(57)【要約】化学式(I)で示される、3,5-二置換-[1,2,4]-オキサジアゾールおよびそれらの類似体を開示する。ここで、Ar1、R2、A、BおよびDは本明細書で規定される。本発明は、化学式(I)の化合物がカスパーゼ活性化剤およびアポトーシス誘導物質であるという発見に関連する。そのため、本発明のカスパーゼ活性化剤およびアポトーシス誘導物質を使用して、異常細胞の制御されない増殖および蔓延が起こる様々な臨床症状において細胞死を誘導してもよい。2006516250.tif 000135
2006516250.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アポトーシス誘導応答性疾患を患う動物において、そのような疾患を治療する方法であって、
そのような治療を必要とする動物に、下記化学式IVを有する化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグもしくは互変異性体を有効量投与する段階を含む方法：
2006516250.tif 000132
(式中、
R1〜R3は、それぞれ、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールであり、各々が置換されていてもよく；
QはS、OまたはNR9であり、ここで、R9は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり；および
環Aは置換されていてもよい複素環または炭素環である)。
【請求項２】
動物が哺乳類である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
QがOまたはSである、請求項1記載の方法。
【請求項４】
R3が水素ではない、請求項1記載の方法。
【請求項５】
環Aが、置換されていてもよいモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、またはシクロヘキシルである、請求項1記載の方法。
【請求項６】
化合物が、下記のものからなる群より選択される、請求項1記載の方法：
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(1-ピペリジニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；および
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-モルホリニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール
またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
アポトーシス誘導応答性疾患を患う動物において、そのような疾患を治療する方法であって、
そのような治療を必要とする動物に、下記のものからなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを有効量投与する段階を含む方法：
3-(3-アミノ-4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(3-ジメチルアミノ-4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(3-アミノ-4-クロロ-フェニル)-5-(3-ブロモフラン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモフラン-2-イル)-3-(3-ジメチルアミノ-4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
N-{2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-アセトアミド；
N-{2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-スクシンアミド酸エチルエステル；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-3-シアノ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-5-(3-メトキシ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-5-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-[2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；および
5-[3-クロロ-1-(2-ジメチルアミノエチル)-1H-ピロール-2-イル]-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(モルホリン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-メチルピペリジン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチルピペリジン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
4-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル；
{1-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-4-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル；
{1-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-4-イル}-酢酸エチルエステル；
{1-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-3-イル}-酢酸エチルエステル；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-2-(モルホリン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール；
4-[5-(3-ブロモフラン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-[5-(3-ブロモフラン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-2-(ピペラジン-1-イル)-[1,3,4]オキサジアゾールトリフルオロ酢酸塩；
5-(3-ブロモフラン-2-イル)-2-(ピペラジン-1-イル)-[1,3,4]オキサジアゾールトリフルオロ酢酸塩；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-アミノピペリジン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾールトリフルオロ酢酸塩；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(フラン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(フラン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(5-メチルフラン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(5-ニトロフラン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-ブロモフラン-2-イル)-3-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-ブロモフラン-2-イル)-3-(5-クロロ-3-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
{2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニルアミノ}-酢酸エチルエステル；
N'-{2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-N,N-ジエチル-エタン-1,2-ジアミン；
{2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン；
({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチルアミノ)-酢酸エチルエステル；
({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチルアミノ)-酢酸；
({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチルアミノ)-酢酸N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル；
5-(3-ブロモフラン-2-イル)-3-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
4-({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチル-アミノ)-酪酸メチルエステル；
4-({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチル-アミノ)-酪酸；
4-({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチル-アミノ)-酪酸N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル；
4-({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチル-アミノ)-1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブタン-1-オン；
N-ブチル-4-({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチル-アミノ)-ブチルアミド；
4-({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチル-アミノ)-酪酸オクチルエステル；
{2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-エチル-アミン；
N-{2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-アセトアミド；
3-(3-ブロモメチル-4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-(2-ブロモメチル-4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-3-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-3-ジメチルアミノメチル-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-2-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；および
3-(4-クロロ-2-ジメチルアミノメチル-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール。
【請求項８】
疾患が癌である、請求項1または7記載の方法。
【請求項９】
癌が、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性もしくは慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、頚癌、睾丸癌、軟部組織の肉腫、慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性顆粒性白血病、原発性脳腫瘍、悪性メラノーマ、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド癌、悪性メラノーマ、絨毛癌、菌状息肉腫、頭部もしくは頚部癌、骨原性肉腫、膵癌、急性顆粒性白血病、有毛細胞白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、頚部過形成、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、副腎皮質細胞癌、皮膚癌、または前立腺癌である、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
癌が薬剤耐性癌である、請求項8記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも1つの既知の癌化学療法薬、または該薬剤の薬学的に許容される塩を投与する段階をさらに含む、請求項8記載の方法。
【請求項１２】
化合物が、下記のものからなる群より選択される少なくとも1つの化合物と共に投与される、請求項8記載の方法：ブスルファン、シスプラチン、マイトマイシンC、カルボプラチン、コルヒチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、カンプトテシン、トポテカン、ドキソルビシン、エトポシド、5-アザシチジン、5-フルオロウラシル、メトトレキセート、5-フルオロ-2'-デオキシ-ウリジン、アラ-C、ヒドロキシ尿素、チオグアニン、メルファラン、クロラムブシル、シクロフォスアミド、イフォスファミド、ビンクリスチン、ミトグアゾン、エピルビシン、アクラルビシン、ブレオマイシン、ミトキサントロン、エリプチニウム、フルダラビン、オクトレオチド、レチノイン酸、タモキシフェン、Herceptin(登録商標)、Rituxan(登録商標)、三酸化ヒ素、ガムシタビン、ドキサゾシン、テトラゾシン、タムスロシン、CB-64D、CB-184、ハロペリドール、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、アムプレナビル、アバカビル、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450、インジナビル、ネルフィナビル、チプラナビル、リトナビル、サキナビル、ABT-378、AG1776、BMS-232,632、ベキサロテン、トレチノイン、13-cis-レチノイン酸、9-cis-レチノイン酸、α-ジフルオロメチルオルニチン、ILX23-7553、フェンレチニド、N-4-カルボキシフェニルレチナミド、ラクタシスチン、MG-132、PS-341、Gleevec(登録商標)、ZD1839(イレッサ)、SH268、ゲニステイン、CEP2563、SU6668、SU11248、EMD121974、R115777、SCH66336、L-778,123、BAL9611、TAN-1813、フラボピリドール、UCN-01、ロスコビチン、オロモウシン、セレコキシブ、バレコキシブ、ロフェコキシブおよびアラノシン。
【請求項１３】
動物を放射線療法により治療する段階をさらに含む、請求項8記載の方法。
【請求項１４】
化合物が、癌のための動物の外科的治療後に投与される、請求項8記載の方法。
【請求項１５】
疾患が自己免疫疾患である、請求項1または7記載の方法。
【請求項１６】
疾患が感染性ウイルス疾患である、請求項1または7記載の方法。
【請求項１７】
疾患が関節リウマチである、請求項1または7記載の方法。
【請求項１８】
疾患が炎症性疾患である、請求項1または7記載の方法。
【請求項１９】
疾患が皮膚疾患である、請求項1または7記載の方法。
【請求項２０】
疾患が乾癬である、請求項1または7記載の方法。
【請求項２１】
薬学的に許容される担体、および下記化学式IVを有する化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは互変異性体を含む、薬学的調製物：
2006516250.tif 000133
(式中、
R1〜R3は、それぞれ、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールであり、各々が置換されていてもよく；
QはS、OまたはNR9であり、ここで、R9は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり；および
環Aは置換されていてもよい複素環または炭素環である)。
【請求項２２】
化合物が、下記のものからなる群より選択される、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項21記載の薬学的調製物：
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(1-ピペリジニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；および
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-モルホリニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール。
【請求項２３】
薬学的に許容される担体、および下記のものからなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、薬学的調製物：
3-(3-アミノ-4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(3-ジメチルアミノ-4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(3-アミノ-4-クロロ-フェニル)-5-(3-ブロモフラン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモフラン-2-イル)-3-(3-ジメチルアミノ-4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
N-{2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-アセトアミド；
N-{2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-スクシンアミド酸エチルエステル；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-3-シアノ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-5-(3-メトキシ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-5-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-[2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；および
5-[3-クロロ-1-(2-ジメチルアミノエチル)-1H-ピロール-2-イル]-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(モルホリン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-メチルピペリジン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチルピペリジン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
4-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル；
{1-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-4-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル；
{1-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-4-イル}-酢酸エチルエステル；
{1-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-3-イル}-酢酸エチルエステル；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-2-(モルホリン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール；
4-[5-(3-ブロモフラン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-[5-(3-ブロモフラン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-2-(ピペラジン-1-イル)-[1,3,4]オキサジアゾールトリフルオロ酢酸塩；
5-(3-ブロモフラン-2-イル)-2-(ピペラジン-1-イル)-[1,3,4]オキサジアゾールトリフルオロ酢酸塩；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-アミノピペリジン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾールトリフルオロ酢酸塩；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(フラン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(フラン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(5-メチルフラン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(5-ニトロフラン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-ブロモフラン-2-イル)-3-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-ブロモフラン-2-イル)-3-(5-クロロ-3-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
{2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニルアミノ}-酢酸エチルエステル；
N'-{2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-N,N-ジエチル-エタン-1,2-ジアミン；
{2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン；
({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチルアミノ)-酢酸エチルエステル；
({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチルアミノ)-酢酸；
({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチルアミノ)-酢酸N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル；
5-(3-ブロモフラン-2-イル)-3-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
4-({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチル-アミノ)-酪酸メチルエステル；
4-({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチル-アミノ)-酪酸；
4-({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチル-アミノ)-酪酸N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル；
4-({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチル-アミノ)-1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブタン-1-オン；
N-ブチル-4-({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチル-アミノ)-ブチルアミド；
4-({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチル-アミノ)-酪酸オクチルエステル；
{2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-エチル-アミン；
N-{2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-アセトアミド；
3-(3-ブロモメチル-4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-(2-ブロモメチル-4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-3-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-3-ジメチルアミノメチル-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-2-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；および
