(57)【要約】本発明は、制酸薬並びに抗酸化薬から本質的になる、酸化損傷から保護するための相乗的な組成物に関する。本発明はさらに、本発明の組成物を使用して酸化損傷を防止するための方法にも関する。
2006516562.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）胃のｐＨを上昇させるのに十分な用量の少なくとも１種の制酸薬成分、
（ｂ）胃でのフリーラジカル生成を低減させるのに十分な用量の少なくとも１種の抗酸化薬成分、及び、任意選択で、
（ｃ）少なくとも１種の製薬上許容される担体、
から本質的になる、抗酸化活性を増強するための組成物。
【請求項２】
制酸薬が存在しない場合の同じ用量の抗酸化薬よりも、胃又は食道でのフリーラジカル及び過酸化物の生成を低減させることができる請求項１記載の組成物。
【請求項３】
胃又は食道におけるフリーラジカル及び過酸化物の濃度を少なくとも２分の１に低下させる能力がある請求項２記載の組成物。
【請求項４】
少なくとも２種の異なる抗酸化薬を含む請求項１記載の組成物。
【請求項５】
少なくとも２種の異なる制酸薬を含む請求項１記載の組成物。
【請求項６】
前記制酸薬の量が胃のｐＨを少なくとも１ｐＨ単位上昇させるのに十分な量である請求項１記載の組成物。
【請求項７】
前記制酸薬成分が、炭酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、塩基性炭酸アルミニウム、塩基性炭酸アルミニウムナトリウム、グリシンアルミニウムマグネシウム、アミノ酢酸ジヒドロキシアルミニウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノ酢酸、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、水和アルミン酸マグネシウム活性硫酸、アルミン酸マグネシウム、アルミノケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、グリシンマグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム及び三ケイ酸マグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種の従来の制酸薬を含む請求項１記載の組成物。
【請求項８】
前記制酸薬成分が、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン及びニザチジンからなる群から選択される少なくとも１種のＨ２受容体拮抗薬を含む請求項１記載の組成物。
【請求項９】
前記制酸薬成分が、オメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、ランソプラゾールエソメプラゾール（ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ  ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、パントプラゾール及びラベプラゾールナトリウムからなる群から選択される、少なくとも１種のプロトンポンプ阻害薬を含む請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物中の前記制酸薬の相対量が、制酸薬及び抗酸化薬の総重量の約５〜９０％ｗ／ｗである請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物中の前記制酸薬の相対量が、制酸薬及び抗酸化薬の総重量の約１５〜８０％ｗ／ｗである請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物中の前記制酸薬の相対量が、制酸薬及び抗酸化薬の総重量の約４０〜６０％ｗ／ｗである請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
前記抗酸化薬成分が、ポリフェノール、緩衝剤、還元剤、及び植物由来の抗酸化薬からなる群から選択される１種又は複数の成分を含む請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
前記抗酸化薬が、カルコン、フェノール酸、アントシアニン、フラボノール、フラバノール、フラバノン、フラバノノール、加水分解されたタンニン、プロアントシアニジン、フェノールアミン、リグナン、リグニン、ベタレイン、スチルベン、環状ジウテルペン、モノテルペン、セスキテルペン、セサモリン及びイソフラボンからなる群から選択されるポリフェノールである請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物中の前記抗酸化薬の相対量が、制酸薬及び抗酸化薬の総重量の約１０〜９５％ｗ／ｗである請求項１記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物中の前記抗酸化薬の相対量が、制酸薬及び抗酸化薬の総重量の約２０〜８５％ｗ／ｗである請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物中の前記抗酸化薬の相対量が、制酸薬及び抗酸化薬の総重量の約４０〜６０％ｗ／ｗである請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
経口投与に適した任意の物理的形態で提供される請求項１記載の組成物。
【請求項１９】
錠剤、圧縮錠剤、楕円錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤及び液剤からなる群から選択される物理的形態を有する請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】
増量剤、崩壊剤、固化防止剤、被膜被覆剤、被覆液剤、結合剤、液剤又は固形剤用の安定化剤、腸溶性ポリマー、甘味剤、流動促進剤、矯味剤、着色剤、滑剤及び可塑剤からなる群から選択される少なくとも１種の成分をさらに含む請求項１９記載の組成物。
【請求項２１】
（ａ）少なくとも１種の薬剤として有効な成分、
（ｂ）胃のｐＨを上昇させるのに十分な用量の少なくとも１種の制酸薬成分、
（ｃ）胃でのフリーラジカル生成を低減させるのに十分な用量の少なくとも１種の抗酸化薬成分、及び、任意選択で、
（ｄ）少なくとも１種の製薬上許容される担体、希釈剤、又は安定化剤、
から本質的になる薬剤組成物。
【請求項２２】
制酸薬が存在しない場合の同じ用量の抗酸化薬よりも、胃又は食道でのフリーラジカル及び過酸化物の生成を低減させることができる請求項２１記載の組成物。
【請求項２３】
胃又は食道におけるフリーラジカル及び過酸化物の濃度を少なくとも２分の１に低下させる能力がある請求項２２記載の組成物。
【請求項２４】
少なくとも２種の異なる抗酸化薬を含む請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
少なくとも２種の異なる制酸薬を含む請求項２１記載の組成物。
【請求項２６】
前記制酸薬の量が胃のｐＨを少なくとも１ｐＨ単位上昇させるのに十分な量である請求項２５記載の組成物。
【請求項２７】
前記制酸薬成分が、炭酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、二塩基性炭酸アルミニウム、二塩基性炭酸アルミニウムナトリウム、グリシンアルミニウムマグネシウム、アミノ酢酸ジヒドロキシアルミニウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノ酢酸、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、水和アルミン酸マグネシウム活性硫酸、アルミン酸マグネシウム、アルミノケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、グリシンマグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム及び三ケイ酸マグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種の成分を含む請求項２１記載の薬剤組成物。
【請求項２８】
前記制酸薬成分が、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン及びニザチジンからなる群から選択される少なくとも１種のＨ２受容体拮抗薬を含む請求項２１記載の薬剤組成物。
【請求項２９】
前記制酸薬成分が、オメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、ランソプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール及びラベプラゾールナトリウムからなる群から選択される、少なくとも１種のプロトンポンプ阻害薬を含む請求項２１記載の薬剤組成物。
【請求項３０】
前記組成物中の前記制酸薬の相対量が、制酸薬及び抗酸化薬の総重量の約５〜９０％ｗ／ｗである請求項２１記載の薬剤組成物。
【請求項３１】
前記組成物中の前記制酸薬の相対量が、制酸薬及び抗酸化薬の総重量の約１５〜８０％ｗ／ｗである請求項３１記載の薬剤組成物。
【請求項３２】
前記組成物中の前記制酸薬の相対量が、制酸薬及び抗酸化薬の総重量の約４０〜６０％ｗ／ｗである請求項３２記載の薬剤組成物。
【請求項３３】
前記抗酸化薬成分がポリフェノール、緩衝作用のある還元剤、及び植物由来の抗酸化薬からなる群から選択される１種又は複数の成分を含む請求項２１記載の薬剤組成物。
【請求項３４】
前記抗酸化薬が、カルコン、フェノール酸、アントシアニン、フラボノール、フラバノール、フラバノン、フラバノノール、加水分解されたタンニン、フェノールアミン、リグナン、リグニン、ベタレイン、スチルベン、環状ジウテルペン、セサモリン及びイソフラボンからなる群から選択されるポリフェノールである請求項３３記載の薬剤組成物。
【請求項３５】
前記組成物中の前記抗酸化薬の相対量が、制酸薬及び抗酸化薬の総重量の約１０〜９５％ｗ／ｗである請求項２１記載の薬剤組成物。
【請求項３６】
前記組成物中の前記抗酸化薬の相対量が、制酸薬及び抗酸化薬の総重量の約２０〜８５％ｗ／ｗである請求項３５記載の薬剤組成物。
【請求項３７】
前記組成物中の前記抗酸化薬の相対量が、制酸薬及び抗酸化薬の総重量の約４０〜６０％ｗ／ｗである請求項３６記載の薬剤組成物。
【請求項３８】
少なくとも１種の薬剤として有効な成分が酸化損傷に対して脆弱である請求項２１記載の薬剤組成物。
【請求項３９】
少なくとも１種の薬剤として有効な成分がホルモン又は抗生剤である請求項２１記載の薬剤組成物。
【請求項４０】
経口投与に適した任意の物理的形態で提供される請求項２１記載の薬剤組成物。
【請求項４１】
錠剤、圧縮錠剤、楕円錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤及び液剤からなる群から選択される物理的形態を有する請求項４０記載の薬剤組成物。
【請求項４２】
増量剤、崩壊剤、固化防止剤、被膜被覆剤、被覆液剤、結合剤、液剤又は固形剤用の安定化剤、甘味剤、流動促進剤、矯味剤、着色剤、滑剤及び可塑剤からなる群から選択される少なくとも１種の成分をさらに含む請求項４１記載の薬剤組成物。
【請求項４３】
一般用医薬品の有効成分から本質的になる機能性食品である請求項２１記載の薬剤組成物。
【請求項４４】
（ａ）胃のｐＨを上昇させるのに十分な用量の少なくとも１種の制酸薬成分、（ｂ）胃でのフリーラジカル生成を低減させるのに十分な用量の少なくとも１種の抗酸化薬成分、及び、任意選択で（ｃ）少なくとも１種の担体、希釈剤又は安定化剤、から本質的になる組成物を被験者に投与することを含む、酸化損傷から保護する方法。
【請求項４５】
