、-R6及び-T-R6
から選択された基を表し、上記式中：
□  nは0〜2の整数を表し、
□  Tは線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖を表し、該アルキレン鎖が任意には、オキソ、ハロゲン、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アルキルアミノから選択された基によって置換されており、且つ/又は、該アルキレン鎖内で、任意には炭素原子のうちの1つが、酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル基によって置換されており(炭素原子のうちの1つが、上記に定義された基によって置換されている場合には、前記アルキレン鎖は2つの原子から成る1つ以上の配列を含むことが理解される)、
□  R4は、水素原子、(C1-C6)アルキル、アリール、シクロアルキル基又は複素環を表し、
□  R5は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□  R6は、アリール、シクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、これらの基のそれぞれは任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、OR40、-NR40R50、-S(O)n1R40、-C(O)R40、-CO2R40、-O-C(O)R40、-C(O)NR40R50、NR50-C(O)R40、-NR50-SO2R40、-T1-CN、-T1-OR40、-T1-OCF3、-T1-NR40R50、-T1-S(O)nR40、-T1-C(O)R40、-T1-CO2R40、-T1-O-C(O)R40、-T1-C(O)NR40R50、-T1-NR50-C(O)R40、-T1-NR50-SO2R40、-G1及び-T1-G1から互いに独立して選択された1〜5つの同一の基又は異なる基によって置換されており、前記式中：
→  R40、R50、T1及びn1はそれぞれ、上記に定義されたR4、R5、T及びnと同じ意味を有しており、
→  G1は、アリール、シクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、これらの基のそれぞれは任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシル、(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノ(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アルキルアミノ、メルカプト、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C7)アシル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、カルボキシル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、フェニル及び複素環から互いに独立して選択された1〜5つの同一の基又は異なる基によって置換されており、
・  R3は、-R7又は-U-R11基であり、前記式中：
△  R7は、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、シクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、それそれの環系は任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、OR8、-NR8R9、-S(O)mR8、-C(O)R8、-CO2R8、-O-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-NR9-C(O)R8、-NR9-SO2R8、-V-CN、-V-OR8、-V-NR8R9、-V-S(O)mR8、-V-C(O)R8、-V-CO2R8、-V-O-C(O)R8、-V-C(O)NR8R9、-V-NR9-C(O)R8、-V-NR9-SO2R8、-R10及び-V-R10から互いに独立して選択された1〜5つの同一の基又は異なる基によって置換されており、前記式中：
□  mは0〜2の整数を表し、
□  Vは線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖、線状又は分枝状の(C2-C6)アルケニレン鎖、シクロプロピレン基、及び当該鎖内で炭素原子のうちの1つが酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル基によって置換された線状又は分枝状の(C2-C6)アルキレン鎖から選択された基を表し、
□  R8は、水素原子、(C1-C6)アルキル、アリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
□  R9は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□  R10は、アリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
△  Uは、任意にはヒドロキシル基によって置換された線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖、又は当該鎖内で炭素原子のうちの1つが酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル基によって置換された線状又は分枝状の(C2-C6)アルキレン鎖を表し、
△  R11は、ハロゲン、-OR12、-NR12R13、-S(O)pR12、-C(O)R12、-CO2R12、-O-C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR13-C(O)R12、-NR13-SO2R12及び-R14から選択された基を表し、該後者の基は任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、OR15、-NR15R16、-S(O)qR15、-C(O)R15、-O-C(O)R15、-CO2R15、-C(O)NR15R16、-NR16-C(O)R15、-NR16-SO2R15、-R17、-W-CN、-W-OR15、-W-NR15R16、-W-S(O)qR15、-W-C(O)R15、-W-CO2R15、-W-O-C(O)R15、-W-C(O)NR15R16、-W-NR16-C(O)R15、-W-NR16-SO2R15、-W-R17及び-C(O)-W1-CO2R15から互いに独立して選択された1〜3つの同一の基又は異なる基によって置換されており、前記式中：
□  R12は、水素原子、(C1-C6)アルキル、アリール、シクロアルキル基又は複素環を表し、
□  R13は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□  R14は、アリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
□  R15は、水素原子又は(C1-C6)アルキル又はアリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
□  R16は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□  R17は、アリール基又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
□  pは0〜2の整数を表し、
□  qは0〜2の整数を表し、
□  Wは線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖、線状又は分枝状の(C2-C6)アルケニレン鎖、シクロプロピレン基、及び当該鎖内で炭素原子のうちの1つが酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル基によって置換された線状又は分枝状の(C2-C6)アルキレン鎖から選択された基を表し、
□  W1は線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物
また、式(I)の該化合物が
-  エチル5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
-  5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボン酸、
-  メチル3-ヒドロキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
-  メチル3-メトキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
-  3-メトキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボン酸、
-  メチル4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
-  メチル4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
-  4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボン酸、
-  4-フェニルチオフェン-2-イルカルボン酸、
-  4-(4-tert-ブチルフェニル)チオフェン-2-イルカルボン酸、
-  メチル5-クロロ-3-ヒドロキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
-  4-(3,5-ジメトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボン酸、
-  メチル4-[4-(アセチルアミノ)フェニル]チオフェン-2-イルカルボキシレート、
-  エチル4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
-  4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  N-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  N,N-ジメチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  N-メチル-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  N,N-ジメチル-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  メチル2-{[4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イル]カルボキサミド}ベンゾエート、
-  N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  メチル4-(2-ブロモフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
-  メチル4-(3-ブロモフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
-  メチル4-(4-ブロモフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
-  N-(2-メトキシエチル)-4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  N-イソプロピル-4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  4-(4-メトキシフェニル)-N-(2-モルホリノエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  4-(4-クロロフェニル)-N-(2-メトキシエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  4-(4-クロロフェニル)-N-(2-モルホリノエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  4-(4-クロロフェニル)-N-(2-フェニルエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  4-(4-クロロフェニル)-N-(テトラヒドロフリルメチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  及び4-(4-メトキシフェニル)-N-(テトラヒドロフリルメチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド
ではないことが理解され；
また、
-  Raが水素原子を表し、Aが任意には置換されたチエニルとして定義されるR1基によって、2位置で置換されたシクロペンテン-1-イル基を表す場合、Rbは水素、ハロゲン及び(C2-C3)アルキルから選択された基を表し、
-  R3が複素環として定義されるR7を表す場合には、前記複素環は1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル基を表すことはできず、
-  R3が、R10基によってpara位置において置換されたフェニルとして定義されるR7基を表す場合、前記R10基は5-メチル-4,5-ジヒドロ-3-オキソ-2H-ピリダジン-6-イル基を表すことはできない
ことも理解される、
前記化合物及びこれらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
【請求項３】
式(IA)：
【化２】
2006504674.tif 000454
(上記式中、A、R1及びR3は上記式(I)において定義された通りである)の化合物及びこれらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩を表す、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物。
【請求項４】
Aがフェニル基を表す、請求項2又は3に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
【請求項５】
Aがフェニル基を表し、Raが水素原子を表し、Rbが水素原子を表し、Xが酸素原子を表し、Yが-NH-基を表し、R1が一般式(I)で定義された通りであり、R2が水素原子を表し、R3が-U-R11基を表す(U及びR11は式(I)の一般定義において定義された通りである)、請求項2又は3に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
【請求項６】
フェニルとして定義される前記A基が、para位置に位置する、式(I)において定義されたR1基によって置換されている、請求項2〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
【請求項７】
R1は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、(C1-C6)アルキル、シアノ、ニトロ、-OR4、-SR4、-NR4R5、-CO2R4-、-C(O)R4、-T-CO2R4、-T-OH、-T-CN、-T-R6、及び-R6を表し、前記式中：
□  R4は、水素原子、(C1-C6)アルキル、アリール、シクロアルキル基又は複素環を表し、
□  R5は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□  R6は、アリール、シクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、これらの基のそれぞれは任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、ビニル、-OR40、-NR40R50、-S(O)n1R40、-C(O)R40、-CO2R40、-O-C(O)R40、-C(O)NR40R50、NR50-C(O)R40、-NR50-SO2R40、-T1-C(O)R40、-T1-CN、-T1-OR40及び-T1-CO2R40から選択された1つ又は2つの同一の基又は異なる基によって置換されており、上記式中、R40、R50、T1及びn1は、式(I)において定義された通りであり、
□  Tは、-CH2-又は-CH2-O-基を表し、前記式中、該酸素原子が式(I)の化合物のA基に結合されている
請求項1又は2に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
【請求項８】
R1は請求項7において定義された基を表す、請求項5に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
【請求項９】
R1は、(C2-C4)アルキル、(C1-C4)アルキルチオ、(C1-C4)アルコキシ、チオフルオロメトキシ及び-R6から選択された基を表し、R6は、任意には該式(I)において定義された1つ又は2つ以上の基によって置換されたフェニル、シクロヘキシル、及び酸素、窒素及び硫黄から選択された1〜3つのへテロ原子を含む5員又は6員複素環から選択された基を表し、前記R6基のそれぞれが任意には、該式(I)において定義された基によって置換されている、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
【請求項１０】
R1が：
・  任意には、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1-C4)アルコキシ、フェノキシ、トリフルオロメトキシ、アシル、(C1-C4)アルキルスルホニル、-T-CO2R40及び-T-CN(T及びR40は式(I)において定義された通りである)から選択された基によって置換されたフェニル、
・  シクロヘキシル、
・  4-ピリジル、3-ピリジル、5-ピリミジル、N-ピロリジニル、1-メチルピロル3-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル及び2-ヒドロキシ-4-ピリジル
から選択された基を表す、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
【請求項１１】
R1が請求項10において定義された基を表す、請求項5に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
【請求項１２】
R3が、フェニル、シクロヘキシル及びピリジルから選択されたR7を表し、これらの基のそれぞれが任意には、(C1-C6)アルキル、-OR8、-NR8R9、-CO2R8、-V-OR8、-V-NR8R9、及び-V-CO2R8から互いに独立して選択された1つ又は2つの同一の基又は異なる基によって置換されており、前記式中、Vは線状又は分枝状の(C1-C4)アルキレン鎖、又は線状又は分枝状の(C2-C4)アルケニレン鎖を表し、R8は水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、そしてR9は水素原子を表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
【請求項１３】
R3が-U-R11基を表し、前記式中、Uは線状又は分枝状の(C1-C4)アルキレン鎖を示し、そしてR11は-CO2R12又は-R14から選択された基を表し、上記式中：
□  R12は、水素原子又は(C1-C6)アルキルを表し、
□  R14は、フェニル、シクロヘキシル、モルホリニル及びピリジルから選択された基を表し、該基のそれぞれは任意には、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-CO2R15及び-W-CO2R15から互いに独立して選択された1つ又は2つの同一の基又は異なる基によって置換されており、R15は水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、そしてWは線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖、又は線状又は分枝状の(C2-C6)アルケニレン鎖を表す、請求項2又は3に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
【請求項１４】
4-(4-イソプロピルフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-(4-ビフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-(4-エチルフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(メチルチオ)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(tert-ブチル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
メチル4'-[5-(2-モルホリン-4-イルエチルカルバモイル)チオフェン-3-イル]ビフェニル-3-カルボキシレート、
4-[4-(ピリジン-3-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-(4-ピペリジノフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(ピロリジン-1-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デス-1-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(3-(3R)-ヒドロキシピロリジン-1-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(1H-イミダゾル-1-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-[4-(1H-ピロル-1-イル)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(イソキサゾル-5-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(シクロヘキシル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾル-3-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリダジン-3-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
メチルtrans-4-{[4-(4-フェニルシクロヘキス-1-エニル)チオフェン-2-カルボキサミド]メチル}-シクロヘキサンカルボキシレート
trans-4-{[4-(4-フェニルシクロヘキス-1-エニル)チオフェン-2-カルボキサミド]メチル}-シクロヘキサンカルボン酸
エチル3-(6-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}ピリジン-3-イル)-プロパノエート、
3-(6-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}ピリジン-3-イル)プロパン酸、
エチル3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)プロペノエート、
3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)プロペン酸
ジエチル4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フタレート、
4-({[4-(トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フタル二酸
エチル3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)-プロパノエート、
3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)-プロパン酸、
メチルtrans-4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボキシレート
trans-4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸
エチル2-[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート、
2-[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸
エチル3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ベンゾエート、
3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸、
エチル2-[3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート、
2-[3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
エチル4-'{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボキシレート、
4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
メチル6-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチネート、
6-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチン酸、
エチル4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ベンゾエート、
4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸、
エチル4-({[4-(4-メチルチオフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ベンゾエート、
4-({[4-(4-メチルチオフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸、
エチル4-({[4-(4-(tert-ブチル)フェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ベンゾエート、
4-({[4-(4-(tert-ブチル)フェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸、
エチル(4-{[4-(4-(tert-ブチル)フェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)アセテート、
4-{[4-(4-(tert-ブチル)フェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)酢酸、
エチル(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)アセテート、
(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)酢酸、
エチル(4-{[4-(4-メチルチオフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)アセテート、
(4-{[4-(4-メチルチオフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)酢酸、
エチル4-({[4-(4-メトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ベンゾエート、
4-({[4-(4-メトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸
エチル(4-{[4-(4-メトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)アセテート、
(4-{[4-(4-メトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)酢酸
エチル3-[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]プロパノエート
3-[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]プロパン酸
エチル3-[3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]プロパノエート
3-[3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]プロパン酸
エチル7-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}ヘプタノエート
7-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}ヘプタン酸
エチル4-({[4-(4-ヒドロキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボキシレート
エチル4-[({4-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボキシレート
4-[({4-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボン酸ヒドロクロリド
4-(4-ブロモフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(4-アセチルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(4-フルオロフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(3-ヒドロキシフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(4-メチルスルホニルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(3-アセチルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボチオアミド、
N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-[4-(1,2,3-チアジアゾル-4-イル)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド、
4-(4-イソキサゾル-5-イルフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
trans-[4-([4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド)シクロヘキシル]酢酸、
2-[4-({[4-(4-フェノキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
2-[4-({[4-(4-ベンジルオキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
N-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(3-ニトロフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(2-クロロフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(3-シアノフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(2-ホルミルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-{4-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(3-アセトアミドフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-{4-[3,4-(メチレンジオキシ)フェニル]フェニル}-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(シクロプロピルメチル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(tert-ブチル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(シクロプロピル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(シクロペンチル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(シクロペンチルメチル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド、
trans-4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}-メチル)シクロヘキサンカルボン酸、ナトリウム塩、
4-{4-[(3-クロロ-4-フルオロ)フェニル]フェニル}-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-{4-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]フェニル}-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
エチル2-[4-({[4-(4'-プロピオニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート、
2-[4-({[4-(4'-プロピオニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
エチル2-[4-({[4-(4'-シクロプロピルカルボニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート、
2-[4-({[4-(4'-シクロプロピルカルボニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
エチル2-[4-({[4-(4'-ベンゾイル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート、
2-[4-({[4-(4'-ベンゾイル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
エチル2-[4-({[4-(4'-シアノメチル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート、
2-[4-({[4-(4'-シアノメチル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
