(57)【要約】この発明は急性または慢性睡眠不足に起因する知覚障害の予防と処置におけるＡＭＰＡレセプター相乗因子化合物と薬学的組成物の使用方法に関するものであり、高次挙動に関与する脳ネットワーク中のシナプスにおけるレセプター機能の向上を含むものである。さらにこの発明は上記失調の処置のための薬剤調薬のためのアクティブ剤の使用に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
主体または患者に有効量のＡＭＰＡレセプター相乗因子を投与する急性または慢性睡眠不足に起因する知覚障害を処置または予防する方法。
【請求項２】
ＡＭＰＡレセプター相乗因子が下記の構造式の化合物であり、
【化１】
2006516283.tif 000029
ここでＸは酸素または硫黄であり、
Ｒ1は−Ｎ＝、−ＣＲ＝または−ＣＸ＝からなる群から選ばれ、
Ｒ2は−（ＣＲＲ’）n−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ＝ＣＲ’−、−ＣＲ＝ＣＸ−、−ＣＲＸ−、−ＣＸＸ’−、−Ｓ−、−Ｏ−からなる群から選ばれ、
Ｒ3は−（ＣＲＲ’）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ＝ＣＲ’−、−ＣＲＸ−、−ＣＸＸ’−、−Ｓ−、−Ｏ−からなる群から選ばれ、
Ｒ4はＲまたはＸであり、
ＸとＸ’とは−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒまたは−ＣＯＮＲＲ’から独立に選ばれ、
各基Ｘ上の２個の基ＲまたはＲ’、または２個の隣接する基Ｘは一緒になって環を形成し、
ＲとＲ’とは（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6分枝または非分枝アルキル、（ｉｉｉ）アリルから独立に選ばれ、
上記のアルキルは非置換またはハロゲン、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、アミノ、ケト、アルデヒド、カルボキシル酸、カルボキシル・エステルまたはカルボキシル・アミドから選ばれる１個以上の官能基で置換されており、
単一の炭素または隣接する炭素上の２個のそのようなアルキル基は一緒になって環を形成し、
上記のアリルは非置換またはハロゲン、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシ、アリルオキシ、アルキルチオ、アミノ、ケト、アルデヒド、カルボキシル酸、カルボキシル・エステルまたはカルボキシル・アミドから選ばれる１個以上の官能基により置換されており、
ｍとｐとは独立に０または１であり、
ｎは０、１、または２である
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＡＭＰＡレセプター相乗因子が
１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）ピペリジン、
１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４−ヒドロキシ・ピペリジン、
１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４−シアノ・ピペリジン、
１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）モルフォリン（ＢＣＭ）または
１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４，４−ジフルオロ・ピペリジン
であることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ＡＭＰＡレセプター相乗因子が１−（キノキサリン-６−イルカルボニル）ピペリジン（ＣＸ５１６）であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ＡＭＰＡレセプター相乗因子が下記の構造式の化合物であり、
【化２】
2006516283.tif 000030
ここでＺは−ＣＨ2−または−Ｏ−であり、
ＲとＲ’とは独立に水素、アルキル、置換アルキル、または一緒にシクロアルキル環を形成し、または酸素、硫黄または窒素と一緒に複素環を形成し、
ｍは０、１、または２であり、
ｎは１または２である
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＡＭＰＡレセプター相乗因子が下記の構造式の化合物である
【化３】
2006516283.tif 000031
２Ｈ，３Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］１，３−オキサザペル・ヒドロイノ［６’，５’−２，１］ベンゾ［４，５−ｅ］１，４−ジオキシン−１０−ワン（ＣＸ６１４）、
【化４】
2006516283.tif 000032
２Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，５ａＨ−１，３−オキサゾリジノ［２”，３”−３’，２’］１，３−オキサザペル・ヒドロイノ［６’，５’−４，５］ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン−９−ワン（ＣＸ５５４）、
または
【化５】
2006516283.tif 000033
２Ｈ，３Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，６ａＨ−１，３−オキサゾリジノ［２”，３”−３’，２’］１，３−オキサザペル・ヒドロイノ［６’，５’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，４−ジオキシン−１０−ワン
であることを特徴とする請求項１または４に記載の方法。
【請求項７】
ＡＭＰＡレセプター相乗因子が下記の構造式の化合物であり
【化６】
2006516283.tif 000034
ここで
ＱとＱ’とは独立に水素、−ＣＨ2−，−Ｏ−、−Ｓ−、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ1は水素またはアルキルであり、
Ｒ2は存在しないか、または存在する場合には−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＯ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＲＲ’−または−ＣＯＮＲ−であり、
Ｙは水素または−ＯＲ3または単一ボンドとして芳香環をＡにリンクし、＝Ｎ−または−ＮＲ−であり、
Ｒ3は水素、アルキル、置換アルキル、またはメチレンやエチレンなどの低級アルキレンまたは芳香環をＡにリンクして置換または非置換６，７または８員環を形成する−ＣＲＲ’−のような置換低級アルキレンであることにより付着する酸素をＡにリンクし、または５または６員環を形成すべく酸素をＡにリンクするボンドであり、
Ａは−ＮＲＲ’、−ＯＲ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキル・アルキル、アリル、置換アリル、複素環または酸素、窒素または硫黄などの１以上の異種原子を含んだ置換複素環であり、
Ｒは水素、アリル、アリル・アルキル、置換アリル、置換アリル・アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ’は存在しないか、または水素、アリル、アリル・アルキル、置換アリル、置換アリル・アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、またはＲと一緒に４〜８員環を形成し、
該４〜８員環はＸにより置換され、Ｙにリンクされて６員環を形成し、
該６員環は選択的に１または２個の酸素、窒素また硫黄などの異種原子を含み、
ＸとＸ’とは独立にＲ、ハロ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＮ，−ＮＲＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＯ2、−Ｎ3または−ＯＲである
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｑ、Ｑ’、Ｒ2は−ＣＨ2−であり、
Ｘ、Ｘ’、Ｒ1は水素であり、
Ｙは水素または−ＯＲ3であり、
Ｒ3は水素、アルキル、置換アルキル、またはメチレンやエチレンなどの低級アルキレンであることにより付着した酸素をＡにリンクし、または芳香環をＡにリンクして置換または非置換６，７または８員環を形成する−ＣＲＲ’−のような置換低級アルキレン、または５または６員環を形成すべく酸素をＡにリンクするボンドであり、
Ａは−ＮＲＲ’，−ＯＲ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキル・アルキル、アリル、置換アリル、複素環
または酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んだ置換複素環であり、
Ｒは水素、アリル、アリル・アルキル、置換アリル、置換アリル・アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ’は存在しないか、または水素、アリル、アリル・アルキル、置換アリル、置換アリル・アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはＲと一緒になって４〜８員環を形成し、
該４〜８員環はＸにより置換され、またはＹにリンクされて６員環を形成し、
該６員環は選択的に酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んでおり、
ＸとＸ’とは独立にＲ、ハロ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＮ、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＯ2、−Ｎ3または−ＯＲである
ことを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項９】
ＱとＱ’とが独立に水素、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ1が水素またはアルキルであり、
Ｒ2が存在せず、
Ｙが水素または−ＯＲ3、または単一のボンドとして芳香環をＡにリンクし、＝Ｎ−、または−ＮＲ−であり、
Ｒ3が水素、アルキル、置換アルキル、またはメチレンやエチレンなどの低級アルキレンまたは芳香環をＡにリンクして置換または非置換６，７または８員環を形成するＣＲＲ’−などの置換低級アルキレンであることにより付着した酸素をＡにリンクし、または５または６員環を形成すべく酸素をＡにリンクするボンドであり、
Ａが−ＮＲＲ’、−ＯＲ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキル・アルキル、アリル、置換アリル、複素環または酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んだ置換複素環であり、
Ｒが水素、アリル、アリル・アルキル、置換アリル、置換アリル・アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ1が存在せず、または水素、アリル、アリル・アルキル、置換アリル、置換アリル・アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、またはＲと一緒になって４〜８員環を形成し、
該４〜８員環はＸにより置換され、さらにＹにリンクされて６員環を形成し、
該６員環は選択的に酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んでおり、
ＸとＸ’とは独立にＲ、ハロ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＮ、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＯ2、−Ｎ3または−ＯＲである
ことを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
ＱとＱ’とが独立に水素、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ1が水素またはアルキルであり、
Ｒ2が存在せず、
Ｙが−ＯＲ3であり、Ｒ3がメチレンやエチレンなどの低級アルキレン、または芳香環をＡにリンクして置換または非置換６，７または８員環を形成する−ＣＲＲ’−などの置換低級アルキレン、または５または６員環を形成すべく酸素をＡにリンクするボンドであり、
Ａが−ＮＲＲ’、−ＯＲ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキル・アルキル、アリル、置換アリル、複素環または酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んだ置換複素環であり、
Ｒが水素、アリル、アリル・アルキル、置換アリル、置換アリル・アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ’が存在しない、または水素、アリル、アリル・アルキル、置換アリル、置換アリル・アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、またはＲと一緒になって４〜８員環を形成し、
該４〜８員環はＸにより置換され、またはＹにリンクされて６員環を形成し、
該６員環は酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を選択的に含んでおり、
ＸとＸ’とは独立にＲ、ハロ、−ＣＯ2Ｒ，−ＣＮ、−ＮＲＲ’，−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＯ2、−Ｎ3または−ＯＲである
ことを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
ＱとＱ’とは独立に水素、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ1は水素またはアルキルであり、
Ｒ2は存在せず、
Ｙは−ＯＲ3であり、
Ｒ3はメチレンまたはエチレンなどの低級アルキレン、または芳香環をＡにリンクして置換または非置換６，７または８員環を形成する−ＣＲＲ’−などの置換低級アルキレンであり、
