(57)【要約】新規なＰＤＦ阻害剤およびその新規な使用法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2006523612.tif 000019
（Ｉ）
［式中：
Ｒは：
Ｃ２−６アルキル（アルコキシ、ハロゲンまたはＣ１−３アルキルスルファニルで置換されていてもよい）；Ｃ２−６アルケニル（アルコキシ、ハロゲンまたはＣ１−３アルキルスルファニルで置換されていてもよい）；Ｃ２−６アルキニル（アルコキシ、ハロゲンまたはＣ１−３アルキルスルファニルで置換されていてもよい）；（ＣＨ２）ｎＣ３−６カルボサイクル（アルコキシ、ハロゲンまたはＣ１−３アルキルスルファニルで置換されていてもよい）；および（ＣＨ２）ｎＲ４（ここで、Ｒ４はフェニル、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、１,４−ベンゾジオキサンまたはベンゾ［１,３］ジオキソールからなる群より選択され；Ｒ４はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−３アルキル（１ないし３個のＦで置換されていてもよい）およびＣ１−２アルコキシ（１ないし３個のＦで置換されていてもよい）から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはＡｒＣ１−４アルキルであり、ここで置換がアルキルの炭素またはＡｒを介して存在し；
Ａｒはフェニル、ナフチル、フリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾフラニル、インドリル、チアゾリジニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリルおよびピリミジルからなる群より選択され；そのすべてが置換されていなくても、１個またはそれ以上のＺ１またはＺ２基で置換されていてもよく；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＮＯ２、ハロゲン、ＮＲ２およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２からなる群より選択され；および
ｎは０ないし４の整数である］
で示される化合物。
【請求項２】
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝メタンスルホンアミド；
ブタン−１−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝アミド；
プロパン−２−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−ヘプタノイル｝アミド；
４−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイルスルファモイル｝安息香酸メチルエステル；
４−クロロ−Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−３−フェニル−プロパノイル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−３−フェニル−プロパノイル｝ベンゼンスルホンアミド；
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝アミド；
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−４−フェニル−ブタノイル｝ベンゼンスルホンアミド；
ブタン−１−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−４−フェニル−ブタノイル｝アミド；
プロパン−２−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−３−フェニル−プロパノイル｝アミド；
ビフェニル−４−スルホン酸｛２−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘプタノイル｝−アミド；
５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ） メチル］ヘプタノイル｝アミド；
４−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイルスルファモイル｝安息香酸プロピルエステル；
ナフタレン−１−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝アミド；
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−５−メチルヘキサノイル｝ベンゼンスルホンアミド；
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−５−メチル−ヘキサノイル｝アミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−５−メチル−ヘキサノイル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（２,６−ジクロロ−ベンジル）−３−（ホルミルヒドロキシアミノ）プロパノイル］ベンゼンスルホンアミド；
ジメチルアミノ−Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝ベンゼンスルホンアミド；
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸［２−（２,６−ジクロロベンジル）−３−（ホルミルヒドロキシアミノ）プロパノイル］アミド；
５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸［２−（２,６−ジクロロベンジル）−３−（ホルミルヒドロキシアミノ）プロパノイル］アミド；
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝−４−フェノキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸｛３−（３,４−ジクロロフェニル）−２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］プロパノイル｝アミド；
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘキサノイル｝ベンゼンスルホンアミド；
５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘキサノイル｝アミド；
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘキサノイル｝−４−フェノキシ−ベンゼンスルホンアミド；
５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−３−メチル−ブタノイル｝アミド；
５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸｛（Ｒ）−２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝アミド；
５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ペンタノイル｝アミド；
ビフェニル−４−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ペンタノイル｝アミド；
ビフェニル−４−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）−メチル］−４−メチル−ペンタノイル｝アミド；
５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−４−メチル−ペンタノイル｝アミド
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
細菌感染の治療を必要とする対象に請求項１に記載の化合物を投与することによりその感染を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規な抗菌化合物の使用に、およびこれら化合物をペプチドデホルミラーゼ阻害剤として含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
（従来技術）
細菌のイニシエーターであるメチオニルｔＲＮＡは、メチオニルｔＲＮＡホルミルトランスフェラーゼ（ＦＭＴ）により修飾されてホルミル−メチオニルｔＲＮＡを産生する。ついで、ホルミルメチオニン（ｆ−ｍｅｔ）を新たに合成されたポリペプチドのＮ−末端に組み込む。つづいて、ポリペプチドデホルミラーゼ（ＰＤＦまたはＤｅｆ）が一次翻訳産物を脱ホルミル化してＮ−メチオニルポリペプチドを産生する。大部分の細胞内蛋白はメチオニンアミノペプチダーゼ（ＭＡＰ）によりさらに処理されて、成熟ペプチドおよび遊離メチオニンを生じ、その遊離メチオニンは再利用される。ＰＤＦおよびＭＡＰはいずれも細菌増殖に不可欠であり、ＰＤＦはＭＡＰ活性に必要である。この一連の反応はメチオニンサイクルと呼ばれる（図１）。
