(57)【要約】本発明は、化合物、医薬組成物、およびプロゲステロンレセプターが介在する過程を調節するための方法に関する。また提供されるのは、このような化合物および医薬組成物を製造する方法である。式(Ｉ)【化１】2006504736.tif 000019〔式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５およびＣＯＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；Ｒ２およびＲ３は互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択されるか；またはＲ２およびＲ３は、一緒になって３個から１２個の炭素のシクロアルキル環を形成し；Ｒ７からＲ９は互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルからなる群から選択され；ＹおよびＺは互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６およびＣＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され；ｎは０、１、２または３である。〕の化合物。
2006504736.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2006504736.tif 000014
〔式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５およびＣＯＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒ２とＲ３は、一緒になって３個から１２個の炭素のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７からＲ９は互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ,ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ１０からＲ１５は互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択されるか；または
ＹがＣＲ１４Ｒ１５であるならば、Ｒ１２およびＲ１４は、一緒になって結合であるか；または
ＸがＣＲ１４Ｒ１５であるならば、Ｒ１０およびＲ１４は、一緒になって結合であり；
ＹおよびＺは互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６およびＣＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され；
ｎは０、１、２または３である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５およびＳＯ２Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３が互いに独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６が、互いに独立して水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７からＲ９は互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキルおよびＣ１−Ｃ８ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０からＲ１５が互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択されるか；または
ＹがＣＲ１４Ｒ１５であるならば、Ｒ１２およびＲ１４が、一緒になって結合であるか；または
ＸがＣＲ１４Ｒ１５であるならば、Ｒ１０およびＲ１４が、一緒になって結合であり；
ＹおよびＺは互いに独立して、ＳおよびＣＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され；そして
ｎが０、１または２
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２およびＲ３がＣＨ３であり；
Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ７が水素またはＦであり；
Ｒ８が、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ９が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１５が互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択され；そして
ＹがＣＲ１４Ｒ１５であるならば、Ｒ１２およびＲ１４が、一緒になって結合である、
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
該化合物が：
９−フルオロ−５−(１,３−ジチア−２−シクロヘキシリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１０)；
８−メトキシ−５−(１,３−ジチア−２−シクロヘキシリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１３)；
７,９−ジフルオロ−５−(１,３−ジチア−２−シクロヘキシリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１５)；
７−フルオロ−５−(１,３−ジチア−２−シクロヘキシリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１７)；
７−フルオロ−５−シクロヘキシリデン−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１９)；
７,９−ジフルオロ−５−シクロヘキシリデン−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２０)；
７−フルオロ−５−(１,３−ジチア−２−シクロヘキシリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２−ジメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２１)；および
７−フルオロ−５−(２−シクロヘキセニリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２３)
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式：
【化２】
2006504736.tif 000015
〔式中：
Ｒ２およびＲ３は互いに独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７からＲ９は互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＣＯＲ５、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルからなる群から選択され；
ｎは０、１、２または３である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
