(57)【要約】様々な病気状態、特に心房および心室不整脈、間欠性はこう、Prinzmetal（バリアント）アンギナ、安定型狭心症、不安定型狭心症、鬱血性心臓病、または心筋の梗塞等の心臓血管の病気の処置に有用な、新規なヘテロサイクル誘導体を開示する。その化合物は糖尿病の治療および哺乳動物におけるＨＤＬ血漿レベルの増加にも有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2006516036.tif 000050
（式中、
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７、Ｒ８は水素、低級アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは-ＯＲ９若しくはＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９およびＲ１０は水素、若しくは低級アルキルであるか；または
Ｒ１およびＲ２，Ｒ３およびＲ４，Ｒ５およびＲ6，Ｒ７およびＲ８はそれらが結合する炭素と一緒になった場合はカルボニルを表すか；または
Ｒ１およびＲ５，またはＲ１およびＲ７，またはＲ３およびＲ５，またはＲ３およびＲ７は一緒になった場合、架橋基−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎ−を形成し、ここでｎは１，２または３であり、Ｒ１２およびＲ１３は独立に水素または低級アルキルである。
但し、
ｉ．カルボニル基の最大数は２であり；
ｉｉ．−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０基の最大数は１であり；
ｉｉｉ．架橋基の最大数は１である。
Ｔは酸素、イオウ、またはＮＲ１１であり、ここでＲ１１は水素または低級アルキルである。
Ｖは、−Ｎ<,−ＣＨ<、または−Ｎ−ＣＨ<である。
Ｘ１は、水素、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールである。
Ｘ２は、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールである。
Ｙは場合により置換された単環性のヘテロアリーレニルである。
Ｚ１およびＺ２は独立に場合により置換された１−４炭素原子のアルキレンである。）
の化合物。
【請求項２】
Ｖは窒素であり、Ｚ１およびＺ２は独立に低級アルキレンである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｔが酸素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８が水素およびメチルから独立に選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１が場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ２が場合により置換されたフェニルまたは場合により置換された二環のヘテロアリールである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ２が２−メチルベンゾチアゾール−５−イル、２−シクロヘキシルベンゾチアゾール−５−イル、２−フェニルベンゾチアゾール−５−イル、または２−フェニルベンゾオキサゾールである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚ１およびＺ２が共にメチレンである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙがピラゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、１，３−オキサゾール、１，３−チアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、または１，３，４−オキサジアゾールである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８がすべて水素である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８の１つがメチルであり、残りは水素である請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１が低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、フェニルまたはトリフェニルメチルにより場合により置換された請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙがイソオキサゾールジラジカルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が、
(2R)-1-((2S)-4-{[5-(4-クロロフェニル)イソオキサゾール-3-イル]メチル}-2-メチルピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[5-(4-クロロフェニル)イソオキサゾール-3-イル]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-[(2S)-2-メチル-4-({5-[4-クロロフェニル]イソオキサゾール-3-イル}メチル)ピペラジニル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-[(2S)-2-メチル-4-({5-[2-クロロフェニル]イソオキサゾール-3-イル}メチル)ピペラジニル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{(3S)-3-メチル-4-[(5-(3, 4-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-3-イル)メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{(3S)-3-メチル-4-[(5-(2-クロロフェニル)イソオキサゾール-3-イル)メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{(3S)-3-メチル-4-[(5-(4-クロロフェニル)イソオキサゾール-3-イル)メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2S)-3-((2S)-4-{[5-(3, 4-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-3-イル]メチル}-2-メチルピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
3-{(2S)-2-メチル-4-[(5-フェニルイソオキサゾール-3-イル)メチル]ピペラジニル}(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-((3S)-3-メチル-4-{[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソオキサゾール-3-イル]メチル}-ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-[4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]イソオキサゾール-3-イル}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール;
(2R)-3-((3S)-3-メチル-4-{[5-(4-フェニルフェニル)イソオキサゾール-3-イル]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{(3S)-3-メチル-4-[(3-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-5-イル)メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-[(2S)-2-メチル-4-({5-[4-クロロフェニル]イソオキサゾール-3-イル}メチル)ピペラジニル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-[(2S)-2-メチル-4-({5-[2-クロロフェニル]イソオキサゾール-3-イル]メチル)ピペラジニル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-((2S)-4-{[5-(3, 4-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-3-イル]メチル}-2-メチルピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{(2S)-2-メチル-4-[(3-フェニルイソオキサゾール-5-イル)メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{(2S)-2-メチル-4-[(3-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-5-イル)メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{(2S)-2-メチル-4-[(3-フェニルイソオキサゾール-5-イル)メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
および
(2R)-3-{(2R)-2-メチル-4-[(3-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-5-イル)メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール、
よりなる群から選択される請求項１３の化合物。
【請求項１５】
Ｙが、１，３−チアゾールジラジカルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が、
(2R)-1-(4-{[2-(4-クロロフェニル)(1, 3-チアゾール-4-イル)]メチル}ピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-((3S)-4-{[2-(4-クロロフェニル)(1, 3-チアゾール-4-イル)]メチル}-3-メチルピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-{4-[(2-フェニル(1, 3-チアゾール-4-イル))メチル]ピペラジニル}プロパン-2-オール;
(2R)-1-{(3S)-3-メチル-4-[(2-フェニル(1, 3-チアゾール-4-イル))メチル]ピペラジニル}-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;および
(2R)-1-[(3S)-3-メチル-4-({2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 3-チアゾール-4-イル)}メチル)ピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール
よりなる群から選択される請求項１５の化合物。
【請求項１７】
Ｙが、１，２，４−オキサジアゾールジラジカルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１８】
化合物が、
(2R)-3-[4-({3-[4-(tert-ブチル)フェニル](1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル)}メチル)ピペラジニル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(2S)-2-メチル-4-[(3-(2-チエニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル))メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(4-{[3-(2, 4-ジクロロフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル)]メチル}ピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-((2S)-4-{[3-(2, 4-ジクロロフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル)]メチル}-2-メチルピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(4-{[3-(2-クロロフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル)]メチル}ピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(4-{[3-(2-フルオロフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル)]メチル}ピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-(4-{[3-(2-メチルフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル)]メチル}ピペラジニル)プロパン-2-オール;
(2R)-1-[(2S)-2-メチル-4-({5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-((3S)-4-{[5-(2, 4-ジクロロフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)]メチル}-3-メチルピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-[4-({5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール;
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-(4-{[5-(2-メチルフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)]メチル}ピペラジニル)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(4-{5-(2-クロロフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)]メチル}ピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(4-{[5-(2-フルオロフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)]メチル}ピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
3-{4-[3-(4-t-ブチルフェニル)-[1, 2, 4]オキサジアゾール-5-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-プロパン-2-オール;
3-{4-[5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1, 2, 4]オキサジアゾール-3-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-1-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-[4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール;
(2R)-1-[(3S)-3-メチル-4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル] (1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
および
(2R)-3-[(2S)-2-メチル-4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール、
よりなる群から選択される請求項１７の化合物。
【請求項１９】
Ｙがベンゾオキサゾールジラジカルである請求項９に記載の化合物。
【請求項２０】
化合物が、
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-{4-[(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)メチル]ピペラジニル}プロパン-2-オール;
および
(2R)-3-{(2S)-2-メチル-4-[(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール
よりなる群から選択される請求項１９の化合物。
【請求項２１】
Ｙが１，３，４−オキサジアゾールジラジカルである請求項９に記載の化合物。
【請求項２２】
化合物が、
(2R)-1-((2S)-2-メチル-4-{[5-(4-メチルフェニル)(1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル)]メチル}ピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-((2S)-4-{[5-(4-クロロフェニル) (1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル)]メチル}-2-メチルピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(4-{[5-(4-クロロフェニル)(1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル)]メチル}ピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-(4-{[5-(4-メチルフェニル)(1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル)]メチル}ピペラジニル)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-[4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール;
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-[4-({5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール;
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-(4-{[5-(4-フェニルフェニル)(1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル)]メチル}ピペラジニル)プロパン-2-オール;
(2R)-1-[4-({5-[4-(tert-ブチル)フェニル](1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル)}メチル)ピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-{4-[(5-(2-ナフチル)(1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル))メチル]ピペラジニル}プロパン-2-オール;
(2R)-1-[4-({5-[4-(ジメチルアミノ)フェニル](1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル)}メチル)ピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(4-{[5-(2-クロロフェニル)(1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル)]メチル}ピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(4-{[5-(4-メトキシフェニル)(1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル)]メチル}ピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-{4-[(5-フェニル(1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル))メチル]ピペラジニル}プロパン-2-オール;
(2R)-1-{(2S)-2-メチル-4-[(5-フェニル(1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル))メチル]ピペラジニル}-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-[(2S)-2-メチル-4-({5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル)}メチル)ピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-((2S)-2-メチル-4-{[5-(4-フェニルフェニル)(1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル)]メチル}ピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-[(2S)-4-({5-[4-(tert-ブチル)フェニル](1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル)}メチル)-2-メチルピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-{(2S)-2-メチル-4-[(5-(2-ナフチル)(1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル))メチル]ピペラジニル}-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-[(2S)-4-({5-[4-(ジメチルアミノ)フェニル](1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル)}メチル)-2-メチルピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-((2S)-4-{[5-(2-クロロフェニル)(1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル)]メチル}-2-メチルピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-((2S)-4-{{5-(4-メトキシフェニル)(1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル)]メチル}-2-メチルピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
および
(2R)-1-[(2S)-2-メチル-4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル)}メチル)ピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール、
よりなる群から選択される請求項２１の化合物。
【請求項２３】
Ｙが１，３−オキサゾールジラジカルである請求項９に記載の化合物。
【請求項２４】
化合物が、
(2R)-3-[(2S)-2-メチル-4-({2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 3-オキサゾール-5-イル)}メチル)ピペラジニル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール
および
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-[4-({2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 3-オキサゾール-4-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール、
よりなる群から選択される請求項２３の化合物。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物の治療的有効用量の投与による哺乳動物における糖尿病、外傷またはシヨックから生ずる骨格筋の損傷、心臓血管の病気から選択される病気状態を処置する方法。
【請求項２６】
心臓血管の病気が、心房不整脈、間欠性はこう、心室不整脈、プリンズメタル（バリアント）アンギナ、安定型狭心症、不安定型狭心症、鬱血性心臓病、または心筋の梗塞である請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
病気状態が糖尿病である請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
少なくとも１つの医薬的に許容し得る賦形剤および請求項１に記載の化合物の治療的有効量を含む医薬組成物。
【請求項２９】
移植に用いるドナーの組織および器官を保存する方法であって、請求項１に記載の化合物の治療的有効量をその必要のある哺乳動物に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なヘテロ環式化合物、特にピペラジンおよびピペリジン誘導体に関し、様々な病気状態、特に心房および心筋不整脈、間欠性は行、プリンツメタルアンギナ、安定型および非安定型狭心症、運動誘導狭心症、鬱血性心臓病、虚血、再潅流障害、糖尿病、心筋梗塞等の心臓血管病の様々な病気状態の治療における使用に関し、および血清中のＨＤＬレベルを増加させ、ＬＤＬレベルを下げるための使用に関する。本発明はそれらの製造のための方法およびそのような化合物を含む医薬組成物にも関する。
背景技術
【０００２】
ある種のピペラジン化合物は、不整脈、狭心症、心筋梗塞、および間欠性は行等の関連した病気を含む心臓血管の病気の治療に有用であることが知られている。例えば、米国特許第４５６７２６４号は、ラノラジン、（±）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−[２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピル]−１−ピペラジンアセトアミド、およびその医薬的に許容し得る塩、並びに上記病気状態におけるその使用を開示する。
【０００３】
非常に有効な心臓の治療剤であり、脂肪酸酸化の阻害剤として機能すると信じられるラノラジンによって証明される望ましい性質に係わらず、ラノラジンに類似の治療的性質を有するが、より強力で、より長い半減期を有する化合物に対する必要が残っている。
発明の概要
【０００４】
良好な治療的半減期を有する新規な置換されたピペラジンおよびピペリジンを提供するのが本発明の目的である。
従って、第一の態様において、本発明は、式Ｉの化合物に関する。
【化１】
2006516036.tif 000002
（式中、
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７、Ｒ８は水素、低級アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ＲはＯＲ９若しくはＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９およびＲ１０は水素、若しくは低級アルキルであるか；または
Ｒ１およびＲ２，Ｒ３およびＲ４，Ｒ５およびＲ６，Ｒ７およびＲ８はそれらが結合する炭素と一緒になった場合はカルボニルを表すか；または
Ｒ１およびＲ５，またはＲ１およびＲ７，またはＲ３およびＲ５，またはＲ３およびＲ７は一緒になった場合、架橋基−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎ−を形成し、ここでｎは１，２または３であり、Ｒ１２およびＲ１３は独立に水素または低級アルキルである。
但し、
ｉ．カルボニル基の最大数は２であり；
ｉｉ．−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０基の最大数は１であり；
ｉｉｉ．架橋基の最大数は１である。
Ｔは酸素、イオウ、またはＮＲ１１であり、ここでＲ１１は水素または低級アルキルである。
Ｖは、−Ｎ<,−ＣＨ<、または−Ｎ−ＣＨ<である。
Ｘ１は、水素、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールである。
Ｘ２は、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールである。
Ｙは場合により置換された単環性のヘテロアリーレニルである。
Ｚ１およびＺ２は独立に場合により置換された１−４炭素原子のアルキレンである。）
【０００５】
本発明の第２の態様は、治療的に有効量の式Ｉの化合物および少なくとも１の医薬的に許容し得る賦形剤を含む医薬製剤に関する。
【０００６】
本発明の第３の態様は、脂肪酸酸化防止剤による治療に影響を受けやすい哺乳動物における病気または状態の治療における式Ｉの化合物を用いる方法に関する。そのような病気は、限定するものではないが、外傷、間欠性破行、ショックから生ずる損傷に対する骨格筋の保護、並びに心房および心室不整脈、プリンズメタル（バリアント）アンギナ、安定型狭心症、運動誘導狭心症、鬱血性心臓病、糖尿病、心筋梗塞、並びにＬＤＬレベルを下げながらの血漿中のＨＤＬレベルの増加を含む。式Ｉの化合物は移植に用いられるドナーの組織および器官を保存するのにも用いられる。
【０００７】
本発明の第４の態様は、式１の化合物を製造する方法に関する。
【０００８】
式Ｉの化合物の中、１つの好ましい種類は、Ｖが窒素であるもの、特にＺ１およびＺ２が低級アルキレン、より特にはメチレンであり、Ｔが酸素であるものである。この種類の内の好ましいグループは、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７、およびＲ８が独立に水素およびメチルから選択され、特にＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７、およびＲ８がすべて水素である場合、またはＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７、Ｒ８がすべて水素で、Ｒ４がメチルである場合である。好ましいサブグループは、Ｘ１が場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールである化合物、特にＸ１が場合により置換されたフェニルである場合である。Ｘ２が場合により置換されたフェニルまたは場合により置換された２環のヘテロアリール、特にＸ２が場合により置換された２環のヘテロアリールである場合はこの好ましいサブグープの範囲内である。
【０００９】
より好ましいこのサブグループ内のものは、Ｙがピラゾール、１，２−オキサゾール、１，３−オキサゾール、１，３−チアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、または１，３，４−オキサジアゾールに由来する２価の基であり、より好ましくはＸ１が、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルにより場合により置換されたフェニルであり、Ｘ２は２−メチルベンゾ−１，３−チアゾール−５−イル、２−シクロヘキシルベンゾ−１，３−チアゾール−５−イル、２−フェニルベンゾ−１，３−チアゾール−５−イル、２−フェニルベンゾ−１，３−オキサゾール−５−イル、または２−メトキシフェニルである化合物である。最も好ましいのは、Ｘ２が２−メチルベンゾ−１，３−チアゾール−５−イル、Ｘ１−Ｙが３−（４−ｔｅｒｔブチルフェニル）１，２，４−オキサジアゾール−5−イル、またはＸ１−Ｙが５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、またはＸ１−Ｙが５−（４−クロロフェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル、またはＸ１−Ｙが５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−イソオキサゾール−３−イル、またはＸ１−Ｙが２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−４−イルの化合物である。
【００１０】
好ましい化合物は以下のものを含むが、これらに限定されない：
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-[4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール;
