(57)【要約】本発明の方法により、選択した構造、環境、又は器官系内の偏極１２９ＸｅのＮＭＲ分光法信号の動的データセットが得られる。信号データを用いて、（ａ）膜又は組織の生理機能；（ｂ）身体系又はその一部（安静時又は刺激下）の作動状態又は機能；及び／又は（ｃ）診断された障害、疾患又は状態を治療するのに使用される治療処置の有効性を評価することができる。従って、本発明は、慢性心不全のような呼吸器、心肺障害又は疾患をスクリーニング及び／又は診断するための方法、及び／又は障害又は疾病を治療するために被験体に投与した治療薬の有効性をモニタするための方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
偏極１２９Ｘｅを用いて被験体の器官系の生理学的構造、又は環境、或いは生理学的機能を評価するためのインビボ方法であって、
偏極１２９Ｘｅガスをインビボで被験体に送達する段階と、
前記１２９Ｘｅの偏極が関心のある１つ又は複数の区画において予め定められた遅延で繰り返し消失させるようにしながら、少なくとも１つの化学シフト周波数で被験体内の前記偏極ガスの第１のＮＭＲスペクトル信号を取得して、関心のある生理的構造、環境、及び／又は器官系内の前記偏極ガスを表す、経時的な前記ＮＭＲスペクトル信号値の第１の動的データセットを生成する段階と、
前記被験体をストレスに曝す段階と、
前記１２９Ｘｅの偏極が前記関心のある１つ又は複数の区画において予め定められた遅延で繰り返し消失させるようにしながら、前記少なくとも１つの化学シフト周波数で前記被験体内の前記偏極ガスの第２のＮＭＲスペクトル信号を取得して、経時的な前記ＮＭＲスペクトル信号値の第２の動的データセットを生成する段階と、
前記第１及び第２の動的データセットを比較して、前記構造、環境及び／又は器官系のストレスに対する応答を評価する段階と、
を含む方法。
【請求項２】
評価を受ける前記生理的構造が肺胞・毛細管膜を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記偏極ガスが前記肺胞・毛細管膜を越えて肺血液中に拡散するのにかかる時間に関連する時定数を計算する段階を更に含む請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記動的データを用いてＮＭＲ１２９Ｘｅ取り込み曲線を生成して、該１２９Ｘｅ取り込み曲線に関連するデータを分析し、前記計算段階により得られたデータに基づいて前記肺胞・毛細管膜の厚さを求める段階を更に含む請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記比較段階に基づいて心肺系機能を評価する請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記比較段階に基づき前記肺胞・毛細管膜の機能を評価する請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記比較段階が、各データセットに関連する前記時定数を比較して前記肺胞・毛細管膜の機能を査定する段階を含む請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記求める段階が、厚さが約１ミクロン〜約１００ミクロンの範囲の前記肺胞・毛細管膜の厚さを定量化するのに使用される請求項２に記載の方法。
【請求項９】
治療薬を前記被験体に投与して、前記比較段階に基づいて前記心肺器官系に及ぼす影響をモニタする段階を更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記１２９Ｘｅを投与する段階は、前記被験体がある量の前記偏極１２９Ｘｅを吸入する結果、前記偏極１２９Ｘｅが前記肺空気空間に移動して、肺脈管構造組織に入り、前記肺胞・毛細管膜を越えて肺血液内に拡散することにより行われ、前記第１及び第２の取得段階が、前記組織に関連する周波数と前記血液に関連する周波数の２つの周波数を含むように行われ、前記比較段階が前記第１及び第２の組織及び血液信号データセットの両方を考慮することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記評価される生理学的構造が、前記糸球体毛細管膜、腸膜、胎盤膜、及び血液脳関門の１つである請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記取得段階が、前記被験体に投与された治療薬の有効性をモニタするために行われる請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記肺胞・毛細管膜の機能を査定する段階を更に含む請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
二重同調１２９Ｘｅ及び１ＨＲＦ励起コイルを用いて前記関心のある解剖学的構造のＭＲ画像を生成する段階を更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
偏極希ガス１２９ＸｅＭＲＩ換気分配測定画像を取得する段階を更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記取得段階に基づき、慢性心不全の存在の有無を診断する段階を更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記計算段階で求めた前記時定数を用いて肺線維形成を測定する段階を更に含む請求項３に記載の方法。
【請求項１８】
前記取得段階に少なくとも部分的に基づき、糸球体ろ過速度、急性及び慢性腎不全、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎及び他の腎疾患の少なくとも１つを評価する段階を更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記取得段階に基づき、大腸及び小腸壁機能を評価する段階を更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記取得段階に基づき、胎盤膜機能を評価する段階を更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記取得段階に基づき、前記血液脳関門を評価する段階を更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記取得段階に少なくとも部分的に基づき、呼吸器障害、外傷又は病気について前記患者を評価する段階を更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記取得段階の前に、所定の大きなフリップ角ＲＦパルスを用いて前記肺血液及び肺胞・毛細管膜内の前記偏極ガスの偏極を消失させる段階を更に含む請求項１０に記載の方法。
【請求項２４】
前記取得段階の各々において、前記肺血液及び肺胞・毛細管膜内の前記偏極ガスを種々の所定の遅延で送信される時間的に間隔を置いて配置した複数の９０度ＲＦパルスを用いて励起させる段階を更に含む請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記送達段階が、息止め吸入により行われる請求項９に記載の方法。
【請求項２６】
偏極１２９Ｘｅを用いて被験体の生理的構造、環境、又は機能を評価するためのインビボ方法であって、
偏極１２９Ｘｅガスをインビボで被験体に送達する段階と、
前記１２９Ｘｅの偏極が関心のある１つ又は複数の区画において予め定められた遅延で繰り返し消失させるようにしながら、少なくとも１つの化学シフト周波数で被験体内の前記偏極ガスの第１のＮＭＲスペクトル信号を取得して、関心のある生理的構造、環境、又は器官系内の前記偏極ガスを表す、経時的な前記ＮＭＲスペクトル信号値の第１の動的データセットを生成する段階と、
生理学的活性治療薬を被験体に投与する段階と、
前記１２９Ｘｅの偏極が前記関心のある１つ又は複数の区画において予め定められた遅延で繰り返し消失させるようにしながら、前記少なくとも１つの化学シフト周波数で前記被験体内の前記偏極ガスの第２のＮＭＲスペクトル信号を取得して、経時的な前記ＮＭＲスペクトル信号値の第２の動的データセットを生成する段階と、
前記第１及び第２の動的データセットを比較して、前記被験体の前記治療薬に対する生理学的反応を評価する段階と、
を含む方法。
【請求項２７】
評価を受ける前記生理的構造が肺胞・毛細管膜である請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記取得段階により提供される前記データに基づき、前記偏極１２９Ｘｅが前記肺胞・毛細管膜を越えて拡散するのにかかる時間に関連する時定数を計算する段階を更に含む請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記第１及び第２の動的データセットに基づき、時間に対する信号強度の複数の１２９Ｘｅ取り込み曲線を生成し、前記計算及び生成段階により得られるデータに基づき前記肺胞・毛細管膜の厚さを求める段階を更に含む請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記評価段階が、前記比較段階に基づき前記心肺系の機能の反応を考慮する請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記評価段階が、前記肺胞・毛細管膜の機能又は構造の反応を考慮することを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記評価段階が、各データセットに関連する前記時定数を計算して比較し、前記肺胞・毛細管膜の機能を査定する段階を含む請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記取得段階に基づき、前記治療薬を投与する前後に前記肺胞・毛細管膜の厚さを求める段階を更に含む請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記１２９Ｘｅを投与する段階は、前記被験体がある量の前記偏極１２９Ｘｅを吸入し、該１２９Ｘｅを前記肺胞・毛細管膜を越えて肺血液内に拡散することにより行われ、前記第１及び第２の取得段階が、前記組織内で１２９Ｘｅに関連する周波数と前記血液内で１２９Ｘｅに関する周波数の２つの周波数を含むように行われ、前記比較段階が前記第１及び第２の組織及び血液信号データセットの両方を考慮することを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項３５】
前記評価される生理学的構造が、糸球体毛細管膜、腸膜、胎盤膜、及び血液脳関門の１つである請求項２６に記載の方法。
【請求項３６】
前記生理学的構造が前記被験体の体内の膜であることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項３７】
前記生理学的構造が腸壁であることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項３８】
前記生理学的構造が血液脳関門であることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項３９】
前記取得段階に基づき、臓器潅流を評価する段階を更に含む請求項２６に記載の方法。
【請求項４０】
被験体が呼吸器障害、又は慢性心不全のような心肺疾患であるかどうかを評価するためのインビボ方法であって、
偏極１２９Ｘｅが前記肺胞・毛細管膜を越えて移動して前記膜を越えて前記血液内に取り込まれ、且つ前記血液中の偏極ガスが偏極１２９ＸｅＮＭＲ化学シフト信号周波数を有するように前記偏極１２９Ｘｅをインビボで被験体に送達する段階と、
前記血液及び前記膜内の前記偏極１２９Ｘｅの偏極を消失させる段階と、
前記血液及び／又は組織共鳴周波数で経時的に前記被験体内の前記偏極ガスのＮＭＲスペクトル信号を取得して、少なくとも１つの動的データセットを生成し、経時的に信号強度値の関心のある少なくとも１つの化学シフト周波数での少なくとも１つのＮＭＲ１２９Ｘｅ取り込み曲線を生成する段階と、
前記ＮＭＲ由来の動的データセットを評価して前記被験体に呼吸器又は心肺疾患であるかどうかを査定する段階と、
を含む方法。
【請求項４１】
前記被験体を慢性心不全について評価することを特徴とする請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記消失段階の後に、前記偏極ガスが前記膜を越えて移動して前記血液内に入るのにかかる時間に関連する時定数を計算する段階と、
前記取得段階及び計算段階により得られるデータに基づき拡散厚さを求める段階と、
を更に含む請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記取得段階が、前記時定数の約２倍よりも長い時間にわたって複数の信号データ点を取得する段階を含む請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記取得段階は、前記被験体が安静状態時に行われ、その後実際の又は化学的に誘発された運動状態にされている間に繰り返され、前記方法は、これらに関連する時定数を比較することにより前記肺胞・毛細管膜の機能を査定する段階を更に含む請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＮＭＲデータから前記ＮＭＲ１２９Ｘｅ信号取り込み曲線の漸近線及び切片を計算して前記膜厚を求める段階を更に含み、前記膜厚が約１ミクロン〜約１００ミクロンの範囲であることを特徴とする請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記取得段階は複数回行われ、少なくとも１回は前記被験体が安静状態の間であり、少なくとも１回は拍数が上昇する実際の又はシミュレーションの身体活動中又はその直後であることを特徴とする請求項４０に記載の方法。
【請求項４７】
前記取得段階は、治療薬を前記被験体に投与した後に行われて、前記障害治療の有効性を評価するか、又は前記肺胞・毛細管膜の厚さに及ぼす影響を評価することを特徴とする請求項４０に記載の方法。
【請求項４８】
前記取得段階が、前記治療薬を前記被験体に投与する前と後の両方で行われることを特徴とする請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記評価段階が、前記取得段階に基づいて、肺胞・毛細管膜の厚さ、肺血液の潅流、及び駆出率の少なくとも１つを評価する段階を含む請求項４０に記載の方法。
【請求項５０】
肺胞ガス区画、組織区画、及び毛細管区画を用いて肺胞ガス交換の所定の拡散モデルを準備する段階と、
１２９Ｘｅ取り込み曲線及び前記所定の拡散モデルに関連するＮＭＲ由来のデータを用いて、肺機能及び／又は生理に関する複数の選択された生物パラメータを計算する段階と、
を更に含む請求項４０に記載の方法。
【請求項５１】
次式により結合された組織区画厚及び前記毛細管区画厚に関連する全拡散長「Ｌ」を計算する段階を更に含む請求項５０に記載の方法。
【数１】
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式中、Ｄは前記組織及び／又は毛細管内のキセノンの拡散係数、τ１は結合された組織及び毛細管区画内の前記偏極１２９ＸｅＮＭＲ信号の取り込み曲線の初期部分に関連する取り込み時定数である。
【請求項５２】
前記計算段階が、共通１２９Ｘｅ濃度値を用いて前記組織及び毛細管区画を組み合わせて単一区画にすることにより行われる請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
各区画に対するそれぞれのオストワルド溶解度係数を用いて、組織、血漿及び赤血球の各々に関連する前記ＮＭＲ信号を表す式を定める段階と、
前記ＮＭＲ動的データセット由来の前記組織及び毛細管区画に関連する偏極１２９Ｘｅの前記信号増大曲線から導出された漸近線の時定数、切片及び勾配の少なくとも１つを計算し、潅流及び／又は拡散に関する複数の選択されたパラメータを求める段階と、
を更に含む請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
前記計算段階が、前記ＮＭＲデータに基づき、前記組織取り込み曲線及び前記血液区画取り込み曲線の両方について切片及び勾配漸近線値を計算することを特徴とする請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記動的ＮＭＲデータセットを評価し、前記組織、血漿及び赤血球に関連する前記１２９ＸｅのＮＭＲ取り込み曲線信号を求める段階を更に含む請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記１２９ＸｅＮＭＲデータセットを用いて拡散能力及び肺潅流を同時に査定する段階を更に含む請求項５０に記載の方法。
【請求項５７】
前記同時に求めたパラメータが、組織厚、毛細管厚、潅流、平均通過時間及び肺胞半径のうちの少なくとも２つを含む請求項５０に記載の方法。
【請求項５８】
前記パラメータが、ヘマトクリット、潅流、及び平均通過時間の少なくとも２つを含む請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記パラメータが肺潅流を含む請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記１２９ＸｅＮＭＲデータセットに基づいてヘマトクリット値を求める段階を更に含む請求項５０に記載の方法。
【請求項６１】
前記パラメータが、前記１２９ＸｅＮＭＲデータセットに基づき、肺胞半径、肺胞容量、及び相対血液容量の少なくとも２つを含む請求項５０に記載の方法。
【請求項６２】
薬物誘発性の肺疾患及び／又は外傷の兆候に関して前記被験体を評価する段階を更に含む請求項４０に記載の方法。
【請求項６３】
前記ＮＭＲ由来の動的データセットに基づき、環境誘発性の肺外傷に関して前記被験体を評価する段階を更に含む請求項５０に記載の方法。
【請求項６４】
前記１２９ＸｅＮＭＲデータセットに基づき、肺炎症、肺水腫、肺高血圧、及び肺炎／肺線維症の少なくとも１つについて前記被験体を評価する段階を更に含む請求項５０に記載の方法。
【請求項６５】
前記１２９ＸｅＮＭＲデータセットに基づき、移植片拒絶の兆候に関して前記被験体をモニタする段階を更に含む請求項４０に記載の方法。
【請求項６６】
慢性心不全に関して被験体を評価するためのインビボ方法であって、
（ａ）偏極１２９Ｘｅが肺胞・毛細管膜を越えて移動して前記膜を越えて血液内に取り込まれ、且つ前記血液中の前記偏極ガスが対応する偏極ガスＮＭＲ化学シフト信号周波数を有するように、前記偏極１２９Ｘｅをインビボで被験体に送達する段階と、
（ｂ）前記血液及び前記膜内の前記偏極１２９Ｘｅの偏極を消失させる段階と、
（ｃ）前記血液化学シフト周波数で経時的に被験体内の前記偏極１２９ＸｅのＮＭＲスペクトル信号を取得して、経時的に前記ＮＭＲスペクトル信号強度の少なくとも１つの動的データセットを生成する段階と、
（ｄ）前記動的データを評価する段階と、
（ｅ）前記取得段階及び評価段階に基づき、前記被験体が慢性心不全であるかどうかを判断する段階と、
を含む方法。
【請求項６７】
被験体の肺生理及び／又は機能を評価するためのコンピュータプログラム製品であって、
コンピュータ読み取り可能なプログラムコードが組み入れられたコンピュータ読み取り可能記憶媒体を備え、
前記コンピュータ読み取り可能なプログラムコードが、
選択した化学シフト周波数で経時的に前記被験体内の偏極１２９Ｘｅの第１のＮＭＲスペクトル信号を取得して、経時的に前記ＮＭＲスペクトル信号強度値の少なくとも１つの動的データセットを生成するコンピュータ読み取り可能なプログラムコードと、
選択した化学シフト周波数で経時的に前記被験体内の偏極１２９Ｘｅの第２のＮＭＲスペクトル信号を取得して、経時的に前記ＮＭＲスペクトル信号強度値の少なくとも１つの動的データセットを生成するコンピュータ読み取り可能なプログラムコードと、
前記第１及び第２の動的データセットを比較して、（ａ）慢性心不全の存在（ｂ）治療薬に対する生理学的反応の評価（ｃ）呼吸器及び／又は心肺疾患の進行のモニタ、及び（ｄ）加えられた刺激（化学的又は物理的）に対する生理学的反応の１つ又はそれ以上の評価を行うコンピュータ読み取り可能なプログラムコードと、
を含むコンピュータプログラム製品。
【請求項６８】
呼吸器、肺及び／又は心肺の生理及び／又は機能を評価するためのインビボ方法であって、
（ａ）偏極１２９Ｘｅが連続的に肺胞ガス区画から厚さＬＴの組織区画、血漿及び赤血球を含む厚さＬｃの毛細管区画を通って移動し、その後血液流に取り込まれるように、前記偏極１２９Ｘｅをインビボで被験体に送達する段階と、
（ｂ）前記各区画内で予め定められた遅延で前記１２９Ｘｅの偏極を繰り返し消失させた後、選択した化学シフト周波数で経時的に前記被験体内の前記偏極１２９ＸｅのＮＭＲスペクトル信号を取得して、経時的な前記ＮＭＲスペクトル信号強度の少なくとも１つの動的データセットを生成する段階と、