式中、
Ｒ２およびＲ３がＣＨ３であり；
Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ７が水素またはＦであり；
Ｒ９が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される、
請求項５記載の化合物。
【請求項７】
薬学的に許容される担体および式：
【化３】
2006504736.tif 000016
〔式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５およびＣＯＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒ２およびＲ３は、一緒になって３個から１２個の炭素のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７からＲ９は互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ１０からＲ１５は互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択されるか；または
ＹがＣＲ１４Ｒ１５であるならば、Ｒ１２およびＲ１４は、一緒になって結合であるか；または
ＸがＣＲ１４Ｒ１５であるならば、Ｒ１０およびＲ１４は、一緒になって結合であり；
ＹおよびＺは互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６およびＣＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され；
ｎは０、１、２または３である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物。
【請求項８】
式中：
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５およびＳＯ２Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３が互いに独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６が、互いに独立して水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７からＲ９が互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキルおよびＣ１−Ｃ８ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０からＲ１５が互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択されるか；または
ＹがＣＲ１４Ｒ１５であるならば、Ｒ１２およびＲ１４が、一緒になって結合であるか；または
ＸがＣＲ１４Ｒ１５であるならば、Ｒ１０およびＲ１４が、一緒になって結合であり；
ＹおよびＺが互いに独立して、ＳおよびＣＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され；
ｎが０、１または２である、
請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
式中：
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２およびＲ３がＣＨ３であり；
Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ７が水素またはＦであり；
Ｒ８が、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ９が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１５が互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択され；そして
ＹがＣＲ１４Ｒ１５であるならば、Ｒ１２およびＲ１４が、一緒になって結合である、
請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
プロゲステロンレセプターが介在する状態を有する個体の処置法であり、該個体に薬学的に有効な量の請求項１、４および５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
プロゲステロンレセプターが介在する状態を有する個体の処置法であり、該個体に薬学的に有効な量の式(Ｉ)：
【化４】
2006504736.tif 000017
〔式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５およびＣＯＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒ２およびＲ３は、一緒になって３個から１２個の炭素のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７からＲ９は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、からなる群から選択され；
Ｒ１０からＲ１５は互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され；または
ＹがＣＲ１４Ｒ１５であるならば、Ｒ１２およびＲ１４は、一緒になって結合であるか；または
ＸがＣＲ１４Ｒ１５であるならば、Ｒ１０およびＲ１４は、一緒になって結合であり；
ＹおよびＺは互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６およびＣＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され；
ｎは０、１、２または３である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法。
【請求項１２】
プロゲステロンレセプターが介在する状態を有する個体の処置法であり、該個体に薬学的に有効な量の式(II)：
【化５】
2006504736.tif 000018
〔式中：
Ｒ２およびＲ３は互いに独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７からＲ９は互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＣＯＲ５、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルからなる群から選択され；
ｎは０、１、２または３である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法。
【請求項１３】
該状態が、機能不全性子宮出血、月経困難症、子宮内膜症、平滑筋腫(子宮筋腫)、ほてり、気分障害、髄膜腫、ホルモン依存性癌および女性骨粗鬆症からなる群から選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
該状態が、女性ホルモン補充療法で軽減する、請求項１０記載の方法。
【請求項１５】
個体の生殖能力を調節する方法であり、該個体に薬学的に有効な量の請求項１、４および５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
