(57)【要約】本発明は、増大された治療上の幅を有する強心性医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、（ａ）ジギタリス作用を有する活性成分及び（ｂ）cGMPホスホジエステラーゼ阻害剤及び１以上の一般的なキャリヤーを含有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
増大された治療上の幅を有する強心性医薬組成物であって、（ａ）ジギタリス作用を有する活性成分及び（ｂ）cGMPホスホジエステラーゼ阻害剤及び１以上の一般的なキャリヤーを含有することを特徴とする、強心性医薬組成物
【請求項２】
ジギタリス作用を有する活性成分が、ジゴキシン又はウアバインである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
cGMPホスホジエステラーゼ阻害剤が、シクレタニン、ビンポセチン、シルデナフィル又はザプリナスト又は化学的に可能であれば、薬学上好適なその酸付加塩である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
（ａ）ジゴキシン及び（ｂ）シクレタニン又は薬学上好適なその酸付加塩を含有する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
ジギタリス作用を有する活性成分の治療上の幅を増大させた医薬組成物の調製における、cGMPホスホジエステラーゼ阻害剤の使用。
【請求項６】
cGMPホスホジエステラーゼ阻害剤が、シクレタニン、ビンポセチン、シルデナフィル又はザプリナスト又は化学的に可能であれば、薬学上好適なその酸付加塩である、請求項５記載の使用。
【請求項７】
cGMPホスホジエステラーゼ阻害剤が、シクレタニン又は薬学上好適なその酸付加塩である、請求項６記載の使用。
【請求項８】
ジギタリス作用を有する活性成分の治療上の幅を増大させる方法であって、ジギタリス作用を有する活性成分による強心処置を必要としている患者を、ジギタリス作用を有する活性成分に加えて、cGMPホスホジエステラーゼ阻害剤にて処置することを特徴とする、ジギタリス作用を有する活性成分の治療上の幅の増大法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、効果における治療上の幅が増大された強心性医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジギタリス作用を有する活性成分は、心臓の機能が弱い際に、心筋層の活性が不充分であり、その結果、心臓の収縮が無力である場合において、強心剤として、非常に長い期間使用されてきた。ジギタリス作用を有する活性成分は、心臓筋原線維の筋細胞膜Na+/K+-ATPアセーゼを阻害し、これにより、収縮のために要求される遊離の細胞内カルシウムの濃度を増大させる。このようにして、陽性変力作用が得られる。
【０００３】
ジギタリス作用を有する活性成分の投与の欠点は、容易に不整脈が生ずる点にある。この症状は、一部は、心室筋原線維の耐熱性の低下によるものであり、一部は、遅延後電位の発生によるものである。不整脈は、その分類の１つとして心室性期外収縮があり、当初は二段脈が、後には、危険な心室性頻拍が生ずる。ジギタリス作用を有する活性成分は、かなり狭い治療上の幅、すなわち、陽性変力作用のための用量（すなわち、治療用量）と不整脈惹起用量との間の差が小さいことによって特徴付けられる。換言すれば、治療用量が、深刻な不整脈を引き起こす用量の近辺にある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目標は、増大された治療上の幅を有する医薬組成物を提供し、このようにして、該組成物の投与によって不整脈の発生を排除することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明者は、上記目標が、（ａ）ジギタリス作用を有する活性成分及び（ｂ）環状グアノシンモノリン酸（cGMP）ホスホジエステラーゼ阻害剤及び１以上の一般的なキャリヤーを含有する本発明の医薬組成物によって達成されるとの知見を得て、本発明に至った。
