(57)【要約】ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドからのヘテロアリールアセトアミドの改良型製造方法を提供する。本方法は、ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドを、強酸、ハロゲン化物および触媒の存在下で直接水素化することを含む。ある実施態様では、ヘテロアリールアセトアミドはゾルピデムであり、α−ヒドロキシアセトアミドはα−ヒドロキシゾルピデムである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドを、強酸、ハロゲン化物および触媒の存在下で直接水素化することを含む、ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドからヘテロアリールアセトアミドを製造する方法：但し、ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドは式１の構造を有し、ヘテロアリールアセトアミドは式１Ａの構造を有し、
【化１】
2006516139.tif 000011
式中、
Ｚは、Ｏ、ＮＲ２０またはＣＲ２１であり；
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３およびＣＨ３ＳＯ２−からなる群から独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはヒドロカルビルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、（ｉ）Ｒ１０、Ｒ１０が結合している炭素原子、Ｒ２０、およびＲ２０が結合している窒素原子を含む、置換または非置換、飽和または不飽和、５員または６員、複素環式または炭素環式の、Ａ環に縮合している環、または（ｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１１、並びにＲ１０およびＲ１１が結合している炭素原子を含む、置換可能な位置でＹにより置換されていることもある、６員、芳香族性、炭素環式の、Ａ環に縮合している環であり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、（ｉ）Ｒ１０、Ｒ１１並びにＲ１０およびＲ１１が結合している炭素原子を含む、置換可能な位置でＹにより置換されていることもある、６員、芳香族性、炭素環式の、Ａ環に縮合している環、または（ｉｉ）Ｒ１１、Ｒ１２並びにＲ１１およびＲ１２が結合している炭素原子を含み、置換可能な位置でＹにより置換されていることもある、６員、芳香族性、炭素環式の、Ａ環に縮合している環であり；
Ｒ１２は、存在するならば、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、（ｉ）Ｒ１１、Ｒ１２、並びにＲ１１およびＲ１２が結合している炭素原子を含む、置換可能な位置でＹにより置換されていることもある、６員、芳香族性、炭素環式の、Ａ環に縮合している環であり；
Ｒ２０は、Ｃ１−５アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、Ｒ１０、Ｒ１０が結合している炭素原子、Ｒ２０、およびＲ２０が結合している窒素原子を含む、置換または非置換、飽和または不飽和、５員または６員、複素環式または炭素環式の、Ａ環に縮合している環であり；
Ｒ２１は、水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
ｎは、０または１であり；
各Ｙは、独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；そして、
ＺがＣＲ２１である場合、Ａ環は芳香族性である。
【請求項２】
ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドが式２の構造を有し、ヘテロアリールアセトアミドが式２Ａの構造を有する、請求項１に記載の方法：
【化２】
2006516139.tif 000012
式中、Ｘ１およびＸ２は、独立して水素またはハロゲンであり、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはＣ１−５アルキルであり、そしてＹは、水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルである。
【請求項３】
ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドが式３の構造を有し、ヘテロアリールアセトアミドが式３Ａの構造を有する、請求項１に記載の方法：
【化３】
2006516139.tif 000013
式中、Ｘ１およびＸ２は、独立して水素またはハロゲンであり、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはＣ１−５アルキルであり、そしてＹは、水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルである。
【請求項４】
ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドが式４の構造を有し、ヘテロアリールアセトアミドが式４Ａの構造を有する、請求項１に記載の方法：
【化４】
2006516139.tif 000014
式中、Ｘ１およびＸ２は、独立して水素またはハロゲンであり、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはＣ１−５アルキルであり、そしてＹは、水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルである。
【請求項５】
ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドが式５の構造を有し、ヘテロアリールアセトアミドが式５Ａの構造を有する、請求項１に記載の方法：
【化５】
2006516139.tif 000015
式中、Ｘ１およびＸ２は、独立して水素またはハロゲンであり、Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはＣ１−５アルキルであり、Ｒ２０はＣ１−５アルキルであり、そしてＹは、水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルである。
【請求項６】
Ｘ１およびＸ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ１およびＲ２が、独立して水素またはＣ１−５アルキルであり、Ｙが、水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
イミダゾピリジンα−ヒドロキシアセトアミドからイミダゾピリジンアセトアミドを製造する方法であって、イミダゾピリジンα−ヒドロキシアセトアミドを、強酸、ハロゲン化物および触媒の存在下で直接水素化することを含み、出発するイミダゾピリジンα−ヒドロキシアセトアミドは式６の構造を有し、生成物のイミダゾピリジンアセトアミドは式６Ａの構造を有する、方法：
【化６】
2006516139.tif 000016
式中、
Ｙは、水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３およびＣＨ３ＳＯ２からなる群から独立して選択され；そして、
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはＣ１−５アルキルである。
【請求項８】
ＹがクロロまたはＣ１−４アルキルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｘ１およびＸ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
ＹがＣ１−４アルキルであり、Ｘ１およびＸ２が独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ１およびＲ２がＣ１−５アルキルである、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
Ｙがメチルであり、Ｘ１およびＸ２が独立して水素またはメチルであり、Ｒ１およびＲ２がメチルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
