(57)【要約】本発明は化合物、特に殺真菌性化合物、特にクロモンのヨウ化誘導体、好ましくは式（Ｉ）の化合物を調製するための新規方法、およびこれらの方法に有用な中間化合物に関する。    【化２７】2006516595.tif 000029
2006516595.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2006516595.tif 000015
の調製方法であって、
以下の工程：
工程Ａ：
式（Ｖ）の化合物
【化２】
2006516595.tif 000016
と式Ｒ１ＣＨ２ＣＮのニトリルおよび塩基との、式（ＩＶ）の化合物
【化３】
2006516595.tif 000017
を形成する反応；
工程Ｂ：
次いで式（ＩＶ）の化合物が水性酸媒体中で環化されて式（ＩＩＩ）の化合物
【化４】
2006516595.tif 000018
を形成する式（ＩＶ）の化合物；
工程Ｃ：
酸、亜硝酸アルキル、チオ亜硝酸アルキルおよびチオ硝酸アルキルとの混合物の形態にある亜硝酸ナトリウムから選択される化合物によるジアゾ化反応、並びに化合物ＡＺｎによる分解によって式（ＩＩ）の化合物をもたらす式（ＩＩＩ）の化合物；
【化５】
2006516595.tif 000019
工程Ｄ：
塩基との混合物の形態にあるアルコールの作用によって式（Ｉ）の化合物をもたらす式（ＩＩ）の化合物；
［式（Ｉ）から（Ｖ）において、
・Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４（これらは同じであるか、もしくは異なる。）は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニルまたはＣ１−Ｃ１０アルキニル、５から７個の原子を有する１つまたはそれ以上の炭素環または複素環を表し、これらの基は置換されていても非置換であってもよく；
・Ａは金属または金属塩を表し；
・ＺはＣｌ、Ｂｒまたは−ＯＲ３から選択される基を表し；
・ｎは０、１または２に等しい。］
による前記調製方法。
【請求項２】
工程Ａの間に用いられる塩基がリチウムジイソプロピルアミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程Ｂの間に用いられる酸が酢酸である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ａが銅である、請求項１から３に記載の方法。
【請求項５】
工程Ｃが亜硝酸ｔ−ブチルまたは亜硝酸メチルを用いる、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ＡＺｎがＣｕ（ＯＲ３）２またはＣｕＣｌ２を表す、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
工程Ｃが亜硝酸ｔ−ブチルまたは亜硝酸メチルを用い、およびＡＺｎがＣｕ（ＯＲ３）２またはＣｕＣｌ２を表す、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
工程ＣがＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４との混合物の形態にある亜硝酸ナトリウムを用いる、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ＡＺｎがＣｕ（ＯＲ３）またはＣｕＣｌを表す、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
工程ＣがＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４との混合物の形態にある亜硝酸ナトリウムを用い、およびＡＺｎがＣｕ（ＯＲ３）またはＣｕＣｌを表す、請求項１から４に記載の方法。
【請求項１１】
工程Ｄが、Ｒ２がＣ１−Ｃ１０アルキルである式Ｒ２ＯＨのアルコールを用いる、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ２がｎ−ブチルを表す、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
工程Ｄが工程Ｄ’で置き換えられ、およびＺが、類似のより適切な基で置換される基−ＯＲ３を表す式（ＩＩ）の化合物が用いられる、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
Ｚがエトキシ基を表し、前記基がナトリウムブトキシドでの処理によって導入されるブトキシ基によって置換される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
