(57)【要約】電位依存性カリウムチャネルを通るカリウムイオンフラックスの調節および／または皮質ニューロン活性の低下による病気の治療に有用な化合物、組成物及び方法が提供される。特に、本発明は２−フェニルアントラニル酸または２−ベンズイミダゾロンの誘導体、及び中枢又は末梢神経系疾患の治療において及び神経保護剤として有用な方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
電位依存性カリウムチャネルの調節方法であって、Ｎ−フェニルアントラニル酸、Ｎ−フェニルアントラニル酸誘導体、２−ベンズイミダゾロン、および２−ベンズイミダゾロン誘導体からなる群から選択された化合物、またはその製薬的に許容しうる塩の治療的有効量を、これを必要としている患者に投与することを含む方法。
【請求項２】
前記化合物は、一般式ＩまたはＩＩを有するか、またはこれらの製薬的に許容しうる塩である請求項１に記載の方法：
2006513154.tif 000029
式中、
Ｚは、Ａ−Ｇ（＝Ｋ）−Ｘ−Ｙ基であり、
式中、
Ａはアルキルであるか、または存在せず、
Ｇは、炭素、硫黄、および置換または非置換リンからなる群から選択され、
Ｋは、酸素および硫黄からなる群から選択され、
Ｘは、置換または非置換窒素、酸素、硫黄からなる群から選択されるか、または存在せず、そして
Ｙは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、およびポリアルキレングリコール残基からなる群から選択され、
ＱおよびＷの各々は独立して、置換または非置換窒素、酸素、硫黄、および炭素からなる群から選択され、
Ｄは、酸素および硫黄からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の各々は独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、および−ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６、ならびに／またはＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０、ならびに／またはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４のうちの少なくとも２つが、５員または６員芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式、またはヘテロ脂環式環を形成し、そして
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、およびスルホニルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１５およびＲ１６は、５員または６員ヘテロ脂環式環を形成し、
一方、もし前記リンおよび／または前記窒素が置換されているならば、この置換基は、アルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群から選択される。
【請求項３】
前記化合物は、一般式Ｉを有する請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｙは、ヒドロキシアルキルおよびポリアルキレングリコール残基からなる群から選択される請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ポリアルキレングリコール残基は、一般式ＩＩＩを有する請求項４に記載の方法：
2006513154.tif 000030
式中、ｍおよびｎの各々は独立して、１〜１０の整数であり、Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
【請求項６】
Ｇは炭素であり、Ｋは酸素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は独立して、水素、アルキル、ハロ、およびトリハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の各々は水素である請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物は、一般式ＩＩを有する請求項２に記載の方法。
【請求項８】
ＱおよびＷは各々、置換または非置換窒素であり、Ｄは酸素である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｑは置換窒素である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物は、下記化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０：
2006513154.tif 000031
2006513154.tif 000032
およびこれらの製薬的に許容しうる塩からなる群から選択される請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
前記電位依存性カリウムチャネルは、ＫＣＮＱ２チャネルおよび／またはＫＣＮＱ３チャネルおよび／またはＫＣＮＱ２／３チャネルである請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記電位依存性カリウムチャネルの前記調節は、癲癇、虚血性脳卒中、偏頭痛、運動失調、ミオキミア、神経性疼痛、アルツハイマー病、パーキンソン病、年齢による物忘れ、学習障害、双極性障害、三叉神経痛、痙縮、気分障害、精神異常、脳腫瘍、聴覚喪失および失明、不安、および運動ニューロン疾患からなる群から選択された状態または障害の治療のためである請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記投与は、鼻腔内、皮下、静脈内、筋肉内、腸管外、経口、局所、皮内、気管支、口腔、舌下、座薬、および粘膜から実施される請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物は、製薬組成物の一部を形成し、それはさらに、製薬的に許容しうるキャリヤーを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記製薬組成物は、抗菌剤、酸化防止剤、緩衝剤、充填剤、炎症防止剤、抗ウイルス剤、化学療法薬、および抗ヒスタミン剤からなる群から選択される薬剤をさらに含む請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
皮質ニューロン活性の低下方法であって、Ｎ−フェニルアントラニル酸、Ｎ−フェニルアントラニル酸誘導体、２−ベンズイミダゾロン、および２−ベンズイミダゾロン誘導体からなる群から選択された化合物の治療的有効量を、これを必要としている患者に投与することを含む方法。
【請求項１７】
前記化合物は、一般式ＩまたはＩＩを有するか、またはこれらの製薬的に許容しうる塩である請求項１６に記載の方法：
2006513154.tif 000033
式中、
Ｚは、Ａ−Ｇ（＝Ｋ）−Ｘ−Ｙ基であり、
式中、
Ａはアルキルであるか、または存在せず、
Ｇは、炭素、硫黄、および置換または非置換リンからなる群から選択され、
Ｋは、酸素および硫黄からなる群から選択され、
Ｘは、置換または非置換窒素、酸素、硫黄からなる群から選択されるか、または存在せず、そして
Ｙは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、およびポリアルキレングリコール残基からなる群から選択され、
ＱおよびＷの各々は独立して、置換または非置換窒素、酸素、硫黄、および炭素からなる群から選択され、
Ｄは、酸素および硫黄からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の各々は独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、および−ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６、ならびに／またはＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０、ならびに／またはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４のうちの少なくとも２つが、５員または６員芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式、またはヘテロ脂環式環を形成し、そして