強酸が約−９またはそれより低い水に対するｐＫａを有する、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
強酸が過塩素酸または硫酸である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
強酸が硫酸である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ハロゲン化物が塩化物または臭化物イオンである、請求項７に記載の方法。
【請求項１６】
イミダゾピリジンα-ヒドロキシアセトアミド、強酸、ハロゲン化物および触媒が、約２.１ｘ１０−５Ｍないし１.８ｘ１０−４Ｍまたはそれより低い塩化物または臭化物濃度の混合物を形成する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ハロゲン化物が臭化物イオンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
ハロゲン化物が、生成物の精製を妨害しない任意のハロゲン化物塩であるハロゲン化物供給源により供給される、請求項７に記載の方法。
【請求項１９】
ハロゲン化物供給源が、アルカリ金属ハロゲン化物、アルカリ土類金属ハロゲン化物、遷移金属ハロゲン化物または有機陽イオンのハロゲン化物塩である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ハロゲン化物供給源が、アルカリ金属臭化物、アルカリ金属塩化物、アルカリ土類金属臭化物、アルカリ土類金属塩化物、遷移金属臭化物、遷移金属塩化物または有機陽イオンの臭化物もしくは塩化物塩である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ハロゲン化物供給源が、陽イオンが生成物の精製を妨害しない臭化物塩である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
ハロゲン化物供給源が、ＬｉＢｒ、ＮａＢｒ、ＫＢｒ、ＭｇＢｒ２、ＣａＢｒ２またはＮＨ４Ｂｒである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ハロゲン化物供給源が、ＬｉＢｒまたはＫＢｒである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
触媒が固体触媒である、請求項７に記載の方法。
【請求項２５】
触媒が貴金属触媒である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
触媒が白金族金属触媒である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
触媒がパラジウム触媒である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
触媒が、硫酸バリウム上のパラジウム、炭素上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、炭酸ストロンチウム上のパラジウム、炭酸バリウム上のパラジウムまたは炭酸カルシウム上のパラジウムである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
触媒が、硫酸バリウム上のパラジウムまたは炭素上のパラジウムである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
触媒が、硫酸バリウム上のパラジウムである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
出発するヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミド、触媒、強酸およびハロゲン化物を、カルボン酸またはアルコール性溶媒である溶媒に溶解する、請求項７に記載の方法。
【請求項３２】
溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、蟻酸、酢酸、エタン酸またはプロピオン酸である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
溶媒がカルボン酸である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
溶媒が酢酸である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
イミダゾピリジンα−ヒドロキシアセトアミドからイミダゾピリジンアセトアミドを製造する方法であって、イミダゾピリジンα−ヒドロキシアセトアミドを、水素ガス、約−９またはそれより低いｐＫａを有する強酸または強酸混合物、塩化物または臭化物イオンおよびパラジウム触媒の存在下で直接水素化することを含み、イミダゾピリジンα−ヒドロキシアセトアミドは式７の構造を有し、イミダゾピリジンアセトアミド生成物は式７Ａの構造を有する、方法：
【化７】
2006516139.tif 000017
式中、
ＹはＣ１−４アルキルであり；
Ｘ１はＣ１−４アルキルであり；そして、
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはＣ１−５アルキルである。
【請求項３６】
Ｙ、Ｘ１、Ｒ１およびＲ２がメチルである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
臭化物または塩化物イオンが臭化物イオンである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
臭化物イオンが、ＬｉＢｒ、ＮａＢｒ、ＫＢｒ、ＭｇＢｒ２、ＣａＢｒ２またはＮＨ４Ｂｒの臭化物供給源により供給される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
臭化物供給源がＫＢｒである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
パラジウム触媒が、炭素上のパラジウムまたは硫酸バリウム上のパラジウムである、請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
パラジウム触媒が硫酸バリウム上のパラジウムである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
イミダゾピリジンα−ヒドロキシアセトアミド、強酸、塩化物または臭化物イオンおよびパラジウム触媒を、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、蟻酸、酢酸、エタン酸またはプロピオン酸の溶媒に溶解する、請求項３５に記載の方法。
【請求項４３】
溶媒が、蟻酸、酢酸、エタン酸またはプロピオン酸である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
溶媒が酢酸である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
該方法を約４０℃ないし約１００度の反応温度で実行する、請求項３５に記載の方法。
【請求項４６】
反応温度が約５０℃ないし約８０℃である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
反応温度が約７０℃ないし約７５℃である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
該方法を約１気圧ないし約４気圧の反応圧で実行する、請求項３５に記載の方法。
【請求項４９】
反応圧が約１気圧ないし約３気圧である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
反応圧が約２.０気圧ないし約２.８気圧である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
強酸が硫酸であり、臭化物または塩化物イオンが臭化物であり、触媒が硫酸バリウム上のパラジウムである、請求項３６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、一般的に、ヘテロアリールアセトアミド化合物の合成方法を対象とする。
様々なヘテロアリールアセトアミド化合物の製造方法が提唱されてきた。一般に、それらは、アセトアミド鎖を導入するために使用する手法において相違している。
【０００２】
