(57)【要約】式Ｉの化合物［式中、Ｒ１およびＲ２はオルトまたはパラ置換基であり、独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ７−Ｃ９アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルメルカプト、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択され；Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホルミルまたはＣ２−Ｃ７アルカノイルであり；ｎは０、１、２、３または４の整数の一つであり；および点線は所望によりオレフィン不飽和であってもよい］の製法であって、式ＩＩＩの化合物を、ニッケルまたはコバルト触媒の存在下、５℃ないし２５℃の温度で水素化することを含む、方法を提供する。2006520391.tif 000014
2006520391.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006520391.tif 000009
（Ｉ）
［式中、Ｒ１およびＲ２はオルトまたはパラ置換基であり、独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ７−Ｃ９アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルメルカプト、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択され；Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホルミルまたはＣ２−Ｃ７アルカノイルであり；ｎは０、１、２、３または４の整数の一つであり；および点線はオレフィン不飽和であってもよい］
で示される化合物の製法であって、式ＩＩＩ：
【化２】
2006520391.tif 000010
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよび点線は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、ニッケルまたはコバルト触媒の存在下、５℃ないし２５℃の温度で水素化することを含む、方法。
【請求項２】
触媒がラネーニッケルであるところの、請求項１記載の方法。
【請求項３】
反応温度が１０℃から２５℃までであるところの、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
反応温度が１５℃から２０℃までであるところの、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
水素化がメタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコールの存在下で行われるところの、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
触媒の量が式ＩＩＩの化合物の量を基礎として１０から５０重量％までであるところの、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
触媒の量が式ＩＩＩの化合物の量を基礎として３０から５０重量％までであるところの、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ２がＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルまたはＣ２−Ｃ３アルカノイルオキシであり；Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４が水素であるところの、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素以外の基であって、Ｒ２がパラ位にあり、ｎが２であるところの、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
式Ｉの化合物が１−［２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールであるところの、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
式Ｉの化合物が１−［２−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールであるところの、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
さらに式（Ｉ）の化合物をアルキル化し、式（ＩＩ）：
【化３】
2006520391.tif 000011
（ＩＩ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよび点線は請求項１の記載と同じであり；Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキルである］
で示される化合物を得る、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
さらに式（ＩＩ）の化合物を医薬上許容される塩に変換することを含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