エチル2-{4-[({4-(4-ピリミジン-5-イル)フェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド)メチル]フェニル}アセテート、
2-{4-[({4-(4-ピリミジン-5-イル)フェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸、
エチル2-{4-[({4-[4-(4-アセチル-3-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}アセテート、
2-{4-[({4-[4-(4-アセチル-3-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸、
エチル2-{4-[({4-[4-(2-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}アセテート、
2-{4-[({4-[4-(2-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸、
エチル2-{4-[({4-[4-(4-アセチル-2-メトキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}アセテート、
2-{4-[({4-[4-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸、
エチル2-{4-[({4-[4-(4-(2-オキソプロピル)-3-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}アセテート、
2-{4-[({4-[4-(4-(2-オキソプロピル)-3-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸、
4-[4-(2-フルオロフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-[2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
エチルtrans-4-[({4-[4-(4-アセチルフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボキシレート、
trans-4-[({4-[4-(4-アセチルフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
メチルtrans-3-(3-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル}カルボキサミド}シクロヘキシル)プロパノエート、
trans-3-(3-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}シクロヘキシル)プロパン酸
メチルtrans-(3-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}シクロヘキシル)アセテート、
trans-(3-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}シクロヘキシル)酢酸、
メチルtrans-(3-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}シクロヘキシル)プロパノエート、
trans-3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}シクロヘキシル)プロパン酸
メチル[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキシル]アセテート、
[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキシル]酢酸
エチル2-ヒドロキシ-5-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ベンゾエート、
2-ヒドロキシ-5-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸
メチル6-({[4-(4'-アセチル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチネート、
6-({[4-(4'-アセチル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチン酸
N-(ピリジン-4-イル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-1-メチルエチル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2-ヒドロキシプロピル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
エチル3-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド]ブチレート、
3-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド]酪酸
N-[3-(メチルスルフィニル)プロピル]-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド、
{4'-[5-(2-モルホリン-4-イルエチルカルバモイル)チオフェン-3-イル]ビフェニル-4-イル}酢酸、ナトリウム塩、
エチルtrans-4-({[4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン-2-イル]カルボチオアミド}メチル)-シクロヘキサンカルボキシレート、
trans-4-({[4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン-2-イル]カルボチオアミド}メチル)-シクロヘキサンカルボン酸
エチル(2S)-2-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}-3-メチルブタノエート、
(2S)-2-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}-3-メチルブタン酸
又はN-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-(5-フェニルピリジン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項１５】
4-(4-ビフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(ピリジン-3-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(ピロリジン-1-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(シクロヘキシル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾル-3-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
3-(6-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}ピリジン-3-イル)プロパン酸、
3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)プロパン酸、
trans-4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
2-[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
2-[3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド]メチル}シクロヘキサンカルボン酸、
6-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチン酸、
4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸、
(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)酢酸、
3-[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]プロパン酸、
3-[3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]プロパン酸、
4-[({4-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボン酸ヒドロクロリド、
4-[4-(4-アセチルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(4-フルオロフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(3-ヒドロキシフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(4-メチルスルホニルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(3-アセチルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
2-[4-({[4-(4-フェノキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
N-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(4-(ヒドロキシメチルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
trans-4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}-メチル)シクロヘキサンカルボン酸、ナトリウム塩、
4-[4-(3-ヒドロキシメチルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
2-[4-({[4-(4'-プロピオニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
2-[4-({[4-(4'-シクロプロピルカルボニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
2-[4-({[4-(4'-ベンゾイル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
2-[4-({[4-(4'-シアノメチル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
2-{4-[({4-[4-(ピリミジン-5-イル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸、
2-{4-[({4-[4-(4-アセチル-3-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸、
2-{4-[({4-[4-(2-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸、
2-{4-[({4-[4-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸、
N-[2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
trans-4-[({4-[4-(4-アセチルフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
trans-3-(3-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル}カルボキサミド}シクロヘキシル)プロパン酸、
trans-3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}シクロヘキシル)プロパン酸、
[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキシル]酢酸、
2-ヒドロキシ-5-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸、
6-({[4-(4'-アセチル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチン酸、
又はN-(ピリジン-4-イル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド
である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項１６】
4-[({4-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボン酸ヒドロクロリド
4-[4-(4-アセチルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
2-[4-({[4-(4'-プロピオニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
2-[4-({[4-(4'-シクロプロピルカルボニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
2-[4-({[4-(4'-ベンゾイル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
trans-4-[({4-[4-(4-アセチルフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
又は6-({[4-(4'-アセチル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチン酸
である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項１７】
式(I)の化合物の製造方法であって、
以下の式(II)化合物：
【化３】
2006504674.tif 000455
(上記式中Ra及びRbは式(I)において定義された通りであり、そしてP1はハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
を出発材料として使用し、
例えば、塩基性媒質中で硝酸銀の存在において、式(II)化合物を酸化条件下に置くことにより、以下の式(III)化合物：
【化４】
2006504674.tif 000456
(上記式中、Ra、Rb及びP1は上記に定義された通りである)
を提供し、
式(III)化合物を任意には、例えば塩化オキサリルと反応させることにより、以下の対応する酸塩化物(IV)：
【化５】
2006504674.tif 000457
(Ra、Rb及びP1は上記に定義された通りである)
に転化し、
或いは、式(III)化合物を、カップリング剤の存在において、塩基性で極性の媒質中で、ペプチド・カップリング条件下で、式(V)化合物：
HY-R3      (V)
(Y及びR3は式(I)化合物におけるものと同じ意味を有する)
で直接的に処理することにより、以下の式(VI)化合物：
【化６】
2006504674.tif 000458
(Ra、Rb、R3、Y及びP1は上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(VI)化合物を：
・  塩基性パラジウム・カップリング条件下で、以下の式(VII)化合物：
【化７】
2006504674.tif 000459
(A、R1及びR2は式(I)の化合物におけるものと同じ意味を有する)
と反応させることにより、式(I/a)化合物、すなわち、式(I)化合物の具体事例：
【化８】
2006504674.tif 000460
(Ra、Rb、R1、R2、R3、Y及びAは上記に定義された通りである)
を産出し、
・  又は、パラジウム触媒の存在において、ヘキサメチル二錫で処理することにより、以下の式(VIII)化合物：
【化９】
2006504674.tif 000461
(Ra、Rb、R3及びYは上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(VIII)化合物を：
△以下の式(IX)化合物：
【化１０】
2006504674.tif 000462
(R1、R2及びAは式(I)におけるのと同じ意味を有し、そしてG10は、塩素及び臭素から選択されたハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
と反応させ、
該反応を
△G10がトリフレート基を表す場合には、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△又は、G10がハロゲン原子を表す場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記式(I/a)化合物を産出し、
・  又は、ビス(ピナコラト)ジボランで処理し、続いて酸化反応させ、これにより以下の式(VIa)化合物：
【化１１】
2006504674.tif 000463
(Ra、Rb、R3及びYは上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(VIa)化合物を、塩基性パラジウム・カップリング条件下で、以下の式(IX)化合物：
【化１２】
2006504674.tif 000464
(A、R1、R2及びG10は上記に定義された通りである)
と反応させることにより、やはり以下の上記式(I/a)化合物：
【化１３】
2006504674.tif 000465
(Ra、Rb、R1、R2、R3、Y及びAは上記に定義された通りである)
を産出し、
・  又は式(IXa)化合物：
【化１４】
2006504674.tif 000466
(A、R1及びR2は式(I)において定義された通りである)
と反応させ、
該反応を、
△式(VI)化合物中のP1がトリフレート基を表す場合、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△又は、式(VI)化合物中のP1がハロゲン原子を表す場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記式(I/a)化合物：
【化１５】
2006504674.tif 000467
(Ra、Rb、R1、R2、R3、Y及びAは上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(I/a)化合物が以下の式(I/b)化合物：
【化１６】
2006504674.tif 000468
(Aはフェニル基を表し、R2は水素原子を表し、R1はヒドロキシル基又はハロゲン原子(Hal)を表し、そしてRa、Rb、Y及びR3は式(I)におけるのと同じ意味を有する)
を表す具体的な事例において、R1がヒドロキシル基を表す場合、該式(I/a)化合物を、次いで、強塩基の存在において無水トリフルオロメタンスルホン酸で予め処理することにより、トリフレートで活性化された誘導体を生成することができ、
次いで、ハロゲン又はトリフレートとして定義されるR1基を担持する前記化合物を、
○  塩基性条件下及びパラジウム触媒の存在において、式(X)化合物：
【化１７】
2006504674.tif 000469
(R6は式(I)において定義された通りであり、すなわち、R6は、アリール及びシクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、それぞれが任意には置換されている)
と反応させることにより、以下の式(I/c)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
【化１８】
2006504674.tif 000470
(R6、Ra、Rb、Y及びR3は上記に定義された通りである)
を産出し、
○  又は、ビス(ピナコラト)ジボランで処理し、続いて酸化反応させ、これにより以下の式(XI)化合物：
【化１９】
2006504674.tif 000471
(Ra、Rb、Y及びR3は上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(XI)化合物を、塩基性条件下及びパラジウム触媒の存在において、式(Xa)化合物：
R6-P2      (Xa)
(R6は式(I)において定義された通りであり、すなわち、R6は、アリール及びシクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、それぞれが任意には置換されており、そしてP2はハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
と反応させることにより、やはり上記に定義された以下の式(I/c)化合物：
【化２０】
2006504674.tif 000472
(R6、Ra、Rb、Y及びR3は上記に定義された通りである)
を産出し、
○  又は、パラジウム触媒の存在においてヘキサメチル二錫で処理することにより以下の式(XIa)化合物：
【化２１】
2006504674.tif 000473
(Ra、Rb、R3及びYは上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(XIa)化合物を、上記に定義されたような式(Xa)化合物：
R6-P2      (Xa)
(R6は式(I)において定義された通りであり、そしてP2はハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
と反応させ、
該反応を、
△  P2がトリフレート基を表す場合、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△  又は、P2がハロゲン原子を表す場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記に定義された式(I/c)化合物：
【化２２】
2006504674.tif 000474
(R6、Ra、Rb、Y及びR3は上記に定義された通りである)
を産出し、
○  又は、式(Xb)化合物：
R6-SnMe3      (Xb)
(R6は上記に定義された通りである)
と反応させ、
該反応を、
△  式(I/b)化合物がトリフレート基を含む場合、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△  又は、式(I/b)化合物がハロゲン原子を含む場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記式(I/c)化合物：
【化２３】
2006504674.tif 000475
(R6、Ra、Rb、Y及びR3は上記に定義された通りである)
を産出し、
○  又は、塩基性媒質中でパラジウム・カップリング条件下で、式(XII)化合物：
R6'-H      (XII)
(R6'は、任意には式(I)化合物内のR6基の置換基に対応して定義されているような1つ又は2つ以上の基によって置換された窒素含有複素環を表す)
と反応させることにより、以下の式(I/d)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
【化２４】
2006504674.tif 000476
(Ra、Rb、Y及びR3は上記に定義された通りであり、R6'は、式(I)において定義されたような任意には置換型の窒素含有複素環を表す)
を産出することが可能であり、
式(I/a),(I/b),(I/c)及び(I/d)の化合物を一緒にして、式(I/e)化合物：
【化２５】
2006504674.tif 000477
(Ra、Rb、R1、R2、A、Y及びR3は式(I)において定義された通りである)
を形成し、
該式(I/e)化合物を、例えば2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィドで処理することにより、以下の式(I/f)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
【化２６】
2006504674.tif 000478
(Ra、Rb、R1、R2、A、Y及びR3は式(I)において定義された通りである)
を産出し、
該化合物(I/a)〜(I/f)が本発明の全ての化合物を形成し、該化合物は、適切な場合には、コンベンショナルな精製技術に従って精製され、所望の場合には、コンベンショナルな分離技術に従って分離されて種々の異性体にされ、そして適切な場合には、製薬上許容可能な酸又は塩基を有する付加塩に転化される
ことを特徴とする、式(I)の化合物の製造方法。
【請求項１８】
式(I)の化合物の製造方法であって、
以下の式(II)化合物：
【化２７】
2006504674.tif 000479
(上記式中Ra及びRbは式(I)において定義された通りであり、そしてP1はハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
を出発材料として使用し、
該式(II)化合物を、塩基性で極性の媒質中で酸化条件下に置くことにより、以下の式(III)化合物：
【化２８】
2006504674.tif 000480
(上記式中、Ra、Rb及びP1は上記に定義された通りである)
を提供し、
式(III)化合物の酸官能基を、強酸の存在におけるアルコールの作用によりエステル化することにより、以下の式(XX)化合物：
【化２９】
2006504674.tif 000481
(Ra、Rb及びP1は上記に定義された通りであり、P4は線状又は分枝状の(C1-C4)アルキル基を表す)
を産出し、
式(XX)化合物を
・  塩基性パラジウム・カップリング条件下で、以下の式(VII)化合物：
【化３０】
2006504674.tif 000482
(A、R1及びR2は式(I)の化合物におけるものと同じ意味を有する)
と反応させることにより、以下の式(I/g)化合物、すなわち、式(I)化合物の具体事例：
【化３１】
2006504674.tif 000483
(Ra、Rb、R1、R2、A及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
・  又は、パラジウム触媒の存在において、ヘキサメチル二錫で処理することにより、以下の式(XXI)化合物：
【化３２】
2006504674.tif 000484
(Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(XXI)化合物を：
△以下の式(IX)化合物：
【化３３】
2006504674.tif 000485
(R1、R2及びAは式(I)におけるのと同じ意味を有し、そしてG10は、塩素及び臭素から選択されたハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
と反応させ、
該反応を
△G10がトリフレート基を表す場合には、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△又は、G10がハロゲン原子を表す場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記式(I/g)化合物を産出し、
・  又は、ビス(ピナコラト)ジボランで処理し、続いて酸化反応させ、これにより以下の式(XXII)化合物：
【化３４】
2006504674.tif 000486
(Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(XXII)化合物を、塩基性パラジウム・カップリング条件下で、以下の式(IX)化合物：
【化３５】
2006504674.tif 000487
(R1、R2、G10及びAは上記に定義された通りである)
と反応させることにより、やはり上記に定義された以下の式(I/g)化合物：
【化３６】
2006504674.tif 000488
(Ra、Rb、R1、R2及びR4は上記に定義された通りである)
を産出し、
・  又は以下の式(IXa)化合物：
【化３７】
2006504674.tif 000489
(A、R1及びR2は式(I)において定義された通りである)
と反応させ、
該反応を、
△式(XX)化合物中のP1がトリフレート基を表す場合、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△又は、式(XX)化合物中のP1がハロゲン原子を表す場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記式(I/g)化合物を産出し、
該式(I/g)化合物が以下の式(I/h)化合物：
【化３８】
2006504674.tif 000490
(Aはフェニル基を表し、R2は水素原子を表し、R1はヒドロキシル基又はハロゲン原子(Hal)を表し、そしてRa、Rb及びP4は式(I)におけるのと同じ意味を有する)
を表す具体的な事例において、R1がヒドロキシル基を表す場合、該式(I/g)化合物を、次いで、強塩基の存在において無水トリフルオロメタンスルホン酸で予め処理することにより、トリフレートで活性化された誘導体を生成することができ、
次いで、ハロゲン又はトリフレートとして定義されるR1基を担持する前記化合物を、
○  塩基性条件下及びパラジウム触媒の存在において、以下の式(X)化合物：
【化３９】
2006504674.tif 000491
(R6は式(I)において定義された通りであり、すなわち、R6は、アリール及びシクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、それぞれが任意には置換されている)
と反応させることにより、以下の式(I/i)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
【化４０】
2006504674.tif 000492
(R6、Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出することが可能であり、
○  又は、ビス(ピナコラト)ジボランで処理し、続いて酸化反応させ、これにより以下の式(XXIII)化合物：
【化４１】
2006504674.tif 000493
(Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(XXIII)化合物を、塩基性条件下及びパラジウム触媒の存在において、式(Xa)化合物：
R6-P2      (Xa)
(R6は式(I)において定義された通りであり、すなわち、R6は、アリール及びシクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、それぞれが任意には置換されており、そしてP2はハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
と反応させることにより、やはり上記に定義された式(I/i)化合物：
【化４２】
2006504674.tif 000494
(R6、Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
○  又は、パラジウム触媒の存在においてヘキサメチル二錫で処理することにより以下の式(XXIV)化合物：
【化４３】
2006504674.tif 000495
(Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
該(XXIV)化合物を、上記に定義されたような式(Xa)化合物：
R6-P2      (Xa)
(R6は式(I)において定義された通りであり、そしてP2はハロゲン原子又はトリフレート基である)
と反応させ、
該反応を、
△  P2がトリフレート基を表す場合、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△  又は、P2がハロゲン原子を表す場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記に定義された式(I/i)化合物：
【化４４】
2006504674.tif 000496
(R6、Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
○  又は、式(Xb)化合物：
R6-SnMe3      (Xb)
(R6は上記に定義された通りである)
と反応させ、
該反応を、
△  式(I/h)化合物がトリフレート基を含む場合、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△  又は、式(I/h)化合物がハロゲン原子を含む場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記式(I/i)化合物：
【化４５】
2006504674.tif 000497
(R6、Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出することが可能であり、
式(I/g),(I/h)及び(I/i)の化合物を一緒にして、式(I/j)化合物：
【化４６】
2006504674.tif 000498
(Ra、Rb、R1、R2、A及びP4は上記に定義された通りである)
を形成し、
式(I/j)の化合物を塩基性加水分解条件下で鹸化することにより、式(I/k)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
【化４７】
2006504674.tif 000499
(Ra、Rb、R1、R2及びAは式(I)において定義されている)
を産出し、
具体的には塩化オキサリルとの反応によって、式(I/k)化合物を事前に活性化させて酸塩化物にするか、或いは、ペプチド・カップリング条件下で、カップリング剤の存在において塩基性且つ非極性の媒質中で、式(V)化合物：
HY-R3      (V)
(Y及びR3は式(I)の化合物におけるのと同じ意味を有する)
で処理することにより、式(I/l)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
【化４８】
2006504674.tif 000500
(A、R1、R2、Ra、Rb、R3及びYは上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(I/l)化合物を、例えば2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィドで処理することにより、式(I/m)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
【化４９】
2006504674.tif 000501
(Ra、Rb、R1、R2、A、Y及びR3は式(I)において定義された通りである)
を産出し、
該化合物(I/g)〜(I/m)が一緒に本発明の化合物を形成し、該化合物は、適切な場合には、コンベンショナルな精製技術に従って精製され、所望の場合には、コンベンショナルな分離技術に従って分離されて種々の異性体にされ、そして適切な場合には、製薬上許容可能な酸又は塩基を有する付加塩に転化される
ことを特徴とする、式(I)の化合物の製造方法。
【請求項１９】
有効成分として請求項1〜16のいずれか1項に記載の式(I)の1種以上の化合物を単独で、又は製薬上許容可能な1種又は2種以上の非毒性の不活性賦形剤又はビヒクルとの組み合わせで含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２０】
