(57)【要約】次のものの１種または２種以上から選ばれる化合物：（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸の（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシインダン−１−アミン塩；（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシフェニル）プロパン酸のＬ−アルギニン塩；（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ−２−オキソエトキシフェニル）プロパン酸のtert−ブチルアミン塩；（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸のコリン塩；（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸のアダマンチルアミン塩；（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸のＮ−ベンジル−２−フェニルエタナミニウム塩；（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸のＮ−ベンジル−２−（ベンジルアミノ）エタナミニウム塩；または（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸のトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次のものの１種または２種以上から選ばれる化合物：
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸の（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシインダン−１−アミン塩；
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ−２−オキソエトキシフェニル）プロパン酸のＬ−アルギニン塩；
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ−２−オキソエトキシフェニル）プロパン酸のtert−ブチルアミン塩；
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸のコリン塩；
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸のアダマンチルアミン塩；
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸のＮ−ベンジル−２−フェニルエタナミニウム塩；
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸のＮ−ベンジル−２−（ベンジルアミノ）エタナミニウム塩；または
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸のトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩。
【請求項２】
化合物が次のものの１種または２種以上から選ばれる、請求項１に記載の化合物：
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸の（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシインダン−１−アミン塩；
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ−２−オキソエトキシフェニル）プロパン酸のＬ−アルギニン塩；
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ−２−オキソエトキシフェニル）プロパン酸のtert−ブチルアミン塩；
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸のコリン塩；
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸のトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩。
【請求項３】
化合物が：
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸のアダマンチルアミン塩；
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸のＮ−ベンジル−２−フェニルエタナミニウム塩；または
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸のＮ−ベンジル−２−（ベンジルアミノ）エタナミニウム塩
から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸の（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシインダン−１−アミン塩；
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ−２−オキソエトキシフェニル）プロパン酸のＬ−アルギニン塩；または
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ−２−オキソエトキシフェニル）プロパン酸のtert−ブチルアミン塩
から選ばれる化合物。
【請求項５】
溶媒和化合物、水和物、混合溶媒和化合物／水和物、アンソルベート（ansolvate）または無水物であることができる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の塩。
【請求項６】
結晶形または部分的結晶形をしている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、（２Ｓ）−３−（４−｛２−［アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸誘導体のある特定の新規な塩類、このような化合物を製造する方法、インスリン抵抗性および代謝症候群の他の発現と関連があろうとなかろうと脂質障害（異常脂質血症：dyslipidemias）を含めて臨床的諸病態を治療するときのそれらの有用性、それらの治療上の使用方法、およびそれらを含む製剤組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
２型糖尿病を含めて代謝症候群とは、付随するインスリン過剰血症、おそらくは２型糖尿病を伴うインスリン抵抗性、動脈性高血圧、中心性（内臓）肥満、高VLDL（超低密度リポ蛋白質）、小さい密なLDL粒子および低下したHDL（高密度リポ蛋白質）濃度と低下した線維素溶解によって典型的に特徴づけられる乱れたリポ蛋白質レベルとして観察される異常脂質血症を含めて一群の症状発現を指す。
【０００３】
最近の疫学的研究は、インスリン抵抗性を持つ個体は心臓血管の罹患と死亡の危険が著しく高くなって、心筋梗塞および卒中に著しく罹り易くしていることを実証している。２型糖尿病では、アテローム性動脈硬化関連病態は全死亡数の８０％以下を招く。
【０００４】
臨床医学においては、代謝症候群を持つ患者のインスリン感受性を増加させ、かくしてアテローム性動脈硬化の加速進行を引き起こすと考えられる異常脂質血症（dyslipidaemia）を治すことが必要であるという認識がある。しかし、目下のところ、これは明確な薬物治療学的指示がある普遍的に受け入れられている診断法ではない。
【０００５】
出願中のPCT出願第PCT/GB02/05743号明細書は、式Ａ
【０００６】
【化１】
2006527766.tif 000002
【０００７】
（式中、ｎは１または２である。）
の化合物、並びにその光学異性体およびラセミ体、それらの製剤上許容できる塩、溶媒和化合物、結晶形態およびプロドラッグは効力が極めて高いPPARαモジュレーターであることを開示している。PPARは短いペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体（peroxisome proliferators-activated receptors）である（PPAR類の総説についてはT. M. Willson等のJ Med Chem 2000, Vol 43, 527を参照されたい）。これらの化合物はインスリン抵抗性と関連した病態を治療する際に有効である。式Ａの化合物の製剤上許容できる特定の塩は、PCT/GB02/05743号明細書には開示されていない。さらに、式Ａの化合物の結晶形、特にその塩はどうすれば製造することができるかに関して情報が全く与えられていない。この出願では、ｎが２である化合物は遊離酸として製造される。しかし、この化合物はシロップ状であり、かくして製剤調合物における使用には適しない。従って、製剤調合物における使用に適した物理的および化学的性質を有するこの化合物の誘導体の必要が存在する。多くの異なる対イオンを有する塩を製造する試みがなされた。しかし、ほとんどは次の理由の１つのために不満足であった。塩は固態では形成することができないか、または形成されたとしてもその塩は低ガラス転移温度を有する非晶質であった。
【０００８】
薬物組成物の調合においては、薬物物質が便利に取り扱うことができ、かつ加工することができる形態をしていることが重要である。これは、工業的に実行可能な製造方法を得るという観点からだけでなく、続いて活性な化合物を含む製剤調合物を製造するという観点からも重要なことである。
【０００９】
さらに、薬物組成物の製造において、患者への投与の後に、薬物の、信頼性のある、再現できる一定の血將中濃度分布が与えられることが重要である。