式ＩＩの化合物がベンラファキシン、Ｏ−デスメチルベンラファキシン、Ｎ−デスメチルベンラファキシン、Ｎ,Ｎ−ジデスメチルベンラファキシン、Ｎ,Ｏ−ジデスメチルベンラファキシンまたはＯ−デスメチル−Ｎ,Ｎ−ジデスメチルベンラファキシンまたはその医薬上許容される塩であるところの、請求項１２または１３記載の方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の方法に従って調製される式（Ｉ）：
【化４】
2006520391.tif 000012
（Ｉ）
［式中、Ｒ１およびＲ２はオルトまたはパラ置換基であり、独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ７−Ｃ９アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルメルカプト、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択され；Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホルミルまたはＣ２−Ｃ７アルカノイルであり；Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキルであって；ｎは０、１、２、３または４の整数の一つであり；点線はオレフィン不飽和であってもよい］
で示される化合物の、実質的にフェニルアルキルアミン不純物不含の、組成物。
【請求項１６】
化合物が１−［２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールまたは１−［２−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールであるところの、請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
請求項１３に記載の方法に従って調製される式（ＩＩ）：
【化５】
2006520391.tif 000013
（ＩＩ）
［式中、Ｒ１およびＲ２はオルトまたはパラ置換基であり、独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ７−Ｃ９アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルメルカプト、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択され；Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホルミルまたはＣ２−Ｃ７アルカノイルであり；Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキルであって；ｎは０、１、２、３または４の整数の一つであり；点線はオレフィン不飽和であってもよい］
の化合物またはその医薬上許容される塩の、実質的にフェニルアルキルアミン不純物不含の、組成物。
【請求項１８】
化合物がベンラファキシン、Ｎ−デスメチルベンラファキシン、Ｎ,Ｎ−ジデスメチルベンラファキシンまたはその医薬上許容される塩であり、実質的に４−メトキシフェネチルアミン不純物不含の、請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
化合物がＯ−デスメチルベンラファキシン、Ｎ,Ｏ−ジデスメチルベンラファキシン、Ｏ−デスメチル−Ｎ,Ｎ−ジデスメチルベンラファキシンまたはその医薬上許容される塩であり、実質的に４−メトキシフェネチルアミン不純物不含の、請求項１７記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、ニッケルまたはコバルト触媒の存在下、フェニルアセトニトリルを水素化することによるフェネチルアミン誘導体の改良された調製方法に関する。
【０００２】
（従来技術）
式Ｉの化合物は、神経伝達物質、ノルエピネフリンおよびセロトニンの再摂取を阻害することで中枢神経系の抗鬱作用を示す医薬活性物質を調製するための、有用な中間体である。かかる抗鬱剤の一例がベンラファキシンである（メルク・インデックス、第１２版、１９９６、１００７９番を参照のこと）。米国特許第４,５３５,１８６号に開示されるように、式Ｉの化合物は、シクロアルカノンまたはシクロアルケノンを適宜置換されたフェニルアセトニトリルとカップリングさせ（工程１）、ついでそのカップリングしたフェニルアセトニトリルを接触水素化に付す（工程２）ことで調製されうる。本発明はこの第２の工程の反応を改良することに関する。
’１８６特許に開示されている調製方法によれば、そのカップリングしたフェニルアセトニトリルはアルミナ上ロジウム触媒で水素化される。しかしながら、Ｒｈ／アルミナ触媒の使用は製造原価の点で望ましくなく、かくしてＲｈ／アルミナ触媒は工業的規模の合成に実用的でないと考えられる。
【０００３】
ＰＣＴ  ＷＯ  ０２／５００１７は、ニッケルまたはコバルト触媒の存在下でフェニルアセトニトリルを水素化することでフェネチルアミン誘導体を調製する方法を開示する。ＰＣＴ  ＷＯ  ０２／５００１７は、その実施形態において、アルコールなどの有機溶媒中、ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ、ＮａＯＨなどの塩基の存在下、２７℃ないし６０℃の温度で、前処理されたニッケルまたはコバルト触媒、例えば、ラネーニッケルまたはラネーコバルトを用いて実施される水素化工程を教示する。