メタロプロテイナーゼ-12及び/又はメタロプロテイナーゼ-13阻害剤の作用を必要とする病理を予防又は治療するのに有用な、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
メタロプロテイナーゼ-12の阻害剤の作用を必要とする病理を予防又は治療するのに有用な、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気腫、慢性気管支炎、慢性肺炎症、喘息、ムコビシドーシス、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、アレルギー性鼻炎を含む呼吸器アレルギー、及び、重症線維増多肺疾患、肺サルコイドーシス及び珪肺症を含む、TNFαの生成に関連する疾患から選択された呼吸器病理の予防又は治療に有用である、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
癌、骨粗鬆症、変形性関節症、関節炎、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化、多発性硬化、又は心不全から選択されたメタロプロテイナーゼ-13に関連する病理の予防又は治療に有用である、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
慢性閉塞性肺疾患、気腫及び慢性気管支炎の予防又は治療に有用である、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
喫煙関連気腫の予防又は治療に有用である、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
喘息の予防又は治療に有用である、請求項19に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のチオフェン誘導体、該誘導体の製造方法、及び該誘導体を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の化合物は、メタロプロテイナーゼとの特異的相互作用及びより具体的にはマクロファージ・メタロエラスターゼ(MMP-12)との特異的相互作用に関する薬理学的な観点から特に有利であり、そして呼吸器病理、例えば慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気腫、慢性気管支炎、慢性肺炎症、喘息、嚢胞性線維症、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、アレルギー性鼻炎を含む呼吸器アレルギー、及び、重症線維増多肺疾患、肺サルコイドーシス及び珪肺症を含む、TNFαの生成に関連する疾患の予防又は治療に適用される。本発明の化合物はまた、メタロプロテイナーゼ-13(MMP-13)に対する阻害活性を低レベルで示し、このことは、この酵素に関与する病理、例えば癌、骨粗鬆症、変形性関節症、関節炎、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化、多発性硬化、又は心不全の治療にこれらの化合物を潜在的に有用にする。
【０００３】
メタロプロテイナーゼ(MMP)は、細胞外マトリックスを分解し、そして具体的には間葉細胞、マクロファージ及び多核白血球によって分泌される大型プロテイナーゼ群を構成する。メタロプロテイナーゼは、これらの一次構造及び特異性に応じて、いくつかのサブ群に分類される。これらの群は、具体的にはコラゲナーゼ(MMP-1、MMP-8及びMMP-13)、ストロメリシン(MMP-3及びMMP-10)、ゼラチナーゼ(MMP-2及びMMP-9)、マトリリシン(MMP-7)、マクロファージ・メタロエラスターゼ12(MMP-12)、及び膜タイプMMP(MMP-14, MMP-15, MMP-16及びMMP-17)を含む。
【０００４】
MMPは、細胞外マトリックスの成分、すなわち間質及び基底膜の事実上全てを分解する能力を有する亜鉛-メタロプロテイナーゼである。これらの酵素の合成促進が、多数の破壊的な疾患(炎症性関節炎、アテローム性動脈硬化、腫瘍侵入、血管形成)において見いだされる。MMP(具体的には強力なエラストリシス活性を有するMMP)は、喘息、及び喫煙関連の肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患(COPD)に関与する。
【０００５】
ヒト・マクロファージ・エラスターゼ(HME又はMMP-12)は、その他のMMPの特性全てを示す。これは細胞外マトリックスの多数のマクロ分子(ゼラチン、フィブロネクチン及びラミニン)及び具体的にはエラスチンを分解する。MMP-12は循環する単球性細胞によっては合成されず、マクロファージ又はin vitroでマクロファージに分化された単球によってのみ合成される。気腫の病理は、肺胞壁に存在するエラスチンの崩壊を特徴とする。この病理の発現中にMMP-12レベルの増大が示されることは、この疾患の開始及び発生におけるこの酵素の主要な役割を示唆している。同様に、長時間にわたってタバコの煙に晒されたMMP-12欠損マウスにおいては気腫の発生がないことが研究により実証されている(Science, 1997, 277, 2002-2004)。より最近では、喘息モデルにおいてやはりMMP-12欠損マウスを使用したところ、1つの群が、慢性喘息の発生におけるMMP-12の関与を示唆した(FASEB, 2002, 16, A590)。これらの結果は、ヒト・マクロファージ・エラスターゼ(MMP-12)の阻害剤が、慢性呼吸器病理、例えば慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気腫、慢性気管支炎又は慢性肺炎症の予防及び治療だけでなく、炎症性現象に基づく呼吸器病理、例えば喘息、ムコビシドーシス、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、又はアレルギー性鼻炎を含む呼吸器アレルギー、及び、重症線維増多肺疾患、肺サルコイドーシス及び珪肺症を含む、TNFαの生成に関連する疾患の予防及び治療においても極めて有用であり得ることを明示している。
【０００６】
メタロプロテイナーゼの全ては、酵素の反応性部位を含む162〜173個のアミノ酸から成る触媒領域を示す。活性部位にはZn2+イオンが存在しており、この活性部位に、Zn2+イオンはヒスチジン残基を介して付着される。この部位は、メタロプロテイナーゼの合成阻害剤のための好ましい付着点の1つを構成する。それというのも、この部位が具体的には、小分子にとって容易にアクセス可能な安定的且つ強力なキレート化中心を形成するのを可能にするからである。従って、文献に記載された強力な阻害剤全ては、メタロプロテイナーゼの触媒部位の亜鉛原子と、前記阻害剤との間のキレート化を可能にする化学官能基(例えばヒドロキサム酸)を有する。このキレート化は、活性部位のブロックを保証し、そしてその結果、前記酵素を阻害する。
【０００７】
このタイプの阻害の主要な問題の1つは、選択性がないこと、又は選択性が低いことである。なぜならば、MMPの全てがこれらの活性部位内部に亜鉛イオンを有しているからである。これらの強力な、しかし一般には選択性があまり高くない阻害剤に関連する第2の問題は、化学官能基、例えばヒドロキサム酸の存在に関連する毒性である。
【０００８】
本発明の目的の1つは、12型メタロプロテイナーゼ(MMP-12)に対して阻害特性を有する新規の化合物を提供することである。新規のチオフェン誘導体を調製することにより、また、MMP-12に関連した病理の予防及び治療に使用することができる製薬組成物中に前記化合物を使用することにより、解決手段が見いだされた。
【０００９】
いくつかの特許出願明細書及び科学論文には、中央チオフェン・ユニットを含む化合物が記載されている。この文献の中で、国際公開第98/23605号パンフレットに開示されたチエン-2-イルカルボキサミド誘導体は、環系によって4位置で、またトリフルオロメチル基によって5位置で置換されている。これらの化合物は殺菌活性に関して主張されている。また国際公開第96/16954号パンフレットに開示された化合物は任意には、4-アリールチエン-2-イルカルボキサミド系を含み、この系内では、アミド官能基はフェニル基によって置換することができ、これらの化合物は、殺菌特性に関して有用である。
【００１０】
国際公開第01/06821号パンフレットは、精神病理の治療に有用な化合物を主張している。ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストを構成するこれらの化合物は、特に中央チエン-2-イルカルボキサミド・ユニットを示すことができる。このユニット内では、アミド官能基は1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル基によって置換される。また特願昭63-175853号明細書、又は論文Chem. Commun., 2001, 8, 759-760に記載された化合物は、置換型チオフェン基を含み、これらの化合物は、蛍光光レギュレーター又は写真現像剤を構成する。
【００１１】
これらの文献のうち、これらの化合物に関して、MMP-12に対する阻害活性、及び呼吸器病理の治療におけるこのようなタイプの生成物の潜在的使用、出願人によって主張される化合物の新規特性を記述又は示唆しているものは全くない。
【発明の開示】
【００１２】
より具体的には、本発明は、以下の式(I)：
【化１】
2006504674.tif 000003
{上記式中：
・  Xは酸素原子又は硫黄原子を表し、
・  Yは酸素原子、-NH基又は-N(C1-C6)アルキル基を表し、
・  Raは、水素、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、ヒドロキシル及び(C1-C3)アルコキシから選択された基を表し、
・  Rbは、水素、ハロゲン及び(C1-C3)アルキルから選択された基を表し、
・  Aは、フェニル、ピリジル、(C5-C6)シクロアルキル及び(C5-C6)シクロアルケニルから選択された基を表し、
・  同一のもの又は異なるものであるR1及びR2はそれぞれ、互いに独立して：
【００１３】
△  水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、
△  OR4、-NR4R5、-S(O)nR4、-C(O)R4、-CO2R4、-O-C(O)R4、-C(O)NR4R5、-NR5-C(O)R4、-NR5-SO2R4、-T-CN、-T-OR4、-T-OCF3、-T-NR4R5、-T-S(O)nR4、-T-C(O)R4、-T-CO2R4、-T-O-C(O)R4、-T-C(O)NR4R5、-T-NR5-C(O)R4、-T-NR5-SO2R4、-R6及び-T-R6
から選択された基を表し、上記式中：
□  nは0〜2の整数を表し、
□  Tは線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖を表し、該アルキレン鎖が任意には、オキソ、ハロゲン、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アルキルアミノから選択された1つの基によって置換されており、且つ/又は、該アルキレン鎖内で、任意には炭素原子のうちの1つが、酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル基によって置換されており(炭素原子のうちの1つが、上記に定義された基によって置換されている場合には、前記アルキレン鎖は2つの原子から成る1つ以上の配列を含むことが理解される)、
□  R4は、水素原子、(C1-C6)アルキル、アリール、シクロアルキル基又は複素環を表し、
□  R5は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□  R6は、アリール、シクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、これらの基のそれぞれは任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、OR40、-NR40R50、-S(O)n1R40、-C(O)R40、-CO2R40、-O-C(O)R40、-C(O)NR40R50、NR50-C(O)R40、-NR50-SO2R40、-T1-CN、-T1-OR40、-T1-OCF3、-T1-NR40R50、-T1-S(O)nR40、-T1-C(O)R40、-T1-CO2R40、-T1-O-C(O)R40、-T1-C(O)NR40R50、-T1-NR50-C(O)R40、-T1-NR50-SO2R40、-G1及び-T1-G1から互いに独立して選択された1〜5つの同一の基又は異なる基によって置換されており、前記式中：
→  R40、R50、T1及びn1はそれぞれ、上記に定義されたR4、R5、T及びnと同じ意味を有しており、
→  G1は、アリール、シクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、これらの基のそれぞれは任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシル、(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノ(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アルキルアミノ、メルカプト、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C7)アシル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、カルボキシル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、フェニル及び複素環から互いに独立して選択された1〜5つの同一の基又は異なる基によって置換されており、
【００１４】
・  R3は、-R7又は-U-R11基であり、前記式中：
△  R7は、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、シクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、それそれの環系は任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、-OR8、-NR8R9、-S(O)mR8、-C(O)R8、-CO2R8、-O-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-NR9-C(O)R8、-NR9-SO2R8、-V-CN、-V-OR8、-V-NR8R9、-V-S(O)mR8、-V-C(O)R8、-V-CO2R8、-V-O-C(O)R8、-V-C(O)NR8R9、-V-NR9-C(O)R8、-V-NR9-SO2R8、-R10及び-V-R10から互いに独立して選択された1〜5つの同一の基又は異なる基によって置換されており、前記式中：
【００１５】
□  mは0〜2の整数を表し、
□  Vは線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖、線状又は分枝状の(C2-C6)アルケニレン鎖、シクロプロピレン基、及び当該鎖内で炭素原子のうちの1つが酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)-アルキル基によって置換された線状又は分枝状の(C2-C6)アルキレン鎖から選択された基を表し、
□  R8は、水素原子、(C1-C6)アルキル、アリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
□  R9は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□  R10は、アリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
△  Uは、任意には1ヒドロキシル基によって置換された線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖、又は当該鎖内で炭素原子のうちの1つが酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル-基によって置換された線状又は分枝状の(C2-C6)アルキレン鎖を表し、
△  R11は、ハロゲン、-OR12、-NR12R13、-S(O)pR12、-C(O)R12、-CO2R12、-O-C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR13-C(O)R12、-NR13-SO2R12及び-R14から選択された基を表し、該後者の基は任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、OR15、-NR15R16、-S(O)qR15、-C(O)R15、-O-C(O)R15、-CO2R15、-C(O)NR15R16、-NR16-C(O)R15、-NR16-SO2R15、-R17、-W-CN、-W-OR15、-W-NR15R16、-W-S(O)qR15、-W-C(O)R15、-W-CO2R15、-W-O-C(O)R15、-W-C(O)NR15R16、-W-NR16-C(O)R15、-W-NR16-SO2R15、-W-R17及び-C(O)-W1-CO2R15から互いに独立して選択された1〜3つの同一の基又は異なる基によって置換されており、前記式中：
□  R12は、水素原子、(C1-C6)アルキル、アリール、シクロアルキル基又は複素環を表し、
□  R13は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□  R14は、アリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
□  R15は、水素原子又は(C1-C6)アルキル又はアリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
□  R16は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□  R17は、アリール基又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
□  pは0〜2の整数を表し、
□  qは0〜2の整数を表し、
□  Wは線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖、線状又は分枝状の(C2-C6)アルケニレン鎖、シクロプロピレン基、及び当該鎖内で炭素原子のうちの1つが酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル基によって置換された線状又は分枝状の(C2-C6)アルキレン鎖から選択された基を表し、
□  W1は線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖を表す}
及びこれらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩であって、
【００１６】
式(I)の該化合物が
-  エチル5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
-  5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボン酸、
-  メチル3-ヒドロキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
-  メチル3-メトキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
-  3-メトキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボン酸、
-  メチル4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
-  メチル4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
-  4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボン酸、
-  4-フェニルチオフェン-2-イルカルボン酸、
-  4-(4-tert-ブチルフェニル)チオフェン-2-イルカルボン酸、
-  メチル5-クロロ-3-ヒドロキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
-  4-(3,5-ジメトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボン酸、
-  メチル4-[4-(アセチルアミノ)フェニル]チオフェン-2-イルカルボキシレート、
-  エチル4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
-  4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
【００１７】
-  N-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  N,N-ジメチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  N-メチル-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  N,N-ジメチル-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  メチル2-{[4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イル]カルボキサミド}ベンゾエート、
-  N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  メチル4-(2-ブロモフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
-  メチル4-(3-ブロモフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
-  メチル4-(4-ブロモフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
-  N-(2-メトキシエチル)-4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  N-イソプロピル-4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  4-(4-メトキシフェニル)-N-(2-モルホリノエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  4-(4-クロロフェニル)-N-(2-メトキシエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  4-(4-クロロフェニル)-N-(2-モルホリノエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  4-(4-クロロフェニル)-N-(2-フェニルエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  4-(4-クロロフェニル)-N-(テトラヒドロフリルメチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
-  及び4-(4-メトキシフェニル)-N-(テトラヒドロフリルメチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド
から選択されないことが理解され；
【００１８】
また、
-  Raが水素原子を表し、Aが任意には置換されたチエニルとして定義されるR1基によって、2位置で置換されたシクロペンテン-1-イル基を表す場合、Rbは水素、ハロゲン及び(C2-C3)アルキルから選択された基を表し、
-  R3が複素環として定義されるR7を表す場合には、前記複素環は1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル基を表すことはできず、
-  R3が、R10基によってpara位置において置換されたフェニルとして定義されるR7基を表す場合、前記R10基は5-メチル-4,5-ジヒドロ-3-オキソ-2H-ピリダジン-6-イル基を表すことはできない
ことも理解され、
【００１９】
また、式(I)の該化合物の種々の基の一般定義において：
-アリール基は、炭素原子数4〜10の単環式又は二環式芳香族系を意味し、二環式系の場合、該環の一方が芳香族の性質を示し、他方の環が芳香族又は不飽和型であると理解され、一例として下記基：フェニル、ナフチル、インデニル、ベンゾシクロブテニル、及び1,2,3,4-テトラヒドロナフチルなどが挙げられ、
-シクロアルキル基は、炭素原子数3〜12を含む飽和型又は部分不飽和型、縮合型又は架橋型、二環式又は単環式の系を意味し、一例として下記基：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、デカリニル、ノルボルニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘキセネジイルなどが挙げられ、
【００２０】
-複素環という用語は、飽和型、不飽和型又は芳香族の、3〜12員を有する、縮合型又は架橋型の、二環式又は単環式の系であって、酸素、硫黄及び窒素から互いに独立して選択された1〜4つの同一の又は異なるへテロ原子を含み、そして任意には1又は2つのオキソ又はチオキソ基を含む系を意味し、二環式系の場合には、該環の一方が芳香族の性質を示し、他方の環が芳香族又は不飽和型であるか、或いは両環が飽和型であるか、或いは該環の一方が飽和型であり、他方の環が不飽和型であるか、或いは両環が不飽和型であることが理解され、一例として下記基：フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾリル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、[1,2,3]トリアゾリル、[1,2,4]トリアゾリル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、及びピロリジニルなどが挙げられ；
-「(C1-C6)アルキル基」は、炭素原子数1〜6の線状又は分枝状の炭素鎖を意味し、一例として下記基：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、teert-ブチル、ネオペンチル、及びヘキシルなどが挙げられ、
【００２１】
-「(C2-C6)アルケニル基」は、1又は2つ以上の二重結合を有する炭素原子数2〜6の線状又は分枝状の炭素鎖を意味し、一例として下記基：ビニル、アリル、3-ブテン-1-イル、2-メチル-ブテン-1-イル、及びヘキセニルなどが挙げられ、
-「(C2-C6)アルキニル基」は、1又は2つ以上の三重結合を有する炭素原子数2〜6の線状又は分枝状の炭素鎖を意味し、一例として下記基：エチニル、プロピニル、3-ブチン-1-イル、2-メチルブチン-1-イル、及びヘキシニルなどが挙げられ、
-「(C1-C6)アルコキシ基」は、酸素原子に結合された上記に定義されたアルキル基を意味し、一例として下記基：メトキシ、エトキシ、n-プロピルオキシ、及びtert-ブチルオキシなどが挙げられ、
【００２２】
-「ハロ(C1-C6)アルキル基」は、1〜6つのハロゲン原子によって置換された、炭素原子数1〜6の線状又は分枝状の炭素鎖を意味し、一例として下記基：トリフルオロメチル、及び2,2,2-トリフルオロエチルなどが挙げられ、
-「ハロ(C1-C6)アルコキシ基」は、1〜6つのハロゲン原子によって置換された、炭素原子数1〜6の線状又は分枝状の炭素鎖であって、前記鎖が酸素原子によって式(I)の化合物に結合されているものを意味し、一例として下記基：トリフルオロメトキシ、及び2,2,2-トリフルオロエトキシなどが挙げられ、
【００２３】
-「ハロゲン原子」は、臭素、塩素、フッ素及びヨウ素から選択された原子を意味し、
-「アシル基」は、水素原子、上記に定義されたアルキル基、炭素原子数3〜6のシクロアルキル、又は式(I)の化合物にオキソ基を通して結合されたフェニル基を意味し、一例として下記基：ホルミル、アセチル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、及びベンゾイルなどが挙げられ、
-「環系」は、アリール基及びシクロアルキル基、及び上記に定義されたような複素環を意味し、
-光学異性体は、ラセミ化合物、鏡像異性体及びジアステレオ異性体を意味する
ことが理解される、
化合物及びこれらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩に関する。
【００２４】
より具体的には、本発明は、上記に定義された式(I)の化合物であって、Aがフェニル、(C5-C6)シクロアルキル及び(C5-C6)シクロアルケニルから選択された基を表し、R1, R2, R3, Ra, Rb, X及びYは式(I)において上に定義された通りである、式(I)化合物に関する。
【００２５】
本発明の有利な実施態様によれば、本発明の好ましい化合物は、式(IA)：
【化２】
2006504674.tif 000004
(上記式中、A、R1及びR3は上記式(I)において定義された通りである)の化合物である。
有利には、Aは式(I)又は式(IA)の化合物においてフェニル基を表すことが好ましい。
特に有利には、本発明の好ましい化合物は、上記に定義された式(I)化合物であって、Aはフェニル基を表し、Raは水素原子を表し、Rbは水素原子を表し、Xは酸素原子を表し、Yは-NH-基を表し、R1は一般式(I)で定義された通りであり、R2は水素原子を表し、R3は-U-R11基を表す(U及びR11は式(I)の一般定義において定義された通りである)。
【００２６】
本発明の特に有利な別の実施態様によれば、フェニルとして定義される前記A基は、para位置に位置する、式(I)において定義されたR1基によって置換されている。
本発明による好ましいR1基は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、(C1-C6)アルキル、シアノ、ニトロ、-OR4、-SR4、-NR4R5、-CO2R4-、-C(O)R4、-T-CO2R4、-T-OH、-T-CN、-T-R6、及び-R6であり、前記式中：
□  R4は、水素原子、(C1-C6)アルキル、アリール、シクロアルキル基又は複素環を表し、
□  R5は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□  R6は、アリール、シクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、これらの基のそれぞれは任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル、ビニル、-OR40、-NR40R50、-S(O)n1R40、-C(O)R40、-CO2R40、-O-C(O)R40、-C(O)NR40R50、NR50-C(O)R40、-NR50-SO2R40、-T1-C(O)R40、-T1-CN、-T1-OR40及び-T1-CO2R40から選択された1つ又は2つの同一の基又は異なる基によって置換されており、上記式中、R40、R50、T1及びn1は、式(I)において定義された通りであり、
□  Tは、-CH2-又は-CH2-O-基を表し、前記式中、該酸素原子が式(I)の化合物のA基に結合されている。
【００２７】
好ましくは、R1は、(C2-C4)アルキル、(C1-C4)アルキルチオ、(C1-C4)アルコキシ、チオフルオロメトキシ及び-R6から選択された基を表し、R6は、任意には該式(I)において定義された1つ又は2つ以上の基によって置換されたフェニル、シクロヘキシル、及び酸素、窒素及び硫黄から選択された1〜3つのへテロ原子を含む5員又は6員複素環から選択された基を表す。
【００２８】
本発明の別の特に有利な実施態様によれば、R1は、
・  任意には、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1-C4)アルコキシ、フェノキシ、トリフルオロメトキシ、アシル、(C1-C4)アルキルスルホニル、-T-CO2R40及び-T-CN(T及びR40は式(I)において定義された通りである)から選択された基によって置換されたフェニル、
・  シクロヘキシル、
・  4-ピリジル、3-ピリジル、5-ピリミジル、N-ピロリジニル、1-メチルピロル3-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル及び2-ヒドロキシ-4-ピリジル
から選択された基を表す。
【００２９】
有利には、R3は、フェニル、シクロヘキシル及びピリジルから選択されたR7を表し、これらの基のそれぞれは任意には、(C1-C6)アルキル、-OR8、-NR8R9、-CO2R8、-V-OR8、-V-NR8R9、及び-V-CO2R8から互いに独立して選択された1つ又は2つの同一の基又は異なる基によって置換されており、前記式中、Vは線状又は分枝状の(C1-C4)アルキレン鎖、又は線状又は分枝状の(C2-C4)アルケニレン鎖を表し、R8は水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、そしてR9は水素原子を表す。
【００３０】
本発明の好ましい実施態様によれば、R3が-U-R11基を表し、前記式中、Uは線状又は分枝状の(C1-C4)アルキレン鎖を示し、そしてR11は-CO2R12又は-R14から選択された基を表し、上記式中：
□  R12は、水素原子又は(C1-C6)アルキルを表し、
□  R14は、フェニル、シクロヘキシル、モルホリニル及びピリジルから選択された基を表し、該基のそれぞれは任意には、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-CO2R15及び-W-CO2R15から互いに独立して選択された1つ又は2つの同一の基又は異なる基によって置換されており、R15は水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、そしてWは線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖、又は線状又は分枝状の(C2-C6)アルケニレン鎖を表す。
【００３１】
好ましい実施態様及び化合物の異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有する付加塩は、本発明の一体部分を形成する。
本発明はまた、式(I)化合物の製薬上許容可能な塩に関する。製薬上許容可能な塩に関する概観は、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に具体的に記載されている。
製薬上許容可能な酸は、非毒性の有機酸又は鉱物酸を意味する。製薬上許容可能な酸の一例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、琥珀酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、樟脳酸、安息香酸又はトルエンスルホン酸などが挙げられる。
【００３２】
