(57)【要約】本発明は、構造式：    【化１】2006506315.tif 000029［式中：  Ｒ、Ｒ’、Ａ、Ａ’、Ｘ、ＹおよびＹは明細書の記載と同意義である］を有する式（Ｉ）で示されるエストロゲン受容体モジュレーターまたはその医薬上許容される塩を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
2006506315.tif 000025
［式中：
ＰおよびＰ’は、各々独立して、水素、炭素原子１〜６個のアルキルまたは炭素原子２〜７個のアシルであり；
Ｘは、水素またはハロゲンであり；
Ｒは、水素、炭素原子１〜６個のアルキル、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＣＨＯであり；
Ｒ’は、炭素原子１〜６個のアルコキシまたはアルキル基中に１〜６個の炭素原子を有するシアノアルキルである］
を有する式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
ＸがＨまたはＦである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＲがＨ、ＣＮ、ハロゲンまたはＣＨＯである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ハロゲンがＣｌまたはＢｒである請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ’が−ＯＣＨ３または炭素原子１〜３個のシアノアルキルである請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ’が−ＣＨ２ＣＮである請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｐ’がＨまたはメチルである請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
ＰがＨまたはメチルである請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
ａ）  ［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−アセトニトリル；
ｂ）  ［５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−アセトニトリル；
ｃ）  ２−［５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−プロピオニトリル；
ｄ）  ２−［５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−２−メチル−プロピオニトリル；
ｅ）  ２−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−プロピオニトリル；
ｆ）  ２−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−２−メチル−プロピオニトリル；
ｇ）  ［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５−ヒドロキシ−ベンゾフラン−７−イル］−アセトニトリル；
ｈ）  ３−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−プロピオニトリル；
ｉ）  ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メトキシ−ベンゾフラン−５−オール；
ｊ）  ４−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メトキシ−ベンゾフラン−５−オール；
ｋ）  ４−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メトキシ−ベンゾフラン−５−オール；
ｌ）  ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メトキシ−ベンゾフラン−４−カルボアルデヒド；
ｍ）  ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メトキシ−ベンゾフラン−４−カルボニトリル；
ｎ）  ２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−ベンゾフラン−４−カルボニトリル；
の１つである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
ａ）  ２−ヒドロキシ−３−ヨウド−５−メトキシ−ベンズアルデヒド；
ｂ）  ５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−カルボアルデヒド；
ｃ）  ［５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−メタノール；
ｄ）  ７−ブロモメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール；
ｅ）  ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メトキシメチル−ベンゾフラン−５−オール；
ｆ）  ７−エトキシメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール；
ｇ）  ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−イソプロポキシメチルベンゾフラン−５−オール；
ｈ）  ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；
ｉ）  ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチルスルファニルメチル−ベンゾフラン−５−オール；
ｊ）  ７−エチルスルファニルメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール；
ｋ）  ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−フェニルスルファニルメチル−ベンゾフラン−５−オール；
ｌ）  ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メタンスルフィニルメチル−ベンゾフラン−５−オール；
ｍ）  ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メタンスルホニルメチル−ベンゾフラン−５−オール；
ｎ）  ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−チオシアネートメチル−ベンゾフラン−５−オール；
ｏ）  ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−イミダゾール−１−イルメチル−ベンゾフラン−５−オール；
ｐ）  ７−ブロモメチル−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン；
ｑ）  ５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−ジカルボン酸；
ｒ）  ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−ジカルボン酸；
ｓ）  ７−ヒドロキシメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール；
ｔ）  ５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−カルボアルデヒドオキシム；
ｕ）  ５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−７−ビニル−ベンゾフラン；
ｖ）  ７−エチル−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン；
ｗ）  ７−エチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール；
ｘ）  ７−（２，２−ジクロロ−ビニル）−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン；
ｙ）  ７−（２，２−ジクロロビニル）−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾフラン−５−オール；
ｚ）  ５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−７−プロペニル−ベンゾフラン；
ａａ）  ５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−７−プロピル−ベンゾフラン；
ｂｂ）  ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−プロピル−ベンゾフラン−５−オール；
ｃｃ）  ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−ジカルボン酸イソプロピルエステル；
ｄｄ）  ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−ジカルボン酸プロピルエステル；
ｅｅ）  ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−ジカルボン酸エチルエステル；
ｆｆ）  ２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−ベンゾフラン−７−ジカルボン酸メチルエステル；
ｇｇ）  ［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−ベンゾフラン−７−イル］−メタノール；
ｈｈ）  ７−ブロモメチル−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール；
ｉｉ）  ２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−ベンゾフラン−７−ジカルボン酸；
ｊｊ）  ２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−ベンゾフラン−７−ジカルボン酸メトキシ−メチル−アミド；
ｋｋ）  ２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−ベンゾフラン−７−カルボアルデヒド；
ｌｌ）  ２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−ベンゾフラン−７−カルボアルデヒドオキシム；
ｍｍ）  ２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５−ヒドロキシ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル；
ｎｎ）  ２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール；
ｏｏ）  ３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド；
ｐｐ）  ３−ブロモ−２，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒド；
ｑｑ）  （３−ブロモ−２，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノール；
ｒｒ）  １−ブロモ−３−クロロメチル−２，５−ジメトキシ−ベンゼン；
ｓｓ）  （３−ブロモ−２，５−ジメトキシ−フェニル）−アセトニトリル；
ｔｔ）  （３−ブロモ−２，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸；
ｕｕ）  ２−（３−ブロモ−２，５−ジメトキシ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン；
ｖｖ）  ７−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール；
ｗｗ）  ７−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール；
ｘｘ）  ３−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）ベンゾフラン−７−イル］−アクリル酸メチルエステル；
ｙｙ）  ３−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−プロピオン酸メチルエステル；
ｚｚ）  ３−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−アクリルアミド；
ａａａ）  ４，７−ジブロモ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール；
ｂｂｂ）  ３−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−アクリロニトリル；
ｃｃｃ）  ７−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−ベンゾフラン；
ｄｄｄ）  ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−ビニル−ベンゾフラン−５−オール；
ｅｅｅ）  ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メトキシ−ベンゾフラン−４−カルボアルデヒドオキシム；
ｆｆｆ）  ２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン；
ｇｇｇ）  ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール；
ｈｈｈ）  ２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エタノン；
ｉｉｉ）  ２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール；
ｊｊｊ）  ５−ＯＭｅ−ベンゾフラン２−ボロン酸；
ｋｋｋ）  ４−（５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−３−メチル−フェノール；
ｌｌｌ）  ２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール；
ｍｍｍ）  ５−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン；
ｎｎｎ）  ５−クロロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン；
ｏｏｏ）  ５−フルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン；
ｐｐｐ）  ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン；
ｑｑｑ）  ５，７−ジクロロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン；
ｒｒｒ）  ５，７−ジフルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン；
ｓｓｓ）  ５，７−ジブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン；
ｔｔｔ）  ２−（４−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾフラン；
ｕｕｕ）  ４−（５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−フェノール；
ｖｖｖ）  ４−（５−クロロ−ベンゾフラン−２−イル）−フェノール；
ｗｗｗ）  ４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−２−イル）−フェノール；
ｘｘｘ）  ４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾフラン−２−イル）−フェノール；
ｙｙｙ）  ４−（５，７−ジクロロ−ベンゾフラン−２−イル）−フェノール；
ｚｚｚ）  ４−（５，７−ジフルオロ−ベンゾフラン−２−イル）−フェノール；
ａａａａ）  ４−（５，７−ジブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−フェノール；
ｂｂｂｂ）  ４−（５−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−２−イル）−フェノール；
ｃｃｃｃ）  ２−ヨウド−４−メトキシ−６−ニトロ−フェノール；
ｄｄｄｄ）  ５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−７−ニトロ−ベンゾフラン；
ｅｅｅｅ）  ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−ニトロ−ベンゾフラン−５−オール；
ｆｆｆｆ）  ７−アミノ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール；
ｇｇｇｇ）  １−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エタノン；
ｈｈｈｈ）  ２−（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール；
ｉｉｉｉ）  ２−（５−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル）−ベンゾフラン−５−オール；
ｊｊｊｊ）  ２−（４’−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル）−ベンゾフラン−５−オール；
ｋｋｋｋ）  ６−（５−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イル）−ビフェニル−３，４’−ジオール；
ｌｌｌｌ）  ２−［５−ヒドロキシ−４’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ビフェニル−２−イル］−ベンゾフラン−５−オール；
ｍｍｍｍ）  ２，２−ジメチル−プロピオン酸２−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−フェニル］−ベンゾフラン−５−イルエステル；
ｎｎｎｎ）  １−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−３−イル］−エタノン；
ｏｏｏｏ）  １−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−３−イル］−エタノンオキシム；
ｐｐｐｐ）  ３−（１−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール；
ｑｑｑｑ）  ２−［５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−プロパン−２−オール；
ｒｒｒｒ）  ７−イソプロペニル−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン；
ｓｓｓｓ）  ７−イソプロピル−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン；
ｔｔｔｔ）  ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−イソプロピル−ベンゾフラン−５−オール；
ｕｕｕｕ）  ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−ジカルボン酸メトキシ−メチル−アミド；
ｖｖｖｖ）  ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−カルボアルデヒド；
ｗｗｗｗ）  ５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−ジカルボン酸メトキシ−メチル−アミド；
ｘｘｘｘ）  １−［５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−エタノン；
ｙｙｙｙ）  １−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−エタノン；
ｚｚｚｚ）  １−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−プロパン−１−オン；
ａａａａａ）  ２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エタノン；
ｂｂｂｂｂ）  ２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール；
ｃｃｃｃｃ）  ４−（５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル；
ｄｄｄｄｄ）  ４−（５−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イル）−安息香酸；
ｅｅｅｅｅ）  ２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール；
ｆｆｆｆｆ）  ４−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール；
ｇｇｇｇｇ）  ４−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール；
ｈｈｈｈｈ）  ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾフラン−５−オール；
ｉｉｉｉｉ）  ４−ブロモ−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン；
ｊｊｊｊｊ）  ５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−４−カルボニトリル；
ｋｋｋｋｋ）  ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−４−カルボニトリル；
ｌｌｌｌｌ）  ５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ベンゾフラン；
ｍｍｍｍｍ）  ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−ベンゾフラン−５−オール；
ｎｎｎｎｎ）  ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−ベンゾフラン−５−オール；
ｏｏｏｏｏ）  ２，２，２−トリフルオロ−１−［５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−エタノール；
ｐｐｐｐｐ）  ５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ベンゾフラン；
ｑｑｑｑｑ）  ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゾフラン−５−オール；
ｒｒｒｒｒ）  ２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−ジカルボン酸メチルエステル；
ｓｓｓｓｓ）  ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−ジカルボン酸；
ｔｔｔｔｔ）  ４−（５−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン−２−イル）−フェノール
である化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
それを必要とする哺乳類における前立腺炎または間質性膀胱炎の治療または阻害方法であって、該哺乳類に有効量の請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を与えることを含む方法。
【請求項１２】
それを必要とする哺乳類における炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性直腸炎または大腸炎の治療または阻害方法であって、該哺乳類に有効量の請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を与えることを含む方法。
【請求項１３】
それを必要とする哺乳類における前立腺肥大症、子宮平滑筋腫、乳癌、子宮体癌、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜ポリープ、良性乳房疾患、腺筋症、卵巣癌、メラノーマ、前立腺癌、大腸癌、神経膠腫または星状芽細胞腫の治療または阻害方法であって、該哺乳類に有効量の請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を与えることを含む方法。
【請求項１４】
それを必要とする哺乳類における、コレステロール、トリグリセリド、Ｌｐ（ａ）、またはＬＤＬレベルを低下させる方法；高コレステロール血症；高脂血症；心血管疾患；アテローム性動脈硬化症；高血圧症；末梢血管疾患；再狭窄または血管攣縮の阻害もしくは治療方法；または免疫媒介血管損傷に進行する細胞事象からの血管壁損傷の阻害方法であって、該哺乳類に有効量の請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を与えることを含む方法。
【請求項１５】
それを必要とする哺乳類における、認知増強または神経保護をもたらす方法；または老年痴呆、アルツハイマー病、認知低下、脳卒中、不安または神経変性障害の治療または阻害方法であって、該哺乳類に有効量の請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を与えることを含む方法。
【請求項１６】
それを必要とする哺乳類におけるフリーラジカル誘発性疾患状態の治療または阻害方法であって、該哺乳類に有効量の請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を与えることを含む方法。
【請求項１７】
それを必要とする哺乳類における、膣または外陰萎縮症；萎縮性膣炎；膣の乾燥；掻痒症；性交疼痛症；排尿障害；頻尿；尿失禁；尿路感染症の治療または阻害方法であって、該哺乳類に有効量の請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を与えることを含む方法。
【請求項１８】
それを必要とする哺乳類における血管運動性症状の治療または阻害方法であって、該哺乳類に有効量の請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を与えることを含む方法。
【請求項１９】
それを必要とする哺乳類における受胎の阻害方法であって、該哺乳類に有効量の請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を与えることを含む方法。
【請求項２０】
それを必要とする哺乳類における関節炎の治療または阻害方法であって、該哺乳類に有効量の請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を与えることを含む方法。
【請求項２１】
関節炎が関節リウマチ、変形性関節症、または脊椎関節症である、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
それを必要とする哺乳類における、関節腫脹または侵食の治療または阻害方法；または関節鏡検査方法または外科的方法に対して二次的な関節損傷の治療または阻害方法であって、該哺乳類に有効量の請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を与えることを含む方法。
【請求項２３】
それを必要とする哺乳類における、乾癬または皮膚炎の治療または阻害方法であって、該哺乳類に有効量の請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を与えることを含む方法。
【請求項２４】
それを必要とする哺乳類における虚血、再灌流障害、喘息、胸膜炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、ブドウ膜炎、敗血症、出血性ショック、黄斑変性症またはＩＩ型糖尿病の治療または阻害方法であって、該哺乳類に有効量の請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を与えることを含む、方法。
【請求項２５】
それを必要とする哺乳類における子宮内膜症の治療または阻害方法であって、該哺乳類に有効量の請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を与えることを含む方法。
【請求項２６】
請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、下記工程：
ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
2006506315.tif 000026
［式中、Ｘ、Ｒ、ＰおよびＰ’は、請求項１〜８いずれか１項の記載と同意義であり、ａｌｋは、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖アルキレン、例えば、−ＣＨ２−である］
で示される化合物を、シアン化アルカリ金属を反応させて、Ｒ’がアルキル基中に炭素原子１〜６個を有するシアノアルキルである式（Ｉ）で示される化合物を得ること；または
ｂ）式（ＩＩＩ）：
【化３】
2006506315.tif 000027
［式中、Ｘ、Ｒ、ＰおよびＰ’は、請求項１〜８いずれか１項の記載と同意義である］
で示される化合物を炭素原子１〜６個のアルカリ金属アルコキシドでエーテル化して、Ｒ’が炭素原子１〜６個のアルコキシである式（Ｉ）で示される化合物を得ること；または
ｃ）請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物を、別の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること；または
ｄ）式（ＩＢ）：
【化４】
2006506315.tif 000028
［式中、Ｘ、Ｒ、ＰおよびＰ’は、請求項１〜８いずれか１項の記載と同意義である］
で示される化合物を還元して、Ｒ’が−（ＣＨ２）２ＣＮである式（Ｉ）で示される化合物を得ること；または
ｅ）式（Ｉ）で示される化合物を、その医薬上許容される塩に変換すること、またはその逆を行うこと；
の１つを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、エストロゲン様物質として置換２−フェニルベンゾフラン、その製造方法、それを含む医薬組成物およびそれを用いる治療または避妊方法に関する。
【０００２】
哺乳類の組織におけるエストロゲンの多面的発現効果は十分に立証されており、現在、エストロゲンは多くの臓器系に影響を及ぼすことが認識されている［Mendelsohn and Karas, New England Journal of Medicine 340: 1801-1811 (1999)、Epperson, et al., Psychosomatic Medicine 61: 676-697 (1999)、Crandall, Journal of Womens Health & Gender Based Medicine 8: 1155-1166 (1999)、Monk and Brodaty, Dementia & Geriatric Cognitive Disorders 11: 1-10 (2000)、Hurn and Macrae, Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 20: 631-652 (2000)、Calvin, Maturitas 34: 195-210 (2000), Finking, et al., Zeitschrift fur Kardiologie 89: 442-453 (2000)、Brincat, Maturitas 35: 107-117 (2000)、Al-Azzawi, Postgraduate Medical Journal 77: 292-304 (2001)］。エストロゲンは、いくつかの方法で組織に効果を発揮することができ、最も十分に特徴付けられている作用機序は遺伝子転写を変化させるエストロゲン受容体との相互作用である。エストロゲン受容体は、リガンド活性化転写因子であり、細胞核ホルモン受容体スーパーファミリーに属する。このファミリーの他のメンバーとしては、プロゲステロン受容体、アンドロゲン受容体、グルココルチコイド受容体および鉱質コルチコイド受容体が挙げられる。これらの受容体はリガンドと結合すると二量体化し、（応答配列として知られている）ＤＮＡの特異的配列に直接結合することにより、または、（ＡＰ１のような）他の転写因子と相互作用し、次いで、特異的ＤＮＡ配列に直接結合することにより、遺伝子転写を活性化することができる［Moggs and Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001)、Hall, et al., Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001)、McDonnell, Principles Of Molecular Regulation. p351-361(2000)］。一群の「補調節」タンパク質は、また、リガンドと結合した受容体と相互作用することができ、その転写活性を調節することができる［McKenna, et al., Endocrine Reviews 20: 321-344 (1999)］。また、エストロゲン受容体は、リガンド依存性およびリガンド非依存性の両方の方法におけるＮＦκＢ−媒介転写を抑制することができる［Quaedackers, et al., Endocrinology 142: 1156-1166 (2001)、Bhat, et al., Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 67: 233-240 (1998)、Pelzer, et al., Biochemical & Biophysical Research Communications 286: 1153-7 (2001)］。
【０００３】
エストロゲン受容体はリン酸化によって活性化することもできる。このリン酸化は、ＥＧＦのような成長因子により媒介され、リガンドの不在下における遺伝子転写の変化を引き起こす［Moggs and Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001)、Hall, et al., Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001)］。
【０００４】
あまり十分には特徴付けられていないが、エストロゲンが細胞に影響を及ぼすことができる手段は、いわゆる膜受容体を介するものである。かかる受容体の存在は議論の余地があるが、エストロゲンが細胞から非ゲノム応答を非常に迅速に誘発することができることは十分に立証されている。これらの効果の伝達の原因である分子は最終的には単離されていないが、少なくとも、該エストロゲン受容体の細胞核形態に関連があることを示唆する証拠がある［Levin, Journal of Applied Physiology 91: 1860-1867 (2001)、Levin, Trends in Endocrinology & Metabolism 10: 374-377 (1999)］。
【０００５】
今日までに、２つのエストロゲン受容体が見出された。最初のエストロゲン受容体は、約１５年前にクローン化され、現在、ＥＲαと称されている［Green, et al., Nature 320: 134-9 (1986)］。エストロゲン受容体の第２の形態は、比較的最近見出され、ＥＲβと称されている［Kuiper, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93: 5925-5930 (1996)］。ＥＲβにつにいての初期の研究は、種々のリガンドに対するその親和性を定義することに集中し、実際、ＥＲαとの差異がいくつか見出された。ＥＲβの組織分布は、齧歯類において十分にマッピングされており、ＥＲαと一致していない。マウスおよびラットの子宮のような組織はＥＲαを優先的に発現するが、これに対して、マウスおよびラットの肺はＥＲβを優先的に発現する［Couse, et al., Endocrinology 138: 4613-4621 (1997)、Kuiper, et al., Endocrinology 138: 863-870 (1997)］。同一臓器内であっても、ＥＲαおよびＥＲβの分布は区分され得る。例えば、マウスの卵巣において、ＥＲβは顆粒膜細胞中にて高度に発現され、ＥＲαは包膜細胞および間質細胞に制限される［Sar and Welsch, Endocrinology 140: 963-971 (1999)、Fitzpatrick, et al., Endocrinology 140:2581-2591 (1999)］。しかしながら、該受容体が共発現される例があり、ＥＲαおよびＥＲβがヘテロ二量体を形成することができるということがインビトロ研究により立証されている［Cowley, et al., Journal of Biological Chemistry 272: 19858-19862 (1997)］。
【０００６】
多数の化合物が１７β−エストラジオールの活性を模倣するかまたはブロックすることが開示されている。最も有効な内因性エストロゲンである１７β−エストラジオールとほぼ同一の生物学的効果を有する化合物は「エストロゲン受容体アゴニスト」と称される。１７β−エストラジオールと組み合わせて投与した場合にその効果をブロックするものは「エストロゲン受容体アンタゴニスト」と称される。実際には、エストロゲン受容体アゴニストおよびエストロゲン受容体アンタゴニスト活性の間には連続体があり、実際、いくつかの化合物は、いくつかの組織においてエストロゲン受容体アゴニストとして振る舞い、他の組織においてはエストロゲン受容体アンタゴニストとして振る舞う。混合活性を有するこれらの化合物は選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭＳ）と称され、治療上有用な物質（例えば、ＥＶＩＳＴＡ）である［McDonnell, Journal of the Society for Gynecologic Investigation 7: S10-S15 (2000)、Goldstein, et al., Human Reproduction Update 6: 212-224 (2000)］。同一の化合物が細胞特異的効果（複数）を有することができる正確な理由は解明されていないが、受容体コンフォメーションの差異および／または補調節タンパク質の環境の差異が示唆されている。
【０００７】
エストロゲン受容体はリガンドと結合すると異なるコンフォメーションをとることが相当長い間知られてきた。しかしながら、これらの変化の重要性および機微はごく最近判明した。ＥＲαおよびＥＲβの三次元構造は種々のリガンドとの同時結晶化により説明されており、明らかに、受容体−補調節タンパク質相互作用に必要とされるタンパク質配列の立体的な障害となるエストロゲン受容体アンタゴニストの存在下におけるヘリックス１２の位置を変えることを示す［Pike, et al., Embo 18: 4608-4618 (1999)、Shiau, et al., Cell 95: 927-937 (1998)］。加えて、ファージディスプレイの技法を用いて、種々のリガンドの存在下においてエストロゲンと相互作用するペプチドが同定された［Paige, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 96: 3999-4004 (1999)］。例えば、完全エストロゲン受容体アゴニスト１７β−エストラジオールに結合したＥＲαとジエチルスチルベストロールに結合したＥＲαとを区別する一のペプチドが同定された。別のペプチドは、ＥＲαに結合したクロミフェンとＥＲβに結合したクロミフェンとを区別することが示された。これらのデータは、各リガンドが、異なる生物学的活性を有すると思われる固有かつ予測不可能なコンフォメーションで該受容体を配置する可能性があることを示している。
【０００８】
