(57)【要約】  現場で骨組織を置換するための注入可能な混合物はA)混合後に自己硬化性セメントペーストを生成する２成分粉末／液体骨セメント、及びB)実質的にセメントペーストと非混和性であり、かつ現場の前記混合物の硬化後にウォッシュアウトされて、多孔性骨置換材料をもたらすのに適している液体からなる第三成分を含み、それによりC)前記注入可能な混合物が有機物質であるＸ線造影剤を含む。骨強化のための注入可能な骨置換材料は適した機械的性質、無機Ｘ線造影剤を用いない最適の放射線不透過ひいては良好な生体適合性を有する。
2006513760.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ)混合後に自己硬化性セメントペーストを生成する２成分粉末／液体骨セメント、及び
Ｂ)実質的にセメントペーストと非混和性であり、かつ現場の前記混合物の硬化後にウォッシュアウトされて、多孔性骨置換材料をもたらすのに適している液体からなる第三成分
を含む、現場で骨組織を置換するための注入可能な混合物であって、
Ｃ)前記注入可能な混合物が有機物質であるＸ線造影剤を含むことを特徴とする前記混合物。
【請求項２】
Ｘ線造影剤が液体物質又は液体溶媒、好ましくは水に溶解された固体物質であることを特徴とする、請求項１に記載の混合物。
【請求項３】
Ｘ線造影剤がヨウ素をベースとし、好ましくは下記の物質の群：イオプロミジウム、イオパミドール、アミノトリゾエート酸、イオトロキシン酸、イオポジン酸、イオメプロール、ヨーダミド、イオキシタラメート、イオタラメート、イオキサグリン酸及びリピオドール（登録商標）（ポピー種油の脂肪酸のヨウ素化エチルエステル）から選ばれることを特徴とする、請求項１又は２に記載の混合物。
【請求項４】
ヨウ素をベースとするＸ線造影剤が水溶液中で、好ましくは30〜80重量％の濃度で使用されることを特徴とする、請求項３に記載の混合物。
【請求項５】
注入可能な混合物が少なくとも５重量％、好ましくは少なくとも20重量％の前記Ｘ線造影剤を含むことを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項６】
前記第三成分の粘度が200,000センチポイズより低いことを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項７】
前記第三成分の前記粘度が100,000センチポイズより低く、好ましくは20,000センチポイズより低いことを特徴とする、請求項６に記載の混合物。
【請求項８】
前記第三成分の前記粘度が1,000〜100,000センチポイズ、好ましくは2,000〜50,000センチポイズであることを特徴とする、請求項６又は７に記載の混合物。
【請求項９】
全成分の混合の４分後に測定された注入可能な混合物の粘度が200,000〜300,000センチポイズの範囲であることを特徴とする、請求項１から８のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項１０】
前記２成分骨セメントがポリアクリルセメント、好ましくはポリメタクリレートセメント又はリン酸カルシウムセメントをベースとすることを特徴とする、請求項１から９のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項１１】
前記２成分骨セメントが重合触媒及び重合促進剤とともにポリメチルメタクリレート(PMMA)粉末及びモノメチルメタクリレート(MMA)液体をベースとする粉末／液体系であることを特徴とする、請求項１０に記載の混合物。
【請求項１２】
前記第三成分が水を含むことを特徴とする、請求項１から１１のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項１３】
前記第三成分が水溶性固体物質の不連続の粒子を含むことを特徴とする、請求項１から１２のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項１４】
前記水溶性固体物質が多糖の群から選ばれることを特徴とする、請求項１３に記載の混合物。
【請求項１５】