米国特許第４,７９４,１８５号において、Rossey らは、イミダゾピリジンをジアルコキシアルキルアミドと反応させてイミダゾピリジンα−ヒドロキシアセトアミド中間体を産生することによる、イミダゾピリジンアセトアミドの製造方法を開示している。次いで、この中間体をα−クロロアセトアミドに変換し、続いて還元して所望のイミダゾピリジンアセトアミドを産生する。
【０００３】
発明の要旨
本発明の様々な態様の中には、ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミド化合物を、対応するヘテロアリールアセトアミド化合物に直接変換する方法がある。ある実施態様では、本方法は、ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドを、強酸、ハロゲン化物および水素化触媒の存在下で水素化することを含む。
【０００４】
本発明は、さらに、イミダゾピリジンα−ヒドロキシアセトアミドを対応するイミダゾピリジンアセトアミド化合物に直接変換する方法を対象とする。この実施態様では、イミダゾピリジンα−ヒドロキシアセトアミドを、強酸、ハロゲン化物および水素化触媒の存在下で水素化する。
【０００５】
他の実施態様では、α−ヒドロキシゾルピデム（zolpidem）を、強酸、ハロゲン化物および水素化触媒の存在下で水素化してゾルピデムを産生する。
【０００６】
詳細な説明
本発明の様々な態様の中には、ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミド化合物を、強酸、ハロゲン化物および触媒の存在下で直接水素化することによる、生物学的に活性のあるヘテロアリールアセトアミド化合物の製造方法がある。
【０００７】
ある実施態様では、出発するヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドは式１により表され、生成物のヘテロアリールアセトアミドは式１Ａにより表される。
【化１】
2006516139.tif 000002
式中、
Ｚは、Ｏ、ＮＲ２０またはＣＲ２１であり；
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３およびＣＨ３ＳＯ２からなる群から独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはＣ１−５アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、（ｉ）Ｒ１０、Ｒ１０が結合している炭素原子、Ｒ２０、およびＲ２０が結合している窒素原子を含む、置換または非置換、飽和または不飽和、５員または６員、複素環式または炭素環式の、Ａ環に縮合している環、または（ｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１１、並びにＲ１０およびＲ１１が結合している炭素原子を含む、置換可能な位置でＹにより置換されていることもある、６員、芳香族性、炭素環式の、Ａ環に縮合している環であり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、（ｉ）Ｒ１０、Ｒ１１並びにＲ１０およびＲ１１が結合している炭素原子を含む、置換可能な位置でＹにより置換されていることもある、６員、芳香族性、炭素環式の、Ａ環に縮合している環、または（ｉｉ）Ｒ１１、Ｒ１２並びにＲ１１およびＲ１２が結合している炭素原子を含み、置換可能な位置でＹにより置換されていることもある、６員、芳香族性、炭素環式の、Ａ環に縮合している環であり；
Ｒ１２は、存在するならば、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、（ｉ）Ｒ１１、Ｒ１２、並びにＲ１１およびＲ１２が結合している炭素原子を含む、置換可能な位置でＹにより置換されていることもある、６員、芳香族性、炭素環式の、Ａ環に縮合している環であり；
Ｒ２０は、Ｃ１−４アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、Ｒ１０、Ｒ１０が結合している炭素原子、Ｒ２０、およびＲ２０が結合している窒素原子を含む、置換または非置換、飽和または不飽和、５員または６員、複素環式または炭素環式の、Ａ環に縮合している環であり；
Ｒ２１は、水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
ｎは、０または１であり；
各Ｙは、独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；そして、
ＺがＣＲ２１である場合、Ａ環は芳香族性である。
【０００８】
さらなる実施態様では、本発明の方法の出発物質および生成物は、式中、Ｚが−ＮＲ２０であり、ｎがゼロであり、Ｒ２０およびＲ１０が、それらが結合している原子と一緒になって、Ａ環に縮合している５員の複素環式環を定義し、Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している原子と一緒になって、Ａ環に縮合している６員の芳香族性炭素環式環を定義する、式１および１Ａの構造を各々有する。この実施態様では、例えば、出発物質および生成物は、各々式２および２Ａに相当し得る。
【化２】
2006516139.tif 000003
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２およびＹは、先に定めた通りである。ある好ましい実施態様では、出発物質および生成物が式２および２Ａに相当する場合、Ｘ１およびＸ２は、独立して水素またはハロゲンであり、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはＣ１−５アルキルであり、そしてＹは、水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルである。
【０００９】
他の実施態様では、本発明の方法の出発物質および生成物は、式中、Ｚが−ＮＲ２０であり、ｎがゼロであり、Ｒ２０およびＲ１０が、それらが結合している原子と一緒になって、Ａ環に縮合している６員の複素環式環を定義し、そして、Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している原子と一緒になって、Ａ環に縮合している６員の芳香族性炭素環式環を定義する、式１および１Ａの構造を有する。この実施態様では、例えば、出発物質および生成物は、各々、式３および３Ａに相当し得る。
【化３】
2006516139.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２およびＹは、先に定義した通りである。ある好ましい実施態様では、出発物質および生成物が式３および３Ａに相当する場合、Ｘ１およびＸ２は、独立して水素またはハロゲンであり、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはＣ１−５アルキルであり、そしてＹは、水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルである。
【００１０】
なお他の実施態様では、本発明の方法の出発物質および生成物は、式中、ＺがＯであり、ｎがゼロであり、Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している原子と一緒になって、Ａ環に縮合している６員の芳香族性炭素環式環を定義する、式１および１Ａの構造を有する。この実施態様では、例えば、出発物質および生成物は、各々、式４および４Ａに相当し得る。
【化４】
2006516139.tif 000005
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２およびＹは、先に定義した通りである。ある好ましい実施態様では、出発物質および生成物が式４および４Ａに相当する場合、Ｘ１およびＸ２は独立して水素またはハロゲンであり、Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはＣ１−５アルキルであり、そしてＹは水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルである。
【００１１】
さらに他の実施態様では、本発明の方法の出発物質および生成物は、式中、ＺがＮＲ２０であり、ｎがゼロであり、Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している原子と一緒になって、Ａ環に縮合している６員の芳香族性炭素環式環を定義する、式１および１Ａの構造を有する。この実施態様では、例えば、出発物質および生成物は、各々式５および５Ａに相当し得る。
