(57)【要約】神経学的および精神的障害の治療剤としてアリール縮合アザ多環式化合物の合成に有用な中間体であるインダン−１,３−ジカルボン酸化合物の製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2006506432.tif 000013
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、スルホニルアルキル、アルキルアミノ、アミド、エステル、アリール−アルキル、ヘテロアルキルおよびアリールアルコキシから選ばれる）の化合物を酸または塩基触媒の存在下で加水分解することからなる、式
【化２】
2006506432.tif 000014
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、スルホニルアルキル、アルキルアミノ、アミド、エステル、アリール−アルキル、ヘテロアルキルおよびアリールアルコキシから選ばれる）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
触媒が氷酢酸および濃塩酸の混合物からなる酸触媒である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
化合物がインダン−１,３−ジカルボン酸である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式
【化３】
2006506432.tif 000015
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して水素およびＣ1−Ｃ6アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、スルホニルアルキル、アルキルアミノ、アミド、エステル、アリール−アルキル、ヘテロアルキルおよびアリールアルコキシから選ばれる）の化合物を水素化触媒の存在下で水素と反応させることによって式IIの化合物を製造する請求項１に記載の方法。
【請求項５】
水素化触媒が炭素上のパラジウムである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
水混和性有機溶媒中、トリシクロヘキシルホスフィン、酢酸パラジウムIIおよび塩基からなる触媒の存在下で、式
【化４】
2006506432.tif 000016
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、スルホニルアルキル、アルキルアミノ、アミド、エステル、アリール−アルキル、ヘテロアルキルおよびアリールアルコキシから選ばれ、そしてＸは、塩素、臭素、またはヨウ素からなる群より選ばれる）の化合物を３−エトキシアクリロニトリルと反応させることによって式IIIの化合物を製造する請求項４に記載の方法。
【請求項７】
塩基がナトリウムｔ−ブトキシドである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
水混和性溶媒がテトラヒドロフランである請求項６に記載の方法。
【請求項９】
水素化触媒が炭素上の５％パラジウムである請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
触媒が第Ｉ族金属アルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよび水酸化カリウムからなる群より選ばれる塩基触媒である請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリール縮合アザ多環式化合物の合成に有用な中間体であるインダン−１,３−ジカルボン酸およびその誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２０００年２月２５日に出願された米国特許出願第０９／５１４００２号は、アリール縮合アザ多環式化合物の製造に有用である選ばれた中間体の合成を開示している。
【０００３】
神経学的および精神的障害の治療剤として活性を示すある種のアリール縮合アザ多環式化合物の合成、組成物および使用方法は、米国特許第６,４１０,５５０ Ｂ１号に開示されている。前述の特許出願および特許は、参照によりそれらの全体として本明細書に組み込まれている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、式
【化１】
2006506432.tif 000002
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、スルホニルアルキル、アルキルアミノ、アミド、エステル、アリール−アルキル、ヘテロアルキルおよびアリールアルコキシから選ばれる）の化合物の製造方法を提供する。式Ｉの化合物は、式
【化２】
2006506432.tif 000003