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、およびスルホニルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１５およびＲ１６は、５員または６員ヘテロ脂環式環を形成し、
一方、もし前記リンおよび／または前記窒素が置換されているならば、この置換基は、アルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群から選択される。
【請求項１８】
前記化合物は、一般式Ｉを有する請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｙは、ヒドロキシアルキルおよびポリアルキレングリコール残基からなる群から選択される請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ポリアルキレングリコール残基は、一般式ＩＩＩを有する請求項１９に記載の方法：
2006513154.tif 000034
式中、ｍおよびｎの各々は独立して、１〜１０の整数であり、Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
【請求項２１】
Ｇは炭素であり、Ｋは酸素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は独立して、水素、アルキル、ハロ、およびトリハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の各々は水素である請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物は、一般式ＩＩを有する請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
ＱおよびＷは各々、置換または非置換窒素であり、Ｄは酸素である請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｑは置換窒素である請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物は、下記化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０：
2006513154.tif 000035
2006513154.tif 000036
およびこれらの製薬的に許容しうる塩からなる群から選択される請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
前記皮質ニューロン活性の前記低下は、癲癇、虚血性脳卒中、偏頭痛、運動失調、ミオキミア、神経性疼痛、アルツハイマー病、パーキンソン病、年齢による物忘れ、学習障害、双極性障害、三叉神経痛、痙縮、気分障害、精神異常、脳腫瘍、聴覚喪失および失明、不安、および運動ニューロン疾患からなる群から選択された状態または障害の治療のためである請求項１６に記載の方法。
【請求項２７】
前記投与は、鼻腔内、皮下、静脈内、筋肉内、腸管外、経口、局所、皮内、気管支、口腔、舌下、座薬、および粘膜から実施される請求項１６に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物は、製薬組成物の一部を形成し、それはさらに、製薬的に許容しうるキャリヤーを含む請求項１６に記載の方法。
【請求項２９】
前記製薬組成物は、抗菌剤、酸化防止剤、緩衝剤、充填剤、炎症防止剤、抗ウイルス剤、化学療法薬、および抗ヒスタミン剤からなる群から選択される薬剤をさらに含む請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
電位依存性カリウムチャネルの調節および／または皮質ニューロン活性の低下が有利である、状態または障害の治療または予防のための製薬組成物であって、活性成分として、Ｎ−フェニルアントラニル酸、Ｎ−フェニルアントラニル酸誘導体、２−ベンズイミダゾロン、および２−ベンズイミダゾロン誘導体からなる群から選択された化合物、および製薬的に許容しうるキャリヤーを含む製薬組成物。
【請求項３１】
前記化合物は、一般式ＩまたはＩＩを有するか、またはこれらの製薬的に許容しうる塩である請求項３０に記載の製薬組成物：
2006513154.tif 000037
式中、
Ｚは、Ａ−Ｇ（＝Ｋ）−Ｘ−Ｙ基であり、
式中、
Ａはアルキルであるか、または存在せず、
Ｇは、炭素、硫黄、および置換または非置換リンからなる群から選択され、
Ｋは、酸素および硫黄からなる群から選択され、
Ｘは、置換または非置換窒素、酸素、硫黄からなる群から選択されるか、または存在せず、そして
Ｙは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、およびポリアルキレングリコール残基からなる群から選択され、
ＱおよびＷの各々は独立して、置換または非置換窒素、酸素、硫黄、および炭素からなる群から選択され、
Ｄは、酸素および硫黄からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の各々は独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、および−ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６、ならびに／またはＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０、ならびに／またはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４のうちの少なくとも２つが、５員または６員芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式、またはヘテロ脂環式環を形成し、そして
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、およびスルホニルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１５およびＲ１６は、５員または６員ヘテロ脂環式環を形成し、
一方、もし前記リンおよび／または前記窒素が置換されているならば、この置換基は、アルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群から選択される。
【請求項３２】
前記化合物は、一般式Ｉを有する請求項３１に記載の製薬組成物。
【請求項３３】
Ｙは、ヒドロキシアルキルおよびポリアルキレングリコール残基からなる群から選択される請求項３２に記載の製薬組成物。
【請求項３４】
前記ポリアルキレングリコール残基は、一般式ＩＩＩを有する請求項３３に記載の製薬組成物：
2006513154.tif 000038
式中、ｍおよびｎの各々は独立して、１〜１０の整数であり、Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
【請求項３５】
Ｇは炭素であり、Ｋは酸素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は独立して、水素、アルキル、ハロ、およびトリハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の各々は水素である請求項３２に記載の製薬組成物。
【請求項３６】
前記化合物は、一般式ＩＩを有する請求項３１に記載の製薬組成物。
【請求項３７】
ＱおよびＷは各々、置換または非置換窒素であり、Ｄは酸素である請求項３６に記載の製薬組成物。
【請求項３８】
Ｑは置換窒素である請求項３７に記載の製薬組成物。
【請求項３９】