（ｃ）前記ＮＭＲ由来の動的データセットを用いて、肺胞ガス交換の所定の数学的拡散モデルにより肺機能及び／又は生理に関連する複数の選択されたパラメータを計算する段階と、
を含む方法。
【請求項６９】
前記計算したパラメータを評価して患者の肺状態を求め、これにより呼吸器、肺及び／又は心肺機能又は関連する生理を査定する段階を更に含む請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記ＮＭＲデータセットに基づき、膜拡散及び肺潅流の両方を査定する段階を更に含む請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記被験体が潅流又は拡散に限定されたガス交換を示すかどうかを特定する段階を更に含む請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
前記ＮＭＲ信号が、溶解１２９Ｘｅに関連する少なくとも１つの信号を含み、前記溶解相ＮＭＲ信号が初期指数増大部分と動的平衡部分とを備えた関連する信号増大曲線を有し、前記増大曲線が前記ＮＭＲ信号の初期増大部分に関連する取り込み時定数を有し、前記方法が、前記取り込み時定数と平均通過時間との比をとり、前記ガス交換が潅流又は拡散に限定されるかどうかを判断する段階を更に含む請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記ＮＭＲ信号が溶解相１２９Ｘｅに関連する周波数の信号を含み、前記溶解相信号が初期指数増大部分と動的平衡部分とを備えた信号取り込み曲線を有し、前記取り込み曲線の動的平衡部分が関連する漸近線勾配及び切片を有し、前記溶解相１２９ＸｅＮＭＲ取り込み曲線の前記漸近線の勾配及び切片が、平均通過時間、潅流及び相対血液容量を計算するのに使用されることを特徴とする請求項６８に記載の方法。
【請求項７４】
前記ＮＭＲ信号の少なくとも１つが、関心のある期間における初期指数増大部分及び動的平衡部分を備えた信号取り込み曲線を有する溶解相１２９ＸｅＮＭＲ信号であり、前記信号が、前記初期指数増大部分後に関連する漸近線勾配及び切片を有し、前記取り込み曲線が、前記ＮＭＲ信号の前記初期増大部分に関連する取り込み拡散時定数を有し、総拡散厚さ「Ｌ」が、次式を用いて前記取り込み時定数τ１から直接計算されることを特徴とする請求項６８に記載の方法。
【数２】
2006516460.tif 000046
式中、Ｄはキセノンの拡散係数である。
【請求項７５】
前記所定の拡散モデルの少なくとも１つの区画の厚さに関連する所定の式における選択した変数を数学的に変換し、前記ＮＭＲ動的データセット由来の前記組織及び／又は毛細管区画内における偏極１２９Ｘｅの前記信号増大曲線から求められた時定数に関連するデータを用いて、病理的及び／又は生理学的構造及び／又は状態を測定する段階を更に含む請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記病理的状態が患者の肺胞膜の肥厚化又は菲薄化である請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記ＮＭＲデータセットを用いて肺胞拡散及び肺潅流を同時に査定する段階を更に含む請求項６８に記載の方法。
【請求項７８】
環境誘発性肺疾患の存在の有無を識別するデータを提供する段階を更に含む請求項６８に記載の方法。
【請求項７９】
薬物誘発性肺外傷の存在の有無を識別するデータを更に含む請求項６８に記載の方法。
【請求項８０】
治療薬物に対する患者の反応をモニタする段階を更に含む請求項６８に記載の方法。
【請求項８１】
前記モニタする段階は、患者が治療薬に対して望ましくない反応を示すかどうかを査定するために行われる請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
肺胞ガス交換の前記所定の数学的拡散モデルが、肺胞ガス区画、組織区画、及び毛細管区画を含む請求項６８に記載の方法。
【請求項８３】
前記所定の拡散モデルが、３つの境界、すなわち肺胞−組織境界、組織−毛細管境界、及び外側毛細管境界を定める請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記ＮＭＲデータセットが、対応する偏極ガスＮＭＲ化学シフト信号周波数で前記肺胞区画、前記組織区画、及び前記毛細管又は血液区画内の前記偏極１２９Ｘｅに関連するＮＭＲ信号に関するデータを含む請求項６８に記載の方法。
【請求項８５】
前記ＮＭＲデータセットを取得する前に、前記組織及び毛細管区画内の前記偏極１２９Ｘｅの偏極を消失させる段階を更に含む請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記計算段階が、共通の１２９Ｘｅ濃度値を用いて、前記モデルの組織及び毛細管区画を組み合わせて単一の区画にすることにより行われることを特徴とする請求項８２に記載の方法。
【請求項８７】
前記所定の数学的拡散モデルが毛細管区画及び組織区画を含み、前記方法が、前記毛細管区画及び前記組織区画からの前記ＮＭＲ信号を評価してヘマトクリット値を求める段階を更に含む請求項６８に記載の方法。
【請求項８８】
前記動的ＮＭＲデータセットを評価して、組織、血漿及び赤血球の各々に関連する前記１２９ＸｅのＮＭＲ信号の信号増大曲線を求める段階を更に含む請求項６８に記載の方法。
【請求項８９】
前記計算段階が、前記１２９ＸｅＮＭＲデータセットを用いて前記肺又は肺器官系の少なくとも２つのパラメータを求める段階を含む請求項５０に記載の方法。
【請求項９０】
前記パラメータの少なくとも１つが、ヘマトクリット、肺潅流、及び平均通過時間の群から選択されることを特徴とする請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記パラメータの１つが肺潅流であることを特徴とする請求項８９に記載の方法。
【請求項９２】
前記計算段階が、前記１２９ＸｅＮＭＲデータセットに基づき、肺胞半径、肺胞容量、及び相対血液容量の少なくとも２つを含む複数の異なるパラメータを求めるために行われることを特徴とする請求項６８に記載の方法。
【請求項９３】
前記計算段階に基づき、薬物誘発性肺疾患及び／又は外傷の徴候に関して前記被験体を評価する段階を更に含む請求項６８に記載の方法。
【請求項９４】
前記計算段階に基づき、環境誘発性肺外傷に関して前記被験体を評価する段階を更に含む請求項６８に記載の方法。
【請求項９５】
前記１２９ＸｅＮＭＲデータセットに基づき、肺炎症、肺水腫、肺高血圧、及び肺炎／肺線維症の少なくとも１つに関して前記被験体を評価する段階を更に含む請求項６８に記載の方法。
【請求項９６】
前記１２９ＸｅＮＭＲデータセットに基づき、移植片拒絶の徴候に対して前記被験体をモニタする段階を更に含む請求項６８に記載の方法。
【請求項９７】
前記評価段階が、びまん性肺疾患の存在の有無を識別するデータを生成ために行われる請求項６９に記載の方法。
【請求項９８】
前記動的データセット及び／又は前記計算された選択パラメータを用いて前記被験体を評価して、前記被験体が、肺炎症、肺炎／線維症、移植片拒絶反応、間質性肺疾患、肺水腫、肺高血圧並びに間質性及び／又は肺胞炎症の群から選択された状態の少なくとも１つであるかどうかを識別する段階を更に含む請求項６８に記載の方法。
【請求項９９】
前記評価段階が、創薬又は臨床治験で薬物を臨床的に評価する間に行われる請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記評価段階が、治療薬に対する陰性又は有害反応の介入を可能にするために行われる請求項９８に記載の方法。
【請求項１０１】
患者をインビボ評価するためのコンピュータプログラム製品であって、
コンピュータ読み取り可能なプログラムコードが組み込まれたコンピュータ読み取り可能記憶媒体を備え、
前記コンピュータ読み取り可能なプログラムコードが、
選択した化学シフト周波数で経時的に被験体内の偏極１２９Ｘｅの第１及び第２のＮＭＲスペクトル信号を取得して、経時的なＮＭＲスペクトル信号強度値の対応する動的データセットを生成するコンピュータ読み取り可能なプログラムコードと、
肺胞ガス交換の所定の複数区画数学的拡散モデルを提供するコンピュータ読み取り可能なプログラムコードと、
前記動的データセット及び前記数学的モデルからのデータを用いて複数の選択されたパラメータを計算して、潅流、拡散及び／又は換気において検出可能な不足が存在するかどうかを判断し、前記不足が検出された場合には、前記不足が肺胞膜拡散能力及び／又は肺潅流に関連するかどうかを識別するコンピュータ読み取り可能なプログラムコードと、
を含むコンピュータプログラム製品。
【請求項１０２】
前記ＮＭＲ信号が、溶解偏極１２９Ｘｅに関連する少なくとも１つの信号を含み、前記溶解相ＮＭＲ信号が初期指数増大部分及び動的平衡部分を備える信号増大曲線を有し、前記信号増大曲線が前記ＭＮＲ信号曲線の初期増大部分に関連する取り込み時定数を有し、前記コンピュータプログラム製品が、前記取り込み時定数と平均通過時間との比を計算して前記ガス交換が潅流又は拡散に限定されるかどうかを判断するコンピュータプログラムを更に含む請求項１０１に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１０３】
前記取得されたＮＭＲ信号の少なくとも１つが、関心のある時間期間における初期指数増大部分及び動的平衡部分を備えた信号増大曲線を有する溶解相偏極１２９ＸｅＮＭＲ信号であり、前記溶解相信号が前記初期指数増大部分後に関連する漸近線勾配及び切片を有し、前記コンピュータプログラム製品が、前記ＮＭＲ信号の初期増大部分に関連する取り込み時定数を計算するためのコンピュータプログラムコードを含み、前記コンピュータプログラム製品が、前記計算された取り込み時定数から総拡散厚さを直接計算するためのコンピュータプログラムコードを含む請求項１０１に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１０４】
測定したＮＭＲ信号データに基づき、前記所定の数学的拡散モデルの選択された変数を数学的に変換して、肺機能、生理機能及び／又は状態を査定するコンピュータプログラムコードを更に含む請求項１０１に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１０５】
次式を用いて前記総拡散厚さ「Ｌ」を計算するコンピュータプログラムコードを更に含む請求項１０３に記載のコンピュータプログラム製品。
【数３】
2006516460.tif 000047
式中、Ｄは前記組織及び毛細管区画内のキセノンの拡散係数であり、τ１は取り込み時定数である。
【請求項１０６】
前記ＮＭＲ由来のデータに基づき、前記患者が環境誘発性肺疾患を有する可能性がある場合を識別するデータを生成するコンピュータプログラムコードを更に含む請求項１０１に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１０７】
前記ＮＭＲ由来のデータセットから十分な選択パラメータを計算して、薬物誘発性肺外傷が検出されたかどうかを識別するデータを出力するコンピュータプログラムコードを更に含む請求項１０１に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１０８】
前記ＮＭＲ由来のデータセットに基づき、投与した治療薬に対する患者の反応をモニタすることができるコンピュータプログラムコードを更に含む請求項１０１に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１０９】
肺胞ガス交換の前記所定の数学的拡散モデルの前記コンピュータプログラムコードが、３つの区画、すなわち肺胞ガス区画、組織区画、及び毛細管区画を含む請求項１０１に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１１０】
前記拡散モデルの前記コンピュータプログラムコードが、３つの境界、すなわち肺胞−組織境界、組織−毛細管境界、及び外側毛細管境界を定めることを特徴とする請求項１０９に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１１１】
前記ＮＭＲデータセットが、対応する偏極ガスＮＭＲ化学シフト信号周波数で、前記組織区画及び毛細管区画内の前記偏極１２９Ｘｅに関連するＮＭＲ信号のデータを含む請求項１０９に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１１２】
前記ＮＭＲデータセットを取得する前に、前記血液及び前記組織区画内の前記偏極１２９Ｘｅの偏極を消失させるように構成されたＲＦパルスを送信するコンピュータプログラムコードを更に含む請求項１１１に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１１３】
前記コンピュータプログラムコードが、共通の１２９Ｘｅ濃度値を用いて前記モデルの組織及び毛細管区画を組み合わせて単一の区画にするように構成される請求項１０９に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１１４】
前記数学的モデルを生成する前記コンピュータプログラムコードが、毛細管区画及び組織区画を定めるように構成され、前記コンピュータプログラム製品が、前記毛細管区画及び組織区画から前記ＮＭＲ信号を評価してヘマトクリット値を求めるコンピュータプログラムコードを更に含む請求項１０１に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１１５】
前記第１及び第２の動的データセット及び前記数学的モデルからのデータを用いて複数の選択パラメータを計算する前記コンピュータプログラムコードが、ヘマトクリット、肺潅流、及び平均通過時間の少なくとも２つを求めるコンピュータプログラムコードを含む請求項１０１に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１１６】
前記第１及び第２の動的データセット及び前記数学的モデルからのデータを用いて複数の選択パラメータを計算する前記コンピュータプログラムコードが、前記１２９ＸｅＮＭＲデータセットに基づき、肺胞半径、肺胞容量、及び相対血液容量の少なくとも２つを含む複数の異なるパラメータを求めるコンピュータプログラムコードを含む請求項１１５に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１１７】
前記ＮＭＲ由来のデータセットを評価して、前記被験体が薬物誘発性肺疾患及び／又は外傷であるかどうかを判断するコンピュータプログラムコードを更に含む請求項１１６に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１１８】
前記ＮＭＲ由来のデータセットを評価して、前記被験体に環境誘発性肺外傷があるかどうかを判断するコンピュータプログラムコードを更に含む請求項１１６に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１１９】
前記ＮＭＲデータセットを評価して、前記１２９ＸｅＮＭＲデータセットに基づき、肺炎症、肺水腫、肺高血圧、及び肺炎／肺線維症の少なくとも１つが存在することを判断するコンピュータプログラムコードを更に含む請求項１０１に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１２０】
前記１２９ＸｅＮＭＲデータセットに基づいて前記ＮＭＲデータを比較して、移植片拒絶の徴候に関して前記被験体をモニタするコンピュータプログラムコードを更に含む請求項１０１に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１２１】
創薬又は臨床治験で薬物の臨床評価する際に、経時的に前記被験体の複数のＮＭＲデータセットを取得して、前記被験体の前記ＮＭＲデータをモニタするコンピュータプログラムコードを更に含む請求項１１７に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１２２】
肺生理又は機能を評価するためのシステムであって、
肺胞ガス交換の複数区画の所定の数学的拡散モデルを用いて経時的な信号増大曲線のＮＭＲスペクトル信号強度値の対応する動的データセットを生成するために、選択された化学シフト周波数で経時的に被験体内の偏極１２９Ｘｅの第１及び第２のＮＭＲスペクトル信号を評価する手段と、
前記第１及び第２の動的データセット及び前記数学的モデルからのデータを用いて検出可能な不足があるかどうかを判断するように、肺生理及び機能に関連する複数の選択パラメータの値を計算する手段と、
を備え、
前記選択パラメータが全拡散長、組織厚、血液厚さ、潅流、平均通過時間、相対血液容量、及び肺胞半径を含むことを特徴とするシステム。
【請求項１２３】
前記不足が肺胞膜拡散能力及び／又は肺潅流に関連するかどうかを判断することができる計算モジュールを更に備える請求項１２２に記載のシステム。
【請求項１２４】
前記計算手段及び評価手段が、組織及び血液区画内の１２９Ｘｅの取り込み曲線を取得する段階と、前記時定数並びに前記取り込み曲線の各々に対する前記曲線の直線部分の漸近線の勾配及び切片を求める段階とを含む請求項１２２に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、超偏極希ガスを用いる磁気共鳴画像法（「ＭＲＩ」）及びＭＲ分光法に関する。より詳細には、本発明は、偏極希ガスを用いてインビボで特定の状態を評価する技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性心不全（ＣＨＲ）に罹患する人々は比較的多く、更に増大する可能性があるようである。例えば、ヨーロッパ心臓病学会の心不全対策委員会の心不全診断のためのガイドライン、１６Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ  Ｊｎｌ．７４１〜７５１頁（１９９５）（Ｔｈｅ  Ｔａｓｋ  Ｆｏｒｃｅ  ｏｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ．    Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ，  １６  Ｅｕｒ．  Ｈｅａｒｔ  Ｊｎｌ．，  ｐ．  ７４１−７５１  （１９９５））を参照されたい。更に、高齢の心不全患者の多くは女性であり、この症候群の一般的に見られる原因は拡張機能障害である場合が多い。心不全、特に駆出率が正常な可能性のある拡張機能障害に起因する心不全の早期診断は、引き続き課題となっている。収縮機能障害の証拠がない場合の肺の鬱血の考証は、この診断の合理的な診断基準を示すと考えられる。Ｔａｎ他の「高齢患者の心不全：拡張機能障害心不全について（Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ  ｉｎ  Ｅｌｄｅｒｌｙ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ：  Ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  ｄｉａｓｔｏｌｉｃ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）」Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｐ．Ａ．（Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ−Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎニューヨーク、Ｐｏｏｌｅ−Ｗｉｌｓｏｎ編１９９７年）を参照されたい。
【０００３】
他の心肺或いは呼吸器障害又は疾患については、患者は不確実な病因による息切れを示す場合があり、これにより、障害又は状態を特定すること、及び／又は従って有効な方法で治療することが困難になる可能性がある。例えば、薬物の投与に応答して、患者によっては呼吸困難を起こすことがある。薬剤誘発肺反応又は障害を早期識別すれば、肺外傷を阻止することができる。
【０００４】
