(57)【要約】本発明は、リスクを有する個体、例えば、高血圧症に罹患している個体における心臓発作などの心臓血管疾患の発生を減少させ及び／又は予防するための方法および剤形に関する。本発明の治療および剤形は、高血圧症に罹患している又はリスクを有する個体における心臓血管疾患、すなわち、心臓発作または心不全の発生を減少させ及び／又は予防するために、利尿薬、例えばタリトン（Thalitone（登録商標））のようなチアジド利尿薬を単独で又はACEインヒビター、例えばアルタス（Altace（登録商標））のようなラミプリルまたはラミプリラトと組合せて投与することに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
リスクを有する個体における心臓血管疾患を軽減するための方法であって、利尿薬の有効量を該個体に毎日投与することを含んでなり、そのような個体において心臓血管疾患を軽減する該利尿薬の治療効果が、アドレナリンβ遮断薬のみで治療されたそのような個体におけるそのような治療効果より大きいことを特徴とする方法。
【請求項２】
リスクを有する個体における心臓血管疾患を軽減するための方法であって、利尿薬の有効量を該個体に毎日投与することを含んでなり、そのような個体において心臓血管疾患を軽減する該利尿薬の治療効果が、カルシウムチャンネル遮断薬のみで治療されたそのような個体におけるそのような治療効果より大きいことを特徴とする方法。
【請求項３】
リスクを有する個体における心臓血管疾患を軽減するための方法であって、利尿薬の有効量を該個体に毎日投与することを含んでなり、そのような個体において心臓血管疾患を軽減する該利尿薬の治療効果が、血管拡張薬のみで治療されたそのような個体におけるそのような治療効果より大きいことを特徴とする方法。
【請求項４】
リスクを有する個体における心臓血管疾患を軽減するための方法であって、利尿薬の有効量を該個体に毎日投与することを含んでなり、そのような個体において心臓血管疾患を軽減する該利尿薬の治療効果が、中枢性アゴニストのみで治療されたそのような個体におけるそのような治療効果より大きいことを特徴とする方法。
【請求項５】
リスクを有する個体における心臓血管疾患を軽減するための方法であって、利尿薬の有効量を該個体に毎日投与することを含んでなり、そのような個体において心臓血管疾患を軽減する該利尿薬の治療効果が、レセルピンのみで治療されたそのような個体におけるそのような治療効果より大きいことを特徴とする方法。
【請求項６】
リスクを有する個体における心臓血管疾患を軽減するための方法であって、利尿薬およびACEインヒビターの有効量を該個体に毎日投与することを含んでなり、そのような個体において心臓血管疾患を軽減する該利尿薬およびACEインヒビターの治療効果が、そのような利尿薬のみで治療されたそのような個体におけるそのような治療効果より大きいことを特徴とする方法。
【請求項７】
リスクを有する個体における心臓血管疾患を軽減するための方法であって、利尿薬およびACEインヒビターの有効量を該個体に毎日投与することを含んでなり、そのような個体において心臓血管疾患を軽減する該利尿薬およびACEインヒビターの治療効果が、血管拡張薬、中枢性アゴニスト、カルシウムチャンネル遮断薬、α1遮断薬、アドレナリンβ遮断薬、レセルピンのみで治療されたそのような個体におけるそのような治療効果より大きいことを特徴とする方法。
【請求項８】
利尿薬がクロルサリドンである、請求項1、2、3、4、5、6または7記載の方法。
【請求項９】
利尿薬がクロルサリドンである、請求項6または７記載の方法。
【請求項１０】
ACEインヒビターがラミプリルである、請求項6または7記載の方法。
【請求項１１】
ACEインヒビターがラミプリラート（ramiprilat）である、請求項6または7記載の方法。
【請求項１２】
利尿薬がクロルサリドンであり、ACEインヒビターがラミプリルである、請求項6または7記載の方法。
【請求項１３】
心臓血管疾患が心不全である、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13記載の方法。
【請求項１４】
該個体が高血圧個体である、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2002年12月16日付け出願の米国仮特許出願第60/433,845号の利益を主張するものである。
本発明は、リスクを有する個体、例えば、高血圧症に罹患している個体における心臓発作などの心臓血管疾患の発生を減少させ及び／又は予防するための方法および剤形に関する。本発明の治療および剤形は、高血圧症に罹患している又はリスクを有する個体における心臓血管疾患、すなわち、心臓発作または心不全の発生を減少させ及び／又は予防するために、利尿薬、例えばタリトン（Thalitone（登録商標））のようなチアジド利尿薬を単独で又はACEインヒビター、例えばアルタス（Altace（登録商標））のようなラミプリルまたはラミプリラトと組合せて投与することに関する。
【発明の開示】
【０００２】
利尿薬、例えばクロルサリドンのようなチアジド利尿薬の有効量を単独で又はアンジオテンシン変換酵素インヒビター（「ACEインヒビター」）、例えばラミプリルまたはラミプリラトと組合せて、個体、特に、高血圧によるリスクを有する個体に投与することにより、そのような個体における心臓発作などの心臓血管疾患の発生が、排除されなければ減少されうることが、本発明において見出された。利尿薬をACEインヒビターと共に投与する場合には、それらを、錠剤、液剤、カプレットもしくはカプセルのような単一剤形、または別個の剤形で投与することが可能である。本発明で使用する好ましい利尿薬は、15mg、30mg、45mg、50mg、60mgまたはそれ以上の1回1日量で投与されるサリドン、例えばタリトン（Thalitone（登録商標））である。本発明で使用する好ましいACEインヒビターは、1.25mg、2.5mg、5mg、10mgまたはそれ以上の1回1日量で投与されるラミプリル、例えばアルタス（Altace（登録商標））である。
【０００３】
全く意外にも、リスクを有する個体における心臓発作などの心臓血管疾患の軽減または排除における利尿薬の治療効果が、プロパノロールおよびアテノロールのようなアドレナリンβ遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、ACEインヒビター、例えばリシノプリル、血管拡張薬、例えばヒドララジン、中枢性アゴニスト、例えば経口クロニジンまたはメチルドーパ、レセルピン、またはプラゾシンおよびドキサゾシンのようなα1遮断薬で治療されたそのような個体と比較して遥かに大きいことが、本発明において見出された。より一層意外なことに、利尿薬、例えばタリトン（Thalitone（登録商標））のようなチアジドとACEインヒビター、例えばアルタス（Altace（登録商標））との組合せの治療効果は、利尿薬、またはプロパノロールおよびアテノロールのようなアドレナリンβ遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、ACEインヒビター、例えばリシノプリル、血管拡張薬、例えばヒドララジン、中枢性アゴニスト、例えば経口クロニジンもしくはメチルドーパ、レセルピン、またはプラゾシンおよびドキサゾシンのようなα1遮断薬のみで治療された場合にそのような個体において達成される個々の治療効果より著しく優れている。
【０００４】
本発明は、好ましい実施形態および具体例に関して記載されているが、本発明の精神または範囲から逸脱することなく他の修飾および変更がそれらに施されうることが、当業者に容易に理解されるであろう。したがって、本発明は、好ましい実施形態および具体例の記載の各詳細に限定されるものではなく、本明細書に添付する特許請求の範囲において定められる本発明の範囲のみにより限定される。
【０００５】
I．概観
このプロトコールは、アメリカ黒人（自称「黒人」）を少なくとも55％含む40,000人の高リスク高血圧患者における抗高血圧薬物治療およびその中の特定の亜集団におけるコレステロール低下薬物治療の、プラクティス（practice）に基づく無作為臨床試験を説明するものである。抗高血圧試験区分の目的は、致死性冠状動脈性心疾患（CHD）と非致死性心筋梗塞との同時発生が、利尿薬（クロルサリドン）治療と3つの代替的抗高血圧薬物治療［すなわち、カルシウムアンタゴニスト（アムロジピン）、ACEインヒビター（リシノプリル）およびアドレナリンα遮断薬（ドキサゾシン）（2000年1月24日に、抗高血圧試験のドキサゾシン部門を中止すべきという勧告がNHLBIにより受け入れられた。JAMA. 2000;283:1967-1975を参照されたい）］との間で異なるかどうかを確認することにある。卒中、心臓血管疾患による総罹患率および死亡率ならびに全原因による死亡率の減少における抗高血圧治療の利益は既に確立されているため、抗高血圧試験区分はプラシーボまたは非治療対照群を含まない。コレステロール低下試験区分の目的は、3-ヒドロキシメチルグルタリル補酵素A（HMG CoA）レダクターゼインヒビターであるプラバスタチンを使用することによる、中等度コレステロール過剰血症の55歳以上の男性および女性における血清コレステロールの低下が、「通常ケア」を受けている対照群と比較して全原因による死亡率を減少させるかどうかを確認することにある。
【０００６】
両試験区分の副次的な目的は、心臓血管疾患死亡率、主要罹患状態、医療コストおよび健康関連クオリティ・オブ・ライフに対するそれらのそれぞれの治療計画の効果を比較することにある。抗高血圧試験の更なる副次的な目的は、全原因による死亡率に対する及び主要高血圧関連罹患状態（例えば、左心室肥大および進行性腎不全の発生および軽減）に対する代替的治療の効果を比較することである。また、前記の主要目的および副次的目的の結果に対する抗高血圧治療計画の効果を、中心的な亜群［65歳を超える、女性、アメリカ黒人、2型糖尿病］において評価する。また、脂質低下試験の更なる副次的な目的は、55歳以上の男性および女性におけるHMG CoAレダクターゼインヒビターの長期的安全性（特に、非心臓血管疾患による死亡率に関するもの）、癌の発生および死亡率に対する脂質低下の効果、ならびに致死性CHDと非致死性心筋梗塞との同時発生に対する脂質低下の効果を、特に、中心的な亜群［65歳を超える、女性、アメリカ黒人、2型糖尿病］において評価することである。また、該試験のこの区分は盲検化されないため、隔年検査心電図における中央解読変化に基づく心筋梗塞の発生がエンドポイントとみなされる。この試験の継続期間は（最後に入った患者の）4.2年〜（最初に入った患者の）8年の範囲であり、平均継続期間は6.0年であると予想される。
【０００７】
この抗高血圧試験の第1の仮説（すなわち、各代替的薬物治療計画と利尿薬治療との比較）に関する統計検出力を最大にするために、その利尿薬部門には、他の3つの部門のそれぞれの場合の1.7倍の患者が割当てられる（表I.1）。ALLHAT参加者の半数は両試験区分に無作為化され、半数は抗高血圧試験区分のみに無作為化されると予想される。
【表１】
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【０００８】
独立して資金提供されるクリニックを利用する伝統的な臨床試験組織に非常に多くの参加者を参加させるには法外な費用を要するため、この試験は、約600のプライマリーケアおよび高血圧専門診療所、クリニックならびに医療センター（それぞれは平均67名の患者を供給する）を介して集められた患者が参加する組織化モデルを採用する。Department of Veterans Affairs (VA)高血圧クリニックは、これらの臨床試験所の約70を含み、研究対象患者の約20％を供給すると予想される。形式的なことは最低限度にとどめ、通常の患者のケアで行われない臨床的手法はほとんど要求されない。
【０００９】
II．背景および原理
A．抗高血圧試験
1）高血圧および冠状動脈性心疾患（CHD）
米国においては推定5000万人が高血圧（収縮期血圧SBP > 140mmHgおよび／または拡張期血圧DBP > 90mmHg）を患っているか、抗高血圧薬を服用している。1983年には、2300万人が抗高血圧薬を服用していた［1］。米国における1986年度の外来による高血圧治療費は75億ドルと推定された［2］。これらの費用の大部分は使用薬剤費が占め、治療患者数を考慮すると、これは相当な経済的影響を及ぼす。すべての他の要因が一定のままだとすると、患者1人1年の治療当たり100ドルかかる薬剤で2500万人の患者を治療すると、患者1人1年当たり500ドルかかる薬剤を使用する場合と比較して、費用削減による利益は100億ドルとなる。
【００１０】
CHDと高血圧との病因学的関係が知られているにもかかわらず、大部分は中年の被験者での軽度ないし中等度の高血圧（DBP 90〜114mmHg）における大規模無作為化臨床試験は、抗高血圧治療がCHDによる死亡または非致命性心筋梗塞の発生を減少させるということを決定的には示していない。主としてチアジド様利尿薬を使用し43,000人以上の被験者が関わった9つのそのような試験の集積結果は、19％の利益または1％の悪影響に符合する95％信頼限界での9％の利益を示唆している［3］。この観察された治療効果は、疫学的データから導かれるとおり、同等の血圧差に関して、約23％の、CHDに対する最大予想効果に匹敵する。これに対して、これらの試験における卒中に対する観察された有益な効果（36％）は、ほぼ厳密に、疫学的データから予想されるものに一致する［4］。すべての高血圧レベルの参加者における14個の試験の、より最近の概説［5］は、それより多少大きな効果（14％の利益、95％信頼区間、4〜22％）を推定している。これは利益の過大評価でありうると疑う根拠はあるものの、これらの概説は、高齢者における最近の試験、特に、利尿薬に基づく治療が卒中の発生を36％減少させ主要CHD事象を27％減少させている（95％信頼区間、4〜43％）高齢者収縮期高血圧プログラム（Systolic Hypertension in the Elderly Program）（SHEP）［6］の強陽性の結果を含んでいない。
【００１１】
これまでの試験が、予想された度合のCHD軽減を示すことができていない1つの説明は、研究に使用した薬剤、特に利尿薬の副作用が、血圧減少の潜在的利益を相殺した可能性があるというものである。これらの副作用には、利尿薬により誘発される低カリウム血症、低マグネシウム血症、高尿酸血症、高脂質血症、高血糖症、インスリン感受性障害および恐らく増強した心室異所性活性が含まれる［6,7］。総コレステロールの利尿薬誘発性増加は約4％であり、LDLコレステロールの利尿薬誘発性増加は10％にもなると見積られているが［7］、これらの効果は長期的治療により軽減されうる［5］。血中脂質のそのような増加は、維持されると、血圧低下からのCHDの利益の実質的な部分を相殺するのに十分であろう。
【００１２】
2）新クラスの抗高血圧薬
1980年代初頭、2つの新たなクラスの抗高血圧薬であるカルシウムアンタゴニストおよびアンジオテンシン変換酵素（ACE）インヒビターが開発され、慢性高血圧治療に使用許可されている。これらの薬剤は利尿薬およびβ遮断薬のようなより古い薬剤より高くつく傾向にあり、そのような費用の増加にもかかわらずにそれらの使用を正当化しうる証拠（例えば、より大きな効力またはより少ない副作用）は限定されたものである［2］。第4回Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC)は、β遮断薬、カルシウムアンタゴニスト、ACEインヒビターおよび利尿薬を、同等に受け入れられる一線級治療薬として推奨している［9］。全部で4クラスの薬物が、単一の薬剤として、軽度高血圧の患者の50％以上で拡張期血圧を抑制することが判明している。第5回JNC報告［10］は初期治療の選択を再検討し、好ましい薬剤として利尿薬およびβ遮断薬を推奨している。また、JNC−Vは、アドレナリンα遮断薬およびα遮断作用とβ遮断作用とを共に有する薬剤を代替的一線級治療薬として追加している。
【００１３】
これらの薬剤クラスのうち、β遮断薬だけが、高血圧における大規模長期臨床試験において利尿薬と直接比較されている。1985年から1986年にかけて欧州において完了されたそのような3つの試験は、利尿薬およびβ遮断薬に基づく計画における罹患率および死亡率に対する効果がほぼ同等であることを示した。これらの試験の集積分析結果はβ遮断薬からの6％低いCHD死亡率（95％信頼区間、-10％〜+22％）を示した［11］。これらのデータは高齢者における最近のMedical Research Council (MRC)試験と対照的であり、このMRC試験においては、チアジド利尿薬で治療された患者はβ遮断薬（アテノロール）治療またはプラシーボまたはそれらの両方より有意に（約45％）低いCHD率を示した。
【００１４】
他のデータは、カルシウム遮断薬がウサギモデルにおけるアテローム性動脈硬化症病変の発生を抑制しうることを示しているが、罹患率および死亡率に関する試験データは矛盾している。心筋梗塞後の患者におけるジルチアゼムの試験の1つは、低い駆出分画を伴うことなく患者における利益を示すと解釈されたが、カルシウム遮断薬でのすべての心筋梗塞後試験を総合した通覧は死亡率における6％（-4％〜+18％）の増加を報告している［12］。狭心症または心筋梗塞の患者における3つの追加的な試験を含むこの通覧の改訂版は、ジヒドロピリジンカルシウム遮断薬と比較して、心拍数を低下させる薬剤での、より好ましい結果を示唆している［13］。高血圧症における他の試験はカルシウム遮断薬での治療による左心室質量の減少を示している［14］。
【００１５】
ACEインヒビターのなかで、このクラスの7つの許可薬剤のうちの少なくとも3つが左心室肥大を軽減すると報告されている［15］。ACEインヒビターは、重度の心不全およびやや重度の心不全の両方において死亡率を減少させ［16］、無症候性左心室機能不全におけるCHDなどの罹患率を減少させる［17］。アテローム性動脈硬化症に対する効果に関しては、Chobanianらは、おそらくは血管壁における細胞増殖に対する効果によると考えられる、Watanabeウサギモデル［18］における冠状動脈病変の予防を報告している。
【００１６】
いくつかのα遮断薬は、脂質プロフィール、特にLDLコレステロールに対するほどほどの好ましい効果を有することが示されている［19,20］。少数の研究は、インスリン抵抗性における改善をも見出しており、これは、2型糖尿病患者に特に関連がありうる観察である［21,22］。また、これらの薬剤は左心室肥大および血小板凝集性を軽減し組織プラスミノーゲンアクチベーターを刺激しうるという幾つかの証拠が存在する［23-27］。
【００１７】
以下の2つの長期無作為化試験がこれらの薬剤クラスのすべての代表体と比較しているに過ぎない：VA Cooperative Study Group on AntiLypertensive Agents により行われた1年間の試験［28］および4.4年のTreatment of Mild Hypertension Study（TOMES）［19］。これらの試験は血圧抑制、副作用、クオリティ・オブ・ライフ、生化学的効果および標的器官の変化におけるいくつかの相違を報告しているが、これらの相違は、一部の薬剤のみを一貫して高評価するパターンを示してはいない。
