(57)【要約】本発明は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体類の１つ以上のリガンド類と抗酸化剤を含む会合に関する。本発明は医薬に適用可能である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）抗酸化剤、および２）αおよびγ受容体サブタイプのための混合ＰＰＡＲリガンド、またはα受容体サブタイプのための選択的ＰＰＡＲリガンドおよびγ受容体サブタイプのための選択的ＰＰＡＲリガンドを含む会合。
【請求項２】
ＰＰＡＲリガンドが、αおよびγ受容体サブタイプのための混合リガンドである、請求項１に記載の会合。
【請求項３】
α受容体サブタイプのための選択的リガンドおよびγ受容体サブタイプのための選択的リガンドを含む、請求項１に記載の会合。
【請求項４】
γ受容体サブタイプのための選択的ＰＰＡＲリガンドが、ロシグリタゾンまたは薬理上に許容される酸もしくは塩基とのその付加塩である、請求項１に記載の会合。
【請求項５】
抗酸化剤が、ユビキノンまたは補酵素Ｑ１０である、請求項１に記載の会合。
【請求項６】
ロシグリタゾンおよび補酵素Ｑ１０である、会合。
【請求項７】
活性成分として、請求項１〜６の一項に記載の、抗酸化剤と組み合わせる１つ以上のＰＰＡＲリガンド類を、単独で、または、１つ以上の薬理上許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項８】
肥満の治療および／または予防のための医薬の製造に使用するための、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
治療処置により引き起こされる肥満の治療のための医薬の製造に使用するための、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｉ型またはＩＩ型糖尿病の治療により引き起こされる肥満の治療のための医薬の製造に使用するための、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
２５以上３０以下の肥満度指数により特徴づけられる過体重の治療および／または予防のための医薬の製造に使用するための、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
治療処置により引き起こされる２５以上３０以下の肥満度指数により特徴づけられる過体重の治療のための医薬の製造に使用するための、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Ｉ型またはＩＩ型糖尿病の治療により引き起こされる２５以上３０以下の肥満度指数により特徴づけられる過体重の治療のための医薬の製造に使用するための、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
肥満の治療および／または予防を目的とする医薬組成物を得るために、１つ以上のＰＰＡＲリガンド類と抗酸化剤を含む会合の使用。
【請求項１５】
肥満の治療および／または予防を目的とする医薬組成物を得るために、請求項１〜６の一項に記載の会合の使用。
【請求項１６】
治療処置により引き起こされる肥満の治療および／または予防を目的とする医薬組成物を得るための、１つ以上のＰＰＡＲリガンド類と抗酸化剤を含む会合の使用。
【請求項１７】
治療処置により引き起こされる肥満の治療および／または予防を目的とするた医薬組成物を得るための、請求項１〜６の一項に記載の会合の使用。
【請求項１８】
Ｉ型またはＩＩ型糖尿病の治療により引き起こされる肥満の治療および／または予防を目的とする医薬組成物を得るための、１つ以上のＰＰＡＲリガンド類と抗酸化剤を含む会合の使用。
【請求項１９】
Ｉ型またはＩＩ型糖尿病の治療により引き起こされる肥満の治療および／または予防を目的とする医薬組成物を得るための、請求項１〜６の一項に記載の会合の使用。
【請求項２０】
２５以上３０以下の肥満度指数により特徴づけられる過体重の治療および／または予防を目的とする医薬組成物を得るための、１つ以上のＰＰＡＲリガンド類と抗酸化剤を含む会合の使用。
【請求項２１】
２５以上３０以下の肥満度指数により特徴づけられる過体重の治療および／または予防を目的とする医薬組成物を得るための、請求項１〜６の一項に記載の会合の使用。