周囲空気から血液へのガス移動には、異なるインビボでの輸送機構が関与する。一般的に説明すると、肺胞換気は、対流及び拡散輸送により達成される。肺胞内及び肺胞から血液流へのガス移動は、濃度勾配に沿う拡散により起こる。すると血液が対流輸送により肺から末梢組織まで輸送される。これらの輸送プロセスは、多数の肺疾患に影響を受ける可能性がある。従って、閉塞性肺疾患では気道内の対流輸送が損なわれる。Ａｌｄｅｒｓｏｎ  ＰＯ、Ｌｉｎｅ  ＢＲの「領域性肺換気のシンチグラフィー評価（Ｓｃｉｎｔｉｇｒａｐｈｉｃ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｇｉｏｎａｌ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ）」Ｓｅｍｉｎ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  １９８０年  第１０巻  ２１８〜２４２頁を参照されたい。拡散障害は、間質性肺疾患並びに肺水腫で起こる可能性がある。Ｐｕｒｉ他の「慢性心不全における肺胞・毛細管膜拡散能力の減少（Ｒｅｄｕｃｅｄ  ａｌｖｅｏｌａｒ−ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｄｉｆｆｕｓｉｎｇ  ｃａｐａｃｉｔｙ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．）」、「その運動成績に対する病態生理学的関連性及び関係（Ｉｔｓ  ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｌｅｖａｎｃｅ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｔｏ  ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）」Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９５年  第９１巻  ２７６９〜２７７４頁Ｖ−１６を参照されたい。肺脈管構造は、一次肺疾患及び左心不全の両方により影響を受け、血流に異常を来たす。Ｗｏｒｓｌｅｙ他の「肺高血圧評価における換気血流肺走査（Ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ−ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｌｕｎｇ  ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）」Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ１９９４年第３５巻７９３〜７９６頁を参照されたい。
【特許文献１】米国特許第６，０７９，２１３号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記を考慮すると、基礎状態を識別して、これにより適切な治療を行い、特定の薬物を開始又は中止できるようにし、及び／又はこうした症状を治療するのに投与された治療上の処置の有効性を評価するために、患者を評価する侵襲が最小限のインビボ方法に対する必要性が引き続き存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、偏極１２９Ｘｅを用いて、被験体が慢性心不全又は他の呼吸器、心肺、或いは全身性機能障害もしくは状態にあるかどうかを評価する。
【０００７】
特定の実施形態は、偏極１２９Ｘｅを用いて、被験体内の生理学的構造又は環境、又は器官系の生理学的機能を評価するためのインビボ方法に関する。本方法は、（ａ）インビボで偏極１２９Ｘｅガスを被験体に送達する段階と、（ｂ）１２９Ｘｅの偏極が関心のある１つ又は複数の区画において予め定められた遅延で繰り返し消失させるようにしながら、少なくとも１つの化学シフト周波数で被験体内の偏極１２９ガスの第１のＮＭＲスペクトル信号を取得して、関心のある生理的構造、環境、及び／又は器官系内の偏極ガスを表す、経時的なＮＭＲスペクトル信号値の第１の動的データセットを生成する段階と、（ｃ）被験体をストレスに曝す段階と、（ｄ）１２９Ｘｅの偏極が関心のある１つ又は複数の区画において予め定められた遅延で繰り返し消失させるようにしながら、少なくとも１つの化学シフト周波数で被験体内の偏極ガスの第２のＮＭＲスペクトル信号を取得して、経時的なＮＭＲスペクトル信号値の第２の動的データセットを生成する段階と、（ｅ）第１及び第２の動的データセットを比較して構造、環境、又は器官系のストレスに対する応答を評価する段階とを含む。
【０００８】
特定の実施形態では、評価を受ける生理的構造は、肺胞・毛細管膜である。
【０００９】
他の実施形態は、偏極１２９Ｘｅを用いて被験体の生理的構造、環境、又は機能を評価するためのインビボ方法であって、（ａ）偏極１２９Ｘｅガスをインビボで被験体に送達する段階と、（ｂ）１２９Ｘｅの偏極が関心のある１つ又は複数の区画において予め定められた遅延で繰り返し消失させるようにしながら、少なくとも１つの化学シフト周波数で被験体内の偏極ガスの第１のＮＭＲスペクトル信号を取得して、関心のある生理的構造、環境、又は器官系内の偏極ガスを表す、経時的なＮＭＲスペクトル信号値の第１の動的データセットを生成する段階と、（ｃ）生理学活性治療薬を被験体に投与する段階と、（ｄ）１２９Ｘｅの偏極が関心のある１つ又は複数の区画において予め定められた遅延で繰り返し消失させるようにしながら、少なくとも１つの化学シフト周波数で被験体内の偏極ガスの第２のＮＭＲスペクトル信号を取得して、経時的なＮＭＲスペクトル信号値の第２の動的データセットを生成する段階と、（ｅ）第１及び第２の動的データセットを比較して被験体の治療薬に対する生理学的反応を評価する段階とを含む方法である。
【００１０】
特定の実施形態は、心肺機能或いは被験体が慢性心不全であるかどうかを評価するためのインビボ方法に関する。該方法は、（ａ）偏極１２９Ｘｅが肺胞・毛細管膜を越えて移動して、膜を越えて血液内に取り込まれ、且つ血液中の偏極ガスが対応する偏極ガスＮＭＲ化学シフト信号周波数を有するように偏極１２９Ｘｅをインビボで被験体に送達する段階と、（ｂ）血液（及び／又は膜）内の偏極１２９Ｘｅの偏極を消失させる段階と、（ｃ）血液化学シフト周波数で経時的に被験体内の偏極１２９ＸｅのＮＭＲスペクトル信号を取得して、経時的なＮＭＲスペクトル信号強度の少なくとも１つの動的データセットを生成する段階と、（ｄ）動的データを評価する段階と、（ｅ）取得段階及び評価段階に基づき、被験体が慢性心不全であるかどうかを判断する段階とを含む。更に別の実施形態は、被験体が呼吸器障害、又は慢性心不全のような心肺疾患であるかどうかを評価するインビボ方法に関する。これらの方法は、（ａ）偏極１２９Ｘｅが肺胞・毛細管膜を越えて移動して膜を越えて血液内に取り込まれ、且つ血液中の偏極ガスが対応する偏極ガスＮＭＲ化学シフト信号周波数を有するように、偏極１２９Ｘｅをインビボで被験体に送達する段階と、（ｂ）血液及び／又は膜内の偏極１２９Ｘｅの偏極を消失させる段階と、（ｃ）血液及び／又は組織共鳴周波数で経時的に被験体内の偏極ガスのＮＭＲスペクトル信号を取得して、経時的に信号強度値の関心のある少なくとも１つの化学シフト周波数で少なくとも１つの動的データセットを生成する段階と、（ｄ）動的データを評価して被験体が呼吸器又は慢性心不全のような心肺疾患であるかどうかを査定する段階とを含む。
【００１１】
他の実施形態は、第１及び第２の動的データセットを取得して比較し、（ａ）慢性心不全の存在、（ｂ）治療薬に対する生理学的反応の評価、（ｃ）呼吸器又は心肺（ｃａｒｄｉｏｐｕｌｏｍａｒｙ）疾患の進行のモニタ、（ｄ）印加された刺激（化学的又は物理的）に対する生理学的反応のうちの１つ又はそれ以上を評価するコンピュータ読み取り可能なプログラムコードを含むコンピュータプログラムに関する。
【００１２】
特定の実施形態では、評価段階は、消失段階の後に、偏極ガスが膜構造を越えて移動して血液中に入り、その結果信号強度が増大するようになるのにかかる時間に関連する時定数を考慮することができる。また、評価段階は、動的データに基づく組織容量の酸素飽和レベル、駆出率の１つ又はそれ以上を考慮することができる。
【００１３】
他の実施形態では、被験体は、運動中及び安静時の両方及び／又は治療薬の投与後に評価して、心肺又は肺機能及び／又は治療効力を評価することができる。
【００１４】
本発明の他の実施形態は、血液脳関門における又はそれを越える１２９Ｘｅのガス交換動態をモニタし、髄膜炎、脳炎等のような脳の炎症性障害を評価するための方法に関し、及び／又は血液関門膜でのガス交換を分析することにより髄膜炎と大脳炎との間のような特定の障害を区別することができる方法を提供することに関する。
【００１５】
特定の実施形態では、薬物への肺の反応及び／又は薬物誘発肺疾患は、薬物評価又は治験中に患者に及ぼす肺の影響を臨床的に評価するために査定することができる。
【００１６】
更に別の実施形態では、患者の生理学的構造に伴う少なくとも１つのパラメータと、患者の心肺機能に関連する少なくとも１つのパラメータとの同時査定は、インビボで投与された偏極１２９Ｘｅを用いることにより行うことができる。査定は、数学的拡散モデルを用いることができ、これにより体内の超偏極１２９ＸｅのＮＭＲ増大信号の取り込み動態から複数の肺の生理学的パラメータの定量化が可能になる。
【００１７】
特定の実施形態では、体内の１２９ＸｅのＮＭＲスペクトル信号データセットを用いて肺胞・毛細管拡散能力及び肺潅流の両方の同時査定を行うことができる。特定の様態においては、（ａ）肺胞・毛細管拡散能力及び（ｂ）肺潅流を同時に査定するために１回の診察セッションで得られるＮＭＲデータ、又はＭＲＩ画像データと共にＮＭＲデータを用いて少なくとも３つのパラメータを評価することができる。また、肺換気イメージングは、同じ偏極１２９Ｘｅを用いてＭＲＩ換気画像を生成するために行うことができる。
【００１８】
取り込み曲線はキセノンの対流及び拡散輸送を表すので、特定の実施形態では、ＮＭＲ取り込み曲線を用いて肺換気を評価することができる。
【００１９】
本発明の特定の実施形態は、呼吸器、肺及び／又は心肺機能を評価するためのインビボ方法に関する。この方法は、（ａ）偏極１２９Ｘｅが肺胞ガス区画から厚さＬＴの組織区画、血漿及び赤血球を含む厚さＬｃの毛細管区画を通って移動し、その後血液流に取り込まれるように、偏極１２９Ｘｅをインビボで被験体に送達する段階と、（ｂ）１２９Ｘｅの偏極を関心のある１つ又は複数の区画内の予め定められた遅延で繰り返し消失させて、選択した化学シフト周波数で経時的に被験体内の偏極１２９ＸｅのＮＭＲスペクトル信号を取得して、経時的なＮＭＲスペクトル信号強度の少なくとも１つの動的データセットを生成する段階と、（ｃ）ＮＭＲ由来の動的データセットを用いて、肺胞ガス交換の所定の数学的拡散モデルにより肺機能及び／又は生理に伴う複数の選択されたパラメータを計算する段階とを含むことができる。
【００２０】
特定の実施形態では、不足がある場合に、ＮＭＲデータセットに基づき該不足が膜拡散又は肺潅流に関するものかどうかを評価によって判断することができるように計算を行うことができる。ＮＭＲスペクトルは、このＮＭＲ信号の初期増大部分に関連する取り込み時定数を備えた溶解偏極１２９Ｘｅに対応する少なくとも１つの信号を含むことができる。特定の実施形態では、取り込み時定数と平均通過時間の比を計算して、ガス交換が潅流又は拡散限定であるかどうかを判断することができる。
【００２１】
本発明の他の実施形態は、肺生理又は機能を評価（測定）するためのコンピュータプログラム製品に関する。コンピュータプログラム製品は、コンピュータ読み取り可能なプログラムコードが組み込まれたコンピュータ読み取り可能記憶媒体を含み、該コンピュータ読み取り可能なプログラムコードは、（ａ）選択した化学シフト周波数で経時的に被験体内の偏極１２９Ｘｅの第１及び第２のＮＭＲスペクトル信号を取得して、経時的に対応するＮＭＲスペクトル信号強度値の動的データセットを生成するコンピュータ読み取り可能なプログラムコードと、（ｂ）肺胞ガス交換の所定の複数区画の数学的拡散モデルを提供するコンピュータ読み取り可能なプログラムコードと、（ｃ）動的データセット及び数学的モデルからのデータを用いて、肺の生理及び機能に伴う複数の選択されたパラメータを計算するコンピュータ読み取り可能なプログラムコードとを含む。評価したパラメータを用いて、検出可能な不足があるかどうか、及び不足がある場合には、該不足が肺胞膜拡散能力及び／又は肺潅流に関連するかを判断することができる。
【００２２】
更に別の実施形態は、肺の生理又は機能を評価するためのシステムに関する。該システムは、肺胞ガス交換の複数区画の所定の数学的拡散モデルを用いて経時的なＮＭＲスペクトル信号強度値の対応する動的データセットを生成するために、選択した化学シフト周波数で経時的に被験体内の偏極１２９Ｘｅの第１及び第２のＮＭＲスペクトル信号を評価する手段と、第１及び第２の動的データセット及び数学的モデルからのデータを用いて検出可能な不足があるかどうかを判断するように、肺生理及び機能に関連する複数の選択されたパラメータのｔ値を計算する手段とを含むことができる。選択されたパラメータは、全拡散長、組織厚、血液厚さ、潅流、平均通過時間、相対血液容量、及び肺胞半径を含む。この手段は、コンピュータモジュールを備えたＮＭＲ分光システム、又は関心のあるＮＭＲ信号の増大曲線を分析するためのコンピュータモジュールを有する独立信号分析コンピュータシステムを含むことができる。
【００２３】
また、システムは、当業者には公知のマグネットを備えた分光システム及び送信機及び受信器を備えたＲＦ励起パルス発生装置などの偏極１２９ＸｅのＮＭＲ信号をインビボで生成するための手段を含むことができる。特定の実施形態では、システムは、不足が肺胞膜拡散能力及び／又は肺潅流に関連するかどうかを判断することができる計算モジュールを含むことができる。
【００２４】
本開示事項に照らして当業者には理解されるように、本発明の実施形態は、方法、システム及び／又はコンピュータプログラム製品を含むことができる。本発明の上記及び他の目的並びに態様は本明細書で詳細に説明される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
次に、本発明の実施形態が示された添付図面を参照しながら、以下において本発明を更に詳細に説明する。しかしながら、本発明は、多くの異なる形態で具現化することができ、本明細書で説明される実施形態に限定されるものと解釈すべきではない。全体を通して同じ数字は同じ要素を示す。図中、層、領域又は特徴部は、明確にするために強調される場合がある。図の破線は、特に明記しない限り任意選択的な特徴又は操作を表す。
【００２６】
当業者には公知のように、偏極ガスを収集、凍結、融解して、ＭＲＩ及びＮＭＲ分光法応用で用いることができる。特定の実施形態では、凍結収集及び融解を必要としない場合がある。説明を容易にするために、「凍結偏極ガス」という用語は、偏極ガスが凍結されて固体状態になったことを意味する。「液体偏極ガス」という用語は、偏極ガスが液体化されて液体状態にされたか、又は液体状態にされていることを意味する。各用語は単語「ガス」を含むが、この単語は、偏極「ガス」生成物を得るために超偏極器を介して生成されるガスに名前をつけ、記述的に追跡するのに用いられる。従って、本明細書で用いる場合、「ガス」という用語は、超偏極希ガス生成物を記述的に示すために特定の場所で使用されており、その生成物の状態又は相を記載するために、固体、凍結、溶解、及び液体のような修飾語句と共に用いることができる。また、特定の実施形態では、超偏極ガスは、ヒト被験体にインビボで送達するのに適切な医薬品等級の生成物となるように処理される。特定の実施形態では、１２９Ｘｅガス生成物は、約１０ｐｐｂ（１０億分の１）未満のアルカリ金属を有するように処方され、約１ｐｐｂ未満を有してもよい。
【００２７】
用語「区画」は、１２９Ｘｅが拡散又は移動して通ることができる被験体の身体の生理的空間又は領域を意味し、ＮＭＲ信号が、細胞、組織、膜、空気又は流体空間、及び流体などの関連する共鳴又は化学シフト周波数を有するものである。例えば、肺器官系は、ガス区画、組織区画、及び血液区画を有するものとして説明することができる。特定の実施形態においては、評価の間に、１２９Ｘｅがガス区画から組織区画を通り、血液区画内に拡散する。本発明の実施形態を用いて、非侵襲的に生理学的構造を測定し、及び／又は肺及びその構成要素の機能的能力（作動）を評価することができる。偏極ガスを蓄積して捕捉するために種々の技術が用いられてきた。例えば、Ｃａｔｅｓ他に付与された米国特許第５，６４２，６２５号は、スピン偏極希ガスのための高容量超偏極器を記載しており、Ｃａｔｅｓ他に付与された米国特許第５，８０９，８０１号では、スピン偏極１２９Ｘｅのための極低温アキュムレータを記載している。Ｄｒｉｅｈｕｙｓ他に付与された、名称が「偏極ガスを収集、融解し、その有効寿命を延長する方法及び関連する器具（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ，  Ｔｈａｗｉｎｇ，  ａｎｄ  Ｅｘｔｅｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｕｓｅｆｕｌ  Ｌｉｆｅ  ｏｆ  Ｐｏｌａｒｉｚｅｄ  Ｇａｓｅｓ  ａｎｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）」である米国特許第６，０７９，２１３号では、改良アキュムレータ及び収集及び融解方法を記載している。これらの文献の開示事項は、本明細書において全体が引用されるように、援用により本明細書に組み込まれる。
【００２８】
本明細書で用いる用語「超偏極」、「偏極」などは、互換可能に用いられ、特定の希ガス原子核の偏極を天然レベル又は平衡レベルを超えて人工的に増強することを意味する。このような増大により、体内のガスの良好なＭＲＩ画像及び分光信号に対応するイメージング信号をより強くすることができるので、こうした増大は望ましい。Ａｌｂｅｒｔ他の米国特許第５，５４５，３９６号を参照されたい。該特許の内容は、本明細書において全体が引用されるように、援用により本明細書に組み込まれる。公知のように、超偏極は、光学的にポンピングされたアルカリ金属蒸気とのスピン交換により、もしくは準安定交換又は当業者には公知の他の適切な技術により引き起こすことができる。
【００２９】
本発明の特定の実施形態は、呼吸器障害及び／又は慢性心不全を含む心肺疾患について被験体を評価する方法に関する。一般的には、偏極１２９Ｘｅは、インビボで被験体に投与してモニタし、低酸素飽和が、換気不良、潅流不良、膜透過性の減少（肺胞膜を越えるガス拡散能力の不足）、膜厚の増大、並びに肺水腫などにより引き起こされた可能性があるかどうかの１つ又はそれ以上を判断することができる。このような分析を用いて、慢性心不全を診断し、原因が心臓か呼吸器かを特定するような息切れ又は息不足（又は他の呼吸機能障害）の不明確な病因を識別し、肺胞・毛細管系の機能を査定し、及びこれらの状態に対する処置の治療的有効性をモニタすることができる。この呼吸欠乏は、潅流、拡散、又は換気の異常によるか、これらの組み合わせによって生じる可能性があり、結果として血液の酸素付加が不十分になる。
【００３０】
本発明の方法で査定することができる他の可能性のある臨床指標には、限定ではないが、気腫の存在及び／又は程度、肺胞炎（及びその追跡モニタ）の存在及び／又は程度、純粋な気道状態を肺胞空隙に影響を及ぼす状態から識別するための肺胞出血状態の診断、及び放射線肺炎の診断が含まれる。また、ある状態を治療するために投与された治療薬の有効性は、治療の一部として又は前臨床薬治験の一部として評価され、提案された薬物の臨床的有効性の確立に役立てることができる。他の実施形態では、薬物に対する生物物理学的又は生物機能反応は、創薬プログラム及び／又は臨床治験（動物及び／又はヒト）等の間に査定することができる。
【００３１】
特定の実施形態では、偏極１２９Ｘｅは、望ましい数の吸気サイクルにわたって投与することができ、所要時間が約１５分未満、典型的には約１０分未満の臨床手順で、関心のあるＮＭＲ信号及び関連データのセットを収集することができる。患者は、約５〜２０秒、更に典型的には約７〜１２秒、又は信号を肺器官系に配向することができる他の適切な時間息を止めることができる。
【００３２】
特定の実施形態では、本発明の作動は、超偏極１２９Ｘｅを用いて行い、呼吸器、肺、及び／又は心肺の障害を評価することができる。例えば、体内の１２９ＸｅのＮＭＲスペクトル信号を用いて、肺生理及び／又は機能に関連したパラメータに関するデータを取得し、（肺、心臓、肝臓、腎臓、又は他の関心のある臓器の何れかである体内の移植臓器の）移植片拒絶反応のような移植片に対する可能性のある生物反応、環境肺疾患、肺炎／線維症、肺高血圧、間質炎及び／又は肺胞炎症のような肺の炎症、間質性肺疾患又は障害、肺胞出血を伴うか伴わない肺及び／又は肺胞浮腫、肺動脈塞栓、薬物誘発性肺疾患、びまん性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、塵肺症、結核、胸膜肥厚、嚢胞性線維症、気胸症、非心臓性肺水腫、血管神経性浮腫、血管性浮腫、Ｉ型肺胞上皮細胞壊死、ヒアリン膜形成、異型ＩＩ型肺胞細胞の増殖のようなびまん性肺胞損傷、間質性線維症、間質性及び／又は肺胞浸潤物、肺胞中隔浮腫、慢性肺炎／線維症、気管支痙攣、閉塞性細気管支炎、肺胞出血、吸引性肺炎、高炭酸ガス性、呼吸不全、肺胞炎／線維症症候群、全身性エリテマトーデス、慢性好酸球性肺炎、急性急性呼吸促迫症候群等の１つ又はそれ以上を査定、診断、又はモニタすることができる。
【００３３】