Ａは−ＮＲＲ’、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキル・アルキル、アリル、置換アリル、複素環または酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んだ置換複素環であり、
Ｒは水素、アリル、アリル・アルキル、置換アリル、置換アリル・アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ’は存在しないか、または水素、アリル、アリル・アルキル、置換アリル、置換アリル・アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、またはＲと一緒になって４〜８員環を形成し、
該４〜８員環はＸにより置換されかつＹにリンクされて６員環を形成し、
該６員環は選択的に酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んでおり、
ＸとＸ’とは独立にＲ、ハロ、−ＣＯ2Ｒ，−ＣＮ、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＯ2、−Ｎ3または−ＯＲである
ことを特徴とする請求項６に記載の方法、
【請求項１２】
前記化合物は構造式
【化７】
2006516283.tif 000035
を有していることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物は構造式
【化８】
2006516283.tif 000036
３ａＨ，９ａＨ−ピロリジノ［２，１−ｂ］ピロリジノ［２”，１”−２’，３’］（１，３−オキサジノ）［５’，６’−２，１］ベンゾ［４，５−ｅ］１，３−オキサザペル・ヒドロイン−６，１２−ジオン
を有していることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＡＭＰＡレセプター相乗因子が
１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）モルフォリン（ＢＣＭ）、
１−（キノキサリン６−イルカルボニル）ピペリジン（ＣＸ５１６）、
２Ｈ，３Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］１，３−オキサジノ［６’，５’−５，４］ベンゾ［ｅ］１，４−ジオキサン−１０−ワン（ＣＸ６１４）、
３ａＨ，９ａＨ−ピロリジノ［２，１−ｂ］ピロリジノ［２”，１”−２’，３’］（１，３−オキサジノ）［５’，６’−２，１］ベンゾ［４，５−ｅ］１，３−オキサザペルヒドロイン−６，１２−ジオン、
アニラセタム、
ＩＤＲＡ―２１、
Ｓ１８９８６、
ＰＥＰＡ、
［２−フルオロ−２−（４−｛３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝プロピル）［（メチルエチル）スルフォニル］アミン、
Ｎ―２−（４−（３−チオニル）フェニル）プロピル・メタン・スルフォンアミド、
ＬＹ３９２０９８、
ＬＹ４０４１８７、
ＬＹ４５０１０８または
ＬＹ４５１３９８
であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
知覚障害が急性睡眠不足の結果であることを特徴とする請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
知覚障害が慢性睡眠不足の結果であることを特徴とする請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記主体が睡眠サイクルの正常な順序または期間を中断された労働者であることを特徴とする請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
主体が概日性リズム分裂に罹病した人であることを特徴とする請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
主体が総体的病気症状の結果として睡眠不足に罹病した患者であることを特徴とする請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
主体が睡眠不足によりその挙動を障害されたサービス動物であることを特徴とする請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
有効量のＡＭＰＡレセプター相乗因子を薬学的に受容可能なキャリアー、添加物または添加剤と組合せて含んだことを特徴とする患者または主体における急性または慢性睡眠不足に起因する知覚障害を処置または予防する薬学的組成物。
【請求項２２】
前記ＡＭＰＡレセプター相乗因子が下記の構造式の化合物であり
【化９】
2006516283.tif 000037
ここで
Ｘは酸素または硫黄であり、
Ｒ1は−Ｎ＝、−ＣＲ＝または−ＣＸ＝からなる群から選ばれ、
Ｒ2は−（ＣＲＲ’）n−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ＝ＣＲ’−、−ＣＲ＝ＣＸ−、−ＣＲＸ−、−ＣＸＸ’−、−Ｓ−、−Ｏ−からなる群から選ばれ、
Ｒ3は−（ＣＲＲ’）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ＝ＣＲ’−、−ＣＲＸ−、−ＣＸＸ’−，−Ｓ−、−Ｏ−からなる群から選ばれ、
Ｒ4はＲまたはＸであり、
ＸとＸ’とは独立に−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ，−ＣＯ2Ｒまたは−ＣＯＮＲＲ’から選ばれ、
各Ｘ基または２個の隣接するＸ基上の２個の基ＲまたはＲ’は一緒になって環を形成し、
ＲとＲ’とは（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6分枝または非分枝アルキルであって非置換または
ハロゲン、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、アミノ、ケト、アルデヒド、カルボキシル酸、カルボキシル・エステルまたはカルボキシル・アミドから選ばれる１以上の官能基により置換され、しかも単一または隣接する炭素上の２個の該アルキル基は一緒になって環を形成し、（ｉｉｉ）非置換またはハロゲン、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシ、アリルオキシ、アルキルチオ、アミノ、ケト、アルデヒド、カルボキシル酸、カルボキシル・エステルまたはカルボキシル・アミドから選ばれる１個以上の官能基により置換されたアリルから選ばれ、
ｍとｐとは独立に０または１であり、
ｎは０、１または２である
ことを特徴とする請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
前記のＡＭＰＡレセプター相乗因子が
１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）ピペリジン、
１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４−ヒドロキシ・ピペリジン、
１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４−シアノピペリジン、
１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）モルフォリン（ＢＣＭ）または
１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４，４−ジフルオロピペリジン
であることを特徴とする請求項２０または２１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記ＡＭＰＡレセプター相乗因子が
１−（キノキサリン６−イルカルボニル）ピペリジン（ＣＸ５１６）
であることを特徴とする請求項２０に記載の組成物。
【請求項２５】
前記のＡＭＰＡレセプター相乗因子が下記の構造式の化合物であり、
【化１０】
2006516283.tif 000038
ここで
Ｚは−ＣＨ2または−Ｏ−であり、
ＲとＲ’とは独立に水素、アルキル、置換アルキル、または一緒になってシクロアルキル環を形成し、または酸素、硫黄または窒素と一緒になって複素環を形成し、
ｍは０，１または２であり、
ｎは１または２である
ことを特徴とする請求項２０に記載の組成物。
【請求項２６】
ＡＭＰＡレセプター相乗因子が下記の構造式の化合物
【化１１】
2006516283.tif 000039
２Ｈ，３Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］１，３−オキサザペル・ヒドロイノ［６’，５’−２、１］ベンゾ［４，５−ｅ］１，４−ジオキシン−１０−ワン（ＣＸ６１４）、構造式
【化１２】
2006516283.tif 000040
２Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，５ａＨ−１，３−オキサゾリジノ［２”，３”−３’，２’］１，３−オキサザペル・ヒドロイノ［６’，５’−４，５］ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン−９−ワン（ＣＸ５５４）の化合物、または
構造式
【化１３】
2006516283.tif 000041
２Ｈ，３Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，６ａＨ−１，３−オキサゾリジノ［２”，３”−３’，２’］１，３−オキサザペル・ヒドロイノ［６’，５’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，４−ジオキシン−１０−ワン
の化合物であることを特徴とする請求項１または２４に記載の組成物。
【請求項２７】
ＡＭＰＡレセプター相乗因子が下記の構造式の化合物であり
【化１４】
2006516283.tif 000042
ここでＱとＱ’とは独立に水素、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ1は水素またはアルキルであり、
Ｒ2は存在しないか、または存在するならば−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＯ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＲＲ’−または−ＣＯＮＲ−であり、
Ｙは水素または−ＯＲ3，または単一ボンドとして芳香環をＡにリンクし、＝Ｎ−または−ＮＲ−であり、
Ｒ3は水素、アルキル、置換アルキル、またはメチレンまたはエチレンなどの低級アルキレンであることにより酸素をＡにリンクし、芳香環をＡにリンクして置換または非置換６，７または８員環を形成する−ＣＲＲ’−などの置換低級アルキレン、または５または６員環を形成すべく酸素をＡにリンクするボンドであり、
Ａは−ＮＲＲ’、−ＯＲ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキル・アルキル、アリル、置換アリル、複素環、または酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んだ置換複素環であり、
Ｒは水素、アリル、アリル・アルキル、置換アリル、置換アリル・アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ’は存在しないか、または水素、アリル、アリル・アルキル、置換アリル、置換アリル・アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはＲと一緒になって４〜８員環を形成し、
該４〜８員環はＸにより置換され、かつＹにリンクされて６員環を形成し、
該６員環は選択的に酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んでおり、
ＸとＸ’とは独立にＲ、ハロ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＮ、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣＯＲ’，−ＮＯ2、−Ｎ3または−ＯＲである
ことを特徴とする請求項２０に記載の組成物。
【請求項２８】
ＱとＱ’とＲ2とは−ＣＨ2−であり、
ＸとＸ’とＲ1とは水素であり、
Ｙは水素または−ＯＲ3であり、
Ｒ3は水素、アルキル、置換アルキル、またはメチレンまたはエチレンなどの低級アルキレンまたは芳香環をＡにリンクして置換または非置換６，７または８員環を形成する−ＣＲＲ’などの置換低級アルキレンであることにより付着した酸素をＡにリンクし、または５または６員環を形成すべく酸素をＡにリンクするボンドであり、
Ａは−ＮＲＲ’、−ＯＲ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキル・アルキル、アリル、置換アリル、複素環、または酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んだ置換複素環であり、
Ｒは水素、アリル、アリル・アルキル、置換アリル、置換アリル・アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ’は存在しないか、または水素、アリル、アリル・アルキル、置換アリル、置換アリル・アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、またはＲと一緒になって４〜８員環を形成し、
該４〜８員環はＸにより置換されかつＹにリンクされて６員環を形成し、
該６員環は酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を選択的に含んでおり、
ＸとＸ’とは独立にＲ、ハロ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＮ、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＯ2、−Ｎ3または−ＯＲである
ことを特徴とする請求項２６に記載の組成物。
【請求項２９】
ＱとＱ’とは独立に水素、アルキル、または置換アルキルであり、
Ｒ1は水素またはアルキルであり、
Ｒ2は存在せず、
Ｙは水素、または−ＯＲ3、または単一ボンドとして芳香環をＡにリンクし、＝Ｎ−、または−ＮＲ−であり、
Ｒ3は水素、アルキル、置換アルキル、またはメチレンまたはエチレンなどの低級アルキレンまたは芳香環をＡにリンクして置換または非置換６，７または８員環を形成する−ＣＲＲ’−などの置換低級アルキレンであることにより付着した酸素をＡにリンクし、または５または６員環を形成すべく酸素をＡにリンクするボンドであり、
