(57)【要約】本発明は、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染症の治療に有用なキノリンおよびナフチリジン誘導体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006511622.tif 000098
［式中：
Ｚ１はＮまたはＣＲ１ａであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、Ｈ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキルチオ、（Ｃ１−３）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシに置換されていてもよい（Ｃ１−３）アルコキシから選択されるか；あるいはＲ１およびＲ１ａは結合して一緒になってエチレンジオキシを形成し；
Ｒ１ｂはＨまたはハロゲンである：
ただし、Ｚ１がＮである場合、Ｒ１ｂはＨであり、Ｚ１がＣＲ１ａである場合、Ｒ１はＨ以外であり；
Ｒ１ｃはハロゲンであり；
ＡＢはＣＨＲ６−ＣＯまたはＣＨＲ６−ＣＨ２であり；
Ｒ６はＨ、ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨまたはヒドロキシであり；
Ｒ３は、（Ｃ１−３）アルキルにより３位で置換されていてもよい、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ３およびヒドロキシから選択される２個までの置換基であり；
Ｒ４は−Ｕ−Ｒ５基であり、ここに、Ｒ５は、各々の環に４個までのヘテロ原子を含有する、置換または非置換のカルボサイクリックまたはヘテロサイクリック系（Ａ）：
【化２】
2006511622.tif 000099
（式中、少なくとも１つの環（ａ）および（ｂ）は芳香族であり；
Ｘ１は、芳香環の一部である場合、ＣまたはＮであり、あるいは非芳香族環の一部である場合、ＣＲ１４であり；
Ｘ２は、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４であり、または、非芳香環の一部である場合、加えてＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｘ３およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は０〜４個の原子のリンカー基であり、各々の原子は、独立して、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から選択され、または、非芳香環の一部である場合、加えてＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｙ２は、２〜６個の原子のリンカー基であり、Ｙ２の各々の原子は、独立して、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から選択され、非芳香環の一部である場合、さらにＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；トリフルオロメトキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキルにより置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニルから選択され；
Ｒ１３は、各々独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；またはアミノカルボニルから選択され、ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルにより置換されていてもよく；
ｘは、各々独立して、０、１または２である）
であり；
ＵはＣＯ、ＳＯ２またはＣＨ２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＦ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、メチルまたはＳＣＨ３である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１ａがＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１ｂがＨまたはＦである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１ｃがＣｌまたはＦである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３またはＣＨ２ＯＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６がＨまたはＯＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
−Ｕ−が−ＣＨ２−である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が：
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル；
４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル；
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル；
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル；
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル；
［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル；
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル；
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル；または
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
６−（｛１−［（ラセミ）−２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン二塩酸塩；
（ラセミ）−１−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノール二塩酸塩；
｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミン二塩酸塩；
｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミン二塩酸塩；
６−（｛（ｃｉｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー１；
６−（｛（ｃｉｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー２；
６−（｛（ｃｉｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー１；
６−（｛（ｃｉｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー２；
６−（｛（ｃｉｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー１；
６−（｛（ｃｉｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー２；
６−（｛（ｃｉｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー１；
６−（｛（ｃｉｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー２；
６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン三塩酸塩；
６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン三塩酸塩；
６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩；
６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン二塩酸塩；．
６−（｛（ｔｒａｎｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］３−ヒドロキシピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン三塩酸塩エナンチオマー２；
６−（｛（ｔｒａｎｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］３−ヒドロキシピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン三塩酸塩エナンチオマー２；
６−（ｔｒａｎｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］３−ヒドロキシピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン三塩酸塩エナンチオマー１；
６−（ｔｒａｎｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］３−ヒドロキシピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン三塩酸塩エナンチオマー１；
６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］４−ヒドロキシメチルピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩；
６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−フルオロ−５−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩；
６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−メチル−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩；
｛１−［２−（３−クロロ−６−メチル−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミン二塩酸塩；
６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−フルオロ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩；
｛１−［２−（３−クロロ−６−フルオロ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミン二塩酸塩；
６−（｛１−［２−（３，６−ジクロロ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩；
｛１−［２−（３，６−ジクロロ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル−アミン二塩酸塩；
（ｃｉｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−３−オール二塩酸塩エナンチオマー１；
（ｃｉｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−３−オール二塩酸塩エナンチオマー２；
６−（｛１−［２−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩；
｛１−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミンジヒドロクロライド；
ｃｉｓ−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−１−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−３−オールエナンチオマー２ジヒドロクロライド；
ｃｉｓ−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−１−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−３−オールジヒドロクロライドジヒドロクロライドエナンチオマー１；
｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミン二塩酸塩エナンチオマー１；
６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー１；
６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー２；
｛６−（ｔｒａｎｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミンエナンチオマー２；
（ｔｒａｎｓ）−６−（｛（１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］−チアジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー２；
ｔｒａｎｓ−６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン三塩酸塩エナンチオマー２；
ｔｒａｎｓ−６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー１；
６−（｛（３Ｒ，４ｒ，５Ｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−３，５−ジヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ）｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン二塩酸塩；
６−（｛１−［２−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン二塩酸塩；
｛１−［２−（３−ブロモ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミン二塩酸塩；
ｃｉｓ−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−３−オール二塩酸塩エナンチオマー１；
ｃｉｓ−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−３−オール二塩酸塩エナンチオマー２；
１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
７−｛［（１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２（３Ｈ）−オン二塩酸塩；
６−｛［（１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩；
６−｛［（１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩；
１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−（［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
｛１−［２−（９−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミンジヒドロクロライド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩；
７−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２（３Ｈ）−オン二塩酸塩；
３−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−８−ヒドロキシ−１（２Ｈ）−イソキノリノンジヒドロクロライド；
３−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−６（７Ｈ）−オン二塩酸塩；
６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−Ｎ−（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
７−フルオロ−Ｎ−（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミドジヒドロクロライド；
Ｎ−（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキサミドジヒドロクロライド；
Ｎ−（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジノールジヒドロクロライドエナンチオマー１；
６−｛［（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩；
６−｛［（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジノールジヒドロクロライド；
６−｛［（（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマー２；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド塩酸塩エナンチオマー２；
７−｛［（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２（３Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマー１；
６−｛［（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマー１；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ピペリジノールジヒドロクロライドジヒドロクロライドエナンチオマー１；
６−｛［（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩；
Ｎ−［（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジンアミン；
１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−（１，５，６，７−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルメチル）−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
Ｎ−（３−シノリニルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−（［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
７−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２（３Ｈ）−オン二塩酸塩；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキサミドジヒドロクロライド；
４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミドジヒドロクロライド；
４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキサミドジヒドロクロライド；
４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミドジヒドロクロライド；
１−｛２−［３−クロロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−４−ピペリジンカルボキサミドジヒドロクロライド；
（４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）メタノール二塩酸塩；
Ｎ−［１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（ヒドロキシメチル）−４−ピペリジニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド塩酸塩；
７−｛［（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２（３Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマー１；
６−｛［（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマー１；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ピペリジノールジヒドロクロライド；
２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−１−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エタノール二塩酸塩水和物エナンチオマー１；
２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−１−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エタノール二塩酸塩水和物エナンチオマー２；
ラセミ，ｃｉｓ４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジニル）メタノール二塩酸塩；
ラセミ，ｃｉｓ−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジンカルボン酸ジヒドロクロライド；
ラセミ，ｃｉｓ−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジンカルボキサミドジヒドロクロライド；
１−｛２−［３−クロロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−Ｎ−［（６−オキシド−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
６−｛［（１−｛２−［３−クロロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩；
６−［（｛１−［２−（３，６−ジフルオロ−４−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩；
１−［２−（３，６−ジフルオロ−４−キノリニル）エチル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−４−ピペリジンアミンヒドロクロライド二塩酸塩；
６−［（｛１−［２−（３，６−ジフルオロ−４−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩；
６−｛［（１−｛２−［３−クロロ−６−フルオロ−５−（メトキシ）−４−キノリニル］−１−メチルエチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩；
１−｛２−［３−クロロ−６−フルオロ−５−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
１−［２−（６−クロロ−３−フルオロ−４−キノリニル）エチル］−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキサミドジヒドロクロライド；
２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−１−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エタノールジヒドロクロライドエナンチオマー２；
６−｛［ｔｒａｎｓ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ２；
６−｛［ｔｒａｎｓ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ２；
ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ２；
６−｛［ｔｒａｎｓ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン−ジヒドロクロライドエナンチオマーＥ２；
ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピペリジノールジヒドロクロライド；
Ｎ−ｔｒａｎｓ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド塩酸塩エナンチオマーＥ２；
Ｎ−ｔｒａｎｓ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩エナンチオマーＥ２；
ラセミ，ｔｒａｎｓ−６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩；
Ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−メチル−３−ピペリジノールジヒドロクロライド；
６−｛［ｔｒａｎｓ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ１；
Ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−メチル−３−ピペリジノールジヒドロクロライド；
６−｛［ｔｒａｎｓ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ２；
Ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−メチル−３−ピペリジノールジヒドロクロライド；
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ−５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−（１Ｈ）−オン；
７−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン；
ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ１；
６−｛［（−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩；
ｔｒａｎｓ−６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンエナンチオマーＥ１；
ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピペリジノールジヒドロクロライド；
ｔｒａｎｓ−６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド塩酸塩エナンチオマーＥ１；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド異性体Ｅ１塩酸塩；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド異性体Ｅ１塩酸塩；
６−｛［ｔｒａｎｓ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンエナンチオマーＥ１；
６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩；
６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−メチル−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
Ｎ−（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−メチル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド；
ｃｉｓ−６−｛［（１−｛２−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−フルオロ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマー１；
ｃｉｓ−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−３−フルオロ−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライドエナンチオマー１；
ｃｉｓ−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−３−フルオロ−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライドエナンチオマー２；
ｃｉｓ−６−｛［（１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−フルオロ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩，エナンチオマー１；
ｃｉｓ−６−｛［（１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−フルオロ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩，エナンチオマー２；
ｃｉｓ−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）−３−フルオロ−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド，エナンチオマー１；
ｃｉｓ−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）−３−フルオロ−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド，エナンチオマー２；
ｃｉｓ−６−｛［（−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−フルオロ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩，エナンチオマー１；
ｃｉｓ−６−｛［（−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−フルオロ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩，エナンチオマー２；
ｃｉｓ−Ｎ−（１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−フルオロ−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド塩酸塩エナンチオマー１；
６−｛［（（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ２；
ｔｒａｎｓ−６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン三塩酸塩エナンチオマー１；
ｔｒａｎｓ−１−｛２−［３−クロロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ピペリジノールエナンチオマー１；
ｔｒａｎｓ−１−｛２−［３−クロロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ピペリジノールエナンチオマー２；
２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−１−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エタノールジヒドロクロライドエナンチオマー１；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジンアミン；
（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジノールジヒドロクロライドエナンチオマー２；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−３−ピペリジノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ１；
６−｛［（１−｛２−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
１−｛２−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−４−ピペリジンアミン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３，６−ジクロロ−４−キノリニル）エチル］−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ピペリジノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ２；
６−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３，６−ジクロロ−４−キノリニル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ２；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−クロロ−６−フルオロ−４−キノリニル）エチル］−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ピペリジノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ２；
６−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−クロロ−６−フルオロ−４−キノリニル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ２；
Ｎ−（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−メチル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミドジヒドロクロライド；
Ｎ−（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−メチル−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−メチル−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
ｔｒａｎｓ−６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ１；
ｔｒａｎｓ−６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ１；
ｔｒａｎｓ−６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ２；
ｔｒａｎｓ−６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ２；
ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピペリジノール塩酸塩エナンチオマーＥ１；
ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ２；
ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ１；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ピペリジノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ２；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−３−ピペリジノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ２；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ１；
６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ２；
６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ２；
６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ１；
６−｛［（１−｛２−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ１；
６−｛［（１−｛２−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ２；
１−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エタノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ１；
１−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エタノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ２；
１−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エタノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ２；
１−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エタノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ１；
１−［３−クロロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エタノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ２；
１−［３−クロロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エタノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ１；
１−［３−クロロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エタノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ２；
２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−フルオロ−１−ピペリジニル｝−１−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エタノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ２；
２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−フルオロ−１−ピペリジニル｝−１−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エタノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ１；
７−｛［（１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−フルオロ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２（３Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ２；
１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−Ｎ−｛［８−（メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］メチル｝−４−ピペリジンアミン；および
１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−Ｎ−［（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］−４−ピペリジンアミン；
である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の製造方法であって、式（ＩＶ）で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化３】
2006511622.tif 000100
［式中、Ｚ１’、Ｒ１’、Ｒ１ｂ’、Ｒ１ｃ’およびＲ３’は、式（Ｉ）に記載のＺ１、Ｒ１、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ３と同意義であるか、またはそれに変換可能な基であり；Ｑ１はＮＨＲ４’であるか、またはそれに変換可能な基であり、ここに、Ｒ４’は式（Ｉ）に記載のＲ４と同意義であるか、またはそれに変換可能な基であり、Ｑ２はＨまたはＲ３’であるか、あるいはＱ１およびＱ２は結合して一緒になって、保護されていてもよいオキソ基を形成し；
（ｉ）ＸはＡ’−ＣＯＷであり、ＹはＨであり；
（ｉｉ）ＸはＣＨ＝ＣＨ２であり、ＹはＨであり；
（ｉｉｉ）Ｘはオキシランであり、ＹはＨであり；
（ｉｖ）ＸおよびＹの一方はＣＯ２Ｒｙおよび他方はＣＨ２ＣＯ２Ｒｘであり；
ここに、Ｗｉは、脱離基、例えば、ハロまたはイミダゾリルであり；ＲｘおよびＲｙは（Ｃ１−４）アルキルであり；Ａ’は式（Ｉ）の記載と同意義のＡであるか、またはそれに変換可能な基であり；オキシランは：
【化４】
2006511622.tif 000101
である］
で示される化合物と反応させて、その後任意に、または要すれば、Ｑ１およびＱ２を、ＮＨＲ４’に変換すること；Ａ’、Ｚ１’Ｒ１’、Ｒ１ｂ’、Ｒ１ｃ’、Ｒ３’およびＲ４’をＡ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３およびＲ４に変換すること；Ａ−Ｂを別のＡ−Ｂに変換すること；Ｒ１、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３および／またはＲ４を相互変換すること、および／または医薬上許容される誘導体を形成することを含む方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
哺乳類の細菌感染症の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳類に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は新規化合物、それらを含有する組成物およびそれらの抗菌剤としての使用に関する。
【０００２】
発明の背景
公知の抗生物質療法に対して抵抗性のある病原体の出現は重大な世界的ヘルスケア問題となっている（Chu, et al., (1996) J. Med. Chem., 39: 3853-3874）。かくして、多剤耐性生物と戦うのに有用な新しい広域抗生物質の発見が必要とされている。重要なことに、この度、ある種の化合物が抗菌活性を有し、したがって、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染症の治療に有用でありうることを見出した。
ＷＯ０２０８２２４、ＷＯ０２５６８８２、ＷＯ０２／４０４７４およびＷＯ０２／７２５７２は、抗菌活性を有するキノリンおよびナフチリジン誘導体を開示している。
【０００３】
発明の概要
本発明は、細菌感染症の治療に有用な下記に記載する式（Ｉ）で示される化合物を含む。意外にも、３位にクロロまたはフルオロ置換を有するキノリンおよびナフチリジン誘導体は、３位が非置換であるこれらの誘導体よりも抗菌活性が増強されることを見出した。３位にクロロ基を有するキノリンおよびナフチリジン誘導体は、１つまたはそれ以上の以下の生物：スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・ニューモニア、スタフィロコッカス・ピオゲネス、エンテロコッカス・フェカリス、ヘモフィルス・インフルエンザ、イー・コリおよびモラクセラ・カタラーリス・ラバシオに対してＭＩＣレベルを２倍減少させることが示された。３位にフルオロ基を有するキノリンおよびナフチリジン誘導体は、１つまたはそれ以上の以下の生物：スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・ニューモニア、スタフィロコッカス・ピオゲネス、エンテロコッカス・フェカリス、ヘモフィルス・インフルエンザ、イー・コリおよびモラクセラ・カタラーリス・ラバシオに対してＭＩＣレベルを２〜４倍減少させることが示された。また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。また、本発明は、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染症の治療方法に関する。
【０００４】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2006511622.tif 000002
［式中：
Ｚ１はＮまたはＣＲ１ａであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、（Ｃ１−３）アルコキシにより置換されていてもよい、Ｈ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキルチオ、（Ｃ１−３）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシであるか；あるいはＲ１およびＲ１ａは、一緒になって、エチレンジオキシを形成し；
Ｒ１ｂはＨまたはハロゲンである：
ただし、Ｚ１がＮである場合Ｒ１ｂはＨであり、Ｚ１がＣＲ１ａである場合Ｒ１はＨ以外であり；
Ｒ１ｃはハロゲンであり；
ＡＢはＣＨＲ６−ＣＯまたはＣＨＲ６−ＣＨ２であり；
Ｒ６はＨ、ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨまたはヒドロキシであり；
Ｒ３は、（Ｃ１−３）アルキルにより３位で置換されていてもよい、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ３およびヒドロキシから選択される２個までの置換基であり；
【０００５】
Ｒ４は−Ｕ−Ｒ５基であり、ここに、Ｒ５は、各々の環に４個までのヘテロ原子を含有する、置換または非置換の二環式カルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環系（Ａ）：
【化２】
2006511622.tif 000003
（式中、環（ａ）および（ｂ）の少なくとも１つは芳香族であり；
Ｘ１は、芳香環の一部である場合ＣまたはＮであり、または非芳香環の一部である場合ＣＲ１４であり；
Ｘ２は、芳香環または非芳香環である場合Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４であり、あるいは、非芳香環である場合、さらにＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｘ３およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は０〜４個の原子のリンカーであり、これらの各々の原子は、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から独立して選択され、あるいは非芳香環である場合加えてＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｙ２は、２〜６個の原子のリンカーであり、Ｙ２の各々の原子は、芳香環または非芳香環の一部である場合Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から独立して選択され、あるいは非芳香環の一部である場合加えてＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、（Ｃ１−４）アルキルにより置換されていてもよい、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；トリフルオロメトキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノまたはアミノカルボニルから選択され；
Ｒ１３は、各々独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルにより置換されていてもよい）から選択され；
ｘは、各々独立して、０、１または２である）
であり；
ＵはＣＯ、ＳＯ２またはＣＨ２である］
で示される化合物または医薬上許容される誘導体もしくはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００６】
また、本発明の化合物の医薬上許容される付加塩、複合体またはプロドラッグも本発明に含まれる。プロドラッグは、インビボで、式（Ｉ）で示される活性親薬剤を放出する、いずれの共有結合担体と考える。
【０００７】
また、本発明は、哺乳類、特にヒトにおける、特に細菌感染症の治療において用いるための医薬組成物であって、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
さらに、本発明は、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染症の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳類に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０００９】
好ましくは、Ｒ１はＦ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、メチルまたはＳＣＨ３である。最も好ましくは、Ｒ１はＦ、Ｃｌ、またはＯＣＨ３である。
好ましくは、Ｒ１ａはＨ、ＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。最も好ましくは、Ｒ１ａはＨまたは−ＯＣＨ３である。
【００１０】
好ましくは、Ｒ１ｂはＨまたはＦである。最も好ましくは、Ｒ１ｂはＨである。
好ましくは、Ｒ１ｃはＣｌまたはＦである。
好ましくは、Ｒ３はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３またはＣＨ２ＯＨである。
好ましくは、ＡＢはＣＨＲ６−ＣＨ２である。
好ましくは、Ｒ６はＨまたはＯＨである。
−Ｕ−基は、好ましくは、−ＣＨ２−である。
【００１１】
好ましくは、Ｒ５は、少なくとも１つがＮまたはＮＲ１３である２〜４個のヘテロ原子を含む８〜１１個の原子を有する芳香族ヘテロサイクリック環（Ａ）であり、ここに、好ましくは、Ｙ２は、１個がＳであり、１〜２個がＮであり、１個のＮがＸ３に結合している、２〜３個のヘテロ原子を含有する。
【００１２】
別として、好ましくは、ヘテロサイクリック環（Ａ）は、置換されていてもよいベンゾおよびピリドから選択される芳香環（ａ）および非芳香環（ｂ）を有し、Ｙ２は、ＮＲ１３、ＯまたはＳから選択されるＸ５に結合しているヘテロ原子およびＮを介してＸ３に結合しているＮＨＣＯまたはＸ３に結合しているＯを含む３〜５個の原子を有する。環（Ａ）の例としては置換されていてもよい：
【００１３】
芳香族（ａ）および（ｂ）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリド−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１，２，３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフロ−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、［１，８］−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、インダン−２−イル、ナフタレン−２−イル、１、３−ジオキソ−イソインドール−２イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−６−イル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，４］オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シノリン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−２−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イル
【００１４】
非芳香族（ａ）
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、３−（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル、３−（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、３−（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル、３−置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル、１−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル．
【００１５】
非芳香族（ｂ）
１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ｌ６−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，５−トリアザ−ナフタレン−３−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
が挙げられる。
【００１６】
Ｒ１３は、好ましくは、環（ａ）にある場合Ｈであり、または環（ｂ）にある場合加えて（Ｃ１−４）アルキル、例えばメチルまたはイソプロピルである。より好ましくは、環（ｂ）のＲ１３は、ＮＲ１３がＸ３に結合している場合Ｈであり、およびＮＲ１３がＸ５に結合している場合（Ｃ１−４）アルキルである。
【００１７】
Ｒ１４およびＲ１５は、好ましくは、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ；ニトロ、シアノ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルから選択される。
【００１８】
より好ましくは、Ｒ１５は水素である。
より好ましくは、Ｒ１４は、各々、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、シアノおよびメチルスルホニルから選択される。最も好ましくは、Ｒ１４は、素、ヒドロキシ、フッ素またはニトロから選択される。好ましくは、０〜３個のＲ１４基は、水素以外の置換基である。
【００１９】
好ましいＲ５基は：
［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル、
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、
３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、
【００２０】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、
４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル、
４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、
６−ニトロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、
８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル、
８−ヒドロキシキノリン−２−イル、
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル、
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、
ベンゾチアゾール−５−イル、
【００２１】
チアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、および
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、
６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル、
２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル、
４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、
【００２２】
シノリン−３−イル、
１，５，６，７−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル、
２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル、
［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、
１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、
［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル、
４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−イル、
８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアジン−６−イル、
７−メチル，２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフラン−５イル、
ベンゾ−１，３−ジオキソール−５−イル、および
１−オキソ−８−メトキシメトキシ−２Ｈ−イソキノリン−３−イル
を含む。
【００２３】
最も好ましいＲ５基は：
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、
４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル、
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、
［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、
を含む。
【００２４】
最も特に好ましいＲ５基は：
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル，および
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、
を含む。
【００２５】
本発明の好ましい化合物は：
６−（｛１−［（ラセミ）−２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン二塩酸塩；
（ラセミ）−１−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノール二塩酸塩；
｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミン二塩酸塩；
｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミン二塩酸塩；
６−（｛（ｃｉｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー１；
６−（｛（ｃｉｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー２；
６−（｛（ｃｉｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー１；
６−（｛（ｃｉｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー２；
６−（｛（ｃｉｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー１；
６−（｛（ｃｉｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー２；
【００２６】
６−（｛（ｃｉｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー１；
６−（｛（ｃｉｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー２；
６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン三塩酸塩；
６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン三塩酸塩；
６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩；
６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン二塩酸塩；．
６−（｛（ｔｒａｎｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］３−ヒドロキシピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン三塩酸塩エナンチオマー２；
６−（｛（ｔｒａｎｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］３−ヒドロキシピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン三塩酸塩エナンチオマー２；
６−（ｔｒａｎｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］３−ヒドロキシピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン三塩酸塩エナンチオマー１；
６−（ｔｒａｎｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］３−ヒドロキシピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン三塩酸塩エナンチオマー１；
【００２７】
６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］４−ヒドロキシメチルピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩；
６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−フルオロ−５−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩；
６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−メチル−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩；
｛１−［２−（３−クロロ−６−メチル−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミン二塩酸塩；
６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−フルオロ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩；
｛１−［２−（３−クロロ−６−フルオロ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミン二塩酸塩；
６−（｛１−［２−（３，６−ジクロロ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩；
｛１−［２−（３，６−ジクロロ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル−アミン二塩酸塩；
（ｃｉｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−３−オール二塩酸塩エナンチオマー１；
（ｃｉｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−３−オール二塩酸塩エナンチオマー２；
【００２８】
６−（｛１−［２−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩；
｛１−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミンジヒドロクロライド；
ｃｉｓ−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−１−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−３−オールエナンチオマー２ジヒドロクロライド；
ｃｉｓ−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−１−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−３−オールジヒドロクロライドジヒドロクロライドエナンチオマー１；
｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミン二塩酸塩エナンチオマー１；
６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー１；
６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー２；
｛６−（ｔｒａｎｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミンエナンチオマー２；
（ｔｒａｎｓ）−６−（｛（１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］−チアジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー２；
ｔｒａｎｓ−６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン三塩酸塩エナンチオマー２；
【００２９】
ｔｒａｎｓ−６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー１；
６−（｛（３Ｒ，４ｒ，５Ｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−３，５−ジヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ）｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン二塩酸塩；
６−（｛１−［２−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン二塩酸塩；
｛１−［２−（３−ブロモ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミン二塩酸塩；
ｃｉｓ−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−３−オール二塩酸塩エナンチオマー１；
ｃｉｓ−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−３−オール二塩酸塩エナンチオマー２；
１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
７−｛［（１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２（３Ｈ）−オン二塩酸塩；
６−｛［（１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩；
６−｛［（１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩；
【００３０】
１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−（［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
｛１−［２−（９−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミンジヒドロクロライド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩；
７−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２（３Ｈ）−オン二塩酸塩；
３−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−８−ヒドロキシ−１（２Ｈ）−イソキノリノンジヒドロクロライド；
３−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−６（７Ｈ）−オン二塩酸塩；
６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
【００３１】
１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−Ｎ−（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
７−フルオロ−Ｎ−（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミドジヒドロクロライド；
Ｎ−（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキサミドジヒドロクロライド；
Ｎ−（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジノールジヒドロクロライドエナンチオマー１；
６−｛［（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩；
６−｛［（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジノールジヒドロクロライド；
６−｛［（（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマー２；
【００３２】
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド塩酸塩エナンチオマー２；
７−｛［（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２（３Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマー１；
６−｛［（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマー１；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ピペリジノールジヒドロクロライドジヒドロクロライドエナンチオマー１；
６−｛［（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩；
Ｎ−［（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジンアミン；
１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−（１，５，６，７−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルメチル）−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
Ｎ−（３−シノリニルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
【００３３】
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−（［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
７−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２（３Ｈ）−オン二塩酸塩；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキサミドジヒドロクロライド；
４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミドジヒドロクロライド；
４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキサミドジヒドロクロライド；
４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミドジヒドロクロライド；
【００３４】
１−｛２−［３−クロロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−４−ピペリジンカルボキサミドジヒドロクロライド；
（４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）メタノール二塩酸塩；
Ｎ−［１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（ヒドロキシメチル）−４−ピペリジニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド塩酸塩；
７−｛［（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２（３Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマー１；
６−｛［（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマー１；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ピペリジノールジヒドロクロライド；
２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−１−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エタノール二塩酸塩水和物エナンチオマー１；
２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−１−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エタノール二塩酸塩水和物エナンチオマー２；
【００３５】
ラセミ，ｃｉｓ４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジニル）メタノール二塩酸塩；
ラセミ，ｃｉｓ−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジンカルボン酸ジヒドロクロライド；
ラセミ，ｃｉｓ−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジンカルボキサミドジヒドロクロライド；
１−｛２−［３−クロロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−Ｎ−［（６−オキシド−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
６−｛［（１−｛２−［３−クロロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩；
６−［（｛１−［２−（３，６−ジフルオロ−４−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩；
１−［２−（３，６−ジフルオロ−４−キノリニル）エチル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−４−ピペリジンアミンヒドロクロライド二塩酸塩；
６−［（｛１−［２−（３，６−ジフルオロ−４−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩；
６−｛［（１−｛２−［３−クロロ−６−フルオロ−５−（メトキシ）−４−キノリニル］−１−メチルエチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩；
１−｛２−［３−クロロ−６−フルオロ−５−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
【００３６】
１−［２−（６−クロロ−３−フルオロ−４−キノリニル）エチル］−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキサミドジヒドロクロライド；
２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−１−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エタノールジヒドロクロライドエナンチオマー２；
６−｛［ｔｒａｎｓ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ２；
６−｛［ｔｒａｎｓ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ２；
ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ２；
６−｛［ｔｒａｎｓ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン−ジヒドロクロライドエナンチオマーＥ２；
ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピペリジノールジヒドロクロライド；
Ｎ−ｔｒａｎｓ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド塩酸塩エナンチオマーＥ２；
Ｎ−ｔｒａｎｓ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩エナンチオマーＥ２；
ラセミ，ｔｒａｎｓ−６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩；
【００３７】
Ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−メチル−３−ピペリジノールジヒドロクロライド；
６−｛［ｔｒａｎｓ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ１；
Ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−メチル−３−ピペリジノールジヒドロクロライド；
６−｛［ｔｒａｎｓ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ２；
Ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−メチル−３−ピペリジノールジヒドロクロライド；
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ−５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−（１Ｈ）−オン；
７−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン；
ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ１；
６−｛［（−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩；
【００３８】
ｔｒａｎｓ−６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンエナンチオマーＥ１；
ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピペリジノールジヒドロクロライド；
ｔｒａｎｓ−６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド塩酸塩エナンチオマーＥ１；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド異性体Ｅ１塩酸塩；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド異性体Ｅ１塩酸塩；
６−｛［ｔｒａｎｓ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンエナンチオマーＥ１；
６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩；
