(57)【要約】副腎皮質ステロイドを必要としているか、あるいは現在副腎皮質ステロイドの投与を受けている患者にステロイド節約効果をもたらす方法が説明されており、前記方法は、シクロオキシゲナーゼ-2阻害薬を副腎皮質ステロイドと組み合わせて患者に投与することを含む。本発明の方法を実施する上で有用な治療組成物、医薬組成物、およびキットについても説明されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
副腎皮質ステロイドを必要としている患者、または現在副腎皮質ステロイドを受け入れている患者に、Cox-2阻害薬を副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含む、前記患者にステロイド節約効果をもたらす方法。
【請求項２】
Cox-2阻害薬がCox-2選択的阻害薬を含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
Cox-2選択的阻害薬が、セレコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、メロキシカム、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、前記物質のいずれかのプロドラッグ、およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1種の化合物を含む、請求項2記載の方法。
【請求項４】
Cox-2選択的阻害薬がセレコキシブを含む、請求項2記載の方法。
【請求項５】
Cox-2選択的阻害薬がクロメンCox-2選択的阻害薬を含む、請求項2記載の方法。
【請求項６】
クロメンCox-2選択的阻害薬が、(S)-6-クロロ-7-(1,1-ジメチルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、(2S)-6,8-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸、(2S)-6-クロロ-8-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸、(2S)-8-エチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸、(S)-6,8-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、(2S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-クロメン-3-カルボン酸、およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1種の化合物を含む、請求項5記載の方法。
【請求項７】
副腎皮質ステロイドが、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、フルチカゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルランドレノロンアセトニド、シクレソニド、ブデソニド、ベクロメタゾン、デフラザコート、フルニソリド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、メチルプレドニソロン、デキサメタゾン、プレドニソロン、コルチゾール、トリアムシノロン、クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾール、コルチゾン、コルチコステロン、クロコルトロン、ジヒドロキシコルチゾン、アルクロメタゾン、アムシノニド、吉草酸ジフルコルトロン、フルコルトロン、フルプレドニデン(fluprednidene)、フルアンドレノロン(fluandrenolone)、フルオロメトロン、ハルシノニド、ハロベタゾール、デソニド、ジフロラゾン、フルランドレノリド、フルオシノニド、プレドニカルベート(prednicarbate)、デソキシメタゾン、フルプレドニゾロン(fluprednisolone)、プレドニゾン、アゼラスチン、21-リン酸デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルオシノニド、ハロプレドン、17-吉草酸ヒドロコルチゾン、17-酪酸ヒドロコルチゾン、21-酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニソロン、21-リン酸プレドニソロン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1種の化合物を含む、請求項1記載の方法。
【請求項８】
Cox-2阻害薬の投与と副腎皮質ステロイドの投与が実質的に同時に行われる、請求項1記載の方法。
【請求項９】
患者にCox-2阻害薬を副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含む、副腎皮質ステロイド感受性の疾患もしくは障害を予防または治療する方法。
【請求項１０】
副腎皮質ステロイド感受性の疾患もしくは障害が、肺炎症性障害、炎症、肺高血圧症、喘息、網膜症、糖尿病性血管症、浮腫形成、関節炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、慢性気管支炎、好酸球性肉芽腫、乾癬と他の良性もしくは悪性の増殖性皮膚疾患、内毒素性ショック、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、心筋と脳の再潅流傷害、変形性関節症、骨粗鬆症、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、尋常性乾癬、扁平苔癬、ケロイド、色素性蕁麻疹、蕁麻疹、成人呼吸窮迫性症候群、幼児呼吸窮迫性症候群、慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、動脈の再狭窄、アテローム性動脈硬化症、神経性炎症、疼痛、咳、強直性脊椎炎、狼瘡、自己免疫疾患、移植片拒絶反応と移植片対宿主疾患、胃酸の分泌過多、細菌、真菌、もしくはウイルスによる敗血症または敗血症性ショック、炎症とサイトカインによって媒介される慢性組織変性、癌、悪液質、結膜炎、皮膚炎、筋肉疲労、鬱病、炎症性腸疾患、虫や節足動物による刺されに対するアレルギー反応、記憶障害、単極性鬱病、炎症性要素を含んだ急性および慢性の神経変性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄損傷、頭部損傷、関節損傷、多発性硬化症、腫瘍増殖、ならびに正常組織の癌性浸潤からなる群から選択される、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
患者にCox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドを投与することを含む、患者における疼痛、炎症、もしくは炎症に関連した障害を治療または予防するための方法。
【請求項１２】
患者における疼痛、炎症、もしくは炎症に関連した障害を治療または予防するための医薬を製造するための、副腎皮質ステロイドと組み合わせたCox-2阻害薬の使用。
【請求項１３】
Cox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドを含む治療組成物。
【請求項１４】
Cox-2阻害薬、副腎皮質ステロイド、および医薬用として許容されうるキャリヤーを含む医薬組成物。
【請求項１５】
Cox-2阻害薬を含んだ第1の剤形と、副腎皮質ステロイドを含んだ第2の剤形とを含むキット。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
(関連特許および関連特許出願に対するクロスリファレンス)
本特許出願は、2003年3月28日付け出願の米国仮特許出願第60/458,595号(該特許出願の全開示内容を参照により本明細書に含める)と関連しており、前記米国仮特許出願の優先権恩典を主張する。
【０００２】
(発明の背景)
(1)  (発明の分野)
本発明は、一般には、ステロイド節約効果(steroid-sparing benefits)をもたらすためにシクロオキシゲナーゼ-2阻害薬を使用すること、およびさらに詳細には、炎症性障害を治療すべくステロイド節約効果をもたらすために、シクロオキシゲナーゼ-2阻害薬を副腎皮質ステロイドと組み合わせて使用することに関する。
【０００３】
(2)  (関連技術の説明)
現在、種々の免疫障害や炎症性障害に対して選択される最先端の治療法は、免疫反応や炎症反応を抑える能力を有する副腎皮質ステロイドを使用するという方法である。Barnesらによる「J.Allergy Clin.Immunol.,101:S427-33」を参照。副腎皮質ステロイドは、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、自己免疫疾患、および種々の皮膚科障害に起因する炎症の治療にごく普通に使用されている。たとえば、Sterryらによる「W.Arch.Dermatol.Res.284:S27-S29(1992)」を参照。
【０００４】
副腎皮質ステロイドは、体内の至るところに見られるグルココルチコイド受容体のステロイド結合領域に結合することによって影響を及ぼす。Bames,P.らによる「Am.J.Respir.Crit.Care Med.,157:S1-S53(1998)」を参照。副腎皮質ステロイドが結合することでグルココルチコイド受容体が活性化され、これによりグルココルチコイド受容体が核に転位し、ステロイド反応性遺伝子のプロモーター中のグルココルチコイド反応性エレメント(GRE)に結合する。グルココルチコイド受容体が関連したGREにいったん結合すると、それらの物理的結合の結果、前炎症性遺伝子(たとえば、サイトカインやシクロオキシゲナーゼ-2)のダウンレギュラーションを引き起こし、一方、抗炎症性遺伝子は上向き調節されるようになる(たとえばβ2-アドレナリン受容体)。Id。
【０００５】
喘息やCOPD等の炎症性障害に罹っている患者に副腎皮質ステロイドを投与すると、肥満細胞の脱顆粒、ヒスタミンの放出、サイトカインの産生、気管支収縮、およびアレルギー反応部位への炎症細胞の誘引等の、炎症細胞の働きが制限される。代表的な炎症細胞の種類としては、好酸球、CD4+Tリンパ球、マクロファージ、好中球、樹状細胞、肥満細胞、および構造細胞(structural cells)などがある。Bundschuh,Dらによる「Pharm.Exper.Therap.,297(1):280-290(2001)」を参照。これらの炎症細胞は、ヒスタミンやアラキドン酸代謝の産物〔たとえば、ロイコトリエン、プロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキン(IL-1〜IL-12)、α-インターフェロン、β-インターフェロン、γ-インターフェロン、腫瘍壊死因子、およびプロテアーゼ;これらの物質はいずれも、最終的に有害な炎症症状や喘息の組織病理を引き起こす〕を含めた多量のメディエイタを放出する。したがって、副腎皮質ステロイドは、気道の炎症や膨れを少なくすることによって、そして刺激物やアレルゲンに対する気道過敏性を低下させることによって喘息およびCOPDを治療する。
【０００６】
場合によっては、副腎皮質ステロイドを投与すると、意図していない好ましからざる副作用を起こすことがある。副腎皮質ステロイドを吸入する場合、こうした副作用は、口やのどの真菌感染症(口腔カンジダ症)、嗄れ声、咳、および成長遅延を含むことがある。より重症の、または慢性の喘息やCOPDの場合、急性の重症発作を処置するための短期間のバースト治療(burst therapies)として、あるいは通常の持続治療として、経口摂取の副腎皮質ステロイドが処方される。異なった経口用副腎皮質ステロイドが幾つかあるが、プレドニソンが最も普通に処方される経口摂取の副腎皮質ステロイドである。経口処方されるステロイドは、特に、より高用量の場合や長期治療の経過中において、深刻な副作用を引き起こすことが知られている。
【０００７】
たとえば、高用量の経口副腎皮質ステロイドは、成長の抑制、下垂体や副腎の機能低下、骨粗鬆症、骨への血液供給の低下、肥満、白内障、高血圧症、体重増加、体毛とにきびの増大、糖尿病、筋衰弱、胃痛、情緒障害、および他の幾つかの悪影響を引き起こすことがある。
【０００８】
長期にわたる副腎皮質ステロイド吸入療法や副腎皮質ステロイド経口療法の場合に、他の意図していない影響(たとえば、ステロイド抵抗性やステロイドリバウンド作用)が生じることがある。副腎皮質ステロイドに対する抵抗性は長期にわたる持続治療において生じることがあり、したがって益々多くの用量が必要となり、これに対応して副作用が増大する。同様に、特定の炎症性疾患または免疫疾患は、ステロイド治療に対して治療抵抗性を示す(疾患抵抗性)。Sekutらによる米国特許第6,054,487号を参照。副腎皮質ステロイド治療を急に停止すると、最初の炎症症状の明らかな悪化を引き起こすことがある(ステロイドリバウンド作用)、ということもわかっている。
【０００９】
したがって副腎皮質ステロイド経口療法は、処方医師による注意深いモニタリングと、患者をできるだけ早く副腎皮質ステロイドから引き離すための継続的な努力を必要とする。副腎皮質ステロイドの使用から生じる副作用の多くは用量依存性であると思われるので、臨床医は、特定の効果レベル(以後、ステロイド節約効果と呼ぶ)を得るのに必要とされる副腎皮質ステロイドの量を少なくする代替療法を捜し求め続けている。
【００１０】
炎症症状の発現の代表的なものはシクロオキシゲナーゼ-2(Cox-2)酵素のアップレギュレーションである。Cox-2は誘導遺伝子によって産生される酵素であり、誘導遺伝子は炎症細胞においてプロスタグランジンの生合成を担っている。炎症がCox-2の誘発を引き起こし、これによりプロスタノイド(プロスタグランジンE2)が放出され、このプロスタノイドが末梢の疼痛感受体を感受させて、局在化された炎症や浮腫を生じさせる。Samad,T.A.らによる「Nature 410(6827):471-5(2001)」を参照。
【００１１】
歴史的には、医師は、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)(たとえば、アスピリンやイブプロフェン)の処方計画にしたがって炎症関連の障害を処置してきた。しかしながら、好ましくないことに、ある種のNSAIDは、一定した長期のNSAID治療計画を受けている患者において消化管(GI)出血や潰瘍を引き起こすことが知られている。
【００１２】
一般的なNSAIDの好ましくない副作用を減少させることは、プロスタグランジン合成経路における第1ステップとしてのアラキドン酸の変換には2種のシクロオキシゲナーゼが関与している、という発見によって可能になった。これらの酵素は2つの形態にて存在し、シクロオキシゲナーゼ-1(Cox-1)およびシクロオキシゲナーゼ-2(Cox-2)と呼ばれている。Needleman,P.らによる「J.Rheumatol.24,Suppl.49:6-8(1997)」およびFu,J.らによる「J.Biol.Chem.265(28):16737-40(1990)」を参照。
【００１３】
Cox-1は、胃粘膜および腎臓におけるプロスタグランジンの生合成を担っている構成酵素である。多くの一般的なNSAIDは、Cox-1とCox-2の阻害薬であることが知られている。したがって、これらのNSAIDは、充分に高いレベルにて投与されると、Cox-2の作用による炎症発生を軽減するだけでなく、Cox-1の作用による有益な胃の持続も阻害する。
【００１４】
アラキドン酸代謝の分野の研究が進んだ結果、Cox-1酵素の作用より大きな程度にCox-2酵素の作用を阻害する化合物が発見された。Cox-2選択的阻害薬は、Cox-1の阻害に関連した有害な副作用を避けつつ炎症を予防もしくは緩和できる能力、を含めた利点をもたらすものと考えられている。したがってCox-2選択的阻害薬は、治療における〔特に、持続的投与を必要とする治療(たとえば、疼痛や炎症のコントロール)における〕使用に対して大きな有望性を示している。
【００１５】
上記の説明から、より少ない有効用量の副腎皮質ステロイドの使用を可能にする(言い換えると、ステロイド節約効果をもたらす)改良された方法と治療組成物が求められている、ということがわかる。副腎皮質ステロイドに付きものの望ましくない副作用を軽減するための改良された方法を提供することも有用であろう。同様に、副腎皮質ステロイド抵抗性を発現する可能性を少なくし、そしてさらにステロイドリバウンドの作用を改善する方法が強く要望されている。最後に、副腎皮質ステロイド抵抗性であると考えられる障害を治療する効力を高める方法が望ましい。
【００１６】
(発明の概要)
したがって簡単に言えば、本発明は、副腎皮質ステロイドを必要としている患者、または現在副腎皮質ステロイドを受け入れている患者に、Cox-2阻害薬を副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含む、前記患者にステロイド節約効果をもたらす新規方法に関する。
【００１７】
本発明はさらに、患者にCox-2阻害薬を副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含む、患者における副腎皮質ステロイド反応性の疾患もしくは障害を予防または治療する新規方法に関する。
【００１８】
本発明はさらに、患者にCox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドを投与することを含む、患者における疼痛、炎症、もしくは炎症に関連した障害を治療または予防するための新規方法に関する。
【００１９】
本発明はさらに、Cox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドを含む新規の治療組成物に関する。
本発明はさらに、Cox-2阻害薬、副腎皮質ステロイド、および医薬用として許容されうるキャリヤーを含む医薬組成物に関する。
【００２０】
本発明はさらに、Cox-2阻害薬を含んだ第1の剤形と、副腎皮質ステロイドを含んだ第2の剤形とを含む新規キットに関する。
したがって、本発明によって達成されることが判明している幾つかの利点としては、より少ない有効用量の副腎皮質ステロイドの使用を可能にする(言い換えると、ステロイド節約効果をもたらす)方法と治療組成物の提供;副腎皮質ステロイドに付きものの望ましくない副作用を軽減するための改良された方法の提供;副腎皮質ステロイド抵抗性を発現する可能性を少なくし、そしてさらにステロイドリバウンドの作用を改善する方法の提供;そしてさらに、副腎皮質ステロイド抵抗性であると考えられる障害を治療する効力を高める方法の提供;などを挙げることができる。
【００２１】
(好ましい実施態様の詳細な説明)
本発明によれば、副腎皮質ステロイドを必要としている患者、または現在副腎皮質ステロイドを受け入れている患者にCox-2阻害薬を副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することによって、患者にステロイド節約効果をもたらすことができる、ということが発見された。この方法は、副腎皮質ステロイド反応性の疾患もしくは障害(たとえば喘息)の予防または治療を必要とする患者において、このタイプの疾患もしくは障害を予防または治療するのに使用することができる。この方法は、Cox-2阻害薬がCox-2酵素の阻害に対して選択的であるときに特に効果的である、ということが見出されており、特にセレコキシブが好ましいCox-2阻害薬であることがわかっている。
【００２２】
Cox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドとの組み合わせ物を投与することは、副腎皮質ステロイドを単独で使用するより予想外に優れている。なぜなら、Cox-2阻害薬が存在することにより、副腎皮質ステロイドをCox-2阻害薬なしで投与したときと同じ治療効果を得る上で、より少ない量の副腎皮質ステロイドの使用が可能になるからである。
【００２３】
“副腎皮質ステロイド”および“ステロイド”という用語(本明細書では区別なく使用されている)は、グルココルチコイド反応性受容体(たとえばグルココルチコイド受容体)の作用を調節する何らかの能力を有するか又は示す、あるいは前記能力を示すと考えることができる全てのステロイド薬物を表わしている。本明細書で使用している“副腎皮質ステロイド”は、副腎皮質ステロイドのグルココルチコイドサブカテゴリーを含むが、電解質コルチコイドは含まないように意図されている。
【００２４】
副腎皮質ステロイドとCox-2阻害薬はどちらも、別個に炎症を治療するための薬物として知られており、副腎皮質ステロイドには、潜在的に有害な副作用とステロイドリバウンド作用が付きものである、ということが知られている。しかしながら、Cox-2阻害薬を副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与すると、ステロイド節約効果がもたらされる、ということは予想外であった。
【００２５】
本明細書で使用している“ステロイド節約効果”とは、所定量の副腎皮質ステロイドによってもたらされる治療効果を高めるために、副腎皮質ステロイド薬物を必要としているか、あるいは副腎皮質ステロイド薬物を受け入れている患者に、Cox-2阻害薬を副腎皮質ステロイドと共に投与したときのCox-2阻害薬の能力を表わしている。言い換えると、患者に副腎皮質ステロイドとCox-2阻害薬を投与することが、指示された障害の治療をもたらす効果と、Cox-2阻害薬の相乗的な付加がない場合に通常必要とされる副腎皮質ステロイドの量を節約する効果との両方の効果を相乗的に結びつける。ステロイド節約効果にはさらに、副腎皮質ステロイドを徐々に減少させつつある間に、障害を制御状態に保持するのに役立つことのあるCox-2阻害薬の相乗的付加も含まれる。
【００２６】
Cox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドの組み合わせ療法はさらに、個別用量の必要数を減少させるのに有効であり、したがって患者の薬剤服用順守を向上させる可能性がある。たとえば、1つの実施態様においては、本発明の組み合わせ療法は、副腎皮質ステロイドの投与頻度を減少させるのに有効である。したがって、副腎皮質ステロイドを使用して複数回投与を受けている患者に本発明の組み合わせ療法を施すと、普通に処方された個別用量の必要数が少なくなることがある。
【００２７】
本明細書で使用している“組み合わせ療法”、“同時投与”、“〜と一緒の投与(administration with)”、または“同時療法”という用語は、Cox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドの使用に言及しているときは、薬物組み合わせの有益効果をもたらす処方計画において、それぞれの薬剤を逐次的な仕方で投与することを含むよう意図されており、さらに、実質的に同時的な仕方でこれらの薬剤を同時投与することも含むよう意図されている。“組み合わせ療法”という用語はさらに、生物学的に活性な他の成分とのさらなる組み合わせに関して上記したような治療薬の組み合わせ物を投与すること、および非薬物療法との組み合わせを含む。
【００２８】
実質的に同時的な投与は、たとえば、Cox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドを1つの治療剤形(たとえば、単一のカプセル、錠剤、または注射液)にて一緒に患者に投与することによって、あるいは複数回の個別治療剤形(たとえば、個別のカプセル、錠剤、または注射液)にて一緒に患者に投与することによって行うことができる。
【００２９】
各治療薬の逐次的投与または実質的に同時的な投与は、経口経路、静注経路、筋内経路、皮下経路、関節内経路、および粘膜組織を通しての直接吸収(これらに限定されない)を含めたいかなる適切な経路によっても果たすことができる。各治療薬は、同じ経路によって投与することもできるし、あるいは異なった経路によって投与することもできる。たとえば、選定された組み合わせ物の第1の治療剤を静脈注射によって投与し、組み合わせ物の第2の治療剤を経口投与することができる。これとは別に、たとえば、両方の治療剤を経口投与することもできるし、あるいは両方の治療剤を静脈注射することもできる。
【００３０】
このような処置の逐次投与は、本発明の方法の各化合物の投与の間に、比較的短期間および比較的長期間を含む。しかしながら、本発明の目的に適うよう、第1の化合物が患者に対してまだ有効な作用を有している間に、第2の化合物を投与する。したがって本発明は、1つの実施態様においては、Cox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドを患者に同時に存在させると、薬剤のいずれか一方を単独で投与する場合より高い効力を有する、という事実を利用する。
【００３１】
第2の化合物は、投与される第1の化合物の治療反応時間内に患者に投与するのが好ましい。
本明細書で使用している“治療反応時間”とは、投与後に化合物が患者の体内で治療効果を有する持続時間を意味している。
【００３２】
たとえば、本発明は、患者へのCox-2阻害薬の投与、およびその後の副腎皮質ステロイドの投与を含む。但し、副腎皮質ステロイドは、Cox-2阻害薬がまだ患者の体内に、副腎皮質ステロイドのレベルと組み合わさって治療学的に有効であるようなレベルで存在する間に、患者に投与する(逆の場合も同じ)。
【００３３】
1つの実施態様においては、低下させた用量の副腎皮質ステロイドを投与することにより、このような薬剤に対応して副作用の緩和をもたらすことができる。低下させた用量の副腎皮質ステロイドは、通常の用量がしばしば有害な副作用を示す場合に有益である。
【００３４】
組み合わせ療法におけるCox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドの治療学的に有効な量を特性決定する上で、“減少させた用量(reduced dosage)”、“低下させた用量(lowered dosage)”、“低用量(low dosage)”、または“低用量(low dose amount)”という用語は、副腎皮質ステロイドの単独療法(monotherapy)(疼痛および/または炎症による不快は必要に応じて緩和できるが)の1つ以上の副作用を緩和もしくは避けることができる、このような薬剤の量またはこのような薬剤の量の範囲を表わしている。
【００３５】
本発明の目的に関し、Cox-2阻害薬を副腎皮質ステロイドと組み合わせて含む新規組み合わせ療法は、患者における疼痛もしくは炎症を、そして好ましい実施態様においては炎症関連障害を予防および/または治療するのにも有用である。
【００３６】
好ましい実施態様においては、患者は、疼痛もしくは炎症(好ましい実施態様においては、炎症関連障害)の予防または治療を必要としている人である。
したがって本発明の組み合わせ療法は、たとえば、疼痛や炎症等の症状を緩和するのに、そして好ましい実施態様においては、1)疼痛;2)膨れ;3)浮腫;4)赤み;5)組織の損傷;6)発熱;7)細胞の損傷;および/または8)抗炎症薬の投与に付きものの副作用を軽減もしくは緩和すること;等の症状を緩和するのに有用であろう。本発明の組み合わせ療法は、このような症状の発生を予防するのにも有用であろう。
【００３７】
本発明の新規組み合わせ物は、治療もしくは予防が施される症状の根本的な原因に関係なく、患者におけるこれらの疼痛症状や炎症症状を予防・治療する。しかしながら、好ましい実施態様においては、本発明の新規組み合わせ物は、根本的な原因が炎症関連障害であるときに、そして他の好ましい実施態様においては、根本的な原因が本明細書に記載の炎症関連障害の1つであるときにこのような症状を予防・治療する。さらに他の好ましい実施態様においては、本発明の新規組み合わせ物は、炎症関連障害の予防および/または治療に対して有用である。
【００３８】
好ましい実施態様においては、本発明の方法と組成物はさらに、疼痛と炎症(好ましい実施態様においては、炎症関連障害)に悩まされている患者の入院数を減らすのにも有用であり、あるいは、患者において、炎症に関連した合併症(炎症関連障害を有することからいつかは生じる恐れがある)の発生を予防もしくは遅延させるのにも有用である。
【００３９】
1つの実施態様においては、本発明は、患者における疼痛、炎症、または炎症関連障害を予防するための方法を包含し、前記方法は、Cox-2阻害薬を副腎皮質ステロイドと組み合わせて患者に投与することを含む。
【００４０】
本明細書で使用している“予防すること(to prevent)”、“予防すること(preventing)”、または“予防(prevention)”という用語は、疼痛、炎症、もしくは炎症関連障害を起こすことに対する、患者の疾病素質もしくは危険性の緩和(どんなにわずかであろうとも)を表わしている。予防の目的に適うためには、患者はいかなる患者であってもよく、好ましくは、疼痛、炎症、または炎症関連障害を起こす危険性のある患者、あるいは、疼痛、炎症、または炎症関連障害を起こしやすい素質の患者である。“予防”という用語は、臨床的に明らかな炎症の始まりを完全に防止すること、または危険性のある個人において、前臨床的に明らかな炎症の始まりを防止することを含む。さらに、この定義によって、炎症細胞に向かっての始動の防止、または炎症カスケードの進行を阻止もしくは逆転させることも包含されることが意図されている。この定義は、炎症を起こす危険性のある人の予防処置を含む。
【００４１】
本明細書で使用している“疼痛、炎症、もしくは炎症関連障害に罹りやすい”患者、または“疼痛、炎症、もしくは炎症関連障害を起こす危険性のある”患者(本明細書では、どちらも区別なく使用されている)は、疼痛、炎症、もしくは炎症関連障害を起こす可能性の高いあらゆる患者を含む。患者は、遺伝的な素質、日常の飲食物、年齢、および疼痛もしくは炎症を引き起こす薬剤に対する曝露等による危険性のある状態であってもよい。患者はさらに、このような障害のぶり返し中に炎症を再発する危険性のある状態であってもよい。患者はさらに、生理学的因子(たとえば、解剖学上の異常や生化学的異常)による危険性のある状態であってもよい。
【００４２】
他の実施態様においては、本発明は、患者における疼痛、炎症、および/または炎症関連障害を治療するための方法を包含し、前記方法は、患者にCox-2阻害薬を副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含む。
【００４３】
本明細書で使用している“治療すること(treating)”、“治療(treatment)”、“治療された(treated)”、または“治療すること(to treat)”という用語は、症状を緩和すること、一時的もしくは恒久的ものによる原因を取り除くこと、あるいは症状の外観もしくは症状の悪化を変化または遅延させることを意味している。“治療”という用語は、疼痛および/または炎症の、そして好ましい実施態様においては、疼痛および/または本明細書に記載の炎症関連障害のいずれか(これらに限定されない)に関連した炎症の原因の緩和もしくは除去を含む。
【００４４】
好ましい実施態様においては、Cox-2阻害剤は、炎症性障害の治療もしくは予防に必要な副腎皮質ステロイドの用量を減らすのに使用される。他の好ましい実施態様においては、本発明は、多少なりとも炎症プロセスに関係した何らかの障害に対して副腎皮質ステロイド療法を受けている患者の用量および/または副作用を少なくするよう意図されている。好ましい実施態様においては、本発明の方法と組成物は、疼痛、炎症、もしくは炎症関連障害に悩まされている患者において、疼痛もしくは炎症に対する(あるいは、好ましい実施態様においては炎症関連障害に対する)副腎皮質ステロイド療法の用量および/または副作用を少なくするために使用される。
【００４５】
疼痛もしくは炎症の治療、予防、または緩和において使用されるアラキドン酸の代謝におけるCox経路の阻害剤は、種々のメカニズムを介して酵素作用を阻害することがある。たとえば、本明細書に記載の方法において使用されるCox-2阻害剤は、酵素の基質部位において直接結合することによって酵素作用を阻止することがある。好ましい実施態様においては、Cox-2選択的阻害剤が、非選択的な非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)を使用した場合に生じることがある胃の副作用を最小限に抑えるという点において、Cox-2選択的阻害剤を使用することが極めて有利である(特に、長期間にわたる治療が考えられる場合)。
【００４６】
“シクロオキシゲナーゼ-2阻害薬”または“Cox-2阻害薬”という用語(本明細書では区別なく使用している)は、Cox-1酵素の阻害の程度に関係なくCox-2酵素を阻害する化合物を包含し、これら化合物の医薬用として許容されうる塩も含む。したがって、本発明の目的に適うよう、該化合物が、Cox-1酵素と同等程度にCox-2酵素を阻害するか、Cox-1酵素より大きい程度にCox-2酵素を阻害するか、あるいはCox-1酵素より小さい程度にCox-2酵素を阻害するかに関係なく、該化合物をCox-2阻害薬と見なす。
【００４７】
本発明の1つの実施態様においては、Cox-2阻害薬化合物は非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)である。したがって、本発明のCox-2阻害薬として作用することができる好ましい物質は、非ステロイド系抗炎症薬化合物、前記化合物の医薬用として許容されうる塩、異性体混合物、または前記化合物の純粋な(−)もしくは(＋)光学異性体形を含む。
【００４８】
本発明において有用なNSAID化合物の例としては、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナック、アルミノプロフェン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸(bucloxic acid)、カルプロフェン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、クリダナク、クロピナク(clopinac)、ダプソン、ジクロフェナク、ジフルニサル、ドロキシカム、エトドラク、フェノプロフェン、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンチアザク、フロクタフェニン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、(r)-フルルビプロフェン、(s)-フルルビプロフェン、フロフェナク、フェプロゾン、フルフェナミン酸、フルプロフェン、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ミロプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、メフェナミック、メフェナミン酸、メクロフェナミン酸、メクロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルミン酸、オキサプロジン、オキシピナク(oxipinac)、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ポドフィロトキシン誘導体、プログルメタシン、ピプロフェン(piprofen)、ピルプロフェン、プラポプロフェン(prapoprofen)、サリチル酸、サリチル酸塩、スドキシカム、スプロフェン、スリンダック、テノキシカム、チアプロフェン酸、チオピナク、チオキサプロフェン、トルフェナミン酸、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラク、2-フルオロ-α-メチル[1,1’-ビフェニル]-4-酢酸、前記酢酸化合物の4-(ニトロオキシ)ブチルエステル、およびこれらの混合物などがある。
【００４９】
より好ましいNSAID化合物としては、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダック、ケトプロフェン、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、スプロフェン、エトドラク、カルプロフェン、ケトロラク、ピプロフェン、インドプロフェン、サリチル酸、フルビプロフェン、およびこれらの混合物がある。
【００５０】
好ましい実施態様においては、Cox-2阻害薬はCox-2選択的阻害薬である。“Cox-2選択的阻害薬”という用語は、Cox-1酵素よりCox-2酵素のほうを選択的に阻害する化合物を含み、そしてさらに、前記化合物の医薬用として許容されうる塩およびプロドラッグも含む。
【００５１】
実際には、Cox-2阻害薬の選択性は、試験が行われる条件および試験しようとする阻害薬の種類に応じて変わる。しかしながら、本明細書の目的に適うよう、Cox-2阻害薬の選択性は、Cox-1の阻害に対するインビトロもしくはインビボのIC50値を、Cox-2の阻害に対するIC50値で除して得られる比(Cox-1 IC50/Cox-2 IC50)として測定することができる。Cox-2選択的阻害薬は、Cox-1 IC50対Cox-2 IC50の比が1より大きい全ての阻害薬である。好ましい実施態様においては、この比は2より大きく、さらに好ましくは5より大きく、さらに好ましくは10より大きく、さらに好ましくは50より大きく、そしてさらに好ましくは100より大きい。
【００５２】
本明細書で使用している“IC50”という用語は、Cox活性の50%阻害を生じさせるのに必要とされる化合物の濃度を表わしている。本発明の好ましいCox-2選択的阻害薬は約1μM未満のCox-2 IC50を有し、さらに好ましいCox-2選択的阻害薬は約0.5μM未満のCox-2 IC50を有し、そしてさらに好ましいCox-2選択的阻害薬は約0.2μM未満のCox-2 IC50を有する。
【００５３】
好ましいCox-2選択的阻害薬は約1μMより大きいCox-1 IC50を有し、さらに好ましいCox-2選択的阻害薬は約20μMより大きいCox-1 IC50を有する。こうした好ましい選択性は、NSAIDによる一般的な副作用の発生を少なくする能力を示す場合がある。
【００５４】
Cox-2選択的阻害薬のプロドラッグとして作用する化合物も本発明の範囲内に含まれる。Cox-2選択的阻害薬への言及に際して本明細書で使用している“プロドラッグ”という用語は、患者の体内での代謝過程または単純な化学的プロセスによって活性なCox-2選択的阻害薬に転化させることができる化合物(a chemical compound)を表わしている。Cox-2選択的阻害薬に対するプロドラッグの1つの例はパレコキシブであり、この物質は、三環系のCox-2選択的阻害薬であるバルデコキシブの治療学的に有効なプロドラッグである。好ましいCox-2選択的阻害薬プロドラッグの例としてはパレコキシブナトリウムが挙げられる。Cox-2選択的阻害薬プロドラッグの種類が米国特許第5,932,598号に記載されている。
【００５５】
本発明のCox-2選択的阻害薬は、たとえば、式B-1(CAS登録番号71125-38-7)で示されるCox-2選択的阻害薬メロキシカム、または前記化合物の医薬用として許容されうる塩もしくはプロドラッグであってよい。
【００５６】
【化１】
2006521356.tif 000002
【００５７】
本発明の他の実施態様においては、Cox-2選択的阻害薬は、式B-2(CAS登録番号179382-91-3)で示されるCox-2選択的阻害薬RS57067である6-[[5-(4-クロロベンゾイル)-1,4-ジメチル-1H-ピロール-2-イル]メチル]-3(2H)-ピリダジノン、または前記化合物の医薬用として許容されうる塩もしくはプロドラッグであってよい。
【００５８】
【化２】
2006521356.tif 000003
【００５９】
式Iの、または本明細書に記載の他の全ての一般的な化学式の、いずれか1つの箇所における置換基の意味は、特に明記しない限り、他の箇所におけるその意味、あるいは他のいかなる置換基の意味とは無関係である。
【００６０】
“アルキル”という用語は、単独で使用される場合も、あるいは他の用語内にて使用される場合(たとえば、“ハロアルキル”や“アルキルスルホニル”)もあり;1〜約20個の炭素原子(好ましくは1〜約12個の炭素原子)を有する直鎖もしくは分岐鎖の基を含む。より好ましいアルキル基は、1〜約10個の炭素原子を有する“低級アルキル”基である。最も好ましいのは、1〜約5個の炭素原子を有する低級アルキル基である。炭素原子の数は、たとえば“C1-C5”として表示することもできる。このような基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、およびオクチル等がある。“アルケニル”という用語は、少なくとも1つの二重結合を有する、直鎖もしくは分岐鎖の、不飽和非環式炭化水素基を表わしている。特に明記しない限り、このような基は、2〜約6個の炭素原子を含有するのが好ましく、2〜約4個の炭素原子を含有するのがさらに好ましく、2〜約3個の炭素原子を含有するのがさらに好ましい。アルケニル基は、下記のような基で置換されていてもよい。適切なアルケニル基の例としては、プロペニル、2-クロロプロピエニル、ブテン-1-イル、イソブテニル、ペンテン-1-イル、2-メチルブテン-1-イル、3-メチルブテン-1-イル、ヘキセン-1-イル、3-ヒドロキシヘキセン-1-イル、ヘプテン-1-イル、およびクテン-1-イル等がある。“アルキニル”という用語は、1つ以上の三重結合を有する、直鎖もしくは分岐鎖の、不飽和非環式炭化水素基を表わしており、このような基は、2〜約6個の炭素原子を含有するのが好ましく、2〜約3個の炭素原子を含有するのがさらに好ましい。アルキニル基は、下記のような基で置換されていてもよい。適切なアルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン-1-イル、ブチン-2-イル、ペンチン-1-イル、ペンチン-2-イル、4-メトキシペンチン-2-イル、3-メチルブチン-1-イル、ヘキシン-1-イル、ヘキシン-2-イル、ヘキシン-3-イル、および3,3-ジメチルブチン-1-イル基等がある。
【００６１】
“オキソ”という用語は、単一の二重結合酸素を意味している。
“ヒドリド”、“-H”、または“水素”という用語は、単一の水素原子(H)を表わしている。たとえば、このヒドリド基が酸素原子に結合してヒドロキシル基を形成することもできるし、あるいは2つのヒドリド基が炭素原子に結合してメチレン(-CH2-)基を形成することもできる。“ハロ”という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子等のハロゲンを意味している。“ハロアルキル”という用語は、アルキル炭素原子のいずれか1つ以上が上記のようなハロで置換されている場合の基を含む。具体的に言えば、モノハロアルキル基、ジハロアルキル基、およびポリハロアルキル基が包含される。たとえば、モノハロアルキル基は、ブロモ原子、クロロ原子、またはフルオロ原子を基中に有してよい。ジハロ基は、2つの同じハロ原子、または異なったハロ基の組み合わせを有してよく、ポリハロアルキル基は、3つ以上の同じハロ原子、または異なったハロ基の組み合わせを有してよい。同様に、“ハロ”という用語は、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、およびヘテロアリール等に書き添えられているときは、基の1つ以上の原子上にモロハロ置換、ジハロ置換、またはトリハロ置換がなされている基を含む。
【００６２】
“ヒドロキシアルキル”という用語は、炭素原子のいずれか1つが1つ以上のヒドロキシル基で置換されている、1〜約10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を含む。
【００６３】
“アルコキシ”および“アルコキシアルキル”という用語は、それぞれ1〜約10個の炭素原子で構成されるアルキル部分を有する、直鎖もしくは分岐鎖の酸素含有基(たとえばメトキシ基)を含む。“アルコキシアルキル”という用語はさらに、アルキル基に結合した2つ以上のアルコキシ基を有するアルキル基(すなわち、モノアルコキシアルキル基やジアルコキシアルキル基を形成する)を含む。“アルコキシ”基または“アルコキシアルキル”基はさらに、1つ以上のハロ原子(たとえば、フルオロ、クロロ、またはブロモ)で置換されて“ハロアルコキシ”基または“ハロアルコキシアルキル”基を形成してもよい。“アルコキシ”基の例としては、メトキシ、ブトキシ、およびトリフルオロメトキシなどがある。“アルコキシ(ハロ)アルキル”という用語は、親分子に結合しているアルキルに結合した末端アルコキシを有していて、このアルキルがさらに、非末端位置にハロ置換基を有する、という分子を示している。言い換えると、アルコキシ基とハロ基の両方がアルキル鎖の置換基である。
【００６４】
“アリール”という用語は、単独で使用されようと、あるいは組み合わせて使用されようと、1つ、2つ、又は3つの環を含む炭素環式の芳香族系を意味しており、このときこのような環は、ペンダント状に一緒に結合していてもよいし、あるいは縮合していてもよい。“アリール”という用語は芳香族基(たとえば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、およびビフェニル)を含む。
【００６５】
“ヘテロサイクリル”という用語は、1つ以上の炭素原子がN、S、P、またはOで置き換えられている場合の、飽和もしくは不飽和の単環または多環の炭素環を意味している。この環は、たとえば、
