(57)【要約】本発明は製剤の薬学的活性剤の溶解度を向上させる、メチル化された結晶を含む薬学的組成物を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
メチル化α−、β−およびγ−シクロデキストリン結晶またはこれらの混合物から選択された可溶化剤および薬学的活性剤を含む薬学的組成物。
【請求項２】
該可溶化剤がメチル化β−シクロデキストリン結晶である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
該活性剤が低い水溶解度を有するものである請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
経口または非経口用の液剤である請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
外用の液剤またはクリーム剤である請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
固体単位用量の形態である請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
固体の経口単位用量である請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
錠剤またはカプセル剤である請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
浸透性単位用量である請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
活性剤がカルバマゼピン、フェノフィブラート、オキシカルバゼピンまたはグリピジドである請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は製剤の薬学的活性剤（pharmaceutically active agent）の溶解度を向上させるメチル化シクロデキストリン結晶を含む薬学的組成物を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
評価／開発下の薬物候補において、不十分な水溶解度の問題は、比較的高頻度で遭遇しやすい。不十分な水溶解度は、そのような化合物を単純で等張且つ即注射可能な水溶液に調合する際の重大な障害である。経口投与においては、薬物の乏しい水溶解度は溶解速度および生物学的利用能を損ないかねない。不十分な水溶解度は、固相から水溶液への不十分な自由エネルギーの移動を反映する。これは二つの原因に起因するのかもしれない：（ａ）極性化合物が、分子間の静電的引力および／または結晶中の水素結合に起因した強い結晶性相互作用の結果、低水溶解度を示すのかもしれない；または（ｂ）親油性／疎水性化合物は、水による好ましくない溶媒和自由エネルギーによって、低水溶解度を示し易い。溶解度の問題の原因が何であれ、シクロデキストリン錯体、ミセル溶解、共溶解（cosolvency）、およびソルトロピー（solutropy）は、問題の回避に一般的に用いられる四つの方法である。
【０００３】
しかしながら、一般的にミセル溶解の不都合な点は、しばしば望まれる溶解度の数桁の上昇をもたらすために多量の界面活性剤を必要とすることである。さらに、高濃度における界面活性剤の毒性、特に溶血は十分な資料の裏付けある問題である。可溶化の急速な可逆性は、非経口または経口経路のための手段としてのミセル溶液の使用におけるもう一つの問題点である。
【０００４】
しばしば、非水溶媒は、水溶解度の不十分な薬物を効果的に溶解することができる。例えば、カルバマゼピンのプロピレングリコール中の溶解度はカルバマゼピンの水溶解度の約３１０倍である。しかしながら、非水溶媒の毒性は大きな懸念である。４０％プロピレングリコール／水の共溶媒系は、その有機溶媒組成物の生理学的適合性の上限に近い。代謝および毒物学的データに基づいてＷＨＯはプロピレングリコールの一日における許容摂取量を２５ｍｇ／ｋｇ体重までと設定した。さらに、溶解度の増大は、一般的に非水溶媒単独と比較して、非水溶媒および水の混合液中で顕著に減少する。
【０００５】