（ａ）胃のｐＨを上昇させるのに十分な用量の制酸薬成分、（ｂ）胃でのフリーラジカル生成を低減させるのに十分な用量の抗酸化薬成分、及び、任意選択で（ｃ）担体、希釈剤又は安定化剤、から本質的になる組成物を被験者に投与することを含む、ＧＩ管での過酸化反応を阻害する方法。
【請求項４６】
（ａ）胃のｐＨを上昇させるのに十分な用量の少なくとも１種の制酸薬成分と、（ｂ）胃でのフリーラジカル生成を低減させるのに十分な用量の少なくとも１種の抗酸化薬成分、及び、任意選択で（ｃ）担体、希釈剤又は安定化剤、から本質的になる組成物を被験者に投与することを含む、ＧＩ管でのフリーラジカル及び過酸化物の生成を低減させる方法。
【請求項４７】
前記組成物が食事前に又は食事と同時に被験者に投与される請求項４４〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記組成物がそれを必要とする被験者に１日に数回投与される請求項４４〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記組成物が経口投与される請求項４４〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記制酸薬成分が、炭酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、塩基性炭酸アルミニウム、二塩基性炭酸アルミニウムナトリウム、グリシンアルミニウムマグネシウム、アミノ酢酸ジヒドロキシアルミニウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノ酢酸、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、水和アルミン酸マグネシウム活性硫酸、アルミン酸マグネシウム、アルミノケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、グリシンマグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム及び三ケイ酸マグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種の成分を含む請求項４４〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記制酸薬成分が、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン及びニザチジンからなる群から選択される少なくとも１種のＨ２受容体拮抗薬を含む請求項４４〜４６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５２】
前記制酸薬成分が、オメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、ランソプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール及びラベプラゾールナトリウムからなる群から選択される、少なくとも１種のプロトンポンプ阻害薬を含む請求項４４〜４６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５３】
前記組成物中の前記制酸薬の相対量が、制酸薬及び抗酸化薬の総重量の約５〜９０％ｗ／ｗである請求項４４〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記組成物中の前記制酸薬の相対量が、制酸薬及び抗酸化薬の総重量の約１５〜８０％ｗ／ｗである請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
前記組成物中の前記制酸薬の相対量が、制酸薬及び抗酸化薬の総重量の約４０〜６０％ｗ／ｗである請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
前記抗酸化薬成分がポリフェノール、還元剤、及び植物由来の抗酸化薬からなる群から選択される１種又は複数の成分を含む請求項４４〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記抗酸化薬が、カルコン、フェノール酸、アントシアニン、フラボノール、フラバノール、フラバノン、フラバノノール、加水分解されたタンニン、フェノールアミン、リグナン、リグニン、ベタレイン、スチルベン、環状ジウテルペン、セサモリン及びイソフラボンからなる群から選択されるポリフェノールである請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
前記組成物中の前記抗酸化薬の相対量が、制酸薬及び抗酸化薬の総重量の約１０〜９５％ｗ／ｗである請求項４４〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記組成物中の前記抗酸化薬の相対量が、制酸薬及び抗酸化薬の総重量の約２０〜８５％ｗ／ｗである請求項５９記載の方法。
【請求項６０】
前記組成物中の前記抗酸化薬の相対量が、制酸薬及び抗酸化薬の総重量の約４０〜６０％ｗ／ｗである請求項６０記載の方法。
【請求項６１】
前記組成物が、錠剤、圧縮錠剤、楕円錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤及び液剤からなる群から選択される物理的形態を有する請求項４９記載の方法。
【請求項６２】
前記組成物が一般用医薬品の有効成分から本質的になる機能性食品として投与される請求項４４〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、制酸薬並びに抗酸化薬から本質的になる、酸化損傷から保護しフリーラジカル及び過酸化物の生成を低減させるための組成物に関する。本発明はさらに、本発明の組成物を使用して酸化損傷を防止する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
胃酸は、食品の消化及び病原細菌からの保護のために必要であるが、過酸性は胃潰瘍並びに胃癌及び食道癌の危険因子としても知られている。フリーラジカルは、胃の粘膜損傷及び胃潰瘍の誘発に関連している。
【０００３】
本発明の発明者のうちの一人による最近の発表では、脂質過酸化によるラジカルの形成がポリフェノールによって用量依存的に阻害されること、及びポリフェノールがヒドロペルオキシドの分解を誘発することを開示している（Ｋａｎｎｅｒ他、Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．、３１：１３８８、２００１年）。
【０００４】
緩衝剤を含む従来の制酸薬、プロトンポンプ阻害薬、及びヒスタミン拮抗薬を含めて、様々なクラスの薬物が、胃の過酸性を防止し胃のｐＨを上昇させるのに有用である。
【０００５】
米国特許第６，２９４，５８６号は、ヒトの潰瘍を治療するためにヒドロキシオメプラゾールを利用する方法及び組成物を開示している。ヒドロキシオメプラゾールは、胃食道逆流、及びゾリンジャー・エリソン症候群など胃の過分泌に関係する他の状態を治療するのにも有用である。
【０００６】
米国特許第６，２８８，０８１号は、ヘリコバクターピロリ菌感染症及びそれに関連する胃・十二指腸疾患を治療するために、７位を１−アミノメチル−２−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．０］オクタ−７−イル基で置換された、キノロンカルボン酸誘導体及びナフチリドンカルボン酸誘導体を使用することを開示している。
【０００７】
米国特許第６，２８４，２６５号は、制酸薬、抗酸化薬、油、及び選定した栄養的に許容される担体を含む制酸薬製剤を開示している。抗酸化薬は、ある種の成分、大抵の場合は油が摂取前に酸化及び分解されるのを防止するように機能する。
【０００８】
米国特許第４，８０６，３５４号は、ビタミンＢ複合体、プロスタグランジンＥ−１前駆体、鎮痛薬、制酸薬、及び任意選択で保存剤の安息香酸ナトリウムを含む、改良した健康食品組成物を開示している。後者の成分を含む組成物はさらに、第１の乳化剤及び矯味剤を、第２の乳化剤及び抗酸化剤とともに又はそれ無しで含んでもよい。
【０００９】
米国特許第４，３２７，０７６号は、（ａ）食用の脂肪物質及び抗酸化薬を含む脂肪組成物と、（ｂ）制酸薬を含む有効成分の混合物と、（ｃ）直接圧縮による錠剤化の助剤とを含む、制酸薬の圧縮咀嚼錠剤を開示している。この脂肪組成物成分は、それがあることにより錠剤の粉っぽさ、砂っぽさ、乾燥性、渋みがマスクされるため、制酸薬の圧縮咀嚼錠剤に必須の成分である。
【００１０】
貯蔵中に有効成分を保護するために、少量の抗酸化薬が、薬剤組成物及び他の組成物にほぼ常に加えられる。これらは、通常、貯蔵寿命を長くするために保存食品にも加えられる。抗酸化薬は少量で有効成分の酸化を防止し、これらの組成物及び保存食品の貯蔵寿命を長くするように働くが、有効成分の効率を変更又は改善するものではない。
【００１１】
抗酸化活性を増強し、それによって過酸化物及び他のフリーラジカルの生成を低減及び防止し、酸化損傷を低減又は除去する手段を提供することが必要とされているがまだ満たされていない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、その中の２クラスの有効成分のうちの１つとして抗酸化薬を含み、第２のクラスの有効成分として制酸薬を含む組成物に関する。本発明の組成物の抗酸化薬及び制酸薬は相乗的に働く。
【００１３】
本発明は、フリーラジカル及び過酸化物によって引き起こされる損傷などの酸化損傷から保護するための組成物及びそれを使用する方法を提供する。本発明はさらに、フリーラジカル及び過酸化物によって引き起こされる損傷などの酸化損傷から胃及び食道の上皮細胞を保護するための組成物及びそれを使用する方法も提供する。本発明の組成物は、制酸薬及び抗酸化薬、並びに製薬上許容される担体、安定化剤、又は希釈剤から本質的になる。
【００１４】
本明細書で使用する「制酸薬」という用語は、その最も一般的な意味で解釈されるものとし、胃における酸産生を阻害し又は胃酸を低減させることができる物質を意味する。これらの物質は、以下の主要な分類、即ち従来の制酸薬（例えば、水酸化マグネシウム及び炭酸アルミニウム）、Ｈ２受容体拮抗薬又はＨ２拮抗薬（例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、及びニザチジン）並びにプロトンポンプ阻害薬（例えば、オメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、ランソプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、及びラベプラゾールナトリウム）を広く包含する。
【００１５】
本発明は、一部には、制酸薬及び抗酸化薬から本質的になる製剤が、制酸薬成分を含まない同様の製剤の抗酸化活性と比べて高い抗酸化活性を示すという予想外の発見に基づいている。抗酸化活性の増大は、通常、制酸薬成分を含まない同様の製剤の活性の少なくとも２倍であり、好ましくはそれ以上である。
【００１６】
本発明者らは、驚くべきことに、ここに、制酸薬並びに抗酸化薬から本質的になる製剤を酸化促進性の触媒の存在下で胃系に導入すると、これらの触媒の活性を酸化促進性から抗酸化性に変換することを発見した。特定の作用理論や作用機序に拘泥するものではないが、この変換は、制酸薬によって誘起された系のｐＨの上昇に帰することができる。
【００１７】
本発明の組成物は、その保護活性及び抗酸化活性の効果がより高いため、制酸薬単独の製剤より有利である。したがって、本発明の組成物は、当技術分野で既知の他の制酸薬より少ない頻度で且つ／又は少ない用量で投与することができる。本発明の組成物は、総量のより少ない制酸薬からなることができ、したがって、本発明の組成物を使用すると、比較的高レベルの制酸薬に伴う損傷性の副作用が低減する。