前記化合物は、下記化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０：
2006513154.tif 000039
2006513154.tif 000040
およびこれらの製薬的に許容しうる塩からなる群から選択される請求項３１に記載の製薬組成物。
【請求項４０】
前記電位依存性カリウムチャネルは、ＫＣＮＱ２チャネルおよび／またはＫＣＮＱ３チャネルおよび／またはＫＣＮＱ２／３チャネルを含む請求項３０に記載の製薬組成物。
【請求項４１】
前記状態または障害は、癲癇、虚血性脳卒中、偏頭痛、運動失調、ミオキミア、神経性疼痛、アルツハイマー病、パーキンソン病、年齢による物忘れ、学習障害、双極性障害、三叉神経痛、痙縮、気分障害、精神異常、脳腫瘍、聴覚喪失および失明、不安、および運動ニューロン疾患からなる群から選択される請求項３０に記載の製薬組成物。
【請求項４２】
電位依存性カリウムチャネルおよび／または皮質ニューロンの改変された活性と関連した状態または障害の治療または予防に使用するために、包装材料中に包装され、前記包装材料中またはその上に印刷して識別されている請求項３０に記載の製薬組成物。
【請求項４３】
前記状態または障害は、癲癇、虚血性脳卒中、偏頭痛、運動失調、ミオキミア、神経性疼痛、アルツハイマー病、パーキンソン病、年齢による物忘れ、学習障害、双極性障害、三叉神経痛、痙縮、気分障害、精神異常、脳腫瘍、聴覚喪失および失明、不安、および運動ニューロン疾患からなる群から選択される請求項４２に記載の製薬組成物。
【請求項４４】
抗菌剤、酸化防止剤、緩衝剤、充填剤、炎症防止剤、抗ウイルス剤、化学療法薬、および抗ヒスタミン剤からなる群から選択される薬剤をさらに含む請求項４３に記載の製薬組成物。
【請求項４５】
Ｎ−フェニルアントラニル酸またはその誘導体、およびそれらに共有結合されたヒドロキシアルキル残基またはポリアルキレングリコール残基、またはそれらの製薬的に許容しうる塩を含む化合物。
【請求項４６】
一般式ＩＶ：
2006513154.tif 000041
を有する化合物、またはそれらの製薬的に許容しうる塩である請求項４５に記載の化合物：
式中、
Ｚは、Ａ−Ｇ（＝Ｋ）−Ｘ−Ｙ基であり、
式中、
Ａはアルキルであるか、または存在せず、
Ｇは、炭素、硫黄、および置換または非置換リンからなる群から選択され、
Ｋは、酸素および硫黄からなる群から選択され、
Ｘは、置換または非置換窒素、酸素、硫黄からなる群から選択されるか、または存在せず、そして
Ｙは、ヒドロキシアルキルおよびポリアルキレングリコール残基からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の各々は独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、および−ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６、ならびに／またはＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも２つが、５員または６員芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式、またはヘテロ脂環式環を形成し、
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、およびスルホニルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１５およびＲ１６は、５員または６員ヘテロ脂環式環を形成し、
一方、もし前記リンおよび／または前記窒素が置換されているならば、この置換基は、アルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群から選択される。
【請求項４７】
前記ポリアルキレングリコール残基は、一般式Ｖを有する請求項４６に記載の化合物：
2006513154.tif 000042
式中、ｍおよびｎの各々は独立して、１〜１０の整数であり、Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
【請求項４８】
Ｇは炭素であり、Ｋは酸素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は独立して、水素、アルキル、ハロ、およびトリハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の各々は水素である請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
下記化合物３、４、５、６、７、８、および９：
2006513154.tif 000043
およびこれらの製薬的に許容しうる塩からなる群から選択される化合物。
【請求項５０】
活性成分として、請求項４５に記載の化合物を含む製薬組成物。
【請求項５１】
活性成分として、請求項４６に記載の化合物を含む製薬組成物。
【請求項５２】
活性成分として、下記構造を有する化合物３：
2006513154.tif 000044
またその製薬的に許容しうる塩を含む請求項５１に記載の製薬組成物。
【請求項５３】
活性成分として、下記構造を有する化合物４：
2006513154.tif 000045
またその製薬的に許容しうる塩を含む請求項５１に記載の製薬組成物。
【請求項５４】
活性成分として、下記構造を有する化合物５：
2006513154.tif 000046
またその製薬的に許容しうる塩を含む請求項５１に記載の製薬組成物。
【請求項５５】
活性成分として、下記構造を有する化合物６：
2006513154.tif 000047
またその製薬的に許容しうる塩を含む請求項５１に記載の製薬組成物。
【請求項５６】
活性成分として、下記構造を有する化合物７：
2006513154.tif 000048
またその製薬的に許容しうる塩を含む請求項５１に記載の製薬組成物。
【請求項５７】
活性成分として、下記構造を有する化合物８：
2006513154.tif 000049
またその製薬的に許容しうる塩を含む請求項５１に記載の製薬組成物。
【請求項５８】
活性成分として、下記構造を有する化合物９：
2006513154.tif 000050
またその製薬的に許容しうる塩を含む請求項５１に記載の製薬組成物。
【請求項５９】
Ｎ−フェニルアントラニル酸またはその誘導体を得る工程；および前記Ｎ−フェニルアントラニル酸または前記その誘導体と、前記Ｎ−フェニルアントラニル酸または前記その誘導体とともにエステル結合を形成しうる反応性基で終了しているヒドロキシアルキルまたはポリアルキレングリコールとの反応工程を含む請求項４５に記載の化合物の合成方法。
【請求項６０】
前記エステル結合は、カルボキシルエステル結合、カルボキシルアミド結合、カルボキシルチオエステル結合、Ｓ−カルボキシエステル結合、Ｓ−カルボキシチオエステル結合、およびＳ−カルボキシアミド結合からなる群から選択される請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記反応性基は、ヒドロキシ、アミン、およびチオヒドロキシからなる群から選択される請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記Ｎ−フェニルアントラニル酸または前記その誘導体は、一般式ＶＩを有する請求項５９に記載の方法：
2006513154.tif 000051
式中、Ａはアルキルであるか、または存在せず、
Ｇは、炭素、硫黄、および置換または非置換リンからなる群から選択され、一方、もし前記リンが置換されているならば、この置換基は、アルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群から選択され、
Ｋは、酸素および硫黄からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の各々は独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、および−ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６、ならびに／またはＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも２つが、５員または６員芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式、またはヘテロ脂環式環を形成し、そして