【００６６】
【化３】
2006521356.tif 000004
【００６７】
(式中、Z、Z1、Z2、またはZ3は、Z、Z1、Z2、またはZ3のうちの1つが炭素以外の原子であるが、二重結合によって別のZ原子に結合している場合は、あるいは別のO原子もしくはS原子に結合している場合はOまたはSではない、という条件にてC、S、P、O、またはNである)のような構造体を含む。さらに、任意の置換基は、Z、Z1、Z2、またはZ3のそれぞれがCであるときにのみ、Z、Z1、Z2、またはZ3に結合しているものと理解する。“複素環”という用語はさらに、完全飽和の環構造体(たとえば、ピペラジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、アジリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびチアゾリジニル等)も含む。“ヘテロアリール”という用語は不飽和の複素環基を含む。不飽和複素環基(“ヘテロアリール”基とも呼ばれる)の例としては、チエニル、ピリル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラニル、およびテトラゾリルなどがある。“ヘテロアリール”という用語はさらに、複素環基がアリール基と縮合している場合の基も含む。このような縮合二環式基の例としては、ベンゾフランやベンゾチオフェンなどがある。“アリール”または“ヘテロアリール”という用語は、必要に応じて、下記の構造体
【００６８】
【化４】
2006521356.tif 000005
【００６９】
〔式中、
n=1であり、m=1であり、そしてA1-A8がそれぞれCRxまたはNであるとき、A9とA10が炭素であり;
n=0または1であり、m=0または1であり、A2-A4および/またはA5-A7のうちの1つが必要に応じてS、O、またはNRxであり、そして他の環構成員が、環において酸素がイオウに隣接しないという条件にてCRxまたはNであるとき、A9とA10が炭素であり;
nが0以上であり、mが0以上であり、2つ以上の隣接原子A1-A10の1つ以上のセットが、酸素とイオウが隣接しないという条件にてsp3のO、S、NRx、CRxRy、またはC=(OもしくはS)であり、そしてA1-A8の残りがCRxまたはNであるとき、A9とA10が炭素であり;
nが0以上であり、mが0以上であり、2つの原子(すなわちA1とA4)によって隔離された原子がsp3のO、S、NRx、またはCRxRyであり、そしてA1-A8の残りが独立的にCRxまたはNであるとき、A9とA10が炭素である〕を含む。
【００７０】
“スルホニル”という用語は、単独で使用されようと、あるいは他の用語と結びついて使用されようと(たとえばアルキルスルホニル)、それぞれ二価の基-SO2-を表わしている。“アルキルスルホニル”は、スルホニル基に結合したアルキル基(アルキルは上記にて定義した通りである)を含む。“アリールスルホニル”という用語は、アリール基で置換されたスルホニル基を含む。“スルファミル”または“スルホンアミジル(sufonamidyl)”という用語は、単独で使用されようと、あるいは“N-アルキルスルファミル”、“N-アリールスルファミル”、“N,N-ジアルキルスルファミル”、および“N-アルキル-N-アリールスルファミル”等の用語と共に使用されようと、アミン基で置換されたスルホニル基を表わしており、スルホンアミド(-SO2-NH2)を形成し、これは“アミノスルホニル”とも呼ばれる。“N-アルキルスルファミル”および“N,N-ジアルキルスルファミル”という用語はそれぞれ、1つのアルキル基もしくはシクロアルキル環で、あるいは2つのアルキル基で置換されたスルファミル基を表わしている。“N-アリールスルファミル”および“N-アルキル-N-アリールスルファミル”という用語はそれぞれ、1つのアリール基で、あるいは1つのアルキル基と1つのアリール基で置換されたスルファミル基を表わしている。
【００７１】
“カルボキシ”または“カルボキシル”という用語は、単独で使用されようと、あるいは他の用語と共に使用されようと(たとえば“カルボキシアルキル”)、-CO2-Hを表わしている。“カルボキシアルキル”という用語は、上記のカルボキシ基がアルキル基に結合した形の基を含む。“カルボニル”という用語は、単独で使用されようと、あるいは他の用語と共に使用されようと(たとえば“アルキルカルボニル”)、-(C=O)-を表わしている。“アルキルカルボニル”という用語は、カルボニル基がアルキル基で置換された形の基を含む。“アルキルカルボニル”基の1つの例はCH3-(CO)-である。“アルキルカルボニルアルキル”という用語は、“アルキルカルボニル”基で置換されたアルキル基を表わしている。“アルコキシカルボニル”という用語は、酸素を介してカルボニル(C=O)基に結合した上記アルコキシ基を含有する基を意味している。このような“アルコキシカルボニル”基の例としては、(CH3)3-C-O-C=O)-や-(O=)C-OCH3などがある。“アルコキシカルボニルアルキル”という用語は、上記の“アルコキシカルボニル”がアルキル基で置換された形の基を含む。このような“アルコキシカルボニルアルキル”基の例としては、(CH3)3C-OC(=O)-(CH2)2-や-(CH2)2(-O)COCH3などがある。“アミド”または“カルバミル”という用語は、単独で使用されようと、あるいは他の用語と共に使用されようと(たとえば、“アミドアルキル”、“N-モノアルキルアミド”、“N-モノアリールアミド”、“N,N-ジアルキルアミド”、“N-アルキル-N-アリールアミド”、“N-アルキル-N-ヒドロキシアミド”、および“N-アルキル-N-ヒドロキシアミドアルキル”)、アミノ基で置換されたカルボニル基を含む。“N-アルキルアミド”および“N,N-ジアルキルアミド”という用語はそれぞれ、1つのアルキル基で置換されたアミド基、および2つのアルキル基で置換されたアミド基を表わしている。“N-モノアリールアミド”および“N-アルキル-N-アリールアミド”という用語はそれぞれ、1つのアリール基で、および1つのアルキル基と1つのアリール基で置換されたアミド基を表わしている。“N-アルキル-N-ヒドロキシアミド”という用語は、ヒドロキシル基とアルキル基で置換されたアミド基を含む。“N-アルキル-N-ヒドロキシアミドアルキル”という用語は、N-アルキル-N-ヒドロキシアミド基で置換されたアルキル基を含む。“アミドアルキル”という用語は、アミド基で置換されたアルキル基を含む。“アミノアルキル”という用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を含む。“アルキルアミノアルキル”という用語は、アルキル基で置換された窒素原子を有するアミノアルキル基を含む。“アミジノ”という用語は、-C(-NH)-NH2基を表わしている。“シアノアミジン”という用語は、-C(-N-CN)-NH2基を表わしている。“ヘテロシクロアルキル”という用語は、複素環置換されたアルキル基(たとえば、ピリジルメチルやチエニルメチル)を含む。
【００７２】
“アラルキル”または“アリールアルキル”という用語は、アリール置換されたアルキル基(たとえば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル、およびジフェネチル)を含む。ベンジルとフェネチルメチルは同義の用語である。“シクロアルキル”という用語は、3〜10個の炭素原子を有する基(たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル)を含む。“シクロアルケニル”という用語は、3〜10個の炭素原子を有する不飽和基(たとえば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニル)を含む。
【００７３】
“アルキルチオ”という用語は、1〜10個の炭素原子を有する、二価のイオウ原子に結合した直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を含んだ基を含む。“アルキルチオ”の例としてはメチルチオ(CH3-S-)がある。“アルキルスルフィニル”という用語は、1〜10個の炭素原子を有する、二価の-S(-O)-原子に結合した直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を含んだ基を含む。“N-アルキルアミノ”および“N,N-ジアルキルアミノ”という用語はそれぞれ、1つのアルキル基で、および2つのアルキル基で置換されたアミノ基を表わしている。
【００７４】
“アシル”という用語は、単独で使用されようと、あるいは“アシルアミノ”のようにある用語中に使用されようと、有機酸からヒドロキシルを取り除いた後の残基によってもたらされる基を表わしている。“アシルアミノ”という用語は、アシル基で置換されたアミノ基を含む。“アシルアミノ”基の例としてはアセチルアミノ(CH3-C(=O)-NH-)がある。
【００７５】
一般的な化学構造に対する置換基の命名において、基の化学成分の命名は一般に、特に明記しない限り、後述するように末端基から親化合物へと向かってなされている。言い換えると、最も外側の化学構造を最初に命名し、それから一線に並んでいる次の構造を命名し、それから次の構造を命名するなどして、最後に親構造に連結している構造を命名する。たとえば、
【００７６】
【化５】
2006521356.tif 000006
【００７７】
のような構造を有する置換基は、一般には“ハロアリールアルキルアミノカルボキシルアルキル”と呼ぶことができる。このような基の1つの例としては、フルオロフェニルメチルカルバミルペンチルがある。波線が通っている結合は、アルキルが結びついている親構造を表わしている。
【００７８】
置換基はさらに、1つ以上の“R”基に言及することによって命名することもできる。上記にて示されている構造は“-C1-C6-アルキル-CORu”のような表記で表わすことができ、このときRuが-NH-C1-C4-アルキルアリール-Ryを含むように定義され、Ryがハロを含むように定義される。このスキームにおいては、“R”基を有する原子は、“R”基が末端基(すなわち、親構造から最も遠い)である状態で示される。“C(Rx)2”のような表記においては、Rxが2つ以上の可能な形(identity)を有するものとして定義される場合は、2つのRx基が同じであってもよいし、あるいは異なっていてもよい。
【００７９】
本発明の1つの実施態様においては、Cox-2選択的阻害薬はクロメン/クロマン構造を有する種類の物質であり、置換ベンゾピランや置換ベンゾピラン類縁体のほかに、置換ベンゾチオピラン、ジヒドロキノン、または下記の一般式I、II、III、IV、V、およびVIのうちのいずれか1つの構造を有するジヒドロナフタレンを含み、そしてたとえば、表1に記載の構造体、これらのジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、互変異性体、塩、エステル、アミド、およびプロドラッグ(これらに限定されない)を含む。
【００８０】
本発明のCox-2選択的阻害薬として作用しうるベンゾピランは、米国特許第6,271,253号と第6,492,390号に記載の置換ベンゾピラン誘導体を含む。このような種類の化合物の1つの種類は、下記の式Iの一般式
【００８１】
【化６】
2006521356.tif 000007
【００８２】
〔式中、
X1は、O、S、CRcRb、およびNRaから選択され;
Raは、ヒドリド、C1-C3-アルキル、(置換されていてもよいフェニル)-C1-C3-アルキル、アシル、およびカルボキシ-C1-C6-アルキルから選択され;
RbとRcはそれぞれ、ヒドリド、C1-C3-アルキル、フェニル-C1-C3-アルキル、C1-C3-ペルフルオロアルキル、クロロ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ、シアノ、およびシアノ-C1-C3-アルキルから独立的に選択されるか;あるいはCRbRcが3〜6員のシクロアルキル環を形成し;
R1は、カルボキシル、アミノカルボニル、C1-C6-アルキルスルホニルアミノカルボニル、およびC1-C6-アルキルコキシカルボニルから選択され;
R2は、ヒドリド、フェニル、チエニル、C1-C6-アルキル、およびC2-C6-アルケニルから選択され;
R3は、C1-C3-ペルフルオロアルキル、クロロ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ、シアノ、およびシアノ-C1-C3-アルキルから選択され;
R4は、ヒドリド、ハロ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、ハロ-C2-C6-アルキニル、アリール-C1-C3-アルキル、アリール-C2-C6-アルキニル、アリール-C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルコキシ、メチレンジオキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルキルオキシ、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-ハロアルキルチオ、C1-C6-ハロアルキルスルフィニル、C1-C6-ハロアルキルスルホニル、C1-C3-(ハロアルキル-C1-C3-ヒドロキシアルキル)、C1-C6-ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール-C1-C6-アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、C1-C6-アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール-C1-C6-アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、C1-C6-アルキルスルホニル、アリール-C1-C6-アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アリール-C1-C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ホルミル、C1-C6-ハロアルキルカルボニル、およびC1-C6-アルキルカルボニルから独立的に選択される1つ以上の基であり;そして
環Aの原子であるA1、A2、A3、およびA4が、A1、A2、A3、およびA4のうちの少なくとも2つが炭素であるという条件にて、炭素と窒素から独立的に選択されるか;
あるいはR4が環Aと一緒になって、ナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニル、およびジベンゾフリルから選択される基を形成する〕で示される化合物、または前記化合物の異性体もしくは医薬用として許容されうる塩である。
【００８３】
本発明のCox-2選択的阻害薬として作用しうるベンゾピラン誘導体の他の種類は、式II
【００８４】
【化７】
2006521356.tif 000008
【００８５】
〔式中、
X2は、O、S、CRcRb、およびNRaから選択され;
Raは、ヒドリド、C1-C3-アルキル、(置換されていてもよいフェニル)-C1-C3-アルキル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、アシル、およびカルボキシ-C1-C6-アルキルから選択され;
RbとRcはそれぞれ、ヒドリド、C1-C3-アルキル、フェニル-C1-C3-アルキル、C1-C3-ペルフルオロアルキル、クロロ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ、シアノ、およびシアノ-C1-C3-アルキルから独立的に選択されるか;あるいはCRbRcが3〜6員のシクロプロピル環を形成し;
R5は、カルボキシル、アミノカルボニル、C1-C6-アルキルスルホニルアミノカルボニル、およびC1-C6-アルキルコキシカルボニルから選択され;
R6は、ヒドリド、フェニル、チエニル、C2-C6-アルキニル、およびC2-C6-アルケニルから選択され;
R7は、C1-C3-ペルフルオロアルキル、クロロ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ、シアノ、およびシアノ-C1-C3-アルキルから選択され;
R8は、ヒドリド、ハロ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、ハロ-C2-C6-アルキニル、アリール-C1-C3-アルキル、アリール-C2-C6-アルキニル、アリール-C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルコキシ、メチレンジオキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、-O(CF2)2O-、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルキルオキシ、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-ハロアルキルチオ、C1-C6-ハロアルキルスルフィニル、C1-C6-ハロアルキルスルホニル、C1-C3-(ハロアルキル-C1-C3-ヒドロキシアルキル)、C1-C6-ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール-C1-C6-アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、C1-C6-アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール-C1-C6-アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、C1-C6-アルキルスルホニル、アリール-C1-C6-アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アリール-C1-C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ホルミル、C1-C6-ハロアルキルカルボニル、およびC1-C6-アルキルカルボニルから独立的に選択される1つ以上の基であり;そして
環Dの原子であるD1、D2、D3、およびD4が、D1、D2、D3、およびD4のうちの少なくとも2つが炭素であるという条件にて、炭素と窒素から独立的に選択されるか;
あるいはR8が環Dと一緒になって、ナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニル、およびジベンゾフリルから選択される基を形成する〕の構造を有する化合物、または前記化合物の異性体もしくは医薬用として許容されうる塩を含む。
【００８６】
本発明を実施する上で有用な他のベンゾピランCox-2選択的阻害薬が、米国特許第6,034,256と第6,077,850号に開示されている。これらのCox-2選択的阻害薬は、式III
【００８７】
【化８】
2006521356.tif 000009
【００８８】
〔式中、
X3は、O、S、およびNRaからなる群から選択され;
Raはアルキルであり;
R9は、Hとアリールからなる群から選択され;
R10は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され;
R11は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ならびにアルキルチオ、ニトロ、およびアルキルスルホニルから選択される1つ以上の基で置換されていてもよいアリールからなる群から選択され;そして
R12は、H、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルから選択される1つ以上の基からなる群から選択されるか;
あるいはR12が環Eと一緒になってナフチル基を形成する〕の一般式で示される化合物、または前記化合物の異性体もしくは医薬用として許容されうる塩を含み;そして前記化合物のジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、互変異性体、塩、エステル、アミド、およびプロドラッグを含む。
【００８９】
本発明におけるCox-2選択的阻害薬として有用な他の種類の化合物は、式IV
【００９０】
【化９】
2006521356.tif 000010
【００９１】
〔式中、
X4は、O、S、またはNRaから選択され;
Raはアルキルであり;
R13は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、およびアルコキシカルボニルから選択され;
R14は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ならびにアルキルチオ、ニトロ、およびアルキルスルホニルから選択される1つ以上の基で置換されていてもよいアリールから選択され;そして
R15は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルから選択される1つ以上の基であるか;
あるいはR15が環Gと一緒になってナフチル基を形成する〕で示される化合物、または前記化合物の異性体もしくは医薬用として許容されうる塩、および式V
【００９２】
【化１０】
2006521356.tif 000011
【００９３】
〔式中、
X5は、O、S、およびNRbからなる群から選択され;
Rbはアルキルであり;
R16は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され;
R17は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群から選択され、このときハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、およびアリールはそれぞれ、アルキルチオ、ニトロ、およびアルキルスルホニルからなる群から選択される1つ以上の基で独立的に置換されていてもよく;そして
R18は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群から選択される1つ以上の基であるか;
あるいはR18が環Aと一緒になってナフチル基を形成する〕で示される化合物、または前記化合物の異性体もしくは医薬用として許容されうる塩である。
【００９４】
本発明のCox-2選択的阻害薬はさらに、
X5が、酸素とイオウからなる群から選択され;
R16が、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキル、および低級アルコキシカルボニルからなる群から選択され;
R17が、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され;そして
R18が、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、5員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、6員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、5員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、6員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいフェニル、低級アラルキルカルボニル、および低級アルキルカルボニルからなる群から選択される1つ以上の基であるか;あるいは
R18が環Aと一緒になってナフチル基を形成する;
という場合の式Vの化合物、または前記化合物の異性体もしくは医薬用として許容されうる塩であってよい。
【００９５】
本発明のCox-2選択的阻害薬はさらに、
X5が、酸素とイオウからなる群から選択され;
R16がカルボキシルであり;
R17が低級ハロアルキルであり;そして
R18が、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、5員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、6員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、6員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、置換されていてもよいフェニル、低級アラルキルカルボニル、および低級アルキルカルボニルからなる群から選択される1つ以上の基であるか;あるいは
R18が環Aと一緒になってナフチル基を形成する;
という場合の式Vの化合物、または前記化合物の異性体もしくは医薬用として許容されうる塩であってよい。
【００９６】
本発明のCox-2選択的阻害薬はさらに、
X5が、酸素とイオウからなる群から選択され;
R16が、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキル、および低級アルコキシカルボニルからなる群から選択され;
R17が、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され;そして
R18が、ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、tert-ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N-フェニルメチルアミノスルホニル、N-フェニルエチルアミノスルホニル、N-(2-フリルメチル)アミノスルホニル、ニトロ、N,N-ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、N-メチルアミノスルホニル、N-エチルスルホニル、2,2-ジメチルエチルアミノスルホニル、N,N-ジメチルアミノスルホニル、N-(2-メチルプロピル)アミノスルホニル、N-モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、2,2-ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチル、およびフェニルからなる群から選択される1つ以上の基であるか;あるいは
R18が環Aと一緒になってナフチル基を形成する;
という場合の式Vの化合物、または前記化合物の異性体もしくは医薬用として許容されうる塩であってよい。
【００９７】
本発明のCox-2選択的阻害薬はさらに、
X5が、酸素とイオウからなる群から選択され;
R16が、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキル、および低級アルコキシカルボニルからなる群から選択され;
R17が、トリフルオロメチルとペンタフルオロエチルからなる群から選択され;そして
R18が、ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、N-フェニルメチルアミノスルホニル、N-フェニルエチルアミノスルホニル、N-(2-フリルメチル)アミノスルホニル、N,N-ジメチルアミノスルホニル、N-メチルアミノスルホニル、N-(2,2-ジメチルエチル)アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、2-メチルプロピルアミノスルホニル、N-モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、およびフェニルからなる群から選択される1つ以上の基であるか;あるいは
R18が環Aと一緒になってナフチル基を形成する;
という場合の式Vの化合物、または前記化合物の異性体もしくはプロドラッグであってよい。
【００９８】
本発明のCox-2選択的阻害薬はさらに、式VI
【００９９】
【化１１】
2006521356.tif 000012
【０１００】
〔式中、
X6は、OとSからなる群から選択され;
R19は低級ハロアルキルであり;
R20は、ヒドリドとハロからなる群から選択され;
R21は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニル、5員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、および6員の窒素含有ヘテロシクロスルホニルからなる群から選択され;
R22は、ヒドリド、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、およびアリールからなる群から選択され;そして
R23は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、およびアリールからなる群から選択される〕で示される構造を有する化合物、または前記化合物の異性体もしくはプロドラッグであってよい。
【０１０１】
本発明のCox-2選択的阻害薬はさらに、
X6が、OとSからなる群から選択され;
R19が、トリフルオロメチルとペンタフルオロエチルからなる群から選択され;
R20が、ヒドリド、クロロ、およびフルオロからなる群から選択され;
R21が、ヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、tert-ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、およびモルホリノスルホニルからなる群から選択され;
R22が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノ、およびフェニルからなる群から選択され;そして
R23が、ヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、tert-ブチル、メトキシ、およびフェニルからなる群から選択される;
という場合の式VIの構造を有する化合物、または前記化合物の異性体もしくはプロドラッグであってよい。
【０１０２】
【表１】
2006521356.tif 000013
【０１０３】
【表２】
2006521356.tif 000014
【０１０４】
【表３】
2006521356.tif 000015
【０１０５】
【表４】
2006521356.tif 000016
【０１０６】
【表５】
2006521356.tif 000017
【０１０７】
【表６】
2006521356.tif 000018
【０１０８】
好ましい実施態様においては、本発明のクロメンCox-2阻害薬は、6-クロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6-クロロ-7-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、8-(1-メチルエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6-クロロ-7-(1,1-ジメチルエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6-クロロ-8-(1-メチルエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、2-トリフルオロメチル-3H-ナフトピラン-3-カルボン酸、7-(1,1-ジメチルエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6-ブロモ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、8-クロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、5,7-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、8-フェニル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、7,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6,8-ビス(ジメチルエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、7-(1-メチルエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、7-フェニル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6-クロロ-7-エチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6-クロロ-8-エチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6-クロロ-7-フェニル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6,7-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6,8-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、2-トリフルオロメチル-3H-ナフト[2,1-b]ピラン-3-カルボン酸、6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、8-クロロ-6-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、8-クロロ-6-メトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6-ブロモ-8-クロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、8-ブロモ-6-フルオロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、8-ブロモ-6-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、8-ブロモ-5-フルオロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6-クロロ-8-フルオロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6-ブロモ-8-メトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6-[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6-[(メチルアミノ)スルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6-[(4-モルホリノ)スルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6-[(1,1-ジメチルエチル)アミノスルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6-[(2-メチルプロピル)アミノスルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6-メチルスルホニル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、8-クロロ-6-[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6-フェニルアセチル-2-トリフルオロメ���ル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6,8-ジブロモ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、8-クロロ-5,6-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6,8-ジクロロ-(S)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6-ベンジルスルホニル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6-[[N-(2-フリルメチル)アミノ]スルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6-[[N-(2-フェニルエチル)アミノ]スルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6-ヨード-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、7-(1,1-ジメチルエチル)-2-ペンタフルオロエチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6-クロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾチオピラン-3-カルボン酸、6-クロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、(S)-6-クロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6-クロロ-7-(1,1-ジメチルエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、(S)-6-クロロ-7-(1,1-ジメチルエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、(S)-6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6-ホルミル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6-(ジフルオロメチル)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6,8-ジクロロ-7-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6,8-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、(S)-6,8-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6-クロロ-1,2-ジヒドロ-2-トリフルオロメチル-3-キノリンカルボン酸、(S)-6-クロロ-1,2-ジヒドロ-2-トリフルオロメチル-3-キノリンカルボン酸、6,8-ジクロロ-1,2-ジヒドロ-2-トリフルオロメチル-3-キノリンカルボン酸、7-(1,1-ジメチルエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6,7-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、5,6-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、2,6-ビス(トリフルオロメチル)-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、5,6,7-トリクロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6,7,8-トリクロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、6-ヨード-1,2-ジヒドロ-2-トリフルオロメチル-3-キノリンカルボン酸、6-ブロモ-1,2-ジヒドロ-2-トリフルオロメチル-3-キノリンカルボン酸、6-クロロ-7-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾチオピラン-3-カルボン酸、6,8-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾチオピラン-3-カルボン酸、およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1種の化合物を含む。
【０１０９】
他の好ましい実施態様においては、クロメンCox-2阻害薬は、(S)-6-クロロ-7-(1,1-ジメチルエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、(2S)-6,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸、(2S)-6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸、(2S)-8-エチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸、(S)-6,8-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、(2S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸、およびこれらの混合物から選択される。
【０１１０】
本発明の好ましい実施態様においては、Cox-2阻害薬は、式VII
【０１１１】
【化１２】
2006521356.tif 000019
【０１１２】
〔式中、
Z1は、部分不飽和もしくは不飽和のヘテロサイクリル、および部分不飽和もしくは不飽和の炭素環式環からなる群から選択され;
R24は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールからなる群から選択され、このときR24は、置換可能な位置が、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ、およびアルキルチオから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく;
R25は、メチルとアミノからなる群から選択され;そして
R26は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N-アリールアミノカルボニル、N-アルキル-N-アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、N-アリールアミノ、N-アラルキルアミノ、N-アルキル-N-アラルキルアミノ、N-アルキル-N-アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N-アリールアミノアルキル、N-アラルキルアミノアルキル、N-アルキル-N-アラルキルアミノアルキル、N-アルキル-N-アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N-アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、およびN-アルキル-N-アリールアミノスルホニルからなる群から選択される〕の一般構造で示される三環系のCox-2選択的阻害薬または前記阻害薬のプロドラッグから選択することができる。
【０１１３】
本発明の好ましい実施態様においては、三環系のCox-2選択的阻害薬は、セレコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、ロフェコキシブ、これら阻害薬のいずれかのプロドラッグ、およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1種の化合物を含む。
【０１１４】
本発明の他の好ましい実施態様においては、上記式VIIで示されるCox-2選択的阻害薬は、表2〔セレコシシブ(B-21)、バルデコキシブ(B-22)、デラコキシブ(B-23)、ロフェコキシブ(B-24)、エトリコキシブ(MK-663;B-25)、JTE-522(B-26)、またはこれらのプロドラッグを含む〕に記載されている化合物の群から選択される。
【０１１５】
例として選定された上記Cox-2選択的阻害薬についてのさらなる情報は、下記の文献にて得ることができる:セレコキシブ(CAS RN 169590-42-5,C-2779,SC-58653,および米国特許第5,466,823号);デラコキシブ(CAS RN 169590-41-4);ロフェコキシブ(CAS RN 162011-90-7);化合物B-24(米国特許第5,840,924号);化合物B-26(WO00/25779);およびエトリコキシブ(CAS RN 202409-33-4,MK-663,SC-86218,およびWO98/03484)。
【０１１６】
【表７】
2006521356.tif 000020
【０１１７】
【表８】
2006521356.tif 000021
【０１１８】
本発明のより好ましい実施態様においては、Cox-2選択的阻害薬は、セレコキシブ、ロフェコキシブ、およびエトリコキシブからなる群から選択される。
好ましい実施態様においては、B-27に示す構造を有していて、三環系Cox-2選択的阻害薬であるバルデコキシブ(B-22)(米国特許第5,633,272号を参照)の治療学的に有効なプロドラッグであるパレコキシブ(米国特許第5,932,598号を参照)を、本発明のCox-2阻害薬として有利に使用することができる。
