(57)【要約】【化１】2006511570.tif 000156［式中、ｎは１または２の整数を表し、Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−４アルキルオキシを表すか、或はＲ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成しており、そしてｎが２の場合にはＲ１またはＲ２のいずれかが存在しないで不飽和結合を形成していてもよく、Ｒ３はＣ６−１２シクロアルキルを表し、好適にはシクロ−オクタニルおよびシクロヘキシルから選択されるか、或はＲ３は下記の式【化２】2006511570.tif 000157の中の１つで表される一価基を表し、ここで、前記Ｃ６−１２シクロアルキルまたは一価基は場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロまたはヒドロキシから成る群から選択される１個または可能ならば２、３個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、ＱはＨｅｔ１またはＡｒ２を表し、ここで、前記Ｈｅｔ１またはＡｒ２は場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルオキシ（ヒドロキシカルボニル、Ｈｅｔ２およびＮＲ７Ｒ８から各々独立して選択される１個または可能ならば２、３個またはそれ以上の置換基で置換されている）、およびＣ１−４アルキル（１個または可能ならば２または３個のハロ置換基で置換されている）、好適にはトリフルオロメチルから選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキル（フェニルで置換されている）を表し、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素またはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルを表し、ＬはＣ１−４アルキルを表し、Ｈｅｔ１はピリジニル、チオフェニルまたは１，３−ベンゾジオキソリルから選択される複素環を表し、Ｈｅｔ２はピペリジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルを表し、Ａｒ２はフェニル、ナフチルまたはインデニルを表す］これのＮ−オキサイド形態、薬学的に受け入れられる付加塩および立体化学異性体形態。
2006511570.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2006511570.tif 000145
［式中、
ｎは、０、１または２の整数を表し、
ｍは、０または１の整数を表し、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｈｅｔ３−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを表すか、或は
Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルまたはＣ３−６シクロアルキルを形成しており、そしてｎが２の場合にはＲ１またはＲ２のいずれかが存在しないで不飽和結合を形成していてもよく、
Ｒ３は、水素、Ａｒ１、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１２シクロアルキル、または下記の式
【化２】
2006511570.tif 000146
の中の１つで表される一価基を表し、ここで、
前記Ａｒ１、Ｃ６−１２シクロアルキルまたは一価基は場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、フェニル、ハロ、オキソ、カルボニル、１，３−ジオキソリルまたはヒドロキシから成る群から選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ２−４アルケニルを表し、
Ｑは、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｈｅｔ１またはＡｒ２を表し、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキル、Ｈｅｔ１またはＡｒ２は場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｈｅｔ４、フェニル、フェニルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルオキシ（Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｈｅｔ２、Ｃ１−４アルキルまたはＮＲ７Ｒ８から各々独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されている）、Ｃ２−４アルケニル（フェニル−Ｃ１−４アルキル−オキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルまたはＨｅｔ５−カルボニルから選択される１個の置換基で置換されている）、およびＣ１−４アルキル（ハロ、ジメチルアミン、トリメチルアミン、アミン、シアノ、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７−カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されている）から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル（ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシから各々独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されている）から選択されるか、或はＲ５およびＲ６は、各々独立して、フェニルで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルから選択され、
Ｌは、場合によりＣ１−４アルキルまたはフェニルから選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｈｅｔ１は、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、１，８−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、２Ｈ−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラニル、２Ｈ−ベンゾチオピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラニルまたは１，３−ベンゾジオキソリルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ２は、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ２は場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから各々独立して選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３は、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、フラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニルまたはフラニルから選択される一環状複素環を表し、
Ｈｅｔ４は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ４は場合によりヒドロキシ、カルボニル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから各々独立して選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ５は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ５は場合によりヒドロキシ、カルボニル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから各々独立して選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、特にピペラジニルまたはモルホリニルを表し、
Ｈｅｔ６は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ６は場合によりヒドロキシ、カルボニル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから各々独立して選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ７は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ７は場合によりヒドロキシ、カルボニル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから各々独立して選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、特に選択したピペラジニルまたはモルホリニルを表し、
Ａｒ１は、フェニル、ビフェニル、インデニル、２，３−ジヒドロインデニル、フルオレニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルまたはナフチルから成る群から選択される環を１個以上含有する炭素環状基を表し、
Ａｒ２は、フェニル、ビフェニル、ベンゾシクロブテニル、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾスベレニル、インデニル、２，３−ジヒドロインデニル、フルオレニル、１，２−ジヒドロナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルまたはナフチルから成る群から選択される、環を１個以上含有する炭素環状基を表す］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド形態、薬学的に受け入れられる付加塩および立体化学異性体形態。
【請求項２】
式
【化３】
2006511570.tif 000147
［式中、
ｎは、０、１または２の整数を表し、
ｍは、０または１の整数を表し、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｈｅｔ３−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを表すか、或は
Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルまたはＣ３−６シクロアルキルを形成しており、そしてｎが２の場合にはＲ１またはＲ２のいずれかが存在しないで不飽和結合を形成していてもよく、
Ｒ３は、水素、Ａｒ１、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１２シクロアルキル、または下記の式
【化４】
2006511570.tif 000148
の中の１つで表される一価基を表し、ここで、
前記Ａｒ１、Ｃ６−１２シクロアルキルまたは一価基は場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、フェニル、ハロ、オキソ、カルボニル、１，３−ジオキソリルまたはヒドロキシから成る群から選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｑは、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｈｅｔ１またはＡｒ２を表し、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキル、Ｈｅｔ１またはＡｒ２は場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｈｅｔ４、フェニル、フェニルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルオキシ（ヒドロキシカルボニル、Ｈｅｔ２およびＮＲ７Ｒ８から各々独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されている）、およびＣ１−４アルキル（１個または可能ならば２または３個のハロ置換基で置換されている）から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル（ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシから各々独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されている）から選択されるか、或はＲ５およびＲ６は、各々独立して、フェニルで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルから選択され、
Ｌは、場合によりＣ１−４アルキルまたはフェニルから選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｈｅｔ１は、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、１，８−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニルまたは１，３−ベンゾジオキソリルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ２は、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、
Ｈｅｔ３は、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、フラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニルまたはフラニルから選択される一環状複素環を表し、
Ｈｅｔ４は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ４は場合によりヒドロキシ、カルボニル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから各々独立して選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ１は、フェニル、ビフェニル、インデニル、２，３−ジヒドロインデニル、フルオレニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルまたはナフチルから成る群から選択される、環を１個以上含有する炭素環状基を表し、
Ａｒ２は、フェニル、ビフェニル、インデニル、２，３−ジヒドロインデニル、フルオレニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルまたはナフチルから成る群から選択される環を１個以上含有する炭素環状基を表す］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド形態、薬学的に受け入れられる付加塩および立体化学異性体形態。
【請求項３】
ｎが１または２の整数を表すが、但しｎが２を表す時にはＱがＨｅｔ１またはＡｒ２を表すことを条件とし、ここで、前記Ｈｅｔ１またはＡｒ２が場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｈｅｔ４、フェニル、フェニルオキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルオキシ（ヒドロキシカルボニル、Ｈｅｔ２およびＮＲ７Ｒ８から各々独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されている）、および１個または可能ならば２または３個のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルから選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよい請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、ＮＲ９Ｒ１０を表すか、或はＲ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成しており、そしてｎが２の場合にはＲ１またはＲ２のいずれかが存在しないで不飽和結合を形成していてもよく、
Ｒ３がＣ６−１２シクロアルキル、または下記の式
【化５】
2006511570.tif 000149
の中の１つで表される一価基を表し、ここで、
前記Ｃ６−１２シクロアルキルまたは一価基が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、カルボニル、ヒドロキシまたは１，３−ジオキソリルから成る群から選択される１個または可能ならば２、３個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
ＱがＨｅｔ１またはＡｒ２を表し、ここで、前記Ｈｅｔ１またはＡｒ２が場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルオキシ（ヒドロキシカルボニル、Ｈｅｔ２およびＮＲ７Ｒ８から各々独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されている）、およびＣ１−４アルキル（ハロ、ジメチルアミン、アミン、シアノ、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７−カルボニルまたはヒドロキシカルボニルから各々独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されている）から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、１個または可能ならば２または３個のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルカルボニルから選択され、
Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
ＬがＣ１−４アルキル、好適にはメチルを表し、
Ｈｅｔ１がピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、２Ｈ−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラニル、２Ｈ−ベンゾチオピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラニルまたは１，３−ベンゾジオキソリルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ２がピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ２が場合により１個または可能ならば２個以上のＣ１−４アルキル置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ４がテトラゾリルを表し、
Ｈｅｔ５がモルホリニルを表し、
Ｈｅｔ６がピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ６が場合により１個または可能ならば２個以上のヒドロキシ置換基、好適には１個のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ２が、フェニル、ベンゾシクロブテン、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾスベレニル、インデニル、２，３−ジヒドロインデニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルまたはナフチルから成る群から選択される、環を１個以上含有する炭素環状基を表す、
請求項１から３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、ＮＲ９Ｒ１０を表すか、或はＲ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成しており、そしてｎが２の場合にはＲ１またはＲ２のいずれかが存在しないで不飽和結合を形成していてもよく、
Ｒ３がＣ６−１２シクロアルキル、または下記の式
【化６】
2006511570.tif 000150
の中の１つで表される一価基を表し、ここで、
前記Ｃ６−１２シクロアルキルまたは一価基が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、カルボニル、ヒドロキシまたは１，３−ジオキソリルから成る群から選択される１個または可能ならば２、３個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
ＱがＨｅｔ１またはＡｒ２を表し、ここで、前記Ｈｅｔ１またはＡｒ２が場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ４、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルオキシ（ヒドロキシカルボニル、Ｈｅｔ２およびＮＲ７Ｒ８から各々独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されている）、Ｃ２−４アルケニル（フェニル−Ｃ１−４アルキルカルボニルまたはＨｅｔ５−カルボニルから選択される１個の置換基で置換されている）、およびＣ１−４アルキル（ハロ、ジメチルアミン、アミン、シアノ、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７−カルボニルまたはヒドロキシカルボニルから各々独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されている）から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、１個または可能ならば２または３個のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルカルボニルから選択され、
Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
ＬがＣ１−４アルキル、好適にはメチルを表し、
Ｈｅｔ１がピリジニル、ピリミジニル、インドリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、２Ｈ−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラニル、２Ｈ−ベンゾチオピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラニルまたは１，３−ベンゾジオキソリルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ２がピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ２が場合により１個または可能ならば２個以上のＣ１−４アルキル置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ４がテトラゾリルを表し、
Ｈｅｔ５がモルホリニルを表し、
Ｈｅｔ６がピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ６が場合により１個または可能ならば２個以上のヒドロキシ置換基、好適には１個のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ７がピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環、好適にはモルホリニルを表し、
Ａｒ２が、フェニル、ベンゾシクロブテン、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾスベレニル、インデニル、２，３−ジヒドロインデニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルまたはナフチルから成る群から選択される、環を１個以上含有する炭素環状基を表す、
請求項１から３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ｎが０、１または２の整数を表し、
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、ＮＲ９Ｒ１０を表すか、或は
Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成しており、そしてｎが２の場合にはＲ１またはＲ２のいずれかが存在しないで不飽和結合を形成していてもよく、
Ｒ３がＣ６−１２シクロアルキル、好適にはシクロ−オクタニル、または下記の式
【化７】
2006511570.tif 000151
の中の１つ、好適には前記式（ａ）または（ｂ）で表される一価基を表し、ここで、
前記Ｃ６−１２シクロアルキルまたは一価基が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロまたはヒドロキシから成る群から選択される１個または可能ならば２、３個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
ＱがＨｅｔ１またはＡｒ２を表し、ここで、前記Ｈｅｔ１またはＡｒ２が場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルオキシ（ヒドロキシカルボニル、Ｈｅｔ２またはＮＲ７Ｒ８から各々独立して選択される１個または可能ならば２、３個またはそれ以上の置換基で置換されている）、Ｃ２−４アルケニル（フェニル−Ｃ１−４アルキル−オキシカルボニルまたはＨｅｔ５−カルボニルから選択される１個の置換基で置換されている）、およびＣ１−４アルキル（ハロ、Ｈｅｔ６、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルから選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されている）から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルオキシカルボニルを表し、
ＬがＣ１−４アルキルを表し、
Ｈｅｔ１がピリジニル、ピペリジニル、チオフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、２Ｈ−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラニルまたは１，３−ベンゾジオキソールから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ２がピリジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルを表し、
Ｈｅｔ６がモルホリニルを表し、
Ａｒ２がフェニル、ベンゾシクロブテン、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾスベレニル、２，３−ジヒドロインデニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル、ナフチルまたはインデニルを表す、
請求項１から３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ｎが０、１または２の整数を表し、
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−４アルキルオキシを表すか、或は
Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成しており、そしてｎが２の場合にはＲ１またはＲ２のいずれかが存在しないで不飽和結合を形成していてもよく、
Ｒ３がＣ６−１２シクロアルキルを表し、好適にはシクロ−オクタニルおよびシクロヘキシルから選択されるか、或はＲ３が下記の式
【化８】
2006511570.tif 000152
の中の１つ、好適には前記式（ａ）で表される一価基を表し、ここで、前記Ｃ６−１２シクロアルキルまたは一価基が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロまたはヒドロキシから成る群から選択される１個または可能ならば２、３個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４が水素またはＣ１−４アルキルを表し、
ＱがＨｅｔ１またはＡｒ２を表し、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキル、Ｈｅｔ１またはＡｒ２が場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルオキシ（ヒドロキシカルボニル、Ｈｅｔ２またはＮＲ７Ｒ８から各々独立して選択される１個または可能ならば２、３個またはそれ以上の置換基で置換されている）、Ｃ２−４アルケニル（フェニル−Ｃ１−４アルキル−オキシカルボニルで置換されている）、およびＣ１−４アルキル（ハロ、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７−カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルから選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されている）から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキル（フェニルで置換されている）を表し、
ＬがＣ１−４アルキルを表し、
Ｈｅｔ１がピリジニル、チオフェニル、２Ｈ−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラニルまたは１，３−ベンゾジオキソリルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ２がピペリジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルを表し、
