(57)【要約】７０〜４００ｇ／ｌの突き固め密度を有する疎水性の高度に分散性の二酸化ケイ素を含有することを特徴とする、医薬組成物および化粧品組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
疎水性で高度に分散性の二酸化ケイ素を含有する医薬組成物および化粧品組成物において、二酸化ケイ素が７０〜４００ｇ／ｌの突き固め密度を有することを特徴とする、医薬組成物および化粧品組成物。
【請求項２】
疎水性で高度に分散性の二酸化ケイ素のＢＥＴ表面積が５０〜４００ｍ２／ｇである、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
疎水性で高度に分散性の二酸化ケイ素が０．０１〜３０質量％の程度で組成物中に存在する、請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
疎水性で高度に分散性の二酸化ケイ素を含有する請求項１または２記載の組成物において、二酸化ケイ素が最大３．０質量％の水湿潤性含量を有することを特徴する、疎水性で高度に分散性の二酸化ケイ素を含有する請求項１または２記載の組成物。
【請求項５】
疎水性で高度に分散性の二酸化ケイ素を含有する請求項１または２記載の組成物において、二酸化ケイ素がＤＩＮ  ５５９４３により測定された、７０〜４００ｇ／ｌの突き固め密度を有し、最大３．０質量％の水湿潤性含量を有することを特徴する、疎水性で高度に分散性の二酸化ケイ素を含有する請求項１または２記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疎水性で高度に分散性の二酸化ケイ素を含有する医薬組成物および化粧品組成物に関する。
【０００２】
１つの医薬品において、異なる機能を有する２つの物質群、即ち作用化合物と補助物質とは、区別される。
【０００３】
作用化合物は、特殊な薬理学的作用によって特徴付けられる。この作用化合物は、医薬品の作用成分である。それ自体では、この作用化合物は、包装品および包装リーフレット上で定量的に同定される。
【０００４】
医薬品は、実際の作用化合物とともに、補助物質を含有するかまたは作用化合物を使用に望ましい部位で作用する適当な組成物へ変換するための助剤をも含有する。医薬品は、通常、異なる機能を有する幾つかの補助物質、例えば充填剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、潤滑剤または離型剤を含有する。
【０００５】
多数の補助物質は、作用化合物および補助物質からの安定した取扱いが簡単な活性の医薬品の開発において頼りにされうる。
【０００６】
高度に分散性の二酸化ケイ素、例えばAerosil（登録商標）２００、は、しばしば医薬組成物および化粧品組成物に使用される重要な補助物質である。
【０００７】
高度に分散性の二酸化ケイ素は、クロロシランの焔内加水分解によって製造され、それ故に、熱分解法二酸化ケイ素とも呼ばれる。この熱分解法二酸化ケイ素は、数多くの薬局方において次のように記載されている：”高分散性二酸化ケイ素”（ドイツ薬局方）；”シリカ、コロイド状無水物”（欧州薬局方）；”コロイド状二酸化ケイ素”（米国薬局方／国民医薬品集）、”コロイド状無水シリカ”（英国薬局方）および”軽質無水ケイ酸”（日本薬局方）。
【０００８】
高度に分散性の二酸化ケイ素は、例えば固体製品の形で流れ調節剤、吸着剤および乾燥剤としてならびに液体製品および半液体製品の形で懸濁液安定剤ならびにマトリックス形成剤およびゲル形成剤として使用されることができる。
【０００９】
更に、この高度に分散性の二酸化ケイ素は、機械的安定性および錠剤の崩壊速度を増大させるために使用されることができる。更に、この高度に分散性の二酸化ケイ素は、作用化合物の分布を改善する。また、幾つかの医薬品中で、高度に分散性の二酸化ケイ素は、作用化合物として機能する。
【００１０】
高度に分散性の熱分解法二酸化ケイ素は、水に対して高い親和力を有し、水によって完全に湿潤される。この高度に分散性の熱分解法二酸化ケイ素は、親水性の性質によって区別される。
【００１１】
疎水性の高度に分散性の二酸化ケイ素、例えばAerosil（登録商標）Ｒ  ９７２は、医薬組成物および化粧品組成物中で親水性の高度に分散性の二酸化ケイ素を上廻る重要な利点を有することができる。疎水性の高度に分散性の二酸化ケイ素は、薬局方には記載されていないけれども、それ故に、幾つかの製薬会社によって数年間、使用されてきた。こうして、レッドリスト（Red List）−ドイツのための医薬調製物のリスト−には、多数の調製物が挙げられており、この場合Aerosil（登録商標）R972またはメチル化二酸化ケイ素は、補助物質として記載されている。
【００１２】
製薬学的原料物質としての疎水性の高度に分散性の二酸化ケイ素は、一般にH.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe [Dictionary of Auxiliary Substances], Editio Cantor Verlag, Aulendorfによって記載されている。Aerosil（登録商標）R812およびR972は、本明細書中で明らかに論じられている。更に、医薬組成物および化粧品組成物中でのAerosil（登録商標）R972の使用についての情報は、刊行物顔料シリーズNo.49, Aerosil in Pharmazie und Kosmetik [Pigments no. 49, Aerosil in Pharmacy and Cosmetics], Degussaに見出すことができる。
【００１３】