製薬上許容可能な塩基は、非毒性の有機塩基又は鉱物塩基を意味する。製薬上許容可能な塩基の一例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、トリエチルアミン、tert-ブチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ベンジルアミン、アルギニン、リシン、ヒスチジン、グルカミン、グルコサミン、及び水酸化第四級アンモニウムなどが挙げられる。
【００３３】
一般に、本発明の化合物の「異性体」という用語は、光学異性体、例えば鏡像異性体及びジアステレオ異性体を意味する。より具体的には、本発明の化合物の純粋な鏡像異性体は、鏡像異性体の混合物から分離することができる。これらの混合物を、ラセミ化合物を分離するための放出可能な物質と反応させる。前記物質は純粋鏡像異性体の形態で存在し、対応するジアステレオ異性体を得ることを可能にする。これらのジアステレオ異性体を、続いて当業者に知られた分離技術、例えば結晶化又はクロマトグラフィに従って分離し、次いで、コンベンショナルな有機化学技術を用いて、分離剤を除去することにより、純粋鏡像異性体を産出する。別の方法では、キラル・カラム上のクロマトグラフィによって、本発明の化合物の純粋鏡像異性体を分離することができる。
【００３４】
ジアステレオ異性体の混合物の形態で存在する本発明の化合物は、コンベンショナルな分離技術、例えばクロマトグラフィ技術を用いることにより、純粋な形態で分離される。
いくつかの特定の事例において、本発明の化合物の分離プロセスの結果、1つの鏡像異性体又は1つのジアステレオ異性体を他の異性体に対して圧倒的に多く形成することができる。
【００３５】
本発明はまた、式(I)化合物の調製方法に関する。より具体的には、式(I)化合物は、
【化３】
2006504674.tif 000005
(上記式中Ra及びRbは式(I)において定義された通りであり、そしてP1はハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
から得ることができ、
塩基性で極性の媒質中で例えば硝酸銀の存在において、式(II)化合物を酸化条件下に置くことにより、式(III)化合物：
【化４】
2006504674.tif 000006
(上記式中、Ra、Rb及びP1は上記に定義された通りである)
を提供し、
【００３６】
式(III)化合物を任意には、例えば塩化オキサリルと反応させることにより、対応する酸塩化物(IV)：
【化５】
2006504674.tif 000007
(Ra、Rb及びP1は上記に定義された通りである)
に転化し、
【００３７】
或いは、式(III)の化合物を、ペプチド・カップリング条件下で、HATU(O-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの存在において、塩基性媒質中で、式(V)化合物：
HY-R3      (V)
(Y及びR3は式(I)の化合物におけるものと同じ意味を有する)
で直接的に処理することにより、式(VI)化合物：
【化６】
2006504674.tif 000008
(Ra、Rb、R3、Y及びP1は上記に定義された通りである)
を産出し、
【００３８】
該式(VI)化合物を：
・  塩基性パラジウム・カップリング条件下で、式(VII)化合物：
【化７】
2006504674.tif 000009
(A、R1及びR2は式(I)の化合物におけるものと同じ意味を有する)
と反応させることにより、式(I/a)化合物、すなわち、式(I)化合物の具体事例：
【化８】
2006504674.tif 000010
(Ra、Rb、R1、R2、R3、Y及びAは上記に定義された通りである)
を産出し、
【００３９】
・  又は、パラジウム触媒の存在において、ヘキサメチル二錫で処理することにより、式(VIII)化合物：
【化９】
2006504674.tif 000011
(Ra、Rb、R3及びYは上記に定義された通りである)
を産出し、
【００４０】
該式(VIII)化合物を：
△式(IX)化合物：
【化１０】
2006504674.tif 000012
(R1、R2及びAは式(I)におけるのと同じ意味を有し、そしてG10は、塩素及び臭素から選択されたハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
と反応させ、
【００４１】
該反応を
△G10がトリフレート基を表す場合には、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△又は、G10がハロゲン原子を表す場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記式(I/a)化合物：
【化１１】
2006504674.tif 000013
(Ra、Rb、R1、R2、R3、Y及びAは上記に定義された通りである)
を産出し、
【００４２】
・  又は、ビス(ピナコラト)ジボランで処理し、続いて例えば過ヨウ素酸ナトリウムと酸化反応させ、これにより式(VIa)化合物：
【化１２】
2006504674.tif 000014
(Ra、Rb、R3及びYは上記に定義された通りである)
を産出し、
【００４３】
該式(VIa)化合物を、塩基性パラジウム・カップリング条件下で、式(IX)化合物：
【化１３】
2006504674.tif 000015
(A、R1、R2及びG10は上記に定義された通りである)
と反応させることにより、やはり上記式(I/a)化合物：
【化１４】
2006504674.tif 000016
(Ra、Rb、R1、R2、R3、Y及びAは上記に定義された通りである)
を産出し、
【００４４】
・  又は式(IXa)化合物：
【化１５】
2006504674.tif 000017
(A、R1及びR2は式(I)において定義された通りである)
と反応させ(前記式(IXa)化合物は、パラジウム触媒の存在において、上記に定義された式(IX)化合物をヘキサメチル二錫で処理することにより得られる)、
該反応を、
△式(VI)化合物中のP1がトリフレート基を表す場合、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△又は、式(VI)化合物中のP1がハロゲン原子を表す場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記式(I/a)化合物：
【化１６】
2006504674.tif 000018
(Ra、Rb、R1、R2、R3、Y及びAは上記に定義された通りである)
を産出し、
【００４５】
該式(I/a)化合物が式(I/b)化合物：
【化１７】
2006504674.tif 000019
(Aはフェニル基を表し、R2は水素原子を表し、R1はヒドロキシル基又はハロゲン原子(Hal)を表し、そしてRa、Rb、Y及びR3は式(I)におけるのと同じ意味を有する)
を表す具体的な事例において、R1がヒドロキシル基を表す場合、該式(I/a)化合物を、次いで、強塩基の存在において無水トリフルオロメタンスルホン酸で予め処理することにより、トリフレートで活性化された誘導体を生成することができ、
次いで、ハロゲン又はトリフレートとして定義されるR1基を担持する前記化合物を、
○  塩基性条件下及びパラジウム触媒の存在において、式(X)化合物：
【化１８】
2006504674.tif 000020
(R6は式(I)において定義された通りであり、すなわち、R6は、アリール及びシクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、それぞれが任意には置換されている)
と反応させることにより、式(I/c)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
【化１９】
2006504674.tif 000021
(R6、Ra、Rb、Y及びR3は上記に定義された通りである)
を産出し、
【００４６】
○  又は、ビス(ピナコラト)ジボランで処理し、続いて例えば過ヨウ素酸ナトリウムと酸化反応させ、これにより式(XI)化合物：
【化２０】
2006504674.tif 000022
(Ra、Rb、Y及びR3は上記に定義された通りである)
を産出し、
【００４７】
該式(XI)化合物を、塩基性条件下及びパラジウム触媒の存在において、式(Xa)化合物：
R6-P2      (Xa)
(R6は式(I)において定義された通りであり、すなわち、R6は、アリール及びシクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、それぞれが任意には置換されており、そしてP2はハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
と反応させることにより、やはり上記に定義された式(I/c)化合物：
【化２１】
2006504674.tif 000023
(R6、Ra、Rb、Y及びR3は上記に定義された通りである)
を産出し、
【００４８】
○  又は、パラジウム触媒の存在においてヘキサメチル二錫で処理することにより式(XIa)化合物：
【化２２】
2006504674.tif 000024
(Ra、Rb、R3及びYは上記に定義された通りである)
を産出し、
【００４９】
該式(XIa)化合物を、上記に定義されたような式(Xa)化合物：
R6-P2      (Xa)
(R6は式(I)において定義された通りであり、そしてP2はハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
と反応させ、
【００５０】
該反応を、
△  P2がトリフレート基を表す場合、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△  又は、P2がハロゲン原子を表す場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記式(I/c)化合物：
【化２３】
2006504674.tif 000025
(R6、Ra、Rb、Y及びR3は上記に定義された通りである)
を産出し、
【００５１】
○  又は、式(Xb)化合物：
R6-SnMe3      (Xb)
(R6は上記に定義された通りである)
と反応させ(前記式(Xb)化合物は、パラジウム触媒の存在において、上記に定義された式(Xa)化合物をヘキサメチル二錫で処理することにより得られる)、
該反応を、
△  式(I/b)化合物がトリフレート基を含む場合、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△  又は、式(I/b)化合物がハロゲン原子を含む場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記式(I/c)化合物：
【化２４】
2006504674.tif 000026
(R6、Ra、Rb、Y及びR3は上記に定義された通りである)
を産出し、
【００５２】
○  又は、塩基性媒質中でパラジウム・カップリング条件下で、式(XII)化合物：
R6'-H      (XII)
(R6'は、任意には式(I)化合物内のR6基の置換基に対応して定義されているような1つ又は2つ以上の基によって置換された窒素含有複素環を表す)
と反応させることにより、式(I/d)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
【化２５】
2006504674.tif 000027
(Ra、Rb、Y及びR3は上記に定義された通りであり、R6'は、式(I)において定義されたような任意には置換型の窒素含有複素環を表す)
を産出することが可能であり、
【００５３】
式(I/a),(I/b),(I/c)及び(I/d)の化合物を一緒にして、式(I/e)化合物：
【化２６】
2006504674.tif 000028
(Ra、Rb、R1、R2、A、Y及びR3は式(I)において定義された通りである)
を形成し、
【００５４】
該式(I/e)化合物を、例えば2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィドで処理することにより、式(I/f)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
【化２７】
2006504674.tif 000029
(Ra、Rb、R1、R2、A、Y及びR3は式(I)において定義された通りである)
を産出し、
【００５５】
該化合物(I/a)〜(I/f)が本発明の全ての化合物を表し、該化合物は、適切な場合には、コンベンショナルな精製技術に従って精製され、所望の場合には、コンベンショナルな分離技術に従って分離されて種々の異性体にされ、そして適切な場合には、製薬上許容可能な酸又は塩基を有する付加塩に転化される。
【００５６】
式(II)、(V)、(VII)、(IX)、(X)及び(Xa)化合物は、商業的な化合物であるか、又は当業者には容易に入手可能であり且つ理解可能な周知の有機合成法に従って得られる。
【００５７】
本発明の別の実施態様によれば、式(I)の化合物は、第2の調製方法によって得られ、該第2の調製方法は、
式(II)化合物：
【化２８】
2006504674.tif 000030
(上記式中Ra及びRbは式(I)において定義された通りであり、そしてP1はハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
を出発材料として使用し、
【００５８】
塩基性で極性の媒質中で例えば硝酸銀の存在において、式(II)化合物を酸化条件下に置くことにより、式(III)化合物：
【化２９】
2006504674.tif 000031
(上記式中、Ra、Rb及びP1は上記に定義された通りである)
を提供し、
【００５９】
式(III)化合物の酸官能基を、強酸の存在におけるアルコールの作用によりエステル化することにより、式(XX)化合物：
【化３０】
2006504674.tif 000032
(Ra、Rb及びP1は上記に定義された通りであり、P4は線状又は分枝状の(C1-C4)アルキル基を表す)
を産出し、
【００６０】
式(XX)化合物を
・  塩基性パラジウム・カップリング条件下で、式(VII)化合物：
【化３１】
2006504674.tif 000033
(A、R1及びR2は式(I)の化合物におけるものと同じ意味を有する)
と反応させることにより、式(I/g)化合物、すなわち、式(I)化合物の具体事例：
【化３２】
2006504674.tif 000034
(Ra、Rb、R1、R2、A及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
【００６１】
・  又は、パラジウム触媒の存在において、ヘキサメチル二錫で処理することにより、式(XXI)化合物：
【化３３】
2006504674.tif 000035
(Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
【００６２】
該式(XXI)化合物を：
△式(IX)化合物：
【化３４】
2006504674.tif 000036
(R1、R2及びAは式(I)におけるのと同じ意味を有し、そしてG10は、塩素及び臭素から選択されたハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
と反応させ、
【００６３】
該反応を
△G10がトリフレート基を表す場合には、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△又は、G10がハロゲン原子を表す場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記式(I/g)化合物：
【化３５】
2006504674.tif 000037
(Ra、Rb、R1、R2、A及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
【００６４】
・  又は、ビス(ピナコラト)ジボランで処理し、続いて酸化反応させ、これにより式(XXII)化合物：
【化３６】
2006504674.tif 000038
(Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
【００６５】
該式(XXII)化合物を、塩基性パラジウム・カップリング条件下で、式(IX)化合物：
【化３７】
2006504674.tif 000039
(R1、R2、G10及びAは上記に定義された通りである)
と反応させることにより、やはり上記に定義された式(I/g)化合物：
【化３８】
2006504674.tif 000040
(Ra、Rb、R1、R2及びR4は上記に定義された通りである)
を産出し、
【００６６】
・  又は式(IXa)化合物：
【化３９】
2006504674.tif 000041
(A、R1及びR2は式(I)において定義された通りである)
と反応させ(前記式(IXa)化合物は、パラジウム触媒の存在において、上記に定義された式(IX)化合物をヘキサメチル二錫で処理することにより得られる)、
該反応を、
△式(XX)化合物中のP1がトリフレート基を表す場合、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△又は、式(XX)化合物中のP1がハロゲン原子を表す場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記式(I/g)化合物：
【化４０】
2006504674.tif 000042
(Ra、Rb、R1、R2、A及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
【００６７】
該式(I/g)化合物が式(I/h)化合物：
【化４１】
2006504674.tif 000043
(Aはフェニル基を表し、R2は水素原子を表し、R1はヒドロキシル基又はハロゲン原子(Hal)を表し、そしてRa、Rb及びP4は式(I)におけるのと同じ意味を有する)
を表す具体的な事例において、R1がヒドロキシル基を表す場合、該式(I/g)化合物を、次いで、強塩基の存在において無水トリフルオロメタンスルホン酸で予め処理することにより、トリフレートで活性化された誘導体を生成することができ、
【００６８】
次いで、ハロゲン又はトリフレートとして定義されるR1基を担持する前記化合物を、
○  塩基性条件下及びパラジウム触媒の存在において、式(X)化合物：
【化４２】
2006504674.tif 000044
(R6は式(I)において定義された通りであり、すなわち、R6は、アリール及びシクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、それぞれが任意には置換されている)
と反応させることにより、式(I/i)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
【化４３】
2006504674.tif 000045
(R6、Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
【００６９】
○  又は、ビス(ピナコラト)ジボランで処理し、続いて酸化反応させ、これにより式(XXIII)化合物：
【化４４】
2006504674.tif 000046
(Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
【００７０】
該式(XXIII)化合物を、塩基性条件下及びパラジウム触媒の存在において、式(Xa)化合物：
R6-P2      (Xa)
(R6は式(I)において定義された通りであり、すなわち、R6は、アリール及びシクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、それぞれが任意には置換されており、そしてP2はハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
と反応させることにより、やはり上記に定義された式(I/i)化合物：
【化４５】
2006504674.tif 000047
(R6、Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
【００７１】
○  又は、パラジウム触媒の存在においてヘキサメチル二錫で処理することにより式(XXIV)化合物：
【化４６】
2006504674.tif 000048
(Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
【００７２】
該(XXIV)化合物を、上記に定義されたような式(Xa)化合物：
R6-P2      (Xa)
(R6は式(I)において定義された通りであり、そしてP2はハロゲン原子又はトリフレート基である)
と反応させ、
【００７３】
該反応を、
△  P2がトリフレート基を表す場合、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△  又は、P2がハロゲン原子を表す場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記に定義された式(I/i)化合物：
【化４７】
2006504674.tif 000049
(R6、Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
【００７４】
○  又は、式(Xb)化合物：
R6-SnMe3      (Xb)
(R6は上記に定義された通りである)
と反応させ(前記式(Xb)化合物は、パラジウム触媒の存在において、上記に定義された式(Xa)化合物をヘキサメチル二錫で処理することにより得られる)、
該反応を、
△  式(I/h)化合物がトリフレート基を含む場合、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△  又は、式(I/h)化合物がハロゲン原子を含む場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記式(I/i)化合物：
【化４８】
2006504674.tif 000050
(R6、Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
【００７５】
式(I/g),(I/h)及び(I/i)の化合物を一緒にして、式(I/j)化合物：
【化４９】
2006504674.tif 000051
(Ra、Rb、R1、R2、A及びP4は上記に定義された通りである)
を形成し、
【００７６】
式(I/j)の化合物を塩基性加水分解条件下で鹸化することにより、式(I/k)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
【化５０】
2006504674.tif 000052
(Ra、Rb、R1、R2及びAは式(I)において定義されている)
を産出し、
【００７７】
塩化オキサリルとの反応によって、式(I/k)化合物を事前に酸塩化物に転化するか、或いは、ペプチド・カップリング条件下で、カップリング剤の存在において塩基性媒質中で、式(V)化合物：
HY-R3      (V)
(Y及びR3は式(I)の化合物におけるのと同じ意味を有する)
で処理することにより、式(I/l)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
【化５１】
2006504674.tif 000053
(A、R1、R2、Ra、Rb、R3及びYは上記に定義された通りである)
を産出し、
【００７８】
該式(I/l)化合物を、例えば2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィドで処理することにより、式(I/m)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
【化５２】
2006504674.tif 000054
(Ra、Rb、R1、R2、A、Y及びR3は式(I)において定義された通りである)
を産出し、
【００７９】
該化合物(I/g)〜(I/m)が一緒に、本発明のいくつかの化合物を表し、該化合物は、適切な場合には、コンベンショナルな精製技術に従って精製され、所望の場合には、コンベンショナルな分離技術に従って分離されて種々の異性体にされ、そして適切な場合には、製薬上許容可能な酸又は塩基を有する付加塩に転化される
ことを特徴とする。
【００８０】
本発明の化合物は、MMP-12を阻害する薬理学的特性を有することにより、呼吸器病理、例えば慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気腫、慢性気管支炎、慢性肺炎症、喘息、ムコビシドーシス、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、アレルギー性鼻炎を含む呼吸器アレルギー、及び、重症線維増多肺疾患、肺サルコイドーシス及び珪肺症を含む、TNFαの生成に関連する疾患の予防又は治療に有用である。本発明の化合物はまた、メタロプロテイナーゼ-13(MMP-13)に対する阻害活性を低レベルで示し、このことは、この酵素に関与する病理、例えば癌、骨粗鬆症、変形性関節症、関節炎、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化、多発性硬化、又は心不全の治療にこれらの化合物を潜在的に有用にする。
【００８１】
有利には、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患、気腫及び慢性気管支炎の予防又は治療に有用である。
より具体的には、本発明の化合物は、喫煙関連気腫の治療に有用である。
本発明の別の実施態様によれば、式(I)化合物は喘息の予防又は治療に有用である。
【００８２】
本発明の別の主題は、医薬組成物であって、有効成分として式(I)の1種以上の化合物、その異性体の1つ又は製薬上許容可能な酸又は塩によるその付加塩の1つを単独で、又は製薬上許容可能な1種又は2種以上の非毒性の不活性賦形剤又はビヒクルとの組み合わせで含む、医薬組成物である。
【００８３】
本発明による製薬組成物の中で、より具体的には、経口、非経口(静脈内、筋内又は皮下)、経皮、膣内、直腸、鼻腔、経舌又は呼吸器投与に適した製薬組成物が挙げられる。
非経口注射のための本発明による製薬組成物は、具体的には分散体、懸濁液、エマルジョン、滅菌された水溶液及び非水溶液、並びに注射可能な溶液又は分散体を再構成するための滅菌粉末を含む。
【００８４】
本発明による製薬組成物は、固形物経口投与の場合、具体的にはシンプルな錠剤又は糖衣錠、舌下錠、カシェ剤、硬質ゼラチン・カプセル又はグラニュールを含み、経口、鼻腔又はバッカルの液体投与の場合、具体的にはエマルジョン、溶液、懸濁液、ドロップ、シロップ及びエアロゾルを含む。
【００８５】
本発明による製薬組成物は、呼吸器経路による投与の場合には、エアロゾル用溶液又は吸入器用粉剤の形態で組成物を含む。組成物が液状エアロゾルの使用のためのエアロゾルの場合、組成物は滅菌された安定的な溶液であってよく、或いは、生理食塩水中又は製薬上許容可能な任意の他のビヒクル中に、非発熱性の滅菌水にとって有用な時点で溶解される液状組成物であってよい。直接的に吸入されるように意図された乾式エアロゾルの形態で使用する際には、有効成分は微粉砕又はミクロン化され、水溶性固形不活性稀釈剤またはビヒクルとの組み合わせで使用される。
直腸投与のための製薬組成物は、好ましくは座剤であり、経皮投与のための製薬組成物は具体的には粉剤、エアロゾル、クリーム、軟膏、ゲル及びパッチを含む。
【００８６】
上述の医薬組成物は本発明の一例であるが、しかし本発明を限定するものでは決してない。
製薬上許容可能な非毒性の不活性賦形剤又はビヒクルの一例としては、希釈剤、溶剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、バインダー、膨潤剤、崩壊剤、遅延放出剤、滑剤、吸収剤、懸濁化剤、着色剤、及び矯味剤などが挙げられる。
【００８７】
有用な投与量は、患者の年齢及び体重、投与経路、使用される製薬組成物、病訴の性質及び重症性、並びに、関連する治療が採用されているかどうかに依存する。投与量は1日に1回又は2回以上の回数で1mg〜1000mgの範囲である。
【００８８】
下記実施例は本発明を例示するものであるが、しかし本発明を限定するものでは決してない。
使用される出発材料は、商業的に入手可能な生成物であるか、又は商業的に入手可能な化合物又は当業者に知られた化合物から、周知の手順に従って調製された生成物である。種々の調製物は、本発明の化合物の調製に有用な合成中間体を産出する。
【００８９】
実施例及び調製において記載された化合物の構造は、コンベンショナルな分光光度技術(赤外(IR))、核磁気共鳴(NMR)、エレクトロスプレー(ES)を含む質量分析(MS)などに従って測定し、そして純度は、高性能液体クロマトグラフィ(HPLC)によって測定した。
【実施例】
【００９０】
調製1：4-ブロモ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
段階1：4-ブロモチオフェン-2-カルボン酸
【化５３】
2006504674.tif 000055
硝酸銀(4当量)35.56gを、エタノール280ml中の4-ブロモチオフェン-2-カルボクスアルデヒド10gの溶液に添加し、そして1モル/lの水酸化ナトリウム(8当量)418mlを添加する。反応媒質を3時間にわたって40℃で撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、そして減圧下で濃縮する。白色固形物を水(300ml)中に溶解する。水性相を酢酸エチル(2x200ml)中に取り込み、1.0Mの塩酸溶液でpH=1まで酸性化し、次いで酢酸エチル(2x250ml)で抽出する。次いで、硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮し、期待生成物に相当する白い粉末9.62gを得ることを可能にする。
収率：93%
MS:MS- 206
【００９１】
段階2：4-ブロモ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化５４】
2006504674.tif 000056
段階1で得られた化合物9.62gの無水ジクロロメタン150ml中の溶液に、塩化オキサリル69.7ml(3当量)を液滴状を添加する。無水ジクロロメタンには数滴のジメチルホルムアミドを添加しておく。周囲温度及び窒素下で1時間にわたって反応させたあと、反応媒質を減圧下で濃縮し、黄色の油を得るのを可能にする。この油を150mlの無水ジクロロメタン中にすぐに溶解させる。反応媒質を0℃まで冷却し、次いで2-モルホリン-4-イルエタンアミン6.4ml(1.05当量)を液滴状に添加する。反応媒質を1時間にわたって0℃で撹拌し、次いでトリエチルアミン7.1mlを添加する。続いて反応媒質をジクロロメタン500mlで希釈し、水(3x 250ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして次いで減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール:96/4)は、期待生成物14.52gを分離するのを可能にする。
収率:98%
【化５５】
2006504674.tif 000057
【００９２】
調製2：N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-(トリメチルスタニル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化５６】
2006504674.tif 000058
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 0.905g(0.05当量)を、次いでヘキサメチル二錫(1.2当量)6.16gを、脱ガスされたエチレングリコールジメチルエーテル80ml中の調製1化合物5.0gの溶液に、不活性雰囲気下で添加する。反応媒質を80℃で3時間にわたって撹拌し、次いで酢酸エチル(200ml)で希釈し、水(3x100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下の低温条件下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール:98/2)は、期待生成物3.91gを分離するのを可能にする。
収率:60%
【化５７】
2006504674.tif 000059
【００９３】
調製3：エチル4-({[4-(トリメチルスタニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)-シクロヘキサンカルボキシレート
段階1：エチル4-{[(4-ブロモチエン-2-イル)カルボキサミド]メチル}シクロヘキサンカルボキシレート
【化５８】
2006504674.tif 000060
調製10に記載された生成物8.09g、そして液滴状にトリエチルアミン10.16ml(2当量)を、調製1の段階1で得られた化合物7.56gのジクロロメタン150ml中の溶液に添加する。反応媒質を周囲温度で17時間にわたって撹拌し、次いでジクロロメタン中に取り込み、そして順次、水、1N塩酸、飽和型炭酸水素ナトリウム溶液、そして飽和型塩化ナトリウム溶液で洗浄する。生成物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(ジクロロメタン/酢酸エチル:9/1)は、期待生成物6.5gを分離するのを可能にする。
収率:50%
【化５９】
2006504674.tif 000061
【００９４】
段階2：エチル4-({[4-(トリメチルスタニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボキシレート
【化６０】
2006504674.tif 000062
先行の段階1で得られた生成物を基質として使用して、調製2のプロセスに従って生成物(0.367g)を得る。
【化６１】
2006504674.tif 000063
【００９５】
調製4：4-フェニルシクロヘキス-1-エニルトリフルオロメタンスルホネート
【化６２】
2006504674.tif 000064
無水ジクロロメタン8.0ml中の4-フェニルシクロヘキサノン0.5g及び2,6-ジ(tert-ブチル)-4-メチルピリジン0.648g(1.1当量)の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.2当量)0.579mlを液滴状に添加する。続いて反応媒質を1時間にわたって40℃で撹拌し、25mlのジクロロメタンで希釈し、水(2x15ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(シクロヘキサン/酢酸エチル:80/20)は、期待生成物0.788gを分離するのを可能にする。
収率:89%
【化６３】
2006504674.tif 000065
【００９６】
調製5：4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-塩化カルボニル
段階1：4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボアルデヒド
【化６４】
2006504674.tif 000066
2.0M リン酸カリウム溶液84.9ml(2.1当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)2.8g(0.03当量)を、4-ブロモチオフェン-2-カルボアルデヒド12.3g及び[4-(トリフルオロメトキシ)-フェニル]ボロン酸20.0g(1.2当量)の脱ガスDME70ml中の溶液に添加する。反応媒質を3時間にわたって80℃で撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物を酢酸エチル中に取り込む。次いで溶液を、セライトを通して濾過し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(シクロヘキサン/酢酸エチル:9/1)は、期待生成物15.05gを分離するのを可能にする。