Ｈｅｔ６がピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環、好適にはモルホリニルを表し、
Ａｒ２がフェニル、ベンゾシクロブテン、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾスベレニル、２，３−ジヒドロインデニル、１，２−ジヒドロナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル、ナフチルまたはインデニルを表す、
請求項１記載の化合物。
【請求項８】
該化合物が
（１α，２β，３β，５β，７β）−Ｎ−（５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル）−α，α−ジメチル−ベンゼンアセトアミド、
（１α，２β，３β，５β，７β）−Ｎ−（５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル）−α，α−ジメチル−３−メチル−ベンゼンアセトアミド、
（１α，２β，３β，５β，７β）−Ｎ−（５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル）−α，α−ジメチル−３−メトキシ−ベンゼンアセトアミド、
（１α，２β，３β，５β，７β）−Ｎ−（５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル）−α，α−ジメチル−３−ヒドロキシ−ベンゼンアセトアミド、
（１α，２β，３β，５β，７β）−Ｎ−（５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル）−α，α−ジメチル−３，５−ジメチル−ベンゼンアセトアミド、
（１α，２β，３β，５β，７β）−Ｎ−（５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル）−３−（フェニルメトキシ）ベンゼンアセトアミド、
（１α，２β，３β，５β，７β）−Ｎ−（５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル）−α，α−ジメチル−３−（カルボキシメトキシ）−ベンゼンアセトアミド、
（１α，２β，３β，５β，７β）−Ｎ−（５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル）−α，α−ジメチル−３−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−ベンゼンアセトアミド、
（１α，２β，３β，５β，７β）−Ｎ−（５−フルオロトリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル）−α，α−ジメチル−ベンゼンアセトアミド、
（１α，２β，３β，５β，７β）−Ｎ−（５−メトキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル）−α，α−ジメチル−ベンゼンアセトアミド、
（１α，２α，３β，５β，７β）−Ｎ−（５−メトキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル）−α，α−ジメチル−ベンゼンアセトアミド、
Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル）−α，α−ジメチル−ベンゼンアセトアミド、
Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル）−α，α−ジメチル−３−（カルボキシメトキシ）−ベンゼンアセトアミド、
Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル）−α，α−ジメチル−３−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−ベンゼンアセトアミド、
Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル）−α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシ−ベンゼンアセトアミド、
Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル）−α，α−ジメチル−３−メチル−ベンゼンアセトアミド、
Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル）−α，α−ジメチル−３−メトキシ−ベンゼンアセトアミド、
Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル）−α，α−ジメチル−３−ヒドロキシ−ベンゼンアセトアミド、
Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル）−α，α−ジメチル−３，５−ジメチル−ベンゼンアセトアミド、
Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル）−α，α−ジメチル−４−フルオロ−ベンゼンアセトアミド、
Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル）−１−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル）−α，α−ジメチル−２，６−ジフルオロ−ベンゼンアセトアミド、
Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−２−イル）−α，α−ジメチル−２−チオフェンアセトアミド、
Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）−２−メチル−２−（５−メチルピリジン−３−イル）プロパンアミド、
Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）−２−メチル−２−（６−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド、
３−（３−｛２−［（５−フルオロ−２−アダマンチル）アミノ］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル｝−５−メチルフェニル）プロピオン酸、
４−（３−｛２−［（５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）アミノ］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル｝−５−メチルフェニル）酪酸、
ｔ−ブチル−４−［３−（３−｛２−［（５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）アミノ］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル｝−５−メチルフェニル）プロパノイル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート、
Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド、
Ｎ−２−アダマンチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド、
である請求項１記載の化合物またはこれのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩または立体化学異性体形態。
【請求項９】
薬学的に受け入れられる担体を含有しかつ請求項１から８のいずれか１項記載の化合物を活性材料として有効１１β−ＨＳＤ１阻害量で含有して成る薬剤組成物。
【請求項１０】
請求項８記載の薬剤組成物を製造する方法であって、薬学的に受け入れられる担体と有効１１β−ＨＳＤ１阻害量の請求項１から８のいずれか１項記載の化合物を密に混合することを特徴とする方法。
【請求項１１】
薬剤として使用するための請求項１から８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
コルチゾール過剰産生に伴う病状、例えば肥満、糖尿病、肥満関連心疾患、痴呆、認知、骨粗しょう症および緑内障などを治療するための薬剤を製造する時に請求項１から８のいずれか１項記載の化合物を用いる使用。
【請求項１３】
式（Ｉ’）
【化９】
2006511570.tif 000153
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＨｅｔ３−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、好適にはＣ１−４アルキル、特にメチルを表すか、或は
Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキル、特にシクロプロピルまたはシクロブチルを形成しており、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルを表し、
Ｕは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、フェニル、ハロ、オキソ、カルボニルまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル（ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシから各々独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されている）から選択されるか、或はＲ５およびＲ６は、各々独立して、フェニルで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルから選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｈｅｔ４、フェニル、フェニルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルオキシ（ヒドロキシカルボニル、Ｈｅｔ２およびＮＲ７Ｒ８から各々独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されている）、Ｃ２−４アルケニル（フェニル−Ｃ１−４アルキル−オキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｈｅｔ５−カルボニルから選択される１個の置換基で置換されている）、およびＣ１−４アルキル（ハロ、ジメチルアミン、トリメチルアミン、アミン、シアノ、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７−カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されている）から選択され、
Ｈｅｔ１は、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、１，８−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、２Ｈ−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラニル、２Ｈ−ベンゾチオピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラニルまたは１，３−ベンゾジオキソリルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ２は、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ２は場合によりヒドロキシ、カルボニル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから各々独立して選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３は、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、フラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニルまたはフラニルから選択される一環状複素環を表し、
Ｈｅｔ４は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ４は場合によりヒドロキシ、カルボニル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから各々独立して選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ５は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ５は場合によりヒドロキシ、カルボニル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから各々独立して選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、好適にはピペラジニルまたはモルホリニルを表し、
Ｈｅｔ６は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ６は場合によりヒドロキシ、カルボニル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから各々独立して選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ７は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ７は場合によりヒドロキシ、カルボニル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから各々独立して選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、好適にはピペラジニルまたはモルホリニル、特にモルホリニルを表す］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド形態、薬学的に受け入れられる付加塩および立体化学異性体形態。
【請求項１４】
式（Ｉ”）
【化１０】
2006511570.tif 000154
［式中、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルを表し、
Ｕは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、フェニル、ハロ、オキソ、カルボニルまたはヒドロキシを表し、
Ｑは、Ｈｅｔ１またはＡｒ２を表し、ここで、前記Ｈｅｔ１またはＡｒ２は場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｈｅｔ４、フェニル、フェニルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルオキシ（ヒドロキシカルボニル、Ｈｅｔ２またはＮＲ７Ｒ８から各々独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されている）、およびＣ１−４アルキル（ハロまたはヒドロキシカルボニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されている）から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル（ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシから各々独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されている）から選択されるか、或はＲ５およびＲ６は、各々独立して、フェニルで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルから選択され、
Ｈｅｔ１は、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、１，８−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、２Ｈ−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラニル、２Ｈ−ベンゾチオピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラニルまたは１，３−ベンゾジオキソリルから選択される二環状複素環を表し、
Ｈｅｔ２は、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ２は場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから各々独立して選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３は、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、フラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニルまたはフラニルから選択される一環状複素環を表し、
Ｈｅｔ４は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ４は場合によりヒドロキシ、カルボニル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから各々独立して選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ２は、ベンゾシクロブテン、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾスベレニル、インデニル、２，３−ジヒドロインデニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルまたはナフチルから成る群から選択される、環を２個含有する炭素環状基を表す］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド形態、薬学的に受け入れられる付加塩および立体化学異性体形態。
【請求項１５】
薬剤として使用するための式（Ｉ’）または（Ｉ”）で表される化合物。
【請求項１６】
コルチゾール過剰産生に伴う病状、例えば肥満、糖尿病、肥満関連心疾患、痴呆、認知、骨粗しょう症および緑内障などを治療するための薬剤を製造する時に式（Ｉ’）または（Ｉ”）で表される化合物を用いる使用。
【請求項１７】
１−ヒドロキシ−４−アミノアダマンタンの製造方法であって、
【化１１】
2006511570.tif 000155
ｉ）相当するケトン（ＸＩＩＩ）に還元アミン化を受けさせ、
ｉｉ）そのようにして得た式（ＸＶＩＩＩ）で表されるアミンのステレオマーを分離し、そして
ｉｉｉ）前記式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物に脱ベンジルを受けさせる、
ことを含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
代謝症候群は有病率が西洋社会ばかりでなくまたアジアおよび発展途上国でも増大している病気である。それは肥満、特に中心性または内蔵性肥満、インスリン非依存性糖尿病、高脂血症、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病および最終的に慢性の腎不全で特徴づけられる（非特許文献１）。脂肪間質細胞が分化して成熟した含脂肪細胞になる時にグルココルチコイドおよび１１β−ＨＳＤ１が重要な因子であることが知られている。１１β−ＨＳＤ１のｍＲＮＡの濃度は肥満患者の内蔵間質細胞の中の方が皮下組織の中よりも高い。その上、遺伝子導入マウスの脂肪組織の中で１１β−ＨＳＤ１を過剰発現させるとそれに伴って脂肪組織の中のコルチコステロン濃度が高くなって、内蔵肥満、インスリン感受性、インスリン非依存性糖尿病、高脂血症および過食症になる（非特許文献２）。従って、１１β−ＨＳＤ１が内蔵肥満および代謝症候群の発症に関与している可能性が最も高い。
【０００２】
１１β−ＨＳＤ１を阻害すると結果として脂肪間質細胞の分化が減少しかつ増殖が増加する。その上、グルココルチコイドが欠乏（副腎摘出）すると、インスリンおよびレプチンが拒食症および体重損失を助長する能力が高くなるが、この効果は、グルココルチコイドを投与すると逆転する（非特許文献３）。このようなデータは、１１β−ＨＳＤ１によるコルチゾンの再活性化の度合が高くなると肥満度が悪化する可能性があることと肥満患者の脂肪細胞の中に存在するそのような酵素を阻害するのが有益であり得ることを示唆している。肥満はまた心血管系危険にも関係している。コルチゾール分泌率とＨＤＬコレステロールの間の有意な関係が男性および女性の両方に存在し、このことは、グルココルチコイドが心血管系危険の鍵となる成分を調節していることを示唆している。同様に、高齢者における大動脈硬化もまた内蔵脂肪過多に関係している。
グルココルチコイドおよび緑内障
グルココルチコイドを外因的に投与した時およびクッシング症候群の場合のようにグルココルチコイドの産生量が増す特定の状態では眼圧が高くなることで緑内障の危険性が高くなる。房水流出に対する抵抗が高くなると小柱網およびこれの細胞内マトリックスがグルココルチコイドに誘発されて変化することが原因でコルチコステロイドによって誘発されて眼圧が高くなる。また、コルチコステロイドによって臓器培養ウシ前部小柱網の中のフィブロネクチンの量ばかりでなくＩ型およびＩＶ型のコラーゲンの量も多くなることが非特許文献４に報告されている。１１β−ＨＳＤ１は角膜上皮の基底細胞および非色素上皮細胞の中に発現する。グルココルチコイド受容体のｍＲＮＡが検出されたのは小柱網の中のみである一方、非色素上皮細胞の中にはグルココルチコイド受容体、電解質コルチコイド受容体および１１β−ＨＳＤ１のｍＲＮＡが存在していた。カルベノキソロンを患者に投与すると結果として眼圧が有意に低くなり（非特許文献５）、このことは、緑内障を治療する時にＨＳＤ１阻害剤がある役割を果たすであろうことを示唆している。
【０００３】
従って、本発明で解決すべき根本的課題は、１１β−ＨＳＤ１に高い選択性を示す効力のある１１β−ＨＳＤ阻害剤を同定することとそれをコルチゾール過剰産生に伴う病状、例えば肥満、糖尿病、肥満関連心疾患および緑内障などを治療する時に用いることであった。
【非特許文献１】Ｃ．Ｔ．Ｍｏｎｔａｇｕｅ他、（２０００）、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、４９、８８３−８８８
【非特許文献２】Ｈ．Ｍａｓｕｚａｋｉ他（２００１）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９４、２１６６−２１７０
【非特許文献３】Ｐ．Ｍ．Ｓｔｅｗａｒｔ他（２００２）、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂｏｌ、１３、９４−９６
【非特許文献４】Ｚｈｏｕ他、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ（１９９８）１、３３９−３４６
【非特許文献５】Ｓ．Ｒａｕｚ他（２００１）、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔａｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ、４２、２０３７−２０４２
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）
【０００５】
【化１】
2006511570.tif 000003
【０００６】
［式中、
ｎは、０、１または２の整数を表し、
ｍは、０または１の整数を表し、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｈｅｔ３−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを表すか、或は
Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルまたはＣ３−６シクロアルキルを形成しており、そしてｎが２の場合にはＲ１またはＲ２のいずれかが存在しないで不飽和結合を形成していてもよく、
Ｒ３は、水素、Ａｒ１、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１２シクロアルキル、または下記の式
【０００７】
【化２】
2006511570.tif 000004
【０００８】
の中の１つで表される一価基を表し、ここで、
前記Ａｒ１、Ｃ６−１２シクロアルキルまたは一価基は場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、フェニル、ハロ、オキソ、カルボニル、１，３−ジオキソリルまたはヒドロキシから成る群から選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、特に、Ｒ３は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、フェニル、ハロ、オキソ、カルボニル、１，３−ジオキソリルまたはヒドロキシから成る群から選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよい式ａ）またはｂ）で表される一価基を表し、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ２−４アルケニルを表し、
Ｑは、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｈｅｔ１またはＡｒ２を表し、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキル、Ｈｅｔ１またはＡｒ２は場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｈｅｔ４、フェニル、フェニルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルオキシ（Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｈｅｔ２、Ｃ１−４アルキルまたはＮＲ７Ｒ８から各々独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されている）、Ｃ２−４アルケニル（フェニル−Ｃ１−４アルキル−オキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルまたはＨｅｔ５−カルボニルから選択される１個の置換基で置換されている）、およびＣ１−４アルキル（ハロ、ジメチルアミン、トリメチルアミン、アミン、シアノ、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７−カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されている）から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル（ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシから各々独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されている）から選択されるか、或はＲ５およびＲ６は、各々独立して、フェニルで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルから選択され、
Ｌは、場合によりＣ１−４アルキルまたはフェニルから選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｈｅｔ１は、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、１，８−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、２Ｈ−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラニル、２Ｈ−ベンゾチオピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラニルまたは１，３−ベンゾジオキソリルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ２は、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ２は場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから各々独立して選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３は、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、フラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニルまたはフラニルから選択される一環状複素環を表し、
Ｈｅｔ４は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ４は場合によりヒドロキシ、カルボニル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから各々独立して選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ５は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ５は場合によりヒドロキシ、カルボニル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから各々独立して選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、特にピペラジニルまたはモルホリニルを表し、