疎水性の高度に分散性の二酸化ケイ素、例えばAerosil（登録商標）R972は、吸湿性の粉末状物質のための流れ調節剤として適当である。粉末粒子上でのAerosil（登録商標）R972粒子の層が形成させる場合、この層の水（蒸気）の吸収量は、減少されるかまたは減速される（H.P. Fiedler, Lexkon der Hilfsstoffe [Dictionary of Auxiliary Substances], Editio Cantor Verlag, Aulendorf, 3rd edition, 1989）。更に、水の被膜は、疎水性二酸化ケイ素自体の粒子上に形成されず、したがって”塗布された”粉末粒子間の接着力は、低いままである。こうして、例えばAerosil（登録商標）R972  ０．５質量％の付加には、高い大気湿度であってもトウモロコシ澱粉の流動特性が必要とされる（H.v. Czetsch Lindenwald et al., J. Soc. Cosmetics Chemists 16 (1965) 251）。他面、親水性であるAerosil（登録商標）200を使用する場合には、比較的高いエーロジル含量であっても、吸湿性物質と一緒の団塊化は、しばしば回避させることができない。また、カプセル中に含有されている吸湿性粉末は、疎水性であるAerosil（登録商標）R972の添加によって流動性をそのまま留めている（H.P. Fiedler, Lexkon der Hilfsstoffe [Dictionary of Auxiliary Substances], Editio Cantor Verlag, Aulendorf, 3rd edition, 1989）。
【００１４】
また、Aerosil（登録商標）R972は、吸湿性生成物、例えば植物抽出液の造粒に使用されてもよい。これは、水溶液からも可能であり、したがって有機溶剤は、省略されてよい。この場合、親水性の二酸化ケイ素は、不適当である。
【００１５】
更に、Aerosil（登録商標）R972は、粉末状原料物質の性質を改善する。即ち、例えば珪藻土の散乱値は、８倍に増加されてる（F. Gstirner, Arch. Pharmz. 300 (1067) 757）。更に、粉末は、高い相対的大気湿度であってもコンシステンシーを保持する。
【００１６】
また、吸湿性の粉末または顆粒からの錠剤の製造は、有利である。この場合、疎水性の高度に分散性の二酸化ケイ素は、例えば持続放出調製物の場合に緩徐な錠剤の崩壊または作用化合物の遅延放出が達成されうる場合に卓越している。親水性の二酸化ケイ素は、多くの場合に錠剤の崩壊を促進する。それというのも、この親水性の二酸化ケイ素は、水によって湿潤されることができ、こうして錠剤内部への水の運搬を促進するからである（吸上作用）。それ故、この親水性の二酸化ケイ素は、水膨潤性化合物と一緒に崩壊剤としても使用される。疎水性の二酸化ケイ素は、水によって湿潤されないので、この疎水性の二酸化ケイ素は、吸上作用を全く示さない。
【００１７】
Aerosil（登録商標）R972を有する固体の経口医薬品の形のための持続放出調製物の幾つかの詳細な例は、次に記載されている：
イブプロフェン錠剤中で、Aerosil（登録商標）R972は、親水性の高度に分散性の二酸化ケイ素よりも著しく作用化合物の放出を減少させる（E.M. Samy et al., ; Bull. Pharma. Sci. Assiut University 19 (1996) 19）。
【００１８】
アセトアミノフェンまたはテオフィリンをAerosil（登録商標）R972と一緒に乾燥造粒にかけ、生じる混合物をカプセル中に導入した場合には、このカプセルの作用化合物の放出速度は、著しく減少される。Aerosil（登録商標）R972  ０．６質量％の添加は、最適である。このAerosil（登録商標）R972とともに、作用化合物の８０〜１００％は、８時間内で放出される（V.R. Sista et al.; Drug Development and Industrial Pharmacy, 22 (1996) 153）。
【００１９】
作用化合物の緩徐な放出を伴なうアスパラギン酸塩錠剤または鉱物塩含有のゼラチンカプセルは、Aerosil（登録商標）R972を用いて調製されることができる（O. Gattnar, スロバキア国ＣＳ特許２３６３００号、１９８５年, L. Gyarmati et al., ハンガリー国ＨＵ特許第２６２６３号、１９８３年）。また、作用化合物の遅延した放出を伴なうカプセルは、Takeda Chem. Ind. Ltd., 特開平０８−２３９３０１号公報、１９９６年に記載されている。前記カプセルは、水溶性のカルボキシメチルセルロースおよび多価塩の”網状組織”を含有し、このカプセル中には、水中に溶解された作用化合物が密閉されている。本明細書の記載によれば、Aerosil（登録商標）R972は、吸着剤として役立つ。
【００２０】
更に、Aerosil（登録商標）R972は、硬質ゼラチンカプセルの充填において、最も有効な流動助剤である（H.v. Czetsch-Lindenwald et al., J. Soc. Cosmetics Chemists 16 (1965)）。
【００２１】
親水性の高度に分散性の二酸化ケイ素は、ｗ／ｏエマルジョンの安定化または増粘のためには不適当である。それというのも、親水性の高度に分散性の二酸化ケイ素は、親水性の特徴のために水相中に移動するからである（H.v. Czetsch-Lindenwald, Pharm. Ind. 27 (1965) 300）。これとは異なり、安定化は、Aerosil（登録商標）R972を用いて行なわれる。それというのも、このAerosil（登録商標）R972は、疎水性材料として油相中に残留し、ここでゲル構造を形成するからである。こうして、Aerosil（登録商標）R972と一緒に調製されたｗ／ｏ軟膏は、融点を１０〜２０℃上廻る温度でなお拡散し得るように残留する。このような塩基からの水性の作用化合物の放出は、さらに減速される。
【００２２】