前記多糖が硫酸コンドロイチン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、フカン、カラゲナン、デキストラン、ヘパリン、硫酸ヘパラン、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、キトサン又はヒアルロネートであることを特徴とする、請求項１４に記載の混合物。
【請求項１６】
前記第三成分がヒアルロネート水溶液であることを特徴とする、請求項１５に記載の混合物。
【請求項１７】
前記ヒアルロネート水溶液の濃度が0.1％〜5.0％、好ましくは1.0％〜2.0％の範囲であることを特徴とする、請求項１６に記載の混合物。
【請求項１８】
前記ヒアルロネートの分子量が少なくとも500,000ダルトン、好ましくは少なくとも800,000ダルトンであることを特徴とする、請求項１７に記載の混合物。
【請求項１９】
前記ヒアルロネートの前記分子量が5,000,000ダルトン以下、好ましくは2,000,000ダルトン以下であることを特徴とする、請求項１７又は１８に記載の混合物。
【請求項２０】
前記水溶性固体物質がゼラチン又はコラーゲンの群から選ばれることを特徴とする、請求項１３に記載の混合物。
【請求項２１】
前記第三成分が疎水性液体であることを特徴とする、請求項１から２０のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項２２】
前記疎水性液体がリシノール酸（C17H33OCOOH）、リノール酸（C17H31COOH）、パルミチン酸（C15H31COOH）、パルミトール酸（C15H29COOH）、ステアリン酸（C17H35COOH）、リノレン酸（C17H29COOH）、アラキン酸（C19H39COOH）、ミリスチン酸（C13H27COOH）、ラウリン酸（C11H23COOH）、カプリン酸（C9H19COOH）、カプロン酸（C5H11COOH）、オレイン酸（C17H33COOH）、カプリル酸（C7H15COOH）、エルカ酸（C21H41COOH）、酪酸（C3H7COOH）、ミリスチン酸エチル（C13H27COOC2H5）、オレイン酸エチル（C17H33COOC2H5）、パルミチン酸エチル（C15H31COOC2H5）、リノール酸エチル（C17H31COOC2H5）、ラウリン酸エチル（C11H23COOC2H5）、リノレン酸エチル（C17H29COOC2H5）、ステアリン酸エチル（C17H35COOC2H5）、アラキン酸エチル（C19H39COOC2H5）、カプリル酸エチル（C7H15COOC2H5）、カプリン酸エチル（C9H19COOC2H5）、カプロン酸エチル（C5H11COOC2H5）、酪酸エチル（C3H7COOC2H5）、トリアセチン（C9H14O6）、アルファトコフェロール（C29H50O2）、ベータトコフェロール（C28H48O2）、デルタトコフェロール（C27H46O2）、ガンマトコフェロール（C28H48O2）、ベンジルアルコール（C7H8O）、安息香酸ベンジル（C14H12O2）、メチルフェノール（C7H8O）、ジ-n-ブチルセバケート（C18H34O4）、フタル酸ジエチル（C12H14O4）、グリセリルモノオレエート（C21H40O4）、レシチン、中間鎖トリグリセリド、鉱油、ペトロラタム、及び液体パラフィンの群から選ばれることを特徴とする、請求項２１に記載の混合物。
【請求項２３】
前記混合物が粉末成分及び液体成分に分けられ、それにより
A)前記粉末成分が前記２成分骨セメントの粉末成分及び粉末形態の多糖を含み、かつ
B)前記液体成分が前記２成分骨セメントの液体成分及び前記Ｘ線造影剤の水溶液を含むことを特徴とする、請求項１から２２のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項２４】
前記第三成分が新たに混合されたリン酸カルシウムセメントペーストであることを特徴とする、請求項１から２３のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項２５】
前記混合物の全ての粉末粒子のサイズが300マイクロメートルより小さく、好ましくは250マイクロメートルより小さいことを特徴とする、請求項１から２４のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項２６】