６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−メチル−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
【００３９】
Ｎ−（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−メチル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド；
ｃｉｓ−６−｛［（１−｛２−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−フルオロ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマー１；
ｃｉｓ−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−３−フルオロ−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライドエナンチオマー１；
ｃｉｓ−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−３−フルオロ−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライドエナンチオマー２；
ｃｉｓ−６−｛［（１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−フルオロ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩，エナンチオマー１；
ｃｉｓ−６−｛［（１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−フルオロ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩，エナンチオマー２；
ｃｉｓ−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）−３−フルオロ−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド，エナンチオマー１；
ｃｉｓ−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）−３−フルオロ−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド，エナンチオマー２；
ｃｉｓ−６−｛［（−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−フルオロ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩，エナンチオマー１；
ｃｉｓ−６−｛［（−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−フルオロ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩，エナンチオマー２；
【００４０】
ｃｉｓ−Ｎ−（１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−フルオロ−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド塩酸塩エナンチオマー１；
６−｛［（（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ２；
ｔｒａｎｓ−６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン三塩酸塩エナンチオマー１；
ｔｒａｎｓ−１−｛２−［３−クロロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ピペリジノールエナンチオマー１；
ｔｒａｎｓ−１−｛２−［３−クロロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ピペリジノールエナンチオマー２；
２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−１−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エタノールジヒドロクロライドエナンチオマー１；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジンアミン；
（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジノールジヒドロクロライドエナンチオマー２；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−３−ピペリジノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ１；
６−｛［（１−｛２−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
【００４１】
１−｛２−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−４−ピペリジンアミン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３，６−ジクロロ−４−キノリニル）エチル］−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ピペリジノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ２；
６−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３，６−ジクロロ−４−キノリニル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ２；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−クロロ−６−フルオロ−４−キノリニル）エチル］−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ピペリジノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ２；
６−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−クロロ−６−フルオロ−４−キノリニル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ２；
Ｎ−（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−メチル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミドジヒドロクロライド；
Ｎ−（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−メチル−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−メチル−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
ｔｒａｎｓ−６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ１；
ｔｒａｎｓ−６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ１；
【００４２】
ｔｒａｎｓ−６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ２；
ｔｒａｎｓ−６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ２；
ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピペリジノール塩酸塩エナンチオマーＥ１；
ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ２；
ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ１；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ピペリジノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ２；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−３−ピペリジノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ２；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ１；
６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ２；
【００４３】
６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ２；
６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ１；
６−｛［（１−｛２−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ１；
６−｛［（１−｛２−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ２；
１−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エタノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ１；
１−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エタノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ２；
１−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エタノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ２；
１−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エタノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ１；
１−［３−クロロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エタノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ２；
１−［３−クロロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エタノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ１；
【００４４】
１−［３−クロロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エタノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ２；
２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−フルオロ−１−ピペリジニル｝−１−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エタノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ２；
２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−フルオロ−１−ピペリジニル｝−１−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エタノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ１；
７−｛［（１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−フルオロ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２（３Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ２；
１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−Ｎ−｛［８−（メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］メチル｝−４−ピペリジンアミン；および
１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−Ｎ−［（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］−４−ピペリジンアミン；
またはその医薬上許容される塩を含む。
【００４５】
本発明の最も好ましい化合物は：
ｃｉｓ−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−１−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−３−オールジヒドロクロライドジヒドロクロライドエナンチオマー１；
（ｔｒａｎｓ）−６−（｛（１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］−チアジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー２；
１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
６−｛［（１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジノールジヒドロクロライドエナンチオマー１；
６−｛［（（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマー２；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ピペリジノールジヒドロクロライドジヒドロクロライドエナンチオマー１；および
２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−１−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エタノール二塩酸塩水和物エナンチオマー１；
または医薬上許容される塩である。
【００４６】
特記しない限り、（Ｃ１−３）アルキルなる用語は、単独で用いられる場合または他の基（例えば、「アルコキシ」基）の一部を形成する場合、１〜３個の炭素原子を含有する置換または非置換の直鎖またま分枝鎖アルキル基を含む。（Ｃ１−３）アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル基が挙げられる。
【００４７】
（Ｃ２−４）アルケニルなる用語は、一の炭素−炭素単結合が一の炭素−炭素二重結合に置き換わった、２〜４個の炭素原子の置換または非置換アルキル基を意味する。（Ｃ２−４）アルケニルの例としては、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテンおよびイソブテンが挙げられる。ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の両方が含まれる。
【００４８】
（Ｃ３−７）シクロアルキルなる用語は、２つまでの不飽和炭素−炭素結合を含有していてもよい３〜７個の炭素原子の置換または非置換カルボサイクリック系を意味する。（Ｃ３−７）シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００４９】
特記しない限り、いずれの（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ２−４）アルケニルおよび（Ｃ３−７）シクロアルキル基に適当な置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、アミジノ、スルホンアミド、非置換（Ｃ１−６）アルコキシ、トリフルオロメチルおよびアシルオキシからなる群から選択される３個までの置換基を含む。
【００５０】
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨウドを含む。
ハロアルキル基は、１〜３個のハロゲン原子を含む。
【００５１】
特記しない限り、本明細書に用いられる場合、「ヘテロサイクリック」なる用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を各々の環に含有している、置換されていてもよい芳香族および非芳香族の、単環および縮合環を含み、該環は、非置換であるか、または、例えば、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ、カルボキシ；アミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルは置換されていてもよい）から選択される３個までの基によりＣ−置換されていてもよい。
【００５２】
各々のヘテロサイクリック環は、適当には、４〜７個、好ましくは、５または６個の還原子を有する。縮合ヘテロサイクリック環系は、カルボサイクリック環を含んでいてもよく、ただ１つのヘテロサイクリック環を含む必要がある。
【００５３】
ヘテロサイクリル基を含有する本発明の化合物は、ヘテロサイクリル基の性質に応じて、２またはそれ以上の互変異性体を生じうる。かかるすべての互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
【００５４】
アミノ基が、上記した単環または縮合非芳香族ヘテロサイクリック環の一部を形成する場合、かかる置換アミノ基の適当な任意の置換基は、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ２−４）アルケニル、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルを含む。
【００５５】
本明細書で用いられる場合、「アリール」なる用語は、置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを含む。
【００５６】
アリール基は、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキルにより置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；または（Ｃ２−４）アルケニルスルホニルから選択される、５個まで、好ましくは３個までの基により置換されていてもよい。
「アシル」なる用語は、ホルミルおよび（Ｃ１−６）アルキルカルボニル基を含む。
【００５７】
本発明の化合物のいくつかは、溶媒、例えば水性溶媒および有機溶媒から、結晶化または再結晶することができる。このような場合、溶媒和物が形成しうる。本発明は、水和物を含む化学量論的溶媒和物ならびに製造工程、例えば凍結乾燥により生じうる種々の水を含有する化合物をその範囲内に含む。
【００５８】
式（Ｉ）で示される化合物は、医薬組成物における使用を意図するので、これらは、各々、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％の純度、より適当には少なくとも７５％の純度および好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％の純度（％は重量に基づく）で提供されることは容易に理解できるだろう。化合物の純粋でない調製物は、医薬組成物において用いられるより純粋な形態を調製するのに用いることができる；これらの純度に劣る化合物の調製物は、少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、好ましくは１０〜５９％の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含有すべきである。
【００５９】
上記した式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される誘導体は、遊離塩基形態またはその酸付加塩または四級アンモニウム塩、例えば、鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸、または有機酸、例えば、酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸との塩を含む。また、式（Ｉ）で示される化合物は、Ｎオキシドとしても調製することができる。また、遊離カルボキシ基を含有する式（Ｉ）で示される化合物は、インビボで加水分解可能なエステルとして調製することができる。本発明の範囲は、これらのかかる誘導体すべてにまで及ぶ。
【００６０】
適当な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステル形成基の例としては、人体中で容易に分解して、親酸またはその塩を放出するエステル形成基が挙げられる。この型の適当な基は、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）：
【化３】
2006511622.tif 000004
［式中、Ｒａは、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、メチルまたはフェニルであり、Ｒｂは、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ３−７）シクロアルキル、１−アミノ（Ｃ１−６）アルキルまたは１−（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６）アルキルであるか；あるいはＲａおよびＲｂは、１または２個のメトキシ基により置換されていてもよい１，２−フェニレン基であり；Ｒｃは、メチルまたはエチル基により置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキレンであり、ＲｄおよびＲｅは、独立して、（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｆは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｇは水素、またはハロゲン、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシから選択される３個までの基により置換されていてもよいフェニルであり；Ｑは酸素またはＮＨであり；Ｒｈは水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｉは水素、ハロゲン、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキルであるか；またはＲｈおよびＲｉは結合して、（Ｃ１−６）アルキレンを形成し；Ｒｊは水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルであり；Ｒｋは（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルコキシまたはアリールである］
で示されるものを含む。
【００６１】
適当なインビボで加水分解可能なエステル基の例としては、例えば、アシルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、例えばアセトキシメチルアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロプ−１−イルおよび（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、例えば、エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチル；ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、特にジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル基、例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；２−（（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル）−２−（Ｃ２−６）アルケニル基、例えば２−（イソブトキシカルボニル）ペント−２−エニルおよび２−（エトキシカルボニル）ブト−２−エニル；ラクトン基、例えばフタリジルおよびジメトキシジタリジルが挙げられる。
【００６２】
さらに適当な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステル形成基は、式：
【化４】
2006511622.tif 000005
［式中、Ｒｋは水素、（Ｃ１−６）アルキルまたはフェニルである］
で示されるものである。
【００６３】
Ｒは、好ましくは、水素である。
また、式（Ｉ）で示される化合物は、対応するＮ−オキシドとしても調製することができる。
【００６４】
ある種の上記した式（Ｉ）で示される化合物は、光学異性体、例えば、ジアステレオマーおよびすべての割合での異性体の混合物、例えばラセミ混合物で存在しうる。本発明は、かかるすべての形態、特に純粋な異性体を含む。例えば、本発明は、Ａ−Ｂ基ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２がいずれかの異性体配置である化合物を含むが、Ｒ異性体が好ましい。個々の異性体は、慣用的な方法により分離または分割することができるか、あるいは、いずれの異性体も慣用的な合成方法または立体特異的合成または不斉合成により得ることができる。
【００６５】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の製造方法であって、化合物ｏｆ式（ＩＶ）で示される化合物を式（Ｖ）：
【化５】
2006511622.tif 000006
［式中、Ｚ１’、Ｒ１’、Ｒ１ｂ’、Ｒ１ｃ’およびＲ３’は、式（Ｉ）の記載と同意義のＺ１、Ｒ１、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ３であるか、あるいはそれに変換可能な基であり；
Ｑ１はＮＨＲ４’またはそれに変換可能な基であり、ここに、Ｒ４’は式（Ｉ）の記載と同意義のＲ４であるか、あるいはそれに変換可能な基であり、Ｑ２はＨまたはＲ３’であるか、あるいはＱ１およびＱ２は一緒になって、保護されていてもよいオキソ基を形成し；
（ｉ）ＸはＡ’−ＣＯＷであり、ＹはＨであり；
（ｉｉ）ＸはＣＨ＝ＣＨ２であり、ＹはＨであり；
（ｉｉｉ）Ｘはオキシランであり、ＹはＨであり；
（ｉｖ）ＸおよびＹの１方はＣＯ２Ｒｙであり、他方はＣＨ２ＣＯ２Ｒｘであり；
【００６６】
Ｗは、脱離基、例えばハロまたはイミダゾリルであり；ＲｘおよびＲｙは（Ｃ１−４）アルキルであり；Ａ’は式（Ｉ）の記載と同意義のＡであるか、あるいはそれに変換可能な基であり；およびオキシランは：
【化６】
2006511622.tif 000007
である］
で示される化合物を反応させること、その後任意に、または要すれば、Ｑ１およびＱ２をＮＨＲ４’に変換すること；Ａ’、Ｚ１’Ｒ１’、Ｒ１ｂ’、Ｒ１ｃ’、Ｒ３’およびＲ４’をＡ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３およびＲ４に変換すること；Ａ−Ｂを他のＡ−Ｂに変換すること；Ｒ１、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３、および／またはＲ４を相互変換すること、および／またはその医薬上許容される誘導体を形成することを含む方法を提供する。
【００６７】
変法（ｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＡ’−ＣＯである式（Ｉ）で示される化合物を調製する。
変法（ｉｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＣＨ２ＣＨ２である式（Ｉ）で示される化合物を調製する。
変法（ｉｉｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２である式（Ｉ）で示される化合物を調製する。
変法（ｉｖ）は、最初に、Ａ−ＢがＣＯ−ＣＨ２またはＣＨ２−ＣＯである式（Ｉ）で示される化合物を調製する。
【００６８】
変法（ｉ）において、反応は、例えば：
１．カルボン酸の（例えば、酸塩化物、混合無水物、活性エステル、Ｏ−アシル−イソウレアまたはその他の種への）活性化、およびアミンによる処理（Ogliaruso、M.A.; Wolfe、J.F. in The Chemistry of Functional Groups（Ed. Patai、S.）Suppl. B:  The Chemistry of Acid Derivatives、Pt. 1 (John Wiley and Sons、1979)、pp 442-8;  Beckwith、A.L.J. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai、S.) Suppl. B:  The Chemistry of Amides (Ed. Zabricky、J.) (John Wiley and Sons、1970)、p 73 ff。酸およびアミンは好ましくは活性化試薬、例えば、１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）の存在下で反応させること；あるいは、
酸成分から酸塩化物への中性条件下での系内での変換(Villeneuve、G. B.; Chan、T. H.、Tetrahedron. Lett. 1997、38、6489）；
を含む、標準的アミドまたはウレア形成反応である。
Ａ’は、例えば、保護ヒドロキシメチレンであってもよい。
【００６９】
変法（ｉｉ）は当業者に周知の方法を用いた標準的付加反応である。該方法は好ましくは極性有機溶媒、例えばアセトニトリル、ＤＭＦまたはクロロホルム中、所望により有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行う。いくらかの場合において、高温、例えば４０〜１５０℃が遊離でありうる。
【００７０】
変法（ｉｉｉ）において、カップリングは、溶媒の非存在下、または、適当な溶媒、例えば、アセトニトリル、クロロホルムまたはジメチルホルムアミド中、室温で、所望により触媒として１等量の過塩素酸リチウムの存在下で（J.E. Chateauneuf et al、J. Org. Chem.、56、5939-5942、1991の一般方法）、あるいはジクロロメタン中のイッテルビウムトリフレートを用いて行うことが効果的である。いくらか場合に、高温、例えば４０〜７０℃が好ましい。別法として、ピペリジンは塩基、例えば、１等量のブチルリチウムで処理してもよく、その結果得られる塩を、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中のオキシランと、好ましくは高温、例えば８０℃で反応させる。キラルエポキシドの使用により単一のジアステレオマーが得られる。別法として、ジアステレオマーの混合物を分取ＨＰＬＣによって分離してもよく、キラル酸から形成された塩の結晶化による慣用的な分割法によって分離してもよい。
【００７１】
変法（ｉｖ）において、該方法は２段階工程：最初に、塩基、好ましくは水素化ナトリウムまたはアルコキシド、ソーダミド、アルキルリチウムまたはリチウムジアルキルアミドを用いる、好ましくは非プロトン性溶媒、例えばエーテル、ＴＨＦまたはベンゼン中での縮合；第２に、水性有機溶媒中の無機酸、好ましくはＨＣｌを用いた０〜１００℃での加水分解である。同様の経路がＤＥ３３０９４５、ＥＰ３１７５３、ＥＰ５３９６４およびH. Sargent、J. Am. Chem. Soc. 68、2688-2692（1946）に記載されている。同様のクライゼン方法がSoszko et. al.、Pr.kom.Mat. Przyr.Poznan.Tow.Przyj.Nauk., (1962), 10, 15に記載されている。
【００７２】
ＡまたはＢのカルボニル基のＣＨＯＨへの還元は、当業者によく知られた還元剤、例えば、水性エタノールまたはメタノール中のボロヒドリドナトリウムあるいはエーテル性溶液中の水素化水素化リチウムアルミニウムを用いて容易に行われる。これはＥＰ５３９６４、米国特許第３８４５５６号およびJ. Gutzwiller et al, J. Amer.Chem. Soc., 1978, 100, 576に記載のものと類似の方法である。
【００７３】
ＡまたはＢのカルボニル基は、水酸化ナトリウムの存在下で例えば１３０〜１６０℃での還元剤、例えば、エチレングリコール中のヒドラジンでの処理によりＣＨ２に還元される。
【００７４】
ＡまたはＢ上のヒドロキシ基は、当業者によく知られた酸化剤、例えば、二酸化マンガン、ピリジニウムクロロクロメートまたはピリジニウムジクロメートにより、カルボニル基に酸化することができる。
【００７５】
ヒドロキシアルキルＡ−Ｂ基ＣＨＲ６ＣＨＯＨまたはＣＲ６（ＯＨ）ＣＨ２を、酸無水物、例えば無水酢酸で処理することにより脱水素化して、ＣＲ６＝ＣＨを得ることができる。
【００７６】
還元によるＣＨ＝ＣＨのＣＨ２ＣＨ２への変換方法は、当業者によく知られており、例えば、触媒として炭素担持パラジウムでの水素化を用いる。ＣＲ６＝ＣＨを変換して、Ａ−Ｂ基ＣＲ６（ＯＨ）ＣＨ２を得る方法は、当業者によく知られており、例えば、エポキシ化し、ついで、水素化金属による還元による。
【００７７】
アミドカルボニル基は対応するアミンに、還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウムを用いて還元することができる。
【００７８】
ＡまたはＢにおけるヒドロキシ基は、例えばアジ化水素酸を用いるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下での活性化および置換、またはジフェニルホスホリルアジドおよび塩基による処理によりアジド基に変換され、アジド基はさらに水素化によりアミノに還元することができる。
【００７９】
Ｑ１Ｑ２が一緒になって保護されたオキソ基を形成する場合、これはアセタール、例えば、エチレンジオキシであり得、続いてこれを酸処理により除去して、式（ＶＩ）：
【化７】
2006511622.tif 000008
［式中、可変基は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物が得られる。
【００８０】
式（ＶＩ）で示されるケトンを、アミンＨＮＨ’Ｒ４’と慣用的な還元アルキル化法、例えば、ボロヒドリドナトリウムまたはトリアセトキシボロヒドリドナトリウムを用いて反応させた（Gribble, G. W. in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Ed. Paquette, L. A.) (John Wiley and Sons, 1995), p 4649）。
【００８１】
Ｚ１に変換することができるＺ１’基の例としては、Ｒ１ａ’がＲ１ａ、Ｒ１ａ’、Ｒ１’、Ｒ１ｂ’およびＲ１ｃ’に変換可能な基、好ましくは、Ｒ１ａ、Ｒ１、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃであるＣＲ１ａ’が挙げられる。Ｒ３’は、Ｒ３またはそれに変換可能な基である。Ｒ４’はＲ４であり、またはより好ましくは、ＨまたはＮ−保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメトキシカルボニルである。Ｒ１ｂは、好ましくは、ＨまたはＦである。Ｒ１ｃは、好ましくは、ＣｌまたはＦである。
【００８２】
Ｒ１’、Ｒ１ｂ’、Ｒ１ｃ’、Ｒ３’およびＲ４’の変換およびＲ１、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３およびＲ４の相互変換は慣用的なものである。保護されていてもよいヒドロキシ基を含有する化合物において、分子の残りの部分を分解させることなく除去することができる適当な慣用的なヒドロキシ保護基は、アシルおよびアルキルシリル基を含む。Ｎ−保護基は、慣用的な方法により除去することができる。
【００８３】
例えば、Ｒ１’またはＲ１ａ’メトキシは、Ｒ１’またはＲ１ａヒドロキシに、ＨＢｒまたはリチウムおよびジフェニルホスフィン（Ireland et al, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 7829に記載の一般的方法）またはＨＢｒで処理することにより変換することができる。脱離基、例えばハライドを有する適当な（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−４）アルコキシ誘導体でのヒドロキシ基のアルキル化により、Ｒ１’が（Ｃ１−４）アルコキシであるか、またはＲ１ａが（Ｃ１−４）アルコキシに置換されている（Ｃ１−４）アルコキシであるものが得られるだろう。Ｒ３’アルケニルは、ヒドロキシアルキルに、適当な試薬、例えば９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンを用いるヒドロホウ素化、エポキシ化および還元またはオキシ水銀化により変換することができる。
【００８４】
Ｒ３のカルボキシ基は、対応するアルコールＣＨ２ＯＨのクロム酸および水／メタノール中の硫酸を用いるジョーンズ酸化（E.R.H. Jones et al, J. Chem. Soc., 1946, 39）により調製することができる。他の酸化剤、例えば三塩化ルテニウムにより触媒されるナトリウムペルヨウダイド（G.F. Tutwiler et al, J. Med. Chem., 1987, 30(6), 1094）、三酸化クロム−ピリジン（G. Just et al, Synth. Commun., 1979, 9(7), 613）、過マンガン酸カリウム（D.E. Reedich et al, J. Org. Chem.,1985, 50(19), 3535）およびクロロクロム酸ピリジニウム（D. Askin et al, Tetrahedron Lett., 1988, 29(3), 277）はこの変換に用いることができる。
【００８５】
カルボキシ基は、別法として、最初に、アルコールの対応するアルデヒドへの、例えば塩化オキサリルで活性化したジエチルスルホキシド（N.Cohen et al, J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 3661）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（R.M.Wengler, Angew. Chim. Int. Ed. Eng., 1985, 24(2), 77）を用いる酸化、またはテトラプロピルアンモニウムペルルテナートでの酸化（Ley et al, J. Chem.Soc. Chem Commun.,1987, 1625）を含む２段階の工程により形成することができる。ついで、アルデヒドを、ｍ酸化剤、例えば酸化銀（ＩＩ）（R.Grigg et al, J. Chem. Soc. Perkin1,1983, 1929）、過マンガン酸カリウム（A.Zurcher, Helv. Chim. Acta., 1987, 70 (7), 1937）、三塩化ルテニウムにより触媒されるナトリウムペルヨウダイド（T.Sakata et al, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1988, 61(6), 2025）、クロロクロム酸ピリジニウム（R.S.Reddy et al, Synth. Commun., 1988, 18(51), 545）または三酸化クロム（R.M.Coates et al, J. Am. Chem. Soc.,1982, 104, 2198）を用いて、対応する酸に別個に酸化する。
Ｒ３のカルボキシ基の他の合成経路は、当該分野でよく知られている。
【００８６】
また、カルボキシ基を含有するＲ３は、アルコールを、適当な脱離基、例えばパラ−トルエンスルホニルクロライドと反応させることにより対応するトシラートに（M.R. Bell, J. Med. Chem.,1970, 13, 389）、またはトリフェニルホスフィン、ヨウ素およびイミダゾールを用いてヨウダイトに（G. Lange, Synth. Commun., 1990, 20, 1473）変換することにより調製することができる。第２の工程は、脱離基を、シアニドアニオン（L.A. Paquette et al, J. Org. Chem.,1979, 44(25), 4603; P.A. Grieco et al, J. Org. Chem., 1988, 53(16), 3658）と置換することである。最終的に、ニトリル基を酸加水分解して、所望の酸を得る（H.Rosemeyer et al, Heterocycles, 1985, 23 (10), 2669）。また、加水分解は、塩基、例えば、水酸化カリウムで（H. Rapoport, J. Org. Chem.,1958, 23, 248）または酵素的に（T. Beard et al, Tetrahedron Asymmetry, 1993, 4 (6), 1085）行うことができる。
【００８７】
Ｒ３ｃｉｓまたはｔｒａｎｓヒドロキシは、van Deale et al., Drug Development Research 8:225-232 (1986)またはHeterocycles 39(1), 163-170 (1994)の方法により誘導することができる。ｔｒａｎｓヒドロキシに関しては、適当な方法により、Ｎ−保護テトラヒドロピリジンをメタクロロペル安息香酸で処理してエポキシドに変換し、ついで、エポキシドを適当なアミンＮＲ２’Ｒ４’で開環する。
【００８８】
Ｒ３の他の官能基は、ヒドロキシ、カルボキシまたはシアノ基を慣用的に変換することにより得ることができる。
Ｒ３アルキルまたはアルケニルの他の置換基は、慣用的な方法により相互変換することができ、例えば、ヒドロキシは、エーテル化により誘導体化することができる。一級および二級ヒドロキシ基は、それぞれ、要すれば、アルデヒドまたはケトンに酸化し、適当な試薬、例えば有機金属試薬でアルキル化して、２級または３級アルコールを得ることができる。カルボキシレート基は、この酸のエステルを、適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムで還元することによりヒドロキシメチルに変換することができる。
【００８９】
ピペリジンのＮＨ２置換基は、慣用的な方法、例えば、ＵがＣＯまたはＳＯ２である化合物に関しては、アシル誘導体Ｒ５ＣＯＷまたはＲ５ＳＯ２Ｗでのアミドまたはスルホンアミド形成、またはＵがＣＨ２である場合、塩基の存在下ハロゲン化アルキルＲ５ＣＨ２−ハライドでのアルキル化、アシル誘導体Ｒ５ＣＯＷでのアシル化／還元、またはアルデヒドＲ５ＣＨＯでの還元アルキル化により、ＮＨＲ４に変換される。
【００９０】
Ｒ３またはＲ６の１方がカルボキシ基を含有し、他方がヒドロキシまたはアミノ基を含有する場合、これらは一緒になって、環状エステルまたはアミド結合を形成することができる。この結合は、式（ＩＶ）で示される化合物およびピペリジン基のカップリングの間または標準的なペプチドカップリング剤の存在下で自然に形成されうる。
【００９１】
ある種の状況において、相互変換に干渉され、例えば、ＡまたはＢ中のＡまたはＢヒドロキシ基およびピペリジン置換基ＮＨ２は、例えば、ヒドロキシに関してはカルボキシ−またはシリル−エステル基として、ピペリジンＮＨ２に関してはアシル誘導体として、Ｒ１’、Ｒ３’またはＲ４’の変換の間または（ＩＶ）および（Ｖ）で示される化合物のカップリングの間保護される必要があることは明らかだろう。
【００９２】
（ＩＶ）および（Ｖ）で示される化合物は公知の化合物（例えば、Smith et al, J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1301を参照）であるか、または同様に調製される。
式（ＩＶ）で示される４−アルケニル化合物は、対応する４−ハロゲノ−誘導体から、慣用的な方法、例えば、Organic Reactions, 1982, 27, 345に記載のヘック合成により、または２，４，６−トリビニルシクロトロボロキサン（J.Org. Chem. 2002, 67, 4968-4971）を介して調製することができる。
【００９３】
式（ＩＶ）で示される化合物の４−ハロゲノ誘導体は、市販されているか、あるいは、当業者に公知の方法により調製することができる。例えば、４−クロロキノリンは、対応するキノリン−４−オンから、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）または五塩化リン、ＰＣｌ５、および４−ブロモノリンとの反応により調製され、オキシ臭化リンまたはより好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の三臭化リンで同様に調製される（M. Schmittel et al, Synlett, 1997, (9), 1096およびK. Gould et al, J. Med., Chem., 1988, 31 (7), 1445を参照）。式（ＩＶ）で示される化合物の４−カルボキシ誘導体は市販されているか、あるいは、当業者によく知られた慣用的なカルボキシヘテロ芳香族製造法により調製することができる。
【００９４】
式（ＩＶ）で示される化合物の４−オキシラン誘導体は市販されているか、あるいは、４−カルボン酸から、最初に塩化オキサリルで酸塩化物に変換し、ついで、トリメチルシリルジアゾメタンと反応させることにより慣用的に調製して、ジアゾケトン誘導体を得る。続いて、５Ｍの塩酸と反応させて、クロロメチルケトンを得た。水性メタノール中ボロヒドリドナトリウムで還元して、クロロヒドリンを得、これを塩基、例えばエタノール−テトラヒドロフラン中水酸化カリウムで処理して閉環させてエポキシドを得る。
【００９５】
別法として、好ましくは、４−オキシラン誘導体は、当業者によく知られた他の経路により４−ヒドロキシ化合物から得ることができるブロモメチルケトンから調製することができる。例えば、ヒドロキシ化合物は、無水トリフルオロメタンスルホン酸と、標準的な条件下で反応させることにより、対応する４−トリフルオロメタンスルホネートに変換することができる（K. Ritter, Synthesis, 1993, 735を参照）。対応するブチルオキシビニルエーテルへの変換は、W. Cabri et al, J. Org. Chem, 1992, 57 (5), 1481の方法に従って、パラジウム触媒下ブチルビニルエーテルとヘック反応させることにより行うことができる（別法として、同様の中間体は、トリフルオロメタンスルホネートまたは類似のクロロ誘導体を（１−エトキシビニル）トリブチルスズとスチレ（Stille）カップリングさせることにより得ることができる：T. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623）。ついで、アルキルオキシビニルエーテルを、水性テトラヒドロフラン中、Ｎ−ブロモスクシニミドで、J. F. W. Keana, J. Org. Chem., 1983, 48, 3621およびT. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623と類似の方法で処理することにより、対応するブロモメチルケトンに変換する。
【００９６】
４−ヒドロキシ誘導体は、芳香族アミノから、N. E. Heindel et al, J. Het. Chem., 1969, 6, 77と類似の方法により、プロピオン酸メチルと反応させ、続いて、環化することにより調製することができる。例えば、５−アミノ−２−メトキシピリジンは、この方法を用いて、４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジンに変換することができる。
【００９７】
キラル還元剤、例えば（＋）または（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン［「ＤＩＰ−クロライド」］をボロヒドリドナトリウムの代わりに用いる場合、プロキラルクロロメチルケトンは、キラルクロロヒドリンに変換することができる［C. Bolm et al, Chem. Ber. 125, 1169-1190, (1992)を参照］。キラルエポキシドの再結晶またはキラルＨＰＬＣにより、光学純度に富んだ（典型的には、ｅｅ＞９５％）物質を得ることができる。
【００９８】
ピペリジン誘導体と反応する場合、キラル−エポキシドは、ベンジル位で対応する立体化学を有する単一のジアステレオマーとしてのエタノールアミン化合物を与える。
【００９９】
別法として、キラルエポキシドは、４−ビニル誘導体から、ＡＤ−ｍｉｘ−βまたはＡＤ−ｍｉｘ−αのいずれかを用いてオスミウム触媒不斉ジヒドロキシル化し（K.B. Sharpless et al. J. Org. Chem. 1992, 57, 2768-2771を参照）、所定のキラルジオールを得（典型的には、３−フルオロ−ナフチリジン／キノリンに関して４０〜６５％のｅｅ）これを、塩化トシル（ＤＣＭ−ＴＨＦ−Ｅｔ３Ｎ）と反応させることによりモノ−トシル−誘導体に変換し（慣用的には、酸化ジブチルスズにより触媒する−M.J. Martinelli et al. J.A.C.S. 2002, 124, 3578-3585を参照）、ついで、メタノール中の無水炭酸カリウムと反応させることにより調製することができる。
【０１００】
別法として、エポキシドは、４−カルボキシアルデヒドから、ヨウ化トリメチルスルホニウムを用いるウィッティヒ法により［G.A. Epling and K-Y Lin, J. Het. Chem., 1987, 24, 853-857を参照］、または４−ビニル誘導体のエポキシ化により調製することができる。
【０１０１】
４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジンは、３−アミノピリジン誘導体から、ジエチルエトキシメチレンマロネートと反応させて、４−ヒドロキシ−３−カルボン酸エステル誘導体を得、続いて、酸に加水分解し、ついで、キノリン中で加熱脱カルボキシル化（例えば、J. T. Adams et al., J.Amer.Chem.Soc., 1946, 68, 1317の４−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸に関する記載のように）することにより調製することができる。
【０１０２】
式（ＩＶ）で示される化合物は、アミンに隣接する少なくとも１つのフリーＣＨを有する芳香族またはヘテロサイクリックアミン（１）から開始して下記に記載の方法により入手することができる。エタノール中、メルドラム酸およびオルトギ酸トリメチルと、還流温度で反応させて、対応する２，２−ジエチル−５−フェニルアミノメチレン−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン誘導体（２）を得る。これらを高温（１８０〜２２０℃）で不活性溶媒、例えばダウサム中で環化して、対応する１Ｈ−キノリン−４−オンまたはヘテロサイクリック誘導体（３）を得る。これらの方法は公知のものであり、Walz and Sundberg (J. Org. Chem., 2000, 65 (23), 8001）およびTodter and Lackner (Synthesis, 1997 (5) 576）に記載されている。
【０１０３】
【化８】
2006511622.tif 000009
【０１０４】
４−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジンは、オキシ塩化リン中で加熱することにより４−クロロ誘導体に、または、それぞれ、有機塩基の存在下メタンスルホニルクロライドまたは無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させて４−メタンスルホニルオキシまたは４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体に変換することができる。（３）に関連するキノロン種の対応する４−キノリルブロマイド（４）への活性化は、オキシ臭化リンまたはより好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の三臭化リンを用いて行うことができる（M. Schmittel et al, Synlett, 1997, (9), 1096およびK. Gould et al, J. Med., Chem., 1988, 31 (7), 1445を参照）。対応するクロライド（５）を、オキシ塩化リンを用いても入手することができる（例えば、C. W. Wright et al, J. Med., Chem., 2001, 44 (19), 3187）。
【０１０５】
【化９】
2006511622.tif 000010
【０１０６】
別法として、キノロン種は、無水トリフリック酸またはより好ましくは、Ｎ−トリフルオロメタンスルホンイミドの作用により、対応する１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸キノリン−４−イルエステル（６）に活性化することができる（例えば、M. Alvarez et al, Tet 2000, 56 (23) 3703; M. Alvarez et al, Eur. J. Org., Chem., 2000, (5), 849; J. Joule et al, Tet, 1998, 54 (17), 4405; J. K. Stille et al, J.A.C.S., 1988, 110 (12), 4051を参照）。
【０１０７】
１，５−ナフチリジンは、当業者によく知られた他の方法により調製することができる（例えば、P.A. Lowe in 「Comprehensive Heterocyclic Chemistry」 Volume 2, p581-627, Ed A.R. Katritzky and C.W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984を参照）。
【０１０８】
３−クロロ−４−ヒドロキシキノリンまたはナフチリジンは、４−ヒドロキシキノリンまたはナフチリジンを、適当な試薬、例えば酢酸中のＮ−クロロスクシニミドで塩素処理することにより調製することができる。ついで、４−ヒドロキシ基を、スルホン化剤、例えばＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドで処理することによりトリフルオロメチルスルホン酸エステルに、または、ジメチルホルムアミド中の三臭化リンで処理することにより４−ブロモ化合物に変換することができる。
【０１０９】
【化１０】
2006511622.tif 000011
【０１１０】
３−ブロモ−４−ヒドロキシキノリンまたはナフチリジンは、上記と同様の方法、４−ヒドロキシキノリンまたはナフチリジンを、適当な試薬、例えば酢酸中のＮ−ブロモスクシニミドで臭素化することにより調製することができる。ついで、４−ヒドロキシ基を、スルホン化剤、例えばＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドで処理することによりトリフルオロメチルスルホン酸エステルに、または４−ブロモ化合物をジメチルホルムアミド中の三臭化リンで処理することにより変換することができる。
【０１１１】
３−フルオロ−４−クロロキノリンは、３−アミノ−４−クロロ化合物から、硝酸ナトリウムおよびテトラホウフッ化水素酸または適当な溶媒中のニトロソニウムテトラフルオロボレートを用いてジアゾニウムテトラフルオロボレート塩に変換し（ＥＰ４３０，４３４）、ついで、加熱分解（ＷＯ９８／１３３５０およびＷＯ０２／０７２５７８）することにより調製することができる。３−アミノ化合物を、３−カルボン酸から、トリエチルアミンおよびｔｅｒｔ−ブタノールの存在下ジフェニルホスホリルアジドと加熱し、ついで、得られたカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを酸で脱保護するか（ＷＯ０２／０７２５７８）、または３−ニトロ化合物から、例えば、ラネーニッケルの存在下水素で還元すること（ＷＯ９８／１３３５０）により調製することができる。
【０１１２】
【化１１】
2006511622.tif 000012
【０１１３】
式（Ｖ）で示される化合物に関して、適当なアミンは、対応する４−置換ピペリジン酸またはアルコールから調製することができる。第１の例において、置換基を有する酸を含有するＮ−保護ピペリジンを、クルチウス転位に付して、中間体イソシアネートを、アルコールと反応させることによりカルバメートに変換することができる。アミンへの変換は、アミン保護基の除去に用いられる当業者によく知られた標準的な方法により行うことができる。例えば、酸置換Ｎ−保護ピペリジンは、クルチウス転位に付し、例えば、ジフェニルホスホリルアジドで処理し、加熱し、中間体イソシアネートを、２−トリメチルシリルエタノールの存在下で反応させて、トリメチルシリルエチルカルバメートを得る（T.L. Capson & C.D. Poulter, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3515）。これを、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理して、４−アミン置換Ｎ−保護ピペリジンを得る。
【０１１４】
第２の例において、置換基を有するアルコールを含有するＮ−保護ピペリジンを、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下スクシニミドを用いて、ミツノブ反応（例えば、Mitsunobu, Synthesis, (1981), 1を参照）に付し、例えば、フタルイミドエチルピペリジンを得た。フタロイル基を、例えば、メチルヒドラジンで処理することにより除去して、式（Ｖ）のアミンを得た。
【０１１５】
Ｒ５ＣＨ２−ハライド、アシル誘導体Ｒ５ＣＯＷおよびＲ５ＳＯ２ＷまたはアルデヒドＲ５ＣＨＯは市販されているか、あるいは慣用的に調製することができる。アルデヒドを、Ｒ５−エステルを水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ジ−イソブチルアルミニウムで部分的に還元し、または、より好ましくは、アルコールに、水素化アルミニウムリチウムまたはボロヒドリドナトリウムまたはトリエチルボロヒドリドリチウムで還元し（アルミノ−およびボロヒドリドによる還元：Organic Synthesis, 2nd ed., Wiley, N.Y., 1997; JOC, 3197, 1984; Org. Synth. Coll., 102, 1990; 136, 1998; JOC, 4260, 1990; TL, 995, 1988; JOC, 1721, 1999; Liebigs Ann./Recl., 2385, 1997; JOC, 5486, 1987を参照）、ついで、アルデヒドを二酸化マンガン（ＩＩ）で酸化することにより調製することができる。また、アルデヒドは、カルボン酸から２段階で、例えば、クロロギ酸イソブチルと反応させ、ついで、ボロヒドリドナトリウムと反応させることにより（R. J. Alabaster et al., Synthesis, 598, 198９）混合カルボネートに変換して、ヒドロキシメチル置換ヘテロ芳香族または芳香族を得、ついで、標準的な酸化剤、例えば二クロム酸ピリジニウムまたは二酸化マンガン（ＩＩ）で酸化することにより調製することができる。アシル誘導体Ｒ５ＣＯＷは、Ｒ５−エステルの活性化により調製することができる。Ｒ５ＣＨ２−ハライド、例えば臭化物を、アルコールＲ５ＣＨ２ＯＨから、ＤＣＭ／トリエチルアミン中の三臭化リンと反応させることにより調製した。
【０１１６】
別法として、アルデヒドＲ５ＣＨＯおよびスルホン酸誘導体Ｒ５ＳＯ２Ｗは、Ｒ５Ｈヘテロサイクルを適当な試薬で処理することにより調製することができる。例えば、ベンゾキサジノン、より好ましくは、そのＮ−メチル化誘導体は、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸中のヘキサミンを用いて、修飾Ｄｕｆｆ法［O. I. Petrov et al. Collect. Czech. Chem. Commun. 62, 494-497 (1997)］でホルミル化することができる。また、４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを、ジクロロメチルメチルエーテルおよび塩化アルミニウムを用いてホルミル化して、独占的に６−ホルミル誘導体を得ることができる。Ｒ５Ｈヘテロサイクルをクロロスルホン酸と反応させて、スルホン酸誘導体を得る（Techer et. al., C.R.Hebd. Seances Acad. Sci. Ser.C; 270, 1601, 1970と類似の方法により）。
【０１１７】
アルデヒドＲ５ＣＨＯは、Ｒ５ハロゲンまたはＲ５トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体を、標準的な方法で連続して酸化的に開裂させてオレフィンに反感することにより調製することができる。例えば、ブロモ誘導体を、パラジウム触媒下で、ｔｒａｎｓ−２−フェニルボロン酸と反応させてスチレン誘導体を得、ついで、オゾン分解に付して、必要なＲ５ＣＨＯを得る（Stephenson, G. R., Adv. Asymmetric Synth.  (1996), 275-298.  Publisher: Chapman & Hall,  London）。
【０１１８】
Ｒ５ヘテロサイクルは市販されているか、あるいは、慣用的な方法により調製することができる。例えば、ベンゾキサジノンを必要とする場合、ニトロフェノールを、例えば、ブロモ酢酸エチルでアルキル化し、得られたニトロエステルを酢酸中のＦｅで（別法として、Ｚｎ／ＡｃＯＨ／ＨＣｌまたはＨ２Ｐｄ／ＣまたはＨ２ラネーＮｉ）で還元することにより調製することができる。得られたアミンは、必要とするベンゾキサジノンに自発的に環化するだろう。別法として、ニトロフェノールを、アミノフェノールに還元し、クロロアセチルクロライド［X. Huang and C. Chan, Synthesis 851 (1994)の方法］またはＤＭＳＯ中のブロモ酢酸エチル［Z. Moussavi et al. Eur. J. Med. Chim. Ther. 24, 55-60 (1989)の方法］と反応させる。同様の一般的経路を、ベンゾチアジノン［例えば、F. Eiden and F. Meinel, Arch. Pharm. 312, 302-312 (1979), H. Fenner and R Grauert Liebigs. Ann. Chem. 193-313 (1978)］に適用することができる。種々の経路を、ベンゾチアジノンのアザアナログを、重要な対応するアルデヒドを介して調製するのに用いることができる。例えば、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボアルデヒドは、５−フルオロ−２−ピコリン（E. J. Blanz, F. A. French, J. R. DoAmaral and D. A. French, J. Med. Chem. 1970, 13, 1124-1130）から、ピリジル環上にチアジノン環を構築し、ついで、メチル置換基を官能化することにより得ることができる。このアザ置換パターンのジオキシンアナログである２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒドは、コウジ酸から、ピロンをピリドンにアミノ分解し、ついで、ジオキシン環を形成することにより得ることができる。ピリドチアジン−３−オン、ピリドオキサジン−３−オンおよびピリドジオキシン環での他のアザ置換パターンもまた得ることができる。オルト−アミノチオフェノールを慣用的に調製し、その亜鉛複合体［例えば、V. Taneja et al Chem. Ind. 187 (1984)を参照］として反応させた。ベンゾキサゾロンは、対応するアミノフェノールから、カルボニルジイミダゾール、ホスゲンまたはトリホスゲンと反応させることにより調製することができる。ベンゾキサゾロンを、五硫化二リンと反応させて、対応する２−チオンを得る。チアジンおよびオキサジンは、対応するチアジノンまたはオキサジノンを還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムで還元することにより調製することができる。
【０１１９】
アミンＲ４’ＮＨ２は市販されているか、慣用的に調製することができる。例えば、アミンＲ５ＣＨ２ＮＨ２を、ブロモメチル誘導体から、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のアジ化ナトリウムと反応させ、ついで、炭素担持パラジウムでアジドメチル誘導体を水素化することにより調製することができる。別法は、カリウムフタルイミド／ＤＭＦを用いて、フタルイミドメチル誘導体を得、ついで、ＤＣＭ中でヒドラジンと反応させて、一級アミンを遊離させる。
【０１２０】
Ｒ１ａ’、Ｒ１ｂ’、Ｒ１ｃ’、Ｒ３’およびＲ４’の変換は、式（Ｉ）で示される化合物を得る反応の前に、上記したその反応後に変換する場合と同様の方法で、式（ＩＶ）および（Ｖ）で示される中間体において行うことができる。
【０１２１】
式（Ｉ）で示される化合物の別の合成方法をスキームＩに説明する。
【化１２】
2006511622.tif 000013
【０１２２】
アリールアルコール（Ｉ−Ｉ）を、Heterocycles 1992, 33, 349またはSynthesis 2000, 521, 33, 349のいずれかにより記載の方法により調製する。（Ｉ−Ｉ）をＭＣＰＢＡで酸化して、ｃｉｓエポキシド（Ｉ−ＩＩ）を得る。（Ｉ−ＩＩ）をＬｉＣｌＯ４を含有するＤＭＦ中のＮａＮ３で、高温で処理して、異性体（Ｉ−ＩＩＩ）を多く含むジヒドロキシアジドの混合物を得る。異性体は、カラムクロマトグラフィーにより容易に分離することができ、（Ｉ−ＩＩＩ）の構造はＣＯＳＹＮＭＲにより確認する。（Ｉ−ＩＩＩ）の標的化合物、例えば（Ｉ−ＩＶ）への変換は、本明細書に記載のモノ−ヒドロキシ誘導体の調製に用いたものと同様の方法を用いて行うことができる。
【０１２３】
式（Ｉ）で示される化合物の調製に関するさらなる詳細は実施例に見られる。
【０１２４】
式（Ｉ）で示される化合物は、個々に、または少なくとも２個、例えば５〜１，０００個の化合物、より好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）で示される化合物を含む化合物ライブラリーとして調製することができる。式（Ｉ）で示される化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス」アプローチによってあるいは、当業者に公知の手順による液相または固相合成のいずれかを用いた複数並行合成によって調製することができる。
【０１２５】
かくして、本発明のさらなる態様により、少なくとも２つの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む化合物ライブラリーを提供する。
また、式（ＩＶ）および（Ｖ）で示される新規中間体も本発明の一部である。
本発明による抗菌化合物は、他の抗菌剤と類似する慣用的な方法により、ヒトまたは獣医的に使用するために、投与用に処方することができる。
【０１２６】
本発明の医薬組成物は、経口、局所または非経口使用に適した形態であるものを含み、ヒトを含む哺乳類の細菌感染症の治療に用いることができる。
【０１２７】
組成物は、いずれもの経路による投与用に処方することができる。組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の形態に処方することができる。
【０１２８】
本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼用軟膏および眼または耳用の滴剤、含浸包帯およびエアロゾールとして提供することができ、適当な慣用的な添加剤、例えば保存剤、薬剤の浸透を補助する溶媒および軟膏およびクリームの皮膚軟化剤を含有していてもよい。
【０１２９】
また、処方は、適合する慣用的な担体、例えばクリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体は、処方の約１％〜約９８％で存在しうる。より通常には、これらは処方の約８０％までを形成するだろう。
【０１３０】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与剤形であってもよく、慣用的な賦形剤、例えば結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；打錠滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の製薬手法においてよく知られた方法に従ってコートすることができる。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、使用前に水または適当なビヒクルで復元する乾燥製剤として提供してもよい。かかる液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコース、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸および、要すれば、慣用的なフレーバーまたは着色剤を含有していてもよい。
【０１３１】
坐剤は、慣用的な坐剤基剤、例えば、ココアバターまたは他のグリセライドを含有するだろう。
非経口投与に関しては、液体単位剤形を、化合物および滅菌ビヒクル（水が好ましい）を用いて調製する。使用するビヒクルおよび濃度に応じて、化合物をビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合物を注射用水に溶解し、滅菌濾過し、ついで、適当なバイアルまたはアンプルに充填して、シールする。
【０１３２】
有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝化剤のような薬剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性を増強するために、組成物を、バイアルに充填した後に冷凍し、減圧下で水を除去する。ついで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密閉し、付属の注射用水のバイアルを使用前に液体に復元するために提供することができる。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解するかわりに懸濁し、滅菌を濾過により行えないことを除いて、実質的に同様の方法で調製する。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁する前に、エチレンオキシドに曝すことにより滅菌することができる。有利には、界面活性剤および湿潤剤は、化合物の均一な分散を促進するために組成物中に含まれる。
【０１３３】
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含有していてもよい。組成物が単位投与量を含んでいる場合、各々の単位は、好ましくは、５０〜５００ｍｇの活性成分を含有するだろう。成人の治療に用いられる投与量は、好ましくは、１日あたり１００〜３０００ｍｇ、例えば、投与経路および頻度に応じて１日あたり１５００ｍｇであるだろう。かかる投与量は、１日あたり１．５〜５０ｍｇ／ｋｇに対応する。適当には、投与量は１日あたり５〜２０ｍｇ／ｋｇである。
【０１３４】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはその誘導体を上記した投与量の範囲で投与した場合、毒性効果は示されない。
【０１３５】
式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の組成物中の唯一の治療剤であってもよく、あるいは、他の抗菌剤と組み合わせてもよい。他の抗菌剤がβ−ラクタムである場合、β−ラクマターゼ阻害剤を用いてもよい。
式（Ｉ）で示される化合物は、グラム−陰性およびグラム−陽性の生物の両方を含む広範囲の生物に対して活性である。
【０１３６】
限定するものではないが、本明細書に示された特許および特許出願を含むすべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【０１３７】
以下の実施例は、式（Ｉ）で示されるある種の化合物の調製および種々の細菌性生物に対する式（Ｉ）で示されるある種の化合物の活性を説明する。
【０１３８】
実施例における略号：
ＲＴ＝室温
ＥＳ＝エレクトロスプレー質量スペクトル
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量スペクトル
ＡＰＣＩ＋＝大気圧化学イオン化質量スペクトル
【０１３９】
また、ある種の試薬を本明細書において省略する。ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンを意味し、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンを意味し、ＥＤＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味する。ＨＯＢｔは、１ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンを意味し、ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレートを意味し、ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンを意味し、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレートを意味し、ＤＭＥはジメトキシエタンを意味し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを意味し、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシニミドを意味し、Ｐｄ／Ｃは炭素担持パラジウム触媒を意味し、ＰＰＡはポリリン酸を意味し、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドを意味し、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジエチル−アミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、ＨＦはフッ化水素酸を意味し、ＴＥＡはトリエチルアミンを意味し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し、ＰＣＣはクロロクロム酸ピリジニウムを意味する。
【０１４０】
実験および実施例
一般
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、３００ＭＨｚで記録し、化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側への百万分率（δ）で記録した。ＮＭＲデータの略語は以下の通りである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットダブレット、ｄｔ＝トリプレットダブレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロード。Ｊは、ヘルツで測定されたＮＭＲカップリング定数を示す。ＣＤＣｌ３は、ジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６は、ヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤは、テトラジュウテリオメタノールである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて得られた。元素分析は、Quantitative Technologies Inc., Whitehouse, NJにより行った。融点は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ融点装置で測定し、補正していない。すべての温度は摂氏で記録する。Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに用いた。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（２３０−４００メッシュ）シリカゲルで行った。分析ＨＰＬＣは、Ｂｅｃｋｍａｎクロマトグラフィーシステムで行った。分取ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎクロマトグラフィーシステムを用いて行った。ＯＤＳは、オクタデシルシリル誘導体化シリカゲルクロマトグラフィー支持体を示す。ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ（登録商標）は、ＯＤＳクロマトグラフィー支持体であり、YMC Co. Ltd., Kyoto, Japanの登録商標である。ＰＲＰ−１（登録商標）は、ポリマー（スチレン−ジビニルベンゼン）クロマトグラフィー支持体であり、Hamilton Co., Reno,Nevadaの登録商標である。セライト（  登録商標）は、酸洗浄した珪藻土シリカから構成される濾過助剤であり、Manville Corp., Denver, Coloradoの登録商標である。
【０１４１】
実施例１  ６−（｛１−［（ラセミ）−２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン二塩酸塩
（ａ）３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−オール
酢酸（２００ｍＬ）中の６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−オール（１２ｇ）を超音波処理し、すべて溶解するまで加温し、ついで、Ｎ−クロロスクシニミド（１０．０１ｇ）で処理し、混合物を３５℃で１８時間加熱し、冷却し、固体を回収し、酢酸で洗浄し、減圧下４０℃で一晩乾燥して、白色固体を得た（９．５ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１１／２１３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４２】
（ｂ）１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルエステル
６０％の油中水素化ナトリウム（３．０８ｇ）懸濁液を、をヘキサンで処理し、ヘキサン溶液をデカントし、乾燥ＤＭＦ（２００ｍＬ）、ついで、フェノール（１ａ）（１１．６２ｇ）を加えた。混合物を室温にて１時間撹拌し、氷中で冷却し、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２１．６２ｇ）を加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。蒸発させ、トルエンと共沸させ、エーテル−ＤＣＭ中に溶解し、および炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させて固体を得た（１５ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３４３／３４５（ＭＨ＋）
【０１４３】
（ｃ）８−（１−ブトキシ−ビニル）−７−クロロ−２−メトキシ−［１，５］ナフチリジン
トリエチルアミン（７．２ｍＬ）ブチルビニルエーテル（１９．３ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５８４ｇ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１．０６ｇ）を含有する、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のトリフラート（１ｂ）（８．８ｇ）を、６５〜７０℃で３０時間加熱し、ついで、蒸発させ、トルエンと共沸させ、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン−ヘキサン）に付して固体を得た（３．７ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９３／２９５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４４】
（ｄ）２−ブロモ−１−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノン
ビニルエーテル（１ｃ）（６．５１ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（９ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−ブロモスクシニミド（６．５１ｇ）で５時間処理し、ついで、蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン−ヘキサン）に付して、ケトンを固体として得た（８．９ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３１５／３１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４５】
（ｅ）７−クロロ−２−メトキシ−８−（Ｒ／Ｓ）−オキシラニル−［１，５］ナフチリジン