上記のとおり、エストロゲンは、生物学的プロセスのパノプリィに影響を及ぼす。加えて、ジェンダー差が記載されている場合（例えば、疾患の頻度、攻撃誘発に対する応答など）、該解釈は男女間のエストロゲンレベルの差異を含むことがある。
【０００９】
（発明の記載）
本発明は、構造式：
【化１】
2006506315.tif 000002
［式中：
Ａは、炭素原子１〜６個のアルキル、ハロゲン、炭素原子１〜６個のトリフルオロアルキル、炭素原子１〜６個のヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２または−ＯＰであり；
Ａ’は、−ＯＰ、−ＣＯ２Ｐ、ハロゲンまたはヒドロキシアルキルであり；
Ｐは、水素、炭素原子１〜６個のアルキルまたはフェニルであり；
Ｚは、水素、炭素原子１〜６個のアルキル、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、炭素原子１〜６個のトリフルオロアルキル、−ＣＯＰ、−ＣＯ２Ｐ、または−Ｃ（Ｐ）＝Ｎ−ＯＰであり；
ＲおよびＲ’は、各々独立して、水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜７個のアルケニル、ハロゲン、−ＯＰ、−ＳＰ、−ＳＯＰ、−ＳＯ２Ｐ、−ＳＣＮ、炭素原子１〜６個のトリフルオロアルキル、−ＣＦ２ＣＦ３、炭素原子１〜６個のトリフルオロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＯＰ、炭素原子１〜６個のヒドロキシアルキル、アルキル基あたり１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、−アルキル−ＳＰ、−アルキル−ＳＯＰ、−アルキル−ＳＯ２Ｐ、−ＣＮ、−アルキル−ＣＮ、−アルケニル−ＣＮ、−アルキルＳＣＮ、−ＣＨＦＣＮ、−ＣＦ２ＣＮ、−アルケニル−ＮＯ２、炭素原子１〜６個のハロアルキル、炭素原子２〜７個のジハロアルケニル、−ＣＯＰ、−ＣＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｐ、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−アルキル−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−アルケニル−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−アルキル−ＣＯＰ、−アルケニル−ＣＯＰ、−アルケニル−ＣＯ２Ｐ、−アルケニル−ＣＯ２Ｐ、オキサジアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルであり；
ＸおよびＹは、各々独立して、水素、炭素原子１〜６個のアルキル、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、炭素原子１〜６個のトリフルオロアルキル、−ＯＰ、炭素原子１〜６個のヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｈまたは、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、炭素原子１〜６個のアルコキシまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２により一または二置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、炭素原子１〜６個のアルキルまたは炭素原子１〜６個のアルコキシであるか；またはＲ１およびＲ２は、連結して−（ＣＨ２）ｐ−であり；
ｐは２〜６である］
を有する式（Ｉ）で示されるエストロゲン化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１０】
医薬上許容される塩は、本発明の化合物が塩基性部分を含む場合、有機酸および無機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、および同様の公知の許容される助剤から形成され得る。塩は、また、本発明の化合物が酸性部分を含有する場合、有機塩基および無機塩基、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウムまたはカリウム）、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、炭素原子１〜６個を含有するアルキルアンモニウム塩、または各アルキル基中に炭素原子１〜６個を含有するジアルキルアンモニウム塩、各アルキル基中に炭素原子１〜６個を含有するトリアルキルアンモニウム塩から形成され得る。
【００１１】
アルキル、アルケニルおよびアルキニルなる用語は、分枝鎖および直鎖基の両方を含む。アルキル、アルケニルおよびアルキニルなる用語は、非置換および置換された基の両方を含む。非置換の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、アリル、アセチレン、１−メチルビニル等が挙げられる。アルキルまたはアルケニル基が置換されている場合、これらは、典型的には、一、二、三または過置換されている。ハロゲンは、置換アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の好ましい基である。ハロゲン置換基の例としては、１−ブロモビニル、１−フルオロビニル、１，２−ジフルオロビニル、２，２−ジフルオロビニル、１，２，２−トリフルオロビニル、１，２−ジブロモ−エタン、１，２−ジフルオロ−エタン、１−フルオロ−２−ブロモ−エタン、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３等が挙げられる。置換シアノアルキル基の例としては、−ＣＨＦＣＮが挙げられる。ハロゲンなる用語は、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を含む。
【００１２】
本発明に従って使用する場合、本発明に含まれる化合物または物質を提供することに関する「与える」なる用語は、かかる化合物または物質を直接投与すること、または体内で該化合物または物質の有効量を形成するプロドラッグ、誘導体またはアナログを投与することのいずれをも意味する。
【００１３】
本発明の化合物において、構造式：
【化２】
2006506315.tif 000003
［式中：
ＰおよびＰ’は、各々独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは２〜７個の炭素原子のアシル、例えばアルカノイルであり；
Ｘは、水素またはハロゲンであり；
Ｒは、水素、炭素原子１〜６個のアルキル、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＣＨＯであり；
Ｒ’は、１〜６個の炭素原子のアルコキシまたはアルキル基中に１〜６個の炭素原子を有するシアノアルキルである］
を有する化合物またはその医薬上許容される塩が好ましい。
【００１４】
Ｘの例としてはＨおよびＦが挙げられる。Ｒの例としては、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、例えば、ＣｌまたはＢｒおよびＣＨＯが挙げられる。Ｒ’は、例えば、−ＯＣＨ３または１〜３個の炭素原子のシアノアルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＮであってもよい。Ｐ’およびＰの例としては、独立して、Ｈおよびメチルが挙げられる。
【００１５】
Ｘがフッ素であることがより好ましく；Ｘがフッ素であり；Ｒが−ＣＮであり；Ｒ’が−ＯＣＨ３であることがさらにより好ましい。また、Ｘが水素またはＦであり；Ｒが水素またはＦであり；Ｒ’が−ＣＨ２ＣＮであることがより好ましい。
【００１６】
また、本発明の化合物の製造方法であって、下記工程：
ａ）式（ＩＩ）：
【化３】
2006506315.tif 000004
［式中、Ｘ、Ｒ、ＰおよびＰ’は、本明細書の記載と同意義であり、ａｌｋは、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖アルキレン、例えば、−ＣＨ２−である］
で示される化合物を、シアン化アルカリ金属を反応させて、Ｒ’がアルキル基中に炭素原子１〜６個を有するシアノアルキルである式（Ｉ）で示される化合物を得ること；または
ｂ）式（ＩＩＩ）：
【化４】
2006506315.tif 000005
［式中、Ｘ、Ｒ、ＰおよびＰ’は、本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物を炭素原子１〜６個のアルカリ金属アルコキシドでエーテル化して、Ｒ’が炭素原子１〜６個のアルコキシである式（Ｉ）で示される化合物を得ること；または
ｃ）本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物を、別の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること、例えば、Ｐおよび／またはＰ’がアルキルである式（Ｉ）で示される化合物を脱アルキル化して、Ｐおよび／またはＰ’が水素である対応する式（Ｉ）で示される化合物を得ること、
または、Ｐおよび／またはＰ’がアシルである式（Ｉ）で示される化合物を加水分解して、Ｐおよび／またはＰ’が水素である対応する式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
または、Ｒ’がＣＨ２ＣＮである式（Ｉ）で示される化合物をアルキル化して、Ｒ’がＣＨ（ＣＨ３）ＣＮまたはＣ（ＣＨ３）２ＣＮである対応する化合物を得ること、
または、Ｒが水素である式（Ｉ）で示される化合物を、例えば、ＮＣＳを用いて、ハロゲン化して、Ｒがハロゲン化された式（Ｉ）で示される化合物を得ること；または
ｄ）式（ＩＢ）：
【化５】
2006506315.tif 000006
［式中、Ｘ、Ｒ、ＰおよびＰ’は、本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物を還元して、Ｒ’が−（ＣＨ２）２ＣＮである式（Ｉ）で示される化合物を得ること；または
ｅ）式（Ｉ）で示される化合物を、その医薬上許容される塩に変換すること、またはその逆を行うこと；
の１つを含む方法を提供する。
【００１７】
本発明に記載のいずれの反応において、反応性置換基または部は、反応前に保護し、その後保護基（複数でも可）を除去することができる。
本発明の顔愚物の調製に用いられる薬剤は、市販されているか、または文献に記載の標準的な方法により調製することができる。
本発明の化合物は、有利には、以下の合成スキームに従って調製することができる。
【００１８】
【化６】
2006506315.tif 000007
【００１９】
【化７】
2006506315.tif 000008
【００２０】
【化８】
2006506315.tif 000009
【００２１】
【化９】
2006506315.tif 000010
【００２２】
【化１０】
2006506315.tif 000011
【００２３】
【化１１】
2006506315.tif 000012
【００２４】
【化１２】
2006506315.tif 000013
【００２５】
【化１３】
2006506315.tif 000014
【００２６】
【化１４】
2006506315.tif 000015
【００２７】
【化１５】
2006506315.tif 000016
【００２８】
【化１６】
2006506315.tif 000017
【００２９】
【化１７】
2006506315.tif 000018
【００３０】
標準的な薬理試験法は、所定の試験化合物の活性プロフィールを決定するために容易に利用可能である。以下にいくつかの代表的な試験法の概要を簡単に記載し、本発明の代表的な化合物のデータを示す。放射性リガンド結合アッセイを除く全てのアッセイを使用して化合物のエストロゲン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト活性を検出することができる。一般に、エストロゲン受容体アゴニスト活性は、化合物の活性を参照エストロゲン（例えば、１７β−エストラジオール、１７α−エチニル,１７β−エストラジオール、エストロン、ジエチルスチルベストロールなど）と比較することにより測定される。エストロゲン受容体アンタゴニスト活性は、一般に、試験化合物を参照エストロゲンと一緒に同時処理し、その結果を参照エストロゲン単独について得られる結果と比較することにより測定される。ＳＥＲＭについての標準的な薬理試験法は、米国特許第4,418,068号および第5,998,402に記載されている（出典明示により本明細書の記載とする）。
【００３１】
ＥＲαおよびＥＲβに対する結合アフィニティーの評価
慣用的な放射性リガンド結合アッセイにおいて、本発明の代表的な実施例を、ＥＲαおよびＥＲβの両方に対して１７β−エストラジオールと競合するそれらの能力について評価した。この試験法は、ＥＲαまたはＥＲβ受容体についての相対的な結合アフィニティーを測定することができる方法を提供する。使用した方法を以下に簡単に記載する。
【００３２】
結合選択性の特徴付けのための受容体抽出物の製造。ＤＮＡ結合ドメインの下流にある全ての配列であると本明細書において便宜上定義されているリガンド結合ドメインを、鋳型としての全長ｃＤＮＡおよび発現のための適当なリーディングフレームを維持しながらサブクローンするための適当な制限部位を含有するプライマーを使用するＰＣＲにより得る。これらの鋳型はヒトＥＲαのアミノ酸Ｍ250−Ｖ595［Green, et al., Nature 320: 134-9 (1986)］およびヒトＥＲβのアミノ酸Ｍ214−Ｑ530［Ogawa, et al., Biochemical & Biophysical Research Communications 243: 122-6 (1998)］を含有していた。ヒトＥＲβをＣ末端フラグタグを担持するＮｃｏ１−ＢａｍＨ１フラグメントとしてｐＥＴ１５ｂ（Novagen、ウィスコンシン州マディソン）中にクローン化した。ヒトＥＲαを、Ｎ末端Ｈｉｓタグを付加した以外はヒトＥＲβについてと同様にクローン化した。使用される全ての構築物の配列を、両方の鎖の完全な配列決定により確証した。
【００３３】
ＢＬ２１（ＤＥ３）細胞を使用してヒトタンパク質を発現させた。典型的には、１０ｍＬの一夜培養物を１００μｇ／ｍＬのアンピシリンを含有するＬＢ培地の１Ｌ培養物に接種した。３７℃で一夜インキュベートした後、ＩＰＴＧを添加して最終濃度１ｍＭとし、２５℃で２時間インキュベーションを続けた。遠心分離（１５００×ｇ）により細胞を回収し、該ペレットを１００ｍＬの５０ｍＭトリス−Ｃｌ（ｐＨ７.４）、１５０ｍＭ ＮａＣｌで洗浄して再懸濁させた。細胞を１２０００ｐｓｉでフレンチプレスに２回通すことにより溶解させた。溶解物を４℃にて１２,０００×ｇで３０分間遠心分離することにより清澄化し、−７０℃で貯蔵した。
【００３４】
特異的な[3Ｈ]−エストラジオール結合に関する抽出物の評価。１ｍＭ ＥＤＴＡを加えたダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Gibco、１×最終濃度）をアッセイ緩衝液として使用した。該アッセイにおける受容体の使用量を最適化するために、[3Ｈ]−１７β−エストラジオール（New England Nuclear；最終濃度＝２ｎＭ）±０.６μＭジエチルスチルベストロールおよびイー・コリ（E. coli）溶解物の種々の希釈物１００μＬを高結合遮蔽型マイクロタイタープレート（EG&G Wallac）の各ウェルに加えた。最終アッセイ容量は、１２０μＬであり、ＤＭＳＯの濃度は≦１％であった。室温で５〜１８時間インキュベートした後、未結合物質を吸引し、該プレートをアッセイ緩衝液約３００μＬで３回洗浄した。洗浄後、各ウェルにシンチレーションカクテル（Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ Ｓｕｐｅｒｍｉｘ、EG&G Wallac）１３５μＬを加え、プレートをシールし、少なくとも５分間撹拌して残りの洗浄緩衝液とシンチラントとを混合した。結合した放射能を液体シンチレーションカウンティング（ＥＧ＆Ｇ Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｐｌｕｓ）により評価した。
【００３５】
最大の特異的結合を提供した各受容体調製物の希釈物を測定した後、該受容体調製物の種々の希釈物を使用して非標識１７β−エストラジオールのＩＣ50を評価することにより該アッセイをさらに最適化した。非標識１７β−エストラジオールのＩＣ50が２〜４ｎＭである各受容体調製物の最終処理希釈物を選択した。
【００３６】
リガンド結合競合試験法。試験化合物をまずＤＭＳＯに可溶化し、結合アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は≦１％であった。[3Ｈ]−１７β−エストラジオールの非標識競合相手として各試験化合物の８種類の希釈物を使用した。典型的には、１セットの化合物希釈物をヒトＥＲαおよびＥＲβについて同時に試験する。結果を、測定したＤＰＭ対試験化合物の濃度としてプロットした。用量反応曲線フィッティングのために、変換した重み付データに対する四パラメーターロジスティックモデルが適当であり、ＩＣ50は、最大[3Ｈ]−エストラジオール結合を５０％減少させる化合物の濃度であると定義された。
【００３７】
本発明の代表的な実施例についてのＥＲαおよびＥＲβに対する結合アフィニティー（ＩＣ50により測定した）を表１に示す。
【表１】
2006506315.tif 000019
【００３８】
【表２】
2006506315.tif 000020
【００３９】
【表３】
2006506315.tif 000021
【００４０】
上記した標準的な薬理試験法において得られた結果は、本発明の化合物が両方のサブタイプのエストロゲン受容体と結合することを立証している。ＩＣ50は、一般的に、ＥＲβに対して低く、これらの化合物が優先的にＥＲβ選択的なリガンドであることを示しているが、依然として、ＥＲαで活性であることも考えられる。本発明の化合物は、少なくとも部分的にはそれらの受容体アフィニティー選択性プロフィールに基づく活性の範囲を示すであろう。本発明の化合物はＥＲ−αよりも高いアフィニティーでＥＲ−βと結合するので、それらは、ＥＲ−βにより調節され得る疾患を治療または阻害する際に有用であろう。加えて、各受容体リガンド複合体は独特のものであり、かくして、種々の補調節タンパク質とのその相互作用は独特のものであるので、本発明の化合物は、細胞の状況に依存して種々の予想できない活性を示すであろう。例えば、いくつかの細胞型においては化合物がエストロゲン受容体アゴニストのようにふるまう可能性があり、一方、他の組織においてはエストロゲン受容体アンタゴニストのようにふるまう可能性がある。かかる活性を有する化合物は、しばしば、ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体調節物質）と称される。しかしながら、多くのエストロゲンと異なって、ＳＥＲＭの多くは子宮の湿重量の増加を引き起こさない。これらの化合物は、子宮において抗エストロゲン性であり、子宮組織におけるエストロゲン受容体アゴニストの栄養効果を完全にアゴナイズすることができる。しかしながら、これらの化合物は、骨、心血管および中枢神経系においてエストロゲン受容体アゴニストとして働く。これらの化合物のこの組織選択性のために、それらは、哺乳類において、エストロゲン欠乏（骨または心血管のようなある種の組織において）またはエストロゲン過剰（子宮または乳腺において）を引き起こすかまたはそれに不随する疾患病態または症状を治療または阻害するのに有用である。加えて、本発明の化合物は、また、一の受容体タイプに対してはエストロゲン受容体アゴニストのようにふるまう可能性を有しており、一方、他のものに対してはエストロゲン受容体アンタゴニストのようにふるまう可能性を有している。例えば、化合物はＥＲβを経る１７β−エストラジオールの作用をアンタゴナイズすることができ、一方、ＥＲαを用いてエストロゲン受容体アゴニスト活性を示すことができる［Sun, et al., Endocrinology 140: 800-804 (1999)］。かかるＥＲＳＡＡ（エストロゲン受容体選択的アゴニスト・アンタゴニスト）活性は、この一連の化合物の範囲内で薬理学的に異なるエストロゲン活性を提供する。
【００４１】
メタロチオネインＩＩ ｍＲＮＡの調節
ＥＲβを介して作用するが、ＥＲαを介しては作用しないエストロゲンは、Harris［Endocrinology 142: 645-652 (2001)］により開示されているようにＳａｏｓ−２細胞におけるメタロチオネインＩＩ ｍＲＮＡレベルをアップレギュレートすることができる。この試験法からの結果を下記の試験法（ＥＲＥ受容体試験法）からの結果と合わせて、本発明の化合物についての選択プロフィールを得ることができる（WO 00/37681もまた参照）。本発明の代表的な化合物のデータを表（２）に示す。
【００４２】
【表４】
2006506315.tif 000022
【００４３】
上記した標準的な薬理試験法において得られた結果は、本発明の化合物が両方のサブタイプのエストロゲン受容体と結合することを立証している。ＩＣ50は、一般的に、ＥＲβに対して低く、これらの化合物が優先的にＥＲβ選択的なリガンドであることを示しているが、依然として、ＥＲαで活性であることも考えられる。本発明の化合物は、少なくとも部分的にはそれらの受容体アフィニティー選択性プロフィールに基づく活性の範囲を示すであろう。本発明の化合物はＥＲ−αよりも高いアフィニティーでＥＲ−βと結合するので、それらは、ＥＲ−βにより調節され得る疾患を治療または阻害する際に有用であろう。加えて、各受容体リガンド複合体は独特のものであり、かくして、種々の補調節タンパク質とのその相互作用は独特のものであるので、本発明の化合物は、細胞の状況に依存して種々の予想できない活性を示すであろう。例えば、いくつかの細胞型においては化合物がエストロゲン受容体アゴニストのようにふるまう可能性があり、一方、他の組織においてはエストロゲン受容体アンタゴニストのようにふるまう可能性がある。かかる活性を有する化合物は、しばしば、ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体調節物質）と称される。しかしながら、多くのエストロゲンと異なって、ＳＥＲＭの多くは子宮の湿重量の増加を引き起こさない。これらの化合物は、子宮において抗エストロゲン性であり、子宮組織におけるエストロゲン受容体アゴニストの栄養効果を完全にアゴナイズすることができる。しかしながら、これらの化合物は、骨、心血管および中枢神経系においてエストロゲン受容体アゴニストとして働く。これらの化合物のこの組織選択性のために、それらは、哺乳類において、エストロゲン欠乏（骨または心血管のようなある種の組織において）またはエストロゲン過剰（子宮または乳腺において）を引き起こすかまたはそれに不随する疾患病態または症状を治療または阻害するのに有用である。加えて、本発明の化合物は、また、一の受容体タイプに対してはエストロゲン受容体アゴニストのようにふるまう可能性を有しており、一方、他のものに対してはエストロゲン受容体アンタゴニストのようにふるまう可能性を有している。例えば、化合物はＥＲβを経る１７β−エストラジオールの作用をアンタゴナイズすることができ、一方、ＥＲαを用いてエストロゲン受容体アゴニスト活性を示すことができる［Sun, et al., Endocrinology 140: 800-804 (1999)］。かかるＥＲＳＡＡ（エストロゲン受容体選択的アゴニスト・アンタゴニスト）活性は、この一連の化合物の範囲内で薬理学的に異なるエストロゲン活性を提供する。
【００４４】
メタロチオネインＩＩ ｍＲＮＡの調節
ＥＲβを介して作用するが、ＥＲαを介しては作用しないエストロゲンは、Harris［Endocrinology 142: 645-652 (2001)］により開示されているようにＳａｏｓ−２細胞におけるメタロチオネインＩＩ ｍＲＮＡレベルをアップレギュレートすることができる。この試験法からの結果を下記の試験法（ＥＲＥ受容体試験法）からの結果と合わせて、本発明の化合物についての選択プロフィールを得ることができる（WO 00/37681もまた参照）。
【００４５】
ＭＣＦ−７乳癌細胞におけるＥＲＥ−受容体試験法を使用する試験化合物の評価
試験化合物の原液（通常、０.１Ｍ）をＤＭＳＯ中にて調製し、次いで、ＤＭＳＯで１０〜１００倍に希釈して１または１０ｍＭの作業溶液を調製する。該ＤＭＳＯ原液を４℃（０.１Ｍ）または−２０℃（＜０.１Ｍ）のいずれかで貯蔵する。ＭＣＦ−７細胞を増殖培地［１０％（ｖ／ｖ）熱非働化ウシ胎仔血清、１％（ｖ／ｖ）ペニシリン−ストレプトマイシン、および２ｍＭ ｇｌｕｔａＭａｘ−１を含有するＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地］で１週間に２回継代する。該細胞を５％ ＣＯ2／９５％加湿空気インキュベーターの内部で３７℃にてベンド式フラスコ中に維持する。処理の１日前に、該細胞を９６ウェルプレート中に２５,０００細胞／ウェルで増殖培地にてプレーティングし、３７℃で一夜インキュベートする。
【００４６】
該細胞を、３７℃で２時間、アデノウイルス５−ＥＲＥ−ｔｋ−ルシフェラーゼの実験培地［１０％（ｖ／ｖ）熱非働化チャコール処理ウシ胎仔血清、１％（ｖ／ｖ）ペニシリン−ストレプトマイシン、２ｍＭ ｇｌｕｔａＭａｘ−１、１ｍＭピルビン酸ナトリウムを含有する無フェノールレッドＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地］中１：１０希釈液５０μｌ／ウェルに感染させる。次いで、該ウェルを実験培地１５０μｌで１回洗浄する。最後に、該細胞を、３７℃で２４時間、１５０μｌ／ウェルのビヒクル（≦０.１％ｖ／ｖ ＤＭＳＯ）または実験培地で１０００倍以上希釈した化合物で８ウェル／処理で反復処理する。
【００４７】
試験化合物の初期スクリーニングは、１μＭの１回投与量で行われ、単独で（エストロゲン受容体アゴニストモード）または０.１ｎＭ １７β−エストラジオールと組み合わせて（ＥＣ80；エストロゲン受容体アンタゴニストモード）試験される。各９６ウェルプレートはまた、ビヒクル対照群（０.１％ｖ／ｖ ＤＭＳＯ）およびエストロゲン受容体アゴニスト対照群（０.１または１ｎＭのいずれかの１７β−エストラジオール）を含む。用量反応実験は、１０-14から１０-5Ｍまで対数増加する活性化合物に対してエストロゲン受容体アゴニストおよび／またはエストロゲン受容体アンタゴニストのいずれかのモードで行われる。これらの用量反応曲線から、各々、ＥＣ50およびＩＣ50値が得られる。各処理群中の最終ウェルは、エストロゲン受容体アンタゴニスト対照として３×１０-5Ｍ ＩＣＩ−１８２,７８０（最終濃度１０-6Ｍ）５μｌを含有する。
【００４８】
処理後、細胞を、２５μＬ／ウェルの１×細胞培養溶解試薬（Promega Corporation）と一緒に振盪器にて１５分間溶解する。該細胞溶解物（２０μＬ）を９６ウェル・ルミノメーター・プレートに移し、１００μＬ／ウェルのルシフェラーゼ基質（Promega Corporation）を使用してＭｉｃｒｏＬｕｍａｔ ＬＢ ９６ Ｐ ルミノメーター（EG & G Berthold）にてルシフェラーゼ活性を測定する。基質の注入前に、各ウェルに対して１秒間のバックグラウンド測定を行う。基質の注入後、１秒遅延後にルシフェラーゼ活性を１０秒間測定する。該データをルミノメーターからマッキントッシュ・パーソナルコンピューターに転送し、ＪＭＰソフトウェア（SAS Institute）を使用して分析する；このプログラムは各ウェルについてのルシフェラーゼ測定値からバックグラウンドの読みを差し引き、次いで、各処理の平均および標準偏差を決定する。
【００４９】
ルシフェラーゼデータを対数変換し、ＨｕｂｅｒＭ−ｅｓｔｉｍａｔｏｒを使用して範囲外の変換した観測値に重みを付ける。ＪＭＰソフトウェアを使用して、一元ＡＮＯＶＡ（ダネット検定）について、変換して重みを付けたデータを分析する。化合物処理をエストロゲン受容体アゴニストモードにおけるビヒクル対照の結果またはエストロゲン受容体アンタゴニストモードにおける正のエストロゲン受容体アゴニスト対照の結果（０.１ｎＭの１７β−エストラジオール）と比較する。初期の１回投与量実験について、化合物処理の結果が適当な対照と有意に（ｐ＜０.０５）異なる場合、その結果は１７β−エストラジオール対照に対するパーセントとして報告される［すなわち、((化合物 − ビヒクル対照)／(１７β−エストラジオール対照 − ビヒクル対照)) × １００］。ＪＭＰソフトウェアを使用して非線形用量反応曲線からＥＣ50および／またはＩＣ50値を決定する。
【００５０】
子宮肥大活性の評価
以下の標準的な薬理試験法に従って試験化合物の子宮肥大活性を測定することができる。
【００５１】
方法１：性的に未成熟な（１８日齢）のＳｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットをTaconicから入手し、カゼインをベースとする食餌（Ｐｕｒｉｎａ Ｍｉｌｌｓ ５Ｋ９６Ｃ）および水を無制限に摂取させる。１９、２０および２１日目に、該ラットに１７α−エチニル−１７β−エストラジオール（０.０６μｇ／ラット／日）、試験化合物またはビヒクル（５０％ＤＭＳＯ／５０％ダルベッコＰＢＳ）を皮下投与する。エストロゲン受容体アンタゴニストを評価するために、化合物を１７α−エチニル−１７β−エストラジオール（０.０６μｇ／ラット／日）を同時投与する。１グループあたりラット６匹であり、最後の注射の約２４時間後にＣＯ2窒息および気胸術により該ラットを安楽死させる。子宮を取り出し、付属する脂肪をトリミングし、内部の液体をしぼり出した後、重さをはかる。遺伝子発現（例えば、補体因子３ ｍＲＮＡ）の分析のために組織試料を急速冷凍することもできる。
骨粗鬆症および脂質調節（心臓保護）の評価
Tconic Farms から、卵巣摘出または偽手術した雌性のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを手術の１日後に入手する（体重範囲２４０〜２７５ｇ）。該ラットを１２／１２（明／暗）スケジュールの室内でケージ１つあたりラット３または４匹を収容し、食餌（Ｐｕｒｉｎａ ５Ｋ９６Ｃラット飼料）および水を自由に摂取させる。全ての実験のための処置は到着の１日後に始め、６週間の間、１週間につき７日、ラットに投与する。いずれもの処置を受けていない、年齢が適合した偽手術ラット群は無処置のエストロゲン豊富な対照群としての役割を果たす。
【００５２】
処置容量が体重１００ｇあたり０.１ｍＬとなるように、全ての試験化合物を５０％ＤＭＳＯ（JT Baker、ニュージャージー州フィルズバーグ）／１×ダルベッコのリン酸生理食塩水（GibcoBRL、ニューヨーク州グランド・アイランド）のビヒクル中にて所定の濃度で調製する。１７β−エストラジオールをコーン油（２０μｇ／ｍＬ）に溶解し、０.１ｍＬ／ラットで皮下投与する。全用量は、グループ平均体重測定値に従って３週間おきに調節して、皮下投与する。
【００５３】
処置開始の５週間後、および実験終了の１週間前に、骨ミネラル密度（ＢＭＤ）について各ラットを評価する。麻酔したラットにおいて、ＸＣＴ−９６０Ｍ（ｐＱＣＴ；Stratec Medizintechnik、ドイツ国プフォルツハイム）を使用して近位脛骨の全密度および小柱密度を評価する。測定は以下のとおり行われる：走査の１５分前に、各ラットをケタミン４５ｍｇ／ｋｇ、キシラジン８.５ｍｇ／ｋｇ、およびアセプロマジン１.５ｍｇ／ｋｇの腹腔内注射により麻酔する。
【００５４】
右後肢を直径２５ｍｍのポリカーボネートチューブに通し、足根関節を９０°の角度にし、膝関節を１８０°にしてアクリル製のフレームにテープで巻きつけた。該ポリカーボネートチューブを、ｐＱＣＴの開口部に対して垂直に維持するスライディングプラットホームに固定する。該プラットフォームを、大腿骨の遠位末端および脛骨の近位末端が走査フィールドにあるように調節する。長さ１０ｍｍおよび線解像度０.２ｍｍで二次元スカウト投影を行う。スカウト投影がモニターに表示された後、脛骨の近位末端を位置づけた。ｐＱＣＴスキャンはこの点から３.４ｍｍ遠位で始める。ｐＱＣＴスキャンは１ｍｍ厚であり、０.１４０ｍｍのボクセル（三次元ピクセル）サイズを有しており、スライスを通る１４５の映像からなる。
【００５５】
ｐＱＣＴスキャンが完了したのち、画像をモニターに表示する。脛骨を含むが腓骨を除いた目的領域の略図を描く。反復性アルゴリズムを使用して軟部組織を数学的に取り除く。残りの骨の密度（全密度）をｍｇ／ｃｍ3で報告する。骨の外側５５％を同心スパイラルにて数学的に剥ぎ取る。残りの骨の密度（小柱密度）をｍｇ／ｃｍ3で報告する。
【００５６】
ＢＭＤ評価の１週間後、該ラットをＣＯ2窒息および気胸術により安楽死させ、コレステロール測定のために血液を回収する。また、子宮を取り出し、付属する脂肪をトリミングし、管腔液をしぼり出した後、重さをはかる。Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ／ＨＰキットを使用し、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｈｉｔａｃｈｉ ９１１ 臨床分析器を使用して、総コレステロールを測定する。ダネット検定を用いて一元分散分析を使用して統計値を比較する。
【００５７】
抗酸化活性の評価
屠殺場からブタの大動脈を入手し、洗浄し、冷ＰＢＳ中に移し、大動脈内皮細胞を収集する。細胞を収集するために、大動脈の肋間血管を縛り、大動脈の一端をクランプする。新鮮な濾過滅菌した０.２％コラゲナーゼ（Ｓｉｇｍａ Ｔｙｐｅ Ｉ）を該血管に入れ、次いで、該血管の他端をクランプして閉鎖系を形成する。該大動脈を３７℃で１５〜２０分間インキュベートし、その後、コラゲナーゼ溶液を回収し、２０００×ｇで５分間遠心分離する。各ペレットを、チャコール処理ＦＢＳ（５％）、ＮｕＳｅｒｕｍ（５％）、Ｌ−グルタミン（４ｍＭ）、ペニシリン−ストレプトマイシン（１０００Ｕ／ｍｌ、１００μｇ／ｍｌ）およびゲンタマイシン（７５μｇ／ｍｌ）を加えた無フェノールレッドＤＭＥＭ／ハムＦ１２培地からなる内皮細胞培地７ｍＬに懸濁し、１００ｍｍペトリ皿に播種し、５％ＣＯ2中にて３７℃でインキュベートする。２０分後、細胞をＰＢＳですすぎ、新鮮な培地を加え、これを再度２４時間繰り返す。約１週間後、細胞は集密的になる。該内皮細胞を１週間に２回ルーチン的に供給し、集密的になると、トリプシン処理し、１：７の割合で播種する。評価しようとする化合物（５μＭ）の存在下にて３７℃で４時間、１２.５μｇ／ｍＬ ＬＤＬの細胞性酸化を進行させる。結果を、遊離アルデヒドの分析のためのＴＢＡＲＳ（チオバルビツール酸反応性物質）法［Yagi, Biochemical Medicine 15: 212-6 (1976)］により測定した酸化プロセスの阻害パーセントとして表す。
【００５８】
ラットののぼせ試験法
ナロキソンを使用してモルヒネ中毒ラットに対する該薬物の使用を急性的に止めた場合に生じる尾部皮膚温度の上昇を試験化合物が鈍くする能力を測定する標準薬理試験法にて試験化合物ののぼせに対する効果を評価することができる［Merchenthaler, et al., Maturitas 30: 307-16 (1998)］。試験化合物を参照エストロゲンと同時に投与することによりエストロゲン受容体アンタゴニスト活性を検出するためにも使用することができる。
【００５９】
単離したラット大動脈の輪における血管運動機能の評価
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２４０〜２６０ｇ）を４つのグループに分ける：
１．正常な、卵巣非摘出（無処置）ラット
２．卵巣摘出した（ovex）ビヒクル処置ラット
３．卵巣摘出した１７β−エストラジオール処置（１ｍｇ／ｋｇ／日）ラット
４．試験化合物（種々の用量）で処置した卵巣摘出動物
【００６０】
処置の約３週間前に動物から卵巣摘出する。各動物に、胃瘻栄養法により、１％トゥイーン８０を含む蒸留した脱イオン水に懸濁した１７β−エストラジオール硫酸塩（１ｍｇ／ｋｇ／日）または試験化合物を投与する。ビヒクル処置動物に薬物処置動物において使用されるビヒクルの適当な容量を投与した。
【００６１】
動物をＣＯ2吸入および瀉血により安楽死させる。胸部大動脈を迅速に取り出し、最終ｐＨ７.４のＣＯ2−Ｏ2（９５％／５％）でガス処理した以下の組成（ｍＭ）を有する３７℃生理的溶液中に置く：ＮａＣｌ（５４.７）、ＫＣｌ（５.０）、ＮａＨＣＯ3（２５.０）、ＭｇＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（２.５）、Ｄ−グルコース（１１.８）およびＣａＣｌ2（０.２）。外面から外膜を取り除き、該血管を２〜３ｍｍ幅の輪に切り分ける。輪を１０ｍＬ組織浴中に吊して、一端を浴の底部に付着させ、他端をフォーストランスデューサーに付着させる。該輪に１ｇの静止張力を負荷する。輪を１時間平衡化させ、シグナルを得、分析する。
【００６２】
平衡化後、輪を漸増濃度のフェニレフリン（１０-8〜１０-4Ｍ）に暴露し、張力を記録する。次いで、浴を新鮮な緩衝液で３回すすぐ。洗浄した後、該組織浴に２００ｍＭ Ｌ−ＮＡＭＥを加え、３０分間平衡化させる。次いで、フェニレフリン濃度反応曲線を反復する。
【００６３】
心臓保護活性の評価
アポリポタンパク質Ｅ欠乏Ｃ５７／Ｂ１Ｊ（ａｐｏ Ｅ ＫＯ）マウスをTaconic Farmsから入手する。全ての動物の処置は、ＩＡＣＵＣガイドラインに厳格に従って行う。卵巣摘出した４〜７週齢の雌性ａｐｏ Ｅ ＫＯマウスをシュー−ボックスケージ中に収容し、食餌および水を自由に摂取させた。該動物を体重によりグループに無作為化する（１グループあたりｎ＝１２〜１５匹のマウス）。食餌の消費量を毎週測定してそれに応じて動物の体重に基づいて投与量を調節するＰｒｅｃｉｓｅ−ｄｏｓｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌを用いて食餌中にて試験化合物またはエストロゲン（１ｍｇ／ｋｇ／日の１７β−エストラジオール硫酸）を該動物に投与する。使用した食餌は、Ｐｕｒｉｎａにより調製され、０.５０％コレステロール、２０％ラードおよび２５ＩＵ／ＫＧ ビタミンＥを含有するＷｅｓｔｅｒｎ−ｓｔｙｌｅ ｄｉｅｔ（５７Ｕ５）である。１２週間の間このパラダイムを使用して該動物に投与／給餌する。対照動物にはＷｅｓｔｅｒｎ−ｓｔｙｌｅ ｄｉｅｔを給餌し、化合物を投与しない。実験期間の最後に、該動物を安楽死させ、血漿試料を得る。インサイツにて心臓を、まず、生理食塩水で灌流し、次いで、中性緩衝１０％ホルマリン溶液で灌流する。
【００６４】
血漿脂質およびリポタンパク質の測定については、各々、Boehringer Mannheim および Wako Biochemicals から商業上入手可能なキットを用いて酵素法を使用して、総コレステロールおよびトリグリセリドを測定し、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｈｉｔａｃｈｉｉ ９１１ Ａｎａｌｙｚｅｒを使用して分析する。ＦＰＬＣサイズ分画を使用して血漿リポタンパク質の分取および定量化を行った。すなわち、血清５０〜１００ｍＬを濾過し、直列に連結したＳｕｐｅｒｏｓｅ １２カラムおよびＳｕｐｅｒｏｓｅ ６カラム中に注入し、１ｍＭ ＥＤＴＡナトリウムおよび０.１５Ｍ ＮａＣｌで一定の流速で溶離する。ＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＨＤＬを表す各曲線の面積をＷａｔｅｒｓ ＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍTMソフトウェアを使用して積分し、総コレステロール値と各個のクロマトグラムピークの相対的面積パーセントを乗じることにより各リポタンパク質分画を定量化する。
【００６５】
大動脈性アテローム性動脈硬化症の定量化については、大動脈を慎重に単離し、取り扱う前に４８〜７２時間ホルマリン固定液中におく。Ｏｉｌ Ｒｅｄ Ｏ染色法を使用してアテローム性動脈硬化病変部を同定する。該血管を手短に脱染し、次いで、画像取得ソフトウェアとしてＩＭＡＱ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ Ｕｔｉｌｉｔｙ（National Instrument）と協力してＳｏｎｙ ３ＣＣＤビデオカメラシステムを装着したＮｉｋｏｎ ＳＭＵ８００顕微鏡を使用して画像化する。カスタム・スレッシュホールド・ユーティリティ・ソフトウェア・パッケージ（Coleman Technologies）を使用して大動脈の弧に沿って正面を向いた病変を定量化する。プログラムのスレッシュホールド関数を使用して、該血管に対して、特に、腕頭動脈の近位縁から左鎖骨下動脈の遠位縁までの大動脈の弧内に含まれる領域に対して、自動病変評価を行う。大動脈性アテローム性動脈硬化症データは、厳密にこの定義された管腔領域内の病変関与パーセントとして表される。
【００６６】
認知増強の評価
連続５日間の毎日１０分間、卵巣摘出ラット（ｎ＝５０）を８アーム放射状アーム迷路に慣れさせた。習慣化および試験の前に動物から水を断つ。各アームの末端においた水の１００μＬアリコートは強化として役立つ。放射状アーム迷路におけるウィン−シフト・タスクの習得は、動物を、餌をおいた１つのアームへ接近させることによって行われる。飲んだ後、動物は該アームを出て行き、中央区画に再度入り、ここで、すでに訪れたアームまたは新しいアームに接近する。動物が新しいアームに入ることを選択した場合に正確な反応を記録する。３日間、１日５回、各動物に試行する。最後の習得試行後、該動物を以下の４つのグループのうちの１つに割り当てる。