【００１８】
したがって、ヒトおよび動物モデルにおける多種多様な研究からのデータは、より新しい薬剤が、高血圧の治療において、標準的な薬剤より優れている、同等である又は劣っている可能性があることを示唆している。British Hypertension Societyからの報告は、「したがって、β遮断薬または利尿薬は、同等に受け入れられる一線級治療薬である、と我々は結論づける。・・・ 残念ながら、・・・ 大規模試験は、カルシウムアンタゴニストおよびアンジオテンシン変換酵素インヒビターのような、より新しい抗高血圧薬を使用していない。したがって、これらの広く使用されている薬剤に関する比較しうるデータは存在せず、これらの薬剤の役割を評価するための大規模比較試験が緊急に必要とされている［29］」と記載している。米国の研究者も同様の結論に達している［30-32］。
【００１９】
3）アメリカ黒人における抗高血圧薬の比較の重要性
高血圧は、白人よりもアメリカ黒人において、かなり多く見られ、その続発症は、より頻繁かつ重度である。第2回国民健康栄養調査（National Health and Nutrition Examination Survey）（NHANES II）における高血圧の罹患率は25〜74歳のアメリカ黒人では51％であり、一方、白人では40％であった［33］。高血圧に続発する末期腎疾患の発生はアメリカ黒人高血圧者においては白人高血圧者より約8倍高い［34］。左心室肥大、卒中および卒中死のリスクはすべて、アメリカ黒人高血圧者において、より高いと報告されている。これらの相違に関する示唆されている説明は、アメリカ黒人においては、糖尿病のような共存疾患の罹患率がより高く、医療の利用が乏しいことが含まれる。
【００２０】
治療が罹患率および死亡率を有効に減少させると仮定すると、医療の利用が低い集団は、不均衡に高い比率のこれらの合併症に罹患していると予想されうるであろう。そのような群、特に、低い社会経済状態（SES）の群においては、薬物療法の費用が、治療の選択および維持における最優先の考慮事項になりうる。したがって、より高価な薬剤を使用するという現在の傾向は、アメリカ黒人により不均衡に代表され高血圧関連疾患の大きな重荷をも背負っている低SES者における治療の障害となる可能性が高い。より安価な薬剤、例えば利尿薬が、他の利用可能な薬剤と同等に高血圧の合併症の予防に有効である場合には、低SESアメリカ黒人が、この情報から利益を得る可能性が最も高い者である。より安価な薬剤がそれほど有効でない場合には、低SESアメリカ黒人が、その結果を被る可能性が最も高い者である。なぜなら、彼らは、より安価な薬剤を服用するか又は全く服用しない傾向にあるからである。いずれにせよ、アメリカ黒人における臨床試験情報が相対的に欠如していることを考慮すると、得られる結果が彼らに直接適用可能となるよう、彼らが現在の試験における主たる代表被験者となるべきである。これらの理由により、この試験のための集団の少なくとも55％はアメリカ黒人である。
【００２１】
B．コレステロール低下試験
1）コレステロールおよび冠状動脈性心疾患
コレステロール、特に、低密度リポタンパク質（LDL）画分に結合したコレステロールの循環レベルは、観察的疫学的研究により、ヒトおよび選択された動物モデルにおける代謝的、病理学的および遺伝学的研究により、ならびに無作為化臨床試験により、冠状動脈性心疾患（CHD）における主要病因因子であることが確認されている［35］。LDLコレステロールレベルの低下からのCHDの発生の減少を示している臨床試験は、主として、高コレステロール血症または確定したCHDを有する中年男性において行われている［36-41］。より高齢の男性におけるコレステロール低下の効力に関する実験的証拠は、臨床試験の小さな亜群の分析に限られており、女性においてはいずれの年齢についても欠如している。臨床試験データがこのように乏しいため、成人における高血中コレステロールの検出、評価および治療に関するNational Cholesterol Education Programs (NCEP)専門家委員は、その1987年のガイドラインにおいて、高齢者に関しては相当な判断余地を医師に許容している［42］。
【００２２】
NCEPガイドラインを高齢者の男性に又は女性に適用する場合の不確実さは公衆衛生に相当な影響を及ぼす。中年における心筋梗塞は生命および生産性の悲劇的な喪失を招くが、米国における全CHD死の80％以上は65歳以降に生じる［43］。65歳以上の集団の60％以上は女性であり、この年齢群のCHD事象の大多数は女性におけるものである。1989年に、CHDはこの年齢群における144億ドルの直接的年間医療費および約400,000人の死亡を招いた。「ベビーブーム」世代の高齢化および寿命の延びが米国人口の年齢分布を高齢側へ移行させるため、この年間総数は次の40年間で増加すると予想されうる。
【００２３】
高コレステロール値をCHDに関連づける証拠は有力かつ一貫してはいるが、臨床試験［44,45］は、コレステロールの低下が総死亡率を減少させることを示していない。さらに、観察的研究［46］はコレステロールと死亡率とのU形の関係を示しており、160mg/dl未満および240mg/dlを超えるコレステロールレベルを有する者は160〜240mg/dlの範囲の者より高い死亡率を示す。出血性卒中、いくつかの癌ならびに呼吸器および消化器疾患による死亡は、最低コレステロールレベルにおける過剰な死亡率に寄与している［46］。また、高コレステロール血症患者での無作為一次予防試験における適度な（薬物誘発性）コレステロール低下によるCHD死亡率の減少は外傷関連死亡率の増加により相殺されている［44］。これらの試験は、好ましい試験後傾向を観察しているものを含むものの［45、47］、計画された治療期間内の総死亡率を検討するための適度な統計検出力で設計されたものではない。この問題を検討するためには、より大規模かつより有効な臨床試験が必要とされている。
【００２４】
2）高齢者およびアメリカ黒人におけるコレステロール
観察的研究は、臨床試験結果が、より低いコレステロールレベルを有する男性に及び女性に適用可能でありうることを示唆しているが、これらの研究におけるコレステロールレベルの予後効力は、年齢の増加と共に減少する［48-51］。21人の男性および13人の女性のコホートの集積分析結果は、65歳を超える者の低血中コレステロールレベルに関連したCHDのリスクが、研究間で相当な変動を伴って65歳未満の者のおそらく60％（少なくとも男性において統計的に有意である）であることを示唆している［50］。しかし、加齢に関連した相対リスクにおけるこの見掛け上の減少は、CHD死および心筋梗塞の絶対的発生における付随的増加により過剰に相殺されうる［51］。したがって、高齢者におけるコレステロールの低下の潜在的な公衆衛生上の価値を無視することはできない。明らかにされていない問題は、比較的高齢になってからコレステロール低下治療を開始した場合に、これらの「寄与」CHD事象が、どの程度、実際に予防可能であるかという点である。
【００２５】
アメリカ黒人においては非少数民族集団よりもLDLコレステロールレベルは若干低く、HDLコレステロールレベルは若干高いが、高コレステロール血症は尚も、アメリカ黒人、特に、肥満および糖尿病の女性における重大な問題である。25〜74歳のアメリカ黒人の男性および女性の約23％は、1976〜80において、高リスク血清コレステロールレベルを有していた［33］。彼らにおけるコレステロールレベルの減少はCHDの死亡率および罹患率を減少させると予想されるであろう。従来のコレステロール低下試験はアメリカ黒人被験者を少数しか含んでいない。コレステロールの低下がアメリカ黒人と白人とにおいてCHDにおける同様の軽減をもたらすという仮定は証明されていない。
【００２６】
3）高齢者の男性および女性におけるHMG CoAレダクターゼインヒビターの使用
中年男性における従来の多数のコレステロール低下臨床試験は、使用薬剤の効力および許容性が限られたものであるため、無力化している。しかし、最初のHMG CoAレダクターゼインヒビターであるロバスタチンは、1987年9月のFDAによるその承認以来、益々広く使用されるようになっており、有効であり、すべての年齢の患者により、良く耐えられている［52-55］。2つの小さな血管造影試験が冠状アテローム性動脈硬化症に対するロバスタチンの有益な効果を示している［56,57］。2つの追加的なHMG CoAレダクターゼインヒビターであるプラバスタチンおよびシンバスタチンは1991年後半にFDAにより承認され、両者は諸外国において既に数年間使用されている。FDAは、第4のHMG CoAレダクターゼインヒビターであるフルバスタチンの承認を現在検討中である。
【００２７】
これらの薬剤の重大な副作用は、現在のところ、ほとんど観察されていない。ロバスタチンのEXCEL研究の1990年の報告［55］における有害な水晶体変化が生じないため、FDAは、毎年の細隙灯顕微鏡検査に関するその要件を製品ラベルから除外した。血清トランスアミナーゼレベルにおける有意ではあるが可逆的な無症候性上昇が、これらの薬物を投与した患者の1〜2％において認められている。稀な場合には横紋筋および腎不全へと進行する筋炎が、HMG CoAレダクターゼインヒビターの、報告されている最も重篤な副作用であり、他の潜在的に筋毒性の薬剤（免疫抑制薬、フィブラートなど）の併用により及び腎機能障害により悪化する。しかし、筋炎の頻度はこれらの要因の非存在下では非常に低く、低用量ではプラシーボ率を有意には超えない。HMG CoAレダクターゼインヒビターは抗凝血薬の作用を増強しうるが、ALLHATにおいて使用される抗高血圧薬との臨床的に有意な相互作用は報告されていない。
【００２８】
総合すると、HMG CoAレダクターゼインヒビターは、それらの効力、投与の容易さ、低毒性およびほとんとの他の薬剤との適合性のため、高齢者の男性および女性での使用に好適と考えられる。それらは、大規模臨床試験でこれまでに検討されていないコレステロールレベルおよび低下度でのコレステロール低下の利益および安全性の我々の知見を拡張する機会をも与える。
【００２９】
高齢者におけるコレステロール低下の治験のための2年のパイロット試験（Cholesterol Reduction in Seniors Program, CRISP）が1990年7月に5つの臨床施設において開始された。それは、臨床試験のために計画される、診療室に基づく登録モデルではなく、資金提供された臨床試験所での通常の治験モデルを用いるものであったが、該パイロット試験は、コレステロール低下試験に高齢者を集める実施可能性を示した［58］。65歳以上の合計431人の男性および女性が該パイロット試験に登録され、10ヶ月以内に400人の被験者の目標を超えた。該パイロット試験コホートは、72％が女性であり25％が少数民族者であり、ロバスタチン対プラシーボの2つの択一的投与計画（毎日20mgおよび40mg）のコンプライアンス、安全性および効力を比較するために、1992年6月まで追跡された。どちらの投与量も、1年間の治療後に85〜90％のコンプライアンスで良く耐えられた。40mgの投与量で得られた平均LDL減少（28％）は、20mgの投与量で得られたもの（24％）を僅かに超えたに過ぎなかった。HDLコレステロールの僅かな減少（7％および9％）およびトリグリセリドの減少（4％および10％）も（それぞれ）20mgおよび40mgの投与量で観察された。
【００３０】
III．仮説および試験検出力
A．抗高血圧試験区分
この試験区分の第1仮説は、一線級治療として（1）カルシウムアンタゴニスト（アムロジピン）、（2）ACEインヒビター（リシノプリル）または（3）アドレナリンα遮断薬（ドキサゾシン）（2000年1月24日に、抗高血圧試験のドキサゾシン部門を中止すべきという勧告がNHLBIにより受け入れられた。JAMA. 2000;283:1967-1975を参照されたい）が投与されている高血圧患者においては、一線級治療としてチアジド様利尿薬（クロルサリドン）を使用して同程度の血圧抑制が達成されている患者より、致死性CHDと非致死性心筋梗塞との同時発生が低いであろうというものである。これらの仮説を、55歳以上の男性および女性の集団において検定する。この集団の全員が高血圧の他に少なくとも1つの追加的なCHDリスク要因を有し、この集団の少なくとも55％はアメリカ黒人である。これらの仮説を検定するための統計検出力は、以下の仮定に基づけば、約82.5％である：
1）表I.1に示すとおり、4つの治療群に割付けられた40,000の標本サイズ（約22,000人の男性および18,000人の女性）。  
2）利尿薬群においては、6年間のCHD事象頻度が7.8％である。この比率（1.35％/年）はFraminghamおよびHDFPの実験に基づくものであり（一過性傾向に関しては33〜50％下方修正、および健常志願者効果に関しては25％下方修正）、SHEPにおいて後に観察された比率に類似している。  
3）利尿薬試験と比較して、前記の3つの非利尿薬治療試験のそれぞれにおけるCHD事象率における20％の減少（併せて16.3％の有効減少を与える、非コンプライアンスおよび追跡不能に関する調整前）。  
4）時間依存性マルコフモデルを用いて、その他の試験薬剤のそれぞれとクロルサリドンおよび／または非試験薬剤との間のクロスオーバの比率は、（TOMHSに基づき）最初の3年の追跡期間のそれぞれにおいては2.75％および最後の3年にわたる追跡期間には6％と推定される。この試験中に少なくとも1回クロスオーバする確率は約24％と推定される。非試験薬剤に関連したCHDリスクはクロルサリドンの場合と同じであると（控えめに）推定される。  
5）FraminghamおよびHDFPのデータ（付録Iを参照されたい）に基づけば、競合リスク（非CHD死）または追跡不能により、患者の16.8％（患者-年の8.6％）については、試験の終了時にCHD状態が確定できないであろう。  
6）コレステロール低下試験区分の活性治療試験に無作為化された10,000人の患者におけるCHD事象率における25％の減少（非コンプライアンスおよび追跡不能に関する調整前）。
【００３１】
7）第1種の誤りα = 0.05（両側）。これは多重比較に関する調整後の2.37の臨界Zスコアに相当する。
【００３２】
検出力推定値は、クロスオーバ（#4）および喪失（#5）率の、より悲観的または楽観的な仮説に関して、77〜86％の範囲であった。これらの計算に関する更なる詳細は付録Iに記載されている。
【００３３】
アムロジピン、リシノプリルまたはドキサゾシン（2000年1月24日に、抗高血圧試験のドキサゾシン部門を中止すべきという勧告がNHLBIにより受け入れられた。JAMA. 2000;283:1967-1975を参照されたい）を投与されるよう無作為化された患者における以下のエンドポイントの（クロルサリドンが投与された患者と比較した）効果に関する第2の仮説をも評価する：（1）全原因による死亡率、（2）冠状動脈性心疾患の併発（CHD+血管再生処置+入院性狭心症）、（3）卒中、（4）組心臓血管疾患の併発（CHD+卒中+血管再生処置+狭心症［入院または治療］+CHF［入院または治療］+末梢動脈疾患［入院または外来血管再生処置］）、（5）心電図による左心室肥大、（6）逆勾配の血清クレアチニンおよび末期腎疾患（透析または移植）を含む腎疾患、（7）健康関連クオリティ・オブ・ライフ、（8）型による致死性および非致死性癌、ならびに（9）胃腸出血。
【００３４】
B．コレステロール低下試験区分（プロトコール付録1を参照されたい）
この試験区分の第1の仮説は、120〜189mg/dl（既知CHDを有する患者では100〜129mg/dl）のLDLコレステロールレベルを有する前記の高血圧患者の亜集団においては、プラバスタチンとコレステロール低下食を摂取するよう無作為化された患者のほうが、通常のケアを受けるよう無作為化された患者より、全原因による死亡率が低いであろうというものである。以下の仮定に基づけば、この仮説を検定するための統計検出力は約80％である：
1）プラバスタチン群および通常ケア群に割付けられた20,000の標本サイズ（約11,000人の男性および9,000人の女性）。  
2）通常ケア群において13.2％の6年間総死亡率（2・35％/年）（Framingham、HDFPおよびSHEPデータに基づく（付録Iを参照されたい））。ALLHAT患者との比較可能性に関して選択されたSHEP参加者の高リスク亜群における死亡率データに基づけば、死亡の40％はCHDによるものであり、16％は他の心臓血管原因によるものであり、44％は非心臓血管原因によるものであると推定される。  
3）プラバスタチン治療試験における死亡率における12.5％の減少。この推定は、CHD死亡率は25％減少し、他の心臓血管疾患による死亡率は15％減少し、他の原因による死亡率は影響されないという仮定に基づいている。該薬物投与計画に対する完全なコンプライアンスがLDLコレステロールレベルを30％減少させ、平均LDLコレステロールレベルが登録時に155mg/dl（範囲：120〜189mg/dl）であると仮定すると、CHDにおける25％の減少は0.0062のロジスティック回帰係数に相当する。比較のために、356,222人のMRFIT（男性）被選択者における総コレステロールをCHD死亡率に関連づけるロジスティック係数は、全年齢範囲（35〜57歳）に関しては0.0118、および最高齢群（55〜57歳）における36,704人の男性に関しては0.0086であった。MRFITデータからの外挿は、ALLHATにおける総コレステロールをCHDに関連づける係数が0.005〜0.006の範囲内でありうることを示唆している。  
4）第1年における5％およびすべての後続年における2.5％の「脱落」率（プラバスタチン治療から無治療）ならびに2％/年の「ドロップイン（drop in）」率（無治療からプラバスタチンまたは同様の薬剤）。これらの比率は、6年間の終了時には、プラバスタチン患者の15.3％を治療中断にし、通常のケアの患者の10.6％を治療開始にすると推定される。コレステロール低下試験の検出力は、（抗高血圧試験とは異なり）特定の薬物または薬物クラスの効果ではなくコレステロール低下の一般的効果に焦点を合わせており、プラバスタチンから、同等の脂質変化をもたらす他の計画への「クロスオーバ」によっては減少しない。  
5）追跡不能者はいない。  
6）抗高血圧試験区分の前記の3つの非利尿薬治療試験のそれぞれにおける死亡率における10％の減少。  
7）第1種の誤りα = 0.05（両側）。これは1.96の臨界Zスコアに相当する。
【００３５】
検出力は、年間死亡率（2.2〜2.5％）の範囲、およびコンプライアンスに関する一連の幾らか、より悲観的な仮定（6年間の終了時に脱落者およびドロップイン者のそれぞれ17.8％および12.9％の罹患率を招く）に関して計算した。統計検出力推定値はこれらの仮定のもとで75〜82％の範囲であった（付録Iを参照されたい）。
【００３６】