Ｈｅｔ６は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ６は場合によりヒドロキシ、カルボニル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから各々独立して選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ７は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ７は場合によりヒドロキシ、カルボニル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから各々独立して選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、特に選択したピペラジニルまたはモルホリニルを表し、
Ａｒ１は、フェニル、ビフェニル、インデニル、２，３−ジヒドロインデニル、フルオレニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルまたはナフチルから成る群から選択される環を１個以上含有する炭素環状基を表し、
Ａｒ２は、フェニル、ビフェニル、ベンゾシクロブテニル、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾスベレニル、インデニル、２，３−ジヒドロインデニル、フルオレニル、１，２−ジヒドロナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルまたはナフチルから成る群から選択される、環を１個以上含有する炭素環状基を表す］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド形態、薬学的に受け入れられる付加塩および立体化学異性体形態に関する。
【０００９】
この上に示した定義および本明細書の以下で用いる如きハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり、Ｃ１−４アルキルは炭素原子数が１から４の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルエチルなどを定義するものであり、Ｃ１−８アルキルは炭素原子数が１から８の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ（１−４）アルキルで定義した基およびペンチル、ヘキシル、オクチル、２−メチルブチル、２−メチルペンチル、２，２，−ジメチルペンチルなどを定義するものであり、Ｃ３−８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの総称であり、Ｃ６−１２シクロアルキルは、シクロヘプチルおよびシクロオクタニル、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカンおよびシクロドデカンの総称であり、Ｃ１−４アルキルオキシは、直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、１−メチルエチルオキシ、２−メチルプロピルオキシなどを定義するものである。
【００１０】
本明細書の上で用いた如き用語「オキソまたはカルボニル」は、（＝Ｏ）が結合している炭素原子と一緒にカルボニル部分を形成していることを指す。
【００１１】
本明細書の上に記述した如き薬学的に受け入れられる付加塩は、これに、前記式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る無毒の治療活性酸付加塩形態を包含させることを意味する。後者を、便利には、塩基形態をそのような適切な酸で処理することで得ることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などが含まれる。
【００１２】
本明細書の上に記述した如き薬学的に受け入れられる付加塩は、これに式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る無毒の治療活性塩基付加塩形態を包含させることを意味する。そのような塩基付加塩形態の例は、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム塩など、およびまた薬学的に受け入れられるアミン、例えばアンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン、アミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩である。
【００１３】
逆に、前記塩形態を適切な塩基もしくは酸で処理することでそれらを遊離の酸もしくは塩基形態に変化させることも可能である。
【００１４】
本明細書の上で用いた如き用語「付加塩」に、また、前記式（Ｉ）で表される化合物ばかりでなくこれらの塩が形成し得る溶媒和物も包含させる。そのような溶媒和物は例えば水化物、アルコラートなどである。
【００１５】
本明細書の上で用いた如き用語「立体化学異性体形態」は、前記式（Ｉ）で表される化合物が取り得る可能ないろいろな異性体形態ばかりでなく立体配座形態を定義するものである。特に明記も指示もしない限り、化合物の化学的表示は、可能なあらゆる立体化学的および立体配座的異性体形態の混合物を表し、前記混合物は基本的分子構造を有するあらゆるジアステレオマー、鏡像異性体および／または配座異性体を含有する。前記式（Ｉ）で表される化合物のあらゆる立体化学異性体形態（純粋な形態または互いの混合物の両方とも）を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００１６】
式（Ｉ）で表される化合物のＮ−オキサイド形態は、これに１個もしくは数個の窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物を包含させることを意味する。
【００１７】
興味の持たれる化合物の群は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である：
（ｉ）ｎが１または２の整数を表すが、但しｎが２を表す時にはＱがＨｅｔ１またはＡｒ２を表すことを条件とし、ここで、前記Ｈｅｔ１またはＡｒ２が場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｈｅｔ４、フェニル、フェニルオキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルオキシ（ヒドロキシカルボニル、Ｈｅｔ２およびＮＲ７Ｒ８から各々独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されている）、およびＣ１−４アルキル（１個または可能ならば２または３個のハロ置換基で置換されている）から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｈｅｔ３−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを表すか、或はＲ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルまたはＣ３−６シクロアルキルを形成しており、
（ｉｉｉ）Ｒ３がフェニル、Ｃ６−１２シクロアルキル、または下記の式
【００１８】
【化３】
2006511570.tif 000005
【００１９】
の中の１つで表される一価基を表し、ここで、
前記フェニル、Ｃ６−１２シクロアルキルまたは一価基が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、カルボニル、フェニルまたはヒドロキシから成る群から選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、特に、Ｒ３が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、カルボニル、フェニルまたはヒドロキシから成る群から選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよい式ａ）またはｂ）で表される一価基を表し、
（ｉｖ）Ｒ４が水素またはＣ１−４アルキルを表し、
（ｖ）ＱがＨｅｔ１またはＡｒ２を表し、ここで、前記Ｈｅｔ１またはＡｒ２が場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｈｅｔ４、フェニル、フェニルオキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルオキシ（Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｈｅｔ２およびＮＲ７Ｒ８から各々独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されている）、および１個または可能ならば２または３個のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルから選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
（ｖｉ）Ｈｅｔ１がピペリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、１，８−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、キナゾリニル、フタラジニルまたは１，３−ベンゾジオキソリルから選択される複素環を表し、
（ｖｉｉ）Ａｒ２が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはハロで置換、好適にはメチルまたはメトキシで置換されていてもよいフェニルもしくはナフチルを表す。
【００２０】
別の興味の持たれる化合物の群は下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である：
（ｉ）Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、ＮＲ９Ｒ１０を表すか、或はＲ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成しており、そしてｎが２の場合にはＲ１またはＲ２のいずれかが存在しないで不飽和結合を形成していてもよく、
（ｉｉ）Ｒ３がＣ６−１２シクロアルキル、または下記の式
【００２１】
【化４】
2006511570.tif 000006
【００２２】
の中の１つで表される一価基を表し、ここで、
前記Ｃ６−１２シクロアルキルまたは一価基が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、カルボニル、ヒドロキシまたは１，３−ジオキソリルから成る群から選択される１個または可能ならば２、３個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、特に、Ｒ３が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、カルボニルまたはヒドロキシから成る群から選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよい式ａ）またはｂ）で表される一価基を表し、
（ｉｉｉ）ＱがＨｅｔ１またはＡｒ２を表し、ここで、前記Ｈｅｔ１またはＡｒ２が場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ４、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルオキシ（ヒドロキシカルボニル、Ｈｅｔ２およびＮＲ７Ｒ８から各々独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されている）、Ｃ２−４アルケニル（フェニル−Ｃ１−４アルキル−オキシカルボニルまたはＨｅｔ５−カルボニルから選択される１個の置換基で置換されている）、およびＣ１−４アルキル（ハロ、ジメチルアミン、アミン、シアノ、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７−カルボニルまたはヒドロキシカルボニルから各々独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されている）から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
（ｉｖ）Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、１個または可能ならば２または３個のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルカルボニルから選択され、
（ｖ）Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
（ｖｉ）ＬがＣ１−４アルキル、好適にはメチルを表し、
（ｖｉｉ）Ｈｅｔ１がピリジニル、ピリミジニル、インドリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、２Ｈ−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラニル、２Ｈ−ベンゾチオピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラニルまたは１，３−ベンゾジオキソリルから選択される複素環を表し、
（ｖｉｉｉ）Ｈｅｔ２がピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ２が場合により１個または可能ならば２個以上のＣ１−４アルキル置換基で置換されていてもよく、
（ｉｘ）Ｈｅｔ４がテトラゾリルを表し、
（ｘ）Ｈｅｔ５がモルホリニルを表し、
（ｘｉ）Ｈｅｔ６がピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ６が場合により１個または可能ならば２個以上のヒドロキシ置換基、好適には１個のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
（ｘｉｉ）Ｈｅｔ７がピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、好適にはモルホリニルを表し、
（ｘｉｉｉ）Ａｒ２が、フェニル、ベンゾシクロブテン、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾスベレニル、インデニル、２，３−ジヒドロインデニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルまたはナフチルから成る群から選択される、環を１個以上含有する炭素環状基を表す。
【００２３】
特別な群の式（Ｉ）で表される化合物は高いＨＳＤ１特異性を示すことが分かった化合物である。そのような式（Ｉ）で表される化合物の場合には下記の制限の中の１つ以上が当てはまる：
（ｉ）ｎが０、１または２の整数を表し、
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、ＮＲ９Ｒ１０を表すか、或はＲ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成しており、そしてｎが２の場合にはＲ１またはＲ２のいずれかが存在しないで不飽和結合を形成していてもよく、
（ｉｉｉ）Ｒ３がＣ６−１２シクロアルキル、好適にはシクロ−オクタニル、または下記の式
【００２４】
【化５】
2006511570.tif 000007
【００２５】
の中の１つ、好適には前記式（ａ）または（ｂ）で表される一価基を表し、ここで、
前記Ｃ６−１２シクロアルキルまたは一価基が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロまたはヒドロキシから成る群から選択される１個または可能ならば２、３個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、好適には、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい前記式ａ）で表される一価基を表し、
（ｉｖ）ＱがＨｅｔ１またはＡｒ２を表し、ここで、前記Ｈｅｔ１またはＡｒ２が場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルオキシ（ヒドロキシカルボニル、Ｈｅｔ２またはＮＲ７Ｒ８から各々独立して選択される１個または可能ならば２、３個またはそれ以上の置換基で置換されている）、Ｃ２−４アルケニル（フェニル−Ｃ１−４アルキル−オキシカルボニルまたはＨｅｔ５−カルボニルから選択される１個の置換基で置換されている）、およびＣ１−４アルキル（ハロ、Ｈｅｔ６、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルから選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されている）から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
（ｖ）Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルを表し、
（ｖｉ）Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルオキシカルボニルを表し、
（ｖｉｉ）ＬがＣ１−４アルキルを表し、
（ｖｉｉｉ）Ｈｅｔ１がピリジニル、ピペリジニル、チオフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、２Ｈ−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラニルまたは１，３−ベンゾジオキソールから選択される複素環を表し、
（ｉｘ）Ｈｅｔ２がピリジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルを表し、
（ｘ）Ｈｅｔ６がモルホリニルを表し、
（ｘｉ）Ａｒ２がフェニル、ベンゾシクロブテニル、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾスベレニル、２，３−ジヒドロインデニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル、ナフチルまたはインデニルを表す。
【００２６】
ＨＳＤ１特異性が高いサブグループの阻害剤は優れた細胞活性を示すことが分かり、これは下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物で構成されるサブグループである：
（ｉ）ｎが０、１または２の整数を表し、
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルを表すか、或は
Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成しており、そしてｎが２の場合にはＲ１またはＲ２のいずれかが存在しないで不飽和結合を形成していてもよく、
（ｉｉｉ）Ｒ３がＣ６−１２シクロアルキル、好適にはシクロ−オクタニル、または下記の式
【００２７】
【化６】
2006511570.tif 000008
【００２８】
の中の１つ、特に前記式（ａ）または（ｂ）で表される一価基を表し、ここで、
前記Ｃ６−１２シクロアルキルまたは一価基が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロまたはヒドロキシから成る群から選択される１個または可能ならば２、３個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、好適には場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい前記式ａ）で表される一価基を表し、
（ｉｖ）ＱがＨｅｔ１またはＡｒ２を表し、ここで、前記Ｈｅｔ１またはＡｒ２が場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルオキシ（ヒドロキシカルボニル、Ｈｅｔ２またはＮＲ７Ｒ８から各々独立して選択される１個または可能ならば２、３個またはそれ以上の置換基で置換されている）、Ｃ２−４アルケニル（１個のＨｅｔ５−カルボニルで置換されている）、およびＣ１−４アルキル（ハロ、Ｈｅｔ６、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルから選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されている）から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
（ｖ）Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルを表し、
（ｖｉ）ＬがＣ１−４アルキルを表し、
（ｖｉｉ）Ｈｅｔ１がピリジニル、ピペリジニル、チオフェニル、２Ｈ−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラニルまたは１，３−ベンゾジオキソールから選択される複素環を表し、
（ｖｉｉｉ）Ｈｅｔ２がピロリジニルまたはモルホリニルを表し、
（ｉｘ）Ｈｅｔ５がモルホリニルを表し、
（ｘ）Ｈｅｔ６がモルホリニルを表し、
（ｘｉ）Ｈｅｔ７がモルホリニルを表し、
（ｉｘ）Ａｒ２がフェニル、ベンゾシクロブテン、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾスベレニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル、ナフチルまたはインデニルを表す。
【００２９】
本発明に従う興味の持たれるさらなる化合物は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる前記式（Ｉ）で表される化合物である：
（ｉ）ｎが１または２の整数を表し、
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−４アルキルオキシを表すか、或は
Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成しており、そしてｎが２の場合にはＲ１またはＲ２のいずれかが存在しないで不飽和結合を形成していてもよく、
（ｉｉｉ）Ｒ３がＣ６−１２シクロアルキルを表し、好適にはシクロ−オクタニルおよびシクロヘキシルから選択されるか、或はＲ３が下記の式
【００３０】
【化７】
2006511570.tif 000009
【００３１】
の中の１つで表される一価基を表し、ここで、前記Ｃ６−１２シクロアルキルまたは一価基が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロまたはヒドロキシから成る群から選択される１個または可能ならば２、３個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、特に前記式（ａ）または（ｂ）で表される一価基を表し、ここで、前記Ｃ６−１２シクロアルキルまたは一価基が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロまたはヒドロキシから成る群から選択される１個または可能ならば２、３個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、好適には場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい前記式ａ）で表される一価基を表し、
（ｉｖ）ＱがＣ３−８シクロアルキル、Ｈｅｔ１またはＡｒ２を表し、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキル、Ｈｅｔ１またはＡｒ２が場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルオキシ（ヒドロキシカルボニル、Ｈｅｔ２およびＮＲ７Ｒ８から各々独立して選択される１個または可能ならば２、３個またはそれ以上の置換基で置換されている）、およびＣ１−４アルキル（１個または可能ならば２または３個のハロ置換基で置換されている）、好適にはトリフルオロメチルから選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
（ｖ）Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、またはフェニルで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
（ｖｉ）ＬがＣ１−４アルキルを表し、
（ｖｉｉ）Ｈｅｔ１がピリジニル、ピペリジニルまたはチオフェニルから選択される複素環を表し、
（ｖｉｉｉ）Ｈｅｔ２がピペリジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルを表し、
（ｉｘ）Ａｒ２がフェニル、ナフチルまたはインデニルを表す。
【００３２】
式（Ｉ）で表される特別な群の化合物は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる化合物である：
（ｉ）ｎが０、１または２の整数を表し、
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−４アルキルオキシを表すか、或は
Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成しており、そしてｎが２の場合にはＲ１またはＲ２のいずれかが存在しないで不飽和結合を形成していてもよく、
（ｉｉｉ）Ｒ３がＣ６−１２シクロアルキルを表し、好適にはシクロ−オクタニルおよびシクロヘキシルから選択されるか、或はＲ３が下記の式
【００３３】
【化８】
2006511570.tif 000010
【００３４】
の中の１つ、好適には前記式（ａ）で表される一価基を表し、ここで、
前記Ｃ６−１２シクロアルキルまたは一価基が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロまたはヒドロキシから成る群から選択される１個または可能ならば２、３個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
（ｉｖ）Ｒ４が水素またはＣ１−４アルキルを表し、
（ｖ）ＱがＨｅｔ１またはＡｒ２を表し、ここで、前記Ｈｅｔ１またはＡｒ２が場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルオキシ（ヒドロキシカルボニル、Ｈｅｔ２またはＮＲ７Ｒ８から各々独立して選択される１個または可能ならば２、３個またはそれ以上の置換基で置換されている）、Ｃ２−４アルケニル（フェニル−Ｃ１−４アルキル−オキシカルボニルで置換されている）、およびＣ１−４アルキル（ハロ、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７−カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルから選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されている）から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
（ｖｉ）Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、またはフェニルで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
（ｖｉｉ）ＬがＣ１−４アルキルを表し、
（ｖｉｉｉ）Ｈｅｔ１がピリジニル、チオフェニル、２Ｈ−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラニルまたは１，３−ベンゾジオキソリルから選択される複素環を表し、
（ｉｘ）Ｈｅｔ２がピペリジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルを表し、
（ｘ）Ｈｅｔ６がピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環、好適にはモルホリニルを表し、
（ｘｉ）Ａｒ２がフェニル、ベンゾシクロブテン、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾスベレニル、２，３−ジヒドロインデニル、１，２−ジヒドロナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル、ナフチルまたはインデニルを表す。
【００３５】
好適な化合物の群は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である：
（ｉ）Ｑがフェニルを表し、ここで、前記フェニルが場合によりハロ、好適にはクロロまたはフルオロ、またはＣ１−４アルキルオキシ、好適にはメトキシから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
（ｉｉ）ｎが１であり、
（ｉｉｉ）ｍが０であり、
（ｉｖ）Ｒ１およびＲ２がＣ１−４アルキル、好適にはメチルを表すか、或は
Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキル、好適にはシクロプロピルを形成しており、
（ｖ）Ｒ４が水素を表し、
（ｖｉ）Ｒ３が下記の式
【００３６】
【化９】
2006511570.tif 000011
【００３７】
の中の１つで表される一価基を表し、ここで、前記一価基が場合によりハロ、カルボニル、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルオキシ、好適にはメトキシから成る群から選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、特にＲ３が場合によりハロ、カルボニル、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルオキシから成る群から選択される１個または可能ならば２、３個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい前記式（ａ）または（ｂ）で表される一価基、好適には場合によりヒドロキシまたはＣ１−４アルキルオキシ、好適にはメトキシで置換されていてもよい前記式ａ）で表される一価基を表す。