Ａは−ＮＲＲ’、−ＯＲ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキル・アルキル、アリル、置換アリル、複素環、または酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んだ置換複素環であり、
Ｒは水素、アリル、アリル・アルキル、置換アリル、置換アリル・アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ’は存在しないか、または水素、アリル、アリル・アルキル、置換アリル、置換アリル・アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、またはＲと一緒になって４〜８員環を形成し、
該４〜８員環はＸにより置換されかつＹにリンクされて６員環を形成し、該６員環は選択的に酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んでおり、
ＸとＸ’とは独立にＲ、ハロ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＮ、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＯ2、−Ｎ3、または−ＯＲである
ことを特徴とする請求項２６に記載の組成物。
【請求項３０】
ＱとＱ’とは独立に水素、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ1は水素またはアルキルであり、
Ｒ2は存在せず、
Ｙは−ＯＲ3であり、
Ｒ3はメチレンまたはエチレンなどの低級アルキレン、または芳香環をＡにリンクして置換または非置換６，７または８員環を形成する−ＣＲＲ’−などの置換低級アルキレン、または５または６員環を形成すべく酸素をＡにリンクするボンドであり、
Ａは−ＮＲＲ’、−ＯＲ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキル・アルキル、アリル、置換アリル、複素環、または酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んだ置換複素環であり、
Ｒは水素、アリル、アリル・アルキル、置換アリル、置換アリル・アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ’は存在しないか、または水素、アリル、アリル・アルキル、置換アリル、置換アリル・アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、またはＲと一緒になって４〜８員環を形成し、
該４〜８員環はＸにより置換されかつＹにリンクされて６員環を形成し、該６員環は選択的に酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んでおり、
ＸとＸ’とは独立にＲ、ハロ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＮ、ＮＲＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＯ2、−Ｎ3または−ＯＲである
ことを特徴とする請求項２６に記載の組成物。
【請求項３１】
ＱとＱ’とは独立に水素、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ1は水素またはアルキルであり、
Ｒ2は存在せず、
Ｙは−ＯＲ3であり、
Ｒ3はメチレンまたはエチレンなどの低級アルキレン、芳香環をＡにリンクして置換または非置換６，７または８員環を形成する−ＣＲＲ’−などの置換低級アルキレンであり、
Ａは−ＮＲＲ’、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキル・アルキル、アリル、置換アリル、複素環、または酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んだ置換複素環であり、
Ｒは水素、アリル、アリル・アルキル、置換アリル、置換アリル・アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ’は存在しないか、または水素、アリル、アリル・アルキル、置換アリル、置換アリル・アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、またはＲと一緒になって４〜８員環を形成し、
該４〜８員環はＸにより置換されかつＹにリンクされて６員環を形成し、
該６員環は酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を選択的に含んでおり、
ＸとＸ’とは独立にＲ、ハロ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＮ、―ＮＲＲ’、−ＮＲＣＯＲ’，−ＮＯ2、−Ｎ3または−ＯＲである
ことを特徴とする請求項２６に記載の組成物。
【請求項３２】
前記化合物が構造式
【化１５】
2006516283.tif 000043
であることを特徴とする請求項３０に記載の組成物。
【請求項３３】
前記化合物が構造式
【化１６】
2006516283.tif 000044
３ａＨ，９ａＨ−ピロリジノ［２，１−ｂ］ピロリジノ［２”，１”−２’，３’］（１，３−オキサジノ）［５’，６’−２，１］ベンゾ［４，５−ｅ］１，３−オキサザペル・ヒドロイン−６，１２−ジオン
であることを特徴とする請求項３０に記載の組成物。
【請求項３４】
ＡＭＰＡレセプター相乗因子が
１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）モルフォリン（ＢＣＭ）、
１−（キノキサリン６−イルカルボニル）ピペリジン（ＣＸ５１６）、
２Ｈ，３Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］１，３−オキサジノ［６’，５’−５，４］ベンゾ［ｅ］１，４−ジオキサン−１０−ワン（ＣＸ６１４）、
３ａＨ，９ａＨ，−ピロリジノ［２，１−ｂ］ピロリジノ［２”，１”−２’，３’］（１，３−オキサジノ）［５’，６’−２，１］ベンゾ［４，５−ｅ］１，３−オキサザペル・ヒドロイン−６，１２−ジオン、
アニラセタム、
ＩＤＲＡ−２１、
Ｓ１８９８６、
ＰＥＰＡ、
［２−フルオロ−２−（４−｛３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝プロピル）［（メチルエチル）スルフォニル］アミン、
Ｎ−２−（４−（３−チエニル）フェニル）プロピル・メタン・スルフォンアミド、
ＬＹ３９２０９８、
ＬＹ４０４１８７、
ＬＹ４５０１０８または
ＬＹ４５１３９８である
ことを特徴とする請求項２０に記載の組成物。
【請求項３５】
患者または主体における急性または慢性睡眠不足に起因する知覚障害の処置または予防のための薬剤の製造に用いる組成物の使用方法であって、該組成物は請求項２０〜３３のいずれかひとつの薬学的組成物の有効量からなることを特徴とする使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は急性または慢性睡眠不足に起因する知覚障害の予防と処置における化合物と薬学性組成物の使用方法に関するものであり、高次挙動に関わる脳ネットワークのシナプスにおけるレセプター機能の向上を含むものである。さらにこの発明は上記のような不調の処置のための薬剤の調製のための上記のような有効剤の使用方法に関するものである。
【０００２】
この発明は補助金ＮＩＨ  ＤＡＲＰＡ（ＡＲＯ）４３２７８−ＬＳにより支援されたものであり、アメリカ合衆国政府はこの発明にある種の権利を有するものである。
【背景技術】
【０００３】
人間における睡眠不足は社会において重大な問題である。最適な知覚機能のためには人体は１日当たり６〜９時間の睡眠を必要としている。睡眠の全体的または部分的喪失は情報を正しく処理し適正な決定を行う能力を損傷する。
【０００４】
睡眠不足の症状は慢性ストレスに同じである。睡眠不足は交代制労働者、新生児の母親、長距離運転手、長期間の不眠を必要とする職業の者、苦痛や病気や不眠症や無呼吸睡眠などによる睡眠不足に悩む者などに影響を与える。
【０００５】
睡眠および睡眠不足の電気生理学。睡眠の電気生理学は主として人間ＥＥＧの周期とパワーとを特徴としている。不眠の間ＥＥＧ活動は周期とパワーにおいて広く変動するが、支配的には低パワー、高周期（＞２０Ｈｚ）“α”活動である。
【０００６】
睡眠中は０．５〜４．０Ｈｚ“δ”帯域が初期ノンＲＥＭまたはスローウェーブ睡眠（ＳＷＳ）期間中において支配的である。睡眠サイクル中、ＥＥＧ周期はＲＥＭ活動の短い間隔の間支配的に増加し、ついで低周期状態に戻る。
【０００７】
主体がうとうとしているとき、ＥＥＧはδ周期の増加スペクトルパワーを特徴とし、活動の期間はＳＷＳ（Ｇｒａｕｒｅａｕ他、２００１年）に等しい。ＥＥＧの複雑さにおけるこの変化はまたＰ３００などのイベント関連能力の変化にも反映される。これは作業関連刺激により喚起される。
【０００８】
作業を行っている間、Ｐ３００の振幅は刺激発生の可能性に逆相関する。主体がうとうとして睡眠に入り同じ刺激が与えられると、Ｐ３００は減少して、２通りの他に喚起された潜在能力Ｐ２２０、Ｐ９００に置き換えられる。後者の潜在の能力は刺激可能性に対してＰ３００のような逆相関を呈するが、作業関連性にも逆相関し、うとうと状態における作業関連処理の欠陥を示唆する（ＨｕｌｌおよびＨａｒｓｈ、２００１年）。
【０００９】
睡眠不足はＥＥＧの０．５〜４．０Ｈｚおよび１８〜２５Ｈｚ活動を増加させ（Ｇａｕｄｒｅａｕ他、２００１年）、これは不眠を保つのが難しいことを示唆している。ＥＥＧの非線型分析によれば、睡眠不足中の高次（例えば複雑）パターンの減少を示しており、これは睡眠不足中の情報処理能力の交替を示していると考えられる（Ｊｅｏｎｇ他、２００１年）。
【００１０】
低頻度スペクトルパワーの同様な増加および神経活動の複雑性の減少は長い不眠中のげっし類動物にも見られるものである（Ｓｃｈｗｉｅｒｉｎ他、１９９９年）。同様に、低頻度活動および睡眠不足に続くＳＷＳ状パターンがある（Ｏｃａｍｐｏ−Ｇａｒｃｅｓ他、２０００年、Ｈｕｂｅｒ他、２０００年）。
【００１１】
非人類霊長類の睡眠および睡眠不足については全んど研究が行われて来なかったが、同様なパターンは人間および猿のＥＥＧについて示されて来た。
【００１２】
警戒不眠中、ＥＥＧは高頻度、低振幅活動を特徴としており、うつらうつらおよび睡眠状態はＲＥＭ睡眠の一時的な期間に点在された０．５〜４．０Ｈｚ活動の同じような優勢を示す（Ｒｅｉｔｅ他、１９７０年）。睡眠不足に続いて、作用しているＥＥＧはデルタ（０．５〜４．０Ｈｚ）およびシータ（８．０〜１２．０Ｈｚ）の頻繁な期間によりマークされ、あたかも猿が睡眠と労働状態との間を交互に行き来しているごとくである（Ｄａｖｉｄ他、１９７５年）。
【００１３】
猿の「シミュレートされた宇宙船」中でのサンプル作業への遅延合致しているときのＥＥＧ頻度についての研究によると、正しい挙動は高頻度、複雑ＥＥＧパターンを特徴とすることを示しているが、錯誤（特にうつらうつら期間中）は低頻度ＥＥＧ、記録部位間における一致を特徴としている（Ｂｅｒｋｈｏｕｔ他、１９６９年）。
【００１４】
睡眠不足の神経解剖学的基質。睡眠不足は知覚や運動や注意や誘因などの種々の作業の挙動に干渉するものと長い間定説になってきたが、これらの欠陥の神経的基質は不明のままである。これらの問題に的を当てた最も興味をそそる証拠のあるものは非逆想像法を利用した睡眠不足人間の研究から来ている。陽電子放射断層Ｘ線写真法（ＰＥＴ）による研究は睡眠、睡眠不足を伴う脳グルコース新陳代謝の変化および睡眠不足に対する薬剤の効果を探求して来た。
【００１５】
これらの方法は極端に強力であって、直接生きており知覚を有しており挙動する人間中の脳機能の変化を査定することが可能である。しかし、睡眠不足の神経解剖学的基質を探求するのにそれらの道具を使った研究は全んどないのである。
【００１６】
睡眠不足の影響を探求すべく、人間集団について研究が行なわれ、正常な睡眠に続く作業挙動を伴う脳機能活動のパターンを睡眠不足後に観察されるそれらと比較している。Ｗｕ他（１９９１年）は［１８Ｆ］−デオキシグルコース（ＦＤＧ）を用いた陽電子放射断層Ｘ線写真法（ＰＥＴ）を採用して、不寝番作業中の脳グルコース利用の程度を測定した。
【００１７】
脳新陳代謝の全面的程度は変化しないが、睡眠不足は局部的な脳新陳代謝活動の顕著な再組織化に繋がることが見出された。正常睡眠時間に比べて視床、基底神経節および小脳において新陳代謝の減少が認められた。加えて機能活動は一時的葉においては減少し、視覚皮質においては増加した。
【００１８】
視床および基底神経節中における新陳代謝の減少に反映されるように、睡眠不足は脳覚醒メカニズムを阻むものと結論された。しかし視覚皮質対聴覚システムなどの作業に関連する領域においては新陳代謝要求の増加がある。加えて、作業挙動は視床や有尾や果核や扁桃中でのグルコース利用と特に相関している。作業への挙動が乏しいとこれらの組織におけるグルコース利用が最低の程度となる。後者のデータによると、睡眠不足の影響を決定するに際して皮下組織の重要な役割があることが示唆される。
【００１９】
他の研究も睡眠不足に続く機能活動の再組織化の一般的な発見を広く確認している（Ｂｒａｕｎ他、１９９７年）。労働記憶作業が利用されている一部の研究では（Ｔｈｏｍａｓ他、１９９３年）、睡眠不足後の作業挙動中に脳の新陳代謝の大きな減少が前部前頭葉脳、特にオルビト前脳において観察されている。これら減少の多くは作業挙動に相関している。しかして労働記憶が必要な場合には、前部前頭葉脳は睡眠不足の影響が最も明らかな組織のネットワークの重要な要素である。
【００２０】
他にも重要な研究としては睡眠不足の研究にｆＭＲＩを使うものがあった。これらの研究の結果、数は少ないが、睡眠不足は脳機能活動の再組織化を結果するとの考えが確認されている。正常な睡眠と睡眠不足後に続く作業挙動の比較が行われて、異なる状態下での作業挙動の基質を識別した。しかしそれでもこの研究で到達できない要素は睡眠不足の一般的な影響である。ｆＭＲＩ研究の結果は特定の作業と作業挙動のみに相関しており、睡眠不足または他の種類の作業への潜在的影響またはより特別には感情と気分への影響には到達していない。
【００２１】
ｆＭＲＩ研究により認識された重要な因子は作業の性質である。異なる作業の挙動後には異なった脳組織のネットワークが関連しているようである。正常睡眠に続く同じ作業の挙動に比べて、睡眠不足状態下での言語要素を含む労働記憶作業の挙動は前部前頭葉脳では増加された活動を一時的な脳では活動の欠如を示している（Ｄｒｕｍｍｏｎｄ他、２０００年）。
【００２２】
対照的に、数学的な作業の挙動中では、前部前頭葉脳は適切な睡眠の正常状態で活動化されるが、睡眠不足状態ではそうではない（Ｄｒｕｍｍｏｎｄ他、１９９９年）。注意作業が使われた研究では、正常睡眠状態に比較した睡眠不足状態中に活動化された組織の布置きグループの差異は視床に集中する（Ｐｏｒｔａｓ他、１９９８年）。換言すると、正常状態中に作業挙動に特に関連しない脳の領域は睡眠不足中に活動化される。