【請求項２２】
治療処置により引き起こされる２５以上３０以下の肥満度指数により特徴づけられる過体重の治療および／または予防を目的とする医薬組成物を得るための、１つ以上のＰＰＡＲリガンド類および抗酸化剤を含む会合の使用。
【請求項２３】
治療処置により引き起こされる２５以上３０以下の肥満度指数により特徴づけられる過体重の治療および／または予防を目的とする医薬組成物を得るための、請求項１〜６の一項に記載の会合の使用。
【請求項２４】
Ｉ型またはＩＩ型糖尿病の治療により引き起こされる２５以上３０以下の肥満度指数により特徴づけられる過体重の治療および／または予防を目的とする医薬組成物を得るための、１つ以上のＰＰＡＲリガンド類と抗酸化剤を含む会合の使用。
【請求項２５】
Ｉ型またはＩＩ型糖尿病の治療により引き起こされる２５以上３０以下の肥満度指数により特徴づけられる過体重の治療および／または予防を目的とする医薬組成物を得るための、請求項１〜６の一項に記載の会合の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）の１つ以上の選択的リガンド類と抗酸化剤の会合、および、２５以上の肥満度指数により特徴づけられる肥満および過体重の治療および／または予防におけるその使用に関する。
【０００２】
肥満は、全ての先進国において主な公衆衛生問題である。肥満は発展途上国でも着実に増加しつつあり、若年層の個体群さえも罹患しつつある。肥満は、限定されるエネルギー消費量に比べて、長期にわたるエネルギー摂取の過剰により特徴づけられるエネルギー不均衡の慢性疾患であり、その結果、白色脂肪組織の形態で過剰のエネルギーが貯蔵される。
【０００３】
過剰の脂肪組織は、疲労、息切れ、睡眠時呼吸停止および変形性関節炎の問題の直接の原因となる。
【０００４】
肥満は、インスリン耐性、脂質代謝異常および最終的には非インスリン依存性糖尿病の発展の、十分に確立されたリスク因子である。肥満は、心臓血管疾患の原因となる因子であり、脳血管性アクシデント、小胞状結石（vesicular calculi）、呼吸器機能不全、変形性関節炎、いくつかの形態の癌および早期死亡の、有意に高いリスクに関連している。
【０００５】
肥満を低減するための薬理学的戦略は２つの選択肢を提示する：エネルギー摂取を改変することによりおよび／または脂肪組織と脂肪のない組織間の栄養分の分配を改変することにより脂肪を低減するか、または、肥満度自体に影響を必ずしも及ぼすことなく、脂肪の増加の代謝結果を阻止または逆転するか、いずれかである。
【０００６】
肥満の人においては、単球および白血球により放出される反応性酸化種の生成が、肥満ではない被験者に比べて大きく増加していることが判明した（J. Clin. Endocrinol. Metab.、2001、86、355-362）。肥満の人において、α腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）の増加した血漿中濃度が炎症プロセスを刺激し（J. Clin. Endocrinol. Metab.、1998、83、2907-2910）、白血球による反応性酸化種の生成に関与している（Oncogene、1998、17、1639-1651）。
【０００７】
肥満の病理状態は、また、脂質およびタンパク質の酸化の増加に関係し、これが、９−および１３−ヒドロキシ−オクタデカジエノン酸（９−ＨＯＤＥおよび１３−ＨＯＤＥ）、すなわち、脂質過酸化の重要な指数である（J. Clin. Endocrinol. Metab.、2001、86、355-362）血漿中レベルが高い原因であり得る（Totowa:Humano. Press.、1998、147-155）。平行して、生体の「抗酸化」能が低下する。
【０００８】
肥満患者において、過剰な食物摂取が、主な脂質およびタンパク質の傷害を引き起こすことが示されている。肥満の人による過剰なカロリーの消費が、フリーラジカルの形成の原因であり得、彼らを有意な酸化的損傷にさらし、該損傷が肥満の状態を維持するのに役立つ。
【０００９】
酸化の特異的マーカーは、４８時間の断食によりまたは体重減少を伴うカロリー制限により有意に減少する（J. Clin.Endocrinol. Metab.、2001、86、355-362）。
【００１０】