１．負の対照：６日間、１日１回、１０％ＤＭＳＯ／ゴマ油ビヒクルを注射する（１ｍＬ／ｋｇ、ＳＣ）。
２．正の対照：２日間、１７β−エストラジオール安息香酸塩を注射し、２回目の注射後の４日後に試験する（ラット１匹につき１０μｇ／０.１ｍＬの１７β−エストラジオール安息香酸）。
３．エストラジオール：６日間、毎日、１７β−エストラジオールを注射する（２０μｇ／ｋｇ、ＳＣ）。
４．試験化合物：６日間、毎日、注射する（種々の投与量）。
全ての注射は、習得の最終日に試験した後に開始する。グループ１、３および４の最後の注射は、作業記憶の試験の２時間前に行う。
【００６７】
作業記憶の試験は、１５、３０または６０秒の遅延を利用する遅延非見本合わせタスク（ＤＮＭＳ）である。このタスクは、ラットを中中央アリーナに置いて、上記のように１つのアームに入らせる習得タスクの変形である。ラットが第１のアームの中間まできたところで第２のアームを開け、ラットにこのアームを選択することを余儀なくさせる。この第２のアームの中間まできた時に、両方の扉を閉じ、遅延を開始する。遅延時間が終了すると、元の２つの扉両方と第３の新たなドアを同時に開ける。動物が第３の新たなアームの中間まできた時に正確な反応を記録する。動物が第１または第２のアームのいずれかの中間まできた場合に不正確な反応を記録する。各動物は、３種類の遅延間隔のそれぞれで５回の試行を受け、対象あたり合計１５回の試行を受ける。
【００６８】
胸膜炎に対する効果の評価
ラットにおける実験的に誘発した胸膜炎の兆候を減少させる能力は、Cuzzocreaの方法に従って評価することができる［Endocrinology 141: 1455-63 (2000)］。
【００６９】
グルタミン酸塩誘発細胞毒性に対する保護（神経保護）の評価
本発明の神経保護活性は、グルタミン酸塩攻撃を用いるインビトロでの標準的な薬理試験法で評価することができる［Zaulyanov, et al., Cellular & Molecular Neurobiology 19: 705-18 (1999); Prokai, et al., Journal of Medicinal Chemistry 44: 110-4 (2001)］。
【００７０】
乳腺終末芽試験法での評価
エストロゲンは、乳管の全管伸張および分岐、ならびに、プロゲステロンの影響下での続く小葉−肺胞終末芽の発達に必要とされる。この試験法において、本発明の選択された化合物の乳腺増殖活性を、以下の薬理試験法に従って評価した。２８日齢のSprague-Dawleyラット（Taconic Farms）を卵巣摘出し、９日間安静させた。動物を１２時間明／暗サイクル下に収容し、カゼインをベースとするＰｕｒｉｎａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ ５Ｋ９６（Purina、インディアナ州リッチモンド）を給餌し、自由に水を摂取させた。次いで、６日間、ビヒクル（５０％のＤＭＳＯ（JT Baker、ニュージャージー州フィリップスバーグ）／５０％の１×ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水（Gibco BRL）、１７β−エストラジオール（０.１ｍｇ／ｋｇ）または試験化合物（２０ｍｇ／ｋｇ）をラットに皮下投与した。最後の３日間、ラットにプロゲステロン（３０ｍｇ／ｋｇ）も皮下投与した。７日目に、ラットを安楽死させ、乳房脂肪パッドを切り取った。この脂肪パッドを終末芽増殖のマーカーとしてのカゼインキナーゼＩＩ ｍＲＮＡに関して分析した。カゼインキナーゼＩＩ ｍＲＮＡを、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲにより分析した。すなわち、製造者の指示に従ってトリゾール（Gibco BRL、ニューヨーク州グランドアイランド）を用いてＲＮＡを単離し、試料をＤＮＡ−ｆｒｅｅキット（Ａｍｂｉｏｎ）を用いてＤＮＡｓｅ Ｉで処理し、カゼインキナーゼＩＩ ｍＲＮＡレベルを、Taqman Gold法（PE Applied Biosystems）を用いてリアルタイムＲＴ−ＰＣＲにより測定した。合計５０ｎｇのＲＮＡを、カゼインキナーゼＩＩ特異的プライマー対（５’プライマー、ＣＡＣＡＣＧＧＡＴＧＧＣＧＣＡＴＡＣＴ；３’プライマー、ＣＴＣＧＧＧＡＴＧＣＡＣＣＡＴＧＡＡＧ）およびカスタマイズプローブ（ＴＡＭＲＡ−ＣＧＧＣＡＣＴＧＧＴＴＴＣＣＣＴＣＡＣＡＴＧＣＴ−ＦＡＭ）を用いて３重に分析した。カゼインキナーゼＩＩ ｍＲＮＡレベルを、PE Applied Biosystemsにより供給されるプライマーおよびプローブを用いて、各試料反応内に含まれる１８ＳリボソームＲＮＡに対して規格化した。
【００７１】
炎症性腸疾患に関するＨＬＡラット標準薬理試験法での評価
本発明の代表的な化合物を、ヒトの炎症性腸疾患をエミュレートするＨＬＡラット標準薬理試験法で評価することができる。以下に用いた方法および得られた結果を簡単に記載する。雄性ＨＬＡ−Ｂ２７ラットをTaconicから入手し、食餌（ＰＭＩ Ｌａｂ ｄｉｅｔ ５００１）および水を無制限に摂取させた。便の質を毎日観察し、以下の尺度で採点した：下痢＝３；軟便＝２；正常な便＝１。研究の最後に、血清を回収し、−７０℃で保存した。結腸の切片を組織学的分析のために調製し、別のセグメントをミエロペルオキシダーゼ活性について分析した。
【００７２】
組織学的分析  結腸組織を１０％の中性緩衝ホルマリンに浸漬した。結腸の各検体を、評価用の４つの試料に分けた。ホルマリン固定化組織を、パラフィン包埋のためのＴｉｓｓｕｅ Ｔｅｋ真空浸潤処理装置（Miles, Inc；コネティカット州ウエスト・ヘブン）で処理した。試料を５μｍに切片化し、次いで、Ｂｏｕｇｈｔｏｎ−Ｓｍｉｔｈ後に修飾された尺度を用いるブラインド組織学的評価のためにヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。採点が完了した後、試料をアンブラインドにし、データを多重平均比較を用いてＡＮＯＶＡ線形モデリングにより作表し、解析した。結腸組織の切片をいつくかの疾患指標で評価し、相関スコアを得た。
【００７３】
２つの関節炎モデルの評価
アジュバント誘発関節炎のルイスラットアッセイ。雌性１２週齢のルイスラット６０匹を、標準設備オペレーティング法に従って飼育する。それらに標準的な計画で食餌および水を自由に摂取する。各動物を、プロジェクトグループおよび動物番号を示したケージカードにより識別する。消えないインクマーカーで尾に各ラット番号をつける。研究の少なくとも１０〜２１日前に、それらを麻酔し、標準的な無菌手術法により卵巣摘出する。
【００７４】
完全フロインドアジュバント（Sigma Immuno Chemicals、ミズーリ州セントルイス）を使用して関節炎を誘発させる。各１ｍＬは、加熱殺菌および乾燥した結核菌１ｍｇ、鉱油０.８５ｍＬおよびマンニドモノオレアート（mannide monooleate）（ロット番号０８４Ｈ８８００）０.１５ｍＬを含有する。
【００７５】
以下は２つの試験法の例である。阻害試験法：ラット３０匹の尾の基部に完全フロインドアジュバント０.１ｍＬを皮内注射する。動物を４つの群に無作為化し、各群はラット６匹である。毎日、ビヒクル（５０％のＤＭＳＯ（JT Baker、ニュージャージー州フィリップスバーグ）／１×ダルベッコリン酸生理食塩水（GibcoBRL、ニューヨーク州グランドアイランド））または試験化合物（１０ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）を群に投与する。全てのラットは、１日目に処置を開始した。
【００７６】
処置試験法：ラット３０匹の尾の基部に完全フロインドアジュバント０.１ｍＬを皮内注射する。動物を４つの群に無作為化し、各群はラット６匹である。毎日、ビヒクル（５０％のＤＭＳＯ（JT Baker、ニュージャージー州フィリップスバーグ）／１×ダルベッコリン酸生理食塩水（GibcoBRL、ニューヨーク州グランドアイランド））または試験化合物（皮下投与）を群に投与する。全てのラットは、アジュバント注射後８日目に処置を開始した。
【００７７】
統計学的分析を、Ａｂａｃｕｓ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ Ｓｕｐｅｒ ＡＮＯＶＡ（Abacus Concepts, Inc.、カリフォルニア州バークレー）を用いて行う。全ての目的のパラメータを、群の間のダンカンの新多重範囲ポストホック検定で分散分析に付した。データは全体にわたって平均±標準偏差（ＳＤ）として示し、ｐ＜０.０５である場合、差異は有意であるとみなした。
【００７８】
関節炎の重篤度を、以下の疾患指標により毎日モニターする：後肢の紅斑、後肢の腫脹、関節の圧痛、ならびに運動および姿勢。０〜３の整数スケールを用いて、紅斑のレベル（０＝正常な足、１＝軽度の紅斑、２＝中程度の紅斑、３＝重度の紅斑）および腫脹のレベル（後肢に関して、０＝正常な足、１＝軽度の腫脹、２＝中程度の腫脹、３＝重度の腫脹）を定量する。１日あたりの最大スコアは１２である。
【００７９】
研究の終わりに、ラットをＣＯ2で安楽死させ、後肢を剖検にて取り出し、１０％緩衝化ホルマリン中に固定化し、足根関節を脱灰し、パラフィン中に包埋した。組織学的切片をヘマトキシリンおよびエオシンまたはサフラニンＯ−ファストグリーン染色法で染色する。
【００８０】
処理群が試験者にわからないようにスライドに符号を付ける。足根関節からの滑膜組織を、以下に概略記載するように、滑膜過形成、炎症細胞浸潤およびパンヌス形成に基づいて評価する［Poole an Coombs, International Archives of Allergy & Applied Immunology 54: 97-113 (1977)］。
【００８１】
【表５】
2006506315.tif 000023
【００８２】
加えて、関節軟骨および骨を、以下に示すように、Ｍａｎｋｉｎの組織学的評点方式を用いて評価する［Mankin, et al., Journal of Bone & Joint Surgery - American Volume 53: 523-37 (1971)］。
【００８３】
【表６】
2006506315.tif 000024
【００８４】
関節炎のＨＬＡ−Ｂ２７ラットモデルにおける評価。本発明の代表的な化合物を、ヒトの関節炎をエミュレートするＨＬＡ−Ｂ２７ラット標準薬理試験法で評価することができる。用いた方法および得られた結果を以下に簡単に記載する。雄性ＨＬＡ−Ｂ２７ラットはTaconicから入手することができ、食餌（ＰＭＩ Ｌａｂ ｄｉｅｔ ５００１）および水を無制限に摂取させる。関節のスコアおよび組織学を、アジュバント誘発性関節炎のルイスラットモデルについて上記したと同様に評価する。
【００８５】
インビボ発癌モデルでの評価
本発明の化合物の種々の悪性疾患または過剰増殖障害を治療する能力および阻害する能力は、文献で容易に見られる、下記２つの方法を含む標準薬理試験法で評価することができる。
【００８６】
乳癌。卵巣摘出した胸腺欠損ｎｕ／ｎｕ（ヌード）マウスをCharles River Laboratories（マサチューセッツ州ウィルミントン）から得る。腫瘍細胞注入の１日前に、動物に１７β−エストラジオール０.３６〜１.７ｍｇを含有する徐放性ペレット（６０または９０日放出、Innovative Research of America、フロリダ州サラソタ）またはプラセボを移植する。該ペレットを、１０ゲージの精密トロカールを用いて、肩甲骨内の領域に皮下投与する。次いで、マウスの乳房組織に１×１０7のＭＣＦ−７細胞または１×１０7のＢＧ−１細胞を皮下注射する。細胞を同容量のマトリゲル（腫瘍確立を増強する基底膜マトリックス調製物）と混合する。試験化合物は、腫瘍細胞移植の１日後（阻害計画）、または腫瘍がある大きさに到達して１日後（治療計画）に投与することにより評価することができる。化合物は、毎日、生理食塩水中の１％のトゥイーン−８０のビヒクル中で、腹腔内または経口投与する。腫瘍の大きさを、３または７日毎に評価する。
結腸癌。結腸癌を治療する能力または阻害する能力は、Smirnoffの試験法［Oncology Research 11: 255-64 (1999)］で評価することができる。
【００８７】
２つのインビボ試験法での神経保護の評価
スナネズミにおける一過性全虚血。試験化合物の、酸素欠乏／再潅流に応答する脳損傷の予防または治療効果は、以下の試験法を用いて測定することができる。
【００８８】
雌性スナネズミ（６０〜８０ｇ；Charles River Laboratories、ニューヨーク州キングストン）を、Wyeth-Ayerst動物飼育施設（ＡＡＡＬＡＣ認証）中、１２時間明、１２時間暗の光周期で、水道水および低エストロゲンカゼイン食（Purina；インディアナ州リッチモンド）を自由に摂取させて飼育した。順化（３〜５日）後、スナネズミをイソフルラン（Ｏ2との２〜３％混合物）で麻酔し、卵巣摘出した（０日目）。翌朝に開始し（１日目）、スナネズミに、ビヒクル（１０％のＥＴＯＨ／コーン油）、１７β−エストラジオール（１ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ）または実験化合物のいずれかで毎日皮下的に処置した。６日目に、スナネズミ（ｎ＝４〜５／群）を、イソフルランで麻酔し、総頸動脈を首正中切開により可視化し、非傷害性マイクロ動脈瘤クリップで５分間両方の動脈を同時に閉塞させた。閉塞後、クリップを外し、脳再潅流させ、創傷クリップで首の切開部を閉じた。全ての動物に全虚血手術の一晩前から断食させる。この工程は、一貫した虚血性障害を促進させる。１２日目に、スナネズミを致死量のＣＯ2に曝し、脳をドライアイスで凍結させ、−８０℃で貯蔵した。これらの研究に用いた動物のプロトコルは、Wyeth-Ayerst ResearchのRadnor/Collegeville Animal Care and Use Committee（ＲＡＣＵＣ／ＣＡＣＵＣ）によりリビューされ承認されている。
【００８９】
ニューロン保護の程度をニューログラニンｍＲＮＡのインサイツハイブリダイゼーション分析により評価する。簡単には、２０μｍの冠状クリオスタット切片を、ゼラチンコートしたスライド上に回収し、乾燥し、−８０℃で貯蔵した。プロセシング時に、乾燥したスライドボックスを室温に加温し、スライドを４％のパラホルムアルデヒド中にて固定化し、無水酢酸で処理し、次いで、脱脂し、クロロホルムおよびエタノールで脱水した。次いで、処理切片をのせたスライドを、Ｎｅｕｒｏｇｒａｎｉｎに関するアンチセンスまたはセンス（対照）リボプローブ（35Ｓ−ＵＴＰ標識ＮＧ−２４１；９９〜３４０の塩基）２００μｌ（６×１０6のＤＰＭ／スライド）と、５０％のホルムアミドハイブリダイゼーション混合物中でハイブリダイズし、カバーグラスなしで加湿スライドチャンバー中５５℃で一夜インキュベートする。翌朝、スライドをラックに回収し、２×ＳＳＣ（０.３ＭのＮａＣｌ、０.０３Ｍのクエン酸ナトリウム；ｐＨ７.０）／１０ｍＭのＤＴＴ中に浸漬し、ＲＮａｓｅ Ａ（２０μｇ／ｍｌ）で処理し、０.１×ＳＳＣ中６７℃で洗浄（２×３０分）して、非特異的標識を除去した。脱水後、スライドをＢｉｏＭａｘ（ＢＭＲ−１；Kodak）Ｘ−線フィルムと一夜向かい合わせる。
【００９０】
ニューログラニンハイブリダイゼーションシグナルのレベルを使用して、損傷後のＣＡ１領域のニューロン損失の程度を定量的に評価し、１７β−エストラジオールおよび実験化合物の効果を評価する。ニューログラニンｍＲＮＡはＣＡ１を含む海馬ニューロンにおいて高度に発現されるが、この脳領域に存在するグリア細胞および他の型の細胞中に存在しないので、ニューログラニンｍＲＮＡをこれらの研究用に選択する。したがって、ニューログラニンｍＲＮＡの存在量の測定値は、生き残ったニューロンを示す。ニューログラニンハイブリダイゼーションシグナルの相対的な光学密度測定値を、コンピューター画像解析システム（C-Imaging Inc.、ペンシルベニア州ピッツバーグ）を用いてフィルムオートラジオグラムから得た。動物あたり６つの切片（４０μｍずつ離れて）から得た結果を平均し、統計学的に評価した。数値を平均±ＳＥＭとして記録した。一元分散分析を使用して、ニューログラニンｍＲＮＡのレベルの差異について試験する。結果のセクションにおける差異なしという全ての記載は、Ｐ＞０.０５を意味する。
【００９１】
マウスの中大脳動脈閉塞。神経保護は、Dubal［Dubal, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 98: 1952-1957 (2001), Dubal, et al., Journal of Neuroscience 19: 6385-6393 (1999)を参照］に記載の試験方法に従って評価することができる。
【００９２】
排卵阻害標準薬理試験法
この試験法は、試験化合物が排卵の時期を阻害するか、または変更させることができるかを試験するのに使用される。また、排卵された卵母細胞の数を測定するのにも用いることができる［Lundeen, et al., J Steroid Biochem Mol Biol 78: 137-143 (2001)］。
【００９３】
標準薬理試験法で得られた結果に基づいて、本発明の化合物は、少なくとも部分的にエストロゲン欠乏または過剰により媒介されるか、またはエストロゲン剤の使用により治療または阻害することができる、症状、障害または病態の治療または阻害に有用なエストロゲン受容体モジュレーターである。特に、本発明の化合物は、産生された内因性エストロゲンのレベルが大きく減少する、閉経期前後、閉経期または閉経後の患者の治療に有用である。閉経期は、一般的に、最後の自然月経期間として定義され、血流中に循環するエストロゲンの実質的な減少を引き起こす、卵巣機能の停止により特徴付けられる。本明細書で用いられる場合、また、閉経期は、外科的もしくは化学的であり得るか、または卵巣機能の早期減少または停止を誘発する病態により引き起こされうる、エストロゲン産生の減少状態を含む。
【００９４】
本発明の化合物は、のぼせ、膣または外陰萎縮症、萎縮性膣炎、膣の乾燥、掻痒症、性交疼痛症、排尿障害、頻尿、尿失禁、尿路感染症を含む、エストロゲン欠乏の他の影響を阻害または治療するのに有用である。他の生殖器官での用途は、機能不全性不正子宮出血の治療または阻害を含む。当該化合物は、また、子宮内膜症の治療または阻害に有用である。
【００９５】
本発明の化合物は、また、脳において活性であり、したがって、アルツハイマー病、認知低下、性欲減退、老年痴呆、神経変性障害、鬱病、不安、不眠、統合失調症、および不妊症の阻害または治療に有用である。本発明の化合物は、また、糸球体硬化症、前立腺肥大症、子宮平滑筋腫、乳癌、強皮症、線維腫症、子宮体癌、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜ポリープ、良性乳房疾患、腺筋症、卵巣癌、メラノーマ、前立腺癌、結腸の癌、神経膠腫もしくは星状芽細胞腫のようなＣＮＳ癌を含む良性または悪性の異常な組織増殖を治療または阻害するのに有用である。
【００９６】
本発明の化合物は、心臓保護的であり、抗酸化剤であり、コレステロール、トリグリセリド、Ｌｐ(ａ)、およびＬＤＬレベルの低下；高コレステロール血症、高脂血症、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、再狭窄、および血管攣縮の阻害または治療、および免疫媒介血管損傷を誘発する細胞性事象による血管壁損傷の阻害に有用である。
【００９７】
本発明の化合物は、また、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、病型不定型大腸炎）、関節炎（関節リウマチ、脊椎関節症、変形性関節症）、胸膜炎、虚血／再灌流障害（例えば、脳卒中、移植片拒絶、心筋梗塞など）、喘息、巨大細胞性動脈炎、前立腺炎、間質性膀胱炎、ブドウ膜炎、乾癬、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡および敗血症を含む、炎症疾患および自己免疫疾患に付随する傷害の治療に有用である。
【００９８】
本発明の化合物は、また、白内障、ブドウ膜炎、および黄斑変性症を含む眼球障害の治療または阻害、および加齢、脱毛症、および挫創のような皮膚症状の治療にも有用である。
【００９９】
本発明の化合物は、また、ＩＩ型糖尿病のような代謝障害、脂質代謝、食欲（例えば、神経性食欲不振症および過食症）の治療または阻害に有用である。
【０１００】
本発明における化合物は、また、遺伝性出血性末梢血管拡張、機能不全性不正子宮出血のような出血障害の治療または阻害および出血性ショックとの戦いに有用である。
【０１０１】
本発明の化合物は、白血病、子宮内膜切除、慢性の腎疾患もしくは肝疾患、または凝固疾患もしくは障害のような、無月経が有利である病態に有用である。
【０１０２】
本発明の化合物は、特にプロゲスチンと組み合わせると、避妊薬として使用することができる。
【０１０３】
特定の病態または障害の治療または阻害のために投与する場合、有効な投与量は、使用される特定の化合物、投与の方法、処置される症状およびその重篤度、ならびに処置される個体に関する種々の身体的因子に応じて異なることは理解される。本発明の化合物の有効な投与は、約０.１ｍｇ／日〜約１,０００ｍｇ／日の経口投与量で投与され得る。好ましくは、投与は、約１０ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日、より好ましくは、約５０ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日であり、１回投与量または２回もしくはそれ以上の分割投与である。計画される日用量は、投与経路により異なると考えられる。
【０１０４】
かかる用量は、経口投与、移植による投与、非経口投与（静脈注射、腹腔内注射、関節内注射、および皮下注射を含む）、直腸投与、鼻内投与、局所投与、眼球投与（点眼剤による）、膣投与、および経皮投与を含む、活性化合物をレシピエントの血流に導くのに有用な方法で投与され得る。
【０１０５】
本発明の活性化合物を含む経口製剤は、錠剤、カプセル剤、頬側剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、および経口液剤、懸濁剤または液剤を含む慣用の経口剤を含む。カプセル剤は、活性化合物と、医薬上許容されるデンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン）、糖、人工甘味料、結晶性および微結晶性セルロースのような粉末セルロース、小麦粉、ゼラチン、ガムなどの不活性充填剤および／または希釈剤との混合物を含有し得る。有用な錠剤製剤は、慣用的な圧縮法、湿式造粒法または乾式造粒法により調製され、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、シュークロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥スターチおよび粉糖を含むがこれらに限定されるものではない、医薬上許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面調節剤（界面活性剤を含む）、懸濁化剤または安定剤を用いることができる。表面調節剤の代表例としては、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。経口製剤は、標準的な遅延放出型または徐放型処方を利用して活性化合物の吸収を変えることができる。経口製剤は、また、要すれば適当な可溶化剤または乳化剤を含む、水またはフルーツジュース中の活性成分を投与することからなり得る。
【０１０６】
いくつかの場合には、当該化合物をエアゾールの剤形で気道に直接投与することが望ましい。
【０１０７】
本発明の化合物は、また、非経口または腹腔内投与され得る。遊離塩基または医薬上許容される塩としてのこれらの活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシ−プロピルセルロースのような界面活性剤と適当に混合した水中にて調製することができる。分散液は、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物中にて調製することができる。通常の貯蔵および使用条件下にて、これらの製剤は、微生物の増殖を阻害するために保存剤を含有する。
【０１０８】
注射用に適した医薬剤形は、滅菌注射用溶液または分散液の即時調製用の滅菌水溶液または分散液および滅菌粉末を含む。全て場合、製剤は、無菌でなければならず、容易な注射器操作性が存在する程度に流動性でなければならない。製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌および真菌のような微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒であり得る。
【０１０９】
この開示目的のために、経皮投与は、上皮組織および粘膜組織を含む、身体の表面および身体の導管の内部表層を通過する全ての投与を包含すると理解される。かかる投与は、ローション剤、クリーム剤、フォーム剤、パッチ剤、懸濁剤、液剤、および坐剤（直腸用および膣用）にて本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を用いて行うことができる。
【０１１０】
経皮投与は、活性化合物および担体を含有する経皮パッチ剤の使用により行うことができ、ここで、この担体は、該活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して非毒性であり、全身吸収用の薬剤を皮膚を介して血流中にデリバリーさせるものである。該担体は、クリーム剤および軟膏剤、パスタ剤、ゲル剤、および閉鎖性デバイスのような多くの剤形をとることができる。クリーム剤および軟膏剤は、水中油型または油中水型の粘稠液体または半固体エマルジョンであり得る。活性成分を含有する石油または親水性石油中に分散させた吸収性粉末からなるパスタ剤もまた適している。種々の閉鎖性デバイスは、担体を含むかまたは含まずに活性成分を含有するリザーバーを覆っている半透膜、または活性成分を含有するマトリックスのような、血流中に活性成分を放出するために使用され得る。他の閉鎖性デバイスは文献公知である。
【０１１１】
坐剤製剤は、坐剤の融点を変えるためのワックスを添加したかまたは添加しないカカオ脂、およびグリセリンを含む伝統的な物質から調製され得る。種々の分子量のポリエチレングリコールのような水溶性坐剤基剤を使用することもできる。
【０１１２】
本発明の代表的な実施例の調製を以下に記載する。本発明の化合物の命名は、ChemDraw5（登録商標）またはChemDraw Ultra（登録商法）に構造式を入力して、「convert structure to name」ツールで得たものである
【０１１３】
スキーム１からの化合物の合成
２−ヒドロキシ−３−ヨウド−５−メトキシ−ベンズアルデヒド  １
３７５ｍＬのジクロロメタン中の２−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（１５．９７ｇ、１０４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、−１５℃で、ジアセトキシヨウ素酸テトラエチルアンモニウム（４８．０６ｇ、１２８．１ｍｍｏｌ）を１５分にわたって加えた。一晩撹拌した後、付加的な量のジアセトキシヨウ素酸テトラエチルアンモニウム（４６．９３ｇ、１２５．１ｍｍｏｌ）を１５分にわたって加えた。反応物をさらに１２時間撹拌し、濃縮し、２ＮのＨＣｌに加えた。混合物を酢酸エチルに抽出し、合した有機相を、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルに充填し、およびシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９：１）に付して、３．４７ｇ（１１．９％）のヨウ化物を黄色固体として得た：Ｍｐ＝１０３〜１０５℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 11.3 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 7.60 (d, 1 H,  J = 3.0 Hz,), 7.07 (d, 1 H, J =  3.1 Hz), 3.83 (s, 3H)。
【０１１４】
５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−カルボアルデヒド  ２
４０ｍＬのジメチルホルムアミドおよび４０ｍＬのピペリジン中のヨウドベンズアルデヒド１（２．１１ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）、４−エチニル−１−メトキシ−ベンゼン（１．２０ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．５０１ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．２６１ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で５時間撹拌した。褐色混合物を、２ＮのＨＣｌ中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。合した有機相を、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルに充填し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９５：５）に付して、１．３１ｇ（６１％）のアルデヒド２を黄色固体として得た：Ｍｐ＝２１８〜２２０℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 10.4 (s, 1 H), 7.93 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.55 (d, 1 H, J = 2.8 Hz), 7.34 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.09 (d, 2 H, J = 8.7Hz), 3.87 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H)；ＭＳ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
［５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−メタノール  ３
ボロヒドリドナトリウム（０．１０６ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を、エタノール（２４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中のアルデヒド２（０．７００、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１．５時間窒素雰囲気下室温で撹拌した後、反応物を濃縮した。残渣を２ＮのＨＣｌに加えると、白色沈殿物が生成し、これを酢酸エチル中に抽出した。合した有機相を、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルに充填し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９：１）に付して、０．８１０ｇ（９８％）のベンジルアルコ−ルを白色固体として得た：Ｍｐ＝１２８〜１３０℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 7.85 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.19 (s, 1 H), 7.06 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.00 (d, 1 H, J = 2.5Hz), 6.88 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 3.82 (s, 3 Hz), 3.79 (s, 3 H)；ＭＳ、２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
７−ブロモメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール  ４
ベンジルアルコ−ル３（０．５００ｇ、１．７５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に、ドライアイス／アセトン浴中で冷却した。この溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の１．０Ｍ溶液）（７．０４ｍＬ、７．０５ｍｍｏｌ）を、１５分にわたって滴下した。３０分後、暗橙色溶液を、室温に戻し、さらに４時間反応させた。溶液を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムに加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を合し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルに充填し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、７：３）に付して、０．４９５ｇ（８８％）のヨウ化ベンジル４を白色固体として得た：Ｍｐ＝３３７〜３３９℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 7.90 (s, 2 H), ), 7.74 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.06 (s, 1 H), 6.89 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 6.86 (d, 1 H, J= 2.5Hz), 6.77 (d, 1 H, J = 2.2 Hz)；ＭＳ３１７／３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−アセトニトリル  ５
５ｍＬのジメチルホルムアミド中のヨウ化ベンジル４（０．０７５８ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の溶液に、粉砕シアン化カリウム（０．０２３２ｇ、０．３５６３ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６エーテル（０．１００ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機相を、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルに充填し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９：１）に付して、０．０４６ｇ（８２％）のベンジルニトリル５を黄色固体として得た：Ｍｐ＝１２８〜１３０℃；1H NMR (DMSO-d6) δ7.85 (d, 2 H, 8.7 Hz), 7.19 (s, 1H), 7.06 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.00 (d, 1 H, J = 2.5Hz), 6.88 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 3.82 (s, 3 Hz), 3.79 (s, 3 H)；ＭＳ、２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メトキシメチル−ベンゾフラン−５−オール  ６
エタノールの代わりにメタノールを用いて、化合物６を下記７と同様の条件で調製し、メチルエーテル６を白色固体として得た：Ｍｐ１８６〜１８８℃；1H NMR (DMSO-d6) δ9.82 (br s, 1 H), 9.12 (br s, 1 H), 7.69 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.03 (s, 1 H), 6.87 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 6.82 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.68 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 4.67 (s, 2H), 3.36 (s, 3 H)；ＭＳ２６９（Ｍ−Ｈ）−。
【０１１９】
７−エトキシメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール  ７
５ｍＬのエタノール中のヨウ化ベンジル４（０．０５ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（０．３５０ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機相を、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルに充填し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９：１）に付して、０．０３９ｇ（５１％）のエチルエーテル７を黄褐色固体として得た：Ｍｐ＝１６６〜１６８℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 9.82 (br s, 1 H), 9.12 (bs, 1 H), 7.70 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.02 (s, 1 H), 6.86 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.81 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 6.69 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 4.71 (s, 2 H), 3.56 (q, 2 H, J =  7.2 Hz), 1.18 (t, 3 H, J = 7.2 Hz)；ＭＳ２８３（Ｍ−Ｈ）−。
【０１２０】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−イソプロポキシメチルベンゾフラン−５−オール  ８
ＥｔＯＨの代わりにｉＰｒＯＨイソプロパノールを用いて、化合物７と同様の条件下で調製し、イソプロピルエーテル８を白色固体として得た：Ｍｐ＝１９５〜１９７℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 9.82 (br s, 1 H), 9.11 (br s, 1 H), 7.69 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.02 (s, 1 H), 6.86 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.79 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.70 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 4.71 (s, 2 H), 3.73 (m, 1 H), 1.19 (d, 6 H, J = 6.1 Hz)；ＭＳ２９７（Ｍ−Ｈ）−。
【０１２１】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール  ９
２ｍＬのメタノール中のヨウ化ベンジル４（０．０３６ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、５％の炭素担持パラジウム（０．１００ｇ）を加えた。室温で２０分間撹拌した後、混合物をグラスウォールにより濾過し、シリカゲルに充填し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９：１）に付して、０．０１９ｇ（７０％）のメチル化合物９を白色固体として得た：Ｍｐ＝２１８〜２２０℃；1H NMR (DMSO-d6) δ9.81 (br s, 1 H), 9.01 (br s, 1 H), 7.69 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.99 (s, 1 H),  6.86 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.70 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 6.51 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 2.41 (s, 3 H)；ＭＳ２３０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１２２】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチルスルファニルメチル−ベンゾフラン−５−オール  １０
