(57)【要約】構造式（Ｉ）で表わされるアリル型化合物が提供されており、ここでＲ1〜Ｒ8、ｍ、ｎ、Ａ及びＸの各々は明細書に定義された通りである。これらの化合物は、Ｒｈｏキナーゼを阻害することができ、軸索成長及び再生を誘発することによる中枢及び末梢神経系内の損傷を受けた神経の修復において、及びＲｈｏキナーゼが関与する疾病状態におけるＲｈｏキナーゼの阻害による治療において有用であり得る。該化合物は、比較的細胞透過性があり、その薬学組成物は神経突起成長を促進でき、かつ同様に悪性疾患における細胞増殖の予防のためにも有用である。
2006510587.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2006510587.tif 000058
上記構造式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に受容可能な塩
（式中、ＸがＣＨ又はＮであり、ｍが０、１、２、又は３であり、ｎが０、１、２、又は３であり、
ここで
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル及びヘテロアリールから成るグループの中から選択され、環状基が任意にはその環上に置換基を有しており、
Ｒ2は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル及びヘテロアリールから成るグループの中から選択され、環状基が任意にはその環上に置換基を有しており、
Ｒ1及びＲ2は隣接する窒素原子と共に、任意には環内に酸素原子、硫黄原子又は付加的窒素原子を有する複素環基を形成し、該複素環基が任意にはその環上に置換基を有しており、かつここで、
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル及びヘテロアリールから成るグループの中から選択され、環状基が任意にはその環上に置換基を有しており、
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル及びヘテロアリールから成るグループの中から選択され、環状基が任意にはその環上に置換基を有しており、
Ｒ5は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル及びヘテロアリールから成るグループの中から選択され、環状基が任意にはその環上に置換基を有しており、
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アリール及びアラルキルから成るグループの中から選択されており、
Ｒ7は、アリール、アラルキル及びその環構造の中に少なくとも１つの窒素原子を含む複素環基から成るグループの中から選択され、環状基が任意にはその環上に置換基を有しており、
Ｒ8は、Ｈ、アルキル、ハロ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキルから成るグループの中から選択され、環状基が任意にはその環上に置換基を有しており、
Ａは、単結合であるか又は未置換の直鎖アルキレン基又は１〜４個の炭素原子のアルキルによって置換された直鎖アルキレン基である）。
【請求項２】
Ｒ7が、
構造式（ｉ）の基、
【化２】
2006510587.tif 000059
構造式（ｉｉ）の基、
【化３】
2006510587.tif 000060
構造式（ｉｉｉ）の基、
【化４】
2006510587.tif 000061
構造式（ｉｖ）の基、
【化５】
2006510587.tif 000062
構造式（ｖ）の基、
【化６】
2006510587.tif 000063
構造式（ｖｉ）の基、
【化７】
2006510587.tif 000064
構造式（ｖｉｉ）の基、
【化８】
2006510587.tif 000065
構造式（ｖｉｉｉ）の基、
【化９】
2006510587.tif 000066
構造式（ｉｘ）の基、
【化１０】
2006510587.tif 000067
構造式（ｘ）の基、
【化１１】
2006510587.tif 000068
構造式（ｘｉ）の基、
【化１２】
2006510587.tif 000069
構造式（ｘｉｉ）の基、
【化１３】
2006510587.tif 000070
構造式（ｘｉｉｉ）の基、
【化１４】
2006510587.tif 000071
構造式（ｘｉｖ）の基、
【化１５】
2006510587.tif 000072
構造式（ｘｖ）の基、
【化１６】
2006510587.tif 000073
構造式（ｘｖｉ）の基、
【化１７】
2006510587.tif 000074
構造式（ｘｖｉｉ）の基、
【化１８】
2006510587.tif 000075
構造式（ｘｖｉｉｉ）の基、
【化１９】
2006510587.tif 000076
構造式（ｘｉｘ）の基、
【化２０】
2006510587.tif 000077
及び
構造式（ｘｘ）の基、
【化２１】
2006510587.tif 000078
から成るグループの中から選択されており、
式中Ｂは、未置換の直鎖アルキレン基又は１〜４個の炭素原子のアルキルで置換された直鎖アルキレン基であり、Ｒbは、Ｈ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノから成るグループの中から選択されており、ＲcはＨ、アルキルから成るグループの中から選択されており、ＲdはＨ、アルキル、アラルキルから成るグループの中から選択されている、請求項１に記載の構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
構造式（ｉ）の基が、
【化２２】
2006510587.tif 000079
であり、
構造式（ｉｉ）の基が、
【化２３】
2006510587.tif 000080
であり、
構造式（ｉｉｉ）の基が、
【化２４】
2006510587.tif 000081
であり、
構造式（ｉｖ）の基が、
【化２５】
2006510587.tif 000082
であり、
構造式（ｖ）の基が、
【化２６】
2006510587.tif 000083
であり、
構造式（ｖｉｉｉ）の基が、
【化２７】
2006510587.tif 000084
であり、
構造式（ｉｘ）の基が、
【化２８】
2006510587.tif 000085
であり、
構造式（ｘｉ）の基が、
【化２９】
2006510587.tif 000086
であり、
構造式（ｘｉｉｉ）の基が、
【化３０】
2006510587.tif 000087
であり、
構造式（ｘｖ）の基が、
【化３１】
2006510587.tif 000088
であり、
構造式（ｘｖｉｉ）の基が、
【化３２】
2006510587.tif 000089
であり、
構造式（ｘｉｘ）の基が、
【化３３】
2006510587.tif 000090
である、
請求項２に記載の構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
ＸがＣＨである請求項１に記載の構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ8が各々Ｈである、請求項４に記載の構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ1がＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル及びベンジルから成るグループの中から選択されている請求項５に記載の構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
ＸがＣＨである請求項２に記載の構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ8が各々Ｈである、請求項７に記載の構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ1がＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル及びベンジルから成るグループの中から選択されている請求項８に記載の構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０】
ＸがＣＨである請求項３に記載の構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ8が各々Ｈである、請求項１０に記載の構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１２】
【化３４】
2006510587.tif 000091
上記構造式（Ｉｂ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩
（式中、Ｒ1がＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル及びベンジルから成るグループの中から選択されており、
Ｒ7が、
【化３５】
2006510587.tif 000092
【化３６】
2006510587.tif 000093
【化３７】
2006510587.tif 000094
から成るグループの中から選択されている）。
【請求項１３】
【化３８】
2006510587.tif 000095
上記構造式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に受容可能な塩
（式中、Ｒ1は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル及びヘテロアリールから成るグループの中から選択され、環状基が任意にはその環上に置換基を有しており、
Ｒ2は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル及びヘテロアリールから成るグループの中から選択され、環状基が任意にはその環上に置換基を有しており、
Ｒ1及びＲ2は隣接する窒素原子と共に、任意には環内に酸素原子、硫黄原子又は付加的窒素原子を有する複素環基を形成し、該複素環基が任意にはその環上に置換基を有しており、ここで、
Ｒaは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルキレン、アリールオキシアリール及びヘテロアリール（環状基が任意にはその環上に置換基を有している）及び
【化３９】
2006510587.tif 000096
上記構造式のアルキレン基から成るグループの中から選択され、
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル及びヘテロアリールから成るグループの中から選択され、環状基が任意にはその環上に置換基を有しており、
ここでｐは０、１、２又は３であり、
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル及びヘテロアリールから成るグループの中から選択され、環状基が任意にはその環上に置換基を有しており、
Ｒ5は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル及びヘテロアリールから成るグループの中から選択され、環状基が任意にはその環上に置換基を有しており、
さらにここで、
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アリール及びアラルキルから成るグループの中から選択されており、
Ｒ7は、アリール、アラルキル及びその環構造の中に少なくとも１つの窒素原子を含む複素環基から成るグループの中から選択され、環状基が任意にはその環上に置換基を有しており、
Ｒ8は、Ｈ、アルキル、ハロ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキ、から成るグループの中から選択され、環状基が任意にはその環上に置換基を有しており、
Ａは、単結合であるか又は未置換の直鎖アルキレン基又は１〜４個の炭素原子のアルキルによって置換された直鎖アルキレン基である）。
【請求項１４】
Ｒ7が、
構造式（ｉ）の基、
【化４０】
2006510587.tif 000097
構造式（ｉｉ）の基、
【化４１】
2006510587.tif 000098
構造式（ｉｉｉ）の基、
【化４２】
2006510587.tif 000099
構造式（ｉｖ）の基、
【化４３】
2006510587.tif 000100
構造式（ｖ）の基、
【化４４】
2006510587.tif 000101
構造式（ｖｉ）の基、
【化４５】
2006510587.tif 000102
構造式（ｖｉｉ）の基、
【化４６】
2006510587.tif 000103
構造式（ｖｉｉｉ）の基、
【化４７】
2006510587.tif 000104
構造式（ｉｘ）の基、
【化４８】
2006510587.tif 000105
構造式（ｘ）の基、
【化４９】
2006510587.tif 000106
構造式（ｘｉ）の基、
【化５０】
2006510587.tif 000107
構造式（ｘｉｉ）の基、
【化５１】
2006510587.tif 000108
構造式（ｘｉｉｉ）の基、
【化５２】
2006510587.tif 000109
構造式（ｘｉｖ）の基、
【化５３】
2006510587.tif 000110
構造式（ｘｖ）の基、
【化５４】
2006510587.tif 000111
構造式（ｘｖｉ）の基、
【化５５】
2006510587.tif 000112
構造式（ｘｖｉｉ）の基、
【化５６】
2006510587.tif 000113
構造式（ｘｖｉｉｉ）の基、
【化５７】
2006510587.tif 000114
構造式（ｘｉｘ）の基、
【化５８】
2006510587.tif 000115
及び
構造式（ｘｘ）の基、
【化５９】
2006510587.tif 000116
から成るグループの中から選択されており、
式中Ｂは、未置換の直鎖アルキレン基又は１〜４個の炭素原子のアルキルで置換された直鎖アルキレン基であり、Ｒbは、Ｈ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノから成るグループの中から選択されており、ＲcはＨ、アルキルから成るグループの中から選択されており、ＲdはＨ、アルキル、アラルキルから成るグループの中から選択されている、請求項１３に記載の構造式（ＩＩａ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１５】
Ｒ7が
【化６０】
2006510587.tif 000117
から成るグループの中から選択、請求項１3に記載の構造式（ＩＩａ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１６】
Ｒ2、Ｒ6及びＲ8が各々Ｈである、請求項１３に記載の構造式（ＩＩ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１７】
Ｒ1がＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル及びベンジルから成るグループの中から選択されている請求項１６に記載の構造式（ＩＩａ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１８】
Ｒ2、Ｒ6及びＲ8が各々Ｈである、請求項１４に記載の構造式（ＩＩａ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１９】
Ｒ1がＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル及びベンジルから成るグループの中から選択されている請求項１８に記載の構造式（ＩＩａ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２０】
Ｒａは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、シクロヘキシル（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、ジフェニル（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、フェニル（Ｃ2〜Ｃ3）アルキレン、ベンジルオキシベンジル及びアリルから成るグループの中から選択されている、請求項１９に記載の構造式（ＩＩａ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２１】
Ｒ2、Ｒ6及びＲ8が各々Ｈである、請求項１５に記載の構造式（ＩＩａ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２２】
【化６１】
2006510587.tif 000118
上記構造式（ＩＩｂ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩
（式中、Ｒ1がＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル及びベンジルから成るグループの中から選択されており、
Ｒ7が、
【化６２】
2006510587.tif 000119
から成るグループの中から選択されており、
Ｒaが、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、シクロヘキシル（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、ジフェニル（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、フェニル（Ｃ2〜Ｃ3）アルキレン、ベンジルオキシベンジル及びアリルから成るグループの中から選択されている）。
【請求項２３】
４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−［２’’−（３’’’インドリル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド、
４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−［（３’’−ピリジル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド、
４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−［２’’−（２’’’−ピリジル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド、
４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−［４’’−（Ｎ’’−ベンジル）ピペリジル］−シクロヘキサンカルボキサミド、
４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（３’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（３’’−キノリル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（５’’−イソキノリル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（６’’−キノリル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−［４’’−（ジメチルアミノ）−ベンジル］シクロヘキサンカルボキサミド、
４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（４’’−キナルジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（５’’インドリル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−［（４’’−ピリジル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド、
４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−［（Ｎ’−メチル）−ブト−３’−エン−１’−アミノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−［（Ｎ’−ベンジル）−ブト−３’−エン−１’−アミノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（６’’−プリル）シクロヘキサンカルボキサミド、
及びその薬学的に受容可能な塩から成るグループの中から選択された請求項１に記載の構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２４】
（Ｒ，Ｓ−トランス−４−（ブト−３’−エン−ｌ’−アミノ）−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−［２’’−（３’’’インドリル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−［（３’’−ピリジル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−［２’’−（２’’’−ピリジル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−［４’’−（Ｎ’’−ベンジル）ピペリジル］シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（３’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（３’’−キノリル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（５’’−イソキノリル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（６’’−キノリル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−［４’’−（ジメチルアミノ）−ベンジル］シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（４’’−キナルジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（５’’インドリル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−［（４’’−ピリジル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｒ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−［（Ｎ’−メチル）−ブト−３’−エン−１’−アミノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−［（Ｎ’−ベンジル）−ブト−３’−エン−１’−アミノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（６’’−プリル）シクロヘキサンカルボキサミド、
及びその薬学的に受容可能な塩から成るグループの中から選択された請求項１に記載の構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２５】
（Ｒ，S）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−［２’’−（３’’’インドリル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−［（３’’−ピリジル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−［２’’−（２’’’−ピリジル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−［４’’−（Ｎ’’−ベンジル）ピペリジル］シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（３’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（３’’−キノリル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（５’’−イソキノリル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（６’’−キノリル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−［４’’−（ジメチルアミノ）−ベンジル］シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（４’’−キナルジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（５’’−インドリル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−［（４’’−ピリジル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド、
（Ｒ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド、
（Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−［（Ｎ’−メチル）−ブト−３’−エン−１’−アミノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−［（Ｎ’−ベンジル）−ブト−３’−エン−１’−アミノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド、
及び
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（６’’−プリル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド。
から成るグループの中から選択された請求項１に記載の構造式（Ｉ）の化合物の塩。
【請求項２６】
４−［Ｎ’−（メチル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−［Ｎ’−（プロピル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−｛Ｎ’−［３’−（メチル）ブチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−｛Ｎ’−［ｌ’−（メチル）エチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−［Ｎ’−（ベンジル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−｛Ｎ’−［２’−（フェニル）エチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−｛Ｎ’−［２’，２’−（ジフェニル）エチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−｛Ｎ’−［４’−（ベンジルオキシ）−ベンジル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−｛Ｎ’−［（シクロヘキシルメチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−［Ｎ’−（オクチル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−｛Ｎ’−［３’−（フェニル）プロプ−２’−エニル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
及びその薬学的に受容可能な塩から成るグループの中から選択された請求項１３に記載の構造式（ＩＩａ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２７】
シス−４−［Ｎ’−（メチル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
トランス−４−［Ｎ’−（メチル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
トランス−４−［Ｎ’−（プロピル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
トランス−４−｛Ｎ’−［３’−（メチル）ブチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
トランス−４−｛Ｎ’−［ｌ’−（メチル）エチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド、
トランス−４−［Ｎ’−（ベンジル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
シス−４−［Ｎ’−（プロピル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
シス−４−｛Ｎ’−［３’−（メチル）ブチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
シス−４−｛Ｎ’−［１’−（メチル）エチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
シス−４−［Ｎ’−（ベンジル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
トランス−４−｛Ｎ’−［２’−（フェニル）エチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
トランス−４−｛Ｎ’−［２’，２’−（ジフェニル）エチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
トランス−４−｛Ｎ’−［４’−（ベンジルオキシ）ベンジル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド
トランス−４−｛Ｎ’−［（シクロヘキシル）メチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
トランス−４−［Ｎ’−（オクチル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
１，４−トランス−２’，３’−トランス−４−｛Ｎ’−［３’−（フェニル）プロプ−２’−エニル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
及びその薬学的に受容可能な塩から成るグループの中から選択された請求項１３に記載の構造式（ＩＩａ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２８】
シス−４−［Ｎ’−（メチル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド、
トランス−４−［Ｎ’−（メチル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド、
トランス−４−［Ｎ’−（プロピル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド、
トランス−４−｛Ｎ’−［３’−（メチル）ブチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド、
トランス−４−｛Ｎ’−［１’−（メチル）エチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド、
トランス−４−［Ｎ’−（ベンジル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド、
シス−４−［Ｎ’−（プロピル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド、
シス−４−｛Ｎ’−［３’−（メチル）ブチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド、
シス−４−｛Ｎ’−［１’−（メチル）エチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド、
シス−４−［Ｎ’−（ベンジル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド、
トランス−４−｛Ｎ’−［２’−（フェニル）エチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド、
トランス−４−｛Ｎ’−［２’，２’−（ジフェニル）エチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド、
トランス−４−｛Ｎ’−［４’−（ベンジルオキシ）ベンジル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド、
トランス−４−｛Ｎ’−［（シクロヘキシル）メチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド、
トランス−４−［Ｎ’−（オクチル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド、
及び
１，４−トランス−２’，３’−トランス−４−｛Ｎ’−［３’−（フェニル）プロプ−２’−エニル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド。
及びその薬学的に受容可能な塩から成るグループの中から選択された請求項１３に記載の構造式（ＩＩａ）の化合物の塩。
【請求項２９】
４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
及びその薬学的に受容可能な塩から成るグループの中から選択された請求項１に記載の構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３０】
（Ｒ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
及びその薬学的に受容可能な塩から成るグループの中から選択された請求項１に記載の構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３１】
前記塩が、（Ｒ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリドである、請求項１に記載の構造式（Ｉ）の化合物の塩。
【請求項３２】
４−［Ｎ’−（オクチル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
及びその薬学的に受容可能な塩から成るグループの中から選択された請求項１３に記載の構造式（ＩＩａ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３３】
トランス−４−［Ｎ’−（オクチル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
及びその薬学的に受容可能な塩から成るグループの中から選択された請求項１３に記載の構造式（ＩＩａ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３４】
前記塩が、トランス−４−［Ｎ’−（オクチル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリドである、請求項１３に記載の構造式（ＩＩａ）の化合物の塩。
【請求項３５】
薬学的に受容可能な担体及び請求項１に記載の構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩から成るグループの一員を含む薬学組成物。
【請求項３６】
薬学的に受容可能な担体及び請求項１２に記載の構造式（Ｉｂ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩から成るグループの一員を含む薬学組成物。
【請求項３７】
薬学的に受容可能な担体及び請求項１３に記載の構造式（ＩＩａ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩から成るグループの一員を含む薬学組成物。
【請求項３８】
薬学的に受容可能な担体及び請求項２２に記載の構造式（ＩＩａ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩から成るグループの一員を含む薬学組成物。
【請求項３９】
薬学的に受容可能な担体及び請求項２３に記載の構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩から成るグループの一員を含む薬学組成物。
【請求項４０】
薬学的に受容可能な担体及び請求項２４に記載の構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩から成るグループの一員を含む薬学組成物。
【請求項４１】
薬学的に受容可能な担体及び請求項２５に記載の構造式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な塩から成るグループの一員を含む薬学組成物。
【請求項４２】
薬学的に受容可能な担体及び請求項２６に記載の構造式（ＩＩａ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩から成るグループの一員を含む薬学組成物。
【請求項４３】
薬学的に受容可能な担体及び請求項２７に記載の構造式（ＩＩａ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩から成るグループの一員を含む薬学組成物。
【請求項４４】
薬学的に受容可能な担体及び請求項２８に記載の構造式（ＩＩａ）の化合物の薬学的に受容可能な塩から成るグループの一員を含む薬学組成物。
【請求項４５】
薬学的に受容可能な担体及び請求項２９に記載の構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩から成るグループの一員を含む薬学組成物。
【請求項４６】
薬学的に受容可能な担体及び請求項３０に記載の構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩から成るグループの一員を含む薬学組成物。
【請求項４７】
薬学的に受容可能な担体及び請求項３１に記載の構造式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な塩を含む薬学組成物。
【請求項４８】
薬学的に受容可能な担体及び請求項３２に記載の構造式（ＩＩａ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩から成るグループの一員を含む薬学組成物。
【請求項４９】
薬学的に受容可能な担体及び請求項３３に記載の構造式（ＩＩａ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩から成るグループの一員を含む薬学組成物。
【請求項５１】
薬学的に受容可能な担体及び請求項３４に記載の構造式（ＩＩａ）の化合物の薬学的に受容可能な塩を含む薬学組成物。
【請求項５２】
【化６３】
2006510587.tif 000120
上記構造式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に受容可能な塩
（式中、Ｒ1は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル及びヘテロアリールから成るグループの中から選択され、環状基が任意にはその環上に置換基を有しており、
Ｒ2は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル及びヘテロアリールから成るグループの中から選択され、環状基が任意にはその環上に置換基を有しており、
Ｒ1及びＲ2は隣接する窒素原子と共に、任意には環内に酸素原子、硫黄原子又は付加的窒素原子を有する複素環基を形成し、該複素環基が任意にはその環上に置換基を有しており、ここで、
Ｒaは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルキレン、アリールオキシアリール及びヘテロアリール（環状基が任意にはその環上に置換基を有している）及び
【化６４】
2006510587.tif 000121
上記構造式のアルキレン基から成るグループの中から選択され、
ここで、ｐは１、２又は３であり、
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル及びヘテロアリールから成るグループの中から選択され、環状基が任意にはその環上に置換基を有しており、
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル及びヘテロアリールから成るグループの中から選択され、環状基が任意にはその環上に置換基を有しており、
Ｒ5は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル及びヘテロアリールから成るグループの中から選択され、環状基が任意にはその環上に置換基を有しており、
及びここで
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アリール及びアラルキルから成るグループの中から選択されており、
Ｒ7は、アリール、アラルキル及びその環構造の中に少なくとも１つの窒素原子を含む複素環基から成るグループの中から選択され、環状基が任意にはその環上に置換基を有しており、
Ｒ8は、Ｈ、アルキル、ハロ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキルから成るグループの中から選択され、環状基が任意にはその環上に置換基を有しており、
Ａは、単結合であるか又は未置換の直鎖アルキレン基又は１〜４個の炭素原子のアルキルによって置換された直鎖アルキレン基である、化合物又はその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５３】
Ｒ7が、
構造式（ｉ）の基、
【化６５】
2006510587.tif 000122
構造式（ｉｉ）の基、
【化６６】
2006510587.tif 000123
構造式（ｉｉｉ）の基、
【化６７】
2006510587.tif 000124
構造式（ｉｖ）の基、
【化６８】
2006510587.tif 000125
構造式（ｖ）の基、
【化６９】
2006510587.tif 000126
構造式（ｖｉ）の基、
【化７０】
2006510587.tif 000127
構造式（ｖｉｉ）の基、
【化７１】
2006510587.tif 000128
構造式（ｖｉｉｉ）の基、
【化７２】
2006510587.tif 000129
構造式（ｉｘ）の基、
【化７３】
2006510587.tif 000130
構造式（ｘ）の基、
【化７４】
2006510587.tif 000131
構造式（ｘｉ）の基、
【化７５】
2006510587.tif 000132
構造式（ｘｉｉ）の基、
【化７６】
2006510587.tif 000133
構造式（ｘｉｉｉ）の基、
【化７７】
2006510587.tif 000134
構造式（ｘｉｖ）の基、
【化７８】
2006510587.tif 000135
構造式（ｘｖ）の基、
【化７９】
2006510587.tif 000136
構造式（ｘｖｉ）の基、
【化８０】
2006510587.tif 000137
構造式（ｘｖｉｉ）の基、
【化８１】
2006510587.tif 000138
構造式（ｘｖｉｉｉ）の基、
【化８２】
2006510587.tif 000139
構造式（ｘｉｘ）の基、
【化８３】
2006510587.tif 000140
及び
構造式（ｘｘ）の基、
【化８４】
2006510587.tif 000141
から成るグループの中から選択されており、
式中Ｂは、未置換の直鎖アルキレン基又は１〜４個の炭素原子のアルキルで置換された直鎖アルキレン基であり、Ｒbは、Ｈ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノから成るグループの中から選択されており、ＲcはＨ、アルキルから成るグループの中から選択されており、ＲdはＨ、アルキル、アラルキルから成るグループの中から選択されている、請求項５２に記載の構造式（ＩＩ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５４】
薬学的に受容可能な担体及び請求項５２に記載の構造式（ＩＩ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩から成るグループの一員を含む薬学組成物。
【請求項５５】
ＸがＣＨであり、Ａが単結合である請求項１に記載の構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５６】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ8が各々Ｈである、請求項５５に記載の構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５７】
Ｒ1がＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル及びベンジルから成るグループの中から選択されている請求項５６に記載の構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５８】
ＸがＣＨであり、Ａが単結合である請求項２に記載の構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５９】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ8が各々Ｈである、請求項５８に記載の構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６０】
Ｒ1がＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル及びベンジルから成るグループの中から選択されている請求項５９に記載の構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６１】
