(57)【要約】式Ｉ化合物とその調製方法が開示される。さらに、生物活性の式Ｉ化合物ならびに式Ｉ化合物を含有する製剤組成物の製造方法も開示される。開示の式Ｉ化合物は抗菌剤など多様な用途に使用することができる。式中Pは請求項1に記載の三環式環系である。
2006516990.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2006516990.tif 000244
で示される化合物またはその製薬上許容しうる塩:
式中
AはO、NHまたはSである;
BはC(=O)R1、C(=S)R1、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、C(=O)-ヘテロシクロまたはC(=O)-シクロアリールである;
DはNであり、EはCであり、FはCHであり、また“------”は結合であるか、もしくはDはCHであり、EはNであり、FはCH2であり、また“------”は結合の不存在である;
Pは
【化２】
2006516990.tif 000245
(式中、
【化３】
2006516990.tif 000246
は結合点を示し、また、
【化４】
2006516990.tif 000247
は5員環ヘテロシクロまたはヘテロアリールであって、式中の
【化５】
2006516990.tif 000248
は結合点を示すが、該5員環ヘテロシクロまたはヘテロアリールは随意に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、OR5、OC(=O)R1、NR6R7、NR5、N(C=O)R5、NH(C=O)OR5、NHSO2R5、NHSO2NR5、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロからなる群より選択される1つまたは複数の置換基をもち、また該アリールまたはヘテロアリール自体も随意に、ハロ、OH、CF3、CN、NO2、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、S(C1-C4)アルキル、C(=O)R1、OR5、OC(=O)R1、NR6R7、NHR5、N(C=O)R5、NH(C=O)OR5、NHSO2R5、NHSO2NR5からなる群より選択される1つまたは複数の置換基をもつ。)
である;
VとWは独立に、“------”が結合の不存在である場合にはCHまたはNであり、また“------”が結合である場合にはCである;
X、Y、Zは独立に、O=C、CH2、CHR3、CHR4、CR3R4、NR5、N(C=O)R5、N(C=O)OR5、NSO2R5、NSO2NR5、O、S、SOまたはSO2であるが、ただしX、YまたはZのうち少なくとも1つはNR5、N(C=O)R5、N(C=O)OR5、NSO2R5、NSO2NR5、O、S、SOまたはSO2であるものとする;
J、K、Qは独立にCR2またはNであるが、ただしJ、KまたはQのうちいずれか1つがNであれば他の2つはCR2であるものとする;
R1はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2またはNH-(C3-C6)シクロアルキルである;
R2はH、ハロ、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2またはNH-(C3-C6)シクロアルキルである;
R3とR4は独立にハロ、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは(CH2)n-ヘテロアリールである(式中のnは0、1、2または3である);
R5はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは(CH2)n-ヘテロアリールである(式中のnは前記のとおりである)。
【請求項２】
【化６】
2006516990.tif 000249
が
【化７】
2006516990.tif 000250
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
以下の式ＩA：
【化８】
2006516990.tif 000251
で表される、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
以下の式ＩB：
【化９】
2006516990.tif 000252
で表される、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
以下の式ＩC：
【化１０】
2006516990.tif 000253
で表される、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
Pが
【化１１】
2006516990.tif 000254
である、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
Pが
【化１２】
2006516990.tif 000255
(式中JaはNまたはCR10であり(式中R10はHまたはFである)、またX、YまたはZのうち1つまたは2つに限ってNR5、N(C=O)R5、N(C=O)OR5、NSO2R5、NSO2NR5、O、S、SOまたはSO2である。)
である、請求項5に記載の化合物。
【請求項８】
以下の式II：
【化１３】
2006516990.tif 000256
で示される化合物またはその製薬上許容しうる塩:
式中、
AはO、NHまたはSである;
BはC(=O)R1、C(=S)R1、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、C(=O)-ヘテロシクロまたはC(=O)-シクロアリールである;
DはNであり、EはCであり、FはCHであり、また“------”は結合であるか、もしくはDはCHであり、EはNであり、FはCH2であり、また“------”は結合の不存在である;
【化１４】
2006516990.tif 000257
は5員環ヘテロシクロまたはヘテロアリールであって、式中の
【化１５】
2006516990.tif 000258
は結合点を示すが、該5員環ヘテロシクロまたはヘテロアリールは随意に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、OR5、OC(=O)R1、NR6R7、NR5、N(C=O)R5、NH(C=O)OR5、NHSO2R5、NHSO2NR5、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロからなる群より選択される1つまたは複数の置換基をもち、また該アリールまたはヘテロアリール自体も随意に、ハロ、OH、CF3、CN、NO2、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、S(C1-C4)アルキル、C(=O)R1、OR5、OC(=O)R1、NR6R7、NHR5、N(C=O)R5、NH(C=O)OR5、NHSO2R5、NHSO2NR5からなる群より選択される1つまたは複数の置換基をもつ;
VとWは独立に、“------”が結合の不存在である場合にはCHまたはNであり、また“------”が結合である場合にはCである;
X、Y、Zは独立に、O=C、CH2、CHR3、CHR4、CR3R4、NR5、N(C=O)R5、N(C=O)OR5、NSO2R5、NSO2NR5、O、S、SOまたはSO2であるが、ただしX、YまたはZのうち少なくとも1つはNR5、N(C=O)R5、N(C=O)OR5、NSO2R5、NSO2NR5、O、S、SOまたはSO2であるものとする;
J、K、Qは独立にCR2またはNであるが、ただしJ、KまたはQのうちいずれか1つがNであれば他の2つはCR2であるものとする;
R1はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2またはNH-(C3-C6)シクロアルキルである;
R2はH、ハロ、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2またはNH-(C3-C6)シクロアルキルである;
R3とR4は独立にハロ、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは(CH2)n-ヘテロアリールである(式中のnは0、1、2または3である);
R5はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは(CH2)n-ヘテロアリールである(式中のnは前記のとおりである)。
【請求項９】
A、B、D、E、F、J、K、Q、X、Y、Zおよび
【化１６】
2006516990.tif 000259
が請求項2〜7のとおりである、請求項9に記載の化合物。
【請求項１０】
次のうちいずれかである化合物:
(S)-N-[3-(4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(2-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(2-エチル-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(1-エチル-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(2-ベンジル-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(1-ベンジル-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[2-オキソ-3-(2-フェネチル-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[2-オキソ-3-(1-フェネチル-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(2,6-ジヒドロ-4H-5-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(5,6-ジヒドロ-2H-4-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[2-オキソ-3-(2,4,5,6-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[2-オキソ-3-(2,4,5,6-テトラヒドロ-1,2,5-トリアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[2-オキソ-3-(2,4,5,6-テトラヒドロ-1,2,4-トリアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(4,5-ジヒドロ-2H-6-チア-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(2,6-ジヒドロ-4H-5-チア-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(5,6-ジヒドロ-2H-4-チア-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(6,6-ジオキソ-2,4,5,6-テトラヒドロ-616-チア-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(5,5-ジオキソ-2,4,5,6-テトラヒドロ-516-チア-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(4,4-ジオキソ-2,4,5,6-テトラヒドロ-416-チア-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(4,5-ジヒドロ-1,6-ジオキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(4H,6H-1,5-ジオキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(5,6-ジヒドロ-1,4-ジオキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2,6-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2,5-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2,4-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(4,5-ジヒドロ-1-オキサ-6-チア-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(4H,6H-1-オキサ-5-チア-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(5,6-ジヒドロ-1-オキサ-4-チア-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(4,5-ジヒドロ-1-オキサ-6-チア-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(5,5-ジオキソ-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-516-チア-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド; または
(S)-N-[3-(5,6-ジヒドロ-1-オキサ-4-チア-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド。
【請求項１１】
請求項1に記載の化合物を製薬上許容しうる希釈剤、担体または賦形剤と混合させて含む製剤組成物。
【請求項１２】
哺乳動物の細菌感染症の治療方法であって、治療を必要とする哺乳動物に請求項1に記載の化合物を有効量投与するステップを含む治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はオキサゾリジノン・コア構造をもつ抗菌性化合物、その製造方法、ならびにそうした化合物を含む製剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
オキサゾリジノンは、多剤耐性のブドウ球菌やレンサ球菌などのような好気性グラム陽性菌、バクテロイデスおよびクロストリジウム属などのような嫌気性菌、それにヒト型結核菌やマイコバクテリウム属などのような抗酸菌を含む多数のヒト/動物病原体に対し強力な活性を示す新規抗菌剤群を形成する。しかしオキサゾリジノンは一般に好気性グラム陰性菌に対しては有用な活性ベルを示さない。そのためオキサゾリジノンの使用はグラム陽性菌に起因する感染症に限られている。従って、グラム陽性菌だけでなくグラム陰性菌に対しても有効なもっと幅広い抗菌性を有するオキサゾリジノンが求められる。
【発明の開示】
【０００３】
発明の要約
本発明はそうしたニーズをも満たすものであり、以下の式Ｉ：
【化１】
2006516990.tif 000003
で示される化合物またはその製薬上許容しうる塩に関するが、式中
AはO、NHまたはSである;
BはC(=O)R1、C(=S)R1、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、C(=O)-ヘテロシクロまたはC(=O)-シクロアリールである;
DはNであり、EはCであり、FはCHであり、また“------”は結合であるか、もしくはDはCHであり、EはNであり、FはCH2であり、また“------”は結合の不存在である;
Pは
【化２】
2006516990.tif 000004
(式中
【化３】
2006516990.tif 000005
は結合点を示し、また
【化４】
2006516990.tif 000006
は5員環ヘテロシクロまたはヘテロアリールであって、式中の
【化５】
2006516990.tif 000007
は結合点を示すが、該5員環ヘテロシクロまたはヘテロアリールは随意に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、OR5、OC(=O)R1、NR6R7、NR5、N(C=O)R5、NH(C=O)OR5、NHSO2R5、NHSO2NR5、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロからなる群より選択される1つまたは複数の置換基をもち、また該アリールまたはヘテロアリール自体も随意に、ハロ、OH、CF3、CN、NO2、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、S(C1-C4)アルキル、C(=O)R1、OR5、OC(=O)R1、NR6R7、NHR5、N(C=O)R5、NH(C=O)OR5、NHSO2R5、NHSO2NR5からなる群より選択される1つまたは複数の置換基をもつ。)
である;
【０００４】
VとWは独立に、“------”が結合の不存在である場合にはCHまたはNであり、また“------”が結合である場合にはCである;
X、Y、Zは独立に、O=C、CH2、CHR3、CHR4、CR3R4、NR5、N(C=O)R5、N(C=O)OR5、NSO2R5、NSO2NR5、O、S、SOまたはSO2であるが、ただしX、YまたはZのうち少なくとも1つはNR5、N(C=O)R5、N(C=O)OR5、NSO2R5、NSO2NR5、O、S、SOまたはSO2であるものとする;
J、K、Qは独立にCR2またはNであるが、ただしJ、KまたはQのうちいずれか1つがNであれば他の2つはCR2であるものとする;
【０００５】
R1はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2またはNH-(C3-C6)シクロアルキルである;
R2はH、ハロ、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2またはNH-(C3-C6)シクロアルキルである;
【０００６】
R3とR4は独立にハロ、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは(CH2)n-ヘテロアリールである(式中のnは0、1、2または3である);
【０００７】
R5はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは(CH2)n-ヘテロアリールである(式中のnは前記のとおりである)。
【０００８】
本発明はまた、以下の式II：
【化６】
2006516990.tif 000008
で示される化合物またはその製薬上許容しうる塩に関するが、式中
AはO、NHまたはSである;
BはC(=O)R1、C(=S)R1、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、C(=O)-ヘテロシクロまたはC(=O)-シクロアリールである;
【０００９】
DはNであり、EはCであり、FはCHであり、また“------”は結合であるか、もしくはDはCHであり、EはNであり、FはCH2であり、また“------”は結合の不存在である;
【化７】
2006516990.tif 000009
は5員環ヘテロシクロまたはヘテロアリールであって、式中の
【化８】
2006516990.tif 000010
は結合点を示すが、該5員環ヘテロシクロまたはヘテロアリールは随意に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、OR5、OC(=O)R1、NR6R7、NR5、N(C=O)R5、NH(C=O)OR5、NHSO2R5、NHSO2NR5、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロからなる群より選択される1つまたは複数の置換基をもち、また該アリールまたはヘテロアリール自体も随意に、ハロ、OH、CF3、CN、NO2、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、S(C1-C4)アルキル、C(=O)R1、OR5、OC(=O)R1、NR6R7、NHR5、N(C=O)R5、NH(C=O)OR5、NHSO2R5、NHSO2NR5からなる群より選択される1つまたは複数の置換基をもつ;
【００１０】
VとWは独立に、“------”が結合の不存在である場合にはCHまたはNであり、また“------”が結合である場合にはCである;
X、Y、Zは独立に、O=C、CH2、CHR3、CHR4、CR3R4、NR5、N(C=O)R5、N(C=O)OR5、NSO2R5、NSO2NR5、O、S、SOまたはSO2であるが、ただしX、YまたはZのうち少なくとも1つはNR5、N(C=O)R5、N(C=O)OR5、NSO2R5、NSO2NR5、O、S、SOまたはSO2であるものとする;
J、K、Qは独立にCR2またはNであるが、ただしJ、KまたはQのうちいずれか1つがNであれば他の2つはCR2であるものとする;
【００１１】
R1はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2またはNH-(C3-C6)シクロアルキルである;
R2はH、ハロ、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2またはNH-(C3-C6)シクロアルキルである;
R3とR4は独立にハロ、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは(CH2)n-ヘテロアリールである(式中のnは0、1、2または3である);
【００１２】
R5はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは(CH2)n-ヘテロアリールである(式中のnは前記のとおりである)。
【００１３】
本発明はまた、以下の式III：
【化９】
2006516990.tif 000011
で示される化合物またはその製薬上許容しうる塩に関するが、式中
AはO、NHまたはSである;
BはC(=O)R1、C(=S)R1、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、C(=O)-ヘテロシクロまたはC(=O)-シクロアリールである;
DはNであり、EはCであり、FはCHであり、また“------”は結合であるか、もしくはDはCHであり、EはNであり、FはCH2であり、また“------”は結合の不存在である;
【００１４】
【化１０】
2006516990.tif 000012
は5員環ヘテロシクロまたはヘテロアリールであって、式中の
【化１１】
2006516990.tif 000013
は結合点を示すが、該5員環ヘテロシクロまたはヘテロアリールは随意に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、OR5、OC(=O)R1、NR6R7、NR5、N(C=O)R5、NH(C=O)OR5、NHSO2R5、NHSO2NR5、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロからなる群より選択される1つまたは複数の置換基をもち、また該アリールまたはヘテロアリール自体も随意に、ハロ、OH、CF3、CN、NO2、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、S(C1-C4)アルキル、C(=O)R1、OR5、OC(=O)R1、NR6R7、NHR5、N(C=O)R5、NH(C=O)OR5、NHSO2R5、NHSO2NR5からなる群より選択される1つまたは複数の置換基をもつ;
VとWは独立に、“------”が結合の不存在である場合にはCHまたはNであり、また“------”が結合である場合にはCである;
【００１５】
X、Y、Zは独立に、O=C、CH2、CHR3、CHR4、CR3R4、NR5、N(C=O)R5、N(C=O)OR5、NSO2R5、NSO2NR5、O、S、SOまたはSO2であるが、ただしX、YまたはZのうち少なくとも1つはNR5、N(C=O)R5、N(C=O)OR5、NSO2R5、NSO2NR5、O、S、SOまたはSO2であるものとする;
J、K、Qは独立にCR2またはNであるが、ただしJ、KまたはQのうちいずれか1つがNであれば他の2つはCR2であるものとする;
【００１６】
R1はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2またはNH-(C3-C6)シクロアルキルである;
R2はH、ハロ、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2またはNH-(C3-C6)シクロアルキルである;
R3とR4は独立にハロ、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは(CH2)n-ヘテロアリールである(式中のnは0、1、2または3である);
R5はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは(CH2)n-ヘテロアリールである(式中のnは前記のとおりである)。
【００１７】
本発明はまた、以下の式IV：
【化１２】
2006516990.tif 000014
で示される化合物またはその製薬上許容しうる塩に関するが、式中
AはO、NHまたはSである;
BはC(=O)R1、C(=S)R1、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、C(=O)-ヘテロシクロまたはC(=O)-シクロアリールである;
DはNであり、EはCであり、FはCHであり、また“------”は結合であるか、もしくはDはCHであり、EはNであり、FはCH2であり、また“------”は結合の不存在である;
【００１８】
【化１３】
2006516990.tif 000015
は5員環ヘテロシクロまたはヘテロアリールであって、式中の
【化１４】
2006516990.tif 000016
は結合点を示すが、該5員環ヘテロシクロまたはヘテロアリールは随意に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、OR5、OC(=O)R1、NR6R7、NR5、N(C=O)R5、NH(C=O)OR5、NHSO2R5、NHSO2NR5、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロからなる群より選択される1つまたは複数の置換基をもち、また該アリールまたはヘテロアリール自体も随意に、ハロ、OH、CF3、CN、NO2、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、S(C1-C4)アルキル、C(=O)R1、OR5、OC(=O)R1、NR6R7、NHR5、N(C=O)R5、NH(C=O)OR5、NHSO2R5、NHSO2NR5からなる群より選択される1つまたは複数の置換基をもつ;
VとWは独立に、“------”が結合の不存在である場合にはCHまたはNであり、また“------”が結合である場合にはCである;
【００１９】
X、Y、Zは独立に、O=C、CH2、CHR3、CHR4、CR3R4、NR5、N(C=O)R5、N(C=O)OR5、NSO2R5、NSO2NR5、O、S、SOまたはSO2であるが、ただしX、YまたはZのうち少なくとも1つはNR5、N(C=O)R5、N(C=O)OR5、NSO2R5、NSO2NR5、O、S、SOまたはSO2であるものとする;
J、K、Qは独立にCR2またはNであるが、ただしJ、KまたはQのうちいずれか1つがNであれば他の2つはCR2であるものとする;
【００２０】
R1はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2またはNH-(C3-C6)シクロアルキルである;