3-(4-クロロ-2-ジメチルアミノメチル-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール。
【請求項２４】
少なくとも1つの既知の癌化学療法薬、または該薬剤の薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項21または23記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
下記のものからなる群より選択される少なくとも1つの化合物をさらに含む、請求項21または23記載の薬学的組成物：ブスルファン、シスプラチン、マイトマイシンC、カルボプラチン、コルヒチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、カンプトテシン、トポテカン、ドキソルビシン、エトポシド、5-アザシチジン、5-フルオロウラシル、メトトレキセート、5-フルオロ-2'-デオキシ-ウリジン、アラ-C、ヒドロキシ尿素、チオグアニン、メルファラン、クロラムブシル、シクロフォスアミド、イフォスファミド、ビンクリスチン、ミトグアゾン、エピルビシン、アクラルビシン、ブレオマイシン、ミトキサントロン、エリプチニウム、フルダラビン、オクトレオチド、レチノイン酸、タモキシフェン、Herceptin(登録商標)、Rituxan(登録商標)、三酸化ヒ素、ガムシタビン、ドキサゾシン、テトラゾシン、タムスロシン、CB-64D、CB-184、ハロペリドール、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、アムプレナビル、アバカビル、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450、インジナビル、ネルフィナビル、チプラナビル、リトナビル、サキナビル、ABT-378、AG1776、BMS-232,632、ベキサロテン、トレチノイン、13-cis-レチノイン酸、9-cis-レチノイン酸、α-ジフルオロメチルオルニチン、ILX23-7553、フェンレチニド、N-4-カルボキシフェニルレチナミド、ラクタシスチン、MG-132、PS-341、Gleevec(登録商標)、ZD1839(イレッサ)、SH268、ゲニステイン、CEP2563、SU6668、SU11248、EMD121974、R115777、SCH66336、L-778,123、BAL9611、TAN-1813、フラボピリドール、UCN-01、ロスコビチン、オロモウシン、セレコキシブ、バレコキシブ、ロフェコキシブおよびアラノシン。
【請求項２６】
下記化学式IVを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ：
2006516250.tif 000134
(式中、
R1〜R3は、それぞれ、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールであり、各々が置換されていてもよく；
QはS、OまたはNR9であり、ここで、R9は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり；および
環Aは置換されていてもよい複素環または炭素環である)。
【請求項２７】
QがOまたはSである、請求項26記載の化合物。
【請求項２８】
R3が水素ではない、請求項26記載の化合物。
【請求項２９】
環Aが置換されていてもよいモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはシクロヘキシルである、請求項26記載の化合物。
【請求項３０】
化合物が下記のものからなる群より選択される、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項26記載の化合物：
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(1-ピペリジニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；および
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-モルホリニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール。
【請求項３１】
下記のものからなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ：
3-(3-アミノ-4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(3-ジメチルアミノ-4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(3-アミノ-4-クロロ-フェニル)-5-(3-ブロモフラン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモフラン-2-イル)-3-(3-ジメチルアミノ-4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
N-{2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-アセトアミド；
N-{2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-スクシンアミド酸エチルエステル；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-3-シアノ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-5-(3-メトキシ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-5-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-[2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；および
5-[3-クロロ-1-(2-ジメチルアミノエチル)-1H-ピロール-2-イル]-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(モルホリン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-メチルピペリジン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチルピペリジン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
4-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル；
{1-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-4-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル；
{1-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-4-イル}-酢酸エチルエステル；
{1-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-3-イル}-酢酸エチルエステル；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-2-(モルホリン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール；
4-[5-(3-ブロモフラン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-[5-(3-ブロモフラン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-2-(ピペラジン-1-イル)-[1,3,4]オキサジアゾールトリフルオロ酢酸塩；
5-(3-ブロモフラン-2-イル)-2-(ピペラジン-1-イル)-[1,3,4]オキサジアゾールトリフルオロ酢酸塩；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-アミノピペリジン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾールトリフルオロ酢酸塩；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(フラン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(フラン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(5-メチルフラン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(5-ニトロフラン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-ブロモフラン-2-イル)-3-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-ブロモフラン-2-イル)-3-(5-クロロ-3-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
{2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニルアミノ}-酢酸エチルエステル；
N'-{2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-N,N-ジエチル-エタン-1,2-ジアミン；
{2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン；
({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチルアミノ)-酢酸エチルエステル；
({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチルアミノ)-酢酸；
({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチルアミノ)-酢酸N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル；
5-(3-ブロモフラン-2-イル)-3-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
4-({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチル-アミノ)-酪酸メチルエステル；
4-({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチル-アミノ)-酪酸；
4-({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチル-アミノ)-酪酸N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル；
4-({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチル-アミノ)-1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブタン-1-オン；
N-ブチル-4-({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチル-アミノ)-ブチルアミド；
4-({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチル-アミノ)-酪酸オクチルエステル；
{2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-エチル-アミン；
N-{2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-アセトアミド；
3-(3-ブロモメチル-4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-(2-ブロモメチル-4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-3-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-3-ジメチルアミノメチル-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-2-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；および
3-(4-クロロ-2-ジメチルアミノメチル-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、薬品化学の分野である。特に、本発明は、3,5-二置換-[1,2,4]-オキサジアゾールおよび類似体、並びにこれらの化合物がカスパーゼの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子であるという発見に関する。また、本発明は、治療的に有効な抗癌剤としてのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術
生物は、制御された細胞死、プログラムされた細胞死、またはアポトーシスとして知られる種々のプロセスによって不必要な細胞を除去する。このような細胞死は、動物発生、並びに組織の恒常性および加齢の正常な側面として生じる（Glucksmann, A., Biol. Rev. Cambridge Philos. Soc. 26: 59-86（1951）; Glucksmann, A., Archives de Biologie 76: 419-437（1965）; Ellisら、Dev. 112: 591-603（1991）; Vauxら、Cell 76: 777-779（1994））。アポトーシスは、細胞数を制御し、形態形成を容易にし、有害なまたは他の異常な細胞を除去し、およびすでにそれらの機能を実行した細胞を除去する。その上、アポトーシスは、酸素圧低下または乏血などの種々の生理ストレスに応答して生じる（PCT国際公開公報第96/20721号）。
【０００３】
調節された細胞死を受けている細胞によって共有される、血漿および核膜の小胞形成（blebbing）、細胞収縮（核質および細胞質の凝縮）、細胞小器官の再局在化およびコンパクション、クロマチン凝集、並びにアポトーシス体（細胞内物質を含む膜に包まれた粒子）の産生を含む多くの形態学的変化がある（Orrenius, S., J. Internal Medicine 237: 529-536（1995））。
【０００４】
アポトーシスは、内因性の細胞自殺機構を介して達成される（Wyllie, A. H., in Cell Death in Biology and Pathology, Bowen and Lockshin, eds., Chapman and Hall（1981）, pp. 9-34）。細胞は、内部または外部シグナルの結果として、その内部にコードされた自殺プログラムを活性化する。自殺プログラムは、慎重に制御された遺伝的プログラムの活性化を介して実行される（Wyllieら、Int. Rev. Cyt. 68: 251（1980）; Ellisら、Ann. Rev. Cell Bio. 7: 663（1991））。アポトーシス細胞およびアポトーシス体は、通常は細胞溶解前に隣接細胞またはマクロファージによって認識されて除去される。このクリアランス機構のために、多数の細胞が除去されるにもかかわらず、炎症が誘導されない（Orrenius, S., J. Internal Medicine 237: 529-536（1995））。
【０００５】
一群のプロテアーゼがアポトーシスにおける重要なエレメントであることが見出されている（例えばThornberry, Chemistry and Biology 5: R97-R103（1998）; Thornberry, British Med. Bull. 53: 478-490（1996）を参照されたい）。線虫（Caenorhabditis elegans）における遺伝的研究により、アポトーシスの細胞死は、少なくとも14個の遺伝子が関与し、その2つがプロ-アポトーシス性（細胞死促進）ced（細胞死異常の）遺伝子、ced-3およびced-4であることが明らかとなった。CED-3は、インターロイキン1β-転換酵素（システインプロテアーゼ）と相同であり、これは現在カスパーゼ-1と呼ばれている。これらのデータが最終的に哺乳類に適用されたとき、また、さらなる広範な調査の際に、哺乳類のアポトーシス系は、カスパーゼのカスケードを含むか、またはカスパーゼのカスケードのように挙動する系であると考えられることが見出された。現在、システインプロテアーゼのカスパーゼファミリーは、14の異なる構成メンバーを含み、将来さらに発見される可能性もある。全ての既知のカスパーゼは、酵素前駆体として合成され、活性な酵素を形成する前にアスパラギン酸残基における切断を必要とする。こうして、カスパーゼは、増幅カスケードのようにその他のカスパーゼを活性化することができる。
【０００６】
アポトーシスおよびカスパーゼは、癌の発生において重要であると考えられる（Apoptosis and Cancer Chemotherapy, Hickman and Dive, eds., Humana Press（1999））。癌細胞はカスパーゼを含むが、カスパーゼカスケードを活性化する分子機構の一部を欠いているという土台となる証拠がある。これは、癌細胞が細胞の自殺する能力を失わせ、細胞を癌性にする。アポトーシスプロセスの場合、制御点が存在することが知られており、これは、活性化を引き起こす処置の時点を表す。これらの制御点は、それぞれ細胞の生存または死滅を制御し、その細胞死滅過程の一部を実行する固有のタンパク質である、CED-9-BCL様およびCED-3-ICE様遺伝子ファミリーの生成物を含む（Schmittら、Biochem. Cell. Biol. 75: 301-314（1997）を参照されたい）。BCL様タンパク質は、BCL-xLおよびBAX-アルファを含み、これがカスパーゼ活性化の上流で機能するようである。BCL-xLは、アポトーシスプロテアーゼカスケードの活性化を阻止するようであるが、BAX-アルファは、アポトーシスプロテアーゼカスケードの活性化を促進する。
【０００７】
化学療法（抗癌）薬は、休止中のカスパーゼカスケードを活性化することにより、癌細胞が自殺をする引き金を引くことができることが示されている。これは、全てではないにしても、既知の抗癌剤の作用様式の最も重要な側面であろう（Losら、Blood 90: 3118-3129（1997）; Friesenら、Nat. Med. 2: 574（1996））。最新の抗腫瘍薬の作用機構は、しばしば細胞周期の特定の段階における攻撃を含む。簡単には、細胞周期は、細胞がその生涯の間に通常進行する段階をいう。通常、細胞は、G0期と呼ばれる静止段階で存在する。増殖の間に、細胞は、S期と呼ばれるDNA合成が生じる段階へと進行し、後に、M期において細胞分裂、即ち有糸分裂が起こる。シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、6-メルカプトプリン、およびメトトレキセートなどの抗腫瘍薬は、S期特異的であるが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびパクリタキセルなどの抗腫瘍薬は、M期特異的である。多くのゆっくりと増殖する腫瘍、例えば大腸癌は、主にG0期で存在するが、迅速に増殖する正常組織、例えば骨髄は、主にS期またはM期で存在する。したがって、6-メルカプトプリンのような薬剤は、ゆっくりと増殖する腫瘍に効果がないままに、骨髄毒性を生じ得る。腫瘍疾患の化学療法のさらなる側面は、当業者に既知である（例えば、Hardmanら、eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition, McGraw-Hill, New York（1996）, pp. 1225-1287を参照されたい）。このように、カスパーゼカスケード活性化の可能性が存在することは明らかであるが、これが起こる正確な機構は、現時点では明らかでない。カスパーゼカスケードおよびその結果生じるアポトーシスイベントの不十分な活性が、様々なタイプの癌に関与することも同様に明らかである。カスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子の開発は、治療的に有効な抗腫瘍剤の開発のたいへん望ましい目標である。さらに、自己免疫疾患およびある種の変性疾患も、異常な細胞増殖に関与しているので、これらの疾患のための治療的処置も、適切なカスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子の投与を介したアポトーシスプロセスの増強に関与し得る。
【発明の開示】
【０００８】
発明の概要
本発明は、式Iに表したとおりの、3,5-二置換-[1,2,4]-オキサジアゾールおよび類似体が、カスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子であるという発見に関する。したがって、本発明の1つの側面は、アポトーシスの誘導因子としての式Iの化合物の使用に向けられる。
【０００９】
本発明の化合物は化学式Iにより表され、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグあるいは互変異性体である：
2006516250.tif 000003
(式中、
Ar1は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R2は置換されていてもよく、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、フェノキシメチル、アニリノ、ベンジルアミノ、ベンジリデンアミノ、ベンゾイルアミノ、複素環、炭素環およびAr2(ここで、Ar2は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである)からなる群より選択され；および
A、BおよびDはそれぞれ、C、CR10、C(R10)R11、N、NR12、OまたはSであり、ここで、R10およびR11は、各々の場合において、それぞれ、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり、R12は、各々の場合において、それぞれ、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり、ただし原子価規則に違反しないことを条件とする)。
【００１０】
本発明の第2の局面は、新形成および癌を治療する、予防する、または改善させるための方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に式Iの一つの化合物を投与することによる方法を提供することである。
【００１１】
本発明の範囲内の化合物の多くは、新規化合物である。したがって、本発明の第3の側面は、式Iの新規化合物を提供することであり、また、新形成および癌を治療する、予防する、または改善させるためのこれらの新規化合物の使用を提供する。
【００１２】
本発明の第4の局面は、アポトーシスの誘導に応答する疾患を治療するために有用な薬学的組成物であって、1つまたは複数の薬学的に許容される担体または希釈剤との混合物中に式Iの化合物の有効な量を含む薬学的組成物を提供することである。
【００１３】
本発明の第5の局面は、式Iの新規化合物を調製するための方法に向けられる。
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明は、式Iに表したとおりの、3,5-二置換-[1,2,4]-オキサジアゾールおよび類似体が、強力かつ非常に有効なカスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子であるという発見から生じる。したがって、式Iの化合物は、アポトーシスの誘導に応答する疾患を治療するために有用である。
【００１５】
特に、本発明の化合物は化学式Iにより表され、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグあるいは互変異性体である：
2006516250.tif 000004
(式中、
Ar1は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R2は置換されていてもよく、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、フェノキシメチル、アニリノ、ベンジルアミノ、ベンジリデンアミノ、ベンゾイルアミノ、複素環、炭素環およびAr2(ここで、Ar2は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである)からなる群より選択され；および
A、BおよびDはそれぞれ、C、CR10、C(R10)R11、N、NR12、OまたはSであり、ここで、R10およびR11は、各々の場合において、それぞれ、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり、R12は、各々の場合において、それぞれ、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり、ただし原子価規則に違反しないことを条件とする)。好ましくは、R10、R11およびR12は、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；より好ましくは、R10、R11およびR12は、水素、アルキルまたはシクロアルキルである。