メタノール（１６０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中のケトン（１ｄ）（１０．５ｇ）を、氷中に冷却し、ボロヒドリドナトリウム（２．５９ｇ）を加え、溶液を室温にて１．５時間撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、ブロモ−アルコールを黄色固体として得、これをメタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、無水炭酸カリウム（５．０７ｇ）で処理した。混合物を３時間室温にて撹拌し、ついで、水で希釈し、クロロホルム、で抽出し、乾燥し、蒸発させて、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン−ＤＣＭ、ついで、クロロホルム）に付して、固体を得、エーテル−ヘキサンから再結晶して、固体を得た（３．６ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２３７／２３９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４６】
（ｆ）｛１−［（ラセミ）−２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エポキシド（１ｅ）（０．９９ｇ）およびピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８４ｇ）の混合物を、１００〜１０５℃で３時間加熱し、１滴のＤＭＦを加え、加熱をさらに１時間続けた。生成物をクロロホルムに溶解し、シリカゲルのクロマトグラフィー（メタノール−ＤＣＭ）により精製して、約２０％のエポキシドの「不適切に開環した」異性体を含有する固体生成物（０．７８ｇ）を得た。
【０１４７】
（ｇ）１−［（Ｒ／Ｓ）−２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のエステル（１ｆ）（０．６９ｇ）をＴＦＡ（２０ｍＬ）で室温にて３時間処理し、蒸発させた。水および炭酸ナトリウムを加え、溶液を１０％のメタノール−クロロホルムで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させて、約２０％の「エポキシドの不適切に開環した」異性体を含有する泡沫体として生成物を得た。
【０１４８】
（ｈ）２−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン
３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジン（２０ｇ、０．１４３ｍｏｌ）をメタノール（４００ｍＬ）中に溶解し、メタノール（３３ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）中の２５％のナトリウムメトキシドの溶液を室温にて加えた。混合物を３０分間撹拌し、ついで、０℃で冷却し、臭素（７．２ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応を０℃で３０分間撹拌し、ついで、氷ＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去して、物質（３０ｇ、９６％）を得、これをさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４９】
（ｉ）（６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）酢酸エチル
ヒドロキシピリジン（１ｈ）（３０ｇ、０．１４ｍｏｌ）をアセトン（２００ｍｌ）中に懸濁させ、炭酸カリウム（３９ｇ、０．２８ｍｏｌ）を、ついで、ブロモ酢酸エチル（１５．７ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０時間加熱還流し、ついで、室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。沈殿を吸引濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、物質（３８ｇ、８９％）を得、さらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５０】
（ｊ）６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ニトロピリジン（１ｉ）（３８ｇ、０．１２５ｍｏｌ）を氷ＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶解し、鉄粉（２０ｇ、０．３６ｍｏｌ）を加えた。混合物を機械的に撹拌し、９０℃で５時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をシリカゲルのパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨから再結晶した（１５ｇ、５２％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５１】
（ｋ）６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ブロモピリジン（１ｊ）（６．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−２−フェニルビニルボロン酸（３．９ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中に溶解し、溶液をアルゴンで脱気した。（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ついで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の炭酸カリウム（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物をアルゴン雰囲気下で一晩加熱還流し、ついで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。溶液を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。固体残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）により精製して、固体（２．５ｇ、３８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５２】
（ｌ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド
ピリジン（１ｋ）（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。オゾンを、淡青色が生じるまで撹拌しながら溶液にバブリングし、ついで、過剰のオゾンを１５分間溶液に酸素をバブリングすることにより除去した。硫化ジメチル（１．７６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を溶液に加え、反応物を−７８℃で３時間、ついで、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）でトリチュレートした。回収した固体をさらなるＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥して固体を得た（７００ｍｇ、８２％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５３】
（ｍ）標題化合物
アミン（１ｇ）（０．４ｇ）およびアルデヒド（１ｌ）（０．２１２ｇ）をＤＭＦ（７ｍＬ）、メタノール（７ｍＬ）および酢酸（０．７ｍＬ）中に溶解し、３Åのモレキュラーシーブと２時間７５〜８０℃で撹拌し、冷却し、シアノボロヒドリドナトリウム（０．３０ｇ）で処理し、混合物を一晩室温にて撹拌した。クロロホルムを加え、混合物を濾過し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、メタノール−クロロホルムで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー（メタノール−ＤＣＭ）に付して、固体（０．４５ｇ）を得、これをメタノール−エーテルから再結晶して、純粋なラセミ体の標題化合物（０．３０ｇ）を遊離塩基として得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９９／５０１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），１．４０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），２．２５（２Ｈ，ｑ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ），３．００（２Ｈ，ｂｒｔ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），５．６７（１Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｂｒｄ），６．９５（１Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ，２ｘｄ），８．２１（１Ｈ，ｄ），８．７０（１Ｈ，ｓ）
クロロホルム／メタノール中の溶液として、この物質を、過剰のジオキサン中、４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物を得た。
【０１５４】
実施例２  （ラセミ）−１−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノール二塩酸塩
（ａ）５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン
５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−４−ピロン（D. Erol, J. Med. Chem., 1994, 29, 893の方法によりコウジ酸から調製した）（９．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、濃（８８０）アンモニア水溶液（１００ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物を一晩加熱還流した。混合物を室温に冷却し、ついで、濾過した。得られた固体をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した（５．９ｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２３２（ＭＨ＋）
【０１５５】
（ｂ）（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−メタノール
水酸化ナトリウム（１７ｍｍｏｌ）を含有する水（２２０ｍＬ）中の（２ａ）（２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％の炭素担持パラジウム（１ｇ）で４時間水素化した。混合物を濾過し、蒸発させて、白色固体を得た。この固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中に溶解し、ついで、炭酸カリウム（２．９ｇ）および１，２−ジブロモエタン（０．６ｍＬ、７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８５℃で一晩加熱した。冷却した混合物をシリカ上で蒸発させ、酢酸エチル中の１０〜３０％のメタノールで溶出するクロマトグラフィーに付して白色固体を得た（２５０ｍｇ、２１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１６８（ＭＨ＋）
【０１５６】
（ｃ）２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２ｂ）（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、二酸化マンガン（６５０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）で処理した。３日後、混合物を濾過し、蒸発させて、白色固体を得た（１５０ｍｇ、６１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１６６（ＭＨ＋）
【０１５７】
（ｄ）標題化合物
アミン（１ｇ）（０．５７ｇ）およびアルデヒド（２ｃ）（０．２８５ｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１．０７８ｇ）を加え、溶液を一晩室温にて撹拌した。クロロホルムを加え、混合物を濾過し、炭酸ナトリウム溶液で処理し、メタノール−クロロホルムで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させて、シリカゲルのクロマトグラフィー（メタノール−ＤＣＭ）に付して、約２０％の望ましくない「エポキシドの不適切に開環した」異性体を含有する、標題化合物の遊離塩基を固体として得た（０．５２ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）２つのピーク、Ｒｔ１．３１および１．２１分ｍ／ｚ４８６／４８８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），１．４０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），２．２５（２Ｈ，ｑ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ），３．００（２Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．２５−４．３５（４Ｈ，ｍ），５．６７（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ），８．７０（１Ｈ，ｓ）（加えて、不純物のピーク）
【０１５８】
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をメタノールから再結晶して、純粋なラセミ体の標題化合物を得た（０．３９５ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）：Ｒｔ１．３１分、ｍ／ｚ４８６／８８（Ｍ＋Ｈ）＋で単一のピーク
【０１５９】
実施例３  ｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミン二塩酸塩
（ａ）７−クロロ−２−メトキシ−８−ビニル−［１，５］ナフチリジン
ＤＭＥ（２０ｍＬ）中のトリフラート（１ｂ）（１ｇ）を、アルゴン雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２１ｇ）で処理し、混合物を室温にて２０分間撹拌した。無水炭酸カリウム（０．４０３ｇ）、水（６ｍＬ）およびビニルボラン：ピリジン複合体（F. Kerinsand DO SheaJ. Org. Chem. 2002, 67, 4968-4971を参照）（１．０５６ｇ）の混合物を加え、混合物を１００℃で１．５時間加熱した。冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させ、ＤＣＭ、ついで、クロロホルムで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、白色固体を得た（０．５３ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２１／２２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６０】
（ｂ）｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
ビニル−ナフチリジン（３ａ）（０．５３ｇ）およびピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４８２ｇ）の混合物を、９５〜１００℃で１０時間加熱し、ついで、生成物をクロロホルム中に溶解し、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ついで、メタノール−ＤＣＭ）に付して、固体生成物を得た（０．３１ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２１／４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６１】
（ｃ）１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン
エステル（３ｂ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加え、溶液を室温で１時間静置し、ついで、蒸発させて乾燥した。水および炭酸ナトリウムで処理し、１％のメタノール−クロロホルムで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させて泡沫体を得た（０．２４ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２１／３２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６２】
（ｄ）標題化合物
アミン（３ｃ）（０．２４ｇ）およびアルデヒド（２ｃ）（０．１２４ｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．４８ｇ）を加え、溶液を一晩室温にて撹拌した。クロロホルムを加え、混合物を濾過し、炭酸ナトリウム溶液で処理し、メタノール−クロロホルムで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー（メタノール−ＤＣＭ）に付して、標題化合物の遊離塩基を固体として得た（０．２２ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７０／４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），１．４０−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），２．２５（２Ｈ，ｔ），２．５４（１Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．２５−４．３５（４Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．６５（１Ｈ，ｓ）
【０１６３】
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートして、標題化合物を得た（０．２２４ｇ）。
【０１６４】
実施例４  ｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミン二塩酸塩
（ａ）３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−オール
６−メトキシ−キノリン−４−オール（１８．５ｇ）ｉｎ酢酸（７５０ｍＬ）を、Ｎ−クロロスクシニミド（１５．５２ｇ）で処理し、混合物を６０℃で４．５時間加熱し、冷却し、蒸発した。過剰の炭酸水素ナトリウム溶液を加え、固体を回収し、水で洗浄し、減圧下４０℃で一晩乾燥して、黄色固体を得た（２１．３ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１０／２１２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６５】
（ｂ）４−ブロモ−３−クロロ−６−メトキシ−キノリン
乾燥ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のキノリン−４−オール（４ａ）を氷で冷却し、三臭化リン（１５．６ｍＬ）を滴下し、混合物を、３０分間氷冷しながら撹拌し、ついで、室温に加温し、さらに３．５時間撹拌した。氷中で冷却し、炭酸ナトリウム溶液を加え、固体を回収し、水でよく洗浄し、減圧下で乾燥し、淡黄色固体を得た（１３．２ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７２／２７４／２７６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６６】
（ｃ）７−クロロ−２−メトキシ−８−ビニル−キノリン
ＤＭＥ（１４ｍＬ）中の臭化物（４ｂ）（０．５ｇ）を、アルゴン雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０４ｇ）で処理し、混合物を室温にて２０分撹拌した。無水炭酸カリウム（０．２５ｇ）、水（４ｍＬ）およびビニルボラン：ピリジン複合体を加え、混合物を１００℃で１時間加熱した。冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させて乾燥した。出発物質（４ｂ）が依然として存在する場合、粗反応生成物を上記のように再び反応させて、さらに６時間加熱した。処理した後、生成物を、ＤＣＭで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、白色固体を得た（０．３５ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２０／２２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６７】
（ｄ）｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
クロロホルム（２ｍＬ）中のビニル−キノリン（４ｃ）（１．１ｇ）およびピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１７ｇ）の混合物を、１５０℃で３日間加熱し、ついで、生成物をＤＣＭ中に溶解し、シリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル−ＤＣＭ）に付して、固体生成物を得た（０．５９ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２０／４２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６８】
（ｅ）１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミンジヒドロクロライド
エステル（４ｄ）（０．５９ｇ）をクロロホルム（１５ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン（３．５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌの溶液を加え、溶液を室温にて２．５時間撹拌し、ついで、蒸発させて乾燥し、トルエンと共沸させて、生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２０／３２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６９】
（ｆ）標題化合物
アミン（４ｅ）（０．４５ｇ）およびアルデヒド（２ｃ）（０．２４ｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（０．７８ｍＬ）を、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１．２ｇ）を加え、溶液を２日間室温にて撹拌した。混合物を２ＮのＨＣｌでクエンチし、炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、メタノール−ＤＣＭで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー（メタノール−ＤＣＭ）に付して、標題化合物の遊離塩基を固体として得た（０．２７３ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６９／４７１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤ３ＯＤ，２５０ＭＨｚ），１．５５−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），２．２５（２Ｈ，ｔ），２．６８（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｓ），４．２５−４．４０（４Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ）とオーバーラップして７．４０（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ）
【０１７０】
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルで処理して、標題化合物を得た（０．３３ｇ）。
【０１７１】
実施例５  ６−（｛（ｃｉｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー１
（ａ）ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
乗り込みラセミｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを、Kim et al. [Syn. Comm. 2001, 31, 1081-1089］に記載の方法に従って、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから開始して調製した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７２】
（ｂ）ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルエナンチオマー１およびｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルエナンチオマー２
７１．０ｇのラセミ体（５ａ）をメタノール（７１０ｍＬ）中に溶解し、１００％のメタノールで溶出し、流速が２８０ｍＬ／分であり、２５４ｎｍでＵＶ検出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（７７×２５０ｍｍ）での複数回注入（１×８ｇの基質注入；５×１０ｇの基質注入；１×７ｇの基質注入；および１×６ｇの基質注入）により分割した。３１．１５ｇのｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルが、速く移動するエナンチオマー（＞９９％ｅｅ、保持時間３．８分（シャープ）、エナンチオマー１）および２６．７５ｇのｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルゆっくりと移動するエナンチオマー（＞９９％ｅｅ、保持時間８．０分（非常にブロード）、エナンチオマー２）を得た。
【０１７３】
（ｃ）ｃｉｓ−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエナンチオマー１およびｃｉｓ−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエナンチオマー２
１０．０ｇのｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（速く移動する）（５ｂ、エナンチオマー１）をメタノール（３５０ｍＬ）中に溶解し、脱気した。パールマン触媒（炭素担持水酸化パラジウム、２０ｗｔ％のＰｄ（乾燥基準）、≦５０％水、５００ｍｇ）を加え、混合物を水素でパージし、撹拌を水素バルーン下で１２時間続けた。混合物をアルゴンで脱気し、セライトのパッドで濾過し、蒸発させて乾燥し、６．２ｇ（１００％）の白色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋
同様に、対応するゆっくりと移動するエナンチオマー（５ｂ、エナンチオマー２）は、ｃｉｓ−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｃ、エナンチオマー２）に変換することができる。
【０１７４】
（ｄ）ｃｉｓ−｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエナンチオマー１
ｃｉｓ−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエナンチオマー１（５ｃ、エナンチオマー１）（４７３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびビニルキノリン（４ｃ）（４８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、少量のクロロホルム（２ｍＬ）中に溶解し、ついで、９０℃で一晩加熱した。５％のメタノール／クロロホルムで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、油を得た（５５０ｍｇ、５８％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７５】
（ｅ）ｃｉｓ−４−アミノ−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−３−オールジヒドロクロライドジオキサン溶媒和物エナンチオマー１
クロロホルム（２ｍＬ）中のｃｉｓ｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエナンチオマー１（５ｄ、エナンチオマー１）（５５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌに加えた。撹拌を２時間続け、トルエンを加え、混合物を減圧下で濃縮して、灰白色固体を得た（６４５ｍｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７６】
（ｆ）標題化合物
ジクロロメタン（６ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中のｃｉｓ−４−アミノ−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−３−オールジヒドロクロライドジオキサン溶媒和物エナンチオマー１（３３５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）、ついで、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（１ｌ）（１２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）で処理した。一晩撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、ボロヒドリドナトリウム（２６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間０℃で撹拌し、ついで、クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出し、合した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。標題化合物を、９０：１０：１のＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ水溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（２５９ｍｇ、８３％）。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｂｓ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１０．３，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１０．５，１Ｈ），２．６０−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１１．４，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．９３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５７１．９（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質を、クロロホルムに溶解し、２等量の１ＭのＨＣｌ／エーテルを加え、ついで、蒸発して乾燥することによりジヒドロクロライドに変換した。
【０１７７】
実施例６  ６−（｛（ｃｉｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー２
遊離塩基を、実施例（５）のように、（５ｂ）ｃｉｓ−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｃ、エナンチオマー２）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｂｓ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１０．３，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１０．５，１Ｈ），２．６０−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１１．４，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．９３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５７１．９（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質を、クロロホルムに溶解し、２等量の１ＭのＨＣｌ／エーテルを加え、ついで、蒸発して乾燥することによりジヒドロクロライドに変換した。
【０１７８】
実施例７  ６−（｛（ｃｉｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー１
（ａ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチル
ＤＭＦ（４８ｍＬ）中の２−メルカプト酢酸エチル（１．４７３ｍＬ）の溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（５４０ｍｇの６０％分散液）で処理した。１時間後、６−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（３ｇ）（T.R. Kelly and F. Lang, J. Org. Chem. 61, 1996, 4623-4633）を加え、混合物を１６時間室温にて撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１リットル）で希釈し、水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて約１０ｍＬとした。白色固体を濾過し、少量のＥｔＯＡｃで洗浄して、エステルを得た（０．９５ｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２２３（［Ｍ−Ｈ］−，１００％）
【０１７９】
（ｂ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸
ジオキサン（１２０ｍｌ）／水（３０ｍＬ）中のエステル（７ａ）（７８８ｍｇ）の溶液を、２時間にわたって０．５ＭのＮａＯＨ溶液（８ｍＬ）を滴下することにより処理し、一晩撹拌した。約３ｍｌに蒸発させた後、水（５ｍＬ）および２ＭのＨＣｌを加え、ｐＨ４とした。沈殿した固体を濾過し、少量の水で洗浄し、減圧下で乾燥して、固体を得た（６３６ｍｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２０９（［Ｍ−Ｈ］−，５％）、１６５（［Ｍ−ＣＯＯＨ］−，１００％）
【０１８０】
（ｃ）６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン
トリエチルアミン（０．３９６ｍＬ）を含有するＴＨＦ（２４ｍＬ）中のカルボン酸（７ｂ）（５００ｍｇ）の溶液を、−１０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（０．３３９ｍｌ）を加えた。２０分後、懸濁液をキーゼルゲルにより濾過して、水（８ｍＬ）中のボロヒドリドナトリウム（２７２ｍｇ）の氷冷溶液に加え、混合物を３０分間撹拌し、ｐＨをＨＣｌで７に減少させた。溶媒を蒸発させ、残渣を水でトリチュレートした。生成物を濾過し、減圧下で乾燥し、白色固体を得た（３４６ｍｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ１９５（［Ｍ−Ｈ］−，５０％）、１６５（１００％）
【０１８１】
（ｄ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド
ジクロロメタン（３０ｍＬ）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のアルコール（７ｃ）（３３０ｍｇ）の溶液を二酸化マンガン（７３０ｍｇ）で処理し、室温にて撹拌した。さらに二酸化マンガンを１時間後（７３０ｍｇ）および１６時間後（３００ｍｇ）に加えた。合計２０時間後、混合物をキーゼルゲルにより濾過し、濾液を蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）でトリチュレートして、固体を得た（１８０ｍｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ１９５（［Ｍ−Ｈ］−，９５％）、１６５（１００％）
【０１８２】
（ｅ）標題化合物
（５ｅ）から、実施例（５ｆ）に記載のように、カルボキシアルデヒド（７ｄ）を用いて標題化合物の遊離塩基を調製した。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１０．３，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１０．５，１Ｈ），２．６０−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１１．２，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．９３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５８７．９（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質を、クロロホルムに溶解し、２等量の１ＭのＨＣｌ／エーテルを加え、ついで、蒸発して乾燥することによりジヒドロクロライドに変換した。
【０１８３】
実施例８  ６−（｛（ｃｉｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー２
実施例（７）の方法により、代わりにｃｉｓ−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｃ、エナンチオマー２）を用いて標題化合物の遊離塩基を調製した。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１０．３，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１０．５，１Ｈ），２．６０−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１１．２，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．９３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５８７．９（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質を、クロロホルムに溶解し、２等量の１ＭのＨＣｌ／エーテルを加え、ついで、蒸発して乾燥することによりジヒドロクロライドに変換した。
【０１８４】
実施例９  ６−（｛（ｃｉｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー１
７−クロロ−２−メトキシ−８−ビニル−キノリンの代わりに７−クロロ−２−メトキシ−８−ビニル−［１，５］ナフチリジン（３ａ）から、実施例（５）に記載の方法を用いて調製した。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．７８（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，１３Ｈｚ，７Ｈｚ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質を、クロロホルムに溶解し、２等量の１ＭのＨＣｌ／エーテルを加え、ついで、蒸発して乾燥することによりジヒドロクロライドに変換した。
【０１８５】
実施例１０  ６−（｛（ｃｉｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー２
ｃｉｓ−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｃ、エナンチオマー２）を用いて実施例（９）に記載のように標題化合物の遊離塩基を調製した。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．７８（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，１３Ｈｚ，７Ｈｚ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質を、クロロホルムに溶解し、２等量の１ＭのＨＣｌ／エーテルを加え、ついで、蒸発して乾燥することによりジヒドロクロライドに変換した。
【０１８６】
実施例１１  ６−（｛（ｃｉｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー１
７−クロロ−２−メトキシ−８−ビニル−キノリンの代わりに７−クロロ−２−メトキシ−８−ビニル−［１，５］ナフチリジン（３ａ）から出発して、実施例（７）に記載のように標題化合物の遊離塩基を調製した。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｂｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質を、クロロホルムに溶解し、２等量の１ＭのＨＣｌ／エーテルを加え、ついで、蒸発して乾燥することによりジヒドロクロライドに変換した。
【０１８７】
実施例１２  ６−（｛（ｃｉｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー２
ｃｉｓ−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｃ、エナンチオマー２）を用いて実施例（１１）に記載のように標題化合物の遊離塩基を調製した。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｂｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質を、クロロホルムに溶解し、２等量の１ＭのＨＣｌ／エーテルを加え、ついで、蒸発して乾燥することによりジヒドロクロライドに変換した。
【０１８８】
実施例１３  ６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン三塩酸塩
（ａ）｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノピペリジン（０．６０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、３−クロロ−６−メトキシ−４−ビニルキノリン（０．６０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１８時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／５％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ；９：１）により精製して、黄褐色固体を得た（０．９７ｇ、８５％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８９】
（ｂ）｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミン
ＣＨ２Ｃｌ２中の｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３ａ）（０．９７ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＴＦＡ（１：１、ｖ／ｖ）を加えた。２時間後、溶液を減圧下で濃縮して乾燥し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）中に溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、ワックス状の黄色固体を得た（０．６８ｇ、９２％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９０】
（ｃ）標題化合物
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミン（１３ｂ）（０．１６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＳＯ４（５０ｍｇ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（７ｄ）（０．１１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間後、ＮａＢＨ４（２１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を一晩撹拌した。シリカゲル（約５ｇ）を反応溶液に加え、内容物を減圧下で濃縮した。シリカ吸収内容物を直接シリカゲルカラムに加え、（ＣＨＣｌ３／５％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ、９：１）で溶出して、標題化合物の遊離塩基（０．２１ｇ、８６％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）８．７６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｍ，５Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質を、クロロホルム中に溶解し、３等量の１ＭのＨＣｌ／エーテルを加え、ついで、蒸発させて乾燥することにより塩酸塩に変換した。
【０１９１】
実施例１４  ６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン三塩酸塩
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（１ｌ）（０．１０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの代わりに用いて、実施例（１３ｃ）の方法により調製し、標題化合物の遊離塩基（０．１９ｇ、８１％）を灰白色固体として得、ついで、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／５％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ、９：１）に付した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）８．８５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質を、クロロホルム中に溶解し、３等量の１ＭのＨＣｌ／エーテルを加え、ついで、蒸発させて乾燥することにより塩酸塩に変換した。
【０１９２】
実施例１５  ６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩
１−［２−（３−クロロ−６−メトキシナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミン（０．１８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）［４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノピペリジンおよび７−クロロ−２−メトキシ−８−ビニル−［１，５］ナフチリジン（３ａ）から実施例（１３ａ／ｂ）の方法により調製した］を用いること以外は、実施例（１３ｃ）の方法に従って調製し、標題化合物の遊離塩基（０．１５ｇ、５３％）を灰白色固体として得、ついで、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／５％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ、９：１）に付した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質を、クロロホルム中に溶解し、２等量の１ＭのＨＣｌ／エーテルを加え、ついで、蒸発させて乾燥することにより塩酸塩に変換した。
【０１９３】
実施例１６  ６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン二塩酸塩
１−［２−（３−クロロ−６−メトキシナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミン（０．１８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリニル−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミンの代わりに、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（１ｌ）（０．１０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの代わりに用いること以外は、実施例（１３ｃ）の方法に従って調製して、標題化合物の遊離塩基（０．２３ｇ、８４％）を灰白色固体として得、ついで、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／５％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ、９：１）に付した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質を、クロロホルム中に溶解し、２等量の１ＭのＨＣｌ／エーテルを加え、ついで、蒸発させて乾燥することにより塩酸塩に変換した。
【０１９４】
実施例１７  ６−（｛（ｔｒａｎｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］３−ヒドロキシピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン三塩酸塩エナンチオマー２
（ａ）Ｎ−カルボベンゾキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
２０ｇ（０．２４ｍｏｌ）の１，２，３，６テトラヒドロピリジンを、２５ｍＬの１０％のＮａ２ＣＯ３水溶液に加え、０℃に冷却した。３４．３ｍＬ（０．２４ｍｏｌ）のクロロギ酸ベンジルを１時間にわたって滴下した。内容物を一晩撹拌し、一時的に室温に戻した。反応混合物を５００ｍＬのブラインで希釈し、Ｅｔ２Ｏで数回抽出した。有機層を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。粗物質を、溶出液として１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２４．５ｇ、４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．３８−７．２９（ｍ，５Ｈ），６．０４−５．９３（ｍ，１Ｈ），５．８３−５．７２（ｍ，１Ｈ）．５．１５（ｓ，２Ｈ），４．０９−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９５】
（ｂ）Ｎ−カルボベンゾキシ−３，４−エポキシピペリジン
２００ｍＬのＤＣＭ中のＮ−カルボベンゾキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１７ａ）（２４．５ｇ、０．１１ｍｏｌ）の冷却した（０℃）の溶液に、２００ｍＬのＤＣＭ中のｍ−クロロペル安息香酸（２７ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液を３０分にわたって滴下した。内容物を室温に加温し、撹拌を４時間続けた。ついで、反応混合物を５％のＫ２ＣＯ３水溶液（３×３００ｍＬ）およびブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄した。有機フラクションをＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、無色の油を得た。粗物質を、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２３．１ｇ（９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．３８−７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．０１−３．８７（ｍ，２Ｈ）３．４３−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．９０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９６】
（ｃ）Ｎ−カルボベンゾキシ−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−アジドピペリジン
１０．６ｇ（０．２ｍｏｌ）のＮＨ４Ｃｌを３０ｍＬの水中に溶解した。ついで、この溶液を８：１にＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）で希釈した。溶液に、２３．７ｇ（０．１ｍｏｌ）のＮ−カルボベンゾキシ−３，４−エポキシピペリジン（１７ｂ）、ついで、６．５ｇ（０．１２ｍｏｌ）のアジ化ナトリウムを加えた。内容物を６５℃で一晩加熱した。内容物をロータリーエバポレーションにより濃縮（約５０ｍＬ）し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）間で分配した。有機層を、さらに水（１×２００ｍＬ）およびブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。ついで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。粗物質を、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２０．５ｇ（７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ７．２４−７．１５（ｍ，５Ｈ），５．４８−５．４７（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ）３．８４−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．０６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９７】
（ｄ）Ｎ−カルボベンゾキシ−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−アミノピペリジン
２０ｇのＮ−カルボベンゾキシ−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−アジドピペリジン（１７ｃ）を、３００ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解し、減圧／Ｎ２を交互に数回行って脱気した。１．０ｇの５％のＰｄ／Ｃ（脱気型）を加え、内容物を再び脱気し、ついで、Ｈ２雰囲気下に置く一晩置いた。次の日、ｔｌｃ試料は、反応が完了していないことを示した。５００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、内容物を脱気し、Ｈ２雰囲気下に４時間置いた。ｔｌｃによると反応はほとんど完了していた。内容物をセライトで濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄した。反応物を蒸発させて乾燥し、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭおよび９０：１０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを溶出系として用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１１．４ｇ（６３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．１６−７．０７（ｍ，５Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．１９−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．２５（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９８】
（ｅ）ラセミｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
１１．４ｇ（４５．６ｍｍｏｌ）のＮ−カルボベンゾキシ−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−アミノピペリジン（１７ｄ）を、２００ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。５０ｍＬのＤＣＭ中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．９４ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下漏斗でゆっくりと加えた。内容物を一晩室温にて撹拌した。内容物を蒸発させて乾燥して、（１６ｇ）（定量）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ７．３８−７．３２（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．６２（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３２−１．２５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９９】
（ｆ）ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルエナンチオマー１およびｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルエナンチオマー２
１４．０ｇのラセミｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１７ｅ）を、メタノール（２８８ｍＬ）中に溶解し、１００％のメタノールで溶出し、流速が２８０ｍＬ／分であり、２５４ｎｍでＵＶ検出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（７７×２５０ｍｍ）での複数回注入（２×１ｇの基質注入；６×２ｇの基質注入）により分割した。６．２３ｇのｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（速く移動するエナンチオマー）（９９％ｅｅ、保持時間３．８分、エナンチオマー１）および６．１０ｇのｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（遅く移動するエナンチオマー）（９９％ｅｅ、保持時間６．４分、エナンチオマー２）を得た。
【０２００】
（ｇ）標題化合物
ピペリジン（１７ｆ、エナンチオマー２）（０．３１ｇ）を、パールマン触媒で、実施例（５ｃ）の方法により水素化し、ついで、ビニルキノリン（４ｃ）と反応させて、Ｂｏｃ保護基を除去し、カルボキシアルデヒド（７ｄ）と、実施例（５ｄ〜ｆ）の方法により反応させて調製し、ついで、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／５％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ、９：１）に付して、標題化合物の遊離塩基（０．３９ｇ、８６％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）８．６６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１４（Ｍ）＋
この物質を、クロロホルム中に溶解し、３等量の１ＭのＨＣｌ／エーテルを加え、ついで、蒸発させて乾燥することにより塩酸塩に変換した。
【０２０１】
実施例１８  ６−（｛（ｔｒａｎｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］３−ヒドロキシピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン三塩酸塩エナンチオマー２
ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−オールエナンチオマー２［実施例（１７ｆ、エナンチオマー２）から水素化により調製した］（０．３１ｇ）から、実施例（１７ｇ）の方法により、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（１ｌ）を用いて調製して、標題化合物の遊離塩基（０．３７ｇ、８１％）を灰白色固体として得、ついで、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／５％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ、９：１）に付した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質を、クロロホルム中に溶解し、３等量の１ＭのＨＣｌ／エーテルを加え、ついで、蒸発させて乾燥することにより塩酸塩に変換した。
【０２０２】
実施例１９６−（ｔｒａｎｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］３−ヒドロキシピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン三塩酸塩エナンチオマー１
ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−オールエナンチオマー１（０．３１ｇ）［実施例（１７ｆ、エナンチオマー１）から水素化により調製した］から、実施例（１７ｇ）の方法により調製し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／５％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ、９：１）に付して、標題化合物の遊離塩基（０．３９ｇ、８６％）を、灰白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）８．６６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１４（Ｍ）＋
この物質を、クロロホルム中に溶解し、３等量の１ＭのＨＣｌ／エーテルを加え、ついで、蒸発させて乾燥することにより塩酸塩に変換した。
【０２０３】
実施例２０  ６−（ｔｒａｎｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］３−ヒドロキシピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン三塩酸塩エナンチオマー１
ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−オールエナンチオマー１［実施例（１７ｆ、エナンチオマー１）から水素化により調製した］（０．３１ｇ）から、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（１ｌ）を用いて実施例（１７ｇ）の方法により調製し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／５％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ、９：１）に付して、標題化合物の遊離塩基（０．３７ｇ、８１％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質を、クロロホルム中に溶解し、３等量の１ＭのＨＣｌ／エーテルを加え、ついで、蒸発させて乾燥することにより塩酸塩に変換した。
【０２０４】
実施例２１  ６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］４−ヒドロキシメチルピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩
（ａ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３００ｍＬのＨ２Ｏ、５０ｍＬの１ＮのＮａＯＨおよび５０ｍＬのＤＭＥ中の４−アミノピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｂｚ−スクシニミド（１５．３ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、反応溶液を、１ＮのＮａＯＨでｐＨ＝９に調製した。合計３６時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄し、１ＭのＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化した。反応内容物をＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出し、有機物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ついで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。Ｅｔ２Ｏを残渣に加えてトリチュレートし、残った固体を濾過して、白色固体を得た（１２．０ｇ、７８％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０５】
（ｂ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−メチルエステル
アセトン中の４−ベンジルオキシカルボニルアミノピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１ａ）（１２．０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（８．７５ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（４．９５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を加えた。３６時間後、反応溶液を焼結ガラス漏斗で濾過し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）間で分配した。相を分離し、有機相を１ＮのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残った油をシリカ（ヘキサンｓ／ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製して、無色の油（１１．２ｇ、９０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０６】
（ｃ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシカルボニルアミノピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−メチルエステル（２１ｂ）（１１．２ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＴＦＡ（５０ｍＬ）を加えた。３時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、ワックス状灰白色固体を得、さらに精製することなく直接用いた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０７】
（ｄ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ベンジルオキシカルボニルアミノピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（２１ｃ）（１．３３ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、７−クロロ−２−メトキシ−８−ビニル−キノリン（４ｃ）（１．０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間１００℃で撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／５％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ、９：１）により精製して、灰白色固体として得た（１．８４ｇ、７９％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０８】
（ｅ）｛４−アミノ−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メタノール
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（２１ｄ）（０．１１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｐｄ（ＯＨ）２を加えた。Ｈ２雰囲気下１２時間後、反応溶液をセライトにより濾過し（ＭｅＯＨ）、濾液を濃縮し、減圧下で乾燥した。無色の残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４（０．２１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。１．５時間後、１ＭのＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、無色の油を得、これを次の工程に直接用いた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０９】
（ｆ）標題化合物
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の｛４−アミノ−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メタノール（２１ｅ）（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＳＯ４（５０ｍｇ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（７ｄ）（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間後、ＮａＢＨ４（５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を一晩撹拌した。シリカゲル（約５ｇ）を反応溶液に加え、内容物を減圧下で濃縮した。シリカ吸着反応物を直接シリカゲルカラムに加え、（ＣＨＣｌ３／５％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ、９：１）で溶出して、標題化合物の遊離塩基（０．０６ｇ、８２％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）８．６４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質を、クロロホルム中に溶解し、ついで、２等量の１ＭのＨＣｌ／エーテルを加え、乾燥することにより塩酸塩に変換した。
【０２１０】
実施例２２  ６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−フルオロ−５−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩
（ａ）カルボン酸４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルエステルエチルエステル
ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロフェノール（２５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１．６ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、クロロギ酸エチル（１４．８ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を外界温度で１．５時間撹拌し、ついで、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて油を得た（３２ｇ、９３％）。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２６４（ＭＨ＋）
【０２１１】
（ｂ）４−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロ−フェノール
濃硫酸（５５ｍＬ）中の（２２ａ）（３２ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の溶液を発煙硫酸（８．４ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）に、氷水冷却よくを用いて温度を１０〜２０℃に保持しながら加えた（注−温度に気をつける）。２時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、蒸発させて油（３５ｇ）を得た。これをメタノール（２００ｍＬ）中に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１９ｇ、２２７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を６０℃で４時間撹拌し、ついで、濃縮してほとんど乾燥させた。水（６０ｍＬ）を加え、５Ｍの塩酸をｐＨ５になるまで加えた。反応混合物を酢酸エチルで数回抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、蒸発させて油を得た（２９ｇ、８３％）。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２３７（ＭＨ＋）
【０２１２】
（ｃ）１−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−ニトロ−ベンゼン
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の（２２ｂ）（２５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（２７ｇ、１９８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１２ｍＬ、１９８ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で５時間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水間で分配した。水性抽出物をさらに酢酸エチルで抽出し、合した有機抽出物を乾燥し、蒸発させて油を得た（２５．６ｇ、９７％）；ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２５１（ＭＨ＋）。
【０２１３】
（ｄ）２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニルアミン
（２２ｃ）（２５．５ｇ、９６ｍｍｏｌ）、酢酸（２５０ｍＬ）、エタノール（２５０ｍＬ）および鉄粉（２１．５ｇ、３８５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、固体炭酸カリウムで中和した。混合物をキーゼルゲルで濾過し、ジクロロメタンで抽出（３回）した。これを約３００ｍＬに濃縮し、シリカゲルのプラグに通した。蒸発させて、橙色固体を得た（１５．０ｇ、６７％）。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２１（ＭＨ＋）
【０２１４】
（ｅ）５−［（２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−メチレン］−２，２−ジエチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン
エタノール（７０ｍＬ）中のアミン（２２ｄ）（１５ｇ、６８ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１３．６ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）および２，２−ジエチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸）（１１．８ｇ、８２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で２時間加熱還流した。得られた沈殿を、濾過により単離し、冷エタノール、ついで、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、黄色固体を得た（２３．３ｇ、９２％）；ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３７４（ＭＨ＋）。
【０２１５】
（ｆ）８−ブロモ−６−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン
ダウサム（Ｄｏｗｔｈｅｒｍ）（登録商標）Ａ（３０ｍＬ）を、アルゴン流下で加熱還流し、（２２ｅ）（１０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を２分にわたって滴下した（注−二酸化炭素およびアセトンが急激に発生する）。混合物を、さらに２分間加熱し、ついで、室温に冷却した。固体を濾過し、乾燥シリカを充填し、ジクロロメタン／メタノールで濾過した。また、濾液をカラムに加え、ついで、ジクロロメタンで溶出して黄色固体を得た（２．５ｇ、３４％）。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２７２（ＭＨ＋）
【０２１６】
（ｇ）６−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン
水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１３ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）／ジオキサン（３００ｍＬ）／水（１００ｍＬ）中の（２２ｆ）（３．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％の炭素担持パラジウム（１．５ｇ）で６０時間水素化した。混合物をキーゼルゲルで濾過し、濃臭化水素酸でｐＨ７に酸性化した。混合物を蒸発させ、残渣酢酸エチルおよび水間で分配した。酢酸エチル抽出物を乾燥し、濃縮して、結晶化が始まった。濾過し、減圧下で乾燥して、白色結晶性固体を得た（１．５ｇ、６０％）。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１９４（ＭＨ＋）
【０２１７】
（ｈ）３−クロロ−６−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン
酢酸（８ｍＬ）中の６−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン（２２ｆ）（０．４ｇ）を超音波処理し、すべて溶解するまで加温し、ついで、Ｎ−クロロスクシニミド（２８１ｍｇ）で処理し、混合物を５０℃で３時間加熱し、冷却し、固体を回収し、酢酸で洗浄し、減圧下で乾燥し、白色固体を得た（０．３３ｇ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２８／２３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１８】
（ｉ）４−ブロモ−３−クロロ−６−メトキシ−キノリン
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−クロロ−６−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン（２２ｈ）（０．３３ｇ）を、氷中で冷却し、三臭化リン（０．２ｍＬ）を滴下し、混合物を３０分間氷で冷却しながら撹拌し、ついで、室温に加温し、さらに２時間撹拌した。氷中で冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させ、減圧下で乾燥して、黄色固体を得た（０．１６ｇ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９０／２９２／２９４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１９】
