(57)【要約】式（Ｉ）によって示される化合物：（Ｉ）又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシド。前記化合物は、哺乳類及び鳥類の原虫疾患の治療及び予防に有用である。鳥類のコクシジウム症を制御する方法には、有効量の化合物を単独で、又は１種若しくは複数の抗コクシジウム薬と組み合わせて投与することが含まれる。鳥類のコクシジウム症を制御する組成物には、前記化合物が単独で、又は１種若しくは複数の抗コクシジウム薬と組み合わせて含まれる。哺乳類の原虫疾患、たとえば、トキソプラズマ症、マラリア、アフリカトリパノソーマ症、シャーガス病及び日和見感染症などの治療法及び予防法には、前記化合物を単独で、又は１種若しくは複数の抗コクシジウム薬と組み合わせて投与することが含まれる。2006520819.tif 000043
2006520819.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2006520819.tif 000031
（式中、Ｒ1は、水素、メチル又はフルオロであり、
Ｒ2は、水素又はメチルであり、
Ｒ3は、−Ｌ−ＮＲcＲd、
【化２】
2006520819.tif 000032
から選択され、
Ｌは、−（ＣＲaＲb）2〜5−及び
【化３】
2006520819.tif 000033
から選択され、
Ｒa及びＲbは、水素、ＯＨ、Ｆ及びＣ1〜4アルキルから独立に選択され、但しＲaがＯＨであるとき、Ｃに結合したＲbは、水素又はＣ1〜4アルキルであり、
又はＲa及びＲbは、それらが結合したＣと一緒になってＣ3〜6シクロアルキルを形成し、
Ｒc及びＲdは、水素及びＣ1〜4アルキルから独立に選択され、
ｎ及びｍは、独立して０、１、２、３又は４であり、但しｎ＋ｍ＝２、３又は４であり、
ｑは１又は２であり、
ｐは１、２又は３である。）
又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ3が−Ｌ−ＮＲcＲdである、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項３】
Ｒ3が、
【化４】
2006520819.tif 000034
である、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項４】
Ｒ3が、
【化５】
2006520819.tif 000035
である、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項５】
Ｒ3が、
【化６】
2006520819.tif 000036
である、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項６】
Ｒ3が、
【化７】
2006520819.tif 000037
である、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項７】
Ｒ3が、
【化８】
2006520819.tif 000038
である、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項８】
Ｒ3が、
【化９】
2006520819.tif 000039
である、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項９】
Ｒ3が−（ＣＲaＲb）2−ＮＲcＲdである、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項１０】
Ｒ3が−ＣＲaＲb−ＣＨ2−ＮＲcＲdである、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項１１】
Ｒ3が−（ＣＯＨ）Ｒb−ＣＨ2−ＮＲcＲdである、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項１２】
Ｒ3がピペリジニルである、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項１３】
Ｒ3が［Ｎ−（Ｃ1〜4）アルキル］ピペリジニルである、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項１４】
Ｒ3がピペリジン−４−イルである、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項１５】
Ｒ3が［Ｎ−（Ｃ1〜4）アルキル］ピペリジン−４−イルである、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項１６】
Ｒ3が［Ｎ−メチル］ピペリジン−４−イルである、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項１７】
Ｒ3が［Ｎ−エチル］ピペリジン−４−イルである、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項１８】
Ｌが、
【化１０】
2006520819.tif 000040
である、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項１９】
Ｌが−（ＣＲaＲb）2〜5−であり、
１個の（ＣＲcＲd）が１，１−（Ｃ3〜6シクロアルキル）を表す、
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項２０】
式
【表１】
2006520819.tif 000041
2006520819.tif 000042
の化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項２１】
治療上有効な量又は予防上有効な量の、請求項１に記載の化合物を鳥類に投与することを含む、前記鳥類のコクシジウム症を制御する方法。
【請求項２２】
治療上有効な量又は予防上有効な量の、請求項１に記載の化合物及び第２の抗コクシジウム薬を含む抗コクシジウム薬の組み合わせを鳥類に投与することを含む、前記鳥類のコクシジウム症を制御する方法。
【請求項２３】
前記第２の抗コクシジウム薬が、アンプロリウム、エトパベート、クロピドール、メチルクロピンドール、デコキネート、ジニトルミド、ハロフジノン、ラサロシド、マズラマイシン、モネンシン、ナラシン、ナイカルバジン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロベニジン、サリノマイシン、センズラマイシン及びジクラズリルから成る群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記第２の抗コクシジウム薬が、アンプロリウム、エトパベート、ラサロシド、モネンシン、サリノマイシン及びジクラズリルから成る群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
請求項1に記載の化合物と薬剤として許容される担体とを含む、コクシジウム症を制御するための組成物。
【請求項２６】
第２の抗コクシジウム薬をさらに含む、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記第２の抗コクシジウム薬が、アンプロリウム、エトパベート、クロピドール、メチルクロピンドール、デコキネート、ジニトルミド、ハロフジノン、ラサロシド、マズラマイシン、モネンシン、ナラシン、ナイカルバジン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロベニジン、サリノマイシン、センズラマイシン及びジクラズリルから成る群から選択される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記第２の抗コクシジウム薬が、アンプロリウム、エトパベート、ラサロシド、モネンシン、サリノマイシン及びジクラズリルから成る群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記担体が鳥類用飼料である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３０】
第２の抗コクシジウム薬をさらに含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記第２の抗コクシジウム薬が、アンプロリウム、エトパベート、クロピドール、メチルクロピンドール、デコキネート、ジニトルミド、ハロフジノン、ラサロシド、マズラマイシン、モネンシン、ナラシン、ナイカルバジン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロベニジン、サリノマイシン、センズラマイシン及びジクラズリルから成る群から選択される、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記第２の抗コクシジウム薬が、アンプロリウム、エトパベート、ラサロシド、モネンシン、サリノマイシン及びジクラズリルから成る群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記担体が鳥類用飼料プレミックスである、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３４】
第２の抗コクシジウム薬をさらに含む、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記第２の抗コクシジウム薬が、アンプロリウム、エトパベート、クロピドール、メチルクロピンドール、デコキネート、ジニトルミド、ハロフジノン、ラサロシド、マズラマイシン、モネンシン、ナラシン、ナイカルバジン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロベニジン、サリノマイシン、センズラマイシン及びジクラズリルから成る群から選択される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記第２の抗コクシジウム薬が、アンプロリウム、エトパベート、ラサロシド、モネンシン、サリノマイシン及びジクラズリルから成る群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
請求項1に記載の化合物と薬剤として許容される担体とを含む、マラリアを制御する組成物。
【請求項３８】
治療上有効な量又は予防上有効な量の、請求項１の化合物を哺乳類患者に投与することを含む、前記哺乳類患者のマラリアを制御する方法。
【請求項３９】
請求項１に記載の化合物と薬剤として許容される担体とを含む、アフリカトリパノソーマ症を制御する組成物。
【請求項４０】
治療上有効な量又は予防上有効な量の、請求項１の化合物を哺乳類患者に投与することを含む、前記哺乳類患者のアフリカトリパノソーマ症を制御する方法。
【請求項４１】
請求項１に記載の化合物及び薬剤として許容される担体とを含む、シャーガス病を制御する組成物。
【請求項４２】
治療上有効な量又は予防上有効な量の、請求項１の化合物を哺乳類患者に投与することを含む、前記哺乳類患者のシャーガス病を制御する方法。
【請求項４３】
治療上有効な量又は予防上有効な量の、請求項１の化合物を患者に投与することを含む、前記哺乳類患者のトキソプラズマ症を制御する方法。
【請求項４４】
請求項１に記載の化合物と薬剤として許容される担体とを含む、トキソプラズマ症を制御する組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類及び鳥類における原虫疾患の治療及び予防に有用なイミダゾピリジンに関する。特に、本発明は、家禽のコクシジウム症の治療及び予防に有用な３置換イミダゾピリジンに関する。本発明の化合物はまた、トキソプラズマ症、マラリア、アフリカトリパノソーマ症、シャーガス病及び日和見感染症を含めた哺乳類の原虫疾患の治療及び予防に有用である。
【背景技術】
【０００２】
寄生原虫は、ヒト及び動物両方の様々な種類の感染の原因である。アイメリア属の原虫は、家畜動物によく見られる疾患、コクシジウム症の原因となり、腸及び盲腸に重度の病変をもたらす。この属で最も病原性の高い種には、Ｅ．ｔｅｎｅｌｌａ、Ｅ．ａｃｅｒｖｕｌｉｎａ、Ｅ．ｍｉｔｉｓ、Ｅ．ｎｅｃａｔｒｉｘ、Ｅ．ｂｒｕｎｅｔｔｉ及びＥ．ｍａｘｉｍａが含まれる。動物のコクシジウム症は一般的に、動物が汚染した寝わら又は土の上の糞、或いは食餌又は飲み水から感染性生物を摂取することによって広がる。コクシジウム症は、出血、盲腸における血液の蓄積、糞への血液の排泄、衰弱及び消化障害となって表れる。この疾患は動物を死に至らしめることが多いが、重度のコクシジウム感染から生き残った動物でもこの感染のために市場価値が実質的に下がってしまう。したがって、コクシジウム症は、経済的に非常に重大な疾患である。したがって、動物におけるコクシジウム感染を制御し、治療するための新しい方法及び改善策を発見するために、幅広い研究が行われている。
【０００３】
家禽産業では、コクシジウム症の流行を制御又は予防するために、鳥の一生のほとんどを通して食餌に抗コクシジウム薬を含めるのが一般的な習慣である。しかし、原因微生物は、継続的に、又は繰り返し特定の抗コクシジウム薬に曝露すると耐性を獲得する危険性がある。さらに、スルファニルアミド、ニトロフラン、キノリン、抗チアミン、ベンゾアミド、及びポリエーテルをベースとした抗生物質などの従来使用されている抗コクシジウム薬は、宿主にとっても毒性があることが多い。したがって、好ましくは現在使用されている薬剤とは異なる化学種の新規抗コクシジウム化合物を同定することが常に必要とされている。
