(57)【要約】ブリスター(24)を有する基部シート(20)と、蓋シート(30)と、ブリスターの中に配置された医薬組成物(M)とを含み、一次(12)および二次(14)シールを有するラミネート・アセンブリー(10)、ならびに関連する製造方法および製造装置。図10は、二次シールを行う前にトリミングするプロセスを示す。
2006504446.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも1個のブリスターが形成されている基部シートと、
前記ブリスター内に配置された医薬組成物と、
前記基部シートとの間に一次シールを形成するように前記基部シートに接合された蓋シートと、
を備えたラミネート・アセンブリーであって、
前記一次シールによりラミネート・アセンブリーに一次シールが形成され、その一次シールが形成されたラミネート・アセンブリーに、二次シールが形成されている、ラミネート・アセンブリー。
【請求項２】
前記一次シールが接合領域と非接合領域とを含む、請求項1に記載のラミネート・アセンブリー。
【請求項３】
非接合領域が、規則的パターンで接合領域によって互いに分離されている、請求項2に記載のラミネート・アセンブリー。
【請求項４】
前記規則的パターンが格子状パターンである、請求項2に記載のラミネート・アセンブリー。
【請求項５】
前記基部シートが第1合わせ面を含み、前記蓋シートが第2合わせ面を含み、前記一次および二次シールが前記第1および第2合わせ面の間の接合として形成される、請求項1に記載のラミネート・アセンブリー。
【請求項６】
前記二次シールが一次シールの区域内に配置される、請求項1に記載のラミネート・アセンブリー。
【請求項７】
前記一次シールが実質的に連続している、請求項1に記載のラミネート・アセンブリー。
【請求項８】
前記ブリスターが周縁によって取り囲まれており、前記ラミネート・アセンブリーが、エッジを画定し、かつ前記エッジと、前記ブリスターの前記周縁上の最も近い点との間にエッジ領域を画定し、前記二次シールの少なくとも一部が前記エッジ領域に位置している、請求項1に記載のラミネート・アセンブリー。
【請求項９】
二次シールの幅が0.05〜2mmである、請求項8に記載のラミネート・アセンブリー。
【請求項１０】
前記第1合わせ面が少なくとも1種の高分子材料を含む、請求項5に記載のラミネート・アセンブリー。
【請求項１１】
前記第1合わせ面がポリ塩化ビニルを含む、請求項10に記載のラミネート・アセンブリー。
【請求項１２】
前記第1合わせ面がヒート・シール・ラッカーを含む、請求項10に記載のラミネート・アセンブリー。
【請求項１３】
前記第2合わせ面が少なくとも1種の高分子材料を含む、請求項5に記載のラミネート・アセンブリー。
【請求項１４】
前記高分子材料がポリ塩化ビニルである、請求項13に記載のラミネート・アセンブリー。
【請求項１５】
前記ラミネート・アセンブリーが実質的に細長い、請求項1に記載のラミネート・アセンブリー。
【請求項１６】
前記ラミネート・アセンブリーが実質的に円形である、請求項1に記載のラミネート・アセンブリー。
【請求項１７】
前記二次シールがエッジから1 mm内に配置される、請求項8に記載のラミネート・アセンブリー。
【請求項１８】
前記二次シールが前記エッジに配置される、請求項17に記載のラミネート・アセンブリー。
【請求項１９】
二次シールの第1合わせ面と第2合わせ面の厚みの合計が、一次シールの第1および第2合わせ面の厚みの合計より小さい、請求項8に記載のラミネート・アセンブリー。
【請求項２０】
二次シールの第1合わせ面と第2合わせ面の厚みが一次シールの第1および第2合わせ面の厚みより小さい、請求項18に記載のラミネート・アセンブリー。
【請求項２１】
前記二次シールが前記エッジの区域で先細になっている、請求項18に記載のラミネート・アセンブリー。
【請求項２２】
前記基部シートが第1金属層を含み、前記蓋シートが第2金属層を含み、前記第1および第2金属層が結合して、二次シールの前記第1および第2合わせ面を包囲する、請求項18に記載のラミネート・アセンブリー。
【請求項２３】
前記基部が複数のブリスターを含む、請求項1に記載のラミネート・アセンブリー。
【請求項２４】
前記二次シールが加熱空気圧プレスによって形成される、請求項1に記載のラミネート・アセンブリー。
【請求項２５】
前記加熱空気圧プレスがホット・バー・プレスである、請求項24に記載のラミネート・アセンブリー。
【請求項２６】
前記二次シールが超音波溶接によって形成される、請求項1に記載のラミネート・アセンブリー。
【請求項２７】
前記二次シールが湿気に対して実質的に不透過性である、請求項1に記載のラミネート・アセンブリー。
【請求項２８】
前記医薬組成物が少なくとも1種の添加剤および少なくとも1種の薬剤を含む、請求項1に記載のラミネート・アセンブリー。
【請求項２９】
前記添加剤が、1種または複数種の炭水化物、アミノ酸、ステアラート、またはステロール、あるいはこれらの組合せを含む、請求項28に記載のラミネート・アセンブリー。
【請求項３０】
前記添加剤がラクトースを含む、請求項29に記載のラミネート・アセンブリー。
【請求項３１】
前記薬剤が、コルチコステロイド、β-アゴニスト、A2aモジュレーター、抗コリン薬、またはこれらの組合せを含む、請求項28に記載のラミネート・アセンブリー。
【請求項３２】
前記薬剤が、フルチカゾンエステルおよびサルメテロールまたはその塩を含む、請求項30に記載のラミネート・アセンブリー。
【請求項３３】
a.  医薬組成物を含有するブリスター・ポケットが形成された、第1合わせ面を有する基部シートと、第2合わせ面を有する蓋シートとを提供し、前記基部シートと蓋シートの、前記第1および第2合わせ面の間に一次シールを形成して、一次シールされたラミネート・アセンブリーを形成するステップ、
b.  前記一次シールされたラミネート・アセンブリーの一部を接合装置に露出してそのアセンブリーに二次シールを作るステップと
を含むラミネート・アセンブリーの形成方法。
【請求項３４】
前記一次シールがヒート・シールによって形成される、請求項1に記載の方法。
【請求項３５】
前記ブリスターが周縁を有し、前記ラミネート・アセンブリーがエッジを有し、前記エッジと、前記周縁上の前記エッジに最も近い点との間に、エッジ領域を画定し、前記接合装置が、前記エッジ領域に前記二次シールを作る、請求項1に記載の方法。
【請求項３６】
前記接合装置が加熱空気圧プレスである、請求項1に記載の方法。
【請求項３７】
加熱空気圧プレスが、幅が0.05mmより大きい少なくとも1本の突条を備えたホット・バー・プレートを含む、請求項36に記載の方法。
【請求項３８】
前記少なくとも1本の突条は、幅が約0.5〜1.5mmである、請求項37に記載の方法。
【請求項３９】
前記プレートの前記突条が、フラット、凹形、凸形、先細であるか、または傾斜している、請求項36に記載の方法。
【請求項４０】
前記プレートが互いに離れた2本の突条を有する、請求項36に記載の方法。
【請求項４１】
前記突条のそれぞれは幅が0.05〜2mmである、請求項40に記載の方法。
【請求項４２】
前記接合装置が超音波溶接機である、請求項33に記載の方法。
【請求項４３】
前記超音波溶接機が、溶接ソノトロード(sonotrode)とアンビルとを備えており、前記一次シールされたラミネート・アセンブリーをその間に配置して前記ラミネート構造を形成する、請求項42に記載の方法。
【請求項４４】
前記アンビルが、環状のエッジを画定する少なくとも1つの回転アンビルを含む、請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
前記アンビルが回転軸を有する車軸と一対の回転アンビルとを含み、第1の回転アンビルが前記回転軸から略接線方向に延在する第1側部と第1環状エッジとを有し、第2の回転アンビルが前記回転軸から略接線方向に延在する第2側部と第2環状エッジとを有し、前記第1回転アンビルと第2回転アンビルとは互いに間隔をおいて配置され、前記第1環状エッジと前記第2環状エッジの少なくとも一部が前記二次シールの作成中に前記ラミネート構造と接触する、請求項44に記載の方法。
【請求項４６】
前記環状エッジが横から見て実質的にフラットである、請求項44に記載の方法。
【請求項４７】
前記環状エッジが横から見て傾斜している、請求項44に記載の方法。
【請求項４８】
前記環状エッジが横から見て曲がっている、請求項44に記載の方法。
【請求項４９】
二次シールの前、二次シール中または二次シールの後に、前記一次シールされたラミネート・アセンブリーの一部を除去するステップをさらに含む、請求項33に記載の方法。
【請求項５０】
前記一次シールされたラミネート・アセンブリーの一部を除去する前記ステップが実質上前記二次シールの作成と同時に行われる、請求項49に記載の方法。
【請求項５１】
前記一次シールされたラミネート・アセンブリーの一部を除去する前記ステップが機械的切断の結果として行われる、請求項49に記載の方法。
【請求項５２】
前記一次シールされたラミネート・アセンブリーの一部を除去する前記ステップが超音波溶接機で実現される、請求項49に記載の方法。
【請求項５３】
前記基部シートが基部金属層を含み、前記蓋シートが蓋金属層を含み、前記基部および蓋金属層が前記二次シールの作成中に少なくとも部分的に結合する、請求項33に記載の方法。
【請求項５４】
前記基部シートが基部金属層を含み、前記蓋シートが蓋金属層を含み、前記基部および蓋金属層が前記二次シールの作成中に少なくとも部分的に互いに融着する、請求項49に記載の方法。
【請求項５５】
前記基部シートが基部金属層を含み、前記蓋シートが蓋金属層を含み、前記基部および蓋金属層が前記一次シールの領域で互いに第1の距離離れており、前記二次シールの領域で互いに第2の距離離れており、前記第1の距離が前記第2の距離より大きい、請求項33に記載の方法。
【請求項５６】
前記ラミネート・アセンブリーが厚みを有し、前記ラミネート・アセンブリーの厚みは、前記一次シールの領域の方が前記二次シールの領域より大きい、請求項55に記載の方法。
【請求項５７】
前記基部シートが前記第1合わせ面に置かれた少なくとも第1接合材料を含み、前記蓋シートが前記第2合わせ面に置かれた少なくとも第2接合材料を含む、請求項33に記載の方法。
【請求項５８】
前記第1接合材料が少なくとも1種の高分子材料を含む、請求項57に記載の方法。
【請求項５９】
前記第1接合材料がポリ塩化ビニルを含む、請求項58に記載の方法。
【請求項６０】
前記第1接合材料がヒート・シール・ラッカーを含む、請求項57に記載の方法。
【請求項６１】
前記第1合わせ面がアルミニウムを含む、請求項33に記載の方法。
【請求項６２】
前記第2接合材料が少なくとも1種の高分子材料を含む、請求項33に記載の方法。
【請求項６３】
前記第2接合材料がポリ塩化ビニルを含む、請求項62に記載の方法。
【請求項６４】
前記第2接合材料がヒート・シール・ラッカーを含む、請求項33に記載の方法。
【請求項６５】
前記第1および第2接合材料が少なくとも1種の高分子材料を含む、請求項20に記載の方法。
【請求項６６】
前記ラミネート・アセンブリーが実質的に細長である、請求項33に記載の方法。
【請求項６７】
前記ラミネート・アセンブリーが実質的に円形である、請求項33に記載の方法。
【請求項６８】
前記ラミネート・アセンブリーが細長いラミネート・アセンブリーの長手方向に配置された複数のブリスターを含み、前記ブリスターが周縁を有し、前記ラミネート・アセンブリーがエッジを画定し、前記エッジと、前記周縁に沿って最もエッジに近い点との間に第1エッジ領域が画定され、前記二次シールが前記細長いラミネート・アセンブリーの長手方向に沿って前記第1エッジ領域内に実質上連続的に延在する、請求項66に記載の方法。
【請求項６９】
前記一次シールが非接合領域を分離するクロスチェック・パターンの接合領域を含み、前記二次シールが実質的に連続であり、前記一次シールの一部分の上に重なっている、請求項33に記載の方法。
【請求項７０】
前記基部シートが第1材料エッジを有する第1構造材料を有し、前記蓋シートが第2材料エッジを有する第2構造材料を有し、前記二次シールの形成が前記第1および第2材料エッジで前記第1および第2構造材料の一部の結合をもたらす、請求項33に記載の方法。
【請求項７１】
ラミネート・アセンブリーに収容された医薬組成物の安定性を保つ方法であって、
前記医薬組成物を収容するように構成された、周縁領域を有する少なくとも1つのブリスターを有する基部シートと、蓋シートを提供するステップと、
前記ブリスターに前記医薬組成物を充填するステップと、
前記基部シートと蓋シートを接合してその間に一次シールを作成するステップであって、前記接合された基部シートと蓋シートが少なくとも第1エッジ領域を有するステップと、
前記接合された基部シートと蓋シートを融着して前記エッジ領域内に実質上連続した第1の二次シールを形成するステップと
を含む方法。
【請求項７２】
接合エネルギーの供給源を備えた二次シール装置を含み、前記接合エネルギーを一次シールされたラミネート・アセンブリーに向けて送り、二次シールされたラミネート・アセンブリーを形成させる、ラミネート・アセンブリー形成システム。
【請求項７３】
a.  充填され一次シールされたラミネート・アセンブリーを前記接合エネルギーの供給源に輸送する、一次シールされたラミネート・アセンブリーの輸送機構
をさらに含む、請求項72に記載のラミネート・アセンブリー形成システム。
【請求項７４】
a.   ブリスターおよび第1合わせ面を画定する基部シートと、第2合わせ面を画定する蓋シートとを含むラミネート・アセンブリーに一次シールを形成する一次シール接合機構であって、前記一次シールを前記第1および第2合わせ面の間に形成させる一次シール接合機構をさらに含む、請求項73に記載のラミネート・アセンブリー形成システム。
【請求項７５】
前記ブリスターに医薬製品を充填して、一次シールの前に充填された基部シートを形成するための充填ステーションをさらに含む、請求項74に記載のラミネート・アセンブリー形成システム。
【請求項７６】
基部シートを前記基部充填ステーションへ輸送するための基部トランスポータをさらに含む、請求項75に記載のラミネート・アセンブリー形成システム。
【請求項７７】