プラバスタチンが投与されるよう無作為化された患者における以下のエンドポイントの（通常のケアを受けている患者と比較した場合の）減少に関する第2の仮説をも評価する：（1）特に、アメリカ黒人、65歳を超える患者（元のCRISP仮説）、2型糖尿病および女性のような或る亜群における、CHD死亡と非致死性心筋梗塞との併発、（2）心筋梗塞を示す隔年検査心電図における変化、（3）原因特異的死亡率、（4）総および部位特異的癌発生、ならびに（5）健康関連クオリティ・オブ・ライフ。
【００３７】
CHD死亡と非致死性心筋梗塞との同時発生プラバスタチンの効果を検討するためのこの研究の検出力は、全体的には97％であり、全体コホートに類似したリスク特性を有する10,000人の患者を含有する任意の亜群においては80％に近いと推定される（付録1を参照されたい）。しかし、自分の患者がプラバスタチンの投与を受けたのか通常のケアを受けたのかに関して治療医師が盲検化されていないため、非致死性心筋梗塞の臨床診断の客観性は潜在的に損なわれる。バイアスに対して対処するために、隔年検査心電図における変化により、非致死性心筋梗塞の発生をも評価する。その評価は、患者の治療割り当てに関して知らされていない解読者によって行われる。臨床事象におけるプラバスタチン-通常ケア間の相違は、心電図エンドポイントにおける定性的に類似した相違により確認された場合にのみ信頼される。
【００３８】
IV．適格性および除外
A．抗高血圧試験
1．年齢／性別：55歳以上の男性および女性。
【００３９】
2．病歴：実証された高血圧の履歴
3．座位血圧
適格性は、患者の現在の治療状態、および2回の各訪問時の2回の座位血圧測定の平均に基づく（表IV.1）：
（a）1種類または2種類の抗高血圧薬で少なくとも2ヶ月にわたり血圧が抑制されている患者（血圧測定のほとんどが160/100mmHg以下）が適格者である。3種類または4種類の抗高血圧薬を治療量以下で又は無効な組合せで服用している患者、およびALLLHATプロトコールで抑制可能であるらしいと考えられる患者は、研究長または彼／彼女の被指名者の判断により該試験に参加することが可能である。
【００４０】
（b）未治療患者の場合には、まず、高血圧の診断を確立しなければならない（高血圧の診断のためのJNC V基準がManual of Operationsに含まれる）。未治療の患者、または2ヶ月未満しか治療されていない患者は、表IV.1に示す最低および最高血圧基準を満たさなければならない。登録が認められるためには、下限SBPまたはDBPおよび両方の上限が、少なくとも1日空けた2つの時点で満たされている必要がある。1回目の訪問または2回目の訪問において血圧登録基準を満たさない患者は、後の時点で血圧適格性に関して再評価されうる。
【表２】
2006511567.tif 000003
【００４１】
4．以下の少なくとも1つ：
a．アテローム性動脈硬化性心臓血管疾患の以下の症状の1以上：
（i）古い又はまたは経過年数不詳の心筋梗塞または卒中（>6ヶ月）、
（ii）血管再生処置の履歴（過去）、
（iii）実証されたアテローム性動脈硬化性心臓血管疾患。これには、血管造影法、ドプラ検査または足関節-腕指数により実証された冠状動脈、末梢血管、大動脈または頚動脈狭窄；心電図検査（例えば、ST-T波変化）、心エコーまたは放射性核種イメージングにより実証された虚血性心疾患；間欠性は行の病歴；あるいは一過性脳虚血発作の病歴が含まれるが、これらに限定されるものではない（アテローム性動脈硬化性心臓血管疾患の症状の、より完全な一覧は、Manual of Operationsに記載されている）。
【００４２】
b．2型糖尿病［血漿グルコース>140mg/dl（空腹時）または200mg/dl（非空腹時）および／またはインスリンもしくは経口血糖低下薬］（過去2年以内）、
c．HDLコレステロール<35mg/dl（過去5年以内の2回のいずれかの測定の際）、
d．過去2年以内のいずれかの心電図上の左心室肥大（以下の1つ）：
【表３】
2006511567.tif 000004
【００４３】
e．25mm以上の合わせた壁（心室中隔 + 後壁）の厚さに基づく、任意の心エコー（過去2年以内）上での左心室肥大。  
f．現在の喫煙（過去30日以内に喫煙した任意のタバコ）。
【００４４】
5．除外：
a．過去6ヶ月以内の症候性MIまたは卒中。  
b．入院した又は治療された症候性うっ血性心不全および／または駆出分画 < 35％（既知の場合）。  
c．過去6ヶ月以内の狭心症（これは実際の胸痛を意味する。患者が狭心症の病歴を有し胸痛の病歴を有さない場合には、たとえ彼／彼女が抗狭心症薬を服用していたとしても、この除外は適用されない。除外5eを参照されたい）。  
d．既知腎不全（血清クレアチニン > 2mg/dl）。  
e．高血圧以外の理由により利尿薬、カルシウムアンタゴニスト、ACEインヒビターまたはアドレナリンα遮断薬を要する患者（患者が狭心症のためにカルシウムチャンネル遮断薬を服用している場合には、彼／彼女は、安全とみなされる場合にはこの適応のためにβ遮断薬に変更されうる。その場合、この除外基準は適用され得ないであろう）。  
f．満足しうる血圧抑制（SBP<160mmHgおよびDBP<100ｍｍHg）を達成するために3以上の抗高血圧薬を要する患者。3以上の抗高血圧薬を治療量以下で又は無効な組合せで服用している患者、およびALLLHATプロトコールで抑制可能であるらしいと考えられる患者は、研究長または彼／彼女の被指名者の判断により該試験に参加することが可能である。IV A3(a)を参照されたい。  
g．一線級試験薬剤のいずれかに対する感受性または禁忌。  
h．プロトコールを遵守（コンプライアンス）する可能性が低いことを示唆する要因、例えば痴呆、過去6ヶ月以内のアルコールまたは薬物乱用の病歴、遠くへの引越し又は長期的な旅行をする予定、あるいは約束を守ったり処方薬を服用することに関して信頼できない履歴。  
i．試験中に非心臓血管疾患により死亡する可能性のある、治癒不能な悪性疾患のような疾患。  
j．抗高血圧薬投与の低減（step-down）中の2つの別々の測定の際に収縮期180mmHgを超える血圧または拡張期110mmHgを超える血圧。  
k．別の臨床試験に現在参加している。
【００４５】
B．コレステロール低下試験
1．抗高血圧試験における適格者かつ登録者。  
2．空腹時LDLコレステロール：120〜189mg/dl（既知CHDを有する患者では100〜120mg/dl）。これらのカットポイント（cutpoint）は、ALLHAT年齢範囲における、男性における30および90パーセンタイルならびに女性における25および85パーセンタイルにほぼ対応し、ALLHAT参加者の約60％（24,000人）（それらのうちの20,000人が、拒否その他の除外後に残るであろう）を含むと予想される。  
3．350mg/dl未満の空腹時トリグリセリドレベル。
【００４６】
4．追加的な除外
a．処方脂質低下薬またはより高用量（>500mg/日）の非処方ナイアシンの現在の使用。適格患者は、2回目の訪問時に、脂質低下薬の服用を少なくとも2ヶ月間およびプロブコールの服用を1年以上控えていなければならない。  
b．HMG CoAレダクターゼインヒビターに対する禁忌（例えば、有意な肝疾患、免疫抑制療法で治療中、試験薬に対する既知アレルギーまたは非許容性）。  
c．高脂血症の既知未治療続発的原因（例えば、甲状腺機能低下症、ネフローゼ症候群）。  
d．ALT > 2.0×正常上限。
【００４７】
V．登録
ALLHATのための登録は、主として、抗高血圧試験区分または両試験区分に対する潜在的な適格性を有する患者を同定するための病歴精査（カルテ精査）に基づく。抗高血圧試験区分に対する適格性の決定的な確定を行うために必要なデータは、一般には2ヶ月以下の期間にわたって行われる一連の予備的な無作為な訪問において得られる。それらの訪問の数および頻度は、患者の予備研究計画の複雑性、その計画からの低減（step-down）に対する血圧応答、およびコレステロール低下試験区分に対する患者の適合性および関心に左右される。抗高血圧試験区分に無作為化された患者のみがコレステロール低下試験区分への無作為化の対象となるため、後者への無作為化は、抗高血圧試験のための1回目の無作為化後（4週）訪問までは行われない。潜在的ALLHAT候補者のこれらの種々の範疇の同定から一方または両方の試験区分における無作為化までの工程を以下に説明する。
【００４８】
病歴精査：
各臨床試験所において、ALLHATの抗高血圧区分に対する潜在的適合性を有しうる患者、およびALLHATのコレステロール低下区分に対する適合性をも有しうるそのような患者の亜集団を、病歴精査により同定する。血圧および高血圧治療、LDLコレステロール（あるいは、LDLが不明の場合は総コレステロール）レベルおよびコレステロール低下食および／または薬、あるいは他の関連病歴、およびこれまでに処方された治療での患者の信頼性およびコンプライアンスの印象を、彼／彼女の最初の試験訪問の前に、試験適合性要件（第IV章）に沿って精査すべきである。
【００４９】
A．抗高血圧試験区分
訪問1：適格性および関心の予備決定
訪問1（1回目の訪問）の目的は、ALLHATに対する適格性および関心を評価すること、ならびに患者へのいずれかの既存の抗高血圧薬投与を中断し始めることである。治療高血圧患者の大多数は病歴精査により同定されていると予想され、関連情報（年齢、リスク要因状態、抗高血圧薬の数など）のほとんどは既に判明していると予想される。すべての予備的な加入および除外基準（第IV章）が満たされていることを実証するために1ページのアンケート票を記入することが、研究者に求められる。病歴精査によっては得られない又は過去2年以内（左心室肥大の存在を評価するための心電図、糖尿病に関する空腹時血糖値、脂質適格性を評価するための総コレステロール（TC）レベル）もしくは過去5年以内（HDLの2回の測定）には入手できない任意の証拠は、患者の通常の医学的な取り扱いの一部とみなされ、この試験によって特に埋め合わされることはない。
【００５０】
訪問1は、主として、加入のための第1回の血圧測定、この試験に関する患者の質問に対する回答、および予備試験抗高血圧薬を必要に応じて低減し始めるための患者のインフォームドコンセントを得ることよりなる。抗高血圧薬の服用中断の推奨は後記に含まれる。患者の抗高血圧薬投与の変更を、漸減（tapering）無しで安全に行うことができれば、該参加者は直接、訪問2に進むことができる。訪問1および2は少なくとも1日隔てて行われるべきであるが、連続的な訪問である必要はない。
【００５１】
未治療患者の場合、JNC V基準に従う高血圧の診断が確立されていなければならない。これが行われたら、SBP>140mmHgおよび／またはDBP>90mmHgの患者ならびにSBPおよびDBPがそれぞれ180mmHg以下および110mmHg以下の患者（表IV．1を参照されたい）も、ALLHATへの加入の対象となりうる。該臨床試験所への最初の訪問時に血圧の上昇を伴うことが判明した新たな患者の場合、この最初の訪問をALLHAT訪問1とすることができる。ただし、試験適格性を判定するのに必要なすべての追加的な評価を（該試験への支障なく）行わなければならない。そのような患者のその後の経過は、予備試験薬物投与計画からの低減の必要性がないことから、単純化される。
【００５２】
低減訪問：
抗高血圧薬投与中のすべての患者が低減（step-down）訪問を要するわけではない。一般に、以下の範疇の抗高血圧薬は、通常、用量を漸減（tapering）することなく中断されうる：
1．利尿薬：患者は、顕著な浮腫および／または呼吸困難（夜または激しい活動時の息切れ）の有意な増強が彼／彼女に生じたら、医師に連絡するよう通知されるべきである。  
2．レセルピン。  
3．アンジオテンシン変換酵素（ACE）インヒビター。  
4．カルシウムチャンネル遮断薬。  
5．血管拡張薬（例えば、ヒドララジン）。  
6．α1遮断薬（例えば、プラゾシン）。
【００５３】
患者が通常の開始用量以上を服用している場合には、以下の範疇の薬剤は漸減される必要がある：
1．中枢性アンタゴニスト（例えば、経口クロニジンまたはメチルドーパ）- 1〜2週間にわたり漸減。  
2．アドレナリンβ遮断薬（例えば、プロプラノロールまたはアテノロール）- 2週間にわたり漸減。
【００５４】
予防のためにβ遮断薬の投与を受けている心筋梗塞後の患者は治療を中断する必要はない。医師の判断において、より厳密なモニターまたはより長期的な中断が好ましい場合もあるかもしれない。心臓血管疾患患者における抗高血圧薬の漸減においては、更なるケアを行うべきである。
【００５５】
収縮期180mmHgまたは拡張期110mmHgを超える血圧を有する患者は、反復血圧測定のために数日以内に再訪問すべきである。血圧が尚も180/110を超えている場合には、該患者は抗高血圧試験に無作為化されるべきではない。
【００５６】
訪問2：無作為化：
すべてのALLHAT適格性基準を満たしており、研究者の判断において、それまでの全ての抗高血圧薬を安全に中断することが可能であり、4つのALLHAT治療群の1つに無作為化されうる患者は、彼らのインフォームドコンセントを得た後、訪問2の試験に進むこととなる。この訪問は、予備試験投薬からの低減を要する期間の長さに応じて、一般には、訪問1の1日後〜12週間後に行われる。最初に薬を服用していない又は1種類の薬で十分に抑制されている患者は訪問1の直後に無作為化されうるが、他の患者は、訪問2を完了しうる前に、より長い低減過程（一般には、3ヶ月未満）を要するかもしれない。より長い低減は（禁止しないまでも）許容されない。なぜなら、予備試験計画から速やかに中断され得ない多数の患者は、該試験中の簡単な計画においても維持することがより困難でありうるからである。
【００５７】
研究者は、署名された同意文書を含め訪問2において全ての適格性要件を満たす各患者に関して臨床試験センター（Clinical Trials Center）に電話する。臨床試験センターは、適格性および除外基準を精査し、その患者に試験患者識別番号を割当て、（1）クロルサリドン、（2）アムロジピン、（3）リシノプリルまたは（4）ドキサゾシン（2000年1月24日に、抗高血圧試験のドキサゾシン部門を中止すべきという勧告がNHLBIにより受け入れられた。JAMA. 2000;283:1967-1975を参照されたい）に対応するボトル番号を割当てる。該治療割当ては実施者および患者のどちらにも知らされない。安静時心電図、血清グルコース、血清カリウムおよびクレアチニン、空腹時脂質プロフィールならびにALTをこの訪問時に全無作為化患者に関して得るべきである。各無作為化患者は、割当てられた試験薬剤の彼／彼女の開始用量の適当な供給を指示され、4週間後に最初の用量力価測定（訪問3）のために再訪問するよう指示される（第VI節を参照されたい）。
【００５８】
すべての無作為化患者は、適当な衛生上の助言（ナトリウムおよびアルコールの制限、禁煙、運動、過剰体重の場合にはカロリー制限）を受け、試験中に必要に応じて強化される。
【００５９】
B．コレステロール低下試験区分
訪問1：適格性および関心の予備判定
抗高血圧試験区分のためのすべての訪問1適格性要件（前記を参照されたい）を満たした及び／又は予備試験抗高血圧薬から低減し始めることに同意した患者には、ALLHATのコレステロール低下試験区分についても知らせるべきである。この試験区分に対して可能な関心を示し訪問1の前の2ヶ月間に脂質低下薬（OTC薬であるナイアシンの500mg/日以上を含む）で治療されていない者は、この試験のための潜在的候補者であるとみなされるものとする。また、訪問1の前の1年以内にプロブコールを服用した患者はALLHATのこの試験区分に不適格である。
【００６０】
訪問2：空腹時LDL測定（抗高血圧試験区分への無作為化）
ALLHATの抗高血圧試験区分に無作為化されており適格性を有する患者に関しては、空腹時脂質系列（総コレステロール、トリグリセリド、HDLコレステロール、算出LDLコレステロール）および血清ALTを得る。少なくとも9時間（最適には12時間）絶食していない患者は、訪問2の週のうちに血液採取を行うように予定を再設定すべきである。空腹時脂質のために再設定が必要な場合、これは訪問2の一部とみなされる。
【００６１】
訪問3または4：無作為化
訪問2において120〜189mg/dl（既知CHDを有する患者では100〜129mg/dl）の空腹時LDL-Cおよび350mg/dl以下の空腹時TGを有する患者には、電話で、コレステロール低下試験区分に適格であることを知らせ、訪問3には空腹状態で来るよう知らせる。彼らが、訪問3においてこのALLHAT区分に参加するインフォームドコンセントに署名した場合には、研究者は臨床試験センターに電話し、脂質低下区分に関する適格性および除外基準を精査し、プラバスタチンまたは通常ケアへの患者の無作為割当てを受ける。プラバスタチンを投与されるよう無作為化された各患者は、20mgの錠剤の適当な供給を指示され、毎晩2個を服用するよう指示される。通常ケアに割当てられた患者は、いずれの脂質低下薬もALLHATにより処方されない。通常ケアに割当てられた患者およびプラバスタチンに割当てられた患者はNCEP段階1食事（30％未満の脂肪由来カロリー、10％未満の飽和脂肪由来カロリー、300mg/日未満のコレステロール）に従うよう指示される。この訪問において、この試験区分における各無作為化参加者に関するベースラインとして、空腹時リポタンパク質プロフィールを得る。
【００６２】
ALLHATの人種組成の維持
ALLHATのための臨床試験所としてそれらの診療所が選択される前に、潜在的試験研究者は、彼らが該試験に登録すると予想するアメリカ黒人患者のおおよその比率を示すように求められる。臨床試験所は、少なくとも55％のアメリカ黒人を含む全体的試験集団を与えるよう選択され、実施が予想と釣り合っていることを確認するために該試験の全期間を通じて臨床試験センターにより監視される。アメリカ黒人の全体的比率が55％より有意に不足していると思われる場合には、運営委員会は、一部もしくは全部の既存臨床試験所における非アメリカ黒人患者の登録の一時的な凍結または不足矯正のための新規臨床試験所の追加のような改善手段を実施しうる。
【表４】
2006511567.tif 000005
【００６３】
VI．抗高血圧介入
全4種の試験（2000年1月24日に、抗高血圧試験のドキサゾシン部門を中止すべきという勧告がNHLBIにより受け入れられた。JAMA. 2000;283:1967-1975を参照されたい）における血圧目標値は拡張期90mmHg未満および収縮期140mmHg未満である（これらの目標値はFifth Joint National Committeeの推奨［10］に従うものである。収縮期血圧とCVD死亡率との間には強い疫学的関係があることが知られているため［59］、JNCは、SHEPにおいて用いられているものより低い収縮期目標値を設定しており、これは140〜159mmHg（平均達成値は142mmHg）である）。これらの目標を達成するために処方される試験薬剤の数および用量は、3種以上の薬剤の投与計画を用いる場合には特に、患者の許容性および臨床的判断により影響される。稀な例外はあるが、収縮期160mmHg以上および／または拡張期100mmHg以上の血圧値を有する患者には、盲検化された段階1の薬剤と同じクラスの低用量の薬剤を加えなければならない場合であっても、治療を強化すべきである。
【００６４】
治療目標は、一線級薬の最低可能投与量で血圧抑制を達成することである。二線級（非盲検化ラベル）薬剤は、一線級薬の最大投与レベルが不十分である患者のために残しておくべきである。