(2R)-3-[(2S)-2-メチル-4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{(2S)-2-メチル-4-[(3-(2-チエニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル))メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-[(2S)-2-メチル-4-({2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 3-オキサゾール-5-イル)}メチル)ピペラジニル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-[(2S)-2-メチル-4-({5-[4-クロロフェニル]イソオキサゾール-3-イル}メチル)ピペラジニル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-[(2S)-2-メチル-4-({5-[2-クロロフェニル]イソオキサゾール-3-イル}メチル)ピペラジニル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{(3S)-3-メチル-4-[(3-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-5-イル)メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{(3S)-3-メチル-4-[(5-(3, 4-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-3-イル)メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{(3S)-3-メチル-4-[(5-(2-クロロフェニル)イソオキサゾール-3-イル)メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{(3S)-3-メチル-4-[(5-(4-クロロフェニル)イソオキサゾール-3-イル)メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-((2S)-4-{[5-(3, 4-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-3-イル]メチル}-2-メチルピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{(2S)-2-メチル-4-[(3-フェニルイソオキサゾール-5-イル)メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{(2S)-2-メチル-4-[(3-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-5-イル)メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
3-{(2S)-2-メチル-4-[(5-フェニルイソオキサゾール-3-イル)メチル]ピペラジニル}(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-((3S)-3-メチル-4-{[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソオキサゾール-3-イル]メチル}-ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-((3S)-3-メチル-4-{[5-(4-フェニルフェニル)イソオキサゾール-3-イル]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(4-{[2-(4-クロロフェニル)(1, 3-チアゾール-4-イル)]メチル}ピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-((3S)-4-{[2-(4-クロロフェニル)(1, 3-チアゾール-4-イル)]メチル}-3-メチルピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-{4-[(2-フェニル(1, 3-チアゾール-4-イル))メチル]ピペラジニル}プロパン-2-オール;
(2R)-1-{(3S)-3-メチル-4-[(2-フェニル(1, 3-チアゾール-4-イル))メチル]ピペラジニル}-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-[(3S)-3-メチル-4-({2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 3-チアゾール-4-イル)}メチル)ピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-((3S)-4-{[5-(2, 4-ジクロロフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)]メチル}-3-メチルピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-((2S)-2-メチル-4-{[5-(4-メチルフェニル)(1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル)]メチル}ピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-((2S)-4-{[5-(4-クロロフェニル)(1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル)]メチル}-2-メチルピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(4-{[5-(4-クロロフェニル)(1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル)]メチル}ピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-(4-{[5-(4-メチルフェニル)(1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル)]メチル}ピペラジニル)プロパン-2-オール;
(2R)-1-[(2S)-2-メチル-4-({5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-[4-({5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール;
(2R)-1-((2S)-4-{[5-(4-クロロフェニル)イソオキサゾール-3-イル]メチル}-2-メチルピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-[4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-[4-({5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール;
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-(4-{[5-(4-フェニルフェニル)(1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル)]メチル}ピペラジニル)プロパン-2-オール;
(2R)-1-[4-({5-[4-(tert-ブチル)フェニル](1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル)}メチル)ピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-{4-[(5-(2-ナフチル)(1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル))メチル]ピペラジニル}プロパン-2-オール;
(2R)-1-[4-({5-[4-(ジメチルアミノ)フェニル](1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル)}メチル)ピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(4-{[5-(2-クロロフェニル)(1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル)]メチル}ピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(4-{[5-(4-メトキシフェニル)(1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル)]メチル}ピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-{4-[(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)メチル]ピペラジニル}プロパン-2-オール;
(2R)-1-(4-{[3-(2, 4-ジクロロフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル)]メチル}ピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-((2S)-4-{[3-(2, 4-ジクロロフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル)]メチル}-2-メチルピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-{4-[(5-フェニル(1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル))メチル]ピペラジニル}プロパン-2-オール;
(2R)-1-(4-{[3-(2-クロロフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル)]メチル}ピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(4-{[3-(2-フルオロフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル)]メチル}ピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-(4-{[3-(2-メチルフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル)]メチル}ピペラジニル)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-(4-{[5-(2-メチルフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)]メチル}ピペラジニル)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(4-{[5-(2-クロロフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)]メチル}ピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(4-{[5-(2-フルオロフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)]メチル}ピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-[(3S)-3-メチル-4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-{(2S)-2-メチル-4-[(5-フェニル(1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル))メチル]ピペラジニル}-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-[(2S)-2-メチル-4-({5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル)}メチル)ピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-((2S)-2-メチル-4-{[5-(4-フェニルフェニル)(1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル)]メチル}ピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-[(2S)-4-({5-[4-(tert-ブチル)フェニル](1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル)}メチル)-2-メチルピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-{(2S)-2-メチル-4-[(5-(2-ナフチル)(1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル))メチル]ピペラジニル}-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-[(2S)-4-({5-[4-(ジメチルアミノ)フェニル](1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル)}メチル)-2-メチルピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-((2S)-4-{[5-(2-クロロフェニル)(1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル)]メチル}-2-メチルピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-((2S)-4-{[5-(4-メトキシフェニル)(1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル)]メチル}-2-メチルピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{(2S)-2-メチル-4-[(5-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
および
(2R)-1-[(2S)-2-メチル-4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 3, 4-オキサジアゾール-2-イル)}メチル)ピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール。
定義および一般的パラメーター
【００１１】
「アルキル」の語は、１−２０の炭素原子を有する一価の分岐または非分岐飽和炭化水素基をいう。この語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシル等の基により例示される。
【００１２】
「置換アルキル」の語は、
１）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオール、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールよりなる群から選択される、１〜５の置換基、好ましくは１〜３の置換基を有する、上に定義したアルキル基をいう。定義により別に束縛されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０，１または２である）から選択される１−３の置換基により場合により更に置換されてもよい；または
２）酸素、硫黄、および−ＮＲａ−（Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルより選択される）より独立に選択される１−５の原子または基により遮断される上に定義したアルキル基；または
３）上に定義した１〜５の置換基を有し、および上に定義した１−５の原子または基により遮断された上に定義したアルキル基；
を言う。
【００１３】
「低級アルキル」の語は、１〜６個の炭素原子を有する一価の分岐または非分岐飽和炭化水素をいう。この語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル等により例示される。
【００１４】
「置換低級アルキル」の語は、置換アルキルについて定義した１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する上に定義した低級アルキル、置換アルキルについて定義した１−５の原子により遮断された上に定義した低級アルキル、または上に定義した１−５の置換基を有し、上に定義した１−５の原子により遮断された、上に定義した低級アルキル基をいう。
【００１５】
「アルキレン」という語は、１〜２０の炭素原子、好ましくは１〜１０の炭素原子、より好ましくは１〜６の炭素原子を好ましくは有する２価の分岐または非分岐飽和炭化水素鎖をいう。この語はメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）等の基により例示される。
【００１６】
「低級アルキレン」の語は、好ましくは１〜６の炭素原子を有する２価の分岐または非分岐飽和炭化水素鎖をいう。
【００１７】
「置換アルキレン」の語は、
（１）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールよりなる群から選択される、１〜５の置換基を有する上に定義したアルキレン基をいう。定義により特に束縛されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０，１または２である）から選択される１−３の置換基により場合により更に置換されてもよい；または
（２）酸素、硫黄、および−ＮＲａ−（Ｒａは、水素、場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルより独立に選択される１−５の原子または基、またはカルボニル、カルボキエステル、カルボキシアミドおよびスルホニルにより遮断される上に定義したアルキレン基；または
（３）上に定義した１〜５の置換基を有しおよび上に定義した１−２０の原子または基により遮断され上に定義したアルキレン基。置換アルキレンの例は、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−）、メチルアミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ２−））、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２−）、エトキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）エタン（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−）等である
【００１８】
「アラルキル」の語は、アルキレン基に共有結合したアリ−ル基を言い、アリール基およびアルキレン基は本明細書に定義した。「場合により置換されたアラルキル基」とは場合により置換されたアルキレン基に共有結合した場合により置換されたアリール基を言う。そのようなアラルキル基はベンジル、フェニルエチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル等により例示される。
【００１９】
「アルコキシ」の語はＲ−Ｏ−基を言い、ここでＲは場合により置換されたアルキルまたは場合により置換されたシクロアルキルであるか、Ｒは−Ｙ−Ｚ基であり、ここでＹは場合により置換されたアルキレンで、Ｚは場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニルまたは場合により置換されたシクロアルケニルであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは上に定義した通りである。好ましいアルコキシ基は場合により置換されたアルキル−Ｏ−であり、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシ等を含む。
【００２０】
「アルキルチオ」の語はＲ−Ｓ−基を言い、Ｒはアルコキシについて定義した通りである。
【００２１】
「アルケニル」の語は、２〜２０の炭素原子、より好ましくは２〜１０の炭素原子、さらに好ましくは２から６の炭素原子および１−６、好ましくは１の２重結合を好ましくは有する一価の分岐または非分岐不飽和炭化水素基を言う。好ましくはアルケニル基は、エテニル即ちビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレン即ちアリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２），ビシクロ［２．２．１］ヘプテン等を含む。アルケニルが窒素に結合した場合、二重結合は窒素に対してαであり得ない。
【００２２】
「低級アルケニル」とは２〜６の炭素原子を有する上に定義したアルケニルを言う。
【００２３】
「置換アルケニル」の語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールよりなる群から選択される１〜５の置換基、好ましくは１〜３の置換基を有する上に定義したアルケニル基をいう。定義により特に束縛されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０，１または２である）から選択される１−３の置換基により場合により更に置換されてもよい。
【００２４】
「アルキニル」という用語は、２〜２０の炭素原子、より好ましくは２〜１０の炭素原子、更に好ましくは２〜６の炭素原子を有し、少なくとも１，好ましくは１−６のアセチレン（３重結合）不飽和を好ましくは有する一価の不飽和炭化水素である。好ましいアルキニル基はエチニル（−Ｃ三ＣＨ）、プロパギル（即ち、プロパ−１−イン−３−イル（ＣＨ２Ｃ三ＣＨ）等を含む。アルキニルが窒素に結合する場合には三重結合は窒素にたいしてαではあり得ない。
【００２５】
「置換アルキニル」という語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールよりなる群から選択される、１〜５の置換基、好ましくは１〜３の置換基を有する上に定義したアルキニル基をいう。定義により特に束縛されない限り、すべての置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０，１または２である）から選択される１−３の置換基により場合により更に置換されてもよい。
【００２６】
「アミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基を言い、ここで各Ｒは独立に水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、両方のＲ基は結合して、複素環基（例えばモルホリノ）を形成する。定義により特に束縛されない限り、すべての置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０，１または２である）から選択される１−３の置換基により場合により更に置換されてもよい。
【００２７】
「アシルアミノ」という用語は−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基をいい、ここでＲは独立に水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルである。定義により特に束縛されない限り、すべての置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０，１または２である）から選択される１−３の置換基により場合により更に置換されてもよい。
【００２８】
「アシルオキシ」という用語は−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−シクロアルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アリール、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロアリール、および−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロサイクリルをいう。定義により特に束縛されない限り、すべての置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０，１または２である）から選択される１−３の置換基により場合により更に置換されてもよい。
【００２９】
「アリール」という用語は単一の環（例えばフェニル）、多数の環（例えばビフェニル）、または多数の縮合（融合）環（例えば、ナフチルまたはアンスリル）を有する６〜２０炭素原子の芳香属炭素環式基をいう。
【００３０】
アリール置換基についての定義により束縛されない限り、そのようなアリール基はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールよりなる群から選択される、１〜５の置換基、好ましくは１〜３の置換基で場合により置換されうる。定義により特に束縛されない限り、すべての置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０，１または２である）から選択される１−３の置換基により場合により更に置換されてもよい。
【００３１】
「アリールオキシ」という用語は、アリール−Ｏ−を言い、ここにアリール基は上に定義したとおりであり、上に定義した場合により置換したアリール基を含む。「アリールチオ」という用語は、Ｒ−Ｓ−を言い、ここでＲはアリールについて定義したとおりである。
【００３２】
「アミノ」という用語は−ＮＨ２基をいう
【００３３】
「置換アミノ」という用語は−ＮＲＲ基を言い、各Ｒは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル（例えばベンジルオキシカルボニル）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルよりなる群から独立に選択される。但し、両方のＲ基が水素または−Ｙ−Ｚとなることはない。ここでＹは場合により置換されたアルキレンであり、Ｚはアルケニル、シクロアルケニル、またはアルキニルである。定義により特に束縛されない限り、すべての置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０，１または２である）から選択される１−３の置換基により場合により更に置換されてもよい。
【００３４】
「カルボキシアルキル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルを言い、ここでアルキルおよびシクロアルキルは本明細書で定義したとおりであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０，１または２である）により場合により更に置換されてもよい。
【００３５】
「シクロアルキル」という用語は、単一の環または多数の縮合環を有する３〜２０の炭素原子を有する環状のアルキル基をいう。そのようなシクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等の単一の環構造、またはアダマンタニルおよびバイシクロ［２．２．１］ヘプタン等の多数の環構造、またはアリール基が融合している環状アルキル基、例えばインダン等を含む
【００３６】
「置換シクロアルキル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールよりなる群から選択される、１〜５の置換基、好ましくは１〜３の置換基を有するシクロアルキル基をいう。定義により特に束縛されない限り、すべての置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０，１または２である）から選択される１−３の置換基により場合により更に置換されてもよい。
【００３７】
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、ブロモ、クロロ、およびヨードを言う。
【００３８】
「アシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基をいい、ここでＲは、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロサイクリル、場合により置換されたアリールおよび場合により置換されたヘテロアリールである。
【００３９】
「ヘテロアリール」という用語は、１〜１５の炭素原子および少なくとも１つの環内部に酸素、窒素および硫黄から選択される１−４ヘテロ原子を含む芳香属の基（即ち、不飽和）を言う。ヘテロアリール置換基についての定義により拘束されない限り、そのようなヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールよりなる群から選択される、１〜５の置換基、好ましくは１〜３の置換基で場合により置換され得る。定義により特に束縛されない限り、すべての置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０，１または２である）から選択される１−３の置換基により場合により更に置換されてもよい。そのようなヘテロアリール基は単一の環（例えば、ピリジル、フリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル）、多数の縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル等の２環のヘテロアリール基）を有し得る。窒素ヘテロサイクルおよびヘテロアリールの例は、限定するものではないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインド−ル、インド−ル、インダゾ−ル、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナンスリジン、アクリジン、フェナンスロリン、チアゾール、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノオキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン等、そしてまたＮ−アルコキシ窒素を含むヘテロアリール化合物を含む
【００４０】
「ヘテロアリーレン」または「ヘテロアリーレニル」という用語は、上に定義した２価のヘテロアリール基をいう。この語は、３，５−［１，２，４］オキサジアゾレニル、２，４−［１，３］オキサゾレニル、２，５−［１，３］オキサゾレニル、３，５−イソオキサゾリレニル、３，４−ピラゾレニル、３，５−ピラゾレニル、２，４−チアゾレニル等により例示される。例えば、式Ｉの化合物において３，５−［１，２，４］オキサジアゾレニルは
【化２】
2006516036.tif 000003
として表される。
【００４１】
ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン置換基についての定義により拘束されない限り、そのようなヘテロアリーレン基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールよりなる群から選択される、１〜５の置換基、好ましくは１〜３の置換基で場合により置換され得る。定義により特に束縛されない限り、すべての置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０，１または２である）から選択される１−３の置換基により場合により更に置換されてもよい。
【００４２】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、ヘテロアリール−Ｏ−基をいう。
【００４３】
「ヘテロサイクリル」という用語は単一または多数の縮合環を有し、１〜４０の炭素原子と、環内に窒素、硫黄および／または酸素より選択される１〜１０のヘテロ原子、好ましくは１〜４のヘテロ原子を有する一価の飽和または部分的に不飽和の基をいう。
【００４４】
ヘテロサイクリルについての定義に拘束されない限り、そのようなヘテロサイクリル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールよりなる群から選択される、１〜５の置換基、好ましくは１〜３の置換基で場合により置換され得る。定義により特に束縛されない限り、すべての置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０，１または２である）から選択される１−３の置換基により場合により更に置換されてもよい。ヘテロサイクリル基は単一または多数の環を有する。好ましいヘテロサイクリルはテトラヒドロフラニル、モルホリの、ピペリジニル等を含む。
【００４５】
「チオール」という用語は−ＳＨ基をいう。
【００４６】
「置換アルキルチオ」という用語は、−Ｓ−置換アルキル基を言う。
【００４７】
「ヘテロアリールチオール」という用語は、−Ｓ−ヘテロアリール基を言い。ここでヘテロアリール基は上に定義したとおりであり、上に定義した場合により置換したヘテロアリール基を含む。
【００４８】
「スルホオキサイド」という用語は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基を言い、ここでＲはアルキル、アリール、ヘテロアリールである。「置換スルホオキサイド」という用語は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基を言い、ここでＲは上に定義した置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。