【００３８】
また、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる前記式（Ｉ）で表される化合物にも興味が持たれる：
（ｉ）Ｈｅｔ１がピペリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、１，８−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、キナゾリニル、フタラジニルまたは１，３−ベンゾジオキソリルから選択される複素環を表し、
（ｉｉ）ＱがＨｅｔ１またはＡｒ２を表し、ここで、前記Ｈｅｔ１またはＡｒ２が場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルオキシ（ヒドロキシカルボニル、Ｈｅｔ２およびＮＲ７Ｒ８から各々独立して選択される１個または可能ならば２、３個またはそれ以上の置換基で置換されている）、および１個または可能ならば２または３個のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルから選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、或はＱがフェニルを表し、ここで、前記フェニルが場合によりハロ、好適にはクロロまたはフルオロ、またはＣ１−４アルキルオキシ、好適にはメトキシから選択される１個または２個以上の置換基で置換されていてもよく、
（ｉｉｉ）ｎが１または２の整数を表すか、或はｎが１であり、
（ｉｖ）ｍが０であり、
（ｖ）Ｒ１およびＲ２が水素、Ｃ１−４アルキル、ＮＲ９Ｒ１０、好適にはＣ１−４アルキル、特にメチルを表すか、或はＲ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキル、好適にはシクロプロピルを形成しており、そしてｎが２の場合にはＲ１またはＲ２のいずれかが存在しないで不飽和結合を形成していてもよく、
（ｖｉ）Ｒ４が水素を表し、
（ｖｉｉ）Ｒ３が下記の式
【００３９】
【化１０】
2006511570.tif 000012
【００４０】
の中の１つで表される一価基を表し、ここで、前記一価基が場合によりハロ、カルボニル、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルオキシ、好適にはメトキシから成る群から選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、或は
Ｒ３がＣ６−１２シクロアルキル、好適にはシクロ−オクタニル、または下記の式
【００４１】
【化１１】
2006511570.tif 000013
【００４２】
の中の１つで表される一価基を表し、ここで、前記Ｃ６−１２シクロアルキルまたは一価基が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロまたはヒドロキシから成る群から選択される１個または可能ならば２、３個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、或はＲ３がＣ６−１２シクロアルキル、または下記の式
【００４３】
【化１２】
2006511570.tif 000014
【００４４】
の中の１つで表される一価基を表し、ここで、前記Ｃ６−１２シクロアルキルまたは一価基が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロまたはヒドロキシから成る群から選択される１個または可能ならば２、３個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、好適にはＲ３が下記の式
【００４５】
【化１３】
2006511570.tif 000015
【００４６】
の中の１つで表される一価基を表し、ここで、前記一価基が場合によりハロ、カルボニル、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルオキシから成る群から選択される１個または可能ならば２または３個の置換基、好適にはブロモ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシまたはメトキシから選択される置換基で置換されていてもよく、更により好適には、Ｒ３置換基が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、オキソ、カルボニルまたはヒドロキシから成る群から選択される１個または可能ならば２または３個の置換基、好適にはブロモ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシまたはメトキシから選択される置換基で置換されていてもよい２−アダマンチルである化合物であり、
（ｖｉｉｉ）Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルを表し、
（ｉｘ）Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルオキシカルボニルを表し、
（ｘ）ＬがＣ１−４アルキルを表し、
（ｘｉ）Ｈｅｔ１がピリジニル、ピペリジニル、チオフェニルまたは１，３−ベンゾジオキソールから選択される複素環を表し、
（ｘｉｉ）Ｈｅｔ２がピリジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルを表し、
（ｘｉｉｉ）Ａｒ２がフェニル、ナフチルまたはインデニルを表す。
【００４７】
特別な群の化合物は、Ｒ３が場合により置換されていてもよい２−アダマンチルでありそしてＱが場合により置換されていてもよいフェニルである前記式（Ｉ）で表される化合物であり、それらを本明細書では以降式（Ｉ’）
【００４８】
【化１４】
2006511570.tif 000016
【００４９】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＨｅｔ３−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、好適にはＣ１−４アルキル、特にメチルを表すか、或は
Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキル、特にシクロプロピルまたはシクロブチルを形成しており、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルを表し、
Ｕは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、フェニル、ハロ、オキソ、カルボニルまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル（ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシから各々独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されている）から選択されるか、或はＲ５およびＲ６は、各々独立して、フェニルで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルから選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｈｅｔ４、フェニル、フェニルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルオキシ（ヒドロキシカルボニル、Ｈｅｔ２およびＮＲ７Ｒ８から各々独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されている）、Ｃ２−４アルケニル（フェニル−Ｃ１−４アルキル−オキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｈｅｔ５−カルボニルから選択される１個の置換基で置換されている）、およびＣ１−４アルキル（ハロ、ジメチルアミン、トリメチルアミン、アミン、シアノ、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７−カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されている）から選択され、
Ｈｅｔ１は、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、１，８−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、２Ｈ−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラニル、２Ｈ−ベンゾチオピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラニルまたは１，３−ベンゾジオキソリルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ２は、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ２は場合によりヒドロキシ、カルボニル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから各々独立して選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３は、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、フラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニルまたはフラニルから選択される一環状複素環を表し、
Ｈｅｔ４は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ４は場合によりヒドロキシ、カルボニル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから各々独立して選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ５は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ５は場合によりヒドロキシ、カルボニル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから各々独立して選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、好適にはピペラジニルまたはモルホリニルを表し、
Ｈｅｔ６は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ６は場合によりヒドロキシ、カルボニル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから各々独立して選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ７は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ７は場合によりヒドロキシ、カルボニル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから各々独立して選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、好適にはピペラジニルまたはモルホリニル、特にモルホリニルを表す］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド形態、薬学的に受け入れられる付加塩および立体化学異性体形態と呼ぶ。
【００５０】
また、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる前記式（Ｉ’）で表される化合物にも興味が持たれる：
（ｉ）Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、好適にはメチルまたはメトキシを表し、
（ｉｉ）Ｒ４が水素を表し、
（ｉｉｉ）Ｕが水素、ヒドロキシまたはハロ、特に水素、ヒドロキシ、フルオロまたはクロロを表し、
（ｉｖ）Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、またはハロで置換されているＣ１−４アルキルカルボニルから選択され、
（ｖ）Ｒ７およびＲ８がＣ１−４アルキル、好適にはメチルを表し、
（ｖｉ）Ｒ１１およびＲ１２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、例えば特にメチルまたはプロピルなど、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｈｅｔ４、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルオキシ（ヒドロキシカルボニル、Ｈｅｔ２、Ｃ１−４アルキルまたはＮＲ７Ｒ８から各々独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されている）、Ｃ２−４アルケニル（フェニル−Ｃ１−４アルキル−オキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルまたはＨｅｔ５−カルボニルから選択される１個の置換基で置換されている）、およびＣ１−４アルキル（ハロ、ジメチルアミン、トリメチルアミン、アミン、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７−カルボニルまたはヒドロキシカルボニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されている）から選択され、
（ｖｉｉ）Ｈｅｔ２がピペリジニル、ピリダジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルを表し、ここで、前記Ｈｅｔ２が場合によりＣ１−４アルキル、特にメチルで置換されていてもよく、
（ｖｉｉｉ）Ｈｅｔ４がテトラゾリルを表し、
（ｉｘ）Ｈｅｔ５がモルホリニルを表し、
（ｘ）Ｈｅｔ６がピリダジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルを表し、ここで、前記Ｈｅｔ６が場合によりカルボニルまたはＣ１−４アルキルで置換されていてもよい。
【００５１】
また、式（Ｉ”）
【００５２】
【化１５】
2006511570.tif 000017
【００５３】
［式中、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルを表し、
Ｕは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、フェニル、ハロ、オキソ、カルボニルまたはヒドロキシを表し、
Ｑは、Ｈｅｔ１またはＡｒ２を表し、ここで、前記Ｈｅｔ１またはＡｒ２は場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｈｅｔ４、フェニル、フェニルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−４アルキルオキシ（ヒドロキシカルボニル、Ｈｅｔ２またはＮＲ７Ｒ８から各々独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されている）、およびＣ１−４アルキル（ハロまたはヒドロキシカルボニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されている）から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル（ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシから各々独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されている）から選択されるか、或はＲ５およびＲ６は、各々独立して、フェニルで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルから選択され、
Ｈｅｔ１は、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、１，８−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、２Ｈ−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラニル、２Ｈ−ベンゾチオピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラニルまたは１，３−ベンゾジオキソリルから選択される二環状複素環を表し、
Ｈｅｔ２は、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ２は場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから各々独立して選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３は、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、フラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニルまたはフラニルから選択される一環状複素環を表し、
Ｈｅｔ４は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される一環状複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ４は場合によりヒドロキシ、カルボニル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから各々独立して選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ２は、ベンゾシクロブテン、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾスベレニル、インデニル、２，３−ジヒドロインデニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルまたはナフチルから成る群から選択される、環を２個含有する炭素環状基を表す］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド形態、薬学的に受け入れられる付加塩および立体化学異性体形態にも興味が持たれる。
【００５４】
さらなる群の化合物は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる前記式（Ｉ”）で表される化合物である：
（ｉ）Ｕが水素、ハロまたはヒドロキシを表し、
（ｉｉ）ＱがＨｅｔ１またはＡｒ２を表し、ここで、前記Ｈｅｔ１またはＡｒ２が場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルで置換されているＣ１−４アルキルオキシ、およびヒドロキシカルボニルで置換されているＣ１−４アルキルから選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
（ｉｉｉ）Ｈｅｔ１がベンゾチオフェニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、２Ｈ−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラニルまたは２Ｈ−ベンゾチオピラニルから選択される二環状複素環を表し、
（ｉｖ）Ａｒ２がベンゾシクロブテン、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾスベレニル、インデニル、２，３−ジヒドロインデニルまたは５，６，７，８−テトラヒドロナフチルを表す。
【００５５】
本発明のアミド化合物の調製は、有機化学技術分野の技術者が通常用いるいくつかの標準的合成方法のいずれかを用いて実施可能であり、それらは例えば「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、ＳｔｒｅｉｔｗｅｉｓｅｒおよびＨｅａｔｈｃｏｃｋ、Ｍａｃｍｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、第２版、ニューヨーク、２４．７章（パートＡ）、７５３−７５６頁に記述されている。本アミドの調製は、一般に、適切なカルボン酸と相当するアミンの間の求核付加を塩基触媒を用いて起こさせること（スキーム１）でか或は適切なアミンを相当するハロゲン化アシルと反応（スキーム２）させるか或は無水物またはエステルと反応させて必要なアミドを生じさせる求核置換反応で実施可能である。
【００５６】
酸とアミンを連成させようとする時には標準的な化学的連成剤、例えばカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または塩酸１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）などをヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在有り無しで用いる。一般的には、式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸を式（ＩＩ）で表されるアミンに塩基触媒反応条件下で添加すると結果としてアミン塩が生じるが、それは弱酸および塩基と平衡状態にある。その平衡を式（Ｉ）で表されるアミドが生成する方向に追いやる目的で、その反応混合物に脱水素剤、例えばカルボジイミド、例えばＤＣＣおよびＣＤＩなどを添加する。
【００５７】
【化１６】
2006511570.tif 000018
【００５８】
代替態様では、前記カルボン酸を例えば塩化チオニルまたは塩化オクザリルなどと反応させることで相当するハロゲン化アシルに変化させる。その後、本技術分野で公知の反応手順、例えばショッテン−バウマン方法などを用いて、前記ハロゲン化アシル（Ｖ）を前記式（ＩＩ）で表されるアミンに添加することで前記式（Ｉ）で表されるアミドを生じさせる。
【００５９】
【化１７】
2006511570.tif 000019
【００６０】
前記式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸および前記式（ＩＩ）で表されるアミドは容易に入手可能であるか、或は本技術分野で良く知られた方法を用いて調製可能である。数多くの化合物が例えばＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから商業的に入手可能であるか、或はそのような化合物を商業的に入手することができない時には、入手可能な前駆体を用い、本技術分野で良く知られている簡単な変換を用いることで容易に調製可能である。
【００６１】
前記カルボン酸の調製は、最も頻繁に、例えばニトリルの加水分解（スキーム３）、有機金属化合物の炭酸化または第一級アルコールまたはアルデヒドの酸化で行われ、例えば「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、ＳｔｒｅｉｔｗｅｉｓｅｒおよびＨｅａｔｈｃｏｃｋ、Ｍａｃｍｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、第２版、ニューヨーク、１９．６章、５０９−５１１頁を参照のこと。前記式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸の調製を、特に、例えばナトリウムヘキサメチルジシラザンおよびヨウ化メチルまたはジブロモブタンなどを用いて相当する（ヘテロ）アリールアセトニトリル（ＶＩ）に変換を受けさせてジアルキルもしくはスピロアルキル誘導体（ＶＩＩ）を生じさせ（例えばＴｒｉｖｅｄｉ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３６、３３００を参照）た後に加水分解を酸性もしくは塩基性条件下で受けさせて所望のカルボン酸ＩＩＩを生じさせることで実施する。そのような加水分解で用いるに適した酸および塩基は、例えばＨ２ＳＯ４およびＫＯＨである。この加水分解反応は便利にマイクロ波加熱を用いて実施可能である。前記式（ＶＩ）で表されるニトリルの多くは商業的に入手可能であるか、或はそれらを入手することができない時には、入手可能な（ヘテロ）アリール−メチル誘導体（Ｘ）に例えばＮ−ブロモスクシナミド（ＮＢＳ）を用いた臭素置換を本技術分野で公知の条件下で受けさせた後に例えばＫＣＮを用いて臭素をＣＮに置き換えることなどでそれらを容易に調製することができる。
【００６２】
【化１８】
2006511570.tif 000020
【００６３】
多くの場合、Ｑがブロモ置換アリールを表すカルボン酸（ＩＩＩ−Ａ）に更に反応スキーム４に従う修飾も受けさせた。１番目の段階で、ヘック反応を用いて、ブロモ置換基にアクリル酸エステル、アミドまたはアクリロニトリルを用いた修飾を受けさせることで式（ＸＩＩ）で表される化合物を得た。二重結合と官能基に還元を受けさせることで式（ＸＩＶ）で表される置換アミンを得た。
【００６４】
【化１９】
2006511570.tif 000021
【００６５】
Ｑが環を２個含有する炭素環状基を表す式（Ｉ）で表される化合物の場合、例えばトリメチルシリルシアニドを相当するケトン（ＸＶ）に添加した後に標準的条件を用いてニトリル化合物（ＸＶＩ）に酸もしくは塩基による加水分解を受けさせることなどで、式（ＩＩＩ−Ｂ）で表される適切な二環状カルボン酸を合成した。ケトンを入手できない場合、相当する酸（ＸＶＩＩＩ）に分子内環化を起こさせることでそれの合成を行った（スキーム５を参照）。
【００６６】
【化２０】
2006511570.tif 000022
【００６７】
前記式（ＩＩ）で表されるアミンの調製を、一般的には、本技術分野で公知の技術（例えば「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、ＳｔｒｅｉｔｗｅｉｓｅｒおよびＨｅａｔｈｃｏｃｋ、Ｍａｃｍｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、第２版、ニューヨーク、２４．６章、７４２−７５３頁を参照）を用いて実施するが、それには適切な（ヘテロ）アリールハライドに直接的アルキル置換を受けさせることによる合成、特にガブリエル合成、相当するニトロまたはニトリル化合物に還元を受けさせることによる合成、還元アミン化、例えばエッシュワイラー−クラーク反応などを用いた還元アミン化、特にアルデヒドまたはケトン（ＶＩＩＩ）をヒドロキシルアミンと反応させることで調製可能なオキシム（ＩＸ）に還元を受けさせることによる合成（スキーム６）が含まれる。後者の場合、前記オキシムに水素化リチウムアルミニウムによる還元または適切な触媒、例えばラネーニッケルなどを用いた接触水添による還元を受けさせるが、前記還元は不活性な無水溶媒、例えばエーテルまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）など中で実施可能である。
【００６８】
【化２１】
2006511570.tif 000023
【００６９】
上述した合成方法のいずれか１つを用いて式（Ｉ）で表される化合物を合成するさらなる例を本明細書の以下の実験部分に示す。
【００７０】
必要または望まれる場合、下記のさらなる段階のいずれか１つ以上を任意順で実施してもよい：
（ｉ）いくらか残存する保護基１種または２種以上の除去、
（ｉｉ）式（Ｉ）で表される化合物またはこれの保護形態を式（Ｉ）で表されるさらなる化合物またはこれの保護形態に変換、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で表される化合物またはこれの保護形態を式（Ｉ）で表される化合物またはこれの保護形態のＮ−オキサイド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物に変換、
（ｉｖ）式（Ｉ）で表される化合物またはこれの保護形態のＮ−オキサイド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物を式（Ｉ）で表される化合物またはこれの保護形態に変換、
（ｖ）式（Ｉ）で表される化合物またはこれの保護形態のＮ−オキサイド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物を式（Ｉ）で表される化合物またはこれの保護形態の別のＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンまたは溶媒和物に変換、
（ｖｉ）式（Ｉ）で表される化合物が（Ｒ）と（Ｓ）鏡像異性体の混合物として得られる場合、その混合物に分割を受けさせて所望の鏡像異性体を得ること、
（ｖｉｉ）Ｑが環を１または２個含有するブロモ置換炭素環状基で構成されている式（Ｉ）で表される化合物の場合、下記を包含するいろいろな変換が可能である（例えばスキーム７を参照）：
ａ）例えばヨウ化アルキルを用いたアルキル置換、
ｂ）バックウォルド反応を用いたアミンへの変換、
ｃ）ヘック反応条件を用いたアリール置換、
ｄ）ヘック反応条件を用いたアルキル置換、
ｅ）例えばシアン化カリウムを用いたニトリルへの変換そして可能ならばそのようにして得たニトリルを更にアミンに変化させ、そしてそれにアルキル置換またはアシル化を本技術分野で公知の条件下で受けさせることも可能である。
【００７１】
【化２２】
2006511570.tif 000024
【００７２】
本分野の技術者は、この上に記述した方法で中間体化合物の官能基を保護基でブロックしておく必要があり得ることを理解するであろう。
【００７３】
保護しておくのが望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに適した保護基には、トリアルキルシリル基（例えばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、ベンジルおよびテトラヒドロピラニルが含まれる。アミノに適した保護基には、ｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルが含まれる。カルボン酸に適した保護基にはＣ（１−６）アルキルまたはベンジルエステルが含まれる。