蓋シートを前記充填された基部シートの近くに輸送するための蓋トランスポータをさらに含む、請求項76に記載のラミネート・アセンブリー形成システム。
【請求項７８】
前記ラミネート・アセンブリーの一部を除去するためのラミネート・アセンブリー・トリマーをさらに含む、請求項72に記載のラミネート・アセンブリー形成システム。
【請求項７９】
前記エネルギーの供給源が、前記二次シールを作成すると同時に、前記第1エッジ領域の一部を除去する前記ラミネート・アセンブリー・トリマーとしての役割も果たす、請求項78に記載のラミネート・アセンブリー形成システム。
【請求項８０】
前記二次シール装置が主として加熱空気圧プレスを含む、請求項72に記載のシステム。
【請求項８１】
前記加熱空気圧プレスが熱ヘッドを含む、請求項80に記載のシステム。
【請求項８２】
前記ヘッドがそこから延在する少なくとも1本の突条を含む、請求項81に記載のシステム。
【請求項８３】
前記少なくとも1本の突条は幅が0.05mmより広い、請求項82に記載のシステム。
【請求項８４】
前記少なくとも1本の突条は幅が約0.5〜1.5mmである、請求項83に記載のシステム。
【請求項８５】
前記熱ヘッドの前記突条がフラット、凹形、凸形、先細であるか、または傾斜している、請求項82に記載のシステム。
【請求項８６】
前記熱ヘッドが互いに間隔をおいて配置された2本の突条を有する、請求項82に記載のシステム。
【請求項８７】
前記突条のそれぞれの幅が0.5〜2mmである、請求項86に記載のシステム。
【請求項８８】
前記接合エネルギーの供給源が超音波溶接機である、請求項72に記載のシステム。
【請求項８９】
前記超音波溶接機が、溶接ソノトロード(sonotrode)とアンビルとを備えており、前記一次シールされたラミネート・アセンブリーをその間に配置して前記ラミネート構造を形成する、請求項88に記載のシステム。
【請求項９０】
前記アンビルが、少なくとも1つの環状エッジを画定する少なくとも1つの回転アンビルを含む、請求項89に記載のシステム。
【請求項９１】
前記アンビルが回転軸を有する車軸と一対の回転アンビルとを含み、第1の回転アンビルが前記回転軸から略接線方向に延在する第1側部と第1環状エッジとを有し、第2の回転アンビルが前記回転軸から略接線方向に延在する第2側部と第2環状エッジとを有し、前記第1回転アンビルと第2回転アンビルが互いに間隔をおいて配置されており、前記第1環状エッジと前記第2環状エッジの少なくとも一部が前記二次シールの作成中に前記ラミネート構造と接触する、請求項90に記載のシステム。
【請求項９２】
前記少なくとも1つの環状エッジが横から見て実質的にフラットである、請求項90に記載のシステム。
【請求項９３】
前記少なくとも1つの環状エッジが横から見て傾斜している、請求項90に記載のシステム。
【請求項９４】
前記少なくとも1つの環状エッジが横から見て曲がっている、請求項90に記載のシステム。
【請求項９５】
前記トリマーが、前記一次シールされたラミネート・アセンブリーの一部を、二次シール前、二次シール中、および二次シール後に除去する、請求項78に記載のシステム。
【請求項９６】
前記一次シールされたラミネート・アセンブリーの一部を除去する前記ステップが、前記二次シールの作成と実質上同時に行われる、請求項95に記載のシステム。
【請求項９７】
前記トリマーが機械的シヤーである、請求項78に記載のシステム。
【請求項９８】
前記トリマーが超音波溶接機である、請求項78に記載のシステム。
【請求項９９】
前記基部シートが基部金属層を含み、前記蓋シートが蓋金属層を含み、前記基部および蓋金属層が前記二次シールの作成中に少なくとも部分的に結合する、請求項98に記載のシステム。
【請求項１００】
前記基部シートが基部金属層を含み、前記蓋シートが蓋金属層を含み、前記基部および蓋金属層は、前記一次シールの領域でより離れており、前記二次シール装置で圧縮されて前記二次シールの領域で互いに接近している、請求項72に記載のシステム。
【請求項１０１】
前記ラミネート・アセンブリーが厚みを有し、前記ラミネート・アセンブリーの厚みが、二次シールの領域で前記二次シール装置によって圧縮されているため、二次シールの領域より一次シールの領域の方が大きい、請求項72に記載のシステム。
【請求項１０２】
前記ラミネート・アセンブリーが実質的に細長である、請求項72に記載のシステム。
【請求項１０３】
前記ラミネート・アセンブリーが実質的に円形である、請求項72に記載のシステム。
【請求項１０４】
前記ラミネート・アセンブリーが細長いラミネート・アセンブリーの長手方向に沿って配置された複数のブリスターを含み、前記ブリスターが周縁を有し、前記ラミネート・アセンブリーがエッジを画定し、前記エッジと、前記周縁に沿って最もエッジに近い点との間に第1エッジ領域が画定され、前記二次シールが前記細長いラミネート・アセンブリーの長手方向に沿って前記第1エッジ領域内に実質上連続的に延在する、請求項72に記載のシステム。
【請求項１０５】
前記一次シールが非接合領域を分離するクロスチェック・パターンの接合領域を含み、前記二次シールが実質的に連続であり、前記一次シールの一部分の上に重なっている、請求項72に記載のシステム。
【請求項１０６】
前記基部シートが第1材料のエッジを有する第1構造材料を有し、前記蓋シートが第2材料のエッジを有する第2構造材料を有し、前記二次シールの形成が前記第1材料のエッジおよび第2材料のエッジで前記第1構造材料および第2構造材料の一部の圧着をもたらす、請求項72に記載のシステム。
【請求項１０７】
前記ブリスターが呼吸用ドライ・パウダー形態の薬剤を収容する、請求項72に記載のシステム。
【請求項１０８】
前記薬剤は、空気力学的直径が1〜5ミクロンの、治療上有効な物質を含む、請求項107に記載のシステム。
【請求項１０９】
前記治療上有効な物質が、β-アゴニスト、コルチコステロイド、抗コリン薬、またはホルモンを含む、請求項108に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、医薬組成物を入れるラミネート・アセンブリー、ならびに関連する製造方法およびシステムに関する。より詳細には、本発明は、一次シールと二次シールを有するこうしたラミネート・アセンブリー、こうしたアセンブリーの形成方法、およびこうした方法を組み込んだシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
一定用量のパウダー、錠剤またはカプセルの形態の医薬品のための、シールされたポケット、ブリスターおよびパック(ストリップ、ディスクまたは個別容器の形態の)などのラミネート・アセンブリーは当技術分野でよく知られている。一般に、ドライ・パウダー式吸入器(「DPI」)に適用されるラミネート・アセンブリー(例えば、ブリスター・ストリップ)は、医薬組成物(例えば、吸入可能なドライ・パウダー)を収容するように構成された空洞、ポケットまたは開放された「ブリスター」を有する基部を含む。蓋が、各空洞またはブリスターの開口部を密封し、基部と蓋の間に接着剤または接着層を配置してブリスターのシールを行う。
【０００３】
ブリスターの基部およびブリスターの蓋は、1つまたは複数の層または材料を含むことができる。これらの最も普通の形態において、通常、ブリスターは、アルミニウム、紙、ポリエステルおよびこれらの組合せ、ブレンドまたはラミネートからなる蓋を使用する。通常基部として使用される材料としては、アルミニウム、および様々な高分子材料、例えば、それだけに限らないが、ポリ塩化ビニル(「PVC」)、延伸ポリアミド、およびポリマーのブレンドまたはラミネートが挙げられる。
【０００４】
蓋は、一次シール操作でブリスターの基部にシールされる。蓋と基部を接合する、したがって、ブリスターをシールするために様々な知られた方法が頻繁に使用される。こうした方法としては、接着剤結合、ホット・メタル結合、ホット・メタル溶接、高周波溶接およびホット・バー・シールが挙げられる。
【０００５】
基部と蓋の一次シールを完全なものにすることもでき、この場合、蓋と基部の形態を、ラミネート・アセンブリーにおけるこれらの境界面全体に沿って実質上連続的に融着する。蓋を基部から剥がしてブリスターの内容物を露出することが望ましい場合など、他の代替の形態では、蓋と基部の間のシールは、接着剤の無い区域を交互に取り囲むクロスハッチ格子状の接着剤を含むことができる。このようにして、通常連続的な一次シールを形成する接着領域を形成することができる。この連続的な一次シールは、ブリスターと外部環境との間の材料、水分、または不純物の出入りを高度に阻止する。
【０００６】
しかし、言及した一次シールにはいくつかの問題がある。第1に、接着剤結合を用いる場合は、蓋が基部に確実に均一に接着するように、接着剤のパラメータおよび/または特性(例えば、流動性)ならびに接着剤の広がりを厳密に制御する必要がある。
【０００７】
言及した溶接法には、溶接用ヘッドと溶接される基材(またはストリップ)との間に厳密に制御された物理的接触が必要であるという欠点がある。したがって、溶接法は複雑になることが多く、溶接プロセスの速度が制約を受ける。
【０００８】
一般に、ブリスター・ストリップは高度のシール完全性を有しており、液体浸漬試験などの方法による浸入は認められない。液体浸漬試験では、ブリスターを、真空(水銀柱25〜28インチ/850〜950ミリバール)下、30秒間、染料水溶液に浸漬する。圧力を解除し、ブリスターをさらに60秒間沈めておく。ブリスターを取り出し、洗浄し、乾燥し、蓋またはブリスター・カバーを取り外してブリスターの内容物を露出させる。染料がブリスターの内容物に存在する場合は、マクロの漏れが実証される。接着した区域にミクロの漏れが存在する可能性のあることが分かった。このミクロの漏れにより、水分の浸入が可能になるが、液体浸漬では依然として検出されない。こうしたミクロの漏れは、外部環境から空気中の水分をブリスターの内容物に入り込ませて、その物理的または化学的性質を変化させる可能性がある。したがって、ミクロの漏れに対処する適切な方法が望まれる。
【０００９】
一般に、当技術分野のいくつかの文献は、プラスチック材料を接着させるために溶接を用いることを開示している。しかし、これらは、医薬組成物、特に吸入を目的としたドライ・パウダー医薬組成物を入れたブリスターのシールには使用されていない。例証する特許としては、米国特許第4,734,142号、第4,767,492号、第4,866,914号、ならびに英国特許公開第952,581号および第2,248,796号が挙げられる。英国特許公開第2,248,796号は、「パウチ容器」のシールに超音波溶接を使用することを開示している。しかし、薬剤または医薬組成物の封じ込めに使用されるラミネート・アセンブリー、ブリスター・パックまたはストリップへの言及はない。
【００１０】
呼吸用薬物用のドライ・パウダー組成物は包装に対してある種の難題を投げかける。ドライ・パウダーは、狭い空気力学的サイズ範囲内に非常に厳密に制御して製造しなければならない。特定の狭い範囲の空気力学的サイズを有する粒子だけが、肺器官系の所望の箇所に沈着する。例えば、喘息など呼吸器疾患の局所治療用の粒子は、粒子径が10ミクロン未満、より好ましくは2〜5ミクロンでなければならない。一方、肺胞に沈着させるには、粒子の空気力学的サイズは1〜3ミクロンでなければならない。粒子の組成物を包装内に封じ込める環境が変わると、場合によっては、粒子の空気力学的挙動を変化させることになる。例えば、ある材料の水分が粒子同士のアグロメレーションを増大させる役割を果たし、このために粒子がより大きな集合体を形成して、エアロゾル化したパウダー粒子の粒子径がこの所望の範囲の外に移動してしまうことがある。小さな粒子が吸湿して膨潤したり、またはアグロメレーションが増大した結果粒子が大きくなると、粒子は、肺の標的領域の外、例えば装置自体の内部、あるいは患者の口または喉に沈着することになる。こうしたアグロメレーションはブリスターや他の包装内に水分が浸入するのに伴って起こるので、水分作用の原因を低減させることが、医薬品メーカーの研究の望ましい成果とされている。
【００１１】
本明細書で言う空気力学的尺度または幾何学的尺度の粒子径は、粒子の有効粒子径に関することに留意されたい。有効粒子径とは、ボディを構成する個々の粒子の数にはかかわらず、ボディの見かけの粒子径を表すものである。すなわち、所与のサイズの単一粒子と、より細かい個々の粒子からなる同一サイズの凝集物とを区別しない。
【００１２】
ブリスターの水分または環境条件の影響を低下させるこの努力の中で、ラミネート構造の一次シール完全性が検討されてきた。驚くべきことに、一次シールの結果として形成されたシールは、必ずしもブリスター内部へのすべての浸入手段が排除されるようには形成されていないことが分かった。ブリスター内部と外部環境の間のこうした経路が一次シール後も残っていると、水分がブリスターに入り込んで化学的または物理的変化を引き起こし、したがってブリスター内容物の特性にマイナスの影響を与える可能性がある。一次シールのこうした「漏れ」は、蓋と基部の合わせ面が、十分な接着が施されるほどには互いに密着していない結果であると思われる。本出願人の研究によれば、過剰のパウダーが、基部材料の上のブリスターの中だけではなくブリスターの周縁(periphery)付近に付着した場合、場合によっては、これが起こる可能性のあることが明らかになった。蓋を基部の上に置くと、この付着した過剰のパウダーがこれら両者の結合層を分離させてしまう。シール条件(熱、エネルギーおよび/または圧力など)を加えると、この過剰の材料を取り囲む基部と蓋の間に空洞が残ってしまう。基部と蓋の層を緊密に結合させる機械のダイの不具合など、その他の漏れの原因も存在する可能性がある。
【００１３】
場合によっては、シールが形成されず一次シール後も漏れが存在する恐れもある。しかし別の場合では、ブリスター周縁を取り囲む区域はそれ自体シールされておらず、シール区域に隣接している。このシール区域がその後の加工時に切断されたり、あるいはシール部分が別の方法で破壊されると、シールされていないポケットが水分浸入の経路になる。その後の加工の一例は、例えば、所与の装置に配置するために適当な幅のストリップを作るために、形成されたブリスターの縁をトリミングすることによって行われることがある。こうした装置としては、GlaxoSmithKline販売のドライ・パウダー式吸入器Diskus(登録商標)装置が挙げられる。この装置は米国特許第5,873,360号に記載されている(この特許を参照により本明細書に組み込む)。