ＸがＣＨであるり、Ａが単結合である請求項３に記載の構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６２】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ8が各々Ｈである、請求項６１に記載の構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６３】
薬学的に受容可能な担体及び請求項５５に記載の構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩から成るグループの一員を含む薬学組成物。
【請求項６４】
薬学的に受容可能な担体及び請求項５８に記載の構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩から成るグループの一員を含む薬学組成物。
【請求項６５】
薬学的に受容可能な担体及び請求項６１に記載の構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩から成るグループの一員を含む薬学組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の分野
本発明は、Ｒｈｏキナーゼの阻害物質である分子又は化合物、特に膜透過性を有しかつ神経突起の成長を促進できる化合物及びこれらの化合物を含む薬学組成物に関する。本発明は同様に虚血性細胞死の予防及びＲｈｏキナーゼの不活性化を含むさまざまな疾病状態の治療を目的とした、神経系内の神経構造の構成要素及び神経細胞に対する損傷の修復のための、組成物及び化合物の使用にも関する。
【０００２】
背景技術
脊髄の外傷性障害は、結果として永久的な機能障害をもたらす。脊髄の傷害に付随する欠損の大部分は、細胞死及び、脊髄及び脳内の神経で構成されている中枢神経系（ＣＮＳ）内の損傷を受けている脊髄ニューロン集団中の軸索の喪失の結果としてもたらされる。ＣＮＳの神経変性病も同様に細胞死及び軸索喪失に結びつけられる。ＣＮＳの代表的疾患としては、卒中、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）痴呆、プリオン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、外傷性脳傷害及び緑内障が含まれる。感染した又は罹患したニューロン集団からの軸索の成長を刺激する能力は、喪失した神経機能の回復を改善することになり、細胞死からの保護は、ＣＮＳ内の損傷の程度を制限することができる。例えば、白質卒中の後、軸索は、たとえニューロン細胞本体が生きていても損傷を受け失なわれ、灰質内の卒中は数多くのニューロン及び非ニューロン（グリア）細胞を殺す。神経細胞保護薬は、潜在的に卒中後の損傷を制限することができる。成長を促進し神経細胞保護薬である化合物は、卒中及び神経変性病の治療のための特に優れた候補である。
【０００３】
以下の論述は一般に、外傷を受けた神経系を治療するためのＲｈｏキナーゼ阻害物質の使用に関連することになるが、本発明の組成物及び方法は同じく、例えば卒中、多発性硬化症、ＨＩＶ痴呆、パーキンソン病、アルツハイマー病、ＡＬＳ、外傷性脳傷害、プリオン病、又はＣＮＳ環境内で軸索が損傷されているＣＮＳのその他の疾病の間といった、本書で同定されている疾病状態を含めた疾病状態及び原因から生じる細胞損傷そして疾病の治療にも適用可能である。
【０００４】
Ｒｈｏキナーゼは、癌及び転移（Clark et al（２０００／Nature４０６：５３２−５３５）、及び高血圧（Uehata et al.（１９９７）Nature３８９：９９０）の治療のための標的であり、ＲｈｏＡは心臓保護の役割を有するものとして報告されている（Lee et al. FASEB J.１５；１８８６−１８８４）。動物モデルでは、緑内障といった眼の病気（Honjo et al., ２００１；Rao et al., ２００１）及び癌細胞移動及び転移（Imamura et al., ２０００；Sahai et al., １９９９；Takamura et al., ２００１）を治療するために、Ｒｈｏキナーゼ阻害物質が使用されてきた。平滑筋弛緩に対するＲｈｏシグナリング経路の効果は、高血圧（Chitaley et al., ２００１ Curr Hypertens Rep.３：１３９−１４４；Uehata et al.,１９９７ Nature ３８９：９９０）、喘息（Iizuka et al.,２０００ Eur J Pharmacol.４０６：２７３−９；Nakahara et al., ２０００Eur J Pharmacol.３８９：１０３−６）、及び血栓症を含む血管疾患（Iizuka et al.,２０００Eur J Pharmacol.４０６：２７３−９；Miyata et al., ２０００ Arterioscler Thromb Vasc Biol. ２０：２３５１−８；Nakahara et al.．Eur J Pharmacol.３８９：１０３−６、２０００；Robertson et al.,２０００．Br J Pharmacol. １３１：５−９）の治療において有効なものとしてのＲｈｏシグナリングアンタゴニストの同定を導いてきた。
【０００５】
本発明のＲｈｏキナーゼの膜透過性非毒性阻害物質には、数多くの潜在的な医療上の応用分野があり得る。Ｒｈｏキナーゼ阻害物質である本発明の化合物は、Ｒｈｏキナーゼ活性の阻害が必要とされるさまざまな疾病の治療的処置において有用であると予想されている。本発明の化合物は、平滑筋及び内皮細胞に影響を及ぼすことができ、又再狭窄を防止するためのコーティングされたステントといったステント上の使用などのさまざまな治療面で有用に応用することができる。
【０００６】
脊髄の外傷性傷害は、永久的機能障害を結果としてもたらす。成体哺乳動物のＣＮＳ内では、基質に結合した成長阻害タンパク質が軸索の成長を遮断することから、軸索の再生は起こらない。栄養因子といったような化合物はニューロン分化を増強し組織培養内で軸索の成長を刺激することができるものの、成長及び分化を増強する大部分の因子は、阻害性基質上で軸索再生成長を促進できない。組織培養内で軸索成長を刺激するものとして知られている化合物がＣＮＳ内の軸索再生における治療的使用のための潜在性を最も正確に反映するということを実証するためには、細胞培養研究の中に、１つの化合物が成長阻害性基質上での軸索の成長を可能にし得るということの実証が含まれていることが好ましい。組織培養内の許容性基質上の成長を刺激する栄養及び分化因子としては、神経成長因子（ＮＧＦ）及び脳由来成長因子といったニューロトロフィンが含まれる。しかしながらＮＧＦは、阻害性基質上での成長を促進せず（Lehmann, et al.１９９９、J.Neurosa, １９：７５３７−７５４７）、これはin vivoで軸索再生を促進する上で有効ではなかった。脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）は、in vivoでも再生を促進するのに有効でない（Mansour-Robaey, et al. J.Neurosci.（１９９４）９１：１６３２−１６３６）。ＢＤＮＦは、成長阻害性基質上での神経突起の成長を促進しない（Lehmann et al. 同上）。
【０００７】
細胞死は、２つの主要なメカニズムすなわち壊死とアポトーシスによって起こり得る。壊死細胞死は、細胞溶解を結果としてもたらすが、一方細胞アポトーシスは、死んで細胞の中味の放出を防止する細胞の整然としたパッケージングを結果としてもたらすプログラミングされた細胞死である。アポトーシスは、形態学的には、細胞収縮、核濃縮、染色体の凝縮化及び血漿膜突起形成によって特徴づけられる。外傷及び虚血は、ニューロン及び非ニューロン細胞の両方のアポトーシスを導くことができ、この細胞死は傷害又は虚血の後の機能的欠損の原因となる。アガロースゲル内のＤＮＡフラグメントラダーとして検出可能なオリゴヌクレオゾームへとＤＮＡを分割する内因性エンドヌクレアーゼの活性化を含めて、分子及び生化学事象のカスケードがアポトーシスと結びつけられる。アポトーシスヌクレアーゼは、古典的ＤＮＡラダーを産生することにより細胞ＤＮＡに影響を及ぼすだけでなく、これらのＤＮＡフラグメントの終りで遊離３’−ＯＨ基をも生成する。Ｔｕｎｅｌラベリングと呼ばれる技術が、アポトーシス細胞を検出するための一つの手段としてＤＮＡフラグメントを標識づけする。
【０００８】
Ｒｈｏキナーゼは、軸索の成長及び再生、細胞の運動性及び転移、平滑筋収縮及びアポトーシスを調節し、中枢神経系内での修正を含む数多くの疾病応用分野で治療的処置のための重要な標的である。本発明の化合物及び組成物がＲｈｏキナーゼの活性を阻害することは１つの利点である。これらの化合物及び組成物は、それらがペプチドでもタンパク質でもないことから望ましくない免疫応答を生成することがないという理由で、Ｃ３及びＣ３様の融合タンパク質に比べ有利であり得る。本書中で開示された新規の化合物及び組成物は、傷害を受けていない哺乳動物の中枢神経系に適用された時点でニューロン細胞及び神経構造の修復を促進することができる。本発明の化合物及び組成物は、成長阻害性基質上の神経突起の成長を促進することができる。
【０００９】
本発明の新規の化合物及び組成物は軸索の再生を容易にするための及神経保護において有用であり得るが、化合物及び組成物は、癌といった疾病の治療に関連するものを含め本書で言及される通りのその他の情況においても利用可能であることを理解すべきである。
【００１０】
本発明のＲｈｏキナーゼ阻害物質は、癌治療及び細胞の悪性転換及び異常増殖の治療において潜在的な治療的用途を有する可能性がある。ＲｈｏキナーゼはＲｈｏにより活性化され、Ｒｈｏキナーゼ阻害物質はＲｈｏシグナリングを遮断する。臨床腫瘍学標本の中に突然変異が発見されたＲｈｏファミリー調節タンパク質の数は、治療用モダリティとしてのＲｈｏシグナリングの摂動の正当化を提供している。Ｒｈｏに対する特異性をもつものとしては、神経膠腫及び星状細胞腫内で変様している領域内にある肝細胞癌ｐ−１９０−Ａ内のＤＬＣ１遺伝子、白血病における機能突然変異の喪失を有するＧＲＡＦ及び急性骨髄性白血病において発見された遺伝子融合をいくつかにおいて見い出したＬＡＲＧ（Jaffe and Hall, ２００２Adv. Cancer Res. ５７−８０）が含まれる。遺伝子工学処理された点突然変異がＲｈｏＡを活性化し、in vitroで細胞形質転換を誘発する（Khosravi-Far et al.,１９９８. Adv. Cancer Res. ６５：５７−１０７により再考）。Ｒｈｏキナーゼ阻害物質Ｙ−２７６３２を用いた科学文献中の数多くの実験が、Ｒｈｏキナーゼの阻害が転移防止に有効であることを実証している。
【００１１】
Ｙ−２７６３２と呼ばれるＲｈｏキナーゼ阻害物質、トランス−４−アミノ（アルキル）−１−ピリジルカルバモイルシクロヘキサン化合物が、Calbiochemから入手可能である。この化合物は、本書にその全内容が参考として内含されている米国特許第４，９９７，８３４号の中で記述されている。本書にその全内容が参考として内含されている米国特許第６，２１８，４１０号は、Ｒｈｏキナーゼを阻害するための方法について開示している。
【００１２】
その他のタイプの化合物は、本書にその全内容が参考として内含されている米国特許第５，４７８，８３８号の中で記述されている。
Ｙ−２７６３２は、平滑筋を弛緩させ、血管血流を増大させる。Ｙ−２７６３２は、細胞内に入ることができ、３０mg／kgの経口投与後１０日間ラットの体内で非毒性である。この化合物の使用のための有効用量は、約３０μＭである。これは高血圧症のラットにおいて血圧を下げるが、正常なラットでは血圧に影響を及ぼさない。これは、高血圧症の治療においてＲｈｏシグナリングアンタゴニストの同定を導いた（Somlyo, １９９７ Nature ３８９：９０８；Uehata et al.,１９９７ Nature ３８９−９９０；Chitaley et al., ２００１ａCurr. Hypertension Rep. ３：１３９）。
【００１３】
疾病応用分野のためにＲｈｏキナーゼ阻害物質Ｙ−２７６３２がテストされたケースの部分的リストは以下の通りである；
高血圧（Uehata et al.,１９９７ＩＢＩＤ；Chitaley et al., ２００１ａ ＩＢＩＤ；Chrissobolis and Sobey, ２００１Ｃ.Circ. Res ８８：７７４）；
喘息（Iizuka et al.,２０００Eur. J.Pharmacol ４０６：２７３；Nakahata et al. Eur.J.Pharmacol ３８９：１０３，２０００）；
肺血管収縮（Takamura et al., ２００１ Hepatology ３３：５７７）；
血管疾患（Miyata et al.,２０００ Thromb Vasc Biol ２０：２３５１；Robertson et al.,２０００ Br. J.Pharmacol １３１：５）；
陰茎勃起機能不全（Chitaley et al., ２００１ｂ Nature Medicine ７：１１９；Mills et al., ２００１ J.Appl. Physiol.９１：１２６９；Rees et al., Br. J.Pharmacol １３３：４５５ ２００１）；
緑内障（Honjo et al., ２００１ Methods Enzymol ４２：１３７；Rao et al., ２００１ Invest. Opthalmol. Urs. Sci.４２：１０２９）；
細胞形質転換（Sahai et al., １９９９ Curr. Biol.９：１３６−５）；
前立腺癌転移（Somlyo et al., ２０００ＢＢＲＣ ２６９：６５２）；
肝細胞癌及び転移（Imamura et al.,２０００；Takamura et al.,２００１）；
肝線維形成（Tada et al.,２００１ J.Hepatol ３４：５２９；Wang et al.,２００１ Am.J.Respir.Cell Mol Biol.２５：６２８）；
腎線維形成（Ohki et al., J.Heart Lung Transplant ２０：９５６ ２００１）；
心臓保護及び同種移植片生存（Ohki et al., ２００１ ＩＢＩＤ）；及び
脳血管痙攣（Sato et al., ２０００ Circ. Res ８７：１９５）．
本発明に従った化合物又は阻害物質は、Ｒｈｏキナーゼ阻害性Ｙ−２７６３２といったような既知のＲｈｏキナーゼ阻害物質に対する一つの代替案を提供する。本発明に従った１つの化合物又は阻害物質は、Ｙ−２７６３２と比べた場合、異なる及び改良型のキナーゼ阻害プロフィールを示しかつ／又はin vivoでテストされた場合、より優れた軸索再生をも促進することができる。
【００１４】
本発明は、Ｒｈｏキナーゼの活性を有利に阻害するための化合物の代替的グループにも関する。これらの化合物は、ペプチド又はタンパク質でないため望ましくない免疫応答を生成しないことから、Ｃ３及びＣ３様の融合タンパク質に比べて有利に利用することができる。本発明は、さらにもう１つの態様においては、傷害を受けた哺乳動物の中枢神経系に適用された場合修復を促進するためすなわち神経突起の成長を促進するための化合物にも関する。本発明は同様に、悪性疾患における細胞増殖の予防のための代替的経路を提供するための化合物にも関する。
【００１５】
その他の既知のＲｈｏキナーゼ阻害物質には、以下のものが含まれる：
ａ）  ＮＨＭ−１１５２化合物は、１つのＲｈｏキナーゼ阻害物質であるものとして報告されており、血管弛緩剤として作用する（Tanaka, １９９８，Naunyn-Schmiedebergの薬理学アーカイブ３５８（補足））。これは日本において血管けいれんについて前臨床開発中である。
ｂ）  静脈内適用の後、卒中における使用についてヒドロキシファスジルがテストされ、梗塞体積を削減し転帰を改善することが発見された（Satoh et al. Life-Sci.６９：１４４１，２００１）。
これは、冠攣縮性狭心症における抗虚血特性についてもテストされてきており（Sato et al., ２００１ Jpn. J. Pharmacel ８７：３４）、虚血性脳の中で好中球移動を阻害する。
ｃ）  日本で開発されたＨＡ−１０７７と呼ばれるファスジル化合物（見かけ上Ｕ−４６６１０と同じ）は、Ｒｈｏキナーゼを阻害する抗血管攣縮薬である。その血管拡張作用に加えて、ファスジルは、脳の血流力学活性を改善し、ニューロトロフィルによるスーパーオキシドアニオンの産生を阻害する（Hara et al.,２０００ J.Neurosurg ９３：９４；Hitomi et al., ２０００ Life Sci.６７：１９２９；Toshima et al. Stroke ３１：２２４５，２０００）。これは脊髄傷害（Hara et al., ＩＢＩＤ２０００）及び卒中（Toshima et al., ２０００ＩＢＩＤ）において有効である。日本では、ファスジルはくも膜下出血を患った患者を治療するために臨床的に使用され、脳梗塞のための臨床試験が始まった（Hara et al., ２０００ＩＢＩＤ）。
【００１６】
本発明は、１つの態様に従うと、特に、（ただしこれに制限されるわけではない）哺乳動物神経系修復（例えば中枢神経系（ＣＮＳ病巣部位又は末梢神経系（ＰＮＳ）病巣部位の修復）、軸索再生及び軸索萌芽、神経突起成長及び神経変性及び虚血性損傷からの保護の分野に関する。本発明の化合物及び組成物は、中枢神経系（ＣＮＳ）病巣部位又は末梢神経系（ＰＮＳ）病巣部位といったような神経系の構成要素の哺乳動物における修復、軸索再生及び／又は軸索萌芽、神経突起成長及び／又は神経変性及び虚血性損傷からの保護において使用可能である。軸索再生を促進するためのＲｈｏ及びＲｈｏキナーゼが関与する細胞内シグナリングメカニズムをターゲティングすることが提案されてきた（例えば、カナダ特許出願第２，３０４，９８１号（Mc Kerracher et al）を参照のこと）。ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼは、軸索の成長及び再生を調節する（Lehmann, et al.１９９９．J.Neurosci. １９：７５３７〜７５４７）。ボツリヌス菌Ｃ３エキソトランスフェラーゼ（以下単にＣ３と呼ぶ）によるＲｈｏの不活性化は、傷害を受けた軸索の再生及び萌芽を刺激することができる。活性化されたＲｈｏは、その下流側エフェクタＲｈｏキナーゼを刺激し、Ｒｈｏキナーゼの不活性化は、軸索成長を促進することができる（Bito, H. et al., ２０００. Neuron ２６：４３１−４４１）。より重要なことに、Ｒｈｏキナーゼ阻害物質は成長阻害基質上の軸索の成長を促進することができ、又傷害を受けたＣＮＳ内の修復を促進することができる。
【００１７】
（カットされた）軸索すなわち神経病巣の再生を刺激又は促進するためにさまざまなＲｈｏキナーゼ阻害物質を使用することが提案されてきた；例えば、カナダ特許出願第２，３０４，９８１号（Mc Kerracher et al）及び２，３２５，８４２号（Mc Kerracher）；Derghan et al.（２００２）J.Neurosci ２２：６５７０を参照のこと。これらの特許出願文書は、軸索の再生における用途のための例えばＣ３、キメラＣ３タンパク質など（以下参照）といった既知のＲｈｏアンタゴニストならびに既知のトランス−４−アミノ（アルキル）−１−ピリジル−カルバモイルシクロヘキサン化合物（以下参照）又はＲｈｏキナーゼ阻害物質の中から選択された物質の使用を提案している。Ｃ３は、ＡＤＰ−リボシル化によりＲｈｏを不活性化し、細胞に対する毒性がかなり低い（Dillon and Feig（１９９５）酵素学方法；小型ＧＴＰアーゼ及びその調節因子Part. B.２５６：１７４−１８４）。
【００１８】
本発明の組成物及び方法は、以下ＣＮＳの修復に関して一般的に記述されるか又はこの修復に向けられることになるものの、本書に記述した発明力ある組成物及び技術は、癌、転移、高血圧、心臓病、卒中、糖尿病性神経障害及び神経変性障害例えば卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化病（ＡＬＳ）を含む（ただしこれらに制限されるわけではない）数多くのその他の疾病における使用へと拡大され得る。その薬学的に受容可能な塩を含めた本発明の化合物（例えばＲｈｏキナーゼ阻害物質）での治療は、末梢神経といったような神経の軸索成長速度を増強するために使用可能であり、かくして、例えば切断された四肢を再度接合させた後又は前立腺手術の後、損傷を受けた末梢神経を修復するために有効である。同様に、その適切な塩を含めた本発明の化合物での治療は、その軸索成長促進効果のため、さまざまな末梢神経障害（例えば糖尿病性神経障害）の治療のために有効であり得る。
【００１９】
発明の陳述
本発明は、１つの態様では、
【化１】
2006510587.tif 000003
という構造式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に受容可能な塩において、
ＸがＣＨ又はＮであり、
ｍが０、１、２又は３であり、
かつｎが０、１、２又は３であり、
ここで
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（例えばフェニル）、アラルキル（例えばベンジル）及びヘテロアリールから成るグループの中から選択され、環状基が任意にはその環上に置換基を有しており、
Ｒ2は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール(例えばフェニル)、アラルキル（例えばベンジル）及びヘテロアリールから成るグループの中から選択され、環状基が任意にはその環上に置換基を有しており、
Ｒ1及びＲ2は隣接する窒素原子と共に、任意には環内に酸素原子、硫黄原子又は付加的窒素原子を有する複素環基（単環又は融合環構造例えば芳香族複素環基）を形成し、該複素環基が任意にはその環上に置換基を有しており（例えば任意に置換された窒素環原子）、ここで、
Ｒ3は、Ｈ、ハロ（例えばＣｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ）、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール(例えばフェニル)、アラルキル（例えばベンジル）及びヘテロアリール（例えばＲ1及びＲ2を合わせたもの、各Ｒ7などに関して記述されているようなヘテロアリール又はかかるヘテロアリールを含めた以下で定義する通りのヘテロアリール）から成るグループの中から選択され、環状基が任意にはその環上に置換基を有しており、
Ｒ4は、ハロ（例えばＣｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ）、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール(例えばフェニル)、アラルキル（例えばベンジル）及びヘテロアリール（例えばＲ1及びＲ2、Ｒ7などに関するヘテロアリール又はかかるヘテロアリールを含めた以下で定義する通りのヘテロアリール）から成るグループの中から選択され、環状基が任意にはその環上に置換基を有しており、
Ｒ5は、Ｈ、ハロ（例えばＣｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ）、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール(例えばフェニル)、アラルキル（例えばベンジル）及びヘテロアリール（例えばＲ1、Ｒ2及びＲ7などに関して定義されているようなヘテロアリール基）から成るグループの中から選択され、環状基が任意にはその環上に置換基を有しており、
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル及びアラルキル（例えばベンジル）から成るグループの中から選択されており、
Ｒ7は、アリール(例えばフェニル)、アラルキル（例えばベンジル）及びその環構造の中に少なくとも１つの窒素原子を含む複素環基（単環又は融合環構造例えば芳香族複素環基−ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル基）から成るグループの中から選択され、環状基が任意にはその環上に置換基を有しており（例えば環状基は任意に置換された窒素環原子であり得、置換された環状基はアミノまたはジアミノアリ−ル基、アミノ又はアミノアラルキル基（たとえば３−ジアミノメチル）−ベンジル）などであり得る）、
Ｒ8は、Ｈ、ハロ（例えばフルオロ、クロロなど）、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール(例えばフェニル)、アリールアルキル（例えばベンジル）から成るグループの中から選択され、環状基が任意にはその環上に置換基を有しており、
Ａは、単結合であるか又は未置換の直鎖アルキレン基（例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンなど）又は１〜４個の炭素原子（例えばメチル、エチル、プロピル）のアルキルによって置換された直鎖アルキレン基、例えばメチレン、エチレン（例えば−ＣＨ2ＣＨ2−）、トリメチレン、テトラメチレンなどである、化合物又はその薬学的に受容可能な塩を提供している。
本発明の１態様に従うと、ＸがＮである場合、本書で示されたさまざまな一般的化合物構造について、それに付随する一般的アルキレン（例えばアリル）基は、以下で定義されているようにＲａ基により置換され得（例えば、以下の構造式（ＩＩ）に関してと同様）、このＲａ基は一般的アルキレン（例えばアリル）基を内含している。
【００２０】
本発明は、特定の態様において、ＸがＣＨである（又Ａは単結合である）構造式（Ｉ）の化合物に関する。かくして本発明は、
【化２】
2006510587.tif 000004
という構造式（Ｉａ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩において、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が本書に定義づけされている通り（すなわち以上及び以下で定義されている通り）である化合物及びその薬学的に受容可能な塩に関する。
本発明に従うと、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ8は例えば各々Ｈであり得る。
本発明に従うと、Ｒ1は例えば、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6〜10アルキル、及びベンジルから成るグループの中から選択され得る。
【００２１】
さらなる特定の態様においては本発明は、ＸがＣＨであり、ｍ及びｎが各々０（ゼロ）であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ8が各々Ｈであり、Ａが単結合である、構造式（Ｉ）の化合物に関する。かくして、本発明は、付加的な特定の態様では、
【化３】
2006510587.tif 000005
という構造式（Ｉｂ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ1及びＲ7が本書に定義されている通り（すなわち以上ならびに以下で定義づけされた通り）であり、例えばＲ1がＨ、Ｃ1〜Ｃ6-10アルキル及びベンジルから成るグループの中から選択され得る化合物及びその薬学的に受容可能な塩に関する。
【００２２】
本発明はもう１つの態様に従うと、
【化４】
2006510587.tif 000006
という構造式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に受容可能な塩において、
ｎ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が本書に定義された通り（すなわち以上及び以下で定義された通り）であり、
Ｒａが、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（例えばフェニル）、アラルキル（例えばベンジル）、アリールアルキレン、アリールオキシアリール、ヘテロアリール（環状基が任意にはその環上に置換基を有している）及び
【化５】
2006510587.tif 000007
という構造式のアルキレン基（例えばアリル）から成るグループの中から選択され、ここでｐは、０、１、２又は３であり、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、本書で定義づけされている通り（すなわち以上及び以下で定義づけされている通り）である化合物又はその薬学的に受容可能な塩に関する。
【００２３】
特定の１態様に従うと、本発明は、
【化６】
2006510587.tif 000008
という構造式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に受容可能な塩において、
Ａ、Ｒａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が本書に定義された通り（すなわち以上及び以下で定義された通り）である化合物又はその薬学的に受容可能な塩に関する。
本発明は、特定の１態様に従うと、Ａが単結合である構造式（ＩＩ）の化合物に関する。かくして本発明は、Ｒａ、Ｒ1及びＲ7が本書に定義された通り（すなわち以上及び以下で定義された通り）であり、例えばＲ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ6-10アルキル及びベンジルから成るグループの中から選択され得る。
【化７】
2006510587.tif 000009
という構造式（ＩＩｂ）の化合物に関する。
【００２４】
本発明に従うと、Ｒａは、例えばＨ、Ｃ1〜Ｃ8-10アルキル、シクロヘキシル（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル（例えばシクロヘキシルメチル）、フェニル（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル（例えばベンジル、２’（フェニル）エチル、など）、ジフェニル（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル（例えば２’，２’（ジフェニル）エチル、など）、フェニル（Ｃ2〜Ｃ3）アルキレン（例えば２’（フェニル）エチレン，３’（フェニル）プロプ−２’−エニル、など）、ベンジルオキシベンジル（例えば４’−（ベンジルオキシ）ベンジル、など）及びアリルから成るグループの中から選択され得る。
【００２５】
本発明は、もう１つの態様においては、
【化８】
2006510587.tif 000010
という構造式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｘ、Ａ、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、びＲ8が本書に定義された通り（すなわち以上及び以下で定義された通り）であり、
Ｒ6aが、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール（例えばフェニル）及びアラルキル（例えばベンジル）から成るグループの中から選択され、
Ｒ7aが、Ｈ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール基（例えばフェニル）、アラルキル基（例えばベンジル）から成るグループの中から選択され、
かつ
Ｒ9が、Ｈ、アルキル、アリール（例えばフェニル）及びアラルキル（例えばベンジル）から成るグループの中から選択されている、化合物を提供している。
以上の構造式からわかるように、本発明は、例えばシクロヘキサン環に近位のヒドラジン又はアリル基を含む化合物に関する。
【００２６】
本書では、融合環構造用の構造式に該構造をもう１つの構成要素又は要素に連結させるための浮動結合（例えば単結合）、又は浮動置換基が備わっている場合、該浮動結合及び／又は置換基は（構造による相反する指示の無いかぎり）、環部分のいずれか（又は任意のもの）に付着され得る。
本発明に従うと、複素環基は、任意には、その環上に１つの置換基を有し得る（例えばアルキル、ハロなど）。
本発明に従うと、Ｒ7は、例えば、
構造式（ｉ）の基、
【化９】
2006510587.tif 000011
構造式（ｉｉ）の基、
【化１０】
2006510587.tif 000012
構造式（ｉｉｉ）の基、
【化１１】
2006510587.tif 000013
構造式（ｉｖ）の基、
【化１２】
2006510587.tif 000014
構造式（ｖ）の基、
【化１３】
2006510587.tif 000015
構造式（ｖｉ）の基、
【化１４】
2006510587.tif 000016
構造式（ｖｉｉ）の基、
【化１５】
2006510587.tif 000017
構造式（ｖｉｉｉ）の基、
【化１６】
2006510587.tif 000018
構造式（ｉｘ）の基、
【化１７】
2006510587.tif 000019
構造式（ｘ）の基、
【化１８】
2006510587.tif 000020
構造式（ｘｉ）の基、
【化１９】
2006510587.tif 000021
構造式（ｘｉｉ）の基、
【化２０】
2006510587.tif 000022
構造式（ｘｉｉｉ）の基、
【化２１】
2006510587.tif 000023
構造式（ｘｉｖ）の基、
【化２２】
2006510587.tif 000024
構造式（ｘｖ）の基、
【化２３】
2006510587.tif 000025
構造式（ｘｖｉ）の基、
【化２４】
2006510587.tif 000026
構造式（ｘｖｉｉ）の基、
【化２５】
2006510587.tif 000027
構造式（ｘｖｉｉｉ）の基、
【化２６】
2006510587.tif 000028
構造式（ｘｉｘ）の基、
【化２７】
2006510587.tif 000029
及び
構造式（ｘｘ）の基、
【化２８】
2006510587.tif 000030
から成るグループの中から選択され得、
式中Ｂは、アルキレン｛未置換の直鎖アルキレン基（例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンなど）又は１〜４個の炭素原子のアルキルで置換された直鎖アルキレン基（例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンなど）であり｝、Ｒbは、Ｈ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノから成るグループの中から選択されており）、ＲcはＨ、アルキルから成るグループの中から選択されており、ＲdはＨ、アルキル、アラルキルから成るグループの中から選択されている。
【００２７】
より特定的には、本発明に従うと、
構造式（ｉ）の基が、
【化２９】
2006510587.tif 000031
であり得、
構造式（ｉｉ）の基が、
【化３０】
2006510587.tif 000032
であり得、
構造式（ｉｉｉ）の基が、
【化３１】
2006510587.tif 000033
であり得、
構造式（ｉｖ）の基が、
【化３２】
2006510587.tif 000034
であり得、
構造式（ｖ）の基が、
【化３３】
2006510587.tif 000035
であり得、
構造式（ｖｉｉｉ）の基が、
【化３４】
2006510587.tif 000036
であり得、
構造式（ｉｘ）の基が、
【化３５】
2006510587.tif 000037
であり得、
構造式（ｘｉ）の基が、
【化３６】
2006510587.tif 000038
であり得、
構造式（ｘｉｉｉ）の基が、
【化３７】
2006510587.tif 000039
であり得、
構造式（ｘｖ）の基が、
【化３８】
2006510587.tif 000040
であり得、
構造式（ｘｖｉｉ）の基が、
【化３９】
2006510587.tif 000041
であり得、
構造式（ｘｉｘ）の基が、
【化４０】
2006510587.tif 000042
であり得る。
【００２８】
本発明は、制限的な意味なく光学異性体及びそのラセミ化合物（すなわち非対称炭素をもつ化合物）を含む構造式（Ｉ）、（ＩＩ）などのシス又はトランス幾何異性体、Ｒ−及びＳ−異性体、鏡像異性体など及びその混合物といった、構造式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）などの化合物のさまざまな異性体のうちのいずれか又は全てを包含している。
【００２９】
本発明に従うと、アルキル基又は部分（例えばアリールアルキル基のアルキル部分）は、直鎖又は有枝であり得、又１〜１０個の炭素原子（例えば１〜６個の炭素原子のアルキル、ヘプチル、オクチル、ノニル、又はデジルなど）を含むことができ；シクロアルキル基又はシクロアルキル部分（例えばシクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分）は３〜７個の炭素原子を含むことができ；アリール基は、単一又は融合環構造であり得、環構造は例えば最高１４個の環原子（例えば１４の環状炭素原子）を含むことができ、アルキレン基は、最高５個の炭素原子を含むことができる。かくして、例えばフェニルアルキルといったようなアリールアルキル基は、例えばベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチルなどを内含し得る。
【００３０】
本発明に従うと、複素環基は、環の中に酸素原子、硫黄原子又は付加的な窒素原子をもつ単環又は融合環構造（例えば、芳香族複素環基すなわち単環又は融合環構造であり得るヘテロアリール基−環構造は例えば最高１４個の環原子（例えば少なくとも１つの窒素環原子を含む最高１４個の環原子））であり得、該複素環基は任意には、その環上に置換基を有する（例えば任意に置換された窒素環原子）。複素環基は例えば、本書にＲ７に関して論述されている通り、基本的環状形態を有し得る。
本発明に従うと、置換基は、アルキル基、ハロ基（例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）、カルボキシル基、カルボキシルアルキル基などであり得る。置換基がアリール又はヘテロアリール基又は部分に関するものである場合、この置換基は、例えばアリール又はヘテロアリール基又は部分に電子密度を供与すること又はそこから電子密度を撤去することにより、望む通りに又は適宜アリール又はヘテロアリール基又は部分の芳香族特性を改変する任意の置換基であり得る。
【００３１】
本書で使用される通りの「Ｒｈｏアンタゴニスト」という語は、Ｃ３キメラタンパク質を含む（既知のＣ３及び類似のＲｈｏアンタゴニストを含むが、それらに制限されたわけではない。
Ｒｈｏキナーゼ阻害物質という語は、下流側基質をリン酸化するＲｈｏキナーゼの能力を不活性化又は削減する化合物に関する。
「神経傷害部位」という語は、外傷性神経傷害又は外傷性神経損傷又は特に哺乳動物において疾病によりひき起こされる神経傷害又は神経損傷又は神経異常の部位を意味する。１つの態様においては、神経傷害には、正常に発生する神経が、もとの神経のセグメントを含む少なくとも２つの残留神経部分へと切断又は破断されている完全に切断された神経が含まれる可能性がある。もう１つの態様においては神経傷害には、正常に発生する神経が、もとの神経に対する傷害部分で約１％〜約９９％切断又は破断されており、かつもとの神経が神経に対する損傷部位において約１％〜約９９％無傷の状態にとどまっている部分的に切断された神経が含まれる可能性がある。神経傷害部位は、単一の神経（例えば座骨神経）内又は神経路内又は数多くの神経から成る神経構造（例えば神経傷害部位は、脊髄の損傷を受けた領域を含み得る）の中で発生し得る。神経傷害部位は、中枢神経系内（例えば脳及び／又は脊髄内）又は末梢神経系内又は修復を必要としている任意の神経領域内にあり得る。神経傷害部位は、卒中によってひき起こされた損傷の結果として形成し得る。神経傷害部位は脳内にあり得、例えば正常に結合された脳組織の一部分が完全に又は部分的に少なくとも２つの部分又はドメインにカット又は切断される外科手術の結果として、又は脳腫瘍の外科的除去の結果として、又は癌病巣の存在下又はその除去後に行なわれ得るような放射線療法又は化学療法といった療法の結果として発生しうる脳組織に対する損傷を含み得る。神経傷害部位は、卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病又はその他のあらゆるタイプの神経変性病の結果発生し得る。
【００３２】
さらに本書では、「物質グループ」、「置換基グループ」、特定の特性（例えば温度、濃度、時間など）の「一範囲」などが言及されている場合、本発明は、いかなるものであれその中の下位範囲又はサブグループの各々の及び全ての特定的成員及び組合せに関連しかつ明示的にそれらを本書内で包含する、というふうに理解すべきである。かくして、全ての特定された範囲又はグループは、１つの範囲又はグループそしてその中に包含される各々及び全ての考えられる下位範囲又はサブグループの各々及び全ての成員に個別に言及する簡略化された方法であるものと理解されるべきであり、又、これはその中のあらゆる下位範囲又はサブグループに関しても同様である。かくして例えば、
−  炭素原子の数に関し、１〜１０個の炭素原子の範囲についての言及は、ここでは例えば１個の炭素原子、３個の炭素原子、４〜６個の炭素原子などといったような各々及び全ての個別の炭素原子数ならびに下位範囲を内含するものとして理解されるべきである；
−  空間幾何に関しては、構造式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）などの化合物は、構造式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）などの化合物の各々及び全ての個々の異性体及びそれらの混合物例えば構造式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）などの化合物のシス又はトランス幾何異性体など及び鏡像異性体、光学異性体及びそのラセミ化合物（すなわち非対称炭素を有する化合物）を含むその混合物を包含するものとして理解されるべきである；
−  反応時間に関しては、１分以上の時間というのは、ここでは、各々及び全ての時間ならびに例えば１分、３〜１５分、１分〜２０時間、１〜３時間、１６時間、３時間〜２０時間などといった１分を超える下位範囲を特定的に包含するものとして理解されるべきである。
−  さらに、濃度、要素などといったその他のパラメータに関しても同様である。
かくして例えば、１〜１０個の炭素原子を含むアルキル基に対する言及は、オクチル、６〜５個の炭素原子の直鎖アルキル基（例えばＣ6−10）、すなわち例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルといった「１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基」を含み、特定的にこれを意味する。
さらにここで１〜１０個の炭素原子を含むアルキル基に対する言及が「３〜６個の炭素原子の有枝アルキル基」を含み、これを特に意味すること；「３〜６個の炭素原子の有枝アルキル基」が例えば、制限的な意味なくイソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ペンチル（すなわち２−メチル−ブチル）、３−ペンチル（すなわち３−メチル−ブチル；イソペンチル）、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルなどを含むことを理解すべきである。
【００３３】
同様に、ここで例えば「３〜７個の炭素を有するシクロアルキル基」が例えば制限的意味なく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル（すなわちＣ6Ｈ11）などを含むことも理解すべきである。
同様に、ここで例えばヘテロアリールを含むアリールが単環及び融合環構造を内含し、該環構造が例えば最高１４の環原子（例えばフェニル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、ナフチルなど）を含みうるということを理解すべきである。
同様に例えば、フェニルアルキルがベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル又はフェニルブチルを内含することをも理解すべきである。
【００３４】
ここでは特に例えば、本書で言及されている化合物構造式（すなわち構造式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）など）が各々、ここで記述されている各々及び全ての個々の化合物（その異性体を含む）ならびに各々及び全ての考えられる化合物クラス又はサブグループ又はサブクラスを内含することを理解すべきであり；かくして、かかる個々の化合物又はクラス又はサブクラスが考えられるあらゆる形で本書において本質的に定義づけされていることを理解すべきであり；かくして例えば、このような個々のあらゆる化合物、クラス又はサブクラスに関する本書中の定義には、肯定的ならびに否定的の両方の又排他的な定義が含まれること、すなわち本書中の定義には、特定の個々の化合物、クラス又はサブクラスを肯定的に内含するように及び／又は特定の個々の化合物、クラス又はサブクラス又はその組合せ除外するように言い表わされる可能性のある任意の及び全ての定義が包含されることを理解すべきであり；例えば構造式（例えば（Ｉ）など）についての排他的定義は以下のように記されている可能性がある：「ただし、Ｒ1及びＲ2のうちの一方がメチルでありもう１方がＨである場合、Ｒ8が２位置を占めることはできない」。
【００３５】
すでに言及した通り、本明細書では、シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを内含していてよく、フェニルアルキルは例えば、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル又はフェニルブチルを内含していてよく；隣接する窒素と共に形成される５又は６員の環は例えば、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ又はチオモルフォリノを内含していてよく；直鎖アルキレンは、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン又はペンタメチレンを内含していてよく；アルキルにより置換されたアルキレンは例えば、メチルメチレン、メチルプロピレン、メチルトリメチレン、ジメチルエチレン、エチルエチレン又はジメチルトリメチレンを内含していてよく、又、アルキルは例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はオクチルを内含していてよい。