“ソルトロピー（solutropy）”という用語は、水および非水溶媒双方中に多量の第二溶質を添加することによる可溶化を説明するために用いられた。溶媒構造の修飾または化学的錯形成反応による溶解度の増大は薬学的用途において実証されてきた。次に挙げるのは、製薬工業において一般的に使用されるヒドロトロピー剤（hydrotropes）の例である：ニコチンアミド、安息香酸、ナフトエ酸、およびニコチン酸のナトリウム塩、尿素、ソルビトール、フルクトース、サリチル酸ナトリウム、ソディウムグリシネートおよびゲンチシン酸ナトリウム（gentisate sodium）。しかしながら、これらヒドロトロピー剤の毒性は大きな懸念である。さらに、溶解度の増大は化合物依存性であり、ヒドロトロピー剤の方法を用いては、小幅な増大しか期待できない。
【０００６】
シクロデキストリンの薬学的応用は３０年以上にわたって検討されてきた。シクロデキストリンは、６〜８個のデキストロースユニット（各々α−、β−、およびγ−シクロデキストリン）が１−４結合で連結された構成を有する環状のオリゴ糖である。これらの分子の内側は比較的親油性であり外側は比較的親水性であるため、それらは包接錯体を形成する傾向がある。
【０００７】
如何なる新規材料にも安全性は主要な問題である。二つの親シクロデキストリン（parent cyclodextrins）（即ちα−およびβ−シクロデキストリン）は、重篤な腎毒性のために非経口では安全ではないと知られている。しかしながら、α−およびβ−シクロデキストリンは食品および種々の認可された医薬品双方中において経口的に使用されてきた。安全性の問題以外に、低水溶解度が、親シクロデキストリンを使用するもう一つの障害であり、これはβ−シクロデキストリンに対して特に当てはまる；殆どの場合において、α−シクロデキストリンのリングキャビティ（ring cavity）は単に、薬物分子を包み込むのに小さすぎる。
【０００８】
種々の物質との包接錯体形成能力を保持しつつ安全性を向上させるための親シクロデキストリンの修飾が非常に多くの研究グループの目的とされてきた。最も重要なシクロデキストリン誘導体は次のものである：ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、グルクロニルグルコシルβ−シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンおよびメチル化β−シクロデキストリン。これらの修飾されたシクロデキストリンおよび親シクロデキストリンは、種々の用法（即ち非経口、経口、バッカル、眼、鼻、表皮、直腸および肺経路）における難水溶性薬物の溶解度問題を克服するにおいて処方者(formulator)を補助してきた。幾つかのシクロデキストリンは、例えばスポラノックス（ヤンセン）、ゼルドックス／ジオドン（ファイザー）、およびブイフェンド（ファイザー）といった医薬品での使用が認められてきたが、処方者の集積（arsenal）に寄与するために更なるシクロデキストリンを発見する必要性がある。シクロデキストリンは全ての溶解度の問題の解決策ではないが、それらは他の可溶化技術よりも高い可能性を確実に有する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明は、薬学的用途において有用であり、可溶化剤として働くことが現在発見されたシクロデキストリン誘導体を対象とする。これらのシクロデキストリン誘導体はメチル化シクロデキストリン結晶であり、より詳細にはメチル化α−、β−、および／またはγ−シクロデキストリン結晶である。好ましくは、シクロデキストリンがメチル化β−シクロデキストリン結晶である。一般に、該化合物は水中で水酸化カルシウムを塩基（即ち、最小有効塩基性の塩基）として使用し、一モルのα−、β−、および／またはγ−シクロデキストリンを３〜６モルの硫酸ジメチルでメチル化することによって生成されてもよい。結晶はメチル化α−、β−および／またはγ−シクロデキストリンの濃縮溶液から分離し始める。このような反応における結晶の収率は３０〜７０％である。さらに、米国特許第５６８１８２８号および第５９３５９４１号に開示されている方法のいずれもが、本発明の組成物中で使用可能なシクロデキストリン誘導体を調製するために使用することができ、これらの特許の各々はその全体が参考として援用される。
【００１０】