【００１４】
トリミングなど、その後の加工は、基部と蓋の間の融着接合を破壊することもあり、新たな漏れを引き起こすことになる。したがって、場合によっては、加工がブリスター・ストリップの漏れの数または程度を増大させる恐れがある。これらの漏れの原因は比較的稀であるが、薬剤投与に利用できるベストの製品を追求するには、こうした漏れの低減が望ましい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
したがって、本発明の目的は、ラミネート・アセンブリーの一次シール部分の上方に配置された二次シールを含めることによって一次シールの漏れを融着する、ラミネート・アセンブリーの形成方法およびシステムを提供することである。二次シールは、任意の適切なメカニズム、例えば、加熱空気圧プレス(ホット・バー/突条プレス(ridge press)とも呼ばれる)または超音波溶接装置によって形成することができる。二次シールは、一次シールの非漏洩領域の完全性に悪影響を与えることなく、ブリスターの漏れ部分を治す。
【００１６】
本発明の別の目的は、ラミネート・アセンブリーのブリスター・ポケットとラミネート材料のエッジとの間を実質上同時に融着し剪断する、ラミネート・アセンブリーの形成方法およびシステムを提供することである。
【００１７】
本発明の別の目的は、ホット・バー・ヒート・シールまたは超音波手段によって二次シールを施すステップを含む、ラミネート・アセンブリーの形成方法およびシステムを提供することである。
【００１８】
本発明の別の目的は、一次シール領域と二次シール領域を有するラミネート・アセンブリーの形成方法およびシステムを提供することである。
【００１９】
本発明の別の目的は、一次シールを形成するためのヒート・シールと、シールされた材料の一部の機械的剪断を用い、次いで例えばホット・バー・シールまたは超音波シールによって二次シールするステップを用いて、一次シールだけのラミネート・アセンブリーと比べて水分の浸入が低下したラミネート・アセンブリーを形成する、医薬組成物を入れたラミネート・アセンブリーの形成方法およびシステムを提供することである。
【００２０】
本発明の別の目的は、基部層のそれぞれのブリスターに医薬組成物を事前に充填するステップと、ラミネート・アセンブリーをシールするステップと、特定のサイズおよび/または形状にラミネート・アセンブリーを剪断するステップと、その後ラミネート・アセンブリーに二次シールを施して剪断後にラミネートに存在する漏れを治すステップとを含む、ラミネート・アセンブリーの形成方法およびシステムを提供することである。二次シールは、剪断の前、同時または後に行ってもよい。
【００２１】
本発明のさらに別の目的は、ラミネート・アセンブリーの1つまたは複数のエッジに沿って、一次シールと実質上連続な二次シールとを有するラミネート・アセンブリーを提供することである。
【００２２】
本発明のさらに別の目的は、医薬組成物の安定性を高める一次シールと二次シールとを有する、ドライ・パウダー医薬組成物の包装を提供することである。
【００２３】
本発明のさらに別の目的または替わりの目的は、基部材料と蓋材料のある領域を接合して、その間に融着した高分子層が包まれた結合層を形成する、二次シールを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明は、少なくとも1個のブリスターが形成されている基部シートと、
前記ブリスター内に配置された医薬組成物と、
前記基部シートとの間に一次シールを形成するように前記基部シートに接合された蓋シートと、
を備えたラミネート・アセンブリーであって、
前記一次シールによりラミネート・アセンブリーに一次シールが形成され、その一次シールが形成されたラミネート・アセンブリーに、二次シールが形成されている、ラミネート・アセンブリーに関する。
【００２５】
このラミネート・アセンブリーは、接合領域と非接合領域とを含む一次シールを含むことができる。ある実施形態では、非接合領域が、規則的パターンで接合領域によって互いに分離されている。ある実施形態では、この規則的パターンの外観は格子状またはクロスハッチである。
【００２６】
ラミネート・アセンブリーは、第1合わせ面を含む基部シートを含む。蓋シートは第2合わせ面を含む。一次および二次シールは第1および第2合わせ面の間の接合として形成される。
【００２７】
ある実施形態では、二次シールは一次シールの区域内に配置される。ある実施形態では、前記一次シールは実質的に連続している。
【００２８】
別の実施形態では、ブリスターは周縁によって取り囲まれており、ラミネート・アセンブリーは、エッジを画定し、かつエッジと、ブリスターの周縁上の最も近い点との間にエッジ領域を画定し、二次シールの少なくとも一部はエッジ領域に位置する。ある実施形態では、二次シールの幅は0.05〜2mmである。
【００２９】
本発明の別の実施形態では、基部シートの第1合わせ面は、ある実施形態ではポリ塩化ビニル(PVC)などの、少なくとも1種の高分子材料を含む。あるいは、他の実施形態では、第1合わせ面はヒート・シール・ラッカーを含む。さらに別の実施形態では、第2合わせ面は、PVCなどの少なくとも1種の高分子材料を含む。
【００３０】
ある実施形態では、ラミネート・アセンブリーは実質的に細長い。他の実施形態では、ラミネート・アセンブリーは実質的に円形である。
【００３１】
このアセンブリーの二次シールは、ラミネート・アセンブリー上の任意の適切な位置に配置することができる。一実施形態では、二次シールはエッジから1mm内に配置される。さらに別の実施形態では、二次シールはラミネート・アセンブリーの前記エッジに配置される。
【００３２】
ある実施形態では、二次シールの第1合わせ面と第2合わせ面の厚みの合計は、一次シールの第1および第2合わせ面の厚みの合計より小さい。
【００３３】
ある別の実施形態では、二次シールは前記エッジの区域で先細になっている。
【００３４】
さらに別の実施形態では、基部シートが第1金属層を含み、蓋シートが第2金属層を含み、第1および第2金属層が結合して、二次シールの第1および第2合わせ面を包囲する。結合は、それだけに限らないが、金属層の圧着、あるいは金属層の融着または他の接合を含めて、任意の適切なやり方とすることができる。
【００３５】
ラミネート・アセンブリーは、1個または複数個(複数)のブリスターを含むことができる。
【００３６】
ある実施形態では、本発明のラミネート・アセンブリーは、加熱空気圧プレスによって形成される二次シールを有する。ある形態では、加熱空気圧プレスはホット・バー・プレスである。バーは、回転式または平面状を含めて、任意の適切な形状とすることができる。あるいは、二次シールは超音波溶接によって形成することもできる。
【００３７】
好ましい一実施形態では、二次シールは湿気に対して実質的に不透過性である。
【００３８】
本発明のある実施形態では、ブリスター内の材料は医薬組成物である。他のある形態では、医薬組成物は、少なくとも1種の添加剤および少なくとも1種の薬剤を含む。ある実施形態では、添加剤は、1種または複数種の炭水化物、アミノ酸、ステアラート、またはステロール、あるいはこれらの組合せを含む。ある適切な添加剤はラクトースを含む。ある実施形態では、薬剤は、コルチコステロイド、β-アゴニスト、A2aモジュレーター(アゴニストまたはアンタゴニスト)、抗コリン薬、またはこれらの組合せを含む。好ましい一薬剤は、1種または複数種のフルチカゾンエステルとサルメテロールまたはその塩との組合せを含む。フルチカゾンエステルは、一形態ではプロピオン酸エステルであり、別の形態ではフロン酸エステルである。
【００３９】
本発明は、ラミネート・アセンブリーの形成方法にも関する。一実施形態では、この方法は、
a.  医薬組成物を含有するブリスター・ポケットが形成された、第1合わせ面を有する基部シートと、第2合わせ面を有する蓋シートとを提供し、前記基部シートと蓋シートの、前記第1および第2合わせ面の間に一次シールを形成して、一次シールされたラミネート・アセンブリーを形成するステップ、
b.  前記一次シールされたラミネート・アセンブリーの一部を接合装置に露出してそのアセンブリーに二次シールを作るステップと
とを含む。
【００４０】
一実施形態では、この一次シールはヒート・シールによって形成される。
【００４１】
別の実施形態では、ブリスターは周縁を有し、ラミネート・アセンブリーはエッジを有する。エッジと、前記周縁上の前記エッジに最も近い点との間に、エッジ領域を画定し、前記接合装置は、前記エッジ領域に前記二次シールを作る。ある別の実施形態では、接合装置は加熱空気圧プレスである。
【００４２】
ある実施形態では、加熱空気圧プレスは、幅が0.05mmより大きい少なくとも1本の突条(ridge)を備えたホット・バー・プレートを含む。ある実施形態では、この少なくとも1本の突条は、幅が約0.5〜1.5mmである。この突条は、フラット、凹形、凸形であるか、または先細/傾斜を含めて任意の形状とすることができる。角突条(angle ridge)の勾配は、正、負または両方(両刃突条(double-edged ridge)など)とすることができる。
【００４３】
ある実施形態では、プレートは、互いに離れた2本の突条を有する。この2本突条の実施形態では、前記突条のそれぞれは幅が0.05〜2mmであり、この2本の幅は所望により同一または異なる。このプレートはまた、それぞれが環状のエッジを有する1個または複数個の加熱回転ヘッドの形態を取ることもでき、突条は、1個または複数個の加熱回転ヘッドの1個または複数個の環状のエッジ上に形成することができる。アンビルもまた回転式の形態とすることができ、こうして、ラミネート・アセンブリーが加熱回転ヘッドとアンビル/回転アンビルの間を通って二次シールを形成する。
【００４４】
別の実施形態では、接合装置は超音波溶接機である。ある実施形態では、超音波溶接機は、溶接ソノトロード(sonotrode)とアンビルとを備えており、一次シールされたラミネート・アセンブリーをその間に配置して2次シールされたラミネート構造を形成する。別の一実施形態では、アンビルは、環状のエッジを画定する少なくとも1つの回転アンビルを含む。
【００４５】
ある実施形態では、アンビルは回転軸を有する車軸と一対の回転アンビルとを含み、第1の回転アンビルは前記回転軸から略接線方向に延在する第1側部と第1環状エッジとを有し、第2の回転アンビルは前記回転軸から略接線方向に延在する第2側部と第2環状エッジとを有する。第1回転アンビルと第2回転アンビルとは互いに間隔をおいて配置されている。第1環状面と第2環状面の少なくとも一部が環状エッジを形成し、その少なくとも一部が前記二次シールの作成中にラミネート構造と接触する。環状エッジは、横から見て、実質的にフラット、傾斜または曲線(凹または凸)とすることができる。
【００４６】
本発明の方法は、二次シールの前、二次シール中またはその後に、前記のシールされたラミネート・アセンブリーの一部を除去するステップをさらに含むことができる。一実施形態では、前記の一次シールされたラミネート・アセンブリーの一部を除去するステップは、実質上前記二次シールの作成と同時に行われる。ある実施形態では、前記の一次シールされたラミネート・アセンブリーの一部を除去するステップは、機械的切断の結果として行われる。別の形態では、前記の一次シールされたラミネート・アセンブリーの一部を除去するステップは超音波溶接機で実現される。
【００４７】
別の実施形態では、基部シートは基部金属層を含み、蓋シートは蓋金属層を含み、前記基部および蓋金属層は、前記二次シールの作成中に少なくとも部分的に結合する。
【００４８】
ある実施形態では、基部シートは基部金属層を含み、蓋シートは蓋金属層を含み、基部および蓋金属層は、一次シールの領域でより離れており、二次シールの領域で互いに接近している。
【００４９】
他の実施形態では、ラミネート・アセンブリーはある厚みを有し、ラミネート・アセンブリーの厚みは、一次シールの領域の方が二次シールの領域より大きい。
【００５０】
さらに別の実施形態では、基部シートは、前記第1合わせ面に置かれた少なくとも第1接合材料を含み、蓋シートは、前記第2合わせ面に置かれた少なくとも第2接合材料を含む。ある実施形態では、第1接合材料および/または第2接合材料は、それぞれ独立に、少なくとも1種の高分子材料、例えばポリ塩化ビニル、ヒート・シール・ラッカー、あるいは金属層、例えばアルミニウムを含む。
【００５１】
本方法のラミネート・アセンブリーは、それだけに限らないが、実質的な細長、または実質的な円形を含めて、任意の形状とすることができる。本発明の方法の他の実施形態では、ラミネート・アセンブリーは、細長いラミネート・アセンブリーの長手方向に配置された複数のブリスターを含む。ブリスターはそれぞれ周縁を有し、ラミネート・アセンブリーはエッジを画定する。このエッジと、この周縁に沿って最もエッジに近い点との間に第1エッジ領域が画定され、二次シールは、前記細長いラミネート・アセンブリーの長手方向に、前記第1エッジ領域内に実質上連続的に延在する。
【００５２】
ある実施形態では、一次シールは、非接合領域を分離するクロスハッチまたは格子縞パターンの接合領域を含み、二次シールは実質的に連続であり、一次シールの一部分の上に重なっている(こうして一次シール区域の非シール領域をシールする)。
【００５３】
別の実施形態では、基部シートは、第1材料エッジを有する第1構造材料を有し、蓋シートは、第2材料エッジを有する第2構造材料を有し、本発明の方法中の前記二次シールの形成は、第1および第2材料エッジにおける第1および第2構造材料の一部の結合(例えば、圧着、融着など)をもたらす。
【００５４】
本発明の別の実施形態では、本発明は  ラミネート・アセンブリーに収容された医薬組成物の安定性を保つ方法であって、
前記医薬組成物を収容するように構成された、周縁領域を有する少なくとも1つのブリスターを有する基部シートと、蓋シートを提供するステップと、
前記ブリスターに前記医薬組成物を充填するステップと、
前記基部シートと蓋シートを接合してその間に一次シールを作成するステップであって、前記接合された基部シートと蓋シートが少なくとも第1エッジ領域を有するステップと、