個体のプロゲステロンレセプターを調節する方法であり、該個体に、プロゲステロンレセプターの調節に有効な量の請求項１、４および５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
該調節が活性化である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
該化合物が、１００nMより少ない薬剤濃度で、プロゲステロンレセプターの少なくとも５０％最大活性を提供する、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
該化合物が、５０nMより少ない薬剤濃度で、プロゲステロンレセプターの少なくとも５０％最大活性を提供する、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
該化合物が、２０nMより少ない薬剤濃度で、プロゲステロンレセプターの少なくとも５０％最大活性を提供する、請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
該化合物が、１０nMより少ない薬剤濃度で、プロゲステロンレセプターの少なくとも５０％最大活性を提供する、請求項１７記載の方法。
【請求項２２】
癌を有する患者の処置法であり、該患者に薬学的に有効な量の請求項１、４および５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２３】
該癌が、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌または前立腺癌である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
細胞または細胞抽出物におけるプロゲステロンレセプター(ＰＲ)の存在を決定する方法であり、(ａ)請求項１、４または５に記載の化合物を標識し；(ｂ)細胞または細胞抽出物と該標識化合物を接触させ；そして(ｃ)収縮した細胞または細胞抽出物でプロゲステロンレセプターの存在を決定することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロゲステロンレセプターの調節剤(すなわち、アゴニスト、部分的アゴニストおよびアンタゴニスト)であり得る非ステロイド５−(１’,１’−シクロアルキル／アルケニル)メチリデン１,２−ジヒドロ−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン、このような化合物の製造法および使用法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロゲステロンレセプター(ＰＲ)調節剤は、女性生殖系の調節および女性ホルモン依存性疾患の処置に広く使用されている。既知のステロイド性ＰＲ調節剤の効果は、しばしばその望ましくない副作用プロフィールにより、特に長期投与の間、加減される。例えば、女性避妊剤としてのノルゲストレルのような合成プロゲスチンの効果は、乳癌および心臓病の危険性の増加に対して検討しなければならない。同様に、プロゲステロンアンタゴニストであるミフェプリストーン(ＲＵ４８６)は、子宮筋腫、子宮内膜症およびあるホルモン依存性癌のような慢性適応に対して投与する場合、グルココルチコイドレセプター(ＧＲ)アンタゴニストとしての固有の交差反応性のために、患者においてホメオスタシス不均衡を導き得る。したがって、他のステロイドホルモンレセプターを超えるＰＲへの良好なレセプター選択性を有し、良好な組織選択性(例えば、乳房組織を超える子宮組織に対する選択性)を有する化合物の同定が、女性の健康の改善に重要な価値を有するであろう。
【０００３】
ジ−またはテトラ−ヒドロキノリン環を、コア薬理作用団として含む非ステロイド分子のグループ(Todd, Jones;et al. 米国特許第５,６９３,６４６号；第５,６９３,６４７号および第５,６９６,１２７号)(M.J. Coghlan et al., ＰＣＴ公報第ＷＯ９９／４１２５６Ａｌ号およびＷＯ９９／４１２５７Ａｌ号)は、ステロイドレセプター調節化合物として記載されている。
【０００４】
本明細書に引用している公報および引用文献のすべての記載を、本明細書に引用して包含し、先行技術であると認めない。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、プロゲステロンレセプターが介在する過程を調節するための化合物、医薬組成物および方法に関する。より具体的に、本発明は、プロゲステロンレセプターの高親和性、高特性アゴニスト、部分的アゴニスト(すなわち、部分的活性剤および／または組織特異的活性剤)および／またはアンタゴニストであり得る、非ステロイド性化合物および組成物に関する。また提供されるのは、このような化合物および医薬組成物の製造法である。
【０００６】
本発明の化合物は、式：
【化１】
2006504736.tif 000003
〔式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５およびＣＯＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒ２およびＲ３は、一緒になって３個から１２個の炭素のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７からＲ９は互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ１０からＲ１５は互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ５,Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され；または
ＹがＣＲ１４Ｒ１５であるならば、Ｒ１２およびＲ１４は、一緒になって結合であるか；または
ＸがＣＲ１４Ｒ１５であるならば、Ｒ１０およびＲ１４は、一緒になって結合であり；
ＹおよびＺは互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６およびＣＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され；
ｎは０、１、２または３である。〕
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグにより示され得る。
【０００７】
定義および用語集
本明細書で使用する限り、以下の用語は、特記しない限り、以下の意味を有すると定義する。さらに、類似の構造であるが、置換基が異なる化合物の名称の一貫性を維持するために、本明細書に記載の化合物は、以下の一般的ガイドラインにしたがい名付ける。このような化合物上の置換基の位置の番号付けも提供する。
【０００８】
５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリンは、以下の構造式：
【化２】
2006504736.tif 000004
により定義される。
【０００９】
用語“アルキル”は、単独または組み合わせで、所望により置換されている１個から約１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖または環状鎖アルキルラジカルを意味する。本用語はまた１個から約６個の炭素原子を有する、ならびに１個から約４個の炭素原子を有する置換直鎖または分枝鎖アルキルラジカルも含む。アルキルラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−アミル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを含む。