【００１８】
一実施形態によれば、本発明の製剤によりｉｎ  ｓｉｔｕで驚くべき抗酸化活性が与えられるため、これらの製剤は、酸分泌及び／又は消化の進行中に過酸化物及び他のフリーラジカルにより生じ又は増悪される胃粘膜病変の形成を防止又は低減するのに特に適したものとなっている。
【００１９】
本明細書で初めて開示するが、本発明の組成物の強く且つ有効な抗酸化活性は、それ自体相乗的な活性である。製剤の有効成分、即ち制酸薬及び抗酸化薬のどちらも、専ら又は主にこの有効成分からなる製剤として単独で投与されると、このような効率的な抗酸化活性を発揮しない。
【００２０】
一態様によれば、本発明は、
（ａ）胃のｐＨを上昇させるのに十分な用量の少なくとも１種の制酸薬成分と、
（ｂ）胃でのフリーラジカル生成を低減させるのに十分な用量の少なくとも１種の抗酸化薬成分と、任意選択で、
（ｃ）少なくとも１種の製薬上許容される担体と
から本質的になる、抗酸化活性を増強するための組成物を提供する。
【００２１】
この開示によれば、制酸薬は胃のｐＨを少なくとも１ｐＨ単位上昇させるのに十分な用量で存在し、この上昇が１ｐＨ単位より大きいことが好ましい。
【００２２】
「十分な」又は「十分な用量」という用語は、本明細書では交換可能であり、ｉｎ  ｖｉｖｏでその所望の活性のいずれか１つを発揮するのに治療上有効な量を記述するものである。
【００２３】
一実施形態によれば、この組成物は、制酸薬の不在下で同じ用量の抗酸化薬を含む組成物の能力と比べて、胃又は食道におけるフリーラジカル及び過酸化物の濃度を少なくとも２分の１に低下させる能力がある。
【００２４】
一実施形態によれば、本発明の組成物はさらに、以下の成分のうちの少なくとも１種を含む。即ち、製薬技術分野では公知である、増量剤、崩壊剤、固化防止剤、被膜被覆剤、結合剤、甘味剤、流動促進剤、矯味剤、着色剤、滑剤、及び液剤又は固形剤用の安定化剤である。
【００２５】
別の態様によれば、本発明の組成物の相乗的な抗酸化性効果は、薬剤として有効な成分が胃又はＧＩ（胃腸）管を通過する間にそれが酸化されるのを防止するために有益に利用されることができる。
【００２６】
一実施形態によれば、本発明は、有効な薬剤成分の胃での酸化を防止するための、
（ａ）少なくとも１種の薬剤として有効な成分と、
（ｂ）胃のｐＨを上昇させるのに十分な用量の少なくとも１種の制酸薬成分と、
（ｃ）胃でのフリーラジカル生成を低減させるのに十分な用量の少なくとも１種の抗酸化薬成分と、
（ｄ）少なくとも１種の製薬上許容される担体、希釈剤、又は安定化剤と
から本質的になる薬剤組成物を提供する。
【００２７】
一実施形態によれば、制酸薬成分は、炭酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、塩基性炭酸アルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｙ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、二塩基性炭酸アルミニウムナトリウム（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ  ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、グリシンアルミニウムマグネシウム、アミノ酢酸ジヒドロキシアルミニウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノ酢酸、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、水和アルミン酸マグネシウム活性硫酸、アルミン酸マグネシウム、アルミノケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、グリシンマグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、及び三ケイ酸マグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種の従来の制酸薬を含む。
【００２８】
さらに別の実施形態によれば、制酸薬成分は、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、及びニザチジンからなる群から選択される少なくとも１種のＨ２受容体拮抗薬を含む。
【００２９】
さらに別の実施形態によれば、制酸薬成分はオメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、ランソプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、及びラベプラゾールナトリウムからなる群から選択される、少なくとも１種のプロトンポンプ阻害薬を含む。
【００３０】
緩衝剤としても酸分泌の阻害薬としても働くことができるビスマス塩など一部の制酸薬は、複数の機序によって働くことができる。ビスマスの適切な塩にはアルミン酸ビスマス、炭酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、次硝酸ビスマスなどが含まれる。
【００３１】
ある実施形態によれば、製剤中の制酸薬成分の相対量は、制酸薬及び抗酸化薬の総重量の約５〜７５重量％、好ましくは約３０〜６０重量％の範囲内である。
【００３２】
さらに別の実施形態によれば、抗酸化薬成分は、ポリフェノール、緩衝剤（例えば、炭酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、ホウ酸、クエン酸カリウム、メタリン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム溶液、リン酸水素ナトリウム、及びリン酸二水素ナトリウム）、還元剤（例えば、アスコルビン酸及びその塩、パルミチン酸アスコルビル、グルタチオンなどのチオール及びその誘導体、グルコシノレート、イソチオシアネート、α−トコフェロール、トコフェロール、トコトリエノール、カロテノイド）、並びに植物由来の抗酸化薬（例えば、赤ワインポリフェノールなどのポリフェノール、それだけには限らないがブドウ抽出液、柿抽出液、ザクロ抽出液、ビルベリー抽出液、ブルーベリー抽出液、ローズマリー抽出液、セージ抽出液、オレガノ抽出液、サポジラ抽出液、ウコン抽出液、ショウガ抽出液、オリーブの果実及び葉の抽出液、赤ビート抽出液が含まれる）からなる群から選択される１種又は複数の成分を含む。
【００３３】
現在のところより好ましい実施形態によれば、抗酸化薬成分は、カルコン（例えばフロニジン（ｐｈｌｏｎｉｄｚｉｎ））、フェノール酸（例えばコーヒー酸）、アントシアニン（例えばマルビジン−３−グルコシド）、フラボノール（例えばケルセチン）、フラバノール（例えばカテキン）、フラバノン（例えばヘスペリチン）、フラバノノール（例えばアスチルビン）、加水分解されたタンニン（例えばプニカリン）、プロアントシアニジン（例えばエピガロカテキン）、フェノールアミン（例えばドーパミン、Ｌ−Ｄｏｐａ）、リグナン（例えばクルクミン）、リグニン、ベタレイン（例えばベタニン）、スチルベン（例えばレスベラトロール）、環状ジウテルペン（ｄｉｕｔｅｒｐｅｎｅ）（例えばカルノソル酸、カルノソール）、モノテルペン及びセスキテルペン（例えばチモール）、セサモリン（セサモール）、並びにイソフラボン（例えばダイゼイン、ゲニステイン）からなる群から選択されるポリフェノールである。
【００３４】
ある実施形態によれば、製剤中の抗酸化薬成分の相対量は、最終製剤の約３０〜９５重量％、好ましくは約３５〜６５％重量、より好ましくは約４０〜６０重量％の範囲内である。
【００３５】
さらに別の実施形態によれば、少なくとも１種の薬剤として有効な成分が酸化損傷に対して脆弱である。さらに別の実施形態によれば、少なくとも１種の薬剤として有効な成分は、ホルモン及び抗生物質からなる群から選択される。
【００３６】
さらに別の実施形態によれば、組成物は経口投与に適した任意の物理的形態で提供され、錠剤、圧縮錠剤、楕円錠剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、及び液剤からなる群から選択される物理的形態を有する。
【００３７】
さらに別の態様によれば、本発明は、酸化損傷から全身を保護するための方法を提供する。代替実施形態では、ＧＩ管を酸化損傷から保護するための方法、さらに胃での過酸化並びに過酸化物及びフリーラジカルの生成を防止するための方法が提供される。ある実施形態によれば、本発明は、抗酸化活性を増強するための方法を提供する。
【００３８】
一実施形態によれば、本発明は、（ａ）胃のｐＨを上昇させるのに十分な用量の少なくとも１種の制酸薬成分と、（ｂ）胃でのフリーラジカル生成を低減させるのに十分な用量の少なくとも１種の抗酸化薬成分と、任意選択で（ｃ）担体、希釈剤、又は安定化剤とから本質的になる組成物を被験者に投与することを含む、酸化損傷から全身を保護するための方法を提供する。
【００３９】
さらに別の実施形態によれば、本発明の方法は、胃及び食道を酸化損傷から保護するためのものである。
【００４０】
別の実施形態によれば、本発明は、（ａ）胃のｐＨを上昇させるのに十分な用量の少なくとも１種の制酸薬成分と、（ｂ）胃でのフリーラジカル生成を低減させるのに十分な用量の少なくとも１種の抗酸化薬成分と、少なくとも１種の担体、希釈剤、又は安定化剤とから本質的になる組成物を被験者に投与することを含む、ＧＩ管での過酸化反応を阻害するための方法を提供する。
【００４１】
さらに別の実施形態によれば、本発明は、（ａ）胃のｐＨを上昇させるのに十分な用量の少なくとも１種の制酸薬成分と、（ｂ）胃でのフリーラジカル生成を低減させるのに十分な用量の少なくとも１種の抗酸化薬成分と、（ｃ）少なくとも１種の担体、希釈剤、又は安定化剤とから本質的になる組成物を被験者に投与することを含む、ＧＩ管での過酸化物及びフリーラジカルの生成を低減させるための方法を提供する。
【００４２】
本発明者らは、低ｐＨ、並びに溶存酸素及び任意選択で第一鉄イオンなどの触媒の存在など酸化に有利に働く条件下では、食事の後でも胃での過酸化が継続されることを以前に開示した（Ｋａｎｎｅｒ他、前掲論文）。したがって、抗酸化活性を増大させフリーラジカル及び過酸化脂質などの過酸化物を分解するためには、日中のどんな時でも本発明の方法を適用すると有利である。
【００４３】
一実施形態によれば、組成物は、食事前に又は食事と同時に投与される。代替実施形態によれば、組成物は、それを必要とする被験者に１日に数回投与される。
【００４４】
別の態様によれば、本発明の原理は、潰瘍及び潰瘍に関係する症状を改善するのに使用できる。したがって、本発明の範囲は、抗酸化薬、好ましくは制酸薬に相容性がある抗酸化薬の同時又は連続投与によって制酸薬の投与を補強することを含む。
【００４５】
好ましい実施形態によれば、組成物は、一般用医薬品の有効成分から本質的になる機能性食品として経口投与されることが好ましい。
【００４６】
本発明の他の目的、特徴、及び利点は、以下の説明及び図から明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
本発明が取り組む主な問題の１つは、胃及び食道の酸性を調節する必要があることである。一方では、胃酸は消化、病原細菌からの保護、蠕動運動の刺激、並びに胃及び消化系の機能にとって必要である。他方では、過酸性は炎症、潰瘍形成、並びに胃及び食道の癌に関連している。胃及び食道内に保護されない上皮細胞が存在することは、潰瘍形成のプロセス並びに随伴する有痛性の症状及び危険性をもたらす別の要因である。
【００４８】