【化１】
2006523612.tif 000002
図１．メチオニンサイクル
【０００３】
現在に至るまで、ポリペプチドデホルミラーゼホモログ遺伝子が細菌、葉緑体含有植物、マウスおよびヒトにおいて見つかっている。植物蛋白は核にコードされているが、葉緑体局在化シグナルを担持していると思われる。このことは、葉緑体ＲＮＡおよび蛋白の合成工程がユーバクテリア（eubacteria）のそれと極めて類似しているという観察と矛盾しない。哺乳動物ＰＤＦ遺伝子ホモログの蛋白発現については情報が限られているが（Bayer Aktiengesellschaft、特許ＷＯ２００１／４２４３１）、かかる蛋白の機能的役割は今日に至るまで明らかにされていない（Meinnel, T.、Parasitology Today １６（４）、１６５−１６８、２０００）。
【０００４】
ポリペプチドデホルミラーゼはすべてのユーバクテリアにおいて見つかっており、それについて広範なゲノム配列情報が利用可能である。ＰＤＦホモログ間の配列の多様性は大きく、関連性の低い配列間では２０％程度の同一性しかない。しかしながら、活性部位周辺の保存性は極めて高く、数個の完全に保存された残基があり、それらは１個のシステインおよび２個のヒスチジンを含み、活性部位の金属との共同作用に必要である（Meinnel, T.、J. Mol. Biol.、２６７、７４９−７６１、１９９７）。
ＰＤＦはインビトロでの細菌増殖に不可欠であることが明らかにされたため（Mazel, D.ら、EMBO J.１３（４）、９１４−９２３、１９９４）、魅力的な抗菌標的であることが認識されているが、真核蛋白合成には関与するとは考えられておらず（Rajagopalanら、J. Am. Chem. Soc.１１９、１２４１８−１２４１９、１９９７）、原核細胞において広く一般的に保存されている（Kozak, M.、Microbiol. Rev. ４７、１−４５、１９８３）。それゆえ、ＰＤＦ阻害剤は可能性として広域スペクトル抗菌剤として供することができる。
【０００５】
（発明の開示）
本発明は次式（Ｉ）で示される新規な抗菌化合物およびＰＤＦ阻害剤としての使用に関する。
【０００６】
（発明の詳細な記載）
当該発明において有用な化合物は、次式（Ｉ）：
【化２】
2006523612.tif 000003
（Ｉ）
【０００７】
［式中：
Ｒは：
Ｃ２−６アルキル（アルコキシ、ハロゲンまたはＣ１−３アルキルスルファニルで置換されていてもよい）；Ｃ２−６アルケニル（アルコキシ、ハロゲンまたはＣ１−３アルキルスルファニルで置換されていてもよい）；Ｃ２−６アルキニル（アルコキシ、ハロゲンまたはＣ１−３アルキルスルファニルで置換されていてもよい）；（ＣＨ２）ｎＣ３−６カルボサイクル（アルコキシ、ハロゲンまたはＣ１−３アルキルスルファニルで置換されていてもよい）；および（ＣＨ２）ｎＲ４（ここで、Ｒ４はフェニル、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、１,４−ベンゾジオキサンまたはベンゾ［１,３］ジオキソールからなる群より選択され；Ｒ４はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−３アルキル（１ないし３個のＦで置換されていてもよい）およびＣ１−２アルコキシ（１ないし３個のＦで置換されていてもよい）から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
【０００８】
Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはＡｒＣ１−４アルキルであり、ここで置換がアルキルの炭素またはＡｒを介して存在し；
Ａｒはフェニル、ナフチル、フリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾフラニル、インドリル、チアゾリジニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリルおよびピリミジルからなる群より選択され；そのすべてが置換されていなくても、１個またはそれ以上のＺ１またはＺ２基で置換されていてもよく；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＮＯ２、ハロゲン、ＮＲ２およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２からなる群より選択され；および
ｎは０ないし４の整数である］
で示される化合物から選択される。
【０００９】
本明細書にて用いる「アルキル」なる語は、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基をいう。本明細書にて用いる「アルキル」として、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが。これに限定されない。
本明細書にて用いる「アルケニル」なる語は、少なくとも１個の炭素−炭素の二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。本明細書にて用いる「アルケニル」として、例えば、エテニルおよびプロペニルが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書にて用いる「アルキニル」なる語は、少なくとも１個の炭素−炭素の三重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。本明細書にて用いる「アルキニル」として、例えば、アセチレニルおよび１−プロピニルが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書にて用いる「ハロゲン」なる語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）をいい、「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードなどのハロゲン部をいう。
【００１０】
本明細書にて用いる「カルボサイクル」なる語は、３ないし７個の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基をいう。５ないし７員環のカルボサイクルの場合、一つの環二重結合が可能となる。「カルボサイクル」基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられるが、これに限定されるものではない。
本明細書にて用いる「アルコキシ」なる語は、基−ＯＲａをいい、ここでＲａは上記したアルキルである。本発明において有用な典型的なアルコキシ基として、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書にて用いる「アルキルスルファニル」なる語は−ＳＲａをいい、ここでＲａはアルキルである。
【００１１】
本発明において有用な好ましい化合物は：
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝メタンスルホンアミド；
ブタン−１−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝アミド；
プロパン−２−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−ヘプタノイル｝アミド；
４−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイルスルファモイル｝安息香酸メチルエステル；
４−クロロ−Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−３−フェニル−プロパノイル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−３−フェニル−プロパノイル｝ベンゼンスルホンアミド；
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝アミド；
【００１２】
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−４−フェニル−ブタノイル｝ベンゼンスルホンアミド；
ブタン−１−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−４−フェニル−ブタノイル｝アミド；
プロパン−２−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−３−フェニル−プロパノイル｝アミド；