肺は、薬物毒性のターゲットとなる可能性がある。例えば、化学療法薬、抗炎症性薬、抗菌薬剤、心臓病薬及び抗痙攣薬を含む多くの薬物は、進行性で呼吸不全に至る可能性がある肺毒性を含む肺外傷を引き起こす場合があることは公知である。「びまん性肺疾患：包括的臨床放射線概要（Ｄｉｆｆｕｓｅ  Ｌｕｎｇ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：  Ａ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ−Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ）」第１９章「薬物誘発肺疾患（Ｄｒｕｇ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ  Ｌｏｎｄｏｎ  Ｌｔｄ、１９９９年）を参照されたい。この内容は、本明細書において全体が引用されるように、援用により本明細書に組み込まれる。本発明の実施形態に従って評価することができる薬剤誘発肺疾患の例には、限定ではないが、肺炎／線維症、間質性肺疾患、間質性又は肺の蜂巣化及び／又は線維症、過敏性肺疾患、非心臓性肺水腫、全身性エリテマトーデス、閉塞性細気管支炎、肺腎症候群、気管支痙攣、肺胞低換気、癌化学療法誘発肺疾患、肺結節、急性胸痛症候群、肺浸潤、胸水及び間質性浸潤物、血管性浮腫、細胞異型、びまん性網状又は網状顆粒状浸潤、両側性間質性浸潤、拡散能力の低下、肺胞上皮過形成及び線維症及び／又は異型を伴う実質損傷、早期発症肺線維症、晩期発症肺線維症、亜急性間質性肺疾患が含まれる。
【００３４】
上記の状態の一部は、マイトマイシン及びブレオマイシンのような特定の薬物で起こることが知られており、本発明の幾つかの実施形態では、肺が薬物誘発性疾患を示す場合に早期介入又は代替の治療を可能にするために、患者を潜在的に問題のある薬物で治療しながら超偏極１２９ＸｅのＮＭＲ由来のデータを用いることができる。
【００３５】
多くの状況において、患者は、治療薬での治療の早期に又は特定の環境において肺外傷を発症する可能性がある。しかしながら、外傷の発現は遅延する可能性がある。特定の状況では、症状が急に現れ、急激に悪化する場合もある。何れの場合でも、問題を早期に特定すれば、早期に介入することが可能である。実際、ＣＴ又はＸ線のような従来のイメージング技術を用いて検出できるほど肺外傷が重症になる前に介入を行うことが望ましい。
【００３６】
図１Ａは、肺組織又は肺胞構造の顕微鏡写真である。図１Ｂは、図１Ａに示す縮尺に比べて拡大（２０Ｘ）したものであり、肺胞上皮（「Ｅｐ」）、間質（「Ｅｉ」）、毛細管内皮（「Ｅｎ」）、毛細管（「Ｃ」）及び赤血球（「Ｒ」又は「ＲＢＣ」）及び肺胞空隙（「Ａ」）を含む肺胞構造を示す。本発明は、肺胞・毛細管膜を越えて肺血液内へガスが通過する挙動を評価するための方法を提供する。
【００３７】
特定の実施形態において、この情報を用い慢性心不全（「ＣＨＦ」）を評価することができ、これは、ＣＨＦが通常、肺胞・毛細管膜を妨げ、偏極ガスが肺血液に向かって（赤血球内に）移動（すなわち拡散）しようとするときに該偏極ガス移動に対する抵抗が増大することに起因する。毛細管圧力が高くなると、毛細管の水及びイオンに対する透過性が増大してガス交換の局在調節機構が破壊され、肺胞・毛細管間質の肥厚、及び／又は膜伝導が低下し、これに続く拡散能力の障害が生じる。
【００３８】
ＮＭＲデータから、静止状態及び運動中の肺胞・毛細管膜厚及び肺潅流に関する情報（実際のもの又はシミュレートしたものであり、後者は化学的に誘起されたことを意味する）を得ることができる。静止及び刺激状態を用いて偏極１２９Ｘｅから生成されたＮＭＲデータを用いて、上に記載するように、他の肺、呼吸器、又は心肺状態を評価することができる。
【００３９】
操作中、特定の実施形態では、関心のある少なくとも１つの化学ピーク又はシフトでの体内の偏極１２９ＸｅのＮＭＲスペクトル信号強度の経時的な動的データセットを取得して評価し、特定の生理学的パラメータ又は機能を査定することができる。パラメータは、限定ではないが、潅流、肺胞・毛細管膜の厚さ（平均全拡散長に関連する）、偏極ガスの肺胞−膜拡散時間、患者の換気血液又は血液容量の酸素飽和レベル又は尺度（シャントの尺度として用いることができる）の１つ又はそれ以上を含むことができる。動的データセットは、偏極１２９Ｘｅの関連する化学シフト（肺血液、肺胞組織、又は他の肺構造又は関心のある構成要素におけるよう）に関する特定の信号又は複数の信号強度の経時的な増大（取り込みに関連する）に対応する。
【００４０】
図２Ａは、被験体の胸部からの（シミュレートされた）１２９ＸｅＮＭＲスペクトルを概略的に図示する。溶解相スペクトルを図（ｆ１及びｆ２のピークで示される）の左側に示す。ある量の偏極１２９Ｘｅを肺に吸入すると、このガスの少量分画（概略推定、飽和状態で約０．３％／秒）が肺血液に通る。肺内の偏極１２９Ｘｅが３つの異なるＮＭＲ共鳴を示すことは公知であり、すなわち、０百万分率（「ｐｐｍ」）がガス状１２９Ｘｅに関連し、１９７ｐｐｍが肺組織及び血漿に溶解した１２９Ｘｅに関連し（ｆ１）、２１２ｐｐｍは赤血球に溶解した１２９Ｘｅに関連する（ｆ２）。これらの各共鳴での信号は、時間の関数として追跡することができる。
【００４１】
図２Ｂは、経時的な血液中の１２９Ｘｅのシミュレート信号強度（ｆ２）を概略的に示しており、図２Ｃは、経時的な組織中の１２９Ｘｅのシミュレート信号強度（ｆ２）を示す。図１０は、実験的に得られた取り込み曲線を示す。関心のある選択周波数又はシフト（又は複数の周波数）で体内でのガス交換又は拡散プロセスを表す曲線及び線形状を得るために、ＲＦパルス間の次第に長くなる一連の遅延を用いて応答信号を生成する。以下に更に説明するように、ＮＭＲパルスシーケンスは、ＲＦパルス間の遅延が次第に長く（短く）なるように設定した時間を用いて、所定の時点でスペクトルを収集するまでは、関心のある（各）区画の１２９Ｘｅの偏極を繰り返し消失させるように選択される。動的データセットは、溶解相１２９Ｘｅ偏極の消失と対応する収集までの間の時間を変えることにより得られる。異なるＮＭＲ信号が異なる溶解相区画を表す１２９ＸｅＮＭＲスペクトル内に存在し、これらの間で１２９Ｘｅに拡散交換が起こる場合には、これらの区画の各々からの動的データセットは、対応する周波数又は化学シフトにおいて各々同時に得ることができる。
【００４２】
体内の１２９Ｘｅの動的データセットを生成するために、被験体又は患者に偏極１２９Ｘｅを投与する。次に、選択したインビボ環境、構造、又は生理機能で偏極１２９Ｘｅの偏極を消失させ、次いで再構築できるようにすることが可能である。例えば、ガス状偏極１２９Ｘｅが肺内に吸入される。すると、偏極１２９Ｘｅの一部が、膜の（上記及び図１Ｂに定義するような）Ｅｐ、Ｅｉ、及びＥｎを越え、次いで肺血液中に連続的に拡散することができる。
【００４３】
図２Ｂ及び図１１に示すように、血液中の偏極１２９Ｘｅの信号の増大を動的にモニタして、肺胞毛細膜を越える偏極１２９Ｘｅの拡散時間に関する時定数「τ」を求めることができる。操作時には、特定の実施形態において、肺胞・毛細管膜（肺胞上皮、間質、及び毛細管内皮を含む）及び毛細管血液内の１２９Ｘｅ偏極は、大きな角度の励起パルス、好ましくは１つ又はそれ以上の９０度パルスにより消失される。１２９Ｘｅ偏極の消失時間は、後続の遅延に対してｔ＝０を定める。続いて、特定の（第１の）遅延時間後に偏極１２９ＸｅのＮＭＲ信号を収集する。この遅延の間に肺からの新しい偏極１２９Ｘｅが組織及び血液に入ることになり、従って、遅延後にこれらの区画からの対応する１２９ＸｅＮＭＲ信号が部分的に再構築されることになる（遅延期間の間に肺に保持され且つ肺から送達される偏極ガス供給により、新しい偏極ガスが供給される）。
【００４４】
次に、組織及び血液内の１２９Ｘｅ偏極が再び消失され、異なる（第２の）遅延後に新しい（新鮮な）偏極１２９Ｘｅの取り込みが測定される。従って、組織及び／又は血液内の１２９Ｘｅ取り込み曲線を測定するために、１２９Ｘｅ偏極の選択的消失とＮＭＲ測定又は信号取得との間に異なる遅延を用いて上に記載した手順を複数回繰り返す。図１２は、異なる区画に対して種々の遅延にわたって得られたスペクトルを示す。
【００４５】
ＮＭＲデータは、増大／減少する遅延（最短から開始して最長で終わる、又は最長から開始して最短で終わる）を用いるか、要求通りに他の順序を用いて収集することができる。データ収集後、当業者には公知の曲線近似分析技術を用いて１２９Ｘｅ取り込み曲線を分析することができる。また、組織／血漿区画（図２Ｃ及び図１０）からのデータについて対応する分析を行うこともできる。
【００４６】
図２Ｂ及び図２Ｃのシミュレーションに対応する実験データを図１２、図１３Ａ、及び図１３Ｂに示す。実験は、組織及び血液内の１２９Ｘｅの取り込み時定数を求めるのに十分な時間分解能によりデータを取得することができることを示している。時定数「τ」を生成するのに十分なデータ点を得るためには、信号データは、時定数の少なくとも２倍の長さの期間で収集する必要がある。従って、時定数６０ｍｓでは、データは少なくとも約１２０ｍｓ収集する必要がある。特定の実施形態では、取り込み時定数「τ」及び／又は初期１２９Ｘｅ蓄積後の曲線の勾配及び切片などの取り込み曲線の他の特徴（例えば図２Ｂ、図２Ｃ、図１０参照）を用いて、限定ではないが、平均全拡散長（肺胞・毛細管膜の厚さに関係する）、肺潅流、毛細管拡散長、平均通過時間等といった生理的構造又は機能に関連する特定のパラメータを求めることができる。特定の実施形態では、以下で更に検討するように、動的データを用いて、肺機能の２つの側面、すなわち拡散能力及び肺潅流の両方を同時に評価して区別することができる。
【００４７】
本発明の他の実施形態では、一体性又は機能が損なわれる可能性がある管腔又は自然体腔に伴う他の膜又は壁の他の状態を査定又は評価する。例えば、糸球体毛細管膜は、偏極１２９Ｘｅを投与することによりこの膜を越える透過性及び流量を査定し、健康及び疾病を定量的に評価することができる。結果の１つは、糸球体ろ過率の記録とすることができ、これは、全体的又は各個々の腎臓について得ることができる。これは、多くの臨床的状況、例えば、化学療法剤の投与を行う前にＧＦＲを測定する際に有用である。糸球体腎炎のような障害では、疾病は、膜の構造及び機能に影響を及ぼすため、本発明の方法を用いて、疾病の進行及び治療の効果をモニタすることができる。これに関与する障害は、急性及び慢性腎不全、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎及び他の腎疾患とすることができる。同様に、偏極１２９Ｘｅを用いて、近位又は遠位尿細管を評価することもできる。
【００４８】
更に別の実施形態では、大腸壁及び／又は小腸壁の機能を評価することができる。腸膜の一体性及び機能の定量的査定は、種々の胃腸病に有用とすることができる。他の実施形態では、胎盤膜を評価することができる。偏極１２９Ｘｅは、吸入又は胎盤膜自体の近傍に注射することにより母親に投与することができる。１２９Ｘｅを用いた胎盤の一体性及び機能を査定する低侵襲性の方法により、（胎児発育を測定することにより身体機能不良の結果を観察することなどの）従来の技術に優る付加的情報を得ることができる。定量的な胎盤機能を得るこのような方法は、産科学における有用な臨床ツールとなることができる。
【００４９】
別の実施形態では、血液脳関門を評価し、この関門又はこれに伴う状態の一体性及び機能を定量化又は評価することができる。血液脳関門の評価は、髄膜炎、脳炎等のような脳の炎症性障害を評価するもの、及び／又は血液関門膜でのガス交換を分析することにより髄膜炎と大脳炎のような特定の障害間を区別することができる方法を提供するものとすることができる。他の実施形態には、（鎌状赤血球貧血の存在又は程度の評価などの）血液細胞生理学又は機能の欠陥又は異常の査定が含まれる。
【００５０】
図２Ｂ（シミュレーションによる）、及び図１２、図１３Ａ並びに図１３Ｂに示すように、特定の実施形態では、超偏極１２９Ｘｅを吸入後のその肺血液内への取り込みは、時間の関数として測定することができる。組織及び血液区画から発生する１２９ＸｅＮＭＲ信号の初期増加率は、肺胞・毛細管膜の厚さによって影響を受ける。組織及び血液内の１２９Ｘｅ取り込み動態からのデータを（直接及び／又は間接的に）用いて、慢性心不全のような種々の心肺状態に関連する肺胞・毛細管膜の平均厚さ（平均全拡散長に関連する）などの区画構造の変化を定量化又は査定することができる。肺の「機能」とは、酸素を血液流に供給して血液の換気及び／又は酸素送給する能力などといった、肺が意図された活動を行う能力を意味する。実質的に正常な機能的能力から逸脱したものを含む機能もまた、１２９ＸｅＮＭＲ取り込みデータを用いて評価することができる。同様に、偏極１２９Ｘｅ取り込みデータを用いて、上述のように肺線維症又は他の呼吸器状態などの他の状態を評価することもできる。
【００５１】
他の実施形態において、増大曲線の他の（後の）区間中の１２９Ｘｅの取り込み動態を用いて、総心拍出量及び／又は換気血流比を評価することができる。例えば、図２Ｂ、図２Ｃ及び図１０に示す曲線は、最初の１００ｍｓ近傍間の指数的増大部分と、その後の動的平衡部分とに分けることができる。図１０に示すように、取り込み曲線の後半部分の勾配（所謂漸近勾配）は、「Ｓｔ１」（組織区画プラス血漿）、「Ｓｂ１」（赤血球区画）、及び「Ｓａ１」（肺胞ガス区画）として識別することができる。対応する切片「Ｓｔ０」、「Ｓｂ０」、及び「Ｓａ０」はそれぞれ、信号振幅の尺度として用いる。時定数「τ」は、取り込み曲線の初期（指数又は湾曲）部分に関連する。
【００５２】
従って、図１０で３つの異なる信号について図示されるように、最初の増大後の勾配は直線信号に相当する。例えば、血液区画取り込み曲線の勾配は、τよりもはるかに大きい時間「ｔ」での動的平衡時の直線的増大部分（傾斜）又は動的飽和勾配を特徴とし、組織区画の勾配は、τよりはるかに大きい時間「ｔ」で定常状態又は一定値に近づく。
【００５３】
勾配は、血液中の（酸素用のトレーサのような）全体的なキセノン取り込みの尺度として用いることができる。１つ又はそれ以上の取り込み曲線の勾配から、肺の換気部分への全体的な血液流に関する情報を得ることができ、従って、シャント又は心拍出量の予測材料とすることができる。時定数「τ」から、肺胞・毛細管膜の厚さ、従って、拡散ガス交換が妨げられるかどうかに関する情報が得られる。いずれにせよ、漸近線のそれぞれの時定数、勾配、及び勾配に対する切片のような肺胞ガス区画、組織区画、及び血液区画の取り込み曲線パラメータを用いて、膜厚、組織距離及び／又は容量などの肺生理及び／又は機能を評価又は決定することができる。（すなわち、時定数が大きいほど、厚い区画及び／又は潅流抵抗性区画又は境界を反映することができる）。ＮＭＲ信号及び関連する評価並びに測定値は、被験体が実質的に安静状態である間、及び／又は被験体又は患者が運動時のようなストレスに曝されているとき（すなわち、心拍数が高くなり、及び／又は他の心肺状態を倣う人工的刺激を受けているとき）に得ることができる。
【００５４】
更に、特定の実施形態では、１２９Ｘｅ取り込み測定値を用いて、有効性のため又は実験室、臨床又は前臨床治験時に新しい薬物又は用法の評価を受ける薬物開発又は発見プロセスのために行った療法をモニタすることができる。
【００５５】
組織及び血液中のキセノンの濃度（「Ｃ」）は、時間の関数（Ｃ（ｔ））として、第１の近似に対して次式で記述することができる。
Ｃ（ｔ）＝Ｃ０（１−ｅ−ｔ／τ）      式（１）
式中、「τ」は１２９Ｘｅ取り込み時定数、「Ｃ」は選択した周波数での偏極１２９Ｘｅの濃度である。これらの時定数は、イヌで測定すると、組織及び血液区画で各々約６１ｍｓ及び７０ｍｓである。Ｒｕｐｐｅｒｔ他の「イヌ胸部の超偏極１２９ＸｅＮＭＲ：息止め時のスペクトル動態（ＮＭＲ  ｏｆ  Ｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｚｅｄ  １２９Ｘｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃａｎｉｎｅ  Ｃｈｅｓｔ：  Ｓｐｅｃｔｒａｌ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  Ｄｕｒｉｎｇ  ａ  Ｂｒｅａｔｈ−Ｈｏｌｄ）」、Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅの１３ＮＭＲ、６３３〜６４１頁（２０００年）を参照されたい。時定数は、キセノンが肺胞膜を越えて赤血球中に拡散するのにかかる時間の量を表す。水中でのキセノンの拡散定数は約２×１０−５ｃｍ２／秒である。Ｗｏｌｂｅｒ他の「超偏極１２９ＸｅＮＭＲでの溶液中のキセノン拡散の測定（Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｘｅｎｏｎ  ｉｎ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｚｅｄ  １２９Ｘｅ  ＮＭＲ）」２９６Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、３９１〜３９６頁（１９９８年１１月６日）を参照されたい。ランダムに拡散するガスが移動する平均二乗距離は、式（２）で記述されるように近似することができる。
Ｚ２＝２Ｄｔ      式（２）
式中、「Ｚ２」は平均二乗距離、「Ｄ」は拡散係数定数、「ｔ」は、ガスが膜を通して拡散するのにかかる時間である。従って、上記で測定した２つの例示的な拡散時間から、約１５．６μｍ及び約１６．７μｍの平均厚さ又は拡散距離を計算することができる。これらの曲線は肺全体から取られ、組織が厚い領域又は薄い領域を含むことに留意されたい。別のパルスシーケンスを用いて、薄い膜を越える拡散時間に対応する最初の数ミリ秒（この時間は通常は約１００ｍｓより短い）で取り込みを識別することができる。特定の疾患の発症時（及び罹患中）には、平均肺胞拡散時間が長くなる可能性がある。拡散時間は、組織厚の二乗に比例するものとして近似することができるので、拡散時間は、壁厚及び／又は肥厚（又は場合によっては菲薄化）の定量化に影響を受けることになる。以下で更に検討するように、特定の実施形態では、複数区画数学モデルが、ＮＭＲ１２９Ｘｅのこれ以上の取り込み曲線から得られる全拡散長（組織及び毛細管又は血液区画を組み合わせたもの）を使用して膜厚を計算するのに用いられる。
【００５６】
図３は、心不全又は他の障害、疾患、又は状態を表す心肺機能変化を示す血液中の偏極１２９Ｘｅ信号に対して３つの異なる時定数を有する信号増大曲線のグラフを示す。時定数は、ＮＭＲ取り込み曲線を用いて実験的に求めることができる。図示のように、各曲線に対する時定数は、定量化可能な方法で変化する。時定数が長いほど（すなわち、τ＝１５０及び３００ｍｓ）、より厚い肺胞・毛細管膜に対応する。特定の疾患又は状態では、肺胞膜は、高血圧又は他の状態に応じて肥厚になる可能性がある。この状態が悪化すると、拡散時間又は時定数「τ」は、高血圧等（酸素拡散能力が減少する）に応答して肺胞膜が肥厚化するのに対応し増大する（７０ｍｓから３００ｍｓになるように示される）。多くの治療レジメンでは、肺胞膜を薄くすることを試みており、本発明では、時定数τ及び／又は他の１２９Ｘｅ信号パラメータを評価することによりこの目的が達成されたかどうかを査定することができる。従って、治療中に１２９Ｘｅ取り込み動態をモニタすることにより重要な臨床情報を得ることができる。
【００５７】
溶解相（ＮＭＲ信号対ＲＦパルス遅延時間）１２９Ｘｅ取り込み曲線の関連勾配は、主に血液流に依存する。操作時には、特定の実施形態では、９０度パルスを血液中に伝送することができ、これにより、全ての１２９Ｘｅ磁化、従って、血液中の溶解偏極キセノンの信号が消失される。続いて、９０度パルスの後、追加の偏極１２９Ｘｅが、動的平衡に達するまで経時的に血液（及び組織）中に取り込まれる（補充される）。すなわち、動的平衡が確立すると、取り込み曲線が一定の信号振幅（例えば図１０のガス信号参照）を有することができ、又は偏極１２９Ｘｅが時間非依存の速度で血液中に取り込まれ、その結果、信号が時間に対して直線的に増大することになる（例えば図１０の血液信号参照）。組織又は血液中に偏極キセノンが増えるほど、関連する信号がより大きく又はより強くなる。動的平衡での（障壁を越える初期通過時間後）取り込み曲線の挙動は、直線の勾配又は取り込み直線の漸近線の勾配で数学的に表すことができる。血液信号取り込み曲線に対しては、勾配（障壁を越えて拡散する最初の時間に関連する初期増大時間期間後）は、血液流中の血液流量（Ｆ）に正比例することができる。
【００５８】
溶解相キセノンの信号増大に関連する時定数を求めるために、最初の６０ｍｓの間に幾つかのデータ点（例えば、典型的には約３〜１０の間）を取得することができる。その後、該データ点を曲線近似することにより時定数τが求められる。肺の換気領域の血液流が少ない場合及び血液中の１２９Ｘｅからの信号対時間の勾配が浅いことが認められる場合のような特定の状態においては、血液が偏極キセノンを取り込む時間が長くなる。
【００５９】
ある特定の実施形態では、組織及び／又は血液中の溶解相偏極１２９ＸｅＮＭＲ信号対時間の勾配は、これを肺の気相信号と比較することにより調節することができる。この気相信号は、公知のフリップ角∀ＬのＲＦ励起パルスを用いて取得される。従って、特定の実施形態において本発明は、血液又は組織中の溶解相偏極キセノン信号と肺中の気相のキセノン信号との間の数学的関係を用いて、信号の定量的（相対的）尺度を確立することができる。