前記全ての粉末粒子の少なくとも80％のサイズが50〜300マイクロメートルの範囲、好ましくは80〜250マイクロメートルの範囲であることを特徴とする、請求項１から２５のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項２７】
前記混合物がその成分の混合後の７〜10分以内、好ましくは８〜９分以内に硬化することを特徴とする、請求項１から２６のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項２８】
前記硬化混合物が10〜2800MPaの範囲、好ましくは100〜700MPaの範囲のヤング率を有することを特徴とする、請求項１から２７のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項２９】
前記混合物が好ましくはその第三成分中に、骨形成誘導物質を更に含むことを特徴とする、請求項１から２８のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項３０】
前記骨形成誘導物質が下記の物質の群：
a)骨形態形成タンパク質、好ましくはBMP2、BMP4又はBMP7、
b)TGFb-3（形質転換増殖因子）又はIGF-1（インスリン様成長因子）、
c)血小板由来成長因子(PDGF)、
d)副甲状腺ホルモン(PHT)及び副甲状腺ホルモン関連タンパク質(PTHrP)、
e)性ホルモン、特にエストロゲン、及び
f)プロスタグランジン
から選ばれることを特徴とする、請求項２９に記載の混合物。
【請求項３１】
前記混合物が好ましくはその第三成分中に、坑吸収物質を更に含むことを特徴とする、請求項１から３０のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項３２】
前記坑吸収物質がビスホスホネートであることを特徴とする、請求項３１に記載の混合物。
【請求項３３】
前記混合物が同化物質、副甲状腺ホルモン(PTH)又はエストロゲンを更に含むことを特徴とする、請求項１から３２のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項３４】
前記混合物が水素ポンプインヒビター、好ましくはバシロマイシンA1を更に含むことを特徴とする、請求項１から２８のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項３５】
骨多孔症を治療するための、現場で硬化後に多孔になる特性を有する注入可能な骨セメント混合物の使用。
【請求項３６】
骨欠陥を充填するための、現場で硬化後に多孔になる特性を有する注入可能な骨セメント混合物の使用。
【請求項３７】
骨多孔症の治療のための薬剤のための担体としての、現場で硬化後に多孔になる特性を有する注入可能な骨セメント混合物の使用。
【請求項３８】
下記の工程：
A)骨セメントの２成分を最初に混合する工程、続いて
B)得られた混合物を第三成分中に分散する工程
を含むことを特徴とする請求項１から３４のいずれか１項に記載の現場で骨組織を置換するための注入可能な混合物の調製方法。
【請求項３９】
下記の工程：
A)骨セメントの２成分を最初に混合する工程、続いて
B)第三成分を混合された２成分骨セメント中に分散する工程
を含むことを特徴とする請求項１から３４のいずれか１項に記載の現場で骨組織を置換するための注入可能な混合物の調製方法。
【請求項４０】
下記の工程：
A)２成分粉末／液体骨セメントを別々に混合する工程、
B)２成分リン酸カルシウムセメントを別々に混合する工程、
C)別々に混合され、依然としてペースト状の２成分リン酸カルシウムセメントを前記の別々に混合され、依然としてペースト状の２成分骨セメントに添加する工程
を含むことを特徴とする請求項１から３４のいずれか１項に記載の現場で骨組織を置換するための注入可能な混合物の調製方法。
【請求項４１】
