(57)【要約】新規な分類のジカルボン酸誘導体、該化合物の薬学的組成物としての使用、該化合物を含有する薬学的組成物、並びに該化合物および組成物を用いた治療方法。本発明の化合物は、ペルオキシソーム増殖活性化受容体（PPAR）によって媒介される症状の治療および／または予防に有用であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物、何れかの互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物、または多型体：
【化１】
2006510687.tif 000083
ここで、
Aは、下記から選択された１以上の置換基で任意に置換されるC1-3-アルキレンであるか、
・ハロゲン；
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-3-アルキル、C1-6-アルコキ
シ、C3-6-シクロアルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、また
はアラルコキシ； 
・NR1R2；ここでのR1は水素もしくはC1-3-アルキルを表し、またR2は-R3-(C=O)-R4
を表し；
ここで、
* R3は、C1-6-アルキレン、C2-6-アルケニレン、C4-6-シクロアルキレン、
C4-6-シクロアルケニレン、または１以上のハロゲンで任意に置換される
アリーレンを表し；
* R4は、１以上のハロゲンで任意に置換されるアリールを表す；
または
Aは、-O-A’もしくは-S-A’であり、ここでの-O-もしくは-S-は式（I）においてXに連結され、またA’は下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されるC1-3-アルキレンであり；
・ハロゲン；
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-3-アルキル、C1-6-アルコキ
シ、C3-6-シクロアルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、また
はアラルコキシ； 
・NR1R2；ここでのR1は水素もしくはC1-3-アルキルを表し、またR2は-R3-(C=O)-R4
を表し；
ここで、
* R3は、C1-6-アルキレン、C2-6-アルケニレン、C4-6-シクロアルキレン、
C4-6-シクロアルケニレン、または１以上のハロゲンで任意に置換される
アリーレンを表し；
* R4は、１以上のハロゲンで任意に置換されるアリールを表す；
Bは、下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されるC1-3-アルキレンであるか，
・ハロゲン；
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-3-アルキル、C1-6-アルコキ
シ、C3-6-シクロアルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、また
はアラルコキシ； 
・NR1R2；ここでのR1は水素もしくはC1-3-アルキルを表し、またR2は-R3-(C=O)-R4
を表し；
ここで、
* R3は、C1-6-アルキレン、C2-6-アルケニレン、C4-6-シクロアルキレン、
C4-6-シクロアルケニレン、または１以上のハロゲンで任意に置換される
アリーレンを表し；
* R4は、１以上のハロゲンで任意に置換されるアリールを表す；
または
Bは、 is -O-B’ もしくは-S-B’であり、ここでの-O-もしくは-S-は式（I）においてYに連結され、またB’は下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されるC1-3-アルキレンであり；
・ハロゲン；
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-3-アルキル、C1-6-アルコキ
シ、C3-6-シクロアルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、また
はアラルコキシ； 
・NR1R2；ここでのR1は水素もしくはC1-3-アルキルを表し、またR2は-R3-(C=O)-R4
を表し；
ここで、
* R3は、C1-6-アルキレン、C2-6-アルケニレン、C4-6-シクロアルキレン、
C4-6-シクロアルケニレン、または１以上のハロゲンで任意に置換される
アリーレンを表し；
* R4は、１以上のハロゲンで任意に置換されるアリールを表す；
Dは、H、C1-6-アルキル、またはC3-6-シクロアルキルであり；
Eは、H、C1-6-アルキル、またはC3-6-シクロアルキルであり；
LおよびMは、独立に、-O-または-S-であり；
Tは、下記から選択される１以上の置換基で任意に置換される二価のC1-6飽和炭素鎖 であるか、
・ハロゲンまたはヒドロキシ；
・ハロゲンで任意に置換されるアリール、アラルコキシ、またはC1-3-アルコキシ；
または
Tは、-NR1-T’であり；ここでの-NR1-は式（I）においてZに結合され、T’は１以上のハロゲンで任意に置換あれるC1-6アルキレンであり、また、R1は水素もしくはC1-3アルキルを表し；
Uは、下記から選択される１以上の置換基で任意に置換される二価のC1-6飽和炭素鎖 であるか、
・ハロゲンまたはヒドロキシ；
・ハロゲンで任意に置換されるアリール、アラルコキシ、またはC1-3-アルコキシ；
または
Uは、-NR1-U’であり；ここでの-NR1-は式（I）においてZに結合され、U’は１以上のハロゲンで任意に置換あれる C1-6 アルキレンであり、また、 R1は水素もしくはC1-3アルキルを表し；
Xは、それぞれが下記から選択された１以上の置換基で任意に置換されるアリーレン またはヘテロアリーレンであり、
・ハロゲンもしくはヒドロキシ；
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル、C3-6-シクロアル
キル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロ
アルキルチオ、アリール、アラルキル；
Yは、それぞれが下記から選択された１以上の置換基で任意に置換されるアリーレン またはヘテロアリーレンであり、
・ハロゲンもしくはヒドロキシ； 
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル、C3-6-シクロアル
キル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロ
アルキルチオ、アリール、アラルキル；
Zは、それぞれが下記から選択された１以上の置換基で任意に置換されるアリーレン、ヘテロアリーレン、または二価の多環式環系である：
・ハロゲンもしくはヒドロキシ； 
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル、C3-6-シクロアル
キル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロ
アルキルチオ。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Aが、下記から選択された１以上の置換基で任意に置換されるC1-3-アルキレンである化合物：
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるメチル、C1-3-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、またはベンジロキシ；または
・NR1R2 ：ここでのR1は水素を表し、R2は-R3-(C=O)-R4を表し、
ここで、
* R3は、C1-6-アルキレン、C2-6-アルケニレン、C4-6-シクロアルキレン、
C4-6-シクロアルケニレン、または１以上のハロゲンで任意に置換される
フェニレンを表し；
* R4は、１以上のハロゲンで任意に置換されるフェニルを表す。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、Aは、それぞれが下記から選択された１以上の置換基で任意に置換されるメチレンまたはエチレンである化合物：
・メトキシもしくはエトキシ；または
・NR1R2 ：ここでのR1は水素を表し、R2は-R3-(C=O)-R4を表し、
ここで、R3およびR4 はフェニルを表す。
【請求項４】
請求項２〜３の何れか１項に記載の化合物であって、Aは、任意にエトキシで置換されるエチレンである化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、Aが-O-A’または-S-A’であり、-O-または-S-は式（I）におけるXに結合され、またA’は下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されるC1-3-アルキレンである化合物：
・ハロゲン；または
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-3-アルキル、C1-6-アルコキ
シ、C3-6-シクロアルコキシ、またはアラルコキシ。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、Aが-O-A’または-S-A’であり、-O-または-S-は式（I）においてXに結合され、またA’はメチレンまたはエチレンであり、そのそれぞれがメチル、メトキシまたはエトキシから選択される１以上の置換基で任意に置換される化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、Aが-O-A’であり、-O-は式（I）においてXに結合され、またA’はメチレンまたはエチレンである化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、A が-O-A’であり、-O-は式（I）においてXに結合され、またA’はメチレンである化合物。
【請求項９】
請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物であって、Bは、下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されるC1-3-アルキレンである化合物：
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるメチル、C1-3-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、またはベンジロキシ； 
・NR1R2；ここでのR1は水素を表し、またR2は-R3-(C=O)-R4を表し；
ここで、
* R3は、C1-6-アルキレン、C2-6-アルケニレン、C4-6-シクロアルキレン、
C4-6-シクロアルケニレン、または１以上のハロゲンで任意に置換される
フェニレンを表し；
* R4は、１以上のハロゲンで任意に置換されるフェニルを表す；
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、Bはメチレンまたはエチレンであり、そのそれぞれが下記から選択された１以上の置換基で任意に置換される化合物：
・メトキシまたはエトキシ；または
・NR1R2 ；ここでの R1は水素を表し、R2は-R3-(C=O)-R4を表し、またR3およびR4は
フェニルを表す。
【請求項１１】
請求項９〜１０の何れか１項に記載の化合物であって、Bがエトキシで任意に置換されるエチレンである化合物。
【請求項１２】
請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物であって、Bは-O-B’または -S-B’であり、ここでの-O-または-S-は式（I）においてYに結合され、またB’は下記から選択された１以上の置換基で任意に置換されるC1-3-アルキレンである化合物：
・ハロゲン；または
・それぞれがハロゲンで任意に置換されるC1-3-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シ
クロアルコキシまたはアラルコキシ。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、Bは-O-B’または-S-B’であり、ここでの-O-または-S-は式（I）においてYに結合され、またB’はメチレンまたはエチレンであり、そのそれぞれがメチル、メトキシまたはエトキシから選択される１以上の置換基で任意に置換される化合物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物であって、Bは-O-B’であり、ここでの-O- は式（I）においてYに結合され、またB’はメチレンまたはエチレンである化合物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物であって、Bは-O-B’であり、ここでの-O-は式（I）においてYに結合され、またB’はメチレンである化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５の何れか１項に記載の化合物であって、DがHである化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１５の何れか１項に記載の化合物であって、Dがメチルまたはエチルである化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１５の何れか１項に記載の化合物であって、Dがイソプロピルである化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８の何れか１項に記載の化合物であって、EがHである化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１８の何れか１項に記載の化合物であって、Eがメチルまたはエチルである化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１８の何れか１項に記載の化合物であって、Eがイソプロピルである化合物。
【請求項２２】
請求項１〜２１の何れか１項に記載の化合物であって、Lが-O-である化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２２の何れか１項に記載の化合物であって、Lが-S-である化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２３の何れか１項に記載の化合物であって、Mが-O-である化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２４の何れか１項に記載の化合物であって、Mが-S-である化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２５の何れか１項に記載の化合物であって、Tが、１以上の置換基で任意に置換される二価のC1-6飽和炭素鎖であり、該置換基はフェニル、ベンジロキシ、またはハロゲンで任意に置換されるC1-3-アルコキシから選択される化合物。
【請求項２７】
請求項２６に記載の化合物であって、Tが、二価の非置換C1-6飽和炭素鎖である化合物。
【請求項２８】
請求項２７に記載の化合物であって、Tが、エチレンまたはプロピレンである化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２５の何れか１項に記載の化合物であって、Tが-NR1-T’であり、ここでの-NR1-は式（I）においてZに結合され、T’は１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6 アルキレンであり、またR1は水素またはC1-3アルキルを表す化合物。
【請求項３０】
請求項２９に記載の化合物であって、Tが-NR1-T’であり、ここでの-NR1-は式（I）においてZに結合され、T’はC1-3アルキレンであり、またR1は水素またはC1-3アルキルである化合物。
【請求項３１】
請求項３０に記載の化合物であって、Tが-NR1-T’であり、ここでの-NR1-は式（I）においてZに結合され、またT’はエチレンであり、R1はメチルである化合物。
【請求項３２】
請求項１〜３１の何れか１項に記載の化合物であって、Uが１以上の置換基で任意に置換される二価のC1-6飽和炭素鎖であり、該置換基はフェニル、ベンジロキシ、またはハロゲンで任意に置換されるC1-3-アルコキシである化合物。
【請求項３３】
請求項３２に記載の化合物であって、Uが二価の非置換C1-6 飽和炭素鎖である化合物。
【請求項３４】
請求項３３に記載の化合物であって、Uがエチレンまたはプロピレンである化合物。
【請求項３５】
請求項１〜３１の何れか１項に記載の化合物であって、Uが-NR1-U’であり、ここでの-NR1-は式（I）においてZに結合され、U’は１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6 アルキレンであり、またR1は水素またはC1-3 アルキルを表す化合物。
【請求項３６】
請求項３５に記載の化合物であって、Uが-NR1-U’であり、ここでの-NR1-は式（I）においてZに結合され、U’はC1-3アルキレンであり、またR1は水素またはC1-3アルキルである化合物。
【請求項３７】
請求項３６に記載の化合物であって、Uが-NR1-U’であり、ここでの-NR1-は式（I）においてZに結合され、U’はエチレンであり、またR1はメチルである化合物。
【請求項３８】
請求項１〜３７の何れか１項に記載の化合物であって、Xがアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、そのそれぞれは下記から選択される１以上の置換基で任意に置換される化合物：
・ハロゲン；または
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、
アリール。
【請求項３９】
請求項３８に記載の化合物であって、Xが、下記から選択された１以上の置換基で任意に置換されるアリーレンである化合物：
・ハロゲン；または
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、
アリール。
【請求項４０】
請求項３９に記載の化合物であって、Xが、下記から選択された１以上の置換基で任意に置換されるフェニレンである化合物：
・ハロゲン；または 
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、
フェニル。
【請求項４１】
請求項４０に記載の化合物であって、Xが、１以上のハロゲン，メチルまたはフェニルで任意に置換されるフェニレンである化合物。
【請求項４２】
請求項４０に記載の化合物であって、Xが、１以上のトリフルオロメチルまたはメトキシで任意に置換されるフェニレンである化合物。
【請求項４３】
請求項１〜４２の何れか１項に記載の化合物であって、Yが、下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されるアリーレンまたはヘテロアリーレンである化合物：
・ハロゲン; または
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、
アリール。
【請求項４４】
請求項４３に記載の化合物であって、Yが、下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されるアリーレンである化合物：
・ハロゲン；または
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、
アリール。
【請求項４５】
請求項４４に記載の化合物であって、Yが、下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されるフェニレンである化合物：
・ハロゲン；または
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、
フェニル。
【請求項４６】
請求項４５に記載の化合物であって、Yが、１以上のハロゲン、メチルまたはフェニルで任意に置換されるフェニレンである化合物。
【請求項４７】
請求項４５に記載の化合物であって、Yが、１以上のトリフルオロメチルまたはメトキシで任意に置換されるフェニレンである化合物。
【請求項４８】
請求項１〜４７の何れか１項に記載の化合物であって、Zがアリーレン、ヘテロアリーレンまたは二価の多環系であり、そのそれぞれが下記から選択される１以上の置換基で任意に置換される化合物： 
・ハロゲン、オキソ；または 
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ。
【請求項４９】
請求項４８に記載の化合物であって、Z が下記の基の中から選択される化合物：
【化２】
2006510687.tif 000084
但し、上記それぞれの基は、下記から選択される１以上の置換基で任意に置換される： 
・ハロゲン；または 
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキルまたはC1-6-アルコ
キシ 。
【請求項５０】
請求項４９に記載の化合物であって、Z が下記の基の中から選択される化合物：
【化３】
2006510687.tif 000085
但し、上記それぞれの基は、下記から選択された１以上の置換基で任意に置換される：
・ハロゲン；または
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキルまたはC1-6-アルコ
キシ。
【請求項５１】
請求項５０に記載の化合物であって、Zが下記の基の中から選択される化合物：
【化４】
2006510687.tif 000086
但し、上記それぞれの基は、下記から選択された１以上の置換基で任意に置換される：
・ハロゲン；または
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキルまたはC1-6-アルコ
キシ。 
【請求項５２】
請求項５１に記載の化合物であって、Z が下記の基の中から選択される化合物：
【化５】
2006510687.tif 000087
但し、上記それぞれの基は、下記から選択された１以上の置換基で任意に置換される：
・ハロゲン；または
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキルまたはC1-6-アルコ
キシ。 
【請求項５３】
請求項５２に記載の化合物であって、Z が、
【化６】
2006510687.tif 000088
である化合物：
【請求項５４】
請求項５２に記載の化合物であって、Z が、
【化７】
2006510687.tif 000089
であり、これは１以上のトリフルオロメチルで任意に置換される化合物。
【請求項５５】
請求項５２に記載の化合物であって、Z が、
【化８】
2006510687.tif 000090
である化合物。
【請求項５６】
請求項５１に記載の化合物であって、Z が、
【化９】
2006510687.tif 000091
である化合物。
【請求項５７】
請求項５１に記載の化合物であって、Z が、
【化１０】
2006510687.tif 000092
である化合物。
【請求項５８】
請求項１〜５７の何れか１項に記載の化合物であって、下記の何れかの化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体：
・2-エトキシ-3-[4-(2-{[6-({2-[4-(2-エトキシ-2-メトキシカルボニル-エチル)-フェニルスルファニル]-エチル}-メチル-アミノ)-ピリジン-2-イル]-メチル-アミノ}-エチルスルファニル)-フェニル]-プロピオン酸;
・3-[4-(2-{[6-({2-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-2-クロロ-フェニルスルファニル]-エチル}-メチル-アミノ)-ピリジン-2-イル]-メチル-アミノ}-エチルスルファニル)-3-クロロ-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸;
・(5'-{2-[(6-{[2-(2'-エトキシカルボニルメトキシ-[1,1';3',1'']ターフェニル-5'-イルオキシ)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-[1,1';3',1'']ターフェニル-2'-イルオキシ)-酢酸;
・(5'-{2-[(6-{[2-(2'-カルボキシメトキシ-[1,1';3',1'']ターフェニル-5'-イルオキシ)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-[1,1';3',1'']ターフェニル-2'-イルオキシ)-酢酸;
・(S,S)-2-(2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-3-{4-[2-({6-[(2-{4-[2-(2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-2-メトキシカルボニル-エチル]-フェノキシ}-エチル)-メチル-アミノ]-ピリジン-2-イル}-メチル-アミノ)-エトキシ]-フェニル}-プロピオン酸;
・(S,S)-2-(2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-3-{4-[2-({6-[(2-{4-[2-(2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-2-カルボキシ-エチル]-フェノキシ}-エチル)-メチル-アミノ]-ピリジン-2-イル}-メチル-アミノ)-エトキシ]-フェニル}-プロピオン酸;
・(3-クロロ-4-{2-[(6-{[2-(2-クロロ-4-エトキシカルボニルメチル-フェノキシ)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-フェニル)-酢酸;
・(4-{2-[(6-{[2-(4-カルボキシメチル-2-クロロ-フェノキシ)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-3-クロロ-フェニル)-酢酸;
・(3-{2-[(6-{[2-(3-エトキシカルボニルメチル-フェノキシ)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-フェニル)-酢酸;
・(3-{2-[(6-{[2-(3-カルボキシメチル-フェノキシ)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-フェニル)-酢酸;
・(S,S)-2-エトキシ-3-[4-(2-{[6-({2-[4-(2-エトキシ-2-エトキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-エチル}-メチル-アミノ)-ピリジン-2-イル]-メチル-アミノ}-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸; 
・(S,S)-3-[4-(2-{[6-({2-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-エチル}-メチル-アミノ)-ピリジン-2-イル]-メチル-アミノ}-エトキシ)-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸;
・(S,S)-2-エトキシ-3-{4-[3-(4'-{3-[4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-プロピオン酸; 
・(S,S)-3-{4-[3-(4'-{3-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
・(S,S)-2-エトキシ-3-{4-[3-(4'-{3-[4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-プロピオン酸;
・(S,S)-3-{4-[3-(4'-{3-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
・(S,S)-3-{3-ブロモ-4-[3-(4'-{3-[2-ブロモ-4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
・(S,S)-3-{3-ブロモ-4-[3-(4'-{3-[2-ブロモ-4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
・(S,S)-3-{3-ブロモ-4-[3-(4'-{3-[2-ブロモ-4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニ-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
・(S,S)-3-{3-ブロモ-4-[3-(4'-{3-[2-ブロモ-4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
・(S,S)-3-{3-ブロモ-4-[3-(7-{3-[2-ブロモ-4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-9H-フルオレン-2-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸 イソプロピル エステル;
・(S,S)-3-{3-ブロモ-4-[3-(7-{3-[2-ブロモ-4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-9H-フルオレン-2-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
・(S,S)-2-エトキシ-3-{4-[3-(7-{3-[4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-9H-フルオレン-2-イル)-プロポキシ]-フェニル}-プロピオン酸 イソプロピル エステル;
・(S,S)-3-{4-[3-(7-{3-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-9H-フルオレン-2-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
・[4-(3-{4'-[3-(4-メトキシカルボニルメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロピル]-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル}-プロピルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸;
・[4-(3-{4'-[3-(4-メトキシカルボニルメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロピル]-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル}-プロピルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸;
・[4-(3-{4'-[3-(4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロピル]-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル}-プロピルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸;
・[4-(3-{7-[3-(4-メトキシカルボニルメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロピル]-9H-フルオレン-2-イル}-プロピルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸;
・[4-(3-{7-[3-(4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロピル]-9H-フルオレン-2-イル}-プロピルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸;
・(4-{2-[2-(3-{4-[2-(4-メトキシカルボニルメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-エチル]-5-メチル-オキサゾール-2-イル}-フェニル)-5-メチル-オキサゾール-4-イル]-エチルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
・(4-{2-[2-(3-{4-[2-(4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-エチル]-5-メチル-オキサゾール-2-イル}-フェニル)-5-メチル-オキサゾール-4-イル]-エチルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
・(S,S)-2-エトキシ-3-[4-(2-{2-[4'-(4-{2-[4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-エチル}-5-メチル-オキサゾール-2-イル)-ビフェニル-4-イル]-5-メチル-オキサゾール-4-イル}-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸;
・(S,S)-3-[4-(2-{2-[4'-(4-{2-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-エチル}-5-メチル-オキサゾール-2-イル)-ビフェニル-4-イル]-5-メチル-オキサゾール-4-イル}-エトキシ)-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸;
・(S,S)-2-エトキシ-3-[4-(2-{2-[3-(4-{2-[4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-エチル}-5-メチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル]-5-メチル-オキサゾール-4-イル}-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸;
・(S,S)-3-[4-(2-{2-[3-(4-{2-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-エチル}-5-メチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル]-5-メチル-オキサゾール-4-イル}-エトキシ)-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸。
【請求項５９】
請求項１〜５７の何れか１項に記載の化合物であって、下記の何れかの化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体：
・2-エトキシ-3-[4-(2-{[6-({2-[4-(2-エトキシ-2-メトキシカルボニル-エチル)-フェニルスルファニル]-エチル}-メチル-アミノ)-ピリジン-2-イル]-メチル-アミノ}-エチルスルファニル)-フェニル]-プロピオン酸 メチルエステル;
・(5'-{2-[(6-{[2-(2'-エトキシカルボニルメトキシ-[1,1';3',1'']ターフェニル-5'-イルオキシ)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-[1,1';3',1'']ターフェニル-2'-イルオキシ)-酢酸 エチルエステル;
・(S,S)-2-(2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-3-{4-[2-({6-[(2-{4-[2-(2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-2-メトキシカルボニル-エチル]-フェノキシ}-エチル)-メチル-アミノ]-ピリジン-2-イル}-メチル-アミノ)-エトキシ]-フェニル}-プロピオン酸 メチルエステル;
・(3-クロロ-4-{2-[(6-{[2-(2-クロロ-4-エトキシカルボニルメチル-フェノキシ)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-フェニル)-酢酸 エチルエステル;
・(3-{2-[(6-{[2-(3-エトキシカルボニルメチル-フェノキシ)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-フェニル)-酢酸 エチルエステル;
(S,S)-2-エトキシ-3-[4-(2-{[6-({2-[4-(2-エトキシ-2-エトキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-エチル}-メチル-アミノ)-ピリジン-2-イル]-メチル-アミノ}-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸 エチルエステル;
・(S,S)-2-エトキシ-3-{4-[3-(4'-{3-[4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-プロピオン酸 イソプロピルエステル;
・(S,S)-2-エトキシ-3-{4-[3-(4'-{3-[4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-プロピオン酸 イソプロピルエステル;
・(S,S)-3-{3-ブロモ-4-[3-(4'-{3-[2-ブロモ-4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸 イソプロピルエステル;
・(S,S)-3-{3-ブロモ-4-[3-(4'-{3-[2-ブロモ-4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸 イソプロピルエステル;
・[4-(3-{4'-[3-(4-メトキシカルボニルメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロピル]-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル}-プロピルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸 メチルエステル;