活性成分の化学的安定性、固態安定性および「貯蔵寿命」も非常に重要な因子である。薬物物質およびこの物質を含む組成物は、好ましくは、活性成分の物理化学的特性（例えば、その化学組成、密度、吸湿性および溶解性）に有意の変化を示すことなく相当の期間にわたって効果的に貯蔵することができるべきである。
【００１０】
さらに、また、薬物を化学的にできるだけ純粋な形で提供することができることも重要である。
当業者は、典型的には、薬物が安定な結晶形のような安定な形で容易に得ることができるならば、それは、取り扱いの容易さ、適切な製剤調合物の調製の容易さ、およびより信頼性のある溶解度分布の点で利点となることは認められるだろう。
【００１１】
発明の記述
本発明は次のものの１種または２種以上から選ばれる化合物を提供する：
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸の（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシインダン−１−アミン塩；
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシフェニル）プロパン酸のＬ−アルギニン塩；
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ−２−オキソエトキシフェニル）プロパン酸のtert−ブチルアミン塩；
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸のコリン塩；
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸のアダマンチルアミン塩；
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸のＮ−ベンジル−２−フェニルエタナミニウム（phenylethanaminium）塩；
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸のＮ−ベンジル−２−（ベンジルアミノ）エタナミニウム塩；または
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸のトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩。
【００１２】
本発明者は、本発明のある特定の化合物にはそれらを実質的に結晶形で製造することができるという利点があることを見いだした。
本発明のさらなる面によれば、実質的に結晶形の本発明の化合物が提供される。
【００１３】
本発明者は、本発明の化合物を８０％超が結晶性である形で製造することが可能であることを見いだしたけれども、「実質的に結晶性」によって２０％超、好ましくは３０％超、さらに好ましくは４０％超（例えば、５０、６０、７０、８０または９０％のどれかよりも大）が結晶性であることが含まれる。
【００１４】
本発明のさらなる面によれば、部分的に結晶形の本発明の化合物が提供される。「部分的に結晶性」によって、５％または５〜２０％が結晶性であることが含まれる。
結晶化度（％）は、Ｘ線粉末回折（XRPD）を用いて当業者が決めることができる。固態NMR、FT-IR、ラマン分光法、示差走査測熱法（DSC）およびマイクロ測熱法のような他の技術も用いることができる。
【００１５】
本発明の化合物、特に本発明の結晶性化合物は、PCT/GB02/05743号明細書に開示されている化合物と比較するとき改善された安定性を有する。
本明細書中で定義される用語「安定性」は化学的安定性および固態安定性を包含する。
【００１６】
「化学的安定性」によって、本発明の化合物を、単離形で、または化合物が製剤上許容できるキャリアー、希釈剤またはアジュバントと混合して与えられている調合物の形で（例えば、錠剤、カプセル等々のような経口剤形で）、標準貯蔵条件下において、意味のない程度の化学的崩壊または分解で貯蔵することが可能であることが含まれる。
【００１７】
「固態安定性」によって、本発明の化合物を、単離固体形で、または化合物が製剤上許容できるキャリアー、希釈剤またはアジュバントと混合して与えられている固体調合物の形で（例えば、錠剤、カプセル等々のような経口剤形で）、標準貯蔵条件下において、意味のない程度の固態転移（例えば、結晶化、再結晶化、固態相転移、水和、脱水、溶媒和または脱溶媒和）で貯蔵することが可能であることが含まれる。
【００１８】
「標準貯蔵条件」の例に、−８０〜＋５０℃（好ましくは、０〜４０℃、さらに好ましくは１５〜３０℃のような室温）の温度、０．１〜２バール（好ましくは大気圧）の圧力、５〜９５％（好ましくは１０〜６０％）の相対湿度、および／または４６０ルクスのＵＶ／可視光への長期間（即ち６ヶ月以上）の曝露がある。このような条件下で、本発明の化合物は１５％未満、さらに好ましくは１０％未満、特に５％未満化学的に崩壊／分解せしめられるか、または適当なように固態転移せしめられることを見いだすことができる。当業者は、温度、圧力および相対湿度の上記上限および下限は標準貯蔵条件の極値を表すこと、そしてこれら極値のある特定の組み合わせは標準貯蔵（例えば、５０℃の温度および０．１バールの圧力）中には経験されないことを認めるだろう。
【００１９】
式Ａの化合物の塩を溶媒系の存在ありまたはなしで結晶化させることは可能である（例えば、結晶化は溶融物から超臨界条件下で行うこともできるし、或いは昇華によって達成することもできる）。しかし、結晶化を適切な溶媒系から起こすことが好ましい。
【００２０】
本発明のさらなる面によれば、本発明の化合物を適切な溶媒系から結晶化させることを含む、本発明の化合物の製造方法が提供される。
結晶化温度および結晶化時間は、結晶化されるべき塩、その塩の溶液中濃度、および使用される溶媒系に依存する。結晶化は、また、標準的な技術により、例えば本発明の適切な結晶性化合物の結晶を用いて播種するか、または播種することなく開始させ、および／または行うことができる。
【００２１】
本発明の化合物の異なる結晶形は、例えば後記で述べられるＸ−線粉末回折（XRPD）法を用いて容易に特徴づけることができる。
特定の結晶形を他の結晶形の非存在下で確実に製造するために、結晶化は、所望結晶形の核および／または種結晶を用いて、他の結晶形の核および／または種結晶の実質的に完全不存在下で播種することによって行うことが好ましい。適切な化合物の種結晶は、例えば適切な塩の溶液の一部から溶媒をゆっくり蒸発させることによって製造することができる。
【００２２】
本発明の化合物は、この技術分野の当業者によく知られている技術、例えばデカント法、濾過法または遠心分離法を用いて単離することができる。
化合物は標準的な技術を用いて乾燥することができる。
【００２３】
本発明の化合物のさらなる精製は、この技術分野の当業者によく知られている技術を用いて行うことができる。例えば、不純物は適切な溶媒系からの再結晶化により除去することができる。再結晶化の適した温度および時間は、塩の溶液中濃度に、また使用される溶媒系に依存する。
【００２４】
本発明の化合物が、本明細書に記載されるように、結晶化または再結晶化されるとき、得られる塩は、前に言及したように、改善された化学的および／または固態安定性を有する形態をしていることができる。
【００２５】
本発明の化合物には、それらが、この技術分野で公知の化合物よりも効き目が大きく、毒性がより低く、作用がより長く、より広い活性範囲を有し、効力がより強く、副作用の発生がより少なく、より容易に吸収され、および／またはより良好な薬物動態学的プロフィール（例えば、より高い経口生体適合性および／またはより低いクリアランス）を有し、および／または公知化合物を超える他の有用な薬理学的、物理的または化学的性質を有するという長所がある。本発明の化合物には、それらをこの技術分野で公知の化合物よりも少ない頻度で投与することができるというさらなる長所もある。
【００２６】
本発明の化合物には、また、それらが取り扱い容易性が改善されるような形態をしているという長所もある。さらに、本発明の化合物には、それらを改善された化学的および／または固態安定性（例えば、より低い吸湿性に因る安定性を含む）を有する形態で製造することができるという長所がある。かくして、本発明のこのような化合物は長期間にわたって貯蔵されるときに安定である。
【００２７】
本発明の化合物には、また、それらを良好な収率で、高純度で、速やかに、便利に、そして低コストで結晶化させることができるという長所もある。
本発明の化合物は薬物としての活性を有する。特に、これら化合物はPPARαの極めて効力の高い作動薬である。加えて、これら化合物はPPARγの作動薬でもある。本発明で用いられる用語・作動薬は不完全作動薬を包含する。
【００２８】
また、本発明のある特定の結晶性化合物は、溶媒和された、例えば水和された形、さらにまた溶媒和されていない形で存在できることも分かるだろう。本発明は全てのこのような溶媒和形および非溶媒和形を包含することが理解されるべきである。
【００２９】
本発明はまた次の態様も提供する。
２０．０、１１．０、６．５、４．４１、４．０４および３．９０Åにｄ−値を有するピークによって特徴づけられるＸ−線粉末回折図形を特徴とする、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸の（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシインダン−１−アミン塩。
【００３０】
実質的に図Ａに開示されるXRPD図形を有する、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸の（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシインダン−１−アミン塩。
【００３１】
実質的に図Ｂに開示されるXRPD図形を有する、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ−２−オキソエトキシフェニル）プロパン酸のＬ−アルギニン塩。
【００３２】