R2はH、ハロ、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2またはNH-(C3-C6)シクロアルキルである;
R3とR4は独立にハロ、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは(CH2)n-ヘテロアリールである(式中のnは0、1、2または3である);
【００２１】
R5はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは(CH2)n-ヘテロアリールである(式中のnは前記のとおりである)。
【００２２】
本発明はまた、以下の式Ｖ：
【化１５】
2006516990.tif 000017
で示される化合物またはその製薬上許容しうる塩に関するが、式中
AはO、NHまたはSである;
BはC(=O)R1、C(=S)R1、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、C(=O)-ヘテロシクロまたはC(=O)-シクロアリールである;
DはNであり、EはCであり、FはCHであり、また“------”は結合であるか、もしくはDはCHであり、EはNであり、FはCH2であり、また“------”は結合の不存在である;
【００２３】
【化１６】
2006516990.tif 000018
は5員環ヘテロシクロまたはヘテロアリールであって、式中の
【化１７】
2006516990.tif 000019
は結合点を示すが、該5員環ヘテロシクロまたはヘテロアリールは随意に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、OR5、OC(=O)R1、NR6R7、NR5、N(C=O)R5、NH(C=O)OR5、NHSO2R5、NHSO2NR5、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロからなる群より選択される1つまたは複数の置換基をもち、また該アリールまたはヘテロアリール自体も随意に、ハロ、OH、CF3、CN、NO2、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、S(C1-C4)アルキル、C(=O)R1、OR5、OC(=O)R1、NR6R7、NHR5、N(C=O)R5、NH(C=O)OR5、NHSO2R5、NHSO2NR5からなる群より選択される1つまたは複数の置換基をもつ;
VとWは独立に、“------”が結合の不存在である場合にはCHまたはNであり、また“------”が結合である場合にはCである;
【００２４】
X、Y、Zは独立に、O=C、CH2、CHR3、CHR4、CR3R4、NR5、N(C=O)R5、N(C=O)OR5、NSO2R5、NSO2NR5、O、S、SOまたはSO2であるが、ただしX、YまたはZのうち少なくとも1つはNR5、N(C=O)R5、N(C=O)OR5、NSO2R5、NSO2NR5、O、S、SOまたはSO2であるものとする;
J、K、Qは独立にCR2またはNであるが、ただしJ、KまたはQのうちいずれか1つがNであれば他の2つはCR2であるものとする;
【００２５】
R1はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2またはNH-(C3-C6)シクロアルキルである;
R2はH、ハロ、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2またはNH-(C3-C6)シクロアルキルである;
【００２６】
R3とR4は独立にハロ、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、O-(C3-C6)シクロアルキル、S-(C1-C4)アルキル、S-(C3-C6)シクロアルキル、NH2、NH(C1-C4)アルキル、N((C1-C4)アルキル)2、NH-(C3-C6)シクロアルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは(CH2)n-ヘテロアリールである(式中のnは0、1、2または3である);
R5はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは(CH2)n-ヘテロアリールである(式中のnは前記のとおりである)。
【００２７】
本発明はまた、次の化合物にも関する:
(S)-N-[3-(4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(2-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(2-エチル-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(1-エチル-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(2-ベンジル-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
【００２８】
(S)-N-[3-(1-ベンジル-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[2-オキソ-3-(2-フェネチル-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[2-オキソ-3-(1-フェネチル-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(2,6-ジヒドロ-4H-5-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(5,6-ジヒドロ-2H-4-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[2-オキソ-3-(2,4,5,6-テトラヒドロ-1,2,6-トリアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[2-オキソ-3-(2,4,5,6-テトラヒドロ-1,2,5-トリアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
【００２９】
(S)-N-[2-オキソ-3-(2,4,5,6-テトラヒドロ-1,2,4-トリアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(4,5-ジヒドロ-2H-6-チア-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(2,6-ジヒドロ-4H-5-チア-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(5,6-ジヒドロ-2H-4-チア-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
【００３０】
(S)-N-[3-(6,6-ジオキソ-2,4,5,6-テトラヒドロ-616-チア-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(5,5-ジオキソ-2,4,5,6-テトラヒドロ-516-チア-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(4,4-ジオキソ-2,4,5,6-テトラヒドロ-416-チア-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(4,5-ジヒドロ-1,6-ジオキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(4H,6H-1,5-ジオキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(5,6-ジヒドロ-1,4-ジオキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2,6-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2,5-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
【００３１】
(S)-N-[3-(5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-2,4-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(4,5-ジヒドロ-1-オキサ-6-チア-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(4H,6H-1-オキサ-5-チア-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(5,6-ジヒドロ-1-オキサ-4-チア-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(4,5-ジヒドロ-1-オキサ-6-チア-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
(S)-N-[3-(5,5-ジオキソ-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-516-チア-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド; または
(S)-N-[3-(5,6-ジヒドロ-1-オキサ-4-チア-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド。
【００３２】
本発明はまた、式Ｉ〜Ｖのうち1つの式で示される化合物を製薬上許容しうる希釈剤、担体または賦形剤と混合させて含む医薬（製剤）組成物に関する。
【００３３】
本発明はまた、哺乳動物の細菌感染症の治療方法であって、治療を必要とする哺乳動物に式Ｉ〜Ｖのうち1つの式で示される化合物を有効量投与するステップを含む治療方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
発明の詳細な説明
以下、本発明の目下の好ましい組成物または実施態様および方法について詳しく言及するが、それらは発明者が現在知る限りで本発明の最良の実施態様である。
用語「アルキル」は本明細書では、炭素原子数1〜11の直鎖または分岐鎖炭化水素をいい、その例はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルなどである。アルキル基はまた、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、チオ、-OH、-SH、-F、-CF3、-OCF3、-NO2、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NHC1-C6アルキル、
【化１８】
2006516990.tif 000020
-CONR8R9または-N(C1-C6アルキル)2より選択される1つまたは複数の置換基をもつことができる。好ましいのは炭素原子数1〜6のアルキル(C1-C6アルキル)である。
【００３５】
用語「(C1-C8)アルキル」、「(C1-C6)アルキル」および「(C1-C4)アルキル」は本明細書では炭素原子数がそれぞれ1〜8、1〜6または1〜4のアルキル基すなわち直鎖または分岐鎖炭化水素をいい、その例はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどである。
【００３６】
用語「(C3-C6)シクロアルキル」は炭素原子数3〜6の炭化水素環をいい、その例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどである。このシクロアルキル基は可能な場合には二重結合を含んでもよい(たとえば3-シクロヘキセン-1-イル)。このシクロアルキル環は非置換体でもよいし、また次のリストより選択される(または別のやり方で明示する)1つまたは複数の置換基をもつ置換体でもよい: アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、ハロゲン、アミノ、アルキル-およびジアルキル-アミノ、ホルミル、カルボキシル、CN、-NH-CO-R、-CO-NHR、-CO2R、-COR(式中Rは前記のとおりである)、アリール、ヘテロアリール(ただし、アルキル、アリールおよびヘテロアリールは本明細書で述べるとおりであるか、またはアルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基に関して上文で述べたとおりである)。置換シクロアルキル基の例はフルオロシクロプロピル、2-ヨードシクロブチル、2,3-ジメチルシクロペンチル、2,2-ジメトキシシクロヘキシルおよび3-フェニルシクロペンチルである。
【００３７】
用語「ハロ」は塩素、フッ素、臭素、ヨウ素を含む。
用語「アリール」は炭素原子数5〜12の環式または多環式芳香環を意味し、また置換体でもよいし、アルキル基に関する前記の置換基たとえばハロゲン、ニトロ、シアノ、-OH、-SH、-F、-CF3、-OCF3、-NO2、
【化１９】
2006516990.tif 000021
-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NHC1-C6アルキル、-CONRaRb(式中RaおよびRbはHまたはC1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキルである)、SO2アルキル、-SO2NH2または-N(C1-C6アルキル)2を1つまたは複数もつ置換体でもよい。アリール基の非限定的な例はフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2-クロロ-3-メチルフェニル、2-クロロ-4-メチルフェニル、2-クロロ-5-メチルフェニル、3-クロロ-2-メチルフェニル、3-クロロ-4-メチルフェニル、4-クロロ-2-メチルフェニル、4-クロロ-3-メチルフェニル、5-クロロ-2-メチルフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、2,3-ジメチルフェニル、3,4-ジメチルフェニル、チエニル、ナフチル、4-チオナフチル、テトラリニル、アントラセニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニル、フルオレニル、2-アセトアミドフルオレン-9-イルおよび4’-ブロモビフェニルなどである。
【００３８】
用語「ヘテロアリール」は、N、OおよびSより選択される1〜4個のヘテロ原子をもつ環式または多環式芳香環系を意味する。代表的なヘテロアリール基の例は2-または3-チエニル、2-または3-フラニル、2-または3-ピロリル、2-、4-または5-イミダゾリル、3-、4-または5-ピラゾリル、2-、4-または5-チアゾリル、3-、4-または5-イソチアゾリル、2-、4-または5-オキサゾリル、3-、4-または5-イソキサゾリル、3-または5-1,2,4-チアゾリル、4-または5-1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、2-、3-または4-ピリジニル、3-、4-または5-ピリダジニル、2-ピラジニル、2-、4-または5-ピリミジニル、2-、3-、4-、5-、6-、7-または8-キノリニル、1-、3-、4-、5-、6-、7-または8-イソキノリニル、2-、3-、4-、5-、6-または7-インドリル、2-、3-、4-、5-、6-または7-ベンゾ[b]チエニル、2-、4-、5-、6-または7-ベンゾオキサゾリル、2-、4-、5-、6-または7-ベンゾイミダゾリル、2-、4-、5-、6-または7-ベンゾチアゾリルなどである。ヘテロアリール基は非置換体でもよいし、アルキル、アルケニルおよびアルキニルに関する前述のものより選択される1〜3個の置換基たとえばシアノチエニルおよびホルミルピロリルをもつ置換体でもよい。原子数8〜10の好ましい芳香環縮合複素環の非限定的な例は2-、3-、4-、5-、6-、7-または8-キノリニル、1-、3-、4-、5-、6-、7-または8-イソキノリニル、2-、3-、4-、5-、6-または7-インドリル、2-、3-、4-、5-、6-または7-ベンゾ[b]チエニル、2-、4-、5-、6-または7-ベンゾオキサゾリル、2-、4-、5-、6-または7-ベンゾイミダゾリル、2-、4-、5-、6-または7-ベンゾチアゾリルなどである。ヘテロアリールには2-および3-アミノメチルフラン、2-および3-アミノメチルチオフェンも含まれる。
【００３９】
「ヘテロ環」は単環式、縮合、架橋またはスピロ二環式ヘテロ環系を意味する。単環式ヘテロ環は約3〜12個好ましくは3〜7個の環員原子を含み、N、OおよびSより選択されるヘテロ原子の数は1〜5とする。二環式ヘテロ環は約5〜17個好ましくは5〜12個の環員原子を含む。二環式ヘテロ環は縮合環系、スピロ環系または架橋環系のいずれでもよい。ヘテロ環基の例はエチレンオキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのような環式エーテル(オキシラン)、および(アルキルおよびシクロアルキル基に関する前述の置換基をもつ)置換環式エーテルである。代表的な置換環式エーテルの例はプロピレンオキシド、フェニルオキシラン(スチレンオキシド)、シス-2-ブテン-オキシド(2,3-ジメチルオキシラン)、3-クロロテトラヒドロフラン、2,6-ジメチル-1,4-ジオキサンなどである。含窒素ヘテロ環はピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドピラゾールなどのような基、および3-アミのピロリジン、4-メチルピペラジン-1-イルなどのような置換体の基である。代表的な含硫黄ヘテロ環の例はテトラヒドロチオフェン、ジヒドロ-1,3-ジチオール-2-イルおよびヘキサヒドロチオフェン-4-イル、それにアミノメチルチオフェンなどのような置換体の基である。他の常用ヘテロ環の例はジヒドロオキサチオール-4-イル、ジヒドロ-1H-イソインドール、テトラヒドロ-オキサゾリル、テトラヒドロ-オキサジアゾリル、テトラヒドロ-オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロオキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロオキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニルおよびオクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリニル、オクタヒドロベンゾチアゾリルである。含硫黄ヘテロ環にはSOまたはSO2基をもつ酸化硫黄ヘテロ環も含まれる。その例はテトラヒドロチオフェンのスルホキシド体またはスルホン体などである。
【００４０】
本発明との関係では、用語「5員環ヘテロシクロ」および「5員環ヘテロアリール」は、前記の定義の範囲内に収まる(特にTable 1にまとめた)5員環ヘテロシクロ基および5員環ヘテロアリール基をいう。
【００４１】
【化２０】
2006516990.tif 000022
【００４２】
“------” などのような線で表される結合は、そうした結合が存在する場合も存在しない場合もあるが、ただし結果として生じる化合物は安定的で、かつ満足な結合価をもたなければならないことを意味する。
用語「患者」は諸々の哺乳動物特にヒトを意味する。他の患者例はウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウサギなどである。
【００４３】
「治療有効量」は、患者に投与したとき所期の治療効果を誘発するすなわち細菌感染症を阻害するような本発明化合物の量である。
本発明の化合物には1つまたは複数の不斉中心をもつものが存在し光学活性体およびラセミ体として単離される場合もあることは当業者には自明であろう。多形を示す化合物があってもよい。本発明は当然、本発明の化合物の任意のラセミ体、光学活性体、多形体、幾何異性体または立体異性体またはそれらの混合物であって、本明細書で開示する有用な性質をもつものを包含するが、光学活性体の調製法(ラセミ体の再結晶法による分割、光学活性出発物からの合成、不斉合成、またはキラル固定相の使用によるクロマトグラフィー分離など)および活性または細胞傷害性の(本明細書で開示する標準テストまたは他の類似のテストによる)測定法は技術上周知である。
【００４４】
「プロドラッグ」は薬物分子の不活性誘導体であり、体内で活性親薬物を放出するためには化学的または酵素的な生体内変換を経る必要があるものをいう。
式Ｉ化合物のラジカルおよび置換基に関する具体的な値および好ましい値は以下に示すとおりであるが、範囲の記載は例示目的にすぎず、それらのラジカルおよび置換基に関する定義範囲内の他の定義値または他の値を排除するものではない。
【００４５】
たとえば式Ｉであるが、
【化２１】
2006516990.tif 000023
に対応する具体的な値はTable 1で開示した任意の値である。
【００４６】
Aに対応する具体的な値は式ＩAに示すようにNHである。
【化２２】
2006516990.tif 000024
【００４７】
Bに対応する具体的な値は式ＩBに示すようにアセチルである。
【化２３】
2006516990.tif 000025
【００４８】
D、EおよびFに対応する具体的な値は式ＩCに示すようにそれぞれCH、NおよびCH2である。
【化２４】
2006516990.tif 000026
【００４９】
Pに対応する具体的な値は
【化２５】
2006516990.tif 000027
(式中J、KおよびQ、それにV、W、X、YおよびZは本明細書で開示する任意の意味をもつ。)
である。
【００５０】
Pに対応するより具体的な値は
【化２６】
2006516990.tif 000028
(式中JaはNまたはCR10(式中R10はHまたはFである)であり、波線は結合点を示し、またX、YまたはZのうち1つまたは2つはNR5、N(C=O)R5、N(C=O)OR5、NSO2R5、NSO2NR5、O、S、SOまたはSO2である。)
である。
【００５１】
式II化合物に移ると、
【化２７】
2006516990.tif 000029
に対応する具体的な値は、式Ｉ化合物中の
【化２８】
2006516990.tif 000030
に関して述べたとおりである。
【００５２】
Aに対応する具体的な値は式IIAに示すようにNHである。
【化２９】
2006516990.tif 000031
【００５３】
Bに対応する具体的な値は式IIBに示すようにアセチルである。
【化３０】
2006516990.tif 000032
【００５４】
D、EおよびFに対応する具体的な値は式IICに示すようにそれぞれCH、NおよびCH2である。
【化３１】
2006516990.tif 000033
【００５５】
式IIDに示すように、Jに対応する具体的な値はJaであるが、JaはNまたはCR10であり、式中R10はHまたはFである。KとQに対応する具体的な値はそれぞれCH、CHである。
【化３２】
2006516990.tif 000034
【００５６】
X、YおよびZに対応する具体的な値は式IIEに示すとおりであるが、式中X、YまたはZのうち1つまたは2つはNR5、N(C=O)R5、N(C=O)OR5、NSO2R5、NSO2NR5、O、S、SOまたはSO2である。
【化３３】
2006516990.tif 000035
【００５７】
YとZに対応する具体的な値は式IIFに示すとおりであるが、式中XaはNR5、N(C=O)R5、N(C=O)OR5、NSO2R5、NSO2NR5、O、S、SOまたはSO2である。
【化３４】
2006516990.tif 000036
【００５８】
XとZに対応する具体的な値は式IIGに示すとおりであるが、式中YaはNR5、N(C=O)R5、N(C=O)OR5、NSO2R5、NSO2NR5、O、S、SOまたはSO2である。
【化３５】
2006516990.tif 000037
【００５９】
XとYに対応する具体的な値は式IIHに示すとおりであるが、式中ZaはNR5、N(C=O)R5、N(C=O)OR5、NSO2R5、NSO2NR5、O、S、SOまたはSO2である。
【化３６】
2006516990.tif 000038
【００６０】
式III 化合物に移ると、
【化３７】
2006516990.tif 000039
に対応する具体的な値は式Ｉ化合物中の
【化３８】
2006516990.tif 000040
に関して述べたとおりである。
【００６１】
Aに対応する具体的な値は式III Aに示すようにNHである。
【化３９】
2006516990.tif 000041
【００６２】
Bに対応する具体的な値は式III Bに示すようにアセチルである。
【化４０】
2006516990.tif 000042
【００６３】
D、EおよびFに対応する具体的な値は式III Cに示すようにそれぞれCH、NおよびCH2である。
【化４１】
2006516990.tif 000043
【００６４】
式III Dに示すように、Jに対応する具体的な値はJaであるが、JaはNまたはCR10であり、式中R10はHまたはFである。KとQに対応する具体的な値はそれぞれCH、CHである。
【化４２】
2006516990.tif 000044
【００６５】
X、YおよびZに対応する具体的な値は式IIEに示すとおりであるが、式中X、YまたはZのうち1つまたは2つはNR5、N(C=O)R5、N(C=O)OR5、NSO2R5、NSO2NR5、O、S、SOまたはSO2である。
【化４３】
2006516990.tif 000045
【００６６】
YとZに対応する具体的な値は式III Fに示すとおりであるが、式中XaはNR5、N(C=O)R5、N(C=O)OR5、NSO2R5、NSO2NR5、O、S、SOまたはSO2である。
【化４４】
2006516990.tif 000046
【００６７】
XとZに対応する具体的な値は式III Gに示すとおりであるが、式中YaはNR5、N(C=O)R5、N(C=O)OR5、NSO2R5、NSO2NR5、O、S、SOまたはSO2である。
【化４５】
2006516990.tif 000047
【００６８】
XとYに対応する具体的な値は式III Hに示すとおりであるが、式中ZaはNR5、N(C=O)R5、N(C=O)OR5、NSO2R5、NSO2NR5、O、S、SOまたはSO2である。
【化４６】
2006516990.tif 000048
【００６９】
式IV化合物に移ると、
【化４７】
2006516990.tif 000049
に対応する具体的な値は式Ｉ化合物中の
【化４８】
2006516990.tif 000050
に関して述べたとおりである。
【００７０】
Aに対応する具体的な値は式IVAに示すようにNHである。
【化４９】
2006516990.tif 000051
【００７１】
Bに対応する具体的な値は式IVBに示すようにアセチルである。
【化５０】
2006516990.tif 000052
【００７２】
D、EおよびFに対応する具体的な値は式IVCに示すようにそれぞれCH、NおよびCH2である。
【化５１】
2006516990.tif 000053
【００７３】
式IVDに示すように、Jに対応する具体的な値はJaであるが、JaはNまたはCR10であり、式中R10はHまたはFである。KとQに対応する具体的な値はそれぞれCH、CHである。
【化５２】
2006516990.tif 000054
【００７４】
X、YおよびZに対応する具体的な値は式IVEに示すとおりであるが、式中X、YまたはZのうち1つまたは2つはNR5、N(C=O)R5、N(C=O)OR5、NSO2R5、NSO2NR5、O、S、SOまたはSO2である。
【化５３】
2006516990.tif 000055