工程Ａが工程Ａ’で置き換えられ、およびＸがハロゲン原子を表す式Ｒ１ＣＸＨＣＮのニトリルが、塩基としての、マグネシウムまたは亜鉛から選択される金属と共に用いられる、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
以下の特徴：
・ヨウ素原子がクロモンの６位に存在し；
・Ｒ１がＣ１−Ｃ１０アルキル、好ましくは、ｎ−プロピルを表し；
・Ｒ２がＣ１−Ｃ１０アルキル、好ましくは、ｎ−ブチルを表し；
・Ｒ４がＣ１−Ｃ１０アルキル、好ましくは、メチルを表し；
・ＡがＣｕを表し；
・ＺがＣｌもしくはＢｒを表わし、またはＲ３がメチルもしくはｎ−ブチル基を表す基−ＯＲ３を表す、
が単独でまたは組み合わされて存在する、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１がｎ−プロピルを表し、およびＲ２がｎ−ブチルを表す式（Ｉ）の化合物の調製である、請求項１から１５のいずれか１項に請求される方法。
【請求項１８】
式（ＩＩＩ）の化合物
【化６】
2006516595.tif 000020
の調製方法であって、
以下の工程：
式（Ｖ）の化合物
【化７】
2006516595.tif 000021
と式Ｒ１ＣＨ２ＣＮのニトリルおよび塩基との、式（ＩＶ）の化合物
【化８】
2006516595.tif 000022
を形成する反応［前記式（ＩＶ）の化合物は次に水性酸媒体中で環化されて式（ＩＩＩ）の化合物を形成する
（式（ＩＩＩ）から（Ｖ）において
・Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４（これらは同じであるか、もしくは異なる）は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニルまたはＣ１−Ｃ１０アルキニル、５から７個の原子を有する１つまたはそれ以上の炭素−複素環を表し、これらの基は置換されていても非置換であってもよい。）。］
による前記調製方法。
【請求項１９】
式（ＩＩ）の化合物
【化９】
2006516595.tif 000023
を式（ＩＩＩ）の化合物
【化１０】
2006516595.tif 000024
から調製するための方法であって、前記式（ＩＩＩ）の化合物は酸、亜硝酸アルキル、チオ亜硝酸アルキルおよびチオ硝酸アルキルとの混合物の形態にある亜硝酸ナトリウムから選択される化合物によるジアゾ化並びに化合物ＡＺｎによる分解によって式（ＩＩ）の化合物をもたらす
［式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において
・Ｒ１およびＲ３（これらは同じであるか、もしくは異なる）は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニルまたはＣ１−Ｃ１０アルキニル、５から７個の原子を有する１つまたはそれ以上の炭素環または複素環を表し、これらの基は置換されていても非置換であってもよく；
・Ａは金属または金属塩を表し；
・ＺはＣｌ、Ｂｒまたは−ＯＲ３から選択される基を表し；
・ｎは０、１または２に等しい。］
前記方法。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物
【化１１】
2006516595.tif 000025
を式（ＩＩ）の化合物
【化１２】
2006516595.tif 000026
から調製するための方法であって、前記式（ＩＩ）の化合物は塩基との混合物の形態にあるアルコールの作用によって式（Ｉ）の化合物をもたらす
［式（Ｉ）および（ＩＩ）において
・Ｒ１およびＲ２（これらは同じであるか、もしくは異なる。）は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニルまたはＣ１−Ｃ１０アルキニル、５から７個の原子を有する１つまたはそれ以上の炭素環または複素環を表し、これらの基は置換されていても非置換であってもよく；
・ＺはＣｌ、Ｂｒまたは−ＯＲ３から選択される基を表す。］
前記方法。
【請求項２１】
式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2006516595.tif 000027
（式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニルまたはＣ１−Ｃ１０アルキニル、５から７個の原子を有する１つまたはそれ以上の炭素環または複素環を表し、これらの基は置換されていても非置換であってもよい。）
の化合物。
