(57)【要約】置換３−フェニルプロピオン酸誘導体、該化合物の製造方法、インシュリン抵抗性に関連するか否かに拘らず、脂質障害（異脂血症）を含めた臨床状態の治療におけるそれらの使用、それらの治療使用方法、及びそれらを含有する薬剤組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006527747.tif 000016
で示される化合物及びその製薬的に受容される塩
｛上記式中、
Ａは、パラ位置に存在し、下記Ａ１又はＡ２を表す、
【化２】
2006527747.tif 000017
上記式中、
Ｒは、水素；−ＯＲａ（式中、Ｒａは水素、アルキル、アリール若しくはアルキルアリールを表す）；−ＮＲａＲｂ［式中、ＲａとＲｂは同じ若しくは異なるものであり、Ｒａは上記で定義した通りであり、Ｒｂは水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−Ｏアリール、−Ｏアルキルアリール、−ＣＯＲｃ若しくは−ＳＯ２Ｒｄ（式中、Ｒｃは水素、アルキル、アリール若しくはアルキルアリールを表し、Ｒｄはアルキル、アリール若しくはアルキルアリールを表す）を表す］であり；
Ｒ１は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シアノ；−ＯＲｅ（式中、Ｒｅはアルキル、アシル、アリール若しくはアルキルアリールである）；−Ｏ−［ＣＨ２］ｍ−ＯＲｆ（式中、Ｒｆは水素、アルキル、アシル、アリール若しくはアルキルアリールを表し、ｍは１〜８の整数を表す）；−ＯＣＯＮＲａＲｃ（式中、ＲａとＲｃは上記で定義した通りである）；−ＳＲｄ（式中、Ｒｄは上記で定義した通りである）；−ＳＯＲｄ（式中、Ｒｄは上記で定義した通りである）；−ＳＯ２Ｒｄ（式中、Ｒｄは上記で定義した通りである）；−ＳＯ２ＮＲａＲｆ（式中、ＲｆとＲａは上記で定義した通りである）；−ＳＯ２ＯＲａ（式中、Ｒａは上記で定義した通りである）；−ＣＯＯＲｄ（式中、Ｒｄは上記で定義した通りである）であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アリール又はアルキルアリールであり；
Ｒ３とＲ４は、同じ若しくは異なるものであり、各々が水素、アルキル、アリール、又はアルキルアリールを表す；
ｎは整数１〜６であり；
ｍは整数０又は１であり；
Ｄは、オルト、メタ又はパラ位置に存在し、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮ及びＮＯ２（この場合、アルキル、アリール又はアルキルアリール基は、場合によっては、Ｒｂによって置換される）；−ＮＲｃＣＯＯＲａ（式中、ＲｃとＲａは上記で定義した通りである）；−ＮＲｃＣＯＲａ（式中、ＲｃとＲａは上記で定義した通りである）；−ＮＲｃＲａ（式中、ＲｃとＲａは上記で定義した通りである）；−ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ（式中、ＲｃとＲｄは上記で定義した通りである）；−ＮＲｃＣＯＮＲｋＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｃ及びＲｋは上記で定義した通りである）；−ＮＲｃＣＳＮＲａＲｋ（式中、Ｒａ、Ｒｃ及びＲｋは上記で定義した通りである）；−ＯＲａ（式中、Ｒａは上記で定義した通りである）；−ＯＳＯ２Ｒｄ（式中、Ｒｄは上記で定義した通りである）；−ＳＯ２Ｒｄ（式中、Ｒｄは上記で定義した通りである）；−ＳＯＲｄ（式中、Ｒｄは上記で定義した通りである）；−ＳＲｃ（式中、Ｒｃは上記で定義した通りである）；−ＳＯ２ＮＲａＲｆ（式中、ＲｆとＲａは上記で定義した通りである）；−ＳＯ２ＯＲａ（式中、Ｒａは上記で定義した通りである）；−ＣＯＮＲｃＲａ（式中、ＲｃとＲａは上記で定義した通りである）；−ＯＣＯＮＲｆＲａ（式中、ＲｆとＲａは上記で定義した通りである）を表す；
Ｄ’は、オルト、メタ又はパラ位置に存在し、水素、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲｆＲｂ（式中、ＲｆとＲｂは上記で定義した通りである）；−ＯＲｆ（式中、Ｒｆは上記で定義した通りである）；−ＯＳＯ２Ｒｄ（式中、Ｒｄは上記で定義した通りである）を表す；
Ｄ”は、オルト、メタ又はパラ位置に存在し、水素、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲｆＲｂ（式中、ＲｆとＲｂは上記で定義した通りである）；−ＯＲｆ（式中、Ｒｆは上記で定義した通りである）；−ＯＳＯ２Ｒｄ（式中、Ｒｄは上記で定義した通りである）を表す；並びに
ＴはＯ、Ｓ又はＮＲｔ（式中、Ｒｔはアルキル又はアルキルアリールを表す）を表す、但し、ＡがＡ１であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素を表し、Ｒ１がＯＲｅ（式中、Ｒｅは上記で定義した通りである）である場合には、ＴはＯではない；
上記において、「アリール」なる用語は、置換した若しくは非置換の、フェニル、フリル、チエニル若しくはピリジル基、又はこれらの基のいずれかの縮合環系を意味する；
上記において、「アルキル」なる用語は、線状の若しくは枝分かれした、置換した若しくは非置換の、炭素原子１〜６個を有するアルキル基、又は置換した若しくは非置換の、炭素原子３〜６個を有するシクロアルキルを意味し、この場合、「置換」なる用語は、１個以上のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、チオール、ニトロ、ヒドロキシ、アシル、アリール若しくはシアノ基による置換、又は場合によっては１個若しくは２個のアルキル基によって置換されるアミノ基による置換を意味する；
但し、ＤがＣＨ３Ｓ（Ｏ）２Ｏであり、ｍが１であり、Ｄ’がＨであり、ＴがＯであり、ｎ＝２であり、ＡがＣＨ２ＣＨ（ＳＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）ＣＯＲｘ基（式中、フェニルは４位置においてＯＨ、Ｃｌ若しくはＦによって置換され、ＲｘはＯＨを表すか、又はエトキシ若しくはベンジルオキシを含めた、カルボキシルのヒドロキシ基の保護基を表す）である場合には、Ｄ”はＨではないことを第１条件とし；ｍが１であり、ＤがＣＨ３Ｓ（Ｏ）２Ｏであり、Ｄ’がＨであり、ＴがＯ、Ｓ又はＮＲ（式中、ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）であり、ｎ＝２であり、ＡがＣＨ２ＣＨ（ＯＣ２Ｈ５）ＣＯＲｘ基（式中、ＲｘはＯＨを表すか、又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基若しくはベンジルオキシを含めた、カルボキシルのヒドロキシ基の保護基を表す）である場合には、Ｄ”はＨではないことを第２条件とする。｝
【請求項２】
Ａが式：−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ａｒ［式中、ｐは０、１若しくは２であり；ｑは１、２、３若しくは４であり；Ａｒはフェニル若しくはチエニルであり、これらの各々は場合によっては１個以上の、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、シアノ基又は場合によっては１個若しくは２個のアルキル基によって置換されるアミノ基によって置換される］で示される基を表す、請求項１記載の、式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
式ＩＡ：
【化３】
2006527747.tif 000018
で示される、請求項１記載の、式Ｉで示される化合物又はその製薬的に受容される塩
｛上記式中、
ＤはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、アロイル又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し；ＴはＯ、Ｓ又はＮＲｔ（式中、Ｒｔはアルキル若しくはアルキルアリールを表す）を表し；ｎは１、２又は３であり；ｐは０、１又は２であり；ｑは１又は２であり；Ａｒはフェニル又はチエニルであり、これらの各々は場合によってはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、又は場合によっては１個若しくは２個のアルキル基によって置換されるアミノ基によって置換され；カルボン酸基を含有する基は、（ＣＨ２）ｎ−Ｔ−基に対してメタ若しくはパラでフェニル環に結合する。｝
【請求項４】
下記化合物の１つ以上から選択される化合物：
２−［（４−シアノベンジル）チオ］−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）−フェニル］プロパン酸；
２−（｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］エチル｝チオ）−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）−フェニル］プロパン酸；
３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］−２−｛［２−（２−チエニル）エチル］チオ｝−プロパン酸；
２−｛［２−（２−フルオロフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝―エチル）フェニル］−プロパン酸；
２−｛［２−（３−メトキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝―エチル）フェニル］プロパン酸；
２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］スルフィニル｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝―エチル）フェニル］プロパン酸；
３−｛４−［２−（４−ベンゾイルフェノキシ）エチル］フェニル｝−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝プロパン酸；
メチル  ２−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝チオ）−３−｛４−［２−（２−プロピルフェノキシ）エチル］フェニル｝―プロパノエート；
２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−｛４−［２−（２−プロピルフェノキシ）エチル］フェニル｝プロパン酸；
２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［３−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸；
３−｛４−［２−（２−ベンジル−４−メタンスルホニルオキシフェノキシ）エチル］フェニル｝−２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルスルファニル］プロピオン酸；及び
２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル）エチルスルファニル］−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェノキシ）エチル］−フェニル｝プロピオン酸
並びにこれらの製薬的に受容される塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を、製薬的に受容されるアジュバント、希釈剤及び／又はキャリヤーとの混合物として含む薬剤製剤。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を、製薬的に受容されるアジュバント、希釈剤及び／又はキャリヤーとの混合物として含む薬剤製剤。
【請求項７】
インスリン抵抗性に関連するか否かに拘らず、脂質障害（異脂血症）を治療する又は予防する方法であって、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項８】
インスリン抵抗性に関連するか否かに拘らず、脂質障害（異脂血症）を治療するための薬剤の製造における請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
２型糖尿病の治療又は予防方法であって、請求項１〜４のいずれかに記載の、式Ｉで示される化合物の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を、例えば、高血圧、高脂血症、異脂血症、糖尿病及び肥満のような、アテローム硬化症の発症及び進行に関連した障害の治療に有用である、別の治療剤と組み合わせて含む薬剤組成物。
【請求項１１】
式ＩＩ：
【化４】
2006527747.tif 000019
［式中、Ｄ、ｍ、Ｄ’及びＴは前記で定義した通りである］
で示される化合物を、式ＩＩＩ：
【化５】
2006527747.tif 000020
［式中、ｎ、Ａ及びＤ”は前記で定義した通りであり、Ｘは脱離基、例えばハロ又はメタンスルホニルオキシである］
で示される化合物と、０〜１５０℃の範囲内の温度において、場合によっては不活性溶媒の存在下で反応させることによる、請求項Ｉに記載の、式Ｉで示される化合物の製造方法。
【請求項１２】
式ＩＢ：
【化６】
2006527747.tif 000021
［式中、Ｄ、Ｔ、ｎ、ｐ、ｑ及びＡｒは前記で定義した通りであり、Ｒｐは、カルボキシルのヒドロキシ基の保護基である］
で示される化合物を脱保護剤と反応させることによる、請求項３に記載の、式ＩＡで示される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ある一定の、新規な置換３−フェニルプロピオン酸誘導体、このような化合物の製造方法、インシュリン抵抗性に関連するか否かに拘らず脂質障害（(dyslipidaemia)）及びその他の代謝症候群の症状を含めた臨床状態の治療におけるそれらの用途、それらの治療的使用方法、及びそれらを含有する薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
代謝症候群（メタボリックシンドローム）とは、２型糖尿病を含み、高インシュリン血症、恐らくは２型糖尿病を付随するインシュリン抵抗性、動脈性高血圧、中心性（内臓性）肥満、典型的に高ＶＬＤＬ（超低密度リポタンパク質）、低密度ＬＤＬ粒子及びＨＤＬ（高密度リポタンパク質）濃度減少を特徴とするリポタンパク質レベル異常、及びフィブリン溶解減少を包含する、一群の症状発現を意味する。
【０００３】
最近の疫学的研究は、インシュリン抵抗性を有する個人が、明らかに心筋梗塞及び発作に罹患して、心血管系罹患率及び死亡率の非常に高い危険を冒すことを実証している。２型糖尿病の場合には、アテローム硬化症に関連した状態が全ての死亡の８０％までの原因である。
【０００４】
臨床医学では、代謝症候群を有する患者におけるインシュリン感受性を高め、それによって、アテローム硬化症の進行を促進させると考えられる異脂血症を矯正する必要性が認識されている。しかし、現在、明確な薬物療法的適応を有する、普遍的に受け入れられる診断は存在しない。
【０００５】
２−フェニルプロピオン酸および桂皮酸誘導体であってその酸鎖において非置換であるものが、ＷＯ９５／１５７５２及びＥＰ５４４４８８にロイコトリエン・アンタゴニストとして開示されており、ＥＰ９４７５００は、プロスタグランジンＥ２調節活性を有するスルホンアミド、又はカルボキサミド基をやはり有する、同様な化合物を開示している。
【０００６】
下記式Ｃ：
【０００７】
【化１】
2006527747.tif 000002
【０００８】
で示される化合物のＳ−エナンチオマー、２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／６２８７２に開示されている。この化合物は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ、ＰＰＡＲの再検討のためには、T.M.Willson et al,J.Med.Chem.2000,Vol.43,527参照）のモジュレーターであると報告されており、複合ＰＰＡＲα／ＰＰＡＲγアゴニスト活性を有する(Structure,2001,Vol.9, P.Cronet et.al)。この化合物は、インシュリン抵抗性に関連した状態の治療に有効である。他の２−フェニルプロピオン酸誘導体は、ＷＯ９９／６２８７０、ＷＯ９９／６２８７１及びＷＯ０１／４０１７２に開示されている。ＰＰＡＲ活性を有する２−フェニルプロパノール誘導体は、ＷＯ０１／４０１７０及びＷＯ０２／９６８６３に開示されている。