(式中R8とR9は各々独立にH、ハロ、(C1-C8)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、O-(C1-C4)アルキル、S-(C1-C4)アルキル、アリール、(CH2)n-アリール、ヘテロシクロ、(CH2)n-ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは(CH2)n-ヘテロアリールであり、式中のnは0、1、2または3であるか、もしくはR8とR9は共に同じCに結合してC=Oを形成する。)
【００７５】
YとZに対応する具体的な値は式IVFに示すとおりであるが、式中XaはNR5、N(C=O)R5、N(C=O)OR5、NSO2R5、NSO2NR5、O、S、SOまたはSO2である。
【化５４】
2006516990.tif 000056
【００７６】
XとZに対応する具体的な値は式IVGに示すとおりであるが、式中YaはNR5、N(C=O)R5、N(C=O)OR5、NSO2R5、NSO2NR5、O、S、SOまたはSO2である。
【化５５】
2006516990.tif 000057
【００７７】
XとYに対応する具体的な値は式IVHに示すとおりであるが、式中ZaはNR5、N(C=O)R5、N(C=O)OR5、NSO2R5、NSO2NR5、O、S、SOまたはSO2である。
【化５６】
2006516990.tif 000058
【００７８】
式Ｖ化合物に移ると、
【化５７】
2006516990.tif 000059
に対応する具体的な値は式Ｉ化合物中の
【化５８】
2006516990.tif 000060
に関して述べたとおりである。
【００７９】
Aに対応する具体的な値は式ＶAに示すようにNHである。
【化５９】
2006516990.tif 000061
【００８０】
Bに対応する具体的な値は式ＶBに示すようにアセチルである。
【化６０】
2006516990.tif 000062
【００８１】
D、EおよびFに対応する具体的な値は式ＶCに示すようにそれぞれCH、NおよびCH2である。
【化６１】
2006516990.tif 000063
【００８２】
式IVDに示すように、Jに対応する具体的な値はJaであるが、JaはNまたはCR10であり、式中R10はHまたはFである。KとQに対応する具体的な値はそれぞれCH、CHである。
【化６２】
2006516990.tif 000064
【００８３】
X、YおよびZに対応する具体的な値は式IIEに示すとおりであるが、式中X、YまたはZのうち1つまたは2つはNR5、N(C=O)R5、N(C=O)OR5、NSO2R5、NSO2NR5、O、S、SOまたはSO2である。
【化６３】
2006516990.tif 000065
【００８４】
YとZに対応する具体的な値は式ＶFに示すとおりであるが、式中XaはNR5、N(C=O)R5、N(C=O)OR5、NSO2R5、NSO2NR5、O、S、SOまたはSO2である。
【化６４】
2006516990.tif 000066
【００８５】
XとZに対応する具体的な値は式ＶGに示すとおりであるが、式中YaはNR5、N(C=O)R5、N(C=O)OR5、NSO2R5、NSO2NR5、O、S、SOまたはSO2である。
【化６５】
2006516990.tif 000067
【００８６】
XとYに対応する具体的な値は式ＶHに示すとおりであるが、式中ZaはNR5、N(C=O)R5、N(C=O)OR5、NSO2R5、NSO2NR5、O、S、SOまたはSO2である。
【化６６】
2006516990.tif 000068
【００８７】
本発明に係る化合物の製造
この開示からすぐに明らかであるように、本発明の化合物は、オキサゾリジニル・サブユニットに共有結合した縮合三環系サブユニットを特徴とする。スキームＩの逆合成解析図で示すように、本発明の化合物は対応する二環系オキサゾリジノン中間体から技術上周知の環化法によって調製することができる。それによれば、当業者に見分けがつくような三環系サブユニットの第3環を合成するための有用なプラットホームは対応する二環系ケトンである(たとえばV、W、X、YまたはZはC=Oである)。二環系サブユニットのシクロヘプチル部分に存在する官能基次第で、他にも多数のプラットホームが使用可能である。二環系オキサゾリジノン中間体は、二環系サブユニットをアルキル化条件下(XはNHRであり、式中のRは保護基である)またはカップリング条件下(Xはカップリングを起こしやすいハロ、トリフラートまたは他の技術上周知の基である)、オキサゾリジノン・コアに結合させて調製する。必要な二環系サブユニットおよびオキサゾリジノン・サブユニットの調製法もまた当業者には容易に得られる。
【化６７】
2006516990.tif 000069
【００８８】
別法として、スキームIIに示すように、作り上げた三環系サブユニット(Xはカップリングを起こしやすいハロ、トリフラートまたは他の技術上周知の基である)をオキサゾリジノン・コアに直接付加させてもよい。
【化６８】
2006516990.tif 000070
【００８９】
やはり別法として、スキームIII に示すように、オキサゾリジニル・サブユニットを対応するアセトアミドIII -1またはIII -2から、エポキシドまたはハロ酢酸による処理を通じて合成してもよい。
【化６９】
2006516990.tif 000071
【００９０】
本発明の化合物の調製に関する以下の開示はスキームＩ、IIおよびIII に要約した合成戦略を反映して、3つのセクションからなる。セクション1では共通中間体(たとえばオキサゾリジノン・コア)の調製について要約する。セクション2では二環式サブユニットの調製とオキサゾリジニル・コアへの結合による二環式オキサゾリジノン中間体の形成について要約する。セクション3では二環式サブユニットまたは二環式オキサゾリジノン中間体のプラットホームとしての使用による三環式サブユニットの調製について要約する。
【００９１】
1.  共通中間体の調製
本発明の化合物の合成に使用する次の化合物は以下の要領で調製した:
(R)-5-ヒドロキシメチル-オキサゾリジン-2-オン
【化７０】
2006516990.tif 000072
標記化合物はK. Danielmeier and E. Steckhan, Tetrahedron Assymetry 1995, 6(5), 1181-1190で開示されている方法に従って調製した。
【００９２】
N-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-N-(2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル)-アセトアミド
標記化合物はTetrahedron Letters, 2001, 42, 3681で開示されている要領で調製した。
【００９３】
(S)-N-オキシラニルメチル-アセトアミド
(S)-N-アセチル-3-ブロモ-2-アセトキシプロピルアミン(5g, 0.021 mmol)のアセトニトリル(20mL)+メタノール(20mL)溶液に、炭酸カリウム(0.021mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで徐々に室温へと戻し、一晩撹拌した。この混合物に酢酸エチル50mLを加え、沈殿をろ去した。有機溶媒を飛ばし、残渣を酢酸エチル60mLに溶解し、残りの沈殿をろ去し、有機溶液を減圧濃縮して標記化合物1.6gを得た(収率90%)。
【００９４】
2.  ヘテロ二環系オキサゾリジノン中間体の調製
二環系中間体の調製方法は一般に以下のスキームに示すとおりである。それによれば、スキーム1では、二環式シクロヘプタノン1A-1のニトロ化(ステップＩ)でニトロ化合物1A-2を得た後、それを還元して(ステップII)アミン1A-3とする。1A-3のアミン部分の保護(ステップIII )とそれに続く(R)-酪酸グリシドールによる処理とでオキサゾリジノン1A-5を得る(ステップIV)。1A-5のアルコール部分のメシル化(ステップＶ)とそれに続くアジ化ナトリウムによる処理とでアジ化物1A-7を得る(ステップVI)。水素添加(ステップVII )とアセチル化(ステップVII )により目的化合物1A-9とする。
【化７１】
2006516990.tif 000073
【００９５】
スキーム1Bはスキーム1Aの変法であり、環上のケト基の位置を「ずらす」のが特徴である。ケトン1B-1をニトロ化して(ステップＩ)ニトロ化合物1B-2とし、それを技術上周知の条件下で還元して対応するアミン1B-3に変換する(ステップII)。アミン基の保護(ステップIII )とそれに続く技術上周知の試薬によるオキサゾリジノン・コアの結合とにより1B-5を得る。1B-5のオキサゾリジノン・サブユニットのアセトアミド側鎖の作製はメシラートまたは等価物の形成(ステップVI)から始まりアジド基による置換、還元(ステップVII )とアセチル化(ステップVIII)を経て目的化合物1B-9をもって終わる。
【化７２】
2006516990.tif 000074
【００９６】
スキーム1Cもまたスキーム1Aの変法であり、環上のケト基の位置を「ずらす」のが特徴である。それによれば、化合物1C-1はそのケト基が変換されてエキソメチレン化合物1C-2となる(ステップＩ)。1C-2のエポキシ化と環拡大によりケトン1C-3が得られる。オキサゾリジノン・サブユニットへの化合物1C-3のカップリング(ステップIII )により1C-4を得る。オキサゾリジノン・サブユニットのアセトアミド側鎖の作製はスキーム1Bの場合と同様である。
【化７３】
2006516990.tif 000075
【００９７】
スキーム1Dはスキーム1Cの変法である。それによれば、1D-1の脱保護と臭素化(ステップＩ)により化合物1D-2を得る。ステップIIおよびIII はスキーム1CのステップIIおよびIII と同様である。カップリング(ステップIV)と脱保護(ステップＶ)により目的化合物1D-6を得る。
【化７４】
2006516990.tif 000076
【００９８】
スキーム2は、本発明化合物のオキサゾリジノン・サブユニットを縮合二環系ケトン・サブユニットに結合させる別の方法である。この方法は2-1の臭素化による2-2の形成(ステップＩ)に始まり、ケトン基の還元(ステップII)によるアルコールの生成へと続く。2-3のアルコール部分を技術上周知の技法(ステップIII )(たとえばメシラートまたはトシラートなどのような脱離基への変換とそれに続く水素化トリアルキルスズの使用による還元)で除去し、臭化物2-4を得る。必要なN-保護アセトアミド2-4aに臭化物2-4を結合させて(ステップIV)保護コア2-5を得るには多様なカップリング技法が可能である。脱保護と酸化により目的化合物を得る。
【化７５】
2006516990.tif 000077
【００９９】
スキーム3はオキセピン、アゼピンおよびチエピン型系へのアプローチである。それによれば、4-ブロモブタン酸エチルを臭素化アリール3-1とカップリングして4-2を得る(ステップＩ)が、式中のXはOH、SH、NH2またはNH(C1-C6)アルキルである。4-2のけん化とそれに続く環化およびオキサゾリジノン・サブユニットの作製により目的化合物3-6を得る。
【化７６】
2006516990.tif 000078
【０１００】
スキーム4はスルホンを含む二環系オキサゾリジノン・コアの、対応するチオエーテル(たとえばYがSである化合物3-6)からの合成経路である。それによれば、3-6のチオエーテル部分の酸化(ステップＩ)とそれに続く脱保護(ステップII)によりスルホン4-2が得られる。
【化７７】
2006516990.tif 000079
【０１０１】
3.  縮合二環系オキサゾリジノンの調製
以下、ヘテロ二環系中間体からの本発明化合物の調製について開示する。スキーム5Aは縮合ジアジニル環をもつ本発明化合物の調製法である。化合物1A-9(スキーム2B)をDMFアセタールで処理してエナミン5A-1を得る。エナミン5A-1をヒドラジンまたはアルキル置換ヒドラジンで処理すればジアジン5A-2および5A-3が得られるが、それらはシリカゲルクロマトグラフィーなどの常法により分離することができる。
【化７８】
2006516990.tif 000080
【０１０２】
スキーム5Bは置換縮合ジアジンの代替調製法である。それによれば化合物1A-9を酸塩化物または無水物で処理してβ-ジケト化合物5B-1を得る(ステップＩ)。スキーム5Aと同様に化合物5B-1をヒドラジンまたはアルキル置換ヒドラジンで処理する(ステップII)とジアジン5B-2および5B-3が得られるが、それらはシリカゲルクロマトグラフィーなどの常法により分離することができる。あるいは化合物1A-9をヒドラジンまたはアルキル置換ヒドラジンで直接処理して(ステップIII )、シクロヘプチリデン・ヒドラジン誘導体5B-4を得てもよい。化合物5B-4を塩基とエステルで処理し(ステップIV)、所期の縮合ジアジニル化合物5B-5を得る。
【化７９】
2006516990.tif 000081
【０１０３】
スキーム5Cは縮合置換ジアジニル系の代替合成法であり、可溶性を高めた本発明化合物の調製に重点を置く。それによれば、技術上周知の方法で容易に調製される化合物5C-1をスキーム5Aおよび5Bの要領でジアジニル系(5C-2)に変換する(ステップＩ)。化合物5C-2の酸部分は化合物5C-3、5C-4および5C-5に示すように、本発明化合物の骨格に種々の可溶化基を付加するためのプラットホームとなる。
【化８０】
2006516990.tif 000082
【０１０４】
スキーム5Dは置換ジアジニル系の代替調製戦略の概略である。それによれば、塩基とシュウ酸ジエチルの使用による1A-9のアルキル化とそれに続くヒドラジンまたは置換ヒドラジンによる処理でヒドロキシメチル置換ジアジン5D-1を得る。化合物5D-1は、アルコール部分の脱離基たとえばトシラート、メシラートまたはハロゲン化物への変換とそれに続くアルキルアミンによる置換を経て置換アミン5D-2へと変換することができる。あるいはシアノ化合物5D-4を経由して5D-2の1-炭素ホモログたとえば5D-5を形成してもよい。
【化８１】
2006516990.tif 000083
【０１０５】
スキーム5Eは置換ジアジニルをもつ本発明化合物の別の代替調製戦略の概略である。それによれば、塩基の存在下に化合物1A-9を炭酸ジメチルまたはニトリロ酢酸メチルエステルで処理してβ-ケトエステル5E-1を得る。β-ケトエステル5E-1をヒドラジンまたは置換ヒドラジンで処理してジアジニル系5E-2を得る。化合物5E-2は種々のエーテルなど他化合物の(アルキル化による)調製(たとえば5E-3を見よ)または他系の(カップリング法による)調製(たとえば5E-4を見よ)で中間体として使用することができる。あるいは、化合物1A-9をβ-ケトエステル5E-1に変換し、次にin situでアルキル化して、5E-5を得ることもできる。化合物5E-5をヒドラジンまたは置換ヒドラジンで処理すればピラゾロンのアナログ5E-6を得ることができる。あるいは、1A-9を対応するカルボン酸のエステル化により5E-7に変換し(該カルボン酸の合成についてはスキーム5Bおよび5Cを参照)、前記の要領でジアジンに変換して5E-8を与え、還元してヒドロキシメチル化合物5E-9とし、さらに5E-3または5E-4の場合と同様のアルキル化またはカップリングにより5E-10を与えることができる。
【化８２】
2006516990.tif 000084
【０１０６】
スキーム5Fはアミン化ジアジニル系の合成法である。それによれば、塩基の存在下に化合物1A-9を二硫化炭素とアミン(ピペリジンなど)とヨウ化メチルで処理して中間体5F-1を得る。化合物5F-1は一連の反応(ヒドラジンまたは置換ヒドラジンによる処理; 脱保護; アシル化とそれに続く炭素-窒素結合形成反応たとえばスルホニル化、アルキル化; その他)を経由してジアジニル系5F-2へと変換する。
【化８３】
2006516990.tif 000085
【０１０７】
スキーム5Gは置換ジアジニル系の代替合成法である。それによれば、化合物1A-9をカルボニルジイミダゾールなどの存在下に保護α-、β-またはγ-アミノ酸で処理してβ-ケトアミドに変換し、5G-1を得る。5G-1を以前のスキームと同様にヒドラジンまたは置換ヒドラジンで処理して目的化合物5G-2を形成させるが、これは以前のスキームと同様にさらに誘導体化してもよい。
【化８４】
2006516990.tif 000086
【０１０８】
スキーム5Hは置換ジアジニル系の別の代替合成法である。それによれば、メトキシ酢酸メチルエステルを使用して化合物1A-9をβ-ケトエステル5H-1に変換する。前記の要領でヒドラジンまたは置換ヒドラジンを使用してジアジニル系5H-2を調製する。5H-2のアルデヒド5H-3への変換とそれに続く還元的アミン化により標的化合物5H-4を得る。あるいは、5H-2をヒドロキシメチル化合物5H-5に変換してから、記載の要領でアルキル化またはホモログ化して、それぞれ5H-6、5H-8を得てもよい。
【化８５】
2006516990.tif 000087
【０１０９】
スキーム5Jは他の置換ジアジニル系の合成法である。それによれば、技術上周知の方法で化合物1A-9をエキソオレフィン5J-1に変換する。5J-1をエポキシ化して5J-2とする。エポキシドの酸化的開環とヒドラジンまたは置換ヒドラジンによる処理とにより、目的化合物5J-4を得る。
【化８６】
2006516990.tif 000088
【０１１０】
スキーム6はα-シアノ中間体経由のジアジンおよびイソオキサゾール合成法である。それによれば、化合物1A-9を臭素化し、次いでシアン化して化合物6-1とする。シアノ化合物6-1をヒドラジンまたはヒドロキシルアミン、もしくはそれらの置換体で処理してジアジン6-2またはイソオキサゾール6-3を生成させる。
【化８７】
2006516990.tif 000089
【０１１１】
スキーム7は含ピロール系および含フラン系の合成法である。エキソオレフィン7-1はスキーム5Jに示す要領で調製することができる。7-1のジカルボニル化合物7-4への変換とそれに続く塩基による環化処理でフラン7-5を得る。同様に、7-1のイミンの形成とそれに続く環化処理により、対応するピロール7-6を得る。
【化８８】
2006516990.tif 000090
【０１１２】
スキーム8は含チアゾール系、含オキサゾール系および含イミダゾール系の合成法である。それによれば、化合物8-11を臭素化してα-ブロモケトン8-1とする。8-1をチオアミドまたはチオ酢酸で処理して必要なチアゾール8-2を得る。あるいは8-1をヒドロキシルアミンの存在下に尿素またはアミンで処理して対応するイミダゾール8-3および8-4とする。対応するオキサゾール8-5もまたこの一般戦略で調製することができる。
【化８９】
2006516990.tif 000091
【０１１３】
スキーム9は含イソオキサゾール系の合成法である。それによれば、化合物1A-9をヒドロキシルアミンで処理してオキシム9-1とする。9-1をエステルの存在下に塩基で処理し、次いで加熱して、目的のイソオキサゾール9-2を得る。
【化９０】
2006516990.tif 000092
【０１１４】
製剤
本発明はまた、本発明の生物活性化合物またはその塩(製薬上許容しうる塩など)と随意に製薬上許容しうる担体とを含む製剤組成物を提供する。該組成物は経口用、局所外用または注射用に適合させた剤形のものを包含し、また人間を含む哺乳動物の細菌感染症の治療に使用することができる。
【０１１５】
本発明化合物は抗生物質であり(本明細書では抗菌物質ともいう)、やはり抗生物質である他の生物活性物質と同様に、人間または動物用の医薬品として使用するための任意好適な投与形態に調製することができる。そのための方法は技術上周知であり、本明細書では深く立ち入らない。
【０１１６】
製剤組成物は皮下、吸入、経口、局所(外用)または注射などのような任意周知の経路による投与形態に調製することができる。すなわち該組成物は錠剤、カプセル剤、散剤、トローチ剤、クリーム剤または液状製剤たとえば経口用溶液または懸濁液または注射用滅菌溶液または懸濁液など任意周知の剤形とすることができる。
【０１１７】
本発明の局所外用製剤はたとえば軟膏剤、クリームまたはローション剤、眼軟膏剤、点眼または点耳液、含浸布およびエアゾールなどの剤形とすることができるし、また軟膏剤およびクリーム剤には慣用好適の添加剤たとえば防腐剤、薬剤の浸透を促す溶媒、皮膚軟化剤などを含んでもよい。
【０１１８】
該製剤は適合性の慣用担体たとえばクリームまたは軟膏の基剤、ローション用のエタノールまたはオレイルアルコールを含んでもよい。そうした担体の含量は製剤の約1%〜98%、たとえば製剤の約80%以下である。
【０１１９】
経口投与用の錠剤とカプセル剤は単位量投与形態としてよいし、また結合剤たとえばシロップ、アカシアガム、ゼラチン、トラガカント、ポリビニルピロリドン; 増量剤たとえば乳糖、砂糖、トウモロコシでんぷん、リン酸カルシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ; 崩壊剤たとえばかたくり粉; または許容しうる湿潤剤たとえばラウリル硫酸ナトリウムなどのような慣用の賦形剤を含んでもよい。錠剤は技術上周知の方法でコートしてもよい。
【０１２０】
経口用液状製剤はたとえば水性または油性懸濁液、溶液、乳液、シロップまたはエリキシールなどの形をとってもよいし、また乾燥製品として用時水等の好適な基剤で還元するようにしてもよい。そうした液状製剤は慣用の添加物を含んでもよい。その例は懸濁化剤たとえばソルビトール、メチルセルロース、ブドウ糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシルメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムのゲル、または硬化食用油脂; 乳化剤たとえばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、アカシアガム; 非水性基剤(食用油を含んでもよい)たとえばアーモンド油、油性エステルたとえばグリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール; 防腐剤たとえばp-ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸、それに必要に応じて慣用の香味料または着色料などである。
【０１２１】
注射用の液状単位量投与形態は該化合物と滅菌基剤好ましくは水を使用して調製する。該化合物は使用基剤および濃度に応じて該基剤または他の好適な溶媒に懸濁または溶解させることができる。液状製剤の調製では、該化合物を注射用水に溶解し、ろ過滅菌した後に好適なバイアルまたはアンプルに充填し、シールすることができる。基剤中に局所麻酔薬用防腐剤および緩衝剤などのような物質を溶解させることができれば有利である。安定性を高めるには該組成物をバイアルに充填した後で凍結させ、減圧乾燥させ、凍結乾燥で得られたドライパウダーをバイアル中に密封し、注射用水バイアルを別に添付して用時に液体へと還元するようにしてもよい。注射用懸濁剤も実質的には同じ方法で調製するが、該化合物を基剤に溶解させる代りに懸濁させる点と滅菌がろ過ではできない点が異なる。該化合物はエチレンオキシドに接触させて滅菌してから滅菌基剤中に懸濁させることができる。該組成物には界面活性剤または湿潤剤を加えて該化合物を均一に分散させやすくすると有利である。
【０１２２】
該組成物は投与法次第で、たとえば約0.1重量%以上の、たとえば約10〜60重量%の、活性物質を含んでよい。組成物が投与量単位を含む場合には、各単位はたとえば50〜500 mgの活性成分を含むであろう。成人の治療に採用される投与量は投与経路および頻度次第でたとえば約100〜3000 mg/日の範囲たとえば1500mg/日であろう。そうした投与量は約1.5〜50 mg/kg/日に相当する。投与量は約5〜20 mg/kg/日であるのが好適である。
本明細書で開示した本発明化合物は多様な製剤に使用することができる。一実施態様では、該化合物は病原微生物たとえば細菌などに起因する感染症を治療するための抗菌剤として使用する。
【０１２３】
一実施態様では、本明細書で開示したオキサゾリジノン化合物と製薬上許容しうる担体とを併せて含む、感染症治療または予防用の組成物が提供される。
別の実施態様では、本発明化合物の投与量が感染症などの疾患の治療、予防または改善のための有効量において提供される。
種々の病原微生物に対する活性をもつ本発明化合物のスクリーニングおよび適正投与量の決定は技術上周知の方法により行うことができる。
【０１２４】
該化合物は感染症の治療、予防または改善を目的とした対象の処理に使用することができる。そうした対象の例は動物、植物、血液製品、培地および表面たとえば医療/研究機器(ガラス器具、針またはチューブなど)の表面である。
【０１２５】
抗感染活性
一実施態様では、対象たとえば人間または他の対象動物などの感染症を、該対象に本明細書で開示する要領で本発明化合物を有効量投与することにより、治療または予防する方法が提供される。一実施態様では、該化合物は製薬上許容しうる形で、随意に製薬上許容しうる担体と混合させて、投与する。「感染症」は本明細書では、細菌感染症などのような微生物感染症の存在を特徴とする任意の障害である。そうした感染症の例は中枢神経系感染症、外耳感染症、中耳感染症たとえば急性中耳炎、副鼻腔の感染症、眼感染症、口腔感染症たとえば歯・歯茎・粘膜の感染症、上気道感染症、下気道感染症、泌尿生殖器感染症、胃腸感染症、産婦人科感染症、敗血症、骨/関節感染症、皮膚/皮膚組織感染症、細菌性心内膜炎、火傷、手術時の予防的抗菌薬投与、およびがん化学療法患者または臓器移植患者などのような免疫抑制患者への予防的抗菌薬投与などである。該化合物および該化合物を含む組成物は局所(外用)、局所および全身などの経路で投与することができる。全身投与は該化合物を体組織に導入する任意の方法たとえばくも膜下、硬膜外、筋内、経皮、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、直腸および経口法で行うことができる。抗菌薬の用量や治療期間は必要に応じて個別に調整してもよい。
【０１２６】
本発明化合物は種々の細菌性生物に起因する感染症の治療または予防に使用してもよい。そうした生物の例はグラム陽性/陰性の好気性/嫌気性菌たとえばブドウ球菌(黄色ブドウ球菌など); 腸球菌(Enterococcus faecalisなど); レンサ球菌(肺炎レンサ球菌など); ヘモフィルス属菌(インフルエンザ菌など); モラクセラ属菌(Moraxella catarrhalisなど); エシェリキア属菌(E. coliなど)である。他の例はマイコバクテリウム属菌(ヒト型結核菌など); 細胞内寄生菌(クラミジアまたはリケッチャ); およびマイコプラズマ(肺炎マイコプラズマなど)である。
【０１２７】
本発明化合物の、細菌増殖を阻害し、in vivo活性を示し、また薬物動態を改善する能力は、技術上周知の薬理学モデルを使用して、たとえば以下述べるテストなどのようなモデルを使用して、立証する。
【０１２８】
テストA−抗菌アッセイ
標準マイクロ滴定法(Cohen et al., Antimicrob., 1985, 28:766; Heifetz et al., Antimicronb., 1974, 6:124)により本発明化合物を種々のグラム陰性菌およびグラム陽性菌に対して試験した。評価結果はTable 2A、Table 2Bのとおりである。
【化９１】
2006516990.tif 000093
【０１２９】
【化９２】
2006516990.tif 000094
【０１３０】
本発明化合物をE. coli転写翻訳(TnT)試験でテストした。TnT試験は、E. coli S30画分と外来性プラスミドDNAからホタル・ルシフェラーゼ遺伝子を転写翻訳するための「プレミックス」とを利用する無細胞系である。ルシフェラーゼ産生量はルシフェラーゼ試験試薬を添加した後の発光を観測して測定する。TnT試験試薬はルシフェラーゼリポータープラスミドpBESTlucを含めて、Promegaから購入した。プロトコールはメーカー説明書(Promega Technical Bulletin No.92 “E. coli S30 Extract System for Circular DNA”)に依拠した。ルシフェラーゼ試験試薬(LucLite Plus)はPackard Biosciencesから購入した。
【０１３１】