ビフェニル−４−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝アミド；
５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝アミド；
４−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイルスルファモイル｝安息香酸プロピルエステル；
ナフタレン−１−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝アミド；
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−５−メチル−ヘキサノイル｝ベンゼンスルホンアミド；
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−５−メチル−ヘキサノイル｝アミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−５−メチル−ヘキサノイル｝ベンゼンスルホンアミド；
【００１３】
Ｎ−［２−（２,６−ジクロロ−ベンジル）−３−（ホルミルヒドロキシアミノ）プロパノイル］ベンゼンスルホンアミド；
ジメチルアミノ−Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝ベンゼンスルホンアミド；
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸［２−（２,６−ジクロロベンジル）−３−（ホルミルヒドロキシアミノ）プロパノイル］アミド；
５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸［２−（２,６−ジクロロベンジル）−３−（ホルミルヒドロキシアミノ）プロパノイル］アミド；
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝−４−フェノキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸｛３−（３,４−ジクロロフェニル）−２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］プロパノイル｝アミド；
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘキサノイル｝ベンゼンスルホンアミド；
５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘキサノイル｝アミド；
【００１４】
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘキサノイル｝−４−フェノキシ−ベンゼンスルホンアミド；
５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−３−メチル−ブタノイル｝アミド；
５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸｛（Ｒ）−２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝アミド；
５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ペンタノイル｝アミド；
ビフェニル−４−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ペンタノイル｝アミド；
ビフェニル−４−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−４−メチル−ペンタノイル｝アミド；および
５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−４−メチル−ペンタノイル｝アミド
からなる群より選択される。
【００１５】
医薬上許容される塩および複合体も本発明に含まれる。その塩酸塩、臭化水素酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が好ましい。本発明の化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含んでいてもよく、ラセミ体および光学活性体として存在してもよい。これらの化合物およびジアステレオマーはすべて本発明の範囲内にあると考える。
本発明の化合物および方法は、下記の合成スキームとの関連でよりよく理解されるであろうが、それらは本発明の化合物を製造しうる方法の単なる例示であり、特許請求の範囲にて定義される本発明の範囲を限定することを意図とするものではない。
【００１６】
本発明は、式（２）：
【化３】
2006523612.tif 000004
（２）
で示される一置換のマロン酸ジアルキルを、エタノール／水などの適当な溶媒中、塩基、例えば水酸化カリウムと反応させて、式（３）：
【化４】
2006523612.tif 000005
（３）
のモノ酸を得ることで調製することのできる、式（Ｉ）：
【化５】
2006523612.tif 000006
（Ｉ）
の化合物を提供する。
【００１７】
式（３）のモノ酸を、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩などのカップリング剤および４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中でベンジルヒドロキシアミンとカップリングさせて式（４）：
【化６】
2006523612.tif 000007
（４）
のアミドを得る。
【００１８】
式（４）の化合物のエステルを、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、室温で、水素化ホウ素リチウムなどの還元剤を用いて還元し、式（５）：
【化７】
2006523612.tif 000008
（５）
のアルコールを得る。
【００１９】
式（５）のアルコールをミツノブ（Mitsunobu）条件下で処理して、式（６）：
【化８】
2006523612.tif 000009
（６）
のラクタムを得る。
【００２０】
ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ−ＭｅＯＨなどの適当な溶媒混合液中、例えば水酸化リチウムを用いて式（６）のラクタムを加水分解し、式（７）：
【化９】
2006523612.tif 000010
（７）
の酸を得る。
【００２１】
式（７）の化合物のアミンのホルミル化は、ジクロロメタンなどの溶媒中、ギ酸および無水酢酸を用いて行われ、式（８）：
【化１０】
2006523612.tif 000011
（８）
のホルミル化化合物が得られる。
【００２２】
式（８）の化合物の酸を、上記した適当なカップリング剤の存在下で、式（９）：
【化１１】
2006523612.tif 000012
のスルホンアミドとカップリングさせて、式（１０）：
【化１２】
2006523612.tif 000013
（１０）
のアシルスルホンアミドを得る。
【００２３】
エタノールなどの適当な溶媒中、１０％Ｐｄ／Ｃなどの触媒を用いて水素化分解に付してベンジル基を除去し、Ｒ１がＨである、式（Ｉ）の化合物を得る。
いずれのラセミ体も、合成の間の中間体のレベルで、あるいは最終生成物のレベルで、例えばキラルクロマトグラフィー操作を用いて分割し、２つの各々のエナンチオマー形態の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００２４】
別法として、式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物は、式（１１）：
【化１３】
2006523612.tif 000014
（１１）
［式中、Ｐは保護基である］
で示される適宜保護されたヒドロキシの酸クロリドを、エバンスのキラルオキサゾリジノン（Evan's chiral oxazolidinone）などのキラル剤と、塩基の存在下で反応させて式（１２）：
【化１４】
2006523612.tif 000015
（１２）
のキラルエステルを得ることで調製することができる。
【００２５】
式（１２）のエステルを、テトラヒドロフランなどの溶媒中、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基で処理し、つづいてＲＸなどの求電子試薬を添加して、選択するキラルオキサゾリジノンに応じて、２種のキラル化合物（１３）および（１４）のいずれかを得る。
【化１５】
2006523612.tif 000016
（１３）または                （１４）
【００２６】
式（１３）または（１４）の化合物の、各々、ベンジルオキシアミン（１５）または（１６）への変換は、ｉ）脱保護；ｉｉ）メシル化またはトリフレーション；およびｉｉｉ）ベンジルヒドロキシルアミンとの置換を含む、反応経路により達成されうる。
【化１６】