前記接合された基部シートと蓋シートを融着して前記エッジ領域内に実質上連続した第1の二次シールを形成するステップと
を含む方法に関する。
【００５５】
本発明はまた、接合エネルギーの供給源を備えた二次シール装置を含み、前記接合エネルギーを一次シールされたラミネート・アセンブリーに向けて送り、二次シールされたラミネート・アセンブリーを形成させる、ラミネート・アセンブリー形成システムにも関する。
【００５６】
ある実施形態では、このシステムは、
a.  充填され一次シールされたラミネート・アセンブリーを前記接合エネルギーの供給源に輸送する、一次シールされたラミネート・アセンブリーの輸送機構
をさらに含む。
【００５７】
別の実施形態では、このシステムは、ラミネート・アセンブリーに一次シールを形成する一次シール接合機構をさらに含む。このラミネート・アセンブリーは、ブリスターおよび第1合わせ面を画定する基部シートと、第2合わせ面を画定する蓋シートとを含み、前記一次シールは前記第1および第2合わせ面の間に形成される。
【００５８】
さらに別の実施形態では、このシステムは、前記ブリスターに医薬製品を充填して、一次シールの前に充填された基部シートを形成するための充填ステーションをさらに含む。
【００５９】
別の実施形態では、このシステムは、基部シートを基部充填ステーションへ輸送するための基部トランスポータをさらに含む。
【００６０】
さらに別の実施形態では、このシステムは、蓋シートを前記充填された基部シートの近くに輸送するための蓋トランスポータをさらに含む。
【００６１】
さらに別の実施形態では、このシステムは、ラミネート・アセンブリーの一部を除去するためのラミネート・アセンブリー・トリマーをさらに含む。
【００６２】
さらに別の実施形態では、エネルギーの供給源は、前記二次シールを作成すると同時に、前記第1エッジ領域の一部を除去する前記ラミネート・アセンブリー・トリマーとしての役割も果たす。
【００６３】
ある別の実施形態では、二次シール装置は主として加熱空気圧プレスを含む。ある実施形態では、好ましくは、加熱空気圧プレスは、熱ヘッドまたはプレートを含む。プレートはフラット(平面)または回転式であってよい。ある実施形態では、ホット・バー・プレートは、そこから延在する少なくとも1本の突条を含む。突条は、幅を0.05mmより広くすることができ、ある実施形態では、少なくとも1本の突条は幅が約0.5〜1.5mmである。突条は、それだけに限らないが、フラット、凹形、凸形、または先細/傾斜を含めて任意の形状とすることができる。角突条(angle ridge)の勾配は、正、負または両方(両刃突条など)とすることができる。
【００６４】
ある実施形態では、プレートは、互いに間隔をおいて配置された2本の突条を有する。突条は、それぞれ独立に、幅を0.5〜2mmとすることができる。
【００６５】
他の実施形態では、接合装置は超音波溶接機である。ある実施形態では、超音波溶接機は、溶接ソノトロード(sonotrode)とアンビルとを備えており、一次シールされたラミネート・アセンブリーをその間に配置して前記のラミネート構造を形成する。ある実施形態では、アンビルは、少なくとも1つの環状エッジを画定する少なくとも1つの回転アンビルを含む。ある実施形態では、アンビルは回転軸を有する車軸と一対の回転アンビルとを含み、第1の回転アンビルは前記回転軸から略接線方向に延在する第1側部と第1環状エッジとを有し、第2の回転アンビルは前記回転軸から略接線方向に延在する第2側部と第2環状エッジとを有し、前記の第1回転アンビルと第2回転アンビルは互いに間隔をおいて配置されており、前記の第1環状エッジと第2環状エッジの少なくとも一部が前記二次シールの作成中に前記ラミネート構造と接触する。1つまたは複数の環状エッジは、横から見て、実質的にフラット、傾斜または曲線とすることができる。
【００６６】
このシステムの別の実施形態では、トリマーは、前記の一次シールされたラミネート・アセンブリーの一部を、二次シール前、二次シール中、および二次シール後に除去する。これらの実施形態のいくつかでは、前記の一次シールされたラミネート・アセンブリーの一部を除去するステップは、前記二次シールの作成と実質上同時に行われる。
【００６７】
このシステムで使用されるトリマーは、機械的シヤー(mechanical shear)および超音波溶接機を含めて、任意の適切な装置とすることができる。
【００６８】
ある実施形態では、基部シートは基部金属層を含み、前記蓋シートが蓋金属層を含み、前記基部および蓋金属層は、本発明のシステムで前記二次シールの作成中に少なくとも部分的に結合する。
【００６９】
ある実施形態では、基部シートは基部金属層を含み、前記蓋シートは蓋金属層を含み、前記基部および蓋金属層は、前記一次シールの領域でより離れており、前記二次シール装置で圧縮されて前記二次シールの領域で互いに接近している。
【００７０】
別の実施形態では、ラミネート・アセンブリーは所定の厚みを有し、前記ラミネート・アセンブリーの厚みは、二次シールの領域で前記二次シール装置によって圧縮されているため、二次シールの領域より一次シールの領域の方が大きい。
【００７１】
上述のように、ラミネート・アセンブリーは、例えば実質的な細長、または実質的な円形を含めて、任意の形状とすることができる。
【００７２】
さらに、ラミネート・アセンブリーは、細長いラミネート・アセンブリーの長手方向に配置された複数のブリスターを含むことができる。こうした配置で、ブリスターは周縁を有し、ラミネート・アセンブリーはエッジを画定する。このエッジと、この周縁に沿って最もエッジに近い点との間に第1エッジ領域が画定される。二次シールは、細長いラミネート・アセンブリーの長手方向に、この第1エッジ領域内に実質上連続的に延在する。
【００７３】
一種の実施形態では、このシステムは、非接合領域を分離するクロスチェック・パターンの接合領域として前記一次シールを形成し、実質的に連続であり、かつ一次シールの一部分の上に重なるように二次シールを形成する機構を使用する。
【００７４】
ある実施形態では、このシステムは、第1材料のエッジを有する第1構造材料を有する基部シートと、第2材料のエッジを有する第2構造材料を有する蓋シートとを使用し、二次シールの形成は、第1材料のエッジおよび第2材料のエッジにおける第1構造材料および第2構造材料の一部の結合をもたらす。
【００７５】
本発明のある実施形態では、このシステムは、呼吸用ドライ・パウダー形態の薬剤を充填し、したがってブリスターはこれを収容する。ある実施形態では、薬剤は、空気力学的直径が1〜5ミクロンの治療上有効な物質を含む。ある実施形態では、この治療上有効な物質は、β-アゴニスト、コルチコステロイド、抗コリン薬、またはホルモンを含む。
【００７６】
さらなる特徴および利点は、本発明の好ましい実施形態について添付の図面に図示された以下のより具体的な説明から明らかとなろう。これらの図面では、一般に図面全体にわたって、類似の符号は同一の部品または要素を指す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７７】
本発明を詳細に説明する前に、具体的に例示された方法またはプロセス・パラメータは、もちろん様々な可能性があるので、本発明はこれらに限定されないことを理解されたい。本明細書で使用する用語は、本発明の具体的な実施形態を説明することだけを目的としており、いかなる方法でも本発明の範囲を限定する意図はないことも理解されたい。
【００７８】
本明細書で引用したすべての刊行物、特許および特許出願は、上記のものも下記のものも、個々の刊行物、特許または特許出願を具体的かつ個々に参照により組み込むように指示されたのと同じ程度に、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００７９】
本明細書および頭記の特許請求の範囲で使用される単数形「a」、「an」および「the」は、その内容が明らかにそのようには命じていない場合を除いて、指示された物を複数含むことに留意されたい。したがって、例えば「a blister」と書くことは、2つ以上のこうしたblisterも含まれる。
【００８０】
別途定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が属する分野の技術者が通常理解するのと同じ意味を持つ。本発明を実行する際には、本明細書に記載されたものと類似または等価のいくつかの方法および材料を使用することができるが、好ましい材料および方法が本明細書に記載されている。
【００８１】
本発明の説明にあたり、以下の用語を使用し、これを下記のように定義するものである。
【００８２】
定義
本明細書で使用する用語「薬剤」は、生物(ヒトまたは動物)に投与された場合、局所的および/または全身作用によって所望の薬理学的および/または生理学的効果を誘発する任意の物質(即ち、化合物または物体の組成物)を意味するものであり、かつこれらを含むものである。したがって、この用語は、疾患ならびに炎症性および呼吸性障害(例えば、喘息)の治療に通常使用される活性剤、薬物および生物活性剤、ならびに生物薬剤(例えば、ペプチド、ホルモン、核酸、遺伝子構築体など)と伝統的に見なされている物質を包含する。これらの物質には、それだけに限らないが、以下のものが含まれる:鎮痛薬、例えばコデイン、ジヒドロモルフィン、エルゴタミン、フェンタニールまたはモルヒネ;狭心症製剤、例えばジルチアゼム;抗アレルギー薬、例えばクロモグリク酸塩(例えばナトリウム塩として)、ケトチフェンまたはネドクロミル(例えばナトリウム塩として);抗感染薬、例えばセファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、サルファ剤、テトラサイクリンおよびペンタミジン;抗ヒスタミン剤、例えばメタピリレン;抗炎症薬、例えばベクロメタゾン(例えばジプロピオン酸エステルとして)、フルチカゾン(例えばプロピオン酸エステルとして)、フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド(rofleponide)、モメタゾン(例えばフランカルボン酸エステルとして)、シクレソニド、トリアムシノロン(例えばアセトニドとして)、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イル)エステルまたは6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;鎮咳薬、例えばノスカピン;気管支拡張薬、例えばアルブテロール(例えば遊離塩基または硫酸塩として)、サルメテロール(例えばキシナホ酸エステルとして)、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール(例えば臭化水素酸塩として)、ホルモテロール(例えばフマル酸エステルとして)、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール(例えば酢酸エステルとして)、レプロテロール(例えば塩酸塩として)、リミテロール、テルブタリン(例えば硫酸塩として)、イソエタリン、ツロブテロール または4-ヒドロキシ-7-[2-[[2-[[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル]エチル]アミノ]エチル-2(3H)-ベンゾチアゾロン;PDE4阻害薬 、例えばシロミラストまたはロフルミラスト;ロイコトリエン拮抗薬、例えばモンテルカスト、プランルカストおよびザフィルルカスト;アデノシン2a作動薬、例えば(2R,3R,4S,5R)-2-[6-アミノ-2-(1S-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-プリン-9-イル]-5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール(例えばマレイン酸エステルとして);α4インテグリン阻害薬、例えば(2S)-3-[4-({[4-(アミノカルボニル)-1-ピペリジニル]カルボニル}オキシ)フェニル]-2-[((2S)-4-メチル-2-{[2-(2-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ}ペンタノイル)アミノ]プロパン酸(例えば遊離酸またはカリウム塩として)、利尿薬、例えばアミロリド;抗コリン薬、例えばイプラトロピウム(例えば臭化物として)、チオトロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウム;神経節興奮薬、例えばニコチン;ホルモン、例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロン;キサンチン、例えばアミノフィリン、コリンテオフィリネート、リジンテオフィリネートまたはテオフィリン;治療用タンパク質およびペプチド、例えばインシュリンまたはグルカゴン;ワクチン、診断薬、および遺伝子治療薬。言及した薬剤は、薬剤の活性および/安定性が最適になるように、塩の形態で(例えば、アルカリ塩またはアミン塩として、あるいは酸付加塩として)、あるいはエステル(例えば、低級アルキルエステル)として、あるいは溶媒和物(例えば水和物)として使用することができる。
【００８３】
用語「薬剤」には、とりわけ、アルブテロール、その塩および/または溶媒和物、例えば硫酸サルブタモール、サルメテロール、その塩および/または溶媒和物、例えばキシナホ酸サルメテロール、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾンおよびフランカルボン酸フルチカゾン(例えば、17α-2フランカルボン酸エステル)を含めてそのエステル、およびジプロピオン酸ベクロメタゾン、ならびにこれらの塩または溶媒和物が含まれる。
【００８４】
用語「薬剤」には、それだけに限らないが、サルブタモール(例えば、遊離塩基または硫酸塩として);サルメテロール(例えば、遊離塩基またはキシナホ酸塩として);またはホルモテロール(例えば、フマル酸塩として)を含めた活性成分と、ベクロメタゾンエステル(例えば、ジプロピオン酸エステル)、フルチカゾンエステル(例えばプロピオン酸エステルまたは17-フランカルボン酸エステル)またはブデソニド;あるいはイプラトロピウム(例えば臭化物塩として)などの抗炎症ステロイドとの組合せを含む製剤がさらに含まれる。