【００１０】
用語“アルケニル”は、単独または組み合わせで、所望により置換されている１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有し、２個から約１８個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。本用語はまた１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有し、２個から約６個の炭素原子を有する、ならびに２個から約４個の炭素原子置換直鎖または分枝鎖アルキルラジカルも含む。アルケニルラジカルの例は、エテニル、プロペニル、１,３−ブタジエニルなどを含む。
【００１１】
用語“アルキニル”は、単独または組み合わせで、所望により置換されている１個またはそれ以上の炭素−炭素３重結合を有し、２個から約１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。本用語はまた１個またはそれ以上の炭素−炭素３重結合を有し、２個から約６個の炭素原子を有する、ならびに２個から約４個の炭素原子を有する置換直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを含む。アルキニルラジカルの例は、エチニル、プロピニル、ブチニルなどを含む。
【００１２】
用語“ヘテロアルキル”は、１個またはそれ以上の骨格原子が酸素、窒素、硫黄またはそれらの組み合わせである、上記のアルキル基を含む。用語ヘテロアルキルはまた１個から約６個の骨格原子が酸素、窒素、硫黄またはそれらの組み合わせである、ならびに１個から４個の骨格原子が酸素、窒素、硫黄またはそれらの組み合わせである、および１個から２個の骨格原子が酸素、窒素、硫黄または組み合わせである、アルキル基を含む。
【００１３】
用語“ハロゲン”はＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む。
【００１４】
用語“介在”は、影響するまたは変化させることを意味する。このように、例えば、プロゲステロンレセプターが介在する状態は、プロゲステロンレセプターが役割を演ずるものである。プロゲステロンレセプターは、例えば、不妊、避妊、妊娠の継続および終了、女性ホルモン欠損症、女性性機能障害、機能不全性子宮出血、子宮内膜症、気分障害、骨粗鬆症およびホルモン依存性癌を含む状態に役割を演ずることが知られている。
【００１５】
用語“選択的”は、他のレセプター(例えば、グルココルチコイドレセプター)に対して実質的な交差反応性を示さずに、特定のレセプター(例えば、プロゲステロンレセプター)に対して反応性を示す化合物を意味する。このように、例えば、本発明の選択的化合物は、他のステロイドホルモンレセプターに対して実質的な交差反応性を示さずに、プロゲステロンレセプターに対して反応性を示し得る。
【００１６】
用語“調節”は、影響するまたは変化させることを意味する。このように、レセプターを“調節”する化合物は、そのレセプターの活性に、正方向または負方向に影響する。本用語はまた、例えば、アゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストとしての化合物のレセプターの活性を言及するためにも使用し得る。本用語はまた個体の身体的および／または生理的状態に対して化合物が有する効果を言及するためにも使用し得る。例えば、本発明のある化合物は、個体の生殖能力を調節するために使用し得る。すなわち、本発明のある化合物は、個体の生殖能力を高めるために使用し得、一方、他の本発明の化合物は、個体の生殖能力を弱めるために使用し得る。
【００１７】
発明の詳細な説明
本発明の化合物は：
【化３】
2006504736.tif 000005
〔式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５およびＣＯＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒ２およびＲ３は、一緒になって３個から１２個の炭素のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７からＲ９は互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ１０からＲ１５は互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され；または
ＹがＣＲ１４Ｒ１５であるならば、Ｒ１２およびＲ１４は、一緒になって結合であるか；または
ＸがＣＲ１４Ｒ１５であるならば、Ｒ１０およびＲ１４は、一緒になって結合であり；
ＹおよびＺは互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６およびＣＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され；
ｎは０、１、２または３である。〕
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグにより示され得る。
【００１８】
本発明の化合物は：
【化４】
2006504736.tif 000006
〔式中：
Ｒ２およびＲ３は互いに独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７からＲ９は互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＣＯＲ５、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルからなる群から選択され；
ｎは０、１、２または３である。〕
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグで示されるものを含む。
【００１９】
一つの態様において、本発明は、有効な量の上に示した式ＩおよびII(式中、Ｒ１からＲ１５、ｎ、ＹおよびＺは上記と同じ定義を有する)の化合物の任意の一つにしたがったプロゲステロンレセプター調節化合物を含む、医薬組成物を提供する。
【００２０】
他の態様において、本発明は、プロゲステロンレセプターが介在する過程を調節する方法であり、ＰＲが介在する状態を有する患者に、薬学的有効量の上に示した式ＩおよびII(式中、Ｒ１からＲ１５、ｎ、ＹおよびＺは上記と同じ定義を有する)の化合物の任意の一つにしたがった化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を含む。
【００２１】
本発明の任意の化合物は、種々の医薬組成物に包含されるために、薬学的に許容される塩として合成できる。本明細書で使用する薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸、ヨウ化水素酸塩、フッ化水素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、ニコチン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、フェニル酢酸塩、ステアリン酸塩、ピリジン、アンモニウム、ピペラジン、ジエチルアミン、ニコチンアミド、ギ酸塩、尿素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウム、桂皮酸塩、メチルアミノ、メタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩、酒石酸塩、トリエチルアミノ、ジメチルアミノ、およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを含むが、これらに限定されない。さらなる薬学的に許容される塩は、当業者に既知である。