【０１１９】
【化１３】
2006521356.tif 000022
【０１２０】
パレコキシブの好ましい形態はパレコキシブナトリウムである。
本発明において有用な他の三環系Cox-2選択的阻害薬は、下記の式B-28を有する化合物ABT-963であり、国際公開番号WO00/24719において既に開示されている。
【０１２１】
【化１４】
2006521356.tif 000023
【０１２２】
本発明の他の実施態様においては、Cox-2阻害薬は、式VIII
【０１２３】
【化１５】
2006521356.tif 000024
【０１２４】
(式中、
R27は、メチル、エチル、またはプロピルであり;
R28は、クロロまたはフルオロであり;
R29は、水素、フルオロ、またはメチルであり;
R30は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、またはヒドロキシルであり;
R31は、水素、フルオロ、またはメチルであり;そして
R32は、R27がエチルであって、R30がHであるときに、R28、R29、R30、およびR31が全てフルオロとは限らないという条件にて、クロロ、フルオロ、トリフロオロメチル、メチル、またはエチルである)の一般構造で示されるフェニル酢酸誘導体Cox-2選択的阻害薬の種類から選択することができる。
【０１２５】
WO99/11605に開示されている代表的なフェニル酢酸誘導体Cox-2選択的阻害薬は、
R27がエチルであり;
R28とR30がクロロであり;
R29とR31が水素であり;そして
R32がメチルである;
という場合の式VIIIで示される構造を有する化合物である。
【０１２６】
他のフェニル酢酸誘導体Cox-2選択的阻害薬は、
R27がプロピルであり;
R28とR30がクロロであり;
R29とR31がメチルであり;そして
R32がエチルである;
という場合の式VIIIで示される構造を有する化合物である。
【０１２７】
WO02/20090に開示されている他のフェニル酢酸誘導体Cox-2選択的阻害薬は、
R27がメチルであり;
R28がフルオロであり;
R32がクロロであり;そして
R29、R30、およびR31が水素である;
という場合の式VIIIで示される構造を有する、COX-189と呼ばれている(ルミラコキシブとも呼ばれる;CAS Reg.No.220991-20-8)化合物である。
【０１２８】
式VIIIの構造と類似の構造を有していて、本発明のCox-2選択的阻害薬として作用することができる化合物が、米国特許第6,451,858号、第6,310,099号、第6,291,523号、および第5,958,978号に開示されている。
【０１２９】
本発明において使用することができる他のCox-2選択的阻害薬は式IX
【０１３０】
【化１６】
2006521356.tif 000025
【０１３１】
(式中、J基は炭素環または複素環である)で示される一般構造を有する。好ましい実施態様は、
X7がOであり;Jが1-フェニルであり;R33が2-NHSO2CH3であり;R34が4-NO2であり;およびR35基が存在しない、(ニメスリド);または
X7がOであり;Jが1-オキソ-インデン-5-イルであり;R33が2-Fであり;R34が4-Fであり;およびR35が6-NHSO2CH3である、(フロスリド);または
X7がOであり;Jがシクロヘキシルであり;R33が2-NHSO2CH3であり;およびR34が5-NO2であり;およびR35基が存在しない、(NS-398);または
X7がSであり;Jが1-オキソ-インデン-5-イルであり;R33が2-Fであり;R34が4-Fであり;およびR35が6-N−SO2CH3・Na＋である、(L-745337);または
X7がSであり;Jがチオフェン-2-イルであり;R33が4-Fであり;R34基が存在せず;およびR35が5-NHSO2CH3である、(RWJ-63556);または
X7がOであり;Jが2-オキソ-5(R)-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)フラン-5(H)-3-イルであり;R33が3-Fであり;R34基が4-Fであり;およびR35が4-(p-SO2CH3)C6H4である、(L-784512);
という場合の構造を有する。
【０１３２】
Cox-2選択的阻害薬NS-398〔N-(2-シクロヘキシルオキシニトロフェニル)メタンスルホンアミド(CAS RN 123653-11-2)としても知られており、下記の式B-29に示す構造を有する〕が、たとえば、Yoshimi,N.らによる「Japanese J.Cancer Res.,90(4):406-412(1999)」に記載されている。
【０１３３】
【化１７】
2006521356.tif 000026
【０１３４】
キャニン型の炎症(a canine model of inflammation)におけるCox-2選択的阻害薬RWJ63556の抗炎症活性の評価が、Kirchnerらによる「J Pharmacol Exp Ther 282,1094-1101(1997)」によって報告された。
【０１３５】
本発明のCox-2選択的阻害薬として作用することができる物質は、米国特許第6,180,651号に記載のジアリールメチリデンフラン誘導体を含む。このようなジアリールメチリデンフラン誘導体は、式X
【０１３６】
【化１８】
2006521356.tif 000027
【０１３７】
〔式中、
環TとMは独立的に、フェニル基、ナフチル基、5〜6員で構成されていて1〜4個のヘテロ原子を有する複素環から誘導される基、または3〜7個の炭素原子を有する飽和炭化水素環から誘導される基であり;
置換基Q1、Q2、L1、またはL2の少なくとも1つが-S(O)n-R基(式中、nは、0、1、または2に等しい整数であり、Rは、1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル基、1〜6個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、または-SO2NH2基である)であってパラ位に位置し、残りが独立的に、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル基、トリフルオロメチル基、もしくは1〜6個の炭素原子を有する低級O-アルキル基であるか、あるいはQ1とQ2またはL1とL2がメチレンジオキシ基であり;そして
R36、R37、R38、およびR39が独立的に、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル基、1〜6個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、またはフェニル、ナフチル、チエニル、フリル、およびピリジルからなる群から選択される芳香族基であるか;あるいは
R36とR37、またはR38とR39が酸素原子であるか;あるいは
R36とR37、またはR38とR39が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する〕で示される一般式を有する化合物、または前記化合物の異性体もしくはプロドラッグを含む。
【０１３８】
本発明のCox-2選択的阻害薬として作用することができる特定のジアリールメチリデンフラン誘導体としては、たとえば、N-(2-シクロヘキシルオキシニトロフェニル)メタンスルホンアミドおよび(E)-4-[(4-メチルフェニル)(テトラヒドロ-2-オキソ-3-フラニリデン)メチル]ベンゼンスルホンアミドがある。
【０１３９】
本発明において有用な他のCox-2選択的阻害薬としては、ダルブフェロン(ファイザー)、CS-502(三共)、LAS34475(アドミラル・プロフェスファルマ)、LAS34555(アドミラル・プロフェスファルマ)、S-33516(セルビエル)、SD8381(ファルマシア、米国特許第6,034,256号に記載)、BMS-347070(ブリストル・メイヤーズ・スキッブ、米国特許第6,180,651号に記載)、MK-966(メルク)、L-783003(メルク)、T-614(富山化学)、D-1367(カイロサンエンス)、L-748731(メルク)、CT3(アトランティック・ファーマスーティカル)、CGP-28238(ノバルティス)、BF-389(Biofor/Scherer)、GR-253035(グラクソ・ウェルコム)、6-ジオキソ-9H-プリン-8-イル-桂皮酸(グラクソ・ウェルコム)、およびS-2474(塩野義)などがある。
【０１４０】
本発明のCox-2選択的阻害薬として作用することができる化合物は、米国特許第6,395,724号に開示されているような、1つ以上のリンカーに共有結合した2〜10個のリガンドを有する多重結合化合物(multibinding compounds)を含む。
【０１４１】
米国特許第6,077,868号に開示されている共役リノール酸は、本発明におけるCox-2選択的阻害薬として有用である。
本発明のCox-2選択的阻害薬として作用することができる化合物は、米国特許第5,994,381号と第6,362,209号に開示されている複素環式芳香族オキサゾール化合物を含む。このような化合物は、下記の式XI
【０１４２】
【化１９】
2006521356.tif 000028
【０１４３】
〔式中、
Z2は酸素原子であり;
R40とR41の一方が式
【０１４４】
【化２０】
2006521356.tif 000029
【０１４５】
(式中、
R43は、低級アルキル、アミノ、または低級アルキルアミノであり;そして
R44、R45、R46、およびR47は同一もしくは異なっていて、R44、R45、R46、およびR47の少なくとも1つが水素原子ではなく、残りが、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいアリールである)で示される基であり;そして
R30は、低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルである〕で示される複素環式芳香族オキサゾール化合物、および前記化合物の医薬用として許容されうる塩を含む。本発明の方法と組成物において有用なCox-2選択的阻害薬は、米国特許第6,080,876号と第6,133,292号に記載の、式XII
【０１４６】
【化２１】
2006521356.tif 000030
【０１４７】
〔式中、
Z3は、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C6アルキル、直鎖もしくは分岐鎖のC1-C6アルコキシ、および未置換、モノ置換、ジ置換、もしくはトリ置換のフェニルまたはナフチル(このとき前記置換基は、水素、ハロ、C1-C3アルコキシ、CN、C1-C3フルオロアルキルC1-C3アルキル、および-CO2Hからなる群から選択される)からなる群から選択され;
R48は、NH2とCH3からなる群から選択され;
R49は、C3-C6シクロアルキルで置換されていないC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルで置換されたC1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルからなる群から選択され;
R50は、1個、2個、もしくは3個のフルオロ原子で置換されていないC1-C6アルキル、1個、2個、もしくは3個のフルオロ原子で置換されたC1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルからなる群から選択され;
但し、R49とR50は同一ではない〕で示される化合物を含む。
【０１４８】
米国特許第6,596,736号、第6,369,275号、第6,127,545号、第6,130,334号、第6204,387号、第6,071,936号、第6,001,843号、および第6,040,450号に記載されていて、本発明のCox-2選択的阻害薬として作用することができるピリジン類は、式XIII
【０１４９】
【化２２】
2006521356.tif 000031
【０１５０】
〔式中、
R51は、CH3、NH2、NHC(O)CF3、およびNHCH3からなる群から選択され;
Z4は、モノ置換、ジ置換、もしくはトリ置換のフェニルまたはピリジニル(またはそのN-オキシド)であって、このとき置換基が、水素、ハロ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、CN、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、N3、-CO2R53、ヒドロキシル、-C(R54)(R55)-OH、-C1-C6アルキル-CO2-R56、C1-C6フルオロアルコキシからなる群から選択され;
R52は、ハロ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、CN、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、N3、-CO2R57、ヒドロキシル、-C(R58)(R59)-OH、-C1-C6アルキル-CO2-R60、C1-C6フルオロアルキル、NO2、NR61R62、およびNHCOR63からなる群から選択され;
R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、およびR63はそれぞれ、水素とC1-C6アルキルからなる群から独立的に選択されるか;
あるいは、、R54とR55、R58とR59、またはR61とR62が、それらが結合している原子と一緒になって3個、4個、5個、6個、または7個の原子で構成される飽和単環式の環を形成する〕で示される一般式を有する。
【０１５１】
本発明のCox-2選択的阻害薬として作用することができる物質は、米国特許第6,340,694号に記載されているジアリールベンゾピラン誘導体を含む。このようなジアリールベンゾピラン誘導体は、下記の式XIV
【０１５２】
【化２３】
2006521356.tif 000032
【０１５３】
〔式中、
X8は、酸素原子またはイオウ原子であり;
R64とR65は、互いに同一または異なっていて、独立的に、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、ニトリル基、またはカルボキシル基であり;
R66は、式S(O)nR68(式中、nは0〜2の整数であり、R68は、水素原子、C1-C6低級アルキル基、または式NR69R70の基であって、このときR69とR70は、互いに同一または異なっていて、独立的に水素原子またはC1-C6低級アルキル基である)の基であり;そして
R67は、オキサゾリル、ベンゾ[b]チエニル、フラニル、チエニル、ナフタリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、ベンゾフラニル、ピラゾリル、C1-C6低級アルキル基で置換されたピラゾリル、インダニル、ピラジニル、または下記の構造
【０１５４】
【化２４】
2006521356.tif 000033
【０１５５】
(式中、
R71〜R75は、互いに同一または異なっていて、独立的に、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、式S(O)nR68の基、式NR69R70の基、トリフルオロメトキシ基、ニトリル基、カルボキシル基、アセチル基、またはホルミル基であって、このときn、R68、R69、およびR70は、上記R66に関して定義したのと同じ意味を有し;そして
R76は、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、またはアセチル基である)で示される置換された基である〕で示される一般式を有する。
【０１５６】
本発明のCox-2選択的阻害薬として作用することができる物質は、米国特許第6,376,519号に記載されている1-(4-スルファミルアリール)-3-置換-5-アリール-2-ピラゾリンを含む。このような1-(4-スルファミルアリール)-3-置換-5-アリール-2-ピラゾリンは、下記の式XV
【０１５７】
【化２５】
2006521356.tif 000034
【０１５８】
〔式中、
X9は、C1-C6トリハロメチル(好ましくはトリフルオロメチル)、C1-C6アルキル、および式XVI
【０１５９】
【化２６】
2006521356.tif 000035
【０１６０】
(式中、R77とR78は、水素、ハロゲン(好ましくは塩素、フッ素、および臭素)、ヒドロキシル、ニトロ、C1-C6アルキル(好ましくはC1-C3アルキル)、C1-C6アルコキシ(好ましくはC1-C3アルコキシ)、カルボキシ、C1-C6トリハロアルキル(好ましくはトリハロメチル、最も好ましくはトリフルオロメチル)、およびシアノからなる群から独立的に選択される)で示される置換されていてもよい又はジ置換のフェニル基からなる群から選択され;
Z5は、置換アリールおよび未置換アリールからなる群から選択される〕で示される一般式を有する。
【０１６１】
本発明のCox-2選択的阻害薬として有用な化合物は、米国特許第6,153,787号に記載されている複素環化合物を含む。このような複素環化合物は、下記の式XVII
【０１６２】
【化２７】
2006521356.tif 000036
【０１６３】
(式中、
R79は、モノ置換、ジ置換、もしくはトリ置換のC1-C12アルキル、未置換、モノ置換、ジ置換、もしくはトリ置換の直鎖または分岐鎖のC2-C10アルケニル、未置換、モノ置換、ジ置換、もしくはトリ置換の直鎖または分岐鎖のC2-C10アルキニル、未置換、モノ置換、ジ置換、もしくはトリ置換のC3-C12シクロアルケニル、あるいは未置換、モノ置換、ジ置換、もしくはトリ置換のC5-C12シクロアルキニルであって、このとき前記置換基が、FとClとBrとIから選択されるハロ、OH、CF3、C3-C6シクロアルキル、=O、ジオキソラン、およびCNからなる群から選択され;
R80は、CH3、NH2、NHC(O)CF3、およびNHCH3からなる群から選択され;
R81とR82は、水素とC1-C10アルキルからなる群から独立的に選択されるか;
あるいはR81とR82が、それらが結合している炭素と一緒になって、3個、4個、5個、6個、または7個の原子で構成される飽和単環式炭素環を形成する)および式XVIII
【０１６４】
【化２８】
2006521356.tif 000037
【０１６５】
(式中、X10はフルオロまたはクロロである)で示される一般式を有する。
本発明のCox-2選択的阻害薬として作用することができる物質は、米国特許第6,046,217号に記載されている2,3,5-トリ置換ピリジンを含む。このようなピリジン誘導体は、下記の式XIX
【０１６６】
【化２９】
2006521356.tif 000038
【０１６７】
〔式中、
X11は、O、S、および結合からなる群から選択され;
nは0または1であり;
R83は、CH3、NH2、およびNHC(O)CF3からなる群から選択され;
R84は、ハロ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、CN、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、N3、-CO2R92、ヒドロキシル、-C(R93)(R94)-OH、-C1-C6アルキル-CO2-R95、C1-C6フルオロアルコキシ、NO2、NR96R97、およびNHCOR98からなる群から選択され;
R85〜R89は、水素とC1-C6アルキルからなる群から独立的に選択されるか;
あるいはR85とR89、またはR89とR90が、それらが結合している原子と一緒になって、3個、4個、5個、6個、または7個の原子で構成される炭素環式の環を形成するか、あるいはR85とR87がつながって結合を形成する〕で示される一般式を有する化合物、または前記化合物の医薬用として許容されうる塩を含む。
【０１６８】
本発明のCox-2選択的阻害薬として有用な化合物は、米国特許第6,329,421号に記載されているジアリール二環式複素環化合物を含む。このようなジアリール二環式複素環化合物は、下記の式XX
【０１６９】
【化３０】
2006521356.tif 000039
【０１７０】
〔式中、
-A5=A6-A7=A8-は、
(a)-CH=CH-CH=CH-
(b)-CH2-CH2-CH2-C(O)-、-CH2-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-CH2-CH2-、-C(O)-CH2-CH2-CH2-、
(c)-CH2-CH2-C(O)-、-CH2-C(O)-CH2-、-C(O)-CH2-CH2-、
(d)-CH2-CH2-O-C(O)-、-CH2-O-C(O)-CH2-、-O-C(O)-CH2-CH2-、
(e)-CH2-CH2-C(O)-O-、-CH2-C(O)-O-CH2-、-C(O)-O-CH2-CH2-、
(f)-C(R105)2-O-C(O)-、-C(O)-O-C(R105)2-、-O-C(O)-C(R105)2-、-C(R105)2-C(O)-O-、
(g)-N=CH-CH=CH-、
(h)-CH=N-CH=CH-、
(i)-CH=CH-N=CH-、
(j)-CH=CH-CH=N-、
(k)-N=CH-CH=N-、
(l)-N=CH-N=CH-、
(m)-CH=N-CH=N-、
(n)-S-CH=N-、
(o)-S-N=CH-、
(p)-N=N-NH-、
(q)-CH=N-S-、および
(r)-N=CH-S-
からなる群から選択され;
R99は、S(O)2CH3、S(O)2NH2、S(O)2NHCOCF3、S(O)(NH)NH2、S(O)(NH)NHCOCF3、P(O)(CH3)OH、およびP(O)(CH3)NH2からなる群から選択され;
R100は、
(a)C1-C6アルキル、
(b)C3-C7シクロアルキル、
(c)モノ置換もしくはジ置換のフェニルまたはナフチル、このとき前記置換基は、
(1)水素
(2)F、Cl、Br、およびIを含めたハロ、
(3)C1-C6アルコキシ、
(4)C1-C6アルキルチオ、
(5)CN、
(6)CF3、
(7)C1-C6アルキル、
(8)N3、
(9)-CO2H、
(10)-CO2-C1-C4アルキル
(11)-C(R103)(R104)-OH、
(12)-C(R103)(R104)-O-C1-C4-アルキル、および
(13)-C1-C6-アルキル-CO2-R106
からなる群から選択され;
(d)モノ置換もしくはジ置換のヘテロアリール、このとき前記ヘテロアリールは、5個の原子で構成される単環式の芳香環であって、前記環が、S、O、またはNである1つのヘテロ原子と、必要に応じて1個、2個、または3個の追加のN原子を有するか;あるいは前記ヘテロアリールは、6個の原子で構成される単環式の芳香環であって、前記環が、Nである1つのヘテロ原子と、必要に応じて1個、2個、3個、または4個の追加のN原子を有し;前記置換基は、
(1)水素、
(2)フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含めたハロ、
(3)C1-C6アルキル、
(4)C1-C6アルコキシ、
(5)C1-C6アルキルチオ、
(6)CN、
(7)CF3、
(8)N3、
(9)-C(R103)(R104)-OH、および
(10)-C(R103)(R104)-O-C1-C4-アルキル、
からなる群から選択され;
(e)(d)のベンゾ縮合類縁体を含むベンゾヘテロアリール;
からなる群から選択され;
R101とR102は、-A5=A6-A7=A8-の任意の場所に存在する置換基であって、
(a)水素、
(b)CF3、
(c)CN、
(d)C1-C6アルキル、
(e)-Q3(このときQ3はQ4、CO2H、またはC(R103)(R104)OHである)、
(f)-O-Q4、
(g)-S-Q4、および
(h)置換されていてもよい
(1)-C1-C5アルキル-Q3、
(2)-O-C1-C5アルキル-Q3、
(3)-S-C1-C5アルキル-Q3、
(4)-C1-C3アルキル-O-C1-3アルキル-Q3、
(5)-C1-C3アルキル-S-C1-3アルキル-Q3、
(6)-C1-C5アルキル-O-Q4、および
(7)-C1-C5アルキル-S-Q4、
(このとき前記置換基がアルキル鎖上に存在し、前記置換基がC1-C3アルキルであり、Q3が、Q4、CO2H、またはC(R103)(R104)OHであり、Q4が、CO2-C1-C4アルキル、テトラゾリル-5-イル、またはC(R103)(R104)O-C1-C4アルキルである)からなる群から独立的に選択され;
R103、R104、およびR105は、水素とC1-C6アルキルからなる群から独立的に選択されるか;あるいは
R103とR104が、それらが結合している炭素と一緒になって、3個、4個、5個、6個、もしくは7個の原子で構成される飽和単環式の炭素環を形成するか、または同じ炭素上の2つのR105基が、3個、4個、5個、6個、もしくは7個の原子で構成される飽和単環式の炭素環を形成し;
R106は、水素またはC1-C6アルキルであり;
R107は、水素、C1-C6アルキル、またはアリールであり;
X7は、O、S、NR107、CO、C(R107)2、C(R107)(OH)、-C(R107)=C(R107)-、-C(R107)=N-、または-N=C(R107)-である〕で示される一般式を有する化合物、および前記化合物の医薬用として許容されうる塩を含む。
【０１７１】
本発明のCox-2選択的阻害薬として作用することができる化合物は、米国特許第6,239,137号に記載されている5-アミノもしくは置換アミノ-1,2,3-トリアゾール化合物の塩を含む。これらの塩は、式XXI
【０１７２】
【化３１】
2006521356.tif 000040
【０１７３】
〔式中、
R108は
【０１７４】
【化３２】
2006521356.tif 000041
【０１７５】
(式中、pは0〜2であり;mは0〜4であり;nは0〜5であり;X13は、O、S、SO、SO2、CO、CHCN、CH2、またはC=NR113であって、このときR113は、水素、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、またはシアノであり;R111とR112は独立的に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノイル、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級カルボアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アセトアミド、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、トリクロロビニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、またはトリフルオロメチルスルホニルである)で示される基であり;
R109は、アミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アセトアミド、アセトイミド、ウレイド、ホルムアミド、またはグアニジノであり;そして
R110は、カルバモイル、シアノ、カルバゾイル、アミジノ、またはN-ヒドロキシカルバモイルであり;
前記の低級アルキル基、低級アルコキシ基、および低級アルカノイル基は1〜3個の炭素原子を含有する〕で示される種類の化合物である。
【０１７６】
米国特許第6,136,831号に記載されているピラゾール誘導体も、本発明のCox-2選択的阻害薬として作用することができる。このようなピラゾール誘導体は、下記の式XXII
【０１７７】
【化３３】
2006521356.tif 000042
【０１７８】
(式中、
R114は、水素またはハロゲンであり;
R115とR116はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、または低級アルカノイルオキシであり;
R117は、低級ハロアルキルまたは低級アルキルであり;
X14は、イオウ、酸素、またはNHであり;そして
Z6は、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、またはスルファモイルである)で示される構造を有する化合物、および前記化合物の医薬用として許容されうる塩を含む。
【０１７９】
本発明のCox-2選択的阻害薬として作用することができる物質は、米国特許第6,297,282号に記載されているベンゼンスルホンアミドの置換誘導体を含む。このようなベンゼンスルホンアミド誘導体は、下記の式XXIII
【０１８０】
【化３４】
2006521356.tif 000043
【０１８１】
〔式中、
X15は、酸素、イオウ、またはNHであり;
R118は、ハロゲン、アルコキシ、オキソ、もしくはシアノでモノ置換、ポリ置換、または混合置換されていてもよい、必要に応じて不飽和のアルキル基またはアルキルオキシアルキル基、あるいはハロゲン、アルキル、CF3、シアノ、もしくはアルコキシでモノ置換、ポリ置換、または混合置換されていてもよいシクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基であり;
R119とR120は互いに独立的に、水素、ポリフッ素化されていてもよいアルキル基、アラルキ基、アリール基、ヘテロアリール基、または基(CH2)n-X16であるか;あるいは
R119とR120が、N原子と一緒になって、1つ以上のヘテロ原子N、O、またはSを含んだ、3〜7員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の複素環を形成し、前記複素環が、オキソ、アルキル基、アルキルアリール基、アリール基、または基(CH2)n-X16で置換されていてもよく;
X16は、ハロゲン、NO2、-OR121、-COR121、-CO2R121、-OCO2R121、-CN、-CONR121OR122、-CONR121R122、-SR121、-S(O)R121、-S(O)2R121、-NR121R122、-NHC(O)R121、または-NHS(O)2R121であり;
nは0〜6の整数であり;
R123は、1〜10個の炭素原子を含んだ直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、シクロアルキル基、アルキルカルボニル基、アリール基、アラルキル基、あるいはハロゲンもしくはアルコキシでモノ置換、ジ置換、もしくは混合置換されていてもよいヘテロアリール基またはヘテロアラルキル基であり;
R124は、ハロゲン、ヒドロキシル、1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、またはアルキルオキシカルボニル基であり、前記基が、ハロゲン、NO2、-OR121、-COR121、-CO2R121、-OCO2R121、-CN、-CONR121OR122、-CONR121R122、-SR121、-S(O)R121、-S(O)2R121、-NR121R122、-NHC(O)R121、-NHS(O)2R121、もしくはポリフルオロアルキルでモノ置換またはポリ置換されていてもよく;
R121とR122は互いに独立的に、水素、アルキル、アラルキル、またはアリールであり;そして
mは0〜2の整数である〕で示される構造を有する化合物、および前記化合物の医薬用として許容されうる塩を含む。
【０１８２】
本発明のCox-2選択的阻害薬として有用な化合物は、米国特許第5,474,995号と第6,239,173号に記載されているフェニル複素環化合物(phenyl heterocycles)を含む。このようなフェニル複素環化合物(phenyl heterocyclic compounds)は、下記の式XXIV
【０１８３】
【化３５】
2006521356.tif 000044
【０１８４】
〔式中、
X17-Y1-Z7は、
サイドbが二重結合であって、サイドaとcが単結合であるときは、
(a)-CH2CH2CH2-、
(b)-C(O)CH2CH2-、
(c)-CH2CH2C(O)-、
(d)-CR129(R129’)-O-C(O)-、
(e)-C(O)-O-CR129(R129’)-、
(f)-CH2-NR127-CH2-、
(g)-CR129(R129’)-NR127-C(O)-、
(h)-CR128=CR128’-S-、
(i)-S-CR128=CR128’-、
(j)-S-N=CH-、
(k)-CH=N-S-、
(l)-N-CR128-O-、
(m)-O-CR128=N-、
(n)-N=CR128-NH-、
(o)-N=CR128-S-、
(p)-S-CR128=N-、
(q)-C(O)-NR127-CR129(R129’)-、
(r)R122が-S(O)2CH3ではないという条件にて-R127N-CH=CH-、および
(s)R125が-S(O)2CH3ではないという条件にて-CH=CH-NR127-
からなる群から選択され;そして
X17-Y1-Z7は、
サイドaとcが二重結合であって、サイドbが単結合であるときは、
(a)=CH-O-CH=、
(b)=CH-NR127-CH=、
(c)=N-S-CH=、
(d)=CH-S-N=、
(e)=N-O-CH=、
(f)=CH-O-N=、
(g)=N-S-N=、および
(h)=N-O-N=
からなる群から選択され;
R125は、
(a)S(O)2CH3、
(b)S(O)2NH2、
(c)S(O)2NHC(O)CF3、
(d)S(O)(NH)CH3、
(e)S(O)(NH)NH2、
(f)S(O)(NH)NHC(O)CF3、
(g)P(O)(CH3)OH、および
(h)P(O)(CH3)NH2
からなる群から選択され;
R126は、
(a)C1-C6アルキル、
(b)C3、C4、C5、C6、およびC7のシクロアルキル、
(c)モノ置換、ジ置換、もしくはトリ置換のフェニルまたはナフチル、このとき前記置換基が、
(1)水素、
(2)ハロ、
(3)C1-C6アルコキシ、
(4)C1-C6アルキルチオ、
(5)CN、
(6)CF3、
(7)C1-C6アルキル、
(8)N3、
(9)-CO2H、
(10)-CO2-C1-C4アルキル、
(11)-C(R129)(R130)-OH、
(12)-C(R129)(R130)-O-C1-C4アルキル、および
(13)-C1-C6アルキル-CO2-R129
からなる群から選択され;
(d)モノ置換、ジ置換、もしくはトリ置換のヘテロアリール、このとき前記ヘテロアリールは、5個の原子で構成される単環式の芳香環であって、前記環が、S、O、またはNである1つのヘテロ原子と、必要に応じて1個、2個、または3個の追加のN原子を有するか;あるいは前記ヘテロアリールは、6個の原子で構成される単環式の芳香環であって、前記環が、Nである1つのヘテロ原子と、必要に応じて1個、2個、3個、または4個の追加のN原子を有し;前記置換基は、
(1)水素、
(2)フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含めたハロ、
(3)C1-C6アルキル、
(4)C1-C6アルコキシ、
(5)C1-C6アルキルチオ、
(6)CN、
(7)CF3、
(8)N3、
(9)-C(R129)(R130)-OH、および
(10)-C(R129)(R130)-O-C1-C4-アルキル、
からなる群から選択され;
(e)(d)のベンゾ縮合類縁体を含むベンゾヘテロアリール;
からなる群から選択され;
R127は、
(a)水素、
(b)CF3、
(c)CN、
(d)C1-C6アルキル、
(e)ヒドロキシルC1-C6アルキル、
(f)-C(O)-C1-C6アルキル、
(g)置換されていてもよい
(1)-C1-C5アルキル-Q5、
(2)-C1-C5アルキル-O-C1-C3アルキル-Q5、
(3)-C1-C3アルキル-S-C1-C3アルキル-Q5、
(4)-C1-C5アルキル-O-Q5、または
(5)-C1-C5アルキル-S-Q5
(このとき置換基はアルキル上に存在し、置換基はC1-C3アルキルである)、および
(h)-Q5
からなる群から選択され;
R128とR128’は、
(a)水素、
(b)CF3、
(c)CN、
(d)C1-C6アルキル、
(e)-Q5、
(f)-O-Q5、
(g)-S-Q5、および
(h)置換されていてもよい
(1)-C1-C5アルキル-Q5、
(2)-O-C1-C5アルキル-Q5、
(3)-S-C1-C5アルキル-Q5、
(4)-C1-C3アルキル-O-C1-C3アルキル-Q5、
(5)-C1-C3アルキル-S-C1-C3アルキル-Q5、
(6)-C1-C5アルキル-O-Q5、または
(7)-C1-C5アルキル-S-Q5
(このとき置換基はアルキル上に存在し、置換基はC1-C3アルキルである)
からなる群から互いに独立的に選択され;
R129、R129’、R130、R131、およびR132は、
(a)水素、および
(b)C1-C6アルキル
からなる群から互いに独立的に選択されるか;
あるいはR129とR130またはR131とR132が、それらが結合している炭素と一緒になって、3個、4個、5個、6個、または7個の原子で構成される飽和単環式の炭素環を形成し;
Q5は、CO2H、CO2-C1-C4アルキル、テトラゾリル-5-イル、C(R131)(R132)(OH)、またはC(R131)(R132)(O-C1-C4アルキル)であり;
但し、X-Y-Zが-S-CR128=CR128’であるとき、R128とR128’はCF3以外の基である〕で示される構造を有する化合物、および前記化合物の医薬用として許容されうる塩を含む。
【０１８５】
米国特許第6,239,173号に記載されている代表的なフェニル複素環化合物は3-フェニル-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-(2H)-フラノンである。
米国特許第6,303,628号に記載されている二環式カルボニルインドール化合物(bicycliccarbonyl indole compounds)が本発明のCox-2選択的阻害薬として有用である。このような二環式カルボニルインドール化合物は、式XXV
【０１８６】
【化３６】
2006521356.tif 000045
【０１８７】
〔式中、
A9はC1-C6アルキレンまたは-NR133-であり;
Z8はC(=L3)R134またはSO2R135であり;
Z9はCHまたはNであり;
Z10とY2は、-CH2-、O、S、および-N-R133から独立的に選択され;
mは、1、2、または3であり;
qとrは独立的に、0、1、または2であり;
X18は、ハロゲン、C1-C4アルキル、ハロ置換C1-C4アルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、ハロ置換C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ(C1-C4アルキル)アミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、およびシアノから独立的に選択され;
nは、0、1、2、3、または4であり;
L3は酸素またはイオウであり;
R133は水素またはC1-C4アルキルであり;
R134は、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、ハロ置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロ置換C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルコキシ、C1-C4アルキル(C3-C7シクロアルコキシ)、-NR136R137、C1-C4アルキルフェニル-O-、またはフェニル-O-であり、前記フェニルが、ハロゲン、C1-C4アルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、およびニトロから独立的に選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
R135は、C1-C6アルキルまたはハロ置換C1-C6アルキルであり;そして
R136とR137は、水素、C1-6アルキル、およびハロ置換C1-C6アルキルから独立的に選択される〕で示される構造を有する化合物、および前記化合物の医薬用として許容されうる塩を含む。
【０１８８】
本発明のCox-2選択的阻害薬として作用することができる物質は、米国特許第6,310,079号に記載されているベンゾイミダゾール化合物を含む。このようなベンゾイミダゾール化合物は、下記の式XXVI
【０１８９】
【化３７】
2006521356.tif 000046
【０１９０】
〔式中、
A10は、O、S、およびNから選択される1個のヘテロ原子を有していて、前記ヘテロ原子のほかに1〜3個のN原子を含有していてもよい5員の単環式芳香環、または1個のN原子を有していて、前記N原子のほかに1〜4個のN原子を含有していてもよい6員の単環式芳香環から選択されるヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、ヘテロアリール環上の炭素原子を介してベンゾイミダゾール上の窒素原子に結合しており;
X20は、C1-C4アルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、ハロ置換C1-C4アルキル、ヒドロキシ置換C1-C4アルキル、(C1-C4アルコキシ)C1-C4アルキル、ハロ置換C1-C4アルコキシ、アミノ、N-(C1-C4アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノ、[N-(C1-C4アルキル)アミノ]C1-C4アルキル、[N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノ]C1-C4アルキル、N-(C1-C4アルカノイル)アミノ、N-(C1-C4アルキル)(C1-C4アルカノイル)アミノ、N-[(C1-C4アルキル)スルホニル]アミノ、N-[(ハロ置換C1-C4アルキル)スルホニル]アミノ、C1-C4アルカノイル、カルボキシ、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[N-(C1-C4アルキル)アミノ]カルボニル、[N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノ]カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、(C1-C4アルキル)チオ、(C1-C4アルキル)スルフィニル、(C1-C4アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[N-(C1-C4アルキル)アミノ]スルホニル、および[N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノ]スルホニルから独立的に選択され;
X21は、ハロ、C1-C4アルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、ハロ置換C1-C4アルキル、ヒドロキシ置換C1-C4アルキル、(C1-C4アルコキシ)C1-C4アルキル、ハロ置換C1-C4アルコキシ、アミノ、N-(C1-C4アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノ、[N-(C1-C4アルキル)アミノ]C1-C4アルキル、[N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノ]C1-C4アルキル、N-(C1-C4アルカノイル)アミノ、N-(C1-C4アルキル)(C1-C4アルカノイル)アミノ、N-[(C1-C4アルキル)スルホニル]アミノ、N-[(ハロ置換C1-C4アルキル)スルホニル]アミノ、C1-C4アルカノイル、カルボキシ、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[N-(C1-C4アルキル)アミノ]カルボニル、[N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノ]カルボニル、N-カルバモイルアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、(C1-C4アルキル)チオ、(C1-C4アルキル)スルフィニル、(C1-C4アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[N-(C1-C4アルキル)アミノ]スルホニル、および[N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノ]スルホニルから独立的に選択され;