【化５】
2006516139.tif 000006
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２およびＹは、先に定義した通りである。ある好ましい実施態様では、出発物質および生成物が式５および５Ａに相当する場合、Ｘ１およびＸ２は、独立して水素またはハロゲンであり、Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはＣ１−５アルキルであり、そしてＹは、水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルである。
【００１２】
さらなる実施態様では、本発明の方法の出発物質および生成物は、式中、ＺがＣＲ２１であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ２１が、独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり、そしてｎが１である、式１および１Ａの構造を有する。この実施態様では、例えば、出発物質のヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドおよび生成物のヘテロアリールアセトアミドは、各々、式６および６Ａに相当し得る。
【化６】
2006516139.tif 000007
式中、
Ｙは、水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３およびＣＨ３ＳＯ２からなる群から独立して選択され；そして、
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはＣ１−５アルキルである。
【００１３】
他の実施態様では、出発のイミダゾピリジンα−ヒドロキシアセトアミドは、式７により表され、イミダゾピリジンアセトアミド生成物は、式７Ａにより表される。
【化７】
2006516139.tif 000008
式中、Ｙ、Ｘ１、Ｒ１およびＲ２はＣ１−４アルキルである。他の実施態様では、Ｙ、Ｘ１、Ｒ１およびＲ２はメチルである；式７でこれらの値を有する化合物は、α−ヒドロキシゾルピデム（ＡＨＺ）として知られている。
【００１４】
式１−５のヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミド化合物は、適切な縮合環イミダゾ誘導体をグリオキシル酸と反応させ、α−ヒドロキシ酸を産生し、続いてそれをアセチル化し、イミダゾリドを介してα−アセトキシアセトアミドに変形し、脱アセチル化し、α−ヒドロキシアセトアミドを産生することにより製造し得る。この方法は、Ｕ.Ｓ.４,６７５,３２３およびＦＲ２５９３１７９に、より詳細に記載されている。
【００１５】
式２−４および６−７のイミダゾピリジンα−ヒドロキシアセトアミド化合物は、一般的に、適切なイミダゾ誘導体をＮ,Ｎ−ジメチル−２,２−ジメトキシアセトアミドまたはＮ,Ｎ−ジメチル−２,２−ジエトキシアセトアミドと反応させ、本発明の出発物質として使用されるイミダゾα−ヒドロキシアセトアミドを産生することにより製造し得る。この方法は、Ｕ.Ｓ.４,７９４,１８５、Ｕ.Ｓ.５,５１２,５９０、ＷＯ００／０８０２１、ＦＲ２７００５４６およびＦＲ２７４１０７３に、より詳細に記載されている。
【００１６】
一般に、各々の生成物、即ち、式１Ａ−７Ａの化合物は、各々、式１−７の化合物の、水素ガス、強酸、ハロゲン化物および水素化触媒の存在下での直接的水素化により形成し得る。
【００１７】
水素化触媒は、典型的に、本発明の水素化反応を達成するのに適切かつ効果的ないかなる形態でもよい固体の触媒である。ある実施態様では、触媒は、貴金属触媒である。例えば、触媒は、白金、パラジウム、ルテニウム、オスミウム、イリジウムまたはロジウム触媒、またはそれらの組合せであり得る。他の実施態様では、触媒は、白金族金属触媒である。例えば、触媒は、パラジウムまたは白金触媒であり得る。なお他の実施態様では、好ましくは、触媒はパラジウム触媒である。
【００１８】
触媒は、炭素、硫酸バリウム、アルミナ、炭酸ストロンチウム、炭酸カルシウムなどの上に支持されていてもよい。従って、例えば、触媒には、硫酸バリウム上のパラジウム、炭素上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、炭酸ストロンチウム上のパラジウム、炭酸バリウム上のパラジウム、炭酸カルシウム上のパラジウムなどが含まれる。本発明のさらなる実施態様では、好ましくは、パラジウム触媒は、硫酸バリウム上のパラジウムおよび炭素上のパラジウム、特に硫酸バリウム上のパラジウムである。
【００１９】
本方法で使用されるハロゲン化物は、フッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物イオンであり得る。ある実施態様では、好ましくは、本方法で使用されるハロゲン化物は、塩化物または臭化物である。さらなる実施態様では、好ましくは、ハロゲン化物は臭化物である。
【００２０】
ハロゲン化物供給源は、精製段階を妨害しない、いかなる塩であってもよい。例えば、ハロゲン化物供給源は、アルカリ金属ハロゲン化物、アルカリ土類金属ハロゲン化物、遷移金属ハロゲン化物、有機陽イオンのハロゲン化物塩などであり得る。ある実施態様では、ハロゲン化物供給源は、アルカリ金属臭化物、アルカリ金属塩化物、アルカリ土類金属臭化物、アルカリ土類金属塩化物、遷移金属臭化物、遷移金属塩化物、有機陽イオンの臭化物または塩化物塩などである。他の実施態様では、ハロゲン化物供給源は、陽イオンが式１Ａ−７Ａの化合物の精製を妨害しない、臭化物塩である。ある特別な実施態様では、ハロゲン化物供給源は、ＬｉＢｒ、ＮａＢｒ、ＫＢｒ、ＭｇＢｒ２、ＣａＢｒ２またはＮＨ４Ｂｒである。なおさらなる実施態様では、ハロゲン化物供給源は、ＬｉＢｒまたはＫＢｒである。
【００２１】
一般に、強酸または強酸混合物は、好ましくは、約−９またはそれより低いｐＫａ（水に対して）を有する。加えて、式１−７の出発物質、強酸、ハロゲン化物、触媒および溶媒を反応容器に加えた後、反応混合物は、好ましくは、２.１ｘ１０−５Ｍないし１.８ｘ１０−４Ｍまたはそれより低い塩化物または臭化物濃度である。今日までの実験的証拠は、一般的に、より高いハロゲン化物濃度は反応の収率に対して負の影響を与えることを示している。本発明のある実施態様では、強酸は、硫酸、過塩素酸または硫酸と過塩素酸の混合物である。さらなる実施態様では、強酸は、好ましくは、硫酸である。理論により限定されるわけではないが、反応への強酸およびハロゲン化物の添加は、炭素−窒素二重結合の還元などの副反応を防止するように作用すると考えられる。
【００２２】
本方法は、カルボン酸またはアルコール性溶媒の中で有利に実行し得る。例えば、溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、蟻酸、酢酸、エタン酸、プロピオン酸など、またはそれらの混合物であり得る。ある実施態様では、溶媒はカルボン酸である。さらなる実施態様では、溶媒は酢酸である。
【００２３】
水素化反応のための水素供給源は、好ましくは、水素ガスである。ガスの圧力は、典型的に、約１ないし４気圧の範囲にあるであろう。ある実施態様では、圧力範囲は、約１ないし３気圧である。本発明のさらなる実施態様では、圧力範囲は約２.０ないし２.８気圧である。
【００２４】
本方法の反応温度は、厳密に重大ではなく、典型的に約４０−１００℃、好ましくは約５０−８０℃、最も好ましくは約７０−７５℃の範囲にある。
【００２５】
一般的に、圧力、温度および反応混合物の腐食特性に耐えられるいかなる反応容器も、本発明の方法を実行するのに使用できる。
【００２６】
ある実施態様では、最終生成物は、当分野で知られている技法を使用する濾過により得られる。他の実施態様では、濾過方法は、反応生成物を水に注ぎ、２０％水酸化ナトリウムまたは水酸化アンモニウムをｐＨ約７−８まで加え、濾過し、所望の生成物を得るものである。
【００２７】
定義
断りの無い限り、本明細書に記載のアルキル基は、好ましくは、主鎖に１個ないし８個の炭素原子を含有する、炭素原子２０個までの低級アルキルである。それらは、直鎖もしくは分枝鎖、または環状であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルなどが含まれる。
【００２８】