【００２２】
本発明のＰＲ調節化合物は、単独でまたは１個またはそれ以上のエストロゲンレセプター調節剤と組み合わせて、女性ホルモン補充療法に、および生殖能力の調節剤として(例えば、避妊剤、抗妊娠剤または人工妊娠中絶剤として、インビトロ受精、妊娠の継続)、特に有用であり得る。本発明のＰＲ調節化合物はまた機能不全性子宮出血、月経困難症、子宮内膜症、平滑筋腫(子宮筋腫)、ほてり、気分障害、および髄膜腫の処置に使用し得る。本発明のＰＲ調節化合物はまた、卵巣、乳房、子宮内膜および前立腺の癌を含むが、これらに限定されない種々のホルモン依存性癌の処置に使用し得る。本発明のＰＲ調節化合物はまた女性骨粗鬆症の処置に、単独でまたは１個またはそれ以上のエストロゲンレセプター調節剤との組み合わせで使用し得る。
【００２３】
当業者は、本発明の化合物が典型的に選択的アゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストとして用いられているが、混合ステロイドレセプタープロフィールを有する化合物が好ましい症例があり得ることを理解するであろう。例えば、女性避妊におけるＰＲアゴニスト(すなわち、プロゲスチン)の使用は、しばしば水分保持の上昇およびニキビの悪化の望ましくない効果を導く。これらの場合、主にＰＲアゴニストであるが、ＡＲおよびＭＲ調節活性も幾分示す化合物が有用であることを立証し得る。具体的に混合ＭＲ効果は、体内の水分バランスの制御に有効であり、一方ＡＲ効果は、起こっているニキビの悪化の制御を助けるであろう。
【００２４】
さらに、当業者には、本発明の化合物、典型的には１個またはそれ以上のこれらの化合物を含む医薬組成物および製剤を、上記の状態および疾患の処置のための広範囲の種々の組み合わせ治療に使用できることが理解される。このように、本発明の化合物は、他のホルモン剤および、細胞増殖抑制剤および細胞毒性剤のような化学療法剤、インターフェロン、インターロイキン、成長ホルモンおよび他のサイトカインのような免疫学的調節剤、ホルモン療法、手術および放射線療法を含むが、これらに限定されない他の治療と組み合わせて使用できる。
【００２５】
本発明の代表的ＰＲ調節化合物(すなわち、アゴニスト、部分的アゴニストおよびアンタゴニスト)は：
９−フルオロ−５−(１,３−ジチア−２−シクロヘキシリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１０)；
８−メトキシ−５−(１,３−ジチア−２−シクロヘキシリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１３)；
７,９−ジフルオロ−５−(１,３−ジチア−２−シクロヘキシリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１５)；
７−フルオロ−５−(１,３−ジチア−２−シクロヘキシリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１７)；
７−フルオロ−５−シクロヘキシリデン−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１９)；
７,９−ジフルオロ−５−シクロヘキシリデン−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２０)；
７−フルオロ−５−(１,３−ジチア−２−シクロヘキシリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２−ジメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２１)；および
７−フルオロ−５−(２−シクロヘキセニリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２３)
を含む。
【００２６】
本発明の化合物をするための一般的スキームの一連の段階を下記に示す。スキームの各々において、Ｒ基(例えば、Ｒ１、Ｒ２など)は、実施例に記載する特異的置換パターンに対応する。しかしながら、式ＩおよびIIの化合物の指示される位置における本明細書に記載の他の官能基は、このスキーム内の構造上の類似の位置に対する可能性のある置換基も含むことは、当業者には理解されよう。別の態様において、本発明は本発明の化合物の製造の新規方法を含む。
【００２７】
スキームＩ
【化５】
2006504736.tif 000007
スキームＩのプロセスは、先に記載された(Todd, Jones;et al. 米国特許第５,６９３,６４６；５,６９３,６４７および５,６９６,１２７)リチウム試薬２のラクトン１への添加により開始し、ヘミアセタール３を形成する。中間体３のｐ−トルエンスルホン酸のようなルイス酸での処理は、環状アルキリデン４を提供する。
【００２８】
本発明の化合物はまた、同位体標識したおよび放射能標識した化合物を含む、ラセミ体、立体異性体および該化合物の混合物も含む。このような異性体は、分画結晶およびキラルカラムクロマトグラフィーを含む標準分離技術により単離できる。
【００２９】
上記のように、本発明の任意のＰＲ調節化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせ混合でき、哺乳動物、および特にヒト患者における、本明細書に記載の生物学的状態または疾患の処置に有用な医薬組成物を提供する。これらの医薬組成物に用いる特定の担体は、所望の投与のタイプに依存して、広範囲の形をとり得る。適当な投与経路は、経腸(例えば、経口)、局所、坐薬、吸入および非経腸(例えば、静脈内、筋肉内および皮下)を含む。
【００３０】
経口液体投与形(例えば、懸濁液、エリキシル剤および溶液)で組成物を調製するために、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などのような典型的な薬学的媒体を使用できる。同様に、固体投与形(例えば、粉末、錠剤およびカプセル)を調製する場合、澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などのような担体を使用する。投与が容易であるため、錠剤およびカプセルが本発明の医薬組成物のための望ましい経口投与形を代表する。
【００３１】
非経腸投与のために、担体は典型的に滅菌水を含むが、溶解性を促進する、または、防腐剤として働く他の成分も含み得る。さらに、注射用懸濁液も製造し得、この場合、適当な液体担体、懸濁剤などを用いる。
【００３２】