脂質および炭水化物の代謝を促進することにより、生体における「酸化的負荷」を減少することを目的とした戦略は、効果の一層の悪化をもたし、結果として、肥満または過体重の患者における体重減少をもたらす。
【００１１】
脂質および炭水化物の代謝を促進できる化合物の中では、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体またはＰＰＡＲ類の選択的リガンド類が、特に興味深い化合物類である。
【００１２】
ＰＰＡＲ類は、３つの別個のサブタイプ：α、β（δまたはＮＵＣ１とも呼ばれる）およびγ（３つのアイソフォーム：γ１、γ２、およびγ３を有する）を含む、核ホルモン受容体群に属する。
【００１３】
それらは、遺伝子転写時にペルオキシソーム増殖因子の効果を媒介する核受容体として初めてクローニングされたが、エイコサノイド類および脂肪酸類などの非常に多くの天然化合物がまたＰＰＡＲ類を活性化し得ることが明らかである。
【００１４】
ある数の、他の核ホルモン受容体類と同様に、ＰＰＡＲタンパク質類は、ヘテロダイマーの形態で、９−シス−レチノイン酸受容体、ＲＸＲと共に、プロモーター類に結合する。ＰＰＡＲ／ＲＸＲヘテロダイマーは、２つの受容体類の１つに特異的なリガンドの結合により活性化され得るが、最大の活性化は、２つのリガンドが存在する場合に達成される。
【００１５】
ＰＰＡＲ類は、リガンド依存的転写因子類であり、このことは、標的遺伝子の転写開始が、厳密に、リガンドの結合に依存していることを意味する。
【００１６】
単または多不飽和脂肪酸類または飽和脂肪酸類などの特定のリガンド類は、３つのサブタイプの受容体に結合する。リノレン酸などの長鎖多不飽和脂肪酸類、または、酸化もしくはコンジュゲートした脂肪酸類は、ＰＰＡＲαに、高い親和性で結合する。
【００１７】
ＰＰＡＲ類の最も重要な機能は、それらの組織依存的発現から、および、それらの特異的標的遺伝子（脂質類および炭水化物類の輸送および代謝に専ら関与していることが非常に多いもの）から生じる。
【００１８】
ＰＰＡＲαＫＯマウスは、たとえ毎日のカロリー摂取量は増加していないくても、肥満および高トリグリセリド血症を罹病する。これらの効果は、主に、肝臓による脂肪酸取り込みの減少および脂肪酸酸化の阻害により説明される（J. Biol. Chem.、1998、273、29577-29585）。
【００１９】
肝臓は、脂肪酸類を酸化できる臓器である。脂肪酸類の肝臓酸化が最適である場合、熱発生が活動し始め、利用可能なエネルギーを熱に変換し、呼吸指数の減少と基礎代謝率の増加になる。これらの状況は、脂肪組織の減少に非常に好ましい（Med. Hypotheses、1999、52(5)、407-416）。
【００２０】
ＰＰＡＲ類により活性化され、脂質および糖の代謝プロセスに関与する遺伝子の転写刺激を確実にしつつ、脂肪酸類の肝臓酸化の酵素的プロセスを脱抑制することからなる戦略は、血漿中の遊離脂肪酸類の減少および内臓脂肪組織を構成する脂肪細胞における適度な脂肪分解を起し、長期には、内臓肥満の減退、従って、体重の減少を引き起こす。
【００２１】
本発明は、より特定すると、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のリガンドである１つ以上の化合物類と抗酸化剤の会合に関する。
【００２２】
この会合は、肥満の領域では全く驚くべきである薬理特性を示す。
【００２３】
より特定すると、本発明のＰＰＡＲリガンド類は、αおよび／またはγ受容体サブタイプの選択的リガンドである。
【００２４】
有利には、本発明の会合は、選択的ＰＰＡＲαリガンドおよび選択的ＰＰＡＲγリガンドを含む。
【００２５】
有利な実施形態は、ＰＰＡＲリガンド類が、αおよびγ受容体サブタイプの混合リガンドである、本発明の会合に関する。
【００２６】
本発明の、ＰＰＡＲαおよび／またはγリガンド類は、有利には、ゲノムフィブロジル、ＷＹ−１４,６４３、ピオグリタゾン、および、さらにより好ましくは、ロシグリタゾンを意味する。
【００２７】
本発明のＰＰＡＲリガンド類は、また、出願ＷＯ９７３６５７９、ＷＯ９７３１９０７、ＷＯ９７２８１１５、ＷＯ９６３８４１５、ＷＯ９７２７８５７、ＷＯ９７２５０４２、ＷＯ９７０１４２０、ＷＯ９６４０１２８、ＷＯ２００００６４８８８およびＷＯ２００００６４８７６に記載の化合物を意味する。
【００２８】
