(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）から（ＩＩＩ）の化合物（式中の置換基は、本明細書において定義しているとおりである）に関する。これらの化合物は、ＶＥＧＦＲ／ＫＤＲ阻害活性などのキナーゼ阻害活性を有する。従って、式（Ｉ）から（ＩＩＩ）の化合物は、脈管形成関連疾患、眼科的な病気、増殖性疾患、炎症性疾患、および本明細書中に記載されているような他の病的状態の予防および治療に有用である。2006520805.tif 000151
2006520805.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006520805.tif 000142
（式中、
ＷおよびＸは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＮＲ４から独立して選択され；
Ｙ１およびＹ２は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＮおよびＮＲ４から独立して選択され；
環Ａは、独立して４、６または７位に、場合により窒素原子を含有し；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒは、
ａ）置換または非置換６から１０員アリール、
ｂ）置換または非置換５から６員ヘテロシクリル、
ｃ）置換または非置換９から１４員縮合ヘテロシクリル、
ｄ）置換または非置換シクロアルキル、および
ｅ）置換または非置換シクロアルケニル
から選択され、この場合、置換Ｒは、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、およびＲ５で置換されている低級アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、
ａ）置換または非置換６から１０員アリール、
ｂ）置換または非置換４から６員ヘテロシクリル、
ｃ）置換または非置換９から１４員縮合ヘテロシクリル、
ｄ）置換または非置換アリールアルキル、および
ｅ）置換または非置換ヘテロシクリルアルキル
から選択され、この場合、置換Ｒ１は、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合により置換されている３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ５で置換されている低級アルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、Ｒ５で置換されている低級アルキル、Ｒ５で置換されている低級アルケニル、およびＲ５で置換されている低級アルキニルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基であり；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、場合により置換されているフェニルアルキル、場合により置換されている３から６員ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキルアルキル、および低級ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、および低級アルキルから独立して選択され；ならびに
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基であるが；
但し、Ｙ１およびＹ２の一方が、ＮまたはＮＨであることを条件とし；
さらに、破線ａおよびｂの一方だけが、二重結合を示すことを条件とし；
さらに、Ｙ２が、Ｓであり、Ｙ１が、Ｎであるとき、ＸまたはＷのいずれか一方は、Ｓ（Ｏ）ｎではないことを条件とし；
さらに、Ｙ２が、Ｓであり、Ｙ１が、Ｎであるとき、Ｒ１は、２−ＨＯ２Ｃ−フェニル、１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンまたはベンゾチアゾールでないことを条件とし；
さらに、Ｙ２が、Ｓであり、Ｙ１が、Ｎであるとき、ＲまたはＲ１は、置換イソインドロンでないことを条件とし；
さらに、Ｘが、Ｏであり、Ｗが、ＮＨであり、Ｙ２が、Ｏであり、Ｙ１が、Ｎであり、およびＲが、４−（ジエチルアミノエトキシ）フェニルであるとき、Ｒ１は、ベンジルでないことを条件とし；
さらに、Ｙ２が、ＮＨであり、Ｙ１が、Ｎであり、およびＲが、５−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−チアゾール−２−イルまたはベンジルであるとき、Ｒ１は、ベンジルでないことを条件とし；
さらに、Ｙ２が、ＮＨであり、Ｙ１が、Ｎであるとき、ＸおよびＷは、両方ともＳ（Ｏ）ｎでないことを条件とし；
さらに、ＸおよびＷが、ＮＨであり、Ｙ２が、ＮＨであり、Ｙ１が、Ｎであり、ＲおよびＲ１が、場合により置換されているフェニルであり、環Ａが、４および６位に窒素を有するとき、Ｒ２は、ピペリジニルでないことを条件とし；ならびに
さらに、Ｙ２が、ＮＨであり、Ｙ１が、Ｎであり、環Ａが、４および６位に窒素を有するとき、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、すべてピリジルではないかあるいはすべてトリアゾリルでないことを条件とする）
の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項２】
ＷおよびＸが、ＯおよびＮＲ４から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが、ＯまたはＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、ＯまたはＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが、ＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ１およびＹ２が、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＲ４から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙ２が、Ｏ、ＳおよびＮＨから選択され、Ｙ１が、Ｎであり、破線ｂが、二重結合を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒが、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルから選択される置換または非置換アリール、置換または非置換５から６員へテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、および置換または非置換９から１４員二環式または三環式ヘテロシクリルから選択され；この場合、置換Ｒが、ハロ、−ＯＲ３、オキソ、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキレニルＲ３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレニル）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、場合により置換されている５から６員ヘテロシクリルカルボニルアルキル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
【化２】
2006520805.tif 000143
、場合により置換されているＣ４−６−シクロアルキル、場合により置換されている５から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−６−アルキレニル、場合により置換されている５から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレニル、５から６員ヘテロシクリル−Ｃ２−Ｃ６−アルケニルエニル、Ｃ１−４−アルキル、シアノ、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、ニトロおよびＣ１−４−ハロアルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；ＲｅおよびＲｆが、ＨおよびＣ１−２−ハロアルキルから独立して選択され；Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−３−アルキル、４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されている４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキルおよびＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒが、フェニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、シクロヘキシル、インダゾリル、インドリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキノリル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、テトラヒドロキノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、ベンゾジオキサニルおよびキナゾリニルから選択される置換または非置換環であり；この場合、置換Ｒが、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、イソプロピル−ピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、１−メチルピロリジニルメチル、ピロリジニルプロピル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシブチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジニルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルエトキシ、ピペリジン−４−メトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒが、
【化３】
2006520805.tif 000144
（式中、
ＲＸは、ブロモ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択され、ＲＹは、４−メチルピペラジニルスルホニル、モルホリニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、４−メチルピペラジニルプロピル、４−イソプロピルピペラジニルメチル、４−メチルピペリジニルメチル、４−アミノピペリジニルメチル、４−メチルアミノ−ピペリジニルメチル、４−ジメチルアミノ−ピペリジニルメチル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルメチル、１−メチルピロリジン−２−イルメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノエトキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジニルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルメトキシ、ピペリジン−４−メトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノおよび２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノから選択される）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、
１個またはそれ以上の窒素原子を含む置換または非置換５から６員ヘテロアリール、
置換フェニル、および
置換または非置換９から１０員二環式または１３から１４員三環式ヘテロシクリル
から選択され；この場合、置換Ｒ１が、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ３Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合により置換されている５から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルコキシ、およびＲ５で置換されているＣ１−４−アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、ピリダジニル、置換フェニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジン−４−イル、ピラゾロ［２，３，ｂ］ピリジン−４−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリル、ナフチリジニルおよびキナゾリニルから選択される置換または非置換環であり；この場合、置換Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−２−アルコキシ、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−２−アルコキシ、場合により置換されている５から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−２−アルキルアミノ、アミノスルホニル、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合により置換されている５から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−２−アルキルアミノ−Ｃ１−２−アルコキシ、Ｃ１−２−アルキルアミノ−Ｃ１−２−アルキル、Ｃ１−２−アルキルアミノ−Ｃ２−３−アルキルアミノ、Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２−アミノアルキル、およびＣ１−２−ハロアルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、４−ピリジル、トリアゾリル、４−ピリミジニル、４−ピリダジニル、フェニル、５−インダゾリル、４−キノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジン−４−イル、ピラゾロ［２，３，ｂ］ピリジン−４−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル、および４−キノザリニルから選択される置換または非置換環であり；この場合、置換Ｒ１が、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、１−メチルピペリジニルメトキシ、アミノスルホニル、ジメチルアミノエトキシ、ピペリジニルメトキシ、ピペリジン−１−イルエトキシ、モルホリノエトキシ、ピロリジン−１−イルエトキシ、４−メチルピペラジン−１−イルエトキシ、ジメチルアミノエチルアミノ、ジメチルアミノプロピルアミノ、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、アミノカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、場合により置換されているピペリジニル、モルホリニル、場合により置換されているピペラジニル、および場合により置換されているフェニルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−２−アルコキシ、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−２−アルキルアミノ、場合により置換されている５から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、場合により置換されている５から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、Ｃ１−４−アルキル、シアノ、Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３−カルボキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ２−３−アルキニルおよびＣ１−２−ハロアルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、カルボキシメチル、シクロプロピル、場合により置換されているフェニル、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、プロピニル、トリフルオロメチル、ならびにチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される非置換または置換へテロアリールから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、Ｈであり；Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、４から６員ヘテロシクリル、４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびＣ１−２−ハロアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、フェニル、５から６員ヘテロシクリル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−３−ハロアルキルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
４−｛２−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛２−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛２−［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［５−（キノリン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン；
［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−［５−（キノリン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン；
４−｛２−［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛２−［４−クロロ−３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
［４−クロロ−３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［５−（キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−アミン；
［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−［５−（キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−アミン；
５−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール２−アミン；
Ｎ−（４−クロロ−３−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）フェニル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール２−アミン；
Ｎ−（４−クロロ−３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）フェニル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール２−アミン；および
４−（（２−（（４−クロロ−３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）フェニル）アミノ）−７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール５−イル）オキシ）−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の誘導体。
【請求項１９】
式ＩＩ：
【化４】
2006520805.tif 000145
（式中、
Ｗ１およびＸは、独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｙ２は、ＯまたはＮＲ４であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒは、
ａ）置換または非置換６から１０員アリール、
ｂ）置換または非置換５から６員ヘテロシクリル、
ｃ）置換または非置換９から１３員縮合ヘテロシクリル、および
ｄ）置換または非置換シクロアルキル
から選択され、この場合、置換Ｒは、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、およびＲ６で置換されている低級アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、
ａ）非置換または置換５または６員窒素含有ヘテロアリール、
ｂ）非置換または置換９または１０員縮合窒素含有ヘテロアリール、および
ｃ）フェニル
から選択され、この場合、置換Ｒ１は、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合により置換されている３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、ニトロ、シアノ、オキソ、およびＲ６で置換されている低級アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、ニトロ、およびＲ６で置換されている低級アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基であり；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、場合により置換されているフェニルアルキル、場合により置換されている３から６員ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６−シクロアルキルアルキル、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキルおよび低級ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、およびＣ１−２アルキルから独立して選択され；ならびに
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシおよびニトロから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基である）
の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項２０】
Ｗ１が、ＮＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘが、Ｏである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘが、ＮＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙ２が、ＮＨまたはＮＣＨ３である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒが、フェニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、シクロヘキシル、インダゾリル、インドリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキノリル、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、テトラヒドロキノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、ベンゾジオキサニルおよびキナゾリニルから選択される置換または非置換環であり；この場合、置換Ｒが、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、イソプロピル−ピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、１−メチルピロリジニルメチル、ピロリジニルプロピル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシブチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジニルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルエトキシ、ピペリジン−４−メトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒが、
【化５】
2006520805.tif 000146
（式中、
ＲＸは、ブロモ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択され、ＲＹは、４−メチルピペラジニルスルホニル、モルホリニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、４−メチルピペラジニルプロピル、４−イソプロピルピペラジニルメチル、４−メチルピペリジニルメチル、４−アミノピペリジニルメチル、４−メチルアミノ−ピペリジニルメチル、４−ジメチルアミノ−ピペリジニルメチル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルメチル、１−メチルピロリジン−２−イルメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノエトキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジニルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルメトキシ、ピペリジン−４−メトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノおよび２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノから選択される）
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒが、置換または非置換５から６員ヘテロシクリルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒが、置換または非置換９から１１員縮合ヘテロシクリルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、非置換または置換５または６員窒素含有ヘテロアリールから選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が、非置換または置換フェニルから選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が、非置換または置換９または１０員窒素含有不完全飽和ヘテロシクリルおよび非置換または置換９または１０員窒素含有ヘテロアリールから選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が、４−ピリジル、トリアゾリル、４−ピリミジニル、４−ピリダジニル、フェニル、５−インダゾリル、４−キノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジン−４−イル、ピラゾロ［２，３，ｂ］ピリジン−４−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル、および４−キノザリニルから選択される置換または非置換環であり；この場合、置換Ｒ１が、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、１−メチルピペリジニルメトキシ、アミノスルホニル、ジメチルアミノエトキシ、ピペリジニルメトキシ、ピペリジン−１−イルエトキシ、モルホリノエトキシ、ピロリジン−１−イルエトキシ、４−メチルピペラジン−１−イルエトキシ、ジメチルアミノエチルアミノ、ジメチルアミノプロピルアミノ、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、アミノカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、場合により置換されているピペリジニル、モルホリニル、場合により置換されているピペラジニル、および場合により置換されているフェニルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｙ２が、Ｏである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｗ１およびＸが、独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｙ２が、ＯまたはＮＨであり；
Ｒが、
ａ）置換または非置換６から１０員アリール、
ｂ）置換または非置換５から６員ヘテロシクリル、
ｃ）置換または非置換９から１３員縮合ヘテロシクリル、および
ｄ）置換または非置換シクロアルキル
から選択され、この場合、置換Ｒは、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、およびＲ６で置換されている低級アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１が、
ａ）非置換または置換５または６員窒素含有ヘテロアリール、
ｂ）非置換または置換９または１０員縮合窒素含有ヘテロアリール、および
ｃ）フェニル
から選択され、この場合、置換Ｒ１は、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合により置換されている３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、ニトロ、シアノ、オキソ、およびＲ６で置換されている低級アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、ニトロ、およびＲ６で置換されている低級アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基であり；
Ｒ３が、Ｈ、低級アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、場合により置換されているフェニルアルキル、場合により置換されている３から６員ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６−シクロアルキルアルキル、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキルおよび低級ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ４が、Ｈ、およびＣ１−２アルキルから独立して選択され；ならびに
Ｒ６が、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシおよびニトロから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基であるが、
但し、Ｙ２が、ＮＨであり、Ｗが、ＮＨであり、ＸがＮＨであるとき、Ｒ１が、５−（（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノカルボニル）チアゾール−２−イルでないことを条件とし；
さらに、Ｙ２が、ＮＨであるとき、Ｒ１が、２−（置換アミノカルボニル）ピリド−４−イルでないことを条件とし；
さらに、Ｙ２が、Ｏであるとき、およびＲが、フェニルまたは置換フェニルであるとき、Ｒ１が、２−（置換アミノカルボニル）ピリド−４−イルでないことを条件とする、
請求項１９に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項３４】
Ｒが、フェニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、シクロヘキシル、インダゾリル、インドリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキノリル、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、テトラヒドロキノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、ベンゾジオキサニルおよびキナゾリニルから選択される置換または非置換環であり；この場合、置換Ｒが、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリン−４−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルプロピル、モルホリン−４−イルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリン−４−イルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、４−（ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イルメチル、１−メチルピロリジニルメチル、ピロリジニルプロピル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシブチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリン−４−イルエチルオキシ、４−メチルピペラジン−１−イルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、１−ピロリジニルメトキシ、１−ピロリジニルエトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、２−テトラヒドロフリルメトキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒが、
【化６】
2006520805.tif 000147
（式中、
ＲＸは、ブロモ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択され、ＲＹは、Ｈ、４−メチルピペラジニルスルホニル、トリフルオロメチル、モルホリニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジニルプロピル、４−イソプロピルピペラジニルメチル、４−メチルピペリジニルメチル、４−アミノピペリジニルメチル、４−メチルアミノ−ピペリジニルメチル、４−ジメチルアミノ−ピペリジニルメチル、１−メチルピロリジン−２−イルメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノエトキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジン−１−イルエトキシ、４−（ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イルメチル、４−イソプロピルピペラジニルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメトキシ、１−ピロリジニルメトキシ、１−ピロリジニルエトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、２−テトラヒドロフリルメトキシ、ジエチルアミノエトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノおよび２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノから選択される）
である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が、４−ピリジル、トリアゾリル、４−ピリミジニル、４−ピリダジニル、フェニル、６−インダゾリル、４−キノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジン−４−イル、ピラゾロ［２，３，ｂ］ピリジン−４−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル、および４−キナゾリニルから選択される置換または非置換環であり；この場合、置換Ｒ１が、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、１−メチルピペリジニルメトキシ、アミノスルホニル、ジメチルアミノエトキシ、ピペリジニルメトキシ、ピペリジン−１−イルエトキシ、モルホリノエトキシ、ピロリジン−１−イルエトキシ、４−メチルピペラジン−１−イルエトキシ、メチルアミノカルボニル、１−ピロリジニルブチルアミノカルボニル、ジメチルアミノエチルアミノ、ジメチルアミノプロピルアミノ、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、アミノカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、場合により置換されているピペリジニル、モルホリニル、場合により置換されているピペラジニル、および場合により置換されているフェニルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が、非置換または置換９または１０員縮合窒素含有ヘテロアリールから選択される、請求項３３に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項３８】
Ｒ１が、６−インダゾリル、４−キノリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジン−４−イル、ピラゾロ［２，３，ｂ］ピリジン−４−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル、および４−キナゾリニルから選択される置換または非置換環である、請求項３３に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項３９】
Ｒ１が、置換または非置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−４−イルである、請求項３３に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項４０】
Ｒ１が、置換または非置換４−キノリルである、請求項３３に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項４１】
Ｒ１が、置換または非置換４−キナゾリニルである、請求項３３に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項４２】
Ｒ１が、置換または非置換ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルである、請求項３３に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項４３】
Ｒ２が、ＨまたはＣｌである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４４】
［４−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン；
［４−クロロ−３−（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［５−（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−アミン；
４−｛２−［４−クロロ−３−（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
４−｛２−［４−クロロ−３−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛２−［４−クロロ−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛２−［４−クロロ−３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛２−［４−クロロ−３−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニルアミノ｝−ベンゾオキサゾール５−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛２−［４−クロロ−３−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ；
４−｛７−クロロ−２−［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛２−［４−クロロ−３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛２−［４−クロロ−３−（（２Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［７−クロロ−５−（キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−アミン；
［４−クロロ−３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−アミン；
［４−クロロ−３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［５−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−アミン；
［４−クロロ−３−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−アミン；
［４−クロロ−３−（１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−アミン；
［４−クロロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−アミン；および
（４−クロロフェニル）−［５−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン
から選択される、請求項１に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項４５】
式ＩＩＩ：
【化７】
2006520805.tif 000148
（式中、
Ｗ１およびＸは、独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｒは、
ａ）置換または非置換６から１０員アリール、
ｂ）置換または非置換５から６員ヘテロシクリル、
ｃ）置換または非置換９から１３員縮合ヘテロシクリル、および
ｄ）置換または非置換シクロアルキル
から選択され、この場合、置換Ｒは、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、およびＲ６で置換されている低級アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１ａは、非置換または置換９または１０員縮合窒素含有ヘテロアリールから選択され、この場合、置換Ｒ１は、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合により置換されている３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、ニトロ、シアノ、オキソ、およびＲ６で置換されている低級アルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、ニトロ、およびＲ６で置換されている低級アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基であり；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、場合により置換されているフェニルアルキル、場合により置換されている３から６員ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６−シクロアルキルアルキル、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキルおよび低級ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、およびＣ１−２アルキルから独立して選択され；ならびに
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシおよびニトロから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基である）
の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項４６】
Ｒが、フェニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、シクロヘキシル、インダゾリル、インドリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキノリル、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、テトラヒドロキノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、ベンゾジオキサニルおよびキナゾリニルから選択される置換または非置換環であり；この場合、置換Ｒが、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリン−４−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルプロピル、モルホリン−４−イルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリン−４−イルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、４−（ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イルメチル、１−メチルピロリジニルメチル、ピロリジニルプロピル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシブチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリン−４−イルエチルオキシ、４−メチルピペラジン−１−イルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、１−ピロリジニルメトキシ、１−ピロリジニルエトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、２−テトラヒドロフリルメトキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒが、
【化８】
2006520805.tif 000149
（式中、
ＲＸは、ブロモ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択され、ＲＹは、Ｈ、４−メチルピペラジニルスルホニル、トリフルオロメチル、モルホリニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジニルプロピル、４−イソプロピルピペラジニルメチル、４−メチルピペリジニルメチル、４−アミノピペリジニルメチル、４−メチルアミノ−ピペリジニルメチル、４−ジメチルアミノ−ピペリジニルメチル、１−メチルピロリジン−２−イルメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノエトキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジン−１−イルエトキシ、４−（ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イルメチル、４−イソプロピルピペラジニルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメトキシ、１−ピロリジニルメトキシ、１−ピロリジニルエトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、２−テトラヒドロフリルメトキシ、ジエチルアミノエトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノおよび２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノから選択される）
である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１ａが、６−インダゾリル、４−キノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジン−４−イル、ピラゾロ［２，３，ｂ］ピリジン−４−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル、および４−キナゾリニルから選択される置換または非置換環であり；この場合、置換Ｒ１が、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、１−メチルピペリジニルメトキシ、アミノスルホニル、ジメチルアミノエトキシ、ピペリジニルメトキシ、ピペリジン−１−イルエトキシ、モルホリノエトキシ、ピロリジン−１−イルエトキシ、４−メチルピペラジン−１−イルエトキシ、メチルアミノカルボニル、１−ピロリジニルブチルアミノカルボニル、ジメチルアミノエチルアミノ、ジメチルアミノプロピルアミノ、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、アミノカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、場合により置換されているピペリジニル、モルホリニル、場合により置換されているピペラジニル、および場合により置換されているフェニルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ２が、ＨまたはＣｌである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５０】
医薬適合性の担体および請求項１から４９のいずれかに記載される化合物を含む医薬組成物。
【請求項５１】
請求項１から４９のいずれかに記載される化合物の有効量を投与することを含む、被験者における癌を治療する方法。
【請求項５２】
抗生物質タイプの薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン薬、免疫薬、インターフェロンタイプの薬剤および他の薬剤から選択される化合物との併用を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
請求項１から４９のいずれかに記載される化合物の有効量を投与することを含む、被験者における脈管形成を治療する方法。
【請求項５４】
請求項１から４９のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における増殖関連疾患を治療する方法。
【請求項５５】
疾患が、炎症または炎症関連疾患である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
請求項１から４９のいずれかに記載される化合物の有効量を投与することを含む、被験者における腫瘍内の血流を減少させる方法。
【請求項５７】
請求項１から４９のいずれかに記載される化合物の有効量を投与することを含む、被験者における腫瘍サイズを低下させる方法。
【請求項５８】
請求項１から４９のいずれかに記載される化合物の有効量を投与することを含む、被験者における糖尿病性網膜症を治療する方法。
【請求項５９】
請求項１から４９に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類におけるＫＤＲ関連疾患を治療する方法。
【請求項６０】
式Ｉ’：
【化９】
2006520805.tif 000150
（式中、
ＷおよびＸは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＮＲ４から独立して選択され；
Ｙ１およびＹ２は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＮおよびＮＲ４から独立して選択され；
環Ａは、独立して４、６または７位に、場合により窒素原子を含有し；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒは、
ａ）置換または非置換６から１０員アリール、
ｂ）置換または非置換５から６員ヘテロシクリル、
ｃ）置換または非置換９から１４員縮合ヘテロシクリル、
ｄ）置換または非置換シクロアルキル、
ｅ）置換または非置換シクロアルケニル、および
ｆ）アルキル
から選択され、この場合、置換Ｒは、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、およびＲ５で置換されている低級アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、
ａ）置換または非置換６から１０員アリール、
ｂ）置換または非置換４から６員ヘテロシクリル、
ｃ）置換または非置換９から１４員縮合ヘテロシクリル、
ｄ）置換または非置換アリールアルキル、および
ｅ）置換または非置換ヘテロシクリルアルキル
から選択され、この場合、置換Ｒ１は、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合により置換されている３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ５で置換されている低級アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、Ｒ５で置換されている低級アルキル、Ｒ５で置換されている低級アルケニル、およびＲ５で置換されている低級アルキニルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基であり；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、場合により置換されているフェニルアルキル、場合により置換されている３から６員ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６−シクロアルキルアルキル、および低級ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、および低級アルキルから独立して選択され；ならびに
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基であるが；
但し、Ｙ１およびＹ２の一方が、ＮまたはＮＨであることを条件とし；ならびに
さらに、破線ａおよびｂの一方だけが、二重結合を示すことを条件とする）
化合物およびその医薬適合性の誘導体の有効量を投与することを含む、被験者における脈管形成を治療する方法。
【請求項６１】
癌の治療薬を製造するための、請求項１から４９に記載の化合物の使用。
【請求項６２】
抗生物質タイプの薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン薬、免疫薬、インターフェロンタイプの薬剤および他の薬剤から選択される化合物との併用を含む、請求項５１の使用。
【請求項６３】
脈管形成の治療薬を製造するための、請求項１から４９に記載の化合物の使用。
【請求項６４】
ＫＤＲ関連疾患の治療薬を製造するための、請求項１から４９に記載の化合物の使用。
【請求項６５】
増殖関連疾患の治療薬を製造するための、請求項１から４９に記載の化合物の使用。
【請求項６６】
腫瘍内の血流を減少させる薬物を製造するための、請求項１から４９に記載の化合物の使用。
【請求項６７】
腫瘍サイズを低下させる薬物を製造するための、請求項１から４９に記載の化合物の使用。
【請求項６８】
糖尿病性網膜症の治療薬を製造するための、請求項１から４９に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野に存するものであり、具体的には、癌および脈管形成関連疾患を治療するための化合物、組成物、使用および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、細胞機能に対する制御を維持するための多種多様な細胞プロセスの調節において中心的な役割を果たす蛋白質の大きなファミリーを表す。こうしたキナーゼの一部の例としては、ａｂ１、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ｃ−ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ、およびＺａｐ７０が挙げられる。こうしたキナーゼを阻害することが重要な治療ターゲートになってきた。
【０００３】
一定の疾病、例えば、網膜症（糖尿病性網膜症を含む）、加齢性黄斑変性などの目の新生血管；乾癬；血管芽細胞腫；血管腫；動脈硬化；リウマチ様もしくはリウマチ性炎症性疾患、特に関節炎（関節リウマチを含む）、または慢性喘息などの他の炎症性疾患などの炎症性疾患；動脈もしくは移植後のアテローム硬化症；子宮内膜症；ならびに腫瘍性疾患、例えば、いわゆる充実性腫瘍および流動性腫瘍（白血病など）は、調節を欠く脈管形成を随伴することが公知である。
【０００４】
胚の発生と正常な成長、両方の間、ならびに多数の病的異常および疾病には、脈管系およびこの成分の成長および分化を調節するネットワークの中心に、「血管内皮細胞増殖因子」（ＶＥＧＦ；当初は「血管透過性因子」、ＶＰＦと呼ばれていた）として公知である脈管形成因子とともにこの細胞受容体が存在する（Ｇ．Ｂｒｅｉｅｒら，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，６，４５４−４５６（１９９６）参照）。
【０００５】
ＶＥＧＦは、「血小板由来増殖因子」（ＰＤＧＦ）に関連した二量体型ジスルフィド結合４６ｋＤａ糖蛋白である。これは、正常な細胞系統および腫瘍細胞系統によって生産され；内皮細胞特異的分裂誘発因子であり、インビボ試験系（例えば、ウサギ角膜）において脈管形成活性を示し、内皮細胞および単球に対して走化性であり、ならびに毛細血管形成中の細胞外基質の蛋白分解性の変性に関与するプラスミノーゲン活性化因子を内皮細胞に誘導する。ＶＥＧＦのアイソフォームは多数知られており、これらは同等の生物学的活性を示すが、これらを分泌する細胞のタイプおよびこれらのヘパリン結合能は異なる。加えて、ＶＥＧＦファミリーには、「胎盤増殖因子」（ＰｌＧＦ）およびＶＥＧＦ−Ｃなどの他のメンバーが存在する。
【０００６】
ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）は、膜貫通型受容体チロシンキナーゼである。これらは、七つの免疫グロブリン様ドメインを有する細胞外ドメインおよび細胞内チロシンキナーゼドメインによって特徴づけられる。様々なタイプのＶＥＧＦ受容体、例えば、ＶＥＧＦＲ−１（ｆｌｔ−１としても公知である）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲとしても公知である）およびＶＥＧＦＲ−３が公知である。
【０００７】
非常に多数のヒト腫瘍、特に神経膠腫および癌腫は、高レベルのＶＥＧＦおよびこの受容体を発現する。これは、腫瘍細胞によって放出されたＶＥＧＦが、パラクリン方式で、また、血液供給の増進によって毛細血管の成長および腫瘍内皮の増殖を刺激し、腫瘍の成長を加速するという仮説を導いた。ＶＥＧＦの発現の増加によって、神経膠腫の患者における脳水腫の発生を説明することができた。インビボでの腫瘍脈管形成因子としてのＶＥＧＦの役割の直接的な証拠は、ＶＥＧＦの発現またはＶＥＧＦの活性を阻害した研究で示される。これは、抗ＶＥＧＦ抗体を用いて、シグナル変換を阻害するネガティブ優性のＶＥＧＦＲ−２突然変異体を用いて、およびアンチセンス−ＶＥＧＦ  ＲＮＡ法を用いて達成された。すべてのアプローチが、腫瘍脈管形成阻害の結果としてインビボで神経膠腫細胞系統または他の腫瘍細胞系統の成長の低下を招いた。
【０００８】
脈管形成は、直径約１から２ｍｍを超えて成長する腫瘍の絶対前提条件と考えられており、この境界線までは、酸素および栄養は拡散によって腫瘍細胞に供給することができる。従って、すべての腫瘍は、この由来および原因に拘わらず、一定のサイズに達した後、この成長が脈管形成に依存する。
【０００９】
次の３つの主要メカニズムが、腫瘍に対する脈管形成阻害剤の活性において重要な役割を果たしている：１）無血管休止腫瘍への脈管、特に毛細血管の成長の阻害。結果、細胞死と増殖の間で達成されるバランスによって正味の細胞成長が無くなる。２）腫瘍への、および腫瘍からの血流不在による、腫瘍細胞の移動防止。ならびに３）内皮細胞増殖の抑制、従って、血管を正常に並べる内皮細胞により周辺組織に及ぼされるパラクリン的成長刺激作用の回避。Ｒ．ＣｏｎｎｅｌｌおよびＪ．Ｂｅｅｂｅ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１，７７−１１４（２００１）参照。
【００１０】
ＶＥＧＦが独特なのは、これらが、脈管透過性亢進および水腫形成に寄与することが公知である唯一の脈管形成性増殖因子であるという点である。実際、多くの他の増殖因子の発現または投与に随伴する脈管透過性亢進および水腫は、ＶＥＧＦの生産によって媒介されるようである。
【００１１】
炎症性サイトカインは、ＶＥＧＦの生産を刺激する。低酸素によって、非常に多数の組織においてＶＥＧＦの著しいアップレギュレーションが生じ、従って、梗塞、閉塞、虚血、貧血または循環障害を含む状況により、ＶＥＧＦ／ＶＰＦ媒介反応が一般に引き出される。水腫を随伴し、経内皮交換および高分子血管外遊出（多くの場合、漏出を随伴する）を変化させる脈管透過性亢進によって、基質沈着過多、異所支質増殖、線維症が生じ得る。従って、ＶＥＧＦ媒介透過性亢進は、これらの病因的特徴を有する疾患に有意に寄与し得る。こうした理由で、脈管形成の調節剤が、重要な治療ターゲットとなってきた。
【００１２】
現行の発明の化合物は、癌治療のためなどの脈管形成の阻害剤としては記載されていない。
【発明の開示】
【００１３】
癌および脈管形成の治療に有用な化合物の１つの類は、式Ｉ：
【００１４】
【化１０】
2006520805.tif 000003
（式中、
ＷおよびＸは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＮＲ４から独立して選択され；