TnT試験は白色平底ポリスチレン96穴プレートを使用して行った。各ウェルにS30、プレミックス、アミノ酸、化合物およびDNAを分注し合計容量を35μlとした。この反応混合物を室温で20分間インキュベートし、次いで35μlのLucLite Plusでクエンチした。次いでプレートをアルミホイル蓋でシールし、プレートシェーカーにかけて5分間混合させた。次いで蓋をとってプレートを、標準発光プロトコールに従ってLJL Analystで読み取った。読み取りにはPerkin-Elmer Microbeta Triluxを使用することもできる。その場合1450-105 96穴プレートカセットを使用し、プロトコールは計数時間/10秒、バッググウンド補正/無し、PMT usage/upperとする。評価結果はTable 2Cのとおりである。
【化９３】
2006516990.tif 000095
【０１３２】
以下の実施例は本発明の限定ではなく例示が目的である。
【０１３３】
一般手順
以下の一般手順は本発明化合物の調製に使用したものであり、実施例でも相応に言及する。
【化９４】
2006516990.tif 000096
【０１３４】
1,3-ジケトン生成#1:  出発物のケトンを窒素雰囲気下、無水THFに溶解し、アセトン/ドライアイス浴で-78℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミン(LDA, 2M, 2.0〜2.4当量)を加え、得られた混合物を-78℃で約20分間撹拌した。対応する酸塩化物またはエステル(ニート、1.0〜1.5当量)を加え、混合物を-78℃で約15〜20分間撹拌し、次いで0℃で撹拌した。次に混合物を一晩で室温に戻した。飽和NH4Clまたは0.5N HClで混合物をクエンチし、EtOAcまたはジクロロメタンで抽出した。有機層を塩水で洗い、MgSO4で乾燥させ、ろ過、濃縮した。特に断らない限り、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し所期化合物を得た。
【化９５】
2006516990.tif 000097
【０１３５】
1,3-ジケトン生成#2:  THFに溶解した出発物のケトンにリチウムt-ブトキシド(1Mヘキサン溶液、2.1〜3.1当量)を加え、次いで対応する酸塩化物またはエステル(1.1〜1.2当量)を加えた。得られた混合物を一晩、加熱還流した。次にHCl(0.5N)または飽和NH4Clのいずれかを加え、EtOAcまたはジクロロメタンで抽出した。有機層を塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、濃縮した。特に断らない限り、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し所期化合物を得た。
【化９６】
2006516990.tif 000098
【０１３６】
1,3-ジケトン生成#3:  出発物のケトンをTHFに溶解し、0℃に冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(LiHMDS, 1M THF溶液, 2.0〜3.15当量)をシリンジで滴下した。次いで反応混合物を約30分間撹拌した後、対応する酸塩化物(1.0〜1.2当量)を固形物として加えるか、またはTHF溶液として滴下した。得られた混合物を0℃で撹拌し、次に一晩でゆっくりと室温に戻した。次いでHCl(0.5N)または飽和NH4Clのいずれかを加え、EtOAcまたはジクロロメタンで抽出した。有機層を塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、濃縮した。特に断らない限り、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し所期化合物を得た。
【化９７】
2006516990.tif 000099
【０１３７】
ピラゾール生成:  出発物の1,3-ジケトンをEtOHに溶解し、これに水加ヒドラジン(2.5〜5.0当量)または好適なヒドラジン置換体(2.4〜4.0当量)を加えた。懸濁液が生じたら、反応フラスコを時々温水(約50〜60℃)で温め、固形物を完全に溶解させる。この懸濁液または溶液を室温で24〜72時間撹拌する。次いで溶媒を減圧留去し、生じた残渣を特に断らない限りシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し所期化合物を得た。
【化９８】
2006516990.tif 000100
【０１３８】
ブロモケトン(1mmol)、好適なチオセミカルバジドRHNCSNHNH2(1mmol)および無水EtOH(10mL)を88℃に加熱した。反応完了後、溶液を室温に冷まし、飽和NaHCO3溶液4mLで処理し、減圧濃縮した。水層をジクロロメタンまたはジクロロメタン/MeOHで数回抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、ろ過、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【化９９】
2006516990.tif 000101
【０１３９】
α,β-不飽和ケトン生成:ケトン(1当量)に芳香族アルデヒド(4当量)を加えた。次いで酢酸とピペリジンを加えた。反応混合物を80〜100℃に4〜12時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ジクロロメタンで希釈した。有機層を水、炭酸カリウム溶液、希塩酸、塩水で順次洗った。次いで有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【実施例】
【０１４０】
実施例1
N-[3-(2-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-6-オキサ-1,3-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド;
N-[3-(2-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-3H-6-オキサ-1,3-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド; および
N-[3-(2-フェニル-4,5-ジヒドロ-3H-6-オキサ-1,3-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１００】
2006516990.tif 000102
【０１４１】
N-[3-(4-ブロモ-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(1-2)(ステップ1):
N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミドをN-ブロモスクシンシミドで臭素化して標記化合物を調製した。
【化１０１】
2006516990.tif 000103
【０１４２】
N-[3-(2-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-6-オキサ-1,3-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(1-3a)(ステップ2):
N-[3-(4-ブロモ-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(396mg,1.0mmol)のクロロホルム(10mL)溶液にアセトアミジンの遊離塩基(232mg, 4.0mmol)を加えた。得られた溶液を一晩加熱還流した。反応混合物に酢酸エチル(15mL)を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して78mg(22%)の標記化合物を得た。
【化１０２】
2006516990.tif 000104
【０１４３】
上記の手順により、対応する置換アセトアミジンと共通中間体の臭化物とを使用してN-[3-(2-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-6-オキサ-1,3-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミドおよびN-[3-(2-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-3H-6-オキサ-1,3-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(CE-127889およびCE-127890)を調製した。
【０１４４】
N-[3-(2-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-6-オキサ-1,3-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(1-3a):
【化１０３】
2006516990.tif 000105
【０１４５】
N-[3-(2-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-3H-6-オキサ-1,3-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(1-3b):
【化１０４】
2006516990.tif 000106
【０１４６】
実施例2
N-[3-(2-メチル-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-3-チア-1-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(2-1a);
N-[3-(2-アミノ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-3-チア-1-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(2-1b);
N-[3-(2-フェニル-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-3-チア-1-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(2-1c);
N-[3-(2-(4-ピリジル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-3-チア-1-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(2-1d); および
N-[3-(2-(4-メトキシフェニル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-3-チア-1-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(2-1e)
【化１０５】
2006516990.tif 000107
【０１４７】
N-[3-(2-メチル-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-3-チア-1-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド:
N-[3-(4-ブロモ-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(実施例1; 1-2)(396mg, 1.0mmol)のDMF(2mL)溶液にチオアセトアミド(375mg, 5.0mmol)を固形物として加えた。生じた溶液をマイクロ波反応器で150℃に15分間加熱した。次いで反応混合物に酢酸エチル(15mL)を加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して70mg(19%)の標記化合物を得た。
【化１０６】
2006516990.tif 000108
【０１４８】
上記の手順により、対応する置換アセトアミジンと共通中間体の臭化物とを使用してN-[3-(2-アミノ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-3-チア-1-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド、N-[3-(2-フェニル-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-3-チア-1-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド、N-[3-(2-(4-ピリジル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-3-チア-1-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド、およびN-[3-(2-(4-メトキシフェニル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-3-チア-1-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミドを調製した。
【０１４９】
N-[3-(2-アミノ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-3-チア-1-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(2-1a):
【化１０７】
2006516990.tif 000109
【０１５０】
N-[3-(2-フェニル-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-3-チア-1-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(2-1b):
【化１０８】
2006516990.tif 000110
【０１５１】
N-[3-(2-(4-ピリジル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-3-チア-1-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(2-1c):
【化１０９】
2006516990.tif 000111
【０１５２】
N-[3-(2-(4-メトキシフェニル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-3-チア-1-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(2-1d):
【化１１０】
2006516990.tif 000112
【０１５３】
実施例3
N-[3-(4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(3-2a);
N-[3-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(3-2b);
N-[3-(1-(1-1-1-トリフルオロエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(3-2c);
N-[3-(1-(1-ヒドロキシエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(3-2d);
N-[3-(1-(3-クロロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(3-2e); および
N-[3-(2-シアノメチル-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(3-2f)
【化１１１】
2006516990.tif 000113
【０１５４】
N-[3-(4-ジメチルアミノメチレン-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(3-1)(ステップ1):
N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(530mg, 1.67mmol)のエタノール(または他アルコール溶媒)(10mL)溶液にN,N-ジメチルホルムアミド=ジメチルアセタール(1.33mL, 10.02mmol)を加えた。得られた溶液をN2雰囲気下に12時間、加熱還流した。エタノールと過剰N,N-ジメチルホルムアミド=ジメチルアセタールを減圧留去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: MeOH/CH2Cl2)で精製し固形精製物(522mg)を得た(収率84%)。
【化１１２】
2006516990.tif 000114
【０１５５】
N-[3-(4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(3-2a)(ステップ2):
N-[3-(4-ジメチルアミノメチレン-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(373mg, 1.0mmol)のエタノール(10mL)溶液に水加ヒドラジン(93μl, 4.0mmol)を加えた。得られた溶液を室温で48時間撹拌した。エタノールと過剰水加ヒドラジンを減圧留去してケーキを得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して精製物(234mg)とした(収率80%)。
【化１１３】
2006516990.tif 000115
【０１５６】
上記の手順により、対応する置換アセトアミジンと共通中間体とを使用してN-[3-(4-ジメチルアミノメチレン-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド、N-[3-(1-(1-1-1-トリフルオロエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド、N-[3-(1-(1-ヒドロキシエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド、およびN-[3-(1-(3-クロロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミドを調製した。
【０１５７】
N-[3-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(3-2b):
【化１１４】
2006516990.tif 000116
【０１５８】
N-[3-(1-(1-1-1-トリフルオロエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(3-2c):
【化１１５】
2006516990.tif 000117
【０１５９】
N-[3-(1-(1-ヒドロキシエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(3-2d):
【化１１６】
2006516990.tif 000118
【０１６０】
N-[3-(1-(3-クロロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(3-2e):
【化１１７】
2006516990.tif 000119
【０１６１】
N-[3-(2-シアノメチル-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(3-2f):
N-[3-(4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(CP-947156, 342mg, 1.0mmol)のDMF(5mL)溶液に0℃でNaH(26.4mg, 1.1mmol)を固形物として加えた。得られた懸濁液をN2雰囲気下に30分間撹拌した。BrCH2CN (70μl, 1.0mmol)を加え、混合物を室温でさらに4時間撹拌した。反応混合物に水(10mL)を加え、水層をEtOAcで抽出した(3×50mL)。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して120mgの固形精製物とした(収率32%)。
【化１１８】
2006516990.tif 000120
【０１６２】
実施例4
(S)-N-[2-オキソ-3-(1-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]チエピン-7-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミドの調製
【化１１９】
2006516990.tif 000121
(3-エトキシカルボニルアミノ-フェニル)-酢酸(ステップ1):
氷浴で冷却した(3-アミノ-フェニル)-酢酸(10.6g, 70.1mmol)の2N NaOH(80mL)溶液に、クロロギ酸エチル(8.37g, 77.1mmol)を滴下した。氷浴を外し、室温で16時間撹拌し続けた。次いで混合物をジエチルエーテルで洗い、水層を分離し、HClで酸性化し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を塩水で洗い、Na2SO4で乾燥させて、静置状態で結晶化する(3-エトキシカルボニルアミノ-フェニル)-酢酸を得た。収量15.1g(収率96%)。
【化１２０】
2006516990.tif 000122
【０１６３】
[3-(2-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル(ステップ2):
NaBH4(1.27g, 33.6mmol)/無水THF(30mL)の懸濁液に、撹拌しながら、(3-エトキシカルボニルアミノ-フェニル)-酢酸(5.0g, 22.4mmol)の無水THF(30mL)溶液を室温で加えた。室温で5分間撹拌し続け、I2 (2.84g, 11.2mmol)の無水THF(30mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で6時間撹拌し、次いで氷浴で冷却し2N HCl(20mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、2N NaOH、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(1:1ヘキサン/酢酸エチル)で精製し[3-(2-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステルを得た。収量3.49g(収率74%)。
【化１２１】
2006516990.tif 000123
【０１６４】
メタンスルホン酸2-(3-エトキシカルボニルアミノ-フェニル)-エチルエステル(ステップ3):
[3-(2-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル(10.5g, 50mmol)とトリエチルアミン(6.10g, 60mmol)とを無水酢酸エチル(100mL)に溶かし撹拌し0℃に冷却した溶液に、塩化メタンスルホニル溶液(6.30g, 55mmol)をシリンジで滴下した。撹拌を0℃で30分間続け、次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2N HCl、飽和NaHCO3水溶液、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮しメタンスルホン酸2-(3-エトキシカルボニルアミノ-フェニル)-エチルエステルを無職固形物として得た。収量12.97g(収率90%)。
【化１２２】
2006516990.tif 000124
【０１６５】
[2-(3-エトキシカルボニルアミノ-フェニル)-エチルスルファニル]-酢酸(ステップ4):
メタンスルホン酸2-(3-エトキシカルボニルアミノ-フェニル)-エチルエステル(10.0g, 34.8mmol)/無水N,N-ジメチルホルムアミド(80mL)撹拌溶液にメルカプト酢酸(3.53g, 38.3mmol)、トリエチルアミン(7.75g, 76.6mmol)およびNaI(5.21g, 34.8mmol)を加えた。反応混合物を60℃で16時間撹拌した。N,N-ジメチルホルムアミドを減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、2N HClで洗い、5% NaOHで抽出した。塩基性の水性抽出物を冷却し、HClで酸性化し、混合物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物を塩水で洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して[2-(3-エトキシカルボニルアミノ-フェニル)-エチルスルファニル]-酢酸を、静置状態で結晶化する淡色油として得た。収量4.90g(収率48%)。
【化１２３】
2006516990.tif 000125
【０１６６】
(1-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]チエピン-7-イル)-カルバミン酸エチルエステル(ステップ5):
[2-(3-エトキシカルボニルアミノ-フェニル)-エチルスルファニル]-酢酸(4.90g, 17.2mmol)/無水ジクロロメタン(50mL)撹拌溶液に塩化チオニル(4.1g, 34.4mmol)を室温で加え、次いでN,N-ジメチルホルムアミド(5滴)を加えた。撹拌を室温で1.5時間続けた。揮発分を減圧留去した。得られた残渣の無水ジクロロメタン(20mL)溶液を、激しく撹拌し0℃に冷却したAlCl3(4.60g, 34.4mmol)/無水ジクロロメタン(50mL)懸濁液に加えた。撹拌を室温で2.5時間続け、次いで反応混合物を氷でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を塩水で洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル3:1→1:1)で精製し(1-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]チエピン-7-イル)-カルバミン酸エチルエステルを得た。収量3.02g(収率66%)。融点145-6℃。
【化１２４】
2006516990.tif 000126
【０１６７】
(S)-N-[2-オキソ-3-(1-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]チエピン-7-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(ステップ6):
(1-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]チエピン-7-イル)-カルバミン酸エチルエステル(1.56g, 5.65mmol)を無水メタノール(0.36g, 11.3mmol)+無水N,N-ジメチルホルムアミド(6.0mL)に溶かし、そこにリチウムt-ブトキシド溶液(1Mヘキサン溶液17.0mL, 17.0mmol)を室温で1時間かけて滴下した。混合物を0℃に冷却し、N-(2-アセトキシ-3-クロロプロピル)アセトアミド(2.19g, 11.5mmol)を固形物として一挙に加えた。撹拌を室温で20時間続けた後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)でクエンチし、多量(約350mL)の酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール10:1→3:1)で精製し、酢酸エチル/メタノールから再結晶させて標記化合物を得た。収量0.16g(収率17%)。融点232-3℃。
【化１２５】
2006516990.tif 000127
C16H18N2O4S元素分析(%): 計算値C 57.47; H 5.42; N 8.38. 実測値C 57.41; H 5.37; N 8.25.