胃腸管におけるラジカル生成は、拘束ストレス、香辛料の多い食品、高脂肪食、及びエタノール摂取など多数の要因により誘発される。これらの要因は、スーパーオキシドアニオン生成、ヒドロキシル基生成、脂質過酸化、膜の微粘性の増大、及び胃粘膜細胞でのＤＮＡ断片化の増大を促進する（ＧＣ、Ｂａｇｃｈｉ  Ｄ他、Ｄ．Ｓ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ、１９９９年、４４：２４１９〜２８）。しかし、胃酸は実際には過酸化を促進しさらには増大させ、この過酸化はさらにメトミオグロビン又は鉄イオンによって触媒されることもある。脂質過酸化中に生じる脂質フリーラジカルと他の食品成分との相互反応により、過酸化物、ヒドロペルオキシド、酸化コレステロール、マロンジアルデヒド、ヒドロキシアルキルなど、胃で産生される細胞毒性で且つアテローム生成性の化合物の量が劇的に増える。したがって、過酸化脂質は食品中で形成されるだけでなく、消化中に、特に吸収された酸素を含み低ｐＨの胃液において生成されることもあり、ヒトの胃液が脂質及び他の食品成分の酸化を増大させるのに優れた媒体であることを示唆している（Ｋａｎｎｅｒ他、前掲論文）。
【００４９】
本発明は、酸化損傷から全身を保護し、フリーラジカル及び過酸化物によって引き起こされる損傷などの酸化損傷からＧＩ管の上皮細胞を保護するために抗酸化活性を増強するための組成物及びそれを使用する方法を提供する。本発明の組成物は、制酸薬、抗酸化薬、及び製薬上許容される担体、安定化剤、又は希釈剤から本質的になる。
【００５０】
通常、抗酸化薬は、有効成分のうちの１種又は複数を酸化損傷から保護するために、制酸薬を含む薬剤組成物及び栄養組成物に加えられる。このような保護は、通常、最終製剤の数重量％の範囲の比較的低レベルの抗酸化薬を使用して得られる。しかし、本発明の組成物は、胃及び食道を酸化損傷から保護するために、抗酸化薬を最大５０％又はさらにそれ以上含む。したがって、少なくとも１種の薬剤として有効な成分又は栄養成分を本発明の製剤に追加する場合、追加成分も、全体的に抗酸化活性のある「副産物」として酸化損傷から保護を受けることができる。
【００５１】
さらに、その抗酸化活性に関する抗酸化能は環境条件の影響も受ける。ある条件下では、抗酸化薬は酸化促進剤として機能することがある。詳細には、抗酸化薬は実際には強酸性条件より弱酸性条件で効力がより大きい。したがって、抗酸化薬の有効且つ価値のある抗酸化活性を胃で保つためには、これらの分子は胃の酸性環境から保護されるべきである。本発明の製剤及び方法は、抗酸化薬並びに制酸薬から本質的になることにより、この問題の実用的解決策を提供する。
【００５２】
「製薬上許容される担体」という用語は、有効成分の生物活性の有効性を妨害せず、化学的に不活性で、それが投与される被験者にとって毒性ではない担体媒体を意味する。
【００５３】
本発明は、制酸薬及び抗酸化薬成分から本質的になる製剤を提供する。これは、通常、制酸薬成分を含まない同様の製剤の抗酸化活性と比べて少なくとも２倍の抗酸化活性を示し、これら２種の成分間の相乗的関係を示唆している。
【００５４】
本明細書では、「相乗的」という用語は、任意の２種以上の単独薬剤の相加効果より効果の高い組合せを意味する。制酸薬とポリフェノールなどの抗酸化薬との相乗作用は、以下の実施例のセクションに説明する第一鉄イオン酸化−キシレノールオレンジ（ＦＯＸ２）法から得られる結果に基づいて判定することができる。これらの検定の結果を、５６０ｎｍでスペクトル解析を使用してＨ２Ｏ２標準曲線を用いて分析する。
【００５５】
本発明が取り組む別の主な問題は、抗酸化薬及び酸化促進触媒に関連する相反した２種の活性である。抗酸化薬の抗酸化活性は、ある環境条件下で酸化促進活性に反転されることがある。抗酸化薬及び酸化促進触媒は、強酸性条件より弱酸性条件で、抗酸化薬として働く。したがって、本発明に従って抗酸化薬と共に制酸薬を使用することにより胃のｐＨを上昇させると、所望の酸化促進活性を発現させることが可能になる。この意味で、本発明の製剤の制酸薬と抗酸化薬成分の相乗作用は、後者の成分の抗酸化活性に対する第１の成分の保護的役割として解釈することができる。胃の低ｐＨは、抗酸化薬の強力な抗酸化活性を低減し、さらに酸化を促進する。本発明の原理によれば、酸性環境に制酸薬を添加すると、抗酸化薬の抗酸化活性が上昇することにより、胃における酸化速度が遅くなる。
【００５６】
本発明の発明者らが確かめた予想外の現象は、胃において、内在性の触媒又は食料製品若しくはその成分から得られた触媒及び食品サプリメントにより過酸化物が生成されるか分解されるかを、ポリフェノール及び制酸薬によって選択できるということである。言い換えると、ポリフェノール及び制酸薬を適切に組み合わせると、触媒反応を酸化促進から抗酸化に反転させ、その結果、胃での脂質過酸化を低減することができる。この原理は、カテキン又は赤ワインポリフェノールとメトミオグロビン触媒とを含む模擬胃系で観察された。本明細書で以下に例示するが、この系に制酸薬を添加して得られた低酸性条件では、メトミオグロビンは、過酸化物の分解を触媒してゼロにし、脂質過酸化及びβ−カロテンの同時酸化を完全に防止した。
【００５７】
「胃模擬系」又は「模擬胃系」という用語は、ＧＩ管又はその構成要素の環境をｉｎ−ｖｉｔｒｏで模擬する構成要素を含む実験用装備を記述するために、本明細書で交換可能に使用される。特定の実施例では、胃模擬系は、以下の成分、即ちＨＣｌ  ０．１Ｎ及びペプシンを含んでよい（Ｋａｎｎｅｒ他、前掲論文）。
【００５８】
本発明の組成物は、制酸薬の単独製剤に勝る以下の利点を与える。
（Ｉ）本組成物の保護活性及び抗酸化活性はより効果が高いため、本発明の組成物は他の単独の制酸薬より少ない頻度で投与することができる。
（ＩＩ）本組成物の保護活性及び抗酸化活性はより効果が高いため、本発明の組成物は他の単独の制酸薬より少ない用量で投与することができる。
（ＩＩＩ）本発明の組成物は、総量のより少ない制酸薬からなることができ、したがって、本発明の組成物を使用すると、比較的高レベルの制酸薬に伴う損傷性の副作用が低減する。
【００５９】
発明の製剤によりｉｎ  ｓｉｔｕで著しい高抗酸化活性が与えられるため、これらの製剤は、フリーラジカル及び過酸化物の生成によって特に引き起こされる胃及び食道粘膜の病変並びに胃又は腸に関連する病変及び癌を防止するのに特に適したものとなっている。
【００６０】
制酸薬及び胃酸に対するその使用
米国の人口の約４０％が少なくとも１ヶ月に１回胸焼けを経験し、最大７％が毎日胸やけを経験している。胸やけは、ヒトの胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の最も一般的な臨床徴候である。ほとんどのＧＥＲＤの人達は、症状を悪化させると思われる食品を避けること、生活様式の変更、並びに従来の制酸薬、プロトンポンプ阻害薬、及び酸を抑制するＨ２受容体拮抗薬などの酸抑制医薬品によってこの疾患を自己治療している。
【００６１】
生理的に、胃酸は、食品の消化、並びに病原細菌さらには癌からの保護のために必要である。したがって、胃酸の減少は、損傷性の副作用、即ち胃内細菌叢が不均衡になる危険性の増大（ヘリコバクターピロリ菌の増加）、炎症、並びに胃癌及び食道癌をもたらす。
【００６２】
しかし、過酸性は、胃潰瘍及び胃食道癌の危険因子としても知られている。胃酸を減らすための一般的な方法は、本明細書で「制酸薬」とも名付けている、胃のｐＨを上昇させることができる薬剤を使用するものである。重度の胸やけを治療する外科的手法は、制酸薬の経口投与より効果が低いことが分かっている。
【００６３】
制酸薬により通常調節される臨床状態は、以下のものである。
【００６４】
１）胸やけ：胸やけは一般に食事後又は横になっている時の胸部の焼けるような感覚として説明されている。運動中に生じることもある。疼痛の原因は、胃酸の食道への逆流から発展する。正常な食品摂取中は、食品は口から食道を降り、一方向弁、即ち胃への開口部である食道下部括約筋（ＬＥＳ）を通って移動する。これは、通常嚥下のときだけ開き、したがって食品が胃に入ることが可能になり、そのあとすぐに閉まる。
【００６５】
経路が（ａｃｃｅｓｓ）酸性の場合又はＬＥＳが正しく機能していない場合は、食品及び胃酸が食道に逆流することがある。この液体の逆流が食道の内層細胞を刺激し、胸やけを引き起こす。胃がこのような逆流を防止できない場合には、胸やけは悪化する。
【００６６】
２）胃潰瘍：胃潰瘍は、胃の内側を覆っている細胞層で生じる、赤むけ部分又はむき出しのびらんである。粘液を産生する別の細胞層が、通常は内層を保護している。粘液は、胃が胃酸により損傷されるのを防ぐ。保護層が損傷されると、潰瘍が生じることがある。
【００６７】
胃潰瘍は、競走馬及び子馬において大きな問題である。英国、アイルランド、香港、及び米国での研究により、調教中の競走馬の８０〜９０％、当歳馬の８４％、及び子馬の５１％が胃潰瘍であることが報告されている。他の調査により、濃厚飼料を食べているポニーの５０％が潰瘍であるが、乾草を食べているポニーはそうではないことが発見された。さらに、生後１ヶ月から４ヶ月の子馬の死亡発生件数の３０％が胃潰瘍に関係している。潰瘍を発症する危険性が最も高い期間は、生後２日から８週であり、特に子馬では下痢を伴う。競争馬及び子馬の胃潰瘍の主な２つの原因は、以下のものである。（１）胃が胃酸及び消化酵素から自身を防御する能力の減退。ストレスにより、胃内部の正常な保護機序が減退する。危険性がある主な期間は、生後１ヶ月から３ヶ月、即ち、子馬が胃酸産生を緩衝する唾液を産生するのに十分な硬さの食品を食べ始める前の期間である。（２）高酸性レベルへの胃の暴露が長くなること。高酸性レベルは、現代の給餌習慣に起因する。絶食及び穀物の多い食餌は、共に胃潰瘍の素因になる。畜舎の馬及びポニー並びに生の穀物を多く食べているものは、牧草地に放牧されている又は乾草を食べているものより、潰瘍の罹患率が高い。
【００６８】
３）ＧＥＲＤ：胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）。この臨床状態は、不快なだけでなく患者を食道腺癌の発生と関係が強いバレット食道の危険にさらす。胸やけは、ＧＥＲＤの最も一般的な臨床徴候である。出血又は狭窄形成が後で起こる危険性があるＧＲＥＤ潰瘍患者の大多数において、食道では疾患が発症しないため、ほとんどの人にとって、ＧＥＲＤは、脅威ではなく有害である。他の潰瘍に関連する問題は、喘息、嚥下肺炎、又は慢性咳を含めて、上気道疾患と関係している。逆流の愁訴がある患者の５〜１０％しか、内視鏡で実証可能な食道炎を患っていない。
【００６９】
４）食道上皮細胞の損傷：食道の損傷は、胃及び十二指腸の場合とは対照的に、以下の要因のうちの１つ又は複数が原因で生じる。即ち、（ｉ）表面上皮細胞による粘液及び重炭酸塩分泌の不足、（ｉｉ）プロスタグランジン放出による防御強化の不足、（ｉｉｉ）損傷後の有効な粘液の覆いの不足、及び（ｉｖ）上皮の再生プロセスによりびらんを迅速に治す能力の不足である。
【００７０】
５）胃食道癌：慢性の胸やけ及び酸逆流のある患者は、食道癌の最も致命的な形態である腺癌を含めて、食道癌を発症しやすいということが一般に知られている。それだけには限らないが、食道は胃のようには内側を覆う保護的細胞層で保護されていないため、胃酸が食道下部を刺激し、時間が経つと、癌に進行することがある前癌病変をこの部位に引き起こすと推測される。食道癌の全体的危険率はまだ非常に低いが（米国人人口の２０〜３０％が１ヶ月に少なくとも１回胸やけを訴えているのに対して、１年に約１２，５００名）、白人男性の間で増えている。ＧＥＲＤの合併症である前述のバレット食道は、食道癌と強い相関がある。
【００７１】
本明細書では、「制酸薬」という用語は、胃酸を低減させることができる薬剤を意味する。ただし、その薬剤は臨床的又は獣医学的使用について承認されているものとする。制酸薬は通常、経口投与されるアルカリ性薬物である。制酸薬は、胃のｐＨを上昇させることができる。ある実施形態では、制酸薬はｐＨ４．０又はｐＨ４．０以上にまで胃のｐＨを上げることができる。可溶性の制酸薬の作用持続時間の方が、通常、不溶性の制酸薬より長い。