・[4-(3-{4'-[3-(4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロピル]-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル}-プロピルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸;
・[4-(3-{4'-[3-(4-メトキシカルボニルメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロピル]-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル}-プロピルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸 メチルエステル;
・[4-(3-{7-[3-(4-メトキシカルボニルメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロピル]-9H-フルオレン-2-イル}-プロピルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸 メチルエステル;
・(4-{2-[2-(3-{4-[2-(4-メトキシカルボニルメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-エチル]-5-メチル-オキサゾール-2-イル}-フェニル)-5-メチル-オキサゾール-4-イル]-エチルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸 メチルエステル;
・(S,S)-2-エトキシ-3-[4-(2-{2-[4'-(4-{2-[4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-エチル}-5-メチル-オキサゾール-2-イル)-ビフェニル-4-イル]-5-メチル-オキサゾール-4-イル}-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸 イソプロピルエステル;
・(S,S)-2-エトキシ-3-[4-(2-{2-[3-(4-{2-[4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-エチル}-5-メチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル]-5-メチル-オキサゾール-4-イル}-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸 イソプロピルエステル。
【請求項６０】
請求項１〜５７の何れか１項に記載の化合物であって、下記の何れかの化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体：
・[4-(3-{4'-[3-(4-カルボキシメチルスルファニル-3-クロロ-フェニルスルファニル)-プロピル]-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル}-プロピルスルファニル)-2-クロロ-フェニルスルファニル]-酢酸;
・[4-[3-[4'-[3-(4-カルボキシメトキシ-3-トリフルオロメチルフェニルスルファニル)プロピル]ビフェニル-4-イル]-プロピルスルファニル]-2-トリフルオロメチルフェノキシ]酢酸;
・[4-[3-[4'-[3-(4-カルボキシメトキシ-3-クロロフェニルスルファニル)プロピル]-3,3'-bis-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]プロピルスルファニル]-2-クロロフェノキシ]酢酸;
・[4-(3-{4'-[3-(4-カルボキシメトキシ-3-クロロ-フェニルスルファニル)-プロピル]--ビフェニル-4-イル}-プロピルスルファニル)-2-クロロ-フェノキシ]-酢酸;
・[4-(3-{4'-[3-(4-カルボキシメトキシ-3-メトキシ-フェニルスルファニル)-プロピル]-ビフェニル-4-イル}-プロピルスルファニル)-2-メトキシ-フェノキシ]-酢酸。
【請求項６１】
請求項１〜５７の何れか１項に記載の化合物であって、下記の何れかの化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体：
・3-[4-(2-{[6-({2-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-エチル}-メチル-アミノ)-ピリジン-2-イル]-メチル-アミノ}-エトキシ)-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸;
・(3-{2-[(6-{[2-(3-カルボキシメチル-フェノキシ)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-フェニル)-酢酸;
・2-(2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-3-{4-[2-({6-[(2-{4-[2-(2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-2-カルボキシ-エチル]-フェノキシ}-エチル)-メチル-アミノ]-ピリジン-2-イル}-メチル-アミノ)-エトキシ]-フェニル}-プロピオン酸;
・(5'-{2-[(6-{[2-(2'-カルボキシメトキシ-[1,1';3',1'']ターフェニル-5'-イルオキシ)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-[1,1';3',1'']ターフェニル-2'-イルオキシ)-酢酸;
・3-[4-(2-{[6-({2-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル]-エチル}-メチル-アミノ)-ピリジン-2-イル]-メチル-アミノ}-エチルスルファニル)-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸;
・(4-{2-[(6-{[2-(4-カルボキシメチル-2-クロロ-フェノキシ)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-3-クロロ-フェニル)-酢酸;
・(4-{2-[(6-{[2-(4-カルボキシメチル-2-ブロモ-フェノキシ)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-3-ブロモ-フェニル)-酢酸; 
・(4-{2-[(6-{[2-(4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
・(4-{2-[(6-{[2-(4-カルボキシメトキシ-フェニルスルファニル)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチルスルファニル}-フェノキシ)-酢酸;
・(3-{2-[(6-{[2-(3-カルボキシメチル-フェニルスルファニル)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチルスルファニル}-フェニル)-酢酸;
・(4-{2-[(6-{[2-(4-カルボキシメチル-フェニルスルファニル)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチルスルファニル}-フェニル)-酢酸;
・2-(2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-3-{4-[2-({6-[(2-{4-[2-(2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-2-カルボキシ-エチル]-フェニルスルファニル}-エチル)-メチル-アミノ]-ピリジン-2-イル}-メチル-アミノ)-エチルスルファニル]-フェニル}-プロピオン酸;
・3-{4-[2-({6-[(2-{4-[2-カルボキシ-2-(1-メチル-3-オキソ-3-フェニル-プロペニルアミノ)-エチル]-フェニルスルファニル}-エチル)-メチル-アミノ]-ピリジン-2-イル}-メチル-アミノ)-エチルスルファニル]-フェニル}-2-(1-メチル-3-オキソ-3-フェニル-プロペニルアミノ)-プロピオン酸;
・3-{4-[2-({6-[(2-{4-[2-カルボキシ-2-(1-メチル-3-オキソ-3-フェニル-プロペニルアミノ)-エチル]-フェノキシ}-エチル)-メチル-アミノ]-ピリジン-2-イル}-メチル-アミノ)-エトキシ]-フェニル}-2-(1-メチル-3-オキソ-3-フェニル-プロペニルアミノ)-プロピオン酸;
・(4-{2-[(6-{[2-(4-カルボキシメチル-2-クロロ-フェニルスルファニル)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチルスルファニル}-3-クロロ-フェニル)-酢酸; 
・(4-{2-[(6-{[2-(4-カルボキシメチル-2-ブロモ-フェニルスルファニル)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチルスルファニル}-3-ブロモ-フェニル)-酢酸;
・3-[4-(2-{2-[3-(4-{2-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-エチル}-5-メチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル]-5-メチル-オキサゾール-4-イル}-エトキシ)-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸;
・(4-{2-[2-(3-{4-[2-(4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-エチル]-5-メチル-オキサゾール-2-イル}-フェニル)-5-メチル-オキサゾール-4-イル]-エチルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
・(4-{2-[2-(3-{4-[2-(4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェノキシ)-エチル]-5-メチル-オキサゾール-2-イル}-フェニル)-5-メチル-オキサゾール-4-イル]-エトキシ}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
・(4-{2-[2-(3-{4-[2-(4-カルボキシメトキシ-フェノキシ)-エチル]-5-メチル-オキサゾール-2-イル}-フェニル)-5-メチル-オキサゾール-4-イル]-エトキシ}-フェノキシ)-酢酸;
・(4-{2-[2-(3-{4-[2-(4-カルボキシメトキシ-フェニルスルファニル)-エチル]-5-メチル-オキサゾール-2-イル}-フェニル)-5-メチル-オキサゾール-4-イル]-エチルスルファニル}-フェノキシ)-酢酸;
・3-[4-(2-{2-[3-(4-{2-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル]-エチル}-5-メチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル]-5-メチル-オキサゾール-4-イル}-エチルスルファニル)-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸;
・3-{4-[3-(7-{3-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-9H-フルオレン-2-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
・3-{4-[3-(7-{3-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル]-プロピル}-9H-フルオレン-2-イル)-プロピルスルファニル]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
・[4-(3-{7-[3-(4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロピル]-9H-フルオレン-2-イル}-プロピルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸;
・[4-(3-{7-[3-(4-カルボキシメトキシ-フェニルスルファニル)-プロピル]-9H-フルオレン-2-イル}-プロピルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸;
・3-{3-ブロモ-4-[3-(7-{3-[2-ブロモ-4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-9H-フルオレン-2-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
・3-{3-ブロモ-4-[3-(7-{3-[2-ブロモ-4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル]-プロピル}-9H-フルオレン-2-イル)-プロピルスルファニル]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
・3-{4-[3-(4'-{3-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
・3-{4-[3-(4'-{3-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
・3-{3-ブロモ-4-[3-(4'-{3-[2-ブロモ-4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
・3-{3-ブロモ-4-[3-(4'-{3-[2-ブロモ-4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
・[4-(3-{4'-[3-(4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロピル]-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル}-プロピルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸;
・[4-(3-{4'-[3-(4-カルボキシメトキシ-フェニルスルファニル)-プロピル]-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル}-プロピルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸;
・[4-(3-{4'-[3-(4-カルボキシメトキシ-フェノキシ)-プロピル]-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル}-プロポキシ)-フェノキシ]-酢酸;
・[4-(3-{4'-[3-(4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェノキシ)-プロピル]-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル}-プロポキシ)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸;
・[4-(3-{4'-[3-(4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロピル]-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル}-プロピルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸;
・[4-(3-{4'-[3-(4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェノキシ)-プロピル]-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル}-プロポキシ)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸;
・3-[4-(2-{2-[4'-(4-{2-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-エチル}-5-メチル-オキサゾール-2-イル)-ビフェニル-4-イル]-5-メチル-オキサゾール-4-イル}-エトキシ)-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸。
【請求項６２】
{4-[3-(4-{4-[3-(4-カルボキシメトキシ-3-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-プロピル]-2-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル}-3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピルスルファニル]-2-トリフルオロメチル-フェノキシ}-酢酸 である化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体。
【請求項６３】
PPARδアゴニストである、請求項１〜６２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６４】
選択的PPARδアゴニストである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
薬学的組成物としての、請求項１〜６４の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６６】
１以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に、活性成分として、請求項１〜６４の何れか１項に記載の少なくとも1つの化合物を含有する薬学的組成物。
【請求項６７】
請求項６６に記載の薬学的組成物であって、１日当たり約0.05 mg〜約1000 mg、好ましくは約0.1〜約500 mg、特に好ましくは約0.5 mg〜約200 mgの請求項１〜６４の何れか１項に記載の化合物を含有する単位投与量形態の薬学的組成物。
【請求項６８】
核内受容体、特にペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）によって媒介される症状を治療および／または予防するための薬学的組成物であって、１以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に、請求項１〜６４の何れか１項に記載の化合物を含有する薬学的組成物。
【請求項６９】
I型糖尿病、II型糖尿病、異常脂血症、シンドロームX（代謝性症候群、即ちグルコース寛容減損、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症および／または肥満を含む）、心血管障害（アテローム硬化症を含む）、または高コレステロール血症を治療および／または予防するための薬学的組成物であって、１以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に、請求項1〜６４の何れか１項に記載の化合物を含有する薬学的組成物。
【請求項７０】
経口、経鼻、経皮、肺、または非経腸的投与ための、請求項６６〜６９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７１】
核内受容体、特にペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）によって媒介される症状を治療および／または予防するための薬学的組成物を調製するための、請求項１〜６４の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７２】
I型糖尿病またはII型糖尿病を治療するための薬学的組成物を調製するための、請求項１〜６４の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７３】
異常脂血症を治療するための薬学的組成物を調製するための、請求項１〜６４の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７４】
代謝性症候群、即ちグルコース寛容減損、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症および／または肥満を含むシンドロームXを治療するための薬学的組成物を調製するための、請求項１〜６４の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７５】
アテローム硬化症を含む心血管障害を治療するための薬学的組成物を調製するための、請求項１〜６４の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７６】
高コレステロール血症を治療するための薬学的組成物を調製するための、請求項１〜６４の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７７】
核内受容体、特にペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）によって媒介される症状を治療するための方法であって、それを必要としている患者に対して、有効量の請求項１〜６４の何れか１項に記載の化合物またはこれを含有する薬学的組成物を投与することを含んでなる方法。
【請求項７８】
I型糖尿病、II型糖尿病、異常脂血症、シンドロームX（代謝性症候群、即ちグルコース寛容減損、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症および／または肥満を含む）、心血管障害（アテローム硬化症を含む）、または高コレステロール血症を治療するための方法であって、それを必要としている患者に対して、有効量の請求項１〜６４の何れか１項に記載の化合物またはこれを含有する薬学的組成物を投与することを含んでなる方法。
【請求項７９】
請求項７７または７８の方法であって、請求項１〜６４の何れか１項に記載の化合物の有効量が、１日当たり約0.05 mg〜約1000mg、好ましくは約0.1〜約500 mg、特に好ましくは約0.5 mg〜約200 mgである方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、新規な二量体ジカルボン酸誘導体、薬学的組成物としての該化合物の使用、該化合物を含有する薬学的組成物、並びに該化合物および組成物を用いた治療方法に関する。更に詳細に言えば、本発明の化合物は、ペルオキシソーム増殖因子活性化型受容体（Peroxisome Proliferator-Activated Receptors(PPAR)）、特にPPARδサブタイプによって媒介される症状の治療および／または予防に利用することができる。
【発明の背景】
【０００２】
冠動脈疾患（CAD）は、II型糖尿病および代謝性症候群の患者（即ち、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症および／または肥満の「致死カルテット」に入る患者）における主要な死因である。
【０００３】
血中脂質低下性フィブレート類（hypolipidaemic fibrates）および抗糖尿病性チアゾリジンジオン類は、別々に穏やかなトリグリセリド低下活性を示すが、それらは、II型糖尿病または代謝性症候群の患者に屡々見られる異常脂血症のための単独療法として選択するためには十分に強力ではなく、また有効でもない。チアゾリジンジオン類はまた、II型糖尿病の動物モデルおよびヒトの循環グルコースレベルを強力に低下させる。しかし、フィブレート類の化合物は、血糖症に対して有益な効果をもたない。これら化合物の分子的作用に関する研究によって、チアゾリジンジオン類およびフィブレート類は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）ファミリーの異なる転写因子を活性化することによりそれらの作用を働かせて、特定の酵素およびアポリポタンパク質（両者共に血漿トリグリセリド含量の調節における主役である）の増大または減少した発現を生じることが示されている。一方において、フィブレート類は、主に肝臓において作用するPPARαアクチベータである。他方において、チアゾリジンジオン類は、主に脂肪組織に対して作用するPPARγの高親和性リガンドである。
【０００４】
脂肪組織は、脊椎動物における脂質ホメオスタシスおよびエネルギーバランス維持において中心的な役割を果たす。脂肪細胞は、栄養が豊富な時期にはエネルギーをトリグリセリドの形態で保存し、栄養欠乏時にはそれを遊離脂肪酸の形態で放出する。白色脂肪組織の発生は、寿命の全体を通しての連続的な分化プロセスの結果である。多くの証拠が、この細胞分化の開始および調節におけるPPARγ活性化の中心的役割を指摘している。脂肪細胞の分化の際に、幾つかの高度に専門化されたタンパク質が誘導され、その殆どは脂質の蓄積および代謝に関与している。PPARγの活性化からグルコース代謝の変化（最も顕著には、筋肉におけるインスリン抵抗性）に至る正確なリンクは、未だ解明されていない。可能なリンクは、PPARγの活性化が、脂肪組織においてはリポタンパク質リパーゼ（LPL）、脂肪酸輸送タンパク質（FATP）およびアシルCoAシンターゼ（ACS）を誘導するが、筋肉組織では誘導しないように、遊離脂肪酸を経由するものである。次いで、これは血漿中の遊離脂肪酸の濃度を劇的に低下させ、細胞レベルでの基質競合に起因して、代謝速度の高い骨格筋および他の組織は最終的に脂肪酸酸化からグルコース酸化に切替わり、結果としてインスリン抵抗性が減少する。
【０００５】
PPARαは、脂肪酸のβ酸化の刺激に関与する。齧歯類においては、脂肪酸代謝に関与する遺伝子発現におけるPPARαに媒介された変化が、主に肝臓および腎臓に限定されたペルオキシソーム増殖、多面性細胞応答の基礎をなしており、これらは齧歯類における肝臓癌形成を導く可能性がある。ペルオキシソーム増殖の現象は人間には見られない。齧歯類のペルオキシソーム増殖におけるその役割に加えて、PPARαは、齧歯類およびヒトにおけるHDLコレステロールの制御にも関与している。この効果は、少なくとも部分的には、主要なHDLアポリポタンパク質（アポA-IおよびアポA-II）のPPARαに媒介された転写調節に基づいている。また、フィブレート類および脂肪酸の血中トリグリセリド低下作用もPPARαを含んでおり、次の通り要約することができる：（I）リポタンパク質リパーゼおよびアポC-IIIレベルの変化に起因した、脂質分解および残遺粒子クリアランスの増大、（II）脂肪酸結合性タンパク質およびアシルCoAシンターゼの誘導による、細胞の脂肪酸取込みおよびその後のアシルCoA誘導体への変換の刺激、（III）脂肪酸β酸化経路の誘導、（IV）脂肪酸およびトリグリセリド合成における減少、最後に（V）VLDL産生における減少。従って、トリグリセリドに富む粒子の異化の増大、並びにVLDL粒子の分泌低下が、フィブレート類の血中脂質低下効果に寄与する機構を構成する。
【０００６】
PPARδの活性化は、当初、グルコースもしくはトリグリセリドレベルの調節に関与しないと報告された（Berger et al., j. Biol. Chem., 1999, Vol 274, pp. 6718-6725）。その後、PPARδの活性化はdb/dbマウスにおけるHDLコレステロールのレベル増大を導くことが示された（Leibowitz et al. FEBS letters 2000, 473, 333-336）。更に、PPARδアゴニストは、インスリン抵抗性の中年の肥満アカゲザルに投与したときに、血清HDLコレステロールにおける投与量に依存した劇的な上昇を生じる一方、低密度LDL、空腹時トリグリセリドおよび空腹時インスリンのレベルを低下させた（Oliver et al. PNAS 2001, 98, 5306-5311）。また、この同じ論文によって、PPARδの活性化が、逆コレステロール輸送体ATP結合性カセットA1を増大させ、またアポタンパク質A1特異的コレステロール流出を誘導したことも示された。筋肉での脂肪酸酸化におけるPPARδの関与は、PPARαノックアウトマウスにおいて更に実証された。Muoio et al.（J. Biol. Chem. 2002, 277, 26089-26097）は、骨格筋における高レベルのPPARδが、PPARαの欠乏を補償できることを示した。これらの所見を総合すると、PPARδの活性化は、心血管系疾患、並びにアテローム硬化症、高トリグリセリド血漿および混合型異常脂血症を含む症状の治療および予防に有用であることが示唆される（WO 01/00603）。
【０００７】
高血糖症、高脂血症および高コレステロール血症の治療に有用であるとして、多くのPPARδ化合物が報告されている（US 5,306,726, WO 91/19702, WO 95/03038, WO 96/04260, WO 94/13650, WO 94/01420, WO 97/36579, WO 97/25042, WO 95/17394, WO 99/08501, WO 99/19313, WO 99/16758およびWO 01/00603）。
【０００８】
下記の文献は、PPARγ活性を備えた種々の化合物を開示している：US 5,063,240, EP 0597102, EP 0696585, WO 94/25448, JP 09291031, JP 08217766, WO 99/63983。
【０００９】
単一のアプローチとしてのグルコースの低下は、II型糖尿病および代謝性症候群に関連した大血管合併症を克服しない。従って、II型糖尿病および代謝性症候群の新規な治療は、これら症候群に付随する顕性の高トリグリセリド血症を低下させること、並びに高血糖症を緩和することの両方を目的としなければならない。
【００１０】
これは、PPARα、PPARγおよびPPARδの種々の程度の活性化を示す化合物の探索によって、II型糖尿病、異常脂血症、シンドロームX（代謝性症候群、即ち、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症および／または肥満を含む）、心血管系疾患（アテローム硬化症）および高コレステロール血症の治療において大きな潜在能力をもった、効果的なトリグリセリドおよび／またはコレステロールおよび／またはグルコース低下薬の発見が導かれるであろうことを示している。
【定義】
【００１１】
以下の説明および本明細書の全体を通して記載される構造式において、次の用語は指示された意味を有する。
【００１２】
ここで用いるとき、n'が2〜6であり得る「C1-n'-アルキル」の用語は、指定された数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素鎖を表す。このような基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１３】
ここで用いるとき、n'が2〜6であり得る「C3-n'-シクロアルキル」の用語は、単独または組合せにおいて、指定された数の炭素原子を有する単環性の飽和炭化水素基をあらわす。このような基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等であるが、これらに限定されない。
【００１４】
ここで用いるとき、n'が2〜6であり得る「二価のC1-n'飽和炭素鎖」および「C1-n'-アルキレン」の用語は、指定された数の炭素原子を有する二価の直鎖もしくは分岐鎖の飽和炭化水素鎖を表す。このような基の例には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、プロピレン、エチルエチレン、メチルプロピレン、エチルプロピレン等が含まれるが、これレアに限定されない。
【００１５】
ここで用いるとき、n'が5〜6であり得る「C4-n'-シクロアルキレン」の用語は、指定された数の炭素原子を有する二価の単環性飽和炭化水素基を表す。このような基の例には、シクロペンチレン、シクロへキシレン等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１６】
ここで用いるとき、n'が3〜6であり得る「C2-n'-アルケニル」の用語は、2乃至指定された数の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する、オレフィン的不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基を表す。このような基の例には、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、アリル、イソ-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、ヘキセニル、ペンテニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１７】
ここで用いるとき、n'が3〜6であり得る「C2-n'-アルケニレン」の用語は、2乃至指定された数の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する、オレフィン的不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の二価の炭化水素基を表す。このような基の例には、エチレン（-CH=CH-）、
プロペニレン異性体（例えば、-CH2CH=CH-および-C(CH3)=CH-）、ブテニレン異性体（例えば、-CH2CH=C(CH3)- および-CH2CH2CH=CH-）が含まれるが、これらに限定されない。
【００１８】
ここで用いるとき、「C4-n'-アルケンイニル」の用語は、4乃至指定された数の炭素原子、並びに少なくとも一つの二重結合および少なくとも一つの三重結合の両者を有する、直鎖もしくは分岐鎖の不飽和炭化水素基を表す。このような基の例には、1-ペンテン-4-イン、3-ペンテン-1-イン、1,3-ヘキサジエン-5-イン等が含まれ、特に好ましくは1-ペンテン-4-インであるが、これらに限定されない。
【００１９】
ここで用いるとき、n'が5〜6であり得る「C4-n'-シクロアルケニレン」の用語は、4乃至指定された数の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する、二価の単環性不法和炭化水素基を表す。このような基の例にはシクロヘキセニレン等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
ここで用いるとき、n'が4〜6であり得る「C3-n'-アルキニル」の用語は、3乃至指定された数の炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有する直鎖もしくは分岐鎖の不飽和炭化水素基を表す。このような樹の例には、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
ここで用いるとき、n'が3〜6であり得る「C2-n'-アルキニレン」の用語は、2乃至指定された数の炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有する、直鎖もしくは分岐鎖の二価の不飽和炭化水素基を表す。このような基の例には、プロピニレン（-CH2C≡C-）、ブチニレン異性体（例えば、-CH2CH2C≡C-、-CH2C≡C-CH2-）等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
ここで用いるとき、n'が5〜9であり得る「C4-n’-アルケンイニレン」の用語は、4乃至指定された数の炭素原子、並びに少なくとも一つの二重結合および少なくとも一つの三重結合の両者を有する、直鎖もしくは分岐鎖の二価の不飽和炭化水素基を表す。このような基の例には、1-ペンテン-4-イニレン、3-ペンテン-1-イニレン、1,3-ヘキサジエン-5-イニレン等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
ここで用いるとき、n'が4〜9であり得る「二価のC3-n’-不飽和炭素鎖」の用語は、3乃至指定された数の炭素原子、および少なくとも一つの二重結合（アルケニレン）もしくは少なくとも一つの三重結合（アルキニレン）またはそれらの組合せ（アルケンイニレン）を有する、直鎖もしくは分岐鎖の二価の不飽和炭化水素基を表す。このような基の例には、エテニレン（-CH=CH-）、プロペニレン異性体（例えば、-CH2CH=CH- および-C(CH3)=CH-）、ブテニレン異性体（例えば、-CH2CH=C(CH3)- および-CH2CH2CH=CH-）、プロピニレン（-CH2C≡C-）、ブチニレン異性体（例えば、-CH2CH2C≡C-、-CH2C≡C-CH2-）、1-ペンテン-4-イニレン、3-ペンテン-1-イニレン、1,3-ヘキサジエン-5-イニレン等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２４】
ここで用いるとき、n'が2〜6であり得る「C1-n’-アルコキシ」の用語は、単独または組合せにおいて、エーテル酸素を介して結合され且つ該エーテル酸素からその自由原子価結合を有する直鎖もしくは分岐鎖の構造を意味する。このような直鎖のアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が含まれるが、これらに限定されない。このような分岐鎖のアルコキシの例には、イソプロポキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２５】
ここで用いるとき、 n'が4〜6であり得る「C3- n’-シクロアルコキシ」の用語は、単独または組合せにおいて、エーテル酸素を介して結合され且つ該エーテル酸素からその自由原子価結合を有する、指定された数の炭素原子を有する単環性の飽和炭化水素基を表す。このようなシクロアルコキシ基のれ位には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
ここで用いるとき、n'が2〜6であり得る「C1- n’-アルキルチオ」の用語は、単独または組合せにおいて、二価の硫黄原子を介して結合され且つ該硫黄原子からその自由原子価結合を有する、1〜6の炭素原子を有するC1-6-アルキルを含んでなる直鎖もしくは分岐鎖の一価の置換基を意味する。このような基の例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ等が含まれるが、これらに限定されない。 