【００１６】
化学式Iの好ましい化合物としては、AがN、BがOおよびDがNである化合物が挙げられる。化学式Iの好ましい化合物の別の群としては、AがN、BがNR12およびDがNである化合物が挙げられる。化学式Iの好ましい化合物の別の群としては、AがN、BがC(R10)R11、およびDがNである化合物が挙げられる。化学式Iの好ましい化合物の別の群としては、AがN、BがC(R10)R11、およびDがCR10である化合物が挙げられる。化学式Iの好ましい化合物の別の群としては、AがCR10、BがNR12、およびDがNである化合物が挙げられる。化学式Iの好ましい化合物の別の群としては、AがCR10、BがO、およびDがNである化合物が挙げられる。化学式Iの好ましい化合物の別の群としては、AがCR10、BがNR12、およびDがCR10である化合物が挙げられる。化学式Iの好ましい化合物の別の群としては、AがCR10、BがO、およびDがCR10である化合物が挙げられる。
【００１７】
化学式Iの好ましい化合物としては、Ar1がフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリルまたはピロリルであり、各々が置換されていてもよい化合物が挙げられる。より好ましくは、Ar1がイソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリルまたはピロリルである。
【００１８】
化学式Iの好ましい化合物としては、R2がフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾロ[1,5-a]-ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、シクロヘキシル、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルビニル、フェネチル、フェノキシメチル、ベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、またはベンジリデンアミノであり、各々が置換されていてもよい化合物が挙げられる。より好ましくは、R2がフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、またはシクロヘキシルである。最も好ましくは、R2がフェニル、ピリジルまたはモルホリニルである。
【００１９】
本発明の好ましい化合物の1つの群は、化学式IIにより表され、またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは互変異性体である：
2006516250.tif 000005
(式中、
Ar1は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R2は置換されていてもよく、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、フェノキシメチル、アニリノ、ベンジルアミノ、ベンジリデンアミノ、ベンゾイルアミノ、複素環、炭素環およびAr2(ここで、Ar2は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである)からなる群より選択される)。
【００２０】
化学式IIの好ましい化合物としては、Ar1がフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリルまたはピロリルである化合物が挙げられ；好ましくは、Ar1がフェニル、ピリジル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリルまたはピロリルであり、各々が置換されていてもよく；より好ましくは、Ar1がイソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリルまたはピロリルであり、各々が置換されていてもよい。
【００２１】
好ましくは、本発明のこの局面において有益な化合物は化学式IIIにより表され、またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは互変異性体である：
2006516250.tif 000006
(式中、
R1〜R8は、それぞれ、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはルキルチオールであり、各々が置換されていてもよく；
QはS、OまたはNR9であり、ここで、R9は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいアリールである)。好ましくは、R9は水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；より好ましくは、R9は水素、アルキル、またはシクロアルキルである。
【００２２】
化学式IIIの好ましい化合物としては、QがSまたはOであり；R3が水素でない化合物が挙げられる。
【００２３】
本発明の好ましい化合物の別の群は、学式IVにより表され、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび互変異性体である：
2006516250.tif 000007
(式中、
R1〜R3は、それぞれ、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールであり、各々が置換されていてもよく；
QはS、OまたはNR9であり、ここで、R9は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいアリールである)。好ましくは、R9は水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；より好ましくは、R9は水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；および、環Aは置換されていてもよい複素環または炭素環である。
【００２４】
化学式IVの好ましい化合物としては、環Aがモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはシクロヘキシルである化合物が挙げられる。
【００２５】
本発明の方法において使用してもよい例示的な好ましい化合物としては、下記のもの、およびそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない：
3-(3-アミノ-4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(3-ジメチルアミノ-4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(3-アミノ-4-クロロ-フェニル)-5-(3-ブロモフラン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-ブロモフラン-2-イル)-3-(3-ジメチルアミノ-4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
N-{2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-アセトアミド；
N-{2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-スクシンアミド酸エチルエステル；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-3-シアノ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-5-(3-メトキシ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-5-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-[2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-[3-クロロ-1-(2-ジメチルアミノエチル)-1H-ピロール-2-イル]-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(1-ピペリジニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-モルホリニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(モルホリン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-メチルピペリジン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチルピペリジン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
4-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル；
{1-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-4-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル；
{1-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-4-イル}-酢酸エチルエステル；
{1-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-3-イル}-酢酸エチルエステル；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-2-(モルホリン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール；
4-[5-(3-ブロモフラン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
4-[5-(3-ブロモフラン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-2-(ピペラジン-1-イル)-[1,3,4]オキサジアゾールトリフルオロ酢酸塩；
5-(3-ブロモフラン-2-イル)-2-(ピペラジン-1-イル)-[1,3,4]オキサジアゾールトリフルオロ酢酸塩；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-アミノピペリジン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾールトリフルオロ酢酸塩；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(フラン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(フラン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(5-メチルフラン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(5-ニトロフラン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-ブロモフラン-2-イル)-3-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
5-(3-ブロモフラン-2-イル)-3-(5-クロロ-3-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
{2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニルアミノ}-酢酸エチルエステル；
N'-{2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-N,N-ジエチル-エタン-1,2-ジアミン；
{2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン；
({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチルアミノ)-酢酸エチルエステル；
({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチルアミノ)-酢酸；
({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチルアミノ)-酢酸N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル；
5-(3-ブロモフラン-2-イル)-3-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
4-({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチル-アミノ)-酪酸メチルエステル；
4-({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチル-アミノ)-酪酸；
4-({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチル-アミノ)-酪酸N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル；
4-({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチル-アミノ)-1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブタン-1-オン；
N-ブチル-4-({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチル-アミノ)-ブチルアミド；
4-({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチル-アミノ)-酪酸オクチルエステル；
{2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-エチル-アミン；
N-{2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-アセトアミド；
3-(3-ブロモメチル-4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-(2-ブロモメチル-4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-3-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-3-ジメチルアミノメチル-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；
3-(4-クロロ-2-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール；および
3-(4-クロロ-2-ジメチルアミノメチル-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール。
【００２６】
それだけでまたは別の官能基の一部として、本明細書で使用される「アルキル」という用語は、10炭素までの直鎖および分枝鎖ラジカルの両方を示す。有益なアルキル基としては、直鎖および分枝C1〜10アルキル基、より好ましくはC1〜6アルキル基が挙げられる。典型的なC1〜10アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、3-ペンチル、ヘキシルおよびオクチル基が挙げられ、これらは置換されていてもよい。
【００２７】
それだけでまたは別の官能基の一部として、本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、2〜10炭素原子の、鎖中の2つの炭素原子間に少なくとも1つの二重結合を有する直鎖および分枝鎖ラジカルを意味するが、鎖長はそれらに限定されない。典型的なアルケニル基としては、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニルおよび2-ブテニルが挙げられる。
【００２８】
「アルキニル」という用語は、本明細書では、2〜10の炭素原子(鎖長はそれらの限定されない)の、鎖中の2つの炭素原子間に少なくとも1つの三重結合が存在する直鎖または分枝鎖ラジカルを意味するように使用される。典型的なアルキニル基としては、エチニル、1-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニルおよび2-ブチニルが挙げられる。
【００２９】
有益なアルコキシ基としては、置換されていてもよい上記C1〜10アルキル基のうちの1つにより置換された酸素が挙げられる。アルコキシ置換基としては、ハロ、モルホリノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノを含むアミノ、ならびにカルボキシ(そのエステルを含む)が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
有益なアルキルチオ基としては、置換されていてもよい上記C1〜10アルキル基のうちの1つにより置換された硫黄が挙げられる。そのようなアルキルチオ基のスルホキシドおよびスルホンもまた、含まれる。
【００３１】
有益なアミノ基としては、-NH2、-NHR15および-NR15R16が挙げられ、ここで、R15およびR16はC1〜10アルキルまたはシクロアルキル基であり、またはR15およびR16はNに結合され環構造、例えば、ピペリジンを形成し、またはR15およびR16はNおよび他の官能基と結合され、環、例えばピペラジンを形成する。アルキル基は置換されていてもよい。
【００３２】
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、炭素環および複素環基上の任意の置換基としては、1または複数のハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1〜6アシルアミノ、C1〜6アシルオキシ、C1〜6アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、C6〜10アリール、C4〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール(C2〜6)アルケニル、C6〜10アリール(C2〜6)アルキニル、飽和および不飽和複素環またはヘテロアリールが挙げられる。
【００３３】
アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ならびにヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基上の任意の置換基としては、1または複数のハロ、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、C4〜7シクロアルキル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール(C1〜6)アルキル、C6〜10アリール(C2〜6)アルケニル、C6〜10アリール(C2〜6)アルキニル、C1〜6ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、C1〜6アシルアミノ、ヒドロキシ、チオール、C1〜6アシルオキシ、アジド、C1〜6アルコキシまたはカルボンキシが挙げられる。
【００３４】
それだけでまたは別の官能基の一部として、本明細書で使用される「アリール」という用語は、環部分に6〜14の炭素を含む単環式、二環式または三環式芳香族基を示す。
【００３５】
有益なアリール基としては、C6〜14アリール、好ましくはC6〜10アリールが挙げられる。典型的なC6〜14アリール基としては、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、アントラセニル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニルおよびフルオレニル基が挙げられる。
【００３６】
本明細書で使用される「炭素環」という用語はシクロアルキルおよび部分飽和炭素環基を含む。有益なシクロアルキル基はC3〜8シクロアルキルである。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００３７】
有益な飽和または部分飽和炭素環は、上記のようなシクロアルキル基、ならびにシクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルである。
【００３８】
有益なハロまたはハロゲン基としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
【００３９】
「アリールアルキル」という用語は、本明細書では、任意の上記C6〜14アリール基により置換された任意の上記C1〜10アルキル基を意味するように使用される。好ましくは、アリールアルキル基はベンジル、フェネチルまたはナフチルメチルである。
【００４０】
「アリールアルケニル」という用語は、本明細書では、任意の上記C6〜14アリール基により置換された任意の上記C2〜10アルケニル基を意味するように使用される。
【００４１】
「アリールアルキニル」という用語は、本明細書では、任意の上記C6〜14アリール基により置換された任意の上記C2〜10アルキニル基を意味するように使用される。
【００４２】
「アリールオキシ」という用語は、本明細書では、置換されていてもよい上記C6〜14アリール基のうちの1つにより置換された酸素を意味するように使用される。有益なアリールオキシ基としてはフェノキシおよび4-メチルフェノキシが挙げられる。
【００４３】
「アリールアルコキシ」という用語は、本明細書では、任意の上記アリール基により置換された任意の上記C1〜10アルコキシ基を意味するように使用され、置換されていてもよい。有益なアリールアルコキシ基としてはベンジルオキシおよびフェネチルオキシが挙げられる。
【００４４】
有益なハロアルキル基としては、1または複数のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子により置換されたC1〜10アルキル基が挙げられ、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、1,1-ジフルオロエチル、クロロメチル、クロロフルオロメチルおよびトリクロロメチル基である。
【００４５】
有益なアシルアミノ(アシルアミド)基は、アミノ窒素に結合された任意のC1〜6アシル(アルカノイル)、例えば、アセトアミド、クロロアセトアミド、プロピオンアミド、ブタノイルアミド、ペンタノイルアミドおよびヘキサノイルアミド、ならびにアリール置換C1〜6アシルアミノ基、例えばベンゾイルアミド、およびペンタフルオロベンゾイルアミドである。
【００４６】
有益なアシルオキシ基はオキシ(-O-)基に結合された任意のC1〜6アシル(アルカノイル)、例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシおよびヘキサノイルオキシである。
【００４７】
複素環という用語は、本明細書では、飽和または部分飽和3〜7員単環式、または7〜10員二環式構造であって、炭素原子および、O、NおよびSからなる群から独立して選択される1〜4のヘテロ原子から構成される構造を意味するように使用され、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化させることができ、窒素は任意に四級化させることができ、以上で規定した複素環のいずれかが縮合されベンゼン環となり、得られた化合物が安定であれば炭素または窒素原子上で複素環を置換することができる任意の二環式官能基が含まれる。
【００４８】
有益な飽和または部分飽和複素環基としては、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、イソクロマニル、クロマニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトロノイル、およびテトラモイル基が挙げられる。
【００４９】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、5〜14の環原子を有し；6、10または14π電子が環状配列で共有され；炭素原子および1、2または3酸素、窒素または硫黄ヘテロ原子を含む官能基を示す。
【００５０】