前記第三成分を２成分骨セメント中に分散された第三成分の液滴の平均直径が１mm以下、好ましくは0.5mm以下であるような方法で２成分骨セメント中に分散することを特徴とする、請求項３８から４０のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は請求項１の前文に記載の現場で骨組織を置換するため、特に骨強化、例えば、脊椎形成、大腿形成（大腿首部強化）、上腕骨形成（上腕骨頭部強化）のための注入可能な混合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリメチルメタクリレート(PMMA)骨セメントは骨強化（例えば、経皮脊椎形成）の分野で知られている今まで最も頻繁に使用された材料である。しかしながら、この材料の使用における重大な複雑な問題、例えば、セメント漏出、モノマー毒性、壊死、及び隣接脊椎の増大された破損率がある。
【０００３】
“セメント漏出”は特に髄管への、骨からの注入されたセメントペーストの漏出を意味し、これは神経損傷、例えば、麻痺を誘発し得る。注入されたセメントはまた血管に入って、塞栓症を誘発し得る。
【０００４】
公知であるように、PMMAセメントは非常に発熱性の反応により硬化する。それ故、注入されたセメントの周囲の組織は組織壊死を誘発するのに充分に高い温度で加熱されるようになるかもしれなかった。
【０００５】
上記の増大された破損率は骨多孔症の脊椎内の強化セメントの不十分な剛性により生じられ、PMMAセメントが海綿質の骨よりも極めて堅いという事実の結果である。それ故、脊椎の全体の生物機械的安定性はPMMAセメントの存在により変更される。これらの生物機械的変化は強化された脊椎に隣接する脊椎の破損の増大された発生をもたらす。これらの隣接レベルの予防強化の可能な対策はそれが介入を拡大し、付加的なセメント漏出のリスクを高めるという欠点を有する。
【０００６】
deWijnの米国特許第4093576号により、生パン状の骨セメント混合物を高度に粘稠な水性ゲルと混合してそのゲルとの骨セメントの分散液を生成することが知られている。この混合物は人工ジョイントを骨に固定するために、即ち、人工器官の増大された固定のための骨−セメント界面を増大するために使用される。このゲルは水溶性であるので、それは生体中の移植後にウォッシュアウトされて多孔性骨セメントを後に残すであろう。deWijnの米国特許第4093576号記載の材料の重大な欠点の一つはＸ線造影剤としての金属イオンの使用である。このような粒子はゲルに混入され、それ故、これらの粒子は洗い去られて、適合性問題を誘発し得る。
【０００７】
固体粒子形態の二酸化ジルコニウム及び硫酸バリウムのような無機Ｘ線造影剤を使用する技術水準の材料では、MMAと無機の固体Ｘ線造影剤の間に相分離がある。これはおそらくPPMAの疎水性と組み合わせて重金属イオンの親水性のために引き起こされる。水がこの混合物中の第三成分として使用される場合、無機Ｘ線造影剤は水相に選択的に蓄積する。それ故、複雑な問題が水相のウォッシュアウトのために臨床用途について生じるかもしれない。臨床フォローアップがウォッシュアウトの或る時間後の不足の放射線不透過のために可能ではない。
【０００８】
無機Ｘ線造影剤（BaSO4、ZrO2）は水相に選択的に蓄積し、こうして塞栓症及び毒性反応のリスクとともに二三日以内に血液循環にウォッシュアウトされる。この状況では、骨強化における注入制御に必要なＸ線造影剤の量が非常に大きく、即ち、例えば、deWijnの米国特許第4093576号記載の腰部人工器官の固定の如きその他の用途についてよりも極めて大きいことが観察されるべきである。患者における無機重金属イオンのこのような大部分のウォッシュアウトは非常に危険であり、又は更には危険に満ちているかもしれない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
この点で、本発明は治療上の手段を提供することを目的とする。本発明は硬化後に現場の材料のその後のウォッシュアウトが通常の硬化されたPMMA骨セメントと較べて低減された剛性を有する多孔性骨置換材料をもたらし、かつ最適の放射線不透過を有する注入可能な自己硬化性混合物を提供するという目的に基づいている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は請求項１の特徴を示す混合物によるだけでなく、請求項３３の特徴を示すこのような混合物の使用及び請求項３８の特徴を示すこのような注入可能な混合物の調製方法により課された問題を解決する。