Aerosil（登録商標）R972は、バルサムゲルを親水性の高度に分散性の二酸化ケイ素よりも著しく低い程度に増粘させる。これは、高度に分散性の二酸化ケイ素が作用化合物の担持剤として使用されるかまたは粉末状化合物へのペースト状作用化合物の変換のために使用される（E. Toricht et al., Pharmazie 32 (1977) 109）。
【００２３】
同様の作用を達成させるためには、大量の親水性の高度に分散性の二酸化ケイ素が必要とされるが、Aerosil（登録商標）R972  ３％は、油中での１０％ＺｎＯ懸濁液の製造にとって十分である。H.v. Czetsch-Lindenwald, Pharm. Ind. 27 (1965) 300によれば、１００日間の貯蔵後に、ゲルが形成され、このゲルは、振盪によって再び簡単に液化されうる。Aerosil（登録商標）R972の含量は、皮膚に関しては注意書きされていない。
【００２４】
高度に分散性の二酸化ケイ素は、坐薬の調製において有効な補助物質である：この高度に分散性の二酸化ケイ素は、溶融された塩基の粘度を増加させることによって注入および固化の間に懸濁された作用化合物の沈殿を阻止し、例えば共融混合物中で溶融特性および製品の破壊強さに影響を及ぼし、液体の補助物質を配合するための担持剤として使用されることができる。また、この場合、疎水性の高度に分散性の二酸化ケイ素は、数多くの使用の点で親水性の変形を上廻る利点を有する（H.Rupprecht et al., Deutsche Apotheker Zeitung 11 (1978) 385）。
【００２５】
従って、親水性の高度に分散性の二酸化ケイ素４質量％の作用は、低いけれども、アミノフェナゾン４質量％を含有する溶融された硬質脂肪の粘度は、Aerosil（登録商標）R972  ４質量％によって著しく増加する（H.Rupprecht et al., Deutsche Apotheker Zeitung 11 (1978) 385）。こうして、坐薬質量中での作用化合物の均一な分布は、親水性の高度に分散性の二酸化ケイ素の場合よりも簡単にAerosil（登録商標）R 972で保証されることができる。更に、Aerosil（登録商標）R 972は、親水性の高度に分散性の二酸化ケイ素よりも作用化合物の放出を著しく減速させる（H.Rupprecht et al., Pharmazie 32 (1977) 354）。Aerosil（登録商標）R 972で調製されたWitepsol W 35坐薬質量からの水溶性の作用化合物の遅延された放出は、H.v. Czetsch-Lindenwald, Pharm. Ind. 27 (1965) 300に記載されている。水溶性の作用化合物モルフィンスルフェート、膨潤性の有機化合物（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）およびAerosil（登録商標）R 972を含有する作用化合物の持続放出性を有する坐薬は、T. Jauw, 欧州特許第５５０１００号明細書Ｂ１、１９９６年に記載されている。
【００２６】
作用化合物および種々のポリマーと共に、それぞれAerosil（登録商標）R 972  ７．１質量％および親水性の高度に分散性の二酸化ケイ素（乾燥物質に対して）を含有する医療用パッチの接着剤層は、Sekisui Chem. Ind. Com. Ltd., 特開平０６−２５６１７８号公報およびSekisui Chem. Ind. Com. Ltd., 特開平０６−２５６１７８号公報、１９９６年およびSekisui Chem. Ind. Com. Ltd., 特開平０６−２５６１７３号公報および特開平０４−３１２５２５号公報、１９９２年に記載されている。Aerosil（登録商標）R 972および親水性の高度に分散性の二酸化ケイ素は、支持体に適用されかつ乾燥される、ポリマーおよび作用化合物を含有する溶液の粘度を増加させる。作用化合物は、場合によっては高度に分散性の二酸化ケイ素の表面に吸着され、その結果、作用化合物の放出は、よりいっそう遅速になり、均一になる。
【００２７】
更に、Aerosil（登録商標）R 972およびR 81は、圧力ガス瓶中に瓶詰めされた医薬組成物および化粧品組成物の製造のために使用される（H.v. Czetsch Lindenwald et al., J. Soc. Cosmetics Chemists 16 (1965) 251）。
【００２８】
Aerosil（登録商標）R 972を含有するｗ／ｏエマルジョンを基礎とする注射溶液は、例えば欧州特許出願公開第１１７９３４９号明細書Ａ１に記載されている。
【００２９】
最も高い純度の要件は、製薬製品および化粧品の製造において適合されなければならないので、疎水性の高度に分散性の二酸化ケイ素型を用いて作業した場合には、ダストの著しい発生は殊に問題を生じ、この場合この疎水性の高度に分散性の二酸化ケイ素型の商業的に入手可能な製品は、例えばAerosil（登録商標）R 972およびAerosil（登録商標）R 974（双方ともDegussa社製）、Wacker HDK H15およびWacker HDK H20（双方ともWacker社製）ならびにCab-O-Sil TS 620（双方ともCabot社製）である。疎水性の高度に分散性の二酸化ケイ素型は、概して親水性の製品（例えば、Aerosil（登録商標）200）よりも微細な粒子を有しているので、ダストの問題は、よりいっそう深刻な問題である。別の欠点は、疎水性の製品型の嵩密度および突き固め密度が低いことであり、典型的な値は、４０〜５０ｇ／ｌであり、これは、医薬組成物および化粧品組成物の製造において労力と時間の著しい付加的な支出を引き起こす。
【００３０】
医薬組成物および化粧品組成物中での疎水性の高度に分散性の二酸化ケイ素の使用において、この疎水性の高度に分散性の二酸化ケイ素を用いて製造された混合物の改善された流動性は、例えば錠剤およびカプセル剤の製造においてよりいっそう高い用量精度を達成することができるようにするためには望ましい。この方法により、一面で錠剤およびカプセル剤の質量のよりいっそう低い変種を達成させ、他面、前記の表示形を生じる方法の採算性を改善することが可能になるであろう。