【００６０】
特定の実施形態では、肺容量（ＶＬ）は、ＭＲ手順の前後において当業者に公知の方法で測定される。或いは、特定の患者の大きさ又は年齢に対しての平均又は正規化肺容量を想定することができる。大きな肺容量であれば潅流キセノンの濃度を希薄化し、従って、取り込み曲線の信号強度を弱めるように、ＮＭＲ信号又は取り込み曲線のスケーリングを患者の肺容量に基づいて調節することができる。
【００６１】
要約すると、本発明の特定の実施形態によれば、１２９Ｘｅ取り込みスペクトルから導くことができる幾つかの定量化可能パラメータ、すなわちτ（組織）、τ（血液）、及びキセノン／血液並びにキセノン／組織共鳴の直線取り込み部分の勾配がある。これらの取り込みスペクトルは、肺の領域ベースで得ることができる。この動的信号データは、ミリ秒又はそれ以上の解像度で得ることができる。特定の実施形態では、肺胞通過時間、換気又は酸素飽和レベル、全体的潅流、組織容量及び駆出率を評価して、あらゆる生理学又は機能の異常又は変化を識別することができる。
【００６２】
一般に、換気血液は、心臓の左心房、左心室に流れ、大動脈（弓）を通って身体に送り込まれる。血液は、ポンピング作用に応じた拍動流で心臓から強制的に押し出され、又は駆出される。大動脈から駆出された血液の拍動流挙動をモニタし、駆出率を評価又はマッピングすることができる。勾配のタグ付けされたＲＦ励起パルスを用いて、大動脈又は左心室（又はその近傍領域）を出るときに血液中の１２９Ｘｅの信号を見ることができる。このターゲット領域をモニタして、経時的に駆出血液中の１２９Ｘｅの信号強度を得ることができ、信号は、心臓周期に応じて増大及び減少することになり、信号を評価して各ポンプ周期でどれだけの量の偏極血液が左心室又は大動脈からポンプで押し出されるかを査定することができる。この駆出率を被験体自身の前回の評価と比較するか、統計的集団平均（性別及び／又は年齢による。一般に約６０％平均とすることができる）に基づき、異常があるかどうかを査定することができる。駆出率は、駆出容量を心室の拡張末期容量で除算したものとして説明することができる。従って、特定の実施形態では、１つ、２つ、又はそれ以上の異なる環境、領域、又は組織（組織及び血液など）での経時的な信号の動的ガス交換データにより、上述のような換気、灌流、及び駆出率に関する情報を得ることができる。
【００６３】
更に、図４Ａに示すように、特定の実施形態では、インビボで１２９Ｘｅに関連する十分な磁化又は偏極が存在し、典型的には約１０秒の同じ息止め期間において偏極１２９Ｘｅ換気又は正規プロトンＭＲＩイメージングを行うことができる。画像／走査を分光分析と組み合わせると、心肺系の状態に関する付加的な情報を提供することができる。特定の実施形態では、二重同調１２９Ｘｅ／１Ｈコイルを備えたＭＲＩマグネットにおいて該試験を実施し、通常のイメージングを行って、同じＭＲイメージング／分光法セッションで解剖学的情報をもたらすことができる。
【００６４】
図５は、本発明の１つの実施形態による例示的な操作のブロック図である。偏極１２９Ｘｅを患者又は被験体に投与する（ブロック１００）。（少なくとも１つの）選択した化学シフト周波数での偏極１２９ＸｅのＮＭＲスペクトル信号の第１の動的データセットを経時的に得ることができる（ブロック１２０）。選択した化学シフト周波数は、ターゲットの生理的構造、環境、及び／又は身体の器官系に対応する。次に、図の左側（列Ａ）に示したシーケンス（配列ブロック１３０〜１３７）のみに続き、又は図の右側（列Ｂ）に示されたシーケンス（ブロック１４０〜１４５）のみに続くように操作を行うことができる。別の実施形態では、操作を組み合わせて、治療薬及びストレス時の被験体の反応の両方を評価することができる。
【００６５】
最初に図５の左側を参照すると、被験体に治療薬を投与する（これは第１の動的データセットを得た後に行うことができるが、必ずしもそうでなくともよい）（ブロック１３０）。少なくとも１つの選択した周波数のＮＭＲスペクトル信号の第２の動的データセットを得る（ブロック１３２）。第１及び第２のデータセットを比較して治療薬の有効性を評価することができる（ブロック１３５）。特定の実施形態では、第１及び第２のデータセットを比較して、治療薬を投与した後に生理学的反応が示される時間を識別することができる（ブロック１３７）。
【００６６】
次に図の右側（列Ｂ）を参照すると、被験体は、実際のストレス又はシミュレーションのストレス（化学的又は物理的に誘起されたストレス）を受け、心拍数を上昇させ、呼吸数の増加等のような他の望ましい生理学的変化を引き起こすようにする（ブロック１４０）。少なくとも１つの選択した周波数のＮＭＲスペクトル信号の第２の動的データセットは、被験体がストレスに曝されている間に得られる（ブロック１４２）。第１及び第２のデータセットを比較し、ストレスに対する環境、構造、器官系又は機能の１つ又はそれ以上の生理学的反応を評価する（ブロック１４５）。
【００６７】
特定の実施形態では、第２のデータセットは、単一の評価セッションの間に得ることができる（ブロック１４８）。他の実施形態では、第２のデータセットは、第１のデータセットとは時間的に分離した遠隔時間で偏極１２９Ｘｅの第２の投与に基づくことができる（ブロック１４９）。
【００６８】
図６は、被験体がＣＨＦであるかどうかを査定する方法のブロック図である。図示のように、偏極１２９Ｘｅを被験体に投与する（ブロック２００）。少なくとも１つの動的データセットが、経時的に少なくとも１つの選択した化学シフト周波数で体内の偏極１２９ＸｅのＮＭＲ分光学的信号から得られる（ブロック２２０）。体内の１２９Ｘｅの偏極レベルは、動的データを得る前に局在的に消失させることができる（ブロック２２２）。動的データセットを評価して、インビボで肺胞・毛細管膜の近傍の偏極ガス挙動を査定し、患者がＣＨＦであるかどうかを判断することができる（ブロック２３０）。特定の実施形態では、動的データセットに対する曲線近似に基づき、関心のある少なくとも１つのパラメータを評価し、このパラメータには、信号の時定数、偏極１２９Ｘｅの通過時間、信号の直線又は曲線形状、曲線下の面積、及び振幅（時定数又はピーク時）を含むことができる（ブロック２３３）。
【００６９】
特定の実施形態では、２つの動的データセット、すなわち２つの異なる個々の周波数で１つずつを得ることができ、１つは肺組織内での偏極１２９Ｘｅに対応し、他方は肺血液中の偏極１２９Ｘｅに対応する（ブロック２３５）。更に、２つのデータセットは、２回得ることができ、１回は患者が実質的に安静状態の時、もう１回は患者がストレス下にある時であり、このデータセットを比較することによって被験体が慢性心不全であるかどうかを判断することができる（ブロック２３８）。更に、治療薬を投与することができ、更にブロック２３５及び／又は２３８の操作を繰り返すことができる（ブロック２４０）。
【００７０】
一般には、操作時には、患者はＮＭＲ分光法又はＭＲＩユニット内に位置決めされて磁場に曝される。このユニットは通常、超伝導マグネット、傾斜磁場コイル（関連の電源を備える）、ＮＭＲコイル（送受信ＲＦコイル）、受信器、及び所定周波数に設定されたＲＦパルスを発生するＲＦ増幅器が含まれる。１．５Ｔ磁場強度での１２９Ｘｅイメージングでは、ＭＲＩユニットが約１７．６ＭＨｚで気相で動作するように設定される。溶解相励起周波数は、気相励起周波数より（化学シフトに対応して）も約１９６〜少なくとも２００ｐｐｍ高いように気相励起周波数を超えてシフトされる。従って、溶解相１２９ＸｅＲＦ励起周波数は、関連する気相励起周波数から約３．５２ｋＨｚ異なるものとすることができる。他の実施形態では、イメージング方法は、１７．６ＭＨｚの気相励起パルス及び約１７．６０３５２ＭＨｚの関連する溶解相励起パルスを用いる。勿論、磁場強度及び励起周波数は、評価を行うターゲットの領域／組織又は環境に応じて当業者には公知のように変化することができる。
【００７１】
いずれにしても、ＲＦパルスを患者に送信して偏極１２９Ｘｅの核を励起させる。ＮＭＲコイルは、選択した周波数の範囲に同調させて、ターゲットのイメージング領域に隣接して位置付けられ、励起パルスを送信してＭＲＩユニットにより生成されるパルスシーケンスに対する応答を検出する。標準的胸部イメージング用のＮＭＲコイルは、導体が胸部の前後の両方に位置決めされたラップアラウンドコイルを含むことができる。当業者に公知の許容可能なコイルの例には、鳥かご構成、ヘルムホルツ対、及びソレノイドコイル（主磁場に垂直な磁場方向）が含まれる。他のＮＭＲコイルは、（頭、胴体のような）身体の他のイメージング領域用に用いることができる。
【００７２】
特定の実施形態では、患者は、ある量の偏極１２９Ｘｅガスを肺領域（すなわち肺及び気管）に吸入することができる。吸入後、患者は、５〜２０秒などの所定時間息止めすることができる。これは「息止め」送達と呼ぶことができる。息止め送達のための偏極ガスの適切な「単回投与」量の例には、ガスの０．２５〜０．５、０．７５、及び１．０〜２．０リットルが含まれる。吸入投与量には、適切な偏極レベルのガスを含むことができ、典型的には送達時の偏極が５％をはるかに越え、好ましくは偏極レベルが約２０％〜５０％を越えるようにする。
【００７３】
概説すると、本発明の実施形態によれば、適切な量の超偏極１２９Ｘｅガス（又はガス混合物）の吸入直後、ＭＲＩユニットは適切な励起パルスを送達することができる。特定の実施形態では、励起パルスは、肺脈管構造の選択部分に対する大きなフリップ角のＲＦ励起パルスとすることができるが、通常は９０度パルスが使用される。本明細書で用いる場合、「大きなフリップ角」とは、約３０度より大きく、典型的には７５度より大きく、更に典型的には約９０度の角度を意味する。３０度のフリップ角では、一般に、９０度のフリップの約５０％の信号を生じることになる（４５度では、典型的に約７０％の信号を生じる）。特定の実施形態では、１つ又は複数の９０度パルスを印加して、組織及び血液中の全ての１２９Ｘｅ信号を消失させ、これに続いて、急速な低フリップ角のパルス列（「低」とは１０度未満、典型的には３〜５度未満を意味する）を印加して、信号の初期消失後の組織及び血液中の１２９Ｘｅ濃度の増大をモニタすることができる。
【００７４】
ＲＦ励起は選択的に行うことができる。すなわち、「選択的励起」が発生する結果、特定の周波数だけを励起し、すなわち、実質的に溶解相偏極ガスのみを励起するようにする。選択的励起パルスの例示的な送達は「ハード」パルスによるものである。本明細書で用いる場合、「ハード」パルスには、ＲＦが短いパルス時間（「ｔｐｕｌｓｅ」）の間オンにされ、その直後にオフにされるパルスが含まれる。特定の実施形態では、選択的励起は、パルス周波数が望ましい溶解相共鳴（すなわち１７．６０３５２ＭＨｚ）を中心としてパルス時間ｔｐｕｌｓｅを有し、その結果、関連する周波数が、対応する気相励起周波数（すなわち１７．６ＭＨｚ）を超えるようになる。例えば、時間ｔｐｕｌｓｅを有し、且つ周波数（「ｆ０」）に中心を持つ方形励起パルスの周波数スペクトルは、次式で記述することができる。
ｓｉｎ（ａ（ｆ−ｆ０））／ａ（ｆ−ｆ０）      （式３）
式中、ａ＝３．１４１６＊ｔｐｕｌｓｅである。
【００７５】
従って、パルス時間ｔｐｕｌｓｅは、周波数ｆでの気相成分がｓｉｎ（ａ（ｆ−ｆ０））＝０となるように設定されることが好ましい。別の言い方をすると、パルス時間ｔｐｕｌｓｅは、関係ｔｐｕｌｓｅ＝１／（ｆ−ｆ０）に従って求められる。１つの実施形態では、１．５Ｔ磁場強度に対して、ｆ−ｆ０が３．５２ｋＨｚに等しく、ｔｐｕｌｓｅが約２８４μ秒である。当然、当業者には理解されるように、限定ではないが、正弦パルス、ガウスパルス等のような別の方法を用いてもよい。
【００７６】
特定の実施形態では、大きなフリップ角パルスをターゲット領域に送達して、入来の１２９Ｘｅ偏極又は磁化を実質的に消失させ、連続的に長くなるパルス遅延時間でデータを取得するために「０」又はモニタリング開始ウィンドウを設定して通過時間及び／又はガス交換動態を分析するようにする。その後、特定の実施形態では、選択的励起が計時されて肺血液容量全体を励起するようにする。肺血液容量は、肺と心臓との間及び／又はこれらの内部の循環系に関連する血液流路を満たす血液容量を含む（これは境界肺組織及び／又は心臓内の血液容量又は血液容量の一部を含むことができる）。有利なことには、利用可能な磁化の消失を回避するために通常小さなフリップ角が用いられる肺中の気相１２９Ｘｅのイメージングとは異なり、肺脈管構造内の溶解相１２９Ｘｅが大きなフリップ角で励起されることにより、ガス交換動態をモニタするための「０」レベル初期化が可能となる。更に、１２９Ｘｅの吸入送達を用いる特定の実施形態によれば、「新しい」磁化（すなわち偏極１２９Ｘｅ）は、この手順の間に実質的に連続的に毛細管床から流入する。１２９Ｘｅを用いるイメージング法の説明は、本出願人に譲渡された同時係属中の米国特許出願番号第０９／２７１，４７６号及び米国特許出願番号第０９／２７１，４７６号を参照されたい。これらの文献の内容は、本明細書において全体が引用されるように、援用により本明細書に組み込まれる。
【００７７】
本明細書で使用される用語「肺及び心臓の脈管構造」は、肺及び／又は心臓内の血管、心臓の心室、心臓の心室間の通路、並びに肺と心臓との間の血管、及び肺又は心臓と他の組織及び／又は臓器との間の血管の全てを含む。肺及び心臓脈管構造には、限定ではないが、肺静脈及び動脈、並びに関連する毛細血管、心臓の左心房及び右心房、心臓の左心室及び右心室、心筋、大動脈及び大動脈弓、冠動脈、冠状動脈、鎖骨下動脈、及び頚動脈が含まれる。
【００７８】
操作時には、超偏極１２９Ｘｅを肺に吸入するのと殆ど同時に、Ｘｅは肺血液流に溶解し始める（典型的には約１００ｍｓ未満）。肺毛細管床中のＸｅ濃度は（「[Ｘｅ］ｐ」、初期ガス通過時間後に（ガスが肺胞・毛細管膜を越えて移動すると）肺ガス空間中のＸｅ濃度（「［Ｘｅ］Ｌ」）と平衡すると考えられる。従って、この関係は以下のように表すことができる。
［Ｘｅ］Ｐ  ＝  ８［Ｘｅ］Ｌ      （式４）
式中、「８」は、Ｘｅ血液／ガス分配係数又は血液溶解度などの溶解度係数である。この濃度は、吸入後わずか数秒で肺脈管構造の静脈側において平衡になることが期待できる。当業者は、特定の用途及び評価する区画に対して適切な溶解度係数を選択することができる。濃度についての標準単位は、温度２７３Ｋでのガス圧が１気圧であることをいう「アマガー」である。肺が１気圧のガスを含み、温度が約３１０Ｋであるヒトでは、ほぼＡ＝０．８８アマガー／気圧の係数で、全てのガス密度を換算する必要がある。容量（「Ｖｘｅ」）のＸｅを容量（「ＶＬ」）の肺に吸入する患者では、得られる肺中のＸｅ密度［Ｘｅ］Ｌは、以下のようになる。
【００７９】
【数４】
2006516460.tif 000003
【００８０】
従って、肺血液中のＸｅ濃度［Ｘｅ］ｐは、吸入ガス容量ＶＸｅに関連することになり、次式で表すことができる。
【００８１】
【数５】
2006516460.tif 000004
【００８２】
ちなみに、血液中のＸｅのλの推定値は、８≒０．１５である。適切であれば、他の係数値を用いてもよい。例えば、組織中λ（典型的には肺胞と毛細管との間の組織）は、約０．１０、組織−血液分配の典型的な値は約０．７５とすることができる。
【００８３】
例として、１ＬのＸｅを６Ｌの肺に吸入する患者は、肺中のＸｅ密度が［Ｘｅ］Ｌ≒０．１５アマガー、これに応じて肺毛細管床中のＸｅ密度は［Ｘｅ］Ｐ≒０．０２アマガーとなる。従って、肺毛細管床中の溶解偏極１２９Ｘｅガスは、肺ガス濃度のほぼ１／６で実質的に飽和することになる。
【００８４】
上述及び同時係属の米国特許出願番号第０９／２７１，４７６号に記載するように、１ＬのＸｅを肺（約６Ｌの肺容量を有する）に吸入する患者は、肺脈管構造及び関連する血液中のキセノン濃度（０．０２アマガー）の容積値の約１／６を生じるか、又は溶解もしくは飽和することになる。信号補償又は調節、ボクセルあたりの信号、及び潅流画像の更なる説明は、米国特許出願番号第０９／２７１，４７６号を参照されたい。この出願の内容は、本明細書において全体が引用されるように、援用により本明細書に組み込まれる。特定の実施形態では、この方法は、周波数選択性の大きな角度のＲＦ励起パルス「α」（好ましくは９０°パルス）を用い、これは、実質的に肺血液中の１２９Ｘｅを枯渇させるが、肺中の超偏極ガスをそのまま残し、動的ＮＭＲ信号データが得られる初期モニタ時間を定める。この実施形態では、ＲＦパルス（ＴＲ）と肺血液流量（Ｆ）との間の反復時間間隔を用いて、（溶解相）超偏極１２９Ｘｅを含む有効肺容量（Ｖｅｆｆ）を求めることができる。この関係によって、ＴＲは、偏極１２９Ｘｅが肺血液から出るのにかかる時間（ｔｐ）未満又はこれに実質的に等しいと考えられる。上述のように、静脈肺血液の典型的な血液流量及び推定容量については、ｔｐはほぼ２．５秒である。従って、大きなＲＦ励起パルス「α」（すなわちα＝９０°）では、肺血液中の溶解肺１２９Ｘｅ信号強度（肺取り込み曲線の直線部分）は、コイル利得（「Ｇ」）、Ｘｅ偏極（「Ｐｘｅ」）、及び脈管構造内の偏極Ｘｅ密度又は濃度（［Ｘｅ］ｐ＝λ［Ｘｅ］Ｌ）の積に比例し、これは次式で表すことができる。
ＳＰ（ＴＲ）  ＝  ＧＰＸｅ８［Ｘｅ］ＬＦＴＲ      （式７）
特に、信号強度は、パルス間隔（ＴＲ）及び血液流量（Ｆ）の両方に依存し、約０．５秒＜ＴＲ＜２．５の間の範囲であり、Ｘｅ血液信号の増大が式（７）で記述されるような直線関数とみなすことが妥当である。溶解信号強度対反復時間は、関連する勾配を有することになり、これは次式で数学的に表すことができる。
【００８５】
【数６】
2006516460.tif 000005
【００８６】
肺血液中の１２９ＸｅＮＭＲ取り込み曲線の勾配は、肺血液流量（Ｆ）に正比例する。血液流量の較正は、肺内の気相信号（「ＳＬ」）を評価することにより得られ、この信号は、関連する小さなＲＦ先端角度（励起角度）（「αＬ」）を有する。気相信号は、次式によって表すことができる。
ＳＬ  ＝  ＧＰＸｅ［Ｘｅ］ＬＶＬｓｉｎαＬ      （式９）
肺血液流量（Ｆ）は、超偏極１２９Ｘｅガスと溶解相信号の比で表すことができる。この比により、受信器利得（Ｇ）と偏極値Ｐｘｅとが相殺される。従って、（換気）血液流量（Ｆ）は、次式で表すことができる。
【００８７】
【数７】
2006516460.tif 000006
【００８８】
有利には、Ｘｅ／血液分配係数（λ）及び総肺容量（ＶＬ）の測定では、本発明の方法により血液流の定量的測定が確立される。当業者には理解されるように、肺容量は、限定ではないが、肺活量測定法などの当業者に公知の技術を用いて約２０％精度まで容易に確認することができる。加えて、肺容量はまた、偏極１２９Ｘｅ及び／又は３Ｈｅ  ＭＲＩを用いて測定してもよい。
【００８９】
分光学的評価法では、測定が「自己較正」とすることができるので、偏極較正は必要ではない。言い換えると、偏極は、溶解キセノン信号とガスキセノン信号を比較することにより相殺することができ、この両方の信号は、血液中のＴ１緩和が無視できるものであり且つ無視するのが妥当である範囲まで実質的に同様又は同一の偏極を有すると想定することができ、これは、血液中のキセノンのＴ１が５〜６秒の間であるように測定され、且つパルス間隔タイミング及び／又は評価時間が実質的に５〜６秒未満（典型的には上記のように０．５〜２．５秒の間）であることに起因する。
【００９０】