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、およびスルホニルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１５およびＲ１６は、５員または６員ヘテロ脂環式環を形成する。
【請求項６３】
Ｇは炭素であり、Ｋは酸素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は独立して、水素、アルキル、ハロ、およびトリハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の各々は水素である請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記反応性基で終了している前記ポリアルキレングリコールは、一般式ＶＩＩを有する請求項５９に記載の方法：
2006513154.tif 000052
式中、Ｖは、ヒドロキシ、アミン、またはチオヒドロキシであり、
ｍおよびｎの各々は独立して、１〜１０の整数であり、そして
Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理学の分野に関しており、詳しくは、病気、特に電位依存性カリウムチャネルを通るカリウムイオンフラックスおよび／または皮質ニューロン活性に関連した病気の治療のための、Ｎ−フェニルアントラニル酸および／または２−ベンズイミダゾロンの誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャネルは、カルシウム、カリウム、ナトリウム、および塩化物を包含するイオンの、細胞中への流入およびそれからの流出を調節する細胞タンパク質である。これらのチャネルは、すべての動物細胞中に存在し、神経伝播、筋肉収縮、および細胞分泌などのプロセスに影響を与える。これらのイオンチャネルのうち、カリウムチャネルが、最も遍在し、多様であり、多様な動物細胞、例えば神経、筋肉、腺、免疫、生殖、および上皮組織中に見られる。これらのチャネルによって、あるいくつかの条件下、カリウムの、細胞中への流入および／または細胞からの流出が可能になる。例えばこれらのチャネルの開口時のカリウムイオンの外へ向かう流れは、細胞の内部をさらにマイナスにし、細胞に加えられる脱分極電位を中和する。これらのチャネルは、例えばカルシウム感受性、電位依存性、セカンドメッセンジャー、細胞外リガンド、およびＡＴＰ−感受性によって調節される。
【０００３】
カリウムチャネルは今や、多数の生理的プロセスと関連付けられている。これらのプロセスには、心拍の調節、動脈の拡張、インシュリンの放出、神経細胞の興奮性、および腎臓電解質輸送の調節が含まれる。カリウムチャネルは、予測された構造的および機能的類似性に基づいて、少なくとも８つのファミリーに分類されるαサブユニットによって作製される（Ｗｅｉら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３５（７）：８０５−８２９（１９９７年））。これらのファミリーの３つ（Ｋｖ、ｅａｇ関連、およびＫＱＴ）は、６つの膜貫通ドメインの共通のモチーフを共有し、主として電位によってゲートされる。２つのほかのファミリー、すなわちＣＮＧおよびＳＫ／ＩＫも、このモチーフを含有するが、それぞれ環状ヌクレオチドおよびカルシウムによってゲートされる。カリウムチャネルαサブユニットのほかの３つのファミリーは、膜貫通ドメインの別個のパターンを有する。Ｓｌｏファミリーカリウムチャネル、またはＢＫチャネルは、７つの膜貫通ドメインを有し（Ｍｅｅｒａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．米国、９４（２５）：１４０６６−７１（１９９７年））および電位およびカリウムの両方またはｐＨによってゲートされる（Ｓｈｒｅｉｂｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３：３５０９−１６（１９９８年））。もう１つのファミリー、すなわち内向き整流カリウムチャネル（Ｋｉｒ）は、２つの膜貫通ドメインを含む構造ファミリーに属し、８番目の機能的に多様なファミリー（ＴＰまたは「２孔」）は、この内向き整流モチーフの２つの縦列反復を含む。
【０００４】
カリウムチャネルは一般的に、４つのαサブユニットによって形成され、ホモマー（ｈｏｍｏｍｅｒｉｃ）（同一のαサブユニットからできている）であるか、ヘテロマー（ｈｅｔｅｒｏｍｅｒｉｃ）（２つまたはそれ以上の別個の型のαサブユニットからできている）であってもよい。さらには、Ｋｖ、ＫＱＴ、およびＳｌｏまたはＢＫサブユニットからできているカリウムチャネルは、多くの場合、追加の構造的に別個の補助、またはβサブユニットを含むことが分かっている。これらのサブユニットは、それ自体ではカリウムチャネルを形成しないが、その代わり、これらは、αサブユニットによって形成されたチャネルの機能的特性を変更するための補助サブユニットとして作用する。例えばＫｖβサブユニットは、細胞質であり、Ｋｖチャネルの表面発現を増加し、および／またはこのチャネルの不活性化動力学を変更することが知られている（Ｈｅｉｎｅｍａｎｎら、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．４９３：６２５−６３３（１９９６年）；Ｓｈｉら、ニューロン（Ｎｅｕｒｏｎ）１６（４）：８４３−８５２（１９９６年））。もう１つの例において、ＫＱＴファミリーβサブユニットであるｍｉｎＫは、主として活性化動力学を変化させる（Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉら、Ｎａｔｕｒｅ  ３８４：８０−８３（１９９６年））。
【０００５】
ＳｌｏまたはＢＫカリウムチャネルは、中枢神経系および末梢系の両方において、多様な組織に見られる大きい導電率のカリウムチャネルである。これらは、例えばニューロン統合、筋肉収縮、およびホルモン分泌などのプロセスの調節において、重要な役割を果たす。これらはまた、例えばリンパ球分化、および細胞増殖、精母細胞分化、および精子運動性などのプロセスに関わることもある。Ｓｌｏファミリーの３つのαサブユニットがクローンされている。すなわち、Ｓｌｏ１、Ｓｌｏ２、およびＳｌｏ３である（Ｂｕｔｌｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６１：２２１−２２４（１９９３年）；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３：３５０９−１６（１９９８年）；およびＪｏｉｎｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１：４６２−４６９（１９９８年））。これらのＳｌｏファミリーメンバーは、電位および／またはカルシウムゲートされるか、ならびうに／あるいは細胞内ｐＨによって調節されることが証明されている。
【０００６】
カリウムチャネルのＫｖファミリーのあるいくつかのメンバーが、最近新たに命名された（Ｂｉｅｒｖｅｒｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７９：４０３−４０６（１９９８年）参照）。ＫｖＬＱＴ１は、ＫＣＮＱ１と新たに命名され、ＫｖＬＱＴ１関連チャネル（ＫｖＬＲ１およびＫｖＬＲ２）は、それぞれＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ３と新たに命名された。さらに最近になって、ＫＣＮＱサブファミリーの追加のメンバーが同定された。例えばＫＣＮＱ４が、感覚外部ヘア細胞（ｓｏｎｓｏｒｙ  ｏｕｔｅｒ  ｈａｉｒ  ｃｅｌｌｓ）中に発現するチャネルとして同定された（Ｋｕｂｉｓｃｈら、Ｃｅｌｌ  ９６（３）：４３７−４４６（１９９９年））。ＫＣＮＱ５（Ｋａｎａｎｕｒａら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  １１（９）：２０６３（２０００年））、ＫＣＮＱ２／３（Ｍａｉｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５８：２５３−６２（２０００年）、ＫＣＮＱ３／５（Ｗｉｃｋｅｎｄｅｎら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ１  ３２：３８１（２００１年））、およびＫＣＮＱ６も、最近記載されている。