【００２３】
これら研究に共通の要素は睡眠不足に続く神経活動の再組織化であり、それは作業挙動を維持する補償メカニズムの必要性に貢献するものである。睡眠不足の結果として起きる低覚醒状態を補償する特定な作業挙動中に通常は関与しない脳領域の漸増がある。他の数学的または注意作業よりも言語労働記憶作業には顕著に高い量の知覚負担がある。
【００２４】
労働記憶作業は他の作業よりも遥かに大きな程度の前部前頭葉脳の漸増を必要とする。前部前頭葉脳の活動化の程度は労働記憶漸増が高くなるほど増加する。
【００２５】
睡眠不足は挙動に広い影響を及ぼす。この分野での研究によると、睡眠不足の影響は反応時間の減少、警戒心の減少、知覚失調の増加および感情の変化を来す（Ｋｒｕｅｇｅｒ、１９８９年）。最近の研究ではメタ分析を使って睡眠不足の影響の包括的な分析を提供している（Ｐｉｌｃｈｅｒ、Ｈｕｆｆｃｕｔｔ、１９９６年）。１９に昇る研究により、知覚または運動挙動よりも気分の方がより多く睡眠不足によって影響されると結論している。
【００２６】
これらの発見は他の当業者（Ｊｏｈｎｓｏｎ、１９８２年、ＫｏｓｌｏｗｓｋｙとＢａｂｋｏｆｆ、１９９２年）の、睡眠不足が不快な気分において顕著に増加するという、研究と一致するものである。睡眠不足に伴う気分状態の変化は脳機能活動に非特定な憂鬱な影響を結果する。知覚挙動に特有でない影響は作業挙動中に得られる機能活動のパターンから「差し引く」必要がある。加えて、ポジティブおよびネガティブな情緒状態は線状体中のドーパミンのレベルと強く相関することが示されている（Ｖｏｌｋｏｗ他、１９９９年）。
【００２７】
アンフェタミンやモダフィニルなどの最も効果的な覚醒促進化合物はドーパミンシステムにおいて作用することが示されている（Ｋｏｏｂ、２０００年、Ｗｉｓｏｒ他、２００１年）。
【００２８】
以上の研究は全て人間集団において行われてきた種々のイメージ技術を利用して来た。それらは直接応用できる利点はあるが、結果に影響する異なる環境経験、睡眠履歴、教育歴、作業経験、カフェインやニコチン、潜在的精神医学的不調などの役割を査定することはしばしば困難である。
【００２９】
脳機能活動への基本的影響を分離して識別するには、したがって動物モデルが重要な道具である。げっし類について多大な研究がなされて来たが、げっし類は挙動レパートリーが限られており、人間に比べて前部前頭葉脳の発達が比較的乏しい。ここで採用された非人間霊長類はその人間への関連において例外的なモデルである。
【００３０】
睡眠不足および知覚挙動におけるストレスの役割。慢性ストレスおよび／またはコルチコステロンやコルチゾール（ＣＯＲＴ）などのグルココルチコイド（ＧＣｓ）は海馬回依存性知覚にネガテイブに影響することがよく認識されている。多くの研究により示されていることであるが、慢性ストレスまたはＣＯＲＴは動物モデルまたは人間における学習や記憶を損なう（Ｌａｔｈｅ、２００１年、Ｐｏｒｔｅｒ他、２０００年、Ｑｕｅｒｖａｉｎ他、１９９８年、Ｌｕｐｉｅｎ他、１９９８年）。
【００３１】
さらに慢性ストレスおよび／またはＣＯＲＴはげっし動物における海馬回電気生理学を損ない、海馬回解剖学的変化を加速することが研究により示されている（Ｐｏｒｔｅｒ他、２０００年、Ｐｏｒｔｅｒ、Ｌａｎｄｆｉｅｌｄ、１９９８年）。同様に有害な解剖学的変化が霊長類および人間の海馬に高くなったＣＯＲＴで発見されている（Ｓａｐｏｌｓｋｙ他、１９９０年）（Ｃｈｏ、２００１年、Ｌｕｐｉｅｎ他、１９９８年、Ｓｔａｒｋｍａｎ他、１９９２年）。慢性ＣＯＲＴが加齢に伴い特に海馬における電気生理学的、解剖学的および知覚変化を加速するという見方が多くの証拠により支持されている（Ｌａｎｄｆｉｅｌｄ，Ｅｌｄｒｉｄｇｅ、１９９４年、Ｐｏｒｔｅｒ、Ｌａｎｄｆｉｅｌｄ、１９９８年、Ｐｏｒｔｅｒ他、２０００年）。
【００３２】
長期に亙る睡眠不足（ＥＳＤ）はストレスホルモンを作る慢性ストレスであるので（Ｓｐｉｅｇｅｌ他、１９９９年、Ｓｕｃｈｅｃｋｉ他、１９９８年）、これは特に興味あることである。さらにＥＳＤ、特に急速眼球運動睡眠不足（ＲＥＭ−ＳＤ）は、慢性ストレス同様に、記憶統合を乱しかつ知覚挙動を大きく損ねる（Ｇｒａｖｅｓ他、２００１年）。加えて、外部ストレス要因は長期ＳＤの影響を募らせる（Ｓｕｃｈｅｃｋｉ他、１９９８年）。また該結果によると、ＥＳＤは慢性ストレスまたは脳の老化を促進するストレスホルモンにより悪化されるプロセスの一形態と考えられる。
【００３３】
記憶への睡眠不足の影響。睡眠不足の影響は主体の集中力、関連刺激反応の障害を含むものであり、刺激間の適切な差別、すなわち海馬に依存すると考えられる複雑な記憶補助作業を行なうこと、をなすものである。
【００３４】
スローウェーブ睡眠中、哺乳動物の海馬は記録された神経活動パターンと同じようにニューロンを再活動化するようである。しかし睡眠期間前に動物は活発にその環境を探索する（Ｐａｖｌｉｄｅｓ、Ｗｉｎｓｏｎ、１９８９年、Ｗｉｌｓｏｎ、ＭｃＮａｕｇｈｔｏｎ、１９９４年）。短期海馬回依存記憶が長期記憶に統合されるためには多くの睡眠期間が必要である（Ｋｉｍ、Ｆａｎｓｅｌｏｗ、１９９２年）。
【００３５】
同様に、睡眠不足は学習回避（Ｂｕｅｎｏ他、１９９４年）、水迷宮（Ｓｍｉｔｈ、Ｒｏｓｅ、１９９６年）および放射迷路作業（Ｓｍｉｔｈ他、１９９８年）において記憶挙動を損なう。これらはそれぞれ学習および正しい挙動のために海馬を含むものである。睡眠不足はセロトニン新陳代謝の増加（Ｙｏｕｎｇｂｌｏｏｄ他、１９９９年）、ノルエピネフリンの減少（Ｐｏｒｋｋａ−Ｈｅｉｓｋａｎｅｎ他、１９９５年）、プロスタグランジン（ＰＧＥ２）合成の増加を起因する（Ｍｏｕｓｓａｒｄ他、１９９４年）。
【００３６】
記憶における海馬の役割。人間主体の挙動での睡眠不足の影響をよりモデル化するには、よく学習された挙動作業が必要であり、そこでは、作業を行なう能力の減少とは別に、刺激（つまり労働記憶）の知覚処理が査定される。哺乳動物の海馬は多くの挙動作業に関与してきた。該挙動作業にあっては、主体は刺激についての情報を処理またはコード化し、ある期間情報を保持し、刺激の「記憶された」内容に適切な挙動応答を行なわなければならない。
【００３７】
記憶における海馬の役割は多年に亙り開発され、中間側頭葉および海馬への損傷に続く人間における記憶欠陥が報告されている（Ｓｃｏｖｉｌｌｅ，Ｍｉｌｎｅｒ、１９５７年、Ｚｏｌａ−Ｍｏｒｇａｎ他、１９８６年、Ｓｑｕｉｒｅ他、１９８８年、Ｓｑｕｉｒｅ，Ｃａｖｅ、１９９１年）。
【００３８】
海馬回機能についての理論の洗練化は続けられてきたが、海馬および随伴領域の損傷は空間労働記憶を損ない（Ａｎｇｅｌｉ他、１９９３年、Ｃｈｏ他、１９９３年）、空間作業における非空間記憶をも損なう（Ｈａｍｐｓｏｎ他、１９９９ａ年、Ｅｉｃｈｅｎｂａｕｍ他、１９９２年、Ｅｉｃｈｅｎｂａｕｍ他、１９９４年）。
【００３９】
障害研究から明らかになったことであるが、海馬は正しい位置を表わすのには必須ではないが、刺激（特に空間刺激）と海馬と後海馬回との間の関係は記憶貯蔵に必須であり、挙動作業により必要とされる決定プロセスに必須である（Ｏｔｔｏ他、１９９１年、Ｌｅｏｎａｒｄ他、１９９５年）。
【００４０】
挙動の海馬回挙動／電気生理学的方法モデル。短期間の哺乳類海馬中の多くの単独ニューロンを記録したところ、労働記憶作業は海馬回神経活動への挙動の依存性を示した。最近の研究では、空間遅延非一致―サンプル作業中の挙動の異なる神経性相関が認識された（Ｄｅａｄｗｙｌｅｒ他、１９９６年）。
【００４１】
これらの「機能細胞タイプ」は挙動の特定な分類に反応して異なるファイアリング（ｆｉｒｉｎｇ）を呈し、作業の重要な内容のヒレラルキー記号化を表わした（Ｈａｍｐｓｏｎ他、１９９９ｂ年）。この記号化の強度は作業における発生前に異なるタイプの挙動錯誤を予測するのに使われる（Ｈａｍｐｓｏｎ、Ｄｅａｄｗｙｌｅｒ、１９９６年、Ｈａｍｐｓｏｎ他、１９９８ａ，ｂ年）。この作業は、非人間霊長類に使うべく、以下に示すように最近開発された（図１〜３）。
【００４２】
この発明は、複雑な作業において知覚要求を作業する環境において、睡眠不足の影響を克服する手段を提供するものである。またこの発明は短期間記憶に基づいた精密な運動応答を必要とする作業に従事する非人間および人間霊長類における睡眠不足の有害な影響を弱化および潜在的に緩和するものである。
【００４３】
この発明は、非人間霊長類において、長期に亙る睡眠不足中に脳領域が変化することを、非侵略的イメージ法と組み合わせた電気生理学記録技術を用いて、確認するものである。以下この発明の特徴について説明する。
【００４４】
この発明において用いられる主たるテスト成分（成分１）は非人間霊長類モデルからなるものであり、多くのニューロン記録技術を採用して睡眠不足中の短期記憶と運動挙動との確認された神経総体相関の変化を査定する。
【００４５】
成分２では、陽電子放射断層Ｘ線写真法（ＰＥＴ）を利用して、睡眠不足に続く局部脳新陳代謝変化の並行査定と確認とが同じ非人間霊長類において行われ、睡眠不足中の変化に敏感なキー脳領域を決定する補助的なアプローチを提供する。
【００４６】
ついでこの発明の２個の成分を記載する。
【００４７】
成分１。非人間霊長類における短期記憶と運動挙動の挙動／電気生理学的モデル。この成分は、非人間霊長類を利用して、遅延一致サンプル（ＤＭＳ）短期記憶作業中の情報処理の使用中モデルを採用している。海馬、ストリアタム（ｓｔｒｉａｔｕｍ）および体性感覚脳からのニューロンアンサンブルの応需設計多重単一細胞記録とともに、いくつかのこの作業における挙動精度のニューロン相関が得られた。
【００４８】
睡眠不足は変化され、日／夜サイクルの異なる期間中動物がテストされた。海馬回神経フィヤリング（ｆｉｒｉｎｇ）中の作業の挙動の成否に相関する特定のパターンが確認された。眼および肢運動の追跡を採用して、作業への注意と挙動応答要求を完全にする能力がモニターされた。
【００４９】
成分２。非人間霊長類における睡眠不足のイメージ相関。「マイクロ」陽電子放射断層Ｘ線写真法（マイクロＰＥＴ）を利用した非人間霊長類についての最近採用された非侵略的神経イメージ技術を使って、成分１でテストされた同じ主体中の異なる脳領域の神経挙動が審査された。
【００５０】
このアプローチの独特な点は、人間に使われたのと同じ新陳代謝マーカーを用いて反復ＰＥＴスキャンを同じ動物から長期に亙って得ていることである。同時に行なったイメージングと電気生理学的測定により、それらの測定値の成分１で得られた睡眠不足により発生する挙動変化への直接相関を可能とした。
【００５１】
段階Ｉにおいては、この発明は現在の電気生理学的記録、イメージングおよび分析技術を利用して、非人間霊長類における長期の睡眠不足中の挙動に関与する重要な脳領域における変化を確認かつ的当てした。段階ＩＩでは、ＡＭＰＡレセプター・ポジティブ・モジュレーター（相乗因子：アンパキンとしても知られている）として知られる化合物を使って睡眠不足から起因する知覚機能の衰退を改善した。
【発明の詳細な説明】
【００５２】
定義。特に定義しない限りでは、ここに用いた用語は発明が属する分野の当業者が共通に理解するものと同じ意味を有している。以下定義する。
【００５３】
「主体」または「患者」とは一般に哺乳動物（意図された使用におかれた犬と人間）であり、特に人間主体である。これら主体または患者は雄雌いずれでもあり、発育の段階にあり、青年、成人、高齢者、であるが成人主体が望ましい。
【００５４】
「ＡＭＰＡレセプター・モジュレーター」とは薬物学剤であり、神経および脳内の線維組織および主体または患者のＣＮＳ上に位置するグルタメート・レセプターのＡＭＰＡサブタイプに作用するものである。ポジティブＡＭＰＡレセプター・モジュレーター（「ＡＭＰＡレセプター相乗因子またはアップモジュレーター」とも言う）はＡＭＰＡレセプターの機能性質を変え、結果として非常に関連ある脳領域において起きるときに神経間のグルタメート神経伝達を高め知覚機能を促進する。ＡＭＰＡレセプター・モジュレーターは神経活動を増加させかつ「短期保持」と「労働記憶」とを必要とする動物（げっし動物および非人間霊長類）作業における知覚挙動を改善する。
【００５５】
「処置」とは機能障害に悩む患者に助けを与える全てのタイプの処置を言い、主体（例えば１以上の症状にある）の状態などの改善を含むものである。
【００５６】
「急性」とは主体または患者中においていかなる実質的な生理学的適応が起らない短期の状態を言う。「急性」状態は状況により１または２日未満続くものである。
【００５７】
「慢性」とは主体または患者中において生理学的適応が起きる長期の状態を言う。「慢性」状態は「急性」状態ではない。「慢性」状態は状況により２または３日を超えて続くものである。
【００５８】
「同時投与」とは同時に同じ場所で投与される（つまり同時の投与）２種類のアクティブ化合物を言うか、または２種類の化合物が主体または患者中に組合せ効果を達成するような充分に近い時間で投与されることを言う。
【００５９】
「有効な」とは使用において意図された効果を生じる処理剤、化合物または薬学的組成物の量を言う。
【００６０】
「予防」とは「可能性を低減すること」を言うか、またはこの発明の１種以上の化合物または組成物を単独または他の処理剤と組み合わせて投与または同時投与した結果として症状または病気の起きるのを防止することを言う。
【００６１】
この発明は急性または慢性睡眠不足に起因する知覚傷害の予防と処置のためのＡＭＰＡレセプター相乗因子化合物および薬学的組成物の有効量を使用する方法に係るものであり、高次挙動に関与する脳ネットワーク中のシナプシスにおけるレセプター機能の向上を含むものである。さらにこの発明は上記した不調のための薬剤の調薬のための上記したアクティブ処理剤の使用に係るものである。
【００６２】
さらにこの発明は患者または主体における急性または慢性睡眠不足に起因する知覚障害の処置または予防に用いる薬学的組成物に係るものであり、薬学的に受容可能なキャリアー、付加物または添加物と組み合わせた有効量のＡＭＰＡレセプター相乗因子を含むものである。
【００６３】
またこの発明は患者または主体における急性または慢性睡眠不足に起因する知覚障害の処置または予防のための薬剤の製造における組成物の使用に係るものであり、該組成物は薬学的に受容可能なキャリアー、付加物または添加物と組み合わせた有効量のＡＭＰＡレセプター相乗因子を含むものである。
【００６４】
グルタメート・レセプターのＡＭＰＡ形状の機能を高める化合物は多くのパラダイムにより測定されたＬＴＰの導入と学習作業の習得とを促進する。パラダイムの例を下記する。
【００６５】
Ｇｒａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  ，  Ｓｙｎａｐｓｅ  １５：  ３２６−３２９  （１９９３年）；  Ｓｔａｕｂｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  ，  ＰＮＡＳ  ９１：  ７７７−７８１  （１９９４年）；  Ａｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  ６３８：  ３４３−３４６  （１９９４年）；  Ｓｔａｕｂｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  ，  ＰＮＡＳ  ９１：  １１１５８−１１１６２  （１９９４年）；  Ｓｈｏｒｓ  ｅｔ  ａｌ．  ，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｌｅｔ．  １８６：  １５３−１５６  （１９９５年）；  Ｌａｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  ，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  １５：  ８０２３−８０３０  （１９９５年）；  Ｇｒａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  ，  Ｓｙｎａｐｓｅ  ２２：  ３３２−３３７  （１９９６年）；  Ａｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．  ，  ＪＰＥＴ  ２７８：  ６２７−６３８  （１９９６年）；  Ｌｙｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔｅｒｎａｔ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．  １１：  １３−１９  （１９９６年）；  Ｌｙｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ．  ，  Ｅｘｐ．  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １４５：  ８９−９２  （１９９７年）；  Ｉｎｇｖａｒ  ｅｔ  ａｌ．  ，  Ｅｘｐ．  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １４６：  ５５３−５５９  （１９９７年）；  Ｈａｍｐｓｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．  ，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  １８：  ２７４８−２７６３  （１９９８年）；  Ｌｙｎｃｈ  ａｎｄ  Ｒｏｇｅｒｓ，  アメリカ特許第５，７４７，４９２号。ＬＴＰが記憶の基質であることを示す注目すべき事実がある。例えば、ｄｅｌ  Ｃｅｒｒｏ  ａｎｄ  Ｌｙｎｃｈ，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ４９：１−６（１９９２年）に報告されたようにブロックＬＴＰが動物の記憶形成を妨げる化合物やＬＴＰの安定に反対する人間の学習を混乱させるある薬物がある。適切なＡＭＰＡレセプターアップモジュレーター／相乗因子（アンパキン）の例はこの発明の実施に有用であるが、以下に記載されているものに限られるものではない。
アメリカ特許第５，６５０，４０９号（１９９７年７月２２日発行）
アメリカ特許第５，７３６，５４３号（１９９８年４月７日発行）
アメリカ特許第５，７４７，４９２号（１９９８年５月５日発行）
アメリカ特許第５，７８３，５８７号（１９９８年７月２１日発行）
アメリカ特許第５，８５２，００８号（１９９８年１２月２２日発行）
アメリカ特許第５，８９１，８７１号（１９９９年４月６日発行）
アメリカ特許第５，９６２，４４７号（１９９９年１０月５日発行）
アメリカ特許第５，９８５，８７１号（１９９９年１１月１６日発行）
アメリカ特許第６，１１０，９３５号（２０００年８月２９日発行）
アメリカ特許第６，１２４，２７８号（２０００年９月２６日発行）
アメリカ特許第６，２７４，６００号（２００１年８月１４日発行）
アメリカ特許第６，３１３，１１５号（２００１年１１月６日発行）
アメリカ特許第６，１７４，９２２号（２００１年１月１６日発行）
アメリカ特許第６，３０３，８１６号（２００１年１０月１６日発行）
アメリカ特許第６，３５５，６５５号（２００２年３月１２日発行）
アメリカ特許第６，３５８，９８１号（２００２年３月１９日発行）
アメリカ特許第６，３５８，９８２号（２００２年３月１９日発行）
アメリカ特許第６，３６２，２３０号（２００２年３月２６日発行）
アメリカ特許第６，３８７，９５４号（２００２年５月１４日発行）
アメリカ特許第６，５００，８６５号（２００２年１２月３１日発行）
アメリカ特許第６，５１５，０２６号（２００３年２月４日発行）
アメリカ特許第６，５２１，６０５号（２００３年２月１８日発行）
アメリカ特許第６，５２５，０９９号（２００３年２月２５日発行）
アメリカ特許第６，５５２，０８６号（２００３年４月２２日発行）
アメリカ特許第６，５９６，７１６号（２００３年７月２２日発行）
アメリカ特許第６，６１７，３５１号（２００３年９月９日発行）
アメリカ特許第６，６３９，１０７号（２００３年１０月２８日発行）
ＷＯ第９４／０２４７５号（１９９４年２月３日公告）
ＷＯ第９６／３８４１４号（１９９６年１２月５日公告）
ＷＯ第９７／３４８７８号（１９９７年９月２５日公告）
ＷＯ第９７／３６９０７号（１９９７年１０月９日公告）
ＷＯ第９８／３３４９６号（１９９８年８月６日公告）
ＷＯ第９８／１２１８５号（１９９８年３月２６日公告）
ＷＯ第９８／３５９５０号（１９９８年８月２０日公告）
ＷＯ第９９／３３４６９号（１９９９年７月８日公告）
ＷＯ第９９／４２４５６号（１９９９年８月２６日公告）
ＷＯ第９９／４３２８５号（１９９９年９月２日公告）
ＷＯ第９９／４４６１２号（１９９９年３月２日公告）
ＷＯ第９９／５１２４０号（１９９９年１０月１４日公告）
ＷＯ第００／０６０８３号（２０００年２月１０日公告）
ＷＯ第００／０６１４８号（２０００年２月１０日公告）
ＷＯ第００／０６１４９号（２０００年２月１０日公告）
ＷＯ第００／０６１５６号（２０００年２月１０日公告）
ＷＯ第００／０６１５７号（２０００年２月１０日公告）
ＷＯ第００／０６１５８号（２０００年２月１０日公告）
ＷＯ第００／０６１５９号（２０００年２月１０日公告）
ＷＯ第００／０６１７６号（２０００年２月１０日公告）
ＷＯ第００／０６５３７号（２０００年２月１０日公告）
ＷＯ第００／０６５３９号（２０００年２月１０日公告）
ＷＯ第００／６６５４６号（２０００年１１月９日公告）
ＷＯ第００／７５１２３号（２０００年１２月１４日公告）
ＷＯ第０１／４２２０３号（２００１年６月１４日公告）
ＷＯ第０１／５７０４５号（２００１年８月９日公告）
ＷＯ第０１／６８５９２号（２００１年９月２０日公告）
ＷＯ第０１／９００５６号（２００１年１１月２９日公告）
ＷＯ第０１／９００５７号（２００１年１１月２９日公告）
ＷＯ第０１／９４３０６号（２００１年１２月１３日公告）
ＷＯ第０１／９６２８９号（２００１年１２月２０日公告）
ＷＯ第０２／１４２７５号（２００２年２月２１日公告）
ＷＯ第０２／１４２９４号（２００２年２月２１日公告）
ＷＯ第０２／１８３２９号（２００２年３月７日公告）
ＷＯ第０２／３２８５８号（２００２年４月２５日公告）
ＷＯ第０２／０８９７３４号（２００２年１１月１４日公告）
ＷＯ第０２／０９８８４６号（２００２年１２月１２日公告）
ＷＯ第０２／０９８８４７号（２００２年１２月１２日公告）
ＷＯ第０３／０４５３１５号（２００３年６月５日公告）
【特許文献１】アメリカ特許第５，６５０，４０９号
【特許文献２】アメリカ特許第５，７３６，５４３号
【特許文献３】アメリカ特許第５，７４７，４９２号
【特許文献４】アメリカ特許第５，７８３，５８７号
【特許文献５】アメリカ特許第５，８５２，００８号
【特許文献６】アメリカ特許第５，８９１，８７１号
【特許文献７】アメリカ特許第５，９６２，４４７号
【特許文献８】アメリカ特許第５，９８５，８７１号
【特許文献９】アメリカ特許第６，１１０，９３５号
【特許文献１０】アメリカ特許第６，１２４，２７８号
【特許文献１１】アメリカ特許第６，２７４，６００号
【特許文献１２】アメリカ特許第６，３１３，１１５号
【特許文献１３】アメリカ特許第６，１７４，９２２号
【特許文献１４】アメリカ特許第６，３０３，８１６号
【特許文献１５】アメリカ特許第６，３５５，６５５号
【特許文献１６】アメリカ特許第６，３５８，９８１号
【特許文献１７】アメリカ特許第６，３５８，９８２号
【特許文献１８】アメリカ特許第６，３６２，２３０号
【特許文献１９】アメリカ特許第６，３８７，９５４号
【特許文献２０】アメリカ特許第６，５００，８６５号
【特許文献２１】アメリカ特許第６，５１５，０２６号
【特許文献２２】アメリカ特許第６，５２１，６０５号
【特許文献２３】アメリカ特許第６，５２５，０９９号
【特許文献２４】アメリカ特許第６，５５２，０８６号
【特許文献２５】アメリカ特許第６，５９６，７１６号
【特許文献２６】アメリカ特許第６，６１７，３５１号
【特許文献２７】アメリカ特許第６，６３９，１０７号
【特許文献２８】ＷＯ第９４／０２４７５号
【特許文献２９】ＷＯ第９６／３８４１４号
【特許文献３０】ＷＯ第９７／３４８７８号
【特許文献３１】ＷＯ第９７／３６９０７号
【特許文献３２】ＷＯ第９８／３３４９６号
【特許文献３３】ＷＯ第９８／１２１８５号
【特許文献３４】ＷＯ第９８／３５９５０号
【特許文献３５】ＷＯ第９９／３３４６９号
【特許文献３６】ＷＯ第９９／４２４５６号
【特許文献３７】ＷＯ第９９／４３２８５号
【特許文献３８】ＷＯ第９９／４４６１２号
【特許文献３９】ＷＯ第９９／５１２４０号
【特許文献４０】ＷＯ第００／０６０８３号
【特許文献４１】ＷＯ第００／０６１４８号
【特許文献４２】ＷＯ第００／０６１４９号
【特許文献４３】ＷＯ第００／０６１５６号
【特許文献４４】ＷＯ第００／０６１５７号
【特許文献４５】ＷＯ第００／０６１５８号
【特許文献４６】ＷＯ第００／０６１５９号
【特許文献４７】ＷＯ第００／０６１７６号
【特許文献４８】ＷＯ第００／０６５３７号
【特許文献４９】ＷＯ第００／０６５３９号
【特許文献５０】ＷＯ第００／６６５４６号
【特許文献５１】ＷＯ第００／７５１２３号
【特許文献５２】ＷＯ第０１／４２２０３号
【特許文献５３】ＷＯ第０１／５７０４５号
【特許文献５４】ＷＯ第０１／６８５９２号
【特許文献５５】ＷＯ第０１／９００５６号
【特許文献５６】ＷＯ第０１／９００５７号
【特許文献５７】ＷＯ第０１／９４３０６号
【特許文献５８】ＷＯ第０１／９６２８９号
【特許文献５９】ＷＯ第０２／１４２７５号
【特許文献６０】ＷＯ第０２／１４２９４号
【特許文献６１】ＷＯ第０２／１８３２９号
【特許文献６２】ＷＯ第０２／３２８５８号
【特許文献６３】ＷＯ第０２／０８９７３４号
【特許文献６４】ＷＯ第０２／０９８８４６号
【特許文献６５】ＷＯ第０２／０９８８４７号
【特許文献６６】ＷＯ第０３／０４５３１５号
【特許文献６７】アメリカ特許第５，７４７，４９２号
【非特許文献１】Ｇｒａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  ，  Ｓｙｎａｐｓｅ  １５：  ３２６−３２９  （１９９３年）
【非特許文献２】Ｓｔａｕｂｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  ，  ＰＮＡＳ  ９１：  ７７７−７８１  （１９９４年）
【非特許文献３】Ａｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  ６３８：  ３４３−３４６  （１９９４年）
【非特許文献４】Ｓｔａｕｂｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  ，  ＰＮＡＳ  ９１：  １１１５８−１１１６２  （１９９４年）
【非特許文献５】Ｓｈｏｒｓ  ｅｔ  ａｌ．  ，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｌｅｔ．  １８６：  １５３−１５６  （１９９５年）
【非特許文献６】Ｌａｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  ，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  １５：  ８０２３−８０３０  （１９９５年）
【非特許文献７】Ｇｒａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  ，  Ｓｙｎａｐｓｅ  ２２：  ３３２−３３７  （１９９６年）
【非特許文献８】Ａｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．  ，  ＪＰＥＴ  ２７８：  ６２７−６３８  （１９９６年）
【非特許文献９】Ｌｙｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔｅｒｎａｔ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．  １１：  １３−１９  （１９９６年）
【非特許文献１０】Ｌｙｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ．  ，  Ｅｘｐ．  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １４５：  ８９−９２  （１９９７年）
【非特許文献１１】Ｉｎｇｖａｒ  ｅｔ  ａｌ．  ，  Ｅｘｐ．  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １４６：  ５５３−５５９  （１９９７年）
【非特許文献１２】Ｈａｍｐｓｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．  ，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  １８：  ２７４８−２７６３  （１９９８年）
【非特許文献１３】ｄｅｌ  Ｃｅｒｒｏ  ａｎｄ  Ｌｙｎｃｈ，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ４９：１−６（１９９２年）
【００６６】
上記の適切なＡＭＰＡレセプター相乗因子は下記する手順で当業者により容易に調薬されるものである。
【００６７】
【表１】
2006516283.tif 000002
【００６８】