断りの無い限り、本明細書に記載のアルケニル基は、好ましくは、主鎖に２個ないし８個の炭素原子を含有する、炭素原子２０個までの低級アルケニルである。それらは、直鎖もしくは分枝鎖、または環状であり、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニルなどが含まれる。
【００２９】
断りの無い限り、本明細書に記載のアルキニル基は、好ましくは、主鎖に２個ないし８個の炭素原子を含有する、炭素原子２０個までの低級アルキニルである。それらは、直鎖または分枝鎖であり、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどが含まれる。
【００３０】
本明細書で単独でまたは他の基の一部として使用されるとき、用語「芳香族」は、置換されていることもあるホモ環式または複素環式芳香族の基を示す。これらの芳香族の基は、好ましくは、環の部分に６個ないし１４個の原子を含有する単環式、二環式または三環式の基である。用語「芳香族」には、下記で定義する「アリール」および「ヘテロアリール」基が包含される。
【００３１】
本明細書で単独でまたは他の基の一部として使用されるとき、用語「アリール」または「アリー（ar）」は、置換されていることもあるホモ環式芳香族の基、好ましくは、環の部分に６個ないし１２個の炭素を含有する単環式または二環式の基、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニルまたは置換ナフチルなど、を示す。フェニルおよび置換フェニルがより好ましいアリールである。
【００３２】
用語「カルボン酸」は、ＲＣ（Ｏ）ＯＨ（式中、Ｒは、水素または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリールであり得る）の化合物を表す。例示的なカルボン酸は、蟻酸、酢酸、エタン酸、プロピオン酸などである。
【００３３】
本明細書で単独でまたは他の基の一部として使用されるとき、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を表す。
用語「ハロゲン化物」は、フッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物イオンを表す。
【００３４】
用語「ヘテロ原子」は、炭素および水素以外の原子を意味する。
本明細書で単独でまたは他の基の一部として使用されるとき、用語「ヘテロシクロ」または「複素環式」は、少なくとも１個の環に少なくとも１個のヘテロ原子を有し、好ましくは各環に５個または６個の原子を有する、置換されていることもある、完全飽和または不飽和、単環式または二環式、芳香族または非芳香族の基を示す。ヘテロシクロの基は、好ましくは、１個または２個の酸素原子および／または１個ないし４個の窒素原子を環中に有し、分子の残りの部分に炭素またはヘテロ原子を介して結合している。例示的なヘテロシクロの基には、フリル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニルまたはイソキノリニルなどのヘテロ芳香族が含まれる。例示的な置換基には、以下の群の１つまたはそれ以上が含まれる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール類、アセタール類、エステル類およびエーテル類。
【００３５】
本明細書で単独でまたは他の基の一部として使用されるとき、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有し、好ましくは各環に５個または６個の原子を有する、置換されていることもある芳香族の基を示す。ヘテロアリール基は、好ましくは、１個または２個の酸素原子および／または１個ないし４個の窒素原子を環中に有し、炭素を介して分子の残りの部分に結合している。例示的なヘテロアリールには、フリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジルなどが含まれる。例示的な置換基には、以下の群の１つまたはそれ以上が含まれる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール類、アセタール類、エステル類およびエーテル類。
【００３６】
本明細書で使用されるとき、用語「炭化水素」および「ヒドロカルビル（hydrocarbyl）」は、炭素および水素の元素のみからなる有機化合物または基を記述する。これらの部分には、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分が含まれる。これらの部分には、また、他の脂肪族または環状炭化水素基で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分、例えばアルカリール（alkaryl）、アルケンアリールおよびアルキンアリールなど、も含まれる。断りの無い限り、これらの部分は、好ましくは１個ないし２０個の炭素原子を含む。
【００３７】
本明細書で記載される「置換ヒドロカルビル」部分は、少なくとも１個の炭素以外の原子で置換されているヒドロカルビル部分であり、炭素鎖の原子が、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄またはハロゲン原子などのヘテロ原子で置換されている部分を含む。これらの置換基には、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、ケタール類、アセタール類、エステル類およびエーテル類が含まれる。
【００３８】
用語「貴金属触媒」は、本発明の水素化反応を達成するのに適切かつ効果的ないかなる形態でもよい固体の金属触媒を表す。例示的かつ好ましい貴金属触媒には、白金、パラジウム、ルテニウム、オスミウム、イリジウム、ロジウムなど、またはそれらの混合物が含まれる。
【００３９】
以下の実施例は、本発明を例示説明する。
【００４０】
実施例
一般的に、パール（Parr）の振盪機に言及しない限り、撹拌したパールの反応器を水素下で反応に使用した。撹拌速度は、全実験で同じであり、３００ＲＰＭ前後と見積もられた。
【００４１】
実施例１
アルファ−ヒドロキシゾルピデムのゾルピデム塩基への変換
【化８】
2006516139.tif 000009
アルファヒドロキシゾルピデム（ＡＨＺ）を、米国特許第４,７９４,１８５号のものと同様の手法により製造した。このＡＨＺのサンプルは、それらの中に０.５重量％まで塩化物イオンを有することもある。塩化物イオンは還元に影響を与える。塩化物（ＮａＣｌとして）濃度が、出来るだけ低く、０.０４重量％の塩化物の領域になるまで、サンプルを水で洗浄した。
【００４２】
氷酢酸で４０ｍＬに希釈した濃硫酸（６.８ｍＬ）の溶液を調製した（これを数々の実験に使用した）。低塩化物ＡＨＺのサンプル１.５０ｇを、パールの撹拌反応器のガラス製挿入物に秤量した（反応器容量４５０ｍＬ）。これに、氷酢酸３７ｍＬを添加し、続いて酢酸溶液中の硫酸３.０ｍＬ（濃硫酸０.５１ｍＬを含有する）を添加した。混合物を固体が溶解するまでかき混ぜた。これに、水中の１.４Ｍ ＬｉＢｒ２５μＬを添加した。混合物をかき混ぜて混合を確実にし、ガラスの側面上の固体を洗い落とした。次いで、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４触媒（Engelhard）２６０ｍｇを添加した。反応器を閉じ、加熱マントル中に置いた。適切なバルブを通してシステムを窒素で満たし、数回換気した。水素を１０ＰＳＩの圧力まで添加し、２回換気した。システムを圧力２０−２５ＰＳＩまで水素で満たし、中程度の速度で撹拌を開始した。システムを７０℃に加熱し、熱電対を使用して制御した。反応が６０−７０℃に達したら、システムを圧力３５ＰＳＩの水素に調節した。このスケールの反応では、さらなる水素からそれを閉鎖した。反応を２１時間行った。一般に、水素圧の変化がなくなった後数時間で、本質的に反応が完了するのに十分であった。混合物を２０−４０℃に放冷した。反応器を換気し、窒素で満たし、数回換気した。混合物をビーカーに注いだ。混合物を反応器からビーカーに洗って移すのに、全部で６ｍＬの氷酢酸を使用した。Whatman（ガラス繊維）微小繊維濾紙を通して混合物を濾過した。濾液を撹拌しながら氷冷水８０ｍＬに注いだ。水酸化アンモニウム約５０ｍＬをゆっくりとｐＨ＞８まで添加した。混合物を１０分間撹拌し、濾過した。固体を水で洗浄した。この物質は、ＨＰＬＣ面積純度で９８.２％のゾルピデム塩基であった。収率は、典型的に９０％であった。
【００４３】