【００６５】
4つの一線級薬（2000年1月24日に、抗高血圧試験のドキサゾシン部門を中止すべきという勧告がNHLBIにより受け入れられた。JAMA. 2000;283:1967-1975を参照されたい）のそれぞれは、毎日1回朝に投与する。以下の投与レベルが各薬剤に利用可能である。
【表５】
2006511567.tif 000006
【００６６】
薬剤の種類は各用量レベルにおいて盲検化されるが、投与量レベル自体は盲検化されない。ドキサゾシン（2000年1月24日に、抗高血圧試験のドキサゾシン部門を中止すべきという勧告がNHLBIにより受け入れられた。JAMA. 2000;283:1967-1975を参照されたい）の潜在的な副作用を最小限にするために、無作為化の後の最初の週においてのみ、初期投与レベルを使用する。来院は不要である。
【００６７】
少なくとも1ヶ月の時点（訪問3）で必要に応じて用量力価測定のために、および3ヶ月（訪問4）の時点で、すべての患者を再評価する。試験投薬は初期用量で開始する。患者は、典型的には、必要となりうる用量増加のために1ヶ月間隔で来院すべきである。
【００６８】
IX．結果の測定
試験エンドポイントの発生を、各追跡訪問において試験医師により完成されたチェクリストにより実証し、必要に応じて、中間報告により補足する。後記のとおり、これらの診断は退院時要約および表紙（face sheet）および死亡診断書のコピーにより裏付けられる。以下の結果測定を行い、該試験の経過を通して要約する。
【００６９】
A．死亡（死亡診断書により実証される）
死亡の基礎原因が臨床試験所の医師-研究者により以下のとおりに分類される：（1）冠状動脈性心疾患、（2）他の心臓血管疾患、（3）増殖性疾患、（4）他の医学的原因、または（5）非医学的原因。該試験の最後に近づいた段階で、追跡不能患者において生じた可能性がある死亡を同定し実証するためにNational Death Index (NDT) Searchを行う。NDIに固有の時間的ずれのため、選択した参加者に関しては私的捜索機関をも利用する。医師も、試験エンドポイント書面上で死亡原因を報告するよう求められる。
【００７０】
B．心臓血管エンドポイント
1）心筋梗塞（退院時要約もしくは表紙（face sheet）により又は隔日検査心電図により実証される）（血栓溶解療法を伴う心筋梗塞の疑いを含む）
2）卒中（退院時要約または表紙（face sheet）により実証される）
3）うっ血性心不全
a）入院または処置（退院時要約または表紙（face sheet）により実証される）
b）入院していないが治療されている（エンドポイントアンケート票のチェックボックスにより実証される）
4）狭心症
a）血管再生処置を（i）伴う又は（ii）伴わない入院または処置（退院時要約または表紙（face sheet）により実証される）
b）入院していないが治療されている（エンドポイントアンケート票のチェックボックスにより実証される）
5）末梢動脈疾患
a）血管再生処置を（i）伴う若しくは（ii）伴わない入院または処置（退院時要約または表紙（face sheet）により実証される）または外来血管再生処置（処置シートにより実証される）
b）外来での医学的治療（エンドポイントアンケート票上のチェックボックスにより実証される）
6）左心室肥大（隔日検査心電図により実証される）
LVH加入基準は、IV.A.4.ｄに挙げる特定の心電図基準に基づくものであり、臨床試験所において解釈される。ミネソタ・コード（Minnesota Codes）を割当てるために、心電図を中央で再読する。LVHに関する結果の基準はMinnesota Codesに基づく。優勢なLVHを同定するために、ミネソタ・コーディング・センター（Minnesota Coding Center）はコード（Code）3〜1または3〜3を使用する。これらの一連の振幅基準は、一般には、「可能な（probable）ECG-LVH」とみなされるが、いずれかの4〜3以上の重度の4-コードまたは5〜3以上の重度の5-コードと組合された場合には、それは「明確な（definite）ECG-LVH」とみなされる。  
ミネソタ・コード3〜1：V5またはV6におけるR振幅 > 26mm、あるいは誘導I、II、III、aVFのいずれかにおけるR振幅 > 20、あるいは誘導aVLにおけるR振幅 > 12mm。  
ミネソタ・コード3〜3：V5またはV6におけるR振幅 + V1におけるS振幅 > 35mm、あるいはR振幅 > 15mmであるが < 20mm（誘導Iにおいて）。  
該Coding Centerはまた、偶発的（incident）ECG-LVHを、およびECG-LVHの進行／回帰を、連続的なFCG比較により実証する。
【００７１】
C．他のエンドポイント
1）腎機能の低下（連続的な測定における時間に対する血清クレアチニンレベルの傾きの逆数により実証される）
2）末期腎疾患（慢性透析の開始、腎移植）
a）入院または処理（退院時要約または表紙（face sheet）により実証される）
b）外来として治療（エンドポイントアンケート票のチェックボックスにより実証される）
3）癌：部位および型
a）入院または処理（退院時要約または表紙（face sheet）により実証される）
b）外来として治療（エンドポイントアンケート票のチェックボックスにより実証される）
4）非致死性事故および自殺未遂
a）入院または処理（退院時要約または表紙（face sheet）により実証される）
b）外来として治療（エンドポイントアンケート票のチェックボックスにより実証される）
5）胃腸出血
a）Health Care Finance AdministrationおよびDepartment of Veterans Affairsからのデータによる評価
6）クオリティ・オブ・ライフ：健康関連クオリティ・オブ・ライフを評価するために、健康状態の全般的範疇尺度を用いる。  
7）医療の利用：利用データを面接により集める。費用は各利用ユニット（入院、来院、処置など）に、そのDRGに基づいて割当てられる。また、クオリティ調整生活年数を決定するために連続的尺度上のクオリティ・オブ・ライフを確認するために、1つの質問をする。65歳を超える患者の10％標本に関して、これらの面接データを医療記録と照合確認する。  
試験研究者は、定期的な訪問時または該訪問の間に確認された試験エンドポイントの各発生に関する短いエンドポイントアンケート票を完成させ臨床試験センターに提出するように要求される。死亡または入院を含む各エンドポイントに関して、研究者は、診断のもととなった退院時要約または表紙（face sheet）または死亡診断書のコピーを得、提出する。入院（致死性および非致死性）心筋梗塞および卒中の無作為（10％）亜集団に関しては、入院中のECGおよび酵素レベル（心筋梗塞の場合）ならびに神経学者の報告およびCTおよび／またはMRI報告（卒中の場合）が試験エンドポイント委員会により評価されうるよう、また、（付録Iにおける定義に対する）退院診断の正確さが評価されうるよう、臨床試験センターは、付録Iに記載のとおりの、より詳細な情報を要求する。
【００７２】
X．試験組織
概観：
ALLHATは、通常のNHLBIにより援助される臨床試験とは著しく異なる組織構造を利用する。試験は多数（600人）の開業医師-研究者により行われ、彼らは、定額払い制（fixed payment schedule）で見られる各患者についての頭割りに基づいて補償される。試験患者の約20％はDepartment of Veterans Affairs (VA)高血圧クリニックにより登録されると予想される。臨床試験センターは、その通常のデータ処理および監視の責務に加えて、これらの医師-研究者の決定および報酬支払い、登録およびコンプライアンスを監視するための地域連絡調整係の雇用、ならびに中央試験所および心電図解読センターに対する下請け契約を与え監督する責務を負う。運営委員会は、関連対象領域における専門知識に従い選任される。試験区分の性質および役割の詳細な説明を以下に記載する。
【００７３】
プログラム・オフィス（Program Office）
プログラム・オフィスは、NHLBI, Division of Epidemiology and Clinical Applications (DECA)およびDivision of Heart and Vascular Diseases (DHVD)に位置し、この試験のための資金を得るための契約を与え監視し、VAクリニックに資金提供するための合意を準備し、この試験のためのINDを確保する。NHLBI所長はデータおよび安全性監視委員会（Data and Safety Monitoring Board）(DSMB)および運営委員会の委員長および副委員長を任命する。NHLBI所長の同意により、プログラム・オフィスは運営委員会、およびこの試験の進行または結果に関する問題に関してNHLBIに助言するのに必要と考えられる任意の他の委員会を任命する。
【００７４】
臨床試験センター（Clinical Trials Center）：
臨床試験センターは、ALLHATに参加する適当な診療所を決定し、無作為化された各患者についての定額報酬制に従いそれらに報酬を支払い、試験書式を完成させ、この試験により得られたデータを編集し、保存し、分析する責任を負う。その研究者およびスタッフはデータ収集システムの設計およびデータの質の監視において中心的な役割を担う。具体的な臨床試験センターの責任には以下のものが含まれる。
【００７５】
1）試験プロトコール、データ形式および運用・方法マニュアル（Manual of Operations and Procedures）の開発、調製および配布。  
2）この試験の実施のための臨床試験所を提供する開業医師の任命および報酬支払い。
【００７６】
3）地域連絡調整係の任命および報酬支払い（後記を参照されたい）。  
4）明かされていない実施に関するObtaining Institutional Review Board (OPEN)の承認。  
5）潜在的な利害関係対立を特定するための運営委員会メンバーへの年次会計開示陳述書のファイルの保管。  
6）この試験に必要な適時の且つ標準化された測定を得るための中央試験所およびECG解読センターに対する下請け契約。  
7）ボトル、ラベルを納入し、試験薬剤を臨床試験所に配送するための薬剤配送センターに対する下請け契約。  
8）試験区分の実施の監視ならびにプログラム・オフィスおよび運営委員会への適時要約報告の提出。  
9）登録中の、各臨床試験所におけるアメリカ黒人の比率の監視、および該試験のためのその全体的比率が55％の目標値より有意に不足していると思われる場合には、適当な矯正措置の推奨。  
10）試験の進行の詳細かつ最新の統計的報告をデータおよび安全性監視委員会（Data and Safety Monitoring Board）(DSMB)にその半年ごとの会合において提出すること。  
11）新しい地域に引っ越しし元の試験担当医師にかかり続けることができない試験参加者の紹介ネットワークの維持。  
12）試験会合のための議事録および（必要に応じた）後方支援の提供。  
13）エンドポイント確認作業の調整および監督。  
14）DSMBおよび運営委員会により推奨されている間隔（後記を参照されたい）での、追跡不能患者の生命状態を確定するためのNational Death Indexによる調査の開始。  
15）運営委員会との共同での試験原稿の調製。
【００７７】
臨床試験所（Clinical Site）：
これらは、この試験を行うよう臨床試験センターにより任命された600の別々の診療所よりなる。大人数の患者を提供する診療所（特にVAクリニック、HMOおよび大きなグループ診療所）もあれば、100人未満の患者しか提供しない診療所もありうると予想される。また、アメリカ黒人の比率は診療所によって異なると予想されるが、全体で55％の目標値が満たされることが保証されるよう厳密に監視される（第V章を参照されたい）。
【００７８】
各臨床試験所は、ALLHATの実施の責任を負うと認定された医師の監督下にあると期待される。しかし、その診療所の内部組織に応じて、医師の助手もしくは看護師または任命された他の適任者が試験書面を完成させてもよい。各試験所では、プロトコールの実施に対して主たる責任を負う者として1人の支援スタッフメンバーが任命されなければならない。この者は中央での訓練および年次会合に出席する。各ALLHAT区分に無作為化された各患者に対する及び完了した試験訪問に対する支払いは、関連した完成された正しい署名入り試験書面の受け取り後ただちに臨床試験センターによりなされる。
【００７９】
地域連絡調整係（Regional Coordinator）：
地域連絡調整係は、高血圧およびコレステロール低下治療の専門知識を有する医師であり、彼らは、約50の臨床試験所に対して個々に、日常的なプロトコールの質問を取り扱う。臨床試験センターの監督下、彼らは品質管理、プロトコールのアドヒレンス（厳守）、登録、および彼らに割当てられた診療所の維持に関する問題を解決するのを補助する。医師調整係は看護調整係により支援され、臨床試験所として参加することを選択することも可能である。参加している全てのVA高血圧クリニックは1人の調整係により監督される。
【００８０】
薬剤配送センター（Drug Distribution Center）
薬剤配送センターは、（1）2つのALLHAT区分に必要なすべての医薬品を受け取り、包装し、配送すること、（2）4つの一線級抗高血圧薬が互いに試験研究者または彼らの患者により区別され得ないようにする盲検方式を実施すること（二線級抗高血圧薬は盲検化されない）、および（3）臨床試験所へのすべての試験薬剤の適切な適時供給を行うことを臨床試験センターにより命じられる。
【００８１】
運営委員会（Steering Committee）：
運営委員会は、試験プロトコールに関して、ならびに盲検化データへのアクセスを要しない後の試験計画および実施に関連した全ての決定、ならびに試験結果の最終的な分析および公開に関して、専門的助言を与えるよう、NHLBIにより任命される。その投票メンバーは、NHLBI計画役員、臨床試験センターの所長研究員、地域連絡調整係、ならびに高血圧および／または高脂血症の治療における及び重要臨床試験問題（例えば、登録およびアドヒレンス）における専門知識および経験を買われて選任された7〜9名の専門家である。各運営委員会メンバーは、臨床試験センターに年次会計開示陳述書を提出するよう、ならびにこの試験の結果に対する直接的な経済的利害関係を有する製薬および他の会社におけるすべての株または保有型顧問地位を手放すよう求められる。運営委員会は年1回の（プロトコールの開発中には、より頻繁に）会合を開く。
【００８２】
幹部委員会は、運営委員会の会合の間の試験実施を監督するために設立される。幹部委員会の構成員は、運営委員会の委員長および副委員長ならびにプログラム・オフィス、臨床試験センターおよびDepartment of Veterans Affairsの代表者を含む。以下の下位委員会が幹部委員会へ報告する：適格性および医療ケア（Eligibility and Medical Care）、運営、公開および補助試験（Operations, Publications and Ancillary Studies）、科学および教育プログラム（Scientific and Educational Program）、ならびにエンドポイント（Endpoint）。これらの下位委員会は、頻繁な注意および／または特別な専門知識を要する試験態様（例えば、登録、アドヒレンス、品質管理、血圧および脂質介入、試験方法、エンドポイント確認、補助的試験、公開ならびに研究者の会合のための年次プログラム）を監督するためにプログラム・オフィス、臨床試験センターおよび運営委員会からのからの代表者派遣を有する。
【００８３】
プロトコール査察委員会（Protocol Review Committee）：
プロトコール査察委員会は試験プロトコールの初期承認に関してNHLBIに助言する責任を負う。そのメンバーおよび委員長はNHLBI所長により任命され、これ以外には該試験に関係していない少なくとも7名の専門家よりなる。試験プロトコールが完成したら、それはBethesdaにおいて会合を開く。この会合には、臨床試験センターの所長研究員（および任命されたスタッフ）、ならびにプロトコールに関して発表し質問に回答する運営委員会の委員長および副委員長、ならびにプログラム・オフィスのスタッフが出席する。
【００８４】
データおよび安全性監視委員会（Data and Safety Monitoring Board）(DSMB)：
DSMBは、盲検化データへのアクセスを要する態様を含む、この試験のすべての態様を監視する責任を負う。DSMBおよびその委員長は、NHLBI所長により任命され、これ以外には該試験に関連していない少なくとも7名の専門家よりなる。DSMBメンバーの構成員は、大部分または更には全てが、プロトコール査察委員会から派遣され、プロトコール査察委員会は、DSMBが構成される際に、その派遣を完了する。
【００８５】
DSMBは少なくとも半年ごとに会合を開く。臨床試験センターの所長研究員および任命された臨床試験センターのスタッフはこれらの会合に出席し（しかし、投票権を有さない）、試験の進行に関する最新の統計的報告を作成し発表する。これらの報告は、登録、無作為化、アドヒレンス、血圧レベル、血漿リポタンパク質、有害な薬物応答および試験エンドポイントに関するデータ、ならびに統計検定およびDSMBにより要求された特別な分析を含む。計画責任者（Project Director）（計画責任者はDSMBの事務局長を勤める）、計画役員（Project Officer）および任命されたNHLBIスタッフならびに運営委員会の委員長および副委員長も、職権により、これらの会合に参加する。
【００８６】
進行中の登録段階においては、DSMBは、登録（特にアメリカ黒人患者）の進行および種々の治療試験への参加者の無作為割付けを監視し、試験計画目標が満たされていない場合には一方または両方の試験区分における変更（またはそれらの終了）を推奨しうる。DSMBは、進行中の試験登録段階をいつ終了すべきかを提示する。試験の経過中に運営委員会により提示されたプロトコールにおける任意の重要な変更にも、DSMBの承認が要求される。すべての投票は単純な過半数により決定される。
【００８７】
この試験中の任意の時点で、DSMBは、以下の理由のいずれかにより、いずれかの試験区分の治療試験のいずれかの中止を勧告しうる。
【００８８】
1）CHDに対するいずれかの潜在的利点を無効にし標的集団における試験治療の更なる使用を除外するのに十分な試験治療の悪影響の、この試験または別の試験からの動かしがたい証拠；
2）試験研究の重要な有益な効果の、この試験または別の試験からの動かしがたい証拠があり、その他の研究グループに対するその連続的な否定が倫理的に支持できないこと；
3）不適当な登録、コンプライアンス、薬物応答、事象率などのため、実施可能な時間枠内に試験仮説を成功裏に検討する確率が非常に低いこと。
【００８９】
DSMBは、いずれの時点においても、幹部会議（Executive Session）を召集することができる。DSMBメンバー、計画責任者（Project Director）および計画役員（Project Officer）はこれらの会議に出席する。  