【００７４】
官能基の保護および脱保護は反応段階前または後に実施可能である。
【００７５】
保護基の使用はＪ  Ｗ  Ｆ  ＭｃＯｍｉｅ編集「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｔ  Ｗ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｚ、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）に詳細に記述されている。
【００７６】
加うるに、従来技術で公知の方法を用いて、式（Ｉ）で表される化合物が有するＮ原子にＣＨ３−Ｉによるメチル置換を適切な溶媒、例えば２−プロパノン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなど中で受けさせることも可能である。
【００７７】
また、本技術分野で公知の官能基変換手順に従って前記式（Ｉ）で表される化合物を互いに変化させることも可能であり、それらのいくつかの例を本明細書の上に挙げた。
【００７８】
また、三価の窒素をこれのＮ−オキサイド形態に変化させるに適することが本技術分野で公知の手順に従って前記式（Ｉ）で表される化合物を相当するＮ−オキサイド形態に変化させることも可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は、一般に、前記式（Ｉ）で表される出発材料を３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジンまたは適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には、ペルオキシ酸、例えば過安息香酸（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ  ａｃｉｄ）またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、そしてそのような溶媒の混合物である。
【００７９】
本技術分野で公知の手順を適用することで式（Ｉ）で表される化合物の立体化学的に高純度の異性体形態を得ることができる。物理的方法、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば向流分配液クロ（ｃｏｕｎｔｅｒ−ｃｕｒｒｅｎｔ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）などでジアステレオマーを分離することができる。
【００８０】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の中の数種および中間体の中の数種は不斉炭素原子を含有し得る。本技術分野の公知の手順を用いることで前記化合物および前記中間体の高純度の立体化学的異性体形態を得ることができる。例えば、物理的方法、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配液クロなどの如き方法を用いてジアステレオ異性体の分離を行うことができる。最初にラセミ混合物に適切な分割剤（ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、例えばキラリティーを持つ酸などによる変換を受けさせてジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物を生じさせた後、前記ジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に物理的分離、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば液クロなどの方法を用いて物理的分離を受けさせそして最後に前記分離したジアステレオマー塩もしくは化合物を相当する鏡像異性体に変化させることで、前記ラセミ混合物から鏡像異性体を得ることができる。また、高純度の立体化学的異性体形態の適切な中間体および出発材料を用いることでも高純度の立体化学的異性体形態を得ることができるが、但し介在する反応が立体特異的に起こることを条件とする。
【００８１】
式（Ｉ）で表される化合物および中間体の鏡像異性体形態を分離する代替様式は、液クロ、特にキラル固定相を用いた液クロの使用を包含する。
【００８２】
本発明の化合物用の鏡像異性体中間体の特別な群は、Ｒ３が場合により置換されていてもよい２−アダマンチルを表す前記式（Ｉ）で表される化合物の合成で用いる中間体、即ちシンおよびアンチ異性体である１−ヒドロキシ−４−アミノアダマンタンで構成される群である。
【００８３】
１−ヒドロキシ−４−アミノアダマンタンの調製を、一般的には、２−アミノアダマンタンに水酸化を例えば硝酸と硫酸の混合物などを用いて受けさせることで実施する（Ｋｈｉｍｉｋｏ  Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｎａｌ  １９８６、２０、８１０；Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃｈｓｅｋｏｉ  Ｋｈｉｍｉｉ  １９７６、２３６９）。
【００８４】
【化２３】
2006511570.tif 000025
【００８５】
前記反応では１−ヒドロキシ−４−アミノアダマンタンの２種類のステレオマー（ｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）が生じるが、それらの比率はシン異性体に有利で３：１から１：１である。アンチ異性体が示すＨＳＤ１阻害活性の方が向上していることを確認したことから、アンチ異性体に有利な選択率がより良好な合成方法が得られたならば、それは望ましいことである。
【００８６】
別法として、相当するケトンに還元アミン化を受けさせることでも１−ヒドロキシ−４−アミノアダマンタンを得ることができる、即ちイミンのオキシム生成に続いて二重結合に還元を受けさせることで環状ケトンをアミンに変化させることができる。前記還元は水素化リチウムアルミニウム、ラネーニッケルまたは貴金属（炭素に担持されているパラジウム、白金、ルテニウムまたはロジウムの如き）を用いて実施可能である。ホウ水素化物を用いた還元アミン化が代替の１段階方法（例えば２００３年３月のＡｄｖａｎｃｅｄ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記述されている良く知られた方法）である。そのような還元の選択性は基質（ケトン）の構造および使用する触媒に依存する。
【００８７】
オキシムの還元またはアンモニアを用いた還元アミン化で１−ヒドロキシ−４−アミノアダマンタンを得た時に生じる２種類の異性体をＬＣＭＣでもＧＣＭＳでも検出することができないことを考慮すると、それらを分離するのは非常に困難である。式（ＩＩＩ）で表される酸を用いた連成反応を実施すると式（Ｉ）で表される２種類の連成生成物の混合物がもたらされるが、これらはクロマトグラフィーで分離可能である。しかしながら、合成費用を軽減しかつアンチ異性体の収率を向上させようとする時に中間体を鏡像異性体的に高純度にしないで済めば、その方が望ましいであろう。
【００８８】
本発明の目的は上述した問題の解決法を提供することにあり、これを、５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オンにＬ（−）−１−フェニル−エチルアミンによる還元アミン化を触媒、例えば炭素に担持されているルテニウムなどを用いて受けさせることを含んで成る１−ヒドロキシ−４−アミノアダマンタン製造方法（スキーム８）で構成させる。得られる選択率はアンチステレオマー（ａｎｔｉ−ｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）に有利で３：１である。そのようにして得た異性体の分離は容易であり、そして次にアンチ４−（１−フェニル−エチルアミノ）−アダマンタン−１−オールに脱ベンジルを受けさせることで高純度のアンチ−１−ヒドロキシ−４−アミノアダマンタンを得る。
【００８９】
【化２４】
2006511570.tif 000026
【００９０】
詳細には、１−ヒドロキシ−４−アミノアダマンタンを下記から調製した：
ａ）４−（１−フェニル−エチルアミノ）−アダマンタン−１−オール
【００９１】
【化２５】
2006511570.tif 000027
【００９２】
の調製
商業的に入手可能な５−ヒドロキシアダマンタン−２−オン（０．１モル）とＬ（−）−アルファ−メチル−ベンジルアミン（０．１０５モル）とアルミニウムイソプロポキサイド（０．１モル）と活性炭に担持されているロジウム（２０モル％）を５００ｍｌのトルエンに入れて懸濁させた後、４％のチオフェン溶液を２０ｍｌ加えた。この反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。前記触媒を濾別した後、その濾液に濃縮を真空下で受けさせた。２種類の異性体トランス：シスを３：１の比率で含有する残留物にカラムクロマトグラフィーによる精製を受けさせることで中間体ＸＶＩＩＩ−Ａを１２ｇと中間体ＸＶＩＩＩ−Ｂを４ｇ得た。
ｂ）１−ヒドロキシ−４−アミノアダマンタン
【００９３】
【化２６】
2006511570.tif 000028
【００９４】
の調製
アミンＸＶＩＩＩ−Ａ（０．０５モル）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解させ、活性炭に担持されているパラジウム（０．００２モル）を加えた後、この混合物に水添を室温で１６時間受けさせた。前記触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を真空下で受けさせた。その残留物をジクロロメタンと一緒にして磨り潰すことで表題の化合物（ＩＩ−Ａ）（７．５ｇ）を得た。
【００９５】
本明細書の上に挙げた反応手順で用いる如き中間体および出発材料の中の数種は公知化合物であり、商業的に入手可能であるか或は本技術分野で公知の手順に従って調製可能である。
【００９６】
本発明の化合物は薬理学的特性を有することからそれらは有用である。従って、それらを薬剤として用いることができ、特にコルチゾール過剰産生に伴う病状、例えば肥満、糖尿病、肥満関連心疾患および緑内障などを治療するための薬剤として用いることができる。
【００９７】
本明細書の以下の実験部分に記述するように、組換え型１１ｂ−ＨＳＤ１酵素を用いた酵素検定でＨＰＬＣ精製および量化方法を用いてコルチゾンからコルチゾールへの変換率を測定することで、本化合物が１１ｂ−ＨＳＤ１還元酵素活性（コルチゾンからコルチゾールへの変換）に対する阻害効果をインビトロで立証した。また、細胞が基になった検定でも１１ｂ−ＨＳＤ１還元酵素阻害をインビトロで立証したが、そのような検定は、試験を受けさせるべき化合物を１１ｂ−ＨＳＤ１を発現する細胞に接触させそして前記細胞の細胞媒体の中で前記化合物がコルチゾールの生成に対して示す効果を評価することを含んで成る。本発明の検定で好適に用いた細胞は、マウス線維芽細胞３Ｔ３−Ｌ１細胞、ＨｅｐＧ２細胞、ブタ腎臓細胞、特にＬＣＣ−ＰＫ１細胞およびラット肝細胞から成る群から選択した細胞である。
【００９８】
従って、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）で表される化合物およびこれらの薬学的に受け入れられるＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態を治療、より詳細には細胞増殖媒介性病気の治療または予防で用いることも提供する。本明細書では以降、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）で表される化合物およびこれらの薬学的に受け入れられるＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態を本発明に従う化合物と呼ぶこともあり得る。
【００９９】
本発明に従う化合物が有用であることを考慮して、細胞増殖症、例えばアテローム性動脈硬化症、再狭窄および癌などに苦しんでいる動物、例えばヒトを包含する哺乳動物を治療する方法を提供し、この方法は、本発明に従う化合物を有効量で投与することを含んで成る。
【０１００】
前記方法は、温血動物（ヒトを包含）に本発明に従う化合物を有効量で全身または局所的に投与することを含んで成る。
【０１０１】
従って、本発明の１つの目的は、薬剤として用いるに適した本発明に従う化合物を提供すること、特にコルチゾール過剰産生に伴う病状、例えば肥満、糖尿病、肥満関連心疾患および緑内障などを治療するための薬剤を製造する時に本発明に従う化合物を使用することにある。
【０１０２】
本発明は、さらなる面において、この上に記述した細胞増殖症または徴候のいずれかを治療するための薬剤を製造する時に本発明に従う化合物を用いることを提供する。
【０１０３】
治療効果の達成に要する本発明に従う化合物（ここではまた活性材料とも呼ぶ）の量は、勿論、個々の化合物、投与経路、受益者の年齢および状態、そして治療すべき個々の疾患または病気に伴って変わるであろう。１日当たりの適切な用量は体重１ｋｇ当たり０．００１ｍｇから５００ｍｇ、特に体重１ｋｇ当たり０．００５ｍｇから１００ｍｇであろう。ある治療方法では、また、本活性材料を１日当たり１から４回服用する計画で投与することを含めてもよい。
【０１０４】
本活性材料を単独で投与することは可能であるが、それを薬剤組成物として提供する方が好適である。従って、本発明は、更に、本発明に従う化合物を薬学的に受け入れられる担体または希釈剤と一緒に含んで成る薬剤組成物も提供する。そのような担体または希釈剤は本組成物に含める他の材料と適合しかつそれの受益者に有害ではない意味で「受け入れられる」必要がある。
【０１０５】
本発明の薬剤組成物は薬剤技術で良く知られている如何なる方法で調製されてもよく、例えばＧｅｎｎａｒｏ他、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０、特にパート８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照）に記述されている如き方法を用いて調製可能である。治療有効量の個々の化合物を活性材料として塩基形態または付加塩形態で薬学的に受け入れられる担体との密な混合物として一緒にするが、前記担体が取り得る形態は投与に望まれる調剤の形態に応じて幅広く多様であり得る。望ましくは、本薬剤組成物を好適には全身投与、例えば経口、経皮または非経口投与などに適した単位投薬形態物、または局所的投与、例えば吸入、鼻スプレー、点眼またはクリーム、ゲル、シャンプーなどの単位投薬形態物にする。例えば、本組成物を経口投薬形態で調製する時、通常の薬学的媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口用調剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の薬剤担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は少なくとも大部分が一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助する材料などを含有させることも可能である。例えば、注射可能溶液を調製することも可能であり、その場合の担体は食塩水溶液、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。経皮投与に適した組成物の場合、その担体に場合により浸透向上剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それらを場合によりいずれかの性質を有する適切な添加剤と少しの比率で組み合わせてもよく、そのような添加剤は、皮膚に対して有害な影響を決して有意な度合では引き起こさない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を助長しそして／または所望組成物の調製に役立ち得る。そのような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）または軟膏などとして投与可能である。局所投与に適した組成物として、薬剤を局所的に投与する目的で通常用いられるあらゆる組成物を挙げることができ、例えばクリーム、ゼリー、包帯剤、シャンプー、チンキ、ペースト、塗り薬、軟膏、粉末などを挙げることができる。前記組成物をエーロゾルで塗布することも可能であり、例えば噴射剤、例えば窒素、二酸化炭素、フレオンなどを用いるか、或は噴射剤を用いないで、例えばポンプスプレー、滴、ローションまたは半固体、例えば消毒綿で塗布可能な濃密な組成物などを用いて塗布することも可能である。特に、半固体状組成物、例えば軟膏、クリーム、ゼリー、塗り薬などを便利に用いる。
【０１０６】
上述した薬剤組成物を単位投薬形態で調合するのが特に有利である、と言うのは、その方が投与が容易でありかつ投薬が均一であるからである。本明細書および本明細書の請求の範囲で用いる如き「単位投薬形態物」は、各単位が要求される薬剤担体と一緒に所望治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の活性材料を含有する単位調剤として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（切り目が入っている錠剤または被覆されている錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末、パケット、ウエハース、注射可能溶液もしくは懸濁液、茶サジ一杯、テーブルスプーン一杯など、そしてそれらを複数に分けた物（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。
【０１０７】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ”）で表される化合物が薬剤組成物の中で示す溶解性および／または安定性を向上させる目的でα−、β−もしくはγ−シクロデキストリンまたはこれらの誘導体を用いるのが有利であり得る。また、共溶媒、例えばアルコールなどを用いて式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ”）で表される化合物が薬剤組成物の中で示す溶解性および／または安定性を向上させることも可能である。水性組成物を調製しようとする時には、水溶性が高いことから本主題化合物の付加塩の方が明らかに適切である。
【実施例】
【０１０８】
実験部分
本明細書では以降、用語「ＲＴ」は室温を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＤＭＥ」はジメチルエーテルを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ｉＰｒＯＨ」はイソプロパノールを意味し、「ＨＯＢｔ」は１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを意味し、「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＮａＨＭＤＳ」はＮ−ナトリウムヘキサメチルジシラザンを意味し、「ＤＰＰＰ」は１，３−プロパンジイル−ビス［ジフェニルホスフィン］を意味し、「ＥＤＣＩ」は一塩酸Ｎ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンを意味し、「ＤＡＳＴ」は三フッ化（ジメチルアミノ）硫黄を意味し、そしてＥｘｔｒｅｌｕｔ（商標）はＭｅｒｃｋ  ＫｇａＡ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）の製品であり、これはケイソウ土が入っている短いカラムである。
Ａ．  中間体の製造
実施例Ａ１
【０１０９】
【化２７】
2006511570.tif 000029
【０１１０】
ビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オンオキシム［１６４７３−１０−２］（１．４ｇ）を無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解させた後、四水素化リチウムアルミニウム溶液（１５ｍｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）を加えた。この溶液を還流下で１６時間沸騰させた。水（０．６ｍｌ）、１５％のＮａＯＨ（０．６ｍｌ）そして水（１．８ｍｌ）を加えた後、濾過し、その濾液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させることで粗アミンを得た。その残留物をジクロロメタンに溶解させた後、１５％のクエン酸で抽出した。その水層を１ＭのＫＯＨで塩基性にした後、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させた後、蒸発させることで中間体（１）と中間体（２）が１：１のアミン混合物（０．５ｇ）を得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２−２．１（ｍ、ＣＨ）、２．４５（ｔ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）。
実施例Ａ２
ａ）
【０１１１】
【化２８】
2006511570.tif 000030
【０１１２】
市販のスピロ［１，３−ジオキソラン−２，２’−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン］−６’−オン［５０７７６−１１−９］（２．３ｇ、０．０１２モル）（ジケタール含有量が約３０％）をエタノールに溶解させた後、塩酸ヒドロキシルアミン（１．７ｇ、０．０２５モル）とＮａＯＨ（１．０ｇ）を水（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を一晩撹拌した。揮発物を真空下で蒸発させた後、その残留物をジクロロメタンで抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させた後、蒸発させることでオキシム中間体（３）（２．４ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３−２．３（ｍ、ＣＨ）、２．５（ｂｓ、１Ｈ）、３．５（ｂｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、４Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２）。
ｂ）
【０１１３】
【化２９】
2006511570.tif 000031
【０１１４】
６−ヒドロキシイミノ−アダマンタン−２−イルエチレンケタール（２．４ｇ）を７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に溶解させ、ラネーニッケル（１ｇ）を加えた後、この混合物に水添を１４℃で受けさせた。その混合物を濾過した後、蒸発させることで中間体（４）を２．０ｇ得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３−２．３（ｍ、ＣＨ）、３．２３（ｂｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、３．９５（ｓ、４Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２）。
実施例Ａ３
ａ）
【０１１５】
【化３０】
2006511570.tif 000032
【０１１６】
３−メトキシ−５−メチルベンゼンアセトニトリル（０．０１６モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を−４０℃に冷却した後、ＮａＨＭＤＳ（０．０３５５モル）を滴下して、この混合物を−３０℃で１時間撹拌した。ヨードメタン（０．０３５５モル）をＴＨＦ（適量）に入れることで生じさせた混合物を＜−３０℃で滴下し、この反応混合物を−４０℃で１時間撹拌した後、この混合物を室温に到達させて一晩撹拌した。その結果として得た混合物を１ＮのＨＣｌで処理した後、層分離を起こさせた。その粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（３／２）で抽出処理することで所望生成物を単離して中間体（５）を２．５ｇ（８３％）得た。
ｂ）
【０１１７】
【化３１】
2006511570.tif 000033
【０１１８】
中間体（５）（０．０１３モル）をエタノール（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に水中６Ｎの水酸化カリウム（２０ｍｌ）を加えた後、この反応混合物をマイクロ波条件下１６０℃で４時間撹拌した。この混合物を水で希釈した後、ＤＩＰＥで抽出した。その水層を濃ＨＣｌで酸性にしてｐＨを１にした後、ジクロロメタンで抽出した。その有機抽出液を水そして食塩水で洗浄した後、乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。その結果として得た残留物をヘキサン下で磨り潰した後、所望生成物を集めることで、中間体（６）を１．６９ｇ（６１．５％）得た。
ｃ）
【０１１９】
【化３２】
2006511570.tif 000034
【０１２０】
中間体（６）（０．００５モル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を−７８℃に冷却した後、ジクロロメタン中のトリブロモボラン（１Ｍ）（１０．５ｍｌ）を滴下した。この反応混合物を室温に到達させて室温で一晩撹拌した。水（５０ｍｌ）に続いて６ＮのＫＯＨ（１０ｍｌ）を加えた後の混合物を３０分間撹拌した。その水層を分離してジクロロメタンで抽出した後、濃ＨＣｌで酸性にしてｐＨを１にし、そしてジクロロメタン（３ｘ４０ｍｌ）で抽出した。その有機抽出液を水そして食塩水で洗浄し、乾燥させた後、溶媒を蒸発させることで中間体（７）を０．６２０ｇ得た。
ｄ）
【０１２１】
【化３３】
2006511570.tif 000035
【０１２２】
中間体（７）（０．００３２モル）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にクロロ（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（０．００４８モル）、１Ｈ−イミダゾール（０．００４８モル）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（０．０２０ｇ）を加えた後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物（１．６ｇ）をＤＩＰＥ下で磨り潰した後、所望生成物を集めることで中間体（８）を０．８５ｇ得た。
実施例Ａ４
ａ）
【０１２３】
【化３４】
2006511570.tif 000036
【０１２４】
１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−５−メチルベンゼン［５１７１９−６９−８］（０．０８５モル）をエタノール（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に、シアン化カリウム（０．０９モル）を水（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、この混合物（１８ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンを２／１）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（９）を７．５ｇ（９０％）得た。
ｂ）
【０１２５】
【化３５】
2006511570.tif 000037
【０１２６】
中間体（９）（０．０３６モル）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を窒素下で−４０℃に冷却し、ＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳ（２Ｍ）（０．０８０モル）を＜−２５℃で滴下した後、この反応混合物を−３０℃で１時間撹拌した。ヨードメタン（０．０８０ｍｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を＜−３０℃で滴下し、その結果として得た混合物を室温に到達させた後、一晩撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ、１００ｍｌ）を加えた後、層分離を起こさせた。その水層にＥｔＯＡｃによる抽出を２回受けさせた後、その有機層を一緒にして５％のＮａＨＣＯ３溶液、水そして食塩水で洗浄した後、乾燥させた。最後に、溶媒を蒸発させることで中間体（１０）を８．２ｇ得た。
ｃ）
【０１２７】
【化３６】
2006511570.tif 000038
【０１２８】
中間体（１０）（０．０３４モル）をエタノール（１６０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に、水酸化カリウム（１０ｇ）を水（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を加えた後、この反応混合物を撹拌しながら週末に渡って還流させた。この混合物を氷水で希釈した後、ジクロロメタンで抽出することで抽出液（Ｉ）と水層（Ｉ）を得た。水層（Ｉ）をＨＣｌで酸性にした後、ジクロロメタンで抽出した。前記抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させた後、溶媒を蒸発させることで残留物を８ｇ得た（ＬＣＭＳ：Ｐが９０％）。その残留物をヘキサン下で磨り潰した後、生成物画分を２画分集めることで画分１：中間体（１１）を２．８ｇ得た。
ｄ）
【０１２９】
【化３７】
2006511570.tif 000039
【０１３０】
中間体（１１）（０．００１モル）をＤＭＦ（６ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．００５モル）、２−プロペン酸のフェニルメチルエステル（０．００２モル）、トリス（４−メチルフェニル）ホスフィン（０．０００６モル）そして次にＰｄ２（ジベンジリデンアセトン）３錯体（０．０００２モル）を加えた。この反応混合物を９０℃に加熱して９０℃で４時間振とうした。この混合物をＥｔＯＡｃそしてＤＩＰＥで希釈した後、その結果として生じた沈澱物を濾別し、そしてその濾液を水で３回洗浄した。その水層を１ＮのＨＣｌで酸性にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（１２）を０．３４０ｇ得た。