【０００４】
寄生虫はまた、様々なヒト疾患の原因であり、その多くは生命を脅かすものである。マラリアは、国際的に大規模な撲滅が試みられているが、相変わらず人間の健康を脅かしている。もう１つの寄生虫による疾患、トリパノソーマ症は、アフリカ、南中央アメリカ、及びメキシコの多くの国々で何百万人もの人々の健康を脅かす危険性を有している。出張旅行及び観光などでこれらの地域を旅行する人はまた、寄生虫による疾患に罹患する危険性がある。アフリカのトリパノソーマ症には２種類あり、睡眠病としても知られている。１種類は、寄生虫トリパノソーマ・ブルセイ・ガンビエンスが原因で、もう１方は、寄生虫トリパノソーマ・ブルセイ・ローデシエンスが原因である。治療を行わずにいると、アフリカ睡眠病は死に至る。トリパノソーマ・クルーズが原因のシャーガス病は、南中央アメリカ及びメキシコの数百万の人々に感染している。シャーガス病を治療しなければ、期待余命の減少が引き起こされ、これもまた死に至る可能性がある。現在のところ、これらの疾患を予防するために有用な薬剤はない。現在使用されている治療法は完全には有効ではなく、患者にも毒性を有する可能性がある。したがって、現在使用されているものよりも効果的で、毒性の少ないヒト用抗寄生虫化合物が必要とされている。
【０００５】
寄生虫疾患の危険性は、開発途上国以外にも存在する。ニューモシスチス・カリニ、トキソプラズマ・ゴンヂ及びクリプトスポリジウム種が原因の免疫無防備状態の宿主における日和見感染症は、開発途上国でますます広く流行している。たとえば、寄生虫トキソプラズマ・ゴンヂが原因のトキソプラズマ症は、合衆国を含めた世界中の国々で発見されている。妊娠中の女性及び免疫系が弱っている人々は特に、トキソプラズマが感染すると健康が危険に曝されやすい。重度のトキソプラズマ症は、脳、目及びその他の器官に障害をもたらし得る。薬剤トリスルファピリミジン、スルファジアジン及びピリメタミンといったトキソプラズマ症に現在使用されている治療薬は有効ではなく、宿主に毒性を有する可能性がある。しがって、現在使用されている治療薬よりも効果的で、毒性の少ない、トキソプラズマ症を治療するための治療薬が必要とされている。
【０００６】
ＰＣＴ出願ＷＯ０３／０００６８２は、下式
【０００７】
【化１１】
2006520819.tif 000003
の化合物を開示している。
【０００８】
ＰＣＴ出願ＷＯ０３／００６８９は、下式
【０００９】
【化１２】
2006520819.tif 000004
の化合物を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、哺乳類及び鳥類における原虫疾患の治療及び予防に有用な３置換イミダゾピリジンを対象とする。本発明はまた、このような化合物を単独で、或いは１種又は複数の抗原虫薬と組み合わせて含む組成物を対象とする。本発明はさらに、この化合物を単独で、或いは１種又は複数の抗原虫薬と組み合わせて、家禽のコクシジウム症を予防し治療するための方法を提供する。本発明の化合物はまた、トキソプラズマ症、マラリア、アフリカトリパノソーマ症、シャーガス病及び日和見感染症を含めた哺乳類の原虫疾患の予防及び治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【００１２】
【化１３】
2006520819.tif 000005
（式中、Ｒ1は、水素、メチル又はフルオロであり、
Ｒ2は、水素又はメチルであり、
Ｒ3は、−Ｌ−ＮＲcＲd、
【００１３】
【化１４】
2006520819.tif 000006
から選択され、
Ｌは、−（ＣＲaＲb）2〜5−及び
【００１４】
【化１５】
2006520819.tif 000007
から選択され、
Ｒa及びＲbは、水素、ＯＨ、Ｆ及びＣ1〜4アルキルから独立に選択され、但しＲaがＯＨであるとき、Ｃに結合したＲbは、水素若しくはＣ1〜4アルキルであり、
又は、Ｒa及びＲbは、それらが結合したＣと一緒になってＣ3〜6シクロアルキルを形成し、
Ｒc及びＲdは、水素及びＣ1〜4アルキルから独立に選択され、
ｎ及びｍは、独立して０、１、２、３又は４であり、但しｎ＋ｍ＝２、３又は４であり、
ｑは、１又は２であり、
ｐは、１、２又は３である。）
又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシドを提供する。
【００１５】
本発明は、第１の態様において、Ｒ3が−Ｌ−ＮＲcＲdである、化学式（Ｉ）によって表される化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシドを提供する。
【００１６】
本発明は、第２の態様において、
Ｒ3が、
【００１７】
【化１６】
2006520819.tif 000008
である、化学式（Ｉ）によって表される化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシドを提供する。
【００１８】
本発明は、第３の態様において、
Ｒ3が、
【００１９】
【化１７】
2006520819.tif 000009
である、化学式（Ｉ）によって表される化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシドを提供する。
【００２０】
本発明は、第４の態様において、
Ｒ3が、
【００２１】
【化１８】
2006520819.tif 000010
である、化学式（Ｉ）によって表される化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシドを提供する。
【００２２】
本発明は、第５の態様において、
Ｒ3が、
【００２３】
【化１９】
2006520819.tif 000011
である、化学式（Ｉ）によって表される化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシドを提供する。
【００２４】
本発明は、第６の態様において、
Ｒ3が、
【００２５】
【化２０】
2006520819.tif 000012
である、化学式（Ｉ）によって表される化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシドを提供する。
【００２６】
本発明は、第７の態様において、
Ｒ3が、
【００２７】
【化２１】
2006520819.tif 000013
である、化学式（Ｉ）によって表される化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシドを提供する。
【００２８】
本発明が、第８の態様において、Ｒ3がピペリジニルである、化学式（Ｉ）によって表される化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシドを提供する。
【００２９】
本発明は、第９の態様において、Ｒ3が［Ｎ−（Ｃ1〜4)アルキル］ピペリジニルである、化学式（Ｉ）によって表される化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシドを提供する。
【００３０】
本発明は、第１０の態様において、Ｒ3がピペリジニン−４−イルである、化学式（Ｉ）によって表される化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシドを提供する。
【００３１】
本発明は、第１１の態様において、Ｒ3が［Ｎ−（Ｃ1〜4)アルキル］ピペリジニン−４−イルである、化学式（Ｉ）によって表される化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシドを提供する。
【００３２】
本発明は、第１２の態様において、Ｒ3が［Ｎ−メチル］ピペリジン−４−イルである、化学式（Ｉ）によって表される化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシドを提供する。
【００３３】
本発明は、第１３の態様において、Ｒ3が［Ｎ−エチル］ピペリジニン−４−イルである、化学式（Ｉ）によって表される化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシドを提供する。
【００３４】
本発明は、第１４の態様において、Ｒ3が−（ＣＲaＲb）2−ＮＲcＲdである、化学式（Ｉ）によって表される化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシドを提供する。
【００３５】
本発明は、第１５の態様において、Ｒ3が−（ＣＲaＲb）2−ＣＨ2−ＮＲcＲdである、化学式（Ｉ）によって表される化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシドを提供する。
【００３６】
本発明は、第１６態様において、Ｒ3が−（ＣＯＨ）Ｒb−ＣＨ2−ＮＲcＲdである、化学式（Ｉ）によって表される化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシドを提供する。
【００３７】
本発明は、第１７の態様において、
Ｌが、
【００３８】
【化２２】
2006520819.tif 000014
である、化学式（Ｉ）によって表される化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシドを提供する。
【００３９】
本発明は、第１８の態様において、
Ｌが−（ＣＲaＲb）2〜5−であり、
１個の（ＣＲcＲd）が１，１−（Ｃ3〜6シクロアルキル）を表す、
化学式（Ｉ）によって表される化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくはＮ−オキシドを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
式Ｉの化合物は、哺乳類及び鳥類における原虫疾患の予防及び治療に有用である。本発明の化合物は、トキソプラズマ症、マラリア、アフリカトリパノソーマ症、シャーガス病及び日和見感染症を含めた哺乳類の原虫疾患の予防及び治療に有用である。該化合物はまた、家禽のコクシジウム症の予防及び治療に有用である。
【００４１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を単独で、又は１種若しくは複数の抗原虫薬若しくは抗コクシジウム薬と組み合わせて含む組成物に関する。
【００４２】
本発明には、予防上有効な量又は治療上有効な量の、式（Ｉ）の化合物を単独で、又は１種若しくは複数の抗コクシジウム薬と組み合わせて投与することを含む、家禽のコクシジウム症を治療及び予防する方法が含まれる。
【００４３】
本発明には、予防上有効な量又は治療上有効な量の、式（Ｉ）の化合物を単独で、又は１種若しくは複数の抗原虫薬と組み合わせて投与することを含む、哺乳類の原虫疾患を治療及び予防する方法も含まれる。
【００４４】
特に記載又は指示が無ければ、明細書及び請求の範囲を通じて以下の定義を適用する。
【００４５】
「薬剤として許容される担体」という用語は一般的に、安全で、かつ治療する宿主の種に許容されることを意味する。
【００４６】
「予防上有効な量」という用語は、疾患、疾病又は病気を予防するために有効な量を意味する。
【００４７】
「治療上有効な量」という用語は、疾患、疾病又は病気を治療、治癒又は寛解するために有効な量を意味する。
【００４８】
本明細書で使用したように、本発明の化合物について言及する場合は、そのＮ−オキシド及び塩もまた含むものであることが理解されよう。本発明の化合物の３級アミンは、たとえば、以下の
【００４９】
【化２３】
2006520819.tif 000015
などのＮ−オキシドを形成することが可能である。
【００５０】
「薬剤として許容される塩」とは、薬剤として許容される非毒性の塩基又は酸から調製された塩のことである。本発明の化合物が酸性のとき、対応する塩は無機塩基及び有機塩基を含めた薬剤として許容される非毒性塩基から都合良く調製することができる。このような無機塩基から得られた塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第１及び第２）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第１及び第２）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、及びナトリウム塩である。薬剤として許容される非毒性有機塩基から得られた塩には、１級、２級及び３級アミンの塩、並びに環状アミン及び置換アミン、たとえば自然に生じるアミン及び合成置換アミンが含まれる。塩を形成することができるその他の薬剤として許容される非毒性有機塩基には、イオン交換樹脂、たとえば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミンエタノール、２−ジメチルアミンエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソピロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
【００５１】
本発明の化合物が塩基性のとき、対応する塩は無機酸及び有機酸を含めた薬剤として許容される非毒性酸から都合良く調製することができる。このような酸には、たとえば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンホスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【００５２】