本発明の一側面は、熱および湿度に対して安定なメチル化β−シクロデキストリン結晶である。この結晶シクロデキストリン誘導体は優れた水溶解度を有し、室温で溶解度約１５％の製剤を容易に作製することができる。さらに、メチル化β−シクロデキストリン結晶は他の商業的に入手可能なシクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体よりも遥かに優れた可溶化力（solubilization efficacy）を有する。さらに、親化合物、β−シクロデキストリンはガンマ−シクロデキストリンよりも安価であり、より望ましい。この化合物を作製する方法は、前記の８２８特許および９４１特許に開示されており、例えば両特許の例１１はそのような方法を教示している。
【００１１】
さらに詳細には、本発明はメチル化α−、β−、および／またはγ−シクロデキストリン結晶および薬学的活性剤を含む薬学的組成物を対象とする。好適な実施形態はメチル化β−シクロデキストリン結晶を含む組成物である。全ての実用的な目的のため、活性剤は水溶液中での可溶化が困難であることが証明されたものである（本発明はそれに必ずしも限定されるのではないが）。言い換えれば、活性剤は水溶液中で難溶性のものであり、“難溶性（poorly soluble）”とは一般的に低水溶解度を有する剤を意味するものと理解されている。難溶性とはここにおいて、溶質を溶解するために溶質１部に溶媒１００部より多く必要であると定義され得る。
【００１２】
該組成物はシクロデキストリン誘導体のいずれの一つを含んでもよく、またそれらのどのような組み合わせの混合物を有してもよい。好適な実施形態において、シクロデキストリンはメチル化β−シクロデキストリン結晶だけである。
【００１３】
該組成物は活性剤一つだけを含むものに限定されるのではなく；一を超える物質が存在してもよい。例えば、低溶解度の物質一つおよびそうでないもの一つ、若しくは低溶解性の物質二つなどが存在してもよい。さらに、“薬学的活性剤（pharmaceutically active agent）”とは治療薬以外に診断用および栄養剤を含むことを意図する。
【００１４】
該組成物は一般的に固体状または液体状である。概してそれらは錠剤、散剤、サシェ、ビーズ、ペレット、浸透剤形などの単位用量形態であるが、それらは種々の用法（即ち、非経口、経口、バッカル、眼、鼻、皮膚、直腸および肺経路）における使用のために液剤、クリーム剤またはエアロゾル剤であってもよい。好ましくは、患者の便宜のために、該組成物は、例えば錠剤、カプセル剤または浸透剤形といった経口デリバリー形態である。しかしながら最も好ましくは、該組成物は浸透剤形であり、そのうちの幾らかは、とりわけ米国特許第６１１０４９８号および６２８４２７６号中に記述されており、これらはその全体が参考として援用される。
【００１５】
必要に応じて、薬学的に許容可能な更なる担体または賦形剤が、該組成物中に存在してもよく、これらの更なる物質は本発明の本質である溶解作用に実質的な影響を事実上及ぼさない。このような賦形剤／担体は当該分野によく知られておりGennaro et al., Remington’s Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, Part 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufactureを特に参照)に説明されており、これはその全体が参考として援用される。
【００１６】
本発明の組成物は処方され、種々の用法（即ち、非経口、経口、バッカル、眼、鼻、皮膚、直腸および肺経路）において使用され得る。
【００１７】
本発明は以下の実施例において実証され、これらは実証目的だけであり、本発明がそれに限定されることを意図するのではないと理解される。
【実施例】
【００１８】
材料と方法
材料
メチル化β−シクロデキストリン結晶（分子量１２００ａｍｕ）はPitha & Pithaから提供された。ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンはCerestarからギフトとして受領した。メチル化β−シクロデキストリン（非晶質）はWacker-Chemieからのギフトであった。グルクロニルグルコシル−β−シクロデキストリンは和光純薬工業（株）から購入された。
方法