Ｙ１およびＹ２は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＮおよびＮＲ４から独立して選択され；
環Ａは、独立して４、６または７位に、場合により窒素原子を含有し；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒは、
ａ）置換または非置換６から１０員アリール、
ｂ）置換または非置換５から６員ヘテロシクリル、
ｃ）置換または非置換９から１４員縮合ヘテロシクリル、
ｄ）置換または非置換シクロアルキル、および
ｅ）置換または非置換シクロアルケニル
から選択され、この場合、置換Ｒは、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、Ｒ５で置換されている低級アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、
ａ）置換または非置換６から１０員アリール、
ｂ）置換または非置換４から６員ヘテロシクリル、
ｃ）置換または非置換９から１４員縮合ヘテロシクリル、
ｄ）置換または非置換アリールアルキル、および
ｅ）置換または非置換ヘテロシクリルアルキル
から選択され、この場合、置換Ｒ１は、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合により置換されている３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ５で置換されている低級アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、Ｒ５で置換されている低級アルキル、Ｒ５で置換されている低級アルケニル、およびＲ５で置換されている低級アルキニルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基であり；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、場合により置換されているフェニルアルキル、場合により置換されている３から６員ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキルアルキル、および低級ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、および低級アルキルから独立して選択され；ならびに
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基であるが；
但し、Ｙ１およびＹ２の一方が、ＮまたはＮＨであることを条件とし；さらに、破線ａおよびｂの一方だけが、二重結合を示すことを条件とし；さらに、Ｙ２が、Ｓであり、Ｙ１が、Ｎであるとき、ＸまたはＷのいずれか一方は、Ｓ（Ｏ）ｎではないことを条件とし；さらに、Ｙ２が、Ｓであり、Ｙ１が、Ｎであるとき、Ｒ１は、２−ＨＯ２Ｃ−フェニル、１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンまたはベンゾチアゾールでないことを条件とし；さらに、Ｙ２が、Ｓであり、Ｙ１が、Ｎであるとき、ＲまたはＲ１は、置換イソインドロンでないことを条件とし；さらに、Ｘが、Ｏであり、Ｗが、ＮＨであり、Ｙ２が、Ｏであり、Ｙ１が、Ｎであり、およびＲが、４−（ジエチルアミノエトキシ）フェニルであるとき、Ｒ１は、ベンジルでないことを条件とし；さらに、Ｙ２が、ＮＨであり、Ｙ１が、Ｎであり、およびＲが、５−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−チアゾール−２−イルまたはベンジルであるとき、Ｒ１は、ベンジルでないことを条件とし；さらに、Ｙ２が、ＮＨであり、Ｙ１が、Ｎであるとき、ＸおよびＷは、両方ともＳ（Ｏ）ｎでないことを条件とし；さらに、ＸおよびＷが、ＮＨであり、Ｙ２が、ＮＨであり、Ｙ１が、Ｎであり、ＲおよびＲ１が、場合により置換されているフェニルであり、環Ａが、４および６位に窒素を有するとき、Ｒ２は、ピペリジニルでないことを条件とし；ならびに、さらに、Ｙ２が、ＮＨであり、Ｙ１が、Ｎであり、環Ａが、４および６位に窒素を有するとき、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、すべてピリジルではないかあるいはすべてトリアゾリルでないことを条件とする）
およびその医薬適合性の誘導体によって定義される。
【００１５】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、ＷおよびＸが、ＯおよびＮＲ４から独立して選択される、式Ｉの化合物にも関する。
【００１６】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｗが、ＯまたはＮＨである、式Ｉの化合物にも関する。一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｘが、ＯまたはＮＨである、式Ｉの化合物にも関する。一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｗが、ＮＨである、式Ｉの化合物にも関する。
【００１７】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｙ１およびＹ２が、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＲ４から独立して選択される、式Ｉの化合物にも関する。一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｙ２が、Ｏ、ＳおよびＮＨから選択され、Ｙ１が、Ｎであり、破線ｂが、二重結合を示す、式Ｉの化合物にも関する。
【００１８】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒが、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルから選択される置換または非置換アリール、置換または非置換５から６員へテロアリール、Ｃ３−６−シクロアルキル、および置換または非置換９から１４員二環式または三環式ヘテロシクリルから選択され；この場合、置換Ｒが、ハロ、−ＯＲ３、オキソ、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキレルＲ３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレニル）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、場合により置換されている５から６員ヘテロシクリルカルボニルアルキル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
【００１９】
【化１１】
2006520805.tif 000004
【００２０】
、場合により置換されているＣ４−６−シクロアルキル、場合により置換されている５から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−６−アルキレニル、場合により置換されている５から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレニル、５から６員ヘテロシクリル−Ｃ２−Ｃ６−アルケニルエニル、Ｃ１−４−アルキル、シアノ、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、ニトロおよびＣ１−４−ハロアルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；ＲｅおよびＲｆが、ＨおよびＣ１−２−ハロアルキルから独立して選択され；Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−３−アルキル、４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されている４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキルおよびＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルから選択される、式Ｉの化合物にも関する。
【００２１】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒが、フェニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、シクロヘキシル、インダゾリル、インドリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキノリル、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、テトラヒドロキノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、ベンゾジオキサニルおよびキナゾリニルから選択される置換または非置換環であり；この場合、置換Ｒが、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、イソプロピル−ピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、１−メチルピロリジニルメチル、ピロリジニルプロピル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシブチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジニルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルエトキシ、ピペリジン−４−メトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、
式Ｉの化合物にも関する。
【００２２】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒが、
【００２３】
【化１２】
2006520805.tif 000005
（式中、
ＲＸは、ブロモ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択され、ＲＹは、４−メチルピペラジニルスルホニル、モルホリニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、４−メチルピペラジニルプロピル、４−イソプロピルピペラジニルメチル、４−メチルピペリジニルメチル、４−アミノピペリジニルメチル、４−メチルアミノ−ピペリジニルメチル、４−ジメチルアミノ−ピペリジニルメチル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルメチル、１−メチルピロリジン−２−イルメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノエトキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジニルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルメトキシ、ピペリジン−４−メトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノおよび２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノから選択される）
である式Ｉの化合物にも関する。
【００２４】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒ１が、１個またはそれ以上の窒素原子を含む置換または非置換５から６員ヘテロアリール、置換フェニル、および置換または非置換９から１０員二環式または１３から１４員三環式ヘテロシクリルから選択され；この場合、置換Ｒ１が、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ３Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合により置換されている５から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルコキシ、およびＲ５で置換されているＣ１−４−アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、式Ｉの化合物にも関する。
【００２５】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒ１が、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、ピリダジニル、置換フェニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジン−４−イル、ピラゾロ［２，３，ｂ］ピリジン−４−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリル、ナフチリジニルおよびキナゾリニルから選択される置換または非置換環であり；この場合、置換Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−２−アルコキシ、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−２−アルコキシ、場合により置換されている５から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−２−アルキルアミノ、アミノスルホニル、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合により置換されている５から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−２−アルキルアミノ−Ｃ１−２−アルコキシ、Ｃ１−２−アルキルアミノ−Ｃ１−２−アルキル、Ｃ１−２−アルキルアミノ−Ｃ２−３−アルキルアミノ、Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２−アミノアルキル、およびＣ１−２−ハロアルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、式Ｉの化合物にも関する。
【００２６】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒ１が、４−ピリジル、トリアゾリル、４−ピリミジニル、４−ピリダジニル、フェニル、５−インダゾリル、４−キノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジン−４−イル、ピラゾロ［２，３，ｂ］ピリジン−４−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル、および４−キノザリニルから選択される置換または非置換環であり；この場合、置換Ｒ１が、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、１−メチルピペリジニルメトキシ、アミノスルホニル、ジメチルアミノエトキシ、ピペリジニルメトキシ、ピペリジン−１−イルエトキシ、モルホリノエトキシ、ピロリジン−１−イルエトキシ、４−メチルピペラジン−１−イルエトキシ、ジメチルアミノエチルアミノ、ジメチルアミノプロピルアミノ、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、アミノカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、場合により置換されているピペリジニル、モルホリニル、場合により置換されているピペラジニル、および場合により置換されているフェニルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、式Ｉの化合物にも関する。
【００２７】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−２−アルコキシ、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−２−アルキルアミノ、場合により置換されている５から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−２−アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、場合により置換されている５から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、Ｃ１−４−アルキル、シアノ、Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３−カルボキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ２−３−アルキニルおよびＣ１−２−ハロアルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基である、式Ｉの化合物にも関する。
【００２８】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒ２が、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、カルボキシメチル、シクロプロピル、場合により置換されているフェニル、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、プロピニル、トリフルオロメチル、ならびにチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される非置換または置換へテロアリールから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基である、式Ｉの化合物にも関する。
【００２９】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒ２が、Ｈであり；Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、４から６員ヘテロシクリル、４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびＣ１−２−ハロアルキルから選択される、式Ｉの化合物にも関する。
【００３０】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、フェニル、５から６員ヘテロシクリル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−３−ハロアルキルから独立して選択される、式Ｉの化合物にも関する。
【００３１】
本発明は、
置換Ｒ１が、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合により置換されている３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、ニトロ、シアノ、オキソ、およびＲ６で置換されている低級アルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、ニトロ、およびＲ６で置換されている低級アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基であり；
Ｒ３が、Ｈ、低級アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、場合により置換されているフェニルアルキル、場合により置換されている３から６員ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキルアルキル、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキルおよび低級ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ４が、Ｈ、およびＣ１−２アルキルから独立して選択され；ならびに
Ｒ６が、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシおよびニトロから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基であるが；
但し、Ｙ２が、ＮＨであり、Ｗが、ＮＨであり、ＸがＮＨであるとき、Ｒ１が、５−（（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノカルボニル）チアゾール−２−イルでないことを条件とし；さらに、Ｙ２が、ＮＨであるとき、Ｒ１が、２−（置換アミノカルボニル）ピリド−４−イルでないことを条件とし；さらに、Ｙ２が、Ｏであるとき、およびＲが、フェニルまたは置換フェニルであるとき、Ｒ１が、２−（置換アミノカルボニル）ピリド−４−イルでないことを条件とする、
式Ｉの化合物およびその医薬適合性の誘導体にも関する。
【００３２】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒが、フェニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、シクロヘキシル、インダゾリル、インドリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキノリル、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、テトラヒドロキノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、ベンゾジオキサニルおよびキナゾリニルから選択される置換または非置換環であり；この場合、置換Ｒが、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリン−４−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルプロピル、モルホリン−４−イルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリン−４−イルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、４−（ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イルメチル、１−メチルピロリジニルメチル、ピロリジニルプロピル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシブチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリン−４−イルエチルオキシ、４−メチルピペラジン−１−イルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、１−ピロリジニルメトキシ、１−ピロリジニルエトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、２−テトラヒドロフリルメトキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、式Ｉの化合物にも関する。
【００３３】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒが、
【００３４】
【化１３】
2006520805.tif 000006
（式中、
ＲＸは、ブロモ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択され、ＲＹは、Ｈ、４−メチルピペラジニルスルホニル、トリフルオロメチル、モルホリニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジニルプロピル、４−イソプロピルピペラジニルメチル、４−メチルピペリジニルメチル、４−アミノピペリジニルメチル、４−メチルアミノ−ピペリジニルメチル、４−ジメチルアミノ−ピペリジニルメチル、１−メチルピロリジン−２−イルメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノエトキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジン−１−イルエトキシ、４−（ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イルメチル、４−イソプロピルピペラジニルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメトキシ、１−ピロリジニルメトキシ、１−ピロリジニルエトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、２−テトラヒドロフリルメトキシ、ジエチルアミノエトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノおよび２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノから選択される）
である、式Ｉの化合物にも関する。
【００３５】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒ１が、４−ピリジル、トリアゾリル、４−ピリミジニル、４−ピリダジニル、フェニル、６−インダゾリル、４−キノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジン−４−イル、ピラゾロ［２，３，ｂ］ピリジン−４−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル、および４−キナゾリニルから選択される置換または非置換環であり；この場合、置換Ｒ１が、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、１−メチルピペリジニルメトキシ、アミノスルホニル、ジメチルアミノエトキシ、ピペリジニルメトキシ、ピペリジン−１−イルエトキシ、モルホリノエトキシ、ピロリジン−１−イルエトキシ、４−メチルピペラジン−１−イルエトキシ、メチルアミノカルボニル、１−ピロリジニルブチルアミノカルボニル、ジメチルアミノエチルアミノ、ジメチルアミノプロピルアミノ、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、アミノカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、場合により置換されているピペリジニル、モルホリニル、場合により置換されているピペラジニル、および場合により置換されているフェニルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、式Ｉの化合物にも関する。
【００３６】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒ２が、ＨまたはＣｌである、式Ｉの化合物にも関する。
【００３７】
本発明は、式ＩＩ：
【００３８】
【化１４】
2006520805.tif 000007
（式中、
Ｗ１およびＸは、独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｙ２は、ＯまたはＮＲ４であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒは、
ａ）置換または非置換６から１０員アリール、
ｂ）置換または非置換５から６員ヘテロシクリル、
ｃ）置換または非置換９から１３員縮合ヘテロシクリル、および
ｄ）置換または非置換シクロアルキル
から選択され、この場合、置換Ｒは、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、およびＲ６で置換されている低級アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、
ａ）非置換または置換５または６員窒素含有ヘテロアリール、
ｂ）非置換または置換９または１０員縮合窒素含有ヘテロアリール、および
ｃ）フェニル
から選択され、この場合、置換Ｒ１は、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合により置換されている３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、ニトロ、シアノ、オキソ、およびＲ６で置換されている低級アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、ニトロ、およびＲ６で置換されている低級アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基であり；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、場合により置換されているフェニルアルキル、場合により置換されている３から６員ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６−シクロアルキルアルキル、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキルおよび低級ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、およびＣ１−２アルキルから独立して選択され；ならびに
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシおよびニトロから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基である）
の化合物およびその医薬適合性の誘導体にも関する。
【００３９】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｗ１が、ＮＨである、式ＩＩの化合物にも関する。一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｘが、Ｏである、式ＩＩの化合物にも関する。一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｘが、ＮＨである、式ＩＩの化合物にも関する。一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｙ２が、ＮＨまたはＮＣＨ３である、式ＩＩの化合物にも関する。一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｙ２が、Ｏである、式ＩＩの化合物にも関する。
【００４０】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒが、フェニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、シクロヘキシル、インダゾリル、インドリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキノリル、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、テトラヒドロキノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、ベンゾジオキサニルおよびキナゾリニルから選択される置換または非置換環であり；この場合、置換Ｒが、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、イソプロピル−ピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、１−メチルピロリジニルメチル、ピロリジニルプロピル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシブチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジニルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルエトキシ、ピペリジン−４−メトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、式ＩＩの化合物にも関する。
【００４１】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒが、
【００４２】
【化１５】
2006520805.tif 000008
（式中、
ＲＸは、ブロモ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択され、ＲＹは、４−メチルピペラジニルスルホニル、モルホリニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、４−メチルピペラジニルプロピル、４−イソプロピルピペラジニルメチル、４−メチルピペリジニルメチル、４−アミノピペリジニルメチル、４−メチルアミノ−ピペリジニルメチル、４−ジメチルアミノ−ピペリジニルメチル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルメチル、１−メチルピロリジン−２−イルメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノエトキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジニルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルメトキシ、ピペリジン−４−メトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノおよび２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノから選択される）
である、式ＩＩの化合物にも関する。
【００４３】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒが、置換または非置換５から６員ヘテロシクリルである、式ＩＩの化合物にも関する。
【００４４】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒが、置換または非置換９から１１員縮合ヘテロシクリルである、式ＩＩの化合物にも関する。
【００４５】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒ１が、非置換または置換５または６員窒素含有ヘテロアリールから選択される、式ＩＩの化合物にも関する。
【００４６】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒ１が、非置換または置換フェニルから選択される、式ＩＩの化合物にも関する。
【００４７】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒ１が、非置換または置換９または１０員窒素含有不完全飽和ヘテロシクリルおよび非置換または置換９または１０員窒素含有ヘテロアリールから選択される、式ＩＩの化合物にも関する。
【００４８】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒ１が、４−ピリジル、トリアゾリル、４−ピリミジニル、４−ピリダジニル、フェニル、５−インダゾリル、４−キノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジン−４−イル、ピラゾロ［２，３，ｂ］ピリジン−４−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル、および４−キノザリニルから選択される置換または非置換環であり；この場合、置換Ｒ１が、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、１−メチルピペリジニルメトキシ、アミノスルホニル、ジメチルアミノエトキシ、ピペリジニルメトキシ、ピペリジン−１−イルエトキシ、モルホリノエトキシ、ピロリジン−１−イルエトキシ、４−メチルピペラジン−１−イルエトキシ、ジメチルアミノエチルアミノ、ジメチルアミノプロピルアミノ、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、アミノカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、場合により置換されているピペリジニル、モルホリニル、場合により置換されているピペラジニル、および場合により置換されているフェニルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、式ＩＩの化合物にも関する。
【００４９】
本発明は、
Ｗ１およびＸが、独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｙ２が、ＯまたはＮＨであり；
Ｒが、
ａ）置換または非置換６から１０員アリール、
ｂ）置換または非置換５から６員ヘテロシクリル、
ｃ）置換または非置換９から１３員縮合ヘテロシクリル、および
ｄ）置換または非置換シクロアルキル
から選択され、この場合、置換Ｒは、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、およびＲ６で置換されている低級アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１が、
ａ）非置換または置換５または６員窒素含有ヘテロアリール、
ｂ）非置換または置換９または１０員縮合窒素含有ヘテロアリール、および
ｃ）フェニル
から選択され、この場合、置換Ｒ１は、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合により置換されている３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、ニトロ、シアノ、オキソ、およびＲ６で置換されている低級アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、ニトロ、およびＲ６で置換されている低級アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基であり；
Ｒ３が、Ｈ、低級アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、場合により置換されているフェニルアルキル、場合により置換されている３から６員ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６−シクロアルキルアルキル、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキルおよび低級ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ４が、Ｈ、およびＣ１−２アルキルから独立して選択され；ならびに
Ｒ６が、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシおよびニトロから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基であるが、
但し、Ｙ２が、ＮＨであり、Ｗが、ＮＨであり、ＸがＮＨであるとき、Ｒ１が、５−（（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノカルボニル）チアゾール−２−イルでないことを条件とし；さらに、Ｙ２が、ＮＨであるとき、Ｒ１が、２−（置換アミノカルボニル）ピリド−４−イルでないことを条件とし；さらに、Ｙ２が、Ｏであるとき、およびＲが、フェニルまたは置換フェニルであるとき、Ｒ１が、２−（置換アミノカルボニル）ピリド−４−イルでないことを条件とする、式ＩＩの化合物およびその医薬適合性の誘導体にも関する。
【００５０】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒが、フェニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、シクロヘキシル、インダゾリル、インドリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキノリル、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、テトラヒドロキノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、ベンゾジオキサニルおよびキナゾリニルから選択される置換または非置換環であり；この場合、置換Ｒが、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリン−４−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルプロピル、モルホリン−４−イルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリン−４−イルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、４−（ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イルメチル、１−メチルピロリジニルメチル、ピロリジニルプロピル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシブチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリン−４−イルエチルオキシ、４−メチルピペラジン−１−イルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、１−ピロリジニルメトキシ、１−ピロリジニルエトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、２−テトラヒドロフリルメトキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、式ＩＩの化合物にも関する。
【００５１】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒが、
【００５２】
【化１６】
2006520805.tif 000009
（式中、
ＲＸは、ブロモ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択され、ＲＹは、Ｈ、４−メチルピペラジニルスルホニル、トリフルオロメチル、モルホリニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジニルプロピル、４−イソプロピルピペラジニルメチル、４−メチルピペリジニルメチル、４−アミノピペリジニルメチル、４−メチルアミノ−ピペリジニルメチル、４−ジメチルアミノ−ピペリジニルメチル、１−メチルピロリジン−２−イルメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノエトキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジン−１−イルエトキシ、４−（ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イルメチル、４−イソプロピルピペラジニルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメトキシ、１−ピロリジニルメトキシ、１−ピロリジニルエトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、２−テトラヒドロフリルメトキシ、ジエチルアミノエトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノおよび２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノから選択される）
である、式ＩＩの化合物にも関する。
【００５３】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒ１が、４−ピリジル、トリアゾリル、４−ピリミジニル、４−ピリダジニル、フェニル、６−インダゾリル、４−キノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジン−４−イル、ピラゾロ［２，３，ｂ］ピリジン−４−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル、および４−キナゾリニルから選択される置換または非置換環であり；この場合、置換Ｒ１が、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、１−メチルピペリジニルメトキシ、アミノスルホニル、ジメチルアミノエトキシ、ピペリジニルメトキシ、ピペリジン−１−イルエトキシ、モルホリノエトキシ、ピロリジン−１−イルエトキシ、４−メチルピペラジン−１−イルエトキシ、メチルアミノカルボニル、１−ピロリジニルブチルアミノカルボニル、ジメチルアミノエチルアミノ、ジメチルアミノプロピルアミノ、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、アミノカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、場合により置換されているピペリジニル、モルホリニル、場合により置換されているピペラジニル、および場合により置換されているフェニルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、式ＩＩの化合物にも関する。
【００５４】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒ１が、非置換または置換９または１０員縮合窒素含有ヘテロアリールから選択される、式ＩＩの化合物にも関する。
【００５５】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒ１が、６−インダゾリル、４−キノリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジン−４−イル、ピラゾロ［２，３，ｂ］ピリジン−４−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル、および４−キナゾリニルから選択される置換または非置換環である、式ＩＩの化合物にも関する。
【００５６】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒ１が、置換または非置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−４−イルである、式ＩＩの化合物にも関する。
【００５７】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒ１が、置換または非置換４−キノリルである、式ＩＩの化合物にも関する。
【００５８】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒ１が、置換または非置換４−キナゾリニルである、式ＩＩの化合物にも関する。
【００５９】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒ１が、置換または非置換ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルである、式ＩＩの化合物にも関する。
【００６０】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒ２が、ＨまたはＣｌである、式ＩＩの化合物にも関する。
【００６１】
本発明は、式ＩＩＩ：
【００６２】
【化１７】
2006520805.tif 000010
（式中、
Ｗ１およびＸは、独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｒは、
ａ）置換または非置換６から１０員アリール、
ｂ）置換または非置換５から６員ヘテロシクリル、
ｃ）置換または非置換９から１３員縮合ヘテロシクリル、および
ｄ）置換または非置換シクロアルキル
から選択され、この場合、置換Ｒは、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３−、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、およびＲ６で置換されている低級アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１ａは、非置換または置換９または１０員縮合窒素含有ヘテロアリールから選択され、この場合、置換Ｒ１は、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合により置換されている３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、ニトロ、シアノ、オキソ、およびＲ６で置換されている低級アルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、ニトロ、およびＲ６で置換されている低級アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基であり；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、場合により置換されているフェニルアルキル、場合により置換されている３から６員ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６−シクロアルキルアルキル、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキルおよび低級ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、およびＣ１−２アルキルから独立して選択され；ならびに
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシおよびニトロから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基である）
の化合物およびその医薬適合性の誘導体にも関する。
【００６３】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒが、フェニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、シクロヘキシル、インダゾリル、インドリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキノリル、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、テトラヒドロキノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、ベンゾジオキサニルおよびキナゾリニルから選択される置換または非置換環であり；この場合、置換Ｒが、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリン−４−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルプロピル、モルホリン−４−イルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリン−４−イルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、４−（ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イルメチル、１−メチルピロリジニルメチル、ピロリジニルプロピル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシブチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリン−４−イルエチルオキシ、４−メチルピペラジン−１−イルエトキシ、４−イソプロピルピペラジニルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、１−ピロリジニルメトキシ、１−ピロリジニルエトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、２−テトラヒドロフリルメトキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、式ＩＩＩの化合物にも関する。
【００６４】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒが、
【００６５】
【化１８】
2006520805.tif 000011
（式中、
ＲＸは、ブロモ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択され、ＲＹは、Ｈ、４−メチルピペラジニルスルホニル、トリフルオロメチル、モルホリニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジニルプロピル、４−イソプロピルピペラジニルメチル、４−メチルピペリジニルメチル、４−アミノピペリジニルメチル、４−メチルアミノ−ピペリジニルメチル、４−ジメチルアミノ−ピペリジニルメチル、１−メチルピロリジン−２−イルメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノエトキシ、ピペリジニルエトキシ、モルホリニルエチルオキシ、４−メチルピペラジン−１−イルエトキシ、４−（ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イルメチル、４−イソプロピルピペラジニルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメトキシ、１−ピロリジニルメトキシ、１−ピロリジニルエトキシ、１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピロリジン−３−イルメトキシ、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルエトキシ、２−テトラヒドロフリルメトキシ、ジエチルアミノエトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノおよび２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノから選択される）
である、式ＩＩＩの化合物にも関する。
【００６６】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒ１ａが、６−インダゾリル、４−キノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジン−４−イル、ピラゾロ［２，３，ｂ］ピリジン−４−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル、および４−キナゾリニルから選択される置換または非置換環であり；この場合、置換Ｒ１が、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、１−メチルピペリジニルメトキシ、アミノスルホニル、ジメチルアミノエトキシ、ピペリジニルメトキシ、ピペリジン−１−イルエトキシ、モルホリノエトキシ、ピロリジン−１−イルエトキシ、４−メチルピペラジン−１−イルエトキシ、メチルアミノカルボニル、１−ピロリジニルブチルアミノカルボニル、ジメチルアミノエチルアミノ、ジメチルアミノプロピルアミノ、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、アミノカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、場合により置換されているピペリジニル、モルホリニル、場合により置換されているピペラジニル、および場合により置換されているフェニルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、式ＩＩＩの化合物にも関する。
【００６７】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒ１ａが、置換または非置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルである、式ＩＩＩの化合物にも関する。
【００６８】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒ１ａが、置換または非置換４−キノリルである、式ＩＩＩの化合物にも関する。
【００６９】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒ１ａが、置換または非置換４−キナゾリニルである、式ＩＩＩの化合物にも関する。
【００７０】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒ１ａが、置換または非置換ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルである、式ＩＩＩの化合物にも関する。
【００７１】
一切の上記または下記実施態様に関連して、本発明は、Ｒ２が、ＨまたはＣｌである、式ＩＩＩの化合物にも関する。
【００７２】
式Ｉの範囲内の特に関心のある具体的な化合物の１つのファミリーは、次のような化合物およびこれらの医薬適合性の誘導体から成る：
（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−［５−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−フェニル）−５−（４−ピリジニルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
Ｎ−（２−クロロ−４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−５−（４−ピリジニルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−５−（４−ピリジニルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン；
Ｎ−（３−メトキシ）フェニル）−５−（４−ピリジニルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
Ｎ−フェニル−５−（４−ピリジニルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
５−（４−ピリジニルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
（４−フルオロ−フェニル）−［５−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン；
（３−フルオロ−フェニル）−［５−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン；
（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［５−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン；
（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［５−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
４−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛２−［４−ペンタフルオロエチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛２−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛２−［４−ペンタフルオロ−３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛２−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛２−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−メトキシ−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛２−［３−ジフルオロメトキシ−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛２−［４−ｔ−ブチル−３−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（２−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニルアミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
２−ｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ジメチル−７−［５−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
４−［２−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−［２−（４−クロロ−３−ピペラジン−１−イルメチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛２−［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛２−［４−クロロ−３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛２−［４−クロロ−３−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛２−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
３−｛２−［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛２−［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−フェニル）−アセトアミド；
４−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛２−［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン；
（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−［５−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン；
［４−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［５−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン；