１８．７、１１．５、５．９、５．５、４．７１および４．０８Åにｄ−値を有するピークによって特徴づけられるＸ−線粉末回折図形を特徴とする、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ−２−オキソエトキシフェニル］プロパン酸のtert−ブチルアミン塩。
【００３３】
実質的に図Ｃに開示されるXRPD図形を有する、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ−２−オキソエトキシフェニル）プロパン酸のtert−ブチルアミン塩。
【００３４】
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸のアダマンチルアミン塩。
実質的に図Ｄに開示されるXRPD図形を有する、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸のＮ−ベンジル−２−フェニルエタナミニウム塩。
【００３５】
実質的に図Ｅに開示されるXRPD図形を有する、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸のＮ−ベンジル−２−（ベンジルアミノ）エタナミニウム塩。
【００３６】
製造方法
本発明の化合物は、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸を不活性溶媒に０−１００℃の温度において溶解させ、次いで適切なアミンを純アミンかまたは不活性溶媒中溶液としてかのいずれかで加え、そしてその固体塩を単離することによって製造される。塩は、その反応溶液を冷却し、そして随意にその溶液に所望の生成物を播種し、および／またはその溶液を濃縮することによって単離することができる。随意に、生成物はその生成物の不活性溶媒中溶液に非溶媒（antisolvent）を加えることによって単離することができる。その固体はこの技術分野の当業者に知られている方法、例えば濾過または遠心分離によって採集することができる。
【００３７】
もう１つの面において、本発明は、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸とtert−ブチルアミンとを不活性溶媒中、特にアセトン中で反応させ、そして生成物を単離することによって得られる化合物を提供する。特に、tert−ブチルアミンの均等物が用いられる。
【００３８】
もう１つの面において、本発明は、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸と（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシインダン−１−アミンとを不活性溶媒中、特に酢酸エチル中で反応させ、そして生成物を単離することによって得られる化合物を提供する。特に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシインダン−１−アミンの均等物が用いられる。
【００３９】
もう１つの面において、本発明は、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸と（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシインダン−１−アミンとを不活性溶媒中、特に酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル中で反応させ、そして生成物を単離することによって得られる化合物を提供する。特に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシインダン−１−アミンの均等物が用いられる。
【００４０】
もう１つの面において、本発明は、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸とＬ−アルギニンとを不活性溶媒中、特にエタノールまたはプロパン−２−オール中で反応させ、そして生成物を単離することによって得られる化合物を提供する。特に、Ｌ−アルギニンの均等物が用いられる。
【００４１】
もう１つの面において、本発明は、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸とコリンとを不活性溶媒中で反応させ、そして生成物を単離することによって得られる化合物を提供する。特に、コリンの均等物が用いられる。
【００４２】
もう１つの面において、本発明は、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸とトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンとを反応させ、そして生成物を単離することによって得られる化合物を提供する。特に、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンの均等物が用いられる。
【００４３】
表現「不活性溶媒」は、出発物質、試薬、中間体または生成物と、所望生成物の収率に悪影響を及ぼす仕方では反応しない溶媒をいう。
【００４４】
製剤
本発明の化合物は、普通は、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下の様式により、または他の注射可能な様式で、頬側、直腸、膣、経皮および／または経鼻および／または吸入法により、製剤上許容できる剤形をしている製剤の形で投与される。これら組成物は、障害および治療されるべき患者、並びに投与ルートに依存して色々な用量で投与することができる。
【００４５】
本発明の化合物の、ヒトの治療処置において適した日用量は、約０．０００１−１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．００１−１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
経口用調合物は、この技術分野の当業者に知られている方法で活性化合物を０．５〜５００ｍｇの範囲内、例えば１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２５０ｍｇの用量を与えるように調合することができる錠剤またはカプセルが特に好ましい。
【００４６】
本発明のさらなる面によれば、かくして、本発明の化合物を製剤上許容できるアジュバント、希釈剤および／またはキャリアーと混合して含む製剤調合物が提供される。
【００４７】
薬理学的性質
本発明の化合物は、生来的なまたは誘発された低い対インスリン感受性（インスリン抵抗性）と関連する臨床的病態、および関連代謝障害（代謝症候群としても知られる）の予防および／または治療に有用である。これらの臨床的病態には、限定されるものではないが、全身性脂胖症、腹部脂胖症、動脈性高血圧症、インスリン過剰血症、高血糖症、２型糖尿病、および特質上インスリン抵抗性と共に現れる異常脂質血症がある。アテローム発生リポ蛋白質プロフィールとしても知られるこの異常脂質血症は、適度に高められた非エステル型脂肪酸、高められた超低密度リポ蛋白質（VLDL）トリグリセリドリッチの粒子、高Apo Bレベル、低ApoAI粒子レベルと関連した低い高密度リポ蛋白質（HDL）レベル、および小さい、緻密な低密度リポ蛋白質（LDL）粒子、表現型Ｂの存在下における高Apo Bレベルによって特徴づけられる。
【００４８】
本発明の化合物は、複合または混合高脂血症、または代謝症候群の他の発現があるまたはない色々な程度の高トリグリセリド血症および食後異常脂質血症を持つ患者を治療するときに有用であると予想される。本発明の化合物による治療は、それらの抗異常脂質血症特性並びに抗炎症特性に因り、アテローム性動脈硬化症と関連する心臓血管罹患率および死亡率を下げると予想される。心臓血管性疾患の病態には、心筋梗塞、鬱血性心不全、脳血管障害および下肢の末梢動脈不全を引き起こす色々な内部器官のマクロ血管障害がある。本発明の化合物は、また、そのインスリン感作作用の故に、代謝症候群からの２型糖尿病、および妊娠糖尿病の発生を妨げまたは遅らせると予想される。従って、腎臟病、網膜損傷、および下肢の末梢血管疾患を引き起こすマクロ血管障害のような、糖尿病における慢性高血糖症と関連する長期合併症の発生は遅らされると予想される。さらに、本発明の化合物は、インスリン抵抗性と関連があろうとなかろうと心臓血管系以外の、多嚢胞卵巣症候群、肥満症、癌、および神経変性障害、例えば軽度認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病および多発性硬化病を含めて炎症性疾患の状態のような色々な病態の治療において有用である。
【００４９】
本発明の化合物は、２型糖尿病に罹っている患者のグルコースレベルを制御する際に有用であると予想される。
本発明は、本発明の化合物を必要としている哺乳動物（特にヒト）に対するその化合物の投与を含む、異常脂質血症、インスリン抵抗性症候群および／または代謝障害（前記で定義）を治療または予防する方法を提供する。
【００５０】
本発明は、本発明の化合物を必要としている哺乳動物（特にヒト）に対する有効量の本発明化合物の投与を含む２型糖尿病を治療または予防する方法を提供する。
さらなる面において、本発明は本発明の化合物の薬物としての使用を提供する。
【００５１】
さらなる面において、本発明はインスリン抵抗性および／または代謝障害の治療用薬物の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００５２】
併用療法
本発明の化合物は、高血圧症、高脂血症、異常脂質血症、糖尿病および肥満症のようなアテローム性動脈硬化症の発生および進行と関連した障害の治療で有用である他の治療薬と併用することができる。本発明の化合物は、LDL：HDLの比を減少させる他の治療薬、またはLDL−コレステロールの循環レベルの減少を引き起こす薬剤と併用することができる。糖尿病を持つ患者では、本発明の化合物は、また、細小血管症と関係がある合併症を治療するために使用される治療薬と併用してもよい。
【００５３】