R138は、水素;1〜3個の置換基で置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1-C4アルキル、このとき前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、アミノ、N-(C1-C4アルキル)アミノ、およびN,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノから独立的に選択される;1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3-C8シクロアルキル、このとき前記置換基は、ハロ、C1-C4アルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、アミノ、N-(C1-C4アルキル)アミノ、およびN,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノから独立的に選択される;1〜3個の置換基で置換されていてもよいC4-C8シクロアルケニル、このとき前記置換基は、ハロ、C1-C4アルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、アミノ、N-(C1-C4アルキル)アミノ、およびN,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノから独立的に選択される; 1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、このとき前記置換基は、ハロ、C1-C4アルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、ハロ置換C1-C4アルキル、ヒドロキシル置換C1-C4アルキル、(C1-C4アルコキシ)C1-C4アルキル、ハロ置換C1-C4アルコキシ、アミノ、N-(C1-C4アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノ、[N-(C1-C4アルキル)アミノ]C1-C4アルキル、[N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノ]C1-C4アルキル、N-(C1-C4アルカノイル)アミノ、N-(C1-C4アルキル)(C1-C4アルカノイル)アミノ、N-[(C1-C4アルキル)スルホニル]アミノ、N-[(ハロ置換C1-C4アルキル)スルホニル]アミノ、C1-C4アルカノイル、カルボキシ、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[N-(C1-C4アルキル)アミノ]カルボニル、[N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノ]カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、(C1-C4アルキル)チオ、(C1-C4アルキル)スルフィニル、(C1-C4アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[N-(C1-C4アルキル)アミノ]スルホニル、および[N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノ]スルホニルから独立的に選択される;ならびに、O、S、およびNから選択される1個のヘテロ原子を有していて、前記ヘテロ原子のほかに1〜3個のN原子を含有していてもよい5員の単環式芳香環、または1個のN原子を有していて、前記N原子のほかに1〜4個のN原子を含有していてもよい6員の単環式芳香環から選択されるヘテロアリール、前記ヘテロアリール環は、X20から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい;から選択され;
R139とR140は、水素;ハロ;C1-C4アルキル;ならびに、ハロ、C1-C4アルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、アミノ、N-(C1-C4アルキル)アミノ、およびN,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノから独立的に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル;から独立的に選択されるか;
あるいはR138とR139が、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3-C7シクロアルキル環を形成し;
mは、0、1、2、3、4、または5であり;そして
nは、0、1、2、3、または4である〕で示される構造を有する化合物、および前記化合物の医薬用として許容されうる塩を含む。
【０１９１】
本発明のCox-2選択的阻害薬として使用できる化合物は、米国特許第6,300,363号に記載されているインドール化合物を含む。このようなインドール化合物は、下記の式XXVII
【０１９２】
【化３８】
2006521356.tif 000047
【０１９３】
〔式中、
L4は、酸素またはイオウであり;
Y3は、直接結合またはC1-C4アルキリデンであり;
Q6は、
(a)C1-C6アルキルまたはハロ置換C1-C6アルキル、前記アルキルは、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、アミノ、モノ(C1-C4アルキル)アミノ、およびジ(C1-C4アルキル)アミノから独立的に選択される最高3個までの置換基で置換されていてもよい;
(b)ヒドロキシル、C1-C4アルキル、およびC1-C4アルコキシから独立的に選択される最高3個までの置換基で置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル;
(c)フェニルまたはナフチル、前記フェニルまたはナフチルは、
(c-1)ハロ、C1-C4アルキル、ハロ置換C1-C4アルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、ハロ置換C1-C4アルコキシ、S(O)mR143、SO2NH2、SO2N(C1-C4アルキル)2、アミノ、モノ(C1-C4アルキル)アミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、NHSO2R143、NHC(O)R143、CN、CO2H、CO2(C1-C4アルキル)、C1-C4アルキル-OH、C1-C4アルキル-OR143、CONH2、CONH(C1-C4アルキル)、CON(C1-C4アルキル)2、および-O-Y-フェニル(前記フェニルは、ハロ、C1-C4アルキル、CF3、ヒドロキシル、OR143、S(O)mR143、アミノ、モノ(C1-C4アルキル)アミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、およびCNから独立的に選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよい)から独立的に選択される最高4個までの置換基で置換されていてもよい;
(d)5個の原子で構成される単環式芳香族基、前記芳香族基は、O、S、およびNから選択される1個のヘテロ原子を有していて、前記ヘテロ原子のほかに最高3個までのN原子を含有してもよく、そして前記芳香族基は、
(d-1)ハロ、C1-C4アルキル、ハロ置換C1-C4アルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、ハロ置換C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル-OH、S(O)mR143、SO2NH2、SO2N(C1-C4アルキル)2、アミノ、モノ(C1-C4アルキル)アミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、NHSO2R143、NHC(O)R143、CN、CO2H、CO2(C1-C4アルキル)、C1-C4アルキル-OR143、CONH2、CONH(C1-C4アルキル)、CON(C1-C4アルキル)2、フェニル、モノ置換フェニル、ジ置換フェニル、およびトリ置換フェニル(前記置換基は、ハロ、CF3、C1-C4アルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、OCF3、SR143、SO2、CH3、SO2NH2、アミノ、C1-4アルキルアミノ、およびNHSO2R143から独立的に選択される)
から独立的に選択される最高3個までの置換基で置換されている;または
(e)6個の原子で構成される単環式芳香族基、前記芳香族基は、Nである1つのヘテロ原子を有していて、前記ヘテロ原子のほかに最高3個までの原子を含有してもよく、そして前記芳香族基は、上記の基(d-1)から独立的に選択される最高3個までの置換基で置換されている;
であり;
R141は、水素;または、ヒドロキシル、OR143、ニトロ、アミノ、モノ(C1-C4アルキル)アミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、CO2H、CO2(C1-C4アルキル)、CONH2、CONH(C1-C4アルキル)、およびCON(C1-C4アルキル)2から独立的に選択される置換基で置換されていてもよいC1-C6アルキル;であり;
R142は、
(a)水素、
(b)C1-C4アルキル、
(c)C(O)R145、このときR145は、
(c-1)C1-C22アルキルまたはC2-C22アルケニル、前記のアルキルまたはアルケニルは、
(c-1-1)ハロ、ヒドロキシル、OR143、S(O)mR143、ニトロ、アミノ、モノ(C1-C4アルキル)アミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、NHSO2R143、CO2H、CO2(C1-C4アルキル)、CONH2、CONH(C1-C4アルキル)、CON(C1-C4アルキル)2、OC(O)R143、チエニル、ナフチル、および下記の基
【０１９４】
【化３９】
2006521356.tif 000048
【０１９５】
から独立的に選択される最高4個までの置換基で置換されていてもよい、
(c-2)C1-C22アルキルまたはC2-C22アルケニル、前記のアルキルまたはアルケニルは、5〜45個のハロゲン原子で置換されていてもよい、
(c-3)-Y5-C3-C7シクロアルキルまたは-Y5-C3-C7シクロアルケニル、前記のシクロアルキルまたはシクロアルケニルは、
(c-3-1)C1-C4アルキル、ヒドロキシル、OR143、S(O)mR143、アミノ、モノ(C1-C4アルキル)アミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、CONH2、CONH(C1-C4アルキル)、およびCON(C1-C4アルキル)2
から独立的に選択される最高3個までの置換基で置換されていてもよい、
(c-4)フェニルまたはナフチル、前記のフェニルまたはナフチルは、
(c-4-1)ハロ、C1-C8アルキル、C1-C4アルキル-OH、ヒドロキシル、C1-C8アルコキシ、ハロ置換C1-C8アルキル、ハロ置換C1-C8アルコキシ、CN、ニトロ、S(O)mR143、SO2NH2、SO2NH(C1-C4アル)、SO2N(C1-C4アルキル)2、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、CONH2、CONH(C1-C4アルキル)、CON(C1-C4アルキル)2、OC(O)R143、ならびに、ハロ、C1-C4アルキル、ヒドロキシル、OCH3、CF3、OCF3、CN、ニトロ、アミノ、モノ(C1-C4アルキル)アミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、CO2H、CO2(C1-C4アルキル)、およびCONH2から独立的に選択される最高3個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、
から独立的に選択される最高7個まで(好ましくは最高7個まで)の置換基で置換されていてもよい、
(c-5)上記の(d)と(e)に記載の単環式芳香族基、前記芳香族基は、
(c-5-1)ハロ、C1-C8アルキル、C1-C4アルキル-OH、ヒドロキシル、C1-C8アルコキシ、CF3、OCF3、CN、ニトロ、S(O)mR143、アミノ、モノ(C1-C4アルキルアミノ)、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、CONH2、CONH(C1-C4アルキル)、CON(C1-C4アルキル)2、CO2H、CO2(C1-C4アルキル)、および-Y-フェニル、前記フェニルは、ハロゲン、C1-C4アルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、CF3、OCF3、CN、ニトロ、S(O)mR143、アミノ、モノ(C1-C4アルキル)アミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、CO2H、CO2(C1-C4アルキル)、CONH2、CONH(C1-C4アルキル)、およびCON(C1-C4アルキル)2、
から独立的に選択される最高3個までの置換基で置換されていてもよい、
(c-6)下記の式
【０１９６】
【化４０】
2006521356.tif 000049
【０１９７】
で示される基、
から選択され;
X22は、ハロ、C1-C4アルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、ハロ置換C1-C4アルコキシ、S(O)mR143、アミノ、モノ(C1-C4アルキルアミノ)、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、NHSO2R143、ニトロ、ハロ置換C1-C4アルキル、CN、CO2H、CO2(C1-C4アルキル)、C1-C4アルキル-OH、C1-C4アルキル-OR143、CONH2、CONH(C1-C4アルキル)、またはCON(C1-C4アルキル)2であり;
R143は、C1-C4アルキルまたはハロ置換C1-C4アルキルであり;
mは0、1、または2であり;nは0、1、2、または3であり;pは1、2、3、4、または5であり;qは2または3であり;
Z11は、酸素、イオウ、またはNR144であり;
R144は、水素、C1-C6アルキル、ハロ置換C1-C4アルキル、または-Y5-フェニルであって、前記フェニルは、ハロ、C1-C4アルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、S(O)mR143、アミノ、モノ(C1-C4アルキルアミノ)、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、CF3、OCF3、CN、およびニトロから独立的に選択される最高2個までの置換基で置換されていてもよく;
但し、基-Y5-Qの基は、
X22が水素であり;
L4が酸素であり;
R141が水素であり;そして
R142がアセチルである;
という場合にはメチルまたはエチルではない〕で示される構造を有する化合物、および前記化合物の医薬用として許容されうる塩を含む。
【０１９８】
米国特許第6,077,869号に記載されているアリールフェニルヒドラジドは、本発明のCox-2選択的阻害薬として作用することができる。このようなアリールフェニルヒドラジドは、下記の式XXVIII
【０１９９】
【化４１】
2006521356.tif 000050
【０２００】
(式中、X23とY6は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、およびメチルスルホニルから選択される)で示される構造を有する化合物、および前記化合物の医薬用として許容されうる塩を含む。
【０２０１】
本発明のCox-2選択的阻害薬として作用することができる物質は、米国特許第6,140,515号に記載されている2-アリール,オキシ-4-アリールフラン-2-オンを含む。このような2-アリール,オキシ-4-アリールフラン-2-オンは、下記の式XXIX
【０２０２】
【化４２】
2006521356.tif 000051
【０２０３】
〔式中、
R146は、SCH3、-S(O)2CH3、および-S(O)2NH2からなる群から選択され;
R147は、OR150、モノ置換フェニル、ジ置換フェニル、モノ置換ピリジル、およびジ置換ピリジルからなる群から選択され、前記置換基が、メチル、クロロ、およびFからなる群から選択され;
R150は、未置換の、あるいはモノ置換もしくはジ置換のフェニルまたはピリジルであって、前記置換基が、メチル、クロロ、およびFからなる群から選択され;
R148は、H、またはF、Cl、もしくはBrの1〜3個の基で置換されていてもよいC1-C4アルキルであり;そして
R149は、H、またはF、Cl、もしくはBrの1〜3個の基で置換されていてもよいC1-C4アルキルであり、但し、R148とR149は同じではない〕で示される構造を有する化合物、および前記化合物の医薬用として許容されうる塩を含む。
【０２０４】
本発明のCox-2選択的阻害薬として作用することができる物質は、米国特許第5,994,379号に記載されているビスアリール化合物を含む。このようなビスアリール化合物は、下記の式XXX
【０２０５】
【化４３】
2006521356.tif 000052
【０２０６】
〔式中、
Z13は、CまたはNであり;
Z13がNであるとき、R151はHであるか又は存在せず、あるいは後述するようにR152と連結しており;
Z13がCであるとき、R151がHであって、R152が下記のような特徴を有する部分であり:
(a)0〜2個の二重結合を含んだ3〜4個の原子で構成される直鎖であって、エネルギー的に安定なトランソイド構造をとることができ、二重結合が存在する場合は、当該結合がトランス配置をとっている、
(b)環Aが脂肪親和性であろうと、非脂肪親和性であろうと、環Aに直接結合している原子を除いて脂肪親和性である、および
(c)環Aに対して約15度以内に平面的な、エネルギー的に安定な配置が存在する;
あるいはR151とR152が連結して、環Aに対して縮合した5員もしくは6員の芳香環または非芳香環Dを形成し、前記環Dが、O、S、およびNから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有し;
前記環Dが、環Aが脂肪親和性であろうと、非脂肪親和性であろうと、環Aに直接結合している原子を除いて脂肪親和性であり、そして前記環Dが、環Aに対して約15度以内に平面的な、エネルギー的に安定な配置をとることができ;
前記環Dがさらに、C1-C2アルキル、-OC1-C2アルキル、-NHC1-C2アルキル、-N(C1-C2アルキル)2、-C(O)C1-C2アルキル、-S-C1-C2アルキル、および-C(S)C1-C2アルキルからなる群から選択される1つのRa基で置換されており;
Y7は、N、CH、またはC-OC1-C3アルキルであり、そしてZ13がNであるとき、Y7はカルボニル基であってよく;
R153は、H、Br、Cl、またはFであり;そして
R154は、HまたはCH3である〕で示される構造を有する化合物、および前記化合物の医薬用として許容されうる塩、エステル、もしくは互変異性体を含む。
【０２０７】
本発明のCox-2選択的阻害薬として有用な化合物は、米国特許第6,028,202号に記載されている1,5-ジアリールピラゾールを含む。このような1,5-ジアリールピラゾールは、下記の式XXXI
【０２０８】
【化４４】
2006521356.tif 000053
【０２０９】
〔式中、
R155、R156、R157、およびR158は、水素、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、フェニル、ハロ、ヒドロキシル、C1-C5アルキルスルホニル、C1-C5アルキルチオ、トリハロC1-C5アルキル、アミノ、ニトロ、および2-キノリニルメトキシからなる群から独立的に選択され;
R159は、水素、C1-C5アルキル、トリハロC1-C5アルキル、フェニル、またはフェニル置換基がハロゲン、C1-C5アルコキシ、トリハロC1-C5アルキル、またはニトロである場合の置換フェニルであるか、あるいはR159は、5〜7の環構成員で構成されていて、環構成員の少なくとも1つが窒素、シオウ、または酸素であるヘテロアリールであり;
R160は、水素、C1-C5アルキル、フェニルC1-C5アルキル、またはフェニル置換基がハロゲン、C1-C5アルコキシ、トリハロC1-C5アルキル、またはニトロである場合の置換フェニルC1-C5アルキルであるか、あるいはR160は、C1-C5アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、またはフェニル置換基がハロゲン、C1-C5アルコキシ、トリハロC1-C5アルキル、またはニトロである場合の置換フェノキシカルボニルであり;
R161は、C1-C10アルキルまたは置換C1-C10アルキル〔このとき置換基が、ハロゲン、トリハロC1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、カルボキシ、C1-C5アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C5アルキルアミノ、ジC1-C5アルキルアミノ、ジC1-C5アルキルアミノC1-C5アルキルアミノ、C1-C5アルキルアミノC1-C5アルキルアミノ、または環原子の１つ以上が窒素、酸素、もしくはイオウである4〜8個の環原子を有する複素環(前記複素環は、C1-C5アルキルで置換されていてもよい)である〕であるか;あるいはR161は、フェニルまたは置換フェニル(このときフェニル置換基が、C1-C5アルキル、ハロゲン、C1-C5アルコキシ、トリハロC1-C5アルキル、またはニトロの1つ以上である)であるか;あるいはR161は、5〜7個の環原子を有するヘテロアリール(このとき環原子の1個以上が、窒素、酸素、もしくはイオウである)または縮合ヘテロアリール(1つ以上の5〜7員芳香環がヘテロアリール縮合している)であるか;あるいは
R161がNR163R164であって、このときR163とR164は、水素とC1-5アルキルから独立的に選択されるか、あるいはR163とR164が示されている窒素と一緒になって5〜7員のヘテロアリール環を形成してもよく(このとき環構成員の1つ以上が、窒素、イオウ、または酸素である)、このとき前記ヘテロアリール環はC1-C5アルキルで置換されていてもよく;そして
R162は、水素、C1-C5アルキル、ニトロ、アミノ、またはハロゲンである〕で示される構造を有する化合物、および前記化合物の医薬用として許容されうる塩を含む。
【０２１０】
本発明のCox-2選択的阻害薬として作用することができる物質は、米国特許第6,040,320号に記載されている2-置換イミダゾールを含む。このような2-置換イミダゾールは、下記の式XXXII
【０２１１】
【化４５】
2006521356.tif 000054
【０２１２】
〔式中、
R164は、フェニル、5〜6個の環原子を含むヘテロアリール、または置換フェニル(置換基は、C1-5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、およびニトリルからなる群の1つ以上から独立的に選択される)であり;
R165は、フェニル、5〜6個の環原子を含むヘテロアリール、置換ヘテロアリール(置換基は、C1-C5アルキルとハロゲンからなる群の1つ以上から独立的に選択される)、または置換フェニル(置換基は、C1-C5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、およびニトリルからなる群の1つ以上から独立的に選択される)であり;
R166は、水素、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、C1-C5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールC1-C5アルキルオキシカルボニル、アリールC1-C5アルキル、フタルイミドC1-C5アルキル、アミノC1-C5アルキル、ジアミノC1-C5アルキル、スクシンイミドC1-C5アルキル、C1-C5アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-C5アルキルカルボニルC1-C5アルキル、アリールオキシカルボニルC1-C5アルキル、ヘテロアリールC1-C5アルキル(ヘテロアリールが5〜6個の環原子を含む)、または置換アリールC1-C5アルキル(アリール置換基は、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、ハロゲン、アミノ、C1-C5アルキルアミノ、およびジC1-C5アルキルアミノからなる群の1つ以上から独立的に選択される)であり;
R167は、(A11)n-(CH165)q-X24であり;
A11は、イオウまたはカルボニルであり;
nは0または1であり;
qは0〜9であり;
X24は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ビニル、エチニル、C1-C5アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C5アルコキシ、フェノキシ、フェニル、アリールC1-C5アルキル、アミノ、C1-C5アルキルアミノ、ニトリル、フタルイミド、アミド、フェニルカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールC1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5アルキルチオ、C1-C5アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換スルホンアミド(スルホニル置換基が、C1-C5アルキル、フェニル、アラC1-C5アルキル(araC1-C5alkyl)、チエニル、フラニル、およびナフチルからなる群から選択される)、置換ビニル(置換基が、フッ素、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群の1つ以上から独立的に選択される)、置換エチニル(置換基が、フッ素、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群の1つ以上から独立的に選択される)、置換C1-C5アルキル(置換基が、C1-C5アルコキシ、トリハロアルキル、フタルイミド、およびアミノからなる群の1つ以上から選択される)、置換フェニル(フェニル置換基が、C1-C5アルキル、ハロゲン、およびC1-C5アルコキシからなる群の1つ以上から独立的に選択される)、置換フェノキシ(フェニル置換基が、C1-C5アルキル、ハロゲン、およびC1-C5アルコキシからなる群の1つ以上から独立的に選択される)、置換C1-C5アルコキシ(アルキル置換基が、フタルイミドとアミノからなる群から選択される)、置換アリールC1-C5アルキル(アルキル置換基がヒドロキシルである)、置換アリールC1-C5アルキル(フェニル置換基が、C1-C5アルキル、ハロゲン、およびC1-C5アルコキシからなる群の1つ以上から独立的に選択される)、置換アミド(カルボニル置換基が、C1-C5アルキル、フェニル、アリールC1-C5アルキル、チエニル、フラニル、およびナフチルからなる群から選択される)、置換フェニルカルボニル(フェニル置換基が、C1-C5アルキル、ハロゲン、およびC1-C5アルコキシからなる群の1つ以上から独立的に選択される)、置換C1-C5アルキルチオ(アルキル置換基が、ヒドロキシルとフタルイミドからなる群から選択される)、置換C1-C5アルキルスルホニル(アルキル置換基が、ヒドロキシルとフタルイミドからなる群から選択される)、および置換フェニルスルホニル(フェニル置換基が、臭素、フッ素、塩素、C1-C5アルコキシ、およびトリフルオロメチルからなる群の1つ以上から独立的に選択される)からなる群から選択され;
但し、
A11がイオウであって、X24が、水素、C1-C5アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールC1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5アルキルスルホニル、またはフェニルスルホニル以外であるときには、qは1以上でなければならず;
A11がイオウであってqが1であるときには、X24はC1-C2アルキルではなく;
A11がカルボニルであってqが0であるときには、X24は、ビニル、エチニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールC1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5アルキルスルホニル、またはフェニルスルホニルではなく;
A11がカルボニルであり、qが0であり、X24がHであるときは、R166は2-(トリメチルシリル)エトキシメチルではなく;
nが0であってqが0であるときは、X24は水素ではない〕で示される構造を有する化合物、および前記化合物の医薬用として許容されうる塩を含む。
【０２１３】
本発明のCox-2選択的阻害薬として作用することができる物質は、米国特許第6,083,969号に記載されている1,3-ジアリールシクロアルカノピラゾール、1,3-ジアリールシクロアルケノピラゾール、2,3-ジアリールシクロアルカノピラゾール、および2,3-ジアリールシクロアルケノピラゾールを含む。このような1,3-および2,3-ジアリールピラビール化合物は、下記の式XXXIIIおよびXXXIV
【０２１４】
【化４６】
2006521356.tif 000055
【０２１５】
【化４７】
2006521356.tif 000056
【０２１６】
〔式中、
R168とR169は、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、トリフルオロ、-S(C1-C6)アルキル、-SO(C1-C6)アルキル、および-SO2(C1-C6)アルキルからなる群から独立的に選択され;
縮合部分Mは、式
【０２１７】
【化４８】
2006521356.tif 000057
【０２１８】
を有する置換されていてもよいシクロヘキシル基およびシクロヘプチル基であって、このとき
R170は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびカルボニルからなる群から選択されるか;
あるいはR170とR171が一緒になって、-OCOCH2-、-ONH(CH3)COCH2-、-OCOCH=、および-O-からなる群から選択される部分を形成し;
R171とR172は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、アミノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、=NOH、-NR174R175、-OCH3、-OCH2CH3、-OSO2NHCO2CH3-、=CHCO2CH2CH3、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2CON(CH3)2、-CH2CO2NHCH3、-CHCHCO2CH2CH3、-OCON(CH3)OH、-C(COCH3)2、ジ(C1-C6)アルキル、およびジ(C1-C6)アルコキシからなる群から独立的に選択され;
R173は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、アミノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、および置換されていてもよいカルボキシフェニル(カルボキシフェニル基上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(C1-C6)アルキル、および(C1-C6)アルコキシからなる群から選択される)からなる群から選択されるか;
あるいはR172とR173が一緒になって、-O-および
【０２１９】
【化４９】
2006521356.tif 000058
【０２２０】
からなる群から選択される部分を形成し;
R174は、水素、OH、-OCOCH3、-COCH3、および(C1-C6)アルキルからなる群から選択され;そして
R175は、水素、OH、-OCOCH3、-COCH3、(C1-C6)アルキル、-CONH2、および-SO2CH3からなる群から選択され;
但し、Mがシクロヘキシル基であるときは、R170〜R173の全てが必ずしも水素でなくてよい〕で示される一般式を有する化合物、ならびに前記化合物の医薬用として許容されうる塩、エステル、およびプロドラッグを含む。
【０２２１】
米国特許第6,306,890号に記載の、インドールアルコールから誘導されるエステル、およびインドールアルキルアミドから誘導される新規アミドは、本発明のCox-2選択的阻害薬として作用することができる。このような化合物は、下記の式XXXV
【０２２２】
【化５０】
2006521356.tif 000059
【０２２３】
〔式中、
R176は、C1-C6アルキル、C1-C6分岐鎖アルキル、C4-C8シクロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、分岐鎖C1-C6ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル置換C4-C8アリール、第一C1-C6アルキルアミノ、第二C1-C6アルキルアミノ、第三C1-C6アルキルアミノ、第一分岐鎖C1-C6アルキルアミノ、第二分岐鎖C1-C6アルキルアミノ、第三分岐鎖C1-C6アルキルアミノ、第一C4-C8アリールアミノ、第二C4-C8アリールアミノ、第三C4-C8アリールアミノ、C1-C6アルキルカルボン酸、分岐鎖C1-C6アルキルカルボン酸、C1-C6アルキルエステル、分岐鎖C1-C6アルキルエステル、C4-C8アリール、C4-C8アリールカルボン酸、C4-C8アリールエステル、C4-C8アリール置換C1-C6アルキル、環中にO、N、もしくはSを含むC4-C8複素環式アルキルまたはC4-C8複素環式アリール、環中にO、N、もしくはSを含むアルキル置換C4-C8複素環式アルキルまたはアルキル置換C4-C8複素環式アリール、環中にO、N、もしくはSを含むアリール置換C4-C8複素環式アルキルまたはアリール置換C4-C8複素環式アリール、あるいはこれらのハロ置換体(ハロは、クロロ、ブロモ、フルオロ、またはヨードである)であり;
R177は、C1-C6アルキル、C1-C6分岐鎖アルキル、C4-C8シクロアルキル、C4-C8アリール、C4-C8アリール置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6分岐鎖アルコキシ、C4-C8アリールオキシ、またはこれらのハロ置換体であるか;あるいは
R177はハロ(ハロは、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードである)であり;
R178は、水素、C1-C6アルキル、またはC1-C6分岐鎖アルキルであり;
R179は、C1-C6アルキル、C4-C8アロイル、C4-C8アリール、環中にO、N、もしくはSを含むC4-C8複素環アルキルまたはC4-C8複素環アリール、C4-C8アリール置換C1-C6アルキル、環中にO、N、もしくはSを含むアルキル置換のC4-C8複素環アルキルまたはC4-C8複素環アリール、環中にO、N、もしくはSを含むアリール置換のC4-C8複素環アルキルまたはC4-C8複素環アリール、アルキル置換C4-C8アロイル、アルキル置換C4-C8アリール、あるいはこれらのハロ置換体(ハロは、クロロ、ブロモ、またはヨードである)であり;
nは、1、2、3、または4であり;そして
X25は、O、NH、またはN-R180であって、R180は、C1-C6アルキルまたはC1-C6分岐鎖アルキルである〕で示される一般式を有する化合物を含む。
【０２２４】
本発明のCox-2選択的阻害薬として作用することができる物質は、米国特許第6,307,047号に記載されているピリダジノン化合物を含む。このようなピリダジノン化合物は、下記の式XXXVI
【０２２５】
【化５１】
2006521356.tif 000060
【０２２６】
〔式中、
X26は、O、S、-NR185、-NORa、および-NNRbRcからなる群から選択され;
R185は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル(heterocyclic)、およびヘテロサイクリルアルキル(heterocyclic alkyl)からなる群から選択され;
Ra、Rb、およびRcは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群から独立的に選択され;
R181は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシイミノアルコキシ、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールハロアルキル、アリールヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールオキシハロアルキル、アリールオキシヒドロキシアルキル、アリールカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキリデンアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルコキシ、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノアルコキシ、-(CH2)nC(O)R186、-(CH2)nCH(OH)R186、-(CH2)nC(NORd)R186、-(CH2)nCH(NORd)R186、-(CH2)nCH(NRdRe)R186、-R187R188、-(CH2)nC≡CR188、-(CH2)n[CH(CX26’3)]m(CH2)pR188、-(CH2)n(CX26’2)m(CH2)pR188、および-(CH2)n(CHX26’)m(CH2)mR188からなる群から選択され;
R186は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルキニル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルからなる群から選択され;
R187は、アルケニレン、アルキレン、ハロ置換アルケニレン、およびハロ置換アルキレンからなる群から選択され;
R188は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルからなる群から選択され;
RdとReは、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルからなる群から独立的に選択され;
X26’はハロゲンであり;
mは0〜5の整数であり;
nは0〜10の整数であり;
pは0〜10の整数であり;
R182、R183、およびR184は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシイミノアルコキシ、アルコキシイミノアルキル、アルキル、アルキニル、アルキルカルボニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキルカルボニルオキシアルコキシ、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキル、アリールアルキニル、カルボキシアルキルカルボニルオキシアルコキシ、シアノ、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキリデンアルキル、ハロアルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロサイクリル、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシイミノアルコキシ、ヒドロキシイミノアルキル、メルカプトアルコキシ、ニトロ、ホスホナートアルコキシ、Y8、およびZ14からなる群から独立的に選択され;
但し、R182、R183、またはR184のうちの1つがZ14でなければならず、そしてさらに、R182、R183、またはR184の1つだけがZ14であり;
Z14は、
【０２２７】
【化５２】
2006521356.tif 000061
【０２２８】
からなる群から選択され;
X27は、S(O)2、S(O)(NR191)、S(O)、Se(O)2、P(O)(OR192)、およびP(O)(NR193R194)からなる群から選択され;
X28は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、およびハロゲンからなる群から選択され;
R190は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキニル、アミノ、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、-NHNH2、および-NCHN(R191)R192からなる群から選択され;
R191、R192、R193、およびR194は、水素、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立的に選択されるか、あるいはR193とR194が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、O、S、およびNR188からなる群から選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する3〜6員の環を形成し;
Y8は、-OR195、-SR195、-C(R197)(R198)R195、-C(O)R195、-C(O)OR195、-N(R197)C(O)R195、-NC(R197)R195、および-N(R197)R195からなる群から選択され;
R195は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、およびNR199R200からなる群から選択され;そして
R197、R198、R199、およびR200は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルからなる群から独立的に選択される〕で示される構造を有する化合物、ならびに前記化合物の医薬用として許容されうる塩、エステル、およびプロドラッグを含む。
【０２２９】
米国特許第6,004,948号に記載されているベンゾスルホンアミド誘導体は、本発明のCox-2選択的阻害薬として有用である。このようなベンゾスルホンアミド誘導体は、下記の式XXXVII
【０２３０】
【化５３】
2006521356.tif 000062
【０２３１】
〔式中、
A12は、酸素、イオウ、またはNHであり;
R201は、ハロゲン、アルキル、CF3、もしくはアルコキシでモノ置換またはポリ置換されていてもよいシクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基であり;
D5は、式XXXVIIIまたはXXXIX
【０２３２】
【化５４】
2006521356.tif 000063
【０２３３】
で示される基であり;
R202とR203は互いに独立的に、水素、ポリフッ素化されていてもよいアルキル基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、または基(CH2)n-X29であるか;あるいは
R202とR203が、N原子と一緒になって、N、O、またはSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含んだ、3員〜7員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和複素環を形成し、前記複素環は、オキソ、アルキル、アルキルアリール、アリール、または基(CH2)n-X29で置換されていてもよく;
R202’は、水素、ポリフッ素化されていてもよいアルキル基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、または基(CH2)n-X29であり;
X29は、ハロゲン、NO2、-OR204、-COR204、-CO2R204、-OCO2R204、-CN、-CONR204、OR205、-CONR204R205、-SR204、-S(O)R204、-S(O)2R204、-NR204R205、-NHC(O)R204、または-NHS(O)2R204であり;
Z15は、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CO-、-CO-CH2-、-NHCO-、-CONH-、-NHCH2-、-CH2NH-、-N=CH-、-NHCH-、-CH2-CH2-NH-、-CH=CH-、>N-R203、>C=O、または>S(O)mであり;
R204とR205は互いに独立的に、水素、アルキル、アラルキル、またはアリールであり;
nは0〜6の整数であり;
R206は、ハロゲンもしくはアルコキシでモノ置換またはポリ置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のC1-C4アルキル基であるか、あるいはR206はCF3であり;
mは0〜2の整数であり;
但し、R206がCF3である場合は、A12がOではない〕で示される構造を有する化合物、および前記化合物の医薬用として許容されうる塩を含む。
【０２３４】
本発明のCox-2選択的阻害薬として作用することができる物質は、米国特許第6,583,321号に記載されているメタンスルホニル-ビフェニル誘導体を含む。このようなメタンスルホニル-ビフェニル誘導体は、下記の式XL
【０２３５】
【化５５】
2006521356.tif 000064
【０２３６】
〔式中、