（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−［５−（２−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノエチルアミン）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン；
（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−｛６−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン；
（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン；
［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン；
（４−ｔ−ブチル−フェニル）−［５−（キノリン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン；
［５−（キノリン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン；
［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−［５−（キノリン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン；
［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［５−（キノリン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン；
［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［５−（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−アミン；
［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［５−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−アミン；
４−｛２−［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−［２−（４−クロロ−３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−［２−（４−クロロ−３−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛２−［４−クロロ−３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−［２−（イソキノリン−３−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
（［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［５−（キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−アミン）；
［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−［５−（キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−アミン；
［４−クロロ−３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［５−（キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−アミン）；
４−（（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール５−イル）オキシ）−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
４−（（２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール５−イル）オキシ）−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−メチル−４−（（２−（（４−（１−メチルエチル）フェニル）アミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール５−イル）オキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ５−（４−キノリニル）−Ｎ２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール２，５−ジアミン；
Ｎ２−（４−クロロ−３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）フェニル）−Ｎ５−（４−キノリニル）−１，３−ベンゾオキサゾール２，５−ジアミン；
５−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール２−アミン；
Ｎ−（４−クロロ−３−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）フェニル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール２−アミン；
Ｎ−（４−クロロ−３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）フェニル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール２−アミン；
Ｎ−ブチル−５−（４−キノリニルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール２−アミン；
４−（（２−（（４−クロロ−３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）フェニル）アミノ）−７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール５−イル）オキシ）−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；および
Ｎ−（４−クロロ−３−（（２−（メトキシ）エチル）オキシ）フェニル）−５−（４−キノリニルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール２−アミン。
【００７３】
式Ｉの範囲内の特に関心の高い具体的な化合物のもう１つのファミリーは、次のような化合物およびこれらの医薬適合性の誘導体から成る：
［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［５−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン；
［４−クロロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−［５−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン；
［４−クロロ−３−（（２Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［５−（２−メチル−アミノ−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン；
４−｛２−［４−クロロ−３−（（２Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
４−｛２−［４−クロロ−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
４−｛２−［４−クロロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛２−［４−クロロ−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛２−［４−クロロ−３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛７−クロロ−２−［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−［２−｛４−クロロ−３−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛２−［４−クロロ−３−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミン；
４−｛２−［４−クロロ−３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（２−｛４−クロロ−３−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（２−｛４−クロロ−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛２−［４−クロロ−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−アミド；
４−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−アミド；
４−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−アミド；
［５−（キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン；
［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［７−クロロ−５−（キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン；
（４−クロロ−フェニル）−［５−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン；
［４−クロロ−３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［５−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン；
シクロヘキシル−［５−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン；
［５−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アミン；
［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［５−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン；
［４−クロロ−３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［５−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン；
［４−クロロ−３−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−アミン；
［４−クロロ−３−（１−イソプロピル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン；
［４−クロロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン；
［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；および
（４−クロロフェニル）−［５−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン。
【００７４】
適応症
本発明の化合物は、脈管形成関連疾患の予防または治療（しかし、これらに限定されない）に有用なものである。本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ／ＫＤＲ阻害活性などのキナーゼ阻害活性を有する。本発明の化合物は、治療において抗腫瘍薬としてまたはＶＥＧＦの有害作用を最小にするために有用である。
【００７５】
本発明の化合物は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌を含む）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌（扁平上皮癌を含む）などの癌腫；リンパ系統の造血性腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む）；骨髄系統の造血性腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む）；間葉由来の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫、ならびに他の肉腫、例えば、軟組織および骨の肉腫を含む）；中枢および抹消神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む）；および他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含む）を含む（しかし、これらに限定されない）癌および転移を含む新形成の治療に有用なものである。
【００７６】
好ましくは、本化合物は、肺癌、結腸癌および乳癌から選択される新形成の治療に有用である。
【００７７】
本化合物は、角膜移植拒絶反応、目の新生血管形成、網膜新生血管形成（外傷または感染後の新生血管形成、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症および血管新生緑内障を含む）、網膜虚血、硝子体出血などの眼科的な病気；胃潰瘍などの潰瘍性疾患；血管腫（幼児性血管腫を含む）、鼻咽腔血管線維腫および無血管性骨壊死などの病的ではあるが悪性でない状態；ならびに子宮内膜症などの女性生殖器系の疾患の治療にも有用なものである。本化合物は、水腫、および脈管透過性亢進の病気の治療にも有用である。
【００７８】
本発明は、増殖性疾患の治療に有用である。これらの化合物は、様々な炎症性リウマチ様疾患、特に、関節リウマチ、若年性関節炎または関節症性乾癬を含む慢性多発性関節炎；腫瘍随伴症候群もしくは腫瘍誘発性炎症性疾患、混濁滲出、膠原病（全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性強皮症もしくは混合型膠原病など）；感染後の関節炎（生きている病原菌を体の感染部で、または感染部内に見出すことができない場合のもの）、血清陰性脊椎関節炎（強直性脊椎炎など）；脈管炎、サルコイドーシスもしくは関節症；またはこれらのさらなるあらゆる組み合わせなどの、（特に、運動器官で発現する）炎症性リウマチ様またはリウマチ性疾患の治療に有用であり得る。炎症関連疾患の一例は、（ａ）滑膜の炎症、例えば、滑膜炎（滑膜炎のあらゆる特定の形をを含む）、特に、滑液膜炎および化膿性滑膜炎であるが、結晶誘導性でないものに限る。例えば、こうした滑膜の炎症は、疾病、例えば、関節炎、例えば骨関節炎、関節リウマチまたは変形性関節炎の結果として起こるか、これらに随伴し得る。さらに、本発明は、腱画および腱鞘の領域の関節または運動器官の炎症、例えば、炎症性の疾患または病気の全身治療に適用することができる。特に挿入エンドパシー、筋筋膜症候群および腱筋症などの病気を含むこうした炎症は、例えば、疾病またはさらに（本発明の広義では）外科的介入の結果として起こるか、これらに随伴し得る。さらに、本発明は、皮膚筋炎および筋炎を含む結合組織の炎症など、炎症性の疾患または状態の治療に特に適用することができる。
【００７９】
これらの化合物は、関節炎、アテローム硬化症、乾癬、血管腫、心筋脈管形成、冠状および脳血管側副枝、虚血性四肢脈管形成、創傷治癒、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、骨折、ネコ引っ掻き熱、ルベオーシス、血管新生緑内障および網膜症（糖尿病性網膜症または黄斑変性に随伴するものなど）のような疾病状態に対して活性薬剤として用いることができる。加えて、これらの化合物の一部は、充実性腫瘍、悪性腹水、造血癌、および甲状腺過形成（特に、グレーブス病）などの高増殖性疾患、および嚢胞（多嚢胞性卵巣症候群（スタイン・レベンタール症候群）ので特徴ある、卵巣支質の血管過多など）に対して活性薬剤として用いることができる。こうした疾病は、成長および／または転移に血管細胞の増殖を必要とするからである。
【００８０】
さらに、これらの化合物の一部は、熱傷、慢性肺疾患、卒中、ポリープ、過敏症、慢性およびアレルギー性炎症、卵巣過剰刺激症候群、脳腫瘍関連脳水腫、高高度、外傷または低酸素誘導性脳または肺水腫、眼球および黄斑部水腫、腹水、ならびに脈管透過性亢進、滲出、浸出、蛋白質血管外遊出または水腫が、この疾病の発現である他の疾患に対して活性薬剤として用いることができる。本化合物は、蛋白質血管外遊出が、フィブリンおよび細胞外基質の沈着を招き、これによって支質の増殖が促進される疾患（例えば、線維症、硬変および手根管症候群）の治療にも有用であり得る。
【００８１】
本発明の化合物は、細菌性、真菌性、モーレン潰瘍および潰瘍性大腸炎を含む潰瘍の治療にも有用である。
【００８２】
本発明の化合物は、外傷、放射線、卒中、子宮内膜症、卵巣過剰刺激症候群、全身性狼瘡、サルコイドーシス、滑膜炎、クローン病、鎌状赤血球貧血、ライム病、類天疱瘡、パジェット病、過粘稠度症候群、オスラー・ウェーバー・ランデュ病、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、および炎症性リウマチ様またはリウマチ性疾患後の、単純疱疹、帯状疱疹、ＡＩＤＳ、カポジ肉腫、原虫症およびトキソプラスマ症などの、ウイルス感染で望ましくない脈管形成、水腫または支質の沈着が生じる病気の治療にも有用である。本化合物は、皮下脂肪の減少および肥満治療にも有用である。
【００８３】
本発明の化合物は、網膜症および黄斑変性に加えて、眼球および黄斑部水腫、眼の新生血管疾患、強膜炎、放射状角膜切開、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、眼陥凹、慢性網膜はく離、レーザー後の合併症、緑内障、結膜炎、シュタルガルト病およびイールズ病などの眼の病気の治療にも有用である。
【００８４】
本発明の化合物は、アテローム硬化症、再狭窄、動脈硬化症、血管閉塞および頚動脈閉塞性疾患などの心臓血管の病気の治療にも有用である。
【００８５】
本発明の化合物は、充実性腫瘍、肉腫（とりわけ、ユーイング肉腫および骨肉腫）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、造血性悪性病変（白血病およびリンパ腫を含む）、腫瘍誘発性胸水または心膜水腫、および悪性腹水などの癌関連適応症の治療にも有用である。
【００８６】
本発明の化合物は、糖尿病性網膜症および微小血管障害などの糖尿病性の病気の治療にも有用である。
【００８７】
本発明の化合物は、他のプロテインキナーゼ、例えば、ｔｉｅ−２、ｌｃｋ、ｓｒｃ、ｆｇｆ、ｃｍｅｔ、ｒｏｎ、ｃｋｉｔおよびｒｅｔの阻害剤として作用することもでき、従って、他のプロテインキナーゼに関連した疾病の治療に有効である。
【００８８】
ヒトの治療に有用であることに加え、これらの化合物は、哺乳動物、齧歯動物などの伴生動物、外来動物および家畜の獣医学的治療にも有用である。さらに好ましい動物には、ウマ、イヌおよびネコが挙げられる。
【００８９】
ここで用いる本発明の化合物は、これらの医薬適合性の誘導体を包含する。
【００９０】
定義
用語「治療」は、治療的治療ならびに予防的治療（個体において疾患全体の発現を防止するか、前臨床顕性期の発現を遅らせること）を包含する。
【００９１】
「医薬適合性の誘導体」は、本発明の化合物のあらゆる塩、エステル、または患者に投与すると、脈管形成を抑制する能力を特徴とする本発明の化合物またはこの代謝産物もしくは残余を（直接または間接的に）生じさせることができる他のあらゆる化合物を示す。
【００９２】
「治療に有効な」という表現は、一般に別療法に随伴する有害な副作用を避けながら、各薬剤単独での治療に関する疾患の重症度および発病頻度の改善目標を達成するであろう各薬剤の量を限定するためのものである。例えば、有効な新生物治療薬は、患者の生存性を延長するか、新生物に関連した急速増殖性細胞成長を抑制するか、新生物を退縮させる。
【００９３】
用語「Ｈ」は、単一の水素原子を示す。この基は、例えば、酸素原子に結合して、ヒドロキシル基を形成することができる。
【００９４】
単独で、または「ハロアルキル」および「アルキルアミノ」などの他の用語の中で用語「アルキル」が用いられている場合、これは、炭素原子数１から約１２の直鎖または分枝鎖基を包含する。さらに好ましいアルキル基は、炭素原子数１から約６の「低級基」である。こうした基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが挙げられる。炭素原子数１または２の低級アルキル基は、さらにいっそう好ましい。用語「アルキレニル」は、メチレニルおよびエチレニルなどの架橋二価アルキル基を包含する。用語「Ｒ２で置換されている低級アルキル」は、アセタール部分を包含しない。
【００９５】
用語「アルケニル」は、炭素原子数２から約１２の、炭素−炭素二重結合を少なくとも１個有する、直鎖または分枝鎖基を包含する。さらに好ましいアルケニル基は、炭素原子数２から約６の「低級アルケニル」基である。最も好ましい低級アルケニル基は、炭素原子数２から約４の基である。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが挙げられる。用語「アルケニル」および「低級アルケニル」は、「シス」および「トランス」配向、または「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基を包含する。
【００９６】
用語「アルキニル」は、炭素原子数２から約１２の、炭素−炭素三重結合を少なくとも１個有する、直鎖または分枝鎖基を包含する。さらに好ましいアルキニル基は、炭素原子数２から約６の「低級アルキニル」基である。炭素原子数２から約４の低級アルキニル基が、最も好ましい。こうした基の例には、プロパルギル、ブチニルなどが挙げられる。
【００９７】
用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
【００９８】
用語「ハロアルキル」は、アルキル炭素原子のいずれか１個またはそれ以上が上で定義したようなハロで置換されている基を包含する。過ハロアルキルを含むモノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、特別に包含される。一例として、モノハロアルキル基は、この基の中に１個のヨウ素原子、臭素原子、塩素原子またはフッ素原子を有することができる。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２個またはそれ以上の同じハロ原子を有してもよいし、または異なるハロ基の組み合わせを有してもよい。「低級ハロアルキル」は、炭素原子数１から６の基を包含する。炭素原子数１から３の低級ハロアルキル基は、さらにいっそう好ましい。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。「過フルオロアルキル」は、すべての水素原子がフッ素原子で置き換えられたアルキル基を意味する。例には、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが挙げられる。
【００９９】
用語「ヒドロキシアルキル」は、炭素原子数１から約１０で、このうちのいずれか１個が１個またはそれ以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい、直鎖または分枝鎖アルキル基を包含する。さらに好ましいヒドロキシアルキル基は、炭素原子数１から６で、ヒドロキシル基数１またはそれ以上の「低級ヒドロキシ」基である。こうした基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが挙げられる。炭素原子数１から３の低級ヒドロキシアルキル基は、さらにいっそう好ましい。
【０１００】
用語「アルコキシ」は、炭素原子数１から約１０のアルキル部分を各々有する直鎖または分枝鎖オキシ含有基を包含する。さらに好ましいアルコキシ基は、炭素原子数１から６の「低級アルコキシ」基である。こうした基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。炭素原子数１から３の低級アルコキシ基は、さらにいっそう好ましい。アルコキシ基を１個またはそれ以上のハロ原子、例えばフルオロ、クロロまたはブロモでさらに置換して、「ハロアルコキシ」基を生じさせることができる。炭素原子数１から３の低級ハロアルコキシ基は、さらにいっそう好ましい。こうした基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが挙げられる。
【０１０１】
単独でまたは複合語中の用語「アリール」は、１または２個の環を含有する芳香族炭素環構造を意味し、この場合、こうした環は、縮合方式で互いに結合している。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルなどの芳香族基を包含する。さらに好ましいアリールは、フェニルである。前記「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシおよび低級アルキルアミノなどの置換基１から３個を有することができる。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で置換されているフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基になる。
【０１０２】
用語「へテロシクリル」は、へテロ原子含有、飽和、不完全飽和および不飽和環状基を包含し、この場合のへテロ原子は、窒素、硫黄および酸素から選択することができる。これは、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−部分を含む環を包含しない。前記「へテロシクリル」基は、ヒドロキシ、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノおよび低級アルキルアミノなどの置換基１から３個を有することができる。
【０１０３】
飽和複素環基の例には、窒素原子を１から４個含有する飽和３から６員単環式複素環基［例えば、ピロロジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；酸素原子１から２個と窒素原子１から３個を含有する飽和３から６員単環式複素環基［例えば、モルホリニル］；硫黄原子１から２個と窒素原子１から３個を含有する飽和３から６員単環式複素環基［例えば、チアゾリジニル］が挙げられる。不完全飽和へテロシクリル基の例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルが挙げられる。
【０１０４】
「ヘテロアリール」基とも呼ばれる不飽和複素環基の例には、窒素原子１から４個を含有する不飽和５から６員へテロモノシクリル基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］；酸素原子を含有する不飽和５から６員単環式複素環基、例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリルなど；硫黄原子を含有する不飽和５または６員単環式複素環基、例えば、２−チエニル、３−チエニルなど；酸素原子１から２個と窒素原子１から３個を含有する不飽和５から６員単環式複素環基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］；硫黄原子１から２個と窒素原子１から３個を含有する不飽和５から６員単環式複素環基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］が挙げられる。
【０１０５】
この用語は、複素環基がアリール基と縮合している基：窒素原子１から５個を含有する不飽和縮合複素環基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］；酸素原子１から２個と窒素原子１から３個を含有する不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル］；硫黄原子１から２個と窒素原子１から３個を含有する不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；ならびに酸素原子または硫黄原子を１から２個含有する飽和、不完全不飽和および不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル］も包含する。好ましい複素環基には、５から１０員縮合または非縮合基が挙げられる。ヘテロアリール基のさらに好ましい例には、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリルおよびピラジニルが挙げられる。他の好ましいヘテロアリール基は、チエニル、フリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニルおよびピラジニルから選択される、硫黄、窒素および酸素から選択されたヘテロ原子を１または２個含有する５または６員ヘテロアリールである。
【０１０６】
窒素を含有しないヘテロアリールの特定の例には、ピラニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどが挙げられる。
【０１０７】
不完全飽和および飽和ヘテロシクリルの特定の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ’−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルなどが挙げられる。
【０１０８】
単独で用いられる場合、またはアルキルスルホニルなどの他の用語と結合されている場合の用語「スルホニル」は、それぞれ二価の基ＳＯ２−を示す。
【０１０９】
用語「スルファミル」、「アミノスルホニル」および「スルホンアミジル」は、アミン基で置換されて、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２）を形成しているスルホニル基を示す。
【０１１０】
用語「アルキルアミノスルホニル」は、スルファミル基が、アルキル基１または２個で独立して置換されている「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」を包含する。さらに好ましいアルキルアミノスルホニル基は、炭素原子数１から６の「低級アルキルアミノスルホニル」基である。炭素原子数１から３の低級アルキルアミノスルホニル基は、さらにいっそう好ましい。こうした低級アルキルアミノスルホニル基の例には、Ｎ−メチルアミノスルホニルおよびＮ−エチルアミノスルホニルが挙げられる。
【０１１１】
単独で用いられる場合、または「カルボキシアルキル」などの他の用語とともに用いられる場合、用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈを示す。
【０１１２】
単独で用いられる場合、または「アミノカルボニル」などの他の用語とともに用いられる場合、用語「カルボニル」は、−（Ｃ＝Ｏ）−を示す。
【０１１３】
用語「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を示す。
【０１１４】
用語「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」は、それぞれアルキル基１または２個で独立して置換されているアミノカルボニル基を示す。上に記載したような低級アルキル基がアミノカルボニル基に結合している「低級アルキルアミノカルボニル」は、さらに好ましい。
【０１１５】
用語「Ｎ−アリールアミノカルボニル」および「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」は、それぞれ、アリール基１個、またはアルキル基１個とアリール基１個で置換されているアミノカルボニル基を示す。
【０１１６】
用語「ヘテロシクリルアルキレニル」は、複素環置換アルキル基を包含する。さらに好ましいヘテロシクリルアルキレニル基は、炭素原子数１から６のアルキル部分と５または６員ヘテロアリール基を有する「５または６員ヘテロアリールアルキレニル」基である。炭素原子数１から３のアルキル部分を有する低級ヘテロアリールアルキケニル基は、さらにいっそう好ましい。例には、ピリジルメチルおよびチエニルメチルのうような基が挙げられる。
【０１１７】
用語「アラルキル」は、アリール置換アルキル基を包含する。好ましいアラルキル基は、炭素原子数１から６のアルキル基に結合しているアリール基を有する「低級アラルキル」基である。炭素原子数１から３のアルキル部分に結合している「フェニルアルキレニル」は、さらにいっそう好ましい。こうした基の例には、ベンジル、ジフェニルメチルおよびフェニルエチルが挙げられる。前記アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで追加的に置換されていてもよい。
【０１１８】
用語「アルキルチオ」は、二価の硫黄原子に結合している炭素原子数１から１０の直鎖または分枝鎖アルキル基を含有する基を包含する。炭素原子数１から３の低級アルキルチオ基は、さらにいっそう好ましい。「アルキルチオ」の一例は、メチルチオ（ＣＨ３Ｓ−）である。
【０１１９】
用語「ハロアルキルチオ」は、二価の硫黄原子に結合している炭素原子数１から１０のハロアルキル基を含有する基を包含する。炭素原子数１から３の低級ハロアルキルチオ基は、さらいにいっそう好ましい。「ハロアルキルチオ」の一例は、トリフルオロメチルチオである。
【０１２０】
用語「アルキルアミノ」は、アミノ基が、それぞれ、アルキル基１個およびアルキル基２個で独立して置換されている「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を包含する。さらに好ましいアルキルアミノ基は、窒素原子に結合している炭素原子数１から６のアルキル基を１または２個有する「低級アルキルアミノ」基である。炭素原子数１から３の低級アルキルアミノ基は、さらにいっそう好ましい。適するアルキルアミノ基は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどのモノまたはジアルキルアミノであり得る。
【０１２１】
用語「アリールアミノ」は、Ｎ−フェニルアミノなどの、アリール基１または２個で置換されているアミノ基を示す。アリールアミノ基は、この基のアリール環部分でさらに置換されていてもよい。
【０１２２】
用語「ヘテロアリールアミノ」は、Ｎ−チエニルアミノなどの、ヘテロアリール基１または２個で置換されているアミノ基を示す。「ヘテロアリールアミノ」基は、この基のヘテロアリール環部分でさらに置換されていてもよい。
【０１２３】
用語「アラルキルアミノ」は、アラルキル基１または２個で置換されているアミノ基を示す。Ｎ−ベンジルアミノなどのフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ基は、さらにいっそう好ましい。アラルキルアミノ基は、アリール環部分でさらに置換されていてもよい。
【０１２４】
用語「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ」および「Ｎ−アラルキル−Ｎ−アルキルアミノ」は、アミノ基が、それぞれ、アラルキル基１個とアルキル基１個、またはアリール基１個とアルキル基１個で独立して置換されているアミノ基を示す。
【０１２５】
用語「アミノアルキル」は、炭素原子数１から約１０で、このうちのいずれの１個がアミノ基１個またはそれ以上で置換されていてもよい、直鎖または分枝鎖アルキル基を包含する。さらに好ましいアミノアルキル基は、炭素原子数１から６で、アミノ基が１個またはそれ以上の基である。こうした基の例には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルおよびアミノヘキシルが挙げられる。炭素原子数１から３の低級アミノアルキル基は、さらにいっそう好ましい。
【０１２６】
用語「アルキルアミノアルキル」は、アルキルアミノ基で置換されているアルキル基を包含する。さらに好ましいアルキルアミノアルキル基は、炭素原子数１から６のアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」基である。炭素原子数１から３のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルキル基は、さらにいっそう好ましい。適するアルキルアミノアルキル基は、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルなどのように、モノまたはジアルキル置換されているものであり得る。
【０１２７】
用語「アルキルアミノアルコキシ」は、アルキルアミノ基で置換されているアルコキシ基を包含する。さらに好ましいアルキルアミノアルコキシ基は、炭素原子数１から６のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシ」基である。炭素原子数１から３のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシ基は、さらにいっそう好ましい。適するアルキルアミノアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシなどのように、モノまたはジアルキル置換されているものであり得る。
【０１２８】
用語「アルキルアミノアルコキシアルコキシ」は、アルキルアミノアルコキシ基で置換されているアルコキシ基を包含する。さらに好ましいアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、炭素原子数１から６のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ」基である。炭素原子数１から３のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、さらにいっそう好ましい。適するアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノメトキシエトキシ、Ｎ−メチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシメトキシなどの、モノまたはジアルキル置換されているものであり得る。
【０１２９】
用語「カルボキシアルキル」は、炭素原子数１から約１０で、このうちのいずれの１個が１個またはそれ以上のカルボキシ基で置換されていてもよい、直鎖または分枝鎖アルキル基を包含する。さらに好ましいカルボキシアルキル基は、炭素原子数１から６で、カルボキシ基数１の「低級カルボキシアルキル」基である。こうした基の例には、カルボキシメチル、カルボキシプロピルなどが挙げられる。ＣＨ２基を１から３個有する低級カルボキシアルキル基は、さらにいっそう好ましい。
【０１３０】
用語「ハロスルホニル」は、ハロゲン基で置換されているスルホニル基を包含する。こうしたハロスルホニル基の例には、クロロスルホニルおよびフルオロスルホニルが挙げられる。
【０１３１】
用語「アリールチオ」は、二価の硫黄原子に結合している炭素原子数６から１０のアリール基を包含する。「アリールチオ」の一例は、フェニルチオである。
【０１３２】
用語「アラルキルチオ」は、二価の硫黄原子に結合している、上に記載したようなアラルキル基を包含する。フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ基は、さらに好ましい。「アラルキルチオ」の一例は、ベンジルチオである。
【０１３３】
用語「アリールオキシ」は、酸素原子に結合している、上で定義したような、場合により置換されているアリール基を包含する。こうした基の例には、フェノキシが挙げられる。
【０１３４】
用語「アラルコキシ」は、酸素原子によって他の基に結合しているオキシ含有アラルキル基を包含する。さらに好ましいアラルコキシ基は、上に記載したような低級アルコキシ基に結合している、場合により置換されているフェニル基を有する「低級アラルコキシ」基である。
【０１３５】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、酸素原子に結合している、上で定義したような、場合により置換されているヘテロアリール基を包含する。
【０１３６】
用語「ヘテロアリールアルコキシ」は、酸素原子によって他の基に結合しているオキシ含有ヘテロアリールアルキル基を包含する。さらに好ましいヘテロアリールアルコキシ基は、上に記載したような低級アルコキシ基に結合している、場合により置換されているヘテロアリール基を有する「低級ヘテロアリールアルコキシ」基である。
【０１３７】
用語「シクロアルキル」は、飽和炭素環基を包含する。好ましいシクロアルキル基には、Ｃ３−Ｃ６環が挙げられる。さらに好ましい化合物には、シクロペンチル、シクロプロピルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【０１３８】
用語「シクロアルケニル」は、炭素−炭素二重結合を１個またはそれ以上有する炭素環基を包含し、「シクロアルキルジエニル」を含む。好ましいシクロアルケニル基には、Ｃ３−Ｃ６環が挙げられる。さらに好ましい化合物には、例えば、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプタジエニルが挙げられる。
【０１３９】
用語「含む」は、指示されている成分を含み、しかし他の成分を排除しない、無制限であることを意味する。
【０１４０】
用語「式ＩからＩＩＩ」は、あらゆる下位の式を含む。
【０１４１】
本発明の化合物は、ＫＤＲ阻害活性などのキナーゼ阻害活性がある。
【０１４２】
本発明は、前に記載したものを含む脈管形成媒介疾病状態を急性に、または慢性的に治療するための薬物の製造における本発明の化合物またはその医薬適合性の塩の使用も含む。本発明の化合物は、抗癌薬の製造において有用である。本発明の化合物は、ＫＤＲの阻害により疾患を減弱または予防するための薬物の製造においても有用である。
【０１４３】
本発明は、式ＩからＩＩＩの化合物の治療有効量を少なくとも１つの医薬適合性の担体、アジュバントまたは希釈剤と共に含む医薬組成物を含む。
【０１４４】
本発明は、脈管形成関連疾患を、こうした疾患に罹患しているか、罹患しやすい被験者において治療する方法も含み、この方法は、下記式Ｉ’：
【０１４５】
【化１９】
2006520805.tif 000012
（式中、
ＷおよびＸは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＮＲ４から独立して選択され；
Ｙ１およびＹ２は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＮおよびＮＲ４から独立して選択され；
環Ａは、独立して４、６または７位に、場合により窒素原子を含有し；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒは、
ａ）置換または非置換６から１０員アリール、
ｂ）置換または非置換５から６員ヘテロシクリル、
ｃ）置換または非置換９から１４員縮合ヘテロシクリル、
ｄ）置換または非置換シクロアルキル
ｅ）置換または非置換シクロアルケニル、および
ｆ）アルキル
から選択され、この場合、置換Ｒは、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、Ｒ５で置換されている低級アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、
ａ）置換または非置換６から１０員アリール、
ｂ）置換または非置換４から６員ヘテロシクリル、
ｃ）置換または非置換９から１４員縮合ヘテロシクリル、
ｄ）置換または非置換アリールアルキル、および
ｅ）置換または非置換ヘテロシクリルアルキル
から選択され、この場合、置換Ｒ１は、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合により置換されている３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ５で置換されている低級アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、Ｒ５で置換されている低級アルキル、Ｒ５で置換されている低級アルケニル、およびＲ５で置換されている低級アルキニルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基であり；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている３から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、場合により置換されているフェニルアルキル、場合により置換されている３から６員ヘテロシクリルアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキルアルキル、および低級ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、および低級アルキルから独立して選択され；ならびに
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基であるが、
式中Ｙ１およびＹ２の一方が、ＮまたはＮＨであることを条件とし；ならびに
さらに、破線ａおよびｂの一方だけが、二重結合を示すことを条件とする）
の化合物およびその医薬適合性の誘導体の治療有効量で前記被験者を治療することを含む。
【０１４６】
併用
本発明の化合物は、単独の活性製剤として投与することができるが、本発明の１つまたはそれ以上の化合物または他の薬剤と併用することもできる。併用して投与する時、治療薬は、同時に投与されるもしくは異なる回数で逐次的に投与される別個の組成物として調合することができ、または治療薬を単一組成物として生じさせることができる。
【０１４７】
本発明の化合物および別の製剤の使用を定義する上で、「共同療法」（または「併用療法」）という表現は、有益な薬物併用効果をもたらすであろう治療方式で逐次的に各薬剤を投与することを包含するものと解釈され、また、固定比率のこれらの活性薬剤を有する単一カプセルで、または各薬剤ごとに複数の別のカプセルでなど、実質的に同時にこれらの薬剤を共同投与することも包含すると解釈される。
【０１４８】
具体的には、本発明の化合物の投与は、放射線療法または細胞増殖抑制剤もしくは細胞毒剤など、新形成の予防または治療において当業者に公知であるさらなる療法と併用することができる。
【０１４９】
固定量として調合される場合、こうした併用製品には、容認されている用量範囲内の本発明の化合物が用いられる。併用調合が不適切な時には、式Ｉの化合物と既知抗癌剤または細胞毒剤とを逐次的に投与してもよい。本発明には、投与の順序に関する制限がなく、本発明の化合物は、既知抗癌剤または細胞毒剤の投与前に投与してもよいし、既知抗癌剤または細胞毒剤の投与と同時に投与してもよいし、または既知抗癌剤または細胞毒剤の投与後に投与してもよい。
【０１５０】
現在、原発腫瘍の標準的な治療は、外科的切除、続く放射線または静脈内投与型化学療法から成る。典型的な化学療法方式は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＣＤＫ阻害剤または微小管毒薬のいずれかから成る。用いられる化学療法用量は、最大耐量の直前であり、従って、用量制限毒性には、悪心、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少などが一般に挙げられる。
【０１５１】
市販用、臨床評価および前臨床開発に利用できる非常に多数の抗腫瘍薬があり、これらを薬物併用化学療法による新形成の治療のために選択することができる。こうした抗腫瘍薬は、幾つかの主要カテゴリー、すなわち、抗生物質タイプの薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、ホルモン薬、免疫薬、インターフェロンタイプの薬剤、および他の薬剤のカテゴリーに分類される。
【０１５２】
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第一のファミリーは、代謝拮抗物質タイプ／チミジル酸シンターゼ阻害剤抗腫瘍薬から成る。適する代謝拮抗物質抗腫瘍薬は、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチホリン酸、アミノチアジアゾール、ブレキナーナトリウム、カルモフル、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンリン酸ステアリン酸、シタラビン抱合体、Ｌｉｌｌｙ  ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、吉富薬品株式会社  ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロキシウリジン、リン酸フルダラビン、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬株式会社  ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム、メトトレキセート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、旭化成株式会社  ＰＬ−ＡＣ、武田薬品工業株式会社  ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＴＩＦ、トリメトレキセート、チロシンキナーゼ阻害剤、大鵬薬品工業株式会社  ＵＦＴ、およびウリシチン（ｕｒｉｃｙｔｉｎ）から成る群より選択することができるが、これらに限定されない。
【０１５３】
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第二のファミリーは、アルキル化タイプの抗腫瘍薬から成る。適するアルキル化タイプの抗腫瘍薬は、塩野義製薬株式会社  ２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル、ブドチタン、湧永製薬株式会社  ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄｅ  ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ  ＣＹ−２３３、シプラテート、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｄ−１９−３８４、住友製薬株式会社  ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、二白金細胞抑制剤、Ｅｒｂａ  ジスタマイシン誘導体、中外製薬株式会社  ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ  Ｅ０９、エルムスチン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２４５１７、エストラムスチンリン酸ナトリウム、ホテムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ  Ｇ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ  ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスル−ファム、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マホスファミド、ミトラクトール、日本化薬株式会社  ＮＫ−１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊｏｈｎ  ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、Ｐｒｏｔｅｒ  ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、株式会社ヤクルト本社  ＳＮ−２２、スピロムスチン（ｓｐｉｒｏｍｕｓ−ｔｉｎｅ）、田辺製薬株式会社  ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチンおよびトリメラモールから成る群より選択することができるが、これらに限定されない。
【０１５４】
本発明の化合物と併用することができる第三のファミリーは、抗生物質タイプの抗腫瘍薬から成る。適する抗生物質タイプの抗腫瘍薬は、大鵬薬品工業株式会社  ４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＡＤＲ−４５６、エアロプリシニン誘導体、味の素株式会社  ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素株式会社  ＡＮ−３、日本曹達株式会社  アニソマイシン、アントラシクリン、アジノ−マイシン−Ａ、ビスカベリン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、大鵬薬品工業株式会社  Ｃ−１０２７、カリケマイシン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵工業株式会社  ＤＣ−１０２、協和発酵工業株式会社  ＤＣ−７９、協和発酵工業株式会社  ＤＣ−８８Ａ、協和発酵工業株式会社  ＤＣ８９−Ａ１、協和発酵工業株式会社  ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシンＢ、塩野義製薬株式会社  ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサマイシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラマイシン−Ａ１、エスペラマイシン−Ａ１ｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２１９５４、藤沢薬品工業株式会社  ＦＫ−９７３、ホストリエシン、藤沢薬品工業株式会社  ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン、グレガチン−Ａ、グリンカマイシン、ヘルビマイシン、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリロジン、協和発酵工業株式会社  ＫＭ−５５３９、麒麟麦酒株式会社  ＫＲＮ−８６０２、協和発酵工業株式会社  ＫＴ−５４３２、協和発酵工業株式会社  ＫＴ−５５９４、協和発酵工業株式会社  ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓株式会社  ＭＥ  ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトザントロン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｍ−ＴＡＧ、ネオエナクチン、日本化薬株式会社  ＮＫ−３１３、日本化薬株式会社  ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、プロトラマイシン、ピリンダマイシンＡ、東菱薬品工業株式会社  ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノマイシン、シウェンマイシン、住友製薬株式会社  ＳＭ−５８８７、雪印乳業株式会社  ＳＮ−７０６、雪印乳業株式会社  ＳＮ−０７、ソランギシン−Ａ、スパルソマイシン、エスエス製薬株式会社  ＳＳ−２１０２０、エスエス製薬株式会社  ＳＳ−７３１３Ｂ、エスエス製薬株式会社  ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシンＢ、大鵬薬品工業株式会社  ４１８１−２、タリソマイシン、武田薬品工業株式会社  ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン、トラジン、トリクロザリンＡ、Ｕｐｊｏｈｎ  Ｕ−７３９７５、協和発酵工業株式会社  ＵＣＮ−１００２８Ａ、藤沢薬品工業株式会社  ＷＦ−３４０５、吉富薬品株式会社  Ｙ−２５０２４、およびゾルビシンから成る群より選択することができるが、これらに限定されない。
【０１５５】
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第四のファミリーは、抗腫瘍薬の他のファミリーから成り、これらには、α−カロチン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、Ｂｉｏｔｅｃ  ＡＤ−５、杏林製薬株式会社  ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクリン、Ａｎｇｉｏｓｔａｔ、アンキノマイシン、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡ２、アンチネオプラストンＡ３、アンチネオプラストンＡ５、アンチネオプラストンＡＳ２−１、Ｈｅｎｋｅｌ  ＡＰＤ、グリシン酸アフィジコリン、アスパラギナーゼ、Ａｖａｒｏｌ、バッカリン、バトラシリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ  ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒ  ボロン−１０、ブロモホスファミド、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−７７３、カラセミド、塩酸カラメチゾール、味の素株式会社  ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキサロン、Ｃｈｅｍｅｓ  ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ  ＣＨＸ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９５８、クランフェヌール、クラヴィリデノン、ＩＣＮ  コンパウンド１２５９、ＩＣＮ  コンパウンド４７１１、Ｃｏｎｔｒａｃａｎ、株式会社ヤクルト本社  ＣＰＴ−１１、クリスナトール、クラデルム、サイトカラシンＢ、シタラビン、シトシチン、Ｍｅｒｚ  Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳ  マレエート、ダカルバジン、ｄａｔｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ、ジデムニン−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、東洋ファルマー株式会社  ＤＭ−３４１、東洋ファルマー株式会社  ＤＭ−７５、第一製薬株式会社  ＤＮ−９６９３、ドセタキセルエリプラビン、酢酸エリプチニウム、株式会社ツムラ  ＥＰＭＴＣ、エポチロン類、エルゴタミン、エトポシド、エトレチネート、フェンレチニド、藤沢薬品工業株式会社  ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクアダフニン、中外製薬株式会社  ＧＬＡ−４３、Ｇｌａｘｏ  ＧＲ−６３１７８、グリホラン  ＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、株式会社ミドリ十字  ＨＯ−２２１、ホモハリントニン、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ  ＩＣＲＦ−１８７、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚製薬株式会社  ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ  Ｋ−４７７、大塚製薬株式会社  Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学工業株式会社  Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ  Ｃｏｒｐ  ＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  Ｌ−６２３、ロイコレグリン、ロニダミン、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  ＬＵ−２３−１１２、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ  （ＵＳ）  ＭＡＰ、マリシン、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ  ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン、ミトナフィド、ミトキドンモピダモール、モトレチニド、全薬工業株式会社  ＭＳＴ−１６、Ｎ−��レチノイル）アミノ酸、日清製粉株式会社  Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化−デヒドロアラニン、ナファザトロム、大正製薬株式会社  ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ  ＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド、小野薬品工業株式会社  ＯＮＯ−１１２、オキザノシン、Ａｋｚｏ  Ｏｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１１７０７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１３１１４１、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ  ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴ  ペプチドＤ、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレン酸、Ｅｆａｍｏｌ  プロフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、Ｉｎｖｉｔｒｏｎ  プロテアーゼネキシンＩ、東菱薬品工業株式会社  ＲＡ−７００、ラゾキサン、サッポロビール株式会社  ＲＢＳ、レストリクチン−Ｐ、レテリプチン、レチノイン酸、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−５６９７６、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友製薬株式会社  ＳＭ−１０８、株式会社クラレ  ＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ  ＳＰ−１００９４、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ、エスエス製薬株式会社  ＳＳ−５５４、ストリポールジノン、Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ、サントリー株式会社  ＳＵＮ  ０２３７、サントリー株式会社  ＳＵＮ  ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、富山化学工業株式会社  Ｔ−５０６、富山化学工業株式会社  Ｔ−６８０、タキソール、帝人株式会社  ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、サリブラスチン、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン、Ｔｏｐｏｓｔｉｎ、帝人株式会社  ＴＴ−８２、協和発酵工業株式会社  ＵＣＮ−０１、協和発酵工業株式会社  ＵＣＮ−１０２８、ウクライン、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンエストラミド、ビンオレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウイザノリドおよび山之内製薬株式会社  ＹＭ−５３４から成る群より選択されるが、これらに限定されないチューブリン相互作用薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤およびホルモン薬が含まれる。