本発明の化合物は代謝症候群または２型糖尿病およびその関連合併症を治療するための他の療法と一緒に用いてもよく、これらにはビグアナイド剤、例えばメトホルミン、フェンホルミンおよびブホルミン、インスリン（合成インスリン類似体、アミリン）、並びに経口抗血糖上昇薬がある（これらは食事グルコース調整剤およびアルファ−グルコシダーゼ阻害薬に分けられる）。アルファ−グルコシダーゼ阻害薬の例は、アカルボースまたはボグリボースまたはミグリトールである。食事グルコース調整剤の例は、レパグリニドまたはナテグリニドである。
【００５４】
本発明のもう１つの面において、式Ｉの化合物またはその製剤上許容できる塩はPPAR調節剤（modulating agent）と共同して投与することができる。PPAR調節剤に、限定されるものではないが、PPARアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタ作動薬、またはそれらの製剤上許容できる塩、溶媒和化合物、そのような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグがある。適したPPARアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタ作動薬、それらの製剤上許容できる塩、溶媒和化合物、そのような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグはこの技術分野で周知である。これらに、全てが参照することにより本明細書に含められる、WO 01/12187、WO 01/12612、WO 99/62870、WO 99/62872、WO 99/62871、WO 98/57941、WO 01/40170、WO 04/000790、WO 04/000295、WO 04/000294、WO 03/051822、WO 03/051821、WO 02/096863、WO 03/051826、WO 02/085844、WO01/040172、J Med Chem, 1996, 39, 665、Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10(5), 623-634（特に、６３４頁に挙げられる特許出願明細書に記載される化合物）並びにJ Med Chem, 2000, 43, 527に記載される化合物がある。特に、PPARアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタ作動薬は、マルグリタザー（BMS 298585）、リボグリタゾン（CS-011）、ネトグリタゾン（MCC-555）、バラグリタゾン（balaglitazone）（DRF-2593、NN-2344）、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、ゲムフィブロジル、シプロフィブレート、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、AVE-0847、AVE-8134、CLX-0921、DRF-10945、DRF-4832、LY-518674、LY-818、LY-929、641597、GW-590735、GW-677954、GW-501516、MBX-102、ONO-5129、KRP-101、R-483（BM131258）、TAK-559またはTAK-654が挙げられる。特に、PPARアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタ作動薬を挙げると、テサグリタザル（（Ｓ）−２−エトキシ−３［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸）およびその製剤上許容できる塩がある。
【００５５】
加えて、本発明の化合物は、スルホニル尿素、例えばグリメピリド、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、グリペザイド、グリキドン（gliquidone）、クロロプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、グリコピラミド、カルブタミド、グリボヌリド（glibonuride）、グリソキセピド（glysoxepid）、ブリブチアゾール（glybuthiazole）、グリブゾール（glibuzole）、グリヘキサミド（glyhexamide）、グリミジン、グリピナミド（glypinamide）、フェンブタミド（phenbutamide）、トルシラミド（tolcylamide）およびトラザミドと共に使用することができる。スルホニル尿素はグリメピリドまたはグリベンクラミド（グリブリド）であるのが好ましい。スルホニル尿素はグリメピリドであるのがさらに好ましい。本発明は、本発明の化合物をこの併用療法の欄に記載する１つ、２つまたは３つ以上の既存治療薬と共に投与することを含む。２型糖尿病およびその関連合併症治療用の他の既存治療薬の用量は、この技術分野で知られ、かつ統制機関、例えばFDAによって使用承認されている用量であって、それらはFDA刊行のOrange Bookに見いだすことができる。あるいはまた、この併用から導かれる利益の結果としてもっと少量を用いてもよい。本発明は、また、コレステロール低下剤との組み合わせでの本発明の化合物を含む。この出願で参照されるコレステロール低下剤に、限定されるものではないが、HMG-CoAレダクターゼ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ）の阻害薬がある。HMG-CoAレダクターゼ阻害薬は、アトバスタチン、ベルバスタチン、セリバスタチン、ダルバスタチン（dalvastatin）、フルバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ニコスタチン（nicostatin）、ニバスタチン（nivastatin）、プラバスタチンおよびシンバスタチン、またはそれらの製剤上許容できる塩、特にナトリウム若しくはカルシウム塩、または溶媒和化合物、或いはそのような塩の溶媒和化合物よりなる群から選ばれるスタチンであるのが適当である。特定のスタチンは、アトルバスタチンまたはその製剤上許容できる塩、溶媒和化合物、そのような塩の溶媒和化合物、若しくはプロドラッグである。さらに特定のスタチンはアトルバスタチンカルシウム塩である。特に好ましいスタチンは、しかし、化学名（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］−ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプテン酸−６［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプテン酸−６としても知られる］を持つ化合物、或いはその製剤上許容できる塩若しくは溶媒和化合物、またはそのような塩の溶媒和化合物である。化合物（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］−ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプテン酸−６並びにそのカルシウム塩およびナトリウム塩は、欧州特許出願公開第ＥＰ−Ａ−０５２１４７１号明細書およびBioorganic and Medicinal Chemistry、（１９９７）、５（２）、４３７���４４４に開示されている。この後者のスタチンは今日その総称ロスバスタチンで知られている。
【００５６】
本出願において、用語「コレステロール低下剤」は、また、活性であろうと、不活性であろうと、エステル、プロドラッグおよび代謝産物のようなHMG-CoAレダクターゼ阻害薬の化学的変種も包含する。
【００５７】
本発明は、また、胆汁酸金属イオン封鎖剤、例えばコレスチポールまたはコレスチラミンまたはコレスタゲルとの組み合わせでの本発明の化合物を包含する。
本発明は、また、回腸胆汁酸輸送系の阻害薬（IBAT阻害薬）との組み合わせでの本発明の化合物を包含する。
【００５８】
IBAT阻害活性を有する適した化合物は既述であって、例えばＷＯ９３／１６０５５、ＷＯ９４／１８１８３、ＷＯ９４／１８１８４、ＷＯ９６／０５１８８、ＷＯ９６／０８４８４、ＷＯ９６／１６０５１、ＷＯ９７／３３８８２、ＷＯ９８／０７４４９、ＷＯ９８／０３８１８、ＷＯ９８／３８１８２、ＷＯ９９／３２４７８、ＷＯ９９／３５１３５、ＷＯ９８／４０３７５、ＷＯ９９／３５１５３、ＷＯ９９／６４４０９、ＷＯ９９／６４４１０、ＷＯ００／０１６８７、ＷＯ００／４７５６８、ＷＯ００／６１５６８、ＷＯ００／６２８１０、ＷＯ０１／６８９０６、ＤＥ１９８２５８０４、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３８７２６、ＷＯ００／３８７２７、ＷＯ００／３８７２８、ＷＯ００／３８７２９、ＷＯ０１／６８９０６、ＷＯ０１／６６５３３、ＷＯ０２／３２４２８、ＷＯ０２／５００５１、ＥＰ８６４５８２、ＥＰ４８９４２３、ＥＰ５４９９６７、ＥＰ５７３８４８、ＥＰ６２４５９３、ＥＰ６２４５９４、ＥＰ６２４５９５およびＥＰ６２４５９６に記載される化合物を参照されたい；これらの特許出願明細書の内容は参照することにより本明細書に含められる。IBAT阻害活性を有するさらなる適した化合物が、ＷＯ９４／２４０８７、ＷＯ９８／５６７５７、ＷＯ００／２０３９２、ＷＯ００／２０３９３、ＷＯ００／２０４１０、ＷＯ００／２０４３７、ＷＯ０１／３４５７０、ＷＯ００／３５８８９、ＷＯ０１／６８６３７、ＷＯ０２／０８２１１、ＷＯ０３／０２０７１０、ＷＯ０３／０２２８２５、ＷＯ０３／０２２８３０、ＷＯ０３／０２２２８６、ＷＯ０３／０９１２３２、ＷＯ０３／１０６４８２、ＪＰ１００７２３７１、ＵＳ５０７０１０３、ＥＰ２５１３１５、ＥＰ４１７７２５、ＥＰ８６９１２１、ＥＰ１０７０７０３およびＥＰ５９７１０７に記載されており、そしてこれら特許出願明細書の内容は参照することにより本明細書に含められる。
【００５９】