局所投与のために、本発明の化合物は、軟膏またはクリームのような穏やかな、加湿基剤を使用して製剤し得る。適当な軟膏基剤の例は、Beiersdorf(Cincinnati, Ohio)から入手可能なEucerinTMのような、ワセリン、ワセリンと揮発性シリコン、ラノリンおよび油中水乳剤である。適当なクリーム基剤の例は、Beiersdorf(Cincinnati, Ohio)から入手可能なNiveaTMクリーム、コールド・クリーム(ＵＳＰ)、Johnson & Johnson(New Brunswick, New Jersey)から入手可能なPurpose CreamTM、親水性軟膏(ＵＳＰ)およびWarner-Lambert(Morris Plains, New Jersey)から入手可能なLubridermTMを含む。
【００３３】
本発明の医薬組成物および化合物は、一般的に、投与単位(例えば、錠剤、カプセルなど)の形で投与する。本発明の化合物は、一般に、約１μｇ／体重kgから約５０mg／体重kgの一日量で投与する。典型的に、本発明の化合物は、約２μｇ／体重kgから約２５mg／体重kgの一日量で投与する。ほとんどの場合、本発明の化合物は、約１０μｇ／体重kgから約５mg／体重kgの量で投与する。当業者に認識されるように、患者に投与する本発明の医薬組成物の特定の用量は、所望の生理学的活性、患者の状態および薬剤に対する耐容性を含むが、これらに限定されない多くの因子に依存する。
【００３４】
本発明の化合物はまた、放射能または同位体標識された場合、細胞バックグラウンドまたは抽出物におけるＰＲの存在を決定するためのアッセイに使用するためのリガンドとしての有用性を有する。それらは、プロゲステロンレセプターを選択的に活性化する能力のために特に有用であり、したがって、このようなレセプターの存在を、他のステロイドレセプターまたは関連細胞内レセプターの存在下で決定するのに使用できる。
【００３５】
本発明の化合物および組成物は、非常に強力なＰＲの活性剤であり得る。例えば、本発明の化合物および組成物は、５０nMより少ない濃度で、ＲＰの５０％最大活性を示し得る。本発明の化合物および組成物のいくつかは、２０nMより少ない濃度で、ＲＰの５０％最大活性を示し得、またいくつかは１０nMより少ない濃度で該活性を示し得る。
【００３６】
本発明は、以下の非限定的実施例によりさらに説明する。
【実施例１】
【００３７】
９−フルオロ−５−(１,３−ジチア−２−シクロヘキシリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリンの製造(化合物１０、スキームＩの構造式４、式中、Ｒ４＝メチル、Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ１０＝Ｒ１１＝Ｈ、Ｒ９＝Ｆ、Ｙ＝Ｚ＝Ｓ)。
１,３−ジチアン(０.２４ｇ、２.０mmol)のＴＨＦ(１０mL)中の溶液に、−７０℃でｎ−ＢｕＬｉ(１.６Ｍのヘキサン溶液、１.３mL)を添加し、得られた混合物を−１０℃で２時間撹拌した。反応混合物に、−７０℃で９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５−クマリノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１１、スキームＩの構造式１、式中、Ｒ４＝メチル、Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ９＝Ｆ)(０.１２ｇ、０.４０mmol)のＴＨＦ(１mL)を添加した。暗赤色溶液をゆっくり−３０℃に赤色が消えるまで暖め、水で直ぐにクエンチした。ＥｔＯＡｃでの抽出およびクロマトグラフィーにより９−フルオロ−５−(１,３−ジチア−２−シクロヘキシル)−５−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１２、スキームＩの構造式３、式中、Ｒ４＝メチル、Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ１０＝Ｒ１１＝Ｈ、Ｒ９＝Ｆ、Ｙ＝Ｚ＝Ｓ)を得、それを次いでＣＨ２Ｃ１２(１０mL)中、触媒量のＴｓＯＨで１５時間処理した。反応を水性炭酸塩でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。クロマトグラフィーにより化合物１０(７０mg、４２％)を黄色固体として得た：mp 120-122℃, 1H-NMR (400 MHz,CDCl3) 7.34 (d, J=8.3, 1H), 7.32 (dd, J=9.7および2.9, 1H), 7.07 (dd, J=8.7および4.9, 1H), 6.84 (td, J=8.4および2.8, 1H), 6.62 (d, J=8.3, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.02 (ddd, J=13.4, 8.2および5.1, 1H), 2.91-2.79 (m, 2H), 2.68 (dt, J=13.4および5.5, 1H), 2.20-2.04 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.41 (s, 3H)および1.28 (s, 3H)。
【実施例２】
【００３８】
８−メトキシ−５−(１,３−ジチア−２−シクロヘキシリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリンの製造(化合物１３、スキームＩの構造式４、式中、Ｒ４＝メチル、Ｒ７＝Ｒ９＝Ｒ１０＝Ｒ１１＝Ｈ、Ｒ８＝メトキシ、Ｙ＝Ｚ＝Ｓ)。
この化合物を実施例１に記載のものと類似の形式で、１,３−ジチアンおよび８−メトキシ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５−クマリノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１４、スキームＩの構造式１、式中、Ｒ４＝メチル、Ｒ７＝Ｒ９＝Ｈ、Ｒ８＝メトキシ)から、黄色固体として製造した：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.39 (d, J=8.2, 1H), 7.20 (d, J=2.9, 1H) 7.07 (d, J=8.9, 1H), 6.73 (dd, J=8.9, 2.9, 1H), 6.63 (d, J=8.2, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.1 (bs, 1H), 3.82 (s, 3h), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
【実施例３】
【００３９】
７,９−ジフルオロ−５−(１,３−ジチア−２−シクロヘキシリデン(−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリンの製造(化合物１５、スキームＩの構造式４、式中、Ｒ４＝メチル、Ｒ８＝Ｒ１０＝Ｒ１１＝Ｈ、Ｒ９＝フッ素、Ｙ＝Ｚ＝Ｓ)。
この化合物を実施例１に記載のものと類似の形式で、１,３−ジチアンおよび７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５−クマリノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１６、スキームＩの構造式１、式中、Ｒ４＝メチル、Ｒ７＝Ｒ９＝フッ素、Ｒ８＝Ｈ)から、黄色固体として製造した：1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 7.31 (d, J= 8.2, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.72 (ddd, J=10.1, 8.2, 2.7, 1H), 6.62 (d, J=8.2, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.18 (bs, 1H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.92-2.82 (m, 2H), 2.72-2.67 (m,1H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.99 (d, J=1.2, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)。