【０００７】
ＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ３は、良性家族性新生児痙攣（「ＢＦＮＣ」）、すなわち一種の突発性全般てんかんと関連がある神経系−特異的カリウムチャネルであることが証明されている（Ｌｅｐｐｅｒｔら、Ｎａｔｕｒｅ  ３３７：６４７−６４８（１９８９年）参照）。これらのチャネルは、Ｍ−電流チャネルと連結されている（Ｗａｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８２：１８９０−１８９３（１９９８年）参照）。これらのチャネルおよび電流の発見および特徴決定は、どのようにしてこれらの電位依存性（Ｋｖ）カリウムチャネルが、異なる環境において機能するか、およびどのようにしてこれらが、様々な活性化メカニズムに応答するかについての有用な洞察を与える。このような情報は今や、ＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ３カリウムチャネルまたはＭ−電流のモジュレーターの同定、および治療薬としてのこのようなモジュレーターの使用に導いている。
【０００８】
多くの注目を得ているカリウムチャネルオープナーは、レチガビン（Ｎ−（２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−フェニル）カルバミン酸エチルエステル）である。レチガビンはまず、欧州特許第５５４５４３号に記載された。レチガビンに関連する化合物もまた、カリウムチャネルモジュレーターとしての使用のために提案されている。例えば米国特許出願番号第１０／０２２５７９号参照。
【０００９】
レチガビンは、サブユニットＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ３からなるカリウムチャネルに対して非常に選択的である。さらにはレチガビンは、サブユニットＫＣＮＱ２のみを含んでいるホモマルチメラス（ｈｏｍｏｍｕｌｔｉｍｅｒｏｕｓ）チャネルを活性化する。わずかな電位依存性電流のみが、細胞中に測定可能である。これらは、ＫＣＮＱ３サブユニットからのホモマーチャネルのみを発現する。米国特許第６４７２１６５号参照。
【００１０】
米国特許出願番号第１０／０７５５２１号は、ＫＣＮＱカリウムチャネルモジュレーターとしての２，４−二置換ピリミジン−５−カルボキサミド誘導体を教示している。
【００１１】
米国特許出願第１０／１６０５８２号は、ＫＣＮＱカリウムチャネルモジュレーターとしてのシンナミド誘導体を教示している。
【００１２】
米国特許第５５６５４８３号および米国特許出願番号第１０／３１２１２３号、第１０／０７５７０３号、および第１０／０７５５２２号は、ＫＣＮＱカリウムチャネルモジュレーターとしての３−置換オキシンドール誘導体を教示している。
【００１３】
米国特許第５３８４３３０号は、ＫＣＮＱカリウムチャネルモジュレーターとしての１，２，４−トリアミノ−ベンゼン誘導体を教示している。
【００１４】
米国特許第６５９３３４９号は、ＫＣＮＱカリウムチャネルモジュレーターとしてのビスアリールアミン誘導体を教示している。米国特許第６５９３３４９号に教示されているこれらの化合物の２つのアリール基は、ピリジン誘導体および５員へテロ環である。
【００１５】
当技術分野において知られているＫＣＮＱカリウムチャネルモジュレーターの重大な欠点は、これらは一般に作製が難しく、複雑な多工程合成を必要とすること、およびいくつかの場合、これらのモジュレーターが非特異的であるか、または毒性でさえある場合があるということである。
【００１６】
したがって、容易に入手でき、かつ合成が容易な、新しい有効なカリウムチャネルモジュレーターへの広く認識されたニーズがあり、これらを有することは非常に有利であろう。
【発明の開示】
【００１７】
本発明は、一般に有効なカリウムチャネルモジュレーター、特に電位依存性カリウムチャネル、例えばＫＣＮＱ２チャネル、ＫＣＮＱ３チャネル、およびＫＣＮＱ２／３チャネルである化合物を提供する。同様に本発明は、皮質ニューロン活性を低下させることにおいて一般に有効な化合物を提供する。本発明の化合物は一般に、Ｎ−フェニルアントラニル酸または２−ベンズイミダゾロンの誘導体である。本発明の化合物のいくつかは、当技術分野においてよく知られており、容易に入手しうる。本発明の化合物のいくつかは新規であるが、容易に入手しうる出発原料から、いくつかの（一般的には１つまたは２つの）高収率工程を通して合成される。
【００１８】
本発明の１つの側面によれば、電位依存性カリウムチャネルの調節（好ましくは開口）方法であって、Ｎ−フェニルアントラニル酸、Ｎ−フェニルアントラニル酸誘導体、２−ベンズイミダゾロン、および２−ベンズイミダゾロン誘導体からなる群から選択された化合物、またはその製薬的に許容しうる塩の治療的有効量を、これを必要としている患者に投与することを含む方法が提供される。
【００１９】
好ましくはこの化合物は、一般式ＩまたはＩＩ（下記参照）を有する。さらに好ましくは、調節された電位依存性カリウムチャネルは、ＫＣＮＱ２チャネル、ＫＣＮＱ３チャネル、および／またはＫＣＮＱ２／３チャネルである。
【００２０】
本発明のもう１つの側面によれば、皮質ニューロン活性の低下方法であって、Ｎ−フェニルアントラニル酸、Ｎ−フェニルアントラニル酸誘導体、２−ベンズイミダゾロン、および２−ベンズイミダゾロン誘導体からなる群から選択された化合物、またはその製薬的に許容しうる塩の治療的有効量を、これを必要としている患者に投与することを含む方法が提供される。
【００２１】
好ましくはこの化合物は、一般式ＩまたはＩＩ（下記参照）を有する。
【００２２】
本発明のさらにもう１つの側面によれば、例えば電位依存性カリウムチャネルの調節および／または皮質ニューロン活性の低下が有利である、中枢または末梢神経系における状態または障害の治療または予防のための製薬組成物であって、活性成分として、Ｎ−フェニルアントラニル酸、Ｎ−フェニルアントラニル酸誘導体、２−ベンズイミダゾロン、および２−ベンズイミダゾロン誘導体からなる群から選択された化合物、またはその製薬的に許容しうる塩を含んでいる製薬組成物が提供される。
【００２３】
好ましくはこの化合物は、一般式ＩまたはＩＩ（下記参照）を有する。さらに好ましくは、調節された電位依存性カリウムチャネルは、ＫＣＮＱ２チャネル、ＫＣＮＱ３チャネル、および／またはＫＣＮＱ２／３チャネルである。
【００２４】
本発明によれば、一般式ＩおよびＩＩは、
2006513154.tif 000002
であるか、またはその製薬的に許容しうる塩であり、
式中、
Ｚは、Ａ−Ｇ（＝Ｋ）−Ｘ−Ｙ基であり、
式中、
Ａはアルキルであるか、存在せず、
Ｇは、炭素、硫黄、および置換または非置換リンからなる群から選択され、
Ｋは、酸素および硫黄からなる群から選択され、
Ｘは、置換または非置換窒素、酸素、硫黄からなる群から選択されるか、または存在せず、そして
Ｙは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、およびポリアルキレングリコール残基からなる群から選択され、
ＱおよびＷの各々は独立して、置換または非置換窒素、酸素、硫黄、および炭素からなる群から選択され、