【００７２】
従来の制酸薬は、胃中のＨＣｌの塩素陰イオンに制酸薬の陽イオンを結合させ塩を形成させることによりその活性を発揮すると考えられている。この機序により、胃の塩酸の部分的な中和及びタンパク分解酵素、即ちペプシンの阻害がもたらされると考えられている。各陽イオン塩は、ある徴候に対してどの製品を使用できるか決定するのに重要な独自の薬理学的特徴を有する。
【００７３】
従来の制酸薬は、以下のファミリーに分けることができる。
【００７４】
（ａ）水酸化アルミニウム。非全身性でかなり弱く、胃のｐＨを４〜５ｐＨ単位まで上昇させる。胃内容物排出速度を遅らせることも知られており、便秘を引き起こすことがある。
【００７５】
（ｂ）炭酸カルシウム（例えば「タムズ（Ｔｕｍｓ）（登録商標）」）。非全身性で、胃のｐＨを７．０まで上昇させることができ、胃内容物の排出を促進する。他の制酸薬よりも「酸の反跳現象」を引き起こす可能性が高い。
【００７６】
（ｃ）水酸化マグネシウム。非全身性で、制酸薬及びしゃ下薬として使用され、胃内容物のｐＨを９まで上昇させ、胃内容物排出速度を速くする。腎臓障害のある患者は服用すべきではない。
【００７７】
（ｄ）重炭酸ナトリウム（例えば「アルカセルツァー（Ａｌｋａ  Ｓｅｌｔｚｅｒ）（登録商標）」）。胃の排出速度を高める、全身性の強力な制酸薬。制酸薬のこのファミリーは、全身性の効果があるため、他の薬物との同時投与は推奨されない。
【００７８】
（ｅ）天然の制酸薬（例えば「ガストロ−ＡＤ（Ｇａｓｔｒｏ−ＡＤ）（商標）」、「プレリーフ（Ｐｒｅｌｉｅｆ）（登録商標）」）。細菌発酵により得られる製品で、通常食品に加えられ又は食品と一緒に摂取される。
【００７９】
（ｆ）炭酸カルシウム、水酸化カリウム、及び水酸化マグネシウムを含む、同じ天然の有効成分のより改良された組合せは、アルミニウム、ナトリウム、ゼラチンなどを含まず、「タムズ（Ｔｕｍｓ）（登録商標）」、「マアロックス（Ｍａａｌｏｘ）（登録商標）」、及び「ミランタ（Ｍｙｌａｎｔａ）（登録商標）」など通常の制酸薬よりも強力である。
【００８０】
本発明の原理に従って使用できる制酸薬の重要なグループは、プロトンポンプ阻害薬のグループである。従来の制酸薬の活性とは対照的に、プロトンポンプ阻害薬は、プロトンポンプとして知られている胃の系を阻害（停止）することによって胃酸の産生を完全に遮断することにより、働く。この系は、「水素−カリウムアデノシン三リン酸酵素系」としても知られている。プロトンポンプ阻害薬は、胃及び十二指腸潰瘍を治すのに使用される。これには、非ステロイド性抗炎症薬の服用により引き起こされた胃潰瘍が含まれる。これらは、食道炎（食道又は咽頭の炎症）の症状及び重度の胃食道逆流、即ち胃から咽頭に酸が上がって漏れる状態を軽減するのにも使用される。
【００８１】
置換型ベンズイミダゾールは、胃酸分泌の強力な阻害薬である置換型スルホキシドである。このような置換型スルホキシドは、例えば、欧州特許第０００５１２９（Ｂ１）号明細書に記述されている。これらの化合物は、酸性媒体中でも中性媒体中でも、分解及び／又は変換されやすい。これらの酸不安定性化合物の酸分解は、Ｇ．Ｒａｃｋｕｒ他によりＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９８５年、１２８（１）Ｐ４７７〜４８４に記載されている酸触媒反応によって起こる。
【００８２】
ある種の抗生物質（例えばアモキシシリン及びクラリスロマイシン）と組み合わせて、プロトンポンプ阻害薬は、ヘリコバクターピロリ菌感染を回避するのに使用される。
【００８３】
プロトンポンプ阻害薬は、ゾリンジャー−エリソン症候群と呼ばれる珍しい状態に対する第一選択薬でもある。これは、膵臓内の腫瘍が過剰な胃酸産生を引き起こし、そのため重度の胃潰瘍を生じる状態である。
【００８４】
プロトンポンプ阻害薬を用いた治療は、いくつかの副作用を伴うことがある。最も一般的な副作用は、下痢、悪心、便秘、腸内ガス、腹痛、及び頭痛である。ごくまれであるが、アレルギー反応、そう痒、めまい、足首の腫れ、筋肉及び関節の疼痛、かすみ目、うつ病、並びに口内乾燥を引き起こすこともある。プロトンポンプ阻害薬の長期使用とともに起こりうる問題は、胃感染症である。胃酸は、胃で細菌などの微小な生物（微生物）を死滅させるのに寄与する。プロトンポンプ阻害薬は完全に酸産生を止めるので、それらを使用すると、胃での微生物の増殖をもたらし得る。
【００８５】
プロトンポンプ阻害薬の使用は、肝臓若しくは腎臓に問題がある又は妊娠中若しくは母乳育児中の患者では、厳密にモニターしなければならないことがある。さらに、他の医薬品又は生薬と組み合わせてのプロトンポンプ阻害薬の使用は、推奨されない。例えば、フェニトイン（てんかん用医薬品）及び（凝血防止用の）ワルファリンの効果は、一部のプロトンポンプ阻害薬の影響を受ける。さらに、抗真菌薬のケトコナゾール及びイソラコナゾールの吸収は、プロトンポンプ阻害薬によって低減される。また、ジアゼパムの体内での分解は一部のプロトンポンプ阻害薬によって妨げられることがあるので、ジアゼパムの影響が増大する。
【００８６】
さらに、本発明の状況で使用できる制酸薬の別のグループは、「Ｈ２受容体拮抗薬」又は「Ｈ２拮抗薬」のグループである。これらの化合物の活性は、ヒスタミンのシグナル伝達と関係している。ヒスタミンは、胃のある細胞のＨ２受容体に付着又は結合することによりそれらを刺激して酸を産生させる、天然に産生される分子である。Ｈ２受容体にヒスタミンが結合すると、細胞の酸産生が促進される。Ｈ２拮抗薬は、Ｈ２受容体に結合することにより機能し、酸産生を起こさない。
【００８７】
Ｈ２拮抗薬は、非ステロイド性抗炎症薬の服用を原因とする潰瘍を含めて、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍を治すために服用される。潰瘍の再発を避けるために、Ｈ２拮抗薬を用いた治療を、用量を減らして長期間に延ばすことができる。Ｈ２拮抗薬は、消化不良、胸やけ、及び胃食道逆流（ＧＥＲＤ）、即ち咽頭下部に胃から上がって漏れた酸が引き起こしている状態を緩和するのに使用することもできる。Ｈ２拮抗薬のうちの１つは、ビスマスクエン酸を含む形でも利用できる（ラニチジンビスマスクエン酸）。これは、ヘリコバクターピロリ菌感染症を避けるために、他の薬物といっしょに使用されている。
【００８８】
Ｈ２拮抗薬を用いた治療に関連する最も一般的な副作用は、下痢、他の消化障害、頭痛、めまい、疲労、シメチジンによる脱毛、及びニザチジンによる発汗である。
【００８９】
シメチジンは、ワルファリン、てんかん用のフェニトイン及び他の薬物、テオフィリン、アミノフェリン、並びに心リズムの異常に対するいくつかの薬物を服用している人においては、身体がそれらを分解する経路に影響を及ぼし得るため、避けられるべきである。
【００９０】
制酸薬による治療は、通常、錠剤やシロップ剤など経口用に適切な形態を使用して、経口投与により施される。
【００９１】
軽度の胸やけは、制酸薬治療に良く反応し、胸やけが緩和され、逆流性食道炎に関連する疼痛及び不快感が低減される。ほとんどの場合、液状の制酸薬を用いての緩和は、錠剤など対応する固形の代替物を用いるとより速く得られる。制酸薬は、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、ストレス性胃炎、胃食道逆流疾患、膵不全、非潰瘍性の消化不良、胆汁酸の媒介による下痢、胆汁の媒介による逆流、便秘、骨粗しょう症、尿のアルカリ化、及び慢性腎不全に対して、食餌用リン酸結合剤として使用されてきた。ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬及びプロトンポンプ阻害薬により、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、及び胃食道逆流疾患に対する従来の制酸薬の使用量が有意に減少されている。
【００９２】
しかし、制酸薬は、ストレス性胃炎及び非潰瘍性の消化不良には今なお有用となり得る。制酸薬は、非潰瘍性の消化不良、即ち、他の同様の徴候のうちでは軽い症状発現の胸やけ（胃食道逆流疾患）に対しては使用され続ける可能性が高い。
【００９３】
制酸薬は、やはり胃潰瘍又は十二指腸潰瘍を治療するために、膨満の症状を緩和することができるシメチコン（商品名「ガス−Ｘ（Ｇａｓ−Ｘ）（登録商標）」、「ミリコン（Ｍｙｌｉｃｏｎ）（登録商標）」、「ファザイム（Ｐｈａｚｙｍｅ）（登録商標）」、及び「ソノＲＸ（ＳｏｎｏＲＸ）（登録商標）」としても知られている）と組み合わせて与えてもよい。大用量では、水酸化マグネシウム（マグネシア）及び酸化マグネシウム制酸薬は緩下効果を生じる。一部の制酸薬、例えば炭酸アルミニウム及び水酸化アルミニウムは、高リン酸血症を治療するために低リン酸食ともに使用され、腎結石の形成を防止するために低リン酸食とともに使用することもできる。
【００９４】
制酸薬に起因するほとんどの副作用は、少量を定期的に使用する場合はわずかであるが、大用量を長期間摂取すると、重大な副作用が起こることがある（例えば、Ｍａｔｏｎ他、Ｄｒｕｇｓ、１９９９年、５７：８５５〜７０を参照のこと）。いくつかの不都合が、制酸薬の使用に関連している。
【００９５】
Ａ．酸反跳現象。全ての制酸薬は、酸「反跳現象」を引き起こす。制酸薬の使用は、過酸性感を即時に緩和するのに寄与するが、効果の持続時間が限られている場合があり、食道下部の酸性を緩和するにすぎず、胃の敏感な内層組織はこの治療によっては保護されない。その結果、制酸薬治療は長期間に及ぶが、必要とされる完全な治癒効果をもたらさない。この結果、制酸薬の集中使用に対する酸「反跳現象」が起こることがある。
【００９６】
「反跳現象」又は「酸反跳現象」という用語は、胃酸を低減する上で様々な制酸薬の有効性が限られることに関して、本明細書で交換可能に使用される。
【００９７】
Ｂ．費用効果。制酸薬の集中的且つ非効率的な使用は、病院の診察予約、処方及び医薬品の費用、並びに欠勤などの間接的な費用を伴うため、費用がかさむ。
【００９８】
Ｃ．薬物間の相互作用。制酸薬と他の薬物との相互作用は十分に記載されているが、投与時間の再計画により回避できることがある。しかし、投与時間の再計画は、不都合となり得、全ての医薬品を使用した完全治療の服薬遵守を妨げる可能性がある。例えば、フルオロキノロンの効力は、制酸薬と同時投与されると低減される。セルロースリン酸ナトリウムをカルシウム含有制酸薬と同時投与すると、セルロースリン酸ナトリウムの効力を低減させることがある。同様に、マグネシウム含有制酸薬は有効な薬物活性を阻害することがある。アルミニウム含有制酸薬は、テトラサイクリン及びイソアニシド抗生物質（ＩＮＨ（登録商標）、ラニアジド（Ｌａｎｉａｚｉｄ）（登録商標）、及びニドラジド（Ｎｙｄｒａｚｉｄ）（登録商標）としても知られている）の効果を低減させることがある。制酸薬は、ケトコナゾール、メカミラミン、及びメテナミンの活性を低減させることもある。ポリスチレンスルホン酸ナトリウム樹脂（ＳＰＳＲ）は、制酸薬の有効性を低減させることがある。
【００９９】
Ｄ．癌に関係する細菌の活性の促進。制酸薬治療が、癌と関連があることが知られているヘリコバクターピロリ潰瘍細菌の増殖と相関があることが示された。制酸薬によりもたらされる低酸性がこの細菌の増殖を促進すると推測されている。ヘリコバクターピロリ菌（Ｈ．ピロリ菌（Ｈ．Ｐｙｌｏｒｉ））が、慢性の進行性胃炎及び消化性潰瘍疾患の病原中で同定されており、疫学的に胃癌及びリンパ腫と関連づけられている。培養した胃の腺癌細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ／１７３９）における活性酸素種（ＲＯＳ）の生成が、Ｈ．ピロリ菌（Ｈ．Ｐｙｌｏｒｉ）の存在下では、Ｈ．ピロリ菌（Ｈ．Ｐｙｌｏｒｉ）を含まない同様の培養物と比べて少なくとも３．５倍増大することが示されている。Ｈ．ピロリ菌（Ｈ．Ｐｙｌｏｒｉ）は、胃粘膜細胞中でのＤＮＡ断片化にも関連していた。８７−ｋＤａの細胞毒素に富んだＨ．ピロリ菌（Ｈ．Ｐｙｌｏｒｉ）株６０１９０は、細胞毒性の遺伝子が抑制されているＨ．ピロリ菌（Ｈ．Ｐｙｌｏｒｉ）株６０１９０−ｖ１から得た上清調製物と比べて、ＲＯＳの生成及び粘膜細胞でのＤＮＡの断片化の増大を誘発し、Ｈ．ピロリ菌（Ｈ．Ｐｙｌｏｒｉ）による損傷が細胞毒性により誘発されるＲＯＳに関係していることを示唆している（例えば、Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ、２００２年、４７：１４０５〜１２を参照のこと）。