ここで用いるとき、n'が4〜6であり得る「C3- n’-シクロアルキルチオ」の用語は、単独または組合せにおいて、二価の硫黄原子を介して結合され且つ該硫黄原子からその自由原子価結合を有する、指定された数の炭素原子を有する単環性の飽和炭化水素基を表す。このようなシクロアルコキシ基の例には、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
ここで使用する「アリール」の用語は、芳香族の単環式または二環式もしくは三環式の縮環芳香族炭化水素基を意味する。このような例には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、アズレニル、フルオレニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２８】
ここで使用する「アリーレン」の用語は、単環式の二価の芳香族炭化水素基または二環もしくは三環式の二価の縮環芳香族炭化水素基（アリールから誘導されたもの）を意味する。このような基の例には、フェニレン、ナフチレン、フルオレニレン等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
ここで使用する「ヘテロアリール」の用語は、単独または組合せにおいて、窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含む5〜7員の単環式芳香族系または8〜10員の二環式縮環芳香族系、または、窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含む10〜16員の三環系縮環芳香族系を含む二価の置換基、例えばフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、プテリジニル、プリニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、アクリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル等を意味する。
【００３０】
ここで使用する「ヘテロアリーレン」の用語は、単独または組合せにおいて、窒素酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含む5〜7員の単環式芳香族系または8〜10員のに環式方駆俗系、または窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含む10〜16員の三環式縮環芳香族系を含んでなる二価の置換基（ヘテロアリールから誘導されたもの）、例えば、フリレン、チエニレン、ピロリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン、ピラジニレン、ピリミジニレン、ピリダジニレン、イソチアゾリレン、イソオキサゾリレン、オキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チアジアゾリレン、キノリレン、イソキノリレン、キナゾリニレン、キノキサリニレン、インドリレン、ベンゾイミダゾリレン、ベンゾフラニレン、プテリジニレン、プリニレン、カルバゾリレン、β-カルボリニレン、アクリジニレン、フェナントロリニレン、フェナジニレン、フェノキサジニレン、フェノチアジニレン等を意味する。
【００３１】
ここで使用する「二価の多環式環系」の用語は、相互に独立に、単結合によって連結された2〜4のアリールもしくはヘテロアリール環系を含む多環状環系から形成された二価の基を意味する。2〜4の同一のアリール環系を有するこのような二、三、および四アリーレンの例には、ビフェニレン、ビナフチレン、ターフェニレン、ターナフチレン、クオーターフェニレン、クオーターナフチレン等が含まれるが、これらに限定されない。2〜4の同一のヘテロアリール環系を有するこのような二、三、および四ヘテロアリーレンの例には、ビピリジリレン、ビインドリリレン、ターピリジリレン、ターインドリリレン、クオーターピリジリレン、クオーターインドリリレンなどが含まれるが、これらに限定されない。同一でない環系を有するこのような多環式環系の例には、ジフェニルピリジン等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３２】
ここで使用する「アラルコキシ」の用語は、芳香族炭化水素で置換されたC1-6-アルコキシ基、例えばベンジロキシ、フェネトキシ、3-フェニルプロポキシ、1-ナフチルメトキシ、2-(1-ナフチル)エトキシ等を意味する。
【００３３】
ここで使用する「アラルキル」の用語は、芳香族炭化水素で置換された、1〜6の炭素を含む直鎖もしくは分岐鎖の飽和炭素鎖、例えばベンジル、フェネチル、3-フェニルプロピル、1-ナフチルメチル、2-(1-ナフチル)エチル等を意味する。
【００３４】
「ハロゲン」の用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００３５】
ここで使用する「治療」の用語は、ペルオキシソーム増殖因子活性化型受容体（PPAR）によって媒介される症状の治療、予防および管理を含むものである。
【００３６】
上記で定義された一定の用語は、当該構造式において二回以上出てくることがあり、このような場合には、それぞれの用語は他から独立に定義されるべきものである。
【００３７】
ここで使用される「任意に置換される」の用語は、問題の基が、特定された１以上の置換基で置換されるか、または置換されないことを意味する。問題の基が二以上の置換基で置換されるとき、これらの置換基は同じであっても異なるものであってもよい。
【発明の説明】
【００３８】
本発明は、下記一般式（I）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物、何れかの互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物、または多型体に関する：
【化１１】
2006510687.tif 000002
【００３９】
ここで、
Aは、下記から選択された１以上の置換基で任意に置換されるC1-3-アルキレンであるか、
・ハロゲン；
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-3-アルキル、C1-6-アルコキ
シ、C3-6-シクロアルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、また
はアラルコキシ； 
・NR1R2；ここでのR1は水素もしくはC1-3-アルキルを表し、またR2は-R3-(C=O)-R4
を表し；
ここで、
* R3は、C1-6-アルキレン、C2-6-アルケニレン、C4-6-シクロアルキレン、
C4-6-シクロアルケニレン、または１以上のハロゲンで任意に置換される
アリーレンを表し；
* R4は、１以上のハロゲンで任意に置換されるアリールを表す；
または
Aは、-O-A’もしくは-S-A’であり、ここでの-O-もしくは-S-は式（I）においてXに連結され、またA’は下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されるC1-3-アルキレンであり；
・ハロゲン；
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-3-アルキル、C1-6-アルコキ
シ、C3-6-シクロアルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、また
はアラルコキシ； 
・NR1R2；ここでのR1は水素もしくはC1-3-アルキルを表し、またR2は-R3-(C=O)-R4
を表し；
ここで、
* R3は、C1-6-アルキレン、C2-6-アルケニレン、C4-6-シクロアルキレン、
C4-6-シクロアルケニレン、または１以上のハロゲンで任意に置換される
アリーレンを表し；
* R4は、１以上のハロゲンで任意に置換されるアリールを表す；
Bは、下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されるC1-3-アルキレンであるか，
・ハロゲン；
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-3-アルキル、C1-6-アルコキ
シ、C3-6-シクロアルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、また
はアラルコキシ； 
・NR1R2；ここでのR1は水素もしくはC1-3-アルキルを表し、またR2は-R3-(C=O)-R4
を表し；
ここで、
* R3は、C1-6-アルキレン、C2-6-アルケニレン、C4-6-シクロアルキレン、
C4-6-シクロアルケニレン、または１以上のハロゲンで任意に置換される
アリーレンを表し；
* R4は、１以上のハロゲンで任意に置換されるアリールを表す；
または
Bは、 is -O-B’ もしくは-S-B’であり、ここでの-O-もしくは-S-は式（I）においてYに連結され、またB’は下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されるC1-3-アルキレンであり；
・ハロゲン；
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-3-アルキル、C1-6-アルコキ
シ、C3-6-シクロアルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、また
はアラルコキシ； 
・NR1R2；ここでのR1は水素もしくはC1-3-アルキルを表し、またR2は-R3-(C=O)-R4
を表し；
ここで、
* R3は、C1-6-アルキレン、C2-6-アルケニレン、C4-6-シクロアルキレン、
C4-6-シクロアルケニレン、または１以上のハロゲンで任意に置換される
アリーレンを表し；
* R4は、１以上のハロゲンで任意に置換されるアリールを表す；
Dは、H、C1-6-アルキル、またはC3-6-シクロアルキルであり；
Eは、H、C1-6-アルキル、またはC3-6-シクロアルキルであり；
LおよびMは、独立に、-O-または-S-であり；
Tは、下記から選択される１以上の置換基で任意に置換される二価のC1-6飽和炭素鎖 であるか、
・ハロゲンまたはヒドロキシ；
・ハロゲンで任意に置換されるアリール、アラルコキシ、またはC1-3-アルコキシ；
または
Tは、-NR1-T’であり；ここでの-NR1-は式（I）においてZに結合され、T’は１以上のハロゲンで任意に置換あれるC1-6アルキレンであり、また、R1は水素もしくはC1-3アルキルを表し；
Uは、下記から選択される１以上の置換基で任意に置換される二価のC1-6飽和炭素鎖 であるか、
・ハロゲンまたはヒドロキシ；
・ハロゲンで任意に置換されるアリール、アラルコキシ、またはC1-3-アルコキシ；
または
Uは、-NR1-U’であり；ここでの-NR1-は式（I）においてZに結合され、U’は１以上のハロゲンで任意に置換あれるC1-6アルキレンであり、また、R1は水素もしくはC1-3アルキルを表し；
Xは、それぞれが下記から選択された１以上の置換基で任意に置換されるアリーレン またはヘテロアリーレンであり、
・ハロゲンもしくはヒドロキシ；
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル、C3-6-シクロアル
キル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロ
アルキルチオ、アリール、アラルキル；
Yは、それぞれが下記から選択された１以上の置換基で任意に置換されるアリーレン またはヘテロアリーレンであり、
・ハロゲンもしくはヒドロキシ； 
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル、C3-6-シクロアル
キル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロ
アルキルチオ、アリール、アラルキル；
Zは、それぞれが下記から選択された１以上の置換基で任意に置換されるアリーレン、ヘテロアリーレン、または二価の多環式環系である：
・ハロゲンもしくはヒドロキシ； 
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル、C3-6-シクロアル
キル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロ
アルキルチオ。
【００４０】
一つの実施形態において、本発明は式（I）の化合物であって、Aが、下記から選択された１以上の置換基で任意に置換されるC1-3-アルキレンである化合物に関する：
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるメチル、C1-3-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、またはベンジロキシ；または
・NR1R2 ：ここでのR1は水素を表し、R2は-R3-(C=O)-R4を表し、
ここで、
* R3は、C1-6-アルキレン、C2-6-アルケニレン、C4-6-シクロアルキレン、
C4-6-シクロアルケニレン、または１以上のハロゲンで任意に置換される
フェニレンを表し；
* R4は、１以上のハロゲンで任意に置換されるフェニルを表す。
【００４１】
もう一つの実施形態において、本発明は、Aがメチレンまたはエチレンであり、そのそれぞれが下記から選択された１以上の置換基で任意に置換される式（I）の化合物に関する：
・メトキシもしくはエトキシ；または
・NR1R2 ：ここでのR1は水素を表し、R2は-R3-(C=O)-R4を表し、
ここで、R3およびR4 はフェニルを表す。
【００４２】
もう一つの実施形態において、本発明は、Aが任意にエトキシで置換されるエチレンである式（I）の化合物に関する。
【００４３】
もう一つの実施形態において、本発明は、Aが-O-A’または-S-A’であり、-O-または-S-は式（I）におけるXに結合され、またA’は下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されるC1-3-アルキレンである式（I）の化合物に関する：
・ハロゲン；または
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-3-アルキル、C1-6-アルコキ
シ、C3-6-シクロアルコキシ、またはアラルコキシ。
【００４４】
もう一つの実施形態において、本発明は、Aが-O-A’または-S-A’であり、-O-または-S-は式（I）においてXに結合され、またA’はメチレンまたはエチレンであり、そのそれぞれがメチル、メトキシまたはエトキシから選択される１以上の置換基で任意に置換される式（I）の化合物に関する。
【００４５】
もう一つの実施形態において、本発明は、Aが-O-A’であり、-O-は式（I）においてXに結合され、またA’はメチレンまたはエチレンである式（I）の化合物に関する。
【００４６】
もう一つの実施形態において、本発明は、BがC1-3-アルキレンであるであり、これは下記から選択される１以上の置換基で任意に置換される式（I）の化合物に関する：
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるメチル、C1-3-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、またはベンジロキシ； 
・NR1R2；ここでのR1は水素を表し、またR2は-R3-(C=O)-R4を表し；
ここで、
* R3は、C1-6-アルキレン、C2-6-アルケニレン、C4-6-シクロアルキレン、
C4-6-シクロアルケニレン、または１以上のハロゲンで任意に置換される
フェニレンを表し；
* R4は、１以上のハロゲンで任意に置換されるフェニルを表す。
【００４７】
もう一つの実施形態において、本発明は、Bがメチレンまたはエチレンであり、そのそれぞれが下記から選択された１以上の置換基で任意に置換される式（I）の化合物に関する：
・メトキシまたはエトキシ；または
・NR1R2 ；ここでの R1は水素を表し、R2は-R3-(C=O)-R4を表し、またR3およびR4は
フェニルを表す。
【００４８】
もう一つの実施形態において、本発明は、Bがエトキシで任意に置換されるエチレンである式（I）の化合物に関する。
【００４９】
もう一つの実施形態において、本発明は、Bが-O-B’または-S-B’であり、ここでの-O-または-S-は式（I）においてYに結合され、またB’は下記から選択された１以上の置換基で任意に置換されるC1-3-アルキレンである式（I）の化合物に関する：
・ハロゲン；または
・それぞれがハロゲンで任意に置換されるC1-3-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シ
クロアルコキシまたはアラルコキシ。
【００５０】
もう一つの実施形態において、本発明は、Bが-O-B’または-S-B’であり、ここでの-O-または-S-は式（I）においてYに結合され、またB’はメチレンまたはエチレンであり、そのそれぞれがメチル、メトキシまたはエトキシから選択される１以上の置換基で任意に置換される（式I）の化合物に関する。
【００５１】
もう一つの実施形態において、本発明は、Bが-O-B’であり、ここでの-O-は式（I）においてYに結合され、またB’はメチレンまたはエチレンである式（I）の化合物に関する。
【００５２】
もう一つの実施形態において、本発明は、DがHである式（I）の化合物に関する。
【００５３】
もう一つの実施形態において、本発明は、Dがメチルである式（I）の化合物に関する。
【００５４】
もう一つの実施形態において、本発明は、Dがエチルである式（I）の化合物に関する。
【００５５】
もう一つの実施形態において、本発明は、Dがイソプロピルである式（I）の化合物に関する。
【００５６】
もう一つの実施形態において、本発明は、EがHである式（I）の化合物に関する。
【００５７】
もう一つの実施形態において、本発明は、Eがメチルである式（I）の化合物に関する。
【００５８】
もう一つの実施形態において、本発明は、Eがエチルである式（I）の化合物に関する。
【００５９】
もう一つの実施形態において、本発明は、Eがイソプロピルである式（I）の化合物に関する。
【００６０】
もう一つの実施形態において、本発明は、Lが-O-である式（I）の化合物に関する。
【００６１】
もう一つの実施形態において、本発明は、Lが-S-である式（I）の化合物に関する。
【００６２】
もう一つの実施形態において、本発明は、Mが-O-である式（I）の化合物に関する。
【００６３】
もう一つの実施形態において、本発明は、Mが-S-である式（I）の化合物に関する。
【００６４】
もう一つの実施形態において、本発明は、Tが１以上の置換基で任意に置換される二価のC1-6飽和炭素鎖であり、該置換基はフェニル、ベンジロキシ、またはハロゲンで任意に置換されるC1-3-アルコキシから選択される式（I）の化合物に関する。
【００６５】
もう一つの実施形態において、本発明は、Tが二価の非置換C1-6飽和炭素鎖である式（I）の化合物に関する。
【００６６】
もう一つの実施形態において、本発明は、Tがメチレンである式（I）の化合物に関する。
【００６７】
もう一つの実施形態において、本発明は、Tがエチレンである式（I）の化合物に関する。
【００６８】
もう一つの実施形態において、本発明は、Tがプロピレンである式（I）の化合物に関する。
【００６９】
もう一つの実施形態において、本発明は、Tが-NR1-T’であり、ここでの-NR1-は式（I）においてZに結合され、T’は１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6アルキレンであり、またR1は水素またはC1-3アルキルを表す式（I）の化合物に関する。
【００７０】
もう一つの実施形態において、本発明は、Tが-NR1-T’であり、ここでの-NR1-は式（I）においてZに結合され、T’はC1-3アルキレンであり、またR1は水素またはC1-3アルキルである式（I）の化合物に関する。
【００７１】
もう一つの実施形態において、本発明は、Tが-NR1-T’であり、ここでの-NR1-は式（I）においてZに結合され、またT’はエチレンであり、R1はメチルである式（I）の化合物に関する。
【００７２】
もう一つの実施形態において、本発明は、Uが１以上の置換基で任意に置換される二価のC1-6飽和炭素鎖であり、該置換基はフェニル、ベンジロキシ、またはハロゲンで任意に置換されるC1-3-アルコキシである式（I）の化合物に関する。
【００７３】
もう一つの実施形態において、本発明は、Uが二価の非置換C1-6 飽和炭素鎖である式（I）の化合物に関する。
【００７４】
もう一つの実施形態において、本発明は、Uがメチレンである式（I）の化合物に関する。
【００７５】
もう一つの実施形態において、本発明は、Uがエチレンである式（I）の化合物に関する。
【００７６】
もう一つの実施形態において、本発明は、Uがプロピレンである式（I）の化合物に関する。
【００７７】
もう一つの実施形態において、本発明は、Uが-NR1-U’であり、ここでの-NR1-は式（I）においてZに結合され、U’は１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6 アルキレンであり、またR1は水素またはC1-3 アルキルを表す式（I）の化合物に関する。
【００７８】
もう一つの実施形態において、本発明は、Uが-NR1-U’であり、ここでの-NR1-は式（I）においてZに結合され、 U’はC1-3アルキレンであり、またR1は水素またはC1-3アルキルである式（I）の化合物に関する。
【００７９】
もう一つの実施形態において、本発明は、Uが-NR1-U’であり、ここでの-NR1-は式（I）においてZに結合され、 U’はエチレンであり、またR1はメチルである式（I）の化合物に関する。
【００８０】
もう一つの実施形態において、本発明は、Xがアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、そのそれぞれは下記から選択される１以上の置換基で任意に置換される式（I）の化合物に関する：
・ハロゲン；または
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル、アリール。
【００８１】
もう一つの実施形態において、本発明は、Xが、下記から選択された１以上の置換基で任意に置換されるアリーレンである式（I）の化合物に関する：
・ハロゲン；または
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル、アリール。
【００８２】
もう一つの実施形態において、本発明は、Xが、下記から選択された１以上の置換基で任意に置換されるフェニレンである式（I）の化合物に関する：
・ハロゲン；または 
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-3-アルキル、フェニル。
【００８３】
もう一つの実施形態において、本発明は、Xが、１以上のハロゲン，メチルまたはフェニルで任意に置換されるフェニレンである式（I）の化合物に関する。
【００８４】
もう一つの実施形態において、本発明は、Xが、１以上のトリフルオロメチルまたはメトキシで任意に置換されるフェニレンである式（I）の化合物に関する。
【００８５】
もう一つの実施形態において、本発明は、Yが、下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されるアリーレンまたはヘテロアリーレンである式（I）の化合物に関する：
・ハロゲン; または
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル、アリール。
【００８６】
もう一つの実施形態において、本発明は、Yが、下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されるアリーレンである式（I）の化合物に関する：
・ハロゲン; または
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル、アリール。
【００８７】
もう一つの実施形態において、本発明は、Yが、下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されるフェニレンである式（I）の化合物に関する：
・ハロゲン；または
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-3-アルキル、フェニル。
【００８８】
もう一つの実施形態において、本発明は、Yが、１以上のハロゲン、メチルまたはフェニルで任意に置換されるフェニレンである式（I）の化合物に関する。
【００８９】
もう一つの実施形態において、本発明は、Yが、１以上のトリフルオロメチルまたはメトキシで任意に置換されるフェニレンである式（I）の化合物に関する。
【００９０】
もう一つの実施形態において、本発明は、Z がアリーレン, ヘテロアリーレンまたは二価の多環系であり、そのそれぞれが下記から選択される１以上の置換基で任意に置換される式（I）の化合物に関する： 
・ハロゲン、オキソ；または 
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ。
【００９１】
もう一つの実施形態において、本発明は、Z が下記の基の中から選択される式（I）の化合物に関する：
【化１２】
2006510687.tif 000003
【００９２】
但し、上記それぞれの基は、下記から選択される１以上の置換基で任意に置換される： 
・ハロゲン；または 
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキルまたはC1-6-アルコ
キシ 。
【００９３】
もう一つの実施形態において、本発明は、Z が下記の基の中から選択される式（I）の化合物に関する：
【化１３】
2006510687.tif 000004
【００９４】
但し、上記それぞれの基は、下記から選択された１以上の置換基で任意に置換される：
・ハロゲン；または
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキルまたはC1-6-アルコ
キシ。
【００９５】
もう一つの実施形態において、本発明は、Z が下記の基の中から選択される式（I）の化合物に関する：
【化１４】
2006510687.tif 000005
【００９６】
但し、上記それぞれの基は、下記から選択された１以上の置換基で任意に置換される：
・ハロゲン；または
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキルまたはC1-6-アルコ
キシ。 
もう一つの実施形態において、本発明は、Z が下記の基の中から選択される式（I）の化合物に関する：
【化１５】
2006510687.tif 000006
【００９７】
但し、上記それぞれの基は、下記から選択された１以上の置換基で任意に置換される：
・ハロゲン；または
・それぞれが１以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキルまたはC1-6-アルコ
キシ。 
もう一つの実施形態において、本発明は、Z が、
【化１６】
2006510687.tif 000007
【００９８】
である式（I）の化合物に関する：
もう一つの実施形態において、本発明は、Z が、
【化１７】
2006510687.tif 000008
【００９９】
であり、これは１以上のトリフルオロメチルで任意に置換される式（I）の化合物に関する。
【０１００】
もう一つの実施形態において、本発明は、Z が、
【化１８】
2006510687.tif 000009
【０１０１】
である式（I）の化合物に関する。
【０１０２】
もう一つの実施形態において、本発明は、Z が、
【化１９】
2006510687.tif 000010
【０１０３】
である式（I）の化合物に関する。
【０１０４】
もう一つの実施形態において、本発明は、Z が、
【化２０】
2006510687.tif 000011
【０１０５】
である式（I）の化合物に関する。
【０１０６】
もう一つの実施形態において、本発明は、可能なときには（S）-コンフィギュレーションを有する本発明の化合物に関する。
【０１０７】
もう一つの実施形態において、本発明は、PPARα／PPARγ混合型プロファイルである本発明の化合物に関する。
【０１０８】
もう一つの実施形態において、本発明は、PPARα／PPARδ混合型プロファイルである本発明の化合物に関する。
【０１０９】
もう一つの実施形態において、本発明は、PPARγ／PPARδ混合型プロファイルである本発明の化合物に関する。
【０１１０】
もう一つの実施形態において、本発明は、PPARα／PPARγ／PPARδ混合型プロファイルである本発明の化合物に関する。
【０１１１】
もう一つの実施形態において、本発明は、選択的PPARαプロファイルである本発明の化合物に関する。
【０１１２】
もう一つの実施形態において、本発明は、選択的PPARγプロファイルである本発明の化合物に関する。
【０１１３】
もう一つの実施形態において、本発明は、選択的PPARδプロファイルである本発明の化合物に関する。
【０１１４】
本発明の特定の化合物の例は下記の通りである：
・2-エトキシ-3-[4-(2-{[6-({2-[4-(2-エトキシ-2-メトキシカルボニル-エチル)-フェニルスルファニル]-エチル}-メチル-アミノ)-ピリジン-2-イル]-メチル-アミノ}-エチルスルファニル)-フェニル]-プロピオン酸;
・3-[4-(2-{[6-({2-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-2-クロロ-フェニルスルファニル]-エチル}-メチル-アミノ)-ピリジン-2-イル]-メチル-アミノ}-エチルスルファニル)-3-クロロ-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸;
・(5'-{2-[(6-{[2-(2'-エトキシカルボニルメトキシ-[1,1';3',1'']ターフェニル-5'-イルオキシ)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-[1,1';3',1'']ターフェニル-2'-イルオキシ)-酢酸;
・(5'-{2-[(6-{[2-(2'-カルボキシメトキシ-[1,1';3',1'']ターフェニル-5'-イルオキシ)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-[1,1';3',1'']ターフェニル-2'-イルオキシ)-酢酸;
・(S,S)-2-(2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-3-{4-[2-({6-[(2-{4-[2-(2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-2-メトキシカルボニル-エチル]-フェノキシ}-エチル)-メチル-アミノ]-ピリジン-2-イル}-メチル-アミノ)-エトキシ]-フェニル}-プロピオン酸;
・(S,S)-2-(2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-3-{4-[2-({6-[(2-{4-[2-(2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-2-カルボキシ-エチル]-フェノキシ}-エチル)-メチル-アミノ]-ピリジン-2-イル}-メチル-アミノ)-エトキシ]-フェニル}-プロピオン酸;
・(3-クロロ-4-{2-[(6-{[2-(2-クロロ-4-エトキシカルボニルメチル-フェノキシ)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-フェニル)-酢酸;
・(4-{2-[(6-{[2-(4-カルボキシメチル-2-クロロ-フェノキシ)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-3-クロロ-フェニル)-酢酸;
・(3-{2-[(6-{[2-(3-エトキシカルボニルメチル-フェノキシ)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-フェニル)-酢酸;
・(3-{2-[(6-{[2-(3-カルボキシメチル-フェノキシ)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-フェニル)-酢酸;
・(S,S)-2-エトキシ-3-[4-(2-{[6-({2-[4-(2-エトキシ-2-エトキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-エチル}-メチル-アミノ)-ピリジン-2-イル]-メチル-アミノ}-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸; 
・(S,S)-3-[4-(2-{[6-({2-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-エチル}-メチル-アミノ)-ピリジン-2-イル]-メチル-アミノ}-エトキシ)-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸;
・(S,S)-2-エトキシ-3-{4-[3-(4'-{3-[4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-プロピオン酸; 
・(S,S)-3-{4-[3-(4'-{3-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
・(S,S)-2-エトキシ-3-{4-[3-(4'-{3-[4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-プロピオン酸;
・(S,S)-3-{4-[3-(4'-{3-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
・(S,S)-3-{3-ブロモ-4-[3-(4'-{3-[2-ブロモ-4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
・(S,S)-3-{3-ブロモ-4-[3-(4'-{3-[2-ブロモ-4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
・(S,S)-3-{3-ブロモ-4-[3-(4'-{3-[2-ブロモ-4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニ-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
・(S,S)-3-{3-ブロモ-4-[3-(4'-{3-[2-ブロモ-4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
・(S,S)-3-{3-ブロモ-4-[3-(7-{3-[2-ブロモ-4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-9H-フルオレン-2-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸 イソプロピル エステル;
・(S,S)-3-{3-ブロモ-4-[3-(7-{3-[2-ブロモ-4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-9H-フルオレン-2-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
・(S,S)-2-エトキシ-3-{4-[3-(7-{3-[4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-9H-フルオレン-2-イル)-プロポキシ]-フェニル}-プロピオン酸 イソプロピル エステル;
・(S,S)-3-{4-[3-(7-{3-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-9H-フルオレン-2-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
・[4-(3-{4'-[3-(4-メトキシカルボニルメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロピル]-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル}-プロピルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸;
・[4-(3-{4'-[3-(4-メトキシカルボニルメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロピル]-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル}-プロピルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸;
・[4-(3-{4'-[3-(4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロピル]-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル}-プロピルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸;
・[4-(3-{7-[3-(4-メトキシカルボニルメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロピル]-9H-フルオレン-2-イル}-プロピルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸;
・[4-(3-{7-[3-(4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロピル]-9H-フルオレン-2-イル}-プロピルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸;
・(4-{2-[2-(3-{4-[2-(4-メトキシカルボニルメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-エチル]-5-メチル-オキサゾール-2-イル}-フェニル)-5-メチル-オキサゾール-4-イル]-エチルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