【０１６８】
実施例5
N-[2-オキソ-3-(1,3,3-トリオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-316-ベンゾ[d]チエピン-7-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(5-1)
【化１２６】
2006516990.tif 000128
氷浴で冷却したN-[2-オキソ-3-(1-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]チエピン-7-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(0.40g, 1.2mmol)/アセトン(5.0mL)撹拌懸濁液にm-クロロ過安息香酸(純度約60%, 0.72g, 約2.5mmol)を固形物として加えた。氷浴を外し、室温で2時間撹拌し続けた。混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール10:1→6:1)で直接精製し、標記化合物を無色結晶として得た。収量0.20g(収率45%)。融点225-6℃。
【化１２７】
2006516990.tif 000129
C16H18N2O6S元素分析(%): 計算値C 52.45; H 4.95; N 7.64. 実測値C 52.72; H 5.16; N 7.44.
【０１６９】
実施例6
(S)-N-[2-オキソ-3-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-7-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(6-9)
【化１２８】
2006516990.tif 000130
2-(2-ニトロ-フェニル)-エチルアミン(6-2)(ステップ1):
(2-ニトロ-フェニル)-アセトニトリル(6.8g, 42mmol)/THF(120mL)溶液にボランメチルスルフィド錯体(96mmol、2M THF溶液48mL)を0℃で加えた。添加後、溶液を8時間還流した。室温に冷ました後、反応混合物をメタノール50mLでクエンチした。溶媒を留去し、残渣をメタノール50mLに溶解し、1時間再還流した。溶液を減圧下に濃縮し乾燥させ、2-(2-ニトロ-フェニル)-エチルアミンを得た(収量7.0g、収率:定量的)。
【化１２９】
2006516990.tif 000131
【０１７０】
2-(2-アミノ-エチル)-フェニルアミン(6-3)(ステップ2):
2-(2-ニトロ-フェニル)-エチルアミン(7.0g, 42mmol)/エタノール(100mL)溶液に3.0gのPd-C触媒(10%、湿量)を加えた。混合物を40psiの水素雰囲気下に18時間水素添加した。触媒をろ去した後、ろ液を減圧濃縮して2-(2-アミノ-エチル)-フェニルアミンを得た(収量5.67g, 収率99%)。
【化１３０】
2006516990.tif 000132
【０１７１】
1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(6-4)(ステップ3):
2-(2-アミノ-エチル)-フェニルアミン(5.6g, 41mmol)/THF(400mL)溶液に1,1’-カルボニルジイミダゾール(6.67g, 41mmol)を0℃で撹拌しながら加えた。溶液を0℃で1時間、室温で18時間それぞれ撹拌し、次いで24時間還流させた。固形物をろ去した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(2.5%→5%メタノール/クロロホルム)で精製して、1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンを得た(収量5.0g, 収率75%)。
【化１３１】
2006516990.tif 000133
【０１７２】
7-ニトロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(6-5)(ステップ4):
1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(0.78g, 4.8 mmol)/テトラメチレンスルホン(15.5g)懸濁液に22℃でニトロニウム-テトラフルオロボレート(90.76g, 5.76mmol)を少しずつ、0.5時間かけて加えた。添加完了後、混合物を22℃で18時間撹拌した。反応混合物を150mLの水で希釈し、1時間撹拌した。固形物を回収し、乾燥させて7-ニトロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンを得た(収量0.47g, 収率47%)。
【化１３２】
2006516990.tif 000134
【０１７３】
7-アミノ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンおよび(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-7-イル)-カルバミン酸エチルエステル(6-7)(ステップ5および6):
7-ニトロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(0.40g, 1.93mmol)/THF(40mL)溶液にPd-C触媒0.5g(10%、湿量)を加えた。混合物を45psiの水素雰囲気下に3時間水素添加した。触媒をろ去した後、ろ液(粗生成物6-6)をクロロギ酸エチル0.25g (2.3mmol)とトリエチルアミン0.3mLで処理した。混合物を室温で4時間撹拌した。固形物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(5%→10%メタノール/クロロホルム)で精製し(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-7-イル)-カルバミン酸エチルエステル(6-7)を得た(収量0.358g, 2ステップの総合収率75%)。
【化１３３】
2006516990.tif 000135
【０１７４】
(S)-N-[2-オキソ-3-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-7-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(ステップ7):
(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-7-イル)-カルバミン酸エチルエステル(6-7)(0.34g, 1.37mmol)のDMF(3mL)+メタノール(0.1mL)溶液にリチウムt-ブトキシド(1Mヘキサン溶液、4.1mL, 4.1mmol)を22℃で0.5時間かけて滴下した。添加完了後、混合物を22℃で1時間撹拌した。この溶液に0.318g (1.64mmol)の化合物6-8を22℃で一挙に加え、得られた混合物を22℃で18時間撹拌した。反応混合物を10M塩酸0.2mLでクエンチした。得られた溶液をシリカゲルクロマトグラフィー(10%→15%メタノール/クロロホルム)で直接精製し目的化合物0.315gを得た。そのうちの一部(90mg)を水から結晶化させてさらに精製し純粋の化合物(62mg)を得た。融点177-8℃。
【化１３４】
2006516990.tif 000136
【０１７５】
実施例7
N-[2-オキソ-3-(5-オキソ--2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(7-11)
【化１３５】
2006516990.tif 000137
4-(3-ブロモ-フェノキシ)-酪酸エチルエステル(7-2)(ステップ1):
3-ブロモフェノール(200g, 1.156mol, 1当量)+4-ブロモ酪酸エチル(250g, 1.282mol, 1.11当量)のDMF(1.3L)溶液に炭酸カリウム(319.0g, 2.312mol, 2当量)を加えた。混合物の温度が28℃から33℃に上昇し、次いで再び室温に戻った。懸濁液を室温で39時間撹拌した。上清をデカントし、固形物をヘプタン/MTBE(t-ブチルメチルエーテル)(1.5L, 2:1 v/v)に懸濁させ、ろ過した。DMF溶液を減圧濃縮して油を得た。この残渣油をヘプタン/MTBE洗液とH2Oに分配した。有機溶液をH2O(2×0.5L)、1N NaOH(2×1L)、H2O(4×0.5L)および塩水で順次洗い、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し減圧濃縮した。得られた油を完全真空下に1時間置いて336.7g(102%)の4-(3-ブロモ-フェノキシ)-酪酸エチルエステル[BR-1182-1]を得た。これは再精製せずに次のステップに使用した。
【０１７６】
4-(3-ブロモ-フェノキシ)-酪酸(7-3)(ステップ2):
4-(3-ブロモ-フェノキシ)-酪酸エチルエステル(336.7g, 1.117mol, 1当量)/MeOH(1L)溶液を85% KOH(116.3g, 1.766mol, 1.5当量)/ H2O(1L)溶液に加えると、温度が31℃から39℃へと上昇した。濁った反応溶液を室温で週末中撹拌した。反応溶液を1/2容量まで濃縮して、次いで約10℃へと冷却し、冷希塩酸でpH 2に酸性化し、油を得た。撹拌とシーディングにより結晶化を促した。固形物を回収し、H2Oで洗い、粉砕し、約30〜40℃で一晩減圧乾燥させて290.6g(96%)の4-(3-ブロモ-フェノキシ)-酪酸を得た。
【０１７７】
8-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキセピン-5-オン(7-4)(ステップ3):
ポリリン酸(PPA, 590g)、セライト(400g)およびトルエン(1.5L)の混合物をN2雰囲気下に0.5時間撹拌し、次に4-(3-ブロモ-フェノキシ)-酪酸(135.8g, 0.5264mol)を加えた。反応混合物を2.5時間還流させた後、室温に冷ました。反応混合物をろ過し、セライト/PPA残渣をEtOAc(1.5L)で洗った。有機溶液を1N NaOH(3×0.75L)、H2O(1L)、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥させた。有機層を合わせて濃縮し94.3g(75%)の8-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキセピン-5-オンを得た。これを同様の手順に由来する85.0gの8-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキセピン-5-オンと合わせて(合計量179.3g)、クーゲルロール蒸留装置で蒸留し、標記化合物158.4gを得た。融点38.4-38.5℃。
【０１７８】
8-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキセピン-5-オン(7-5)(ステップ4):
Pd(OAc)2 (4.03g, 0.018mol, 0.03当量)、ラセミ体BINAP[rac-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル](14.9g, 0.024mol, 0.04当量)およびトルエン(2.25L)の混合物をN2で2.5時間脱ガス処理した。この混合物に8-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキセピン-5-オン(144.0g, 0.6mol, 1当量)、Cs2CO3(273g, 0.84mol, 1.4当量)およびベンゾフェノンイミン(130.3g, 120.7mL, 0.72mol, 1.2当量)を加え、次いで反応混合物を90〜95℃へと17.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、週末中、静置した。反応混合物をろ過し、固形物をトルエン(0.7L)で洗った。ろ液をストリッピングして8-(ベンズヒドリリデンアミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキセピン-5-オンを得た。これは再精製せずに次のステップに使用した。
【０１７９】
8-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキセピン-5-オン(7-6)(ステップ5):
粗製8-(ベンズヒドリリデンアミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキセピン-5-オン(前ステップに由来)のTHF(2L)溶液に2M HCl溶液(150mL)を加え、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮して残渣油を得た。それを2M HCl(0.75L)とヘプタン/EtOAc(1:1 v/v, 1L)に分配した。水溶液を分離し、ヘプタン/EtOAc(1:1 v/v, 0.5L)で洗った。水溶液を冷NaOH水溶液でpH 10へと塩基性にし、次いで水性混合物をEtOAcで抽出した(1×1L, 1×0.5L)。有機層を合わせ、塩水で洗い、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮して8-アミノ-3,4-ジヒドロベンゾ[b]オキセピン-5-オン[BR-1182-5A]を82.7g得た(ステップ4からの収率78%)。これは再精製せずに次のステップに使用したが、30mmolフロントラン由来の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘプタン→ヘプタン/EtOAc, 2:1 v/v)で精製し、標記化合物を得た。
【０１８０】
(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル(7-7)(ステップ6):
8-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキセピン-5-オン(82.7g, 0.4672mol, 1当量)、固形NaHCO3(78.5g, 0.9345mol, 2当量)およびTHF(1.5L)の混合物をN2雰囲気下に約7℃に冷却した。クロロギ酸ベンジル(92.0g, 77mL, 0.5140mol, 1.1当量)を0.5時間かけて、温度を6〜7℃に維持しながら、滴下した。添加完了後、得られた薄い懸濁液を6〜7℃で1.5時間撹拌し、次いで自然に室温に戻し、週末中、撹拌した。TLC(ヘプタン/EtOAc, 2:1)分析により、若干の出発物の残留が判明した。追加のクロロギ酸ベンジル(7.9g, 6.6mL, 0.1当量)を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、固形物をTHF(0.5L)で洗った。ろ液を減圧濃縮し、残渣油をEtOAc (1.5L)に溶解した。この有機溶液を飽和NaHCO3(2×0.5L)、H2O (0.5L)、塩水で洗い、乾燥させ(Na2SO4)、容量約0.3Lまで減圧濃縮した。ヘプタン(0.5L)を加え、油性混合物を凝固させた。この固形物を減圧下に置き、得られた固形物をヘプタン/EtOAc(2:1)で解砕した(2×1L)。完全真空下での乾燥後、135.23g(93%)の(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-カルバミン酸ベンジルエステルを得た。
【０１８１】
(R)-5-ヒドロキシメチル-3-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オン(7-8)(ステップ7):
1MのLiHMDS/THF溶液(320mL, 0.3200mol, 1.05当量)を添加用漏斗に導き、-40℃に冷却した(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル(94.35g, 0.3034mol, 1当量)/THF(1.5L)溶液に0.5時間かけて加えた。添加時、温度は-35〜-40℃に維持した。添加完了後、懸濁液を-35〜-40℃で0.5時間撹拌した。反応混合物に-35〜-40℃で(R)-(-)-酪酸グリシジル(46.08g, 45.2mL, 0.3200mol, 1.05当量)を0.25時間かけて加えた。添加完了後、反応混合物を自然に室温に戻し、一晩撹拌した。飽和NH4Cl(450mL)水溶液を徐々に加えて反応混合物をクエンチし、有機層をデカントした。水層をH2O(500mL)で希釈し、EtOAc(1L)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗い、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮して油を得た。この粗生成物をジクロロメタンでSiO2表面に吸着させ、次いでヘプタン/EtOAc(3:1, v/v)に懸濁させたSiO2(1kg)のカラムに添加した。ヘプタン/EtOAc(3:5)で溶出し16.45g(16%)の2-オキソ-3-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル酪酸を結晶化油として得た。ヘプタン/EtOAc(1:4, v/v)→ヘプタン/EtOAc(1:7, v/v)による溶出で、56.10g(67%)の5-ヒドロキシメチル-3-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オンを得た。[α]D22 -49.6°(c=0.94, THF)。
【０１８２】
2-オキソ-3-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル酪酸(21.24g, 0.0612mol)、KOH(4.8g)およびMeOH(350mL)の混合物を室温で1時間撹拌し、その時点でTLC(ヘプタン/EtOAc, 1:3 v/v)分析により、けん化の完了を確認した。この懸濁液を減圧濃縮して小容量にし、H2Oで希釈し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3、塩水で洗い、乾燥させ(Na2SO4)、容量約300mLまで減圧濃縮した。ヘプタン(100mL)を加え、溶液にシーディングした。残留溶媒を留去して11.94g(70%)の5-ヒドロキシメチル-3-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オンを得た。その1H NMRスペクトルは先に得た標記化合物と同じであった。
【０１８３】
(R)-メタンスルホン酸2-オキソ-3-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル=エステル(7-9)(ステップ8):
5-ヒドロキシメチル-3-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オン(68.04g, 0.2456mol, 1当量)、Et3N(27.29g, 37.6mL, 0.2702mol, 1.1当量)およびTHF(1.1L)の混合物を5℃に冷却し、次いで塩化メタンスルホニル(30.80g, 20.8mL, 0.2702mol, 1.1当量)を、混合物温度が3〜5℃に維持されるように、滴下した。添加完了後、反応懸濁液を3〜5℃で0.5時間撹拌し、次いで自然に室温に戻し、一晩撹拌した。TLC(ヘプタン/EtOAc, 1:3)分析により反応が未完了であると判明した。追加のEt3N(3.72g, 5.1mL, 0.0368mol, 0.15当量)と塩化メタンスルホニル(4.2g, 2.8mL, 0.368mol, 0.15当量)を順次添加し、反応混合物を4.5時間撹拌した。反応混合物をろ過し、固形物をTHF(0.6L)で洗った。ろ液を小容量に濃縮し、EtOAc(1.25L)で希釈した。有機溶液を1N HCl(2×0.5L)、塩水で洗い、乾燥させ(Na2SO4)、容量約400mLまで減圧濃縮した。このEtOAc溶液をヘプタン(50mL)で希釈し、シーディングした。次いで残留溶媒を減圧留去した。得られた固形物を完全真空下に乾燥させて85.29g(98%)のメタンスルホン酸2-オキソ-3-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル=エステルを得た。[α]D22 -63.2°(c=0.97, THF)。
【０１８４】
(R)-5-アジドメチル-3-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オン(7-10)(ステップ9):
メタンスルホン酸2-オキソ-3-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル=エステル(85.29g, 0.2403mol, 1.0当量)、NaN3(17.12g, 0.2643mol, 1.1当量)およびDMF(0.7L)の混合物を95〜100℃に1.5時間加熱し、次いで自然に室温に冷まし、一晩撹拌した。反応混合物を冷H2O(2.5L)に注ぐと数分後に懸濁が生じた。固形物を回収し、H2Oで洗い、約1時間ろ過乾燥させた。湿り固形物をジクロロメタン(2L)に溶解し、有機溶液をH2O(1L)、塩水で洗い、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮した。得られた固形物を完全真空下に一晩乾燥させ、69.06g(95%)の5-アジドメチル-3-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オンを得た。[α]D22 -144.2°(c=0.99, THF)。
【０１８５】
(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(7-11)(ステップ10および11):
(R)-5-アジドメチル-3-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オン(68.88g, 0.2282mol, 1当量)、10% Pd-C(12.8g, 非還元体、54% H2O)、無水酢酸(100mL, 1.06mol, 4.6当量)およびTHF(0.9L)の混合物を約35psiのH2で一晩水素添加した。(水素添加ではParr装置を2回真空にして、生成するN2を除去した。) 反応混合物をセライトでろ過し、THF(0.5L)とMeOH(1L)で順次洗い、ろ液をストリッピングした。残渣油をEtOAc(1L)に溶解し、HOAcを中和するために飽和NaHCO3溶液を撹拌しながらごくゆっくりと加えた。中和が進むにつれ、界面に固形物の形成が始まった。HOAcの完全中和が実現したときに、ジクロロメタン(約2L)を加えて固形物を溶解した。有機溶液を塩水で洗い、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒をストリッピングした。溶液の濃縮に伴い、濃いゲルが形成された。粗生成物すなわち非晶質の黄褐色固形物をTHF(約0.75L)に再溶解し、SiO2表面に吸着させ、次いでジクロロメタンに懸濁させたSiO2(2.25kg)のカラムに添加した。生成物をジクロロメタン/MeOH(97.5:2.5, v/v)で溶出した。生成物を含む画分を約500mLに濃縮し、ヘプタン(約300mL)で希釈した。溶媒を留去し、まずゲルを、次いで粉末を得た。高真空下に一晩乾燥させ47.20g(65%)の(S)-N-[(2-オキソ-3-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イル)メチル]-アセトアミドを得た。融点123.4-127.8℃、[α]D22 -10.9°(c=1.006, THF)。
【０１８６】
実施例8
N-[3-(3-アミノ-2-オキソ2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-(S)-イルメチル]-アセトアミド
1H,3H,4H,5H-ベンゾ[f]アザペルヒドロエピン-2-オン(8-2)(ステップ1):
【化１３６】
2006516990.tif 000138