適切なＡＭＰＡレセプターアップモジュレーターの特定構造を以下に示す。
【００６９】
【化１７】
2006516283.tif 000003
１−（キノキサリン６−イルカルボニル）ピペリジン（ＣＸ５１６）
【００７０】
【化１８】
2006516283.tif 000004
アニラセタム
【００７１】
【化１９】
2006516283.tif 000005
ピラセタム
【００７２】
【化２０】
2006516283.tif 000006
ＰＥＰＡ；２−（２，６−ジフルオロ−４−｛２−［（フェニル・スルフォニル）アミノ］エチルチオ｝フェノキシ）アセトアミド
【００７３】
【化２１】
2006516283.tif 000007
ＩＤＲＡ−２１；７−クロロ−３−メチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジア・ザペルヒドロイン−１，１−ジオン
【００７４】
【化２２】
2006516283.tif 000008
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［３，４］シクロペンタノ−１，２，４−ベンゾ・チアジアジン−１，１−ジオキサイド：（Ｓ１８９８６−１）
【００７５】
【化２３】
2006516283.tif 000009
Ｎ−［４−（１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルフォニル］アミノ｝エチル）フェニル］（３，５−ジフルオロ・フェニル）カルボキシアミド
Ｎ−［４−（（１Ｒ）−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルフォニル］アミノ｝エチル）フェニル］（３，５−ジフルオロ・フェニル）カルボキシアミド（ＬＹ４５０１０８）
Ｎ−［４−（（１Ｓ）−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルフォニル］アミノ｝エチル）フェニル］（３，５−ジフルオロ・フェニル）カルボキシアミド
【００７６】
【化２４】
2006516283.tif 000010
（２−｛４−［４−（１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルフォニル］アミノ｝エチル）フェニル］フェニル｝エチル（メチルスルフォニル）アミン（２−｛４−［４−（（１Ｒ）−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルフォニル］アミノ｝エチル）フェニル］フェニル｝エチル）（メチルスルフォニル）アミン（ＬＹ４５１３９５）
（２−｛４−［４−（（１Ｓ）−１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルフォニル］アミノ｝エチル）フェニル］フェニル｝エチル）（メチルスルフォニル）アミン
【００７７】
【化２５】
2006516283.tif 000011
［（メチルエチル）スルフォニル］［２−（４−（３−チオニル）フェニル）プロピル］アミン（ＬＹ３９２０９８）
【００７８】
【化２６】
2006516283.tif 000012
４−［４−（１−メチル−２−｛［（メチルエチル）スルフォニル］アミノ｝エチル）フェニル］ベンゼン・カルボニトリル（ＬＹ４０４１８７）
【００７９】
【化２７】
2006516283.tif 000013
［２−フルオロ−２−（４−｛３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝フェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルフォニル］アミン［（２Ｓ）−２−フルオロ−２−（４−｛３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝フェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルフォニル］アミン（ＬＹ５０３４３０）［（２Ｒ）−２−フルオロ−２−（４−｛３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝フェニル）プロピル］［（メチルエチル）スルフォニル］アミン
【００８０】
以下の構造式で表わされる一連の化合物
【００８１】
【化２８】
2006516283.tif 000014
【００８２】
ここでＺは−ＣＨ2−または−Ｏ−であり、
Ｒ、Ｒ’は独立に水素、アルキル、置換アルキル、または一緒にシクロアルキル環を形成し、または酸素、硫黄または窒素と一緒に複素環を形成し、
ｍは０，１または２であり、
ｎは１または２である。
【００８３】
より好ましい化合物は
【化２９】
2006516283.tif 000015
２Ｈ，３Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ［２”，１”−３’，２’］１，３−オキサザペル・ヒドロイノ［６’，５’−２，１］ベンゾ［４，５−ｅ］１，４−ジオキシン−１０−ワン（ＣＸ６１４）または
【００８４】
【化３０】
2006516283.tif 000016
２Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，５ａＨ−１，３−オキサゾリジノ［２”，３”−３’，２’］１，３−オキサザペル・ヒドロイノ［６’，５’−４，５］ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン−９−ワン（ＣＸ５５４）または
【００８５】
【化３１】
2006516283.tif 000017
２Ｈ，３Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，６ａＨ−１，３−オキサゾリジノ［２”，３”−３’，２’］１，３−オキサザペル・ヒドロイノ［６’，５’−４，５］ベンゾ［ｅ］１，４−ジオキシン−１０−ワン
【００８６】
以下の構造式で表される一連の化合物
【化３２】
2006516283.tif 000018
【００８７】
ここで
Ｘは酸素または硫黄であり、
Ｒ1は−Ｎ＝、−ＣＲ＝またはーＣＸ＝からなる群から選ばれ、
Ｒ2は−（ＣＲＲ’）n−、−Ｃ（Ｏ）−、―ＣＲ＝ＣＲ’−、−ＣＲ＝ＣＸ−、−ＣＲＸ−、―ＣＸＸ’−、−Ｓ−、−Ｏ−からなる群から選ばれ、
Ｒ3は−（ＣＲＲ’）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ＝ＣＲ’−、−ＣＲＸ−、−ＣＸＸ’−、−Ｓ−，−Ｏ−からなる群から選ばれ、
Ｒ4はＲまたはＸであり、
ＸとＸ’とは独立に−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ，−ＣＯ2Ｒまたは−ＣＯＮＲＲ’から選ばれ、
ここで個々の基Ｘまたは２個の隣接する基Ｘ上の２個の基ＲまたはＲ’一緒に環を形成し、
Ｒ、Ｒ’は独立に（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6分枝または非分枝アルキル、（ｉｉｉ）アリルから選ばれ、
アルキルは非置換または
水素、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、アミノ、ケト、アルデヒド、カルボキシル酸、カルボキシル・エステル、カルボキシル・アミドから選ばれる１以上の官能基で置換され、
かつ単一炭素または隣接炭素上のアルキル基の２個は一緒に環を形成し、
アリルは非置換または
水素、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシ、アリルオキシ、アルキルチオ、アミノ、ケト、アルデヒド、カルボキシル酸、カルボキシル・エステルまたはカルボキシル・アミドから選ばれる１個以上の官能基により置換され、
ｍとｐとは独立に０または１であり、
ｎは０，１または２である。
【００８８】
この一連の化合物の好ましい例は、
【化３３】
2006516283.tif 000019
１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）ピペリジン
【００８９】
【化３４】
2006516283.tif 000020
１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４−ヒドロキシ・ピペリジン
【００９０】
【化３５】
2006516283.tif 000021
１（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４−シアノピペリジン
【００９１】
【化３６】
2006516283.tif 000022
１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）モルフォリン（ＢＣＭ）
【００９２】
【化３７】
2006516283.tif 000023
１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４，４−ジフルオロ・ピペリジン。
【００９３】
以下の構造式で表される一連の化合物
【化３８】
2006516283.tif 000024
【００９４】
ここで
ＱとＱ’とは独立に水素、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−，アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ1は水素またはアルキルであり、
Ｒ2は存在しないか、存在するなら−ＣＨ2−，−ＣＯ−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＯ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＲＲ’−または−ＣＯＮＲ−であり、
Ｙは水素または−ＯＲ3，または単一ボンドとして芳香環をＡにリンクし、＝Ｎ−または−ＮＲ−であり、
Ｒ3は水素、アルキル、置換アルキル、またはメチレンまたはエチレンなどの低級アルキレンまたは芳香環をＡにリンクして置換または非置換６，７または８員環を形成する−ＣＲＲ’−などの置換低級アルキレンとして付着した酸素をＡにリンクし、または５，６員環を形成すべく酸素をＡにリンクするボンドであり、
Ａは−ＮＲＲ’、−ＯＲ，アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキル・アルキル、アリル、置換アリル、複素環または酸素、窒素または硫黄などの１、または２個の異種原子を含んだ置換複素環であり、
Ｒは水素、アリル、アリル・アルキル、置換アリル、置換アリル・アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ’は存在しないか、または水素、アリル、アリル・アルキル、置換アリル、置換アリル・アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、またはＲと一緒に４〜８員環を形成し、
該４〜８員環はＸにより置換されおよびＹにリンクされて６員環を形成し、
該６員環は選択的に酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んでおり、
ＸとＸ’とは独立にＲ、ハロ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＮ、−ＮＲＲ’，−ＮＲＣＯＲ’，−ＮＯ2，−Ｎ3または−ＯＲである。
【００９５】
また好ましき一連の化合物にあっては
Ｑ、Ｑ’およびＲ2は−ＣＨ2−であり、
Ｘ、Ｘ’およびＲ1は水素であり、Ｙは水素または−ＯＲ3であり、
ここでＲ3は水素、アルキル、置換アルキル、またはメチレンまたはエチレンなどの低級アルキレンまたは芳香環をＡにリンクして置換または非置換６，７または８員環を形成する−ＣＲＲ’などの置換低級アルキレンであることにより付着した酸素をＡにリンクし、または５、６員環を形成すべく酸素をＡにリンクするボンドであり、
Ａは−ＮＲＲ’，−ＯＲ，アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキル・アルキル、アリル、置換アリル、複素環または酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んだ置換複素環であり、
Ｒは水素、アリル、アリル・アルキル、置換アリル、置換アリル・アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ’は存在しないかまたは水素、アリル、アリル・アルキル、置換アリル、置換アリル・アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、またはＲと一緒に４〜８員環を形成し、
該４〜８員環はＸにより置換されおよびＹにリンクされて６員環を形成し、該６員環は選択的に酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んでおり、
Ｘ、Ｘ’は独立にＲ、ハロ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＮ，−ＮＲＲ’，−ＮＲＣＯＲ’，−ＮＯ2，−Ｎ3または−ＯＲである。
【００９６】
他の好ましい化合物の例にあっては
Ｑ、Ｑ’は独立に水素、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ1は水素またはアルキルであり、
Ｒ2は存在せず、
Ｙは水素、または−ＯＲ3、または単独ボンドとして芳香環をＡにリンクし、＝Ｎ−または−ＮＲ−であり、
Ｒ3は水素、アルキル、置換アルキル、またはメチレンまたはエチレンなどの低級アルキレンまたは芳香環をＡにリンクして置換または非置換６，７または８員環を形成する−ＣＲＲ’などの置換低級アルキレンであることにより付着する酸素をＡにリンクし、または５または６員環を形成すべく酸素をＡにリンクし、
Ａは−ＮＲＲ’、−ＯＲ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキル・アルキル、アリル、置換アリル、複素環または酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んだ置換複素環であり、
Ｒは水素，アリル，アリル・アルキル、置換アリル、置換アリル・アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはヘテロシクロ・アルキルであり、
Ｒ’は存在しないか、または水素、アリル、アリル・アルキル、置換アリル、置換アリル・アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、またはＲと一緒に４〜８員環を形成し、
該４〜８員環はＸにより置換されかつＹにリンクされて６員環を形成し、