【０１５６】
また、本発明の化合物は、共同療法において、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ  ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリックス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクタホスファート、ＤＡ  ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、デクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デキスラゾキサン、ジラゼップ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフール、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフール併用薬、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモッド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ、天然、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、天然インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、イオベンガン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ  ９０１８（株式会社ヤクルト本社）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコサイトアルファインターフェロン、ロイプロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミルイモスチム、不適正２本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生産刺激タンパク質、ＮＳＣ  ６３１５７０  オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペントサン多硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニル、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルフ��−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、レニウム  Ｒｅ  １８６  エチドロネート、ＲＩＩ  レチンアミド、リタキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３  Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム−８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、チロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素  １３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキセート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫溶解ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマー、またはゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ  ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ  ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デキサアミノグルテチミド、ジアジキオン、ＥＬ  ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ  ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチム  ＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノーゲン、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー形成刺激因子、二塩酸ヒスタミン、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ  ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン、ＬＤＩ  ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ  １２５  ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌  ＭＡｂ（Ｊａｐａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２およびＦｃ  ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イデオタイプの１０５ＡＤ７  ＭＡｂ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イデオタイプのＣＥＡ  ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素  １３１  ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮ムチン−イットリウム  ９０  ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ  ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ  ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ  ａｃｉｄ）、ＳＲＬ  １７２（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ  ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ  ０７７（田辺製薬株式会社）、テトラチオモリブデン酸塩、タリブラスチン、トロンボポイエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍溶解（ｏｎｃｏｌｙｓａｔｅ）ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス性黒色腫細胞溶解（ｌｙｓａｔｅｓ）ワクチン（Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールなどの他の抗腫瘍薬と併用することもできる。
【０１５７】
また、本発明の化合物は、共同療法において、他のキナーゼ阻害剤（ｐ３８阻害剤およびＣＤＫ阻害剤を含む）、ＴＮＦ阻害剤、メタロマトリックスプロテアーゼ阻害剤（ＭＭＰ）、ＣＯＸ−２阻害剤（セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブを含む）、ＮＳＡＩＤ、ＳＯＤ擬態またはαＶβ３阻害剤などの他の抗腫瘍薬と併用することもできる。
【０１５８】
本発明は、式ＩからＩＩＩの化合物を調製するための方法を含む。
【０１５９】
式ＩからＩＩＩの化合物のファミリーには、これらの医薬適合性の塩も含まれる。用語「医薬適合性の塩」は、アルカリ金属塩を形成するために、および遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般に用いられる塩を包含する。医薬適合性であるならば、塩の種類は、重要ではない。式ＩからＩＩＩの化合物の適切で医薬適合性の酸付加塩は、無機酸から調製することもできるし、または有機酸から調製することもできる。こうした無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族系の有機酸、脂環式の有機酸類、芳香族系の有機酸類、芳香脂肪族系の有機酸類、複素環系の有機酸類、カルボン酸類および硫酸類の有機酸から選択することができ、これらの例は、ギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸（ｐａｌｍｏｉｃａｃｉｄ）、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸である。式ＩからＩＩＩの化合物の適切で医薬適合性の塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作られる塩などの金属塩、またはカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、アイスチジン（ａｉｓｔｉｄｉｎｅ）、グルカミン、イソプロピルアミン、リシン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの環状アミンを含む、アミンが置換されている第一、第二および第三アミンを含む有機塩基から作られた塩が挙げられる。これらの塩のすべてが、本発明の対応する化合物から、通常の手段によって、例えば、適切な酸または塩基を式ＩからＩＩＩの化合物と反応させることによって、調製することができる。
【０１６０】
また、塩基性窒素含有基は、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピルおよびヨウ化ブチルなどの低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル；塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチルおよびヨウ化ステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルのようなアラルキルハロゲン化物；ならびにその他などの物質で四級化することができる。結果、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性の生成物が得られる。
【０１６１】
医薬適合性の酸付加塩を生成させるために用いることができる酸の例には、塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。他の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩、または有機塩基との塩が挙げられる。好ましい塩には、塩酸塩、リン酸塩およびエディシレートが挙げられる。
【０１６２】
こうした塩のさらなる例は、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１（１９９７）において見出すことができる。
【０１６３】
一般合成手順
本発明の化合物は、図式１から１０（図式中、置換基は、さらに言及した場合を除き、上記の式ＩからＩＩＩについて定義したとおりである）の手順に従って合成することができる。
【０１６４】
以下の略語を用いる：
ＡｃＯＨ、ＨＯＡｃ  −  酢酸
（ＣＨ３）２Ｃ＝Ｏ  −  アセトン
Ａｔｍ．  −  気圧
ＣＨ３ＣＮ  −  アセトニトリル
ＡＴＰ  −  アデノシン三リン酸
ＮＨ４Ｃｌ  −  塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ  −  水酸化アンモニウム
ＢＩＮＡＰ  −  ２，２’−ビス（ビフェニルホスフィノ）−１，１’ビナフチル
ＢＨ３  −  ボラン
ＢＳＡ  −  ウシ血清アルブミン
ＤＤＱ  −  ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＣＨ２Ｃｌ２  −  ジクロロメタン
ＤＥＡ  −  ジエチルアミン
ＤＩＥＡ  −  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＡＤ  −  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＥＤＣ  −  塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＤＭＦ  −  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  −  ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ  −  アジ化ジフェニルホスホリル
ＤＭＡＰ  −  ジメチルアミノピリジン
ＤＥＡＤ  −  ジエチルアジドカルボキシレート
ＤＴＴ  −  ジチオトレイトール
ＥｔＯＨ  −  エタノール
ＥｔＯＡｃ  −  酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ  −  エチルエーテル
ＦｅＳＯ４  −  硫酸第二鉄
ｇ  −  グラム
ｈ  −  時間
ＨＢｒ  −  臭化水素酸
ＨＣｌ  −  塩酸
Ｈ２  −  水素
ＨＯＢｔ  −  ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｆｅ  −  鉄
ＩＰＡ、ｉＰｒＯＨ  −  イソプロパノール
Ｌ  −リットル
ＬＡＨ  −  水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ  −  リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＯＨ  −  水酸化リチウム
ｍ−ＣＰＢＡ  −  ｍ−クロロ過安息香酸；
ＭｇＳＯ４  −  硫酸マグネシウム
ＭｎＣｌ２  −  塩化マンガン
ＭｅＯＨ  −  メタノール
ＭｅＩ  −  ヨウ化メチル
ＣＨ３ＮＨ２  −  メチルアミン
ＨＮＯ３  −  硝酸
ｍｇ  −  ミリグラム
ｍＬ  −  ミリリットル
ｍｉｎ  −  分
Ｎ２  −  窒素
Ｐｄ／Ｃ  −  炭素担持パラジウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  −  酢酸パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  −  テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  −  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＰＯＣｌ３  −  オキシ塩化リン
ＰＣｌ５  −  五塩化リン
Ｐ２Ｏ５  −  五酸化リン
ＰＳＩ  −  ポンド／平方インチ
Ｐｔ／Ｃ  −  炭素担持白金
Ｋ２ＣＯ３  −  炭酸カリウム
ＫＮＯ３  −  硝酸カリウム
ＫＯｔ−Ｂｕ  −  カリウムｔ−ブトキシド
ＲＴ  −  室温
ＳｉＯ２  −  シリカ
ＮａＯＡｃ  −  酢酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  −  重炭酸ナトリウム
ＮａＢＨ４  −  水素化ホウ素ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３  −  炭酸ナトリウム
ＮａＣｌ  −  塩化ナトリウム
ＮａＣＮ  −  シアン化ナトリウム
ＮａＣＮＢＨ３  −  シアン化水素ホウ素ナトリウム
ＮａＨ  −  水素化ナトリウム
ＮａＯＨ  −  水酸化ナトリウム
ＮａＯＭｅ  −  ナトリウムメトキシド
Ｎａ２ＳＯ４  −  硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３  −  チオ硫酸ナトリウム
ＮａＯｔ−Ｂｕ  −  ナトリウムｔ−ブトキシド
ＮａＮＯ３  −  硝酸ナトリウム
ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３  −  トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ  −  トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
Ｈ２ＳＯ４  −  硫酸
Ｂｕ４ＮＢｒ  −  臭化テトラブチルアンモニウム
Ｂｕ４ＮＩ  −  ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ｔ−ＢｕＯＨ  −  ｔ−ブチルアルコール
ｔ−ＢｕＯＭｅ、ＭＴＢＥ  −  ｔ−ブチルメチルエーテル
Ｂｏｃ  −  ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＴＨＦ  −  テトラヒドロフラン
ＳＯＣｌ２  −  塩化チオニル
ＳｎＣｌ２  −  塩化錫（ＩＩ）
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ  −  トリエチルアミン
ＴＦＡ  −  トリフルオロ酢酸
ＰＰｈ３  −  トリフェニルホスフィン
Ｈ２Ｏ  −  水
【発明を実施するための最良の形態】
【０１６５】
図式１
【０１６６】
【化２０】
2006520805.tif 000013
図式１に概要を示した工程により、置換ベンゾイミダゾールを調製することができる。Ｊ．Ｈｅｔ．，２５６１（１９９１）に記載されている方法により、ジアミン１からベンゾイミダゾール−２−オンを調製することができる。ＰＯＣｌ３での処理により２−クロロ化合物２を生じさせ、これをさまざまな化合物で置換して、本発明のベンゾイミダゾール３を作ることができる。
【０１６７】
図式２
【０１６８】
【化２１】
2006520805.tif 000014
また、図式２に概要を示した工程により、置換ベンゾイミダゾール３（式中、Ｗは、ＮＨである）を調製することができる。ＣＨ３ＣＮなどの適切な溶媒中、ほぼ室温で、ジアミン１を置換イソチオシアネート４と反応させる。約５０℃より高い温度、好ましくは約８０℃でＥＤＣなどのアミンカップリング試薬を付加させることにより、ベンゾイミダゾール３を作る。
【０１６９】
図式３
【０１７０】
【化２２】
2006520805.tif 000015
図式３に概要を示した工程により、置換アミンを調製することができる。国際公開公報第０３／００６４３８号に記載されているものに類似した置換アミン６を調製することができる。ＥｔＯＨなどのアルコールの存在下、ほぼ室温で、Ｐｄ／Ｃおよび水素でなどの、この窒素置換化合物６の還元により、ジアミン１が生じる。
【０１７１】
図式４
【０１７２】
【化２３】
2006520805.tif 000016
図式４に概要を示した工程により、置換ベンゾオキサゾールを調製することができる。ＣＨ３ＣＮなどの適切な溶媒中、ほぼ室温で、１−アミノ−２−ヒドロキシ芳香族化合物７を置換イソチオシアネート４と反応させる。約５０℃より高い温度、好ましくは約８０℃でＥＤＣなどのアミンカップリング試薬を付加させることにより、ベンゾオキサゾール８を作る。
【０１７３】
図式５
【０１７４】
【化２４】
2006520805.tif 000017
図式５に概要を示した工程により、アザインドールフェノールエーテルを調製することができる。例えば、ＴＦＡ：Ｅｔ３Ｎの存在下、約５０℃より高い温度、好ましくは約１００℃より高い温度、さらに好ましくは約１５０℃で、ハロ置換アザインドール９を１０のようなフェノール類とカップリングさせて、保護エーテル１１を作ることができる。Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下での水素化および例えばＡｃＯＨの存在下、ＨＮＯ３でニトロ化などによる保護基の除去により、ニトロフェノール１３が生じる。例えばＰｄ／Ｃなどの触媒の存在下での水素化でのこのニトロ置換化合物１３の還元により、アミノ置換アザインドールフェノールエーテル１４が生じる。
【０１７５】
図式６
【０１７６】
【化２５】
2006520805.tif 000018
図式６に概要を示した工程により、置換ベンゾチアゾールを調製することができる。２−アミノ−５−ヒドロキシベンゾチアゾール１６をハロ化合物１５と反応させて、２−アミノ−ベンゾチアゾール１７を作る。置換ハロゲン化物などでのさらなる置換により、二置換ベンゾチアゾール１８が生じる。また、ＣＨ３ＣＮなどの適切な溶媒中、ほぼ室温で、置換イソチオシアネート４を１−アミノ−２−チオ化合物１９と反応させる。約５０℃より高い温度、好ましくは約８０℃でＥＤＣなどのアミンカップリング試薬を付加させることにより、ベンゾチアゾール１８を作る。
【０１７７】
図式７
【０１７８】
【化２６】
2006520805.tif 000019
また、図式７に概要を示した工程により、置換ベンゾチアゾールを調製することができる。ＣＨ３ＣＮなどの適切な溶媒中、ほぼ室温で、置換イソチオシアネートを１−アミノ−２−チオ化合物２０と反応させる。約５０℃より高い温度、好ましくは約８０℃でＥＤＣなどのアミンカップリング試薬を付加させることにより、ベンゾチアゾール２１を作る。この５−ヒドロキシベンゾチアゾール２１をハロ化合物と反応させて、２−アミノ−ベンゾチアゾールエーテル１８を作る。
【０１７９】
図式８
【０１８０】
【化２７】
2006520805.tif 000020
図式８に記載した方法により、３，４−ジアミノフェニルエーテル２５を調製する。無水ＤＭＦなどの適切な溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下、約５０℃より高い温度、好ましくは約１００℃より高い温度、さらに好ましくは約１２０℃で、アルコール２２を１−フルオロ−３，４−ジニトロベンゼン２３とカップリングさせることにより、３，４−ジニトロフェニルエーテル２４を作る。ＭｅＯＨなどのアルコールの存在下、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下での水素化などによるこの窒素置換化合物２４の還元により、ジアミン２５が生じる。ＨＯＡｃなどの酸の存在下でのＺｎによる還元によっても、ジアミンが生じる。また、アルコール２２を４−クロロ−２−ニトロアニリンとカップリングさせて、ニトロアニリンエーテルを作ることができ、これを、上に記載したように反応させて、３，４−ジアミノフェニルエーテル２５を作ることができる。
【０１８１】
図式９
【０１８２】
【化２８】
2006520805.tif 000021
図式９に記載した方法により、２−ヒドロキシアニリン２９を調製する。保護フェノール２６（式中、ＰＧは、保護基である）を脱保護し、次に、ニトロ化して、ニトロフェノール２８を作る。このニトロフェノール２８を還元して、アニリン２９を作る。
【０１８３】
図式１０
【０１８４】
【化２９】
2006520805.tif 000022
図式１０に記載した方法により、３，４−ジニトロフェニルエーテル２４を調製する。約５０℃より高い温度、好ましくは約１００℃より高い温度、さらに好ましくは約１５０℃で、化合物３０（式中、Ｌは、脱離基、例えば、ハロ、好ましくはクロロである）と３，４−ジニトロフェノール３１をカップリングさせることにより、３，４−ジニトロフェニルエーテル２４を作る。
【０１８５】
図式１から１０において定義した出発化合物は、必要な場合には保護された形態の官能基および／または塩の形態の官能基をともなって存在することもあるが、但し、塩形成性の基が、存在すること、および塩の形態での反応が可能であることを条件とする。そう望む場合には、式Ｉの１つの化合物を式Ｉの別の化合物またはこのＮ−オキシドに転化させることができ；式Ｉの化合物を塩に転化させることができ；式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または別の塩に転化させることができ；および／または式Ｉの異性化合物の混合物を個々の異性体に分離することができる。
【０１８６】
Ｎ−オキシドは、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、またはＨ２Ｏとアルコール、例えばＭｅＯＨまたはＥｔＯＨの混合物中、約−１０から３５℃の間の温度、例えば約０℃から室温などで、式Ｉの化合物を過酸化水素、オキソンまたは過酸、例えば３−クロロペルオキシ−安息香酸と反応させることによる公知の方法で得ることができる。
【０１８７】
式Ｉの化合物において、または式Ｉの化合物の調製において、１個またはそれ以上の他の官能基、例えば、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトを、これらが反応に貢献すべきでないため保護する、または保護する必要がある場合、これらの官能基は、ペプチド化合物の合成に、およびセファロスポリンおよびペニシリンならびに核酸誘導体および糖の合成にも通常用いられるような基である。
【０１８８】
保護基は、前駆体中にすでに存在していてもよく、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解および類似の反応などの副反応が望ましくない官能基は、保護すべきである。保護基の特徴は、これらが、典型的には加溶媒分解、還元、光分解によって、または例えば生理学的条件に類似した条件下での、酵素作用によっても、容易に、すなわち、望ましくない副反応を伴わずに、除去しやすいこと、およびこれらが、最終製品中に存在しないことである。専門家は、上で述べたおよび下で述べる反応にどの保護基が適するかがわかり、または容易に証明することができる。
【０１８９】
こうした保護基によるこうした官能基の保護、保護基自体、およびこれらの除去反応は、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｉｓｔｒｙ）」，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９７３）；  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）；  「ペプチド（Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）」；Ｖｏｌｕｍｅ  ３（編者：Ｅ．ＧｒｏｓｓおよびＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）；  「有機化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ）」（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ  １５／１，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９７４）；  Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ  ａｎｄ  Ｈ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，「アミノ酸、ペプチド、蛋白質（Ａｍｉｎｏｓａｅｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ）」（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ，ｐｅｐｔｉｄｅｓ，ｐｒｏｔｅｉｎｓ），Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ（１９８２）；  およびＪｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ，「炭水化物の化学：単糖類および誘導体（Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｕｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ）」（Ｃｈｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ），Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９７４）などの標準的な参考著作物に記載されている。
【０１９０】
所望される場合に行われる追加の工程段階では、反応に貢献すべきでない出発化合物の官能基が、非保護形態で存在することもあるし、または例えば、上の「保護基」のもとで述べた１つまたはそれ以上の保護基によって保護されていることもある。保護基は、次に、ここに記載した方法の１つに従って、完全にまたは部分的に除去される。
【０１９１】
塩形成性の基を有する式Ｉの化合物の塩は、これ自体公知である方法で調製することができる。例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩は、酸または適するアニオン交換樹脂での処理によって得ることができる。二つの酸分子を有する塩（例えば、式Ｉの化合物の二ハロゲン化物）は、化合物１つあたり１つの酸分子を有する塩（例えば、一ハロゲン化物）に転化させることもできる。これは、加熱して溶融にすることによって、または例えば、高真空下、高温、例えば、１３０から１７０℃で固体として加熱して、式Ｉの化合物の分子１つにつきこの酸の分子を１つ放出させることによって行うことができる。
【０１９２】
通常、塩は、例えば、適する塩基性試薬、例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、またはアルカリ金属水酸化物、典型的には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することによって、遊離化合物に転化させることができる。
【０１９３】
本明細書に記載されているすべての工程段階は、公知の反応条件のもとで、好ましくは、溶媒または希釈剤、好ましくは、用いられる試薬に対して不活性であるとともに、これらを溶解することができるような溶媒または希釈剤が不在の状態または通常は存在する状態で、反応および／または反応体のタイプに依存して、触媒、縮合剤または中和剤、例えば、イオン交換体、典型的にはカチオン交換体（例えば、Ｈ＋形態のもの）が不在の状態または存在する状態で、例えば、約−１００℃から約１９０℃、好ましくは約−８０℃から約１５０℃の範囲の低温、常温、または高温、例えば、約−８０℃から約６０℃、室温、約−２０から約４０℃、または用いられる溶媒の沸点温度で、大気圧下、または密閉容器内（加圧が適する場合）で、および／または不活性雰囲気下、例えば、アルゴンもしくは窒素下といった、具体的に述べられている反応条件のもとで、行うことができる。
【０１９４】
出発化合物および過渡体が塩形成性の基を有する場合、すべての出発化合物および過渡体に塩が存在しうる。塩は、こうした化合物の反応中にも存在しうるが、但し、反応がこれによって妨害されないことを条件とする。
【０１９５】
一定の場合、典型的には、水素化工程において、立体選択的反応を達成することが可能であり、これによって、例えば、個々の異性体を容易に回収することができる。
【０１９６】
選択することができるもののうち、問題の反応に適する溶媒には、この工程の記載の中で別に述べられていない限り、例えば、水、エステル（典型的には、低級アルキル−低級アルカノエート、例えば、ＥｔＯＡｃ）、エーテル（典型的には、脂肪族エーテル、例えば、Ｅｔ２Ｏ、または環状エーテル、例えば、ＴＨＦ）、液体芳香族炭化水素（典型的には、ベンゼンまたはｉＰｒＯＨ、トルエン）、アルコール（典型的には、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、または１−プロパノール）、ニトリル（典型的には、ＣＨ３ＣＮ）、ハロゲン化炭化水素（典型的には、ＣＨ２Ｃｌ２）、酸アミド（典型的には、ＤＭＦ）、塩基（典型的には、複素環式窒素塩基、例えば、ピリジン）、カルボン酸（典型的には、低級アルカンカルボン酸、例えば、ＡｃＯＨ）、カルボン酸無水物（典型的には、低級アルカン酸無水物、例えば、無水酢酸）、環状、直鎖または分枝鎖炭化水素（典型的には、シクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン）、またはこれらの溶媒の混合物、例えば、水溶液が挙げられる。こうした溶媒混合物は、処理、例えば、クロマトグラフィーにおいても用いることができる。
【０１９７】
本発明は、あらゆる段階で過渡体として得ることができる化合物から出発し、この欠失段階を遂行する形の方法、またはいずれの段階でも工程を中止することができる形の方法、または反応条件下で出発原料を生成させる形の方法、または反応性誘導体もしくは塩の形の前記出発原料を用いる形の方法、または本発明の方法によって得ることができる化合物を生成させ、前記化合物をインサイチューで処理する形の方法にも関する。好ましい実施態様では、好ましいものとして上に記載した化合物を導く出発原料から出発する。
【０１９８】
式Ｉの化合物（これらの塩を含む）は、水和物の形で得ることもでき、これらの結晶は、例えば、結晶化に用いられる溶媒を含むことができる（溶媒和化合物として存在する）。
【０１９９】
新規出発原料および／または中間体、ならびにこれらの調製方法も、本発明の主題である。好ましい実施態様では、こうした出発原料が用いられ、反応条件は、好ましい化合物を得ることができるように選択される。
【０２００】
公知である本発明の出発原料は、市販されており、または当該技術分野において公知である方法と似たように、またはこうした方法に従って合成することができる。
【０２０１】
出発原料の調製において、反応に参加しない既存の官能基は、必要ならば保護するべきである。好ましい保護基、これらの導入およびこれらの除去は、上文または実施例の中に記載されている。
【０２０２】
残りの出発原料はすべて公知であり、公知の方法に従って調製することができるか、市販されており、詳細には、これらは、実施例に記載するような方法を用いて調製することができる。
【０２０３】
本発明の化合物は、一般に、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有し、従って、光学異性体の形で、ならびにこれらのラセミまたは非ラセミ混合物の形で存在することができる。光学異性体は、通常の方法に従ってラセミ混合物を分割することにより、例えば、ジアステレオ異性体の塩を生成させることにより、光学活性酸または塩基で処理することにより、得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸および樟脳スルホン酸であり、次に、結晶化し、続いてこれらの塩から光学活性塩基を遊離させることによって、ジアステレオ異性体の混合物を分離する。光学異性体を分離するための別の方法は、エナンチオマーの分離を最大にするように最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。さらにもう１つの利用可能な方法は、活性化形の光学的に純粋な酸、または光学的に純粋なイソシアネートと本発明の化合物を反応させることによる、共有結合性ジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体をクロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの通常の手段によって分離し、次いで、加水分解して、エナンチオマー的に純粋な化合物をもたらすことができる。本発明の光学活性化合物は、光学活性出発原料を用いることによっても得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であることができる。
【０２０４】
本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不斉中心を有することができ、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、スカレミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として発生しうる。本化合物のすべてのこうした異性体形は、本発明に明確に包含される。
【０２０５】
本発明の化合物は、例えば下に図示するように、複数の互変異性形で表すこともできる：
【０２０６】
【化３０】
2006520805.tif 000023
【０２０７】
本発明は、本明細書に記載されている化合物のすべての互変異性形を明確に包含する。
【０２０８】
本化合物は、シス−もしくはトランス−またはＥ−もしくはＺ−二重結合異性体形でも発生しうる。こうした化合物のすべてのこうした異性体形は、本発明に明確に包含される。本明細書に記載されている化合物のすべての結晶形は、本発明に明確に包含される。
【０２０９】
環部分上の置換基（例えば、フェニル、チエニルなど）は、特定の原子に結合していてもよく（これらの置換基が、この原子に固定されていることを意味する）、または特定の原子に結合しないように示してもよい（これらの置換基が、Ｈ（水素）以外の原子によってすでに置換されていない、利用可能なあらゆる原子で結合されることを意味する）。
【０２１０】
本発明の化合物は、別の環構造に結合している複素環構造を含むことができる。こうした複素環構造は、環構造内の炭素原子またはヘテロ原子によって結合されうる。
【０２１１】
また、本明細書に詳述されているいずれかの式の化合物は、本明細書に詳述されているいずれかの方法に従って合成することができる。本明細書に詳述されている方法では、段階を別の順序で行うことができ、進行させることができ、または次に、必要な場合には追加の保護／脱保護段階を行うことができる。本方法は、不活性溶媒、塩基（例えば、ＬＤＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３など）などの追加の試薬、触媒、および上記の塩の形態を含む、適切な反応条件の使用を含む。中間体は、精製を伴いまたは伴わずに、インサイチューで単離または持ち越すことができる。精製方法は、当該技術分野では公知であり、例えば、結晶化、クロマトグラフィー（液体クロマトグラフィーおよび気相クロマトグラフィーなど）、抽出、蒸留、研和（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）、逆相ＨＰＬＣなどが挙げられる。温度、継続時間、圧力および雰囲気（不活性ガス、周囲大気）などの反応条件は、当該技術分野では公知であり、反応に適するように調整することができる。
【０２１２】
当業者には理解できるように、上記合成図式は、本出願に記載され、特許請求されている化合物を合成するすべての手段の包括的なリストを含むものとは解釈されない。通常の当業者には、さらなる方法が明らかであろう。加えて、上に記載した様々な合成段階を別の順番または順序で行って、所望の化合物を得ることができる。本明細書に記載されている阻害剤化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基方法論（保護および脱保護）は、当該技術分野では公知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；  Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；Ａ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ａ．  Ｐｏｚｈａｒｓｋｉ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ  Ｅｄ．（２００１）；  Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ：  Ｔｈｅ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ（１９８４）；  Ｊ．Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ：  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｌｕｍｉｎｏ−  ａｎｄ  Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９７；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ（編者），Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｓｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）に記載されているものなどが挙げられる。
【０２１３】
本発明の化合物は、適切な官能基を追加することによって変性して、選択的生物学的特性を強化することができる。こうした変性は、当該技術分野では公知であり、所定の生物学的コンパートメント（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的透過を増させる変性、経口有効率を上昇させる変性、溶解度を上昇させて注射による投与を可能ならしめる変性、代謝を変化させる変性および排泄率を変化させる変性が挙げられる。
【０２１４】
後続の実施例は、式Ｉの化合物の調製方法の詳細な説明を含む。
【０２１５】
これらの詳細な説明は、本範囲内に含まれ、本発明の一部を形成する上記一般合成手順を例示する役割を果たす。これらの詳細な説明は、説明ためのみに提供されるものであり、本発明の範囲を制限するためのものではない。
【０２１６】
別に言及しない限り、すべての材料は市場の供給業者から入手したものであり、さらに精製せずに用いた。ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２およびトルエンなどの無水溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。
【０２１７】
分析方法：
別に示さない限り、すべてのＨＰＬＣ分析は、３０℃、流量１．００／分でＨＰ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８（５μ）逆相カラム（４．６ｘ１５０ｍｍ）を走行するＨＰ−１０００またはＨＰ−１０５０システムで行った。移動相には、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％  ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＣＨ３ＣＮ／０．１％  ＴＦＡ）を、２０分、１０％から９０％のＣＨ３ＣＮの傾斜で用いた。この傾斜の後、２分、１０％  ＣＨ３ＣＮに戻し、３分フラッシュした。それぞれの時点でのＬＣプロフィールを基に、溶離した関心のあるピークを示した。
【０２１８】
ＬＣ−ＭＳ法：
方法Ａ：
１．  ３０℃、流量０．７５ｍｌ／分でＨＰ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８（５μ）逆相カラム（４．６ｘ５０ｍｍ）を作動するＨＰ−１１００システムに、サンプルをかけた。
【０２１９】
２．  移動相には、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％  ＡｃＯＨ）および溶媒Ｂ（ＣＨ３ＣＮ／０．１％  ＡｃＯＨ）を、１０分の１０％から９０％のＣＨ３ＣＮの傾斜で用いた。この傾斜の後、１分、１０％  ＣＨ３ＣＮに戻し、２分フラッシュした。
【０２２０】
３．  それぞれの時点でのＬＣプロフィールを基に、溶離した関心のあるピークを示した。
【０２２１】
方法Ｂ：
１．  ３０℃、流量１．５ｍｌ／分でＨＰ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８（５μ）逆相カラム（４．６ｘ５０ｍｍ）を作動するＨＰ−１１００システムに、サンプルをかけた。
【０２２２】
２．  移動相には、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％  ＡｃＯＨ）および溶媒Ｂ（ＣＨ３ＣＮ／０．１％  ＡｃＯＨ）を、５分の１０％から９０％のＣＨ３ＣＮの傾斜で用いた。この傾斜の後、０．５分、１０％  ＣＨ３ＣＮに戻し、１．５分フラッシュした。
【０２２３】
分取ＨＰＬＣ：
関心のある指示化合物は、３０ｍＬ／分で３０ｘ１００ｍｍカラムを用いるＧｉｌｓｏｎワークステーションを使用する分取ＨＰＬＣによって精製した。移動相には、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％  ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＣＨ３ＣＮ／０．１％  ＴＦＡ）を、１５分の５％から１００％のＣＨ３ＣＮの傾斜で用いた。この傾斜の後、２分、５％  ＣＨ３ＣＮに戻した。
【０２２４】
プロトンＮＭＲスペクトル：
別に示さない限り、すべての１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎシリーズ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００または４００ＭＨｚ測定器で行ったものであった。
【０２２５】
調製Ｉ：  ４−（３，４−ジニトロフェノキシ）−ピリジン。
【０２２６】
流水コンデンサを装着した開口丸底フラスコ内で、４−クロロピリジン（３．２０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）と３，４−ジニトロフェノール（５．９６ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を併せた。この反応フラスコを１４５℃に加熱した。４５分後、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２．１ｍＬ）を添加した。この反応フラスコをさらに２５分間加熱し、次に、室温に冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃおよび０．５Ｎ  ＨＣｌ／水に溶解した。水性層を６Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化した。ベージュ色の固体を単離し、表題化合物と同定した。
【０２２７】
調製ＩＩ：  ４−（３，４−ジアミノ−フェノキシ）−ピリジン。
【０２２８】
４−（３，４−ジニトロ−フェノキシ）−ピリジン（１．３６ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＭｅＯＨおよび４０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解した。このアルゴン脱気溶液に１０重量％のＰｄ／Ｃ（０．３５ｇ）を添加した。この反応混合物を１気圧のＨ２ガス下、室温で、４２時間、激しく攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグに通して濾過した。減圧下で溶媒を除去して、表題化合物を得た。
【０２２９】
調製ＩＩＩ：  １−クロロ−４−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチル１−ベンゼン。
【０２３０】
３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５−アミノ−２−クロロベンゾトリフルオライド（０．９３２ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（０．９７６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温に温め、４５分間攪拌した。この反応混合物をさらに１時間攪拌し、この間に追加の１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（０．５０ｇおよび０．２０ｇ）を３０分間隔をあけて添加した。この反応混合物を濃縮して少量にし、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１５：７５）を用いるショートカラムシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０２３１】
イソチオチアネートの調製：
以下のイソチオシアネートは、対応するアミンから、１−クロロ−４−イソチオシアネート−２−トリフルオロメチルベンゼンについて概説した手順と類似に調製した。
【０２３２】
【表１】
2006520805.tif 000024
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2006520805.tif 000028
2006520805.tif 000029
【０２３３】
調製ＩＶ：  １−（２−クロロ−５−ニトロ−ベンジル）−４−メチル−ピペラジン
６０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒド（３．２８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（１．７７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の室温溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．２４ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩、室温で攪拌した。約１５０ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨを添加し、この反応混合物を少なくとも１０分間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２および追加の２Ｎ  ＮａＯＨで希釈した。層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２層を２Ｎ  ＮａＯＨで２回洗浄した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で１回逆抽出した。併せたＣＨ２Ｃｌ２層を２Ｎ  ＨＣｌで２回（合計１５０ｍＬ）抽出し、次に、固体ＮａＯＨでの処理によってこれをｐＨ＞１２に塩基性化した。この後述の水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。このＥｔＯＡｃ層をブラインと２Ｎ  ＮａＯＨの混合物で１回抽出して、併せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を琥珀色の油として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝ＮＡ；Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値  ２６９．７３。
【０２３４】
以下の中間体は、１−２−クロロ−５−ニトロベンジル−４−メチルピペラジンについて上で概説した手順と類似に調製した。
【０２３５】
【表２】
2006520805.tif 000030
2006520805.tif 000031
【０２３６】
調製Ｖ：  １−（２−クロロ−５−アミノ−ベンジル）−４−メチル−ピペラジン。
【０２３７】
３０ｍＬのＥｔＯＨ中の１−（２−クロロ−５−ニトロ−ベンジル）−４−メチル−ピペラジン（１．０４ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２（２．２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７０℃で４．５時間加熱した。ＳｎＣｌ２の追加量（０．７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を８０℃で１時間加熱した。Ｋ２ＣＯ３の１Ｎ水溶液を用いて室温で反応を停止させた。この白色のスラリーをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグに通して濾過し、濃縮して水性層にし、次に、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＮａＯＨで希釈した。層を分離し、有機層をブライン／１Ｎ  ＮａＯＨ混合物で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで１回逆抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を淡橙色の固体として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝２４０．２；Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮ３についての計算値２３９．７５。
【０２３８】
以下の中間体は、１−（２−クロロ−５−アミノベンジル）−４−メチルピペラジンについて上で概説した手順と類似に調製した。
【０２３９】
【表３】
2006520805.tif 000032
【０２４０】
調製ＶＩ：  １−Ｂｏｃ−４−メタンスルホニル−ピペラジン。
【０２４１】
０℃に冷却した２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８．３９ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１８．８ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メタンスルホニル（３．６６ｍＬ、４７．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏで１回、０．２Ｎ  ＨＣｌで１回、２Ｎ  ＮａＯＨで１回、およびブラインで１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝ＮＡ；Ｃ１０Ｈ２０Ｏ４Ｓについての計算値２６４．３５。
【０２４２】
調製ＶＩＩ：  １−メタンスルホニル−ピペラジン。
【０２４３】
１−Ｂｏｃ−４−メタンスルホニル−ピペラジン（１０．４ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１５ｍＬのＴＦＡで処理した。室温で１８時間攪拌した後、この反応混合物を真空下で濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌに溶解して、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。固体ＮａＯＨで水性層をｐＨ＞１２に塩基性化し、次に、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。このＥｔＯＡｃ層をブラインと１Ｎ  ＮａＯＨの混合物で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を透明な液体として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝ＮＡ；Ｃ５Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓについての計算値１６４．２３。
【０２４４】
調製ＶＩＩＩ：  ５−ニトロ−２−トリフルオロメチルアニソール。
【０２４５】
ピリジン（１４０ｍＬ）を大きな密封可能容器内で−４０に冷却した。冷凍器の中に一晩置いておいたガスシリンダーからのヨウ化トリフルオロメチルを２０分間バブリングさせた。２−ヨード−５−ニトロアニソール（２４．６３ｇ、８８．２ｍｍｏｌ）および銅粉（６７．２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この容器を密封し、反応混合物を２２時間、１４０℃で激しく攪拌した。反応混合物を−５０℃に冷却し、この容器を注意深く開けて、氷およびＥｔ２Ｏに注入した。水およびＥｔ２Ｏで洗浄した後、反応混合物を室温に温めた。層を分離し、有機層を１Ｎ  ＨＣｌで３回洗浄し、次に、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。この粗製物をショートシリカゲルカラム（４．５：１のヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、表題化合物を得た。
【０２４６】
調製ＩＸ：  ５−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェノール。
【０２４７】
５−ニトロ−２−トリフルオロメチルアニソール（１０．７ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）と塩酸ピリジン（４４．９ｇ、３８８ｍｍｏｌ）を丸底フラスコの中で併せ、２１０℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、６Ｎ  ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃに溶解した。層を分離し、有機層を２Ｎ  ＨＣｌで４回、ブラインで１回洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を暗赤色の固体として得た。
【０２４８】
調製Ｘ：  （Ｒ）−２−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン。
【０２４９】
−２０℃に冷却した２４ｍＬのＴＨＦ中の５−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェノール（２．８３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−（ｔ−ブトキシ−カルボニル）−２−ピロリジンメタノール（２．７５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３．５８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＥＡＤ（２．４３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を含有する１２ｍＬのＴＨＦ溶液を１．５時間かけて一滴ずつ添加した。この混合物は、濃赤色に変わった。この反応混合物を徐々に室温に温め、１８時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、少量のヘキサン−Ｅｔ２Ｏ混合物で処理した。超音波処理後、固体を濾過して取り出し、濾液を真空下で濃縮した。この粗製物を極少量のＥｔＯＡｃおよびＥｔ２Ｏに溶解し、次いで、ヘキサンで希釈し、これを０．１Ｎ  ＨＣｌで１回、２Ｎ  ＮａＯＨで３回、およびブラインで１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を透明で濃稠な油として得た。
【０２５０】
調製ＸＩ：  （Ｒ）−２−（５−アミノ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン。
【０２５１】
（Ｒ）−２−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．１９ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＭｅＯＨおよび１０ｍＬのジオキサンに溶解した。この窒素脱気溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を添加した。この反応混合物を１気圧のＨ２ガス下、室温で、４２時間、激しく攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃縮したして、表題化合物を白色の泡沫として得た。ＭＳ（ＭＮａ＋）＝３８３．３；Ｃ１７Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３についての計算値３６０．３８。
【０２５２】
調製ＸＩＩ：  （Ｒ）−２−（５−アセチルアミノ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン。
【０２５３】
（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン（１．２２ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を室温で６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この溶液にＮａＨＣＯ３（０．８５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加し、次に、塩化アセチル（０．３５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１．５時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で１回逆抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの泡沫として得た。
【０２５４】
調製ＸＩＩＩ：  （Ｒ）−Ｎ−［３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド。
【０２５５】
室温で１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｒ）−２−（５−アセチルアミノ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン（１．３４ｇ、３．３３ｍｏｌ）の溶液に５ｍＬのＴＦＡを添加した。この反応混合物を５０分間攪拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和して、ＣＨ２Ｃｌ２および２Ｎ  ＮａＯＨで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で４回逆抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。
【０２５６】
調製ＸＩＶ：  （Ｒ）−Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド。
【０２５７】