【００４９】
「スルホン」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を言い、ここでＲはアルキル、アリール、ヘテロアリールである。「置換スルホン」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を言い、ここでＲは置換アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリールである。
【００５０】
「ケト」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を言う。チオカルボニル」「という用語は−Ｃ（Ｓ）−を指す。「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を言う。
【００５１】
「場合による」または「場合により」の語は次に記載された事象または環境が起こるかもしれないし、起こらないかもしれないということ、その記述は該事象または環境が起こる場合、起こらない場合を含む。
【００５２】
「式Ｉの化合物」という用語は、開示した本発明の化合物、医薬的に受容しうる塩、医薬的に許容し得るエステルおよびそのような化合物の多形およびプロドラッグを含むことを意図する。更に、本発明の化合物は、１またはそれ以上の不整中心を有してもよく、ラセミ混合物として、個々のエナンチオマーまたはジアステレオイソマーとして生産されることができる。いずれかの或る式Ｉの化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不整中心の数に依存し（ｎが不整中心の数である場合２ｎの立体異性体が存在する）。個々の立体異性体は合成の或る適当な段階の中間体のラセミまたは非ラセミ混合物を分割することによって、または従来の方法による式Ｉの化合物の分割によって、得られうる。その個々の立体異性体（個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）そしてまた立体異性体のラセミおよび非ラセミ混合物は本発明の範囲内に含まれ、そのすべては、別に具体的に指示しない限り、この明細書の構造により描かれることを意図する。
【００５３】
「異性体」は同じ分子構造を有する異なる化合物をいう。
【００５４】
「立体異性体」は、原子が空間において配置する方法においてのみ異なる異性体である。
【００５５】
「エナンチオマー」は互いに重ね合わせられない鏡像である１対の立体異性体である。１対の立体異性体の１：１混合物は「ラセミ」混合物である。「±」という用語は適当な場合ラセミ混合物を表すのに用いる。
【００５６】
「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不整原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。
【００５７】
絶対的な立体化学はCahn-Ingold-PregのＲ−Ｓシステムに従って特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラルな炭素における立体化学はＲまたはＳにより特定されうる。その絶対的な立体配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長において偏光面を回転させる方向（デキストロまたはラボロータリー）によって（＋）または（−）によって示される。
【００５８】
「治療的に有効量」という用語は、そのような治療の必要のある哺乳動物に投与した場合、下に定義するように、治療を行うのに十分な式Ｉの化合物の量をいう。治療的に有効な量は患者、治療すべき病気の状態、患者の体重および年齢、病気の状態の重篤さ、投与方法に依存して変わるであろう、それは当業者により容易に決定できる。
【００５９】
「処置」または「処置する」という用語は
（ｉ）病気を予防する、即ち病気の臨床的症状を進展させないようにする；
(ii)病気を防止する、即ち臨床的症状の進展を抑える；そして／または
(iii)病気を軽減する、即ち臨床的症状の緩解を起こさせる、
を含む、哺乳動物における病気の処置を意味する。
【００６０】
多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシ基またはこれらに類似の基の存在のために酸／および塩基の塩を形成しうる。医薬的に許容し得る塩」という用語は、式Ｉの化合物の生物学的有効性と性質を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないことがない塩をいう。医薬的に許容し得る塩基付加塩は無機または有機塩基から製造できる。無機塩基から誘導される塩は、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、およびマグネシウムを含む。有機塩基から誘導される塩は、限定されるものではないが、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロサイクリックアミン、ジヘテロサイクリックアミン、トリヘテロサイクリックアミン、混合ジ−およびトリアミン（ここでアミン上の置換基の少なくとも２つは異なっており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサクリック等から選択される）を含む。２つ又は３つの置換基がアミノ窒素と一緒になってヘテロサイクリック又はヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。
【００６１】
適当なアミンの具体的な例は、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（iso−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グリコサミン、N-アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、N-エチルピペリジン等を含む。
【００６２】
医薬的に許容し得る酸付加塩は無機および有機の酸から製造できる。無機酸から誘導される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を含む。有機酸から誘導される塩は酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピブリン酸、蓚酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸を含む。
【００６３】
本明細書で用いる「医薬的に許容し得る担体」はいずれかのそしてすべての溶媒、分散媒体、被覆物、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等を含む。医薬的に活性な物質のためのそのような媒体および薬品は当業者に周知である。いずれかの従来の媒体又は試薬が活性成分と相容れない場合を除いて、治療組成物におけるその使用を企図する。補足的な活性成分も組成物中に導入できる。
【００６４】
「脂肪酸酸化阻害剤」は脂肪酸の酸化からのATP生産を抑制し、その結果グルコースおよび乳酸からのATP製造を刺激する化合物をいう。心臓においては、ATP生産の大部分は脂肪酸代謝を介することを必要とする。グルコースおよび乳酸の代謝はATPをより少ない割合で提供する。しかしながら、脂肪酸からのATPの生成はグルコースおよび乳酸の酸化からのＡＴＰの生成より酸素消費に関して有効性が低い。従って、脂肪酸酸化阻害剤の使用は、消費された酸素の分子あたりのより大きいエネルギー生産をもたらし、心臓により効果的にエネルギーを与える。脂肪酸酸化阻害剤はそれ故、酸素レベルが減少した虚血的環境を治療するのに特に有用である。
【００６５】
命名法
本発明の化合物のネーミングおよびナンバリングを、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８が水素で、Ｔが酸素で、Ｘ１がｔ−ブチルフェニルで、Ｘ２が２−メチルベンゾチアゾール−５−イルで、Ｙが１，２，４−オキサジアゾールでＺ１およびＺ２がメチレンである、式Ｉの代表的かについて説明する。
【化３】
2006516036.tif 000004
その化合物は、（２Ｒ）−３−［４−（｛３−［４−（tert−ブチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝メチル）ピペリジニル］−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オールと名付けられる。
【００６６】
式Ｉの化合物の合成
式Ｉの化合物の製造方法は反応スキームＩに示される
【化４】
2006516036.tif 000005
式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７、Ｒ８、Ｔ，Ｘ１，Ｘ２、Ｙ，Ｚ１およびＺ２は、発明の概要に定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲンであり、ｔ−ｂｕｔはtertiary ブチルである。
【００６７】
出発物質
式（１）、（２）および（４）の化合物は商業的に利用可能か、当業者によくしられた従来の方法により製造できる。
【００６８】
例えば、R1およびR5が一緒になって架橋メチレン基を表す式（４）の化合物の前駆体、即ち、
【化５】
2006516036.tif 000006
は、商業的に利用できる１S,4S-(+)-２，５−ジアゾバイシクロ［２．２．１］ヘプタンであるか、J. Org. Chem., 1990, 55:1684-7 に開示の方法により製造できる。同様に、R1およびR5が一緒になって架橋エチレン基を表す式（４）の化合物の前駆体は J. Med. Chem., 1974, 17:481-7 に見出される公開された方法により製造できる。Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７が水素で、Ｒ８が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である式（４）の化合物の前駆体は、商業的に利用できる化合物であるピペラジン−２−カルボキシアミドから製造される
【００６９】
工程１−式（３）の製造
式（３）の化合物は、式（１）の化合物、例えば５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾチアゾールを、ラセミ又はキラルであり得る式（２）のエポキシドと反応させることにより従来法により製造される。一般に、２つの化合物を不活性な溶媒、好ましくはケトン、例えばアセトン、３級有機塩基又は無機塩基、好ましくは炭酸カリウム中でおよそ還流温度で約８−４８時間、好ましくは一晩混合する。反応が実質的に完了したら式（３）の生成物を従来法、例えば濾過、減圧下の溶媒の除去、その後のシリカゲル上の残渣のクロマトグラフィーにより単離する。或いは、濾過後、生成物を濾液から結晶化する。
【００７０】
工程２−式（５）の製造
式（３）の化合物を次に式（４）の保護したピペラジンと反応させる。一般に、２つの化合物を不活性な溶媒、好ましくはハロゲン化溶媒、例えばメチレンクロライド中で、場合により触媒、例えばイッテルビウム(III)トリフルオロメタンスルホネートの存在下に混合する。触媒の存在下では、反応は約０−３０℃、好ましくはおよそ室温で、約８−４８時間、好ましくは一晩行う。触媒の非存在下では、混合物をトリエチルアミンの存在下にエタノール中で同様の時間還流させる。反応が実質的に完了したら式（５）の生成物を従来法、例えば、減圧下の溶媒の除去、その後のシリカゲル上のクロマトグラフィーにより単離する。
【００７１】
工程３−式（６）の製造
式（５）の化合物を次にt-ブチルエステルを加水分解することにより脱保護する。一般に、式（５）の化合物を不活性な溶媒、好ましくはハロゲン化した溶媒、例えばメチレンクロライドおよび強酸、例えばトリフルオロ酢酸の混合物に溶解する。反応は０−３０℃、好ましくは室温で、約８−４８時間、好ましくは一晩行う。反応が実質的に完了したら式（６）の生成物を従来法、例えば塩基を加えて過剰の酸を除去し、減圧下に溶媒を除去することにより単離する。
【００７２】
工程４−式Iの化合物の製造
式（６）の化合物を次に、式（７）の化合物（X1-Y-Z1-Hal）と反応させる。そのような化合物の例は、３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−クロロメチル−１，２，４−オキサジアゾール、５−ブロモメチル−４−メチル−２−フェニル−１．２，３−トリアゾール、又は４−クロロメチル−２−４−トリフルオロメチルフェニル−１，３−チアゾール等である。そのような化合物は商業的に利用できるか、当業者に周知の方法により製造できるか（例えば、J. Med. Chem., 1996, 39:237-243を参照）、本明細書に示すように製造する。一般に、２つの化合物を不活性な溶媒、好ましくはプロトン性溶媒、例えばエタノール中で、無機または有機塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下に混合する。反応は約３０−１００℃、好ましくは還流で、８−４８時間、好ましくは一晩行う。反応が実質的に完了したら式（Ｉ）の生成物を従来法、例えば、減圧下の溶媒の除去、その後のクロマトグラフィーにより単離する
【００７３】
Ｒ８が低級アルキルであり、Ｒ１−Ｒ７が水素である式Ｉの化合物を製造するために修飾された方法が好ましい。Ｒ８がメチルである例を反応スキーム１Ａに示す
【化６】
2006516036.tif 000007
【００７４】
工程１−式（６）の製造
式（３）の化合物を２−メチルピペラジンと反応させる。一般に、２つの化合物をプロトン性溶媒、例えばエタノール中で混合する。反応は、５−１００℃、好ましくは約８０℃で約１−１２時間、好ましくは約５時間行う。反応が実質的に完了したら式（６）の生成物を従来法、例えば、減圧下の溶媒の除去、その後のクロマトグラフィーにより単離する
【００７５】
式（６）の化合物を次に反応スキームＩ，工程４に記載のように式（７）の化合物と反応させ、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，およびＲ７が水素で、Ｒ８がメチルである式Ｉの化合物を得る。
【００７６】
Ｒ４が低級アルキルであり、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ５〜Ｒ８が水素である、式Ｉの化合物を製造するために異なった方法が好ましい。Ｒ４がメチルである例を反応スキーム１Ｂに示す。
【化７】
2006516036.tif 000008
【００７７】
工程１−式（７ａ）の製造
式（７）の化合物を２−メチルピペラジンと反応させる。一般に、２つの化合物を不活性溶媒中で、好ましくはプロトン性溶媒、例えばエタノール中で、無機または３級有機塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下で混合する。反応は３０−１００℃、好ましくは約８０℃、約２−１２時間、好ましくは約８時間行う。反応が実質的に完了したら式（７ａ）の生成物を従来法、例えば、減圧下の溶媒の除去、その後のクロマトグラフィーにより単離する
【００７８】
式（７ａ）の化合物を次に反応スキーム１，工程２に記載のように式（３）のエポキシドと反応させ、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８が水素で、Ｒ４がメチルである式Ｉの化合物を得る。
【００７９】
Ｙが１，２−オキサジアゾール誘導体である式Ｉの化合物の別の合成を反応スキームＩＩに示す。
【化８】
2006516036.tif 000009
【００８０】
式（９）の化合物を、公知の反応により、式Ｘ１ＣＮのニトリルを、ヒドロキシアミン塩酸塩と、エタノール中で３級塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下に５０−１００℃で反応させることにより製造する。
【００８１】
式（９）の化合物を、式（１０）のハロアルカノイルハライド、例えばクロロアセチルクロライドと不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、約−１０〜−３０℃で反応させた後、８５℃で反応させ、式（１１）の化合物を得る。
【００８２】
式（１１）の化合物を次に式（６）の化合物と反応スキームＩで示したのと同じ方法で反応させる。或いは、式（１１）の化合物をtert−ブチルピペラジンカルボキシレートと反応させ、それを次に従来法（酸状態）により脱保護する。このように製造された化合物を反応スキームＩで示した式（３）のエポキシドと反応させ、式Ｉの化合物を得る。
【００８３】
これは、３−置換［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルがピペラジンに結合している式Ｉの化合物を提供する。対応する５−置換［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル誘導体を製造するために、式（９ａ）の化合物を酸クロライド誘導体Ｘ１Ｃ（Ｏ）Ｃｌと反応させて、式（１１ａ）の［１，２，４］オキサジアゾールのクロロメチル誘導体を得、それを次に式（６）の化合物と反応させて、Ｙが５−置換［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである式Ｉの化合物を、反応スキームＩＩＩに示すように得る。
【化９】
2006516036.tif 000010
【００８４】
式（９ａ）のハロメチル化合物を、公知の反応、例えばクロロアセトニトリルをヒドロキシルアミン塩酸塩と、水性条件下で、塩基、好ましくは炭酸ナトリウムの存在下に、約０℃で反応させることにより製造する。
【００８５】
２−クロロアセトキシアミドオキシム等の、このように生成した式（９ａ）の化合物を、式Ｘ１Ｃ（Ｏ）Ｈａｌの酸ハライドと、塩基、好ましくは妨げられた３級塩基の存在下、不活性な溶媒、例えばトルエン中で、およそ室温で一晩反応させる。生成物を単離し、約８０−１２０℃で２−３日間加熱する。反応が実質的に完了したら式（１１ａ）の生成物を従来法により単離する。
【００８６】
式（１１ａ）の化合物を、上に示したように製造した式（６）の化合物と次に反応させる。一般に、２つの化合物を不活性溶媒、好ましくはプロトン性溶媒、例えばエタノール中で、無機または３級有機塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下に混合する。反応は約３０−１００℃、好ましくはおよそ還流で、２４−７２時間、好ましくは約４８時間行う。反応が実質的に完了したら式Ｉの生成物を従来法、例えば減圧下における溶媒の除去、それに続くクロマトグラフィーにより単離する。
【００８７】
或いは、式（１１ａ）の化合物を、tert−ブチルピペラジンカルボキシレートと反応させ、それを次に従来法（酸条件）により脱保護する。かく製造した化合物は次に反応スキームIに示すように、式（３）のエポキシドと反応させ式Iの化合物を得る。
【００８８】
僅かに異なる反応順序を用いて、Yが場合により置換したオキサゾールである化合物を反応スキームIVに示すように製造する。
【化１０】
2006516036.tif 000011
【００８９】
工程１−式（１３）の化合物の製造
式Ｘ１Ｃ（Ｏ）Ｃｌの化合物を、商業的に利用できるメチル２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノエイト（１２）と反応させる。一般に、２つの化合物を不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で無機または３級有機塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下に混合する。反応は最初０℃で約５分間、次におよそ室温で約３０分行う。反応が実質的に完了したら式（１３）の生成物を従来法、例えば減圧下における溶媒の除去、それに続くクロマトグラフィーにより単離する。
【００９０】
工程２−式（１４）の化合物の製造
式（１３）の化合物を次にジイソプロピルアゾジカルボキシレート等と、トリフェニルホスフィンの存在下に反応させることによって環化し、式（１４）の４−カルボメトキシ−１，３−オキサゾリンを得る。反応は不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で室温で１−５日行う。反応が実質的に完了したら式（１４）の生成物を従来法、例えば減圧下における溶媒の除去、それに続くクロマトグラフィーにより単離する。
【００９１】
工程３−式（１５）の化合物の製造
式（１４）のオキサゾリンを次に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンと、不活性溶媒、例えばトルエン中でおよそ還流で１−２日反応させることにより式（１５）の４−カルボキシメチル−１，３−オキサゾール誘導体に変換する。反応が実質的に完了したら式（１５）の生成物を従来法、例えば減圧下における溶媒の除去、それに続くクロマトグラフィーにより単離する。
【００９２】
工程４−式（１６）の化合物の製造
式（１５）の化合物のカルボメトキシ基を従来法によりヒドロキシメチル基に還元し、式（１６）の化合物を得る。例えば、水素化リチウムアルミニウムとエーテル性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で約０℃で還元する。反応が実質的に完了したら式（１６）の生成物を従来法、例えば、過剰の還元剤の水によるクエンチング、不活性溶媒、例えば酢酸エチルによる抽出、減圧下における溶媒の除去、それに続くクロマトグラフィーにより単離する。
【００９３】
このようにして作った式（１６）のヒドロキシメチル化合物を、ヒドロキシ基を脱離基に変換できる試薬、例えば従来の方法によるクロライドへの変換、またはスルホニルクロライドとの反応、例えばメタンスルホニルクロライドとの反応によりメシレートを生成させる。そのメシレートは、反応スキームＩで示したのと同じ方法で式（６）の化合物と次に反応させ、Ｙが場合により置換されたオキサゾールである式Ｉの化合物を得る。
【００９４】
異なる反応順序を用いて、Ｙが場合により置換されたピラゾールである式（７）の化合物を反応スキームＶに示すように製造する。
【化１１】
2006516036.tif 000012
【００９５】
工程１−式（１７）の化合物の製造
式Ｘ１Ｉの商業的に利用できるヨード化合物をｎ−ブチルリチウムと
約−５０℃〜−８０℃の間の温度で不活性溶媒、例えばジエチルエーテル中で約１時間反応させる。このように作ったアニオンにトリｎ−ブチルスタナンを加え、１時間後、混合物を室温にする。反応が実質的に完了したら式（１７）の生成物を従来法、例えば、過剰の還元剤の塩化アンモニウム／水によるクエンチング、不活性溶媒、例えばエーテルによる抽出、減圧下における溶媒の除去により単離する。
【００９６】
工程２−式（１９）の化合物の製造
式（１７）のスズ誘導体を次に式（１８）の場合により置換されたピラゾール誘導体と混合する。これらの化合物は商業的に利用できるか、または当業者によく知られた方法で製造できる。反応は不活性溶媒、例えばアセトニトリル中で、トリフェニルアルシン、ヨウ化銅、炭素上のＰｄの存在下に、約６０−１００℃の温度で約１−３日間行う。反応が実質的に完了したら式（１９）の生成物を従来法、例えば、濾過、減圧下における溶媒の除去、それに続く残渣のクロマトグラフィーにより単離する。
【００９７】
Ｙが場合により置換されたイソオキサゾールである式（７）の化合物は、反応スキームＶＩに示すように製造する。
【化１２】
2006516036.tif 000013
【００９８】
工程１−式（２２）の化合物の製造
式（２０）のビニル誘導体をエチル２−クロロ−２−（ヒドロキシアミノ）アセテート（２１）と、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で３級塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に約３０分−４時間反応させる。反応が実質的に完了したら式（２２）の生成物を従来法により単離する。
【００９９】
工程２−式（２３）の化合物の製造
式（２２）の化合物を次に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンと不活性溶媒、例えばトルエン中でおよそ還流で１−２日反応させることにより式（２３）の４−カルボキシエチル−１，２−オキサゾール誘導体に変換する。反応が実質的に完了したら式（２３）の生成物を従来法により、例えば減圧下における溶媒の除去、それに続く残渣のクロマトグラフィーにより単離する。
【０１００】
工程３−式（２４）の化合物の製造
式（２３）の化合物のカルボキシエチル基を次に従来の方法によりヒドロキシメチル基に還元し、式（２４）の化合物を得る。例えばホウ水素化ナトリウムで、不活性溶媒、例えばエタノール中で、約０℃で、２−８時間還元による。反応が実質的に完了したら式（２４）の生成物を従来法、例えば、過剰の還元剤の水によるクエンチング、不活性溶媒、例えば酢酸エチルによる抽出、減圧下における溶媒の除去、それに続くクロマトグラフィーにより単離する。
【０１０１】
工程４−式（２５）の化合物の製造
式（２４）の化合物のヒドロキシメチル基を次に、従来法、例えばチオニルハライドによりハロゲン化メチルに変換し、式（２５）の化合物を得る。反応は不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で約０℃で約５分間行い、その後室温で一晩撹拌する。反応が実質的に完了したら、式（２５）の生成物を従来法により、例えば減圧下における溶媒の除去により単離する。式（１９）の化合物は、Ｙが５−イソオキサゾレン−３−イルである式（７）の化合物である。
【０１０２】
式（２５）の化合物を次に、反応スキームＩに示したのと同じ方法で式（６）のピペラジン誘導体と反応させ、Ｙが場合により置換された５−イソオキサゾレン−３−イルである式Ｉの化合物を得る。
【０１０３】
Ｙが場合により置換された５−イソオキサゾレン−３−イルである式Ｉの化合物を製造する別の方法を反応スキームＶＩＩに示す。
【化１３】
2006516036.tif 000014
【０１０４】
工程１−式（２６）の化合物の製造
式（６）の化合物を、式ＨＣ三Ｃ−Ｚ１Ｂｒの化合物（例えばプロパギルブロマイド）と反応させる。一般に、２つの化合物を不活性溶媒、例えばアセトン中で無機または３級有機塩基、好ましくは炭酸カリウム存在下に混合する。反応は約３０−１００℃、好ましくは約４０−８０℃、例えば還流アセトンで約１−１０時間、好ましくは約５時間行う。反応が実質的に完了したら式（２６）の生成物を従来法により、例えば減圧下における溶媒の除去、その後の調製クロマトグラフィーにより単離する。
【０１０５】
工程２−式Ｉの化合物の製造
式（２６）の化合物を次に、式Ｘ１−ＣＨ＝ＮＯＨのオキシムの酸化により製造したニトリルオキサイドと反応させる。その酸化は従来法により、例えばそのオキシムの、ジクロロメタン中の次亜塩素酸等の酸化剤による処理により行われる。生成した時そのニトリルオキサイドへ、式（２６）の化合物を不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、無機または３級有機塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下に加える。反応はシールした容器中で、高温で、好ましくはシールした容器に約１１０℃で約４分間マイクロ波をかける。反応が実質的に完了したら式Ｉの生成物を従来法により、例えば減圧下における溶媒の除去、その後の調製クロマトグラフィーにより単離する。これはＹが場合により置換された３−イソオキサゾレン−５イルである式Ｉの化合物を提供する。
【０１０６】
Ｙが場合により置換された３−イソオキサゾレン−５−イルである式Ｉの化合物を製造する別の方法を反応スキームVIIIに示す。
【化１４】
2006516036.tif 000015
【０１０７】
工程１−式（２８）の化合物の製造
商業的に利用できる化合物、または当業者に周知の方法により製造された、式（２７）のオキシムを、ハロゲン化剤、例えばＮ−クロロスクシンイミドと反応させる。一般に２つの化合物を不活性な溶媒、例えばジクロロメタン中で混合し、約０−３０℃、好ましくはおよそ室温で、約１−１０時間、好ましくは約３時間反応させる。反応が実質的に完了したら典型的には式（２８）の生成物は精製することなく次の反応に用いる。
【０１０８】
工程２−式（２９）の化合物の製造
式（２８）の化合物を次にプロパギルエステル、例えばプロパギルアセテートと反応させる。その反応は不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、無機または３級有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に行う。その反応は、約０−３０℃、好ましくはおよそ室温で、約１０−４８時間、好ましくは一晩行う。反応が実質的に完了したら式（２９）の生成物を従来法により、例えば減圧下における溶媒の除去、その後の調製クロマトグラフィーにより単離する。
【０１０９】
工程３−式（３０）の化合物の製造
式（２９）の化合物を次に、強塩基、例えば水酸化ナトリウムと反応させることにより式（３０）のヒドロキシメチル化合物に加水分解する。反応はプロトン溶媒、例えばエタノール−水混合物中で０−３０℃、好ましくはおよそ室温で、１−６時間、好ましくは約３時間行う。反応が実質的に完了したら、生成した溶液を中和し、式（３０）の生成物を従来法で単離し、精製する。
【０１１０】
式（３０）の化合物のヒドロキシ基を次に脱離基、例えばクロロまたはメシル基に、前に示したように従来法で変換する。生じたハロメチルまたはメシルメチル化合物を次に、反応スキームＩに示したのと同じ方法で式（６）のピペラジン誘導体と反応させ、Ｙが場合により置換した３−イソオキサゾレン−５−イルである式Ｉの化合物を得る。
【０１１１】
Ｙが場合により置換された１，３，４−オキサジアゾール−２−イルである式Ｉの化合物を製造する別の方法を、反応スキームＩＸに示す。
【化１５】
2006516036.tif 000016
【０１１２】
式（３３）の化合物の製造
商業的に利用できるか、当業者に周知の方法により製造される、式（３１）のハロゲン化トリメトキシエタンを、式（３２）のヒドラジド、例えばベンゾイックヒドラジドと反応させる。一般的に、２つの化合物を溶媒なしに混合し、マイクロ波により、約１６０℃で普通の吸収レベルで、約２−８分、好ましくは約５分加熱する。反応が実質的に完了したら、式（３３）の生成物を典型的には室温まで冷却し、次にメタノール中の希釈とその後のＨＰＬＣ分離およびその後の溶媒蒸発により精製する。
【０１１３】
式（３３）の化合物を次に、反応スキームＩに示したのと同じ方法で式（６）のピペラジン誘導体と反応させ、Ｙが場合により置換した１，３，４−オキサジアゾール−２−イルである式Ｉの化合物を得る。
【０１１４】
Ｙが場合により置換された５−フェニルベンゾオキサゾール−２−イルである式Ｉの化合物を製造する別の方法は反応スキームＩＸに示す。
【化１６】
2006516036.tif 000017
【０１１５】
式（３５）の化合物の製造
商業的に利用できるか、当業者に周知の方法により製造される、式（３１）のハロゲン化トリメトキシエタンを、式（３４）の場合により置換された２−アミノ−フェノール、例えば２−アミノ−４−フェニルフェノールと反応させる。一般に２つの化合物を溶媒なしに混合し、マイクロ波を用いて１６０℃で普通の吸収レベルで約２−８分間、好ましくは約５分間加熱する。反応が実質的に完了したら、式（３５）の生成物を典型的には室温まで冷却し、次にメタノール中の希釈とその後のＨＰＬＣ分離およびその後の溶媒蒸発により精製する。
【０１１６】
式（３５）の化合物を次に、反応スキームＩに示したのと同じ方法で式（６）のピペラジン誘導体と反応させ、Ｙが場合により置換された５−フェニルベンゾオキサゾール−２−イルである式Ｉの化合物を得る。
【０１１７】
一般的有用性
式Ｉの化合物は、外傷、間欠性は行、ショックから生ずる損傷に対する骨格筋の保護、心房および心室の不整脈、プリンツメタルアンギナ（バリアント）、安定性アンギナ、虚血、心臓、腎臓、肝臓、および脳の再潅流障害、運動誘導狭心症、鬱血性心臓病、および心筋梗塞を含む心臓血管病の保護を含む、脂肪酸酸化阻害剤の投与に応答することが知られている状態の処置に有効である。脂肪酸酸化阻害剤は、最近、糖尿病患者におけるグルコースレベルを改変し、糖尿病を治療する新規な方法、特に糖尿病におけるアンギナの効果的処置を提供することが示された。脂肪酸酸化阻害剤は哺乳動物における血漿ＨＤＬを上げ、ＬＤＬレベルを下げ、従って冠動脈病を処置するための方法を提供することが示された。式Ｉの化合物は移植に用いられるドナーの組織および器官を保存するのにも用いることができ、血栓溶解剤、抗凝固剤、および他の薬品とともに共投与し得る。
【０１１８】
試験
活性試験は、上に述べた特許および特許出願、並びに以下の実施例に記載されたように、および当業者に明らかな方法により行われる。
【０１１９】
医薬組成物
式Ｉの化合物は、医薬組成物の形で通常投与される。従って、本発明は、活性成分として、１以上の式Ｉの化合物、医薬的に許容し得るその塩またはエステル、および１以上の医薬的に許容し得る賦形剤、担体を含み、担体は不活性な固体の希釈剤および充填剤、希釈剤を含み、それらは無菌の水溶液および様々な有機溶媒、浸透促進剤、可溶化剤およびアジュバンドを含む。式Ｉの化合物は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて投与し得る。そのような組成物は医薬業界でよく知られた方法で製造される（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed.(1985) and "Modern Pharmaceutics" Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed.(G. S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.）参照）