収率:68%
【化６５】
2006504674.tif 000067
【００９７】
段階2：4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸
【化６６】
2006504674.tif 000068
硝酸銀37.6g(4当量)及び1.0M 水酸化ナトリウム水溶液44.2ml(8当量)を、段階1で得られた化合物15.05gのエタノール200ml中の溶液に添加する。反応媒質を2時間にわたって40℃で撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、そして減圧下で濃縮する。水性相を1.0M塩酸水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、そして有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮し、期待生成物に相当するベージュ色の粉末15.514gを得ることを可能にする。
収率:97.4%
MA:MH- 287
【００９８】
段階3：4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-塩化カルボニル
【化６７】
2006504674.tif 000069
段階2で得られた化合物0.1gのジクロロメタン5ml中の溶液上に、塩化オキサリル0.35ml(2当量)を流す。ジクロロメタンには、数滴のジメチルホルムアミドを添加しておく。周囲温度で2時間にわたって反応させたあと、反応媒質を減圧下で濃縮し、期待生成物に相当する黄色の油を得るのを可能にする。これを、続く調製中に粗形態で使用する。
【００９９】
調製6：エチル3-(6-アミノピリジン-3-イル)プロパノエート
【化６８】
2006504674.tif 000070
段階1：メチル6-アミノニコチン酸
6-アミノチコチン酸2.0gのクロロホルム/メタノール(v/v:10/30)混合物中の溶液に、2.0Mトリメチルシリルジアゾメタン24.6ml(3.4当量)のシクロヘキサン溶液を添加する。反応媒質を周囲温度で1時間にわたって撹拌し、次いで酢酸100μlで加水分解し、そして減圧下で濃縮する。粗生成物をシクロヘキサン/酢酸エチル(1/2)混合物中で摩砕し、そして濾過することにより、期待生成物に相当する黄色の粉末1.459gを生成する。
収率:66%
MS:MH+ 153
【０１００】
段階2：メチル6-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ニコチネート
段階1で得られた生成物1.459gのジクロロメタン50ml中の溶液に、ジ(tert-ブチル)ジカーボネート4.18g(2.0当量)及びジメチルアミノピリジン0.117g(0.1当量)を0℃で添加し、次いで、トリエチルアミン2.7ml(2.0当量)を液滴状に添加する。反応媒質を周囲温度で4時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮し、水で洗浄し、次いで飽和型塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、そして減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール:9/1)は、期待生成物1.875gを分離するのを可能にする。
収率:55%
MS:MH+ 353
【０１０１】
段階3：ジ(tert-ブチル)5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イルイミドジカーボネート
段階2で得られた化合物0.985gのテトラヒドロフラン10ml中の溶液に、水素化リチウムアルミニウム0.159g(1.5当量)を添加する。反応媒質を周囲温度で17時間にわたって撹拌し、次いで飽和型塩化アンモニウム溶液で加水分解し、そして酢酸エチルで抽出する。溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール:95/5)は、期待生成物1.543gを分離するのを可能にする。
収率:89%
MS:MH+ 325
【０１０２】
段階4：ジ(tert-ブチル)5-ホルミルピリジン-2-イルイミドジカーボネート
段階3で得られた化合物0.894gのジクロロメタン10ml中の溶液に、1,1,1-トリ(アセチルオキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソル-3(1H)-オン0.686g(1.5当量)を0℃で添加する。反応媒質を周囲温度で2時間にわたって撹拌し、次いで水で加水分解し、そしてジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(シクロヘキサン/酢酸エチル:80/20)は、期待生成物0.456gを分離するのを可能にする。
収率:51%
MS:MH+ 355
【０１０３】
段階5：(2E)-3-{6-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-3-イル}プロペン-2-酸
段階4で得られた化合物0.456gのピリジン0.3ml及びエタノール2.0ml中の溶液に、マロン酸(1.2当量)0.177gを添加する。反応媒質を17時間にわたって還流温度で撹拌する。得られた沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄することにより、期待生成物に相当する白色の粉末0.16gを分離する。
収率:31%
MS:MH+ 365, MH-1 363
【０１０４】
段階6：3-(6-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-3-イル}プロパン酸
段階5で得られた化合物0.16gのエタノール3.0ml中の溶液に、木炭上パラジウム27.6mg(0.1当量)を添加する。反応媒質を5barの水素下で4時間にわたって40℃で撹拌する。次いで溶液を、セライトを通して濾過し、そして減圧下で濃縮することにより、期待生成物に相当する白色粉末0.133gを生成する。
収率:83%
MS:MH-1 365
【０１０５】
段階7：エチル3-(6-アミノピリジン-3-イル)プロパノエート
段階6で得られた化合物0.133gのエタノール3ml中の溶液に、濃硫酸0.4ml(10容積)を添加する。反応媒質を17時間にわたって還流温度で撹拌する。次いで溶液を減圧下で濃縮し、そして飽和型炭酸水素ナトリウム溶液をpH8まで塩基性化する。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過することにより、減圧下での濃縮後に、期待生成物0.041gを生成する。
収率:59%
MS:MH+ 195, MH-1 193
【０１０６】
調製7：エチル(2E)-3-(4-アミノフェニル)アクリレート
【化６９】
2006504674.tif 000071
4-アミノ桂皮酸ヒドロクロリドを基質として使用して、調製6の段階7のプロセスに従って生成物(0.153g)を得る。
収率:32%
MS:MH+ 192
【０１０７】
調製8：ジエチル4-(アミノメチル)フタレート
【化７０】
2006504674.tif 000072
段階1：ジエチル4-ブロモフタレート
4-ブロモフタル酸1.0gのエタノール20ml中の溶液に、濃硫酸1.0mlを添加する。反応媒質に、マイクロ波輻射線(出力50W)を30分間にわたって当てる。反応媒質を減圧下で濃縮し、そして酢酸エチルで抽出する。溶液を水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過することにより、減圧下での濃縮後に、期待生成物1.08gを生成する。
収率:88%
【０１０８】
段階2：ジエチル4-シアノフタレート
段階1で得られた化合物0.95gのN-メチル-2-ピロリジノン10ml中の溶液に、シアン化銅0.508g(1.8当量)を添加する。反応媒質を200℃で17時間にわたって撹拌する。次いで溶液を水酸化アンモニウム水溶液で加水分解し、そして酢酸エチルで抽出する。溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過することにより、減圧下での蒸発後、褐色の油1.2gを生成する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(シクロヘキサン/酢酸エチル:8/2)は、期待生成物0.320gを分離するのを可能にする。
収率:41%
MS:MH+ 273
【０１０９】
段階3：ジエチル4-(アミノメチル)フタレート
段階2で得られた生成物0.15gのエタノール1ml中の溶液に、36%塩酸0.5ml及び10%木炭上パラジウム15mg(0.1当量)を添加する。反応媒質を60℃で2時間にわたって、15barの水素下で撹拌する。媒質を、セライトを通して濾過し、そして減圧下で濃縮することにより、ベージュ色の粉末0.3gを生成する。
収率:24%
MS:MH+ 252
【０１１０】
調製9：エチル3-(4-アミノフェニル)プロパノエート
【化７１】
2006504674.tif 000073
3-(4-アミノフェニル)プロピオン酸を基質として使用して、調製6の段階7のプロセスに従って生成物(0.503g)を得る。
収率:86%
【化７２】
2006504674.tif 000074
【０１１１】
調製10：エチルtrans-4-(アミノメチル)シクロヘキサンカルボキシレート
【化７３】
2006504674.tif 000075
trans-4-(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸0.2gのエタノール5ml中の溶液に、硫酸0.4mlを添加する。反応媒質を17時間にわたって還流させ、次いで減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチル中に取り込む。1.0M水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより、溶液をpH=9まで塩基性化し、これを水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、期待生成物に相当する黄色の油0.129gを得ることを可能にする。
収率:55%
MS:MH+ 186
【０１１２】
調製11：エチル[4-(アミノメチル)フェニル]アセテート
【化７４】
2006504674.tif 000076
段階1：エチル(4-ブロモフェニル)アセテート
(4-ブロモフェニル)酢酸を基質として使用して、調製6の段階7のプロセスに従って生成物(4.208g)を得る。
収率:93%
MS:MH+ 243, MH- 242
【０１１３】
段階2：エチル(4-シアノフェニル)アセテート
先行の段階1で得られた生成物を基質として使用して、調製8の段階2のプロセスに従って生成物(0.2g)を得る。
収率:52%
【化７５】
2006504674.tif 000077
【０１１４】
段階3：エチル[4-(アミノメチル)フェニル]アセテート
先行の段階2で得られた生成物を基質として使用して、調製8の段階3のプロセスに従って生成物(0.045g)を得る。
収率:17%
MS: MH- 223
【０１１５】
調製12：エチル3-(アミノメチル)ベンゾエート
【化７６】
2006504674.tif 000078
段階1：3-(アミノメチル)安息香酸
3-シアノ安息香酸を基質として使用して、調製8の段階3のプロセスに従って生成物(0.213g)を得る。
収率:100%
MS:MH+ 152
【０１１６】
段階2：エチル3-(アミノメチル)ベンゾエート
先行の段階1で得られた生成物を基質として使用して、調製6の段階7のプロセスに従って生成物(0.15g)を得る。
収率:60%
MS:MH+ 180
【０１１７】
調製13：エチル[3-(アミノメチル)フェニル]アセテート
【化７７】
2006504674.tif 000079
段階1：3-(ヨードフェニル)酢酸
1.0M 水酸化ナトリウム水溶液1.0ml中の(3-ヨードフェニル)アセトニトリル0.2g溶液を4時間にわたって還流させる。溶液をジエチルエーテルで抽出し、そして水性相を1.0M塩酸溶液で酸性化する。ジエチルエーテルで抽出することから誘導された溶液を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で蒸発させることにより、期待生成物0.17gを生成する。
収率:83%
【化７８】
2006504674.tif 000080
【０１１８】
段階2：エチル(3-ヨードフェニル)アセテート
先行の段階1で得られた生成物を基質として使用して、調製6の段階7のプロセスに従って生成物(0.164g)を得る。
収率:82%
【化７９】
2006504674.tif 000081
【０１１９】
段階3：エチル(3-シアノフェニル)アセテート
先行の段階2で得られた生成物を基質として使用して、調製8の段階2のプロセスに従って生成物(0.065g)を得る。
収率:61%
MS:MH- 188
【０１２０】
段階4：エチル[3-(アミノメチル)フェニル]アセテート
先行の段階3で得られた生成物を基質として使用して、調製8の段階3のプロセスに従って生成物(0.071g)を得る。
収率:100%
MS:MH+ 194
【０１２１】
調製14：エチル4-(アミノメチル)シクロヘキサンカルボキシレート
【化８０】
2006504674.tif 000082
4-(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸を基質として使用して、調製6の段階7のプロセスに従って生成物(0.239g)を得る。
収率:81%
MS:MH+ 186
【０１２２】
調製15：メチル6-(ブロモメチル)ニコチネート
【化８１】
2006504674.tif 000083
段階1：メチル6-メチルニコチネート
6-メチルニコチン酸を基質として使用して、調製6の段階1のプロセスに従って生成物(0.708g)を得る。
収率:33%
MS:MH+ 152
【０１２３】
段階2：メチル6-(ブロモメチル)ニコチネート
先行の段階1で得られた生成物0.4gの四塩化炭素15ml中の溶液に、N-ブロモスクシニミド0.471g(1.0当量)及び過酸化ベンゾイル64mg(0.1当量)を添加する。溶液を6時間にわたって還流させ、次いで濾過し、そして減圧下で蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグラフィ(ジクロロメタン/酢酸エチル：95/5)によって残留物を精製することにより、期待生成物0.262gを生成する。
収率:43%
MS:MH+ 231
【０１２４】
調製16：エチル4-(アミノメチル)ベンゾエート
【化８２】
2006504674.tif 000084
4-(アミノメチル)安息香酸を基質として使用して、調製6の段階7のプロセスに従って生成物(1.03g)を得る。
収率:87%
MS:MH+ 179
【０１２５】
調製17：エチル4-{[(4-ブロモチエン-2-イル)カルボキサミド]メチル}ベンゾエート
【化８３】
2006504674.tif 000085
段階1：4-ブロモチオフェン-2-塩化カルボニル
4-ブロモチオフェン-2-カルボン酸を基質として使用して、調製5の段階3のプロセスに従って生成物(4.06g)を得る。
【０１２６】
段階2：エチル4-{[(4-ブロモチエン-2-イル)カルボキサミド]メチル}ベンゾエート
先行の段階1で得られた生成物0.833gのジクロロメタン15ml中の溶液に、調製16で得られた生成物0.700g(1.05当量)及びトリエチルアミン0.77ml(1.5当量)を添加する。反応媒質を17時間にわたって室温で還流させる。溶液を水で加水分解し、そして1.0M塩酸水溶液で洗浄し、次いで飽和型炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィ(ジクロロメタン/酢酸エチル：97/3)によって残留物を精製することにより、期待生成物0.1gを生成する。
収率：7%
【化８４】
2006504674.tif 000086
【０１２７】
調製18：エチル{4-[(4-ブロモチエン-2-イル)カルボキサミド]フェニル}アセテート
【化８５】
2006504674.tif 000087
段階1：エチル(4-アミノフェニル)アセテート
4-アミノフェニル酢酸を基質として使用して、調製6の段階7のプロセスに従って生成物(1.686g)を得る。
収率:71%
MS:MH+ 179
【０１２８】
段階2：エチル{4-[(4-ブロモチエン-2-イル)カルボキサミド]フェニル}アセテート
調製17の段階1で得られた生成物を基質として使用し、また先行の段階1において記載された生成物を補基質として使用して、調製17の段階2のプロセスに従って生成物(0.550g)を得る。
収率:32%
MS:MH+ 369
【０１２９】
調製19：4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-塩化カルボニル
【化８６】
2006504674.tif 000088
段階1：4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-カルボアルデヒド
リン酸カリウム28.8ml(2.1当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.95g(0.03当量)を、4-ブロモチオフェン-2-カルボアルデヒド5.24g及び4-(メトキシ)-フェニルボロン酸5.0g(1.2当量)の脱ガスDME50ml中の溶液に添加する。反応媒質を3時間にわたって80℃で撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物を酢酸エチル中に取り込む。溶液を、セライトを通して濾過し、水で洗浄した後、反応媒質で抽出する。有機相を合体させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(シクロヘキサン/酢酸エチル:9/1)は、期待生成物2.594gを分離するのを可能にする。
収率:36%
MS:MH+ 218
【０１３０】
段階2：4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸
先行の段階1で得られた生成物を基質として使用して、調製5の段階2のプロセスに従って生成物(2.34g)を得る。
収率:84%
MS:MH- 232
【０１３１】
段階3：4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-塩化カルボニル
先行の段階2で得られた生成物を基質として使用して、調製5の段階3のプロセスに従って生成物(0.384g)を得る。
【０１３２】
調製20：エチル3-[4-(アミノメチル)フェニル]プロパノエート
【化８７】
2006504674.tif 000089
段階1：エチル3-(4-クロロフェニル)プロパノエート
3-(4-クロロフェニル)プロパン酸を基質として使用して、調製6の段階7のプロセスに従って生成物(1.046g)を得る。
収率:91%
MS:MH+ 276
【０１３３】
段階2：エチル3-(4-シアノフェニル)プロパノエート
先行の段階1で得られた生成物を基質として使用して、調製8の段階2のプロセスに従って生成物(0.076g)を得る。
収率:16%
MS:MH+ 204
【０１３４】
段階3：エチル3-[4-(アミノメチル)フェニル]プロパノエート
先行の段階2で得られた生成物を基質として使用して、調製8の段階3のプロセスに従って生成物(0.131g)を得る。
収率:77%
MS:MH+ 208
【０１３５】
調製21：エチル3-(3-アミノフェニル)プロパノエート
段階1：エチル3-(3-ブロモフェニル)プロパノエート
3-(3-ブロモフェニル)プロパン酸を基質として使用して、調製6の段階7のプロセスに従って生成物(1.778g)を得る。
収率:80%
【化８８】
2006504674.tif 000090
【０１３６】
段階2：エチル3-(3-シアノフェニル)プロパノエート
先行の段階1で得られた生成物を基質として使用して、調製8の段階2のプロセスに従って生成物(1.277g)を得る。
収率:91%
【化８９】
2006504674.tif 000091
【０１３７】
段階3：エチル3-(3-アミノフェニル)プロパノエート
先行の段階2で得られた生成物を基質として使用して、調製8の段階3のプロセスに従って生成物(0.619g)を得る。
収率:40%
MS:MH+ 208
【０１３８】
調製22：7-エチルアミノヘプタノエート
6-アミノカプロン酸を基質として使用して、調製6の段階7のプロセスに従って生成物(0.470g)を得る。
収率:78%
MS:MH+ 160
【０１３９】
調製23：メチルtrans-3-(3-アミノシクロヘキシル)プロパノエート
【化９０】
2006504674.tif 000092
段階1：trans-3-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]プロパン酸
3-ニトロ桂皮酸20g及び水酸化リチウム一水和物4.9gの水400ml中の溶液に、木炭上水酸化ルテニウム4.5gを添加する。反応媒質を140〜150barの水素下で、110℃で48時間にわたって撹拌する。濾過による触媒除去後、濾液をテトラヒドロフラン400ml中に希釈する。ジ(tert-ブチル)ジカーボネート28.6gのテトラヒドロフラン400ml中の溶液を前記溶液にゆっくりと添加する。得られた混合物を周囲温度で18時間にわたって撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。飽和型二水素リン酸カリウム水溶液を添加することにより、pH=6にする。得られた沈殿物を酢酸エチルで抽出し、有機相を減圧下で濃縮する。得られた残留物を酢酸エチル(40ml)から結晶化することにより、期待生成物7.5gを提供する。
収率:26.9%
【０１４０】
段階2：メチルtrans-3-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]プロパノエート
先行の段階1で得られた生成物0.5gを基質として使用して、調製6の段階1のプロセスに従って生成物(0.51g)を得る。
収率:97.4%
【０１４１】
段階3：メチルtrans-3-(3-アミノシクロヘキシル)プロパノエート
段階2で得られた生成物315mlの無水ジクロロメタン5ml中の溶液に、トリフルオロ酢酸0.85mlを0℃で添加する。反応媒質を周囲温度で17時間にわたって撹拌し、水(30ml)で洗浄し、次いで飽和型炭酸水素ナトリウム溶液(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。ジイソプロピルからの残留物の再結晶化は、期待生成物79mgを分離するのを可能にする。
収率:39%
MS:MH+ 186
【０１４２】
調製24：メチルtrans-3-アミノシクロヘキシルアセテート
【化９１】
2006504674.tif 000093
段階1：trans-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル酢酸
3-アミノフェニル酢酸13.2gを基質として使用して、調製23の段階1のプロセスに従って生成物(8.9g)を得る。
収率:39.6%
【０１４３】
段階2：メチルtrans-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアセテート
先行の段階1で得られた生成物0.5gを基質として使用して、調製6の段階1のプロセスに従って生成物(0.54g)を得る。
収率:100%
【０１４４】
段階3：メチルtrans-3-アミノシクロヘキシルアセテート
先行の段階2で得られた生成物を基質として使用して、調製23の段階3のプロセスに従って生成物(0.204g)を得る。
収率:99%
MS:MH+ 172
【０１４５】
調製25：メチルtrans-3-(4-アミノシクロヘキシル)プロパノエート
【化９２】
2006504674.tif 000094
段階1：trans-3-[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]プロパン酸
4-ニトロ桂皮酸を基質として使用して、調製23の段階1のプロセスに従って生成物(6.3g)を得る。
収率:22.4%
【０１４６】
段階2：メチルtrans-3-[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]プロパノエート
先行の段階1で得られた生成物0.5gを基質として使用して、調製6の段階1のプロセスに従って生成物(0.52g)を得る。
収率:99%
【０１４７】
段階3：メチルtrans-3-(4-アミノシクロヘキシル)プロパノエート
先行の段階2で得られた生成物を基質として使用して、調製23の段階3のプロセスに従って生成物(0.201g)を得る。
収率:99%
MS:MH+ 186
【０１４８】
調製26：メチル4-(アミノメチル)シクロヘキシルアセテート
【化９３】
2006504674.tif 000095
段階1： 4-[(tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル]シクロヘキシル酢酸
4-(アミノメチル)フェニル酢酸3.99gを基質として使用して、調製23の段階1のプロセスに従って生成物(1.9g)を得る。
収率:40.7%
【０１４９】
段階2：メチル4-[(tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル]シクロヘキシルアセテート
先行の段階1で得られた生成物0.5gを基質として使用して、調製6の段階1のプロセスに従って生成物(0.508g)を得る。
収率:96.4%
【０１５０】
段階3：メチル4-(アミノメチル)シクロヘキシルアセテート
先行の段階2で得られた生成物を基質として使用して、調製23の段階3のプロセスに従って生成物(0.216g)を得る。
収率:100%
MS:MH+ 186
【０１５１】
調製27：エチル5-アミノメチル-2-ヒドロキシベンゾエートヒドロクロリド
【化９４】
2006504674.tif 000096
段階1：エチル5-ヨード-2-ヒドロキシベンゾエート
5-ヨード-2-ヒドロキシ安息香酸を基質として使用して、調製6の段階7のプロセスに従って生成物(1.936g)を得る。
収率:87.5%
【０１５２】
段階2：エチル5-アミノメチル-2-ヒドロキシベンゾエートヒドロクロリド
先行の段階1で得られた生成物を基質として使用して、調製8の段階2及び3のプロセスに従って生成物(0.52g)を得る。
収率:67%
【０１５３】
調製28：メチル6-(アミノメチル)ニコチネートビスヒドロクロリド
【化９５】
2006504674.tif 000097
段階1：メチル6-シアノニコチネート
メチル6-アミノニコチン酸70gの0℃まで冷却した1/1ジエチルエーテル/メタノール混合物中の溶液に、2.0M トリメチルシリルジアゾメタン803ml(3.4当量)のジエチルエーテル溶液を添加する。反応混合物を1時間にわたって周囲温度で撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られたオレンジ色の固形残留物を、1.4lの酢酸エチル中に溶解し、水、そして炭酸ナトリウム溶液で順次洗浄する。酢酸エチルによる水性相の抽出後、有機相を合体させ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮することにより、期待生成物80.5gをオレンジ色の固形形態で提供する。
収率:100%
【化９６】
2006504674.tif 000098
【０１５４】
段階2：メチル6-(アミノメチル)ニコチネートビスヒドロクロリド
先行の段階1で得られた製品70gのエタノール1.4l中の溶液に、36%塩酸75.6ml及び10%木炭上パラジウム7g(質量で0.1当量)を添加する。反応媒質を周囲温度で一晩、1barの水素下で撹拌し、濾過し、そして窒素雰囲気下でエタノールで洗浄する。エタノールを蒸発させた後、得られた固形物をエタノール1.4l中に取り込み、1時間にわたって50℃で加熱する。反応媒質を高温中で濾過し、そして得られた固形物を高温エタノール(40℃)で洗浄する。この操作を繰り返した後、有機相を合体させ、減圧下で濃縮することにより、緑色の固形物60.8gを提供し、引き続いて、活性炭で処理し、そして酢酸エチルから結晶化させることにより精製する。
収率:47%
【０１５５】
【化９７】
2006504674.tif 000099
【０１５６】
調製29：4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニルボロン酸
【化９８】
2006504674.tif 000100
段階1：1-ブロモ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゼン
予めエーテルで洗浄された水酸化ナトリウム(1当量)に、ブロモフェノール(3g)のヘキサメチルホスホルアミド(17.3ml)溶液を液滴状に添加する。気体の蒸発が終わるまで、媒質を周囲温度で撹拌する。2,2,2-トリフルオロエチルメタンスルホネート(1.2当量)の添加後、溶液にマイクロ波輻射線を140℃で5時間にわたって大気圧で当てる。続いて反応媒質をジエチルエーテル150mlで希釈し、そして水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(シクロヘキサン100%)は、期待生成物1.28gを分離するのを可能にする。
収率:30%
【化９９】
2006504674.tif 000101
【０１５７】
段階2：4,4,5,5-テトラメチル-2-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン
【化１００】
2006504674.tif 000102
先行の段階1で得られた生成物を基質として使用して、調製18の段階4のプロセスに従って生成物(642mg)を得る。
収率:42%
【０１５８】
【化１０１】
2006504674.tif 000103
【０１５９】
段階3：4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニルボロン酸
先行の段階2で得られた生成物0.1gを基質として使用して、調製18の段階5のプロセスに従って生成物(54mg)を得る。
収率:74%
【化１０２】
2006504674.tif 000104
【０１６０】
調製30：[4-(メトキシカルボニルメチル)フェニル]ボロン酸
【化１０３】
2006504674.tif 000105
段階1：メチル(4-ブロモフェニル)アセテート
(4-ブロモフェニル)酢酸を基質として使用して、調製6の段階7のプロセスに従って生成物(0.9g)を得る。
収率:85%
【化１０４】
2006504674.tif 000106
【０１６１】
段階2：メチル[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アセテート
【化１０５】
2006504674.tif 000107
先行の段階1で得られた生成物0.5gを基質として使用して、実施例18の段階4のプロセスに従って生成物(0.44g)を得る。
収率:73%
【化１０６】
2006504674.tif 000108
【０１６２】
段階3：[4-(メトキシカルボニルメチル)フェニル]ボロン酸
先行の段階2で得られた生成物を基質として使用して、実施例18の段階5のプロセスに従って生成物(193mg)を得る。
収率:63%
【化１０７】
2006504674.tif 000109
【０１６３】
調製31：2-ブロモ-5-フェニルピリジン
段階1：6-ブロモ-3-(トリメチルスタニル)ピリジン
【化１０８】
2006504674.tif 000110
-78℃まで冷却された無水ジエチルエーテル(28ml)中の2,5-ジブロモピリジン1gの溶液に、n-ブチルリチウム(1.0M)のテトラヒドロフラン溶液1.77mlを液滴状に添加する。反応媒質を4時間にわたって-78℃で撹拌し、次いで、塩化トリメチル錫(2.5M)のヘキサン溶液4.43mlを液滴状に添加する。続いて反応媒質を周囲温度で0.5時間にわたって撹拌し、次いで酢酸エチル100mlで希釈し、水(3x50ml)で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(シクロヘキサン/酢酸エチル:95/5)は、期待生成物0.505gを分離するのを可能にする。
収率:37%
【化１０９】
2006504674.tif 000111
【０１６４】
段階2：2-ブロモ-5-フェニルピリジン
【化１１０】
2006504674.tif 000112
ヨードベンゼン191 μl(1.1当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)53.9mg(0.03当量)を、先行の段階1で得られた基質0.5gの脱ガスDME5.0ml中の溶液に添加する。反応媒質を24時間にわたって80℃で撹拌し、次いで酢酸エチル(75ml)で希釈する。有機相を水(3x30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(ジクロロメタン:100%)は、期待生成物110.3mgを分離するのを可能にする。
収率:30%
【化１１１】
2006504674.tif 000113
【０１６５】
実施例1：4-(4-イソプロピルフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１１２】
2006504674.tif 000114
(4-イソプロピルフェニル)ボロン酸61.6mg(1.2当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)10.8mg(0.03当量)、及び2.0M リン酸カリウム溶液0.328 ml(2.1当量)を、調製1化合物100mgの脱ガスDME3.0ml中の窒素下の溶液に添加する。続いて、反応媒質を3時間にわたって80℃で撹拌し、次いで酢酸エチル(20ml)で希釈し、水(2x15ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール:98/2)は、期待生成物51.4mgを分離するのを可能にする。
収率:46%
【化１１３】
2006504674.tif 000115
【０１６６】
実施例2：4-(4-ビフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１１４】
2006504674.tif 000116
(1,1'-ビフェニル-4-イル)ボロン酸を補基質として使用して、実施例1のプロセスに従って生成物(57.7mg)を得る。
収率:47%
【化１１５】
2006504674.tif 000117
【０１６７】
実施例3：4-(4-エチルフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
4-エチルフェニルボロン酸を補基質として使用して、実施例1のプロセスに従って生成物(15.8mg)を得る。
収率:15%
【化１１６】
2006504674.tif 000118
【０１６８】
実施例4：4-[4-(メチルチオ)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１１７】
2006504674.tif 000119
4-(メチルチオ)フェニルボロン酸を補基質として使用して、実施例1のプロセスに従って生成物(64.4mg)を得る。
収率:56%
【化１１８】
2006504674.tif 000120
【０１６９】
実施例5：4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１１９】