「組成物」という用語には、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む生成物、並びに直接的又は間接的に、任意の２種類以上の成分の組み合わせ、錯体又は凝集によって、或いは１種又は複数の成分の解離によって、或いは１種又は複数の成分間のその他の種類の反応又は相互作用によって生じるいかなる生成物も含まれるものとする。したがって、本発明の組成物には、本発明の化合物を単独で、或いは１種又は複数の抗原虫薬又は抗コクシジウム薬と一緒に、薬剤として許容される単体と混合することによって作製されたいかなる組成物も含まれる。
【００５３】
本発明の組成物は、当業界で公知の従来の方法に従って調製することができる。したがって、コクシジウム症を制御するための本発明の組成物は、拡散剤、顆粒、懸濁剤、液剤、プレミックス、カプセル、エマルジョン濃縮物、錠剤、飼料などの製剤にすることができる。本発明の組成物は、本発明の化合物を単独物質として、又はこのような薬剤に通常使用される適切な担体を伴って、又は伴わずに含有することができる。必要であれば、当業界で公知の方法にしたがって、崩壊剤、潤滑剤（ｓｌｉｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、又はコーティング剤などの医薬品添加物を本発明の組成物に添加することができる。コクシジウム症を制御するために本発明の組成物で使用できる担体には、家畜飼料又は飲料水に添加することができれば、制限はない。適切な担体の例には、水、乳糖、蔗糖、タルク、コロイド状シリカ、ペクチン、小麦粉、米糠、コーンフラワー、大豆、油かす、磨砕又は粉末にした穀物及びその他の市販の家畜飼料が含まれる。活性成分の含量又は濃度には特に制限はないが、好ましい含量は約０．１重量％から約９９重量％で、より好ましくは約０．１重量％から約５０重量％である。
【００５４】
「アルキル」並びにアルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニルなどの「ａｌｋ」という接頭語を有するその他の群は、直鎖又は分枝鎖又はそれらを組み合わせであってよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ヘキシル、ヘプチルなどが含まれる。
【００５５】
「シクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含有しない炭素環を意味し、単、二及び三環飽和炭素環並びに融合環系が含まれる。このような融合環系には、ベンゼン環などの部分的又は完全に不飽和な１個の環を含めて、ベンゼン融合炭素環などの融合環系を形成することができる。シクロアルキルには、スピロ融合環系などの融合環が含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどが含まれる。同様に、「シクロアルケニル」は、ヘテロ原子を含有せず、少なくとも１個の非芳香族Ｃ−Ｃ二重結合を含有する炭素環を意味し、単、二及び三環部分飽和炭素環並びにベンゾ融合シクロアルケンが含まれる。シクロアルケニルの例には、シクロヘキセニル、インデニルなどが含まれる。
【００５６】
本明細書で記載した化合物は、１個又は複数の二重結合を含有してよく、したがって、シス／トランス異性体並びにその他の立体異性体を生じることが可能である。本発明には、このような可能な異性体全て並びにこのような異性体の混合物が含まれる。
【００５７】
本明細書で記載した化合物には、１個又は複数の非対称中心を含有することが可能で、したがって、ジアステレオマー及び光学異性体を生じることが可能である。本発明には、このような可能なジアステレオマー全て並びにそれらのラセミ混合物、実質的に純粋に分割されたエナンチオマー、可能な幾何異性体全て並びにそれらの薬剤として許容される塩が含まれる。前記式Ｉは、特定の位置に限定した立体配置を示していない。本発明には、式Ｉの立体異性体全て及びそれらの薬剤として許容される塩が含まれる。さらに、立体異性体の混合物並びに単離された特定の立体異性体もまた含まれる。このような化合物の調製に使用した合成方法の行程の間、又は当業者に公知であるラセミ化方法又はエピメリ化方法の使用においては、このような方法の生成物は立体異性体の混合物であり得る。
【００５８】
本発明の化合物は、式Ｉで立体化学を示した中心以外のキラル中心を有してよく、したがって、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、及び個々のエナンチオマー又はジアステレオマーとして生じることが可能で、このような異性体型並びにこれらの混合物は本発明に含まれる。さらに、本発明の化合物の結晶型のいくつかは、多形として存在することが可能で、それ自体は本発明に含めるものとする。さらに、本発明の化合物のいくつかは、水又は一般的な有機溶媒と共に溶媒化合物を形成することが可能である。このような溶媒化合物は本発明の範囲内に含まれる。
【００５９】
本発明の化合物は、いかなる種においてもコクシジウム症を制御するために使用することができる。「コクシジウム症の制御」及び「コクシジウム症を制御する」という用語には、コクシジウム症を予防するための予防的使用並びに感染が生じた後でコクシジウム症を治療するための使用が含まれる。本発明の化合物は、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、キジ、エミュー及びダチョウを含めるがそれだけに限定されない、いかなる家禽種においてもコクシジウム症を制御するために使用することができる。本発明の化合物はまた、たとえば、ウシ、イヌ、ヒツジ、ウマ、ヤギ及びブタなどのいかなるその他の種においてもコクシジウム症も制御するために使用することができる。本発明の化合物を使用して、Ｅｉｍｅｒｉａ  ａｃｅｒｖｕｌｉｎａ、Ｅｉｍｅｒｉａ  ｂｒｕｎｅｔｔｉ、Ｅｉｍｅｒｉａ  ｍａｘｉｍａ、Ｅｉｍｅｒｉａ  ｍｉｔｉｓ、Ｅｉｍｅｒｉａ  ｎｅｃａｔｒｉｘ、Ｅｉｍｅｒｉａ  ｔｅｎｅｌｌａ、Ｅｉｍｅｒｉａ  ｍｅｌｅａｇｒｉｍｉｔｉｓ、Ｅｉｍｅｒｉａ  ｇａｌｌｏｐａｖｏｎｉｓ、Ｅｉｍｅｒｉａ  ａｄｅｎｏｅｉｄｅｓ、Ｅｉｍｅｒｉａ  ｄｉｓｐｅｒｓａを含めた原因となる任意の原虫種によって引き起こされるコクシジウム症を予防又は治療することができる。
【００６０】
コクシジウム症は腸を冒す疾患なので、本発明の化合物は腸管への到達を可能にする方法で投与しなければならない。本発明の化合物は、動物飼料に取り込ませることを含めた当業界で公知の標準的方法によって投与することができる。本発明の化合物はまた、飲料水に取り込ませるなどのその他の方法によって投与することができる。最も好ましい実用方法では、本発明の化合物を飼料に投与する。
【００６１】
本発明の化合物を家禽に投与する様々な方法の中で、最も便利なものには、飼料組成物の成分としてそれらを投与する方法が含まれる。微細に粉砕した形態で該化合物を、家禽飼料又はその後その他の成分と混合して最終的に家禽飼料にすることが可能な中間調合物（プレミックス）と機械的に混合することによって、新規化合物を容易に飼料全体に分散させることができる。家禽飼料の一般的な成分には、糖蜜、発酵残留物、挽き割りトウモロコシ、粉砕した押しオーツ麦、小麦ショート及び飼料用小麦、アルファルファ、クローバー及び肉カスと共に骨粉、炭酸カルシウム及びビタミンなどの無機質補助物が含まれる。
【００６２】
本発明による化合物を家禽飼料の添加物として使用するときは、一般的に「プレミックス」に組み入れる。該プレミックスは、活性剤又は活性剤類並びに薬剤として許容される担体及び飼料を含有する。該プレミックスは、比較的に濃縮されており、その他の担体、ビタミン、無機質補助物及び飼料で希釈されて最終的動物飼料を形成するのに適合している。中間的な濃度、すなわち、最初のプレミックスと最終動物飼料との間の濃度の活性剤を含有するプレミックスは、業界で時々使用されており、本発明を実施する場合に使用することができる。本発明の化合物を唯一の活性剤としてとして使用するとき、プレミックスは該薬剤を約０．１重量％から約５０．０重量％の濃度で含有することが望ましい。好ましいプレミックスは一般的に、本発明の化合物を約０．５重量％から約２５．０重量％の濃度で含有する。最終飼料においては、該活性剤の濃度は当業者に公知の様々な要因に左右されるだろう。このような要因には、特定の活性剤の相対効果及び実際的又は潜在的コクシジウム感染の重症度が含まれる。一般的に、唯一の抗コクシジウム薬として本発明の化合物を使用する最終飼料は、前記化合物を約０．００２重量％から約０．０２重量％、好ましくは約０．００２重量％から約０．０１重量％で含有する。
【００６３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を唯一の抗コクシジウム薬として、並びに１種又は複数の抗コクシジウム薬と組み合わせて使用することを企図する。このような組み合わせに使用するために適切な抗コクシジウム薬には、アンプロリウム、エトパベート、クロピドール、メチルクロピンドール、デコキネート、ジニトルミド、ハロフジノン、ラサロシド、マズラマイシン、モネンシン、ナラシン、ナイカルバジン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロベニジン、サリノマイシン、センズラマイシン及びジクラズリルが含まれるが、それらだけに限定はされない。式（Ｉ）の化合物を１種又は複数の抗コクシジウム薬と組み合わせて使用するときの濃度は、本発明の化合物を単独で投与するときの濃度よりも低い濃度で投与することが可能で、たとえば、最終飼料に含有される式（Ｉ）の化合物は、約０．０００１重量％から約０．０２重量％、好ましくは約０．０００５重量％から約０．００５重量％であることが可能である。同様に、組み合わせる他の抗コクシジウム薬は、単独で投与するとき本発明の化合物に通常用いる量より少ない量で使用することが可能である。式（Ｉ）の化合物及び１種又は複数の抗コクシジウム薬を含む組成物は、家禽及び前述したようなその他の種におけるコクシジウム症を予防又は治療するために薬剤に調合することが可能である。
【００６４】
本発明の組成物は、抗コクシジウム薬に加えて、通常飼料又は飲料水に入れて家禽に投与する治療薬又は栄養剤、たとえば、抗寄生虫薬、抗菌剤、及び成長促進剤を含有することができる。
【００６５】
式Ｉの化合物はまた、哺乳類における寄生虫疾患の治療に有用である。これらの疾患には、トキソプラズマ症、マラリア、アフリカトリパノソーマ症、シャーガス病及び日和見感染症が含まれる。「トキソプラズマ症の制御」及び「トキソプラズマ症を制御する」という用語には、トキソプラズマ症を予防するための予防的使用並びに感染発生後トキソプラズマ症を治療するための使用が含まれる。「マラリアの制御」及び「マラリアを制御する」という用語には、マラリアを予防するための予防的使用並びに感染発生後マラリアを治療するための使用が含まれる。「アフリカトリパノソーマ症の制御」及び「アフリカトリパノソーマ症を制御する」という用語には、アフリカトリパノソーマ症を予防するための予防的使用並びに感染発生後アフリカトリパノソーマ症を治療するための使用が含まれる。「シャーガス病の制御」及び「シャーガス病を制御する」という用語には、シャーガス病を予防するための予防的使用並びに感染発生後シャーガス病を治療するための使用が含まれる。「日和見感染症の制御」及び「日和見感染症を制御する」という用語には、日和見感染症を予防するための予防的使用並びに感染発生後日和見感染症を治療するための使用が含まれる。
【００６６】
本発明には、哺乳類のトキソプラズマ症、マラリア、アフリカトリパノソーマ症、シャーガス病及び日和見感染症を制御する方法であって、前記疾患又は状態を制御するために有効な量で式Ｉの化合物を投与することを含む方法が含まれる。
【００６７】
本発明の化合物の用量は、疾患の種類、患者の年齢及び全身状態、投与する特定の化合物、及び薬剤によって受ける毒性又は逆作用の存在又は程度を含めた多くの要因によって変化させることができる。適切な用量範囲の代表的な例は、約０．０２５ｍｇの定量から約１０００ｍｇまでと低い。しかし、投与する用量は通常医師の判断に任される。
【００６８】
治療及び予防の方法は、式Ｉの化合物の非経口的送達によって実施することができる。本明細書では、「非経口的」という用語には、静脈内、筋肉内又は腹腔内投与が含まれる。本発明はまた、式Ｉの化合物を皮下、鼻腔内、直腸内、皮内又は膣内経路から送達することによって実施することができる。
【００６９】
式Ｉの化合物はまた、吸入によって投与することができる。「吸入」とは、鼻腔内及び経口吸入投与を意味する。このような投与に適切な剤形、たとえば、エアロゾル製剤又は定量噴霧式吸入器は、従来の技術によって調製することができる。
【００７０】
本発明はまた、式Ｉの化合物及び薬剤として許容される担体を含む哺乳類患者のための医薬組成物に関する。式Ｉの化合物はまた、１種又は複数のその他の治療活性化合物、又は予防活性化合物と組み合わせて医薬組成物に含めることができる。たとえば、本発明の組成物には、式Ｉの化合物及びその他の抗原虫薬を含む抗原虫化合物の組み合わせを含めることができる。
【００７１】
使用した医薬品担体は、たとえば、固体、液体又は気体のいずれかであってよい。固形担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などが含まれる。液体担体の例は、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、水などである。気体担体の例には、二酸化炭素及び窒素が含まれる。
【００７２】