【００３１】
本発明の目的は、公知技術水準の欠点を回避する医薬組成物および化粧品組成物を提供することである。
【００３２】
本発明は、二酸化ケイ素がＤＩＮ  ５５９４３により測定された、７０〜４００ｇ／ｌの突き固め密度を有することを特徴とする、疎水性で高度に分散性の二酸化ケイ素を含有する医薬組成物および化粧品組成物を提供する。
【００３３】
また、本発明は、二酸化ケイ素が最大３．０質量％の水湿潤性含量を有することを特徴する、疎水性で高度に分散性の二酸化ケイ素を含有する医薬組成物および化粧品組成物を提供する。
【００３４】
また、本発明は、二酸化ケイ素がＤＩＮ  ５５９４３により測定された、７０〜４００ｇ／ｌの突き固め密度を有し、最大３．０質量％の水湿潤性含量を有することを特徴する、疎水性で高度に分散性の二酸化ケイ素を含有する医薬組成物および化粧品組成物を提供する。
【００３５】
本発明による組成物を用いて作業した場合には、ダストの僅かな発生のみが起こり、組成物の流動可能性は、公知技術水準による流動可能性の場合よりも著しく高いことが見出された。付加的に錠剤の機械的安定性は、改善され、カプセル剤の質量は、増大される。更に、錠剤およびカプセル剤の放出特性は、制御された方法で調節されることができる。
【００３６】
この結果は、驚異的なことである。それというのも、医薬組成物および化粧品組成物の性質、例えば流動可能性または機械的安定性が使用される熱分解法二酸化ケイ素の突き固め密度によって影響を及ぼされることを推測することは、不可能であったからである。論文”Kolloidale Kieselsaeure als Gelbildner [Colloidal silica as a gel-forming agent]”(www.pharmazeutische-zeitung.de./pza/2001-51/pharm.5.htm)の記載によれば、圧縮された高度に分散性のシリカは、圧縮されていない製品型と比較して欠点を有することさえも予想することができた。この場合には、Aerosil（登録商標）200V（突き固め密度１２０ｇ／ｌ）を用いた場合の問題が記載されている。それというのも、このAerosil（登録商標）200V（突き固め密度１２０ｇ／ｌ）は、標準の製品Aerosil（登録商標）200V（突き固め密度５０ｇ／ｌ）と比較した必要とされる増粘性能を達成しないからである。
【００３７】
更に、作用化合物の放出ならびに医薬組成物および化粧品組成物の崩壊時間が使用される疎水性の二酸化ケイ素の突き固め密度によって影響を及ぼされることは、驚異的なことである。
【００３８】
特に、７０〜４００ｇ／ｌ、殊に７５〜３００ｇ／ｌの疎水性の高度に分散性の二酸化ケイ素の突き固め密度を選択することは、特に有利であることが見出された。
【００３９】
更に、ＤＩＮ  ６６１３１により測定された、５０〜４００ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積を有する疎水性の高度に分散性の二酸化ケイ素を選択することは、有利である。９０〜３００ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積は、特に有利である。
【００４０】
二酸化ケイ素の製造は、例えばUllmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 第A23巻, 第635頁以降, 第5版, 1993の記載から公知である。
【００４１】
親水性の高度に分散性の二酸化ケイ素は、クロロシランの焔内加水分解によって製造可能であり、化学的に極めて純粋である。この親水性の高度に分散性の二酸化ケイ素は、表面上にシラノール基を有する。１つの結果として、水に対する高い親和力、即ち親水性を有し、この親水性によって完全に湿潤される。アルキル基は、シラノール基と有機ケイ素化合物との反応によって物質の表面上に化学的に固定されることができる。更に、生じる生成物は、水によってもはや湿潤されず、この生成物は、疎水性である。
【００４２】
こうして、Aerosil（登録商標）R 972およびAerosil（登録商標）R 974は、新たに製造されたAerosil（登録商標）をジメチルジクロロシランと、不活性ガス雰囲気中で４００〜６００℃で水蒸気の存在で反応させることによって形成される（刊行物顔料シリーズNo.5, "Hydrophobes Aerosil, Herstellung, Eigenschaften und Anwendungen" [Pigment no.5, "Hydrophobic Aerosil, Preparation, Properties and Uses"], Degussa）。また、Aerosilは、他のオルガノシランで部分的または完全に水化されていてもよい。このAerosilの例は、Aerosil（登録商標）R 812（ヘキサメチルジシラザンとの反応）、Aerosil（登録商標）R 805（トリメトキシオクチルシランとの反応）およびAerosil（登録商標）R 202（シリコーン油との反応）である。表面変性剤での処理のための方法は、例えばドイツ連邦共和国特許出願公開第１１６３７８４号明細書、ドイツ連邦共和国特許出願公開第１９６１６７８１号明細書、ドイツ連邦共和国特許出願公開第１９７５７２１０号明細書またはドイツ連邦共和国特許出願公開第４４０２３７０号明細書中に見出すことができる。
【００４３】