【０００６】
本発明は、cGMPホスホジエステラーゼ阻害剤の存在下では、酵素cGMPホスホジエステラーゼは、存在する環状グアノシンモノリン酸を分解することができず、このようにして、人体内で連続的に生成する一酸化窒素（ＮＯ）の影響が、実際には、cGMPがＮＯシンターゼ（一酸化窒素を生成する酵素）を活性化するため、増幅されるとの知見に基づくものである。生成される一酸化窒素の量が多ければ多いほど、血管拡張作用及びジギタリス作用を有する活性成分の治療上の幅の増大の両方を生ずる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
明細書及び特許請求の範囲において、「ジギタリス作用を有する活性成分」は、ジギタリス属（Digitalis）の植物（例えば、ジギタリス（Digitalis purprea）、ケジギタリス（Digitalis lanata）、キバナジギタリス（Digitalis lutea）、等）から得られる配糖体又はジギタロイド、すなわち、ストロファンタス属（Strophantus）の植物（ストロファンタス・グラタス（Strophantus gratus）、ストロファンタス・コンベ（Strophantus kombe）、等）又は他の植物（例えば、スキラ・マリチマ（Scilla maritima）、ドイツスズラン（Convallaria majalis）、等）から得られる同様の作用の配糖体を意味する。用語「配糖体」は、純粋な配糖体、配糖体の混合物だけでなく、前記配糖体の化学変換によって調製される生成物を含む。ジギタリス作用を有する活性成分の例として、ジゴキシン、ジギトキシン、ラナトシドＡ、ラナトシドＢ、ラナトシドＣ、ラナトシドＤ、Ｋ-ストロファンチン、Ｇ-ストロファンチン（ウアバイン）、スキラレン、コンバラトキシン、等がある。
【０００８】
好適なジギタリス作用を有する活性成分は、ジゴキシン、ジギトキシン及びウアバインである。
【０００９】
「環状グアノシンモノリン酸（cGMP）ホスホジエステラーゼ阻害剤」は、環状グアノシンモノリン酸の代謝を阻害する物質を意味する。実際、前記物質は、cGMPホスホジエステラーゼの各種アイソザイムを阻害する。これらアイソザイムの働きは、cGMPを分解することである。
【００１０】
cGMPホスホジエステラーゼ阻害剤の例としては、下記のものがある：
シクレタニン（化学名：(±)-３-(４-クロロフェニル)-１,３-ジヒドロ-６-メチルフルオロ-[3,4-c]ピリジン-７-オール）又は薬学上好適なその酸付加塩，公知の抗高血圧剤，米国特許第4,383,998号；
ビンポセチン（化学名：(３α,16α)-エブルナメニン-14-カルボン酸エチルエステル），公知の脳血管拡張薬，米国特許第4,035,370号；
シルデナフィル（化学名：１-[３-(４,７-ジヒドロ-１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-d]ピリミジン-５-イル)-４-エトキシフェニルスルホニル]-４-メチルピペラジン）又は薬学上好適なその酸付加塩，公知の性的不全治療用活性剤；
ザプリナスト（化学名：１,４-ジヒドロ-５-(２-プロポキシフェニル)-７Ｈ-１,２,３-トリアゾロ[４,５-d]ピリミジン-７-オン）又は薬学上好適なその酸付加塩，公知の抗アレルギー薬；
イブジラスト（化学名：２-メチル-１-[２-(１-メチルエチル)-ピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル]-１-プロパノン）又は薬学上好適なその酸付加塩，公知の抗アレルギー薬、抗喘息薬及び血管拡張薬，米国特許第3,850,941号；
ロリプラム（化学名：４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-２-ピロリジノン）又は薬学上好適なその酸付加塩，公知の抗うつ剤，米国特許第4,193,926号；
ピモベンダン（化学名：４,５-ジヒドロ-６-[２-(４-メトキシフェニル)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-イル]-５-メチル-３(２Ｈ)-ピリダジノン）又は薬学上好適なその酸付加塩，公知の強心剤，米国特許第4,361,563号；