（ｊ）３−クロロ−６−フルオロ−５−メトキシ−４−ビニル−キノリン
ＤＭＥ（５ｍＬ）中の臭化物（２２ｉ）（０．１６ｇ）を、アルゴン雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７２ｇ）で処理し、混合物を室温にて２０分間撹拌した。無水炭酸カリウム（０．０８３ｇ）、水（１．５ｍＬ）およびビニルボラン：ピリジン複合体（１５０ｍｇ）を加え、混合物を１００℃に１時間加熱した。冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させて乾燥した。処理した後、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）に付し、白色固体を得た（０．１４ｇ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２３８／２４０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２０】
（ｋ）｛１−［２−（３−クロロ−６−フルオロ−５−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
クロロホルム（１ｍＬ）中のビニル−キノリン（２２ｊ）（０．１４ｇ）およびピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２ｇ）の混合物を１５０℃で３日間加熱し、ついで、生成物ＤＣＭ中に溶解し、シリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）に付して、固体生成物を得た（０．０２ｇ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３８／４４０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２１】
（ｌ）１−［２−（３−クロロ−６−フルオロ−５−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミンジヒドロクロライド
エステル（２２ｋ）（０．０２ｇ）をクロロホルム（０．５ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン（１．０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加え、溶液を室温にて１時間撹拌し、ついで、蒸発させて乾燥し、トルエンと共沸させ、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３８／３４０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２２】
（ｍ）標題化合物
アミン（２２ｌ）（０．０１５ｇ）およびアルデヒド（７ｄ）（０．０１２ｇ）を、ジクロロメタン（４ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．０４２ｍｌ）に溶解し、１８時間撹拌した。メタノール（１ｍｌ）およびボロヒドリドナトリウム（０．００２ｇ）を加え、溶液を１５分間室温にて撹拌した。混合物を２ＮのＨＣｌでクエンチし、炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、メタノール−ＤＣＭで抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー（メタノール−ＤＣＭ）に付して、標題化合物の遊離塩基を固体として得た（０．０１１ｇ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）８．７１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１６／５１８（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルで処理して、標題化合物を得た（０．０１２ｇ）．
【０２２３】
実施例２３  ６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−メチル−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩
【０２２４】
（ａ）６−メチル−ピリジン−３−イルアミン
臭素（１９．０ｍｌ）を、水（９９０ｍｌ）中のＮａＯＨ（５０ｇ）の溶液に撹拌しながら０℃で加えた。ついで、６−メチル−ニコチンアミドを、温度を５℃以下に保ちながら少量加えた。混合物を８０℃で１８時間加熱し、ついで、冷却し、ジクロロメタン（６×２００ｍｌ）で抽出した。ついで、合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ついで、蒸発させて、所望の生成物（５８％）を得た。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１０８（ＭＨ＋）
【０２２５】
（ｂ）２，２−ジエチル−５−［（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−メチレン−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン
エタノール（３００ｍＬ）中のアミン（２３ａ）（４６．５ｇ）、オルトギ酸トリエチル（７２ｍｌ）および２，２−ジエチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸）（６２ｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で２時間加熱還流した。得られた沈殿物を濾過により単離し、冷エタノール、ついで、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、黄色固体を得た（８９ｇ、８０％）。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２６１（ＭＨ＋）
【０２２６】
（ｃ）６−メチル−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−４−オン
ダウサム（登録商標）Ａ（１００ｍＬ）を、アルゴン流下で加熱還流し、（２３ｂ）（１８ｇ）を、２分にわたって滴下した（注−二酸化炭素およびアセトンが急激に発生する）。混合物をさらに２分間加熱し、ついで、室温に冷却した。固体を濾過し、ジクロロメタン／メタノールに溶解し、シリカに充填した。また、濾液をカラムに加え、ついで、ジクロロメタンで溶出して、黄色固体を得た（６．４ｇ、３０％）。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１６０（ＭＨ＋）
【０２２７】
（ｄ）３−クロロ−６−メチル−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−４−オン
酢酸（２５０ｍＬ）中の６−メチル−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−４−オン（２３ｃ）（１４ｇ）を超音波処理し、すべて溶解するまで加温し、ついで、Ｎ−クロロスクシニミド（１２ｇ）で処理し、混合物を５０℃で３時間加熱し、冷却し、固体を回収し、酢酸で洗浄し、減圧下で乾燥し、白色固体を得た（７．２ｇ、４１％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１９４／１９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
（ｅ）８−ブロモ−７−クロロ−２−メチル−［１，５］ナフチリジン
乾燥ＤＭＦ（９０ｍＬ）中のナフチリジン−４−オン（２３ｅ）（７．２ｇ）を氷中で冷却し、三臭化リン（４．２ｍＬ）を滴下し、混合物を氷で３０分間冷却しながら撹拌し、ついで、室温に加温し、さらに２時間撹拌した。氷中で冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させ、減圧下で乾燥して、黄色固体を得た（１．９１ｇ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５８／２６０／２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
（ｆ）７−クロロ−２−メチル−８−ビニル［１，５］ナフチリジン
ＤＭＥ（３０ｍＬ）中の臭化物（２３ｅ）（１．０ｇ）を、アルゴン雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９０ｇ）で処理し、混合物を室温にて２０分間撹拌した。無水炭酸カリウム（０．５３４ｇ）、水（９ｍＬ）およびビニルボラン：ピリジン複合体（３７５ｍｇ）を加え、混合物を１００℃で４時間加熱した。冷却し、水で希釈し、エーテルで溶出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させて乾燥した。処理した後、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）に付して、白色固体を得た（０．７０ｇ、８８％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２０５／２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
（ｇ）｛１−［２−（３−クロロ−６−メチル−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
クロロホルム（１ｍｌ）中のビニル化合物（２３ｆ）（０．３６ｇ）およびピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３５ｇ）の混合物を、１００℃で４８時間加熱し、ついで、生成物をＤＣＭ中に溶解し、シリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）に付して、固体生成物を得た（０．４１ｇ、５８％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０５／４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
（ｈ）１［２−（３−クロロ−６−メチル−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルアミン
化合物（２３ｇ）（０．４１ｇ）を、クロロホルム（４ｍｌ）中に溶解し、ジオキサン（１２ｍｌ）中の４ＭのＨＣｌを加え、溶液を室温にて１時間撹拌し、ついで、蒸発させて乾燥した。得られた固体を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）で塩基性化し、さらに１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、所望の化合物を得た（０．３１ｇ、１００％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０５／３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
（ｉ）標題化合物
アミン（２３ｈ）（０．１０２ｇ）およびアルデヒド（７ｄ）（０．０６５ｇ）を、３Åのモレキュラーシーブを含むクロロホルム（２ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）に溶解し、４時間還流した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１４０ｇ）を加え、溶液を１８時間室温にて撹拌した。混合物を蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー（メタノール−ＤＣＭ）に付して、標題化合物の遊離塩基を固体として得た（０．１４ｇ、８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）８．７７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．３１−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．０１５（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８３／４８５（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルで処理して、標題化合物を得た（０．１４６ｇ）。
【０２３３】
実施例２４  ｛１−［２−（３−クロロ−６−メチル−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミン二塩酸塩
アミン（２３ｈ）およびアルデヒド（２ｃ）から、実施例（２３ｉ）の方法により、標題化合物の遊離塩基（４５％）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．４１（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．６２−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．６８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５４／４５６（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルで処理して、標題化合物を得た。
【０２３４】
実施例２５  ６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−フルオロ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩
（ａ）５−［４−フルオロ−フェニル−アミノ）−メチレン］−２，２−ジエチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン
４−フルオロ−アニリンから、実施例（２３ｂ）の方法を用いて調製した（８９％）。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２６４（ＭＨ＋）
【０２３５】
（ｂ）６−フルオロ−１−Ｈ−キノリン−４−オン
（２４ａ）から、実施例（２３ｃ）の方法により調製した（５４％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１６３（ＭＨ＋）
【０２３６】
（ｃ）３−クロロ−６−フルオロ−１−Ｈ−キノリン−４−オン
（２４ｂ）から、実施例（２３ｄ）の方法により調製した（９５％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１９７／１９９（ＭＨ＋）
【０２３７】
（ｄ）４−ブロモ−３−クロロ−６−フルオロ−キノリン
（２４ｃ）から実施例（２３ｅ）の方法により調製した（６９％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２６０／２６２／２６４（ＭＨ＋）
【０２３８】
（ｅ）３−クロロ−６−フルオロ−４−ビニル−キノリン
（２４ｄ）から実施例（２３ｆ）の方法により調製した（８６％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０７／２０９（ＭＨ＋）
【０２３９】
（ｆ）｛１−［２−（３−クロロ−６−フルオロ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
（２４ｅ）から実施例（２３ｇ）の方法により調製した（２９％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４０７／４０９（ＭＨ＋）
【０２４０】
（ｇ）１−［２−（３−クロロ−６−フルオロ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン
（２４ｆ）から実施例（２３ｈ）の方法により調製した（８０％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０７／３０９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４１】
（ｈ）標題化合物
（２４ｇ）およびアルデヒド（７ｄ）から実施例（２３ｉ）の方法により遊離塩基（８８％）として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）８．７５（ｓ，１Ｈ），８．１０６−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．２７−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７４（ｍ，２Ｈ）２．２５−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７１（ｄ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８５／４８７（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルで処理して、標題化合物を得た。
【０２４２】
実施例２６  ｛１−［２−（３−クロロ−６−フルオロ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミン二塩酸塩
アミン（２５ｇ）およびアルデヒド（２ｃ）から、実施例（２３ｉ）の方法により遊離塩基（７８％）として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）８．７１（ｓ，１Ｈ），８．０２−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．４０（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．８６−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５６／４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルで処理して、標題化合物を得た。
【０２４３】
実施例２７  ６−（｛１−［２−（３，６−ジクロロ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩
（ａ）５−［４−クロロ−フェニル−アミノ）−メチレン］−２，２−ジエチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン
４−クロロ−アニリンから、実施例（２３ｂ）の方法を用いて調製した（９５％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２８３／２８５（ＭＨ＋）
【０２４４】
（ｂ）６−クロロ−１−Ｈ−キノリン−４−オン
（２７ａ）実施例（２３ｃ）の方法により調製した（５６％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１７９／１８１（ＭＨ＋）
【０２４５】
（ｃ）３，６−ジクロロ−１−Ｈ−キノリン−４−オン
（２７ｂ）から実施例（２３ｄ）の方法により調製した（６０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２１４／２１６／２１８（ＭＨ＋）
【０２４６】
（ｄ）４−ブロモ−３，６−ジクロロ−キノリン
（２７ｃ）から、実施例（２３ｅ）の方法により調製した（６９％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２９４／２９６／２９８／３００（ＭＨ＋）
【０２４７】
（ｅ）３，６−ジクロロ−４−ビニル−キノリン
（２７ｄ）から、実施例（２３ｆ）の方法により調製した（７５％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２３／２２５／２２７（ＭＨ＋）
【０２４８】
（ｆ）｛１−［２−（３，６−ジクロロ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
（２７ｅ）から、実施例（２３ｇ）の方法により調製した（２０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４２３／４２５／４２７（ＭＨ＋）
【０２４９】
（ｇ）１−［２−（３，６−ジクロロ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン
（２７ｆ）から実施例（２３ｈ）の方法により調製した（１００％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２３／３２５／３２７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５０】
（ｉ）標題化合物
（２７ｇ）およびアルデヒド（７ｄ）から、実施例（２３ｈ）の方法により標題化合物の遊離塩基を調製した（４５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）８．８０（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．６６（ｍ，２Ｈ）２．２２−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６２（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０１／５０３／５０５（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルで処理して、標題化合物を得た。
【０２５１】
実施例２８  ｛１−［２−（３，６−ジクロロ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル−アミン二塩酸塩
アミン（２７ｇ）およびアルデヒド（２ｃ）から、実施例（２３ｉ）の方法により遊離塩基（２８％）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）８．７５（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．１９（ｍ，２Ｈ），７．９９−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．７５（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．２８−４．７６（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．３９−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．５３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７２／４７４／４７６（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルで処理して、標題化合物を得た。
【０２５２】
実施例２９  （ｃｉｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−３−オール二塩酸塩エナンチオマー１
（ａ）ｃｉｓ−４−アミノ−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−３−オールエナンチオマー１．
７−クロロ−２−メトキシ−８−ビニル−［１，５］ナフチリジン（３ａ）およびｃｉｓ−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエナンチオマー１（５ｃ）から実施例（５ｄ）の方法により調製し、ついで、実施例（１ｇ）の方法によりＤＣＭ中のトリフルオロ酢酸で処理することにより保護基を除去した。
【０２５３】
（ｂ）標題化合物
アミン（２９ａ）（０．３７７ｇ）およびアルデヒド（２ｃ）（０．１８ｇ）から、化合物をメタノール／ＤＣＭ、ついで、１０％のメタノール／ＤＣＭ中の０．５％のアンモニアで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付すこと以外は、実施例（３ｄ）の方法により遊離塩基（０．３４６ｇ）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．８８（１Ｈ，ｓ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．４５（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８６／４８８（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルで処理して、標題化合物を得た（０．４２９ｇ）。
【０２５４】
実施例３０  （ｃｉｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−３−オール二塩酸塩エナンチオマー２
（ａ）ｃｉｓ−４−アミノ−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−３−オールエナンチオマー２
７−クロロ−２−メトキシ−８−ビニル−［１，５］ナフチリジン（３ａ）およびｃｉｓ−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエナンチオマー２［５ｂエナンチオマー２から実施例（５ｃ）の方法により調製した］から、実施例（５ｄ）の方法により調製し、ついで、実施例（１ｇ）の方法によりＤＣＭ中のトリフルオロ酢酸で処理することにより保護基を除去した。
【０２５５】
（ｂ）標題化合物
アミン（３０ａ）（０．２６ｇ）およびアルデヒド（２ｃ）（０．１２５ｇ）から、実施例（３ｄ）の方法により遊離塩基（０．３４ｇ）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．８８（１Ｈ，ｓ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，２Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄ，１Ｈ），２．２５（１Ｈ，ｍ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８６／４８８（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルで処理して、標題化合物を得た（０．３９ｇ）。
【０２５６】
実施例３１６−（｛１−［２−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩
（ａ）４−クロロ−６−メトキシキノリン−３−カルボン酸
４−クロロ−６−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル［R. Fryer et al J. Med. Chem. 36, 1669-1673 (1993)］（６４．９ｇ）をＴＨＦ（１Ｌ）中に溶解し、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１９５ｍＬ）を滴下して処理した。一晩撹拌した後、混合物を希ＨＣｌで中和し、ＴＨＦを減圧下で除去した。残渣を水中に溶解し、希ＨＣｌで処理した。固体生成物を吸引して回収し、水でよく洗浄し、減圧下で乾燥して、白色固体を得た（５６．２ｇ、９９％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２３８／２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
（ｂ）（４−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥ジメチルホルムアミド（１４０ｍＬ）中の酸（３１ａ）（１０ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４９ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（６３ｍＬ）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（１０ｍｌ、４５．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１時間加熱し、ついで、冷却し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した（いくらかの不溶性物質を濾過により除去した）。水相をジクロロメタンで抽出し、合した有機物を乾燥し、蒸発させた。シリカのクロマトグラフィー（１：１エーテル／軽油エーテル）に付してカルバメート（１０．１１ｇ、７８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０９／３１１（Ｍ＋Ｈ）＋、２５３／２５５（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋。
【０２５８】
（ｃ）３−アミノ−４−クロロ−６−メトキシキノリン
カルバメート（３１ｂ）（１０．１１ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）で処理した。室温で１．７５時間静置した後、混合物を蒸発させ、残渣を水中に溶解し、炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。沈殿を濾過し、乾燥し、ジクロロメタンから再結晶し（２のクロップ、さらに軽油を添加することにより第３のクロップを得る）、白色固体を得た（５．９１ｇ、８６％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２０９／２１１（Ｍ＋Ｈ）
【０２５９】
（ｄ）４−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシキノリン
アミン（３１ｃ）（１０．５２ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ中に溶解し、−８℃に冷却した。テトラフルオロボレートニトロソニウム（６．４８ｇ、５５．５ｍｏｌ）を３０分にわたって、−２℃以下で滴下した。ついで、混合物を−５〜−２℃で３０分間撹拌し、ついで、黄色沈殿を濾過し、冷ＴＨＦで洗浄し、乾燥して、ジアゾニウムテトラフルオロボレート塩（１３．９４ｇ、９０％）を得た。
デカヒドロナフタレン（異性体混合物、２７０ｍＬ）中のこの塩（１３．５１ｇ）の懸濁液を、１７５〜１８０℃に加熱し、この温度で１０分間保持し、ついで、冷却した。デカヒドロナフタレンをデカントし、残渣を軽油で２度洗浄した。デカント液に洗浄液を加え、沈殿を得、これを回収し、ジクロロメタンに溶解した。ガム状の残渣をジクロロメタンで２回抽出し、抽出液をエーテルで希釈し、濾過し、ついで、液体から得た沈殿物と合し、蒸発させた。シリカのクロマトグラフィー（０〜２％のメタノール／ジクロロメタン）に付して白色固体（２．４５ｇ、２８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
（ｅ）３−フルオロ−６−メトキシ−４−ビニルキノリン
Ｔｈｅ４−クロロ−３−フルオロキノリン（３１ｄ）（２．２５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（８０ｍＬ）中に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下で２０分間撹拌した。水（３０ｍＬ）、炭酸カリウム（１．４８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン−ピリジン複合体（F.Kerins & D. F. O Shea, J. Org. Chem., 2002, 67, 4968）（１．９３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間加熱還流した。冷却した後、エーテルを加え、相を分離した。水相をエーテルでよく抽出し、合した抽出物を乾燥し、蒸発させた。シリカのクロマトグラフィー（１０−２０％エーテル／軽油エーテル）に付してワックス状固体を得た（１．７３ｇ、８０％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
（ｆ）｛１−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ビニルキノリン（３１ｅ）（０．８０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５８ｇ、７．８ｍｍｏｌ））およびジメチルホルムアミド（１ｍＬ）と、１００℃で２４時間加熱した。冷却した後、水を加え、混合物をエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させた。シリカのクロマトグラフィー（２％のメタノール／ジクロロメタン）に付して生成物を得た（０．８０ｇ、５１％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
（ｇ）１−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン
カルバメート（３１ｆ）（０．０５１ｇ、０．１３ｍｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。溶液を室温にて１．７５時間静置し、ついで蒸発させた。残渣をエーテルで２回トリチュレートし、ついで、１０％のメタノール／ジクロロメタン中に溶解させ、ポリマー結合カルボネート（ＭＰ−カルボネート樹脂、Argonaut Technologies Inc.：２．８ｍｍｏｌ／ｇ、０．２４ｇ）と３時間撹拌した。樹脂を濾過し、１０％のメタノール／ジクロロメタンおよびメタノールで数回洗浄した。溶媒を蒸発させ、依然としてトリフルオロ酢酸塩を含有しているアミン（０．０４４ｇ、＞１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６３】
（ｈ）標題化合物
粗アミン（３１ｇ）（推定０．１３ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（７ｄ）（０．０２７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を乾燥クロロホルム（５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中に混合し、５時間加熱還流した。混合物を冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１３ｇ）で処理し、室温にて一晩撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相を１０％のメタノール／ジクロロメタン中に溶解し、合した有機物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカのクロマトグラフィー（２〜１０％のメタノール／ジクロロメタン）を、標題化合物の遊離塩基として得た（０．０３２ｇ、５１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５８（１Ｈ，ｄ），８．４５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ），８．００（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｄ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ），１．５１（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋
ジクロロメタン／メタノール中の遊離塩基を、２等量のＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の０．４Ｍ）で処理し、ついで、溶媒を蒸発させ、エーテルでトリチュレートして、二塩酸塩を得た。
【０２６４】
実施例３２  ｛１−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミンジヒドロクロライド
粗アミン（３１ｇ）［１．９８ｍｍｏｌのカルバメート（実施例３１ｆ）から調製した］およびアルデヒド（２ｃ）（０．３２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１．２２ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。少量（１ｍｌ未満）の５ＭのＨＣｌを添加した後、約半分の溶媒をエバポレーションにより除去し、残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液および水（各々２０ｍＬ）で洗浄した。最終ｐＨを１０〜１１に調節し、混合物を冷凍し、ついで、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物の遊離塩基を得た（０．５５ｇ、６１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（１Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｄ），６．８３（１Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｍ），２．１７（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋
ジクロロメタン／メタノール中の遊離塩基を、２等量のＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の０．４Ｍ）で処理し、ついで、溶媒を蒸発させ、エーテルでトリチュレートして、二塩酸塩を得た。
【０２６５】
実施例３３  ｃｉｓ−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−１−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−３−オールエナンチオマー２ジヒドロクロライド
（ａ）ｃｉｓ−｛１−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエナンチオマー２
ビニルキノリン（３１ｅ）（０．３８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）および実施例５（ｃ）の方法によりカルバミン酸ベンジル（５ｂ、エナンチオマー２）（０．４０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）から調製したｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン（エナンチオマー２）を、ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）と、１００℃で４８時間加熱し、２４時間後、１，１，５，５−テトラメチルグアニジン（５滴）を添加した。実施例（３１ｆ）のように処理し、ついで、シリカのクロマトグラフィー（０〜４％のメタノール／ジクロロメタン）に付して、黄色ガム（０．３３ｇ、４３％）といくらかの再生ビニル化合物（６０ｍｇ）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
（ｂ）ｃｉｓ−４−アミノ−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−３−オールエナンチオマー２
カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３ａ）を、実施例（３１ｇ）の方法により脱保護して、粗アミンを得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
（ｃ）標題化合物
粗アミン（３３ｂ）（１．７９ｍｍｏｌのカルバメートから調製した）およびアルデヒド（２ｃ）（０．２８ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を、乾燥クロロホルム（５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中に溶解し、４時間後に４Åのモレキュラーシーブを加えて、５．５時間撹拌した。混合物を冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．３８ｇ）で処理し、室温にて２日間撹拌した。さらにボロヒドリド（０．２ｇ）を加え、８時間撹拌を続けた。数滴の５ＭのＨＣｌを加え、ついで、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相を１０％のメタノール／ジクロロメタンで再び抽出し、合した有機物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカのクロマトグラフィー（５〜１０％のメタノール／ジクロロメタン）に付して、標題化合物の遊離塩基（０．４４ｇ、５２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ），７．１９（１Ｈ，ｄ），６．８３（１Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．８８（１Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６８】
実施例３４  ｃｉｓ−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−１−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−３−オールジヒドロクロライドジヒドロクロライドエナンチオマー１
（ａ）ｃｉｓ−｛１−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエナンチオマー１
ビニルキノリン（３１ｅ）（０．５０ｇ）および実施例５（ｃ）の方法によりカルバミン酸ベンジル（５ｂ、エナンチオマー１）（０．５３ｇ、）から調製したｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジンエナンチオマー１から、ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）および１，１，５，５−テトラメチルグアニジン（２滴）と、１００〜１０５℃で７２時間加熱した。実施例（３１ｆ）のように処理し、ついで、シリカのクロマトグラフィー（０〜４％のメタノール／ジクロロメタン）に付して油（０．４４ｇ）といくらかの再生ビニル化合物（９０ｍｇ）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
（ｂ）ｃｉｓ−４−アミノ−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−３−オールエナンチオマー１
カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４ａ）から、実施例（３１ｇ）の方法により調製して、粗アミン（０．３７ｇ）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
（ｃ）標題化合物
粗アミン（３４ｂ）（０．３４ｇ）を、３Åモレキュラーシーブを含むアルデヒド（２ｃ）（０．１６７ｇ）と乾燥クロロホルム（３ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中で、４時間還流温度で反応させた。混合物を冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．６４２ｇ）で処理し、室温にて２日間撹拌し、ついで、混合物を炭酸ナトリウム水溶液洗浄し、水相を再び１０％のメタノール／クロロホルムで抽出し、合した有機物を乾燥し、蒸発させた。シリカのクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ついで、２〜１０％のメタノール／ジクロロメタン）に付して、標題化合物の遊離塩基（０．４２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ），７．２０（１Ｈ，ｄ），６．８３（１Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８４（２Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｔ），３．１２（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．７０（３Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｄ），２．２３（１Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
ジクロロメタン中の遊離塩基を過剰のＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ）で処理し、ついで、溶媒を蒸発させ、エーテルでトリチュレートして、標題化合物を得た（０．４９ｇ）。
【０２７１】
実施例３５  ｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミン二塩酸塩エナンチオマー１
（ａ）７−クロロ−２−メトキシ−８−オキシラニル−［１，５］ナフチリジンエナンチオマー１およびエナンチオマー２
ラセミオキシラン（１ｅ）（３．５５ｇ）を、９０：１０のヘキサン：エタノール（定組成）（流速２８０ｍＬ／分）で溶出する、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ２０μｍカラム（７７ｍｍ×２５０ｍｍ）の分取ＨＰＬＣに付して、速く移動する異性体（エナンチオマー１）（１．６７ｇ；９９％ｅｅ；保持時間９．４分）および遅く移動するエナンチオマー（エナンチオマー２）（１．６２ｇ；９７％ｅｅ；保持時間１２．９分）を得た。
【０２７２】
（ｂ）｛１−［（２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエナンチオマー１
エポキシド（３５ａ；エナンチオマー１）（０．８１３ｇ）およびピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６９ｇ）の混合物を、ＤＭＦ（５滴）中、１００℃で６時間加熱した。生成物をクロロホルム中に溶解し、シリカゲルのクロマトグラフィー（メタノール−ＤＣＭ）に付して、約２０％のエポキシドの「不適切に開環した」異性体を含有する固体生成物を得た（１．０ｇ）。
【０２７３】
（ｃ）１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−４−イルアミンエナンチオマー１
エステル（３５ｂ）（０．６９ｇ）を、実施例（３１ｇ）の方法により脱保護して、約２０％の「エポキシドの不適切に開環した」異性体を含有する泡沫体を得た（０．６８ｇ）。
【０２７４】
（ｄ）標題化合物
アミン（３５ｃ）（０．６８ｇ）およびアルデヒド（２ｃ）（０．３３４ｇ）を、クロロホルム（４ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）中で、３Åのモレキュラーシーブと一緒に、１．５時間８０℃で加熱し、冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１．２８ｇ）で処理し、混合物を一晩室温にて撹拌した。クロロホルムを加え、混合物を濾過し、炭酸ナトリウム溶液で処理し、メタノール−クロロホルムで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー（メタノール−ＤＣＭ）に付して、約２０％のエポキシドの「不適切に開環した」異性体を含有する標題化合物の遊離塩基を得た（０．６５ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８６／４８８（Ｍ＋Ｈ）＋（保持時間１．１３および１．２３分の二つのピーク）
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），１．４０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），２．２５（２Ｈ，ｑ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ），３．００（２Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．２５−４．３５（４Ｈ，ｍ），５．６７（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ），８．７０（１Ｈ，ｓ）（加えて、不純物のピーク）
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体を数回再結晶（冷メタノール）し、エーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥し、純粋な標題化合物（６０ｍｇ）を得た。［ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）保持時間１．２３分の単一のピーク］
【０２７５】
実施例３６  ６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー１
アミン（３５ｃ）（０．７８ｇ）およびアルデヒド（７ｄ）（０．４５ｇ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）中に溶解し、３Åのモレキュラーシーブと２時間８０℃で加熱し、冷却し、シアノボロヒドリドナトリウム（０．４４ｇ）で処理し、混合物を一晩室温にて撹拌した。クロロホルムを加え、混合物を濾過し、炭酸ナトリウム溶液で処理し、メタノール−クロロホルムで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー（メタノール−ＤＣＭ）に付して、１５〜２０％のエポキシドの「不適切に開環した」異性体を含有する標題化合物の遊離塩基を固体として得た（０．６４ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９９／５０１（Ｍ＋Ｈ）＋（２ｐｅａｋｓ保持時間１．２２および１．３０分．）
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），１．４０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），２．２５（２Ｈ，ｑ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ），３．００（２Ｈ，ｂｒｔ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），５．６７（１Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｂｒｄ），６．９５（１Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ，２ｘｄ），８．２１（１Ｈ，ｄ），８．７０（１Ｈ，ｓ）
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体を、メタノール−水から再結晶し、少量の水、ついで、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、純粋な標題化合物を得た［ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）保持時間１．３０分の単一のピーク］。
【０２７６】
実施例３７  ６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー２
（ａ）｛１−［（２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエナンチオマー２
エポキシド（３５ａエナンチオマー２）（０．７４ｇ）およびピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６３ｇ）の混合物から、実施例（３５ｂ）の方法により調製して、約２０％のエポキシドの「不適切に開環した」異性体を含有する生成物（０．７１ｇ）を得た。
【０２７７】
（ｂ）１−［（２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−４−イルアミンエナンチオマー２
エステル（３７ａ）（０．７１ｇ）から、実施例（３５ｃ）の方法により調製して、約２０％のエポキシドの「不適切に開環した」異性体を含有する生成物を油として得た（０．５２ｇ）。
【０２７８】
（ｃ）標題化合物
アミン（３７ｂ）（０．５２ｇ）およびアルデヒド（７ｄ）（０．３０ｇ）から、実施例（３６ｃ）の方法により調製して、１５〜２０％のエポキシドの「不適切に開環した」異性体を含有する標題化合物の遊離塩基を固体として得た（０．４２ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９９／５０１（Ｍ＋Ｈ）＋（保持時間１．２２および１．３０分の２つのピーク）
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），１．４０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），２．２５（２Ｈ，ｑ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ），３．００（２Ｈ，ｂｒｔ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），５．６７（１Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｂｒｄ），６．９５（１Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ，２ｘｄ），８．２１（１Ｈ，ｄ），８．７０（１Ｈ，ｓ）
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をメタノール−水から再結晶し、少量の水、ついで、エーテルで線ｚんようし、減圧下で乾燥して、純粋な標題化合物を得た［ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）保持時間１．３０分の単一のピーク］。
【０２７９】
実施例３８  ｛６−（ｔｒａｎｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミンエナンチオマー２
（ａ）ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−オールエナンチオマー２
ピペリジン（１７ｆ、エナンチオマー２）から、実施例（５ｃ）の方法により水素化し、ついで、７−クロロ−２−メトキシ−８−ビニル−キノリンと反応させて調製し、Ｂｏｃ保護基（実施例５ｄ〜ｅを参照）（０．０５５ｇ）を得た。
【０２８０】
（ｂ）標題化合物
実施例（５ｆ）の一般方法により、アミン（３８ａ）および２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（実施例２ｃ）およびボロヒドリドナトリウムから調製し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（９：１のＣＨＣｌ３／１％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ）に付して、黄色固体（０．０２６６ｇ、３７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｍ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８１】
実施例３９  （ｔｒａｎｓ）−６−（｛（１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］−チアジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー２
（ａ）ｔｒａｎｓ−｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエナンチオマー２
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７−クロロ−２−メトキシ−８−ビニル−［１，５］ナフチリジン（実施例（３ａ）のように調製）（１．１４ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジンエナンチオマー２（１．２ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）［実施例（１７ｆ、エナンチオマー２）から水素化により調製した］を加えた。混合物を８５℃で１８時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配：５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、灰白色固体として得た（１．１ｇ、４９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８２】
（ｂ）ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−３−オールエナンチオマー２三塩酸塩
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のカルバメート（３９ａ）（１．１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（６．３ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）に加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、淡黄色固体を得た（１ｇ、８９％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８３】
（ｃ）標題化合物
無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）および無水エタノール（４０ｍＬ）中のアミン（３９ｂ）（０．５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（７ｄ）（０．２１８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．６ｍｍｏｌ、０．７８０ｍＬ）を加えた。この反応混合物に、無水硫酸ナトリウムを加え、反応物を室温で１８時間Ｎ２雰囲気下で撹拌し、ついで、ボロヒドリドナトリウム（４３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに２時間続けた。粗生成物をセライト（登録商標）のケークで濾過し、１０％のメタノール／ジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０％のメタノール／メタノール中５％のＮＨ４ＯＨを含有するジクロロメタン）により精製して、標題化合物（２６０ｍｇ、４５％）を遊離塩基として得た。これをジクロロメタンに溶解し、ジオキサン（１．０１ｍｍｏｌ、０．２５２ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。固体を、ジエチルエーテルでトリチュレートし、蒸発させて乾燥して、標題化合物（０．３ｇ、４５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．３７（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１５．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８４】
実施例４０  ｔｒａｎｓ−６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン三塩酸塩エナンチオマー２
無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）および無水エタノール（４０ｍＬ）中のアミン（３９ｂ）（０．４９９ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（１ｌ）（０．２００ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．６ｍｍｏｌ、０．７８０ｍＬ）を加えた。この反応混合物に、無水硫酸ナトリウムを加え、反応物を室温で１８時間Ｎ２雰囲気下で撹拌し、ついで、ボロヒドリドナトリウム（４４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を桑うぇ、さらに２時間撹拌を続けた。粗生成物をセライトのケークで濾過し、１０％のメタノール／ジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０％のメタノール／メタノール中５％のＮＨ４ＯＨを含有するジクロロメタン）により精製して、標題化合物（１３０ｍｇ、２３％）を遊離塩基として得た。これをジクロロメタン中に溶解し、ジオキサン（０．７８２ｍｍｏｌ、０．１９５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、蒸発させて乾燥して、標題化合物（２５％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８１（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｍ，７Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８５】
実施例４１  ｔｒａｎｓ−６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン二塩酸塩エナンチオマー１
（ａ）ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−３−オールエナンチオマー１
無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の７−クロロ−２−メトキシ−８−ビニル−［１，５］ナフチリジン（３ａ）（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジンエナンチオマー１（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）［（１７ｆ、エナンチオマー１）から水素化により調製した］を加えた。混合物を８５℃で１８時間加熱し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物にジオキサン（５ｍＬ）、ついで、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出：ＣＨ２Ｃｌ２中の４％のＭｅＯＨ、ついで、９０：１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ、ついで、８０：２０：２のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製して、灰白色固体として得た（１．３ｇ、２工程で７１％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８６】
（ｂ）標題化合物
４Åモレキュラーシーブを含有するＤＭＦ（１５ｍＬ）中のアミン（４１ａ）（１．１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（７ｄ）（０．６４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温でＮ２雰囲気下１８時間撹拌し、ついで、濾過した。濾液を濃縮して乾燥し、残渣をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解した。ボロヒドリドナトリウム（０．１５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物さらに２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：４％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、ついで、９０：１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な生成物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶して、標題化合物の遊離塩基（１．１ｇ、５４％）を得た。標題化合物を、２等量の１ＮのＨＣｌを、ＭｅＯＨ中の遊離塩基（０．９０ｇ）に加えることにより得た。溶媒を蒸発させて、減圧下、４０℃で２日間乾燥し、ついで、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、標題化合物を黄色固体として得た（０．９０ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８７】
実施例４２６−（｛（３Ｒ，４ｒ，５Ｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−３，５−ジヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ）｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン二塩酸塩
（ａ）（＋／−）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の（＋／−）３−ヒドロキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（Heterocycles 1992, 33, 349またはSynthesis 2000, 521；１．４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＭＣＰＢＡ（６０重量％、１．７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この温度で１８時間撹拌した後、反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液に加え、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、透明油（定量的収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８８】
（ｂ）（３Ｓ，４ｒ，５Ｒ）−４−アジド−３，５−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＬｉＣｌＯ４（０．７６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（２５ｍＬ）中の（＋／−）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジルエステル（１．６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（０．４６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間加熱し、ついで、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出：３３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ついで、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して白色固体を得たｄ（０．７０ｇ、３７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ７．２６−７．１８（ｍ，５Ｈ），５．０１（ｓ，３Ｈ），４．０９−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４，３．４）；ＣＯＳＹ４５は、単に酸素を有する炭素上のメチンがエポキシドの開環を示すメチレンに関連付けられることを示した。
【０２８９】
（ｃ）（３Ｓ，４ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−３，５−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の（３Ｓ，４ｒ，５Ｒ）−４−アジド−３，５−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、５％のＰｄ／Ｃ（脱気タイプ、０．１０ｇ）を加えた。水素（１ａｔｍ）雰囲気下で１８時間撹拌し、反応混合物を脱気し、セライト（登録商標）により濾過し、濾液を濃縮させて、透明な油を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９０】
（ｄ）（３Ｓ，４ｒ，５Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３，５−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中のアミン（４２ｃ）（１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応物を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、白色固体を得た（０．４２ｇ、２工程で６８％）。
【０２９１】
（ｅ）（（３Ｓ，４ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のベンジルエステル（４２ｄ）（０．３２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、２０％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０３０ｇ）を加えた。水素（１ａｔｍ）雰囲気下で１８時間撹拌した後、反応混合物を脱気し、セライト（登録商標）により濾過し、濾液を濃縮して、透明な油（０．１７ｇ、８４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９２】
（ｆ）（３Ｒ，４ｒ，５Ｓ）−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−３，５−ジヒドロキシ−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の７−クロロ−２−メトキシ−８−ビニル−キノリン（４ｃ）（０．１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（４２ｅ）（０．０９４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で４日間加熱した後、反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（４％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、油を得た（０．０５５ｇ、２７％）。
【０２９３】
（ｇ）（３Ｒ，４ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノル−４−イル）−エチル］−ピペリジン−３，５−ジオール三塩酸塩
ジオキサン（５．０ｍＬ）中のエステル（４２ｆ）（０．０５５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを桑うぇた。室温で２．５時間撹拌した後、反応物を濃縮した。残渣を減圧下４０℃に１８時間付して、黄色固体を、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０２９４】
（ｈ）標題化合物
Ｃｓ２ＣＯ３（０．０９８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブを含有するＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のアミン（４２ｇ）（０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（１ｌ）（０．０２６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、ついで、溶媒を蒸発させた。ＭｅＯＨ（１０ｍＬを残渣に加え、ついで、ＮａＢＨ４（０．０４９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、ついで濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出：４％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、ついで、１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、ついで、９０：１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製した。所望の生成物のみを含有するフラクションを合し、濃縮し、残渣を１ＮのＨＣｌを含有するＭｅＯＨ中に溶解した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、標題化合物（０．０１０ｇ、３工程で１４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．４９（ｓ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．３４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；４．５３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ）；３．３５（ｍ，２Ｈ，），３．０４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．７，４．０Ｈｚ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）；２．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９５】
実施例４３  ６−（｛１−［２−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン二塩酸塩）
実施例（３１ｆ）の方法により１．８４ｍｍｏｌのカルバメート（３１ｈ）およびアルデヒド（１ｌ）（０．３２ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）から調製したアミン（３１ｇ）から調製した。シリカのクロマトグラフィー（５〜１５％のメタノール／ジクロロメタン）に付して、遊離塩基（０．７７ｇ、９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｄ），６．９２（１Ｈ，ｄ），４．６２（２Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋
ジクロロメタン／メタノール中の遊離塩基を、２等量のＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ）で処理し、ついで、等量の溶媒を加え、エーテルでトリチュレートし、標題化合物を得た。
【０２９６】
実施例４４  ｛１−［２−（３−ブロモ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミン二塩酸塩
（ａ）３−ブロモ−６−メトキシ−キノリン−４−オール
酢酸（６５ｍＬ）中の６−メトキシ−キノリン−４−オール（４．０ｇ）を、Ｎ−ブロモスクシニミド（４．５ｇ）で処理し、混合物を３５℃で４時間加熱し、冷却し、固体を回収し、減圧下で乾燥して、固体を得た（４．０ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５５／２５７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９７】
（ｂ）１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸３−ブロモ−６−メトキシ−キノリン−４−イルエステル
乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）を、油中６０％の水素化ナトリウム（０．４７ｇ）の懸濁液に加えた。０℃に冷却し、フェノール（４４ａ）（２．０ｇ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（３．０ｇ）を加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＤＣＭ）に付して、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させて固体を得た（１．９５ｇ）。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３８７／３８９（ＭＨ＋）
【０２９８】
（ｃ）３−ブロモ−６−メトキシ−４−ビニル−キノリン
トリフラート（４４ｂ）（０．４０ｇ）から、実施例（４ｃ）の方法により２時間１００℃で加熱して、固体を得た（０．２０ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６４／２６６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９９】
（ｄ）｛１−［２−（３−ブロモ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
クロロホルム（０．３５ｍＬ）中のビニル−キノリン（４４ｃ）（０．２０ｇ）およびピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５２ｇ）の混合物を、１００℃で４日間加熱し、ついで、生成物をＤＣＭ中に溶解し、シリカゲルのクロマトグラフィー（メタノール−ＥｔＯＡｃ）に付して、固体生成物を得た（０．２３ｇ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６４／４６６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３００】
（ｅ）１−［２−（３−ブロモ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン
エステル（４４ｄ）（０．２３ｇ）をクロロホルム（６ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）中に溶解し、溶液を室温にて０．５時間撹拌し、ついで、蒸発させて乾燥し、塩基性化（炭酸水素ナトリウム）し、固体生成物を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６４／３６６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０１】
（ｆ）標題化合物
アミン（４４ｅ）（０．１５８ｇ）およびアルデヒド（２ｃ）（０．７２ｇ）を、３Åモレキュラーシーブを含有するクロロホルム（３ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中に溶解し、７０℃で２時間加熱し、冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．２７ｇ）を加え、溶液を一晩室温にて撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させて、ＤＣＭ中に再溶解し、シリカゲルのクロマトグラフィー（メタノール−アンモニア−ＥｔＯＡｃ）に付して、標題化合物の遊離塩基を固体として得た（０．１３ｇ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１３／５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルで処理して、標題化合物を得た（０．０７ｇ）。
【０３０２】
実施例４５  ｃｉｓ−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−３−オール二塩酸塩エナンチオマー１
ＤＭＦ（７ｍＬ）中のｃｉｓ−４−アミノ−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−３−オールエナンチオマー１［（５ｄ）から、トリフルオロ酢酸／ＤＣＭと反応させ、ついで、塩基処理することにより調製した（５ｅ；遊離塩基）］（２２９ｍｇ）およびカルボキシアルデヒド（２ｃ）（０．１１３ｇ）の溶液を、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．４５ｇ）を滴下して処理し、混合物を室温にて一晩撹拌した。２ＮのＨＣｌでクエンチし、炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、５％のメタノール−ＤＣＭで抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（水溶液）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ついで、分取ＨＰＬＣ（少量のビス−アルキル化物質を除去するため）により精製して、標題化合物の遊離塩基を得た。