２５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の（Ｒ）−Ｎ−［３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド（０．８５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に１．１３ｍＬのホルムアルデヒド（水中３７％）およびＮａＢＨ３ＣＮ（０．２８ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間攪拌し、数滴のＡｃＯＨの導入により、１５分ごとにこの反応混合物のｐＨを中和した。反応混合物を真空下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏおよび６Ｎ  ＮａＯＨに溶解した。層を分離し、有機層を６Ｎ  ＮａＯＨで２回洗浄して、６Ｎ  ＨＣｌで２回抽出した。この酸性水性層をＮａＯＨペレットで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で４回抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２層を併せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０２５８】
調製ＸＶ：  （Ｒ）−３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０２５９】
１８ｍＬのＥｔＯＨ中の（Ｒ）−Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド（０．４９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に１１ｍＬの濃ＨＣｌを添加した。封管内でこの反応混合物を７０℃で６時間加熱し、次に、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、水性物に濃縮して、６Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で４回抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を黄褐色の固体として得た。
【０２６０】
調製ＸＶＩ：  １−ニトロ−３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−トリフルオロメチルベンゼン。
【０２６１】
封管内で、５−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェノール（３．４８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を、塩化２−（ジメチルアミノ）エチル・塩酸塩（５．３２ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９．７６ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）、１１４ｍＬのアセトン、３３ｍＬの水、およびＢｕ４Ｎ＋Ｉ−（０．５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）と共に、１０５℃で２４時間加熱し、次いで、１２０℃で２４時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、水性層に濃縮し、これをブラインおよび６Ｎ  ＮａＯＨで希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を淡褐色の油として得た。
【０２６２】
調製ＸＶＩＩ：  ３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−トリフルオロメチルアニリン。
【０２６３】
表題化合物は、（Ｒ）−２−（５−アミノ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−１−（Ｂｏｃ）ピロリジンについて上で概説した手順と類似に調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝２４９．１；Ｃ１１Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏについての計算値  ２４８．２５。
【０２６４】
調製ＸＶＩＩＩ：  ２−クロロ−５−ニトロフェノール。
【０２６５】
ＨＯＡｃ（７８ｍＬ）および４８％  ＨＢｒ（９７ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロアニソール（９．７ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）を１８時間、１４０℃で加熱した。この反応混合物を室温に冷却して、氷水で希釈し、氷が融けたらＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで４回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色−淡褐色の固体として得た。
【０２６６】
調製ＸＩＸ：  （Ｓ）−２−（２−クロロ−５−ニトロ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
−１５℃に冷却した５０ｍＬのＴＨＦ中の２−クロロ−５−ニトロフェノール（５．０６ｇ、２９．１７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジンメタノール（５．８７ｇ、２９．１７ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（７．６５ｇ、２９．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（６．０２ｇ、２９．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、７５分かけて一滴ずつ添加した。この反応混合物を室温に温め、１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。この粗製残留物を少量のＥｔ２Ｏ−ヘキサン混合物で処理し、超音波処理して不純物の大部分を粉砕し、これを濾過して除去した。濾液を濃縮乾固させた。得られた残留物を、ヘキサン中７％のＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を濃稠な黄色の油として溶離した。
【０２６７】
調製ＸＸ：  （Ｓ）−２−（２−クロロ−５−ニトロ−フェノキシメチル）−ピロリジン
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−ニトロ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６．９４ｇ、１９．４５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および２０ｍＬのＴＦＡ中で３時間攪拌した。この反応混合物を濃縮して、０．１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）に溶解し、これを固体ＮａＯＨでｐＨ＞１２に塩基性化して、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨで１回、次に、ブラインと１Ｎ  ＮａＯＨの混合物で１回洗浄した。有機層を併せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を黄色の固体として得た。
【０２６８】
調製ＸＸＩ：  （Ｓ）−２−（２−クロロ−５−ニトロ−フェノキシメチル）−１−メチルピロリジン
室温で１６７ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−ニトロ−フェノキシメチル）−ピロリジン（４．８２ｇ、１８．７７ｍｍｏｌ）に、ホルムアルデヒド３７％水溶液（７．５８ｍＬ）を添加し、次に、ＮａＣＮＢＨ３（１．８８７ｇ、３０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。少量のＨＯＡｃの添加により１０分ごとに反応ｐＨを約７に調整しながら、１時間、この反応混合物を攪拌した。反応混合物を少量の水溶液に濃縮し、２Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）およびＥｔ２Ｏに溶解した。層を分離し、有機層を２Ｎ  ＮａＯＨで２回洗浄し、次に、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で２回抽出した。併せた酸性水性層を固体ＮａＯＨでｐＨ＞１２に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ層を２Ｎ  ＮａＯＨで１回、次に、ブラインと２Ｎ  ＮａＯＨの混合物で１回洗浄して、併せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得た。
【０２６９】
調製ＸＸＩＩ：  （Ｓ）−４−クロロ−３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミン
４５ｍＬのＥｔＯＨ中の（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−ニトロ−フェノキシメチル）−ピロリジン（３．４２ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２（７．１９ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を７５℃で１１時間加熱した。この反応混合物を約１５ｍＬの１Ｎ  Ｋ２ＣＯ３（水溶液）で処理し、４０分間攪拌した。この懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、水性物に濃縮し、次に、これをＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で希釈した。層を分離し、有機層を１Ｎ  ＮａＯＨで２回、ブラインと１Ｎ  ＮａＯＨの混合物で１回洗浄した。水性層を新たなＥｔＯＡｃで２回抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を褐色の固体として得た。
【０２７０】
調製ＸＸＩＩＩ：  （Ｓ）−２−（２−クロロ−５−ニトロ−フェノキシメチル）−１−メチルピロリジン
室温で１６７ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−ニトロ−フェノキシメチル）−ピロリジン（４．８２ｇ、１８．７７ｍｍｏｌ）に、ホルムアルデヒド３７％水溶液（７．５８ｍＬ）を添加し、次に、ＮａＣＮＢＨ３（１．８８７ｇ、３０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。少量のＨＯＡｃの添加により１０分ごとに反応ｐＨを約７に調整しながら、１時間、この反応混合物を攪拌した。反応混合物を少量の水溶液に濃縮し、２Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）およびＥｔ２Ｏに溶解した。層を分離し、有機層を２Ｎ  ＮａＯＨで２回洗浄し、次に、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で２回抽出した。併せた酸性水性層を固体ＮａＯＨでｐＨ＞１２に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ層を２Ｎ  ＮａＯＨで１回、次に、ブラインと２Ｎ  ＮａＯＨの混合物で１回洗浄して、併せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得た。
【０２７１】
調製ＸＸＩＶ：  （Ｓ）−４−クロロ−３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミン
４５ｍＬのＥｔＯＨ中の（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−ニトロ−フェノキシメチル）−ピロリジン（３．４２ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２（７．１９ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を７５℃で１１時間加熱した。この反応混合物を約１５ｍＬの１Ｎ  Ｋ２ＣＯ３（水溶液）で処理し、４０分間攪拌した。この懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、水性物に濃縮し、次に、これをＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で希釈した。層を分離し、有機層を１Ｎ  ＮａＯＨで２回、ブラインと１Ｎ  ＮａＯＨの混合物で１回洗浄した。水性層を新たなＥｔＯＡｃで２回抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を褐色の固体として得た。
【０２７２】
調製ＸＸＶ：  ３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノール
開口フラスコ内で、１−メトキシ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン（１０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）とピリジン−ＨＣｌ（４１．８ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を混合し、ニートで、２１０℃で加熱した。２．５時間後、この混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃとで分配した。ＥｔＯＡｃ画分を１Ｎ  ＨＣｌ（４回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノールをオフホワイトの固体として形成させた。
【０２７３】
調製ＸＸＶＩ：  （Ｒ）−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
表題化合物は、３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノールから出発し、調製Ｘにおいて概説した手順と類似に調製した。
【０２７４】
調製ＸＸＶＩＩ：  （Ｒ）−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン：
１−Ｂｏｃ−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン（２．３５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。１時間、室温で攪拌した後、この混合物を真空下で濃縮して、２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジンを油として得た。これは、放置すると凝固した。この材料をさらに精製せずにそのまま用いた。
【０２７５】
調製ＸＸＶＩＩＩ：  （Ｒ）−１−メチル−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン：
２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン（６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド（２．４ｍＬ、３７％水溶液）を添加した。ＮａＢＨ３ＣＮ（６０７ｍｇ）を添加した。発熱が観察された。このｐＨを１５分ごとにモニターし、ＡｃＯＨで〜７に調整した。４５分後、この混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解して、６Ｎ  ＮａＯＨ、１Ｎ  ＮａＯＨおよび２Ｎ  ＨＣｌ（３回）で洗浄した。これらの酸性洗液を併せ、固体Ｎａ２ＣＯ３で〜ｐＨ１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。ＥｔＯＡｃ画分を併せて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５：０．５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製して、表題化合物を得た。
【０２７６】
調製ＸＸＩＸ：  （Ｒ）−３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
１−メチル−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン（２．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）およびＨＯＡｃ（氷ＨＯＡｃ、１０ｍＬ）に溶解して、Ｎ２下に置いた。Ｐｄ／Ｃを添加し、Ｈ２でガスシールした後、この混合物をＨ２下で１８時間、６０ｐｓｉ（０．４１Ｍｐａ）で振盪した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）による濾過によって触媒を除去し、このＭｅＯＨ溶液を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９０：１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製して、表題化合物を黄色の液体として得た。
【０２７７】
調製ＸＸＸ：  （Ｒ）−２−（３−イソチオシアナト−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−１−メチル−ピロリジン
表題化合物は、調製ＩＩＩについて概説した手順と類似に調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝ＮＡ；Ｃ１４Ｈ１５Ｆ３Ｎ２ＯＳについての計算値３１６．４６。
【０２７８】
調製ＸＸＸＩ：  ４−（２−クロロ−５−ニトロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
−２０℃に冷却した１３０ｍＬのＴＨＦ中の２−クロロ−５−ニトロフェノール（１０ｇ、６３．４９７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール（１３．６７ｇ、６３．４９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１６．６３ｇ、６３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（１２．７５ｍＬ、６４．７６ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍＬのＴＨＦ溶液を、１．５時間かけて一滴ずつ添加した。混合物が、濃赤色に変わった。この反応混合物を徐々に室温に温め、１８時間攪拌した。この混合物を真空下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏに溶解して、Ｈ２Ｏで１回洗浄し、次に、ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（１：１）で処理し、固体を濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝ＮＡ；Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ５についての計算値  ３７０．１３。
【０２７９】
調製ＸＸＸＩＩ：  ４−（２−クロロ−５−ニトロ−フェノキシメチル）−ピペリジン
４−（２−クロロ−５−ニトロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１４．５８ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１００ｍＬ）に溶解した。２時間、室温で攪拌した後、この混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに吸収させて、ＮａＯＨで洗浄し、次に、ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、蒸発させて、表題化合物を黄色の固体として得た。（ＭＨ＋）＝ＮＡ；Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ３についての計算値２６９．０７。
【０２８０】
調製ＸＸＸＩＩＩ：  ４−（２−クロロ−５−ニトロ−フェノキシメチル）−１−メチル−ピペリジン
４−（２−クロロ−５−ニトロ−フェノキシメチル）−ピペリジン（４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド（５．９ｍＬ、３７％水溶液）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１．４９ｇ、２３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、この混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解して、ブラインで洗浄した。このＥｔＯＡｃ部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。溶離剤として０から７５％の９０：１０：１（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）溶液を用いるカラムクロマトグラフィーによって表題化合物精製して、黄色の固体を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝ＮＡ；Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３についての計算値２８４．０９。
【０２８１】
調製ＸＸＸＩＶ：  ４−クロロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニルアミン
表題化合物は、実施例３７７の段階Ｄの調製において概説する手順を用い、４−（２−クロロ−５−ニトロ−フェノキシメチル）−１−メチル−ピペリジンから調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝ＮＡ；Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏについての計算値２５４．１２。
【０２８２】
調製ＸＸＸＶ：  ４−（２−クロロ−５−イソチオシアナト−フェノキシメチル）−１−メチル−ピペリジン
表題化合物は、対応するアニリンを用い、調製ＩＩＩと類似に調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝ＮＡ；Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮ２ＯＳについての計算値２９６．０８。
【０２８３】
調製ＸＸＸＶＩ：  ４−（２−クロロ−５−ニトロ−フェノキシメチル）−１−イソプロピル−ピペリジン
４−（２−クロロ−５−ニトロ−フェノキシメチル）−ピペリジン（７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）に溶解し、アセトン（９．４８ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を添加した。ＮａＢＨ３ＣＮ（２．６ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を添加した。１４時間後、この混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解して、ブラインで洗浄した。このＥｔＯＡｃ部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。溶離剤として０から７５％の９０：１０：１（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）溶液を用いるカラムクロマトグラフィーによって表題化合物精製して、黄色の固体を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝ＮＡ；Ｃ１５Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３についての計算値３１２．１２。
【０２８４】
調製ＸＸＸＶＩＩ：  ４−クロロ−３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニルアミン
表題化合物は、実施例３７７の段階Ｄの調製において概説する手順を用い、４−（２−クロロ−５−ニトロ−フェノキシメチル）−１−イソプロピル−ピペリジンから調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝ＮＡ；Ｃ１５Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏについての計算値２８２．１５。
【０２８５】
調製ＸＸＸＶＩＩＩ：  ４−（２−クロロ−５−イソチオシアナト−フェノキシメチル）−１−イソプロピル−ピペリジン
表題化合物は、調製ＩＩＩについて概説した手順と類似に調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝ＮＡ；Ｃ１６Ｈ２１ＣｌＮ２ＯＳについての計算値３２４．１１。
【０２８６】
調製ＸＬＩＸ：  ２−（２−クロロ−５−ニトロ−フェノキシメチル）−テトラヒドロフラン
−１５℃に冷却した３４ｍＬのＴＨＦ中の２−クロロ−５−ニトロフェノール（３．３９ｇ、１９．５２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフルフリルアルコール（１．９９ｇ、１９．５２ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（５．１２ｇ、１９．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（４．１５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、９０分かけて一滴ずつ添加した。この反応混合物を室温に温め、１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。この粗製残留物を少量のＥｔ２Ｏ−ヘキサン混合で処理し、超音波処理して不純物の大部分を粉砕し、これを濾過して除去した。濾液を濃縮乾固させた。得られた残留物を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を溶離した。
【０２８７】
調製ＸＬ：  ４−クロロ−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）−フェニルアミン
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の２−（２−クロロ−５−ニトロ−フェノキシメチル）−テトラヒドロフラン（０．４５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで脱気し、次に、１０重量％  Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）を充填した。この混合物をＨ２雰囲気下で７時間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、真空下で濃縮した。この混合物は、表題化合物と共に出発原料を７：３の比率で含有していた。ＭＳ（ＭＨ＋）＝２２７．１；Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮＯ２についての計算値２２７．６９。
【０２８８】
調製ＸＬＩ：  ５−アミノ−２−クロロフェノール
ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロフェノール（３．０６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２（１０．０ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を１０時間、８０℃で加熱した。この反応混合物を１Ｎ  Ｋ２ＣＯ３（水溶液）で処理し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。真空下で溶媒を大部分を除去した。この粗製物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物をブラウン−グリーンの固体として得た。
【０２８９】
調製ＸＬＩＩ：  ４−クロロ−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮａＨ（６０重量％油性分散物０．１０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の室温攪拌スラリーに、５−アミノ−２−クロロフェノール（０．２０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０分間攪拌した後、塩酸１−（２−クロロエチル−ピロリジン（０．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１５時間加熱した。水で反応を停止させ、１Ｎ  ＮａＯＨで処理して、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝２４１．２；Ｃ１２Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏについての計算値２４０．７４。
【０２９０】
調製ＸＬＩＩＩ：  １−クロロ−２−（２−クロロ−エトキシ）−４−ニトロ−ベンゼン
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロフェノール（４ｇ、２３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（９ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８ｇ、５８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１８時間加熱した。この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。併せた有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で洗浄し、真空下で濃縮して、表題化合物およびブロモ付加体不純物を得た。
【０２９１】
調製ＸＬＩＶ：  ４−クロロ−３−（２−クロロ−エトキシ）−フェニルアミン
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の１−クロロ−２−（２−クロロ−エトキシ）−４−ニトロ−ベンゼン（２．９ｇ、汚染のため１２．５ｍｍｏｌ未満）のアルゴン脱気溶液に、１０重量％  Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を添加した。この反応混合物をＨ２下で１８時間攪拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃縮して、ブロモ付加体により汚染された表題化合物を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝２０６．１；Ｃ８Ｈ９Ｃｌ２ＮＯについての計算値２０６．０７。
【０２９２】
（実施例１）
【０２９３】
【化３１】
2006520805.tif 000033
【０２９４】
（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−［５−（ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン
２０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゼン−１，２−ジアミン（０．２７３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロ−４−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（調製ＩＩＩに記載した手順と類似に調製したもの、０．３２２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１８時間、室温で攪拌した。反応混合物を２５ｍＬのＣＨ３ＣＮで希釈し、次に、ＥＤＣ（０．３９ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。この粗製混合物をＥｔＯＡｃおよび水に溶解した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃの傾斜を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。この完全には純粋でない化合物をＣＨ２Ｃｌ２と研和して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４０５．１；Ｃ１９Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏについての計算値４０４．７８。
【０２９５】
（実施例１ａから１ｋ）
以下の化合物は、上記実施例１において概説した手順と類似に調製した。
【０２９６】
【表４】
2006520805.tif 000034
2006520805.tif 000035
2006520805.tif 000036
【０２９７】
（実施例２）
【０２９８】
【化３２】
2006520805.tif 000037
【０２９９】
４−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０３００】
段階Ａ：  ４−（３，４−ジニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド。
【０３０１】
攪拌棒を具備し、流水コンデンサを装着した開口５０ｍＬ丸底フラスコ内の３，４−ジニトロフェノール（１２．３ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）および特許国際公開公報第００／４２０１２号に記載されているものと類似に調製した４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（不純物のため、７．７９ｇ未満、４５．７ｍｍｏｌ）。この反応混合物を１５０℃で１時間および１７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２および２Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）に溶解した。層を分離し、有機層をブラインと２Ｎ  ＮａＯＨの混合物で洗浄した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製残留物を、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃの傾斜を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０３０２】
段階Ｂ：  ４−（３，４−ジアミノ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド。
【０３０３】
４−（３，４−ジニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（段階Ａ）（０．７１ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＭｅＯＨおよび８０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解した。このアルゴン脱気溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ）を添加した。この反応混合物を４２時間、室温、１気圧のＨ２ガス下で、激しく攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグに通して濾過した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。
【０３０４】
段階Ｃ：  ４−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
２０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の４−（３，４−ジアミノ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（段階Ｂ）（０．０７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の１−クロロ−４−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．５５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、５分かけて一滴ずつ添加した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を１０ｍＬのＣＨ３ＣＮで希釈し、ＥＤＣ（０．０７８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。この粗製混合物をＥｔＯＡｃおよび水に溶解した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃの傾斜を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４６１．９；ＭＷ  Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２についての計算値４６１．０９。
【０３０５】
（実施例３）
【０３０６】
【化３３】
2006520805.tif 000038
【０３０７】
４−｛２−［４−ペンタフルオロエチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０３０８】
段階Ａ：  １−［２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチルフェノキシ）−エチル］−ピロリジン。
【０３０９】
５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノール（３．６７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、塩酸１−（２−クロロエチル）ピロリジン（９．７１ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．９ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）およびアセトン（２０ｍＬ）をフラスコに充填した。この反応混合物を７０℃で３日間加熱した。アセトンが、反応混合物から蒸発した。反応は、観察されず、このためＥｔＯＡｃでの水の抽出によりこの有機材料を回収した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製材料をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（５．９ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）と併せ、２４時間、７０℃に加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃに吸収させて、２Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。水性層を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、他の部分と併せた。ＣＨ２Ｃｌ２中０から１０％のＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物を精製した。
【０３１０】
段階Ｂ：  ４−ペンタフルオロエチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン。
【０３１１】
１−［−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン（段階Ａ）（１．８ｇ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）をフラスコに充填し、アルゴン下に置いた。Ｐｄ／Ｃを注意深く添加し、雰囲気をＨ２で置換した。この反応混合物を２．５日間、室温で攪拌した。反応混合物をＮ２でガスシールし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過して、蒸発させた。反応混合物を少量のアセトンに吸収させ、溶離剤として９０：１０：１（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）を用いてシリカゲルのプラグに通して濾過した。表題化合物を黄色の固体として単離した。
【０３１２】
段階Ｃ：  ４−｛２−［４−ペンタフルオロエチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド。
【０３１３】
表題化合物を調製ＩＩＩおよび実施例１に記載した手順と類似に調製し、分取ＨＰＬＣのよって精製してオフホワイトの固体を得た。Ｍ＋Ｈ  ５９１．２；Ｃ２８Ｈ２７Ｆ５Ｎ６Ｏ３−についての計算値５９０．２１。
【０３１４】
（実施例４）
【０３１５】
【化３４】
2006520805.tif 000039
【０３１６】
４−｛２−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０３１７】
段階Ａ：  ３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノール。
【０３１８】
１−メトキシ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン（１０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）とピリジン−ＨＣｌ（４１．８ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を混合し、開口フラスコの中で、ニートで、２１０℃で加熱した。２．５時間後、この混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃとで分配した。ＥｔＯＡｃ画分を１Ｎ  ＨＣｌ（４回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノールをオフホワイトの固体として形成させた。
【０３１９】
段階Ｂ：  １−［２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）エチル］−ピロリジン。
【０３２０】
表題化合物は、実施例３の段階Ａにおける化合物と類似に調製した。
【０３２１】
段階Ｃ：  ３−（２−ピロリジン−１−エトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０３２２】
表題化合物は、実施例３の段階Ｂにおける化合物と類似に調製した。
【０３２３】
段階Ｄ：  １−［２−（３−チオイソシアナト−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン。
【０３２４】
３−（２−ピロリジン−１−エトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（段階Ｃ）（５６０．０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）をフラスコに充填し、氷浴内に配置した。この溶液に、１，１−チオカルボニルジイミダゾール（４６３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温に温めた。４時間後、溶媒を真空下で濃縮し、残留黄色固体をアセトンで滴定して、表題化合物をイミダゾールとの１／１混合物として得た。この混合物を次の段階で直接用いた。
【０３２５】
段階Ｅ：  ４−｛２−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
表題化合物を実施例２の段階Ｃについて記載した手順と類似に調製し、分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイトの固体を得た。Ｍ＋Ｈ  ５４１．３；Ｃ２７Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ３−についての計算値５４０．２１。
【０３２６】
（実施例５）
【０３２７】
【化３５】
2006520805.tif 000040
【０３２８】
４−｛２−Ｒ−［４−ペンタフルオロ−３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド。
【０３２９】
段階Ａ：  ２−メトキシ−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチルベンゼン
３−メトキシ−１−ニトロ−４−（過フルオロエチル）ベンゼンは、Ｊ．Ｆｒｅｓｋｏｓ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，１８（９）：９６５−９７２（１９９８）に記載されているものに類似した方法により、合成することができる。また、３−メトキシ−１−ニトロ−４−（過フルオロエチル）ベンゼンは、Ｗ．Ｇｒｅｇｏｒｙらが記載した方法［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３：２５６９−２５７８（１９９０）］によって、ｐ−ヨードニトロベンゼン化合物から合成することができる。
【０３３０】
段階Ｂ：  ５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチルフェノール
２−メトキシ−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチルベンゼン（９．３５ｇ）および塩酸ピリジンを丸底フラスコ内で併せ、２１０℃で１時間加熱し、次に、室温に冷却した。この混合物を、すべての残留物が溶解するまで、ＥｔＯＡｃおよび２Ｎ  ＨＣｌ（＞５００ｍＬ）で希釈した。有機層を除去し、２Ｎ  ＨＣｌ（２回）で洗浄して、真空下で濃縮した。残留物をヘキサンおよびＥｔ２Ｏに溶解して、２Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、次に、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチルフェノールを得た。
【０３３１】
段階Ｃ：  Ｒ−２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン。
【０３３２】
５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチルフェノール（９４５．０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、段階Ａ）、ＰＰｈ３（９６５．０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、Ｒ−（＋）−（１−ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジン−メタノール（７４０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（９ｍＬ）をフラスコに充填した。この混合物を攪拌して固体を溶解し、−２０℃に冷却した。反応温度を−１０℃と−２０℃の間に保ちながら、シリンジポンプを用いてＴＨＦ（４ｍＬ）中のＤＩＡＤ（７３８μＬ、３．８ｍｍｏｌ）を２時間にわたって添加した。この反応混合物を室温に温め、１９時間攪拌した。ＴＨＦをストリップし、この粗製混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、水およびブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。この混合物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。粘稠な液体として表題化合物を得た。
【０３３３】
段階Ｄ：  Ｒ−２−（５−アミノ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン。
【０３３４】
表題化合物は、実施例３の段階Ｂにおける化合物と類似に調製した。
【０３３５】
段階Ｅ：  Ｒ−２−（５−チオイソシアナト−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン。
【０３３６】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＲ−２−（５−アミノ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン（段階Ｃ）（１６５．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を氷浴内で冷却し、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（７５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り外し、反応混合物を室温に温め、このアニリンが消費されるまで（ＴＬＣによって判断）攪拌した。溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２を用いて、この反応混合物をシリカゲルのパッドに通して濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物をイミダゾールとの混合物として得た。この混合物を次の反応で直接用いた。
【０３３７】
段階Ｆ：  Ｒ−２−｛５−［５−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル｝−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン。
【０３３８】
実施例２の段階Ｃについて記載した手順と類似に表題化合物を調製し、溶離剤として０から５０％の９０：１０：１（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）溶液を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体を得た。
【０３３９】
段階Ｇ：  ４−｛２−Ｒ−［４−ペンタフルオロ−３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド。
【０３４０】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＲ−２−｛５−［５−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル｝−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン（段階Ｅ、８９ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、室温で１時間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈して、固体ＮａＨＣＯ３、続いて２Ｎ  ＮａＯＨで中和した。この混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ  ５７７．１；Ｃ２７Ｈ２５Ｆ５Ｎ６Ｏ３−についての計算値５７６．１９。
【０３４１】
（実施例６）
【０３４２】
【化３６】
2006520805.tif 000041
【０３４３】
Ｒ−４−｛２−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０３４４】
段階Ａ：  Ｒ−２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピロリジン。
【０３４５】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン（実施例５、段階Ｃ）の溶液にＴＦＡ（２．５ｍＬ）を添加し、室温で１時間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、続いて２Ｎ  ＮａＯＨで中和した。この混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た。
【０３４６】
段階Ｂ：  Ｒ−１−メチル−２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピロリジン。
【０３４７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピロリジン（段階Ａ、概算６０３．０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７％、１ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５時間攪拌した。水で反応を停止させ、有機層を２Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、蒸発させて、表題化合物を得た。
【０３４８】
段階Ｃ：  Ｒ−１−メチル−２−（５−アミノ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピロリジン。
【０３４９】
表題化合物は、実施例３の段階Ｂにおける化合物と類似に調製した。
【０３５０】
段階Ｄ：  Ｒ−４−｛２−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド。
【０３５１】
実施例２の段階Ｄについて記載した手順と類似に表題化合物を調製し、溶離剤として０から５０％の９０：１０：１（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）溶液を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体を得た。Ｍ＋Ｈ  ５９１．２；Ｃ２８Ｈ２７Ｆ５Ｎ６Ｏ３−についての計算値５９０．２１。
【０３５２】
（実施例７）
【０３５３】
【化３７】
2006520805.tif 000042
【０３５４】
４−｛２−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−メトキシ−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０３５５】
段階Ａ：  （２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−アセトニトリル。
【０３５６】
２−ブロモメチル−１−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（２５ｇ）を温ＥｔＯＨ（４５ｍＬ）に溶解し、攪拌しながら７０℃のＮａＣＮ（Ｈ２Ｏ  １２ｍＬ中６．０ｇ）の溶液をゆっくりと添加した。添加が完了した後、この反応混合物を７０℃で９０分間攪拌した。冷却により分離した無機固体を回収し、ＣＨ３ＣＮでよく洗浄した。このＣＨ３ＣＮ濾液を再び濾過して、さらなる無機固体を得、再びＣＨ３ＣＮで洗浄した。最終的なＣＨ３ＣＮ濾液を蒸発させて、赤褐色の固体を得た。この固体を、この洗液が無色になるまで、ＣＨ２Ｃｌ２と研和した。ＣＨ２Ｃｌ２濾液を蒸発させることによって、（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−アセトニトリルを赤褐色の固体として得、これをさらに精製せずに用いた。
【０３５７】
段階Ｂ：  ２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）酢酸。
【０３５８】
粗製（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−アセトニトリル（段階Ａ）を攪拌し、２０ｍＬの１２Ｍ  ＨＣｌと共に、還流させながら３時間、次に、６０℃で一晩加熱した。冷却後、この生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ４０ｍＬ）に抽出して、水で洗浄し、次に、３Ｍ  ＮａＯＨに抽出した。この塩基性抽出物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、酸性化して（６Ｍ  ＨＣｌ）、固体を回収し、水でよく洗浄し、空気乾燥させて、純粋な２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）酢酸を得た。これらのＣＨ２Ｃｌ２抽出物を蒸発させて、残留固体を還流させながら５０ｍＬの１２Ｍ  ＨＣｌ／２０ｍＬのＨ２Ｏで６時間処理し、次いで、上述のように精製することにより、純粋な２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）酢酸を得た。
【０３５９】
段階Ｃ：  ２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド。
【０３６０】
空気を遮断して、一晩、１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）酢酸（１７．１ｇ、１当量、段階Ｂ）、ＥＤＣ（１８．６ｇ、１．２当量）、Ｅｔ３Ｎ（９．８ｇ、１３．６ｍＬ、１．２当量）および塩酸ジメチルアミン（７．９ｇ、１．２当量）を一緒に攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）を添加し、この混合物を１Ｍ  ＨＣｌで２回、１Ｍ  ＮａＯＨで２回、水およびブラインで洗浄した。減圧下での溶媒の除去、続くシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９０：１０  ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ）により、２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを白色の固体として得た。
【０３６１】
段階Ｄ：  ［２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−エチル］−ジメチル−アミン。
【０３６２】
２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１５．０ｇ、段階Ｃ）をＮ２下、１２６ｍＬの１Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦ（２当量）に添加し、得られた混合物を還流させながら加熱した。２時間後、追加のＢＨ３−ＴＨＦ（１２０ｍＬ）を添加し、次いで、０．２ｍＬの三フッ化ホウ素エーテラートを添加し、加熱を１３時間継続した。蒸発させ、残留物をＭｅＯＨから共沸させる（３回）ことにより、半固体の残留物を得、これをＭｅＯＨで洗浄し、濾過して、［２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−エチル］−ジメチル−アミンのボロン酸塩を白色の固体として得た。
【０３６３】
段階Ｅ：  ３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−メトキシ−フェニルアミン。
【０３６４】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した［２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−エチル］−ジメチル−アミン（１．０ｇ、段階Ｄ）の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を添加した。反応容器をゴム製セプタムで蓋をし、バルーン／針によりＨ２ガスを導入した。この反応混合物を一晩、室温で激しく攪拌し、このときに砂／Ｃｅｌｉｔ（登録商標）に通して濾過した。この粗製混合物を濃縮することにより、ベージュ色の油を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（９７：３  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）によって精製して、純粋な３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−メトキシ−フェニルアミンを白色の固体として得た。
【０３６５】
段階Ｆ：  ４−｛２−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−メトキシ−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
表題化合物は、上記調製ＩＩＩおよび実施例１において概説した手順と類似に調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４６１．１、ＭＷ：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ３についての計算値：４６０．２１。
【０３６６】
（実施例８）
【０３６７】
【化３８】
2006520805.tif 000043
【０３６８】
４−｛２−［３−ジフルオロメトキシ−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０３６９】
段階Ａ：  １−ブロモ−２−ジフルオロメトキシ−４−ニトロ−ベンゼン。
【０３７０】
Ｎ２パージした丸底フラスコに、２−ブロモ−５−ニトロフェノール（２９．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、次に、１６．８ｍＬ（１３３ｍｍｏｌ、１．０当量）のクロロジフルオロ酢酸エチルおよび１８．８ｇのＫ２ＣＯ３（１３３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。無水ＤＭＦ（３００ｍＬ）を添加し、この混合物を７０℃で５時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。得られた粗製混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。この粗製材料をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から５％のＥｔＯＡｃ）によってさらに精製して、純粋な１−ブロモ−２−ジフルオロメトキシ−４−ニトロ−ベンゼンを得た。
【０３７１】
段階Ｂ：  １−（２−ジフルオロメトキシ−４−ニトロ−フェニル）−４−イソプロピル−ピペラジン。
【０３７２】