【発明の効果】
【００１１】
骨強化のための注入可能な骨置換材料は適した機械的性質、無機Ｘ線造影剤を用いない最適の放射線不透過ひいては良好な生体適合性を有する。
【００１２】
本発明により得られる利点は、本発明の混合物のために、
a)最適の生体適合性が有機Ｘ線造影剤、好ましくは非経口適用について証明されたものを使用することにより得られる。有機Ｘ線造影剤（好ましくはヨウ素を含む）が水溶液として調製でき、それ故、全体の水相を直接置換し得る。好ましくは水相のウォッシュアウト後のフォローアップ制御を可能にするために、親油性Ｘ線造影剤がPMMA相への選択的蓄積により更に使用し得る；
b)注入可能な混合物の高い放射線不透過がそれを明らかに放射線医学的に見えるようにし、その結果、注入中のセメント遊出が防止し得る；
c)現場で得られた骨置換材料の剛性が低減でき、骨多孔症の骨の性質に適し、それ故、強化された脊椎に隣接する脊椎の破損のリスクが一層低い；
d)重合熱の一層低い量が重合中に放出され、それ故、骨壊死のリスクが一層低い；
e)脊椎形成のためのPMMAをベースとする粉末／液体骨セメントの適用における最適の取扱及び広範な経験が利用し得る、という事実に実質的に見られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
好ましい実施態様において、前記Ｘ線造影剤が液体物質又は液体溶媒、好ましくは水に溶解された固体物質である。Ｘ線造影剤はヨウ素をベースとしてもよく、好ましくは下記の物質の群：イオプロミジウム(iopromidium)、イオパミドール、アミノトリゾエート酸(aminotrizoate acid)、イオトロキシン酸(iotroxin acid)、イオポジン酸(iopodin acid)、イオメプロール、ヨーダミド、イオキシタラメート(ioxithalamate)、イオタラメート、イオキサグリン酸(ioxaglin acid)及びリピオドール（ポピー種油の脂肪酸のヨウ素化エチルエステル）から選ばれる。
【００１４】
このヨウ素をベースとするＸ線造影剤は水溶液中で、好ましくは30〜80重量％の濃度で使用されてもよい。前記注入可能な混合物は少なくとも５重量％、好ましくは少なくとも20重量％の前記Ｘ線造影剤を含んでもよい。
【００１５】
更なる実施態様において、前記第三成分の粘度が200,000センチポイズより低い。前記第三成分の粘度は100,000センチポイズより低く、好ましくは20,000センチポイズより低くてもよい。典型的には、前記第三成分の粘度は300センチポイズである。
【００１６】
更なる実施態様において、前記第三成分の粘度が合目的的に1,000〜100,000センチポイズ、好ましくは2,000〜50,000センチポイズを含む。
【００１７】
更なる実施態様において、全成分の混合の４分後に測定された注入可能な混合物の粘度が200,000〜300,000センチポイズの範囲である。200,000センチポイズより低いと、注入された混合物が治療された骨から漏出する傾向がある。300,000センチポイズより上では、混合物を注入するのに必要とされる力が迅速にあまりにも大きくなり、手動の注入を可能にできない。
【００１８】
好ましい実施態様において、前記２成分骨セメントがポリアクリルセメント（特にポリメタクリルセメント）又はリン酸カルシウムセメントをベースとする。前記２成分骨セメントは重合触媒及び重合促進剤とともにポリメチルメタクリレート(PMMA)粉末及びモノメチルメタクリレート(MMA)液体をベースとする粉末／液体系であることが好ましい。
【００１９】
前記第三成分は水及び水溶性固体物質の不連続の粒子を含んでもよい。前記水溶性固体物質は多糖、特に硫酸コンドロイチン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、フカン、カラゲナン、デキストラン、ヘパリン、硫酸ヘパラン、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、キトサン又はヒアルロネートの群から選ばれてもよい。
【００２０】
更なる実施態様において、前記第三成分は0.1％〜5.0％、好ましくは1.0％〜2.0％の濃度を有するヒアルロネート水溶液である。典型的には、その濃度は0.5％であってもよい。