ベスナリノン（化学名：１-(３,４-ジメトキシベンゾイル)-４-(１,２,３,４-テトラヒドロ-２-オキソ-６-キノリニル)-ピペラジン）又は薬学上好適なその酸付加塩，公知の強心剤，米国特許第4,415,572号；
ODQ（化学名：１Ｈ-[１,２,４]オキサジアゾロ[４,３-a]キノキサリン-１-オン）又は薬学上好適なその酸付加塩；
WIN-58237（化学名：１-シクロペンチル-３-メチル-６-(４-ピリジル)ピラゾロ[３,４-d]ピリミジン-４-(５Ｈ)-オン）又は薬学上好適なその酸付加塩；
ONO-1505（化学名：４-[２-(２-ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ]-２-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-６-メトキシキナゾリンメタンスルホネート）；及び
DMPPO（化学名：１,３-ジメチル-６-(２-プロポキシ-５-メチルスルホニルアミドフェニル)ピラゾロ[３,４-d]ピリミジン-４-(５Ｈ)-オン）又は薬学上好適なその酸付加塩。
【００１１】
本発明の好適なcGMPホスホジエステラーゼ阻害剤は、次のものである：シクレタニン又は薬学上好適なその酸付加塩；ビンポセチン；シルデナフィル又は薬学上好適なその酸付加塩；及びザプリナスト又は薬学上好適なその酸付加塩。本発明の特に好適なcGMPホスホジエステラーゼ阻害剤は、シクレタニン又は薬学上好適なその酸付加塩、好ましくは塩酸塩である。
【００１２】
本発明の医薬組成物は、ジギタリス作用を有する活性成分及びcGMPホスホジエステラーゼ阻害剤を、一般に、(１〜500)：(500〜１)、好ましくは(１〜200)：(200〜１)の質量比で含有する。必要であり、かつ化学的に可能であれば、ジギタリス作用を有する活性成分又はcGMPホスホジエステラーゼ阻害剤は、本発明の医薬組成物において、薬学上好適なその酸付加塩又は薬学上好適な塩基にて形成されたその塩の形で存在できる。一般に、本発明の医薬組成物は、経口又は非経口投与に適する固体又は液体調製物である。
【００１３】
経口投与に好適な固体医薬組成物は、粉末、カプセル、フィルムコート錠、マイクロカプセル、等であり、ゼラチン、ソルビトール、ポリ(ビニルピロリドン)、等の如き結合剤；乳糖、グルコース、デンプン、リン酸カルシウムの如き賦形剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ(エチレングリコール)、シリカ、等の如き打錠用助剤；ラウリル硫酸ナトリウムの如き湿潤剤をキャリヤーとして含有できる。
【００１４】
経口投与に好適な液体医薬組成物は、溶液、懸濁液又はエマルジョンであり、例えば、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、等の如き懸濁剤；ソルビタンモノオレエート、等の如き乳化剤；水、オイル、グリセリン、プロピレングリコール、エタノール、等の如き溶媒；メチルｐ-ヒドロキシ安息香酸、等の如き保存料をキャリヤーとして含有できる。
【００１５】
非経口投与に好適な医薬組成物は、一般に、活性成分の無菌溶液でなる。
【００１６】
本発明の医薬組成物は、活性成分を１以上のキャリヤーと混合し、得られた混合物を、それ自体公知の様式で医薬組成物に転化することによって調製される。上述の剤形及び他の剤形及びその調製、さらに、有用なキャリヤーは、文献（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, U.S.A. (1990)参照）。医薬組成物は、一般に、用量単位を含有する。
【００１７】
本発明の好適な医薬組成物は、１以上の一般的なキャリヤーに加えて、ジギタリス作用を有する活性成分、例えばジゴキシン、及びシクレタニン、ビンポセチン、シルデナフィル、ザプリナスト、イブジラスト、ロリプラム、ピモベンダン、ベスナリノン、ODQ、WIN-58237、ONO-1505又はDMPPO又は必要であり、かつ化学的に可能であれば、薬学上好適なその酸付加塩又は薬学上好適な塩基にて形成されたその塩を含有する。