α-テトラロン(150g, 1.02mol)/トルエン(2L)溶液にアジ化ナトリウム(267g, 4.09mol)を約10℃で添加し、約0℃に冷却し、撹拌しながら濃硫酸(160mL, Caledon)で処理して温度を5℃以下に保った。反応混合物を室温でさらに16時間撹拌し、溶媒をデカントした。残渣の固形物を冷エーテル(1.5L)で解砕し、ろ過し、冷エーテルで洗い、酢酸エチル/メタノール混合物(1:1, 2×1.5L)に溶解した。混合物を濃縮して濃厚ペーストとし、それをエーテル中に沈殿させ、約55℃で減圧乾燥させて標記化合物を得た。収量40g(収率24%)、融点134-37℃。
【０１８７】
7-ニトロ-1H,3H,4H,5H-ベンゾ[f]アザペルヒドロエピン-2-オン(8-3)(ステップ2):
【化１３７】
2006516990.tif 000139
濃硫酸(120mL)+90%硝酸(20mL)の冷(約5℃)撹拌溶液に、1H,3H,4H,5H-ベンゾ[f]アザペルヒドロエピン-2-オン(65g, 0.403mol, 02-036-060 & 066)を1時間かけて少しずつ0〜5℃で添加した。この混合物を約5℃でさらに1時間撹拌した。得られた黒っぽい濃厚溶液を、砕いた氷にかき混ぜながら加え、この混合物をさらに30分間撹拌した。固形物をろ別し、水で洗って中性pHとし、50℃で減圧乾燥させて標記化合物を得た。収量56g、融点205-08℃(分解点)。
【０１８８】
7-アミノ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]アゼピン-2-オン(8-4)(ステップ3):
【化１３８】
2006516990.tif 000140
7-ニトロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]アゼピン-2-オン(0.20g, 0.97mmol)をテトラヒドロフラン+メタノール(8mL/2mL)混合溶媒に溶解し、得られた溶液にギ酸アンモニウム(0.245g, 3.88mmol)を加え、次いで10% Pd-Cを加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗い、Na2SO4で乾燥させて標記化合物を得た。収量0.13g(収率76%)。
【化１３９】
2006516990.tif 000141
(R)-酪酸2-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-イルアミノ)-プロピルエステル(8-5)(ステップ4):
【化１４０】
2006516990.tif 000142
7-アミノ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]アゼピン-2-オン(0.90g, 5.1mmol)と(R)-酪酸グリシジル(0.74g, 5.1mmol)の無水アセトニトリル(45mL)溶液に過塩素酸リチウム(0.70g, 6.6mmol)を加え、混合物を室温で数時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水、飽和NaHCO3および塩水で洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール19:1)で精製して(R)-酪酸2-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-イルアミノ)-プロピルエステルを得た。収量1.2g(収率75%)。
【化１４１】
2006516990.tif 000143
【０１８９】
(R)-酪酸2-オキソ-3-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル(8-6)(ステップ5):
【化１４２】
2006516990.tif 000144
(R)-酪酸2-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-イルアミノ)-プロピルエステル(0.48g, 1.50mmol)、トリエチルアミン(0.46g, 4.50mmol)および無水ジクロロメタン(15mL)の混合物を0℃に冷却し、それにホスゲン溶液(1Mトルエン溶液, 1.16mL, 2.20mmol)をシリンジで滴下した。撹拌を0℃で30分間、次いで室温で1時間続けた。次いで飽和NaHCO3水溶液を加えた。有機層を分離し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール100:1→40:1)で精製して(R)-酪酸2-オキソ-3-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチルエステルを得た。収量0.15g(収率29%)。
【化１４３】
2006516990.tif 000145
【０１９０】
(R)-酪酸3-(3-ヨード-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル(8-7)(ステップ6):
【化１４４】
2006516990.tif 000146
(R)-酪酸2-オキソ-3-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル(0.75g, 2.15mmol)/無水ジクロロメタン(6.0mL)溶液を0℃に冷却し、それにN,N,N’,N’-テトラメチレンジアミン(0.75g, 6.48mmol)と1-ヨードトリメチルシラン(1.30g, 6.48mmol)を順次加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した。固体ヨウ素(0.82g, 3.24mmol)を一挙に加え、撹拌を0℃で1時間続けた。混合物をジクロロメタンで希釈し、10% Na2SO3溶液で、ヨウ素の色が消滅するまで、処理した。水層を分離し、ジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を合わせ、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル1:3→1:2)で精製して標記化合物を得た。収量0.79g(収率77%)。
【化１４５】
2006516990.tif 000147
(R)-酪酸3-(3-アジド-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル(8-7)(ステップ7):
【化１４６】
2006516990.tif 000148
化合物8-7(0.77g, 1.63mmol)、NaN3(1.06g, 16.3mmol)および無水N,N-ジメチルホルムアルデヒド(10mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機層を分離し、水と塩水で洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル1:3→1:2)で精製して標記化合物を得た。収量0.49g(収率79%)。
【化１４７】
2006516990.tif 000149
【０１９１】
(R)-酪酸3-(3-アミノ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル(8-9)(ステップ8):
【化１４８】
2006516990.tif 000150
(R)-酪酸3-(3-アジド-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル(0.49g, 1.26mmol)、10% Pd-C(0.29g)および酢酸エチル(20mL)の混合物をH2雰囲気(大気圧)下に室温で16時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮して標記化合物を得た。収量0.44g(収率98%)。
【化１４９】
2006516990.tif 000151
【０１９２】
(R)-酪酸3-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル(8-10)(ステップ9):
【化１５０】
2006516990.tif 000152
(R)-酪酸3-(3-アミノ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル(0.22g, 0.61mmol)とトリエチルアミン(0.12g, 1.22mmol)の無水ジクロロメタン(3.0mL)溶液を撹拌しながら、そこにクロロギ酸ベンジル(85%製品0.16g, 0.79mmol)を0℃で滴下した。撹拌を0℃で1時間、室温で16時間、それぞれ続けた。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和Na2SO3溶液と塩水で洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル1:2→1:3)で精製して標記化合物を得た。収量0.15g(収率50%)。
【化１５１】
2006516990.tif 000153
【０１９３】
(R)-[7-(5-ヒドロキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3イル)-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル(8-11)(ステップ10):
【化１５２】
2006516990.tif 000154
(R)-酪酸3-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル(0.15g, 0.29mmol)/メタノール(6.0mL) 撹拌溶液に固体K2CO3(0.20g, 1.45mmol)を室温で加え、生じた懸濁液を室温で1時間撹拌した。混合物を1/4容量まで減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を分離し、水と塩水で洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物を得た。収量0.13g(収率: 定量的)。
【化１５３】
2006516990.tif 000155
【０１９４】
(R)-メタンスルホン酸3-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル(8-12)(ステップ11):
【化１５４】
2006516990.tif 000156
(R)-[7-(5-ヒドロキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3イル)-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル(0.12g, 0.29mmol)とトリエチルアミン(0.06g, 0.58mmol)の無水ジクロロメタン(5.0mL)溶液を撹拌しながら、そこに塩化メタンスルホニル(0.04g, 0.35mmol)/無水ジクロロメタン(0.5mL)溶液を室温で滴下し、撹拌を室温で30分間続けた。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、2N HCl、飽和Na2SO3溶液および塩水で洗い、溶液をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物を得た。収量0.15g(収率: 定量的)。
【化１５５】
2006516990.tif 000157
【０１９５】
(R)-[7-(5-アジドメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3イル)-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル(8-13)(ステップ12):
【化１５６】
2006516990.tif 000158
(R)-メタンスルホン酸3-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル(0.15g, 0.29mmol)、NaN3(0.19g, 2.9mmol)および無水N,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)の混合物を60℃で20時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物を得た。収量0.12g(収率95%)。
【化１５７】
2006516990.tif 000159
【０１９６】
(S)-｛7-[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3イル]-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル｝-カルバミン酸ベンジルエステル(8-14)(ステップ13):
【化１５８】
2006516990.tif 000160
[7-(5-アジドメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3イル)-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル(120mg, 0.27mmol)/チオ酢酸(3.0mL)溶液を室温で16時間撹拌した。チオ酢酸を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ニート酢酸エチル、次いで酢酸エチル/メタノール10:1→5:1)で精製して標記化合物を得た。収量84mg(収率67%)。
【化１５９】
2006516990.tif 000161
【０１９７】
(S)-N-[3-(3-アミノ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3イルメチル]-アセトアミド(8-15)(ステップ14):
【化１６０】
2006516990.tif 000162
(S)-｛7-[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3イル]-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル｝-カルバミン酸ベンジルエステル(80mg, 0.17mmol)、ギ酸アンモニウム(107mg, 1.7mmol)、10%Pd-C(50mg)および無水メタノール(10mL)の混合物を還流下に1時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、減圧濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール/トリエチルアミン150:13:5)で精製して標記化合物を得た。融点>160℃(分解点)、収量49mg(収率87%)。
【化１６１】
2006516990.tif 000163
C16H20N4O4・1/2H2O元素分析(%): 計算値C 56.30; H 6.20; N 16.41. 実測値C 56.00; H 6.58; N 15.19.
【０１９８】
実施例9
(S)-N-[(3-(1H,2H,3H,4H,5H-ベンゾ[3,4-f]アザペルヒドロエピン-7-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセトアミド
【化１６２】
2006516990.tif 000164
【０１９９】
1H,3H,4H,5H-ベンゾ[f]アザペルヒドロエピン-2-オン(9-1)(ステップ1):
α-テトラロン8-1(100g, 0.685mol)/トルエン(1.4L)溶液にアジ化ナトリウム(178g, 2.73mol)を約10℃で添加し、次いで約0℃に冷却した。硫酸(160mL)を撹拌により温度を5℃以下に保ちながら6時間かけて加えた。反応混合物を室温でさらに2日間撹拌し、溶媒をデカントした。残渣の固形物を冷エーテル(1L)で解砕し、ろ過し、冷エーテルで洗い、酢酸エチル/メタノール混合物(1:1, 2×1L)に溶解した。溶液を濃縮して濃厚ペーストとし、それをエーテル中に沈殿させ、約55℃で減圧乾燥させて標記化合物を得た。収量55g(収率98%)、融点135-37℃。
【０２００】
7-ニトロ-1H,3H,4H,5H-ベンゾ[f]アザペルヒドロエピン-2-オン(9-3)(ステップ2):
濃硫酸(120mL)+90%硝酸(20mL)の冷(約5℃)撹拌混合液に、1H,3H,4H,5H-ベンゾ[f]アザペルヒドロエピン-2-オン(50g, 0.310mol, 02-036-080)を1時間かけて少しずつ加えた。この混合物を約5℃でさらに1時間撹拌した。得られた濃厚溶液を砕いた氷にかき混ぜながら加え、さらに30分間撹拌した。固形物をろ別し、水で洗って中性pHとし、50℃で減圧乾燥させて標記化合物を得た。収量40g、融点204-207℃(分解点)。
【０２０１】
7-ニトロ-1H,2H,3H,4H,5H-ベンゾ[f]アザペルヒドロエピン-2-オン(9-4)(ステップ3):
7-ニトロ-1H,3H,4H,5H-ベンゾ[f]アザペルヒドロエピン-2-オン(55g, 0.267mol)/無水THF(250mL)溶液に、ボランメチルスルフィド錯体(10M THF溶液で75mL, 0.667mol)を室温で15分かけて滴下した。次いで反応混合物を40℃で16時間撹拌した後、(約10℃に)冷却しながら150mLでクエンチした。反応混合物をHClガスで(バブリングにより)飽和させ、溶媒を減圧留去した。残渣をエーテルで解砕し、ろ過し、エーテルで洗い、約50℃で減圧乾燥させて標記化合物を得た。収量58g(収率: 定量的)。
【０２０２】
1H,2H,3H,4H,5H-ベンゾ[f]アザペルヒドロエピン-7-イルアミン(9-4)(ステップ4):
7-ニトロ-1H,2H,3H,4H,5H-ベンゾ[f]アザペルヒドロエピン-2-オン(58g, 0.301mol)/メタノール(650mL)溶液に、窒素雰囲気下、6.6gの10% Pd-Cを加え、混合物を50psi、室温で16時間水素添加処理した。反応混合物をろ過し、メタノールで洗い、濃縮し、約50℃で減圧乾燥させて標記化合物を得た。収量53g(収率: 定量的)、融点195-98℃。
【０２０３】
フェニルメチル-7-[(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ]- 2H,3H,4H,5H-ベンゾ[f]アザペルヒドロエピンカルボン酸(9-5)(ステップ5):
1H,2H,3H,4H,5H-ベンゾ[f]アザペルヒドロエピン-7-イルアミン(53g, 0.326mol)/ジクロロメタン(500mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(173.1g, 234mL, 1.34mol)を加えた。得られた混合物を15分間撹拌し、次いでクロロギ酸ベンジル(111.86g, 94mL, 0.655mol)を10〜15℃で30分かけて滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、ジクロロメタン(400mL)、水(150mL)および2N HCl(150mL)で希釈し、撹拌し、層を分離した。有機層を水(2×200mL)、塩水(250mL)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲル表面に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー(20%〜30%酢酸エチル/ヘキサン)で溶出して標記化合物を得た。収量63g(収率44%)。
【０２０４】
フェニルメチル-7-[5-(ヒドロキシメチル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]-2H,3H,4H,5H-ベンゾ[f]アザペルヒドロエピンカルボン酸(9-6)(ステップ6):
フェニルメチル-7-[(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ]- 2H,3H,4H,5H-ベンゾ[f]アザペルヒドロエピンカルボン酸(66g, 0.153mol)/無水THF(700mL, Aldrich)溶液にn-BuLi(75mL, 2.5Mへキサン溶液, 0.176mol)を-70〜-75℃で1時間かけて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、次いで(R)-酪酸グリシジル(25.7g, 0.168mol)により、-70℃で処理した。反応混合物を2時間かけて室温に戻し、約35℃に温め、2時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル(500mL)、水(375mL)で順次希釈し、15分間撹拌した。有機層を分離し、塩水(250mL)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲル表面に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー(33%〜50%酢酸エチル/ヘキサン)で溶出して標記化合物を得た。収量41.5g(収率68%)、沸点103-05℃。
【０２０５】
フェニルメチル-7-｛5-[(メトキシスルフィニルオキシ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル｝-2H,3H,4H,5H-ベンゾ[f]アザペルヒドロエピンカルボン酸(9-7)(ステップ7):
フェニルメチル-7-[5-(ヒドロキシメチル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]-2H,3H,4H,5H-ベンゾ[f]アザペルヒドロエピンカルボン酸(9-6)(41.5g, 0.105mol)/ジクロロメタン(450mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(DIPEA, 27g, 0.209mol)を加えた。得られた混合物を15分間撹拌し、次いで塩化メタンスルホニル(18g, 0.157mol)を10〜15℃で30分かけて滴下した。反応混合物を室温に戻し、16時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタン(400mL)、水(100mL)、2N HCl(100mL)で希釈し、撹拌し、層を分離した。有機層を水(2×200mL)、塩水(250mL)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して標記化合物を固形物として得た。収量49g(収率: 定量的)、沸点139-42℃。
【０２０６】
フェニルメチル-7-[5-(アジドメチル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]-2H,3H,4H,5H-ベンゾ[f]アザペルヒドロエピンカルボン酸(9-8)(ステップ8):
フェニルメチル-7-｛5-[(メトキシスルフィニルオキシ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル｝-2H,3H,4H,5H-ベンゾ[f]アザペルヒドロエピンカルボン酸(9-7)(49g, 0.103mol)/DMF(900mL)溶液にアジ化ナトリウム(13.4g, 0.206mol)を加え、撹拌しながら80℃に1.5時間加熱した。次いで反応溶液を酢酸エチル(1L)と水(750mL)で希釈し、撹拌し、層を分離した。有機層を水(2×200mL)、塩水(250mL)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して標記化合物を得た。これは精製せずに次のステップに使用した。収量45g(収率: 定量的)。
【０２０７】
フェニルメチル-7-[5-(アミノメチル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]-2H,3H,4H,5H-ベンゾ[f]アザペルヒドロエピンカルボン酸(9-9)(ステップ9):
フェニルメチル-7-[5-(アジドメチル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]-2H,3H,4H,5H-ベンゾ[f]アザペルヒドロエピンカルボン酸(45g, 0.106mol)/酢酸エチル(600mL)溶液に窒素雰囲気下、7.2gの10%Pd-Cを加え、大気圧下、室温で60時間、水素添加した。反応混合物をろ過し、メタノールで洗い、濃縮し、約50℃で減圧乾燥させて標記化合物を得た。収量41g(収率97%)。
【０２０８】