実施例Ａ５
【０１３１】
【化３８】
2006511570.tif 000040
【０１３２】
３−ブロモ−α，α−ジメチルベンゼン酢酸［８１６０６−４７−５］（０．００１モル）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解させた後、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．００５モル）に続いて２−プロペン酸のフェニルメチルエステル［２４９５−３５−４］（０．００２モル）を加えた。トリス（４−メチルフェニル）ホスフィン（０．０００６モル）そしてＰｄ２（ジベンジリデンアセトン）３錯体（０．０００２モル）を加えた後、この反応混合物を９０℃で４時間振とうした。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄した。その水層を集め、１ＮのＨＣｌで酸性にしてｐＨを１−２にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その抽出液を一緒にし、水そして食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発（真空）させることで中間体（１３）を０．３４０ｇ得た。
実施例Ａ６
【０１３３】
【化３９】
2006511570.tif 000041
【０１３４】
３−ブロモ−α，α−ジメチルベンゼン酢酸［８１６０６−４７−５］（０．００１モル）をＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（適量）に溶解させ、この溶液に脱気を受けさせた後、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．００５モル）、４−（１−オキソ−２−プロペニル）モルホリン［５１１７−１２−４］（０．００２モル）、トリス（４−メチルフェニル）ホスフィン（０．０００５モル）およびＰｄ２（ジベンジリデンアセトン）３錯体（０．０００１５モル）を加えた。この反応混合物を９０℃で一晩振とうした後、ＥｔＯＡｃで希釈した。ジカライトを用いて前記触媒を濾別してＥｔＯＡｃで洗浄した後、水を加えて、その有機層を分離した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＨＣｌで酸性にしてｐＨを１にした後、ＥｔＯＡｃで再び抽出した。その抽出液を水そして食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（１４）を０．２９１ｇ得た。
実施例Ａ７
ａ）
【０１３５】
【化４０】
2006511570.tif 000042
【０１３６】
３−ブロモ−α，α−ジメチルベンゼン酢酸エチルエステル［８１６０６−４６−４］（０．００１８モル）と２−プロペンニトリル（１ｇ）と酢酸のパラジウム（２＋）塩（０．０００６モル）とＤＰＰＰ［６７３７−４２−４］（０．００１２モル）と酢酸のカリウム塩（１ｇ）をエタノール（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１００℃で１５時間反応させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジクロロメタンに溶解させた後、その結果として生じた溶液を洗浄した。その粗生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンを３／２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（１５）を０．７５０ｇ得た。
ｂ）
【０１３７】
【化４１】
2006511570.tif 000043
【０１３８】
中間体（１５）（０．００３１モル）に還元を活性炭に担持されているパラジウム（触媒量）に続いてラネーニッケル（触媒量）を用いて受けさせた。水素（３当量）の吸収が行った後、前記触媒を濾別し、そしてその濾液に蒸発を受けさせることで中間体（１６）を０．７ｇ得た。
ｃ）
【０１３９】
【化４２】
2006511570.tif 000044
【０１４０】
中間体（１６）（０．００１２モル）と炭酸カリウム（０．００６モル）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に１，１’−オキシビス［２−クロロエタン］［１１１−４４−４］（０．００２５モル）を加えた後、この反応混合物を１００℃で２２時間撹拌した。その混合物を濾過した後、濾過残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、次に水で洗浄した後、乾燥させた。最後に、溶媒を蒸発させることで中間体（１７）を０．６ｇ得た。
ｄ）
【０１４１】
【化４３】
2006511570.tif 000045
【０１４２】
中間体（１７）（０．００１２モル）をエタノール（１２ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に水酸化カリウム（６ｍｌ）を加えた後、この反応混合物を撹拌しながら１時間還流させた。この混合物を冷却し、水で希釈した後、ＤＩＰＥで抽出した。その水層を濃ＨＣｌで酸性にした後、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を水そして食塩水で洗浄した後、溶媒を蒸発させた。その水層に濃縮（真空）を受けさせた後、その結果として得た濃縮物をメタノールで洗浄した。最後に、溶媒を蒸発させることで中間体（１８）を０．４００ｇ得た。
実施例Ａ８
【０１４３】
【化４４】
2006511570.tif 000046
【０１４４】
３，５−ジメトキシ−α，α−ジメチルベンゼンアセトニトリル［２２９７２−６３−０］（０．０１１モル）をエタノール（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に水酸化カリウム（６Ｎ）（１０ｍｌ）を加えた後、この反応混合物を撹拌しながら５日間還流させ、次にこの混合物を水で希釈した後、ジクロロメタンで抽出した。その水層をＨＣｌで酸性にした後、ジクロロメタンで抽出した。その抽出液を水そして食塩水で洗浄した後、乾燥させ、そして溶媒を蒸発させることで中間体（１９）を０．１９０ｇ得た。
実施例Ａ９
【０１４５】
【化４５】
2006511570.tif 000047
【０１４６】
中間体（１１）（０．００１モル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．００５モル）、４−（１−オキソ−２−プロペニル）モルホリン［５１１７−１２−４］（０．００２モル）、トリス（４−メチルフェニル）ホスフィン［１０３８−９５−５］（０．０００６モル）そして次にＰｄ２（ジベンジリデンアセトン）３錯体（０．０００１６モル）を加え、この反応混合物を９０℃で一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈した。その結果として得た混合物を水で洗浄し、その水層を１ＮのＨＣｌで酸性にしてｐＨを１にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その抽出液を乾燥させた後、溶媒を蒸発させることで残留物を０．５００ｇ得た（ＬＣＭＳ：Ｐが６９％）。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９９／１）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（２０）を０．１９６ｇ（６２％）得た。
実施例Ａ１０
ａ）
【０１４７】
【化４６】
2006511570.tif 000048
【０１４８】
２−フェノキシベンゼンアセトニトリル［２５５６２−９８−５］（０．０１０モル）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に窒素下で溶解させて、この混合物を−４０℃に冷却した後、ＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳ（２Ｍ）（０．０２５モル）を滴下して、この混合物を３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．０３０モル）をＴＨＦ、ｐ．ａ．（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を滴下し、室温に到達させた後、その反応混合物を２時間撹拌した。ジカライトを用いて前記混合物を濾別した後、その濾過残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し、そしてその濾液に０．１ＭのＨＣｌ（６０ｍｌ）を加えた。その水層を分離した後、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。その有機層を一緒にし、水そして食塩水で洗浄した後、乾燥させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで中間体（２１）を２．７ｇ得た。
ｂ）
【０１４９】
【化４７】
2006511570.tif 000049
【０１５０】
中間体（２１）（０．００２モル）を水中の水酸化カリウム（６Ｍ）（１０ｍｌ）とエタノール（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をマイクロ波ラブステーション（ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ）（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ  Ｉｎｃ．）のテフロン製容器に入れた後、その密封容器内の溶液を１７０℃で６時間撹拌した。次に、その得た混合物を冷却した後、ＥｔＯＡｃで洗浄した。その水層を分離した後、ＨＣｌで酸性にした。最後に、その結果として生じた沈澱物を濾別することで中間体（２２）を得た。
実施例Ａ１１
ａ）
【０１５１】
【化４８】
2006511570.tif 000050
【０１５２】
３，５−ジフルオロベンゼンアセトニトリル［１２２３７６−７６−５］（０．０１３モル）をＴＨＦ、ｐ．ａ．（６０ｍｌ）に窒素下で溶解させて、この混合物を−３０℃に冷却した後、ＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳ（２Ｍ）（０．０２９モル）を滴下して、この混合物を１時間撹拌した。ヨードメタン（０．０３０モル）をＴＨＦ、ｐ．ａ．（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を滴下した後、室温に到達させながら反応混合物を６時間撹拌した。ジカライトを用いて前記混合物を濾過した後、その濾過残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し、そしてその濾液を１ＮのＨＣｌで処理した。その有機層を分離し、水そして食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで中間体（２３）を２．４ｇ得た。
ｂ）
【０１５３】
【化４９】
2006511570.tif 000051
【０１５４】
中間体（２３）（０．０１３モル）を水中の水酸化カリウム（６Ｍ）（２０ｍｌ）とエタノール（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら２４時間還流させ、冷却した後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した。その水層をＨＣｌで酸性にした後、結果として生じた沈澱物を濾別することで中間体（２４）を１．５ｇ（６０％）得た。
実施例Ａ１２
ａ）
【０１５５】
【化５０】
2006511570.tif 000052
【０１５６】
２，６−ジフルオロベンゼンアセトニトリル［６５４−０１−３］（０．０１３モル）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に窒素下で溶解させて、この混合物を−４０℃に冷却した後、ＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳ（２Ｍ）（０．０２８モル）を滴下して、この混合物を３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．０２８モル）を滴下した後、室温に到達させながら反応混合物を６時間撹拌した。ジカライトを用いて前記混合物を濾過した後、その濾過残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し、そしてその濾液を１ＮのＨＣｌで処理した。その有機層を分離し、水そして食塩水で洗浄した後、乾燥させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（２．２ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（２５）を１．４ｇ得た。
ｂ）
【０１５７】
【化５１】
2006511570.tif 000053
【０１５８】
中間体（２５）（０．００６モル）を氷酢酸（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に塩酸（４０ｍｌ）を加えた後、この反応混合物を撹拌しながら２４時間還流させた。溶媒を蒸発させた後、その残留物をジクロロメタンに溶解させて、炭酸ナトリウム（１Ｍ）で洗浄した。その水層を濃ＨＣｌで酸性にした後、ジクロロメタンで抽出した。その有機抽出液を集め、乾燥させた後、溶媒を蒸発させることで中間体（２６）を０．６ｇ（７２％）得た。
実施例Ａ１３
【０１５９】
【化５２】
2006511570.tif 000054
【０１６０】
３，４−ジヒドロ−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボニトリル［７４１８７−６３−６］（０．０１７モル）に窒素下で塩化錫（ＩＩ）（０．０６８モル）を加えた後、酢酸（２０ｍｌ）そして塩酸（２０ｍｌ）を加えて、その反応混合物を窒素下で撹拌しながら一晩還流させた。この混合物を冷却し、氷の中に注ぎ出した後、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで残留物を１．４ｇ得た（Ｐが５４％）。この残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９８／２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（２７）を１ｇ得た。
実施例Ａ１４
ａ）
【０１６１】
【化５３】
2006511570.tif 000055
【０１６２】
２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン［２０３５１−７９−５］（０．０２モル）とヨウ化亜鉛（０．１２５ｇ）をトリクロロメタン（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を氷の上に置いて窒素下で撹拌した。トリメチルシランカルボニトリル［７６７７−２４−９］（０．０６７モル）を滴下した後、この反応混合物を一晩撹拌した。ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加えた後、この混合物を炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。その有機層を乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（２８）を４ｇ得た。
ｂ）
【０１６３】
【化５４】
2006511570.tif 000056
【０１６４】
中間体（２８）（０．００７２モル）を酢酸（１５ｍｌ）と塩酸（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を窒素下で撹拌しながら一晩還流させた後、この反応混合物を冷却した。この混合物を水の中に注ぎ出した後、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を希水酸化ナトリウム溶液で抽出した後、その水層を塩酸で酸性にして、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで残留物を１ｇ得た（Ｐが５６％）。その残存する画分をＢｉｏｔａｇｅ使用フラッシュ−４０カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９９／１）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（２９）を０．３９ｇ（２８％）得た。
実施例Ａ１５
【０１６５】
【化５５】
2006511570.tif 000057
【０１６６】
３，４−ジヒドロ−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−カルボニトリル［７４１８７−６２−５］（０．０２１モル）を酢酸（４０ｍｌ）と塩酸（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｃｌ設定で撹拌しながら一晩還流させた。この反応混合物を冷却した後、ジクロロメタンで抽出した。その有機層をＮａ２ＣＯ３溶液で洗浄した後、その水層をＨＣｌで酸性にしてｐＨを２にして、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を分離し、洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで中間体（３０）を０．７ｇ得た。
実施例Ａ１６
ａ）
【０１６７】
【化５６】
2006511570.tif 000058
【０１６８】
３，４−ジヒドロ−５，７−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン［１３６２１−２５−５］（０．０２モル）とヨウ化亜鉛（０．１２５ｇ）をトリクロロメタン（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を氷の上で撹拌しながらこれにトリメチルシランカルボニトリル［７６７７−２４−９］（０．０７５モル）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した後、ＮａＨＣＯ３溶液で２回洗浄した。その有機層を乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体（３１）を５．７ｇ得た。
ｂ）
【０１６９】
【化５７】
2006511570.tif 000059
【０１７０】
中間体（３１）（０．０２モル）を酢酸（４０ｍｌ）と塩酸（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を窒素下で撹拌しながら３日間還流させた。この反応混合物を冷却した後、ジクロロメタンで抽出した。その有機層をＮａ２ＣＯ３溶液で抽出した後、その水層を塩酸で酸性にして、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を分離し、洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで中間体（３２）を１．２ｇ（２９％）得た。
実施例Ａ１７
ａ）
【０１７１】
【化５８】
2006511570.tif 000060
【０１７２】
５−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカノン［２００９８−１４−０］（０．０１モル）と（αＳ）−α−メチルベンゼンメタンアミン［２６２７−８６−３］（０．０１モル）をエタノール（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら週末に渡って還流させた後、溶媒を蒸発（真空）させることで中間体（３３）を２．８ｇ得た。
ｂ）
【０１７３】
【化５９】
2006511570.tif 000061
【０１７４】
の製造
中間体（３３）（０．００１モル）をＴＨＦ（無水）（５ｍｌ）で取り上げ、この混合物を窒素下で０℃に冷却した後、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．００１１５モル）およびトリフルオロ酢酸（０．００３４４モル）を加えて、この反応混合物を０℃で撹拌した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを９５／５）で精製した。生成物画分を２画分集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（３４）を０．１３０ｇおよび中間体（３５）を０．０９０ｇ得た。
実施例Ａ１８
【０１７５】
【化６０】
2006511570.tif 000062
【０１７６】
塩酸１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンカルボン酸［９２９３２−７４−６］（０．００１１７モル）とＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．２ｇ）を２−プロパノン（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌した後、ジ炭酸ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル［２４４２４−９９−５］（０．００２２モル）を加えた。この反応混合物を週末に渡って撹拌した後、ジクロロメタンの中に注ぎ出して、水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで中間体（３６）を０．３８ｇ得た。
Ｂ．  本化合物の製造
実施例Ｂ１
【０１７７】
【化６１】
2006511570.tif 000063
【０１７８】
２，２−ジメチル−（４−クロロフェニル）酢酸［６２５８−３０−６］（２．０ｇ、１０ミリモル）と塩酸２−アミノアダマンタン［１３０７４−３９−０］（１．９ｇ、１０ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させ、ＨＯＢｔ（２．７ｇ、２０モル）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（２．１ｇ、２０ミリモル）およびＥＤＣＩ（２．１ｇ、１１ミリモル）を加えた後、この混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を１５％のクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３そして食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で蒸発させた。その残留物をイソプロパノールから再結晶化させることで化合物１を２．０（６ミリモル、６０％）得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４−１．８（ｍ、ＣＨ）、１．４７（ｓ、６Ｈ、（ＣＨ３）２）、３．７９（ｄ、１Ｈ、ＣＨ）、６．４２（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、７．３８（ｄｄ、Ａｒ−Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１  ３３２．８９、３３４．８９
実施例Ｂ２
【０１７９】
【化６２】
2006511570.tif 000064
【０１８０】
化合物１（１．７ｇ、５ミリモル）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解させ、活性炭に担持されているパラジウム（１０％）を０．５ｇおよびＣａＯ（１ｇ）を加えた後、この混合物に水添を５０℃で受けさせた。１当量の水素の吸収が起こった後、その反応物を濾過し、乾燥するまで蒸発させた。その残留物をジクロロメタンに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させた後、蒸発させた。その残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化させることで化合物２を０．６５ｇ（６０％）得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４−１．８（ｍ、ＣＨ）、１．４９（ｓ、６Ｈ、（ＣＨ３）２）、３．７９（ｄ、１Ｈ、ＣＨ）、６．２１（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、７．２５−７．３７（ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１  ２９８．４４
実施例Ｂ３
【０１８１】
【化６３】
2006511570.tif 000065
【０１８２】
２，２−ジメチルフェニル酢酸［８２６−５５−１］を乾燥ジクロロメタンに溶解させ、塩化オクザリルを添加した後、ＤＭＦを１滴添加した。撹拌を２時間行った後の溶液に蒸発を乾燥まで受けさせ、それを１０ｍｌのジクロロメタンに再溶解させた後、２−アミノアダマンタン［１３０７４−３９−０］とトリエチルアミンをジクロロメタンに入れることで生じさせた溶液に加えた。この混合物を一晩撹拌し、１５％のクエン酸で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３そして食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で蒸発させた。その残留物をイソプロピルエーテルから再結晶化させた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３−１．８（ｍ、ＣＨ）、１．５５（ｓ、６Ｈ、（ＣＨ３）２）、２．３１（ｓ、６Ｈ、２ｘＣＨ３）、３．９６（ｄ、１Ｈ、ＣＨ）、５．５０（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、６．９１（ｓ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．９９（ｓ、２Ｈ、ＡｒＨ）。
実施例Ｂ４
ａ）
【０１８３】
【化６４】
2006511570.tif 000066
【０１８４】
２−メチル−２−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸（２．０ｇ、１０ミリモル）と塩酸２−アミノアダマンタン［１３０７４−３９−０］（１．９ｇ、１０ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させ、ＨＯＢｔ（２．７ｇ、２０モル）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（２．１ｇ、２０ミリモル）およびＥＤＣＩ（２．１ｇ、１１ミリモル）を加えた後、この混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を１５％のクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３そして食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で蒸発させた。その残留物をイソプロパノールから再結晶化させることで化合物４を２．０ｇ（６ミリモル、６０％）得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４−１．８（ｍ、ＣＨ）、１．４８（ｓ、６Ｈ、（ＣＨ３）２）、３．７５（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．７９（ｄ、１Ｈ、ＣＨ）、６．２３（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、６．８−７．３（ｍ、３Ｈ、Ａｒ−Ｈ）。
ｂ）
【０１８５】
【化６５】
2006511570.tif 000067
【０１８６】
化合物４を乾燥ジクロロメタンに溶解させて−７８℃に冷却した後、三臭化ホウ素を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、アンモニア水溶液の上に注いだ後、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させた後、蒸発させた。その固体状残留物を酢酸エチルから結晶化させることで化合物５を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４−１．８（ｍ、ＣＨ）、１．４４（ｓ、６Ｈ、（ＣＨ３）２）、３．７９（ｄ、１Ｈ、ＣＨ）、６．１８（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、６．６５−７．１６（ｄｄ、４Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）。
ｃ）
【０１８７】
【化６６】
2006511570.tif 000068
【０１８８】
化合物４をＤＭＦに溶解させた後、ブロモ酢酸エチルを炭酸カリウムと一緒に添加した。この混合物を６０℃で一晩撹拌し、氷の上に注いだ後、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を１ＭのＮａＨＣＯ３そして食塩水で洗浄した後、蒸発させた。その残留物をエタノールに溶解させ、１Ｍの水酸化カリウムを加えた後、この混合物を２時間撹拌した。その溶液を１ＭのＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、その有機層を乾燥させた後、蒸発させた。その残留物を酢酸エチルから結晶化させることで化合物６を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４−１．８（ｍ、ＣＨ）、１．４７（ｓ、６Ｈ、（ＣＨ３）２）、３．７８（ｄ、１Ｈ、ＣＨ）、４．６７（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＯＯＨ）、６．２３（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、６．７７−７．３（ｍ、４Ｈ、Ａｒ−Ｈ）。