【０００９】
２−クロロ−２−（（４−フェノキシアルキル）フェニル）プロピオン酸誘導体は、脂質低下及び血糖降下特性を有するとして、ＧＢ１，４９６，１５６に開示されている。
（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（４−メチルスルホニルオキシフェネチルアミノ）フェニル］プロピオン酸は、主としてＰＰＡＲαアゴニストである化合物を記載しているＷＯ０３／０４８１１６に開示されている。
【００１０】
２−アルコキシ−３−［（４−（２−キノリニルメトキシ）フェノキシアルキルフェニル）］プロピオン酸誘導体は、ＰＰＡＲ活性を有するとして、ＷＯ０１／６６０９８に記載されている。
【００１１】
ＷＯ００／６４８８８は、ジアリール酸誘導体をＰＰＡＲ受容体リガンドとして開示している。
ＷＯ０２／１００８１３は、ＰＰＡＲ活性を有する２−アルコキシ−３−｛４−［（４−置換フェニルフェノキシ）−アルキル］フェニル｝プロピオン酸化合物を開示している。
【００１２】
ＥＰ１２１６９８０は、ＰＰＡＲ活性を有する２−アルコキシ−３−｛３−［（４−置換フェノキシ）アルキル］フェニル｝プロピオン酸化合物を開示している。
同時係属ＰＣＴ出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＧＢ０２／０５７４３は、式Ｉ：
【００１３】
【化２】
2006527747.tif 000003
【００１４】
［式中、Ｒ１はクロロ、フルオロ又はヒドロキシを表す］
で示される化合物並びにその光学異性体及びラセメート並びにその製薬的に受容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び結晶形を開示しており、このような化合物の製造方法、インシュリン抵抗性に関連するか否かに拘らず脂質異常（異脂血症）を含めた臨床状態の治療におけるそれらの用途、それらの治療的使用方法及びそれらを含有する薬剤組成物に関する。
【発明の開示】
【００１５】
意外にも、ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγモジュレーターである、一連の化合物が今回発見された。
【００１６】
発明の説明
本発明は、式Ｉ：
【００１７】
【化３】
2006527747.tif 000004
【００１８】
で示される化合物及びその製薬的に受容される塩を提供し、
上記式中、
Ａは、パラ位置に存在し、下記Ａ１又はＡ２を表す、
【００１９】
【化４】
2006527747.tif 000005
【００２０】
式中、Ｒは、水素；−ＯＲａ（式中、Ｒａは水素、アルキル、アリール若しくはアルキルアリールを表す）；−ＮＲａＲｂ［式中、ＲａとＲｂは同じ若しくは異なるものであり、Ｒａは上記で定義した通りであり、Ｒｂは水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−Ｏアリール、−Ｏアルキルアリール、−ＣＯＲｃ若しくは−ＳＯ２Ｒｄ（式中、Ｒｃは水素、アルキル、アリール若しくはアルキルアリールを表し、Ｒｄはアルキル、アリール若しくはアルキルアリールを表す）を表す］であり；
Ｒ１は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シアノ；−ＯＲｅ（式中、Ｒｅはアルキル、アシル、アリール若しくはアルキルアリールである）；−Ｏ−［ＣＨ２］ｍ−ＯＲｆ（式中、Ｒｆは水素、アルキル、アシル、アリール若しくはアルキルアリールを表し、ｍは１〜８の整数を表す）；−ＯＣＯＮＲａＲｃ（式中、ＲａとＲｃは上記で定義した通りである）；−ＳＲｄ（式中、Ｒｄは上記で定義した通りである）；−ＳＯＲｄ（式中、Ｒｄは上記で定義した通りである）；−ＳＯ２Ｒｄ（式中、Ｒｄは上記で定義した通りである）；−ＳＯ２ＮＲａＲｆ（式中、ＲｆとＲａは上記で定義した通りである）；−ＳＯ２ＯＲａ（式中、Ｒａは上記で定義した通りである）；−ＣＯＯＲｄ（式中、Ｒｄは上記で定義した通りである）であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アリール又はアルキルアリールであり；
Ｒ３とＲ４は、同じ若しくは異なるものであり、各々が水素、アルキル、アリール、又はアルキルアリールを表す；
ｎは整数１〜６であり；
ｍは整数０又は１であり；
Ｄは、オルト、メタ又はパラ位置に存在し、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮ及びＮＯ２（この場合、アルキル、アリール又はアルキルアリール基は、場合によっては、Ｒｂによって置換される）；−ＮＲｃＣＯＯＲａ（式中、ＲｃとＲａは上記で定義した通りである）；−ＮＲｃＣＯＲａ（式中、ＲｃとＲａは上記で定義した通りである）；−ＮＲｃＲａ（式中、ＲｃとＲａは上記で定義した通りである）；−ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ（式中、ＲｃとＲｄは上記で定義した通りである）；−ＮＲｃＣＯＮＲｋＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｃ及びＲｋは上記で定義した通りである）；−ＮＲｃＣＳＮＲａＲｋ（式中、Ｒａ、Ｒｃ及びＲｋは上記で定義した通りである）；−ＯＲａ（式中、Ｒａは上記で定義した通りである）；−ＯＳＯ２Ｒｄ（式中、Ｒｄは上記で定義した通りである）；−ＳＯ２Ｒｄ（式中、Ｒｄは上記で定義した通りである）；−ＳＯＲｄ（式中、Ｒｄは上記で定義した通りである）；−ＳＲｃ（式中、Ｒｃは上記で定義した通りである）；−ＳＯ２ＮＲａＲｆ（式中、ＲｆとＲａは上記で定義した通りである）；−ＳＯ２ＯＲａ（式中、Ｒａは上記で定義した通りである）；−ＣＯＮＲｃＲａ（式中、ＲｃとＲａは上記で定義した通りである）；−ＯＣＯＮＲｆＲａ（式中、ＲｆとＲａは上記で定義した通りである）を表す；
Ｄ’は、オルト、メタ又はパラ位置に存在し、水素、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲｆＲｂ（式中、ＲｆとＲｂは上記で定義した通りである）；−ＯＲｆ（式中、Ｒｆは上記で定義した通りである）；−ＯＳＯ２Ｒｄ（式中、Ｒｄは上記で定義した通りである）を表す；
Ｄ”は、オルト、メタ又はパラ位置に存在し、水素、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲｆＲｂ（式中、ＲｆとＲｂは上記で定義した通りである）；−ＯＲｆ（式中、Ｒｆは上記で定義した通りである）；−ＯＳＯ２Ｒｄ（式中、Ｒｄは上記で定義した通りである）を表す；並びに
ＴはＯ、Ｓ又はＮＲｔ（式中、Ｒｔはアルキル又はアルキルアリールを表す）を表す、但し、ＡがＡ１であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素を表し、Ｒ１がＯＲｅ（式中、Ｒｅは上記で定義した通りである）である場合には、ＴはＯではない；
上記において、「アリール」なる用語は、置換した若しくは非置換の、フェニル、フリル、チエニル若しくはピリジル基、又はこれらの基のいずれかの縮合環系を意味する；
上記において、「アルキル」なる用語は、線状の若しくは枝分かれした、置換した若しくは非置換の、炭素原子１〜６個を有するアルキル基、又は置換した若しくは非置換の、炭素原子３〜６個を有するシクロアルキルを意味し、この場合、「置換」なる用語は、１個以上のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、チオール、ニトロ、ヒドロキシ、アシル、アリール若しくはシアノ基による置換、又は場合によっては１個若しくは２個のアルキル基によって置換されるアミノ基による置換を意味する；
但し、ＤがＣＨ３Ｓ（Ｏ）２Ｏであり、ｍが１であり、Ｄ’がＨであり、ＴがＯであり、ｎ＝２であり、ＡがＣＨ２ＣＨ（ＳＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）ＣＯＲｘ基（式中、フェニルは４位置においてＯＨ、Ｃｌ若しくはＦによって置換され、ＲｘはＯＨを表すか、又はエトキシ若しくはベンジルオキシを含めた、カルボキシルのヒドロキシ基の保護基を表す）である場合には、Ｄ”はＨではないことを第１条件とし；ｍが１であり、ＤがＣＨ３Ｓ（Ｏ）２Ｏであり、Ｄ’がＨであり、ＴがＯ、Ｓ又はＮＲ（式中、ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）であり、ｎ＝２であり、ＡがＣＨ２ＣＨ（ＯＣ２Ｈ５）ＣＯＲｘ基（式中、ＲｘはＯＨを表すか、又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基若しくはベンジルオキシを含めた、カルボキシルのヒドロキシ基の保護基を表す）である場合には、Ｄ”はＨではないことを第２条件とする。
【００２１】
本発明は、式Ｉ：
【００２２】
【化５】
2006527747.tif 000006
【００２３】
で示される化合物及びその製薬的に受容される塩を提供する、
上記式中、
Ａは、オルト、メタ又はパラ位置に存在し、
【００２４】
【化６】
2006527747.tif 000007
【００２５】
を表す、式中、
Ｒは、水素；−ＯＲａ（式中、Ｒａは水素、アルキル、アリール若しくはアルキルアリールを表す）；−ＮＲａＲｂ［式中、ＲａとＲｂは同じ若しくは異なるものであり、Ｒａは上記で定義した通りであり、Ｒｂは水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−Ｏアリール、−Ｏアルキルアリール、−ＣＯＲｃ若しくは−ＳＯ２Ｒｄ（式中、Ｒｃは水素、アルキル、アリール若しくはアルキルアリールを表し、Ｒｄはアルキル、アリール若しくはアルキルアリールを表す）を表す］であり；
Ｒ１は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シアノ；−ＯＲｅ（式中、Ｒｅはアルキル、アシル、アリール若しくはアルキルアリールである）；−Ｏ−［ＣＨ２］ｍ−ＯＲｆ（式中、Ｒｆは水素、アルキル、アシル、アリール若しくはアルキルアリールを表し、ｍは１〜８の整数を表す）；−ＯＣＯＮＲａＲｃ（式中、ＲａとＲｃは上記で定義した通りである）；−ＳＲｄ（式中、Ｒｄは上記で定義した通りである）；−ＳＯ２ＮＲａＲｆ（式中、ＲｆとＲａは上記で定義した通りである）；−ＳＯ２ＯＲａ（式中、Ｒａは上記で定義した通りである）；−ＣＯＯＲｄ（式中、Ｒｄは上記で定義した通りである）であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール又はアルキルアリールであり；
Ｒ３とＲ４は、同じ若しくは異なるものであり、各々が水素、アルキル、アリール、又はアルキルアリールを表す；
ｎは整数１〜６であり；
ｍは整数０又は１であり（好ましくは、ｍは１である）；
Ｄは、オルト、メタ又はパラ位置に存在し（好ましくは、Ｄはパラ位置に存在する）、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮ及びＮＯ２（この場合、アルキル、アリール又はアルキルアリール基は、場合によっては、Ｒｂによって置換される）；−ＮＲｃＣＯＯＲａ（式中、ＲｃとＲａは上記で定義した通りである）；−ＮＲｃＣＯＲａ（式中、ＲｃとＲａは上記で定義した通りである）；−ＮＲｃＲａ（式中、ＲｃとＲａは上記で定義した通りである）；−ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ（式中、ＲｃとＲｄは上記で定義した通りである）；−ＮＲｃＣＯＮＲｋＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｃ及びＲｋは上記で定義した通りである）；−ＮＲｃＣＳＮＲａＲｋ（式中、Ｒａ、Ｒｃ及びＲｋは上記で定義した通りである）；−ＯＲａ（式中、Ｒａは上記で定義した通りである）；−ＯＳＯ２Ｒｄ（式中、Ｒｄは上記で定義した通りである）；−ＳＯ２Ｒｄ（式中、Ｒｄは上記で定義した通りである）；−ＳＯＲｄ（式中、Ｒｄは上記で定義した通りである）；−ＳＲｃ（式中、Ｒｃは上記で定義した通りである）；−ＳＯ２ＮＲａＲｆ（式中、ＲｆとＲａは上記で定義した通りである）；−ＳＯ２ＯＲａ（式中、Ｒａは上記で定義した通りである）；−ＣＯＮＲｃＲａ（式中、ＲｃとＲａは上記で定義した通りである）；−ＯＣＯＮＲｆＲａ（式中、ＲｆとＲａは上記で定義した通りである）を表す；
Ｄ’は、オルト、メタ又はパラ位置に存在し（好ましくは、Ｄ’はオルト又はメタ位置に存在する）、水素、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲｆＲｂ（式中、ＲｆとＲｂは上記で定義した通りである）；−ＯＲｆ（式中、Ｒｆは上記で定義した通りである）；−ＯＳＯ２Ｒｄ（式中、Ｒｄは上記で定義した通りである）を表す；
Ｄ”は、オルト、メタ又はパラ位置に存在し、水素、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲｆＲｂ（式中、ＲｆとＲｂは上記で定義した通りである）；−ＯＲｆ（式中、Ｒｆは上記で定義した通りである）；−ＯＳＯ２Ｒｄ（式中、Ｒｄは上記で定義した通りである）を表す；並びに
ＴはＯ、Ｓ又はＮＲｔ（式中、Ｒｔはアルキル又はアルキルアリールを表す）を表す；
上記において、「アリール」なる用語は、置換した若しくは非置換の、フェニル、フリル、チエニル若しくはピリジル基、又はこれらの基のいずれかの縮合環系を意味する；
上記において、「アルキル」なる用語は、線状の若しくは枝分かれした、置換した若しくは非置換の、炭素原子１〜６個を有するアルキル基、又は置換した若しくは非置換の、炭素原子３〜６個を有するシクロアルキルを意味し、この場合、「置換」なる用語は、１個以上のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、チオール、ニトロ、ヒドロキシ、アシル、アリール若しくはシアノ基による置換、又は場合によっては１個若しくは２個のアルキル基によって置換されるアミノ基による置換を意味する；
但し、ＤがＣＨ３Ｓ（Ｏ）２Ｏであり、Ｄ’がＨであり、ＴがＯであり、ｎ＝２であり、ＡがＣＨ２ＣＨ（ＳＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）ＣＯＲｘ基（式中、フェニルは４位置においてＯＨ、Ｃｌ若しくはＦによって置換され、ＲｘはＯＨを表すか、又はエトキシ若しくはベンジルオキシを含めた、カルボキシルのヒドロキシ基の保護基を表す）である場合には、Ｄ”はＨではないことを第１条件とし；
ｍが１であり、ＤがＣＨ３Ｓ（Ｏ）２Ｏであり、Ｄ’がＨであり、ＴがＯ、Ｓ又はＮＲ（式中、ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）であり、ｎ＝２であり、ＡがＣＨ２ＣＨ（ＯＣ２Ｈ５）ＣＯＲｘ基（式中、ＲｘはＯＨを表すか、又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基若しくはベンジルオキシを含めた、カルボキシルのヒドロキシ基の保護基を表す）である場合には、Ｄ”はＨではないことを第２条件とする。
【００２６】
好ましくは、ｍは１である。
好ましくは、Ｄはパラ位置に存在する。
好ましくは、Ｄ’はオルト又はメタ位置に存在する。
【００２７】
式Ｉで示される化合物におけるＴ、Ｄ及びＡのさらなる意味は、次の通りである。このような意味が、前述又は後述において記載される定義、請求項又は実施態様のいずれかに関して、適切な場合に用いられうることは、理解されるであろう。
【００２８】
式Ｉで示される化合物の第１群では、ＴはＯである。
式Ｉで示される化合物の第２群では、ＴはＳである。
式Ｉで示される化合物の第３群では、ＴはＮＨである。
【００２９】
式Ｉで示される化合物の第４群では、ＡはＣＨ２ＣＨ（Ｒｙ）ＣＯ２Ｈ基（式中、Ｒｙはアリールエチルチオを表し、該アリールは場合によっては、下記：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、シアノ又は場合によっては１個若しくは２個のアルキル基で置換されるアミノ基の１個以上によって置換される）である。
【００３０】
式Ｉで示される化合物の第５群では、ｍは１であり、Ｄはメタンスルホニルオキシである。
式Ｉで示される化合物の第６群では、Ａは、式：ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ａｒで示される基を表し、上記式中、ｐは０、１又は２であり；ｑは１、２、３又は４であり；Ａｒはフェニル又はチエニルであり、これらの各々は場合によっては、１個以上の、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、シアノ又は場合によっては１個若しくは２個のアルキル基で置換されるアミノ基によって置換される。