【００３６】
本発明に従った化合物は、該当し望ましい場合、薬学的に受容可能な塩（例えば酸付加塩といったような薬学的に受容可能なアンモニウム塩）を内含する。かくして例えば、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）などの化合物は、該当する及び／又は望まれる場合、従来のあらゆる要領でその薬学的に受容可能な酸付加塩として得られるか又はそれへと変換され得る。薬学的に受容可能な酸付加塩を形成するための酸は、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸）及び有機酸（例えば酢酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸）の中から適切に選択され得る。これらの塩は、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムといったようなアルカリと反応させることにより従来の要領に従って対応する遊離塩基に変換され得る。構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）などの化合物も同様に、該当する又は望まれる場合、その第４級アンモニウム塩に変換され得る。構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）などの化合物が置換基としてカルボキシル基を有する化合物である場合、それは金属イオン（例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム）又はアミノ酸イオン（例えばリジン、オルニチン）を含む塩といった塩に変換され得る。構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）などの化合物が酸性官能基（例えばカルボキシル基）を含む場合には、該当する及び／又は望まれる場合、かかる化合物は、薬学的に受容可能な金属イオン（例えばアルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオン）を含む塩として得ることもでき又かかる塩に変換されてもよい。
【００３７】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、薬学的に受容可能な無機及び有機酸及び塩基から誘導されたものを内含する。かかる酸性塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、スルホン酸樟脳、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸水素塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、１／２硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフチルスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、palmoate、pectinate、過塩素酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸塩が含まれる。
【００３８】
本発明の化合物例えば構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）などの化合物は、第４級アンモニウム基を含むことができる。本発明は同様に、本書で開示されている化合物のあらゆる塩基性窒素含有基の四元化をも考慮している。塩基性窒素は、例えばメチル、エチル、プロピル及びブチル塩化物、臭化物及びヨウ化物といった低級アルキルハロゲン化物、ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸塩を含めた硫酸ジアルキル；デジル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル塩化物、臭化物及びヨウ化物といった長鎖ハロゲン化物及びベンジル及びフェネチル臭化物を含むアラルキルハロゲン化物を含めた、当業者にとって既知のあらゆる作用物質を用いて四元化可能である。このような四級化により水溶性又は油溶性又は分散性産物を得ることができる。
【００３９】
本発明は特に、
４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−［２’’−（３’’’インドリル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド、
４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−［（３’’−ピリジル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド、
４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−［２’’−（２’’’−ピリジル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド、
４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−［４’’−（Ｎ’’−ベンジル）ピペリジル］−シクロヘキサンカルボキサミド、
４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（３’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（３’’−キノリル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（５’’−イソキノリル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（６’’−キノリル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−［４’’−（ジメチルアミノ）−ベンジル］シクロヘキサンカルボキサミド、
４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（４’’−キナルジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（５’’インドリル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ［（４’’−ピリジル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド、
４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−［（Ｎ’−メチル）−ブト−３’−エン−１’−アミノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−［（Ｎ’−ベンジル）−ブト−３’−エン−１’−アミノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（６’’−プリル）シクロヘキサンカルボキサミド、
及びその薬学的に受容可能な塩から成るグループの中から選択された本書に定義された通りの構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩に関する。
【００４０】
本発明は、より特定的には、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−ｌ’−アミノ）−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−［２’’−（３’’’インドリル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−［（３’’−ピリジル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−［２’’−（２’’’−ピリジル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−［４’’−（Ｎ’’−ベンジル）ピペリジル］シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（３’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（３’’−キノリル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（５’’−イソキノリル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（６’’−キノリル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−［４’’−（ジメチルアミノ）−ベンジル］シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（４’’−キナルジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（５’’インドリル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−［（４’’−ピリジル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｒ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−［（Ｎ’−メチル）−ブト−３’−エン−１’−アミノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−［（Ｎ’−ベンジル）−ブト−３’−エン−１’−アミノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（６’’−プリル）シクロヘキサンカルボキサミド、
及びその薬学的に受容可能な塩から成るグループの中から選択された本書に定義された通りの構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩に関する。
【００４１】
本発明は、さらに、
４−［Ｎ’−（メチル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−［Ｎ’−（プロピル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−｛Ｎ’−［３’−（メチル）ブチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−｛Ｎ’−［ｌ’−（メチル）エチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−［Ｎ’−（ベンジル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−｛Ｎ’−［２’−（フェニル）エチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−｛Ｎ’−［２’，２’−（ジフェニル）エチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−｛Ｎ’−［４’−（ベンジルオキシ）−ベンジル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−｛Ｎ’−［（シクロヘキシルメチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−［Ｎ’−（オクチル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
４−｛Ｎ’−［３’−（フェニル）プロプ−２’−エニル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
及びその薬学的に受容可能な塩から成るグループの中から選択された本書に定義された通りの構造式（ＩＩ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩に関する。
【００４２】
本発明は、さらに、
シス−４−［Ｎ’−（メチル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
トランス−４−［Ｎ’−（メチル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
トランス−４−［Ｎ’−（プロピル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
トランス−４−｛Ｎ’−［３’−（メチル）ブチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
トランス−４−｛Ｎ’−［ｌ’−（メチル）エチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド、
トランス−４−［Ｎ’−（ベンジル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
シス−４−［Ｎ’−（プロピル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
シス−４−｛Ｎ’−［３’−（メチル）ブチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
シス−４−｛Ｎ’−［１’−（メチル）エチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
シス−４−［Ｎ’−（ベンジル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
トランス−４−｛Ｎ’−［２’−（フェニル）エチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
トランス−４−｛Ｎ’−［２’，２’−（ジフェニル）エチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
トランス−４−｛Ｎ’−［４’−（ベンジルオキシ）ベンジル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド
トランス−４−｛Ｎ’−［（シクロヘキシル）メチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
トランス−４−［Ｎ’−（オクチル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
１，４−トランス−２’，３’−トランス−４−｛Ｎ’−［３’−（フェニル）プロプ−２’−エニル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、
及びその薬学的に受容可能な塩から成るグループの中から選択された構造式（ＩＩ）の化合物及びその薬学的に受容可能な塩に関する。
【００４３】
本発明は同様に、本発明に従った化合物（すなわち、その薬学的に受容可能な塩を含めた構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）などの化合物）及び薬学的に受容可能な担体を含む「薬学組成物」をも提供している。「薬学組成物」は、本発明の単数又は複数のこのような化合物を含むことができる。本書では、「薬学組成物」という表現は、活性作用物質が、その薬学的に受容可能な塩を含めた本発明に従った化合物すなわち構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）の化合物を含んでいる、治療上有効な量（単複）の活性作用物質（単複）を含む組成物を意味する。本書で使用される「治療上有効な量」というのは、一定の与えられた条件及び投薬計画について治療的効果を提供する量を意味する。「薬学的に受容可能な担体」という語は、本書で、本発明の化合物と共に患者に対し医療的に受容可能な形で投与され得、その薬理活性に不利な影響を及ぼさないあらゆる物質を意味するものとして理解されるべきである。かくして「薬学的に受容可能な担体」は、希釈剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバント、等張性調整剤、緩衝剤ならびにその他のあらゆる生理学的に受容可能なビヒクルを含む又はそれで構成されているグループの中から選択された薬学的に受容可能な成員（単複）であり得る。
【００４４】
かかる薬学的に受容可能な担体は、例えば、０．０１〜０．１Ｍのリン酸緩衝液及び好ましくは０．０５Ｍのリン酸緩衝液又はリン酸緩衝液を含む食塩水といったようなリン酸緩衝液溶液、及び０．８％の食塩溶液といった、当該技術分野において既知の担体を内含している。付加的には、かかる薬学的に受容可能な担体は水性の又は非水性の溶液、懸濁液及びエマルジョンであり得る。好ましくは、かかる溶液、懸濁液及びエマルジョンは水性である。非水性溶剤の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油又は大豆油といったような植物油及び注射用処方の中で使用するのに適したオレイン酸エチルといったような薬学的に受容可能な有機エステルが含まれる。水性担体には、食塩水及び緩衝媒質を含む水、アルコール／水性溶液、エマルジョン又は懸濁液が含まれる。非経口ビヒクルには、塩化ナトリウム溶液、リンガーデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸加リンカー又は固定油が含まれる。静脈内ビヒクルには、流体及び栄養素補給剤、リンガーデキストロースに基づくものといったような電解質補給剤が含まれる。例えば抗菌薬、酸化防止剤、照合剤、不活性ガスなどといったような防腐剤及びその他の添加剤も同様に存在し得る。本発明の化合物の処方は、好ましくは、例えば窒素又はアルゴンなどと不活性雰囲気といったような、酸素不在下で実施される。本発明の処方組成物の調製において用いられる液体は、好ましくは、空気及び酸素といった望ましくない気体を実質的に除去するため使用に先立ち不活性ガスの散布を受ける。
【００４５】
さらに、かかる組成物は、より特定的には、液体又は凍結乾燥された又はその他の形で乾燥させられた処方であり得、さまざまな緩衝液の内容（例えばトリス−ＨＣｌ、酢酸塩、リン酸塩）、ｐＨ及びイオン強度の希釈剤；ガラス、薬学的に受容可能な洗浄剤（例えばTween２０、Tween８０、プルロニックＦ６８、胆汁液塩）といった表面に対する本発明の活性化合物の吸収を防ぐことのできるアルブミン又はゼラチンといった添加剤；可溶化剤（例えばグリセロール、ポリエチレングリセロール）；酸化防止剤（例えばアスコルビン酸、メタ重亜鉛酸ナトリウム）：防腐剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）；膨張性物質又は等張性調整剤（例えばラクトース、マンニトール）を内含しうる。活性剤は例えば、リポゾーム、エマルジョン、マイクロエマルジョン、ミセル、単層状又は多層状小胞、赤血球ゴースト又はスフェロプラストと結びつけられる可能性がある。かかる組成物の担体要素は、物理的状態、可溶性、安定性、in vivo放出速度及びin vivoクリアランス速度に対する影響に配慮して選択することができる。本発明の組成物は、制御放出又は持続放出型組成物を含むことができ、親水性デポー剤の形（例えば脂肪酸、ろう、油）で処方された本発明の化合物を含むことができる。薬学組成物は、非経口的に、癌経由で、粘膜経由で、経皮的に、筋内で、静脈内で、皮内で、皮下で、腹腔内で、脳室内で、頭蓋内で、腫瘍内で、又より好ましくは中枢神経系（ＣＮＳ）病巣部位又は末梢神経系（ＰＮＳ）病巣部位内で直接、治療を必要としている患者に対し投与され得るように、又はかかる患者への投与のために処方可能である。
【００４６】
哺乳動物体内への注射又は移植による使用のために意図されている本発明の組成物は、好ましくは、かかる使用のために意図された膜又はフィルターを通したろ過、例えば放射性同位体に由来する照射又は紫外線照射などの照射、又は蒸気滅菌（例えば約１５分以上といった有効時間の間１２１℃で）又は乾熱滅菌といった熱滅菌により、好ましくは滅菌可能である。好ましくは本発明の化合物を単位用量含む本発明の注射用組成物は、バイアル又は注射器又は薬学的に受容可能なプラスチック袋といったコンテナ内に、好ましくは窒素又はアルゴンなどといった不活性雰囲気下で又は基本的に窒素又はアルゴンなどから成る雰囲気といったような実質的に不活性の雰囲気下で充てんされ、例えばバイアル用のストッパ及びクリンプキャップで密封され、滅菌され得る。
本発明の１つの態様においては、哺乳動物の治療方法には、薬学的に受容可能な担体内の本発明の化合物の、非経口的、癌経由、粘膜経由、経皮的、筋内、静脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、頭蓋内、腫瘍内、又より好ましくは中枢神経系（ＣＮＳ）病巣部位又は末梢神経系（ＰＮＳ）病巣部位内で直接といった経路の中から選択された経路による投与が含まれ得る。
【００４７】
哺乳動物体内への注射又は移植による使用のために意図されている本発明の組成物は、部品のキットを構成することができる。本発明の部品キットは２つの部品を含むことができ、ここで例えば、かかるキットの１つの部品は、本発明の乾燥組成物例えば、バイアル又は注射器のコンパートメントといったような第１の容器内に密封された本発明の化合物の凍結乾燥された処方を含むことができ、かかるキットのもう１つの部品は、第２の容器内に密封された無菌水又は緩衝水といった無菌水溶液で構成され得、ここで第２の容器内の水溶液は、水性媒質内に好ましくは均質に溶解又は分散した本発明の化合物の注射用単位剤形を形成するのに適した第１の容器内の凍結乾燥処方に添加するために適した量のものであり得る。容器間の水性媒質の移送は注射器又はカニューレなどを介したものであり得、環境微生物による汚染を最小限におさえるような要領で、注射器又はカニューレなどを介して行なうことができる。本発明に従って調製された単位剤形は、注射により投与可能である。任意には、部品キットは、再水和に先立って及び任意には再水和中に、又さらには本発明の処方の投与中でさえキットのその他の部品を近くに保持するのに適切な要領で形作られた包装材料又はコンテナでありうる第３の部品を含むことができる。キットの第３の部品は例えば、キットの第１容器を任意には堅く又は永続的に保持するのに適したサイズの第１のソケット又はクレードル、及びキットの第２容器を任意には堅く又は永続的に保持するのに適したサイズの第２のソケット又はクレードルを含むことができ、かつ任意には、第２容器から第１容器への水性媒質の移送において使用するためのカニューラを含むことができる。
【００４８】
本発明は、付加的な態様において、本書に言及されている病状の治療のために有用な薬学組成物の製造のため、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）などの単数又は複数の化合物（すなわちその塩基ならびに塩）の使用を内含している。さらなる態様においては、本発明は、本書に言及されている病状の治療のために有用な薬学組成物の製造のための、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）などの単数又は複数の化合物（すなわち塩基ならびにその塩）の使用を内含している。さらなる態様においては、本発明は、本書に言及されている病状の治療のための構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）などの単数又は複数の化合物（すなわち塩基ならびにその塩）の使用に関係している。
【００４９】
本書では、「ｇ」又は「ｇｍ」がグラム重量単位を意味しており、「Ｃ」又は「℃」が摂氏温度単位を意味しており、「ｐｓｉｇ」が平方インチあたりのポンド尺度を意味し、「Ｍ」がモル濃度を意味することも理解すべきである。
表１：略号
略号                      完全な名称
ＡＴＣＣ       米国標準細胞培養
ＥＣＡＣＣ     欧州細胞培養収集機関
Ｃ３   ＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼＣ３
ＮＧＦ 神経成長因子
ＢＤＮＦ       脳由来神経栄養因子
Ｃ又は℃       摂氏温度
ｍＬ又はｍｌ   ミリリットル
μＬ又はμｌ   マイクロリットル
μＭ   マイクロモル
ｍＭ   ミリモル
Ｍ     モル
Ｎ     標準
ＣＮＳ 中枢神経系
ＰＮＳ 末梢神経系
ＨＩＶ ヒト免疫不全ウイルス
ｋＤａ キロダルトン
ＧＳＴ グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ
ＳＤＳ−ＰＡＧＥ      ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動法
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
Ｕ     単位
ＢＢＢ Basso, Beattie Breshnahan挙動回復スケール
ＩＰＴＧ       イソプロピルＤ−チオガラクトピラノシド
ｒｐｍ 毎分回転数
ＤＴＴ ジチオスレイトール
ＰＭＳＦ       フッ化フェニルメチルスルフォニル
ＮａＣｌ       塩化ナトリウム
ＭｇＣｌ2      塩化マグネシウム
ＨＢＳＳ       ハンクス平衡塩類溶液
ＮａＯＨ       水酸化ナトリウム
Ｃ脊髄Ｇ       コンドロイチン硫酸プロテオグリカン
ＰＫＮ タンパク質キナーゼＮ
ＲＳＶ ラウス肉腫ウイルス
ＨＬ   後肢
ＦＬ   前肢
ＩＮ−１       ＩＮ−１と呼ばれるモノクローナル抗体
ＡＤＰ アデノシン二リン酸
ＡＴＰ アデノシン三リン酸
３２Ｐ リンの同位元素３２
ＤＨＦＲ       ジヒドロ葉酸還元酵素
ＤＭＳＯ       ジメチルスルフォキシド
Ｌ     リットル
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｅｔ   エチル
Ｍｅ   メチル
Ｒ     さまざまな官能基
Ｐ     保護基
Ｐｈ   フェニル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＤＩＥＡ       ジイソプロピルエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＭＣ ジクロロメタン
δ     −ｐｐｍ単位
Ｊ     カップリング定数
Ｈｚ   ヘルツ
ＦＡＢ 高速原子衝撃
ＭＡＢ 準安定原子衝撃
ＥｔＯＡｃ     酢酸エチル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｓ     一重項
ｄ     二重項
ｔ     三重項
ｍ     多重項
ＨＲＭＳ       高分解能質量分析
【００５０】
特定の化合物がここでは時として、ＢＡ−１００１、例えばＢＡ−１００２、ＢＡ−１０１７などといったような英数字呼称で、及び／又は、６、１２ａ、３８などといったような参照（英）数字で記されている。参照（英）数字は、化合物構造自体（例えば化合物２６）を意味するか又は、一定の与えられた化合物に関して言及されることにより特定の化合物と結びつけられる：代替的には、参照（英）数字は、包括的図形構造と結びつけられることによって及びさまざまな置換基又は基の特定的定義と結びつけられることによって、化合物構造を意味する。例えば、化合物１２ａは、Ｒ1＝ＨでありＲ2＝メチル（Ｍｅ）である包括的構造と結びつけられ、９ｂは、Ｒ1＝ＣＯ2ｔ−Ｂｕ（ｔ−Ｂｕ＝ｔ−ブチル）であり、Ｒ2＝ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）である包括的構造と結びつけられる。（以下の図式を参照のこと）。一方、英数字呼称（例えばＢＡ−１００１）は、一定の与えられた化合物及び／又は上述の参照（英）数字との関係において言及されることにより特定の化合物と結びつけられる。かくして例えば、ＢＡ−１００８及び１５ｅは、以下のように、同じ次の化合物のための代替的呼称として記される：（Ｒ、Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（３’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド〔ＢＡ−１００８、（Ｒ、Ｓ）−１５ｅ〕。
【００５１】
本発明の化合物を調製するために有用である合成成分及び化学的中間体及び試薬は、例えば、米国特許第４，９９７，８３４号、５，４７８，８３８号及び６，２１８，４１０号の中で記述されているような方法によってかつ、その合成スキームの関連する態様に従って合成可能であり、かかる合成スキームは、本発明の化合物の調製を達成するのに必要とされる官能基操作に対処するべく必然的に修正される。Ｙ−２７６３２といったような１，４置換シクロヘキサン誘導体のこれまでの合成は、後にパラ位置でフリーデル−クラフト条件下でアシル化され芳香族環にて還元されて１，４−置換シクロヘキサン系を提供するキラル抽出物としてのアルファ−アルキルベンジルアミンの使用に依存していた（Arita et al., 米国特許第５，４７８，８３８号：Muro et al.,米国特許第４，９９７，８３４号）。このアプローチの１つの欠点は、市販されている鏡像異性体富化されたアルファ−アルキルベンジルアミンの数に制限があるということにあった。第２の重大な問題点は、２重結合又はアリルオレフィン基といったような数多くの官能基の存在を許容しない芳香族アシル化及び還元化学反応の厳しい条件にあった。従って本発明は、一例として、１，４置換シクロヘキサン系を調製し製造するのに有用な代替的方法を提供している。方法例は、多様なアルキル有枝アミン部分を有する類似体を生成するための立体選択的手段として特定的に設計されている。以下に示されている合成スキーム例は、さまざまな官能基がＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5といったような包括的呼称を有する包括的構造式と共に示されている。これらの包括的呼称は、本書で記述されているような本発明に従った構造を提供するためのパラメータとして任意の適当な又は適切に指定された値をとりうる（例えばＲ3及びＲ5は、本発明に従った構造すなわち構造式（Ｉ）の化合物を提供するような値をとり得る）。
【００５２】
【化４１】
2006510587.tif 000043
代替的構造及び合成スキームは、それに関する以下の記述の部分の後、図式的に例示される（すなわち、さまざまな化合物構造は、化合物構造の以下の図式的表示の中で記されている参照番号（又は英数字呼称／により参照指示されて、以上で記述された通りのものである）。
【００５３】
以下に例示された合成スキームを参照すると、ＢＡ−１００３内のシクロヘキサン環に関してアルキル有枝アミノ部分の立体配座の影響を研究するための候補として使用することのできる本発明の化合物を生成するために、２環式アミノ酸類似体２６及び２７を合成しこれを使用することができる。イソインドリン２８（スキームＩＩ）を提供するべく、アルファメチルベンジルアミンでのホルムアルデヒドのPictet-Spengler反応により、６，５融合環アミノ酸２６を生成することができる3。このとき、塩化アセチルでのフリーデル−クラフトアシル化及びそれに続く次亜塩素酸ナトリウムでの酸化により、カルボン酸基を導入して、２９を得ることができる1,2。炭素上のルテニウムでの芳香族環の水素化及びアミン保護がアミノ酸３０を提供でき、これはその単環対応物ＢＡ−１００３について以前に記述された通り、異なるアミド２６に転換可能である1,2。それぞれに２−アミノエチルフェノール３０とアルデヒド又は酸塩化物の間のピクテット−スペングラー及びビッシャーナピエラルスキー反応を用いて、６，６融合環アミノ酸２７の中で発見される部分的に飽和したイソキノリン３２を合成することが可能である3。フェノールからアリールトリフレートへの転換とそれに続くパラジウムを触媒とするカルボニル化を用いて、酸３３を合成することができる4。ルテニウムでの芳香族環の還元は、異なるアミド２７への転換のためのアミノ酸３４を提供できる。
窒素原子でのＢＡ−１００３のキラルアルファー炭素の置換は、いずれかの形態をとるべく容易に異性化可能である３９、すなわちヒドラジンベースの類似体を提供する。これらを、還元アミノ化プロトコルにより、４−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート３５及び適切に保護されたヒドラジン３６から組立てて、ヒドラジン３７（スキームＩＩＩ）を得ることができる（スキームＩＩＩ）。このとき、エステル加水分解により、異なるアミド３７への転換のためのアミノ酸３８を提供することができる。スキームＩＩＩａは、スキームＩＶのさらに特定的な例である。
【００５４】
以上の段落においては、以下の参考文献は、それぞれの（上付き）番号により参照指示されている。
１．Arita et al.,米国特許第５，４７８，８３８号
２．Muro et al.,米国特許第４，９９７，８３４号
３．Whaley et al.,「有機反応」、R.Adams, Ed, Wiley: New York, １９５１；第６巻、第２及び第３章内。
４．(a) Cacchi et al., Tetrahedron Lett. １９８５，１１０９．ｂ）Cacchi et al., Tetrahedron Lett. １９９２，３３，３９３９．
【００５５】
上述の化合物２６、２７及び３９は以下の構造を有することができる：
【化４２】
2006510587.tif 000044
スキームＩＩ  ：  ６，５及び６，６融合環の合成
【化４３】
2006510587.tif 000045
スキームＩＩＩ：  アザ類似体の合成
【化４４】
2006510587.tif 000046
【００５６】
Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼは、タンパク質のＲｈｏ、Ｒac及びＣdc４２ファミリーの成員を内含する。我々の発明は、ＲｈｏクラスのＲｈｏファミリー成員により刺激されるキナーゼに関する。Ｒｈｏタンパク質は異なる遺伝子によってコードされた異なる変異体から成る。Ｒｈｏキナーゼは、活性Ｒｈｏのための周知の標的であり、Ｒｈｏキナーゼの不活性化は、少なくとも神経突起又は軸索成長に関し、Ｒｈｏの不活性化と同じ効果を有する（Kimura及びSchubert（１９９２）、細胞生物学ジャーナル１１６：７７７−７８３、Keino-Masu, et al.（１９９６）Cell.８７：１７５−１８５、Matsui, et al.（１９９６）ＥＭＢＯ Ｊ.１５；２２０８−２２１６、Matsui, et al.（１９９８）Ｊ.Cell Biol.１４０；６４７〜６５７、Isizaki（１９９７）ビヒクル上のＦＥＢＳはＣＯＳ細胞及びＣＨＯ細胞（それぞれＡＴＣＣ受入れ番号ＣＲＬ１６５０及びＣＣＬ６１）を内含する。
【００５７】
本書で論述されているように、本発明に従うと、Ｒｈｏキナーゼの治療上活性な作用物質は軸索成長（例えば再生）を容易にすることができる（容易にするためのものである）か又はアポトーシス又は細胞死を防止することができる。すなわち、本発明に従った化合物は、ＣＮＳ内の虚血の後などのアポトーシスを阻害するために使用可能である。
本発明に従うと、Ｒｈｏキナーゼ阻害物質化合物は、その他の治療目的のための治療上活性な作用物質として使用することができる。Ｒｈｏキナーゼ阻害物質は、卒中患者又は神経変性病患者の治療に有用であり得る。Ｒｈｏシグナリング経路は、卒中後の修復において重要である（Hitomi, et al.（２０００）Life Sci. ６７：１９２９−３９．Trapp et al ２００１．Mol. Cell, Neurosci. １７：８８３−８４）。Ｒｈｏシグナリングは、ＰＫＮを活性化し、その後タウ及びニューロフィラメントをリン酸化するするその能力を通して、アルツハイマー病タングルの形成とリンクされる。（Morissette, et al.（２０００）Am J Physiol Heart Circ Physiol.２７８：Ｈ１７６９−７４、Kawamata, et al.（１９９８）J. Neurosci, １８：７４０２−１０、Amano, et al.（１９９６）Methods Enzymol. ２７１：６４８−５０、Watanabe, et al.（１９９６）Science２７１：６４５−８．）Ｒｈｏアンタゴニストは、アルツハイマー病の治療において有用であり得る。新しいＲｈｏキナーゼ阻害物質薬物は容易に拡散可能である。新しいＲｈｏキナーゼ阻害物質薬物は、神経変性である病気においてニューロン細胞の修復を促進することができる。神経変性である病気の例としては、制限的な意味なく卒中、外傷性脳傷害、パーキンソン病、アルツハイマー病及びＡＬＳが含まれる。Ｒｈｏシグナリングアンタゴニストは、その他の病気の治療において有効であり得る。これらには、緑内障といったような眼の病気（Honjo, et al（２００１）Invest. Opthamol. Vis. Sci. ４２：１３７−４４., Rao, et al.（２００１）Invest. Opthamol. Vis. Sci.４２：１０２９−１０３７）、癌細胞移動及び転移（Sahai, et al.（１９９９）Curr. Biol.９：１３６−４５、Takamura, et al.（２００１）Hepatology３３：５７７−８１、Imamura, et al.（２０００）Jpn J.Canter Res. ９１：８１１−６）が含まれるが、これらに制限されるわけではない。Ｒｈｏシグナリング経路は、平滑筋弛緩に関与する。Ｒｈｏシグナリングアンタゴニストは、高血圧治療（Chitaley et al.（２００１）Curr Hypertens. Rep.３：１３９−１４４、Somlyo（１９９７）Nature ３８９：９０８−９１１、Uehata, et al（１９９７）Nature ３８９：９９０−９９４）、喘息（Nakahara, et al.（２０００）Europ. J.Pharmacol. ３８９：１０３−６., Ishizaki, et al. Mol. Pharmacol.（２０００）５７：９７６−８３）、及び血管疾患（Miyata, et al.（２０００）Arterioscler Thromb Vasc Biol. ２０：２３５１−８、Robertson, et al.（２０００）Brit. J. Pharmacol. １３１：５−９.）ならびに陰茎勃起障害（Chitaley, et al.（２００１）Nature Med.７：１１９−２２）の治療において有効であり得る。Ｒｈｏは、同じく心臓保護タンパク質としても重要である（Lee et al. ２００１．ＦＡＳＥＢ Ｊ.１５：１８８６−１８９４）。
【００５８】
Ｒｈｏキナーゼ阻害物質を活性についてテストするためには、組織培養生物学的検定システムが使用された。この生物学的検定は、脊髄傷害、卒中又は神経変性病において軸索再生を促進する上で有効となるＲｈｏキナーゼ阻害物質の活性を定義づけするために用いられる。この検定は同様に、成長阻害基質上での神経突起の成長を規制するのに重要なシグナリング経路のその他の部分を刺激することにより、神経突起伸長を刺激する上で活性な化合物を検出することもできる。
【００５９】
ニューロンは、阻害性ミエリン基質上で神経突起を成長させない。ニューロンが組織培養内で阻害性基質上に置かれた時点で、ニューロンは丸味を帯びた状態にとどまっている。ニューロンに対し有効なＲｈｏキナーゼ阻害物質が添加された時点で、ニューロンはミエリン基質上で神経突起を成長させることができる。Ｒｈｏキナーゼ阻害物質の添加後にニューロンが神経突起を成長させるのにかかる時間は、ラミニン又はポリリジンといった成長許容性基質上にニューロンが平板固定された場合にニューロンが神経突起を成長させるのに必要な時間とほぼ同じであり、この時間は、細胞培養中で標準的に１〜２日である。結果としての神経突起成長の査定を視覚的手段で評定することが可能である。必要な場合、神経突起成長の定量的査定を実施することができる。これには、１〜２日といった時間の後に、ａ）ニューロンがミエリン基質上で平板固定され、かかる時間中Ｒｈｏキナーゼ阻害物質で処理されない状態にて放置されている対照培養内で、ｂ）例えばニューロンがポリリジン上で平板固定されるもののかかる時間中Ｒｈｏキナーゼ阻害物質で処理されない状態にて放置されている正の対照培養内で、及びｃ）かかる時間中異なる濃度のＲｈｏキナーゼ阻害物質で処理されている ａ）及びｂ）に類似した培養内で、神経突起の長さを測定することが関与している。神経突起伸長を促進するＲｈｏキナーゼ阻害物質の能力を査定するために、高速検定を使用することもできる。この検定では、ＮＧ１０８細胞がテスト基質（Ｒｈｏキナーゼ阻害物質）の存在下又は不在下でプラスチック上に平板固定される。有効なＲｈｏキナーゼ阻害物質が、さほど有効でないＲｈｏキナーゼ阻害物質よりも急速な神経突起伸長を促進することになる。有効でないＲｈｏキナーゼ阻害物質は、神経突起伸長を促進しない。相対的な有効性は、平板固定から５時間後に培養を固定し、神経突起を成長させた細胞数に計数することによって査定できる。
Ｒｈｏキナーゼ阻害物質は、神経突起伸長を促進させるその能力において成長因子と異なっている。神経成長因子（ＮＧＦ）といったような成長因子は、ミエリンによる成長阻害を克服することができない（Lehmann et al, １９９９. J. Neurosci. １９：７５３７−７５４７；Jin & Strittmatter, １９９７、J. Neurosci. １７：６２５６−６２６３）。我々の組織培養実験は全て、網膜神経節細胞についての成長因子ＢＤＮＦ、又はＰＣ−１２細胞についてのＮＧＦ又はＮＧ１０８細胞についてのｃＡＭＰの存在下で実施される。成長因子がin vivoでテストされた場合、標準的にはこれらは過渡的にアポトーシスを防止することができるものの、堅牢な再生を促進することはない。これは、それらが成長阻害性基質上での神経突起成長を促進できないからである。
【００６０】
１つの化合物は、以下の方法のうちの１つにおいて、Ｒｈｏキナーゼ阻害物質として確認可能である：
ａ）  ｍｙｃエピトープタグ、又はＧＳＴタグ又は任意の適切なタグでタグ付けされた組換え型Ｒｈｏキナーゼは、トランスフェクションにより、Ｈｅｌａ細胞又はもう１つの適切な細胞内で発現される。
ｂ）  キナーゼは、特異的タグ（例えばｍｙｃタグ又はＧＳＴタグ）に対して導かれた抗体を用いた免疫沈降により細胞ホモジェネートから精製される（精製されたＲｈｏキナーゼは、代替的には、Upstate Biotechnology Incから購入可能である）。
ｃ）  ｂ）からのＲｈｏキナーゼの回収された免疫沈降物は、Ｒｈｏキナーゼ阻害物質の存在下又は不在下で基質として〔３２Ｐ〕ＡＴＰ及びヒストン２型を用いてインキュベートされる。Ｒｈｏキナーゼ阻害物質活性が存在しない場合、Ｒｈｏキナーゼはヒストンをリン酸化する。Ｒｈｏキナーゼ阻害物質の存在下では、Ｒｈｏキナーゼのリン酸化活性（すなわちヒストンのリン酸化）は遮断され、かくして該化合物をＲｈｏキナーゼアンタゴニストとして同定する。
【００６１】
Ｒｈｏキナーゼ阻害は、その他の任意の既知の手順（すなわち市販のスクリーニング方法）を使用することによって決定可能である。
Ｒｈｏキナーゼアンタゴニストを用いて、損傷を受けた神経構造の機能的修復を促進するべく脊髄傷害を治療することができる。
【００６２】
Ｒｈｏキナーゼアンタゴニストは、影響を受けたニューロン集団に対する薬物の浸透が有効な治療のために必要とされるアルツハイマー病及びパーキンソン病といったような神経変性病を治療するために使用可能である。Ｒｈｏキナーゼ阻害物質は同様に、卒中及び外傷性脳傷害の治療のために有益なものとなる。Ｒｈｏキナーゼアンタゴニストは、例えば癌細胞移動を軽減又は防止又は削減することにより癌を治療する上で有用であり得る。Ｒｈｏキナーゼアンタゴニストは、血管疾患、高血圧、喘息及び陰茎機能障害といったような平滑筋が関与する疾病の治療においても有用である。
【００６３】
脊髄傷害の治療のためには、Ｒｈｏキナーゼ阻害物質を細胞移植と併用することができる。シュワン細胞、成長因子を発現するために修飾された線維芽細胞、胎児脊髄移植体、マクロファージ、胚幹細胞又は成熟基幹細胞及び嗅覚神経細胞鞘膠を含めた（ただしこれに制限されるわけではない）数多くの異なる細胞移植体が、その再生及び修飾を促進する潜在能力について縦横にテストされてきた。Ｒｈｏキナーゼ阻害物質は、ニューロトロフィン、アポトーシス阻害物質又は細胞死を防止するその他の作用物質と併用することが可能である。これらは、Ｌ１といった細胞付着分子、ラミニン及び軸索成長を促進する人工的成長マトリクスと併用することができる。本発明のＲｈｏキナーゼ阻害物質は、軸索成長を促進するべく成長阻害タンパク質基質を遮断する抗体と併用することも可能である。かかる抗体方法の例としては、ＩＮ−１又は関係する抗体の使用（Schnell及びSchwab（１９９０）３４３；２６９−２７２）又は治療用ワクチンアプローチの使用を通したものがある（Huang（１９９９）２４；６３９−６４７）。
【００６４】
本発明は１つの態様において、１つの活性成分として（Ｉ）（ＩＩ）などの４−アミノ（アルキル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド化合物、その異性体又はその薬学的に受容可能な塩（例えば酸付加塩）を含有する薬学組成物；活性成分として、（Ｉ）、（ＩＩ）などの４−アミノ（アルキル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド化合物、その異性体又はその薬学的に受容可能な塩（例えば酸付加塩）を含有する降圧薬；（活性成分として（Ｉ）、（ＩＩ）などの４−アミノ（アルキル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド化合物、その異性体又はその薬学的に受容可能な塩（例えば酸付加塩）を含有する狭心症治療剤；活性成分として、（Ｉ）、（ＩＩ）などの４−アミノ（アルキル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド化合物、その異性体又はその薬学的に受容可能な塩（例えば酸付加塩）を含有する、喘息治療剤；活性成分として（Ｉ）、（ＩＩ）などの４−アミノ（アルキル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド化合物、その異性体又はその薬学的に受容可能な塩（例えば酸付加塩）を含有する末梢循環を改善するための作用物質などに関する。
【００６５】
本発明の化合物（Ｉ）、（ＩＩ）など、その異性体及びその薬学的に受容可能な塩は、冠状動脈及び脳血流増加作用ならびに腎臓及び末梢動脈血流量増加作用を有する可能性がある。血流量増加作用は、長時間にわたって持続することができ、降圧作用は非常に強い。