実施例Ｂ５
【０１８９】
【化６７】
2006511570.tif 000069
【０１９０】
化合物４をＤＭＦに溶解させた後、塩酸ジメチルアミノエチルクロライドに続いてＫ２ＣＯ３を加えた。この混合物を６０℃で一晩撹拌し、氷の上に注いだ後、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を１ＭのＮａＨＣＯ３そして食塩水で洗浄した後、蒸発させた。その残留物をｉＰｒＯＨに加熱を伴わせて溶解させ、しゅう酸を加えた後、結晶性アミンを濾過することで化合物７を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４−１．８（ｍ、ＣＨ）、１．４９（ｓ、６Ｈ、（ＣＨ３）２）、２．７８（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、３．４３（ｔ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．７９（ｄ、１Ｈ、ＣＨ）、４．２７（ｔ、２Ｈ、ＣＨ２）、６．２９（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、６．８５−７．３５（ｍ、４Ｈ、Ａｒ−Ｈ）。
実施例Ｂ６
【０１９１】
【化６８】
2006511570.tif 000070
【０１９２】
α，α−２，２−ジメチルフェニル酢酸［８２６−５５−１］（２．５ｇ、１５ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させた後、塩化オクザリル（１．５ｍｌ、０．０１７モル）およびＤＭＦを１滴加えた。撹拌を２時間行った後の溶液に蒸発を乾燥まで受けさせ、５０ｍｌのジクロロメタンに再溶解させた後、２−アミノ−アダマンタン（ＣＡＳ  １３０７４−３９−０）（２．５ｇ、１５ミリモル）とＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（３．０ｇ、３０ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に加えた。この混合物を一晩撹拌し、１５％のクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３そして食塩水で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用クロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン中３−５％のＭｅＯＨ）にかけることで化合物８：
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２−１．８５（ｍ、ＣＨ）、１．５９（ｓ、６Ｈ、（ＣＨ３）２）、１．９５−２．００（ｍ、２Ｈ、ＣＨ）、３．９１（ｄｔ、１Ｈ、ＣＨ）、５．３２（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、７．２５−７．４７（ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、
を１．８ｇおよび化合物９：
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２−１．７（ｍ、ＣＨ）、１．５６（ｓ、６Ｈ、（ＣＨ３）２）、２．０５−２．１０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ）、３．８３（ｄｔ、１Ｈ、ＣＨ）、５．３２（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、７．２５−７．５０（ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、
を１．８ｇ得た。
実施例Ｂ７
【０１９３】
【化６９】
2006511570.tif 000071
【０１９４】
化合物８（８０ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解させて窒素下で−７８℃に冷却した。ＤＡＳＴ（０．１ｍｌ）を加えた後の混合物を撹拌しながら室温になるまで温めた。飽和ＮａＨＣＯ３を加えた後、層分離を起こさせた。その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させた。その残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化させることで化合物１０を４０ｍｇ（５０％）得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２−１．８５（ｍ、ＣＨ）、１．５９（ｓ、６Ｈ、（ＣＨ３）２）、１．９５−２．１０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ）、３．９３（ｄｔ、１Ｈ、ＣＨ）、５．２７（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、７．２７−７．４３（ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）。
実施例Ｂ８
【０１９５】
【化７０】
2006511570.tif 000072
【０１９６】
化合物８（１００ｍｇ、０．３ミリモル）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解させて−７８℃に冷却した後、三臭化ホウ素（０．１５ｍｌ、１．５ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温になるまで温め、ジクロロメタンで希釈した後、氷と濃アンモニアの混合物の上に注いだ。層分離を起こさせ、その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させた。その残留物を酢酸エチルから結晶化させることで化合物１１を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１  ３９３．３４、３９５．３４；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５−１．５２（ｍ、ＣＨ）、１．５７（ｓ、６Ｈ、（ＣＨ３）２）、１．９０−２．４２（ｍ、ＣＨ）、３．９７（ｄｔ、１Ｈ、ＣＨ）、５．３７（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、６．２８−７．３０（ｍ、４Ｈ、Ａｒ−Ｈ）。
実施例Ｂ９
【０１９７】
【化７１】
2006511570.tif 000073
【０１９８】
２，２−ジメチルフェニル酢酸［８２６−５５−１］（０．５ｇ、２．７ミリモル）を乾燥ジクロロメタンに溶解させた後、塩化オクザリル（０．４ｇ）およびＤＭＦを１滴加えた。撹拌を２時間行った後の溶液に蒸発を乾燥まで受けさせ、１０ｍｌのジクロロメタンに再溶解させた後、６−オキソ−アダマンタン−２−イルアミンとエチレンのケタール（０．６ｇ、２．７ミリモル）とＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．５ｍｌ）をジクロロメタンに入れることで生じさせた溶液に加えた。この混合物を一晩撹拌し、１５％のクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３そして食塩水で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルで精製（溶離剤：ジクロロメタン中５％のＭｅＯＨ）しそして化合物１２をイソプロピルエーテルから再結晶化させることで６００ｍｇ（５０％）得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５２−２．０５（ｍ、ＣＨ）、１．６０（ｓ、６Ｈ、（ＣＨ３）２）、３．８５（ｄｔ、１Ｈ、ＣＨ）、３．８５−３．９０（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２）、５．４５（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、７．２３−７．４２（ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）。
実施例Ｂ１０
【０１９９】
【化７２】
2006511570.tif 000074
【０２００】
実施例Ｂ９で得たケタール（４５０ｍｇ）をアセトン（１０ｍｌ）に溶解させ、１ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）を添加した後、この混合物を４５℃で３時間撹拌した。この反応混合物に濃縮そしてジクロロメタンによる抽出を受けさせた。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３そして食塩水で洗浄し、乾燥させた後、蒸発させた。その残留物をエタノールから結晶化させることで化合物１３を３００ｍｇ得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５２−１．７５（ｍ、ＣＨ）、１．６０（ｓ、６Ｈ、（ＣＨ３）２）、１．９５−２．１５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ）、２．３０（ｄ、２Ｈ、ＣＨ）、２．５０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ）、４．１２（ｄｔ、１Ｈ、ＣＨ）、５．４５（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、７．２７−７．４７（ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）。
実施例Ｂ１１
【０２０１】
【化７３】
2006511570.tif 000075
【０２０２】
化合物１３（５０ｍｇ）をＭｅＯＨに溶解させた後、ＮａＢＨ４（５０ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で６時間撹拌した。１ＭのＨＣｌを添加した後の混合物をジクロロメタンで抽出した。その有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させた後、蒸発させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％のＭｅＯＨ）で化合物１４を２０ｍｇ（４０％）得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５２−２．００（ｍ、ＣＨ）、１．６０（ｓ、６Ｈ、（ＣＨ３）２）、３．８５（ｄｔ、１Ｈ、ＣＨ）、５．４５（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、７．２３−７．４２（ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）。
実施例Ｂ１２
【０２０３】
【化７４】
2006511570.tif 000076
【０２０４】
重合体に担持させておいたＮ−シクロヘキシルカルボジイミド（０．０００４モル）をジクロロメタン（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に１−フェニルシクロプロパンカルボン酸（０．０００２８モル）を加えた。この混合物を１５分間撹拌した。２−メチル−２−プロパンアミン（０．０００２モル）を加えた後の反応混合物を室温で一晩撹拌した。前記樹脂を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をシリカゲルを前以て充填しておいた液クロカラム（１４ｍｌ；溶離剤：ジクロロメタン）を用いて精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物１７を得た。
実施例Ｂ１３
【０２０５】
【化７５】
2006511570.tif 000077
【０２０６】
重合体に担持させておいたカルボジイミド（０．０００４モル）をジクロロメタン（５ｍｌ）に入れて懸濁させた。次に、１−フェニルシクロプロパンカルボン酸（０．０００２８モル）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（０．００００１モル）を加えた後の混合物を２０分間撹拌した。トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−メタンアミン［０．０００２モル；６変数（ｖａｒｉａｂｌｅｓ）］を加えた後の反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過した。その濾過残渣をジクロロメタンで洗浄した後、その濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物をＴＲＩＫＯＮＥＸ  ＦｌａｓｈＴｕｂｅ（商標）使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃを９／２）で精製した。生成物画分を集めた後、抽出を行ない、そしてその抽出液に蒸発を受けさせることで化合物３１を０．０３７ｇ得た。
実施例Ｂ１４
ａ）
【０２０７】
【化７６】
2006511570.tif 000078
【０２０８】
ｍ，α−ジメチルヒドロアトロパ酸（０．００１モル）と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．００１１モル）と一塩酸Ｎ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．００１０５モル）をジクロロメタン（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で完全に溶解するまで（±２０分間）撹拌した。塩酸２−アダマンタンアミン（０．００１３モル）をジクロロメタン（２ｍｌ）とトリエチルアミン（１ｍｌ）とＤＭＦ（０．５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を添加した後、その結果として得た混合物を室温で一晩撹拌した。水（２ｍｌ）を加えた後の混合物を１０分間撹拌した。この混合物をＥｘｔｒｅｌｕｔ（商標）に通して濾過した後、その濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物をＴＲＩＫＯＮＥＸ  ＦｌａｓｈＴｕｂｅ（商標）使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを９５／５）で精製した。生成物画分を集めた後、ＨＰＬＣで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（８９）を得た。
ｂ）
【０２０９】
【化７７】
2006511570.tif 000079
【０２１０】
化合物（８９）（０．００５モル）と１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオン（０．００５５モル）と２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）［ｃａｓ：７８−６７−１］（０．０３０ｇ）をテトラクロロメタン（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液を撹拌しながら１時間還流させた後、沈澱物を濾別し、そして溶媒を蒸発させた。その残留物をジクロロメタンに溶解させた後、その溶液を２％のＮａＨＣＯ３溶液、水そして食塩水で洗浄した。この混合物を乾燥させた後、溶液を蒸発させることで生成物を２ｇ得た。その残留物の一部（０．１００ｇ）を高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（２７０）を得た。
ｃ）
【０２１１】
【化７８】
2006511570.tif 000080
【０２１２】
化合物（２７０）（０．００１３モル）とシアン化カリウム（０．００６５モル）とヨウ化カリウム（０．０００１３モル）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液を室温で一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジクロロメタンに溶解させた後、その溶液をＨ２Ｏで抽出した。この混合物をＥｘｔｒｅｌｕｔ（商標）の上に置いて濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃを２／１）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（１６１）を０．１２ｇ（９６％）得た。
ｄ）
【０２１３】
【化７９】
2006511570.tif 000081
【０２１４】
アンモニアをメタノールに入れることで生じさせた混合物（５０ｍｌ）に化合物（１６１）（０．０００９モル）を入れることで生じさせた混合物に水添を１４℃でラネーニッケル（触媒量）を触媒として用いて受けさせた。水素（２当量）の吸収が起こった後、前記触媒を濾別して、その濾液に蒸発を受けさせることで化合物（１７０）を０．２７０ｇ（８８％）得た。
ｄ）
【０２１５】
【化８０】
2006511570.tif 000082
【０２１６】
化合物（１７０）（０．０００６モル）と炭酸カリウム（０．００１８モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液を１５分間撹拌しながら、１−クロロ−２−（クロロメトキシ）エタン（０．０００６６モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（適量）に入れることで生じさせた混合物を滴下した後、この反応混合物を室温で週末に渡って撹拌した。この混合物を６５℃に一晩加熱した後、更に１−クロロ−２−（クロロメトキシ）エタン（０．０３０ｇ）を加えた。その結果として得た混合物を６５℃で３時間撹拌した後、水の中に注ぎ出して、ジクロロメタンで抽出した。高性能液クロを用いて生成物の精製を行った。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた後、その残留物を活性炭と一緒にして振とうすることで化合物（１９１）を０．０２１ｇ（８．５％）得た。
実施例Ｂ１５
【０２１７】
【化８１】
2006511570.tif 000083
【０２１８】
化合物（１７０）（０．０００３モル）と炭酸カリウム（０．００１モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液に、ヨードメタン（０．００１モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を滴下し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、その混合物を水の中に注ぎ出して、ジクロロメタンで洗浄した。その結果として得た混合物をＥｘｔｒｅｌｕｔ（商標）の上に置いて濾過した後、溶媒を蒸発させることで生成物を得た（ＮＭＲ：ＣＴＳ、ＬＣＭＳ：１００％  ＭＷ  ３８２）。その残留物をＤＩＰＥ下で磨り潰し、結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥させることで化合物（１７８）を０．０７５ｇ（６５％）得た。
実施例Ｂ１６
ａ）
【０２１９】
【化８２】
2006511570.tif 000084
【０２２０】
３−ブロモ−α，α−ジメチルベンゼン酢酸（０．０００４モル）と塩酸２−アダマンタンアミン（０．０００６モル）と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０００８モル）をジクロロメタン（５ｍｌ）とＤＭＦ（１ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌した後、一塩酸Ｎ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．０００４５モル）を加えた後の反応混合物を一晩撹拌した。水（２ｍｌ）を加えた後の混合物を１０分間撹拌した後、Ｅｘｔｒｅｌｕｔ（商標）に通して濾過した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＴＲＩＫＯＮＥＸ  ＦｌａｓｈＴｕｂｅ（商標）使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを９８／２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を高性能液クロで更に精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジクロロメタンに溶解させた後、Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。この混合物をＥｘｔｒｅｌｕｔ（商標）に通して濾過した後、有機溶媒を蒸発させることで化合物（２７１）を０．０１４８ｇ得た。
ｂ）
【０２２１】
【化８３】
2006511570.tif 000085
【０２２２】
化合物（２７１）（０．０００８０モル）と２−プロペン酸のエチルエステル（１ｇ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０００２モル）と１，３−プロパンジイルビス［ジフェニルホスフィン］（０．０００４モル）とトリエチルアミン（１ｍｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１２５℃で１６時間反応させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．５ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン）で精製した。生成物画分を２画分集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（１８０）を０．１２０ｇ（９７％）得た。
ｃ）
【０２２３】
【化８４】
2006511570.tif 000086
【０２２４】
化合物（１８０）（０．０００３モル）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を活性炭に担持されているパラジウム（１０％）（０．０３ｇ）を触媒として用いて受けさせた。水素（１当量）の吸収が起こった後、前記触媒を濾別して、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をジクロロメタンに溶解させた後、その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン）で精製した。生成物画分を２画分集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（１９３）を０．０４５ｇ得た。
ｄ）
【０２２５】
【化８５】
2006511570.tif 000087
【０２２６】
化合物（１９３）（０．０００１５モル）と１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）を塩酸（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を７５℃で１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジクロロメタンに溶解させた後、シリカ−パス（ｓｉｌｉｃａ−ｐａｔｈ）の上に置いて濾過した（ジクロロメタン）。その濾液に蒸発を受けさせた後、その結果として生じた残留物を乾燥させることで化合物（１９６）を０．０２５ｇ（４５％）得た。
実施例Ｂ１７
【０２２７】
【化８６】
2006511570.tif 000088
【０２２８】
化合物（２７１）（０．０００１３モル）とＰｄ２（ジベンジリデンアセトン）３錯体（０．０２６ｇ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０３３ｇ）とＺｎ／Ｚｎ（ＣＮ）２（０．０１２ｇ／０．１０５ｇ）とアジ化ナトリウム（０．１００ｇ）と塩化アンモニウム（０．０８２ｇ）をＤＭＡ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波の中に入れて１５０℃で４５分間反応させた。次に、この反応混合物を水の中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃ／ＤＩＰＥで抽出した。その抽出液を水で洗浄し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔ（商標）の上に置いて濾過した後、溶媒を蒸発させた。その水相にジクロロメタンによる抽出を受けさせた後、Ｅｘｔｒｅｌｕｔ（商標）を用いて濾過を行った。溶媒を蒸発させた後、その残留物を高性能逆相液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（１５９）を得た。
実施例Ｂ１８
【０２２９】
【化８７】
2006511570.tif 000089
【０２３０】
化合物（２７１）（０．０００５モル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液にＮ２下でブチルリチウム（０．００１１モル）を滴下した後、この混合物を３０分間撹拌した。次に、ヨードプロパン（０．０００６モル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を滴下した後の反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この混合物を一晩かけて温めた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍｌ）を加えた。その有機層を分離し、洗浄し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔ（商標）の上に置いて濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．１７０ｇ）をシリカゲル（５ｇ）を前以て充填しておいた液クロカラムで精製した（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃが１０／１）。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を高性能逆相液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（１６６）を得た。
実施例Ｂ１９
ａ）
【０２３１】
【化８８】
2006511570.tif 000090
【０２３２】
化合物（２７１）（０．０００１３モル）とＰｄ２（ジベンジリデンアセトン）３錯体（０．０２６ｇ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０３３ｇ）とＺｎ／Ｚｎ（ＣＮ）２（０．０１２ｇ／０．１０５ｇ）をＤＭＡ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波の中に入れて１５０℃で１５分間反応させた後、この反応混合物を水の中に注ぎ出して、ＥｔＯＡｃ／ＤＩＰＥで抽出した。その抽出液を水で洗浄した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲルを前以て充填しておいた液クロカラムを用いた固相抽出（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（２７２）を０．０５５ｇ得た。
ｂ）
【０２３３】
【化８９】
2006511570.tif 000091
【０２３４】
アンモニアをメタノールに入れることで生じさせた溶液（５０ｍｌ）に化合物（２７２）（０．００１モル）を入れることで生じさせた混合物に水添を１４℃でラネーニッケル（触媒量）を触媒として用いて受けさせた。水素（２当量）の吸収が起こった後、前記触媒を濾別して、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をジクロロメタンに溶解させた後、その濾液を濾過し、そしてその濾液に蒸発を受けさせたことで化合物（２７３）を０．２７０ｇ得た。
ｃ）
【０２３５】
【化９０】
2006511570.tif 000092
【０２３６】
化合物（２７３）（０．０００１５モル）とＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．０００３モル）をジクロロメタン（適量）に入れることで生じさせた溶液を室温で１５分間撹拌した。次に、４−クロロブタノイルクロライド［４６３５−５９−０］（０．０００１６５モル）をジクロロメタン（２．５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を滴下した後、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＨＣｌ（１Ｎ）、５％のＮａＨＣＯ３溶液そして水で洗浄した。その結果として得た混合物をＥｘｔｒｅｌｕｔ（商標）の上に置いて濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９９／１）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（２７４）（無色油）を０．０７２ｇ得た。
ｄ）
【０２３７】
【化９１】
2006511570.tif 000093
【０２３８】
化合物（２７４）（０．０００１４モル）をジクロロメタン（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＮ，Ｎ，Ｎ−トリエチルベンゼンメタンアミニウムクロライド（０．０００１５モル）および水酸化ナトリウム（５０％）（０．５ｍｌ）を加えた後、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＨＣｌ（１Ｎ）、５％のＮａＨＣＯ３溶液そして水で２回洗浄した。その結果として得た混合物をＥｘｔｒｅｌｕｔ（商標）の上に置いて濾過した後、溶媒を蒸発させることで無色油を０．０５０ｇ得た。その残留物をシリカゲルを前以て充填しておいた液クロカラムを用いた固相抽出（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９０／１０）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（１６０）を０．０２４ｇ得た。