ニッケルまたはコバルト触媒を利用する方法は実用的、経済的な要求に合致すると考えられる。しかしながら、ある種のニッケルまたはコバルト触媒、例えば、ラネーニッケルまたはラネーコバルトは、その製造形態がアルカリ性であり、そのため酸での前処理が必要であり、かかる処理は面倒な操作である。さらには、ニトリル化合物の水素化は、通常、アンモニア溶液などの塩基性条件下で行われる。そのために、酸性条件下で行われる水素化は、一般に、以下のスキームに開示される所望の第一アミンよりもむしろ望ましくない第二アミンまたは第三アミンを生成し、その反応はゆっくりと進行する。このことから、ニッケルまたはコバルト触媒の酸での前処理は望ましい操作ではない。
【０００４】
ニッケルまたはコバルト触媒の存在下でのフェニルアセトニトリルの水素化を、ＰＣＴ  ＷＯ  ０２／５００１７に開示される方法に用いられるような、塩基性条件下で室温より高い温度で行うと、かかる水素化反応は、以下に示すように、出発物質であるニトリル化合物のクラッキングをもたらして４−メトキシフェニルアセトニトリルを生成し、それが水素化されて４−メトキシフェネチルアミン不純物を生成しうることが判明した。
【０００５】
【化１】
2006520391.tif 000003
【０００６】
本発明は、一つには、カップリングされたフェニルアセトニトリルの、塩基性条件下、高温でニッケルまたはコバルト触媒を用いての水素化が実質的な量のフェニルアルキルアミン不純物を生成するという知見に基づくものである。フェニルアルキルアミン不純物は物理的および化学的特性の点にて所望の第一アミンの最終生成物に極めて類似しており、そのために当該化合物を所望の最終生成物と分離することは極めて困難である。
不純物、特に分離が困難である不純物を減少させる改良は既知の方法に比べて有利である。
【０００７】
（発明の開示）
したがって、本発明の目的の一つは、５℃と２５℃の間の温度で反応を行うことで４−メトキシフェネチルアミンなどのフェニルアルキルアミン不純物の生成を減少させると同時に、式（Ｉ）の化合物を高收率かつ高純度で得るために、ニッケルまたはコバルト触媒を用いる水素化反応を改良することにある。
本発明のもう一つ別の目的は、式Ｉの化合物を高收率かつ高純度で製造する方法であって、ニッケルまたはコバルト触媒を酸で前処理する必要がなく、かくして工業的規模で費用効率の高い、簡単な方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、式（ＩＩ）のフェネチルアミン化合物を高收率および純度で製造する改良された方法を提供することである。
【０００８】
（発明の詳細な記載）
本発明の一の態様は、式Ｉ：
【化２】
2006520391.tif 000004
（Ｉ）
［式中、Ｒ１およびＲ２はオルトまたはパラ置換基であり、独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ７−Ｃ９アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルメルカプト、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択され；Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホルミルまたはＣ２−Ｃ７アルカノイルであり；ｎは０、１、２、３または４の整数の一つであり；および点線は所望によりオレフィン不飽和であってもよい］
で示される化合物の製法であって、式ＩＩＩ：
【化３】
2006520391.tif 000005
（ＩＩＩ）
で示される化合物を、ニッケルまたはコバルト触媒の存在下、５℃ないし２５℃の温度で水素化することを含む、方法を提供することである。
【０００９】
本発明のもう一つ別の態様は、式（ＩＩ）：
【化４】
2006520391.tif 000006
（ＩＩ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよび点線は上記と同じであり；Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキルである］
で示される化合物を調製する方法であって、
式（ＩＩＩ）の化合物を、ニッケルまたはコバルト触媒の存在下、５℃ないし２５℃の温度で水素化して式（Ｉ）の化合物を生成し、その式（Ｉ）の化合物をアルキル化することを含む、方法を提供することである。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物へのアルキル化は、当該分野にて周知の方法により行うことができる。かかるアルキル化および利用する反応条件は米国特許第４,５３５,１８６号に記載されており、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【００１１】
好ましくは、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルまたはＣ２−Ｃ３アルカノイルオキシであり；Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであって、Ｒ６はＣ１−Ｃ３アルキルである。