従って、本発明の化合物は、降圧薬として及び冠状動脈、脳、腎臓及び末梢動脈内の疾病の治療といった循環器官内の疾病の予防及び治療のための作用物質として有用であり得る。
本発明の化合物（Ｉ）、（ＩＩ）などは、医薬として使用され、その有効量が通常、賦形剤、担体及び希釈剤などといった薬学的に受容可能な添加剤と混和される。かくして、活性化合物は例えば、錠剤、顆粒、粉剤、カプセル、注射薬、軟膏、エアロゾル（例えば鼻腔用）又は座薬の形で経口又は非経口投与され得る。投薬量は当然のことながら患者の年令、体重、症候及び病状によって左右されることになり、人間の成人１人あたりの一日用量を単一用量又は数回分割用量での経口投与のために処方することができる。治療用組成物中の本書に記述された化合物の濃度は、投与されるべき薬物の投薬量、利用される化合物の化学的特徴（例えば疎水性）及び投与経路などにより左右されることになる。一般的には、非経口投与での使用のため本発明の化合物を約０．１〜約１０ｗ／ｖ％含有する水性生理緩衝溶液中に含まれた形で本発明の化合物を提供することができる。好ましい用量範囲は一日体重１kgあたり約０．０１〜１００mgである。投与されるべき薬物の好ましい投薬量は、特定の患者の神経系疾患又は腫瘍学疾患のタイプ及び進行度、及び全身的健康状態、選択された化合物の相対的生物学的効能、化合物賦形剤の処方及びその投与経路といったような変数に左右される可能性が高い。
Ｒｈｏは、さまざまな細胞膜レセプタからのシグナル受理時点で活性化され、活性化したＲｈｏは、アクトミオシン系を介して平滑筋収縮、細胞運動性、細胞付着性、細胞の形態学的変化、細胞成長などといったような広範囲の細胞現象の分子スイッチとして機能する。
【００６６】
Ｃ３酵素及びＣ３の類似体は、Ｒｈｏの作用を阻害することができる。これらのタンパク質は細胞質に容易に浸透できず、このことは、薬学的用途のための開発におけるその有用性を低減させる可能性がある。Ｒｈｏを介したシグナル形質導入経路の下流側に存在するＲｈｏキナーゼの阻害は、Ｒｈｏに起因するさまざまな細胞現象の応答阻害を導くものとみなされている。かくして、Ｒｈｏキナーゼのその他のタイプの特異的阻害物質を利用可能な状態にすることが有利であると思われる。
Ｒｈｏキナーゼ阻害物質は、高血圧、狭心症、脳血管収縮、喘息、末梢循環障害、早産、動脈硬化、癌、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、エイズ、受精及び受精卵着床、骨粗鬆症、網膜症、脳機能障害、消化管の細菌感染などといった、Ｒｈｏに関連する現象及び上述の疾病の予防及び／又は治療のための有効な作用物質であり得る。
本発明は１つの態様において、Ｒｈｏキナーゼ阻害物質として作用し得る化合物の提供に関する。Ｒｈｏキナーゼ阻害物質は、降圧作用、抗狭心症作用、脳血管系収縮抑制作用、抗喘息作用、末梢循環改善作用、早産防止作用、抗動脈硬化作用、抗癌作用、抗炎症作用、免疫抑制作用、自己免疫疾患改善作用、抗エイズ作用、受精及び受精卵着床に対する予防作用、骨粗鬆症治療作用、網膜症治療作用、脳機能改善作用、消化管細菌感染に対する予防作用を示す可能性がある。Ｒｈｏキナーゼ阻害物質は、薬学作用物質として、特に、高血圧治療薬、狭心症治療薬、脳血管系収縮抑制剤、喘息治療薬、末梢循環障害治療薬、早産防止薬、動脈硬化治療薬、抗癌薬、抗炎症剤、免疫抑制剤、自己免疫疾患治療薬、抗エイズ薬、骨粗鬆症治療薬、網膜症治療薬、脳機能改善薬、消化管感染予防薬として有用であり得る。
【００６７】
Ｒｈｏキナーゼを阻害する化合物は、Ｒｈｏ及びＲｈｏキナーゼの研究のための試薬として、及びこれらに関係する疾病の診断薬として有用であり得、その結果として本発明は完成する。
従って、本発明は以下のものを提供するものである：すなわち
−  本発明の化合物を含有する薬学的作用物質；
−  脊髄傷害、卒中、神経変性病、緑内障、高血圧、狭心症、作用物質が脳血管系収縮抑制剤である脳血管異常、喘息、末梢循環障害、動脈硬化、作用物質が抗癌薬である癌、作用物質が抗炎症剤である炎症、作用物質が免疫抑制剤である組織又は器官移植又は移植片に関係する疾病又は病気、自己免疫疾患、作用物質が抗エイズ又は抗ＨＩＶ薬であるエイズ、骨粗鬆症、網膜症、作用物質が脳機能改善薬である脳の機能異常、作用物質が早産予防剤である早産の治療に有用な治療薬、作用物質が受精卵の着床の防止又は逆転に有用である避妊薬及び消化管の感染の治療において有用である予防薬から成るグループの中から選択された少なくとも１つの成員である、本発明の化合物を含む薬学的作用物質；
−  治療上有効な量の本発明の化合物そして望まれる場合には薬学的に受容可能な添加剤を含有する薬学組成物；
−  本発明の化合物を含有する試薬；
−  本発明の化合物を含有する診断薬；
−  Ｒｈｏキナーゼ活性と関連する、高血圧、狭心症、脳血管系収縮、喘息、及び末梢循環障害から成るグループの中から選択された少なくとも１つの疾病の治療薬である、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）などの化合物を含有する薬学的作用物質、その異性体及び／又はその薬学的に受容可能な塩；
−  動脈硬化治療薬、抗癌薬、抗炎症剤、免疫抑制剤、自己免疫疾患治療薬、抗エイズ薬、骨粗鬆症治療薬、網膜症治療薬、脳機能改善薬、早産予防薬、避妊薬及び消化管感染予防薬から成るグループの中から選択された少なくとも１つの治療薬である、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）などの化合物を含有する薬学的作用物質、その異性体、及び／又はその薬学的に受容可能な酸付加塩；
−  構造式（Ｉ）、（ＩＩ）などの化合物、その異性体及び／又はその薬学的に受容可能な塩を含有するＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する試薬；
−  構造式（Ｉ）、（ＩＩ）などの化合物、その異性体及び／又はその薬学的に受容可能な付加塩を含有するＲｈｏキナーゼによりひき起こされた疾病の診断薬；
−  Ｒｈｏキナーゼによりひき起こされる高血圧、狭心症、脳血管収縮、喘息、炎症及び脳機能障害から成るグループの中から選択された少なくとも１つの疾病の治療のために有用な治療薬である、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）などの化合物、その異性体及び／又はその薬学的に受容可能な酸付加塩を含む薬学的作用物質；
−  末梢循環障害治療薬、動脈硬化治療薬、抗癌薬、免疫抑制剤、自己免疫疾患治療薬、抗エイズ薬、骨粗鬆症治療薬、網膜症治療薬、早産予防薬、避妊薬及び消化管感染予防薬から成るグループの中から選択される少なくとも１つの治療薬である、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）などの化合物、その異性体及び／又はその薬学的に受容可能な付加塩を含む薬学的作用物質；
−  構造式（Ｉ）、（ＩＩ）などの化合物、その異性体及び／又はその薬学的に受容可能な付加塩を含むＰＫ阻害物質活性をもつ試薬；
−  構造式（Ｉ）、（ＩＩ）などの化合物、その異性体及び／又はその薬学的に受容可能な付加塩を含む、Ｒｈｏキナーゼによりひき起こされる疾病の診断薬；
−  患者に対し本発明の化合物を薬学的に有効な量だけ投与する段階を含む、Ｒｈｏキナーゼの阻害に基づく疾病を治療するための方法；
−  Ｒｈｏキナーゼの阻害により治療可能な疾病が、高血圧、狭心症、脳血管収縮、喘息、末梢循環障害、動脈硬化、癌、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、エイズ、骨粗鬆症、網膜症、脳機能障害、早産、受精及び受精卵着床及び消化管の感染から成るグループの中から選択された少なくとも１つの疾病である、治療方法；
−  構造式（Ｉ）、（ＩＩ）などの化合物、その異性体及び／又はその薬学的に受容可能な塩を薬学的に有効な量だけ投与する段階を含む、Ｒｈｏキナーゼによってひき起こされる高血圧、狭心症、脳血管収縮、喘息及び末梢循環障害、そして動脈硬化、癌、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、エイズ、骨粗鬆症、網膜症、脳機能障害、早産、受精及び受精卵着床及び消化管の感染から成るグループの中から選択された少なくとも１つの疾病を治療する方法；
−  構造式（Ｉ）、（ＩＩ）などの化合物、その異性体及び／又はその薬学的に受容可能な塩を薬学的に有効な量だけ投与する段階を含む、Ｒｈｏキナーゼによってひき起こされる高血圧、狭心症、脳血管収縮、喘息、炎症及び脳機能障害及び末梢循環障害、動脈硬化、癌、免疫疾患、自己免疫疾患、エイズ、骨粗鬆症、網膜症、早産、受精及び受精卵着床及び消化管の感染から成るグループの中から選択された少なくとも１つの疾病を治療するための方法；
−  構造式（Ｉ）、（ＩＩ）などの化合物、その異性体及び／又はその薬学的に受容可能な塩を薬学的に有効な量だけ投与する段階を含む、高血圧、狭心症、脳血管収縮、喘息、末梢循環障害、動脈硬化、癌、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、エイズ、骨粗鬆症、網膜症、脳機能障害、早産、受精及び受精卵着床、消化管の感染から成るグループの中から選択された少なくとも１つの疾病を治療するための方法；
−  Ｒｈｏキナーゼを阻害することにより治療可能な疾病の治療薬の産生のための、本発明の化合物の使用；
−  Ｒｈｏキナーゼの阻害によって治療可能な疾病が高血圧、狭心症、脳血管収縮、喘息、末梢循環障害、動脈硬化、癌、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、エイズ、骨粗鬆症、網膜症、脳機能障害、早産、受精及び受精卵着床、消化管の感染から成るグループの中から選択された少なくとも１つの成員である、本発明の化合物の使用；及び
−  Ｒｈｏキナーゼによりひき起こされる、高血圧、狭心症、脳血管収縮、喘息及び末梢循環障害そして動脈硬化、癌、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、エイズ、骨粗鬆症、網膜症、脳機能障害、早産、受精及び受精卵着床及び消化管の感染から成るグループの中から選択された少なくとも１つの疾病の治療薬の産生のための構造式（Ｉ）、（ＩＩ）などの化合物、その異性体及び／又はその薬学的に受容可能な塩の使用。
本発明は特に、以下のものに関連した用途のための本書に記述された通りの化合物の活用（すなわち方法／組成物／診断薬など）を提供している：
−  脊髄傷害及び卒中、ならびに外傷性脳傷害、
−  網膜内の細胞の存続（緑内障、黄斑変性症及び眼疾患）
−  末梢神経再生：  術後再生速度の迅速化に関する、
−  糖尿病性ニューロパシー
−  神経変性病（ＡＬＳ、アルツハイマー、パーキンソン）
−  癌
−  コーティングされたステントを含めて、高血圧及び心臓血管障害、
−  血管疾患、血栓症
−  移植及び外科手術における転帰改善、
−  その他。
本発明は、以下の例によってさらに詳細に説明されているものの、これらの例は本発明を制限するものとしてみなされるべきではない。
【００６８】
図１は、３５μＭの濃度で培地に添加された異なるテスト化合物の有効性を比較する神経突起成長の生物学的検定に関する。対照標本は、ビヒクル単独で処置された。対照の百分率として神経突起成長を決定した。値は、平均＋／−平均標準誤差（ＳＥＭ）として表現される。統計学的評価は、対合Ｔ−試験による非正規化データを用いたものであった：*Ｐ＜０．０５；**Ｐ＜０．０１；***Ｐ＜０．００１。
図１を見ればわかるように、本発明の化合物は、例えば、かかる化合物の不在下で対照中に見られる神経突起成長の量より約２〜８倍大きい神経突起成長だけ、神経突起成長を改善する。
図２は、富化された立体異性体ＢＡ−１０１６及びＢＡ−１０１７とＢＡ−１００３の比較を例示している。図２を参照すると、ＮＧ１０８細胞は、９６ウェルの平板内に固定された。Ｒｈｏキナーゼ阻害物質は、３．１〜３１μＭの濃度で組織培地に添加された。ここでわかるように、テストされた化合物は、例えば神経突起成長量の約７倍の増加率で、改善した神経突起伸長を提供した。この図は、テストされた化合物（すなわちＢＡ−１００３、ＢＡ−１０１６及びＢＡ−１０１７）が軸索再生を刺激する、すなわち神経突起伸長を促進することを表わしている。両方の立体異性体共が神経突起成長を促進するものの、ＢＡ−１０１６の方が優れた有効性を有する。統計は、対合したＴ試験による非正規化データ（図示せず）を用いたものであった；***Ｐ＜*０．００１；
図３に示されている実験は、本発明の化合物がＲｈｏキナーゼを阻害することを表わしている。しかしながら推定された５００のタンパク質キナーゼがヒトゲノムによってコードされる。例えば、ＲｈｏキナーゼＹ２２７６３２はＰＲＫ２、ＭＳＫ１、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ１ｂ及びＰＨＫも阻害することが示されてきた（Davies et al.（２０００）Biochem. J.３５１：９５−１０５）。各キナーゼが平均３０個のタンパク質をリン酸化でき、従って活性プロファイルが検定に用いられる基質によっても左右されると考えられている。以下のヒト（ｈ）及びラットキナーゼの阻害について化合物をテストすることが可能であり、ここで該化合物はキナーゼ活性の阻害物質であり得る：
ＣＤＫ５／ｐ３５（ｈ）
ＪＮＫｌａ１（ｈ）
ＭＡＰＫ１（ｈ）
ＰＫＡ（ｂ）
ＰＫＣａ（ｈ）
ＰＲｈｏキナーゼ２（ｈ）
ＲＯＣＫ−ＩＩ（rat）
ＧＳＫ３ｂ（ｈ）
ＰＫＢａ（ｈ）
Ｆｙｎ（ｈ）
【００６９】
図４は、ニューロンが阻害性ＭＡＧ基質上に平板固定された時点で、化合物ＢＡ−１００３、ＢＡ−１０１６及びＢＡ−１０１７が、神経突起伸長を促進できることを示している。ＭＡＧ単独の上で平板固定された細胞は長い神経突起を成長させず、一方、かかる細胞に対する０．３１ｕＭのＢＡ−１０１６又はＢＡ−１０１７の添加はより優れた神経突起伸長を可能にする。ニューロンは、３．１又は３１μＭのより高い濃度で長い神経突起を成長させる。
図５は、ＢＡ−１０１６が成熟ラットにおける視神経傷害後の軸索再生を促進しうるということを示している。
図６は、網膜神経節細胞軸索が、治療無しでは、視神経傷害後に再生しないということを示している。本発明の組成物で視神経傷害後の網膜神経節細胞を処置することにより、網膜神経節細胞軸索の再生を誘発することができる。
図７は、生物学的検定（明灰色の棒）により、３５μＭでテストされた場合の神経突起成長を促進する能力を化合物ＢＡ−１０１７とＢＡ−１０３８の間で比較している。ＢＡ−１０３７は、ＢＡ−１０１６と同等によく神経突起伸長を促進する。暗い方の棒は、１０μＭでテストした場合のＲｈｏキナーゼ阻害値を示す。化合物の一部は、恐らくは生きた細胞に浸透する化合物の相対的能力の一関数として、優れたＲｈｏキナーゼ阻害にもかかわらず神経突起伸長検定での成果は比較的低いものである。
図８は、ＢＡ−１０１６がヒトＲｈｏキナーゼＩＩ（ＲＯＣＫ−ＩＩ（ｈ））について１．９μＭのＩＣ５０を有することを示している。
図９は、ＢＡ−１０３７がヒトＲｈｏキナーゼＩＩ（ＲＯＣＫ−ＩＩ（ｈ））について６．５μＭのＩＣ５０を有することを示している。
図１０は、化合物ＢＡ−１０１６〜ＢＡ−１０３７についての化合物の要約を示す。最後の欄は、化合物の一部分（すなわちＢＡ−１０２８、ＢＡ１０，２９、ＢＡ１−３４、ＢＡ−１−３５、ＢＡ−１０３６、ＢＡ−１０３７、ＢＡ−１０３８）が、アポトーシスの調節に関与するキナーゼであるグリコーゲンシンタターゼ、キナーゼ３ベータ（ＧＳＫＢ）に向かって活性を及ぼすことができるということを示している。
図１１は、ヒト悪性黒色癌細胞に対するＢＡ−１０３７の効果を示す。テストされた３つの用量は全て、ビヒクル（ＤＭＳＯ）及びＰＢＳ対照に比べて細胞増殖を著しく阻害した。
図１２は、ヒト悪性ＨＥＣ１Ｂ細胞に対するＢＡ−１０３７の効果を示している。テストされた最高の用量は、ビヒクル（ＤＭＳＯ）及びＰＢＳ対照に比べ細胞増殖を著しく遮断した。
【００７０】
以下の図式図は、本発明の化合物及び実施例に関連して以下に記すより特定的な化合物合成の説明に従って作られる化合物の合成のために使用されかつ／又は作られる化合物を例示している。
【００７１】
化合物は、さまざまな官能基が例えばＲ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3といったような総称を有するそれぞれの一般構造式との関係において例示されており、これらの総称は、特定された値を呈し得る（例えばＲ1及びＲ2は、本発明に従った構造すなわち構造式（Ｉ）、（ＩＩ）などの化合物を提供するような値を呈することができる）。化合物は、名称によってか又は上述のそれぞれの参照（英）数字（例えば４ａ、１３、１６、１７など）を使用して同定される。各参照名称又は（英）数字は、名称又は（英）数字と結びつけられた化合物構造を特定するべく、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3といったような適切な総称についての定義と結びつけられる。かくして、例えば、化合物１３については、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれメトキシカルボニル、Ｈ及びアリルとして定義づけされ；１２ｃについては、Ｒ1及びＲ2がそれぞれＨ及びアリルとして定義づけされ、その他の指定化合物についても同様である。ここでわかるように例示された化合物は、以下の例においては、なかでも上述のそれぞれの参照（英）数字（例えば４ａ、１３、１６、１７など）を用いて言及されている。
【００７２】
以下の表現は、本書では次のような意味をもつ：
Ｍｅ＝メチル
ｔ−Butyl＝ｔｅｒｔ−ブチル
Ｐｈ＝フェニル
ｎ−Ｐｒ＝ｎ−プロピル
【化４５】
2006510587.tif 000047
【化４６】
2006510587.tif 000048
【化４７】
2006510587.tif 000049
【化４８】
2006510587.tif 000050
【化４９】
2006510587.tif 000051
【化５０】
2006510587.tif 000052
【化５１】
2006510587.tif 000053
以下に記すのは、本発明の化合物をより詳細に内含する構造リストである。
【化５２】
2006510587.tif 000054
【化５３】
2006510587.tif 000055
【化５４】
2006510587.tif 000056
Ｙ−２７６３２〔（Ｒ）−１２ａ、図〕及びその他の化合物のこれまでの合成は、１，４置換シクロヘキサン系を提供するべく後にパラ位置でフリーデル−クラフト条件下でアシル化され芳香族環で還元されたキラル抽出物としてのアルファ−アルキルベンジルアミンの使用に依存していた（Arita et al., 米国特許第５，４７８，８３８号：Muro et al. 米国特許第４，９９７，８３４号）。このアプローチの１つの欠点は、市販されている鏡像異性体富化されたアルファ−アルキルベンジルアミンの数に制限があるという点にあった。さらに広い範囲の分子多様性を有する化合物合成について先行技術の方法を制約していた第２の有意な問題は、不飽和結合（例えばアリル基内の２重結合）といったような数多くの官能基を許容しない芳香族アシル化及び還元化学反応の厳しい条件にあった。
【００７３】
現在、１，４−置換シクロヘキサンシステムに対する代替的アプローチが開発されてきた。該代替的方法は、きわめて多様なアルキル有枝アミン部分を有する化合物を生成するための立体選択的方法として特定的に設計されている。
代替的経路は、廉価な出発材料として１，４−シクロヘキシルジメタノールで始まる。シリルエーテル２としてのヒドロキシル基の１つの選択的保護とそれに続く第２の未保護アルコールからアルデヒド３への酸化及びキラル補助基を担持するアミンとの反応は、対応するイミン５（キラル補助基がアルファメチルベンジルである場合４ａ、イミンがベンジルアミンで形成される場合には４ｂ、イミンが１−アミノ−２−（メトキシメチル）ピロリジンで形成される場合には４ｃ）を提供する。イミン５は、異なるアルキル有枝アミン６及び８をジアステレオ選択的に提供するべくさまざまな求核性有機金属試薬と反応し得ることから、１，４置換シクロヘキサン誘導体の合成に充分適している。この合成では、キラルアルキル有枝アミノ中心を提供するべくイミン５に対する攻撃を抑制するための配向基ならびにイミン５に対する求核付加反応から生成されたジアステレオマ第２級アミン６及び８を分離するための分解基として市販のＳ−及びＲ−キラル補助基を利用することによって立体制御が達成される。イミン５に対する求核付加反応による第２級アミンの合成においては、キラル補助基を特長とする複数の系が利用されてきた。すなわち、Ｎ−アシルヒドラゾン（Friestad et al. J.Am. Chem. Soc. ２００１，１２３，９９２２−９９２３，及びその参考文献）。Ｎ−アシルヒドラゾン（Enders et al. Synlett. １９９４，７９５−７９７及びその参考文献）、アルドキシム（Moody et al. Synlett. １９９８，７３３−７３４），アルキルイミン（Tanaka et al., Tetrahedron Lett.１９９０，３１，３０２３−３０２６；Yamamoto et al., J.Am. Chem. Soc.１９８６，１０８，７７７８−７７８６；Alvaro et al., J.Chem. Soc., Perkin Trans. １，１９９６，８７５−８８２）。求核付加反応の後、６又は８上のキラル補助基は、アミノエーテル７及び１３を提供するべく、水素添加、溶解金属還元及びヒドリド還元といったようなさまざまな条件を用いて窒素から分割され得る。キラル補助基を有するイミンに対する高いジアステレオ選択性に加えて有効な反応条件及び求核試薬の多様性ならびに敏感な官能基の存在下で補助基を分割する方法の多様性、これら全てがこのアプローチを、標的化合物を合成するための効率の良い多目的手段にしている。
結果としてのアミノエーテル６及び８は、次に補助基の除去、カルバミン酸塩８としてのアミンの保護、アルコール９へのシリルエーテル分割及び第一級アルコールからカルボン酸１０への酸化を特長とする経路によって、Ｎ保護されたアミノ酸１０に変換される。アミノ酸１０は、アミド部分の修飾により、多様な一連の類似体を生成するための第２の機会を提供する。
【００７４】
多様な異なるアルキル、環状アルキル、芳香族及びヘテロ芳香族置換基を有するアミドを合成するためには、複数のカップリング戦略を使用することができる。例えば、ＢＡ−１００１及びＢＡ−１００２〔（Ｒ）及び（Ｓ）−１２ｂ〕の合成においては、トランス−シス−ジアステレオマー（〜３：１）の混合物として、対称な１，４−シクロヘキシルジメタノールが使用され、所望の熱力学的に安定したトランス異性体を増強するために、アルコール基の酸化後にエピマー化が達成された。室温でＤＭＦ中の１００モル％のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドで２６０モル％の１，４−シクロヘキシルジメノールを処理することにより２つのヒドロキシ官能基のうちの１つの選択的保護を達成し、これは対応するシリルエーテル２の約６０％収量を提供した。アルコール２の酸化は、室温でＣＨ2Ｃｌ2中のＰＣＣを用いて達成され、約８０％の収量でアルデヒド３を提供した。
次に、ＭｇＳＯ2の存在下でジクロロメタン中のα−メチルベンジルアミンでアルデヒド３を縮合させることにより定量的にイミン４ａを調製し、1Ｈ  ＮＭＲスペクトル中７．５８及び７．７４ｐｐｍでメチリデンプロトンを組込むことにより決定される通り、８．５：１のトランス−：シス−異性体混合物としてこれを単離した。優れた立体選択性を伴うさまざまなアミンを調製するためには、Ｎ−α−メチルベンジルアルジミンに対する有機金属試薬のジアステレオ選択的付加反応を使用することができる。イミン４ａに対するさまざまな有機金属試薬の付加反応は、立体化学反応及びアルキル有枝置換基の重要性の検査を可能にできるさまざまな異なるアルキルアミンを提供することができる。例えば−３０℃で乾燥ＴＨＦ中のヨウ化銅溶液にアリル塩化マグネシウム（２００モル％）を添加し、次にこれをＴＨＦ中のイミン４ａに滴下にて添加して、約７７％の収量で所望のアミン６ｂを得た。アミノエーテル６ｂのその対応するアミノ酸１０ｂへの転換は、２時間還流にてメタノール中の蟻酸アンモニウム及びＰｄ／Ｃを触媒量用いて水素添加することによりアミンからα−メチルベンジル基を除去することによって実施された。ＤＭＥ；Ｈ2Ｏ中に溶解したＮａＨＣＯ3とＮａ2ＣＯ3の混合溶媒系の中での（ＢＯＣ）2Ｏでの処理によりさらなる精製無く第１級アミンを定量的に得、保護して約７１％の収量でカルバミン酸塩８ｂを得た。４時間以内に室温でＴＨＦ中のＴＢＡＦでシリルエーテル８ｂを分割させて、クロマトグラフィ後に約９６％の収量で白色固体としてアルコール９ｂを得た。所望の酸１０ｂは、約８５％の収量で、亜鉛素酸ナトリウム及び次亜塩素酸ナトリウムの水溶液の混合物及びＴＥＭＰＯを用いたアルコール９ｂの酸化によって合成された。
最終的アミノアミドＢＡ−１００１及びＢＡ−１００２〔（Ｒ）及び（Ｓ）−１２ｂ〕は、そのそれぞれの酸（Ｒ）及び（Ｓ）−１０ｂから調製した。最初に活性化剤としてＴＢＴＵを用いて４−アミノピリジンにカルボン酸をカップリングさせ、これはトランス−ジアステレオマー１１ｂを提供した。その後のＢＯＣ保護基の除去は、ＨＣｌガスのバブリングにより、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2の中で実施した。溶媒の除去は、ＨＣｌ塩として１２を提供し、この塩は研和により精製された。
【００７５】
ＢＡ−１００１及びＢＡ−１００２〔（Ｒ）及び（Ｓ）−１２ｂ〕の鏡像異性体純度は、ＴＥＡを用いてキラルＮ−（ｐ−トルエンスルフォニル）−Ｌ−プロリルクロリドをカップリングしその後プロトンＮＭＲにより結果として得られたアミドを直接検査することにより評価された。アルキル鎖の２つの特徴的３重項は、両方のケースにおいて９：１の比を示し、対応する塩酸塩について約８０％の鏡像異性体余剰を表わしていた。
もう１つの例については、ＢＡ−１００３〔（Ｒ，Ｓ）−２１ｄ〕は、４ａについて記述されたものと類似の条件を用いてアルデヒド３及びベンジルアミンから調製されるイミン４ｂに対するアリルグリニャール試薬の付加を特長とするアプローチによりラセミ酸塩として有効に組立てられた。結果として得られる第２級アミン６ｄからのベンジル基の除去には、Ｎ−ベンジルカルバメート８ｄを提供するためのメチルクロロホルメートでのアシル化及びカルバミン酸塩ならびにシリルエーテルの喪失によるそのアルコール対応物９ｄを提供した液体アンモニア中のナトリウムでの処理が関与していた。シリルエーテル１３を８ｂについて上述した通りＴＢＡＦで分割して、約８８％の収量のアルコール９ｄを得た。次に、１０ｂの場合と同じ条件に従って約６７％の収量で酸１０ｄを得た。活性化剤としてＴＢＴＵを用いて４−アミノピリジンにカルボン酸１０ｄをカップリングさせて、約８６％の収量でトランス−ジアステレオマー１１ｄを得た。最後に、トリメチルシリルヨウ化物でメチルカルバメートを除去しイソ−プロパノール中のＨＣｌガスで結果として得たアミンを処理した後、アミノアミド１２ｄ（ＢＡ−１００３）をその二塩酸塩として単離した。
【００７６】
生物学的活性に対するアミド部分の重要性を探究するため、我々は異なる芳香族環を有するＢＡ−１００３の異なる類似体を調製した。ＢＡ−１００３の合成の場合と同じプロトコルに従って、アミンをカルボン酸１０ｄに有効にカップリングさせ、次に脱保護して対応する二塩酸塩ＢＡ−１００４〜ＢＡ−１０１５及びＢＡ−１０３１〔（Ｒ，Ｓ）−１５ａ〜（Ｒ，Ｓ）−１５ｍ〕を得た。
鏡像異性体富化されたＢＡ１０１６及びＢＡ−１０１７〔（Ｒ）及び（Ｓ）−１２Ｃ〕を次に調製して、ＢＡ−１００３の生物学的活性に対するキラリティの重要性を確認した。アリルグリニャールをＳＡＭＰ／ＲＡＭＰ−ヒドラゾン４ｃに添加し、結果として得たアニオンをメチルクロロホルメートにより捕捉して、約７９％の収量でホモアリルカルバメート８ｅを得た。キラル補助基の除去は、液体アンモニア中のリチウムを用いた還元により達成され、カルバミン酸塩１３を提供した。最終的塩酸塩は、ＢＡ−１００３について記述されたものと同じプロトコルに従って対応するカルバミン酸塩１３から調製した。ＢＡ−１００１及びＢＡ−１００２について記述したものと同じ方法を用いて、２つの化合物の鏡像異性体純度を評価した。約８０％の鏡像異性体余剰を両方の場合において、アリル鎖の特徴的多重項を検査することによって測定した。
最終的に、（Ｒ，Ｓ）−１２ｃの場合と類似したアプローチを用いて、ラセミＮ−アルキル化類似体ＢＡ−１０２８及びＢＡ−１０２９〔（Ｒ，Ｓ）−１２ｄ及び（Ｒ，Ｓ）−１２ｅ〕を調製した。この合成においては、出発イミン上のもとの置換基を保ち、メチルカルバメートの代りにｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを使用した。生物学的活性に対するもとのアミンの置換の効果を確認するためにＮ−メチル及びＮ−ブチル類似体を合成した。
異なるアルキルヒドラジン部分を有する一定数のアザー類似体、ならびに二置換シクロヘキサンのシス及びトランスの両方の異性体も同様に調製した。
利用されたアプローチは、多様性を生み出すための直線的アプローチである、出発材料としてエチル４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレートを用いて、ライブラリの調製のための出発足場として１８のシス及びトランス異性体を調製した。対応するアルデヒドでの還元性アミノ化により、優れた収量乃至は、中庸の収量でアルキルヒドラジン１９を調製した。水酸化ナトリウムでの加水分解、アミド結合形成及び塩酸塩１２及び１５の調製の場合と同じ条件を用いて脱保護のシーケンスにより、最終的二塩酸塩ＢＡ−１０１８〜ＢＡ−１０２７及びＢＡ−１０３３〜ＢＡ−１０３８（２２）を容易に入手した。
【００７７】
実験の部
概論。融点は補正されない。アセトンは炭酸カリウムから精製された。使用に先立ち分別蒸留によりメチルクロロホルメート及び塩化オキサリルを精製した。ニンヒドリンから、そして次にＣａＨ2から、トリエチルアミン（ＴＥＡ）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を精製した。ナトリウム／ベンゾフェノンからテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を精製した。ジクロロメタン（ＤＣＭ）及びクロロホルムを、五酸化リンから精製した。相反する指摘のないかぎり、全ての化学物質は、Aldrich Chemicals Incから購入され、さらなる精製無く使用された。２３０−４００メッシュのシリカゲル上でカラムクロマトグラフィが実施された。重水素置換されたクロロホルム（ＣＤＣｌ3）及びメタノール（ＣＤ3ＯＤ）中のＢｒｕｋｅｒ  ＡＲＸ４００及びＡＶ４００分光計上で、プロトン核磁気共鳴（1Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルが記録された。残留溶媒シグナルとの関係においてｐｐｍ（δ単位）で化学シフトが報告されている。カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）単位で報告されている。質量スペクトルデータ及びＨＲＭＳ（ＦＡＢ及びＭＡＢは、モントリオール大学質量分析機関によって得られたものである。
【００７８】
例１：  ［（４’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−シクロヘキシル］メタノール（２）の調製。
室温でＤＭＦ（２００ｍＬ）中の１，４−シクロヘキシルジメタノールの撹拌溶液（シス／トランス異性体混合物、３０．０ｇ、２０８ｍｍｏｌ）に対して、トリエチルアミン（２９．０ｍＬ、２０８ｍｍｏｌ）を添加し、５分後にジメチルアミノピリジン（１．１０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１２．０ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、精製水（１００ｍＬ）で急冷し、回転蒸発器を用いて減圧下で蒸発させた。結果として得たシロップを酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２５０ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水（ＮＨ4Ｃｌｓａｔ．、７５ｍＬ）の間で分配した。２つの相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組合せた有機相を水（２×５０ｍＬ）及び食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ2、ＳＯ4）上で乾燥させ、残渣になるまで蒸発させ、この残渣を、溶解剤としてのヘキサン中のＥｔＯＡｃの１５〜３０％の勾配を用いてカラムクロマトグラフィにより精製して、透明な油として１２．５（６１％）のシリルエーテル２を得た。Ｃ14Ｈ30Ｏ2Ｓｉ（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：２５８．２０１５；実際値：２５８．２０１７；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、３．１４及び３．５５ｐｐｍで異性体シグナルによって測定されて、７０：３０の異性体比を示した。主異性体についてのシグナルは、以下の通りである：δ０．０４（ｓ，６Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、０．９５（ｍ，２Ｈ）、１．３４−１．６０（ｍ，５Ｈ）、１．８２（ｍ，３Ｈ）、３．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３５）、３．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３４）。微量異性体についての全く異なるシグナルには以下のものが含まれている：δ３．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９０）、３．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０４）。
【００７９】
例２：  Ｎ［（４’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−シクロヘキシル）メチリデン］−１−フェニルエタンアミン（４ａ）の調製
乾燥ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の［４’（−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−メチル）シクロヘキシル］メタノール（２，５．２０ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）及びＣｅｌｉｔｅTM（１０ｇ）の懸濁液をクロロクロム酸ピリジニウム（８．６０ｇ，３９．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌し、ＣｅｌｉｔｅTM上でろ過した。ろ液を、暗色残渣になるまで蒸発させ、この残渣を、溶離剤としてのヘキサン中の１０％のＥｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィにより精製して、透明の油として４．１３ｇ（８０％）のアルデヒド３を得、これを次のステップで直ちに使用した。
乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ／ｇ）中の以上からのアルデヒド３の溶液を（Ｒ）−又は（Ｓ）−２−フェニルエタンアミン（１００モル％）のいずれかとそれに続く硫酸マグネシウム（１０ｇ／ｇのアルデヒド）で処理し、室温で一晩撹拌し、ろ過した。ろ液を乾燥するまで蒸発させて、低融点固体として純粋イミン４ａを定量的に得た。
（Ｒ）−Ｎ−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルシクロヘキシル）メチリデン］−１−フェニルエタンアミン［（Ｒ）−４ａ］：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、７．５８及び７．７４ｐｐｍで異性体シグナルによって測定された場合、８５：１５の異性体比を示した。主異性体についてのシグナルは、以下の通りである：δ０．０４（ｓ，６Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、０．９５（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．６７（ｍ，５Ｈ）、１．８８（ｍ，３Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３０）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６６）。微量異性体についての全く異なるシグナルには以下のものが含まれている：δ７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２０）
（Ｓ）−Ｎ−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルシクロヘキシル）メチリデン］−１−フェニルエタンアミン［（Ｓ）−４ａ］：ｍ／ｚ（ＦＡＢ）３５９．９［（ＭＨ９）+］
【００８０】
例３：  Ｎ−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−シクロヘキシル）メチリデン］ベンジルアミン（４ｂ）の調製
乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中で上述の通りに調製したアルデヒド３（１．６２ｇ，６．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、ベンジルアミン（０．７１ｍＬ，６．５０ｍｍｏｌ）とそれに続いて硫酸マグネシウム（２０ｇ）で処理し、室温で一晩撹拌し、ろ過した。ろ液を乾燥するまで蒸発させて、低融点固体として純粋アミン４ｂを定量的に得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、７．６５及び７．９９ｐｐｍで異性体シグナルによって測定された場合、８２：１８の異性体比を示した。主異性体についてのシグナルは、以下の通りである：δ０．０５（ｓ，６Ｈ）、０．９１（ｓ，９Ｈ）、０．９８（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｍ，３Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２５）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、７．２０−７．３８（ｍ，５Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０７）。微量異性体についての全く異なるシグナルには以下のものが含まれている：δ４．６１（ｓ，２Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）。
【００８１】
例４：  Ｎ−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−シクロヘキシル）メチリデン］−ｌ−アミノ−２−（メトキシメチル）ピロリジン（４ｃ）の調製
乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ／ｇ）中で上述の通りに調製したアルデヒド３の溶液を、（Ｒ）−又は（Ｓ）−１−アミノ−２−（メトキシメチル）ピロリドン（１００モル％）のいずれかとそれに続いて硫酸マグネシウム（アルデヒド１ｇあたり１０ｇ）で処理し、室温で一晩撹拌し、ろ過した。ろ液を乾燥するまで蒸発させて、油として純粋アミン４ｃを定量的に得た。
（Ｓ）−Ｎ−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルシクロヘキシル）メチリデン］−ｌ−アミノ−２−（メトキシメチル）ピロリジン［（Ｓ）−４ｃ］：Ｃ20Ｈ40Ｎ2Ｏ2Ｓｉ（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：３６８．２８５９、実際値：３６８．２８４８；）+］；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、６．４９及び６．６３ｐｐｍで異性体シグナルによって測定された場合、７：３の異性体比を示した。主異性体についてのシグナルは、以下の通りである：δ０．０１（ｓ，６Ｈ）、０．８７（ｓ，９Ｈ）、０．９０−１．９５（ｍ，１３Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、３．２７−３．４５（ｍ，８Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０１）。微量異性体についての全く異なるシグナルには以下のものが含まれている：δ２．３９（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１４）。
【００８２】
例５：  Ｎ−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−シクロヘキシル）メチリデン］メチルアミン（４ｄ）の調製
乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中で上述の通りに調製したアルデヒド３（１．４８ｇ，１５．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ中のメチルアミン（２Ｍ，５．００ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）とそれに続いて硫酸マグネシウム（１５ｇ）で処理し、室温で一晩撹拌し、ろ過した。ろ液を乾燥するまで蒸発させて、油として純粋アミン４ｄを定量的に得、これをいかなるもなく以下に記す次のステップ（すなわち例１３）の中で直ちに使用した。
【００８３】
例６：  （１Ｒ，Ｉ’Ｒ）−Ｎ−［ｌ’−（フェニル）エチル）］−１−［４’’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロヘキシル］ブト−３−エン−１−アミン［（１Ｒ，１’Ｒ）−６ｂ］の調製
−４０℃で乾燥ＴＨＦ（１９０ｍＬ）中のヨウ化銅（８．５７ｇ，４５．０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に対して、ＴＨＦ中のアリル塩化マグネシウム（２Ｍ，４５．０ｍＬ，９０．０ｍｍｏｌ）を滴下にて添加した。混合物を１５分間撹拌し、−６０℃まで冷却し、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルシクロヘキシル）メチリデン］−１−フェニルエタンアミン（４ａ，３．２３ｇ，９．０ｍｍｏｌ）の溶液で滴下により処理した。反応を−６０℃で２時間撹拌し、その後飽和ＮＨ4Ｃｌと２８％のアンモニア水（１：１，７０ｍＬ）の溶液で急冷した。混合物を室温に達するようにし、次にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（６０ｍＬ）の間で分配した。２相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組合わせた有機相を食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、残渣になるまで蒸発させ、この残渣を溶離剤としてのヘキサン中の２〜１０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いてカラムクロマトグラフィにより精製して２．７９ｇ（７７％）の対応するアミン６ｂを油として得た；ｍ／ｚ（ＦＡＢ）４０２．２［（ＭＨ）+］；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、３．３８及び３．４２ｐｐｍで異性体シグナルによって測定された場合、７５：２５の異性体比を示した。主異性体についてのシグナルは、以下の通りである：δ０．０４（ｓ，６Ｈ）、０．７４−１．５５（ｍ，１９Ｈ）、１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．４０（ｍ，３Ｈ）、３．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３９）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｍ，２Ｈ）、５．８０（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ）。微量異性体についての全く異なるシグナルには以下のものが含まれている：δ０．０６（ｓ，６Ｈ）、３．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０２）、５．６２（ｍ，１Ｈ）。
【００８４】
例７：  （１Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−［１’−（フェニル）エチル）］−１−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロヘキシル］ブト−３−エン−１−アミン［（１Ｓ，１’Ｓ）−６ｂ］の調製
上述の手順に従って、（Ｓ）−Ｎ−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルシクロヘキシル）メチリデン］−１−フェニルエタンアミン（４ａ，２．４３ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）を反応させて２．０４ｇ（７５％）の対応するアミン６ｂを油として得た。
【００８５】
例８：  （１Ｒ，１’；Ｒ）Ｎ［１’−（フェニル）エチル）］−１−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロヘキシル］エタン−１−アミン［（１Ｒ，１’Ｒ）−６ａ］の調製