【００２１】
前記ヒアルロネートの分子量は少なくとも500,000ダルトン、好ましくは少なくとも800,000ダルトンであるべきである。前記ヒアルロネートの分子量は5,000,000ダルトン以下、好ましくは2,000,000ダルトン以下であるべきである。典型的には、使用されるヒアルロネートの分子量は1,100,000ダルトンである。
【００２２】
前記水溶性固体物質がゼラチン又はコラーゲンの群から選ばれてもよい。
【００２３】
更なる実施態様において、前記第三成分は好ましくはリシノール酸（C17H33OCOOH）、リノール酸（C17H31COOH）、パルミチン酸（C15H31COOH）、パルミトール酸（C15H29COOH）、ステアリン酸（C17H35COOH）、リノレン酸（C17H29COOH）、アラキン酸（C19H39COOH）、ミリスチン酸（C13H27COOH）、ラウリン酸（C11H23COOH）、カプリン酸（C9H19COOH）、カプロン酸（C5H11COOH）、オレイン酸（C17H33COOH）、カプリル酸（C7H15COOH）、エルカ酸（C21H41COOH）、酪酸（C3H7COOH）、ミリスチン酸エチル（C13H27COOC2H5）、オレイン酸エチル（C17H33COOC2H5）、パルミチン酸エチル（C15H31COOC2H5）、リノール酸エチル（C17H31COOC2H5）、ラウリン酸エチル（C11H23COOC2H5）、リノレン酸エチル（C17H29COOC2H5）、ステアリン酸エチル（C17H35COOC2H5）、アラキン酸エチル（C19H39COOC2H5）、カプリル酸エチル（C7H15COOC2H5）、カプリン酸エチル（C9H19COOC2H5）、カプロン酸エチル（C5H11COOC2H5）、酪酸エチル（C3H7COOC2H5）、トリアセチン（C9H14O6）、アルファトコフェロール（C29H50O2）、ベータトコフェロール（C28H48O2）、デルタトコフェロール（C27H46O2）、ガンマトコフェロール（C28H48O2）、ベンジルアルコール（C7H8O）、安息香酸ベンジル（C14H12O2）、メチルフェノール（C7H8O）、ジ-n-ブチルセバケート（C18H34O4）、フタル酸ジエチル（C12H14O4）、グリセリルモノオレエート（C21H40O4）、レシチン、中間鎖トリグリセリド、鉱油、ペトロラタム、及び液体パラフィンの群から選ばれる疎水性液体である。
【００２４】
更なる実施態様において、前記混合物が粉末成分及び液体成分に分けられ、それにより
A)前記粉末成分が前記２成分骨セメントの粉末成分及び粉末形態の多糖を含み、かつ
B)前記液体成分が前記２成分骨セメントの液体成分及び前記Ｘ線造影剤の水溶液を含む。
【００２５】
更なる実施態様において、第三成分が新たに混合されたリン酸カルシウムセメントペーストである。
【００２６】
更なる実施態様において、前記混合物の全ての粉末粒子のサイズが300マイクロメートルより小さく、好ましくは250マイクロメートルより小さい。合目的的に、全ての粉末粒子の少なくとも80％のサイズが50〜300マイクロメートルの範囲、好ましくは80〜250マイクロメートルの範囲である。これはその混合物を多孔性骨構造への注入に特に適するようにする。
【００２７】
前記注入可能な混合物はその成分の混合後の７〜10分以内、好ましくは８〜９分以内に硬化すべきである。これは麻酔の時間を最小に保ち、かつ即時の患者体重支持を可能にする。
【００２８】
合目的的に、前記硬化混合物は10〜2800MPaの範囲、好ましくは100〜700MPaの範囲のヤング率を有する。
【００２９】
前記注入可能な混合物は好ましくはその第三成分中に、骨形成誘導物質を更に含んでもよい。前記骨形成誘導物質は下記の物質の群：
a)骨形態形成タンパク質、好ましくはBMP2、BMP4又はBMP7、
b)成長因子、好ましくはTGFb-3（形質転換増殖因子）又はIGF-1（インスリン様成長因子）、
c)血小板由来成長因子(PDGF)、
d)副甲状腺ホルモン(PHT)及び副甲状腺ホルモン関連タンパク質(PTHrP)、
e)性ホルモン、特にエストロゲン、及び
プロスタグランジン
から選ばれてもよい。
【００３０】