より好ましくは、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素以外の基であって、Ｒ２はパラ位にあり、ｎは２である。
【００１２】
式Ｉの最も好ましい化合物は１−［２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールまたは１−［２−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールである。式ＩＩの最も好ましい化合物はベンラファキシン、Ｏ−デスメチルベンラファキシン、Ｎ−デスメチルベンラファキシン、Ｎ,Ｎ−ジデスメチルベンラファキシン、Ｎ,Ｏ−ジデスメチルベンラファキシンまたはＯ−デスメチル−Ｎ,Ｎ−ジデスメチルベンラファキシンである。
【００１３】
本発明によれば、実質的にフェニルアルキルアミン不純物のない、式Ｉの化合物が提供される。本発明の個々の態様において、不純物は４−メトキシフェネチルアミンまたは４−ヒドロキシフェネチルアミンである。本明細書にて用いる「実質的に不含」なる語は、約９２％より高い純度、より好ましくは９５％より高い純度、最も好ましくは９８％より高い純度をいう。本明細書にて用いる「純度」なる語は、不純物がなく、不純物の大部分が、すなわち、５０％より多くがフェニルアルキルアミン不純物であることを意味する。
【００１４】
本発明において用いられるニッケルまたはコバルト触媒は当該分野にて周知であり、一般に使用される。ニッケルまたはコバルト触媒に関する詳細な情報はＷＯ  ０２／５００１７Ａ１にて提供されており、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。触媒は支持された形態とすることも、支持されていない形態とすることもできる。典型的な支持材料として、例えば、炭素、酸化アルミニウム、二酸化ケイ素、Ｃｒ２Ｏ３、二酸化チタン、二酸化ジルコニウム、酸化亜鉛、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、硫酸バリウム、炭酸カルシウムまたはリン酸アルミニウムが挙げられる。ニッケルまたはコバルト触媒は、例えば、約１.０重量％ないし約２０.０重量％の量にて基質に結合することができる。
【００１５】
好ましい触媒はラネーニッケルおよびラネーコバルト触媒である。かかる触媒は、例えば、ニッケルとアルミニウムまたはコバルトとアルミニウムを混合し、つづいてその個々の混合物を水酸化ナトリウムなどの適当な塩基で処理してアルミニウムを除去し、そうして高反応性のニッケルまたはコバルト金属触媒を得ることで形成される。
すべてのケースにおいて、ニッケル触媒が好ましい；ラネーニッケル触媒がさらに好ましい。ラネーニッケル触媒は、商業上、Grace、Degussa（例えば、製品番号Ｂ１１１Ｗ、Ｂ１１２Ｗ、Ｂ２１１２Ｚ）、ＰＭＣ（例えば、製品番号５２００、５０２０、５８００）およびＡＭＣ（例えば、製品番号Ａ−５０００）から入手可能である。
【００１６】
使用されるニッケルまたはコバルト触媒の量は具体的に限定されるものではなく、約１０重量％から約５０重量％までの範囲またはそれ以上であってもよい。触媒の量は多いほど活性および選択性の点から好ましい。しかしながら、費用の点から、一般に、妥当な量の触媒が用いられる。触媒は、式ＩＩＩの化合物の量に基づいて、約３０重量％ないし５０重量％の量にて使用される。
本発明の水素化反応は有機溶媒中でなされるのが好ましい。ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはイソプロピルアルコールなどのアルコールが使用に好ましく、ＭｅＯＨが最も好ましい。
【００１７】
本発明において、アンモニアなどの塩基性化合物を所望により反応混合物に添加してもよく、かかる添加が、還元工程の間に、第二または第三アミンなどの不純物の生成を妨げるのに有利である。好ましくは、使用されるアンモニアの量は、式ＩＩＩの化合物の重量に基づいて、０.５当量から約１.５当量まで、好ましくは約０.９当量から約１.１当量までである。
本発明において、水素化反応の反応温度は５℃ないし２５℃の範囲にあり、好ましくは１０℃ないし２５℃の範囲にあって、より好ましくは１５℃ないし２０℃の範囲にある。温度が２５℃より高いと、不純物の生成が増える。温度が５℃より低いと、反応速度が遅くなりすぎる。
【００１８】
式（ＩＩ）の化合物は医薬上許容される塩に変換することができる。この塩は当該分野にて公知の操作に従って調製され、一般に、遊離塩基と等量の酸（非毒性の塩を形成する）との反応により形成されてもよい。医薬上許容される無機または有機塩として、塩酸塩、臭化水素酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩およびクエン酸塩が挙げられるが、これに限定されない。
【００１９】
本発明を以下の実施例を用いて詳細に説明するが、該実施例は本発明の範囲を限定することを意図とするものではない。
ＨＰＬＣ分析は以下の条件下で行われた。
カラム：ＹＭＣパックＣＤＳ  ＡＱ４．６ｘ２５０ｍｍ
移動相：５ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４  ６５０ｍｌ；ＣＨ３ＣＮ  ３５０ｍｌ；Ｈ３ＰＯ４  １ｍｌ
検出装置：ＵＶ  ２２０ｎｍ
流速：１ｍｌ／分
サンプル濃度：０.０１ｇ／１ｍｌ溶出液
作動時間：５０分
【００２０】