５ｍＬのメタノール中のヨウ化ベンジル４（０．０５２ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（０．０１３ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、残渣を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機相を、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルに充填し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、４：１）に付して、０．０２５ｇ（５４％）のチオエーテル１０を白色固体として得た：Ｍｐ＝１８８〜１９０℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 7.69 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.01 (s, 1 H), 6.86 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.63 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 3.91 (s, 2 H), 2.05 (s, 3 H)；ＭＳ２８５（Ｍ−Ｈ）−。
【０１２３】
７−エチルスルファニルメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール  １１
ナトリウムチオメトキシドの代わりにナトリウムチオエトキシドを用いて、化合物１１を１０と同様の条件下で調製し、０．０４１ｇ（９２％）のチオエーテル１１を淡白色固体として得た：Ｍｐ＝１８１〜１８３℃；1H NMR (DMSO-d6) δ9.83 (s, 1H),  9.14 (s, 1 H), 7.70 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.02 (s, 1 H), 6.87 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.65 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 3.95 (s, 2 H), 2.49 (q, 2 H, J = 7.3 Hz), 1.19 (t, 3 H, J = 7.3 Hz)；ＭＳ２９９（Ｍ−Ｈ）−。
【０１２４】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−フェニルスルファニルメチル−ベンゾフラン−５−オール  １２
ナトリウムチオフェノキシドを求核剤として用いて、化合物１２を１０と同様の条件下で調製し、０．０６９ｇ（７６％）のチオエーテル１２を淡白色固体として得た：Ｍｐ＝１７５〜１７７℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.39 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.29 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 7.17 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.00 (s, 1 H), 6.85 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.67 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 4.45 (s, 2 H)；ＭＳ３４７（Ｍ−Ｈ）−。
【０１２５】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メタンスルフィニルメチル−ベンゾフラン−５−オール  １３および２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メタンスルホニルメチル−ベンゾフラン−５−オール  １４
５ｍＬのＴＨＦ中の１０（０．０７０ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（０．０５８ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、残渣を１０％の硫酸ナトリウム中に注ぎ、酢酸エチルに抽出した。合した有機相を、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルに充填し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）に付して、０．０５０ｇ（６８％）のスルホキシド１３を黄褐色固体として、０．０１２ｇ（１６％）のスルホン１４を淡白色固体として得た。
１３：Ｍｐ＝２３４〜２３６℃；1H NMR (DMSO-d6) δ9.85 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H),  7.73 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.05 (s, 1 H), 6.87 (m, 3 H), 6.67 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 4.34 (d, 1 H, J = 12.9 Hz), 4.20 (d, 1 H, J = 12.9 Hz), 2.57 (s, 3 H)；ＭＳ３０１（Ｍ−Ｈ）−
１４：Ｍｐ＝２４５〜２４７℃；1H NMR (DMSO-d6) δ9.86 (s, 1 H),  9.31 (s, 1 H), 7.75 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.06 (s, 1 H), 6.90 (d, 1 H,  J = 2.2 Hz), 6.87 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.78 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 4.71 (s, 2 H), 3.5 (s, 3 H)；ＭＳ３１７（Ｍ−Ｈ）−
【０１２６】
スキーム２からの化合物の合成
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−チオシアネートメチル−ベンゾフラン−５−オール  １５
チオシアン酸ナトリウムを求核剤として用いて、化合物１５を１０と同様の条件下で調製し、０．０２１ｇ（７８％）のチオエーテル１５を淡白色固体として得た：Ｍｐ＝１９０〜１９２℃；1H NMR (DMSO-d6) δ9.86 (s, 1 H),  9.32 (s, 1 H), 7.75 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.07 (s, 1 H), 6.88 (m, 3 H), 6.74 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 4.60 (s, 2 H)、ＭＳ２９６（Ｍ−Ｈ）−。
【０１２７】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−イミダゾール−１−イルメチル−ベンゾフラン−５−オール  １６
１０ｍＬのＤＭＦ中のヨウ化ベンジル４（０．０７０ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（０．０３０ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機相を、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルに充填し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９：１）に付して０．０５９ｇ（８８％）のイミダゾール１６を淡黄褐色固体として得た：Ｍｐ＝２６９〜２７１℃；1H NMR (DMSO-d6) δ9.88 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.26 (s, 1H), 7.04 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 6.88 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 6.83 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 6.50 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.46 (s, 2 H)；ＭＳ３０５（Ｍ−Ｈ）−。
【０１２８】
７−ブロモメチル−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン  １７
ベンジルアルコ−ル３（１．０２ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７０ｍＬ）中に溶解し、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１．０Ｍ溶液）（３．９５ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を１５分にわたって滴下した。３０分後、淡橙色溶液を室温にし、さらに４時間反応させた。溶液を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムに加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルに充填し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９：１）に付して、２．９１ｇ（８１％）のヨウ化ベンジル１７を白色固体として得た：Ｍｐ＝１５８〜１６０℃；1H NMR (DMSO-d6) δ7.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.23 (s, 1 H), 7.11 (d, 2 H, J = 2.5 Hz), 7.09 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 6.99 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 4.96 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H)。
【０１２９】
［５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−アセトニトリル  １８
１００ｍＬのジメチル−ホルムアミド中のヨウ化ベンジル１７（０．６４０ｇ、１．８４３ｍｍｏｌ）の溶液に、粉砕したシアン化カリウム（０．１８６ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６エーテル（０．７８６ｇ、２．９６５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌して、反応混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機相を、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルに充填し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９：１）に付して、０．５２９ｇ（９８％）のアセトニトリル１８を白色固体として得た：Ｍｐ＝１４９〜１５０℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 7.87 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.26 (s, 1 H), 7.12 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), ), 7.10 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 6.88 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 4.42 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H)；ＭＳ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
２−［５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−プロピオニトリル  １９
１０ｍＬのジメチルホルムアミド中のアセトニトリル１８（０．２００ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）の溶液に、粉砕した水酸化カリウム（０．０４６ｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．１６１ｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、橙色反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機相を、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルに充填し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９５：５）に付して、０．０８７ｇ（４２％）のプロピオニトリル１９を白色固体として得た。下記２１への変換にそのまま用いた。
【０１３１】
２−［５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−２−メチル−プロピオニトリル  ２０
５ｍＬのジメチルホルムアミド中のアセトニトリル１８（０．０５４ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液に、粉砕した水酸化カリウム（０．０２４ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．０５５２ｇ、０．０３９１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機相を、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルに充填し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９５：５）に付して、０．０４６ｇ（７８％）のメチル−プロピオニトリル２０を黄色固体として得た：Ｍｐ＝１４６〜１４８℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 7.87 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.26 (s, 1 H), ), 7.15 (d, 1 H, J= 2.4 Hz), 7.10 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 3.82 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 1.89 (s, 6 H)；ＭＳ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
２−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−プロピオニトリル  ２１
反応がＴＬＣにより完了したと判断されるまで（１時間未満）、１９を過剰のＰｙｒ−ＨＣｌと２００℃で加熱して化合物２１を調製した。反応を冷却し、２ＮのＨＣｌ水溶液およびＥｔＯＡｃ間で分配した。ＥｔＯＡｃを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、所望の生成物を黄色固体として得た：Ｍｐ＝１８３〜１８５℃；1H NMR (DMSO-d6) δ9.88 (br s, 1 H), 9.37 (br s, 1 H), 7.73 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.07 (s, 1 H), 6.89 (m, 3 H), 6.73 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 4.63 (q, 1 H, J = 7.2 Hz), 1.68 (d, 3 H, J= 7.2 Hz)；ＭＳ２７８（Ｍ−Ｈ）−。
【０１３３】
２−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−２−メチル−プロピオニトリル  ２２
２１と同様にして化合物２２を調製し、生成物を淡黄色固体として得た：Ｍｐ＝２８４℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 9.89 (br s, 1 H), 9.38 (br s, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.08 (s, 1 H), 6.90 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.89 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.77 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 1.87 (s, 6 H)；ＭＳ、２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−ジカルボン酸  ２３
２０ｍＬのＴＨＦ中のアルデヒド２（０．２００ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）の溶液に、水およびアミレン（６ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）中の亜塩素酸ナトリウム（０．３７０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム（０．３００ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で２時間撹拌した後、ＴＨＦを蒸発させ、残渣を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機相を、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルに充填し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９：１）に付して、０．０８１ｇ（４２％）の酸２３を白色固体として得た：Ｍｐ＝２１８〜２２０℃；1H NMR (DMSO-d6) δ7.85 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.41 (d, 2 H, J = 2.7 Hz), 7.31 (d, 2 H, J = 2.7 Hz), 7.28 (s, 1 H), 7.10 (d, 1 H, J = 8.9 Hz), 3.84 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H)；ＭＳ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。生成物はいくらかの３−Ｃｌ化合物を含む不純物であった。
【０１３５】
５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−ジカルボン酸  ２４
酸２３（０．０７５ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）に、ピリジン−ＨＣｌ（５．１ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）を加えた。２００℃で３０分間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、２ＮのＨＣｌ水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機相を、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルに充填し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）に付して、０．０５２ｇ（７７％）の酸２４を白色固体として得た：Ｍｐ＝２６０〜２６２℃；1H NMR (DMSO-d6) δ13.3 (br s, 1 H), 9.79 (br s, 1 H), 9.46 (br s, 1 H), 7.91 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.30 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.11 (s, 1 H), 7.08 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.98 (d, 2 H, J = 8.9 Hz)；ＭＳ２６９（Ｍ−Ｈ）−。生成物はまだいくらかの３−Ｃｌ化合物を含む不純物であった。
【０１３６】
７−ヒドロキシメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール  ２５
５ｍＬのＴＨＦ中の酸２４（０．０３０ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中のボラン−ＴＨＦ複合体（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。６５℃で６時間撹拌した後、ＴＨＦを蒸発させ、残渣を２ＮのＨＣｌ中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機相を、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（７０：３０、Ｈ２Ｏ／ＡｃＣＮ）により分離して、０．０１１ｇ（３６％）のベンジルアルコ−ル２５を白色固体として得た：Ｍｐ＝２５８〜２６０℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 7.70 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.00 (s, 1 H), 6.86 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 6.76 (s, 2 H), 5.27 (m, 1 H), 4.75 (d, 2 H, J = 5.6 Hz)；ＭＳ２５５（Ｍ−Ｈ）−。
【０１３７】
５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−カルボアルデヒドオキシム  ２６
１４ｍＬのエタノール中のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１１９ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１３４ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルデヒド２（０．３００ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１．５時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、残渣を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機相を、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルに充填し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）に付して、０．２１３ｇ（６７％）のオキシム２６を白色固体として得た：Ｍｐ＝１８５〜１８７℃；1H NMR (DMSO-d6) δ11.6 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 7.88 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.24 (s, 1 H), 7.17 (d, 1 H, J = 2.8 Hz), 7.10-7.09 (m, 3 H, J = 9.2 Hz), 3.83 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H)；ＭＳ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−カルボニトリル  ２７
オキシム２６（０．０９０ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）に、Ｐｙｒ−ＨＣｌ（８．０ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）を加えた。２００℃で３０分間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、２ＮのＨＣｌを加え、酢酸エチルで抽出した。合した有機相を、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルに充填し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）に付して、０．０３９ｇ（５１％）のアセトニトリル２７を黄褐色固体として得た：Ｍｐ３００℃以上；1H NMR (DMSO-d6) δ9.99 (br s, 1 H),  9.88 (br s, 1 H), 7.74 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.27 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 7.21 (s, 1 H), 7.07 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 6.91 (d, 2 H, J = 8.6 Hz)；ＭＳ２５０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１３９】
スキーム３からの化合物の合成
５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−７−ビニル−ベンゾフラン  ２８
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（０．１２２ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、アセトン／ドライアイス浴に−７８℃で置いた。ｎ−ブチルリチウム（０．１３１ｍＬ、０．３２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。この溶液に、３ｍＬのＴＨＦ中のアルデヒド３（０．０７８ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を油浴中に置き、一晩６５℃で撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機相を、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルに充填し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９５：５）に付して、０．０５５ｇ（７１％）の２８を白色固体として得た：Ｍｐ＝１８２〜１８４℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 7.87 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.22 (s, 1 H), 7.08 (m, 3 H), 6.98 (m, 1 H), 6.96 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 6.30 (d, 1 H, J = 17.8 Hz), 5.59 (d, 1 H, J = 11.4 Hz), 3.82 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H)；ＭＳ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
７−エチル−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン  ２９
２８をＭｅＯＨ中に溶解し、触媒５％のＰｄ／Ｃで処理し、Ｈ２雰囲気下で撹拌することにより化合物２９を調製した。Ｈ２雰囲気下で２０分間室温で撹拌した後、混合物をグラスウォールで濾過し、シリカゲルに充填し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）に付して、２９を白色固体として得た：Ｍｐ＝１８７〜１８９℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 7.83 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.17 (s, 1 H), 7.06 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), ), 6.94 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.70 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 3.81 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 2.88 (q, 2 H, J = 7.8 Hz), 1.31 (t, 3 H, J = 7.8 Hz)；ＭＳ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
７−エチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール  ３０
２９をＰｙｒ−ＨＣｌを用いて脱メチル化して（２１の調製で前記した方法）化合物３０を得た：Ｍｐ＝２１８〜２２０℃；1H NMR (DMSO-d6) δ9.81 (s, 1H), 9.02 (s, 1H),  7.69 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.99 (s, 1 H), 6.86 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.70 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.55 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 2.81 (q, 2 H, J = 7.5 Hz), 1.29 (t, 3H, J = 7.5 Hz)；ＭＳ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
７−（２，２−ジクロロ−ビニル）−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン  ３１
５ｍＬのジクロロメタン中のアルデヒド２（０．０６５ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．２４４ｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）および四塩化炭素（０．０５ｍＬｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を加えた。４時間室温で撹拌した後、溶媒を蒸発させて、残渣を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機相を、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルに充填し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９：１）に付して、０．０７１ｇ（８８％）の３１を白色固体として得た：Ｍｐ＝１２９〜１３１℃；1H NMR (DMSO-d6) δ7.90 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.54 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.19 (s, 2 H), 7.07 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 3.82 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H)；ＭＳ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
７−（２，２−ジクロロ−ビニル）−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール  ３２
２１の記載のように、Ｐｙｒ−ＨＣｌで脱メチル化して化合物３２を得た：Ｍｐ＝２１７〜２１９℃；1H NMR (DMSO-d6) δ9.87 (s, 1 H), 9.37 (s, 1 H),  7.75 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.48 (s, 1 H), 7.10 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 7.08 (s, 1 H), 6.93 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.87 (d, 2 H, J = 8.6 Hz)；ＭＳ、３１９（Ｍ−Ｈ）−。
【０１４４】
５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−７−プロペニル−ベンゾフラン  ３３
エチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（０．３１９ｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、アセトン／ドライアイス浴中に−７８℃で置いた。ｎ−ブチルリチウム（０．３３４ｍＬ、０．８３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。この溶液に、３ｍＬのＴＨＦ中のアルデヒド２（０．０７８ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を油中に置き、一晩６５℃で撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機相を、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルに充填し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９：１）に付して、０．１８７ｇ（９０％）の３３を白色固体として得た：Ｍｐ＝１１６〜１１８℃；1H NMR (DMSO-d6) δ7.87 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.20 (s, 1 H), 7.08 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.98 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.85 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.78 (d, 1 H, J = 6.4 Hz), 3.82 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 1.99(s, 3 H)；ＭＳ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−７−プロピル−ベンゾフラン  ３４
３３（Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２）を水素化して、化合物３４を調製し、３４を白色固体として得た：Ｍｐ＝１０９〜１１１℃；1H NMR (DMSO-d6) δ7.83 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.17 (s, 1 H),  7.07 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.94 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.70 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3 H), 2.84 (t, 2 H, J = 7.8 Hz), 1.75 (q, 2 H, J = 7.4 Hz), 0.96 (t, 3 H, J = 7.4 Hz)；ＭＳ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−プロピル−ベンゾフラン−５−オール  ３５
３４をＰｙｒ−ＨＣｌで脱メチル化して化合物３５を調製した：Ｍｐ＝１７８〜１８０℃；1H NMR (DMSO-d6) δ9.81 (br s, 1 H), 9.02 (br s, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.98 (s, 1 H), 6.87 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.71 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 6.51 (d, 1 H, J = 2.1Hz), 2.84 (t, 2 H, J = 7.8 Hz), 1.75 (q, 2 H, J = 7.4 Hz), 0.96 (t, 3 H, J = 7.4 Hz)；ＭＳ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−ジカルボン酸イソプロピルエステル  ３６
ジエチルエーテル（１．２０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）中の１ＭのＨＣｌを、５ｍＬのイソプロパノール中のジカルボン酸２４（０．０４６、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。一晩還流した後、反応混合物を濃縮し、水および酢酸エチル間で分配した。合した有機相を、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルに充填し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、４：１）に付して、０．３９０ｇ（７４％）のエステル３６を淡黄褐色固体として得た：Ｍｐ２５０℃以上；質量分析：Ｃ１８Ｈ１６Ｏ５として計算値３１２．３２、実測値ＥＳＩ ＭＳ、３１１（Ｍ−Ｈ）−；1H NMR (DMSO-d6) δ9.93 (br s, 1 H), 9.55 (br s, 1 H), 7.73(d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.22 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 7.17 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.13 (s, 1 H), 6.90 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 5.21 (m, 1 H), 1.42 (d, 6 H, J = 6.2 Hz)。
【０１４８】
５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−ジカルボン酸プロピルエステル  ３７