本発明での使用に適したIBAT阻害薬の特定の部類のものは、ベンゾチエピン類（benzothiepines）、並びに参照することにより本明細書に含められるＷＯ００／０１６８７、ＷＯ９６／０８４８４およびＷＯ９７／３３８８２の特許請求の範囲、特に請求項１に記載される化合物である。IBAT阻害薬の他の適した部類のものは、１，２−ベンゾチアゼピン類、１，４−ベンゾチアゼピン類および１，５−ベンゾチアゼピン類である。IBAT阻害薬のさらなる適した部類のものは１，２，５−ベンゾチアゼピン類である。
【００６０】
IBAT阻害活性を有する適した１つの特定の化合物は、（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（ＥＰ８６４５８２）である。他の適したIBAT阻害薬に次のものの１種がある：
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（５−カルボキシペンチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−２−フルオロベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’｛（Ｒ）−１−［Ｎ”−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（（エトキシ）（メチル）ホスホリルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（ヒドロキシ）（メチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−メチルチオ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（エチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（ヒドロキシ）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［（Ｒ）−Ｎ’−（２−メチルスルフィニル−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−［Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−α−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−２−（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−プロプ−２−イル］カルバモイル｝−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；および
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；または
それらの製剤上許容できる塩、溶媒和化合物、そのような塩の溶媒和化合物、若しくはプロドラッグ。
【００６１】
本発明の追加のさらなる面によれば、有効量の本発明の化合物・式Ａの、随意に製剤上許容できる希釈剤またはキャリアーと一緒の投与を、次のものから選ばれる薬剤の１種または２種以上の同時、逐次または個別投与と共に含む組み合わせ治療法が提供される：
CETP（コレステロールエステル転移蛋白質）阻害薬、例えば参照することにより本明細書に含められるＷＯ００／３８７２５、第７頁２２行−第１０頁１７行で参照され、説明されるもの；
コレステロール吸収拮抗薬、例えばSCH 58235のようなアゼチジノン類、および参照することにより本明細書に含められるＵＳ５，７６７，１１５に記載されるもの；
MTP（ミクロソーム転移蛋白質）阻害薬、例えば参照することにより本明細書に含められるScience、２８２、７５１−５４、１９９８に記載されるもの；
緩徐解離（slow release）および結合（combination）生成物を含めてニコチン酸誘導体、例えばニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックスおよびニセリトロール；
フィトステロール化合物、例えばスタノール類；
プロブコール；
オメガ−３脂肪酸、例えばOmacor（登録商標）；
抗肥満症化合物、例えばオーリスタット（ＥＰ１２９，７４８）およびシブトラミン（ＧＢ２，１８４，１２２およびＵＳ４，２９２，６２９）；
降圧化合物、例えばアンギオテンシン転換酵素（ACE）阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、アドレナリン（andrenergic）遮断薬、アルファアドレナリン遮断薬、ベータアドレナリン遮断薬、例えばメトプロロール、混合アルファ／ベータアドレナリン遮断薬、アドレナリン刺激薬、カルシウム拮抗薬、ＡＴ−１遮断薬、塩排泄利尿薬、利尿薬、血管拡張薬；
例えばＷＯ０１／７０７００およびＥＰ６５６３５に記載されるＣＢ１拮抗薬または逆作動薬；
アスピリン；
メラニン凝集ホルモン（MCH）拮抗薬；
PDK阻害薬；または
核受容体のモジュレーター、例えばLXR、FXR、RXRおよびRORアルファ；或いは
上記のような治療処置を必要としているヒトのような温血動物に対する、随意に製剤上許容できる希釈剤またはキャリアーと一緒の、上記化合物の製剤上許容できる塩、溶媒和化合物、そのような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグ。
【００６２】
本発明の化合物と併用することができる、活性な代謝産物を含めて、特定のACE阻害薬またはそれらの製剤上許容できる塩、溶媒和化合物、そのような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグに、限定されるものではないが次の化合物がある：アラセプリル、アラトリオプリル（alatriopril）、アルチオプリル（altiopril）カルシウム塩、アンコベニン（ancovenin）、ベナゼプリル、塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラト（benazeprilat）、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプリル−システイン、カプトプリル−グルタチオン、セラナプリル（ceranapril）、セラノプリル（ceranopril）、セロナプリル（ceronapril）、シラザプリル、シラザプリラト（cilazaprilat）、デラプリル、デラプリル−二酸、エナラプリル、エナラプリラト、エナプリル、エピカプトプリル、フォロキシミチン（foroxymithine）、フォスフェノプリル（fosfenopril）、フォセノプリル（fosenopril）、フォセノプリルナトリウム塩、フォシノプリル、フォシノプリルナトリウム塩、フォシノプリラト、フォシノプリル酸、グリコプリル（glycopril）、ヘモルフィン−４、イドラプリル（idrapril）、イミダプリル、インドラプリル（indolapril）、インドラプリラト（indolaprilat）、リベンザプリル（libenzapril）、リシノプリル、リシウミン（lyciumin）Ａ、リシウミンＢ、ミキサンプリル（mixanpril）、モエキシプリル、モエキシプリラト（moexiprilat）、モベルチプリル（moveltipril）、ムラセイン（muracein）Ａ、ムラセインＢ、ムラセインＣ、ペントプリル（pentopril）、ペリンドプリル、ペリンドプリラト（perindoprilat）、ピバロプリル（pivalopril）、ピボプリル（pivopril）、キナプリル、塩酸キナプリル、キナプリラト（quinaprilat）、ラミプリル、ラミプリラト（ramiprilat）、スピラプリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラト（spiraprilat）、スピロプリル（spiropril）、塩酸スピロプリル、テモカプリル、塩酸テモカプリル、テプロチド、トランドラプリル、トランドラプリラト（trandolaprilat）、ウチバプリル（utibapril）、ザビシプリル（zabicipril）、ザビシプリラト（zabiciprilat）、ゼフェノプリル（zefenopril）およびゼフェノプリラト（zefenoprilat）。本発明での使用に好ましいACE阻害薬は、ラミプリル、ラミプリラト、リシノプリル、エナラプリルおよびエナラプリラトである。本発明での使用にさらに好ましいACE阻害薬はラミプリルおよびラミプリラトである。
【００６３】
本発明の化合物と併用するための好ましいアンギオテンシンＩＩ拮抗薬、それらの製剤上許容できる塩、溶媒和化合物、そのような塩の溶媒和化合物、またはプロドラッグに、限定されるものではないが、化合物：カンデサルタン、カンデサルタン・シレキセチル、ロラスタン、バルサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびエプロサルタンがある。本発明での使用に特に好ましいアンギオテンシンＩＩ拮抗薬またはそれらの製剤上許容できる誘導体は、カンデサルタンおよびカンデサルタン・シレキセチルである。
【００６４】
従って、本発明の追加の特長において、２型糖尿病およびその関連合併症の治療を必要としているヒトのような温血動物のその糖尿病および合併症の治療方法であって、有効量の本発明の化合物を、この併用療法の欄で説明される有効量の他の化合物の１種、またはその製剤上許容できる塩、溶媒和化合物、そのような塩の溶媒和化合物、若しくはプロドラッグによる同時、逐次または個別投与において上記温血動物に投与することを含む上記の方法が提供される。
【００６５】
従って、本発明の追加の特長において、高脂血症の病態の治療を必要としているヒトのような温血動物のその病態の治療方法であって、有効量の本発明の化合物を、この併用療法の欄で説明される有効量の他の化合物の１種、またはその製剤上許容できる塩、溶媒和化合物、そのような塩の溶媒和化合物、若しくはプロドラッグによる同時、逐次または個別投与において上記温血動物に投与することを含む上記の方法が提供される。