１−ブロモ−２−ジフルオロメトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（段階Ａ、２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ−（２−プロピル）ピペラジン（０．８５ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ、１．３当量）を２０ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＢｕ４Ｎ＋Ｂｒ−（２４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、この混合物を１２０℃に加熱した。混合物を３時間攪拌し、室温に冷却して、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）および６Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）に注入した。この水溶液をＥｔＯＡｃで洗浄して、６Ｎ  ＮａＯＨでアルカリ化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この粗製材料をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％のＥｔＯＡｃ）よって精製して、純粋な１−（２−ジフルオロメトキシ−４−ニトロ−フェニル）−４−イソプロピル−ピペラジンを得た。
【０３７３】
段階Ｃ：  ３−ジフルオロメトキシ−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン。
【０３７４】
１−（２−ジフルオロメトキシ−４−ニトロ−フェニル）−４−イソプロピル−ピペラジン（段階Ｂ、０．５ｈ、１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。雰囲気をアルゴンで置換した。触媒量の１０％  Ｐｄ／Ｃを添加し、アルゴンをＨ２雰囲気で置換した。この混合物を室温、バルーン圧で、１６時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過によって除去し、溶媒を真空下で除去して、３−ジフルオロメトキシ−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミンを得た。この粗製材料をそのまま次の段階で用いた。
【０３７５】
段階Ｄ：  ４−｛２−［３−ジフルオロメトキシ−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド。
【０３７６】
表題化合物は、上記調製ＩＩＩおよび実施例１において概説した手順と類似に調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２８Ｈ３１Ｎ７Ｏ３についての計算値：５５１．２５。
【０３７７】
（実施例９）
【０３７８】
【化３９】
2006520805.tif 000044
【０３７９】
４−｛２−［４−ｔ−ブチル−３−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０３８０】
段階Ａ：  ５−ニトロ−２−ｔ−ブチルアニリン。
【０３８１】
攪拌機および温度プローブを装着した２Ｌ三つ口丸底フラスコ内の濃Ｈ２ＳＯ４（１Ｌ）をドライアイス／ｉ−ＰｒＯＨ浴で−１０℃に冷却した。２−ｔ−ブチルアニリン（１０９ｇ、７３０ｍｍｏｌ）を添加して、塊状固体を得た。温度が−１０℃で安定したら、この温度を−２０℃と−５℃の間で維持しながら、ＫＮＯ３（１０１ｇ、１００１ｍｍｏｌ）を固体として少しずつ添加した。すべてのＫＮＯ３を添加したら、この反応混合物を、室温に徐々に温めながら、一晩、攪拌した。水で希釈することにより反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出（３回）した。ガスの発生が治まるまで、このＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で多数回洗浄し、続いてブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を併せ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、黒色の油を得た。この油を、５％；１０％；１５％；２５％；および５０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの段階的傾斜（各段階２Ｌ）を用いてシリカゲルの３６ｘ７ｃｍカラムにより溶離して、赤色の固体を得た。
【０３８２】
段階Ｂ：  ２−ブロモ−Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−アセトアミド。
【０３８３】
５−ニトロ−２−ｔ−ブチルアニリン（段階Ａ、７０ｇ、３５９ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰをＮ２下でＴＨＦ（１．５Ｌ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（１０９ｇ、１０７７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を０℃に冷却した。臭化ブロモアセチル（２０７ｇ、１０２３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を攪拌しながら一晩徐々に室温に温めた。反応混合物を減圧下で軽度に濃縮し、水で処理して、ＥｔＯＡｃで抽出（３回）した。ＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、併せ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、黒色の油を得た。この油を、９５：５：０．５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（水溶液）溶離剤を用いてシリカゲルの３８ｘ７ｃｍカラムにより溶離して、褐色の固体を得た。
【０３８４】
段階Ｃ：  Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−アセトアミド。
【０３８５】
攪拌機、Ｎ２（ガス）導入口および等圧添加漏斗を装着した３Ｌ三つ口丸底フラスコ内で、２−ブロモ−Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−アセトアミド（段階Ｂ、８０ｇ、２５３ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（７０ｇ、５０６ｍｍｏｌ）を併せた。ＴＨＦ（１．７５Ｌ）を添加し、この混合物をＮ２（ガス）下で０℃に冷却した。この混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍの溶液４００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）を、３０分かけてこの等圧添加漏斗により添加した。この混合物を一晩、攪拌しながら、徐々に室温に温めた。真空下で濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより、反応を停止させた。回収した材料を、５０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてシリカゲルの３６ｘ７ｃｍカラムにより溶離して、褐色の固体を得た。
【０３８６】
段階Ｄ：  Ｎ−（５−アミノ−２−ｔ−ブチル−フェニル）−２−ジメチルアミノ−アセトアミド。
【０３８７】
Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−アセトアミド（２５．８ｇ、９２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．４リットル）および１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）に溶解した。この溶液を、攪拌しながら、真空下で脱気した。１０％  Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ）を（ＥｔＯｈ中のスラリーとして）添加した。この混合物を再び脱気し、次いで、反応容器にＨ２ガス（バルーン）を充填し、一晩、室温で攪拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨを用いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、減圧下で濃縮した。回収した材料を、９７．５：２．５：０．２５および９５：５：０．５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（水溶液）の段階的傾斜を用いてシリカゲルの３６ｘ７ｃｍカラムにより溶離して、褐色の固体を得た。
【０３８８】
段階Ｅ：  ４−｛２−［４−ｔ−ブチル−３−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド。
【０３８９】
表題化合物は、上記調製ＩＩＩおよび実施例１において概説した手順と類似に調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝５１６．３、ＭＷ：Ｃ２８Ｈ３３Ｎ７Ｏ３についての計算値：５１５．２６。
【０３９０】
（実施例１０）
【０３９１】
【化４０】
2006520805.tif 000045
【０３９２】
４−（２−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニルアミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０３９３】
段階Ａ：  ヨウ化１−メチル−４−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピリジン。
【０３９４】
４−（４−ニトロベンジル）ピリジン（６４ｇ、３００ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＩ（６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解し、この溶液をＮａＯＨ（５Ｎ水溶液、４５０ｍＬ）で懸濁させた。激しく攪拌しながら、ＭｅＩ（２１３ｇ、１５００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＮ２下に置き、青色が消えるまで、６０時間、室温で激しく攪拌した。（ＭＳ：Ｍ＋＝２５７）。この混合物をさらに精製せずに次の段階で用いた。
【０３９５】
段階Ｂ：  １−メチル−４−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン。
【０３９６】
１−メチル−４−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピリジン（段階Ａ）をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中のＤＥＡ（１００ｍＬ）で２時間処理した。ＮａＢＨ４（１９ｇ、５００ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を３０分間、室温で攪拌し、次に、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ／５００ｍＬ）の間で分配した。有機層を回収し、上層をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬｘ３）で洗浄した。併せた有機層をブラインで洗浄し、次いで、真空下で濃縮した。残留物をシリカ洗浄カラム（ＥｔＯＡｃ中７％のＴＥＡ）で精製した。所望の画分を併せ、真空下で濃縮して、暗灰色の固体として所望の化合物を得た。（ＭＳ：Ｍ＋１＝２６１）。
【０３９７】
段階Ｃ：  ４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニルアミン。
【０３９８】
１−メチル−４−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（段階Ｂ）をＥｔＯＨ中、大気圧下、室温で、Ｐｄ／Ｃ  １０％で水素化して、表題化合物を得た。
【０３９９】
段階Ｄ：  ４−（２−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニルアミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド。
【０４００】
表題化合物は、調製ＩＩＩおよび実施例１について記載したものに類似した手順に従って調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４９９．２；Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ２についての計算値４９８．２７。
【０４０１】
（実施例１１）
【０４０２】
【化４１】
2006520805.tif 000046
【０４０３】
２−ｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ジメチル−７−［５−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
【０４０４】
段階Ａ：  （２−クロロ−５−ニトロ−ベンジル）−（２−メチル−アリル）−アミン。
【０４０５】
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒド（２５ｇ）の溶液に、３−メチルアリルアミン（１０．６ｇ、１．１当量）を添加した。ＨＯＡｃ（９ｇ）をこの溶液に添加した。この混合物を２０から２５℃で３時間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４３ｇ、１．５当量）を、〜５℃で、一度に添加した。この混合物を３０分の間に室温に温め、１時間攪拌した。減圧下でＥｔＯＡｃを除去し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）を添加した。この混合物をトルエン（１００ｍＬ）で抽出した。〜５℃で、１時間の間に、このトルエン溶液に、ＩＰＡ中５ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。この混合物を１時間攪拌した。固体を濾過して取り出し、真空下で乾燥させた。
【０４０６】
段階Ｂ：  Ｎ−Ｂｏｃ−（２−クロロ−５−ニトロ−ベンジル）−（２−メチル−アリル）−アミン。
【０４０７】
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の（２−クロロ−５−ニトロ−ベンジル）−（２−メチル−アリル）−アミン（１２ｇ）の混合物に、２ＮのＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）を添加した。無水Ｂｏｃ（１１．４ｇ、１．２当量）を添加した。この混合物を２５℃で３時間攪拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、混合物をトルエンで抽出した。トルエンを減圧下で除去して、油性残留物を得た。
【０４０８】
段階Ｃ：  ２−Ｂｏｃ−４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン。
【０４０９】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の残留物  段階Ｂ（１０ｇ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．６ｇ）、ギ酸ナトリウム（２．２ｇ）、ＮａＯＡｃ（６．１ｇ）およびテトラエチルアンモニウム水和物（５．４ｇ）を添加した。３０分間、この混合物をＮ２でバブリングした（表面化）。この混合物を４．５時間、８３から８５℃に加熱した。混合物を〜２５℃に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）床に通して濾過した。このＣｅｌｉｔｅ（登録商標）床を水（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離した。
【０４１０】
段階Ｄ：  ２−Ｂｏｃ−４，４−ジメチル−７−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン。
【０４１１】
有機相（段階Ｃ）に１０％  Ｐｄ／Ｃ（湿潤）（１．２ｇ）を添加した。Ｈ２（１気圧）を負荷した。この混合物を一晩攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）床に通して濾過した。この床をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、油性残留物を得た。これは、放置すると凝固した。
【０４１２】
段階Ｅ：  ２−ｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ジメチル−７−［５−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン。
【０４１３】
表題化合物は、調製ＩＩＩおよび実施例１について記載したものに類似した手順に従って調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝５４３．３０；Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ４についての計算値５４２．２６。
【０４１４】
（実施例１２）
【０４１５】
【化４２】
2006520805.tif 000047
【０４１６】
４−［２−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２−ｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ジメチル−７−［５−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（２３０ｍｇ）（実施例１１）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させて、濾過し、蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４４３．２；Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６Ｏ２についての計算値４４２．２１。
【０４１７】
（実施例１３）
【０４１８】
【化４３】
2006520805.tif 000048
【０４１９】
４−［２−（４−クロロ−３−ピペラジン−１−イルメチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０４２０】
段階Ａ：  ４−｛２−クロロ−５−［５−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−ピペラジノ−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
表題化合物は、実施例２の段階３および４に記載した方法によって調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝５９２．２；Ｃ３０Ｈ３４ＣｌＮ７Ｏ４についての計算値５９２．１０。
【０４２１】
段階Ｂ：  ４−［２−（４−クロロ−３−ピペラジン−１−イルメチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
４−｛２−クロロ−５−［５−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンジル｝−ピペラジノ−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．２２８ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、５ｍＬのＴＦＡで処理した。室温で１．５時間攪拌した後、この反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび６Ｎ  ＮａＯＨに溶解した。層を抽出し、有機層を６Ｎ  ＮａＯＨで２回、ブラインと６Ｎ  ＮａＯＨの混合物で１回洗浄した。すべての水性層をＥｔＯＡｃで１回、逆抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４９２．２；ＭＷ  Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ２についての計算値４９１．１８。
【０４２２】
（実施例１３ａから１３ｅ）
以下の化合物は、対応するイソチオシアネートを用い、上記実施例２の段階において概説した手順と類似に調製した。
【０４２３】
【表５】
2006520805.tif 000049
2006520805.tif 000050
【０４２４】
（実施例１４）
【０４２５】
【化４４】
2006520805.tif 000051
【０４２６】
３−｛２−［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０４２７】
段階Ａ：  ３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
１００ｍＬの無水ジオキサン中の３−ヒドロキシ安息香酸（１０ｇ、７２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＳＯＣｌ２（６．５ｍＬ、７２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この溶液を加熱して還流させ、４時間攪拌した。溶媒を除去し、この粗製物を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。ＴＨＦ中２ＭのＣＨ３ＮＨ２の溶液（７．２ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加すると同時に、白色の懸濁液が形成された。溶媒を蒸発させ、残留物をＭＴＢＥに溶解して、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％のＥｔＯＡｃ）によるさらなる精製によって、３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。
【０４２８】
段階Ｂ：  ３−（４−アミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（段階Ａ、７００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＮａＨ（２００ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応混合物を１０分間、室温で攪拌し、次に、４−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミン（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。得られた混合物を４時間、８０℃に加熱した。ＮａＨＣＯ３（水溶液）で反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈して、１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。この粗製物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％のＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、純粋な３−（４−アミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ベンズアミドを得た。
【０４２９】
段階Ｃ：  ３−（３，４−ジアミノ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
３−（４−アミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（段階Ｂ、０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、雰囲気をアルゴンで置換した。触媒量の１０％  Ｐｄ／Ｃを添加し、アルゴンをＨ２雰囲気で置換した。この混合物を１６時間、室温、大気圧で攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過して取り出し、得られた３−（３，４−ジアミノ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ベンズアミドを次の段階でそのまま用いた。
【０４３０】
段階Ｄ：  ３−｛２−［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド。
【０４３１】
３−（３，４−ジアミノ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（段階Ｃ、４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の１−（２−クロロ−５−イソチオシアナト−ベンジル）−４−メチル−ピペラジン（３３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．８当量）の溶液を一滴ずつ添加した。この反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＥＤＣ（２４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、０．９当量）を添加し、この混合物を８０℃に加熱して、２時間攪拌した。ＣＨ３ＣＮを蒸発させ、この粗製化合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、水および飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０から１０％  ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、２回の実行が必要）によるさらなる精製によって、純粋な３−｛２−［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−Ｎ−メチル−ベンズアミドを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＷ  Ｃ２７Ｈ２９Ｎ６Ｏ２についての計算値５０４．２０。
【０４３２】
（実施例１５）
【０４３３】
【化４５】
2006520805.tif 000052
【０４３４】
Ｎ−（３−｛２−［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−フェニル）−アセトアミド
【０４３５】
段階Ａ：  Ｎ−［３−（３，４−ジニトロ−フェノキシ）−フェニル］−アセトアミド
１０ｍＬの無水ＤＭＦ中の３，４−ジニトロフルオロベンゼン（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）および３−アセトアミドフェノール（０．８ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（０．７ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を１２０℃に加熱し、１６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃを添加した（１００ｍＬ）。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した後、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。得られた粗製材料をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０から１００％のＥｔＯＡｃ）よって精製して、Ｎ−［３−（３，４−ジニトロ−フェノキシ）−フェニル］−アセトアミドを得た。
【０４３６】
段階Ｂ：  Ｎ−［３−（３，４−ジアミノ−フェノキシ）−フェニル］−アセトアミド。
【０４３７】
Ｎ−［３−（３，４−ジニトロ−フェノキシ）−フェニル］−アセトアミド（段階Ａ、０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、雰囲気をアルゴンで置換した。触媒量の１０％  Ｐｄ／Ｃを添加し、アルゴンをＨ２雰囲気で置換した。この混合物を室温、バルーン圧で、１６時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過し、得られたＮ−［３−（３，４−ジアミノ−フェノキシ）−フェニル］−アセトアミドを次の段階でそのまま用いた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ２についての計算値２５７．２９。
【０４３８】
段階Ｃ：  Ｎ−（３−｛２−［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−フェニル）−アセトアミド。
【０４３９】
２０ｍＬの無水ＣＨ３ＣＮ中のＮ−［３−（３，４−ジアミノ−フェノキシ）−フェニル］−アセトアミド（段階Ｂ、３２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の１−（２−クロロ−５−イソチオシアナト−ベンジル）−４−メチル−ピペラジン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に一滴ずつ添加した。この反応混合物を２時間、室温で攪拌した。ＥＤＣ（３６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、この反応混合物を８０℃に加熱して、１時間攪拌した。混合物を冷却し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この粗製物をカラムクロマトグラフィー（０から１０％  ＭｅＯＨ／（１％  ＮＨ４ＯＨを伴うＣＨ２Ｃｌ２））、続くＣＨ２Ｃｌ２からの再結晶により、さらに精製して、Ｎ−（３−｛２−［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−フェニル）−アセトアミドを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２７Ｈ２９Ｎ６Ｏ２についての計算値５０４．２０。
【０４４０】
（実施例１６）
【０４４１】
【化４６】
2006520805.tif 000053
【０４４２】
４−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０４４３】
段階Ａ：  ２−メチル−４，５−ジニトロフェノール。
【０４４４】
氷浴を用いてＨＮＯ３（２７ｍＬ、７０％溶液）と水（１４ｍＬ）の溶液を冷却し、２−メチル−５−ニトロフェノール（１０ｇ、６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、次に、ＮａＮＯ３（９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を攪拌し、室温に温めた。４時間後、Ｈ２Ｏを添加し、反応混合物を濾過して、黄色の固体を回収した。この黄色の固体をＣＨ２Ｃｌ２での滴定によって精製して、表題化合物を固体として得た。これは、９８％所望の異性体である。
【０４４５】
段階Ｂ：  ４−（４，５−ジニトロ−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド。
【０４４６】
２−メチル−４，５−ジニトロフェノール（段階Ａ、１．３４ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）と４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１．１６ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を併せ、１６０から１８０℃で加熱した（コンデンサを具備する丸底フラスコ）。この反応混合物を室温に冷却し、フラスコの内容物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、有機層を２Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、次に、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、蒸発させた。この混合物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。黄褐色の固体として表題化合物を得た。
【０４４７】
段階Ｃ：  ４−（４，５−ジアミノ−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
表題化合物は、実施例２の段階Ｂにおける化合物と類似に調製した。
【０４４８】
段階Ｄ：  ４−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
実施例２の段階Ｃにおける化合物と類似に表題化合物を調製し、分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色の固体を得た。ＭＳ：（ＭＨ＋）４７５．９、ＭＷ  Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ４−についての計算値４７５．１０。
【０４４９】
（実施例１７）
【０４５０】
【化４７】
2006520805.tif 000054
【０４５１】
４−｛２−［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０４５２】
段階Ａ：  ３−（４−アミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド。
【０４５３】
ＤＭＳＯ（２．７５ｍＬ、５Ｘ）中の４−アミノ−３−ニトロフェノール（０．６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液をＫＯｔ−Ｂｕ（０．４４ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理し、この混合物を室温で２時間攪拌した。内容物を４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド（０．５５ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．２４ｇ、１．７ｍｍｏｌ、０．５３当量）で処理し、１１０℃で１６時間加熱した。ＨＰＬＣは、Ｎ−メチルアミド＜２％を示した。この攪拌混合物に水（約３０ｍＬ）をゆっくりと添加し、化合物を沈殿させた。固体を濾過して取り出し（緩速ろ過法）、水（約６０ｍＬ）で洗浄した。濾過物を真空オーブンで一晩乾燥させて、表題化合物を褐色の固体として得た。
【０４５４】
段階Ｂ：  ４−（４−メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド。
【０４５５】
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）およびＨＣｌ（６Ｎ、５５０ｍＬ）が入っているフラスコに、３−（４−アミノ−３−ニトロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で攪拌した。この懸濁液に、ホルムアルデヒド（水中３７％、６１３ｍｌ、８．２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（４７７ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、濾液を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を橙色のガラス質固体として得た。
【０４５６】
段階Ｃ：  ３−（３−アミノ−４−メチルアミノ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
表題化合物は、実施例２の段階Ｂにおける化合物と類似に調製した。
【０４５７】
段階Ｄ：  ４−｛２−［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
実施例２の段階Ｃについて記載した手順と類似に表題化合物を調製して、オフホワイトの固体を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝５２０．１、ＭＷ  Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ２−についての計算値５１９．２１。
【０４５８】
（実施例１８）
【０４５９】
【化４８】
2006520805.tif 000055
【０４６０】
［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン
【０４６１】
段階Ａ：  ４−（３，４−ジニトロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン。
【０４６２】
３，４−ジニトロフェノール（６．１ｇ、３８ｍｍｏｌ）と２−チオメチル−４−クロロ−１，２−ピリミジン（７．０２ｇ、３８ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で２時間加熱した。得られた固体を微粉砕し、ＭＴＢＥで数回洗浄して、極微量の２−チオメチル−４−クロロ−１，２−ピリミジンを除去した。この固体を２Ｎ  ＮａＯＨに懸濁させ、濾過によって回収した。固体を水で数回洗浄し、Ｐ２Ｏ５を用いて真空下で乾燥させて、所望の４−（３，４−ジニトロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジンを得た。
【０４６３】
段階Ｂ：  ４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゼン−１，２−ジアミン。
【０４６４】
４−（３，４−ジニトロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（段階Ａ、１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、雰囲気をアルゴンで置換した。触媒量の１０％  Ｐｄ／Ｃを添加し、アルゴンをＨ２雰囲気で置換した。Ｐａｒｒ水素化装置を用いて室温、６０ｐｓｉ（０．４１Ｍｐａ）で２時間、この混合物を水素化した。さらなるＰｄ／Ｃを添加し、この混合物をさらに４時間、６０ｐｓｉ（０．４１Ｍｐａ）で水素化した。Ｐｄ／Ｃを濾過によって除去した。この粗製アニリンをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％のＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゼン−１，２−ジアミンを得た。
【０４６５】
段階Ｃ：  ［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン
無水ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゼン−１，２−ジアミン（段階Ｂ、４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２０ｍＬの無水ＣＨ３ＣＮ中の１−（２−クロロ−５−イソチオシアナト−ベンジル）−４−メチル−ピペラジン（９００ｍｇ［イミダゾールでわずかに汚染されている］、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を一滴ずつ添加した。この反応混合物を１６時間、室温で攪拌し、次に、ＥＤＣ（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を１時間、８０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈した。この溶液をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ、水溶液）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出し、併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。この粗製物をカラムクロマトグラフィー（０から７．５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によってさらに精製して、純粋な［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミンを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＷ  Ｃ２４Ｈ２６Ｎ７ＯＳについての計算値：４９５．１６。
【０４６６】
（実施例１９）
【０４６７】
【化４９】
2006520805.tif 000056
【０４６８】
（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−［５−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン
【０４６９】
段階Ａ：  （４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン。
【０４７０】
無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゼン−１，２−ジアミン（実施例１８の段階Ｂ、４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の１−クロロ−４−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチルベンゼン（３８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を一滴ずつ添加した。この溶液を１６時間、室温で攪拌した。ＥＤＣ（４７０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、この反応混合物を８０℃に加熱して、２時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、この溶液をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（水溶液、２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出し、併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。この粗製物をカラムクロマトグラフィー（０から１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってさらに精製して、（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミンを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＷ  Ｃ１９Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ５ＯＳについての計算値：４５１．８６。
【０４７１】
段階Ｂ：  （４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−［５−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン。
【０４７２】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン（段階Ａ、２８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（１．１４ｇ、１．８ｍｍｏｌ、３．０当量）の水溶液（１０ｍＬ）を一滴ずつ添加し、白色の固体を形成させた。この反応混合物を４時間、室温で攪拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、残留物を１０％  ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を１０％  ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。この粗製物をカラムクロマトグラフィー（０から１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってさらに精製して、（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−［５−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミンを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＷ  Ｃ１９Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：４８３．８６。
【０４７３】
段階Ｃ：  （４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−［５−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−［５−（２−メチルスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン（段階Ｂ、１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＨＦ中２ＭのＣＨ３ＮＨ２の１ｍＬ（２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この溶液を１時間、８０℃に加熱した。ＴＨＦを減圧下で除去し、この粗製物をカラムクロマトグラフィー（０から１０％  ＭｅＯＨ／（１％  ＮＨ４ＯＨを伴うＣＨ２Ｃｌ２））によって精製して、純粋な（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−［５−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミンを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＷ  Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏについての計算値：４３４．０９。
【０４７４】
（実施例２０）
【０４７５】
【化５０】
2006520805.tif 000057
【０４７６】
［４−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［５−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン
【０４７７】
段階Ａ：  ４−（３，４−ジニトロ−フェノキシ）−２−メチルスルホニル−ピリミジン。
【０４７８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の４−（３，４−ジニトロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン［実施例５、段階Ａ］（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷却溶液（０℃）に、ｍ−ＣＰＢＡ（２．８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、２．５当量）を一度に添加した。この溶液を室温に温め、１６時間、室温で攪拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、４−（３，４−ジニトロ−フェノキシ）−２−メチルスルホニル−ピリミジンを得た。
【０４７９】
段階Ｂ：  ４−（２−メチルスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゼン−１，２−ジアミン。
【０４８０】
４−（３，４−ジニトロ−フェノキシ）−２−メチルスルホニル−ピリミジン（段階Ａ、１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、雰囲気をアルゴンで置換した。触媒量の１０％  Ｐｄ／Ｃを添加し、アルゴンをＨ２雰囲気で置換した。この混合物を１６時間、室温、大気圧で攪拌した。雰囲気をアルゴンで置換した後、さらなるＰｄ／Ｃを添加し、次に、この反応混合物をＨ２下、室温で、４８時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過によって除去し、この粗製アニリンを、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％のＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、４−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゼン−１，２−ジアミンを得た。
【０４８１】
段階Ｃ：  ４−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゼン−１，２−ジアミン。
【０４８２】
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゼン−１，２−ジアミン（段階Ｂ、４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＨＦ中２ＭのＣＨ３ＮＨ２の１ｍＬ（２ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加した。この溶液を１時間、８０℃に加熱した。減圧下でＴＨＦを除去した。この粗製物をカラムクロマトグラフィー（０から１０％  ＭｅＯＨ／（１％  ＮＨ４ＯＨを伴うＣＨ２Ｃｌ２））によって精製して、４−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゼン−１，２−ジアミンを得た。
【０４８３】
段階Ｄ：  ［４−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［５−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン
無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の４−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゼン−１，２−ジアミン（段階Ｃ、３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の１−（２−クロロ−５−イソチオシアナト−ベンジル）−４−メチル−ピペラジン（４０５ｍｇ［残留イミダゾールが存在する］、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を一滴ずつ添加した。この溶液を１６時間、室温で攪拌した。ＥＤＣ（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、この反応混合物を８０℃に加熱して、２時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。この有機溶液をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（水溶液、２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出し、併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。この粗製物をカラムクロマトグラフィー（０から１０％  ＭｅＯＨ／（１％  ＮＨ４ＯＨを伴うＣＨ２Ｃｌ２））、続いて分取ＴＬＣ、最後に逆相ＨＰＬＣ（５から１００％  Ｈ２Ｏ／（０．１％  ＴＦＡを伴うＣＨ３ＣＮ））によってさらに精製して、［４−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［５−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミンを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＷ  Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ８Ｏについての計算値：４７８．２０。
【０４８４】
（実施例２１）
【０４８５】
【化５１】
2006520805.tif 000058
【０４８６】
（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−［５−（２−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノエチルアミン）ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン
表題化合物は、適切なアミンを用い、上記実施例１９の段階Ｃにおいて概説した手順と類似に調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４９２．４、ＭＷ：Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ７Ｏについての計算値：４９１．１４。
【０４８７】
（実施例２２）
【０４８８】
【化５２】
2006520805.tif 000059
【０４８９】
（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−｛６−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン
表題化合物は、適切なアミンを用い、上記実施例１９の段階Ｃにおいて概説した手順と類似に調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝５３２．４、ＭＷ：Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ７Ｏについての計算値：５３１．１８。
【０４９０】
（実施例２３）
【０４９１】
【化５３】
2006520805.tif 000060
【０４９２】
（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン
【０４９３】
段階Ａ：  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド
１：１  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０００ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２０．０ｇ）およびＮａＨＣＯ３（９０ｇ）の懸濁液に、４０分の間、少しずつ、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（２１２ｇ）を添加した。この混合物を室温で５時間攪拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮乾固させた。この固体残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９０／１０（５００ｍＬ）で数回洗浄した。併せた有機溶液を真空下で濃縮した。得られた結晶質固体をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）に溶解した。この有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。この粗製材料を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃの傾斜（１００／０から０／１００）を用いてシリカゲルで精製して、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシドを得た。
【０４９４】
段階Ｂ：  ４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
乾燥させた丸底フラスコの中の冷却したＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）に、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド（６．６ｇ、段階Ａ）を少しずつ添加した。この混合物を加熱して５時間還流させた。室温に冷却後、ＰＯＣｌ３を穏やかに加熱（４０から５０℃）しながら高真空下で蒸発させて、黒色の残留物を得た。水（５０ｍＬ）をゆっくりと添加し、Ｎａ２ＣＯ３（最初は固体、次いで、飽和水溶液）でこのｐＨを８から９に調整した。生じた沈殿を濾過によって回収し、冷Ｈ２Ｏで洗浄して、真空オーブン（５０℃）で乾燥させて、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを黄褐色の粉末として得た。これは、所望の生成物と位置異性体の混合物であった。これをさらに精製せずに次の段階で用いた。
【０４９５】
段階Ｃ：  ４−（３，４−ジニトロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。
【０４９６】
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（段階Ｂ、１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）と３，４−ジニトロフェノール（１．４１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で８時間加熱した。得られた粗製固体をＮａＯＨ（１２Ｎ）およびＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。不溶物をアセトン中で可溶化した。このアセトン溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。併せたＣＨ２Ｃｌ２層を乾燥させ、真空下で濃縮した。この粗製材料を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨの傾斜（１００／０から９０／１０）を用いてシリカゲルで精製して、４−（３，４−ジニトロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た。
【０４９７】
段階Ｄ：  ４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゼン−１，２−ジアミン。
【０４９８】
触媒量の１０％  Ｐｄ／Ｃを伴う２／１  ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ混合物（３０ｍＬ）中の４−（３，４−ジニトロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（段階Ｃ、０．２８４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液をＨ２下、室温、大気圧で攪拌した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を真空下で除去した。この粗製材料を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨの傾斜（１００／０／０から９０／１０／１）を用いてシリカゲルで精製して、４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゼン−１，２−ジアミンを得た。
【０４９９】
段階Ｅ：  （４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン
表題化合物は、４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゼン−１，２−ジアミン（段階Ｄ、０．０８２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および１−クロロ−４−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．０８１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１に記載した方法によって調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４４４．１、ＭＷ：Ｃ２１Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏについての計算値：４４３．０８。
【０５００】
（実施例２４）
【０５０１】
【化５４】
2006520805.tif 000061
【０５０２】
［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン
表題化合物は、調製ＩＩＩ−ＩＶおよび実施例２３において概説した手順と類似に調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４８８．２、ＭＷ：Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏについての計算値：４８７．１９。
【０５０３】
（実施例２５）
【０５０４】
【化５５】
2006520805.tif 000062
【０５０５】
［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン
【０５０６】
段階Ａ：  ４−（３，４−ジニトロ−フェノキシ）−７，７ａ−ジヒドロ−４ａＨ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。
【０５０７】
４−クロロ−７，７ａ−ジヒドロ−４ａＨ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．６６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、３，４−ジニトロフェノール（２．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ／ＴＥＡを１５０℃で２時間加熱した。得られた緑色の固体を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの傾斜（１００／０から５０／５０）を用いてシリカゲルで精製して、４−（３，４−ジニトロ−フェノキシ）−７，７ａ−ジヒドロ−４ａＨ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。
【０５０８】
段階Ｂ：  ［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン
表題化合物は、調製ＩＩＩ−ＩＶおよび実施例２３において概説した手順と類似に調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４８９．２、ＭＷ：Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ８Ｏについての計算値：４８８．１８。
【０５０９】
（実施例２６）