【請求項２２】
以下の特徴：
・ヨウ素原子がクロモンの６位に存在し；
・Ｒ１がＣ１−Ｃ１０アルキル基を表す
が単独で、または組み合わされて存在する、請求項２１に記載の式（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１がｎ−プロピル基を表す、請求項２１および２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
式（ＩＩ）：
【化１４】
2006516595.tif 000028
（式中
・Ｒ１およびＲ３（これらは同じであるか、もしくは異なる。）はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニルまたはＣ１−Ｃ１０アルキニル、５から７個の原子を有する１つまたはそれ以上の炭素環または複素環を表し、これらの基は置換されていても非置換であってもよく；
・Ｚはハロゲン原子を表す。）
の化合物。
【請求項２５】
以下の特徴：
・ヨウ素原子がクロモンの６位に存在し；
・Ｒ１がＣ１−Ｃ１０アルキル基を表す
が単独で、または組み合わされて存在する、請求項２４に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１がｎ−プロピル基を表し、およびＺが塩素または臭素を表す、請求項２４および２５のいずれかに記載の式（ＩＩ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
説明
本発明は化合物、特に殺真菌性化合物、特にクロモンのヨウ化誘導体、好ましくは式（Ｉ）の化合物を調製する新規方法、およびこれらの方法に有用な中間化合物に関する。
【０００２】
【化１５】
2006516595.tif 000003
【０００３】
本発明の主題はビニルアミンからビニルアルコキシドを調製するための方法でもある。これは、特に、２−アミノクロモンと銅ハライドまたはアルコキシドとの反応による２−ハロおよび２−アルコキシクロモンの調製に関する。
【０００４】
本発明の主題は、アルキルサリチレートとアルキルニトリルおよび塩基との反応、次いで水性酸媒体中での環化による２−アミノクロモンの調製方法でもある。
【背景技術】
【０００５】
クマリンまたはクロモンから誘導される殺真菌性化合物に関する欧州特許出願第ＥＰ−８６１  ２４２号はこれらの化合物の幾つかを調製するための方法を一般的に総説する。しかしながら、ヨウ化化合物の２つの例が開示されるものの、このようなヨウ化誘導体を調製するための特定の方法には言及されておらず、このような改善された方法も示唆されていない。
【０００６】
Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応によって一級芳香族アミンから芳香族ハライドの調製を可能にする様々な方法が従来技術から公知である。特に、芳香族ジアゾニウム塩（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５編，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，（２００１），ｐ８１６−８１７  ａｎｄ  ９３６）およびこのようなジアゾニウム塩に関連する化学反応（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，（１９８８），８８，７６５−７９２）が公知である。しかしながら、以下のスキーム（式中、＊は遊離部位を表し、Ｇ１はハロゲン原子またはアルコキシドを表し、並びにこの構造は芳香族または他のものであり得る直鎖または環状である。）によるビニルエステルへの変換を説明する公知方法は存在しない：
【０００７】
【化１６】
2006516595.tif 000004
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明によって網羅される真菌化合物の調製の間、以下の問題にしばしば遭遇する：
・技術的視点および経済的視点の両者からの方法の改善の困難性；
・低収率；
・不十分な純度；
・用いられる試薬の再利用の困難性；
・低変換率；
・工程数の減少；
・より経済的な薬剤の使用；
・用いられる反応の単純化および安全性における改善；
・形成される副生物の数の制限；
・副反応の制限。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明はこれらの問題または不利益の全てまたは幾つかの解決を可能にする。特に、ハロゲン原子のアルコレート基による置換を、これが存在するとき、特に、この構造が２個のハロゲン原子を含むとき、回避または制限することを可能にする。