【００３１】
他の態様では、本発明は、式ＩＡ：
【００３２】
【化７】
2006527747.tif 000008
【００３３】
で示される化合物又はその製薬的に受容される塩を提供する、上記式中、
ＤはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、アロイル、ベンジル又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し；ＴはＯ、Ｓ又はＮＲｔ（式中、Ｒｔはアルキル若しくはアルキルアリールを表す）を表し；ｎは１、２又は３であり；ｐは０、１又は２であり；ｑは１又は２であり；Ａｒはフェニル若しくはチエニルであり、これらの各々は場合によってはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、又は場合によっては１個若しくは２個のアルキル基によって置換されるアミノ基によって置換され；カルボン酸基を含有する基は、（ＣＨ２）ｎ−Ｔ−基に対してメタ若しくはパラでフェニル環に結合する。
【００３４】
式ＩＡで示される化合物の特定の群では、ｎは２である。
式ＩＡで示される化合物の特定の群では、ＴはＯである。
式ＩＡで示される化合物の特定の群では、Ｄは、特にＴに対してパラ位置において、ＣＨ３ＳＯ２Ｏである。
【００３５】
式Ｉで示される化合物が場合によっては活性中心を含有するので、後述するように分離することができるエナンチオマーとして存在しうることは、当業者によって理解されるであろう。式Ｉで示される化合物の活性の全てではないとしても大部分が１つのエナンチオマー：即ち、Ｓ若しくはＲエナンチオマー又は（＋）若しくは（−）エナンチオマーのいずれかに存在することが期待される。後述するアッセイにおいて比較的大きく活性であるエナンチオマーが、本発明の好ましい形である。本発明がこの活性エナンチオマーと、該活性エナンチオマーのための有用な中間体である他のエナンチオマー、例えばラセミ混合物との全ての混合物を包含することは、理解されるであろう。
【００３６】
該活性エナンチオマーは、例えば分別結晶、分割又はキラルカラム（例えば、ChiralpakTMAD250x50カラム）上でのＨＰＬＣによるラセメートの分離によって単離することができる。或いは、ラセミ化若しくはエピマー化を惹起しないような条件下でのキラル出発物質からのキラル合成によって又はキラル試薬による誘導体化によって、該活性エナンチオマーを製造することができる。
【００３７】
本明細書及び特許請求の範囲を通して、Ａ基に関して、下記定義を適用すべきである。
特に指定又は指示しない限り、「アルキル」なる用語は、線状の若しくは枝分かれした、置換した若しくは非置換の、炭素原子１〜６個を有するアルキル基、又は置換した若しくは非置換の、炭素原子３〜６個を有する環状アルキルを意味する。「低級アルキル」なる用語は、線状の若しくは枝分かれした、置換した若しくは非置換の、炭素原子１〜３個を有するアルキル基、又は置換した若しくは非置換の、炭素原子３個を有する環状アルキルを意味する。前記アルキル及び低級アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルと、直鎖及び分枝鎖ペンチル及びヘキシル、並びにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを包含する。
【００３８】
特に指定又は指示しない限り、「アルコキシ」なる用語は、Ｏ−アルキル基（この場合、アルキルは上記で定義した通りである）を意味する。
特に指定又は指示しない限り、「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を当然意味する。
【００３９】
特に指定又は指示しない限り、「アリール」なる用語は、置換した若しくは非置換の、フェニル、フリル、チエニル若しくはピリジル基、又はこれらの基のいずれかの縮合環系、例えばナフチルを意味する。好ましくは、アリールは置換した若しくは非置換のフェニルである。
【００４０】
特に指定又は指示しない限り、「置換した」なる用語は、１個以上の、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、チオール、ニトロ、ヒドロキシ、アシル、アリール又はシアノ基によって置換されている、上記で定義したようなアルキル又はアリールを意味する。
【００４１】
特に指定又は指示しない限り、「アルキルアリール」なる用語は、
【００４２】
【化８】
2006527747.tif 000009
【００４３】
を意味し、上記式中、ｎは１〜６の整数であり、ＲｒとＲｉは同じ若しくは異なるものであり、各々が水素又は上記で定義したようなアルキル若しくはアリール基を表す。
特に指定又は指示しない限り、「アシル」なる用語は、
【００４４】
【化９】
2006527747.tif 000010
【００４５】
で示される基を意味し、上記式中、Ｒｊは水素、上記で定義したような、アルキル、アリール及びアルキルアリールである。
特に指定又は指示しない限り、「アルケニル」及び「アルキニル」なる用語は、１個以上の二重結合及び三重結合を有し、最大６個の炭素原子、好ましくは３個の炭素原子を有する、線状の若しくは枝分かれした、置換した若しくは非置換の不飽和炭化水素を意味する。
【００４６】
特に指定又は指示しない限り、「保護基」（Ｒｐ）なる用語は、標準テキスト：GreeneとWutsによる“Protecting groups in Organic Synthesis”, 2nd Edition (1991)に記載されているような保護基を意味する。保護基は、例えばWang樹脂又は２−クロロトリチル・クロリド樹脂のようなポリマー樹脂であることもできる。
【００４７】
「アロイル」はフェニル−（ＣＯ）−を意味する。
本明細書で用いる「プロドラッグ」なる用語は、哺乳動物、特にヒトにおいてカルボン酸基又はその塩若しくはコンジュゲートに転化される、カルボン酸基の誘導体を包含する。「プロドラッグ」なる用語は、哺乳動物、特にヒトにおいてヒドロキシ基又はその塩若しくはコンジュゲートに転化される、ヒドロキシ置換基（Ｒ１がヒドロキシ基を表す場合）の誘導体をも包含する。理論に縛られる訳ではないが、プロドラッグに関連した活性の大部分が、プロドラッグが転化される式Ｉ化合物の活性から生じると考えられる。プロドラッグは、充分に当業者の能力の範囲内のルーチンの方法によって製造することができる。カルボキシ及びヒドロキシの種々なプロドラッグが、当該技術分野において知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例に関しては、下記文献を参照のこと：
a)  Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology. 42: 309-396, edited by K. Widder, et al.  (Academic Press, 1985);
b)  A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and 
H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard 
p.113-191 (1991);
c)  H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992);
d)  H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988);及び
e)  N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32:692 (1984)。
【００４８】
上記文献（ａ）〜（ｅ）は、本明細書に援用される。
In vivo切断可能なエステルは、まさに、親分子のプロドラッグの１タイプである。カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）化合物のin vivo加水分解可能な（又は切断可能な）エステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解されて、親の酸又はアルコールを生じる、製薬的に受容されるエステルである。カルボキシの適当な、製薬的に受容されるエステルは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル；Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−Ｃ６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを包含し、本発明の化合物におけるいずれのカルボキシ基においても形成することができる。ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）化合物のin vivo加水分解可能な（又は切断可能な）エステルは、例えばリン酸エステル（ホスホルアミドの環状エステルを包含する）のような無機エステル及びα−アシルオキシアルキルエーテルと、エステルのin vivo加水分解の結果として分解して、親のヒドロキシ基を生じる関連化合物を包含する。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシを包含する。ヒドロキシに関するin vivo加水分解可能なエステル形成基の選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、置換ベンゾイルと置換フェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカルボネートエステルを形成する）、ジアルキルカルバモイルとＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを形成する）、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルを包含する。ベンゾイル上の置換基の例は、環の窒素原子からメチレン基を介して、該ベンゾイル環の３−又は４−位置に連結する、モルホリノ及びピペラジノを包含する。
【００４９】
式Ｉ化合物は薬剤としての活性を有する、特に、式Ｉ化合物は、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγのアゴニストである。
本発明の具体的な化合物は、下記の１つ以上である：
２−［（４−シアノベンジル）チオ］−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）−フェニル］プロパン酸；
２−（｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］エチル｝チオ）−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）−フェニル］プロパン酸；
３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］−２−｛［２−（２−チエニル）エチル］チオ｝−プロパン酸；
２−｛［２−（２−フルオロフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝―エチル）フェニル］−プロパン酸；
２−｛［２−（３−メトキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝―エチル）フェニル］プロパン酸；
２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］スルフィニル｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝―エチル）フェニル］プロパン酸；
３−｛４−［２−（４−ベンゾイルフェノキシ）エチル］フェニル｝−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝プロパン酸；
メチル２−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝チオ）−３−｛４−［２−（２−プロピルフェノキシ）エチル］フェニル｝―プロパノエート；
２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−｛４−［２−（２−プロピルフェノキシ）エチル］フェニル｝プロパン酸；
２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［３−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸；
３−｛４−［２−（２−ベンジル−４−メタンスルホニルオキシフェノキシ）エチル］フェニル｝−２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルスルファニル］プロピオン酸；及び
２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル）エチルスルファニル］−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェノキシ）エチル］−フェニル｝プロピオン酸
並びにこれらの製薬的に受容される塩。
【００５０】
本発明のある一定の化合物が、非溶媒和形のみでなく、溶媒和形、例えば水和形で存在しうることも、理解されるであろう。本発明が、このような溶媒和形の全てを包含することを理解すべきである。本発明のある一定の化合物は、互変異性体として存在しうる。本発明がこのような互変異性体の全てを包含することを理解すべきである。
【００５１】
製造方法
本発明の化合物は、実施例に述べる方法及び当業者に知られた、それと同様な方法によって製造することができる。特に、ＷＯ９９／６２８７１に開示された方法及びそれと同様な方法を用いることができる。しかし、本発明はこれらの方法に限定されるのではなく、該化合物は、先行技術に構造的に関連した化合物に関して記載されているように製造することもできる。反応は、標準方法によって又は実験の項に記載するように行なうことができる。
【００５２】
式Ｉ化合物は、式ＩＩ：
【００５３】
【化１０】
2006527747.tif 000011
【００５４】
［式中、Ｄ、ｍ、Ｄ’及びＴは前記で定義した通りである］
で示される化合物を、式ＩＩＩ：
【００５５】
【化１１】
2006527747.tif 000012
【００５６】
［式中、ｎ、Ａ及びＤ”は前記で定義した通りであり、Ｘは例えばハロ又はメタンスルホニルオキシのような脱離基である］
で示される化合物と、場合によっては不活性溶媒の存在下で、０〜１５０℃の範囲内の温度において反応させることによって製造することができる。場合によっては、当業者に知られた、保護工程と脱保護工程を必要に応じて用いることができる。
【００５７】
ＴがＯである式Ｉ化合物は、式ＩＶ：
【００５８】
【化１２】
2006527747.tif 000013
【００５９】
［式中、Ｄ、ｍ、Ｄ’は前記で定義した通りである］
で示される化合物を、式Ｖ：
【００６０】
【化１３】
2006527747.tif 000014
【００６１】
［式中、ｎ、Ａ及びＤ”は前記で定義した通りである］
で示される化合物と、例えばカップリング剤（例えば、シアノメチレントリ−Ｎ−ブチルホスホラン）の存在下で、当業者に知られたMitsonobu条件を用いて反応させることによって製造することができる。
【００６２】
式ＩＡで示される化合物は、式ＩＢ：
【００６３】
【化１４】
2006527747.tif 000015
【００６４】
［式中、Ｄ、Ｔ、ｎ、ｐ、ｑ及びＡｒは前記で定義した通りであり、Ｒｐは、標準テキスト：GreeneとWutsによる“Protecting groups in Organic Synthesis”, 3rd Edition (1999)に記載されているような、カルボキシルのヒドロキシ基の保護基を表す］
で示される化合物を脱保護剤と反応させることによって製造することができる。保護基は、例えばWang樹脂又は２−クロロトリチル・クロリド樹脂のような樹脂であることもできる。保護基は、当業者に周知である方法によって除去することができる。このような保護基の１つは、ＣＯＲ４がエステルを表すように、ＲｐがＣ１−Ｃ６アルコキシ基、例えばメトキシ若しくはエトキシ又はアリールアルコキシ基（例えば、ベンジルオキシ）を表すような場合である。このようなエステルを脱保護剤、例えば加水分解剤、例えば、ＴＨＦと水の混合物中の水酸化リチウムと、０〜１００℃の範囲内の温度において反応させて、式Ｉ化合物を得ることができる。