同様に、担体又は希釈剤には、当業界で周知の徐放物質、たとえば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを単独で、又は蝋と共に含めることができる。
【００７３】
哺乳類患者のために様々な医薬剤形を使用することができる。固形剤形を経口投与用に使用する場合、錠剤、硬ゼラチンカプセル、トローチ又はロゼンジの形態に製剤することができる。固体担体の量は大きく変えられるが、一般的には約０．０２５ｍｇから約１ｇで、固体担体の量によって所望する錠剤、硬ゼラチンカプセル、トローチ又はロゼンジの大きさに違いが生じる。したがって、錠剤、硬ゼラチンカプセル、トローチ又はロゼンジは、本発明の化合物をたとえば、０．０２５ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ。０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ又は１０００ｍｇ有すると都合がよい。錠剤、硬ゼラチンカプセル、トローチ又はロゼンジは、１日に１回、２回又は３回投与すると都合がよい。
【００７４】
液体剤形を経口投与用に所望する場合、一般的にシロップ、乳剤、軟ゼラチンカプセル、懸濁剤又は液剤の形態に調製する。非経口用剤形を使用するときは、該薬剤は固形又は液体剤形であることが可能であり、直接投与するために製剤することも、又は再構成に適するようにすることも可能である。
【００７５】
局所投与剤形もまた、含まれる。局所投与剤形の例には、固体、液体及び半固体がある。固体には、散布剤、湿布剤などが含まれる。液体には、液剤、懸濁剤及び乳剤が含まれる。半固体には、クリーム、軟膏、ジェルなどが含まれる。
【００７６】
局所的に使用する式Ｉの化合物の量は、もちろん、選択した化合物、症状の特性及び重症度によって変わるので、医師の判断に従って変化させることができる。式Ｉの化合物の代表的な局所投与量は、約０．０１ｍｇの低用量から２．０ｇの高用量までであり、１日に１回から４回、好ましくは１回から２回投与する。
【００７７】
局所的に使用するとき、本発明の化合物は約０．００１％ｗ／ｖから約１０％ｗ／ｗで含めることができる。
【００７８】
本発明による滴剤には、滅菌又は非滅菌水性又は油性溶液又は懸濁液を含めることが可能で、場合によっては殺菌剤及び／又は殺真菌剤及び／又はその他の適切な保存剤を含め、場合によっては界面活性剤を含めた適切な水性溶液に活性成分を溶解することよって調製することが可能である。次に、得られた溶液は濾過によって透明にして、適切な容器へ移すことが可能で、その後密封して、加圧滅菌するか、又は９８〜１００℃で１時間半維持することによって滅菌する。或いは、該溶液は、濾過によって滅菌し、無菌的に容器に移すことが可能である。滴剤に含めるために適した殺菌剤及び殺真菌剤の例としては、硝酸又は酢酸フェニル水銀（０，００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）及び酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）がある。油性溶液の調製に適した溶媒には、グリセロール、希釈アルコール及びプロピレングリコールが含まれる。
【００７９】
本発明によるローションには、皮膚又は目に適用するために適したものが含まれる。眼用ローションには、場合によって殺菌剤を含有する滅菌水性溶液を含めることが可能で、滴剤の調製と同様の方法によって調製することができる。皮膚に適用するためのローション及びリニメント剤にはまた、乾燥を早めたり、皮膚を冷却したりする薬剤、たとえば、アルコール又はアセトン、及び／又はグリセロールなどの保湿剤、又はヒマシ油又はラッカセイ油などの油を含めることができる。
【００８０】
本発明によるクリーム、軟膏又はペースト剤は、外部適用するための半固形製剤型活性成分である。それらは、微細に分割した、又は粉末化した形態の活性成分を、単独或いは水性又は非水性液体の溶液又は懸濁液として、油脂性基剤又は非油脂性基剤と混合することによって形成することができる。該基剤には、硬、軟又は液体パラフィン、グリセロール、ビーズワックス、金属石けんなどの炭化水素、粘質物、アーモンド油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油又はオリーブ油などの天然由来の油、羊毛脂又はその誘導体、又はポリエチレングリコール又はマクロゲルなどのアルコールと一緒にしたステアリン酸又はオレイン酸などの脂肪酸を含めることができる。該調製物には、陰イオン、陽イオン又は非イオン性界面活性剤などの任意の適切な界面活性剤、たとえば、ソルビタンエステル又はそれらのポリオキシエチレン誘導体を組み込むことができる。天然ゴム、セルロース誘導体又はシリカなどの無機物質などの懸濁剤、及びラノリンなどのその他の成分もまた含めることができる。
【００８１】
本発明の化合物は、以下のインビボにおける抗コクシジウム測定によって評価することができる。
【００８２】
インビボにおける抗コクシジウム測定法：
１日齢の白色レグホン鶏は商用孵化場から入手し、飼育室で馴化させる。３日目に、試験動物を体重によって選択し、羽翼に金属片を付け、実験期間中無作為に投薬飼料又は対照飼料を与えた。処理毎に２羽のトリを１連又は２連で使用する。２４時間前投薬を行った後、各連の１羽にＥｉｍｅｒｉａ  ａｃｅｒｖｕｌｉｎａを感染させ、もう１羽の鶏にＥ．ｔｅｎｅｌｌａを感染させる。両方のＥｉｍｅｒｉａ種は、抗コクシジウム生成物に感受性であり、実験室条件下で２５年間維持されている。接種材料は、水道水に懸濁した胞子形成嚢包体から構成され、１羽当たり０．２５ｍｌの用量割合で投与する。接種材料の濃度は、低レベルから中レベルの感染を引き起こすように、既に行った用量測定によって選択する。この実験のＥ．ａｃｅｒｖｕｌｉｎａの方については、感染後５日目に終了し、Ｅ．ｔｅｎｅｌｌａは６日目に終了する。測定する変数は、体重増加、飼料消費量及び嚢包体産生数である。Ｅ．ｔｅｎｅｌｌａ病変評点はまた、基礎的情報として記録する。嚢包体産生数を少なくとも８０％減少させる処理は活性があると見なし、５０〜７９％は部分的に活性があり、＜５０％は活性が乏しいと見なす。体重増加及び飼料消費量の数字が同じ部類について、治療間の差を産生が良好、かなり良好、又は乏しいで区別する。
【００８３】
本発明の化合物は、以下に提供した一般的なスキーム並びに実施例で提供した方法によって調製することができる。
【００８４】
【化２４】
2006520819.tif 000016
イミダゾピリジン中間体Ｉは、エタノールなどの溶媒中で還流することによって、ブロモケトンと２−アミノ−４−ヒドロキシメチルピリジンなどの２−アミノピリジンとを環化することによって作成することができた。ブロモケトンは、塩化メチレン及び四塩化炭素などの溶媒中でテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム３臭化物などの臭素化剤でケトンを臭素化することよって作成することができた。前記で使用したケトンは、様々な方法によって作成することができた。一般的な方法では、４−メチルピリミジン類縁体及びリチウムジイソプロピルアミドから生じた陰イオンをテトラヒドロフランなどの溶媒中でメチル４−フルオロベンゾエートなどのエステルと結合させることができた。
【００８５】
【化２５】
2006520819.tif 000017
前記に示した４−｛７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−アミン及び４−｛７−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチルエチル）−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−アミンは、アルコール基を対応するメシレートへ変換して、ニトリル陰イオンによってメシレート基を置換して、その後ニトリル基をアミンへ還元し、アミンの還元的アミノ化によってジメチルアミノ基を作成することによって、実施例１、２及び３で説明したように、中間体Ｉから作製した。
【００８６】
【化２６】
2006520819.tif 000018
イミダゾピリジンの異なる調製方法を前記に示した。この方法は実施例５で詳細に説明する。α−ブロモケトン及びＯ−メチルヒドロキシルアミンから作製したオキシムは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、ピリジン類縁体と共に環化する。得られたイミダゾピリジンは、酢酸−硫酸などの試薬で３位をアシル化し、ＤＭＦ−ＤＭＡ次いでグアニジン及びナトリウムメトキシドなどの塩基で処理して、前記に示した核構造３７を形成することができる。ＣＢＺ基を脱保護した後、ピペリジン窒素をアルキル化することによって所望する生成物を得る。
【００８７】
【化２７】
2006520819.tif 000019
中間体Ｉを二酸化マンガンで酸化しアルデヒドを得て、ホルムアルデヒドで濃縮して、水素化ホウ素ナトリウムで還元して、アミノアルコールを得ることができた。ピリミジン基のスルフィドは、前述の実例で示したようにスルホンを酸化し、アンモニアでスルホンを置換することによって所望するアミノ基に変換することができた。
【００８８】
以下の実施例は、本発明を例示するために提供したものであり、どのような方法によっても本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【００８９】
４−［７−（２−アミノエチル）−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミン（２４）
【００９０】
【化２８】
2006520819.tif 000020
段階１：４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン（２）
空気撹拌器、加熱マントル、温度計及び還流冷却器を備えた２２Ｌ丸底フラスコに、トルエン（１２Ｌ）、２−メルカプト−４−メチルピリミジン塩酸塩（１）（９００ｇ、５．５３ｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．０７ｋｇ、８．３０ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．６１ｋｇ、１２．７ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を還流させて３．５時間加熱し、次にこの赤色溶液を減圧下で濃縮して、トルエン、メタノール及びいくらかのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した。次に、残渣を酢酸エチル（２Ｌ）、水（２Ｌ）及び十分な１０％（ｗ／ｖ）２硫化ナトリウム水溶液で処理して、ｐＨを４．５にした。混合後、有機層を別の容器にサイホンで吸い上げ、水層はさらに酢酸エチル（２ｘ２Ｌ）で抽出した。有機抽出物全てを一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮し、赤色油状物約１Ｌを得て、次に真空蒸留によって＜１ｍｍＨｇで精製した。蒸留した画分は以下の通りである。Ｔ＝３０℃〜５０℃、酢酸エチル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド約１００ｍＬ、Ｔ＝６０℃〜７０℃：生成物４３６．８ｇ＋Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１４．５ｇ、Ｔ＝６８℃〜７２℃、純生成物２６７．４ｇ。各画分の特性及び純度は1Ｈ  ＮＭＲで測定した。画分２及び３を一緒にして、さらに精製することなく次段階で使用した。２の収率：７０４．２ｇ（９１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）１４１．１。
【００９１】
段階２：２−［メチルチオ］ピリミジン−４−イル］−１−（４−フルオロフェニル）エタノン＋エノール互変異性体（３）。
【００９２】
磁気撹拌棒、温度計及び窒素吸入口を備えた３首の５０ｍＬ丸底フラスコ内で、スルフィド２（１．００ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶解した。この溶液をドライアイス／イソプロパノール槽内で窒素下において−７８℃で撹拌した。次に、反応温度を＜６５℃に維持しながらリチウムジイソプロピルアミド（１５ｍｍｏｌ、ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼンに溶かした２．０Ｍ溶液７．５ｍＬ）を少量ずつ添加した。さらに１時間＜７５℃で撹拌した後、反応温度を＜５５℃に維持しながら、冷却したメチル４−フルオロベンゾエート（１．２１ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液をこの反応混合物に１５分かけて添加漏斗を介して滴下して処理した。この反応混合物を一晩撹拌しながら室温まで温め、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮し、粗固形物２．１５ｇを得て、ペンタン（５０ｍＬ）で磨砕して濾過した。真空下において５０℃で一晩乾燥した後で残存する固形物（１．０５ｇ）はＨＰＬＣでは純度７７％であり、さらには精製しなかった。３の収率：８０９ｍｇ（４３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δエノール互変異性体（大部分）：２．６０（ｓ、３Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）；ケトン互変異性体（小部分）：２．５１（ｓ、３Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、８．０７（ｍ、２Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２６３．１。