R207とR208はそれぞれ、水素;ハロゲン置換されたC1-C4アルキルもしくはハロゲンで置換されていないC1-C4アルキル;C3-C7シクロアルキル;1〜3個のエーテル結合および/またはアリール置換基(a aryl substitute)を含有するC1-C5アルキル;置換もしくは未置換のフェニル;あるいは窒素、イオウ、および酸素からなる群から選択される2つ以上のヘテロ原子を含有する、置換もしくは未置換の5員または6員ヘテロアリール(前記のフェニルまたはヘテロアリールは、水素、メチル、エチル、およびイソプロピルからなる群から選択される置換基でモノ置換または多置換されてもよい);である〕で示される構造を有する。
【０２３７】
米国特許第6,599,929号に記載されている1H-インドール誘導体のようなCox-2選択的阻害薬も本発明において有用である。このような1H-インドール誘導体は、下記の式XLI
【０２３８】
【化５６】
2006521356.tif 000065
【０２３９】
(式中、
X30は-NHSO2R209であって、R209は水素またはC1-C3アルキルであり;
Y9は、水素、ハロゲン、ハロゲン置換されたC1-C3アルキル、ハロゲンで置換されていないC1-C3アルキル、NO2、NH2、OH、OMe、CO2H、またはCNであり;そして
Q7は、C=O、C=S、またはCH2である)で示される構造を有する。
【０２４０】
本発明のCox-2選択的阻害薬として有用な化合物は、米国特許第6,436,967号と第6,613,790号に記載されているCox-2阻害薬のプロドラッグを含む。このようなCox-2阻害薬のプロドラッグは、下記の式XLII
【０２４１】
【化５７】
2006521356.tif 000066
【０２４２】
(式中、
A13は、部分不飽和のヘテロサイクリル、ヘテロアリール、シクロアルケニル、およびアリールから選択される環置換基であって、このときA13は、未置換であるか、あるいはアルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクロオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N-アリールアミノカルボニル、N-アルキル-N-アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、N-アラルキルアミノ、N-アルキル-N-アラルキルアミノ、N-アルキル-N-アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N-アリールアミノアルキル、N-アラルキルアミノアルキル、N-アルキル-N-アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N-アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、およびN-アルキル-N-アリールアミノスルホニルから選択される1つ以上の基で置換されており;
R210は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールから選択され、このときR210は、未置換であるか、あるいはアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ、およびアルキルチオから選択される1つ以上の基で置換されており;
R211は、ヒドリドとアルコキシカルボニルアルキルから選択され;
R212は、アルキル、カルボキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アミノ酸残基、およびアルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルから選択され;
但し、A13はテトラゾリウムまたはピリジニウムではなく;さらに、R212がアルキルまたはカルボキシアルキルであるとき、A13はインダノンではなく;さらに、R210が4-フルオロフェニルであり、R211がヒドリドであり、そしてR212がメチルまたはアシルであるとき、A13はチエニルではなく;
R213はヒドリドである)で示される構造を有する化合物、および前記化合物の医薬用として許容されうる塩を含む。
【０２４３】
米国特許第6,436,967号に開示されている、本発明において有用なCox-2阻害薬の置換スルホンアミドプロドラッグの特定の例(これらに限定されない)としては、N-[[4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド;N-[[4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル]スルホニル]ブタンアミド;N-[[4-[(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;N-[[4-(2-(3-ピリジニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド;N-[[4-[2-(5-メチルピリジン-3イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;N-[[4-[2-(2-メチルピリジン-3イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;N-[[4-[2-(5-メチルピリジン-3イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]フェニル]スルホニル]ブタンアミド;N-[[4-[2-(2-メチルピリジン-3イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]フェニル]スルホニル]ブタンアミド;N-[[4-[2-(3-クロロ-5-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;N-[[4-[3-(3-フルオロフェニル)-5-メチルイソオキサゾール-4-イル]フェニル]]スルホニル]アセトアミド;2-メチル-N-[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;N-[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;N-[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]ベンズアミド;2,2-ジメチル-N-[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;N-[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]ブタンアミド;N-[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]ペンタンアミド;N-[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]ヘキサンアミド;3-メトキシ-N-[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;2-エトキシ-N-[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド;N-[[4-[5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;N-[[4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド;N-[[4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル]スルホニル]ブタンアミド;N-[[4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;N-[[4-[3-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-1,5-ジヒドロ-7-メトキシ-[2]ベンゾチオピラノ[4,3-c]ピラゾール-1-イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド;N-[[4-[6-フルオロ-1,5-ジヒドロ-7-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)-[2]ベンゾチオピラノ[4,3-c]ピラゾール-1-イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;N-[[4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;N-[[4-(2-メチル-4-フェニルオキサゾール-5-イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド;[[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]��ミノ]オキソ酢酸メチル;2-メトキシ-N-[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド;N-[[4-[5-(ジフルオロメチル)-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド;N-[[4-[5-(ジフルオロメチル)-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル]フェニル]スルホニル]ブタンアミド;N-[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]ホルムアミド;1,1-ジメチルエチル-N-[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]カルバメート;N-[[.sup.4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]グリシン;2-アミノ-N-[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド;2-(アセチルアミノ)-N-[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド;4-[[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]アミノ]-4-オキソブタン酸メチル;N-[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]カルバミン酸メチル;N-アセチル-N-[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]グリシン,エチルエステル;N-[[4-(5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド;3-[[[4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]スルホニル]アミノ]-3-オキソプロパン酸メチル;4-[5-(3-ブロモ-5-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-(トリフルオロメチル)オキサゾール-4-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド;N-(1,1-ジメチルエチル)-4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;4-[5-(4-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド;N-メチル-4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;N-[[4-[5-(ヒドロキシメチル)-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;N-[[4-[5-(アセトキシメチル)-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル]フェニル]スルホニル]アセトアミド;N-[[4-[2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロペンテン-1-イル)フェニル]スルホニル]アセトアミド;4-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-1-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド;N-[[4-(3,4-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;N-[[4-[2-(2-メチルピリジン-3-イル)-4-トリフルオロメチルイミダゾール-1-イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド;4-[2-(4-フルオロフェニル)シクロペンテン-1-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド;およびN-[[4-(3-フェニル-2,3-ジヒドロ-2-オキソフラン-4-イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド;などがある。
【０２４４】
米国特許第6,613,790号に開示されているこれらのプロドラッグは、
A13が、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、およびアルキルアミノスルホニルからなる群から独立的に選択される1つ以上の基で、置換可能な位置が置換されていてもよいピラゾール基であり;
R210が、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ、およびアルキルチオからなる群から独立的に選択される1つ以上の基で、置換可能な位置が置換されていてもよいフェニル基であり;
R211とR212が、ヒドロキシアルキルとヒドリドからなる群から独立的に選択されるが、R211とR212の少なくとも一方がヒドリド以外であり;そして
R213が、ヒドリドとフルオロからなる群から選択される;
という場合の上記の式XLIIで示される一般式を有する。
【０２４５】
本発明のCox-2阻害薬として有用である、米国特許第6,613,790号に開示のプロドラッグ化合物の例としては、N-(2-ヒドロキシエチル)-4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド、N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド、またはこれら化合物の医薬用として許容されうる塩などがあるが、これらに限定されない。
【０２４６】
米国特許第6,583,321号に記載されているスルファモイルヘテロアリールピラゾール化合物等のCox-2選択的阻害薬は、本発明のCox-2阻害薬として作用することがある。このようなスルファモイルヘテロアリールピラゾール化合物は、下記の式XLIII
【０２４７】
【化５８】
2006521356.tif 000067
【０２４８】
(式中、R214は、フリル、チアゾリル、またはオキサゾリルであり;R215は、水素、フルオロ、またはエチルであり;そしてX31とX32は、独立的に水素またはクロロである)で示される式を有する。
【０２４９】
米国特許第6,555,563号に記載されている、ヘテロアリール置換されたアミジニル化合物とイミダゾリル化合物は、本発明のCox-2選択的阻害薬として有用である。このようなヘテロアリール置換されたアミジニル化合物とイミダゾリル化合物は、下記の式XLIV
【０２５０】
【化５９】
2006521356.tif 000068
【０２５１】
(式中、Z16はOまたはSであり;R216は置換されていてもよいアリールであり;R217は、アミノスルホニルで置換されていてもよいアリールであり;そしてR218とR219は、置換されていてもよい5員環を形成するよう協同的に作用する)で示される式を有する。
【０２５２】
本発明のCox-2選択的阻害薬として作用することができる物質は、米国特許第6,432,999号、第6,512,121号、および第6,515,014号に記載されている置換ヒドロキサム酸誘導体を含む。これらの化合物はさらに、リポキシゲナーゼ-5酵素の阻害薬としても作用する。このような置換ヒドロキサム酸誘導体は、下記の式XLVとXLVI
【０２５３】
【化６０】
2006521356.tif 000069
【０２５４】
【化６１】
2006521356.tif 000070
【０２５５】
で示される一般式を有する。
米国特許第6,432,999号に記載されているピラゾール置換ヒドロキサム酸誘導体は、上記の式XLV
〔式中、
A14は、アシル、ハロ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、および低級ヒドロキシアルキルから選択される置換基で置換されていてもよいピラゾリルであり;
Y10は、低級アルケニレンと低級アルキニレンから選択され;
R220は、5員と6員のヘテロシクロ、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニル、ならびにフェニル、ビフェニル、およびナフチルから選択されるアリールから選択される置換基であって、このときR220は、置換可能な位置が、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ(phenylmino)、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシ、および低級アルキルチオから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R221は、低級アルキルとアミノから選択され;そして
R222は、ヒドリド、低級アルキル、フェニル、5員と6員のヘテロシクロ、および低級シクロアルキルから選択される〕で示される式を有する化合物、および前記化合物の医薬用として許容されうる塩を含む。
【０２５６】
米国特許第6,432,999号に記載されているピラゾール置換ヒドロキサム酸誘導体はさらに、
A15が、アシル、ハロ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、および低級ヒドロキシアルキルから選択される置換基で置換されていてもよいピラゾリルであり;
Y11が、低級アルキレン、低級アルケニレン、および低級アルキニレンから選択され;
R223が、5員と6員のヘテロシクロ、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニル、ならびにフェニル、ビフェニル、およびナフチルから選択されるアリールであって;このときR223は、置換可能な位置が、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ(phenylmino)、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシ、および低級アルキルチオから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R224が、低級アルキルとアミノから選択され;そして
R225が、ヒドリドと低級アルキルから選択される;
という場合の上記式XLVIで示される構造を有する化合物、および前記化合物の医薬用として許容されうる塩を含む。
【０２５７】
米国特許第6,512,121号に記載されているヘテロシクロ置換ヒドロキサム酸誘導体は、
A14が、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、シクロペンテニル、フェニル、およびピリジルから選択される環置換基であって;このときA14は、アシル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、および低級ヒドロキシアルキルから選択される置換基で置換されていてもよく;
Y10が、低級アルキレン、低級アルケニレン、または低級アルキニレンであり;
R220が、5員と6員のヘテロシクロ、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニル、ならびにフェニル、ビフェニル、およびナフチルから選択されるアリールから選択される置換基であって、このときR220は、置換可能な位置が、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシ、および低級アルキルチオから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R221が、低級アルキルとアミノから選択され;そして
R222が、ヒドリド、低級アルキル、フェニル、5員と6員のヘテロシクロ、および低級シクロアルキルから選択される;
という場合の上記式XLVで示される構造を有する化合物、および前記化合物の医薬用として許容されうる塩を含む。
【０２５８】
米国特許第6,512,121号に記載されているヘテロシクロ置換ヒドロキシム酸誘導体は、
A15が、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、シクロペンテニル、フェニル、およびピリジルから選択される環置換基であって;このときA15は、アシル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、および低級ヒドロキシアルキルから選択される置換基で置換されていてもよく;
Y11が、低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキニルから選択され;
R223が、5員と6員のヘテロシクロ、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニル、ならびにフェニル、ビフェニル、およびナフチルから選択されるアリールから選択される置換基であって、このときR223は、置換可能な位置が、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシ、および低級アルキルチオから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R224が、低級アルキルとアミノから選択され;そして
R225が、ヒドリドとアルキルから選択される;
という場合の上記式XLVIで示される構造を有する化合物、および前記化合物の医薬用として許容されうる塩を含む。
【０２５９】
米国特許第6,515,014号に記載されているチオフェン置換ヒドロキシム酸誘導体は、
A14が、アシル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、および低級ヒドロキシアルキルから選択される置換基で置換されていてもよいチエニルであり;
Y10が、エチレン、イソプロピレン、プロピレン、ブチレン、低級アルケニレン、および低級アルキニレンから選択され;
R220が、5員と6員のヘテロシクロ、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニル、ならびにフェニル、ビフェニル、およびナフチルから選択されるアリールから選択される置換基であって、このときR220は、置換可能な位置が、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシ、および低級アルキルチオから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R221が、低級アルキルとアミノから選択され;そして
R222が、ヒドリド、低級アルキル、フェニル、5員と6員のヘテロシクロ、および低級シクロアルキルから選択される;
という場合の上記式XLVで示される構造を有する化合物、および前記化合物の医薬用として許容されうる塩を含む。
【０２６０】
米国特許第6,515,014号に記載されているチオフェン置換ヒドロキシム酸誘導体はさらに、
A15が、アシル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、および低級ヒドロキシアルキルから選択される置換基で置換されていてもよいチエニルであり;
Y11が、低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキニルから選択され;
R223が、5員と6員のヘテロシクロ、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニル、ならびにフェニル、ビフェニル、およびナフチルから選択されるアリールから選択される置換基であって、このときR223は、置換可能な位置が、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシ、および低級アルキルチオから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R224が、低級アルキルとアミノから選択され;そして
R225が、ヒドリドとアルキルから選択される;
という場合の上記式XLVで示される構造を有する化合物、および前記化合物の医薬用として許容されうる塩を含む。
【０２６１】
本発明のCox-2選択的阻害薬として有用な化合物は、米国特許第6,498,166号に記載されているピラゾロピリジン化合物を含む。このようなピラゾロピリジン化合物は、下記の式XLVII
【０２６２】
【化６２】
2006521356.tif 000071
【０２６３】
(式中、
R226とR227は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、および1つ以上のフッ素原子で置換されたC1-C6アルコキシからなる群から独立的に選択され;
R228は、ハロゲン、CN、CONR230R231、CO2H、CO2C1-C6アルキル、またはNHSO2R230であり;
R229は、C1-C6アルキルまたはNH2であり;そして
R230とR231は、H;C1-C6アルキル;フェニル;ハロゲン、C1-C6アルキル、およびC1-C6アルコキシからなる群から選択される1つ以上の原子もしくは基で置換されたフェニル;ならびに1つ以上のフッ素原子で置換されたC1-C6アルコキシ;からなる群から独立的に選択される)で示される構造を有する化合物、および前記化合物の医薬用として許容されうる塩、溶媒和物、エステル、またはこのようなエステルの塩もしくは溶媒和物を含む。
【０２６４】
本発明のCox-2選択的阻害薬として有用な物質は、米国特許第6,492,416号に記載されている4,5-ジアリール-3(2H)-フラノン誘導体を含む。このような4,5-ジアリール-3(2H)-フラノン誘導体は、下記の式XLVIII
【０２６５】
【化６３】
2006521356.tif 000072
【０２６６】
(式中、
X33は、ハロ、ヒドリド、またはアルキルであり;
Y12は、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、(N-アシルアミノ)スルホニル、(N-アルキルアミノ)スルホニル、またはアルキルチオであり;
Z17は、酸素原子またはイオウ原子であり;
R233とR234は、低級アルキル基から独立的に選択され;そして
R232は、5〜10個の原子で構成される置換もしくは未置換の芳香環である)で示される構造を有する化合物、および前記化合物の医薬用として許容されうる塩を含む。
【０２６７】
本発明において使用することができるCox-2選択的阻害薬は、米国特許第6,492,416号に記載されている2-フェニル-1,2-ベンゾイソセレナゾール-3(2H)-オン誘導体と2-フェニルカルボニル-フェニルセレニル誘導体を含む。このような2-フェニル-1,2-ベンゾイソセレナゾール-3(2H)-オン誘導体と2-フェニルカルボニル-フェニルセレニル誘導体は、下記の式XLIXまたはXLIX’
【０２６８】
【化６４】
2006521356.tif 000073
【０２６９】
【化６５】
2006521356.tif 000074
【０２７０】
(式中、
R235は、水素原子または1〜3個の炭素原子を有するアルキル基であり;
R236は、水素原子、ヒドロキシル基、またはイオウ原子によってセレン原子結合している有機チオール基であるか、あるいはR235とR236が単結合によって互いに結びつき;
R237は、水素原子、ハロゲン原子、1〜3個の炭素原子を有するアルキル基、1〜3個の炭素原子を有するアルコキシル基、トリフルオロメチル基、またはニトロ基であり;
R238とR239は、互いに同一もしくは異なっていて、それぞれが、水素原子、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシル基、またはトリフルオロメチル基であるか、あるいはR238とR239が互いに結合してメチレンジオキシ基を形成する)で示される構造を有する化合物、および前記化合物の医薬用として許容されうる塩もしくは水和物を含む。
【０２７１】
米国特許第6,465,509号に開示されているピロンも、本発明のCox-2阻害薬として有用である。これらのピロン化合物は、下記の式L
【０２７２】
【化６６】
2006521356.tif 000075
【０２７３】
〔式中、
X34は、
(a)結合、
(b)-(CH2)m-(式中、mは1または2である)、
(c)-C(O)-、
(d)-O-、
(e)-S-、および
(f)-N(R244)-
からなる群から選択され;
R240は、
(a)ヒドロキシ、ハロ、C1-C10アルコキシ、C1-C10アルキルチオ、およびCNからなる群から独立的に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1-C10アルキル、
(b)フェニルもしくはナフチル、および
(c)S、O、もしくはNである1個のヘテロ原子と、必要に応じて1個、2個、もしくは3個の追加のN原子とを有する、5個の原子を含んだ単環式の芳香環;またはNである1個のヘテロ原子と、必要に応じて1個、2個、もしくは3個の追加のN原子とを有する、6個の原子を含んだ単環式の環;で構成されるヘテロアリール、このとき上記の基(b)と(c)はそれぞれ、ハロ、C1-C10アルコキシ、C1-C10アルキルチオ、CN、ハロでその最大にまで置換されていてもよいC1-C10アルキル、およびN3からなる群から独立的に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、
からなる群から選択され;
R241は、
(a)ハロでその最大にまで置換されていてもよいC1-C6アルキル、
(b)NH2、および
(c)ハロでその最大にまで置換されていてもよいNHC(O)C1-C10アルキル、
からなる群から選択され;
R242とR243は、水素、ハロ、およびハロでその最大にまで置換されていてもよいC1-C6アルキルからなる群から互いに独立的に選択され;そして
R244は、水素、およびハロでその最大にまで置換されていてもよいC1-C6アルキルからなる群から選択される〕で示される一般式を有する。
【０２７４】
本発明のCox-2選択的阻害薬として有用であるピロン化合物の例としては、4-(4-メチルスルホニル)フェニル-3-フェニル-ピラン-2-オン、3-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-4-(4-メチルスルホニル)フェニル-ピラン-2-オン、3-(3-フルオロフェニル)-6-メチル-4-(4-メチルスルホニル)フェニル-ピラン-2-オン、6-メチル-4-(4-メチルスルホニル)フェニル-3-フェニル-ピラン-2-オン、6-ジフルオロメチル-4-(4-メチルスルホニル)フェニル-3-フェニル-ピラン-2-オン、6-フルオロメチル-4-(4-メチルスルホニル)フェニル-3-フェニル-ピラン-2-オン、6-メチル-4-(4-メチルスルホニル)フェニル-3-フェニルチオ-ピラン-2-オン、6-メチル-4-(4-メチルスルホニル)フェニル-3-フェノキシ-ピラン-2-オン、6-メチル-4-(4-メチルスルホニル)フェニル-3-ピリジン-3-イル-ピラン-2-オン、3-イソプロピルチオ-6-メチル-4-(4-メチルスルホニル)フェニル-ピラン-2-オン、4-(4-メチルスルホニル)フェニル-3-フェニルチオ-6-トリフルオロメチル-ピラン-2-オン、3-イソプロピルチオ-4-(4-メチルスルホニル)フェニル-6-トリフルオロメチル-ピラン-2-オン、4-(4-メチルスルホニル)フェニル-3-フェニル-6-(2,2,2-トリフルオロメチル)-ピラン-2-オン、および3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-メチル-4-(4-メチルスルホニル)フェニル-ピラン-2-オンなどがあるが、これらに限定されない。
【０２７５】
植物源から有機合成または精製されるフリーB環フラバノイド(free-B-ring flavanoids)(たとえば、米国特許出願2003/0165588に記載されている物質)は、本発明のCox-2選択的阻害薬として有用である。このようなフリーB環フラバノイドは、下記の式LI
【０２７６】
【化６７】
2006521356.tif 000076
【０２７７】
〔式中、
R246、R247、R248、R249、およびR250は、-H、-OH、-SH、-OR、-SR、-NH2、-NHR245、-N(R245)2、-N(R245)3+X35-、炭素、酸素、窒素、イオウ、ならびにアルドペントース、メチル-アルドペントース、アルドヘキソース、ケトヘキソース、およびこれらの誘導体を含めた単一種の糖もしくは複数種の糖の組み合わせ物の配糖体からなる群から独立的に選択され;このときR245は、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基であり;X35は、ヒドロキシル、クロライド、ヨーダイド、サルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオライド、およびカーボネートを含めた医薬用として許容されうる対イオンの群から選択さる〕で示される一般構造を有する。
【０２７８】
ヨーロッパ特許出願EP1312367に記載されているヘテロシクロ-アルキルスルホニルピラゾールは、本発明のCox-2選択的阻害薬として有用である。このようなヘテロシクロ-アルキルスルホニルピラゾールは、下記の式LII
【０２７９】
【化６８】
2006521356.tif 000077
【０２８０】
〔式中、
式(R255)-A-(SOmR254)の環は、
【０２８１】
【化６９】
2006521356.tif 000078
【０２８２】
からなる群から選択され;
mは、0、1、または2であり;
X35は、>CR255または>Nであり;
R251は、H、NO2、CN、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C6-C10)アリール-SO2-、H-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、(C1-C6)アルキル)-(C=O)-、(C1-C9)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C9)ヘテロサイクリル-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N(C=O)-、[(C6-C10)アリール]2-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]-[(C6-C10)アリール-N]-(C=O)-、HO-NH-(C=O)-、および(C1-C6)アルキル-O-NH-(C=O)-からなる群から選択される基であり;
R252は、H、-NO2、-CN、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、(C1-C9)ヘテロアリール、(C1-C9)ヘテロサイクリル、(C1-C6)アルキル-O-、(C3-C7)シクロアルキル-O-、(C6-C10)アリール-O-、(C1-C9)ヘテロアリール-O-、(C6-C9)ヘテロサイクリル-O-、H-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、(C3-C7)シクロアルキル-(C=O)-、(C6-C10)アリール-(C=O)-、(C1-C9)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C9)ヘテロサイクリル-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C3-C7)シクロアルキル-O-(C=O)-、(C6-C10)アリール-O-(C=O)-、(C1-C9)ヘテロアリール-O-(C=O)-、(C1-C9)ヘテロサイクリル-O-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、(C3-C7)シクロアルキル-(C=O)-O-、(C6-C10)アリール-(C=O)-O-、(C1-C9)ヘテロアリール-(C=O)-O-、(C1-C9)ヘテロサイクリル-(C=O)-O-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C3-C7)シクロアルキル-(C=O)-NH-、(C6-C10)アリール-(C=O)-NH-、(C1-C9)ヘテロアリール-(C=O)-NH-、(C1-C9)ヘテロサイクリル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-NH-、[(C1-C6)アルキル]2N-、(C3-C7)シクロアルキル-NH-、[(C3-C7)シクロアルキル]2-N-、[(C6-C10)アリール]-NH-、[(C6-C10)アリール]2-N-、[(C1-C6)アルキル]-[((C6-C10)アリール)-N]-、[(C1-C9)ヘテロアリール]-NH-、[(C1-C9)ヘテロアリール]2-N-、[(C1-C9)ヘテロサイクリル]=NH-、[(C1-C9)ヘテロサイクリル]2N-、H2N-(C=O)-、HO-NH-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-NH-(C=O)、[(C1-C6)アルキル]-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、[(C3-C7)シクロアルキル]-NH-(C=O)-、[(C3-C7)シクロアルキル]2-N-(C=O)-、[(C6-C10)アリール]-NH-(C=O)-、[(C6-C10)アリール]2-N-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]-[((C6-C10)アリール)-N]-(C=O)-、[(C1-C9)ヘテロアリール]-NH-(C=O)-、[(C1-C9)ヘテロアリール]2-N-(C=O)-、[(C1-C9)ヘテロサイクリル]-NH-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-S-、および１個の-OH置換基もしくは1〜4個のフルオロ置換基で置換されていてもよい(C1-C6)アルキルからなる群から選択される基であり;
R253は、飽和の(3〜4員)-ヘテロサイクリル環基、または飽和、部分飽和、もしくは芳香族の(7〜9員)-ヘテロサイクリル環基であり;このとき
前記の飽和(3〜4員)-ヘテロサイクリル環基、または前記の飽和、部分飽和、もしくは芳香族(7〜9員)-ヘテロサイクリル環基は、-N=、-NH-、-O-、および-S-からなる群から独立的に選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含有してもよく;
前記の飽和の(3〜4員)-ヘテロサイクリル環基、または前記の飽和、部分飽和、もしくは芳香族の(7〜9員)-ヘテロサイクリル環基は、環炭素原子のいずれかが、ハロ、-OH、-CN、-NO2、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、(C2-C9)ヘテロサイクリル、(C1-C6)アルキル-O-、H-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、-NH2、(C1-C6)アルキル-NH-、[(C1-C6)アルキル]2-N-、(C3-C7)シクロアルキル-NH-、(C6-C10)アリール)-NH-、[(C1-C6)アルキル]-[((C6-C10)アリール)-N]-、(C1-C9)ヘテロアリール-NH-、H2N-(C=O)-[(C1-C6)アルキル]-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、[(C6-C10)アリール]-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]-[((C6-C10)アリール)-N]-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-NH-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-HN-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[(C1-C6)アルキル-N]-、-SH、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-(S=O)-、(C1-C6)アルキル-SO2-、および1〜4個のフルオロ部分(fluoro moieties)で置換されていてもよい(C1-C6)アルキルからなる群から独立的に選択される置換基にて、環1つ当たり1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
前記の飽和の(3〜4員)-ヘテロサイクリル環基、または前記の飽和、部分飽和、もしくは芳香族の(7〜9員)-ヘテロサイクリル環基は、環窒素原子のいずれかが、(C3-C7)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、(C2-C9)ヘテロサイクリル、H-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、[(C6-C10)アリール]-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]-[((C6-C10)アリール)-N]-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-NH-(C=O)-、および1〜4個のフルオロ部分で置換されていてもよい(C1-C6)アルキルからなる群から独立的に選択される置換基にて、環1つ当たり1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R254は、1〜4個のフルオロ置換基で置換されていてもよい(C1-C6)アルキル基であり;そして
R255は、H、ハロ、-OH、(C1-C6)アルキル-O-、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、-CN、H-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-、[(C1-C6)アルキル]2-N-、(C3-C7)シクロアルキル-NH-、(C6-C10)アリール-NH-、[(C1-C6)アルキル]-[((C6-C10)アリール)-N]-、(C1-C9)ヘテロアリール-NH-、H2N-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、(C6-C10)アリール-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]-[((C6-C10)アリール)-N]-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-NH-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-S-、および1〜4個のフルオロ置換基で置換されていてもよい(C1-C6)アルキルからなる群から選択される基である〕で示される一般構造を有する化合物、および前記化合物の医薬用として許容されうる塩を含む。
【０２８３】
米国特許第6,518,303号に記載されている2-フェニルピラン-4-オン誘導体も、本発明のCox-2選択的阻害薬として有用である。このような2-フェニルピラン-4-オン誘導体は、下記の式LIII
【０２８４】
【化７０】
2006521356.tif 000079
【０２８５】
(式中、
R256は、アルキル基または-NR259R260基であって、R259とR260は、互いに独立的に水素原子またはアルキル基であり;
R257は、アルキル基;C3-C7シクロアルキル基;ナフチル基;テトラヒドロナフチル基;インダニル基;あるいは、未置換であっても、または1つ以上のハロゲン原子もしくはアルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、メチルチオ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシアルキル基、もしくはヒドロキシカルボニル基で置換されていてもよいフェニル基であり;
