(57)【要約】ホスファチジルコリン分画、またはホスファチジルコリン分画とマレイン酸およびアルキルビニルエーテルからなるコポリマーの混合物中における活性成分の固溶体からなる、平板型の経粘膜的医薬投与形態物が開示される。この投与形態物は頬の口腔内における低い溶解度を特徴とし、それにより迅速なおよび長時間にわたる一定した放出を与える。上記形態は耽溺性薬物の濫用およびこれらの薬物に対する依存の処置にとくに適当である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔内における低い溶解度により識別され、比較的長時間にわたり迅速かつ持続的に活性化合物を放出する、平板型の経粘膜的医薬投与形態物であって、
ａ）脂肪酸残基が少なくともその９０％が飽和されているホスファチジルコリン分画中の、または
ｂ）ａ）で特定されたホスファチジルコリン分画とマレイン酸およびアルキルビニルエーテルからなるコポリマーの混合物中の、
活性化合物の固溶体から、そして適当なら、さらに、医薬的に耐容性のあるアジュバントおよび添加物から構成されることを特徴とする、上記投与形態物。
【請求項２】
ａ）は少なくとも８０重量％のホスファチジルコリン分画を含むことを特徴とする請求項１記載の投与形態物。
【請求項３】
添加物としてポリビニルピロリドンを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の投与形態物。
【請求項４】
活性化合物は、耽溺性誘発薬物の濫用およびこれらの薬物依存の処置に適当であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の投与形態物。
【請求項５】
活性化合物は、縮合インドール誘導体および／またはその酸付加塩であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の投与形態物。
【請求項６】
活性化合物は、７−アザビシクロ (2.2.1) ヘプタン、７−アザビシクロ（2.2.1) ヘプテンおよび／またはこの化合物の誘導体であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の投与形態物。
【請求項７】
活性化合物は、エビバチジンおよび／またはこの化合物の誘導体であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の投与形態物。
【請求項８】
活性化合物はベンジリデン−アナバシエンおよびシナミリデン−アナバシエン、またはこの化合物の誘導体であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の投与形態物。
【請求項９】
活性化合物は、メカミルアミン、ハイパーリシン、CP−52655およびブプロプリオン／およびまたはそれらの誘導体の化合物群より選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の投与形態物。
【請求項１０】
活性化合物は、オキサゾリジノン誘導体およびベフロキサトンの群より選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の投与形態物。
【請求項１１】
活性化合物は、カンナビノイド受容体（CB1）アンタゴニストSR 141716であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の投与形態物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、好ましくは平板型の水性環境中において液体−結晶構造または相を形成し、とくに口腔内とくに非ケラチン化領域における活性化合物の制御された吸収を可能にし、基底物質としてリン脂質に基づくマトリックスを有する投与形態物に関する。とくに、本発明はウエファスの形に形成された上記タイプの投与形態物に関する。本発明はまた、これらの投与形態物の製造方法を包含する。
【０００２】
本発明は、広範囲のスペクトルの活性化合物、たとえば、人体のCNS（中枢神経系）において作用する化合物、心脈管系、筋骨格系、および呼吸器系で作用する化合物、抗感染剤、抗生物質およびホルモンの口腔粘膜への制御された様式での送達を可能にする。
【０００３】