【００６６】
本発明のさらなる面によれば、本発明の化合物およびこの併用療法の欄で説明される他の化合物の１種、またはその製剤上許容できる塩、溶媒和化合物、そのような塩の溶媒和化合物、若しくはプロドラッグを製剤上許容できる希釈剤またはキャリアーと共同して含む製剤組成物が提供される。
【００６７】
本発明のさらなる面によれば、本発明の化合物およびこの併用療法の欄で説明される他の化合物の１種、またはその製剤上許容できる塩、溶媒和化合物、そのような塩の溶媒和化合物、若しくはプロドラッグを含むキットが提供される。
【００６８】
本発明のさらなる面によれば、
ａ）第一単位剤形の本発明の化合物；
ｂ）第二単位剤形の、この併用療法の欄で説明される他の化合物の１種、またはその製剤上許容できる塩、溶媒和化合物、そのような塩の溶媒和化合物、若しくはプロドラッグ；および
ｃ）該第一および第二剤形を含むための容器手段
を含むキットが提供される。
【００６９】
本発明のさらなる面によれば、
ａ）第一単位剤形の、製剤上許容できる希釈剤またはキャリアーと一緒の本発明の化合物；
ｂ）第二単位剤形の、この併用療法の欄で説明される他の化合物の１種、またはその製剤上許容できる塩、溶媒和化合物、そのような塩の溶媒和化合物、若しくはプロドラッグ；および
ｃ）該第一および第二剤形を含むための容器手段
を含むキットが提供される。
【００７０】
本発明のもう１つの特長によれば、本発明の化合物、およびこの併用療法の欄で説明される他の化合物の１種、またはその製剤上許容できる塩、溶媒和化合物、そのような塩の溶媒和化合物、若しくはプロドラッグの、ヒトのような温血動物の代謝症候群または２型糖尿病およびその関連合併症の治療で使用するための薬物の製造における使用が提供される。
【００７１】
本発明のもう１つの特長によれば、本発明の化合物、およびこの併用療法の欄で説明される他の化合物の１種、またはその製剤上許容できる塩、溶媒和化合物、そのような塩の溶媒和化合物、若しくはプロドラッグの、ヒトのような温血動物の高脂血症病態の治療で使用するための薬物の製造における使用が提供される。
【００７２】
本発明のさらなる面によれば、有効量の本発明の化合物を、随意に製剤上許容できる希釈剤またはキャリアーと一緒に、この併用療法の欄で説明される有効量の他の化合物の１種、またはその製剤上許容できる塩、溶媒和化合物、そのような塩の溶媒和化合物、若しくはプロドラッグの、随意に製剤上許容できる希釈剤またはキャリアーと一緒の、同時、逐次または個別投与と共に、治療処置の必要があるヒトのような温血動物に投与することを含む併用治療法が提供される。
【００７３】
実験
1H NMRおよび13C NMRの測定は、それぞれ３００、４００、５００および６００MHzの１Ｈ周波数で、またそれぞれ７５、１００、１２５および１５０MHzの１３Ｃ周波数で作動するVarian Mercury 300およびVarian UNITYプラス４００、５００または６００分光計で行った。測定はデルタスケール（δ）でなされた。
【００７４】
特に明記されない限りは、化学シフトは内部標準としての溶媒と共にppmで与えられる。
Ｘ線粉末回折分析（XRPD）は、標準の方法に従って作製した試料について、内部標準を用いおよび／または用いずに可変スリットを用いて行った。標準の方法は、例えばGiacovazzo, C等（１９９５年）のFundamentals of Crystallography、Oxford University Press社；Jenkins, R.およびSnyder, R. L.（１９９６年）のIntroduction to X-ray Powder Diffractometry、John Wiley & Sons社、ニューヨーク；Bunn, C. W.（１９４８年）のChemical Crystallography、Clarendon Press社、ロンドン；またはKlug, H. P.およびAlexander, L. E.（１９７４年）のX-ray Diffraction Procedures、John Wiley & Sons社、ニューヨークに記載されている。Ｘ線分析はSiemens D5000回折計またはPhilips X'Pert MPDを用いて行った。Ｘ線分析はSiemens D5000回折計およびPhilips X'Pert MPDでＣｕ線を用いて行った。以下の図においてＸ軸は２−シータであり、またＹ軸は強度である。
【００７５】
示差走査測熱法（DSC）は、標準の方法、例えばHohne, G. W. H.等（１９９６年）のDifferential Scanning Calorimetry、Springer社、ベルリンに記載される方法に従ってMettler DSC820、Mettler DSC820EまたはPerkin Elmer DSC 7測定器を用いて行われた。
【００７６】
熱重量分析（TGA）は、Mettler Toledo TGA850、Mettler Toledo TGA 851またはPerkin Elmer TGA 7測定器を用いて行った。
当業者であれば、本発明の化合物の結晶形は本明細書に記載される方法と類似する方法で、および／または以下の実施例に従って製造することができ、そしてそれらは本明細書に開示されるものと本質的に同じXRPD回折図形および／またはDSCおよび／またはTGAサーモグラムを示すことは認められるだろう。「本質的に同じ」XRPD回折図形および／またはDSCおよび／またはTGAサーモグラムによって、本質的に同じ結晶形が形成されていることがそれらの関連図形および／またはサーモグラム（実験誤差は許容）から明白であるときのそのような場合を包含する。以下の温度および値が与えられるとき、DSC開始温度は範囲±５℃（例えば±２℃）で変わることができ、またXRPD距離値は最後の小数位で範囲±２で変わることができる。当業者であれば、XRPD強度は、例えば好ましい配向を含めて色々な理由から、本質的に同じ結晶形について測定するとき変化することがあることは認められるだろう。
【００７７】
略語
【００７８】
【表１】
2006527766.tif 000003
【００７９】
実施例
出発物質の製造
方法１
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸
（ｉ）エチル （２Ｓ）−３−｛４−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパノエート
エチル （２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（２３．８ｇ、１００ミリモル、ＷＯ９９／６２８７２に記載されるように製造）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中の溶液に、無水の炭酸カリウム（３１．９ｇ、２３１ミリモル）を、続いてベンジルブロモアセテート（１７．４ｍＬ、１１０ミリモル）を加え、そしてその反応混合物を一晩還流させた。この反応混合物を室温まで放冷し、不溶性の塩類を濾別し、そしてその溶液を真空中で濃縮した。その残分を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に吸収し、その有機相をNaHCO3水溶液（３ｘ１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水のMgSO4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。シリカゲル上で溶離剤としての塩化メチレンにより精製し、そして純粋な画分を採集すると、２２．４ｇ（５８％）の黄色の油がもたらされた。
【００８０】
【表２】
2006527766.tif 000004
【００８１】
（ｉｉ）｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジエトキシ−３−オキソプロピル］フェノキシ｝酢酸
エチル （２Ｓ）−３−｛４−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパノエート（２２．３３ｇ、５７．８ミリモル）の新たに蒸留されたTHF（２９０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３．１ｇ）を加え、そしてその反応混合物を大気圧下で室温において一晩水素化した。この混合物をセライトのプラグを通して濾過し、そしてその濾液を真空中で濃縮して１６．６ｇ（９７％）の淡黄色の油を与えた。
【００８２】
【表３】
2006527766.tif 000005
【００８３】
（ｉｉｉ）エチル （２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパノエート
｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジエトキシ−３−オキソプロピル］フェノキシ｝酢酸（０．１１０ｇ、０．３７ミリモル）の塩化メチレン（３．７ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ヘキシル−２−フェニルエチルアミン（０．０８０ｇ、０．３９ミリモル）およびDMAP（０．０４５ｇ、０．３７ミリモル）を、続いて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０７１ｇ、０．３７ミリモル）を加え、そしてその反応混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を塩化メチレン（２５ｍＬ）で希釈し、そしてその有機相を５％ＨＣｌ（３ｘ２５ｍＬ）、NaHCO3水溶液（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルの予備充填カラム（Isolute（登録商標）SPEカラム、Ｓｉ・５ｇ／２５ｍＬ）で塩化メチレン中メタノール（０−１０％勾配）を溶離剤として用いて精製すると、０．１２５ｇ（７０％）の無色の油がもたらされた。