【００８５】
本明細書で使用する用語「医薬製剤」および「医薬組成物」は、少なくとも1種の薬剤と、「添加剤」または「担体」などの1種または複数種の追加成分または要素との組合せを意味するものである。当分野の技術者なら分かるように、一般に用語「添加剤」および「担体」は、無毒であり、組成物の他の成分に害を与えるような相互作用がない実質的に不活性な材料のことである。通常使用される「添加剤」の例としては、単糖類、二糖類、シクロデキストリンおよび多糖類(例えば、デキストロース、スクロース、ラクトース、ラフィノース、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、デキストリンおよびマルトデキストリン)を含めた炭水化物;デンプン;セルロース;塩(例えば、リン酸ナトリウムまたはリン酸カルシウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム);クエン酸;酒石酸;グリシン;ロイシン;高分子量ポリエチレングリコール(PEG);プルロニクス(pluronics);界面活性剤;潤滑剤;ステアリン酸およびその塩またはエステル(例えば、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウム);アミノ酸(例えば、ロイシンまたはバリン);脂肪酸;およびこれらの組合せが挙げられる。
【００８６】
言及した薬剤および添加剤は、共沈、共結晶化、もしくは他方の上に一方を塗布すること、またはその他の複合化方法によって複合材料として調製することができ、あるいは粒子状材料のブレンドとして調製することができる。これらの中では、添加剤は、担体、潤滑剤、流動剤、安定剤および/または徐放剤としての役割を果たす。
【００８７】
本明細書で使用する用語「医薬送達装置」とは、それだけに限らないが、米国特許第D342,994号、第5,590,654号、第5,860,419号、第5,837,630号および第6,032,666号に開示されているDiskus(登録商標)装置;米国特許第D299,066号、第4,627,432号および第4,811,731号に開示されているDiskhaler(登録商標)装置;米国特許第4,778,054号に開示されているRotahaler(登録商標)装置、または事前計量された用量のドライ・パウダーを組み込んだ、任意の他の計量用量ドライ・パウダー式吸入器を含めたドライ・パウダー式吸入器を含めて、制御された量の組成物を患者に投与するように構成された装置を意味する。
【００８８】
本明細書で使用する用語「ラミネート・アセンブリー」および「ラミネート構造」とは、少なくとも1種の材料(例えば、パウダー、カプセルまたは錠剤を含む任意の通常の形態の薬剤または医薬組成物)を収容するように構成された少なくとも1個のシール可能なポケット、空洞またはブリスターを有する通常の医薬品包装(packaging)を意味する。したがって、用語「ラミネート・アセンブリー」および「ラミネート構造」としては、(例えば、GlaxoSmithKlineのDiskus(登録商標)吸入器に使用されているような)通常のブリスター・ストリップ、ディスク(例えば、Rotadisk(商標))、パック、および上述の「医薬送達装置」に使用される個別容器が挙げられる。
【００８９】
当分野の技術者なら分かるように、本発明は、ラミネート・アセンブリーを形成する従来の方法およびシステムに伴う不都合および欠点を実質的に低減または排除するものである。
【００９０】
図1は、本発明の様々な態様で使用する、1つの適切なラミネート・アセンブリー(10)を示す。図1は、基部シート(20)および蓋シート(30)を含むラミネート・アセンブリー(10)を示す。基部シートおよび/または蓋シートは、アルミニウムなどの単一材料を含むことができる。基部シートと蓋シートを、基部材料と蓋材料の間にヒート・シール・ラッカーなどの接着剤を使用して接着することができる。しかし、基部および蓋は、それぞれラミネート構造であることがより好ましい。例えば、基部および蓋は、構造材料と、少なくとも1つの合わせ面上の少なくとも1種の結合材料とのラミネートから構成することができる。1種または複数種の結合材料は、少なくとも1種の高分子材料(例えば、ポリ塩化ビニル)または少なくとも1種のヒート・シール・ラッカー(例えば、ビニル系ヒート・シール・ラッカー)を含むことが好ましい。
【００９１】
図1に示した適切な一実施形態では、基部シート(20)は、延伸ポリアミド(ナイロン)などの材料から適切に形成することができる外層(21)を含む。この外層は、金属材料、例えばアルミニウム箔などの適切な材料を含む中間層(22)に接着される。次いで、この中間層は、第1接合または合わせ面を構成する内層または接着剤層(23)に接着される。この第1接合面の適切な材料としては、ポリ塩化ビニル(PVC)が挙げられる。接合面は、蓋材料の合わせ面と接合するように構成された任意の材料とすることができる。
【００９２】
基部シートは、その中に、薬剤(M)などの材料を収容するブリスターまたはポケット(24)を形成している。適切な薬剤としては、それだけに限らないが、呼吸用パウダー形態のものが挙げられる。こうしたブリスターに収容された呼吸用パウダー薬剤は、本発明の一実施形態の範囲内であるとみなされる。
【００９３】
ポケット(24)は、ブリスター・パックとして組み立てられるときに、蓋シート(30)によって覆われる。蓋シートは、任意の適切な材料、例えば一実施形態では紙からなる上層(31)を含む。この上層は、任意の適切な材料、例えばポリエステルを含むことができる第2蓋層(32)に接着される。この第2蓋層は、順に、金属材料、例えばアルミニウム箔などの、任意の適切な材料を含む第3蓋層(33)に接着される。第3蓋層は、本明細書では蓋の金属層とも呼ばれる。第3蓋層は、例えばヒート・シール・ラッカーを含む第2合わせ面(34)がそこに接合している。
【００９４】
当分野の技術者なら分かるように、様々な通常の接着剤を使用して、基部シートおよび蓋シートのラミネート層を接合または接着することができる。こうした接着剤としては、それだけに限らないが、アクリル系、シアノアクリレート系、およびポリウレタン系が挙げられる。
【００９５】
基部シートと蓋シートは、加工時に、第1および第2合わせ面の接合、例えばヒート・シールによって融着または接合されて、図1に示したようなシールされたブリスター・パックを形成する。
【００９６】
GlaxoSmithKline Diskus(登録商標)装置などの既存の商品に組み込まれたブリスター・パックには一次シールしかない。一次シールされたブリスターの一例を図2に示す。図2は、複数のブリスターを含む細長いラミネート・アセンブリーの3つのブリスター部分を示す。このラミネート・アセンブリーは、その長さ方向に延在したサイド・エッジ(11aおよび11b)を有する。ラミネート・アセンブリーの使用目的に応じて、こうしたストリップに任意の数のブリスターを含めることができる。ブリスターは、その縁または周縁が第1接合面によって取り囲まれるように形成されている。図2および3では、第1サイド・エッジ(11a)とブリスター周縁の最も近い点との間の第1接合面の領域が、第1エッジ領域(ER1)として示されている。第2サイド・エッジ11bとブリスター周縁の最も近い点との間の第1接合面の領域が、第2エッジ領域(ER2)として示されている。
【００９７】
第1および第2接合面の実質上すべてにわたって一次シールが示されている。示された一次シールは格子状パターンの融着領域(12)を含み、示された実施形態では、この融着領域が、規則的な間隔の非融着領域(13)を取り囲んでいる。この一次シール領域は、基部と蓋が、蓋の第2合わせ面が基部シートの第1合わせ面の上にあってこれと向かい合うような位置にあり、例えば加熱プレート・プレスによって熱と圧力をこれに加えると形成される。プレートは、図2に示す格子状パターンをその上に形成している。プレートの熱が、第1接合面と第2接合面の一方または両方を溶融させ、基部と蓋を溶着させる。格子状またはクロスハッチ構造のシール・パターンにより、比較的シールされた環境の形成が可能になり、シールされたラミネート・アセンブリーの1個または複数個のブリスター内部への侵入およびそこからの排出がほとんど排除される。同時に、非溶着領域の存在により、蓋を基部からより容易に剥がしてブリスターの内容物を露出させることが可能になる。
【００９８】
それぞれのブリスター24は、所与の製品を受け入れるような大きさに作った長さl1を有する。吸入用薬剤の場合は、ブリスター長さl1は、その長軸方向に測定して、好ましくは1.5〜15.0mm、より好ましくは1.5〜8.0mm、特に好ましくは約7.5mmである。ブリスターの幅l2は、好ましくは1.5〜10.0mm、より好ましくは1.5〜8.0mm、特に好ましくは約4.0mmである。通常、ブリスター24は、ブリスター・ストリップ10に沿って、中心から中心まで7.5mmの間隔を取っている。好ましくは、それぞれのブリスターは、有効な用量の薬剤を収容している。吸入用医薬パウダーでは、この用量は、通常、パウダー30mg未満、より好ましくはパウダー5〜25mg、特に好ましくはパウダー約12.5mgである。ブリスターは、周縁付近で基層の合わせ面と交わる。基部(20)の厚みは約0.17〜0.19mmの範囲であり、融着したときの基部シートと蓋シートを合わせた厚みは約0.27mmである。
【００９９】
格子パターン一次シール・ブリスターのシール完全性は極めて高い。全体として、ブリスター内容物Mの材料の所望の特性は申し分なく、ブリスター内容物は化学的および物理的に安定である。一次シール・ブリスターを真空下、液体染料に浸漬する試験方法を用いて試験すると大きな漏れを識別することができ、こうした試験によってブリスターの適性が分かる。
【０１００】
ドライ・パウダーの空気力学的特性は、(多段Andersen型カスケード・インパクターなどの)カスケード・インパクターで測定することができる。水分の出入りは、例えば粒子の凝集を引き起こす恐れがあり、適切な大きさの粒子、例えば空気力学的なサイズが1〜5マイクロメートルの範囲の粒子が、凝集体または、それ自体が「吸入用サイズの範囲」を外れる粒子を形成することになる。粒子が水分にさらされると、1〜5ミクロンの粒子は互いに接着して、5ミクロンを超える粒子を形成する。エーロゾル化後でも破壊されない粒子凝集体は、肺の目標領域に沈着せず、その代わり口または喉に沈着して胃に行ってしまう。
【０１０１】
粒子の凝集をもたらす一要因は、ブリスター内部の湿度変化である。本出願人等は、一次融着の後でも、いくつかの例において、エッジ領域(ER1およびER2)に、外部環境とシールされたブリスターの間にミクロな通路またはチャネルがあることを見出した。これらのミクロな漏れの通路があると、空気中から水分が浸入することが可能であるが、標準的な液体染料浸漬試験では検出することができない。本出願人等は、ミクロな漏れを通って浸入する水分が、粒子の凝集またはブリスター内容物の劣化をもたらす恐れがあることを見出した。製品の性能に悪い影響を与えるどんな要因もできるだけ少なくすべきであるから、潜在的な化学的または物理的安定性の問題を排除するには、このような挙動の影響を排除することが最もよい。
【０１０２】
一般に、一次シールの漏れは、ブリスターの周縁とラミネート・アセンブリーのエッジ(11aおよび11b)の間において、合わせ面の材料を通ってまたはそれらの間で発生する。本出願人の研究によれば、場合によっては、過剰のパウダーが、シールする前に、ブリスターの中だけでなくブリスターの周縁付近の基部材料上に付着する恐れがあることが分かった。この基部シートの上に蓋シートを置くと、この付着した過剰のパウダーが基部シートと蓋シートの接合層の間に捕捉されて接合層を分離させてしまう。シール条件(熱、エネルギーおよび/または圧力)を加えると、この過剰の材料を取り囲む基部と蓋の間に空洞が残ってしまう。基部と蓋の層を緊密に結合させる機械のダイの不具合など、その他の漏れの原因も存在する可能性がある。
【０１０３】
本発明は、ブリスターとブリスター・パック/ラミネート・アセンブリー・エッジとの間に二次シールを作ることによって、合わせ面の境界面における漏れを治すものである。細長いブリスター・ストリップ型のドライ・パウダー送達システムでは、この二次シールは、エッジ領域ER1およびER2に形成することが好ましい。
【０１０４】
図3は、一次シールと二次シールを有する本発明のブリスター・パックを示す。ブリスター(24)は、接合/融着領域(12)と非接合/非融着領域(13)とを有する一次シールを形成した合わせ面によって取り囲まれている。二次シール(14)が、エッジ領域(ER1およびER2)内に配置されている。二次シールは、実質的に連続であり、かつブリスター・ストリップの長さだけ延びていることが好ましい。このシールは、基部シートと蓋シートの合わせ面の間に形成されている。連続していない場合は、当分野の技術者なら分かるように、二次シールは、漏れを低減させるように、ブリスターの長さ(l1)方向にブリスターとラミネート・アセンブリー・エッジとの間などに配置すべきである。
【０１０５】
好都合には、二次シールは水分の浸入に対する追加の障壁を提供する。トリミングの領域、またはその隣接部(例えば、エッジ11aとブリスターの周縁の間)における二次シールは、この二次シール領域に漏れが存在する可能性を低くし、したがってトリミングによる漏れを低減させる。二次シールは、一次シールの非融着領域における間隙を封鎖することにより、ブリスターの内容物へ浸入する可能性のある道の数を低減させる。
【０１０６】
