(57)【要約】本発明は、処置を必要とするヒト対象における乳癌耐性タンパク質(ＢＣＲＰ)を発現する癌の処置用医薬の製造のための、以下の式(Ｉ)【化１】2006504721.tif 000009のイマチニブまたはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
2006504721.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳癌耐性タンパク質(ＢＣＲＰ)を発現する癌の処置用医薬の製造のための、式Ｉ
【化１】
2006504721.tif 000008
のイマチニブまたはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２】
乳癌耐性タンパク質(ＢＣＲＰ)を過剰発現する癌の処置用医薬の製造のための、式Ｉのイマチニブまたはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３】
乳癌耐性タンパク質(ＢＣＲＰ)を阻害するための医薬の製造のための、式Ｉのイマチニブまたはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４】
癌を有するヒト対象におけるＢＣＲＰを発現する癌の抗癌剤に対する耐性を予防し、または消失させるための医薬の製造のための、式Ｉのイマチニブまたはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項５】
経口投与抗癌剤の吸収を改善するための医薬の製造のための、式Ｉのイマチニブまたはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項６】
癌を有する患者においてＢＣＲＰを阻害することにより経口投与抗癌剤の吸収を改善するための医薬の製造のための、式Ｉのイマチニブまたはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項７】
抗癌剤がアントラサイクリン細胞毒性剤またはカンポテシン由来トポイソメラーゼＩ阻害剤である、請求項４、５または６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
抗癌剤がミトキサントロン、ドキソルビシン、トポテカン、ＣＴＰ−１１とも呼ばれるイリノテカン、ＳＮ−３８とも呼ばれる７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシン、９−アミノ−カンプトセシン、９−ニトロカンプトセシン、ルルトテカン(lurtotecan)、ジフロモテカン、ＢＡＹ３８−３４４１、ＢＮＰ１３５０とも呼ばれる７−(２−トリメチルシリル)エチルカンプトセシン、ＤＢ６７とも呼ばれる１０−ヒドロキシ−７−ｔ−ブチルジメチルシリルカンプトセシン、ＣＴ２０１６、ＤＥ３１０、Ｔ−０１２８およびプロテカン(PROTHECAN)からなる群から選択される、請求項７記載の使用。
【請求項９】
抗癌剤がトポテカン、イリノテカン、ＳＮ−３８、ミトキサントロンおよびドキソルビシンからなる群から選択される、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
イマチニブがメシル酸塩の形である、請求項１から６のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
ヒト対象におけるＢＣＲＰを発現する癌の処置法であり、治療的有効量の抗癌剤と有効なＢＣＲＰ阻害量のイマチニブまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
癌が大腸癌、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、繊維肉腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、胃癌および非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項１から４および６のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