本発明の抗酸化剤類は、種々のカテゴリーの化合物により表される：
−抗フリーラジカル剤類またはフリーラジカル捕獲剤類、
−抗脂質過酸化剤類、
−キレート剤類、
−グルタチオン、ビタミンＣまたはビタミンＥなどの内因性抗酸化剤類を再生できる薬剤類。
【００２９】
本発明の、会合の抗酸化剤は、より好ましくは、フリーラジカル捕獲剤として作用するが、ビタミンＥを再生することもできる、ユビキノンまたは補酵素Ｑ１０などのキノン化合物類を意味する。
【００３０】
会合による、ＰＰＡＲリガンドの、エナンチオマー類およびジアステレオ異性体類、および薬理上許容される酸もしくは塩基との付加塩類ならびに抗酸化化合物類は、同様に、本発明の完全な部分を形成する。
【００３１】
薬理上許容される酸類には、限定する意味はないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などがあげられる。
【００３２】
薬理上的に許容される塩基類には、限定する意味はないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミンなどがあげられる。
【００３３】
本発明の好ましい会合は、ロシグリタゾンおよび補酵素Ｑ１０である。
【００３４】
さらに、脂質および炭水化物の代謝を促進する１つ以上の化合物類と抗酸化剤の、本発明の会合は、全く驚くべき薬理特性を有する。出願人は、こうした２クラスの化合物の間に相乗作用が存在することを発見し、これにより、獲得される生体脂肪の非常に有意な低減が可能となり、２５以上の肥満度指数により特徴づけられる、肥満および過体重の治療および／または予防に有用となる。
【００３５】
米国では、男性の２０％および女性の２５％が肥満である。３０以上または３０に等しいの肥満度指数（ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／身長２（ｍ２））を有する患者が肥満であると考えられている（Int. J. Obes.、1998、22、39-47；Obesity Lancet、1997、350、423-426）。肥満（ＢＭＩ≧３０）および過体重（２５＜ＢＭＩ＜３０）は種々の原因となり得る：肥満は、食物摂取の非調節の後に、ホルモン障害の後に、または加療の後に（スルホニル尿素での、ＩＩ型糖尿病の治療が患者の体重増加をもたらす）、起こる。同様に、Ｉ型（インスリン依存性）糖尿病では、インスリン療法もまた、患者における体重増加の原因である（In Progress in Obesity Research、第８回、International Congress on Obesity、1999、739-746；Annals of Internal Medicine、1998、128、165-175）。
【００３６】
肥満および過体重は、心臓血管疾患の十分に確立されたリスク因子であり：肥満および過体重は、脳血管性アクシデントおよび非インスリン依存性糖尿病のリスクの有意な増加に関係している。なぜなら、それらは、インスリン耐性、脂質代謝異常および大血管疾患（腎障害、網膜症、血管障害）の出現の素因があるからである。更なる他の病態も肥満または過体重の結果である：特に、小胞状結石、呼吸器機能不全、変形性関節炎、いくつかの形態の癌および非常に重度の肥満の場合には、早期死亡が挙げられる（N. Engl. J. Med.、1995、333、677-385；JAMA、1993、270、2207-2212）。
本発明の会合は、得られる体重減少をもたらし、それが中程度であるとしても、肥満に関連した全てのリスク因子を有意に減少させる（Int. J. Obes.、1997、21、55-9；Int. J. Obes.、1992、21、S5-9）。
【００３７】
それ故、本発明の会合は、２５以上３０以下の肥満度指数により特徴づけられる肥満および過体重の治療および／または予防に有用であることが判明するだろう。
【００３８】
従って、本発明は、２５以上３０以下の肥満度指数により特徴づけられる肥満および過体重の治療および／または予防を目的とする医薬組成物を得るための、１つ以上のＰＰＡＲリガンド類と抗酸化剤を含む会合の使用に関する。
【００３９】
特に、本発明の会合は、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病の治療などの治療処置により引き起こされる２５以上３０以下の肥満度指数により特徴づけられる肥満および過体重の治療および／または予防に有用である。