2006523612.tif 000017
（１５）または                        （１６）
【００２７】
式（１５）または（１６）のエステルを、適当な溶媒中、例えば水酸化リチウムおよび過酸化水素を用いて加水分解し、各々、式（１７）または（１８）の対応する酸を得る。
【化１７】
2006523612.tif 000018
（１７）または                        （１８）
【００２８】
式（１７）または（１８）の酸は、上記と同じ反応方法を用いて、式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物に変換される。
【００２９】
合成例
本発明を、単なる例示であり、発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきでない、以下の実施例を用いて記載する。
本明細書にて用いられる、製法、スキームおよび実施例にて使用される記号および取り決めは、現代の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Societyまたはthe Journal of Biological Chemistryに使用されるものと矛盾するものではない。特記しない限り、出発物質はすべて市販されており、さらに精製することなく使用された。
エーテルとはすべてジエチルエーテルをいい；ブラインとはＮａＣｌの飽和水溶液をいう。特記しない限り、温度はすべて℃（摂氏度）で示す。反応はすべて、特記しない限り、不活性雰囲気下、室温で行い、溶媒はすべて、特記しない限り、入手しうる最高の純度である。
【００３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（以下、「ＮＭＲ」ともいう）スペクトルはVarian VXR-300、Varian Unity-300、Varian Unity-400装置、Brucker AVANCE-400、General Electric QE-300またはBruker AM 400分光計で記録した。化学シフトを百万分の数で表す（ｐｐｍ、δ単位）。カップリング定数をヘルツ（Ｈｚ）の単位で表す。スプリットパターンは見かけの多重度を記載し、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、quint（五重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）として特定される。
質量スペクトルを電子噴射イオン化を用いるオープンアクセスＬＣ−ＭＳシステムで測定した。ＬＣ条件：保持に０．４分、再平衡に１．４分で３．２分の４．５％から９０％の勾配のＣＨ３ＣＮ（０.０２％のＴＦＡ）；ＭＳ、２１４ｎｍのＵＶおよび光散乱検出器（ＥＬＳ）での検出。カラム：１ｘ４０ｍｍアクアジル（Aquasil）（Ｃ１８）。
【００３１】
分取用（prep）ＨＰＬＣの場合、約５０ｍｇの最終生成物を、５０ｘ２０ｍｍ（内径）のYMC CombiPrep ODS−Aカラム上の５００μＬのＤＭＳＯに注入し、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中１０％のＣＨ３ＣＮ（０.１％ＴＦＡ）から９０％のＣＨ３ＣＮ（０.１％ＴＦＡ）への勾配を１０分間、保持を２分間で２０ｍＬ／分で行った。フラッシュクロマトグラフィーはメルク（Merck）シリカゲル６０（２３０−４００メッシュ）で行った。
赤外線（ＩＲ）スペクトルは、１ｍｍＮａＣｌセルを用いてNicolet 510 FT-IR分光計で測定した。反応の大部分を、０.２５ｍｍのE. Merckシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上、薄層クロマトグラフィーでモニター観察し、ＵＶ光、５％エタノール性リンモリブデン酸またはお−アニサルデヒド溶液を用いて可視化させた。
【００３２】
実施例１
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝ベンゼンスルホンアミド
【００３３】
調製１  ２−ペンチルマロン酸モノエチルエステル
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のペンチルマロン酸ジエチル（１５.０ｇ、６５.１ミリモル）に、０℃にてＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＫＯＨ（３.６５ｇ、６５.１ミリモル）を滴下した。室温で一夜攪拌させた後、該反応物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、エーテル（２００ｍＬｘ２）を用いて抽出した。水層を３Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、エーテル（２００ｍＬｘ２）で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、９.４０ｇ（７１％）の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０.０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.２１（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.３９（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.３９−１.２８（ｍ，９Ｈ）、０.９０（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＨ＋  ２０３。
【００３４】
調製２  ２−ベンジルオキシカルバモイルヘプタン酸エチルエステル
２−ペンチル−マロン酸モノエチルエステル（９.４ｇ、４６.５３ミリモル）、ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩（７.４ｇ、４６.５３ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１１.９ｇ、９７.７１ミリモル）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中混合液に、０℃にて１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８.９ｇ、４６.５３ミリモル）を添加した。室温で一夜攪拌した後、その反応物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ジクロロメタン（１５０ｍＬｘ２）を用いて抽出した。有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）の溶出系を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１２.９ｇ（９０％）の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８.８６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.２０（ｓ，５Ｈ）、４.８５（ｓ，２Ｈ）、４.０８（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.０６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.７８（ｍ，２Ｈ）、１.２２−１.６６（ｍ，９Ｈ）、０.８０（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＨ＋  ３０８。
【００３５】
調製３  ２−ヒドロキシメチルヘプタン酸ベンジルオキシアミド
２−ベンジルオキシカルバモイルヘプタン酸エチルエステル（１２.２９ｇ、３９.９８ミリモル）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＢＨ４（８.７０ｇ、３９９.８ミリモル）を室温で添加した。その得られた混合物を室温で一夜攪拌した。ついで、氷水（５００ｍＬ）を該反応混合物に添加した（注意：気体が激しく放出する）。水層をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬｘ２）で抽出する。有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １／２）に付して、５.３６ｇ（５１％）の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ９.２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４１−７.２８（ｍ，５Ｈ）、４.８９（ｑ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.７０−３.３７（ｍ，３Ｈ）、２.１７（ｍ，１Ｈ）、１.５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.２７（ｍ，６Ｈ）、０.８８（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）。ＭＨ＋  ２６６。