【００１０】
本発明の第１の側面は、式（Ｉ）の化合物
【００１１】
【化１７】
2006516595.tif 000005
の以下の工程による調製に関する：
工程Ａ：
式（Ｖ）の化合物
【００１２】
【化１８】
2006516595.tif 000006
と式Ｒ１ＣＨ２ＣＮのニトリルおよび塩基との、式（ＩＶ）の化合物
【００１３】
【化１９】
2006516595.tif 000007
を形成する反応；
工程Ｂ：
次に水性酸媒体中で環化されて式（ＩＩＩ）の化合物
【００１４】
【化２０】
2006516595.tif 000008
を形成する式（ＩＶ）の化合物；
工程Ｃ：
酸、亜硝酸アルキル、チオ亜硝酸アルキルおよびチオ硝酸アルキルとの混合物の形態にある亜硝酸ナトリウムから選択される化合物によるジアゾ化反応、並びに化合物ＡＺｎによる分解によって式（ＩＩ）の化合物をもたらす式（ＩＩＩ）の化合物；
【００１５】
【化２１】
2006516595.tif 000009
【００１６】
工程Ｄ：
塩基との混合物の形態にあるアルコールの作用によって式（Ｉ）の化合物をもたらす式（ＩＩ）の化合物
［式（Ｉ）から（Ｖ）において、
・Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４（これらは同じであるか、もしくは異なる。）は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニルまたはＣ１−Ｃ１０アルキニル、５から７個の原子を有する１つまたはそれ以上の炭素環または複素環を表し、これらの基は置換されていても非置換であってもよく；
・Ａは金属または金属塩を表し；
・ＺはＣｌ、Ｂｒまたは−ＯＲ３から選択される基を表し；
・ｎは０、１または２に等しい。］。
【００１７】
Ｒ１については、非環状置換基または、場合により芳香族環状置換基が好ましく、ＺについてはＣｌが好ましい。
【００１８】
式（Ｉ）から（Ｖ）の化合物の基または遊離基が置換されるとき、これらは、好ましくは、アルキル遊離基、アルケニル遊離基、アルキニル遊離基、ハロゲン原子、シアノ遊離基、トリアルキルシリル遊離基、アルコキシ遊離基、アルキルチオ遊離基、ヒドロキシル遊離基、ニトロ遊離基、アミノ遊離基、アシル遊離基、アシロキシ遊離基、フェニル遊離基、ヘテロシクリル遊離基、フェニルチオ遊離基、フェノキシ遊離基、ヘテロシクリルオキシ遊離基、ヘテロシクリルチオ遊離基並びにチオ基を含有する化学的実体の酸化されおよび場合により置換された誘導体から互いに独立に選択することができる１つまたはそれ以上の基で置換される。
【００１９】
ヘテロシクリルという用語は、置換されていても非置換であってもよい、ヘテロアリール基および非芳香族ヘテロシクリル基を含む。
【００２０】
ヘテロアリール基は、一般には、ベンゼン環と場合により融合する、窒素、酸素およびイオウから選択される４個までのヘテロ原子を含む５または６員環である。ヘテロアリール基の例として、チオフェン、フラン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソチアゾール、オキサゾール、ピラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−トリアゾール、テトラゾール、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラン、インドール、ベンゾ［ｃ］チオフェン、ベンゾ［ｃ］フラン、イソインドール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズイソチアゾール、インダゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、カルバゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，３，５−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，２，４，５−テトラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、１，８−ナフチリジン、１，５−ナフチリジン、１，６−ナフチリジン、１，７−ナフチリジン、フタラジン、ピリドピリミジン、プリンまたはプテリジンから誘導される基に言及することができる。
【００２１】