【００４０】
従って、本発明は、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病の治療などの治療処置により引き起こされる２５以上３０以下の肥満度指数により特徴づけられる肥満および過体重の治療および／または予防を目的とする医薬組成物を得るための、１つ以上のＰＰＡＲリガンド類と抗酸化剤を含む会合の使用に関する。
【００４１】
本発明は、また、１つ以上の薬理上許容される賦形剤と組み合わせて、前記に定義したような、脂質および炭水化物の代謝を促進する１つ以上の化合物類、より特定すると１つ以上のＰＰＡＲリガンド類と、抗酸化剤との会合を含む、医薬組成物に関する。
【００４２】
本発明の医薬組成物には、より特定すると、経口、非経口または鼻腔投与に適したもの、錠剤または糖衣錠、舌下錠剤、ゼラチンカプセル、ロゼンジ、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚ゲルなどが挙げられる。
【００４３】
使用する用量は、患者の性別、年齢および体重、投与経路、治療適用の性質または任意の併用治療の性質に応じて変更し、１回以上の投与において、２４時間あたり会合の各成分につき、０．１ｍｇから１ｇまでの範囲である。
【００４４】
以下の実施例は本発明を説明するが、いずれにしても限定しない。
【００４５】
実施例Ａ：体重の変化
８〜１２週令の雄Ｃ５７Ｂｌａｃｋ ６ ｏｂ／ｏｂマウスを使用した。マウスは糖尿病（ＩＩ型）であり、高グリセリド血症、高トリグリセリド血症および高インスリン血症に罹患している。１週間隔離所に入れた後、秤量し、その後、その体重の関数として無作為化し、６つの相同群（開始体重が有意に異ならない）を形成した。秤量した後、マウスを、ロシグリタゾン（抗糖尿病剤）単独でまたは補酵素Ｑ１０と共に処理した。化合物類を、良好な溶解を確実にするため、６５℃に加熱した、ＤＭＳＯ５％／ソルトール（Solutol）１５％／ｑｓｐＨ２Ｏの溶液で、１４日間、１日１回、腹腔内経路により注射した。さらに、溶液を、注射前に予め加熱した。マウスを毎日秤量し、１４日間の処置後に得られた体重を記録した。ロシグリタゾン単独での処置により、５ｇに等しいかそれ以上のマウスの体重増加が生じ、これは初期重量の約１０％を超える量に対応する。ロシグリタゾン＋補酵素Ｑ１０の会合により、少なくとも５０％体重増加を逆転でき、体重減少における会合の効力が実証される。
【００４６】
実施例Ｂ：医薬組成物
各々、３０ｍｇのロシグリタゾンおよび１０ｍｇの補酵素Ｑ１０を含む１００個の錠剤
ロシグリタゾン                                                      ３ｇ
補酵素Ｑ１０                                                          １ｇ
小麦デンプン                                                      ２０ｇ
メイズデンプン                                                    ２０ｇ
ラクトース                                                        ３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                            ２ｇ
シリカ                                                              １ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                                        ２ｇ
【国際調査報告】
2006505548.tif 000002
2006505548.tif 000003
2006505548.tif 000004
2006505548.tif 000005
2006505548.tif 000006
2006505548.tif 000007
2006505548.tif 000008
2006505548.tif 000009