前記注入可能な混合物は好ましくはその第三成分中に、坑吸収物質を更に含んでもよい。坑吸収物質は、吸収を抑制する薬物を意味し、即ち、骨が細胞を吸収することが抑制される。このような薬物の混入により得られる利点は脊椎の更なる吸収を防止する骨多孔症の局所治療の可能性である。前記坑吸収物質はビスホスホネートであってもよい。
【００３１】
前記注入可能な混合物は同化物質、副甲状腺ホルモン(PTH)又はエストロゲンを更に含んでもよい。同化物質は一層の骨生成を生じる薬物を意味し、即ち、骨生成細胞が活性化される。
【００３２】
この注入可能な混合物は水素ポンプインヒビター、好ましくはバシロマイシンA1を更に含んでもよい。このような水素ポンプインヒビターの混入により得られる利点は前記のこれらの薬物が全身に良く適用できないという事実にあり、それ故、１つの利点がそれらを局所適用することにより得られる。
【００３３】
その第三成分のウォッシュアウトのために現場の硬化後に多孔性になる注入可能な骨セメント混合物は骨多孔症を治療するため、骨欠陥を充填するためだけでなくまた骨多孔症の治療のための薬剤のための担体として特に有益である。
【００３４】
現場で骨組織を置換するためのこのような注入可能な混合物の可能な調製方法は下記の工程：
A)骨セメントの２成分を最初に混合する工程、続いて
B)得られた混合物を第三成分中に分散する工程
を含んでもよい。
【００３５】
別の方法は下記の工程：
A)骨セメントの２成分を最初に混合する工程、続いて
B)第三成分を混合された２成分骨セメント中に分散する工程
を含むであろう。
【００３６】
更に別の方法は下記の工程：
A)２成分粉末／液体骨セメントを別々に混合する工程、
B)２成分リン酸カルシウムセメントを別々に混合する工程、
C)別々に混合され、依然としてペースト状の２成分リン酸カルシウムセメントを前記の別々に混合され、依然としてペースト状の２成分骨セメントに添加する工程
を含むであろう。
【００３７】
このような方法の特別な実施態様によれば、前記第三成分は２成分骨セメント中に分散された第三成分の液滴の平均直径が１mm以下、好ましくは0.5mm以下であるような方法で２成分骨セメント中に分散し得る。
【００３８】
現場で骨組織を置換するのに使用される注入可能な混合物の量はその適用に依存する。脊椎形成の場合、その量は2-10mlの範囲である。大腿形成の場合、注入される容積は非常に大きく、即ち40mlまでである。特にこの後者の適用において、本発明の混合物は硬化反応のために比較的に低い温度上昇を示すために通常の材料に対し利点を有する。
【００３９】
本発明及び本発明の付加的な形態が下記の実施例を参照して、また添付図面を参照して更に詳しく説明される。
【００４０】
[実施例１（実験室）]
a)第一成分の組成
（２成分骨セメントの粉末成分）：
98.2重量％の充填剤としてのポリメチルメタクリレート(PMMA)
1.8重量％の重合触媒としてのベンゾイルペルオキサイド
b)第二成分の組成
（２成分骨セメントの液体成分）：
98.0重量％の硬化性モノマーとしてのメチルメタクリレート(MMA)
2.0重量％の重合促進剤としてのN,N-ジメチル-p-トルイジン
c)第三成分の組成
２重量％のヒアルロン酸
98重量％のＸ線造影剤としてのイオプロミジウム
注入される混合物の多孔性は２成分骨セメントの液体成分(PMMA)への第三成分に相当する高度に粘稠な水性画分の手動混合により得られる。増大された水粘度はヒアルロン酸の２％水溶液を生成することにより得られる。この混合操作を下記の様式で行なった。最初にPMMA粉末（２成分骨セメントの粉末成分）及び特定量のヒアルロン酸（２％溶液を得るため）を均一に混合した。次いで特定量の水及び更なる混合の前のMMAモノマー液体を添加した。手動混合を60秒〜150秒の間の異なる期間にわたって行なって重合プロセス中のアクリル相と水相の間の多少瞬時の相分離を可能にした。この多孔性は水分率に従うと推定された。
【００４１】