国立衛生研究所により授与された助成金番号ＣＡ２３０９９の条件により規定されているように、米国政府は、本発明に関し無償の実施権を有し、かつ一定の状況下において合理的な期間、特許権者に対して他の者に実施許諾を与えるように要求する権利を有する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、癌の治療における、ＢＣＲＰおよび治療剤に対するＢＣＲＰ−介在耐性を阻害するためのイマチニブの利用法に関する。本発明はさらに１個またはそれ以上の治療剤に対するＢＣＲＰ−介在耐性が証明された癌の処置法であり、イマチニブをその治療剤と併用投与する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
イマチニブは、以下の式Ｉ
【化１】
2006504721.tif 000003
の４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミドの一般名[国際的一般名]であり、そのメシル酸塩として、慢性骨髄性白血病および胃腸間質腫瘍の処置に認可されている。イマチニブ、その製造法、その薬学的に許容される塩、例えば酸付加塩、およびそのタンパク質キナーゼ阻害特性は、米国特許第５,５２１,１８４号に記載されており、それは出典明示により本明細書に包含させる。本発明の内容において、“イマチニブ”なる用語は、遊離形の４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミドを意味する。
【０００４】
他の点では、“イマチニブ”なる用語は米国のみでは４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミド遊離塩基を意味し、世界中の残りの国では、“イマチニブ”は４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミドメシル酸塩に対応することを説明する必要がある。
【０００５】
イマチニブの製造および、とりわけその抗腫瘍剤としての使用は、欧州特許出願第ＥＰ−Ａ−０５６４４０９号の実施例２１に記載され、それは出典明示により本明細書に包含させる。
【０００６】
４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミドのモノメタンスルホン酸付加塩(以後“イマチニブメシル酸塩”と呼ぶ)およびその好ましい結晶形、例えばβ−結晶形は、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９９／０３８５４に記載され、それは出典明示により本明細書に包含させる。有効量のイマチニブ、例えばイマチニブメシル酸塩を含む、可能な医薬製剤はまたＷＯ９９／０３８５４に記載され、当業者に既知である。
【０００７】
本発明は、イマチニブがまた乳癌耐性タンパク質を阻害するという発見に由来する。乳癌耐性タンパク質(ＢＣＲＰ)はＡＴＰ−結合カセット(ＡＢＣ)輸送タンパク質ファミリーのメンバーである。このような輸送タンパク質はいくつかの抗癌剤の癌細胞からの流出を導き、これらの細胞内の抗癌剤の濃度を減少させ、したがって、これらの耐性癌細胞における薬剤の望ましい抗癌効果を減少させ、または消失させる。ＢＣＲＰ過剰発現は、ドキソルビシン、ミトキサントロンおよびとりわけカンプトセシン類似体および誘導体のような抗癌剤に対する耐性と関連している。加えて、いくつかの治療剤の経口吸収が、ＢＣＲＰ  ＡＴＰポンプにより阻害され、ＢＣＲＰのイマチニブによる阻害が、このような治療剤の経口吸収を改善する機構を提供する。
【発明の開示】
【０００８】
第一の態様において本発明は、乳癌耐性タンパク質を阻害するための医薬の製造のための、イマチニブ、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０００９】
本発明の一つの態様は、細胞中の乳癌耐性タンパク質を阻害する方法であり、有効量のイマチニブ、またはその薬学的に許容される塩と細胞を接触させることを含む、方法である。この態様にしたがい、細胞は好ましくはＢＣＲＰを発現する癌細胞である。
【００１０】
本発明は、さらに、ヒト対象においてＢＣＲＰを発現する癌の処置法であり、治療的有効量の抗癌剤と、有効なＢＣＲＰ−阻害量のイマチニブ、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法に関する。
【００１１】
本発明は乳癌耐性タンパク質(ＢＣＲＰ)を発現する癌の処置用医薬の製造のための、イマチニブまたはその薬学的に許容される塩の使用にも関する。
【００１２】
本発明は乳癌耐性タンパク質(ＢＣＲＰ)を過剰発現する癌の処置用医薬の製造のための、イマチニブまたはその薬学的に許容される塩の使用にも関する。
【００１３】