【００６５】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶで示される化合物は、当業者に知られた方法によって製造することができる、例えば、本明細書に援用されるＷＯ９９／６２８７１を参照のこと。
本発明の化合物は、それらの反応混合物から慣用的な方法を用いて単離することができる。
【００６６】
本発明の化合物を代替の、場合によっては、より便利な方法で得るために、個々のプロセス工程を異なる順序で行なうことができる、及び／又は個々の反応を総合経路における異なる段階で行なうことができる（即ち、特定の反応に前記で関連した中間体とは異なる中間体に対して化学的変換を行なうことができる）ことを、当業者は理解するであろう。
【００６７】
「不活性溶媒」なる表現は、所望の生成物の収率に不利に影響するような形式で、出発物質、試薬、中間体又は生成物と反応しない溶媒を意味する。
【００６８】
薬剤製剤(pharmaceutical preparation)
本発明の化合物は、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下経路を介して又は他の注射可能な方法で、頬側、直腸、膣、経皮及び／又は鼻腔経路を介して及び／又は吸入を介して、製薬的に受容される投与形中に遊離酸として又は製薬的に受容される有機若しくは無機塩基付加塩として有効成分を含む製薬的製剤の形態で、通常投与される。治療されるべき障害及び患者と投与形路に依存して、該組成物は種々な用量で投与することができる。
【００６９】
ヒトの治療的処置における本発明の化合物の適当な１日量は、約０．０００１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０．００１〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。
経口製剤は特に好ましくは、錠剤又はカプセル剤であり、これらは、０．５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内の、例えば１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ及び２５０ｍｇの用量の活性化合物を供給するように、当業者に知られた方法で製剤化することができる。
【００７０】
したがって、本発明の他の態様によると、本発明の化合物のいずれか、又はその製薬的に受容される塩を、製薬的に受容されるアジュバント、希釈剤及び／又はキャリヤーとの混合物として包含する薬剤製剤を提供する。
【００７１】
薬理学的性質
本発明の式（Ｉ）化合物は、生来の又は誘発性のインシュリン感受性低下（インシュリン抵抗性）に関連した臨床状態及び関連代謝障害（代謝症候群としても知られる）の予防及び治療のために有用である。これらの臨床状態は、非限定的に、全身肥満、腹部肥満、動脈性高血圧、高インシュリン血症、高血糖、２型糖尿病、及び特徴的にインシュリン抵抗性と共に出現する異脂血症を包含する。この異脂血症（アテローム形成性リポタンパク質プロフィル(atherogenic lipoprotein profile)としても知られる）は、適度に高い非エステル化脂肪酸、高い超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）トリグリセリド富化粒子、高いＡｐｏ  Ｂレベル、低いａｐｏＡＩ粒子レベルに関連した、低い高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベル、及び小さい、濃密な低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）粒子、表現型Ｂの存在下での高いＡｐｏ  Ｂレベルを特徴とする。
【００７２】
本発明の化合物は、代謝症候群の他の症状発現の有無に拘らず、複合若しくは混合高脂血症又は種々な程度の高トリグリセリド血症及び食後異脂血症を有する患者の治療に有用であると期待される。
【００７３】
本発明の化合物による治療は、それらの抗異脂血症性並びに抗炎症性のために、アテローム硬化症に関連した心血管系の罹患率及び死亡率を低下させると期待される。心血管系の疾患状態は、心筋梗塞、うっ血性心不全、脳血管疾患及び下肢の末梢動脈不全を惹起する、種々な内臓器官のマクロ脈管障害を包含する。式Ｉ化合物は、それらのインシュリン感作効果のために、代謝症候群からの２型糖尿病及び妊娠の糖尿病の発生を予防する又は遅延させることが期待される。それ故、腎疾患、網膜障害及び下肢の末梢脈管疾患を惹起するミクロ脈管障害のような、糖尿病における慢性高血糖に関連した長期間合併症の発生が、遅延されると期待される。さらに、該化合物は、軽度な認識障害、アルツハイマー病、パーキンソン病及び多発性硬化症のような神経変性障害を含めた、多のう胞性卵巣症候群、肥満、癌及び炎症性疾患状態のような、インシュリン抵抗性に関連するか否かに拘らず、心血管系外の種々な状態の治療に有用であると考えられる。
【００７４】
本発明の化合物は、２型糖尿病に罹患した患者におけるグルコース・レベルの制御に有用であると期待される。
本発明は、異脂血症、インシュリン抵抗性症候群及び／又は代謝症候群（上記で定義した通り）の治療又は予防方法であって、それを必要とする哺乳動物（特にヒト）に式Ｉ化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７５】
本発明は、２型糖尿病の治療又は予防方法であって、それを必要とする哺乳動物（特にヒト）に式Ｉ化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
他の態様では、本発明は、薬剤としての式Ｉ化合物の使用を提供する。
【００７６】
他の態様では、本発明は、インシュリン抵抗性及び／又は代謝障害の治療用の薬剤の製造における式Ｉ化合物の使用を提供する。
【００７７】
併用療法(combination therapy)
本発明の化合物は、例えば高血圧、高脂血症、異脂血症、糖尿病及び肥満のような、アテローム硬化症の発生及び進行に関連した障害の治療に有用である、他の治療剤と組み合わせることができる。本発明の化合物は、ＬＤＬ：ＨＤＬ比率を低下させる他の治療剤、又はＬＤＬ−コレステロールの循環レベルを低下させる作用剤と組み合わせることができる。糖尿病患者においては、本発明の化合物を、ミクロ脈管障害に関連した合併症の治療に用いられる治療剤と組み合わせることもできる。
【００７８】
本発明の化合物は、代謝症候群又は２型糖尿病とその関連合併症の治療のための他の療法と並行して用いることができ、これらは、ビグアニド薬物、例えば、メトホルミン、フェンホルミン及びブホルミン、インシュリン（合成インシュリン類似薬、アミリン）並びに経口抗高血糖薬（これらは、食後グルコース調節剤とα−グルコシダーゼ阻害剤に分類される）を包含する。α−グルコシダーゼ阻害剤は、アカルボーズ又はボグリボーズ又はミグリトールである。食後グルコース調節剤は、リパグリミド又はナテグリミドである。
【００７９】
本発明の他の態様では、式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩をＰＰＡＲ調節剤(PPAR modulating agent)と共に投与することができる。ＰＰＡＲ調節剤は、非限定的に、ＰＰＡＲα及び／若しくはγ及び／若しくはδアゴニスト、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを包含する。適当なＰＰＡＲα及び／又はγアゴニスト、その製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、又はプロドラッグは、当該技術分野で周知である。これらは、WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, WO 04/000790, WO 04/000295, WO 04/000294, WO 03/051822, WO 03/051821, WO 02/096863, WO 03/051826, WO 02/085844, WO 01/040172, J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634 (特に、６３４頁に列挙された特許出願に記載されている化合物)及びJ Med Chem, 2000, 43, 527に記載されている化合物を包含し、これらの文献は全て本明細書に援用される。特に、ＰＰＡＲα及び／若しくはγ及び／若しくはδアゴニストは、ムラグリタザール（ＢＭＳ２９８５８５）、リボグリタゾーン（ＣＳ−０１１）、ネトグリタゾーン（ＭＣＣ−５５５）、バラグリタゾーン（ＤＲＦ−２５９３、ＮＮ−２３４４）、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、ゲムフィブロジル、シプロフィブレート、ピオグリタゾーン、ロシグリタゾーン、AVE-0847、AVE-8134、 CLX-0921、DRF-10945、DRF-4832、LY-518674、LY-818、LY-929、641597、GW-590735、GW-677954、GW-501516、MBX-102、ONO-5129、KRP-101、R-483 (BM131258)、TAK-559又はTAK-654を意味する。特に、ＰＰＡＲα及び／若しくはγ及び／若しくはδアゴニストは、テサグリタザール（（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸）とその製薬的に受容される塩を意味する。
【００８０】
さらに、本発明の組み合わせは、スルホニル尿素、例えば：グリメピリド、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、クロロプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、グリコピラミド、カルブタミド、グリボヌリド、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミド、トルシラミド及びトラザミドと共に用いることができる。好ましくは、スルホニル尿素はグリメピリド又はグリベンクラミド（グリブリド）である。より好ましくは、スルホニル尿素はグリメピリドである。それ故、本発明は、このパラグラフに記載した、１種類、２種類又はそれ以上の既存の療法と組み合わせて、本発明の化合物を投与することを包含する。２型糖尿病とその関連合併症の治療のための他の既存療法の用量は、当該技術分野で知られた用量であり、例えばＦＤＡのような取締り機関によって使用が認可されており、ＦＤＡが発行するOrange Bookに見出すことができる。或いは、該組み合わせから得られる利益の結果として、より少ない用量を用いることができる。
【００８１】
本発明はまた、コレステロール降下剤と本発明の化合物との組み合わせを包含する。本出願で言及するコレステロール降下剤は、非限定的に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル・コエンザイムＡ・レダクターゼ）の阻害剤を包含する。適当には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、ベルバスタチン、セリバスタチン、ダルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ニコスタチン、ニバスタチン、プラバスタチン及びシムバスタチンから成る群から選択されるスタチン、又はその製薬的に受容される塩（特に、ナトリウム若しくはカルシウム塩）若しくは溶媒和物、又は該塩の溶媒和物である。特定のスタチンはアトルバスタチン、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物、又は該塩の溶媒和物、又はそのプロドラッグである。より特定のスタチンはアトルバスタチン・カルシウム塩である。しかし、特に好ましいスタチンは、化学名（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］−ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸としても知られる］を有する化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物、又は該塩の溶媒和物である。化合物（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］−ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸とそのカルシウム及びナトリウム塩は、ヨーロッパ特許出願公開Ｎｏ．ＥＰ−Ａ−０５２１４７１に、及びBioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444に開示されている。この後者のスタチンは現在、その一般名ロスバスタチンで知られている。
【００８２】
本出願では、「コレステロール降下剤」なる用語はまた、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学的修飾、例えばエステル、プロドラッグ及び代謝産物を活性であるか不活性であるかに拘らず包含する。
【００８３】
本発明はまた、回腸胆汁酸輸送系の阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）と本発明の化合物との組み合わせを包含する。
ＩＢＡＴ阻害活性を有する、適当な化合物は開示されている、例えば、WO 93/16055、WO 94/18183、WO 94/18184、WO 96/05188、WO 96/08484、WO 96/16051、WO 97/33882、WO 98/07449、WO 98/03818、WO 98/38182、WO 99/32478、WO 99/35135、WO 98/40375、WO 99/35153、WO 99/64409、WO 99/64410、WO 00/01687、WO 00/47568、WO 00/61568、WO 00/62810、WO 01/68906、DE 19825804、WO 00/38725、WO 00/38726、WO 00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、WO 01/68906、WO 01/66533、WO 02/32428、WO 02/50051、EP 864 582、EP489423、EP549967、EP573848、EP624593、EP624594、EP624595及びEP624596に記載されている化合物を参照のこと、これらの特許出願の内容は本明細書に援用される。
【００８４】
本発明に用いるために適当な、特定の種類のＩＢＡＴ阻害剤は、ベンゾチエピンと、WO 00/01687、WO 96/08484及びWO 97/33882の請求項、特に請求項１に記載されている化合物であり、これらの特許は本明細書に援用される。他の特定の種類のＩＢＡＴ阻害剤は、１，２−ベンゾチアゼピン、１，４−ベンゾチアゼピン及び１，５−ベンゾチアゼピンである。他の適当な種類のＩＢＡＴ阻害剤は１，２，５−ベンゾチアジアゼピンである。
【００８５】
ＩＢＡＴ阻害活性を有する、特定の適当な化合物の１つは、（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イルβ−Ｄ−グルコピラノシジュロン酸（(3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-1,1-dioxido-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin-8-yl b-D-glucopyranosiduronic acid）(EP 864 582)である。他の適当なＩＢＡＴ阻害剤は下記の１つを包含する：
本発明のさらに他の態様によると、式Ｉ化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグの有効量を、場合よっては、製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと共に、下記から選択される作用剤：
ＣＥＴＰ（コレステリルエステル転移タンパク質）阻害剤、例えば、本明細書に援用されるWO 00/38725、７頁２２行〜１０頁１７行に参照され、記載されているもの；