【０１００】
Ｅ．強力な制酸薬は癌の危険性を増大させることがある。胃中のガストリンは、胃酸の産生を刺激する。胃中のガストリンを増加させるある種の条件は、胃癌の危険性も増大させる。以前の研究により、強力な制酸性の医薬品は胃のガストリンレベルを増大させることが示されている。
【０１０１】
Ｆ．炎症反応の増大。一部の制酸薬を用いた大規模な治療は、細菌数を有意に増加させ、胃炎を発生させる原因となることが発見された。しかし、この現象は、制酸薬と共に抗生物質を同時投与することにより無くなることがある。
【０１０２】
抗酸化薬及び抗酸化機序による胃系の保護
フリーラジカル生成は、正常な細胞機能の一部として、全ての細胞で絶えず起こる。しかし、内在性の又は外在性の供給源から生ずる過度のフリーラジカル生成は、多くの疾患において何らかの役割を果たしていることがある。
【０１０３】
ヒトの胃粘膜は、好中球により与えられるミエロペルオキシダーゼに加えて、高活性のペルオキシダーゼを含んでいる。内在性のペルオキシダーゼ、即ち主要なＨ２Ｏ２代謝酵素の活性が最近報告され、胃粘膜の酸化損傷を制御する上で極めて重要なその役割が示されている。好中球の蓄積によりミエロペルオキシダーゼのレベルが上昇すると、胃のペルオキシダーゼ（ＧＰＯ）レベルが有意に低下する。これにより、より大きな酸化損傷を引き起こし、潰瘍を増悪させることができる内在性のＨ２Ｏ２がさらに蓄積する。また、粘膜全体のスーパーオキシドジムスターゼ（Ｍｎ及びＣｕ−Ｚｎ  ＳＯＤ）のレベルは、活性酸素代謝物（ＲＯＭ）が蓄積しＯ２の蓄積が増大した状態では有意に低下する。ＲＯＭの蓄積を示す脂質過酸化、蛋白質酸化、及びチオール欠乏において有意に増大することで証明されるように、胃潰瘍は、粘膜の酸化損傷に関連している。また、多くの他の疾患、とりわけ、例えば癌、白内障、糖尿病などが、フリーラジカル酸化機序によって引き起こされ又は誘発されると理解されている。
【０１０４】
強力な抗酸化薬は、ラジカルを除去し、それらの分解を促進し、ｉｎ  ｖｉｖｏで生成される反応性酸素及び窒素種の有害な作用を転換させることにより、ラジカルの形成を低減させ、さらには防止することができる。反応性酸素及び窒素種の主要な損傷性の作用のうちの１つは、ＤＮＡ、脂質、蛋白質、及び他の生体分子の破壊である。スーパーオキシドジムスターゼ、Ｈ２Ｏ２除去酵素、及び金属結合蛋白質など内在性の抗酸化的防御は、反応種に関連する損傷の完全な防止には不適切であり、したがって、抗酸化薬の外部からの供給が重要である。多くの食餌性化合物が、ビタミンＥ及びＣ、特にフラボノイドを含めて、重要な抗酸化薬であると示唆されている。いくつかの抗酸化薬は、酸化促進効果をｉｎ  ｖｉｔｒｏで発揮することができるが、生理上の関連性は不確かである。
【０１０５】
食餌性抗酸化薬の生理学的重要性を検討する際、通常、胃腸（ＧＩ）管を経由して身体の残りの部分に吸収されるものに注目が集中していた。最近の論文で、ある種の食品（果物、野菜、穀物）及び飲料（例えば緑茶）中に存在する高レベルの抗酸化薬が、酸化損傷から胃腸管自体を保護し、胃癌、結腸癌、及び直腸癌の発症を遅らせることにおいて重要な役割を果たしているという主張が提起された。カロテノイド及びフラボノイドは、ビタミンＣ及びＥほどよく吸収されないようである。したがって、それらの濃度は、血漿又は他の体の組織中より、ＧＩ管の管腔中でかなり高くなることができ、ＧＩ管での抗酸化性作用が可能となる。これらの食餌性成分のさらなる保護機序（例えば、細胞間の情報交換、アポトーシス、シクロオキシゲナーゼ、及びテロメラーゼに対する作用）も重要である。
【０１０６】
ポリフェノールは、フラバノール又はカテキンとしても知られ、通常植物抽出液中に存在する置換型のフェノール化合物である。ポリフェノールは、赤ワイン中に大量に存在し、様々な分子量を有する多数の様々な化学物質からなる。ブドウ及びワイン中の主要なポリフェノール成分及びそれらの濃度については、例えば、米国特許第６，６４２，２７７号を参照のこと。ポリフェノールの例として、以下のクラスがある。即ち、フラボノイド（一般にポリフェノールを示すのに使われることが多い用語であるが、欧州ではフラボンのみを示すことがより一般的である）、フラバノール、プロアントシアニジン（プロシアニドール、プロシアニン、プロシアニジン、及びタンニンとも呼ばれている）、並びにアントシアニンである。一般用語「ポリフェノール」には、ジヒドロキシ又はトリヒドロキシ安息香酸及びフィトアレキシンが含まれ、その典型的な例はリスベラトロールである。
【０１０７】
ポリフェノールは、クロマトグラフィーの樹脂カラム上に吸着させ、４０〜８０％のエタノール溶出液又は他の適切な有機溶媒（メタノール、アセトン、酢酸エチル、塩化ジメチレン、及びクロロホルムなど。水溶液の状態でよい）を使用して（通常は洗浄ステップに続いて）カラムからポリフェノールが濃縮された画分を溶出することにより、赤ワイン、ブドウジュース、又は他のポリフェノールを含む液体から好都合に得ることができる。有機溶媒は、好ましくは比較的揮発性（即ち、気圧７６０ｍｍＨｇで３０〜８５℃の融点を有する）であり、したがって容易に追い出され、ポリフェノールを含むほぼ乾燥した（即ち、Ｈ２Ｏが１０％ｗ／ｗ未満）固形組成物が得られる。このような方法は、赤ワインから完全なポリフェノールのプールを得るのに成功裡に使用できる。
【０１０８】
或いは、ポリフェノールは、ワイン又は他の液体と不混和性の適切な有機溶媒を使用した溶媒抽出により、赤ワイン、ブドウジュース、又は他のポリフェノールを含む液体から得ることもできる。或いは、ポリフェノールは、溶媒抽出（通常、エタノールや酢酸エチルなどの有機溶媒による抽出）により、ポリフェノールを含む固体から得ることもでき、この固体を次いで濾過又は遠心により分離することができる。次いで、溶媒を蒸発させて、ポリフェノールを含むほぼ乾燥した固形組成物を得ることができる。
【０１０９】
ワイン又はブドウ副産物から調製され、主張されるところでは（組成物のうちの一部では非常に低いレベルであるが）ポリフェノールを含むいくつかの組成物が、市販されている。ブドウの絞りかす（ワインの発酵後に残るブドウの皮の廃棄物）からの抽出液を調製することによって製造される「フレンチパラドックス（Ｆｒｅｎｃｈ  Ｐａｒａｄｏｘ）（商標）」はその１つである。ブドウの皮中に存在するポリフェノールのほとんどは、アルコールに溶解するので、発酵の際にワイン中へ抽出される傾向がある。したがって、「フレンチパラドックス（Ｆｒｅｎｃｈ  Ｐａｒａｄｏｘ）（商標）」カプセル剤のポリフェノール含有量は、実際はかなり低い。他の市販の組成物には、ブドウの皮の抽出液から製造され食品着色料として使用されている（「セフカル（Ｓｅｆｃａｌ）（商標）」から購入できる）アントシアニン含有粉末、及びブドウの種から調製されたプロ−アントシアニジン含有組成物（「エンドテロン（Ｅｎｄｏｔｅｌｏｎ）（商標）」）が含まれる。
【０１１０】
ケルセチンは、強い抗酸化薬活性を有する天然のビオフラボノイドである。ケルセチンの抗酸化薬活性は、胃腸管を以下のいくつかの方法で保護する。
（Ｉ）ケルセチンは、脂質の酸化を防止する。胃腸管は、その中の低ｐＨが一部には原因となって、酸化ストレスへの暴露が増大する。胃腸管の細胞は免疫系の重要な構成要素であるため、胃腸管の細胞壁の脂質二重層を保護することが大切である。
（ＩＩ）ケルセチンは、腸管細胞でのグルタチオンの欠乏を防止する。グルタチオンは、抗酸化性酵素のグルタチオンペルオキシダーゼ及びグルタチオン還元酵素の共通基質である。グルタチオンの蓄積物を保存することにより、ケルセチンは、毒性のフリーラジカルによって引き起こされる損傷から、これらの極めて脆弱な細胞の代謝活性及び細胞構造を保護する。ビタミンＣは、グルタチオンを保存するケルセチンの能力を相乗的に良くする。
（ＩＩＩ）ケルセチンは、胃細胞からの粘液分泌を増大させる。粘液の多糖類により、胃の低ｐＨから保護する緩衝層が胃細胞に提供される。このように接触が減ることにより、胃病変の発生が防止又は低減される。
（ＩＶ）ケルセチンは、下痢に関連する活動など制御されない蠕動運動活動を妨げる鎮痙性の活性を誘起する。腸内容物の排泄が低減されると、細胞の保護物質の過剰産生を防止することにより、胃腸管に有利になる。
（Ｖ）ケルセチンは、ＩｇＥの媒介によるマスト細胞からの分子放出を阻害することによって、アレルゲンに対する免疫反応を低減させる。ケルセチンは、ＩｇＧの媒介によるヒスタミン放出も阻害する。さらに、ケルセチンは、炎症誘発性のアラキドン酸機序のための第一段階としてアラキドン酸を代謝するリポキシゲナーゼの強力な阻害薬でもある。ケルセチンのこれらの活性により、ＧＩ管は胃病変から広範囲に保護される。これらの活性は、ビタミンＣの存在下で増大され、抗原性の蛋白質を妨げ、他の抗原性化合物が体内に入るのを防止する。
【０１１１】
アントシアノシドはビルベリーアントシアノシドとしても知られており、植物由来のポリフェノールの１ファミリーである。これらは、アントシアニジンと呼ばれることがある。典型的な例としては、（３、５、７、３’、４’位置で水酸化された）シアニジン、（３、５、７、３’、４’、５’位置で水酸化された）デルフィニジン、及び（３、５、７、３’位置で水酸化された）ペラルゴニジンである。水酸基は、通常、グリコシル化及び／又はメトキシ化されている（例えば、３’、５’位置でのマルビジン）。アントシアノシドは、炎症及び潰瘍の治療に使用される。ビルベリーアントシアノシド抽出液の投与は、ｉｎ  ｖｉｖｏで炎症の軽減を誘導する。このポリフェノールは、恐らくはプロスタサイクリン、即ち血管を拡張し血小板凝集を阻止する強力な因子の放出を増大させることによって、血小板凝集を低減させることもあると示唆されている。ビルベリーアントシアノシドを経口投与すると、胃潰瘍の様々な実験モデルにおいて、胃液分泌に影響を及ぼさずに潰瘍活性が妨げられさらには治療される。この活性は、少なくとも一部は胃粘液の増加に帰することができる。
【０１１２】
緑茶由来のポリフェノールの摂取が、胃癌及び食道癌の危険性の低減に関連づけられた。中国の上海で実施された、４５〜６４才の男性１８，２４４名を対象とした疫学的研究（１９８６年）により、「大量の」茶を飲む人は、「少量の」茶を飲む人と比べて半分しか、胃癌及び食道癌を発症しなかったことが示された。様々な種類の茶のうちで、緑茶は抗酸化薬ポリフェノール分子、即ちカテキンを最も高いレベルで含む。カテキンは、腫瘍細胞の増殖を阻害し、健康な細胞を癌に関連する損傷から保護することが示された。米国特許第６，６５２，８９０号は、カテキンを利用して癌又は充実性腫瘍を治療するための方法及び組成物を開示している。カテキンの組成物には、緑茶中の主要なカテキンである没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣｇ）、エピカテキン（ＥＣ）、没食子酸エピカテキン（ＥＣＧ）、エピガロカテキン（ＥＧＣ）が含まれる。
【０１１３】