イソプロパノールの代わりにプロパノールを用いて、３６の記載と同様の条件下で化合物３７を調製し、エステル化合物３７を白色固体として得た：Ｍｐ＝２２０〜２２２℃；1H NMR (DMSO-d6) δ9.92 (br s, 1 H),  9.54 (br s, 1 H), 7.73 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.23 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.17 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.13 (s, 1 H), 6.88 (d, 2 H, J = 8.7 Hz),1.07 (t, 3 H, J = 7.3 Hz),), 1.81 (q, 2 H, J = 7.2 Hz, J = 6.7 Hz), 4.32 (t, 2 H, J = 6.4 Hz)；ＭＳ３１１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１４９】
５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−ジカルボン酸メチルエステル  ３８
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のジカルボン酸２４（０．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間還流した。ついで、混合物を冷却し、濃縮し、生成物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、分離し、乾燥し、濃縮して、固体を得た。固体をＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートして、濾過し、固体（０．１５ｇ、４７％）を得た：Ｍｐ＝２３６〜２３８℃；1NMR (DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1 H), 9.57 (s, 1 H), 7.73 (d, 2 H, J = 8.5Hz), 7.23 (d, 1 H, J = 2.1Hz), 7.17 (d. 1 H, J = 2.1Hz),7.12 (s, 1 H), 6.88 (d, 2 H, J = 8.5Hz), 3.94 (s, 3 H)；ＭＳ２８３（Ｍ−Ｈ）−。
【０１５０】
５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−ジカルボン酸エチルエステル  ３９
ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中のジカルボン酸２４（３．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間還流した。ついで、反応物を冷却し、濃縮し、生成物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して固体を得た。固体をＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートして、濾過して、所望の生成物（３．５ｇ、９２％）を得た；Ｍｐ＝２２１〜２２３℃；1NMR (DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1 H), 9.55(s, 1 H), 7.73 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.23 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 7.17 (d. 1 H, J = 2.5 Hz), 7.12 (s,1 H), 6.88 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 4.43-4.35 (m, 2 H), 1.41 (t, 3 H, J = 7.0 Hz)；ＭＳ２９７（Ｍ−Ｈ）−。
【０１５１】
スキーム４からの化合物の合成
（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン（スキームにおいて番号をつけていない）
２−フルオロ−４−ブロモアニソール（２．１４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．５０１ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０３６ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）および２０ｍＬジイソプロピルアミンの溶液を、シールした圧力チューブ中で７０℃で一晩撹拌した。黒色反応混合物を２ＮのＨＣｌ中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機相を、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルに充填し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９５：５）に付して、２．１３ｇ（９２％）のアセチレンを、淡褐色低融点固体として得た：Ｍｐ＝２８〜２９℃；1H NMR (DMSO-d6) δ7.30 (m, 2 H), 7.15 (t, 1 H, J = 8.7 Hz), 3.86 (s, 3 H), 0.217 (s, 9 H)。
【０１５２】
４−エチニル−２−フルオロ−１−メトキシ−ベンゼン（スキームにおいて番号をつけていない）
粉砕した水酸化カリウム（１．２２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのメタノール中の上記で調製したＴＭＳ−アセチレン化合物（２．３１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）中に加えた。淡褐色溶液を、室温で１時間撹拌し、ついで、溶媒を蒸発させて、水および酢酸エチル間で分配した。合した有機相を、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルに充填し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、４：１）に付して、１．５１ｇ（９７％）のアセチレンを、淡褐色固体として得た：Ｍｐ＝３６〜３８℃；1H NMR (DMSO-d6) δ7.35 (dd, 1 H, J = 12.1 Hz, J= 1.9 Hz), 7.29 (dd, 1 H, J = 1.0 Hz, J = 8.5 Hz), ), 7.17 (t, 1 H, J = 8.7 Hz), 4.15 (s, 1 H), 3.85 (s, 3 H)。
【０１５３】
２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−ベンゾフラン−７−ジカルボン酸メチルエステル  ４０
エステル１（２．７９ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）、上記した４−エチニル−２−フルオロ−１−メトキシ−ベンゼン（１．６３ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．６３６ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．３４５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、４０ｍＬジメチルホルムアミドおよび４０ｍＬピペリジンの溶液を、６０℃で５時間撹拌した。褐色反応混合物を冷却し、２ＮのＨＣｌに注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。合した有機相を、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を濃縮し、残渣をメタノールでトリチュレートし、シリカゲルに充填し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９５：５）に付して、２．２１ｇ（７４％）のエステル４０を黄褐色固体として得た：Ｍｐ＝１２１〜１２３℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 7.81-7.73 (m, 2 H), 7.46 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 7.37 (s, 1 H), 7.37-7.31 (m, 2 H), 6.88 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 4.42 (s, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H)；ＭＳ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−ベンゾフラン−７−イル］−メタノール  ４１
フルオロエステル４０（１．００ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、窒素下で撹拌した。この溶液に、リチウムアンモニウムハイドライド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、３．８１ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を、１５分にわたって滴下した。室温で１時間半撹拌した後、溶媒を除去し、混合物を２ＮのＨＣｌ中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機相を、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルに充填し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、４：１）に付して、０．８００ｇ（７３％）のベンジルアルコ−ル４１を黄褐色固体として得た：Ｍｐ＝１２８〜１３０℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 7.78 (dd, 1 H, J = 12.5 Hz, 2.0 Hz), 7.69 (dd, 1 H, J = 8.7 Hz, 1.1 Hz), 7.29 (t, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.01 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.90 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 5.37 (br s, 1 H), 4.81 (d, 2 H, J = 3.1 Hz), 3.90 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H)；ＭＳ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
７−ブロモメチル−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール  ４２
化合物４と類似の方法で化合物４２を調製し、０．２００ｇ（３６％）の４２を黄褐色固体として得た：Ｍｐ＝２６９〜２７１℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 10.3 (br s, 1 H), 9.34 (br s, 1H), 7.72 (dd, 1H, J = 12.2 Hz, 2.0 Hz), 7.68 (dd, 1 H, J = 8.4 Hz, 1.5 Hz), 7.17 (t, 2 H, J = 8.7 Hz), 6.88 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.80 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 4.92 (s, 2 H)；ＭＳ３３５／３３７（Ｍ−Ｈ）−。
【０１５６】
［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５−ヒドロキシ−ベンゾフラン−７−イル］−アセトニトリル  ４３
化合物５と同様の条件下で化合物４３を調製し、０．７８２ｇ（７１％）の４３をクリーム状の無色の固体として得た：Ｍｐ＝２４２〜２４４℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 10.3 (br s, 1H), 9.38 (br s, 1 H), 7.69 (dd, 1H, J = 12.3 Hz, 2.0 Hz), 7.55 (dd, 1 H, J = 8.4 Hz, J = 1.4 Hz), 7.18 (s, 1 H), 7.07 (t, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.88 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 6.75 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 4.28 (s, 2 H)；ＭＳ２８２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１５７】
［４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−アセトニトリル  ４３ａ
［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−アセトニトリル４３（０．０６５０ｇ、０．２３９０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解し、氷浴で冷却した。この溶液に、粉砕した炭酸カリウム（０．０７３ｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、０．５ｍＬのアセトニトリル中に溶解したＮ−クロロスクシニミド（０．０３１ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を１時間にわたって３回に分けて加え、一晩撹拌した。溶液を０．１ＮのＨＣｌ溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を濃縮し、残渣をＨＰＬＣによるクロマトグラフィー（水：アセトニトリル、１：１）に付して、０．０３１ｇ（４３％）のクロロ５９を褐色固体として得た：ｍｐ２４２〜２４４℃；質量分析：Ｃ１６Ｈ１０ＮＯ３Ｃｌとして計算値２９９．７１、実測値ＦＩＭＳ、２９８／３００（Ｍ＋Ｈ）−；1H NMR (DMSO- d6) δ  10.07 (s, 1 H), 9.96 (s, 1 H)  7.80 (d, 2 H, 8.6 Hz)., 7.19 (s, 1H), 6.91 ( t, 3 H, J = 8.1 Hz),  6.31 (s, 2 H)。
【０１５８】
２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−ベンゾフラン−７−ジカルボン酸  ４４
２ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬの５０：５０のメタノール／ＴＨＦ中のエステル４０（０．７６６、２．３０１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、７０℃で１時間半還流した。反応混合物を冷却し、２ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）中に注いだ。白色沈殿物を酢酸エチル中に抽出し、合した有機相を、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルに充填し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）に付して０．７１０ｇ（９８％）の酸４４を黄褐色固体として得た：Ｍｐ＝２５４〜２５６℃；；1H NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (br s, 1 H), 7.75 (dd, 1 H, J = 2.0 Hz, J = 1.9 Hz), 7.70 (d, 1 H, J = 9.3 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.38 (s, 1 H), 7.34 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H)；ＭＳ３１５（ＭＨ）−。
【０１５９】
２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−ベンゾフラン−７−ジカルボン酸メトキシ−メチル−アミド  ４５
４０ｍＬのジメチルホルムアミド中の４４（０．４００ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２４７ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．３０９ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．３６４ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機相を、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルに充填し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、７：３）に付して、０．２９０ｇ（６３％）のアミド４５を黄褐色固体として得た：Ｍｐ＝１００〜１０２℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 7.74 (dd, 1H, J = 2.0 Hz), 7.66 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.37 (s, 1 H), 7.31 (t, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.24 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 6.93 (d, 1 H, J = 2.6Hz), 3.90 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.59 (br s, 3 H), 3.30 (s, 3 H)；ＭＳ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−ベンゾフラン−７−カルボアルデヒド  ４６
上記した４１の調製に関するものと同様の条件下でアミドをＬｉＡｌＨ４還元することにより化合物４６を調製し、０．２０８ｇ（９４％）の４６を黄色固体として得た：Ｍｐ＝１６１〜１６３℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 10.4 (br s, 1 H), 7.87 (dd, 1 H, J = 12.5 Hz, 2.0 Hz), 7.78 (d, 1 H, J = 7.4 Hz, 1.0 Hz), 7.53 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.43 (s, 1H), 7.35 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 7.34 (t, 1 H, J = 8.9 Hz), 3.92 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H)；ＭＳ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−ベンゾフラン−７−カルボアルデヒドオキシム  ４７
２６に記載のものと同様の条件下で化合物４７を調製し、０．１６３ｇ（８５％）の４７を淡黄色固体として得た：Ｍｐ＝２０８〜２１０℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 11.6 (br s, 1 H), 8.52 (br s, 1 H), 7.83 (dd, 1 H, J = 12.5 Hz, 2.0 Hz), 7.74 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.34 (s, 1 H), 7.30 (t, 1 H, J = 8.9 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.12 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 3.91 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H)；ＭＳ、３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５−ヒドロキシ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル  ４８
２７に記載のものと同様の条件下で化合物４８を調製し、０．０６２ｇ（５７％）の４８を黄色固体として得た：Ｍｐ３００℃以上；1H NMR (DMSO-d6) δ 10.5 (br s, 1 H), 9.92 (br s, 1 H), 7.69 (dd, 1 H, J = 12.1 Hz, 2.0 Hz), 7.56 (dd, 1 H, J = 8.4 Hz, J = 1.5 Hz), 7.31 (s, 1 H), 7.28 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.11 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.09 (t, 1 H, J = 8.8 Hz)；ＭＳ２６８（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６３】
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−ベンゾフラン−５−オール  ４９
９に記載のものと同様の条件下で化合物４９を調製し、０．０１８ｇ（５４％）の４９を白色固体として得た：Ｍｐ＝１９６〜１９８℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 10.3 (br s, 1 H), 9.1 (br s, 1 H), 7.64 (dd, 1 H, J = 12.5 Hz, 2.0 Hz), 7.52 (dd, 1 H, J = 8.4 Hz, J = 1.5 Hz), 7.31 (s, 1 H), 7.05 (t, 1 H, J = 8.7 Hz), 6.71 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 6.54 (d, 1 H, J = 1.6 Hz)；ＭＳ２５７（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６４】
スキーム５の化合物の合成
３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド  ５０
クロロホルム（５００ｍｌ）中の４−メトキシサリチル酸メチル（３０ｇ、２００ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、臭素（３２ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で５時間撹拌した。ついで、反応物を１０％の硫酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濃縮して、固体を得た。固体をヘキサンでトリチュレートし、濾過して、黄色固体（１４ｇ、３５％）を得た：Ｍｐ＝１０７〜１１０℃。
【０１６５】
３−ブロモ−２，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒド  ５１
アセトン（２００ｍｌ）中の５０（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（７．３ｇ、５２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２ｇ、８６ｍｍｏｌ）の溶液を加熱還流した。４時間後、反応物を冷却し、水に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル層を乾燥して濃縮し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して、５１を固体として得た（７．０ｇ、６７％）：Ｍｐ＝６２〜６４℃；1H NMR (CDCl3) δ 10.32 (s, 1 H), 7.38 (d, 1 H, J= 2.8 Hz), 7.28 (d, 1 H, J= 3.2 Hz), 3.93 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H)；ＭＳ２４５／２４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
（３−ブロモ−２，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノール  ５２
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の５１（８．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１５ｍｌのＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を滴下した。１５分後、反応物を２ＮのＨＣｌでクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を、乾燥して濃縮し、固体（７．５ｇ、９３％）を得た：Ｍｐ＝６５〜６７℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 7.05 (d, 1 H, J = 3.0 Hz), 6.98 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 5.28 (t ,1 H, J = 4.9 Hz), 4.47 (d, 2 H, J= 5.7 Hz), 3.73 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H)；ＭＳ２４５（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６７】
１−ブロモ−３−クロロメチル−２，５−ジメトキシ−ベンゼン  ５３
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の５２（７．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（１ｇ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（５．３１ｇ、４５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間後、反応混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテルを乾燥し、濃縮し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により精製して、５３を油（５．５ｇ、７５％）として得た：1H NMR(DMSO-d6) δ 7.21(d, 1 H, J = 3.0 Hz), 7.08 (d, 1 H, J = 3.0 Hz), 4.73 (s, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H)。
【０１６８】
（３−ブロモ−２，５−ジメトキシ−フェニル）−アセトニトリル  ５４
ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中の１−ブロモ−３−クロロメチル−２，５−ジメトキシ−ベンゼン５３（７．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）およびＫＣＮ（１．７ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃で加熱した。２時間後、反応物を冷却し、水に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯａｃ／Ｈｅｘ）により精製して、５４を油として得た（５．２ｇ、７７％）：1H NMR (DMSO-d6) δ 7.20 (d, 1 H, J = 3.0 Hz), 6.99 (d, 1 H, J = 3.0 Hz), 4.00 (s, 2 H), 3.75 (s, 6 H)。
【０１６９】
（３−ブロモ−２，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸  ５５
水（１０ｍｌ）、濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍｌ）およびＡｃＯＨ（３０ｍｌ）中の（３−ブロモ−２，５−ジメトキシ−フェニル）−アセトニトリル５４（５．２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に加熱した。３時間後、反応物を冷却し、水に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ついで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、固体（２．８ｇ、５５％）を得た：Ｍｐ＝６２〜６５℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 12.45 (br s, 1 H), 7.09 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 6.87 (d, 1 H, J = 3.0 Hz), 3.72 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.59 (s, 2 H)；ＭＳ２７３／２７５（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７０】
２−（３−ブロモ−２，５−ジメトキシ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン  ５６
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の５５（２．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、ＳＯＣｌ２（１．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）を加え、反応物を３時間撹拌した。溶液を濃縮し、得られた油をジクロロエタン（５０ｍｌ）中に注いだ。溶液を冷却し、アニソール（２．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を、ついで、ＡｌＣｌ３（１．８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、ついで、２ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチした。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して油を得、ＭｅＯＨ中に注ぎ、固体を結晶化した。固体を濾過により回収して、白色固体（２．３ｇ、６３％）を得た；Ｍｐ＝９１〜９３℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 8.01 (d, 2 H, J= 8.4Hz),7.10- 7.05 (m, 3 H), 6.85 (d, 1 H, J = 5.7Hz), 4.35 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.59 (s,3 H)；ＭＳ３６３／３６５（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７１】
７−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール  ５７および
７−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール  ５８
５７（０．５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびピリジンＨＣｌ（５ｇ）の混合物を、２００℃に加熱した。１時間後、反応物を冷却し、ついで、水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを乾燥し、濃縮して、固体を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、５７（５ｍｇ、１．５％）および５８（６０ｍｇ、１５％）を得た。
５７：Ｍｐ＝２３５〜２３７℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 9.94 (br s, 1 H), 9.62 (br s, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.12 (s, 1 H), 6.91- 6.87 (m, 3 H), 6.74 (d, 1 H, J = 5.2 Hz)；ＭＳ２５９／２６１（Ｍ−Ｈ）−。
５８：Ｍｐ＝２４２〜２４４℃；1H NMR( DMSO-d6) δ 9.92 (br s, 1 H), 9.68 (br s, 1 H), 7.69 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.14 (s, 1 H), 6.90 - 6.87 (m, 4 H)；ＭＳ３０３／３０５（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７２】
３−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）ベンゾフラン−７−イル］−アクリル酸メチルエステル  ５９
トリエチルアミン（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）中の７−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール５８（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸メチル（０．４４ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）およびトリ−（ｏ−トリル）ホスフィン（０．２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素で１０分間パージした。ついで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４時間加熱還流した。冷却した反応物に、２ＮのＨＣｌを加え、生成物を、酢酸エチルに抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、２２〜５０％のヘキサン中酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．１６ｇの５９を得た：Ｍｐ＝２３１〜２３４℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 7.80 (d, 1H, J= 16.1 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.13 (s, 1 H), 7.02 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 6.98 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 6.93 (d, 1 H, J = 16.2 Hz), 6.92 (d, 2 H, J = 8.6 Hz) 3.79 (s, 3 H)；ＭＳ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
３−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−プロピオン酸メチルエステル  ６０
窒素でパージしたメタノール（５ｍＬ）中の３−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）ベンゾフラン−７−イル］−アクリル酸メチルエステル５９（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％の触媒炭素担持パラジウムを加えた。反応容器を空にし、水素のバルーンを取り付けた。７時間後、反応物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、７％のジクロロメタン中のメタノールで溶出する、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．０１５ｇの３−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−プロピオン酸メチルエステル６０を得た：Ｍｐ＝１６７〜１７０℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 7.70 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.00 (s, 1 H), 6.87 (d, 2 H, J =8.6 Hz), 6.73 (d, 1 H, J=2.3 Hz), 6.53 (d, 1 H, J=2.2 Hz), 3.59 (s, 3 H), 3.07 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.77 (t, 2 H, J = 7.6 Hz)；ＭＳ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
３−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−アクリルアミド  ６１
トリエチルアミン（５ｍＬ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）中の７−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール５８（０．３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリルアミド（０．０７７ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびトリ−（ｏ−トリル）ホスフィン（０．０６０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素で１０分間パージした。ついで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２２ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３．５時間加熱還流した。冷却した反応物に、２ＮのＨＣｌを加え、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中の１０％のメタノールで溶出する、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．１５ｇの３−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−アクリルアミド６１を得た：Ｍｐ＝２７５℃（分解）；1H NMR (DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1 H), 9.35 (s, 1 H), 7.86 (br s, 1 H), 7.83 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.53 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 7.23 (br s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.04 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.94 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.90 (d, 2 H, 8.7 Hz), 6.83 (d, 1 H, J = 2.3 Hz)；ＭＳ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メトキシ−ベンゾフラン−５−オール  ６２