コレステロール吸収アンタゴニスト、例えばアゼチジノン（例えば、ＳＣＨ５８２３５）及び本明細書に援用されるUS5,767,115に記載されているもの；
ＭＴＰ（ミクロソーム転移タンパク質）阻害剤、例えば、本明細書に援用されるScience, 282, 751-54, 1998に記載されているもの；
ニコチン酸誘導体、徐放性複合製品、例えば、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックス及びニセリトロールを包含する；
フィトステロール化合物、例えば、スタノール；
プロブコール；
肥満抑制性化合物、例えばオルリステート(orlistat)(EP 129,748)及びシブトラミン(GB 2,184,122とUS 4,929,629)；
抗高血圧性化合物、例えば、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アドレナリン作動性遮断薬、αアドレナリン作動性遮断薬、βアドレナリン作動性遮断薬、混合α／βアドレナリン作動性遮断薬、アドレナリン作動薬(andrenergic stimulant)、カルシウム・チャンネル遮断薬、ＡＴ−１遮断薬、塩排泄利尿薬、利尿薬又は血管拡張薬；
ＣＢＩアンタゴニスト又は逆アゴニスト(inverse agonist)、例えば、WO 01/70700及びEP 65635に記載されているもの；
メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）アンタゴニスト；
ＰＤＫ阻害剤；又は
核内受容体のモジュレーター、例えばＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲ及びＲＯＲα；
又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ
の１種類以上を、場合によっては製薬的に受容される希釈剤若しくはキャリヤーと共に、同時に、逐次又は別々に投与しながら、このような治療処置を必要とする温血動物、例えばヒトに投与することを含む併用治療を提供する。
【００８６】
式Ｉ化合物と組み合わせて用いることができる、活性代謝産物を含めた、特定のＡＣＥ阻害剤又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグは、非限定的に、下記化合物：アラセプリル、アラトリオプリル、アルチオプリル・カルシウム、アンコベニン、ベナゼプリル、塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリレート、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプリル−システイン、カプトプリル−グルタチオン、セラナプリル、セラノプリル、セロナプリル、シラザプリル、シラザプリラト(cilazaprilat)、デラプリル、デラプリル−二酸、エナラプリル、エナラプリラト、エナプリル、エピカプトプリル、ホロキシミチン、ホスフェノプリル、ホセノプリル、ホセノプリル・ナトリウム、ホシノプリル、ホシノプリル・ナトリウム、ホシノプリラト、ホシノプリル酸、グリコプリル、ヘモルフィン−４、イドラプリル、イミダプリル、インドラプリル、インドラプリラト、リベンザプリル、リシノプリル、リシウミンＡ、リシウミンＢ、ミキサンプリル、モエキシプリル、モエキシプリラト、モベルチプリル、ムラセインＡ、ムラセインＢ、ムラセインＣ、ペントプリル、ペルインドプリル、ペルインドプリラト、ピバロプリル、ピボプリル、キナプリル、塩酸キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト、スピラプリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラト、スピロプリル、塩酸スピロプリル、テモカプリル、塩酸テモカプリル、テプロチド、トランドラプリル、トランドラプリラト、ウチバプリル、ザビシプリル、ザビシプリラト、ゾフェノプリル及びゾフェノプリラトを包含する。本発明に用いるために好ましいＡＣＥ阻害剤は、ラミプリル、ラミプリラト、リシノプリル、エナラプリル及びエナラプリラトである。本発明に用いるためにより好ましいＡＣＥ阻害剤は、ラミプリル及びラミプリラトである。
【００８７】
式Ｉ化合物と組み合わせて用いるための、好ましいアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグは、非限定的に、化合物：カンデサルタン、カンデサルタン・シレキセチル(candesartan cilexetil)、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、及びエプロサルタンを包含する。本発明に用いるために、特に好ましいアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト又はその製薬的に受容される誘導体は、カンデサルタン及びカンデサルタン・シレキセチルである。
【００８８】
それ故、本発明の他の特徴では、２型糖尿病の治療を必要とする温血動物（例えば、ヒト）における２型糖尿病及びその関連合併症の治療方法であって、前記動物に式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグの有効量を、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグの有効量との同時、逐次又は別々の投与で投与することを含む方法を提供する。
【００８９】
それ故、本発明の他の特徴では、高脂血症状態の治療を必要とする温血動物（例えば、ヒト）における高脂血症状態の治療方法であって、前記動物に式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグの有効量を、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグの有効量との同時、逐次又は別々の投与で投与することを含む方法を提供する。
【００９０】
本発明の他の特徴によると、式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグとを、製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物を提供する。
【００９１】
本発明の他の態様によると、式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを含むキットを提供する。
【００９２】
本発明の他の態様によると、以下を含むキットを提供する：
（ａ）第１単位投与形中の式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグ；
（ｂ）第２単位投与形中の、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグ；及び
（ｃ）前記第１投与形と第２投与形を含有するための容器手段。
【００９３】
本発明の他の態様によると、以下を含むキットを提供する：
（ａ）第１単位投与形中の、製薬的に受容される希釈剤若しくはキャリヤーと一緒の、式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグ；
（ｂ）第２単位投与形中の、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグ；及び
（ｃ）前記第１投与形と第２投与形を含有するための容器手段。
【００９４】
本発明の別の態様によると、温血動物、例えばヒトにおける代謝症候群又は２型糖尿病とその関連合併症の治療に用いるための薬剤の製造における、式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグとの使用を提供する。
【００９５】
本発明の別の態様によると、温血動物、例えばヒトにおける高脂血症状態の治療に用いるための薬剤の製造における、式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグと、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグとの使用を提供する。
【００９６】
本発明の他の態様によると、場合によっては製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと一緒にした、式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグの有効量を、場合によっては製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと一緒にした、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグの有効量との同時、逐次又は別々の投与で、このような治療処置を必要とする温血動物、例えばヒトに投与することを含む併用治療を提供する。
【実施例】
【００９７】
１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲ測定は、それぞれ、1 H 周波数300、400、500及び600 MHzで、及びそれぞれ、13 C周波数 75、100、125及び150 MHzで作動する、Varian Mercury 300 又は Varian UNITY plus 400, 500 若しくは 600分光計で行なった。測定はデルタスケール（δ）で行なった。
特に指定しない限り、化学シフトは内部基準として溶媒を用いてｐｐｍで記載する。
【００９８】
略号
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＭｅＣＮ        アセトニトリル
ＭｅＯＨ        メタノール
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＮＨ４ＯＡｃ    酢酸アンモニウム
ｔ              三重線
ｓ              一重線
ｄ              二重線
ｑ              四重線
ｍ              多重線
ｂｓ            幅広一重線
【００９９】
出発物質と中間体
化合物Ａ．  Ｓ−（４−シアノベンジル）エタンチオエート
ＭｅＯＨ（８ｍｌ）中の４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（４．００ｍｍｏｌ，７８４ｍｇ）とチオ酢酸（４．２０ｍｍｏｌ，３２０ｍｇ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（４．２０ｍｍｏｌ，４２５ｍｇ）を滴加した。冷却後に、得られた溶液を次の反応工程に用いた。
【０１００】
化合物Ｂ．  Ｓ−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］エチル｝エタンチオエート
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］エタノール（４．００ｍｍｏｌ，６６１ｍｇ）とトリエチルアミン（４．８０ｍｍｏｌ，４８６ｍｇ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）中に溶解して、氷浴中で冷却した。塩化メタンスルホニル（４．４０ｍｍｏｌ，５０４ｍｇ）を数回に分けて加え、氷浴を除去した。１．５時間後に、水を加えた。相を分離した。有機相をＭｇＳＯ４に通して濾過して、乾燥するまで蒸発させた。粗メシラートをＭｅＯＨ（８ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（４．２０ｍｍｏｌ，４２５ｍｇ）とチオ酢酸（４．２０ｍｍｏｌ，３２０ｍｇ）を加えた。冷却後に、得られた溶液を次の反応工程に用いた。
【０１０１】
化合物Ｃ．  Ｓ−［２−（２−チエニル）エチル］エタンチオエート
化合物Ａに関して述べた方法を用いて、２−（２−チエニル）エチルメタンスルホネートから、標題化合物の溶液を調製した。
【０１０２】
化合物Ｄ．  Ｓ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］エタンチオエート
化合物Ｂに関して述べた方法を用いて、２−（２−フルオロフェニル）エタノールから、標題化合物の溶液を調製した。
【０１０３】
化合物Ｅ．  Ｓ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］エタンチオエート
化合物Ｂに関して述べた方法を用いて、２−（３−メトキシフェニル）エタノールから、標題化合物の溶液を調製した。
【０１０４】
化合物Ｆ．  メチル  ２−クロロ−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート
（ｉ）メチル  ２−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］プロパノエート
２−（４−アミノフェニル）エタノール（１１ｇ，８１ｍｍｏｌ）とｃｏｎｃＨＣｌ３２ｍｌをアセトンに溶解して、０℃に冷却した。水２０ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム（５．６ｇ，８１ｍｍｏｌ）を滴加した。温度を０℃未満に維持した。１時間後に、メチルアクリレート（７０ｇ，８０８ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（１．６ｇ，８ｍｍｏｌ）を加えた（＜０℃）。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、水を加えた。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機相を冷却し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュ・クロマトグラフィーによって、溶離剤としてＥｔＯＡｃとヘプタンとの６５：３５混合物を用いて精製した。分取ＨＰＬＣ（溶離剤としてＣＨ３ＣＮ／５％ＣＨ３ＣＮ−０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ含有水相の勾配を用いる）による、さらなる精製によって、生成物９．７ｇ（収率４９％）を油状物として得た。
1HNMR ( 400MHz, CDCl3): 2.84 (t, 3H), 3.15 (dd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.84 (t, 3H), 4.43 (t, 1H), 7.17 (d, 4H)
【０１０５】
（ｉｉ）メチル  ３−（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］エチル｝フェニル）−２−クロロプロパノエート
トルエン２０ｍｌ中のメチル２−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］プロパノエート（２．１ｇ，８．５ｍｍｏｌ）と４−（ベンジルオキシ）フェノール（１．７ｇ，８ｍｍｏｌ）との溶液に、窒素雰囲気下で、トリフェニルホスフィン（２．４ｇ，９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５５℃に加温し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．８ｇ，９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃において一晩撹拌した。この混合物を冷却させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュ・クロマトグラフィーによって、溶離剤としてヘプタンとＥｔＯＡｃとの８０：２０混合物を用いて精製して、所望の生成物２．２８ｇ（収率６１％）を無色結晶として得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3 ): 3.05 (t, 2H), 3.16 (dd, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.12 (t, 2H), 4.45 (t, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.82 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 7.13-7.27 (m, 4H), 7.29- 7.47 (m, 5H).