NHLBI所長は、この試験の任意の区分を中止するDSMBの勧告を受け入れるかどうかの最終決定を下す。
【００９０】
XI．データ管理
報告の配布
少なくとも5種類の報告を作成する。  
1）登録報告：これらは、クリニックおよび地域によって並びに抗高血圧試験および脂質低下試験に関して少なくとも毎週作成されることが期待される。これらはプロジェクト・オフィス（Project Office）、運営委員会（Steering Committee）および地域連絡調整係に配布される。  
2）他の通常の監視報告は、訪問および投薬アドヒレンス、品質管理ならびに試験エンドポイント実証に関するデータを含む。これらは、クリニックおよび地域により少なくとも毎月作成され、プロジェクト・オフィス（Project Office）、運営委員会（Steering Committee）および地域連絡調整係（Regional Coordinator）に配布される。  
3）クリニックの使用に関する報告は、無作為化証明報告、訪問計画およびリマインダー（reminder）エンドポイント実証報告および限定的クロスフォーム編集（limited cross-forms edits）。これらは、せいぜい月1回作成される。訪問計画は、参加者が無作為化されたら作成され、すべての訪問時期、および試験の継続期間に予想される特別な手続きを含む。報告および適当な一覧表はクリニックに送られ、要約報告はプロジェクト・オフィス（Project Office）、運営委員会（Steering Committee）および地域連絡調整係（Regional Coordinator）に送られる。  
4）運営委員会報告は年次会合のために作成され、通常の登録および監視報告に類するものである。  
5）データおよび安全性監視委員会（Data and Safety Monitoring Board）報告は、抗高血圧試験および脂質低下試験の両方に関する治療群による登録および監視データを含む。それらは中央試験所からのデータならびに隔日および事象心電図データの要約報告、ならびに治療群による試験エンドポイントも含む。
【００９１】
品質管理
すべての臨床試験所は3つの地域訓練会の1つに参加することが要求される。これらの訓練会は、試験プロトコールのオリエンテーション、血圧測定訓練および証明、心電図法のオリエンテーション、ならびに試験書面の記入および送付の訓練を含む。
【００９２】
定期的な再学習訓練を、定期的に計画された運営委員会の会合と共に行う。これらの再学習会は、正しい血圧測定法の復習、および通常の監視活動のなかで認められたいずれかの問題の検討を含みうる。
【００９３】
すべての書面は、データ入力の前に、臨床試験センターにおいて、完成度および正確さに関して検査される。認められたいずれかの問題は、臨床試験所との電話またはファクシミリ送信により解決される。ついで試験書面を二重にデータ入力する。欠落した書面および手続きを特定するために、限定的クロスフォーム編集（limited cross-forms edits）を行う。
【００９４】
脱盲検化
いくつかの特別な場合には（例えば、医学的緊急事態）、患者の割当てられた治療群を明かすこともある。地域連絡調整係は最前線に立って、盲検化を解消するかどうかの決定における助言を行う。地域連絡調整係が到着できない場合には、研究者がその他の地域連絡調整係の誰か、または臨床試験センターのDavis博士もしくはGoff博士、またはNHLBIのPayne博士もしくはCutler博士に連絡して、適切な医学的問題を相談すべきである。医学的に適切であれば、患者および臨床センター研究員の盲検化を維持する努力がなされる。地域連絡調整係が同意すれば、あるいは研究者が固執すれば、研究者は臨床試験センターに連絡して脱盲検化治療割当てを決定すべきである。緊急事態が発生し、臨床試験センターに連絡がとれない場合には、研究者は、脱盲検化施設に連絡することにより脱盲検化治療割当てを行う。
【００９５】
盲検化の解消が必要だと決定した場合には、臨床研究員は1ページの書面上に状況を記録する。この書面は臨床試験センターに送られ、患者の試験記録の永久記録部分としてマスターファイル上にデータ入力される。
【００９６】
試験投薬の中止
医師の判断により、副作用、他の症状のために患者の試験治療を中止する必要があると研究者が考えた場合には、その患者の盲検化を解消する必要はないかもしれない。地域連絡調整係は最前線に立って、その患者の試験治療を中止するかどうかの決定における助言を行う。地域連絡調整係が同意すれば、あるいは研究者が固執すれば、研究者は臨床試験センターに連絡して、この行動が取られていること及びその理由を彼らに知らせる。
【００９７】
償還
臨床試験所は、抗高血圧試験への各無作為化、脂質低下試験への無作為化、プロトコールが要求している各追跡訪問、および完了した各試験エンドポイントにつき頭割り制で償還される。これらの支払いは臨床試験センターから毎月行われる。償還が正式に認められるためには、臨床試験センターにおいて試験書面が受け取られなければならず、その書面に関するすべての疑問が解決されなければならず、その書面が試験データベース上に入力されなければならない。試験エンドポイントの場合には、試験書面自体、死亡診断書または退院時要約については、および証明のための10％標本に関する追加的な証明については、いくつかの部分において別々に償還が行われる。
【００９８】
データ分析
ALLHATの抗高血圧区分の主要エンドポイントは致死性 + 非致死性CHDである。主応答変数は無作為化からこの事象の発生までの時間である。ログランク検定［60］を用いて、非利尿薬治療群のそれぞれを利尿薬治療群と比較する。すべての原因による死亡率、卒中、併発性の冠状動脈性（CHD + 血管再生処置 + 入院狭心症）および心臓血管疾患（CHD + 卒中 + 血管再生処置 + 狭心症［入院または治療］+ CHF［入院または治療］+ 末梢動脈疾患［入院または外来血管再生処置］）の結果および末期腎疾患の副次的エンドポイントに関しても、ログランク検定を用いる。致命性および非致命性CHDに関して以下の亜群において治療上の相違があるかどうかを検定する場合にも、ログランク検定を用いる：1）男性および女性、2）65歳以上および65歳未満、3）アメリカ黒人、および4）糖尿病および非糖尿病。心電図によるLVHの結果および健康関連クオリティ・オブ・ライフに関しては、治療群における相違があるかどうかを調べるために比率の比較を用いる。腎疾患の結果に関しては、各参加者のクレアチニンの傾きの逆数を計算する。各治療群における参加者の逆数の加重平均を計算し、LairdおよびWare［61］の縦断的モデルを用いてこれらの平均を群間で比較する。
【００９９】
ALLHATの脂質低下区分の主要エンドポイントはすべての原因による死亡率である。主応答変数は無作為化から死亡までの時間である。ログランク検定を用いて、脂質低下治療に割当てられた群を、非治療に割当てられた群と比較する。致命性および非致命性CHD、致命性および非致命性癌ならびに原因特異的死亡率の副次的エンドポイントに関しても、ログランク検定を用いる。致命性および非致命性CHDに関して以下の亜群において治療上の相違があるかどうかを検定する場合にも、ログランク検定を用いる：1）男性および女性、2）65歳以上および65歳未満、3）アメリカ黒人、および4）糖尿病および非糖尿病。心電図によるMIの結果および健康関連クオリティ・オブ・ライフに関しては、治療群における相違があるかどうかを調べるために比率の比較を用いる。
【０１００】
中間モニターおよび分析（プロトコール付録2を参照されたい）
中間モニターは、患者の摂取（全体的および臨床センター内）、プロトコールに対するアドヒレンス、治療群のベースライン比較可能性、事象率、クロスオーバリスクおよび追跡不能に関する標本サイズ仮定、副作用データ、ならびに一次および二次試験結果に対する治療の効果に焦点を合わせる。中間分析は、データおよび安全性監視委員会（Data and Safety Monitoring Board）（DSMB）の会合に合わせて行う。
【０１０１】
高血圧試験および脂質低下試験の両方における治療上の相違をモニター（監視）するために確率論的簡略化（stochastic curtailment）をDSMBが利用することを本発明者らは推奨する［62,63］。現在のデータおよび仮定が真（true）であるとすると、計画された試験終了時における帰無仮説（H0）を棄却する条件つき確率が或る所定値γ0以上である場合には、この方法により、対立仮説（Ha）に有利な終結が検討されうる。あるいは、計画により定められた対立仮説のもとにH0を棄却する条件つき確率が或る所定値γ0未満である場合には、帰無仮説に有利な終結が検討されるであろう。この手法により、第1種の誤りはαを超えて若干増加し（データ調査の数、調査の時機およびγ0の値に左右される）、第2種の誤りはβを超えて若干増加する（この場合も、データ調査の数、調査の時機およびγ0の値に左右される）。γ'の選択はDSMBにより決定される。
【０１０２】
これらのモニター法は、DSMBの各会合において無作為化および／または追跡を継続するか終了するかを検討する際にDSMBが行わなければならない複雑かつ主観的な決定のための指針として提示されている。
【０１０３】
高血圧試験
この試験においては、本発明者らは、関心のある3つの比較、すなわち、利尿薬とアンジオテンシン変換酵素インヒビターとの比較、利尿薬とカルシウムチャンネル遮断薬との比較、および利尿薬とα遮断薬との比較を行う（2000年1月24日に、抗高血圧試験のドキサゾシン部門を中止すべきという勧告がNHLBIにより受け入れられた。JAMA. 2000;283:1967-1975を参照されたい）。各比較は、α=0.019でのダンネット（Dunnett）法による、それ自身のモニター指針を有する。Figure 1は、それらの比較のそれぞれに関する80％確率論的簡略化境界（stochastic curtailment boundaries）を示す。この調査は、データおよび安全性監視委員会（Data and Safety Monitoring Board）の会合のカレンダー時間における情報時間（予想されるCHD事象の数で割り算した、記録されたCHD事象の数）に左右される。
【表６】
2006511567.tif 000007
【０１０４】
効果を示す検出力の不足のため、中止に関する規則を利用することが望まれるであろう。ここでは、本発明者らは、確率論的簡略化または条件つき検出力（conditional power）を使用することをも提示する。提示されている対立仮説のもとでの条件つき検出力が10％未満である場合には、中止することが検討されるであろう。Figure 1は、この条件つき検出力境界をも示す。
【０１０５】
高血圧試験においては、総死亡率もモニターされる。
【０１０６】
脂質低下試験
この試験に関しても、本発明者らは、高血圧試験の場合と同様の方法を提示する。ただし、この場合には、α=0.05での1つの比較（すべての原因による死亡率）しか行わない。Figure 2は、モニター境界を示す。
【表７】
2006511567.tif 000008
【０１０７】
XII．初期段階
この試験の最初の6ヶ月は、完全規模の試験のための初期段階を含む。（総数40,000人のうちの）600人の患者を無作為化することを目的としたこの初期段階を行うために、20の診療所を選択する。初期段階の目的には以下のものが含まれる。
【０１０８】
1．開業診療所および高血圧クリニックにおける外来高血圧被験者の登録および追跡の実施可能性を判定する。
【０１０９】
2．コレステロール低下試験への参加のための適格性および意思を有する抗高血圧試験被験者の比率を判定する。
【０１１０】
3．アメリカ黒人参加者を少なくとも55％の比率で登録するための方法を最適化する。
【０１１１】
4．外来高血圧被験者における抗高血圧薬およびコレステロール低下薬投与計画に対するアドヒレンスを最大にする方法を開発する。
【０１１２】
5．開業診療所における外来高血圧被験者の維持のための方法を最適化する。
【０１１３】
6．開業診療所および高血圧クリニックにおける標準化エンドポイント確認のための方法を開発する。
【０１１４】
7．薬剤配送、機関査察委員会（Institutional Review Board）承認、訓練、および地域連絡調整係が関わる活動のような種々の実施方法の有効性を評価し最適化する。
【０１１５】
初期段階がこのプロトコールの基本的な実施可能性を確認したら、任意の必要な修正がなされ、この試験の登録目標を満たすための必要性に応じて追加的な診療所が登録される。
【０１１６】
XIII．参考文献
1. Hypertension prevalence and the status of awareness, treatment, and control in the United States: Final report of the subcommittee on definition and prevalence of the 1984 Joint Nationa Committee. Hypertension 1985; 7:457-468. 
2. Stason FIB. Cost and quality trade-offs in the treatment of hypertension. Hypertension 1989; 13 (SupplI): I-145--1-148. 
3. MacMahon SW, Cutler JA, Furberg CD, eat al. The effects of. drug treatment for hypertension on morbidity and mortality from cardiovascular disease: review of randomized controlled trials. Prog Cardiovasc Dis 1986; XIX (3, Suppl 1):99-119. 
4. MacMahon S. Cutler JA, Stamler J. Antitypertensive drug keatrnent: Potential, expected, and observed effects on vascular disease. H, rnertension 1990; 335:827-838. 
5. Collins R. Peto R. MacMahon S. et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2: Short-term reductions in blood pressure: Overview of randomized drug trials in their epiderniological context. Lancet 1990; 33:827-838. 
6. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antiLypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA 1991;265:3255-3264. 
7. Cohen ID, Neaton JD, Prineas RJ, Daniels KA for the WIT Research Group. 
Diuretics, serum potassium, and ventricular arrhythmias in the Multiple Risk Factor Intervention Trial Am J Cardiol 1987; 60:548-54. 
8. Ferrari P. Rosman J. Weidman P. Ant hypertensive agents, serum lipoproteins, and glucose metabolism. Am J Cardiol 1991; 67:26B-35B. 
9. 1988 Report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. Arch Int Med 1 9 8 8; 1 48: 1 023 - 1 03 8. 
10. National High Blood Pressure Education Program. The Fifth Report of the Joint National Committee own Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. Arch Int Med 1993; 153:154-183. 
11. Purberg CD, Cutler JA. Diuretic agents versus beta-blockers: Comparisons of effects on mortality, smoke, and coronary events. Hypertension 1989; 13(Suppl I): I-57--I-61. 
12. Held PH, Yusuf S; Furberg CD. Calcium channel blockers in acute myocardial infarction and unstable angina: An overview. BritMedJ 1989; 299:1187-1192. 
13. Yusuf S. Held P. Furberg C. Update of effects of calcium antagonists in myocardial infarction or angina in light oithe second Danish Verapamil Infarction Trial (DAVIT-II) and other recent sulkies. Am J Cardiol 1991; 67:1295-1297. 
14. Messerli FH, Oren S. Grossman E. Left ventricular hypertrophy and antihypertensive therapy. 
Dams 1988; 35(Suppl 5): 27-33. 
15. Yusuf S. Wittes J. Friedman L. Overview of results of randomized clinical trials in heart disease. I. Treatments following myocardial infarction. JAMA 1988; 260:2088-2093. 
16. The SOLED Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Entail J Med 1991; 325:293-302. 
17. The SOLVE Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development o」heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N End J Med 1992; 327:685-691. 