上記の手法で行われた実施例を下表に示す。臭化物塩を除き、試薬は全て実施例１に記載の量である。ＡＲ品質の試薬を使用した。使用した塩溶液の総量を表に掲載する。低くとも純度６９％の生成物をイソプロパノールから再結晶化し、実施例１のように、純度＞９５％のゾルピデムを得た。
【表１】
2006516139.tif 000010
【００４４】
実施例６
氷酢酸で４０ｍＬに希釈した濃硫酸（６.８ｍＬ）の溶液を調製した。低塩化物ＡＨＺのサンプル３.００ｇを秤量した。これに、氷酢酸３７ｍＬを添加し、続いて酢酸溶液中の硫酸６.０ｍＬ（濃硫酸１.０ｍＬを含有する）を添加した。混合物を固体が溶解するまでかき混ぜた。この混合物に、水中の１.４Ｍ ＮａＢｒ３０μＬを添加した。混合物をかき混ぜて混合を確実にし、ガラスの側面上の溶液を洗い落とした。次いで、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４触媒（Engelhard）２６７ｍｇを添加した。反応器を閉じ、加熱マントル中に置いた。適切なバルブを通してシステムを窒素で満たし、数回換気した。水素を１０ＰＳＩの圧力まで添加し、２回換気した。システムを圧力２０−２５ＰＳＩの水素で満たし、中程度の速度で撹拌を開始した。システムを７０℃に加熱し、熱電対を使用して制御した。反応が６０−７０℃に達したら、システムを圧力３０−３５ＰＳＩの水素に調節した。このスケールの反応では、さらなる水素からそれを閉鎖した。反応を７０℃で、少なくともさらなる圧力の変化がなくなるまで、この場合は１７時間行った。反応後、混合物を２０−４０℃に放冷した。反応器を換気し、窒素で満たし、数回換気した。混合物をビーカーに注いだ。混合物を反応器からビーカーに洗って移すのに、全部で８ｍＬの氷酢酸を使用した。Whatman 微小繊維濾紙を通して混合物を濾過した。濾液を撹拌しながら氷冷水１００ｍＬに注いだ。水酸化アンモニウム５５ｍＬをゆっくりとｐＨ＞８まで添加した。混合物を１０分間撹拌し、濾過した。固体を水で洗浄した。この物質は、ＨＰＬＣ面積純度で９８.４％のゾルピデム塩基であった。収率は９２％であった。
【００４５】
実施例７
氷酢酸で４０ｍＬに希釈した濃硫酸（６.８ｍＬ）の溶液を調製した。低塩化物ＡＨＺのサンプル４.５０ｇを秤量した。これに、氷酢酸３５ｍＬを添加し、続いて酢酸溶液中の硫酸９.０ｍＬ（濃硫酸１.５ｍＬを含有する）を添加した。混合物を固体が溶解するまでかき混ぜた。これに、水中の１.４Ｍ ＮａＢｒ４５μＬを添加した。混合物をかき混ぜて混合を確実にし、ガラスの側面上の固体を洗い落とした。次いで、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４触媒（Engelhard）４００ｍｇを添加した。反応器を閉じ、加熱マントル中に置いた。適切なバルブを通してシステムを窒素で満たし、数回換気した。水素を１０ＰＳＩの圧力まで添加し、２回換気した。システムを圧力２５ＰＳＩの水素で満たし、中程度の速度で撹拌を開始した。システムを７０℃に加熱し、熱電対を使用して制御した。反応が６０−７０℃に達したら、システムを圧力３５ＰＳＩの水素に調節した。このスケールの反応では、さらなる水素からそれを閉鎖した。反応を７０℃で６時間行った。反応後、混合物を撹拌しながら２０−４０℃に放冷した。反応器を換気し、窒素で満たし、数回換気した。混合物をビーカーに注いだ。洗って移すのに、全部で１０ｍＬの氷酢酸を使用した。Whatman 微小繊維濾紙を通して混合物を濾過した。濾液を撹拌しながら氷冷水１３０ｍＬに注いだ。水酸化アンモニウム６０ｍＬをゆっくりとｐＨ＞８まで添加した。混合物を１０分間撹拌し、濾過した。固体を水で洗浄した。この物質は、ＨＰＬＣ面積純度で８８.９％のゾルピデム塩基であり、いくらかの未反応のＡＨＺ（４.８％）を含有した。収率は９７％であった。
【００４６】
実施例８
粗製ゾルピデムの再結晶化
いくつかのサンプルは粗生成物としてかなり純粋であったが、いくつかは７０％前後の純度しかなかった；両タイプをイソプロパノールから再結晶化した。
純度７３％（不純物は主にＡＨＺおよびＡＨＺ−Ｏ−アセテートであった）の粗製ゾルピデム塩基のサンプル５.９ｇを、イソプロパノール４０ｍＬから再結晶化し、放冷しながら撹拌した。濾過し、ＨＰＬＣ面積で純度９８.４％のゾルピデム２.７ｇを得た。
【００４７】
ゾルピデム塩基のサンプル（純度９５％）２.５６ｇを、イソプロパノール１４ｍＬから再結晶化し、純度９７.６％のゾルピデム２.０２ｇ（回収率８０％）を得た。
ゾルピデムのサンプル（ＨＰＬＣ面積で純度９７％）１４.４ｇを、イソプロパノール８６ｍＬから再結晶化した。混合物を撹拌しながら室温に放冷し、濾過した。濾液を使用して、残存している固体をフラスコから洗浄した。濾過ケークをイソプロパノール７ｍＬで洗浄し、白色固体１０.３ｇ、即ちＨＰＬＣ面積で９９.２％のゾルピデム（２５４ｎＭ ＵＶ検出器）を得た。
【００４８】
実施例９
α−ヒドロキシ−ゾルピデム−Ｏ−アセテート
ＡＨＺのＯ−アセテートは、上記の水素化（実施例１−７）の途中にゾルピデム生成物と共に産生され、生成物中に少量検出され得る。単純にＡＨＺを氷酢酸中で典型量の硫酸の存在下に加熱すると、その大部分は７０℃で数時間の内にアセテートに変換する。しかしながら、実施例１０のためにきれいなサンプルを得るためには、以下の手法を続けた。
【００４９】
ＡＨＺ３.００ｇ、トリエチルアミン１.５０ｍＬ、ジクロロメタン１５ｍＬおよび４−ジメチルアミノピリジン１３０ｍｇの混合物を氷浴中で撹拌した。塩化アセチル０.７５ｍＬを添加し、混合物を終夜窒素下で撹拌し、氷を融解させ、反応を室温にさせた。次いで、ジクロロメタン５０ｍＬを添加し、続いて１Ｍ ＮａＯＨ５ｍＬを添加した。ｐＨは＞１１であった。混合物を分離し、ジクロロメタンを硫酸マグネシウムで乾燥させた。ジクロロメタンを蒸発させ、残渣を酢酸エチル８０ｍＬと撹拌した。酢酸エチルを水２０ｍＬで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、高真空下に数時間置き、所望の生成物２.６ｇを得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＳＣｌ３）は、芳香族のピークをδ値 8.47 (broad, 1H)、7.56 (m, 3H)、7.28 (m, 2H)、6.83 (s, 1H) で、メチルのピークを 2.3-2.9(15H total)で、アセテートＣＨ３をδ2.3で示す。
【００５０】
実施例１０
ゾルピデム
実施例９由来のＯ−アセテートのサンプル１.５７ｇを氷酢酸３７ｍＬに溶解し、これに硫酸０.５ｍＬ（酢酸溶液３ｍＬ）を添加し、続いて１.４ＮａＢｒ溶液（水性）２５μＬおよび５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４２６３ｍｇを添加した。水素化を、圧力３０−４０ＰＳＩで、通常のやり方で７時間行った。圧力が３０ＰＳＩに近づいたら、必要に応じて水素を添加した。通常のやり方で後処理し、１.１３ｇ（収率８６％）を得た。ＨＰＬＣ分析は、ゾルピデム７４.４％、出発物質１５.６％およびＡＨＺ４.７％を示した。粗生成物をイソプロパノールから再結晶化し、ゾルピデムを得た。
【００５１】
実施例１１
α−ヒドロキシ−ゾルピデム−Ｏ−プロピオネート
ＡＨＺ４.００ｇ、トリエチルアミン２.０８ｍＬ、ジクロロメタン２０ｍＬおよび４−ジメチルアミノピリジン１８５ｍｇの混合物を氷浴中で撹拌した。塩化プロピオニル１.２０ｍＬを添加し、混合物を終夜窒素下で撹拌し、氷を融解させ、反応を室温にさせた。次いで、水５ｍＬを添加し、続いて１Ｍ ＮａＯＨ０.５ｍＬを添加した。ｐＨは８.２であった。混合物を分離し、ジクロロメタン溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を酢酸エチル４０ｍＬおよび水１５ｍＬと撹拌した。酢酸エチルを分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、固体にした。それを高真空下に数時間置き、所望の生成物４.２ｇを得た。
NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 8.5 (s, 1H), 7.5-7.6 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 7.13 (dd,1H), 2.81 (s, 3H), 2.6 (m, geminal coupling, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.27 (t, 3H) 
【００５２】
実施例１２
ゾルピデム