【０１０６】
（ｉｉｉ）メチル  ２−クロロ−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］フェニル｝プロパノエート
メチル３−（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］エチル｝フェニル）−２−クロロプロパノエート（１．０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）と硫化ジメチル（０．９ｇ，１４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）中に溶解した。三フッ化ホウ素エーテル化物（２．０ｇ，１４ｍｍｏｌ）を該撹拌溶液に滴加した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。さらに１当量の三フッ化ホウ素エーテル化物（０．４ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）を加えて、撹拌を一晩続けた。水を加えて、相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機相をプールし、洗浄し（水、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（溶離剤としてＣＨ３ＣＮ／５％ＣＨ３ＣＮ−０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ含有水相の勾配を用いる）による、さらなる精製によって、所望の生成物０．５５ｇ（収率５２％）を油状物として得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3 ): 3.04 (t, 2H), 3.16 (dd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 4.40 (t, 1H), 6.75 (m, 4H), 7.12-7.29 (m, 4H).
【０１０７】
（ｉｖ）メチル  ２−クロロ−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート
メチル２−クロロ−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］フェニル｝プロパノエート（３３４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０３ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌ中に溶解して、窒素雰囲気下で−２０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（１１４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温に達しさせた。２時間後に、ジクロロメタンを加え、混合物を洗浄し（水、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、純粋な生成物３９４ｍｇ（収率９６％）を得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3 ): 3.02-3.11 (m,5H), 3.15 (dd, 1H), 3.35 (dd,1H), 3.74 (s, 3H), 4.14 (t, 2H), 4.44 (t, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.14-7.25 (m, 6H).
【０１０８】
実施例
実施例１
２−［（４−シアノベンジル）チオ］−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸
反応は、アルゴン雰囲気下で行なった。ＭｅＯＨ中の化合物Ａ（０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液０．８０ｍｌに、ＭｅＯＨ（０．２０ｍｌ）中のメタンチオール酸ナトリウム（０．８０ｍｍｏｌ，５６ｍｇ）を加えた。１時間撹拌した後に、ＭｅＣＮ中の化合物Ｆ（０．４８ｍｍｏｌ，２００ｍｇ）を加えた。１６時間撹拌した後に、真空遠心分離を用いて、混合物を蒸発乾燥させた。残留する粗生成物を０．５Ｍ  ＬｉＯＨ溶液（ＴＨＦ／水７：１，０．５０ｍｌ）中に溶解して、２０時間撹拌した。１２Ｍ  ＨＣｌ（１００μｌ）で酸性化した後に、撹拌を１時間続けた。粗生成物をTeflonTMフィルターに通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ８カラム、０．２％ＴＦＡ／ＭｅＣＮの勾配）を用いて精製して、標題化合物２４ｍｇを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2.80-2.88 (m, 1H), 3.06 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.30 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.77-3.93 (m, 2H), 4.15 (t, J=6.9 Hz, 2H), 6.85-6.90 (m, 2H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.14-7.20 (m, 4H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.50-7.55 (m, 2H)
【０１０９】
実施例２
２−（｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］エチル｝チオ）−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸
化合物ＢとＦから、実施例１に述べた方法を用いて、標題化合物（収量６ｍｇ）を調製した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2.70-2.96 (m, 5H), 2.90 (s, 6H), 3.05 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.13-3.20 (m, 2H), 3.47-3.53 (m, 2H), 4.12 (t, J=7.0 Hz, 2H), 6.66-6.72 (m, 2H), 6.83-6.89 (m, 2H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.13-7.20 (m, 4H)
【０１１０】
実施例３
３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］−２−｛［２−（２−チエニル）エチル］チオ｝プロパン酸
化合物ＣとＦから、実施例１に述べた方法を用いて、標題化合物（収量３ｍｇ）を調製した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2.85-3.00 (m, 4H), 3.02-3.13 (m, 6H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.50-3.56 (m, 1H), 4.13 (t, J=7.0 Hz, 2H), 6.77-6.80 (m, 1H), 6.84-6.87 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 6 H)
【０１１１】
実施例４
２−｛［２−（２−フルオロフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸
化合物ＤとＦから、実施例１に述べた方法を用いて、標題化合物（収量２ｍｇ）を調製した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2.83-2.94 (m, 4H), 2.94-3.00 (m, 1H), 3.05 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.14-3.22 (m, 1H), 3.51-3.57 (m, 1H), 4.13 (t, J=7.1 Hz, 2H), 6.83-6.88 (m, 2H), 6.96-7.02 (m, 1H), 7.03-7.06 (m ,1H), 7.11-7.22 (m, 8 H)
【０１１２】
実施例５
２−｛［２−（３−メトキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸
化合物ＥとＦから、実施例１に述べた方法を用いて、標題化合物（収量１６ｍｇ）を調製した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.99-2.19 (m, 5H), 2.30 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.35-2.41 (m, 1H), 2.69-2.75 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 3.37 (t, J=6.9 Hz), 5.92-6.04 (m, 6 H), 6.37-6.48 (m, 4H), 6.52-6.58 (m, 2H)
【０１１３】
実施例６
２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］スルフィニル｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸
（ａ）２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エタノール
２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアルコール（３０．５ｇ，０．２２ｍｏｌ）、臭化ベンジル（３９．６ｇ，０．２３ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３３．５ｇ，０．２４ｍｏｌ）を混合し、還流下で４時間沸騰させた。この反応を室温において１２時間放置した。溶媒を蒸発させ、残渣を水とクロロホルム中に溶解した。相を分離し、水相をさらに１回抽出した。有機相をプールし、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、所望の生成物４７ｇ（９３％収率）を得た。
【０１１４】
（ｂ）２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル  メタンスルホネート
２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エタノール（２２ｇ，９６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２９ｍｇ，２８９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２００ｍｌ）を混合し、窒素雰囲気下で−２０℃に冷却した。塩化メシル（１１ｇ，９６ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応を、室温に達するまで、撹拌した。この混合物をジクロロメタンによって希釈し、水で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、所望の生成物３１ｇを定量的収率で、褐色結晶として得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3): 2.82 (s, 3H), 2.98 (t, 2H), 4.37 (t, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.91-6.96 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.28-7.46 (m, 5H).
【０１１５】
（ｃ）Ｓ−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝エタンチオエート
メタノール６０ｍｌ中のチオ酢酸（８．４７ｇ，１１１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（３３ｇ，１０１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間後に、溶媒を蒸発させて、ＤＭＦ（１６０ｍｌ）を加えた。２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチルメタンスルホネート（３１ｇ，１０１ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を室温において一晩撹拌した。ジエチルエーテル（〜１リットル）を加えた。有機相を水で５回、ブラインで１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーによって、溶離剤としてトルエンを用いてさらに精製して、所望の生成物１９ｇ（６５％収率）を得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3): 2.35 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 3.11 (t, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.92-6.97 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.33-7.47 (m, 5H).
【０１１６】
（ｄ）メチル  ２−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］プロパノエート
４−アミノフェネチルアルコール（１５ｇ，１０９ｍｍｏｌ）、アセトン２００ｍｌ及び塩酸４３ｍｌを混合して、氷浴上で冷却した。水２２ｍｌ中に溶解した亜硝酸ナトリウム（７．５ｇ，１０９ｍｍｏｌ）を加えて、温度を〜０℃に維持した。１時間後に、メチルアクリレート（９４．１ｇ，１０９３ｍｍｏｌ）を加え、次にＣｕ（Ｉ）Ｉ（２．０８ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた（なお０℃において）。反応を０℃において〜１．５時間撹拌してから、次に室温で一晩撹拌した。アセトンを蒸発させて、水を加えた。水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をシリカカラムに通して濾過した（ジクロロメタン／メタノール（９９：１））。この粗生成物を別のシリカカラム上に載せ、溶離剤としてトルエン／酢酸エチル（５０：５０）を用いて、所望の生成物プラス副生成物１９ｇを得た。ＣＨ３ＣＮ／１０％ＣＨ３ＣＮ−０．１Ｍ酢酸アンモニウム含有水相の勾配、５０分間に２０％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮを用いる、分取ＨＰＬＣでのさらなる精製によって、純粋生成物１２．７ｇ（収率４６％）を淡黄色油状物として得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3): 2.84 (t, 2H), 3.15 (dd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.84 (t, 2H), 4.43 (t, 1H), 7.15-7.18 (m, 4H).
【０１１７】
（ｅ）メチル  ３−（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］エチル｝フェニル）−２−クロロプロパノエート
メチル２−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］プロパノエート（１２．２ｇ，５０．６ｍｍｏｌ）と４−（ベンジルオキシ）フェノール（１０．１ｇ，５０．６ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン３５０ｍｌ中に溶解した。トリフェニルホスフィン（１４．６ｇ，５５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃に加熱して、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１１．２ｇ，５５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃において一晩撹拌した。この反応を薄層クロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル（８０：２０））で追跡した。溶媒を蒸発させて、ジエチルエーテルを加えた。トリフェニルホスフィン・オキシドを濾別し、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーによって、溶離剤としてトルエンを用いて精製して、所望の生成物１２．３ｇ（５７％収率）を白色結晶として得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3): 3.05 (t, 2H), 3.16 (dd, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.11 (t, 2H), 4.45 (t, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.80-6.84 (m, 2H), 6.88-6.91 (m, 2H),
7.14-7.28 (m, 4H), 7.29-7.44 (m, 5H).
【０１１８】
（ｆ）メチル  ２−クロロ−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］フェニル｝プロパノエート
メチル３−（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］エチル｝フェニル）−２−クロロプロパノエート（１２．３ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）と硫化ジメチル（８．９９ｇ，１４４．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４５０ｍｌ中に溶解した。三フッ化ホウ素エーテル化物（２０．５ｇ，１４４．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で２日間撹拌した。水を加えて、相を分離した。水相をジクロロメタンで２回抽出した。有機相をプールし、洗浄し（水、ブライン）、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーによって、溶離剤としてトルエン／酢酸エチルの８０：２０混合物を用いて、さらに精製して、凍結乾燥後に、所望の生成物８．９ｇ（収率９１％）を得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3): 3.04 (t, 2H), 3.15 (dd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 4.45 (t, 1H), 6.72-6.79 (m, 4H), 7.15-7.28 (m, 4H).
【０１１９】
（ｇ）メチル  ２−クロロ−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート
窒素雰囲気下で、−２０℃に冷却したジクロロメタン２５０ｍｌ中のメチル２−クロロ−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］フェニル｝プロパノエート（８．９ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８．０７ｇ、７９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（３．０５ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応を、室温に達するまで、撹拌した。ジクロロメタンを加えて、有機相を水で２回、ブラインで１回洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン／メタノールの９９．５：０．５混合物を用いてさらに精製して、所望の生成物１０．６ｇ（９７％収率）を得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3): 3.07 (t, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.15 (dd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.14 (t, 2H), 4.44 (t, 1H), 6.87-6.89 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 6H).