【実施例４】
【００４０】
７−フルオロ−５−(１,３−ジチア−２−シクロヘキシリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリンの製造(化合物１７、スキームＩの構造式４、式中、Ｒ４＝メチル、Ｒ８＝Ｒ９＝Ｒ１０＝Ｒ１１＝Ｈ、Ｒ７＝フッ素、Ｙ＝Ｚ＝Ｓ)。
この化合物を実施例１に記載のものと類似の形式で、１,３−ジチアンおよび７−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５−クマリノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１８、スキームＩの構造式１、式中、Ｒ４＝メチル、Ｒ７＝フッ素、Ｒ８＝Ｒ９＝Ｈ)から、黄色固体として製造した：1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 7.44-7.42 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.2, 1H), 6.98-6. 94 (m, 2H), 6.64 (d, J=8.2, 1H), 5.49 (d, J=1.5, 1H), 4.14 (bs, 1H), 3.08-3.02 (m,1H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.72-2.66 (m,1H), 2.18-2.06 (m, 2H), 2.01 (d, J=1.2, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)。
【実施例５】
【００４１】
７−フルオロ−５−シクロヘキシリデン−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリンの製造(化合物１９、スキームＩの構造式４、式中、Ｒ４＝メチル、Ｒ８＝Ｒ９＝Ｒ１０＝Ｒ１１＝Ｈ、Ｒ７＝フッ素、Ｙ＝Ｚ＝ＣＨ２)。
この化合物を実施例１に記載のものと類似の形式で、シクロヘキシリチウムおよび７−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５−クマリノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１８、スキームＩの構造式１、式中、Ｒ４＝メチル、Ｒ７＝フッ素、Ｒ８＝Ｒ９＝Ｈ)から、黄色固体として製造した：1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 7.43-7.40 (m, 1H), 7.41 (d, J=8.2, 1 H), 6.96-6.86 (m, 2H), 6.61 (d, J=8.2, 1H), 5.45 (s, 1 H), 4.07 (bs, 1H), 3.03 (ddd, J=14.0, 4.9, 4.9, 1H), 2.21-2.08 (m, 2H), 1.99 (d, J=1.2, 3H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.62-1.57 (m, 2H), 1.45-1.24 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。
【実施例６】
【００４２】
７,９−ジフルオロ−５−シクロヘキシリデン−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリンの製造(化合物２０、スキームＩの構造式４、式中、Ｒ８＝Ｒ１０＝Ｒ１１＝Ｈ、Ｒ４＝メチル、Ｒ７＝Ｒ９＝フッ素、Ｙ＝Ｚ＝ＣＨ２)。
この化合物を実施例１に記載のものと類似の形式で、シクロヘキシリチウムおよび７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５−クマリノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１６、スキームＩの構造式１、式中、Ｒ４＝メチル、Ｒ７＝Ｒ９＝フッ素、Ｒ８＝Ｈ)から、黄色固体として製造した：1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 7.32 (d, J=8.2, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.70 (ddd, J=10.4, 8.5, 2.8, 1H), 6.61 (s, J=8.2, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.12 (bs, 1H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 2H), 1397 (d, J=1.2, 3H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.63-158 (m, 2H), 1.45-1.23 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。
【実施例７】
【００４３】
７−フルオロ−５−(１,３−ジチア−２−シクロヘキシリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２−ジメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリンの製造(化合物２１、スキームＩの構造式４、式中、Ｒ４＝Ｒ８＝Ｒ９＝Ｒ１０＝Ｒ１１＝Ｈ、Ｒ７＝フッ素、Ｙ＝Ｚ＝Ｓ)。
この化合物を実施例１に記載のものと類似の形式で、１,３−ジチアンおよび７−フルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２−ジメチル−５−クマリノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２２、スキームＩの構造式１、式中、Ｒ７＝フッ素、Ｒ４＝Ｒ８＝Ｈ)から、黄色固体として製造した：1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 7.39-7.36 (m, 1H), 7.36 (d, J=8.2, 1H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.55 (d, J=8.8, 1H), 6.31 (d, J=10.1, 1H), 5.59 (d, J=9.8, 1H), 4.0 (bs, 1H), 3.14-3.07 (m, 1H), 2.96-2.84(m, 2H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.22-2.08(m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。