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、スルホニルアルキル、アルキルアミノ、アミド、エステル、アリール−アルキル、ヘテロアルキルおよびアリールアルコキシから選ばれる）で表される化合物を、酸または塩基の触媒作用により加水分解することによって製造する。
【０００５】
式IIの化合物は、適切な水素化触媒の存在下で、式
【化３】
2006506432.tif 000004
（式中、Ｒ1およびＲ2は、上記定義された通りである）の化合物を水素化することによって製造することができる。
【０００６】
式IIIの化合物は、水混和性溶媒中、酢酸パラジウムII、トリシクロヘキシルホスフィンおよび塩基の存在下で、式
【化４】
2006506432.tif 000005
の化合物を、式
【化５】
2006506432.tif 000006
の３−エトキシアクリロニトリルと反応させることによって製造することができる。Ｒ1およびＲ2は上記定義された通りであり、Ｘは塩素、臭素およびヨウ素からなる群より選ばれる。
【０００７】
インダンIIの対応するジカルボン酸への加水分解は、酸触媒または塩基触媒の存在下で実施する。酸触媒は、単一の酸または酸混合物からなる。適切な酸は、氷酢酸、濃塩酸および硫酸である。
【０００８】
触媒は氷酢酸と濃塩酸との混合物であることが好ましい。加水分解は、約２５℃〜約１００℃の範囲の温度で約１時間〜約２０時間実施する。
【０００９】
温度は約１００℃で約２時間であることが好ましい。
【００１０】
塩基加水分解下でも、時間と温度の条件は酸加水分解とほぼ同じである。適切な塩基触媒としては、第Ｉ族金属アルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよび水酸化カリウムがある。
【００１１】
一般に、加水分解反応には、適量の水が含まれており、これは当業者にとって周知である。
【００１２】
化合物IIIの水素化は、約１４psi〜約５０psiの水素圧力で実施することができる。圧力は約４０psiであることが好ましい。適切な水素化触媒としては、炭素上のパラジウム、炭素上の白金およびラネーニッケルがある。好ましい触媒は、炭素上の５％パラジウムである。
【００１３】
式IIIの化合物の合成は、最初に式IVの化合物を３−エトキシアクリロニトリルと縮合させ、続いて加熱することによってその場で閉環させることによって実施する。反応は、酢酸パラジウムII、トリシクロヘキシルホスフィン、塩基および水混和性溶媒の存在下で実施する。
【００１４】
好ましい実施態様において、式Ｉの化合物は、インダン−１,３−ジカルボン酸である。
【００１５】
本発明は、スキーム１によるインダン−１,３−ジカルボン酸およびその誘導体の製造方法を提供する。方法の第１工程では、式IVの化合物を水混和性溶媒中、酢酸パラジウムII、トリシクロヘキシルホスフィンおよび塩基の存在下で３−エトキシアクリロニトリルと縮合させる。最初に、式IVａの中間体ジニトリルが形成されるが、単離しない。熱を加えることで式IVａのジニトリルを環化させて式IIIの化合物にする。次に、生成したインデンジニトリル(III)を対応するインダン化合物IIに水素化する。水性酸または塩基触媒の存在下で式IIの化合物を加水分解することにより、式Ｉのジカルボン酸が形成される。
【化６】
2006506432.tif 000007
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、スルホニルアルキル、アルキルアミノ、アミド、エステル、アリール−アルキル、ヘテロアルキルおよびアリールアルコキシから選ばれる。）
【００１６】
本発明のジカルボン酸は、式
【化７】
2006506432.tif 000008
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、スルホニルアルキル、アルキルアミノ、アミド、エステル、アリール−アルキル、ヘテロアルキルおよびアリールアルコキシから選ばれ、そしてＲ3は、Ｃ1−Ｃ6アルキルである）のある種のアリール縮合アザ多環式化合物の合成に有用な中間体である。これは米国特許第６,４１０,５５１ Ｂ１号に開示されており、それは参照により本明細書に組み込まれる。
【００１７】
本明細書に開示されたインダン−１,３−ジカルボン酸は、スキーム２に説明した反応工程による式Ｖの化合物の製造に有用な中間体である。式Ｖの化合物への代替経路を提供する提案された方法は、Mazzocchi, P.H., J. Med. Chem. Vol. 22, no. 4, 455 (1979)に報告された反応順序に基づく。
【化８】
2006506432.tif 000009
【００１８】
スキーム２を参照して、式Ｉで表されるジカルボン酸を１００℃で、無水酢酸で処理することによって環化させて対応する無水物にする。式IIで表される無水物を濃ＮＨ4ＯＨ中で環式イミドIIIに転換させる。次に、イミドIIIを水素化アルミニウムリチウムで還元して式Ｖの環式アミンにする。
【００１９】
式Ｖの特定の化合物の例は、以下の化合物：