非芳香族ヘテロシクリル基は、一般には、窒素、酸素およびイオウから選択される３個までのヘテロ原子を含む３、５、６または７員環、例えば、オキシラニル、チラニル、チアゾリニル、ジオキソラニル、１，３−ベンゾキサジニル、１，３−ベンゾチアジニル、モルホリノ、ピラゾリニル、スルホラニル、ジヒドロキナゾリニル、ピペリジニル、フタリミド、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、インドリニル、２−オキソピロリジノ、２−オキソベンゾキサゾリン−３−イルまたはテトラヒドロアゼピニルである。
【００２２】
フェニルまたはヘテロシクリル基上の置換基は、これらが存在するとき、例えば、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＦ３、Ｂ（ＯＨ）２、トリアルキルシリル、アシル、Ｏ−アシルまたはＲ１について上で定義される遊離基Ｅ、ＯＥもしくはＳ（Ｏ）ｎＥ、または代わりに、場合により置換されているアミノ遊離基であり得；または、環上の２つの隣接する基が、これらが結合する原子と共に炭素環または複素環（これらは同様の方法で場合により置換されていてもよい。）を形成する。
【００２３】
アシルという用語はイオウまたはリンを含有する酸残基およびカルボン酸残基を含む。したがって、アシル基の例は、−ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ５）ＯＲ６、−ＣＯＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＳＲ５、−ＣＳＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ５Ｒ６、−Ｐ（＝Ｌ）（ＯＲ５）（ＯＲ６）又は−ＣＯＯＲ５であり、式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７（これらは同一であるか、または異なる。）は、水素原子、場合により置換されているアルキル遊離基、場合により置換されているシクロアルキル遊離基、場合により置換されているシクロアルケニル遊離基、場合により置換されているアルケニル遊離基、場合により置換されているアルキニル遊離基、場合により置換されているフェニル基もしくは場合により置換されているヘテロシクリル基であり、または代わりに、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は、これらが結合する原子と共に環を形成することができ、ｑは１または２を表し、並びにＬはＯまたはＳを表す。
【００２４】
適切であるならば、アミノ遊離基は、例えば、１つもしくは２つの場合により置換されているアルキルもしくは場合により置換されているアシル遊離基で置換されていてもよく、または代わりに、２つの置換基が環、好ましくは、５から７員環を形成することができ、この環は置換されていてもよく、および、例えばモルホリンのように、他のヘテロ原子を含んでいてもよい。
【００２５】
適切であるならば、反応条件を存在する基に従って、特にこれらを適切に保護することにより、適応させる方法が当業者に公知である。
【００２６】
工程ＡおよびＢの組合せに加えて工程ＣおよびＤの組合せは、これもまたこのようなものとして本発明の一部と形成する方法を別々に構成する。試薬、反応条件および任意の変形工程は工程ＡからＤを含む本発明の方法について説明されるものに類似する。
【００２７】
式（Ｖ）の化合物は、等価アルキルサリチレートからのアルキル３−ハロサリチレートについて文献で報告されているものに類似する方法で調製することができ、例えば、Ｐｈａｒｍ．Ｊ．，（１９４７），１５９，１８２を参照されたい。
【００２８】
式（Ｖ）の化合物を用いて式（ＩＶ）の化合物をもたらす工程Ａの縮合反応の間、均一または不均一無機または有機塩基、好ましくは、リチウムアルキルアミド、例えば、リチウムジイソプロピルアミドが有利に用いられる。
【００２９】
有利なことには、この工程に有用な塩基はこのような塩基の混合物からなるものであってもよい。混合物として用いられるこれらの塩基の数および相対量を決定する方法は当業者には公知である。式（ＩＶ）の化合物を特徴付けることは可能であるが、一般には単離されない。
【００３０】
この工程Ａの変形Ａ’によると、式Ｒ１ＣＨ２ＣＮのニトリルを式Ｒ１ＣＸＨＣＮ（式中、Ｘはハロゲン原子を表す）で置き換えることができ、および塩基を金属、特に、マグネシウムまたは亜鉛で置き換える。特に、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８９），１９（９−１０），１６４９−５３を参照のこと。
【００３１】
工程Ｂの間に、式（ＩＶ）の化合物が式（ＩＩＩ）の化合物をもたらす。無機または有機酸が用いられる；塩化アンモニウム、塩酸または酢酸が適切である。酢酸水溶液が好ましい。