【０５１０】
【化５６】
2006520805.tif 000063
【０５１１】
［５−（キノリン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
【０５１２】
段階Ａ：  ４−（３，４−ジニトロ−フェノキシ）−キノリン。
【０５１３】
４−クロロキノリン（４．３ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）および３，４−ジニトロフェノール（４．５ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を１５０℃で３０分間加熱した。この混合物を室温に冷却し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この混合物をＮａＯＨ  ２Ｍで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を乾燥させて、濾過し、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカパッドに通して濾過した。溶媒を除去して、表題化合物を褐色の固体として得た。
【０５１４】
段階Ｂ：  ４−（キノリン−４−イルオキシ）−ベンゼン−１，２−ジアミン。
【０５１５】
４−（３，４−ジニトロ−フェノキシ）−キノリン（段階Ａ、４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦに溶解して、ＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）を添加し、次に、亜鉛末（２．５ｇ、３８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、次に、シリカゲルのパッドで濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄した。有機相を乾燥させて、濾過し、蒸発させて、表題化合物をブラウン−オレンジの油として得た。
【０５１６】
段階Ｃ：  ［５−（キノリン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン。
【０５１７】
ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中の４−（キノリン−４−イルオキシ）−ベンゼン−１，２−ジアミン（段階Ｂ、２２７ｍｇ）の溶液に、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の１−イソチオシアナト−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（１８３ｍｇ）の溶液を５分かけて添加した。この混合物を１２時間、室温で攪拌して、ＥＤＣ（２６０ｍｇ）を添加し、次に、ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで、室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解して、水で洗浄した。有機相を乾燥させて、濾過し、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、オレンジ−ブラウンの固体を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４２０．９、ＭＷ：Ｃ２３Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏについての計算値：４２０．１８。
【０５１８】
（実施例２７）
【０５１９】
【化５７】
2006520805.tif 000064
【０５２０】
（４−ｔ−ブチル−フェニル）−［５−（キノリン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン
表題化合物は、調製ＩＩＩおよび実施例２６に記載したものに類似した手順に従って調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４０９．２、Ｍａｓｓ  Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏについての計算値：４０８．２０。
【０５２１】
（実施例２８）
【０５２２】
【化５８】
2006520805.tif 000065
【０５２３】
［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［５−（キノリン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン
表題化合物は、調製ＩＩＩおよび実施例２６について記載したものに類似した手順に従って調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４９９．２、４９８．１９；Ｃ２８Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏについての計算値。
【０５２４】
（実施例２９）
【０５２５】
【化５９】
2006520805.tif 000066
【０５２６】
［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−［５−（キノリン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン
表題化合物は、調製ＩＩＩおよびＸＶならびに実施例２６について記載したものに類似した手順に従って調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝５３４．３、５３３．２；Ｃ２９Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての計算値。
【０５２７】
（実施例３０）
【０５２８】
【化６０】
2006520805.tif 000067
【０５２９】
［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［５−（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−アミン
【０５３０】
段階Ａ：  ４−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−クロロ−ピリミジン。
【０５３１】
１５ｍＬのＤＭＦ中のＮａＨ（６０％油性分散物０．５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の室温攪拌スラリーに、４−ベンジルオキシフェノール（２．４０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０分間攪拌した後、２，４−ジクロロピリミジン（１．７９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。軽度の発熱が発生した。この反応混合物を２時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で反応を停止させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離して、有機層を２Ｎ  ＮａＯＨで２回、ブラインで１回洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を濾過し、真空下で濃縮して、Ｈ−ＮＭＲによると少量の不純物で汚染されている表題化合物を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝ＮＡ；Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値３１２．７６。
【０５３２】
段階Ｂ：  ［４−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−メチル−アミン。
【０５３３】
封管内、０℃で、４−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−クロロ−ピリミジン（段階Ａ、２．０３ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。２Ｎ  ＣＨ３ＮＨ２（ＴＨＦ中）を添加し（４．９ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）、この管を封止して、攪拌しながら、先ず、２時間、室温に、次に、２時間、７０℃に温めた。この反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮してＤＭＳＯ溶液にして、この粗製溶液をＥｔ２Ｏで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）を添加した。層を分離し、有機層を水で数回洗浄し、次に、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製材料を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの傾斜を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝３０８．３；Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ２についての計算値３０７．３６。
【０５３４】
段階Ｃ：  ４−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェノール。
【０５３５】
［４−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−メチル−アミン（段階Ｂ、０．７５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＭｅＯＨおよび１０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解した。このアルゴン脱気溶液に、１０重量％  Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ）を添加した。この反応混合物を室温、１気圧のＨ２下で４日間、激しく攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝２１８．１；Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ２についての計算値２１７．２３。
【０５３６】
段階Ｄ：  ４−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２−ニトロ−フェノール。
【０５３７】
４−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェノール（段階Ｃ、０．２０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を室温で５ｍＬのＡｃＯＨに溶解した。発煙ＨＮＯ３（０．０６４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を約０．０１２ｍＬの水で希釈し、次に、１分かけて一滴ずつこの溶液に添加した。この反応混合物を１８時間攪拌し、次に、これを４０ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液にゆっくりと添加して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの傾斜を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝２６３．１；Ｃ１１Ｈ１０Ｎ４Ｏ４についての計算値２６２．２３。
【０５３８】
段階Ｅ：  ２−アミノ−４−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェノール。
【０５３９】
４−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２−ニトロ−フェノール（段階Ｄ、０．１６３ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）を７ｍＬのＭｅＯＨおよび１５ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解した。このアルゴン脱気溶液に、１０重量％  Ｐｄ／Ｃ（０．０８ｇ）を添加した。この反応混合物を室温、１気圧のＨ２下で１８時間、激しく攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグに通して濾過し、濃縮乾固させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝２３３．１；ＭＷ  Ｃ１１Ｈ１２Ｎ４Ｏ２についての計算値２３２．２４。
【０５４０】
段階Ｆ：  ［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［５−（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−アミン。
【０５４１】
３０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の２−アミノ−４−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェノール（段階Ｅ、０．１４３ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の１−（２−クロロ−５−イソチオシアナト−ベンジル）−４−メチル−ピペラジン（０．１７４ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）の溶液を、５分かけて一滴ずつ添加した。この反応混合物を１８時間、室温で攪拌した。反応混合物を１０ｍＬのＣＨ３ＣＮで希釈し、次に、ＥＤＣ（０．１１８ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空下で濃縮した。この粗製混合物をＥｔＯＡｃおよび水に溶解した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーとシリカゲル分取プレートの併用により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４８０．２；ＭＷ  Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ２についての計算値４７９．９７。
【０５４２】
（実施例３１）
【０５４３】
【化６１】
2006520805.tif 000068
【０５４４】
［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［５−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−アミン
表題化合物は、４，６−ジクロロ−ピリミジンから出発し、上記実施例３０において概説した手順と類似に調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４８０．５；ＭＷ  Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ２についての計算値４７９．９７。
【０５４５】
（実施例３２）
【０５４６】
【化６２】
2006520805.tif 000069
【０５４７】
４−｛２−［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０５４８】
段階Ａ：  ４−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
４０ｍＬのＤＭＦ中のＮａＨ（６０％油性分散物２．２４ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）の室温攪拌スラリーに、４−ベンジルオキシフェノール（１１．２ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０分間攪拌した後、４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（実施例２の段階Ａ、３．１８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で５分間、次に、７５℃で２時間、最終的に８５℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で反応を停止させ、次に、Ｅｔ２Ｏおよび６Ｎ  ＮａＯＨで希釈した。層を分離して、有機層を６Ｎ  ＮａＯＨで２回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、淡い鮭肉色の固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝３３５．１；ＭＷ  Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ３についての計算値３３４．３８。
【０５４９】
段階Ｂ：  ４−｛２−［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド。
【０５５０】
表題化合物は、上記実施例３０の段階ＣからＦにおいて概説した手順と類似に調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝５０７．４；ＭＷ  Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ３についての計算値５０６．９９。
【０５５１】
（実施例３３から３９）
【０５５２】
以下の化合物は、対応するイソチオシアネートを用い、上記実施例３２において概説した手順と類似に調製した。
【０５５３】
【表６】
2006520805.tif 000070
2006520805.tif 000071
2006520805.tif 000072
【０５５４】
（実施例４０）
【０５５５】
【化６３】
2006520805.tif 000073
【０５５６】
（［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［５−（キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−アミン）
【０５５７】
段階Ａ：  ２−ニトロ−４−（キノリン−４−イルオキシ）−フェノール。
【０５５８】
表題化合物は、４−クロロキノリンで出発して、上記実施例３０の段階Ａ、ＣおよびＤにおいて概説した手順と類似に調製した。
【０５５９】
段階Ｂ：  ２−アミノ−４−（キノリン−４−イルオキシ）−フェノール。
【０５６０】
２−ニトロ−４−（キノリン−４−イルオキシ）−フェノール（段階Ａ、２００ｍｇ）を０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解して、ＡｃＯＨ（０．８８ｍＬ）を添加し、次に、亜鉛末（２．３ｇ）を添加した。この混合物を室温で１．５時間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄した。有機相を乾燥させて、濾過し、蒸発させて、表題化合物を褐色の固体として得た。
【０５６１】
段階Ｃ：  （［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［５−（キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−アミン）
表題化合物は、上記実施例３０の段階Ｆにおいて概説した手順と類似に調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝５００．２；ＭＷ  Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ２についての計算値５００．００。
【０５６２】
（実施例４１）
【０５６３】
【化６４】
2006520805.tif 000074
【０５６４】
［４−クロロ−３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［５−（キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−アミン）
表題化合物は、実施例４０について記載したものに類似した手順に従って調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝５０１．２；ＭＷ  Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ３についての計算値５００．９９。
【０５６５】
（実施例４２）
【０５６６】
【化６５】
2006520805.tif 000075
【０５６７】
［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−［５−（キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−アミン
表題化合物は、実施例４０について記載したものに類似した手順に従って調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝５３５．２；ＭＷ  Ｃ２９Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ３についての計算値５３４．５４。
【０５６８】
（実施例４３）
【０５６９】
【化６６】
2006520805.tif 000076
【０５７０】
Ｎ５−（４−キノリニル）−Ｎ２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール２，５−ジアミン
【０５７１】
段階Ａ：  ２−ニトロ−４−（キノリン−４−イルアミノ）−フェノール
ＴＦＡ（０．５７ｍＬ）を４−クロロキノリン（０．４８ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、ｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中の４−アミノ−２−ニトロフェノール（０．４５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を封管内で２時間、１３０℃に加熱した。冷却すると、固体が沈殿した。この固体を濾過して取り出し、ｉ−ＰｒＯＨで洗浄して、２−ニトロ−４−（キノリン−４−イルアミノ）−フェノールを得た。
【０５７２】
段階Ｂ：  Ｎ５−（４−キノリニル）−Ｎ２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール２，５−ジアミン。
【０５７３】
表題化合物は、適切なイソチオシアネートを用い、実施例３０の段階ＥおよびＦについて記載したものに類似した手順に従って調製した。（ＭＨ＋）＝４２１．１；ＭＷ  Ｃ２３Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏについての計算値４２０．４。
【０５７４】
（実施例４４）
【０５７５】
【化６７】
2006520805.tif 000077
【０５７６】
Ｎ２−（４−クロロ−３−（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メトキシ）フェニル）−Ｎ５−（４−キノリニル）−１，３−ベンゾオキサゾール２，５−ジアミン
表題化合物は、適切なイソチオシアネートを用い、実施例４３について記載したものに類似した手順に従って調製した。（ＭＨ＋）＝５００．２；ＭＷ  Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ２についての計算値５００．０。
【０５７７】
（実施例４５）
【０５７８】
【化６８】
2006520805.tif 000078
【０５７９】
５−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール２−アミン
【０５８０】
段階Ａ：  ６，７−ジメトキシ−４−ヒドロキシキノリン
ジオキサン（９０ｍＬ）中の３，４−ジメトキシ−５−アニリノアセトフェノン（６ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に固体ＮａＯｔ−Ｂｕ（７ｇ、７３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０分間攪拌し、ギ酸エチル（１６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、水（５ｍＬ）をこのスラリーに添加した。攪拌を１０分間継続し、次いで、この混合物をＨＣｌの１Ｎ溶液で中和し、固体を濾過して、水で洗浄し、エーテルですすいで、真空下で乾燥させた。グリーン−ベージュの固体を得た。
【０５８１】
段階Ｂ：  ４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン
６，７−ジメトキシ−４−ヒドロキシキノリン（段階Ａ、７．８ｇ）をＰＯＣｌ３（４５ｍＬ）に溶解し、８５℃で３時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、ＰＯＣｌ３を蒸発させて、得られた油を０℃での氷の添加により反応停止させた。水性相をｐＨ８に塩基性化し、固体を沈殿させた。この固体を濾過し、真空下で乾燥させて、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリンを得た。
【０５８２】
段階Ｃ：  ５−（（６，７−ビス（メトキシ）−４−キノリニル）オキシ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール２−アミン
表題化合物は、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（段階Ｃ）を用い、実施例３７について記載したものに類似した手順に従って調製した。（ＭＨ＋）＝５６０．２；ＭＷ  Ｃ３０Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ４についての計算値５６０．０５。
【０５８３】
（実施例４６）
【０５８４】
【化６９】
2006520805.tif 000079
【０５８５】
Ｎ−（４−クロロ−３−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）フェニル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール２−アミン
【０５８６】
段階Ａ：  ４−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシフェノール（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ：ＴＦＡ（１．２ｍＬ）の混合物を９６時間、１５０℃に加熱した。化合物の形成をＨＰＬＣ−質量分析によってモニターした。この粗製物をヘキサン／ＥｔＯＡｃの傾斜（１００／０から０／１００）を用いて処理（ｗｏｒｋ−ｕｐ）せずにシリカゲルで直接精製して、４−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た。
【０５８７】
段階Ｂ：  Ｎ−（４−クロロ−３−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）フェニル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール２−アミン
表題化合物は、適切なイソチオシアネートを用い、実施例３０の段階ＣからＦについて記載したものに類似した手順に従って調製した。（ＭＨ＋）＝４８８．９８；Ｍａｓｓ  Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ２についての計算値４８８．２。
【０５８８】
（実施例４７）
【０５８９】
【化７０】
2006520805.tif 000080
【０５９０】
Ｎ−（４−クロロ−３−（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メトキシ）フェニル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール２−アミン
表題化合物は、適切なイソチオシアネートを用い、実施例４６について記載したものに類似した手順に従って調製した。（ＭＨ＋）＝４８９．９７；ＭＷ  Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ３についての計算値４９０．２。
【０５９１】
（実施例４８）
【０５９２】
【化７１】
2006520805.tif 000081
【０５９３】
Ｎ−ブチル−５−（４−キノリニルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール２−アミン
表題化合物は、適切なイソチオシアネートを用い、実施例４０について記載したものに類似した手順に従って調製した。（ＭＨ＋）＝３３４．２；ＭＷ  Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ２についての計算値３３３．３９。
【０５９４】
（実施例４９）
【０５９５】
【化７２】
2006520805.tif 000082
【０５９６】
４−（（２−（（４−クロロ−３−（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メトキシ）フェニル）アミノ）−７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール５−イル）オキシ）−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド
表題化合物は、４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェノールを用い、実施例３２について記載したものに類似した手順に従って調製した。（ＭＨ＋）＝５２６．２；ＭＷ  Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ４についての計算値５２５．９７。
【０５９７】
（実施例５０）
【０５９８】
【化７３】
2006520805.tif 000083
【０５９９】
Ｎ−（４−クロロ−３−（（２−（メトキシ）エチル）オキシ）フェニル）−５−（４−キノリニルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール２−アミン
【０６００】
段階Ａ：  １−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−ニトロ−２−クロロフェノール（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）および２−メチルオキシクロロエタン（２．６ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を８０℃で１８時間攪拌した。冷却後、この混合物を濾過し、塩をＥｔＯＡｃで洗浄して、真空下で溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＯＨ（１Ｎ）で２回、Ｈ２Ｏで１回洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。この粗製物をヘキサン／ＥｔＯＡｃの傾斜（１００／０から５０／５０）を用いてシリカゲルで精製して、１−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼンを得た。
【０６０１】
段階Ｂ：  ４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミン
表題化合物は、調製Ｖについて記載したものに類似した手順に従って調製した。
【０６０２】
段階Ｃ：  Ｎ−（４−クロロ−３−（（２−（メトキシ）エチル）オキシ）フェニル）−５−（４−キノリニルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール２−アミン
表題化合物は、適切なイソチオシアネートを用い、実施例４０について記載したものに類似した手順に従って調製した。（ＭＨ＋）＝４６２．２；ＭＷ  Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４についての計算値４６１．９１。
【０６０３】
本発明に包含される他の化合物を下の表５から８に記載する。
【０６０４】
【表７】
2006520805.tif 000084
2006520805.tif 000085
2006520805.tif 000086
2006520805.tif 000087
2006520805.tif 000088
2006520805.tif 000089
2006520805.tif 000090
2006520805.tif 000091
2006520805.tif 000092
2006520805.tif 000093
2006520805.tif 000094
【０６０５】
【表８】
2006520805.tif 000095
2006520805.tif 000096
2006520805.tif 000097
2006520805.tif 000098
2006520805.tif 000099
2006520805.tif 000100
2006520805.tif 000101
2006520805.tif 000102
2006520805.tif 000103
2006520805.tif 000104
2006520805.tif 000105
【０６０６】
【表９】
2006520805.tif 000106
2006520805.tif 000107
2006520805.tif 000108
2006520805.tif 000109
【０６０７】
【表１０】
2006520805.tif 000110
2006520805.tif 000111
【０６０８】
（実施例２３６）
【０６０９】
【化７４】
2006520805.tif 000112
【０６１０】
［４−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン
【０６１１】
段階Ａ：  ４−（３，４−ジニトロフェノキシ）−６，７−ジメトキシキノリン
６，７−ジメトキシ−４−クロロキノリン（０．３５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と３，４−ジニトロフェノール（０．８５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物を４時間、１５０℃に加熱した。この混合物を室温で冷却し、ＭｅＯＨを添加した。この反応混合物を３時間攪拌した。沈殿を濾過して取り出し、ＭｅＯＨで洗浄して、４−（３，４−ジニトロフェノキシ）−６，７−ジメトキシキノリンを得た。
【０６１２】
段階Ｂ：  ４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−ベンゼン−１，２−ジアミン
４−（３，４−ジニトロフェノキシ）−６，７−ジメトキシキノリン（段階ａ、０．２５６ｇ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、ＨＯＡｃ（１ｍＬ）を添加し、次に、亜鉛末（１．３ｇ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をＮａＯＨ  １Ｍで洗浄して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させて、濾過し、蒸発させて、表題化合物を得た。
【０６１３】
段階Ｃ：  ［４−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン
表題化合物は、適切なイソチオシアネートを用い、実施例２６について記載したものに類似した手順に従って調製した。（ＭＨ＋）＝５５９；Ｃ３０Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ３についての計算値５５８．２。
【０６１４】
（実施例２３７）
【０６１５】
【化７５】
2006520805.tif 000113
【０６１６】
（４−クロロ−フェニル）−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン
【０６１７】
段階Ａ：  ４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−２−ニトロフェニルアミン
ＤＭＳＯ（３．８ｍＬ、５Ｘ）中の４−アミノ−３−ニトロフェノール（０．８ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液をＫＯｔ−Ｂｕ（０．６ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理し、この混合物を室温で２時間攪拌した。内容物を４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（１．０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（０．３３ｇ、２．４ｍｍｏｌ、０．５３当量）で処理し、次いで、１１０℃で１６時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄した。エマルジョンを除去するために、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、次いで、有機層をブラインで洗浄し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄して、再びブラインで洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、蒸発させて、表題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝３４３．１；Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４Ｏ５についての計算値３４２．３１。
【０６１８】
段階Ｂ：  ４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ベンゼン−１，２−ジアミン
４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−２−ニトロフェニルアミン（段階Ａ、１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）および氷酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、窒素下に置いた。Ｐｄ／Ｃを添加し、この反応混合物をＨ２でガスシールし、この混合物をＨ２下、５５ｐｓｉ（０．３８Ｍｐａ）で、１８時間振盪した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）による濾過によって触媒を除去し、この溶液を真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏに溶解し、ＮＨ４ＯＨを添加して、ｐＨ１０に調整し、溶媒を蒸発させた。０から１００％の９０：１０：１（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）の傾斜を用いるカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、表題化合物を橙色の固体として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝Ｎ／Ａ；Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ３についての計算値３１２．３２。
【０６１９】
段階Ｃ：  （４−クロロ−フェニル）−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン
表題化合物は、対応するチオイソシアネートを用いて実施例１と類似に調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４４８．１；Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ３についての計算値４４７．８７。
【０６２０】
（実施例２３８）
【０６２１】
【化７６】
2006520805.tif 000114
【０６２２】
［４−クロロ−３−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミン
表題化合物は、対応するチオイソシアネートを用いて実施例２３７と類似に調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝５７５．１；Ｃ３０Ｈ１３ＣｌＮ６Ｏ４についての計算値５７４．２１。
【０６２３】
（実施例２３９）
【０６２４】
【化７７】
2006520805.tif 000115
【０６２５】
［４−クロロ−３−（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［５−（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン
【０６２６】
段階Ａ：  ４−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−クロロ−ピリジン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（６０重量％油性分散物０．７３９ｇ、１８．４８ｍｍｏｌ）の室温攪拌懸濁液に、４−ベンジルオキシフェノール（３．７０ｇ、１８．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０分間攪拌した後、０℃に冷却し、２，４−ジクロロピリジン（２．７３４ｇ、１８．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温に温めた。６０時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で反応を停止させ、次に、２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化した。この粗製物をＥｔ２Ｏで２回抽出した。有機層を２Ｎ  ＮａＯＨで３回、ブラインで１回洗浄し、次に、併せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で乾燥させた。この粗製残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ系を用いてシリカゲルカラムで溶離して、表題化合物を得、主位置異性体として単離した。
【０６２７】
段階Ｂ：  ［４−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン
攪拌棒を装着した３５０ｍＬ封管内で、４−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−クロロ−ピリジン（段階ａ、２．１１ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１．３ｍＬ、７．４７ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＮＨ２（ＴＨＦ中２Ｎの溶液４．１ｍＬ、８．１５ｍｍｏｌ）を０℃で併せた。この反応混合物を７日間、１００℃に加熱した。この間の４日、異なる日に、追加量のＣＨ３ＮＨ２溶液を添加した（合計７０ｍＬ）。この反応混合物を室温に冷却し、ＴＨＦを蒸発させた後に１Ｎ  ＮａＯＨおよびＥｔ２Ｏで希釈した。層を分離した後、有機相を１Ｎ  ＮａＯＨで３回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。この粗製残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの傾斜を用いてシリカゲルカラムで溶離して、表題化合物を得た。
【０６２８】
段階Ｃ：  ４−（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェノール
表題化合物は、実施例３０の段階Ｃについて記載したものに類似した手順に従って調製した。
【０６２９】
段階Ｄ：  ４−（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルオキシ）−２−ニトロフェノール
表題化合物は、実施例３０の段階Ｄについて記載したものに類似した手順に従って調製した。
【０６３０】
段階Ｅ：  ２−アミノ−４−（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェノール
表題化合物は、実施例３０の段階Ｅについて記載したものに類似した手順に従って調製した。
【０６３１】
段階Ｆ：  ［４−クロロ−３−（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［５−（２−メチル−アミノ−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−アミノ−４−（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェノール（段階ｅ、８４ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）の室温攪拌溶液に、（２Ｓ）−２−（２−クロロ−５−イソチオシアナト−フェノキシメチル）−１−メチル−ピロリジン（１０２．７ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を添加した。翌日、ＣＨ３ＣＮを蒸発させ、この粗製混合物を１Ｎ  ＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、併せた有機層を１Ｎ  ＮａＯＨで１回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製残留物を薄層シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４８０．２；Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＦＮ５Ｏ３についての計算値４７９．１７。
【０６３２】
（実施例２４０）
【０６３３】
【化７８】
2006520805.tif 000116
【０６３４】
４−｛２−［４−クロロ−３−（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸アミド
【０６３５】
段階Ａ：  ４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸アミド
ＮＨ４ＯＨ水溶液（４０％、２５０ｍＬ）を、ＥｔＯＡｃ中の塩化４−クロロ−ピリジン−２−カルボニル（７５ｇ、５３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で一滴ずつ添加した。添加し次第、温度を３０℃に上昇させた。この混合物を２時間、室温で攪拌し、次に、攪拌せずに１２時間、室温で保持した。ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）をこの混合物に添加し、得られたエマルジョンを濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。ＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃ層を水で２回、５％  Ｎａ２ＳＯ４で１回洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃに数回懸濁させ、濾過して、所望の化合物を得た。
【０６３６】
段階Ｂ：  ４−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物は、実施例３２の段階Ａについて記載したものに類似した手順に従って調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝３２１．１；Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｏ３についての計算値３２０．３５。
【０６３７】
段階Ｃ：  ４−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物は、実施例３０の段階Ｃについて記載したものに類似した手順に従って調製した。
【０６３８】
段階Ｄ：  ４−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物は、実施例３０の段階Ｄについて記載したものに類似した手順に従って調製した。
【０６３９】
段階Ｅ：  ４−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物は、実施例３０の段階Ｅについて記載したものに類似した手順に従って調製した。
【０６４０】
段階Ｆ：  ４−｛２−［４−クロロ−３−（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸アミド
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸アミド（段階Ｄ、２１７ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）の室温攪拌溶液に、（２Ｓ）−２−（２−クロロ−５−イソチオシアナト−フェノキシメチル）−１−メチル−ピロリジン（２０８ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）を添加した。翌日、ＣＨ３ＣＮを蒸発させ、この粗製混合物を１Ｎ  ＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、併せた有機層を１Ｎ  ＮａＯＨで１回、ブラインで１回洗浄した。次に、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。（ＭＨ＋）＝４９４．２；Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ４についての計算値４９３．１５。
【０６４１】
（実施例２４１）
【０６４２】
【化７９】
2006520805.tif 000117
【０６４３】
４−｛２−［４−クロロ−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物は、４−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸アミドおよび適切なイソチオシアネートから、実施例２４０において用いたものに類似した手順に従って調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４９４．２；Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ４についての計算値４９３．１５。
【０６４４】
（実施例２４２）
【０６４５】
【化８０】
2006520805.tif 000118
【０６４６】
４−｛２−［４−クロロ−３−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
表題化合物は、対応するチオイソシアネートを用いて実施例３２と類似に調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝５２２．１；Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ４についての計算値５２１．１８。
【０６４７】
（実施例２４３）
【０６４８】
【化８１】
2006520805.tif 000119
【０６４９】
４−｛２−［４−クロロ−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０６５０】
段階Ａ：４−（５−アミノ−２−クロロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
表題化合物は、４−（２−クロロ−５−ニトロ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを用いて調製Ｖと類似に調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝ＮＡ；Ｃ１７Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３についての計算値３４０．１６。
【０６５１】
段階Ｂ：  ４−（２−クロロ−５−イソチオシアナト−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
表題化合物は、対応するアニリンを用いて調製ＩＩＩと類似に調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝ＮＡ；Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓについての計算値３８２．１１。
【０６５２】
段階Ｃ：  ４−｛２−クロロ−５−［５−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イルアミノ］−フェノキシメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
表題化合物は、対応するチオイソシアネートを用いて実施例３２と類似に調製した。この化合物を次の反応でそのまま用いた。ＭＳ（ＭＨ＋）＝ＮＡ；Ｃ３１Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ６についての計算値６０７．２２。
【０６５３】
段階Ｄ：  ４−｛２−［４−クロロ−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
４−｛２−クロロ−５−［５−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イルアミノ］−フェノキシメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルをＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解した。室温で２時間攪拌した後、この混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに吸収させて、ＮａＯＨで洗浄し、次いで、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、蒸発させた。分取ＨＰＬＣによる精製後、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝５０８．１；Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ４についての計算値５０７．１７。
【０６５４】
（実施例２４４）
【０６５５】
【化８２】
2006520805.tif 000120
【０６５６】
４−｛２−［４−クロロ−３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
表題化合物は、対応するチオイソシアネートを用いて実施例３２と類似に調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝５５０．１；Ｃ２９Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ４についての計算値５４９．２１。
【０６５７】
（実施例２４５）
【０６５８】
【化８３】
2006520805.tif 000121
【０６５９】
４−｛７−クロロ−２−［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
表題化合物は、対応するチオイソシアネートを用い、４−ベンジルオキシ−３−クロロ−フェノール（実施例２５７の段階Ａ）および４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドから出発して、実施例２６１と類似に調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝５４１．１；Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３についての計算値５４０．１４。
【０６６０】
（実施例２４６）
【０６６１】
【化８４】
2006520805.tif 000122
【０６６２】
４−［２−｛４−クロロ−３−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニルアミノ｝−ベンゾオキサゾール５−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
４−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（実施例３２に記載したとおり調製したもの、２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）に溶解し、｛２−［４−（２−クロロ−５−イソチオシアナト−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ジメチル−アミン（ＣＨ２Ｃｌ２ではなくＣＨ３ＣＮを溶媒として用い、調製ＩＩＩに記載したとおり調製したもの、２６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ３ＣＮ溶液として一滴ずつ添加した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ＥＤＣ（１５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応混合物を２時間、８０℃に加熱した。この混合物を濃縮し、この粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（０から１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％  ＮＨ４ＯＨ）、次に、Ｇｉｌｓｏｎ  逆相カラム精製によって精製して、４−［２−｛４−クロロ−３−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニルアミノ｝−ベンゾオキサゾール５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２９Ｈ３４ＣｌＮ７Ｏ３についての計算値：５６４．０９。
【０６６３】
（実施例２４７）
【０６６４】
【化８５】
2006520805.tif 000123
【０６６５】
Ｓ−［４−クロロ−３−（１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−アミン
【０６６６】
段階Ａ：  Ｓ−２−（２−クロロ−５−ニトロフェノキシメチル）−１−イソプロピル−ピロリジン
Ｓ−２−（２−クロロ−５−ニトロ−フェノキシメチル）−ピロリジン（調製Ｘ、３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解して、（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）（６．４ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、次に、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（３．３ｇ、１６ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。２Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液、１００ｍＬ）を添加し、この二相混合物を室温で１６時間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２および２Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、層を分離した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌで抽出し、水性層をＮａＯＨペレットで塩基性化した。ＥｔＯＡｃで抽出し、２Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、２−（２−クロロ−５−ニトロ−フェノキシメチル）−１−イソプロピル−ピロリジンを得た。ＣＨ２Ｃｌ２層を濃縮して、さらなる材料を得た。
【０６６７】
段階Ｂ：  Ｓ−［４−クロロ−３−（１−イソプロピルピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−アミン
２−アミノ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェノール（０．２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１０ｍＬのＴＨＦ／２．５ｍＬのＤＭＦ（無水）の混合物に溶解した。Ｓ−２−（２−クロロ−５−ニトロ−フェノキシメチル）−１−イソプロピル−ピロリジン（段階Ａ、０．２６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（無水）溶液として一滴ずつ添加した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ＥＤＣ（０．１６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応混合物を２時間、８０℃で攪拌した。この混合物を室温に冷却し、形成した固体を濾過した。所望の生成物のＨＣｌ塩。この固体をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。ＭＴＢＥを用いて、粘稠な油を固体に変えた。高真空で乾燥させて、Ｓ−［４−クロロ−３−（１−イソプロピル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−アミンを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２８Ｈ２８Ｎ５Ｏ３についての計算値：５１７．１９。
【０６６８】
（実施例２４８）
【０６６９】
【化８６】
2006520805.tif 000124
【０６７０】
４−｛２−［４−クロロ−３−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミン
【０６７１】