本発明はＢＣＲＰを発現する癌を有するヒト対象における、抗癌剤に対する耐性を予防し、または消失させるための医薬の製造のための、イマチニブまたはその薬学的に許容される塩の使用にも関する。
【００１４】
本発明にしたがい処置する癌は、ＢＣＲＰタンパク質を発現する癌、ＢＣＲＰタンパク質を過剰発現する癌、抗癌剤耐性にＢＣＲＰタンパク質の発現が介在している抗癌剤に耐性の癌、抗癌剤耐性にＢＣＲＰタンパク質の過剰発現が介在している抗癌剤に耐性の癌を含むが、これらに限定されず、ＢＣＲＰを発現するまたは過剰発現する該癌は、大腸癌、乳癌、肝臓癌、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、胃癌、卵巣癌、肺癌、例えば非小細胞性肺癌、骨髄腫、例えばヒト多発性骨髄腫、線維肉腫であり得る。
【００１５】
本明細書で使用されている、“抗癌剤に耐性”なる用語は、癌状態の処置における抗癌剤の治療的効果の減少または消失をと定義する。癌の抗癌剤に対する耐性はＢＣＲＰ、例えばＢＣＲＰの発現または過剰発現によるものであり得る。ＢＣＲＰの低発現でさえ、抗癌剤に対して耐性の癌の原因であり得る。
【００１６】
“過剰発現”は、乳癌耐性タンパク質またはそのｍＲＮＡの発現レベルが、健康患者におけるまたは癌を持っていない対応する正常組織または抗癌剤に耐性ではない癌におけるＢＣＲＰタンパク質の対応するレベルよりも高い、例えば１.５倍、２倍、４倍、６倍、１０倍、２０倍またはそれ以上高いことを意味する。
【００１７】
本発明は、経口投与抗癌剤の吸収を改善するための医薬の製造のための、イマチニブまたはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００１８】
本発明は、癌を有する患者におけるＢＣＲＰを阻害することにより、経口投与抗癌剤の吸収を改善するための医薬の製造のための、式Ｉのイマチニブまたはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００１９】
ＢＣＲＰがある癌の耐性に関与しているため、本発明の他の態様は、ＢＣＲＰを発現する癌を有するヒト対象における抗癌剤に対する耐性を予防し、または消失させる方法であり、治療的有効量の抗癌剤と、有効なＢＣＲＰ−阻害量のイマチニブ、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法に関する。
【００２０】
本発明により、抗癌剤、例えばアントラサイクリン細胞毒性剤、カンポテシン由来トポイソメラーゼＩ阻害剤をイマチニブと共に投与する。抗癌剤の治療的有効量は当業者に既知であるか、または、過度の実験をすることなく決定できる。
【００２１】
有効なＢＣＲＰ阻害濃度のイマチニブは、一般に、ヒト対象において、１００mgから１０００mg、例えば２００mgから８００mg、例えば４００mgから６００mgのイマチニブ塩基を対象に毎日投与することにより達成される。イマチニブは一般に薬学的に許容される塩、特にイマチニブメシル酸塩として投与する。
【００２２】
癌がＢＣＲＰを発現するか否かは、Kawabata et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 280, 1216-1223 (2001) and Erlichman et al., Cancer Research, 61, 379-748 (2001)に記載のもののような当業者に既知の方法により決定でき、両方の刊行物は出典明示により本明細書に包含させる。
【００２３】
一般に、ＢＣＲＰ−介在耐性により影響を受ける抗癌剤は、アントラサイクリン細胞毒性剤およびカンポテシン由来トポイソメラーゼＩ阻害剤である。ＢＣＲＰ−介在耐性により影響を受けることが既知のアントラサイクリン細胞毒性剤は、ミトキサントロンおよびドキソルビシンを含む。カンプトセシン−由来トポイソメラーゼＩ阻害剤は、トポテカン、ＣＴＰ−１１とも呼ばれるイリノテカンおよびその代謝物であり、ＳＮ−３８とも呼ばれる７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシン、９−アミノ−カンプトセシン、９−ニトロカンプトセシン、ルルトテカン(lurtotecan)、ジフロモテカン、ＢＡＹ３８−３４４１、ＢＮＰ１３５０とも呼ばれる７−(２−トリメチルシリル)エチルカンプトセシンおよびＤＢ６７とも呼ばれる１０−ヒドロキシ−７−ｔ−ブチルジメチルシリルカンプトセシンのようなシラテカン、およびＣＴ２０１６、ＤＥ３１０、Ｔ−０１２８およびプロテカン(PROTHECAN)のような種々のポリマー接合カンプトセシン誘導体のようなカンプトセシンおよびホモカンプセシンの類似体または誘導体を含む。トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロンおよびドキソルビシンは、本発明にしたがい使用抗癌剤として特に有用である。