二次シールは、別の方法で水分の出入りを低減させるように働くこともできる。水分の流れを、融着接合層を通過する水分透過性によるものであると見なした場合は、この接合層の厚みの低減が水分の流れを減らす結果になると考えられる。図4A〜4Cは、この減少を示すものである。図4Aは、両エッジ(11aおよび11b)間のストリップを横切って延びた線に沿った部分断面図である。この図から分かるように、一次接合の融着領域(12)は、一次シール領域における基部シートおよび蓋シートの他の層の間により大きな厚みの層(大きさ「D0」として示す)を有し、一方、二次シールの融着領域(14)は、二次シール領域内により小さな厚み(大きさ「Dt」として示す)を有する。PVC接合領域の厚み(Dt)が二次シール領域で小さいことにより、水分が浸入することができる導管は(この場合、第1金属層と第2金属層の間を測定して)より薄くまたはより狭くなっている。ブリスター・シールをパイプに類比して説明すると、流体媒体は、より大きな直径のパイプの方がより小さな直径のパイプより多く流れることができる。二次シールは、ブリスター・ラミネートを圧着することによって「パイプの直径」を小さくして、PVC層の厚みを減少させ、PVC/接合層を通過する水分の流れを妨げるものと思われる。
【０１０７】
ラミネート・アセンブリーのエッジ領域(ERs)は、場合によっては、トリミングしてエッジ領域から過剰の材料を除去して、ストリップの幅を狭くし、ストリップが小型の吸入装置内に収まるようにする。例えば、一次シールを施した後のラミネート・アセンブリーの幅は、充填機械および一次シール機械での使用を可能にするためにまたはこれを容易にするために約28mmである。しかし、このブリスター・ストリップを装置に配置する前に、ラミネート・アセンブリーに引き続きトリミングを施して、例えば幅が12.5mmのブリスター・ストリップを作ることができる。このトリミング・プロセスは、一次シールにもかかわらず形成された非接合領域の空洞への開口を形成することによって、ブリスターの漏れの程度を増大させる恐れがあり、あるいは、ラミネート・アセンブリーの融着合わせ面の接合部に応力をかけてこれを破ることによって、水分が浸入する新しい道を作る恐れがある。二次シールは、トリミングの前、トリミングと同時、またはトリミングの後に行うことができる。
【０１０８】
トリミングの実施形態および非トリミングの実施形態の両方で、別のやり方の二次シールを用いることができる。この代替の実施形態では、図4Bに示したように、基部領域と蓋領域の金属層間距離が、互いに接近して徐々に小さくなることにより、PVC/接合層の厚みが徐々に薄くなっている。これにより、水蒸気がそこを越えて透過可能な接合材料に浸入する恐れのある区域が実質的に小さくなる。PVCが厚み低減を受けるので、必然的にPVCはエッジ(11aおよび11b)で突き出る。理想的な場合は、この突き出しが一点へと徐々に薄くなっている。
【０１０９】
最後に、二次シールは、第1金属層と第2金属層をエッジで結合(圧着、融着またはその他のやり方で密着)させる方法でこれを行うこともできる。このように結合することで、図4Cに示したように、金属層がPVC接合領域を喰い切って、これを薄い金属のケーシング内に包み込む。この場合は、エッジ(11aおよび11b)が結合することにより、PVC/接合領域内の水分の流れに対するより不透過性の障壁が設けられる。結合/圧着した第1および第2金属層エッジ・シール、ならびに/または融着した第1および第2金属エッジ・シールは、どちらも、明確に本発明の範囲内であると見なされる。
【０１１０】
この二次シールの同じ原理を、図5Aおよび5Bに示したように、ブリスターが環状の配列に並んだディスクなどの、細長くない形態のブリスター・パックにも適用することができる。図5Aは、4個のブリスター・ポケット(24)を含むブリスター・ディスクまたはラミネート・アセンブリー(10)の上面図である。図5Bは、このブリスター・ディスクの側面図である。ブリスター・ディスクは、エッジ(11)を有する。それぞれのブリスターは、それぞれのブリスターを取り囲む周縁(15)を有する。融着領域(12)を含む一次シールは、所与のブリスターの周縁(15)とブリスター・ディスク・エッジ(11)の間に配置される。二次シール(14)は、一次シールとブリスター・ディスク・エッジの間に配置される。上記のように、二次シールは、水分の浸入に対する追加の障壁を提供する。二次シールは、ディスクを適当なサイズにするためのトリミング前、トリミング後またはトリミング中に形成することができる。二次シールは、圧縮形態(図4Aのような)、先細形態(図4Bのような)、または融着金属層形態(図4Cのような)を含むことができる。
【０１１１】
二次シールは、ラミネート・アセンブリー内で、一次シールから間隔を置いて、一次シールに隣接して、または一次シールの上に置くことができることが分かるであろう。
【０１１２】
本発明は、ラミネート・アセンブリーの形成方法も対象とする。一実施形態では、この方法は、
a.  製品を入れた少なくとも1個のブリスターを含み、第1合わせ面を有する基部シートを提供し、かつ第2合わせ面を有する蓋シートを提供するステップと、
b.  第2合わせ面が前記第1合わせ面に接触するように前記蓋シートを前記基部シートの上に配置するステップと、
c.  前記蓋シートと前記基部シートを接合してその間に一次シールを形成することにより、一次シールされたラミネート・アセンブリーを形成するステップと、
d.  二次シール・プロセスにおいて前記一次シールされたラミネート・アセンブリーを接合して、二次シール・ラミネート・アセンブリーを提供するステップと
を含む。
【０１１３】
別の実施形態では、ラミネート・アセンブリーの形成方法は、
a.  医薬組成物を含有するブリスター・ポケットが形成された、第1合わせ面を有する基部シートと、第2合わせ面を有する蓋シートとを提供し、前記基部シートと蓋シートの、前記第1および第2合わせ面の間に一次シールを形成して、一次シールされたラミネート・アセンブリーを形成するステップ、
b.  前記一次シールされたラミネート・アセンブリーの一部を接合装置に露出してそのアセンブリーに二次シールを作るステップと
を含む。
【０１１４】
より詳細には、本発明の一実施形態では、基部シートは、輸送装置、例えば電動式の供給装置を経由して、通常の充填台に基部運搬装置で輸送される。それぞれのブリスター12に、医薬組成物、好ましくは、ドライ・パウダー医薬組成物を、米国特許第5,187,921号に記載されているような通常の充填装置で充填する。この特許の教示を参照により本明細書に具体的に組み込む。これと並行して、蓋シートが、輸送装置、例えば電動式の供給装置を経由して輸送され、蓋材料の合わせ面が基部シートの合わせ面の上にこれと向き合って配置される。
【０１１５】
次いで、基部シートと蓋シートを融着/接合して一次シールを形成する。一次シールは、エネルギー(例えば、加熱または高エネルギー振動)および圧力を蓋シートおよび基部シートに加えることによって形成することができる。適切な装置としては、ローラー・コリンズ段プレス(Rohrer-Collins platen press)などの加熱空気圧プレス、または超音波溶接装置の使用が挙げられる。他の方法としては、接着剤接合、ホット・メルト接合、ホット・メタル溶接、高周波溶接およびホット・バー・シールが挙げられる。ヒート・シールは、通常150〜250℃、より好ましくは210℃〜240℃の範囲の温度で行うことができる。ヒート・シール工程では、例えばPVCを含む、基部シート(20)の第1接合面(23)と、蓋シート(30)の第2接合または合わせ面(34)とを接合して、各ブリスター24と、したがってその中に収容されている医薬組成物とをシールする。理想的には、この接合は気密シールである。
【０１１６】
一次シールは、連続であっても、不連続であってもよい。不連続構造の一次シールは、格子状パターンを形成してもよく、基材と蓋材が融着していない領域を別の方法で点在させることもできる。一次シールは、ブリスター・パックのエッジ領域に延在しそこに存在することができる。
【０１１７】
上記の説明で理解できるように、二次シールは、ブリスター周縁とラミネート・アセンブリー・エッジの間の、ラミネート・アセンブリー上の任意の所望の箇所に配置することができる。一実施形態では、二次シールは、ラミネート・アセンブリーのエッジ領域(ERs)に形成される。別の代替実施形態では、二次シールは一次シールの上に形成される。さらに別の実施形態では、二次シールは、一次シールとラミネート・アセンブリー・エッジの間に配置される。他の実施形態では、二次シールは、ラミネート・アセンブリーのエッジに沿って配置される。
【０１１８】
当分野の技術者なら分かるように、二次シールは、任意の適切な方法で作ることができる。二次シールを作る装置は、加圧下または加圧なしで、熱または高エネルギー接合が可能であることが好ましい。適切なシール方法としては、それだけに限らないが、機械的圧力下での熱融着およびレーザ溶接が挙げられる。一実施形態では、適切な熱および圧力伝達装置は、ホット・バー・シーラーなどの加熱空気圧プレスである。適切なホット・バー・プレスの1種がローラー・コリンズ段プレス(Rohrer-Collins platen press)である。
【０１１９】
図7は、ホット・バー段プレス(60)の一実施形態の概略図を示す。段プレスの場合は、このプレスに、熱ヘッドまたはプレート(62)を有する上部熱プラテンと下部アンビル(64)とを装備することによって、満足な二次シールを作ることができる。上部熱プレスは、1個または複数個の突条(66)を有する。これらの突条は、それ自体がアンビルに接触している一次シールされたラミネート・アセンブリーに対してヘッドを押し込んだとき、二次シールがラミネート・アセンブリー(10)に形成される位置に対応する熱ヘッド(熱プレートとも呼ばれる)から延在している。ヘッドは(図7に示したように)フラットでもよく、あるいは回転式の形状でもよい。
【０１２０】
再度、図7を参照すると、アンビルはフラットでもよい。あるいは、より好ましくは、表面の起伏が、基部シートのブリスター部分(24)を受けるように構成することができる。図7では、ブリスター用の起伏がブリスター・トラフ(68)の形状をしている。さらに、所望により、アンビルは、上部プラテンの1個または複数個の延在する突条(66)の位置に対応する突条くぼみ(70)を持つように起伏させることができる。上記の熱プレートと同様に、アンビルもまた、環状のアンビル面を有する回転式的なものとすることができ、これに所望の起伏を持たせることができる。
【０１２１】
使用するときは、ブリスター(24)がブリスター・トラフ(68)に入るように、ラミネート構造(10)をアンビル(64)の上に置く。突条付きプレートは、加熱されてラミネート・アセンブリーの上面に押し付けられる。その結果、突条(66)は蓋面の区域に対して押し付けられ、基部シートと蓋シートを、アンビルに対して(そして、アンビルが突条くぼみを有する場合は、この突条くぼみ(70)の中へ)さらに押し付ける。
【０１２２】
このシール装置の別の形態では、ブリスター・ストリップを、基部側を上にしてプレートとアンビルの間に供給することができ、ブリスター・トラフを、アンビルではなくプレートの突条間に配置することになることが理解できるであろう。別の実施形態では、ラミネート・アセンブリーは、1個または複数個の回転熱ヘッドおよび/またはアンビルの間に通すことができる。
【０１２３】
回転熱ヘッド/プレートおよび/またはアンビルを組み込んだ加熱空気圧プレスを組み込んだ本発明の実施形態では、熱ヘッドは、車輪の形状をしており、それ自体(デザインが回転式または非回転式の)アンビルに対して押し付けられているラミネート・アセンブリーに熱ヘッドの表面が接触した場合、熱エネルギーをラミネート・アセンブリーに通すように構成された環状の表面を有する。アンビル/ヘッドの回転面のデザインは、図11A〜11Eを参照した超音波溶接のデザインに関して本明細書でさらに説明する。図11A〜11Eに示した回転式デザインも、加熱空気圧プレスの形状に適用できること、ならびに加熱空気圧プレスで使用される熱ヘッドおよび/またはアンビルに組み込むことができることが分かるであろう。このテーマについてのあらゆるバリエーションは、本発明の範囲内であると見なされる。回転熱ヘッド形状の好ましい実施形態では、一方が他方の上に位置しており、その接線上で非常に接近している環状表面を有する2個の回転車輪である。上部回転ヘッドは加熱されるが、下部ローラー(アンビル)は加熱しても、あるいは加熱しなくてもよい。ローラーはラジアル・ヘッドを有しており、これが、熱と圧力をストリップに加えて、各エッジに沿って、または二次シールが所望される他の区域に沿って二次シールの線を作る。
【０１２４】
使用する温度と圧力は、一次シールされたラミネート・アセンブリーに組み込まれた材料、および二次シールの深さと幅に左右される。キー・パラメータは、プラテン温度、加熱されたプラテンをアセンブリーに押し付ける時間の長さ(保圧時間)、およびプラテンをラミネートとアンビルに対して押し付ける圧力(圧縮圧力)である。一般に、プラテン温度は、合わせ面間、あるいはラミネート構造の他の部分の間に溶融接合を生成するのに十分なものとする。PVC接合層については、温度は、150〜250℃、より好ましくは175℃〜240℃、特に好ましくは180〜220℃、例えば185℃である。保圧時間は、好ましくは1分未満、好ましく30秒未満、例えば0.25〜5秒、例えば0.75〜3秒の望ましい範囲である。圧縮圧力は、望ましくは10バール未満、より適切には5バール未満、例えば3.5〜1バールである。圧縮圧力は、それだけに限らないが、ピストンなどの圧縮装置によってプレートに加えられる圧力を含めて、あるいは熱ヘッドによってラミネート・アセンブリーまたはアンビルに加えられる力を測定することによって、任意の適切な方法で測定することができる。
【０１２５】
二次シールの幅は、ラミネート・アセンブリーと接触するプレート突条の幅に左右される。ホット・バーのプレート突条は、少なくとも幅0.05mm、より望ましくは幅0.1〜2.5mm、特に好ましくは0.25〜1.5のシールを作るように設計することが望ましい。二次シールは、所望により、ブリスター周縁とラミネート・アセンブリー・エッジの間のエッジ領域の部分を完全にカバーすることができる。
【０１２６】
シールの位置は、ラミネート・アセンブリーのちょうどエッジにあってもよく、あるいはラミネート・アセンブリーのエッジから距離を置いてもよい。好ましい一実施形態では、二次シールは、ブリスターのエッジから0.05mm以上の距離に置かれている。
【０１２７】