2006504674.tif 000121
4-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸を補基質として使用して、実施例1のプロセスに従って生成物(166.2mg)を得る。
収率:44%
【化１２０】
2006504674.tif 000122
HPLC：98.4%
【０１７０】
実施例6：4-[4-(tert-ブチル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
段階1：4-[4-(tert-ブチル)フェニル]チオフェン-2-カルボアルデヒド
【化１２１】
2006504674.tif 000123
4-ブロモチオフェン-2-カルボアルデヒドを基質として、そして4-(tert-ブチル)フェニルボロン酸を補基質として使用して、調製9の段階1のプロセスに従って生成物(199.8mg)を得る。
収率:78%
【０１７１】
段階2：4-[4-(tert-ブチル)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸
【化１２２】
2006504674.tif 000124
先行の段階1で得られた化合物を基質として使用して、調製5の段階2のプロセスに従って生成物(39.3mg)を得る。
収率:37%
【０１７２】
段階3：4-[4-(tert-ブチル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１２３】
2006504674.tif 000125
2-モルホリン-4-イルエタンアミン21.8μl(1.1当量)、O-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)63.2mg及びN-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン57.9μlを、先行の段階2で得られた化合物39.3mgの無水ジメチルホルムアミド1.0ml中の溶液に添加する。反応媒質を17時間にわたって周囲温度で撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物を酢酸エチル(15ml)中に溶解し、水(2x8 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール:98/2)は、期待生成物9.0mgを分離するのを可能にする。
収率:16%
【化１２４】
2006504674.tif 000126
【０１７３】
実施例7：4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１２５】
2006504674.tif 000127
4-(tert-ブチル)フェニルボロン酸の代わりに、4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を段階1における補基質として使用して、実施例6の段階1〜3のプロセスに従って生成物(16.3mg)を得る。
収率:26%
【化１２６】
2006504674.tif 000128
【０１７４】
実施例8：4-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１２７】
2006504674.tif 000129
(4-イソプロピルフェニル)ボロン酸の代わりに(4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸を使用して、実施例1のプロセスに従って生成物(2.73g)を得る。
収率:54%
【化１２８】
2006504674.tif 000130
【０１７５】
実施例9：4-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
段階1：4-(5-{[(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]カルボニル}チエン-3-イル)フェニルトリフルオロメタンスルホネート
【化１２９】
2006504674.tif 000131
ピリジン0.798ml(1.2当量)及び無水トリフルオロメタンスルホン酸1.45ml(1.1当量)を、実施例8で得られた化合物2.73gの無水ジクロロメタン50ml中の溶液に、液滴状に添加する。反応媒質を2時間にわたって周囲温度で撹拌し、ジクロロメタン250mlで希釈し、水(3x100 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール:98/2)は、所期生成物2.62gを分離するのを可能にする。
収率:68%
【化１３０】
2006504674.tif 000132
【０１７６】
段階1：4-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１３１】
2006504674.tif 000133
先行の段階1で得られた生成物を基質として使用し、また(4-イソプロピルフェニル)ボロン酸の代わりに4-(ピリジル)ボロン酸を補基質として使用して、実施例1のプロセスに従って生成物(23.7mg)を得る。
収率:17%
【化１３２】
2006504674.tif 000134
【０１７７】
実施例10：メチル4'-[5-(2-モルホリン-4-イルエチルカルバモイル)チオフェン-3-イル]ビフェニル-3-カルボキシレート
【化１３３】
2006504674.tif 000135
実施例9の段階1の生成物を基質として使用し、また(4-イソプロピルフェニル)ボロン酸の代わりに[3-(メトキシカルボニル)フェニル]ボロン酸を使用して、実施例1のプロセスに従って生成物(200.2mg)を得る。
収率:68%
【化１３４】
2006504674.tif 000136
【０１７８】
実施例11：4-[4-(ピリジン-3-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１３５】
2006504674.tif 000137
実施例9の段階1の生成物を基質として使用し、また(4-イソプロピルフェニル)ボロン酸の代わりに(3-ピリジル)ボロン酸を補基質として使用して、実施例1のプロセスに従って生成物(95.2mg)を得る。
収率:45%
【化１３６】
2006504674.tif 000138
HPLC：100%
【０１７９】
実施例12：4-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１３７】
2006504674.tif 000139
モルホリン23μl(1.2当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)5.9mg(0.03当量)、2-[ジ(t-ブチル)ホスフィノ]ビフェニル(0.06当量)及びリン酸カリウム64mgを、実施例9の段階1で得られた化合物100mgの脱ガスDME2.0ml中の溶液に、窒素下で添加する。反応媒質を17時間にわたって80℃で撹拌し、酢酸エチル(20ml)で希釈し、水(2x100 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール:98/2)は、期待生成物25.2mgを分離するのを可能にする。
収率:29%
【化１３８】
2006504674.tif 000140
【０１８０】
実施例13：4-(4-ピペリジノフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１３９】
2006504674.tif 000141
モルホリンの代わりにピペリジンを補基質として使用して、実施例12のプロセスに従って生成物(40.3mg)を得る。
収率:50%
【化１４０】
2006504674.tif 000142
【０１８１】
実施例14：4-[4-(ピロリジン-1-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１４１】
2006504674.tif 000143
モルホリンの代わりにピロリジンを補基質として使用して、実施例12のプロセスに従って生成物(45.7mg)を得る。
収率:36%
【化１４２】
2006504674.tif 000144
【０１８２】
実施例15：4-[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デス-8-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１４３】
2006504674.tif 000145
モルホリンの代わりに1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカンを補基質として使用して、実施例12のプロセスに従って生成物(82.1mg)を得る。
収率:41%
【化１４４】
2006504674.tif 000146
【０１８３】
実施例16：4-[4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１４５】
2006504674.tif 000147
モルホリンの代わりに1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを補基質として使用して、実施例12のプロセスに従って生成物(33.4mg)を得る。
収率:26%
【化１４６】
2006504674.tif 000148
【０１８４】
実施例17：4-[4-(3-(3R)-ヒドロキシピロリジン-1-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１４７】
2006504674.tif 000149
モルホリンの代わりに(3R)-ピロリジン-3-オールを補基質として使用して、実施例12のプロセスに従って生成物(66.5mg)を得る。
収率:38%
【化１４８】
2006504674.tif 000150
【０１８５】
実施例18：4-[4-(1H-イミダゾル-1-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
段階1：メチル4-ブロモチオフェン-2-カルボキシレート
【化１４９】
2006504674.tif 000151
調製1の段階1中に得られた化合物5.0gのメタノール25ml中の溶液に、数滴の濃硫酸を添加する。反応媒質を17時間にわたって65℃で撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた油状残留物を酢酸エチル(200ml)中に溶解し、水(3x100 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮することにより、所期生成物5.24gを分離する。
収率:98%
【化１５０】
2006504674.tif 000152
【０１８６】
段階2：メチル4-(4-ヒドロキシフェニル)チオフェン-2-カルボキシレート
【化１５１】
2006504674.tif 000153
先行の段階1で得られた生成物を基質として使用し、また(4-イソプロピルフェニル)ボロン酸の代わりに(4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸を補基質として使用して、実施例1のプロセスに従って生成物(1.43g)を得る。
収率:37%
【化１５２】
2006504674.tif 000154
【０１８７】
段階3：メチル4-{4-[(トリフルオロメチルスルホニル)オキシ]フェニル}チオフェン-2-カルボキシレート
【化１５３】
2006504674.tif 000155
先行の段階2で得られた生成物を基質として使用して、実施例9の段階1のプロセスに従って生成物(1.74g)を得る。
収率:78%
【化１５４】
2006504674.tif 000156
【０１８８】
段階4：メチル4-[4-(ピナコルボロ)フェニル]チオフェン-2-カルボキシレート
【化１５５】
2006504674.tif 000157
ビス(ピナコラト)ジボラン1.34g(1.2当量)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)96.3mg(0.03当量)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン146.1mg(0.06当量)及び酢酸カリウム1.29g(3当量)を、先行の段階3で得られた生成物1.61gの脱ガス1,4-ジオキサン35ml中の溶液に、窒素下で添加する。反応媒質を17時間にわたって80℃で撹拌し、酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(2x60 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(ジクロロメタン:100%)は、所期生成物1.11gを得るのを可能にする。
収率:73%
【化１５６】
2006504674.tif 000158
【０１８９】
段階5：メチル4-[4-(ジヒドロキシボロ)フェニル]チオフェン-2-カルボキシレート
【化１５７】
2006504674.tif 000159
水10ml及び過ヨウ素酸ナトリウム2.07g(3.0当量)を、先行の段階4で得られた化合物1.11gのアセトン10ml中の溶液に添加する。反応媒質を17時間にわたって60℃で撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残基を酢酸エチル(50ml)中に溶解し、塩酸溶液1.0mol/lで洗浄し、次いで水(3x20 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール:90/10)は、所期生成物608mgを得るのを可能にする。
収率:71%
【化１５８】
2006504674.tif 000160
【０１９０】
段階6：メチル4-[4-(1H-イミダゾル-1-イル)フェニル]チオフェン-2-カルボキシレート
【化１５９】
2006504674.tif 000161
イミダゾール24mg(0.5当量)、酢酸銅(II)103.5mg(0.75当量)、ピリジン61μl(1当量)及び4Å分子篩20mgを、段階5で得られた化合物200mgの無水ジクロロメタン2.5ml中の溶液に添加する。反応媒質を17時間にわたって周囲温度で撹拌し、濾過し、ジクロロメタン(20ml)で希釈し、次いで水(2x10 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール:90/10)は、所期生成物40mgを得るのを可能にする。
収率:37%
【化１６０】
2006504674.tif 000162
【０１９１】
段階7：4-[4-(1H-イミダゾル-1-イル)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸
【化１６１】
2006504674.tif 000163
水0.5ml及び水酸化リチウム16.8mg(5当量)を、段階6で得られた化合物40mgのメタノール1.0ml中の溶液に添加する。反応媒質を2時間にわたって45℃で撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた白色固形物を、1.0モル/l塩酸溶液5.0ml中に取り込む。次いで、形成された沈殿物を焼結ガラス漏斗上で濾過し、水(2x3.0 ml)で洗浄し、一晩にわたって炉内で乾燥させ、こうして所期生成物31mgを得るのを可能にする。
収率:81%
MS:MH+ 271
HPLC:97.4%
【０１９２】
段階8：4-[4-(1H-イミダゾル-1-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１６２】
2006504674.tif 000164
先行の段階7で得られた生成物を基質として使用して、実施例6の段階3のプロセスに従って生成物(22.1mg)を得る。
収率:50%
【化１６３】
2006504674.tif 000165
MS:MH+ 383
HPLC:97.9%
【０１９３】
実施例19：N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-[4-(1H-ピロル-1-イル)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド
段落1：メチル4-(4-ニトロフェニル)チオフェン-2-カルボキシレート
【化１６４】
2006504674.tif 000166
メチル4-ブロモチオフェン-2-カルボキシレートを基質として使用し、また(4-ニトロフェニル)ボロン酸を補基質として使用して、実施例1のプロセスに従って生成物(1.94g)を得る。
収率:78%
【化１６５】
2006504674.tif 000167
【０１９４】
段落2：メチル4-(4-アミノフェニル)チオフェン-2-カルボキシレート
【化１６６】
2006504674.tif 000168
10%木炭上パラジウム194mgを含むメタノール20ml中の、先行の段落1で得られた化合物1.94gの溶液を、10barの水素下で50℃で6時間にわたってオートクレーブ内で撹拌する。続いて反応媒質を、セライトを通して濾過し、そして減圧下で濃縮し、所期生成物1.51gを得るのを可能にする。
収率:88%
【化１６７】
2006504674.tif 000169
MS:MH+ 234
【０１９５】
段落3：メチル4-[4-(1H-ピロル-1-イル)フェニル]チオフェン-2-カルボキシレート
【化１６８】
2006504674.tif 000170
先行の段階2で得られた化合物150mgの酢酸1.0ml中の溶液に、2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン87μl(1.05当量)を添加する。反応媒質を1時間にわたって110℃で撹拌し、酢酸エチル(25ml)で希釈し、1.0mol/l水酸化ナトリウム溶液(10ml)で洗浄し、次いで水(2x10 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、最後に減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(ジクロロメタン:100)は、所期生成物96.3mgを得るのを可能にする。
収率:53%
【０１９６】
【化１６９】
2006504674.tif 000171
【０１９７】
段落4：4-[4-(1H-ピロル-1-イル)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸
【化１７０】
2006504674.tif 000172
先行の段階3で得られた生成物を基質として使用して、実施例18の段階7のプロセスに従って生成物(69.5mg)を得る。
収率:81%
【化１７１】
2006504674.tif 000173
【０１９８】
段落5：N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-[4-(1H-ピロル-1-イル)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド
【化１７２】
2006504674.tif 000174
先行の段階4で得られた生成物を基質として使用して、実施例6の段階3のプロセスに従って生成物(99.1mg)を得る。
収率:57%
【化１７３】
2006504674.tif 000175
【０１９９】
実施例20：4-[4-(イソキサゾル-5-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１７４】
2006504674.tif 000176
5-(4-ブロモフェニル)イソキサゾール83.3mg(1.0当量)、塩化リチウム47.3mg(3.0当量)、臭化銅(II)8.2mg(0.1当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 12.9mg(0.03当量)を、調製2中に得られた化合物150mgの脱ガスジオキサン中の溶液に、窒素下で添加する。反応媒質を4時間にわたって80℃で撹拌し、酢酸エチル(20ml)で希釈し、水(10 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール:98/2)は、所期生成物64.2mgを得るのを可能にする。
収率:45%
【化１７５】
2006504674.tif 000177
【０２００】
実施例21：4-[4-(シクロヘキシル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１７６】
2006504674.tif 000178
1-ブロモ-4-シクロヘキシルベンゼンを補基質として使用して、実施例20のプロセスに従って生成物(14.8g)を得る。
収率:9%
【化１７７】
2006504674.tif 000179
【０２０１】
実施例22：4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾル-3-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１７８】
2006504674.tif 000180
3-(4-ブロモフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾールを補基質として使用して、実施例20のプロセスに従って生成物(36mg)を得る。
収率:23%
【化１７９】
2006504674.tif 000181
【０２０２】
実施例23：4-[4-(6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリダジン-3-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１８０】
2006504674.tif 000182
6-(4-ブロモフェニル)-4,5-ジヒドロピリダジン-3(2H)-オンを補基質として使用して、実施例20のプロセスに従って生成物(8.1mg)を得る。
収率:5%
【化１８１】
2006504674.tif 000183
【０２０３】
実施例24：メチルtrans-4-{[4-(4-フェニルシクロヘキス-1-エニル)チオフェン-2-カルボキサミド]メチル}-シクロヘキサンカルボキシレート
【化１８２】
2006504674.tif 000184
調製4から得られた化合物80mg(1.2当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)10mg(0.05当量)及びトリフェニルアルシン6.6mg(0.1当量)を、実施例3から得られた生成物100mgの脱ガスジメチルホルムアミド2.0ml中の溶液に、窒素下で添加する。反応媒質を2時間にわたって45℃で撹拌し、酢酸エチル(20ml)で希釈し、水(3x25 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール:98/2)は、期待生成物61.2mgを分離するのを可能にする。
収率:62%
【化１８３】
2006504674.tif 000185
【０２０４】
実施例25：trans-4-{[4-(4-フェニルシクロヘキス-1-エニル)チオフェン-2-カルボキサミド]メチル}-シクロヘキサンカルボン酸
【化１８４】
2006504674.tif 000186
実施例24中に得られた生成物を基質として使用して、実施例18の段階7のプロセスに従って生成物(48.2g)を得る。
収率:88%
【化１８５】
2006504674.tif 000187
実施例26：エチル3-(6-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}ピリジン-3-イル)-プロパノエート
【化１８６】
2006504674.tif 000188
調製6から得られた化合物0.1g(1.1当量)、そして次いでトリエチルアミン0.15ml(2.1当量)を、調製5から得られた化合物0.173gのジクロロメタン5ml中の溶液に、0℃で添加する。周囲温度で17時間にわたって撹拌した後、反応媒質を加水分解し、1.0M塩酸水溶液、飽和型NaHCO3溶液及び飽和型NaCl溶液で順次洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させる。ジイソプロピルエーテルからの結晶化は、期待生成物0.093gを白色固形物の形態で分離するのを可能にする。
収率:36%
【化１８７】
2006504674.tif 000189
【０２０５】
実施例27：3-(6-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}ピリジン-3-イル)プロパン酸
【化１８８】
2006504674.tif 000190
水酸化リチウム0.038g(6当量)を、実施例26の化合物のエタノール/水(1/1:v/v)混合物6.0ml中の溶液に添加する。反応媒質を17時間にわたって周囲温度で撹拌し、次いで減圧下で濃縮することにより、エタノールを除去する。水性相を1.0M塩酸水溶液で酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮し、期待生成物0.0087gを得ることを可能にする。
収率:17%
【化１８９】
2006504674.tif 000191
【０２０６】
実施例28：エチル3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)プロペノエート
【化１９０】
2006504674.tif 000192
調製7で得られた生成物を補基質として使用して、実施例26のプロセスに従って生成物(0.146g)を得る。
収率:48%
【化１９１】
2006504674.tif 000193
MS:MH-460
HPLC：100%
【０２０７】
実施例29：3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)プロペン酸
【化１９２】
2006504674.tif 000194
実施例28で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.094g)を得る。
収率:69%
【化１９３】
2006504674.tif 000195
【０２０８】
実施例30：ジエチル4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フタレート
【化１９４】
2006504674.tif 000196
調製8で得られた生成物を補基質として使用して、実施例26のプロセスに従って生成物(0.106g)を得る。
収率:22%
【化１９５】
2006504674.tif 000197
【０２０９】
実施例31：4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フタル二酸
【化１９６】
2006504674.tif 000198
実施例30で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.0729g)を得る。
収率:77.5%
【化１９７】
2006504674.tif 000199
【０２１０】
実施例32：エチル3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)-プロパノエート
【化１９８】
2006504674.tif 000200
調製9で得られた化合物を補基質として使用して、実施例26のプロセスに従って生成物(0.483g)を得る。
収率:80%
【化１９９】
2006504674.tif 000201
【０２１１】
実施例33: 3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)プロパン酸
【化２００】
2006504674.tif 000202
実施例32で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.279g)を得る。
収率:61%
【化２０１】
2006504674.tif 000203
【０２１２】
実施例34:メチルtrans-4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボキシレート
【化２０２】
2006504674.tif 000204
調製10で得られた生成物を補基質として使用して、実施例26のプロセスに従って生成物(0.120g)を得る。
収率:41%
【化２０３】
2006504674.tif 000205
【０２１３】
実施例35:trans-4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸
【化２０４】
2006504674.tif 000206
実施例34で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.112g)を得る。
収率:100%
【化２０５】
2006504674.tif 000207
【０２１４】
実施例36: エチル2-[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート
【化２０６】
2006504674.tif 000208
調製11で得られた化合物を補基質として使用して、実施例26のプロセスに従って生成物(0.036g)を得る。
収率:27%
【化２０７】
2006504674.tif 000209
【０２１５】
実施例37: 2-[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸
【化２０８】
2006504674.tif 000210
実施例36で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.0556g)を得る。
収率:70%
【化２０９】
2006504674.tif 000211
【０２１６】
実施例38:エチル3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ベンゾエート
【化２１０】
2006504674.tif 000212
調製12で得られた生成物を補基質として使用して、実施例26のプロセスに従って生成物(0.070g)を得る。
収率:20%
【化２１１】
2006504674.tif 000213
【０２１７】
実施例39：3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸
【化２１２】
2006504674.tif 000214
実施例38で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.0076g)を得る。
収率:11%
【化２１３】
2006504674.tif 000215
【０２１８】
実施例40: エチル2-[3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート
【化２１４】
2006504674.tif 000216
調製13で得られた生成物を補基質として使用して、実施例26のプロセスに従って生成物(0.038g)を得る。
収率:27%
【化２１５】
2006504674.tif 000217
【０２１９】
実施例41： 2-[3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸
【化２１６】
2006504674.tif 000218
実施例40で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.023g)を得る。
収率:65%
【化２１７】
2006504674.tif 000219
【０２２０】
実施例42:エチル4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボキシレート、
【化２１８】
2006504674.tif 000220
調製14で得られた生成物を補基質として使用して、実施例26のプロセスに従って生成物(0.116g)を得る。
収率:23%
【化２１９】
2006504674.tif 000221
【０２２１】
実施例43：4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸
【化２２０】
2006504674.tif 000222
実施例42で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.082g)を得る。
収率:78.5%
【化２２１】
2006504674.tif 000223
【０２２２】
実施例44：メチル6-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチネート
段階1：4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化２２２】
2006504674.tif 000224
調製5から得られた化合物2.744gのテトラヒドロフラン25ml中の溶液に、アンモニアのテトラヒドロフラン5ml中の溶液0.34mlを-78℃で添加する。周囲温度で2時間にわたって撹拌した後、反応媒質を減圧下で濃縮し、水で加水分解し、そしてジクロロメタンで抽出する。有機相を飽和型NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させる。結晶化は、白色固形物の形態で期待生成物1.569gを分離するのを可能にする。
収率:61.7%
【化２２３】
2006504674.tif 000225
【０２２３】
段階2：メチル6-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチネート
【化２２４】
2006504674.tif 000226
0℃のDMF2.0ml中の60%水素化ナトリウム0.0347gの溶液を、40℃で2時間にわたって撹拌する。先行する段階1で得られる化合物0.249g及び調製15から得られる化合物0.2gのDMF1ml中の溶液を、2時間にわたって40℃で撹拌する。
溶剤を減圧下で蒸発させる。反応媒質を、酢酸エチル中に取り込み、水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させることにより、濾過及び減圧下での濃縮後に、緑色の粘性物質0.139gを生成する。半調製カラム上での精製は、期待生成物に相当する白色粉末0.012gを得るのを可能にする。
収率：3%
MS:MH+ 437
HPLC:100%
【０２２４】
実施例45：6-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチン酸
【化２２５】
2006504674.tif 000227
実施例44で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.006g)を得る。
収率:79%
【化２２６】
2006504674.tif 000228
MS:MH+ 423, MH- 421
HPLC:100%
【０２２５】
実施例46：エチル4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ベンゾエート
【化２２７】
2006504674.tif 000229
調製17中に得られた化合物を基質として使用し、また[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ボロン酸を補基質として、実施例1のプロセスに従って生成物(0.051g)を得る。
収率:42%
MS:MH+ 450
HPLC:94%
【０２２６】
実施例47：4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸
【化２２８】
2006504674.tif 000230