ジエチルエーテル中のメチル臭化マグネシウム（３Ｍ，８．８ｍＬ，２６．４ｍｍｏｌ）を、−３０℃で乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のヨウ化銅（２．５１ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に対し滴下により添加した。混合物を−３０℃で１０分間撹拌し、−６５℃まで冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル化合物錯体（１．６７ｍＬ，１３．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５分間撹拌し、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルシクロヘキシル）メチリデン］−１−フェニルエタンアミン（４ａ，９５０ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）の溶液で滴下により処理した。温度を４５分にわたり−３０℃まで上昇させ、混合物をさらに３時間−３０℃で撹拌させた。その後反応を飽和ＮＨ4Ｃｌと２８％のアンモニア水の溶液（１：１，４０ｍＬ）で急冷した。２０分間室温で撹拌した後、相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で水相を抽出した。組合せた有機層を食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、残渣となるまで蒸発させ、この残渣を溶離剤としてクロロホルム中の２０％のイソプロパノールを用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、７１０ｍｇ（７１％）の対応するアミン６ａを油として得た：Ｃ23Ｈ41ＮＯＳｉ［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：３７５．２９５７、実際値：３７５．２９６１；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、３．４０及び３．５４ｐｐｍで異性体シグナルによって測定された場合、８５：１５の異性体比を示した。主異性体についてのシグナルは、以下の通りである：δ０．０４（ｓ，６Ｈ）、０．８５−１．９０（ｍ，２６Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３５）、７．２５−７．４０（ｍ，５Ｈ）。微量異性体についての全く異なるシグナルには以下のものが含まれている：δ３．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ）。
【００８６】
例９：  （１Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−［１’−（フェニル）エチル）］−１−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロヘキシル］エタンアミン［（１Ｓ，１’Ｓ）−６ａ］の調製
上述の手順（例８）に従って、（Ｓ）−Ｎ−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルシクロヘキシル）メチリデン］−１−フェニルエタンアミン（４ａ，２．０２ｇ，５．６３ｍｍｏｌ）を反応させて１．７０ｇ（８１％）の対応するアミン６ａを油として得た。
【００８７】
例１０：  （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロヘキシル］ブト−３−エン−１−アミン［（Ｒ，Ｓ）−６ｄ］の調製
−４０℃で乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のヨウ化銅（２．４１ｇ，１２．６５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に対して、ＴＨＦ中のアリル塩化マグネシウム（２Ｍ，１２．７ｍＬ，２５．４ｍｍｏｌ）を滴下にて添加した。混合物を１５分間撹拌し、−６０℃まで冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−シクロヘキシル）メチリデン］−ベンジルアミン（４ｂ，１．１０ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）の溶液で滴下により処理した。反応を−６０℃で２時間撹拌し、その後飽和ＮＨ4Ｃｌと２８％のアンモニア水（１：１、１５ｍＬ）の溶液で急冷した。混合物を室温に達するようにし、次にＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の間で分配した。２相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組合わせた有機相を食塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、残渣になるまで蒸発させ、この残渣を溶離剤としてのヘキサン中の２〜１０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いてカラムクロマトグラフィにより精製して１．００ｇ（８１％）の対応するアミン６ｄを油として得た；ｍ／ｚ（ＦＡＢ）３８８．３［（ＭＨ）+］；Ｃ21Ｈ36ＮＯＳｉ［（Ｍ−Ｃ3Ｈ5）+］についてのＨＲＭＳ計算値：３４６，２５６６、実際値：３４６，２５７１；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、３．４３及び３．５６ｐｐｍで異性体シグナルによって測定された場合、８７：１３の異性体比を示した。主異性体についてのシグナルは、以下の通りである：δ０．０８（ｓ，６Ｈ）、０．９１−１．６０（ｍ，１６Ｈ）、１．８４（ｍ，４Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３４）、３．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．１４）、５．１０（ｍ，２Ｈ）、５．８１（ｍ，１Ｈ）、７．２４−７．３６（ｍ，５Ｈ）。微量異性体についての全く異なるシグナルには以下のものが含まれている：δ３．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２８）。
【００８８】
例１１：  （１Ｒ，２’Ｓ）−Ｎ−メチルオキシカルボニル−Ｎ−［２’−（メトキシメチル）ピロリジノ］−１−［４’  ’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロヘキシル］ブト−３−エン−１−アミン［（１Ｒ，２’Ｓ）−８ｅ］の調製
乾燥トルエン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルシクロヘキシル）−メチリデン］−１−アミノ−２−（メトキシメチル）ピロリジン（４ｃ，１．１３ｇ，３．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を−７８℃で冷却させ、次に２０分間ＴＨＦ中のアリル塩化マグネシウム（２Ｍ，６．１４ｍＬ，１２．２８ｍｍｏｌ）で処理した。反応を２０分間−７８℃で撹拌し、メチルクロロホルメート（９５８μＬ，１２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次にジエチルエーテル（１００ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間で分配した。２つの段階を分離し、水相をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。組合わせた有機相を食塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、残渣となるまで蒸発させて、この残渣を溶離剤としてのヘキサン中の２〜１０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いてカラムクロマトグラフィにより精製して５３５ｍｇ（３７％）の対応するカルバミン酸塩８ｅを油として得た。Ｃ25Ｈ49Ｎ2Ｏ4Ｓｉ［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：４６９，３４６２，実際値：４６９，３４４８。
【００８９】
例１２：  （１Ｓ，２’Ｒ）−Ｎ−メチルオキシカルボニル−Ｎ−［２’−（メトキシメチル）ピロリジノ］−１−［４’’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−シクロヘキシル］ブト−３−エン−１−アミン［（１Ｓ，２’Ｒ）−８ｅ］の調製
上述の手順に従って、（Ｒ）−Ｎ−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルシクロヘキシル）メチリデン］−１−アミノ−２−（メトキシメチル）−ピロリジン（４ｃ１．１０ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）を反応させて５００ｍｇ（３６％）の対応する遊離カルバミン酸塩８ｅを油として得た。
【００９０】
例１３：  （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−１−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロヘキシル］ブト−３−エン−１−アミン［（Ｒ，Ｓ）−８ｆ］の調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＴＨＦ中アリル塩化マグネシウム（２Ｍ，２．６０ｍＬ，５．２０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、次に乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルシクロヘキシル）メチリデン］メチルアミン（４ｄ，４７８ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応を２時間−７８℃で撹拌し、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．３０ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩室温で撹拌し、次にジエチルエーテル（１００ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間で分配した。２相を分離し、水相をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。組合わせた有機相を食塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、残渣となるまで蒸発させて、この残渣を溶離剤としてヘキサン中の１〜１５％のＥｔＯＡｃの勾配を用いてカラムクロマトグラフィにより精製して６７８ｍｇ（９４％）の対応するカルバミン酸塩８ｆを油として得た。Ｃ23Ｈ46Ｎ1Ｏ3Ｓｉ（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：４１２．３２４７、実際値：４１２．３２３３；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、異性体と回転異性体の混合物を示した。特徴的シグナルは、以下の通りである：δ−０．０２（ｍ，６Ｈ）、０．７５−１．０３（ｍ，１２Ｈ）、１．２０−１．８５（ｍ，１７Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．６３（ｍ，３Ｈ）、３．３３−３．４５（ｍ，２Ｈ）、４．９０−５．１０（ｍ，２Ｈ）、５．６４（ｍ，１Ｈ）。
【００９１】
例１４：  （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−ベンジル−１−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロヘキシル］ブト−３−エン−１−アミン［（Ｒ，Ｓ）−８ｇ］の調製
上述の手順に従って、Ｎ−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルシクロヘキシル）メチリデン］ベンジルアミン（４ｂ，１．２５ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）を反応させて、７１７ｍｇ（４０％）の対応するカルバミン酸塩８ｇを油として得た。Ｃ29Ｈ50Ｎ1Ｏ3Ｓｉ［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：４８８．３５６０、実際値：４８８．３５７５；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、異性体と回転異性体の混合物を示した。特徴的シグナルは、以下の通りである：δ０．０３（ｍ，６Ｈ）、０．６０−１．００（ｍ，１２Ｈ）、１．２７−１．８５（ｍ，１７Ｈ）、２．２０−２．４３（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．５０（ｍ，２Ｈ）、４．１７−４．４０（ｍ，２Ｈ）、３．８５−５．００（ｍ，２Ｈ）、５．４７−５．７５（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【００９２】
例１５：（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−メチルオキシカルボニル−Ｎ−ベンジル−１−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロヘキシル］ブト−３−エン−１−アミン［（Ｒ，Ｓ）−８ｄ］
乾燥アセトン（１３ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−シクロヘキシル］ブト−３−エン−１−アミン（６ｄ，４４５ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（９５０ｍｇ，６．８８ｍｍｏｌ）とそれに続くメチルクロロホルメート（４００μＬ，５．１１ｍｍｏｌ）で処理し、還流まで加熱し、５時間撹拌し、ろ過した。ろ液を残渣になるまで蒸発させ、この残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮＨ4Ｃｌ（５ｍＬ）の間で分配した。２相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。組合わせた有機相を食塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、残渣となるまで蒸発させて、この残渣を、ヘキサン中の１０％のＥｔＯＡｃを溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィにより精製して、３０４ｍｇ（５９％）のカルバミン酸塩８ｆを油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、３．３５及び３．４５ｐｐｍで異性体シグナルによって測定された場合、８５：１５の異性体比を示した。主異性体についてのシグナルは、以下の通りである：δ０．０２（ｍ，６Ｈ）、０．５０−１．５５（ｍ，１６Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．１７−２．４３（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３３）、３．７１及び３．７３（二  ｓ，３Ｈ，回転異性体）、４．２５−４．５０（ｍ，２Ｈ）、４．８９（ｍ，２Ｈ）、５．５７（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ）。微量異性体についての全く異なるシグナルには以下のものが含まれている：δ３．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０３）
【００９３】
例１６：  （Ｒ）−１−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−シクロヘキシル］ブタン−１−アミン［（Ｒ）−７ｂ］の調製
メタノール（３０ｍＬ）中の（１Ｒ，１’Ｒ）−Ｎ−［１’−（フェニル）エチル］］−１−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロヘキシル］ブト−３−エン−１−アミン（６ｂ，３００ｍｇ，０．７４８ｍｍｏｌ）の溶液に対して、アンモニウムホルメート（３００ｍｇ，４．７６ｍｍｏｌ）を加え、その後続いてＰｄ／Ｃ（１０％ｗｔ，４０ｍｇ）を添加し、混合物を２時間還流にて加熱した。室温まで冷却した後、反応をろ過し、水（１０ｍＬ）をろ液に添加した。混合物を２回ＤＣＭ（４０ｍＬ及び１５ｍＬ）で抽出し、組合せた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させて、油として対応する遊離アミン７ｂを定量的に得た：Ｃ17Ｈ38ＮＯＳｉ（ＭＨ+）についてのＨＲＭＳ計算値：３００．２７２２、実際値：３００．２７３０；；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、３．３７及び３．５５ｐｐｍで異性体シグナルによって測定された場合、９０：１の異性体比を示した。主異性体についてのシグナルは、以下の通りである：δ０．０２（ｓ，６Ｈ）、０．８５−１．０４（ｍ，１３Ｈ）、１．１５−１．９２（ｍ，１３Ｈ）、３．０４（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２２）、８．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。微量異性体についての全く異なるシグナルには以下のものが含まれている：δ０．０４（ｓ，６Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、８．５５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【００９４】
例１７：  （Ｓ）−１−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−シクロヘキシル］ブタン−１−アミン［（Ｓ）−７ｂ］
上述の手順（例１６）に従って、（１Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−［１’−（フェニル）エチル］］−１−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロヘキシル］−ブト−３−エン−１−アミン（６ｂ，４００ｍｇ，０．９９８ｍｍｏｌ）を反応させて、対応する遊離アミンｂを油として定量的に得た。
【００９５】
例１８：  （Ｒ）−１−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−シクロヘキシル］エタン−１−アミン［（Ｒ）−７ａ］の調製
上述の手順（例１６）に従って、（１Ｒ，１’Ｒ）−Ｎ−［１’−（フェニル）エチル］］−１−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロヘキシル］−エタン−１−アミン（６ａ，３００ｍｇ，０．８００ｍｍｏｌ）を反応させて、２００ｍｇ（９３％）の対応する遊離アミン７ａを油として得た。Ｃ15Ｈ33ＮＯＳｉ（ＭＨ+）についてのＨＲＭＳ計算値：２７１．２３３１、実際値：２７１．２３４０；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、２．７０及び２．７８ｐｐｍで異性体シグナルによって測定された場合、８５：１５の異性体比を示した。主異性体についてのシグナルは、以下の通りである：  δ０．０４（ｓ，６Ｈ）、０．８９−１．８８（ｍ，２２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３２）。微量異性体についての全く異なるシグナルには以下のものが含まれている：：δ２．７８（ｍ，１Ｈ）、３．５４（Ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３５）。
【００９６】
例１９：  （Ｓ）−１−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−シクロヘキシル］エタン−１−アミン［（Ｓ）−７ａ］の調製
上述の手順（例１６）に従って、（１Ｓ，１’Ｓ）−Ｎ−［１’−（フェニル）エチル］−１−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−シクロヘキシル］−エタン−１−アミン（６ａ，１．６１ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）を反応させて、１．０５ｇ（９０％）の対応する遊離アミン７ａを油として得た。
【００９７】
例２０：  （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−メチルオキシカルボニル−１−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロヘキシル］ブト−３−エン−１−アミン［（Ｒ，５）−１３］の調製
−７８℃で乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−メチルオキシカルボニル−Ｎ−ベンジル−１−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−シクロヘキシル］ブト−３−エン−１−アミン（８ｄ，２５０ｍｇ，０．５６２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、無水液体アンモニウム（１２ｍＬ）を添加した。カットされたばかりのナトリウム（５２ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）で反応混合物を処理した後、冷却浴を除去し、退色するまで（約１５分）還流にて青色反応混合物を撹拌した。反応混合物を−７８℃まで冷却し、青色が再び現われた時点で第２のナトリウム部分（２６ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴を除去し、反応を１時間還流して撹拌した。反応を固体塩化アンモニウム（５００ｍｇ）で冷却し、アンモニアを蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間で分配した。２相を分離し、水相をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。組合わせた有機相を食塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、残渣となるまで蒸発させて、この残渣を溶離剤としてのヘキサン中の１０％のＥｔＯＡｃから１００％のＥｔＯＡｃまでの勾配を用いてカラムクロマトグラフィにより精製した。溶離された第１の生成物は、シリルエーテル（Ｒ，Ｓ）−１３（９１ｍｇ，４６％）とそれに続くアルコール（Ｒ，Ｓ）−９ｄ（３２ｍｇ，２４％）であった。すなわち：
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−メチルオキシカルボニル−１−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−シクロヘキシル］ブト−３−エン−１−アミン［（Ｒ，Ｓ）−１３］：Ｃ16Ｈ32ＮＯ3Ｓｉ［（Ｍ−Ｃ3Ｈ5）+］についてのＨＲＭＳ計算値：３１４．２１５１、実際値：３１４．２１５０；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、３．３７及び３．４８ｐｐｍで異性体シグナルによって測定された場合、８５：１５の異性体比を示した。主異性体についてのシグナルは、以下の通りである：δ０．０１（ｍ，６Ｈ）、０．７８−１．１３（ｍ，１１Ｈ）、１．２１−１．４８（ｍ，４Ｈ）、１．７８（ｍ，４Ｈ）、２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２７）、３．５０−３．６６（ｍ，４Ｈ）、４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５０）、５．０５（ｍ，２Ｈ）、５．７４（ｍ，１Ｈ）。微量異性体についての全く異なるシグナルには以下のものが含まれている：δ３．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２０）； 
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−メチルオキシカルボニル−１−［４’−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ブト−３−エン−１−アミン［（Ｒ，Ｓ）−９ｄ］：Ｃ13Ｈ23ＮＯ３2Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：２４１．１６７８、実際値：２４１．１６７７；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、４．６０及び４．４８ｐｐｍで異性体シグナルによって測定された場合、８５：１５の異性体比を示した。主異性体についてのシグナルは、以下の通りである：δ０．８３−１．１４（ｍ，３Ｈ）、１．２６−１．５３（ｍ，３Ｈ）、１．７０−１．９３（ｍ，４Ｈ）、２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２８）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５０）、５．０６（ｍ，２Ｈ）、５．７３（ｍ，１Ｈ）。微量異性体についての全く異なるシグナルには以下のものが含まれている：δ４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３８）。
【００９８】
例２１：  （１Ｒ）−Ｎ−メチルオキシカルボニル−１−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロヘキシル］ブト−３−エン−１−アミン［（１Ｒ）−１３］の調製
無水液体アンモニア（１２ｍＬ）を、−７８℃で乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中の（１Ｒ，２’Ｓ）−Ｎ−メチルオキシカルボニル−Ｎ−［２’−（メトキシメチル）ピロリジノ］−１−［４’’（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロヘキシル］ブト−３−エン−１−アミン（８ｅ，５００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）溶液に対し、添加した。反応混合物をカットされたばかりのリチウム（６０ｍｇ，８．６ｍｍｏｌ）で処理した後、冷却浴を除去し、反応混合物を１時間還流にて撹拌させた。反応を、固体塩化アンモニウム（１ｇ）で冷却し、アンモニウムを蒸発させた。ＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で残渣を分配した。２相を分離し、水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組合わせた有機相を食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、残渣となるまで蒸発させて、この残渣を溶離剤としてのヘキサン中の５％のＥｔＯＡｃから１００％のＥｔＯＡｃまでの勾配を用いてカラムクロマトグラフィにより精製して、６４ｍｇ（１７％）の対応するシリルエーテル１３を油として得た。
【００９９】
例２２：  （１Ｓ）−Ｎ−メチルオキシカルボニル−１−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロヘキシル］ブト−３−エン−１−アミン［（１Ｓ）−１３］）の調製
上述の手順（例２１）に従って（１Ｓ，２’Ｒ）−Ｎ−メチルオキシカルボニル−Ｎ−［２’；（メトキシメチル）ピロリジノ］−１−［４’’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−シクロヘキシル］ブト−３−エン−１−アミン（８ｅ，５００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を反応させて、９０ｍｇ（２４％）の対応するシリルエーテル１３を油として得た。
【０１００】
例２３：  （Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロヘキシル］ブタン−１−アミン［（Ｒ）−８ｂ］の調整
ジメチルオキシジエタン及び水（１：１  ｖ：ｖ，２ｍＬ）の混合物中の（Ｒ）−１−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロヘキシル］ブタン−１−アミン（７ｂ，７０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に対して、炭酸ナトリウム（２５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（２０ｍｇ，０．２４ｍｇ）とそれに続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次に飽和ＮＨ4Ｃｌ（２ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の間で分配した。２相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。組合わせた有機相を食塩水（１×４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、残渣となるまで蒸発させて、この残渣をヘキサン中の５％のＥｔＯＡｃの溶離剤を用いてカラムクロマトグラフィにより精製して、６４ｍｇ（７４％）の対応するカルバミン酸塩８ｂを油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、３．３８及び３．５１ｐｐｍで異性体シグナルによって測定された場合、８５：１５の異性体比を示した。主異性体についてのシグナルは、以下の通りである：δ０．０３（ｓ，６Ｈ）、０．８１−１．１３（ｍ，１５Ｈ）、１．２０−１．５０（ｍ，１６Ｈ）、１．６５−１．８６（ｍ，４Ｈ）、３．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２８）、３．４４（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７９）。微量異性体についての全く異なるシグナルには以下のものが含まれている：δ０．０４（ｓ，６Ｈ）、３．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１４）。
【０１０１】
例２４：  （Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロヘキシル］ブタン−１−アミン［（Ｓ）−８ｂ］の調製
上述の手順（例２３）に従って、（Ｓ）−１−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−シクロヘキシル］−ブタン−１−アミン（７ｂ，２９７ｍｇ，０．９９３ｍｍｏｌ）を反応させて、２７５ｍｇ（６９％）の対応するカルバミン酸塩８ｂを油として得た：ｍ／ｚ（ＦＡＢ）４００．２［（ＭＨ）+］
【０１０２】
例２５：  （Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロヘキシル］エタン−１−アミン［（Ｒ）−８ａ］の調製
上述の手順（例２３）に従って、（Ｒ）−１−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−シクロヘキシル］−エタン−１−アミン（７ａ，４００ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を反応させて、５１４ｍｇ（７４％）の対応するカルバミン酸塩８ａを油として得た：Ｃ20Ｈ41ＮＯ3Ｓｉ（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：３７０．２７７７、実際値：３７０．２７７０；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．０３（ｍ，６Ｈ）、０．８９−１．８４（ｍ，３１Ｈ）、３．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｍ，１Ｈ）。
【０１０３】
例２６：  （Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロヘキシル］エタン−１−アミン［（Ｓ）−８ａ］の調整
上述の手順（例２３）に従って、（Ｓ）−１−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−シクロヘキシル］−エタン−１−アミン（７ａ，１．１９ｍｇ，４．３８ｍｍｏｌ）を反応させて、１．３８ｍｇ（８５％）の対応するカルバミン酸塩８ａを油として得た。
【０１０４】
例２７：  （Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ｌ−［４’−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ブタン−１−アミン［（Ｒ）−９ｂ］の調製
乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロヘキシル］ブタン−１−アミン（８ｂ，５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃まで冷却し、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム浴液で１分量中で処理し、３時間室温で撹拌しかつ飽和ＮＨ4Ｃｌ（２ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の間で分配した。２相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。組合せた有機相を食塩水（１×４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、残渣となるまで蒸発させて、この残渣を、溶離剤として１００％のＥｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィにより精製して、３４ｍｇ（９２％）のアルコール９ｂを白色固体として得た。Ｃ16Ｈ32ＮＯ3［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：２８６．２３８２、実際値：２８６．２３７５；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、３．４５及び３．５９ｐｐｍで異性体シグナルによって測定された場合、９０：１０の異性体比を示した。主異性体についてのシグナルは、以下の通りである：δ０．８８−１．５５（ｍ，２２Ｈ）、１．７４−１．９０（ｍ，４Ｈ）、３．４３−３．５０（ｍ及びｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３０）、４．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５５）。微量異性体についての全く異なるシグナルには以下のものが含まれている：δ３．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３１）。
【０１０５】
例２８：  （Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１−［４’−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ブタン−１−アミン［（Ｓ）−９ｂ］の調製
上述の手順（例２７）に従って、（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロヘキシル］ブタン−１−アミン（８ｂ，２４１ｍｇ，０．６０４ｍｍｏｌ）を反応させて、１６６ｍｇ（９６％）の対応するアルコール９ｂを白色固体として得た。
【０１０６】
例２９：  （Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１−［４’−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］エタン−１−アミン［（Ｒ）−９ａ］の調整
上述の手順（例２７）に従って、（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１−［４’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−シクロヘキシル］−エタン−１−アミン（８ａ，１．１０ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）を反応させて、０．６８０ｇの対応するアルコール９ａ（８９％）を白色固体として得た。ｍｐ＝１０４−１０６℃；Ｃ14Ｈ27ＮＯ3（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：２５７．１９９０、実際値：２５７．１９９４；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．８５−１．９０（ｍ，２２Ｈ）、３．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２７）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）。
【０１０７】
例３０：  （Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１−［４’−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］エタン−１−アミン［（Ｓ）−９ａ］の調製
上述の手順（例２７）に従って、（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルシクロヘキシル）−エタン−１−アミン（８ａ，７０５ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を反応させて、４４２ｍｇ（９０％）の対応するアルコール９ａを白色固体として得た。
【０１０８】
例３１：  の調製（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−メチルオキシカルボニル−１−［４’−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ブト−３−エン−１−アミン［（Ｒ，Ｓ）−９ｄ］の調製
上述の手順（例２７）に従って、（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−メチルオキシカルボニル−１−［４’−（ｔｅｒｔ−ジメチルシリルオキシメチル）シクロヘキシル］−ブト−３−エン−１−アミン（１３，９０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を反応させて、５３ｍｇ（８８％）の対応するアルコール９ｄを油として得た。
【０１０９】
例３２：  （Ｒ）−Ｎ−メチルオキシカルボニル−１−［４’−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ブト−３−エン−１−アミン［（Ｒ）−９ｄ］の調製
上述の手順（例２７）に従って、（Ｒ）−Ｎ−メチルオキシカルボニル−１−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロヘキシル］ブト−３−エン−１−アミン（１３，６０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を反応させて、３３ｍｇ（８１％）の対応するアルコール９ｄを低融点固体として得た。
【０１１０】
例３３：  （Ｓ）−Ｎ−メチルオキシカルボニル−１−［４’−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ブト−３−エン−１−アミン［（Ｓ）−９ｄ］の調製
上述の手順（例２７）に従って、（Ｓ）−Ｎ−メチルオキシカルボニル−１−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロヘキシル］ブト−３−エン−１−アミン（１３，９０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を反応させて、５２ｍｇ（８８％）の対応するアルコール９ｄを低融点固体として得た。
【０１１１】
例３４：  （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−１−［４’−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ブト−３−エン−１−アミン［（Ｒ，５）−９ｃ］の調製
上述の手順（例２７）に従って、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−１−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロヘキシル］ブト−３−エン−１−アミン［（Ｒ，Ｓ）−８ｆ，５５９ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）］を反応させて、３４０ｍｇ（８４％）の対応するアルコール９ｃを油として得た。Ｃ17Ｈ32Ｎ1Ｏ3［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：２９８．２３８２、実際値：２９８．２３８９；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、異性体と回転異性体の混合物を示した。特徴的シグナルは、以下の通りである：δ０．７３−１．００（ｍ，３Ｈ）、１．１７−１．８０（ｍ，１７Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．４７−２．５８（ｍ，３Ｈ）、３．２７−３．４３（ｍ，２Ｈ）、４．８３−４．９８（ｍ，２Ｈ）、５．５８（ｍ，１Ｈ）。
【０１１２】
例３５：  （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−ベンジル−１−［４’−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ブト−３−エン−１−アミン［（Ｒ，Ｓ）−９ｅ］の調製
上述の手順（例２７）に従って、（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−ベンジル−１−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロヘキシル］ブト−３−エン−１−アミン［（Ｒ，Ｓ）−８ｇ，６０１ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）］を反応させて、４０３ｍｇ（８８％）の対応するアルコール９を油として得た。Ｃ23Ｈ36Ｎ1Ｏ3［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：３７４．２６９５、実際値：３７４．２６８９。
【０１１３】
例３６：  （Ｒ）−４−［Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ブタン−１’−アミノ］シクロヘキサンカルボン酸［（Ｒ）−１０ｂ］の調製
室温でアセトニトリル（０．５０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１−［４’（ヒドロキシメチル）−シクロヘキシル］ブタン−１−アミン（９ｂ，２７ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に対して、リン酸緩衝液（ｐＨ６．７，０．３５ｍＬ）を添加し、ひき続き２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジエルオキシ遊離ラジカル（ＴＥＭＰＯ，１．０ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を３５℃まで暖め、次に亜塩素ナトリウム水溶液（４０ｍＬの精製水中の９．１４ｇの８０％ＮａＣｌＯ2，０．０９３ｍＬ）で処理し、それに続いて２分後に、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬの精製水中０．５３ｍＬの１０．８％ＮａＣｌＯ，０．０４７ｍＬ）で処理した。２相溶液を３時間３５℃で撹拌し、亜塩素酸ナトリウム水溶液（０．０９３ｍＬ）及び次亜塩素酸ナトリウム（０．０４７ｍＬ）の付加的分量で処理し、３５℃で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で処理した。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（２×１ｍＬ）で抽出した。組合せた有機相を食塩水で洗浄し（１×２ｍＬ）、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させて２１ｍｇ（７４％）のカルボン酸を白色固体として得た。カルボン酸１０ｂは、さらなる精製なく次のステップで使用するのに充分純粋なものであった。ｍｐ＝１４３−１４５℃；Ｃ16Ｈ30ＮＯ4［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：３００．２１７５、実際値：３００．２１６４；；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．８８−１．５１（ｍ，２１Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９３）．）。微量異性体の量はプロトンＮＭＲでは測定不能であった。
【０１１４】
例３７：  （Ｓ）−４−［Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ブタン−１’−アミノ］シクロヘキサンカルボン酸［（S）−１０ｂ］の調製