二次シールの作成、あるいはこうしたシールを作るための融着および剪断が、ブリスターに収容された医薬組成物を取り出すために用いられる方式を著しく損なうまたは妨げることがないことが好ましい。蓋(および/または基部)に穴を開けるなどの方式では、これはあまり問題にならない。しかし、基部から蓋を剥がすことによってラミネート・アセンブリーのブリスターの内容物が露出する場合には、これはより重要である。これらの形式では、1個または複数個のブリスターに収容された医薬組成物を露出させるために、「剥離性接合」、即ち接合界面で接着剤破壊が起こる接合を設けることが望ましい。
【０１２８】
別の実施形態では、一次シールまたは二次シールされたブリスターにトリミングを施すことができる。この場合は、エッジ領域の一部を除去して、ブリスターのサイズを、所与の装置で使用するための所与の幅または長さに変える。二次シールは、ラミネート・アセンブリーの一部を除去した後に行っても、このトリミング・プロセスの前またはトリミング・プロセス中に行ってもよい。二次シールは、トリミングされる領域に直接またはこれに隣接して配置することができ、あるいはトリミング区域とブリスター・ポケットの間に配置することができるので、二次シールを用いることによって、トリミングがラミネート・アセンブリーのシールの気密性を損なう傾向が低下する。
【０１２９】
加熱空気圧プレスを用いて、トリミングと二次シールを同時に行うことができる。こうした場合は、図8に示したように、プレート突条(66)は、鋭いエッジを形成するように改良する。プラテンがラミネート・アセンブリーの蓋の上に降下するにつれて、鋭いエッジがラミネート・アセンブリーを押し付け、これを切断する。このプロセス中に、基部の合わせ面と蓋の合わせ面が融着して二次シールを形成する。この場合のトリミングは機械的剪断によるものであり、一方、圧縮と加熱によってシールが形成される。
【０１３０】
二次シールは、超音波溶接装置を使って行うこともできる。特定の動作方式では、超音波溶接装置はトリミングを行い、同時に二次シールを作ることも可能である。こうした超音波溶接装置を図9および10に示した。
【０１３１】
図9では、本発明で有用な超音波シール機構の一実施形態を示す。以下に詳細に説明するように、好ましい実施形態では、超音波シール機構は、超音波溶接機(80)を備えている。一般に、超音波溶接機(80)は、発生器(82)によって供給される電気エネルギーを機械的振動に変換する圧電(または磁気抵抗型)変換器(81)を含むハウジング(86)を備える。ブースター(83)が、振動の振幅を変調(増大または減少)し、エネルギーをホーン(84)に伝達する。このホーンは、その一端にホーン・チップ(85)が配置されていることが好ましい。ホーンは、ラミネート・アセンブリーの一面(好ましくは、蓋の上面)に接触し、ラミネート・アセンブリーをアンビル(90)に対して圧縮する。アンビル(90)は、ラミネート・アセンブリーの反対面、この場合はブリスター板の底面21を支持する。
【０１３２】
アンビル(90)は、図9および10に示したように、回転車輪またはローラーでも、あるいは、図7および8に示したアンビル(64)に類似の固定部材でもよい。アンビルは、ラミネート・アセンブリーの下側に接触しこれを支持する。回転車輪アンビルの構造は、図9および10のように、ブリスターとラミネート・アセンブリー・エッジの間に配置された単一の車輪でもよいし、あるいは、図11A、B、CまたはDのように、ブリスターの両側に配置された複数個の車輪でもよい。
【０１３３】
超音波装置(80)は、ホーン・チップ(85)とアンビル(90)間の設定間隙を所定の距離に規定しこれを制御することができる。この所定の距離は、(i)融着方式(例えば、近距離場、遠距離場など)、(ii)1種または複数種のラミネート材料の性質、および(iii)ブリスター・ストリップの厚みに特にふさわしいように選択することができる。超音波装置は、ホーン(85)とアンビル(90)の間の接触圧を規定しこれを制御する機構も含むことができる。この接触圧も同じく、ブリスター・ストリップの効率的な融着、または剪断と融着をもたらすように調整することができる。
【０１３４】
図11Aと11B、ならびに図11Dと11Eに示した実施形態では、各回転アンビルは、貫通して延在する回転軸(破線で示した)を有する車軸(92)と1個または複数個の回転アンビル(90)とを含む。回転アンビルは、前記回転軸から略接線方向に延在し、環状エッジ(91)で終わる側部を有する。一対になった回転アンビルの場合は、一方は他方から間隔をもって配置され、この回転要素間の間隔は、環状エッジがエッジ領域内に位置して二次シールを形成するのに役立つアンビル面となるように、それぞれのブリスターの長さ(L1)に適応するように設計されている。使用時は、ブリスター・ストリップのラミネート構造に接触する回転要素の1つまたは複数の環状エッジの部分が二次シールを形成する。(上記のように、図11A〜11Eは、加熱空気圧プレス装置の説明にも同じく適用できる。この場合は、回転要素を、1個または複数個のプレート、および/あるいは1個または複数個のアンビルの突条として用いることができる。)
回転アンビル(90)の設計の求めに応じて、溶接装置は、ラミネート・アセンブリーをシールするか、これを剪断してシールする。ラミネート・アセンブリーをトリミングせずに二次シールを形成するように設計された回転アンビルの実施形態は、図11Aに示したように、フラットな環状エッジ表面(91)を有する。当分野の技術者なら分かるように(11B、11Dおよび11Eを参照のこと)、先細のシールを形成する実施形態、あるいはストリップを切断しかつ二次シールも形成するように設計された実施形態では、1つまたは複数の、先細の環状エッジ(91)、あるいは鋭い傾斜エッジを形成する環状エッジ(91)が装備されている。突条の角度の勾配は、正、負または両方(両刃突条など)とすることができる(図11Bおよび11C)。さらに、多角突条の角度は同じでも異なってもよい。
【０１３５】
図11Cは、本発明によるアンビル(90)の鋭い傾斜のエッジの実施形態を示す。図11Cに示したように、言及した実施形態では、アンビル(90)の環状エッジ(91)は実質的に「ナイフ・エッジ形状」であり、垂直軸と角度φをなしている。傾斜エッジは、(示された垂直線から測定して) 90°より大きい角度を有する任意のエッジであることが理解できるであろう。鋭い傾斜環状エッジは、例えば、約100°〜140°、より好ましくは110°〜130°の範囲である。(角度は、正数として与えられるが、正または負の傾斜をどちらもカバーすると見なしてよい。)本出願人は、言及したエッジの形状が、加工時に最適の連続剪断および融着をもたらすことを見出した。その他の環状エッジのデザインとしては、ラミネート・アセンブリーのエッジの所望の加工に応じて、円弧、指数曲線、およびこうした形状(フラット、傾斜および/または曲線)の組合せが挙げられる。
【０１３６】
二次シールの幅は、ラミネート・アセンブリーと接触する回転アンビルの環状表面エッジの部分の幅に左右される。上記のように、この幅は、ブリスター周縁とラミネート・アセンブリーのエッジの間のエッジ領域全体から、この区域の非常に小さい領域までの範囲とすることができる。
【０１３７】
剪断と融着を同時に行う場合は、ブリスター・ストリップの超音波剪断は、熱的構成要素と機械的剪断構成要素とを含む。熱的構成要素は1つまたは複数のブリスター・ストリップ・ラミネートに用いられている高分子材料(例えば、PVC)の融着を実質的に促進し、一方、機械的構成要素はアルミ箔の剪断を実質的に促進またはもたらす。超音波ヘッドは、振動を用いてアルミ箔を脆性破壊または破損する点まで加工硬化し、一方、剪断アンビルのナイフ・エッジは切断を促進する。
【０１３８】
本発明によれば、本発明のラミネート・アセンブリーを超音波で融着、あるいは剪断および融着するために、10〜100kHzの範囲の周波数を使用することができる。好ましくは、使用される周波数は約20〜60kHzである。より好ましくは、使用される周波数は、約20kHzまたは約40kHzである。
【０１３９】
材料をトリミングしかつシールするのか、あるいは単にシールするのかという点での超音波溶接の結果は、他の要因にも左右される。例えば、ストリップを溶接ヘッド85とアンビル90の間に通す供給速度は、作成されるシールの形態に役割を果たす可能性があると思われる。その他のパラメータとしては、ラミネート・アセンブリーの構成材料、溶接装置のパワー・レベル、パワー・ブーストの程度、および溶接ヘッドとアンビルの間をブリスター・ストリップが通る速度が挙げられる。これらのパラメータの選択および最適化は当分野の技術の中である。
【０１４０】
1つの適切な超音波溶接機は、米国、イリノイ州、セントチャールズのDukane Corp製のDukane Model 210 20kHzプランジ溶接機である。この装置では、パワー・レベルは、好ましくは50ワットより大きく、好ましくは55ワット〜80ワットである。
【０１４１】
パワー、ブースト、振幅および通過速度を最適化して、図4Aのような一次シールされたブリスター・ストリップをシールすることができると思われる。ホーン・チップ間の間隙を変化(低下)させることによって、あるいはパワー・ブーストを増加させることによって、あるいは通過速度を調整することによって、このシール装置を使って図4Bのような先細のエッジ・シールを作成することができる。最後に、通過速度を増加させブーストを調整することによって、基部シートと蓋シートの金属層を実際に結合させて、(図4Cのように)接合材料の周りに、エッジに沿って(またはエッジ領域内に)金属シールを形成することができるであろう。これにより、連続または不連続エッジ・シールの完全性をさらに改良することができる。
【０１４２】
当分野の技術者なら分かるように、上記と類似の方法が、GlaxoSmithKline販売のRotadisk(登録商標)などの実質上円形のラミネート・アセンブリーを含めて、少なくとも1つのエッジ領域を有する、形状の異なるラミネート・アセンブリーにも等しく適用可能である。
【０１４３】
上記の方法は、二次シール・ラミネート・アセンブリー用システムに適用することができる。図12に示したように、このシステムは、接合エネルギーの供給源を備え、前記接合エネルギーを一次シールされたラミネート・アセンブリーに向けて送り、二次シールされたラミネート・アセンブリーを形成させる二次シール装置を含む。
【０１４４】
一実施形態では、システムはラミネート・トリマーを含み、前記ラミネート・トリマーは前記二次シール装置源とは異なるものである。第2の実施形態では、前記ラミネート・トリマーは前記二次シール装置と一体であり、前記二次シール装置が前記一次シールされたラミネート・アセンブリーのトリミングと二次シールの両方を行う。別の実施形態では、ラミネート・トリマーは機械的シヤーを含む。さらに別の実施形態では、ラミネート・トリマーはアンビルに接触する超音波ホーンを含む。
【０１４５】
一実施形態では、接合エネルギーの供給源は加熱空気圧プレスを含む。別の実施形態では、加熱空気圧プレスはホット・バー段プレスを含む。さらに別の実施形態では、接合エネルギーの供給源は超音波溶接装置を含む。
【０１４６】
別の実施形態では、二次シールは実質的に連続である。さらに別の実施形態では、二次シールは不連続である。
【０１４７】
本発明の別の実施形態では、二次シーラーは、一次シールされたラミネート・アセンブリーの基部シートおよび蓋シートの金属構成要素を融着して、その中に実質的に連続な二次シールを作るように構成されている。
【０１４８】
別の実施形態では、システムは、一次シールされたラミネート・アセンブリーを二次シール装置に供給するフィーダーを含む。一実施形態では、フィーダーは、前記ラミネート・アセンブリーを前記二次シール装置に輸送する電動部を含む。
【０１４９】
本発明の他の実施形態では、フィーダーは、一次シール・アプリケータから一次シールされたラミネート・アセンブリーを供給する。別の実施形態では、一次シール・アプリケータは、基部シートと蓋シートの間に一次シールを作成して、前記基部シートに形成された1つまたは複数のブリスターに1つまたは複数の製品をシールする。一実施形態では、一次シールは、前記基部シート上の第1合わせ面と前記蓋シート上の第2合わせ面との間に作成される。一実施形態では、一次シール・アプリケータは、基部シートと蓋シートの間に格子状の一次シールを作成する。
【０１５０】
一実施形態では、一次シール・アプリケータは加熱空気圧プレスである。別の実施形態では、一次シール・アプリケータは超音波溶接装置である。
【０１５１】
一実施形態では、1つまたは複数の製品が製品送達装置から計量される。
【０１５２】
一実施形態では、ブリスター板は、基部シートフィーダーから製品送達装置へ供給される。好ましい実施形態では、基部シートは、前記基部シートフィーダー内に収容されているか、あるいはそこへ供給される。
【０１５３】
別の実施形態では、蓋シートは、蓋シートフィーダーから一次シール・アプリケータへ供給される。好ましい実施形態では、蓋シートは、前記蓋シートフィーダー内に収容されているか、あるいはそこへ供給される。
【０１５４】
当分野の技術者なら分かるように、上記のラミネート・アセンブリー、方法およびシステムは、包装のシール完全性、したがってドライ・パウダー医薬組成物の安定性を高める、一次および二次シール領域を有するラミネート・アセンブリーの形態のドライ・パウダー医薬組成物包装を形成する効果的かつ効率的な手段を提供する。これは以下の実施例から理解することができる。
【実施例】
【０１５５】
A.  実施例
1.  1型ストリップ:一次シールされたラミネート・アセンブリーの調製
14ブリスターの基部シートに、(プロピオン酸フルチカゾン約100マイクログラム、キシナホ酸サルメテロール約50マイクログラム、微粉化されたラクトースを含む総用量12.5mgの残り)を含むドライ・パウダー薬物製剤を容積測定して充填した。蓋シートの接合面が基部シートの対応する合わせ面に向かい合うように、蓋シートを基部シートの上に置いた。標準格子パターンを用いた一次シールで基部シートと蓋シートをシールした。格子状のヒート・シール・ツールを、185℃に加熱され圧力3バールで動作するRohrer-Collins空気圧プレスに取り付け、持続時間1秒間シールを行った。
【０１５６】
2.  2型ストリップ:「漏れる」一次シールされたラミネート・アセンブリーの調製