実施例１１由来のＯ−プロピオネートのサンプル１.６６ｇを氷酢酸４０ｍＬに溶解し、これに硫酸０.５ｍＬ（酢酸溶液３ｍＬ）を添加し、続いて１.４Ｍ ＮａＢｒ溶液（水性）３５μＬおよび５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４２６２ｍｇを添加した。水素化を、圧力３０−４０ＰＳＩで、通常のやり方で１２.５時間行った。水素を定期的にシリンダーから添加することにより、圧力３０−４０ＰＳＩに維持した。通常のやり方で後処理し、１.３２ｇ（収率９７％）を得た。ＨＰＬＣ分析は、ゾルピデム９５.３％、出発物質０.８％およびＡＨＺ１.０％、並びに他のピークを示した。粗生成物をイソプロパノールから再結晶化し、ゾルピデムを得た。
【００５３】
実施例１３
ゾルピデム
氷酢酸で４０ｍＬに希釈した濃硫酸（６.８ｍＬ）の溶液を調製した。低塩化物ＡＨＺのサンプル７.５ｇを秤量した。これに、氷酢酸３０ｍＬを添加し、続いて酢酸溶液中の硫酸１５ｍＬ（濃硫酸２.５ｍＬを含有する）を添加した。混合物を固体が溶解するまでかき混ぜた。これに、水中の１.４Ｍ ＮａＢｒ５４μＬを添加した。混合物をかき混ぜて混合を確実にし、ガラスの側面上の固体を洗い落とした。次いで、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４触媒（Engelhard）４０６ｍｇを添加した。反応器を閉じ、加熱マントル中に置いた。適切なバルブを通してシステムを窒素で満たし、数回換気した。水素を１０ＰＳＩの圧力まで添加し、２回換気した。システムを圧力２５ＰＳＩの水素で満たし、中程度の速度で撹拌を開始した。システムを７０℃に加熱し、熱電対を使用して制御した。反応が６０−７０℃に達したら、システムを圧力３７ＰＳＩの水素に調節した。水素バルブを閉じ、水素を定期的に添加して３０−４０ＰＳＩの圧力を維持した。反応を７０℃で１４時間行った。反応後、混合物を撹拌しながら３１℃に放冷した。反応器を換気し、窒素で満たし、数回換気した。混合物をビーカーに注いだ。混合物を反応器からビーカーに洗って移すのに、全部で１０ｍＬの氷酢酸を使用した。Whatman 微小繊維濾紙を通して混合物を濾過した。濾液を撹拌しながら氷冷水１５０ｍＬに注ぎ、続いてフラスコを水２０ｍＬで同じ物に洗い入れた。ｐＨは１.１であった。ｐＨを合わせる間に、水５０ｍＬを添加し、最初は濃厚な混合物の撹拌を補助した。水酸化アンモニウム７０ｍＬをゆっくりとｐＨ＞９まで添加した。混合物を２０分間撹拌し、濾過した。固体を水で洗浄した。この物質はＨＰＬＣ面積純度で９８.３％のゾルピデム塩基であった。収率は８７％であった。
【００５４】
実施例１４
ゾルピデム
氷酢酸で４０ｍＬに希釈した濃硫酸（６.８ｍＬ）の溶液を調製した。低塩化物ＡＨＺのサンプル９.０ｇを秤量した。これに、氷酢酸３０ｍＬを添加し、続いて酢酸溶液中の硫酸１５ｍＬ（濃硫酸２.５ｍＬを含有する）を添加した。これに、水中の１.４Ｍ ＮａＢｒ６５μＬを添加した。混合物をかき混ぜて混合を確実にし、ガラスの側面上の固体を洗い落とした。次いで、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４触媒（Engelhard）４８１ｍｇを添加した。反応器を閉じ、加熱マントル中に置いた。適切なバルブを通してシステムを窒素で満たし、数回換気した。水素を１０ＰＳＩの圧力まで添加し、２回換気した。システムを圧力２５ＰＳＩの水素で満たし、中程度の速度で撹拌を開始した。システムを７０℃に加熱し、熱電対を使用して制御した。反応が７０℃に達したら、システムを圧力３０−４０ＰＳＩの水素に維持した。反応を７０℃で１４時間行った。反応後、混合物を撹拌しながら３１℃に放冷した。反応器を換気し、窒素で満たし、数回換気した。混合物をビーカーに注いだ。混合物を反応器からビーカーに洗って移すのに、全部で１０ｍＬの氷酢酸を使用した。Whatman 微小繊維濾紙を通して混合物を濾過した。残りの後処理は、実施例１３の通りであった。収率９１％の生成物は、ＨＰＬＣで純度９５.０％であった。
【００５５】
実施例１５
ゾルピデム
氷酢酸で４０ｍＬに希釈した濃硫酸（６.８ｍＬ）の溶液を調製した。低塩化物ＡＨＺのサンプル９.０ｇを秤量した。これに、氷酢酸３０ｍＬを添加し、続いて酢酸溶液中の硫酸１８ｍＬ（濃硫酸３.０ｍＬを含有する）を添加した。これに、水中の１.４Ｍ ＮａＢｒ６５μＬを添加した。混合物をかき混ぜて混合を確実にし、ガラスの側面上の固体を洗い落とした。次いで、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４触媒（Engelhard）４８３ｍｇを添加した。反応器を閉じ、加熱マントル中に置いた。適切なバルブを通してシステムを窒素で満たし、数回換気した。水素を１０ＰＳＩの圧力まで添加し、２回換気した。システムを圧力２５ＰＳＩの水素で満たし、中程度の速度で撹拌を開始した。システムを７０℃に加熱し、熱電対を使用して制御した。反応が７０℃に達したら、システムを圧力３０−４０ＰＳＩの水素に維持した。反応を７０℃で１４時間行った。反応後、混合物を撹拌しながら３１℃に放冷した。反応器を換気し、窒素で満たし、数回換気した。混合物をビーカーに注いだ。混合物を反応器からビーカーに洗って移すのに、全部で１０ｍＬの氷酢酸を使用した。Whatman 微小繊維濾紙を通して混合物を濾過した。残りの後処理は、実施例１３の通りであった。収率９１％の生成物は、ＨＰＬＣで純度９７.８％であった。
【００５６】
実施例１６
ＡＨＺのサンプル１.００ｇを、ＡｃＯＨ２５ｍＬに溶解した。酢酸中の硫酸０.３４ｍＬ（溶液１ｍＬ）を添加し、続いて１.４Ｍ水性ＮａＣｌ溶液５０μｌおよび５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４１７５ｍｇを添加した。水素化を７０℃、パールの振盪機中の圧力２０ＰＳＩで、４.５時間行った。濾過し、塩基性ｐＨへ水性に後処理し、粗生成物を得た。これのＨＰＬＣは、生成物の３６％がゾルピデムであると示した。
【００５７】
実施例１７
ＡＨＺのサンプル１.００ｇを、ＡｃＯＨ２５ｍＬに溶解した。酢酸中の硫酸０.３４ｍＬ（溶液１ｍＬ）を添加し、続いて塩化コリン (Aldrich）４.０ｍｇおよび５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４１７０ｍｇを添加した。水素化を７０℃、パールの振盪機中の圧力２０−３０ＰＳＩで、４時間行った。濾過し、塩基性ｐＨへ水性に後処理し、粗生成物０.８７ｇを得た。粗生成物のＨＰＬＣは、生成物の６４％がゾルピデムであると示した。
【００５８】
実施例１８
ＡＨＺのサンプル１.５０ｇを秤量した。これに、氷酢酸４５ｍＬを添加し、続いて７０％ＡＣＳ過塩素酸２.０１ｇおよび水中の１.４Ｍ ＮａＢｒ３５μＬを添加した。混合物をかき混ぜて混合を確実にし、ガラスの側面上の固体を洗い落とした。次いで、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４触媒（Engelhard）２６０ｍｇを添加した。反応器を閉じ、加熱マントル中に置いた。適切なバルブを通してシステムを窒素で満たし、数回換気した。水素を添加し、圧力１５−２０ＰＳＩに維持した。システムを７０℃に加熱し、熱電対を使用して制御した。反応を５時間行った。アンモニアで水性に後処理し、ゴム状物を得た。ジクロロメタンで抽出し、粗生成物を得た。ＨＰＬＣは、生成物の３５％がゾルピデム塩基であると示した。
【００５９】
実施例１９
ＡＨＺのサンプル１.００ｇを、ＡｃＯＨ２５ｍＬに溶解した。酢酸中の硫酸０.３４ｍＬ（溶液１ｍＬ）を添加し、続いて０.９５Ｍ水性ＮａＦ溶液２５μＬおよび５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４１７５ｍｇを添加した。水素化を７０℃、パールの振盪機中の圧力２０−３０ＰＳＩで、５時間行った。濾過し、塩基性ｐＨへ水性に後処理し、粗生成物のゴム状物を得た。これのＨＰＬＣは、生成物の２９％がゾルピデムであると示した。ＡＨＺ２３％およびＡＨＺ−Ｏ−アセテート３４％も存在した。
【００６０】
実施例２０
ＡＨＺのサンプル３.００ｇを９６％蟻酸４０ｍＬに溶解した。硫酸１.８６ｇを添加し、続いて１.４Ｍ水性ＮａＢｒ溶液３０μＬおよび５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４２６８ｍｇを添加した。水素化を７０℃、圧力３０−４０ＰＳＩで５時間行った。混合物を濾過し、蟻酸４ｍＬで洗浄した。濾液を水１２０ｍＬに注ぎ、続いて水２０ｍＬですすいだ。水酸化アンモニウムをｐＨ８を超えるまで添加した。混合物をジクロロメタン１００ｍＬで、続いてさらにジクロロメタン５０ｍＬで抽出した。ジクロロメタンを分離し、蒸発させ、油状物を得、それを２.５９ｇに凝固させた。ＨＰＬＣ分析は、ゾルピデム塩基７８％およびＡＨＺ１８％を示した。