上述の手順（例３６）に従って、（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１−［４’−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ブタン−１−アミン（９ｂ，１６５ｍｇ，０．５７９ｍｍｏｌ）を酸化させ、白色固体として１４８ｍｇ（８５％）の対応するカルボン酸１０ｂを得た。
【０１１５】
例３８：  （Ｒ，Ｓ）−４−［Ｎ’−（メチルオキシカルボニル）ブト−３’−エン−１’−アミノ］シクロヘキサンカルボン酸［（Ｒ，Ｓ）−１０ｄ］の調製
上述の手順（例３６）に従って、（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−メトキシカルボニル−１−［４’−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ブト−３−エン−１−アミン（９ｄ，３０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を酸化させ、低融点固体として１５ｍｇ（６７％）のカルボン酸１０ｄを得た。カルボン酸は、さらなる精製無く次のステップで使用するのに充分な純度を有していた。Ｃ13Ｈ21ＮＯ4（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：２５５．１４７１、実際値：２５５．１４７４；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、５．０８及び５．３５ｐｐｍで異性体シグナルによって測定された場合、８５：１５の異性体比を示した。主異性体についてのシグナルは、以下の通りである：δ０．９６−１．５０（ｍ，５Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．００−２．３７（ｍ，５Ｈ）、３．４０−３．７３（ｓ＋Ｍ，４Ｈ）、４．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６１）、５．０８（ｍ，２Ｈ）、５．７４（ｍ，１Ｈ）。微量異性体についての全く異なるシグナルには以下のものが含まれている：δ５．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１１６】
例３９：  （Ｒ）−４−［Ｎ’−（メチルオキシカルボニル）ブト−３’−エン−１’−アミノ］シクロヘキサンカルボン酸［（Ｒ）−１０ｄ］の調製
上述の手順（例３６）に従って、（Ｒ）−Ｎ−メチルオキシカルボニル−１−［４’−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ブト−３−エン−１−アミン（９ｂ，１６５ｍｇ，０．５７９ｍｍｏｌ）を酸化させ、白色固体として２１ｍｇ（６８％）の対応するカルボン酸１０ｄを得た。
【０１１７】
例４０：  （Ｓ）−４−［Ｎ’−（メチルオキシカルボニル）ブト−３’−エン−１’−アミノ］シクロヘキサンカルボン酸［（Ｓ）−１０ｄ］の調製
上述の手順（例３６）に従って、（Ｓ）−Ｎ−メトキシカルボニル−１−［４’−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ブト−３−エン−１−アミン（９ｄ，５１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を酸化させ、白色固体として３４ｍｇ（６２％）のカルボン酸１０ｄを得た。
【０１１８】
例４１：  （Ｒ，Ｓ）−４−［（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ’−メチル）ブト−３’−エン−１’−アミノ］シクロヘキサンカルボン酸［（Ｒ，Ｓ）−１０ｃ］の調製
上述の手順（例３６）に従って、（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−１−［４’−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ブト−３−エン−１−アミン（９ｃ，３２０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を酸化させ、白色固体として３３６ｍｇ（９４％）の対応するカルボン酸１０ｄを得た。Ｃ17Ｈ30Ｎ1Ｏ4［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：３１２．２１７５、実際値：３１２．２１８４；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、異性体と回転異性体の混合物を示した。特徴的シグナルは、以下の通りである：δ１．３８−２．８３（ｍ，２５Ｈ）、４．５４（ｍ，２Ｈ）、５．０８（ｍ，１Ｈ）、９．４２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１１９】
例４２：  （Ｒ，Ｓ）−４−［（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ’−ベンジル）ブト−３’−エン−１’−アミノ］シクロヘキサンカルボン酸［（Ｒ，Ｓ）１０ｅ］の調製
上述の手順（例３６）に従って、（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−ブチル−１−［４’−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ブト−３−エン−１−アミン（９ｅ，４６２ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を酸化させ、白色固体として３６８ｍｇ（８３％）のカルボン酸１０ｅを得た。Ｃ23Ｈ34Ｎ1Ｏ4［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：３８８．２４８８、実際値：３８８．２４７８。
【０１２０】
例４３：  （Ｒ）−トランス−４−［Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）エタン−１’−アミノ］シクロヘキサンカルボン酸［（Ｒ）−１０ａ］の調製
精製されたばかりのオキサリルクロリド（０．５００ｍＬ，５．７３ｍｍｏｌ）を、室温で乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に添加した。溶液を０℃まで冷却し、無水ジメチルスルフォキシド（０．８２６ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）で滴下により処理し、１０分間撹拌し、−５０℃まで冷却し、次に乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（１Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１−［４’−（ヒドロキシメチル）−シクロヘキシル］エタン−１−アミン（９ａ，７５０ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）の溶液で滴下により処理した。混合物を−５０℃で１５分間撹拌し、精製したばかりのトリエチルアミン（２．８４ｍＬ，２０．３７ｍｍｏｌ）で滴下により処理し、２時間にわたり撹拌しながら０℃まで温めた。その後反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ）で急冷し、２相を分離した。水相をＣＨ2Ｃｌ2（２×１０ｍＬ）で抽出した。組合せた有機相を食塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、残渣になるまで蒸発させ、この残渣を、溶離剤としてのヘキサン中のＥｔＯＡｃの０〜５０％の勾配を使用してカラムクロマトグラフィにより精製して、６５５ｍｇ（８８％）の対応するアルデヒドを得、これを次のステップで直ちに使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル及びアセトニトリル（１：１，２４ｍＬ）の混合物中のアルデヒド（３４０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）の室温溶液に対して、水（１２ｍＬ）中のＮａＣｌＯ2（８０％，１．２０ｇ，１０．６１ｍｍｏｌ）及びＮａＨ2ＰＯ4（１．６ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ（１１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の間で反応混合物を分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組合せた有機相を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、残渣になるまで蒸発させ、この残渣を、溶離剤としてヘキサン中の０〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いてカラムクロマトグラフィにより精製して、白色固体として３００ｍｇ（８３％）の対応するカルボン酸１０ａを得た。Ｃ14Ｈ25ＮＯ4（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：２７１．１７８３、実際値：２７１．１７９３；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．００−１．６８（ｍ，１７Ｈ）、１．７７−２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．０２−２．３０（ｍ，３Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）。
【０１２１】
例４４：  （Ｓ）−トランス−４−［Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）エタン−１’−アミノ］シクロヘキサンカルボン酸［（Ｓ）−１０ａ］の調製
上述の手順（例４３）に従って、（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１−［４’−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］エタン−１−アミン（９ａ，５７４ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を２段階で酸化して４７０ｍｇ（７７％）の対応するカルボン酸１０ａを白色固体として得た。
【０１２２】
例４５：  １１型（例えば１１ａなど）及び１４型（例えば１４ａなど）のアミドの調製のための一般的手順
ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ／１０ｍｇ）中の対応するカルボン酸１０（例えば１０ａ，１０ｂ，１０ｄなど、１００モル％）の撹拌溶液に対して、ＤＩＥＡ（３００モル）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１．１．３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボーレート（ＴＢＴＵ、２００モル％）を添加し、その後対応するアミン（３００モル％）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で揮発分を除去し、残渣を２分間勢いよく撹拌しながら、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ／１０ｍｇ）と水酸化ナトリウム水（０．１Ｎ，１ｍＬ／１０ｍｇ）の間で分配した。２相を分離し、有機相を水（１×１ｍＬ／１０ｍｇの１０）及び食塩水（１×１ｍＬ／１０ｍｇの１０）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、残渣になるまで蒸発させ、この残渣を、ＥｔＯＡｃ中のメタノールの０〜２０％の勾配を用いてカラムクロマトグラフィにより精製して、以下のような１１型及び１４型の対応するアミドを得た、すなわち
【０１２３】
（Ｒ）−トランス−４−［Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ブタン−１’−アミノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド［（１’Ｒ）−１１ｂ］：１８ｍｇ（６９％）の対応するアミド１１ｂを白色の固体として得た：ｍｐ＝１９４−１９６℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．９３（ｍ，３Ｈ，Ｊ＝６．６６）、１．０３−１．６９（ｍ，１８Ｈ）、１．８３−２．９９（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．３３，５．０３）、８．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５６）；
【０１２４】
（Ｓ）−トランス−４−［Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ブタン−１’−アミノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド［（１’Ｓ−１１ｂ］：１２７ｍｇ（７１％）の対応するアミド１１ｂを白色の固体として得た；Ｃ21Ｈ34Ｎ3Ｏ3［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：３７６．２６００、実際値：３７６．２５９３；
【０１２５】
（Ｒ）−トランス−４−［Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−エタン−１’−アミノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド［（１’Ｒ）−１１ａ］：２５０ｍｇ（７９％）の対応するアミドｌｌａを白色の固体として得た：ｍｐ＝１７６−１７８℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９５−１．６５（ｍ，１７Ｈ）、１．８０−２．２７（ｍ，５Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２４）、７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１５）、７．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１７）；
【０１２６】
（Ｓ）−トランス−４−［Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）エタン−１’−アミノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド［（１’Ｓ）−１１ａ］：３２１ｍｇ（８０％）の対応するアミド１１ａを白色の固体として得た；
【０１２７】
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−［Ｎ’−（メチルオキシカルボニル）ブト−３’−エン−１’−アミノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド［（Ｒ，Ｓ）−１１ｄ）：１７ｍｇ（８６％）のアミド１１ｄをオフホワイトの固体として得た：ｍｐ：１７４−１７５℃；Ｃ18Ｈ25Ｎ3Ｏ3（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：３３１．１８９６、実際値：３３１．１８９７；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．１：１５（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．６９（ｍ，３Ｈ）、１．８１−２．０２（ｍ，４Ｈ）、２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、５．０５（ｍ，２Ｈ）、５．７９（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．４０，５．００）、８．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９０）；
【０１２８】
（Ｒ）−トランス−４−［Ｎ’−（メチルオキシカルボニル）ブト−３’−エン−１’−アミノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド［（Ｒ）−１１ｄ）：１７ｍｇ（８５％）のアミド１１ｄをオフホワイトの固体として得た；
（Ｓ）−トランス−４−［Ｎ’−（メチルオキシカルボニル）ブト−３’−エン−１’−アミノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド［（Ｓ）−１１ｄ）：２２ｍｇ（８５％）のアミド１１ｄをオフホワイトの固体として得た；
【０１２９】
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−［（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ’−メチル）ブト−３’−エン−１’−アミノ］シクロヘキサンカルボキサミド［（Ｒ，Ｓ）−１１ｃ］：１０６ｍｇ（８１％）の対応するアミド１１ｃをオフホワイトの固体として得た：Ｃ22Ｈ34Ｎ3Ｏ3［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：３８８．２６００、実際値：３８８．２５９２；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、回転異性体の混合物を示した。特徴的シグナルは、以下の通りである：δ０．８０−２．５３（ｍ，２２Ｈ）、２．５９（ｍ，３Ｈ）、５．０１（ｍ，２Ｈ）、５．６３（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１６）、８．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４３）；
【０１３０】
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−［（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ’−ベンジル）ブト−３’−エン−１’−アミノ］シクロヘキサンカルボキサミド［（Ｒ，Ｓ）−１１ｅ］：１３８ｍｇ（８３％）の対応するアミド１１ｅを白色の固体として得た：Ｃ28Ｈ38Ｎ3Ｏ3［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：４６４．２９１３、実際値：４６４．２９２２；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、回転異性体の混合物を示した。特徴的シグナルは、以下の通りである：δ０．７７−２．４０（ｍ，２２Ｈ）、４．１５−４．３０（２Ｈ）、４．８５−４．９７（ｍ，２Ｈ）、５．４５−５．６７（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、８．３８（ｍ，２Ｈ）、９．３７−９．５８（ｍ，１Ｈ）；
【０１３１】
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−［Ｎ’−（メチルオキシカルボニル）ブト−３’−エン−１’−アミノ］−Ｎ−［２’’−（３’’’−インドリル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド［（Ｒ，Ｓ）−１４ａ］：１３ｍｇ（８５  ％）のアミド１４ａを白色の固体として得た：Ｃ23Ｈ32Ｎ3Ｏ3［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：３９８．２４４４、実際値：３９８．２４３７；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．０４（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｍ，３Ｈ）、１．７９（ｍ，４Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２２）、３．４２（ｍ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、５．０４（ｍ，２Ｈ）、５．８０（ｍ，１Ｈ）、６．９５−７．１０（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１１）、７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１０）；
【０１３２】
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−［Ｎ’−（メチルオキシカルボニル）ブチル−３’−エン−１’−アミノ］−Ｎ−［（３’’−ピリジル）−メチル］シクロヘキサンカルボキサミド［（Ｒ，Ｓ）−１４ｂ］：９ｍｇ（６７％）のアミド１４ｂを白色の固体として得た：Ｃ19Ｈ28Ｎ3Ｏ3［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：３４６．２１３１、実際値：３４６．２１２９；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．０８（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｍ，３Ｈ）、１．８６（ｍ，４Ｈ）、２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、５．０４（ｍ，２Ｈ）、５．７７（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９２）、８．４３（ｍ，２Ｈ）；
【０１３３】
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−［Ｎ’−（メチルオキシカルボニル）ブト−３’−エン−１’−アミノ］−Ｎ［２’’−（２’’’−ピリジル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド［（Ｒ，Ｓ）−１４ｃ］：１１ｍｇ（７９％）のアミド１４ｃを白色の固体として得た：Ｃ20Ｈ30Ｎ3Ｏ3［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：３６０．２２８７、実際値：３６０．２２７４；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．０４（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｍ，３Ｈ）、１．８２（ｍ，４Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０２）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０４）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、５．０５（ｍ，２Ｈ）、５．７７（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８９）；
【０１３４】
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−［Ｎ’−（メチルオキシカルボニル）ブト−３’−エン−１’−アミノ］−Ｎ［４’’−（Ｎ’’−ベンジル）ピペリニジニル］シクロヘキサンカルボキサミド［（Ｒ，Ｓ）−１４ｄ］：１６ｍｇ（９５％）のアミド１４ｄを白色の固体として得た：Ｃ25Ｈ38Ｎ3Ｏ3［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：４２８．２９１３、実際値：４２８．２９１３；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．０５（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，５Ｈ）、１．８１（ｍ，６Ｈ）、２．１２（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，４Ｈ）、５．０４（ｍ，２Ｈ）、５．７６（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，５Ｈ）；
【０１３５】
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−［Ｎ’−（メチルオキシカルボニル）ブト−３’−エン−１’−アミノ］−Ｎ−（３’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド［（Ｒ，Ｓ）−１４ｅ］：９ｍｇ（６９％）のアミド１４ｅを白色の固体として得た：Ｃ18Ｈ25Ｎ3Ｏ3（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：３３１．１８９６、実際値：３３１．１８９９；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．１３（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．６２（ｍ，３Ｈ）、１．９３（ｍ，４Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、５．０６（ｍ，２Ｈ）、５．７９（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、８．１２（ｍ，１Ｈ）、８．２４（ｍ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０２）；
【０１３６】
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−［Ｎ’−（メチルオキシカルボニル）ブト−３’−エン−１’−アミノ］−Ｎ−（３’’−キノリル）シクロヘキサンカルボキサミド［（Ｒ，Ｓ）−１４ｆ］：７ｍｇ（４６％）のアミド１４ｆを白色の固体として得た：Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ3（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：３８１．２０５２、実際値：３８１．２０４６；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．１６（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．６５（ｍ，３Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、５．０７（ｍ，２Ｈ）、５．８０（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｍ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９０）、８．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４７）；
【０１３７】
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−［Ｎ’−（メチルオキシカルボニル）ブト−３’−エン−１’−アミノ］−Ｎ−（５’’−イソキノリル）シクロヘキサンカルボキサミド［（Ｒ，Ｓ）−１４ｇ］：５ｍｇ（３３％）のアミド１４ｇを白色の固体として得た：Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ3（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：３８１．２０５２、実際値：３８１．２０５３；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，３Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、５．０５（ｍ，２Ｈ）、５．８０（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０９）、７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８１）、８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１８）、８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０３）、９．２６（ｓ，１Ｈ）；
【０１３８】
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−［Ｎ’−（メチルオキシカルボニル）ブト−３’−エン−１’−アミノ］−Ｎ−（６’’−キノリル）シクロヘキサンカルボキサミド［（Ｒ，Ｓ）−１４ｈ］：７ｍｇ（４６％）のアミド１４ｈを白色の固体として得た：Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ3（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：３８１．２０５２、実際値：３８１．２０５４；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．１６（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．８４−２．０３（ｍ，４Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、５．０７（ｍ，２Ｈ）、５．８０（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｍ，１Ｈ）、８．２７（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝８．０４）、８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２１）、８．７４（ｍ，１Ｈ）；
【０１３９】
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−［Ｎ’−（メチルオキシカルボニル）ブト−３’−エン−１’−アミノ］−Ｎ−［４’’−（ジメチルアミノ）ベンジル］シクロヘキサンカルボキサミド［（Ｒ，Ｓ）−１４ｉ］：６ｍｇ（４０％）のアミド１４ｉを白色の固体として得た：：Ｃ22Ｈ33Ｎ3Ｏ3（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：３８７．２５２２；実際値：３８７．２５２２；
【０１４０】
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−［Ｎ’−（メチルオキシカルボニル）ブト−３’−エン−１’−アミノ］−Ｎ−（４’’−キナルジル）シクロヘキサンカルボキサミド［（Ｒ，Ｓ）−１４ｊ］：５ｍｇ（３３％）のアミド１４ｊを白色の固体として得た：Ｃ23Ｈ29Ｎ3Ｏ3（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：３９５．２２０９、実際値：３９５．２２２４；
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−［Ｎ’−（メチルオキシカルボニル）ブト−３’−エン−１’−アミノ］−Ｎ−（５’’−インドリル）シクロヘキサンカルボキサミド［（Ｒ，Ｓ）−１４ｋ］：１０ｍｇ（６９％）のアミド１４ｋを白色の固体として得た：Ｃ21Ｈ27Ｎ3Ｏ3（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：３６９．２０５２、実際値：３６９．２０６８；
【０１４１】
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−［Ｎ’−（メチルオキシカルボニル）ブト−３’−エン−１’−アミノ］−Ｎ−［（４’’−ピリジル）−メチル］シクロヘキサンカルボキサミド［（Ｒ，Ｓ）−１４１］：１０ｍｇ（７４％）のアミド１４１を白色の固体として得た：Ｃ19Ｈ27Ｎ3Ｏ3（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：３４５．２０５２、実際値：３４５．２０３９；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．１０（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｍ，３Ｈ）、１．９０（ｍ，４Ｈ）、２．１０−２．３７（ｍ，３Ｈ）、３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、５．０５（ｍ，２Ｈ）、５．７８（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５８）、８．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．９８）；及び
【０１４２】
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−［Ｎ’−（メチルオキシカルボニル）ブト−３’−エン−１’−アミノ］−Ｎ−（６’’−プリル）シクロヘキサンカルボキサミド［（Ｒ，Ｓ）−１４ｍ］：１５ｍｇ（１４  ％）の対応するアミド１４ｍを帯黄色の固体として得た：Ｃ18Ｈ25Ｎ6Ｏ3［（ＨＭ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：３７３．１９８８、実際値：３７３．１９９９；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、回転異性体の混合物を示した。特徴的シグナルは、以下の通りである：δδ１．０３−２．６０（ｍ，１３Ｈ）、３．６８（ｍ，３Ｈ）、４．５７（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．９９）、５．７７（ｍ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、１０．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１１．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１４３】
例４６：  二塩酸塩１２ａ，１２ｂ，１２ｃ及び１２ｅの調製のための一般的手順
乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ／１０mg）中の対応するアミド１１（例えば１１ａ，１１ｂなど、１００モル％）の溶液を氷浴中で０℃まで冷却し、１５分間気体塩酸泡流で処理した。氷浴を除去し、反応を３０分間撹拌しながら周囲温度に達するようにした。揮発分を除去し、残渣をジエチルエーテルで研和し、乾燥させて対応する二塩酸塩を得、これを、さらなる精製なく直接テストした。
すなわち、
（Ｒ）−トランス−４（ブタン−１’−アミノ）−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［ＢＡ−１００１，（Ｒ）−１２ｂジヒドロクロリド］：１３ｍｇの対応する二塩酸塩１２ｂをオフホワイトの固体として得た：Ｃ16Ｈ26ＮＯ3［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：２７６．２０７５、実際値：２７６．２０８９；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．０１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１９）、１．２３−１．８０（ｍ，９Ｈ）、１．８９（２Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｍ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３１）、８．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２７）；
【０１４４】
（Ｓ）−トランス−４（ブタン−１’−アミノ）−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［（ＢＡ−１００２），（Ｓ）−１２ｂジヒドロクロリド］：１０２ｍｇの対応する二塩酸塩１２ｂをオフホワイトの固体として得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．０１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２２）、１．２５−１．８１（ｍ，９Ｈ）、１．９０（２Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｍ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６）、８．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２３）；
【０１４５】
（Ｒ）−トランス−４（エタン−１’−アミノ）−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［Ｙ−２７６３２，（Ｒ）−１２ａジヒドロクロリド］：１３５ｍｇの二塩酸塩１２ａをオフホワイトの固体として得た：Ｃ14Ｈ22Ｎ3Ｏ［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：２４８．１７６２、実際値：２４８．１７６９；；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．１８−１．３８（ｍ及びｄ，５Ｈ，Ｊ＝  ６．７３）、１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；
【０１４６】
（Ｓ）−トランス−４（エタン−１’−アミノ）−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［（Ｓ）−１２ａジヒドロクロリド］：２０７ｍｇの対応する二塩酸塩１２ａをオフホワイトの固体として得た；
【０１４７】
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−［（Ｎ’−メチル）−ブト−３’−エン−１’−アミノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［ＢＡ−１０２８，（Ｒ，Ｓ）−１２ｃ］：７５ｍｇの対応する二塩酸塩１２ｄを白色の固体として得た：Ｃ17Ｈ26Ｎ3Ｏ1［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：２８８．２０７６、実際値：２８８．２０８６；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）は、回転異性体の混合物を示した。特徴的シグナルは、以下の通りである：δ１．３０−２．６０（ｍ，１２Ｈ）、２．７４（ｍ，３Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｍ，２Ｈ）、５．８５（ｍ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８０）、８．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９９）；及び
【０１４８】
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−［（Ｎ’−ベンジル）−ブト−３’−エン−１’−アミノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［ＢＡ−１０２９，（Ｒ，Ｓ）−１２ｅ］：７５ｍｇの対応する二塩酸塩１２ｅを白色の固体として得た：Ｃ23Ｈ30Ｎ3Ｏ1［（ＨＭ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：３６４．２３８９、実際値：３６４．２３８６；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＤ3ＯＤ）は、回転異性体の混合物を示した。特徴的シグナルは、以下の通りである：δ１．３−２．１８（ｍ，９Ｈ）、２．５８（ｍ，３Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，２Ｈ）、５．３０（ｍ，２Ｈ）、５．８７（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．６０（ｍ，５Ｈ）、８．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３４）、８．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５３）。
【０１４９】
例４７：  二塩酸塩  １２ｄ及び１５（例えば１５ａ〜１５ｍ）の調製のための一般的手順
乾燥クロロホルム（１ｍＬ／１０ｍｇ）中の対応するアミド（１１ｄ及び１４（例１４ａから１４ｍ，１００モル％）の撹拌室温溶液をヨードトリメチルシラン（５００モル％）で処理し、室温で一晩撹拌し、減圧下で残渣になるまで蒸発させ、この残渣をメタノール（１ｍＬ／１０ｍｇ）中に溶解させ、５分間撹拌して乾燥するまで蒸発させた。残渣をイソプロパノール（１ｍＬ／１０ｍｇ）中に溶解させ、０℃まで冷却し、イソプロパノール中の塩酸溶液（１〜２Ｍ，５００モル％）で処理した。減圧下での揮発分の除去の後、残渣をジエチルエーテルで研和して、対応する二塩酸塩を得、これをさらなる精製なく直接テストした。
【０１５０】
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［ＢＡ−１００３，（Ｒ，Ｓ）−１２ｄ］：１１ｍｇの対応する二塩酸塩１２ｃを帯黄色の固体として得た：Ｃ16Ｈ23Ｎ3Ｏ1（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：２７３．１８４１、実際値：２７３．１８４４；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．５３−１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｍ，１Ｈ）、５．２９（ｍ，２Ｈ）、５．８５（ｍ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０８）、８．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４１）；
【０１５１】
（Ｒ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［ＢＡ−１０１６，（Ｒ）−１２ｄ］：２３ｍｇの対応する二塩酸塩１２ｃを帯黄色の固体として得た；
【０１５２】
（Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［ＢＡ−１０１７，（Ｓ）−１２ｄ］：２０ｍｇの対応する二塩酸塩１２ｃを帯黄色の固体として得た；
【０１５３】
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−［２’’−（３’’’−インドリル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［ＢＡ−１００４，（Ｒ，Ｓ）−１５ａ］：１３ｍｇの二塩酸塩１５ａを帯黄色の固体として得た：Ｃ21Ｈ29Ｎ3Ｏ1（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：３３９．２３１１、実際値：３３９．２３１６；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，４Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１７）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３２）、５．２８（ｍ，２Ｈ）、５．８２（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１１）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３３）；
【０１５４】
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−［（３’’−ピリジル）−メチル］シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［ＢＡ−１００５，（Ｒ，Ｓ）−１５ｂ］：１０ｍｇの二塩酸塩１５ｂを帯黄色の固体として得た：Ｃ17Ｈ25Ｎ3Ｏ1（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：２８７．１９９８、実際値：２８７．１９９１；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、５．２７（ｍ，２Ｈ）、５．８３（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｍ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１４）、８．８０（ｍ，２Ｈ）；
【０１５５】
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−［２’’−（２’’’−ピリジル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［ＢＡ−１００６，（Ｒ，Ｓ）−１５ｃ］：１４ｍｇの二塩酸塩１５ｃを帯黄色の固体として得た：Ｃ18Ｈ27Ｎ3Ｏ1（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：３０１．２１５４、実際値：３０１．２１５９；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，４Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４６）、３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５６）、５．２５（ｍ，２Ｈ）、５．８１（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｍ，２Ｈ）、８．５６（ｍ，１Ｈ）、８．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０１５６】