【００９３】
段階３：２−ブロモ−２−［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（４）。
【００９４】
空気撹拌器及び窒素吸入口を備えた１２Ｌ丸底フラスコ内でケトン／エノール混合物３（２１９ｇ、０．８３３ｍｏｌ）を四塩化炭素（１．５Ｌ）中でスラリー状にした。次にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム３臭化物（４０２ｇ、０．８８３ｍｏｌ）を３回に分けて添加し、次いで塩化ナトリウム（３Ｌ）を添加した。窒素下において室温で２時間撹拌した後、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３Ｌ）で希釈し、さらに３０分間撹拌した。次に水層をサイホンで取り出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して暗赤色の濃厚な油状物を得て、さらに精製はしなかった。４の推定収率：２８４ｇ（１００％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ２．４３（ｓ、３Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｍ、２Ｈ）、８．５１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（２ＡＷＳ１）（ＥＳＩ＋）３４１．０。
【００９５】
段階４：｛２−（４−フルオロフェニル）−３−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル｝メタノール（５）。
【００９６】
空気撹拌器、温度計及び窒素吸入口を備えた１２Ｌ丸底フラスコ内で、臭化物４（前段階の収率１００％をベースとした推定量、２８４ｇ、０．８３３ｍｏｌ）をエタノール（３Ｌ）に懸濁した。次に、２−アミノ−４−ヒドロキシメチルピリジン（１０３ｇ、０．８３３ｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ（３００ｍＬ、真空炉内において１７５度で一晩活性化する）をこの反応混合物に添加し、その後一晩６０℃で加熱した。その後、熱いうちに反応混合物を濾過してモレキュラーシーブを除去し、得られた濾液を室温まで冷却した。次に、濾液から沈殿した固形物をガラス漏斗で収集した。この固形物は1Ｈ  ＮＭＲによって純度９５％の生成物であることがわかった。真空炉内において４０℃で一晩乾燥させた後、９２ｇの５が得られた（画分番号１）。次に得られた濾液を減圧下で濃縮して褐色油状物を得て、その後エタノール（２００ｍＬ）で磨砕した。得られた沈殿物をガラス漏斗で収集し、1Ｈ  ＮＭＲによって所望する生成物及び２−アミノ−４−ヒドロキシメチルピリジン（又はそのＨＢｒ塩）の混合物であることがわかった。濾過ケークを水（５００ｍＬ）で洗浄し、その後真空炉内において５０℃で３時間乾燥させた。該濾過ケークは濾液及び洗浄液と再度一緒にすると結晶化し、ガラス漏斗で濾過し、次に空気乾燥して、次いでペンタン（５００ｍＬ）で洗浄した。真空炉内において４０℃で一晩乾燥させた後、４１ｇの５が得られた（画分番号２）。５の収率：１３３ｇ（２段階で４３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ２．５６（ｓ、３Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、３Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．３０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３６７．２。
【００９７】
段階５：｛２−（４−フルオロフェニル）−３−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル｝（メタンスルホニルオキシ）メタン（６）。
【００９８】
空気攪拌器、窒素吸入口、温度計及び添加用漏斗を備えた２Ｌの３首丸底フラスコにイミダゾピリジン５（１６１ｇ、０．４３９ｍｏｌ）を添加した。その後、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）及びトリエチルアミン（６６．７ｇ、０．６５９ｍｏｌ）を添加した。次に、この反応混合物を氷水浴中で５℃まで冷却した。次に、塩化メタンスルホニル（５５．４ｇ、０．４８４ｍｏｌ）を滴下し、その間反応温度は＜１５℃に維持した。一旦添加が完了したら、氷浴を取り除き、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、この反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈して、別の漏斗に移し、次いで酢酸エチル（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。次に、水層を飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍＬ）で希釈して、さらに酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機画分全てを収集し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮し、固形物を得て、ペンタン（５００ｍＬ）で磨砕して残存する溶媒を除去し、真空炉内において４０℃で一晩乾燥した。６の収率：１６５．２ｇ（８５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２．６４（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．５９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４４５．２。
【００９９】
段階６：｛２−（４−フルオロフェニル）−３−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル｝アセトニトリル（７）。
【０１００】
１．０Ｌ丸底フラスコにメシレート６（７．４０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２００ｍＬ）及びｎ−Ｂｕ4ＮＣＮ（４．４７ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、この反応混合物をシリカプラグに添加してヘプタン５００ｍＬ、次に酢酸エチル：ヘプタン５０：５０、２Ｌ、次いで酢酸エチル４．０Ｌでクロマトグラフィーを行い、５００ｍＬの画分を収集した。所望する生成物を含有する画分（３から５）を収集し、減圧下で濃縮した。７の収率４．２０ｇ（６７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ２．６５（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝７．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．６１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３７６．２。
【０１０１】
段階７：｛２−（４−フルオロフェニル）−３−［（２−メタンスルホニル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝アセトニトリル（２２）。
【０１０２】
スルフィド７（１．００ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を含有する５００ｍＬ丸底フラスコにメタノール（１５０ｍＬ）、次いでオキソン（１０．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の水溶液１５０ｍＬ、次いでアセトン（１５０ｍＬ）さらにアセトン（１５０ｍＬ）を添加した。室温で６時間撹拌した後、この反応混合物を別の漏斗に注ぎ、次いで水（２５０ｍＬ）で希釈し、次に酢酸エチル２５０ｍＬで抽出して、次に水層をさらに酢酸エチル２ｘ１００ｍＬで抽出した。有機画分を収集し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過して、次いで減圧下で濃縮した。２２の収率：９８０ｍｇ（９１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．９２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４０８．２。
【０１０３】
段階８：２｛２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝エタンアミン（２３）。
【０１０４】
ニトリル２２（９８０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を含有する３００ｍＬ耐圧瓶にエタノール（１８ｍＬ）、クロロホルム（２ｍＬ）次いでＰｔＯ2（２００ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）を添加した。次にこの耐圧瓶に栓をして、水素５０ｐｓｉを添加し、この反応混合物を室温で１２時間撹拌し、その後さらにＰｔＯ2（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加して、この耐圧瓶にさらに水素５０ｐｓｉを添加し、次いで栓をして、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この時点で、ＴＬＣ分析によって反応が完了していることが示された。次に、この反応混合物を連続的に０４５□ｍ  Ｇｅｌｍａｎ  ｎｙｌｏｎ  ａｃｒｏｄｉｓｃで濾過した。次に、該濾液を減圧下で濃縮して、さらに精製することなく次段階に進めた。２３の粗収率：１．２０ｇ（１２１％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４１２．２。
【０１０５】
段階９：４［７−（２−アミノエチル）−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−アミン（２４）。
【０１０６】
３００ｍＬ耐圧瓶にスルホン２３（１．２０ｇ粗生成物、理論的には１．００ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）次いでＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加し、次にドライアイス／イソプロパノール槽で−４０℃まで冷却した。次に過剰なアンモニアガス（１９．１ｇ）をこの反応混合物に２０分かけて吹き込んだ。その後この圧力瓶に栓をして、この反応混合物を撹拌しながら６時間室温まで温めた。次に、この反応混合物を減圧下で濃縮して、次いで最小量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、その後Ｉｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ順相シリカカートリッジ４０ｇに添加し、Ｉｓｃｏ  ＯｐｔｉＸ１０  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ装置で塩化メチレン１００％から開始し、塩化メチレン９０％、メタノール９％、濃縮水酸化アンモニウム１％で終了する勾配を使用して精製した。所望する生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮した。２４の収率：２１４ｍｇ（２段階で２６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ２．８７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１４（ｂｓ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．４５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３４９．３。
【実施例２】
【０１０７】
４｛７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−ピリミジン−２−アミン（２５）
【０１０８】
【化２９】
2006520819.tif 000021
段階１：４−｛７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−アミン（２５）