本発明の投与形態のために考慮される好ましい活性化合物は、薬物濫用または薬物依存の処置、とくに様々な原因のニコチン依存およびアルコール依存の処置に適当である。
【０００４】
以下の物質または物質のクラスすなわち；７−アザビシクロ (2.2.1) ヘプタンおよび −ヘプテンならびにそれらの誘導体；エビバチジンおよびその誘導体；縮合インドール誘導体；ベンジリデンおよびシナミリデン−アナバシエン；メカミラミン、ハイパーリシン、カンナビノイド受容体（CB1）アンタゴニストSR 141716、ベフロキサトン、オキサゾリジノン誘導体たとえばペモリン、ブプロプリオン、および活性化合物CP−52655、また上述の物質の酸付加塩が、この効能・効果にとくに適している。
【背景技術】
【０００５】
これらの活性化合物、それらの製造およびそれらの薬理作用については、以下の米国特許明細書：US 6,255,490；US 6,177,451；US 6,117,889；US 5,998,409およびUS 5,977,144に記載されている。
【０００６】
医薬投与形態物たとえば口腔内に活性化合物を放出する口腔錠および舌下錠は、ついで口腔粘膜を通して吸収され、様々の点において有利である。それらは、たとえば嚥下に問題があるため他の経口投与形態では摂取に困難を経験する一部の患者への、経口的な医薬投与を容易にする。吸収は口腔内の粘膜を通して起こり、胃腸管への経路を迂回するので、作用の迅速な発現ならびに高い活性化合物の利用が保証される。舌下錠または口腔錠に加え、平板型のウエファス様投与形態（ウエファスとも呼ばれる）も、上述の性質を有する経口投与形態として適している。それらの薄い層の厚さと迅速に崩壊または溶出する能力により、とくにこれらのウエファスは、口腔内に医薬および他の活性化合物を迅速に放出させるのに適している。一般的に、このようなウエファス様投与形態はフィルム形成性水溶性ポリマーたとえばとくにセルロース誘導体から構築される。水または唾液に接触するとポリマーにより形成されたマトリックス構造は分解し、または構造が溶解し、その中に存在する活性化合物が放出される。活性化合物放出の開始および放出の経時的過程は、大部分が医薬形態（ウエファス）の厚さおよびマトリックス構造の性質に依存する。マトリックスの構造は、放出（プロフィル）を決定する。すなわちポリマーの性質またはポリマー混合物の性質および組成が粘膜への付着性を決定する。したがって、このような投与形態の厚さは本質的に、それに含有され放出される活性化合物の性質および量により決定される。厚さが増大すると、ウエファスの分解または溶出はそれに応じて遅延する。とくに比較的厚いウエファスもまた比較的薄いウエファスも、それらの平板のかつ平滑な形態および崩壊の遅延のために、口蓋または口腔内の他の粘膜表面に接着または粘着する傾向がある。これは、他方では、表面から溶解するポリマーの層により決定される。
【０００７】
DE-A-100 32 456およびDE-A-101 07 659には、口腔粘膜への付着または粘着の低下傾向を示すように慎重に構築され、それらの目的は活性化合物の加速された放出であるウエファスが記載されている。
【０００８】
これらの投与形態の投与部位（たとえば口腔内）における滞留時間または崩壊時間は好ましくは５秒〜１分の範囲、さらに好ましくは10秒〜１分の範囲、最も好ましくは10秒〜30秒の範囲である。これらの投与形態のマトリックスは基礎物質として、水溶性ポリマーもしくはこのようなポリマーの混合物を含有する。このことに関して、フィルム形成性かつ水溶性のおよび／または好ましくは例えば発泡体形成性の合成もしくは半合成ポリマーまたは生物起源の天然ポリマーを用いることが好ましい。
【０００９】
これらの書類には、好ましくはとくに適当な担体物質（マトリックス）としてセルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポリアクリレートおよびポリビニルピロリドンからなる群より選ばれるポリマーが記載されている。とくに好ましいセルロース誘導体はヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースおよびメチルセルロースならびに他の置換セルロース誘導体である。同様に、これらの書類には、植物、微生物または合成起源の、セルロース誘導体以外のとくにポリサッカライド、例えばプルラン（pullulan）、キサンタン、アルギネート、デキストラン、寒天、ペクチンおよびカラゲーンが記載されている。さらに蛋白質、好ましくはゼラチンまたは他のゲル形成蛋白質、および蛋白質加水分解物も挙げられている。上述の特許および公開明細書に記述された適当な担体物質には、カゼイネート（caseinates）、乳清および植物蛋白質、ゼラチンおよび（ニワトリ）卵白ならびにそれらの混合物が包含される。