・(4-{2-[2-(3-{4-[2-(4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-エチル]-5-メチル-オキサゾール-2-イル}-フェニル)-5-メチル-オキサゾール-4-イル]-エチルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
・(S,S)-2-エトキシ-3-[4-(2-{2-[4'-(4-{2-[4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-エチル}-5-メチル-オキサゾール-2-イル)-ビフェニル-4-イル]-5-メチル-オキサゾール-4-イル}-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸;
・(S,S)-3-[4-(2-{2-[4'-(4-{2-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-エチル}-5-メチル-オキサゾール-2-イル)-ビフェニル-4-イル]-5-メチル-オキサゾール-4-イル}-エトキシ)-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸;
・(S,S)-2-エトキシ-3-[4-(2-{2-[3-(4-{2-[4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-エチル}-5-メチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル]-5-メチル-オキサゾール-4-イル}-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸;
・(S,S)-3-[4-(2-{2-[3-(4-{2-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-エチル}-5-メチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル]-5-メチル-オキサゾール-4-イル}-エトキシ)-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸。
【０１１５】
・それらの薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体。
【０１１６】
本発明の特定の化合物の他の例は、下記の通りである：
・[4-(3-{4'-[3-(4-カルボキシメチルスルファニル-3-クロロ-フェニルスルファニル)-プロピル]-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル}-プロピルスルファニル)-2-クロロ-フェニルスルファニル]-酢酸;
・[4-[3-[4'-[3-(4-カルボキシメトキシ-3-トリフルオロメチルフェニルスルファニル)プロピル]ビフェニル-4-イル]-プロピルスルファニル]-2-トリフルオロメチルフェノキシ]酢酸;
・[4-[3-[4'-[3-(4-カルボキシメトキシ-3-クロロフェニルスルファニル)プロピル]-3,3'-bis-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]プロピルスルファニル]-2-クロロフェノキシ]酢酸;
・[4-(3-{4'-[3-(4-カルボキシメトキシ-3-クロロ-フェニルスルファニル)-プロピル]--ビフェニル-4-イル}-プロピルスルファニル)-2-クロロ-フェノキシ]-酢酸;
・[4-(3-{4'-[3-(4-カルボキシメトキシ-3-メトキシ-フェニルスルファニル)-プロピル]-ビフェニル-4-イル}-プロピルスルファニル)-2-メトキシ-フェノキシ]-酢酸；
・{4-[3-(4-{4-[3-(4-カルボキシメトキシ-3-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-プロピル]-2-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル}-3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピルスルファニル]-2-トリフルオロメチル-フェノキシ}-酢酸；または
・それらの薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体。
【０１１７】
本発明の特定の化合物の他の例は、下記の通りである：
・3-[4-(2-{[6-({2-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-エチル}-メチル-アミノ)-ピリジン-2-イル]-メチル-アミノ}-エトキシ)-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸;
・(3-{2-[(6-{[2-(3-カルボキシメチル-フェノキシ)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-フェニル)-酢酸;
・2-(2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-3-{4-[2-({6-[(2-{4-[2-(2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-2-カルボキシ-エチル]-フェノキシ}-エチル)-メチル-アミノ]-ピリジン-2-イル}-メチル-アミノ)-エトキシ]-フェニル}-プロピオン酸;
・(5'-{2-[(6-{[2-(2'-カルボキシメトキシ-[1,1';3',1'']ターフェニル-5'-イルオキシ)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-[1,1';3',1'']ターフェニル-2'-イルオキシ)-酢酸;
・3-[4-(2-{[6-({2-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル]-エチル}-メチル-アミノ)-ピリジン-2-イル]-メチル-アミノ}-エチルスルファニル)-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸;
・(4-{2-[(6-{[2-(4-カルボキシメチル-2-クロロ-フェノキシ)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-3-クロロ-フェニル)-酢酸;
・(4-{2-[(6-{[2-(4-カルボキシメチル-2-ブロモ-フェノキシ)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-3-ブロモ-フェニル)-酢酸; 
・(4-{2-[(6-{[2-(4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
・(4-{2-[(6-{[2-(4-カルボキシメトキシ-フェニルスルファニル)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチルスルファニル}-フェノキシ)-酢酸;
・(3-{2-[(6-{[2-(3-カルボキシメチル-フェニルスルファニル)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチルスルファニル}-フェニル)-酢酸;
・(4-{2-[(6-{[2-(4-カルボキシメチル-フェニルスルファニル)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチルスルファニル}-フェニル)-酢酸;
・2-(2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-3-{4-[2-({6-[(2-{4-[2-(2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-2-カルボキシ-エチル]-フェニルスルファニル}-エチル)-メチル-アミノ]-ピリジン-2-イル}-メチル-アミノ)-エチルスルファニル]-フェニル}-プロピオン酸;
・3-{4-[2-({6-[(2-{4-[2-カルボキシ-2-(1-メチル-3-オキソ-3-フェニル-プロペニルアミノ)-エチル]-フェニルスルファニル}-エチル)-メチル-アミノ]-ピリジン-2-イル}-メチル-アミノ)-エチルスルファニル]-フェニル}-2-(1-メチル-3-オキソ-3-フェニル-プロペニルアミノ)-プロピオン酸;
・3-{4-[2-({6-[(2-{4-[2-カルボキシ-2-(1-メチル-3-オキソ-3-フェニル-プロペニルアミノ)-エチル]-フェノキシ}-エチル)-メチル-アミノ]-ピリジン-2-イル}-メチル-アミノ)-エトキシ]-フェニル}-2-(1-メチル-3-オキソ-3-フェニル-プロペニルアミノ)-プロピオン酸;
・(4-{2-[(6-{[2-(4-カルボキシメチル-2-クロロ-フェニルスルファニル)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチルスルファニル}-3-クロロ-フェニル)-酢酸; 
・(4-{2-[(6-{[2-(4-カルボキシメチル-2-ブロモ-フェニルスルファニル)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチルスルファニル}-3-ブロモ-フェニル)-酢酸;
・3-[4-(2-{2-[3-(4-{2-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-エチル}-5-メチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル]-5-メチル-オキサゾール-4-イル}-エトキシ)-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸;
・(4-{2-[2-(3-{4-[2-(4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-エチル]-5-メチル-オキサゾール-2-イル}-フェニル)-5-メチル-オキサゾール-4-イル]-エチルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
・(4-{2-[2-(3-{4-[2-(4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェノキシ)-エチル]-5-メチル-オキサゾール-2-イル}-フェニル)-5-メチル-オキサゾール-4-イル]-エトキシ}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸;
・(4-{2-[2-(3-{4-[2-(4-カルボキシメトキシ-フェノキシ)-エチル]-5-メチル-オキサゾール-2-イル}-フェニル)-5-メチル-オキサゾール-4-イル]-エトキシ}-フェノキシ)-酢酸;
・(4-{2-[2-(3-{4-[2-(4-カルボキシメトキシ-フェニルスルファニル)-エチル]-5-メチル-オキサゾール-2-イル}-フェニル)-5-メチル-オキサゾール-4-イル]-エチルスルファニル}-フェノキシ)-酢酸;
・3-[4-(2-{2-[3-(4-{2-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル]-エチル}-5-メチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル]-5-メチル-オキサゾール-4-イル}-エチルスルファニル)-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸;
・3-{4-[3-(7-{3-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-9H-フルオレン-2-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
・3-{4-[3-(7-{3-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル]-プロピル}-9H-フルオレン-2-イル)-プロピルスルファニル]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
・[4-(3-{7-[3-(4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロピル]-9H-フルオレン-2-イル}-プロピルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸;
・[4-(3-{7-[3-(4-カルボキシメトキシ-フェニルスルファニル)-プロピル]-9H-フルオレン-2-イル}-プロピルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸;
・3-{3-ブロモ-4-[3-(7-{3-[2-ブロモ-4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-9H-フルオレン-2-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
・3-{3-ブロモ-4-[3-(7-{3-[2-ブロモ-4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェニルスルファニル]-プロピル}-9H-フルオレン-2-イル)-プロピルスルファニル]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
・3-{4-[3-(4'-{3-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
・3-{4-[3-(4'-{3-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
・3-{3-ブロモ-4-[3-(4'-{3-[2-ブロモ-4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
・3-{3-ブロモ-4-[3-(4'-{3-[2-ブロモ-4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
・[4-(3-{4'-[3-(4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロピル]-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル}-プロピルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸;
・[4-(3-{4'-[3-(4-カルボキシメトキシ-フェニルスルファニル)-プロピル]-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル}-プロピルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸;
・[4-(3-{4'-[3-(4-カルボキシメトキシ-フェノキシ)-プロピル]-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル}-プロポキシ)-フェノキシ]-酢酸;
・[4-(3-{4'-[3-(4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェノキシ)-プロピル]-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル}-プロポキシ)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸;
・[4-(3-{4'-[3-(4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロピル]-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル}-プロピルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸;
・[4-(3-{4'-[3-(4-カルボキシメトキシ-3-メチル-フェノキシ)-プロピル]-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル}-プロポキシ)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸;
・3-[4-(2-{2-[4'-(4-{2-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-エチル}-5-メチル-オキサゾール-2-イル)-ビフェニル-4-イル]-5-メチル-オキサゾール-4-イル}-エトキシ)-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸；または
・それらの薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体。
【０１１８】
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩を包含する。このような塩には、薬学的に許容可能な酸付加塩、薬学的に許容可能な塩基付加塩、薬学的に許容可能な金属塩、アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸ならびに有機酸の塩が含まれる。適切な無機酸の代表的な例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、および硝酸等が含まれる。適切な有機酸の代表的な例には、蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、蓚酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸（pamoic acid）、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サルフェート、ナイトレート、ホスフェート、パークロレート、ボレート、アセテート、ベンゾエート、ヒドロキシナフトエート、グリセロホスフェート、ケトグルタレート等が含まれる。薬学的に許容可能な無機または有機の酸付加塩の更なる例には、本明細書の一部として援用するJ. Pharm. Sci., 1977, 66, 2に列記された薬学的に許容可能な塩が含まれる。金属塩の例には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、カルシウム塩等が含まれる。アミンおよび有機アミンの例には、アンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、テトラメチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、N-ベンジルフェニルエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、グアニジンなどが含まれる。陽イオン性アミノ酸の例には、リジン、アルギニン、ヒスチジン等が含まれる。
【０１１９】
薬学的に許容可能な塩は、本発明の化合物と、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムt-ブトキシド、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等のような1〜4当量の塩基とを、エーテル、THF、メタノール、t-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノール等のような溶媒中で反応させることによって調製される。溶媒の混合物を使用してもよい。また、リジン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアニジン、およびそれらの誘導体等のような有機塩基を使用してもよい。或いは、適用可能な場合には、酸付加塩は、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、THF、ジオキサン等のような溶媒中において、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸等で処理することによって調製される。また、溶媒の混合物を使用してもよい。
【０１２０】
本発明の一部を形成する化合物の立体異性体は、可能なときには何時でも、それらの単一のエナンチオマー形態の反応体をプロセスにおいて使用することにより、または単一のエナンチオマー形態の試薬または触媒の存在下で反応を行うことにより、または慣用的な方法により立体異性体の混合物を分割することによって調製すればよい。幾つかの好ましい方法には、微生物的分割、酵素的分割、並びに適用可能な場合は何時でも、マンデル酸、カンファー酸、酒石酸および乳酸等のキラル酸、またはブルシン、(R)-もしくは(S)-フェニルエチルアミン、キナアルカロイドおよびそれらの誘導体などのキラル塩基を用いて形成されたジアステレオマー塩を分割することが含まれる。通常使用される方法は、Jaques et alによって、「Enantiomers、Racemates and Resolution」（Wiley Interscience, 1981）の中に編集されている。更に詳細に言えば、式（I）の化合物は、キラルなアミン、アミノ酸、アミノ酸から誘導されるアミノアルコールで処理することによって、ジアステレオマーアミドの１：１混合物に変換されてよい。酸をアミン変換するためには、慣用的な反応条件を用いればよい。これらジアステレオマー類は、分別結晶化またはクロマトグラフィーによって分離することができ、また、本発明の化合物の立体異性体は、該純粋なジアステレオマーアミドを加水分解することによって調製することができる。
【０１２１】
本発明の一部を形成する本発明の化合物の種々の多型体は、異なる条件下で本発明の化合物を結晶化することにより調製することができる。例えば、再結晶化のために通常用いられる種々の溶媒またはそれらの混合物；異なる温度での結晶化；結晶化の際の非常に速い冷却から非常に遅い冷却に亘る種々の冷却モードを使用する。また、多型体は、化合物を加熱または溶融させた後に、徐冷却または急冷却することによっても得ることができる。多型体の存在は、固体プローブNMRスペクトル分析、IRスペクトル分析、走査型示差熱分析、粉末Ｘ線回折または他の技術によって決定することができる。
【０１２２】
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグをも包含するものであり、これは投与したとき、活性な薬理学的物質になる前に、代謝プロセスによって化学的変換を受けるものである。一般に、このようなプロドラッグは、本発明の要求される化合物へとインビボで容易に変換可能な、本発明の化合物の官能基誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用的な方法は、例えば、「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」、H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載されている。
【０１２３】
本発明はまた、本発明の化合物の活性代謝物をも包含する。
【０１２４】
本発明はまた、１以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と共に、活性成分として、少なくとも一つの本発明の化合物、またはその何れかの光学異性体、幾何異性体、互変異性体もしくはそれらの混合物、或いはその薬学的に許容可能な塩を含有する薬学的組成物に関する。
【０１２５】
本発明は更に、上記で述べた症状のように、核内受容体、特にペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（Peroxisome Proliferator-Activated Receptors；PPAR）に媒介される症状を治療および／または予防するための薬学的組成物を製造するための、本発明の化合物、またはその互変異性体、その立体異性体、その多型体、その薬学的に許容可能な塩、またはその薬学的に許容可能な溶媒和物の使用に関する。
【０１２６】
もう一つの側面において、本発明は、I型糖尿病またはII型糖尿病を治療および／または予防する方法に関する。
【０１２７】
更なる側面において、本発明は、I型糖尿病またはII型糖尿病を治療および／または予防するための薬学的組成物を製造するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【０１２８】
更なる側面において、本発明の化合物は、IGTの治療および／または予防のために有用である。
【０１２９】
更なる側面において、本発明の化合物は、II型糖尿病の治療および／または予防のために有用である。
【０１３０】
更なる側面において、本発明の化合物は、IGTからII型糖尿病への進行を遅延または防止するために有用である。
【０１３１】
更なる側面において、本発明の化合物は、非インスリン要求性のII型糖尿病からインスリン要求性のII型糖尿病への進行を遅延または防止するために有用である。
【０１３２】
もう一つの側面において、本発明の化合物は、血中のグルコースおよびトリグリセリドのレベルを低下させ、従って、糖尿病および／または肥満のような病気および障害を治療および／または予防するために有用である。
【０１３３】
更にもう一つの側面において、本発明の化合物は、インスリン抵抗性（II型糖尿病）、グルコース寛容減損、異常脂血症、並びに高血圧、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、アテローム硬化症、高脂血症、冠動脈疾患、心筋虚血および他の心血管系障害のようなシンドロームＸに関連した障害を治療および／または予防するために有用である。
【０１３４】
更にもう一つの側面において、本発明の化合物は、ランゲルハンス島のβ細胞のような哺乳類細胞におけるアポトーシスの減少に有効である。
【０１３５】
更にもう一つの側面において、本発明の化合物は、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症を含む一定の腎疾患の治療のために有用である。
【０１３６】
更にもう一つの側面において、本発明の化合物はまた、痴呆症における認識機能の改善、糖尿病合併症、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）の治療、並びに骨喪失（たとえば骨粗鬆症）の予防ために有用である。
【０１３７】
更にもう一つの側面において、本発明はまた、投与後にアテローム硬化症のバイオマーカー（限定されるものではないがｃ反応性タンパク質（CRP）、TNFαおよびIL-6）を低下させる、本発明の化合物の使用に関する。
【０１３８】
本発明の化合物はまた、例えば、抗肥満剤、抗糖尿病薬、血圧降下剤、糖尿病に由来しまたはこれに付随する合併症の治療剤および／または予防剤、並びに肥満に由来しまたはこれに付随する合併症および疾患の治療剤および／または予防剤のような、１以上の更なる薬理学的活性物質と組合せて投与してもよい。
【０１３９】
従って、本発明の更なる側面において、本発明の化合物は、一以上の抗肥満剤または食欲調節剤と組合せて投与してもよい。
【０１４０】
このような薬剤は、CART（コカインアンフェタミンに調節される転写物）アゴニスト、NPY（ニューロペプチドY）アンタゴニスト、MC4（メラノコルチン4）アゴニスト、オーレキシンアンタゴニスト、TNF（腫瘍壊死因子）アゴニスト、CRF（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、CRF BP（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト、MSH（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、MCH（メラニン細胞凝縮ホルモン）アンタゴニスト、CCK（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再取込み阻害剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤、混合型セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、5HT（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出性化合物、TRH（甲状腺刺激ホルモン放出性ホルモン）アゴニスト、UCP 2もしくは3（結合解離タンパク質2もしくは3）モジュレータ、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、RXR（レチノイドX受容体）モジュレータ、およびTRβアゴニストからなる群から選択される。
【０１４１】
本発明の一つの実施形態において、前記抗肥満剤はレプチンである。
【０１４２】
もう一つの実施形態において、前記抗肥満剤はデキシアンフェタミンまたはアンフェタミンである。
【０１４３】
もう一つの実施形態において、前記抗肥満剤はフェンフルラミンまたはデキシフェンフルラミンである。
【０１４４】
更にもう一つの実施形態において、前記抗肥満剤はシブトラミンである。
【０１４５】
更にもう一つの実施形態において、前記抗肥満剤はオルリスタットである。
【０１４６】
もう一つの実施形態において、前記抗肥満剤はマジンドールまたはフェンテルミンである。
【０１４７】
適切な抗糖尿病薬には、インスリン、本明細書の一部として本願に援用するノボノルディスクA/SのWO 98/08871に開示されたGLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）誘導体、並びに経口的に活性な血糖低下剤が含まれる。
【０１４８】
経口的に活性な血糖低下剤は、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、グルコシダーゼ阻害剤、ノボノルディスクA/Sおよびアグーロンファーマシューテカルズ社（Agouron Pharmaceuticals, Inc.）のWO 99/01423に開示されたようなグルカゴンアンタゴニスト、GLP-1アゴニスト、本明細書の一部として本願に援用するノボノルディスクA/SのWO 97/26265およびWO 99/03861に開示されたカリウムチャンネル開放剤、DPP-IV（ジペプチジルペプチダーゼ-IV）阻害剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取込み調節剤、HMG CoA阻害剤（スタチン類）等の抗高脂血症剤および抗脂血症剤のような脂質代謝を修飾する化合物、食物摂取を低下させる化合物、RXRアゴニスト、並びにβ細胞のATP依存性カリウムチャンネルに対して作用する薬剤を含むものである。
【０１４９】
本発明の一実施形態において、本発明の化合物はインスリンと組合せて投与される。
【０１５０】
更なる実施形態において、本発明の化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクカミド、グリピジド、またはグリカジドと組合せて投与される。
【０１５１】
もう一つの実施形態において、本発明の化合物は、ビグアニド（例えばメトホルミン）と組合せて投与される。
【０１５２】
更にもう一つの実施形態において、本発明の化合物は、メグリチニド（例えばレパグリニドまたはセナグリニド）と組合せて投与される。
【０１５３】
更なる実施形態において、本発明の化合物は、αグルコシダーゼ阻害剤（例えばミグリトールまたはアカルボース）と組合せて投与される。
【０１５４】
もう一つの実施形態において、本発明の化合物は、β細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジドまたはレパグリニドと組合せて投与される。
【０１５５】
更に、本発明の化合物は、ナテグリニドと組合せて投与されてもよい。
【０１５６】
更にもう一つの実施形態において、本発明の化合物は、抗高脂血症剤または抗脂血症剤、例えばコレスチラミン（cholestyramine）、コレスチポール（colestipol）、クロフィブレート（clofibrate）、ジェムフィブロジル（gemfibrozil）、フェノフィブレート（fenofibrate）、ベンザフィブレート（benzafibrate）、テサグリタザル(tesaglitazar)、EML-4156、LY-518674、LY-519818、MK-767、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン（lovastatin）、プラバスタチン（pravastatin）、シンバスタチン（simvastatin）、セリバスタチン（cerivastatin）、アシピモックス（acipimox）、エゼチミベ（ezetimibe）、プロブコール（probucol）、デキストロチロキシン（dextrothyroxine）、またはニコチン酸と組合せて投与される。
【０１５７】
更にもう一つの実施形態において、本発明の化合物は、チアゾリジンジオン、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、またはロシグリタゾンと組合せて投与される。
【０１５８】
更なる実施形態において、本発明の化合物は、上記で述べた化合物の１以上と組合せて、例えば、スルホニル尿素およびメトホルミン、スルホニル尿素およびアカルボース、レパグリニドおよびメトホルミン、インスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトホルミン、インスリンおよびロバスタチン等と組合せて投与される。
【０１５９】
更に、本発明の化合物は、１以上の降圧剤と組合せて投与されてもよい。降圧剤の例は、アルプレノロール（alprenolol）、アテノロール（atenolol）、チモロール（timolol）、ピンドロール（pindolol）、プロプラノロール（propranolol）およびメトプロロール（metoprolol）等のβブロッカー；ベナゼプリル（benazepril）、カプトプリル（captopril）、エナラプリル（enalapril）、フォシノプリル（fosinopril）、リシノプリル（lisinopril）、キナプリル（quinapril）およびラミプリル（ramipril）等のACE（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤；ニフェジピン（nifedipine）、フェロジピン（felodipine）、ニカルジピン（nicardipine）、イスラジピン（isradipine）、ニモジピン（nimodipine）、ジルチアゼム（diltiazem）およびベラパミル（verapamil）等のカルシウムチャンネルブロッカー；およびドキサゾシン（doxazosin）、ウラピジル（urapidil）、プラゾシン（prazosin）およびテラゾシン（terazosin）等のαブロッカーである。更に、Remingtonの「The Science and Practice of Pharmacy」（19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995）を参照することができる。
【０１６０】
本発明による化合物と、上記で述べた１以上の化合物、および任意に１以上の更なる薬理学的活性物質との適切な組合せは、本発明の範囲内にあるものとみなされることが理解されるべきである。
【０１６１】
本発明はまた、上記の新規化合物、その誘導体、その類似体、その互変異性体、その立体異性体、その多型体、その薬学的に許容可能な塩、または薬学的に許容可能な溶媒和物を調製する方法にも関する。
【０１６２】
＜薬学的組成物＞
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容可能なキャリアもしくは賦形剤と組合せて、単回投与または多数回投与で投与すればよい。本発明による薬学的組成物は、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤、並びに他の既知のアジュバントおよび賦形剤を用いて、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995に開示されたような従来の技術に従って処方すればよい。この組成物は慣用的な形態、例えばカプセル、錠剤、エアロゾル、溶液、懸濁液または局所的塗布剤の形態であってよい。
【０１６３】
典型的な組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤（キャリアもしくは希釈剤であってよい）と結合された、またはキャリアで希釈された、或いはカプセル、サシェー、紙もしくは他の容器形態のキャリア中に封入された、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩を含んでいる。当該組成物の製造においては、薬学的組成物の調製のための従来の技術を使用すればよい。例えば、通常、活性化合物はキャリアと混合され、またはキャリアで希釈され、或いはアンプル、カプセル、サシェー、紙もしくは他の容器の形態のキャリア中に封入されるであろう。キャリアが希釈剤として働くとき、それは担体、賦形剤、または活性化合物のための媒質として作用する固体、半固体、または液体材料であってよい。活性化合物は、顆粒状の固体容器、例えばサシェーに吸着されてもよい。適切なキャリアの幾つかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ひまし油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、乳糖、白土、蔗糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、もしくはセルロースの低級アルキルエーテル、珪酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、並びにポリビニルピロリドンである。同様に、キャリアまたは希釈剤には、単独の、またはワックスと混合されたモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような、当該技術において知られた何れかの持続放出材料が含まれてよい。当該処方剤はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤、甘味剤、香料を含んでいてもよい。本発明の処方剤は、当該技術において周知の方法を用いることにより、患者に投与した後に迅速な、持続的な、または遅延した活性成分の放出を提供するように処方してもよい。