【００３２】
工程Ｃの間に、式（ＩＩＩ）の化合物がジアゾ化反応（例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５編，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２００１），ｐ．８１６を参照）、次いで分解反応により式（ＩＩ）の化合物をもたらす。
【００３３】
このジアゾ化反応に用いられる好ましい試薬として、亜硝酸ナトリウムおよび亜硝酸アルキル、特に、亜硝酸ｔ−ブチルまたは亜硝酸メチルに言及することができる。ＮａＮＯ２の使用の間、好ましい酸はＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４である。
【００３４】
好ましくは、ジアゾ中間体は金属ハライドまたはアルコキシドから選択される化合物ＡＺｎによって分解することができ、好ましくは、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌ２、ＣｕＢｒ２、ＣｕＯＲ３又はＣｕ（ＯＲ３）２；ＣｕＣｌ２およびＣｕＢｒ２をこれらの水和形態で用いることができる。
【００３５】
以下の組合せが特に有利である：
・亜硝酸ｔ−ブチルまたは亜硝酸メチルおよびＣｕ（ＯＲ３）２またはＣｕＣｌ２；
・亜硝酸ナトリウムとＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４およびＣｕＯＲ３またはＣｕＣｌ。
【００３６】
したがって、この工程Ｃの間、Ａは好ましくは銅を表す。この工程に有用な他の金属はＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９８８），８８，７６５−７９２において言及されている。
【００３７】
この工程Ｃは、ＺがＣｌを表す化合物を調製するため、ＮａＮＯ２をＣｌＳｉＭｅ３と共に用いて行うこともできる；条件をこのようなそれ自体公知のＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応に適応させる方法は当業者に公知である（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，３３（２２），３１６７−３１６８（１９９２）））。
【００３８】
同様に、金属銅およびＫＩとの混合物としてのＮａＮＯ２を工程Ｃの間に用いることができ、この場合、ＺはＩを表す。
【００３９】
同様に、ＮａＮＯ２との混合物としてのＨＢＦ４を用いることができる。ＺはＦを表す。
【００４０】
工程Ｄの間に、式（ＩＩ）の化合物は式（Ｉ）の化合物をもたらす。式Ｒ２ＯＨ（式中、Ｒ２は上で定義されるもののような基、好ましくはＣ１−Ｃ１０アルキル、より好ましくはｎ−ブチル基を表す。）のアルコールが用いられる。アルコレートの形成に用いられる塩基の選択は当業者の能力の範囲内であり、彼らは、特に、水酸化もしくは水素化アルカリもしくはアルカリ土類金属、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、好ましくは、ＫＯＨ、ＮａＨまたは金属ナトリウムを用いることができる。
【００４１】
本発明の別の側面は、好ましくは金属アルコキシドである化合物ＡＺｎによって式（ＩＩＩ）の化合物のジアゾ化および分解により直接得られる、この式（Ｉ）の同じ化合物を調製するためのさらに改善された方法に関する。
【００４２】
この場合、本発明の方法の工程ＣおよびＤは単一の工程Ｃ’で置き換えられる。
【００４３】
このとき、化合物の様々な置換基は上記と同じ意味を有する。
【００４４】
本発明の方法の別の変形は工程Ｄを工程Ｄ’で置き換えることからなる。この場合、Ｚが基−ＯＲ３を表す式（ＩＩ）の化合物が用いられ、この基をより適切な類似の基で置換することが可能である。例えば、Ｚがエトキシ基である場合、これをブトキシ基で置換することが可能であり、これはナトリウムブトキシドで処理することによって導入することができる。このような置換基の使用は、式（ＩＩ）の化合物から出発して式（Ｉ）の化合物を調製するための本発明の代替法を構成する。
【００４５】
特に好ましい本発明の方法は、以下の特徴が単独で、または組み合わされて存在する式（ＩＩ）から（Ｖ）の化合物による式（Ｉ）の化合物の調製を可能にする：
・ヨウ素原子がクロモンの６位に存在し；
・Ｒ１がＣ１−Ｃ１０アルキル、好ましくは、ｎ−プロピルを表し；
・Ｒ２がＣ１−Ｃ１０アルキル、好ましくは、ｎ−ブチルを表し；
・Ｒ４がＣ１−Ｃ１０アルキル、好ましくは、メチルを表し；
・ＡがＣｕを表し；