R258は、メチル基、ヒドロキシメチル基、アルコキシメチル基、C3-C7シクロアルコキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ヒドロキシカルボニル基、ニトリル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、またはCH2-R261基であって、R261はアルキル基であり;そして
X36は、単結合、酸素原子、イオウ原子、またはメチレン基である)で示される一般構造を有する化合物、および前記化合物の医薬用として許容されうる塩を含む。
【０２８６】
本発明において有用な2-フェニルピラン-4-オン誘導体の例としては、3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)-6-メチルピラン-4-オン、3-(2-フルオロフェニル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)-6-メチルピラン-4-オン、3-(4-クロロフェニル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)-6-メチルピラン-4-オン、3-(4-ブロモフェニル)-2-(4-メチルスルホニルフェニル)-6-メチルピラン-4-オン、3-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)-6-メチルピラン-4-オン、3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)-6-メチルピラン-4-オン、3-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)-6-メチルピラン-4-オン、2-(4-メタンスルホニルフェニル)-6-メチル-3-フェノキシピラン-4-オン、3-(4-フルオロフェノキシ)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)-6-メチルピラン-4-オン、3-(2-フルオロフェノキシ)-2-(メタンスルホニルフェニル)-6-メチルピラン-4-オン、3-(4-クロロフェノキシ)-2-(メタンスルホニルフェニル)-6-メチルピラン-4-オン、3-(2-クロロフェノキシ)-2-(メタンスルホニルフェニル)-6-メチルピラン-4-オン、3-(4-ブロモフェノキシ)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)-6-メチルピラン-4-オン、2-(4-メタンスルホニルフェニル)-6-メチル-3-(4-メチルフェノキシ)ピラン-4-オン、3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)-6-メチルピラン-4-オン、3-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-2-(メタンスルホニルフェニル)-6-メチルピラン-4-オン、3-(4-クロロフェニル)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)-6-メトキシメチルピラン-4-オン、3-(4-クロロフェニル)-6-ジフルオロメチル-2-(4-メタンスルホニルフェニル)ピラン-4-オン、およびこれら化合物の医薬用として許容されうる塩などがあるが、これらに限定されない。
【０２８７】
本発明の方法と組成物において有用なCox-2選択的阻害薬はさらに、米国特許第6,472,416号(スルホニルフェニルピラゾール);米国特許第6,451,794号(2,3-ジアリール-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン);米国特許第6,169,188号、第6,020,343号、および第5,981,576号((メチルスルホニル)フェニルフラノン);米国特許第6,222,048号(ジアリール-2-(5H)-フラノン);米国特許第6,057,319号(3,4-ジアリール-2-ヒドロキシ-2,5-ジヒドロフラン);米国特許第6,046,236号(炭素環式スルホンアミド);米国特許第6,002,014号と第5,945,539号(オキサゾール誘導体);米国特許第6,359,182号と第6,538,116号(C-ニトロソ化合物);米国特許出願2003/0065011(置換ピリジン);および米国特許出願2003/0207897(置換インドール誘導体)に記載されている化合物;ならびにこれらの混合物を含んでよい。
【０２８８】
Cox-2選択的阻害薬として有用な特定の化合物の例としては、
a1)  8-アセチル-3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メチルスルホニル)フェニル-イミダゾ(1,2-a)ピリジン;
a2)  5,5-ジメチル-4-(4-メチルスルホニル)フェニル-3-フェニル-2-(5H)-フラノン;
a3)  5-(4-フルオロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール;
a4)  4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1-フェニル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール;
a5)  4-(5-(4-クロロフェニル)-3-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
a6)  4-(3,5-ビス(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
a7)  4-(5-(4-クロロフェニル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
a8)  4-(3,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
a9)  4-(5-(4-クロロフェニル)-3-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
a10)  4-(5-(4-クロロフェニル)-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
b1)  4-(5-(4-クロロフェニル)-3-(5-クロロ-2-チエニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
b2)  4-(4-クロロ-3,5-ジフェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
b3)  4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
b4)  4-[5-フェニル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
b5)  4-[5-(4-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
b6)  4-[5-(4-メトキシフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
b7)  4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
b8)  4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
b9)  4-[4-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
b10)  4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
c1)  4-[3-(ジフルオロメチル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
c2)  4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
c3)  4-[3-シアノ-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
c4)  4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
c5)  4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
c6)  4-[4-クロロ-5-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
c7)  4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
c8)  4-[5-(4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
c9)  5-(4-フルオロフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプト-5-エン;
c10)  4[6-(4-フルオロフェニル)スピロ[2.4]ヘプト-5-エン-5-イル]ベンゼンスルホンアミド;
d1)  6-(4-フルオロフェニル)-7-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[3.4]オクト-6-エン;
d2)  5-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプト-5-エン;
d3)  4-[6-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)スピロ[2.4]ヘプト-5-エン-5-イル]ベンゼンスルホンアミド;
d4)  5-(3,5-ジクロロ-4-メトキシフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプト-5-エン;
d5)  5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプト-5-エン;
d6)  4-[6-(3,4-ジクロロフェニル)スピロ[2.4]ヘプト-5-エン-5-イル]ベンゼンスルホンアミド;
d7)  2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)チアゾール;
d8)  2-(2-クロロフェニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)チアゾール;
d9)  5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-メチルチアゾール;
d10)  4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-トリフルオロメチルチアゾール;
e1)  4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-(2-チエニル)チアゾール;
e2)  4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-ベンジルアミノチアゾール;
e3)  4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-(1-プロピルアミノ)チアゾール;
e4)  2-[(3,5-ジクロロフェノキシ)メチル]-4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]チアゾール;
e5)  5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-トリフルオロメチルチアゾール;
e6)  1-メチルスルホニル-4-[1,1-ジメチル-4-(4-フルオロフェニル)シクロペンタ-2,4-ジエン-3-イル]ベンゼン;
e7)  4-[4-(4-フルオロフェニル)-1,1-ジメチルシクロペンタ-2,4-ジエン-3-イル]ベンゼンスルホンアミド;
e8)  5-(4-フルオロフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプタ-4,6-ジエン;
e9)  4-[6-(4-フルオロフェニル)スピロ[2.4]ヘプタ-4,6-ジエン-5-イル]ベンゼンスルホンアミド;
e10)  6-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-ピリジン-3-カルボニトリル;
f1)  2-ブロモ-6-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-ピリジン-3-カルボニトリル;
f2)  6-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-ピリジン-3-カルボニトリル;
f3)  4-[2-(4-メチルピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
f4)  4-[2-(5-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
f5)  4-[2-(2-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
f6)  3-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]ピリジン;
f7)  2-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]ピリジン;
f8)  2-メチル-4-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]ピリジン;
f9)  2-メチル-6-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]ピリジン;
f10)  4-[2-(6-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
g1)  2-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール;
g2)  4-[2-(4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
g3)  2-(4-クロロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-メチル-1H-イミダゾール;
g4)  2-(4-クロロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-フェニル-1H-イミダゾール;
g5)  2-(4-クロロフェニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1H-イミダゾール;
g6)  2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール;
g7)  1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-フェニル-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール;
g8)  2-(4-メチルフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール;
g9)  4-[2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
g10)  2-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール;
h1)  4-[2-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
h2)  2-(3-メチルフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール;
h3)  4-[2-(3-メチルフェニル)-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
h4)  1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-(3-クロロフェニル)-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール;
h5)  4-[2-(3-クロロフェニル)-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
h6)  4-[2-フェニル-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
h7)  4-[2-(4-メトキシ-3-クロロフェニル)-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
h8)  1-アリル-4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール;
h9)  4-[1-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド;
i1)  N-フェニル-[4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]アセトアミド;
i2)  [4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]酢酸エチル;
i3)  4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1-(2-フェニルエチル)-1H-ピラゾール;
i4)  4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1-(2-フェニルエチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラゾール;
i5)  1-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール;
i6)  5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール;
i7)  4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-(2-チオフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール;
i8)  5-(4-フルオロフェニル-2-メトキシ-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン;
i9)  2-エトキシ-5-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン;
i10)  5-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-(2-プロピニルオキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン;
j1)  2-ブロモ-5-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン;
j2)  4-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-4,5-ジフルオロフェニル]ベンゼンスルホンアミド;
j3)  1-(4-フルオロフェニル)-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ベンゼン;
j4)  5-ジフルオロメチル-4-(4-メチルスルホニルフェニル)-3-フェニルイソオキサゾール;
j5)  4-[3-エチル-5-フェニルイソオキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミド;
j6)  4-[5-ジフルオロメチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミド;
j7)  4-[5-ヒドロキシメチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミド;
j8)  4-[5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミド;
j9)  1-[2-(4-フルオロフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
j10)  1-[2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
k1)  1-[2-(4-クロロフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
k2)  1-[2-(2,4-ジクロロフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
k3)  1-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
k4)  1-[2-(4-メチルチオフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
k5)  1-[2-(4-フルオロフェニル)-4,4-ジメチルシクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
k6)  4-[2-(4-フルオロフェニル)-4,4-ジメチルシクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
k7)  1-[2-(4-クロロフェニル)-4,4-ジメチルシクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
k8)  4-[2-(4-クロロフェニル)-4,4-ジメチルシクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
k9)  4-[2-(4-フルオロフェニル)シクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
k10)  4-[2-(4-クロロフェニル)シクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
l1)  1-[2-(4-メトキシフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
l2)  1-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
l3)  4-[2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)シクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
l4)  1-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン;
l5)  4-[2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
l6)  4-[2-(2-メチルピリジン-5-イル)シクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
l7)  2-[4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール-2-イル]-2-ベンジル酢酸エチル;
l8)  2-[4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール-2-イル]酢酸;
l9)  2-(tert-ブチル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール;
l10)  4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-フェニルオキサゾール;
m1)  4-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール;
m2)  4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-トリフルオロメチル-4-オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド;
m3)  6-クロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
m4)  6-クロロ-7-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
m5)  8-(1-メチルエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
m6)  6-クロロ-7-(1,1-ジメチルエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
m7)  6-クロロ-8-(1-メチルエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
m8)  2-トリフルオロメチル-3H-ナフトピラン-3-カルボン酸;
m9)  7-(1,1-ジメチルエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
m10)  6-ブロモ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
n1)  8-クロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
n2)  6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
n3)  5,7-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
n4)  8-フェニル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
n5)  7,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
n6)  6,8-ビス(ジメチルエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
n7)  7-(1-メチルエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
n8)  7-フェニル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
n9)  6-クロロ-7-エチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
n10)  6-クロロ-8-エチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
o1)  6-クロロ-7-フェニル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
o2)  6,7-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
o3)  6,8-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
o4)  2-トリフルオロメチル-3H-ナフト[2,1-b]ピラン-3-カルボン酸;
o5)  6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
o6)  8-クロロ-6-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
o7)  8-クロロ-6-メトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
o8)  6-ブロモ-8-クロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
o9)  8-ブロモ-6-フルオロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
o10)  8-ブロモ-6-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
p1)  8-ブロモ-5-フルオロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
p2)  6-クロロ-8-フルオロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
p3)  6-ブロモ-8-メトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
p4)  6-[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
p5)  6-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
p6)  6-[(メチルアミノ)スルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
p7)  6-[(4-モルホリノ)スルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
p8)  6-[(1,1-ジメチルエチル)アミノスルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
p9)  6-[(2-メチルプロピル)アミノスルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
p10)  6-メチルスルホニル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
q1)  8-クロロ-6-[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
q2)  6-フェニルアセチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
q3)  6,8-ジブロモ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
q4)  8-クロロ-5,6-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
q5)  6,8-ジクロロ-(S)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
q6)  6-ベンジルスルホニル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
q7)  6−[[N-(2-フリルメチル)アミノ]スルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
q8)  6−[[N-(2-フェニルエチル)アミノ]スルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
q9)  6-ヨード-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
q10)  7-(1,1-ジメチルエチル)-2-ペンタフルオロエチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸;
r1)  5,5-ジメチル-3-(3-フルオロフェニル)-4-(4-メチル-スルホニル-2(5H)-フラノン;
r2)  6-クロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾチオピラン-3-カルボン酸;
r3)  4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
r4)  4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
r5)  4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
r6)  3-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル]ピリジン;
r7)  2-メチル-5-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル]ピリジン;
r8)  4[2-(5-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド;
r9)  4-[5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミド;
r10)  4-[5-ヒドロキシメチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミド;
s1)  [2-トリフルオロメチル-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド;
s2)  4-[2-メチル-4-フェニル-5-オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド;
s3)  4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル-2-トリフルオロメチル)-4-オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド;
および上記化合物の医薬用として許容されうる塩もしくはプロドラッグがあるが、これらに限定されない。
【０２８９】
本発明の方法と組成物において有用なCox-2阻害薬は、該Cox-2阻害薬が医薬用として許容されうるものである限り、いかなる供給源からのものであってもよい。同様に、本発明の組成物と方法において有用なCox-2阻害薬は、たとえば実施例に記載の手順にしたがって合成することができる。本発明の組成物と方法と共に使用するのに適した幾つかのCox-2阻害薬は、たとえば、Talleyらによる米国特許第5,466,823号に記載の方法によって合成することができる。
【０２９０】
好ましいCox-2選択的阻害薬化合物は、セレコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、メロキシカム、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、RS57067、T-614、BMS-347070(ブリストル・メイヤーズ・スキッブ、米国特許第6,180,651号に記載)、JTE-522(日本たばこ産業)、S-2474(塩野義製薬)、SVT2016、CT-3(アトランティック・ファーマスーティカル)、ABT-963(アボット)、SC-58125(GD Searle)、ニメスリド、フロスリド、NS-398(大正製薬)、L-745337(メルク)、RWJ-63556、L-784512(メルク)、ダルブフェロン(ファイザー)、CS-502(三共)、LAS-34475(アルミラル・プロデスファーマ)、LAS-34555(アルミラル・プロデスファーマ)、S-33516(Servier)、SD-8381(ファルマシア、米国特許第6,0340256号に記載)、MK-966(メルク)、L-783003(メルク)、T-614(富山化学)、D-1367(カイロサンエンス)、L-748731(メルク)、CGP-28238(ノバルティス)、BF-389(Biofor/Scherer)、GR-253035(グラクソ・ウェルコム)、これら物質のいずれかのプロドラッグ、およびこれらの混合物からなる群から選択される化合物である。
【０２９１】
より好ましいCox-2選択的阻害薬は、セレコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、ロフェコキシブ、これら物質のいずれかのプロドラッグ、およびこれらの混合物からなる群から選択されるCox-2選択的阻害薬である。
【０２９２】
さらに好ましいCox-2選択的阻害薬はセレコキシブである。
本発明の方法と組成物において有用なCox-2阻害薬は、該Cox-2阻害薬が医薬用として許容されうるものである限り、いかなる供給源からのものであってもよい。
【０２９３】
本発明において有用な種々のCox-2阻害薬は、下記のように製造することができる。ピラゾールは、WO95/15316に記載の方法によって製造することができる。ピラゾールはさらに、WO95/15315に記載の方法によって製造することができる。ピラゾールはさらに、WO96/03385に記載の方法によって製造することができる。
【０２９４】
本発明において有用なチオフェン類縁体は、WO95/00501に記載の方法によって製造することができる。チオフェン類縁体の製造はさらに、WO94/15932にも記載されている。
本発明において有用なオキサゾールは、WO95/00501に記載の方法によって製造することができる。オキサゾールの製造はさらに、WO94/27980にも記載されている。
【０２９５】
本発明において有用なイソオキサゾールは、WO96/25405に記載の方法によって製造することができる。
本発明において有用なイミダゾールは、WO96/03388に記載の方法によって製造することができる。イミダゾールの製造はさらに、WO96/03387にも記載されている。
【０２９６】
本発明において有用なシクロペンテンCox-2阻害薬は、米国特許第5,344,991号に記載の方法によって製造することができる。シクロペンテンCox-2阻害薬の製造はさらに、WO95/00501にも記載されている。
【０２９７】
本発明において有用なターフェニル化合物は、WO96/16934に記載の方法によって製造することができる。
本発明において有用なチアゾール化合物は、WO96/03392に記載の方法によって製造することができる。
【０２９８】
本発明において有用なピリジン化合物は、WO96/03392に記載の方法によって製造することができる。ピリジン化合物の製造はさらに、WO96/24585にも記載されている。
本発明において有用なベンゾピラノピラゾリル化合物は、WO96/09304に記載の方法によって製造することができる。
【０２９９】
本発明において有用なクロメン化合物は、WO98/47890に記載の方法によって製造することができる。クロメン化合物の製造はさらに、WO00/23433にも記載されている。クロメン化合物はさらに、米国特許第6,077,850号に記載の方法によって製造することができる。クロメン化合物の製造はさらに、米国特許第6,034,256号にも記載されている。
【０３００】
本発明において有用なアリールピリダジノンは、WO00/24719に記載の方法によって製造することができる。アリールピリダジノンの製造はさらに、WO99/10332にも記載されている。アリールピリダジノンはさらに、WO99/10331に記載の方法によって製造することもできる。
【０３０１】
本発明において有用な5-アルキル-2-アリールアミノフェニル酢酸とその誘導体は、WO99/11605に記載の方法によって製造することができる。
本発明において有用なジアリールメチリデンフラン誘導体Cox-2選択的阻害薬は、米国特許第6,180,651号に記載の方法によって製造することができる。
【０３０２】
本発明の組成物と方法において使用されるセレコキシブは、米国特許第5,466,823号に記載の方法にしたがって製造することができる。
本発明の組成物と方法において使用されるバルデコキシブは、米国特許第5,633,272号に記載の方法にしたがって製造することができる。
【０３０３】
本発明の組成物と方法において使用されるパレコキシブは、米国特許第5,932,598号に記載の方法にしたがって製造することができる。
本発明の組成物と方法において使用されるロフェコキシブは、米国特許第5,474,995号に記載の方法にしたがって製造することができる。
【０３０４】
本発明の組成物と方法において使用されるデラコキシブは、米国特許第5,521,207号に記載の方法にしたがって製造することができる。
本発明の組成物と方法において使用されるエトリコキシブは、WO98/03484に記載の方法にしたがって製造することができる。
【０３０５】
本発明の組成物と方法において使用されるメロキシカムは、米国特許第4,233,299号に記載の方法にしたがって製造することができる。
本発明の組成物と方法において使用される化合物4-(4-シクロヘキシル-2-メチルオキサゾール-5-イル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミドは、米国特許第5,994,381号に記載の方法にしたがって製造することができる。
【０３０６】
本発明の組成物と方法において使用される化合物2-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3(2H)-ピリダジノンは、WO00/24719に記載の方法にしたがって製造することができる。
【０３０７】
本発明の組成物と方法において使用される化合物2-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-シクロペンテン-1-オンは、EP863134に記載の方法にしたがって製造することができる。
【０３０８】
本発明の組成物と方法において使用される化合物2-[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)アミノ]-5-メチル-ベンゼン酢酸は、WO99/11605に記載の方法にしたがって製造することができる。
【０３０９】
本発明の組成物と方法において使用される化合物N-[2-(シクロヘキシルオキシ)-4-ニトロフェニル]メタンスルホンアミドは、米国特許第4,885,367号に記載の方法にしたがって製造することができる。
【０３１０】
本発明の組成物と方法において使用される化合物(3Z)-3-[(4-クロロフェニル)[4-(メチルスルホニル)フェニル]メチレン]ジヒドロ-2(3H)-フラノンは、米国特許第6,180,651号に記載の方法にしたがって製造することができる。
【０３１１】
Cox-2阻害薬はさらに、自然源から単離・精製することもできる。Cox-2阻害薬は、医薬品として使用する上で、従来のグレードの品質と純度を有していなければならない。
本発明は、副腎皮質ステロイドの標準的に処方される用量を節約または少なくする方法を提供する。副腎皮質ステロイドは、炎症性疾患の治療に対して有用なある種類の治療用化合物である。副腎皮質ステロイドは、アレルギー反応の部位への炎症細胞の誘引を抑制し、β2受容体をアップレギュレートし、ロイコトリエン合成を阻止し、サイトカインの産生と接着タンパク質の活性化を抑える。「The Merck Manual,第17版,Sec.6,Chapter68,Chronic Obstructive Airway Disorders,Asthma」を参照。
【０３１２】
限定するつもりはないが、副腎皮質ステロイドに対して標準的に処方される用量は、使用される副腎皮質ステロイドの種類に応じて、約0.05mg/日〜約1g/日の範囲であることが報告されている。Sekutらによる米国特許第6,054,487号を参照。1つの例として、ある普通に処方される吸入副腎皮質ステロイド(ベクロメタゾンジプロピオネート)に対して標準的に処方される用量は、成人および6歳の子供に対して一日当たり168μg〜336μgである。ベクロメタゾンは、吸入器療法として標準的に処方されている。「VancenaseR patient prescribing information,<http://www.sch-plough.com/documents/18780275_Vancenase_PI.pdf>」を参照。経口摂取される副腎皮質ステロイド(たとえば、プレドニソンやプレドニソロン)の場合、体重1kg当たり0.25〜2.0mg(一般には0.5mg)の用量が、2〜4週間の治療単位において標準的に処方される用量である。「The Merck Manual,第17版,Sec.6,Chapter68,Chronic Obstructive Airway Disorders,COPD」を参照。
【０３１３】
本発明は、天然に産する副腎皮質ステロイド、合成によって得られる副腎皮質ステロイド、および半合成によって得られる副腎皮質ステロイドを包含する。有用な副腎皮質ステロイドの例としては、下記の表3に記載のものがあるが、これらに限定されない。