【０１６４】
当該薬学的組成物は滅菌することができ、また所望であれば、活性化合物と有害な反応をしない補助剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、バッファーおよび／または着色物質などを混合してもよい。
【０１６５】
投与経路は、経口、経鼻、肺、経皮的、または非経腸的経路（例えば直腸、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻内、点眼溶液または軟膏）のような、活性化合物を適切または望ましい作用部位へと効果的に輸送する何れの経路であってもよく、経口経路が好ましい。
【０１６６】
経口投与のために固体キャリアが使用されるときは、この製剤は錠剤化してもよく、粉末もしくはペレットの形態で硬質ゼラチンカプセル中に配置してもよく、またはトローチもしくはロゼンジの形態であってもよい。液体キャリアが使用されるとき、当該製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、または水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液のような滅菌注射液の形態であってもよい。
【０１６７】
経鼻投与については、当該製剤は、液体キャリア（特にエアロゾル適用のための水性キャリア）中に溶解または懸濁された、本発明の化合物を含むことができる。このキャリアは、可溶化剤（例えばポリエチレングリコール）、表面活性剤、例えばレシチン（ホスファチジルコリン）もしくはシクロデキストリンのような吸収増強剤、またはパラベンのような保存剤などの添加剤を含んでいてもよい。
【０１６８】
非経腸的適用のためには、注射可能な溶液または懸濁液、好ましくは活性成分をポリヒドロキシ化ひまし油中に溶解した水性溶液が特に好ましい。
【０１６９】
経口適用については、タルクおよび／または炭水化物のキャリアもしくはバインダなどを有する錠剤、ドラジェー、またはカプセルが特に好ましい。錠剤、ドラジェーまたはカプセルのための好ましいキャリアには、乳糖、コーンスターチ、および／またはポテトスターチが含まれる。シロップまたはエリキシールは、甘味添加された担体を使用できる場合に使用することができる。
【０１７０】
従来の錠剤化技術によって調製できる典型的な錠剤は、下記のものを含有する：
＜コア＞:
活性化合物（遊離化合物またはその塩として）            5 mg
コロイド状二酸化ケイ素（Aerosil）                     1.5 mg
微結晶セルロース（Avicel）                           70 mg
修飾セルロースガム（Ac-Di-Sol）                       7.5 mg
ステアリン酸マグネシウム                              Ad.
＜コーティング＞:
HPMC                                                約9 mg
＊Mywacett 9-40 T                                    約0.9 mg 
＊フィルムコーティングのための可塑剤として使用された
アシル化モノグリセリド
所望であれば、本発明の薬学的組成物は、上記で述べたような更なる薬理学的活性物質と共に、本発明の化合物を含有してもよい。
【０１７１】
本発明の化合物は、血糖の調節に関する疾患の治療、予防、排除、緩和、または寛解を必要としている哺乳類、特にヒトに対して投与することができる。
【０１７２】
このような哺乳類には、例えば家庭用ペットのような家畜、および野生動物のような非家畜の何れの動物も含まれる。
【０１７３】
本発明の化合物は、広範な投与量範囲に亘って有効である。典型的な経口投与量は、1回以上の投与、例えば1〜3回の投与で投与される1日当り約0.001〜約100mg/kg体重、好ましくは1日当り約0.01〜約50mg/kg体重、より好ましくは1日当り約0.05〜約10mg/kg体重である。正確な投与量は、投与の頻度および形式、治療すべき患者の性別、年齢、体重および一般症状、治療される症状の性質および重篤度、並びに治療すべき併発疾患および当業者に明らかな他の因子に依存するであろう。
【０１７４】
当該処方剤は、当業者に知られた方法によって、単位投与量形態で提供されるのが便利である。1日当り1回以上、例えば1日1〜3回の経口投与のための典型的な単位投与量形態は、0.05〜約1000mg、好ましくは約0.1〜約500mg、より好ましくは0.5mg〜約200mgを含有してよい。
【０１７５】
ここに記載された新規な何れの特徴または特徴の組合せも、本発明に不可欠のものとみなされる。
【０１７６】
以下の代表的な例において本発明を例示するが、これらは如何なる意味でも本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１７７】
以下の例および一般手順は、本明細書および合成スキームにおいて特定された中間体化合物および最終生成物について言及している。本発明の化合物の製造を、以下の例を用いて詳細に説明する。場合によっては、本発明の開示された範囲内に含まれる各化合物に対して、記載された通りに反応を適用できないことがあり得る。そのような化合物は、当業者により容易に認識されるであろう。これらの場合、その反応は当業者に知られた慣用的変更、すなわち、干渉するアルキル基の適切な保護、他の慣用的試薬への変更、または反応条件のルーチンの改変により、首尾良く行うことができる。或いは、ここで開示される他の反応や、他の従来の反応が、対応する本発明の化合物の調製に適用可能であろう。全ての調製方法において、全ての出発物質は公知であるか、公知の出発物質から容易に調製すればよい。化合物の構造は核磁気共鳴(NMR)により確認された。NMRシフト(δ)は、100万分の１（ppm）で示される。Mpは融点であり「℃」で示される。
【０１７８】
例で用いられる略語は次の意味を有する：
THF：  テトラヒドロフラン
DMSO：  ジメチルスルホキシド
CDCl3:  重水素化クロロホルム
DMF：  N,N-ジメチルホルムアミド
min：  分
h  ：  時間。
【０１７９】
＜一般手順(A)＞
ステップＡ：
次式(a)の化合物と、
【化２１】
2006510687.tif 000012
（式中、Zは上記で定義した通りであり、Hlgは臭素またはヨウ素である）
適切な化合物P（ここでPは不飽和アルコールまたは不飽和エステルである）とを、Pd(PPh3)2 またはPdCl2(PPh3)2 のようなPd触媒、および触媒量の例えばヨウ化銅(I)および有機アミン塩基、さらに必要であれば共溶媒を用いた交叉カップリング反応により反応させて、次式(b)の化合物
【化２２】
2006510687.tif 000013
（式中、ZおよびPは上記で定義した通りであり、Hlgは臭素またはヨウ素である）
を得る。
【０１８０】
ステップB：
前記式(b)の化合物（式中、ZおよびPは上記で定義した通りであり、Hlgは臭素またはヨウ素である）と、式P'の適切な化合物（式中、P' は不飽和アルコールまたは不飽和エステルである）とを、d(PPh3)2 またはPdCl2(PPh3)2 のようなPd触媒、および触媒量の例えばヨウ化銅(I)および有機アミン塩基、さらに必要であれば共溶媒を用いた交叉カップリング反応により反応させて、次式(c)の化合物
【化２３】
2006510687.tif 000014
（式中、Z, P およびP'は上記で定義した通りである）
を得る。
【０１８１】
ステップＣ：
前記式(c)の化合物（式中、P, ZおよびP' は上記で定義した通りである）を、NaBH4 またはLiBH4のような還元剤と反応させて、次式(d)の化合物
【化２４】
2006510687.tif 000015
（式中、T, ZおよびUは上記で定義した通りである）
を得る。
【０１８２】
ステップＤ：
前記式(d)（式中、T, ZおよびUは上記で定義した通りである）の化合物と、次式(e)の化合物とを
【化２５】
2006510687.tif 000016
（式中、A, X およびDは上記で定義した通り；但しDは水素ではない）
トリフェニルホスフィン／アゾジカルボン酸ジエチル等のような試薬を使用してMitsunobu条件下で反応させて、次式(f)の化合物：
【化２６】
2006510687.tif 000017
（式中、A, D, L, T, U, X, およびZは上記で定義した通り；但しDは水素ではない）
を得る。
【０１８３】
ステップＥ：
前記式(f)の化合物（式中、A, D, L, T, U, X, およびZは上記で定義した通り；但しDは水素ではない）と、次式(g)の化合物とを
【化２７】
2006510687.tif 000018
（式中、B, M, YおよびEは上記で定義した通り；但しEは水素ではない）
トリフェニルホスフィン／アゾジカルボン酸ジエチル等のような試薬を使用してMitsunobu条件下で反応させて、前記式(I)の化合物（式中、A, B, D, E, L, M, T, U, X, YおよびZは上記で定義した通り；但しDおよびEは水素ではない）を得る。
【０１８４】
ステップＤおよびＥを１ステップで行って、前記式(I)の化合物（式中、AおよびBは同一であり、DおよびEは同一であり、LおよびMは同一であり、かつXおよびYは同一である）を得てもよい。
【０１８５】
＜一般手順（Ｂ）＞
ステップＡ：
前記式(d)の化合物（式中、T, ZおよびUは上記で定義した通りである）の-OH 官能基を、p-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、ハロゲン（例えば次の方法による：Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Alkohole III, 6/1b, Thieme-Verlag 1984, 4th Ed., pp. 927-939；Comprehensive Organic Transformations. Aguide to functionalgroup preparations, VCH Publishers 1989, 1st Ed., pp. 353-363 and J. Org. Chem., Vol. 36(20), 3044-3045, 1971）、トリフレート等のような適切な脱離基(Q)に変換して、次式(h)の化合物：
【化２８】
2006510687.tif 000019
（式中、Q, T, U およびZは上記で定義した通りである）
を得る。
【０１８６】
ステップB：
前記式(h)（式中、Qはp-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、ハロゲン、 トリフレート等のような脱離基であり、T, U およびZは上記で定義した通りである）を、前記式(e)（式中、A, L, X およびDは上記で定義した通り；但しDは水素ではない）の化合物と反応させて、次式(i)の化合物：
【化２９】
2006510687.tif 000020
（式中、A, D, L, Q, T, U, X, およびZは上記で定義した通り；
但しDは水素ではない）
を得る。
【０１８７】
ステップＣ：
前記式(i)の化合物（式中、Qはp-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、ハロゲン、トリフレート等 のような脱離基であり、A, D, L, Q, T, U, X, およびZは上記で定義した通りである）を、前記式(g)の化合物（式中、B, M, YおよびEは上記で定義した通り；但しEは水素ではない）と反応させて、前記式(I)の化合物（式中、A, B, D, E, L, M, T, U, X, YおよびZは上記で定義した通り；但しDおよびEは水素ではない）を得る。
【０１８８】
ステップＢおよびＣを１ステップで行って、前記式(I)の化合物（式中、AおよびBは同一であり、DおよびEは同一であり、LおよびMは同一であり、XおよびYは同一である）の化合物を得てもよい。
【０１８９】
＜一般手順（Ｃ）＞
ステップＡ：
前記式(I)の化合物（式中、A, B, D, E, L, M, T, U, X, Y およびZは上記で定義した通り；但しDおよびEは水素ではない）を、化学作用または酵素作用により鹸化させて、前記式(I)の化合物（式中、A, B, L, M, T, U, X, YおよびZは上記で定義した通りであり、DおよびEは水素である）を得る。
【０１９０】
＜一般手順（Ｄ）＞
ステップＡ：
前記式(I)の化合物（式中、A, B, D, E, L, M, T, U, X, YおよびZは上記で定義した通り；但しDおよびEは水素ではない）を、NaOH水溶液等を使用して加水分解し、前記式(I)の化合物（式中、A, B, L, M, T, U, X, YおよびZは上記で定義した通りであり、DおよびEは水素である）を得る。
【０１９１】
＜一般手順（Ｅ）＞
ステップＡ：
前記式(a)の化合物（式中、Zは上記で定義した通りであり、Hlgは臭素またはヨウ素である）を、式HO-T'-HNR1の化合物（式中、T' およびR1 は上記で定義した通りである）と反応させて、次式(j)の化合物：
【化３０】
2006510687.tif 000021
（式中、T', R1 およびZは上記で定義した通りであり、Hlgは臭素または
ヨウ素である）
を得る。
【０１９２】
ステップＢ：
前記式(j)の化合物（式中、T', R1 およびZは上記で定義した通りであり、Hlgは臭素またはヨウ素である）を、式HO-U'-HNR1の化合物（式中、U' およびR1 は上記で定義した通りである）と反応させて、次式(k)の化合物：
【化３１】
2006510687.tif 000022
（式中、T', R1, U', Z は上記で定義した通りである）
を得る。
【０１９３】
ステップＣ：
前記式(k) の化合物（式中、T', ZおよびU'は上記で定義した通りである）と、前記式(e) の化合物（式中、A, X およびDは上記で定義した通り；但しDは水素ではない）とを、トリフェニルホスフィン／アゾジカルボン酸ジエチル等のような試薬を用いてMitsunobu条件下で反応させて、次式(m) の化合物：
【化３２】
2006510687.tif 000023
（式中、A, D, L, R1, T', U', X, およびZは上記で定義した通り；
但しDは水素ではない）
を得る。
【０１９４】
ステップＤ：
前記式(m) の化合物（式中、A, D, L, T', R1, U', X, およびZは上記で定義した通り；但しDは水素ではない）と、前記式(g) の化合物（式中、B, M, YおよびEは上記で定義した通り；但しEは水素ではない）とを、トリフェニルホスフィン／アゾジカルボン酸ジエチル等のような試薬を用いてMitsunobu条件下で反応させて、次式(n)の化合物：
【化３３】
2006510687.tif 000024
（式中、A, B, D, E, L, M, T', R1, U', X, YおよびZは上記で定義した通り；
但しDおよびEは水素ではない）
を得る。
【０１９５】
ステップＤおよびＥを１ステップで行って、式(n) の化合物（式中、AおよびBは同一であり、DおよびEは同一であり、LおよびMは同一であり、XおよびYは同一である）を得てもよい。
【０１９６】
中間体１：
(4-メルカプト-2-メチル-フェノキシ)-酢酸 メチルエステル
【化３４】
2006510687.tif 000025
ステップ１：
o-クレゾール(100g, 0.925mol)を2-ブタノン(1200mL)中に溶解させ、炭酸カリウム(191.7g, 1.5mol)およびブロモ酢酸エチル(162.2g, 0.971mol)を添加し、該混合物を撹拌しながら24ｈ還流させ、次いで一晩静置した。固体を濾過除去し、濾液を蒸発させ、ベンゼン(400mL)中に溶解させた。該溶液を水(200mL)、炭酸ナトリウム(100mL)の5％溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。残渣(ca 200g)を真空下で蒸留させた。これにより161.9g(90.1％)の(2-メチル-フェノキシ)-酢酸 エチルエステル, 沸点 120-130℃／2kPaを得た。
【０１９７】
ステップ２：
クロロスルホン酸(180.9g, 104mL， 1.553mol)を-2〜0℃でにまで冷却し、次いで上記(2-メチル-フェノキシ)-酢酸 エチルエステル(75.35g, 0.388mol)を撹拌しながら、反応混合物の温度が0℃を超えない速度で滴下添加した(20分)。この混合物を周囲温度にまで昇温させ(1h)、次いで砕いた氷(1kg)に注いだ。結晶状の生成物を濾過除去し、水(500mL)で洗浄し、重量が一定になるまで大気中で乾燥させた。これにより108.4g(95.5％)の粗製の(4-クロロスルホニル-2-メチルフェノキシ)-酢酸 エチルエステルを得た。生成物をシクロヘキサン(500mL)から結晶化させて73.3g(64.6％)の純粋な生成物を得た。融点 86-89℃。
【０１９８】
1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.84(m, 2H)；6.80(m, 1H)；4.76(s, 2H)；4.29(q, J＝7.1Hz)；2.37(s, 3H)；1.31(s, 3H)。
【０１９９】
ステップ３：
上記混合物に、上記スルフォクロライド(97.7g, 0.333mol)、スズ(189.9g, 1.59mol)およびメタノール(170mL) 濃塩酸を勢いよく撹拌しながら20分滴下添加した。反応物は発熱し、自発的に還流を始めた。該反応混合物をさらに還流にまで3時間加熱し、次いで冷却し、砕いた氷(1kg)に注いだ。この混合物をジエチルエーテルで抽出し(3×200mL)、エーテル溶液を水で洗浄し(2×80mL)、MgSO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣(97.7g)をベンゼン(300mL)中に溶解させ、シリカゲル(Fluka 60, 800g)のカラムを通過させ、該カラムをベンゼン(2500mL)で洗浄した。回収したベンゼン溶液を蒸発させ、残渣を真空下で蒸留した。これにより41.3g(58.4％)の(4-メルカプト-2-メチルフェノキシ)-酢酸 メチルエステルを油状物で得た，沸点 136.5-137℃／133Pa。
【０２００】
1H NMR(250MHz, CDCl3)：δ7.04(m)＋7.04(m), Σ 2 H；6.54(m, 1H)；2.20(m, 3H)；4.56(s, 2H)；3.73(s, 3H)；3.34(s, 1H)。
【０２０１】
中間体２
2-エトキシ-3-(4-メルカプト-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル
【化３５】
2006510687.tif 000026
方法Ａ：
ステップ１：
ジオキサン(640mL)中の3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-エトキシプロパンエチル(100.8g, 0.423mol)、トリエチルアミン(83.4g, 115mL, 0.824mol)、4-ジメチルアミノピリジン(5.2g, 42.3mmol)および塩化ジメチルチオカルバモイル(62.6g, 0.507mol)の混合物を撹拌し、100℃で10h窒素雰囲気下にて雰囲気下で加熱した。固体を濾過除去し、ジオキサンで洗浄し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン(600mL)中に溶解させ、この溶液を水で洗浄し(3×250mL)、乾燥させ(MgSO4)、シリカゲル(Fluka 60, 500g)のカラムを通過させた。該カラムを500mLジクロロメタンで洗浄し、回収したジクロロメタン溶液を蒸発させて140.1g(~100％)の 3-(4-ジメチルチオカルバモイルオキシ-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸エチルエステルを油状物として得、これを次の工程に用いた。
【０２０２】
ステップ２：
上記化合物(140g, 0.423mol)およびテトラデカン(1000mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下にて230-245℃で8h勢いよく撹拌した。該反応混合物を冷却し、テトラデカン相を分離し、n-ヘキサンを用いて残渣をデカントした(2×150mL)。この残渣をベンゼン(150mL)中に溶解させ、シリカゲルのカラム(Fluka 60, 600g)を通過させた。該カラムをベンゼン(4000mL)で洗浄し、回収したベンゼン溶液を真空下で蒸発させた。これにより、90.2g(65.5％)の3-(4-ジメチルカルバモイルスルファニル-フェニル)-2-エトキシプロピオン酸エチルエステルを固体で得た。
【０２０３】
1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.41(d, J＝4.5Hz, 2H)；7.26(d, J＝4.5Hz, 2H)；4.15(q, J＝7.2Hz, 2H)；3.99(t, J＝5.8Hz, 1H)；3.59(quint, 1H)；3.33(quint, 1H)；2.99(m, 6H)；1.23(t, J＝7.1Hz, 3H)；1.17(t, J＝7.1Hz, 3H)。
【０２０４】
ステップ３：
テトラヒドロフラン(370mL)中の上記エステル(90.0g, 0.2765)の溶液を10℃にまで冷却した。メタノール(150mL)中の水酸化カリウム(58.4g, 0.885mol)の85％溶液を滴下添加し、該反応混合物を周囲温度で1５ｈ撹拌した。ジエチルエーテル(250mL)および水(250mL)を添加し、該混合物を、冷却しつつ15％塩酸(pH＝1)と共に撹拌しながら酸性にした。エーテル相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出した(3×250mL)。回収した有機溶液を水(2×100mL)、塩水(80mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ(シリカゲル Fluka 60, 600g)により精製した。クロロホルム(2000mL)を用いて溶出させ、次いでクロロホルム／メタノール 95：5のの混合物(1000mL)を用いて溶出させて64g(~100％)の2-エトキシ-3-(4-メルカプト-フェニル)-プロピオン酸を固体で得た。
【０２０５】
1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.17(m, 2H)；7.11(m, 2H)；4.01(dd, 1H)；3.62(dq, 1H)；3.38(dq, 1H)；3.42(s, 1H)；2.98(m, 2H)；1.15(t, 3H)。
【０２０６】
ステップ４：
メタノール(450mL)およびベンゼン(90mL)中の上記酸(56.1g, 0.248mol)の溶液に、30〜35℃で6h、塩化水素のガス流を導入した。該反応混合物を一晩静置し、ベンゼン(400mL)を用いて希釈し、砕いた氷(500g)に注いだ。ベンゼン相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出した(2×200 m)。回収した有機相を水(4×150mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、シリカゲル(60g)を介して濾過し、蒸発させた。残渣を真空下で蒸留させて48.4g(81.2％)の標題化合物を得た。沸点130℃／200Pa。
【０２０７】
1H NMR(250MHz, CDCl3)：δ7.18(m, 2H)；7.09(m, 2H)；3.43(s, 1H)；2.94(m, 2H)；3.99(dd, J＝5.6 and 7.4Hz, 1H)；3.68(s, 3H)；3.32(dqua, J＝7.0 and 9.10Hz, 1H)；3.59(dqua, J＝7.0 and 9.14Hz, 1H)；1.14(t, J＝7.0Hz, 3H)。
【０２０８】
方法Ｂ：
ステップ１：
エタノール(500mL)中の2-エトキシ桂皮酸エチル(53.9g, 0.267mol；Justus Liebigs Ann. Chem. 699, 53(1966)に記載された通りに調製)の溶液を、周囲温度において、活性炭(5.0g)上の5％パラジウムの存在下に、10atmの圧力下で水素の吸収が止むまで水素添加した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させて、52.8g(97％)の2-エトキシ-3-フェニルプロピオン酸エチルを固体で得た。
【０２０９】
ステップ２：
クロロスルホン酸(110.8g, 0.95mol)を-2〜0℃にまで冷却し、次いでこれを、上記エステル(52.8g, 0.238mol)を撹拌しながら、反応混合物の温度が０℃を超えない速度で滴下添加した(20分)。この混合物を1ｈ撹拌し、砕いた氷(1kg)に注ぎ、ジクロロメタン(300mL)で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。これにより、36.6g(43.7％)の粗製3-(4-クロロスルホニルフェニル)-2-エトキシプロピオン酸エチルエステルを得、これを精製せずに次の工程で用いた。
【０２１０】
ステップ３：
上記スルフォクロライド(36.6g, 0.114mol)、スズ(65.4g, 0.55gat)およびメタノール(60mL)の混合物を激しく撹拌しながら、これに濃塩酸を20分間滴下添加した。この反応は発熱するに至り、自発的に還流し始めた。該反応混合物をさらに３時間加熱して還流させ、次いで冷却し、砕いた氷(1kg)に注いだ。この混合物をジクロロメタンで抽出し(2×200mL)、有機相を水(2×80mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をベンゼン(100mL)中に溶解させ、シリカゲルのカラム(Fluka 60, 300g)を通過させ、該カラムをベンゼン(750mL)で洗浄した。回収したベンゼン溶液を蒸発させ、残渣を真空下で蒸発させた。これにより14g(51％)の標題化合物を油状物で得た。沸点 136.5-137℃／133Pa。
【０２１１】
中間体３
2,6-ジフェニル-4-ヒドロキシフェノキシ酢酸エチル
【化３６】
2006510687.tif 000027
ステップ１：
4-アセトキシ-2,6-ジフェニルフェノール(6.1g, 20mmol；Ber. 101, 2519(1968)に記載の通りに調製)、ブロモ酢酸エチル(4.0g, 24mmol)、炭酸カリウム(3.3g, 24mmol)および2-ブタノン(150mL)の混合物を24ｈ還流させ、次いで濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル(120g, 溶出剤 ベンゼン)上のクロマトグラフィにより精製して、7.2g(92％)の油状の4-アセトキシ-2,6-ジフェニルフェノキシ酢酸エチルを得た。
【０２１２】
1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.64(m, 4H)；7.37(m, 6H)；7.08(s, 2H)；3.93(q, J＝7.1, 2H)；3.79(s, 2H)；1.07(t, J＝7.1, 3H)。
【０２１３】
ステップ２：
上記エステル(7.2g, 18.5mmol)を湿ったトルエン(400mL)中に溶解させ、触媒（25g SiO2 を10mLアセトン中の2g 4-トルエンスルホン酸の溶液で処理し、真空下で蒸発させたもの）を添加した。この混合物を撹拌し、100℃で６ｈ加熱し、冷却し、シリカゲルのカラム(50g)で濾過した。ベンゼンを用いて溶出させ、3.6g(56％)の標題化合物を白色結晶として得、これをベンゼン／石油エーテルから再結晶化させた。融点 91-93℃。
【０２１４】
1H NMR(250MHz, CDCl3)：δ1.05(t, J＝7.2Hz, 3H)；3.92(q, J＝7.2Hz, 2H)；3.73(s, 2H)；6.82(s, 2H)；7.60(m, 4H)；7.35(m, 6H)。
【０２１５】
中間体４（一般手順Ｅ）
2-({6-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-ピリジン-2-イル}-メチル-アミノ)-エタノール
【化３７】
2006510687.tif 000028
ステップＡ-Ｂ：
2,6-ジブロモピリジン(82.9g, 0.35mol)および2-(メチルアミノ)エタノール(525.8g, 7mol)の混合物を、120-140℃で20ｈ撹拌した。酢酸エチル(900mL)および水(600mL)を撹拌しながら添加し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した(5×250mL)。回収した有機相を塩水(80mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させて500mLの体積にし、シリカゲル(Fluka 60, 600g)のカラムを通過させた。該カラムを酢酸エチル(2.5L)で洗浄し、回収した溶液を蒸発させ、真空下で乾燥させた。これにより68.6g(86.2％)の標題化合物を固体で得た。
【０２１６】
1H NMR(250MHz, CDCl3)：δ7.26(t, J＝8.0Hz, 1H)；5.79(d, J＝8.1Hz, 2H)；4.49(bs, 2H)；3.74(m, 4H)；3.61(m, 4H)；2.97(s, 6H)。
【０２１７】
中間体５（一般手順Ａ）
3-[4'-(3-ヒドロキシ-プロピル)-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル]-プロパン-1-オール
【化３８】
2006510687.tif 000029
ステップ１：
2,2'-Bisトリフルオロメチル-4,4'-ジアミノビフェニル(42,6g, 133mmol；J. Chem. Soc.で 1951, 3459に記載の通りに調製)を、酢酸(300mL)中に溶解させ、濃硫酸(50mL)を添加した。得られた懸濁物を、50mLの水中において5℃で1h、NaNO2(20.2g, 293mmol)を用いてジアアゾ化し、次いで濾過し、800mL水中のKI(220g, 1.35mol)の溶液に注いだ。この混合物を３ｈ撹拌し、ベンゼン(300mL)で抽出し、5％ NaHSO3で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ベンゼンを真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィにより精製し、56.5g(78.4％)の2,2'-bisトリフルオロメチル-4,4'-ジヨードビフェニルを得た。融点 119-120℃。
【０２１８】
ステップＡ−Ｂ：
120mLジメチルホルムアミド中の上記ジヨード誘導体(56.5g, 104.3mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.7g, 3.1mmol)、トリフェニルホスフィン(2.1g, 8mmol)、トリエチルアミン(20g, 198mmol)およびアクリル酸メチル(28g, 325mmol)の混合物を、110℃で５ｈ加熱した。該反応混合物を水中に注ぎ、ベンゼンで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィに(ベンゼン／クロロホルム)供した。最初の画分で、10.7g(27.4％)の3-(2,2'-bisトリフルオロメチルビフェニル-4-イル)アクリル酸が得られた。 融点 97-98℃(シクロヘキサン)。次の画分では、18.3g(38.3％)の 2,2'-bisトリフルオロメチルビフェニル-4,4'-ジアクリル酸ジメチルエステルが得られた。融点158-161℃(シクロヘキサン)。
【０２１９】
ステップＣ：
2,2'-Bisトリフルオロメチルビフェニル-4,4'-ジアクリル酸ジメチルエステル(11.5g, 25.1mmol)を、200mL ポリエチレングリコール(PEG 400)中に溶解させ、ホウ水素化ナトリウム(6.5g, 172mmol)を徐々に30分130℃で添加した。該混合物を、この温度で６ｈ加熱した。冷却後、水を添加し、該混合物をクロロホルムで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて残渣を得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィに供した。酢酸エチルを用いた溶出により、3.57g(35％)の標題化合物を固体で得た。
【０２２０】
1H NMR(250MHz, CDCl3)：δ7.55(d, J＝1.4Hz, 2H)；7.35(dd, J＝1.4 and 7.7Hz, 2H)；7.18(d, J＝7.7Hz, 2H)；3.72(t, J＝6.3Hz, 4H)；2.83(t, J＝7.8Hz, 4H)；1.96(m, 4H)；1.65(bs, 2H)。
【０２２１】
中間体６（一般手順Ａ）
3-[4'-(3-ヒドロキシ-プロピル)-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル]-プロパン-1-オール
【化３９】
2006510687.tif 000030
ステップＣ：
3,3'-Bisトリフルオロメチルビフェニル-4,4'-ジアクリル酸ジメチルエステル(12.3g, 26.8mmol；中間体５, ステップＡ−Ｂの2,2'-異性体と同様に調製)を、200mL ポリエチレングリコール(PEG 400)中に溶解させ、ホウ水素化ナトリウム(7.4g, 196mmol)を、30分 130℃で徐々に添加した。該混合物をこの温度で６ｈ加熱し、冷却後に水を添加し、該混合物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて残渣を得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィに供した。酢酸エチルを用いた溶出により、1.85gの標題化合物を白色の結晶で得た。融点 87.5-90℃(シクロヘキサン)。
【０２２２】
1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.78(s, 2H)；7.63(d, J＝8.2Hz, 2H)；7.42(d,J＝8.2Hz, 2H)；3.75(t, J＝6.4Hz, 4H)；2.92(t, J＝7.9Hz, 4H)；2.17(bs, 2H)；1.93(m, 4H)。
【０２２３】
中間体７
(S)-3-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸イソプロピルエステル
【化４０】
2006510687.tif 000031
塩化メチレン(75mL)中の(S)-2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸イソプロピルエステル(7.56g, 30mmol)の溶液に、塩化メチレン(30mL)中のBr2 の溶液を、窒素下において室温で滴下添加した。該反応物を60分撹拌した後、Na2SO3飽和水溶液(50mL)を添加した。塩化メチレン(100mL)を添加し、メチレン相を分離した。有機相を塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させて蒸発させた。残渣を、ヘプタン：酢酸エチル(3：1)を溶出剤として用いたカラムクロマトグラフィにより精製した。標題化合物を8.91g(90％)の収量で単離した。
【０２２４】
1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.37(s, 1H)；7.10(d, J＝8Hz, 1H)；6.93(d, J＝8Hz, 1H)；5.05(m, 1H)；3.93(t, J＝6Hz, 1H)；3.63(m, 1H)；3.35(m, 1H)；2.92(d, J＝6Hz, 2H)；1.30-1.14(m, 9H)。 
中間体８（一般手順Ａ）
3-[7-(3-ヒドロキシ-プロピル)-9H-フルオレン-2-イル]-プロパン-1-オール
【化４１】
2006510687.tif 000032
ステップＡ−Ｂ：
2,7-ジブロモフルオレン(48.6g, 0.15mol, Ber. 53, 1236(1920))、酢酸パラジウム(II)(1.0g, 4.45mmol)、トリフェニルホスフィン(3.0g, 11.4mmol)、トリエチルアミン(30.3g, 0.3mol)、アクリル酸メチル(38.7g, 0.45mol)およびジメチルホルムアミド(150mL)の混合物を撹拌し、110℃で７ｈ加熱した。この混合物を水(1000mL)中に注ぎ、得られた固体を濾過除去し、クロロホルムから再結晶化させて、36.8g(73.9％)の フルオレン-2,7-ジアクリル酸ジメチルエステルを得た。融点 206-209℃。
【０２２５】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ7.96(m, 4H)；7.75(m, 2H)；7.73(d, J＝15.9Hz, 2H)；6.69(d, J＝15.9Hz, 2H)；3.98(s, 2H)；3.73(s, 6H)。
【０２２６】
ステップＣ：
エタノール(70mL)中のホウ水素化ナトリウム(3.7g, 98mmol)および塩化リチウム(4.2g, 101mmol)の混合物に、5℃で15分撹拌しながら、ジグリム(diglyme）(150mL)中の9H-フルオレン-2,7-ジアクリル酸ジメチルエステル(5.0g, 15mmol)を数回に分けて20〜50℃で添加し、該混合物を18ｈ還流させた。冷却後、希釈した塩酸を滴下添加し、該混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて残渣を得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィにより精製した。酢酸エチルを用いて溶出し、1.85g(44％)の標題化合物を白色の結晶で得た。融点 160-180℃。
【０２２７】
1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.65(d, J＝7.0Hz, 2H)；7.35(s, 2H)；7.18 d, J＝7.7Hz, 2H)；3.84(s, 2H)；3.71(t, J＝6.3Hz, 4H)；2.78(t, J＝7.6Hz, 4H)；1.95(m, 4H)；1.59(bs, 2H)。
【０２２８】
中間体９
2-(2-{3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-5-メチル-オキサゾール-2-イル]-フェニル}-5-メチル-オキサゾール-4-イル)-エタノール
【化４２】
2006510687.tif 000033
ステップ１：