・Ｚがハロゲン原子、好ましくはＣｌもしくはＢｒ、より好ましくはＣｌ、またはＲ３がメチルもしくはｎ−ブチル基を表す基−ＯＲ３を表す。
【００４６】
より好ましくは、本発明の方法は、Ｒ１がｎ−プロピルを表し、およびＲ２がｎ−ブチルを表す式（Ｉ）の化合物の調製に用いられる。
【００４７】
本発明の方法によって有利に調製される化合物として、特に以下のものに言及することができる：
・２−ブトキシ−６−ヨード−３−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
・２−エトキシ−６−ヨード−３−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
・６−ヨード−２−プロピル−３−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
・２−ブト−２−イニルオキシ−６−ヨード−３−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
・６−ヨード−２−（１−メトキシブトキシ）−３−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
・２−ブト−３−エニルオキシ−６−ヨード−３−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
・３−ブチル−６−ヨード−２−イソプロピル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
・６−ヨード−３−プロピル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
・６−ヨード−３−プロピル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン。
【００４８】
さらに、本発明の方法を、可能なラセミ混合物（１種類以上）、これらの任意のＮ−酸化物、作物保護領域における使用を許容し得る酸との付加塩、および作物保護領域における使用を許容し得るこれらの金属および／またはメタロイド錯体を含む、これらの可能な幾何および／または光学異性体の、純粋な、または全ての割合での混合物としての形態にある式（Ｉ）から（Ｖ）の化合物の調製に適応させる方法が、当業者に公知である。
【００４９】
本発明の方法をヨウ化クロモン誘導体に関して説明してきた。しかしながら、これらの方法は他のハロゲン化クロモン誘導体の調製に適応させることができる。
【００５０】
本発明のさらなる側面は本発明による調製方法に有用な中間体化合物に関する。
【００５１】
これらの化合物は、様々な置換基が上記と同じ意味を有する式（ＩＩＩ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物である。
【００５２】
しかしながら、ヨウ素原子が６位に存在し、Ｒ１がｎ−プロピル基を表し、およびＲ２がメチル基またはｎ−プロピル基を表す式（ＩＩ）の化合物は除外される。
【００５３】
式（ＩＩＩ）の中間体化合物のうち、以下の特徴が単独で、または組み合わされて存在するものが好ましい：
・ヨウ素原子がクロモンの６位に存在し；
・Ｒ１がＣ１−Ｃ１０アルキル基、好ましくは、ｎ−プロピル基を表す。
【００５４】
式（ＩＩ）の中間体化合物のうち、以下の特徴が単独で、または組み合わされて存在するものが好ましい：
・ヨウ素原子がクロモンの６位に存在し；
・Ｒ１がＣ１−Ｃ１０アルキル基を表し；
・Ｚがハロゲン原子を表す。
【００５５】
より好ましくは、Ｒ１がｎ−プロピル基を表し、およびＺが塩素または臭素を表す。
【００５６】
以下の例は、本発明をさらに説明するため、限定なしに記載される。
【実施例１】
【００５７】
２−アミノ−６−ヨード−３−プロピルクロモンの調製
【００５８】
【化２２】
2006516595.tif 000010
−２０℃に冷却された、２０ｍｌの無水ＴＨＦ中の８．４ｍｌ（０．０６モル）のジイソプロピルアミンの溶液を、ヘキサン溶液の状態にある３０ｍｌ（０．０６モル）の２Ｍ  ｎ−ブチルリチウムを１５分にわたって添加することによって処理する。この溶液をこの温度で５分間攪拌したままにし、２．１０ｍｌ（０．０２モル）のバレロニトリルを−２０℃で５分にわたって添加する。溶液を−２０℃で１５分間攪拌したままにし、２０ｍｌの無水ＴＨＦ中の５．８４ｇ（０．０２モル）のエチル４−ヨードサリチレートの溶液を１５分にわたって添加する。この懸濁液を５℃に加熱して４５分間攪拌したままにした後、１５ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で加水分解する。この二相溶液を２時間攪拌したままにする。次に、水相を除去し、有機相を２×２０ｍｌの水、次いで２０ｍｌの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して乾燥するまで濃縮することで７．２５ｇの黄色固体を得る（７０％）。アセトニトリルから結晶化した生成物は１８６−１８８℃の融点を有している。