【００８４】
【表４】
2006527766.tif 000006
【００８５】
（ｉｖ）（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸
エチル （２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパノエート（０．０８１ｇ、０．１７ミリモル）のTHF（８．６ｍＬ）中溶液に、４．３ｍＬの０．１０Ｍ LiOH溶液を加え、そしてその反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を２ＭＨＣｌで酸性にし、そして酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。その合わせられた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして真空中で濃縮して０．０７３ｇ（９６％）の無色の油を得た。
【００８６】
【表５】
2006527766.tif 000007
【００８７】
方法２
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸
ａ）フェネチルアミン（３０．０ｇ）をトルエン（１００ｍＬ）中で６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６１．５ｍＬ）で処理した。クロロアセチルクロリド（２８．０ｇ）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液を温度制御下で加えた。完全反応後に、その反応スラリーを完全な溶液が得られるまで加温し、そしてその水相を除去した。その有機相を塩化水素水溶液と水で洗浄した。得られたトルエン相を蒸発で減少させ、そしてそのトルエン溶液にジイソプロピルエーテルを加えた。この溶液を冷却し、そして濾過により１−クロロ−Ｎ−フェネチルアセトアミド（４２．３ｇ）を採集し、洗浄および乾燥した。生成物をＬＣ（９９．８面積％）およびNMRで分析した。
【００８８】
【表６】
2006527766.tif 000008
【００８９】
ｂ）炭酸カリウム（３１．５ｇ）、１−クロロ−Ｎ−フェネチルアセトアミド（１５．０ｇ）、エチル （２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（１８．１ｇ）（ＷＯ９９／６２８７１を参照されたい）およびアセトニトリル（１５０ｍＬ）の混合物を攪拌し、そして還流下で沸騰させた。完全反応後に、その混合物を冷却し、そしてその無機塩類を濾別し、アセトニトリルで洗浄した。残っている溶液を蒸留で減少させ、そして生成物を酢酸エチルおよびヘキサン類から結晶化させた。濾過によりエチル（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−オキソ−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）プロパノエート（２４．５ｇ）を採集し、洗浄および乾燥した。生成物をＬＣ（９８．６面積％）およびNMRで分析した。
【００９０】
【表７】
2006527766.tif 000009
【００９１】
ｃ）エチル （２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−オキソ−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）プロパノエート（３６．０ｇ）のTHF（２７０ｍＬ）中溶液を、水（３６０ｍＬ）に溶解させた水酸化リチウム（６．５１ｇ）の溶液に加えた。この混合物を室温で攪拌した。完全反応後に、その混合物を減圧下で蒸発させてTHFを除去した。蒸発後に、その反応混合物を室温まで冷却し、そして塩酸で酸性化した。その酸性化生成物を酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル溶液を水で洗浄し、そして蒸発させて容積を減少させた。生成物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから結晶化させた。（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−オキソ−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）プロパン酸（２８．０ｇ）を濾別し、そしてジイソプロピルエーテルで洗浄し、それから真空乾燥した。
【００９２】
【表８】
2006527766.tif 000010
【００９３】
ｄ）ジメチルスルホキシド（DMSO）（２７５０ｍＬ）、水溶液カリウム粉末（２４４ｇ）および（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−オキソ−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）プロパン酸（２５０ｇ）をおよそ１８℃で約２０分間攪拌した。１−ブロモヘキサン（３４４ｇ＝２９２ｍＬ）を２．５時間にわたって加えた。この反応混合物を約１０分間攪拌した。ジイソプロピルエーテル（１０００ｍＬ）を加え、続いてその混合物を濾過、抽出および分離した。DMSO層をジイソプロピルエーテル（２ｘ１０００ｍＬ）でさらに抽出した。そのDMSO層を４Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（９５０ｍＬ）で酸性化した。ジイソプロピルエーテル（３０００ｍＬ）および水（２５００ｍＬ）を加え、続いて抽出した。それらの層を分離し（水性層ｐＨ〜２）、そしてジイソプロピルエーテル層を水（２５００ｍＬ）で洗浄した。そのジイソプロピルエーテル層を透明な非常に粘稠な油となるまで真空中で濃縮した。収量３１７ｇ、純度（assay）８８．１％、補正収率９１．１％、ＬＣ−純度（purity）９７．２％、ｅ.ｅ.９７．８％。参照試料によるＬＣ純度およびキラルＬＣ。
【００９４】
【表９】
2006527766.tif 000011
【００９５】
実施例１
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸の（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシインダン−１−アミン塩
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸（１．５１ｇ）を室温で酢酸エチル（１５ｍＬ／ｇ）に溶解した。次いで、この溶液に（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−シス−アミノ−２−インダノール（１モル当量）を加え、続いて種結晶を加えた。このスラリーを室温で攪拌し、そして生成物（１．８９ｇ）を濾別して、XRPDおよびNMRで確認された表題化合物を与えた。
【００９６】
【表１０】
2006527766.tif 000012
【００９７】
実施例２
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸の（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシインダン−１−アミン塩
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸（１０９ｍｇ）および（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−シス−１−アミノ−２−インダノール（３６ｍｇ）を酢酸エチル（１．４ｍＬ）に溶解し、室温で攪拌した。塩が沈殿したら酢酸エチルを加えた（３．２ｍＬ）。このスラリーを室温で攪拌し、濾過し、その固体を酢酸エチル（１ｍＬ）で洗浄し、そして吸引により乾燥した。生成物はＬＣおよびXRPDにより（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシインダン−１−アミニウム （２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパノエートと確認された。
【００９８】
実施例３
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸の（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシインダン−１−アミン塩
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸（１．００ｇ）および（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−シス−１−アミノ−２−インダノール（０．２７ｇ）を酢酸イソプロピル（４０ｍＬ）に溶解し、室温で攪拌した。塩が沈殿したらそのスラリーを濾過し、その固体を酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）で洗浄し、そして吸引により乾燥して０．９７ｇの表題化合物を与えた。
【００９９】
実施例４
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシフェニル）プロパン酸のＬ−アルギニン塩
Ｌ−アルギニン（１１．３２ｇ）を２５ｍＬの蒸留水に６０℃で溶解させた。このＬ−アルギニンの透明な温水溶液を、攪拌下で、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸（３３ｇ）の２−プロパノール（１５０ｍＬ）中溶液に加えた。得られた溶液を蒸発させて油にし、それを攪拌下で１５０ｍＬの酢酸イソプロピルを添加することにより沈殿させた。この非晶質の塩を濾別し、そして４０℃で真空乾燥した。収量は３６ｇであった。少量の物質を温酢酸ブチルに溶解し、そしてシクロヘキサンの添加により再沈殿させた。この物質を４０℃で真空乾燥させ、そしてNMR分析用に用いた。