18. Chobanian AV, Haudenschild CC, Nickerson C, et al. Anti- atlerogenic effect of captopril in the Watanabe heritable Lyperlipidemic rabbit. HYl?ertension 1990; 15:327-331. 
19. Neaton JD, Grimm PH Jr, Prineas RJ, et al. for the Treatment of Mild Hypertension Stady Research Group. Treatment of Mild Hypertension Study: final results. JAMA 1993;270:713- 724. 
20. Pool JL. Effects of doxazosin on serum lipids: A review of the clinical data and molecular basis for altered lipid metabolism. Am Heart J 1991; 121:251-259. 
21. Lithell H. Effects of antiLypertensive drugs on insulin, glucose and lipid metabolism. Diabetes Care 1991;14:203-209. 
22. Sowers J et al. The effects of doxazosin on blood pressure, glucose tolerance and insulin metabolism in patients with mild-to- moderate hypertension and type II diabetes mellitus. 
Presented at the Inter-American Society of Hypertension, April 1993. 
23. Grimm et al. Alpha blockade and diuretic treatment Hypertension: double-blind randomized comparison of doxazosin and hydrochlorothiazide. Presented at the American Society of Hypertension, May 1992. 
24. DeQuattro et al. Neurogenic factors in primary hypertension: An alpha- 
receptor blocker - doxazosin - lowers stress and resting blood pressure. Presented at the American Heart Association 6Sth Scientific Sessions, November 1992. 
25. Hernandez RH: et al. Evidence of an antiplatelet aggregation in normotensive subjects and patients with hypertension: An in-vitro study. Am Heart J 1991;121:389-394. 
26. Hernandez RH et al. Evidence of an antiplatelet aggregation action of doxazosin in patients with hypertension: An ex-vivo study. Am Heart J 199 1; 121:395-401. 
27. Jansson JH. Effects of doxazosin and atentolol on the fibrinolytic system in patients with hypertension and elevated serum cholesterol. Eur J Clin Pharnacol 1991;40:321-326. 
28. Materson BJ, Reda:DJ, Cushman WC, et al. for the N7A Cooperative Study Group on AntiLypertensive Agents. Single-drug therapy for hypertension in men: a comparison of six antiLypertensive agents with placebo. N Enc1 J Med 1993;328:914-921. 
29. :R eport of the British Hypertension Society Working Party. Treating mild hypertension: Agreement from the large trials. BrMed J 1989; 298:694-698. 
30. Zusman RM. Alternatives to traditional antiLypertensive therapy. Hypertension 1986, 8:837 842. 
31. O'Kelly BF7 Massie EM, Tub au J?, Szlachcic J. Coronary morbidity and mortality, pre-exisung silent coronary artery disease, and mild l:ypertension. Annals Intern Med 1989; 110:1017-1026. 
32. National Heart, Bung, and Blood Institute eport of the Task Force on Research in Hypertension. U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, National 33. National Center for Health Statistics. Health. United States. 1988. DHHS Publication No; (PHS) 89- 1232. Public Health Service. Washington, D.C. U.S. Government Printing Office, March, 1989, p.99. 
34. Whittle JC Whelton PA, Seidler AJ, Klag MJ. Does racial variation in risk factors explain black-white differences in the incidence of hypertensive end-stage renal disease? Arch Intern Med 1991; 151:1359-1364. 
35. NIH Consensus Conference. Lowering blood cholesterol to prevent heart disease. JAMA 1985; 253:2080-2086. 
36. Lipid Research Clinics Investigators. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial.Results. I. Reductioninincidenceof coronary heart disease. JAMA 1984; 251:351-364. 
37. Frick MH, Elo 0, Heinonen 0, et al. Helsinki Heart Study: Primary- prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidernia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N End JMed 1987; 317:1237-1245. 
38. Holme I. An analysis of randomized trials evaluating the effect of cholesterol reduction on total mortality and coronary heart disease incidence. Circulation 1990; 82:1916-1924. 
39. Ravnskov U. Cholesterol lowering trials in coronary heart disease: frequency of citation and outcome. Br Med J 1992; 305:15-19. 
40. Rossonw JO, Lewis B. RiLkind OR. The value of lowering cholesterol after myocardial infarction. N Entail J Med 1990; 323:1112-l 119. 
41. Buchwald H. Varco RL, Mills JP, et al. Effect of partial ileal bypass surgery on morbidity and mortality from coronary heart disease in patients with bypercholesterolemia. Report of the Program on the Surgical Control of Hypercholesterolemia (POSCEI). N En;1 J Med 199O, 323:946-955. 
42. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. 
Summary of the second report of the Nation Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II). JAMA 1993; 269:3015-3023. 
43. Peinlieb M, Gillurn RF. Coronary heart disease in the elderly: The magnitude of the problem in the United States. In Wenger NK, l:iurberg CD, Pitt E (eds): Coronary Heat Disease in th e Elderly. New York, Elsevier, 1986, pp. 29-59. 
44. Muldoon ME, Manuck SB, Mathews KA. Lowering cholesterol concentrations and morl ality: A quantitative review of primary prevention trials. Br Med J 199(); 301:309-314. 
45. Canner PL, Berge KG, Wenger I9K, et al for the Coronary Drug Project Research Group. Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: Long term benefit with niacin. J Am Coll Cardiol 1986; 8:1245-1255. 
46. Jacobs D, Blackburn H. Higgins M, et al. Report of the conference on low blood cholesterol:mortality associations. Circulation 1992, 86:1046- 1060. 
47. The Lipid Research Clinics Investigators. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial: Results of Six Years of Post- Trial Follow-Up. Arch Int Med 1992; 152:1399- 1410. 
48. Anderson KM, Castelli WP, Levy D. Cholesterol and mortality: 30 years of follow-up from the Framingham Study. JAmMedAssoc 1987; 257. 2176-2180. 
49. Stamler J. Wentworth D, Neaton JD, for the MISFIT Research Group. Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded? Findings in 356, 222 primary screeners of the multiple risk factor intervention trial (MRFIT). JAMA 1987; 256:2823-2828. 
50. Manolio TA, Pearson TA, Wenger OK, Barrett-Connor E, Payne GH, Harlan, WH. Cholesterol and heart disease in older persons and women: review of an NHLBI workshop. Ann Epiderniol 1992; 2:161-176 51. Gordon DJ, Riind BM. Cholesterol-loweTing and the older patient. Am J Cardiol 1989; 63:48-52TI. 
52. Hoeg JM, Brewer HB 3-hydroxy-3-methyglutaryl coenzyme A (HMG CoA) reductase inhibitors in the treatment of hypercholesterolernia. J Am Med Assoc 1987; 258:3532-3536. 
53. Gordon DJ, Rifkind BM. 3-hydroxy-3-methyglutaryl coenzyrne (IIMG CoA) reductase inhibitors: a new class of cholesterol-lowering agents. Ann Intern Med 1987; 107:759-761. 
54. Grundy SM. HMG-CoA reductase inhibitors for treatment of hypercholesterolemia. N En cl J Med 1988; 319:24-33. 
55. Bradford OH, Shear CL, Cliremos AN, Dujovue C, Downton M Franklin PA, Gould AK, Hesney M, Higgins J. Burley DP' Langendorfer A, Nash DT, Pool JL, Schnaper H. Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL) results. I. Efficacy in modifying plasma lipoproteins and adverse event profile in 8245 patients with moderate hypercholesterolemia. Arch Intern Med 1991; 151:43-49. 
56. Brown G. Albers JJ, Fisher LD, Schaefer SM, Lin IT, Kaplan C, Zhao X:Q, Bisson BD, Fitzpatrick VF, Dodge SIT. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B. N Entail J Med 1990; 323:1 289- 1298. 
57. Marie TP, Malloy MJ, Ports TA, Phillips OR, Dichl JC, Havel RJ. Regression of coronary artery disease during treatment of familial hypercholesterolemia with combined drug regimens. JAMA 1990; 284:3007- 3012. 
58. LaRosa J. Applegate W. Grouse J. Hunninghake D, Grimm R. Knopp R. EckLeldt J. Davis C, Gordon D. Cholesterol lowering in the elderly - Results of the Cholesterol Reduction in Seniors Program (CRISP) Pilot Study. Arch Intern Med 1994,154:529-539. 
59. Stamler J. Stamler R. Neaton J. Blood pressure, systolic and diastolic, arid cardiovascular risks. 
U.S. population data. Arch Intern Med 1993;153:598-615. 
60. Mantel N. Evaluation of survival data and two new rank order statistics arising in its consideration. Cancer Chemother Rep. 19b6,50: 163-170. 
61. Laird NM, Ware JH. Random effects models for longitudinal data. Biometrics 1982; 38:963 974. 
62. Lan KEG and Wittes J. The B-value: A tool for monitoring data Biometrics 19S8; 44:579 585. 
63. Davis BR and Hardy RJ. Upper bounds for type I and type II error rates in conditional power calculations. Communications in Statistics 1990; A19(10):3571-3584.
付録I：標本サイズの計算
ALLHATに関する検出力の算出は、抗高血圧（AH）区分および脂質低下（LL）区分に関して別々に行った。AH区分の場合には、検出力は、.05の全体的な第1種の誤り率を用いる、利尿薬とその他の薬剤のそれぞれとの両側比較に基づくものであった。これは、多重比較のためにダンネット（Dunnett）型調整を用いて達成された。LL区分の場合には、1つの比較しか行わなかったため、調整は不要であった。
【０１１７】
ALLHATに関する検出力を推定するために、予想される事象率、治療効果、ならびに競合リスクまたは他の理由による追跡不能およびクロスオーバの割合を特定しなければならなかった。
【０１１８】
抗高血圧区分
利尿薬におけるCHD率が約1.35％/年（6年間の率は約7.8％）であると伝統的方法で推定した。これは、Framingham 12、Framingham 16およびHDFPからデータに適用される指数回帰モデルに基づくものであった。Framinghamのデータから、最近（2年以内）のMIを有する者を除く45〜75歳のすべての高血圧者を加えた。このモデルに含まれる変数は、年齢、性別、および患者が高リスク状態（ALLHAT加入基準を満たすものと定義される）にあるか否かであった。比率を67歳の平均年齢および55％の男性罹患率に調整した。同様の分析をHDFPデータ上で行った。このデータは50歳以上の者を含んでいた。HDFPのステップト（stepped）およびリファード（referred）ケアコホートを別々に分析した。長期的傾向および健常志願者効果に関して以下の割引を適用した。
【表８】
2006511567.tif 000009
【０１１９】
例えば、Framingham 12の指数回帰からの推定年間事象率に(1-1/2)1-1/4)=3/8を掛け算した。長期的傾向および健常志願者効果に関して調整された指数回帰に基づく推定事象率は以下のとおりであった。
【表９】
2006511567.tif 000010
【０１２０】
本発明者らは、1.35％の年間CHD率が合理的であると考えた。SHEP率はそれより多少高かった。SHEP率は健常志願者効果を自動的に含んでおり、それは最近の試験であったため、その率は長期的傾向調整をそれほどは必要としないであろう。1.05％/年〜1.65％/年の事象率範囲を検討することに決めた。
【０１２１】
クロスオーバ率をTOMHSから推定した。時間依存性マルコフモデルをデータにフィットさせた。もう1つの薬剤に対するクロスオーバの、最初の3年間の各年における2.75％および最後の3年間における6％の確率を仮定するモデルが良くフィットするようである（図1を参照されたい）。このモデルにおいては、全患者の約24％が6年間で少なくとも1回は、もう1つの薬剤に対してクロスオーバし、全患者の約21％が6年間の終了時に、もう1つの薬剤に対してクロスオーバするであろう。もう1つの活性抗高血圧薬に対してクロスオーバする利尿薬試験における患者は、その他の抗高血圧薬のいくつかが利益をもたらし得ない場合であっても、事象率の減少を示すと仮定される。もう1つの抗高血圧薬に対してクロスオーバする活性抗高血圧試験における患者は、その患者が、彼／彼女が割当てられたものと同等に有益なもう1つの抗高血圧薬にクロスオーバしている可能性がある場合であっても、利尿薬試験と一致して事象率の増加を示すと仮定される。患者はクロスオーバし、ついでクロスバック（cross back）しうる。医師は多種多様な二線級の抗高血圧薬から選択する余裕を有するため、何の薬も服用していない患者の割合は無視しうるものであると仮定される。この仮定は多少は反保守的ではあるが、それは、前記で示唆した保守的な仮定により相殺されると考えられる。また、2つの他の比率、すなわち、少なくとも1回クロスオーバするそれぞれ22％および26％の確率を検討した。これらは、6年間の終了時における別の薬剤の患者のそれぞれ約20％および22.5％に対応する（図2および3を参照されたい）。後者の比率は非常に保守的と思われる。少なくとも1つのクロスオーバに関する22％、24％および26％の3つの比率は、以降、それぞれクロスオーバ1、2および3と称することとする。
【０１２２】