【００２４】
アントラサイクリン細胞毒性剤およびカンポテシン由来トポイソメラーゼＩ阻害剤は、例えばそれらが市販されている形で投与できる。イリノテカンは、例えば商品名CAMPTOSTARＴＭとして、例えばそれらが市販されている形で投与できる。トポテカンは、例えば商品名ハイカムチンＴＭとして、例えばそれらが市販されている形で投与できる。
【００２５】
一つの実施態様において、本発明はアントラサイクリン細胞毒性剤およびカンポテシン由来トポイソメラーゼＩ阻害剤を含む群から選択される経口投与抗癌剤の吸収を改善するための医薬の製造のための、イマチニブまたはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００２６】
他の実施態様において、本発明はミトキサントロン、ドキソルビシン、トポテカン、ＣＴＰ−１１とも呼ばれるイリノテカン、ＳＮ−３８とも呼ばれる７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシン、９−アミノ−カンプトセシン、９−ニトロカンプトセシン、ルルトテカン、ジフロモテカン、ＢＡＹ３８−３４４１、ＢＮＰ１３５０とも呼ばれる７−(２−トリメチルシリル)エチルカンプトセシンおよびＤＢ６７とも呼ばれる１０−ヒドロキシ−７−ｔ−ブチルジメチルシリルカンプトセシンのようなシラテカン、ＣＴ２０１６、ＤＥ３１０、Ｔ−０１２８およびプロテカンからなる群から選択される、経口投与抗癌剤の吸収を改善するための医薬の製造のための、イマチニブまたはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００２７】
本発明は、ミトキサントロン、ドキソルビシン、トポテカン、イリノテカンおよびＳＮ−３８からなる群から選択される、経口投与抗癌剤の吸収を改善するための医薬の製造のための、イマチニブまたはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００２８】
他の実施態様において、本発明は、癌を有するヒト対象におけるＢＣＲＰを発現する癌の、アントラサイクリン細胞毒性剤およびカンポテシン由来トポイソメラーゼＩ阻害剤からなる群から選択される経口投与抗癌剤に対する耐性を予防し、または消失させるための医薬の製造のための、イマチニブまたはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００２９】
他の実施態様において、本発明は、ミトキサントロン、ドキソルビシン、トポテカン、ＣＴＰ−１１とも呼ばれるイリノテカン、ＳＮ−３８とも呼ばれる７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシン、９−アミノ−カンプトセシン、９−ニトロカンプトセシン、ルルトテカン、ジフロモテカン、ＢＡＹ３８−３４４１、ＢＮＰ１３５０とも呼ばれる７−(２−トリメチルシリル)エチルカンプトセシンおよびＤＢ６７とも呼ばれる１０−ヒドロキシ−７−ｔ−ブチルジメチルシリルカンプトセシンのようなシラテカン、ＣＴ２０１６、ＤＥ３１０、Ｔ−０１２８およびプロテカンからなる群から選択される経口投与抗癌剤に対する耐性を予防し、または消失させるための医薬の製造のための、イマチニブまたはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００３０】
本発明は、ミトキサントロン、ドキソルビシン、トポテカン、イリノテカンおよびＳＮ−３８からなる群から選択される経口投与抗癌剤に対する耐性を予防し、または消失させるための医薬の製造のための、イマチニブまたはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００３１】
ＢＣＲＰは正常ヒト腸絨毛で発現されるため、ＢＣＲＰ  ＡＴＰポンプはまた抗癌剤の経口バイオアベイラビリティーに不利な効果を有し、その阻害は該薬剤の経口バイオアベイラビリティーを改善する。
【００３２】
本発明の他の態様は、経口投与抗癌剤の吸収を改善する方法であり、対象に抗癌剤と有効なＢＣＲＰ−阻害量のイマチニブ、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。
【実施例１】
【００３３】
イマチニブメシル酸塩は、インビトロでＢＣＲＰの強力な阻害剤であり、トポテカン耐性を消失させる。