【０１２０】
投与
式Ｉの化合物は、直腸、頬の、鼻腔内の、および経皮の経路、動脈内注入、静脈内的に、腹膜内的に、腸管外的に、筋肉的に、皮下的に、経口的に、局所的に、吸入剤として、または例えばステント等の含浸させたまたは被覆した装置、動脈挿入円筒状ポリマーを介して、等を含む、例えば本明細書の一部を構成する特許および特許出願に記載された、類似の有用性を有する薬剤の受容された投与様式のいずれかにより単一または多数用量で投与し得る。
【０１２１】
投与の１様式は非経口、特に注入である、本発明の新規な組成物が注入による投与のために導入される形は、水性または油懸濁液またはエマルジョンを含み、ゴマ油、とうもろこし油、綿実油、ピーナツ油、そしてまたエリキシル、マンニトール、デキシトローズ、または滅菌した水溶液液および類似の医薬的なビークルを含む。生理的食塩水中の水溶液も注入のために従来用いられているが本発明においては好ましさは少ない。エタノール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等（およびそれらの適当な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油も用いてよい。適当な流動性は、例えば分散液においては必要な粒径の維持によるレシチン等のコーティングの使用により、および界面活性剤の使用により維持できる。微生物の作用の防止は様々な抗細菌剤、抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサル等により成し遂げうる。
【０１２２】
滅菌した注入可能な用量は式Ｉの化合物を必要な量適当な溶媒に、必要に応じ、上に列挙した様々な他の成分と共に導入し、その後、濾過、滅菌することにより調製できる。一般に、分散液は、基礎となる分散媒体と上に列挙したものからの必要な他の成分を含む滅菌したビークルに様々な滅菌した活性な成分を導入することにより製造する。滅菌した注入可能な溶液の製造のための滅菌した粉末の場合には、好ましい製造方法は活性成分と前もって滅菌濾過した溶液からのいずれかの望ましい付加成分の粉末を生ずる真空乾燥および凍結乾燥技術である。
【０１２３】
式Ｉの化合物は、本開示を考慮して当業者により知られた方法を用いて、例えば拡散によってステントに浸透するか、ゲル形のステント上にコートすることができる。
【０１２４】
経口投与は式Ｉの化合物の投与のための他の経路である。投与はカプセルまたは腸溶性の錠剤により得る。少なくとも１の式Ｉの化合物を含む医薬組成物の製造において、活性成分は、通常賦形剤により希釈され、および／または、カプセル、サチェット、紙または他の容器の形であり得る担体内部に封じられる。賦形剤が希釈剤として働く場合、それは固体、半固体、または液体材料（上のように）の形であり得、それらは活性成分のためのビークル、担体または媒体として作用する。従って、組成物は、錠剤、ピル、粉末、トローチ剤、サシェ、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エーロゾル（固体として、または液体媒体中で）、例えば１０重量％までの活性成分を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、滅菌した注入可能な溶液および滅菌した包装した粉末の形であり得る。
【０１２５】
適当な賦形剤の例は、ラクトース、デキストロース、シュクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、ガムアカシア、燐酸カルシウム、アルギン酸、トラガカンス、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌した水、シロップ、およびメチルセルロースを含む。製剤は更に、タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱油等の潤滑剤、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、メチル−およびプロピルヒドロキシベンゾエート等の保存剤、甘味剤、芳香剤を含み得る。
【０１２６】
本発明の組成物は、当業者に知られた方法を用いて患者に投与後の活性成分の早い、持続した、または遅い放出を提供するように製剤化できる。経口投与のための調節された放出ドラッグシステムは浸透ポンプシステム、およびポリマーでコートしたリザーバーまたは薬剤−ポリマーマトリックス製剤を含む溶解システムを含む。調節された放出システムは、米国特許第３８４５７７０号、４３２６５２５号、４９０２５１４号および５６１６３４５号に開示されている。本発明の方法における使用のための他の製剤は経皮デリバリーデバイス（パッチ）を使用する。そのような経皮パッチを用いて、調節された量の本発明の化合物の連続的または非連続的注入を提供しうる。医薬の運搬のための経皮パッチの構築と使用は当業者によく知られている。例えば、米国特許第５０２３２５２号、４９９２４４５号および５００１１３９号を参照。そのようなパッチは薬剤の、連続的、搏動性の、または要求ありしだいの運搬のために構築されうる。
【０１２７】
組成物は好ましくは単位用量形で製剤化される。「単位用量形」という用語は、ヒト患者および他の哺乳動物のための単位の用量として適当な物理的に分離した単位を言い。各単位は、適当な医薬賦形剤と共に所望の治療効果を得るよう計算された活性物質の所定の量を含む（例えば、錠剤、カプセル、アンプル）。式Ｉの化合物は広い用量範囲にわたって有効であり、一般的に医薬的有効量で投与する。好ましくは、経口投与の場合、各用量単位は式Ｉの化合物の１ｍｇ〜２ｍｇを含み、非経口投与の場合、好ましくは式Ｉの化合物の０．１ｍｇ〜７００ｍｇを含む。しかしながら、実際に投与する式Ｉの化合物の量は、治療すべき状態、選択した投与経路、投与する実際の化合物およびその比活性、個々の患者の年齢、体重、応答、患者の症状の重篤性等を含む関連する環境を考慮して医者により決定されるであろう。
【０１２８】
錠剤等の固体組成物を製造するために、主な活性成分を医薬的な賦形剤と混合し、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体の製剤前組成物を作る。均一としてこれらの製剤組成物を言うときは、活性成分は組成物全体に一様に分布し、その結果、組成物は、錠剤、ピルおよびカプセル等の等しく有効な単位用量形に容易に再分割しうる。
【０１２９】
本発明の錠剤およびピルはコートするか、さもなければコンパウンド化して、長い作用という利益を提供し、または胃の酸条件から保護する投与形を与える。例えば錠剤またはピルは内部投与成分および外部投与成分を含み、後者は前者の上のエンベロープの形である。その２つの成分は、胃中での崩壊に抵抗し、内部の成分を十二指腸に無傷で通すか、放出を遅らせる働きをする腸溶性の層により、分離され得る。様々な材料がそのような腸溶性の層またはコーティングのために用いることができ、そのような材料は多くの高分子酸およびシェラック、セチルアルコール、酢酸セルロース等の材料と高分子酸の混合物を含む。
【０１３０】
吸入または吹き込みのための組成物は、医薬的に許容し得る水性の、または有機溶媒、またはその混合物中の溶液および懸濁液、および粉末を含む。液体または固体組成物は上に記載したように適当な医薬的に許容し得る賦形剤を含み得る。好ましくは組成物は局部的または全身的効果のために経口、または鼻呼吸経路により投与する。好ましくは医薬的に許容し得る溶媒中の組成物は不活性気体の使用により噴霧しうる。噴霧化された溶液は噴霧化装置から直接に吸入するか、または噴霧化装置は顔マスクテントまたは間欠的陽圧呼吸機に取り付けてもよい。溶液、懸濁液、粉末組成物は、好ましくは経口的に、または鼻から、製剤を適当な方法で運搬する装置から投与しうる。
【０１３１】
次の実施例は、本発明の好ましい態様を示すことを含む。以下の実施例において開示された技術は、発明者により発見された技術を表し、本発明の実施においてよく機能し、その実施のための好ましい様式を構成すると考えられることを当業者は認めるべきである。しかしながら、当業者は本開示を考慮して、多くの変化を、開示された具体的な態様においてすることができ、本発明の精神と範囲から離れることなく同様のまたは類似の結果を得ることを認識すべきである。
実施例１
式（３）の化合物の製造
Ａ．Ｔが酸素であり、Ｘ２が２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルでありＺ２がメチレンである式（３）の化合物の製造 
【化１７】
2006516036.tif 000018
【０１３２】
２−メチルベンゾチアゾール−５−オール、式（１）の化合物（６．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）、式（２）の化合物（２０ｍｌ、１８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍｌ）中の混合物を還流まで加熱し、一晩攪拌した。その溶液を冷却し、セライト５１２で濾過した。濾液を蒸発させ（真空下）油を得た。その油をシリカ上でクロマトグラフィーし、２０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、５−［（（２Ｒ）オキシラン−２−イル）メトキシ］−２−メチルベンゾチアゾールを白色固体（６．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）を得た。
Ｂ．Ｔが酸素であり、Ｘ２が２−フェニル−ベンゾチアゾール−５−イルでありＺ２がメチレンである式（３）の化合物の製造
【０１３３】
同様に、上の１Ａの方法に従うが、２−メチルベンゾチアゾール−５−オールを、２−フェニルベンゾオキサゾール−５−オール、Ｘ２が２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルであり、Ｔが酸素であり、Ｚ２がメチレンである式（３）の化合物で置き換えて、５−［（（２Ｒ）オキシラン−２−イル）メトキシ］−２−フェニルベンゾチアゾールを作った
【０１３４】
同様に次の式（３）の化合物を作った：
２−メトキシ−１−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゼン；および
２−フルオロ−１−（オキシラン−イルメトキシ）ベンゼン
Ｃ．  Ｔ，Ｘ２およびＺ２を変えた式（３）の化合物の製造
【０１３５】
同様に、上の１Ａの方法に従うが、２−メチルベンゾチアゾール−５−オールを式（１）の他の化合物で場合により置換し、（Ｒ）−（＋）−エピクロロヒドリンを式（２）の適当に置換した他の化合物で場合により置きかえて、式（３）の次の化合物を製造する。
２−メチル−５−（Ｒ）−１−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゾチアゾール；
２−メチル−５−（ＲＳ）−１−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゾチアゾール；
２−メトキシ−１−（オキシラン−２−イルエトキシ）ベンゼン；
２−クロロ−１−（オキシラン−２−イルエトキシ）ベンゼン；
２−メチル−５−（オキシラン−２−イルエトキシ）ベンゾチアゾール；
２−フルオロ−１−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゼン；
４−メトキシ−１−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゼン；
８−フルオロ−１−（オキシラン−２−イルメトキシ）ナフタレン；
１−フルオロ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）ナフタレン；
２−エチル−４−（オキシラン−２−イルメトキシ）チアゾール；
４−メチル−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）イミダゾ−ル；
２−メチル−５−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンズイミダゾ−ル；および、  ２−フェニル−５−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンズイミダゾ−ル。
Ｄ．Ｔ，Ｘ２およびＺ２を変えた式（３）の化合物の製造
【０１３６】
同様に、上の１Ａの方法に従うが、２−メチルベンゾチアゾール−５−オールを式（１）の他の化合物に場合により置換し、（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンを式（２）の他の適当に置換した化合物で場合により置きかえて、式（３）の次の化合物を製造する。
実施例２
式（５）の化合物の製造
Ａ．  Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘ２は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｚ２はメチレンである式（５）の化合物の製造 
【化１８】
2006516036.tif 000019
【０１３７】
５−［（（２Ｒ）−オキシラン−２−イル）メトキシ］−２−メチルベンゾチアゾール、式（３）の化合物（６．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  １−ピペラジンカルボキシレート、式（４）の化合物（５．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（２００ｍｌ）中の溶液に、イッテビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（１．７３ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ（真空下に）、半固体を得、シリカゲルでクロマトグラフィーし、５％メタノール／メチレンクロライドで溶出し、（２Ｒ）−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）ブタン−２−オール、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジンカルボキシレートを透明な油（９．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）として得た。
Ｂ．  Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘ２は２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルであり、Ｚ２はメチレンである式（５）の化合物の製造
【０１３８】
同様に、上の２Ａの方法に従うが、２−メチルベンゾチアゾール−５−オールを、Ｘ２は２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルであり、Ｔは酸素であり、Ｚ２はメチレンである式（３）の化合物、即ち４−［２−ヒドロキシ−３−（２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）プロピル］−ピペラジン１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造した。
【０１３９】
同様に、次の式（３）の化合物を製造した：
４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル；および
４−［２−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェノキシ）プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル。
Ｃ．  Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７、Ｒ８、Ｔ、Ｘ２、およびＺ２を変えた式（５）の化合物の製造
【０１４０】
同様に、上の２Ａの方法に従うが、２−メチル−５−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゾチアゾールを、式（３）の他の化合物に場合により置換し、ｔｅｒｔ−ブチル  １−ピペラジンカルボキシレートを式（４）の他の化合物で場合により置きかえて、式（５）の次の化合物を製造する。
４-[２-ヒドロキシ-４-(２-メトキシフェノキシ)ブチル]-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステル；
４-[２-ヒドロキシ-４-(２-フルオロフェノキシ)ブチル]-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステル； 
４-[２-ヒドロキシ-４-(２-メチルベンゾチアゾール-５-イルオキシ)ブチル]-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステル
４-[２-ヒドロキシ-３-(２-フルオロフェノキシ)プロピル]-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステル； 
４-[２-ヒドロキシ-３-(４-メトキシフェノキシ)プロピル]-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステル； 
４-[２-ヒドロキシ-３-(８-フルオロナフス-１-イルオキシ)プロピル]-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステル； 
４-[２-ヒドロキシ-３-(１-フルオロナフス-２-イルオキシ)プロピル]-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステル； 
４-[２-ヒドロキシ-３-(２-エチルチアゾール-４-イルオキシ)プロピル]-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステル； 
４-[２-ヒドロキシ-３-(４-メチルイミダゾール-４-イルオキシ)プロピル]-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステル； 
４-[２-ヒドロキシ-３-(２-メチルベンズイミダゾール-５-イルオキシ)プロピル]-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステル；および
４-[２-ヒドロキシ-３-(２-フェニルベンズイミダゾ-５-イルオキシ)プロピル]-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステル。
Ｄ．  Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７、Ｒ８、Ｔ、Ｘ２、およびＺ２を変えた式（５）の化合物の製造
【０１４１】
同様に、上の２Ａの方法に従うが、２−メチル−５−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゾチアゾールを、式（３）の他の化合物に場合により置換し、ｔｅｒｔ−ブチル  １−ピペラジンカルボキシレートを式（４）の他の化合物で場合により置きかえて、式（５）の他の化合物を製造する。
実施例３
式（６）の化合物の製造
Ａ．  Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘ２は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｚ２はメチレンである式（６）の化合物の製造 
【化１９】
2006516036.tif 000020
【０１４２】
（２Ｒ）−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）ブタン−２−オール、ｔｅｒｔブチル ピペラジンカルボキシレート、式（５）の化合物（２．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）および２５％トリフルオロ酢酸／メチレンクロライド（２０μＬ）の溶液を、室温で、一晩攪拌した。溶液を蒸発させ（真空下）、油を得た。その油をアセトン（２０ｍｌ）で希釈し、固体の炭酸カリウムを発泡が止まるまで添加した。生じた混合物を一晩攪拌した。その溶液をセライト５１２で濾過し、濾液を蒸発（真空下に）させ、油を得た。その油を高真空下に一晩置き、（２Ｒ）−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−ピペラジニルプロパン−２−オールを透明な粘い油として得た（３．４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）
Ｂ．  Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘ２は２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルであり、Ｚ２はメチレンである式（６）の化合物の製造
【０１４３】
同様に、上の３Ａの方法に従うが、（２Ｒ）−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）ブタン−２−オール、ｔｅｒｔブチルピペラジンカルボキシレートを、４−［２−ヒドロキシ−３−（２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルで置き換えて、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｘ２は２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルであり、Ｔは酸素であり、Ｚ２はメチレンである式（６）の化合物、即ち、１−（２−フェニルベンゾチアゾール５−イルオキシ）−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オールを製造した。
【０１４４】
同様に、次の式（６）の化合物を製造した：
１-(2−メトキシフェノキシ)-3−ピペラジン-1−イル-プロパン-2−オール；および
１-(2−フルオロフェノキシ)-3−ピペラジン-1−イル-プロパン-2−オール。
Ｃ．Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７、Ｒ８、Ｔ、Ｘ２、およびＺ２を変えた式（６）の化合物の製造
【０１４５】
同様に、上の３Ａの方法に従うが、（２Ｒ）−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）ブタン−２−オール、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジンカルボキシレートを、式（５）の他の化合物に置換し、次の式（６）の他の化合物を製造する。
１-(２-メトキシフェノキシ)-４-ピペラジン-１-イル-ブタン-３-オール；
１-(２-クロロフェノキシ)-４-ピペラジン-１-イル-ブタン-３-オール；
１-(２-メチルベンゾチアゾール-５-イルオキシ)-４-ピペラジン-１-イル-ブタン-３-オール；
１-(２-フルオロフェノキシ)-３-ピペラジン-１-イル-プロパン-２-オール；
１-(４-メトキシフェノキシ)-３-ピペラジン-１-イル-プロパン-２-オール；
１-(８-フルオロナフス-１-イルオキシ)-３-ピペラジン-１-イル-プロパン-２-オール；
１-(１-フルオロナフス-２-イルオキシ)-３-ピペラジン-１-イル-プロパン-２-オール；
１-(２-エチルチアゾール-４-イルオキシ)-３-ピペラジン-１-イル-プロパン-２-オール；
１-(４-メチルイミダゾール-４-イルオキシ)-３-ピペラジン-１-イル-プロパン-２-オール；
１-(２-メチルベンズイミダゾール-５-イルオキシ)-３-ピペラジン-１-イル-プロパン-２-オール；
および
１-(２-フェニルベンズイミダゾール-５-イルオキシ)-３-ピペラジン-１-イル-プロパン-２-オール。
Ｄ．Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７、Ｒ８、Ｔ、Ｘ２、およびＺ２を変えた式（６）の化合物の製造
【０１４６】
同様に、上の３Ａの方法に従うが、４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルを、式（５）の他の化合物に置換し、式（６）の他の化合物を製造する。
Ｅ．  Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７は水素であり、Ｒ８は（Ｒ）−メチルであり、Ｔは酸素であり、Ｘ２は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、
、Ｚ２はメチレンである式（６）の化合物の製造 
【化２０】
2006516036.tif 000021
【０１４７】
エタノール（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）−メチルピペラジン（１．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、エタノール（１０ｍＬ）中の５−［（（２Ｓ）オキシラン−２−イル）メトキシ］−２−メチルベンゾチアゾール（２．２０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。生じた混合物を８０℃で窒素雰囲気下に５時間攪拌した。それを次に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製し（１：９  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）、（２Ｒ）−（３−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール（２．２８ｇ、Ｍ＋１＝３２２．２５）を得た。それを１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ，８ｍｍｏｌ）で処理し、続いて真空下に蒸発させ、塩酸塩を薄い黄色の固体として得た。
実施例４
式Ｉの化合物の製造
Ａ．Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘ１は４−ｔ−ブチルフェニルであり、Ｘ２は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｙは１，２，４−オキサジアゾールであり、Ｚ１およびＺ２はメチレンである式Ｉの化合物の製造 
【化２１】
2006516036.tif 000022
【０１４８】
（２Ｒ）−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−ピペラジニルプロパン−２−オール、式（６）の化合物（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、および３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−クロロメチル−１，２，４−オキサジアゾール（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の１０％トリメチルアミン／エタノール中の溶液を、７３℃まで加熱し、一晩攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた残渣を、調製薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）（３％メタノール／メチレンクロライド）によりクロマトグラフィーした。得られた油をメチレンクロライドで希釈し、高真空下に一晩置き、（２Ｒ）−３−［４−（｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）｝メチル）ピペラジニル］−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オールを白色固体として得た。
Ｂ．Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘ１は４−ｔ−ブチルフェニルであり、Ｘ２は２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルであり、Ｙは１，２，４−オキサジアゾールであり、Ｚ１およびＺ２はメチレンである式Ｉの化合物の製造
【０１４９】
同様に、上の４Ａの方法に従うが、（２Ｒ）−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−ピペラジニルプロパン２−オールを、（２Ｒ）−１−（２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オールで置換し、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７、およびＲ８は水素であり、Ｘ１は４−ｔ−ブチルフェニルであり、Ｘ２は２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルであり、Ｙは１，２，４−オキサジアゾールであり、Ｔは酸素であり、Ｚ１およびＺ２はメチレンである式Ｉの化合物、即ち、３−｛４−［３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−１−（２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルオキシ）−プロパン−２−オールを製造した。
Ｃ．Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７、Ｒ８、Ｔ、Ｘ２、およびＺ２を変えた式Ｉの化合物の製造
【０１５０】
同様に、上の４Ａの方法に従うが、（２Ｒ）−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−ピペラジンプロパン−２−オールを式（６）の他の化合物に場合により置換し、３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−クロロメチル−１，２，４−オキサジアゾールを式（７）の他の化合物で場合により置きかえて、式Ｉの次の化合物を製造する。
(2R)-3-{4-[3-(2-フェニルベンズイミダゾール-2-イル)-[1, 2, 4]オキサジアゾール-5-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-1-(2-メチルベンゾチアゾ-5-イルオキシ)-プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[3-(3, 5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-[1, 2, 4]-オキサジアゾール-5-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[3-(4-クロロフェニル))-[1, 2, 4]-オキサジアゾール-5-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[3-(3, 5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-[1, 2, 4]-オキサジアゾール-5-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-1-(2-メトキシフェノキシ)-プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[3-(3, 5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-[1, 2, 4]-オキサジアゾール-5-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-1-(2-フルオロフェノキシ)-プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[3-(4-クロロフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル)]メチル}ピペラジニル)-1-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[3-(2-エチルフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル)]メチル}ピペラジニル)-1-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[3-(4-t-ブチルフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル)]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
および
(2R)-3-{(2S)-2-メチル-4-[(3-(2-チエニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル))メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール。
Ｄ．Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７、Ｒ８、Ｔ、Ｘ２、およびＺ２を変えた式Ｉの化合物の製造
【０１５１】