競合リスクからの喪失は6年間で約8％と推定された。これは、他の心臓血管疾患死亡率（6年間で2.6％）および非心臓血管疾患死亡率（6年間で5.4％）から構成されるものであった。これらの比率は、主要エンドポイントに関する事象率を求めたのと同様の方法で計算した。同じ健常志願者および長期的傾向調整を適用した。追跡不能に関して約1.5％/年を加えて、6年間で約16.8％の合計喪失率を得た。16.8％±5％の2つの他の喪失率を検討した。11.8％、16.8％および21.8％の3つの喪失率を、以降、それぞれ喪失率1、2および3と称することとする。
【０１２３】
AH区分に関する検出力を計算するために、LL区分をも検討しなければならなかった。HDFPおよびFraminghamに基づけば、LL区分に適合する患者は、そうでない患者とほぼ同じリスクを有するらしい。したがって、この仮定を打ち立てた。抗高血圧薬の利益を検討する前に、コレステロール低下の有益な効果を表すためにLL活性試験における事象率を25％割引いた。LL活性患者のすべてが薬を服用しておりその十分な利益を受けているとそれが仮定している点で、これは保守的であることに注目すべきである。ALLHAT患者40,000人中20,000人がLL区分にあると仮定した。
【０１２４】
活性抗高血圧試験における事象率における20％の割引を仮定した。ついで以下に基づいて検出力を計算した。  
1）利尿薬および治療試験に対する患者の最適割付け、すなわち、他の各AH試験における数に対する利尿薬試験における患者の数の比率は、
(総試験数-1)1/2＝31/2（Table 3を参照されたい）
であるべきである。  
2）各治療と利尿薬との比較のための調整（約c=2.37の調整臨界値）
【表１０】
2006511567.tif 000011
【０１２５】
事象、クロスオーバおよび喪失の年率に基づいて試験事象率を推定するコンピュータープログラムを使用した。LL活性およびLLプラシーボ試験の患者に対して別々に、このプログラムを実行した。これらの値およびTable 3に示す患者の割付けに基づき、利尿薬試験およびその他のAH試験に関する試験事象率を得た。例えば、年間事象率約.0135、クロスオーバ2および喪失2を用いて、本発明者らは、試験事象率が以下のとおりであると推定している。
【表１１】
2006511567.tif 000012
【０１２６】
利尿薬試験および別のAH試験における総事象率は以下のとおりであると推定される。
【０１２７】
p0=(.0710)(.75)+(.0537)(.25)=.0667,
P1=(.0595)(.75)+(.0449)(.25)=.0559。  
該検定統計量には逆正弦変換を用いた。
【数１】
2006511567.tif 000013
【０１２８】
式（1）においては、n0およびn1は、それぞれ利尿薬および別のAH試験における標本サイズであり、p0およびp1は、それらの試験における実測事象率である。患者の最適な割付けのためには、
【数２】
2006511567.tif 000014
【０１２９】
および
【数３】
2006511567.tif 000015
【０１３０】
である。Z統計量が調整臨界値c=2.37を超える場合には、棄却する。累積正規分布をΦ(x)で表すと、検出力は、
【数４】
2006511567.tif 000016
【０１３１】
と示されうる。年間事象率.0135、クロスオーバ率2および喪失2を用いる本発明者らの具体例に関しては、p0=.0667およびp1=.0559であることを思い出していただきたい。これらの値ならびにn0=14,641およびn1=8,453を式2に代入すると、権出力=.824となる。
【０１３２】
脂質低下区分
脂質低下区分の主要エンドポイントは総死亡率である。全参加者の生命状態をNational Death Indexから確認できるとすると、追跡不能者は出ないであろう。
【０１３３】
HMG CoAレダクターゼインヒビターでのこれまでの実験に基づけば、コンプライアンスは非常に良好であると思われ、非コンプライアンスの大部分は試験の初期に生じる。また、LL剤の費用と、患者の脂質レベルが比較的適度であることとを考えると、活性LL薬剤を服用するLLプラシーボ患者は多くは出ないであろう。毎年、全LLプラシーボ患者の約2％が、プラバスタチンに類似した利益を有する活性LL薬剤を服用すると推定される（毎年2％のドロップイン（dropin））。これは、全LLプラシーボ患者の約11.4％が6年間で少なくとも1回活性薬剤を服用することを意味する。さらに、LL活性患者の5％が初年度の或る時点で彼らの薬剤服用を中止し、残りの各年度において、LL活性患者の約2.5％が彼らの薬剤服用を中止すると推定される（初年度で5％および後の各年度で2.5％の脱落率）。これは、LL活性患者の約16.3％が6年間で少なくとも1回薬剤服用を中止することを意味する。前記の仮定のもとでは、全LLプラシーボ患者の約10.6％は6年間の終了時に活性薬剤を服用し、LL活性患者の約15.3％は6年間の終了時に彼らの薬剤の服用を中止するであろう。また、より悲観的な一連の仮定、すなわち、2.5％の年間ドロップイン率ならびに初年度における6％およびその後の3％/年の脱落率を検討した。最初の仮定をドロップイン／脱落1と称することとし、より悲観的な一連の仮定をドロップイン／脱落2と称することとする。
【０１３４】
死亡率は約2.35％/年であると推定した。この推定は、CHD死亡率（6年間で4.5％〜5％）、他の心臓血管疾患死亡率（6年間で約2.6％）および非心臓血管疾患死亡率（6年間で約5.4％）に関する独立した発生率に基づくものであった。これらの独立した比率は、主要エンドポイントに関して用いたパラメトリック回帰法を用いて推定した。AH区分と同じ長期的傾向および健常志願者調整を行った。これは2.25％〜2.30％/年の推定死亡率を与えた。SHEPにおいて観察された、これより若干高い死亡率に基づき、これを2.35％/年に増加させた。2.20％〜2.50％の年間死亡率範囲を検討した。
【０１３５】
LL投薬からの死亡率における合理的な減少率を推定することは困難である。CHD死亡における30％の減少、他の心臓血管疾患死亡率における15％の減少および非心臓血管疾患死亡率における0％の減少があれば、14％の減少が生じるであろう。これは少し楽観的であると思われる。12.5％の減少は合理的であると思われたため、3つの異なる減少率、すなわち、11％、12.5％および14％を検討した。  
利尿薬試験以外の3つのAH試験における死亡率を10％割引いた。  
AH区分の場合と同様にして、LLプラシーボおよびLL活性試験に関して6年間死亡率を計算した。利尿薬試験および他のAH試験に関しては別々の率を計算し、表3に示す割付けを用いて、合わされた率を得た。ALLHATのLL区分における6年間率を以下の表5に示す。
【表１２】
2006511567.tif 000017
【０１３６】
したがって、LLプラシーボおよび活性試験における6年間率は以下のとおりである。
【数５】
2006511567.tif 000018
【０１３７】
再び、逆正弦変換を用いて検出力を計算した。この計算とAH計算との唯一の違いは、標本サイズLLプラシーボおよび活性試験におけるn0およびn1が等しいことであり、多重比較のための調整は行わない。したがって、n0=n1=10,000およびc=1.96で式2を用いることが可能である。
【０１３８】
結果
異なる仮定のもとでのAH区分に関する検出力を図4〜6に示す。それらの異なる仮定のもとでの検出力における大きな違いは無い。クロスオーバ率2および喪失2に注目すると、前記で計算したとおり、1.35％/年の予想利尿薬率のもとでの検出力は82.4％であることが分かる。
【０１３９】
LL総死亡率区分に関する検出力を図7に示す。検出力は、ドロップイン／脱落率1およびLL治療からの死亡率における12.5％の減少のもとでは、ほぼ厳密に80％であることが分かる。死亡率における僅か11％の減少があるとすると（前記と同様の他の仮定）、それは68.6％に低下する。一方、LL治療からの死亡率における14％の減少があるとすると（前記と同様の他の仮定）、検出力は88.1％となる。より悲観的なドロップイン／脱落2のもとでは、検出力は、2.35％/年の死亡率およびLL治療からの死亡率における12.5％の減少のもとでは、76.9％となる（グラフには示されていない）。
【０１４０】
付録II：冠状動脈性疾患死、非致命性急性心筋梗塞および卒中の詳細な定義
冠状動脈性疾患死：
死亡診断書上の基礎原因としての冠状動脈性心疾患（CHD）に伴う死亡に加えて、以下のいずれか1つ：
1）心筋梗塞による末期前入院、
2）これまでの狭心症または心筋梗塞を伴い、既知の潜在的に致死性の非冠状動脈性疾患過程を伴わないこと、
3）CHDの症状の24時間以内の死亡、または症状を伴なわないが、既知の潜在的に致死性の非冠状動脈性疾患過程を伴わな24時間以内の死亡（即死および確認されていない死亡を含む）、
4）冠状動脈バイパス術（CABG）または経皮経管冠状動脈形成術（PTCA）のような、冠状動脈疾患に関連した処置により生じた死亡。  
注）末期事象がMIであった非冠状動脈性の基礎原因による死亡はその基礎原因に起因するものとし、CHDに起因するものとはされない。
【０１４１】
冠状動脈性疾患死は以下のとおりに細分される：
1）明確な致死性MI：既知の非アテローム性原因を伴わず、死亡の4週間以内に明らかなMI、
2）明らかな致命性CHD：既知の非アテローム性動脈硬化性原因を伴わず、以下の一方または両方を伴う：死亡の72時間以内に胸痛、または弁心疾患または非うっ血性心筋症を伴わない慢性うっ血性心疾患の病歴、または
3）可能な致死性CHD：既知の非アテローム性動脈硬化性原因を伴わず、基礎原因に一致した死亡診断書。  
既知の潜在的に致死性の非冠状動脈性疾患過程を伴わない患者においては、冠状動脈性疾患死はまた、症状の発現後24時間以内に死亡が生じたか生じなかったか（または症状を伴わずに患者が最後に見られた時点）に基づき、急速（rapid）または非急速に分類される。
【０１４２】
非致死性急性心筋梗塞
明確な臨床急性心筋梗塞（MI）の同定および解釈は、世界保健機関の基準に合致した以下の3つの一般に受け入れられている基準の少なくとも2つを満たすことに基づくべきである：
1．少なくとも20分間の持続時間の急性MIに適合した症状（例えば、胸痛）、
2．急性MIに適合した心電図変化、例えば、>0.1mVの新たな持続性ST分節上昇または新たな病的Q波（QRS>0.04秒）（それぞれ、2つの連続的リードにおけるものである）、
3．急性MIに適合した血清生化学的マーカー、例えば、
総CKの>5％のMB画分を伴う正常値上限の少なくとも2倍の総CK、または
正常値上限の>2倍のトロポニン、または
LDH1/LDH2比>1。
【０１４３】
卒中
脳外傷、腫瘍、感染または他の非虚血性原因に続発性であることが知られていない動脈系の閉塞または破裂に起因する持続的神経性欠損の迅速な発現、例えば、手術中に生じる卒中。結果的に死亡しない限り、該欠損は24時間以上持続するはずであり、あるいは急性卒中に適合した病変がCTまたはMRIスキャン上で証明されうる。
【０１４４】
A．非致死性卒中（以下のいずれか）：
1）局所神経性欠損の明瞭な客観的所見（重篤な頭痛または意識喪失の最近の発現を伴う又は伴わない）、かつ、24時間より長い持続時間、かつ、腫瘍、硬膜下血腫、脳血管造影法または代謝障害のような神経性欠損を引き起こす他の疾患過程の非存在、および／または
2）現在の神経症状または徴候に合致したCTまたはMRIにより示される異常に基づく卒中の診断、または陽性の腰椎穿刺（くも膜下出血の場合）。
【０１４５】
B．致死性卒中：基礎原因または直接原因に合致するものとして死亡診断書が卒中を挙げていることに加えて、以下のいずれかの1以上：
1）前記で定義される卒中による末期前入院、
2）これまでの卒中、および潜在的に致死性の非脳血管疾患過程を伴わないこと、および／または
3）死後検査時に死亡原因として診断された卒中。
【０１４６】
付録III：無症候性心筋梗塞、虚血、左心室肥大および脚ブロックに関する心電図検査基準
ALLHAT試験は、ベースラインおよび隔日来院からの並びに品質管理事象（quality control events）と称される急性入院の標本からの心電図検査情報を記録する。臨床ECGを、一般的および暫定的事象（「無症候性」心筋梗塞を含む）として評価する。
【０１４７】
来院時の一般的および暫定的心電図所見
ALLHAT参加者が一般的なMI、虚血、LVHまたは脚ブロックを有するという判定は、ミネソタ・コード基準を用いてを用いて行われうる。暫定的なMI、虚血、LVHまたは脚ブロックは、ECGの同時比較のために示される基準を用いて判定されうる。
【０１４８】
一般的ベースラインECG所見
1．一般的MI
ベースラインECG判読：
a）任意の1-1-xコード
または
b）任意の1-2-xおよび4-1-xまたは4-2、または5-1、または5-2
2．一般的虚血
ベースラインECG判読：
a）任意の4-2から4-1-x
b）任意の5-2から5-1
3．一般的LVH
ベースラインECG判読：
a）3-1または3-3（軟性LVH）
b）3-1または3-3および任意の4-3から4-1-x、または5-3から5-1（硬性LVH）
4．一般的脚ブロック
ベースラインECG判読：
a）7-1-1
b）7-2-1
c）7-4
【０１４９】
暫定的ECG事象
同時ECG比較により証明される、ベースライン訪問と後の訪問からのECGとの間の発生中のECGパターンが、暫定的事象を実証する。  
a．暫定的MI
任意のED1からED7
b．暫定的虚血事象
任意のEV1-EV9パターン
c．暫定的LVHまたはLVHの進行／退行
E-LVH1からE-LVH4
d．暫定的脚ブロック
EBBB1からEBBB3
添付1
ECGの同時比較
同時ECG比較の説明：
・コード1-2-6は、連続的比較の目的においては、無Qコードとみなされる。  
・曖昧Qコードは1-2-8または任意の1-3-xコードである。  
・診断的Q-コードは任意の1-1-xまたは任意の1-2-x（1-2-6または1-2-8を除く）である。  
・「ED」の表示は、発生中の診断的Q-コードパターンを意味する。  
・すべてのEDパターンは、連続的な比較により、有意な増加として確認される。  
・7-1-1コードが存在する場合には、ED1〜ED7は帰属され得ない。  
・7-2-1または7-4コードが存在する場合には、ED2〜ED7は帰属され得ない。  
・「EV」なる表示は、発生中のST-T波パターンを意味する。  
・すべてのEVパターンは、連続的な比較により、有意な増加または減少として確認される。
【０１５０】
・7-1-1、7-2-1または7-4コードが存在する場合には、EV1〜EV9は帰属され得ない。
【０１５１】
有意な連続的変化パターン
明確なQ波MI（発生中の診断的パターン）
ED1．ベースラインECGにおける無Qコード（または1-2-6）、およびそれに続く診断的Q-コード（ミネソタ・コード1-1-1から1-2-5または1-2-7）（有意な増加として確認される）での記録。  
または
ベースラインECGにおける1-2-8または任意の1-3-Xコード、およびそれに続く任意の1-1-Xコード（有意な増加として確認される）での記録。  
ED2a．ベースラインECGにおける曖昧Qコード（1-2-8または任意の1-3-xコード）、および主ST低下無し、およびそれに続く診断的Qコード（1-1-1から1-2-5または1-2-7）、それに加えて、主ST低下（4-1-Xまたは4-2）での記録（有意な増加として確認される）。  
ED2b．ベースラインECGにおける既存主ST低下（4-1-Xまたは4-2）を伴う曖昧Qコード（1-2-8または任意の1-3-xコード）、およびそれに続く診断的Qコード（1-1-1から1-2-5または1-2-7）、それに加えて、より顕著なST低下（4-1-X）での記録（有意な増加として確認される）。  
ED3a．ベースラインECGにおける曖昧Qコード（1-2-8または任意の1-3-xコード）、および主T波逆転、およびそれに続く診断的Qコード（1-1-1から1-2-5または1-2-7）、それに加えて、主T波逆転（5-1または5-2）での記録（有意な増加として確認される）。  
ED3b．ベースラインECGにおける既存主T波逆転（5-1または5-2）を伴う曖昧Q-コード（1-2-8または任意の1-3-xコード）、およびそれに続く診断的Qコード（1-1-1から1-2-5または1-2-7）、それに加えて、より顕著なT波逆転（5-1または5-2）での記録（有意な増加として確認される）。  
ED4a．ベースラインECGにおける曖昧Qコード（1-2-8または任意の1-3-xコード）、および主T波逆転、およびそれに続く診断的Qコード（1-1-1から1-2-5または1-2-7）、それに加えて、ST分節上昇（9-2）での記録（有意な増加として確認される）。  
ED4b．ベースラインECGにおける既存ST上昇（9-2）を伴う曖昧Q-コード（1-2-8または任意の1-3-xコード）、およびそれに続く診断的Qコード（1-1-1から1-2-5または1-2-7）、それに加えて、より顕著なST上昇（9-2）での記録（有意な増加として確認される）。  
ED5．ベースラインECGにおける無Qコード（または1-2-6）および4-1-Xも4-2も無し、およびそれに続く曖昧Qコード（1-2-8または任意の1-3-xコード）、それに加えて、4-1-Xまたは4-2での記録（有意な増加として確認される）。  
ED5b．ベースラインECGにおける既存主ST低下（4-1-xから4-2）を伴う無Qコード（または1-2-6）、およびそれに続く曖昧Qコード（1-2-8または任意の1-3-xコード）、それに加えて、より顕著なST低下（4-1-X）での記録（有意な増加として確認される）。  
ED6a．ベースラインECGにおける無Qコード（または1-2-6）および5-1も5-2も無し、およびそれに続く曖昧Qコード（1-2-8または任意の1-3-xコード）、それに加えて、5-1または5-2での記録（有意な増加として確認される）。  
ED6b．ベースラインECGにおける既存主T波逆転（5-1または5-2）を伴う無Qコード（または1-2-6）、およびそれに続く曖昧Qコード（1-2-8または任意の1-3-xコード）、それに加えて、より顕著なT波逆転（5-1または5-2）での記録（有意な増加として確認される）。  
ED7a．ベースラインECGにおける無Qコード（または1-2-6）および9-2無し、およびそれに続く曖昧Qコード（1-2-8または任意の1-3-xコード）、それに加えて、9-2での記録（有意な増加として確認される）。  
ED7b．ベースラインECGにおける既存ST上昇（9-2）を伴う無Qコード（または1-2-6）、およびそれに続く曖昧Qコード（1-2-8または任意の1-3-xコード）、それに加えて、より顕著なST上昇（9-2）での記録（有意な増加として確認される）。
【０１５２】
診断的ECG：
D1．診断的Qコード（1-1-1から1-2-5または1-2-7）でのECG記録。  
D2．ST分節上昇（9-2）、それに加えて、T波逆転（5-1または5-2）を伴うECG記録。
【０１５３】
発生中のST-Tパターン：
この診断は、7-1-1、7-2-1または7-4が存在する場合には帰属され得ない。入院患者では、EVパターンはコードの強さの増加または減少から生じうる。
【０１５４】
EV1．ベースラインECGにける4-0（4-コード無し）、4-4または4-3、およびそれに続く、4-1-1、4-1-2または4-2での記録（有意な増加として確認される）；あるいは、入院ECGのみに関しては、最初期入院ECGにおける4-1-1、4-1-2または4-2、およびそれに続く、4-0、4-4または4-3を伴う事象記録（有意な減少として確認される）。  
それに加えて、
ベースラインECGおよび追跡ECGの両方における無Qコード、あるいはベースラインECGまたは追跡ECGにおいて存在するQコード（しかし、見出されるQコードにおける有意な増加は無し）。
【０１５５】
EV2．ベースラインECGにける4-2または4-1-2、およびそれに続く、4-1-1での記録（有意な増加として確認される）、または、ベースラインにおける4-2、およびそれに続く、4-1-2での記録（有意な増加として確認される）；あるいは、入院ECGのみに関しては、最初期入院ECGにおける4-1-1、およびそれに続く、4-1-2または4-2を伴う事象記録（有意な減少として確認される）、あるいは、ベースラインECGにおける4-1-2、およびそれに続く、追跡ECGにおける4-2（有意な減少として確認される）。  
それに加えて、
ベースラインECGおよび追跡ECGの両方における無Qコード、あるいはベースラインECGまたは追跡ECGにおいて存在するQコード（しかし、見出されるQコードにおける有意な増加は無し）。
【０１５６】
EV3．ベースラインECGにける5-0、5-4または5-3、およびそれに続く、5-2または5-1での記録（有意な増加として確認される）；あるいは、入院ECGのみに関しては、最初期入院ECGにおける5-1または5-2、およびそれに続く、5-0、5-4または5-3を伴う事象記録（有意な減少として確認される）。  
それに加えて、
ベースラインECGおよび追跡ECGの両方における無Qコード、あるいはベースラインECGまたは追跡ECGにおいて存在するQコード（しかし、見出されるQコードにおける有意な増加は無し）。
【０１５７】
EV4．ベースラインECGにけるコード5-2、およびそれに続く、5-1での記録（有意な増加として確認される）；あるいは、入院ECGのみに関しては、最初期入院ECGにおける5-1、およびそれに続く、5-2を伴う事象記録（有意な減少として確認される）。  
それに加えて、
ベースラインECGおよび追跡ECGの両方における無Qコード、あるいはベースラインECGまたは追跡ECGにおいて存在するQコード（しかし、見出されるQコードにおける有意な増加は無し）。
【０１５８】
EV5．ベースラインECGにけるコード9-0、およびそれに続く、9-2での記録（有意な増加として確認される）；あるいは、入院ECGのみに関しては、最初期入院ECGにおける9-2、およびそれに続く、9-0を伴う事象記録（有意な減少として確認される）。  
それに加えて、
ベースラインECGおよび追跡ECGの両方における無Qコード、あるいはベースラインECGまたは追跡ECGにおいて存在するQコード（しかし、見出されるQコードにおける有意な増加は無し）。
【０１５９】
EV6．ベースラインECGにけるコード4-1-1、およびそれに続く、4-1-1での記録（有意な増加として確認される）；あるいは、入院ECGのみに関しては、最初期入院ECGにおける4-1-1、およびそれに続く、4-1-1を伴う事象記録（有意な減少として確認される）。  
それに加えて、
ベースラインECGおよび追跡ECGの両方における無Qコード、あるいはベースラインECGまたは追跡ECGにおいて存在するQコード（しかし、見出されるQコードにおける有意な増加は無し）。
【０１６０】
EV7．ベースラインECGにけるコード5-1、およびそれに続く、5-1での記録（有意な増加として確認される）；あるいは、入院ECGのみに関しては、最初期入院ECGにおける5-1、およびそれに続く、5-1を伴う事象記録（有意な減少として確認される）。  
それに加えて、
ベースラインECGおよび追跡ECGの両方における無Qコード、あるいはベースラインECGまたは追跡ECGにおいて存在するQコード（しかし、見出されるQコードにおける有意な増加は無し）。
【０１６１】