【００６１】
上記に照らし、本発明のいくつかの目的が達成され、他の有利な結果が得られたことがわかるであろう。
本発明の範囲から逸脱せずに上記方法に様々な変更を成すことができるので、上記の説明に含まれるか、または添付の図面に示される全事項は、限定的な意味でなく例示的に解釈されることを意図している。
【手続補正書】
【提出日】平成17年8月19日(2005.8.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドを、強酸、ハロゲン化物および触媒の存在下で直接水素化することを含む、ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドからヘテロアリールアセトアミドを製造する方法：但し、ヘテロアリールα−ヒドロキシアセトアミドは式１の構造を有し、ヘテロアリールアセトアミドは式１Ａの構造を有し、
【化１】
2006516139.tif 000018
式中、
Ｚは、Ｏ、ＮＲ２０またはＣＲ２１であり；
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３およびＣＨ３ＳＯ２−からなる群から独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはヒドロカルビルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、（ｉ）Ｒ１０、Ｒ１０が結合している炭素原子、Ｒ２０、およびＲ２０が結合している窒素原子を含む、置換または非置換、飽和または不飽和、５員または６員、複素環式または炭素環式の、Ａ環に縮合している環、または（ｉｉ）Ｒ１０、Ｒ１１、並びにＲ１０およびＲ１１が結合している炭素原子を含む、置換可能な位置でＹにより置換されていることもある、６員、芳香族性、炭素環式の、Ａ環に縮合している環であり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、（ｉ）Ｒ１０、Ｒ１１並びにＲ１０およびＲ１１が結合している炭素原子を含む、置換可能な位置でＹにより置換されていることもある、６員、芳香族性、炭素環式の、Ａ環に縮合している環、または（ｉｉ）Ｒ１１、Ｒ１２並びにＲ１１およびＲ１２が結合している炭素原子を含み、置換可能な位置でＹにより置換されていることもある、６員、芳香族性、炭素環式の、Ａ環に縮合している環であり；
Ｒ１２は、存在するならば、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、（ｉ）Ｒ１１、Ｒ１２、並びにＲ１１およびＲ１２が結合している炭素原子を含む、置換可能な位置でＹにより置換されていることもある、６員、芳香族性、炭素環式の、Ａ環に縮合している環であり；
Ｒ２０は、Ｃ１−５アルキルまたは縮合環の一員であり、ここで、該縮合環は、Ｒ１０、Ｒ１０が結合している炭素原子、Ｒ２０、およびＲ２０が結合している窒素原子を含む、置換または非置換、飽和または不飽和、５員または６員、複素環式または炭素環式の、Ａ環に縮合している環であり；
Ｒ２１は、水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
ｎは、０または１であり；
各Ｙは、独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；そして、
ＺがＣＲ２１である場合、Ａ環は芳香族性である。
【請求項２】
Ｘ１およびＸ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ１およびＲ２が、独立して水素またはＣ１−５アルキルであり、Ｙが、水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
イミダゾピリジンα−ヒドロキシアセトアミドからイミダゾピリジンアセトアミドを製造する方法であって、イミダゾピリジンα−ヒドロキシアセトアミドを、強酸、ハロゲン化物および触媒の存在下で直接水素化することを含み、出発するイミダゾピリジンα−ヒドロキシアセトアミドは式６の構造を有し、生成物のイミダゾピリジンアセトアミドは式６Ａの構造を有する、方法：
【化２】
2006516139.tif 000019
式中、
Ｙは、水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３およびＣＨ３ＳＯ２からなる群から独立して選択され；そして、
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはＣ１−５アルキルである。
【請求項４】
Ｙがメチルであり、Ｘ１およびＸ２が独立して水素またはメチルであり、Ｒ１およびＲ２がメチルである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
強酸が硫酸である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
ハロゲン化物が臭化物イオンである、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
触媒がパラジウム触媒である、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
触媒が硫酸バリウム上のパラジウムである、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
イミダゾピリジンα−ヒドロキシアセトアミドからイミダゾピリジンアセトアミドを製造する方法であって、イミダゾピリジンα−ヒドロキシアセトアミドを、水素ガス、約−９またはそれより低いｐＫａを有する強酸または強酸混合物、塩化物または臭化物イオンおよびパラジウム触媒の存在下で直接水素化することを含み、イミダゾピリジンα−ヒドロキシアセトアミドは式７の構造を有し、イミダゾピリジンアセトアミド生成物は式７Ａの構造を有する、方法：
【化３】
2006516139.tif 000020
式中、
ＹはＣ１−４アルキルであり；
Ｘ１はＣ１−４アルキルであり；そして、
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはＣ１−５アルキルである。
【請求項１０】
Ｙ、Ｘ１、Ｒ１およびＲ２がメチルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
臭化物または塩化物イオンが臭化物イオンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
パラジウム触媒が硫酸バリウム上のパラジウムである、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
イミダゾピリジンα−ヒドロキシアセトアミド、強酸、塩化物または臭化物イオンおよびパラジウム触媒を、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、蟻酸、酢酸、エタン酸またはプロピオン酸の溶媒に溶解する、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
溶媒が酢酸である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
反応温度が約７０℃ないし約７５℃である、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
反応圧が約２.０気圧ないし約２.８気圧である、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
強酸が硫酸であり、臭化物または塩化物イオンが臭化物イオンであり、触媒が硫酸バリウム上のパラジウムである、請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
強酸が硫酸であり、臭化物または塩化物イオンが臭化物イオンであり、触媒が硫酸バリウム上のパラジウムである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
反応温度が約７０℃ないし約７５℃であり、反応圧が約２.０気圧ないし約２.８気圧である、請求項１８に記載の方法。
【国際調査報告】
2006516139.tif 000021
2006516139.tif 000022