【０１２０】
（ｈ）メチル  ２−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝チオ）−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート
Ｓ−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝エタンチオエート（６．７０ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、メタノール４３ｍｌ中に溶解した。このスラリーに、メタノール２２ｍｌ中に溶解したナトリウム・チオメトキシド（１．６４ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で３０分間撹拌した。溶媒量の半分を蒸発させた。この濃縮した反応混合物に、乾燥ＤＭＦ１８ｍｌ中に溶解したメチル２−クロロ−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート（９．６５ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴン雰囲気下で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸エチル中に溶解した。有機相を水で５回、ブラインで１回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーによって、溶離剤としてトルエン／酢酸エチルの９０：１０混合物を用いてさらに精製して、所望の生成物１３．７ｇ（９５％収率）を得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3): 2.73-2.86 (m, 4H), 2.92 (dd, 1H), 3.06 (t, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.18 (dd, 1H), 3.48-3.52 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.13 (t, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.86-6.91 (m, 4H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.11-7.22 (m, 6H), 7.30-7.43 (m, 5H).
【０１２１】
（ｉ）メチル  ２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート
メチル２−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝チオ）−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート（１３．７９ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）と硫化ジメチル（６．９０ｇ，１１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３２０ｍｌ中に溶解した。三フッ化ホウ素エーテル化物（１５．７６ｇ，１１１ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応を室温において２日間撹拌した。水を加え、相を分離した。水相をジクロロメタンで２回洗浄した。有機相をプールし、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーによって、溶離剤として酢酸エチル／トルエンの３０：７０混合物を用いて精製して、所望の生成物１０．３５ｇ（８７％収率）を得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3): 2.71-2.84 (m, 4H), 2.91 (dd, 1H), 3.06 (t, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.17 (dd, 1H), 3.47-3.51 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.13 (t, 2H), 6.71-6.74 (m, 2H), 6.86-6.89 (m, 2H), 6.98-7.01 (m, 2H), 7.12-7.27 (m, 6H).
【０１２２】
（ｊ）（＋）−メチル  ２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート、および  （−）−メチル  ２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート
メチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエートの分取キラル・クロマトグラフィー、Chiralpak AD (250x250mm i.d.)、移動相として１００％エタノール、流量８０ｍｌ／分、２２５ｎｍにおけるＵＶ検出、ＡＬＰ８７０ｎｍ．
メチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート（１．０１ｇ）を純粋なエタノール中に溶解して（１０ｍｇ／ｍｌ）、５０〜１００ｍｇをカラムに負荷させた。該２種類のエナンチオマーの分離は不完全であったので、ピーク間の中間画分を回収した。この中間画分を適当量になるまで連続的に蒸発させ、これを再注入したが、未知のサンプル濃度によってであった。注入は、第２エナンチオマーの最大ピークが通過した２５分間毎に行なった。旋光度をＡＬＰ検出器によってオンラインでモニターした。Ｅ１は逆時計回りに回転し（−）、Ｅ２は時計回りに回転した（＋）。
Ｅ１：４６２ｍｇ（９１％）、ｅｅ＞９９％、［α］２０Ｄ−３７（ｃ１、ＭｅＯＨ）
Ｅ２：４６１ｍｇ（９１％）、ｅｅ９７．１％、［α］２０Ｄ＋３５（ｃ１、ＭｅＯＨ）
分析条件：Chiralpak AD (4.6x250mm)、100%エタノール、0.5ml／分、225nm、
k´1: 2.35, k´2: 3.27, a: 1.39.
1HNMR (400MHz, CDCl3): 2.71-2.83 (m, 4H), 2.91 (dd, 1H), 3.05 (t, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.17 (dd, 1H), 3.46-3.50 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.13 (t, 2H), 6.70-6.74 (m, 2H), 6.85-6.89 (m, 2H), 6.97-7.01 (m, 2H), 7.11-7.20 (m, 6H).
【０１２３】
（ｋ）メチル  （２Ｒ）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］スルフィニル｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート、又は  メチル  （２Ｓ）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］スルフィニル｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート
メチル（２Ｓ）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート又はメチル（２Ｒ）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート（１８８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌ中に溶解して、氷浴上で冷却した。３−クロロ過安息香酸（８７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合物を２時間撹拌した。１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３を加えた。相を分離し、水相をジクロロメタンによって２回抽出した。有機相をプールし、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって、ＣＨ３ＣＮ／５％ＣＨ３ＣＮ−０．１Ｍ酢酸アンモニウム含有水相の勾配、４５分間に２０％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮを用いて、さらに精製して、生成物１４９ｍｇ（７７％収率）を、ジアステレオマー／エピマーの混合物として得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3) (ジアステレオマー): 2.85-3.08 (m, 6H), 3.10 (s, 3H), 3.21-3.34 (m, 2H), 3.66, 3.73 (s,s 3H), 3.73-3.77, 3.80-3.85 (m,m, 1H), 4.13 (t, 2H), 6.74-6.78 (m, 2H), 6.85-6.89 (m, 2H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.12-7.22 (m, 6H).
【０１２４】
（ｌ）２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］スルフィニル｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸
メチル（２Ｒ）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］スルフィニル｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート又はメチル（２Ｓ）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］スルフィニル｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート（１４９ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）中に溶解して、氷浴上で冷却した。水酸化リチウム（０．７Ｍ，１．３６ｍｍｏｌ）（水溶液）を滴加した。混合物を室温において一晩撹拌した。水を加え、溶媒（ＴＨＦ）を蒸発によって除去した。残留する水相を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化して、酢酸エチルで２回抽出した。有機相をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって、ＣＨ３ＣＮ／５％ＣＨ３ＣＮ−０．１Ｍ酢酸アンモニウム含有水相の勾配、３０分間に２０％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮを用いて、さらに精製して、生成物８９ｍｇ（６１％収率）を、ラセメートとして得た。
1HNMR (500MHz, CD3OD): 2.90-3.32 (m, 11H), 3.84-3.91 (m, 1H), 4.17 (t, 2H), 6.70-6.75 (m, 2H), 6.92-6.95 (m, 2H), 7.04-7.09 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, 6H).
【０１２５】
実施例７
３−｛４−［２−（４−ベンゾイルフェノキシ）エチル］フェニル｝−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝プロパン酸
（ａ）２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エタンチオール
メタノール６０ｍｌ中のＳ−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝エタンチオエート（実施例６ｃ参照）（３．５ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウム・チオメトキシド（０．８６ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温において３０分間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌを加えて、水相をジクロロメタンによって３回抽出した。有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥させ、蒸発させて、所望の生成物２．４ｇ（８０％収率）を得た。
1HNMR (300MHz, CDCl3): 2.71-2.97 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 6.92-6.98 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.32-7.48 (m, 5H). 
【０１２６】
（ｂ）メチル  ２−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］プロパノエート  実施例６工程ｄを参照のこと。
【０１２７】
（ｃ）メチル  ２−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝チオ）−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］プロパノエート
メチル２−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］プロパノエート（２ｇ，８．２４ｍｍｏｌ）、２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エタンチオール（２．４ｇ，９．８９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４ｇ，９．８９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ１００ｍｌを室温において一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンに溶解した。有機相を洗浄し（水、ブライン）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。租生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、所望の生成物１．５５ｇ（４０％収率）を黄色油状物として得た。
1HNMR (600MHz, CDCl3): 2.75-2.86 (m, 6H), 2.91 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.47-3.51 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.83 (t, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.87-6.91 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.11-7.15 (m, 4H), 7.29-7.44 (m, 5H). 
【０１２８】
（ｄ）メチル  ３−｛４−［２−（４−ベンゾイルフェノキシ）エチル］フェニル｝−２−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝チオ）プロパノエート
トルエン４ｍｌ中の４−ベンゾイルフェノール（８２ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）とメチル２−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝チオ）−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］プロパノエート（１８７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）との溶液に、トリフェニルホスフィン（１２０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５５℃に加熱し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（９２ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を５５℃において２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、未加工残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物２２５ｍｇ（８３％収率）を得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3): 2.75-2.90 (m, 4H), 2.96 (dd, 1H), 3.12 (t, 2H), 3.21 (dd, 1H), 3.51-3.57 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.89-6.99 (m, 4H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.31-7.53 (m, 7H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.74-7.86 (m, 4H).
【０１２９】
（ｅ）メチル  ３−｛４−［２−（４−ベンゾイルフェノキシ）エチル］フェニル｝−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝プロパノエート
ジクロロメタン４ｍｌ中のメチル３−｛４−［２−（４−ベンゾイルフェノキシ）エチル］フェニル｝−２−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝チオ）プロパノエート（１１４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）と硫化ジメチル（５６．２ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）との溶液に、三フッ化ホウ素エーテル化物（１２８．３ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応を室温において一晩撹拌した。水を加えて、相を分離した。有機相を洗浄し（水、ブライン）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、所望の生成物７８ｍｇ（７８％収率）を得た。
1HNMR (500MHz, CDCl3): 2.74-2.88 (m, 4H), 2.95 (dd, 1H), 3.13 (t, 2H), 3.22 (dd, 1H), 3.51-3.56 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.26 (t, 2H), 6.76-6.80 (m, 2H), 6.95-6.99 (m, 2H), 7.01-7.05 (m, 2H), 7.16-7.26 (m, 4H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.76-7.85 (m, 4H).
【０１３０】
（ｆ）３−｛４−［２−（４−ベンゾイルフェノキシ）エチル］フェニル｝−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝プロパン酸
ＴＨＦ４ｍｌ中のメチル３−｛４−［２−（４−ベンゾイルフェノキシ）エチル］フェニル｝−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝プロパノエート（７８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水０．５ｍｌ中に溶解した水酸化リチウム（６．９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を滴加した。２４時間後に、水を加えて、溶媒を蒸発させた。残留する水相を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相をプールし、洗浄し（水、ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、所望の生成物４０ｍｇ（４９％収率）を得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3): 2.72-2.98 (m, 5H), 3.10 (t, 2H), 3.18 (dd, 1H), 3.47-3.53 (m, 1H), 4.25 (t, 2H), 6.71-6.76 (m, 2H), 6.87-6.94 (m, 2H), 6.97-7.04 (m, 2H), 7.14-7.23 (m, 4H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.74-7.81 (m, 4H).
【０１３１】
実施例８
２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−｛４−［２−（２−プロピルフェノキシ）エチル］フェニル｝プロパン酸
（ａ）メチル  ２−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝チオ）−３−｛４−［２−（２−プロピルフェノキシ）エチル］フェニル｝プロパノエート
トルエン６ｍｌ中の２−ｎ−プロピルフェノール（７４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）とメチル２−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝チオ）−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］プロパノエート（実施例７ｃ参照）（２４５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）との溶液に、トリフェニルホスフィン（１５７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５５℃に加熱して、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１２１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を５５℃において２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、未加工残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物２４１ｍｇ（７７％収率）を得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3): 0.96 (t, 3H), 1.52-1.61 (m, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.76-2.90 (m, 4H), 2.95 (dd, 1H), 3.09 (t, 2H), 3.22 (dd, 1H), 3.52-3.57 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.17 (t, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.79-6.96 (m, 4H), 7.08-7.18 (m, 6H), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.33-7.49 (m, 5H).
【０１３２】
（ｂ）メチル  ２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−｛４−［２−（２−プロピルフェノキシ）エチル］フェニル｝プロパノエート
ジクロロメタン４ｍｌ中のメチル２−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝チオ）−３−｛４−［２−（２−プロピルフェノキシ）エチル］フェニル｝プロパノエート（１１７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）と硫化ジメチル（６３．９ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）との溶液に、三フッ化ホウ素エーテル化物（１４０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応を室温において一晩撹拌した。水を加えて、相を分離した。有機相を洗浄し（水、ブライン）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、所望の生成物５４ｍｇ（５４％収率）を得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3): 0.95 (t, 3H), 1.50-1.61 (m, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.75-2.87 (m, 4H), 2.94 (dd, 1H), 3.09 (t, 2H), 3.21 (dd, 1H) 3.50-3.57 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.17 (t, 2H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.79-6.91 (m, 2H), 6.99-7.05 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 4H), 7,21-7.26 (m, 2H).
【０１３３】
（ｃ）２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−｛４−［２−（２−プロピルフェノキシ）エチル］フェニル｝プロパン酸
ＴＨＦ３ｍｌ中のメチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−｛４−［２−（２−プロピルフェノキシ）エチル］フェニル｝プロパノエート（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水０．３ｍｌ中に溶解した水酸化リチウム（５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を滴加した。２４時間後に、水を加えて、溶媒を蒸発させた。残留する水相を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相をプールし、洗浄し（水、ブライン）、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。粗生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、所望の生成物４４ｍｇ（８７％収率）を得た。
1HNMR (500MHz, CDCl3): 0.94 (t, 3H), 1.51-1.60 (m, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.72-2.98 (m, 5H), 3.08 (t, 2H), 3.20 (dd, 1H), 3.47-3.53 (m, 1H), 4.16 (t, 2H), 6.69-6.75 (m, 2H), 6.79-6.83 (m,1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.09-7.19 (m, 4H), 7.21-7.26 (m, 2H).