フェニルメチル-7-｛5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル｝-2H,3H,4H,5H-ベンゾ[f]アザペルヒドロエピンカルボン酸(9-10)(ステップ10):
フェニルメチル-7-[5-(アミノメチル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]-2H,3H,4H,5H-ベンゾ[f]アザペルヒドロエピンカルボン酸(9-9)(41g, 0.1036mol)/ジクロロメタン(400mL)溶液にDIPEA (20.1g, 0.155mol)を加えた。溶液を15分間撹拌し、無水酢酸(11.63g, 0.114mol)を10〜15℃で10分間かけて滴下した。反応混合物を室温に戻し、3時間撹拌し、ジクロロメタン(400mL)、水(100mL)および2N HCl(100mL)で希釈した。層を分離し、有機層を水(2×200mL)、塩水(250mL)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して標記化合物をフォームとして得た。収量42g(収率: 92.7%)。
【０２０９】
N-[(3-(1H,2H,3H,4H,5H-ベンゾ[3,4-f]アザペルヒドロエピン-7-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセトアミド(9-11)(ステップ11):
フェニルメチル-7-｛5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル｝-2H,3H,4H,5H-ベンゾ[f]アザペルヒドロエピンカルボン酸(41.5g, 0.0948mol)/メタノール(600mL)溶液に窒素雰囲気下、17gの20%Pd(OH)2/Cを加えた。得られた混合物に大気圧、室温で16時間、水素添加した。触媒をろ去し、メタノールで洗った。ろ液を濃縮し、約50℃で減圧乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(2%メタノール/クロロホルム)で精製して標記化合物を得た。収量20g(収率70%)、沸点104〜107℃。
【０２１０】
実施例10
(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チエピン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド
【化１６３】
2006516990.tif 000165
2-メチル-4-ニトロベンゼンカルボニトリル(10-2)(ステップ1):
2-メチル-4-ニトロアニリン(91.0g, 0.6mol)/12N HCl(150mL)懸濁液に砕いた氷(300g)を加え。混合物を-5℃でかき混ぜながら、NaNO2(42.88g, 0.62mol)/水(120mL)溶液を少しずつ加えた。この混合物を0〜5℃でNaHCO3水溶液により中和した後、酢酸エチル(600mL)とCuCN(53.70g, 0.6mol)+KCN(90g, 1.38mol)/水(300mL)溶液との二相混合物に、冷却、撹拌しながら滴下した。添加完了後、混合物を自然に室温に戻し、一晩静置させた。反応混合物をろ過し、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×100ml)。酢酸エチル抽出物を合わせ、濃縮し、残渣を、ほぼすべての固形物を溶解させるに足る量のアセトンを混ぜた温ヘキサンと共にかき混ぜた。温溶液をろ過し、ろ液を冷却して、標記化合物を得た。収量90g(92.80%)。
【０２１１】
2-メチル-4-ニトロベンズアミド(10-3)(ステップ2):
2-メチル-4-ニトロベンゼンカルボニトリル(160.0g, 0.98mol)/80%硫酸(700mL)溶液を油浴で100℃に2時間加熱し、室温に冷まし、砕いた氷のうえに注いだ。生じた固形物をろ別し、精製せずに次のステップに使用した。
【０２１２】
2-メチル-4-ニトロ安息香酸(10-4)(ステップ3):
2-メチル-4-ニトロベンズアミド+6N HCl(1.3L)の撹拌混合物を20時間還流させ、次いで冷却した。生じた固形物をろ別し、冷水で洗い、凍結乾燥機で乾燥させて標記化合物を固形物として得た。収量160g(最終2ステップの総合収率89.50%)、融点149-150℃。
【０２１３】
エチル-2-メチル-4-ニトロ安息香酸(10-5)(ステップ4):
2-メチル-4-ニトロ安息香酸(120.0g, 0.662mol)/エタノール(1.0L)溶液に濃硫酸(1.0mL)を加え、混合物を24時間還流下に加熱し、濃縮した。残渣を酢酸エチル(1.0L)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(2×100mL)と塩水(1×200mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮し、標記化合物を得た。これは再精製せずに次のステップに使用した。収量115g(収率82.99%)、融点71-72℃。
【０２１４】
エチル-2-(ブロモメチル)-4-ニトロ安息香酸(10-6)(ステップ5):
エチル-2-メチル-4-ニトロ安息香酸(68.0g, 0.325mol)/CCl4(1.0L)にN-ブロモスクシンイミド(63.7g, 0.357mol)とAIBN(8.0g, 0.048mol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気/光照射下に48時間加熱還流し、次いで室温に冷まし、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し(100mL)、塩水で洗い(2×100mL)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5%EtOAc/ヘキサン)で精製し、標記化合物を得た。収量56.0g(収率59.97%)、融点65-66℃。
【０２１５】
エチル-2-(アセチルチオメチル)-4-ニトロ安息香酸(10-7)(ステップ6):
エチル-2-(ブロモメチル)-4-ニトロ安息香酸(56.0g, 0.195mol)、炭酸カリウム(31.11g, 0.224mol)および無水アセトン(2.0L)を0℃でフラスコに入れ、この混合物をチオ酢酸(24.21g, 22.81mL, 0.319mol)に滴下した。0℃で30分間撹拌した後、氷浴を外して反応混合物を自然に室温へと戻し、次いで窒素雰囲気下に3時間撹拌した。生成した固形物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン10:90)で精製して標記化合物を得た。収量50g(収率90.56%)。
【０２１６】
5-ニトロ-3-ヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-オン(10-8)(ステップ7):
ニートのエチル-2-(アセチルチオメチル)-4-ニトロ安息香酸(100g, 0.353mol)に濃塩酸(1.0L)を加え、混合物を2時間加熱還流し、次いで冷却した。形成された固形物をろ別し、水(100mL)で洗い、減圧乾燥させて標記化合物を得た。収量60.0g(収率87.08%)。
【０２１７】
5-アミノ-3-ヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-オン(10-9)(ステップ8):
5-ニトロ-3-ヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-オン(58.0g, 0.297mol)/酢酸エチル(1.5L)にSnCl2・2H2O(345.0g, 1.52mol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下に2時間加熱還流した。室温に冷ました後、混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH 8に調整し、次いで水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した(3×500mL)。有機抽出物を合わせ、塩水で洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して標記化合物を得た。収量39.0g(収率79.47%)。
【０２１８】
エトキシ-N-｛1-オキソ(3-ヒドロベンゾ[c]チオフェン-5-イル｝カルボキサミド(10-10)(ステップ9):
5-アミノ-3-ヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-オン(22.5g, 0.136mol)、ピリジン(44mL)および無水ジクロロメタン(1.5L)の混合物にクロロギ酸エチル(29.51g, 26.0mL, 0.271mol)を0℃で滴下した。0℃で0.5時間撹拌した後、氷浴をはずし、反応混合物を室温で5時間撹拌し、次いで水で処理した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した(3×500mL)。有機層を合わせ、塩水で洗い(2×200mL)、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して標記化合物を得た。収量16.0g(収率49.52%)、融点150-151℃。
【０２１９】
(5-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チエピン-8-イル)-カルバミン酸エチルエステル(10-11)(ステップ10):
エトキシ-N-｛1-オキソ(3-ヒドロベンゾ[c]チオフェン-5-イル｝カルボキサミド(0.64g, 2.7mmol)/THF(25mL)溶液に-78℃でCeCl3 (0.133g, 0.54mmol)と臭化マグネシウムビニル(1.0M THF溶液, 6.75mL)を加えた。混合物をこの温度で2時間撹拌し、室温で一晩撹拌した。次いで混合物を氷酢酸(0.52mL)と水(5mL)で処理した。層を分離し、水層をエーテルで抽出した。エーテル層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して所期生成物0.23g(収率32%)を得た。
【化１６４】
2006516990.tif 000166
【０２２０】
(R)-5-ヒドロキシメチル-3-(5-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チエピン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オン(10-12)(ステップ11):
(5-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チエピン-8-イル)-カルバミン酸エチルエステル(0.3g, 1.13mmol)/THF(15mL)溶液に-78℃でn-ブチルリチウム(2.5M, 0.48mL, 1.2mmol)を滴下し、反応混合物をこの温度で1時間撹拌した。次いで酪酸グリシジル(0.17mL, 1.2mmol)/THF(0.3mL)を加え、混合物をこの温度で1時間、室温で一晩、それぞれ撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標記化合物を得た(収率40%)。
【化１６５】
2006516990.tif 000167
【０２２１】
(R)-メタンスルホン酸2-オキソ-3-(5-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チエピン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル(10-13)(ステップ12):
(R)-5-ヒドロキシメチル-3-(5-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チエピン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オン(0.13g, 0.44mmol)+トリエチルアミン(0.12mL, 0.88mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に0℃で塩化メタンスルホニル(0.05mL, 0.66mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンに分配した。有機層を回収し、塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗製油(0.187g)を得た。これをそのまま次のステップに使用した。
【化１６６】
2006516990.tif 000168
【０２２２】
(R)-5-アジドメチル-3-(5-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チエピン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オン(10-14)(ステップ13):
(R)-メタンスルホン酸2-オキソ-3-(5-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チエピン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル/DMF(5mL)溶液にアジ化ナトリウム(0.14g, 2.2mmol)を加えた。一晩65℃で加熱した後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し水と塩水で洗って、油状生成物(0.122g)を得た。これをそのまま次のステップに使用した。
【化１６７】
2006516990.tif 000169
【０２２３】
(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チエピン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(10-15)(ステプ14):
(R)-5-アジドメチル-3-(5-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[c]チエピン-8-イル)-オキサゾリジン-2-オンとチオ酢酸(4mL)の混合物を室温で4時間撹拌し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(4%メタノール/ジクロロメタン)で精製して所期生成物を得た(0.067g, 3ステップの総合収率45%)。
【化１６８】
2006516990.tif 000170
質量スペクトルm/z(ES): 334.88.
【０２２４】
実施例11
(S)-N-[3-(2-ジメチルアミノメチレン-1-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロベンゾ[d]チエピン-7-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(11-1)
【化１６９】
2006516990.tif 000171
(S)-N-[2-オキソ-3-(1-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]チエピン-7-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(0.45g, 1.3mmol)/n-プロパノール(15mL)撹拌溶液にジメチルホルムアミド=ジメチルアセタール(0.62g, 5.2mmol)を室温で滴下した。撹拌を還流下に2時間続けた。室温に冷ました後に生じた沈殿をろ別し、n-プロパノールで洗い、乾燥させて標記化合物をまず0.20g得た。母液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール10:1→5:1)で精製して追加の標記化合物0.09gを得た。合計収量0.29g(収率57%)、融点221-2℃。
【化１７０】
2006516990.tif 000172
【０２２５】
実施例12
(S)-N-[3-(5,6-ジヒドロ-1H-4-チア-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(12-1)
【化１７１】
2006516990.tif 000173
(S)-N-[3-(2-ジメチルアミノメチレン-1-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]チエピン-7-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(0.20g, 0.51mmol)/エタノール(0.6mL)撹拌懸濁液に水加ヒドラジン(0.20g, 4.0mmol)を加え、撹拌を室温で20時間続けた。混合物を直接、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール10:1→5:1)で精製して標記化合物を得た。収量0.17g(収率94%)、融点186-187℃。
【化１７２】
2006516990.tif 000174
C17H18N4O3S元素分析(%): 計算値C 56.97; H 5.06; N 15.63. 実測値C 56.95; H 4.80; N 15.13.
【０２２６】
実施例13
(S)-N-[3-(2-アミノ-6,7-ジヒドロ-5-チア-1,3-ジアザ-ベンゾ[a,c]シクロヘプテン-9-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(13-1)
【化１７３】
2006516990.tif 000175
(S)-N-[3-(2-ジメチルアミノメチレン-1-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]チエピン-7-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(111mg, 0.28mmol)/エタノール(6.0mL)撹拌懸濁液に塩酸グアニジン(267mg, 2.8mmol)とK2CO3(387mg, 2.8mmol)を順次加え、撹拌を還流下に2時間続けた。室温に冷まし、反応混合物を凝固させた。少量の水(0.5〜1.0mL)を加え、混合物を直接シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール10:1→4:1)で精製して標記化合物を得た。収量85mg(収率79%)、融点190-191℃(分解点)。
【化１７４】
2006516990.tif 000176
C18H19N5O3S元素分析(%): 計算値C 56.09; H 4.97; N 18.17. 実測値C 55.32; H 5.20; N 17.13.
【０２２７】
実施例14
(S)-N-[3-(2-ジメチルアミノメチレン-1,3,3-トリオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-316-ベンゾ[d]チエピン-7-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(14-1)
【化１７５】
2006516990.tif 000177
N-[2-オキソ-3-(1,3,3-トリオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-316-ベンゾ[d]チエピン-7-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(0.52g, 1.4mmol)/n-プロパノール(20mL)撹拌溶液にジメチルホルムアミド=ジメチルアセタール(0.67g, 5.6mmol)を室温で滴下し、撹拌を還流下に2時間続けた。室温に冷ました後に生じた沈殿をろ別し、n-プロパノールで洗い、乾燥させて標記化合物を得た。収量0.56g(収率95%)、融点261-3℃。
【化１７６】
2006516990.tif 000178
実施例15
(S)-N-[3-(4,4-ジオキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-416-チア-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(15-1)
【化１７７】
2006516990.tif 000179
(S)-N-[3-(2-ジメチルアミノメチレン-1,3,3-トリオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-316-ベンゾ[d]チエピン-7-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(14-1)(200mg, 0.47mmol)/エタノール(6.0mL)撹拌懸濁液に水加ヒドラジン(0.20g, 4.0mmol)を室温で加え、還流下に撹拌を2時間続けた。室温に冷ました後、沈殿をろ別し、エタノールで洗い、減圧乾燥させて標記化合物を得た。収量159mg(収率87%)、融点292-3℃。
【化１７８】
2006516990.tif 000180
C17H18N4O5S元素分析(%): 計算値C 52.30; H 4.65; N 14.35. 実測値C 52.93; H 4.55; N 14.36.
【０２２８】
実施例16
(S)-N-[3-(2-アミノ-5,5-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-516-チア-1,3-ジアザ-ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン-9-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(16-1)
【化１７９】
2006516990.tif 000181
(S)-N-[3-(2-ジメチルアミノメチレン-1,3,3-トリオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-316-ベンゾ[d]チエピン-7-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(14-1)(250mg, 0.59mmol)/エタノール(10.0mL)撹拌懸濁液に塩酸グアニジン(564mg, 5.9mmol)とK2CO3(815mg, 5.9mmol)を順次加え、撹拌を還流下に4時間続け、室温に冷ました後、固形物をろ別し、水(10.0mL)に懸濁させた。室温で1時間撹拌後、沈殿をろ別し、水で洗い、減圧乾燥させて標記化合物を得た。収量215mg(収率87%)、融点211-213℃(分解点)。
【化１８０】
2006516990.tif 000182
C18H19N5O5S・H2O元素分析(%): 計算値C 49.64; H 4.86; N 16.08. 実測値C 49.17; H 4.81; N 15.92.
【０２２９】
実施例17
(S)-N-[3-(4,4-ジオキソ-5,6-ジヒドロ-4H-1-オキサ-416-チア-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(17-1)
【化１８１】
2006516990.tif 000183
(S)-N-[3-(2-ジメチルアミノメチレン-1,3,3-トリオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-316-ベンゾ[d]チエピン-7-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(14-1)(200mg, 0.47mmol)/メタノール(8.0mL)撹拌懸濁液に、ヒドロキシルアミンO-スルホン酸(70mg, 0.62mmol)/メタノール(1.0mL)溶液を室温で加え、還流下に4時間撹拌し続けた。室温に冷ました後、沈殿をろ別し、乾燥させ、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール10:1)で精製して標記化合物を得た。収量84mg(収率53%)、融点211-212℃。
【化１８２】
2006516990.tif 000184
C17H17N3O6S元素分析(%): 計算値C 52.17; H 4.38; N 10.47. 実測値C 52.33; H 4.51; N 10.55.