【００１８】
本発明の特に好適な医薬組成物は、１以上の一般的なキャリヤーに加えて、ジギタリス作用を有する活性成分、例えばジゴキシン、及びシクレタニン、ビンポセチン、シルデナフィル、ザプリナスト又は必要であり、かつ化学的に可能であれば、薬学上好適なその酸付加塩又は薬学上好適な塩基にて形成されたその塩を含有する。
【００１９】
本発明の最も好適な医薬組成物は、１以上の一般的なキャリヤーに加えて、ジゴキシン及びシクレタニン又はシクレタニン塩酸塩を含有する。
【００２０】
本発明の医薬組成物の有利な治療効果を、下記のテストにおいて調査した。
【００２１】
１）ウサギにおける５０％最大陽性変力作用及び「トルサード・ド・ポアント」の測定
動物を、アトロピン５mg/kg（静脈注射）にて前処置した。ついで、ウアバインを間欠注射として適用した。すなわち、ウアバインの初期用量２０μg/kgを４分間で静脈注射した。その後２６分間の間隔をおき、ついで、ウアバイン１０μg/kgを、「トルサード・ド・ポアント」心室性頻拍（TdP）の始まりまで１０分毎に注射した。これらの実験を、シクレタニン １０mg/kg又は３０mg/kgの静脈内ボーラス又はコントロールとして使用したプラセボ注射の後に実施した。動物の各グループはウサギ６匹でなる。半分の最大陽性変力作用（dP/dt50）を生ずる総ウアバイン用量及びTdPを導く総ウアバイン用量を表１に示す。
【表１】
2006523667.tif 000002
【００２２】
表１から、強心処置では、最大陽性変力作用の５０％を達成するには、ウアバイン４９μg/kgを投与しなければならないことが明らかである。シクレタニンを投与する場合には、上記の効果を生ずるには、コントロール値の約６０％程度（すなわち、ウアバイン２６〜３０μg/kg）で充分であった。
【００２３】
表１から、ウアバインを使用して行われる強心処置の望ましくない副作用、すなわち、心室性頻拍は、シクレタニンの不在下よりもシクレタニンの存在下において、より高いウアバイン用量で現れることも認められる。
【００２４】
２）モルモットにおけるウアバインの安全限界に対するシクレタニンの影響
シクレタニン１０又は３０mg/kgの静脈内ボーラスをテストグループ（各グループは、モルモット１０匹で構成される）に投与した。ペントバルビタールナトリウム３０mg/kgの腹腔内注射によって動物を麻酔した。動物を、さらに、アトロピン（１.０mg/kg，腹腔内）にて前処置した。続いて、ウアバインを間欠的に注射した。ウアバインの初期用量６０μg/kgを５分間で注射し、その後３０分間の間隔をおいた。ついで、ウアバイン３０μg/kgを、心停止まで１０分毎に注射した。これらの条件下において、各種の調律の乱れが次の順番で生じた：孤立性の心室異所性収縮、二段脈（BG）、促進型心室性固有調律（AIVR）、心室性頻拍（VT）、心室細動（VF）、及び最終的に心停止。シクレタニンの不在下又は存在下でBG、AIVR、VT及びVFを生ずるために必要とされる累積ウアバイン用量を表２に示す。
【表２】
2006523667.tif 000003
【００２５】
表２から、ウアバインを使用して行われる強心処置の望ましくない副作用は、モルモットにおいても、シクレタニンの不在下よりシクレタニンの存在下において、より高い用量で現れることが認められる。
【００２６】
上記テストの結果は、cGMPホスホジエステラーゼ阻害剤が、強心処置に必要な容量の低減及び不整脈を惹起する副作用を導く用量の増大によって示されるように、ジギタリス配糖体の治療上の幅を増大させることを示している。
【００２７】
本発明は、ジギタリス作用を有する活性成分の治療上の幅を増大させた医薬組成物の調製における、cGMPホスホジエステラーゼ阻害剤の使用を含む。このような医薬組成物が、ジギタリス作用を有する活性成分にて処置されるべき患者に投与される際に、本発明の目標、すなわち、ジギタリス作用を有する活性成分の治療上の幅の増大が達成される。
【００２８】
さらに、本発明は、ジギタリス作用を有する活性成分の治療上の幅を増大させる方法であって、ジギタリス作用を有する活性成分による強心処置を必要としている患者を、ジギタリス作用を有する活性成分に加えて、cGMPホスホジエステラーゼ阻害剤にて処置することを特徴とするジギタリス作用を有する活性成分の治療上の幅の増大法を含む。