特定の好ましい実施形態に関して本発明を上記で説明してきた。しかしながら、本発明を広い範囲にわたる用途で用いることができる点は当業者であれば理解されるであろう。溶解超偏極１２９Ｘｅを用いて、ガス交換障壁、器官系の生理学的及び動的機能評価、膜、生物構造又は環境及び／又は潅流マッピングに関する情報をイメージングし且つ取得する方法は、当業者に公知の磁気共鳴又は分光技術及び／又は本明細書に記載の方法を用いて本発明により行うことができる。例えば、米国特許第５，８３３，９４７号、米国特許第５，５２２，３９０号、米国特許第５，５０９，４１２号、米国特許第５，４９４，６５５号、米国特許第５，３５２，９７９号及び米国特許第５，１９０，７４４号を参照されたい。また、Ｈｏｕ他の「感受性造影剤を用いる全脳相対大脳血液容量（ｒＣＢＶ）マッピングを急速に取得する方法の最適化（Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆａｓｔ  Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｗｈｏｌｅ−Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｖｏｌｕｍｅ  （ｒＣＢＶ）  Ｍａｐｐｉｎｇ  ｗｉｔｈ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ）」９Ｊ．Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ２３３（１９９９年）、Ｓｉｍｏｎｓｅｎ他の「ボーラス追跡によるＣＢＦ及びＣＢＶの測定：再現性及びＧｄベース値との比較（ＣＢＦ  ａｎｄ  ＣＢＶ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｂｙ  ＵＳＰＩＯ  Ｂｏｌｕｓ  Ｔｒａｃｋｉｎｇ：  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｇｄ−Ｂａｓｅｄ  Ｖａｌｕｅｓ）」、９Ｊ．Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ３４２（１９９９年）、Ｍｕｇｌｅｒ  ＩＩＩ他の「超偏極１２９Ｘｅガスを用いるＭＲイメージング及び分光法：予備ヒト試験の結果（ＭＲ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ａｎｄ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  Ｕｓｉｎｇ  Ｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｚｅｄ  １２９Ｘｅ  ｇａｓ：  Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｓｕｌｔｓ」、３７Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、８０９〜８１５頁（１９９７年）、Ｂｅｌｌｉｖｅａｕ他の「感受性造影ＮＭＲによる機能的大脳イメージング（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ｂｙ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ−Ｃｏｎｔｒａｓｔ  ＮＭＲ）」、１４Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ１４  ５３８（１９９０年）、Ｄｅｔｒｅ他の「頚動脈内２Ｈ２Ｏ及び２ＨＮＭＲイメージングを用いるネコ脳での領域的大脳血液流の測定（Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  ｉｎ  Ｃａｔ  Ｂｒａｉｎ  Ｕｓｉｎｇ  Ｉｎｔｒａｃａｒｏｔｉｄ  ２Ｈ２０  ａｎｄ  ２Ｈ  ＮＭＲ  Ｉｍａｇｉｎｇ）」、１４Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ３８９（１９９０年）、Ｆｒａｎｋ他の「後頭皮質の動的ジスプロシウム−ＤＴＰＡ−ＢＭＡ高機能ＭＲＩ；ＰＥＴ及びＭＲＩによる視覚障害サルの機能的イメージング（Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｄｙｓｐｒｏｓｉｕｍ−ＤＴＰＡ−ＢＭＡ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  ＭＲＩ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｃｃ��ｐｉｔａｌ  Ｃｏｒｔｅｘ；  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ｉｎ  Ｖｉｓｕａｌｌｙ  Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｍｏｎｋｅｙｓ  ｂｙ  ＰＥＴ  ａｎｄ  ＭＲＩ）（抄録）」第９回磁気共鳴医学会年次総会及び展示会（８月１８〜２４日１９９０年）、Ｌｅ  Ｂｉｈａｎの「潅流の核磁気共鳴画像法」１４Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ２８３（１９９０年）及びＲｏｓｅｎ他の「核磁気共鳴の潅流イメージング（Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）」５  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｑｕａｒｔｅｒｌｙ  ２６３（１９８９年）を参照されたい。これら文献の内容は、本明細書において全体が引用されるように、援用により本明細書に組み込まれる。
【００９１】
特定の実施形態では、本発明を実施して、当業者には理解されるように全身機能を評価するのに用いることができる潅流の定量的査定を得ることができる。この実施形態によれば、上述のように信号強度を経時的に追跡することができる。このような定量的関係の実施例は、放射性造影剤と共に用いるために開発されており、溶解相１２９ＸｅＭＲイメージング及び分光法に特に好適とすることができる。一般的には、Ｌａｓｓｅｎの「血管内トレーサの大脳通過により領域血液容量を測定できるが領域血液流は測定できない（Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｔｒａｎｓｉｔ  ｏｆ  ａｎ  Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ  Ｔｒａｃｅｒ  ｍａｙ  Ａｌｌｏｗ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｖｏｌｕｍｅ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ）」４Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂ．６３３（１９８４年）を参照されたい。
【００９２】
更に、本発明の方法は、本明細書に更に詳細に記載するように、広範な診断及び評価の用途、好ましくは心臓、肺又は心臓血管機能に関する用途に用いることができる。
【００９３】
本発明の他の用途には、心臓虚血及び／又は梗塞の有無及び／又は重篤度の識別及び査定；血栓及び血小板の局在化及び査定；例えば、可逆性の局在化虚血における、ヘパリン、血管拡張剤、血圧降下剤、カルシウム拮抗剤等を投与するための「治療濃度域」の決定；他の誘導性血管拡張作用のモニタ；虚血の重篤度の検出及び定量的評価；生理学的活性物質の血管拡張又は血管収縮作用のモニタ；及び外科的に誘導された血液潅流変動のモニタが含まれるが、これらに限定されない。
【００９４】
表１に見られるように、多くの研究者が、超偏極１２９Ｘｅが異なる組織と接触するときに観察された特徴的化学シフトを研究している。ここに示されるように、遊離気相（０ｐｐｍ基準）からの大きな周波数シフト（２００百万分率又は「ｐｐｍ」程度）が観察される。この周波数シフトは、プロトン分光法で観察されるもの（一般に、多くても約５ｐｐｍ）よりはるかに大きい。従って、分光法は、超偏極１２９Ｘｅの挙動に利用するのに特に適切な診断手段である。
【００９５】
【表１】
2006516460.tif 000007
【００９６】
上記で検討したように、超偏極１２９Ｘｅは、吸入又は注射により患者に投与することができる。投与モダリティが注射である場合には、１２９Ｘｅは、分散媒に懸濁することもでき、ガス状形態などで直接注入してよい。しかしながら、どの組織に関心があるかに関わらず、１２９Ｘｅを分散媒に懸濁する場合には、分散媒自体がスペクトルの結果を歪ませ、及び／又は関心のあるスペクトルピークを実質的に不明瞭にする可能性があり、これによって超偏極１２９Ｘｅの化学シフトが、関心のある組織及び超偏極１２９Ｘｅのみで観察されることになる化学シフトとは異なるものとなる可能性がある。従って、ガス１２９Ｘｅの直接注射又は吸入による投与は、特定の実施形態又は用途に特に好適とすることができる。ガス状１２９Ｘｅの直接注射に関する更なる検討は、同時係属中の米国特許出願番号第０９／８０４，３６９号を参照されたい。本出願の内容は、本明細書において全体が引用されるように、援用により本明細書に組み込まれる。
【００９７】
特定の実施形態では、スペクトルピークは、スペクトルデータを正規化することにより定量化することができる。「正規化」という用語は、選択された信号変数（例えば偏極強度、投与量、投与量中の偏極濃度／ブレンド等）を明らかにするために、所定の調節又は換算係数、関係、又は数式を用いて関心のある１つ又は複数のスペクトルピークの得られた溶解１２９ＸｅＮＭＲ信号データを数学的に調節することを意味する。この調節には、組織、血液、又はガス信号に対する応答スペクトル内の選択した既知の生体物質（ＲＢＣ、血漿等）に関連する特定のピークの値の数学的比をとり、関心のある領域内の超偏極ガス信号を定量化する段階を含むことができる。この調節は、ベース又は基準スペクトルを取得して信号の大きさを定量化するために、送達時に測定することができる投与ガスの偏極レベル（及び／又は量）を考慮に入れることによって得られた信号強度の数値を計算する段階を含むことができる。正規化は、患者に送達されるときのガスの偏極強度を用いて行うことができ、及び、投与された偏極ガスの％及び／又はガスの偏極レベルにより生じる強度変動を考慮するために、投与された偏極ガス（偏極ガスの％ブレンド）の量に対して得られた信号値を調節することもできる。
【００９８】
領域特有のＮＭＲコイルを関心のある領域にわたって位置決めし、選択したＲＦパルスシーケンスを送信することができる。コイルは、ＦＩＤ信号を受信する。また、関心のある領域の周りに局在化勾配を加え、共鳴領域を局在化することができる。例えば、局在化勾配は、関心のある望ましい領域を励起させるように加えることができる。何れの場合においても、取得されたデータのフーリエ変換を次に計算する。変換された信号データは更に処理することができ、該処理には、限定ではないが、背景ノイズのサブトラクション段階、望ましくない信号データ（非ターゲット組織又は血液等におけるキャリア液体又は沈着物に起因する信号又はスペクトルの一部）のフィルタ処理段階、スペクトルの所定範囲内の任意の数のピークについての周波数シフトの決定段階、及び応答スペクトル内の異なるスペクトルピークの大きさ及び／又は面積間の比を見出す、或いは被験体に送達される偏極ガスの偏極レベル及び量を考慮するなどのデータを正規化する段階の１つ又はそれ以上を含むことができる。例示的な背景サブトラクション又は調節方法及び心臓ゲーティング方法の詳細な検討については、上記引用により本明細書に組み込まれる同時係属の米国特許出願番号第０９／２７１，４７６号及び第０９／２７１，４７６号を参照されたい。
【００９９】
本発明は、前臨床動物試験、獣医及び医学応用の両方に用途が見出される。本発明は、有利には、低侵襲性であり且つ当該技術分野で公知の他の方法（例えば、放射性の方法）よりも安全（例えば毒性が少ない）とすることができるので、診断評価及び／又は被験体、特にヒト被験体の治療をモニタするのに用いることができる。一般に、本発明の方法は、化学物質又は他の薬剤の放射能又は毒性レベルを回避することができるので、より容易に受け入れ可能である。本発明による被験体は、任意の動物被験体とすることができ、好ましくは哺乳類被験体（例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、げっ歯類、ブタ及び／又はウサギ目）、及び更に好ましくはヒト被験体である。
【０１００】
本発明は、方法のフローチャート図及び／又はブロック図、並びに本発明の実施形態によるコンピュータプログラム製品を参照して説明される。フローチャート図及び／又はブロック図の各ブロック、並びにフローチャート図及び／又はブロック図のブロックの組み合わせは、コンピュータプログラム命令により実施可能であることは理解されるであろう。これらのコンピュータプログラム命令は、機械を生成するために、汎用コンピュータのプロセッサ、専用コンピュータ、組み込みプロセッサ又は他のプログラム可能なデータ処理装置に提供することができ、その結果、この命令は、コンピュータプロセッサ又は他のプログラム可能なデータ処理装置を介して実行され、フローチャート及び／又はブロック図の１つ又は複数のブロックにおいて指定された機能を実施するための手段を生成する。
【０１０１】
また、これらのコンピュータプログラム命令は、コンピュータ読み取り可能メモリ内に記憶することができ、該メモリは、コンピュータ又は他のプログラム可能なデータ処理装置に特定の方法で機能するよう命令することができ、その結果、コンピュータ読み取り可能メモリ内に記憶された命令が、フローチャート及び／又はブロック図の１つ又は複数のブロックにおいて指定された機能を実施する命令手段を含む製造品を生成するようにする。
【０１０２】
また、コンピュータプログラム命令は、コンピュータ又は他のプログラム可能なデータ処理装置にロードされ、一連の操作段階をコンピュータ又は他のプログラム可能な装置上で実行させて、コンピュータにより実施されるプロセスを生成し、その結果、コンピュータ又は他のプログラム可能な装置上で実行される命令が、フローチャート及び／又はブロック図の１つ又は複数のブロックにおいて指定された機能を実施する段階を提供するようになる。
【０１０３】
当業者には理解されるように、本発明は、方法、データ又は信号処理システム、或いはコンピュータプログラム製品として具現化することができる。従って、本発明は、完全なソフトウェアの実施形態又はソフトウェア及びハードウェアの態様を組み合わせた実施形態の形態をとることができる。更に、本発明は、媒体において具現化されたコンピュータ使用可能プログラムコード手段を有するコンピュータ使用可能記憶媒体上のコンピュータプログラム製品の形態をとることもできる。ハードディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、光学記憶装置、又は磁気記憶装置を含む、任意の適切なコンピュータ可読媒体を用いることができる。
【０１０４】
コンピュータ使用可能又はコンピュータ可読媒体は、例えば、電子、磁気、光学、電磁気、赤外線、又は半導体のシステム、装置、デバイス、又は伝播媒体とすることができるが、これに限定されない。コンピュータ可読媒体の更に詳細な例には（非網羅的リスト）、以下が含まれることになる：すなわち、１つ又はそれ以上の配線を有する電気接続、携帯用フレキシブルディスク、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）、消去可能プログラム可能読み取り専用メモリ（ＥＰＲＯＭ又はフラッシュメモリ）、光ファイバー、及び携帯用コンパクトディスク読み取り専用メモリ（ＣＤ−ＲＯＭ）である。コンピュータ使用可能又はコンピュータ可読媒体は、例えば、紙又は他の媒体の光学スキャンを介して電子的に取り込み、次いでコンパイルし、解釈し、又は必要であれば適切な方法で他の処理を行い、その後コンピュータメモリ内に記憶することができる場合には、プログラムを印刷する紙又は他の適切な媒体であってもよい点に留意されたい。
【０１０５】
本発明の操作を実施するためのコンピュータプログラムコードは、Ｊａｖａ７（商標）、Ｓｍａｌｌｔａｌｋ（商標）又はＣ＋＋のような、オブジェクト指向プログラミング言語で書くことができる。しかしながら、本発明の操作を実行するためのコンピュータプログラムコードはまた、「Ｃ」プログラミング言語、又はひいてはアセンブリ言語のような従来の手続きプログラミング言語で書くこともできる。プログラムコードは、完全にユーザコンピュータ上で、部分的にユーザコンピュータ上で、スタンドアロンソフトウェアパッケージとして部分的にユーザコンピュータ上で、及び部分的にリモートコンピュータ上でもしくは完全にリモートコンピュータ上で実行することができる。後者の場合では、リモートコンピュータは、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）又は広域ネットワーク（ＷＡＮ）を通じてユーザコンピュータに接続することができ、或いは、この接続は、外部コンピュータ（例えば、インターネットサービスプロバイダを用いてインターネットを通して）に対して行ってもよい。
【０１０６】
本明細書で用いたフローチャート及びブロック図は、本発明の実施形態に従って、動的ＮＭＲ信号データを取得して該データを分析及び評価し、肺生理又は呼吸器及び／又は心肺機能或いは障害に関連する選択されたパラメータを査定するのに用いることができる、システム及び／又は操作を示す。この点に関して、フローチャート又はブロック図の各ブロックは、モジュール、セグメント、又はコードの一部を表し、且つ特定の論理機能を実施するための１つ又はそれ以上の実行可能命令を含む。また、別の幾つかの実施においては、ブロック内に示される機能は、図に示す順序以外で行うことができる点に留意されたい。例えば、連続的に示す２つのブロックは、実際には、実質的に同時に実行してもよく、又は関係する機能性に応じて、逆の順序で実行する場合もある。
【０１０７】
図１４は、本発明の実施形態によるシステム、方法、及びコンピュータプログラム製品を示すデータ処理システムの例示的な実施形態のブロック図である。プロセッサ３１０は、アドレス／データバス３４８を介してメモリ３１４と通信する。プロセッサ３１０は、任意の市販又はカスタムのマイクロプロセッサとすることもできる。メモリ３１４は、データ処理システム３０５の機能を実行するのに用いられるソフトウェア及びデータを含むメモリ素子の全階層構造を表す。メモリ３１４には、限定ではないが、以下の種類の素子を含むことができる：すなわち、キャッシュ、ＲＯＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、フラッシュメモリ、ＳＲＡＭ、及びＤＲＡＭである。
【０１０８】
図１４に示すように、メモリ３１４は、データ処理システム３０５に用いられる幾つかのカテゴリのソフトウェア及びデータ：すなわち、オペレーティングシステム３５２、アプリケーションプログラム３５４、入力／出力（Ｉ／Ｏ）装置ドライバ３５８、計算モジュール３５０及びデータ３５６を含むことができる。計算モジュール３５０は、複数区画を用いたガス交換の数学的拡散モデルを含む。計算モジュール３５０は、複数区画（ガス又は肺胞空間、組織、及び毛細管又は血液）中の偏極１２９ＸｅのＮＭＲ信号増大又は取り込み曲線の所定成分を定量化することにより、肺生理機能に関連する選択パラメータを計算するのに使用される。取り込み曲線に関連するデータを用いて膜の厚さを求めることができる。また、増大曲線の漸近線の勾配及び／又は切片を計算し、これを用いて機能及び／又は生理機能を求める又は測定することもできる。
【０１０９】
特定の実施形態では、計算モジュール３５０は、以下のパラメータ：すなわち、全拡散長、組織厚、血液又は毛細管区画厚さ、潅流、平均通過時間、相対血液容量、ヘマトクリット、及び肺胞半径の少なくとも１つ、典型的には少なくとも２つ、特定の実施形態においてはその全てを計算するための式を含む。特定の実施形態では、一回のセッションで得られる共通データセットを用いて複数のパラメータを計算することができる。また、計算モジュール３５０は、取り込み時定数と平均通過時間との間の比を数学的にとり、ガス交換が潅流又は拡散限定であるかどうかを示すことができる。また、計算モジュール３５０は、取り込み時定数（拡散長は、式１８で示すように時定数の平方根に比例する）及び／又は膜厚（典型的には、式２１Ａで定義するように複数区画の複数の信号パラメータを用いる）を用いて全拡散長を計算することもできる。計算モジュール３５０を用いて、肺胞膜の肥厚化又は菲薄化の治療反応又は疾病進行を査定することができる。
【０１１０】
計算モジュール３５０は、患者が薬剤誘発性又は環境誘発性肺外傷又は他の肺の異常もしくは障害である可能性を査定するために、データを査定して１つ又はそれ以上の生理学的異常が存在するかどうかを判断するように構成することができる。肺が毒性又は外傷に反応すると、選択されたパラメータの１つ又はそれ以上は、高感度プローブとして、（肺、心臓、腎臓、肝臓、又は他の臓器の）移植片受容者が移植片に対して生体拒絶反応を起こしているかどうかを査定する。計算モジュール３５０は、公知の問題のある薬物（化学治療薬）又は創薬もしくは臨床治験等のために、被験体の治療薬に対する生理学的反応を査定し、肺外傷の進行を抑えることができるデータを提供するように指示することができる。
【０１１１】
データ３５６は、ＮＭＲ分光法システム又はデータ或いは信号取得システム３２０から直接取得することができる信号（成分及び／又は複合スペクトル線形）データ３６２を含むことができる。当業者には理解されるように、オペレーティングシステム３５２は、ニューヨーク州アーモンク所在のＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｍａｃｈｉｎｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手されるＯＳ／２（商標）、ＡＩＸ（商標）又はＯＳ／３９０（商標）、ワシントン州レドモンド所在のＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手されるＷｉｎｄｏｗｓＣＥ（商標）、ＷｉｎｄｏｗｓＮＴ（商標）、Ｗｉｎｄｏｗｓ９５（商標）、Ｗｉｎｄｏｗｓ９８（商標）、Ｗｉｎｄｏｗｓ２０００（商標）、ＷｉｎｄｏｗｓＸＰ（商標）又はＷｉｎｄｏｗｓ  ＸＴ（商標）、Ｐａｌｍ、Ｉｎｃ．から入手されるＰａｌｍＯＳ（商標）、Ａｐｐｌｅ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒから入手されるＭａｃＯＳ（商標）、ＵＮＩＸ（商標）、ＦｒｅｅＢＳＤ（商標）、又はＬｉｎｕｘ（商標）、所有権を主張できるオペレーティングシステム、或いは、例えば組み込みデータ処理システム用の専用オペレーティングシステムといった、データ処理システムに用いるのに好適な任意のオペレーティングシステムとすることができる。