段階Ａ：  ４−｛２−［４−クロロ−３−（２−クロロ−エトキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ＤＭＦ（８ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）中の４−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１．５１ｇ、５．８２４ｍｍｏｌ）の室温攪拌溶液に、対応する２−ブロモ−エトキシで多少汚染されている１−クロロ−２−（２−クロロ−エトキシ）−４−イソチオシアナト−ベンゼン（１．３９ｇ、約５．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４日間、室温で攪拌した。ＥＤＣ試薬（１．０２ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を一晩にわたって５０℃に加熱した。ＣＨ３ＣＮを蒸発させて、この粗製混合物を１Ｎ  ＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。この粗製残留物のシリカゲルクロマトグラフィーによって、表題化合物を得た。（ＭＨ＋）＝４７３．１；Ｃ２２Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４についての計算値４７３．３２。
【０６７２】
段階Ｂ：  ４−｛２−［４−クロロ−３−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミン
４−｛２−［４−クロロ−３−（２−クロロ−エトキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（段階ａ、１５６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、封管内で、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）および過剰のＤＥＡ（０．５ｍＬ）と併せた。この反応混合物を攪拌しながら２日間、８５℃で加熱した。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。薄層シリカゲルクロマトグラフィーによるこの粗製残留物の精製によって、表題化合物を得た。（ＭＨ＋）＝５１０．２；Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ４についての計算値５０９．１８。
【０６７３】
以下の化合物は、それぞれのアミンから、段階Ｂに記載したものに類似した手順に従って調製した。
【０６７４】
【表１１】
2006520805.tif 000125
2006520805.tif 000126
【０６７５】
（実施例２５２）
【０６７６】
【化８７】
2006520805.tif 000127
【０６７７】
４−｛２−［４−クロロ−３−（（２Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
表題化合物は、実施例３２について概説した手順と類似に調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）５３６．２；Ｍａｓｓ  Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ４についての計算値５３５．２０。
【０６７８】
（実施例２５３）
【０６７９】
【化８８】
2006520805.tif 000128
【０６８０】
４−｛２−［４−クロロ−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−アミド
【０６８１】
段階Ａ：  ４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−アミド
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の塩化４−クロロ−ピリジン−２−カルボニル（８．８８ｇ、４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミン（７．０ｇ、４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１８時間、室温で攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で数回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。この粗製材料を、傾斜  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１００％、０％、０％から９０％、１０％、１％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を併せ、溶媒を真空下で除去した。表題化合物を得た。
【０６８２】
段階Ｂ：  ４−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−アミド
表題化合物は、実施例３２の段階Ａについて記載したものに類似した手順に従って調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４４６．３；Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ３についての計算値４４５．５７。
【０６８３】
段階Ｃ：  ４−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−アミド
表題化合物は、実施例３０の段階Ｃについて記載したものに類似した手順に従って調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝３５６．２；Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ３についての計算値３５５．４４。
【０６８４】
段階Ｄ：  ４−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−アミド
室温でＨＯＡｃ（３２ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−アミド（段階Ｃ、２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、７０％  ＨＮＯ３（０．５６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌した。追加量の７０％  ＨＮＯ３（０．５６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を１０分かけて一滴ずつ添加して、反応混合物を２時間攪拌し、次に、これをＮａＨＣＯ３飽和水溶液にゆっくりと添加して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４０１．２；Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ５についての計算値４００．４４。
【０６８５】
段階Ｅ：  ４−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−アミド
表題化合物は、実施例３０の段階Ｅについて記載したものに類似した手順に従って調製した。
【０６８６】
段階Ｆ：  ４−｛２−［４−クロロ−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾオキサゾール５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−アミド
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−アミド（段階Ｅ、１６２ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の室温攪拌溶液に、２−（２−クロロ−５−イソチオシアナト−フェノキシメチル）−テトラヒドロ−フラン（１１２ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を添加した。翌日、ＣＨ３ＣＮを蒸発させ、この粗製混合物を１Ｎ  ＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、併せた有機層を１Ｎ  ＮａＯＨで１回、ブラインで１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝６０６．３；Ｃ３２Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ５についての計算値６０５．２４。
【０６８７】
（実施例２５４）
【０６８８】
【化８９】
2006520805.tif 000129
【０６８９】
４−［２−（４−クロロフェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−アミド
４−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−アミド（実施例２５３の段階Ｅ、１６５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ３ＣＮ／ＤＭＦ（２／１、容量／容量、１５ｍＬ）に溶解し、１−クロロ−４−イソチオシアナト−ベンゼン（調製ＩＩＩに記載したとおり。７５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ３ＣＮ溶液として一滴ずつ添加した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ＥＤＣ（８５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応混合物を２時間、８０℃に加熱した。この混合物を濃縮し、この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（０から１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％  ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、４−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−アミドを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０６．０１（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ３についての計算値：５０５．１９。
【０６９０】
（実施例２５５）
【０６９１】
【化９０】
2006520805.tif 000130
【０６９２】
４−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−アミド
４−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−アミド（実施例２５３の段階Ｅ、１４５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ３ＣＮ／ＤＭＦ（２／１、容量／容量、１５ｍＬ）に溶解し、１−クロロ−４−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（調製ＩＩＩに記載したとおり。９３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ３ＣＮ溶液として一滴ずつ添加した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ＥＤＣ（７５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応混合物を２時間、８０℃に加熱した。この混合物を濃縮し、この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（０から１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％  ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、４−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール５−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−アミドを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２８Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３についての計算値：５７３．１８。
【０６９３】
（実施例２５６）
【０６９４】
【化９１】
2006520805.tif 000131
【０６９５】
［５−（キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン
【０６９６】
段階Ａ：  ２−アミノ−４−（キノリン−４−イルオキシ）−フェノール
２−ニトロ−４−（キノリン−４−イルオキシ）−フェノール（実施例４０に記載したとおり調製したもの、３．１ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に懸濁させ、雰囲気をアルゴンで置換した。触媒、１０％  Ｐｄ／Ｃを添加し、アルゴンをＨ２雰囲気で置換した。この混合物を、ＴＬＣが反応終了を示すまで、１６時間、バルーン圧、室温で攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過して、ＭｅＯＨを除去し、この粗製物をカラムクロマトグラフィー（１０から１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから２％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−アミノ−４−（キノリン−４−イルオキシ）−フェノールを得た。
【０６９７】
段階Ｂ：  ［５−（キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン
２−アミノ−４−（キノリン−４−イルオキシ）−フェノール（段階ａ、１７４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ３ＣＮ／ＤＭＦ（１／１、容量／容量、４ｍＬ）に溶解し、１−イソチオシアナト−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（調製ＩＩＩに記載したとおり調製したもの、１５１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ３ＣＮ溶液として一滴ずつ添加した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ＥＤＣ（１３２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応混合物を２時間、８０℃に加熱した。溶媒を蒸発させた。残留油中に多少の結晶が形成した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、これらの結晶を濾過して、［５−（キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミンを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２３Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値：４３７．１０。
【０６９８】
（実施例２５７）
【０６９９】
【化９２】
2006520805.tif 000132
【０７００】
［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［７−クロロ−５−（キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−アミン
【０７０１】
段階Ａ：  ４−ベンジルオキシ−３−クロロフェノール
ＣＨ２Ｃｌ２（６５ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−３−クロロベンズアルデヒド（４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（３．６３ｇ、最大７７％、２１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５日間攪拌した。この混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄し、この後、ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に懸濁させて、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、６０ｍＬ）を添加し、この混合物を１時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を水に溶解して、Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃで抽出した。水性層を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、蒸発させた。この混合物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝ＮＡ；Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＮＯ２についての計算値３６１．０９。
【０７０２】
段階Ｂ：  ［４−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［７−クロロ−５−（キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−アミン
表題化合物は、４−クロロキノリンおよび段階Ａの４−ベンジルオキシ−３−クロロフェノールで出発して、実施例２６１について概説した手順と類似に調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝５３４．１；Ｃ２８Ｈ２５Ｃ１２Ｎ５Ｏ２についての計算値５３３．１４。
【０７０３】
（実施例２５８）
【０７０４】
【化９３】
2006520805.tif 000133
【０７０５】
（４−クロロフェニル）−［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−アミン
表題化合物は、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリンで出発し、対応するチオイソシアネートを用いて、実施例４０について概説した手順と類似に調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４４８．０；Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ４についての計算値４４７．１０。
【０７０６】
（実施例２５９）
【０７０７】
【化９４】
2006520805.tif 000134
【０７０８】
Ｓ−［４−クロロ−３−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−アミン
表題化合物は、適切なイソチオシアネートを用い、実施例４０について記載したものに類似した手順に従って調製した。（ＭＨ＋）＝５６１；Ｃ３０Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ５についての計算値５６０．１８。
【０７０９】
（実施例２６０）
【０７１０】
【化９５】
2006520805.tif 000135
【０７１１】
シクロヘキシル−［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−アミン
表題化合物は、適切なイソチオシアネートを用い、実施例４０について記載したものに類似した手順に従って調製した。（ＭＨ＋）＝４２０；Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ４についての計算値４１９．１８。
【０７１２】
（実施例２６１）
【０７１３】
【化９６】
2006520805.tif 000136
【０７１４】
Ｓ−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−［３−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチルフェニル］−アミン
【０７１５】
段階Ａ：  ４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
表題化合物は、温度９０℃で４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンから出発して、実施例３０の段階Ａと類似に調製した。この化合物を、溶離剤として９０：１０：１（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝ＮＡ；Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２Ｏ４についての計算値３８８．４２。
【０７１６】
段階Ｂ：  ４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−フェノール
４−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−６，７−ジメトキシキナゾリン（１．２ｇ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）と共に２０時間還流させながら加熱し、この混合物を真空下で濃縮した。残留物を水で希釈し、ＮＨ４ＯＨ（濃）で塩基性化して、固体を沈殿させた。この固体を濾過し、Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏで洗浄して、次の段階で直接用いた。ＭＳ（ＭＨ＋）＝ＮＡ；Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏ４についての計算値２９８．３０。
【０７１７】
段階Ｃ：  ４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−２−ニトロフェノール
表題化合物は、実施例３０の段階Ｄと類似に調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝ＮＡ；Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ６についての計算値３４３．２９。
【０７１８】
段階Ｄ：  ２−アミノ−４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−フェノール
４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−２−ニトロフェノール（段階ｃ、３５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、Ｆｅ（１．１７ｇ）６Ｎ  ＨＣｌ（２滴）、Ｈ２Ｏ（２．１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（９ｍＬ）と併せ、還流させながら２．５時間加熱した。この熱混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中０から３０％の９０：１０：１（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）溶液を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝ＮＡ；Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ４についての計算値３１３．３１。
【０７１９】
段階Ｅ：  Ｓ−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−［３−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチルフェニル］−アミン
表題化合物は、対応するチオイソシアネートを用いて実施例３０の段階Ｆと類似に調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝５９６．１；Ｃ３０Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ５についての計算値５９５．２０。
【０７２０】
（実施例２６２）
【０７２１】
【化９７】
2006520805.tif 000137
【０７２２】
［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［５−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−アミン
表題化合物は、対応するチオイソシアネートを用いて実施例２６１（段階ＡからＥ）と類似に調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝５６１．１；Ｃ２９Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ４についての計算値５６０．１９。
【０７２３】
（実施例２６３）
【０７２４】
【化９８】
2006520805.tif 000138
【０７２５】
Ｓ−［４−クロロ−３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［５−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−アミン
表題化合物は、適切なイソチオシアネートを用いて実施例２６１（段階ＡからＥ）について記載したものに類似した手順に従って調製した。（ＭＨ＋）＝５６２；Ｃ２９Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ５についての計算値５６１．１８。
【０７２６】
（実施例２６４）
【０７２７】
【化９９】
2006520805.tif 000139
【０７２８】
［４−クロロ−３−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−アミン
【０７２９】
段階Ａ：  ４−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Ｎ２でパージした丸底フラスコに、４−クロロ−７−アザインドール（１５．８ｇ、１０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、次に、４−ベンジルオキシフェノール（４１．５ｇ、２０７ｍｍｏｌ、２．０当量）、２０ｍＬのＴＦＡ／Ｅｔ３Ｎ（１／１、１０７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＭＡＰ（１３ｇ、１０６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を４８時間、１４０℃に加熱した。この混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。シリカゲルを添加し、混合物をシリカ上で蒸発乾固させた。この粗製混合物をカラムクロマトグラフィー（２０から１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た。
【０７３０】
段階Ｂ：  ４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェノール
４−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（段階ａ、９．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に懸濁させて、雰囲気をアルゴンで置換した。１０％  Ｐｄ／Ｃ（合計３ｇ）を添加し、アルゴンをＨ２雰囲気で置換した。この混合物を、（Ｐａｒｒ振盪装置を用いて）６０ｐｓｉ（０．４１Ｐａ）、室温で１６時間攪拌した。反応は、生成物への５０％転化を示した（ＨＰＬＣによりモニターした）。さらなる１０％  Ｐｄ／Ｃを添加し、さらに１６時間、６０ｐｓｉ（０．４１Ｐａ）で反応させた。さらなる１０％  Ｐｄ／Ｃを添加し、さらに１６時間、６０ｐｓｉ（０．４１Ｐａ）で反応させた。ＴＬＣは、反応終了を示した。Ｐｄ／Ｃを濾過し、ＭｅＯＨを除去して、得られた４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェノールを次の段階でそのまま用いた。
【０７３１】
段階Ｃ：  ２−ニトロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェノール
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェノール（段階ｂ、５．６ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＡｃＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、ＨＮＯ３（７０％、２．４ｍＬ、２６．７、１．１当量）を一滴ずつ添加した。この反応混合物を１時間、室温で攪拌した。蒸発により酸を除去し、残留物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に吸収させた。層を分離し、有機層をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で逆抽出し、併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０から１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によるさらなる精製によって、２−ニトロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェノールを得た。
【０７３２】
段階Ｄ：  ２−アミノ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェノール
２−ニトロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェノール（段階ｃ、３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、雰囲気をアルゴンで置換した。触媒量の１０％  Ｐｄ／Ｃを添加し、アルゴンをＨ２雰囲気で置換した。この混合物を１６時間、室温、バルーン圧で攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過し、得られた２−アミノ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェノールを次の段階でそのまま用いた。
【０７３３】
段階Ｅ：  ［１−（２−クロロ−５−ニトロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−ジメチル−アミン
２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒド（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）および３−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン（ラセミ体、３．１ｇ、２７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（８．０ｇ、３８ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ＮａＯＨ（２Ｎ、１００ｍＬ）を添加し、この二相性の層を室温で１６時間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２および２Ｎ  ＮａＯＨ（各１００ｍＬ）でさらに希釈して、層を分離した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で抽出し、ＮａＯＨペレットで塩基性化した（発熱が観察された）。ＥｔＯＡｃで抽出し、２Ｎ  ＮａＯＨおよびブライン／２Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、［１−（２−クロロ−５−ニトロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−ジメチルアミンを得た。
【０７３４】
段階Ｆ：  ［１−（５−アミノ−２−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−ジメチル−アミン  １
［１−（２−クロロ−５−ニトロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−ジメチル−アミン（段階ｅ、７ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＥｔＯＨ（４００ｍＬ）に溶解した。ＳｎＣｌ２（１４ｇ、７４．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、この反応混合物を１８時間、８０℃に加熱した。この混合物を室温に冷却し、泡立ちが治まるまで１Ｎ  Ｋ２ＣＯ３（水溶液）で反応を停止させた。形成した白色の固体をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再び溶解した。２Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）および２Ｎ  ＮａＯＨ／ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、［１−（５−アミノ−２−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−ジメチル−アミンを得た。
【０７３５】
段階Ｇ：  ［１−（２−クロロ−５−イソチオシアナト−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−ジメチル−アミン
［１−（５−アミノ−２−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−ジメチル−アミン（段階ｆ、１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（０．８５ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣは、生成物への出発原料の転化を示した。濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィー（１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、［１−（２−クロロ−５−イソチオシアナト−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−ジメチル−アミンを得た。
【０７３６】
段階Ｈ：  ［４−クロロ−３−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−アミン
２−アミノ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェノール（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ、無水）およびＤＭＦ（５ｍＬ、無水）に溶解した。［１−（２−クロロ−５−イソチオシアナト−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−ジメチル−アミン（段階ｇ、０．２９ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ溶液として一滴ずつ添加した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ＥＤＣ（０．１８ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応混合物を２時間、８０℃に加熱した。溶媒を除去し、この粗製物をカラムクロマトグラフィー（０から１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１％  ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。［４−クロロ−３−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−アミンを得るために、Ｇｉｌｓｏｎ半分取ＨＰＬＣを利用するさらなる精製が、必要であった。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２７Ｈ２７Ｎ６Ｏ２についての計算値：５０３．０１。
【０７３７】
（実施例２６５）
【０７３８】
【化１００】
2006520805.tif 000140
【０７３９】
［４−クロロ−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−アミン
表題化合物は、対応するチオイソシアネートを用いて実施例２６４と類似に調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝５０４．１；Ｃ２７Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ３についての計算値５０３．１７。
【０７４０】
（実施例２６６）
【０７４１】
【化１０１】
2006520805.tif 000141
【０７４２】
［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール２−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェノール（実施例２６４に記載したとおり調製したもの、２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ３ＣＮ／ＤＭＦ（それぞれ、１０／３ｍＬ）に溶解し、２−イソチオシアナト−５−トリフルオロメチル−ピリジン（調製ＩＩＩに記載したとおり調製したもの、１７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で９日間攪拌した。ＥＤＣ（１６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応混合物を２時間、８０℃に加熱した。この混合物を冷却し、濾過した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（０から５％  ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。純粋な画分が晶出した。濾過によって固体を回収して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２０Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４１１．０９。
【０７４３】
式ＩからＩＩＩの化合物の薬理学的特性は、構造の変化にともなって変化するが、一般に、式ＩからＩＩＩの化合物が有する活性は、インビボで判定することができる。本発明の化合物の薬理学的特性は、多数の薬理学的インビトロアッセイによって確認することができる。例示する以下に続く薬理学的アッセイは、本発明の化合物およびこれらの塩を用いて行ったものである。本発明の化合物は、５０μＭ未満の用量でＫＤＲキナーゼの阻害を示した。
【０７４４】
生物学的評価
ＨＵＶＥＣ増殖アッセイ
ヒト臍帯静脈内皮細胞を、ドナーのプールから採取された凍結保存細胞として、Ｃｌｏｎｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．から購入した。継代１のこれらの細胞を解凍し、継代２または３までＥＢＭ−２完全培地中で増殖させる。細胞をトリプシン処理し、ＤＭＥＭ  ＋  １０％ＦＢＳ  ＋  抗生物質の中で洗浄して、１０００ｒｐｍで１０分間スピンする。細胞を遠心分離する前に、少量を回収して細胞を計数する。遠心分離後、培地を廃棄し、細胞を適量のＤＭＥＭ  ＋  １０％ＦＢＳ  ＋  抗生物質に再び浮遊させて、細胞数３ｘ１０５／ｍＬの濃度にする。もう一度細胞の計数を行って、細胞の濃度を確認する。ＤＭＥＭ  ＋  １０％ＦＢＳ  ＋  抗生物質中、細胞数３ｘ１０４／ｍＬに細胞を希釈し、１００μＬの細胞を９６ウエルのプレートに添加する。細胞を３７℃で２２時間インキュベートする。
【０７４５】
インキュベーション時間の完了前に、化合物希釈溶液を調製する。５点５倍系列希釈溶液を、ＤＭＳＯ中、所望の最終濃度より４００倍高い濃度で調製する。２．５μＬの各化合物希釈溶液を全量１ｍＬのＤＭＥＭ  ＋  １０％ＦＢＳ  ＋  抗生物質中でさらに希釈する（４００倍希釈）。０μＭ化合物サンプルのために、０．２５％ＤＭＳＯを含有する培地も調製する。２２時間後、細胞から培地を除去し、１００μＬの各化合物希釈溶液を添加する。これらの細胞を３７℃で２から３時間インキュベートする。
【０７４６】
化合物のプレインキュベーション時間の間に、成長因子を適切な濃度に希釈する。次の濃度：５０、１０、２、０．４、０．０８および０ｎｇ／ｍＬでＶＥＧＦまたはｂＦＧＦのいずれかを含有するＤＭＥＭ  ＋  １０％ＦＢＳ  ＋  抗生物質の溶液を調製する。化合物で処理される細胞については、それぞれの１０μＬ（最終量１１０μＬ）が細胞に添加されることになるので、５５０ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦまたは２２０ｎｇ／ｍＬのｂＦＧＦの溶液を、それぞれ、最終濃度５０ｎｇ／ｍＬまたは２０ｎｇ／ｍＬのために調製する。化合物の添加後、適切な時点で、成長因子を添加する。ＶＥＧＦを一方のセットのプレートに添加する一方で、ｂＦＧＦをもう一方のセットのプレートに添加する。成長因子対照曲線のために、プレート１および２のウエルＢ４からＧ６の培地を、様々な濃度（５０から０ｎｇ／ｍＬ）のＶＥＧＦまたはｂＧＦＧを含有する培地と置き換える。これらの細胞を３７℃でさらに７２時間インキュベートする。
【０７４７】
７２時間のインキュベーション時間が完了した時点で培地を除去し、細胞をＰＢＳで２回洗浄する。ＰＢＳでの２回目の洗浄の後、プレートを軽く穏やかに叩いて、過剰なＰＢＳを除去し、細胞を−７０℃で少なくとも３０分間置く。これらの細胞を解凍し、ＣｙＱｕａｎｔ蛍光染料（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｃ−７０２６）を製造業者の推奨基準に従って用いて分析する。４８５ｎｍ／５３０ｎｍ（励起／発光）でＶｉｃｔｏｒ／Ｗａｌｌａｃ  １４２０  ワークステーション用いて、プレートを読取る。生データを収集し、ＸＬＦｉｔで４パラメータフィッティング方程式を用いて分析する。次に、ＩＣ５０値を決定する。
【０７４８】
実施例６、１３ａ、１３ｃ、１７、２８から２９、３２、３６、３８から３９、４５から４７、４９、２３６から２３７、２３８から２４０、２４２から２４９、２５２、２５７、２５９および２６３から２６５は、１００ｎｍより下のレベルでＶＥＧＦ誘発ＨＵＶＥＣ増殖を阻害した。
【０７４９】
脈管形成モデル
インビボでの脈管形成に対する本化合物の効果を判定するために、ラット角膜新生血管形成マイクロポケットモデルまたはＰａｓｓａｎｉｔｉ，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，６７，５１９−５２８（１９９２）の脈管形成アッセイで、選択化合物を試験する。
【０７５０】
ラット角膜新生血管形成マイクロポケットモデル
生存時の状況：  体重約２５０ｇの雌Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを五つの治療グループのうちの一つに無作為に割り付ける。手術の２４時間前にビヒクルまたは化合物を経口投与することで前治療を行い、これをさらに七日間にわたって一日一回続ける。手術当日、ラットをイソフルオランガス室（酸素＋５％イソフルオランを２．５Ｌ／分で供給する）内で一時的に麻酔する。次に、オルソスコープをこの動物の口の中に配置して、声帯を視覚化する。先端を鈍らせたワイヤーを声帯間に送り、テフロン製気管内挿入管（Ｓｍａｌｌ  Ｐａｒｔｓ  Ｉｎｃ．ＴＦＥ規格Ｗａｌｌ  Ｒ−ＳＷＴＴ−１８）を配置するためのガイドとして用いる。容積調節ベンチレータ（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ，Ｉｎｃ．Ｍｏｄｅｌ  ６８３）をこの気管内挿入管に接続して、酸素と３％イソフルオランの混合物を供給する。深い麻酔がかかったら、ひげを短くカットし、眼域および眼をベタジン石鹸で穏やかに洗浄して、無菌生理食塩水ですすぐ。１から２滴の塩酸プロパラカイン眼科用局所麻酔溶液（０．５％）（Ｂａｕｓｃｈ  ａｎｄ  Ｌｏｍｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｔａｍｐａ  ＦＬ）で、角膜を洗浄する。次に、ラットを解剖顕微鏡の下に配置し、角膜の表面に焦点を合わせる。ダイアモンド刃ナイフを用い、角膜の正中に垂直切開を施す。先のとがったはさみを用いてポケットを作って、ストローマの結合組織層を分離することにより、眼の角膜輪部へのトンネルを作る。ポケットの頂端と角膜輪部の間の距離は、約１．５ｍｍである。ポケットを作った後、浸漬ニトロセルロースディスクフィルタ（Ｇｅｌｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ  ＭＩ．）をポケットの縁の下に挿入する。この手術手順を両眼に行う。ｒＨｕ−ｂＦＧＦ浸漬ディスクを右眼に配置し、ｒＨｕ−ＶＥＧＦ浸漬ディスクを左眼に配置する。ビヒクル浸漬ディスクを両眼に配置する。ディスクを周縁血管から所望の距離の位置に押し入れる。眼科用抗生物質軟膏を眼に塗布して、乾燥および感染を防ぐ。七日後、ＣＯ２窒息によりラットを安楽死させ、目を摘出する。定着を促進するために目の網膜半球を開窓して、目を一晩、ホルマリンに浸ける。
【０７５１】
死後の状況：  固定液中で２４時間後、先のとがったピンセットおよびかみそりの刃を用いて、眼を切開して対象の角膜領域を取り出す。網膜半球をトリミングして取り出し、レンズを摘出して廃棄する。角膜ドームを二分し、余分な角膜をトリミングして廃棄する。次に、虹彩、結膜および関連周縁腺を注意深く掻き裂いて除去する。最終的な切断を施して、ディスク、角膜輪部、および新生血管形成の全領域を含む３ｘ３ｍｍ四方を生じさせる。
【０７５２】
グロス画像記録：  Ｎｉｋｏｎ  ＳＭＺ−Ｕ  立体顕微鏡（Ａ．Ｇ．Ｈｅｉｎｚ）に搭載したＳｏｎｙ  ＣａｔｓＥｙｅ  ＤＫＣ５０００  カメラ（Ａ．Ｇ．Ｈｅｉｎｚ，Ｉｒｖｉｎｅ  ＣＡ）を用いて、角膜材料のデジタル写真を撮影する。角膜を蒸留水に浸し、約５．０の直径倍率での徹照法によって写真撮影する。
【０７５３】
画像解析：  トリミング後に全組織標本角膜から収集したデジタル顕微鏡写真を用いて数値端点を生じさせ、Ｍｅｔａｍｏｒｐｈ画像分析システム（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ  ＰＡ）での画像分析に用いる。次の三つの測定値を取る：  角膜輪部からのディスク配置距離、このディスク配置距離の中間点において２．０ｍｍの垂線を交差する血管の数、および閾値によって決定される血管領域拡散率。
【０７５４】
一般調合：
ＰＢＳビヒクル中０．１％のＢＳＡ：  ０．０２５ｇのＢＳＡを２５．０ｍＬの無菌１Ｘリン酸緩衝生理食塩水に添加し、完全に溶解するまで穏やかに振盪して、０．２μｍで濾過する。個々の１．０ｍＬサンプルを等分して２５個の単独使用バイアルに入れ、使用するまで−２０℃で保存する。ｒＨｕ−ｂＦＧＦディスクのために、この０．１％ＢＳＡ溶液のバイアルを室温で解凍する。解凍したら、ＤＴＴの１００ｍＭ保存溶液１０μＬを１ｍＬのＢＳＡバイアルに添加して、０．１％ＢＳＡ中、ＤＴＴ  １ｍＭの最終濃度にする。
【０７５５】
ｒＨｕ−ＶＥＧＦの希釈：
ディスク移植手術の前に、上記０．１％ＢＳＡビヒクル２３．８μＬを１０μｇのｒＨｕ−ＶＥＧＦ凍結乾燥バイアルに添加して、１０μＭの最終濃度を生じさせる。
【０７５６】
ｒＨｕ−ｂＦＧＦ：  保存濃度１８０ｎｇ／μＬ：
Ｒ＆Ｄ  ｒＨｕ−ｂＦＧＦ：  上記の適切なビヒクル１３９μＬを、２５μｇの凍結乾燥バイアル、１３．３μＬの［１８０ｎｇ／μＬ］保存バイアルに添加し、２６．６μＬのビヒクルを添加して、濃度３．７５μＭの最終濃度を生じさせる。
【０７５７】
ニトロ−セルロースディスクの調製：  ２０ゲージの針の先端を四角形にカットし、エメリーペーパーで傾斜をつけて、パンチを作る。次に、この先端を用いて、ニトロセルロース濾紙シート（Ｇｅｌｍａｎ  Ｓｃｉｎｅｃｅｓ）から直径≡０．５ｍｍのディスクを切り出す。次に、ＰＢＳビヒクル中０．１％のＢＳＡ、１０μＭのｒＨｕ−ＶＥＧＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）、または３．７５μＭのｒＨｕ−ｂＦＧＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）のいずれかの溶液を収容しているＥｐｐｅｎｄｏｒｆ小型微量遠心分離管に、準備したディスクを入れ、使用前４５から６０分間、浸漬しておく。各ニトロセルロースフィルタディスクは、約０．１μＬの溶液を吸収する。
【０７５８】
ラットマイクロポケットアッセイにおいて、本発明の化合物は、５０ｍｇ／ｋｇ／日未満の用量で脈管形成を阻害するだろう。
【０７５９】
腫瘍モデル
Ａ４３１細胞（ＡＴＣＣ）を培地中で増殖させて、回収し、週齢５から８の雌ヌードマウス（ＣＤ１  ｎｕ／ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ）（ｎ＝５から１５）に皮下注射する。経口ガバージュ（１０から２００ｍｐｋ／用量）による化合物の後続投与は、腫瘍細胞攻撃後、概して０日から２９日までに開始し、実験継続期間にわたって一日一回または２回の投与を一般に継続する。腫瘍成長が進行したら、三次元カリパス測定を行い、時間の関数として記録する。反復測定変量分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）、続いて重複比較のためのシェッフェのポストホック検定により、初期統計解析を行う。ビヒクル単独（Ｏｒａ−Ｐｌｕｓ，ｐＨ２．０）が、陰性対照である。本発明の化合物は、１５０ｍｐｋ未満の用量で活性である。
【０７６０】
ラットアジュバント関節炎モデル：
ラットアジュバント関節炎モデル（Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．９１，９５−１０１（１９５６））を用いて、式Ｉの化合物またはこれらの塩の抗関節炎活性を試験する。次の二つの異なる投与計画のいずれかを用いて、アジュバント関節炎を治療することができる：  （ｉ）開始時のアジュバント（予防量）での免疫化；または関節炎反応がすでに定着している１５日目からのもの（治療量）。好ましくは、治療量での計画を用いる。
【０７６１】
ラットカラゲナン誘発痛覚消失試験
ラットカラゲナン誘発痛覚消失試験は、本質的にはＨａｒｇｒｅａｖｅｓら（Ｐａｉｎ，３２，７７（１９９８））が記載したような材料、試薬および手順で用いて行う。カラゲナン足蹠浮腫試験について以前に記載されたように、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを処置する。カラゲナン注射から３時間後、床下に配置可能な放射熱源として高輝度ランプを具備する透明床を備えた特別のプレキシグラス容器内に、ラットを入れる。最初の１２分間の後、注射した足または反対側の注射をしていない足に対する熱刺激を開始する。足を引っ込めることによって光が遮られると、光電池がランプおよびタイマーが切れた。ラットが足を引っ込めるまでの時間を測定する。対照および薬物治療グループについて、足を引っ込めるまでの潜伏時間（秒）を測定し、痛覚過敏による足の引っ込めに対する抑制率を判定する。
【０７６２】
調合物
式Ｉの活性化合物とともに一つまたはそれ以上の非毒性で医薬適合性の担体および／または希釈剤および／またはアジュバント（本明細書中では、総称して「担体」材料と呼ぶ）および所望される場合には他の活性成分を含む種類の医薬組成物も、本発明に包含される。本発明の活性化合物は、あらゆる適する経路によって、好ましくは、こうした経路に適する医薬組成物の形態で、および目的の治療に有効な用量で投与することができる。本発明の化合物および組成物は、通常の医薬適合性の担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬単位の調合物で、例えば、経口投与、粘膜投与、局所投与、直腸適用、吸入スプレーなどによる肺適用、または非経口投与（脈管内投与、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、胸骨内投与および注入法を含む）することができる。
【０７６３】
本発明の医薬活性化合物を通常の調剤法に従って処理して、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための医薬品を製造することができる。
【０７６４】
経口投与のために、本医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁剤または液剤の形態であることができる。この医薬組成物は、好ましくは、特定の量の活性成分を含有する投薬単位の形態で製造する。こうした投薬単位の例は、錠剤またはカプセルである。例えば、これらは、約１から２０００ｍｇ、好ましくは約１から５００ｍｇの量の活性成分を含有することができる。ヒトまたは他の哺乳動物に適する日用量は、患者の状態または他の因子に依存して幅広く変化し、常用手法を用いて定めることができる。
【０７６５】
投与される化合物の量、および本発明の化合物および／または組成物で病状を治療するための薬剤投与計画は、被験者の年齢、体重、性別および体調、疾病のタイプ、疾病の重症度、投与の経路および頻度、ならびに用いられる特定の化合物を含む様々な因子に依存する。従って、この薬剤投与計画は、幅広く変化しうるが、標準的な方法を用いてごく普通に決定することができる。体重ｋｇあたり約０．０１から５００ｍｇ、好ましくは体重ｋｇあたり約０．１ｍｇと約５０ｍｇの間、さらに好ましくは体重ｋｇあたり約０．１ｍｇと約２０ｍｇの間の日用量が適切でありうる。日用量は、１日に一から四回で投与することができる。
【０７６６】
治療のために、本発明の活性化合物は、指示された投与経路に適する一つ以上のアジュバントと通常は併用される。経口投与される場合、本化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン散剤、アルカノール酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカリウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合し、次に、適便な投与のために錠剤またはカプセルにすることができる。こうしたカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液で提供することができるような制御放出調合物を含むことができる。
【０７６７】
乾癬および他の皮膚の病気の場合、本発明の化合物の局所製剤を患部に一日二回から四回塗布することが好ましいだろう。
【０７６８】
局所投与に適する調合物には、皮膚を通した浸透に適する液体または半液体製剤（例えば、リニメント、ローション、軟膏、クリーム、またはペースト）、および目、耳または鼻への投与に適する滴剤が挙げられる。本発明の化合物の活性成分の適する局所用量は、一日に一から四回、好ましくは一回または二回の投与で、０．１ｍｇから１５０ｍｇである。局所投与のための活性成分は、この調合物の０．００１％から１０％（重量／重量）、例えば、１重量％から２重量％を構成することができる。調合物の１０％（重量／重量）ほどを構成することができるが、好ましくは、５％（重量／重要）以下、さらに好ましくは０．１％から１％を構成する。
【０７６９】
軟膏に調合される場合、本活性成分は、パラフィン系または水混和性の軟膏基剤とともに用いることができる。また、本活性成分は、水中油型クリーム基剤を用いてクリームに調合することができる。所望の場合、クリーム基剤は水性相、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールなどの多価アルコールおよびこれらの混合物を少なくとも３０％（重量／重量）含むことができる。局所調合物は、望ましくは、皮膚または他の患部を通した活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含むことができる。こうした皮膚浸透向上剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が挙げられる。
【０７７０】
本発明の化合物は、経皮装置によって投与することもできる。好ましくは、経皮投与は、レザバー・有孔膜タイプまたは固体マトリック類、いずれかのパッチを用いて行われるだろう。いずれの場合も、活性薬剤は、レザバーまたはマイクロカプセルから、膜を通して、受容者の皮膚または粘膜と接触する活性薬剤透過性接着材に継続的に送達される。活性薬剤が、皮膚を通して吸収される場合、活性薬剤の制御された所定の流れが、受容者に施される。マイクロカプセルの場合、カプセル剤が膜としての役割を果たすこともある。
【０７７１】
本発明の乳剤の油性相は、公知の方法で、公知の成分から構成することができる。この油性相は、乳化剤だけを含んでいてもよいが、少なくとも一つの乳化剤と、脂肪もしくは油または脂肪・油両方との混合物を含んでいてもよい。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤とともに含まれる。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。乳化剤（複数を含む）は、安定剤（複数を含む）と協力して、または安定剤を伴わずに、いわゆる乳化ろうを構成し、乳化ろうは、油および脂肪と協力して、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、この乳化軟膏基剤が、クリーム調合物の油性分散相を形成する。本発明の調合物における使用に適する乳化剤および乳化安定剤には、（単独の、もしくはろうを伴う）Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル；または当該技術分野において周知である他の材料が挙げられる。
【０７７２】
乳剤調合薬に用いられる可能性が高い大部分の油への本活性化合物の溶解度は、非常に低いので、この調合に適する油または脂肪の選択は、望まれる美容特性の達成を基準にする。従って、クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れの回避に適する粘稠度を有する、べとつきのない無着色の可洗性製品でなければならない。ジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ヤシ油脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルなどの直鎖もしくは分枝鎖一塩基性もしくは二塩基性アルキルエステル、または分枝鎖エステルのブレンドを用いることができる。これらは、求められる特性に依存して、単独で用いてもよいし、または併用してもよい。また、白色軟質パラフィンおよび／もしくは流動パラフィンまたは他の鉱物油などの高融点脂質を用いることができる。
【０７７３】
目への局所投与に適する調合物には、活性成分に適する担体、特に、水性溶媒に、活性成分を溶解または懸濁させた点眼剤も含まれる。活性成分は、好ましくは、０．５から２０％、有利には０．５から１０％、特に約１．５％（重量／重量）の濃度でこうした調合物中に存在する。
【０７７４】
非経口投与のための調合物は、水性または非水性等張無菌注射溶液または懸濁液の形態であることができる。これらの溶液および懸濁液は、経口投与のための調合物における使用について言及した担体もしくは希釈剤を一つ以上用いて、または他の適する分散もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いることによって、無菌粉末または顆粒から調製することができる。本化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム、および／または様々なバッファに溶解することができる。他のアジュバントおよび投与方法は、製薬分野においてよく、および広く公知である。活性成分は、生理食塩水、デキストロースもしくは水を含む適する担体を伴う組成物として、またはシクロデキストリン（すなわち、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）、補助溶媒可溶化剤（すなわち、プロピレングリコール）もしくはミセル可溶化剤（すなわち、Ｔｗｅｅｎ  ８０）を伴う組成物として、注射により投与することもできる。
【０７７５】
無菌注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であることもできる。利用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張食塩水などがある。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として通常利用される。この目的には、あらゆる無刺激性不揮発性油を利用することができ、こうしたものには、合成モノまたはジグリセリドが挙げられる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用製剤に用いられる。
【０７７６】
肺投与のために、本医薬組成物は、エーロゾルの形態で投与することができ、または乾燥粉末エーロゾルを収容した吸入器を用いて投与することができる。
【０７７７】
薬物の直腸内適用のための坐薬は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、このため直腸内で溶融して薬物を放出するカカオ脂およびポリエチレングリコールなどの適する非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって、調製することができる。
【０７７８】
本医薬組成物は、滅菌などの通常の製薬操作に付すことができ、および／または保存薬、安定剤、湿潤剤、乳化剤、バッファなどの通常のアジュバントを含有することができる。錠剤およびピルには、腸溶コーティングをさらに施すことができる。こうした組成物は、湿潤剤、甘味料、着香剤および香料などのアジュバントも含むことができる。
【０７７９】
上の記載は、単に本発明の実例となるものであって、開示した化合物に本発明を限定するためのものではない。当業者に明らかである変型および変化は、添付のクレームにおいて定義されている本発明の範囲および性質に包含されるものと解釈される。
【０７８０】
上の説明から、当業者は、本発明の本質的な特性を容易に把握することができ、また、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、様々な使用法および条件に合うように本発明を様々に変化させること、変更することができる。
【０７８１】
言及したすべての参考文献、特許、出願および出版物は、あたかも本明細書に記載されているかのごとく、本明細書にそのまま参考として援用されている。
【国際調査報告】
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