有益なヘテロアリール基としては、チエニル(チオフェニル)、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアントレニル、フリル(フラニル)、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチイニル、ピロリル、例えば2H-ピロリル(これに限定されない)、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル(ピリジニル)、例えば2-ピリジル、3-ピリジルおよび4-ピリジル(これらに限定されない)、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタルジニル、ナフチリジニル、キノザリニル、シノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリンジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、1,4-ジヒドロキノキサリン-2,3-ジオン、7-アミノイソクマリン、ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、例えばピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル(これに限定されない)、1,2-ベンゾイソキサゾール-3-イル、ベンズイミダゾリル、2-オキシンドリルおよび2-オキソベンズイミダゾリルが挙げられる。ヘテロアリール基が環中に窒素原子を含む場合、そのような窒素原子はN-オキシド、例えば、ピリジルN-オキシド、ピラジニルN-オキシドおよびピリミジニルN-オキシドの形態であってもよい。
【００５１】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、本明細書では、置換されていてもよい、上記ヘテロアリール基のうちの1つにより置換された酸素を意味するように使用される。有益なヘテロアリールオキシ基としては、ピリジルオキシ、ピラジニルオキシ、ピロリルオキシ、ピラゾリルオキシ、イミダゾリルオキシおよびチオフェニルオキシが挙げられる。
【００５２】
「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、本明細書では、置換されていてもよい、上記ヘテロアリール基のいずれかにより置換された上記C1〜10アルコキシ基のいずれかを意味するように使用される。
【００５３】
本発明の一部の化合物は、光学異性体を含む立体異性体として存在してもよい。本発明は全ての立体異性体およびそのような立体異性体の両方のラセミ混合物、ならびに、当業者に公知の方法により分離することができる各鏡像異性体を含む。
【００５４】
薬学的に許容される添加塩の例としては、無機および有機酸添加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩およびシュウ酸塩；ならびに塩基との無機および有機塩基添加塩、例えば、ナトリウムヒドロキシ、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS、トロメタン)およびN-メチル-グルカミンが挙げられる。
【００５５】
本発明の化合物のプロドラッグの例としては、カルボン酸含有化合物の単純エステル(例えば、当業者に公知の方法によるC1-4アルコールとの縮合により得られるもの)；ヒドロキシ含有化合物のエステル(例えば、当技術分野において公知の方法による、C1-4カルボン酸、C3-6二酸(ジオイックアシッド)またはその無水物、例えば、コハク酸およびフマル酸無水物との縮合により得られるもの)；アミノ含有化合物のイミン(例えば、当技術分野において公知の方法によるC1-4アルデヒドまたはケトンとの縮合により得られるもの)；アミノ含有化合物のカルバメート、例えばLeuら(J.Med.Chem.42:3623-3628(1999))およびGreenwaldら(J.Med.Chem.42:3657-3667(1999))により記述されているもの；ならびにアルコール含有化合物のアセタールおよびケタール(例えば、当技術分野において公知の方法による、クロロメチルメチルエーテルまたはクロロメチルエチルエーテルとの縮合により得られるもの)が挙げられる。
【００５６】
本発明の化合物は、当業者に周知の方法、または本発明の新規方法を使用して調製してもよい。特に、化学式I〜IVを有する本発明の化合物は、スキーム1の例示的な反応により図示されるように調製することができる。ピリジン中で、3-クロロチオフェン-2-カルボニルクロリドと3-アミノ-4-クロロベンズアミドキシムを反応させると、生成物3-(3-アミノ-4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾールが生成した。また、反応は、1,4-ジオキサン中で実施し、その後、BF3OEt2により処理することができ、または、ジオキサン/ピリジン中で実施することができ、同じオキサジアゾール生成物が生成される。
2006516250.tif 000008
【００５７】
化学式I〜IVの本発明の化合物はまた、スキームの2の例示的な反応により示されるように調製してもよい。エタノール中で1-ピペリジンカルボニトリルをヒドロキシルアミンと反応させると、アミドキシム中間体が生成し、続いて3-クロロチオフェン-2-カルボニルクロリドと還流ピリジン中で反応させると、5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(1-ピペリジニル)-[1,2,4]-オキサジアゾールが生成した。
2006516250.tif 000009
【００５８】
本発明の重要な局面は、化学式I〜IVを有する化合物がカスパーゼの活性化剤であり、アポトーシスの誘導物質であるという発見である。そのため、これらの化合物は、癌の場合のように、異常細胞の細胞増殖および蔓延が抑制できない様々な臨床症状において有益である。
【００５９】
本発明の他の重要な局面は、化学式I〜IVを有する化合物が、薬物耐性癌細胞、例えば乳癌および前立腺癌細胞において有力で効果の高いカスパーゼの活性化剤であり、アポトーシスの誘導物質であり、これらの化合物はこれらの薬物耐性癌細胞を殺すことができるという発見である。これと比較して、標準の抗癌剤のほとんどが、同じ条件下で薬物耐性癌細胞を殺すのに有効ではない。そのため、本発明の化合物は動物における乳癌などの薬物耐性癌の治療に有益である。
【００６０】
本発明は、治療の必要な被験者に、カスパーゼ活性化剤およびアポトーシスの誘導物質として機能する、有効量の化学式I〜IVの化合物、またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与する段階を有する、インビボアポトーシスまたはインビボ腫瘍性疾患を調整するのに有益な治療法を含む。
【００６１】
本発明はまた、動物に有効量の化学式I〜IVの化合物、またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与する段階を有する治療法を含み、この治療法は、異常細胞の抑制できない増殖および蔓延により特徴付けられる一群の疾患である癌を治療するのに有益である。そのような疾患としては、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、頚癌、睾丸癌、軟部組織の肉腫、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性顆粒性白血病、原発性脳腫瘍、悪性メラノーマ、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド癌、絨毛癌、菌状息肉腫、頭部または頚部癌、骨原性肉腫、膵癌、急性顆粒性白血病、有毛細胞白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、頚部過形成、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、副腎皮質細胞癌、皮膚癌、および前立腺癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
治療法を実施する場合、カスパーゼカスケードが媒介する生理学的な応答が関係する腫瘍性疾患および他の疾患を治療するために、経口、静脈内、局部および局所投与用に製剤化された、治療上有効な濃度の化合物を含む有効量の組成物を、これらの疾患の1つまたは複数の症状を発症している個人に投与する。その量は疾患の1または複数の症状を改善または軽減するのに有効な量である。特別な疾患を治療するために有効な化合物の量は、疾患に関連する症状を改善する、または場合によっては軽減するのに十分な量である。そのような量は、効果的であれば、1回の投薬量として投与してもよく、または投薬計画に従い投与してもよい。その量により疾患が治癒することもあるが、典型的には疾患の症状を改善するために投与される。典型的には、症状の所望の改善が達成されるには繰り返し投与する必要がある。
【００６３】
他の態様では、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘導物質として機能する化学式I〜IVの化合物、またはその化合物の薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるビヒクルと共に含む薬学的組成物が提供される。
【００６４】
本発明の他の態様は、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘導物質として機能する化学式I〜IVの化合物、またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、少なくとも1つの公知の癌化学療法薬、またはその薬剤の薬学的に許容される塩と共に含む、新生物を阻害するのに効果的な組成物に関する。併用療法のために使用されうる公知の癌化学療法薬の例としては、アルキル化剤、例えば、ブスルファン、シスプラチン、マイトマイシンC、およびカルボプラチン；抗分裂薬、例えば、コルヒチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、およびドセタキセル；トポI阻害薬、例えばカンプトテシンおよびトポテカン；トポII阻害薬、例えばドキソルビシンおよびエトポシド；RNA/DNA代謝拮抗薬、例えば、5-アザシチジン、5-フルオロウラシルおよびメトトレキセート；DNA代謝拮抗薬、例えば5-フルオロ-2'-デオキシ-ウリジン、アラ-C、ヒドロキシ尿素およびチオグアニン；ならびに抗体、例えばキャンパス、Herceptin(登録商標)、またはRituxan(登録商標)が挙げられるが、これらに限定されない。併用療法のために使用されうる他の公知の癌化学療法薬としては、メルファラン、クロラムブシル、シクロフォスアミド、イフォスファミド、ビンクリスチン、ミトグアゾン、エピルビシン、アクラルビシン、ブレオマイシン、ミトキサントロン、エリプチニウム、フルダラビン、オクトレオチド、レチノイン酸、タモキシフェン、Gleevec(登録商標)、およびアラノシンが挙げられる。
【００６５】
本発明の実施では、本発明の化合物は、単一の薬学的組成物の一部として、少なくとも1つの公知の化学療法薬と共に投与してもよい。また、本発明の化合物は少なくとも1つの公知の癌化学療法薬とは別個に投与してもよい。1つの態様では、本発明の化合物および少なくとも1つの公知の癌化学療法薬は、同時に血液中で治療レベルに到達する限り、実質的に同時に、すなわち、それらの化合物が同時にまたは次々に投与される。他の態様では、本発明の化合物および少なくとも1つの公知の癌化学療法薬は、血液中で治療レベルに達する限り、個々の投薬計画に従い投与される。
【００６６】
α-1-アドレナリン受容体拮抗薬、例えばドキサゾシン、テラゾシンおよびタムスロシンは、アポトーシスの誘導により前立腺癌細胞の増殖を阻害できることが報告されている(Kyprianou、N.、et al.、Cancer Res 60:4550-4555、(2000))。そのため、本発明の別の態様は、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘導物質として機能する本明細書で記述した化合物、または化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、少なくとも1つの周知のα-1-アドレナリン受容体拮抗薬、またはその薬剤の薬学的に許容される塩と共に含む、新形成を阻害するのに効果的な組成物に関する。併用療法に使用することができる、周知のα-1-アドレナリン受容体拮抗薬の例としては、ドキサゾシン、テラゾシンおよびタムスロシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
様々な腫瘍細胞型においてσ-2受容体が高密度に発現すること(Vilner、B.J.、et al.、Cancer Res. 55:408-413(1995))、σ-2受容体作用薬、例えばCB-64D、CB-184およびハロペリドールは新規アポトーシス経路を活性化すること、乳癌細胞系において抗悪性腫瘍薬を増強すること(Kyprianou、N.、et al.、Cancer Res 62:313-322(2002))が報告されている。そのため、本発明の別の態様は、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘導物質として機能する本明細書で記述した化合物、または化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、少なくとも1つの周知のσ-2受容体作用薬、またはその作用薬の薬学的に許容される塩と共に含む、新形成を阻害するのに効果的な組成物に関する。併用療法に使用することができる、周知のσ-2受容体作用薬の例としては、CB-64D、CB-184およびハロペリドールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
マウスのLewis肺癌モデルにおける、ロバスタチン、HMG-CoAレダクターゼ阻害薬、およびブチラート、アポトーシス誘導物質の併用療法では、抗腫瘍効果の増強が示されることが報告されている(Giermasz、A.、et al.、Int. J. Cancer 97:746-750(2002))。そのため、本発明の別の態様は、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘導物質として機能する本明細書で記述した化合物、または化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、少なくとも1つの周知のHMG-CoAレダクターゼ阻害薬、またはその薬剤の薬学的に許容される塩と共に含む、新形成を阻害するのに効果的な組成物に関する。併用療法に使用することができる、周知のHMG-CoAレダクターゼ阻害薬の例としては、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよびセリバスタチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
HIVプロテアーゼ阻害薬、例えばインジナビルまたはサキナビルは強力な抗血管新生活性を有し、カポジ肉腫の退行を促進することが報告されている(Sgadari、C.、et al.、Nat. Med.8:225-232(2002))。そのため、本発明の別の態様は、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘導物質として機能する本明細書で記述した化合物、または化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、少なくとも1つの周知のHIVプロテアーゼ阻害薬、またはその薬剤の薬学的に許容される塩と共に含む、新形成を阻害するのに効果的な組成物に関する。併用療法に使用することができる、周知のHIVプロテアーゼ阻害薬の例としては、アムプレナビル、アバカビル、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450、インジナビル、ネルフィナビル、チプラナビル、リトナビル、サキナビル、ABT-378、AG1776、およびBMS-232,632が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
合成レチノイド、例えばフェンレチニド(N-(4-ヒドロキシフェニル)レチナミド、4HPR)は、他の化学療法薬、例えば、シスプラチン、エトポシドまたはパクリタキセルと組み合わせると、小細胞肺ガン細胞系において、良好な活性を有することが報告されている(Kalemkerian、G.P.、et al.、Cancer Chemother. Pharmacol.43:145-150(1999))。4HPRはまた、膀胱癌細胞系に対しγ線照射と組み合わせると良好な活性を有することが報告されている(Zou、C.、et al.、Int. J. Oncol. 13:1037-1041(1998))。そのため、本発明の別の態様は、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘導物質として機能する本明細書で記述した化合物、または化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、少なくとも1つのレチノイドおよび合成レチノイド、またはその薬剤の薬学的に許容される塩と共に含む、新形成を阻害するのに効果的な組成物に関する。併用療法に使用することができる、周知のレチノイドおよび合成レチノイドの例としては、ベキサロテン、トレチノイン、13-cis-レチノイン酸、9-cis-レチノイン酸、α-ジフルオロメチルオルニチン、ILX23-7553、フェンレチニド、およびN-4-カルボキシフェニルレチナミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
プロテアソーム阻害薬、例えばラクタシスチンが、インビボで、およびインビトロで腫瘍細胞(従来の化学療法薬に対し耐性のあるものを含む)において、抗腫瘍活性を与えることが報告されている。NF-κB転写活性を阻害することにより、プロテアソーム阻害薬はまた、インビボで血管新生および転移を阻害し、さらに、癌細胞のアポトーシスに対する感受性を増大させることができる(Almond、J. B.、et al.、Leukemia 16:433-443(2002))。そのため、本発明の別の態様は、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘導物質として機能する本明細書で記述した化合物、または化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、少なくとも1つの周知のプロテアソーム阻害薬、またはその薬剤の薬学的に許容される塩と共に含む、新形成を阻害するのに効果的な組成物に関する。併用療法に使用することができる、周知のプロテアソーム阻害薬の例としては、ラクタシスチン、MG-132、およびPS-341が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
チロシンキナーゼ阻害薬、例えばSTI571(メシル酸イマチニブ、Gleevec)は、他の抗白血病薬、例えばエトポシドと組み合わせると強力な相乗作用を有することが報告されている(Liu、W. M.、et al.、Br. J. Cancer 86:1472-1478(2002))。そのため、本発明の別の態様は、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘導物質として機能する本明細書で記述した化合物、または化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、少なくとも1つの周知のチロシンキナーゼ阻害薬、またはその薬剤の薬学的に許容される塩と共に含む、新形成を阻害するのに効果的な組成物に関する。併用療法に使用することができる、周知のチロシンキナーゼ阻害薬の例としては、グリーベック(Greevec、登録商標)、ZD1839(Iressa)、SH268、ゲニステイン、CEP2563、SU6668、SU11248、およびEMD121974が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
プレニル-蛋白質トランスフェラーゼ阻害薬、例えばファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ阻害薬R115777は、ヒト乳癌に対し前臨床抗腫瘍活性を有することが報告されている(Kelland、L. R.、et al.、Clin. Cancer Res. 7:3544-3550(2001))。ヒト癌細胞系における蛋白質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬SCH66336およびシスプラチンの相互作用もまた、報告されている(Adjei、A.A.、et al.、Clin. Cancer. Res.7:1438-1445(2001))。そのため、本発明の別の態様は、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘導物質として機能する本明細書で記述した化合物、または化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、少なくとも1つの周知のプレニル-蛋白質トランスフェラーゼ阻害薬、例えばファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ阻害薬、ゲラニルゲラニル-蛋白質トランスフェラーゼI型(GGPTase-I)およびゲラニルゲラニル-蛋白質トランスフェラーゼII型の阻害薬、またはその薬剤の薬学的に許容される塩と共に含む、新形成を阻害するのに効果的な組成物に関する。併用療法に使用することができる、周知のプレニル-蛋白質トランスフェラーゼ阻害薬の例としては、R115777、SCH66336、L-778,123、BAL9611およびTAN-1813が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害薬、例えばフラボピリドールは、ヒト結腸癌細胞において、他の抗癌薬、例えばCPT-11、DNAトポイソメラーゼI阻害薬と組み合わせると強力な相乗効果を有することが報告されている(Motwani、M.、et al.、Clin. Cancer Res. 7:4209-4219(2001))。そのため、本発明の別の態様は、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘導物質として機能する本明細書で記述した化合物、または化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、少なくとも1つの周知のサイクリン依存性キナーゼ阻害薬、またはその薬剤の薬学的に許容される塩と共に含む、新形成を阻害するのに効果的な組成物に関する。併用療法に使用することができる、周知のサイクリン依存性キナーゼ阻害薬の例としては、フラボピリドール、UCN-01、ロスコビチンおよびオロモウシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
前臨床研究において、COX-2阻害薬は血管新生を遮断し、充実性腫瘍転移を抑制し、移植した消化管癌細胞の増殖を減速させることが見出されたということが報告されている(Blanke、C. D.、Oncology(Huntingt)16(No.4 Suppl. 3):17-21(2002))。そのため、本発明の別の態様は、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘導物質として機能する本明細書で記述した化合物、または化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、少なくとも1つの周知のCOX-2阻害薬、またはその阻害薬の薬学的に許容される塩と共に含む、新形成を阻害するのに効果的な組成物に関する。併用療法に使用することができる、周知のCOX-2阻害薬の例としては、セレコキシブ、バレコキシブおよびロフェコキシブが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
本発明の他の態様は、少なくとも1つの公知の治療上有益な抗体、例えばHerceptin(登録商標)またはRituxan(登録商標)、成長因子、例えばDGF、NGF、サイトカイン、例えばIL-2、IL-4、または細胞表面に結合する任意の分子と生物複合化した、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘導物質として機能する本明細書に記載の化合物の生物複合体(bioconjugate)を含む新生物を阻害するのに効果的な組成物に関する。抗体および他の分子は、本明細書に記載の化合物を標的まで送達し、有効な抗癌剤とする。生物複合体はまた、治療上有益な抗体、例えばHerceptin(登録商標)またはRituxan(登録商標)の抗癌効果を向上させることができる。
【００７７】
同様に、本発明の他の態様は、放射線療法と併用すると、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘導物質として機能する本明細書に記載の化合物、またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む新生物を阻害するのに効果的な組成物に関する。この態様では、本発明の化合物は放射線療法が適用されるのと同時に、または異なった時に投与してもよい。
【００７８】
本発明のさらに別の態様は、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘導物質として機能する本明細書に記載の化合物、またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、癌の術後治療に効果的な組成物に関する。本発明はまた、癌を手術により除去し、その後、動物を本明細書で記述した薬学的組成物のうちの1つで治療することにより治療する方法に関する。
【００７９】