この物質を、クロロホルムに溶解し、２等量の１ＭのＨＣｌ／エーテルを加え、ついで、蒸発させて乾燥することにより標題化合物（１００ｍｇ）に変換した。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（２５０ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）８．９６（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ），７．５５（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ），４．６０（１Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｍ），４．１０（３Ｈ，ｓ），４．００−３．８５（４Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．３０（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．３０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８５／４８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０３】
実施例４６  ｃｉｓ−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−３−オール二塩酸塩エナンチオマー２
ｃｉｓ−４−アミノ−１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−３−オールエナンチオマー２（２４３ｍｇ）［（ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルエナンチオマー２（５ｂ）から実施例４５に記載の方法により調製した］から調製し、ついで、シリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を得た。
この物質を、クロロホルムに溶解し、２等量の１ＭのＨＣｌ／エーテルを加え、ついで、蒸発させて乾燥することにより標題化合物（１２０ｍｇ）に変換した。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（２５０ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ８．７４（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ），７．００（１Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４５（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｍ），４．０５（３Ｈ，ｓ），３．９０−３．５０（５Ｈ，ｍ），３．４０−３．０５（４Ｈ，ｍ），２．３０−２．１０（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８５／４８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０４】
実施例４７  １−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド
（ａ）３−フルオロ−４−ニトロフェニルメチルエーテル
アセトニトリル（５００ｍＬ）およびメタノール（５００ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ニトロフェノール（２５ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（２８ｍＬ）で処理した。反応混合物を氷浴で冷却し、３０分後、トリメチルシリルジアゾメタンを加えた。混合物を室温にて１８時間撹拌し、ついで、減圧下で蒸発させて、生成物を油として得た（２９．４ｇ、１００％）。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１７２（ＭＨ＋）
【０３０５】
（ｂ）２−フルオロ−４−（メトキシ）アニリン
エタノール（２００ｍＬ）中の（ａ）（２８．１ｇ、１６４ｍｍｏｌ）の溶液を、炭素担持パラジウムで処理した。反応混合物を、キーゼルゲルにより濾過し、減圧下で蒸発させ、生成物を油として得た（２２．８ｇ、９８％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１４１（ＭＨ＋）
【０３０６】
（ｃ）８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
アニリン（ｂ）（２２．８ｇ、１６２ｍｍｏｌ）および［（エチルオキシ）メチリデン］プロパン二酸ジエチル（３２．６ｍＬ）の混合物を、ダウサムＡ中アルゴン流下で加熱還流した。１５分後（すべてのエタノールが除去された場合）、混合物を冷却し、ペンタンで希釈した。沈殿が形成し、これをペンタンでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、生成物を油として得た（３３．０６ｇ、７７％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２６５（ＭＨ＋）
【０３０７】
（ｄ）４−ブロモ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−３−キノリンカルボン酸エチル
ＤＭＦ（５６ｍｌ）中のキノロン（ｃ）（１２ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化リン（４．５ｍｌ、４７ｍｍｏｌ）を１５分間で滴下した（わずかに発熱）。反応物を氷浴で１時間０℃に保持し、室温に加温し、ついでさｒない２時間撹拌した。ついで、混合物を水（４００ｍＬ）で希釈した。炭酸水素ナトリウムの溶液を加えてｐＨ７にした。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ついで、濾過した。沈殿を水で洗浄し、減圧下で乾燥して、黄色固体として生成物をえた（１２．２ｇ、８２％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３２９（ＭＨ＋）
【０３０８】
（ｅ）４−ブロモ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−３−キノリンカルボン酸
テトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）中のブロマイド（ｄ）（１２．２ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）の溶液を、水（７５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム２Ｎ（２７ｍＬ）の溶液を滴下して希釈した。反応混合物を、一晩室温にて撹拌し、５Ｎの塩化水素溶液でｐＨ３に酸性化した。溶媒を減圧下で半分の容量に蒸発させた。反応混合物を、さらに５Ｎの塩化水素を加えてｐＨ１にし、３０分間４℃に冷却し、ついで、濾過した。沈殿を減圧下で乾燥して、生成物を白色固体として得た（１０．１ｇ、９０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３０１（ＭＨ＋）
【０３０９】
（ｆ）１，１−ジメチルエチル［４−ブロモ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−３−キノリニル］カルバメート
ブタノール（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（８８ｍＬ）中のカルボン酸（ｅ）（７．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（３０ｍＬ）、ついで、ジフェニルホスホリルアジド（５．８ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１００℃で２時間アルゴン雰囲気下で加熱した。ついで、混合物を室温に冷却し、減圧下で半分の容量に蒸発させた。水（１００ｍＬ）を激しく撹拌しながら混合物に加えた。沈殿が形成し、濾過し、減圧下で乾燥させた。この粗生成物を、ジクロロメタン中の１０％のメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を白色固体としてえた（６．４ｇ、６９％）。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３７２（ＭＨ＋）
【０３１０】
（ｇ）４−ブロモ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−３−キノリンアミン
カルバメート（ｆ）（６．４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ））を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）で室温にて２時間処理し、ついで、蒸発させて乾燥した。残渣を炭酸水素ナトリウムで塩基性化した。沈殿を形成し、濾過し、減圧下で乾燥して、生成物を白色固体として得た（４．７ｇ、１００％）。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２７２（ＭＨ＋）
【０３１１】
（ｈ）４−ブロモ−６−メトキシ−８−フルオロキノリン−３−イル−ジアゾニウムテトラフルオロボレート
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のキノリンアミン（ｇ）（３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のエタノール氷浴で−９℃に冷却した溶液を、ニトロソニウムテトラフルオロボレート（１．４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を２０分にわたって滴下して処理した。反応混合物を３０分間アルゴン雰囲気下−２℃で撹拌した。沈殿が形成し、これを濾過し、冷ＴＨＦで洗浄し、減圧下で一晩乾燥して、生成物を黄色固体として得た（３．２ｇ、７９％）。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３７０（ＭＨ＋）
【０３１２】
（ｉ）４−ブロモ−３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）キノリン
ジアゾニウム塩（ｈ）（２．４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を、熱デカリン（Decalin）（登録商標）（４５ｍＬ）に加えた。反応混合物を１７０℃で５分間維持した。冷デカリン（登録商標）（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を氷浴で冷却した。デカリン（登録商標）層をデカントし、暗色の残渣を得、これを炭酸水素ナトリウム、ブラインおよび水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を処理し、減圧下で蒸発させ、デカリン（登録商標）層を４℃に冷却した。沈殿が形成し（生成物）、これを濾過した。デカリン濾液および暗色残渣を得、処理して合し、ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーに付して、さらに生成物を白色固体として得た（合した収率、０．７５ｇ、４２％）。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２７５（ＭＨ＋）
【０３１３】
（ｊ）４−エテニル−３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）キノリン
ＤＭＥ（２６ｍＬ）アルゴン雰囲気下中の臭化物（ｉ）（０．６３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温にて２０分間撹拌した。無水炭酸カリウム（０．３２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、水（７ｍＬ）およびビニルボラン：ピリジン複合体（F. Kerinsand DO SheaJ. Org. Chem. 2002, 67, 4968-4971を参照のこと）（０．２２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で２時間加熱した。冷却して、水で希釈し、エーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて乾燥した。処理した後、生成物を、ＤＣＭ中の１０％のメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、白色固体を得た（０．４６ｇ、９０％）。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２１（ＭＨ＋）
【０３１４】
（ｋ）１，１−ジメチルエチル（１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）およびテトラメチルグアニジン（５滴）中のビニル−キノリン（ｊ）（０．４６ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１８時間加熱した。冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて乾燥した。処理した後、生成物を、メタノール−ＤＣＭで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の生成物を白色固体として得た（０．５ｇ、６２％）。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４２１（ＭＨ＋）
【０３１５】
（ｌ）１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジンアミン
カルバメート（ｋ）（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ））を、ジクロロメタン（１４ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（１４ｍｌ）で室温で２時間処理し、ついで、蒸発させて乾燥した。残渣をｐＨ８に炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタン中の１０％のメタノールで数回抽出した。合した有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて乾燥して、生成物を白色固体として得た（０．４ｇ、１００％）。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３２１（ＭＨ＋）
【０３１６】
（ｍ）標題化合物
アミン（ｌ）（０．４３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（２ｃ）（０．２２ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１４ｍＬ）中に溶解し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．８７ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を一晩室温にて撹拌した。反応混合物を２ＮのＨＣｌでクエンチし、炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジクロロメタン中の５％のメタノールで抽出した。残渣を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールで溶出するクロマトグラフィーに付して、生成物の遊離塩基を白色固体として得た（０．２３ｇ、３７％）。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ｄ４−ＭｅＯＤ）８．５７（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ），６．９６（１Ｈ，ｓ），４．３１（４Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｓ），３．１０（２Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｍ），１．９６（２Ｈ，ｍ），１．５１（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４７１（ＭＨ＋）
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰な１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物を得た。
【０３１７】
以下の実施例を、示したアルデヒドを用いて、実施例４７と類似の方法により調製した：
【化１３】
2006511622.tif 000014
【０３１８】
実施例４８
７−｛［（１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２（３Ｈ）−オン二塩酸塩
ＲＨＳ＝
【化１４】
2006511622.tif 000015
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボアルデヒドの調製
【化１５】
2006511622.tif 000016
【０３１９】
（ａ）６−メトキシカルボニルメチルスルファニル−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル
トリエチルアミン（０．７６ｍＬ）を含有するジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６−クロロ−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル（１．０ｇ）［A.H. Berrie et al. J. Chem. Soc. 2590 −2594 (1951)に記載のように調製した］の溶液を、メルカプト−酢酸メチルエステル（０．４４ｍＬ）で処理し、室温にて１時間撹拌し、蒸発させて乾燥した。炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、蒸発させて、固体を得た（１．０ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２８７（ＭＨ＋）
【０３２０】
（ｂ）２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボン酸メチルエステル
酢酸（５０ｍＬ）中のエステル（ａ）（１．０ｇ）を、鉄粉（１０ｇ）で処理し、混合物を撹拌し、６０℃で１時間加熱し、冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、温クロロホルムで抽出した。乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、蒸発させて、白色固体を得た（０．８５ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２５（ＭＨ＋）
【０３２１】
（ｃ）２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボン酸
ジオキサン中のエステル（ｂ）（２．８ｇ）の溶液を、水酸化ナトリウム水溶液を滴下して処理し、ついで、２ＭのＨＣｌで酸性化した。部分的に蒸発させた後、沈殿が形成し、これを濾過し、減圧下で乾燥して、生成物をを固体として得た（２．５ｇ）。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０９（Ｍ−Ｈ−）
【０３２２】
（ｄ）７−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン
トリエチルアミンを含有するＴＨＦ中のカルボン酸（ｃ）（２．４８ｇ）を−１０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチルを加えた。２０分後、懸濁液をキーゼルゲルで、水中ボロヒドリドナトリウムの氷冷溶液に濾過した。混合物を３０分間撹拌し、基ＨＣｌでｐＨを７に減少させた。溶媒を蒸発させ、残渣を水でトリチュレートした。生成物を濾過し、減圧下で乾燥し、クロロホルム−メタノール（９：１）で再結晶して、固体を得た（１．３ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１９７（ＭＨ＋）
【０３２３】
（ｅ）２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキシアルデヒド
アルコール（ｄ）（１．２２ｇ）の溶液を、二酸化マンガンで、実施例（２ｃ）の方法により参加して、固体（０．７ｇ）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１９３（Ｍ−Ｈ−）
【０３２４】
実施例４９
６−｛［（１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩
ＲＨＳ＝
【化１６】
2006511622.tif 000017
アルデヒドは、実施例（１ｌ）にあるような３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒドである。
【０３２５】
実施例５０
６−｛［（１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩
ＲＨＳ＝
【化１７】
2006511622.tif 000018
アルデヒドは、実施例（７ｄ）にあるような３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドである。
【０３２６】
実施例５１
１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−（［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド
ＲＨＳ＝
【化１８】
2006511622.tif 000019
１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボアルデヒドは市販されている。
【０３２７】
実施例５２  ｛１−［２−（９−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミンジヒドロクロライド
（ａ）７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミン
テトラヒドロフラン（１リットル）中の２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミン（８０ｇ）の溶液を、−７８℃で、濃硫酸（８０滴）で処理し、ついで、Ｎ−ブロモスクシニミドを０．５時間にわたって加えた。添加した後、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ついで、固体炭酸ナトリウム（１２ｇ）で処理した。混合物を蒸発させ、残渣をエーテルおよび水間で分配した。有機抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させて得を得、これを、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して油を得た（１４１ｇ、９２％）。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２３１（ＭＨ＋）
【０３２８】
（ｂ）５−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−メチレン］−２，２−ジエチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン
エタノール（７０ｍＬ）中のアニリン（ａ）（１４．８ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１２．７ｍＬ、７７．２ｍｍｏｌ）および２，２−ジエチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸）（１１．１ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）の混合物を、加熱還流した。１時間後、混合物を室温に冷却し、ついで、濾過し、エタノール、ついで、エーテルで洗浄し、白色固体を得た（２２．９ｇ、９３％）。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３８５（ＭＨ＋）
【０３２９】
（ｃ）６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−オン
エナミン（ｂ）（２２．９ｇ）を、還流ダウサムＡ（登録商標）（４５ｍＬ）に３分にわたって滴下した。さらに還流温度で３分後、混合物を室温に冷却した。酢酸エチル／ヘキサン（１０ｍＬ／２０ｍＬ）を加え、黒色固体を濾過により単離した。この残渣を熱メタノール（４００ｍＬ）中に溶解し、キーゼルゲルで濾過した。水（８００ｍＬ）を加え、混合物を５℃で一晩貯蔵した。濾過し、乾燥して、淡黄色固体を得た（１０．３ｇ、６１％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２８１［Ｍ−Ｈ］−
【０３３０】
（ｄ）２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−オン
水／ジオキサン（１５０ｍＬ／８０ｍＬ）中の（ｃ）（３．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で処理し、ついで、１０％の炭素担持パラジウム（１．５ｇ）で２０時間水素化した。混合物を濾過し、ついで、５Ｍの塩酸で酸性化した。約１００ｍＬに濃縮し、固体を結晶化させた。混合物を５℃で一晩貯蔵した。濾過し、乾燥して、淡黄色固体を得た（２．８ｇ、１００％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２０２［Ｍ−Ｈ］−
【０３３１】
（ｅ）９−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−オール
酢酸（７０ｍＬ）中のキノロン（ｄ）（５．０５ｇ）を超音波処理し、すべて溶解するまで加温し、ついで、Ｎ−クロロスクシニミド（３．６４ｇ）で処理ｓ、混合物を３５℃で１８時間加熱し、冷却し、固体を回収し、酢酸で洗浄し、減圧下４０℃で一晩乾燥して、白色固体を得た（１．６５ｇ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２３８／２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
（ｆ）１０−ブロモ−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）中のキノリン−４−オール（ｅ）を、氷中で冷却し、三臭化リン（０．７ｍＬ）を滴下し、混合物を、氷冷しながら３０分間撹拌し、ついで、室温に加温し、さらに２時間撹拌した。氷中で冷却し、炭酸ナトリウム溶液を加え、固体を回収し、水で浴洗浄し、減圧下で乾燥して、淡黄色固体を得た（１．６５ｇ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０１／３０３／３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
（ｇ）９−クロロ−１０−ビニル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
ＤＭＥ（６０ｍＬ）中の臭化物（ｆ）（１．６５ｇ）を、アルゴン雰囲気下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３２ｇ）で処理し、混合物を室温にて２０分間撹拌した。無水炭酸カリウム（０．７６ｇ）、水（１８ｍＬ）およびビニルボラン：ピリジン複合体（F. Kerins and D O'Shea J. Org. Chem. 2002, 67, 4968-4971を参照のこと）を加え、混合物を１００℃で２時間加熱した。冷却し、水で希釈し、エーテルで溶出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させて乾燥した。処理した後、生成物を、メタノール−ＤＣＭで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー付して、白固体を得た（１．３５ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４８／２５０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３４】
（ｈ）｛１−［２−（９−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（０．９ｍＬ）およびテトラメチルグアニジン（５滴）中のビニル−キノリン（ｇ）（６８０ｍｇ）およびピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８１５．ｍｇ）の混合物を、１００℃で１８時間加熱した。冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで溶出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させて乾燥した。処理した後、生成物を、メタノール−ＤＣＭで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の生成物を得た（０．８２ｇ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
（ｉ）１−［２−（９−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン
ＤＣＭ（２１ｍＬ）中のカルバメート（ｈ）（０．８２ｇ）を、ＴＦＡ（２１ｍＬ）で室温にて１時間処理し、蒸発させた。水および炭酸ナトリウムを加え、溶液を酢酸エチル１０％のメタノールで抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させて生成物を得た（０．５３ｇ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
（ｊ）標題化合物
アミン（ｉ）（０．５３ｇ）およびアルデヒド（２ｃ）（０．２５ｇ）を、ＤＭＦ（１６ｍＬ）中に溶解し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．９６ｇ）を加え、溶液を一晩室温にて撹拌した。反応混合物を、２ＮのＨＣｌでクエンチし、炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、メタノール−ＤＣＭで抽出して、標題化合物の遊離塩基を得た（０．２５ｇ）。
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰な１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．３３ｇ）を得た。
塩酸塩の１Ｈ ＮＭＲ：δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ）９．６０（２Ｈ，ｂｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｍ），４．４０（４Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．７０（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．１０（６Ｈ，ｍ），２．３５−２．０５（４Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４９７（ＭＨ＋）
【０３３７】
実施例５３  Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド
（ａ）２−［（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−メチレン］−マロン酸ジエチルエステル
エタノール（１リットル）中の５−アミノ−２−メトキシピリジン（１００ｇ、０．８０６ｍｏｌ）を、エトキシメチレンマロン酸ジエチル（Aldrich）（１６３ｍｌ、１等量）で処理し、４時間還流し、冷却した。溶媒を蒸発させて乾燥して、生成物（２３８ｇ、定量的）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
（ｂ）６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
スチールヘッドおよびコンデンサーを有する２リットルの３首フラスコ中のダウサムＡ（登録商標）（５００ｍｌ）を、マントルヒーターで沸騰させた。エステル（ａ）（１００ｇ）を、５分にわたって滴下し、溶液をさらに１０〜１５分間沸騰させ、溶媒を留去した。溶液を室温に冷却し、撹拌し、ｎ−ペンタン（７５０ｍｌ）で処理し、１時間氷で冷却した。褐色固体を濾過し、ｎ−ペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥して、生成物を得た（６１．７２ｇ、７３％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
（ｃ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
乾燥ＤＭＦ（２６０ｍｌ）中の６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ｂ）（７４．５７ｇ、３００ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下、水浴中で効率的に撹拌した。三臭化リン（３０．０ｍｌ、３１６ｍｍｏｌ、１．０５等量）を１５分にわたって滴下し、３０分間撹拌を続け、水（１リットル）を加え、ついで、飽和炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨ７にした。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下五酸化リンで乾燥して、生成物を得た（８３．５６ｇ、９０％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
（ｄ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（８３５ｍｌ）中の４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２ｃ）（８３．５６ｇ、２６８ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（３００ｍｌ、６００ｍｍｏｌ）を３０分にわたって滴下した。撹拌を一晩続けた。２ＮのＨＣｌを加え、ｐＨ６にし、ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、．ついで、２ＮのＨＣｌを加えてｐＨ２にし、ついで、２５０ｍｌの水を加え、混合物を氷冷した。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下五酸化リンで乾燥して、生成物を得た（７６．７ｇ、わずかに定量以上、少量の無機物を含有していると考えられるがこのまま用いた）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４１】
（ｅ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルアミン
乾燥ＤＭＦ（６００ｍｌ）中の４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸（ｄ）（５０ｇ、１７７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、トリエチルアミン（２２２．５ｍｌ）、ｔ−ブタノール（２６５ｍｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（４１．７５ｍｌ、１９４ｍｍｏｌ、１．１等量）で処理し、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、少量に蒸発させた。酢酸エチルおよび過剰の炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、振盪し、いくつかの不溶性固体を濾過した。層を分離し、有機物を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発させて乾燥し、不純物を伴う、４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルアミン（主生成物）および（４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルアミン）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（副生成物）の粗混合物を得た。
【０３４２】
この混合物を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）で処理し、３時間撹拌し、蒸発させた。残渣をクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム間で分配し、層を分離し、水層をクロロホルムで再び抽出した。合した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、低容量に蒸発させた。固体を濾過し、少量のクロロホルムで洗浄し、減圧下で乾燥させた（３１．１４ｇ、ＮＭＲによりクリーン）。濾液をシリカカラムに適用し、３０％の酢酸エチル／クロロホルムで溶出してさらに物質（２．９３ｇ）を得た（生成物の合計収量３４．０７ｇ、７６％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
（ｆ）８−ブロモ−２−メトキシ−１，５−ナフチリジン−７−イル−ジアゾニウムテトラフルオロボレート
乾燥ＴＨＦ（８００ｍＬ）中のアミノナフチリジン（ｅ）（５０．４ｇ、１９８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で撹拌し、−１０℃に保持した。ニトロソニウムテトラフルオロボレート（２６ｇ、２２２ｍｍｏｌ）を１時間にわたって滴下し、得られた懸濁液をさらに３０分間撹拌した。反応が完了した後、懸濁液を濾過し、冷却し、固体を冷ＴＨＦ（２５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、生成物を得た（４５．２ｇ、６５％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
（ｇ）８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン
デカリン（７５０ｍＬ）中のジアゾニウムフルオロボレート（ｆ）（４０．７ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の懸濁液をよく撹拌し、油浴で加熱し、完全に分解した。完了（約２分）後、反応混合物を氷／水浴で冷却した。クロロホルム（７５０ｍＬ）を加え、溶液中に生成物を保持した。黒色固体が形成し、これをトリチュレートし、３０分間超音波処理し、ついで、ジクロロメタン中の５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに付して、生成物を黄色固体として得た（１６．８ｇ、５７％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４５】
（ｈ）８−エテニル−７−フルオロ−２−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン
ＤＭＥ（３１０ｍＬ）中の臭化物（ｇ）（１０ｇ）を、アルゴン雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．２６ｇ、０．０５等量）で処理し、混合物を室温にて２０分間撹拌した。無水炭酸カリウム（５．３７ｇ、１等量），水およびビニルボラン：ピリジン複合体（F. Kerinsand DO SheaJ. Org. Chem. 2002, 67, 4968-4971）（５．８５ｇ、０．５等量）を加え、混合物を８０℃で４時間加熱した。さらに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４５ｇ）、無水炭酸カリウム（０．５４ｇ）およびビニルボラン：ピリジン複合体（０．６ｇ）を加え、反応混合物を８０℃でさらに４時間撹拌した。冷却し、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて乾燥した。残渣を、ヘキサン中の６％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、白色固体（６．４ｇ、８０％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
（ｉ）１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジンアミン
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のビニル−ナフチリジン（ｈ）（１ｇ、５ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１０５℃で２２時間、ついで、１１０℃でさらに７時間加熱した。冷却し、蒸発させて乾燥し、メタノール−クロロホルムで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の生成物を油として得た。
油をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解し、溶液をＴＦＡ（２４ｍＬ）で処理し、室温にて３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。水および炭酸ナトリウムを加え、溶液を、クロロホルム中の１５％のメタノールで抽出して、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させて、生成物を得た（３９０ｍｇ、２工程で５９％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
（ｊ）標題化合物
アミン（ｉ）（０．４５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（２ｃ）（０．２４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、３Åモレキュラーシーブの存在下、クロロホルム（８ｍＬ）およびメタノール（８ｍＬ）の混合物中に溶解した。混合物を７０℃で４時間撹拌し、冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．６３ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温にて撹拌した。ついで、キーゼルゲルで濾過し、炭酸水素ナトリウムおよびクロロホルム中１０％のメタノール間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、残渣を、クロロホルム／メタノール／ＮＨ４ＯＨで溶出するクロマトグラフィーに付して、生成物の遊離塩基を白色固体として得た（０．６１ｇ、９１％）。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３）８．５６（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ），６．８４（１Ｈ，ｓ），４．２０−４．３５（４Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），３．３５−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．００−３．０６（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｂｔ），１．９２（２Ｈ，ｂｄ），１．４７（２Ｈ，ｂｑ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物を得た。
【０３４８】
以下の実施例を、示したアルデヒドを用いて、実施例５３と類似の方法により調製した：
【化１９】
2006511622.tif 000020
【０３４９】
実施例５４
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド
ＲＨＳ＝
【化２０】
2006511622.tif 000021
【０３５０】
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボアルデヒドの調製
【化２１】
2006511622.tif 000022
（ａ）５−フルオロ−２−ピコリンＮ−オキシド
５−フルオロ−２−ピコリンの調製は、E. J. Blanz, F. A. French, J. R. DoAmaralおよびD. A. French, J. Med. Chem. 1970, 13, 1124-1130に基づいて行った。
エタノール（１０５ｍｌ）および５０％のホウフッ化水素酸（４４．５ｍｌ）中の５−アミノ−２−ピコリン（１２．５ｇ）を、−５℃で撹拌し、硝酸ｎ−ブチル（３１．２５ｍｌ）を４５分にわたって滴下して処理した。溶液をこの温度で３時間保持し、エーテル（１００ｍｌ、−２０℃に予め冷却した）で処理し、固体を濾過し、フラスコにすぐに移し、ヘキサンで覆った（−２０℃に予め冷却した）。約２０℃に加温した後、３日間静置し、ヘキサンをデカントし、２ＭのＮａＯＨ溶液を加えて、塩基性（ｐＨ１０）にした。混合物を濾過し、濾液をジクロロメタン（１０×２００ｍｌ）で抽出した。有機溶液を乾燥し、蒸発させて２００ｍｌにし、ｍ−クロロペル安息香酸（２６．５ｇ）で処理した。１６時間撹拌した後、溶液を過剰の炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタン（１０×２００ｍｌ）で再抽出した。有機物を乾燥し、蒸発させて、残渣をクロマトグラフィー（１５％のＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に付して、標題化合物を得た（５．５ｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１２８（ＭＨ＋，１００％）
【０３５１】
（ｂ）５−フルオロ−４−ニトロ−２−ピコリンＮ−オキシド
Ｎ−オキシド（ａ）（２．１２ｇ）を、発煙硝酸（７．１ｍｌ）および濃硫酸（７．１ｍｌ）の氷冷混合物で処理し、１時間２５〜４０℃に、５．５時間６５〜７５℃に加熱し、冷却し、氷（４５ｇ）を加えた。１０ＭのＮａＯＨを加えてｐＨ１０にし、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機物を乾燥し、蒸発させて標題化合物を黄色固体として得た（２．１６ｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１７３（ＭＨ＋，３０％），１２７（１００％）
【０３５２】
（ｃ）５−エトキシカルボニルメチルチオ−４−ニトロ−２−ピコリンＮ−オキシド
ジオキサン（１５．６ｍｌ）中のメルカプト酢酸エチル（１．５１ｇ）を、アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（５５０ｍｇの油中６０％分散液）で処理し、１時間撹拌した。５−フルオロ−４−ニトロ−２−ピコリンＮ−オキシド（２．１６ｇ）を加え、撹拌を３日間続けた。水（５０ｍｌ）を加え、混合物をクロロホルム（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機物を乾燥し、蒸発させて、黄色固体を得た（３．３１ｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２７３（ＭＨ＋，８０％），１２５（１００％）
【０３５３】
ｄ）２−アセトキシメチル−５−エトキシカルボニルメチルチオ−４−ニトロピリジン
無水酢酸（４３ｍｌ）中のＮ−オキシド（ｃ）（３．３１ｇ）を、８０℃に６時間加熱し、蒸発し、キシレン（１００ｍｌ）を加え、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１で溶出）に付して標題化合物（１．０３ｇ）を得た。
【０３５４】
（ｅ）７−アセトキシメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン
氷酢酸（２７．５ｍｌ）中のニトロピリジン（ｄ）（１．０３ｇ）を、鉄粉（１．７５ｇ）で処理し、６０℃で３時間撹拌し、キーゼルゲルで濾過し、蒸発させて乾燥した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出し、有機物を乾燥し、蒸発させた。残渣を酢酸（３０ｍｌ）中に再び溶解し、１００℃で２４時間加熱し、蒸発させ、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１で溶出）に付して標題化合物を得た（３４０ｍｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２３７（［Ｍ−Ｈ］−，９０％）、１９５（１００％）
【０３５５】
（ｆ）７−ヒドロキシメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン
ジオキサン（９ｍｌ）中の７−アセトキシメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン（ｅ）（３４０ｍｇ）の溶液を、２時間にわたって、０．５ＭのＮａＯＨ（３．７ｍｌ）を滴下して処理し、１８時間撹拌し、蒸発させた。水（１０ｍｌ）を加え、白色固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物を得た（２３１ｍｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ１９５（［Ｍ−Ｈ］−，１００％）
【０３５６】
（ｇ）２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボアルデヒド
アルコール（ｆ）（２２６ｍｇ）、二酸化マンガン（６００ｍｇ）、ＴＨＦ（２２．５ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（２２．５ｍｌ）の混合物を、６５℃で１８時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。キーゼルゲルで濾過し、溶媒を蒸発させ、標題化合物を灰白色固体として得た（１７３ｍｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ１９３（［Ｍ−Ｈ］−，１００％）
【０３５７】
（ｈ）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イルメタノール
乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のカルボキシアルデヒド（ｇ）（６００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＴＨＦ（９ｍＬ、９ｍｍｏｌ）中の１Ｍの水素化アルミニウムリチウムで処理した。混合物を５時間、アルゴン雰囲気下で還流し、冷却し、水（０．３４ｍＬ）、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．６４ｍＬ）および再び（０．７２ｍＬ）で処理した。反応混合物を１５分間室温にて撹拌し、濾過した。濾液を蒸発させて生成物を得た（４３２ｍｇ、７７％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１８２（ＭＨ＋）
【０３５８】
（ｉ）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボアルデヒド
アセトニトリル（２５ｍＬ）中のアルコール（ｈ）（３８２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を２−ヨウドキシ安息香酸（２ｇ）で処理し、８０℃で２時間加熱した。混合物を濾過した。沈殿をアセトニトリル（２５ｍＬ）中で沸騰させて、濾過した。合した濾液を蒸発させた。残渣をクロロホルム中で１０分間超音波処理し、酢酸エチル中の５０％のクロロホルムで溶出するシリカゲルカラムでクロマトグラフィーに付して、生成物を得た（１５３ｍｇ、４０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１８０（ＭＨ＋）
【０３５９】
実施例５５
６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩
ＲＨＳ＝
【化２２】
2006511622.tif 000023
アルデヒドは、実施例（１ｌ）にあるような３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒドである。
【０３６０】
実施例５６
７−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２（３Ｈ）−オン二塩酸塩
ＲＨＳ＝
【化２３】
2006511622.tif 000024
アルデヒドは、実施例４８にあるような２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボアルデヒドである。
【０３６１】
実施例５７
３−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−８−ヒドロキシ−１（２Ｈ）−イソキノリノンジヒドロクロライド
ＲＨＳ＝
【化２４】
2006511622.tif 000025
【０３６２】
８−｛［（メトキシ）メチル］オキシ｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−イソキノリンカルボアルデヒドの調製
【化２５】
2006511622.tif 000026
（ａ）エチル２−メトキシメトキシ−６−メチル安息香酸
乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のエチル２−ヒドロキシ−６−メチル安息香酸（４．５６ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３．２ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴で冷却した。クロロメチルメチルエーテル（３．８３ｍＬ、５０．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を０℃で静置し、ゆっくりと室温に加温した。３６時間後、さらにクロロメチルメチルエーテル（１．９ｍＬ）を加え、混合物を室温にて一晩静置した。ついで、混合物、１０％のクエン酸、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、標題化合物を得た（６．３４ｇ、１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２５（ＭＨ＋）
【０３６３】
（ｂ）８−メトキシメトキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸エチルエステル
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１６．０ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（３６ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３．６４ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（４．０１ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で加えた。１０分後、乾燥テトラヒドロフラン（１８ｍＬ）中のエステル（ａ）（５．１０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、その間の温度を−６０℃未満に保った。暗赤色溶液を−７８℃で４０分間撹拌し、ついで、テトラヒドロフラン（１８ｍＬ）中のシュウ酸ジエチル（３．１０ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を５分間にわたって加えた。混合物を−７８℃で６．５時間撹拌し、ついで、１０％のクエン酸で処理した。室温に加温した後、相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（２０〜４０％の酢酸エチル／ヘキサン）に付して生成物を得た（２．０５ｇ、３２％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２３５（ＭＨ＋からメトキシメチルを喪失）．
【０３６４】
（ｃ）８−メトキシメトキシ−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
イソクロメン（ｂ）、（２．０４ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を、タノール（２００ｍＬ）中の酢酸アンモニウム（４．９９ｇ）で、２４時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水中に溶解した。水相を酢酸エチルで抽出し、合した有機物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（５０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）に付して、不純な生成物および再生イソクロメンを得た。後者を再び還流エタノール（５０ｍＬ）中の酢酸アンモニウム（１．３ｇ）で４８時間処理した。粗物質を最初の不純な生成物と合して、シリカゲルのクロマトグラフィー（０〜２％のメタノール／ジクロロメタン）に付した。溶出した物質を再びクロマトグラフィー（５０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）に付して標題化合物を得た（０．８７ｇ、４２％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２７８（ＭＨ＋）
【０３６５】
（ｄ）８−メトキシメトキシ−３−ヒドロキシメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
エステル（ｃ）（０．６６ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびボロヒドリドナトリウム（０．１４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）中で加熱還流し、その間にメタノール（０．６ｍＬ）を１時間にわたって加えた。加熱を２時間続け、ついで、冷却し、混合物を酢酸エチルおよび水間で分配した。水相を再び酢酸エチルで抽出し、合した有機物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、標題化合物を得た（０．５１ｇ、９１％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２３６（ＭＨ＋）
【０３６６】
（ｅ）８−｛［（メトキシ）メチル］オキシ｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−イソキノリンカルボアルデヒド
アルコール（ｄ）、（０．５１ｇ、２．１７ｍｏｌ）を、１：１のジクロロメタン／テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の二酸化マンガン（ＩＶ）（３．１２ｇ）と、室温にて５時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させてアルデヒドを得た（０．３２ｇ、６３％）。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２３２（Ｍ−Ｈ−）
還元アルキル化の後、メトキシメチル保護基を、塩酸／ジオキサンで除去（遊離フェノールを遊離させるため）し、定量的に標題化合物の遊離塩基を得た。
【０３６７】
実施例５８
３−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−６（７Ｈ）−オン二塩酸塩
ＲＨＳ＝
【化２６】
2006511622.tif 000027
【０３６８】
６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−３−カルボアルデヒドの調製
【化２７】
2006511622.tif 000028
（ａ）４−アミノ−３，６−ジクロロピリダジン
濃アンモニア水溶液（１Ｌ）中の３，４，６−トリクロロピリダジン（B. Kasnar et al, Nucleosides and Nucleotides, 1994, 13, 459の方法により調製した）（１０．０ｇ）の懸濁液を、７５℃で１６時間加熱した。混合物を、濃縮して少量にし、酢酸エチルで数回抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルから再結晶して標題化合物を得た（５．０３ｇ）。
【０３６９】
（ｂ）３−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン
無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．３５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のよく撹拌した懸濁液に、０℃で、メルカプト酢酸メチル（０．７０ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を加えた。この温度で２０分間撹拌した後、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−アミノ−３，６−ジクロロピリダジン（ａ）（１．２９ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温にて１６時間撹拌し、ついで、溶媒のほとんどを減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。シリカのクロマトグラフィー（０〜２％のメタノール／ジクロロメタン）に付して生成物を得た（０．２１ｇ、１３％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０２／２０４（ＭＨ＋）
【０３７０】
（ｃ）６−オキソ−３−ビニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン
ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のピリダジノチアジン（ｂ）（０．１５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（８４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および塩借リチウム（６３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、トリブチル（ビニル）スズ（０．３６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０〜１２０℃で１６時間加熱ｓい、ついで、蒸発させた。残渣を水および酢酸エチル間で分配し、水相をさらに酢酸エチルで抽出して、合した有機物を乾燥し、蒸発させた。シリカのクロマトグラフィー（０〜３％のメタノール／ジクロロメタン）に付して、生成物（４５ｍｇ、３１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１９４（ＭＨ＋）
【０３７１】
（ｄ）６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−３−カルボキシアルデヒド
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中のビニル化合物（ｃ）（０．６５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、四酸化オスミウム（水中４％、２ｍＬ、０．３３５ｍｍｏｌ）、ナトリウムペルヨウダイド（１．４３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）および水（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温にて７時間撹拌し、ついで、水およびジクロロメタンで希釈し、相を分離した。水相を１０％のメタノール／ジクロロメタンで洗浄し、合した有機物を乾燥し、蒸発させた。シリカのクロマトグラフィー（０〜２％のメタノール／ジクロロメタン）に付して、いくらかの対応するメチルヘミアセタールを含有するアルデヒド（０．２０６ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１９６（ＭＨ＋）
【０３７２】
実施例５９
６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩
ＲＨＳ＝
【化２８】
2006511622.tif 000029
アルデヒドは、実施例（７ｄ）におけるような３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドである。
【０３７３】
実施例６０
Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド
ＲＨＳ＝
【化２９】
2006511622.tif 000030
【０３７４】
２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒドの調製
【化３０】
2006511622.tif 000031
（ａ）２−（ヒドロキシメチル）−５−（｛［４−（メトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４（１Ｈ）−ピロン
ＤＭＦ（６５０ｍＬ）中のコウジ酸（５０ｇ、０．３５２ｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に、アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトキシド（３９．５ｇ、０．３５２ｍｏｌ）の溶液を加え、得られた懸濁液を１時間５〜１０℃で激しく撹拌（オーバーヘッド撹拌）した。４−メトキシベンジルクロライドを滴下し、混合物を５０℃に３０時間加熱し、ついで、９０℃で５時間加熱し、混合物を蒸発させてＤＭＦを最小限の量にした。７５０ｍＬの水を加え、混合物を一晩冷凍した。得られた固体を濾過により回収し、減圧下５０℃で乾燥して、生成物を淡褐色固体として得た（８５ｇ、６４％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２６３（ＭＨ＋）
【０３７５】
（ｂ）２−（ヒドロキシメチル）−５−（｛［４−（メトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４（１Ｈ）−ピリジノン
エタノール（１０５ｍＬ）中のピロン（ａ）（４０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、濃縮アンモニア（２９５ｍＬ）を加え、１８時間還流した。混合物を冷却し、ついで、３時間冷凍し、氷浴で４５分間冷却した。固体を濾過し、冷エタノール、ついで、冷石油エーテルおよび減圧下で乾燥して、生成物を褐色固体として得た（２６．２１ｇ、６６％）。
【０３７６】
（ｃ）［５−（｛［４−（メトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリジニル］酢酸メチル
ピリジン（１５０ｍＬ）中のピリドン（ｂ）（２６ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液を５℃に冷却し、塩化アセチル（１０．４８ｍｌ、０．１４９ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を撹拌し、室温に加温し、ついで、６０℃で１８時間加熱した。ピリジンを減圧下で蒸発させ、残渣を、水（２５０ｍＬ）でトリチュレートし、氷浴で３０分間冷却した。形成した固体を濾過し、冷水で洗浄し、減圧下で乾燥して、生成物を固体として得た（１５．７ｇ、５０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３０４（ＭＨ＋）
【０３７７】
（ｄ）（５−（｛［４−（メトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ピリジニル）酢酸メチル
ピリドン（ｃ）（２５ｇ、８２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（６００ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（２３ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２１ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を室温にて一晩撹拌した。反応物を水に注ぎ、有機層を回収し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。粗生成物を、ヘキサン中の１０〜２０％の酢酸エチルシリカのクロマトグラフィーに付した。生成物含有フラクションを合し、乾燥して、生成物を固体として得た（２４．９５ｇ、７０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４３６（ＭＨ＋）
【０３７８】
（ｅ）［４−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−５−（｛［４−（メトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−ピリジニル］酢酸メチル
無水トルエン中のトリフラート（ｄ）（１０ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−（＋）−２，２ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（３１２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、ついで、酢酸パラジウム（１０３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。２−メチル−２−プロパンチオールナトリウムを加え、系を再び脱気し、反応混合物をアルゴン雰囲気下６０℃で３時間、ついで、７０℃でさらに１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび水間で分配した。水層を酢酸エチルで数回抽出した。合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の２０〜３５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を油として得た（９．１ｇ、１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３７６（ＭＨ＋）
【０３７９】
（ｆ）｛４−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−５−ヒドロキシ−２−ピリジニル｝酢酸メチル
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（ｅ）（９ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルシラン（３．８６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１０分間撹拌し、ついで、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にて３時間アルゴン雰囲気下で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中に溶解し、ヘキサン中の１０％〜３０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を油として得た（５．１ｇ、８３％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２５６（ＭＨ＋）
【０３８０】
（ｇ）６−（ヒドロキシメチル）−４−メルカプト−３−ピリジノール
アセテート（ｆ）（２．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌに溶解し、混合物を８０℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、生成物を固体として得た（１．３５ｇ、８８％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１５８（ＭＨ＋）
【０３８１】
（ｈ）２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメタノール
無水ＤＭＦ中のメルカプトピリジノール（ｇ）（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウムを加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、ジブロモエタン（０．５５ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下７０℃で１８時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン中５％のＭｅＯＨおよび水間で分配した。水層をジクロロメタン中５％のメタノールで数回抽出した。合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中の３〜５％のメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を固体として得た（３８１ｍｇ、７０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１８４（ＭＨ＋）
【０３８２】
（ｉ）２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド
アルコール（ｈ）を、実施例に（２ｃ）のように酸化マンガン（ＩＶ）で処理して、アルデヒドを固体として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１８２（ＭＨ＋）
【０３８３】
実施例６１
１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−Ｎ−（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド
ＲＨＳ＝
【化３１】
2006511622.tif 000032
実施例（６０ｇ）（６−（ヒドロキシメチル）−４−メルカプト−３−ピリジノール）から、実施例（６０）と同様の方法を用いて、ジブロモメタンと反応させ、アルデヒドに酸化することにより、［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒドを調製した。
【０３８４】
実施例６２  ７−フルオロ−Ｎ−（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミドジヒドロクロライド
（ａ）  ６−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
アセトニトリル（３４０ｍｌ）中の６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１９．８ｇ）（T. R. Kelly and F. Lang, J. Org. Chem.61, 1996, 4623-4633）および１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（Selectfluor（登録商標））（３４．３ｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、４０℃で１時間、６０℃で１時間、ついで、８０℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃおよび水（各々５００ｍｌ）間で分配した後、水性フラクションを、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で再び抽出し、合した有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％、ついで、３０％のＥｔＯＡｃ）に付した（２．０９ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２４９および２５１（ＭＨ＋）
【０３８５】
（ｂ）  ６−アミノ−５−エトキシカルボニルメチルチオ−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中のメルカプト酢酸エチル（１．１５ｍｌ）の溶液を、氷冷アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（４２０ｍｇの油中６０％分散液）で処理し、すべてが溶液となるまで（１時間）撹拌した。エステル（ａ）（２．４８ｇ）を加え、混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を加え、溶液を水（３×１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％のＥｔＯＡｃ）に付して、油を得た（１．７ｇ）。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２８９（ＭＨ＋）
【０３８６】
（ｃ）７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチル
酢酸（１００ｍｌ）中のフルオロピリジン（ｂ）（１．７ｇ）の溶液を、１１０℃で一晩加熱し、蒸発させ、減圧下で乾燥して、生成物を白色固体として精製した（１．５ｇ）。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２４３（ＭＨ＋）
【０３８７】
（ｄ）７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸
この化合物を、エステル（ｃ）から、実施例（７ｂ）の方法により調製した（８６％）。
【０３８８】
（ｅ）標題化合物
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のカルボン酸（ｄ）（１０２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、−１５℃で、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）ついで、クロロギ酸ｉｓｏ−ブチル（０．０６ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−１５℃で１５分間撹拌し、キーゼルゲルで濾過し、アミン（５３ｉ）の氷冷溶液に加えた。新規の反応混合物を、さらに１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、クロロホルムでトリチュレートした。固体を濾過し、標題化合物の遊離塩基を固体として得た（１９２ｍｇ、８４％）。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ）１１．０８（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｄ），４．０３（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ），３．２５−３．３５（２Ｈ，ｍ，水により部分的にあいまい），２．９３（２Ｈ，ｂｄ），２．６８（２Ｈ，ｂｔ），２．１７（２Ｈ，ｂｔ），１．７７（２Ｈ，ｂｄ），１．４０（２Ｈ，ｂｑ）；ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ５１５（ＭＨ＋）
この物質を、クロロホルム／メタノール中に溶解し、エーテル中の過剰な１ＭのＨＣｌで処理し、ついで、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルで処理して、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物を得た。
【０３８９】
以下の実施例を、実施例６２と類似の方法により示した酸を用いて調製した：
【化３２】
2006511622.tif 000033
【０３９０】
実施例６３
Ｎ−（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキサミドジヒドロクロライド
ＲＨＳ＝
【化３３】
2006511622.tif 000034
酸は、実施例（４８ｃ）におけるような２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボン酸である。
【０３９１】
実施例６４
Ｎ−（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド
ＲＨＳ＝
2006511622.tif 000035
酸は、実施例（７ｂ）におけるような３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸である。
【０３９２】
実施例６５
Ｎ−（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド
ＲＨＳ＝
【化３４】
2006511622.tif 000036
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸の調製