同様に、上の４Ａの方法に従うが、（２Ｒ）−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−ピペラジニルプロパン−２−オールを式（６）の他の化合物に場合により置換し、３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−クロロメチル−１，２，４−オキサジアゾールを式（７）の化合物で場合により置きかえて、式Ｉの次の化合物を製造する。
(2R)-3-[(2S)-2-メチル-4-({2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 3-オキサゾール-5-イル)}メチル)ピペラジニル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{(3S)-3-メチル-4-[(3-メチル-5-フェニルイソオキサゾール-4-イル)メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{(2S)-2-メチル-4-[(3-メチル-5-フェニルイソオキサゾール-4-イル)メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[(3-メチル-5-フェニルイソオキサゾール-4-イル)メチル]ピペラジニル}1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-{4-[5-(トリフルオロメチル)(2-ピリジル)]ピペラジニル}プロパン-2-オール;
1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-{4-[(1-フェニルピロール-3-イル)メチル]ピペラジニル}プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[2-(2, 5-ジメチルピロリル)エチル]ピペラジニル}-13-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-{4-[(2-フェニル(1, 2,3-トリアゾール-4-イル))メチル]ピペラジニル}プロパン-2-オール;
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-{4-[(5-メチル-2-フェニル(1, 2, 3-トリアゾール-4-イル))メチル]ピペラジニル}プロパン-2-オール;
(2R)-1-[2-(4-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール-5-イルオキシ]-3-{4-[(5-メチル-2-フェニル(1, 2, 3-トリアゾール-4-イル))メチル]ピペラジニル}プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[(5-メチル-2-フェニル(1, 2, 3-トリアゾール-4-イル))メチル]ピペラジニル}-1-(2-フェニルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
3-[4-(2-メチル-1, 3-チアゾール-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1, 3-チアゾール-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-プロパン-2-オール;
3-[4-(2-メチル-1, 3-チアゾール-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-1-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)-プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1, 3-チアゾール-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-1-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)-プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[(2-メチル(1, 3-チアゾール-4-イル))メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[(2-トリフルオロメチル(1, 3-チアゾール-5-イル))メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-[4-({5-メチル-2-[4-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 3-チアゾール-5-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール;
(2R)-3-[(3S)-3-メチル-4-({5-メチル-2-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル)フェニル](1, 3-チアゾール-5-イル)}メチル)ピペラジニル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-((2S)-2-メチル-4-{[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)(1, 3-チアゾール-5-イル)]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(4-{[2-(4-クロロフェニル)(1, 3-チアゾール-4-イル)]メチル}ピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-((3S)-4-{[2-(4-クロロフェニル)(1, 3-チアゾール-4-イル)]メチル}-3-メチルピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-{4-[(2-フェニル(1, 3-チアゾール-4-イル))メチル]ピペラジニル}プロパン-2-オール;
(2R)-1-{(3S)-3-メチル-4-[(2-フェニル(1, 3-チアゾール-4-イル))メチル]ピペラジニル}-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
および
(2R)-1-[(3S)-3-メチル-4-({2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 3-チアゾール-4-イル)}メチル)ピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール。
実施例５
式Ｉの化合物の別の製造
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７は水素であり、Ｒ８は（Ｒ）−メチルであり、Ｔは酸素であり、Ｘ１−Ｙ−は５−(２−フルオロフェニルイソオキサゾール−３−イルであり、Ｘ２は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｚ１およびＺ２はメチレンである式Ｉの化合物の製造 
【化２２】
2006516036.tif 000023
【０１５２】
Ａ．エタノール（５ｍｌ）中の（２Ｒ）−メチルピペラジン（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、３−クロロメチル−５−(２−フルオロフェニル)イソオキサゾール（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を８０℃で８時間攪拌した。それを次に冷却し、濃縮し、調製クロマトグラフィー（１：９メタノール：メチレンクロライド）により精製し、３−［（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）メチル］−５−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール（Ｍ＋１＝２７６．１４）を得た
【０１５３】
Ｂ．ｔｅｒｔ−アミルアルコール（５ｍｌ）中の３−［ (（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル)メチル］−５−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、５−［（（２Ｓ）オキシラン−２−イル）メトキシ］−２−メベンゾチアゾール（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で１日攪拌した。それを次に冷却し、濃縮し、調製クロマトグラフィー（１：１９メタノール：メチレンクロライド）により精製し、（２Ｒ）−３−（（２Ｓ）−４−｛［５−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝−２−メチルピペラジニル）−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール（Ｍ＋１＝４９７．２７）を得た。
実施例６
式Ｉの化合物の別の製造
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘ１は３−フルオロフェニルであり、Ｘ２は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｙは１，２，４−オキサジアゾールであり、Ｚ１およびＺ２はメチレンである式Ｉの化合物の製造 
【化２３】
2006516036.tif 000024
Ａ．２−クロロアセタミドオキシムの製造
【０１５４】
水（２５０ｍＬ）中のヒドロキシアミン塩酸塩（８５ｇ、１．２２ｍｏｌ）を炭酸ナトリウム（６０ｇ、０．５８ｍｏｌ）で処理し、溶液を０℃に冷却した。クロロアセトニトリル（１００ｇ、１．３２ｍｏｌ）を２時間かけて添加し、反応を更に２時間進めた。生じたスラリーを濾過し、最小の冷Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し、２−クロロアセタミドオキシムを得た。
Ｂ．３−クロロメチル−５−３−フルオロフェニル−１，２，４−オキサジアゾールの製造
【０１５５】
０℃窒素下におけるトルエン（５ｍｌ）中の２−クロロアセタミドオキシム（１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、トルエン（５ｍｌ）中の３−フルオロベンゾイルクロライド（１．４９ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけてゆっくり添加した。反応物を一晩室温まで暖めた。反応を炭酸水素ナトリウム水溶液（約１００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去し、粗中間体を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１５６】
前の工程からの中間体をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｊ−Ｋｅｍブロックで１１０℃で６０時間振とうした。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーし（９８：２〜９０：１０ヘキサン−酢酸エチル）、３−（クロロメチル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール、式（１１）の化合物を得た。
【化２４】
2006516036.tif 000025
Ｃ．式Ｉの化合物の製造
【０１５７】
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の３−（クロロメチル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（２４２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オール、式（６）の化合物（３０９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ，３．５７ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃でＪ−Ｋｅｍブロックで４８時間還流した。反応生成物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（９０：１０酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、３−（４−｛［５−（３−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メチル｝ピペラジニル）−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール、式Ｉの化合物を得た。
Ｄ．Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７、Ｒ８、Ｔ、Ｘ２、Ｚ１およびＺ２を変えた式Ｉの化合物の製造
【０１５８】
同様に、上の６Ａの方法に従うが、（２Ｒ）−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−ピペラジン−１−イルプロパン−２−オールを式（６）の他の化合物に場合により置換し、３−フルオロベンゾイルクロライドを式（１０）の他の化合物で場合により置きかえて、式Ｉの次の化合物を製造する：
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-[4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール 
(2R)-3-{4-[5-(4-t-ブチルフェニル)-[1, 2, 4]オキサジアゾール-3-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-1-(2-メチルベンゾチアゾ-5-イルオキシ)-プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[5-(4-t-ブチルフェニル)-[1, 2, 4]オキサジアゾール-3-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-1-(2-メトキシフェノキシ)-ブタン-3-オール;
(2R)-3-{4-[5-(4-t-ブチルフェニル)-[1, 2, 4]オキサジアゾール-3-イルメチル]-ピペラジン-1-イル)-1-(2-クロロフェノキシ)-ブタン-3-オール;
(2R)-3-{4-[5-(4-t-ブチルフェニル)-[1, 2, 4]オキサジアゾール-3-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-4-ピペラジン-1-イル-ブタン-3-オール;
(2R)-3-{4-[5-(4-t-ブチルフェニル)-[1, 2, 4]オキサジアゾール-3-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-1-(2-フルオロフェノキシ)-3-ピペラジン-1-イル-プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[5-(4-t-ブチルフェニル)-[1, 2, 4]オキサジアゾール-3-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-1-(2-フルオロフェノキシ)-プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[5-(3-トリフルオロメチルフェニル)-[1, 2, 4]オキサジアゾール-3-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-1-(4-メトキシフェノキシ)-プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[5-(4-t-ブチルフェニル)-[1, 2, 4]オキサジアゾール-3-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-1-(8-フルオロナフス-1-イルオキシ)-プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[5-(4-クロロフェニル)-[1, 2, 4]オキサジアゾール-3-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-1-(1-フルオロナフス-2-イルオキシ)-プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[5-(2-メトキシフェニル)-[1, 2, 4]オキサジアゾール-3-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-1-(2-エチルチアゾール-4-イルオキシ)-プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[5-(4-メチルイミダゾール-2-イル)-[1, 2, 4]オキサジアゾール-3-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-1-(2-メチルベンゾチアゾ-5-イルオキシ)-プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[5-(2-メチルベンズイミダゾール-5-イル)-[1, 2, 4]オキサジアゾール-3-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-1-(2-メチルベンゾチアゾ-5-イルオキシ)-プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[5-(2-メトキシフェニル))-[1, 2, 4]-オキサジアゾール-3-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[5-(4-メトキシフェニル))-[1, 2, 4]-オキサジアゾール-3-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[5-(3-トリフルオロメチルフェニル))-[1, 2, 4]-オキサジアゾール-3-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル))-[1, 2, 4]-オキサジアゾール-3-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[2-(3, 5-ジメチル-1, 2-オキサゾール-4-イル)-[1, 2, 4]-オキサジアゾール-3-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-1-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)-プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[5-(2-メトキシフェニル))-[1, 2, 4]-オキサジアゾール-3-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-1-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)-プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[5-(4-メトキシフェニル))-[1, 2, 4]-オキサジアゾール-3-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-1-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)-プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[5-(3-トリフルオロメチルフェニル))-[1, 2, 4]-オキサジアゾール-3-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-1-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)-プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル))-[1, 2, 4]-オキサジアゾール-3-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-1-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)-プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[5-(4-クロロフェニル))-[1, 2, 4]-オキサジアゾール-3-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-1-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)-プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[5-(2-メトキシフェニル))-[1, 2, 4]-オキサジアゾール-3-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-1-(2-メトキシフェノキシ)-プロパン-2-オール;
(2R)-1-{4-[5-(5-メトキシフェニル))-[1, 2, 4]-オキサジアゾール-3-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-3-(2-メトキシフェノキシ)-プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[5-(3-トリフルオロメチルフェニル))-[1, 2, 4]-オキサジアゾール-3-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-1-(2-メトキシフェノキシ)-プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[5-(2-メトキシフェニル))-[1, 2, 4]-オキサジアゾール-3-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-1-(2-フルオロフェノキシ)-プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[5-(5-メトキシフェニル))-[1, 2, 4]-オキサジアゾール-3-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-1-(2-フルオロフェノキシ)-プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[5-(3-トリフルオロメチルフェニル))-[1, 2, 4]-オキサジアゾール-3-イルメチル]-ピペラジン-1-イル}-1-(2-フルオロフェノキシ)-プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-フルオロフェノキシ)-3-(4-{[5-(4-メトキシフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)]メチル}ピペラジニル)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[5-(3, 5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)]メチル}ピペラジニル)-1-(2-フルオロフェノキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-フルオロフェノキシ)-3-(4-{[5-(2-トリフルオロメチルフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)]メチル}ピペラジニル)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[5-(3, 5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)]メチル}-ピペラジニル)-1-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[(5-シクロヘキシル(1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル))メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
エチル 3-{4-[5-({4-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}メチル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)]フェノキシ}-3-メチルブタノエート; 
(2R)-2-{4-[5-({4-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-メチル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)]フェノキシ}-2-メチルプロパン酸;
(2R)-2-{4-[5-({4-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-メチル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)]フェニル}-2-メチルプロパン酸; 
(2R)-3-[2, 2-ジメチル-4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
3-((3S)-4-{[5-(tert-ブチル)(1, 2,4-オキサジアゾール-3-イル)]メチル}-3-メチルピペラジニル)-(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[5-(tert-ブチル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-[(2S)-2-メチル-4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-[4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-[4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール;
(2R)-3-(2-フルオロフェノキシ)-1-[4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール;
3-(2-メトキシフェノキシ)-1-[4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-{4-[(5-フェニル(1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル))メチル]ピペラジニル}プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-{4-[(5-ナフチル(1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル))メチル]ピペラジニル}プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-{4-[(5-フェニル(1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル))メチル]ピペラジニル}プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-(4-{[5-(3-メチルフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)]メチル}ピペラジニル)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[5-(3-クロロフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-6-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[(5-シクロペンチル(1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル))メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-6-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[5-(3-フルオロフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-6-イルオキシ)プロパン-2-オール;
3-(4-{[5-(4-シアノフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
3-(4-{[5-(3-シアノフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-[4-({5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル](1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[5-(4-クロロフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-(4-{[5-(4-メチルフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)]メチル}ピペラジニル)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[5-(4-フルオロフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-6-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[5-(3, 4-ジクロロフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-6-イルオキシ)プロパン-2-オール;
エチル 2-{4-[5-({4-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ))プロピル]ピペラジニル}メチル) (1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)]フェノキシ}-2-メチルプロパノエート; 
エチル 2-{4-[5-({4-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチル (5, 6-ジヒドロベンゾチアゾール-5-イルオキシ))プロピル]ピペラジニル}メチル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)]フェノキシ}-2-メチルプロパノエート; 
2-{4-[5-({4-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}メチル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)]フェノキシ}-2-メチルプロパン酸; 
1-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]-4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)}メチル)ピペラジン-2-カルボキサミド; 
(2R)-1-[2-(2-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール-5-イルオキシ]-3-[4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-エチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-[4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-プロピルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-[4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール;
(2R)-3-[4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]-1-{2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾオキサゾール-5-イルオキシ}プロパン-2-オール;
(2R)-3-[(2S)-2-メチル-4-({5-[4-フェニルフェニル](1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-[(2S)-2-メチル-4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-[(2S)-2-メチル-4-({5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-((3S)-4-{[5-(2, 4-ジクロロフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)]メチル}-3-メチルピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-[4-({5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール;