実施例１段階９の生成物（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を含有するＰｙｒｅｘ−Ｐｌｕｓ試験管２８ｍＬにメタノール（１．０ｍＬ）を添加し、次に酢酸（３３□Ｌ）、次にホルムアルデヒド（３７％水溶液２８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、次にＮａＢＨ3ＣＮ（ＴＨＦに溶かした１．０Ｍ溶液４３１□Ｌ、０．４３１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。実施例１段階９の生成物（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を含有する別のＰｙｒｅｘ−Ｐｌｕｓ試験管２８ｍＬにメタノール（２．０ｍＬ）を添加し、次に酢酸（６７□Ｌ）、次にホルムアルデヒド（３７％水溶液６５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、次にＮａＢＨ3ＣＮ（ＴＨＦに溶かした１．０Ｍ溶液１．００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。次に、既に調製した粗生成物５０ｍｇと共に両方の混合物を一緒にし、その後減圧下で濃縮して、次に最小量の塩化メチレンに溶解し、その後Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ順相シリカカートリッジ４０ｇに直接注入し、Ｉｓｃｏ  ＯｐｔｉＸ１０  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ装置で、塩化メチレン１００％で開始し、塩化メチレン９０％、メタノール９％、濃縮水酸化アンモニウム１％で終了する勾配を使用して精製した。所望する生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮し、ジメチルアミン２５、１１０ｍｇを得た。この試料をメタノール４ｍＬに溶解し、ＨＰＬＣカラムに４ｘ１．０ｍＬを注入して、メタノール４０％メタノール及び水６０％で開始し、メタノール１００％で終了する勾配を使用して精製した。所望する生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮した。２５の単離量：６８ｍｇ。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ２．３３（ｓ、６Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１１（ｂｓ、２Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝７．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝１．８、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．４４（ｄｄ、Ｊ＝７．５、０．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３７７．４。
【実施例３】
【０１０９】
４−［７−（２−アミノ−１，１−ジメチルエチル）−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−アミン（２８）
【０１１０】
【化３０】
2006520819.tif 000022
段階１：２−｛２−（４−フルオロフェニル）−３−［（２−メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−２−メチルプロパンニトリル（８）。
【０１１１】
５００ｍＬ丸底フラスコにニトリル７（３．７０ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加し、該フラスコを氷水浴中で冷却した。次に、水素化ナトリウム（鉱物油に６０％ｗ／ｗで溶かした試料１．１８ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を小分けして添加し、次にヨウ化メチル（３．０８ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで温めた。３０分撹拌後、この反応を水１００ｍＬで停止し、次に酢酸エチル３ｘ２００ｍＬで抽出した。有機画分を収集し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣を最小量の塩化メチレンに溶解して、次にシリカプラグに添加してヘプタン１．０Ｌ、次いで酢酸エチル：ヘプタン５０：５０、２．０Ｌでクロマトグラフィーを行い、５００ｍＬの画分を収集した。所望する生成物を含有する画分（２から４）を収集し、減圧下で濃縮した。８の収率：３．２１ｇ（８１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．８０（ｓ、６Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．６１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４０４．２。
【０１１２】
段階２：２−｛２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−２−メチルプロパンニトリル（２６）。
【０１１３】
１．０Ｌ丸底フラスコにスルフィド８（２．２０ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、次いでメタノール（１００ｍＬ）、次いでオキソン（１０．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の水溶液１００ｍＬ、次いでアセトン（１００ｍＬ）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、この反応混合物を別の漏斗に注ぎ、次いで水（１００ｍＬ）で希釈し、次に酢酸エチル４ｘ２００ｍＬで抽出した。有機画分を収集し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過して、次いで減圧下で濃縮した。２６の収率：２．１０ｇ（８９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．８４（ｓ、６Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．３４、（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．９７（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４３６．２。
【０１１４】
段階３：２−［３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−２−メチルプロパンニトリル（２７）。
【０１１５】
３００ｍＬ耐圧瓶にスルホン２６（１．１０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）次いでＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加し、次にドライアイス／イソプロパノール槽で−４０℃まで冷却した。次に過剰なアンモニアガス（４９ｇ）をこの反応混合物に２０分かけて吹き込んだ。その後この耐圧瓶に栓をして、この反応混合物を撹拌しながら７２時間室温まで温めた。この反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈して、次に酢酸エチル３ｘ２００ｍＬで抽出した。有機画分を収集し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過して、次いで減圧下で濃縮した。２７の収率：７５０ｍｇ（８０％）。1Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．８２（ｓ、６Ｈ）、５．１５（ｂｓ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝７．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝２．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．４５（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３７３．４。
【０１１６】
段階４：４−［７−（２−アミノ−１，１−ジメチルエチル）−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミン（２８）。
【０１１７】
ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かしたニトリル２７（７００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を含有する１００ｍＬ丸底フラスコに水素化アルミニウムリチウム（２８５ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４５分間撹拌した後、この反応混合物を１．０Ｌエルレンマイヤーフラスコに注ぎ、酢酸エチル２００ｍＬ、水１０ｍＬ、硫酸ナトリウム及び過剰なＮａ2ＳＯ4１０Ｈ2Ｏ：セライト２：１で反応を止めた。この混合物を濾過し、次いで減圧下で濃縮して、その後最小量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、次にＩｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ順相シリカカートリッジ４０ｇに添加し、Ｉｓｃ  ＯｐｔｉＸ１０  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ装置で、塩化メチレン１００％で開始し、塩化メチレン９０％、メタノール９％、濃縮水酸化アンモニウム１％で終了する勾配を使用して精製した。所望する生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮した。２８の収率：１９６ｍｇ（２８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．３８（ｓ、６Ｈ）、２．８９（ｓ、２Ｈ）、５．１４（ｂｓ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝７．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、３Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．４６（ｄｄ、Ｊ＝７．５、０．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３７７．２。
【実施例４】
【０１１８】
４−［７−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチルエチル）−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミン（２９）
【０１１９】
【化３１】
2006520819.tif 000023
アミン２８（実施例３、１７０ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を含有するＰｙｒｅｘ−Ｐｌｕｓ試験管２８ｍＬにメタノール（２．０ｍＬ）を添加し、次に酢酸（１７０□Ｌ）、次にホルムアルデヒド（３７％水溶液１１０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、次にＮａＢＨ3ＣＮ（１．０ＭのＴＨＦ溶液２．２６ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、この反応混合物をＩｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ順相シリカカートリッジ４０ｇに直接注入し、Ｉｓｃｏ  ＯｐｔｉＸ１０  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ装置で、塩化メチレン１００％で開始し、塩化メチレン９０％、メタノール９％、濃縮水酸化アンモニウム１％で終了する勾配を使用して精製した。所望する生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮し、ジメチルアミン２９、１４０ｍｇを得た。この試料をメタノール５ｍＬに溶解し、ＨＰＬＣカラムで、５ｘ１．０ｍＬを注入して、メタノール４０％及び水６０％で開始し、メタノール１００％で終了する勾配を使用して精製した。所望する生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮した。２９の収率：１０４ｍｇ（５７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．３９（ｓ、６Ｈ）、２．１５（ｓ、６Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、５．１１（ｂｓ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝７．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｍ、３Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．４４（ｄｄ、Ｊ＝７．３、０．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４０５．３。
【実施例５】