該６員環は選択的に酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んでおり、
Ｘ、Ｘ’は独立にＲ、ハロ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＮ、−ＮＲＲ’，−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＯ2、−Ｎ3または−ＯＲである。
【００９７】
他の好ましき化合物の例にあっては
Ｑ、Ｑ’は独立に水素、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ1は水素またはアルキルであり、
Ｒ2は存在せず、
Ｙは−ＯＲ3であり、
Ｒ3はメチレンまたはエチレンなどの低級アルキレン、芳香環をＡにリンクして置換または非置換６，７または８員環を形成する−ＣＲＲ’−などの置換低級アルキレン、または５または６員環を形成すべく酸素をＡにリンクするボンドであり、
Ａは−ＮＲＲ’、−ＯＲ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキル・アルキル、アリル、置換アリル、複素環または酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んだ置換複素環であり、
Ｒは水素、アリル、アリル・アルキル、置換アリル、置換アリル・アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはヘテロシクロ・アルキルであり、
Ｒ’は存在しないか、または水素、アリル、アリル・アルキル、置換アリル、置換アリル・アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはＲと一緒に４〜８員環を形成し、
該４〜８員環はＸにより置換されかつＹにリンクされて６員環を形成し、
該６員環は選択的に酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んでおり、
Ｘ、Ｘ’は独立にＲ、ハロ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＮ、−ＮＲＲ’，−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＯ2、−Ｎ3または−ＯＲである。
【００９８】
さらに好ましい化合物の例においては
Ｑ、Ｑ’は独立に水素、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｒ1は水素またはアルキルであり、
Ｒ2は存在せず、
Ｙは−ＯＲ3であり、
Ｒ3はメチレンまたはエチレンなどの低級アルキレン、または芳香環をＡにリンクして置換または非置換６，７または８員環を形成する−ＣＲＲ’などの置換低級アルキレンであり、
Ａは−ＮＲＲ’、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキル・アルキル、アリル、置換アリル、複素環または酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んだ置換複素環であり、
Ｒは水素、アリル、アリル・アルキル、置換アリル、置換アリル・アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、またはヘテロシクロ・アルキルであり、
Ｒ’は存在しないか、または水素、アリル、アリル・アルキル、置換アリル、置換アリル・アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、またはＲと一緒に４〜８員環を形成し、
該４〜８員環はＸにより置換されかつＹにリンクされて６員環を形成し、
該６員環は選択的に酸素、窒素または硫黄などの１または２個の異種原子を含んでおり、
Ｘ、Ｘ’は独立にＲ、ハロ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＮ、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＯ2、−Ｎ3または−ＯＲである。
【００９９】
特に好ましい例にあっては
【０１００】
【化３９】
2006516283.tif 000025
【０１０１】
または
【化４０】
2006516283.tif 000026
３ａＨ，９ａＨ−ピロリジノ［２，１−ｂ］ピロリジノ［２”，１”−２’，３’］（１，３−オキサジノ）［５’，６’−２，１］ベンゾ［４，５−ｅ］１，３−オキサザペル・ヒドロイン−６，１２−ジオン
である。
【０１０２】
この発明にはいくつかの新規な技術思想がある。その第１は睡眠不足の影響に反抗する非興奮剤の使用にある。同時に受容される睡眠不足と不眠への注意の改善手段はカフェインとアンフェタミンである。これらはともに脳のみならず身体全体に影響を及ぼす興奮剤である。加えて興奮剤の使用には乱用と中毒の可能性がある。しかして興奮剤の有する本性的な副作用の可能性を有しない改善された処置への要望が有る。
【０１０３】
第２にポジティブＡＭＰＡレセプター・モジュレーターについての新規な使用法である。この発明は睡眠不足からくる知覚衰退に反抗すべくポジティブＡＭＰＡレセプター・モジュレーターを使用することを意図している。ＡＭＰＡレセプター・モジュレーターは睡眠不足中いかなる時点でも投与されて知覚挙動を改善する。
【０１０４】
以下のリストはいかなる限定をも来すものではないが、この発明には有益であると考えられる。
【０１０５】
１．（ａ）昼夜で活動を変える必要があり、その結果睡眠サイクルの失調による睡眠損失に遭遇したシフト労働者などの概日性リズム失調を有する人または哺乳動物。
【０１０６】
（ｂ）パイロット、健康ケア労働者、サービス動物など延長労働を課せられており、その作業や安全に連続警戒（したがって睡眠の損失）が本質的である人。
【０１０７】
（ｃ）多くの時間帯で急いで旅行し新たな環境に完全に慣れるまで（ジェットラグ）知覚作業を行なわなければならない人。
【０１０８】
２．新生児／病人／重病患者の介護人であって、夜分頻繁に起きて他の人のケアを行なわなければならない場合。
【０１０９】
３．不眠症、睡眠無呼吸、慢性痛などの睡眠を失調させる症状を有した患者。
【０１１０】
４．通常の限界を超えて覚醒期間を自分から延長した結果睡眠損失が知覚衰退を結果した人。
【０１１１】
１．生物学的活動。ＡＭＰＡレセプター機能に相乗する能力を有した特定の化合物かどうかを決定するにはいくつかの方法がある。
【０１１２】
Ａ．全細胞パッチ・クランプ技術を用いた分裂ニューロンにおけるＡＭＰＡレセプター機能の向上。脳／海馬回細胞を日１８〜１９胚Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから用意して、培養中での３／４〜７／８日後記録された。
【０１１３】
以下の溶液を用いた。細胞外溶液／生理的食塩水（ｍＭで）：ＮａＣｌ（１４５）、ＫＣｌ（５．４）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＭｇＣｌ２（０．８）、ＣａＣｌ２（１．８）、グルコース（１０）、スクロース（３０）；ｐＨ．７．４．電圧ゲートナトリウム電流をブロックすべく４０ｎＭ  ＴＴＸが記録溶液に添加される。細胞内溶液（ｍＭで）：Ｋ−グルコネート（１４０）、ＨＥＰＥＳ（２０）、ＥＧＴＡ（１．１）、ホスホクレアチン（５）、ＭｇＡＴＰ（３）、ＧＴＰ（０．３）、ＭｇＣｌ２（５）、ＣａＣｌ２（０．１）；ｐＨ：７．２。
【０１１４】
パッチークランプ増幅器（Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ｂ）で全細胞電流を測定し、２ｋＨｚでフィルターし、５ｋＨｚでデジタル化し、ｐＣｌａｍｐ８ソフトウェアコンピューター上に記録した。細胞は−８０ｍＶで電圧―クランプした。全ての化合物または生理的食塩水はＤＡＤ−１２システム（ＡＬＡ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ニューヨーク）で適用された。
【０１１５】
薬剤適用の過程。１０ｓ生理的食塩水／または薬剤、１ｓ５００μＭグルタメート／または５００μＭグルタメート＋薬剤、１０ｓ生理的食塩水。グルタメート／またはグルタメート＋薬剤適用後の６００〜９００ｍｓのプラトー電流の平均値を計算して、化合物の効果を測定するパラメータとして用いた。
【０１１６】
Ｂ．急性海馬回スライス中のＡＭＰＡレセプター機能の向上。ＣＡ３アクソンの刺激後のフィールドＣＡ１において記録されたフィールドＥＰＳＰ（興奮性シナプス後電位）はシナプス中に存在するＡＭＰＡレセプターにより緩和されることが知られている（Ｋｅｓｓｌｅｒ他、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．５６０、３３７−３４１、１９９１年）。レセプター選択性をブロックする薬剤はフィールドＥＰＳＰをブロックする（Ｍｕｌｌｅｒ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ、ｓｕｐｒａ）。
【非特許文献１４】Ｋｅｓｓｌｅｒ他、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．５６０、３３７−３４１、１９９１年
【０１１７】
ＡＭＰＡレセプターチャンネルの平均オープン時間を増加させると知られているアニラセタムはシナプス電流を増幅しその存続期間を延長する（Ｔａｎｇ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｓｕｐｒａ）。これらの効果はフィールドＥＰＳＰに反映されている（例えばＳｔａｕｂｌｉ他、Ｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ，ｓｕｐｒａ；Ｘｉａｏ他、Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ，ｓｕｐｒａ；Ｓｔａｕｂｌｉ他、Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ２：４９５８，１９９２年）。アニラセタムの安定ベンゾアミドアナログについても同様な結果が報告されている（Ｌｙｎｃｈ、Ｒｏｇｅｒｓ、ＰＣＴ，ＷＯ第９４／０２４７５号）。
【非特許文献１５】Ｓｔａｕｂｌｉ他、Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ２：４９５８，１９９２年
【０１１８】
海馬回スライスは連続的に人工脳脊髄流体（ＡＣＳＦ）を撒布された記録室に保存される。１５〜３０分間隔の間、撒布媒体は種々の濃度のテスト化合物を含んだものに置換される。薬剤撒布の直前および後に採集された反応は重複されて、ＥＰＳＰ振幅における増加率計算をする。
【０１１９】
テスト化合物の効果を測定すべく、例６４に記載したように、双極ニクロム刺激電極がサブフィールドＣＡ３に近い海馬回サブフィールドＣＡ１の模樹層（ラディエイタム（ｒａｄｉａｔｕｍ）層）中に配置される。刺激電極を流れる電流パルス（０．１ｍｓｅｃ）はＣＡ１ニューロンの模樹上のシナプス中に終わるサブディビジョンＣＡ３中のニューロンからのＳｃｈａｆｆｅｒ−交連部（ＳＣ）繊維の集団を励起させる。
【０１２０】
これらのシナプスが励起されると、それらが伝達グルタメートを解放する。後シナプスＡＭＰＡレセプターにグルタメートが結合し、ＡＭＰＡレセプターは過渡的に随伴するイオンチャンネルを開いて、ナトリウム電流が後シナプス細胞に入る。この電流により外細胞空間（フィールドＥＰＳＰ）中の電圧が上がり、これがＣＡ１のラディエイタム層の中央内に位置する高インピーダンス記録電極により記録される。
【０１２１】
刺激電流の強度は半最大ＥＰＳＰ（一般に約１．５〜２．０ｍＶ）を生じるように調節される。４０秒毎に対刺激パルスがパルス間隔２００ｍｓｅｃで与えられる。
【０１２２】
上記の方法が全てではない。例えば、ＡＭＰＡレセプターサブユニットの発現を可能とする遺伝物質でトランスフェクトされた非ニューロン・オリジンの分裂ニューロンまたは細胞中の内部カルシウム濃度へのレセプターの間接効果によりＡＭＰＡレセプター機能の効果助長を間接的に測定することも可能である。これら間接的方法のある種の制約の故に、上記２通りの方法が望ましい。
【０１２３】
ＩＩ．遅延合致サンプル作業への睡眠不足の影響をテストするための非人間霊長類（ＤＭＴＳ）。作業は猿がその手の動きでコンピューター・ビデオディスプレーと交流する一種のヘッドアップ・ディスプレーからなる。
【０１２４】
ＬＣＤコンピューター・プロジェクターを用いて刺激が５２インチ前面投影スクリーン上に表示される。猿の手の後の蛍光スポットをオーバーヘッド・カメラで追跡し、手の位置の座標がビデオ・ディスプレー上のカーソルの動きに書き換えられる。
【０１２５】
カーソルをイメージ中に置くことにより、動物は単一サンプル相イメージに応答する。ついで遅延の後（この間ディプレーはブランクである）動物は、サンプルに等しいイメージ内にカーソルを置くことにより、適切な合致イメージを選択（２〜６個の異なるイメージから）しなければならない。
【０１２６】
動物の挙動は遅延の長さおよび試みの複雑さ（合致イメージの数）に応じて正しい応答として算定される。最近の発見により分かったのであるが、霊長類の海馬回ニューロンは作業と刺激と刺激の特定な特徴をコード化し、コード化の強さは挙動の成功に相関する。海馬回ニューロン活動の記録とオンライン分析により種々の実験的条件下での動物の知覚挙動を追跡できる。
【０１２７】
海馬中の運動敏感ニューロンの記録に加えて２個の追加的な測定値（眼および肢運動追跡）、果核と運動脳は指示された運動動きを行なう注意と能力の査定を提供する。かくして、不注意または遅延運動に起因する挙動錯誤を作業情報の不適切な知覚処理に起因するものから区別することができる。
【０１２８】
実際、ＤＭＴＳ作業において動物は訓練されて、その日々の挙動変数が比較的定常である。これは基線挙動と判定される。一旦安定な基線が確立されると、挙動に対する睡眠不足の影響を確立すべく種々の期間に亙って主体は睡眠を奪われる。ＤＭＴＳ作業における挙動の衰退を改善するＡＭＰＡレセプターモジュレーターの能力は睡眠不足後のテスト前またはテスト中のテスト化合物の投与により査定される。
【０１２９】
テスト期間開始前にテスト化合物が投与された場合、薬剤の効果がテスト前後日の睡眠不足に続く挙動に比較される。このプロトコルにより、新陳代謝追跡剤（フルオリン−１８；ＦＤＧというラベル名のフルオロ・ジオキシ・グルコースなど）の共投与が可能となり、局部的脳活動が陽電子放射断層Ｘ線写真法（ＰＥＴ）により評価できる。
【０１３０】
これに代えて、ＤＭＴＳ期間の中間へのテスト化合物の静脈内投与により、薬剤効果の期間内評価が可能となる。このプロトコルによると、ＦＤＧなどの新陳代謝追跡剤の使用はできないが、挙動変数へのテスト化合物の効果のより敏感な評価が与えられる。