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-(4-{[5-(2-メチルフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)]メチル}ピペラジニル)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(4-{[5-(2-クロロフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)]メチル}ピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(4-{[5-(2-フルオロフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)]メチル}ピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-[(3S)-3-メチル-4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2S)-3-[(2S)-2-メチル-4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-[4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 2, 4-オキサジアゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]-1-{2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゾオキサゾール-5-イルオキシ}プロパン-2-オール;
および
(2R)-1-[2-(2-フェニル(1, 3-オキサゾール-4-イル))エトキシ]-3-[4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 2, 4- オキサジアゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール。
実施例７
式Ｉの化合物の別の製造
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘ１は３−フルオロフェニルであり、Ｘ２は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｙは１，２，４−オキサジアゾールであり、Ｚ１およびＺ２はメチレンである式Ｉの化合物の製造 
【化２５】
2006516036.tif 000026
【０１５９】
Ａ．０℃のエタノール（３０ｍＬ）中の３−フルオロベンゾニトリル（３．２ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（４．６ｇ，６５．８ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（９．６ｍＬ，６９ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を室温まで暖め、次に８０℃で一晩Ｊ−Ｋｅｍブロックで振とうした。冷却したら、酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加し、沈殿を濾過し酢酸エチルで洗浄した（約１００ｍＬ）．濾液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製の生成物（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチルアミン（４．６９ｇ、１０７％）、式（９）の化合物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１６０】
Ｂ．ジクロロメタン（４５ｍＬ）中の（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチルアミン（４．９６ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を−２０℃まで冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（２２．５ｍＬ，１３０ｍｍｏｌ）を滴加した。その溶液を１０分間−２０℃で攪拌し、次にクロロアセチルクロライド（１１．２５ｍＬ，１４１ｍｍｏｌ）を約５分にわたって滴加した。その黒い溶液を室温まで暖め、次に８５℃で一晩Ｊ−Ｋｅｍブロックで振とうした。冷却したら、反応混合物をジクロロメタン（約２００ｍＬ）で希釈し、水（ｘ２）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、黒い油まで濃縮した。その油を9：1ヘキサン/酢酸エチルに溶解しＳｉＯ２のプラグでろ過した。プラグを最初９：１ヘキサン／酢酸エチルで、次に酢酸エチルで洗浄した。一緒にした濾液を濃縮し、生成物、５−（クロロメチル）−３−（３-フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール、式（１１）の化合物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１６１】
Ｃ．  ＥｔＯＨ（２０ｍＬ，無水）中の５−（クロロメチル）−３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オール、式（６）の化合物（２９１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３２９ｍ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で一晩Ｊ−Ｋｅｍブロックで振とうした。室温まで冷却したら、その溶液を油まで濃縮し、Ｒｅｄｉ  Ｓｅｐカラム（１０ｇ）を用いてＩｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｓｉ  １０Ｘで、、酢酸エチルで溶出し、次に４：１酢酸エチル／メタノールまでグラジエントして精製し、（２Ｒ）−３−（４−｛〔３−（３−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）〕メチル｝ピペラジニル）−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール、式Ｉの化合物を得た。
Ｄ．Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７、Ｒ８、Ｔ、Ｘ２、Ｚ１およびＺ２を変えた式Ｉの化合物の製造
【０１６２】
同様に、実施例６の方法に従うが、（２Ｒ）−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−ピペラジン−２−イルプロパン−２−オールを式（６）の他の化合物に場合により置換し、３−フルオロベンゾニトリルを他のニトリルで場合により置きかえて、式Ｉの次の化合物を製造した：
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-[4-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-[4-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-(4-{[3-(4-メチルフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル)]メチル}ピペラジニル)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-(4-{[3-(3-フェニルフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル)]メチル}ピペラジニル)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[3-(3-フルオロフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル)]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-[4-({3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[(3-シクロヘキシル(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル))メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(4-{[3-(3, 4-ジクロロフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル)]メチル}ピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-[4-({3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル](1, 2, 4- オキサジアゾール-5-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[3-(4-フルオロフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル)]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-[4-({3-[4-(tert-ブチル)フェニル](1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル)}メチル)ピペラジニル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-[4-({3-[4-(メチルエチル)フェニル](1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-(4-{[3-(4-フェニルフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)プロパン-2-オール;
3-(4-{[3-(4-シアノフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル)]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-(4-{[3-(3-メチルフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル)]メチル}ピペラジニル)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[3-(3-クロロフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル)]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[(3-シクロペンチル (1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル))メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-{4-[(3-ナフチル(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル))メチル]ピペラジニル}プロパン-2-オール;
(2R)-3-[4-({3-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル)}メチル)ピペラジニル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
3-(4-{[3-(4-スルホンアミドフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル)]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
3-(4-{[3-(3-シアノフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル)]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
3-(4-{[3-(4-(メチル 2, 2-ジメチルアセテート)フェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル)]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-13-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-31-{4-[(3-(2-チエニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル))メチル]ピペラジニル}プロパン-2-オール;
(2R)-3-{(2S)-2-メチル-4-[(3-(2-チエニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル))メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(4-{[3-(2, 4-ジクロロフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル)]メチル}ピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-((2S)-4-{[3-(2, 4-ジクロロフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル)]メチル}-2-メチルピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(4-{[3-(2-クロロフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル)]メチル}ピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(4-{[3-(2-フルオロフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル)]メチル}ピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-(4-{[3-(2-メチルフェニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル)]メチル}ピペラジニル)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-(4-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール-5-イルオキシ]-3-{4-[(3-(2-チエニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル))メチル]ピペラジニル}プロパン-2-オール;および
(2R)-1-(2-フェニルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-{4-[(3-(2-チエニル)(1, 2, 4-オキサジアゾール-5-イル))メチル]ピペラジニル}プロパン-2-オール。
実施例８
式Ｉの化合物の製造
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘ１は４−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｘ２は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｙは１，３−オキサゾール-メチルであり、Ｚ１およびＺ２はメチレンである式Ｉの化合物の製造 
【化２６】
2006516036.tif 000027
Ａ．式（１３）の化合物の製造 
【化２７】
2006516036.tif 000028
【０１６３】
メチル２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノエート塩酸塩（Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩、１．７１ｇ、１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中で０℃拌し、トリエチルアミン（２．７９ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド（１．４８６ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次にジクロロメタンおよび水の間で分配し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下濾液から除き、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル３−ヒドロキシ−２−｛〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕カルボニルアミノ｝プロパノエート、式（１３）の化合物を得た。
Ｂ．式（１４）の化合物の製造 
【化２８】
2006516036.tif 000029
【０１６４】
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のメチル３−ヒドロキシ２−｛〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕カルボニルアミノ｝プロパノエート（２．５７ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２．５５ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．９１ｍＬ，９．７１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を室温で２日間、攪拌した。溶媒を濾液から減圧下に除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１，３−オキサゾリン−４−カルボキシレート、式（１４）の化合物を得た。
Ｃ．式（１５）の化合物の製造 
【化２９】
2006516036.tif 000030
【０１６５】
メチル２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１，３−オキサゾリン−４−カルボキシレート（１．３３ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）中５５℃ですべての出発物質が溶解するまで攪拌した。２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（５．５３ｇ、２４．３６５ｍｍｏｌ）を次に少しづづ添加し、生じた溶液を７５℃で３６時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート、式（１５）の化合物を得た。
Ｄ．式（１６）の化合物の製造 
【化３０】
2006516036.tif 000031
【０１６６】
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のメチル２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（１．３６５ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン中のリチウムアルミニウムハイドライド（１．３６５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物は０℃で３０分攪拌し、水でゆっくりクエンチし、塩化アンモニウム溶液を添加した。生じた混合物をセライト濾過し酢酸エチルで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、｛２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタン−１−オール、式（１６）の化合物を得た。
Ｅ．式Ｉの化合物の製造
【０１６７】
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の｛２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１，３−オキサゾール−４−イル｝メタン−１−オール（０．１９ｇ、0.78ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．３３ｍｌ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加後、メタンスルホニルクロライド（０．１２ｍＬ，１．５６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を１時間０℃で攪拌し、次に水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を濾液から減圧下に除去し、｛２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１，３−オキサゾール−４−イル｝メチルメチルスルホネート、式（１５）の化合物のメシル誘導体を得た。
【０１６８】
そのメシル誘導体（０．２５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を次にエタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルピペラジンカルボキシレート（０．２９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３３ｍＬ，２．３４ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を２時間還流した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を濾液から除去し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１，３−オキサゾール−４−イル｝メチル）ピペラジンカルボキシレートを得た。
【０１６９】
ＢＯＣ保護基を、ジオキサン中の４Ｎ塩酸で室温で一晩処理することにより、４−（ピペラジニルメチル）−２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１，３−オキサゾールを塩酸塩として得た。
【０１７０】
この化合物（４０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ）および（２Ｒ）−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オール、式（６）の化合物（２５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を８５℃で一晩攪拌し、次に溶媒を減圧下に除去し、残渣を調製ＴＬＣにより精製し、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出し、（２Ｒ）−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−〔４−（｛２−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕（１，３−オキサゾール−４−イル）｝メチル）ピペラジニル〕プロパン−２−オール、式Ｉの化合物を得た。
Ｆ．Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７、Ｒ８、Ｔ、Ｘ２、Ｚ１およびＺ２を変えた式Ｉの化合物の製造
【０１７１】
同様に、実施例７の方法に従うが、（２Ｒ）−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−ピペラジン−１−イルプロパン−２−オールを、式（６）の他の化合物に場合により置換し、４−トリフルオロベンゾイルクロライドを他の酸クロライドで場合により置きかえて、式Ｉの次の化合物を製造した。
3-[2-(3-フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール-5-イルオキシ]-1-[4-({2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 3-オキサゾール-4-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール;
3-[2-(4-フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール-5-イルオキシ]-1-[4-({2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 3-オキサゾール-4-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール;
1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-[4-({2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 3-オキサゾール-4-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[(4S)-2-(4-フルオロフェニル)(1, 3-オキサゾリン-4-イル)]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
および
3-[2-(2-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール-5-イルオキシ]-1-[4-({2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](1, 3-オキサゾール-4-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール。
実施例９
式Ｉの化合物の製造
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘ１は４−フルオロメチルフェニルであり、Ｘ２は２−シクロヘキシルベンゾチアゾール−５−イルであり、ＹはＮ−ピラゾールであり、Ｚ１はエチレンであり、およびＺ２はメチレンである式Ｉの化合物の製造 
【化３１】
2006516036.tif 000032
【０１７２】
Ａ．−７８℃でエーテル中の４−フルオロ−ヨードベンゼン（２．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ溶液の５ｍＬ）をゆっくり添加した。反応混合物を１時間−７８℃で攪拌し、次にトリ（ｎ−ブチル）スズクロライドを添加し、混合物を更に１時間−７８℃で攪拌した。混合物を室温まで暖め、塩化アンモニウム溶液でクエンチし、エーテルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下濾液から除去し、４−フルオロ−（トリ−ｎ−ブチル）スズベンゼン、式（１７）の化合物を液体として得た。
【０１７３】
Ｂ．  乾燥アセトニトリル中の１−（２−クロロエチル）−４−ヨードピラゾール、式（１８）の化合物（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−（トリ−ｎ−ブチル）−スズベンゼン（２．９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下１０分攪拌した。この溶液にトリフェニルアルシンク（３８５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（２５０ｍｇ）を添加し、混合物を８０℃で４８時間加熱した。混合物を冷却し、セライト濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、溶媒を減圧下濾液から除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーし、ジクロロメタンで溶出し、１−（２−クロロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピラゾール）、式（１９）の化合物を得た。
【０１７４】
Ｃ．  １−（２−クロロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピラゾールを次に（２Ｒ）−１−（２−シクロヘキシルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オール、式（６）の化合物と反応させて、（２Ｒ）−３−（２−シクロヘキシルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−（４−｛２−〔４−（４−フルオロフェニル）ピラゾリル〕エチル｝ピペラジニル）プロパン−２−オールを得た。
【０１７５】
Ｄ．同様に、実施例９の方法に従うが、４−フルオロヨードベンゼンを他の式Ｘ１Ｉの化合物で場合により置換し、１−（２−クロロエチル）−４−ヨードピラゾールを、他の場合により置換したピラゾールで場合により置き換え、１−（２−シクロヘキシルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−ピペラジン−１−イル−プロパン２−オールを他の式（６）の化合物と場合により置換し、式Ｉの次の化合物を製造した：
(2R)-1-(2-フェニルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-{4-[2-(4-フェニルピラゾリル)エチル]ピペラジニル}プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{2-[4-(4-フルオロフェニル)ピラゾリル]エチル}ピペラジニル)-1-(2-フェニルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-フェニルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-[4-(2-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾリル}エチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-エチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-{4-[2-(4-フェニルピラゾリル) エチル]ピペラジニル}プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-エチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-(4-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-ピラゾリル]エチル}ピペラジニル)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-エチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-[4-(2-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾリル}エチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-{4-[2-(4-フェニルピラゾリル)エチル]ピペラジニル}プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{2-[4-(4-フルオロフェニル)ピラゾリル]エチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-[4-(2-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾリル}エチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[2-(4-フェニルピラゾリル)エチル]ピペラジニル}-1-(2-プロピルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{2-[4-(4-フルオロフェニル)ピラゾリル]エチル}ピペラジニル)-1-(2-プロピルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-プロピルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-[4-(2-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾリル}エチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-シクロヘキシルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-{4-[2-(4-フェニルピラゾリル)エチル]ピペラジニル}プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-シクロヘキシルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-(4-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-ピラゾリル]エチル}ピペラジニル)プロパン-2-オール;および