過剰の薬剤物質は、特定量の可溶化剤を保持した１０ｍｌの媒体を含む２０ｍｌのガラス液体シンチレーションバイアル（Kimble Glass Inc., Vineland, NJ）に加えられた。そしてサンプルバイアルは転倒型機械ロテータ（rotator）を用いて平衡溶解度に達するように、室温下５０ｒｐｍで４８時間回転させられた。サンプルは０．４５μｍフィルター（Acrodisc CR PTFE メンブランフィルター, Gelman Sciences, Ann Arbor, Ml）に通して濾過された。膜吸着効果を全て取り除くために、濾液の最初の１ｍｌを除去した後、濾液は薬物濃度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析するために回収された。
結果および考察
α−、β−またはγ−シクロデキストリンの錯化剤としての使用は、古典的な手法と考えられるかもしれないが、近年開発された化学的に修飾されたα−、β−およびγ−シクロデキストリン、特にメチル化β−シクロデキストリン結晶は改良された水溶解度、可溶化力（solubilization potency）および安全プロフィールを備えた新規クラスの可溶化剤を意味する。表１はカルバマゼピンを伴うメチル化β−シクロデキストリン結晶の可溶化力と三つの商業的に入手可能なシクロデキストリンの比較を示す。重量に基づいて比較した場合、メチル化β−シクロデキストリン結晶は明らかに他のシクロデキストリンに機能的に優る。この親β−シクロデキストリンは低水溶解度（即ち、１．８％ｗ／ｖ）という重大な欠点を被ることが注目されるかもしれない。ミセル可溶化は、難水溶性薬物の溶解度を改善するために一般的に使用されるもう一つの手段である。しかしながら、一般的にミセル可溶化の不都合な点は、しばしば望まれる溶解度を数桁上昇させるために多量の界面活性剤を必要とすることである。さらに、高濃度における界面活性剤の毒性、特に溶血は文書により十分に立証された問題である。可溶化の急速な可逆性は、非経口または経口経路用手段としてのミセル溶解の使用におけるもう一つの問題点である。しばしば、非水溶媒は、水溶解度の不十分な薬物を効果的に溶解することができる。例えば、プロピレングリコール中のカルバマゼピンの溶解度はカルバマゼピンの水溶解度の約３１０倍である（表２）。しかしながら、非水溶媒の毒性は大きな懸念である。４０％プロピレングリコール／水の共溶媒系はその有機溶媒組成物の生理学的適合性の上限に近い。代謝および毒物学的データに基づいてＷＨＯはプロピレングリコールの一日における許容摂取量を２５ｍｇ／ｋｇ体重までと設定した。
【００１９】
表３はフェノフィブラートを保持したメチル化β−シクロデキストリン結晶の可溶化力をヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンと比較して示す。メチル化β−シクロデキストリン結晶は水系においてヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンに機能的に優る。
【００２０】
オキシカルバゼピンの場合、メチル化β−シクロデキストリンは可溶化力について、試験された他のシクロデキストリンに遥かに優る作用をする（表４）。さらにグリピジドの場合、γ−シクロデキストリンについて溶解度の増大が無いことと対照的に、メチル化β−シクロデキストリン結晶は可溶化力について、他の商業的に入手可能なシクロデキストリンに機能的に優る（表５）。
結論
一貫して、メチル化β−シクロデキストリンの結晶は、他の親シクロデキストリンおよび誘導体と比較して、四つのモデル化合物に対して優れた可溶化力を与える。さらに、シクロデキストリンは非水性の極性ビヒクル中で薬物の溶解度を向上することが可能である。
【００２１】
液体形態（即ち、注射液、液体充填カプセル剤、経口用懸濁剤（oral suspension）経口用シロップ剤（oral syrup））における可溶化剤としてのメチル化シクロデキストリンの直接的な用途以外に、本発明の乾燥包接錯体は、メチル化シクロデキストリンと水に不溶または水に僅かに可溶の化合物を例えば共沈法（Crassons, et al., 5th Int. Conf. Pharmaceutical Technology, Paris, May 30 to June 1, 1989, 参考としてここに援用される）、凍結乾燥またはスプレー乾燥（spray drying）方法（Kurozumi et al., Chem. Pharm. Bull., 23, 3062 (1975); Kata et al., Pharmazie, 39, 856 (1984) ,その各々は参考としてここに援用される）および粉砕（milling）／ニーディング（kneading）／顆粒化（granulating）方法（J. Szejtli et al., “Cyclodextrins and their inclusion complexes”, Akadecimial Kiado, Budapest (1982), p. 109-114; Kyowa Jap. Prov. Pat. Pubin. No. 106698 (1982), このそれぞれは参考としてここに援用される）といった既知の方法に従って混合することによって調製され得る。