実施例Ｂ２０
ａ）
【０２３９】
【化９２】
2006511570.tif 000094
【０２４０】
中間体（２９）（０．００１９モル）をＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（２ｍｌ）とジクロロメタン（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．００２モル）を加えた。次に、Ｎ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．００２モル）を加えた後の混合物を１０分間撹拌した。塩酸２−アダマンタンアミン（０．００２２モル）を加えた後の反応混合物を一晩撹拌した。クエン酸溶液（２ｍｌ）を加えた後、その結果として得た混合物をＥｘｔｒｅｌｕｔ（商標）に通して濾過した。その濾液に蒸発を受けさせた後、その残留物をＴＲＩＫＯＮＥＸ  ＦｌａｓｈＴｕｂｅ（商標）使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを９０／１０）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留画分を高性能液クロで精製した後、生成物画分を集めて、溶媒を蒸発させることで化合物（１７１）を０．１５５ｇ（２５％）得た。
ｂ）
【０２４１】
【化９３】
2006511570.tif 000095
【０２４２】
化合物（１７１）（０．０００４４モル）をメタノール（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を活性炭に担持されているパラジウム（０．１ｇ）を触媒として用いて一晩受けさせた。水素（１当量）の吸収が起こった後、前記触媒を濾別し、その濾液に蒸発を受けさせた後、その残留物を乾燥（真空）させることで化合物（１７２）を０．１２ｇ得た。
実施例Ｂ２１
【０２４３】
【化９４】
2006511570.tif 000096
【０２４４】
化合物（１７０）（０．０００６モル）とホルムアルデヒド（０．２ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を５０℃で活性炭に担持されているパラジウム（０．０５ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液（０．１ｍｌ）の存在下で受けさせた。水素（２当量）の吸収が起こった後、前記触媒を濾別して、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をジクロロメタンに溶解させた後、ＨＣｌ（１Ｎ）、５％のＮａＨＣＯ３溶液そして食塩水で洗浄した。その混合物をＥｘｔｒｅｌｕｔ（商標）の上に置いて濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３（１％））を９０／１０）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（１９２）を得た。
実施例Ｂ２２
ａ）
【０２４５】
【化９５】
2006511570.tif 000097
【０２４６】
化合物（２７１）（０．０００５モル）と２−プロペン酸のフェニルメチルエステル（０．００２モル）とＰｄ２（ジベンジリデンアセトン）３錯体（０．０００１モル）とトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン［６１６３−５８−２］（０．０００２５モル）とＮ，Ｎ−ジブチル−１−ブタナミン（０．００２５モル）をＤＭＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を９０℃で一晩撹拌した後、この反応混合物を冷却した。水（３ｍｌ）を加えた後の混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（１９８）を０．１６７ｇ得た。
ｂ）
【０２４７】
【化９６】
2006511570.tif 000098
【０２４８】
化合物（１９８）（０．０００３モル）を酢酸（４ｍｌ）と塩酸（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃で一晩撹拌した後、この反応混合物を冷却して、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を分離し、洗浄し、乾燥させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（２０２）を０．０４５ｇ得た。
実施例Ｂ２３
ａ）
【０２４９】
【化９７】
2006511570.tif 000099
【０２５０】
中間体（３６）（０．００１３モル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．００２モル）を加えた。次に、一塩酸Ｎ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．００２モル）を加えた後の混合物を１０分間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍｌ）を加えた後に塩酸２−アダマンタンアミン（０．００１６モル）を加えて、その反応混合物を一晩撹拌した。この混合物を水（２ｍｌ）、水酸化カリウム溶液で洗浄しそして再び水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９８／２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（２０４）を０．１７６ｇ得た。
ｂ）
【０２５１】
【化９８】
2006511570.tif 000100
【０２５２】
ＴＦＡをジクロロメタンに入れることで生じさせた溶液（２８％）（３ｍｌ）に化合物（２０４）（０．０００３６モル）を入れることで生じさせた混合物を３時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジクロロメタンに溶解させた後、その溶液をＮａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。その有機層を分離し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔ（商標）に通して濾過した後、溶媒を蒸発させることで化合物（２０８）を０．１１６ｇ得た。
実施例Ｂ２４
【０２５３】
【化９９】
2006511570.tif 000101
【０２５４】
ヨウ化１−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウム［５４８７６３−２９−７］（０．００２８モル）と塩酸２−アダマンタンアミン（０．００２８モル）をＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（２ｍｌ）およびジクロロメタンとＴＨＦとＤＭＦ（１／１／０．５）の混合物（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を週末に渡って撹拌した後、この反応混合物を氷の中に注ぎ出して、ジクロロメタンで抽出した。その抽出液をクエン酸溶液（１５％）で洗浄し、その有機層を乾燥させた後、濾過した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＴＲＩＫＯＮＥＸ  ＦｌａｓｈＴｕｂｅ（商標）使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを９０／１０）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（２５２）を０．１８ｇ得た。
実施例Ｂ２５
【０２５５】
【化１００】
2006511570.tif 000102
【０２５６】
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．００５８６モル）をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に２−イソシアナト−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン［７１１８９−１４−５］（０．００５３モル）を加えた後の反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物を２−プロパノールから結晶化させた。最後に、所望生成物を集めることで融点が１６３−１６５℃の化合物（２００）を０．５００ｇ得た。
実施例Ｂ２６
【０２５７】
【化１０１】
2006511570.tif 000103
【０２５８】
の製造
４−アミノ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−オール［７５３７５−８９−２］（０．０１モル）とＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．０１モル）をジクロロメタンとＴＨＦとＤＭＦ（１／１／０．２）の混合物（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にヨウ化１−［（３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウム［２１３１３４−２５−９］（０．０１モル）を加えた後、この反応混合物を一晩撹拌した。この混合物を１ＮのＨＣｌ、２Ｎの水酸化カリウムそして塩化ナトリウムで洗浄した後、乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃを３／１−＞１／１）で精製した。生成物画分を２画分集めた後、溶媒を蒸発させることで融点が１８５−１８８℃の化合物（２１９）を１．５ｇ（４６％）と融点が１７０−１７２℃の化合物（２１８）を１．４ｇ（４４％）得た。
実施例Ｂ２７
【０２５９】
【化１０２】
2006511570.tif 000104
【０２６０】
化合物（２７０）（０．０００３モル）をジクロロメタン（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に１−メチルピペラジン（０．００１５モル）を一度に加えた後の混合物を室温で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム（１Ｎ）（１ｍｌ）を加えた後の反応混合物を３０分間激しく撹拌した。層分離を起こさせた後、その水層に抽出を受けさせた。その有機層を乾燥させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで化合物（２３１）を得た。
実施例Ｂ２８
【０２６１】
【化１０３】
2006511570.tif 000105
【０２６２】
化合物（２７０）（０．０００４４モル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にモルホリン（０．００１２モル）を加えた後の混合物を室温で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム（１Ｎ）（１ｍｌ）を加えた後の反応混合物を１５分間激しく撹拌した。その水層を分離した後、有機層を水で洗浄しそしてＥｘｔｒｅｌｕｔ（商標）に通して濾過した。その濾液に蒸発を受けさせた後、その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９９／１）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（２３２）を得た。
実施例Ｂ２９
ａ）
【０２６３】
【化１０４】
2006511570.tif 000106
【０２６４】
１−イソキノリンカルボン酸（０．００５６モル）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．００６７モル）を加えた。次に、一塩酸Ｎ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．０００６７モル）を加えた後の混合物を２０分間撹拌した。１−アダマンタンアミン［７６８−９４−５］（０．００６７モル）を加えた後の反応混合物を３時間撹拌した。その結果として得た混合物を水の中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離して洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留画分をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（２６５）を１．５ｇ得た。
【０２６５】
【化１０５】
2006511570.tif 000107
【０２６６】
化合物（２６５）（０．００４モル）と塩酸（１２Ｎ）（１ｍｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を活性炭に担持されている白金（１ｇ）を触媒として用いて一晩受けさせた。水素（２当量）の吸収が起こった後、前記触媒を濾別して、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をジクロロメタンに溶解させた後、炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９９／１−＞９５／５）で精製した。生成物画分を２画分集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（２６７）を０．８ｇ得た。
実施例Ｂ３０
ａ）
【０２６７】
【化１０６】
2006511570.tif 000108
【０２６８】
化合物２３８（０．００３６モル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解させて、この溶液を−７０℃に冷却した後、ＤＡＳＴ（０．００１５モル）を滴下し、そしてその反応混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。冷却用浴を取り外した後、その混合物を１時間かけて室温に到達させ、そして次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を分割して加えた。その有機層を分離して水そして食塩水で洗浄した後、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９８／２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（２７８）（ＬＣＭＳ：Ｐが９４％）を１ｇ得た。
ｂ）
【０２６９】
【化１０７】
2006511570.tif 000109
【０２７０】
化合物（２７８）（０．００２モル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を触媒として用いて受けさせた。水素（２当量）の吸収が起こった後、前記触媒を濾別して、その濾液に蒸発（真空）を受けさせた。その残留物をＤＩＰＥ下で磨り潰し、その粗生成物を集めた後、シリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９９／１）で精製した。生成物画分を集めた後、それらの溶媒を蒸発させることで化合物（２７９）を得た。
実施例Ｂ３１
ａ）
【０２７１】
【化１０８】
2006511570.tif 000110
【０２７２】
中間体１２（０．０１９２モル）とＮ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．０２１モル）とＨＯＢｔ（０．０２１モル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液を室温で３０分間撹拌した後、塩酸２−アミノ−アダマンタン［６２０５８−０３−１］（０．０２３１モル）をＤＭＦ（適量）に入れて加え、そしてその反応混合物を一晩撹拌した。結果として得た粗生成物をＤＩＰＥ下で磨り潰した後、所望生成物を集めることで化合物（２８０）を７．８ｇ（８３％）得た。
ｂ）
【０２７３】
【化１０９】
2006511570.tif 000111
【０２７４】
化合物（２８０）（０．００６５モル）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＢ（１ｇ）を触媒として用いて受けさせた。水素（２当量）の吸収が起こった後、前記触媒を濾別して、その濾液に蒸発（真空）を受けさせることで化合物（２８１）を２．６ｇ（１００％）得た。
ｃ）
【０２７５】
【化１１０】
2006511570.tif 000112
【０２７６】
化合物（２８１）（０．０００２４モル）とＮ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．０００２７５モル）とＨＯＢｔ（０．０００２７５モル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で３０分間撹拌した後、Ｂ（０．０００３２５モル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、水そして５％のＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した後、Ｅｘｔｒｅｌｕｔ（商標）に通して濾過した。溶媒を蒸発させた後、その残留物（０．２００ｇ）をシリカゲル（２ｇ）使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９５／５）で精製した。高純度生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。最後に、所望生成物を乾燥（真空）させることで化合物（２７７）を０．１０６ｇ得た。
【０２７７】
表１、２および３に、この上に示した実施例に従って調製した如き本発明の化合物を挙げる。
【０２７８】
【表１】
2006511570.tif 000113
【０２７９】
【表２】
2006511570.tif 000114
【０２８０】
【表３】
2006511570.tif 000115
【０２８１】
【表４】
2006511570.tif 000116
【０２８２】
【表５】
2006511570.tif 000117
【０２８３】
【表６】
2006511570.tif 000118
【０２８４】
【表７】
2006511570.tif 000119
【０２８５】
【表８】
2006511570.tif 000120
【０２８６】
【表９】
2006511570.tif 000121
【０２８７】
【表１０】
2006511570.tif 000122
【０２８８】
【表１１】
2006511570.tif 000123
【０２８９】
【表１２】
2006511570.tif 000124
【０２９０】
表４に、この上に示した実施例の中の１つに従って調製した化合物を挙げる。これらの表の中では下記の省略形を用いた：・ＨＣｌは塩酸塩を表す。
【０２９１】
【表１３】
2006511570.tif 000125
【０２９２】
【表１４】
2006511570.tif 000126
【０２９３】
【表１５】
2006511570.tif 000127
【０２９４】
【表１６】
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【０２９５】
【表１７】
2006511570.tif 000129
【０２９６】
【表１８】
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【０２９７】
【表１９】
2006511570.tif 000131
【０２９８】
【表２０】
2006511570.tif 000132
【０２９９】
【表２１】
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【０３００】
【表２２】
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【０３０１】
【表２３】
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【０３０２】
【表２４】
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【０３０３】
【表２５】
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【０３０４】
【表２６】
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【０３０５】
【表２７】
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【０３０６】
【表２８】
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【０３０７】
Ｃ．  薬理学的実施例
実施例Ｃ．１：化合物が１１ｂ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素タイプ１およびタイプ２に対して示す効果を試験する酵素検定
最終体積が１００μｌの反応混合物のトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．２）含有量を３０ｍＭにし、ＮＡＤＰＨ含有量を１８０μＭにし、ＥＤＴＡ含有量を１ｍＭにし、コルチゾン含有量を２μＭにし、薬剤および／または溶媒含有量を１μｌにしそして組換え型蛋白質含有量を１１μｇにすることで、化合物が１１ｂ−ＨＳＤ１に対して示す効果がコルチゾンからコルチゾールへの変換（還元酵素活性）に依存することを研究した。
【０３０８】
最終体積が１００μｌの反応混合物の燐酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ９．０）含有量を０．１ｍＭにし、ＮＡＤＰＨ含有量を３００μＭにし、コルチゾール含有量を２５μＭにし、薬剤および／または溶媒含有量を１μｌにしそして組換え型蛋白質含有量を３．５μｇにすることで、１１ｂ−ＨＳＤ１脱水素酵素活性（コルチゾールからコルチゾンへの変換）に対する効果を研究した。
【０３０９】
最終体積が１００μｌの反応混合物の燐酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５）含有量を０．１ｍＭにし、ＮＡＤ含有量を３００μＭにし、コルチゾール含有量を１００ｎＭ（これの中の２ｎＭは３Ｈ放射能標識付き）にし、薬剤および／または溶媒含有量を１μｌにしそして組換え型蛋白質含有量を２．５μｇにすることで、１１ｂ−ＨＳＤ２依存脱水素酵素活性に対する効果を研究した。
【０３１０】
あらゆるインキュベーションを３７Ｃの水浴中で４５分間実施した。コルチコステロンを内部標準として２０μｇ入れておいた１００μｌのアセトニトリルを添加することで反応を停止させた。遠心分離を行った後、その上澄み液をＨｙｐｅｒｓｙｌ  ＢＤＳ−Ｃ１８カラムが備わっているＨＰＬＣにかけて０．０５ｍＭの酢酸アンモニウム／メタノール（５０／５０）を溶媒として用いることで、生成物の生成を分析した。上述した検定の全部で、試験を受けさせるべき薬剤を原液から取り出して、最終濃度が−１０−５Ｍから３．１０−９Ｍの範囲になるようにして試験を行った。そのようにして得た用量反応曲線からｐＩＣ５０値を計算して、下記の如くスコアを付けた：スコア１＝ｐＩＣ５０値＜５、スコア２＝ｐＩＣ５０値が５から６の範囲、スコア３＝ｐＩＣ５０値＞６。このようにして得た結果のいくつかを以下の必要に要約する（この表の中のＮＴは試験せずを表す）。
実施例Ｃ．２：化合物が１１ｂ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素タイプ１およびタイプ２に対して示す効果を試験する細胞検定
分化した３Ｔ３−Ｌ１細胞およびラット肝細胞を用いて１１ｂ−ＨＳＤ１活性に対する効果を測定した。
【０３１１】
１２穴プレートにマウス線維芽細胞３Ｔ３−Ｌ１細胞（ＡＴＣＣ−ＣＬ−１７３）を細胞密度が１ｍｌ当たり１６５００個になるように種付けした後、ＤＭＥＭ培地（熱で不活化したウシ胎仔血清を１０％、グルタミンを２ｍＭおよびゲンタマイシンを２５ｍｇ補充）に入れて３７ＣでＣＯ２が５％の湿った雰囲気の中で７日間増殖させた。培地を週に２回刷新した。線維芽細胞をインスリン含有量が２μｇ／ｍｌでＩＢＭＸが５５μｇ／ｍｌでデキサメタゾン含有量が３９．２μｇ／ｍｌの増殖用培地に入れて３７ＣでＣＯ２が５％の湿った雰囲気の中で含脂肪細胞に分化させた。
【０３１２】
オスラットの一次肝細胞をＢＤ−Ｂｉｏｃｏａｔ  Ｍａｔｒｉｇｅｌマトリックス多穴プレートに細胞密度が２５００００個／穴になるように種付けした後、Ｎｕ血清含有量が５％でペニシリン含有量が１００Ｕ／ｍｌでストレプトマイシン含有量が１００μｇ／ｍｌでアンフォテリシンＢ含有量が０．２５μｇ／ｍｌで硫酸ゲンタマイシン含有量が５０μｇ／ｍｌでインスリン含有量が５μｇ／ｍｌでデキサメタゾン含有量が３９２ｎｇ／ｍｌのＤＭＥＭ−ＨＡＭのＦ１２培地に入れて３７ＣでＣＯ２が５％の湿った雰囲気の中で１０日間インキュベートした。培地を週に３回刷新した。
【０３１３】
試験化合物と一緒に４時間プレインキュベートした後の培養物に０．５μＣｉの３Ｈ−コルチゾンまたはデヒドロコルチコステロンを添加した。１時間後、１５ｍｌのジエチルエーテルを用いてＥｘｔｒｅｌｕｔ３−カラムから培地を抽出して、その抽出液にＨＰＬＣによる分析をこの上に記述した如く受けさせた。
【０３１４】
ＨｅｐＧ２およびＬＣＣ−ＰＫ１細胞を用いて１１ｂ−ＨＳＤ２活性に対する効果を研究した。ＨｅｐＧ２細胞（ＡＴＣＣ  ＨＢ−８０６５）を１２穴プレートに細胞密度が１００，０００個／ｍｌになるように種付けして、ＭＥＭ−Ｒｅｇａ−３培地（熱で不活化したウシ胎仔血清を１０％、Ｌ−グルタミンを２ｍＭおよび重炭酸ナトリウムを補充）に入れて３７ＣでＣＯ２が５％の湿った雰囲気の中で増殖させた。培地を週に２回刷新した。
【０３１５】
ブタ腎臓細胞（ＬＣＣ−ＰＫ１、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１３９２）を１２穴プレートに細胞密度が１５０，０００個／ｍｌになるように種付けして、培地１９９（アールズ修飾塩溶液、ペニシリンを１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシンを１００μｇ／ｍｌおよびウシ胎仔血清を１０％補充）に入れて３７ＣでＣＯ２が５％の湿った雰囲気の中で増殖させた。培地を週に２回刷新した。実験を開始する２４時間前に培地を炭を用いたストリッピングを受けさせておいた（ｃｈａｒｃｏａｌ  ｓｔｒｉｐｐｅｄ）ウシ胎仔血清を１０％入れておいた培地と交換した。試験化合物と一緒に４時間プレインキュベートした後の培養物に０．５μＣｉの３Ｈ−コルチゾールまたはコルチコステロンを添加した。１時間後、１５ｍｌのジエチルエーテルを用いてＥｘｔｒｅｌｕｔ３−カラムから培地を抽出して、その抽出液にＨＰＬＣによる分析をこの上に記述した如く受けさせた。
【０３１６】
酵素検定の場合と同様に、試験を受けさせるべき薬剤を原液から取り出して、最終濃度が−１０−５Ｍから３．１０−９Ｍの範囲になるようにして試験を行った。そのようにして得た用量反応曲線からｐＩＣ５０値を計算して、下記の如くスコアを付けた：スコア１＝ｐＩＣ５０値＜５、スコア２＝ｐＩＣ５０値が５から６の範囲、スコア３＝ｐＩＣ５０値＞６。このようにして得た結果のいくつかを以下の表に要約する（この表の中のＮＴは試験せずを表す）。
【０３１７】
【表２９】
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【０３１８】
【表３０】
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【０３１９】
【表３１】
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【０３２０】
【表３２】
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【０３２１】
Ｄ．  組成物実施例
本発明に従って動物およびヒト被験体に全身または局所的に投与するに適した典型的な薬剤組成物を以下の配合に例示する。
【０３２２】
本実施例の全体に渡って用いる如き「活性材料」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる付加塩に関する。
実施例Ｄ．１：膜被覆錠剤
錠剤中心部の調製
Ａ．Ｉ．（１００ｇ）とラクトース（５７０ｇ）と澱粉（２００ｇ）の混合物を充分に混合した後、ドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ）とポリビニルピロリドン（１０ｇ）を約２００ｍｌの水に入れることで生じさせた溶液で湿らせた。この湿らせた粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させた後、再びふるいにかけた。次に、微結晶性セルロース（１００ｇ）および水添植物油（１５ｇ）を加えた。その全体を充分に混合した後、圧縮して錠剤にすることで、各々が活性材料を１０ｍｇ含有する錠剤を１０，０００個得た。
被覆
メチルセルロース（１０ｇ）を変性エタノール（７５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に、エチルセルロース（５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。次に、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）および１，２，３−プロパントリオール（２．５ｍｌ）を加えた。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を溶融させてジクロロメタン（７５ｍｌ）に溶解させた。後者の溶液を前者に加えた後、オクタデカン酸マグネシウム（２．５ｇ）、ポリビニルピロリドン（５ｇ）および濃カラー懸濁液（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ  ｃｏｌｏｕｒ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）（３０ｍｌ）を加えて、その全体を均一にした。被覆装置を用いて、そのようにして得た混合物で前記錠剤中心部を覆った。
【国際調査報告】
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