【００３６】
調製４  １−ベンジルオキシ−３−ペンチルアゼチジン−２−オン
０℃での２−ヒドロキシメチル−ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（５.３６ｇ、２０.２３ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（５.３１ｇ、２０.２３ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル（３.３ｍＬ、２０.２３ミリモル）を滴下した。その反応物を室温で一夜攪拌した。ついで、該反応物に水（２００ｍＬ）を添加することでクエンチさせた。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬｘ２）で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ５／１）で精製し、標記化合物（４.６８ｇ、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７.３５−７.２５（ｍ，５Ｈ）、４.８７（ｓ，２Ｈ）、３.２８（ｔ，Ｊ＝４.８５Ｈｚ，１Ｈ）、２.８４（ｑ，Ｊ＝２.３５Ｈｚ，１Ｈ）、２.７７（ｍ，１Ｈ）、１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.２５−１.１６（ｍ，６Ｈ）、０.８８（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＨ＋  ２４８。
【００３７】
調製５  ２−（ベンジルオキシアミノ−メチル）ヘプタン酸
ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ−ＭｅＯＨ（１００ｍＬ、３：１：１  ｖ／ｖ）の混合液中の１−ベンジルオキシ−３−ペンチルアゼチン−２−オン（１.８２ｇ、７.３７ミリモル）に、ＬｉＯＨモノ水和物（３.６０ｇ、７３.６８ミリモル）を添加した。室温で一夜攪拌した後、水（５０ｍＬ）を該混合物に添加した。該溶液を３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６の酸性とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ２）で抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて標記化合物（１.６０ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ９.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３７（ｍ，５Ｈ）、４.７５（ｍ，２Ｈ）、３.１４（ｍ，２Ｈ）、２.７４（ｍ，１Ｈ）、 １.７０（ｍ，１Ｈ）、１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.３８−１.２５（ｍ，６Ｈ）、０.９１（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＨ＋  ２６６。
【００３８】
調製６  ２−［（ベンジルオキシホルミルアミノ）メチル］ヘプタン酸
２−（ベンジルオキシアミノメチル）ヘプタン酸（１.５７ｇ、５.９２ミリモル）のＨＣＯ２Ｈ（２９ｍＬ）およびジクロロメタン（２９ｍＬ）中冷却溶液に、無水酢酸（５.９ｍＬ、６２.７５ミリモル）を０℃にて添加した。該混合物を０℃で３時間攪拌した。揮発物を減圧下で蒸発させることで除去した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を残渣に添加し、該溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過および減圧下での蒸発に付し、標記化合物（１.７３ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ８.０７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.２９（ｍ，５Ｈ）、４.９１−４.７１（ｍ，２Ｈ）、３.７６（ｍ，２Ｈ）、２.６７（ｍ，１Ｈ）、１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.２０（ｍ，６Ｈ）、０.８０（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＨ＋  ２９４。
【００３９】
調製７  Ｎ−｛２−［ベンジルオキシホルミルアミノ）メチル］ヘプタノイル｝ベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の２−［（ベンジルオキシホルミルアミノ）メチル］ヘプタン酸（９４ｍｇ、０.３２０ミリモル）、ベンゼンスルホンアミド（５１ ｍｇ、０.３２０ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４０ｍｇ、０.３２０ミリモル）に、１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６２ｍｇ、０.３２０ミリモル）を０℃にて添加した。室温で一夜攪拌した後、該反応物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチさせ、ジクロロメタン（１５ｍＬｘ２）を用いて抽出した。有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１３０ｍｇ（９４％）の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ９.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１０−７.１０（ｍ，１２Ｈ）、４.６０−４.３０（ｍ，２Ｈ）、３.７０−３.３０（ｍ，２Ｈ）、２.５４（ｍ，１Ｈ）、１.４４（ｍ，１Ｈ）、１.３３（ｍ，１Ｈ）、１.０８（ｍ，６Ｈ）、０.７３（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＨ＋  ４３３。
【００４０】
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝ベンゼンスルホンアミド
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−｛２−［ベンジルオキシホルミルアミノ）メチル］ヘプタノイル｝ベンゼンスルホンアミド（１３０ｍｇ、０.３０１ミリモル）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で一夜水素化に付した。反応終了後、その反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、ＥｔＯＨ（５ｍＬｘ３）で洗浄した。溶媒を除去して粗生成物を得、それをＨＰＬＣでさらに精製して標記化合物（３８ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ９.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９８−７.４６（ｍ，６Ｈ）、４.０６（ｍ，１Ｈ）、３.６２（ｍ，１Ｈ）、２.７５（ｍ，１Ｈ）、１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.３０（ｍ，１Ｈ）、１.１９−１.１２（ｍ，６Ｈ）、０.７５（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＨ＋  ３４３。
【００４１】
実施例２
４−クロロ−Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝ベンゼンスルホンアミド
４−クロロベンゼンスルホンアミドをベンゼンスルホンアミドの代わりに用いることを除いて、実施例１の操作に従って標記化合物を調製した。最終のベンジル除去に付した後、分取性ＨＰＬＣにより精製し、４０ｍｇ（４３％）の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ８.００（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.７２（ｍ，１Ｈ）、３.４８（ｍ，１Ｈ）、２.８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.３８（ｍ，１Ｈ）、１.３０−１.１９（ｍ，６Ｈ）、０.８３（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＨ＋  ３７７。