疎水性の高度に分散性の二酸化ケイ素は、直接に製造中にかまたはその後の処理工程で突き固め密度を必要とする。こうして、例えば熱分解法二酸化ケイ素のための圧縮法は、ドイツ連邦共和国特許出願公開第３２３８４２７号明細書およびドイツ連邦共和国特許出願公開第３７４１８４６号明細書中に記載されている。更に、高い突き固め密度は、例えば欧州特許出願公開第０６３７６１６号明細書Ａ１中の記載と同様に粉砕することによって達成されうる。また、欧州特許第０７２５０３７号明細書の記載からの疎水性の高度に分散性の二酸化ケイ素の顆粒は、高い突き固め密度を有し、本発明によれば、医薬組成物および化粧品組成物に適している。
【００４４】
本発明によれば、適しており、既に商業的に入手可能である疎水性の高度に分散性の二酸化ケイ素型は、Aerosil（登録商標）R 972V、Aerosil（登録商標）R 974V、Aerosil（登録商標）R 976V（Degussa）、Aerosil（登録商標）R 8200（Degussa）、Aerosil（登録商標）R 972W（Nippon Aerosil Corporation）、Wacker HDK H15P、HDK H2000およびHDK H3004（Wacker）およびReolosil DM10（Tokuyama）である。Aerosil（登録商標）R 972V、Aerosil（登録商標）R 974VおよびAerosil（登録商標）R 972W、ならびに圧縮されたAerosil（登録商標）R 812およびAerosil（登録商標）R 812Sは、特に好適である。
【００４５】
疎水性の高度に分散性の二酸化ケイ素は、水によって湿潤されない。疎水性または疎水化の程度、例えばコーニンググラス（Corning Glass）のメタノール湿潤性を測定するための種々の方法は、公知である。
【００４６】
水湿潤性含量を測定するための簡単な方法は、以下のように記載されている：正確に０．００１ｇまで計量された物質約０．２ｇを２５０ｍｌの洋ナシ形の分離漏斗中で水５０mlと一緒に１分間強力に振盪させる。次に、この漏斗を１時間放置させる。この間、固体の過半量の部分は、浮遊する。懸濁液を再度振盪させることなく、僅かに曇っていてもよい液体４５ｍｌを、滴下形式で排出させ、１４０℃に乾燥された皿に移し、乾燥器中で冷却する。液体を１１０〜１５０℃で完全に蒸発させ、その間、物質が確実に飛散しないようにした。乾燥器中での冷却後、皿を再度計量する。空の皿に関連した質量の差は、０．００６ｇ以下であるべきである。これは、計量された物質の３．０質量％に相当する。水湿潤性含量が最大で３．０質量％にまで達する親水性の高度に分散性の二酸化ケイ素は、本発明による医薬組成物および化粧品組成物に特に好適である。
【００４７】
また、熱分解法二酸化ケイ素は、ドープされた酸化物および混合された酸化物を含み、この場合二酸化ケイ素含量は、少なくとも９０％である。ドープされた熱分解法二酸化ケイ素は、例えばドイツ連邦共和国特許出願公開第１９６５０５００号明細書に記載の方法によって得ることができ、この場合、ドーピング物質は、熱分解法酸化物の製造に使用されるような炎内に塩溶液または懸濁液のエアロゾルにより導入される。９０質量％を上廻る二酸化ケイ素含量を有する混合された酸化物は、例えばドイツ連邦共和国特許出願公開第１９９１９６３５号明細書に記載の方法によって得ることができる。
【００４８】
９０％のＳｉＯ２含量を有するドープされた二酸化ケイ素を有する熱分解法二酸化ケイ素と、９０％以上のＳｉＯ２含量を有する混合された酸化物および／または疎水化された二酸化ケイ素との混合物は、本発明による組成物に使用されてもよい。
【００４９】
疎水性の高度に分散性の二酸化ケイ素は、好ましくは０．０１〜３０質量％の程度、特に好ましくは０．１〜１５．０質量％の程度、本発明による組成物中に存在する。この疎水性の高度に分散性の二酸化ケイ素は、有利に補助物質として使用されるが、しかし、作用化合物として使用されてもよく、この場合には、作用は、主に物理的作用である。
【００５０】
７０〜４００ｇ／ｌの突き固め密度を有する疎水性の高度に分散性の二酸化ケイ素は、本発明によれば、任意の望ましい固体、半固体または液体の医薬組成物（医薬形）で、好ましくは経口的使用および／または局所的使用に、例えば懸濁液、乳濁液、エアロゾル、注射液、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、坐薬、スチック、粉末剤、ダスチング粉末、粒剤、錠剤、香錠、施糖衣剤、皮膜コーティング錠剤、膠質ゼラチンカプセル剤、軟質ゼラチンカプセル剤、押出品、マイクロカプセル剤または微小球状体中に使用されてよい。固体の医薬形、例えば粉末剤、ダスチング粉末、粒剤、錠剤およびカプセル剤は、特に好ましい。
【００５１】
また、本発明の記載内容における用語の医薬組成物は、粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、濃縮ジュースおよび濃縮ドロップを製造するための前駆体および中間体生成物を含む。このような前駆体および中間体生成物は、例えば粉末剤、粒剤または押出品の形を有することができる。
【００５２】
固体、半固体および液体の医薬形を製造するための方法は、公知であり、医薬品製造技術の多数の刊行物および教科書、例えばK.H. Bauer, K.-H. Froemming, C. Fuehrer, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie [Textbook of Pharmaceutical Technology], 第6版, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 1999中に記載されている。
【００５３】