広範囲にわたる免疫機構が、病原菌に曝露されると直ちに作用する。感染の型により、TおよびBリンパ球の急激なクローン性増殖が起き、感染に対抗する。感染後のエフェクター細胞の排除が、免疫学的恒常性を維持するための主機構の1つである。エフェクター細胞の排除が、アポトーシスにより調節されることがわかっている。自己免疫疾患は最近、無秩序な細胞死の結果として生じることが判明している。ある一定の自己免疫疾患では、免疫系は、特定の細胞、例えば多発性硬化症における乏突起膠細胞、糖尿病における膵臓のβ細胞、および橋本甲状腺炎における甲状腺細胞に対し強力な細胞毒性エフェクター機構を誘導する(Ohsako、S.&Elkon、K.B.、Cell Death Differ. 6:13-21(1999))。リンパ球アポトーシス受容体Fas/APO-1/CD96をコードする遺伝子の突然変異体が、組織学的に良性の慢性脾腫、全身性リンパ節腫張、高ガンマグロブリン血症、および自己抗体形成により特徴付けられる、リンパ球アポトーシスの異常および自己免疫リンパ球増殖症候群(ALPS)に関連することが報告されている(Infante、A.J.ら、J.Pediatr.133:629-633(1998)およびVaishnaw、A.K.ら、J.Clin.Invest.103:355-363(1999))。T細胞依存性共刺激シグナルの存在下、トランスジェニックマウスの発達B細胞における、抗アポトーシス活性を有するプログラム細胞死調節因子のbc1-2遺伝子ファミリーのメンバーであるBc1-2の過剰発現により、変性B細胞レパートリーの生成および病原性自己抗体の産生が起こることが報告された(Lopez-Hoyos、M.ら、Int.J.Mol.Med.1:475-483(1998))。そのため、多くの型の自己免疫疾患が、アポトーシス段階の欠陥により起こることはあきらかである。このような疾患の1つの治療戦略は、自己免疫疾患を引き起こすリンパ球におけるアポトーシスを刺激することである(O'Reilly、L.A.&Strasser、A.、Inflamm.Res.48:5-21(1999))。
【００８０】
Fas-Fas(FasL)リガンド相互作用が、免疫学的恒常性の維持に必要であることは周知である。自己反応性TおよびB細胞応答ならびに著しい甲状腺のリンパ球浸潤を特徴とする実験的自己免疫性甲状腺炎(EAT)は、FasLの治療効果を研究するための良いモデルである。Batteux、F.ら（J.Immunol.162:603-608(1999)）は、FasLをコードするDNA発現ベクターを、炎症を起こした甲状腺に直接注入することにより、甲状腺のリンパ球浸潤の発現が阻止され、浸潤T細胞死の誘発が観察されることを報告した。これらの結果から、甲状腺細胞でのFasLの発現は、病原性自己反応性浸潤Tリンパ球の死を誘発することにより、進行中のEATに対し治療効果を有するかもしれないことが示される。
【００８１】
ビスインドリルマレイミドVIIIは、ヒト星状細胞1321N1細胞およびMolt-4T細胞においてFas-媒介アポトーシスを増強することが知られている。これらの細胞はどちらも、ビスインドリルマレイミドVIIIが存在しないと、抗-Fas抗体により誘発されるアポトーシスに対し耐性を示していた。ビスインドリルマレイミドVIIIによるFas-媒介アポトーシスの増強は、活性化されていないT細胞よりもむしろ活性化されたT細胞に対し選択的であることが報告されており、Fas-依存性であった。Zhou、T.ら(Nat.Med.5:42-48(1999))は、自己抗原刺激中のラットにビスインドリルマレイミドVIIIを投与すると、2つのモデル、実験的なアレルギー性脳炎のLewisラットモデルおよびLewisアジュバント関節炎モデルでT-細胞媒介自己免疫疾患の症状の発症が阻止されたことを報告した。そのため、ビスインドリルマレイミドVIIIなどのFas-依存性アポトーシス促進薬の適用は、有害細胞のより効果的な排除およびT-細胞媒介自己免疫疾患の阻害に対し治療上有益であるかもしれない。そのため、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘導物質として機能する、有効量の化学式I〜IVの化合物、またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、自己免疫疾患の効果的な治療となる。
【００８２】
乾癬は、鱗状紅斑を特徴とする慢性皮膚疾患である。尋常性乾癬に対し、ソラレンと紫外線Aの併用(PUVA)が広く使用されており、効果的な治療である。Covenら、Photodermatol.Photoimmunol.Photomed.15:22-27(1999)は、ソラレン8-MOPまたはTMPとUVAの併用により治療したリンパ球は、アポトーシス細胞死に典型的なDNA分解性パターンを示すことを報告した。Ozawaら、J.Exp.Med.189:711-718(1999)は、T細胞のアポトーシスの誘発が、312-nmのUVBによる乾癬皮膚病変の消散の主機構であることを報告した。低用量のメトトレキセートを使用して乾癬を治療してもよく、臨床的に正常な皮膚が回復する。Heenenら、Arch.Dermatol.Res.290:240-245(1998)は、低用量メトトレキセートによりアポトーシスが誘発されること、この作用様式により、メトトレキセートによる乾癬治療中の表皮肥厚化の減少が説明できることを報告した。そのため、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘導物質として機能する、有効量の化学式I〜IVの化合物、またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、乾癬などの過増殖性皮膚疾患の効果的な治療となる。
【００８３】
滑膜細胞過形成は関節リウマチ(RA)患者の特徴である。RA滑膜細胞の過剰増殖、ならびに滑膜細胞死の欠陥が、滑膜細胞過形成の原因ではないかと考えられている。Wakisakaら、Clin.Exp.Immunol.114:119-128(1998)は、RA滑膜細胞はFas/FasL経路によるアポトーシスにより死に至るが、滑膜細胞のアポトーシスは滑膜内に存在する炎症誘発性サイトカインにより阻害されることを見出した。Wakisakaらは、炎症誘発性サイトカインによるアポトーシスの阻害が滑膜細胞の増殖の一因となり、RA患者においてパンヌス形成および関節の破壊に至ることがあることを示唆した。そのため、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘導物質として機能する、有効量の化学式I〜IVの化合物、またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、関節リウマチの効果的な治療となる。
【００８４】
アポトーシスが、急性炎症性応答の解決を促進するのに主な役割を果たすという納得のいく証拠が蓄積されている。好中球はアポトーシスを受けるように本質的にプログラムされており、このためその炎症誘発性は制限されており、マクロファージおよびセミプロフェッショナルな食細胞による迅速かつ特異的なノンフロギスティック(non-phlogistic)認識に至る(Savill、J.、J.Leukoc.Biol.61:375-380(1997))。Boirivantら、Gastroenterology 116:557-565(1999)は、クローン病、潰瘍性大腸炎、および他の炎症状態における炎症領域から単離した固有層T細胞において、CD2経路誘発アポトーシスの減少が示されることを報告した。さらに、炎症したクローン病組織からの細胞の研究により、この欠陥はBc1-2レベルの増加を伴うことが示された。そのため、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘導物質として機能する、有効量の化学式I〜IVの化合物、またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、炎症の効果的な治療となる。
【００８５】
カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘導物質はまた、病原菌、例えば、HIV、C型肝炎および他のウイルス病原菌の除去において望ましい療法であるかもしれない。長期にわたる静止状態、その後の疾患の進行は、ビリオンの持続する細胞蓄積に至るこれらの病原菌の抗アポトーシス機序により説明することができるかもしれない。HIV-1感染T白血病細胞または末梢血単核細胞(PBMC)は、カスパーゼ阻害薬Z-VAD-fmkの存在下で、増強したウイルス複製を受けたことが報告されている。さらに、Z-VAD-fmkはまた、HIV-1感染無症候者に由来する活性化PBMCにおける内因性ウイルス産生を刺激した(Chinnaiyan、A.、 et al.、Nat. Med. 3:333(1997))。そのため、アポトーシスはHIVの蔓延を制限する有利な宿主機序として作用することができ、カスパーゼ/アポトーシス活性化剤を使用する新規療法は、感染者からウイルス蓄積を一掃するのに有益であるかもしれない。同様に、HCV感染はまた、抗アポトーシス機序を誘発し、宿主の免疫監視が回避され、ウイルス持続および肝臓癌形成に至る(Tai、D.I.、et al.、Hepatology 3:656-654(2000))。そのため、アポトーシス誘導物質は、HIVおよび他の感染性疾患の療法として有益であるかもしれない。
【００８６】
ステント移植は新規の標準血管形成処置となっている。しかしながら、ステント内再狭窄が、冠状動脈ステント挿入の主な制限のままである。薬物の局所投与による局所血管生物学の薬理学的調節を標的とする新規アプローチが開発されている。これにより、血管損傷の正確な部位および時間に薬物塗布が可能となる。増殖抑制特性を有する多くの薬物が現在、臨床試験下にり、例えば、アクチノマイシンD、ラパマイシンまたはパクリタキセルコートステントである(Regar E.、et al.、Br. Med. Bull. 59：227-248(2001))。そのため、抗増殖性のアポトーシス誘導物質は、ステント内再狭窄の予防または軽減のための療法として有益である。
【００８７】
本発明の範囲内にある薬学的組成物は、本発明の化合物が、所期の目的を達成すのに有効な量、含まれている組成物を全て含む。個人の要求は様々であり、各成分の有効量の最適範囲の決定は当技術範囲内である。典型的には、化合物は動物、例えば哺乳類に、経口により、治療を受ける哺乳類の体重について、1日あたり、0.0025〜50mg/kgの用量で投与され、または等量の薬学的に許容される塩が投与される。好ましくは、体重kgあたり約0.01〜約10mg/kgが経口投与される。筋内注射では、用量は一般に経口投与量の約半分である。例えば、適した筋内投与量は体重kgあたり約0.0025〜約25mg/kgであり、最も好ましくは体重kgあたり約0.01〜約5mg/kgである。公知の癌化学療法薬もまた投与する場合、所期の目的を達成するのに有効な量で投与される。癌に有効なそのような公知の癌化学療法薬の量は、当業者によく知られている。
【００８８】
経口単位用量は、約0.01〜約50mg、好ましくは約0.1〜約10mgの本発明の化合物を含んでもよい。単位用量は、1日に1回または複数回、1または複数の錠剤として投与されてもよい。その錠剤は各々、約0.1〜約10mg、好ましくは約0.25〜50mgの化合物またはその溶媒和物を含む。
【００８９】
局所用製剤では、化合物は担体1gあたり約0.01〜100mgの濃度で存在してもよい。
【００９０】
化合物を未加工薬品として投与する他に、本発明の化合物は、化合物を処理して薬学的に使用することができる調製物とするのを容易にする賦形剤および佐剤を含む適した薬学的に許容される担体を有する薬学的製剤の一部として投与してもよい。好ましくは、調製物、特に、経口により投与することができ、好ましい型の投与用に使用することができる、例えば、錠剤、糖衣薬およびカプセルなどのそのような調製物、ならびに直腸に投与することができる、坐薬などの調製物、ならびに注射によりまたは経口により投与するのに適した溶液は、約0.01〜99%、好ましくは約0.25〜75%の活性化合物を、賦形剤と共に含む。
【００９１】
本発明の化合物の非毒性の、薬学的に許容される塩もまた本発明の範囲内に含まれる。酸添加塩は、本発明の化合物の溶液を薬学的に許容される非毒性酸、例えば、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸などの溶液と共に混合することにより形成される。塩基性塩は、本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容される非毒性塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、トリス、N-メチル-グルカミンなどの溶液と混合することにより形成される。
【００９２】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験することができる任意の動物に投与してもよい。そのような動物で真っ先に挙げられるのは哺乳類、例えばヒトおよび獣医学的動物であるが、本発明のそのように限定されるものではない。
【００９３】
本発明の薬学的組成物は、所期の目的を達成する任意の手段により投与してもよい。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋内、腹腔内、経皮、舌下、くも膜下、頭蓋内、鼻内または局所経路により行ってもよい。別に、または同時に、投与は経口経路によってもよい。投与される用量は、レシピエントの年齢、健康および体重、もしあれば併用療法の種類、治療の頻度、および所望の効果の性質に依存する。
【００９４】
本発明の薬学的製剤は、それ自体公知の様式により、例えば、従来の混合、顆粒化、糖衣錠形成、溶解、または凍結乾燥段階により製造される。このように、経口用の薬学的製剤では、活性化合物を固体賦形剤と混合し、得られた混合物を選択的に粒状化し、所望または必要であれば、適した佐剤を添加した後、顆粒混合物を加工すると、錠剤または糖衣剤コアが得られる。
【００９５】
適した賦形剤は、特に、充填剤、例えば糖類、例えば、ラクトースまたはスクロース、マンニトールまたはソルビトール；セルロース調製物および/またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム；ならびに結合剤、例えば、デンプンペーストであり、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドンを使用する。所望であれば、上記デンプンのような崩壊剤を添加してもよく、カルボキシメチル-デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを添加してもよい。とりわけ、佐剤は流量調節剤および潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および/またはポリエチレングリコールである。糖衣剤コアには、所望であれは、胃液に対し耐性のある適したコーティングを提供してもよい。このために、濃縮糖類溶液を使用してもよく、選択的に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適した有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい。胃液に耐性のあるコーティングを形成するために、適したセルロース調製物、例えばアセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチル-セルロースフタレートの溶液を使用する。例えば識別用に、または活性化合物用量の組み合わせを特徴付けるために錠剤または糖衣剤コーティングに染料または顔料を添加してもよい。
【００９６】
経口用に使用されうる他の薬学的製剤としては、ゼラチンでできた押し込み型カプセル、ならびに、ゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールにより作製されたソフト密閉カプセルが挙げられる。押し込み型カプセルは顆粒形態の活性化合物を含んでもよく、この顆粒は充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、および/または潤滑剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム、および選択的に安定化剤と混合してもよい。ソフトカプセルでは、活性化合物は好ましくは、適した液体、例えば脂肪油、または液体パラフィンに溶解または懸濁させる。さらに、安定化剤を添加してもよい。
【００９７】
直腸で使用されうる薬学的製剤としては、例えば坐薬が挙げられ、坐薬は、1または複数の活性化合物と坐薬基剤の組み合わせから構成される。適した坐薬基剤は天然または合成トリグリセリド、またはパラフィン炭化水素である。さらに、ゼラチン直腸作用性カプセルを使用することも可能であり、このようなカプセルは活性化合物と基剤との組み合わせから構成される。可能な基剤材料としては、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素が挙げられる。
【００９８】
非経口投与用の適した製剤は、水溶性形態の活性化合物、例えば水溶性塩の水溶液、およびアルカリ溶液が挙げられる。さらに、適当な油性の注入用懸濁液として活性化合物の懸濁液を投与してもよい。適した親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール-400(化合物はPEG-400に溶解する)またはクレモフォア(cremophor)、またはシクロデキストリンが挙げられる。水溶性注入用懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質を含んでもよく、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および/またはデキストランが挙げられる。選択的に、懸濁液は安定化剤を含んでもよい。
【００９９】
本発明の1つの局面によれば、本発明の化合物は局所および非経口製剤において使用され、皮膚癌の治療に使用される。
【０１００】
本発明の局所用組成物は好ましくは、適当な担体を選択することにより、油、クリーム、ローション、軟膏などとして製剤化される。適した担体としては、植物または鉱物油、白色ワセリン(白色ソフトパラフィン)、分枝鎖脂肪または油、獣脂および高分子量アルコール(C12を超える)が挙げられる。好ましい担体は、活性成分が溶解できるものである。乳化剤、安定化剤、保湿剤および抗酸化剤もまた含有させてもよく、所望であれば着色剤または芳香剤を含有させても良い。さらに、これらの局所用製剤において経皮浸透増強剤を使用してもよい。そのような増強剤の例は、米国特許第3,989,316号および同第4,444,762号で見出される。
【０１０１】
クリームは好ましくは、鉱物油、自己乳化蜜蝋および水の混合物から製剤化され、これらの混合物に、少量の油、例えばアーモンド油に溶解した活性成分を混和させる。そのようなクリームの典型的な例は、約40部の水、約20部の蜜蝋、約40部の鉱物油、および約1部のアーモンド油を含むものである。
【０１０２】
軟膏は、植物油、例えばアーモンド油に溶解した活性成分の溶液を温めたソフトパラフィンと混合し、混合物を冷却することにより製剤化してもよい。そのような軟膏の典型的な例は、約30重量%のアーモンド油および約70重量%の白色ソフトパラフィンを含むものである。
【０１０３】
下記の実施例は本発明の方法および組成物の例示にすぎず、制限するものではない。臨床治療において通常遭遇する、当業者にとって明白な様々な条件およびパラメータの他の適した改変ならびに適合は本発明の精神および範囲の中に含まれる。
【０１０４】
実施例1
3-(3-アミノ-4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール
a)3-アミノ-4-クロロ-ベンズアミドキシム：エタノール(15.0mL)に溶解した3-アミノ-4-クロロ-ベンゾニトリル(1.37g、8.96mmol)および50wt% ヒドロキシルアミン(1260μL、20.6mmol)の溶液を1h還流させた。溶液を回転蒸発して乾燥させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製すると、1.44g(86%)の生成物が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000010
【０１０５】
b)3-(3-アミノ-4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール：ピリジン(3.0mL)に溶解した3-アミノ-4-クロロ-ベンズアミドキシム(548mg、2.95mmol)および3-クロロチオフェン-2-カルボニルクロリド(535mg、2.95mmol)の溶液を3min間、アルゴン下、室温で撹拌した。その後、溶液を20minにわたり118℃まで加熱し30min間還流させた。溶液を室温まで冷却し、脱イオン水13mLを添加することにより生成物を沈澱させた。沈澱をブフナー漏斗により濾過し、脱イオン水で洗浄し、真空下で乾燥させた。生成物をカラムクロマトグラフィ(7:2 ヘキサン/エチルアセテート)により、および再結晶化(1:2 ジクロロメタン/ヘキサン)により精製すると、257mg(36%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000011
【０１０６】
実施例2
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(3-ジメチルアミノ-4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール
3-(3-アミノ-4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール(75.5mg、0.242mmol)、水素化ホウ素ナトリウム(54.4mg、1.44mmol)、およびテトラヒドロフラン(4.5mL)を37wt% ホルムアルデヒド溶液(80μL、1.1mmol)、硫酸(70μL、1.2mmol)、およびテトラヒドロフラン(1.5mL)の撹拌溶液に添加した。溶液を室温で30min間撹拌し、その後、メタノール(2.5mL)を添加し、溶液を30min間撹拌した。溶液に水(15mL)を添加し、3M NaOHを添加することによりpH9に調整した。溶液を酢酸エチル(60mL)で抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発し乾燥させた。生成物をカラムクロマトグラフィ(7:2 ヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、67.0mg(81%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000012
【０１０７】
実施例3
3-(3-アミノ-4-クロロ-フェニル)-5-(3-ブロモフラン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール
ピリジン(2.8mL)に溶解した3-アミノ-4-クロロ-ベンズアミドキシム(293mg、1.58mmol)および3-ブロモフラン-2-カルボニルクロリド(329mg、1.57mmol)から、還流下、実施例1bと同様に標題化合物を調製すると、白色固体として289mg(54%)が得られた。
2006516250.tif 000013
【０１０８】
実施例4
5-(3-ブロモフラン-2-イル)-3-(3-ジメチルアミノ-4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール
3-(3-アミノ-4-クロロ-フェニル)-5-(3-ブロモフラン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール(275mg、0.809mmol)、水素化ホウ素ナトリウム(185mg、4.88mmol)、37wt% ホルムアルデヒド溶液(270μL、9.74mmol)、硫酸(240μL、4.50mmol)およびテトラヒドロフラン(22.0mL)から、実施例2と同様に標題化合物を調製すると、白色固体として289mg(54%)が得られた。
2006516250.tif 000014
【０１０９】
実施例5
N-{2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-アセトアミド
3-(3-アミノ-4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール(56.5mg、0.181mmol)、トリエチルアミン(75.0μL、0.540mmol)、およびブロモ-アセチルブロミド(48.0μL、0.549mmol)およびジクロロメタン(15.0mL)の溶液を室温で30min間撹拌した。溶液を5% 塩酸溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発して乾燥させた。残渣にエタノール(10mL)、テトラヒドロフラン(10mL)、および1-メチル-ピペラジン(525μL、4.73mmol)を添加し、得られた溶液を20min間、アルゴン下で還流させた。溶液を酢酸エチル(25mL)と10% 重炭酸ナトリウム(15mL)との間で分配させた。酢酸エチル層を水(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発させ乾燥させると、68.7mg(84%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000015
【０１１０】
実施例6
N-{2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-スクシンアミド酸エチルエステル