【０１２０】
４−｛２−（４−フルオロフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−アミン（３８）
【０１２１】
【化３２】
2006520819.tif 000024
段階１：２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノンＯ−メチルオキシム（３０）
２．０Ｌ丸底フラスコに４−フルオロフェンアシルブロミド（９７．６ｇ、４５０ｍｍｏｌ）、次いでメタノール（７５０ｍＬ）、次にＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７５．１ｇ、８９９ｍｏｌ）を添加し、この混合物を６５℃で２時間加熱した。次に、この反応混合物を減圧下で濃縮して、アセトン（７５０ｍＬ）及び臭化リチウム（１９５ｇ、２．２５ｍｏｌ）を添加し、６０℃で１５時間加熱した。次に、この反応混合物を減圧下で濃縮して、塩化メチレン１．０Ｌに懸濁し、水３ｘ２００ｍＬで洗浄した。その後水層抽出物を収集し、塩化メチレン２ｘ２００ｍＬで逆抽出した。次に有機抽出物全てを収集し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮して、Ｏ−メチルオキシム３０を得た。３０の収率：９２．３ｇ（８３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ４．１０（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２４６．０。
【０１２２】
段階２：４−ピペリジン−４−イルピリジン（３２）
この化合物は、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ  Ｃｏｒｐ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡから市販されている。
【０１２３】
段階３：ベンジル４−ピリジン−４−イルピペリジン−１−カルボキシレート（３３）。
【０１２４】
１０ｍＬ丸底フラスコにピペリジン３２（５００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（３１４ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、次いでＣｂｚＣｌ（５２９ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。その後、この反応混合物をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液５０ｍＬに注ぎ、塩化メチレン３ｘ５０ｍＬで抽出した。有機画分を収集し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮し、さらには精製しなかった。３３の粗収率：９００ｍｇ（９９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｂｓ、２Ｈ）、４．３７（ｂｓ、２Ｈ）、５．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、５Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１２５】
段階４：ベンジル４［２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３４）。
【０１２６】
５００ｍＬ丸底フラスコに粗ピリジン３３（８．２０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）、アセトン（３００ｍＬ）及びＯ−メチルオキシム３０（６．８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を室温で１２時間撹拌し、その後薄層クロマトグラフィー検査によってピリジニル塩の形成が完了していることを示した。次に、この反応物を５００ｍＬ丸底フラスコ内において減圧下で濃縮して、メタノール（２００ｍＬ）、既に調製した他のピリジニル塩（６００ｍｇ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．９０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６５℃で４時間加熱した。次に、得られた混合物をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液４００ｍＬに注ぎ、塩化メチレン３ｘ２５０ｍＬで抽出した。有機画分を収集し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮して、次に最小量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解して、その後Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ順相シリカカートリッジ３ｘ４０ｇに添加し、Ｉｓｃｏ  ＯｐｔｉＸ１０  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ装置で、塩化メチレン１００％で開始し、塩化メチレン９０％、メタノール９％、濃縮水酸化アンモニウム１％で終了する勾配を使用して精製した。所望する生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮した。不純物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、次に最小量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解して、Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ順相シリカカートリッジ２ｘ４０ｇに添加し、Ｉｓｃｏ  ＯｐｔｉＸ１０  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ装置で、１００％ヘプタンで開始して、１００％酢酸エチルで終了する勾配を使用して精製した。この方法を残存する不純物について１回繰り返した。３４の収率：３．１０ｇ（２６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｂｓ、２Ｈ）、４．４５（ｂｓ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、６Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４３０．２。
【０１２７】
段階５：ベンジル４−［３−アセチル−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３５）。
【０１２８】
イミダゾピリジン３４（２９０ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコ内で酢酸（５０ｍＬ）に溶解した。次に、硫酸３滴を添加し、この反応物を１４０℃で２４時間加熱した。その後、この反応物を減圧下で濃縮して、次に酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液の両方で希釈して、酢酸エチルで繰り返し抽出した。有機画分を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。次に、粗生成物を塩化メチレン５ｍＬに溶解し、次にＩｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ順相シリカカートリッジ４０ｇに添加し、Ｉｓｃｏ  ＯｐｔｉＸ１０  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ装置で、ヘプタン１００％で開始し、酢酸エチル１００％で終了する勾配を使用して精製した。所望する生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮した。３５の収率：１８０ｍｇ（５６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｂｓ、２Ｈ）、４．３８（ｂｓ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、５Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４７２．２。
【０１２９】
段階６：ベンジル４−［３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３７）。
【０１３０】
２８ｍＬ  Ｐｙｒｅｘ  Ｐｌｕｓ試験管にケトン３５（４２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦＤＭＡ（５３０ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍＬ）を添加した。該反応物を１００℃で７時間加熱して、その後さらにＤＭＦＤＭＡ（５３０ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を添加して、この反応物を１００℃でさらに１２時間加熱した。次に、この反応物を減圧下で濃縮して、次いで１−プロパノール（２０ｍＬ）に溶解した。次に、この反応物にグアニジン−ＨＣｌ（１２８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（メタノールに溶かした２５％（ｗ／ｗ）溶液３０５□Ｌ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加して、該反応物を８０℃で１８時間加熱した。次にこの反応物を減圧下で濃縮して、次にＣＨ2Ｃｌ2１０ｍＬに溶解し、その後Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ順相シリカカートリッジ４０ｇに添加し、Ｉｓｃｏ  ＯｐｔｉＸ１０  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ装置で、ヘプタン１００％で開始し、酢酸エチル１００％で終了する勾配を使用して精製した。所望する生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮した。３７の収率：１９０ｍｇ（２段階で４１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｂｓ、２Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．４４（ｂｓ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．４０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）５２３．７。
【０１３１】
段階７：４［２−（４−フルオロフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミン（３８）。
【０１３２】
炭酸ベンジル３７（１９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を２８ｍＬＰｙｒｅｘ  Ｐｌｕｓ試験管内でＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中でスラリー状にした。その後ＴＭＳＩ（７２０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加して、この反応を室温で２時間撹拌した。次に、この反応を減圧下で濃縮した。次に、粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2１０ｍＬに溶解し、メタノールを数滴添加し、次にＩｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ順相シリカカートリッジ４０ｇに添加し、Ｉｓｃｏ  ＯｐｔｉＸ１０  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ装置で塩化メチレン１００％から開始し、塩化メチレン９０％、メタノール９％、濃縮水酸化アンモニウム１％で終了する勾配を使用して精製した。所望する生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮した。３８の収率：１４０ｍｇ（１００％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｂｓ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．３６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３８９．２。
【実施例６】
【０１３３】
４［２−（４−フルオロフェニル）１−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミン（３９）。
【０１３４】
【化３３】
2006520819.tif 000025
段階１：４−［２−（４−フルオロフェニル）１−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミン（３９）。
【０１３５】