４−エチニル−５−クロロ−１０−アザ−トリシクロ[６.３.０2,7]ドデカ−２(７),３,５−トリエン；
３−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ[６.３.０2,7]ドデカ−２(７),３,
５−トリエン；
４,５−ビストリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ[６.３.１.０2,7]ドデカ−
２(７),３,５−トリエン；
４−クロロ−５−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ[６.３.１.０2,7]ドデカ−２(７),３,５−トリエン；
４−アミノ−１０−アザ−トリシクロ[６.３.１.０2,7]ドデカ−２(７),３,５−トリエン；
４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ[６.３.０2,7]ドデカ−２(７),３,５−トリエン；
４−メチル−１０−アザ−トリシクロ[６.３.０2,7]ドデカ−２(７),３,５−トリエン；
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ[６.３.０2,7]ドデカ−２(７),３,５−トリエン；
４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ[６.３.０2,7]ドデカ−２(７),３,５−トリエン；
４,５−ジフルオロ−１０−アザ−トリシクロ[６.３.０2,7]ドデカ−２(７),３,５−トリエン；およびそれらの医薬上許容しうる塩である。
【００２０】
式Ｖの化合物は、ニューロンのニコチンアセチルコリンに特異的なレセプター部位に結合し、そしてコリン作動性機能の調節に有用である。このような化合物は、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症およびクローン病が含まれるがこれらに限定されない）、過敏性腸症候群、痙性ジストニア、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、恐慌性障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ボケ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能不全、高血圧、過食症、食欲不振、肥満症、心臓不整脈、胃酸分泌過多、潰瘍、褐色細胞腫、進行性核上性麻痺、薬物依存および中毒（例えば、ニコチン（および／またはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイドまたはコカインにおける依存またはそれらに対する中毒）、頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫神経障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、難読症、統合失調症、多発梗塞性痴呆、加齢に伴う認知機能低下、小発作欠神てんかんを含めたてんかん、アルツハイマー型老年痴呆（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）およびツレット症候群の治療に有用である。
【００２１】
式Ｖの化合物およびその医薬上許容しうる塩（以下、「活性化合物」）は、経口、経皮的（例えば貼付剤の使用により）、鼻腔内、舌下、直腸、非経口または局所経路のいずれかにより投与することができる。経皮的および経口投与が好ましい。これらの化合物は、１日当たり約０.０１ｍｇ〜約１５００ｍｇ、好ましくは１日当たり約０.１〜約３００ｍｇの範囲の用量で１回分または分割された用量で投与することが最も望ましいが、治療する被験者の体重と状態、そして選択された特定の投与経路に応じて変更する必要がある。しかし、１日当たり体重１ｋｇにつき約０.００１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲の用量レベル
を使用することが最も望ましい。それでも治療する人の体重と状態、そして前記医薬に対する個々の人の反応、さらに選択された医薬製剤タイプ、そしてこのような投与を行う期間と間隔に応じて変更が生じることがある。場合によっては、前述の範囲の下限より低い用量レベルで十分であることもあり、そして別の場合には、さらに多い用量を、なんらかの有害な副作用を生じることなく使用することができるが、但し、このようなより多い用量では、１日を通した投与のために最初にいくつかの少ない用量に分割する。
【００２２】
活性化合物は、単独でまたは医薬上許容しうる担体もしくは希釈剤と組み合わせて前述のいくつかの経路のいずれかによって投与することができる。より詳しくは、活性化合物は、多種多様な剤形で投与することができ、例えば錠剤、カプセル剤、経皮的貼付剤、ロゼンジ、トローチ剤、ハードキャンディ、散剤、スプレー剤、クリーム、軟膏(salves)、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション剤、軟膏(ointments)、水性懸濁剤、注射液