【０３１４】
【表９】
2006521356.tif 000080
【０３１５】
【表１０】
2006521356.tif 000081
【０３１６】
【表１１】
2006521356.tif 000082
【０３１７】
【表１２】
2006521356.tif 000083
【０３１８】
【表１３】
2006521356.tif 000084
【０３１９】
【表１４】
2006521356.tif 000085
【０３２０】
【表１５】
2006521356.tif 000086
【０３２１】
【表１６】
2006521356.tif 000087
【０３２２】
本発明には、Cox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドを含んだ方法、組成物、およびキットが含まれる。Cox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドとのいかなる組み合わせ物も使用することができる。好ましい実施態様においては、1種以上のCox-2阻害薬を、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、フルチカゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルランドレノロンアセトニド、シクレソニド、ブデソニド、ベクロメタゾン、デフラザコート、フルニソリド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン、ベタメタゾンバレレート、メチルプレドニソロン、デキサメタゾン、プレドニソロン、コルチゾル、トリアムシノロン、クロベタゾール、クロベタゾールプロピオネート、クロベタゾールブチレート、コルチゾン、コルチコステロン、クロコルトロン、ジヒドロキシコルチゾン、アルクロメタゾン、アムシノニド、ジフルコルトロンバレレート、フルコルトロン、フルプレドニデン(fluprednidene)、フルアンドレノロン(fluandrenolone)、フルオロメトロン、ハルシノニド、ハロベタゾール、デソニド、ジフロラソン、フルランドレノリド、フルオシノニド、プレドニカルベート(prednicarbate)、デソキシメタゾン、フルプレドニソロン(fluprednisolone)、プレドニソン、アゼラスチン、デキサメタゾン21-ホスフェート、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルオシノニド、ハロプレドン、ヒドロコルチゾン17-バレレート、ヒドロコルチゾン17-ブチレート、ヒドロコルチゾン21-アセテート、プレドニソロン、プレドニソロン21-ホスフェート、クロベタゾールプロピオネート、トリアムシノロンアセトニド、およびこれらの混合物から選択される１種以上の副腎皮質ステロイドのいずれかと組み合わせる。
【０３２３】
さらに好ましいのは、1種以上のCox-2選択的阻害薬を、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、フルチカゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルランドレノロンアセトニド、シクレソニド、ブデソニド、ベクロメタゾン、デフラザコート、フルニソリド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン、ベタメタゾンバレレート、メチルプレドニソロン、デキサメタゾン、プレドニソロン、コルチゾル、トリアムシノロン、クロベタゾール、クロベタゾールプロピオネート、クロベタゾールブチレート、コルチゾン、コルチコステロン、クロコルトロン、ジヒドロキシコルチゾン、アルクロメタゾン、アムシノニド、ジフルコルトロンバレレート、フルコルトロン、フルプレドニデン、フルアンドレノロン、フルオロメトロン、ハルシノニド、ハロベタゾール、デソニド、ジフロラソン、フルランドレノリド、フルオシノニド、プレドニカルベート、デソキシメタゾン、フルプレドニソロン、プレドニソン、アゼラスチン、デキサメタゾン21-ホスフェート、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルオシノニド、ハロプレドン、ヒドロコルチゾン17-バレレート、ヒドロコルチゾン17-ブチレート、ヒドロコルチゾン21-アセテート、プレドニソロン、プレドニソロン21-ホスフェート、クロベタゾールプロピオネート、トリアムシノロンアセトニド、およびこれらの混合物から選択される１種以上の副腎皮質ステロイドのいずれかと組み合わせることである。
【０３２４】
さらに好ましいのは、セレコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、メロキシカム、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、RS57067、T-614、BMS-347070、JTE-522、S-2474、SVT-2016、CT-3、ABT-963、SC-58125、ニメスリド、フロスリド、NS-398、L-745337、RWJ-63556、L-784512、ダルブフェロン、CS-502、LAS-34475、LAS-34555、S-33516、およびSD-8381からなる群から選択されるCox-2選択的阻害薬を、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、フルチカゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルランドレノロンアセトニド、シクレソニド、ブデソニド、ベクロメタゾン、デフラザコート、フルニソリド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン、ベタメタゾンバレレート、メチルプレドニソロン、デキサメタゾン、プレドニソロン、コルチゾル、トリアムシノロン、クロベタゾール、クロベタゾールプロピオネート、クロベタゾールブチレート、コルチゾン、コルチコステロン、クロコルトロン、ジヒドロキシコルチゾン、アルクロメタゾン、アムシノニド、ジフルコルトロンバレレート、フルコルトロン、フルプレドニデン、フルアンドレノロン、フルオロメトロン、ハルシノニド、ハロベタゾール、デソニド、ジフロラソン、フルランドレノリド、フルオシノニド、プレドニカルベート、デソキシメタゾン、フルプレドニソロン、プレドニソン、アゼラスチン、デキサメタゾン21-ホスフェート、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルオシノニド、ハロプレドン、ヒドロコルチゾン17-バレレート、ヒドロコルチゾン17-ブチレート、ヒドロコルチゾン21-アセテート、プレドニソロン、プレドニソロン21-ホスフェート、クロベタゾールプロピオネート、トリアムシノロンアセトニド、およびこれらの混合物からなる群から選択される１種以上の副腎皮質ステロイドのいずれかと組み合わせることである。
【０３２５】
さらに好ましいのは、セレコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、メロキシカム、ロフェコキシブ、およびルミラコキシブからなる群から選択されるCox-2選択的阻害薬を、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、フルチカゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルランドレノロンアセトニド、シクレソニド、ブデソニド、ベクロメタゾン、デフラザコート、フルニソリド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン、ベタメタゾンバレレート、メチルプレドニソロン、デキサメタゾン、プレドニソロン、コルチゾル、トリアムシノロン、クロベタゾール、クロベタゾールプロピオネート、クロベタゾールブチレート、コルチゾン、コルチコステロン、クロコルトロン、ジヒドロキシコルチゾン、アルクロメタゾン、アムシノニド、ジフルコルトロンバレレート、フルコルトロン、フルプレドニデン、フルアンドレノロン、フルオロメトロン、ハルシノニド、ハロベタゾール、デソニド、ジフロラソン、フルランドレノリド、フルオシノニド、プレドニカルベート、デソキシメタゾン、フルプレドニソロン、プレドニソン、アゼラスチン、デキサメタゾン21-ホスフェート、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルオシノニド、ハロプレドン、ヒドロコルチゾン17-バレレート、ヒドロコルチゾン17-ブチレート、ヒドロコルチゾン21-アセテート、プレドニソロン、プレドニソロン21-ホスフェート、クロベタゾールプロピオネート、およびトリアムシノロンアセトニドからなら群から選択される１種以上の副腎皮質ステロイドのいずれかと組み合わせることである。
【０３２６】
さらに好ましいのは、セレコキシブを、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、フルチカゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルランドレノロンアセトニド、シクレソニド、ブデソニド、ベクロメタゾン、デフラザコート、フルニソリド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン、ベタメタゾンバレレート、メチルプレドニソロン、デキサメタゾン、プレドニソロン、コルチゾル、トリアムシノロン、クロベタゾール、クロベタゾールプロピオネート、クロベタゾールブチレート、コルチゾン、コルチコステロン、クロコルトロン、ジヒドロキシコルチゾン、アルクロメタゾン、アムシノニド、ジフルコルトロンバレレート、フルコルトロン、フルプレドニデン、フルアンドレノロン、フルオロメトロン、ハルシノニド、ハロベタゾール、デソニド、ジフロラソン、フルランドレノリド、フルオシノニド、プレドニカルベート、デソキシメタゾン、フルプレドニソロン、プレドニソン、アゼラスチン、デキサメタゾン21-ホスフェート、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルオシノニド、ハロプレドン、ヒドロコルチゾン17-バレレート、ヒドロコルチゾン17-ブチレート、ヒドロコルチゾン21-アセテート、プレドニソロン、プレドニソロン21-ホスフェート、クロベタゾールプロピオネート、トリアムシノロンアセトニド、およびこれらの混合物からなる群から選択される１種以上の副腎皮質ステロイドのいずれかと組み合わせることである。
【０３２７】
好ましい実施態様においては、本発明の新規方法、組成物、医薬組成物、およびキットにおいて、上記した副腎皮質ステロイドとCox-2阻害薬とのいかなる組み合わせも使用することができる
好ましい実施態様においては、Cox-2選択的阻害薬であるセレコキシブを、表3に記載の副腎皮質ステロイド(たとえば、副腎皮質ステロイドであるフルチカゾンを含む)のいずれとも組み合わせることができる。
【０３２８】
他の好ましい実施態様においては、本発明は、Cox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドとを含む新規治療組成物を包含する。
副腎皮質ステロイド反応性の疾患もしくは障害の予防または治療を必要とする患者において、こうした予防または治療するのに有用であることが見出されている新規治療組成物は、Cox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドを含む。
【０３２９】
本発明のCox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドのそれぞれは、必要に応じて、塩の形態でも、あるいはプロドラッグの形態でも供給することができる。本発明において有用であるCox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドは、製剤が医薬用途に適した品質であれば、いかなる純度または等級であってもよい。Cox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドは、純粋な形態で供給することもできるし、あるいは生理学的な活性もしくは安全性に影響を及ぼさない不純物または通常混入してくる化合物が付随していてもよい。Cox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドは、純然たる化合物として供給することもできるし、あるいは医薬用として許容されうる塩の形態として供給することもできる。Cox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドは、プロドラッグ、異性体、混合異性体、もしくはラセミ混合物の形態として供給することもできるし、あるいは生理学的条件下にて副腎皮質ステロイドを生成する他のいかなる化学形態もしくは組み合わせにても供給することができる。
【０３３０】
本発明の方法においては、Cox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドは、当業者によく知られている薬物送達の標準的な経路にしたがって患者に投与される。Cox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドの個々の経路と用量は、処置される患者のニーズ、治療のタイプ、当該化合物の効力、および患者における疾患重症度によって異なる。Sekutらによる米国特許第6,054,487号を参照。
【０３３１】
本発明の組成物は、Cox-2阻害薬(または医薬用として許容されうるその塩)と副腎皮質ステロイドを活性成分として含んでよく、そしてさらにキャリヤーおよび必要に応じて他の治療成分を含有してよい。Cox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドが、医薬用として許容されうるキャリヤーと共に供給されると、医薬組成物が形成される。本発明の医薬組成物は、ステロイド関連の副作用の減少、改善、もしくは予防に適した、および/または、副腎皮質ステロイド反応性の疾患もしくは障害を予防または治療するのに適した組成物を目的としている。本発明においてはさらに、Cox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドのほかに医薬用として許容されうるキャリヤーを含んだ医薬組成物も有用である。
【０３３２】
好ましい実施態様においては、本発明は、Cox-2阻害薬、副腎皮質ステロイド、および医薬用として許容されうるキャリヤーを含む、患者における副腎皮質ステロイド反応性の疾患もしくは障害を予防または治療するための医薬組成物を包含する。
【０３３３】
“医薬用として許容されうる”という用語は、修飾されている名詞が医薬品としての使用に適している、ということを意味している。
医薬用として許容されうるキャリヤーおよび賦形剤としては、生理食塩水、リンゲル液、リン酸塩溶液もしくはリン酸緩衝液、緩衝生理食塩水、および当業界に公知の他のキャリヤーなどがあるが、これらに限定されない。
【０３３４】
医薬組成物はさらに、安定剤、酸化防止剤、着色剤、および希釈剤を含んでよい。医薬用として許容されうるキャリヤーと添加剤は、医薬化合物からの副作用ができるだけ抑えられ、そして医薬化合物の性能が、治療が無効になる程度にまで相殺されたり、阻害されたりしないように選定される。
【０３３５】
1つの実施態様においては、Cox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドが、1種の医薬用賦形剤と共に患者に投与される。他の実施態様においては、Cox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドが別々に投与される。
【０３３６】
医薬用として許容されうるキャリヤーはさらに、当該化合物の望ましい投与経路に基づいて選択することができる。たとえば、好ましい実施態様においては、医薬用として許容されうるキャリヤーは経口投与に適している。
【０３３７】
“医薬用として許容されうる塩”とは、医薬用として許容される無毒性の塩基(無機塩基と有機塩基を含む)から製造される塩を表わしている。医薬用として許容されうる塩は、たとえば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸から製造される。
【０３３８】
無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン酸塩、亜マンガン酸塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などがある。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、およびナトリウム塩である。
【０３３９】
医薬用として許容されうる無毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第一アミン、第二アミン、第三アミン、置換アミン(天然に産する置換アミンを含む)、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂(たとえば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミン等)の塩がある。
【０３４０】
医薬用として許容されうるカチオンとしては、金属イオンと有機イオンがある。より好ましい金属イオンとしては、適切なアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、および生理学的に許容されうる他の金属イオンなどがあるが、これらに限定されない。代表的なイオンとしては、通常の原子価でのアルミニウムイオン、カルシウムイオン、リチウムイオン、マグネシウムイオン、カリウムイオン、ナトリウムイオン、および亜鉛イオンなどがある。
【０３４１】
好ましい有機イオンとしては、プロトン化第三アミンと第四アンモニウムカチオンがある〔一部を挙げると、トリメチルアミン、ジエチルアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)、およびプロカインなどがある〕。医薬用として許容されうる代表的な酸としては、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサル酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、および安息香酸などがあるが、これらに限定されない。
【０３４２】
上記の塩およびイオンは全て、本発明の対応する化合物から従来の方法によって当業者が製造することができる。
本発明においては、Cox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドは、当業者によく知られている薬物送達の標準的な経路にしたがって患者に投与される。Cox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドの個々の経路と用量は、処置される患者のニーズ、治療や予防のタイプ、当該化合物の効力、および患者における疾患重症度によって異なる。
【０３４３】
本発明の医薬組成物は、腸溶的および非経口的に投与することができる。経口投与(胃内投与)は好ましい投与経路である。医薬用として許容されうるキャリヤーは、本発明の方法に対して固体剤形であってよく、固体剤形としては、錠剤、カプセル、丸剤、および顆粒などがあり、これらは、コーティングやシェル(たとえば、腸溶コーティングや当業界によく知られている他のコーティングなど)を使用して製造することができる。経口投与のための液体剤形としては、医薬用として許容されうるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルなどがある。
【０３４４】
腸溶投与の剤形としては、溶液、錠剤、徐放性カプセル、腸溶コーティングカプセル、およびシロップなどがある。投与する場合、医薬組成物は、体温付近の温度であってよい。
【０３４５】
経口投与での使用が意図された組成物は、医薬組成物の製造に対して当業界に知られているどの方法によっても製造することができ、このような組成物は、医薬として上品で口当たりの良い製剤を得るために、甘味剤、風味剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含有してよい。
【０３４６】
錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した、医薬用として許容されうる無毒性の賦形剤と混合した状態にて含有する。これらの賦形剤は、たとえば、不活性希釈剤(たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム);造粒剤と崩壊剤(たとえば、トウモロコシ澱粉やアルギン酸);結合剤(たとえば、澱粉、ゼラチン、またはアラビアガム);および滑剤(たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク);であってよい。錠剤は、コーティングされていなくても、あるいは、胃腸管における崩壊と吸収を遅らせ、これによって長時間にわたって持続作用をもたらすよう、公知の方法によってコーティングされていてもよい。たとえば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質を使用することができる。
【０３４７】
経口投与に使用するための製剤は、硬質ゼラチンカプセル〔活性成分が、不活性の固体希釈剤(たとえば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン)と混合される〕としてもたらすこともできるし、あるいは軟質ゼラチンカプセル〔活性成分が、そのようなものとして組み込まれるか、または水もしくはオイル媒体(たとえば、落花生油、流動パラフィン、またはオリーブ油)と混合される〕としてもたらすこともできる。
【０３４８】
活性物質を水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した状態で含有する水性懸濁液をもたらすことができる。このような賦形剤は懸濁剤(たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアラビアガム)であり;分散剤もしくは湿潤剤は、天然に産するリン脂質(たとえばレシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(たとえばポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物(たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール)、脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート)、または脂肪酸無水物とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)であってよい。
【０３４９】
水性懸濁液はさらに、１種以上の保存剤(たとえば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルやp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピル)、1種以上の着色剤、1種以上の風味剤、または1種以上の甘味剤(たとえば、スクロースやサッカリン)を含有してもよい。
【０３５０】
油性懸濁液は、活性成分を、ω-3脂肪酸や植物油(たとえば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはココナッツ油)中に懸濁することによって、あるいは鉱油(たとえば流動パラフィン)中に懸濁することによって調剤することができる。油性懸濁液は、増粘剤(たとえば、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコール)を含有してよい。
【０３５１】
口当たりの良い経口製剤を得るために、甘味剤(たとえば前記したもの)や風味剤を加えることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸等の酸化防止剤を加えることによって保存することができる。
【０３５２】
水を加えることによって水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末や分散性顆粒は、活性成分を、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤、および1種以上の保存剤と混合した状態でもたらす。適切な分散剤もしくは湿潤剤と懸濁剤は、前記したとおりである。さらなる賦形剤(たとえば、甘味剤、風味剤、および着色剤)が存在してもよい。
【０３５３】
Cox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドを含有するシロップとエリキシルは、甘味剤(たとえば、グリセロール、ソルビトール、またはスクロース)を使用して調剤することができる。このような製剤はさらに、粘滑剤、保存剤、風味剤、および着色剤を含有してよい。
【０３５４】
Cox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドを処方する方法、およびCox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドを含んだ組成物はさらに、無菌の注射可能な水性懸濁液またはオラゲノウス懸濁液(olagenous suspensions)の形態で非経口的に(皮下に、静脈内に、筋内に、胸骨内に、または点滴法によって)投与することもできる。非経口投与は、皮下投与、筋内投与、皮内投与、乳房内投与、静脈内投与、および当業界に公知の他の投与法を含む。
【０３５５】
このような懸濁液は、適切な分散剤もしくは湿潤剤と懸濁剤(上記したもの)または他の許容されうる薬剤を使用して、公知の方法にしたがって調剤することができる。無菌の注射可能な製剤はさらに、非経口的に許容されうる無毒性の希釈剤もしくは溶媒中に混合して得られる無菌の注射可能な溶液(たとえば1,3-ブタンジオール溶液)または懸濁液であってもよい。使用することができるビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液、および等張性の塩化ナトリウム溶液などがある。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁用媒体として従来から使用されている。この目的に対しては、合成によるモノグリセリドやジグリセリドを含めたいかなるブランドの不揮発性油も使用することができる。さらに、n-3ポリ不飽和脂肪酸も、注射可能物質の調製において使用することができる。
【０３５６】
好ましい実施態様においては、Cox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドの投与は、ネブライザー用のエアロゾルもしくは溶液の形態での吸入による投与であってよい。したがって、1つの実施態様においては、Cox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドは、ミストまたは他のエアロゾルもしくは乾燥粉末として供給すべく、患者の呼吸器系中に直接吸入することによって投与される。薬物または他の活性成分を患者の肺に直接供給することは、薬物吸収のための広い表面積が得られること、および局所薬物療法の場合において疾患部位への治療剤の直接的な供給がなされること、を含めた多くの利点がもたらされ、これによって患者の腸管において薬物が分解する可能性がなくなり、また皮下注射を繰り返す必要がなくなる。
【０３５７】
活性物質を含んだ液体粒子のエアロゾルは、いかなる適切な方法(たとえば吸入送達システム)によっても製造することができる。ネブライザーは、圧縮ガス(一般には、空気または酸素)を狭いベンチュリ・オリフィスを通して加速させることによって又は超音波攪拌によって、活性成分の溶液もしくは懸濁液を治療用のエアロゾルミストに変える市販の器具である。ネブライザーにおいて使用するための適切な製剤は、液体キャリヤー中に活性成分を混合して得られる物質である。キャリヤーは、一般には水(最も好ましくは、発熱物質を含有しない無菌の水)であるか、又は希薄の水性アルコール溶液(等張性にするのが好ましい)であるが、たとえば塩化ナトリウムを加えることによって、体液と共に高張性であってもよい。任意使用の添加剤としては、製剤が無菌にされない場合は保存剤(たとえばヒドロキシ安息香酸メチル)、ならびに酸化防止剤、風味剤、揮発性オイル、緩衝剤、および界面活性剤などがあり、これらは医薬組成物の製造において一般的に使用される。
【０３５８】
活性物質を含んだ固体粒子のエアロゾルも同様に、あらゆる固体粒状医薬エアロゾル発生器を使用して製造することができる。固体粒状医薬を患者に投与するためのエアロゾル発生器は、前述したように呼吸に適する粒子を生成し、所定用量の医薬を含有する体積のエアロゾルをヒトへの投与に適した速度で発生させる。
【０３５９】
固体粒状エアロゾル発生器の1つのタイプは吸入器である。吸入による投与のための適切な製剤は微粉砕粉末を含み、こうした粉末は、吸入器によって供給することもできるし、あるいは鼻で息を吸う仕方で鼻腔中に送り込むこともできる。吸入器においては、粉末がカプセルまたはカートリッジ(一般にはゼラチンまたはプラスチックで造られている)中に収容されており、必要になったときにその場で穴をあけるか又は開放し、吸息時に器具を通して吸い込まれる空気によって、あるいは手操作によるポンプによって粉末が供給される。吸入器において使用される粉末は、活性成分だけからなるか、または活性物質、適切な粉末希釈剤(たとえばラクトース)、および任意の界面活性剤を含んだ粉末ブレンドからなる。
【０３６０】
エアロゾル発生器の別のタイプは定量吸入器である。定量吸入器は加圧エアロゾルディスペンサーであり、一般には、Cox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドを液化噴射剤中に混合して得られる懸濁液製剤または溶液製剤を収容している。使用時においては、定量吸入器が、定量体積を供給すべく設計された弁を通して製剤を排出して、活性物質を含有する微細粒子スプレーを生成する。エアロゾルの供給に対しては、クロロフルオロカーボンを含有する噴射剤およびクロロフルオロカーボンを含有しない噴射剤を含めて、いかなる噴射剤も使用することができる。
【０３６１】
エアロゾル発生器のさらに別のタイプは電気流体力学的(EHD)エアロゾル発生器であり、この器具は、他の器具や方法によって得られるエアロゾルよりサイズが均一な粒子を有する実質的にモノモードのエアロゾルを生成するよう調節可能である、という利点を有する。代表的なEHD器具は、エアロゾル化しようとする液体源と流体連通状態にあるスプレーノズル、少なくとも1つの排出ノズル、スプレーノズルを排出電極の電位に対して負電位(または正電位)に保持するための第1の電圧源、および排出電極をスプレーノズルの電位に対して正電位(または負電位)に保持するための第2の電圧源を含む。
【０３６２】
ほとんどのEHD器具は、液体に対し高い電界強度の区域に入る小滴を形成させることによってエアロゾルを造り出す。次いで電界が、これらの小滴に正味の電荷を付与し、この正味の電荷が小滴の表面上に残留しやすい。小滴の表面上の電荷の反発力が、小滴中の液体の表面張力と釣り合い、これによって小滴に対し、テイラーコーンとして知られているコーン状構造物を形成させる。このコーン状構造物の先端において、小滴の表面に及ぼされる電気力が液体の表面張力を上まわり、これによって、ほぼ同じサイズの多くのより小さな小滴中に分散していく液体の流れが生じる。これらのより小さな小滴が、エアロゾルクラウド(使用者が最終的に吸入する)を構成するミストを形成する。
【０３６３】
好ましい実施態様においては、本発明の組成物の投与は直腸送達経路であってもよい。直腸送達経路は、薬物と非刺激性の適切な賦形剤とを混合することによって得られる坐剤(通常の温度では固体であるが、直腸の温度では液状になり、したがって直腸において溶融して薬物を放出する)の形態において適用される。このような物質としては、カカオ脂肪やポリエチレングリコールなどがある。
【０３６４】
さらに、頬側投与や舌下投与も本発明に包含され、これらの投与では、本明細書に記載の化合物を含んだトローチ剤やチュアブルガムが使用される。化合物は、味をつけたベース(通常はスクロース)やアラビアガムもしくはトラガカントガム中にデポジットさせることができ、また芳香錠剤は、化合物を不活性のベース(たとえば、ゼラチンとグリセリン、またはスクロースとアラビアガム)中に含む。
【０３６５】
本発明はさらに、本明細書に記載の化合物を含んだ鼻腔内投与を包含する。鼻腔内投与剤形としては、エアロゾル、ドロップ、ゲル、粉末、およびこれらの混合物などがあるが、これらに限定されない。
【０３６６】
Cox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドを投与する他の方法として、医薬を患者の皮膚に直接放出する皮膚パッチがある。
局所送達システムも本発明に含まれ、軟膏、粉末、スプレー、クリーム、ゼリー、洗眼剤、溶液、または懸濁液を含む。
【０３６７】
本発明の組成物は、必要に応じて追加の薬剤〔たとえば、粘度上昇剤(viscosity enhancers)、保存剤、界面活性剤、および浸透向上剤(penetration enhancers)など〕を補足することができる。
【０３６８】
粘度は、多くの薬剤にとって重要な特質である。高い粘度を有するドロップは、より長い時間にわたって体内にとどまりやすく、したがって標的組織による活性化合物の吸収が増大するか、あるいは保持時間が増大する。このような粘度上昇剤(viscosity-building agents)としては、たとえば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、または当業者に公知の他の薬剤がある。このような薬剤は、一般には0.01重量%〜2重量%のレベルで使用される。
【０３６９】
保存剤は、使用中の微生物汚染を防止するために必要に応じて使用される。適切な保存剤としては、ポリクオタニウム-1、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、または当業者に公知の他の薬剤がある。ポリクオタニウム-1を抗菌性保存剤として使用するのが好ましい。一般には、このような保存剤は、0.001重量%〜1.0重量%のレベルにて使用される。
【０３７０】
本発明の組成物の成分の溶解性は、組成物中に界面活性剤や他の適切な補助溶媒を組み込むことによって高めることができる。このような補助溶媒としては、ポリソルベート20、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレン界面活性剤(たとえば、プルロニックF-68、F-84、およびP-103)、シクロデキストリン、または当業者に公知の他の薬剤がある。一般には、このような補助溶媒は、0.01重量%〜2重量%のレベルにて使用される。
【０３７１】
浸透向上剤は、活性薬剤に対する皮膚の透過性を増大させて、薬物が皮膚を通して拡散して、組織や血流中に入る速度を高めるために使用される薬剤である。したがって、本発明の1つの実施態様においては、Cox-2阻害薬および/または副腎皮質ステロイド局所組成物に浸透向上剤を加えることができる。
【０３７２】
本発明の組成物と共に使用するのに適した浸透向上剤の例としては、アルコール(たとえば、エタノールやイソプロパノール);ポリオール(たとえば、n-アルカノール、リモネン、テルペン、ジオキソラン、プロピレングリコール、エチレングリコール、他のグリコール、およびグリセロール);スルホキシド(たとえば、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド、メチルドデシルスルホキシド、ジメチルアセトアミド);エステル(たとえば、イソプロピルミリステート/イソプロピルパルミテート、エチルアセテート、ブチルアセテート、メチルプロピオネート、およびトリカプリン酸グリセリル/トリカプリルグリセリル);ケトン;アミド(たとえばアセトアミド);オレイン酸エステル(たとえばトリオレイン);種々の界面活性剤(たとえばラウリル硫酸ナトリウム);種々のアルカン酸(たとえばカプリル酸);ラクタム化合物(たとえばアゾン(azone));アルカノール(たとえばオレイルアルコール);ジアルキルアミノアセテート;およびこれらの混合物がある。
【０３７３】
好ましい実施態様においては、副腎皮質ステロイド医薬は、鼻腔スプレー、定量吸入器、経口剤形(丸剤やシロップ)、注射液、局所剤形、および静脈注射用(IV)溶液からなる群から選択される経路によって患者に投与され、Cox-2阻害薬は経口剤形(丸剤やシロップ)によって患者に投与される。
【０３７４】
医薬用として許容されうる賦形剤とキャリヤーは、上記物質とそれらの類似物の全てを包含する。効果的な製剤と投与方法に関する上記の考察は当業界によく知られており、標準的なテキストに記載されている。たとえば、「Gennaro,A.R.,Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版,(Lippincott,Williams and Wilkins),2000」;「Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania,1975」;「Liberman,et al.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980」;および「Kibbe,et al.,Eds.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(第3版),American Pharmaceutical Association,Washington,1999」;を参照。
【０３７５】
患者に一緒に投与されるCox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドの量は、これら2種の化合物の組み合わせ物の有効量を構成するのが好ましい。組み合わせ物の量は、治療学的に有効な量であるのが好ましい。
【０３７６】
本明細書で使用している“有効量”とは、患者に投与しようとする用量もしくは有効な量を意味しており、患者への投与の頻度は、公知の手法を使用することによって、そして類似の状況下で得られる結果を観察することによって、当業者により容易に決定される。患者に投与しようとする用量もしくは有効量、および患者への投与の頻度は、公知の手法を使用することによって、そして類似の状況下で得られる結果を観察することによって、当業者が容易に決定することができる。有効量もしくは用量を決定する際には、使用する化合物の効力と作用持続時間や処置しようとする疾病の特質と重症度のほかに、処置しようとする患者の性別、年齢、体重、一般的な健康状態、および個々の反応性、ならびに他の関連した経緯(これらに限定されない)を含めた多くのファクターが、主治医である診断医によって考察される。
【０３７７】
本明細書で使用している“治療学的に有効な”とは、副腎皮質ステロイドによる単独療法に付きものの好ましくない副作用を避けつつ、障害を予防する目的または処置しようとする障害の重症度の軽減を達成する療法において使用するそれぞれの薬剤の量を限定することが意図されている。
【０３７８】
何らかの有益な事象が達成されれば、それがいかにわずかであろうとも、炎症症状が改善もしくは改良されたと考えられる。発病の頻度の減少を引き起こすCox-2または副腎皮質ステロイドの量は“予防的に有効(prophylactically effective)”であり、このとき“予防の(prophylactic)”とは、疾患の予防を表わしているが、“治療の(therapeutic)”とは、存在する疾患の有効な処置を表わしている。当業者にとっては周知のことであるが、用量は、「Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,第9版(1996),Appendix,pp.1707-1711」からのガイダンスにしたがって決定することもできる。
【０３７９】
日用量は広い範囲内で変わってよく、それぞれのケースにおける個々の要件に応じて調節される。一般に、成人への投与に対しては、適切な日用量が上記文献中に記載されているが、もし好都合であるならば、好ましいとされている範囲を超えてもよい。日用量は、単一用量としても、あるいは分割用量としても投与することができる。
【０３８０】
したがって、本発明の目的に適うよう、ステロイド節約効果を必要とする患者に組み合わせ療法として与えたときに、ステロイド節約効果が得られるに足る量のCox-2阻害薬を投与するのが好ましく、このとき投与されるCox-2阻害薬の量および一緒に投与される副腎皮質ステロイドの量が、治療学的に有効な量の組み合わせ物を含む。
【０３８１】
Cox-2阻害薬の適切な用量レベルは、一般には、患者の体重1kg当たり一日当たり約0.01mg〜140mgであり、単一用量としても、あるいは複数用量としても投与することができる。用量のレベルは、体重1kg当たり一日当たり約0.1mg〜約25mgであるのが好ましく、体重1kg当たり一日当たり約0.5mg〜約10mgであるのがさらに好ましい。
【０３８２】
大形の哺乳類(たとえばヒト)においては、典型的な指示用量は、経口投与にて一日当たり約0.5mg〜約7gである。化合物は、一日当たり数回(たとえば一日当たり1〜4回、好ましくは一日当たり1回もしくは2回)という処方計画に基づいて投与することができる。
【０３８３】
キャリヤー物質と組み合わせて単一剤形を得ることができるCox-2阻害薬の量は、処置を受けるホストおよび投与モードの種類に応じて変わる。たとえば、ヒトへの経口投与が意図されている製剤は、0.5mg〜7gの活性成分を、適切で好都合な量のキャリヤー物質(全組成物の約5%〜約95%の範囲で変化してよい)と配合した状態で含有してよい。Cox-2阻害薬に対する単位剤形は、一般に約1mg〜約500mg(典型的には、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、または1000mg)の活性成分を含有する。
【０３８４】
好ましい実施態様においては、本発明の方法は、副腎皮質ステロイドの用量を減少させることで患者の炎症症状が実質的に悪化しないという条件にて、炎症症状に対する処置を必要とする患者を処置するのに通常必要とされる副腎皮質ステロイドの用量を検出可能な程度に減少させることを含む(ステロイド節約効果)。
【０３８５】
当業者は、炎症の症状を測定・定量化する方法を周知している。たとえば、喘息とCOPDの程度と重症度は、肺の呼気流量と呼気流速を測定することによって決定することができる。測定は、各処置の前後に、たとえば、肺活量計、流量ループ、または呼気気流計を使用して行うことができる。肺活量計の使用は、肺の炎症性障害に罹患している患者への投与後の、Cox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドの効力を決定するための標準的な方法である。肺活量計と呼ばれる装置は、肺がどのくらい空気を保持できるのか、そして呼吸器系が肺に対する空気の出入りをどの程度に旨く果たすかを測定するのに使用される。
【０３８６】
肺活量計は、個人が装置に対して強制的に吸入または吐出する空気の物理的体積を測定する医療用試験装置である。肺活量計の目的は、換気機能を評価することにある。流速(すなわち、体積が時間の関数として変化する割合の推定値)は肺活量計を使用して算出することもできる。「College of Physicians and Surgeons of Alberta,“Guidelines For Spirometry & Flow Volume Measurements(1998)”」<www.cpsa.ab.ca/qoc/Guidelines%20for%20Spirometry%20&%20Flow%20Volume%20Measurements.doc>」を参照。したがって、本発明の方法を使用して、処置の前後での肺活量計による肺臓気流を比較することで、当業者が当該処置法の有効性を決定できる類似性と相違性が解明される。
【０３８７】
肺気量測定検査で測定される通常のパラメーターは強制肺活量(Forced Vital Capacity;FVC)(空気の最大体積)であり、強制的かつ速やかに吐き出すことができるリットル数として測定される。他のパラメーターは努力性呼気肺活量(FEV1)〔努力性呼気のファースト・セコンド(the first second)において吐き出される空気の体積〕である。炎症性障害(たとえば、喘息やCOPD)に罹患していない患者に対する通常のパラメーターは、1回換気量-体重1kg当たり5〜7ml;呼気リバース体積(Expiratory reverse volume)-肺活量の25%;ならびに深吸気量-努力性呼気肺活量の75%-1秒後の肺活量の75%、2秒後の肺活量の94%、および3秒後の肺活量の97%;である。Healthatoz.com,wellness,test & procedure,spirometry<http://www.healthatoz.com/atoz/TestProcedures/TPspirometry.html>.