【０１１２】
Ｉ／Ｏ装置ドライバ３５８は、典型的には、アプリケーションプログラム３５４によりオペレーティングシステム３５２を介してアクセスされるソフトウェアルーチンを含み、Ｉ／Ｏデータポート、データ記憶装置３５６及び特定のメモリ３１４要素及び／又は画像取得システム３２０のような装置と通信する。アプリケーションプログラム３５４は、データ処理システム３０５の種々の機能を実行し、好ましくは本発明の実施形態による操作をサポートする少なくとも１つのアプリケーションを含むプログラムの例証である。最後に、データ３５６は、アプリケーションプログラム３５４、オペレーティングシステム３５２、Ｉ／Ｏ装置ドライバ３５８、及びメモリ３１４に常駐することができる他のソフトウェアプログラムにより用いられる静的及び動的データを表す。
【０１１３】
例えば、図１４のアプリケーションプログラムである計算モジュール３５０を参照して本発明を説明したが、当業者には理解されるように、依然として本発明の教示による恩恵を受けながらも他の構成を用いることができる。例えば、モジュール３５０はまた、オペレーティングシステム３５２、Ｉ／Ｏ装置ドライバ３５８又はデータ処理システム３０５の他のこのような論理部分に組み込むことができる。従って、本発明は、図１４の構成に限定されると解釈すべきではなく、本明細書で説明する操作を実施することができる任意の構成を含むものとする。
【０１１４】
Ｉ／Ｏデータポートを用いて、データ処理システム３０５とシステム３２０、又は他のコンピュータシステムもしくはネットワーク（例えば、インターネット）或いはプロセッサにより制御された他の装置との間で情報を転送することができる。これらの要素は、多くの一般的なデータ処理システムに用いられるような従来の構成要素とすることができ、これらは、本明細書に記載する通りに操作するよう本発明に従って構成することができる。
【０１１５】
例えば、プログラム、機能及びメモリの特定の部分を参照して本発明を説明したが、本発明は、このような論理部分に限定されると解釈すべきではない。従って、本発明は、図１４の構成に限定されると解釈されるものでなく、本明細書に記載した操作を実施することができる任意の構成を含むものとする。
【０１１６】
次に、本発明の特定の実施形態を以下の非限定的な実施例で説明する。
［実施例］
動的超偏極１２９ＸｅＮＭＲ分光法を用いて肺拡散能力及び潅流を定量化する機能を実験的に示した。１２９ＸｅＮＭＲと合わせて、平均肺胞壁厚、肺潅流、毛細管拡散長及び平均通過時間の定量化を可能にする肺胞ガス交換のモデルを開発した。この技術を用いて、未処置ラット群（ｎ＝１０）と、リポ多糖類（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）（ＬＰＳ）の滴下注入により引き起こされた急性炎症性肺外傷のラット群（ｎ＝１０）とを比較した。測定された構造的及び潅流関連パラメータは、非ＮＭＲ法を用いた研究で報告された値と一致した。各群間の有意差は、全拡散長（対照８．６±μｍ、ＬＰＳ１０．０±０．８μｍ、ｐ＜０．００１）及び平均肺胞壁厚（対照４．９±０．９μｍ、ＬＰＳ６．４±１．２μｍ、ｐ＜０．０１）に見られ、一方、潅流関連パラメータには統計的有意差が見られなかった。これらの結果は、本発明の実施形態により企図される、肺機能の２つの主な側面すなわち拡散能力及び肺潅流を区別する方法及び操作の能力を示している。
【０１１７】
以下の説明では、偏極１２９ＸｅＮＭＲ信号データを用いて肺生理及び／又は機能に関連する選択パラメータを求めるのに用いることができる、上述の式及び説明に対する代替的及び／又は補足的な計算モデル及び式を説明する。時定数「τ」は、取得される任意の取り込み曲線の時定数とすることができる。また、該時定数は、組織及び毛細管（血液）区画などの区画の選択された組み合わせに関連する取り込み曲線を表すことができる。
【０１１８】
図７を参照すると、肺胞又は肺胞ガス空間から血液までの偏極１２９Ｘｅの取り込みは、図に示す球対称の３区画モデルでモデル化することができる。この単一肺胞モデルでは、キセノンは、肺胞から厚さＬｔの組織区画を通って拡散する。組織区画を通過後、キセノンは、血漿及び赤血球を含む毛細管区画内の平均距離Ｌｃを拡散する。最後に、キセノンは、毛細管区画から離れて流れＦで輸送される。しかしながら、肺胞半径ｒａは、組織及び毛細管層の厚さよりも一桁大きいので、球対称モデルは、例えばＤｏｗｓｅ他の「速度論を用いた組織内Ｏ（２）の拡散定数及び溶解度の推定（Ｔｈｅ  ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  ｃｏｎｓｔａｎｔ  ａｎｄ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｏ（２）  ｉｎ  ｔｉｓｓｕｅ  ｕｓｉｎｇ  ｋｉｎｅｔｉｃｓ）」Ｊ  Ｔｈｅｏｒ  Ｂｉｏｌ２０００年第２０７巻５３１〜５４１頁に記載されるように、フィックの法則（式１１）により記述される１次元モデルに簡約化することができ、この内容は、本明細書において全体が引用されるように、援用により本明細書に組み込まれる。拡散方程式は、次式で表すことができる。
【０１１９】
【数８】
2006516460.tif 000008
【０１２０】
キセノンの拡散係数Ｄは、１．１０−９ｍ２／秒の値で組織及び毛細管と等しいと考えることができる。Ｗｏｌｂｅｒ他の「生体系中の超偏極１２９Ｘｅの拡散：化学交換の作用（Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  ｏｆ  ｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｚｅｄ  １２９Ｘｅ  ｉｎ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｙｓｔｅｍｓ：  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｘｃｈａｎｇｅ）」第８回ＩＳＭＲＭ年次総会紀要、デンバー２０００年７５４頁を参照されたい。この内容は、本明細書において全体が引用されるように、援用により本明細書に組み込まれる。式１１に対する境界条件は、区画表面を越える質量輸送法則及びキセノンに対するそれぞれの溶解度により与えられる。
【０１２１】
【数９】
2006516460.tif 000009
【０１２２】
【数１０】
2006516460.tif 000010
【０１２３】
【数１１】
2006516460.tif 000011
【０１２４】
式中、Ｃａ、Ｃｔ、及びＣｃは、それぞれ肺胞、組織及び血液区画の濃度を表す。λＴは組織中のオストワルドの溶解度係数であり、λｐは組織−血液分配係数である。種々の組織中のキセノン溶解度の測定値の記録に基づき、値λＴ＝０．１０及びλＰ＝０．７５を拡散モデルのこの方程式に用いた。
【０１２５】
境界条件が式１２Ａ〜１２Ｃで与えられる式１１の数値解は図８に示される。すなわち、図８は、肺胞（ガス）、組織、及び毛細管（血液）区画で経時的に距離（μｍ）を１２９Ｘｅ濃度（ｍＭ）に対してグラフに示した偏微分方程式１１の数値解を示す。
【０１２６】
λｐがほぼ１であるときには、組織−毛細管表面での境界条件を無視し、組織及び毛細管区画を濃度Ｃ（ｒ，ｔ）及び厚さＬ＝Ｌｔ＋Ｌｃの単一区画として処理することにより計算を簡約化することができる。式１２Ｃに記載の外側境界の条件は、以下の数学的表現に置き換えることができる。
【０１２７】
【数１２】
2006516460.tif 000012
【０１２８】
このように簡約化しても、λｐ＝１であれば正確な解が得られ、λｐの値が１に比較的近ければ誤差は小さい。変数の変換は、
【０１２９】
【数１３】
2006516460.tif 000013
【０１３０】
に従って行うことができる。変数変換後、式１１は次の一般解を持つ。
【０１３１】
【数１４】
2006516460.tif 000014
【０１３２】
この内側及び外側境界での条件：
【０１３３】
【数１５】
2006516460.tif 000015
【０１３４】
を式１４に適用すると、ｘは、次式を満たす。
【０１３５】
【数１６】
2006516460.tif 000016
【０１３６】
式１５は、根ｘ０，ｘ１，ｘ２，．．．，の無限数を有するので、式１１の完全解は、線形結合：
【０１３７】
【数１７】
2006516460.tif 000017
【０１３８】
で表すことができる。
式中、係数
【０１３９】
【数１８】
2006516460.tif 000018
【０１４０】
は、
【０１４１】
【数１９】
2006516460.tif 000019
【０１４２】
での初期条件が満足されるように選択される。最も長い時定数
【０１４３】
【数２０】
2006516460.tif 000020
【０１４４】
は、主に肺胞半径ｒａ及び血液流Ｆに依存し、分の桁、すなわち測定値の時間尺度よりも約２桁長いものとして示すことができる。残りの根ｘ１，ｘ２，．．．は、濃度が平衡になる前に生じる過渡現象を表す。流れがなければ（すなわちＦ＝０の場合）、式１５は、
【０１４５】
【数２１】
2006516460.tif 000021
【０１４６】
に簡約化される。ｒａ／Ｌ＞＞１であれば、根は、ほぼｘ１≒１／２，ｘ２≒３／２，ｘ３≒５／２，．．である。従って、指数項：
【０１４７】
【数２２】
2006516460.tif 000022
【０１４８】
は、元の変数ｒ及びｔに変換後、
【０１４９】
【数２３】
2006516460.tif 000023
【０１５０】
で指数項ｅｘｐ（−ｔ／τｎ）に相当する。時定数τ１は、ＮＭＲデータで実験的に求めることができるので、組織及び毛細管区画の合計厚さは、
【０１５１】
【数２４】
2006516460.tif 000024
【０１５２】
に従って推定することができることになる。式１１の直接数値解と比較することにより、式１８から推定されたＬ値の誤差は、広範囲の肺血液流に対して約１０％未満である。
【０１５３】
図９は、式１８に示す関係を用いたときに、３つの異なる流量：０ｍｌ／分、６０ｍｌ／分、及び１２０ｍｌ／分での推定拡散長（％）の真の拡散長（μｍ）に対する誤差のグラフである。拡散長及び肺血液流の変化に対して、推定拡散長「Ｌ」は、式１１により求められる真の時定数τ１を用いて式１８に従って計算した。合計肺血液流は、約１×１０６肺胞にわたって均等に分配された。
【０１５４】
毛細管（血液）区画中のキセノンは、赤血球内部の分画Ｈ、及び血漿中に溶解された分画（１−Ｈ）に分けることができ、ここでＨはヘマトクリットを表す。過渡応答の立ち上がり後、組織、血漿及び赤血球の濃度は、ｒ−座標及びｔ−座標から独立しており、各オストワルド溶解度Ｃｔ＝αλＴ、Ｃｐｌ＝αλｐｌ、ＣＲＢＣ＝αλＲＢＣに比例するとみなすことができる。
次に、組織、血漿及び赤血球から入来するＮＭＲ信号は、次式で表すことができる。
【０１５５】
【数２５】
2006516460.tif 000025
【０１５６】
【数２６】
2006516460.tif 000026
【０１５７】
【数２７】
2006516460.tif 000027
【０１５８】
式１９Ｂ及び式１９Ｃの積分項は、肺胞を囲む毛細管区画を出ているが依然として肺胞の下流側で信号に寄与する偏極１２９Ｘｅに相当する。
【０１５９】
信号ＳＲＢＣは、別個のスペクトルピークを生じるが、Ｓｔｉｓｓｕｅ及びＳｐｌａｓｍａの位置は一致する。例えば、Ｗｏｌｂｅｒ他の「血液の酸素化のプローブとしての超偏極１２９ＸｅＮＭＲ（Ｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｚｅｄ  １２９Ｘｅ  ＮＭＲ  ａｓ  ａ  ｐｒｏｂｅ  ｆｏｒ  ｂｌｏｏｄ  ｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ）」Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ．２０００年４９１〜４９６頁を参照されたい。従って、本発明のの研究で観察される「組織」信号Ｓｔは、ＳｔｉｓｓｕｅとＳｐｌａｓｍａの合計であり、以下のように表されると考えられる。
「組織」信号
【０１６０】
【数２８】
2006516460.tif 000028
【０１６１】
「血液」信号
【０１６２】
【数２９】
2006516460.tif 000029
【０１６３】
【数３０】
2006516460.tif 000030
【０１６４】
【数３１】
2006516460.tif 000031
【０１６５】
【数３２】
2006516460.tif 000032
【０１６６】
【数３３】
2006516460.tif 000033
【０１６７】
パラメータＳｔ０、Ｓｔ１、Ｓｂ０及びＳｂ１は、図１０に示すような組織及び血液信号（信号増大又は取り込み曲線）の漸近線の切片及び勾配を表す。図１０は、肺胞ガス信号、組織信号、及び血液又は毛細管信号の各々に対する信号増大曲線を示し、これは、経時的なＮＭＲ−信号強度又は偏極１２９Ｘｅの強度に相当する。漸近線勾配及び切片を用いて、組織厚、毛細管厚さ、潅流、平均通過時間及び肺胞半径のような選択されたパラメータを計算することができる。これらのパラメータは、以下のように組織厚Ｌｔ及び毛細管厚さＬｃの計算に用いることができる。
【０１６８】
【数３４】
2006516460.tif 000034
【０１６９】
【数３５】
2006516460.tif 000035
【０１７０】
式中、「Ｌ」は、式１８に定義されるような取り込み時定数を表す曲線の一部から得られるデータに基づいて取得することができる。
【０１７１】
式２０Ａ〜２０Ｆの１つ又はそれ以上から、幾つかの重要な生理学的数量を計算することができる。例えば、ヘマトクリットＨ、肺潅流
【０１７２】
【数３６】
2006516460.tif 000036
【０１７３】
は、Ｆ／（Ｖｔ＋Ｖｃ）で与えられ、平均通過時間ＭＴＴはＶＣ／Ｆで与えられる。以下の式を用いてこれらのパラメータを計算することができる。
【０１７４】
【数３７】
2006516460.tif 000037
【０１７５】
【数３８】
2006516460.tif 000038
【０１７６】
【数３９】
2006516460.tif 000039
【０１７７】
従って、
【０１７８】
【数４０】
2006516460.tif 000040
【０１７９】
で与えられる相対血液容量ｒＢＶは、Ｌｃ／Ｌで表すことができる。更に、組織−血液分配係数が十分に１に近いと簡約化すると、肺胞容量Ｖａと有効総容量Ｖａ＋λＴ（Ｖｔ＋Ｖｃ）との比は比Ｓａ０／Ｓａ（０）に等しく、ここで、Ｓａ（０）は時間ｔ＝０でのガス信号であり、Ｓａ０はガス信号に対する漸近線の切片である。従って、肺胞容量を計算することができる。
【０１８０】
【数４１】
2006516460.tif 000041
【０１８１】
関係
【０１８２】
【数４２】
2006516460.tif 000042
【０１８３】
及び（Ｖｔ＋Ｖｃ）＝ＡａＬを用いると、以下の式により肺胞半径を計算することができる。
【０１８４】
【数４３】
2006516460.tif 000043
【０１８５】
式中、Ｌは式１８から既知である
（実験方法）
１２９Ｘｅの偏極及び投与
１２９Ｘｅは、市販の偏極器の試作品（ＩＧＩ．９８００、ノースカロライナ州ダラムのＡｍｅｒｓｈａｍ  Ｈｅａｌｔｈ）を用いて偏極した。天然存在比１％の１２９Ｘｅ、１０％Ｎ２及び８９％４Ｈｅのガス混合物が、光学セルを通って０．９ｌ／分の速度で流れ、そこで光学的にポンピングされたＲｂ蒸気とスピン交換することにより、１２９Ｘｅスピンが偏極された。偏極１２９Ｘｅを３０分間集め、液体窒素温度で凍結した。融解後、１気圧で偏極１２９Ｘｅをバッグ（容量３００ｍｌ、Ｔｅｄｌａｒ（商標）、フロリダ州コーラルスプリングス所在のＪｅｎｓｅｎ  Ｉｎｅｒｔ）に収集した。実験中のバッグ内のＴ１緩和時間を計算するために、各実験の前後でスタンドアロン較正ステーション（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｈｅａｌｔｈ、ノースカロライナ州ダラム）を用いて、バッグ内の偏極レベルを測定した。バッグ内の初期偏極レベルは約８％〜１２％と測定された。
【０１８６】
偏極１２９Ｘｅを含むバッグをインハウス構成のコンピュータ制御レスピレータに接続した。スイッチバルブを介して、レスピレータは空気又は偏極１２９Ｘｅの何れかを動物に投与することができた。バッグを硬いシリンダ内に入れてマグネットの約０．５ｍ外側に位置決めした。偏極ガスを放出するために、シリンダを窒素で加圧した。また、コンピュータ制御は、ＭＲシーケンスをトリガするよう、すなわちガス送達及びデータ取得を同期させるよう機能する。投与したガス容量の再現性は別個の実験で試験され、２％（データ示さず）よりも良好であった。
動物の準備
全ての実験は、地域倫理委員会（Ｍａｌｍo／Ｌｕｎｄｓ  ｄｊｕｒｆoｒｓoｋｓｅｔｉｓｋａ  ｎaｍｎｄ；ａｐｐｌ．ｎｏ．Ｍ４−０１）により承認されたものである。１０匹のウィスター系ラット（オス２５０〜３６０ｇ；ブリーダはデンマーク国リユのＭ＆Ｂ）に、１．０ｍｇＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、モントリオール州セントルイス）／動物を０．１ｍｌの０．９％生理食塩水に溶解したものを気管内に滴下注入した。滴下注入は、ＮＭＲ試験の４８時間前に行った。１０匹の未処理ウィスター系ラット（オス２７０〜３４０ｇ）を対照として用いた。動物は、フルアニゾン／フェンタニール（Ｈｙｐｎｏｒｍ（商標）、英国ソーンダートンのＪａｎｓｓｅｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｈｅａｌｔｈ）及びミダゾラム（Ｄｏｒｍｉｃｕｍ（商標）、スイス国のベーゼルＨｏｆｆｍａｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ）の混合物で皮下麻酔した。麻酔薬及び神経筋遮断薬（パンクロニウム、Ｐａｖｕｌｏｎ（商標）、オランダ国ボクステルのＯｒｇａｎｏｎ  Ｔｅｋｎｉｋａ）を静注し、動脈圧を測定するために左頚静脈及び右頚動脈にカテーテルを入れた。気管挿管後に、動物は仰臥位でＭＲスキャナに入れ、上述のレスピレータにより換気された。実験の間、体温、血圧、吸気圧及び一回換気量を継続的にモニタした。呼吸率は４０呼吸／分に、一回換気量は１．０ｍｌ／１００ｇ体重に設定した。吸気及び呼気の時間は０．５秒であった。
キセノン分光法
全ての実験は、直径７２ｍｍ長さ１１０ｍｍの二重同調バードケージＲＦコイル（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｂｉｏｓｐｉｎ）を用い、ラーモア周波数１Ｈ（１００．１ＭＨｚ）及び１２９Ｘｅ（２７．７ＭＨｚ）で動作させて、２．３５Ｔスキャナ（ＢｉｏＳｐｅｃ２４／３０、ドイツ国エトリンゲンのＢｒｕｋｅｒ  Ｂｉｏｓｐｉｎ）で行った。換気装置操作の取得図及びＮＭＲデータ取得を図１１に示す。図示のように、反復周期には、１８回の空気呼吸、続いて３回キセノン呼吸が含まれた。最後のキセノン吸気の後、９０°ＲＦパルスを印加して組織及び血液の信号を消失させ、その後第２の９０°ＲＦパルスを印加して組織及び血液内のキセノンからＦＩＤを発生させた。次に続く反復間でパルス間遅延Δ（ｎ）が増大した。
【０１８７】
従って、換気装置周期は、１８回空気呼吸、続いて３回キセノン呼吸から構成された。呼吸は、３回目のキセノン吸気後７秒間の息止めにより中断され、換気装置からＮＭＲスキャナにトリガパルスが送信されてデータ蓄積が開始された。肺胞ガス中に超偏極を保持しながら、組織及び血液中のキセノンから生じる全ての信号を除去するために、中心周波数が組織及び血液キセノン共鳴の間にある９０°ＲＦ励起パルスを印加した。遅延Δ（ｎ）後、第２の９０°ＲＦ励起パルスを印加し、遅延Δ（ｎ）の間に肺胞から組織及び血液に拡散されたキセノンからＦＩＤ信号を発生させた。息止め期間の間、次の換気装置周期を続ける前に、ＲＦパルス及びデータ蓄積を平均化ループで１２回繰り返した。換気装置周期は、遅延Δ（ｎ）の値を増大させながら（各々１５、２０、３０、４０、６０、９０、１２０、１５０、２００、３００、４００及び５００ｍｓ）１２回（ｎ＝１．．．１２）繰り返した結果、合計実験持続時間が８分となった。
【０１８８】
各実験の前に、ガス共鳴周波数に中心周波数がある４つのＲＦパルス列を印加することにより、ＲＦパルスのフリップ角を９０°に調節した。パルス２〜４の後ＦＩＤ信号が検出されなくなるまで調節を繰り返し、ＲＦパルスの振幅を微調整した。組織及び血液共鳴周波数の間にある中心周波数では、方形ＲＦパルスの持続時間を調節し、肺胞ガスの励起が最小になるように、すなわちＲＦパルスの正弦波形周波数応答の第１のゼロ交差がガス共鳴に一致するように調節した。ガス信号の励起は別個の実験で測定し、ほぼ７°（データ示さず）であることが分かった。
パラメータ分析