【０２３０】
実施例18
(S)-N-[3-(3-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(18-1)
【化１８３】
2006516990.tif 000185
(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(7-11) (0.50g, 1.57mmol)、二硫化炭素0.11mL(0.14g, 1.88mmol)、ヨードメタン0.21mL(0.49g, 3.5mmol)およびTHF(5mL)の溶液を窒素雰囲気下に氷浴で冷却し、次いで1.0Mジシルアジ化ヘキサメチルリチウム/トルエン溶液4.4mLを滴下して処理した(滴下は5分間で完了した)。混合物を自然に室温に戻し、一晩撹拌した。次いで懸濁液を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗い、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで5%MeOH/EtOAcにより溶出した。MS (APCI) AP+, 423.0。
【０２３１】
この中間体0.33gをEtOHに(固形物が完全に溶解するまで加熱して)溶解し、水加ヒドラジン3.06g(3.9mmol)で処理した。混合物を一晩撹拌し、次いで2時間還流した。懸濁液を氷浴で冷却し、ろ過した。固形物を冷EtOHで洗い、乾燥させて標記化合物を得た。
【化１８４】
2006516990.tif 000186
【０２３２】
実施例19
3-アミノ置換ピラゾール(S)-4-｛8-[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-3-イル｝-ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル調製のための基本手順
【化１８５】
2006516990.tif 000187
【０２３３】
オキサゾリジノン・ケトンの臭素化(19-1)(ステップ1):
(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(7-11) (0.32g, 1.01mmol)のジクロロメタン(30mL)+酢酸(5mL)溶液を、ピリジニウムトリブロミド(0.35g, 1.1mmol)で処理し、室温で18時間撹拌した。溶液を大きな分液漏斗に注ぎ、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で(慎重に)処理した。ガス発生が完全に止んだところで、有機溶液を塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮してブロモケトン中間体を得た。
【０２３４】
チオセミカルバジドの調製(19-2)(ステップ2):
4-メチル-4-フェニル-3-チオセミカルバジド(Rutter et al., 米国特許第4,282,031号明細書)(0.37g, 2.0mmol)、N-t-ブトキシカルボニルピペラジン(0.38g, 2.0mmol)およびアセトニトリル(15mL)の溶液を5.0時間還流させ、次に室温で一晩撹拌した。溶液を-40℃に冷却した後、1.5時間撹拌した。形成された固形物をろ別し、アセトニトリルと冷エーテルで洗った。固形物を風乾し標記化合物を得た。(J. Med. Chem. 1997, 40, 2374-2385). MS (APCI): AP+, 261.1。
【０２３５】
ブロモケトンとチオセミカルバジドの反応(19-3)(ステップ3):
ブロモ化合物(0.19g, 0.73mmol)、チオセミカルバジド(0.19g, 0.73mmol)およびエタノール(7mL)の懸濁液を7時間還流させた。溶液を室温に冷まし、濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗い、乾燥させた(MgSO4)。濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、95:5ジクロロメタン/MeOH →95:5ジクロロメタン/MeOH(10% NH3を含む)で溶出した。
【化１８６】
2006516990.tif 000188
【０２３６】
実施例20
(S)-N-[3-(3-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(20-1)
【化１８７】
2006516990.tif 000189
標記化合物は、実施例19と同様の要領で、ブロモ中間体(0.40g, 1.24mmol)、4-メチル-4-フェニル-3-チオセミカルバジドから調製したチオセミカルバジド(0.20g, 1.2mol)およびモルホリンを使用して調製した。最終生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、5%MeOH(10% NH3を含む)/ジクロロメタンで溶出した。
【化１８８】
2006516990.tif 000190
【０２３７】
実施例21
(S)-N-｛3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド(20-2)
【化１８９】
2006516990.tif 000191
【０２３８】
(S)-N-｛3-[4-(4-フルオロ-ベンゾイル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド(80474x36)(ステップ1):
【化１９０】
2006516990.tif 000192
標記化合物は基本手順AAに従って、(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(7-11)(0.30g, 0.94mmol)、THF (10mL)、LDA(2M, 2.4当量, 1.13mL)および塩化4-フルオロベンゾイル(0.149g, 1.0当量, 1.58mmol)を使用して調製した。残渣はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー[MeOH/ジクロロメタンのグラジエント(1.5時間にわたる0%→6% MeOH)]で精製した。単離収率24%、MS-APCI(m/z+): 397, 441。
【０２３９】
(S)-N-｛3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド(20-2)(ステップ2):
標記化合物は基本手順DDに従って、(S)-N-｛3-[4-(4-フルオロ-ベンゾイル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド(0.09g, 0.20mmol)、水加ヒドラジン(0.029g, 0.92mmol, 4.5当量)およびEtOH(4mL)を使用して調製した。残渣はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー[MeOH/ジクロロメタンのグラジエント(70分間にわたる0%→7% MeOH)]で精製した。単離収量0.038g(収率43%)。
【化１９１】
2006516990.tif 000193
【０２４０】
実施例22
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-ピリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１９２】
2006516990.tif 000194
【０２４１】
(S)-N-｛2-オキソ-3-[5-オキソ-4-(ピリジン-4-カルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド(22-1)(ステップ1):
【化１９３】
2006516990.tif 000195
標記化合物は基本手順GGに従って、(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(7-11)(0.30g, 0.94mmol)、THF (10mL)、リチウムt-ブトキシド(3.1当量, 2.92mL)および塩化イソニコチノイル塩酸塩(1.2当量, 0.20g, 1.13mmol)を使用して調製した。残渣はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー[MeOH/ジクロロメタンのグラジエント(70分間にわたる0%→7% MeOH)]で精製した。単離収率28%、MS-APCI(m/z+): 380, 424。
【０２４２】
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-ピリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(22-2)(ステップ2):
標記化合物は基本手順DDに従って、(S)-N-｛2-オキソ-3-[5-オキソ-4-(ピリジン-4-カルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル]-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド(0.11g, 0.26mmol)、水加ヒドラジン(0.037g, 1.15mmol, 4.5当量)およびEtOH(5mL)を使用して調製した。残渣はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー[MeOH/ジクロロメタンのグラジエント(1時間にわたる2%→8% MeOH)]で精製した。単離収量0.065g(収率60%)。
【化１９４】
2006516990.tif 000196
【０２４３】
実施例23
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１９５】
2006516990.tif 000197
【０２４４】
(S)-N-[3-(4-ベンゾイル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(84249x18)(23-1)(ステップ1):
【化１９６】
2006516990.tif 000198
標記化合物は基本手順CCに従って、(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(7-11)(0.30g, 0.94mmol)、THF (8mL)、LiHMDS(1M THF溶液, 2.0当量, 1.89mL)および塩化ベンゾイル(1.05当量, 0.14g, 0.99mmol)/THF(2mL)溶液を使用して調製した。残渣はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー[MeOH/ジクロロメタンのグラジエント(70分間にわたる0%→6% MeOH)]で精製した。単離収率58%、MS-APCI(m/z+): 379, 423。
【０２４５】
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(23-2)(ステップ2):
(S)-N-[3-(4-ベンゾイル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(7-11)(0.23g, 0.54mmol)/酢酸(12mL)に水加ヒドラジン(0.087g, 2.72mmol, 5.0当量)を加え、混合物100℃に加熱した。3時間後、混合物を室温に冷まし、溶媒を減圧留去した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をEtOAcで解砕した。固形物をろ取し、EtOAcとEt2Oで洗い、標記化合物を得た。単離収量0.100g(収率44%)。
【化１９７】
2006516990.tif 000199
【０２４６】
実施例24
(S)-N-[3-(3-イソオキサゾール-5-イル-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化１９８】
2006516990.tif 000200
【０２４７】
(S)-N-｛3-[4-(イソオキサゾール-5-カルボニル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド(24-1)(ステップ1):
【化１９９】
2006516990.tif 000201
標記化合物は基本手順CCに従って、(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(7-11)(0.50g, 1.57mmol)、THF (14mL)、LiHMDS(1M THF溶液, 2.1当量, 3.30mL)および塩化1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル(1.2当量, 0.250g, 1.90 mmol)/THF(8mL)溶液を使用して調製した。残渣はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー[MeOH/ジクロロメタンのグラジエント(70分間にわたる0%→7% MeOH)]で精製した。単離収率26%、MS-APCI(m/z+): 360, 414。
【０２４８】
(S)-N-[3-(3-イソオキサゾール-5-イル-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(24-2)(ステップ2):
標記化合物は基本手順CCに従って、(S)-N-｛3-[4-(イソオキサゾール-5-カルボニル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド(0.360g, 0.87mmol)、水加ヒドラジン(0.070g, 2.18mmol, 2.5当量)およびEtOH(18mL)を使用して調製した。単離した残渣をジクロロメタンと微量のMeOHで解砕した。固形物をろ取し、EtOAc、ジクロロメタンおよび微量のMeOHで順次洗い、標記化合物を得た。単離収量0.140g(収率39%)。
【化２００】
2006516990.tif 000202
【０２４９】
実施例25
(S)-N-[3-(3-メチルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化２０１】
2006516990.tif 000203
(S)-N-[3-(4-ブロモ-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(25-1)(ステップ1):
【化２０２】
2006516990.tif 000204
【０２５０】
N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(7-11)(2.0g, 6.3mmol)/ジクロロメタン(210mL)に氷酢酸(35mL)を加えた。臭化水素酸ピリジニウム-ペルブロミド(pyridinium bromide perbromide)(2.2g, 6.9mmol)を一挙に加え、溶液を3時間撹拌した。溶液を減圧濃縮して黒っぽい油を得た。この油をジクロロメタンで希釈し、水(×2)と飽和NaHCO3溶液で洗い、Na2SO4で乾燥させ減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記化合物を定量的収量(2.50g)で得た。MS-APCI(m/z+):397, 398 (M+H)。
【０２５１】
(S)-N-[3-(3-メチルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(25-2)(ステップ2):
【化２０３】
2006516990.tif 000205
基本手順JJに従って、(S)-N-[3-(4-ブロモ-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(0.406g, 1mmol)と4-メチルチオセミカルバジド(0.108g, 1mmol)から標記化合物を得た。
【化２０４】
2006516990.tif 000206
【０２５２】
実施例26
(S)-N-[3-(3-エチルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(26-1)
【化２０５】
2006516990.tif 000207
基本手順EEに従って、(S)-N-[3-(4-ブロモ-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(0.395g, 1mmol)と4-エチルチオセミカルバジド(0.119g, 1mmol)から標記化合物を得た(収率13%; 収量0.048g)。
【化２０６】
2006516990.tif 000208
【０２５３】
実施例27
(S)-N-[2-オキソ-3-(3-フェニルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(27-1)
【化２０７】
2006516990.tif 000209
(S)-N-[3-(4-ブロモ-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(0.199g, 0.5mmol)、4-フェニル-3-チオセミカルバジド(0.083g, 0.5mmol)、0.15mLの濃HClおよび2.3mLの無水EtOHを混合して78℃に3時間加熱した。混合物を室温に冷まし、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記化合物を得た(収率53%; 収量0.155g)。
【化２０８】
2006516990.tif 000210
【０２５４】
実施例28
(S)-N-｛3-[3-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド(28-1)
【化２０９】
2006516990.tif 000211
基本手順EEに従って、(S)-N-[3-(4-ブロモ-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(0.395g, 1.0mmol)と4-(4-メトキシベンジル)-3-チオセミカルバジド(0.211g, 0.51mmol)から標記化合物を得た(収率23%; 収量0.108g)。
【化２１０】
2006516990.tif 000212
【０２５５】
実施例29
(S)-N-[3-(3-アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(29-1)
【化２１１】
2006516990.tif 000213
(S)-N-｛3-[3-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド(0.244g, 0.511mmol)/ジクロロメタン(10mL)溶液にトリエチルシラン(98mL, 0.613mmol)を加え、次いでトリフルオロ酢酸(1.0mL, 12.77mmol)を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、再び減圧濃縮した。残渣の固形物を10% MeOH/ジクロロメタン+2% NH4OHに溶解し、一晩撹拌した。固形物を無水ヘキサン75mLで洗った。固形物を10% MeOH/ジクロロメタン+2% NH4OHに溶解し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記化合物を得た(収量0.145g; 収率80%)。
【化２１２】
2006516990.tif 000214
【０２５６】
実施例30
(S)-N-[3-(3-エチル-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(30-2)
【化２１３】
2006516990.tif 000215
(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-4-プロピオニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(30-1)(ステップ1):
【化２１４】
2006516990.tif 000216
(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(7-11)(500mg, 1.57mmol)/THF (15mL)溶液を0℃に冷却し、LiHMDSの1M THF溶液(3.15mL, 3.15mmol)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで塩化プロピオニル(144mL, 1.65mmol)/THF (10mL)溶液を1時間かけて滴下した。一晩で室温に戻した後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ減圧濃縮した。残渣の油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物を得た。単離収量222mg(収率38%)、MS-APCI(m/z+): 331, 375 (M+H)。
【０２５７】
(S)-N-[3-(3-エチル-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(30-2)(ステップ2):
(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-4-プロピオニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(222mg, 0.595mmol)/エタノール(11mL)溶液に塩酸ヒドラジン(48.9mg, 71.3mmol)を加えた。反応混合物を一晩還流した。溶液を室温に冷まし、炭酸水素ナトリウムを加えた。水層をジクロロメタンで抽出し、次いで有機層をNa2SO4で乾燥させ減圧濃縮した。得られた油をEtOAcで希釈することにより、溶液から固形物を沈殿させた。固形物を回収し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。単離収量23mg(収率10%)。
【化２１５】
2006516990.tif 000217
【０２５８】
実施例31
(S)-N-｛3-[3-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド
【化２１６】
2006516990.tif 000218
【０２５９】
(S)-N-｛3-[4-(5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボニル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド(31-1)(ステップ1):
【化２１７】
2006516990.tif 000219
(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(7-11)(458mg, 1.44mmol)/THF (15mL)溶液を0℃に冷却し、LiHMDSの1M THF溶液(3.02mL, 3.02mmol)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで塩化5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボニル (214mg, 1.73mmol)/THF (10mL)溶液を1時間かけて滴下した。一晩で室温に戻した後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ減圧濃縮した。得られた油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物を得た。単離収量388mg(収率63%)、MS-APCI(m/z+): 384, 428 (M+H)。
【０２６０】
(S)-N-｛3-[3-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド(31-2)(ステップ2):
【化２１８】
2006516990.tif 000220
(S)-N-｛3-[4-(5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボニル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド(388mg, 0.909mmol)のエタノール(16mL)溶液に水加ヒドラジン(70.8mL, 2.27mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿をろ取しエタノールで洗った。単離収量116mg(収率30%)。
【化２１９】
2006516990.tif 000221
【０２６１】
実施例32
(S)-N-[3-(3-フラン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル)-アセトアミド(32-2)
【化２２０】
2006516990.tif 000222
(S)-N-｛3-[4-(フラン-2-カルボニル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド(32-1)(ステップ1):
【化２２１】
2006516990.tif 000223
(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(7-11) (500mg, 1.57mmol)/THF(15mL)溶液を0℃に冷却し、LiHMDSの1M THF溶液(3.30mL, 3.30mmol)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで塩化フラン-2-カルボニル(246mg, 1.89mmol)/ THF(10mL)溶液を1時間かけて滴下した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ減圧濃縮した。得られた油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物を得た。単離収量343mg(収率53%)、MS-APCI(m/z+): 369, 413 (M+H)。
【０２６２】
(S)-N-[3-(3-フラン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(32-2)(ステップ2):
【化２２２】
2006516990.tif 000224
(S)-N-｛3-[4-(フラン-2-カルボニル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル｝-アセトアミド(343mg, 0.831mmol)のエタノール(13mL)溶液に水加ヒドラジン(64.7mL, 2.08mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿をろ取しエタノールで洗った。単離収量227mg(収率67%)。
【化２２３】
2006516990.tif 000225
【０２６３】
実施例33
(S)-N-[3-(2-アミノ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-3-チア-1-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド臭化水素酸塩(33-1)
【化２２４】
2006516990.tif 000226
(S)-N-[3-(4-ブロモ-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(200.0mg, 0.503mmol)/温エタノール(2.5mL)溶液にチオ尿素(38.3mg, 0.503mmol)を加えた。混合物をマイクロ波反応器で100℃に3分間加熱し、溶液中に固形物を形成させた。固形物をろ取してエタノール(2mL)と酢酸エチル(2mL)で洗い、乾燥させて標記化合物を得た。単離収量85.0mg(収率37%)。
【化２２５】
2006516990.tif 000227
【０２６４】
実施例34
(S)-N-[3-(2-メチルアミノ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-3-チア-1-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド臭化水素酸塩(34-1)
【化２２６】
2006516990.tif 000228
(S)-N-[3-(4-ブロモ-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(3)(170.1mg, 0.428mmol)/温エタノール(2mL)溶液にメチルチオ尿素(38.6mg, 0.428mmol)を加えた。混合物をマイクロ波反応器で120℃に4分間加熱し、溶液中に懸濁固形物を形成させた。固形物をろ取し、エタノール(2mL)と酢酸エチル(2mL)で洗って標記化合物を得た。単離収量98.8mg(収率49%)。
【化２２７】
2006516990.tif 000229
【０２６５】
実施例35
(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-4-ピリジン-4-イルメチレン-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(35-1)
【化２２８】
2006516990.tif 000230
標記化合物は基本手順FFに従って(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(7-11)(0.316g)、4-ピリジンカルボキサルデヒド(0.48g)、酢酸(2mL)およびピペリジン(2mL)を使用して調製した。粗生成物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン/メタノールをグラジエント溶離系として使用して精製した。収量0.3g、APCI(m/z): 408(M+H)。
【０２６６】
実施例36
(S)-N-[3-(4-ジメチルアミノメチレン-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(36-1)
【化２２９】
2006516990.tif 000231
(S)-N-[2-オキソ-3-(5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(7-11)(0.5g)をn-プロパノール(15mL)に溶解した。この混合物にN,N-ジメチルホルムアミド=ジメチルアセタール(4当量)を加え。反応混合物を16時間、不活性雰囲気下に撹拌還流した。混合物を室温に冷まし、エーテルを加えた。生じた固形物をろ取し乾燥させた。APCI(m/z): 374(M+H)。
【０２６７】
実施例37
(S)-N-[3-(4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化２３０】
2006516990.tif 000232
(S)-N-[3-(4-ジメチルアミノメチレン-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(1.6mmol)とヒドラジン(0.2g)をエタノール(15mL)に溶解した。この反応混合物を室温で不活性雰囲気下に20時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ジクロロメタン/メタノールをグラジエント溶離系として使用して精製した。収率60%。APCI(m/z): 343 (M+H)。
【０２６８】
実施例38
(S)-N-[3-(4,5-ジヒドロ-1,6-ジオキサ-2-アザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(38-1)
【化２３１】
2006516990.tif 000233
(S)-N-[3-(4-ジメチルアミノメチレン-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(0.5g)を無水メタノールに溶解した。この反応混合物を0℃に冷却し、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸(1.1当量)/メタノールを滴下した。反応混合物を室温に温め、30分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、ジクロロメタンと酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでジクロロメタン/メタノールをグラジエント溶離系として使用して精製した。収率75%。APCI(m/z): 344 (M+H)。
【０２６９】
実施例39
(S)-N-[3-(2-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(39-1)
【化２３２】
2006516990.tif 000234
(S)-N-[3-(4-ジメチルアミノメチレン-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(0.2g)、メチルヒドラジン(0.099g)およびトリエチルアミン(0.22g)をエタノール(2mL)に溶解した。反応液を室温で不活性雰囲気下に20時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでジクロロメタン/メタノールをグラジエント溶離系として使用して精製した。収率40%。APCI(m/z): 357 (M+H)。
【０２７０】
実施例40
(S)-N-[3-(2-エチル-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミドおよび(S)-N-[3-(1-エチル-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(40-1a, 40-1b)
【化２３３】
2006516990.tif 000235
(S)-N-[3-(4-ジメチルアミノメチレン-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(0.2g)、シュウ酸エチルヒドラジン(0.322g)およびトリエチルアミン(0.22g)をエタノール(2mL)に溶解した。反応液を室温で不活性雰囲気下に20時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ジクロロメタン/メタノールをグラジエント溶離系として使用して精製した。収率35%。APCI(m/z): 371 (M+H)。
【０２７１】
実施例41
(S)-N-[3-(2-ベンジル-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミドおよび(S)-N-[3-(1-ベンジル-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化２３４】
2006516990.tif 000236
(S)-N-[3-(4-ジメチルアミノメチレン-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(0.2g)、ベンジルヒドラジン二塩酸塩(0.418g)およびトリエチルアミン(0.22g)をエタノール(2mL)に溶解した。反応液を室温で不活性雰囲気下に20時間撹拌した。溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでジクロロメタン/メタノールをグラジエント溶離系として使用して精製した。収率65%。APCI(m/z): 433 (M+H)。
【０２７２】
実施例42
(S)-N-[2-オキソ-3-(2-フェネチル-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミドおよび(S)-N-[2-オキソ-3-(1-フェネチル-4,5-ジヒドロ-1H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド
【化２３５】
2006516990.tif 000237
(S)-N-[3-(4-ジメチルアミノメチレン-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-8-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(0.2g)、硫酸フェネチルヒドラジン(0.5g)およびトリエチルアミン(0.22g)をエタノール(2mL)に溶解した。反応液を室温で不活性雰囲気下に20時間撹拌した。溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでジクロロメタン/メタノールをグラジエント溶離系として使用して精製した。収率53%。APCI(m/z): 445 (M+H)。
【０２７３】
実施例43
以下は治療または予防を目的に人間に使用する式Ｉ化合物(発明化合物'Invention Compound')含む製剤の代表的な剤形である。
【０２７４】
【表１】
2006516990.tif 000238
【０２７５】
発明化合物、乳糖、トウモロコシでんぷん(混合用)を均一にブレンドする。トウモロコシでんぷん(ペースト用)を水200mL中に懸濁させ、撹拌しながら加熱してペーストを形成させる。ペーストを使用して混合粉末を顆粒にする。湿った顆粒をNo.8ハンドスクリーンに通し、80℃で乾燥させる。乾燥顆粒を1%ステアリン酸マグネシウムで潤滑処理し、錠剤に成形する。そうした錠剤は病原菌感染症の治療を目的に、人間に1日1〜4回投与することができる。
【０２７６】
【表２】
2006516990.tif 000239
【０２７７】
【表３】
2006516990.tif 000240
【０２７８】
ソルビトール溶液を蒸留水40mLに加え、それに発明化合物を溶解させる。サッカリン、安息香酸ナトリウム、香味料、着色料を加えて溶解させる。蒸留水を加えて容量を100mLに調整する。シロップ1mLあたりの発明化合物含量は4mgである。
【０２７９】
(iv)  注射液
プロピレングリコール700mL/注射用水200mLの溶液に発明化合物20gを懸濁させる。懸濁完了後1N塩酸でpHを6.5に調整し、注射用水を加えて容量を1000mLとする。この製剤を滅菌し、5.0mLアンプル管に2.0mLずつ充填し、窒素雰囲気下にシールする。
【０２８０】
【表４】
2006516990.tif 000241
【０２８１】
【表５】
2006516990.tif 000242
【０２８２】
【表６】
2006516990.tif 000243
【０２８３】
特許明細書および特許文献類は参照により一括して開示に含めるが、その効果は参照により個別に開示に含めるのと同じである。本発明およびその製造使用方法は、当業者にその製造使用が可能となるように、完全、簡明、正確に開示している。以上の開示は本発明の好ましい実施態様であり、特許請求の範囲に記載の本発明の本質または範囲から逸脱することなく種々の変更を加えうることは言うまでもない。以下、発明内容を具体的に示し、また明確に特許請求するために、特許請求の範囲をもって本明細書を締め括る。
【国際調査報告】
2006516990.tif 000260
2006516990.tif 000261
2006516990.tif 000262