【化３５】
2006511622.tif 000037
アルデヒド（１ｌ）（８９０ｍｇ）から、ＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）中のオキソン（カリウムペルオキシモノスルフェート）（３．１ｇ）で酸化することによりこの酸を調製した。室温にて１．５時間後、水（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、減圧下で乾燥して、酸を白色固体として得た（７５０ｍｇ、７７％）。この特定の実施例に関して、アミド形成は、酸（２６ｍｇ）およびアミン（５３ｉ）（４１ｍｇ）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）中に溶解し、ついで、トリエチルアミン（２７ｍｇ）およびＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（５６ｍｇ）で処理することにより行われる。１６時間後、水で希釈し、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物の遊離塩基を得た（５１ｍｇ）。
【０３９３】
実施例６６  （３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジノールジヒドロクロライドエナンチオマー１
（ａ）１，１−ジメチルエチル（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）カルバメート
ビニルナフチリジン（５３ｈ）（１．４２ｇ）およびピペリジン（５ｃ、エナンチオマー１）（１．５ｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．５ｍＬ）と、９０℃で３２時間加熱することにより反応させることにより調製した。蒸発させて、ジクロロメタン中の５％のメタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、油を得た（２．５ｇ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９４】
（ｂ）（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジノール
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のカルバメート（ａ）（２．５ｇ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）で２時間処理し、ついで、蒸発させて乾燥し、エーテルでトリチュレートした。得られた固体を、飽和炭酸カリウム水溶液および１０％のメタノール／クロロホルム間で分配した。水相を、さらに６回、１０％のメタノール／クロロホルムで抽出し、合した有機抽出物を乾燥し、蒸発させて、油を得た（１．７２ｇ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９５】
（ｃ）標題化合物
アミン（ｂ）（５００ｍｇ）およびアルデヒド（２ｃ）（２５８ｍｇ）を、実施例（５３ｊ）のようにトリアセトキシボロヒドリドナトリウムと一緒に反応させて調製して、標題化合物の遊離塩基を固体として得た（４２０ｍｇ、５５％）。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３）８．６１（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ），６．８４（１Ｈ，ｓ），４．２０−４．３５（４Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｂｔ），３．１０（１Ｈ，ｂｄ），２．９５（１Ｈ，ｂｄ），２．７８（２Ｈ，ｂｔ），２．５０−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｄ），２．２２（１Ｈ，ｂｔ），１．６−１．９（ｍ，水を含む）；ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４７０（ＭＨ＋）
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし，濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物を得た。
【０３９６】
以下の実施例を、実施例６６と類似の方法により示してアルデヒドを用いて調製した：
【化３６】
2006511622.tif 000038
【０３９７】
実施例６７
６−｛［（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩
ＲＨＳ＝
【化３７】
2006511622.tif 000039
アルデヒドは、実施例（７ｄ）におけるような３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドである。
【０３９８】
実施例６８
６−｛［（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩
ＲＨＳ＝
【化３８】
2006511622.tif 000040
アルデヒドは、実施例（１ｌ）におけるような３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒドである。
【０３９９】
実施例６９
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジノールジヒドロクロライド
ＲＨＳ＝
【化３９】
2006511622.tif 000041
アルデヒド２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボアルデヒドは、ＷＯ０２０５６８８２の実施例（４０ｅ）に記載のように調製した。
【０４００】
実施例７０  ６−｛［（（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマー２−
（ａ）（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジノール
ビニル−ナフチリジン（５３ｈ）およびピペリジン（５ｃ、エナンチオマー２）を一緒に反応させ、付加物を、実施例（６６ａ、ｂ）のようにトリフルオロ酢酸で脱保護して油を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０１】
（ｂ）標題化合物
アミン（ａ）およびアルデヒド（７ｄ）を実施例（６６ｃ）のように処理して標題化合物の遊離塩基を６４％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３）８．６１（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．０６（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｄ），４．０７（３Ｈ，ｓ），３．９２（１Ｈ，ｂｓ），３．８７（２Ｈ，ＡＢｑ），３．４３（２Ｈ，ｓ），３．３７（２Ｈ，ｔ），３．１４（１Ｈ，ｂｄ），２．９８（１Ｈ，ｂｄ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｄ），２．２１（１Ｈ，ｂｔ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４９９（ＭＨ＋）
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（８５ｍｇ）。
【０４０２】
実施例７１  Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド塩酸塩（エナンチオマー２）
カルボン酸（７ｂ）およびアミン（７０ａ）を、実施例（６２）のように処理して、所望のアミドを５１％の収率で調製した。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３）８．６４（１Ｈ，ｓ），８．２０（２Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｄ），７．０９（１Ｈ，ｄ），４．０９（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．０５（１Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｂｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｔ），３．１７（１Ｈ，ｂｄ），３．０１（１Ｈ，ｂｄ），２．７−２．９（３Ｈ，ｍ），２．４４（１Ｈ，ｄ），２．２９（１Ｈ，ｂｔ），１．８−１．９（１Ｈ，ｍ），１．６−１．８（ｍ，水を含む）；ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ５１３（ＭＨ＋）
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。残渣をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を淡黄色固体として得た（５５ｍｇ）。
【０４０３】
実施例７２  ７−｛［（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２（３Ｈ）−オン二塩酸塩（エナンチオマー１）
（ａ）（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジノール
ビニル−ナフチリジン（４７ｊ）およびピペリジン（５ｃ、エナンチオマー１）の混合物を一緒に反応させ、付加物を、実施例（６６ａ、ｂ）のようにトリフルオロ酢酸で脱保護して油を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋
標題化合物
実施例（４８）からのアミン（ａ）およびアルデヒドを、実施例（６６ｃ）のように処理して、標題化合物の遊離塩基を１９％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３）８．６３（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｂｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ），６．９６（１Ｈ，ｄ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．９０（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄ），３．７８（１Ｈ，ｄ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ５１６（ＭＨ＋）
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（８０ｍｇ）。
【０４０４】
以下の実施例を、実施例７０の類似の方法により示したアルデヒドを用いて調製した：
【化４０】
2006511622.tif 000042
【０４０５】
実施例７３
６−｛［（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩（エナンチオマー１）
ＲＨＳ＝
【化４１】
2006511622.tif 000043
アルデヒドは、実施例（７ｄ）に記載のように３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドである。
【０４０６】
実施例７４
（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ピペリジノールジヒドロクロライドジヒドロクロライド（エナンチオマー１）
ＲＨＳ＝
【化４２】
2006511622.tif 000044
アルデヒドは、実施例（２ｃ）におけるような２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒドである。
【０４０７】
実施例７５
６−｛［（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩
ＲＨＳ＝
【化４３】
2006511622.tif 000045
アルデヒドは、実施例（１ｌ）におけるような３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒドである。
【０４０８】
実施例７６  Ｎ−［（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジンアミン
（ａ）４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボアルデヒド
それ自体３−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミンから、グリコール酸と反応させて調製した４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメタノールから調製した。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１６５（ＭＨ＋）
【０４０９】
（ｂ）標題化合物
アミン（３１ｇ）およびアルデヒド（ａ）は、実施例（５３ｊ）のように、トリアセトキシボロヒドリドナトリウムと反応させて、標題化合物の遊離塩基を５６％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３）８．５５（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ），７．３１（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．１８（１Ｈ，ｔｄ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ），４．１０（２Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｍ），２．６２（３Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｔ），１．９９（２Ｈ，ｂｒｄ），１．５０（２Ｈ，ｑｄ）；ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ５１３（ＭＨ＋）
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルで処理して、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物を得た。
【０４１０】
以下の実施例を、実施例７６と類似の方法で示したアルデヒドを用いて調製した：
【化４４】
2006511622.tif 000046
実施例７７
１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−（１，５，６，７−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルメチル）−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド
ＲＨＳ＝
【化４５】
2006511622.tif 000047
１，５，６，７−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルボアルデヒドを、ＷＯ９８／０８８４０の方法に従って調製した。
【０４１１】
実施例７８
Ｎ−（３−シノリニルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド
ＲＨＳ＝
【化４６】
2006511622.tif 000048
３−シノリンカルボアルデヒドの調製
【化４７】
2006511622.tif 000049
（ａ）１−（３−シノリニル）−１，２，３，４−ブタンテトロール
無水Ｄ−グルコース（７．２７ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ／水中のフェニルヒドラジン（２６．０ｇ、２４０．７ｍｍｏｌ）の暖撹拌溶液に加えた。混合物を加熱還流した。深黄色沈殿が形成し、２時間後これを濾過し、温水で洗浄した。濾液を室温に冷却し、さらに沈殿が形成し、濾過し、最初のものと合した。濾液をｐＨ９に、希水酸化ナトリウムを添加することにより調節した。水層を、クロロホルムで数回抽出した。水相に沈殿がいくらか形成し、これを濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。濾液を８０℃で、チャコールと一緒に３０分間加熱し、濾過し、さらに沈殿が形成されるまで蒸発させた。混合物を氷浴で冷却し、沈殿を回収し、冷水で洗浄し、減圧下で乾燥した。合した得られた沈殿を処理して、所望の生成物を得た（１．９４ｇ、１９％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２５０（ＭＨ＋）
【０４１２】
（ｂ）３−シノリンカルボアルデヒド
熱水（２００ｍＬ）中の（ａ）の溶液を、ジオキサン（１５０ｍＬ）に加えた。溶液を２０℃に冷却し、ついで、水（４００ｍＬ）中ナトリウムペルヨウダイド（６．４６ｇ）の溶液を加えた。混合物を８０分間暗所で撹拌した。水溶液を、数回ジエチルエーテルで抽出した。ついで、水相を、塩化ナトリウムの溶液で塩とし、ジエチルエーテルで数回抽出し、ついで、酢酸エチルで数回抽出した。合した抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、アルデヒドを得た（１．２９ｇ、１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１５８（ＭＨ＋）
【０４１３】
実施例７９
Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド
ＲＨＳ＝
【化４８】
2006511622.tif 000050
２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−カルボアルデヒドの調製
【化４９】
2006511622.tif 000051
（ａ）ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−メタノール
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−カルボン酸（２．００ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。これに、トリエチルアミン（１．８０ｍＬ、１２．８７ｍｍｏｌ）を、ついで、クロロギ酸イソブチル（１．６２ｍＬ、１２．４０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られたスラリーをさらに３０分間０℃で撹拌し、ついで、氷水（２０ｍＬ）ボロヒドリドナトリウム（０．８３ｇ、２１．８４ｍｏｌ）の混合物中に濾過した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、四分の一の容量まで蒸発させ、ついで、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥した。これを、減圧下で濃縮して、所望の生成物を白色固体として得、さらに精製することなく用いた（１．５０ｇ、８１％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１６７（ＭＨ＋）
【０４１４】
（ｂ）２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−カルボアルデヒド
クロロホルム（１５０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中のアルコール（ａ）（３．５ｇ）の撹拌溶液を、二酸化マンガン（７．８ｇ）で１８時間処理し、濾過し、蒸発させて、アルデヒドを白色固体として得た（２．５ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１６５（ＭＨ＋）
【０４１５】
実施例８０
１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド
ＲＨＳ＝
【化５０】
2006511622.tif 000052
［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボアルデヒドの調製
【化５１】
2006511622.tif 000053
（ａ）５−アミノ−６−チオキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
無水硫酸ナトリウム（２．１７ｇ）および硫黄（０．２９ｇ）の混合物を、沸騰した水（２０ｍＬ）中で、溶液が均質になるまで加熱し、メタノール（５０ｍＬ）中の６−クロロ−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル（３．１０ｇ）の溶液に加えた。混合物を１５分間沸騰させ、冷却した。得られたジスルフィドを回収し、水で洗浄して、黄色固体を得た（２．４６ｇ）。酢酸（１００ｍＬ）およびジオキサン（５０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌ中の固体（５ｇ）を、亜鉛粉末（１２ｇ）で処理し、混合物を室温にて３０分間撹拌し、濾過し、蒸発させて乾燥した。酢酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムを加え、混合物を暖クロロホルムで抽出し、クロロホルム、ついで、メタノール−クロロホルムで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、黄色固体を得た（２．３ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１８５（ＭＨ＋）
【０４１６】
（ｂ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
アミン（ａ）（０．７ｇ）をギ酸（３０ｍＬ）中で３０分間加熱還流し、蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー（クロロホルム）に付して、固体を得た（０．６５ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１９５（ＭＨ＋）
【０４１７】
（ｃ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル−メタノール
乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）および乾燥ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中のエステル（ｂ）（２００ｍｇ）の溶液を、−４５℃に冷却し、ジエチルエーテル（１．５５ｍＬ）中の１Ｍの水素化アルミニウムリチウムの溶液で処理し、混合物を１８時間加熱還流した。冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えた。ジクロロメタンおよび無水硫酸ナトリウムを加え、混合物を１５分間撹拌し、濾過した。濾液を蒸発させて、白色固体を得た（９５ｍｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１６７（ＭＨ＋）
【０４１８】
（ｄ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボアルデヒド
クロロホルム（１０ｍＬ）中のアルコール（ｃ）（６５ｍｇ）を、二酸化マンガン（２００ｍｇ）で５時間撹拌し、濾過し、蒸発させ、ジクロロメタン、ついで、クロロホルムで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、固体を得た（６５ｍｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１６５（ＭＨ＋）
【０４１９】
実施例８１
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド
ＲＨＳ＝
【化５２】
2006511622.tif 000054
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒドの調製
【化５３】
2006511622.tif 000055
メチル３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチルを、水素化アルミニウムリチウムと反応させ、ついで、二酸化マンガンで酸化することにより調製して、カルボキシアルデヒドを得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１８１（ＭＨ＋）
【０４２０】
実施例８２
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド
ＲＨＳ＝
【化５４】
2006511622.tif 000056
１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボアルデヒドの調製
【化５５】
2006511622.tif 000057
（ａ）ベンゾチアゾール−５−イルカルボン酸
４−クロロ−３−ニトロ安息香酸（２２ｇ、０．１１ｍｏｌ）を、水中に懸濁し、水酸化ナトリウム（４．３３ｇ、０．１１ｍｏｌ）および硫酸ナトリウム水和物（３２ｇ）を加え、混合物を２４時間加熱還流した。５Ｍの塩酸で酸性化した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。この反応（１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）からの生成物を、ギ酸中に溶解し、亜鉛（０．１ｇ）の存在下６時間加熱還流した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。テトラヒドロフランおよび酢酸エチル（１：１）で抽出し、淡黄色固体（０．４８ｇ）を得、これを、メタノールジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルで精製した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１８０（ＭＨ＋）
【０４２１】
（ｂ）１，３−ベンゾチアゾール−５−イルメタノール
テトラヒドロフランおよびトリエチルアミン中の酸（ｂ）を、０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチルを滴下し、溶液を０℃で２時間撹拌し、これを氷／水中のボロヒドリドナトリウムの撹拌溶液に濾過した。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に加温した。２Ｍの塩酸で酸性化し、半分の容量に蒸発させ、得られた生成物を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、白色固体を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１６６（ＭＨ＋）
【０４２２】
（ｃ）１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボアルデヒド
アルコール（ｂ）を、実施例（２ｃ）のように酸化して、生成物を固体として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１６４（ＭＨ＋）
【０４２３】
実施例８３
１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−（［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド
ＲＨＳ＝
【化５６】
2006511622.tif 000058
［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチルメタンスルホネートの調製
【化５７】
2006511622.tif 000059
この中間体を、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イルメタノール（ＷＯ２００３０６４４３１のように調製した）から、このアルコールのＴＨＦ溶液を、各々１等量のトリエチルアミンおよびメタンスルホニルクロライドと反応させることにより調製した。えら得たメタンスルホネートの溶液を、１等量のアミン（３１ｇ）および炭酸カリウムを含有するＤＭＦ溶液に加えた。処理し、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を４０％の収率で得た。
【０４２４】
実施例８４
７−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２（３Ｈ）−オン二塩酸塩
ＲＨＳ＝
【化５８】
2006511622.tif 000060
アルデヒド２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボアルデヒドは実施例（４８）から得た。
【０４２５】
実施例８５
Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド
ＲＨＳ＝
【化５９】
2006511622.tif 000061
２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボアルデヒドは、ＷＯ０２０５６８８２の実施例（４０ｅ）に記載のように調製した。
【０４２６】
実施例８６
Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド
ＲＨＳ＝
【化６０】
2006511622.tif 000062
アルデヒド２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒドは、実施例（６０）のように調製した。
【０４２７】
実施例８７  ４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキサミドジヒドロクロライド
（ａ）１−（１，１−ジメチルエチル）４−メチル４−アミノ−１，４−ピペリジンジカルボキシレート
アセトニトリル／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ／２ｍＬ）中の４−アミノ−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４ピペリジンカルボン酸（４．３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（３．１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）、ついで、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ）（１０．６ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、室温にて２４時間撹拌した。さらに２ｍＬのトリメチルシリルジアゾメタンを加え、混合物をさらに１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテル、ついで、酢酸エチルおよび酢酸エチル中の１０％のメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を白色固体として得た（２．９５ｇ、６５％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
（ｂ）１−（１，１−ジメチルエチル）４−メチル４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１，４−ピペリジンジカルボキシレート
アミン（ａ）（２．４４ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）、アルデヒド（２ｃ）（１．５６ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）の混合物を、６０℃で一晩加熱した。さらに０．８ｇのアルデヒドおよび６．０５ｇのトリアセトキシボロヒドリドナトリウムを加え、撹拌し、加熱をさらに２４時間続けた。ＤＭＦを減圧下で蒸発させた。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液中に溶解し、ジクロロメタン中の１０％のＭｅＯＨで数回抽出した。合した有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中の２〜５％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、生成物を油として得た（４．４ｇ、１００％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２９】
（ｃ）４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジンカルボン酸
エステル（ｂ）（４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、２Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、水（２０ｍＬ）およびジオキサン（１００ｍＬ）の混合物を、３日間加熱還流した。混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を最小限の量の水に溶解し、５ＭのＨＣｌを滴下して中和した。白色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、生成物を得た（３．２９ｇ、７６％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３０】
（ｄ）１，１−ジメチルエチル４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−４−［（メチルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中のカルボン酸（ｃ）（０．９８ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、トリエチルアミン（１．０３ｍＬ、７．４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３８ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．５３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて４５分間撹拌した。メチルアミン（０．１７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。さらにトリエチルアミン（０．２１ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０８ｇ）およびＥＤＣ（０．１１ｇ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させた。残渣を水中に溶解し、炭酸ナトリウム水溶液を添加して処理した。水層をジクロロメタン／メタノールで数回抽出した。合した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、残渣を、ジクロロメタン中の２〜５％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を油として得た（０．９ｇ、８９％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３１】
（ｅ）４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキサミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の保護ピペリジン（ｄ）（８９ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。混合物を１．４５時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテルでトリチュレートし、ジクロロメタン中の１０％のメタノールに溶解し、過剰のＭＰ−カルボネート樹脂（Argonaut Technologies、２．５４ｍｍｏｌ／ｇ）を３時間撹拌した。樹脂を濾過し、メタノール／ジクロロメタン、ついで、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、生成物を油として得た（８１０ｍｇ、定量的）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３２】
（ｆ）標題化合物
ビニル−キノリン（３１ｅ）およびピペリジン（ｅ）の混合物を、実施例（５２ｈ）のように処理して、所望の生成物を４９％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３）８．５９（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ），７．２２（１Ｈ，ｄ），６．７５（１Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｄ），２．６７（２Ｈ，ｍ），２．３４（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（７２ｍｇ）。
【０４３３】
実施例８８  ４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミドジヒドロクロライド
（ａ）１，１−ジメチルエチル４−（アミノカルボニル）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のカルボン酸（８７ｃ）（０．３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．１６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて３０分間撹拌した。アンモニアを、固体が溶解するまで数分間バブリングした。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応が完全に進行していない場合、さらにアンモニアをバブリングし、反応混合物をさらに３６時間撹拌した。残ったアンモニアを減圧下で除去し、さらにトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．１６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、アンモニアを１０分間バブリングした。反応混合物を一晩撹拌した。ＤＭＦを、減圧下で蒸発させた。残渣を、希水酸化ナトリウムおよびジクロロメタン／メタノール間で分配した。水層を、ジクロロメタン／メタノールで再び抽出した。合した有機抽出物を希水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、残渣を、酢酸エチル中の０〜５％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を油として得た（５４ｍｇ、１８％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３４】
（ｂ）４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−４−ピペリジンカルボキサミド
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の保護ピペリジン（ａ）（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。混合物を１．５時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテルでトリチュレートし、ジクロロメタン中の１０％のメタノールに溶解し、０．２ｇのＭＰ−カルボネート樹脂（２．７５ｍｍｏｌ／ｇ）と３時間撹拌した。樹脂を濾過し、メタノール／ジクロロメタン、ついで、メタノールで洗浄した。濾液を、減圧下で蒸発させ、生成物を油として得た（５０１ｍｇ、定量的）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３５】
（ｃ）標題化合物
ビニル−キノリン（３１ｅ）およびピペリジン（ｂ）の混合物を、実施例（５２ｈ）のように処理して、所望の生成物を１７％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３）８．５９（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ）７．９９（１Ｈ，ｄ），，７．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ），７．２２（１Ｈ，ｄ），６．７６（１Ｈ，ｓ），５．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３２（２Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｔ），２．８９（２Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｔ），２．２７（２Ｈ，ｔｄ），１．７４（２Ｈ，ｂｒｄ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（７０ｍｇ）。
【０４３６】
実施例８９  ４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキサミドジヒドロクロライド
ビニル−ナフチリジン（５３ｈ）およびピペリジン（８７ｅ）の混合物を、実施例（５２ｈ）のように処理して、所望の生成物を１７％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３）８．６０（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ），６．７４（１Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｍ），４．０７（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｄ），２．７５（２Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１１（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（５５ｍｇ）。
【０４３７】
実施例９０  ４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミドジヒドロクロライド
ビニル−ナフチリジン（５３ｈ）およびピペリジン（８８ｂ）の混合物を、実施例（５２ｈ）のように処理して、所望の生成物を４１％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３）８．６１（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ），６．７６（１Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３３（２Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｔ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｂｒ），２．２５（２Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（６２ｍｇ）。
【０４３８】
実施例９１  １−｛２−［３−クロロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−４−ピペリジンカルボキサミドジヒドロクロライド
ビニル−ナフチリジン（３ａ）およびピペリジン（８８ｂ）の混合物を、実施例（５２ｈ）のように処理して所望の生成物を５３％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３）８．６５（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ），６．７７（１Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３１（２Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｍ），４．０７（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（５８ｍｇ）。
【０４３９】
実施例９２  （４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）メタノールジヒドロクロライド
（ａ）１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−ピペリジンカルボン酸
水（４００ｍＬ）、ジメトキシエタン（５０ｍＬ）および２％の水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）中の４−アミノ−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４ピペリジンカルボン酸（１０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ジメトキシエタン（５０ｍＬ）中のＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシニミド（１６ｇ、６５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温にて一晩撹拌し、濾過し、濃縮し、エーテルで抽出した。水相（ｐＨ１０）をＨＣｌでｐＨ４にし、酢酸エチルで抽出した。乾燥し、蒸発させて固体を得、エーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥した（７．３ｇ、４４％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
（ｂ）１−（１，１−ジメチルエチル）４−メチル４−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，４−ピペリジンジカルボキシレート
アセトン（７０ｍＬ）中の酸（ａ）（７．３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１．２ｍＬ）および炭酸カリウム（５．３ｇ）の混合物を、３日間撹拌し、ついで、濾過して蒸発させた。残渣を、酢酸エチルおよび水間で分配した。有機相を乾燥し、蒸発させて油を得た（７ｇ、９２％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４１】
（ｃ）４−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−ピペリジンカルボン酸メチル
ジクロロメタン（３５ｍＬ）中のカルバメート（ｂ）（７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（３５ｍＬ）で処理した。１．５時間後、混合物を蒸発させた。残渣をジクロロメタン中の１０％のメタノールおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて、油を得た（５．６ｇ、１００％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４２】
（ｄ）１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−ピペリジンカルボン酸メチル
ビニル−キノリン（３１ｅ）およびピペリジン（ｃ）の混合物を、実施例（５２ｈ）のように処理し、所望の生成物を８７％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４３】
（ｅ）４−アミノ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジンカルボン酸メチル
エタノール中の保護アミン（ｄ）の溶液を、炭素担持パラジウムで水素化して、生成物を油として、９０％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４４】
（ｆ）４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジンカルボン酸メチル
アミン（ｅ）およびアルデヒド（２ｃ）を、実施例（２ｄ）に記載のように（１．４等量のアルデヒドおよび１１．８等量のトリアセトキシボロヒドリドナトリウムを必要とすること以外は）処理して、所望の生成物を６２％の収率で得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ５１１（ＭＨ＋）
【０４４５】
（ｇ）標題化合物
無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のエステル（ｆ）（６８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で３０分間冷却した。ジエチルエーテル中の１Ｍの水素化アルミニウムリチウム（０．１４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌し、ついで、室温に加温した。数滴に希水酸化ナトリウムを加え、混合物をキーゼルゲルで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中の５〜１０％のメタノールで溶出するクロマトグラフィーに不意ｓて、所望の生成物を油として得た（４４ｍｇ、６９％）。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３）８．５９（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ），７．２３（１Ｈ，ｄ），６．７６（１Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｔ），２．７９−２．５３（６Ｈ，ｍ），１．７９−１．５８（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物の二塩酸塩を得た。
【０４４６】
実施例９３  Ｎ−［１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−（ヒドロキシメチル）−４−ピペリジニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド塩酸塩
（ａ）１，１−ジメチルエチル４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のエステル（８７ａ）（１ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴で冷却した。テトラヒドロフラン（７．７６ｍＬ，７．７６ｍｍｏｌ）中の１Ｍの水素化アルミニウムリチウムを滴下し、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。数滴の希水酸化ナトリウムを注意深く加えた。混合物をキーゼルゲルで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル中の５〜２０％のメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を油として得た（０．３７ｇ、４１％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４７】
（ｂ）１，１−ジメチルエチル４−（ヒドロキシメチル）−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）カルボニル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の酸（７ｂ）（０．３４ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．６３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を４５分間撹拌し、アミノアルコール（ａ）（０．３７ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温にて１８時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残渣を水でスラリーにした。沈殿が形成し、これを濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、生成物（０．４ｇ、５９％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４８】
（ｃ）Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）−４−ピペリジニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の保護アミン（ｂ）（０．４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温にて１．５時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残渣を少量の水に溶解させ、炭酸水素ナトリウムを添加して塩基性とした。水層を、ジクロロメタン中の１０％のメタノール（塩化ナトリウムをした）で数回抽出した。抽出が完了していない場合、水層を、２ＭのＨＣｌで酸性化し、蒸発させて乾燥した。残渣を、ジクロロメタン中の１０％のメタノールで数回抽出した。合した有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、生成物を油として得た（０．３ｇ、９８％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４９】
（ｄ）標題化合物
ビニル−ナフチリジン（５３ｈ）およびピペリジン（ｃ）の混合物を、実施例（５２ｈ）のように処理して、所望の生成物を４５％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３）８．６１（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｄ），４．０６（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｔ），２．１０（２Ｈ，ｂｒｄ），１．８４（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２７（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物を得た。
【０４５０】
実施例９４  Ｎ−（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド塩酸塩
酸（実施例６５）およびアミン（３１ｇ）を、実施例（９３ｂ）のように処理し、標題化合物の遊離塩基を８１％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ）８．７８（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．４８（２Ｈ，２ｘｄ），７．３９（１Ｈ，ｄ），４．７６（２Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），３．７８（１Ｈ，ｂｒ），３．５７−３．１７（６Ｈ，ｍ），２．１３（２Ｈ，ｂｒｍ），１．８５（２Ｈ，ｂｒｍ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物を得た。
【０４５１】
実施例９５  Ｎ−（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド塩酸塩
酸（７ｂ）およびアミン（３１ｇ）を、実施例（９３ｂ）のように処理して、標題化合物の遊離塩基を６６％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）８．５９（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｂｒ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ），７．２５（１Ｈ，ｄ），４．０４（１Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｔ），２．０９（２Ｈ，ｂｒｄ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物を得た。
【０４５２】
実施例９６  ７−｛［（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２（３Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマー１
アミン（３４ｂ）およびアルデヒド（実施例４８）を、実施例（４７ｍ）のように処理して、標題化合物の遊離塩基を５６％の収率を得た。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３）８．９０（１Ｈ，ｂｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｄ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．９０（１Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｑ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．２１（２Ｈ，ｔ），３．１１（１Ｈ，ｄ），２．９５（１Ｈ，ｄ），２．７３（２Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｄ），２．１８（１Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物を得た。
【０４５３】
実施例９７  ６−｛［（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマー１
（ａ）８−フルオロ−６−（メトキシ）−４（１Ｈ）−キノリノン
２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアミン（３．８０ｇ；２６．７ｍｍｏｌ）およびメタノール（１００ｍＬ）中のプロピオン酸メチル（２．４ｍＬ、０．２６７ｍｏｌ）を、７２時間室温で撹拌し、ついで、５０℃で２４時間撹拌した。蒸発させ、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製して、固体を得（１．６６ｇ）、この一部をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶した。
温ダウサムＡ（５ｍＬ）中のこの固体（０．９６ｇ）を３分間にわたって、還流ダウサムＡ（１５ｍＬ）中に加え、さらに還流温度で２０分後、混合物を冷却し、エーテルに注いだ。沈殿物を濾過して固体を得た（０．５０ｇ、６１％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５４】
（ｂ）３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４（１Ｈ）−キノリノン
酢酸（１５０ｍＬ）中のキノロン（ａ）（１４．８ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ−クロロスクシニミド（１１．３ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を４０℃で１８時間加熱し、冷却し、沈殿を濾過し、減圧下で蒸発させて、生成物を固体として得た（８．５ｇ、４９％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２７／２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５５】
（ｃ）３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニルトリフルオロメタンスルホネート
６０％の油中水素化ナトリウム懸濁液（２．２４ｇ、５６．０４ｍｍｏｌ）をヘキサンで処理し、ヘキサン溶液をデカントし、乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）、ついで、キノロン（ｂ）（８．５ｇ、３７．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１５分間撹拌し、氷中で冷却し、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１４．７ｇ、４１．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。減圧下で蒸発させ、残渣を、ヘキサン／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を固体として得た（１３．９ｇ、１００％）；ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３５７／３５９（ＭＨ＋）。
【０４５６】
（ｄ）３−クロロ−４−エテニル−８−フルオロ−６−（メトキシ）キノリン
トリフラート（ｃ）を、実施例（２３ｆ）のように処理して、生成物を７２％の収率で得た。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２３９／２４１（ＭＨ＋）。
【０４５７】
（ｅ）１，１−ジメチルエチル（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）カルバメート
ビニル−キノリン（ｄ）およびピペリジン（５ｃ、エナンチオマー１）を、実施例（５２ｈ）に記載のように処理して、付加物を５５％の収率で得た。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４５４／４５６（ＭＨ＋）
【０４５８】
（ｆ）（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−｛２−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピペリジノール
カルバメート（ｅ）を、実施例（６６ｂ）のように処理して、アミンを８６％の収率で得た。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３５４／３５６（ＭＨ＋）
【０４５９】
（ｇ）標題化合物
アミン（ｆ）およびアルデヒド（７ｄ）を、実施例（４７ｍ）のように処理して、標題化合物の遊離塩基を６０％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３）９．２０（１Ｈ，ｂｓ），８．６６（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ），７．０４（１Ｈ，ｄ），６．９８（１Ｈ，ｄ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｑ），３．４４（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄ），３．００（１Ｈ，ｄ），２．６７（３Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｄ），２．２６（１Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ５３３／５３５（ＭＨ＋）
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物を得た。
【０４６０】
以下の実施例を、実施例９７と類似の方法により、示したアルデヒドを用いて調製した：
【化６１】
2006511622.tif 000063
【０４６１】
実施例９８
（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ピペリジノールジヒドロクロライド
ＲＨＳ＝
【化６２】
2006511622.tif 000064
アルデヒドは、実施例（２ｃ）にあるような２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒドである。
【０４６２】
実施例９９  ２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−１−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エタノール二塩酸塩水和物（エナンチオマー１）
１−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１，２−エタンジオール
３０分間氷冷したｔｅｒｔ−ブタノール／水（２００ｍＬ／２００ｍＬ）中のＡＤ−ｍｉｘβ（５０ｇ）の溶液に、ビニル−ナフチリジン（５３ｈ）（８ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて４８時間撹拌した。硫酸ナトリウム（７５ｇ）を加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。ジエチルエーテル、ついで、クロロホルム中の１０％のメタノールで数回抽出した。有機抽出物を減圧下で蒸発させて、所望の生成物を油として得た（８．９３ｇ、９６％）；ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２３９（ＭＨ＋）。
エナンチオマー過剰率＝４４％（キラル分析ｈｐｌｃにより測定した）
【０４６３】
（ｂ）２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート
ジクロロメタン（２００ｍＬ）、トリエチルアミン（１０ｍＬ）および酸化ジブチルスズ（３５０ｍｇ）中のジオール（ａ）（１６．５ｇ）の溶液に、塩化トシル（１３．２ｇ）を加えた。３時間後、混合物を水／炭酸水素ナトリウムで希釈し、クロロホルムで数回抽出した。合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、クロロホルム中の２０〜３０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の生成物を得た（２０．３ｇ、７５％）；ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３９３（ＭＨ＋）。
【０４６４】
（ｃ）７−フルオロ−２−（メトキシ）−８−（２−オキシラニル）−１，５−ナフチリジン
氷浴で冷却した無水メタノール（１６０ｍＬ）中のトシラート（ｂ）（１０．５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸カリウム（７．０３ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）を加えた。冷却しながら１５分後、混合物を室温にてさらに１．７５時間撹拌した。ついで、水で希釈し、ジクロロメタンで数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン、クロロホルム、ついで、クロロホルム中の２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を油として得た（５．５５ｇ、９４％）；ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２１（ＭＨ＋）。
【０４６５】
（ｄ）フェニルメチル４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート
ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１ｇ、０．１０ｍｏｌ）を、酢酸エチル（６４０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（５３３ｍＬ）のよく撹拌した混合物に加えた。５分後、フェニルメチルクロライドカルボネートを１０分にわたって滴下した。混合物を室温にて１８時間撹拌した。相を分離した。有機層を希ＨＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、生成物を白色固体として得た（２９．３ｇ、８３％）；ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３３６（ＭＨ＋）。
【０４６６】
（ｅ）フェニルメチル４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレート
カルバメート（ｄ）（１９ｇ、５７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１２０ｍＬ）で処理した。１時間後、混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液水溶液間で分配した。酢酸エチル抽出物を乾燥し、蒸発させ、定量的な収率で油を得た（１３．３ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２３６（ＭＨ＋）。
【０４６７】
（ｆ）フェニルメチル４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジンカルバメート
アミン（ｅ）（５．５ｇ）およびアルデヒド（２ｃ）（３．３ｇ）を、ジクロロメタン／メタノール（１００ｍＬ／５ｍＬ）中に溶解し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６．５ｇ、約１．５等量）で処理した。１６時間後、混合物を、ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて油を得た。ジクロロメタン０〜１５％のメタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、油を得た（６．４ｇ、８３％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３８４（ＭＨ＋）
【０４６８】
（ｇ）フェニルメチル４−（（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジンカルバメート
無水メタノール（１５０ｍＬ）アミン（ｆ）（１４．４ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸水素ナトリウム（９．０２ｇ、１０７ｍｍｏｌ）およびビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボネート（１５．６ｇ、７１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、室温にて１８時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で蒸発させ、残渣を、ヘキサン中の０〜５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、生成物を油として得た（１３．５ｇ、１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４８４（ＭＨ＋）
【０４６９】
（ｈ）１，１−ジメチルエチル（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバメート
エタノール（２００ｍＬ）中のピペリジン（ｇ）（１３．５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％の炭素担持パラジウムで室温にて１８時間水素化した。反応混合物をキーゼルゲルで濾過し、減圧下で蒸発させ、生成物を油として得た（９．７ｇ、９９％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３４９（ＭＨ＋）
【０４７０】
（ｉ）１，１−ジメチルエチル（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
アセトニトリル（５０ｍＬ）中のエポキシド（ｃ）（１．８３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、アミン（ｈ）（３．２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）および過塩素酸リチウム（０．８８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて４８時間撹拌した。混合物を水／炭酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで数回抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで回収し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中の０〜３％のメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を油として得た（３．７２ｇ、７８％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ５７０（ＭＨ＋）
【０４７１】
（ｊ）標題化合物
カルバメート（ｉ）（３．７２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７０ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。３時間後、混合物を蒸発させ、残渣を１０％のメタノール／ジクロロメタンおよび炭酸ナトリウム水溶液間で分配した。水相をさらに１０％のメタノール／ジクロロメタンで抽出して、白色泡沫体を得た（２．８５ｇ、９３％）。
この物質を、クロマシルＣ１８（４インチのカラム）を用いる分取ｈｐｌｃに付して、望ましくない幾何異性体を除去し、ついで、さらに、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（３インチのカラム）に付して、エナンチオマーを分割した。この方法により、標題化合物の遊離塩基を主生成物、早く溶出される異性体および白色泡沫体として得（８２０ｍｇ）、これは９９％を超えるキラルおよびエナンチオマー純度を有していた、［α］Ｄ（２５℃）＝−６．１°（ｃ＝１％、メタノール）。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．６８（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ），６．９７（１Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．４５（４Ｈ，ｍ），４．１１（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），２．９０−３．２０（４Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．５０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋
この物質をエタノール中に溶解し、２．２等量の６ＭのＨＣｌで処理した。イソプロパノールを添加して結晶化して、濾過し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た、ｍ．ｐ．１９８−２００℃。
一般的に、いずれかのエナンチオマーを、ジヒドロキシル化工程のために、キラル試薬（ＡＤ−ｍｉｘαまたはＡＤ−ｍｉｘβ）を用いて、中程度〜良好な選択性で得た。実施例９９の方法と類似の方法でキラル分取ｈｐｌｃにより９９％を超える光学純度に精製した。
【０４７２】
実施例１００  ２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−１−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エタノール二塩酸塩水和物（エナンチオマー２）
この実施例を、ジヒドロキシル化工程（９８ａ）においてＡＤ−ｍｉｘαを用いること以外は実施例９９に記載のように調製した。化合物を、ＨＰＬＣ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムから主生成物、第２に溶出される異性体として得た。
［α］Ｄ（２５℃）＝＋６．３°（ｃ＝１％、メタノール）
実施例９９の方法により塩酸塩に変換した。
【０４７３】
実施例１０１  ラセミ，ｃｉｓ４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジニル）メタノール二塩酸塩
（ａ）４−ベンジルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−エトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
トルエン中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−エトキシカルボニルピペリジン−４−オン（ジクロロメタンおよびトリエチルアミン中の３−エトキシカルボニルピペリジン−４−オンおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネートから調製した）（２５ｇ）およびベンジルアミン（１０．８５ｇ）の溶液を、Dean and Stark装置で１８時間加熱還流し、ついで、蒸発させて乾燥し、油を得た。
【０４７４】
（ｂ）ラセミ，ｃｉｓ−４−ベンジルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−エトキシカルボニルピペリジン
エタノール（３００ｍｌ）中のエナミン（ａ）（２５ｇ）を、酸化パラジウム（１．５ｇ）で４日間水素化し、濾過し、蒸発させて乾燥した。シリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）に付して、標題化合物を油として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３６３（ＭＨ＋）
【０４７５】
（ｃ）ラセミ，ｃｉｓ−４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−エトキシカルボニルピペリジン
酢酸（０．７３ｇ）を含有するエタノール（８０ｍｌ）中のアミン（ｂ）（４ｇ）を、５０ｐｓｉ（Ｐａｒｒ反応容器）下、１０％の炭素担持パラジウム（１ｇ）で、１８時間水素化し、濾過し、蒸発させて乾燥して、標題化合物の酢酸塩を白色固体として得た（３ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２７３（ＭＨ＋）
【０４７６】
（ｄ）ラセミ，ｃｉｓ１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１，３−ピペリジンジカルボキシレート
クロロホルム中の酢酸塩（ｃ）（２．２ｇ、８ｍｍｏｌ）に、炭酸ナトリウムを加えた。混合物をクロロホルム中の１０％のエタノールで数回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し減圧下で蒸発させて、油を得た。
エタノール／クロロホルム（５ｍＬ／５ｍＬ）中の油（２．２ｇ）を、アルデヒド（２ｃ）（１．３３ｇ、８ｍｍｏｌ）と、７０°で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（５．１４ｇｍ２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。濾過し、クロロホルムおよび炭酸ナトリウムを加えた。溶液をクロロホルムで数回抽出した。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン、ついで、ジクロロメタン中の２％のメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を油として得た（２ｇ、５９％）ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４２２（ＭＨ＋）。
【０４７７】
（ｅ）ラセミ，ｃｉｓエチル−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ピペリジンカルボキシレート
保護ピペリジン（ｄ）を、実施例（６６ｂ）で処理して、生成物を油として、定量的な収率で得た。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３２２（ＭＨ＋）
【０４７８】
（ｆ）ラセミ，ｃｉｓエチル−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジンカルボキシレート
ビニル−ナフチリジン（５３ｈ）およびピペリジン（ｅ）の混合物を、実施例（５２ｈ）のように処理して、生成物を２６％の収率で得た。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ５２６（ＭＨ＋）。
【０４７９】
（ｇ）標題化合物