ＭＡＴＬＡＢ（マサチューセッツ州ナティックのＭａｔｈＷｏｒｋｓ）に実装されるソフトウェアでデータ分析を行った。ゼロ及び最初の桁の相が収集された後、ローレンツ形関数を各スペクトルのガス、組織及び血液ピークに近似した。近似した関数のピーク振幅は、実験の途中でリザーバでの偏極１２９ＸｅのＴ１緩和減衰に対して較正した。遅延Δ（ｎ）の増大と共に平均化ループ内の反復時間が増大するので、ピーク振幅は、気相中で３０秒の固定Ｔ１緩和を用い、データ蓄積の間に肺内のＴ１緩和に対して追加として較正した。Ａｌｂｅｒｔ他の「レーザー偏極１２９Ｘｅを用いる生物学的核磁気共鳴画像法（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｕｓｉｎｇ  ｌａｓｅｒ  ｐｏｌａｒｉｚｅｄ  １２９Ｘｅ）」Ｎａｔｕｒｅ１９９４年第３７０巻１９９〜２０１頁を参照されたい。以下に示す関数は、遅延の関数としてガス、組織及び血液ピークの振幅に近似した。
Ｓｇ（Δ）＝Ｓ０，ｇｅｘｐ（−Δ／τｇ）＋Ｓ０，ｇ  （ガスピーク）      式（２５Ａ）
Ｓ（Δ）＝Ｓ０（１−ｅｘｐ（−Δ／τ１））＋Ｓ１Δ  （組織及び血液ピーク）      式（２５Ｂ）
組織ピークから結果として得られる時定数τ１を用いて全拡散長「Ｌ」（式１８）を計算した。組織及び血液ピークから得られる切片Ｓ０及び勾配Ｓ１を用いて、式２１Ａ、２１Ｂ及び２２Ａ〜２２ＣによりＬｔ、Ｌｃ、Ｑ及びＭＴＴを計算した。これらの計算は、オストワルド溶解度係数λＴ＝０．１、λｐｌ＝０．０９、λＲＢＣ＝０．２並びに固定ヘマトクリットＨ＝０．４５を用いて行った。オストワルド溶解度係数は、他の研究者により記載された研究から得た。Ｌａｄｅｆｏｇｅｄ他の「３７℃でのキセノン−１３３の水、アライン（ａｌｉｎｅ）オリーブ油、流動パラフィン、アルブミン溶液、及び血液に対する溶解度（Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｘｅｎｏｎ−１３３  ａｔ  ３７°Ｃ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ，  ａｌｉｎｅ  ｏｌｉｖｅ  ｏｉｌ，  ｌｉｑｕｉｄ  ｐａｒａｆｆｉｎ，  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ａｌｂｕｍｉｎ，  ａｎｄ  ｂｌｏｏｄ）」、Ｐｈｙｓ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ１９６７年第１９巻７２〜７８頁、Ｈｅｌｌｂｅｒｇ他の「虚血及び長期腎臓損傷後の赤血球捕捉。ヘマトクリットの影響（Ｒｅｄ  ｃｅｌｌ  ｔｒａｐｐｉｎｇ  ａｆｔｅｒ  ｉｓｃｈｅｍｉａ  ａｎｄ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄａｍａｇｅ．    Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｈｅｍａｔｏｃｒｉｔ）」Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ１９９０年第３７巻１２４０〜１２４７頁、及びＰｅｎｎｅｙ他の「増大する一酸化炭素濃度に常時曝されたラットにおける心臓及び肺肥大、血液容量の変化、ヘマトクリット及び血漿レンニン活性（Ｈｅａｒｔ  ａｎｄ  ｌｕｎｇ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ，  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｂｌｏｏｄ  ｖｏｌｕｍｅ，  ｈｅｍａｔｏｃｒｉｔ  ａｎｄ  ｐｌａｓｍａ  ｒｅｎｎｉｎ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｃｈｒｏｎｉｃａｌｌｙ  ｅｘｐｏｓｅｄ  ｔｏ  ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ  ｃａｒｂｏｎ  ｍｏｎｏｘｉｄｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ）」Ｊ  Ａｐｐ  Ｔｏｘｉｃｏｌ１９８８年第８巻１７１〜１７８頁を参照されたい。これらの文献の内容は、引用により本明細書に組み込まれる。
【０１８９】
また、肺胞半径は、式２４を用いて推定し、相対血液容量はｒＢＶ＝Ｌｃ／Ｌとして計算した。ＬＰＳ処理群を対照と比較したｐ値は、スチューデントのｔ検定（両側性非同等分散）を用いて計算した。
結果
Ｘｅ分光法
全てのスペクトルにおいて、ガス、組織、及び血液区画信号は、２０（最短遅延）から８０（最長遅延）までにわたる組織区画信号ＳＮＲで明確に見ることができた。組織及び血液信号は、それぞれ１９８ｐｐｍ及び２１２ｐｐｍで良好に分離されており、振幅は、ガス信号振幅のほぼ半分であった。リザーバ内のキセノンのＴ１緩和は、６０〜８０分の範囲であり、実験中の最大信号減衰の約０．９に相当した。スペクトルの代表的なセットを図１２に積み重ねプロットとして示す。図１２に示される代表的なスペクトルデータは、未処理ラットから得た。図示される１２のスペクトルは、キセノンが肺胞から毛細管に拡散する間に、増大する時間遅延Δに対応する。キセノンの取り込みに起因して肺胞ガス信号の減少する振幅が観察される。
パラメータ分析
式２５Ａ及び２５Ｂにより得られる関数を組織、血液、及びガス振幅に近似すると、対照群（平均±ＳＤ）でのＲ２値は０．９８±０．０２（組織）、０．９９±０．０２（血液）及び０．９５±０．０４（ガス）であった。ＬＰＳ処理群では、対応する値は、それぞれ０．９９±０．０２、０．９７±０．０９及び０．９０±０．０９であった。近似の代表的な例を図１３Ａ及び図１３Ｂに示す。代表的な対照動物及びＬＰＳ処理動物の組織区画（図１３Ａ）及び血液区画（図１３Ｂ）での信号のピーク振幅は、遅延時間Δ（ｍｓ）の関数として示される。この線の関連するデータ点は円で示され、ＬＰＳ処理動物は中実すなわち塗りつぶした円、対照動物は塗りつぶし無しの円で示す。実線及び点線又は破線は、データへの式２５Ｂの近似を示す。図１３Ａ及び図１３Ｂでは、ＬＰＳ処理動物の振幅は、２００ｍｓ遅延時間では対照と振幅が等しくなるように拡大縮小される。
【０１９０】
対照群においては、時定数τ１は、組織信号を用いると３０±３ｍｓ、血液信号を用いると２６±５ｍｓが求められた。組織及び血液時定数の比は、１．１７±０．２３であった。ＬＰＳ処理群では、対応する時定数は、４１±６ｍｓ（組織）及び３３±１０ｍｓ（血液）、比は１．２８±０．２２であった。標準偏差が小さいことに起因して、組織時定数は、全拡散長Ｌを計算するために選択した。ガス信号の時定数τｇは、対照群では２５７±１３７ｍｓ、ＬＰＳ処理群では１９５±１０４ｍｓであった。
【０１９１】
対照群及びＬＰＳ処理群との間では、全拡散長（Ｌ）及び組織厚（Ｌｔ）に有意差が見られるが、毛細管拡散長（Ｌｃ）、潅流（Ｑ）、平均通過時間（ＭＴＴ）、相対血液容量（ｒＢＶ）又は肺胞半径（ｒａ）には有意差が検出できなかった。表２は、これらのパラメータに対する数値のまとめを示す。
【０１９２】
【表２】
2006516460.tif 000044
【０１９３】
考察
上述の拡散モデルの肺組織区画は、肺胞液体内膜、上皮、極めて薄い間質性空間、及び内皮から構成される。血液−ガス障壁の厚さは、毛細管の周りで変化することが知られている。しかしながら、本明細書に記載した研究では偏極１２９ＸｅＮＭＲ測定が空間分解されていなかったときには、キセノン取り込み時定数から計算した組織厚は、隣接する毛管を分離する組織及び血管周囲の間質性空間を含む肺胞・毛細管膜厚に対する平均値とみなす必要があった。平均膜厚の測定値は、膜の実際の寸法によく一致し、これは、顕微鏡による方法並びにＮＭＲ技術を用いてラットで測定すると５〜６μｍである。Ｔａｎａｋａ他の「細胞外マトリクス及び肺組織機構における成熟変化（Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎａｌ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍａｔｒｉｘ  ａｎｄ  ｌｕｎｇ  ｔｉｓｓｕｅ  ｍｅｃｈａｎｉｃｓ）」Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ２００１年第９１巻２３１４〜２３２１頁；Ａｌｂｅｒｔｉｎｅ，Ｋ．Ｈ．の「肺の構造機構及び定量的形態論（Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｕｎｇ）」第１版；及びＣｕｔｉｌｌｏ  ＡＧ（編）「磁気共鳴の肺研究への応用（Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｕｎｇ）」ＮＹ、Ｆｕｔｕｒａ１９９６年７３〜１１４頁を参照されたい。これらの文献の内容は、本明細書において全体が引用されるように、援用により本明細書に組み込まれる。
【０１９４】
拡散能力は膜厚に逆比例するので、該膜厚は肺の拡散能力の重要な指標である。Ｒｏｕｇｈｔｏｎ他の「肺膜の真の拡散能力及び肺毛細管内の血液容量でヒト肺内のガス交換率を求める際の拡散及び化学反応速度の相対的重要度（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｏｆ  ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｒａｔｅｓ  ｉｎ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ｒａｔｅ  ｏｆ  ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｏｆ  ｇａｓｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｌｕｎｇ，  ｗｉｔｈ  ｓｐｅｃｉａｌ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｔｏ  ｔｒｕｅ  ｄｉｆｆｕｓｉｎｇ  ｃａｐａｃｉｔｙ  ｏｆ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｎｄ  ｖｏｌｕｍｅ  ｏｆ  ｂｌｏｏｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｌｕｎｇ  ｃａｐｉｌｌａｒｉｅｓ）」Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ１９５７年第１１巻２９０〜３０２頁を参照されたい。この文献の内容は、本明細書において全体が引用されるように、援用により本明細書に組み込まれる。しかしながら、肺胞表面積が失われることにより拡散能力の低下が生じても、取り込み時定数によっては明らかにはならないことになる。取り込み時定数は、ガス拡散係数に逆比例する。キセノン（１．１０−９ｍ２／秒）及び酸素（１．７・１０−９ｍ２／秒）について拡散係数は類似しているので、キセノンの取り込み動態は、酸素とあまり変わらないと考えられる。前者については、Ｗｏｌｂｅｒ他の前述のものを参照し、後者については、Ｓｈａｒａｎ他の「全身毛細管系での酸素輸送の有限要素分析（ｆｉｎｉｔｅ−ｅｌｅｍｅｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｏｘｙｇｅｎ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｃａｐｉｌｌａｒｉｅｓ）」ＩＭＡ  Ｊ  Ｍａｔｈ  Ａｐｐｌ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ１９９１年第８巻１０７〜１２３頁を参照されたい。これらの文献の各々の内容は、本明細書において全体が引用されるように、援用により本明細書に組み込まれる。
【０１９５】
このモデルは、実際の肺形態を簡約したものであるが、実験の結果は、理論的分析から予測したものと幾つかの点で一致する。このモデルでは、組織及び血液の両方で初期信号増大において同じ時定数を用いるが、これは、測定した「組織」及び「血液」の各時定数と一致し、比率が１に近い。対照動物とＬＰＳ処理動物群との間では、Ｘｅ取り込み時定数、従って膜厚において統計的有意差が見られた。長さの差は「組織」厚のみに関係し、一方、「毛細管」厚さは両方の群で実質的に等しい。この所見は、ＬＰＳにより引き起こされる急性炎症性肺外傷と矛盾せず、該外傷は肺胞壁厚は増大するが、肺内の毛細管血液容量は変化させないと考えられている。
【０１９６】
更に潅流は、キセノン取り込み法を用いて測定することができる。溶解相１２９Ｘｅ信号の初期指数増大後の勾配及び切片は、平均通過時間、潅流、及び相対血液容量の量を計算するのに用いる。
【０１９７】
非ＮＭＲ法を用いるラットに関する他のこれまでの研究では、総肺血液流がほぼ２ｍｌ／秒、総毛細管容量がほぼ１ｍｌ、総肺胞壁容量が１ｍｌであると報告されている。このデータから、潅流は１ｍｌ・秒−１／ｍｌ、平均通過時間０．５秒、相対血液容量０．５と計算することができ、これは、この研究で得られる対応する値に一応一致する。平均通過時間は、対照群とＬＰＳ群との間で差異がない。更に、この観察結果は、総血液容量、従って「血液厚さ」がＬＰＳ処理により影響を受けないまま保持される仮定を裏付ける。平均通過時間は、観察した取り込み時定数（対照群で３０ｍｓ、ＬＰＳ群で４１ｍｓ）よりも１桁大きい。従って、血液及び組織中のキセノン濃度は、血液が肺胞・毛細管に入る前に十分に平衡になる。取り込み時定数と平均通過時間との間の比を用いて、ガス交換が潅流又は拡散に限定されるかどうかを示すことができる。計算した肺潅流及び相対血液容量は各群の間で異なるが、有意に異なるわけではない（それぞれｐ＝０．１３及びｐ＝０．１９）。ＬＰＳ処理群で潅流及び相対血液容量が減少する傾向があることは、血液流が変わらない場合に処理群で総容量（組織プラス血液）が増大することに一致する。
【０１９８】
計算したモデルパラメータのうち、総拡散厚さＬは、ＮＭＲ信号取り込み曲線の勾配及び／又は切片に依存する他のパラメータとは異なり、取り込み時定数τ１から直接得られる。
【０１９９】
本発明の研究では、十分なＳＮＲでのスペクトルを得るために幾つかの蓄積を平均しており、その結果、蓄積時間は最長の遅延に対して数秒となる。これは、肺中がＴ１緩和され、キセノンが毛細管に輸送されることに起因して吸気後に肺胞ガス信号が減少するので、最適とは言えない可能性がある。Ｔ１緩和は補償されたが、キセノンが肺胞から除去されることにより生じる信号低下の補償は行うことができなかった。従って、勾配及び切片値は、取り込み時定数よりも正確に求めることは更に困難であり、パラメータＬが病的状態の最も信頼の置ける尺度となった。
【０２００】
また、取り込み時定数の逆数τ１−１は、Ｌの二次関数であるときに、肺胞膜肥厚化の敏感な指標として作用することができる点に留意されたい。
【０２０１】
この研究での肺胞半径の測定値（〜８μｍ）は、期待値である約３５μｍに比較して過小見積もりとなった（例えばＡｌｔｍａｎ他の「呼吸及び循環（Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）」ベテスダ：米国実験生物学会連合１９７１年ｐ９３０に記載）。実験中に測定した信号のうち、ガス信号は、組織及び血液ピークよりも振幅が変動性であり、定量化することが最も困難であった。変動性信号振幅により、このピークから再現性のある結果を得ることが困難になり、これによって、肺胞半径の信頼性のある測定値を得ることが更に困難になった。
【０２０２】
原理上は、どちらの方法も膜関連及び肺機能血管特徴を査定するので、偏極１２９Ｘｅ取り込みの調査によりＣＯ移動試験と同じ情報が得られる。ＣＯ機能試験ＤＬＣＯから得られる量は、肺表面積、膜厚、及び血液容量の関数である。しかしながら、前記生理学的量は、ＣＯ移動試験からは容易に得られない。これと対照的に、１２９Ｘｅ法は、ガスの初期取り込み動態から最も重要な生理学的パラメータを直接定量化することができる。１２９Ｘｅ偏極が幾分増大し、調査で利用可能な超偏極ガスの総容量が大きくなると、局在的なＮＭＲ分光法により、肺内の関心のある幾つかの領域でのＸｅ取り込みを区別することも可能である。本発明の調査は、超偏極１２９Ｘｅを用いる肺換気測定の相補的な定量法に更に拡張され、これによって単一の診断モダリティで肺機能の特徴が包括的に示されることになる。
【０２０３】
要約すると、数学的拡散モデルにより、ＮＭＲ分光法から得られるデータにより測定されるような超偏極１２９Ｘｅの取り込み動態から肺生理学的パラメータの定量化が可能になる。呼吸器膜を越える取り込み時定数と総拡散長との間の関係により、ＮＭＲデータでこの長さを定量化することができる。更に、肺潅流に関する定量的情報は、偏極１２９ＸｅＮＭＲデータセットから抽出することができる。従って、肺機能の２つの主な要素である−膜拡散能力及び肺潅流は、単一の調査又は臨床セッションで１２９Ｘｅの同じ又は共通の投与量を用いて得ることができる。提案の分析操作をラットの対照群のＬＰＳ処理ラット群に対する比較で用いた。肺胞壁の肥厚化に関連する拡散長が統計的に有意に増大することが後者の群で測定されたが、潅流関連のパラメータには有意差が見られなかった。提案の操作は、拡散能力に関する変化を肺潅流の変化と区別することができる。
【０２０４】
以上は本発明の例証であり、限定として解釈すべきものではない。本発明の幾つかの例示的な実施形態を説明してきたが、当業者であれば、例示的な実施形態において本発明の新規の教示及び利点から実質的に逸脱することなく、多くの変更形態が可能であることは容易に理解されるであろう。従って、このような全ての変更形態は、請求項に定義される本発明の範囲に含まれるものとされる。請求項では、手段プラス機能の項が用いられる場合には、これは、記載した機能を実施する際に本明細書で記載した構造を含み、更に構造的同等物だけでなく同等の構造も含むものとする。従って、前記事項は本発明の例証であり、開示された特定の実施形態に限定されると解釈すべきではなく、開示の実施形態に対する変更形態並びに他の実施形態が添付の請求項の範囲内に含まれるものと理解される。本発明は、添付の請求項により定義され、該請求項の同等物も含まれる。
【図面の簡単な説明】
【０２０５】
【図１Ａ】肺組織及び肺胞構造の先行技術の拡大顕微鏡写真。
【図１Ｂ】肺胞上皮、間質、毛細管内皮、毛細管及び赤血球及び肺胞空隙を示す肺組織及び肺胞構造の先行技術の高度拡大顕微鏡写真。
【図２Ａ】本発明の実施形態による関心のある偏極１２９ＸｅピークのＮＭＲスペクトル。
【図２Ｂ】本発明の実施形態により経時的に１２９Ｘｅ血液成分の信号のシミュレーショングラフ。
【図２Ｃ】本発明の実施形態により経時的に１２９Ｘｅ組織要素の信号をシミュレーショングラフ。
【図３】経時的に血液中の偏極１２９Ｘｅの取り込みのシミュレーショングラフ。このグラフは、本発明の実施形態により患者に関する情報を確定するため評価することができる各々が１２９Ｘｅの異なる取り込み曲線を表す３つの異なる曲線を示す。
【図４Ａ】本発明の実施形態により偏極１２９Ｘｅの単一呼吸又は換気投与に基づき生成することができる、肺の偏極ガス１２９Ｘｅ換気画像。
【図４Ｂ】本発明の実施形態により偏極１２９Ｘｅの単一呼吸又は換気投与に基づき生成することができる、経時的な血液中の偏極１２９Ｘｅ取り込みのグラフ。
【図５】本発明の実施形態による分光分析のための方法、システム又はコンピュータプログラムの操作を示すフローチャート。
【図６】本発明の実施形態による分光分析のための方法、システム又はコンピュータプログラムの操作を示すフローチャート。
【図７】ガス交換に関連する複数の区画を示す肺胞拡散モデルの概略図。
【図８】本発明の実施形態による肺胞、組織及び毛細管区画内のキセノン濃度を表す偏微分方程式の数値解の経時的な距離（μｍ）に対するキセノン濃度（ｍＭ）のグラフ。
【図９】本発明の実施形態により、変化する拡散長及び肺血液流の取り込み時定数及び数学的関係を用いて推定した拡散長の誤差のグラフ。
【図１０】組織厚、毛細管厚さ、潅流、平均通過時間及び肺胞半径の計算に用いるように示された、ガス、組織、及び血液での１２９Ｘｅのライン形状において選択した曲線パラメータを備えた経時的なＮＭＲ信号強度のグラフ。
【図１１】本発明の実施形態による換気装置操作及びＮＭＲデータ取得の相対的タイミングの概略図。
【図１２】本発明の実施形態によりラットから得られるスペクトルの代表的なセットの周波数シフト（ｐｐｍ）に対して増大する遅延のグラフ。
【図１３Ａ】本発明の実施形態による組織及び血液それぞれにおけるキセノン信号の時間に対する信号のグラフ。
【図１３Ｂ】本発明の実施形態による組織及び血液それぞれにおけるキセノン信号の時間に対する信号のグラフ。
【図１４】本発明の実施形態による肺生理及び／又は機能に関連する選択されたパラメータの測定値を計算するのに好適なシステムの概略図。
【図１Ａ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４】
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【図１Ｂ】
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【国際調査報告】
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