【００２９】
ジギタリス作用を有する活性成分、例えば、ジゴキシンの日用量は、大人については、通常0.05〜0.75 mgであり、一方、シクレタニン塩酸塩の如きcGMPホスホジエステラーゼ阻害剤の日用量は、一般に１〜100 mg/kg(体重)、好ましくは１〜２０mg/kgである。
【００３０】
下記の実施例により、本発明をさらに説明する。
【実施例１】
【００３１】
硬質ゼラチンカプセルの調製
１カプセルは、ジゴキシン0.07 mg、シクレタニン塩酸塩200 mg及び微結晶性セルロース250 mgを収容する。成分を混合し、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【実施例２】
【００３２】
錠剤の調製
一錠は、ジゴキシン０.１mg、シクレタニン塩酸塩400 mg/kg、シリカ９.９mg、カルボキシメチルセルロース５０mg、微結晶性セルロース３０mg及びステアリン酸マグネシウム１０mgを含有する。成分を混合し、０.５ｇの錠剤に打錠する。
【手続補正書】
【提出日】平成17年2月14日(2005.2.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物の調製における、ジギタリス配糖体又はジギタリス様物質による強心処置の不整脈惹起性副作用の発生を排除するためのcGMPホスホジエステラーゼ阻害剤の使用。
【請求項２】
cGMPホスホジエステラーゼ阻害剤が、シクレタニン、ビンポセチン、シルデナフィル又はザプリナスト又は化学的に可能であれば、薬学上好適なその酸付加塩である、請求項１記載の使用。
【請求項３】
cGMPホスホジエステラーゼ阻害剤が、シクレタニン又は薬学上好適なその酸付加塩である、請求項２記載の使用。
【請求項４】
強心処置に必要なジギタリス配糖体又はジギタリス様物質の用量を低減する方法であって、ジギタリス配糖体又はジギタリス様物質による強心処置を必要とする患者を、ジギタリス配糖体又はジギタリス様物質に加えて、cGMPホスホジエステラーゼ阻害剤にて処置することを特徴とする、ジギタリス配糖体又はジギタリス様物質の用量の低減法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
ジギタリス作用を有する活性成分の投与の欠点は、容易に不整脈が生ずる点にある。この症状は、一部は、心室筋原線維の耐熱性の低下によるものであり、一部は、遅延後電位の発生によるものである。不整脈は、その分類の１つとして心室性期外収縮があり、当初は二段脈が、後には、危険な心室性頻拍が生ずる。ジギタリス作用を有する活性成分は、かなり狭い治療上の幅、すなわち、陽性変力作用のための用量（すなわち、治療用量）と不整脈惹起用量との間の差が小さいことによって特徴付けられる。換言すれば、治療用量が、深刻な不整脈を引き起こす用量の近辺にある。
Clementらは、シクレタニンとジゴキシンとの組合せによる治療の血漿ジゴキシンレベルに対する影響を調査した研究を開示している（Clement, D.L.ら, 血漿ジゴキシンレベルに対するシクレタニンの影響の欠落, Int. Clin. Pharm. Res., 8(1), 9-11(1988)）。６人の患者について行われた研究は、血漿ジゴキシン濃度における顕著な変化を示されなかったが、組合せによる治療が良好に許容されるものであったことを述べている。
Bukoskiらは、シクレタニンの血管作用を調査している（Bukoski, R.D.ら, シクレタニンの血管作用, Archives des Maladies du Coeur et des Vaisseaux, 82(4), 45-50(1989)）。シクレタニンは血管の弛緩を誘発し、弛緩は、ウアバインで前処置した血管の場合には阻害されず、さらに、より低い用量において、弛緩のわずかな相乗作用が観察されている。
文献は、ジギタリス配糖体の不整脈惹起作用に対するホスホジエステラーゼ阻害剤の影響に関しては何ら示唆していない。
【国際調査報告】
2006523667.tif 000004
2006523667.tif 000005