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の５８（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣｕＩＢｒ（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（６ｍＬ、ＭｅＯＨ中４．４Ｎ溶液、２７ｍｍｏｌ）で処理し、１６０℃で約１時間加熱した。反応混合物を冷却し、ついで、２ＮのＨＣｌおよびＥｔＯＡｃを添加することにより処理した。ＥｔＯＡｃ層をＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：４のＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜３：７のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、０．４７ｇの生成物を得た：Ｍｐ＝１６７〜１６８℃、1H NMR (DMSO-d6) δ 9.84 (br s, 1 H), 9.18 (br s, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.99 (s, 1 H), 6.86 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 6.46 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 6.34 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 3.89 (s, 3 H)；ＭＳ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
４，７−ジブロモ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール  ６３
ＣＨ３ＣＮ中の化合物５９（０．６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（０．５８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）で、ついで、ＮＢＳ（０．３７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を、室温で３０分間撹拌し、ついで、１０％のＮａ２ＳＯ３水溶液、ついで、ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。物質を、勾配（水／ＣＨ３ＣＮ  ８０：２０〜水／ＣＨ３ＣＮ  ２０：８０）を用いる、逆相ＨＰＬＣにより精製して、残った４０ｍｇの所望の生成物を灰色粉末として得た：Ｍｐ＝２１５〜２１７℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 10.3 (br s, 1 H), 10.1 (br s, 1 H), 7.79 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.18 (s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.90 (d, 2 H, J = 8.7 Hz)、ＭＳ３８１／３８３／３８５（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７７】
３−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−アクリロニトリル  ６４
ＤＭＦ（５ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．１１ｍＬ）中の３−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−アクリルアミド６１（０．０７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、６５℃で２時間加熱した。ついで、反応混合物に氷を加え、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣに付した。生成物を単離して、０．００７ｇの３−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−アクリロニトリル６４を得た：1H NMR (DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1 H), 9.48 (s, 1 H), 7.82 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.79 (d, 1 H, J = 16.7 Hz), 7.13 (s, 1 H), 7.03 (d, 1 H, J=2.3 Hz), 6.92 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.88 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 6.71 (d, 1 H, J = 16.8 Hz)；ＭＳ２７６（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７８】
３−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−プロピオニトリル  ６５
メタノール（１ｍＬ）中の３−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−アクリロニトリル６４（０．０２８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でパージし、１０％の炭素担持パラジウムを加えた。反応容器を空にし、水素バルーンを取り付けた。１時間後、反応物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をジクロロメタン中の３％のメタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．００７ｇの３−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−プロピオニトリル６５を得た：1H NMR (DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 7.73 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.02 (s, 1 H), 6.87 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.79 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 6.62 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 3.12 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.96 (t, 2 H, J = 7.4 Hz)；ＭＳ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
スキーム６からの化合物の合成
７−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−ベンゾフラン  ６６
ＴＨＦ中の７−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール５８（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（０．３３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（０．６９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をエチルエーテルで希釈し、水で洗浄し、ついで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．６２ｇの５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−ジエチル−シラニルオキシ）−フェニル］−７−ブロモ−ベンゾフラン６６を得た：1H NMR (DMSO-d6) δ 7.81 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.29 (s, 1 H), 7.08 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 7.02 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.00 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 0.97 (s, 18 H), 0.24 (s, 6 H), 0.23 (s, 6 H)。
【０１８０】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−ビニル−ベンゾフラン−５−オール  ６７
キシレン中の６６（０．４８ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチルビニルスズ（０．２８ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびトリ−（ｏ−トリル）ホスフィン（０．０５５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素で１５分間パージした。ついで、塩化パラジウム（ＩＩ）を加え、反応物を１３０℃で２時間加熱した。反応物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−７−ビニル−ベンゾフラン（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオライド（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応物をエチルエーテルで希釈し、水で二回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をヘキサン中の５０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．１９ｇの２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−ビニル−ベンゾフラン−５−オール６７を得た：Ｍｐ＝１８２〜１８４℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 7.73 (d, 2 H, J = 8.6 HZ), 7.06 (s, 1 H), 6.89 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.92 (dd, 1 H, J = 16.7Hz, 11.3 Hz), 6.84 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 6.76 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 6.21 (dd, 1 H, J = 17.8 Hz, 1.2 Hz), 5.54 (dd, 1 H, J = 11.3 Hz, 1.2 Hz)；ＭＳ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−エタノン  ６８
１０ｍＬのＴＨＦ中の化合物６６（０．６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（０．６ｍＬ、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、１．５ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。５分間撹拌した後、１ｍＬのＴＨＦ中に（Ｎ−メトキシ、Ｎ’−メチル）−アセトアミドを含有する溶液を加え、反応物を室温にし、一晩撹拌した。粗反応混合物を数ｍＬの２ＮのＨＣｌ水溶液で処理し、ＴＨＦを蒸発させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、ＥｔＯＡｃを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０：１００  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１：４  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付した。シリル化フェノールを含有する濃縮したフラクションを、濃縮し、５ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）（２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）で処理した。３０分撹拌した後、反応混合物を２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＴＨＦを蒸発させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、ＥｔＯＡｃを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５：９５  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜４：６  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに溶出）して、８０ｍｇの所望の生成物を橙色固体として得た：Ｍｐ＝２１５〜２１６℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 9.84 (br s, 1 H), 9.22 (br s, 1 H), 7.68 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.00 (s, 1 H), 6.98 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.92 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.88 (d, 2 H, J = 8.6 Hz)；ＭＳ３２１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８２】
４−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メトキシ−ベンゾフラン−５−オール  ６９
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物６２（０．１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＮＣＳ（０．０３３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を滴下することにより処理した。添加した後、１０％のＮａ２ＳＯ３水溶液を、ついで、ＮａＨＣＯ３およびブラインを加えた。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３：７  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、０．０１６ｇの生成物を得た：Ｍｐ＝１７６〜１７７℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 9.89 (br s, 2 H), 7.74 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.10 (s, 1 H), 6.87 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 6.55 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H)；ＭＳ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
４−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メトキシ−ベンゾフラン−５−オール  ７０
ＮＢＳをハロゲン化剤として用いて、化合物をクロロ−アナログ６９と類似の方法で調製した：Ｍｐ＝１７０℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 9.91 (br s, 2 H), 7.74 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.01 (s, 1 H), 6.86 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 6.56 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H)；ＭＳ３３３（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８４】
５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メトキシ−ベンゾフラン−４−カルボアルデヒド  ７１
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６２（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＰＯＣｌ３（１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃〜１００℃で１５分間加熱した。反応混合物を冷却して処理し、ついで、砕いた氷中に注いだ。２ＮのＮａＯＨ水溶液を加え。溶液を数分間撹拌し、ついで、混合物を２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、ついで、ＮａＨＣＯ３で中和した。ついで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２：８〜４：６  ＥｔｏＡｃ／ヘキサン）に付して固体を得、これはいくらかの出発物質を含有していたが、ＥｔＯＡｃでトリチュレートすることにより精製して、４７ｍｇの所望の生成物を白色固体として得た：Ｍｐ＝２５４〜２５５℃；1H NMR (DMSO-d6) δ10.29 (s, 1 H), 10.0 (br s, 1 H), 7.73 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.59 (s, 1 H), 6.88 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 6.46 (s, 1 H), 4.00 (s, 3 H)；ＭＳ２８１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８５】
５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メトキシ−ベンゾフラン−４−カルボアルデヒドオキシム  ７２
ＥｔＯＨ／Ｐｙｒ（１ｍＬ／０．５ｍＬ）中の化合物７１（０．０２９ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＮＨ２ＯＨＨＣｌ（０．０４０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を加熱還流（約５分間）し、冷却し、ついで、溶液をＥｔＯＡｃおよび２ＮのＨＣｌ水溶液間で分配し、ついで、有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートして、２９ｍｇの所望のオキシムを得た：Ｍｐ＝２０５℃（分解）；1H NMR (DMSO-d6) δ 11.1 (s, 1 H), 10.0 (s, 1 H), 9.90 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 7.65 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.39 (s, 1 H), 6.88 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 6.47 (s, 1 H), 3.94 (s, 3 H)；ＭＳ３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メトキシ−ベンゾフラン−４−カルボニトリル  ７３
２０ｍＬのＤＭＦ中の化合物６２（０．４９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＰＯＣｌ３で処理し、８０℃〜１００℃で１時間加熱し、冷却し、数ｍＬの２ＮのＮａＯＨ水溶液で処理した。数分間撹拌した後、ついで、反応混合物を過剰の２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、ついで、すべての反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濃縮して、粗４−ホルミル誘導体（０．２５ｇ）を得、これをそのまま次の工程に用いた。
５ｍＬのｐｙｒ／５ｍＬのＥｔＯＨからなる溶液中の化合物７１（０．２５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、ＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ（０．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を加熱し、煮沸させ、ついで、冷却した。溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、２ＮのＨＣｌ水溶液で、ついで、ＮａＨＣＯ３水溶液で、ついで、ブラインで洗浄した。ついで、溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗オキシムを得た。
粗オキシム７２を、ニートＡｃ２Ｏ中で１００℃で３０分間撹拌した。Ａｃ２Ｏを除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮し、粗三酢酸塩をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨ（０．１ｇ、鉱油中６０％の分散液、２．５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１００℃で１５分間加熱した。室温に冷却した後、溶液を２０％のＮａＯＨ水溶液および十分なＭｅＯＨで処理して、一の相に得た。この溶液を加熱（ＴＬＣ分析により測定して、酢酸塩が十分に加水分解する間）し、室温に戻した。溶液を、２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２：８〜４：６  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、８０ｍｇの生成物ニトリル７３を白色固体として得た：Ｍｐ＝２８６〜２８８℃；1H NMR (DMSO-d6) δ10.9 (br s, 1 H), 9.98 (br s, 1 H), 7.77 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.20 (s, 1 H), 6.87 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 6.48 (s, 1 H), 3.97 (s, 3 H)。
【０１８７】
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−ベンゾフラン−４−カルボニトリル  ７３ａ
化合物７３ａを、化合物７３と類似の方法で調製した：Ｍｐ＝２６５〜２６７℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 11.0 − 10.3 (br s, 2 H), 7.75 (d, 1 H, J = 12.2 Hz, 2.0 Hz), 7.59 (dd, 1 H, J = 8.4 Hz, 1.4 Hz), 7.34 (s, 1 H), 7.06 (t, 1 H, J = 8.78 Hz), 6.51 (s, 1 H), 3.98 (s, 3 H)；ＭＳ３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
スキーム７からの化合物の合成
２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン  ７４
ジクロロエタン（３０ｍｌ）中のアニソール（１．３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）および（２，５−ジメトキシ−フェニル）アセチルクロライド（２．２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、ＡｌＣｌ３（１．６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間撹拌した。ついで、反応物を２ＮのＨＣｌでクエンチし、ついで、有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。得られた油をＭｅＯＨ中に溶解させ、結晶化させて固体を得、これを濾過により回収して、白色固体を得た（１．７ｇ、５８％）：Ｍｐ＝１０８〜１１１℃；1H NMR (CDCl3) δ 8.01 (d, 2 H, J= 9.0 Hz), 6.92 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.80-6.70 (m, 3 H), 4.20 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H)；ＭＳ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール  ７５
７４（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびピリジンＨＣｌ（１０ｇ）の混合物を、２００℃に加熱した。１．５時間後、反応物を冷却し、水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮して固体を得、ＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートして、固体（０．６ｇ、５１％）を得た：Ｍｐ＝２７５〜２７８℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 9.81 (br s, 1 H), 9.12 (br s, 1 H), 7.66 (d, 2 H, J = 2.5Hz), 7.32 (d, 1 H, J= 8.5Hz), 7.00 (s, 1 H), 6.90-6.83 (m, 3 H), 6.65 (dd , 1 H, J = 8.6 Hz, 2.6 Hz)；ＭＳ２２５（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９０】
２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エタノン  ７６および
２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール  ７７
ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の３−フルオロアニソール（２ｇ、１６ｍｍｏｌ）および２，５−ジメトキシフェナセチルクロライドの溶液を、ＡｌＣｌ３（２．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）で処理し、ＴＬＣ分析により反応が完了したことが示されるまで室温で撹拌した。反応物を、２ＮのＨＣｌ水溶液を反応物にゆっくりと滴下して処理し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、ＥｔＯＡｃを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：４）に付して、１グラムのアシル化中間体７６ならびに異性体を、油性固体として得、次の工程に用いた。前の工程からの７６をすべて（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＴＬＣ分析により反応が完了したことが示されるまで、ｐｙｒ−ＨＣｌと一緒に１８０℃〜２００℃に加熱した。反応物を、２ＮのＨＣｌ水溶液およびＥｔＯＡｃ間で分配し、ＥｔＯＡｃ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して、０．４８ｇの純粋でない生成物７７を得た。このようにして得た生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、所望の生成物と少量の不純物を得た：Ｍｐ＝２１８〜２２２℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 7.74 (t, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.37 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.96 − 6.94 (m, 2 H), 6.79 − 6.70 (m, 3 H)；ＭＳ２４３（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９１】
５−ＯＭｅ−ベンゾフラン２−ボロン酸  ７８
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の５−ＯＭｅベンゾフラン（１０ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（３０ｍＬ、７５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を滴下して処理し、−７８℃で５〜１０分撹拌した。ホウ酸トリメチル（６０ｍＬ、０．５４ｍｏｌ）を加え、反応物を室温にした。ついで、溶液を２ＮのＨＣｌ水溶液で処理し、ＴＨＦで蒸発させた。生成物を沈殿させ、濾過により回収し、１１ｇの所望の物質を固体として得、次の反応にそのまま用いた。
【０１９２】
４−（５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−３−メチル−フェノール  ７９
ＥｔＯＨ／トルエン／２ＭＮａ２ＣＯ３水溶液（１／５／５比）中の７８（１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）および３−メチル−４−ブロモフェノール（０．８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理し、加熱還流し、ＴＬＣで反応の完了をモニターした。反応物をＥｔＯＡｃ／２ＮのＨＣｌ水溶液で分配し、ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：９）に付して、０．３２ｇの所望の生成物を得た：Ｍｐ＝１４９〜１５４℃；1H NMR (DMSO-d6) δ9.76 (br s, 1 H), 7.62 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 7.61 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 7.14 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 6.90 (s, 1 H), 6.86 (dd, 1 H, J = 8.9 Hz, 2.6 Hz), 6.75 − 6.72 (m, 2 H (プロトンオーバーラップ), 3.79 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H)；ＭＳ２５３（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９３】
２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール  ８０
モノメチルエーテル７９（０．２７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＰｙｒ−ＨＣｌの混合物を、１８０℃に３０〜４５分間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよび２ＮのＨＣｌ水溶液間で分配し、ＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：３）に付した：Ｍｐ＝１６７〜１６９℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H, J = 8.9 Hz), 7.33 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.02 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.82 − 6.78 (m, 4 H (プロトンオーバーラップ)), 2.50 (s, 3 H)；ＭＳ２３９（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９４】
５−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン  ８１
ＤＭＦ／ジエチルアミン（１０ｍｌ）中の４−ブロモ−２−ヨウドフェノール［２０７１１５−２２−８］（０．９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−フェニルアセチレン（０．４３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２Ｐ（ＰＨ３）２（７０ｍｇ）およびＣｕＩ（５０ｍｇ）の溶液を、６０℃に加熱した。１時間後、反応物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して固体を得、ＭｅＯＨでトリチュレートし、濾過して、固体を得た（０．４ｇ、４５％）：Ｍｐ＝１９２〜１９４℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.77 (d, 2 H, J = 9.1 Hz), 7.66 (s, 1 H), 7.37-7.32 (m, 2 H), 6.98 (d, 2 H, J = 9.1Hz), 6.82 (d, 1 H, J = 0.8 Hz), 3.87 (s, 3 H)。
【０１９５】
５−クロロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン  ８２
ＤＭＦ／ジエチルアミン（１０ｍｌ）中の４−クロロ−２−ヨウドフェノール［７１６４３−６６−８］（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−フェニルアセチレン（０．５３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２Ｐ（ＰＨ３）２（７０ｍｇ）およびＣｕＩ（５０ｍｇ）の溶液を、６０℃に加熱した。１時間後、反応物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、固体を得、ＭｅＯＨでトリチュレートし、濾過して、固体（０．５ｇ、５０％）を得た：Ｍｐ＝１８３〜１８５℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.76 (d, 2 H, J = 8.0Hz), 7.50 (d, 1H, J = 1.6Hz), 7.39 (d, 1 H, J = 8.3Hz), 7.20-7.18 (m, 1 H), 6.97 (d, 2 H, J = 8.3Hz), 6.82 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H)。
【０１９６】
５−フルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン  ８３
ＤＭＦ／ジエチルアミン（１０ｍｌ）中の４−フルオロ−２−ヨウドフェノール［２７１３−２９−３］（０．９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−フェニルアセチレン（０．５３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２Ｐ（ＰＨ３）２（７０ｍｇ）およびＣｕＩ（５０ｍｇ）の溶液を、６０℃に加熱した。１時間後、反応物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して固体を得、ＭｅＯＨでトリチュレートし、濾過して８３を固体として得た。
【０１９７】
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン  ８４
ＤＭＦ／ジエチルアミン（１０ｍｌ）中の４−ｔ−ブチル−２−ヨウドフェノール［３８９４１−９８−９］（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−フェニルアセチレン（０．５３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２Ｐ（ＰＨ３）２（７０ｍｇ）およびＣｕＩ（５０ｍｇ）の溶液を、６０℃に加熱した。１時間後、反応物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、固体を得、これをＭｅＯＨでトリチュレートし、濾過して８４を固体として得た。
【０１９８】
５，７−ジクロロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン  ８５
ＤＭＦ／ジエチルアミン（２０ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−６−ヨウド−フェノール［２０４０−８３−７］（２．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−フェニルアセチレン（０．９１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２Ｐ（ＰＨ３）２（０．１５ｇ）およびＣｕＩ（５０ｍｇ）の溶液を６０℃に加熱した。１時間後、反応物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、固体を得、これをＭｅＯＨでトリチュレートし、濾過して、８５を固体として得た（０．８０ｇ、４２％）：Ｍｐ＝１７２〜１７４℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.82 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.41 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.24 (d, 1 H, J = 1.9 Hz), 7.00 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.84 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H)；ＭＳ２９３／２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
５，７−ジフルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン  ８６
ＤＭＦ／ジエチルアミン（１０ｍｌ）中の２，４−ジフルオロ−６−ヨウド−フェノール（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニル−アセチレン（０．５３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２Ｐ（ＰＨ３）２（７０ｍｇ）およびＣｕＩ（５０ｍｇ）の溶液を、６０℃に加熱した。１時間後、反応物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、固体を得、これをＭｅＯＨでトリチュレートし、濾過して、８６を固体として得た。