円筒形サンプルを変性セメントの機械的試験のために製造した。市販の2ccシリンジを準備してアウトフロー端部をカットオフすることによりキャストとして利用できた。このセメントを10ccシリンジによるセメント注入によりシリンジに入れた。この“キャスティング”シリンジを少なくとも120分間にわたって重合中に垂直に貯蔵し、その後にサンプルをプレスした。環境温度は21.5〜22.0℃であった。得られる円筒形サンプルは9.54±0.08mmの直径を有していた。これらのサンプルを特別に適した鋼キャスト内で正確に水平の上部でもって16.10±0.09mmの長さに粉砕した。このＸ線造影剤の全分率を含む水相を60-72時間にわたって水でウォッシュアウトして硬化セメントの開いた多孔性構造を得た。サンプルを機械的試験の直前までであるが１週より長くなく水（22.0℃）に貯蔵した。
【００４２】
図１に表わされるように、これらのサンプルの機械的性質（ヤング率として測定される剛性：単位MPa）及び極限破損負荷（MPaで測定される）は水分率（容積％）の量に依存する。
【００４３】
図２に示されるように、この混合時間が細孔サイズに重要に影響する。更にこの混合時間が硬化材料の機械的性質（ヤング率として測定される、単位：MPa）に影響する。異なる多孔度（Ｐ、単位：％）についての幾つかのグラフが表わされる。
【００４４】
[実施例２（臨床適用）]
実施例１の同じ材料を混合し、10-15mlを雌の死骸の下部胸椎に注入した。２相のPMMA-水配合材料の注入性、放射線不透過及び分布は普通に使用されるPMMAセメント（ここではベルテブロプラスチック（登録商標）、DePuy）に匹敵した。相分離のない全配合物の均一な分布が顕微鏡で見られた。無傷（及びセメント充填）脊椎体の機械的圧縮試験は非治療脊椎と較べて増大された破損負荷を示した。しかしながら、剛性は未変性PMMAセメントと同じ量で増大しなかった。
【００４５】
[実施例３（実験室）]
a)第一成分の組成
（２成分リン酸カルシウムセメントの第一成分）
アルファリン酸三カルシウム（Ca3(PO4)2）10g、
Na2HPO40.5g
水4ml
b)第二成分の組成
（２成分リン酸カルシウムセメントの第二成分）
ベータリン酸三カルシウム（Ca3(PO4)2）6.5g、
リン酸一カルシウム一水和物（Ca(H2PO4)2・H2O）3.5g
Na2H2P2O70.125g、及び
0.1Mの硫酸マグネシウム溶液4ml
c)第三成分の組成
97重量％のリピオドール（登録商標）（ポピー種油の脂肪酸のヨウ素化エチルエステル）
３重量％のヒアルロン酸
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】異なる量の水分率を有する本発明の硬化混合物の開いた多孔性円筒形サンプルの機械的性質を示す。
【図２】混合物の混合時間（左上から右下へ：30秒、60秒、90秒、120秒）に対する本発明の硬化混合物の開いた多孔性円筒形サンプルの細孔サイズ依存性を示す。
【図３】異なる量の水分率、即ち、多孔性（Ｐは多孔性＝水分率を示す）を有し、また異なる混合時間による10重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む２相の円筒形サンプル及び蒸留水の機械的性質の混合時間依存性を示す。
【図１】
2006513760.tif 000003
【図２】
2006513760.tif 000004
【図３】
2006513760.tif 000005
【手続補正書】
【提出日】平成16年8月10日(2004.8.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３５】
骨多孔症を治療するための請求項１から３４のいずれか１項に記載の注入可能な混合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３６】
骨欠陥を充填するための請求項１から３４のいずれか１項に記載の注入可能な混合物の使用。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３７】
骨多孔症の治療のための薬剤のための担体としての請求項１から３４のいずれか１項に記載の注入可能な混合物の使用。
【国際調査報告】
2006513760.tif 000006
2006513760.tif 000007
2006513760.tif 000008
2006513760.tif 000009
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