【実施例８】
【００４４】
７−フルオロ−５−(２−シクロヘキセニリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリンの製造(化合物２３、スキームＩの構造式４、式中、Ｒ４＝メチル、Ｒ８＝Ｒ９＝Ｒ１１＝Ｈ、Ｒ７＝フッ素、Ｒ１０／Ｒ１４＝結合、Ｚ＝ＣＨＲ１４、Ｙ＝ＣＨ２)。
この化合物を実施例１に記載のものと類似の形式で、シクロヘキセニリチウムおよびラクトン１８(スキームＩの構造式１、式中、Ｒ４＝メチル、Ｒ７＝フッ素、Ｒ８＝Ｒ９＝Ｈ)から、黄色固体として製造した：1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6) 7.57-7.54 (m,1H), 7.54 (d, J=8.2, 1H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.77 (d, J=8.2, 1H), 6.11 (ddd, J=10.1, 2.1, 1.8, 1H), 5.84-5.79 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.20-2.13(m, 1H), 1.93 (d, J=1.2, 3H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。
【００４５】
本発明の選択したステロイドレセプター調節化合物の活性を、以下の説明的実施例にしたがい、同時形質導入アッセイを用いて、および標準レセプター競合結合アッセイにおいて、評価した。
【実施例９】
【００４６】
同時形質導入アッセイ
同時形質導入アッセイの機能および詳細な調製法は、以前に記載されている(Pathirana, C. et al., Nonsteroidal Human Progesterone Receptor Modulators from the Marine Alga Cymopolia Barbata. Mol. Pharm. 1995, 47, 630-635)。簡単に、同時形質導入アッセイを、標準リン酸カルシウム共沈法(Berger, T. S. et al., Interaction of Glucocorticoid Analogues with the Human Glucocorticoid Receptor. J.Steroid Biochem.  Mol. Bio. 1992, 41, 733-738)で、プラスミド含有レセプター、ＭＴＶ−ＬＵＣレポーター、ｐＲＳ−β−Ｇａｌおよび充填ＤＮＡ(ラウス肉腫ウイルスクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ)を含むプラスミドで一過性に形質移入したＣＶ−１細胞(アフリカミドリザル腎臓繊維芽細胞)で行った。ＬＵＣ発現(標準化応答)を試験することによりアゴニスト活性を決定し、効果読み出しは、プロゲステロンにより産生される最大ＬＵＣ発現に比例する値であった。すべての同時形質導入を９６ウェルプレートにおいて自動化で行った(Beckman Biomomek automated workstation)。
【００４７】
レセプター結合アッセイ
ｈＰＲ−Ａのためのレセプター結合アッセイの調製は文献に記載されている(Pathirana, C. et al., Nonsteroidal Human Progesterone Receptor Modulators from the Marine Alga Cymopolia Barbata. Mol. Pharm, 1995, 47, 630-635.)
本発明の選択したプロゲステロンレセプター調節化合物および標準参照化合物のＰＲにおけるアゴニスト、アンタゴニストおよび結合活性アッセイの結果を、下記表１に示す。効果は、上記の参照アゴニストおよびアンタゴニスト化合物に対する、各化合物について観察された最大応答のパーセントとして示す。また表１には、各化合物のそのアンタゴニスト効力またはＩＣ５０(最大応答を５０％まで減少させるのに必要な濃度(nM)である)、およびそのアゴニスト効力または、最大応答の５０％を産生する有効濃度であるＥＣ５０(nM)を報告する。
【００４８】
【表１】
2006504736.tif 000008
ｎａ＝不活性(すなわち、＜２０の効果および＞１０,０００の効力)
ｎｔ＝試験せず
【００４９】
薬理学的および他の適用
以下の実施例は、説明的医薬組成物製剤を提供する：
【実施例１０】
【００５０】
硬ゼラチンカプセルを、以下の成分を使用して製造する：
【表２】
2006504736.tif 000009
上記成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに１２０mg量で充填する。
【００５１】
錠剤を下記の成分を使用して製造する：
【表３】
2006504736.tif 000010
成分を混ぜ、圧縮して各々２３０mgの重さの錠剤を形成する。
【００５２】
各々１０mgの活性成分を含有する錠剤を下記のように製造する：
【表４】
2006504736.tif 000011
活性成分、澱粉およびセルロースを４５番メッシュＵ.Ｓ.ふるいを通し、激しく混合する。ＰＶＰの溶液を得られた粉末と混合し、それを次いで１４番メッシュＵ.Ｓ.ふるいを通す。このようにして生成した顆粒を５０℃で乾燥させ、１８番メッシュＵ.Ｓ.ふるいを通す。ＳＣＭＳ、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを予め６０番メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、次いで、顆粒に添加し、混合後、打錠器で圧縮して各々１５０mgの重さの錠剤を産生する。
【００５３】
２２５mgの活性成分を含む坐薬を、下記のように製造し得る：
【表５】
2006504736.tif 000012
活性成分を６０番メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、予め必要最低限の加熱で融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。混合物を次いで通常の２ｇのキャパシティーの坐薬鋳型に注ぎ、冷却させる。
【００５４】
静脈内製剤を下記のように製造する：
【表６】
2006504736.tif 000013
化合物をグリセロールに溶解し、次いで溶液をゆっくり等張生理食塩水で希釈する。上記成分の溶液をついで静脈内に患者に１mL／分の速度で投与する。
【００５５】
本発明は一般的記載の範囲内の種々の種および亜属分類の任意の組み合わせを含む。本発明は、したがって、切除された材料が本明細書に具体的にあるかないかに関わらず、属から任意の対象を除去する但し書きや消極的限定を伴う本発明の一般的記載を含む。
【００５６】
本発明の範囲は実施例の記載により限定されない。本発明の修飾および変更が、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、当業者には明白であろう。
したがって、本発明の範囲は例示の方法で提示している具体的実施例より、むしろ添付の特許請求の範囲により定義されるべきである。
【国際調査報告】
2006504736.tif 000020
2006504736.tif 000021
2006504736.tif 000022
2006504736.tif 000023