【０２００】
５，７−ジブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン  ８７
ＤＭＦ／ジエチルアミン（１０ｍｌ）中の２，４−ジブロモ−６−ヨウド−フェノール［５３８７２−０６−３］（０．７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−フェニルアセチレン（０．５３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２Ｐ（ＰＨ３）２（７０ｍｇ）およびＣｕＩ（５０ｍｇ）の溶液を、６０℃に加熱した。１時間後、反応物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、固体を得、これをＭｅＯＨでトリチュレートし、濾過して、８７を固体として得た。
【０２０１】
２−（４−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾフラン  ８８
ＤＭＦ／ジエチルアミン（１０ｍｌ）中の４−トリフルオロ−２−ヨウド−フェノール（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルアセチレン（０．２６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２Ｐ（ＰＨ３）２（７０ｍｇ）およびＣｕＩ（５０ｍｇ）の溶液を、６０℃に加熱した。１時間後、反応物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、固体を得、これをＭｅＯＨでトリチュレートし、濾過して、８８を固体として得た。
【０２０２】
４−（５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−フェノール  ８９
８１（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）およびピリジンＨＣｌ（５ｇ）の混合物を２００℃に加熱した。１時間後、反応物を冷却し、ついで、水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、固体を得た。固体をＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし、濾過して固体を得た（０．１１ｇ、３９％）；Ｍｐ＝２２８〜２２９℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 9.95 (br s, 1 H), 7.79 (d, 1 H, J = 2.0Hz), 7.74 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.55 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.39 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.16 (s, 1 H), 6.88 (d, 2 H, J = 8.8 Hz)；ＭＳ２８７／２８９［Ｍ−Ｈ］−。
【０２０３】
４−（５−クロロ−ベンゾフラン−２−イル）−フェノール  ９０
８２（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびピリジンＨＣｌ（１０ｇ）の混合物を２００℃に加熱した。１時間後、反応物を冷却し、ついで、水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、固体を得た。固体をＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし、濾過して固体を得た（０．２０ｇ、４７％）；Ｍｐ＝２１６〜２１８℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 9.95 (br s, 1 H), 7.74 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.66 (d, 1 H, J = 1.9 Hz), 7.59 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.27 (dd, 1 H, J = 8.8Hz, 2.4 Hz), 7.17 (s,1 H), 6.88 (d, 2 H, J = 8.7 Hz)；ＭＳ２４３／２４５［Ｍ−Ｈ］−。
【０２０４】
４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−２−イル）−フェノール  ９１
化合物８３をピリジンＨＣｌ（５ｇ）で処理し、２００℃に加熱した。１時間後、反応物を冷却し、水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、固体を得た（０．１１ｇ、１３％）；Ｍｐ＝２０２〜２０４℃；1NMR (DMSO-d6) δ 9.92 (br s, 1 H), 7.73 (d, 2 H, J= 8.7 Hz), 7.58 (dd, 1 H, J = 8.7 Hz, 4.4 Hz), 7.39 (dd, 1 H, J= 8.8 Hz, 2.5 Hz), 7.17 (d, 1 H, J = 1.0 Hz), 7.10-7.06 (m, 1 H), 6.88 (d, 2 H, J = 8.8 Hz)；ＭＳ２２７［Ｍ−Ｈ］−。
【０２０５】
４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾフラン−２−イル）−フェノール  ９２
化合物８４をピリジンＨＣｌ（５ｇ）で処理し、２００℃に加熱した。１時間後、反応物を冷却し、水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して固体を得た（０．１８ｇ、１７％）；Ｍｐ＝１７２〜１７４℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 7.70 (d, 2 H, J = 8.9Hz), 7.56 (d, 1 H, J= 1.7 Hz), 7.45 (d, 1 H, J = 9.0Hz), 7.32 (dd, 1 H, J = 9.0 Hz, 2.1 Hz), 7.11 (s, 1 H), 6.87 (d, 2 H, J = 8.5 Hz)；ＭＳ２６５［Ｍ−Ｈ］−。
【０２０６】
４−（５，７−ジクロロ−ベンゾフラン−２−イル）−フェノール  ９３
８５（０．７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびピリジンＨＣｌ（１０ｇ）の混合物を２００℃に加熱した。１時間後、反応物を冷却し、水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して固体を得、これをＭｅＯＨでトリチュレートして固体を得た（０．５ｇ、７５％）：Ｍｐ＝１８４〜１８６℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1 H), 7.77 (d, 2 H, J = 8.3Hz), 7.67 (t, 1 H, J = 0.8Hz), 7.48-7.46 (m, 1 H), 7.26 (s, 1H), 6.90 (d, 2 H, J = 8.2Hz)；ＭＳ２７７／２７９［Ｍ−Ｈ］−。
【０２０７】
４−（５，７−ジフルオロ−ベンゾフラン−２−イル）−フェノール  ９４
化合物８６をピリジンＨＣｌ（５ｇ）で処理し、２００℃に加熱した。１時間後、反応物を冷却し、水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、生成物を、カラムクロマトグラフィー（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して固体を得た（０．１２ｇ、１３％）：Ｍｐ＝１５２〜１５４℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 10.01 (br s, 1 H), 7.77 (d, 2 H, J = 8.9Hz), 7.32-7.25 (m, 3 H), 6.91 (d, 2 H, J = 8.9 Hz)；ＭＳ２４５［Ｍ−Ｈ］−。
【０２０８】
４−（５，７−ジブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−フェノール  ９５
化合物８７をピリジンＨＣｌ（５ｇ）でトリチュレートして、２００℃に加熱した。１時間後、反応物を冷却し、水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、生成物を、カラムクロマトグラフィー（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、固体を得た（０．１２ｇ、１８％）；Ｍｐ＝２０３〜２０５℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 10.04 (br s, 1 H), 7.83 (d, 1 H, J = 1.5Hz), 7.75 (d, 2 H, J = 8.3Hz), 7.68 (d, 1 H, J = 2.0Hz), 7.28 (s, 1 H), 6.91 (d, 2 H, J = 8.3Hz)；ＭＳ３６５／３６７／３６９［Ｍ−Ｈ］−。
【０２０９】
４−（５−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−２−イル）−フェノール  ９６
化合物８８を、ピリジンＨＣｌ（５ｇ）で処理し、２００℃に加熱した。１時間後、反応物を冷却し、水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、生成物を、カラムクロマトグラフィー（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して生成物を固体として得た：（０．０２５ｇ、４．８％）；ＭＳ２７７［Ｍ−Ｈ］−。
【０２１０】
スキーム８からの化合物の合成
２−ヨウド−４−メトキシ−６−ニトロ−フェノール  ９７
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の４−メトキシ−２−ニトロフェノール（５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ＫＯＨ（１．８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）で、ついで、Ｉ２（８．２ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応物を過剰のＩ２を１０％のＮａ２ＳＯ３水溶液でクエンチすることにより処理した。ＭｅＯＨを取り除き、２ＮのＨＣｌ水溶液を加え、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を濃縮し、ＭｅＯＨで２回トリチュレートして、５ｇの物質を得、これは生成物と出発物質の２：１混合物であり、次の工程にそのまま用いた。
【０２１１】
５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−７−ニトロ−ベンゾフラン  ９８
ＤＭＦ／ピロリジン（３ｍＬ／３ｍＬ）中の２−ヨウド−４−メトキシ−６−ニトロ−フェノール９７（１ｇ、０．６７モル純度に基づいて２．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、４−メトキシスチレン（０．４５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、触媒ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２および触媒ＣｕＩで処理し、ＴＬＣ分析により反応が完了したと判断されるまで、６０℃に加熱した（完了まで１時間未満）。反応物を、ＥｔＯＡｃおよび２ＮのＨＣｌ水溶液で分配した。ＥｔＯＡｃを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過した後、濃縮し、生成物をＭｅＯＨでトリチュレートして、０．５７ｇを得た：Ｍｐ＝１４１℃。
【０２１２】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−ニトロ−ベンゾフラン−５−オール  ９９
９８（０．５６ｇ）およびＰｙｒ−ＨＣｌの混合物を、２００℃に１時間（時々さらなるＰｙｒ−ＨＣｌを加えながら）加熱した。反応物を冷却し、ついで、２ＮのＨＣｌ水溶液およびＥｔＯＡｃ間で分配した。少量のＭｅＯＨを加え、溶解プロセスを促進させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、濃縮し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートして、０．４４ｇの所望の生成物を得、これはいくらかの無機不純物を含有していた。ついで、物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：１９〜ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）に付して、０．２４ｇの９９を得た：Ｍｐ＝２３６〜２３７℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 10.06 (br s, 1 H), 7.73 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.46 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 0.7 HZ), 7.38 (dd, 1 H, J = 2.3 Hz, 0.7 Hz), 7.28 (s, 1 H), 6.93 (d, 2 H, J = 8.3 Hz)；ＭＳ２７０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１３】
７−アミノ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール  １００
ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ中の９９（０．０７０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２雰囲気下、１０％のＰｄ／Ｃの存在下で撹拌した。ＴＬＣ分析により反応が完了したことを確認して、反応物をセライトにより濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）に付して２５ｍｇの所望の生成物を得た：Ｍｐ＝２５１〜２５４℃；1H NMR (DMSO-d6) δ9.76 (br s, 1 H), 8.65 (br s, 1 H), 7.71 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.86 (s, 1 H), 6.84 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 6.09 (d, 1 H, J = 1.9 Hz), 6.02 (d, 1 H, J = 1.9 Hz), 5.21 (s, 2 H)；ＭＳ２４２（Ｍ＋Ｈ)+。
【０２１４】
１−（２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エタノン  １０１
ジクロロエタン（０．２Ｌ）中の３−Ｂｒアニソール（５ｇ、２７ｍｍｏｌ）および２，５−ジメトキシフェナセチルクロライド（６．８ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＡｌＣｌ３（４．３ｇ、３２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温に加温し、ついで、注意深く２ＮのＨＣｌ水溶液を添加して処理し、反応混合物を分配した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過した後、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１９  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物（１．４５ｇ）を、カラムから溶出された第２の反応生成物として得た：Ｍｐ＝７６〜７９℃。
【０２１５】
２−（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール  １０２
化合物１０１（１．２５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、ＴＬＣにより反応が完了するまで（約３０分〜１時間）、大過剰のＰｙｒ−ＨＣｌと一緒に２００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ついで、２ＮのＨＣｌ水溶液およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ついで、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、０．９６ｇの所望の生成物を得た：Ｍｐ＝１９５℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 10.33 (br s, 1 H), 9.23 (br s, 1 H), 7.70 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.37 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.21 (s, 1 H), 7.16 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.97 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.92 (dd, 1 H, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz)；ＭＳ３０３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１６】
２−（５−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル）−ベンゾフラン−５−オール  １０３
Ｔｏｌ／ＥｔＯＨ／２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（５／１／５）からなる溶液中の化合物１０２（０．２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、フェニルボロン酸（０．１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４で処理し、ＴＬＣにより反応が完了したことが示されるまで加熱還流した。反応物を２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、濃縮した後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１：９  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜４：６  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、ついで、ヘキサンでトリチュレートして、０．１０ｇの所望の物質を得た：Ｍｐ＝１６７〜１７０℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 9.98 (br s, 1 H), 9.07 (br s, 1 H), 7.68 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.4- 7.38 (m, 3 H), 7.26 − 7.22 (m, 2 H), 7.18 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 6.90 (dd, 1 H, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 6.72 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.67 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 6.62 (dd, 1 H, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz), 5.81 (s, 1 H)。
【０２１７】
２−（４’−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル）−ベンゾフラン−５−オール  １０４
Ｔｏｌ／ＥｔＯＨ／２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬ／２ｍＬ／１５ｍＬ）からなる溶液中の化合物１０２（０．２３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を、４−ベンゾキシフェニルボロン酸（０．１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４で処理し、ＴＬＣにより反応が完了したことが示されるまで加熱還流した。反応混合物を２ＮのＨＣｌ水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：４  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、所望の生成物を橙色固体として得た。このように得た橙色固体をＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートして、生成物（２．４ｇ）を白色固体として得た：Ｍｐ＝１８６〜１８７℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 9.90 (br s, 1 H), 9.05 (br s, 1 H), 7.65 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.51 − 7.31 (m, 5 H), 7.19 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.17 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.02 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 6.86 (dd, 1 H, J = 8.5 Hz, 2.4 Hz), 6.70 (d, 2 H, J = 1.8 Hz), 6.63 (dd, 1 H, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz), 5.86 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H)；ＭＳ４０７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１８】
６−（５−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イル）−ビフェニル−３，４’−ジオール  １０５
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１０４（０．１３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、０．２ｇの１０％のＰｄ／Ｃおよびシクロヘキサジエン（１ｍＬ）で処理し、室温で２４時間撹拌した。反応物をセライト床を用いて濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、生成物を油として得、ＣＨ２Ｃｌ２を添加して結晶化させ、４８ｍｇの黄色針状物質を得た：Ｍｐ＝２３８〜２３９℃；1H NMR (DMSO-d6) δ9.87 (br s, 1 H), 9.54 (br s, 1 H), 9.08 (br s, 1 H), 7.64 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.21 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.05 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 6.84 (dd, 1 H, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 6.76 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.69 (dd, 2 H, J = 6.6 Hz, 2.4 Hz), 6.63 (dd, 1 H, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz), 5.84 (s, 1H)；ＭＳ３１７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１９】
スキーム９からの化合物の合成
２−［５−ヒドロキシ−４’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ビフェニル−２−イル］−ベンゾフラン−５−オール  １０８
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物１０４（２．６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を、ＴＢＳ−Ｃｌ（２．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、反応物を濃縮して、１０６を油として得、これを次の工程にそのまま用いた。この物質をＴＨＦ／ＥｔＯＨ中に溶解し、１０％のＰｄ／Ｃで処理し、Ｈ２雰囲気下で４８時間水素化した。反応混合物をセライトにより濾過し、濃縮して、２．９ｇの粘性泡沫体１０７を得、次の工程にそのまま用いた。ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の１０７（１．２５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（０．６４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および２−クロロエチルピロリジンＨＣｌ（０．４９ｇ、８ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃に１時間加熱した。過剰のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を加え、反応物を１５分間室温で撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。反応物をＥｔＯＡｃで溶出し、ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濃縮した後、油性残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０：１００〜ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ５：９５）に付した。少量のきれいなフラクションをカラムから得、濃縮して油を得、これをＭｅＯＨに溶解させて、エーテル中１ＮのＨＣｌでトリチュレートし、生成物を沈殿させ、濾過により回収して、０．０８５ｇの１０８を塩酸塩として得た：Ｍｐ＝２６６〜２６９℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 10.18 (br s, 1 H), 9.60 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.24 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.13 − 7.08 (m, 3 H), 6.93 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 6.79 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.74 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.66 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.5 Hz), 5.94 (s, 1 H), 4.41 (t, 2 H, J = 4.4 Hz), 3.59 (m, 4 H), 3.14 (m, 2 H), 2.1 − 1.9 (m, 4 H)；ＭＳ４１４（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２０】
２，２−ジメチル−プロピオン酸２−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−フェニル］−ベンゾフラン−５−イルエステル  １０９
ＣＨ２Ｃｌ２／Ｐｙｒ中の７５（８．２ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化ピバロイル（９．６３ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）で処理し、ＴＬＣにより反応が完了したことが示されるまで、室温で撹拌した。反応物を付加的なＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、濃縮して、９．３ｇの粗固体を得、次の反応にそのまま用いた。
【０２２１】
１−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−３−イル］−エタノン  １１０
ＣＨ２Ｃｌ２中のビス−ピバロイレート１０９（１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化アセチル（０．２２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）で処理し、ＡｌＣｌ３（０．３６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃを添加して処理し、２ＮのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：４〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１）により精製して、生成物を得、これをＭｅＯＨ／ＴＨＦ／２ＮのＮａＯＨ水溶液中に溶解し、ＴＬＣによりピバレートエステルの加水分解が完了するまで加温した。反応物を濃縮して有機溶媒を除去し、残渣水溶液を２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：４〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１）に付して、９０ｍｇの所望の生成物を得た：Ｍｐ＝２４３〜２５１℃；1H NMR (DMSO-d6) δ10.08 (br s, 1 H), 9.40 (br s, 1 H), 7.63 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.43 (d, 1 H, J = 9.3 Hz), 7.41 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.92 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.80 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 2.26 (s, 3 H)。
【０２２２】
１−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−３−イル］−エタノンオキシム  １１１
ケトン１１０（１．９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ／Ｐｙｒ（５０ｍＬ／１０ｍＬ）の溶液中に溶解させ、ＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ（０．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）で処理し、ＴＬＣ分析ですべての出発物質が消費されるまで加熱還流した。反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび２ＮのＨＣｌ水溶液間で分配し、ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ついで、溶液を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：４  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、得られた生成物をＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートして、０．１３１ｇの純粋なオキシムを得た。オキシムの立体化学は、オキシムヒドロキシルプロトンおよび隣接メチル基間のＮＯＥ効果を観測することができなかったので、試験的にｃｉｓであることが示された：Ｍｐ＝２１７℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1 H), 9.94 (br s, 1 H), 9.23 (br s, 1 H), 7.51 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.36 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.03 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.88 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.74 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 1.99 (s, 3 H)。
【０２２３】
３−（１−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール  １１３
ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍＬ／５ｍＬ）中のビス−アセチルエステル１１２（ピリジンおよび無水酢酸中の１１０をアセチル化により調製した）（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＮａＢＨ４（０．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより酢酸エステルの加水分解が完了するまで、さらに反応物を２ＮのＮａＯＨで処理した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で中和し、溶液を濃縮した。水性残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：４〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１）に付して、０．０４０ｇの生成物を得た：Ｍｐ＝１７７〜１８２℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 9.84 (br s, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 7.49 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.30 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.20 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.90 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.69 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 5.22 (d, 1 H, J = 3.4 Hz), 5.10 − 5.06 (m, 1 H), 1.53 (d, 3 H, J = 6.3 Hz)；ＭＳ２６９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２４】
スキーム１０からの化合物の合成
２−［５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−プロパン−２−オール  １１５
エステル１１４（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のメチルリチウム（１０ｍｌの１．０Ｍ）で、−７８℃で処理した。室温に２時間にわたって加温した後、反応物を、２ＮのＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを乾燥し、濃縮し、生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１１５を油として得た（０．４３ｇ、４３％）。
【０２２５】
７−イソプロペニル−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン  １１６
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−［５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−プロパン−２−オール１１５（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＢｕｒｇｅｓ試薬（０．４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加熱還流した。３０分後、反応物を冷却し、濃縮し、生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１１６を固体として得た（０．２９ｇ、７７％）。
【０２２６】
７−イソプロピル−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン  １１７
７−イソプロペニル−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン１１６（０．２８、０．９５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１０％のＰｄ／Ｃ（０．０５ｇ）で、水素雰囲気下で水素化した。２時間後、反応物をセライトにより濾過し、濃縮して、１１７を固体として得た（０．２７ｇ、９５％）。
【０２２７】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−イソプロピル−ベンゾフラン−５−オール  １１８
７−イソプロピル−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン１１７（０．２６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびピリジンＨＣｌ（５ｇ）を２００℃に加熱した。１時間後、反応物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１１８を固体として得た（０．８０ｇ、３４％）：Ｍｐ＝１９２〜１９４℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 9.81 (br s, 1 H), 9.03 (br s, 1 H), 7.68 (d, 2 H, J = 8.2Hz), 6.98 (s, 1 H), 6.86 (d, 2 H, J = 8.1Hz), 6.69 (d, 1 H, J = 1.4 Hz), 6.54 (d, 1 H, J = 1.9 Hz), 3.31 (m, 1H), 1.32 (d, 6 H, J = 6.9 Hz)；ＭＳ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−ジカルボン酸メトキシ−メチル−アミド  １１９