本発明による組成物は、任意の望ましい製薬学的作用化合物を有することができる。挙げることができる例は、次の通りである：α−プロテイナーゼ阻害剤、アバカビル、アブシキマブ、アカルボス、アセチルサリチル酸、アシクロビル、アデノシン、アルブテロール、アルデスロイキン、アレンドロン酸塩、アルフゾシン、アロセトロン、アルプラゾラム、アルテプラーゼ、アンブロキソール、アミフォスチン、アミオダロン、アミスルプリド、アムロジピン、アモキシシリン、アムフェタミン、アムホテリシン、アンピシリン、アンプレナビル、アナグレリド、アナストロゾル、アンクロド、抗血友病因子、アプロチニン、アテノロール、アトルバスタチン、アトロピン、アゼラスチン、アジトロマイシン、アズレン、バルニジピン、ベクロメタソン、ベナゼプリル、ベンセラジド、ベラプロスト、ベータメタゾン、ベータキソロール、ベザフィブレート、ビカルタミド、ビサボロール、ビソプロロール、ボツリヌス毒素、ブリモニジン、ブロマゼパム、ブロモクリプチン、ブデソニド、ブピバカイン、ブプロピオン、ブスピロン、ブトルファノール、カベルゴリン、カルシポトリエン、カルシトニン、カルシトリオール、ショウノウ、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、カプロプリル、カルバマゼピン、カルビドパ、カルボプラチン、カルベジロール、セファクロール、デファドロキシル、セファキシチン、セファゾリン、セフジニル、セフェピメ、セフィキシメ、セフメタゾール、セフォペラゾン、セフォチアム、セフォキソプラン、セフポドキシメ、セフプロジル、セフタジジメ、セフチブテン、セフトリアキソン、セフロキシメ、セレコキシブ、セリプロロール、セファレキシン、セリバスタチン、セチリジン、クロラモフェニコル、シラスタチン、シラザプリル、シメチジン、シプロフィブレート、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、シタロプラム、クラリトロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロピドグレル、クロトリマゾール、クロザピン、クロモリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シプロテロン、ダルテパリン、デフェロキサミン、デソゲストレル、デキソトロアンフェタミン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジダノシン、ジギトキシン、ジゴキシン、ジヒドロエルゴタミン、ジルチアゼム、ジフテリアプロテイン、ジフテリアトキソキシド、ジバルプロエックス、ドブタミン、ドセタキセル、ドラセトロン、ドネペジル、ドルナーゼ−α、ドルゾルアミド、ドキサゾシン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ジドロゲステロン、エカベト、エファビレンツ、エナラプリル、エノキサパリン、エペリゾン、エピナスチン、エピルビシン、エプチフィバチド、エリトロポイエチン−α、エリトロポイエチン−β、エタネルセプト、エチニロエストラジオール、エトドラク、エトポシド、因子ＶＩＩＩ、ファムシクロビル、ファモチジン、ファロペネム、フェロジピン、フェノフィブレート、フェノルドパム、フェンタニル、フェキソフェナジン、フィルグラスチン、フィナステリド、フロモキセフ、フルコナゾール、フルダラビン、フルニソリド、フルニトラゼパム、フルオキセチン、フルタミド、フルチカソン、���ルバスタチン、フルボキサミン、フォリトロピン−α、フォリトロピン−β、フォルモテロール、フォシノプリル、フロセミド、ガバペンチン、ガドジアミド、ガンシクロビル、ガチフロキサシン、ジェムシタビン、ゲストデン、グラチラメル、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、ゴセレリン、グラニセトロン、グリセオフルビン、ヘパチチスＢ抗原、ヒアルロン酸、ヒコシン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、ヒドロキシクロロキン、ヒランｇ−ｆ２０、イブプロフェン、イフォスファミド、イミダプリル、イミグルセラーゼ、イミペネム、免疫グロブリン、インジナビル、インドメタシン、インフリキシマブ、インスリン、ヒトインスリン、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インターフェロン−β、インターフェロン−α、ヨード−１２５、イオジキサノール、イオヘキソール、イオメプロール、イオプロミド、イオベルソール、イオキソプロレン、イプラトロピウム、イプリフラボン、イルベサルタン、イリノテカン、イソソルビド、イソトレチノイン、イスラジピン、イトラコナゾール、カリウムクロラゼペート、塩化カリウム、ケトロラク、ケトチフェン、百日咳ワクチン、凝固因子ＩＸ、ラミブジン、ラモトリギン、ランソプラゾール、ラタノプロスト、レフルノミド、レノグラスチム、レトロゾール、ロイプロリド、レビドパ、レボフロキサシン、レボノルゲストレル、レボチロキシン、リドカイン、リノゾリド、リシノプリル、ロパミドール、ロラカルベフ、ロラタジン、ロラゼパム、ロサルタン、ロバスタチン、リシン−アセチルサリチル酸、マニジピン、メコバラミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メロキシカム、メナテトレノン、髄膜炎菌ワクチン、メノトロピン、メロペネム、メサラミン、メタキサロン、メトフォルミン、メチルフェニデート、メチルプレドニソロン、メトプロロール、ミダゾラム、ミルリノン、ミノシクリン、ミルタザピン、ミソプロストール、ミトキサントロン、モクロベミド、モダフィニル、モメタソン、モンテルカスト、モルニフルメート、モルヒネ、モキシフロキサシン、ミクロフェノレート、ナブメタトン、ナドロパリン、ナプロキセン、ナラトリプタン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネビラピン、ナイアシン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニフェジピン、ニルタミド、ニルバジピン、ニモジピン、ニトログリセリン、ニザチジン、ノレチンドレン、ノルフロキサシン、オクトレオチド、オランザピン、オメプラゾール、オンダンセトロン、オルリスタート、オセルタミビル、エストラジオール、エストロゲン、オキサリプラチン、オキサプロジン、オキソリン酸、オキシブチニン、パクリタキセル、パリビズマブ、パミドロネート、パンクレリパーゼ、パニペネム、パントプラゾール、パラセタモール、パロキセチン、ペントキシフィリン、ペルゴリド、フェニルトイン、ピオグリタゾン、ピペラシリン、ピロキシカム、プラミペキソール、プラバスタチン、プラゾシン、プロブコール、プロゲステロン、プロパフェノン、プロポフォル、プロポキシフェン、プロスタグランジン、ケチアピン、キナプリル、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ラミプリル、ラニチジ��、レパグリニド、レセルピン、リバビリン、リルゾール、リスペリドン、リトナビル、リツキシナブ、リバスチグミン、リザトリプタン、ロフェコキシブ、ロピニロール、ロシグリタゾン、サルメテロール、サキナビル、サルグラモスチン、セラペプターゼ、セルトラリン、セベラメル、シブトラミン、シルデナフィル、シンバスタチン、ソマトロピン、ソタロール、スピロノラクトン、スタブジン、スルバクタム、スルファエチドール、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルピリド、スマトリプタン、タクロリムス、タモキシフェン、タムスロシン、タゾバクタム、テイコプラニン、テモカプリル、テモゾロミド、テネクテプラゼ、テノキシカム、テプレノン、テトラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テタヌストキソイド、テトラベナジン、テトラザパム、チモール、チアガビン、チボロン、チカルシリン、チクロピジン、チモロール、チロフィバン、チザニジン、トブラマイシン、トコフェリールニコチネート、トルテロジン、トピラメート、トポテカン、トラセミド、トラマドール、トランドラプリル、ハーセプチン（trastuzumab）、トリアムシノロン、トリアゾラム、トリメブチン、トリメトプリム、トログリタゾン、トロピセトロン、ツロブテロール、ウノプロストン、ウロフォリトロピン、バラシクロビル、バルプロ酸、バルサルタン、バンコマイシン、ベンラファキシン、ベラパミル、ベルテポルフィン、ビガバトリン、ビノレルビン、ビンポセチン、ボグリボース、ワルファリン、ザフィルルカスト、ザレプロン、ザナミビル、ジドブジン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾピクロンおよびこれらの誘導体。しかし、製薬学的作用化合物は、他の物質、例えばビタミン、プロビタミン、必須脂肪酸、植物および動物に由来する抽出物ならびに植物および動物に由来する油を意味するものと理解することもできる。
【００５４】
７０〜４００ｇ／ｌの突き固め密度を有する疎水性の高度に分散性の二酸化ケイ素が使用されていてもよい医薬組成物は、植物用医薬組成物および同種療法的組成物を含む。
【００５５】
また、本発明による医薬組成物は、所謂作用化合物の制御された放出量を有する、所謂持続放出医薬品およびデポー医薬品の形であってもよい。更に、本発明による医薬組成物は、治療系の一部分、例えば局所的使用のための治療系および経皮治療系であることもできる。
【００５６】
更に、医薬組成物の成分は、常用の補助物質、例えば酸化防止剤、結合剤、乳化剤、染料、皮膜形成剤、充填剤、芳香剤、フレーバー、ゲル形成剤、保存剤、溶剤、油、粉末基剤、軟膏基剤、処方配合物のための酸および塩、医薬組成物の小規模調製物および調製物、油脂化剤、崩壊剤、坐薬基剤、懸濁液安定剤、甘味剤、噴射剤、可塑剤および糖成分であることができる。
【００５７】
１つの好ましい実施態様によれば、本発明による組成物は、作用化合物としてパラセタモール、アセチルサリチル酸またはイブプロフェンを含有することができる。
【００５８】
更に、７０〜４００ｇ／ｌの突き固め密度を有する疎水性の高度に分散性の二酸化ケイ素は、本発明によれば、任意の望ましいコンシステンシーの化粧品組成物、例えば粉末、液体、フォーム、スプレー、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、スチックまたは錠剤中に使用されてもよい。従って、化粧品組成物は、単相系または多相系、例えばエマルジョン、懸濁液またはアエロゾルであることができる。
【００５９】
本発明による化粧品組成物は、例えば石鹸；合成洗剤；液体の洗濯調製物またはシャワー調製物；浴用添加剤；メーキャップ除去組成物；剥離調製物；スキンクリーム；スキンローション；フェイスマスク；足手入れ用組成物；サンスクリーン組成物；皮革なめし用組成物；脱色組成物；昆虫忌避組成物；ウェットシェービング組成物、例えばスチック、クリーム、ゲルまたはフォーム；プリシェイブ調製物；アフターシェイブケア組成物；毛髪除去組成物；デンタルクリーム；ヘアーシャンプー；ヘアケア組成物、例えばヘアートリートメントコース、リンスまたはコンディショナー；パーマネントウェイブ組成物；くせ取り組成物、スタイルセッティング組成物、例えばヘアセッティング組成物、ヘアスプレー、ヘアラッカー、ヘアゲルまたはヘアワックス；ヘアカラー変性組成物、例えばブロンド染め組成物、毛髪染色組成物、トナーまたは色増強剤；デオドラント組成物または制汗組成物、例えばスチック、ロールオン、ローション、パウダーまたはスプレー；フェイスメイキャップ、例えば淡彩デイクリーム、パウダークリーム、フェイスパウダー、クリームメイキャップまたはルージュ；アイメイキャップ、例えばアイシャドウ、マスカラ、アイシャドウスチック、アイライナーまたはアイブローペンシル；リップケア組成物；装飾用リップケア組成物、例えばリップスチック、リップグロスまたはリップコンターペンシル；またはネイルケア組成物、例えばネイルバーニッシュ、ネイルバーニッシュレムーバー、クチクラリムーバー、ネイル硬化剤またはネイルケアクリームであることができる。