実施例46で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.008g)を得る。
収率:17%
【化２２９】
2006504674.tif 000231
【０２２７】
実施例48：エチル4-({[4-(4-メチルチオフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ベンゾエート
【化２３０】
2006504674.tif 000232
4-(メチルチオ)フェニルボロン酸を補基質として使用して、実施例46のプロセスに従って生成物(0.1g)を得る。
収率:42%
【化２３１】
2006504674.tif 000233
【０２２８】
実施例49：4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸
【化２３２】
2006504674.tif 000234
実施例48で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.0162g)を得る。
収率:17%
【化２３３】
2006504674.tif 000235
【０２２９】
実施例50：エチル4-({[4-(4-(tert-ブチル)フェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ベンゾエート
【化２３４】
2006504674.tif 000236
4-(tert-ブチル)フェニルボロン酸を補基質として使用して、実施例46のプロセスに従って生成物(0.16g)を得る。
収率:67%
【化２３５】
2006504674.tif 000237
【０２３０】
実施例51：4-({[4-(4-(tert-ブチル)フェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸
【化２３６】
2006504674.tif 000238
実施例50で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.152g)を得る。
収率:85.4%
【化２３７】
2006504674.tif 000239
【０２３１】
実施例52：エチル(4-{[4-(4-(tert-ブチル)フェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)アセテート
【化２３８】
2006504674.tif 000240
調製18で得られた化合物を基質として、また4-tert-ブチルフェニルボロン酸を補基質として使用して、実施例46のプロセスに従って生成物(0.141g)を得る。
収率:60%
【化２３９】
2006504674.tif 000241
【０２３２】
実施例53：4-{[4-(4-(tert-ブチル)フェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)酢酸
【化２４０】
2006504674.tif 000242
実施例52で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.113g)を得る。
収率:85.4%
【化２４１】
2006504674.tif 000243
【０２３３】
実施例54：エチル(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)アセテート
【化２４２】
2006504674.tif 000244
調製18で得られた化合物を基質として、また[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ボロン酸を補基質として使用して、実施例46のプロセスに従って生成物(0.0675g)を得る。
収率:40%
【化２４３】
2006504674.tif 000245
【０２３４】
実施例55：(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)酢酸
【化２４４】
2006504674.tif 000246
実施例54で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.080g)を得る。
収率:54%
【化２４５】
2006504674.tif 000247
【０２３５】
実施例56：エチル(4-{[4-(4-メチルチオフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)アセテート
【化２４６】
2006504674.tif 000248
調製18で得られた化合物及び4-(メチルチオ)フェニルボロン酸を基質として使用して、実施例46のプロセスに従って生成物(0.119g)を得る。
収率:51%
【化２４７】
2006504674.tif 000249
【０２３６】
実施例57：(4-{[4-(4-メチルチオフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)酢酸
【化２４８】
2006504674.tif 000250
実施例56で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.083g)を得る。
収率:75%
【化２４９】
2006504674.tif 000251
【０２３７】
実施例58：エチル4-({[4-(4-メトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ベンゾエート
【化２５０】
2006504674.tif 000252
調製19で得られた生成物及びエチル4-(アミノメチル)ベンゾエートを基質として使用して、実施例26のプロセスに従って生成物(0.300g)を得る。
収率:52%
【化２５１】
2006504674.tif 000253
【０２３８】
実施例59：4-({[4-(4-メトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸
【化２５２】
2006504674.tif 000254
実施例58で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.060g)を得る。
収率:31%
【化２５３】
2006504674.tif 000255
【０２３９】
実施例60：エチル(4-{[4-(4-メトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)アセテート
【化２５４】
2006504674.tif 000256
調製19から得られた生成物、及び調製18の段階1から得られた生成物を基質として使用して、実施例26のプロセスに従って生成物(0.16g)を得る。
収率:93%
【化２５５】
2006504674.tif 000257
【０２４０】
実施例61：(4-{[4-(4-メトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)酢酸
【化２５６】
2006504674.tif 000258
実施例60で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.0615g)を得る。
収率:41%
【化２５７】
2006504674.tif 000259
【０２４１】
実施例62：エチル3-[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]プロパノエート
【化２５８】
2006504674.tif 000260
調製5から得られた生成物、及び調製20から得られた生成物を基質として使用して、実施例26のプロセスに従って生成物(0.084g)を得る。
収率:14%
【化２５９】
2006504674.tif 000261
【０２４２】
実施例63：3-[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]プロパン酸
【化２６０】
2006504674.tif 000262
実施例62で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.0556g)を得る。
収率:95%
【化２６１】
2006504674.tif 000263
【０２４３】
実施例64：エチル3-[3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]プロパノエート
【化２６２】
2006504674.tif 000264
調製5から得られた生成物、及び調製21から得られた生成物を基質として使用して、実施例26のプロセスに従って生成物(0.243g)を得る。
収率:41.3%
【化２６３】
2006504674.tif 000265
【０２４４】
実施例65：3-[3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]プロパン酸
【化２６４】
2006504674.tif 000266
実施例64で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.1708g)を得る。
収率:75%
【化２６５】
2006504674.tif 000267
【０２４５】
実施例66：エチル7-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}ヘプタノエート
【化２６６】
2006504674.tif 000268
調製5から得られた生成物、及び調製22から得られた生成物を基質として使用して、実施例26のプロセスに従って生成物(0.363g)を得る。
収率:32%
【化２６７】
2006504674.tif 000269
【０２４６】
実施例67：7-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}ヘプタン酸
【化２６８】
2006504674.tif 000270
実施例66で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.284g)を得る。
収率:84%
【化２６９】
2006504674.tif 000271
【０２４７】
実施例68：エチル4-({[4-(4-ヒドロキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボキシレート
【化２７０】
2006504674.tif 000272
調製3から得られた化合物、及び(4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸を基質として使用して、調製5の段階1のプロセスに従って生成物(0.974g)を得る。
収率:40%
【化２７１】
2006504674.tif 000273
【０２４８】
実施例69：エチル4-[({4-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボキシレート
段階1：エチル4-[({4-[4-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボキシレート
【化２７２】
2006504674.tif 000274
実施例68で得られた化合物を基質として使用して、実施例18の段階3のプロセスに従って生成物(1.136g)を得る。
収率:100%
【化２７３】
2006504674.tif 000275
【０２４９】
段階2：エチル4-[({4-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボキシレート
【化２７４】
2006504674.tif 000276
先行の段階1で得られた化合物を基質として使用し、またピリジン-4-ボロン酸を補基質として使用して、調製5の段階1のプロセスに従って生成物(0.133g)を得る。
収率:75%
【化２７５】
2006504674.tif 000277
実施例70：4-[({4-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボン酸ヒドロクロリド
【化２７６】
2006504674.tif 000278
実施例69で得られた化合物を基質を使用して、実施例27のプロセスに従って製品を得る。固形物をジエチルエーテル2.0ml中で撹拌し、そして1.0M HCl/Et2O 1.8ml溶液を液滴状に添加する。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして真空下で60℃で乾燥させることにより、期待生成物(0.0507g)を生成する。
収率:15.2%
【化２７７】
2006504674.tif 000279
【０２５０】
実施例71：4-(4-ブロモフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
段階1：メチル4-(4-ブロモフェニル)チオフェン-2-カルボキシレート
【化２７８】
2006504674.tif 000280
実施例19の段階2中に得られた生成物103mgの水1.5ml中の溶液に、濃臭化水素酸0.6mlを添加する。反応媒質を0℃まで冷却し、次いで亜硝酸ナトリウム35.5mg(1.1当量)の水0.5ml中の溶液を液滴状に添加する。1時間にわたって0℃で撹拌した後、臭化銅68mgの濃臭化水素酸0.5ml中の溶液を液状に添加する。反応媒質を再び1時間にわたって0℃で撹拌し、次いで酢酸エチル(30ml)で希釈し、水(3x15ml)で洗浄し、飽和型炭酸水素ナトリウム(15ml)で洗浄し、次いで再び水(15ml)で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(シクロヘキサン/酢酸エチル:95/5)は、期待生成物52mgを分離するのを可能にする。
収率:40%
【化２７９】
2006504674.tif 000281
【０２５１】
段階2：(4-ブロモフェニル)チオフェン-2-カルボン酸
【化２８０】
2006504674.tif 000282
先行の段階1で得られた化合物を基質として使用して、実施例19の段階7のプロセスに従って生成物(11.32g)を得る。
収率:99%
MS:MH- 282
HPLC:99.3%
【０２５２】
段階3：4-(4-ブロモフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化２８１】
2006504674.tif 000283
先行の段階2から得られた化合物を基質として使用して、調製1の段階2のプロセスに従って生成物(11.58g)を得る。
収率:73%
【化２８２】
2006504674.tif 000284
【０２５３】
実施例72：4-[4-(4-アセチルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化２８３】
2006504674.tif 000285
実施例71の化合物を基質として使用し、(4-アセチルフェニル)ボロン酸を補基質として使用して、調製5の段階1のプロセスに従って生成物(86.8mg)を得る。
収率:78%
【化２８４】
2006504674.tif 000286
【０２５４】
実施例73：4-[4-(4-フルオロフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化２８５】
2006504674.tif 000287
(4-フルオロフェニル)ボロン酸を補基質として使用して、実施例72のプロセスに従って生成物(84.5mg)を得る。
収率:81%
【化２８６】
2006504674.tif 000288
【０２５５】
実施例74：4-[4-(3-ヒドロキシフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化２８７】
2006504674.tif 000289
(3-ヒドロキシフェニル)ボロン酸を補基質として使用して、実施例72のプロセスに従って生成物(61.5mg)を得る。
収率:59%
【化２８８】
2006504674.tif 000290
【０２５６】
実施例75：4-[4-(4-メチルスルホニルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化２８９】
2006504674.tif 000291
[4-(メチルスルホニル)フェニル]ボロン酸を補基質として使用して、実施例72のプロセスに従って生成物(149.5mg)を得る。
収率:98%
【化２９０】
2006504674.tif 000292
【０２５７】
実施例76：4-[4-(3-アセチルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化２９１】
2006504674.tif 000293
(3-アセチルフェニル)ボロン酸を補基質として使用して、実施例72のプロセスに従って生成物(113.6mg)を得る。
収率:99%
【化２９２】
2006504674.tif 000294
【０２５８】
実施例77：N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボチオアミド
【化２９３】
2006504674.tif 000295
実施例5の生成物100mgの無水トルエン4ml中の溶液に、Lawesson試薬151mg(1.5当量)を添加する。反応媒質を24時間にわたって60℃にする。周囲温度に戻した後、粗反応混合物を加水分解し、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を合体させ、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして真空下で濃縮することにより、黄色の油を産出する。この油をシリカ上で精製し、ジクロロメタン/メタノール勾配(100/0から90/10への5%増分)で溶離する。最も純粋な画分をエーテル/ペンタン・システムに取り込み、沈澱によって、期待生成物(9mg)に相当する黄色の針状物質を形成させる。
収率:9%
【化２９４】
2006504674.tif 000296
【０２５９】
実施例78：N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-[4-(1,2,3-チアジアゾル-4-イル)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド
【化２９５】
2006504674.tif 000297
4-(4-ブロモフェニル)-1,2,3-チアジアゾールを補基質として使用して、実施例20のプロセスに従って生成物(21.7mg)を得る。
収率:14.5%
【化２９６】
2006504674.tif 000298
【０２６０】
実施例79：4-(4-イソキサゾル-5-イルフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化２９７】
2006504674.tif 000299
5-(4-ブロモフェニル)イソキサゾールを補基質として使用して、実施例20のプロセスに従って生成物(32.1mg)を得る。
収率:22.5%
【化２９８】
2006504674.tif 000300
【０２６１】
実施例80：trans-[4-([4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド)シクロヘキシル]酢酸
【化２９９】
2006504674.tif 000301
段落1：エチルtrans-[4-([4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド)シクロヘキシル]アセテート
J. Med. Chem., 1998, 41, 760-771に記載された方法に従って調製されたエチルtrans-(4-アミノシクロヘキシル)アセテート0.15g(1.1当量)、O-[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU)365mg、及びN-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン420μlを、調製5の段階2で得られた化合物229mgの無水ジメチルホルムアミド4.0mlの溶液に添加する。反応媒質を17時間にわたって周囲温度まで撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物を酢酸エチル(50ml)中に溶解し、水(2x20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(シクロヘキサン/酢酸エチル:70/30)は、期待生成物62.5mgを分離するのを可能にする。
収率:17%
MS:MH+ 456
HPLC:100%
【０２６２】
段落2：trans-[4-([4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド)シクロヘキシル]酢酸
段階1で得られた生成物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(62.0mg)を得る。
収率:100%
【化３００】
2006504674.tif 000302
【０２６３】
実施例81：2-[4-({[4-(4-フェノキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸
【化３０１】
2006504674.tif 000303
段落1：エチル2-(4-{[(4-ブロモチエン-2-イル)カルボキサミド]メチル}フェニル)アセテート
調製11で得られた生成物を基質として使用して、調製17のプロセスに従って生成物(135.0mg)を得る。
収率:49%
MS:MH+ 383
【０２６４】
段落2：エチル2-(4-[{[4-(4-フェノキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル]フェニル)アセテート
段階1で得られた生成物を基質として使用し、また(4-フェノキシフェニル)ボロン酸を補基質として使用して、実施例1のプロセスに従って生成物(164.0mg)を得る。
収率:58%
HPLC:100%
【０２６５】
段落3：2-[4-({[4-(4-フェノキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸
段階2で得られた生成物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(122.0mg)を得る。
収率:97%
【化３０２】
2006504674.tif 000304
【０２６６】
実施例82：4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-メチルチオフェン-2-カルボキサミド
【化３０３】
2006504674.tif 000305
調製5の段階2で得られた生成物を基質として使用し、またメチルアミンを補基質として使用して、実施例80の段階1のプロセスに従って生成物(112.9mg)を得る。
収率:43%
【化３０４】
2006504674.tif 000306
【０２６７】
実施例83：2-[4-({[4-(4-ベンジルオキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸
【化３０５】
2006504674.tif 000307
段階1：エチル2-[4-({[4-(4-ベンジルオキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート
実施例81の段階1で得られた生成物を基質として使用し、また(4-ベンジルオキシフェニル)ボロン酸を補基質として使用して、実施例1のプロセスに従って生成物(45.0mg)を得る。
収率:47%
HPLC:100%
【０２６８】
段階2：2-[4-({[4-(4-ベンジルオキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸
段階2で得られた生成物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(40.0mg)を得る。
収率:95%
【化３０６】
2006504674.tif 000308
【０２６９】
実施例84：N-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化３０７】
2006504674.tif 000309
段階1：4-(アミノメチル)-2,6-ジフルオロフェノール
4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェノールを基質として使用して、調製8の段階2及び3に記載されたプロセスを適用することにより、生成物(409.0mg)を得る。
収率:74%
MS:MH+ 160, MH- 158
HPLC:100%
【０２７０】
段階2：N-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド
段階1で得られた生成物を基質として使用し、また調製5の段階2で得られた生成物を補基質として使用して、実施例80の段階1のプロセスに従って生成物(49.0mg)を得る。
収率:42%
【化３０８】
2006504674.tif 000310
【０２７１】
実施例85：4-[4-(3-ニトロフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化３０９】
2006504674.tif 000311
(3-ニトロフェニル)ボロン酸を補基質として使用して、実施例72のプロセスに従って生成物(66.2mg)を得る。
収率:59.8%
【化３１０】
2006504674.tif 000312
【０２７２】
実施例86：4-[4-(2-クロロフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化３１１】
2006504674.tif 000313
(2-クロロフェニル)ボロン酸を補基質として使用して、実施例72のプロセスに従って生成物(36.3mg)を得る。
収率:33.6%
【化３１２】
2006504674.tif 000314
【０２７３】
実施例87：4-[4-(3-シアノフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化３１３】
2006504674.tif 000315
(3-シアノフェニル)ボロン酸を補基質として使用して、実施例72のプロセスに従って生成物(66.4mg)を得る。
収率:62.9%
【化３１４】
2006504674.tif 000316
【０２７４】
実施例88：4-[4-(2-ホルミルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化３１５】
2006504674.tif 000317
(2-ホルミルフェニル)ボロン酸を補基質として使用して、実施例72のプロセスに従って生成物(61.9mg)を得る。
収率:58.2%
【化３１６】
2006504674.tif 000318
【０２７５】
実施例89：4-[4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化３１７】
2006504674.tif 000319
(3,4,5-トリメトキシフェニル)ボロン酸を補基質として使用して、実施例72のプロセスに従って生成物(77.4mg)を得る。
収率:63.4%
【化３１８】
2006504674.tif 000320
【０２７６】
実施例90：4-{4-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化３１９】
2006504674.tif 000321
[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸を補基質として使用して、実施例72のプロセスに従って生成物(82.9mg)を得る。
収率:77.6%
【化３２０】
2006504674.tif 000322
【０２７７】
実施例91：4-[4-(3-アセトアミドフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化３２１】
2006504674.tif 000323
(3-アセトアミドフェニル)ボロン酸を補基質として使用して、実施例72のプロセスに従って生成物(100.3mg)を得る。
収率:88.2%
【化３２２】
2006504674.tif 000324
【０２７８】
実施例92：4-{4-[3,4-(メチレンジオキシ)フェニル]フェニル}-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化３２３】
2006504674.tif 000325
[3,4-(メチレンジオキシ)フェニル]ボロン酸を補基質として使用して、実施例72のプロセスに従って生成物(121.4mg)を得る。
収率:99.2%
【化３２４】
2006504674.tif 000326
MS:MH+ 437
HPLC:96.9%
【０２７９】
実施例93：N-(シクロプロピルメチル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド
【化３２５】
2006504674.tif 000327
調製5の段階2で得られた生成物を補基質として使用し、またシクロプロピルメチルアミンを使用して、実施例80のプロセスに従って生成物(146.0mg)を得る。
収率:41%
【化３２６】
2006504674.tif 000328
【０２８０】
実施例94：N-(tert-ブチル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド
【化３２７】
2006504674.tif 000329
調製5の段階2で得られた生成物を補基質として使用し、またtert-ブチルアミンを使用して、実施例80のプロセスに従って生成物(171.0mg)を得る。
収率:47.8%
【化３２８】
2006504674.tif 000330
【０２８１】
実施例95：N-(シクロプロピル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド
【化３２９】
2006504674.tif 000331
調製5の段階2で得られた生成物を補基質として使用し、またシクロプロピルアミンを使用して、実施例80の段階1のプロセスに従って生成物(168.0mg)を得る。
収率:49.3%
【化３３０】
2006504674.tif 000332
【０２８２】
実施例96：N-(シクロペンチル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド
【化３３１】
2006504674.tif 000333
調製5の段階2で得られた生成物を補基質として使用し、またシクロペンチルアミンを使用して、実施例80のプロセスに従って生成物(281.0mg)を得る。
収率:76%
【化３３２】
2006504674.tif 000334
【０２８３】
実施例97：N-(2-ヒドロキシエチル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド
【化３３３】
2006504674.tif 000335
調製5の段階2で得られた生成物を補基質として使用し、また2-エタノールアミンを使用して、実施例80の段階1のプロセスに従って生成物(171.0mg)を得る。
収率:49.5%
【化３３４】
2006504674.tif 000336
【０２８４】
実施例98：N-(シクロペンチルメチル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド
【化３３５】
2006504674.tif 000337
調製5の段階2で得られた生成物を補基質として使用し、また1-シクロペンチルメタンアミンを使用して、実施例80のプロセスに従って生成物(95.6mg)を得る。
収率:11%
【化３３６】
2006504674.tif 000338
【０２８５】
実施例99：trans-4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}-メチル)シクロヘキサンカルボン酸、ナトリウム塩
メタノール2ml中のNaOH(1.0当量)の存在において、実施例35の化合物50mgを15分間にわたって0℃で撹拌し、次いで30分間にわたって25℃で撹拌する。反応媒質を減圧下で濃縮することにより、所期生成物42mgを生成する。
収率:79%
【化３３７】
2006504674.tif 000339
【０２８６】
実施例100：4-{4-[(3-クロロ-4-フルオロ)フェニル]フェニル}-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化３３８】
2006504674.tif 000340
実施例71の化合物及び[(3-クロロ-4-フルオロ)フェニル]ボロン酸を基質として使用して、実施例1のプロセスに従って生成物(35.7mg)を得る。
収率:31%
【化３３９】
2006504674.tif 000341
【０２８７】
実施例101：4-{4-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]フェニル}-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化３４０】
2006504674.tif 000342
実施例71の化合物及び[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸を基質として使用して、実施例1のプロセスに従って生成物(172.8mg)を得る。
収率:64%
【化３４１】
2006504674.tif 000343
【０２８８】
実施例102：エチル2-[4-({[4-(4'-プロピオニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート
段階1：エチル2-[4-({[4-(4-ブロモフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート
【化３４２】
2006504674.tif 000344
実施例71の段階2で得られた化合物及び調製11で得られた化合物を基質として使用して、実施例1の段階2のプロセスに従って生成物(16.37g)を得る。
収率:75%
【化３４３】
2006504674.tif 000345
【０２８９】
段階2：エチル2-{4-[({4-[4-(ピナコルボロ)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート
【化３４４】
2006504674.tif 000346
メチル4-(4-[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)チオフェン-2-カルボキシレートの代わりに、先行の段階1で得られた生成物を使用して、実施例18の段階4のプロセスに従って、生成物(19.5g)を得る。
収率:98%
【化３４５】
2006504674.tif 000347
【０２９０】
段階3：エチル{[({4-[4-(ジヒドロキシボロ)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}アセテート
【化３４６】
2006504674.tif 000348
先行の段階2で得られた化合物を使用して、実施例18の段階5のプロセスに従って、生成物(12.8g)を得る。
収率:78%
【化３４７】
2006504674.tif 000349
【０２９１】
段階4：エチル2-[4-({[4-(4'-プロピオニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート
【化３４８】
2006504674.tif 000350