イマチニブを、選択的にＢＣＲＰ−介在耐性を消失させる能力に関して評価する。ＢＣＲＰまたはＰ−糖タンパク質の検出可能な発現がないＳａｏｓ２ヒト骨肉腫細胞を、ＢＣＲＰの類似のレベルを発現するように(Saos2BCRP#4)、または、ウォーカーＡＴＰ結合モチーフにおける非変異を有する非機能的変異(Saos2BCRPMut#10)のために操作する。ｐｃＤＮＡ３ベクターを形質移入したＳａｏｓ２細胞を、さらなるコントロールとして使用する。トポテカンのＩＣ５０濃度はSaos2Mut#10、Saos2pcDNAおよびSaos2BCRP#4に関して各々９nM、１６nMおよび１６７nMである。イマチニブはSaos2BCRP#4細胞を選択的に感作し、１μＭの濃度でトポテカン耐性をほとんど完全に消失させる。トポテカン耐性を５０％まで消失させるのに必要なイマチニブの濃度を決定するために、Saos2BCRP#4細胞を５日間、漸増量のイマチニブ(１０−１０００nM)の存在下、トポテカンに曝す。ＢＣＲＰ耐性の５０％消失は、１７０nMの付近で得られる。イマチニブはまたトポテカンに対するＢＣＲＰ−介在耐性の有効な阻害剤である。ＢＣＲＰがトポテカンおよびイリノテカンの経口投与の吸収を阻害し得るから。
【００３４】
表１は、３つのヒト癌細胞系におけるトポテカンに対するイマチニブのＩＣ５０における効果を記載する。データは、ＢＣＲＰ発現SaosBCRP#4細胞系におけるトポテカンとイマチニブの間の相乗効果、および、トポテカンに対するＢＣＲＰ−介在耐性の完全な消失を証明する。
【表１】
2006504721.tif 000004
表１：３つのヒト癌細胞系：ベクターコントロールSaos2pcDNA#3#2、機能的ＢＣＲＰを発現する細胞系Saos2BCRP#4、および非機能的変異体ＢＣＲＰを同等に発現するSaos2BCRPMUT#10における、トポテカンに対するイマチニブのＩＣ５０における効果。結果は、イマチニブの非存在下(０)または示す濃度のイマチニブ存在下の、５０％増殖阻害をもたらすトポテカンの濃度を示す。
【実施例２】
【００３５】
ＳＮ−３８に対するＢＣＲＰ−介在耐性のイマチニブによる消失
【表２】
2006504721.tif 000005
表２：ＳＮ−３８に対するＢＣＲＰ−介在耐性のイマチニブによる消失。BCRP#4は、機能的ＢＣＲＰを発現するＳａｏｓ２であり、pcDNAはコントロールベクターを伴うＳａｏｓ２細胞であり、MUT#10は非機能的ＢＣＲＰを発現するＳａｏｓ２細胞である。結果は、イマチニブの非存在下(０)または示す濃度のイマチニブ存在下の、５０％増殖阻害をもたらすＳＮ−３８の濃度を示す。
【実施例３】
【００３６】
マウスのイリノテカン薬物動態におけるイマチニブの効果
実験は、非腫瘍担持(non-tumored)マウスで、５０mg／kgのイマチニブの１回経口投与および１０mg／kgのイリノテカン(ＩＲＮ)の１回経口投与後に行う。
【表３】
2006504721.tif 000006
表３：マウスのイリノテカン薬物動態におけるイマチニブの効果。マウスにＣＰＴ−１１を単独で、またはイマチニブ(５０mg／kg)の１回経口投与直後に経口投与する。イリノテカン(ＩＲＮ)および活性代謝物であるＳＮ−３８の血漿レベルを測定する。
これらの結果は、イマチニブの投与が、イリノテカンの経口アベイラビリティーを促進し、ＳＮ−３８への暴露を３倍まで増加することを示唆する。Ｃｉ：排出速度；Ｋａ：吸収速度；Ｆ：バイオアベイラビリティー計算値(静脈内投与に比例する)。
【実施例４】
【００３７】
４−[(４−メチル−１−ピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]ベンズアミドメシル酸塩、β−結晶形のカプセル
１００mgのイマチニブ遊離塩基に対応する１１９.５mgのイマチニブメシル酸塩を活性剤として含むカプセルを、以下の組成で製造する：
【表４】
2006504721.tif 000007
カプセルを、成分を混合し、サイズ１の硬ゼラチンカプセルに混合物を充填することにより製造する。
【国際調査報告】
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2006504721.tif 000011
2006504721.tif 000012
2006504721.tif 000013
2006504721.tif 000014
2006504721.tif 000015
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