スパイロメトリーによる結果はパーセント値として表示され、通常の予測値の80%未満の場合は以上であるとされる。結果が以上である場合は通常、ある程度の閉塞性肺疾患(たとえば、COPDや慢性気管支炎)または拘束性肺疾患(たとえば、肺線維症や喘息)が存在していることを示している。
【０３８８】
Cox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドは、長期間にわたって副腎皮質ステロイドの用量を減らような、したがって減少させた用量の副腎皮質ステロイドの投与に付きもののステロイドリバウンド作用を改善するような仕方で患者に投与される。このように、副腎皮質ステロイドを徐々に減らしつつ、障害を鎮静状態にしておくのに役立つ他の医薬を相乗的に加えることでステロイド節約効果が生じる。
【０３８９】
たとえば、副腎皮質ステロイドの用量を徐々に減らしながら、Cox-2阻害薬の用量を一定状態に保持することもできるし、あるいはわずかに増大させることもできる。特に、長期間にわたる副腎皮質ステロイド単独療法に対して抵抗性を発現している患者は、Cox-2阻害薬の投与で処置しつつ、副腎皮質ステロイド用量を徐々に減らすことで恩恵を受ける。他の実施態様においては、処置しようとする炎症性障害が副腎皮質ステロイド単独療法に対して実質的に対抗性である場合の患者に、Cox-2阻害薬と副腎皮質ステロイドを投与する。
【０３９０】
本明細書で使用している、処置を施すための“患者”は、あらゆる患者を含み、一般には、疼痛、炎症、もしくは炎症関連の障害を予防または治療するために患者に投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させることが必要な患者であるのが好ましい。本発明の目的に適うよう、患者はあらゆる患者であり、疼痛、炎症、もしくは炎症関連の障害を予防または治療するための副腎皮質ステロイドの投与から、副作用および/またはステロイドリバウンド作用(たとえば、副腎皮質ステロイド療法の突然の停止)が発現する危険性があるか、あるいはこうした発現を起こしやすい患者であるのが好ましい。
【０３９１】
本明細書で使用している“疼痛、炎症、もしくは炎症関連の障害を予防または治療するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させる必要がある患者”とは、副腎皮質ステロイド医薬が投与されるあらゆる患者を表わしている。さらに、“疼痛、炎症、もしくは炎症関連の障害を予防または治療するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させる必要がある患者”も、より少ない用量の副腎皮質ステロイドを必要とするあらゆる患者を表わしている。さらに、“疼痛、炎症、もしくは炎症関連の障害を予防または治療するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させる必要がある患者”とは、副腎皮質ステロイド医薬の副作用の減少を必要とするあらゆる患者を意味している。さらに、“疼痛、炎症、もしくは炎症関連の障害を予防または治療するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させる必要がある患者”とは、ステロイドリバウンド作用の予防および/または改善を必要とするあらゆる患者を意味している。さらに、“疼痛、炎症、もしくは炎症関連の障害を予防または治療するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させる必要がある患者”とは、疼痛または炎症を治療するための副腎皮質ステロイドに対して改善された耐容性を必要とするあらゆる患者を意味している。本明細書で使用している“副腎皮質ステロイドを必要とする患者”とは、疼痛、炎症、もしくは炎症関連の障害を予防または治療する必要があるあらゆる患者を表わしている。本明細書で使用している“現在、副腎皮質ステロイドを受けている患者”とは、副腎皮質ステロイド医薬の投与を受けているあらゆる患者を表わしている。本明細書で使用している“副腎皮質ステロイド医薬の投与から副作用および/またはステロイドリバウンド作用を受けやすい”および“副腎皮質ステロイド医薬の投与から副作用および/またはステロイドリバウンド作用を受ける危険性がある”(本明細書では、どちらも区別なく使用している)とは、副腎皮質ステロイド医薬の投与から副作用および/またはステロイドリバウンド作用を発現する危険性があるあらゆる患者を意味している。本発明の患者は、副腎皮質ステロイド医薬の投与から副作用および/またはステロイドリバウンド作用を発現する危険性があるヒト患者(a human subject)であってよい。本発明の患者は、遺伝性素因、食事、年齢、性別、外傷を受けやすい環境への曝露、免疫抑制、免疫不全、疼痛もしくは炎症を引き起こす物質への曝露などによる危険性にさらされている患者であってよい。
【０３９２】
本発明の方法は、疼痛や炎症の根底にある原因に関係なく、疼痛や炎症を予防および/または治療するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させることに対して(これに限定されない)有用である。本発明の方法はさらに、炎症に関連した障害(たとえば喘息)を予防および/または治療するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させることに対して(これに限定されない)有用である。たとえば、本明細書に記載の化合物は、以下に記載のあらゆる炎症関連障害を治療(たとえば、疼痛や頭痛の処置に対する鎮痛薬や、発熱の処置に対する解熱薬)するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させることに対して有用である。本明細書に記載の化合物はさらに、炎症に関連した障害に罹患している患者において、炎症に関連した障害を治療するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させることに対しても有用である。
【０３９３】
好ましい実施態様においては、本発明の方法と組成物は、炎症に関連した障害を予防および/または治療するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させることを含む。本明細書で使用している“炎症に関連した障害”または“炎症障害”という用語は、下記に記載の症状もしくは障害のそれぞれ(それらに限定されない)を含む。
【０３９４】
好ましい実施態様においては、本発明の方法と組成物は、結合組織と関節の障害、疼痛と疼痛に関連した障害、腫瘍性障害、心臓血管障害、耳の障害、眼科障害、呼吸器障害、胃腸障害、血管形成に関連した障害、免疫障害、アレルギー性障害、栄養障害、感染性の疾患と障害、内分泌障害、代謝性障害、神経障害と神経変性障害、肝障害と胆管障害、筋骨格障害、泌尿生殖器障害、婦人科障害と産科障害、外傷障害と外傷性障害、外科障害、歯の障害と口腔障害、性機能障害、皮膚障害、血液障害、および中毒障害からなる群から選択される障害のいずれか1つ以上を予防および/または治療するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させることを含む。
【０３９５】
本明細書で使用している“新生組織形成”および“新生組織形成障害”(本明細書では区別なく使用されている)という用語は、正常な増殖制御に対する反応性の欠如によって生じる新たな細胞増殖(たとえば、“腫瘍”細胞増殖)を表わしている。“新生組織形成”はさらに、本明細書では“癌”と区別なく使用されており、本発明の目的に適うよう、癌は新生組織形成の1つの特殊型である。本明細書で使用されている“新生組織形成障害”はさらに、他の細胞異常〔たとえば、過形成、異形成(metaplasia)、および形成異常(dysplasia)〕を含む。新生組織形成、異形成、形成異常、および過形成という用語は、本明細書では区別なく使用することができ、一般には、異常な細胞増殖を受けている細胞を表わしている。
【０３９６】
“新生組織形成”および“新生組織形成障害”という用語はどちらも、良性、前癌性、転移性、もしくは悪性の“新生物”すなわち腫瘍を表わしている。良性、前癌性、転移性、もしくは悪性の新生組織形成も本発明に含まれる。良性、前癌性、転移性、もしくは悪性の腫瘍も本発明に含まれる。したがって、良性、前癌性、転移性、もしくは悪性の新生組織形成すなわち腫瘍の全てが本発明に含まれ、新生組織形成、新生物、または新生組織形成に関連した障害というように区別なく呼ばれる。腫瘍は一般に、当業界においては、新生組織形成または“新生”細胞のかたまりであるとされている。しかしながら、本発明の目的に適うよう、1つの新生細胞でも新生物(あるいは新生組織形成)と見なす、という点を理解しておかなければならない。
【０３９７】
本発明の化合物は、結腸直腸癌、脳腫瘍、骨肉種、上皮細胞由来の新生組織形成(上皮癌腫)(たとえば基底細胞癌腫)、腺癌腫、消化管癌(たとえば、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、および胃癌)、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌(たとえば、扁平上皮細胞癌や基底細胞癌)、前立腺癌、腎細胞癌腫、および全身の上皮細胞に影響を及ぼす他の公知の癌等の癌を含めた良性および悪性の腫瘍/新生組織形成を予防もしくは治療するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させるのに有用である。新生組織形成は、消化管癌、バレット食道癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、および皮膚癌(たとえば、扁平上皮細胞癌や基底細胞癌)から選択されるのが好ましい。本発明の化合物はさらに、線維症(放射線療法の際に起こる)を治療するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させるのに使用することができる。本発明の方法は、散発性腺腫様ポリープ症(SAP)や家族性腺腫様ポリープ症(FAP)に罹患した患者を含めて、腺腫性ポリープに罹っている患者を治療するために、患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させるのに使用することができる。本発明の方法はさらに、FAPに罹る危険性がある患者においてポリープが形成されるのを防止するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させるのに使用することができる。
【０３９８】
他の好ましい実施態様においては、本発明の方法と組成物は、末端性黒子性黒色腫、光線性角化症、腺癌腫、腺様嚢胞癌種、アデノーマ、家族性腺腫様ポリープ症、家族性ポリープ、大腸ポリープ、ポリープ、腺肉腫、腺扁平上皮癌腫、副腎皮質癌腫、エイズによるリンパ腫、肛門癌、星状細胞腫瘍、バルトリン腺癌腫、基底細胞癌腫、胆管癌、膀胱癌、脳幹膠腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腺癌腫、毛細血管癌腫、カルチノイド癌腫、癌肉腫、海綿状リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、大脳星細胞腫、脈絡叢乳頭腫/癌腫、明細胞癌腫、皮膚癌、脳腫瘍、大腸癌、結腸直腸癌、皮膚T細胞性リンパ腫、嚢胞腺腫、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質部肉腫、子宮内膜腺癌、ependymal、epitheloid、食道癌、ユーイング肉腫、性腺外胚細胞腫瘍、fibrolamellar、限局性結節性過形成、胆嚢癌、妊娠栄養膜腫瘍、膠芽細胞腫、神経膠腫、グルカゴン産生腫瘍、血管芽細胞腫、血管内皮腫、血管腫、肝細胞腺腫、肝細胞腺腫症、肝細胞癌腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部・視覚伝導路神経膠腫、インスリノーマ、上皮内腫瘍形成、上皮間扁平上皮細胞腫瘍形成(interepithelial squamous cell neoplasia)、眼内メラノーマ、侵襲性の扁平上皮細胞癌、大細胞癌、島細胞癌、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、平滑筋肉腫、悪性黒子型黒色腫、白血病関連の障害、口唇・口腔癌、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、悪性中皮種、悪性胸腺腫、髄芽細胞腫、髄様上皮種、メラノーマ、髄膜のメルケル細胞癌、転移性中皮癌、粘液性類表皮癌、多発性骨髄腫/形質細胞腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性症候群、鼻腔・副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、神経上皮腺癌、結節性黒色腫、非ホジキンリンパ腫、燕麦細胞癌、乏突起膠細胞癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉種、膵臓ポリペプチド、卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、膵臓癌、乳頭漿液性腺癌、松果体細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、偽肉腫、肺芽細胞腫、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、松果体・テント上の未分化神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液癌（serous carcinoma）、小細胞癌、小腸癌、軟組織癌、ソマトスタチン産生腫瘍、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、中皮下の表在拡大型黒色腫、テント上の未分化神経外胚葉性腫瘍、甲状腺癌、未分化癌、尿道癌、子宮肉腫、ブドウ膜メラノーマ、疣状癌、膣癌、ビポーマ、外陰癌、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、高分化癌、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される新生組織形成障害を予防および治療するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させることを含む。
【０３９９】
さらに他の好ましい実施態様においては、本発明の方法と組成物は、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、腰椎脊椎関節炎、手根管症候群、股関節形成不全、全身性エリトマトーデス、若年性関節炎、変形性関節症、腱炎、および滑液包炎からなる群から選択される結合組織と関節の障害を予防および治療するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させることを含む。
【０４００】
他の好ましい実施態様においては、本発明の方法と組成物は、心筋虚血、高血圧症、低血圧症、心臓不整脈、肺高血圧症、低カリウム血症、血管疾患、血管拒絶、心臓移植アテローム性動脈硬化症を含めたアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、塞栓症、卒中、静脈血栓症を含めた血栓症、不安定狭心症を含めた狭心症、冠状動脈プラーク炎症（coronary plaque inflammation）、心虚血、心筋梗塞、心臓再建、心臓線維症、心筋壊死、動脈瘤、動脈線維化、塞栓症、血管プラーク炎症（vascular plaque inflammation）、血管プラーク破裂（vascular plaque rupture）、細菌による炎症とウイルスによる炎症、浮腫、腫れ、液体貯留、肝硬変、バーター症候群、心筋炎、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、石灰化(たとえば、血管石灰化や弁石灰化)、冠動脈疾患、心不全、鬱血性心不全、ショック、不整脈、左心室肥大、狭心症、糖尿病性ネフロパシー、腎不全(kidney failure)、眼の損傷、片頭痛、再生不良性貧血、心臓損傷、糖尿病性心筋症、腎不全(renal insufficiency)、腎損傷、腎動脈症、末梢血管疾患、認知機能障害、卒中、頭痛、および外科的処置(たとえば、冠動脈バイパス手術を含めた血管移植;血管形成、ステント留置、および動脈内膜切除を含めた血管再開通術;あるいは、動脈、静脈、および毛細血管を巻き込んだ侵襲的処置)に関連した炎症からなる群から選択される心臓血管障害を予防および治療するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させることを含む。
【０４０１】
他の好ましい実施態様においては、本発明の方法と組成物は、肥満症、過体重、I型糖尿病とII型糖尿病、甲状腺機能低下症、および甲状腺機能亢進症からなる群から選択される代謝異常を予防および治療するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させることを含む。
【０４０２】
他の好ましい実施態様においては、本発明の方法と組成物は、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症、肺浮腫、肺塞栓症、肺炎、肺サルコイドーシス、珪肺症、肺線維症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、および気種からなる群から選択される呼吸器障害を予防および治療するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させることを含む。
【０４０３】
他の好ましい実施態様においては、本発明の方法と組成物は、血管線維腫、血管新生緑内障、動静脈奇形、関節炎、オスラー・ウェーバー症候群、アテローム斑、乾癬、角膜移植片新血管形成、化膿性肉芽腫、創傷治癒遅延、水晶体後線維増殖症、糖尿病性網膜症、強皮症、肉芽形成、充実性腫瘍、血管腫、トラコーマ、血友病性関節、血管接着、肥厚性瘢痕、加齢性黄斑変性症、冠動脈疾患、卒中、癌、エイズ合併症、潰瘍、および不妊症からなる群から選択される血管形成に関連した障害を予防および治療するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させることを含む。
【０４０４】
他の好ましい実施態様においては、本発明の方法と組成物は、ウイルス感染症、細菌感染症、プリオン感染症、スピロヘータ感染症、マイコバクテリア感染症、リケッチア感染症、クラミジア感染症、寄生虫感染症、および真菌感染症からなる群から選択される感染性の疾患や障害を予防および治療するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させることを含む。
【０４０５】
さらに他の実施態様においては、本発明の方法と組成物は、肝炎、HIV(エイズ)、疱瘡、水疱瘡、感冒、細菌性インフルエンザ、ウイルス性インフルエンザ、いぼ、口腔ヘルペス、陰部ヘルペス、単純ヘルペス感染症、帯状ヘルペス、牛海綿状脳症、敗血症、連鎖球菌感染症、ブドウ球菌感染症、炭疽病、重症急性呼吸器症候群(SARS)、マラリア、アフリカ睡眠病、黄熱病、クラミジア感染症、ボツリヌス中毒症、フィラリア、ロッキー山斑点熱、ライム病、コレラ、梅毒、淋病、脳炎、肺炎、結膜炎、イースト菌感染症、狂犬病、デング熱、エボラ出血熱、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、西ナイルウイルス熱、髄膜炎、胃腸炎、結核症、肝炎、および猩紅熱からなる群から選択される感染性の疾患と障害を予防および治療するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させることを含む。
【０４０６】
本発明はさらに、神経変性障害の症状(たとえば、痴呆、失語症、記憶喪失、鬱病、行動不能症、不安症、人格障害、失認症、および幻覚症)に罹患している患者において、このような症状を治療および予防するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させることを含む、Cox-2阻害薬を副腎皮質ステロイドと組み合わせて含んだ療法を提供する。
【０４０７】
本明細書で使用している“神経変性障害”とは、1つ以上の神経線維の何らかの異常、神経線維で構成される組織の術語の疾病、あるいは1つ以上の神経線維の加齢による疾病に罹っている状態であると定義する。本明細書で使用している“神経(neuro)”または“神経(nerve)”は、中枢神経系もしくは末梢神経系において見られるあらゆる構成成分または構造体を含み、ニューロン、脳組織、脊髄組織、グリア細胞、星状細胞、樹状突起、コリン作動性受容体、アドレナリン受容体、GABA受容体（gaba receptors）、セロトニン作動性(5-HT)受容体、グルタミン酸受容体、エンドルフィン-エンケファリン(オピオイド)受容体、シュワン細胞、軸索、乏突起膠細胞、小膠細胞、上衣細胞、ミエリン鞘、および患者の体内の他のあらゆる神経組織などがあるが、これらに限定されない。
【０４０８】
“神経変性障害”はさらに、このような障害を有することから生じるあらゆる合併症を含む。たとえば、慢性神経変性障害の多くは、合併症〔たとえば、不動性状態(immobility)、筋収縮、寿命の減少、日和見感染症、および床ずれによって引き起こされる合併症;これらはいずれも、慢性もしくは再発性の神経変性障害にかかっていることから最終的に生じることがある〕を引き起こすことが多い。行動の神経変性障害合併症としては、敵意、攻撃性、興奮、放浪、および非協力的な態度などがある。精神病理学的な合併症としては、鬱病、不安症、偏執性反応、妄想、幻覚などがある。したがって、本明細書で区別なく使用されている“神経変性障害合併症”および“神経変性障害に関連した合併症”は、神経変性障害に罹患していることから生じるあらゆる疾患、障害、損傷、または状態を含む。“神経変性障害に関連した合併症”とは、神経変性障害の発現が合併症を引き起こす危険因子となるようなあらゆる状態を表わしている。
【０４０９】
神経変性障害は、患者において、常習的な薬物乱用、血管障害、ビタミン類の不適切な消費、感染物質、脳腫瘍、精神的・身体的な外傷、脳損傷、および遺伝的な特徴を含めた幾つかの決定要因によって生じることがある。本発明の方法と組成物は、神経変性障害が最初にどのようにして起きたかに関係なく、神経変性障害に罹っている患者を治療するよう意図されている。
【０４１０】
好ましい実施態様においては、本発明の方法と組成物は、皮質痴呆、一般的な痴呆、老齢、アルツハイマー病、血管性痴呆、多発梗塞痴呆、初老期痴呆、卒中、昏睡、発作、癲癇、記憶喪失、血液量減少性ショック、フェニールケトン尿症、アミノ酸尿症、テイ・サック病、ニーマン・ピック病、ゴーシェ病、フルラー症候群、クラッベ病、大脳白質萎縮症、外傷性ショック、再潅流傷害、多発性硬化症、エイズ関連痴呆、神経毒性、頭部外傷、成人呼吸窮迫性症候群、急性脊髄損傷、パーキンソン病、前頭側頭型痴呆、ピック病、虚血、麻痺、核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、多発梗塞性痴呆、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、精神錯乱、頭痛、片頭痛、パーキンソン病、記憶喪失、老齢、筋萎縮症、ALS、筋ジストロフィー、癲癇、統合失調症、鬱病、不安症、自閉症、恐怖症、海綿状脳症、ハンチントン舞踏病、虚血、強迫性傷害、不安関連傷害、ストレス関連傷害、精神病、神経内分泌系障害、体温調節障害、血管反応性頭痛、性機能障害、tooth-germ morphogenesis disorders、トゥーレット症候群、自閉症、注意力欠如障害、活動過剰障害、睡眠障害、対人恐怖、尿失禁、血管痙攣、卒中、摂食障害(たとえば、肥満症、拒食症、およびbullemia)、躁鬱病、双極性障害、薬物嗜癖、アルコール依存症、および喫煙依存症からなる群から選択される神経変性障害を予防および治療するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させることを含む。さらに、本明細書に記載の組成物と方法を使用して処置できる神経変性障害は、そのほかの点では正常であるが、特定の認識能力(たとえば、記憶保持や思考過程)をより良いものしたいと望む患者を含む。
【０４１１】
他の好ましい実施態様においては、本発明の方法と組成物は、にきび、乾癬、湿疹、やけど、有毒ツタ皮膚炎、および有毒オーク皮膚炎からなる群から選択される皮膚科障害を予防および治療するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させることを含む。
【０４１２】
他の好ましい実施態様においては、本発明の方法と組成物は、手術後の疼痛と腫れ、手術後の感染症、および手術後の炎症からなる群から選択される外科障害を予防および治療するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させることを含む。
【０４１３】
他の好ましい実施態様においては、本発明の方法と組成物は、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、胃炎、下痢、便秘、赤痢、潰瘍性大腸炎、胃食道逆流、胃潰瘍、胃静脈瘤、潰瘍、および胸やけからなる群から選択される胃腸障害を予防および治療するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させることを含む。
【０４１４】
他の好ましい実施態様においては、本発明の方法と組成物は、耳の痛み(otic pain)、耳の炎症、耳漏、耳痛(otalgia)、耳の発熱、耳の出血、レルモワイエ症候群、ウイルスニューロン炎、神経節炎、膝ヘルペス(geniculate herpes)、内耳炎、化膿性内耳炎、ウイルス内リンパ内耳炎(viral endolymphatic labyrinthitis)、外リンパ瘻、騒音性難聴、老年性難聴、薬物性の中毒性難聴、聴神経腫、航空性中耳炎、感染性鼓膜炎、水疱性鼓膜炎、中耳炎、滲出を伴う中耳炎、急性中耳炎、分泌性中耳炎、漿液性中耳炎、急性乳様突起炎、慢性中耳炎、外耳炎(otitis extema)、耳硬化症、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、非クロム親和性傍神経節腫、ケモデクトーマ、頚静脈球腫瘍（globus jugulare tumors）、鼓膜球腫瘍（globus tympanicum tumors）、外耳炎(external otitis)、軟骨膜炎、耳の湿疹様皮膚炎、悪性外耳炎、subperichondrial hematoma、耳垢腺腫瘍、埋伏した耳垢、皮脂嚢胞、骨腫、ケロイド、耳痛、耳鳴り、目まい、鼓膜感染症、typanitis、耳のせつ腫、耳漏、急性乳様突起炎、錐体炎、伝音難聴と感音難聴、硬膜外膿瘍、横洞血栓症、硬膜下膿瘍、耳性水頭症、ダンディー症候群、水疱性鼓膜炎、耳垢埋伏のびまん性外耳炎、異物、閉塞性角化症、耳の新生物、耳真菌症、外傷、急性気圧性中耳炎、急性耳管閉塞、post-otic surgery、術後耳痛、コレステリン腫、伝音難聴と感音難聴、硬膜外膿瘍、横洞血栓症、硬膜下膿瘍、および耳性水頭症からなる群から選択される耳の障害を予防および治療するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させることを含む。
【０４１５】
他の好ましい実施態様においては、本発明の方法と組成物は、網膜症、ブドウ膜炎、眼の光恐怖症、眼組織に対する急性損傷、結膜炎、黄斑変性症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、網膜剥離、緑内障、卵黄様筋ジストロフィータイプ２（vitelliform macular dystrophy type 2）、脳回転状網膜脈絡膜萎縮、結膜炎、角膜感染症、フックスジストロフィー、虹彩角膜内皮症候群、網膜炎、円錐角膜炎、格子状ジストロフィー、地図状斑点状指紋萎縮症、眼の疱疹、翼状片、近視眼、遠視眼、および白内障からなる群から選択される眼科障害を予防および治療するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させることを含む。
【０４１６】
本発明の組成物と方法はさらに、術後の痛み、歯痛、筋肉痛、神経因性疼痛、および癌が原因で生じる痛み(これらに限定されない)を含めた痛みを治療または予防するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させるのにも有用である。
【０４１７】
他の好ましい実施態様においては、本発明の方法と組成物は、月経痙攣、腎臓結石、軽傷、創傷治癒、膣炎、カンジダ症、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛、動脈周囲炎、動脈炎（nodosa）、甲状腺炎、筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、損傷後に起こる腫れ、閉鎖性頭部外傷、肝疾患、および子宮内膜症を予防および治療するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させることを含む。
【０４１８】
1つの実施態様においては、本発明の組成物は、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、および若年性関節炎(これらに限定されない)を含めた関節炎を治療するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させるのに有用である。
【０４１９】
他の実施態様においては、本発明の方法と組成物は、腫瘍性障害、心臓血管障害、耳の障害、眼の障害、呼吸器障害、胃腸障害、血管形成による障害、免疫不全、アレルギー性障害、栄養障害、感染性疾患と感染性障害、内分泌障害、代謝性障害、神経障害と神経変性障害、精神障害、肝障害と胆道障害、泌尿生殖器障害、婦人科障害と産科障害、損傷障害と外傷障害、外科障害、歯の障害と口腔障害、性機能障害、皮膚障害、血液障害、および中毒障害からなる群から選択される障害のいずれか1つ以上を予防および/または治療するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させることを含む。
【０４２０】
さらの他の実施態様においては、本発明の組成物は、喘息、気管支炎、月経痙攣、腱炎、滑液包炎、および皮膚関連の疾病(たとえば、乾癬、湿疹、やけど、および皮膚炎)を予防および治療するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させるのに有用である。本発明の組成物はさらに、炎症性腸疾患、胃潰瘍、胃静脈瘤、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、および潰瘍性大腸炎等の胃腸疾病を治療または予防するために、そして結腸直腸癌等の癌を予防または治療するために、患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させるのに有用である。本発明の組成物はさらに、単純ヘルペス感染症、HIV、肺浮腫、腎臓結石、軽傷、創傷治癒、膣炎、カンジダ症、lumbar spondylanhrosis、lumbar spondylarthrosis、血管疾患、片頭痛、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛、歯痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、I型糖尿病、筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、損傷後に起こる腫れ、および心筋虚血等の疾患や疾病における炎症を治療するのに有用である。
【０４２１】
新規組み合わせ物を含んだ本発明の組成物はさらに、網膜炎、網膜症、結膜炎、ブドウ膜炎、眼の光恐怖症、および眼組織に対する急性損傷等の眼の疾患を治療または予防するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させるのに有用である。本発明の組成物はさらに、肺の炎症(たとえば、ウイルス感染症や嚢胞性線維症に付きものの炎症など)を治療または予防するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させるのに有用である。本発明の組成物はさらに、特定の中枢神経系障害(たとえば、アルツハイマー病を含めた皮質痴呆)を治療するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させるのにも有用である。
【０４２２】
本明細書で使用している“炎症に関連した障害”および“Cox-2媒介による障害”という用語は、上記した症候もしくは障害のそれぞれ(これらに限定されない)を含むよう意味されている。
【０４２３】
本発明の方法と組成物は、ヒトだけでなく数種の動物における痛み、炎症、または炎症に関連した障害を予防または治療するために患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させることも含む。たとえば、多くの動物は、痛み、炎症、および炎症に関連した障害に関連した悪影響をこうむる。さらに、イヌにおける炎症に関連した多くの障害は、ヒトにおいて使用される処置と同じ処置で済む。
【０４２４】
したがって、本発明の方法と組成物は、ヒトに対して有用であることのほかに、ウマ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ヒツジ、ブタ、ウシ、ハムスター、およびアレチネズミ等を含めた他の哺乳類における疼痛もしくは炎症を治療および予防するために(そして好ましい実施態様においては、炎症に関連した障害を治療および予防するために)患者に通常投与される副腎皮質ステロイドの要求用量を減少させることを含む。したがって、患者は動物であるのが好ましく、哺乳類であるのがさらに好ましい。哺乳類はヒトであるのが好ましい。
【０４２５】
本発明はさらに、上記の治療法もしくは予防法を実施する上で使用するのに適したキットを含む。1つの実施態様おいては、本発明のキットは、上記したCox-2阻害薬もしくはそれらのプロドラッグの1種以上を含んだ第1の剤形と、上記した形態の1種以上の副腎皮質ステロイドを含んだ第2の剤形を、本発明の方法を行うに足る量にて収容する。第1の剤形と第2の剤形とが一緒になって、副腎皮質ステロイド医薬の投与に対する副作用もしくはステロイドリバウンド作用を処置、防止、または抑制するための治療学的に有効な量の化合物を含むのが好ましい。
【０４２６】
下記に実施例を挙げて本発明の実施態様を説明する。特許請求の範囲内に含まれる他の実施態様は、本明細書に開示の内容または実際を考察すれば、当業者には明らかであろう。明細書の内容と実施例は単に代表的なものであって、本発明の範囲と精神は、特許請求の範囲によって示される。実施例においては、特に明記しない限り、パーセント値は全て重量%にて表示されている。
【０４２７】
(実施例1)
本実施例は、Cox-2阻害薬であるセレコキシブの製造を説明する。
工程1:  1-(4-メチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-1,3-ジオンの製造
米国特許第5,760,068号に記載の開示内容にしたがって4’-メチルアセトフェノン(5.26g,39.2ミリモル)をアルゴン雰囲気下にて25mlのメタノール中に溶解し、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(25%)を12ml(52.5ミリモル)加えた。本混合物を5分攪拌し、5.5ml(46.2ミリモル)のトリフルオロ酢酸エチルを加えた。24時間還流した後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。10%HClを100ml加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(4
×75ml)。抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して8.47g(94%)の褐色油状物を得た。さらなる精製は行わずに次の工程に使用した。
【０４２８】
工程2:  4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミドの製造
工程1からのジオン(4.14g,18.0ミリモル)を75mlの無水エタノール中に溶解し、この溶液に4.26g(19.0ミリモル)の4-スルホンアミドフェニルヒドラジン塩酸塩を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で24時間還流した。室温に冷却して濾過した後、反応混合物を濃縮して6.13gのオレンジ色固体を得た。この固体を塩化メチレン/ヘキサンから再結晶して3.11g(8.2ミリモル,46%)の生成物を淡黄色固体として得た。融点(mp)157-159℃。C17H14N3O2SF3の元素組成計算値:C,53.54;H,3.70;N,11.02。元素分析によって得られた実測値:C,53.17;H,3.81;N,10.90。
【０４２９】
(実施例2)
本実施例は、セレコキシブと副腎皮質ステロイドとの組み合わせ物を含有する組成物、およびこうした組み合わせ物を含有する医薬組成物の製造について説明する。
【０４３０】
本発明の治療組成物は、プレドニソン〔10g,ニューヨーク州ニューヨークのファイザー社から10mg錠剤にてデルタゾン(Deltasone)(登録商標)として市販〕と4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド(200g,実施例1において得られたままのもの、あるいはニューヨーク州ニューヨークのファイザー社から市販のもの)とを実験用ミルにて混合することによって、あるいは2種の化合物のどちらかを分解するに足る剪断力や温度を実質的に生成することなく、粉末の充分な混合に適した混合装置を使用することによって作製することができる。ミキシング後、セレコキシブとプレドニソンとの組み合わせ物が、約1000個の単一用量ユニットの製造に適した治療組成物を形成する。それぞれの単一用量ユニットは、約10mgのプレドニソンと約200mgのセレコキシブを含有する。
【０４３１】
必要であれば、固体キャリヤーや他の物質を治療組成物と混合して医薬組成物を作製することができ、得られた医薬組成物を、たとえば従来のカプセル製造装置によってカプセルに形成することができる(このときカプセルはそれぞれ、10mgのプレドニソンと200mgのセレコキシブを含有する)。
【０４３２】
これとは別に、プレドニソンとセレコキシブを液体キャリヤー(たとえば普通の食塩水)中に溶解して、ヒトへの消費に適した医薬組成物を作製することもできる。ヒト用の液状医薬組成物の単一用量は、10mgのプレドニソンと200mgのセレコキシブをもたらすに足る量である。
【０４３３】
Cox-2阻害薬のいずれかと、上記した副腎皮質ステロイド供給源のいずれかとの組み合わせ物を含んだ治療・医薬組成物は、同様の方法によって作製することができる。
本明細書中に引用した全ての文献〔全ての研究論文、出版物、特許、特許出願、プレゼンテーション、テキスト、報文、原稿、パンフレット、本、インターネットポスティング、学術論文、および定期刊行物等(これらに限定されない)を含む〕の全内容を、参照により本明細書に含める。これら文献における説明は、単に著者の主張を要約することが意図されており、これら文献のいずれかが先行技術を構成しているという説明はなされていない。本出願者らは、引用文献の正確さと適切さに異議を申し立てる権利を留保する。
【０４３４】
上記の点を考慮すれば、本発明の幾つかの利点が達成され、他の有利な結果が得られる、ということがわかるであろう。
本発明の範囲を逸脱することなく、本発明の方法と組成物に対して種々の変更を行うことができるので、上記の説明中に記載されていることがらは全て、例示としての説明であって限定の意味は含まれていない、と解釈すべきである。さらに、種々の実施態様の態様は、全体的にも部分的にも入れ替えることができる、という点も理解しておかなければならない。
【国際調査報告】
2006521356.tif 000088