水(1 500mL)中のカルボン酸ナトリウム(62.8g, 0.592mol)の溶液を、ジオキサン(600mL)中の4-ベンジル-L-アスパラギン酸塩(89.6g, 0.4mol)の懸濁液に添加し、該混合物を、透明な溶液が得られるまで撹拌した(30分)。ジオキサン(400mL)中の塩化テレフタロイル(40.4g, 0.199mol)の溶液を周囲温度で２ｈ滴下添加し、該反応混合物を周囲温度でさらに３ｈ撹拌し、次いで一晩静置した。溶液をジエチルエーテルで洗浄し(2×500mL)、10％ 塩酸を用いてpH＝2にまで酸性にし、生成物をジクロロメタンで抽出した(3×500mL)。回収した濾液を水(200mL)、塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、128.8g(56.7％)の 2-[3-(2-ベンジルオキシカルボニル-1-カルボキシ-エチルカルバモイル)-ベンゾイルアミノ]-スクシン酸 4-ベンジルエステルを白色の固体として得た。
【０２２９】
1H NMR(250MHz, DMSO-d6)：δ9.03(d, J＝8.0Hz, 2H)；8.37(m, 1H)；8.00(dd, J＝1.6および7.8Hz, 2H)；7.63(m)；5.14(s, 4H)；4.89(m, 2H)；3.05(dd, J＝5.7および16.2Hz, 2H)；2.9(dd, J＝8.4および16.2Hz, 2H)。
【０２３０】
ステップ２：
無水酢酸 (600mL)を、ピリジン(600mL)中の上記ジエステル(110.5g, 0.191mol)の溶液に1.5ｈに亘って滴下添加し、該反応混合物を95℃で２ｈ撹拌した。この暗色の溶液を80℃にまで冷却し、混合物が勢いよく還流する速度で水(325mL)を滴下添加し(30分)、さらに30分還流にまで加温し、一晩静置した。該反応混合物を、10％ 塩酸(1800mL)を用いて酸性にし、酢酸エチルで抽出し(1000mL, 2×500mL)、回収した抽出物を水(200mL)で洗浄し、乾燥させMgSO4、真空下で蒸発させて、97.1g(88.8％)の粗製の3-[3-(1-ベンジルオキシカルボニルメチル-2-オキソ-プロピルカルバモイル)-ベンゾイルアミノ]-4-オキソ-ペンタン酸ベンジルエステルを油状物として得、これを次の工程で直接用いた。
【０２３１】
ステップ３：
上記化合物(95.0g, 0.166mol)をトルエン(1000mL)中に溶解させ、酸塩化リン(320mL)を添加し、該混合物を還流温度で４ｈ撹拌した。一晩静置した後、該混合物を氷(3kg)に注ぎ、固体炭酸カリウム(1.6kg)を用いて撹拌しながら中和した。この混合物をジエチルエーテルで抽出し(3×600mL)、抽出物を塩水で洗浄し(2×200mL)、乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させた。残渣(106g)を、SiO2のカラム上の(Fluka 60, 1000g)クロマトグラフィに供した。
【０２３２】
ベンゼンを用いた溶出により副産物(10.5g)を得、ベンゼン／酢酸エチル(9：1)を用いた溶出により22.8g(25.6％)の {2-[3-(4-ベンジルオキシカルボニルメチル-5-メチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル]-5-メチル-オキサゾール-4-イル}-酢酸 ベンジルエステルを得た。融点98-100℃。
【０２３３】
ステップ４：
テトラヒドロフラン(800mL)中の上記ジエステル(21.4g, 39.8mmol)の溶液を、ジエチルエーテル(200mL)中の水素化アルミニウムリチウム(3.0g, 79.7mmol)の懸濁物に、0℃で60分滴下添加した。この混合物を30分同じ温度で撹拌し、4h周囲温度で撹拌し、次いで一晩静置した。該反応混合物を、水(3mL)、水酸化ナトリウムの15％溶液(3mL)、および水(10mL)を連続的に添加することにより分解した。該懸濁物を周囲温度で３ｈ撹拌し、固体を濾過除去し、テトラヒドロフラン(100mL)および酢酸エチル(300mL)で洗浄した。回収した濾液を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残渣を(23g)クロマトグラフィ(シリカゲル Fluka 60, 500g)に供した。酢酸エチルおよびエタノール(95：5)を用いた溶出により、標題の生成物を得た(10.1g, 77.2％), 融点134-135℃。
【０２３４】
1H NMR(250MHz, DMSO-d6)：δ8.41(s, 1H)；7.98(d, J＝7.8Hz, 2H)；7.67(t, J＝7.7Hz, 1H)；4.68(t, J＝5.4Hz, 2H)；3.67(q, J＝6.6Hz, 4H)；2.64(t, J＝6.7Hz, 4H)；2.38(s, 6H)。
【０２３５】
中間体10
2-(2-{4'-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-5-メチル-オキサゾール-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-5-メチル-オキサゾール-4-イル)-エタノール
【化４３】
2006510687.tif 000034
ステップ１：
L-アスパラギン酸 4-ベンジルエステル(78.1g, 0.35mol)をジオキサン(1000mL)中に懸濁させ、水(1200mL)中の炭酸ナトリウム(56g, 0.52mol)の溶液および該混合物を１ｈ撹拌した。この混合物に、ビフェニル-4,4'-ジカルボニル二塩化物 (48.9g, 0.175mol)を数回に分けて２ｈ添加し、該反応混合物を周囲温度で３ｈ撹拌した。水を添加し(350mL)、該混合物を一晩静置し、次いで、ジエチルエーテルで洗浄した(3×350mL)。水相を10％ 塩酸で酸性にし、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄して乾燥させた。粗製の2-{[4'-(2-ベンジルオキシカルボニル-1-カルボキシ-エチルカルバモイル)-ビフェニル-4-カルボニル]-アミノ}-スクシン酸 4-ベンジルエステルの収量は69.5g(60.8％)であった。融点 204-207℃。
【０２３６】
1H NMR(250MHz, DMSO-d6)：δ8.97(d, 2H)；7.99(m, 4H)；7.90(m, 4H)；7.36(m, 10H)；5.15(s, 4H)；4.90(m, 2H)；3.20(bs)；2.99(m, Σ 4H)。
【０２３７】
ステップ２：
上記化合物(68.9g, 0.145mol)を無水ピリジン(300mL)中に溶解させ、次いで無水酢酸(300mL)を滴下添加した。該反応混合物を95℃にまで加温し、3.5ｈ撹拌し、80℃にまで冷却した。水(160mL)を添加し(100〜120℃の温度)、次いで該反応混合物を90℃で１ｈ撹拌し、一晩静置した。塩酸(10％, 900mL)を氷冷しながら添加し、沈殿した固体を濾過除去し、水で洗浄した(3×250mL)。これにより、空気中で乾燥させた後、58.5g(85.5％)の粗製の3-{[4'-(1-ベンジルオキシカルボニルメチル-2-オキソ-プロピルカルバモイル)-ビフェニル-4-カルボニル]-アミノ}-4-オキソ-ペンタン酸 ベンジルエステルを得た。融点 165-168℃。
【０２３８】
1H NMR(250MHz, DMSO-d6)：δ9.25(d, 2H)；8.03(m, 4H)；7.91(m, 4H)；7.35(m, 10H)；5.14(s, 4H)；4.82(m, 2H)；3.12 and 3.78(m, Σ 4H)；2.20(s, 6H)。
【０２３９】
ステップ３：
上記化合物(57.4g, 0.123mol)、トルエン(600mL)および酸塩化リン(160mL)の混合物を還流温度で４ｈ撹拌した。この混合物を50℃にまで冷却し、氷(1 500g)に注ぎ、炭酸カリウムの固体(600g)を用いて撹拌しながら中和させた。この混合物をジエチルエーテル(3×500mL)およびクロロホルム(3×200)で抽出し、抽出物を合体させ、粉末状のポリマーを濾過除去し、濾液を水(100mL)、塩水(80mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させた。残渣(41g)をSiO2のカラム(Fluka 60, 800g)上でのクロマトグラフィに供した。ベンゼン／酢酸エチル(9：1)を用いた溶出により6.2g(12.5％)の {2-[4'-(4-ベンジルオキシカルボニルメチル-5-メチル-オキサゾール-2-イル)-ビフェニル-4-イル]-5-メチル-オキサゾール-4-イル}-酢酸 ベンジルエステルを得た。融点162-168℃。
【０２４０】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ7.98(m, 4H)；7.88(m, 4H)；7.35(m, 10H)；5.14(s, 4H)；3.71(s, 4H)；2.36(s, 6H)。
【０２４１】
ステップ４：
テトラヒドロフラン(500mL)中の上記ジエステル(6.0g, 14.8mmol)の溶液を、ジエチルエーテル(150mL)中の水素化アルミニウムリチウム(1.12g, 29.7mmol)懸濁液に5℃で60分間に亘って滴下添加した。この混合物をさらに２ｈ同温で、さらに２ｈ周囲温度で撹拌した。該反応混合物を、水(1.1mL)、水酸化ナトリウムの15％溶液(1.1mL)、および水(3.5mL)を連続的に添加することにより分解した。該懸濁物を周囲温度で1.5ｈ撹拌し、固体を濾過除去し、テトラヒドロフラン(50mL)およびクロロホルム(100mL)で洗浄した。回収した濾液を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残渣(2.9g)をクロマトグラフィ(シリカゲル Fluka 60, 200g)に供した。酢酸エチルおよびエタノール(95：5および、次いで 40：60)を用いた溶出により標題化合物を得た(0.95g, 15.8％)。 融点134-135℃。
【０２４２】
1H NMR(250MHz, DMSO-d6)：δ8.01(m, 4H)；7.87(m, 4H)；4.70(bt, 2H)；3.69(m, 4H)；2.65(t, J＝7.7Hz, 4H)；2.36(s, 6H)。
【０２４３】
中間体11
(4-メルカプト-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-酢酸 エチルエステル
【化４４】
2006510687.tif 000035
ステップ１：
2-トリフルオロメチル-4-ニトロフェノール(73.4g, 0.354mol)、ブロモ酢酸エチル(65.2g, 0.39mol)、炭酸カリウム(58.7g, 0.425mol)および2-ブタノン(400mL)の混合物を撹拌しながら10ｈ還流させた。固体を濾過除去し、濾液を蒸発させ、残渣を分画して、97.8g(95％)の2-トリフルオロメチル-4-ニトロフェノキシ酢酸 エチルエステルを得た。沸点 126℃/40Pa。
【０２４４】
ステップ２：
上記エステル(97.8g, 0.334mol)をエタノール(450mL)中に溶解させ、5％Pd/C(6.0g)を添加し、該混合物を常圧および常温で３ｈ水素化した。触媒を濾過により除去し、エタノールを蒸発させ、残渣の4-アミノ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ酢酸 エチルエステル(87.6g, 0.334mol)を、濃塩酸(65mL)および水(170mL)の混合物に添加した。この混合物を５℃にまで冷却し、次いで水(90mL)中の亜硝酸ナトリウム(23.0g, 0.334mol)溶液を、砕いた氷と共に滴下添加して、温度を5℃未満に維持した。これには約５分を要する。他のビーカーで、100mL 水を加温して還流させ、次いで Na2S.3H2O(46.5g, 0.367mol)および粉末硫黄(11.7g, 0.367mol)を、加熱および撹拌することにより溶解させた。次いで、水(30mL)中の水酸化ナトリウム(13.3g, 0.334)溶液を添加し、該混合物を5℃未満で冷却した。ジアゾニウム塩の溶液を、温度上昇を防ぐために氷と共に添加した。添加が完了したら、該混合物を実験温度にまで一晩加温し、濾過した。濾液を濃塩酸を用いて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。過剰の硫黄を除去するために、この溶液を炭酸ナトリウム溶液で抽出し、濾過し、酸性にし、再び酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。
【０２４５】
残渣の4,4'-ジチオbis-(2-トリフルオロメチルフェノキシ酢酸)をエタノール(1500mL)および濃硫酸(30mL)と共に８ｈ還流させ、次いでエタノールを蒸発させた。残渣をベンゼン中に溶解させ、この溶液を水で洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィ(250g, ベンゼン／クロロホルム)により精製し、42.0g(45％)のジエチルエステルを得た。融点118-120℃。
【０２４６】
ステップ３：
上記ジのエチルエステル(20.0g, 358mmol)をジメチルアセトアミド(100mL)中に溶解させ、ホウ水素化ナトリウム(3.5g, 926mmol)を５℃で数回に分けて添加し、該混合物を60分撹拌した。アセトン(20mL)およびベンゼン(300mL)を添加し、該混合物を水で洗浄し、有機相を蒸発させた。残渣を減圧で分画して標題化合物を得た(7.5g, 37％)。沸点 72℃/5Pa。多量の高沸点物質(出発ジエチルエステル)が残った。
【０２４７】
RF(SiO2, クロロホルム/メタノール 9：1)：0.69。
【０２４８】
1H NMR スペクトル(300MHz, CDCl3)：7.56(d, J＝2.2Hz, 1H)；7.41(dd, J＝2.2 and 8.5Hz, 1H)；6.78(d, J＝8.5Hz, 1H)；4.68(s, 2H)；4.25(q, J＝7.15Hz, 2H)；3.46(s, 1H)；1.27(t, J＝7.15Hz, 3H)。
【０２４９】
中間体12
(2-クロロ-4-メルカプト-フェノキシ)-酢酸エチルエステル
【化４５】
2006510687.tif 000036
ステップ１：
2-クロロ-4-ニトロフェノール(63.6g, 0.367mol)、ブロモ酢酸エチル(67.0g, 0.4mol)、炭酸カリウム(60.7g, 0.44mol)および2-ブタノン(400mL)の混合物を、撹拌しながら10ｈ還流させ、次いで濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を分画して、61.1g(64％)の 2-クロロ-4-ニトロフェノキシ酢酸 エチルエステルを得た。沸点 150o C/40Pa。
【０２５０】
ステップ２：
上記のエステル(61.1g, 0.236mol)をエタノール(300mL)中に溶解させ、5％Pd/C(4.0g)を添加し、該混合物を大気圧および実験室温度で３ｈ水素化した。触媒を濾過により除去し、エタノールを蒸発させ、残渣の4-アミノ-2-クロロ-フェノキシ酢酸 エチルエステル(54.1g, 0.236mol)を、濃塩酸(50mL)および水(125mL)の混合物に添加し、該混合物を５℃にまで冷却した。70mLの 水中の亜硝酸ナトリウム(16.3g, 0.236mol)溶液を、砕いた氷と共に滴下添加して温度を５℃未満に維持した。これには約５分かかる。
【０２５１】
他のビーカーで水(75mL)を加温して還流させ、Na2S.3H2O(33.0g, 0.26mol)および粉末硫黄(8.3g, 0.26mol)を添加し、加熱および撹拌により溶解させた。次いで、水(25mL)中の水酸化ナトリウム(9.5g, 0.236モル)の溶液を添加し、該混合物を5℃未満に冷却した。この溶液に、温度上昇を避けるために砕いた氷と共に、ジアゾニウム塩の溶液を添加した。添加が完了したら、該混合物を一晩温度にまで加温させ、濾過した。濾液を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。過剰の硫黄を除去するために、この溶液を炭酸ナトリウム溶液で抽出し、濾過し、再び酢酸エチルを用いて酸性にした。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。
【０２５２】
残渣の4,4'-ジチオビス-(2-クロロフェノキシ酢酸)(41.5g)を、エタノール(1000mL)および硫酸(25mL)と共に８ｈ還流させ、エタノールを蒸発させた。ベンゼンを添加し、該混合物を水で洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル(250g, ベンゼン／クロロホルム)上でのクロマトグラフィにより精製し、17.7g(40％)の 2-クロロ-4-(3-クロロ-4-エトキシカルボニルメトキシ-フェニルジスルファニル)-フェノキシ]-酢酸ジエチルエステルを得た。
【０２５３】
ステップ３：
上記のジエチルエステル(13.4g, 273mmol)を、70mL ジメチルアセトアミド中に溶解させ、ホウ水素化ナトリウム(3.1g, 820mmol)を５℃で数回に分けて添加し、該混合物を30分撹拌した。アセトン(15mL)およびベンゼン(200mL)を添加し、溶液を水で洗浄し、有機相を蒸発させ、残渣を減圧で分画した。これにより標題化合物(2.5g, 19％)を得た。 沸点 120℃／10Pa。多量の高沸点物質(出発ジエチルエステル)が残った。
【０２５４】
RF(SiO2, クロロホルム/メタノール 9：1)：0.73。
【０２５５】
1H NMR スペクトル(300MHz, CDCl3)：7.35(d, J＝2.2Hz, 1H)；7.12(dd, J＝2.2 and 8.5Hz, 1H)；6.72(d, J＝8.5Hz, 1H)；4.65(s, 2H)；4.24(q, J＝7.15Hz, 2H)；3.41(s, 1H)；1.27(t, J＝7.15Hz, 3H)。
【０２５６】
中間体13
(2-クロロ-4-メルカプト-フェニルスルファニル)-酢酸エチルエステル
【化４６】
2006510687.tif 000037
ステップ１：
4-アミノ-2-クロロ-フェニルチオ酢酸水和物(109.3g, 0.49mol, FR Pat. 1489916に従って調製した)を、濃塩酸(100mL)および水(200mL)の混合物に添加し、該混合物を5℃にまで冷却した。水(150mL)中の亜硝酸ナトリウム(34.5g, 0.5mol)の溶液を、温度5℃未満に保つために砕いた氷と共に滴下添加した。これには約５分かかる。他のビーカーで、200mL 水を加熱して沸騰させ、Na2S.9H2O(72.6g, 0.55mol)および粉末硫黄(17.0g, 0.53mol)を加熱および撹拌により溶解させた。次いで、水(50mL)中の水酸化ナトリウム(20g, 0.5モル)の溶液を添加し、混合物を５℃未満に冷却した。この溶液に、温度上昇を防ぐために砕いた氷と共に、ジアゾニウム塩の溶液を添加した。添加が完了したら、該混合物を一晩室温にまで加温させ、濾過した。濾液を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。過剰の硫黄を除去するために、この溶液を炭酸ナトリウム溶液で抽出し、濾過し、酸性にし、再び酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。この残渣の粗製4,4'-ジチオbis-(2-クロロフェニルチオ酢酸)(49g)、エタノール(500mL)および濃硫酸(30mL)の混合物を８ｈ還流させた。エタノールを蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に溶解させ、この溶液を水、丹さん水素ナトリウムの5％溶液で洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィ (250g, ベンゼン／クロロホルム) により精製した。ジエチルエステルの収量は29g(23％)であった。
【０２５７】
中間体14（一般手順Ａ）
3-[4'-(3-ヒドロキシ-プロピル)-ビフェニル-4-イル]-プロパン-1-オール
【化４７】
2006510687.tif 000038
ステップＡ−Ｂ：
N,N-ジメチルホルムアミド(90mL)中の3,3'-ジクロロ-4,4'-ジヨードビフェニル(44.5g, 95mmol；J.Chem. Soc  85, 7(1904)に従い調製)、トリフェニルホスフィン(2.0g, 7.6mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.67g, 3mmol)、アクリル酸メチル(25.8g, 300mmol)およびトリエチルアミン(18.0g, 178mmol)の混合物を撹拌し、110℃にまで９ｈ加熱し、次いで一晩静置した。3,3'-ジクロロビフェニル-4,4'-ジアクリル酸ジメチルエステルが混ざった結晶を濾過し、水およびベンゼンで洗浄し、乾燥させた。粗生成物収量：22.5g。
【０２５８】
ステップＣ：
上記粗製ジエステル(22.5g)、ジオキサン(300mL)および水酸化ナトリウムの5％水溶液(150mL)の混合物を４ｈ還流させた。ジオキサンを蒸発させ、残渣を水(900mL)中に溶解させた。パラジウム(木炭上5％, 4.3g)を添加し、該混合物を大気圧および周囲温度で6h水素化した。触媒を濾過除去し、不純物の混ざったビフェニル-4,4'-ジプロピオン酸を濃塩酸の添加により沈殿させ、濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物収量：15.0g。
【０２５９】
上記粗製の酸(14.1g)をテトラヒドロフラン(150mL)中に溶解させ、ホウ水素化ナトリウム(4.35g, 115mmol)を数回に分けて30分間に亘り添加し、続いてエーテル化された三フッ化硼素 (22.0g, 155mmol)を滴下添加した。この混合物を8ｈ還流させ、水酸化ナトリウムの5％水溶液(100mL)を用いてクエンチングし、エーテルで抽出した(4×25mL)。有機相を、無水炭酸カリウムを用いて乾燥させ、蒸発させ、残渣をメタノールから結晶化させ、純粋な4,4'-ビフェニルジプロパノールを得た。収量：5.1g(20％, 3,3'-ジクロロ-4,4'-ジヨードビフェニルで計算)。融点 154-158℃。
【０２６０】
1H NMR スペクトル(CDCl3) 7.51(d, J＝8.1Hz, 4H)；7.26(d, J＝8.1Hz, 4H)；3.71(t, J＝6.5Hz, 4H)；2.75(t, J＝8.0Hz, 4H)；1.95(m, 4H)。
【０２６１】
中間体15
(4-メルカプト-2-メトキシフェノキシ)酢酸 メチルエステル
【化４８】
2006510687.tif 000039
ステップ１：
エタノール(800mL)中の(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)酢酸エチルエステル(107.0g, 0.42mol, J. Chem. Soc. 1955, 3681に記載の通りに調製)の溶液に、エタノール(50mL)中の炭素上5％パラジウム(5.0g)のスラリを添加した。この混合物を、Parr装置中で３ｈ水素添加した。触媒および溶媒を除去し、油状の粗製(4-アミノ-2-メトキシフェノキシ)酢酸 エチルエステルを得た。収量：93.7g, 99％。
【０２６２】
ステップ２：
上記粗製エステル(91.7g, 0.405mol)を、濃塩酸(78mL)および水(195mL)の混合物に添加し、得られた混合物を５℃に冷却した。水(100mL)中の亜硝酸ナトリウム(27.0g, 0.391mol)の溶液を、反応温度を５℃未満に維持するために、砕いた氷と共に滴下添加した(5分)。ジアゾ化合物の溶液を30分撹拌し、次いで、水(100mL)中のキサントゲン酸エチルカリウムの溶液(90g, 0.56mol)を、反応温度を45〜50℃に維持しながら滴下添加した。この混合物を２ｈ撹拌し、冷却し、エーテルで抽出した(4×50mL)。合体した有機相を蒸発させ、残渣をエタノール(300mL)中に溶解させた。この温溶液に、水酸化カリウムのペレット(100g, 1.79mol)を、還流が維持されるように素早く添加し、次いで還流を８ｈ続けた。エタノールを蒸発させ、残渣を水中に溶解させ、濃塩酸を用いて酸性にし、酢酸エチルで抽出した(3×75mL)。回収した抽出物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。得られた残渣をクロロホルムから結晶化させて、4-メルカプト-2-メトキシフェノキシ酢酸の半水化物を得た。収量：22.5g(25％)。融点 138-140℃。
【０２６３】
1H NMR スペクトル(CDCl3)：6.86(m, 2H)；6.78(d, J＝8.8Hz, 1H)；4.66(s, 2H)；3.87(s, 3H)；3.45(s, 1H)。
【０２６４】
ステップ３：
メタノール(200mL)中の上記酸(20g, 0.09mol)の溶液を、気体の塩化水素を用いて１ｈ飽和させた。得られた混合物を８ｈ還流させ、その後真空下で蒸発させた。エーテル(100mL)を添加し、この溶液を、水(2×20mL)および炭酸水素ナトリウムの5％水溶液(2×20mL)で洗浄した。回収した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、残渣を減圧で蒸留させて標題化合物を得た。収量：10g(49％)。
【０２６５】
RF(SiO2, ヘキサン/酢酸エチル, 70：30)  0.45。
【０２６６】
1H NMR スペクトル(300MHz, CDCl3)：6.83(m, 2H)；6.71(d, J＝8.0Hz, 1H)；4.65(s, 2H)；3.85(s, 3H)；3.78(s, 3H)；3.42(s, 1H)。
【０２６７】
中間体16
3-{4-[4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-2-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル]-3-トリフルオロメチル-フェニル}-プロパン-1-オール
【化４９】
2006510687.tif 000040
ステップ１：
水(300mL)中の硫化ナトリウム九水和物(300g, 1.25mol)の溶液を、4-クロロ-3-トリフルオロメチルニトロベンゼン(113g, 0.5mol)および250mL の水の混合物に100℃で滴下添加した。次いで、該反応混合物を撹拌しながら６ｈ加熱した。油相をデカントし、ベンゼン中に溶解させ、溶媒を真空下で蒸発させて75.6gの油状残渣を得た。この油状物(66.4g)をエタノール(300mL)中に溶解させ、ヒドラジン水和物(25g)、活性炭(5g)および塩化第２鉄六水化物(1.0g)を添加し、該混合物を32ｈ還流させ、次いで濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル(Fluka 60, 400g)上のクロマトグラフィに供した。ベンゼン用いた溶出により、22.6gの4-アミノ-2-トリフルオロメチルベンゼンチオールを得た。融点35-36.5℃。
【０２６８】
1H NMR スペクトル(300MHz, CDCl3)：7.22(d, J＝8.5Hz, 1H)；6.95(d, J＝2.75Hz, 1H)；6.72(dd, J＝2.75 and 8.5Hz, 1H)；3.83(bs, 3H)。
【０２６９】
クロロホルムを用いてクロマトグラフィを続け、35.4gの4,4'-ジアミノ-2,2'-bis(トリフルオロメチル)ジフェニルスルフィドを得た。 融点65-70℃。
【０２７０】
1H NMR スペクトル(300MHz, CDCl3)：7.05(m, 4H)；6.72(d, J＝8.5Hz, 2H)；4.25(bs, 4H)。
【０２７１】
ステップ２：
水30mL中の亜硝酸ナトリウム(12.2g, 177mmol)の溶液を、上記スルフィド(33.5g, 95mmol)、濃塩酸(100mL)および砕いた氷(150g)の混合物に、０℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた低温のbis-ジアゾニウム塩溶液を、水300mL中のヨウ化カリウム(90g, 338mmol)の撹拌した溶液にゆっくりと添加した。ベンゼン(300mL)を添加し、混合物を周囲温度で３ｈ撹拌した後、相を分離した。有機相を5％亜硫酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、50g(91％)の 4,4'-ジヨード-2,2'-bis(トリフルオロメチル)ジフェニルスルフィドを得た。融点 75-87℃。この生成物を精製せずに次のステップで用いた。
【０２７２】
一般手順Ａ：
ステップＡ−Ｂ：
80mLの ジメチルホルムアミド中の上記スルフィド(49.7g, 86.6mmol)、トリフェニルホスフィン(1.8g, 6.9mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.6g, 2.67mmol)、アクリル酸メチル(22.1g, 257mmol)およびトリエチルアミン(17g, 168mmol)の混合物を撹拌し、110℃にまで９ｈ加熱した。一晩静置した後、水およびベンゼンを添加し、有機相を分離し、水で洗浄し、蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ(Fluka, 300g, ベンゼンおよびクロロホルム)により精製した。3-{4-[4-(2-カルボキシビニル)-2-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル]-3-トリフルオロメチル-フェニル}-アクリル酸ジメチルエステルの収量は20.1g(47％)であった。融点 169-174℃。
【０２７３】
1H NMR スペクトル(300MHz, CDCl3)：7.86(d, J＝1.6Hz, 2H)；7.65(d, J＝16.2Hz, 2H)；7.54(dd, J＝1.6 and 8.25Hz, 2H)；7.24(d, J＝8.25Hz, 2H)；6.48(d, J＝16.2Hz, 2H)；3.82(s, 6H)。
【０２７４】
ステップＣ：
ステップ１：
100mL のメタノールと、20％水酸化ナトリウム(25mL)中の上記エステル(14.1g, 28.8mmol)との混合物を加熱して還流させ、次いで４ｈ加熱せずに撹拌した。メタノールを蒸発させ、残渣を水中に溶解させ、濃塩酸で酸性にし、沈殿物を濾過し、乾燥させた。3-{4-[4-(2-カルボキシビニル)-2-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル]-3-トリフルオロメチル-フェニル}-アクリル酸の収量は、13.3g(quant.)であった。融点 227-247℃。
【０２７５】
1H NMR スペクトル(300MHz, DMSO)：12.25(bs, 2H)；8.17(s, 2H)；7.96(d, J＝8.0Hz, 2H)；7.66(d, J＝16.2Hz, 2H)；7.28(d, J＝8.0Hz, 2H)；6.68(d, J＝16.2Hz, 2H)。
【０２７６】
ステップ２：
上記酸(7.2g, 156mmol)をエタノール200mL中に溶解させ、ヒドラジン水和物(40mL)を添加し、次いで水80mL中の(メタ)過ヨウ素酸ナトリウム(15.0g, 70mmol)の溶液を５ｈにわたり室温で滴下添加した。この混合物を濾過し、水で希釈し、濃塩酸で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ(Fluka 60, 85g, クロロホルム／ジエチルエーテル)により精製し、4.5g(62％)の3-{4-[4-(2-カルボキシ-エチル)-2-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル]-3-トリフルオロメチル-フェニル}-プロピオン酸を得た。融点 175-178℃。
【０２７７】
1H NMR スペクトル(300MHz, DMSO-d6)：12.20(s, 2H)；7.71(s, 2H)；7.48(d, J＝8.2Hz, 2H)；7.13(d, J＝8.2Hz, 2H)；2.87(t, J＝7.4Hz, 4H)；2.56(t, J＝7.4Hz, 4H)。
【０２７８】
ステップ３：
上記酸(4.4g, 9.4mmol))を50mL テトラヒドロフラン中に溶解させ、ホウ水素化ナトリウム(0.80g, 21.1mmol)を30分にわたり滴下添加し、次いでエーテル化された三フッ化硼素 (4.9g, 34.5mmol)を滴下添加した。この混合物をジエチルエーテル(100mL)で希釈し、次いで実験室温度で48ｈ撹拌した。該反応混合物を10％ 塩酸でクエンチングし、有機相を乾燥させ(K2CO3)、蒸発させ、4.1g(99％)の 3-{4-[4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-2-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル]-3-トリフルオロメチル-フェニル}-プロパン-1-オールを得た。融点 96-102℃。
【０２７９】
1H NMR スペクトル(300MHz, CDCl3)：7.55(s, 2H)；7.24(dd, 2H)；7.13(d, J＝8.0Hz, 2H)；3.68(t, 4H)；2.75(t, J＝7.8Hz, 4H)；1.89(m, 4H)；1.60(bs,1H)；1.38(bs, 1H)。
【０２８０】
例１（一般手順Ｅ）
2-エトキシ-3-[4-(2-{[6-({2-[4-(2-エトキシ-2-メトキシカルボニル-エチル)-フェニルスルファニル]-エチル}-メチル-アミノ)-ピリジン-2-イル]-メチル-アミノ}-エチルスルファニル)-フェニル]-プロピオン酸メチルエステル
【化５０】
2006510687.tif 000041
ステップＣ−Ｄ：
乾燥THF(3.5mL)中の2-({6-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-ピリジン-2-イル}-メチル-アミノ)-エタノール(中間4)(38mg, 0.17mmol)の撹拌した溶液に、０℃で窒素下にてトリブチルホスフィン(100mg, 0.50mmol)および2-エトキシ-3-(4-メルカプト-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル（中間体２）(98mg, 0.41mmol)を添加した。該反応混合物を15分撹拌し、アゾジカルボキンジピペリジン(126mg, 0.50mmol)を添加した。該反応物を６ｈ撹拌した後、水(5mL)を添加し、該混合物を塩化メチレンで抽出した(3×20mL)。合体した有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン：酢酸エチル(3：1)を溶出剤に用いたカラムクロマトグラフィ上で精製し、標題化合物を85mg(75％)の収量で得た。
【０２８１】
1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.3-7.2(m, 5H)；7.15(d, J＝8Hz, 4H)；5.72(d, J＝8Hz, 2H)；4.01(t, J＝6Hz, 2H)；3.71(s, 6H)；3.7-3.55(m, 6H)；3.40-3.27(m, 2H)；3.10(t, J＝7Hz, 4H)；2.98(m, 4H)；2.95(s, 6H)；1.15(t, J＝6Hz, 6H)。
【０２８２】
例２（一般手順Ｄ）
3-[4-(2-{[6-({2-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-2-クロロ-フェニルスルファニル]-エチル}-メチル-アミノ)-ピリジン-2-イル]-メチル-アミノ}-エチルスルファニル)-3-クロロ-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸
【化５１】
2006510687.tif 000042
ステップＡ：
2-エトキシ-3-[4-(2-{[6-({2-[4-(2-エトキシ-2-メトキシカルボニル-エチル)-フェニルスルファニル]-エチル}-メチル-アミノ)-ピリジン-2-イル]-メチル-アミノ}-エチルスルファニル)-フェニル]-プロピオン酸メチルエステル（例１）(85mg, 0.13mmol)を、エタノール(5mL)中で60℃にまで加熱することにより溶解させた。この温溶液に1N NaOH水溶液を添加し、該反応混合物を60℃で５ｈ撹拌した。該反応混合物を蒸発させ、残渣を水(2mL)中に懸濁させた。該懸濁物を塩化メチレンで抽出し(2×25mL)、合体した有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて標題化合物を71mg(86％)の収量で得た。
【０２８３】
1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.26(m, 5H)；7.15(d, J＝8Hz, 4H)；5.73(d, J＝8Hz, 2H)；4.05(m, 2H)；3.74-3.55(m, 6H)；3.46-3.34(m, 2H)；3.12-2.94(m, 8H)；2.93(s, 6H)；1.15(t, J＝6Hz, 6H)。
【０２８４】
例３（一般手順Ｅ）
(5'-{2-[(6-{[2-(2'-エトキシカルボニルメトキシ-[1,1'；3',1'']ターフェニル-5'-イルオキシ)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-[1,1'；3',1'']ターフェニル-2'-イルオキシ)-酢酸エチルエステル
【化５２】
2006510687.tif 000043
ステップＣ−Ｄ：
2-エトキシ-3-(4-メルカプト-フェニル)-プロピオン酸メチルエステルの代わりに、2,6-ジフェニル-4-ヒドロキシフェノキシ酢酸エチル（中間体３）(143mg, 0.41mmol)を用いて、例１の ステップＣ−Ｄに記載の通りに合成し、標題化合物を26mg(17％)の収量で得た。
【０２８５】
1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.58(m, 8H)；7.43-7.27(m, 13H)；6.85(s, 4H)；5.83(d, J＝8Hz, 2H)；4.20(t, J＝6Hz, 4H)；5.93(m, 8H)；5.73(s, 4H)；3.07(s, 6H)；1.06(t, J＝7Hz)。
【０２８６】
例４（一般手順Ｄ）
(5'-{2-[(6-{[2-(2'-カルボキシメチル-[1,1'；3',1'']ターフェニル-5'-イルオキシ)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-[1,1'；3',1'']ターフェニル-2'-イルオキシ)-酢酸
【化５３】
2006510687.tif 000044
ステップＡ：