実施例１
反応容器に２５.０ｇのラネーニッケル（Kawaken、Grace２４００、２７２４、DegussaＢ１１１Ｗ、１１２Ｗ）を入れ、２５０ｍｌのＭｅＯＨおよび２５ｍｌのアンモニア溶液（２５％ＮＨ３）を添加した。該混合物に、５０ｇの１−［シアノ（４−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールを、つづいて２５０ｍｌのＭｅＯＨを添加した。その反応容器を定着させて、Ｎ２気体を２回または３回パージした。十分にＮ２でパージした後、その反応容器をＨ２気体で２回または３回パージした。その反応容器の内部圧を６０ｐｓｉに調整して反応混合物を攪拌した。室温（約１０ないし２０℃）で２０ないし３０時間反応させた後、混合物のサンプルをイン−プロセス分析に付した。反応が完了した後、Ｒａ−Ｎｉをセライト床を用いる濾過により除去した。すべての溶媒が蒸発するまで、濾液を減圧下で蒸留し、２００ｍｌのイソプロピルアルコールおよび４００ｍｌの酢酸エチルを残りの油に加えて得られた生成物を溶かし、透明またはかすかに濁った溶液を得た。該溶液に１０ｍｌの酢酸を滴下すると、いくらか蒸気を出しながら発熱反応が始まった。すべての酢酸を添加して約１０ないし２０分経過した後、固体の形成が始まった。溶液を約１時間攪拌させて濾過し、酢酸エチルで洗浄して所望の生成物；１−［２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−シクロヘキサノール（４４.２ｇ、收率７０％、純度９９％）を得た。
【００２１】
ＨＰＬＣ分析：所望の生成物：３.５分；出発物質：３５分；４−メトキシフェネチルアミン：２.８分；脱水化合物：８.５分
ＩＲ（ＫＢｒペレット）：３４９４ｃｍ−１、３０６９、２９３０、２１８４、１６３５、１６１２、１５３９
１Ｈ  ＮＭＲ分析（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １.０−１.７１（ｍ，１０Ｈ，シクロヘキサン）、１.８１８（ｓ，３Ｈ，酢酸）、２.７２（ｄｄ，１Ｈ）、２.９７（ｔ，１Ｈ）、３.２７（ｄｄ，１Ｈ）、３.７３（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、６.８５（ｄ，２Ｈ，芳香族）、７.１５（ｄ，２Ｈ，芳香族）
【００２２】
実施例２ないし１０
以下の表に示す、出発物質、ラネーニッケルおよびアンモニア溶液の量、反応温度、反応時間を用いる以外、実施例１と同様の方法にて試験を行った。所望の生成物の純度および收率もまた表の最後の欄に示した（ｒ．ｔ．＝約１０ないし２０℃の室温）。
【００２３】
【表１】
2006520391.tif 000007
【００２４】
実施例１１
４０ｍｌのＨ２Ｏをマスシリンダー（mass cylinder）に加えた後、そのマスシリンダーを量りにのせた。ついで該量り零点調整した。ラネーニッケルを該マスシリンダーに加え、全容量を４０ｍｌに維持しながら、該量りで示される全重量が１２ｇとなるまで、増加する量の水を取り除いた。Ｈ２Ｏを除去し、４０ｇの新たなＨ２Ｏを添加して触媒を洗浄した。洗浄後、Ｈ２Ｏを除去した。２０ｍｌのＨ２Ｏおよび６００ｍｌのＭｅＯＨでフラッシュしながら、反応装置にラネーニッケルを入れた。その混合物に、４０ｇの１−［シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノールを、つづいて２０ｍｌのアンモニア溶液を添加した。該反応容器を定着させ、ついでＮ２気体で２回または３回パージした。Ｎ２で十分にパージした後、その反応容器を水素気体で２回または３回パージした。反応容器の内部圧を６０ｐｓｉに調整し、ついで攪拌を開始した。室温で２０ないし３０時間反応させた後、混合物のサンプルをイン−プロセス分析に付した。反応終了後、セライト床を用いて濾過してラネーニッケルを除去した。すべての溶媒が蒸発するまで、濾液を減圧下で蒸留し、１６０ｍｌのイソプロピルアルコールおよび３２０ｍｌの酢酸エチルを残りの油に加えて該油を溶かし、透明あるいはかすかに濁った溶液を得た。該溶液に１２ｍｌの酢酸を滴下した。いくらか蒸気を出しながら発熱反応が始まった。すべての酢酸を添加して約１０ないし２０分経過した後、固体が生成され始めた。溶液を約１時間攪拌させて濾過し、酢酸エチルで洗浄して透明な生成物；１−［２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノール（３５.３ｇ、收率７０％、純度９９％）を得た。
【００２５】
比較例１ないし３
以下の表に示す、出発物質、ラネーニッケルおよびアンモニア溶液の量、反応温度、反応時間を用いる以外、実施例１と同様の方法にてこれらの比較例を行った。所望の生成物の純度および收率もまた表の最後の欄に示した。
【００２６】
【表２】
2006520391.tif 000008
＊  純度（％）：１−［２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールの含有率
＊＊  主な不純物（％）：４−メトキシフェネチルアミンの含有率
【００２７】
本発明を個々の実施例について記載するが、当業者であれば、添付した特許請求の範囲に記載される発明の範囲を逸脱することなく、多くの変更および修飾をすることができるのは明らかであろう。
【国際調査報告】
2006520391.tif 000015
2006520391.tif 000016