【００１０】
EP-B-0 450 141には、活性化合物を投与するための担体物質が開示され、このような物質は、経口的に摂取後、唾液と接触すると急速に溶解する組成物である。この物質は多孔性の、脱水された骨格様の担体物質であり、とくに蛋白質、ポリサッカライドおよび／またはリン脂質たとえばレシチンをベースとするもので、限定するものではないが、上記レシチンが特記されている。記載されているゼラチン−ポリサッカライド担体もウエファスの形態で使用することができる。担体物質は、最終的に唾液と接触して再水和され、それにより粘着性の表面が与えられ、口腔に付着する投与形態を生じる。
【００１１】
上記先行に技術に記載されているウエファスシステムおよびそれらの物理化学的構築には次のような欠点がある。すなわち、
１．それらは迅速に溶解し、このことは活性化合物の口腔領域における吸収を可能にする目的での活性化合物と粘膜の長時間にわたる接触はないことを意味し、口腔領域での吸収は起こらないか、きわめて限られた程度にしか起こらない、
２．比較的長時間、粘膜との接触が維持されたとしても、マトリックスは足場として働くのみで、浸透を促進するものではない。
【００１２】
これらの性質は迅速に吸収されなければならない活性化合物の粘膜投与、すなわち作用の迅速な発現が要求され、同時に比較的長期間にわたり一定の血中レベルを保証しなければならない粘膜投与には不利である。これらの活性化合物は、とくに、耽溺性誘発薬物の濫用およびこれらの薬物に対する依存の処置に適当な上述の物質である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、本発明の目的は平板型のまたはウエファス様の投与システムであり、
１．比較的長時間、口腔内粘膜、とくに舌小帯領域、舌の腹部領域または口の下底、すなわち口腔の非ケラチン化領域に接着し、
２．比較的長時間にわたり、迅速かつ持続的に口腔領域における吸収を可能にする形態に活性化合物を利用可能に保持し、そして
３．無味であるか、または無味の感覚を伝達する
システムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明によれば、この目的は、
ａ）脂肪酸残基が少なくともその90％が飽和されているホスファチジルコリン中のまたは
ｂ）ａ）で述べたホスファチジルコリンとマレイン酸およびアルキルビニルエーテルから構成されるコポリマーの混合物中の、
活性化合物の固溶体から構成される経粘膜投与形態の母体物質によって達成される。
【００１５】
ａ）およびｂ）による母体物質には、さらに付加的に、医薬的に耐容性のあるアジュバントおよび添加物、たとえば中鎖長のポリビニルピロリドンを含有させることができ、これは、本発明の投与形態の味覚の改良にも働く。
【００１６】
ホスファチチジルコリン分画Epikuron 180および／またはEpikuron 180Hはとくに本発明の投与形態に適していることが証明された。
【００１７】
これらを純粋なアルコールに溶解したときには、これらのホスファチジルコリンは、活性化合物が固溶体として存在する固体の透明フィルムの調製に乾燥することにより使用が可能である。これらのフィルムは十分に長時間、口腔粘膜に付着する。これらのフィルムへのアクセスにより水分が増加した場合、ミエリン様の構造となるが、それには活性化合物がなお溶解していて、フィルム表面から流出する。これらの構造は、小胞状の活性化合物、「カプセル封入」された顕微鏡的単位ではなく、むしろ薄膜メソ相であり、その薄膜領域に活性化合物が分子型で存在する。これらの薄膜メソ相はとくに粘膜への付着に適している。
【００１８】
このミエリン形成は、ボア油乳化液（bore oil emulsion）に類似の自己乳化ゲルシステムによって、残存溶媒（エタノール）量に応じて、または少量の純粋な炭化水素（たとえば、低粘度パラフィン）もしくは低ヒドロキシル価のトリグリセライドの添加によって、正しく制御することができる。
【国際調査報告】
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