【００４２】
実施例３
４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝ベンゼンスルホンアミド
４−tert−ブチルベンゼンスルホンアミドをベンゼンスルホンアミドの代わりに用いることを除いて、実施例１の操作に従って標記化合物を調製した。最終のベンジル除去に付した後、分取性ＨＰＬＣにより精製し、７０ｍｇ（６６％）の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、３.７２（ｍ，１Ｈ）、３.４７（ｍ，１Ｈ）、２.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５６（ｍ，１Ｈ）、１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.３５（ｓ，９Ｈ）、１.１７（ｍ，６Ｈ）、０.８０（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＨ＋  ３９９。
【００４３】
実施例４
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝メタンスルホンアミド 
メタンスルホンアミドをベンゼンスルホンアミドの代わりに用いることを除いて、実施例１の操作に従って標記化合物を調製した。最終のベンジル除去に付した後、分取性ＨＰＬＣにより精製し、４７ｍｇ（２４％）の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、３.８７（ｄｄ，Ｊ＝１５.２、１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.４７（ｍ，１Ｈ）、１.３０（ｍ，６Ｈ）、０.９０（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＨ＋  ２８１。
【００４４】
実施例５
ブタン−１−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝アミド
ブタン−１−スルホン酸アミドをベンゼンスルホンアミドの代わりに用いることを除いて、実施例１の操作に従って標記化合物を調製した。最終のベンジル除去に付した後、分取性ＨＰＬＣにより精製し、９４ｍｇ（５０％）の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、３.８４（ｍ，１Ｈ）、３.５４−３.３８（ｍ，３Ｈ）、２.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.８１−１.３２（ｍ，１２Ｈ）、０.９６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、０.９０（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＨ＋  ５４５。
【００４５】
実施例６
プロパン−２−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝アミド
ＭＨ＋  ３０９
【００４６】
実施例７
４−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイルスルファモイル｝安息香酸メチルエステル
ＭＨ＋  ４０１。
【００４７】
実施例８
４−クロロ−Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−３−フェニル−プロパノイル｝ベンゼンスルホンアミド
ＭＨ＋  ３９８。
【００４８】
実施例９
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−３−フェニル−プロパノイル｝ベンゼンスルホンアミド
ＭＨ＋  ３６３。
【００４９】
実施例１０
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝アミド
ＭＨ＋  ３５８。
【００５０】
実施例１１
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−４−フェニルブタノイル｝ベンゼンスルホンアミド
ＭＨ＋  ３７７。
【００５１】
実施例１２
ブタン−１−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−４−フェニルブタノイル｝アミド
ＭＨ＋  ３５７。
【００５２】
実施例１３
プロパン−２−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−３−フェニルプロパノイル｝アミド
ＭＨ＋  ３２９。
【００５３】
実施例１４
ビフェニル−４−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝アミド
ＭＨ＋  ４１９。
【００５４】
実施例１５
５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝アミド
ＭＨ＋  ４３６。
【００５５】
実施例１６
４−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイルスルファモイル｝安息香酸プロピルエステル
ＭＨ＋  ４２９。
【００５６】
実施例１７
ナフタレン−１−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝アミド
ＭＨ＋  ３９３。
【００５７】
実施例１８
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−５−メチルヘキサノイル｝ベンゼンスルホンアミド
ＭＨ＋  ３４３。
【００５８】
実施例１９
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−５−メチルヘキサノイル｝アミド
ＭＨ＋  ３５８。
【００５９】
実施例２０
４−ジメチルアミノ−Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−５−メチルヘキサノイル｝ベンゼンスルホンアミド
ＭＨ＋  ３８６。
【００６０】
実施例２１
Ｎ−［２−（２,６−ジクロロベンジル）−３−（ホルミルヒドロキシアミノ）プロパノイル］ベンゼンスルホンアミド
ＭＨ＋  ４３２。
【００６１】
実施例２２
ジメチルアミノ−Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝ベンゼンスルホンアミド
ＭＨ＋  ３８６。
【００６２】
実施例２３
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸［２−（２,６−ジクロロベンジル）−３−（ホルミルヒドロキシアミノ）プロパノイル］アミド
ＭＨ＋  ４４７。
【００６３】
実施例２４
５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸［２−（２,６−ジクロロベンジル）−３−（ホルミルヒドロキシアミノ）プロパノイル］アミド
ＭＨ＋  ５２４。
【００６４】
実施例２５
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド
ＭＨ＋  ３５７。
【００６５】
実施例２６
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド
ＭＨ＋  ４３５。
【００６６】
実施例２７
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
ＭＨ＋  ３７３。
【００６７】
実施例２８
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸｛３−（３,４−ジクロロフェニル）−２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］プロパノイル｝アミド
ＭＨ＋  ４４７。
【００６８】
実施例２９
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘキサノイル｝ベンゼンスルホンアミド
ＭＨ＋  ３２９。
【００６９】
実施例３０
５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘキサノイル｝アミド
ＭＨ＋  ４２２。
【００７０】
実施例３１
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル−ヘキサノイル｝−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド
ＭＨ＋  ４２１。
【００７１】
実施例３２
５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−３−メチルブタノイル｝アミド