(5'-{2-[(6-{[2-(2'-エトキシカルボニルメトキシ-[1,1'；3',1'']ターフェニル-5'-イルオキシ)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-[1,1'；3',1'']ターフェニル-2'-イルオキシ)-酢酸エチルエステル（例３）から、例２のステップＡのもとで記載した通りに合成し、15mg(60％)の収量で得た。
【０２８７】
1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.60-7.25(m, 21H)；6.84(s, 4H)；5.86(d, J＝8Hz, 2H)；4.19(t, J＝6Hz, 4H)；3.92(t, J＝6Hz, 4H)；3.72(s, 4H)；3.10(s, 6H)。
【０２８８】
例５（一般手順Ｅ）
(S,S)-2-(2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-3-{4-[2-({6-[(2-{4-[2-(2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-2-メトキシカルボニル-エチル]-フェノキシ}-エチル)-メチル-アミノ]-ピリジン-2-イル}-メチル-アミノ)-エトキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル
【化５４】
2006510687.tif 000045
ステップＣ−Ｄ：
2-エトキシ-3-(4-メルカプト-フェニル)-プロピオン酸メチルエステルの代わりに、(S)-2-(2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル(J. Med. Chem. 1998, 41, 5020-5036)(154mg, 0.41mmol)を用いて、例１のステップＣ−Ｄのもとでの記載した通りに合成し、標題化合物を46mg(29％)の収量で得た。
【０２８９】
1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ8.91(d, J＝7Hz, 2H)；7.60(d, J＝7Hz, 4H)；7.55-7.25(m, 11H)；7.15(d, J＝8Hz, 4H)；6.76(d, J＝8Hz, 4H)；6.56-6.53(m, 4H)；5.80(d, J＝8Hz, 2H)；4.37( q, J＝6Hz, 2H)；4.08( t, J＝6Hz, 4H)；3.87(t, J＝6Hz, 4H)；3.67(s, 6H)；3.24-3.06(m, 4H)；3.05(s, 6H)。
【０２９０】
例６（一般手順Ｄ）
(S,S)-2-(2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-3-{4-[2-({6-[(2-{4-[2-(2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-2-カルボキシ-エチル]-フェノキシ}-エチル)-メチル-アミノ]-ピリジン-2-イル}-メチル-アミノ)-エトキシ]-フェニル}-プロピオン酸
【化５５】
2006510687.tif 000046
ステップＡ：
(S,S)-2-(2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-3-{4-[2-({6-[(2-{4-[2-(2-ベンゾイル-フェニルアミノ)-2-メトキシカルボニル-エチル]-フェノキシ}-エチル)-メチル-アミノ]-ピリジン-2-イル}-メチル-アミノ)-エトキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル（例５）から、例２のステップＡのもとで記載した通りに合成し、42mg(93％)の収量で得た。
【０２９１】
1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ8.80(br. s, 2H)；7.62-7.27(m, 15H)；7.10(t, J＝7Hz, 4H)；6.72(d, J＝8Hz, 6H)；6.60(q, J＝7Hz, 2H)；5.84(d, J＝8Hz, 2H)；4.48( br s, 2H)；4.08(t, J＝6Hz, 4H)；3.95(t, J＝6Hz, 4H)；3.30-3.12(m, 4H)；3.04(d, J＝5Hz, 6H)。
【０２９２】
例７（一般手順Ｅ）
(3-クロロ-4-{2-[(6-{[2-(2-クロロ-4-エトキシカルボニルメチル-フェノキシ)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-フェニル)-酢酸 エチルエステル
【化５６】
2006510687.tif 000047
ステップＣ−Ｄ：
2-エトキシ-3-(4-メルカプト-フェニル)-プロピオン酸メチルエステルの代わりに、(3-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸 エチルエステル(US 6,090,836)(88mg, 0.41mmol)を用いて例１のステップＣ−Ｄのもとで記載した通りに合成し、標題化合物を45mg(43％)の収量で得た。
【０２９３】
1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.32-7.00(m, 5H)；6.75(d, J＝8Hz, 2H)；5.83(d, J＝8Hz, 2H)；4.15(m, 8H)；3.97(t, J＝6Hz)；5.50(s, 4H)；3.14(s, 6H)；1.24(t, J＝6Hz, 6H)。
【０２９４】
例８（一般手順Ｄ）
(4-{2-[(6-{[2-(4-カルボキシメチル-2-クロロ-フェノキシ)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-3-クロロ-フェニル)-酢酸
【化５７】
2006510687.tif 000048
ステップＡ：
(3-クロロ-4-{2-[(6-{[2-(2-クロロ-4-エトキシカルボニルメチル-フェノキシ)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-フェニル)-酢酸エチルエステル（例７）から、例２のステップＡに記載したようにして合成し、90mg(73％)の収量で得た。
【０２９５】
1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.25(m, 2H)；7.10-6.93(m, 5H)；6.68(d, J＝8Hz, 2H)；5.82(d, J＝8Hz, 2H)；4.15(t, J＝6Hz, 4H)；3.98(t, J＝6Hz, 4H)；3.50(s, 4H)；3.13(s, 6H)。
【０２９６】
例９（一般手順Ｅ）
(3-{2-[(6-{[2-(3-エトキシカルボニルメチル-フェノキシ)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-フェニル)-酢酸エチルエステル
【化５８】
2006510687.tif 000049
ステップＣ−Ｄ：
2-エトキシ-3-(4-メルカプト-フェニル)-プロピオン酸メチルエステルの代わりに、(3-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸エチルエステル(US6,090,836)(74mg, 0.41mmol)を用いて、例１のステップＣ−Ｄのもとでの記載した通りに合成し、標題化合物を30mg(32％)の収量で得た。
【０２９７】
1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.34-7.14(m, 3H)；6.87-6.70(m, 6H)；5.84(d, J＝8Hz, 2H)；4.15(m, 8H)；3.93(t, J＝6Hz, 4H)；3.54(s, 4H)；3.10(s, 6H)；1.24(t, J＝7Hz, 6H)。
【０２９８】
例10（一般手順Ｄ）
(3-{2-[(6-{[2-(3-カルボキシメチル-フェノキシ)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-フェニル)-酢酸
【化５９】
2006510687.tif 000050
ステップＡ：
(3-{2-[(6-{[2-(3-エトキシカルボニルメチル-フェノキシ)-エチル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-フェニル)-酢酸 エチルエステル（例９）を用いて、例２の ステップＡのもとで記載した通りに合成し、26mg(88％)の収量で得た。
【０２９９】
1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.28-1.14(m, 3H)；6.80(m, 6H)；5.82(d, J＝8Hz, 2H)；4.12(t, J＝6Hz, 4H)；3.93(t, J＝6Hz, 4H)；3.57(s, 4H)；3.13(s, 6H)。
【０３００】
例11（一般手順Ｅ）
(S,S)-2-エトキシ-3-[4-(2-{[6-({2-[4-(2-エトキシ-2-エトキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-エチル}-メチル-アミノ)-ピリジン-2-イル]-メチル-アミノ}-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル
【化６０】
2006510687.tif 000051
ステップＣ−Ｄ：
2-エトキシ-3-(4-メルカプト-フェニル)-プロピオン酸メチルエステルの代わりに、(S)-2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル(501mg, 2.11mmol)を用いて、例１のステップＣ−Ｄのもとで記載した通りに合成し、標題化合物を106mg(30％)の収量で得た。
【０３０１】
1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.29(t, J＝8Hz, 1H)；7.12( d, J＝8Hz, 4H)；6.77(d, J＝8Hz, 4H)；5.82(d, J＝8Hz, 2H)；4.14(m, 8H)；5.93(m, 6H)；3.60(m, 2H)；3.35(m, 2H)；3.07(s, 6H)；2.94(d, J＝7Hz, 4H)；1.22(t, J＝7Hz, 6H)；1.14(t, J＝7Hz, 6H)。
【０３０２】
例12（一般手順Ｄ）
(S,S)-3-[4-(2-{[6-({2-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-エチル}-メチル-アミノ)-ピリジン-2-イル]-メチル-アミノ}-エトキシ)-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸
【化６１】
2006510687.tif 000052
ステップＡ：
(S,S)-2-エトキシ-3-[4-(2-{[6-({2-[4-(2-エトキシ-2-エトキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-エチル}-メチル-アミノ)-ピリジン-2-イル]-メチル-アミノ}-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル(例11)を用いて、例２のステップＡのもとで記載した通りに合成し、91mg(93％)の収量で得た。
【０３０３】
1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ7.29(t, J＝7Hz, 1H)；7.09(d, J＝8Hz, 4H)；6.75(d, J＝8Hz, 4H)；5.80( d, J＝7Hz, 2H)；4.12( t, J＝6Hz, 4H)；4.04(t, J＝7Hz, 2H)；3.94(t, J＝7Hz, 4H)；3.62(m, 2H)；3.42(m, 2H)；3.07(s, 6H)；3.05-2.92(m, 4H)；1.17(t, J＝7Hz, 6H)。
【０３０４】
例13（一般手順Ａ)
(S,S)-2-エトキシ-3-{4-[3-(4'-{3-[4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-プロピオン酸イソプロピルエステル
【化６２】
2006510687.tif 000053
ステップＤ−Ｅ：
乾燥THF(10mL)中の3-[4'-(3-ヒドロキシ-プロピル)-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル]-プロパン-1-オール（中間体５）(102mg, 0.25mmol)の撹拌した溶液に、０℃で窒素下にて、トリフェニルホスフィン(252mg, 1.0mmol)および(S)-2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸イソプロピルエステル(252mg, 1.0mmol)を添加した。該反応混合物を15分撹拌し、アゾジカルボン酸ジエチル(174mg, 1.0mmol)を添加した。該反応物を６ｈ撹拌した後、水(10mL)を添加し、該混合物を塩化メチレンで抽出した(3×20mL)。合体した有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、塩化メチレン：THF(100：1)を溶出剤として用いたカラムクロマトグラフィ上で精製して、標題化合物を150mg(69％)の収量で得た。
【０３０５】
1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ7.57(s, 2H)；7.37(d, J＝8Hz, 2H)；7.18(m, 6H)；6.83(d, J＝8Hz, 4H)；5.04(m, 2H)；3.98(m, 6H)；3.61(m, 2H)；3.36(m, 2H)；2.93(m, 8H)；2.15(m, 4H)；1.25(d, J＝6Hz, 12H)；1.17(t, J＝6Hz, 6H)。
【０３０６】
例14（一般手順Ｄ）
(S,S)-3-{4-[3-(4'-{3-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸
【化６３】
2006510687.tif 000054
ステップＡ：
エタノール(4mL)中の(S,S)-2-エトキシ-3-{4-[3-(4'-{3-[4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-プロピオン酸イソプロピルエステル(例13)の溶液に、1N NaOH(0.6mL)を室温で添加した。該反応物を48時間室温で撹拌し、蒸発させた。残渣を1N HClで処理し、塩化メチレンで抽出した(2×15mL)。合体した有機相を乾燥させ、蒸発させて、標題化合物を105mg(78％)の収量で得た。
【０３０７】
1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ7.56(s, 2H)；7.47(d, J＝8Hz；2H)；7.18(m, 6H)；6.84(d, J＝8Hz, 4H)；4.05(m, 2H)；4.00(t, J＝6Hz, 4H)；3.63(m, 2H)；3.41(m, 2H)；3.07(m, 2H)；2.96(m, 2H)；2.91(t, J＝6Hz, 4H)；2.15(m, 4H)；1.17(t, J＝6Hz, 6H)。
【０３０８】
例15（一般手順Ａ）
(S,S)-2-エトキシ-3-{4-[3-(4'-{3-[4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-プロピオン酸イソプロピルエステル
【化６４】
2006510687.tif 000055
ステップＤ−Ｅ：
3-[4'-(3-ヒドロキシ-プロピル)-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル]-プロパン-1-オールの代わりに、3-[4'-(3-ヒドロキシ-プロピル)-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル]-プロパン-1-オール（中間体６）(102mg, 0.25mmol)を用いて、例13 のステップＣ−Ａのもとで記載した通りに合成し、標題化合物を205mg(93％)の収量で得た。
【０３０９】
1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ7.82(s, 2H)；7.67(d, J＝8Hz, 2H)；7.45(d, J＝8Hz, 2H)；7.16(d, J＝8Hz, 4H)；6.84(d, J＝8Hz, 4H)；5.04(m, 2H)；4.01(t, J＝6Hz, 4H)；3.96(t, J＝6Hz, 2H)；3.61(m, 2H)；3.37(m, 2H)；3.04(t, J＝6Hz, 4H)；2.95(d, J＝6Hz, 4H)；2.14(m, 4H)；1.28-1.13(m, 18H)。
【０３１０】
例16（一般手順Ｄ）
(S,S)-3-{4-[3-(4'-{3-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸
【化６５】
2006510687.tif 000056
ステップＡ：
(S,S)-2-エトキシ-3-{4-[3-(4'-{3-[4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-プロピオン酸イソプロピルエステル(例15)を用いて、例14 ステップＡのもとで記載した通りに合成して、標題化合物を167mg(90％)の収量で得た。
【０３１１】
1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ7.83(s, 2H)；7.67(d, J＝8Hz, 2H)；7.45(d, J＝8Hz, 2H)；7.18(d, J＝8Hz, 4H)；6.85(d, J＝8Hz, 4H)；4.04(m, 6H)；3.64(m, 2H)；3.44(m, 2H)；3.12-2.93(m, 8H)；2.14(m, 4H)；1.19(t, J＝6Hz, 6H)。
【０３１２】
例17（一般手順Ａ）
(S,S)-3-{3-ブロモ-4-[3-(4'-{3-[2-ブロモ-4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸イソプロピルエステル
【化６６】
2006510687.tif 000057
ステップＤ−Ｅ：
2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸イソプロピルエステルの代わりに、(S)-3-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸イソプロピルエステル（中間体７）(331mg, 1.0mmol)を用いて、例13 のステップＤ−Ｅのもとで記載した通りに合成し、標題化合物を160mg(62％)の収量で得た。
【０３１３】
1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ7.58(s, 2H)；7.45(s, 2H)；7.40(d, J＝8Hz, 2H)；7.19(d, J＝8Hz, 2H)；7.14(d, J＝8Hz, 2H)；6.78( d, J＝8Hz, 2H)；5.05(m, 2H)；4.04( t, J＝6Hz, 4H)；3.94( t, J＝6Hz, 2H)；3.63(m, 2H)；3.37(m, 2H)；2.99(t, J＝6Hz, 4H)；2.93(d, J＝6Hz, 4H)；2.20(m, 4H)；1.27-1-14(m, 18H)。
【０３１４】
例18（一般手順Ｄ）
(S,S)-3-{3-ブロモ-4-[3-(4'-{3-[2-ブロモ-4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸
【化６７】
2006510687.tif 000058
ステップＡ：
(S,S)-3-{3-ブロモ-4-[3-(4'-{3-[2-ブロモ-4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸イソプロピルエステル(例17)を用いて、例14のステップＡのもとで記載した通りに合成し、標題化合物を112mg(76％)の収量で得た。
【０３１５】
1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ7.58(s, 2H)；7.47(s, 2H)；7.39(d, J＝8Hz, 2H)；7.20(d, J＝8Hz, 2H)；7.15(d, J＝8Hz, 2H)；6.78(d, J＝8Hz, 2H)；4.02(m, 6H)；3.65(m, 2H)；3.40(m, 2H)；3.08-2.90(m, 8H)；2.20(m, 4H)；1.19(t, J＝6Hz, 6H)。
【０３１６】
例19（一般手順Ａ）
(S,S)-3-{3-ブロモ-4-[3-(4'-{3-[2-ブロモ-4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸イソプロピルエステル
【化６８】
2006510687.tif 000059
ステップＤ−Ｅ：
3-[4'-(3-ヒドロキシ-プロピル)-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル]-プロパン-1-オールの代わりに、3-[4'-(3-ヒドロキシ-プロピル)-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル]-プロパン-1-オール（中間体６）(102mg, 0.25mmol)を用いて、例17のステップＤ−Ｅのもとで記載した通りに合成し、標題化合物を132mg(51％)の収量で得た。
【０３１７】
1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ7.82(s, 2H)；7.67(d, J＝8Hz, 2H)；7.47(m, 4H)；7.15(d, J＝8Hz, 2H)；6.80(d, J＝8Hz, 2H)；5.05(m, 2H)；4.05(t, J＝6Hz, 4H)；3.93(t, J＝6Hz, 2H)；3.63(m, 2H)；3.37(m, 2H)；3.10(t, J＝7Hz, 4H)；2.94(d, J＝6Hz, 4H)；2.17(m, 4H)；1.28-1.14(m, 18H)。
【０３１８】
例20（一般手順Ｄ）
(S,S)-3-{3-ブロモ-4-[3-(4'-{3-[2-ブロモ-4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸
【化６９】
2006510687.tif 000060
ステップＡ：
(S,S)-3-{3-ブロモ-4-[3-(4'-{3-[2-ブロモ-4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸イソプロピルエステル(例19)を用いて、例14のステップＡのもとで記載した通りに合成し、標題化合物を95mg(78％)の収量で得た。
【０３１９】
1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ7.82(s, 2H)；7.67(d, J＝8Hz, 2H)；7.49(m, 4H)；7.15(d, J＝8Hz, 2H)；6.82(d, J＝8Hz, 2H)；4.05(m, 6H)；3.66(m, 2H)；3.42(m, 2H)；3.14-2.90(m, 8H)；2.16(m, 4H)；1.19(t, J＝6Hz, 6H)。
【０３２０】
例21（一般手順Ａ）
(S,S)-3-{3-ブロモ-4-[3-(7-{3-[2-ブロモ-4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-9H-フルオレン-2-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸イソプロピルエステル
【化７０】
2006510687.tif 000061
ステップＤ−Ｅ：
3-[4'-(3-ヒドロキシ-プロピル)-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル]-プロパン-1-オールの代わりに、3-[7-(3-ヒドロキシ-プロピル)-9H-フルオレン-2-イル]-プロパン-1-オール(中間体8)(85mg, 0.30mmol)を用いて、例17のステップＤ−Ｅのもとで記載した通りに合成し、標題化合物を100mg(37％)の収量で得た。 
1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ7.64(d, J＝8Hz, 2H)；7.44(s, 2H)；7.36(s, 2H)；7.22(d, J＝8Hz, 2H)；7.10(d, J＝8Hz, 2H)；6.75(d, J＝8Hz, 2H)；5.50(m, 2H)；3.99(t, J＝6Hz, 4H)；3.94(t, J＝6Hz, 2H)；3.82(s, 2H)；3.62(m, 2H)；3.55(m, 2H)；2.90(m, 8H)；2.17(m, 4H)；1.27-1.14(m, 18H)。
【０３２１】
例22（一般手順Ｄ）
(S,S)-3-{3-ブロモ-4-[3-(7-{3-[2-ブロモ-4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-9H-フルオレン-2-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸
【化７１】
2006510687.tif 000062
ステップＡ：
(S,S)-3-{3-ブロモ-4-[3-(7-{3-[2-ブロモ-4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-9H-フルオレン-2-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸イソプロピルエステル(例21)を用いて、例14のステップＡのもとで記載した通りに合成し、標題化合物を51mg(56％)の収量で得た。
【０３２２】
1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ7.57(s, 2H)；7.47(s, 2H)；7.38(d, J＝8Hz, 2H)；7.18(d, J＝8Hz, 2H)；7.14(d, J＝8Hz, 2H)；6.80(d, J＝8Hz, 2H)；4.03(t, J＝6Hz, 6H)；3.65(m, 2H)；3.40(m, 2H)；3.07-2.88(m, 8H)；2.19(m, 4H)；1.19(t, J＝6Hz, 6H)。
【０３２３】
例23（一般手順Ａ）
(S,S)-2-エトキシ-3-{4-[3-(7-{3-[4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-9H-フルオレン-2-イル)-プロポキシ]-フェニル}-プロピオン酸イソプロピルエステル
【化７２】
2006510687.tif 000063
ステップＤ−Ｅ：
3-[4'-(3-ヒドロキシ-プロピル)-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル]-プロパン-1-オールの代わりに、3-[7-(3-ヒドロキシ-プロピル)-9H-フルオレン-2-イル]-プロパン-1-オール（中間体８）(102mg, 0.25mmol)を用いて、例13のステップＤ−Ｅのもとで記載した通りに合成し、標題化合物を100mg(45％)の収量で得た。
【０３２４】
1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ7.64(d, J＝8Hz, 2H)；7.35(s, 2H)；7.18(d, J＝8Hz, 2H)；7.15(d, J＝8Hz, 4H)；6.80(d, J＝8Hz, 4H)；5.02(m, 2H)；3.95(m, 6H)；3.82(s, 2H)；3.60(m, 2H)；3.35(m, 2H)；2.94(d, J＝7Hz, 4H)；2.86(t, J＝7Hz, 4H)；2.12(m, 4H)；1.25-1.14(m, 18H)。
【０３２５】
例24（一般手順Ｄ）
(S,S)-3-{4-[3-(7-{3-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-9H-フルオレン-2-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸
【化７３】
2006510687.tif 000064
ステップＡ：
(S,S)-2-エトキシ-3-{4-[3-(7-{3-[4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-プロピル}-9H-フルオレン-2-イル)-プロポキシ]-フェニル}-プロピオン酸イソプロピルエステル(例23)を用いて、例14のステップＡのもとで記載した通りに合成し、標題化合物を65mg(73％)の収量で得た。
【０３２６】
1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ7.65(d, J＝8Hz, 2H)；7.36(s, 2H)；7.18(d, J＝8Hz, 2H)；7.16(d, J＝8Hz, 4H)；6.83(d, J＝8Hz, 4H)；4.04(m, 2H)；3.96(t, J＝6Hz, 4H)；3,82(s, 2H)；3.63(m, 2H)；3.44(m, 2H)；3.06(m, 2H)；2.96(m, 2H)；2.86(t, J＝7Hz, 4H)；2.12(m, 4H)；1.17(t, J＝6Hz, 6H)。
【０３２７】
例25（一般手順Ａ）
[4-(3-{4'-[3-(4-メトキシカルボニルメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロピル]-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル}-プロピルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸 メチルエステル
【化７４】
2006510687.tif 000065
ステップＤ−Ｅ：
窒素下において、THF(10mL)中の3-[4'-(3-ヒドロキシ-プロピル)-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル]-プロパン-1-オール（中間体５）(102mg, 0,25mmol)およびトリブチルホスフィン(203mg, 1.0mmol)の溶液に、アゾジカルボキシジピペリジン(253mg, 1.0mmol)を０℃で添加した。該反応混合物を10分撹拌した後、(4-メルカプト-2-メチル-フェノキシ)-酢酸メチルエステル（中間体１）(213mg, 1.0mmol)を数回に分けて5分間に亘り添加した。該反応混合物を０℃で２ｈ、および室温で１ｈ撹拌した。水(20mL)を添加し、該反応混合物を塩化メチレンで抽出した(3×25mL)。合体した有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、粗生成物を得た。残渣を、塩化メチレン：THF(100：1)を溶出剤として用いたカラムクロマトグラフィ上で精製し、標題化合物を102mg(51％)の収量で得た。
【０３２８】
1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ7.51(s, 2H)；7.35-7.14(m, 8H)；6.64(d, J＝8Hz, 2H)；4.63(s, 4H)；3.79(s, 6H)；2.86(m, 8H)；2.26(s, 6H)；1.95(m, 4H)。
【０３２９】
例26（一般手順Ｄ）
[4-(3-{4'-[3-(4-カルボキシメチル-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロピル]-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル}-プロピルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸
【化７５】
2006510687.tif 000066
ステップＡ：
エタノール(5mL)中の[4-(3-{4'-[3-(4-メトキシカルボニルメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロピル]-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル}-プロピルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸メチルエステル(例25)(102mg, 0.12mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。該反応混合物を３時間室温で撹拌し、蒸発させた。残渣に水(10mL)および1N HCl(0.6mL)を添加し、該混合物を塩化メチレンで抽出した(2×30mL)。合体した有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、標題化合物を96mg(98％)の収量で得た。
【０３３０】
1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ7.51(s, 2H)；7.32(d, J＝8Hz, 2H)；7.15(m, 6H)；6.65(d, J＝8Hz, 2H)；4.64(s, 4H)；2.85(m, 8H)；2.25(s, 6H)；1.95(m, 4H)。
【０３３１】
例27（一般手順Ａ）
[4-(3-{4'-[3-(4-メトキシカルボニルメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロピル]-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル}-プロピルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸メチルエステル
【化７６】
2006510687.tif 000067
ステップＤ−Ｅ：
3-[4'-(3-ヒドロキシ-プロピル)-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル]-プロパン-1-オールの代わりに、3-[4'-(3-ヒドロキシ-プロピル)-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル]-プロパン-1-オール（中間体６）(102mg, 0.25mmol)を用いて、例25のステップＤ−Ｅ のもとで記載した通りに合成し、標題化合物を130mg(65％)の収量で得た。
【０３３２】
1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ7.77(s, 2H)；7.65(d, J＝8Hz, 2H)；7.37(d, J＝8Hz, 2H)；7.22(m, 4H)；6.64(d, J＝8Hz, 2H)；4.64(s, 4H)；3.81(s, 6H)；2.93(m, 8H)；2.26(s, 6H)；1.93(m, 4H)。
【０３３３】
例28（一般手順Ｄ）
[4-(3-{4'-[3-(4-カルボキシメチル-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロピル]-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル}-プロピルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸
【化７７】
2006510687.tif 000068
ステップＡ：
[4-(3-{4'-[3-(4-メトキシカルボニルメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロピル]-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル}-プロピルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸メチルエステル(例27)を用いて、例26のステップＡのもとで記載した通りに合成し、標題化合物を130mg(96％)の収量で得た。
【０３３４】
1H NMR(400MHz, MeOD)：δ7.81(s, 2H)；7.75(d, J＝8Hz, 2H)；7.43(J＝8Hz, 2H)；7.17(m, 4H)；6.75(d, J＝8Hz, 2H)；4.64(s, 4H)；2.90(m, 8H)；2.24(s, 6H)；1.87(m, 4H)。
【０３３５】
例29（一般手順Ａ）
[4-(3-{7-[3-(4-メトキシカルボニルメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロピル]-9H-フルオレン-2-イル}-プロピルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸メチルエステル
【化７８】
2006510687.tif 000069
ステップＤ−Ｅ：
3-[4'-(3-ヒドロキシ-プロピル)-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル]-プロパン-1-オールの代わりに、3-[7-(3-ヒドロキシ-プロピル)-9H-フルオレン-2-イル]-プロパン-1-オール（中間体８）(85mg, 0.3mmol)を用いて、例25 ステップＤ−Ｅのもとで記載した通りに合成し、ヘプタン：酢酸エチル(5：2)を溶出剤として使用した第２のカラム精製後に標題化合物を34mg(17％)で得た。
【０３３６】
1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ7.64(d, J＝8Hz, 2H)；7.33(s, 2H)；7.15(m, 6H)；6.70(d, J＝8Hz, 2H)；4.63(s, 4H)；3.82(s, 2H)；3.80(s, 6H)；2.85(t, J＝6Hz, 4H)；2.79(t, J＝6Hz, 4H)；2.26(s, 6H)；1.94(m, 4H)。
【０３３７】
例30（一般手順Ｄ）
[4-(3-{7-[3-(4-カルボキシメチル-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロピル]-9H-フルオレン-2-イル}-プロピルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸
【化７９】
2006510687.tif 000070
ステップＡ：
[4-(3-{7-[3-(4-メトキシカルボニルメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-プロピル]-9H-フルオレン-2-イル}-プロピルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸メチルエステル(例29)を用いて、例26のステップＡのもとで記載した通りに合成し、標題化合物を27mg(73％)の収量で得た。