3-(3-アミノ-4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール(107mg、0.343mmol)、トリエチルアミン(960μL、6.91mmol)、およびエチルスクシニルクロリド(298.0μL、2.10mmol)およびジクロロメタン(10.0mL)から、実施例5と同様に、標題化合物を調製すると、112mg(73%)が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000016
【０１１１】
実施例7
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-3-シアノ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール
氷浴中、硫酸(3.0mL)、水(8mL)およびいくらかのクラッシュ・アイスに溶解した3-(3-アミノ-4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール(335mg、1.07mmol)の撹拌懸濁液に亜硝酸ナトリウム(76.8mg、1.11mmol)および水(650μL)の溶液を滴下した。溶液を1.25h撹拌し、その後、氷浴中、シアン化第一銅(152mg、1.70mmol)、シアン化カリウム(231mg、3.55mmol)および水(8mL)の溶液に注ぎ入れた。溶液を10min間撹拌し、その後酢酸エチル(50mL)を添加し、続いて炭酸ナトリウムを添加し、溶液をpH7とし、溶液を室温まで平衡化させた。酢酸エチル層を回転蒸発により濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィにより精製すると75.7mg(22%)の標題化合物が淡黄色固体として得られた。
2006516250.tif 000017
【０１１２】
実施例8
3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール
a)(3-クロロチオフェン-2-カルボニル)-チオカルバミン酸O-(4-クロロ-ベンジル)エステル：3-クロロチオフェン-2-カルボニルクロリド(105.5mg、0.583mmol)を、チオシアン酸カリウム(197.1mg、2.03mmol)およびアセトン(10.0mL)の撹拌溶液に添加し、溶液を室温で30min間撹拌した。セライトを通して溶液を濾過した。濾液に4-クロロベンジルアルコール(257.0mg、1.80mmol)を添加し、溶液をアルゴン下23h還流させた。溶液を室温まで冷却し、回転蒸発し乾燥させた。生成物をカラムクロマトグラフィ(9:1 ジクロロメタン/酢酸エチル)により精製すると、63.2mg(31%)が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000018
【０１１３】
b)(3-クロロチオフェン-2-カルボニル)-チオカルバミン酸O-(4-クロロ-ベンジル)エステル(52.3mg、0.151mg)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(20.7mg、0.298mmol)の撹拌溶液をアルゴン下1h還流させた。溶液を室温まで冷却し、その後、水(6mL)を添加し生成物を沈澱させ、混合物を濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンに溶解し、グラスウールを通して濾過し、回転蒸発して乾燥させた。生成物をジクロロメタン/メタノールから再結晶化させると、3.1mg(6.2%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000019
【０１１４】
実施例9
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール
a)4-クロロ-3-フルオロ-ベンズアミドキシム：4-クロロ-3-フルオロ-ベンゾニトリル(4.90g、31.5mmol)、50wt% ヒドロキシルアミン(2.10mL、34.3mmol)、およびエタノール(78mL)から、実施例1aと同様に、標題化合物を調製すると、2.65g(45%)が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000020
【０１１５】
b)5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール：ピリジン(17mL)に溶解した4-クロロ-3-フルオロ-ベンズアミドキシム(2.55g、13.5mmol)および3-クロロチオフェン-2-カルボニルクロリド(2.45g、13.5mmol)から、実施例1bと同様に、標題化合物を調製すると、4.17g(98%)が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000021
【０１１６】
実施例10
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール
a)4-クロロ-3-ニトロ-ベンズアミドキシム：4-クロロ-3-ニトロ-ベンゾニトリル(5.14g、28.1mmol)、50wt% ヒドロキシルアミン(1.90mL、31.0mmol)、テトラヒドロフラン(36.0mL)およびエタノール(22.0mL)から、実施例1aと同様に、標題化合物を調製すると、2.82g(47%)が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000022
【０１１７】
b)5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール：ピリジン(17.0mL)に溶解した4-クロロ-3-ニトロ-ベンズアミドキシム(2.76g、12.8mmol)および3-クロロチオフェン-2-カルボニルクロリド(2.32g、12.8mmol)から、実施例1bと同様に、標題化合物を調製すると、1.84g(42%)が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000023
【０１１８】
実施例11
3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-5-(3-メトキシ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール
a)3-メトキシ-チオフェン-2-カルボン酸：3-メトキシ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.24g、7.22mmol)およびテトラヒドロフラン(15.0mL)の撹拌溶液に水酸化リチウム(605mg、14.4mmol)および水(10.0mL)の溶液を添加し、溶液をアルゴン下、3.5h還流させた。溶液を室温まで冷却し、ジクロロメタン(50mL)と5% 重炭酸ナトリウム溶液(20mL)との間で分配させた。10% 塩酸溶液で水層をpH3に調製し、酢酸エチルで抽出した(2×50mL)。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮して乾燥させると、876mg(77%)が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000024
【０１１９】
b)3-メトキシ-チオフェン-2-カルボン酸5-クロロピリジン-2-アミドキシム-O-エステル：5-クロロピリジン-2-アミドキシム(100.9mg、0.588mmol)、3-メトキシ-チオフェン-2-カルボン酸(112mg、0.707mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(135.1mg、0.705mmol)、4-ジメチルアミノ-ピリジン(89.3mg、0.731mmol)、およびジクロロメタン(15.0mL)の溶液を室温で5h撹拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)および水(20mL)で洗浄した。ジクロロメタン層を回転蒸発して乾燥させ、生成物をカラムクロマトグラフィ(9:1 ジクロロメタン/酢酸エチル)により精製すると、161mg(88%)の生成物が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000025
【０１２０】
c)3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-5-(3-メトキシ-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール：封管中、3-メトキシ-チオフェン-2-カルボン酸5-クロロピリジン-2-アミドキシム-O-エステル(102.0mg、0.327mmol)およびピリジン(1.5mL)の撹拌溶液をマイクロ波により13min間180℃まで加熱した。生成物を40℃で回転蒸発して乾燥させ、カラムクロマトグラフィ(95:5 ジクロロメタン/酢酸エチル)により精製すると、54.4mg(57%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000026
【０１２１】
実施例12
3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-5-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール
ピリジン(5mL)に溶解した3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボニルクロリド(91mg、0.5mmol)、5-クロロ-N-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボキサミジン(85.8mg、0.5mmol)の混合物を4h還流させ、その後、室温まで冷却した。水(20mL)を溶液に添加すると、生成物が溶液から沈澱した。固体を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させると、6mg(5%)の標題化合物が得られた。
2006516250.tif 000027
【０１２２】
実施例13
3-[2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール
エタノール(10ml)に溶解した3-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリル(1.63g、10mmol)およびヒドロキシアミン(0.74ml、12mmol)の溶液を室温で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ(EtOAc:ヘキサン=1:3)により精製すると、1.0g(51%)の3-(4-クロロ-フェニル)-N-ヒドロキシ-アクリルアミジンが得られた。
【０１２３】
標題化合物を実施例12と同様に調製した。3-クロロチオフェン-2-カルボニルクロリド(138.2mg、0.76mmol)および3-(4-クロロ-フェニル)-N-ヒドロキシ-アクリルアミジン(150mg、0.76mmol)から、24mg(10%)の標題化合物が得られた。
2006516250.tif 000028
【０１２４】
実施例14
5-(3-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール
標題化合物を実施例12と同様に調製した。3-クロロ-1H-ピロール-2-カルボニルクロリド(282.2mg、1.72mmol)および5-クロロ-N-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボキサミジン(295mg、1.72mmol)から、29mg(6%)の標題化合物が得られた。
2006516250.tif 000029
【０１２５】
実施例15
3-(4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール
標題化合物を実施例12と同様に調製した。3-クロロ-1H-ピロール-2-カルボニルクロリド(856.4mg、5.22mmol)および4-クロロ-N-ヒドロキシ-ベンズアミジン(890.5mg、5.22mmol)から、418mg(28.6%)の標題化合物が得られた。
2006516250.tif 000030
【０１２６】
実施例16
5-(3-クロロ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール
ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解した3-(4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール(30.0mg、0.11mmol)、ヨードメタン(0.08ml、0.17mmol)および炭酸カリウム(23mg、0.17mmol)の混合物を85℃で4h加熱した。水(20mL)で希釈し、混合物をEtOAcにより抽出した。抽出物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ(EtOAc:ヘキサン=1:1)により精製すると12.0mg(37%)の標題化合物が得られた。
2006516250.tif 000031
【０１２７】
実施例17
5-[3-クロロ-1-(2-ジメチルアミノエチル)-1H-ピロール-2-イル]-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール
標題化合物を実施例16と同様に調製した。3-(4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロ-1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール(48.0mg、0.17mmol)、2-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩(37mg、0.26mmol)および炭酸カリウム(35.5mg、0.26mmol)から、4mg(7.0%)の標題化合物が得られた。
2006516250.tif 000032
【０１２８】
実施例18
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(1-ピペリジニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール
a)N-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボキサミジン.磁気撹拌棒(magnetic stir bar)を入れた、フレーム乾燥させた100mLの丸底反応フラスコに、アルゴン下、室温で、1-ピペリジンカルボニトリル(1.00g、9.07mmol)および無水エタノール(18mL)を添加した。10分後、ヒドロキシルアミン(0.61mL、9.9mmol、50% wt/水)を撹拌透明液に添加し、その後、溶液を80℃まで加熱した。透明溶液を80℃で1.5h加熱し、室温まで冷却し、その後、真空で濃縮すると透明油が得られた。粗アミドキシム材料をさらに精製せずに維持した。
【０１２９】
b)5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(1-ピペリジニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール.磁気撹拌棒を入れた、フレーム乾燥させた密閉反応フラスコに、粗アミドキシム(0.171g、1.19mmol)、3-クロロチオフェン-2-カルボニルクロリド(0.216g、1.19mmol)およびピリジン(2.4mL)を添加した。粘性溶液は、120℃まで加熱する黄色溶液となった。黄色溶液を120℃で1h加熱し、その後、室温まで冷却し、一晩中撹拌した。反応溶液を酢酸エチル(50mL)で希釈し、1M HCl(3×20mL)、NaHCO3(2×20mL)、塩類溶液(15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、黄色残渣が得られた。カラムクロマトグラフィ(EtOAc:ヘキサン、1:2で溶離)により精製すると0.022g(6.8%)の黄色固体が得られた。
2006516250.tif 000033
【０１３０】
実施例19
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-モルホリニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール
(a)N-ヒドロキシ-モルホリン-4-カルボキサミジン.4-モルホリンカルボニトリルおよびヒドロキシルアミンから実施例18aと同様の手順により、標題化合物を調製すると、収率が99%であった。
2006516250.tif 000034
【０１３１】
(b)5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-モルホリニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール.N-ヒドロキシ-モルホリン-4-カルボキサミジン、3-クロロチオフェン-2-カルボニルクロリドおよびピリジンから実施例18bと同様の手順により、標題化合物を調製すると、収率が49%であった。
2006516250.tif 000035
【０１３２】
実施例20
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(モルホリン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
(a)N-ヒドロキシ-モルホリン-4-カルボキサミジン. 実施例18aと同様の手順により、標題化合物を調製した。4-モルホリンカルボニトリル(1.00g、8.92mmol)、EtOH(17.8mL)およびヒドロキシルアミン(0.600mL、9.81mmol、50% wt/水)から、1.24g(96%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000036
【０１３３】
(b)5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(モルホリン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール.標題化合物を実施例18bと同様に調製した。N-ヒドロキシ-モルホリン-4-カルボキサミジン(0.172g、1.19mmol)、3-クロロチオフェン-2-カルボニルクロリド(0.216g、1.19mmol)およびピリジン(2.4mL)から0.160g(49%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000037
【０１３４】
実施例21
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
(a)ピロリジン-1-カルボニトリル．0℃のピロリジン(0.500g、7.03mmol)、無水THF(23mL)および無水Et3N(0.99mL、7.03mmol)の透明溶液に、一度に臭化シアン(0.744g、7.03mmol)を添加した。得られた白色懸濁液を0℃で2h撹拌し、その後、室温まで平衡化させ、48h撹拌した。溶媒を蒸発させ、白色固体を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(2×20mL)、塩類溶液(15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、0.67g(100%)の標題化合物が黄色油として得られた。
2006516250.tif 000038
【０１３５】
(b)N-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキサミジン．標題化合物を実施例18aと同様に調製した。ピロリジン-1-カルボニトリル(0.670g、6.96mmol)、ヒドロキシルアミン(0.253mL、7.66mmol、50%wt/水)から、0.662g(74%)の標題化合物が黄色油として得られた。
2006516250.tif 000039
【０１３６】
(c)5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール．標題化合物を実施例18bと同様に調製した。N-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキサミジン(0.041g、0.32mmol)、3-クロロチオフェン-2-カルボニルクロリド(0.057g、0.32mmol)および無水ピリジン(1.0mL)から、0.006g(7%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000040
【０１３７】
実施例22〜30の化合物を、対応するアミンおよび臭化シアンから開始し、3段階で、実施例21と同様の手順により調製した。
【０１３８】
実施例22
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-メチルピペリジン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
(a)4-メチル-ピペリジン-1-カルボニトリル
2006516250.tif 000041
【０１３９】
(b)N-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミジン
2006516250.tif 000042
【０１４０】
(c)5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-メチルピペリジン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
2006516250.tif 000043
【０１４１】
実施例23
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
(a)2-メチル-ピペリジン-1-カルボニトリル
2006516250.tif 000044
【０１４２】
(b)N-ヒドロキシ-2-メチルピペリジン-1-カルボキサミジン
2006516250.tif 000045
【０１４３】
(c)5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(2-メチルピペリジン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
2006516250.tif 000046
【０１４４】
実施例24
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチルピペリジン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
(a)4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-カルボニトリル
2006516250.tif 000047
【０１４５】
(b)N-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-カルボキサミジン
2006516250.tif 000048
【０１４６】
(c)5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメチルピペリジン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
2006516250.tif 000049
【０１４７】
実施例25
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
(a)4-メチル-ピペラジン-1-カルボニトリル
2006516250.tif 000050
【０１４８】
(b)N-ヒドロキシ-4-メチル-ピペラジン-1-カルボキサミジン
2006516250.tif 000051
【０１４９】
(c)5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
2006516250.tif 000052
【０１５０】
実施例26
4-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
(a)4-シアノ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
2006516250.tif 000053
【０１５１】
(b)4-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
2006516250.tif 000054
【０１５２】
(c)4-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
2006516250.tif 000055
【０１５３】
実施例27
4-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
(a)4-シアノ-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
2006516250.tif 000056
【０１５４】
(b)4-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)-ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル
2006516250.tif 000057
【０１５５】
(c)4-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
2006516250.tif 000058
【０１５６】
実施例28