【００２２】
調製された包接化合物は種々の剤形で混合される。剤形には次のものが含まれるがこれらに限定されるのではない：カプセル剤、錠剤、散剤、ビーズ、軟膏剤およびローション剤。さらに、本発明のシクロデキストリン誘導体は、徐放性の剤形において可溶化剤として働くことができる。特に浸透ポンプに対して、今回のシクロデキストリン誘導体は、このようなシステムから薬物分子を押し出すための水の流入および浸透圧を供給する浸透剤（osmotic agent）としても機能することができる。
表１
種々のシクロデキストリン水溶液中のカルバマゼピンの溶解度
【００２３】
【表１】
2006516642.tif 000002
【００２４】
１溶解度増大率（solubility enhancement ratio）とは、様々な量のシクロデキストリンを含むビヒクル中の薬物溶解度とビヒクル単独中の薬物溶解度間の割合である。
２β−シクロデキストリンの水溶解度は非常に低い；２％レベルにおいて、それは完全に溶解するために加熱を必要とする。
３キャバソールＷ７Ｍは、Ｗａｃｋｅｒ−Ｃｈｅｍｉｅ  ＧｍｂＨのメチル−β−シクロデキストリンの商品名である。
４Ｐｉｔｈａ  ＆  Ｐｉｔｈａ，ＬＬＣからのメチル化β−シクロデキストリン結晶。２０％（ｗ／ｖ）濃度において、それは溶解を促進させるために加熱を必要とする。
表２
選択されたビヒクル中のカルバマゼピン溶解度
【００２５】
【表２】
2006516642.tif 000003
【００２６】
表３
様々な量のメチル化β−シクロデキストリン結晶またはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを含む選択されたビヒクル中のフェノフィブラートの溶解度
【００２７】
【表３】
2006516642.tif 000004
【００２８】
１溶解度増大率とは、種々のシクロデキストリンを含むビヒクル中の薬物の溶解度とビヒクル単独中の薬物の溶解度間の割合である。
２メチル化β−シクロデキストリン結晶はＰｉｔｈａ  ＆  Ｐｉｔｈａ，ＬＬＣからのギフトであった。２０％（ｗ／ｖ）濃度において、それは溶解を促進させるために加熱を必要とする。
３ＰＧ＝プロピレングリコール
表４
種々のシクロデキストリンおよびTween８０の水溶液中のオキシカルバゼピンの溶解度
【００２９】
【表４】
2006516642.tif 000005
【００３０】
１溶解度増大率とは、種々の量のTween８０またはシクロデキストリンを含むビヒクル中の薬物の溶解度とビヒクル単独中の薬物の溶解度間の割合である。
２キャバソールＷ７Ｍは、Ｗａｃｋｅｒ−Ｃｈｅｍｉｅ  ＧｍｂＨからのメチル−β−シクロデキストリンの商品名である。
３メチル化β−シクロデキストリン結晶はＰｉｔｈａ＆Ｐｉｔｈａ、ＬＬＣからのギフトであった。２０％（ｗ／ｖ）濃度において、それは溶解を促進させるために加熱を必要とする。
表５
種々のシクロデキストリンの水溶液中におけるグリピジドの溶解度
【００３１】
【表５】
2006516642.tif 000006
【００３２】
１溶解度増大率（solubility enhancement ratio）とは、種々のシクロデキストリンを含む水性ビヒクル（aqueous vehicle）中の薬物の溶解度と水性ビヒクル単独中の薬物の溶解度間の割合である。
２キャバソールＷ７Ｍは、Ｗａｃｋｅｒ−Ｃｈｅｍｉｅ  ＧｍｂＨからのメチル−β−シクロデキストリンの商品名である。
３メチル化β−シクロデキストリン結晶はＰｉｔｈａ＆Ｐｉｔｈａ、ＬＬＣからのギフトであった。２０％（ｗ／ｖ）濃度において、それは溶解を促進させるために加熱を必要とする。
【国際調査報告】
2006516642.tif 000007
2006516642.tif 000008