Ｄは、酸素および硫黄からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の各々は独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、および−ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択されるか、あるいはまた、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６、ならびに／またはＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０、ならびに／またはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４のうちの少なくとも２つが、５員または６員芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式、またはヘテロ脂環式環を形成し、そして
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、およびスルホニルからなる群から選択されるか、あるいはまた、Ｒ１５およびＲ１６は、５員または６員ヘテロ脂環式環を形成し、
一方、リンおよび／または窒素が置換されているならば、この置換基は、アルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群から選択される。
【００２５】
本発明の１つの実施形態によれば、本発明の化合物は、一般式Ｉを有する。本発明の化合物が一般式Ｉを有する時、その場合には、Ｙは好ましくは、ヒドロキシアルキルおよびポリアルキレングリコール残基からなる群から選択される。好ましくはポリアルキレングリコール残基は、一般式ＩＩＩを有する：
2006513154.tif 000003
式中、ｍおよびｎの各々は独立して、１〜１０の整数であり、Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。本発明の１つの特徴によれば、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は独立して、水素、アルキル、ハロ、およびトリハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の各々は、水素である。
【００２６】
本発明のもう１つの実施形態によれば、本発明の化合物は、一般式ＩＩを有する。本発明の化合物が一般式ＩＩを有する時、その場合には、好ましくはＱおよびＷは各々、置換または非置換窒素であり、Ｄは酸素であり、さらにより好ましくはＱは置換窒素である。
【００２７】
本発明の好ましい実施形態によれば、化合物は、化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０：
2006513154.tif 000004
2006513154.tif 000005
およびこれらの製薬的に許容しうる塩からなる群から選択される。
【００２８】
本発明の１つの特徴によれば、電位依存性カリウムチャネルの調節および／または皮質ニューロン活性の低下は、癲癇、虚血性脳卒中、偏頭痛、運動失調、ミオキミア、神経性疼痛、アルツハイマー病、パーキンソン病、年齢による物忘れ、学習障害（ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）、双極性障害、三叉神経痛、痙縮、気分障害、精神異常、脳腫瘍、聴覚喪失および失明、不安、および運動ニューロン疾患からなる群から選択された状態または障害の治療のためである。
【００２９】
本発明の１つの特徴によれば、本発明の化合物の投与は、鼻腔内、皮下、静脈内、筋肉内、腸管外、経口、局所、皮内、気管支、口腔、舌下、座薬、および粘膜から実施される。
【００３０】
本発明の１つの特徴によれば、本発明の化合物は、製薬組成物の一部であり、これはさらに、製薬的に許容しうるキャリヤーも含んでいる。
【００３１】
本発明の１つの特徴によれば、本発明の製薬組成物はさらに、抗菌剤、酸化防止剤、緩衝剤、充填剤、炎症防止剤、抗ウイルス剤、化学療法薬、および抗ヒスタミン剤からなる群から選択される作用物質も含んでいる。
【００３２】
本発明の１つの特徴によれば、製薬組成物は、電位依存性カリウムチャネルの改変された活性と関連した状態または障害の治療または予防への使用のために、包装材料中に包装され、包装材料中またはその上に印刷して識別されている。好ましくはこのような状態または障害は、癲癇、虚血性脳卒中、偏頭痛、運動失調、ミオキミア、神経性疼痛、アルツハイマー病、パーキンソン病、年齢による物忘れ、学習障害、双極性障害、三叉神経痛、痙縮、気分障害、精神異常、脳腫瘍、聴覚喪失および失明、不安、および運動ニューロン疾患からなる群から選択される。
【００３３】
本発明のさらにもう１つの側面によれば、一般式ＩＶ：
2006513154.tif 000006
を有する新規化合物、またはその製薬的に許容しうる塩が提供され、
式中、
Ｚは、Ａ−Ｇ（＝Ｋ）−Ｘ−Ｙ基であり、
式中、
Ａは、アルキルであるか、存在せず、
Ｇは、炭素、硫黄、および置換または非置換リンからなる群から選択され、
Ｋは、酸素および硫黄からなる群から選択され、
Ｘは、置換または非置換窒素、酸素、硫黄からなる群から選択されるか、または存在せず、そして
Ｙは、ヒドロキシアルキルおよびポリアルキレングリコール残基からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の各々は独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、および−ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択されるか、あるいはまた、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６、ならびに／またはＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも２つが、５員または６員芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式、またはヘテロ脂環式環を形成し、
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、およびスルホニルからなる群から選択されるか、あるいはまた、Ｒ１５およびＲ１６は、５員または６員ヘテロ脂環式環を形成し、
一方、リンおよび／または窒素が置換されているならば、この置換基は、アルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群から選択される。
【００３４】
本発明の１つの特徴によれば、本発明の新規化合物のポリアルキレングリコール残基は、一般式Ｖ：
2006513154.tif 000007
（式中、ｍおよびｎの各々は独立して、１〜１０の整数であり、Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである）
を有する。
【００３５】
本発明の新規化合物についての追加の特徴によれば、Ｇは炭素であり、Ｋは酸素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は独立して、水素、アルキル、ハロ、およびトリハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の各々は、水素である。
【００３６】
本発明の好ましい実施態様によれば、本発明の新規化合物は、化合物３、４、５、６、７、８、および９：
2006513154.tif 000008
2006513154.tif 000009
およびこれらの製薬的に許容しうる塩からなる群から選択される。
【００３７】
本発明の追加の側面によれば、活性成分として、一般式ＩＶを有する本発明の化合物を含んでいる製薬組成物が提供される。
【００３８】
本発明の１つの特徴によれば、化合物３、４、５、６、７、８、および／または９のいずれか１つを、活性成分として有する製薬組成物が提供される。
【００３９】
本発明のさらにもう１つの側面によれば、式ＩＶの化合物の合成方法が提供される。この方法は、Ｎ−フェニルアントラニル酸またはその誘導体の入手工程；およびＮ−フェニルアントラニル酸またはその誘導体と、このＮ−フェニルアントラニル酸またはその誘導体とともにエステル結合を形成しうる反応性基で終了しているヒドロキシアルキルまたはポリアルキレングリコールとの反応工程を含む。
【００４０】