【０１３４】
実施例９
２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸
（ａ）メチル  ２−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート
ジクロロメタン２４ｍｌ中のメチル２−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝チオ）−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート（実施例６）（２００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、３−クロロ過安息香酸（１９８．６ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を室温において２時間撹拌した。混合物を１Ｍ  ＮａＨＣＯ３とブラインによって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、所望の生成物２３３ｍｇ（９９％）を黄色油状物として得た。
1HNMR (500MHz, CDCl3): 3.08 (t, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.14-3.19 (m, 2H), 3.28-3.39 (m, 2H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.01-4.06 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.88-6.93 (m, 2H), 6.95-6.99 (m, 2H), 7.13- 7.26 (m, 8H), 7.33-7.48 (m, 5H)
【０１３５】
（ｂ）メチル  ２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート
ジクロロメタン５ｍｌ中のメチル２−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート（１２０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）と硫化ジメチル（５７．１ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）との溶液に、三フッ化ホウ素エーテル化物（１３０．５ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応を室温において一晩撹拌した。水を加えて、相を分離した。有機相を洗浄し（水、ブライン）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、所望の生成物８２ｍｇ（７１％収率）を得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3): 3.03-3.16 (m, 7H), 3.22-3.47 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.99-4.05 (m, 1H), 4.14 (t, 2H), 6.76-6.81 (m, 2H), 6.87-6.91 (m, 2H), 7.06-7.25 (m, 8H).
【０１３６】
（ｃ）２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸
ＴＨＦ５ｍｌ中のメチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート（８２ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水０．５ｍｌ中に溶解した水酸化リチウム（６．９８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を滴加した。４８時間後に、水を加えて、溶媒を蒸発させた。残留する水相を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相をプールし、洗浄し（水、ブライン）、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。粗生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、所望の生成物４７ｍｇ（５４％収率）を得た。
1HNMR (400MHz, (CD3)2CO): 3.02-3.08 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.34 (t, 2H), 3.41-3.60 (m, 2H), 4.21 (t, 2H), 4.23-4.27 (m, 1H), 6.77-6.81 (m, 2H), 6.98-7.01 (m, 2H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 6H).
【０１３７】
実施例１０
２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［３−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸
（ａ）２−（３−アミノフェニル）エタノール
３−ニトロフェネチルアルコール（４．８ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１１７ｍｌ中に溶解した。少量の活性炭付き５％パラジウムを加えた。水素雰囲気下で、反応を室温において一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィーによると、出発物質は全て消費された。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過して、溶媒を蒸発させて、所望の生成物３．７ｇ（９３％収率）を得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3): 2.76 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 6.52-6.57 (m, 2H), 6.62 (d, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H).
【０１３８】
（ｂ）メチル  ２−クロロ−３−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］プロパノエート
２−（３−アミノフェニル）エタノール（３．０１ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）、アセトン（５３ｍｌ）及びｃｏｎｃ．ＨＣｌ（９ｍｌ）を混合して、０℃に冷却した。水４ｍｌに溶解した亜硝酸ナトリウム（１．８６ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に、メチルアクリレート（１８．９ｇ，２１９．４ｍｍｏｌ）を加え、次に、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（０．４２ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。アセトンを蒸発させて、水を加えた。水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相をプールして、洗浄し（水、ブライン）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーによって、溶離剤として酢酸エチル／トルエンの６０：４０混合物を用いて精製して、所望の生成物２．９５ｇ（５５％収率）を得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3): 2.85 (t, 2H), 3.16 (dd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 4.45 (t, 1H), 7.05-7.28 (m, 4H).
【０１３９】
（ｃ）メチル  ３−（３−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］エチル｝フェニル）−２−クロロプロパノエート
乾燥トルエン（５０ｍｌ）中のメチル２−クロロ−３−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］プロパノエート（２．９５ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）と４−（ベンジルオキシ）フェノール（２．４４ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）との溶液に、トリフェニルホスフィン（３．５１ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃に加熱し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．７０ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を窒素雰囲気下、５５℃において一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留油状物をフラッシュ・クロマトグラフィーによって、溶離剤としてトルエンを用いて精製して、所望の生成物２．６６ｇ（５１％収率）を得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3): 3.05 (t, 2H) 3.15 (dd, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.11 (t, 2H), 4.44 (t, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.80-6.84 (m, 2H), 6.87-6.91 (m, 2H), 7.06-7.20 (m, 4H), 7.23-7.43 (m, 5H).
【０１４０】
（ｄ）メチル  ２−クロロ−３−｛３−［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］フェニル｝プロパノエート
メチル３−（３−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］エチル｝フェニル）−２−クロロプロパノエート（２．６６ｇ，６．２６ｍｍｏｌ）と硫化ジメチル（１．９４ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）中に溶解した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル化物（４．４４ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を室温において３６時間撹拌した。水を加えて、相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。有機相をプールし、水とブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、所望の生成物２．０３ｇ（９６％収率）を得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3): 3.04 (t, 2H), 3.15 (dd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 4.45 (t, 1H), 6.72-6.79 (m, 4H), 7.07-7.27 (m, 4H).
【０１４１】
（ｅ）メチル  ２−クロロ−３−［３−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート
ジクロロメタン中のメチル２−クロロ−３−｛３−［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］フェニル｝プロパノエート（２．０３ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．８４ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で−２０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（０．６９ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、室温に達するまで、撹拌した。ジクロロメタンを加えた。有機相を水で２回洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン／メタノールの９９．５：０．５混合物を用いて精製して、所望の生成物２．０２ｇ（８０％収率）を得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3): 3.07 (t, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.16 (dd, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.15 (t, 2H), 4.44 (t, 1H), 6.86-6.91 (m, 2H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H).
【０１４２】
（ｆ）メチル  ２−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝チオ）−３−［３−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート
Ｓ−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝エタンチオエート（１．４０ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）とメタノール（９ｍｌ）を、アルゴンでフラッシュした二口丸底フラスコに加えた。このスラリーに、メタノール５ｍｌに溶解したナトリウム・チオメトキシド（０．３４ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温において〜３０分間撹拌した。溶媒量の半分を減圧下で蒸発させた。この濃縮反応混合物に、乾燥ＤＭＦ４．５ｍｌに溶解したメチル２−クロロ−３−［３−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート（２．０２ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、室温において〜３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解した。有機相を水で５回、ブラインで１回抽出して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物（３ｇ）を分取ＨＰＬＣによって、ＣＨ３ＣＮ／５％ＣＨ３ＣＮ−０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ含有水相の勾配、５０分間に４０％ＣＨ３ＣＮ⇒１００％ＣＨ３ＣＮを用いて、さらに精製して、所望の生成物２．５６ｇ（８４％収率）を得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3): 2.74-2.85 (m, 4H), 2.92 (dd, 1H), 3.05 (t, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.18 (dd, 1H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.12 (t, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.85-6.91 (m, 4H), 7.04-7.43 (m, 13H).
【０１４３】
（ｇ）メチル  ２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［３−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート
メチル２−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝チオ）−３−［３−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート（２．５６ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）と硫化ジメチル（１．２８ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）中に溶解した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル化物（２．９２ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応を窒素雰囲気下、室温において２日間撹拌した。水を加えて、相を分離した。水相をジクロロメタンで２回抽出した。有機相をプールし、水で１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、所望の生成物１．９９ｇ（９１％収率）を得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3): 2.70-2.84 (m, 4H), 2.92 (dd, 1H), 3.05 (t, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.18 (dd, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.12 (t, 2H), 6.70-6.73 (m, 2H), 6.85-6.89 (m, 2H), 6.97-7.00 (m, 2H), 7.03-7.10 (m, 2H), 7.12-7.25 (m, 4H).
【０１４４】
（ｈ）２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［３−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸
メチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［３−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート（１．９９ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３．１ｍｌ）中に溶解して、氷浴中で冷却した。水１．９ｍｌに溶解した水酸化リチウム（０．４５ｇ，１８．７５ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応を室温において一晩撹拌した。水を加えて、ＴＨＦを蒸発させた。残留する水相を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化して、酢酸エチルで３回抽出した。有機相をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって、ＣＨ３ＣＮ／５％ＣＨ３ＣＮ−０．１Ｍ酢酸アンモニウム含有水相の勾配、４０分間に２０％ＣＨ３ＣＮ⇒１００％ＣＨ３ＣＮを用いて、さらに精製して、所望の生成物１．４ｇ（７０％収率）を得た。
1HNMR (400MHz, CD3OD): 2.67-2.88 (m, 5H), 3.03 (t, 2H), 3.11 (dd, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.42-3.47 (m, 1H), 4.16 (t, 2H), 6.65-6.68 (m, 2H), 6.90-6.97 (m, 4H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.12-7.22 (m, 5H). 
【０１４５】
実施例１１
３−｛４−［２−（２−ベンジル−４−メタンスルホニルオキシフェノキシ）エチル］フェニル｝−２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルスルファニル］プロピオン酸
室温において、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の３−｛４−［２−（２−ベンジル−４−メタンスルホニルオキシフェノキシ）エチル］フェニル｝−２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルスルファニル］プロピオン酸メチルエステル（２３４ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ，先行実施例と同様な方法で製造）の撹拌溶液に、水（７．５ｍｌ）中の水酸化リチウム（６２ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後に、２Ｍ硫酸水素カリウム溶液（５ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を加えて、ＴＨＦを減圧下で除去した。水によって希釈し、塩化メチレンで抽出して、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を蒸発させて、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／酢酸アンモニウム緩衝液）によって精製して、３−｛４−［２−（２−ベンジル−４−メタンスルホニルオキシフェノキシ）エチル］フェニル｝−２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルスルファニル］プロピオン酸を得た。収量６６ｍｇ（２９％）。
NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.31-7.08 (m, 9), 7.06-7.03 (m, 1), 6.95 (d, 1), 6.83 (d, 2), 6.71 (d, 1), 6.65 (d, 2), 4.04 (t, 2), 3.89 (s, 2), 3.50 (“t”, 1), 3.19-3.10 (m, 1), 3.01 (s, 3), 2.99-2.94 (t, 2), 2.91-2.83 (m, 1), 2.80-2.58 (m, 4). 
【０１４６】
実施例１２
２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル）−エチルスルファニル］−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェノキシ）エチル］−フェニル｝プロピオン酸
２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル）−エチルスルファニル］−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェノキシ）エチル］−フェニル｝プロピオン酸メチルエステル（５１ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ，先行実施例と同様な方法で製造）を、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）と水（０．１ｍｌ）中の水酸化リチウム（３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）と共に一晩撹拌した。水を加えて、ＴＨＦを真空中で除去した。混合物をジエチルエーテルで洗浄し、水相を硫酸水素カリウムで酸性化して、塩化メチレンで抽出した。分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／酢酸アンモニウム緩衝液）によって、２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル）−エチルスルファニル］−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェノキシ）エチル］−フェニル｝プロピオン酸（１６ｍｇ，３２％）を得た。
NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.20-7.15 (m, 6), 7.04 (d, 2), 6.88 (dd, 4), 4.13 (t, 2), 3.51 (t, 1), 3.22-3.14 (m, 1), 3.10 (s, 3), 3.05 (t, 2), 2.96-2.73 (m, 5), 1.33 (s, 9).
【０１４７】
生物学的活性
本発明の化合物を、本明細書に援用されるＷＯ０３／０５１８２１に記載されているアッセイで試験した。例えば、ヒトＰＰＡＲαに関する実施例７のＥＣ５０は、０．７８μｍｏｌ／Ｌである。
【０１４８】
式Ｉ化合物は、ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγに対してアフィニティを有する。式Ｉ化合物は、それらの優れたin vitro効力及び／又は高いアフィニティ及び／又は高いin vivo有効性のために選択される。該化合物はさらに、in vivo安全性を改良すると期待される、良好な選択性プロフィルを有する。
【０１４９】
さらに、本発明の化合物は、改良されたＤＭＰＫ（薬物代謝と薬物動力学）性質、例えば、改良されたin vitro代謝安定性又はバイオアベイラビリティを有する可能性がある。該化合物はまた、改良された溶解性及び／又は有望な毒物学的プロフィルを有する。
【国際調査報告】
2006527747.tif 000022
2006527747.tif 000023
2006527747.tif 000024
2006527747.tif 000025