{1-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-4-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(a)(1-シアノ-ピペリジン-4-イル)-1-カルバミン酸tert-ブチルエステル
2006516250.tif 000059
【０１５７】
(b)[1-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)-ピペリジン-4-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステル
2006516250.tif 000060
【０１５８】
(c){1-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-4-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
2006516250.tif 000061
【０１５９】
実施例29
{1-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-4-イル}-酢酸エチルエステル
(a)(1-シアノ-ピペリジン-4-イル)-酢酸エチルエステル
2006516250.tif 000062
【０１６０】
(b)[1-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)-ピペリジン-4-イル]-酢酸エチルエステル
2006516250.tif 000063
【０１６１】
(c){1-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-4-イル}-酢酸エチルエステル
2006516250.tif 000064
【０１６２】
実施例30
{1-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-3-イル}-酢酸エチルエステル
(a)(1-シアノ-ピペリジン-3-イル)-酢酸エチルエステル
2006516250.tif 000065
【０１６３】
(b)[1-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)-ピペリジン-3-イル]-酢酸エチルエステル
2006516250.tif 000066
【０１６４】
(c){1-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-3-イル}-酢酸エチルエステル
2006516250.tif 000067
【０１６５】
実施例31
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール
(a)3-クロロチオフェン-2-カルボン酸ヒドラジド．0℃のヒドラジン(0.860mL、27.6mmol)の溶液に、3-クロロチオフェン-2-カルボニルクロリド(1.00g、5.52mmol)およびCH2Cl2(11.0mL)の透明溶液を添加した。反応物を0℃で0.5h撹拌し、その後室温まで平衡化させた。溶媒を蒸発させ、黄色固体を酢酸エチル(70mL)で希釈し、水で洗浄し(2×20mL)、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると0.80g(82%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000068
【０１６６】
(b)ピペリジン-1-カルボン酸N-(3-クロロチオフェン-2-カルボニル)-ヒドラジド．3-クロロチオフェン-2-カルボン酸ヒドラジド(0.150g、0.852mmol)、THF(1.7mL)およびEt3N(0.12mL、0.852mmol)の黄色溶液を0℃まで冷却し、1-ピペリジンカルボニルクロリド(0.106mL、0.852mmol)を滴下した。黄色溶液を室温まで平衡化し、18h撹拌した。反応溶液を水(20mL)で希釈し、その後酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機層を水(15mL)、塩類溶液(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、その後濃縮すると0.210g(86%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000069
【０１６７】
(c)5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール．ピペリジン-1-カルボン酸N-(3-クロロチオフェン-2-カルボニル)-ヒドラジド(0.100g、0.347mmol)および塩化チオニル(1.4mL)の黄色溶液を85℃で2h加熱した。溶媒を蒸発させ、褐色固体をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、EtOAc:ヘキサン、1:2により溶離)により精製すると、0.047g(50%)の標題化合物が黄色固体として得られた。
2006516250.tif 000070
【０１６８】
実施例32〜33の化合物は、3-クロロチオフェン-2-カルボン酸ヒドラジドおよび対応するアミン-カルボニルクロリドから、2段階で、実施例21と同様の手順により調製した。
【０１６９】
実施例32
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-2-(モルホリン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール
(a)モルホリン-4-カルボン酸N-(3-クロロチオフェン-2-カルボニル)-ヒドラジド
2006516250.tif 000071
【０１７０】
(b)5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-2-(モルホリン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール
2006516250.tif 000072
【０１７１】
実施例33
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール
(a)4-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸N-(3-クロロチオフェン-2-カルボニル)-ヒドラジド
2006516250.tif 000073
【０１７２】
(b)5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール
2006516250.tif 000074
【０１７３】
実施例34
4-[5-(3-ブロモフラン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
標題化合物を実施例18bと同様に調製した。4-(N-ヒドロキシカルバミノイル)-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(0.100g、0.360mmol)、3-ブロモフラン-2-カルボニルクロリド(0.075g、0.360mmol)およびピリジン(0.9mL)から、0.040g(26%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000075
【０１７４】
実施例35
4-[5-(3-ブロモフラン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
標題化合物を実施例18bと同様に調製した。4-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)-ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル(0.470g、1.92mmol)、3-ブロモフラン-2-カルボニルクロリド(0.400g、1.92mmol)およびピリジン(4.8mL)から、0.447g(58%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000076
【０１７５】
実施例36
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-2-(ピペラジン-1-イル)-[1,3,4]オキサジアゾールトリフルオロ酢酸塩
磁気撹拌棒を入れた、フレーム乾燥した反応フラスコに、4-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.200g、0.540mmol)およびTFA(3.33mL、43.2mmol)を添加した。黄色溶液を室温で30min間撹拌し、溶媒を蒸発させると、黄色残渣が得られた。ジエチルエーテルで希釈すると、黄色沈澱が形成し、これを濾過し収集すると、0.171g(82%)の標題化合物が黄色固体として得られた。
2006516250.tif 000077
【０１７６】
実施例37
5-(3-ブロモフラン-2-イル)-2-(ピペラジン-1-イル)-[1,3,4]オキサジアゾールトリフルオロ酢酸塩
標題化合物を実施例36と同様に調製した。4-[5-(3-ブロモフラン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル(0.398g、1.00mmol)およびTFA(6.20mL、80.1mmol)から、0.260g(63%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000078
【０１７７】
実施例38
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(4-アミノピペリジン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾールトリフルオロ酢酸塩
標題化合物を実施例36と同様に調製した。{1-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ピペリジン-4-イル}-カルバミン酸tertブチルエステル(0.050g、0.13mmol)およびTFA(0.80mL、10mmol)から、0.030g(58%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000079
【０１７８】
実施例39〜48の化合物を、対応するアリールカルボニトリルおよびヒドロキシルアミンから開始し、2段階で、実施例21と同様の手順により調製した。
【０１７９】
実施例39
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
(a)N-ヒドロキシ-チオフェン-2-カルボキサミジン
2006516250.tif 000080
【０１８０】
(b)5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
2006516250.tif 000081
【０１８１】
実施例40
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
(a)N-ヒドロキシ-1H-ピロール-2-カルボキサミジン
2006516250.tif 000082
【０１８２】
(b)5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(1H-ピロール-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
2006516250.tif 000083
【０１８３】
実施例41
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(フラン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
(a)N-ヒドロキシ-フラン-2-カルボキサミジン
2006516250.tif 000084
【０１８４】
(b)5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(フラン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
2006516250.tif 000085
【０１８５】
実施例42
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(フラン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
(a)N-ヒドロキシ-フラン-3-カルボキサミジン
2006516250.tif 000086
【０１８６】
(b)5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(フラン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
2006516250.tif 000087
【０１８７】
実施例43
3-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
(a)4-クロロ-N-ヒドロキシ-2-メチル-ベンズアミジン
2006516250.tif 000088
【０１８８】
(b)3-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
2006516250.tif 000089
【０１８９】
実施例44
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(5-メチルフラン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
(a)N-ヒドロキシ-5-メチルフラン-2-カルボキサミジン
2006516250.tif 000090
【０１９０】
(b)5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(5-メチルフラン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
2006516250.tif 000091
【０１９１】
実施例45
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(5-ニトロフラン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
(a)N-ヒドロキシ-5-ニトロフラン-2-カルボキサミジン
2006516250.tif 000092
【０１９２】
(b)5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(5-ニトロフラン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
2006516250.tif 000093
【０１９３】
実施例46
3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
(a)4-クロロ-2-フルオロ-N-ヒドロキシ-2-ベンズアミジン
2006516250.tif 000094
【０１９４】
(b)3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
2006516250.tif 000095
【０１９５】
実施例47
5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
(a)N-ヒドロキシ-3-メチル-ピリジン-2-カルボキサミジン
2006516250.tif 000096
【０１９６】
(b)5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-3-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
2006516250.tif 000097
【０１９７】
実施例48
3-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
(a)4-クロロ-N-ヒドロキシ-3-メチル-ベンズアミジン
2006516250.tif 000098
【０１９８】
(b)3-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
2006516250.tif 000099
【０１９９】
実施例49
5-(3-ブロモフラン-2-イル)-3-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール
標題化合物を実施例18bと同様に調製した。4-クロロ-N-ヒドロキシ-2-メチル-ベンズアミジ(0.100g、0.542mmol)、3-ブロモフラン-2-カルボニルクロリド(0.113g、0.542mmol)およびピリジン(1.4mL)から、0.044g(24%)の標題化合物が褐色固体として得られた。
2006516250.tif 000100
【０２００】
実施例50
5-(3-ブロモフラン-2-イル)-3-(5-クロロ-3-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
(a)3-メチル-5-ニトロ-ピリジン-2-カルボニトリル．0℃でtert-ブチルメチルエーテル(150mL)に溶解した2-シアノ-3-メチルピリジン(6.08g、51.5mmol)、テトラブチルアンモニウムニトレート(21.0g、69.0mmol)の白色懸濁液に、無水トリフルオロ酢酸(9.6mmol、69.0mmol)を徐々に添加した。白色懸濁液を0℃で2h撹拌し、その後室温で平衡化させ、一晩中撹拌した。得られた黄色溶液を3M NaOH(300mL)中に注ぎ入れ、CH2Cl2(300mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、その後溶媒を蒸発により除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、EtOAc：ヘキサン、1:3.5により溶離)により精製すると、1.65g(19%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000101
【０２０１】
(b)5-アミノ-3-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル．水素化フラスコに、3-メチル-5-ニトロ-ピリジン-2-カルボニトリル(1.65g、10.1mmol)、EtOH(37mL)、EtOAc(125mL)および5% Pd/C(1.10g、0.67重量%)を添加した。得られた黒色懸濁液をH2(g)下、45psiの圧力で、3.5h振り混ぜた。その後、黒色懸濁液を、セライトを含む焼結ガラス漏斗(2in w×1.5in h)を通して濾過し、追加のEtOAc(250mL)で洗浄した。溶媒を回転蒸発により除去すると、1.34g(100%)の標題化合物が褐色固体として得られた。
2006516250.tif 000102
【０２０２】
(c)5-クロロ-3-メチルピリジン-2-カルボニトリル．0℃の5-アミノ-3-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル(1.35g、10.1mmol)、塩化銅(I)(2.11g、21.3mmol)および12N HCl(3.6mL)の褐色エマルジョンに、水(3.3mL)に溶解した硝酸ナトリウム(0.770g、11.1mmol)の透明溶液を徐々に添加した。得られた緑色懸濁液を0℃でさらに10min撹拌し、その後室温まで平衡化させた。その後、緑色懸濁液をジエチルエーテル(4×200mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発により除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、EtOAc：ヘキサン、1:5により溶離)により精製すると、0.913g(59%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000103
【０２０３】
(d)5-クロロ-N-ヒドロキシ-3-メチル-ピリジン-2-カルボキサミジン．標題化合物を実施例18aと同様に調製した。5-クロロ-3-メチルピリジン-2-カルボニトリル(0.913g、5.98mmol)、THF(42mL)およびヒドロキシルアミン(0.74mL、12mmol、50% wt/水)から、1.07g(96%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000104
【０２０４】
(e)5-(3-ブロモフラン-2-イル)-3-(5-クロロ-3-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール．標題化合物を実施例18bと同様に調製した。5-クロロ-N-ヒドロキシ-3-メチル-ピリジン-2-カルボキサミジン(1.05g、5.65mmol)、3-ブロモフラン-2-カルボニルクロリド(0.800g、6.65mmol)およびピリジン(18.8mL)から、0.287g(14%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000105
【０２０５】
実施例51
{2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニルアミノ}-酢酸エチルエステル
磁気撹拌棒を入れた、10mLのマイクロ波反応フラスコに、2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニルアミン(0.100g、0.320mmol)、無水エタノール(1.3mL)、ブロモエチルアセテート(0.241g、1.44mmol)およびトリエチルアミン(67μL、0.48mmol)を添加した。懸濁液を120℃で、15min間、70ワットに設定したマイクロ波中で反応させた。得られた黄色懸濁液を酢酸エチル(50mL)で希釈し、その後、有機層をH2O(2×15mL)、塩類溶液(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発により除去した。その後、白色固体をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、EtOAc：ヘキサン、1:5により溶離)により精製すると、0.119g(94%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000106
【０２０６】
実施例52〜53の化合物を実施例51と同様に手順により調製した。
【０２０７】
実施例52
N'-{2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-N,N-ジエチル-エタン-1,2-ジアミン
2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニルアミン(0.100g、0.320mmol)、無水EtOH(1.3mL)、2-ブロモ-N,N-ジエチルエチルアミン・HBr(0.334g、1.28mmol)およびEt3N(0.230mL、1.60mmol)から、0.006g(5%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000107
【０２０８】
実施例53
{2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン
2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニルアミン(0.100g、0.320mmol)、無水EtOH(1.3mL)、4-(2-クロロエチル)モルホリン・HCl(0.238g、1.28mmol)、Et3N(0.360mL、2.56mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.384g、2.56mmol)から、0.083g(61%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000108
【０２０９】
実施例54
({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチルアミノ)-酢酸エチルエステル
(2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニルアミノ)-酢酸エチルエステル(0.360g、0.903mmol)、パラホルムアルデヒド(0.271g、9.03mmol)および氷酢酸(4.5mL)の黄色混合物に、水素化シアノホウ素ナトリウム(0.284g、4.51mmol)を少量ずつ、5minにわたり添加した。黄色混合物は白色懸濁液となり、一晩中室温で撹拌した。白色懸濁液を、0℃の25% NaOH(aq)水溶液に添加した。水層をジクロロメタン(50mL)で抽出し、塩類溶液(15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。透明な油をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、EtOAc：ヘキサン、1:5により溶離)により精製すると、0.362g(96%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000109
【０２１０】
実施例55
({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチルアミノ)-酢酸