先行の段階3で得られた化合物、及び1-(4-ブロモフェニル)プロパン-1-オンを基質として使用して、調製5の段階1のプロセスに従って、生成物(157.9mg)を得る。
収率:87%
【化３４９】
2006504674.tif 000351
【０２９２】
実施例103：2-[4-({[4-(4'-プロピオニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸
【化３５０】
2006504674.tif 000352
実施例102で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(80mg)を得る。
収率:53%
【化３５１】
2006504674.tif 000353
【０２９３】
実施例104：エチル2-[4-({[4-(4'-シクロプロピルカルボニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート
【化３５２】
2006504674.tif 000354
1-(4-ブロモフェニル)プロパン-1-オンの代わりに(4-ブロモフェニル)(シクロプロピル)メタノンを使用して、実施例102の段階4のプロセスに従って生成物(107.4mg)を得る。
収率:57%
【化３５３】
2006504674.tif 000355
【０２９４】
実施例105：2-[4-({[4-(4'-シクロプロピルカルボニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸
【化３５４】
2006504674.tif 000356
実施例104で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(77.5mg)を得る。
収率:76%
【化３５５】
2006504674.tif 000357
HPLC:98.9%
【０２９５】
実施例106：エチル2-[4-({[4-(4'-ベンゾイル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート
【化３５６】
2006504674.tif 000358
1-(4-ブロモフェニル)プロパン-1-オンの代わりに(4-ブロモフェニル)(フェニル)メタノンを使用して、実施例102の段階4のプロセスに従って生成物(167.0mg)を得る。
収率:84%
【化３５７】
2006504674.tif 000359
【０２９６】
実施例107：2-[4-({[4-(4'-ベンゾイル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸
【化３５８】
2006504674.tif 000360
実施例106で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(124.3mg)を得る。
収率:78%
【化３５９】
2006504674.tif 000361
【０２９７】
実施例108：エチル2-[4-({[4-(4'-シアノメチル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート
【化３６０】
2006504674.tif 000362
1-(4-ブロモフェニル)プロパン-1-オンの代わりに(4-ブロモフェニル)アセトニトリルを使用して、実施例102の段階4のプロセスに従って生成物(91.9mg)を得る。
収率:52%
【化３６１】
2006504674.tif 000363
【０２９８】
実施例109：2-[4-({[4-(4'-シアノメチル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸
【化３６２】
2006504674.tif 000364
実施例106で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(38.2mg)を得る。
収率:45%
【化３６３】
2006504674.tif 000365
【０２９９】
実施例110：エチル2-{4-[({4-(4-ピリミジン-5-イル)フェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド)メチル]フェニル}アセテート
【化３６４】
2006504674.tif 000366
1-(4-ブロモフェニル)プロパン-1-オンの代わりに5-ブロモピリミジンを使用して、実施例102の段階4のプロセスに従って生成物(78.5mg)を得る。
収率:48%
【化３６５】
2006504674.tif 000367
【０３００】
実施例111：2-{4-[({4-(4-ピリミジン-5-イル)フェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸
【化３６６】
2006504674.tif 000368
実施例110で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(17.8mg)を得る。
収率:24%
【化３６７】
2006504674.tif 000369
【０３０１】
実施例112：エチル2-{4-[({4-[4-(4-アセチル-3-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}アセテート
【化３６８】
2006504674.tif 000370
1-(4-ブロモフェニル)プロパン-1-オンの代わりに、Bioorg. Med. Chem., 第5巻第2号第445〜459頁、1997に従って調製された4-ブロモ-2-ヒドロキシアセトフェノンを使用して、実施例102の段階4のプロセスに従って生成物(154.2mg)を得る。
収率:63%
【化３６９】
2006504674.tif 000371
【０３０２】
実施例113：2-{4-[({4-[4-(4-アセチル-3-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸
【化３７０】
2006504674.tif 000372
実施例112で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(59.3mg)を得る。
収率:40%
【化３７１】
2006504674.tif 000373
【０３０３】
実施例114：エチル2-{4-[({4-[4-(2-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}アセテート
【化３７２】
2006504674.tif 000374
段階1：エチル2-{4-[({4-[4-(2-メトキシメトキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}アセテート
1-(4-ブロモフェニル)プロパン-1-オンの代わりに1-ブロモ-2-メトキシメトキシフェノールを使用して、実施例102の段階4のプロセスに従って生成物を得る。
収率:68%
【０３０４】
段階2：エチル2-{4-[({4-[4-(2-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}アセテート
塩化水素のメタノール中の3.0M溶液4ml中の、先行する段階1で得られた化合物369mgの溶液を2時間にわたって65℃で加熱する。反応媒質を蒸発させ、次いで、得られた残留物を酢酸エチル50ml中に溶解させる。有機相を水(2x20 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール:97/3)は、期待生成物230.9mgを分離するのを可能にする。
収率:68%
【化３７３】
2006504674.tif 000375
【０３０５】
実施例115：2-{4-[({4-[4-(2-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸
【化３７４】
2006504674.tif 000376
実施例114で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(178.3mg)を得る。
収率:82%
【化３７５】
2006504674.tif 000377
【０３０６】
実施例116：エチル2-{4-[({4-[4-(4-アセチル-2-メトキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}アセテート
【化３７６】
2006504674.tif 000378
1-(4-ブロモフェニル)プロパン-1-オンの代わりに、調製4のプロセスに従って4-ヒドロキシ-3-メトキシアセトフェノンから調製された4-アセチル-2-メトキシフェニルトリフレートを使用して、実施例102の段階4のプロセスに従って、生成物(530mg)を得る。
収率:66%
【化３７７】
2006504674.tif 000379
【０３０７】
実施例117：2-{4-[({4-[4-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸
【化３７８】
2006504674.tif 000380
実施例116で得られた化合物277mg及びナトリウムエタンチオレート110mg(2.5当量)のジメチルホルムアミド5.0ml中の溶液を、2時間にわたって130℃で加熱する。反応媒質を減圧下で濃縮し、次いで得られた残留物を酢酸エチル/1,2-ジメトキシエタン(50/50)溶液100ml中に溶解させる。有機相を1.0M塩酸溶液30mlで、次いで水(3x30 ml)で洗浄し、そして最後に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物をアセトニトリル10ml中で摩砕する。不溶性材料を続いて濾過し、そしてエーテル(3x10ml)で洗浄することにより、期待生成物51.2mgを提供する。
収率:20%
【化３７９】
2006504674.tif 000381
【０３０８】
実施例118：エチル2-(4-{[(4-{4-[4-(2-オキソプロピル)-2-メトキシフェニル]フェニル}チエン-2-イル)カルボキサミド]メチル}フェニル)アセテート
【化３８０】
2006504674.tif 000382
1-(4-ブロモフェニル)プロパン-1-オンの代わりに、調製4のプロセスに従って1-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)プロパン-2-オンから調製された4-(2-オキソプロピル)-2-メトキシフェニルトリフレートを使用して、実施例102の段階4のプロセスに従って、生成物(390mg)を得る。
収率:56%
【化３８１】
2006504674.tif 000383
【０３０９】
実施例119：2-(4-{[(4-{4-[4-(2-オキソプロピル)-3-ヒドロキシフェニル]フェニル}チエン-2-イル)カルボキサミド]メチル}フェニル)酢酸
【化３８２】
2006504674.tif 000384
実施例118で得られた化合物を基質として使用して、実施例117のプロセスに従って生成物(128.1mg)を得る。
収率:36%
【化３８３】
2006504674.tif 000385
【０３１０】
実施例120：4-[4-(2-フルオロフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化３８４】
2006504674.tif 000386
実施例71の化合物及び(2-フルオロフェニル)ボロン酸を基質として使用して、実施例1のプロセスに従って生成物(179mg)を得る。
収率:69%
【化３８５】
2006504674.tif 000387
【０３１１】
実施例121：N-[2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化３８６】
2006504674.tif 000388
調製5の段階2で得られた化合物及び2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルアミンヒドロクロリドを基質として使用して、実施例6の段階3のプロセスに従って生成物(240.3mg)を得る。
収率:69%
【化３８７】
2006504674.tif 000389
【０３１２】
実施例122：エチルtrans-4-[({4-[4-(4-アセチルフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボキシレート
【化３８８】
2006504674.tif 000390
段階1：メチル4-(4'-アセチル-1,1'-ビフェニル-4-イル)チオフェン-2-カルボキシレート
実施例71の段階1の化合物、及び(4-アセチルフェニル)ボロン酸を基質として使用して、実施例1のプロセスに従って生成物(1.88g)を得る。
収率:83%
【化３８９】
2006504674.tif 000391
【０３１３】
段階2：4-(4'-アセチル-1,1'-ビフェニル-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸
先行の段階1で得られた化合物を基質として使用して、実施例18の段階7のプロセスに従って生成物(1.56g)を得る。
収率:86%
【化３９０】
2006504674.tif 000392
【０３１４】
段階3：エチルtrans-4-[({4-[4-(4-アセチルフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボキシレート
先行の段階2で得られた化合物、及び調製10から得られた生成物を基質として使用して、実施例80の段階1のプロセスに従って生成物(221mg)を得る。
収率:73%
【化３９１】
2006504674.tif 000393
【０３１５】
実施例123：trans-4-[({4-[4-(4-アセチルフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボン酸
【化３９２】
2006504674.tif 000394
実施例122で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(100.4mg)を得る。
収率:48%
【化３９３】
2006504674.tif 000395
【０３１６】
実施例124：メチルtrans-3-(3-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル}カルボキサミド}シクロヘキシル)プロパノエート
【化３９４】
2006504674.tif 000396
調製5及び調製23から得られた化合物を基質として使用して、実施例26のプロセスに従って生成物(52.7mg)を得る。
収率:15%
【化３９５】
2006504674.tif 000397
【０３１７】
実施例125：trans-3-(3-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}シクロヘキシル)プロパン酸
【化３９６】
2006504674.tif 000398
実施例124で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(24.4mg)を得る。
収率:48%
【化３９７】
2006504674.tif 000399
【０３１８】
実施例126：メチルtrans-(3-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル}カルボキサミド}シクロヘキシル)アセテート
【化３９８】
2006504674.tif 000400
調製5の段階2で得られた化合物、及び調製24から得られた化合物を基質として使用して、実施例80の段階1のプロセスに従って生成物(188mg)を得る。
収率:39%
【化３９９】
2006504674.tif 000401
【０３１９】
実施例127：trans-(3-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}シクロヘキシル)酢酸
【化４００】
2006504674.tif 000402
実施例126で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(0.161g)を得る。
収率:89%
【化４０１】
2006504674.tif 000403
HPLC:99.3%
【０３２０】
実施例128：メチルtrans-3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}シクロヘキシル)プロパノエート
【化４０２】
2006504674.tif 000404
調製5の段階2で得られた化合物、及び調製25から得られた化合物を基質として使用して、実施例80の段階1のプロセスに従って生成物(143mg)を得る。
収率:30%
【化４０３】
2006504674.tif 000405
【０３２１】
実施例129：trans-3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}シクロヘキシル)プロパン酸
【化４０４】
2006504674.tif 000406
実施例128で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(46mg)を得る。
収率:25%
【化４０５】
2006504674.tif 000407
HPLC:99.0%
【０３２２】
実施例130：メチル[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキシル]アセテート
【化４０６】
2006504674.tif 000408
調製5の段階2で得られた化合物、及び調製26から得られた化合物を基質として使用して、実施例80の段階1のプロセスに従って生成物(189mg)を得る。
収率:39%
【化４０７】
2006504674.tif 000409
【０３２３】
実施例131：[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキシル]酢酸
【化４０８】
2006504674.tif 000410
実施例130で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(104mg)を得る。
収率:26%
【化４０９】
2006504674.tif 000411
HPLC:96.4%
【０３２４】
実施例132：エチル2-ヒドロキシ-5-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ベンゾエート
【化４１０】
2006504674.tif 000412
調製5の段階2で得られた化合物、及び、2.0当量のトリエチルアミンが予め添加されている、調製27から得られた化合物を基質として使用して、実施例80の段階1のプロセスに従って生成物(202mg)を得る。
収率:39%
【化４１１】
2006504674.tif 000413
【０３２５】
実施例133：2-ヒドロキシ-5-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸
【化４１２】
2006504674.tif 000414
実施例132で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(176mg)を得る。
収率:93%
【化４１３】
2006504674.tif 000415
【０３２６】
実施例134：メチル6-({[4-(4'-アセチル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチネート
【化４１４】
2006504674.tif 000416
実施例122の段階2で得られた生成物及び調整物28から得られた生成物を基質として使用し、また付加的な2当量のトリエチルアミンを使用して、調製1の段階2のプロセスに従って生成物(66mg)を得る。
収率:45%
MS:MH+ 471
HPLC:94.2%
【０３２７】
実施例135：6-({[4-(4'-アセチル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチン酸
【化４１５】
2006504674.tif 000417
実施例134で得られた化合物0.155gのメタノール2.0ml中の溶液に、1.0M 水酸化ナトリウム3.29ml(11当量)を添加する。反応媒質を17時間にわたって65℃で撹拌する。形成された結晶を濾過し、そして順次、水10ml、メタノール10ml及びジエチルエーテル10mlで、低温条件下で洗浄する。結晶を減圧下で50℃で乾燥させることにより、所期生成物99.14mgを得る。
収率:17%
【化４１６】
2006504674.tif 000418
【０３２８】
実施例136：N-(ピリジン-4-イル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化４１７】
2006504674.tif 000419
調製5から得られた化合物及び4-アミノピリジンを基質として使用して、実施例26のプロセスに従って生成物(0.158g)を得る。
収率:42%
【化４１８】
2006504674.tif 000420
【０３２９】
実施例137：N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-1-メチルエチル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化４１９】
2006504674.tif 000421
調製5の段階2で得られた化合物200mgの無水ジメチルホルムアミド3ml中の溶液に、2-アミノ-2-メチルプロパン-1,3-ジオール(1.1当量)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(1.1当量)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1.1当量)及び最後にN-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン(1.1当量)を順次添加する。反応媒質を周囲温度で一晩撹拌し、次いで好都合に処理することにより、期待生成物を分離する。
収率:6%
【化４２０】
2006504674.tif 000422
【０３３０】
実施例138：N-(2-ヒドロキシプロピル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化４２１】
2006504674.tif 000423
調製5の段階2で得られた化合物及び1-アミノプロパン-2-オールを基質として使用して、実施例6の段階3のプロセスに従って生成物を得る。
収率:50%
【化４２２】
2006504674.tif 000424
【０３３１】
実施例139：N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化４２３】
2006504674.tif 000425
調製5の段階2で得られた化合物及び2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールを基質として使用して、実施例6の段階3のプロセスに従って生成物を得る。
収率:80%
【化４２４】
2006504674.tif 000426
【０３３２】
実施例140：4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化４２５】
2006504674.tif 000427
2-(アミノメチル)テトラヒドロフランを第1級アミンとして使用して、実施例121のプロセスに従って生成物を得る。
収率:62%
【化４２６】
2006504674.tif 000428
【０３３３】
実施例141：N-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化４２７】
2006504674.tif 000429
(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルアミンを第1級アミンとして使用して、実施例121のプロセスに従って生成物を得る。
収率:34%
【化４２８】
2006504674.tif 000430
MS:MH+ 402
HPLC:98.6%
【０３３４】
実施例142：エチル3-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド]ブチレート
【化４２９】
2006504674.tif 000431
調製5の段階2で得られた化合物、及び3-アミノブチレートを基質として使用して、実施例6の段階3のプロセスに従って生成物(355mg)を得る。
収率:85%
【化４３０】
2006504674.tif 000432
【０３３５】
実施例143：3-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド]酪酸
【化４３１】
2006504674.tif 000433
溶液(2/2/1/:エタノール/水/DMF)中の実施例142の化合物355mgの溶液に、5当量の水酸化リチウムを添加する。17時間にわたって周囲温度で撹拌したあと、粗反応混合物を減圧下で濃縮することにより、エタノール及びジメチルホルムアミドを除去する。水性相を1N塩酸水溶液で酸性化する。形成された沈殿物を濾過し、水、次いでジエチルエーテルですすぎ、そして最後に減圧下で50℃で一晩にわたって乾燥させる(124mg)。
収率:38%
【化４３２】
2006504674.tif 000434
【０３３６】
実施例144：N-[3-(メチルスルフィニル)プロピル]-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化４３３】
2006504674.tif 000435
段階1：N-[3-(メチルチオ)プロピル]-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド
調製5の段階2で得られた化合物、及び3-(メチルチオ)プロピルアミンを基質として使用して、実施例6の段階3のプロセスに従って生成物を得る。
収率:63%
【０３３７】
段階2：N-[3-(メチルスルフィニル)プロピル]-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド
オキソン82mg(0.5当量)及び炭酸水素ナトリウム87mg(3.9当量)を、先行の段階1で得られた化合物100mgのメタノール/水(4/1)混合物5ml中の溶液に、0℃で添加する。4時間にわたって周囲温度で撹拌した後、粗反応混合物を減圧下で濃縮することにより、メタノールを除去する。続いて水性相を酢酸エチル(2x10ml)で抽出する。合体された有機相を、飽和型塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。シリカゲル上の残留物のクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール:98/5)は、期待生成物40mgを得るのを可能にする。
収率:40%
【化４３４】
2006504674.tif 000436
MS:MH+ 392
HPLC:99.6%
【０３３８】
実施例145：N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド
【化４３５】
2006504674.tif 000437
調製1の段階2で得られた化合物、及び調製29の段階3で得られた化合物を基質として使用して、実施例1のプロセスに従って生成物(45.4mg)を得る。
収率:54%
【化４３６】
2006504674.tif 000438
【０３３９】
実施例146：{4'-[5-(2-モルホリン-4-イルエチルカルバモイル)チオフェン-3-イル]ビフェニル-4-イル}酢酸、ナトリウム塩
段階1：メチル{4'-[5-(2-モルホリン-4-イルエチルカルバモイル)チオフェン-3-イル]ビフェニル-4-イル}アセテート
【化４３７】
2006504674.tif 000439
【０３４０】
実施例71の段階3で得られた化合物、及び調製30の段階3で得られた化合物を基質として使用して、実施例1のプロセスに従って生成物(118mg)を得る。
収率:31%
【化４３８】
2006504674.tif 000440
段階2：{4'-[5-(2-モルホリン-4-イルエチルカルバモイル)チオフェン-3-イル]ビフェニル-4-イル}酢酸、ナトリウム塩
【化４３９】
2006504674.tif 000441
水1.2ml及び水酸化リチウム30.5mg(5当量)を、先行の段階1で得られた化合物118mgのメタノール1.5ml中の溶液に添加する。反応媒質を2時間にわたって50℃で撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物をエーテル中に取り込み、そして不溶性材料を除去する。酸及び塩基によるいくつかの処理後、エーテル溶液は沈殿物を形成し、この沈殿物を分離する。沈殿物をエーテル、アセトニトリル及びメタノール中に取り込み、一晩にわたって炉内で乾燥させ、こうして、極めて溶解度の低いナトリウム塩の形態で、所期生成物73mgを得ることを可能にする。
収率:64%
【化４４０】
2006504674.tif 000442
【０３４１】
実施例147：エチルtrans-4-[({4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン-2-イル}カルボチオアミド)メチル]-シクロヘキサンカルボキシレート
【化４４１】
2006504674.tif 000443
実施例34で得られた生成物1.692gの無水トルエン39ml中の溶液に、Lawesson試薬3.20g(2当量)を添加する。反応媒質を24時間にわたって還流温度にする。周囲温度に戻した後、粗反応混合物を5%塩酸溶液で加水分解し、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を合体させ、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして真空下で濃縮することにより、黄色の油を産出する。この油をシリカゲル上でクロマトグラフィ処理(溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル60:40)することにより、所期生成物(543mg)を産出する。
収率:29%
HPLC:74%
【０３４２】
実施例148：trans-4-[({4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン-2-イル}カルボチオアミド)メチル]シクロヘキサンカルボン酸
【化４４２】
2006504674.tif 000444
実施例147で得られた化合物0.124gを基質として使用して、実施例18の段階7のプロセスに従って生成物(85mg)を得る。
収率:73%
【化４４３】
2006504674.tif 000445
【０３４３】
実施例149：エチル(2S)-2-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}-3-メチルブタノエート
【化４４４】
2006504674.tif 000446
調製5の段階2で得られた化合物、及びL-バリンのメチルエステルの塩酸塩を基質として使用して、実施例6の段階3のプロセスに従って生成物(389mg)を得る。
収率:93%
HPLC:89%
【０３４４】
実施例150：(2S)-2-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}-3-メチルブタン酸
【化４４５】
2006504674.tif 000447
実施例149で得られた化合物を基質として使用して、実施例27のプロセスに従って生成物(120mg)を得る。
収率:33%
【化４４６】
2006504674.tif 000448
【０３４５】
実施例151：N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-(5-フェニルピリジン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化４４７】
2006504674.tif 000449
調製2で得られた化合物、及び調製31で得られた化合物を基質として使用して、実施例20のプロセスに従って生成物(74.8mg)を得る。
収率:44%
【化４４８】
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【０３４６】
実施例152：本発明の化合物に関する薬理学的研究
MMP-12に対する本発明の化合物の阻害活性のin vitro評価
MMP-12によるペプチド基質のタンパク質分解を阻害する本発明の化合物の能力を試験することにより、メタロプロテイナーゼ-12に対する式(I)化合物の阻害活性を評価する。試験で使用されるペプチド基質(蛍光生成性ペプチド-1:FP-1)は、下記配列：Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dap(Dnp)-Ala-Arg-NH2を示す。
式(I)化合物の阻害活性は、IC50値として表される。この値は、メタロプロテイナーゼ阻害度50%が観察された時の阻害剤濃度を意味する。
反応は、41μlの基質FP-1(最終濃度10μM)を、Tris-HCl 50mM及びCaCl2 10mMの緩衝溶液に連続的に添加することで始まる。緩衝溶液は、ヒドロキサム酸5mM、及び、0.005% Brij-35緩衝溶液中に希釈された酵素5μlを含む。マイクロプレートを周囲温度で20分間にわたってインキュベートする。本発明の化合物を、0.3から30μMに変化する濃度で試験する。
【０３４７】
マイクロプレート分光光度計を使用して、周囲温度において405nmにおける吸光度を測定することによって、ペプチド基質のタンパク質分解量測定値をモニタリングする。対照に対する触媒活性のパーセンテージがX軸上に表され、阻害剤の濃度がY軸上に表される曲線から、IC50値を計算する。
メタロプロテイナーゼMMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-9、MMP-13及びMMP-14を阻害する式(I)化合物の能力を測定するように、MMP-12の阻害に関して上述した試験を適合させて用いる。得られた結果が示すところによれば、本発明の化合物の、MMP-12に対するIC50値は、他の被験メタロプロテイナーゼに対する同じ化合物に関して得られたIC50値よりも5〜100倍超だけ低く、従ってこのことは、メタロプロテイナーゼ12(MMP-12)を選択的に阻害する本発明の化合物の能力を証明する。より具体的には、本発明の化合物は一般に、MMP-13に向けられた選択性を除いて、上述のメタロプロテイナーゼに対する選択性の50倍を上回る選択性を示す。こうして、本発明の化合物はまた、MMP-13に対する阻害活性を示し、このことは、MMP-13の活性に関連する病理の治療の際に、本発明の1種又は2種以上の化合物を含む製薬組成物を使用することをも可能にする。これらの病理の一例としては、癌、骨粗鬆症、変形性関節症、関節炎、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化、多発性硬化、又は心不全、喘息及び慢性閉塞性肺疾患が挙げられる。
【０３４８】
いくつかのMMPに対する本発明の化合物のいくつかの活性結果を下記表に示すが、これらの結果は一例であり、本発明を限定するものではない。
【０３４９】
【表１】
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【０３５０】
【表２】
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【国際調査報告】
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