(2R)-1-(2-シクロヘキシルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-[4-(2-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾリル}エチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール。
実施例１０
式Ｉの化合物の製造
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘ１は４−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｘ２は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｙは５−イソオキサゾール−３−イルであり、Ｚ１およびＺ２は、メチレンである式Ｉの化合物の製造 
【化３２】
2006516036.tif 000033
【０１７６】
Ａ．  無水ＴＨＦ中の１−（トリフルオロメチル）−４−ビニルベンゼン（２．０ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）、式（２０）の化合物、およびエチル  ２−クロロ２−（ヒドロキシアミノ）アセテート（２．１１ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ）、式（２１）の化合物の混合物に、テトラヒドロフラン中のトリエチルアミン（３．０ｍＬ）の溶液を室温で滴加した。混合物をＮ２下で一晩攪拌した。かく生成した白色沈澱を濾過し、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）で２度洗浄した。溶媒を減圧下に濾液から除去し、残渣を水／酢酸エチル（２０ｍｌ：２０ｍｌ  ｖ／ｖ）間に分配し、２０ｍｌの酢酸エチルで３度抽出した。一緒にした有機層を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、エチル  ５−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−カルボキシレート、式（２２）の化合物を得た。
【０１７７】
Ｂ．  トルエン（１５ｍｌ）中のエチル５−〔４−（トリフルオロエチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−カルボキシレート（３．３ｇ）の溶液を攪拌し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１．００ｇ）を少しずつ滴加した後、３Ａモレキュラーシーブの一部を加え、生じた混合物を７５℃で２日間攪拌した。冷却後、エーテルを添加し、混合物を層状の無水硫酸ナトリウムを通して濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル５−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕イソオキサゾール−３−カルボキシレート、式（２３）の化合物を提供した。
【０１７８】
Ｃ．  エチル５−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕イソオキサゾール−３−カルボキシレート（１３０ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（２６ｍｇ）を攪拌した溶液に少しずつ添加した。混合物を室温で４時間攪拌し、次に過剰の水を添加した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を調製薄層クロマトグラフィーにより精製し、５％メタノール／酢酸エチルで溶出し、｛５−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕イソオキサゾール−３−イル｝メタン−１−オール、式（２４）の化合物を得た。
【０１７９】
Ｄ．｛５−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕イソオキサゾール−３−イル｝メタン−１−オール（２００ｍｇ）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。その溶液を攪拌しながらジクロロメタン（２５ｍｌ）中のチオニルクロライド（２．７４ｍｌ）の溶液を添加し、次に室温まで暖め、一晩攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を調製薄層クロマトグラフィーにより精製し、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、３−（クロロメチル）−５−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕イソオキサゾール、式（２５）の化合物を得た。
【０１８０】
Ｅ．室温のｔ−ブタノール中の（２Ｒ）−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−ピペラジン−１−イルプロパン−２−オール塩酸塩（５０ｍｇ）の溶液にトリエチルアミン（６０μｌ）を添加し、混合物を室温で５分間混合した。この混合物に３−（クロロメチル）−５−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕イソオキサゾール（２６ｍｇ）を添加し、混合物を１００℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を１ｍｌのメタノールに溶解し、調製薄層クロマトグラフィーにより精製し、５％メタノール／ジクロロメタンで溶出し、（２Ｒ）−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−〔４−（｛５−４−（トリフルオロメチル｝フェニル〕イソオキサゾール−３−イル｝メチル）ピペラジニル〕プロパン−２−オール、式Ｉの化合物を得た。
【０１８１】
Ｆ．同様に、実施例１０の方法に従うが、１−（トリフルオロメチル）−４−ビニルベンゼンを式（２０）の他の化合物で場合により置換し、１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−ピペラジン−１−イルプロパン−２−オール塩酸塩を他の式（６）の化合物と場合により置換し、式Ｉの次の化合物を製造した：
(2R)-3-[(2S)-2-メチル-4-({5-[4-クロロフェニル]イソオキサゾール-3-イル}メチル)ピペラジニル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-[(2S)-2-メチル-4-({5-[2-クロロフェニル]イソオキサゾール-3-イル}メチル)ピペラジニル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-[(2S)-2-メチル-4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]イソオキサゾール-3-イル}メチル)ピペラジニル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
3-{(3S)-3-メチル-4-[(5-フェニルイソオキサゾール-3-イル)メチル]ピペラジニル}(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{(3S)-3-メチル-4-[(5-(3, 4-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-3-イル)メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-((2S)-4-{[5-(3, 4-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-3-イル]メチル}-2-メチルピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{(3S)-3-メチル-4-[(5-(2-クロロフェニル)イソオキサゾール-3-イル)メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{(3S)-3-メチル-4-[(5-(4-クロロフェニル)イソオキサゾール-3-イル)メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
3-{(3S)-3-メチル-4-[(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル]ピペラジニル}(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-(4-{[5-(4-メチルフェニル)イソオキサゾール-3-イル]メチル}ピペラジニル)プロパン-2-オール;
(2R)-3-((3S)-3-メチル-4-{[5-(4-メチルフェニル)イソオキサゾール-3-イル]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-((3S)-3-メチル-4-{[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソオキサゾール-3-イル]メチル}-ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-(4-{[5-(4-フェニルフェニル)イソオキサゾール-3-イル]メチル}ピペラジニル)プロパン-2-オール;
(2R)-3-((3S)-3-メチル-4-{[5-(4-フェニルフェニル)イソオキサゾール-3-イル]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-((2S)-2-メチル-4-{[5-(4-メチルフェニル)イソオキサゾール-3-イル]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-((2S)-2-メチル-4-{[5-(4-フェニルフェニル)イソオキサゾール-3-イル]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[5-(2, 4-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-3-イル]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-((3S)-4-{[5-(2, 4-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-3-イル]メチル}-3-メチルピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-{4-[(5-ナフチルイソオキサゾール-3-イル)メチル]ピペラジニル}プロパン-2-オール;
(2R)-3-{(3S)-3-メチル-4-[(5-ナフチルイソオキサゾール-3-イル)メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-((3S)-4-{[5-(2-フルオロフェニル)イソオキサゾール-3-イル]メチル}-3-メチルピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{(2S)-3-メチル-4-[(5-ナフチルイソオキサゾール-3-イル)メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{(2S)-3-メチル-4-[(5-(2-フルオロフェニル)イソオキサゾール-3-イル)メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[(5-メチル(イソオキサゾール-3-イル))メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{4-[(5-(2-チエン-イル)(イソオキサゾール-3-イル))メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[5-(2-クロロフェニル)イソオキサゾール-3-イル]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[5-(4-クロロフェニル)イソオキサゾール-3-イル]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-[4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル](4, 5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ))-3-{4-[(5-フェニルイソオキサゾール-3-イル)メチル]ピペラジニル}プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ))-3-[4-({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]イソオキサゾール-3-イル}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[5-(3, 4-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-3-イル]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-31-[4-({5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]イソオキサゾール-3-イル}メチル)ピペラジニル]プロパン-2-オール;
(2R)-1-((2S)-4-{[5-(4-クロロフェニル)イソオキサゾール-3-イル]メチル}-2-メチルピペラジニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-[(2S)-2-メチル-4-({5-[4-クロロフェニル]イソオキサゾール-3-イル}メチル)ピペラジニル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-[(2S)-2-メチル-4-({5-[2-クロロフェニル]イソオキサゾール-3-イル}メチル)ピペラジニル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;(CVT-6635)
(2R)-3-{(3S)-3-メチル-4-[(5-(3, 4-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-3-イル)メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{(3S)-3-メチル-4-[(5-(2-クロロフェニル)イソオキサゾール-3-イル)メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{(3S)-3-メチル-4-[(5-(4-クロロフェニル)イソオキサゾール-3-イル)メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-((2S)-4-{[5-(3, 4-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-3-イル]メチル}-2-メチルピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
3-{(2R)-2-メチル-4-[(5-フェニルイソオキサゾール-3-イル)メチル]ピペラジニル}(2S)-l-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-((3S)-3-メチル-4-{[5-(4-トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾール-3-イル]メチル}-ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-((3S)-3-メチル-4-{[5-(4-フェニルフェニル)イソオキサゾール-3-イル]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール
3-[4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-プロパン- 2-オール;
および
3-[4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-l-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)-プロパン-2-オール。
実施例１１
式Ｉの化合物の製造
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘ１は２、３−ジクロロフェニルであり、Ｘ２は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｙは３−イソオキサゾール−５−イルであり、Ｚ１およびＺ２は、メチレンである式Ｉの化合物の製造
Ａ．Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８は水素であり、Ｘ２は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｚ１およびＺ２は、メチレンである式（２６）の化合物の製造 
【化３３】
2006516036.tif 000034
【０１８２】
アセトン（２０ｍｌ）中の（２Ｒ）−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−ピペラジニルプロパン−２−オール（８００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、プロパルギルブロマイド（８０％溶液、０．２９０ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７２０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を還流まで加熱し、５時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（１０：１ジクロロメタン：メタノール）は、生成物の形成を示した。溶液を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、調製薄層クロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン：メタノール）、（２Ｓ）−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−（４−プロパ−２−イニルピペラジニル）プロパン−２−オール（Ｍ＋１＝３４６．２）を得た。
Ｂ．式Ｉの化合物の調製 
【化３４】
2006516036.tif 000035
【０１８３】
１ｍＬのジクロロメタン中の２，３−ジクロロベンズアルデハイドオキシム（１３６ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）の溶液に、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（＞４％、１．３５ｍｌ、０．７２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を撹拌棒を有する反応容器にシールした。その容器を、以下の条件下にマイクロ波に付した。温度＝６０℃、時間＝２４０（秒）、高吸収、固定したホールド時間＝オン、前攪拌＝１０（秒）。４分後、１ｍｌのジクロロメタン中の（２Ｓ）−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−（４−プロプ−２−イルピペラジニル）プロパン−２−オール（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリエチルアミン（０．０２２ｍｌ、０．１４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を再び以下の条件下にマイクロ波に付した。温度＝１１０℃、時間＝２４０（秒）、高吸収、固定したホールド時間＝オン、前攪拌＝１０（秒）。４分後、薄層クロマトグラフィー（１０：１ジクロロメタン：メタノール）は出発物質の消費と生成物形成を示した。その溶液を減圧下蒸発させ、調製薄層クロマトグラフィーにより（１０：１ジクロロメタン：メタノール）、次にＨＰＬＣにより精製し、（２Ｓ）−３−（４−｛〔３−（２，３−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル〕メチル｝ピペラジニル）−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール（２０）（Ｍ＋１＝５３３．２１）を得た。
Ｃ．Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７、Ｒ８、Ｔ、Ｘ２、Ｚ１およびＺ２を変えた式Ｉの化合物の製造
【０１８４】
同様に、実施例１１の方法に従うが、（２Ｓ）−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３-（４−プロパ−２−イニルピペラジニル）プロパン−２−オールを、式（２６）の他の化合物に場合により置換し、２，３−ジクロロベンズアルデハイドオキシムを式Ｘ１−ＣＨ＝ＮＯＨの他のオキシムで場合により置きかえて、式Ｉの次の化合物を製造した：
(2R)-3-{(3S)-3-メチル-4-[(3-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-5-イル)メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{(3S)-3-メチル-4-[(3-フェニルイソオキサゾール-5-イル)メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{(2S)-2-メチル-4-[(3-フェニルイソオキサゾール-5-イル)メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{(2S)-2-メチル-4-[(3-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-5-イル)メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
3-{(2S)-2-メチル-4-[(5-フェニルイソオキサゾール-3-イル)メチル]ピペラジニル}(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-[4-({3-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)(2-ピリジル)]イソオキサゾール-5-イル}エチル)ピペラジニル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-[(3S)-4-({3-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)(2-ピリジル)]イソオキサゾール-5-イル}エチル)-3-メチルピペラジニル]-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-(4-{[3-(4-フェニルフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[3-(2-フルオロフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-((2S)-4-[[3-(3, 4-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}-2-メチルピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[3-(2, 4-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[3-(4-トリフルオロメチルオキシフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[3-(3, 4-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[3-(2-フルオロフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[3-(4-クロロフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[3-(2, 3-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[3-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-3-{4-[(3-フェニルイソオキサゾール-5-イル)メチル]ピペラジニル}プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[3-(4-フルオロフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-1-[2-(2-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール-5-イルオキシ]-1-(4-{[3-(4-フルオロフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)プロパン-2-オール;
(2R)-3-[2-(3-フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール-5-イルオキシ]-1-(4-{[3-(4-フルオロフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)プロパン-2-オール;
(2R)-3-[2-(4-フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール-5-イルオキシ]-1-(4-{[3-(4-フルオロフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)プロパン-2-オール;
(2R)-1-[2-(4-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール-5-イルオキシ]-3-(4-{[3-(2-メトキシフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[3-(2, 4-ジメトキシフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)-3-[2-(4-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール-5-イルオキシ]プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[3-(2-メトキシフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[3-(2, 4-ジメトキシフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-[2-(3-フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール-5-イルオキシ]-1-(4-{[3-(2-メトキシフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)プロパン-2-オール;
(2R)-1-(4-{[3-(2, 4-ジメトキシフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)-3-[2-(3-フルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール-5-イルオキシ]プロパン-2-オール;
(2R)-3-[2-(4-フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール-5-イルオキシ]-1-(4-{[3-(2-メトキシフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{ [3-(2, 4-ジメトキシフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール-5-イルオキシ]プロパン-2-オール;
(2R)-1-[2-(4-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール-5-イルオキシ]-3-(4-{[3-(2-クロロフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[3-(2, 6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)-1-[2-(4-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール-5-イルオキシ]プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[3-(2-クロロフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)-1-(2-フェニルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[3-(2, 6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)-1-(2-フェニルベンゾチアゾール1-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[3-(2-メトキシフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)-1-(2-フェニルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[3-(2, 4-ジメトキシフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)-1-(2-フェニルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[3-(2-クロロフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[3-(2, 6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[3-(2-クロロフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)-1-[2-(3-フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール-5-イルオキシ]プロパン-2-オール;
(2R)-3(4-{[3-(2, 6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)-1-[2-(3-フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール-5-イルオキシ]プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[3-(2-クロロフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール-5-イルオキシ]プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[3-(2, 6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール-5-イルオキシ]プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[3-(4-ヒドロキシフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{(3S)-3-メチル-4-[(3-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-5-イル)メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{(2S)-2-メチル-4-[(3-フェニルイソオキサゾール-5-イル)メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-{(2S)-2-メチル-4-[(3-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-5-イル)メチル]ピペラジニル}-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