【実施例２】
【００５９】
２−クロロ−６−ヨード−３−プロピルクロモンの調製
【００６０】
【化２３】
2006516595.tif 000011
０℃に冷却された、６０ｍｌのアセトニトリル中の１．９８ｇ（６ミリモル）の２−アミノ−６−ヨード−３−プロピルクロモン、１．２２ｇ（７．２ミリモル）のＣｕＣｌ２・２Ｈ２Ｏの懸濁液に０．８６ｍｌ（７．２ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチルニトリルを１０分にわたって添加する。この反応混合物を２０℃に加熱し、この温度で３時間攪拌したままにする。６０ｍｌの水を添加することによってこの溶液を加水分解し、２×５０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、２０ｍｌのＮＨ４ＯＨ、２×５０ｍｌの水、次いで５０ｍｌの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して乾燥するまで濃縮する。これにより、１０３−１０５℃の融点を有する、２．０４ｇの褐色固体（理論的収率７８％）が得られる。
【実施例３】
【００６１】
２−ブトキシ−６−ヨード−３−プロピルクロモンの調製
【００６２】
【化２４】
2006516595.tif 000012
１０ｍｌのジクロロメタン中の１．０５ｇ（３ミリモル）の２−クロロ−６−ヨード−３−プロピルクロモンの溶液に、２０℃で、ｎ−ブタノール中のナトリウムｎ−ブトキシドの２０％溶液２．４ｍｌ（４．３ミリモル）を添加する。この溶液を２０℃で２時間保持した後、４０℃で４時間加熱する。１０ｍｌの水で反応媒体を加水分解し、有機相を２×１０ｍｌの水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して乾燥するまで濃縮する。これにより、結晶化する０．９５ｇの褐色油が得られる。アセトニトリルから結晶化した生成物は６９−７１℃の融点を有する。
【実施例４】
【００６３】
６−ヨード−２−メトキシ−３−プロイルクロモンの調製
【００６４】
【化２５】
2006516595.tif 000013
２ｍｌのアセトニトリル中の０．３１ｇ（０．９５ミリモル）の２−アミノ−６−ヨード−３−プロピルクロモン、０．１５ｇ（１．２ミリモル）のＣｕ（ＯＭｅ）２の懸濁液に、２０℃で、０．１４ｍｌ（１．２ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチルニトリルを５分にわたって添加する。この反応媒体を６０℃に加熱し、この温度で３時間攪拌したままにする。室温に戻した後、１ｍｌの水を添加することによって反応混合物を加水分解し、２×５ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、５ｍｌのＮＨ４ＯＨ、２×５ｍｌの水、次いで５ｍｌの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して乾燥するまで濃縮する。
【実施例５】
【００６５】
２−ｎ−ブトキシ−６−ヨード−３−プロピルクロモンの調製
【００６６】
【化２６】
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２．５ｍｌのｎ−ブタノール中の０．２７ｇ（０．７６モル）の２−エトキシ−６−ヨード−３−プロピルクロモンの溶液に、２０℃で、ｎ−ブタノール中のナトリウムｎ−ブトキシドの２０％（ｗ／ｗ）溶液０．５ｍｌ（０．９１モル）を５分にわたって添加する。この反応媒体を２０℃で２時間攪拌したままにする。２ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加することによって反応混合物を処理し、１０ｍｌのジクロロメタンで抽出する。有機相を抽出し、２×５ｍｌの水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して乾燥するまで濃縮する。これにより、結晶化する０．２４ｇの褐色油が得られる。
【国際調査報告】
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