Ｎ−プロチオピペリジン３８（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を含有する反応試験管２８ｍＬにメタノール（７ｍＬ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液８８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、次に酢酸（１８０□Ｌ）、次にＮａＢＨ3ＣＮ（ＴＨＦに溶かした１．０Ｍ溶液４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応を室温で２０分間撹拌した。次に、該反応物をＩｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ順相シリカカートリッジ４０ｇに直接注入し、Ｉｓｃｏ  ＯｐｔｉＸ１０  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ装置で、塩化メチレン１００％で開始し、塩化メチレン９０％、メタノール９％、濃縮水酸化アンモニウム１％で終了する勾配を使用して精製した。その後、所望する生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮した。次に、粗生成物（１１０ｍｇ、７６％）をＤＭＳＯ３ｍＬに溶解し、０．５ｍＬずつ増量しながらｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ逆相ＨＰＬＣカラムに注入し、メタノール２０％及び水８０％で開始し、メタノール１００％で終了する勾配を使用して精製した。所望する純生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮した。３９の収率：６０ｍｇ（４１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．８９（ｍ、４Ｈ）、２．０８（ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｂｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｂｓ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．４１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４０３．２。
【実施例７】
【０１３６】
１−［３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−２−（ジメチルアミノ）エタノール（４４）。
【０１３７】
【化３４】
2006520819.tif 000026
段階１：２−（４−フルオロフェニル）−３−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−カルブアルデヒド（４０）。
【０１３８】
１．０ｍＬ丸底フラスコにアルコール５（３．６６ｇ、９．９９ｍｏｌ）、塩化メチレン（７５０ｍＬ）及びＭｎＯ2（２１．７ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間撹拌した後、この反応物をセライトパッドに注ぎ、次に反応フラスコを塩化メチレン７５０ｍＬ及び酢酸エチル５００ｍＬで洗浄し、洗浄液をまたセライトで濾過した。次に、該濾液を減圧下で濃縮し真空下で乾燥して、さらに精製はしなかった。４０の収率：２．３９ｇ（６６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ２．６５（ｓ、３Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．５４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３６５．２。
【０１３９】
段階２：２−（４−フルオロフェニル）−７−（３−メチル−１，３−オキサゾリジン−５−イル）−３−［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４１）。
【０１４０】
ディーンスタークトラップを備えた２５０ｍＬ丸底フラスコにアルデヒド４０（１．４４ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、トルエン（１２０ｍＬ）、サルコシン（７１０ｍｇ、７．９７ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（６００ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を還流しながら１２時間加熱し、次に減圧下で濃縮し、最小量のアセトンに溶解して、シリカカートリッジ５ｇで濾過して、次いでアセトン８０ｍＬで洗浄した。次に、該濾液を減圧下で濃縮して、さらには精製しなかった。４１の収率：１．６５ｇ（９８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ２．６３（ｂｓ、６Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．５６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４１０．２（ＭＳ条件下では、アミナール結合は切断され、代わりに、得られた７−Ｃ（ＯＨ）ＨＣＨ2Ｎ（Ｍｅ）Ｈ生成物からＭ＋１ピークが認められる）。
【０１４１】
段階３：｛２−（４−フルオロフェニル）−３−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−２−（ジメチルアミノ）エタノール（４２）。
【０１４２】
１００ｍＬ丸底フラスコにオキサゾリジン４１（１．６５ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、エタノール（５０ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（４５０ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。その後、この反応をＮＨ4Ｃｌ２０％水溶液１６ｍＬで停止し、減圧下で濃縮して、次に水で希釈し、炭酸カリウムの水溶液で中和した。その後、この溶液を塩化メチレン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。次に有機抽出物を収集し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮して、（ジメチルアミノ）エタノール４２（粗収率：１．３１ｇ、７８％）を得た。次に、粗生成物を最小量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、次にＩｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ順相シリカカートリッジ４０ｇに添加し、Ｉｓｃｏ  ＯｐｔｉＸ１０  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ装置で、塩化メチレン１００％で開始し、塩化メチレン９０％、メタノール９％、濃縮水酸化アンモニウム１％で終了する勾配を使用して精製した。所望する生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮した。４２の収率：１．０１ｇ（２段階で６０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２１（ｓ、６Ｈ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、５．４０（ｂｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．３２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４２４．２。
【０１４３】
段階４：２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル−２−（ジメチルアミノ）エタノール（４３）。
【０１４４】
スルフィド７（７２０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を含有する１００ｍＬ丸底フラスコにメタノール（２０ｍＬ）、次いで水（２０ｍＬ）に溶かしたオキソン（３．１４ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の溶液、次いでアセトン（２０ｍＬ）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、この反応物をドライアイス／イソプロパノール槽で−２０℃未満に冷却し、次いでＳＯ2を５分間泡立てた。次に該反応物を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、得られた水性混合物を炭酸カリウム水溶液で中和した。得られた水性溶液を酢酸エチルに徹底的に抽出し、有機画分を収集し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、スルホン生成物はさらには精製しなかった。４３の収率：４７０ｍｇ（６１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３０（ｓ、６Ｈ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、５．６０（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、３Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．５１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４５６．２。
【０１４５】
段階５：１−［３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−２−（ジメチルアミノ）エタノール（４４）。
【０１４６】
スルホン４３（３２０ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）を含有する耐圧瓶にテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を添加し、次にドライアイス／イソプロパノール槽で＜−４０℃まで冷却した。アンモニアガス（５．３ｇ、０．３１ｍｏｌ）を該反応物で泡立てた。その後この圧力瓶に栓をして、この反応物を撹拌しながら１２時間室温まで温めた。次に、圧力を緩めて、この反応物を減圧下で濃縮して、最小量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、次にＩｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ順相シリカカートリッジ４０ｇに添加し、Ｉｓｃｏ  ＯｐｔｉＸ１０  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ装置で、塩化メチレン１００％で開始し、塩化メチレン９０％、メタノール９％、濃縮水酸化アンモニウム１％で終了する勾配を使用して精製した。所望する生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮した。４４の収率：１５８ｍｇ（５７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２１（ｓ、６Ｈ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｍ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｂｓ、２Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．４８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３９３．２。
【実施例８】
【０１４７】
４［２−（４−フルオロフェニル）−１−７−（１−メチル−１−オキシピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミン（４５）。
【０１４８】
【化３５】
2006520819.tif 000027
前記で例示したＮ−オキシドは、無水ジクロロメタンに溶かした４［２−（４−フルオロフェニル）１−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミン（３９）の溶液を窒素下で０℃で１等量の３−クロロペルオキシ安息香酸で処理することによって調製することができる。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌し、留去して前記の実施例で示したように精製し、Ｎ−オキシド４５を得た。
【０１４９】
以下の化合物は、実施例８で例示したものと同様の方法によって調製することができる。
【実施例９】
【０１５０】
【化３６】
2006520819.tif 000028
【実施例１０】
【０１５１】
【化３７】
2006520819.tif 000029
【実施例１１】
【０１５２】
【化３８】
2006520819.tif 000030
【国際調査報告】
2006520819.tif 000044