【００６０】
また、本発明は、疎水性の高度に分散性の二酸化ケイ素と、吸収剤、収斂剤、抗菌剤、酸化防止剤、制汗剤、消泡剤、ふけ抑制剤、作用化合物、静電防止剤、結合剤生物学的添加剤、漂白剤、キレート化剤、脱臭剤、緩和剤、乳化剤、エマルジョン安定剤、脱毛剤、染料、湿潤剤、皮膜形成剤、芳香剤、フレーバー、毛髪着色剤、保存剤、耐蝕剤、化粧用油、溶剤、口腔手入れ剤、酸化剤、植物成分、緩衝剤、還元剤、研磨剤、界面活性剤、噴射ガス、乳白剤、ＵＶフィルターおよびＵＶ吸収剤、変性剤、粘度調節剤およびビタミンから選択される１つの成分とを有する化粧品組成物を提供する。
【００６１】
実施例
医薬組成物：
粉末状出発物質を前記順序で正確に０．０１ｇまで計量し、ガラス瓶中で手で混合する。この混合物を目開き０．７１ｍｍの篩を通して篩別し、ガラス瓶中でターブラミキサー（Turbula mixer）を用いて５分間均質化する。
【００６２】
【表１】
2006506388.tif 000002
【００６３】
Aerosil（登録商標）R 972（突き固め密度約５０ｇ／ｌ；比較例）およびAerosil（登録商標）R 972 V（突き固め密度９０ｇ／ｌ；本発明による）を二酸化ケイ素として使用する。
【００６４】
流速および／または注入される円錐の高さを流動性の尺度として測定する。更に、錠剤を圧縮し、カプセル剤を第１表による組成物で充填する。
【００６５】
硬質ゼラチンカプセル剤
カプセル充填装置を用いて、７１〜７８ｍｇの空の質量を有する寸法１の硬質ゼラチンカプセルを、第１表による組成物で充填する。それぞれ６０個のカプセルを製造し、平均カプセル質量を測定する。
【００６６】
組成物１の値は、第２表中に見出すことができ、組成物２の値は、第３表中に見出すことができ、組成物３の値は、第４表中に見出すことができる。
【００６７】
錠剤
第１表による組成物を偏心プレス（EKO, Korsch）を用いて同じ圧縮圧力で圧縮し、約６００ｍｇの質量を有する錠剤を生じる。錠剤のを硬さをそれぞれ１０錠ずつ半自動硬さ試験機により測定する。更に、３７℃に昇温された水中での崩壊時間を６錠ずつ測定する（製造業者Erweka, 型ZT 31）。
【００６８】
組成物１の値は、第２表中に見出すことができ、組成物２の値は、第３表中に見出すことができ、組成物３の値は、第４表中に見出すことができる。
【００６９】
【表２】
2006506388.tif 000003
【００７０】
＊以下のものにより測定される、注入される円錐の高さ：刊行物顔料シリーズ［Pigments］, No.31,  Degussa、第６版。粉末混合物の注入される円錐の高さが低い程、流動特性は、よりいっそう良好になる。
【００７１】
【表３】
2006506388.tif 000004
【００７２】
本発明による組成物は、流動特性、錠剤の硬さおよびカプセルの質量の点で明らかに利点を示す。更に、本発明による組成物は、よりいっそう長い崩壊時間を有する。
【００７３】
製薬学的補助物質の混合物：
Avicel PH101 １９８．０ｇおよびそれぞれAerosil（登録商標）R 972（Degussa; 突き固め密度約５０ｇ／ｌ；比較例）およびAerosil（登録商標）R 972 V（Degussa; 突き固め密度９０ｇ／ｌ；本発明による）およびAerosil（登録商標）R 972 W（Nippon Aerosil Corporation; 突き固め密度１６０ｇ／ｌ）を、１  ｌの広口瓶中で手で予め混合し、この混合物を目開き０．７１ｍｍの篩を通して篩別し、自由落下型ミキサー（Turbula）中で４２ｒｐｍで１０分間混合する。次に、混合物の流速および注入される円錐の高さを測定する。
【００７４】
試験の結果は、第５表中に記載されている。
【００７５】
【表４】
2006506388.tif 000005
【００７６】
＊以下のものにより測定される、流速および注入される円錐の高さ：刊行物顔料シリーズ［Pigments］, No.31,  Degussa、第６版。粉末混合物の流速または注入される円錐の高さが低い程、流動特性は、よりいっそう良好になる。
【００７７】
疎水性の高度に分散性の二酸化ケイ素の水湿潤性含量の測定：
正確に０．００１ｇまで計量された物質約０．２ｇを２５０ｍｌの洋ナシ形の分離漏斗中で水５０mlと一緒に１分間強力に振盪させる。次に、この漏斗を１時間放置させる。この間、固体の過半量の部分は、浮遊する。懸濁液を再度振盪させることなく、僅かに曇っていてもよい液体４５ｍｌを、滴下形式で排出させ、１４０℃に乾燥された皿に移し、乾燥器中で冷却する。
【００７８】
液体を１１０〜１５０℃で完全に蒸発させ、その間、物質が確実に飛散しないようにした。乾燥器中での冷却後、皿を再度計量する。空の皿に関連した質量の差は、０．００６ｇ以下であるべきである。これは、計量された物質の３．０質量％に相当する。
【００７９】
【表５】
2006506388.tif 000006
【００８０】
比較製品ＣＰ１およびＣＰ２をAerosil（登録商標）R 972およびAerosil（登録商標）R 972 Vと同様に製造したが、しかし、１０％減少された出発量のジメチルジクロロシランを使用した。それ故、生成物は、水湿潤性含量の若干高い含量を有している。また、第１表からの医薬組成物２および３をＣＰ１およびＣＰ２と一緒にして調製する。組成物の分析データは、第７表および第８表に記載されている。
【００８１】
【表６】
2006506388.tif 000007
【００８２】
実験は、突き固め密度とともに、水湿潤性含量が医薬組成物の性質に対して顕著な影響を及ぼすことを示す。従って、水湿潤性含量が最大で３．０質量％にまで達する疎水性の高度に分散性の二酸化ケイ素は、本発明による医薬組成物および化粧品組成物に特に好適である。
【国際調査報告】
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