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の酸２４（０．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（０．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。ついで、反応物を２ＮのＨＣｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを乾燥し、濃縮し、得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし、濾過により回収して、１１９を白色固体として得た（０．２２ｇ、５５％）：Ｍｐ＝１２５〜１２７℃；1NMR (DMSO-d6) δ 9.88 (br s, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 7.65(d, 2 H, 8.6 Hz), 7.08 (br s, 1 H), 6.97 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 6.88 (d, 2 H, J = 8.6Hz), 6.71(d, 1 H, J = 2.6 Hz), 3.59 (s,3 H), 3.30 (s. 3H)：ＭＳ３１２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２２９】
５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−カルボアルデヒド  １２０
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１１９（０．１８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の１．５ｍｌの１．０Ｍ）を滴下した。３０分間撹拌した後、反応物を２ＮのＨＣｌでクエンチし、２ＮのＨＣｌおよびＥｔＯＡｃ間で分配した。ＥｔＯＡｃを分離し、乾燥し、濃縮した。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、１２０を黄色固体として得た（０．０７５ｇ、５１％）；Ｍｐ＝２６１〜２６３℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 10.36 (s,1 H), 9.79 (s, 1 H), 9.77 (s, 1 H), 7.76 (d, 2 H, J= 8.5Hz), 7.25 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.17 (s, 1 H), 7.12 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8.5 Hz)；ＭＳ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−ジカルボン酸メトキシ−メチル−アミド  １２１
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の２３（１．７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，ＯジメチルヒドロキシアミンＨＣｌ（１．７ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．１ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。ついで、反応物を２ＮのＨＣｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、これをＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、１２１を固体として得た（１．４ｇ、７４％）；Ｍｐ＝１０９〜１１１℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.77 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.09 (d, 1 H, J = 2.4Hz), 6.99-6.95 (m, 3 H), 6.84 (s, 1 H), 3.86 (s, 6 H), 3.69 (s, 3 H), 3.40 (s,3 H)；ＭＳ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
１−［５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−エタノン  １２２
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１２１（０．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液に、メチルリチウム（３．４ｍｌのＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加え、反応物を１時間撹拌した。溶液を２ＮのＨＣｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、これを分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して固体を得、これをＭｅＯＨでトリチュレートし、濾過により回収して１２２を白色固体として得た（０．３５ｇ、６７％）；1H NMR (CDCl3) δ 7.78(d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.44 (d, 1 H, 2.6 Hz), 7.24 (s, 1 H), 6.99 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 6.89 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H)。
【０２３２】
１−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−エタノン  １２３
１２２（０．３７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびピリジンＨＣｌ（１０ｇ）の混合物を２００℃に加熱した。１時間後、反応物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して１２３を固体として得た（０．２５ｇ、７４％）：Ｍｐ＝２７４〜２７６℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 9.96 (br s, 1 H), 9.52 (br s, 1 H), 7.74 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.17-7.16 (m, 3 H), 6.89 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 2.64 (s, 3 H)；ＭＳ２６７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３３】
スキーム１１からの化合物の合成
１−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−プロパン−１−オン  １２４
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の１２１（０．７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、エチルマグネシウムブロマイド（６．０ｍｌのエーテル中１．０Ｍ溶液）を加え、反応物を２時間で室温に加温した。ついで、反応物を２ＮのＨＣｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し、濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（１５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付して、固体（０．３１ｇ）を得た。固体に、ピリジンＨＣｌ（７ｇ）を加え、混合物を２００℃に加熱した。１時間後、反応物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し、濃縮し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して１２４を固体として得た（０．１５ｇ、２６％）：Ｍｐ＝２５７〜２６０℃；1NMR (DMSO-d6) δ 9.79(br s, 1 H), 9.70(br s, 1 H), 7.76 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.19-7.15 (m, 3H), 6.89 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 3.32-3.27 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 H, J = 7.1Hz)；ＭＳ２８１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２３４】
２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エタノン  １２５
ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の３−Ｆアニソール（２ｇ、１６ｍｍｏｌ）および２，５−ジメトキシフェナセチルクロライドの溶液を、ＡｌＣｌ３（２．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）で処理し、ＴＬＣ分析が反応の完了を示すまで室温で撹拌した。反応物を、２ＮのＨＣｌ水溶液を反応物にゆっくりと添加することにより処理し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過した後、ＥｔＯＡｃを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：４）に付して、１グラムのアシル化中間体ならびに油性固体としての異性体を得、これを次の反応工程にそのまま用いた。
【０２３５】
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール  １２６
ケトン１２５（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、ＴＬＣにより反応の完了が示されるまで、ｐｙｒ−ＨＣｌと１８０〜２００℃に加熱した。反応物を２ＮのＨＣｌ水溶液およびＥｔＯＡｃ間で分配し、ＥｔＯＡｃを、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して、０．４８ｇの純粋でない生成物を得た。このように得られた中間体を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、所望の化合物と少量の同定されていない不純物を得た：Ｍｐ＝２１８〜２２２℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 7.74 (t, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.37 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.96 − 6.94 (m, 2 H), 6.79 − 6.70 (m, 3 H)；ＭＳ２４３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３６】
４−（５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル  １２７
トルエン（４０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の５−メトキシ−ベンゾフラン−２−ボロン酸（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、メチル４−ヨウドベンゾエート（２．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（０．２５ｇ）および２ＭのＮａＣＯ３（１０ｍｌ）の溶液を加熱還流した。２４時間後、反応物を冷却し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮して固体を得た。固体をＭｅＯＨでトリチュレートし、濾過して、１２７（０．９０ｇ、３２％）を得、これをさらに精製または特徴つけることなしに次の工程に用いた。
【０２３７】
４−（５−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イル）−安息香酸  １２８
４−（５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびピリジンＨＣｌ（５ｇ）の混合物を２００℃に加熱した。２時間後、反応物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（７５％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により精製して、固体（０．２１ｇ、４７％）を得た：1H NMR (DMSO-d6) δ 13.07 (br s, 1 H), 9.29 (br s, 1 H), 8.02 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.97 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.46 (m, 2H), 6.97 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 6.79 (dd, 1 H, J = 9.3Hz, 2.9 Hz)；ＭＳ２５３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３８】
２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール  １２９
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１２８（０．１５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３（３ｍｌのＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加え、反応物を３時間加熱還流した。ついで、反応物を冷却し、２ＮのＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃをＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートして、濾過し、１２９の固体を得た（０．０８ｇ、５７％）；1H NMR (DMSO-d6) δ 9.21 (br s, 1 H), 7.82 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.43-7.38 (m, 3 H), 7.24 (s, 1 H), 6.92 (d, 1 H, J = 2.1Hz), 6.73 (dd, 1 H, J = 8.5Hz, 2.6Hz), 5.28 (t, 1 H, J = 5.7Hz), 4.54 (d, 2 H, J = 5.5Hz)；ＭＳ２３９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３９】
スキーム１２からの化合物の合成
４−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール  １３０
ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の７５２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール（０．６５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）で、ついで、ＮＢＳ（０．３６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。約３０分間撹拌した後、反応物を２ＮのＨＣｌ、ついで、１０％のＮａ２ＳＯ３水溶液を添加することにより処理し、ついで、ＣＨ３ＣＮを取り除いた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；１：４）に付した：Ｍｐ１９６〜１９８℃；1H NMR (DMSO-d6) δ9.93 (br s, 2 H), 7.76 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.40 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.04 (s, 1 H), 6.87 (dd, 2 H, J= 9.0 Hz, 3.1 Hz)；ＭＳ３０５／３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
４−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール  １３１
ＮＢＳの代わりにＮＣＳを用いること以外は、１３０と類似の方法で調製した：ＭＰ＝２１０〜２１４℃；1H NMR (DMSO-d6) 9.90 (br s, 1 H), 7.76 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.13 (s, 1 H), 6.89 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.87 (d, 2 H, J = 8.5 Hz)。
【０２４１】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾフラン−５−オール  １３２
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−ベンゾフラン−５−オール１３０（０．１００ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および臭化銅（Ｉ）（０．０４７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、ナトリウムメトキシド（０．７３ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、２５重量％、ＭｅＯＨ中）で処理し、１５０℃で３時間窒素雰囲気下で加熱した。反応物を室温で１ＮのＨＣｌでクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出した。合した有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回洗浄し、ついで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。ついで、物質を、溶出液としてヘキサン中の３０％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３２（０．０３０ｇ、３６．６％）を褐色固体として得た：Ｍｐ．１６５〜１６８℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.23 (s, 1 H), 7.1 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 6.86 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.76 (d, 1 H, J= 8.6 Hz), 3.94 (s, 3 H)；ＭＳ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
４−ブロモ−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン  １３３
４−ブロモ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−ベンゾフラン−５−オール１３０（０．６０１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのＤＭＦ中に、炭酸カリウム（２．７２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）およびヨウドメタン（２．４５ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）と共に溶解させた。混合物を窒素雰囲気下で５０℃に一晩加熱した。溶液を濾過し、酢酸エチルで希釈し、水（３×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた物質を、溶出液としてヘキサン中の１０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（０．６０７ｇ、９２．５％）を白色固体として得た：Ｍｐ．１１５〜１１７℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 7.92 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.60 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.22 (s, 1 H), 7.09 (d, 1 H, J = 8.9 Hz), 7.07 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 3.88 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H)；ＭＳ３３３／３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−４−カルボニトリル  １３４
４−ブロモ−５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−ベンゾフラン１３３（０．２５８ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＤＭＦ中に、シアン化銅（Ｉ）（０．１７３ｇ．１．９４ｍｍｏｌ）と一緒に、溶解し、３時間加熱還流した。さらなるシアン化銅（Ｉ）を数回加え、反応を完了させた。反応物をコットンプラグにより濾過し、ついで、酢酸エチルで数回洗浄した。濾液をさらなる酢酸エチルで希釈し、ついで、水（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮させた。得られた物質を、溶出液としてヘキサン中の１０％の酢酸エチルを用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（０．１３３ｇ、６１．８％）を白色固体として得た：Ｍｐ．１２０〜１２２℃；1H NMR (DMSO-d6) δ7.96 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.92 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 7.91 (s, 1 H), 7.14 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 7.09 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 3.95 (s, 3 H), 3.83 (s, 3H)；ＭＳ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−４−カルボニトリル  １３５
５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−ベンゾフラン−４−カルボニトリル１３４（０．０８８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、シールしたチューブ中に、ピリジン塩酸塩（チューブの容量の１／２を満たす）と一緒に置き、２００℃に２．５時間加熱した。反応物を、酢酸エチルおよび１ＮのＨＣｌの混合物中に溶解した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合した有機物を１ＮのＨＣｌ（１×）、水（１×）で洗浄し、ついで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた物質を、溶出液としてヘキサン中４０％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物１３５を（０．０６６ｇ、８４．７％）淡褐色固体として得た：Ｍｐ．２３０℃以上；1H NMR (DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 10.03 (s, 1 H),. 7.82 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.72 (d, 1 H, J = 8.9 Hz), 7.27 (s, 1 H), 6.90 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.88 (d, 1 H, J = 8.9 Hz)。
【０２４５】
５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ベンゾフラン  １３６
４−ブロモ−５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−ベンゾフラン１３３（０．２８２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、０℃に冷却した。ついで、ブチルリチウム（０．６８ｍＬのＴＨＦ中２．５Ｍ溶液、１．７ｍｍｏｌ）を滴下し、２０分間撹拌した。ついで、ＴＭＥＤＡ（０．２５６ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を、ついで、ヨウドメタン（１．０６ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機物を、水（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた物質を、ヘキサン中１％〜３％の酢酸エチルの勾配を用いる、カラムクロマトグラフィーに付した。最初のフラクションは、生成物および副生成物を含有していた。このフラクションを、最終開裂反応のためのこの化合物の別の合成に加えた（０．２５０ｇの４−ブロモ−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフランで開始）。
【０２４６】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−ベンゾフラン−５−オール  １３７
粗５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−４−メチルベンゾフラン１３６（０．１３４ｇ）を、シールしたチューブ中に、十分なピリジン塩酸塩と一緒に置き、チューブの半分までを満たし、２００℃で２．５時間加熱した。反応物を酢酸エチルおよび１ＮのＨＣｌの混合物中に溶解させた。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合した有機物を１ＮのＨＣｌ（１×）、水（１×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた物質を、溶出液としてヘキサン中の３０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（０．０９０ｇ、２３．４％、出発した４−ブロモ−５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−ベンゾフランに基づいて）を黄褐色粉末として得た：Ｍｐ．２２１〜２２２℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H), ) 7.70 (d, 2 H, J = 8.6 Hz,), 7.16 (d, 1 H, J = 8.9 Hz), 7.14 (s, 1 H), 6.86 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.72 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 2.27 (s, 3 H)；ＭＳ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−ベンゾフラン−５−オール  １３８
ＤＭＦ（３−５ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（０．２５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）中の化合物２４（０．６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、ＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）（０．６４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温で数時間撹拌した。反応物を、水を添加して処理し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合したＥｔＯＡｃ抽出物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを濃縮して、１２５ｍｇの粗アシルヒドラジドを得、これを次の工程にそのまま用いた。前工程からの粗アシルヒドラジドを、３〜５ｍＬのオルトギ酸トリエチルおよび触媒ｐ−トルエンスルホン酸で処理し、３０分間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、２ＮのＨＣｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、２ＮのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、濃縮し、ついで、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１９  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して１５ｍｇの１３８を得た：ＭＰ＝２６０〜２６６℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 9.94 (br s, 1 H), 9.75 (br s, 1 H), 9.45 (s, 1 H), 7.79 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.33 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.20 (s, 1 H), 7.18 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.92 (d, 2 H, J = 8.7 Hz)；ＭＳ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
スキーム１３からの化合物の合成
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−７−イル］−エタノール  １３９
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２（１．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルトリフルオロメタン（２０ｍｌのＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１０ｍｌのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で撹拌した。３０分後、反応物を２ＮのＨＣｌ中に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテルを乾燥し、濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出）により精製して１３９を固体として得た（１．２ｇ、８０％）；Ｍｐ＝１２０〜１２２℃；1H NMR(CDCl3) δ 7.75 (d, 2 H, J = 8.8Hz), 7.15-6.95 (m, 4 H), 6.84 (s, 1 H), 5.59 (m, 1 H), 3.86 (s, 6 H)；ＭＳ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−７−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゾフラン  １４０
ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中の１３９（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．４１ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５分間撹拌した。Ｐ−塩化トシル（３．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌した。反応物を注意深く水に注ぎ、エーテルで抽出し、乾燥し、濃縮して油を得、これをカラムクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘで溶出）により精製して、トシル化中間体を白色固体として得た。Ｍｐ＝１１３〜１１５℃。このようにして調製したトシル化中間体（１．２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＬｉＡｌＨ４（２０ｍｌの１．０Ｍ溶液、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液を、加熱還流した。５時間後、反応物を冷却し、２ＮのＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により精製して、固体を得た。固体をＭｅＯＨでトリチュレートし、濾過して、１４０を白色固体として得た（０．０６０ｇ、８％）。
【０２５０】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゾフラン−５−オール  １４１
１４０（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびピリジンＨＣｌ（３ｇ）の混合物を２００℃に加熱した。１時間後、反応物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃをＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して固体を得、これをＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし、濾過して１４１（３０ｍｇ、６５％）を得た：Ｍｐ＝２１０〜２１３℃；1H NMR(DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 7.71(d, 2 H, J = 8.8Hz), 7.05 (s, 1 H), 6.89-6.86 (m, 3 H), 6.69 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 3.91-3.84 (m, 2 H)；ＭＳ３０７［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５１】
２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−ジカルボン酸メチルエステル  １４２
ＤＭＦ／ピペリジン（２０ｍｌ）中の３−ヨウド−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−フェニルアセチレン（０．３３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｃｌ）２（ＰＰｈ３）２（０．０５ｇ）およびＣｕＩ（０．０３ｇ）の溶液を、６０℃で加熱した。２時間後、反応物を冷却し、２ＮのＨＣｌ中に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ついで、分離し、乾燥し、濃縮して固体を得た。固体をＭｅＯＨでトリチュレートし、濾過して１４２（０．５ｇ、７１％）を得た：Ｍｐ＝１５７〜１５９℃；1H NMR (CDCl3) δ 8.28 (d, 1 H, J = 1.3 Hz), 7.97 (dd, 1 H, J = 8.5 Hz, 1.7 Hz), 7.82-7.79 (m, 2 H), 7.51(d, 1 H, 8.5 Hz), 6.99 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 6.93 (d, 1 H, J = .9Hz), 3.94 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H)；ＭＳ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−ジカルボン酸  １４３
１４２（０．４５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびピリジンＨＣｌ（１０ｇ）の混合物を２００℃に加熱した。１時間後、反応物を冷却し、水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、濃縮して固体を得、これをＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし、濾過して１４３（０．２３ｇ、５８％）を得た：Ｍｐ３００℃以上；1H NMR (DMSO-d6) δ12.87 (br s, 1 H), 9.86 (br s, 1 H), 8.21 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.86 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 1.5 Hz), 7.76 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.67 (d, 1 H, J = 8.8Hz), 7.29 (s, 1 H), 6.89 (dd, 2 H, J = 7.7 Hz, 2.0 Hz)；ＭＳ２５３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２５３】
４−（５−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン−２−イル）−フェノール  １４４
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の化合物１４３（０．２１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、ＢＨ３ＴＨＦ（４．０ｍｌの１．０Ｍ）で処理し、反応物を加熱還流した。２時間後、反応物を冷却し、ついで、２ＮのＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（６０％のＥｔＯＡｃ／−ヘキサン）により精製して、１４４を固体として得た（０．０７ｇ、３７％）；Ｍｐ＝２４８〜２５０℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 9.86 (br s, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.19 (dd, 1 H, J = 8.3 Hz, 1.6 Hz), 7.15 (s, 1 H), 6.87 (d, 2 H, J = 8.8Hz), 5.19 (t, 1 H, J = 5.2Hz), 4.56 (d, 2 H, J= 4.1Hz)；ＭＳ２３９（Ｍ−Ｈ）−。
【手続補正書】
【提出日】平成17年11月2日(2005.11.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2006506315000001.app
【国際調査報告】
2006506315.tif 000030
2006506315.tif 000031
2006506315.tif 000032
2006506315.tif 000033
2006506315.tif 000034