【０３３８】
1H NMR(400MHz, DMSO)：δ7.73(d, J＝8Hz, 2H)；7.35(s, 2H)；7.16(m, 6H)；6.78(d, J＝8Hz, 2H)；4.67(s, 4H)；3.83(s, 2H)；2.87(t, J＝6Hz, 4H)；2.75(t, J＝6Hz, 4H)；2.16(s, 6H)；1.84(m, 4H)。
【０３３９】
例31（一般手順Ａ）
(4-{2-[2-(3-{4-[2-(4-メトキシカルボニルメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-エチル]-5-メチル-オキサゾール-2-イル}-フェニル)-5-メチル-オキサゾール-4-イル]-エチルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸メチルエステル
【化８０】
2006510687.tif 000071
ステップＤ−Ｅ：
3-[4'-(3-ヒドロキシ-プロピル)-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル]-プロパン-1-オールの代わりに、2-(2-{3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-5-メチル-オキサゾール-2-イル]-フェニル}-5-メチル-オキサゾール-4-イル)-エタノール（中間体９）(99mg, 0.3mmol)を用いて、例25のステップＤ−Ｅのもとで記載した通りに合成し、塩化メチレン：THF(50：1)を溶出剤として使用した第２のカラム精製後に、標題化合物を123mg(57％)の収量で得た。
【０３４０】
1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ8.49(s, 1H)；7.99(d, J＝8Hz, 2H)；7.48(t, J＝8Hz, 1H)；7.23(s, 2H)；7.17(d, J＝8Hz, 2H)；6.61(d, J＝8Hz, 2H)；4.58(s, 4H)；3.80(s, 6H)；3.17(t, J＝7Hz, 4H)；2.78(t, J＝7Hz, 4H)；2.32(s, 6H)；2.24(s, 6H)。
【０３４１】
例32（一般手順Ｄ）
(4-{2-[2-(3-{4-[2-(4-カルボキシメチル-3-メチル-フェニルスルファニル)-エチル]-5-メチル-オキサゾール-2-イル}-フェニル)-5-メチル-オキサゾール-4-イル]-エチルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸
【化８１】
2006510687.tif 000072
ステップＡ：
(4-{2-[2-(3-{4-[2-(4-メトキシカルボニルメトキシ-3-メチル-フェニルスルファニル)-エチル]-5-メチル-オキサゾール-2-イル}-フェニル)-5-メチル-オキサゾール-4-イル]-エチルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸メチルエステル(例31)を用いて、例26 ステップＡのもとで記載した通りに合成し、標題化合物を108mg(92％)の収量で得た。
【０３４２】
1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ8.37(s, 1H)；7.95(d, J＝8Hz, 2H)；7.47(t, J＝8Hz, 1H)；7.16(s, 2H)；7.06(d, J＝8Hz, 2H)；6.54(d, J＝8Hz, 2H)；4.52(s, 4H)；3.15(t, J＝7Hz, 4H)；2.82(t, J＝7Hz, 4H)；2.24(s, 6H)；2.19(s, 6H)。
【０３４３】
例33（一般手順Ａ）
(S,S)-2-エトキシ-3-[4-(2-{2-[4'-(4-{2-[4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-エチル}-5-メチル-オキサゾール-2-イル)-ビフェニル-4-イル]-5-メチル-オキサゾール-4-イル}-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸イソプロピルエステル
【化８２】
2006510687.tif 000073
ステップＤ−Ｅ：
3-[4'-(3-ヒドロキシ-プロピル)-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル]-プロパン-1-オールの代わりに、2-(2-{4'-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-5-メチル-オキサゾール-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-5-メチル-オキサゾール-4-イル)-エタノール（中間体１０）(101mg, 0.25mmol)を用いて、例13 ステップＤ−Ｅのもとで記載した通りに合成し、標題化合物を5mg(2％)の収量で得た。
【０３４４】
1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ8.05(d, J＝8Hz, 4H)；7.70(d, J＝8Hz, 4H)；7.15(d, J＝8Hz, 4H)；6.83(d, J＝8Hz, 4H)；5.02(m, 2H)；4.23(t, J＝6Hz, 4H)；3.94(t, J＝6Hz, 2H)；3,58(m, 2H)；3.35(m, 2H)；2,99(t, J＝6Hz, 4H)；2.94(d, J＝6Hz, 4H)；2.39(s, 6H)；1.24-1.13(m, 18H)。
【０３４５】
例34（一般手順Ｄ）
(S,S)-3-[4-(2-{2-[4'-(4-{2-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-エチル}-5-メチル-オキサゾール-2-イル)-ビフェニル-4-イル]-5-メチル-オキサゾール-4-イル}-エトキシ)-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸
【化８３】
2006510687.tif 000074
ステップＡ：
(S,S)-2-エトキシ-3-[4-(2-{2-[4'-(4-{2-[4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-エチル}-5-メチル-オキサゾール-2-イル)-ビフェニル-4-イル]-5-メチル-オキサゾール-4-イル}-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸イソプロピルエステル(例33)を使用して、例26 のステップＡのもとで記載した通りに合成し、標題化合物を4mg(100％)の収量で得た。
【０３４６】
1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ8.05(d, J＝8Hz, 4H)；7.68(d, J＝8Hz, 4H)；7.12(m, 4H)；6.83(d, J＝8Hz, 2H)；6.77(d, J＝8Hz, 2H)；4.24(t, J＝6Hz, 4H)；4.05(m, 2H)；3.58(m, 2H)；3.48(m, 2H)；3.12-2.95(m, 4H)；1.16(t, J＝6Hz, 6H)。
【０３４７】
例35（一般手順Ａ）
(S,S)-2-エトキシ-3-[4-(2-{2-[3-(4-{2-[4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-エチル}-5-メチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル]-5-メチル-オキサゾール-4-イル}-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸イソプロピルエステル
【化８４】
2006510687.tif 000075
ステップＤ−Ｅ：
3-[4'-(3-ヒドロキシ-プロピル)-2,2'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル]-プロパン-1-オールの代わりに、2-(2-{3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-5-メチル-オキサゾール-2-イル]-フェニル}-5-メチル-オキサゾール-4-イル)-エタノール（中間体９）(164mg, 0.5mmol)を用いて、例13のステップＤ−Ｅのもとで記載した通りに合成し、標題化合物を313mg(84％)の収量で得た。
【０３４８】
1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ8.57(s, 1H)；8.03(d, J＝8Hz, 2H)；7.47(t, J＝8Hz, 1H)；7.14(d, J＝8Hz, 4H)；6.82(d, J＝8Hz, 4H)；5.02(m, 2H)；4.23(t, J＝6Hz, 4H)；3.93(t, J＝7Hz, 2H)；3.58(m, 2H)；3.34(m, 2H)；2.98(t, J＝6Hz, 4H)；2.93(d, J＝6Hz, 4H)；2.38(s, 6H)；1.30-1.12(m, 18H)。
【０３４９】
例36（一般手順Ｄ）
(S,S)-3-[4-(2-{2-[3-(4-{2-[4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-フェノキシ]-エチル}-5-メチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル]-5-メチル-オキサゾール-4-イル}-エトキシ)-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸
【化８５】
2006510687.tif 000076
ステップＡ：
(S,S)-2-エトキシ-3-[4-(2-{2-[3-(4-{2-[4-(2-エトキシ-2-イソプロポキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-エチル}-5-メチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル]-5-メチル-オキサゾール-4-イル}-エトキシ)-フェニル]-プロピオン酸イソプロピルエステル(例35)を用いて、例26のステップＡのもとで記載した通りに合成し、標題化合物を150mg(44％)の収量で得た。
【０３５０】
1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ8.45(s, 1H)；7.94(d, J＝8Hz, 2H)；7.42(t, J＝8Hz, 1H)；7.06(d, J＝8Hz, 4H)；6.72(d, J＝8Hz, 4H)；4.14(t, J＝6Hz, 4H)；3.94(m, 2H)；3.52(m, 2H)；3.32(m, 2H)；3.02-2.81(m, 8H)；2.26(s, 6H)；1.06(t, J＝6Hz, 6H)。
【０３５１】
例37（一般手順Ｂ）
[4-(3-{4'-[3-(4-カルボキシメチルスルファニル-3-クロロ-フェニルスルファニル)-プロピル]-3,3'-bis-リフルオロメチル-ビフェニル-4-イル}-プロピルスルファニル)-2-クロロ-フェニルスルファニル]-酢酸
【化８６】
2006510687.tif 000077
ステップＡ−Ｂ：
(2-クロロ-4-メルカプト-フェニルスルファニル)-酢酸エチルエステル(中間体13)(3.7g, 7mmol)をジメチルアセトアミド(20mL)中に溶解させた。ホウ水素化ナトリウム(0.5g, 13.2mmol)を５℃で数回に分けて添加し、該混合物を30分撹拌した。2-ブタノン(35mL)に溶解させた3,3'-ビストリフルオロメチル-4,4'-ビフェニルジプロパノール（中間体６）ビスメタンスルホネート(3.25g, 5.8mmol)、および炭酸カリウム(1.4g, 10mmol)を添加し、該混合物を48ｈ実験室温度で撹拌した。水およびベンゼンを添加し、有機相を分離し、乾燥させ(K2CO3)、濾過し、蒸発させて残渣を得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィ(100g, ベンゼン)により精製した。これにより3.05g(59％)の標題化合物のジエチルエステルを得た。
【０３５２】
1H-NMR スペクトル(CDCl3)：7.80(d, J＝1.65Hz, 2H)；7.66(dd, J＝1.65 and 8.2Hz, 2H)；7.38(d, J＝8.2Hz, 2H)；7.34(m, 4H)；7.16(dd, J＝2.2 and 8.25  2H)；4.15(q, J＝7.15Hz, 4H)；3.63(s, 4H)；2.97(m, 8H)；1.99(pent, 4H)；1.22(t, J＝7.15Hz, 6H)。
【０３５３】
一般手順Ｄ：
ステップＡ：
上記ジエチルエステル(3.0g, 3.35mmol)を、エタノール(30mL)およびテトラヒドロフラン(30mL)の混合物中に溶解させ、20％水酸化ナトリウム(7mL)を添加し、該混合物を48ｈ静置した。溶媒を蒸発させ、残渣を水中に溶解させ、該混合物を塩酸で酸性にし、生成物をクロロホルムで抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、残渣をメタノールを用いて粉砕し、2.17g(72％)の標題化合物を三水和物として得た。
【０３５４】
融点 108-112℃。RF(SiO2, クロロホルム/エタノール 10：1) 0.40。
【０３５５】
1H NMR スペクトル(300MHz, DMSO-d6)：7.91(m, 4H)；7.55(d, J＝7.7Hz, 2H)；7.40(d, J＝1.65Hz, 2H)；7.28(m, 4H)；3.86(s, 4H)；3.07(t, J＝7.15Hz, 4H)；2.89(t, J＝7.7Hz, 4H)；1.85(m, 4H)。
【０３５６】
例38（一般手順Ｂ）
[4-[3-[4'-[3-(4-カルボキシメチル-3-トリフルオロメチルフェニルスルファニル)プロピル]ビフェニル-4-イル]-プロピルスルファニル]-2-トリフルオロメチルフェノキシ]酢酸
【化８７】
2006510687.tif 000078
ステップＡ：
3-[4'-(3-ヒドロキシ-プロピル)-ビフェニル-4-イル]-プロパン-1-オール（中間体１４）(5.0g,18.5mmol)をジクロロメタン(100mL)中に溶解させ、トリエチルアミン(6.0g, 59mmol)と、その後に塩化メタンスルホニル(4.6g, 40mmol)を滴下添加した。この混合物を一晩撹拌し、水(30mL)で洗浄し、真空下で蒸発させ、残渣をベンゼンから結晶化させて4,4'-ビフェニルジプロパノール・ビスメタンスルホネートを得た。
【０３５７】
収量：6.8g(87％)。融点 155.5-157℃。
【０３５８】
1H NMR スペクトル(CDCl3)：7.51(d, J＝8.2Hz, 4H)；7.25(m, 4H)；4,26(t, J＝6.3Hz, 4H)；3.00(s, 6H)；2.79(t, J＝7.4Hz, 4H)；2.11(m, 4H)。
【０３５９】
ステップＢ：
4,4'-ジチオビス(2-トリフルオロメチルフェノキシ酢酸ジエチルエステル)（中間体１１）(4.5g, 8mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(20mL)中に溶解させ、ホウ水素化ナトリウム(0.6g, 15.9mmol)を５℃で数回に分けて添加し、該混合物を30分撹拌した。2-ブタノン(30mL)中の上記ビスメタンスルホネート(3.1g, 7.3mmol)の溶液および炭酸カリウム(1.4g, 10mmol)を添加し、得られた混合物を一晩周囲温度で撹拌し、次いで3ｈ還流させた。水(250mL)およびベンゼン(150mL)を添加し、有機相を分離し、無水炭酸カリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル Fluka 60, ベンゼン)により精製した。これにより[4-[3-[4'-[3-(4-カルボキシメチル-3-トリフルオロメチルフェニルスルファニル)プロピル]ビフェニル-4-イル]-プロピルスルファニル]-2-トリフルオロメチルフェノキシ]酢酸ジエチルエステルを得た。
【０３６０】
収量：3.35g(58％)。融点 100.5-102.5℃で(ベンゼン)。
【０３６１】
1H NMR スペクトル(CDCl3)：7.61(d, J＝2.2Hz, 2H)；7.47(m, 6H)；7.21(d, J＝8.3Hz, 4H)；6.80(d, J＝8.8Hz, 2H)；4.70(s, 4H)；4.25(q, J＝7.2Hz, 4H)；2.88(t, J＝7.3Hz, 4H)；2.77(t, J＝7.2Hz, 4H)；1.94(m, 4H)；1.28(t, J＝7.2Hz, 6H)。
【０３６２】
一般手順Ｄ：
ステップＡ：
上記ジエチルエステル(3.25g, 4.1mmol)を、エタノール(30mL)およびテトラヒドロフラン(50mL)の混合物中に溶解させ、水酸化ナトリウムの20％水溶液(5mL)を添加し、該混合物を48ｈ静置した。溶媒を蒸発させ、残渣を水中に溶解させ、酢酸を用いて沈殿させた。標題化合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。
【０３６３】
収量：2.9g(96％)。融点 208-218℃。
【０３６４】
1H NMR スペクトル(300MHz, DMSO-d6)：7.48-7.58(m, 8H)；7.21(d, J＝8.0Hz, 4H)；7.05(d, J＝8.5Hz, 2H)；4.76(s, 4H)；2.90(t, J＝7.2Hz, 4H)；2.70(t, J＝7.4Hz, 4H)；1.81(m, 4H)。
【０３６５】
例39（一般手順Ｂ）
[4-[3-[4'-[3-(4-カルボキシメチル-3-クロロフェニルスルファニル)プロピル]-3,3'-bis-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]プロピルスルファニル]-2-クロロフェノキシ]酢酸
【化８８】
2006510687.tif 000079
ステップＡ：
ジクロロメタン(40mL)中の3-[4'-(3-ヒドロキシ-プロピル)-3,3'-bis-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル]-プロパン-1-オール（中間体６）(5.4g, 13.3mmol)の溶液に、トリエチルアミン(2.5g, 24.7mmol)および塩化メタンスルホニル(2.7g, 23.6mmol)を滴下添加した。この混合物を一晩撹拌し、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、水で洗浄した(2×15mL)。有機溶液を蒸発させて、3,3'-ビストリフルオロメチル-4,4'-ビフェニルジプロパノール・ビスメタンスルホネートを得た。収量：6.6g(88％)。
【０３６６】
1H NMR スペクトル(CDCl3)：7.81(s, 2H)；7.70(d, J＝8.0Hz, 2H)；7.44(d, J＝8.0Hz, 2H)；4.31(t, J＝6.1Hz, 4H)；3.04(s, 6H)；2.96(t, J＝7.8Hz, 4H)；2.11(m, 4H)。
【０３６７】
ステップB：
4,4'-ジチオビス(2-クロロフェノキシ酢酸ジエチルエステル)（中間体12）(3.7g, 7.5mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(50mL)中に溶解させ、ホウ水素化ナトリウム(0.55g, 14.5mmol)を５℃で数回に分けて添加し、該混合物を30分撹拌した。該混合物に2-ブタノン(15mL)および炭酸カリウム(1.4g, 10mmol)中の上記ビスメタンスルホネート(3.25g, 5.8mmol)の溶液を添加し、得られた懸濁物を一晩周囲温度で撹拌し、その後３ｈ還流させた。水(300mL)およびベンゼン(100mL)を添加し、有機相を分離し、無水炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル Fluka 60, ベンゼン)により精製し、[4-[3-[4'-[3-(4-カルボキシメチル-3-クロロフェニルスルファニル)プロピル]-3,3'-bis-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]プロピルスルファニル]-2-クロロフェノキシ]酢酸ジエチルエステルを得た。収量：2.86g(60％)。
【０３６８】
1H NMR スペクトル(CDCl3)：7.79(d, J＝1.7Hz, 2H)；7.65(dd, J＝1.7 and 8.0Hz, 2H)；7.42(d, J＝2.2Hz, 2H)；7.37(d, J＝8.0Hz, 2H)；7.22(dd, J＝2.2 and 8.5Hz, 2H)；6.78(d, J＝8.5Hz, 2H)；4.68(s, 4H)；4.26(q, J＝7.2Hz, 4H)；2.93(t, J＝7.2Hz, 8H)；1.94(m, 4H)；1.29(t, J＝7.2Hz, 6H)。
【０３６９】
一般手順Ｄ：
ステップＡ：
上記ジエチルエステル(2.8g, 3.5mmol)を、エタノール(30mL)およびテトラヒドロフラン(30mL)中に溶解させた。水酸化ナトリウムの20％水溶液(7mL)を添加し、該混合物を48ｈ静置し、次いで真空下で蒸発させた。残渣を水中に溶解させ、標題化合物を塩酸を用いて沈殿させた。固体の塊を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。収量：2.3g(85％)。融点 143-152℃。
【０３７０】
1H NMR スペクトル(300MHz, DMSO-d6)：7.89(m, 4H)；7.53(d, J＝7.7Hz, 2H)；7.43(d, J＝2.2Hz, 2H)；7.27(dd, J＝2.2 and 8.5Hz, 2H)；6.97(d, J＝8.5Hz, 2H)；4.77(s, 4H)；3.00(t, J＝7.1Hz, 4H)；2.86(m, 4H)；1.80(m, 4H)。
【０３７１】
例40（一般手順Ｂ）
[4-(3-{4'-[3-(4-カルボキシメチル-3-クロロ-フェニルスルファニル)-プロピル]--ビフェニル-4-イル}-プロピルスルファニル)-2-クロロ-フェノキシ]-酢酸
【化８９】
2006510687.tif 000080
ステップＢ：
4,4'-ジチオビス-(2-クロロメチルフェノキシ酢酸ジエチルエステル)（中間体12）(2.5g, 5.1mmol)を20mL N,N-ジメチルアセトアミド中に溶解させ、ホウ水素化ナトリウム(0.50g, 13.2mmol)を数回に分けて５℃で添加し、該混合物を30分撹拌した。4,4'-ビフェニルジプロパノール・ビスメタンスルホネート(例38)(2.1g, 4.95mmol)を2-ブタノン(20mL)中に溶解させ、炭酸カリウム(1.4g, 10mmol)を添加し、該混合物を一晩周囲温度で撹拌し、次いで3ｈ還流させた。水およびベンゼンを添加し、有機相を乾燥させ(K2CO3)、濾過し、蒸発させて残渣を得、これをシリカゲル上のクロマトグラフィ(Fluka 60, 60g, ベンゼン)により精製した。これにより2.3g(64％)の標題化合物のジエチルエステルを得た。
【０３７２】
1H-NMR スペクトル(CDCl3)：7.49(d, 4H, J＝8.0)；7.40(d, 2H, J＝2.2)；7.36(m,2H)；7.22(m, 4H)；6.76(d, 2H, J＝8.5)；4.67(s, 4H)；4.26(q, 4H, J＝7.15)；2.87(t, 4H)；2.76(t, 4H)；1.95(pent, 4H)；1.29(t, 6H, J＝7.15)。
【０３７３】
一般手順Ｄ：
ステップＡ：
上記ジエチルエステル(2.2g, 2.9mmol)を50mL エタノール中に溶解させ、水酸化ナトリウム(5mL)の20％溶液を添加し、該混合物を48ｈ静置した。溶媒を蒸発させ、残渣を水中に溶解させ、生成物をHClで沈殿させた：固体を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥させて1.95g(96％)の標題化合物を得、これをジオキサン／水から再結晶化させて、ジオキサン1/2モルとの溶媒和化合物1.44gを得た。
【０３７４】
融点 181.5-184.5℃。RF(遊離酸, SiO2, 酢酸エチル) 0.53。
【０３７５】
1H NMR スペクトル(300MHz, DMSO-d6)：13.10(s, 2H)；7.52(d, J＝8.2Hz, 4H)；7.41(d, J＝2.2Hz, 2H)；7.26(dd, J＝2.2 and 8.8Hz, 2H)；7.22(d, J＝8.2Hz, 4H)；6.97(d, J＝8.8Hz, 2H)；4.79(s, 4H)；2.88(t, J＝7.15Hz, 4H)；2.69(t, J＝7.15Hz, 4H)；1.80(p, 4H)；ジオキサン 3.55(s)。
【０３７６】
例41（一般手順Ｂ）
[4-(3-{4'-[3-(4-カルボキシメチル-3-メトキシ-フェニルスルファニル)-プロピル]--ビフェニル-4-イル}-プロピルスルファニル)-2-メトキシ-フェノキシ]-酢酸
【化９０】
2006510687.tif 000081
ステップＢ：
4-メルカプト-2-メトキシフェノキシ酢酸メチル（中間体15）（1.6g,7mmol)、4,4'-ビフェニルジプロパノール ・ビスメタンスルホネート(例38)(1.48g,3.5mmol)、炭酸カリウム(1.38g, 10mmol)および2-ブタノン(40mL)の混合物を、撹拌しながら８ｈ還流させた。水および酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、乾燥させ(K2CO3)、蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィ(25g, 酢酸エチル)により精製し、次いでジエチルエーテルから再結晶化させて、標題化合物のジメチルエステル1.60g(66％)を得た。融点108.5-110.5℃。
【０３７７】
1H-NMR スペクトル(DMSO)：7.51(d, J＝8.0Hz, 4H)；7.22(d, J＝8.0Hz, 4H)；6.93(s, 2H)；6.82(m, 4H)；4.73(s, 4H)；3.73(s, 6H)；3.66(s, 6H)；2.88(t, 4H)；2.70(t, 4H)；1.82(m, 4H)。
【０３７８】
一般手順Ｄ：
ステップＡ：
上記ジメチルエステル(1.52g, 2.2mmol)を、還流下にあるエタノール(25mL)およびテトラヒドロフラン(25mL)の混合物中に溶解させ、水酸化ナトリウム(3mL)の20％溶液を添加し、該混合物を実験室の温度で48ｈ静置した。溶媒を蒸発させ、残渣に水を添加し、生成物をHClで沈殿させた。固体を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥させて1.45g(95％)の標題化合物をセスキ水化物として得た。
【０３７９】
融点 178-180℃。RF(遊離酸, SiO2, 酢酸エチル) 0.50。
【０３８０】
1H NMR スペクトル(300MHz, DMSO-d6)：13.0(bs, 2H)；7.51(d, J＝8.2Hz, 4H)；7.22(d, J＝8.2Hz, 4H)；6.93(d, J＝1.8Hz, 2H)；6.85(dd, J＝1.8および8.4Hz, 2H)；6.78(d, J＝8.4Hz, 2H)；4.60(s, 4H)；3.73(s, 6H)；2.88(t, J＝7.3Hz, 4H)；2.70(t, J＝7.3Hz, 4H)；1.81(p, 4H)。
【０３８１】
例42（一般手順Ｂ）
{4-[3-(4-{4-[3-(4-カルボキシメチル-3-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-プロピル]-2-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル}-3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピルスルファニル]-2-トリフルオロメチル-フェノキシ}-酢酸
【化９１】
2006510687.tif 000082
ステップＡ：
ジクロロメタン(50mL)中の3-{4-[4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-2-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル]-3-トリフルオロメチル-フェニル}-プロパン-1-オール（中間体16）(4.0g, 9.1mmol)およびトリエチルアミン(2.5g, 24.7mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル(2.5g, 21.8mmol)を滴下添加した。この混合物を一晩室温で撹拌し、次いで水で洗浄し、ジクロロメタンを蒸発させた。これにより5.4g(99.5％)のメタンスルホン酸3-{4-[4-(3-メタンスルホニルオキシ-プロピル)-2-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル]-3-トリフルオロメチル-フェニル}-プロピルエステルを固体で得た。
【０３８２】
1H NMR スペクトル(300MHz, CDCl3)：7.54(s, 2H)；7.25(dd, J＝1.1 and 7.15Hz, 2H)；7.14(d, J＝8.0Hz, 2H)；4.23(t, J＝6.2Hz, 4H)；3.00(s, 6H)；2.79(t, J＝7.0Hz, 4H)；2.07(m, 4H)。
【０３８３】
ステップＢ：
前記4,4'-ジチオビス-(2-トリフルオロメチルフェノキシ酢酸ジエチルエステル)（中間体11）(2.6g, 4.65mmol)をジメチルアセトアミド15mL中に溶解させ、ホウ水素化ナトリウム(0.4g, 10.6mmol)を５℃で数回に分けて添加し、該混合物を30分撹拌した。アセトン(30mL)中の上記メタンスルホネート(2.3g, 3.87mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1.4g, 10mmol)を添加し、該混合物を一晩周囲温度で撹拌し、次いで7ｈ還流させた。水およびベンゼンを添加し、有機相を乾燥させ(K2CO3)、濾過し、蒸発させて残渣を得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィ(100g, ベンゼン)により精製し、これにより標題化合物の3.1g(85％)のジエチルエステルを得た。
【０３８４】
1H NMR スペクトル(3O0MHz, CDCl3)：7.59(d, 2H, J＝2.2)；7.50(d, 2H, J＝1.5)；7.45(dd, 2H, J＝2.2；8.5)；7.19(dd, 2H, J＝1.5；8.0)；7.11(d, 2H, J＝8.0)；6.80(d, 2H, J＝8.5)；4.70(s, 4H)；4.25(q, 4H, J＝7.15)；2.84(t, 4H, J＝7.15)；2.76(t, 4H, J＝7.15)；1.89(pent, 4H)；1.27(t, 6H, J＝7.15)。
【０３８５】
一般手順Ｄ：
ステップＡ：
上記ジエチルエステル(3.0g, 3.3mmol)をエタノール100mL中に溶解させ、20％ NaOH(5mL)を添加し、該混合物を５ｈ還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣を水中に溶解させ、生成物を濃塩酸で沈殿させ、クロロホルムで抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて得られた残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィ(30g, クロロホルム/エタノール 95：5)により精製した。標題化合物の収量は1.82g(61％)であった。
【０３８６】
融点 58-64℃。RF(SiO2, 酢酸エチル)：0.62。
【０３８７】
1H NMR スペクトル(300MHz, DMSO-d6)：7.60(d, J＝2.2Hz, 2H)；7.50(d, J＝1.6Hz, 2H)；7.43(dd, J＝8.5および2.2Hz, 2H)；7.17(dd, J＝8.0および1.6Hz, 2H)；7.11(d, J＝8.0Hz, 2H)；6.81(d, J＝8.5Hz, 2H)；4.76(s, 4H)；2.85(t, J＝7.15Hz, 4H)；2.76(t, J＝7.15Hz, 4H)；1.89(m, 4H)。
【０３８８】
上記の方法の組合せを用い、又は同様の方法を用いることにより、本発明の範囲内において種々の化合物を製造することができる。
【０３８９】
＜薬理学的方法＞
インビトロでの、PPARアルファ、PPARガンマおよびPPARデルタの活性化作用：
PPARの一時的なトランス活性化アッセイは、それぞれキメラ試験タンパク質およびレポータタンパク質をコードする二つのプラスミドを、ヒトHEK293細胞の中に一時的にトランスフェクトすることに基づいている。該キメラ試験タンパク質は、酵母GAL4転写因子由来のDNA結合ドメイン（DBD）を、ヒトPPARタンパク質のリガンド結合ドメイン（LBD）に融合させたものである。PPAR-LBDは、リガンド結合ポケットに加えて、天然の活性化ドメイン（活性化機能2＝AF2）をも含んでおり、該融合タンパク質がPPARリガンド依存性の転写因子として機能することを可能にする。GAL4 DBDは、Gal4エンハンサ（HEK293細胞には存在しないもの）にのみ結合するように、該キメラタンパク質に指令するであろう。当該レポータプラスミドは、蛍ルシフェラーゼタンパク質の発現を駆動するGal4エンハンサーを含んでいた。トランスフェクションの後、HEK293細胞はGAL4-DBD-PPAR-LBD 融合タンパク質を発現させた。次いで、該融合タンパク質はGal4エンハンサに結合してルシフェラーゼの発現を制御し、またリガンドの不存在下では何もしないであろう。PPARリガンドを細胞に加えると、PPARタンパク質の活性化に対応する量でルシフェラーゼタンパク質が産生されるであろう。ルシフェラーゼタンパク質の量は、適切な基質を添加した後の発光によって測定される。
【０３９０】
細胞培養およびトランスフェクション：
HEK293細胞を、DMEM＋10% FCSの中で増殖させた。トランスフェクションの前日に細胞を96-ウエルのプレートに播種し、トランスフェクション時には50〜80％の集密度を与えた。0.64 μg pM1α/γLBD、0.1 μg pCMVβGal、0.08 μg pGL2(Gal4)5および 0.02 μg pADVANTAGEを含んだ合計 0.8 μgのDNAを、FuGeneトランスフェクション試薬を使用し、また製造業者（Roche）のインストラクションに従って、ウエル毎にトランスフェクションした。48時間に亘って細胞にタンパク質を発現させ、続いて化合物を添加した。
【０３９１】
プラスミド：それぞれヒト肝臓、脂肪組織および胎盤に由来するmRNAの逆転写により合成されたcDNAを使用して、PCR増幅を行うことにより、ヒトPPARα、γおよびδが得られた。増幅されたcDNAをpCR2.1の中にクローニングし、配列決定した。各PPARアイソフォームのリガンド結合ドメイン（LBD)をPCRによって作製し（PPARα: aa 167〜C末端；PPARγ: aa 165〜C末端；PPARδ: aa 128〜C末端）、この断片を、ベクターpM1（Sadowski et al. (1992)、Gene 118、137）の中にインフレームでサブクローニングすることにより、酵母転写因子GAL4のDNA結合ドメイン（DBD）に融合させて、プラスミドpM1αLBD、pM1γLBDおよびpM1δを作製した。配列決定によって融合を確認した。レポータについては、GAL4認識配列の5リピートをコードするオリゴヌクレオチド（5×CGGAGTACTGTCCTCCG(AG)）（Webster et al. (1988)、Nucleic Acids Res. 16、8192）を ベクターpGL2プロモータ（Promega社）の中に挿入し、プラスミドpGL2(GAL4)5を作製することによって構築された。pCMVβGalはClontech社から購入し、またpADVANTAGEはPromega社から購入した。
【０３９２】
インビトロのトランス活性化アッセイ：
化合物：  全ての化合物をDMSO中に溶解し、細胞に添加するときに1：1000に希釈した。化合物は、0.001〜300μMの範囲で変化する濃度で四回試験された。細胞を化合物で24時間処理し、続いてルシフェラーゼアッセイを行った。各化合物は、少なくと二つの別々の実験で試験した。
【０３９３】
ルシフェラーゼアッセイ：  試験化合物を含む媒質を吸引し、1mMの Mg++およびCa++ を含む100 μl PBSを各ウエルに添加した。このルシフェラーゼアッセイは、LucLiteキットを使用し、製造業者（Packard Instruments）のインストラクションに従って行った。発光は、パッカード（Packard）社のLumiカウンタ上でカウントすることにより定量した。βガラクトシダーゼ活性を測定するために、各トランスフェクション溶解物から、25 μlの上清を新たなマイクロプレートに移した。β-ガラクトシダーゼアッセイはPromega社のキットを使用して行い、Labsystems Ascent Multiscanリーダで読取った。このβ-ガラクトシダーゼのデータを使用して、ルシフェラーゼのデータを正規化した（トランスフェクション効率、細胞増殖など）。
【０３９４】
＜統計的方法＞
化合物の活性は、未処理のサンプルに比較した誘導倍数として計算される。各化合物についての効果（最大活性）は、PPARαについてはWy14,643、PPARγについてはロシグリタゾン（Rosiglitazone）、およびPPARδについてはカルバサイクリン（Carbacyclin）と比較したときの相対的活性として与えられる。そのEC50は、観察された最大活性の50％を与える濃度である。EC50値は、GraphPad PRISM 3.02（GraphPadソフトウエア、San Diego、Ca）を使用した非線型回帰により計算された。その結果を、平均±SDとして表した。
【国際調査報告】
2006510687.tif 000093
2006510687.tif 000094
2006510687.tif 000095
2006510687.tif 000096
2006510687.tif 000097
2006510687.tif 000098