胃癌患者３５４例及び対照３５４例に基づいたスペインでのケースコントロール研究により、胃癌に対する果物及び野菜の保護効果は、一部はフラボノイドの存在に帰し得るという仮説が支持されている。さらに、ヒト２０６名の疫学的研究及び動物２２匹の研究から得られた、野菜及び果物の摂取と癌の危険性との関係に関する科学文献の総説により、胃、食道、肺、口腔、咽頭、子宮内膜、膵臓、及び結腸の癌に対する、野菜及び果物の大量摂取による保護効果の証拠が示された。癌からの保護の助けとなることができる野菜及び果物中に存在する物質及びそれらの機序も、簡単に検討された。これらの物質には、ジチオールチオン、イソチオシアナート、インドール−３−カルビノール、アリウム化合物、イソフラボン、プロテアーゼ阻害剤、サポニン、植物ステロール、イノシトール６リン酸、ビタミンＣ、Ｄ−リモネン、ルテイン、葉酸、βカロテン、リコペン、セレン、ビタミンＥ、フラボノイド、及び食物繊維が含まれていた。
【０１１４】
薬用植物に由来する多数の抗酸化薬が、胃の細胞を保護する活性を有することが示された。薬用植物抽出液の化学成分の分析により、これらのタイプの植物のうちのほとんどが、以下の分子、即ちタンニン、サポニン、フラボノイド、及びクマリンを主に含むことが示された。薬用植物の一般的なファミリーは、スタキタルフェタ・カエンネンシス（Ｓｔａｃｈｙｔａｒｐｈｅｔａ  ｃａｙｅｎｎｅｎｓｉｓ）である。このファミリーの植物の抽出液は、注目すべき分泌抑制活性及び抗潰瘍活性を示した。酸分泌のコリン作動性及びヒスタミン作動性刺激はこれらの抽出物により同様に低減され、双方の経路で共通の段階、恐らくはヒスタミン放出／Ｈ２受容体相互作用のレベルで又はプロトンポンプの所で阻害されていることを示唆している。
【０１１５】
ポリフェノールによる様々の有益な活性の１つとして、胃Ｈ＋，Ｋ（＋）−ＡＴＰアーゼの阻害も観察された。胃Ｈ＋，Ｋ（＋）−ＡＴＰアーゼは、胃酸分泌の最終段階で中心的な役割を果たしており、いくつかのフラボノイドがこの酵素の活性を阻害することが明らかにされた。
【０１１６】
いくつかのタイプのフラボノイド、並びにポンシレチン、ヘスプレチン、ナリンゲニン、及びジオスメチンなどそれらの代謝生成物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで抗ヘリコバクターピロリ菌活性を示すこともできた。
【０１１７】
胃腸の管腔及び壁におけるフラボノイドの分布パターンは、胃で始まる部分的な脱グリコシルを伴うことが示され、最初にケルセチン、その後でアピゲニン、クリソエリオール、及びイソラムネチンのアグリコンが検出された。
【０１１８】
抗酸化薬は、逆流性食道炎を防止するうえで、制酸薬よりも有利である。外科的に逆流性食道炎を誘発させたラットにおける予備実験により、抗酸化薬の性質を有するニガヨモギが、ラニチジン（一般的な酸抑制性の分泌抑制薬剤）を用いた治療と比べて、逆流性食道炎を成功裡に処理することが示された。ニガヨモギを用いた治療の結果、膨れの程度は軽くなり、炎症のレベルは低くなり、より大規模に治癒された。
【０１１９】
抗酸化薬の別の保護効果は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）により誘発される胃疾患を防ぐ能力である。ＮＳＡＩＤ治療は、これらの薬物を用いて治療された患者のかなり多くに、これらの胃潰瘍及び関連する合併症、即ち「ＮＳＡＩＤ胃疾患」としても知られている状態を誘発することが知られている。ＮＳＡＩＤ胃疾患は、従来の消化性潰瘍疾患と多くの点で異なり、従来の消化性潰瘍治療は、ＮＳＡＩＤ誘発性の胃疾患を防ぐことにおいてほとんど効果がない。プロスタグランジン製剤ミソプロストールが、有効であることが示され、ＮＳＡＩＤ胃疾患の予防用に承認されている。一般的なＮＳＡＩＤには、フェニルブタゾン（「ブート（ｂｕｔｅ）」）及びフルニキシンメグルミン「バナミン（Ｂａｎａｍｉｎｅ）（商標）」が含まれる。ＮＳＡＩＤは、プロスタグランジンの産生を中断する働きをする。１種の特定のプロスタグランジンＰｇＥ２は、胃潰瘍を防ぐ上で重要な役割を果たす。ＰｇＥ２は、胃酸産生を低減させ、胃上皮への血流を増大させることによって予防活性を発揮する。
【０１２０】
米国特許第６，３６５，１８４号は、腸溶性の層によって保護された酸感受性のプロトンポンプ阻害薬、及び１種又は複数のＮＳＡＩＤを固形製剤中に含む、経口用の剤形を開示している。この剤形は、ＮＳＡＩＤ治療に伴う胃腸への副作用を治療する際に特に有用である。
【０１２１】
抗酸化薬のさらに別の保護効果は、亜硝酸依存性のチロシンのニトロ化及びＤＮＡ塩基の脱アミノを阻害する能力である。膨大な種類の植物ポリフェノール成分が、酸性亜硝酸塩によって媒介される損傷を防ぐことが示された。フラボノールのエピカテキン／没食子酸ファミリー、即ち緑茶や赤ワインなどの成分は、チロシンのニトロ化に対しても塩基の脱アミノに対しても最も大規模な阻害性を示した。酸性亜硝酸塩に由来する反応性の窒素種を除去する植物ポリフェノールのこの能力によって、胃癌に対するそれらの保護効果を説明できるかもしれない。
【０１２２】
薬剤組成物及び投与形態
本発明の製剤は、医薬品、食品サプリメント、又は食品強化用成分として、被験者に投与するための製剤に配合することができる。この製剤は、胃及び食道に関連する疾患を治療するために製剤を使用する状況で、特に投与されることができる。好ましい実施形態では、被験者は哺乳動物である。
【０１２３】
一実施形態によれば、本発明は、
（ａ）制酸薬成分と、
（ｂ）抗酸化薬成分と、
（ｃ）製薬上許容される担体と、任意選択で
（ｄ）少なくとも１種の薬剤として有効な成分と
から本質的になる製剤を提供する。
【０１２４】
別の実施形態によれば、製薬上許容される希釈剤、安定化剤、又は担体は、水、有機溶媒、無機溶媒、緩衝剤、酸性化剤、アルカリ化剤、及びアルコール変性剤からなる群から選択される少なくとも１種の物質を含む。
【０１２５】
一実施形態によれば、本発明の組成物は、以下の成分、即ち増量剤（例えばキシリトール、マンニトール）、崩壊剤（例えばクロスポピドン）、固化防止剤（例えば二酸化ケイ素）、被膜被覆剤（例えばポリメタクリレート）、被覆液剤（例えば変性エタノール）、結合剤（例えばベントナイト、コーンスターチ）、固形剤用の安定化剤、腸溶性ポリマー、甘味剤（例えばアスパラテーム）、流動促進剤（例えば二酸化ケイ素）、矯味剤、着色剤（例えば二酸化チタン）、滑剤、及び可塑剤（例えばクエン酸トリエチル）のうちの少なくとも１種をさらに含んでよい。
【０１２６】
本発明の製剤は、調合薬、個人用の製剤及び組成物、又は獣医用製剤で使用される、どんな従来の担体又は補助剤を含んでもよい。これらの担体及び補助剤には以下のものが含まれる。
（ｉ）酸性化剤、
（ｉｉ）アルコール変性剤、例えばメチルイソブチルケトンやスクロース八酢酸など、
（ｉｉｉ）アルカリ化剤、
（ｉｖ）消泡剤、例えばジメチコン及びシメチコンなど、
（ｖ）抗菌性の保存剤、例えば塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンズアルコニウム溶液、塩化ベンゼルトニウム（ｂｅｎｚｅｌｔｈｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、エチルパラベン、メチルパラベン、フェノール、フェニルエチルアルコール、プロピルパラベン、及びプロピルパラベンナトリウムなど、
（ｖｉ）可塑剤、例えばヒマシ油、ジアセチル化されたモノグリセリド、ジエチルフタレート、グリセリン、モノ及びジアセチル化されたモノグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、並びにクエン酸トリエチルなど、
（ｖｉｉ）溶媒、例えば、アセトン、アルコール、希釈アルコール、安息香酸ベンジル、ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、トウモロコシ油、綿実油、酢酸エチル、グリセリン、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、メチルアルコール、塩化メチレン、メチルイソブチルケトン、鉱物油、落花生油、ポリエチレングリコール、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、ゴマ油、及び水など、
（ｖｉｉｉ）吸収剤、例えば粉末セルロース、チャコール、精製された珪質土、又は炭酸ガス吸収剤（例えば水酸化バリウム石灰、ソーダ石灰）、
（ｉｘ）硬化剤、例えば硬化ヒマシ油、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、硬質脂肪、パラフィン、ポリエチレン賦形剤、ステアリルアルコール、乳化ろう、白ろう、黄ろうなど、
（ｘ）坐剤基剤、例えばココアバター、硬質脂肪、及びポリエチレングリコールなど。
【０１２７】
相容性のある薬剤担体中に配合された本発明の化合物を含む組成物を、肉腫、癌（例えば、線維肉腫、結腸癌、胃癌、腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、上皮癌、胃食道癌）、ＧＥＲＤ疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胸やけ、消化性潰瘍疾患、慢性の進行性胃炎、ヘリコバクターピロリ菌による潰瘍、胃炎、逆流性食道炎など指定された疾病の治療用に調製し、包装し、ラベルをつけることができる。
【０１２８】
製剤及びそれらの生理的に許容される担体を、経口投与用に配合することができる。経口投与の場合、製剤は、液体、例えば液剤、シロップ剤、又は懸濁剤の形であっても、使用前に水又は他の適切な溶媒に溶解するための薬物製品として存在してもよい。このような液状製剤は、懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、セルロース誘導体、又は水素添加された食用脂肪）、乳化剤（例えばレシチン又はアラビアゴム）、非水性媒体（例えば扁桃油、油性エステル、又は精留された植物油）、保存剤（メチル又はプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート）など製薬上許容される添加剤を用いた従来の手段によって調製することができる。
【０１２９】
薬剤組成物は、結合剤（例えばアルファ化コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増量剤（例えばラクトース、微結晶性セルロース、又はリン酸水素カルシウム）、滑剤（例えばタルク又はシリカ）、崩壊剤（例えばポテトスターチ又はグリコール酸スターチナトリウム）、湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）など製薬上許容される賦形剤を用いて従来の手段で調製された、例えば錠剤又はカプセル剤の形をとってよい。錠剤を、当技術分野で公知の手段により被覆してよい。好ましい実施形態では、薬剤組成物は、経口摂取のために液体に溶解できるカプセル剤又は散剤の形をとることができる。
【０１３０】
本発明の組成物は、任意の食べられる形態でも、キャンディーバーやチョコレートなどの食品の一部分でもよい。
【０１３１】
酸不安定性物質、特にランソプラゾールやオメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害薬のための新規の薬剤組成物、並びにそれを生成する方法が、米国特許第６，２９６，８７６号で開示されている。
【０１３２】
別の実施形態によれば、抗酸化性化合物はカテキンなどのポリフェノールである。カテキンを、従来の製薬合成技術に従い、薬剤担体と均質に混合した状態で任意の制酸薬と混合することができる。担体は、投与、例えば経口投与又は非経口投与に望ましい製剤の形、（錠剤、カプセル剤、散剤、静脈注射、静脈輸液を含む）に応じて非常に様々な形をとることができる。経口用剤形として組成物を調製する際は、通常の薬剤用媒体のうちのいずれかを利用できる。経口用の液状製剤、例えば、懸濁剤、液剤、エリキシル剤、リポソーム、エアゾールの場合は、水、グリコール、油、アルコール、矯味剤、保存剤、着色剤などである。経口用の固形製剤、例えば、散剤、カプセル剤、及び錠剤などの場合は、スターチ、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などである。静脈注射や静脈輸液など非経口用剤形として組成物を調製する際は、同様の薬剤用媒体、即ち当業者に既知である水、グリコール、油、緩衝剤、砂糖、保存剤などを使用することができる。このような非経口用組成物は、それだけには限らないが、５％ブドウ糖（ｗ／ｖ）、通常生理食塩水、又は他の溶液を含む。カテキン及び制酸薬の総用量を、静脈用液のバイアル瓶で投与することができる。例えば、カテキンの量は約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重である。希釈液の体積は、投与する総用量及び投与期間の長さによって変わる。