EtOH：H2O溶液(4:1、13.4mL)に溶解した({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチルアミノ)-酢酸エチルエステル(0.362g、0.880mmol)の白色懸濁液に1M NaOH(0.033mL、0.84mmol)を添加した。1M NaOH(1.98mL、50.34mmol)、エタノール(8mL)およびTHF(10mL)の追加のアリコートを添加し、混合物を2日間、反応がTLCにより完了するまで撹拌した。反応懸濁液を1M HClの添加により中和し、濃縮して白色固体とした。白色固体を濾過し、H2Oおよびエーテルで洗浄すると、0.142g(44%)の標題化合物が黄色固体として得られた。
2006516250.tif 000110
【０２１１】
実施例56
({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチルアミノ)-酢酸N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル
無水ジクロロメタン(2.3mL)に溶解した({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチルアミノ)-酢酸(0.090g、0.23mmol)の白色懸濁液に、N-ヒドロキシスクシンイミド(0.027g、0.23mmol)およびDCC(0.048g、0.23mmol)を添加し、4h撹拌した。混合物に無水DMF(1.4mL)を添加し、白色懸濁液を1h撹拌し、焼結ガラス漏斗を通して濾過し、真空で濃縮した。白色固体をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、EtOAc：ヘキサン、1:1により溶離)により精製すると、0.011g(10%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000111
【０２１２】
実施例57
5-(3-ブロモフラン-2-イル)-3-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
標題化合物を実施例18bと同様に調製した。N-ヒドロキシ-3-メチル-ピリジン-2-カルボキサミジン(0.100g、0.661mmol)、3-ブロモフラン-2-カルボニルクロリド(0.138g、0.661mmol)およびピリジン(1.7mL)から、0.098g(48%)の標題化合物が褐色固体として得られた。
2006516250.tif 000112
【０２１３】
実施例58
4-({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチル-アミノ)-酪酸メチルエステル
(a)4-オキソ-酪酸メチルエステル．4,4-ジメトキシ-酪酸メチルエステル(5.00g、30.8mmol)、エーテル(25.0mL)および1.2N HCl(12.0mL)の溶液を室温で1h撹拌した。反応物を水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×60mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を回転蒸発により除去すると、4.00g(99%)の標題化合物が油として得られ、次の反応に進めた。
【０２１４】
(b)4-(2-クロロ-5-シアノ-フェニルアミノ)-酪酸メチルエステル．3-アミノ-4-クロロ-ベンゾニトリル(1.19g、7.83mmol)、氷酢酸(1.8mL、31mmol)、4-オキソ-酪酸メチルエステル(4.00g、31mmol)およびジクロロエタン(150mL)の撹拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(6.74g、31.8mmol)を添加し、反応混合物を室温で15h撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、残渣をEtOAc(100mL)および水(50mL)で希釈した。水層が中和するまで飽和NaHCO3を添加し、その後、有機層を収集し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を回転蒸発により除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、EtOAc：ヘキサン、1:3.5により溶離)により精製すると、2.21g(>100%)の標題化合物が混合物として得られた。
2006516250.tif 000113
【０２１５】
(c)4-[(2-クロロ-5-シアノ-フェニル)-メチル-アミノ]-酪酸メチルエステル．4-(2-クロロ-5-シアノ-フェニルアミノ)-酪酸メチルエステル(2.21g、8.74mmol)、パラホルムアルデヒド(2.34g、78.1mmol)および氷酢酸(80.0mL)の溶液に、水素化シアノホウ素ナトリウム(2.70g、43.0mmol)を添加し、得られた溶液を17h撹拌した。溶液をEtOAc(700mL)により希釈し、飽和NaHCO3(1200mL)で洗浄し、有機層を濾過し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を回転蒸発により除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、EtOAc：ヘキサン、1:5により溶離)により精製すると、1.82g(最後の2段階にわたり87%)の標題化合物が無色油として得られた。
2006516250.tif 000114
【０２１６】
(d)4-{[2-クロロ-5-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)-フェニル]-メチル-アミノ}-酪酸メチルエステル．標題化合物を実施例18aと同様に調製した。4-[(2-クロロ-5-シアノ-フェニル)-メチル-アミノ]-酪酸メチルエステル(1.81g、6.79mmol)およびヒドロキシルアミン(3×0.420mL、20.6mmol、50% wt/水)から、1.66g(81%)の標題化合物が無色油として得られた。
2006516250.tif 000115
【０２１７】
(e)4-({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチル-アミノ)-酪酸メチルエステル．標題化合物を実施例18bと同様に調製した。ピリジン(13.0mL)に溶解した4-{[2-クロロ-5-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)-フェニル]-メチル-アミノ}-酪酸メチルエステル(1.65g、5.49mmol)および3-クロロチオフェン-2-カルボニルクロリド(0.995g、5.49mmol)から、2.16g(93%)の標題化合物が無色油として得られた。
2006516250.tif 000116
【０２１８】
実施例59
4-({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチル-アミノ)-酪酸
H2O(6.0mL)に溶解したLiOH(0.280g、6.66mmol)の溶液を、1分間にわたり、0℃のTHF(55.0mL)に溶解した4-({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチル-アミノ)-酪酸メチルエステル(2.03g、4.76mmol)の溶液に添加した。氷浴を除去し、溶液を室温で平衡化させ、この時点でTHF(20.0mL)を添加した。得られた懸濁液を21h撹拌し、その後、EtOH(10mL)を添加し、溶液を10.5h撹拌した。その後、反応溶液を3M NaOH(1.05mL)およびEtOH(3.0mL)で希釈し、30min間撹拌した。溶液をジクロロメタン(100mL)で希釈し、NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄し、溶媒を回転蒸発により除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、ジクロロメタンその後EtOAcを用いたグラジエント溶離)により精製すると、1.65g(84%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000117
【０２１９】
実施例60
4-({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチル-アミノ)-酪酸N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル
標題化合物を実施例54と同様の手順により調製した。4-({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチル-アミノ)-酪酸(1.64g、3.97mmol)、N-ヒドロキシスクシンイミド(0.688g、5.98mmol)、DCC(1.21g、5.89mmol)およびジクロロメタン(60.0mL)の溶液から、1.85g(91%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000118
【０２２０】
実施例61
4-({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチル-アミノ)-1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブタン-1-オン
4-({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチル-アミノ)-酪酸N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル(0.128g、0.252mmol)、1-メチルピペラジン(0.035mL、0.32mmol)およびジクロロメタン(5.0mL)の溶液を室温で25min間撹拌し、その後溶媒を回転蒸発により除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、EtOAc、その後EtOAc:MeOH:Et3N、90:5:5を用いたグラジエント溶離)により精製すると、0.119g(95%)の標題化合物が無色油として得られた。
2006516250.tif 000119
【０２２１】
実施例62
N-ブチル-4-({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチル-アミノ)-ブチルアミド
標題化合物を実施例61と同様の手順により調製した。4-({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチル-アミノ)-酪酸N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル(0.0558g、0.109mmol)、N-ブチルアミン(0.011mL、0.11mmol)およびジクロロメタン(6.0mL)の溶液から、0.082g(75%)の標題化合物が油として得られた。
2006516250.tif 000120
【０２２２】
実施例63
4-({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチル-アミノ)-酪酸オクチルエステル
4-({2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-メチル-アミノ)-酪酸N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル(0.0463g、0.0909mmol)、n-オクタノール(2.00mL、12.6mmol)およびジクロロメタン(2.0mL)の溶液を175℃で40min間加熱し、室温まで冷却し、その後、溶媒を回転蒸発により除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、EtOAc:ヘキサン、1:5により溶離)、その後第2カラム(EtOAc:ヘキサン、1:5により溶離)により精製し、共沸混合物蒸発azeotrope evaporation)(4×アセトン)を実施すると、0.074g(82%)の標題化合物が無色油として得られた。
2006516250.tif 000121
【０２２３】
実施例64
{2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-エチル-アミン
2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニルアミン(0.121g、0.386mmol)、(ジメチルアミノ)アセトアルデヒドジエチルアセタール(0.720mL、3.94mmol)、氷酢酸(24.0mL)および水(0.100mL、5.55mmol)の撹拌溶液に、水素化シアノホウ素ナトリウム(0.140g、2.22mmol)を添加した。溶液を60℃で5日間加熱し、その後溶液を室温で、沈澱が形成するまで撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをEtOAc(10mL)で洗浄し、その後、濾液を回転蒸発により濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、EtOAc:ヘキサン、1:3.5で溶離)により精製すると、0.027g(20%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000122
【０２２４】
実施例65
N-{2-クロロ-5-[5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル}-アセトアミド
実施例64において反応中に副生物として標題化合物が、収率24%で、白色固体として得られた。
2006516250.tif 000123
【０２２５】
実施例66
3-(3-ブロモメチル-4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
3-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール(1.45g、4.66mmol)、NBS(0.923g、5.19mmol)、AIBN(0.844g、5.14mmol)およびCCl4(300mL)の溶液を80℃で2h還流させた。溶液を室温まで冷却し、追加のNBS(0.913g、5.13mmol)およびAIBN(0.218g、1.33mmol)を添加し、溶液を1h還流させた。溶液を室温まで冷却し、17h撹拌した。TLCにより、反応が起きていないことが示され、そのため臭素(0.240mL、4.67mmol)を添加し、その後溶液を還流させた。還流中、溶液にUVランプ(254nm、18.4ワット)を2h照射した。溶液を室温まで冷却し、濾過し、溶媒を回転蒸発により除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン:ジクロロメタン、8:3で溶離)により精製すると、0.808g(44%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000124
【０２２６】
実施例67
3-(2-ブロモメチル-4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
標題化合物を実施例66と同様に調製した。3-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール(0.117g、0.377mmol)、NBS(0.070g、0.40mmol)、AIBN(0.037g、0.22mmol)、臭素(0.021mL、0.41mmol)およびCCl4(12.0mL)の溶液から、0.090g(61%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000125
【０２２７】
実施例68
3-(4-クロロ-3-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
3-(3-ブロモメチル-4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール(0.030g、0.077mmol)、ピロリジン(0.013mL、0.16mmol)、Et3N(0.054mL、0.39mmol)およびジクロロメタン(8.0mL)の溶液を室温で20h撹拌した。溶液をジクロロメタン(30mL)で希釈し、10% Na2CO3(25mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。生成物をジクロロメタン(3×5mL)およびヘキサン(2×5mL)と共沸させると、0.028g(96%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2006516250.tif 000126
【０２２８】
実施例69〜71の化合物を、対応する臭化物およびアミンから実施例68と同様の手順により調製した。
【０２２９】
実施例69
3-(4-クロロ-3-ジメチルアミノメチル-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
2006516250.tif 000127
【０２３０】
実施例70
3-(4-クロロ-2-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
2006516250.tif 000128
【０２３１】
実施例71
3-(4-クロロ-2-ジメチルアミノメチル-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール
2006516250.tif 000129
【０２３２】
実施例72
充実性腫瘍細胞におけるカスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘導物質としての3-(3-アミノ-4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾールおよび類似体の同定
ヒト乳癌細胞系T-47DおよびZR-75-1を、5% CO2-95%湿度のインキュベータ内、37℃で、アメリカンタイプカルチャーコレクション(American Type Culture Collection)+10% FCS(Invitrogen Corporation)により指定される培地成分混合物により増殖させた。T-47DおよびZR-75-1細胞を、0.1〜0.6×106細胞/mLの細胞密度の50〜80%の集密度の間の細胞密度で維持した。細胞を600xgで収穫し、適当な培地+10% FCS中に0.65×106細胞/mLで再懸濁させた。45μlの細胞アリコートを、0.16〜100μMの3-(3-アミノ-4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾールまたは他の試験化合物(最終的に0.016〜10μM)を含むRPMI-1640培地溶液中に溶解させた10% DMSO 2.5μlを含む96-ウエルマイクロタイタプレートの1ウェルに添加した。対照試料として、22.5μlの細胞アリコートを、試験化合物を含まないRPMI-1640培地溶液中に溶解させた10% DMSO 2.5μlを含む384ウェルマイクロタイタプレートの1ウェルに添加した。試料を撹拌により混合し、その後、37℃で48時間5% CO2-95%湿度のインキュベータ内でインキュベートした。インキュベーション後、試料をインキュベータから取り出し、14μMのN-(Ac-DEVD)-N'-エトキシカルボニル-R110(配列番号:1)蛍光発生基質(Maxim,Inc.;WO99/18856)、20%スクロース(Sigma)、20mM DTT(Sigma)、200mM NaCl(Sigma)、40mM Na RIPES緩衝液pH7.2(Sigma)、および500μg/mlのリゾレシチン(Calbiochem)を含む溶液25μlを添加した。試料を撹拌により混合し、室温でインキュベートした。蛍光プレートリーダー(Model SpectraMax Gemini, Molecular Devices)を使用し、最初の読み取り(T=0)を、基質溶液添加後1〜2分で、485nmでの励起および530nmでの発光を用いて、実施し、対照サンプルのバックグラウンド蛍光を決定した。3時間インキュベートした後、サンプルの蛍光の読み取りを上記のように行った(T=3時間)。
【０２３３】
計算
相対蛍光単位値(RFU)を使用して、下記のようにサンプルの読み取り値を計算した。
RFU(T=3h)−対照RFU(T=0)=正味のRFU(T=3h)
カスパーゼカスケード活性化の活性を、3-(3-アミノ-4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾールまたは他の試験化合物に対する正味のRFU値の、対照サンプルに対するRFU値に対する比率により決定した。EC50(nM)を、シグモイド用量反応計算により決定した(Prism 2.0、GraphPad Software Inc.)。カスパーゼ活性(比)および効力(EC50)を表Iにまとめる。
【０２３４】
（表１）  カスパーゼ活性および効力
2006516250.tif 000130
【０２３５】
このように、3-(3-アミノ-4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール(実施例1)および類似体は、充実性腫瘍細胞における強力なカスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘導物質として同定される。
【０２３６】
実施例73
細胞増殖を阻害する抗悪性腫瘍化合物としての3-(3-アミノ-4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾールおよび類似体の同定(GI50)
実施例72のようにT-47DおよびSKBr-3細胞を増殖させ、収集した。90μLの細胞のアリコート(2.2×104細胞/mL)を、1nM〜100μMの3-(3-アミノ-4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール(最終0.1nM〜10μM)を含む、10% DMSOを有するRPMI-1640培地溶液10μlを含む96-ウエルマイクロタイタプレートの1ウエルに添加した。90μLの細胞のアリコートを、最大細胞増殖(AMax)のための対照試料として化合物を含まない、10% DMSO 10μlを有するRPMI-1640培地溶液を含む96-ウエルマイクロタイタプレートの1ウエルに添加した。試料を撹拌により混合し、その後37℃で48h、5% CO2-95% 湿度インキュベータ中でインキュベートした。インキュベーション後、試料をインキュベータから取り出し、20μLのCellTiter 96 AQUEOUS One Solution Cell Proliferation(登録商標)試薬(Promega)を添加した。試料を撹拌により混合し、37℃で2〜4h、5% CO2-95% 湿度インキュベータ中でインキュベートした。吸光度プレートリーダー(Model 1420 Wallac Instruments)を用い、490nmの吸光度を使用し、溶液添加後約1〜2分で、最初の読み取り(T=0)を実施した。これにより、試験化合物の可能なバックグラウンド吸光度が決定される。3-(3-アミノ-4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾールに対する吸光度は490nmでは見られなかった。2〜4hのインキュベーション後、上記のように、試料の吸光度の読み取りを実施した(ATest)。
【０２３７】
初期細胞数のGI50(細胞増殖の50%阻害に対する用量)に対するベースラインを、それぞれ、90μLの細胞または90μLの培地のアリコートを、10% DMSOを有するRPMI-1640培地溶液10μlを含む96-ウエルマイクロタイタプレートのウエルに添加した。試料を撹拌により混合し、その後37℃で0.5h、5% CO2-95% 湿度インキュベータ中でインキュベートした。インキュベーション後、試料をインキュベータから取り出し、20μLのCellTiter 96 AQUEOUS One Solution Cell Proliferation(登録商標)試薬(Promega)を添加した。試料を撹拌により混合し、37℃で2〜4h、5% CO2-95% 湿度インキュベータ中でインキュベートした。吸光度を上記のように読み取り、(Astart)はGI50決定におけるベースラインとして使用される初期細胞数に対する吸光度を規定する。
【０２３８】
計算
【０２３９】
GI50(細胞増殖の50%阻害に対する用量)は、[(ATest-Astart)/(AMAX-Astart)]=0.5である場合の濃度である。
【０２４０】
GI50(nM)を表IIにまとめる：
（表２）  癌細胞におけるGI50
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【０２４１】
このように、3-(3-アミノ-4-クロロ-フェニル)-5-(3-クロロチオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール(実施例1)および類似体は、細胞増殖を阻害する抗悪性腫瘍化合物として同定される。
【０２４２】
本発明についてこれまで十分に説明してきたが、当業者であれば、本発明の範囲または本発明のいずれかの態様に影響を与えずに、同じことを広くて等価な範囲の条件、設計および他のパラメータ内で実施することができることは理解されると思われる。本明細書で引用した全ての特許、特許出願および出版物は参照により本明細書に全体として完全に組み込まれる。
【国際調査報告】
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