【０１００】
【表１１】
2006527766.tif 000013
【０１０１】
実施例５
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸のＬ−アルギニン塩
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸（０．１９７ｇ）を９５％エタノールに溶解し、そしてその溶液にＬ−アルギニン（１モル当量）を加えた。この溶液を周囲温度で攪拌し、続いて蒸発乾固させ、そしてイソオクタン（１０ｍＬ／ｇ）を加えた。このスラリーを室温で攪拌し、そして生成物を濾別し、そしてXRPDで分析した。
【０１０２】
実施例６
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸のtert−ブチルアミン塩
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸（０．４９ｇ）とtert−ブチルアミン（０．０７７ｇ）をアセトン（８ｍＬ／ｇ）中で混合し、続いてイソオクタン（８ｍＬ／ｇ）を加え、そして室温で攪拌した。生成物（０．３６ｇ）を濾別し、イソオクタン（４ｍＬ／ｇ）で洗浄し、そして室温で乾燥した。この生成物をNMRおよびXRPDにより確認した。
【０１０３】
【表１２】
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【０１０４】
性質
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸の（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシインダン−１−アミンの性質の例
DSCは１０４℃の外挿開始温度を有する吸熱量（endotherm）を示した。TGAは２４−７５℃の間で減量０重量／重量％を示した。より純粋な試料で繰り返されるDSC分析はより高い融点を与えることができる。（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸の（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシインダン−１−アミンの結晶（上記実施例によりおよび／または他の方法で得られた）をXRPDで分析した：結果は以下において表にされ、そして図Ａに示される。
【０１０５】
［図１］
2006527766.tif 000015
【０１０６】
【表１３】
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【０１０７】
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸のＬ−アルギニン塩の例
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸（０．１９７ｇ）を９５％エタノールに溶解し、そしてその溶液にＬ−アルギニン（１モル当量）を加えた。この溶液を周囲温度で攪拌し、続いて蒸発乾固させ、そしてイソオクタン（１０ｍＬ／ｇ）を加えた。このスラリーを室温で攪拌し、生成物を濾別し、そしてXRPDで分析した。
【０１０８】
［図２］
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【０１０９】
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸のtert−ブチルアミン塩の性質の例
DSCは１０７℃の外挿開始温度を有する吸熱量を示した。TGAは１０２−２３６℃の間で１２．７重量／重量％の減量を示した。より純粋な試料で繰り返されるDSC分析はより高い融点を与えることができる。（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸のtert−ブチルアミン塩の結晶（上記実施例によりおよび／または他の方法で得られた）をXRPDで分析した：結果は以下において表にされ、そして図Ｃに示される。
【０１１０】
［図３］
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【０１１１】
【表１４】
2006527766.tif 000019
【０１１２】
生物活性
化合物ＡをＷＯ０３／０５１８２１に記載される検定法で試験した。
本発明の化合物はPPARαについて０．５μモル／Ｌ未満のＥＣ５０を有し、そして好ましい化合物はPPARαについて０．０５μモル／Ｌ未満のＥＣ５０を有する。本発明の化合物はPPARαに関してPPARγに関してよりも効力が強い。この関係はこれら化合物の薬理活性およびそれらの治療プロフィールに関して重要であると考えられる。
【０１１３】
加えて、本発明の化合物は改善されたDMPK（Drug Metabolism and Pharmacokinetic：薬物代謝および薬物動態）特性を示し、例えばそれら化合物は改善された試験管内代謝安定性を示し、また有利な生体内用量反応曲線も示す。これら化合物はまた有望な毒物学的プロフィールも有する。
【０１１４】
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸の塩のさらなる例
【０１１５】
実施例７
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸のアダマンチルアミン塩
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸（０．３２ｇ、０．７ミリモル）を丸底フラスコ中の酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させた。アダマンチルアミン（０．１１ｇ、０．７ミリモル）を少量の塩化メチレン部分（２ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液を上記丸底フラスコに加えた。その溶媒をその１／４が残るまで室温でゆっくり蒸発させた。その結晶を濾過で単離し、そして真空乾燥した。
【０１１６】
実施例８
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸のＮ−ベンジル−２−フェニルエタナミニウム塩
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸（０．４９ｇ）およびＮ−ベンジル−２−フェニルエチルアミン（０．２４ｍＬ）をアセトン（４ｍＬ）中で混合した。次に、イソオクタン（４ｍＬ）を加え、そしてこのスラリーを室温で一晩攪拌し、次いで濾別した。生成物の結晶化度をXRPDにより確認した。
【０１１７】
［図４］
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【０１１８】
【表１５】
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【０１１９】
【表１６】
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【０１２０】
実施例９
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸のＮ−ベンジル−２−フェニルエタナミニウム塩
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸（０．９８ｇ）およびＮ−ベンジル−２−フェニルエチルアミン（０．５２ｍＬ）をIPA（１ｍＬ）中で混合した。次に、酢酸ｎ−ブチル（４ｍＬ）を加え、そして種結晶を加えた。このスラリーを室温で＞７２時間攪拌し、次いでほとんど蒸発乾固させ、そして濾過した。生成物をＬＣで分析してその純度を確認した。
【０１２１】
実施例１０
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸のＮ−ベンジル−２−（ベンジルアミノ）エタナミニウム塩
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸（０．９８ｇ）およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（０．４６ｍＬ）をイソプロパノール（１ｍＬ）中で混合した。次に、酢酸ｎ−ブチル（４ｍＬ）を加え、そしてこのスラリーを室温で＞７２時間攪拌し、次いで濾別した。生成物をＬＣで分析してその純度を確認した。生成物をXRPDにより分析した。
【０１２２】
［図５］
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【０１２３】
【表１７】
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【０１２４】
【表１８】
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【０１２５】
実施例１１
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸のＮ−ベンジル−２−（ベンジルアミノ）エタナミニウム塩
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［ヘキシル（２−フェニルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸（０．９８ｇ）およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（０．５２ｍＬ）をIPA（１ｍＬ）中で混合した。次に、酢酸ｎ−ブチル（４ｍＬ）を加え、そして種結晶を加えた。このスラリーを室温で＞７２時間攪拌し、次いでほとんど蒸発乾固させ、そして濾過した。生成物をＬＣで分析してその純度を確認した。
【国際調査報告】
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