【０１３３】
本発明の様々な態様及び実施形態を、以下の実施例において例示する。本発明の範囲を逸脱することなく、詳細部分に改変を加えることができることが理解されよう。
【実施例】
【０１３４】
材料及び手段
メトミオグロビン（ｍｅｔＭｂ、馬骨格筋由来）、大豆リポキシゲナーゼ（タイプＩ−Ｂ）、β−カロテン、リノール酸、Ｔｗｅｅｎ２０、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、カテキン、ペプシン（Ａ、豚胃粘膜由来）、硫酸アンモニウム第一鉄。キシレノールオレンジ及びトリフェニルホスフィン（ＴＴＰ）を、シグマケミカル社（米国、ミズーリ州、セントルイス）から入手した。塩化ナトリウム、過酸化水素（３０％）、及びＬ（＋）−アスコルビン酸（ＡＡ）を、メルク社（ドイツ、ダルムシュタット）から入手した。塩化第二鉄（Ｆｅ）を、リーデルデハーン社（ドイツ、ハノーバー）から入手した。水素化ホウ素ナトリウムを、ＢＤＨ社（米国、ニュージャージー州）から入手した。ヒト胃液（ＨＧＦ）を、同意を得て、定期的な胃の内視鏡検査を受けている女性（２５歳）から絶食時に集め、−８０℃で保管した。焼いた七面鳥の肉の小さな薄片を−８０℃で保管した。模擬胃液（ＳＧＦ）を、米国薬局方に従って新しく調製した。
【０１３５】
分光法による測定。ヒドロペルオキシドの存在を、Ｈ２Ｏ２標準曲線を用いた５６０ｎｍにおけるスペクトル解析を含む、第一鉄イオン酸化−キシレノールオレンジ（ＦＯＸ２）法（Ｎｏｕｒｏｏｚ−Ｚａｄｅｈ、Ｊ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．、１９９９年、３００：５８〜６２）を用いて決定した。
【０１３６】
リノール酸乳濁液中でのヒドロペルオキシド測定。カテキンを水中１０％エタノール中に溶解し、反応管を３７℃で１８０分間、振とう浴中で３通りインキュベートした。インキュベート中に、２５又は５０μｌの試料を反応管から取り出し、それぞれ４７５又は９５０μｌのＦＯＸ２試薬に加えた。各実験の前に、ヒドロペルオキシドの最初のレベルを正確に一定に維持するために、リノール酸の古いストック溶液に新しい溶液を混合した。
【０１３７】
ｍｅｔＭｂ、Ｆｅ、ＡＡ、ワイン、又はカテキンが存在しても、実験で使用される濃度ではＦＯＸ２分析を妨げなかった。
【０１３８】
実施例１−七面鳥の筋肉組織中でのヒドロペルオキシド測定
筋肉組織を、赤ワイン又は対照としてのエタノール溶液若しくは水とＳＧＦとを含む３種類の液体と共に、１分間実験用ブレンダー（ウォーリング（Ｗａｒｉｎｇ）（商標）、米国、コネチカット州）中で細かく砕き、ｐＨ３．０に調整した。ワインを１２％エタノール溶液で希釈し、対照の水以外については、全ての処理物でエタノール含有量（最終濃度６％）が等しくなるようにした。
【０１３９】
各処理物の肉−液体混合物を、いくつかの管に分け、３７℃で１８０分間、振とう浴中でインキュベートした。５回の時点で試料をとり、それらの試料中のヒドロペルオキシドをろ紙（カタログＮｏ．１４４２、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）（商標）、英国）でろ過した後、１５分間ゆっくり攪拌しながらメタノールで１０倍希釈によって抽出した。試料、即ち１００μｌのろ液を、第二鉄イオン及び赤ワイン色素からの潜在的な妨害を防ぐためにＴＴＰ試薬を対照として含むＦＯＸ２分析にかけた。
【０１４０】
加熱された赤い七面鳥の肉が、１８０μＭのヒドロペルオキシド及びマロンジアルデヒドを含むことが分かった（図１）。この濃度は、新鮮な筋肉中の濃度より１０〜２０倍高い。
【０１４１】
対照試料、即ち制酸薬を含まない試料に加えて、ｐＨを６．５まで上昇させる制酸薬の存在下で、加熱された赤い七面鳥の肉を細かく砕いた。抗酸化薬（カテキン又はケルセチン、２ｍＭ）を次に加えた（図１及び２）。
【０１４２】
結果は、焼かれた（酸化された）肉の対照試料中での急速な脂質過酸化を示し、１８０分間のインキュベーション後、ヒドロペルオキシドのレベルは２０００μＭを超えるまで上昇した。制酸薬を添加すると、試料の酸性をｐＨ５．０まで弱め、さらに脂質過酸化を低減させた（図１）。この低減は、触媒ｍｅｔＭｂの逆転された活性、即ち酸化活性にも関連づけられている（Ｋａｎｎｅｒ他、前掲論文も参照のこと）。
【０１４３】
さらに、制酸薬もカテキンも含んだ試料中では、脂質過酸化が阻害されただけでなく、反応も逆転され、ヒドロペルオキシド濃度がほぼゼロまで低下した（図１及び２）。
【０１４４】
実施例２−βカロテンの酸化
いくつかの研究により、β−カロテンが前立腺癌の危険性を低減することがあることが示された。また、疫学的な研究により、喫煙者集団を対象としたいくつかの介入研究ではβ−カロテンが肺癌から保護することは確認されていないが、この分子が肺癌の危険性と逆の相関関係にあることが示された。
【０１４５】
最近の研究（Ｋａｎｎｅｒ他、前掲論文）により、模擬胃液の酸性条件下でβ−カロテンの酸化が劇的に増大することが示された。酸性の胃液の同じモデル系における脂質過酸化中のフリーラジカル損傷を確認するために、ここでは、Ｂカロテンの同時酸化を判定した（図２）。
【０１４６】
メトミオグロビンをこの系に加えると、β−カロテンの退色が触媒され、このことは標的分子に対するフリーラジカル損傷を実証している。しかし、メトミオグロビンを含む同じ系にカテキンを加えると、β−カロテンの酸化が１００％阻害された（図２）。
【０１４７】
実施例３−乳児における制酸薬（「ザンタック（Ｚａｎｔａｃ）（商標）」）及び抗酸化製剤
ＧＥＲＤは、最大数１００万人の子供に発症する可能性がある。乳児におけるＧＥＲＤの発症率は約８〜１０％で、逆流性食道炎の罹患率は約５％と報告されている。
【０１４８】
反復性の逆流及び／又は嘔吐、並びに幼児において一般的なＧＥＲＤの逆流性の症状は、新生児（０〜３ヶ月）の５０％もで起こり、生後４ヶ月の乳児の最大６７％で起こる。他の症状には、腹部不快感、頻繁なしゃっくり、酸味のあるげっぷ、口臭、過度に泣くこと／短気になること、摂食拒否／固い食品の拒否が含まれる。
【０１４９】
ＧＥＲＤを治療しないと、さらに、食道炎、食道狭窄、嚥下障害、慢性咳、無呼吸、貧血、肺炎、喘息、成育不良を引き起こし又は増悪させる。
【０１５０】
「ザンタック（ＺＡＮＴＡＣ）（商標）（グラクソ・スミスクライン社）」は、生後１ヶ月を過ぎた乳児のＧＥＲＤの治療用に承認されているラニチジンを含むヒスタミンＨ２受容体拮抗薬である。
【０１５１】
乳児に、ｌ０ｍｇ／ｋｇ／日のザンタックを２０〜５０ｍｇ／日の用量のパルミチン酸アスコルビル抗酸化薬を追加して投与する。この組合せ処方により、ザンタックの効率が上がり、ザンタックの総投与量が減り、治療の長さが短縮される。
【０１５２】
実施例４−馬における制酸薬及び抗酸化薬の処方
馬の胃は、２つの異なる部分、即ち扁平上皮及び腺上皮を含み、ヒダ状縁（ｍａｒｇｏ  ｐｌｉｃａｔｕｓ）と呼ばれる明確な縁がこれらの２つの部分を分離している。
【０１５３】
塩酸（胃酸）及びペプシンは、腺部分で産生される。腺部分は胃を保護する助けとなる要素も分泌する。即ち、粘液−重炭酸層が、胃表面への酸の物理的接触を防ぎ且つ緩衝作用により胃酸を胃内壁のレベルに調整することによって、胃内壁を保護する働きをする。
【０１５４】
この粘液−重炭酸層は、胃の腺部のみを保護し、扁平部を保護しない。他の保護要素には、胃内壁中での血流を増大させ、粘液−重炭酸層の分泌を増大させ、また塩酸産生の減退を引き起こすプロスタグランジンＥが含まれる。
【０１５５】
ヒトと違って、馬は規則的に摂食しているかどうかにかかわらず、絶えず胃酸を産生する。平均すると胃のｐＨは２．０以下である。給餌されていない馬の胃は、酸産生を「止める」ことができないので、通常より強い酸性である。胃の扁平部は、胃の腺部のようには保護されていないので、強い酸性の環境では、危険性が高い状態にある。
【０１５６】
当歳馬も成体馬も、従来の穀物飼料を食べるより速い速度で、固形飼料を摂取する。唾液中の重炭酸塩の量は、唾液の産生が増大するのと同時に増加し、したがって、馬の食事が長く続くほど、胃の酸性度は低減される。
【０１５７】
馬における酸抑制治療は、酸形成を阻害する薬物を使用して行うことができる。活動中の馬は、休息中の馬と比べてこのような治療に対する応答が低い。酸抑制治療は比較的費用がかかるが、（例えば経済的な理由により）必要な用量を減らすと、治癒は起こらない。
【０１５８】
馬で良く機能する制酸薬となるためには、いくつかの性質を持っていなければならない。即ち、
（ａ）投与が簡単であること。好ましくは馬の飼料に加えることによる。
（ｂ）少用量で大量の酸を中和しなければならず、粘膜を被覆し胃酸の刺激からそれを保護するべきである。
（ｃ）制酸薬は、粘膜に損傷を与え得るペプシン及び他の物質を吸着することができなければならない。
（ｄ）糞便の硬さに影響を与えるべきではなく、他の有害な副作用を引き起こすべきではない。
【０１５９】
ケンタッキー馬研究所（Ｋｅｎｔｕｃｋｙ  Ｅｑｕｉｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）は、前記の判断基準を満たす馬用制酸薬を開発するための研究をしている。遺憾ながら、（ヒト用の一般的な制酸薬のうちの１つである）ＭｇＯを高用量で与えた後、馬は失調症になり、横紋筋融解症の徴候を示した。アルミニウムベースの制酸薬では、リン吸収の妨害に関する懸念が持ち上がったが、アルミニウム含有制酸薬は安全に馬に食べさせることができるようである。
【０１６０】
本発明の組成物を使用すると、必要な効果が得られ、潰瘍及び潰瘍に関係する症状を効率的に緩和する。例示的な推奨用量は以下のとおりである。即ち、胃１ｌ当たり２０〜２００ｍｇの制酸薬と抗酸化薬、並びに胃体積１リットル当たり８００ｍｇの抗酸化薬である。制酸薬は、ファモチジン（２０〜４０ｍｇ／ｌ）、オメプラゾール（２０ｍｇ／ｌ）、又はパンテプラゾール（ｐａｎｔｅｐｒａｚｏｌｅ）（４０ｍｇ／ｌ）である。
【０１６１】
特定の実施形態に関する前述の記載は、本発明の一般的性質を十分に明らかにするので、他者は、現在の知識を適用することにより、過度に実験をすることなく且つ一般的な概念から逸脱することなく、これらの特定の実施形態を容易に改変及び／又は様々な用途に適合させることができ、したがって、そのような適合方法及び改変法は、開示の実施形態の均等物の意味及び範囲内で理解されるべきであり、理解されるものとする。本発明で使用される語句又は専門用語は、説明を目的とし、限定するためのものではない。開示の様々な機能を実施するための手段、材料、及びステップは、本発明から逸脱することなく、様々な代替形態をとってよい。
【図面の簡単な説明】
【０１６２】
【図１】対照試料（Ｃ）又はケルセチンを含む試料（Ｑ、２ｍＭ）における酸化された筋肉での脂質過酸化のｐＨ依存性を示す図である。
【図２】模擬胃液中（ｐＨ２、三角）における、β−カロテンの同時酸化を示す図である。Ｆｅ３＋の存在下でカテキンを含む場合（丸）又はカテキンを含まない場合（四角）を示す。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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