欠陥を含むブリスター・ストリップにおけるエッジ・シーリングの効果を求めるために、制御された「漏れ源(leaker)」としての役割を果たすように、その一次シール内に故意に作った漏れチャネルを含むいくつかの細長いブリスター・ストリップを作成した。漏れる一次シールされたラミネート・アセンブリーを、14ブリスター基部シートに、上記の漏れない一次ラミネート・アセンブリーと同じドライ・パウダー薬物製剤を充填することによって調製した。蓋シートの接合面が基部シートの合わせ面に向かい合うように、蓋シートを基部シートの上に置いた。次いで蓋と基部は、漏れチャネル付きのヒート・ツール・プレートを装備したRohrer-Collins空気圧プレスに配置した。漏れプレートは、その中に、それぞれのブリスターからストリップのエッジまで延在する幅0.25mmのチャネルが彫ってあった。プレス・プレートを170℃に加熱し、圧力2バールで持続時間0.5秒間のシールを行った。得られたブリスター・パックは故意に漏れる一次シールを含んでいた。
【０１５７】
3.  3A型ストリップ:1.5mm二次シールされた1型ブリスター
幅1.5mmのエッジ・シールを用いて、熱手段によって二次シールを施した。このエッジ・シールは、185℃に加熱され圧力2.5バールで動作するRohrer-Collins空気圧プレスを用いて1秒間施された。
【０１５８】
4.  3B型ストリップ:1.5mm二次シールされた2型ブリスター
幅1.5mmのエッジ・シールを用いて、熱手段によって二次シールを施した。このエッジ・シールは、185℃に加熱され圧力2.5バールで動作するRohrer-Collins空気圧プレスを用いて1秒間施された。
【０１５９】
5.  4A型ストリップ:0.5mm二次シールされた1型ブリスター
幅1.5mmのエッジ・シールを用いて、熱手段によって1型ラミネート・アセンブリーの二次シールを施した。このエッジ・シールは、185℃に加熱され圧力2バールで動作するRohrer-Collins空気圧プレスを用いて1秒間施された。
【０１６０】
6.  5A型ストリップ:低エネルギー超音波シールされた1型ブリスター
5A型ストリップを、1型ラミネート・アセンブリーを、幅0.75mmのエッジ・シールを用いて、超音波溶接手段で二次シールすることによって調製した。このエッジ・シールは、カーバイド面を有するフラットな面のチタン・ソノトロード(sonotrode)を有し、1:1ブースターを用いたDukane超音波溶接機を用いて20kHzで施された。溶接機は、55W〜80Wのパワー入力レベルで動作する。ソノトロード(sonotrode)は、24フィート/分で回転する先細の回転アンビルに対して振幅45μmで振動する。
【０１６１】
7.  5B型ストリップ:低エネルギー超音波シールされた1型ブリスター
5B型ストリップを、2型ラミネート・アセンブリーを、幅0.75mmのエッジ・シールを用いて、超音波溶接手段で二次シールすることによって調製した。このエッジ・シールは、カーバイド面を有するフラットな面のチタン・ソノトロード(sonotrode)を有し、1:1ブースターを用いたDukane超音波溶接機を用いて20kHzで施された。溶接機は、55W〜80Wのパワー入力レベルで動作する。ソノトロード(sonotrode)は、24フィート/分で回転する先細の回転アンビルに対して振幅45μmで振動する。
【０１６２】
8.  6A型ストリップ:高エネルギー超音波シールされた1型ブリスター
6A型ストリップは、1型ラミネート・アセンブリーを、幅0.75mmのエッジ・シールを用いて、超音波溶接手段で二次シールすることによって調製した。このエッジ・シールは、カーバイド面を有するフラットな面のチタン・ソノトロード(sonotrode)を有し、1:1ブースターを用いたDukane超音波溶接機を用いて40kHzで施された。溶接機は、55W〜80Wのパワー入力レベルで動作する。ソノトロード(sonotrode)は、12フィート/分で回転する先細の回転アンビルに対して振幅45μmで振動する。
【０１６３】
B.  実験方法
1.  液体染料浸漬
ラミネート・アセンブリーを、真空下(水銀柱25〜28インチ/850〜950ミリバール)で30秒間、水性染料調合物に浸漬する。圧力を開放し、ブリスターの浸漬をさらに60秒間続ける。ブリスターを取り出し、洗浄し、乾燥し、蓋またはブリスター・カバーを取り除いて、ブリスターの内容物を露出させる。染料がブリスターの内容物に存在する場合は、マクロな漏れが実証される。
【０１６４】
2.  ヘリウム完全性(integrity)試験
ヘリウム完全性は、シールの完全性を試験するために広範囲の工業研究用途に用いられる検出方法である。ヘリウム完全性試験では、ヘリウム・ガスの検出専用に「調整」された質量分析計によってヘリウム・トレーサーを検出する。質量分析法は、磁界および/または電界を用いて、周囲または背景イオンからヘリウム・イオンを分離することに依拠するものであり、イオン・コレクターによって、一兆分率[1012部の1]レベル以下までの超痕跡感度の検出が可能である。質量分析検出法の非常に高い固有感度のために、ヘリウム完全性検出はガス・トレーサー完全性検出法の中で最も感度が高い。
【０１６５】
適切なヘリウム注入試験装置は、ヘリウム投入機構とヘリウム検出器を含む。ラミネート・アセンブリーのシールを通過したヘリウムだけを検出器が捕らえるように、ブリスター・ストリップまたはその一部をこれら2つの機能の間に密閉して配置する。ヘリウムを制御された速度で投入チャンバ内に通すと、ブリスター・シールを通ってヘリウム・ガスが漏れるまたは透過する速度を測定することができ、ラミネート・シールのヘリウム透過性の程度が得られる。ヘリウムの漏れまたは透過速度は、透過したヘリウム・ガスを1×10-11気圧cc/秒のレベルまで質量分析で検出することによって測定することができる。
【０１６６】
3.  水蒸気の浸入
試料に安定性検討を行った。すなわち、ラミネート・アセンブリーの試料を高温高湿パラメータ下で長時間保存して、化学的または物理的安定性が促進劣化条件によって変化を受ける程度を求めた。用いられた条件は、摂氏40度および相対湿度75%であった。
【０１６７】
次いで試料を開放し、次いでブリスター内容物を60L/分で動作する8段不変カスケード・インパクターAndersen Series 20-800 Mark IIでエアゾール化することによって、検討に供したラミネート・アセンブリーの内容物の空気力学的挙動を求めた。
【０１６８】
C.  実験
1.  液体染料浸漬
すべての型のブリスターを液体染料浸漬試験に供した。洗浄し乾燥した後ブリスターを開けてみると、どのブリスターにも染料は見出されなかった。これは、ラミネート・アセンブリーにマクロな漏れがなかったことを示している。
【０１６９】
2.  二次シールおよびヘリウム注入への効果
a.  一次シールされたブリスターと、「漏れ源」および二次シールされた「漏れ源」との比較
図13は、1型、2型、3B型および5B型のラミネート・アセンブリーについてのヘリウム注入をグラフ化したものである。図13に示したように、2型の漏れブリスター・ストリップに伴うヘリウム漏れ速度は5.5×10-4ミリバールl/sであった。エッジをシールした後、3B型ストリップのヘリウム漏れ速度は5.7×10-9ミリバールl/sに低下し、%b型ストリップは7.7×10-9ミリバールl/sに低下した。いずれの場合にも、エッジ・シールの結果漏れ速度が5桁低下し、または「修理された」Diskusストリップに伴ってヘリウム漏れ速度がおおよそ100,000×減少し、これらのストリップを1型の漏れない漏洩ブリスターと同等のものにした。これは、二次シールがラミネート・アセンブリーの漏れ「修理」に有用であることを示唆している。
【０１７０】
b.  一次シール対二次シールされたラミネート・アセンブリー
図14Aおよび14Bは、一次シールされた1型ブリスター・ストリップと比較して、3A、4A、5Aおよび6A型の二次シールされたラミネート・アセンブリーのヘリウム注入グラフの結果を示す。グラフは、1型、4A型および3A型のシールの比較(図14A)、ならびに1型、5A型および6A型のストリップの比較(図14B)において、二次シールが無い場合、注入の程度が大きいことを示している。完全性の程度は、ホット・バー・シールではシール幅の増大に伴って上昇し(図13A)、低エネルギー超音波溶接に対して高エネルギー超音波溶接によって作成された二次シールで上昇した。
【０１７１】
これらの二次シールされたラミネート・アセンブリーは、製造方法にかかわらず、ヘリウム完全性試験の結果に約20%の差を与えた。示したように、5A型ストリップは、エッジがシールされていない1型ストリップと比べて、ヘリウム漏れ速度は3.6×10-9ミリバールl/sから2.9×10-9ミリバールl/sに低下した。同様に、熱で二次シールされた3A型ストリップは、エッジがシールされていない1型ストリップと比べて、ヘリウム漏れ速度は3.6×10-9ミリバールl/sから2.9×10-9ミリバールl/sに同じく低下した。
【０１７２】
これらの結果は、一次シールだけのストリップより、二次シールされたストリップのシール完全性が改善されていることを示している。
【０１７３】
3.  カスケード・インパクション
図15および16は、安定性試験を行った後のプロピオン酸フルチカゾン(図15)およびキシナホ酸サルメテロール(図16)の呼吸用画分について、1、2、3A、3Bおよび4A型のブリスター・ストリップの経時的カスケード・インパクション性能を示す。これらの実験で検討された画分は、Andersen型カスケード・インパクターの3段および4段で回収された薬物の画分に焦点を当てたものであり、これは、吸入される医薬品を評価する場合、米国食品医薬品局による規制調査に対する重要な測定である。有効カットオフ直径(そのサイズの粒子の50%が下段へ通過する最大直径)が1.4μm〜2.3μmの薬物粒子を含んでいる場合、吸入用量におけるこの画分は、米国FDAによって、投与される用量の有効部分と広く見なされている。
【０１７４】
図15および16に示したように、3A、3Bおよび4A型のストリップを二次シールした結果、40℃/75%RHの促進条件下で3週間保存した早期の時点で、漏れを制御した2型ストリップと比較して、Andersen型カスケード・インパクションによる検討で測定して、キシナホ酸サルメテロールの吸入用放出量の割合は約50%向上し(図16)、プロピオン酸フルチカゾンの吸入用放出量の割合は25%向上した(図15)。より顕著には、3A、3Bおよび4A型ストリップは、同じ条件で7週間のより長い保存期間で、漏れを制御した2型ストリップと比較して、少なくとも150%の吸入用放出量の応答を示した。
【０１７５】
超音波でシールしたブリスターでは、カスケード・インパクションのデータはそれほど良好ではなかったので削除した。この原因の多くは、溶接の通過速度が小さすぎて、ブリスターまたはその内容物の物理特性に何らかの悪影響があったものと思われる。超音波アセンブリーのパワーを低下させるか通過速度を増大することにより、上記のヘリウムおよび蒸気の検討で得られたものと同様の結果を示す、適切に設計されたラミネート・アセンブリーが得られると思われる。
【０１７６】
得られたデータは、普通の一次シール方式でシールされたブリスター・ストリップから、ヘリウム完全性および吸入用量応答をさらに高めるのに、二次シールが有効であることを示すものである。即ち、故意に作った漏れを含まず標準の格子状ヒート・シール・パターンを用いてシールされたブリスター・ストリップに、二次エッジ・シールを施す効果により、パック完全性はさらに向上する。さらに、3B型ストリップで行った検討は、漏れるストリップを二次シールで(この場合はホット・バー・シールによって)回復させると、そのストリップは、その回復していないストリップと比べて、物質の浸入からブリスターの内容物を保護する能力が著しく改善されることを示している。したがって、二次シールは、漏れおよびその影響を「回復させる」または「治す」ものである。実際上、3B型ストリップは一次シールされた1型ブリスターと同様の挙動を示し、二次シールの「治療」効果を実証している。
【０１７７】
本発明の精神および範囲を逸脱することなしに、当分野の技術者は、本発明に対して様々な変更および修正を行って、本発明を様々な使用法および条件に適応させることができる。したがって、これらの変更および修正は、適正に、公正に、かつ意図的に、頭記の特許請求の範囲の等価物の全範囲内にある。
【図面の簡単な説明】
【０１７８】
【図１】ブリスターが形成された多層ラミネート基部と、多層ラミネート蓋とを有する、従来技術のラミネート構造の部分断面図である。
【図２】従来技術における細長いラミネート・アセンブリーの一部の上平面図である。
【図３】二次シールを有する細長いラミネート・アセンブリーの上平面図である。
【図４】図4A、4Bおよび4Cは、二次シールがストリップのエッジからエッジ領域へ延在している、一次および二次シール区域の種々の可能な構造を示すブリスター・ストリップのエッジ領域の部分断面図である。
【図５】一次および二次シールを有するディスク形状のラミネート・アセンブリーの上平面図である。
【図６】図5のラミネート・アセンブリーの側面図である。
【図７】加熱空気圧プレスの一タイプの部分側面図である。
【図８】角突条を有する加熱空気圧プレスの一タイプの部分側面図である。
【図９】超音波溶接/シール装置の側面図である。
【図１０】超音波シールおよび剪断装置の立面図である。
【図１１】図11A、11B、11Dおよび11Eは、回転アンビル/ヘッドの種々の斜視図である。図11Cは、2つのエッジを有するアンビルまたはヘッドの突条の斜視図である。
【図１２】本発明のブリスター・アセンブリーを形成するシステムの流れ図である。
【図１３】種々のラミネート・アセンブリーについて、ヘリウム注入の結果を比較したグラフである。
【図１４】14Aおよび14Bは、種々のラミネート・アセンブリーについて、ヘリウム注入の結果を比較したグラフである。
【図１５】促進条件で保存した後の様々なラミネート・アセンブリーを比較したカスケード・インパクションのデータの経時的なグラフである。
【図１６】促進条件で保存した後の様々なラミネート・アセンブリーを比較したカスケード・インパクションのデータの経時的なグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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