EV8．ベースラインECGにけるコード5-2、およびそれに続く、5-2での記録（有意な増加として確認される）；あるいは、入院ECGのみに関しては、最初期入院ECGにおける5-2、およびそれに続く、5-2を伴う事象記録（有意な減少として確認される）。  
それに加えて、
ベースラインECGおよび追跡ECGの両方における無Qコード、あるいはベースラインECGまたは追跡ECGにおいて存在するQコード（しかし、見出されるQコードにおける有意な増加は無し）。
【０１６２】
EV9a．ベースラインECGにおける無Qコード（または1-2-6）および既存の主ST低下、T波逆転またはST上昇（4-2/4-1-x、5-2/5-1、または9-2）、およびそれに続く、曖昧Qコード（1-2-8または任意の1-3-xコード）およびそれほど顕著ではない又は存在しないST低下、T波逆転またはST上昇（4-0/4-4/4-3/4-2/4-1-x、5-0/5-3/5-2/5-1、または9-0/9-2）；Qコードは、有意な増加として確認され、STまたはT波変化は、有意な減少として確認される。
【０１６３】
EV9b．ベースラインECGにおける曖昧Qコード（1-2-8または任意の1-3-xコード）および既存の主ST低下、T波逆転またはST上昇（4-2/4-1-x、5-2/5-1、または9-2）、およびそれに続く、診断的Qコード（1-1-1から1-2-5または1-2-7）およびそれほど顕著ではない又は存在しないST低下、T波逆転またはST上昇（4-0/4-4/4-3/4-2/4-1-x、5-0/5-3/5-2/5-1、または9-0/9-2）；Qコードは、有意な増加として確認され、STまたはT波変化は、有意な減少として確認される。
【０１６４】
発生中の脚ブロック
E-BBB1．参照体における7-1-1無し、およびそれに続く、有意な増加として確認される、QRS持続時間が>0.02秒増加する7-1-1を伴うECG。  
E-BBB2．参照体における7-2-1無し、およびそれに続く、有意な増加として確認される、QRS持続時間が>0.02秒増加する7-2-1を伴うECG。  
E-BBB3．参照体における7-4無し、およびそれに続く、有意な増加として確認される、QRS持続時間が>0.02秒増加する7-4を伴うECG。
【０１６５】
発生中のLVH
E-LVH1．参照ECGにおける3-1無し、およびそれに続く、有意な増加として確認される3-1を伴うECG。  
E-LVH2．参照ECGにおける3-3無し、およびそれに続く、有意な増加として確認される3-3を伴うECG。  
E-LVH3．参照ECGにおける3-1、およびそれに続く、有意な減少として確認される3-1または無3コードを伴うECG。  
E-LVH4．参照ECGにおける3-3、およびそれに続く、有意な減少として確認される3-3または無3コードを伴うECG。
【０１６６】
曖昧ECGパターン：
EI．1-2-8を伴うECG記録；あるいは7-2-1または7-4の非存在下で1-3-xを伴うECG記録。  
E2．ST分節低下（4-1x、4-2または4-3）を伴うECG記録。  
E3．T波逆転（5-1、5-2または5-3）を伴うECG記録。  
E4．ST分節上昇コード9-2を伴うECG記録。  
他のECGパターン：
正常なものを含むすべての他のECG所見。
【０１６７】
判読不能ECGパターン：
UI．ミネソタ・コードにより9-8-1でコードされる技術的エラー。  
a．3以上の欠損誘導。  
b．可能な偽初期Rを与える筋振戦アーチファクト。  
c．Q波を測定不可能にする他の技術的エラー、例えば顕著なクリッピングまたはセンタリングの極度な欠如。  
d．ミネソタ・コードにより「判別不可能」として定義される他の状態。
【０１６８】
非存在ECG：
A．判読に利用可能なECG無し。
【０１６９】
付録IV：入院心筋梗塞（MI）の品質管理評価
急性入院MIに関する以下の定義は、診療所研究者によるAL04上の分類のためのものではなく、エンドポイント小委員会（Endpoints Subcommittee）による品質管理評価監視のためのものである。  
記載されている基準は、CCSP Pilot Study、Minnesota Heart Survey、およびARIC試験に含まれる他の調査研究に基づくものである。後記の各診断に要求される痛み、ECGおよび酵素範疇の組合せは、前記文書に記載のものとほぼ同じである。
【０１７０】
明確な入院MI
以下の基準の1以上を満たさなければならない：
1．発生中の診断的ECGパターン（ED1-ED7）（付録III、添付1）、
あるいは
2．診断的ECGパターン（D1またはD2）および異常な酵素（付録III、添付1）、
あるいは
3．心臓痛（後記で定義される）および異常な酵素。
【０１７１】
かつ
a．発生中のST-TパターンEV1-EV9（付録III、添付1）、
あるいは
b．曖昧ECGパターンE1からE4（付録III、添付1）。
【０１７２】
可能な入院MI
明確な入院MIに関する十分な証拠の非存在下で以下の基準の1以上を満たさなければならない：
1．心臓痛および異常な酵素、
あるいは
2．心臓痛および曖昧な酵素および
a．発生中のST-Tパターン
または
b．診断的ECGパターン、
または
3．異常な酵素および
b．発生中のST-Tパターン。
【０１７３】
疑われる入院MI
明確または可能な入院MIに関する十分な証拠の非存在下で以下の基準の1以上を満たさなければならない：
1．異常な酵素
または
2．心臓痛および不完全な酵素および
a．診断的ECGパターン
または
b．発生中のST-Tパターン
または
3．心臓痛および曖昧な酵素
または
4．曖昧な酵素および
a．診断的ECGパターン
または
b．発生中のST-Tパターン
または
c．曖昧なST-Tパターン。
【０１７４】
明確な、可能な、疑われる又は非MIの最終診断に寄与する胸痛、酵素およびECGの特異的要素の定義を以下に記載する。
【０１７５】
胸痛の定義
以下の特性の両方を有する痛み：
1．それは前方胸、左腕または顎のどこかに生じる。  
および
2．痛みの、心臓以外の明確な原因が存在しない。
【０１７６】
異常な心臓酵素
記録されたいずれかの酵素値が以下の基準のいずれかを満たす場合に、酵素は異常であると分類される。  
1.a．CK-MBが「存在」する：（検査所が、より具体的な値を報告することなく、「存在」または「非存在」の基準を用いる場合）またはCK-MBが総CK値の10％以上である。
【０１７７】
および
b．酵素値の上昇に関して、既知の非虚血原因（心臓手術、重度の筋外傷、横紋筋変性）が存在しない。
【０１７８】
または
2.a．比LDH1：LDH2 >1。
【０１７９】
および
b．溶血性疾患の証拠が存在しない。  
または
3.a．総CKおよびLDHが共に、正常上限の少なくとも2倍である（これらの増加は同じ日に生じる必要はない）。  
および
b．酵素値の上昇に関して、既知の非虚血原因（心臓手術、重度の筋外傷、横紋筋変性）が存在せず、溶血性疾患の証拠が存在しない。
【０１８０】
曖昧な心臓酵素
異常な酵素に関する基準が満たされず、かつ、以下の場合に、酵素は「曖昧」なものとして分類される：
1．総CKまたは総LDHのいずれかが正常上限の少なくとも2倍である。  
または
2．総CKおよび総LDHの両方が、正常上限と、正常上限の2倍との間にある（これらの増加は同じ日に生じる必要はない）。  
または
3．CK-MBが総CKの5-9％であるか、または「少し存在する」。
【０１８１】
総CKおよびLDHに関する酵素診断基準の要約を以下のアルゴリズム（表1）に示す。
【表１３】
2006511567.tif 000019
【表１４】
2006511567.tif 000020
【０１８２】
プロトコール  補遺1
ALLHATの脂質低下区分に関する修正された検出力
ALLHATの脂質低下区分に関する検出力を、10,000の全標本サイズおよびサイズ4,000の亜集団に基づいて修正した。脱落率として、プロトコールにおける2通りの予想のうちの悲観的な方（すなわち、初年度には6％およびその後は3％/年）を採用した。ドロップイン率としては、2通りのプロトコール予想のうちの悲観的な方（すなわち、2.5％/年）を採用した。総死亡率に関する喪失は0であるとみなし、一方、CHDに関しては、それは、抗高血圧区分のプロトコールにおいて特定されているとおり（3％/年を少し上回る）であった。示されている事象率は、抗高血圧治療の利益を表した後のものである。検出力結果を表1および2に示す。5％/年の、より悲観的な喪失も検討した。これは検出力を約2％減少させた。
【表１５】
2006511567.tif 000021
【表１６】
2006511567.tif 000022
【０１８３】
プロトコール  補遺2
モニター境界
試験においてデータを繰り返し調べる場合、これらの多重「調査（look）」を無視すると、第1種の誤り率が劇的に増加しうる（Armitage, Mc.PhersonおよびRowe, 1969, Proschan, FollmannおよびWaclawiw, 1992）。この第1種の誤り率の増加を排除または著しく悪化させる境界が、2部門試験（two-armed trials）において構築されている。これらは、連続的境界ではなく群連続的（group-sequential）と称される。なぜなら、それぞれの新たな観察の後ではなくデータ群が生じた後に、中間分析が行われるからである。これらのうちで最も一般的なものは、試験の非常に初期において、有意性を示すための極めて強力な証拠を要し、試験の終了時には、中間調査が無い場合に要求されるものとほぼ同程度の証拠を要する。これは、提示されている最初の群連続的方法には当てはまらなかった（Pocock, 1977）。このため、Pocock自身は、この方法を用いることを推奨している（私信）。
【０１８４】
O'Brien-Fleming (1979)境界は前記の特性を有する。欠点は、それが、調査（look）の回数が予め特定されていることを要し、これらの調査が、等しい情報増加の後で行われる必要があることである。この試験の場合には、情報時間（information time）tが、試験の終了までに予想される数に対する、これまでに観察された事象の数の比により推定される。したがって、t=0は試験の開始であり、t=1は試験の終了である。等しい情報（事象数）増加の後にデータに対する8回の調査を計画したとしよう。与えられた薬剤と利尿薬との比較に関する境界を図1に示す。利尿薬との3つの比較の場合には、多重比較調整がなされている。
【０１８５】
LanおよびDeMets（1983）は、種々の量の情報の後にデータが検査されるのを可能にし予めの調査数の特定を要しない「消費（spending）関数」アプローチを提示した。消費関数α*(t)は、α*(1)=αで、情報時間tにより消費される第1種の誤り確率の累積量を表す。消費された第1種の誤り確率の量は、解決不能に（inextricably）、情報時間に関連づけられる。これはSludおよびWei（1982）の方法とは対照的であり、この方法では、情報時間には無関係に、データに対する各調査において一定量の第1種の誤り確率を消費する。第1種の誤り率の著しい増加は、SludおよびWeiの方法では生じうるが、Lan-DeMets法では生じない（Proschan, FollmannおよびWaclawiw, 1992）。LanおよびDeMetsにより示唆された消費関数の1つ（付録中の式を参照されたい）は、等しい情報増加の後に調査がたまたま行われた場合には、O'Brien-Fleming境界に非常に類似した境界を有する（図1を参照されたい）。Lan-DeMetsアプローチの利点は、調査が等間隔でない場合であってもそれを使用しうることである。この場合、境界は多少は変化するであろう。
【０１８６】
もう1つの極めて有用なモニター手段は条件つき検出力（conditional power）である（Lan, SimonおよびHalperin, 1982またはLanおよびWittes, 1988）。試験の終了時に統計的に有意な結果を得る条件つき確率を、種々の仮説治療効果のもとで計算する。O'Brien-FlemingまたはLan-DeMets境界とは異なり、条件つき検出力は通常は、統計的に有意な結果を与える現実的可能性を有さない試験の終結を正当化するために用いる。試験の残部に関して大きな治療利益を仮定したとしても条件つき検出力が非常に低い場合には、該試験は中止される。確率論的簡略化（Stochastic curtailment）は、条件つき検出力が所定閾値と交差したら試験を中止することを意味する。例えば、所定の対立仮説を仮定した条件つき検出力が10以下である場合には、試験を中止することに同意しうるであろう。そのような規則を用いた場合、（それが偽である場合には帰無仮説を受け入れる）第2種の誤りの確率は、それが確率論的簡略化を伴わない場合より大きい。これは、試験終了時または中間時点に帰無仮説を受け入れうるからである。第2種の誤り率増加の度合は非常に小さい。Lan, SimonおよびHalperin (1982)は、試験を連続的にモニターした場合であっても、それが非常に小さいことを示した。DavisおよびHardy (1990)は、試験が5〜10回モニターされる、より現実的な状況においては、該増加が遥かに小さいことを示した。
【０１８７】
群連続的モニターにおいて生じる重要な問題は、情報時間の問題である。情報時間は、これまでに観察された事象の数を、試験の終了により予想される数により割り算して得られる数を用いて推定される、と前記で説明した。しかし、どの部門における数なのか。2部門モニターにおいては、両方の部門における事象の総数または対照部門における事象の数を使用しうるであろう。両方の部門を使用する利点は、それが、情報時間を推定するための、より大きな標本サイズを提供することである。欠点は、試験の終了までに予想される事象の数を推定するためには、対照群事象率だけではなく、治療効果も予想しなければならないことである。ALLHATにおいては4つの抗高血圧部門（したがって、3つの治療効果）を特定しなければならない。情報時間を決定するためには利尿薬部門事象を使用することが推奨される。
【０１８８】
参考文献
Armitage, P., Mc.Pherson, C.K.およびRowe, B.C. (1969). Repeated significance tests on accumulating data. Journal of the Royal Statistical Society A. 132, 235-244.
Lan, K.K.G.およびDeMets, D.L. (1983). Discrete sequential boundaries for clinical trials. Biometrilca 70, 659-663.
Lan, K.K.G, Simon, R.およびHalperin, M. (1982). Stochastically curtailed tests in long term clinical trials. Communications in Statistics-Sequential Analysis 1(3), 207-219.
Lan, K.K.G.およびWittes, J. (1988). The B-value: a tool for monitoring data. Biometrics 44, 579-585.
O'Brien, P.C.およびFleming, T.R. (1979). A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics 35, 549-556.
Pocock, S.J. (1977). Group sequential methods in the design and analysis of clinical trials. Biometrika 64, 191-199.
Proschan, M.A., Follmann, D.A.およびWaclawiw, M.A. (1992). Effects of assumption violations on type 1 error rate in group sequential monitoring. Biometrics 48, 1131-1143.
Slud, E.およびWei, L.J. (1982). Two sample repeated significance tests based on the modified Wilcoxon statistic. Journal of the American Statistical Association 77, 862-868.
付録
推奨される消費（Spending）関数
【数６】
2006511567.tif 000023
【０１８９】
推奨されるLan-DeMets消費関数は、αが、利尿薬との与えられた比較に関する両側第1種誤り率であり、Φが標準正規分布関数であり、Zα/4がその100(1-α/4)パーセンタイルであるものである。利尿薬との多重比較に関して調整する場合には、Zα/4の値は約2.64になる。
【０１９０】
提示される中止規則
1）害／利益に関してはO'Brien-FlemingのLan-DeMets変法を用いる。  
2）境界は対称である。  
3）情報時間は利尿薬部門における予想事象率として計算される。  
4）情報時間の約10％を最初に調査し、ついでDSMB会合において毎年調査する。  
5）開始時には、抗高血圧区分ではZ=4.0、脂質低下区分ではZ=3.0のHaybittle-Peto境界を交差する結果に特に注目する。  
6）無益に関するプロトコール特定対立仮説のもと、条件つき検出力を使用する。
【表１７】
2006511567.tif 000024
【０１９１】
2006511567.tif 000025
【０１９２】
2006511567.tif 000026
【０１９３】
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【０１９４】
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【０１９５】
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【０１９６】
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【０１９７】
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【０１９８】
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【０１９９】
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【０２００】
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【０２０１】
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【０２０２】
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【０２０３】
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【０２０４】
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【０２０５】
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【０２０６】
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【０２０７】
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【０２０８】
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【０２０９】
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【０２１０】
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【０２１１】
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【０２１２】
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【０２１３】
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【０２１４】
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【０２１５】
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【０２１６】
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【０２１７】
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【０２１８】
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【０２１９】
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【０２２０】
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【０２２１】
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【０２２２】
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【０２２３】
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【０２２４】
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【０２２５】
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【０２２６】
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【図面の簡単な説明】
【０２２７】
【図１】図１は、TOMHSからのクロスオーバー率を示すグラフである。
【図２】図２は、TOMHSからのクロスオーバー率を示すグラフである。
【図３】図３は、TOMHSからのクロスオーバー率を示すグラフである。
【図４】図４は、高血圧の検出力（コンポーネント-クロスオーバー率１）を示すグラフである。
【図５】図５は、高血圧の検出力（コンポーネント-クロスオーバー率２）を示すグラフである。
【図６】図６は、高血圧の検出力（コンポーネント-クロスオーバー率３）を示すグラフである。
【図７】図７は、脂質低下（Lipid-Lowering）の検出力（コンポーネント-総死亡率）を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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