ＭＨ＋  ４０８。
【００７２】
実施例３３
５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸｛（Ｒ）−２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝アミド
ＭＨ＋  ４３６。
【００７３】
実施例３４
５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ペンタノイル｝アミド
ＭＨ＋  ４０８。
【００７４】
実施例３５
ビフェニル−４−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ペンタノイル｝アミド
ＭＨ＋  ３９１。
【００７５】
実施例３６
ビフェニル−４−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−４−メチルペンタノイル｝アミド
ＭＨ＋  ４０５。
【００７６】
実施例３７
５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−４−メチルペンタノイル｝アミド
ＭＨ＋  ４２２。
【００７７】
化学官能基を適切に処理および保護して、上で説明した方法および実施例セクションで説明した方法と同様の方法により、残りの式（Ｉ）の化合物の合成を行なう。
【００７８】
組成物、投与および生物学的アッセイ
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩を、抗生物質に関する標準的な方法で、例えば、経口投与、非経口投与、舌下投与、皮膚から、経皮的に、直腸から、吸入によりあるいは頬側から投与してもよい。
経口投与された場合に活性のある式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩の組成物を、シロップ、錠剤、カプセル、クリームおよびロゼンジとして処方することができる。一般に、シロップ処方は、化合物または塩の、香料または着色料を含有する液体担体、例えば、エタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリンまたは水中溶液からなるであろう。組成物が錠剤の形態である場合、固体処方の調製に常用されるいずれの医薬担体を用いてもよい。かかる担体として、例えば、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、アラビアガム、ステアリン酸、澱粉、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。組成物がカプセルの形態である場合、例えば、上記の担体を硬ゼラチンカプセル殻に用いる、いずれの慣用的なカプセル化も適している。組成物が軟ゼラチン殻殻のカプセルの形態である場合、分散物または懸濁液を調製するために一般に使用されるいずれの医薬担体を用いてもよく、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油が軟ゼラチンカプセル殻に含まれていてもよい。
【００７９】
典型的な非経口組成物は、化合物または塩の、非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含んでいてもよい、滅菌水性または非水性担体中溶液または懸濁液からなる。
典型的な吸入用組成物は、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンなどの慣用的な噴射剤を用いて乾燥粉末としてあるいはエアロゾルの形態として投与されうる溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態である。
典型的な坐薬処方は、結合剤および／または滑沢剤、例えば、高分子グリコール、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物ロウまたは脂肪またはそれらの合成アナログとともに、このようにして投与された場合に活性のある式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【００８０】
典型的な皮膚および経皮処方は、慣用的な水性または非水性ビヒクルを含み、例えば、クリーム、軟膏またはペーストであるか、あるいは薬用プラスター、パッチまたは膜の形態である。
好ましくは、組成物は単位投与形であり、例えば、錠剤、カプセルまたは計量エアロゾルであり、患者が単回用量を投与できるものである。
経口投与用の各投与単位は、適当には、０．１ｍｇないし５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１ｍｇないし１００ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離酸として計算）を含有し、非経口投与用の各投与単位は、適当には、０．１ｍｇないし１００ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離酸として計算）を含有する。鼻腔内投与用の各投与単位は、適当には、１人あたり１〜４００ｍｇ、好ましくは１０ないし２００ｍｇを含有する。局所処方は、適当には０．０１ないし５．０％の式（Ｉ）の化合物を含有する。
【００８１】
経口投与のための１日の投与計画は、適当には、約０．０１ｍｇ／ｋｇないし４０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離酸として計算）である。非経口投与のための１日の投与計画は、適当には、約０．００１ｍｇ／ｋｇないし４０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離酸として計算）である。鼻腔内投与および経口吸入のための１日の投与計画は、適当には、約１０ないし約５００ｍｇ／人である。所望の活性を示すに十分な活性成分を１日１ないし６回投与してもよい。
本発明の化合物を本発明に従って投与する場合、許容できない毒物学的効果は予想されない。
式（Ｉ）の化合物の生物学的活性は下記の試験により明らかにされる：
【００８２】
生物学的アッセイ：
Lazennec およびMeinnel  （１９９７）「Formate dehydrogenase-coupled spectrophotometric assay of peptide deformylase」Anal. Biochem. ２４４、１８０−１８２頁により開発された連続酵素結合アッセイに軽微な修飾を施してエス・アウレウス（S. aureus）またはイー・コリ（E. coli）のＰＤＦ活性を２５℃で測定する。反応混合物は５０μｌ中に５０ｍＭのリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．６）、１５ｍＭのＮＡＤ、０．２５Ｕのギ酸デヒドロゲナーゼを含む。基質ペプチド、ｆ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−ＳｅｒがＫＭ濃度で含まれる。１０ｎＭのＤｅｆ１酵素を添加して反応を作動させ、吸光度を３４０ｎｍで２０分間モニターする。
【００８３】
抗微生物活性のアッセイ：
National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)推奨の操作、Document M7-A4、「Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」（出典明示により本明細書の一部とする）を用いるブロスのマイクロダイリューション（microdilution）により全細胞抗微生物活性を測定した。化合物を０．０６から６４ｍｃｇ／ｍｌの範囲で２倍系列希釈して試験した。アッセイにおいて１２株のパネルを評価した。このパネルは下記の研究室株からなっていた：Staphylococcus aureus Oxford、Staphylococcus aureus WCUH29、Enterococcus faecalis I、Enterococcus faecalis 7、Haemophilus influenzae Q1、Haemophilus influenzae NEMC1、Moraxella catarrhalis 1502、Streptococcus pneumoniae 1629、Streptococcus pneumoniae N1387、Streptococcus pneumoniae N1387、E. coli 7623（AcrABEFD+）および E. coli 120（AcrAB-）。可視的増殖を抑制した化合物の最小濃度として最小阻害濃度（ＭＩＣ）を測定した。ミラーリーダー（mirror reader）を用いてＭＩＣ終点の決定をアシストした。
【００８４】
本明細書にて引用された、特許および特許出願（これらに限らない）を包含するすべての刊行物を、出典明示により本明細書の一部とする。