無水ジエチルエーテル／テトラヒドロフラン（１０ｍＬ／０．４ｍＬ）中のエステル（ｆ）（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール−氷浴で−５℃に冷却した。ジエチルエーテル中の水素化アルミニウムリチウム（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）の１Ｍの溶液を加え、反応混合物を１．５時間−５℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。クロロホルムおよび炭酸ナトリウム溶液を加えた。溶液をクロロホルムで数回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、２−ジクロロメタン中の１０％のメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を油として得た（４５ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．６０（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｓ），４．２５−４．４０（４Ｈ，ｍ），４．１０（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．９５（３Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），２．２８（１Ｈ，ｂｒ．ｔ），２．０５（１Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（５５ｍｇ）。
【０４８０】
実施例１０２  ラセミ，ｃｉｓ−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジンカルボン酸ジヒドロクロライド
エステル（１０１ｆ）（０．２７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、２ＭのＨＣｌ溶液で処理した。反応混合物を９０℃で５時間加熱した。減圧下で蒸発させ、炭酸水素ナトリウム溶液を滴下して、ｐＨ５〜６とした。水相を、クロロホルム中の５％のメタノールで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、クロロホルム中の２〜３０％のメタノールで溶出するシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を油として得た（３０ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．６０（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ），８．０８（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ），７．００（１Ｈ，ｓ），４．２５−４．４２（４Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｍ），４．１０（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．７０（３Ｈ，ｍ），３．３０（ｍ（ＭｅＯＤ下）），３．１３（１Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．１８（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（２６ｍｇ）。
【０４８１】
実施例１０３  ラセミ，ｃｉｓ−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジンカルボキサミドジヒドロクロライド
【０４８２】
（ａ）１，１−ジメチルエチル−３−（アミノカルボニル）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート
無水メタノール（２０ｍＬ）中のエステル（１０１ｄ）（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液およびシアン化ナトリウム（５０ｍｇ）を、液体アンモニア（３０ｍＬ）で処理した。反応混合物を５００ｍＬのBerghoff bomb中にシールし、５５℃で７２時間加熱した。混合物を、蒸発させて乾燥し、ジクロロメタンおよび１−ジクロロメタン中の１０％のメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を油として得た（４０ｍｇ、４３％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８３】
（ｂ）（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ピペリジンカルボキサミド
保護ピペリジン（ａ）を、実施例（６６ｂ）で処理して、生成物を油として、定量的な収率で得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３９２（ＭＨ＋）
【０４８４】
（ｃ）標題化合物
ビニル−ナフチリジン（５３ｈ）およびピペリジン（ｂ）の混合物を、実施例（５２ｈ）のように処理し、標題化合物の遊離塩基を８８％の収率で得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ５２６（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲδＨ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．６０（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ），６．８６（１Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．４２（４Ｈ，ｍ），４．０９（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄ），３．７８（１Ｈ，ｄ），３．４８（１Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），２．８０（４Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），２．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｔ），１．６０−１．９０（４Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（３５ｍｇ）。
【０４８５】
実施例１０４  １−｛２−［３−クロロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−Ｎ−［（６−オキシド−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド
（ａ）（６−オキシド−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メタノール
クロロホルム（３０ｍＬ）中のアルコール（２ｂ）（０．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ｍ−クロロペル安息香酸（２ｇ）で処理した。混合物を室温にて１８時間撹拌した。所望の生成物を沈殿させて固体として得、濾過により単離した。炭酸ナトリウムおよび水を濾液に加え、さらに固体を沈殿させた。また、これを濾過し、乾燥し、最初の固体と合した（総量、０．２５ｇ、４６％）；ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１８４（ＭＨ＋）。
【０４８６】
（ｂ）２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド６−オキシド
クロロホルム（１２０ｍＬ）中のＮ−オキシド（ａ）（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加温し、超音波処理した。二酸化マンガン（０．５ｇ）を加え、混合物を室温にて１８時間撹拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、減圧下で蒸発させて、生成物を黄色固体として得た（１００ｍｇ、４０％）；ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１８２（ＭＨ＋）。
【０４８７】
（ｃ）標題化合物
アミン（３ｃ）（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（ｂ）を、実施例（５３ｊ）のように処理して、標題化合物の遊離塩基を油として５１％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．６８（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ），６．９８（１Ｈ，ｓ），４．２５−４．４２（４Ｈ，ｍ），４．０９（３Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），２．７０（２Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），２．２０（４Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），１．５０（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８６／４８８（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（４０ｍｇ）。
【０４８８】
実施例１０５  ６−｛［（１−｛２−［３−クロロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩
（ａ）２−（トリブチルスタンニル）プロペン酸メチル
テトラヒドロフラン中のプロピオン酸メチル（２ｍＬ、２２．４８ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（３１６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリ−Ｎ−ブチルスズヒドリドを滴下し、反応混合物を室温にて３０分間撹拌した。ついで、減圧下で蒸発させた。残渣を、エーテルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を無色の油として定量的な収率で得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８９】
（ｂ）２−［３−クロロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−プロペン酸メチル
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のナフチリジン−トリフラート（１ｂ、４．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、スタンナン（ａ）（２．７５ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５６４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２０７ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（６９７ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２４時間、７０℃で２時間、１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、処理して、所望の生成物を５２％の収率で得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７８／２８０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９０】
（ｃ）  ２−［３−クロロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］プロペン酸メチル
プロペノエート（ｂ）およびピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例（５２ｈ）のように処理して、付加物を９０％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７７／４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９１】
（ｄ）１，１−ジメチルエチル（１−｛２−［３−クロロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
エステル（ｃ）を、水素化アルミニウムリチウムで実施例（９２ｇ）のように還元して、アルコールを１６％の収率で得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４９／４５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９２】
（ｅ）３−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−［３−クロロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１−プロパノール
カルバメート（ｄ）をジクロロメタン中に溶解し、ジオキサン中の過剰のＨＣｌで処理した。２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗ＨＣｌ塩を中和し、実施例（６６ｂ）のように抽出して、定量的な収率て遊離アミンを得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４９／３５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９３】
（ｆ）標題化合物
ピペリジン（ｅ）およびアルデヒド（７ｄ）を実施例（５３ｊ）のように処理して、標題化合物の遊離塩基を６０％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ｄ４−ＭｅＯＨ）８．６６（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．１８（１Ｈ，ｄ），４．２７（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．３５（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｄ），２．９１（１Ｈ，ｄ），２．４７（１Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｔ），１．９０−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．３６−１．２７（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３１／５３３（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物を得た。
【０４９４】
実施例１０６  ６−［（｛１−［２−（３，６−ジフルオロ−４−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩
４−エテニル−３，６−ジフルオロキノリン
４−フルオロアニリンを、実施例（４７ｃ〜ｊ）に概説した一連の反応により変換して、所望のビニル−キノリンを油として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９５】
（ｂ）１，１−ジメチルエチル｛１−［２−（３，６−ジフルオロ−４−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
ＤＭＦ（０．２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のビニルキノリン（ａ）（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、実施例（４７ｋ）で処理して、生成物を固体として得た（０．１７ｇ、８６％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９６】
（ｃ）１−［２−（３，６−ジフルオロ−４−キノリニル）エチル］−４−ピペリジンアミン
カルバメート（ｂ）を、トリフルオロ酢酸で実施例（４７ｌ）のように処理して、生成物を固体として得た（０．１３ｇ、９７％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９７】
（ｄ）標題化合物
アミン（ｃ）およびアルデヒド（７ｄ）を、実施例（４７ｍ）のように処理して、標題化合物の遊離塩基を固体として得た（０．１３ｇ、６５％）。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ｄ４−ＭｅＯＨ）８．７１（ｓ，１Ｈ），８．１（ｄｄ，１Ｈ），７．８（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．５３−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（１５５ｍｇ）。
【０４９８】
以下の実施例を、実施例１０６と類似の方法により調製した：
【化６３】
2006511622.tif 000065
【０４９９】
実施例１０７
１−［２−（３，６−ジフルオロ−４−キノリニル）エチル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−４−ピペリジンアミンヒドロクロライド二塩酸塩
ＲＨＳ＝
【化６４】
2006511622.tif 000066
アルデヒドは、実施例（２ｃ）におけるような２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒドである。
【０５００】
実施例１０８
６−［（｛１−［２−（３，６−ジフルオロ−４−キノリニル）エチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩
ＲＨＳ＝
【化６５】
2006511622.tif 000067
アルデヒドは、実施例（１ｌ）におけるような３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒドである。
【０５０１】
実施例１０９６−｛［（１−｛２−［３−クロロ−６−フルオロ−５−（メトキシ）−４−キノリニル］−１−メチルエチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩
アミン（２２ｌ）およびアルデヒド（１ｌ）を、実施例（２２ｍ）のように処理して、標題化合物の遊離塩基をを固体として６５％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ｄ４−ＭｅＯＨ）８．７２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７０−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．３１（ｍ，２Ｈ）３．２０−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．７４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（３４ｍｇ）。
【０５０２】
以下の実施例を、実施例１０９と類似の方法により調製した：
【化６６】
2006511622.tif 000068
【０５０３】
実施例１１０
１−｛２−［３−クロロ−６−フルオロ−５−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド
ＲＨＳ＝
【化６７】
2006511622.tif 000069
アルデヒドは、実施例（２ｃ）であるような２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒドである。
【０５０４】
実施例１１１  １−［２−（６−クロロ−３−フルオロ−４−キノリニル）エチル］−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキサミドジヒドロクロライド
（ａ）６−クロロ−４−エテニル−３−フルオロキノリン
４−クロロアニリンを、実施例（４７ａ〜ｊ）に概説した一連の反応により変換して、所望のビニル−キノリン油として得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０５】
（ｂ）標題化合物
ビニル−キノリン（ａ）およびピペリジン（８７ｅ）を、実施例（５２ｈ）のように処理して、標題化合物の遊離塩基を油として得た。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３）８．７２（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ），６．７４（１Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｂｒｔ），２．８９（２Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｄ），２．６６（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｔ），２．２８（２Ｈ，ｔｄ），１．６９（２Ｈ，ｂｒｄ）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物を得た。
【０５０６】
実施例１１２  ２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−１−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エタノールジヒドロクロライド（エナンチオマー２）
ビニル−キノリン（３１ｅ）を、ジヒドロキシル化工程のキラル試薬としてＡＤ−ｍｉｘαを用いて、実施例（９９）に記載の一連の反応に付した。最終精製を、分取ｈｐｌｃにより行い、再び、実施例（１００）に記載の方法に付して、標題化合物の遊離塩基を泡沫体、主生成物および第２に溶出されるエナンチオマーとして得た。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．５６（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ），６．８３（１Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｄｄ），４．２５−４．３５（４Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），３．１８（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｂｒ．ｔ），２．１８（１Ｈ，ｂｒ．ｔ），１．９０（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．６５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（５３０ｍｇ）。
【０５０７】
実施例１１３  ６−｛［ｔｒａｎｓ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ２
（ａ）１，１−ジメチルエチル（（ｔｒａｎｓ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）カルバメート（異性体Ｅ２）
ビニルナフチリジン（５３ｈ）（１．２５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、１００℃に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−１，１−ジメチルエチル（３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）カルバメート（実施例１７ｆ、異性体Ｅ２の水素化により調製した）（１．３２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）と加熱した。２４時間後、混合物を減圧下で濃縮し、シリカ（ＣＨＣｌ３／５％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ、９：１）で精製して、生成物を油として得た（１．９ｇ、７５％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０８】
（ｂ）標題化合物
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のカルバメート（ａ）（１．９ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。３時間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮して、白色固体を得、さらに精製することなく用いた（９８％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
エタノール（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）中の上記ピペリジノール塩酸塩（約１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（７ｄ）（０．１９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２４時間後、ボロヒドリドナトリウム（４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間撹拌した。シリカゲル（約２ｇ）を混合物に加え、反応物をさらに２時間撹拌した。反応スラリーを減圧下で濃縮して乾燥し、シリカゲルカラム（ＣＨＣｌ３／５％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ、９：１で溶出）に付して、標題化合物を白色泡沫体として得た。
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の２ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルで処理して、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（７１％）。
１Ｈ ＮＭＲ：二塩酸塩δＨ（ＣＤ３ＯＤ）８．６７（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｄ），４．７６（４Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｍ），４．１８（３Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｓ），２．２３（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０９】
実施例１１４  ６−｛［ｔｒａｎｓ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ２
アルデヒド（１ｌ）を還元アルキル化工程に用いること以外は、実施例（１１３）類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（二塩酸塩）δＨ（ＣＤ３ＯＤ）８．９３（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｄ），４．７３（３Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｍ），４．２１（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｓ），２．２２（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１０】
実施例１１５  ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ２
アルデヒド（２ｃ）を還元アルキル化工程に用いること以外は、実施例（１１３）と類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（二塩酸塩）δＨ（ＣＤ３ＯＤ）８．８２（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ），４．６５（４Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｍ），４．２１（３Ｈ，ｓ），３．９７（１Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｍ），３．６３（４Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｓ），２．３０（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１１】
実施例１１６  ６−｛［ｔｒａｎｓ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン−ジヒドロクロライドエナンチオマーＥ２
ビニルキノリン（３１ｅ）をビニルナフチリジン（５３ｈ）の代わりに用いること以外は、実施例（１１３）と類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（二塩酸塩）δＨ（ＣＤＣｌ３）８．６０（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ），４．０７（１Ｈ，ｄ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｄ），３．６２（１Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．２５（３Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｍ），１．５２（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１２】
以下の実施例を、実施例１１５／１１６の方法により調製した。
【化６８】
2006511622.tif 000070
【０５１３】
実施例１１７
ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピペリジノールジヒドロクロライド
ＲＨＳ＝
【化６９】
2006511622.tif 000071
アルデヒドは、実施例（２ｃ）におけるような２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒドである。
【０５１４】
実施例１１８  Ｎ−ｔｒａｎｓ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド塩酸塩エナンチオマーＥ２
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジノール塩酸塩異性体Ｅ２）（この中間体の粗調製物に関する実施例１１３ｂを参照）（０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．９２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）およびカルボン酸（７ｂ）（０．１３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮し、シリカ（ＣＨＣｌ３／５％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ、９：１）で精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の２ＭのＨＣｌで処理して、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルで処理し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（二塩酸塩）δＨ（ＣＤＣｌ３）８．６１（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ），７．７９（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄ），４．５０（１Ｈ，ｍ），４．１５（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．８９（４Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１５】
実施例１１９  Ｎ−ｔｒａｎｓ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩エナンチオマーＥ２
（ａ）２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸
アルデヒド（２ｃ）（１．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を水／アセトン（１５０ｍＬ／５０ｍＬ）中に溶解し、スルファミン酸（１．３ｇ）および亜塩素酸ナトリウム（１．２ｇ）で、０℃で処理した。混合物を室温に１時間にわたって加温し、ついで、蒸発させて乾燥した。１０％のメタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、酸（１．６ｇ）を得た；ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ１８０（［Ｍ−Ｈ］−。
【０５１６】
（ｂ）標題化合物
カルボン酸（ａ）を用いること以外は、実施例（１１８）の方法を用いて、生成物を白色固体として得た（７９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（二塩酸塩）δＨ（ＣＤ３ＯＤ）８．８１（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ），４．６７（２Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｍ），４．１９（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｍ），３．８１（４Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１７】
実施例１２０  ラセミ，ｔｒａｎｓ−６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩
（ａ）５−メチル−１−（フェニルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
３−メチルピリジン（２０ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）および塩化ベンジル（２５ｍＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）を、２５℃で合し、２４時間撹拌した。得られた塩をＥｔ２Ｏで数回洗浄し、さらに精製することなく用いた。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１８４（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の上記塩（２７ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４２３ｍＬ）中のＮａＢＨ４（１８．６ｇ、０．４９２ｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。得られた懸濁液を、ゆっくりと２５℃に１２時間にわたって加温し、濃縮し、水−ジクロロメタン間で分配した。水相をジクロロメタンで数回洗浄し、合した有機フラクションを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーに付して、橙色油として生成物を得た（１０ｇ、４３％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１８】
（ｂ）２−（トリメチルシリル）エチル５−メチル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート
乾燥トルエン（４３ｍＬ）中のピペリジン（ａ）（８ｇ、４２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、２−（トリメチルシリル）エチルクロリドカルボネート（５５ｍＬ、５１．３ｍｍｏｌ）［Shute and Rich Synthesis 1987, 346の方法により調製した］を滴下し、得られた溶液を８０℃で撹拌した。１２時間後、溶液を濃縮し、ＤＣＭ中の０〜５％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を橙色油として得、これをさらに精製することなく用いた（１０．３ｇ、残った塩化ベンジルが混ざっており定量的以上）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１９】
（ｃ）２−（トリメチルシリル）エチル１−メチル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート
乾燥ジクロロメタン（１３８ｍＬ）中のピペリジン（ｂ）（１０ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ｍ−クロロペル安息香酸（８．５８ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１２時間撹拌した後、溶液を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液およびジクロロメタン間で分配し、水相をジクロロメタンで数回抽出した。合した有機フラクションを合し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、ジクロロメタン中の２％のメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を透明な油として得た（６ｇ、５６％）；ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２０】
（ｄ）２−（トリメチルシリル）エチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジンカルボキシレートおよび２−（トリメチルシリル）エチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジンカルボキシレート
ＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）中のエポキシド（ｃ）（６ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、シールしたチューブ中で９０℃に加熱した。１２時間後、得られた溶液を濃縮し、さらに精製することなく直接用いた。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２１】
（ｅ）２−（トリメチルシリル）エチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジンカルボキシレートおよび２−（トリメチルシリル）エチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジンカルボキシレート
乾燥アセトニトリル（１０９ｍＬ）中のアミノピペリジン（ｄ）（６ｇ、２１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．７ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）およびビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボネート（７．５ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、溶液を濃縮し、１％のＮＨ４ＯＨを含有するＤＣＭ中の１％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を白色固体として得た（６．７ｇ、８２％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２２】
（ｆ）１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ピペリジニル］カルバメートおよび１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ピペリジニル］カルバメート
乾燥アセトニトリル（２７ｍＬ）中の保護ピペリジン（ｅ）（１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、テトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中の１Ｍ、３．２ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を得た。５０℃で１２時間撹拌した後、溶液を濃縮し、さらに精製することなく用いた。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２３】
（ｇ）Ｒａｃ−１，１−ジメチルエチル（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−｛２−［６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の（ラセミ）ピペリジン（ｆ）（６１４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびビニルキノリン（５３ｈ）（５００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で撹拌した。４８時間後、溶液を濃縮し、１％のＮＨ４ＯＨを含有するＤＣＭ中の３％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を黄色油として得た（５６０ｍｇ、５０％）；ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２４】
（ｈ）標題化合物
カルバメート（ｇ）（１７５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、実施例（１１９）において用いた方法を用いて、脱保護して、塩酸塩を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋
ジクロロメタンおよびエタノール（６ｍＬ）中の上記塩の溶液に、２５℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７３１μＬ、４．２０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（９４ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（７ｄ）（８９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、ボロヒドリドナトリウム（２５ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに２時間撹拌し、濃縮し、１％のＮＨ４ＯＨを含有するＤＣＭ中の３％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を黄色固体として得た（１００ｍｇ、３７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．３３−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．００−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８１（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＭｅＯＨ中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥して、標題化合物を得た。
【０５２５】
この処理の後に、実施例（１２０ｅ）を分割した：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（トリメチルシリル）エチル−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジンカルボキシレートのキラルＨＰＬＣによるエナンチオマー分割
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（トリメチルシリル）エチル−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジンカルボキシレート（１．８ｇ）を、５０ｍＬのアセトニトリルに溶解しＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤのカラム（７７×２４０ｍｍ、２０μ）に付した。アセトニトリル：イソプロピルアルコール（９５：５）での溶出を、３００ｍＬ／分の流速で、２２０ｎｍでのｕｖ検出で行って、別個のエナンチオマーを得た。
異性体Ｅ１（０．７７ｇ）アルファＤ＋１３．６°（ｃ＝１、ＣＨ３ＯＨ）；分析ＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ４．６×１５０ｍｍ、１０μ、アセトニトリル：イソプロピルアルコール（９５：５）、１．０ｍＬ／分、ｕｖ２０５ｎｍ］で保持時間２．４分で光学純度９８％ｅｅ以上
異性体Ｅ２（０．７８ｇ）アルファＤ−１３．３°（ｃ＝１、ＣＨ３ＯＨ）；分析ＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ４．６×１５０ｍｍ、１０μ、アセトニトリル：イソプロピルアルコール（９５：５）、１．０ｍＬ／分、ｕｖ２０５ｎｍ］で保持時間３．１分で光学純度９８％ｅｅ以上
【０５２６】
以下のラセミ実施例を、以下に示すアルデヒドを用いて実施例１２０の方法のように調製した：
【化７０】
2006511622.tif 000072
【０５２７】
実施例１２１
Ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−メチル−３−ピペリジノールジヒドロクロライド
ＲＨＳ＝
【化７１】
2006511622.tif 000073
アルデヒドは、実施例（２ｃ）におけるような２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒドである。
【０５２８】
実施例１２２  ６−｛［ｔｒａｎｓ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ１
（ａ）４−メチル−１−（フェニルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
４−メチルピリジン（１０ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）および塩化ベンジル（１２ｍＬ、０．１０７ｍｍｏｌ）を２５℃で合し、２４時間撹拌した。得られた塩をＥｔ２Ｏで数回洗浄し、さらに精製することなく用いた。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１８４（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の上記塩（１５ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）を、エタノール（２３５ｍＬ）中のボロヒドリドナトリウム（１０ｇ、０．２７３ｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。得られた懸濁液を、１２時間にわたって２５℃にゆっくりと加温し、濃縮し、水およびジクロロメタン間で分配した。水相を、ＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を橙色油として得た（１２．８ｇ、定量的）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２９】
（ｂ）４−メチル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸メチル
乾燥トルエン（３２ｍＬ）中のテトラヒドロピリジン（ａ）（６ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、クロロギ酸メチル（５ｍＬ、６４．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。８０℃で１２時間後、得られた溶液を濃縮し、ＤＣＭ中の１０％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を橙色油として得（５．８ｇ、残った塩化ベンジルが混ざっており定量的以上）、さらに精製することなく用いた。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５３０】
（ｃ）６−メチル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸メチル
乾燥ジクロロメタン（２１ｍＬ）中のテトラヒドロピリジン（ｂ）（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でｍ−クロロペル安息香酸（１．３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間２５℃で撹拌した後、溶液を、１ＮのＮａＯＨ−ＤＣＭ間で分配し、水相をジクロロメタンで数回逆抽出した。合した有機フラクションを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、ＤＣＭ中の１％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を透明な油として得た（１．０ｇ、９１％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１７２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５３１】
（ｄ）（＋／−）−ｔｒａｎｓ−メチル−４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペリジンカルボキシレート
乾燥ジクロロメタン（１７１ｍＬ）中のトリメチルシリルシアニド（４．６ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）、ＺｎＩ２（２７３ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）の還流溶液に、エポキシド（９６ｃ）（３．０ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、溶液を冷却し、濃縮し、ジクロロメタンで溶出してシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、黄色固体としてイソニトリルを得、ｌさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋
乾燥ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の上記イソニトリルに、ジオキサン（１８ｍＬ、７１．６ｍｍｏｌ）中の過剰の４ＭのＨＣｌを加えた。１時間後、溶液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、過剰のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えて塩を中和した。溶液を濃縮し、９％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ中の１％のＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を白色固体として得た（２．０ｇ、７４％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１８９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５３２】
キラルＨＰＬＣによる（＋／−）−ｔｒａｎｓ−メチル−４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペリジンカルボキシレートのエナンチオマー分割
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−メチル−４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペリジンカルボキシレート（１．０ｇ）を、１００ｍＬのアセトニトリル：イソプロピルアルコール：イソプロピルアミン（８５：１５：０．１）中に溶解し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤのカラム（７７×２４０ｍｍ、２０μ）に適用した。アセトニトリル：イソプロピルアルコール：イソプロピルアミン（８５：１５：０．１）での溶出を、流速３００ｍＬ／分、ｕｖ検出２２０ｎｍで行い、別個のエナンチオマーを得た：
異性体Ｅ１（０．４１ｇ）アルファＤ−８．８°（ｃ＝１、ＣＨ３ＯＨ）；分析ＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ４．６×１５０ｍｍ、１０ｕ、アセトニトリル：イソプロピルアルコール：イソプロピルアミン（８５：１５：０．１）、１．０ｍＬ／分、ｕｖ２０５ｎｍ］で、保持時間２．８分で光学純度９９％以上。
異性体Ｅ２（０．４０ｇ）アルファＤ＋９．１°（ｃ＝１、ＣＨ３ＯＨ）；分析ＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ４．６×１５０ｍｍ、１０ｕ、アセトニトリル：イソプロピルアルコール：イソプロピルアミン（８５：１５：０．１）、１．０ｍＬ／分、ｕｖ２０５ｎｍ］で保持時間３．７分で、光学純度９９％ｅｅ以上。
【０５３３】
（ｅ）ｔｒａｎｓ−４−アミノ−４−メチル−３−ピペリジノール
エタノール（１２ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（１６ｍＬ）中のピペリジンカルボキシレート（ｄ、異性体Ｅ１）（１．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の溶液を還流温度で撹拌した。１２時間後、溶液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨで抽出した。有機フラクションを濃縮し、９％のＭｅＯＨ、ＤＣＭ中の１％のＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を透明な油として得た（６９１ｍｇ、定量的）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１３１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５３４】
（ｆ）ｔｒａｎｓ−４−アミノ−４−メチル−１−｛３−フルオロ−２−［６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジノール
乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のピペリジノール（ｅ、異性体Ｅ１）（３８４ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）およびビニル−ナフチリジン（５３ｈ）（４５０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で撹拌した。１２時間後、溶液を濃縮し、１％のＮＨ４ＯＨを含有するＤＣＭ中の６％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を黄色油として得た（４２５ｍｇ、５０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５３５】
（ｇ）標題化合物
ＤＣＭ−ＥｔＯＨ（１：１、６ｍＬ）中のアミン（ｆ、異性体Ｅ１）（１７５ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、アルデヒド（７ｄ）（８９ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＳＯ４（９４ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）の溶液を１２時間撹拌した。ボロヒドリドナトリウム（２５ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１％のＮＨ４ＯＨを含有するＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を黄色固体として得た（１００ｍｇ、３７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ），δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ＡＢｑｕａｒｔｅｔ，２Ｈ），３．７３−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．０４−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＭｅＯＨ中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の４Ｍの過剰なＨＣｌで処理して、蒸発させて乾燥して、標題化合物を得た。
【０５３６】
以下の実施例を、実施例１２２と類似の方法により調製した：
【化７２】
2006511622.tif 000074
【０５３７】
実施例１２３
Ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−メチル−３−ピペリジノールジヒドロクロライド
ＲＨＳ＝
【化７３】
2006511622.tif 000075
アルデヒドは、実施例（２ｃ）におけるような２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒドである。
【０５３８】
実施例１２４  ６−｛［ｔｒａｎｓ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ２
【０５３９】
（ａ）ｔｒａｎｓ−４−アミノ−４−メチル−３−ピペリジノール
エタノール（１２ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（１６ｍＬ）中のピペリジンカルボキシレート（１２２ｄ−異性体Ｅ２）（１．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、還流温度で撹拌した。１２時間後、溶液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨで抽出した。有機フラクションを濃縮し、９％のＭｅＯＨ、ＤＣＭ中の１％のＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、性壊死物を透明な油として得た（６９１ｍｇ、定量的）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１３１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５４０】
（ｂ）ｔｒａｎｓ−４−アミノ−４−メチル−１−｛２−［６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジノール
乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のピペリジノール（ｅ、異性体Ｅ２）（３８４ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）およびビニル−ナフチリジン（５３ｈ）（４５０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で撹拌した。１２時間後、溶液を濃縮し、１％のＮＨ４ＯＨを含有するＤＣＭ中の６％のＭｅＯＨで溶出する、シリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を黄色油として得た（４２５ｍｇ、５０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５４１】
（ｃ）標題化合物
アミン（ｂ、異性体Ｅ２）（１７５ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、アルデヒド（７ｄ）（８９ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例（１２３ｇ）のように処理して、標題化合物の遊離塩基を６０％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ），δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ＡＢカルテット，２Ｈ），３．７３−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．０４−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＭｅＯＨ中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥して標題化合物を得た。
【０５４２】
以下の実施例を、以下に示したアルデヒドを用いて実施例１２４と類似の方法により調製した：
【化７４】
2006511622.tif 000076
【０５４３】
実施例１２５
Ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−メチル−３−ピペリジノールジヒドロクロライド
ＲＨＳ＝
【化７５】
2006511622.tif 000077
アルデヒドは、実施例（２ｃ）におけるような２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒドである。
【０５４４】
実施例１２６  Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド
（ａ）［４−（３−ヒドロキシ−１−プロピン−１−イル）−５−（｛［４−（メトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−ピリジニル］酢酸メチル
アセトニトリル（３０ｍＬ）中のトリフラート（６０ｄ）（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、プロピノール（０．１５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、二ヨウ化銅（２２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、パラジウムジクロロ−ｂｉｓ−トリフェニルホスフィン（ＩＩ）（３２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．７ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）の混合物を１時間５０℃で撹拌した。さらに１等量のプロピノールを加え、反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて乾燥した。残渣を酢酸エチルおよび０．１Ｍのエチレンジアミン酢酸ナトリウム溶液間で分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣を、４０−６０石油エーテル中の２５〜１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して生成物を油として得た（０．４８ｇ、６１％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３４２（ＭＨ＋）
【０５４５】
（ｂ）［５−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロピル）−２−ピリジニル］酢酸メチル
エタノール（１００ｍＬ）中にアルキン（ａ）（３．３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐａｒｒ中、３気圧の水素雰囲気下、炭素担持パラジウムで６時間水素化した。反応混合物をキーゼルゲルで濾過し、エタノールで数回洗浄し、ついで、減圧下で蒸発させて乾燥し、生成物を白色固体として得た（２．１７ｇ、１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２６（ＭＨ＋）
【０５４６】
（ｃ）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル酢酸メチル
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（４．９２ｇ、１８．８ｍｏｌ）およびアジジカルボン酸ジイソプロピル（３．７４ｍＬ、１８．８ｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で１時間加熱した。テトラヒドロフラン中のジオール（ｂ）（２．１２ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。減圧下で蒸発させた。残渣を、石油エーテル中の２５〜５０％の酢酸エチル、ついで、５０〜７５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を黄色油として得たｌ（１．４２ｇ、６０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０８（ＭＨ＋）
【０５４７】
（ｄ）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメタノール
テトラヒドロフラン／水  １／１（４０ｍＬ）中のアセテート（ｃ）（１．５２ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５．９ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を炭酸カリウムで飽和し、酢酸エチルで数回抽出した。合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、生成物を油として得た（１．２２ｇ、１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１６６（ＭＨ＋）
【０５４８】
（ｅ）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド
アルコール（ｄ）（１．２２ｇ）を、実施例（２ｃ）のように酸化マンガン（ＩＩ）で酸化して、白色固体としてアルデヒドを得た（０．５３２ｇ、６０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１６４（ＭＨ＋）
【０５４９】
（ｆ）標題化合物
メタノール（８ｍＬ）中のアミン（５３ｉ）の塩酸塩（実施例１１３ｂの方法に従って、ＴＦＡの代わりにＨＣｌで脱保護して調製した）（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（ｅ）（５７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、炭酸水素ナトリウム（３１９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。反応物を、室温にて１８時間撹拌した。ボロヒドリドナトリウム（１３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間室温にて撹拌し続けた。メタノールを、減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機層を分離し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物の遊離塩基をを固体として得た．（９７ｍｇ、６４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，ｓ，２Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．７−２．８（ｍ，４Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，３Ｈ），１．８−１．９（ｍ，３Ｈ），１．３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４５２（ＭＨ＋）
【０５５０】
実施例１２７  ｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ−５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−（１Ｈ）−オン
（ａ）６−アミノ−５−［（１Ｅ）−３−（エチルオキシ）−３−オキソ−１−プロパン−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸メチル
酢酸パラジウム（２１１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリ−トリルホスファイト（２８０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１８ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて３０分間、脱気したＤＭＦ中で撹拌した。６−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（T.R. Kelly and F. Lang, J. Org. Chem. 61, 1996, 4623-4633）（５８ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を、ついで、アクリル酸エチル（２．４９ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、キーゼルゲルで濾過した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、残渣を、酢酸エチル中の２５〜５０％の石油エーテルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を油として得た（３６０ｍｇ、３１％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２５１（ＭＨ＋）
【０５５１】
（ｂ）６−アミノ−５−［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］−２−ピリジンカルボン酸メチル
メタノール（５０ｍＬ）中のアクリル酸エステル（ａ）（３５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を、炭素担持パラジウムで１８時間水素化した。反応混合物をキーゼルゲルで濾過し、減圧下で蒸発させて、生成物を油として得た（３４５ｍｇ、９７％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２５３（ＭＨ＋）
【０５５２】
（ｃ）７−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルボン酸メチル
酢酸（２０ｍＬ）中のアミノエステル（ｂ）（３６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１時間加熱した。酢酸を減圧下で蒸発させ、残渣を減圧下で１８時間乾燥して、黄色固体を得た（３６１ｍｇ、１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０７（ＭＨ＋）
【０５５３】
（ｄ）７−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルボン酸
ジオキサン（５ｍＬ）／水（１ｍＬ）中のカルボキシレート（ｃ）（３５５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、２ＭのＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）を滴下して処理し、１時間撹拌した。約２ｍＬに蒸発させ、水を加え、２ＮのＨＣｌでｐＨ４にした。沈殿した固体を濾過し、少量の水で洗浄し、減圧下で濃縮して、生成物を固体として得た（２６３ｍｇ、７９％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１９３（ＭＨ＋）
【０５５４】
（ｅ）７−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
トリエチルアミン（４６６ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のカルボン酸（ｄ）（２９３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、−１０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（０．２１８ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、懸濁液をキーゼルゲルで濾過し、水（１ｍＬ）中のボロヒドリドナトリウム（１１０ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加え、混合物を３０分間撹拌し、希塩酸でｐＨを７にした。溶媒を蒸発させ、残渣水でトリチュレートした。残渣を、濾過し、減圧下で蒸発させて、生成物を白色固体として得た（２６２ｍｇ、９６％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１７９（ＭＨ＋）
【０５５５】
（ｆ）７−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルボアルデヒド
アルコール（ｅ）を、実施例（２ｃ）のように処理して、生成物を白色固体として得た（７２．２ｍｇ、２８％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１７７（ＭＨ＋）
【０５５６】
（ｇ）標題化合物
メタノール（２．８ｍＬ）中のアミン（５３ｉ）（０．２５７ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）および固体炭酸水素ナトリウム（２６２．１ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて５分間撹拌した。ジクロロメタン（２．８ｍＬ）、アルデヒド（ｆ）（１１６ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（７１０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて２４時間撹拌した。中間体イミンをトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．２６３．３ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに４８時間撹拌した。反応物をｐＨ３に６ＮのＨＣｌで酸性化し、１０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中の１〜５％メタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を非結晶性黄色固体として得た（９２．１ｍｇ、３２％）。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）８．６２（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｂｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．０６，（１Ｈ，ｄ），６．９４（１Ｈ，ｄ），４．０８（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｓ）３．４１（２Ｈ，ｔ），３．０６（２Ｈ，ｂｄ），２．９３（２Ｈ，ｔ），２．７５（２Ｈ，ｔ），２．６５（２Ｈ，ｔ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｂｔ），２．０５（１Ｈ，ｂｓ）１．９４，（２Ｈ，ｂｄ），１．５１（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６５．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５５７】
実施例１２８  ７−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
（ａ）４−｛［３−（メトキシ）−３−オキソプロピル］チオ｝−３−ニトロ安息香酸メチル
ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチル（４．５３ｇ、０．０２１ｍｏｌ）および３−メルカプトプロピオン酸メチル（２．７８ｇ、０．０２３ｍｏｌ）の溶液に、無水炭酸カリウム（０．０２３ｍｏｌ、３．１７ｇ）を加えた。常温で１６時間撹拌した後、反応物を氷水でクエンチした。沈殿した生成物を濾過し、水でよく洗浄し、減圧下で淡黄色固体を得た（６．１１ｇ、９７％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３００．２．（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５５８】
（ｂ）３−アミノ−４−｛［３−（メトキシ）−３−オキソプロピル］チオ｝安息香酸メチル
氷酢酸（１８６ｍＬ）中のニトロベンゾエート（ａ）（７．５８ｇ、０．０２５ｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（１４．０ｇ、０．２５０ｍｏｌ）を加えた。７５℃で６時間加熱した後、温混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよび塩化ナトリウム水溶液間で分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、蒸発させて、生成物（７．０３ｇ、１００％）を得、さらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５５９】
（ｃ）４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル
デカリン（登録商標）（１２０ｍｌ）中のエステル（ｂ）（３．００ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の懸濁液を、１６０℃で４０時間加熱した。反応物を冷却し、沈殿を濾過により回収した。固体を１：１のアセトン：メタノール混合物中に溶解し、脱色炭で処理した。溶媒を減圧下で蒸発させて、黄褐色固体を得た（１．６７ｇ、７３％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２３８．０．（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５６０】
（ｄ）７−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中のエステル（ｃ）（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ボロヒドリドリチウム（５５．２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温にて１６時間撹拌し、メタノールでクエンチした。反応物を２０分間撹拌し、ついで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよび塩化ナトリウム間で分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、半固体の塊を得、冷アセトニトリルでトリチュレートして、生成物を灰白色固体として得た（９５ｍｇ、３５％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５６１】
（ｅ）４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−７−カルボキシアルデヒド
１：６のジクロロメタン：酢酸エチル（３５ｍＬ）中のアルコール（ｄ）（９２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーティンペルヨウジナン（２４２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて１．５時間撹拌し、ついで、１Ｎの水酸化ナトリウムの冷水溶液でクエンチした。層を分離し、有機層を０．５Ｎの水酸化ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物を灰白色固体として得た（７２ｍｇ、７９％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２０８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５６２】
（ｆ）標題化合物
アミン（５３ｉ）およびアルデヒド（ｅ）は、実施例（１２８）のように処理して、生成物を淡黄色固体として２０％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）８．６１（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．４３，（１Ｈ，ｂｓ），７．１３，（１Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ），４．０８（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ）３．４２（４Ｈ，見かけｑ），３．０６（２Ｈ，ｂｄ），２．７（２Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｔ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｂｔ），１．９３，（２Ｈ，ｂｄ），１．５０（１Ｈ，ｂｓ），１．４５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５６３】