このエステル結合は好ましくは、カルボキシルエステル結合、カルボキシルアミド結合、カルボキシルチオエステル結合、Ｓ−カルボキシチオエステル結合、およびＳ−カルボキシアミド結合からなる群から選択され、一方、この反応性基は好ましくは、ヒドロキシ、アミン、およびチオヒドロキシからなる群から選択される。
【００４１】
Ｎ−フェニルアントラニル酸またはその誘導体は好ましくは、一般式ＶＩ：
2006513154.tif 000010
（式中、Ａ、Ｇ、Ｋ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、上に記載されているものと同じである）
を有する。
【００４２】
好ましくはＧは炭素であり、Ｋは酸素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は独立して、水素、アルキル、ハロ、およびトリハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の各々は、水素である。
【００４３】
反応性基で終了しているポリアルキレングリコールは好ましくは、一般式ＶＩＩ：
2006513154.tif 000011
（式中：
Ｖは、ヒドロキシ、アミン、またはチオヒドロキシであり、
ｍおよびｎの各々は独立して、１〜１０の整数であり、そして
Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである）
を有する。
【００４４】
本発明は、カリウムチャネルを調節し、および／または皮質活性を低下させる作用をし、一般に入手可能であり、および／または合成が比較的容易である化合物を提供することによって、現在知られている構成の欠点に首尾よく対処する。提供された化合物のいくつかは、薬理学技術分野において既に知られている。
【００４５】
ほかに規定されていなければ、本明細書に用いられているすべての技術的および科学的用語は、この発明が属す技術分野の当業者によって通常理解されているのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと同様または同等の方法および材料は、本発明の実施またはテストにおいて用いることができるが、適切な方法および材料が、下に記載されている。紛争が生じた場合、定義を包含するこの特許明細書が制御する。さらには、材料、方法、および実施例は、例証的なものにすぎず、限定するものではない。
【００４６】
図面の簡単な記述
本発明はここで、単なる例として、添付図面を参照して記載される。ここで、特に図面を詳細に参照すると、示されている明細は、例としてのものであり、本発明の実施形態の例証的考察を目的とするだけであり、これらは、最も有用で、かつ本発明の原理および概念的側面の容易に理解される説明であると考えられるものを提供するために示されている。この点に関して、本発明の基本的理解に必要なもの以上に詳細に本発明の詳細を示す試みはなされず、図面とともに示されている結果は、どのようにして本発明が実際に具体化されうるかを当業者に明らかにする。
図１Ａ〜１Ｄは、メクロフェナム酸（化合物１）および１−ＥＢＩＯ（化合物１０）によって誘発された活性曲線の左方移行を表わす結果を示している。
図２Ａ〜２Ｃは、メクロフェナム酸（化合物１）および１−ＥＢＩＯ（化合物１０）によって誘発されたＫＣＮＱ２／３電流の増加の結果を示している。
図３Ａ〜３Ｅは、ＫＣＮＱ２／３チャネルの非活性化プロセスに対するメクロフェナム酸（化合物１）および１−ＥＢＩＯ（化合物１０）の効果の結果を示している。
図４Ａ〜４Ｂは、メクロフェナム酸（化合物１）によるニューロン活動の低下を表わす結果を示している。
図５は、成熟マウスにおける電気ショック誘発された発作からのメクロフェナム酸（化合物１）の神経保護効果を表わす結果を示している。
図６Ａ〜６Ｃは、ジクロフェナク（化合物２）によるＫＣＮＱ２／３電流の強化を示している。
図７Ａ〜７Ｃは、ＫＣＮＱ２／３電流に対する化合物６の効果を示している。
図８Ａ〜８Ｂは、化合物６によって惹起されたニューロン活動の阻害を示している。
図９Ａ〜９Ｃは、自発性ニューロン活動に対する化合物６の異なる濃度の阻害効果を示している。
図１０Ａ〜１０Ｃは、ニューロン活動およびＫＣＮＱ２／３電流に対する化合物５の効果を示している。
図１１Ａ〜１１Ｂは、化合物３の存在によって誘発されたＫＣＮＱ２／３電流の増加を示している。
図１２Ａ〜１２Ｃは、ニューロン活動およびＫＣＮＱ２／３電流に対する化合物４の効果を示している。
図１３は、自発性ニューロン活動に対する化合物９の効果を示している。
図１４Ａ〜１４Ｄは、ＫＣＮＱ２／３チャネルおよびニューロン活動に対する化合物７の効果を示している。
図１５Ａ〜１５Ｂは、惹起されたニューロン活動および自発性ニューロン活動に対する化合物８の効果を示している。
図１６Ａ〜１６Ｄは、ＣＨＯ細胞中に発現された、ＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ３ホモマーチャネルの方へのメクロフェナム酸（化合物１）の選択性を示している。
図１７は、化合物１〜１０の化学構造を示している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
本発明は、とりわけ、電位依存性カリウムチャネル、特にＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、および／またはＫＣＮＱ２／３チャネルを通るカリウムイオンフラックスの調節において一般に有用であり、および／または皮質ニューロン活性の低下においても有用である化合物を提供する。
【００４８】
本発明の原理および使用は、実施例および添付の説明を参照して、よりよく理解することができる。本発明の少なくとも１つの実施形態を詳細に説明する前に、本発明は、その適用において、次の説明に示されているか、または実施例によって例示されている詳細へ限定されないと理解すべきである。本発明は、ほかの実施態様が可能であるか、または多様な方法において実行または実施されうる。同様に、本明細書において使用されている語法および用語法は、説明を目的としており、限定的なものとみなされるべきではないと理解すべきである。
【００４９】
本発明の１つの側面によれば、電位依存性カリウムチャネルの調節（好ましくは開口）方法であって、化合物Ｎ−フェニルアントラニル酸、Ｎ−フェニルアントラニル酸誘導体、２−ベンズイミダゾロン、２−ベンズイミダゾロン誘導体、またはその製薬的に許容しうる塩の治療的有効量を、これを必要としている患者に投与することを含む方法が提供される。
【００５０】
本明細書において用いられている「誘導体」という用語は、分子またはこれの一部分の化学的改変、修飾、または変更の結果について記載しており、したがってこれは、少なくとも１つの点においてそのもとの機能性を維持する。
【００５１】
この化合物は好ましくは、一般式ＩまたはＩＩを有する。調節されたこの電位依存性カリウムチャネルは好ましくは、ＫＣＮＱ２チャネル、ＫＣＮＱ３チャネル、および／またはＫＣＮＱ２／３チャネルである。
【００５２】
本発明のもう１つの側面によれば、皮質ニューロン活性の低下方法であって、化合物Ｎ−フェニルアントラニル酸、Ｎ−フェニルアントラニル酸誘導体、２−ベンズイミダゾロン、２−ベンズイミダゾロン誘導体、またはその製薬的に許容しうる塩の治療的有効量を、これを必要としている患者に投与することを含む方法が提供される。
【００５３】
好ましくはこの化合物は、一般式ＩまたはＩＩを有する。
【００５４】
本発明のさらにもう１つの側面によれば、電位依存性カリウムチャネルの調節および／または皮質ニューロン活性の低下が有益である状態または障害の治療または予防のための製薬組成物であって、化合物Ｎ−フェニルアントラニル酸、Ｎ−フェニルアントラニル酸誘導体、２−ベンズイミダゾロン、２−ベンズイミダゾロン誘導体、またはその製薬的に許容しうる塩を活性成分として含む製薬組成物が提供される。
【００５５】
好ましくはこの化合物は、一般式ＩまたはＩＩを有する。さらに好ましくは、調節されたこの電位依存性カリウムチャネルは、ＫＣＮＱ２チャネル、ＫＣＮＱ３チャネル、および／またはＫＣＮＱ２／３チャネルである。
【００５６】
本発明によれば、一般式ＩおよびＩＩは、
2006513154.tif 000012