【０１３１】
上記のプロトコルにおけるテスト化合物としてＡＭＰＡレセプターモジュレーター、１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）モルフォリン（ＢＣＭ）を用いた結果を表２と図１とに示す。
【０１３２】
【表２】
2006516283.tif 000027
【０１３３】
一夜の睡眠不足は両主体の挙動スコアを約１５％下げた。したがって基線挙動に比べてほぼ２倍の錯誤を犯した。テスト化合物、０．８ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ）、のＢＣＭ、の投与は挙動欠陥を完全に逆転させた。主体１については、基線に比べて実際に向上された挙動であった。
【０１３４】
図１から明らかなように、睡眠不足は焦点リングと作業のサンプル相への応答の遅れに顕著な増加を生じた。これが一般的な刺激効果でないことは、合致相での応答遅れが薬剤投与により影響されないことの観察により支持される。ＣＸ５１６はこの作業における挙動の改善に効果的であることを示した。
【０１３５】
ＩＩＩ．ＤＭＴＳ作業中の非人間霊長類脳への局部的グルコース利用。陽電子放射断層Ｘ線写真法（ＰＥＴ）を用いて、新陳代謝活動の目安として細胞への18Ｆ−ラベル、フルオロジオキシ・グルコース（ＦＤＧ）摂取の測定により、異なる脳領域が睡眠不足により影響される程度を審査した。
【０１３６】
この方法により、通常の基線テスト日（図２）に比べて、睡眠不足に続くテスト日における全ての脳領域における新陳代謝の一般的な増加があることが観察された。図２にＦＤＧの絶対的摂取の変化率を示す。睡眠不足に続いてＢＣＭが投与されたテスト日には全ての脳領域中の新陳代謝がビヒクル投与に比べて低減され、いくつかの領域についてはほぼ通常レベルであった（図２）。
【０１３７】
図２の絶対値は等式
【数１】
2006516283.tif 000028
により全脳新陳代謝（図３）に標準化できる。
【０１３８】
ここで、ＲＯＩは関心のある領域を意味し、ＳＤは睡眠不足状態下を意味し、Ｇは全体を意味し、ＢＬは基線挙動の状態下を意味する。この分析により、ＢＣＭの投与により主体の脳によるＤＭＴＳ作業を行うエネルギー要求が減少したことが明らかである。
【０１３９】
上記のことは睡眠不足により誘発される知覚欠陥の有用な動物モデルを制限することを意味するものではない。記憶作業を行う訓練を受けられまたはその挙動を使って記憶の相関を明らかにすることのできる他の哺乳動物および非人間主体もまたこの発明には有用であると考えられる。水を使ったげっし動物モデルまたは放射状アーム迷路が望ましい。霊長類モデルは最も望ましい。
【０１４０】
化合物の塩。上記のようにここに開示したアクティブ化合物は薬学的に受容可能な塩の形で調薬できる。薬学的に受容可能な塩は母体化合物の所望の生物学的活動を保ち、かつ毒物学的な影響を与えないものである。以下にその例を挙げる。
【０１４１】
（ａ）塩酸誘導酸、臭化水素酸誘導酸、硫酸誘導酸、リン酸誘導酸、硝酸誘導酸などの無機酸と一緒に形成される酸添加塩、およびアセチル酸誘導酸、蓚酸誘導酸，酒石酸誘導酸、琥珀酸誘導酸、マレイン酸誘導酸、フマル酸誘導酸、グルコン酸誘導酸、クエン酸誘導酸、リンゴ酸誘導酸、アスコルビン酸誘導酸，安息香酸誘導酸、タンニン酸誘導酸、パルミチン酸誘導酸、アルギン酸誘導酸、ポリグルタミン酸誘導酸、ナルタレンスルホン酸誘導酸、メタンスルホン酸誘導酸、ｐ−トルエンスルホン酸誘導酸、ナフタレンジスルホン酸誘導酸、ポリガラクツロン酸誘導酸などの有機酸と一緒に形成される塩。
【０１４２】
（ｂ）アンモニア塩、ナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、およびジシクロヘキシアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルコアミンなどの有機塩基の塩などの塩基から誘導される塩。
【０１４３】
薬学的調合物。上記のアクティブ化合物は公知技術により薬学的キャリア中に投与のために調合できる。例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９９５年第９版）を参照。この発明による薬学的調合物の製造において、アクティブ化合物（生理学的に受容可能な塩を含む）は一般にとりわけ受容可能なキャリアと混合される。
【非特許文献１６】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９９５年第９版）
【０１４４】
勿論該キャリアは調合物中の他の成分と両立でき、かつ患者に有害でないものでなければならない。キャリアは固体、液体または双方であって、錠剤などの単位投薬調合物として化合物と調合されるのが望ましく、アクティブ化合物を０．０１または０．５〜９５または９９重量％含むものである。調合物中には１以上のアクティブ化合物を組み込むことができる。これは薬学分野の公知技術により用意できるものであって、成分の混合や選択的には１以上の添加成分を含んでいる。
【０１４５】
便宜のためにテストでは静脈投与が用いられたが、この発明の調合物は経口投与、経直腸投与、経局部投与、経口投与（例えば舌下）、経膣投与、経腸管外投与（例えば皮下、筋肉内または静脈）、経局部投与（口腔表面を含む皮膚および粘膜表面）、経皮投与などに適しているが、いかなる場合でも最も適切なルートは処置される状態の性質と厳しさにより左右され、使用される特定なアクティブ化合物の性質にもよる。最も好ましいのは経口である。
【０１４６】
経口投与に適した調合物はカプセル、カシェー、ドロップまたは錠剤などの分離した単位で提供され、それぞれは所定量の粉または顆粒または水性または非水性液体中の溶液またはサスペンション、または水中油、油中水エマルジョンとしてアクティブ化合物を含んでいる。これらの調合物はアクティブ化合物および適切なキャリア（上記したような１以上の付属成分を含む）との組み合わせを含む適切な薬学的方法で用意される。
【０１４７】
一般に、この発明の調合物はアクティブ化合物を液体または緻密に分離された固体キャリアと均一かつ密接に混合することにより用意され、ついで必要なら、得られた混合物を成形する。例えば、錠剤はアクティブ化合物を含んだ粉または顆粒を選択的に１以上の付属成分とともに圧縮または成形することにより用意される。圧縮された錠剤は適宜な機械中で選択的にバインダー、潤滑剤、不活性希釈剤および／または表面活性／分散剤と混合された粉や顆粒などの自由流（ｆｒｅｅ−ｆｌｏｗｉｎｇ）形態の化合物を圧縮して用意される。成形錠剤は適宜な機械中で不活性液体バインダーで湿らせた粉化化合物を成形することにより形成される。
【０１４８】
口（舌下）投与に適した調合物としては通常蔗糖やアカシアやトラガカントでの香り付けベースのアクティブ化合物を含んだドロップ、ゼラチンやグリセリンや蔗糖やアカシアなどの不活性ベースの化合物を含んだトローチがある。
【０１４９】
腸管外投与に適したこの発明の調合物としてはアクティブ化合物の無菌水性または非水性注射溶液があり、その調合物は意図された受取り人の血液と等張であるのが望ましい。これら調合物は抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および溶質など調合物を意図された受取り人の血液と等張にするものである。水性または非水性無菌サスペンションは懸濁剤と濃化剤とを含んでもよい。
【０１５０】
調合物は例えばシールされたアンプルや小薬瓶などの単一投薬量または多投薬量の容器で提供され、かつ例えば使用直前に注入される生理的食塩水または水などの無菌水性キャリアの添加のみを必要とするフリーズドライ（減圧凍結乾燥）状態で保管される。Ｅｘｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓ注入溶液およびサスペンションは前記した類の無菌粉、顆粒および錠剤から用意される。
【０１５１】
化合物または塩は減圧下凍結乾燥材（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｅ）の形で用意され、適切な薬学的に受容可能なキャリアと再構成されて主体への注入に適した液体組成物を形成する。単一投薬量は一般に約２〜９００ｍｇの化合物または塩である。化合物または塩が水に溶けない場合には、充分な量の生理学的に受容可能な乳化剤が採用されて化合物または塩を水性キャリア中に乳化させる。乳化剤の一例としてはホスファチジル（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ）コリンがある。
【０１５２】
直腸投与に適した調合物は単一投薬量の座薬であるのが望ましい。その用意に際しては、アクティブ化合物を例えばココアやバターなどの１以上の従来の固体キャリアと混合し、得られた混合物を成形する。
【０１５３】
皮膚への局部投与に適した調合物は軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたは油などの形をとるのが望ましい。使用できるキャリアとしてはワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮エンハンサーおよびこれら２以上の組合せがある。
【０１５４】
経皮投与に適した調合物は長時間受取り人の表皮と密な接触を保つのに適したパッチなどで提供される。経皮投与に適した調合物は電離療法（例えばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３（６）：３１８、１９８６年）により与えられ、一般にはアクティブ化合物の選択的に緩衝された溶液の形をとる。適切な調合物はクエン酸塩またはビス／トリス緩衝剤（ｐＨ６）またはエタノール／水を含み、０．１〜０．２Ｍのアクティブ成分を含む。
【非特許文献１７】Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３（６）：３１８、１９８６年
【０１５５】
さらにこの発明はここに開示された化合物およびその塩のリポソーム調合物を提供する。リポソーム・サスペンションを形成する技術は当業者公知である。化合物またはその塩が水性可溶塩である場合には、従来のリポソーム技術を使って、脂質小胞中に組み込まれる。
【０１５６】
そのような場合には化合物または塩の水溶性の故に、化合物または塩はリポソームの親水性中心または核中に取り込まれる。使用される脂質層はいかなる従来の組成物であってもよく、コレステロールを含んでも、コレステロールなしでもよい。関心のある化合物または塩が不溶性ならば、従来のリポソーム形成技術を使って、塩がリポソームの構造を形成する疎水性脂質二重膜中に取り込まれる。
【０１５７】
いずれの場合でも、あたかも超音波破壊および均質化技術を使ったの如く、製造されたリポソームは寸法が減少する。勿論、ここに開示した化合物またはその塩を含んだリポソーム調合物は減圧下凍結乾燥されて減圧下凍結乾燥材を生じ、これが水などの薬学的に受容可能なキャリアとともに再構成されてリポソーム・サスペンションを再生する。
【０１５８】
他の薬学的な組成物は水性塩基性エマルジョンなどのここに開示した水不溶性化合物またはその塩から用意される。この場合、組成物は充分な量の薬学的に受容可能な乳化剤を含んでいて、所望量の化合物またはその塩を乳化させる。特に有用な乳化剤としてはホスファチジル（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ）コリンとレシチンがある。
【０１５９】
上記の化合物またはその塩に加えて、薬学的組成物はｐＨ調整添加物などの他の添加物を含んでもよい。特に有用なｐＨ調整剤としては、塩酸などの酸、塩基または乳酸ナトリウムや酢酸ナトリウムやリン酸ナトリウムやクエン酸ナトリウムやホウ酸ナトリウムやグルコン酸ナトリウムなどの緩衝剤がある。
【０１６０】
さらに組成物は微生物保存剤を含むこともできる。有用な保存剤としてはメチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールなどがある。該微生物保存剤は一般に調合物が多投薬量のために設計されたガラス瓶中に配置されたときに採用される。勿論、この発明の薬学的組成物は公知の技術を使って減圧下冷凍乾燥され得る。
【０１６１】
投薬量。上記したように、この発明は薬学的に経口、経直腸、経局部、経頬、経腸管外、経筋肉内、経皮内、経静脈内、経皮投与に適した受容可能なキャリア中のアクティブ化合物（その薬学的に受容可能な塩を含む）を含んだ薬学的調合物を提供する。
【０１６２】
アクティブ処理剤の治療上有効な投薬量は化合物毎、患者毎に若干変化するものであり、年齢、患者の状態、投与ルートなどに左右される。投薬量は通常の公知の薬学的方法に応じて決定される。
【０１６３】
一般的な提案としては、投薬量は約０．０２〜１５ｍｇ／ｋｇが治療上効果があり、塩が用いられた場合でも、全ての重量はアクティブ化合物の重量に基づいて計算される。高いレベルで毒性について配慮すると静脈投薬量は約５ｍｇ／ｋｇと低いレベルに制限される。塩が用いられた場合でも、全ての重量はアクティブ塩基の重量に基づいて計算される。約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの投薬量は経口投与に採用される。約０．５〜５ｍｇ／ｋｇの投薬量は筋肉内注射に採用される。処置の頻度と期間とは通常毎日１、２回必要である。
【図面の簡単な説明】
【０１６４】
【図１】遅延一致サンプル（ＤＭＴＳ）作業における睡眠不足罹病非人間霊長類の知覚挙動への１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）モルフォリン（ＢＣＭ）の影響である。より詳しくは、ＤＭＴＳ作業によれば、睡眠不足は知覚挙動における顕著な減少を起因し、これはＢＣＭ０．８ｍｇ／ｋｇの投与により完全に反転された。
【図２】遅延一致サンプル（ＤＭＴＳ）作業に従事した睡眠不足罹病非人間霊長類の絶対局部的新陳代謝活動への１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）モルフォリン（ＢＣＭ）の影響であり、ＦＤＧを用いた陽電子放射断層Ｘ線写真法により明らかにされたものである。睡眠不足罹病主体による作業中のＦＤＧの摂取対基線間の差異はＢＣＭで処置されたときの差異と対照されている。
【図３】基線の３通りの条件下で総新陳代謝に標準化された図２のデータ、睡眠不足およびＢＣＭで処置された睡眠不足を示す。これらのデータはＦＤＧの基線摂取への睡眠不足の影響を睡眠不足に続くＢＣＭ投与の影響と比べたものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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