(2R)-3-(4-{[3-(4-フェニルエチニルフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール;
および
(2R)-3-((2S, 5S)-4-{[3-(2, 6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メチル}-2, 5-ジメチルピペラジニル)-1-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロパン-2-オール。
実施例１２
式（３０）の化合物の製造
Ｘ１が４−フルオロフェニルである式（３０）の化合物の製造 
【化３５】
2006516036.tif 000036
【０１８５】
Ａ．メチレンクロライド（２０ｍＬ）中のＮ−クロロスクシンイミド（０．５３ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液にｓｙｎ−４−フルオロベンズアルドキシム（０．５６ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を一度に添加した。生じた混合物を室温で３時間攪拌した。プロパルギルアセテート（０．１０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を次に一度に添加し、その後メチレンクロライド（５ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．２８ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）を２０分かけて添加した。生じた混合物は室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を調製−ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）により精製し、［３−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］メチルアセテートを得た。
【０１８６】
Ｂ．［３−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］メチルアセテートを２Ｎ水酸化ナトリウム（１．６０ｇ、２０ｍＬ  Ｈ２Ｏ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物中で室温で２時間攪拌した。反応混合物を次に２Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で中和し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、［３−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］メタン−１−オールを得た。
【０１８７】
Ｃ．氷浴中のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の［３−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］メタン−１−オールの攪拌した溶媒に、トリエチルアミン（０．５２ｍｌ、３．７３ｍｍｏｌ）をゆっくり、次にメタンスルホニルクロライド（０．１９ｍＬ，２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を０℃で１時間攪拌し、次に酢酸エチル（４０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に分配した。有機層を更に水で洗浄し（３ｘ２０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。
実施例１３
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘ１は（４−トリフルオロメチル）フェニルであり、Ｘ２は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｙは１，３，４−オキサゾール−２−イルであり、Ｚ１およびＺ２は、メチレンである式Ｉの化合物の製造 
【化３６】
2006516036.tif 000037
【０１８８】
Ａ．１−（トリフルオロメチル）ベンゼン−４−カルボハイドラジッド（２．５ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）を１−クロロ−２，２，２−トリメトキシエタン（２ｍＬ）と混合した。混合物を室温で７２時間攪拌した。それを次に減圧下に蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）、２−（クロロメチル）−５−（（４−トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾールを白色固体として得た。
【化３７】
2006516036.tif 000038
【数１】
2006516036.tif 000039
【０１８９】
Ｂ．（２Ｒ）−（（２Ｓ）−２−メチルピペラジニル）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール（０．３００ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍＬ）を丸底フラスコに入れ、次に２−クロロメチル）−５−（４−トリフルオロメチル）フェニル−１，３，４−オキサジアゾール（０．２４０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１ｍＬ）を添加した。その混合物を７０℃で２０時間加熱した。それを次に室温まで冷却し、減圧下に蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨ）、（２Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）｝メチル）ピペラジニル］−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オールを灰色がかった白色固体として得た。
実施例１４
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘ１はフェニルであり、Ｘ２は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｙは５−フェニル−ベンゾオキサゾールであり、Ｚ１およびＺ２は、メチレンである式Ｉの化合物の製造
【化３８】
2006516036.tif 000040
【０１９０】
Ａ．２−アミノ−４−フェニルフェノール（０．１８０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をスミスプロセスバイアル（Personal Chemistry, Inc., Uppsala)（３ｍＬのガラス容器）に入れ、１−クロロ−２，２，２−トリメチルオキシラン（１ｍＬ）を添加した。そのバイアルをシールし、混合物を Emrys Optimizer （Personal Chemistry, Inc., Uppsala)マイクロ波で１６０℃で３００秒間、一定のホールドタイムオン、吸収レベルノルマル、前攪拌１０秒で加熱した。それを次に室温まで冷却し、２ｍＬのメタノールで希釈し、セミ調製ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ画分を減圧下に蒸発させ、２−（クロロメチル）−５−フェニル−ベンズオキサゾールを灰色がかった白色固体として得た。
【０１９１】
Ｂ．（２Ｒ）−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−３−（４−プロプ−２−イニルピペラジニル）プロパン−２−オール（０．０３５Ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）をスミスプロセスバイアル（３ｍＬのガラス容器）に入れ、次に２−（クロロメチル）−５−フェニル−ベンズオキサゾール（０．０２７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。そのバイアルをシールし、混合物を Emrys Optimizer （Personal Chemistry, Inc., Uppsala)マイクロ波で１５０℃で３００秒間、一定のホールドタイムオン、吸収レベルノルマル、前攪拌１０秒で加熱した。それを次に室温まで冷却し、減圧下に蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨ）により精製し、（２Ｒ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−｛４−［（５−フェニルベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］ピペラジニル｝プロパン−２−オールを灰色がかった白色固体として得た。
実施例１５
【０１９２】
上の方法で示したように製造した式Ｉのいくつかの化合物をＮＭＲおよび質量分析によりキャラクタライズした。例えば、
【０１９３】
（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（｛５−［４−クロロフェニル］イソオキサゾール−３−イル｝メチル）ピペラジニル］−１−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール 
【数２】
2006516036.tif 000041
【０１９４】
（２Ｒ）−１−（（２Ｓ）−４−｛［３−（２，４−ジクロロフェニル）（１、２，４−オキサゾールジアゾール−５−イル）］メチル｝−２−メチルピペラジニル）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール 
【数３】
2006516036.tif 000042
【０１９５】
（２Ｒ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−｛４−［（５−フェニルベンズオキサゾール−２−イル）メチル］ピペラジニル｝プロパン−２−オール 
【数４】
2006516036.tif 000043
【０１９６】
（２Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝）メチル］ピペラジニル］−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロパン−２−オール 
【数５】
2006516036.tif 000044
【０１９７】
（２Ｒ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−［４−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メチル）ピペラジニル］プロパン−２−オール 
【数６】
2006516036.tif 000045
【０１９８】
実施例１６
次の成分を含む硬ゼラチンカプセルを作る：
成分                          量（ｍｇ／カプセル）
活性成分                      ３０．０
デンプン                    ３０５．０
ステアリン酸マグネシウム        ５．０
上の成分を混合し、硬ゼラチンカプセルを充填する。
【０１９９】
実施例１７
下の成分を用いて錠剤フォーミュラを作る：
成分                          量（ｍｇ／錠剤）
活性成分                      ２５．０
セルロース、微結晶          ２００．０
コロイド状二酸化珪素          １０．０
ステアリン酸                    ５．０
成分を混合して圧縮し錠剤を作る
【０２００】
実施例１８
以下の成分を含む乾燥粉末吸入製剤を作る：
成分                          重量パーセント
活性成分                          ５
ラクトース                      ９５
活性成分をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入用器具に添加する。
【０２０１】
実施例１９
３０ｍｇの活性成分を含む錠剤を次のようにつくる：
成分                          量（ｍｇ／錠剤）
活性成分                      ３０．０
デンプン                      ４５．０
微結晶セルロース              ３５．０
ポリビニルピロリドン          
（滅菌水中の１０％溶液として）  ４．０
カルボキシメチルデンプン
ナトリウム                      ４．５
ステアリン酸マグネシウム        ０．５
タルク                          １．０
全体                        １２０ｍｇ
【０２０２】
活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．２０メッシュのＵＳ篩を通し、よく混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を生じた粉末と混合し、次に１６メッシュのＵＳ篩を通す。このように作られた顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥し、１６メッシュのＵＳ篩を通す。まえもってＮｏ．３０メッシュのＵＳ篩を通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを次に顆粒に加え、混合後、錠剤機で圧縮し、１２０ｍｇの重量の錠剤を得る。
【０２０３】
実施例２０
２５ｍｇの活性成分を含む坐剤を次のように作る：
成分                          量      
活性成分                      ２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド      ２０００ｍｇまで
【０２０４】
活性成分をＮｏ．６０メッシュのＵＳ篩を通し、必要な最小の熱を用いて前もって融解した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。混合物を次に公称２．０ｇ容量の坐剤金型に注ぎ込み、冷却する。
【０２０５】
実施例２１
５．０ｍｌあたり５０ｍｇの活性成分を含む懸濁液をつぎのように作る：
成分                                    量        
活性成分                              ５０．０ｍｇ
キサンタンガム                            ４．０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％）    
微結晶セルロース（８９％）              ５０．０ｍｇ
シュクロース                              １．７５ｇ
安息香酸ナトリウム                        １０．０ｍｇ
芳香剤および着色剤                          適宜
精製水                                        ５．０ｍｌまで
【０２０６】
活性成分、シュクロース、およびキサンタンガムを混合し、Ｎｏ．１０メッシュのＵＳ篩を通し、水中の微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの予め作った溶液と次に混合する。安息香酸ナトリウム、芳香剤および着色剤を幾分かの水で希釈し、攪拌しながら添加する。十分な水を次に加え必要な体積とする
【０２０７】
実施例２２
皮下製剤を次の様に作り得る
成分                                    量        
活性成分                              ５．０ｍｇ
コーン油                              １．０ｍＬ
【０２０８】
実施例２３
以下の組成を有する注入可能な製品を作る：
成分                                    量        
活性成分                            ２．０ｍｇ／ｍｌ
マンニトール、ＵＳＰ                ５０ｍｇ／ｍｌ
グルコン酸、ＵＳＰ                  適量
水（蒸留、滅菌）                    １．０ｍｌまで適量
窒素ガス、ＮＦ                      適量
【０２０９】
実施例２４
次の組成を有する局所製品を作る：
成分                                グラム        
活性成分                            ０．２−１０
スパン６０                            ２．０
トゥイーン６０                        ２．０
鉱油                                  ５．０
石油                                  ０．１０
メチルパラベン                        ０．１５
プロピルパラベン                      ０．０５
ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）  ０．０１
水                                    １００ｍｌまで適量
【０２１０】
水を除く上の成分のすべてを一緒にし、攪拌しながら６０℃まで加熱する。次に６０℃の十分量の水を激しく攪拌しながら加え、成分を乳化し、水を適量１００ｇまで加える。
実施例２５
徐放性組成物
成分                              重量範囲  好ましい範囲  もっとも好ましい
（％）      （％）        範囲（％）
活性成分                          50-95       70-90         75
微結晶セルロース（フィラー）       1-35        5-15         10.6
メタクリル酸共重合体               1-35        5-12.5       10.0
水酸化ナトリウム                   0.1-1.0     0.2-0.6       0.4
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.5-5.0      1-3          2.0
ステアリン酸マグネシウム           0.5-5.0      1-3          2.0
【０２１１】
本発明の徐放性製剤は次のように作る：化合物およびｐＨ依存性バインダーおよびいずれかの賦形剤を密接に混合する（ドライブレンド）。ドライブレンドした混合物を次に、混合した粉末にスプレーする強塩基の水溶液の存在下に顆粒化する。顆粒を乾燥し、篩にかけ、場合により潤滑剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウム等の）と混合し、錠剤に圧縮する。強塩基の好ましい水溶液は、水（場合により、２５％までの低級アルコール等の水と相溶性溶媒）中の水酸化ナトリウムまたはカリウム、好ましくは水酸化ナトリウム等のアルカリ金属ヒドロキシドの溶液である。
【０２１２】
生じた錠剤は、同定、味マスキングの目的および飲み込みの容易さを改良するために場合によりフイルム形成剤でコートしてもよい。フイルム形成剤は典型的には、錠剤重量の２％および４％の間の範囲の量で存在する。適当なフイルム形成剤は当業者によく知られており、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン性メタクリレート共重合体（ジメチルアミノエチルメタクリレート／メチル−ブチルメタクリレート共重合体−Eudaight, E-Rohm, Pharma）を含む。フイルム形成剤は場合により着色剤、可塑剤、および他の補助成分を含んでもよい）。
【０２１３】
圧縮された錠剤は好ましくは８Ｋｐの圧縮に耐えるに十分な硬度を有する。錠剤ノサイズは主に錠剤中の化合物の量に依存するであろう。錠剤は１０−１１００ｍｇの化合物遊離塩基を含む。好ましくは錠剤は、１０−５００ｍｇ、および２０−４００ｍｇの範囲の化合物遊離塩基を含むであろう。
【０２１４】
溶解速度に影響させるために、粉末を含んだ化合物を湿潤混合する時間を調節する。好ましくは全粉末ミックス時間、即ち粉末が水酸化ナトリウム溶液に曝される時間は１−１０分、好ましくは２−５分の範囲であろう。顆粒化の後、粒子を顆粒機から除き、約６０℃で乾燥するために流動床乾燥機中に置く。
実施例２６
ミトコンドリア試験
【０２１５】
ラットの心臓ミトコンドリアをNadergardおよびCannonの方法によって単離した（Methods in Enzymol., 55:3, 1979）
）。
【０２１６】
パルミトイルＣｏＡ酸化−パルミトイルＣｏＡ酸化は次の試薬を含む１００μlの全容積で行った。110 mM KCl, 33mM Tris buffer(pH 8), 8.2mM KPi, 2mM MgCl2, 0.1mM EDTA, 14.7 microM 脱脂肪BSA, 0.5 mM リンゴ酸、 13 mM カルニチン、1 mM ADP, 52 μg ミトコンドリアタンパク質、および16 micro M 1-C14パルミトイルＣｏＡ(試験あたり５microｌを用いて、比活性60ｍCi/mmole,20 microCi／ml）。本発明の化合物をDMSO溶液で次の濃度で添加した：100 micro molar、30 micro molar, および30 micro molar。各試験においてDMSO対照を用いた。３０℃で１５分後、その酵素反応を遠心分離し(20000g、1分間）、７０μｌの上澄みを活性化した逆相ケイ酸カラム（約0.5mlのケイ酸）に添加した。そのカラムを、２ｍｌの水で溶出し。０．５ｍｌの溶出液をシンチレーションカウンティングに用い、Ｃ１４炭酸水素イオンとしてトラップされたＣ１４の量を決定した。
【０２１７】
本発明の化合物は下の表１で示したこの試験における脂肪酸酸化阻害剤としての活性を示した
【表１】
2006516036.tif 000046
【表２】
2006516036.tif 000047
【表３】
2006516036.tif 000048
【表４】
2006516036.tif 000049
【０２１８】
実施例２７
潅水
Langendorff潅流は以下のものを含むKrebs-Henseleit溶液を用いて行った：（ｍＭ）NaCl(118.0), KCl(4.7), KH2PO4(1.2), MgSO4(1.2), CaCl2(2.5), NaHCO3(25.0), およびグルコース(5.5 または 11) (Finegan et al. 1996)。使用心臓は３％ウシ血清アルブミン（実質的に脂肪酸を含まないＢＳＡ）に予め結合したパルミチン酸（０．４または1.2mM）およびインスリン（１００μU/ml)を添加したKrebs-Henseleit溶液よりなった。パルミチン酸は最初、１ｇのパルミチン酸あたり０．５−０．６ｇのＮａ２ＣＯ３を含むエタノール：水混合物（４０％：６０％）に溶解した。加熱してエタノールを蒸発させた後、この混合物を３％ＢＳＡ−Krebs-Henselei混合物（グルコースを除く）に次に添加し、１０容積のグルコースを含まないKrebs-Henseleit溶液中で１晩透析（８０００ＭＷカットオフ）した。次の日、グルコースをその溶液に添加し、その混合物をガラスミクロファイバーフィルター（ＧＦ／Ｃ，Whatman,Maidstone、England)を通して濾過し、使用前、氷上に保つか冷凍した。その潅水は、9５％CO2, 5%O2ガス混合物で酸素化し、潅流装置中では好気性条件を維持した。
【０２１９】
心臓潅流プロトコール
ラットをペントバルビタール(60mg/kg、腹膜内）で麻酔をかけ、心臓を素早く除去し、氷冷したKrebs-Henseleit溶液中に置いた。その心臓を大動脈スタンプにより素早くカヌーレし、一定圧で（60mｍHg）でLangendorff潅流を開始し、１０分の平衡期間続けた。この平衡期間の間に、肺動脈を切断し、過剰の脂肪および肺組織を除去して肺静脈を曝露した。左心房をカヌーレし、酸素送り込み箱から始まるプレロードラインに結合した。その１０分の平衡期間の後、心臓をワーキングモードにスイッチし（Langendorffラインを緩め、プレロードおよびアフターロードラインを開けることによって）、一定の左心房プレロード（11.5mmHg)および大動脈アフターロード（80mmHg)で好気性条件下で３７℃で潅流した。コンプライアンスチャンバーは５０−６０mmHgに生じた圧力を維持するのに適当な空気で満たした。潅水は大動脈および冠動脈流そしてまたオキシジェネーターからのオーバーフローを集めたリザバーチャンバーからせん動ポンプによりオキシジェネーションポンプに運搬された。
【０２２０】
典型的には、心臓を好気的条件下で６０分間潅流した。心臓は潅流プロトコール（必要に応じて調節したボルテージ）の各相を通じて３００ビート／分で整調した。ただし、再潅流の最初の５分は心臓は自発的にビートさせた。
【０２２１】
潅流プロトコールの最後に心臓は液体窒素の温度まで冷却したWollenbergerクランプを用いて素早く凍結した、凍結した組織は粉砕し、生じた粉末は−８０℃で貯蔵した。
【０２２２】
心筋の機械的機能
大動脈の収縮期および拡張期圧は、大動脈流出ラインに取り付け、AD  Instrumentデータ取得システムに結合したSesonar（Hoten Nor way)圧力トランスデューサーを用いて測定した。心搏出量、大動脈流および冠動脈流（心搏出量−大動脈流）は、Transonic  T２０６超音波フローメーターに結合したインライン超音波流量プローブを用いて測定した(ml/分）。心臓の出力ｘ左心室で発生した圧力（大動脈の収縮期圧−プレロード圧）として計算した左心室の微小な仕事（LVワーク）を機械的機能の連続的指標として用いた。LVワークが６０分の期間の好気的潅流の間、２０％以上減少したなら心臓は排除される。
【０２２３】
心筋の酸素消費量および心臓の効率
潅水の酸素含量における心房静脈の差を測定し、心臓の出力を掛けることは、酸素消費の指標を提供する。心房の酸素含量(mmHg）はプレロードラインまたは左心房に入る直前に潅水中で測定した。静脈の酸素含量は肺動脈を出て行き、およびインラインO2プローブメーターMicroelectrodes Inc., Bedford, NHを通る潅水から測定した。心臓の効率は酸素消費あたりの心臓の仕事として計算した。
【０２２４】
グルコースおよび脂肪酸代謝
単離されたワーキングラットモデルにおける［３H/14C］グルコースからの３H2Oおよび１４CO2の生産速度を測定することは、グリコリシスおよびグルコース酸化の速度の直接的な連続した測定を可能にする。或いは、［５−３H］パルミチン酸からの３H2Oの生産の測定は、パルミチン酸酸化速度の直接的な連続した測定を提供する。２重標識した基質はグリコリシスおよびグルコース酸化および脂肪酸酸化またはグルコース酸化の同時測定を可能にする。潅水の３ｍｌサンプルを３H2Oおよび１４CO2の分析のプロトコールを通して様々な時間ポイントで再循環潅流装置の注入ポートから採り、代謝生成物蓄積について試験するまで鉱油の下に直ちに置いた。潅水に［３H/14C］グルコースまたは［５−３H］パルミチン酸を２０ｄｐｍ／ｍｍｏｌの比活性に近づくよう補った。グリコリシスおよびグルコース酸化の平均速度は、好気性の潅水について１５および６０分の間の生成物蓄積の線形の蓄積タイムコースから計算した。グリコリシスおよびグルコース酸化の速度は、代謝したグルコースｍｏｌ／分／ｇ乾重量として表した。
【０２２５】
心筋グリコリシスの測定
グリコリシスの速度はグリコリシスのエノラーゼ工程の放射標識した［５−３H］グルコースから遊離した３H2Oの定量的測定から、以前に記載されたように（Saddik & Lopaschuk, 1991）直接に測定した。潅水サンプルを潅流プロトコールを通じてさまざまな時間ポイントで集めた。３H2Oを、Dowex１−X4  アニオン交換樹脂（２００−４００メッシュ）を含むカラムに潅水サンプルを通すことにより潅水から分離した。０．４M四ホウ酸カリウム混合物中の９０ｇ／L Dowexを一晩攪拌し、その後、２ｍｌの懸濁液を分離カラムにロードし、ｄH２Oで十分洗浄し、四ホウ酸塩を除去した。そのカラムは全［３H］グルコース（saddik & Lopaschuk, 1996)の９８−９９．６％を排除することが見出された。潅水サンプル（１００μｌ)はそれぞれそのカラムにロードし、１．０ｍｌ  ｄH2O  で洗浄した。流出物は５ｍｌのEcolite Scintillation Fluid(ICN,Radiochemicals, Irvine ,CA)中に集め、自動の２重の（３H/14C）クエンチ修正プログラムを用いてBeckman LS 6500 Scintillation Counterで５分カウントした。潅流の各相についてのグリコリシスの平均速度は上述のように代謝したグルコースμｍｏｌ／分／ｇ乾重量として表した。
【０２２６】
心筋のグルコース酸化の測定
グルコース酸化は、ピルビン酸デハイドロゲナーゼのレベルで、およびクレブスサイクルで遊離した［14C］グルコースからの14CO2を測定することによって以前に記載されたように（Saddik & Lopaschuk,1991）直接測定した。酸素化チャンバーから出て行く１４CO２および溶液中に保持される［14C］炭酸水素塩の両方を測定した。潅水サンプルを潅流プロトコールを通じて様々な時点で集めた。１４CO２ガスは、ハイアミンヒドロオキサイドトラップ（潅流持続時間に依存して２０−５０ｍｌ）を通ってオキシジェネーターを出て行くガスを通すことにより集めた。それは雰囲気のCO2との平行によるガスの流出を防ぐためオイルの下に貯えた潅水サンプル（２ｘ１ｍｌ）を、1mlの９N  H2SO4を含む１６ｘ１５０ｍｌの試験管に注入した。このプロセスは、H14CO3-として存在する潅水から14CO2を放出する。これらの一双の試験管を、250μｌのハイアミンヒドロオキサイドで飽和させた２ｘ５ｃｍ片の濾紙を含む7mlのシンチレーションバイアルに取り付けたゴム栓でシールした。濾紙を有するシンチレーションバイアルを次に取り除き、Ecolite  Scintillation Fluid（７ｍｌ）を添加した。サンプルを上に記載した標準的な方法によりカウントした。各相の潅流についてのグルコース酸化の平均速度は、上述のように、代謝したグルコースμｍｏｌ／分／ｇ乾重量として表した。
【０２２７】
心筋の脂肪酸酸化の測定
パルミチン酸酸化速度は、放射標識した［５−３H］パルミチン酸から遊離した３H2Oの定量的測定から以前に記載（Saddik & Lopaschuk, 1991）されたように直接測定した。３H2Oは、０．５ｍｌ試料緩衝液のクロロホルム：メタノール（１：２ｖ／ｖの１．８８ｍｌ）抽出の後、０．６２５ｍｌのクロロホルムと０．６２５ｍｌの２M KCｌ：HCｌ溶液を添加後［５−３H］パルミチン酸から分離した。水相を除去し、クロロホルム、メタノールおよびＫＣｌ：ＨＣｌ（１：１：０．９ｖ／ｖ）の混合物で処理した。２つの試料を液体シンチレーションカウンティングのため水相から採取し、酸化速度は希釈因子を考慮に入れて決定した。これは、＞９９％抽出および［５−３H］パルミチン酸から３H2Oの、＞９９％抽出および分離をもたらした。潅流の各相についてのグルコース酸化の平均速度は上記のように、代謝したグルコースμｍｏｌ／分／ｇ乾重量として表す。
【０２２８】
乾対湿の比
凍結した心室を乳鉢と乳棒を用いて液体窒素の温度で粉砕した。乾対湿の測定は、凍結した心臓組織の少量の重量を量り、２４−４８時間の空気乾燥の後、同じ組織を再重量測定し、２つの重量の比を採ることにより行った。この比から全乾燥組織が計算できる。この比を用いて、１ｇの乾燥重量を基準にして、グリコリシスの速度、グルコース酸化およびグリコーゲンターンオーバーそしてまた代謝産物の内容を標準化する。
【０２２９】
本発明の化合物はこの試験で脂肪酸酸化防止剤としての活性を示した。
文献
【０２３０】
Finegan BA, Gandi M, Lopaschuk GD, Clanachan AS, 1996. Antecedent ischemia reverses effect of adenosine on glycolysis and mechanical function of working hearts.  American Journal of Physiology 271:H2116-25.
【０２３１】
Saddik M, Lopaschuk GD, 1991, Myocardial triglyceride turnover and contribution to energy substrate utilization in isolated working rat hearts. Journal of Biological Chemistry 266:8162-8170
【０２３２】
本発明を具体的なその態様を示して記載したが、様々な変化がなされ、均等物が本発明の真の精神と範囲をはなれることなく置換することを当業者は認めるであろう。更に、多くの修飾がなされて、個々の状況、材料、物質の組成物、方法、方法の工程を、本発明の対象、精神、範囲に適合させる。すべてのそのような修飾は特許請求の範囲内であることを意図する。上に引用したすべての特許および刊行物は本発明の一部を構成する。
【国際調査報告】
2006516036.tif 000051
2006516036.tif 000052
2006516036.tif 000053
2006516036.tif 000054
2006516036.tif 000055