、エリキシル剤、シロップ剤、等の形態で様々な医薬上許容しうる不活性担体と組み合わせることができる。このような担体としては、固形物希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性有機溶媒がある。さらに、経口用の医薬組成物は、適当に甘くするおよび／または風味をつけることができる。一般に、活性化合物は約５.０％〜約７０重量％の範囲の濃度レベルで、このような剤形中にある。
【００２３】
経口投与では、錠剤は様々な賦形剤、崩壊剤、潤滑剤および充填剤を含むことができる。経口投与のための水性懸濁剤は、着香剤、色素および希釈剤と組み合わせることができる。
【００２４】
非経口投与では、活性化合物の溶液を適切に緩衝化してもよいし、また植物油またはプロピレングリコールで希釈してもよい。
【００２５】
さらに説明するために以下の実施例を提供するが、請求された発明の範囲を限定しようとするものではない。
【００２６】
実施例１
インデン−１,３−ジカルボニトリル
フレーム乾燥した三つ口フラスコ中に酢酸パラジウムII（０.１７５ｇ，０.７８mmol）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０.３２８ｇ，１.１７mmol）を添加した。３０分間窒素でパージしてから無水ＴＨＦ２０ｍｌを添加し、さらに３０分間撹拌した。０℃に冷却してから、ナトリウムtert−ブトキシド（９.４１ｇ，９６.５mmol）をゆっくりと添加し、０℃で１時間撹拌した。添加漏斗に２−ブロモベンゼンシアニド（５.０６ｍｌ，３９mmol）、３−エトキシアクリロニトリル（４.０１ｍｌ，３０mmol）および無水ＴＨＦ５ｍの溶液を入れた。溶液をパラジウム溶液中へ非常にゆっくりと滴加した。室温で３０分間撹拌した。
【００２７】
油浴中で溶液を７０℃に加熱した。溶液が４５℃に達した時、発熱反応が生じた。沸騰が止まるまで待った。７０℃への加熱を続けた。反応は、３０分以内に完了した。室温に冷ました。
【００２８】
水７５ｍｌおよびＣＨ2ＣＬ2７５ｍｌを添加した。有機層を分離し、水性層をさらに２５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。５ＭのＨＣｌ水溶液を用いて水性層のｐＨを１まで下げた。水性層をＥｔＯＡｃ（４×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮して褐色の固形物（１３.８ｇ）を得た。ＭｅＯＨから再結晶させて淡白褐色粉末（７.０６２ｇ，５４.５％）を得た。Ｃ11Ｈ6Ｎ2についての分析計算値：Ｃ，７９.４４；Ｈ，３.６１；Ｎ，１６.８５。実測値：Ｃ，７９.４１；３.６１，Ｎ，１６.６０。
【表１】
2006506432.tif 000010
【００２９】
実施例２
インダン−１,３−ジカルボニトリル
Ｐｄ／Ｃ（１０％重量）を含有するParrビン中に、１（５.００ｇ，３０.０８mmol）およびＥｔＯＡｃ２００ｍｌを添加した。Ｎ2およびＨ2でパージし、室温で４０psiのＨ2圧力下で水素化した。反応は２時間以内に完了した。セライトを通して溶液を濾過し、減圧下で濃縮して褐色の固形物（５.６３ｇ，１１１.２％）を得た。ＭｅＯＨ中で再結晶させて白色桃色の固形物（２.５６ｇ，５０.５９％）を得た。濾液を減圧下で濃縮し、褐色の固形物を再び再結晶させて桃色の白色固形物（０.５７６ｇ，１１.３８％，全体で６１.９７％）を得た。Ｃ11Ｈ8Ｎ2についての分析計算値：Ｃ，７８.５５；Ｈ，４.７９；Ｎ，１６.６６。実測値：Ｃ，７８.５５；Ｈ，４.５５；Ｎ，１６.３７。
【表２】
2006506432.tif 000011
【００３０】
実施例３
インダン−１,３−ジカルボン酸
丸底フラスコ中に２（１.５０ｇ，９.０３mmol）を氷酢酸（７.５ｍｌ）および濃塩酸（７.５ｍｌ）と共に添加した。１００℃に加熱した。２時間後、反応物を室温に冷まして水５０ｍｌで希釈した。水性層をＥｔＯＡｃ（３０，２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素塩溶液（５×３０ｍｌ）で抽出した。５ＭのＨＣｌを用いてｐＨを１に下げ、ＥｔＯＡｃ（３０，２×２０ｍｌ）で抽出した。ブラインで洗浄し、乾燥させて減圧下で濃縮し、黄色固形物（１.２３ｇ，６６.１％）を得た。熱キシレン（９８℃）５０ｍｌ中で黄色固形物（１.２３ｇ）を２時間懸濁した。０℃に冷却し、濾過してヘキサンで洗浄し、黄白色固形物（１.０３ｇ，５５.３％）を得た。Ｃ11Ｈ6Ｏ4についての分析計算値：Ｃ，６５.０３；Ｈ，３.４７；Ｎ，０.０。実測値：Ｃ，６３８６；Ｈ，４.６９；Ｎ，０.３７。
【表３】
2006506432.tif 000012
【国際調査報告】
2006506432.tif 000017