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−［４’’−（Ｎ’’−ベンジル）ピペリジル］−シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［ＢＡ−１００７，（Ｒ，Ｓ）−１５ｄ］：１７ｍｇの二塩酸塩１５ｄを帯黄色の固体として得た：Ｃ23Ｈ35Ｎ3Ｏ1（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：３６９．２７８０、実際値：３６９．２７９２；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．６０−２．３０（ｍ，１１Ｈ）、２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、５．２６（ｍ，２Ｈ）、５．８３（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，５Ｈ）；
【０１５７】
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（３’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［ＢＡ−１００８，（Ｒ，Ｓ）−１５ｅ］：１２ｍｇの二塩酸塩１５ｅを帯黄色の固体として得た：Ｃ16Ｈ23Ｎ3Ｏ1（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：２７３．１８４１、実際値：２７３．１８３１；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．７７（ｍ，３Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｍ，１Ｈ）、５．２８（ｍ，２Ｈ）、５．８４（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｍ，１Ｈ）、８．５８（ｍ，２Ｈ）、９．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３０）；
【０１５８】
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（３’’−キノリル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［ＢＡ−１００９，（Ｒ，Ｓ）−１５ｆ］：６ｍｇの二塩酸塩１５ｆを帯黄色の固体として得た：Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏ1（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：３２３．１９９８、実際値：３２３．１９９３；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，３Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｍ，１Ｈ）、５．３３（ｍ，２Ｈ）、５．８５（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，１Ｈ）、８．０７（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５９）、８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２９）、９．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０３）、９．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３５）；
【０１５９】
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（５’’−イソキノリル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［ＢＡ−１０１０，（Ｒ，Ｓ）−１５ｇ］：５ｍｇの二塩酸塩１５ｇを帯黄色の固体として得た：ｍ／ｚ（ＭＡＢ）３２３．２（Ｍ+）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．６０−２．１８（ｍ，７Ｈ）、２．２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｍ，２Ｈ）、５．８５（ｍ，１Ｈ）、８．０７（ｍ，１Ｈ）、８．３０（ｍ，１Ｈ）、８．４０（ｍ，１Ｈ）、８．４９（ｍ，１Ｈ）、８．６２（ｍ，１Ｈ）、９．８３（ｍ，１Ｈ）；
【０１６０】
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（６’’−キノリル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［ＢＡ−１０１１，（Ｒ，Ｓ）、１５ｈ］：８ｍｇの二塩酸塩１５ｈを帯黄色の固体として得た：Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏ1（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：３２３．１９９８、実際値：３２３．１９９０；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．６０−２．１８（ｍ，７Ｈ）、２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、５．３１（ｍ，２Ｈ）、５．８３（ｍ，１Ｈ）、８．０６（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２５）、８．２９（ｍ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９７）、９．１０（ｍ，２Ｈ）；
【０１６１】
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−［４’’−（ジメチルアミノ）−ベンジル］シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［ＢＡ−１０１２，（Ｒ，Ｓ）−１５ｉ］：６ｍｇの二塩酸塩１５ｉを帯黄色の固体として得た：ｍ／ｚ（ＭＡＢ）３２９．２（Ｍ+）；；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．１０−２．４３（ｍ，１２Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，６Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、５．２５（ｍ，２Ｈ）、５．８２（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）；
【０１６２】
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（４’’−キナルジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［ＢＡ−１０１３，（Ｒ，Ｓ）−１５ｊ］：８ｍｇの二塩酸塩１５ｊを帯黄色の固体として得た：Ｃ21Ｈ27Ｎ3Ｏ1（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：３３７．２１５４、実際値：３３７．２１５３；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．１０−２．４３（ｍ，１２Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｍ，１Ｈ）、５．２５（ｍ，２Ｈ）、５．８２（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，１Ｈ）、８．０７（ｍ，２Ｈ）、８．７０（ｍ，２Ｈ）；
【０１６３】
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（５’’−インドリル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［ＢＡ−１０１４，（Ｒ，Ｓ）−１５ｋ］：１３ｍｇの二塩酸塩１５ｋを帯黄色の固体として得た：Ｃ19Ｈ25Ｎ3Ｏ1（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：３１１．１９９８、実際値：３１１．２００７；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．１０−２．５０（ｍ，１２Ｈ）、３．１７（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｍ，２Ｈ）、５．８０（ｍ，１Ｈ）、７．００−８．００（ｍ，５Ｈ）；
【０１６４】
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−［（４’’−ピリジル）−メチル］シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［ＢＡ−１０１５，（Ｒ，Ｓ）−１５ｌ］：１０ｍｇの二塩酸塩１５１を帯黄色の固体として得た：Ｃ17Ｈ25Ｎ3Ｏ1（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：２８７．１９９８、実際値：２８７．２０００；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｍ，１Ｈ）、３．１５  ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、５．２７（ｍ，２Ｈ）、５．８１（ｍ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６９）、８．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７５）；  及び
【０１６５】
（Ｒ，Ｓ）−トランス−４−（ブト−３’−エン−１’−アミノ）−Ｎ−（６’’−プリル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［ＢＡ−１０３１，（Ｒ，Ｓ）−１５ｍ］：８ｍｇの二塩酸塩１５ｍを帯黄色の固体として得た：Ｃ16Ｈ23Ｎ6Ｏ1［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：３１５．１９３３、実際値：３１５．１９３２；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．１３−２．７７（ｍ，１２Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｍ，２Ｈ）、５．８５（ｍ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）。
【０１６６】
例４８：  エチル４−ケトシクロヘキサンカルボキシレート（１６）の調製
４℃でＤＣＭ（５０ｍＬ）中のクロロクロム酸ピリジウムの撹拌溶液（９．４８ｇ，４４．０ｍｍｏｌ）に対し、エチル４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（５．００ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を４℃で２時間４℃で撹拌し、次に還流が加熱し、さらに４時間撹拌した。反応を室温で冷却し、ＣｅｌｉｔｅTM上でろ過し、ろ液を残渣になるまで蒸発させて、この残渣を、溶離剤としてのヘキサン中のＥｔＯＡｃの２５〜４５％の勾配を用いてカラムクロマトグラフィにより精製して、４．９３ｇ（１００％）のケトン１６を透明油として得た：Ｃ9Ｈ14Ｏ3（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：１７０．０９４３、実際値：１７０．０９３８；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１５）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１３）。
【０１６７】
例４９：  エチル４−［Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ヒドラゾノ］シクロヘキサンカルボキシレート（１７）の調製
トルエン（２５ｍＬ）中のエチル４−ケトシクロヘキサンカルボキシレート（１６，３．０４ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に対して、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルカルバジド（２．３６ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次に２４時間室温にて放置した。反応をＮａ2ＳＯ4（１０ｇ）で処理し、３時間室温で撹拌しろ過した。ろ液を乾燥するまで蒸発させて、油としてヒドラゾン１７を定量的に得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１３）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，３Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｍ，３Ｈ）、４．１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１３）、７．５６（ｓ，１Ｈ）。
【０１６８】
例５０：  エチル４−［Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ヒドラジノ］シクロヘキサンカルボキシレート（１８）の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル４−［Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ヒドラゾノ］シクロヘキサンカルボキシレートの溶液に対して、ナトリウムシアノボロハイドレート（１．４０ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）とそれに続いてブロモクレゾールグリーン（５ｍｇ）を添加した。混合物を室温で勢いよく撹拌し、次に２時間にわたりＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸溶液（３．０６ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）で処理して、反応混合物中の緑色を保った。反応をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と食塩水（５０ｍＬ）の間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１×２５ｍＬ）で抽出した。飽和ＮａＨＣＯ3（２×５０ｍＬ）及び食塩水（１×５０ｍＬ）で、組合わせた有機相を洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。ジオキサン（２５ｍＬ）中で残渣を懸濁させ、次に水酸化ナトリウム水（１Ｎ，１７ｍＬ）でゆっくり処理した。室温で５分間混合物を撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配した。２相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１×２５ｍＬ）で抽出した。組合せた有機相を食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、残渣となるまで蒸発させ、この残渣を、溶離剤としてのヘキサン中の３０〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いてカラムクロマトグラフィにより精製した。溶出した第１の生成物は、ヒドラジン１８のシス異性体（１．４１ｇ，２８％）とそれに続くトランス異性体（１．７５ｇ，３４％）であった。すなわち、
シス−エチル４−［Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ヒドラジノ］シクロヘキサンカルボキシレート（１８）
ｍ／ｚ（ＭＡＢ）２８６．２（Ｍ+）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１２）、１．４０−１．６２（ｍ，１５Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１３）、６．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；及び
トランス−エチル４−［Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ヒドラジノ］シクロヘキサンカルボキシレート（１８）
ｍ／ｚ（ＭＡＢ）２８６．２（Ｍ+）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．０４（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１２）、１．３５−１．４８（ｍ，１１Ｈ）、１．９０（ｍ，４Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１３）、６．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０１６９】
例５１：  １９型のアルキルヒドラジンの調製のための一般的手順
アセトニトリル（１.５ｍＬ／１００mgの１８）中のシス又はトランス−エチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジノ）−シクロヘキサンカルボキシレート（１８，１００モル％）のいずれかの撹拌溶液に対して、３７％の水性ホルムアルデヒド又は対応するアルデヒド（５００モル％）及びそれに続くナトリウムシアノボロハイドレート（２００モル％）を添加した。混合物を１５分間室温で撹拌し、酢酸を添加して約６のｐＨ（約３０μＬ／１００mgの１８）を達成した。混合物を５時間室温で撹拌した。反応中、ｐＨを６前後に保つため酢酸の少量アリコート（５μＬ／１００mgの１８）を添加した。その後、反応を水（２ｍＬ／１００mgの１８）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ／１００mgの１８）の間で分配した。２相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ／１００mgの１８）で抽出した。組合せた有機相を食塩水（１×５ｍＬ／１００mgの１８）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、残渣になるまで蒸発させ、溶離剤としてヘキサン中の３０〜４０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いてカラムクロマトグラフィによりこの残渣を精製して対応するヒドラジン１９を得た。すなわち
シス−エチル４−［Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（メチル）ヒドラジノ］シクロヘキサンカルボキシレート（１９ａ）。５４ｍｇ（６９％）の対応するヒドラジン１９ａを油として得た：ｍ／ｚ（ＦＡＢ）３０１．１［（ＭＨ）+］；
【０１７０】
トランス−エチル４−［Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（メチル）ヒドラジノ］−シクロヘキサンカルボキシレート（１９ａ）。４３ｍｇ（３５％）の対応するヒドラジン１９ａを油として得た：ｍ／ｚ（ＦＡＢ）３０１．１［（ＭＨ）+］；
シス−エチル４−［Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（プロピル）ヒドラジノ］シクロヘキサンカルボキシレート（１９ｂ）。１２６ｍｇ（６３％）の対応するヒドラジン１９ｂを油として得た：Ｃ17Ｈ32Ｎ2Ｏ4（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：３２８．２３６２、実際値：３２８．２３５５；
【０１７１】
トランス−エチル４−［Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（プロピル）ヒドラジノ］シクロヘキサンカルボキシレート（１９ｂ）。８２ｍｇ（７１％）の対応するヒドラジン１９ｂを油として得た：Ｃ17Ｈ33Ｎ2Ｏ4［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：３２９．２４４０、実際値：３２９．２４２８；
【０１７２】
シス−エチル４−｛Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−［３’−（メチル）ブチル］ヒドラジノ｝−シクロヘキサンカルボキシレート（１９ｃ）。１３３ｍｇ（７５％）の対応するヒドラジン１９ｃを油として得た：Ｃ19Ｈ36Ｎ2Ｏ4（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：３５６．２６７５、実際値：３５６．２６８０；
【０１７３】
トランス−エチル４−｛Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−［３’−（メチル）ブチル］ヒドラジノ｝−シクロヘキサンカルボキシレート（１９ｃ）。８５ｍｇ（７１％）の対応するヒドラジン１９ｃを油として得た：Ｃ19Ｈ37Ｎ2Ｏ4［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：３５７．２７５３、実際値：３５７．２７６３。
【０１７４】
シス−エチル４−｛Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−［１’−（メチル）エチル］ヒドラジノ｝シクロヘキサンカルボキシレート（１９ｄ）。４７ｍｇ（１９％）の対応するヒドラジン１９ｄを油として得た：Ｃ17Ｈ32Ｎ2Ｏ4［（Ｍ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：３２８．２３６２、実際値：３２８．２３５４；
【０１７５】
トランス−エチル４−｛Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−［１’−（メチル）エチル］ヒドラジノ｝シクロヘキサンカルボキシレート（１９ｄ）。１２ｍｇ（１０％）の対応するヒドラジン１９ｄを油として得た：Ｃ17Ｈ32Ｎ2Ｏ4［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：３２９．２４４０、実際値：３２９．２４５６；
【０１７６】
シス−エチル４−［Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（ベンジル）ヒドラジノ］シクロヘキサンカルボキシレート（１９ｅ）。７８ｍｇ（２７％）の対応するヒドラジン１９ｅを油として得た：Ｃ21Ｈ32Ｎ2Ｏ4（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：３７６．２３６２、実際値：３７６．２３４７；
【０１７７】
トランス−エチル４−［Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（ベンジル）ヒドラジノ］シクロヘキサンカルボキシレート（１９ｅ）。４０ｍｇ（３１％）の対応するヒドラジン１９ｅを油として得た：Ｃ21Ｈ33Ｎ2Ｏ4［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：３７７．２４４０、実際値：３７７．２４３１；
【０１７８】
トランス−エチル４−｛Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−［２’−（フェニル）エチル］ヒドラジノ｝シクロヘキサンカルボキシレート（１９ｆ）。２２８ｍｇ（８４％）の対応するヒドラジン１９ｆを油として得た：Ｃ22Ｈ34Ｎ2Ｏ4（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：３９０．２５１９、実際値：３９０．２５２４；
【０１７９】
トランス−エチル４−｛Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−［２’，２’−（ジフェニル）エチル］−ヒドラジノ｝シクロヘキサンカルボキシレート（１９ｇ）。１７０ｍｇ（５２％）の対応するヒドラジン１９ｇを油として得た：Ｃ28Ｈ39Ｎ2Ｏ4［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：４６７．２９１０、実際値：４６７．２９０８；
【０１８０】
トランス−エチル４−｛Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−［４’−（ベンジルオキシ）ベンジル］−ヒドラジノ｝シクロヘキサンカルボキシレート（１９ｈ）。２１８ｍｇ（６５％）の対応するヒドラジン１９ｈを油として得た：；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２０−１．５３（ｍ，１６Ｈ）、２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１３）、５．００−５．５０（ｍ，３Ｈ）、６．９０−７．４７（ｍ，９Ｈ）；
【０１８１】
トランス−エチル４−｛Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−［（シクロヘキシル）−メチル］−ヒドラジノ｝シクロヘキサンカルボキシレート（１９ｉ）。２３５ｍｇ（８８％）の対応するヒドラジン１９ｉを油として得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．７０−０．８５（ｍ，２Ｈ）、１．００−２．００（ｍ，２９Ｈ）、２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．５３（ｍ，３Ｈ）、４．０５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１３）、５．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
【０１８２】
トランス−エチル４−［Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（オクチル）ヒドラジノ］シクロヘキサンカルボキシレート（１９ｊ）、２２２ｍｇ（８０％）の対応するヒドラジン１９ｊを油として得た：０．８０（ｍ，５Ｈ）、１．００−１．５５（ｍ，２５Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，４Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｍ，３Ｈ）、４．０５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７１２）、５．２５（ｓ，１Ｈ）；及び
【０１８３】
１，４−トランス−２’，３’−トランス−エチル４−｛Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−［３’−（フェニル）プロプ−２’−エニル］ヒドラジノ｝シクロヘキサンカルボキシレート（１９ｋ）。１２８ｍｇ（４５％）の対応するヒドラジン１９ｋを油として得た：Ｃ23Ｈ34Ｎ2Ｏ4（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：４０２．２５１９、実際値：４０２．２５１７。
【０１８４】
例５２：  ２０型カルボン酸の調製のための一般的手順
ジオキサン（１.７ｍＬ／１００mgの１９）中の対応するヒドラジン１９（１００モル％）の撹拌溶液に対し、水酸化ナトリウム水（１Ｎ，６００モル％）をゆっくりと添加した。混合物を２時間室温で撹拌し、次に２Ｎの塩酸水でｐＨ３〜４まで酸性化した。揮発分を減圧下で除去して、定量的に対応するカルボン酸２０を得た（これはさらなる精製なく次のステップで（例５３）で使用された。すなわち
【０１８５】
トランス−４−［Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（プロピル）ヒドラジノ］シクロヘキサンカルボン酸（２０ｂ）。ｍ／ｚ（ＦＡＢ）３０１．３［（ＭＨ）+］；
【０１８６】
トランス−４−｛Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−［３’−（メチル）ブチル］ヒドラジノ｝シクロヘキサンカルボン酸（２０ｃ）。ｍ／ｚ（ＦＡＢ）３２９．４［（ＭＨ）+］；
【０１８７】
トランス−４−｛Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−［１’−（メチル）エチル］ヒドラジノ｝−シクロヘキサンカルボン酸（２０ｄ）。ｍ／ｚ（ＦＡＢ）３０１．３［（ＭＨ）+］；及び
【０１８８】
トランス−４−［Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（ベンジル）ヒドラジノ］シクロヘキサンカルボキシレート（１９ｅ）。ｍ／ｚ（ＦＡＢ）３４９．３［（ＭＨ）+］；
【０１８９】
例５３：  アミド２１の調製のための一般的手順
ジメチルホルムアミド（０.５ｍＬ／１０mg）中の対応するカルボン酸２０（１００モル％）の撹拌溶液に対して、ＤＩＥＡ（６００モル％）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボロハイドレート（ＴＢＴＵ，４００モル％）を添加し、次に４−アミノピリジン（４００モル％）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、２分間勢いよく撹拌しながら残渣をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ／１０mgの２０）と水酸化ナトリウム水の間で分配した。２相を分離し、有機相を水（１×１ｍＬ／１０mgの２０）及び食塩水（１×１ｍＬ／１０mgの２０）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、残渣になるまで蒸発させ、この残渣をＥｔＯＡｃ中の０〜１０％のメタノールの勾配を用いてカラムクロマトグラフィにより精製して、対応するアミド２１を得た。すなわち、
【０１９０】
シス−４−［Ｎ’’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ’−（メチル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド（２１ａ）。４１ｍｇ（８６％）の対応するアミド２１ａをオフホワイトの固体として得た：Ｃ18Ｈ29Ｎ4Ｏ3［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：３４９．２２４０、実際値：３４９．２２３１；
【０１９１】
トランス−４−［Ｎ’’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ’−（メチル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド（２１ａ）。３６ｍｇ（９１％）の対応するアミド２１ａをオフホワイトの固体として得た：Ｃ18Ｈ29Ｎ4Ｏ3［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：３４９．２２４０、実際値：３４９．２２４９；
【０１９２】
シス−４−［Ｎ’’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ’−（プロピル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド（２１ｂ）。８５ｍｇ（６４％）の対応するアミド２１ｂをオフホワイトの固体として得た：Ｃ20Ｈ33Ｎ4Ｏ3［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：３７７．２５５３、実際値：３７７．２５４１；
【０１９３】
トランス−４−［Ｎ’’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ’−（プロピル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド（２１ｂ）。４５ｍｇ（７５％）の対応するアミド２１ｂをオフホワイトの固体として得た：Ｃ20Ｈ32Ｎ4Ｏ3（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：３７６．２４７４、実際値：３７６．２４８１；
【０１９４】
シス−４−｛Ｎ’’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ’−［３’−（メチル）ブチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド（２１ｃ）。９３ｍｇ（７４％）の対応するアミド２１ｃをオフホワイトの固体として得た：Ｃ22Ｈ37Ｎ4Ｏ3［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：４０５．２８６６、実際値：４０５．２８５２；
【０１９５】
トランス−４−｛Ｎ’’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ’−［３’−（メチル）ブチル］ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド（２１ｃ）。６４ｍｇ（７６％）の対応するアミド２１ｃをオフホワイトの固体として得た：Ｃ22Ｈ36Ｎ4Ｏ3（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：４０４．２７８７、実際値：４０４．２７９０；
【０１９６】
シス−４−｛Ｎ’’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ’−［１’−（メチル）エチル］ヒドラジノ−｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド（２１ｄ）。２６ｍｇ（５５％）の対応するアミド２１ｄをオフホワイトの固体として得た：Ｃ20Ｈ33Ｎ4Ｏ3［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：３７７．２５５３、実際値：３７７．２５４４；
【０１９７】
トランス−４−｛Ｎ’’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ’−［１’−（メチル）エチル］ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド（２１ｄ）。２４ｍｇ（８４％）の対応するアミド２１ｄをオフホワイトの固体として得た：Ｃ20Ｈ32Ｎ4Ｏ3（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：３７６．２４７４、実際値：３７６．２４６１；
【０１９８】
シス−４−［Ｎ’’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ’−（ベンジル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド（２１ｅ）。５２ｍｇ（６０％）の対応するアミド２１ｅをオフホワイトの固体として得た：Ｃ24Ｈ33Ｎ4Ｏ3［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：４２５．２５５３、実際値：４２５．２５６９；
【０１９９】
トランス−４−［Ｎ’’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ’−（ベンジル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド（２１ｅ）。５２ｍｇ（９２％）の対応するアミド２１ｅをオフホワイトの固体として得た：Ｃ24Ｈ32Ｎ4Ｏ3（Ｍ+）についてのＨＲＭＳ計算値：４２４．２４７４、実際値：４２４．２４９２；
【０２００】
トランス−４−｛Ｎ’’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ’−［２’−（フェニル）エチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド（２１ｆ）。１２６ｍｇ（６０％）の対応するアミド２１ｆをオフホワイトの固体として得た；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3Ｃｌ）δ１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．４−１．６３（ｍ，１１Ｈ）、１．９７（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２８）、８．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５６）；
【０２０１】
トランス−４−｛Ｎ’’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ’−［２’，２’−（ジフェニル）エチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド（２１ｇ）。１２７ｍｇ（８５％）の対応するアミド２１ｇをオフホワイトの固体として得た；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．０５−１．６３（ｍ，１３Ｈ）、１．９５（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、３．０５−３．４８（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０４）、５．３８−５．５７（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．３０（ｍ，１０Ｈ）、７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５４）、８．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１３）、９．０２−９．２３（ｍ，１Ｈ）；
【０２０２】
トランス−４−｛Ｎ’’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ’−［４’−（ベンジルオキシ）ベンジル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド（２１ｈ）、７２ｍｇ（３９％）の対応するアミド２１ｈをオフホワイトの固体として得た；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３３（ｍ，１１Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、２．００−２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．９５（ｍ，２Ｈ）、４．９７−５．４５（ｍ，３Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３０）、７．１８−７．４３（ｍ，７Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３２）、８．４７（ｍ，３Ｈ）；
【０２０３】
トランス−４−｛Ｎ’’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ’−［（シクロヘキシル）メチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド（２１ｉ）。１４７ｍｇ（８２％）の対応するアミド２１ｉをオフホワイトの固体として得た；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８０（ｍ，２Ｈ）、１．００−１．２３（ｍ，５Ｈ）、１．２８−１．７０（ｍ，１５Ｈ）、１．７３−２．０３（ｍ，６Ｈ）、２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．５４（ｍ，３Ｈ）、５．００−５．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，２Ｈ）、８．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２５）、９．３４（ｓ，１Ｈ）；
【０２０４】
トランス−４−［Ｎ’’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ’−（オクチル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド（２１ｊ）。９８ｍｇ（３５％）の対応するアミド２１ｊをオフホワイトの固体として得た；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９）、１．１０−１．３３（ｍ，１２Ｈ）、１．３５−１．５０（ｍ，１１Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．８７−２．０７（ｍ，４Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．７０（ｍ，３Ｈ）、５．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２６）、８．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２０）、９．１７（ｓ，１Ｈ）；及び
【０２０５】
１，４−トランス−２’，３’−トランス−４−｛Ｎ’’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ’−［３’−（フェニル）プロプ−２’−エニル］）ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド（２１ｋ）。１２ｍｇ（１６％）の対応するアミド２１ｋをオフホワイトの固体として得た；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２０−１．５０（ｍ，１１Ｈ）、１．６２（２Ｈ）、２．０８（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、５．１−５．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、７．１８−７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５８）、８．４３（ｍ，３Ｈ）。
【０２０６】
例５４：  ２２型の二塩酸塩の調製のための一般的手順
乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ／１０mgの２１）中の対応するアミド２１（１００モル％）の溶液を氷浴中で０℃まで冷却し、３０分間気体塩酸泡流で処理した。氷浴を除去し、３０分間撹拌しながら、反応が室温になるようにした。氷浴中で反応を０℃まで冷却し、１５分間気体塩酸泡流で２回目の処理を行なった。氷浴を除去し、３０分間撹拌しながら反応を周囲温度に達するようにした。揮発分を除去し、残渣をジエチルエーテルで研和させ、乾燥させて、対応する二塩酸塩を得た：
【０２０７】
すなわち、
シス−４−［Ｎ’−（メチル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［ＢＡ−１０１８，２２ａジヒドロクロリド］：３９ｍｇの二塩酸塩２２ａを白色の固体として得た：Ｃ13Ｈ21Ｎ4Ｏ1［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：２４９．１７１５、実際値：２４９．１７０４；+）：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，４Ｈ）、２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３５）、８．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３５）；
【０２０８】
トランス−４−［Ｎ’−（メチル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［ＢＡ−１０１９，２２ａジヒドロクロリド］：２５ｍｇの対応する二塩酸塩２２ａを白色の固体として得た：Ｃ13Ｈ21Ｎ4Ｏ1［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：２４９．１７１５、実際値：２４９．１７０７：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．６５（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３６）、８．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３６）；
【０２０９】
シス−４−［Ｎ’−（プロピル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［ＢＡ−１０２４，２２ｂジヒドロクロリド］：５８ｍｇの対応する二塩酸塩２２ｂを白色の固体として得た：Ｃ15Ｈ25Ｎ4Ｏ1［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：２７７．２０２８、実際値：２７７．２０３３；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．０３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４１）；１．８０（ｍ，４Ｈ）、２．００（ｍ，４Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３４）、８．６２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝０．６２，７．２４）；