上記の説明は、本発明の好ましい具体例を含めて本発明を十分に開示するものである。本明細書に詳細に開示された具体例の修飾および改良は以下の特許請求の範囲内である。さらに工夫することなく、当業者は、上記の説明を用いて本発明を最大限に用いることができると確信する。それゆえ、本明細書の実施例は単なる例示と解すべきであり、本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。排他的な権利または特権を主張する本発明の実施形態は添付した特許請求の範囲にて定められる。
【手続補正書】
【提出日】平成18年4月17日(2006.4.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2006523612.tif 000020
（Ｉ）
［式中：
Ｒは：
Ｃ２−６アルキル（アルコキシ、ハロゲンまたはＣ１−３アルキルスルファニルで置換されていてもよい）；Ｃ２−６アルケニル（アルコキシ、ハロゲンまたはＣ１−３アルキルスルファニルで置換されていてもよい）；Ｃ２−６アルキニル（アルコキシ、ハロゲンまたはＣ１−３アルキルスルファニルで置換されていてもよい）；（ＣＨ２）ｎＣ３−６カルボサイクル（アルコキシ、ハロゲンまたはＣ１−３アルキルスルファニルで置換されていてもよい）；および（ＣＨ２）ｎＲ４（ここで、Ｒ４はフェニル、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、１,４−ベンゾジオキサンまたはベンゾ［１,３］ジオキソールからなる群より選択され；Ｒ４はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−３アルキル（１ないし３個のＦで置換されていてもよい）およびＣ１−２アルコキシ（１ないし３個のＦで置換されていてもよい）から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはＡｒＣ１−４アルキルであり、ここで置換がアルキルの炭素またはＡｒを介して存在し；
Ａｒはフェニル、ナフチル、フリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾフラニル、インドリル、チアゾリジニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリルおよびピリミジルからなる群より選択され；そのすべてが置換されていなくても、１個またはそれ以上のＺ１またはＺ２基で置換されていてもよく；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＮＯ２、ハロゲン、ＮＲ２およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２からなる群より選択され；および
ｎは０ないし４の整数である］
で示される化合物；またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝メタンスルホンアミド；
ブタン−１−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝アミド；
プロパン−２−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−ヘプタノイル｝アミド；
４−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイルスルファモイル｝安息香酸メチルエステル；
４−クロロ−Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−３−フェニル−プロパノイル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−３−フェニル−プロパノイル｝ベンゼンスルホンアミド；
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝アミド；
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−４−フェニル−ブタノイル｝ベンゼンスルホンアミド；
ブタン−１−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−４−フェニル−ブタノイル｝アミド；
プロパン−２−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−３−フェニル−プロパノイル｝アミド；
ビフェニル−４−スルホン酸｛２−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−メチル］−ヘプタノイル｝−アミド；
５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ） メチル］ヘプタノイル｝アミド；
４−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイルスルファモイル｝安息香酸プロピルエステル；
ナフタレン−１−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝アミド；
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−５−メチルヘキサノイル｝ベンゼンスルホンアミド；
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−５−メチル−ヘキサノイル｝アミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−５−メチル−ヘキサノイル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（２,６−ジクロロ−ベンジル）−３−（ホルミルヒドロキシアミノ）プロパノイル］ベンゼンスルホンアミド；
ジメチルアミノ−Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝ベンゼンスルホンアミド；
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸［２−（２,６−ジクロロベンジル）−３−（ホルミルヒドロキシアミノ）プロパノイル］アミド；
５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸［２−（２,６−ジクロロベンジル）−３−（ホルミルヒドロキシアミノ）プロパノイル］アミド；
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝−４−フェノキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸｛３−（３,４−ジクロロフェニル）−２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］プロパノイル｝アミド；
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘキサノイル｝ベンゼンスルホンアミド；
５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘキサノイル｝アミド；
Ｎ−｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘキサノイル｝−４−フェノキシ−ベンゼンスルホンアミド；
５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−３−メチル−ブタノイル｝アミド；
５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸｛（Ｒ）−２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ヘプタノイル｝アミド；
５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ペンタノイル｝アミド；
ビフェニル−４−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］ペンタノイル｝アミド；
ビフェニル−４−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）−メチル］−４−メチル−ペンタノイル｝アミド；および
５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸｛２−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−４−メチル−ペンタノイル｝アミド
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を一またはそれ以上の生理学的に許容される担体または賦形剤と混合して含む、細菌感染の治療用医薬組成物。
【国際調査報告】
2006523612.tif 000021