実施例１２９  ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ１
（ａ）１，１−ジメチルエチル（（ｔｒａｎｓ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）カルバメート
ビニルナフチリジン（５３ｈ）（１．２５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、１００℃でｔｒａｎｓ−１，１−ジメチルエチル（３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）カルバメート（実施例１７ｆの水素化により調製した、異性体Ｅ１）（１．３２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で加熱した。２４時間後、混合物を減圧下で蒸発させ、シリカ（ＣＨＣｌ３／５％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ、９：１）で精製して、生成物を油として得た（１．９ｇ、７５％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５６４】
（ｂ）標題化合物
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のカルバメート（ａ）（１．９ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（２０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで処理した。３時間撹拌した後、反応物を蒸発させて、白色固体を得、これをさらに精製することなく用いた（９８％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋
エタノール（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）中の上記塩酸塩（約１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（２ｃ）（０．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２４時間後、ボロヒドリドナトリウム（４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間撹拌した。シリカゲル（約２ｇ）を混合物に加え、反応内容物をさらに２時間撹拌した。反応スラリーを減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（ＣＨＣｌ３／５％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ、９：１で溶出）に付して、標題化合物の遊離塩基を白色泡沫体として得た。
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の２ＭのＨＣｌで処理して、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルで処理して、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（７１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（二塩酸塩）δＨ（ＣＤ３ＯＤ）８．８２（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ），４．６５（４Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｍ），４．２１（３Ｈ，ｓ），３．９７（１Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｍ），３．６３（４Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｓ），２．３０（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５６５】
以下の実施例を、以下に示すアルデヒドを用いて実施例１２９と類似の方法で調製した：
【化７６】
2006511622.tif 000078
【０５６６】
実施例１３０
６−｛［（−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩
ＲＨＳ＝
【化７７】
2006511622.tif 000079
アルデヒドは、実施例（１ｌ）におけるような３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒドである。
【０５６７】
実施例１３１  ｔｒａｎｓ−６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン−エナンチオマーＥ１
ビニルキノリン実施例（３１ｅ）から、実施例１７（エナンチオマー１）の方法を用いて調製して、標題化合物の遊離塩基を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｄ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム中に生成物を溶解し、２等量のＨＣｌ／エーテルを添加して標題化合物を調製した。混合物を１５分間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、灰白色固体を得た（０．１９１ｇ）。
【０５６８】
以下の実施例を、実施例１３１と類似の方法により調製した：
【化７８】
2006511622.tif 000080
【０５６９】
実施例１３２
ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピペリジノールジヒドロクロライド
ＲＨＳ＝
【化７９】
2006511622.tif 000081
アルデヒドは、実施例（２ｃ）におけるような２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒドである。
【０５７０】
実施例１３３
ｔｒａｎｓ−６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩
ＲＨＳ＝
【化８０】
2006511622.tif 000082
アルデヒドは、実施例（１ｌ）におけるような３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒドである。
【０５７１】
実施例１３４  ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド塩酸塩エナンチオマーＥ１
ピペリジノール塩酸塩異性体Ｅ１｛実施例（１２９ｂ）のように調製した｝およびカルボン酸（７ｂ）を、実施例（１１８）のように調製し、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た。
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の２ＭのＨＣｌで処理して、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルで処理して、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（二塩酸塩）δＨ（ＣＤＣｌ３）８．６１（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ），７．７９（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄ），４．５０（１Ｈ，ｍ），４．１５（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．８９（４Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５７２】
以下の実施例を、以下に示す酸を用いて実施例１３４と類似の方法により調製した：
【化８１】
2006511622.tif 000083
【０５７３】
実施例１３５
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド（異性体Ｅ１）塩酸塩
ＲＨＳ＝
【化８２】
2006511622.tif 000084
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸を実施例（６５）のように調製した。
【０５７４】
実施例１３６
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（異性体Ｅ１）塩酸塩
ＲＨＳ＝
【化８３】
2006511622.tif 000085
２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸は実施例（１１９ａ）と記載した。
【０５７５】
実施例１３７  ６−｛［ｔｒａｎｓ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンエナンチオマーＥ１
この化合物を、エナンチオマーアナログ（実施例１１３、異性体Ｅ２）と同様の方法で調製し、同様のスペクトル特性（ＮＭＲおよびＭＳ）を示した。
【０５７６】
実施例１３８  ６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩
（ａ）１−（１，１−ジメチルエチル）４−メチル１，４−ピペリジンジカルボキシレート
ジオキサン（１４０ｍＬ）中の４−ピペリジンカルボン酸メチル（１０ｇ、０．０７０ｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１４．６ｍＬ、０．１０５ｍｏｌ）およびジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（１９ｇ、０．０８７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９６時間常温で撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に溶解し、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を得、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標題化合物を黄色油として得た（１７ｇ、９８％）。
【０５７７】
（ｂ）１−（１，１−ジメチルエチル）４−メチル４−メチル−１，４−ピペリジンジカルボキシレート
オーブンで乾燥したスターラーバーおよびラバーセプタムを備えたフラスコに、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）を充填し、窒素流下に置いた。ジイソプロピルアミン（６．３４ｍＬ、０．０４５２ｍｏｌ）を加え、反応物を−７８℃に冷却した。冷却した溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２８ｍＬ、０．０４５２ｍｏｌ）を５分にわたって加えた。反応混合物を、３０分間撹拌し、ついで、（ａ）（１０ｇ、０．０４１１ｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。１時間後、ヨウ化メチル（３．０７ｍＬ、０．０４９３ｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌した。反応混合物をブラインでクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１５０ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色油として得た（７．９５ｇ、９５％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｂｏｃを引いた）
【０５７８】
（ｃ）１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−メチル−４−ピペリジンカルボン酸
丸底フラスコに、２００ｍＬのメタノール中の（ｂ）（７．６ｇ、０．０２９５ｍｏｌ）を加えた。この溶液に、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２９．５ｍＬ、０．０２９５ｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃に１８時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）中に溶解し、ｐＨを約３に注意して１ＮのＨＣｌを添加することにより調節した。粗生成物をクロロホルム（３×３００ｍＬ）中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色油（５．８６ｇ；８１％）として得、これを静置して固体化した。
【０５７９】
（ｄ）１，１−ジメチルエチル４−メチル−４−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート
スターラーバーおよびラバーセプタムを備えたオーブンで乾燥して丸底フラスコに、無水トルエン（１００ｍＬ）中の（ｃ）（３．５ｇ、０．０１４４ｍｏｌ）を加えた。この混合物に、トリエチルアミン（４ｍＬ、０．０２８８ｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（６．２ｍＬ、０．０２８８ｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素雰囲気下８５℃で２時間加熱し、ついで、ベンジルアルコール（３ｍＬ、０．０２８８ｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、２０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィークロマトグラフィーに付して、生成物を無色の油として得た（３ｇ、６０％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４９．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＢＯＣを引く）
【０５８０】
（ｅ）フェニルメチル（４−メチル−４−ピペリジニル）カルバメート
スターラーバーを備えた丸底フラスコに、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の５０％のトリフルオロ酢酸中の（ｄ）（３ｇ、０．００８６ｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を加え、生成物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）中に溶解した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、生成物を黄色油として得た（２ｇ、９５％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５８１】
（ｆ）フェニルメチル（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−メチル−４−ピペリジニル））カルバメート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のビニル−ナフチリジン（５３ｈ）（８００ｍｇ；３．９２ｍｍｏｌ）、（ｅ）（１．４２ｇ；３．９２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．０９ｍＬ；７．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に１８時間加熱し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルで溶出してシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を褐色油として得た（６００ｍｇ、３４％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５８２】
（ｇ）１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−メチル−４−ピペリジンアミン
エタノール（１００ｍＬ）中の（ｆ）（６００ｍｇ；１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、１気圧下、炭素担持水酸化パラジウム（６０ｍｇ）で１８時間水素化した。反応混合物をキーゼルゲルで濾過し、濃縮して、生成物を黄色油として得た（３８０ｍｇ、９０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５８３】
（ｈ）標題化合物
アミン（ｇ）およびアルデヒド（１ｌ）を、実施例（１２９ｂ）と同様の方法で、ボロヒドリドナトリウムを還元剤として用いて反応させて、標題化合物の遊離塩基を４０％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ）４．４８（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｍ，６Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ），および１．１０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の２ＭのＨＣｌで処理して、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルで処理して、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。
【０５８４】
以下の実施例を、下記に示すアルデヒドを用いて実施例１３８と類似の方法で調製した：
【化８４】
2006511622.tif 000086
【０５８５】
実施例１３９
６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩
ＲＨＳ＝
【化８５】
2006511622.tif 000087
アルデヒドは、実施例（７ｄ）におけるような３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドである。
【０５８６】
実施例１４０
Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−メチル−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド
ＲＨＳ＝
【化８６】
2006511622.tif 000088
アルデヒドは、実施例（２ｃ）におけるような２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒドである。
【０５８７】
実施例１４１
Ｎ−（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−メチル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド
ＲＨＳ＝
【化８７】
2006511622.tif 000089
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニルクロライドは市販されており、スルホンアミド形成は、アミン基剤としてトリエチルアミンを用いた。
【０５８８】
実施例１４２  ｃｉｓ−６−｛［（１−｛２−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−フルオロ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩（エナンチオマー１）
（ａ）ｃｉｓ−４−ベンジルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロピペリジン
４−ベンジル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロピペリジンを、J. Med. Chem. 1999, 42, 2087-2104の方法に従って、異性体の混合物（約８：１のｃｉｓ：ｔｒａｎｓ、２９．８ｇ、０．０９６ｍｏｌ）として調製した。混合物をＤＣＭ中に溶解し、０．２ＭのＨＣｌで調製し、Ｎａ２ＣＯ３溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、シリカゲルのクロマトグラフィーに付して、ｃｉｓ−異性体を後のフラクション中に得た（１５．６ｇ、５２％）。合したバッチ（３２ｇ、０．１０３ｍｏｌ）を、ヘキサン：エタノール（９：１）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムの分取ＨＰＬＣにより分離し、速く移動するエナンチオマー［エナンチオマー１］（１５．０ｇ、４７％、９９％ｅｅ）［α］Ｄ＋４０．５°および遅く移動するエナンチオマー［エナンチオマー２］（１５．０ｇ、４７％、９７％ｅｅ）［α］Ｄ−３９．５°を得た。
【０５８９】
（ｂ）ｃｉｓ−１，１−ジメチルエチル４−アミノ−３−フルオロ−１−ピペリジンカルボキシレート（エナンチオマー１）
ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中のｃｉｓ−４−ベンジルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロピペリジン（ａ、エナンチオマー１）（２９ｇ、９４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化パラジウム（８ｇ）を加えた。反応物を６時間水素化し、ついで、キーゼルゲルで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（２０．５ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５９０】
（ｃ）ｃｉｓ−１，１−ジメチルエチル３−フルオロ−４−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（エナンチオマー１）
酢酸エチル（２００ｍＬ）中のアミン（ｂ、エナンチオマー１）（２３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、ついで、クロロギ酸ベンジル（１６ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４．５時間撹拌した。層を分離し、水溶液を酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、生成物を油として得た（３７．４ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５９１】
（ｄ）ｃｉｓ−フェニルメチル（３−フルオロ−４−ピペリジニル）カルバメート
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のカルバメート（ｃ、エナンチオマー１）（３７ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）で室温にて４時間撹拌した。残渣を、炭酸ナトリウムで塩基性化し、１０％のメタノール−ジクロロメタンで抽出した。合した有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、生成物を白色固体として得た（２６．８ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５９２】
（ｅ）ｃｉｓ−フェニルメチル（１−｛２−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−フルオロ−４−ピペリジニル）カルバメート（エナンチオマー１）
ビニル−キノリン（９７ｄ）およびフルオロピペリジン（ｄ、エナンチオマー１）を、実施例（５２ｈ）のように処理して、生成物を油として２５％の収率で得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５９３】
（ｆ）ｃｉｓ−１−｛２−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−フルオロ−４−ピペリジンアミン（エナンチオマー１）
エタノール中のカルバメート（ｄ、エナンチオマー１）（０．１０３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、１０％の炭素担持パラジウムで１８時間水素化した。混合物をキーゼルゲルで濾過し、減圧下で蒸発させて、生成物を油として得た（２６ｍｇ、３５％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／３５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５９４】
（ｇ）標題化合物
アミン（ｆ、エナンチオマー１）およびアルデヒド（７ｄ）を実施例（５３ｊ）のように処理して、標題化合物の遊離塩基を油として４６％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３）８．６７（１Ｈ，ｓ）８．３４（１Ｈ，ｂｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．０８（３Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｄ），３．９４（３Ｈ，ｓ）３．９１（２Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｄ），２．６８（３Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｄｄ），２．２９（１Ｈ，ｍ），１．８７（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の２ＭのＨＣｌで処理して、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルで処理して、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。
【０５９５】
実施例１４３  ｃｉｓ−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−３−フルオロ−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド（エナンチオマー１）
この化合物の遊離塩基を、用いるビニルキノリンが実施例（４７ｊ）であり、最終工程で用いるアルデヒドが実施例（２ｃ）であること以外は、実施例（１４２）と類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３）８．６１（１Ｈ，ｓ）８．１１（１Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｄ），４．３１（４Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ）３．８７（２Ｈ，ｓ），３．３３（１Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｔ），３．０４（１Ｈ，ｄ），２．６８（３Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｄｄ），２．２３（１Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の２ＭのＨＣｌで処理して、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルで処理して、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。
【０５９６】
実施例１４４  ｃｉｓ−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−３−フルオロ−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド（エナンチオマー２）
ｃｉｓ−４−ベンジルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロピペリジン（エナンチオマー２）（実施例１４３ａ）を出発物質として用いること以外は、実施例１４３と類似の方法で調製した。スペクトル特性（ＮＭＲおよびＭＳ）および塩形成は同じである。
【０５９７】
以下の実施例を、以下のアルデヒドを用いて、実施例１４３と類似の方法で調製した：
【化８８】
2006511622.tif 000090
【０５９８】
実施例１４５
ｃｉｓ−６−｛［（１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−フルオロ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩（エナンチオマー１）
実施例１４６
ｃｉｓ−６−｛［（１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−フルオロ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩，エナンチオマー２
ＲＨＳ＝
【化８９】
2006511622.tif 000091
アルデヒドは、実施例（１ｌ）におけるような３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒドである。
【０５９９】
実施例１４７
ｃｉｓ−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）−３−フルオロ−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド（エナンチオマー１）
実施例１４８
ｃｉｓ−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）−３−フルオロ−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド（エナンチオマー２）
ＲＨＳ＝
【化９０】
2006511622.tif 000092
アルデヒドは、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒドは、市販されている。
【０６００】
実施例１４９
ｃｉｓ−６−｛［（−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−フルオロ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩（エナンチオマー１）
実施例１５０
ｃｉｓ−６−｛［（−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−フルオロ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩（エナンチオマー２）
ＲＨＳ＝
【化９１】
2006511622.tif 000093
アルデヒドは、実施例（７ｄ）におけるような３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドである。
【０６０１】
実施例１５１  ｃｉｓ−Ｎ−（１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−フルオロ−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド塩酸塩エナンチオマー１
アミン（１４２ｆ）およびカルボン酸（７ｂ）を実施例（１１８）のように処理し、標題化合物の遊離塩基を油としてほぼ１００％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３）８．６３（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ），７．０３（１Ｈ，ｄ），４．８０（１Ｈ，ｄ），４．２０（１Ｈ．ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ）３．２５（２Ｈ，ｔ），３．１４（１Ｈ，ｄ），２．７５（２Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｄｄ），２．３８（１Ｈ，ｔ），１．９７（１Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３２（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の２ＭのＨＣｌで処理して、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルで処理して、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物の二塩酸塩を白色固体として得た。
【０６０２】
実施例１５２  ６−｛［（（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ２
（ａ）１，１−ジメチルエチル（（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）カルバメート（異性体Ｅ２）
ビニル−キノリン（９７ｄ）および１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］カルバメート（５ｃ、エナンチオマー２）を実施例（４７ｋ）のように処理して、生成物を油として３３％の収率で得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５４／４５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６０３】
（ｂ）（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−｛２−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピペリジノール（エナンチオマー１）
カルバメート（ａ）を実施例（４７ｌ）のように処理して、生成物をを固体として９８％の収率で得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５４／３５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６０４】
（ｃ）標題化合物
アミン（ｂ）およびアルデヒド（２ｃ）を実施例（５２ｊ）のように処理して、標題化合物の遊離塩基を油として３１％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３）８．６７（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ），７．０５（１Ｈ，ｄ），６．８１（１Ｈ，ｓ），４．３０（４Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．８９（１Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），３．３７（２Ｈ，ｔ），３．１４（１Ｈ，ｄ），２．９７（１Ｈ，ｄ），２．６５（２Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｄ），２．２５（１Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０３／５０５（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の２ＭのＨＣｌで処理して、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルで処理して、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。
【０６０５】
実施例１５３  ｔｒａｎｓ−６−（｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン三塩酸塩エナンチオマー１
アミン（４１ａ）およびアルデヒド（１ｌ）の溶液を実施例（４０）のように処理して、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８１（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ，），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｍ，７Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６０６】
実施例１５４  ｔｒａｎｓ−１−｛２−［３−クロロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ピペリジノール（エナンチオマー１）
アミン（４１ａ）およびアルデヒド（２ｃ）の溶液を実施例（４０）のように処理して、生成物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６０７】
実施例１５５  ｔｒａｎｓ−１−｛２−［３−クロロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ピペリジノール（エナンチオマー２）
アミン（実施例４６を参照）およびアルデヒド（２ｃ）の溶液を、実施例（４０）のように処理して、生成物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６０８】
実施例１５６  ２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−１−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エタノールジヒドロクロライド（エナンチオマー１）
これは実施例（１１２、エナンチオマー２）に代わるエナンチオマーであり、実施例（９９）に記載のようにキラル分取ｈｐｌｃにより単離した。標題化合物の遊離塩基を、白色泡沫体を、主生成物、速く移動するエナンチオマーとして単離した。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．５６（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ），６．８３（１Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｄｄ），４．２５−４．３５（４Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），３．１８（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｂｒ．ｔ），２．１８（１Ｈ，ｂｒ．ｔ），１．９０（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．６５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（７０ｍｇ）。
【０６０９】
実施例１５７  Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジンアミン
実施例（１４８）におけるようなアミン（５３ｉ）および２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒドを、実施例（５３ｊ）のように処理して、化合物の遊離塩基を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７９−６．８５（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．３２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８１（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．６０（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。
【０６１０】
実施例１５８  （３Ｓ，４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジノールジヒドロクロライド（エナンチオマー２）
アミン（７０ａ）およびアルデヒド（２ｃ）を実施例（５３ｊ）のように処理して、化合物の遊離塩基を得た。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３）８．６１（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ），６．８４（１Ｈ，ｓ），４．２０−４．３５（４Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｂｔ），３．１０（１Ｈ，ｂｄ），２．９５（１Ｈ，ｂｄ），２．７８（２Ｈ，ｂｔ），２．５０−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｄ），２．２２（１Ｈ，ｂｔ），１．６−１．９（ｍ，水を含む）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。
【０６１１】
実施例１５９  （３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−３−ピペリジノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ１
アミン（６６ｂ）およびアルデヒド（６１）を実施例（５３ｊ）のように処理して、化合物の遊離塩基を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．１６（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｄ，１Ｈ），７．０８−７．０６（ｄ，１Ｈ），５．７４−５．７３（ｓ，２Ｈ），４．０８−３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６０（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、
濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。
【０６１２】
実施例１６０  ６−｛［（１−｛２−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
（ａ）１，１−ジメチルエチル（１−｛２−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
ビニル−キノリン（９８ｄ）およびピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを実施例（５２ｈ）のように処理して、生成物を７３％の収率で得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３８／４４０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６１３】
（ｂ）１−｛２−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−ピペリジンアミン
カルバメート（ａ）を実施例（６６ｂ）として処理して、アミンを定量的な収率で得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３８／３４０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６１４】
（ｃ）標題化合物
アミン（ｂ）およびアルデヒド（７ｄ）を実施例（５３ｊ）のように処理して、化合物の遊離塩基を得た。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３）８．６７（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｂｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．０９（２Ｈ，ｄｄ），６．９９（１Ｈ，ｄ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｍ）３．０６（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．５２（３Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．９６（２Ｈ，ｄ），１．５５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。
【０６１５】
実施例１６１  １−｛２−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−４−ピペリジンアミン
アミン（１６０ｂ）およびアルデヒド（２ｃ）を、実施例（５３ｊ）のように処理して、化合物の遊離塩基を得た。
１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３）８．６６（１Ｈ，ｓ）８．１１（１Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），３．３７（２Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．５１（３Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｔ），２．２０（２Ｈ，ｄ），１．５５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。
【０６１６】
実施例１６２  （３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３，６−ジクロロ−４−キノリニル）エチル］−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ピペリジノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ２
（ａ）１，１−ジメチルエチル｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３，６−ジクロロ−４−キノリニル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝カルバメート
ビニル−キノリン（２７ｅ）およびピペリジン（５ｃ、エナンチオマーＥ２）を実施例（２３ｇ）のように処理して生成物を油として得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６１７】
（ｂ）（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［２−（３，６−ジクロロ−４−キノリニル）エチル］−３−ピペリジノール
カルバメート（ａ）を実施例（２３ｈ）のように処理して制せ物を油として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６１８】
（ｃ）標題化合物
アミン（ｂ）およびアルデヒド（２ｃ）を実施例（２３ｉ）のように処理して、生成物を油として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。
【０６１９】
実施例１６３  ６−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３，６−ジクロロ−４−キノリニル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ２
アミン（１６２ｂ）およびアルデヒド（７ｄ）を、実施例（２３ｉ）のように処理して、生成物を油として得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。
【０６２０】
実施例１６４  （３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−クロロ−６−フルオロ−４−キノリニル）エチル］−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ピペリジノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ２
（ａ）１，１−ジメチルエチル｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−クロロ−６−フルオロ−４−キノリニル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝カルバメート
ビニル−キノリン（２５ｅ）およびピペリジン（５ｃ、エナンチオマーＥ２）を、実施例（２３ｇ）のように処理して生成物を油として得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６２１】
（ｂ）（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［２−（３−クロロ−６−フルオロ−４−キノリニル）エチル］−３−ピペリジノール
カルバメート（ａ）を実施例（２３ｈ）のように処理して、生成物を油として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６２２】
（ｃ）標題化合物
アミン（ｂ）およびアルデヒド（２ｃ）を実施例（２３ｉ）のように処理して、生成物を油として得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。
【０６２３】
実施例１６５  ６−［（｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（３−クロロ−６−フルオロ−４−キノリニル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ２
アミン（１６４ｂ）およびアルデヒド（７ｄ）を、実施例（２３ｉ）のように処理して、生成物を油として得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。
【０６２４】
実施例１６６  Ｎ−（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−メチル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミドジヒドロクロライド
アミン（１３８ｇ）およびカルボン酸（１１９ａ）を、実施例（１１８）のように処理して、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。
【０６２５】
以下の実施例を、以下に示す酸を用いて実施例１３４と類似の方法で調製した：
【化９２】
2006511622.tif 000094
【０６２６】
実施例１６７
Ｎ−（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−メチル−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド
ＲＨＳ＝
【化９３】
2006511622.tif 000095
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸を実施例（６５）のように調製した。
【０６２７】
実施例１６８
Ｎ−（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−メチル−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド
ＲＨＳ＝
【化９４】
2006511622.tif 000096
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸を実施例（７ｂ）のように調製した。
【０６２８】
実施例１６９  ｔｒａｎｓ−６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ１
アミン（１２０ｅ、エナンチオマーＥ１）およびアルデヒド（１ｌ）を実施例（１２０ｈ）のように処理して、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。
【０６２９】
実施例１７０  ｔｒａｎｓ−６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ１
アミン（１２０ｅ、エナンチオマーＥ１）およびアルデヒド（７ｄ）を実施例（１２０ｈ）に記載のように処理して、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。
【０６３０】
実施例１７１  ｔｒａｎｓ−６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ２
アミン（１２０ｅ、エナンチオマーＥ２）およびアルデヒド（１ｌ）を実施例（１２０ｈ）のように処理して、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。
【０６３１】
実施例１７２  ｔｒａｎｓ−６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ２
アミン（１２０ｅ、エナンチオマーＥ２）およびアルデヒド（７ｄ）を実施例（１２０ｈ）のように処理して標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。
【０６３２】
実施例１７３  ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−ピペリジノール塩酸塩エナンチオマーＥ１
実施例（５ｃ）の方法によりピペリジン（１７ｆ、エナンチオマーＥ１）をパールマン触媒で水素化し、ついで、ビニル−キノリン（３１ｅ）と反応させ、ＢＯＣ保護基を除去し、実施例ｓ（５ｄ〜ｆ）の方法によりアルデヒド（１４８）と反応させて調製して、標題化合物の遊離塩基を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。
【０６３３】
実施例１７４  ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ２
アルデヒド（７ｄ）の代わりにアルデヒド（１４８）を用いて実施例（１１３）の方法により調製して、標題化合物の遊離塩基を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。
【０６３４】
実施例１７５  ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ１
アルデヒド（２ｃ）の代わりにアルデヒド（１４８）を用いて、実施例（１２９）の方法により手陽性して、標題化合物の遊離塩基を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。
【０６３５】
実施例１７６  （３Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ピペリジノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ２
ピペリジン（５ｃ、エナンチオマーＥ１）の代わりにピペリジン（５ｃ、エナンチオマーＥ２）を用いて、実施例７４の方法により調製して、標題化合物の遊離塩基を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。
【０６３６】
実施例１７７  （３Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−３−ピペリジノールジヒドロクロライド（エナンチオマーＥ２）
アルデヒド（２ｃ）の代わりに実施例（１４８）のアルデヒドを用いて、実施例１７６の方法により調製して、標題化合物の遊離塩基を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。
【０６３７】
実施例１７８  Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジンアミンジヒドロクロライド
アルデヒド（２ｃ）の代わりに２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒド（市販されている）を用いる、実施例（５３ｊ）の方法に従って調製して、標題化合物の遊離塩基を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。
【０６３８】
実施例１７９  ６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ１
ジヒドロキシル化工程（９９ａ）においてＡＤ−ｍｉｘβを、アルデヒド（２ｃ）の代わりにアルデヒド（１ｌ）を用いること以外は、実施例１１２に記載のようにこの化合物を調製した。化合物を、ＨＰＬＣ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムから主生成物、速く移動する異性体として得た。
［α］Ｄ（２５°）＝＋７０．８°（ｃ＝１％、メタノール）。
これを実施例（９９）の方法により標題化合物に変換した。
【０６３９】
実施例１８０  ６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ２
ジヒドロキシル化工程（９９ａ）においてＡＤ−ｍｉｘβを、工程（９９ｆ）におけるアルデヒド（２ｃ）の代わりにアルデヒド（１ｌ）を用いること以外は、実施例１１２に記載のようにこの化合物を調製した。化合物を、ＨＰＬＣ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムから、副生成物、遅く移動する異性体として得た。
［α］Ｄ（２５℃）＝−７１．４°（ｃ＝１％、メタノール）
これを実施例（９９）の方法により標題化合物に変換した。
【０６４０】
実施例１８１  ６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ２
工程（９９ｆ）のアルデヒド（２ｃ）の代わりにｉアルデヒド（１ｌ）用いること以外は、実施例（９９）に記載のようにこの化合物を調製した。化合物を、ＨＰＬＣ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムから副生成物として、遅くに溶出した異性体として溶出した。
［α］Ｄ（２５℃＝＋８．７°（ｃ＝１％、メタノール）
これを実施例（９９）の方法により塩酸塩に変換した。
【０６４１】
実施例１８２  ６−｛［（１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ１
工程（９９ｆ）のアルデヒド（２ｃ）の代わりにアルデヒド（１ｌ）を用いること以外は、実施例９９に記載のようにこの化合物を調製した。化合物を、ＨＰＬＣ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムから、主生成物、速く溶出される異性体として得た。
［α］Ｄ（２５℃）＝−８．３°（ｃ＝１％、メタノール）
これを実施例（９９）の方法により標題化合物に変換した。
【０６４２】
実施例１８３  ６−｛［（１−｛２−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ１
ジヒドロキシル化工程のキラル剤としてＡＤ−ｍｉｘβ：α（２：１）を、工程（９９ｆ）のアルデヒド（２ｃ）の代わりにアルデヒド（１ｌ）を用いること以外は、実施例（９９）に記載の方法によりビニル−キノリン（９７ｄ）を得た。
化合物を、ＨＰＬＣ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムから主生成物、速く溶出される異性体として得た。
［α］Ｄ（２５℃）＝＋６５．２°（ｃ＝１％、メタノール）
これを実施例（９９）の方法により標題化合物に変換した。
【０６４３】
実施例１８４  ６−｛［（１−｛２−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ２
ジヒドロキシル化工程のキラル剤としてＡＤ−ｍｉｘβ：α（２：１）を、工程（１００ｆ）のアルデヒド（２ｃ）の代わりにアルデヒド（１ｌ）を用いて、実施例（９９）に記載の方法によりビニル−キノリン（９７ｄ）を得た。
化合物を、ＨＰＬＣ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムから副生成物、遅く溶出される異性体として得た。
［α］Ｄ（２５℃）＝−６６．３°（ｃ＝１％、メタノール）
これを実施例（９９）の方法により標題化合物に変換した。
【０６４４】
実施例１８５  １−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エタノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ１
【化９５】
2006511622.tif 000097
ジヒドロキシル化工程のキラル剤としてＡＤ−ｍｉｘβ：α（２：１）を用いて実施例（９９）に記載の方法によりビニル−キノリン（９８ｄ）を得た。
化合物を、ＨＰＬＣ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムから主生成物、速く溶出される異性体として得た。
［α］Ｄ（２５℃）＝＋１６．４°（ｃ＝１％、メタノール）
これを実施例（９９）の方法により標題化合物に変換した。
【０６４５】
実施例１８６  １−［３−クロロ−８−フルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エタノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ２
ジヒドロキシル化工程のキラル剤としてＡＤ−ｍｉｘβ：α（２：１）を用いて実施例（９９）に記載の方法によりビニル−キノリン（９８ｄ）を得た。
化合物を、ＨＰＬＣ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムから副生成物、遅く溶出される異性体として得た。
［α］Ｄ（２５℃）＝−１６．０°（ｃ＝１％、メタノール）
これを実施例（９９）の方法により標題化合物に変換した。
【０６４６】
実施例１８７  １−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エタノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ２
ジヒドロキシル化工程のキラル剤としてＡＤ−ｍｉｘβ：α（２：１）を用いて実施例（９９）に記載の方法によりビニル−キノリン（４７ｊ）を得た。
化合物を、ＨＰＬＣ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムから主生成物、遅く溶出される異性体として得た。
これを実施例（９９）の方法により標題化合物に変換した。
【０６４７】
実施例１８８  １−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エタノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ１
ジヒドロキシル化工程のキラル剤としてＡＤ−ｍｉｘβ：α（２：１）を用いて実施例（９９）に記載の方法によりビニル−キノリン（４７ｊ）を得た。
化合物を、ＨＰＬＣ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムから副生成物、速く溶出される異性体として得た。
これを実施例（９９）の方法により標題化合物に変換した。
【０６４８】
実施例１８９  １−［３−クロロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エタノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ２
ジヒドロキシル化工程のキラル剤としてＡＤ−ｍｉｘαを用いて実施例（９９）に記載の方法によりビニル−キノリン（４ｃ）を得た。
化合物を、ＨＰＬＣ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムから主生成物、遅く溶出される異性体として得た。
［α］Ｄ（２５℃）＝−２３．１°（ｃ＝１％、メタノール）
これを実施例（９９）の方法により標題化合物に変換した。
【０６４９】
実施例１９０  １−［３−クロロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エタノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ１
実施例（９９）に記載の方法によりビニル−キノリン（４ｃ）を得た。
化合物を、ＨＰＬＣ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムから副生成物、速く溶出される異性体として得た。
［α］Ｄ（２５℃）＝＋２３．６°（ｃ＝１％、メタノール）
これを実施例（９９）の方法により標題化合物に変換した。
【０６５０】
実施例１９１  １−［３−クロロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝エタノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ２
実施例（９９）に記載の方法によりビニル−ナフチリジン（３ａ）を得た。
化合物を、ＨＰＬＣ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムから副生成物、遅く溶出される異性体として得た。
［α］Ｄ（２５℃）＝−７．５°（ｃ＝１％、メタノール）
これを実施例（９９）の方法により標題化合物に変換した。
【０６５１】
実施例１９２  ２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−フルオロ−１−ピペリジニル｝−１−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エタノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ２
（ａ）７−フルオロ−２−（メトキシ）−８−（２−オキシラニル）−１，５−ナフチリジン
ジヒドロキシル化工程（９９ａ）においてＡＤ−ｍｉｘαを用いて実施例（９９ａ、ｂおよびｃ）に記載のように処理してビニル−ナフチリジン（５３ｈ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６５２】
（ｂ）フェニルメチル（３−フルオロ−１−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−４−ピペリジニル）
エポキシド（ａ）およびピペリジン（１４２ｄ、エナンチオマーＥ２）を用いて実施例（９９ｉ）のように調製した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６５３】
（ｃ）２−（４−アミノ−３−フルオロ−１−ピペリジニル）−１−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エタノール
ピペリジン（ｂ）を実施例（９９ｈ）のように処理して、生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６５４】
（ｄ）標題化合物
アミン（ｄ）およびアルデヒド（２ｃ）を実施例（９９ｆ）のように処理して、生成物の遊離塩基を得た（８８％）。
化合物を、ＨＰＬＣ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムから、副生成物、遅く移動する異性体として得た。
［α］Ｄ（２５℃）＝＋３．４°（ｃ＝１％、メタノール）
これを実施例（９９）の方法により標題化合物に変換した。
【０６５５】
実施例１９３  ２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−フルオロ−１−ピペリジニル｝−１−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エタノールジヒドロクロライドエナンチオマーＥ１
工程（１９２ｂ）においてピペリジン（１４２ｄ、エナンチオマーＥ１）を用いること以外は、実施例（１９２）のように調製した。
化合物（９９．４％）を、ＨＰＬＣ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムから、主生成物、速く溶出する異性体として得た。
［α］Ｄ（２５℃）＝＋１６．３°（ｃ＝１％、メタノール）
これを実施例（９９）の方法により塩酸塩に変換した。
【０６５６】
実施例１９４  ７−｛［（１−｛２−［３，８−ジフルオロ−６−（メトキシ）−４−キノリニル］エチル｝−３−フルオロ−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２（３Ｈ）−オン二塩酸塩エナンチオマーＥ２
ビニル−キノリン（４７ｊ）およびフルオロピペリジン（１４２ｄ、エナンチオマーＥ２）および２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボアルデヒド（実施例５６のアルデヒド）を、実施例（１４２ｅ、ｆおよびｇ）のように処理して標題化合物の遊離塩基を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。
【０６５７】
実施例１９５  １−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−Ｎ−｛［８−（メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］メチル｝−４−ピペリジンアミン
（ａ）８−（メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒド
３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）に、アセトン（１００ｍＬ）、１，２ジブロモエタン（３．５６ｍＬ、４１．４ｍＬ）および炭酸カリウム（２．９７ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を加熱還流し、３日間撹拌した。ついで、溶液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルを加え、溶液を水およびブラインで洗浄した。ついで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗固体を得た。これを、シリカゲルのクロマトグラフィーに付して、白色固体として得た（０．８９０ｇ、１５％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１９５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６５８】
（ｂ）標題化合物
アミン（５３ｉ）およびアルデヒド（ａ）を実施例（５３ｊ）のように処理して化合物の遊離塩基を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。
【０６５９】
実施例１９６  １−｛２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−Ｎ−［（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］−４−ピペリジンアミン
（ａ）２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−オール
２，３−ジヒドロ−ベンゾ｛１，４］ジオキシン−６−カルボアルデヒド（１．７８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解した。Ｍ−クロロペル安息香酸（４．１１ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５時間加熱還流した。ついで、溶液を室温に冷却し、さらに氷浴で冷却した。残った固体を濾過（過剰のｍ−クロロペル安息香酸）し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。これをシリカゲルのクロマトグラフィーに付して白色固体を得た（１．６５ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６６０】
（ｂ）６−（メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
アルコール（ａ）（１．５５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）中に溶解しｔあ。硫酸ジエチル（１．０６ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．７１ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を加熱還流した。溶液を１８時間還流温度で撹拌した。ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残った物質を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、無色の油を得た（０．８６ｇ、５１％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１６７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６６１】
（ｃ）７−（メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒド
メトキシ−ベンゾジオキシン（ｂ）（０．８５ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．６０ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ）中に溶解し、三塩化リン（０．５７ｍＬ、６．１４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１００°に加熱し、５時間撹拌した。溶液を氷水に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１４に調節した。白色沈殿が生じ、これを濾過し、減圧下で蒸発させて、生成物を得た（０．９１ｇ、９２％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１９５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６６２】
（ｄ）７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒド
アルデヒド（ｃ）（０．８４０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、三臭化ホウ素（８．６６ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、室温にて１時間撹拌した。反応物を水で希釈し、飽和炭酸カリウム溶液でｐＨ７に調節した。ついで、ジクロロメタンで数回抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、灰白色固体として得た（０．７９３ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１８１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６６３】
（ｅ）７−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート
アルデヒド（ｄ）（０．５００ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．５８ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１．０９ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温にて４８時間撹拌した。ついで、反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸カリウム溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて油を得た。これをシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、トリフラミド不純物を含む無色の油を得た（１．０７ｇ、＞１００％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６６４】
（ｆ）７−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒド
トリフラート（ｅ）（０．８００ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、三塩化リチウム（０．３３ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）およびテトラメチルスズ（０．５３ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１００℃に加熱して、１時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。ついで、水およびブラインで２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、粗固体を得た。これをシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、灰白色固体を得た（０．２３５ｇ、５２％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６６５】
（ｇ）標題化合物
アミン（５３ｉ）およびアルデヒド（ｆ）を実施例（５３ｊ）のように処理して、化合物の遊離塩基を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル中の過剰の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。
【０６６６】
生物学的活性
抗菌活性アッセイ：
全細胞抗菌活性を、National Committee for Clinical Laboratory Standards（ＮＣＣＬＳ）推奨の方法（Document M7-A6, 「Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」）を用いるブロス微量希釈により測定した。化合物を、０．０１６〜１６ｍｃｇ／ｍＬの範囲の連続２倍希釈において試験した。化合物を、スタフィロコッカス・アウレウスＷＣＵＨ２９、ストレプトコッカス・ニューモニア１６２９、ストレプトコッカス・ピオゲネスＣＮ１０およびエンテロコッカス・フェカリス２を含む、グラム−陽性生物のパネルに対して評価した。さらに、化合物を、ヘモフィルス・インフルエンザＮＥＭＣ１、イー・コリ７６２３およびモラクセラ・カタラーリス・ラバシオを含む、グラム−陰性株のパネルに対して評価した。最小阻害濃度（ＭＩＣ）を、目に見える成長を阻害した化合物の最低濃度として測定した。ミラー・リーダーを、ＭＩＣ終点の測定を補助するのに用いた。
【０６６７】
当業者は、２０μｇ／ｍＬ未満のＭＩＣを有するいずれの化合物が、可能性のあるリード化合物であると考えるだろう。本発明の化合物は、上記したすべての生物に対して２０以下のＭＩＣを有していた。
実施例１、３〜１３、１５〜２３、２５〜３２、３４〜３７、３９〜４１、４３〜４５、４７〜５６、５８〜６２、６６、６８、７０、
７２〜７７、７９、８１、８４〜８６、９１〜１００、１０５〜１０６、１０９〜１１０、１１３、１１６〜１１８、１２０、１２２〜１２８、１３３〜１３５、１３８〜１４０、１４２〜１５１、１５３〜１６５、１６７〜１７２、１７４、１７６〜１７８、１８１、１８２、１８７〜１８８、１９４は、上記したすべての生物に対して２μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣを有していた。
【０６６８】
ラット感染モデル：
本発明のある種の化合物をラット感染モデルにおいて試験した。特定の病原体無しの雄のスピローグ−ドーリーＣＤラットを、すべての菌株に対して用いた。個々の治療群は、５匹の動物からなる。１００μｌのエイチ・インフルエンザ１２８の細菌懸濁液および５０μｌのエス・ニューモニエ１６２９の細菌懸濁液を非手術挿管を用いて気管支内点滴により感染させた。すべての化合物を、経口チューブにより、感染後１、７、２４および３１時間で投与した。各々の実験において、さらなる群の動物は、未処理感染対照として扱った。最後の治療の約１７時間後、動物を殺し、その肺を切り取り、生存した細菌の計数を標準的な方法により行った。検出の下限は、１．７ｌｏｇ１０ＣＦＵ／肺であった。
【０６６９】
インビボでの活性を、ラットの感染モデルにおいて、２５〜１００ｍｇ／Ｋｇの投与量範囲で経口投与したエス・ニューモニエ１６２９に対して、およびいくらかの化合物に関して、２５〜１００ｍｇ／Ｋｇの投与量範囲で経口投与したエイチ・インフルエンザＨ１２８に対して測定した。ある種の式（Ｉ）で示される化合物は、エス・ニューモニエ１６２９に対して、未処理の対照と比較して、肺における生菌数が２ｌｏｇ以上低下したことを示した。ある種の式（Ｉ）で示される化合物は、エイチ・インフルエンザＨ１２８に対して、未処理の対照と比較して、肺における生菌数が４ｌｏｇ以上低下したことを示した。本発明の化合物は、２日間５０ｍｇ／Ｋｇで１日２回投与したラットにおいて、非毒性を含む低毒性であることが観察されたので、特に興味深い。
【国際調査報告】
2006511622.tif 000102