【０２１０】
トランス−４−［Ｎ’−（プロピル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［ＢＡ−１０２０，２２ｂジヒドロクロリド］：３５ｍｇの対応する二塩酸塩２２ｂを白色の固体として得たＣ15Ｈ25Ｎ4Ｏ1［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：２７７．２０２８、実際値：２７７．２０３９； 1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．０４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３９）、１．６０−２．００（ｍ，６Ｈ）、２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．５８（ｍ，１Ｈ）、３．０５−３．  ２０（ｍ，３Ｈ）、８．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３３）、８．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９）；
【０２１１】
シス−４｛Ｎ’−［３’−（メチル）ブチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［ＢＡ−１０２５，２２ｃジヒドロクロリド］：６８ｍｇの対応する二塩酸塩２２ｃを白色の固体として得た：Ｃ17Ｈ29Ｎ4Ｏ1［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：３０５．２３４１、実際値：３０５．２３３５；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．９９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５２）、１．５０−２．３５（ｍ，１１Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、３．１０−３．４０（ｍ，３Ｈ）、８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０７）、８．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８０）；
【０２１２】
トランス−４−｛Ｎ’−［３’−（メチル）ブチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［ＢＡ−１０２１，２２ｃジヒドロクロリド］：４３ｍｇの対応する二塩酸塩２２ｃを白色の固体として得た：Ｃ17Ｈ29Ｎ4Ｏ1［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：３０５．２３４１、実際値：３０５．２３４８； 1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．００（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．２８）、１．５０−１．９０（ｍ，７Ｈ）、２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、３．１３−３．４０（ｍ，３Ｈ）、８．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３７）、８．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３５）；
【０２１３】
シス−４−｛Ｎ’−［１’−（メチル）エチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［ＢＡ−１０２６，２２ｄジヒドロクロリド］：１５ｍｇの対応する二塩酸塩２２ｄを白色の固体として得た：Ｃ15Ｈ25Ｎ4Ｏ1［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：２７７．２０２８、実際値：２７７．２０３３；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．３５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０７）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．９５−２．１５（ｍ，４Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４０）、８．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３６）；
【０２１４】
トランス−４−｛Ｎ’−［１’−（メチル）エチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［ＢＡ−１０２２，２２ｄジヒドロクロリド］：１７ｍｇの対応する二塩酸塩２２ｄを白色の固体として得た：ｍ／ｚ（ＦＡＢ）、２７７［（ＭＨ）+］； 1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２７−１．４３（ｍ，６Ｈ，Ｊ＝１．５７−１．８０（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｍ，３Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３９）、８．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３５）；
【０２１５】
シス−４−［Ｎ’−（ベンジル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［ＢＡ−１０２７，２２ｅジヒドロクロリド］：３２ｍｇの対応する二塩酸塩２２ｅを白色の固体として得た：Ｃ19Ｈ25Ｎ4Ｏ1［（ＭＨ）+］についてのＨＲＭＳ計算値：３２５．２０２８、実際値：３２５．２０３６； 1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．７０−２．３７（ｍ，８Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、３．００−３．４０（ｍ，１Ｈ）、４．００−４．６５（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．６０（ｍ，５Ｈ）、８．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２７）、８．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２８）；
【０２１６】
トランス−４−［Ｎ’−（ベンジル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［ＢＡ−１０２３，２２ｅジヒドロクロリド］：３３ｍｇの対応する二塩酸塩２２ｅを白色の固体として得た：ｍ／ｚ（ＦＡＢ）３２５［（ＭＨ）+］；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．６０−１．８０（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ）、８．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３６）、８．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３５）；
【０２１７】
トランス−４−｛Ｎ’−［２’−（フェニル）エチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［ＢＡ−１０３３，２２ｆジヒドロクロリド］）。１００ｍｇ（８９％）の対応する二塩酸塩２２ｆをオフホワイトの固体として得た：ｍ／ｚ（ＦＡＢ）３３９．２［（ＭＨ）+］；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．７０（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、３．００−３．５５（ｍ，５Ｈ）、５．２０−５．４０（ｍ，５Ｈ）、８．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６）、８．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２０）；
【０２１８】
トランス−４−｛Ｎ’−［２’，２’−（ジフェニル）エチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［ＢＡ−１０３４，２２ｇジヒドロクロリド］）。８９ｍｇ（８１％）の対応する二塩酸塩２２ｇをオフホワイトの固体として得た：ｍ／ｚ（ＦＡＢ）４１５．２［（ＭＨ）+］；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．９５−２．１８（ｍ，４Ｈ）、２．５７（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．４２（ｍ，１０Ｈ）、８．２２（Ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３０）、８．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３４）；
【０２１９】
トランス−４−｛Ｎ’−［４’−（ベンジルオキシ）ベンジル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［ＢＡ−１０３５，２２ｈジヒドロクロリド］）。５３ｍｇ（８７％）の対応する二塩酸塩２２ｈをオフホワイトの固体として得た：ｍ／ｚ（ＦＡＢ）４３１．２［（ＭＨ）+］；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．７０（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７１）、７．２８−７．４７（ｍ，７Ｈ）、８．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３５）、８．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３４）；
【０２２０】
トランス−４−｛Ｎ’−［（シクロヘキシル）メチル］ヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［ＢＡ−１０３６，２２ｉジヒドロクロリド］）、１１２ｍｇ（７９％）の対応する二塩酸塩２２ｉをオフホワイトの固体として得た：ｍ／ｚ（ＭＡＢ）３３０．３（Ｍ＋）； 1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．０５（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．４３（ｍ，３Ｈ）、１．６０−１．９５（ｍ，１０Ｈ）、２．１８（ｍ，４Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２５）、８．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２５）；
【０２２１】
トランス−４−［Ｎ’−（オクチル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［ＢＡ−１０３７，２２ｊジヒドロクロリド］）。７９ｍｇ（８９％）の対応する二塩酸塩２２ｊをオフホワイトの固体として得た：ｍ／ｚ（ＦＡＢ）３４７．３［（ＭＨ）+］；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０５）、１．２５−１．４５（ｍ，１１Ｈ）、１．６０−１．８５（ｍ，６Ｈ）、２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．５７（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３４）、８．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３０）；及び；
【０２２２】
１，４−トランス−２’，３’−トランス−４−｛Ｎ’−［３’−（フェニル）プロプ−２’−エニルヒドラジノ｝−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド［ＢＡ−１０３８，２２ｋジヒドロクロリド］）。８ｍｇ（７９％）の対応する二塩酸塩２２ｋをオフホワイトの固体として得た：ｍ／ｚ（ＦＡＢ）３５１．２［（ＭＨ）+］；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．５０−２．３５（ｍ，９Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、３．９０−４．２０（ｍ，２Ｈ）、６．４０（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、８．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２１）、８．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２１）。
【０２２３】
例５５：  トランス−４−［Ｎ’−（オクチル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド［ＢＡ−１０３７，２２ｊ］）
精製水（１ｍＬ）中のトランス−４−［Ｎ’−（オクチル）ヒドラジノ］−Ｎ−（４’’’−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドジヒドロクロリド（ＢＡ−１０３７、２２ｊ  ジヒドロクロリド、１０mg、０.０２４mmol）の撹拌溶液に対して、室温で、炭酸ナトリウム（５０mg）を添加し、混合物を１５分間室温で撹拌した。２相を分離し、水相をクロロホルムで抽出した（２×２ｍＬ）。組合せた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させて、油として遊離塩基２２ｊを定量的に得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０３）、１．２０−１．４２（ｍ，１２Ｈ）、１．４３−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．９５（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３２）、８．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３２）。
【０２２４】
ＣＯＳ細胞中で発現されたヒトＲｈｏキナーゼ（ＲＯＫ）の調製
数多くの供給源からＲＯＫが調製されｃＤＮＡがクローニングされてきており、ヒトｐ−１６０−ＲＯＫｃＤＮＡ（ｐ１６０−ＲＯＣＫ１）のクローニングについて報告されてきた（Ishizaki et al.,１９９６，ＥＭＢＯ  Ｊ.１５：１８８５；米国特許第５，９０６，８１９号）。哺乳動物細胞内の過剰発現が、ＲＯＫ活性の容易に更新される便利な供給源を提供する。ＲＯＫは、ｐＣＡＧ−ｍｙｃ−ｐ１６０内で１つのクローンとして入手可能である（Ishizaki et al., １９９７，ＦＥＢＳ Lett. ４０４：１１８）。この発現プラスミド中のｍｙｃタグは、免疫学的技術を用いた精製を可能にする。ミディーキット（Qiagen）を用いてｐＣＡＧ−ｍｙｃ−ｐ１６０myc-727を含有するE.coli（ＣＤ５α又はＸＬ１−Blue）からトランスフェクション品質のＤＮＡが調製される（Ishizaki et al.,１９９７）。この構成体は、構成的なやり方でＲＯＫ活性を発現し、約９８ｋＤａのポリペプチドを生成する。ＣＯＳ 細胞は、平板固定され、一晩成長させられる。発現ベクターＤＮＡは、リポフェクタミン（Qiagen）を用いて導入され、その後１８時間インキュベートされる。以下のステップは氷上で実施される。トランスフェクションを受けた細胞を予め冷却したＰＢＳで洗浄し、次にプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害物質のカクテルを含有する緩衝液で溶解させる（２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ2、２５ｍＭのＮａＦ、１０ｍＭのβ−グリセロホルフェート、５ｍＭのピロリン酸ナトリウム、０．２ｍＭのフッ化フェニルメチルスルフォニル、２ｍＭのジチオスレイトール、０．２ｍＭのバナジウム酸ナトリウム、０．０５％トリトンＸ−１００、０．１μＭのカリクリンＡ）。細胞を１．５ｍＬ入りエッペンドルフ型試験管内へとこすり取り、１０分間１０，０００ｇで遠心分離する。上清を、新しい試験管に移し、ペレットを処理する。抗ｍｙｃ抗体（９Ｅ１０；シグマ＃Ｍ５５４６）を添加し、管を４℃で２時間回転させる。予め細胞溶解緩衝液中で洗浄したタンパク質Ｇ−セファローズ（シグマ、＃Ｐ３２９６）を添加し、インキュベーション及び回転をさらに２時間続行する。次に、懸濁液を５時間１，０００ｇで遠心分離し、ペレットを３回、細胞溶解緩衝液で洗浄し、ＲＯＫキナーゼ緩衝液（５０ｍＭのHepes−ＮａＯＨ（ｐＨ＝７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、５ｍＭのＭｎＣｌ2、２ｍＭのジチオスレイトール、０．０２％のBrij３５）で一度洗浄する。ペレットをＲＯＫキナーゼ緩衝液中で懸濁させて、固定化されたＲＯＫの標準酵素産物を得る。
ＲＯＫは市販のものを購入することもできる。
【０２２５】
Ｒｈｏ（ＲＯＫ）活性の阻害のための試験
ＲＯＫ活性を阻害する化合物の能力は、組換え型ＲＯＫ、放射性ＡＴＰ、及びミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）を用いて、無細胞検定システム内でテストすることができる。ＭＢＰは、高度にリン酸化されたタンパク質であり、精製された形で廉価で購入でき、ＲＯＫによりリン酸化され、リン酸化のための検定基質として使用される。組換え型ＲＯＫは数多くの供給源から調製されてきた。哺乳動物の細胞中の過剰発現は、ＲＯＫ活性の容易に更新される便利な供給源を提供する。Ｒｈｏ関連キナーゼ（ＲＯＫ）活性の測定は、新規阻害物質の効能を決定するために重要である。ＭＢＰは、ＲＯＫ及び数多くのその他のタンパク質キナーゼのための基質であり、ＲＯＫ活性を定量化すること及びＲＯＫに対する新規阻害物質の効能及び特異性を表示することの両方を有用にしている。その他の基質の分析のために条件を調整することが可能である。検定は、ＲＯＫキナーゼに対する特異性指標を提供するべくその他のタンパク質キナーゼについてのＩＣ５０（不活性化濃度５０％）値をチェックするために最適な緩衝液及びインキュベーション条件を提供できるように、必要に応じて修正される。ＲＯＫのための特異性を査定するために使用されるその他のタンパク質キナーゼには、ＰＫＣα、ＰＫＡ、ＰＫＮ、及びＭＬＣＫが含まれる。
【０２２６】
キナーゼ検定例
ＲＯＣＫＩＩを、ＢＡ−１０１６又はＢＡ−１０１７を伴う又は伴わない基質としての脱リン酸化ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ、０．２mg／ml）を用いて、２０ｍＭのＭＯＰＳ、ｐＨ７．２、２５ｍＭのβ−グリセロホスフェート、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭのオルトバナジウム酸ナトリウム、１ｍＭジチオスレイトールの中で検定した。［γ−32Ｐ］ＡＴＰを用いて５０μｌの中で３０℃で３０分間検定を実施した。ＡＴＰ及び塩化マグネシウムの濃度は、それぞれ１００μＭ及び７５ｍＭであった。検定は、Ｍｇ2+／ＡＴＰを添加することで開始され、ホスホセルロース紙（Ｐ８１紙、Whatman）上に各反応４０μｌずつをスポッティングし、その後０．７５％のリン酸中で洗浄してＡＴＰを除去することによって終結され、その後乾燥させられ、シンチレーションカクテル内に入れられ、32Ｐ取込みを測定するべく計数される。シンチレーションカウンタを用いて放射能が測定される。特定の濃度の阻害物質についての百分率活性が、１００×（ａ−ｂ）／（ｃ−ｄ）として計算されるが、式中ａ＝ｃｐｍ（酵素＋阻害物質）、ｂ＝ｃｐｍ（基質及びキナーゼの自己リン酸化）及びｃ＝ｃｐｍ（酵素−阻害物質）である。各阻害物質について用量−応答チャートが作成され、次に阻害効能を測定するべく、ＩＣ50（５０％阻害での阻害物質濃度）の決定が行なわれた。テスト阻害物質の濃度対数（ｘ軸）及びキナーゼ活性の阻害（ｙ軸）のプロットが作成された。曲線は、５０％阻害に必要な各化合物の量を推定するため、補間された。ＲＯＣＫＩＩ及び脱リン酸化されたミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）は、Ｕpstate（Lake Placid, NY）から購入した。ＡＴＰは、Boehringer Manheim製のものであり、［γ−32Ｐ］ＡＴＰは、Perkin-Elmer製のものである。
図３を参照すると、この図は、ＢＡ−１０１６及びＢＡ−１０１７によるＲＯＣＫＩＩ活性の阻害を例示している。ＲＯＣＫ活性の阻害は、ＢＡ−１０１６（三角形）又はＢＡ−１０１７（正方形）の濃度の関数としてプロットされている。実験は、デュプリケートで行なわれた。ＢＡ−１０１６は各々デュプリケートで２つの別々の実験で検定され、平均ＩＳＥＭが示されている。
図８及び９を参照すると、ＲＯＣＫＩＩ活性の阻害及びＩＣ５０の決定も同様に、組換え型ヒトＲＯＣＫＩＩを用いる既知の（すなわち市販の）阻害検定を用いて行なうことができる。
【０２２７】
急速生物学的検定
阻害性基質上での神経突起成長を促進するＲＯＫ阻害物質の能力をテストするため、我々は、急速（４時間）で信頼性の高い生物学的検定を使用する。この検定は、組織培養内で神経突起伸長を促進する１つの化合物の能力をテストする。第１のスクリーンとしてこの検定を使用することの利点は、毒性であるか又は、血漿膜を通過できないあらゆる化合物が、試験の最も早い段階で除去されるという点にある。
【０２２８】
例：  成長促進活性を決定するための生物学的検定
in vitroでの神経突起成長の刺激に対するテスト化合物の効果を決定するために高速生物学的検定が使用される。１０％のウシ胎児血清、ペニシリン／ストレプトマイシン及びＨＡＴサプリメント（Gibco／ＢＲＬ）で補足されたダルベッコ最小必須培地（ＤＭＥＭ）中でニューロン細胞系ＮＧ１０８−１５（ＡＴＣＣ ＨＢ−１２３１７）を維持する。生物学的検定のためには、細胞をトリプシン処理により収集し、５％のＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシン、ＨＡＴサプリメント及び０．２５mg／mlのｃＡＭＰで補足されたＤＭＥＭ中に再懸濁させ、１．０×１０4細胞／mlに調整する。細胞を９６ウェル平板のウェル内に１００μｌ（１０００細胞）／ウェルの割合で平板固定する。細胞を、１００μｌの最終体積で９６ウェルの平板の１ウェルあたり１０００個の細胞という濃度で小分子又はセトリンが存在する中で、３７℃、５％ＣＯ2で４時間インキュベートする。
【０２２９】
インキュベーションの後、各ウェル内の培地に５．４μｌｓの２．５％グルタルアルデヒド及び３５μｌの１６％ＰＦＡを添加することにより、細胞を固定する。クレシルバイオレット０．０５％、１ウェルあたり１００μｌで１５分間ウェルを染色する。神経突起を伴う細胞（長さ  細胞体１個分）を、倒立顕微鏡を用いて計数する。神経突起成長％は、計数された細胞の合計数に対する神経突起を伴う細胞数を計算することによって決定される。図１１を参照のこと。
【０２３０】
阻害性基質上の阻害検定
ＰＣ−１２細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１７２１）は標準的に、ＮＧＦに応答して神経突起を拡張させるが、阻害性基質上に平板固定された時点で、この伸長は阻害され、細胞は丸い状態にとどまる。我々は、阻害性基質上に平板固定された時点で神経突起を成長させる新しい化合物の能力を試験した。
ＢＡ−１００３、ＢＡ−１０１６及びＢＡ−１０１７は全て、ＭＡＧによる成長阻害を克服することができた。ＢＡ−１０１７は、試験された最低の濃度０．３１μＭにおいて有効であった。ＭＡＧ上では細胞は丸い状態にとどまり、基質を拡張させることはできない。ＢＡ−１００３、ＢＡ−１０１６又はＢＡ−１０１７が培地に付加された時点で、細胞は分化し、長い神経突起を成長させた、ＭＡＧは、ＣＮＳ内に存在する阻害性タンパク質であり、ＭＡＧに対するレセプタは、その他の主ミエリン由来の阻害物質ノゴ及び乏突起膠細胞ミエリン糖タンパク質が共有する共通のレセプタである（Science２９７：１１３２（２００２））。ＭＡＧレセプタはノゴ−６６レセプタ又はＮｇＲと呼ばれる。ＢＡ−１００３、ＢＡ−１０１６及びＢＡ−１０１７がＭＡＧによる成長阻害を克服できることを示す結果は、これらの化合物が、ノゴ−６６レセプタ依存性メカニズムによる成長阻害を克服できることを表わしている。これらの結果は、該化合物が、成長阻害性環境をもつ中枢神経系内で成長を促進する上で有効であるはずであることを表わしている。
成長阻害性ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）基質上での生物学的検定
我々は、米国標準培養収集機関からＰＣ１２細胞を入手した。ＰＣ１２細胞を、１０％のウマ血清及び５％のウシ胎児血清を伴うダルベッコの修正イーグル培地の中で成長させた。成長阻害を克服する能力について化合物を試験するために、トリプシン−ＥＤＴＡ（０．０５％）で切り離すことによってＰＣ１２細胞を収集し、その後ＭＡＧ基質上での平板固定に先立ちＤＭＥＭ、１％ＦＢＳ及び５０ng／ml神経成長因子の中で再懸濁させた。基質のために使用したＭＡＧを、１％のオクチル グルコシド中での抽出及びイオン交換クロマトグラフィによる分離の後、ミエリンから精製した（McKerracher et al. １９９４、Neuron １３：８０５−８１１）。層流フード内で一晩乾燥させることによって９６ウェルの平板内でテスト基質を均質基質として調製した（Nalge Nunc, Naper-wille,ＩＩ）。３７℃で３時間ポリリジン（１００μｇ／ml）を平板に予めコーティング、次にこれを洗浄し約１時間乾燥させた。タンパク質を８μｇまで一晩乾燥させることにより、ＭＡＧを基質として調製した。ＭＡＧ基質上の平板固定の後、細胞を２日間テスト化合物（ＢＡ１００３、ＢＡ１０１６、ＢＡ１０１７）の存在下又は不在下で３７℃で成長させて、神経突起成長を可能にした。正の対照としてはポリリジン基質を使用した。神経突起成長の定量分析は、Northern Eclipseソフトウェア（Empix Imaging, Mississauga, Ontario）を用いて行なった。データ分析及び統計にはマイクロソフトエクセルを用いた。
図４を参照すると、ＭＡＧによる成長阻害を克服するＢＡ−１００３、ＢＡ−１０１６及びＢＡ−１０１７の能力をテストする三回同一条件で行なわれた実験を例示するグラフが示されている。ＰＣ１２ 細胞を、ＭＡＧ細胞単独（ＭＡＧ）及び、０．３１μＭ、３．１μｍ又は３１μｍという濃度のテスト化合物の存在下にあるＭＡＧ基質上で平板固定した。神経突起を成長させたニューロンの数を評定し、神経突起成長の百分率としてこれを示す。
【０２３１】
軸索切断後の細胞の生存
傷害及び虚血に対する網膜神経節細胞（ＲＧＣ）の応答は、充分に実証されてきている（Berkelaar et al., １９９４；Selles-Navarro et al., １９９６；Vidal-Sanz et al., １９８８；Villegas-Perey et al.,１９９８；Villegas-Perey et al., １９９３）。成熟した哺乳動物ＣＮＳ内の線維束病巣のモデルとしての成熟したラット内の視神経（ＯＮ）の離断の結果として、破壊後１４日以内で８０〜９０％の主として網膜神経部細胞（ＲＧＣ）のアポトーシス死が遅延させられる。網膜及び視神経の優れた外科的アクセス可能性のため、網膜−視蓋投射は、ニューロン死の下にある分子メカニズムを研究するための便利なモデルを表わすのみならず、in vivoでの潜在的な神経保護剤を調査するための適切なシステムとしても役立つ。
【０２３２】
軸索切断後７日目の細胞生存の支援についてのＢＡ−１０１６の試験
【表１】
2006510587.tif 000057
視神経離断後、眼の中の網膜神経節細胞（ＲＧＣ）はアポトーシスにより死枯する。視神経傷害後の網膜神経節細胞細胞の生存を支援するＢＡ−１０１６の能力を試験した。眼内にＢＡ−１０１６を一回注射し、一週間後に、細胞の生存を査定した。各治療グループについて３匹の動物を検査した。ＢＡ−１０１６から一週間後細胞の生存は改善された。ＲＧＣを救助することで知られている神経栄養因子も同様に、軸索切断から一週間後の細胞の生存を改善したが、生存する細胞の数を増大させるには、多数回の又は長期のわたる適用が必要とされる。ＢＡ−１０１６での我々の結果は、傷害を受けた網膜神経節細胞を救助するためには多数回の又は長期にわたる適用が有効でありうるということを示していた。
【０２３３】
詳細な方法
網膜神経節細胞の逆行標識づけ
成熟した雌のＣＤラット（１８０〜２００ｇ；Charles River, Canada）について実験を行なった。カナダ動物愛護評議会に従って動物を世話した。実験手順の間Moduflex Access麻酔機に連結されたイソフルオランでラットを全身麻酔下においた。角膜の乾燥を防ぐため、眼科用軟こう（Polysporin）を適用した。網膜神経節細胞を、右上丘（ＳＣ）の表面上で小さいゲル気泡片で塗布されたFluoro gold（Fluorochrome, Inc. Dever, Colorado, Ｕ.Ｓ.Ａ：  １０％のジメチルスルフォキシドを含有する０．９％のＮａＣｌ中の０．９％のＮａＣｌ）。全てのラットを、視神経破壊の一週間前にFluorogoldで予め標識した。
【０２３４】
視神経離断及び薬剤投与：
Fluorogold施用から１週間後に、左視神経を眼から１mmのところで離断した。眼窩上静脈を無傷の状態に残すように注意しながら、マイクロシザーを用いて、眼窩骨の上縁部を被覆する皮ふを側矢状に切開することで眼窩内の視神経にアクセスした。ブラント調製物を用いた涙腺の亜全切除又は反転の後、上眼球外筋を小さい開創器又は６−０シルクの縫合糸で広げて両方の手を自由な状態に保った。上眼窩の中味を切開し、直筋を側方に反転させた。視神経が露呈された時点で、視神経を顕示させながら血管を切断するのを避けるように、周囲の硬膜鞘を縦方向に切断した。軟膜及び視神経上には血管が存在する。軟膜鞘をもち上げ、側方切開により視神経を露呈させた。内膜を切断する前に視神経を切断しないことが重要であった。軟膜を切断した時点で、視神経を穏やかに移動して、それをその鞘から取り除き、ハサミがその下にすべり込んでそれを切断できるようにした。血液供給を危険にさらさないようこの時点で神経を引っぱらないようにすることが重要であった。視神経が充分露呈された時点で、小さなハサミを視神経の下に接線方向に滑べり込ませ、それらの端部が神経のもう一方の側に見えることを確認し、次に眼から１mmのところであざやかな１回のカットで切断した。ハサミの刃を１mmの距離の基準としてして使用した。
軸索切断の後に硝子体内注射を受けるよう割当てられた動物のグループの中で、問題の化合物を、硝子空間内に注射した。３０ゲージの針を用いて、上鼻網膜部域で眼に穿刺を行ない、次にハミルトン注射器を用いて、１分間にわたって５マイクロリットル中１０μｇのテスト化合物を注射した。１分間の後、針を除去した。ひとたび行なった時点で開口部を封止するために組織接着剤（Indermil）を使用した。遅延型水晶体傷害が優先的に網膜神経節細胞の生存に影響を及ぼすことが実証されたことから、水晶体傷害を回避した。
注射の間眼を検分するためには、単対物双眼顕微鏡を使用した。皮ふをステープル（オートクリップ）で閉じ、冠水顕微鏡スライドを用いて、術後検眼鏡検査により、網膜脈管構造の無欠性を評価した。実験結果の中には、脈管構造に障害が起きたラットは含まれなかった。最終的に、動物をケージに戻し、目をさますまで密着監視した。
【０２３５】
網膜全載
軸索切断から７日後に、腹腔内に過剰用量の抱水クローラルを注入することによって動物を屠殺し、４％のパラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）、０．１Ｍのリン酸緩衝液を灌流させてこれらを定着させ、ハサミ及びピンセットで入念に眼筋を離断することにより眼を取り出した。眼を４％のＰＦＡで定着させ、角膜を穿刺して、眼の後極にＰＦＡが進入できるようにした。その後、網膜を眼球から入念に分離させ、ガラススライド上に平らに取りつけ、４つの網膜四分円に従って組織を切開した。ＵＶフィルター付き螢光顕微鏡（３６５／４２０）下で網膜神経節細胞を検査する。網膜四分円の各々の中で視神経円板から１．３５及び２．７mmのところでかつ視神経頭部のそばにある１２の標準部域（各々０．４５×０．３５mm）上で螢光網膜神経節細胞の数を計数した。
【０２３６】
In vivo結果
In vivoでの軸索再生を促進するＢＡ−１０１６の能力を検査するために、ＢＡ−１０１６の硝子体内注入の後、視神経内で網膜神経節細胞軸索の再生を検査した。これらの実験において、Ｂ−１０１６は、網膜神経節細胞（ＲＧＣ）軸索の全てを離断する視神経圧壊の直後のラットの硝子体に、ＢＡ−１０１６を注入した（Lehmann et al.,ＩＢＩＤ）。２週間後に、再生するＲＧＣ軸索を順行的に標識づけするべく眼にコレラ毒素Ｂサブユニットを注射した。翌日、食塩水を灌流させて動物を屠殺し、視神経を切出しのために取り出した。順行的に標識された繊維を観察するべく、抗コレラ毒素免疫活性について視神経の縦方向切片を反応させた。ＢＡ−１０１６での処理の後にＲＧＣ軸索を観察すると（図５）、軸索成長の距離は５００μｍを上回っていた。緩衝液で処理した対照（図６）では、いかなる軸索再生も観察されなかった。
【０２３７】
詳細な方法
ラットをイソフロラン（２．４％）で麻酔し、頭をそった。微小圧壊病変を作るため、眼窩上アプローチにより、左視神経を露呈し、視神経鞘と縦方向に滑動させ、視神経を鞘からもち上げて出し、６０秒間保持された１０．０縫合糸での締めつけにより眼球から１mmのところで圧壊した。視神経の圧壊の直後に、５μｌの体積中の１００μｇの量で硝子体の中にテスト溶液又は緩衝液対照（リン酸緩衝生理食塩水）を注入した。２週間後に、全てのラットはＰＦＡでの灌流の２４時間前に、５μｌの１％コレラ毒素βサブユニット（ＣＴＢ；List Biological Labs., Campbell, ＣＡ）の硝子体内注射を受けた。視神経を切開し、ＰＦＡ中で１時間術後定着させ、３０％のスクロース中で一晩凍結保護し、ＯＣＴ（Canlab, Montreal, ＰＱ）内で−７０℃で冷凍した。視神経の縦方向のクリオスタット切片を１４μｍのところでカットし、Superfrost Plusスライド（Fisher, Montreal,ＰＱ）上にとりつけた。ＣＴＢにより網膜神経節細胞軸索を標識し、ヤギ抗コレラゲノイド（List Biological Labs）、ビオチニル化ウサギ抗ヤギ（Vector Labs, Burlingame, ＣＡ）及びＤＴＡＦ共役ストレプトアビジン（Jackson Labs., West Grove, ＰＡ）を用いて、以前に記述されたとおり（Lehmann et al ＩＢＩＤ）ＣＴＢについて免疫組織化学的に検出した。
【０２３８】
図５を参照すると、この図は、ＢＡ−１０１６で処理された視神経の縦断面を例示している。病巣部位は、大きい矢印で示されている。この病巣部位を通って延びる再生中の軸索は、小さな矢印で示されている。
図６を参照すると、この図は、対照の視神経の縦断面を例示している。軸索は、病巣の部位を通過して再生していない（大矢印）。
図４〜６は、in vitro及び-／又はin vivoで阻害性基質上での軸索成長を促進するために本発明に従った化合物（例えばＢＡ−１０１６、ＢＡ−１０１７）を使用することができるということを例示している。
【０２３９】
癌細胞についてのＢＡ−１０３７の増殖防止効果を決定する
培養中で成長させられた複数の異なるヒト癌細胞系統を用いたチミジン摂取検定により、ＢＡ−１０３７の抗増殖効果を試験した。試験された細胞系統は、ＨＥＣ−１Ｂヒト腺癌、ＳＫ−ＭＥＬヒト悪性黒色腫、及びＣａｃｏ−２ヒト結腸直腸腺癌であった。細胞を９６ウェルの平板内で播種し、２時間後に細胞をテストＢＡ−１０３７化合物又は対照溶液で処理した。対照溶液は負の対照としてのＰＢＳであり、完全培地に加えてＤＭＳＯビヒクル（０．１％又は１％）を伴っていた。１μＭ、１０μＭ又は１００μＭという３つの異なる濃度でＢＡ−１０３７を添加した。各対照溶液及びテスト溶液を、各細胞系統についてトリプリケートで平板固定した。平板を、約５４時間加湿された雰囲気中で、５％のＣＯ2で３７℃でインキュベートした。１．０ｕＣｉを含有した３Ｈ−メチルチミジン０．０２mlの体積を各ウェルに添加した。培養をさらに１８時間インキュベートした。自動化した細胞収獲装置を用いて、各ウェルからの細胞をガラスマイクロファイバフィルタ上に吸引した。精製水で細胞を破壊してフィルタ上に主としてＤＮＡを残した。各フィルタをシンチレーションカウンタ（TopCount ＮＸＴ）内に入れた。３Ｈについての適切な設定値で、各フィルタを１分間計数した。結果はＣＰＭ（毎分計数）として表現されている。
【０２４０】
癌は、最も標準的には単数又は複数の腫瘍の形成を導く細胞集団の制御されていない分割によって特徴づけされる。図１及び図２に示されているように、我々の化合物によりＲｈｏキナーゼが阻害される。小さいＧＴＰアーゼＲｈｏは、悪性黒色腫及び乳癌といった或る種の癌の中でアップレギュレートされる。Fritz et al.（Fritz et al.,（１９９９）Int.J.Cancer８１：６８２−６８７）は、結腸、乳房及び肺の腫瘍においてタンパク質レベルの増大を発見した。ＲｈｏのアップレギュレーションはＲｈｏキナーゼを活性化することになり、従ってＲ１の不活性化は、悪性腫瘍を削減又は治療するものと予想されている。Ｒｈｏキナーゼ阻害物質についての数多くの研究が、悪性腫瘍における細胞の移動を削減することを示している（例えばSawada k et al, Gynecol. Oncol. ２００２，Dec., ８７（３）；２５２−９）。
【０２４１】
図１１は、１００μＭ、１０μＭ及び１μＭの濃度で試験されたＢＡ−１０３７が、ヒト悪性黒色腫の細胞系統であるＳＫ−ＭＥＬ−１ 細胞の細胞増殖を削減することができたということを示している。試験された最高の濃度は、細胞増殖の完全な阻止を示した。悪性黒色腫細胞は、増殖性が高く、臨床的に有用な治療薬は細胞増殖を低減させる上で有効でなくてはならない。従って、これらの結果は、悪性黒色腫の治療におけるＢＡ−１０３７の潜在的有用性を示している。この潜在能力は、細胞の移動そして潜在的には転移を削減するＲｈｏキナーゼ阻害物質の能力から見て、特に有利である。
図１２は、ヒト子宮内膜腺癌細胞の増殖を低減させるＢＡ−１０３７の能力を示している。これらの細胞は黒色腫細胞よりも緩慢に増殖するものの、ＢＡ−１０３７は、試験された最高の濃度で増殖を完全に遮断することができた。
【０２４２】
要約すると、細胞増殖を削減するＢＡ−１０３７の能力を示す実験は、さまざまなタイプの癌性病巣及び悪性腫瘍の治療のためのこれらの新しいＲｈｏキナーゼ阻害物質の潜在的使用を浮彫りにしている。
【図面の簡単な説明】
【０２４３】
【図１】神経突起成長の生物学的検定に関する；
【図２】精製された立体異性体ＢＡ−１０１６及びＢＡ−１０１７とＢＡ−１００３の比較に関する。
【図３】ＢＡ−１０１６及びＢＡ−１０１７によるＲＯＣＫ ＩＩ活性の阻害を例示している。
【図４】ＭＡＧによる成長阻害を克服するＢＡ１００３、ＢＡ１０１６及びＢＡ−１０１７の能力をテストする実験のグラフによる例示である。
【図５】ＢＡ−１０１６で治療された視神経の縦断面を例示する。
【図６】対照視神経の縦断面を例示する。
【図７】神経突起成長の生物学的検定に関する。
【図８】ＲＯＣＫＩＩ（ｈ）（ヒトＲｈｏキナーゼ）阻害についてテストされたＢＡ−１０１６についてのＩＣ５０曲線を例示する。
【図９】ＲＯＣＫ ＩＩ（ｈ）（ヒトＲｈｏキナーゼ）阻害についてテストされたＢＡ−１０３７についてのＩＣ５０曲線を例示する。
【図１０】１０μＭの濃度でテストされた化合物についての生物学的検定、Ｒｈｏキナーゼ阻害及びＧＳＫ Ｂキナーゼ活性の比較を例示している。
【図１１】ＳＫ−ＭＥＬ−１ヒト悪性黒色腫についてのＢＡ−１０３７の抗増殖効果を例示している。又
【図１２】Ｈｅｃ１Ｂヒト腺癌細胞についてのＢＡ−１０３７の抗増殖効果を例示している。
【図１】
2006510587.tif 000142
【図２】
2006510587.tif 000143
【図３】
2006510587.tif 000144
【図４】
2006510587.tif 000145
【図５】
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【図６】
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【図７】
2006510587.tif 000148
【図８】
2006510587.tif 000149
【図９】
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【図１０】
2006510587.tif 000151
【図１１】
2006510587.tif 000152
【図１２】
2006510587.tif 000153
【手続補正書】
【提出日】平成16年10月11日(2004.10.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項５２】
【化６３】
2006510587.tif 000154
上記構造式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に受容可能な塩
（式中、ｎは０、１、２又は３であり、
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル及びヘテロアリールから成るグループの中から選択され、環状基が任意にはその環上に置換基を有しており、
Ｒ2は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル及びヘテロアリールから成るグループの中から選択され、環状基が任意にはその環上に置換基を有しており、
Ｒ1及びＲ2は隣接する窒素原子と共に、任意には環内に酸素原子、硫黄原子又は付加的窒素原子を有する複素環基を形成し、該複素環基が任意にはその環上に置換基を有しており、ここで、
Ｒaは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルキレン、アリールオキシアリール及びヘテロアリール（環状基が任意にはその環上に置換基を有している）及び
【化６４】
2006510587.tif 000155
上記構造式のアルキレン基から成るグループの中から選択され、
ここで、ｐは１、２又は３であり、
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル及びヘテロアリールから成るグループの中から選択され、環状基が任意にはその環上に置換基を有しており、
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル及びヘテロアリールから成るグループの中から選択され、環状基が任意にはその環上に置換基を有しており、
Ｒ5は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル及びヘテロアリールから成るグループの中から選択され、環状基が任意にはその環上に置換基を有しており、
及びここで
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アリール及びアラルキルから成るグループの中から選択されており、
Ｒ7は、アリール、アラルキル及びその環構造の中に少なくとも１つの窒素原子を含む複素環基から成るグループの中から選択され、環状基が任意にはその環上に置換基を有しており、
Ｒ8は、Ｈ、アルキル、ハロ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキルから成るグループの中から選択され、環状基が任意にはその環上に置換基を有しており、
Ａは、単結合であるか又は未置換の直鎖アルキレン基又は１〜４個の炭素原子のアルキルによって置換された直鎖アルキレン基である、化合物又はその薬学的に受容可能な塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
本発明はもう１つの態様に従うと、
【化４】
2006510587.tif 000156
という構造式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に受容可能な塩において、
Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が本書に定義された通り（すなわち以上及び以下で定義された通り）であり、
Ｒａが、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（例えばフェニル）、アラルキル（例えばベンジル）、アリールアルキレン、アリールオキシアリール、ヘテロアリール（環状基が任意にはその環上に置換基を有している）及び
【化５】
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という構造式のアルキレン基（例えばアリル）から成るグループの中から選択され、ここでｐは、０、１、２又は３であり、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、本書で定義づけされている通り（すなわち以上及び以下で定義づけされている通り）である化合物又はその薬学的に受容可能な塩に関する。


【国際調査報告】
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