であるか、またはその製薬的に許容しうる塩であり、
式中、
Ｚは、Ａ−Ｇ（＝Ｋ）−Ｘ−Ｙ基であり、
式中、
Ａはアルキルであるか、存在せず、
Ｇは、炭素、硫黄、および置換または非置換リンからなる群から選択され、
Ｋは、酸素および硫黄からなる群から選択され、
Ｘは、置換または非置換窒素、酸素、硫黄からなる群から選択されるか、または存在せず、そして
Ｙは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、およびポリアルキレングリコール残基からなる群から選択され、
ＱおよびＷの各々は独立して、置換または非置換窒素、酸素、硫黄、および炭素からなる群から選択され、
Ｄは、酸素および硫黄からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４の各々は独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、および−ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択されるか、あるいはまた、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６、ならびに／またはＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０、ならびに／またはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４のうちの少なくとも２つが、５員または６員芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式、またはヘテロ脂環式環を形成し、そして
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、およびスルホニルからなる群から選択されるか、あるいはまた、Ｒ１５およびＲ１６は、５員または６員ヘテロ脂環式環を形成し、
一方、リンおよび／または窒素が置換されているならば、この置換基は、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
【００５７】
本発明の１つの実施形態によれば、本発明の化合物は、一般式Ｉを有する。本発明の化合物が一般式Ｉを有する時、その場合には、Ｙは好ましくは、ヒドロキシアルキルおよびポリアルキレングリコール残基からなる群から選択される。
【００５８】
好ましくは、ポリアルキレングリコール残基は、一般式ＩＩＩを有する：
2006513154.tif 000013
式中、ｍおよびｎの各々は独立して、１〜１０の整数であり、Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。本発明の１つの特徴によれば、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は独立して、水素、アルキル、ハロ、およびトリハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の各々は、水素である。
【００５９】
本発明のもう１つの実施形態によれば、本発明の化合物は、一般式ＩＩを有する。本発明の化合物が一般式ＩＩを有する時、その場合には、好ましくはＱおよびＷは各々、置換または非置換窒素であり、Ｄは酸素であり、さらにより好ましくはＱは置換窒素である。
【００６０】
本発明の好ましい実施形態によれば、化合物は、
2006513154.tif 000014
2006513154.tif 000015
およびこれらの製薬的に許容しうる塩からなる群から選択される。
【００６１】
「方法」という用語は、所定のタスクを達成するための様式、手段、技術、および手順のことを言い、これには、化学、薬理学、生物学、生化学、および医学の専門家によって知られているか、または既知の様式、手段、技術、および手順から容易に開発された様式、手段、技術、および手順が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００６２】
治療または予防とは、本発明の化合物が、病気、状態または障害、これらの症状、またはこれらの効果のいずれに関してであれ、治療薬、予防薬、または改善薬として用いられることを意味する。
【００６３】
欠陥のあるカリウムチャネル機能を有する多くの病気、状態、および障害がある。ちょうどほかのカリウムチャネル調節化合物のように、本発明の化合物は、ヒトを含む動物における状態および病気の影響を、治療、改善、予防、阻害、または限定するように、欠陥のあるカリウム調節と関連した病気、状態、および障害のための治療の枠内での使用のためのものである。
【００６４】
より詳しくは本発明は、中枢または末梢神経系障害（例えば虚血性脳卒中、偏頭痛、運動失調、双極性障害、三叉神経痛、痙縮、気分障害、脳腫瘍、精神異常、ミオキミア、神経性疼痛、発作、癲癇、聴覚喪失および失明、アルツハイマー病、パーキンソン病、年齢による物忘れ、学習障害、不安、および運動ニューロン疾患）の治療において、および神経保護剤（例えば脳卒中などを防ぐためのもの）として有用な化合物、組成物、および方法を提供する。本発明の化合物は、例えば大発作、小発作、精神運動癲癇、または焦点性発作の後の痙攣性の状態の治療薬としての用途を有する。本発明の化合物はまた、疾病状態、例えば胃食道逆流障害、および胃腸低運動性障害の治療にも有用である。本発明の化合物が治療に有用であるほかの病気および状態は、例えば米国特許第６３４８４８６号；第６１１７９００号；第６５８９９８６号、および第６５９３３４９号、および米国特許出願第１０／０２２５７９号；第１０／０７５７０３号；第１０／０７５５２２号；第１０／１１４１４８号；第１０／１６０５８２号、および第１０／３１２１２３号に記載されている。これらの特許のすべては、参照して本明細書に組み込まれる。
【００６５】
電位依存性カリウムチャネルは、すべての動物種に見られるので、本発明の化合物は、サル、イヌ、ネコ、マウス、ラット、飼育場の動物、家畜、魚、および最も重要にはヒトを包含するすべての動物種のメンバーである被検体に投与された時、製薬的に有効である。
【００６６】
「開口」および「活性化」は、本明細書において互換的に用いられ、化合物によるＫＣＮＱチャネルの一部または完全活性化のことを言い、これは、ＫＣＮＱチャネルが見られる細胞中へのイオン流入または細胞からのイオン流出の増加を生じる。
【００６７】
薬剤としての化合物の調合および投与のための技術は、「レミントンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、ペンシルベニア州イーストンのマック・パブリッシング社（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）、最新版に見ることができる。この文献は、参照して本明細書に組み込まれ、また以下でさらに考察される。
【００６８】
本発明の化合物は、多くの異なる型の投薬形態を可能にするために、血液脳関門を横断するように構成されている。それにもかかわらず、本発明の製薬組成物は、多様な好ましい経路、例えば皮下、局所、経口、腹腔内、皮内、静脈内、鼻腔内、気管支、口腔、舌下、座薬、筋肉内、経口、直腸、経粘膜、腸または腸管外送達（これには、局所、動脈内、筋肉内、皮下、および脊髄注射、ならびに鞘内、直接心室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注射が含まれる）によって、処置（治療、予防、または改善のためのいずれであれ）を必要とする個体に提供することができる。
【００６９】
あるいはまた、例えば、多くの場合下記のような持続性または徐放性調合物において、器官中への組成物の直接注入によって、全身的にではなくむしろ局所的に本発明の組成物を投与することもできる。
【００７０】
治療的（または製薬的）有効量とは、所望の成果を得るのに必要とされる活性成分の量を意味する。この成果とは一般に、状態またはその状態の症状を予防するか、軽減するか、または改善することである。治療的有効量の決定は、特に本明細書に示されている詳細な開示から考えて、当業者の能力の範囲内にある。
【００７１】
本明細書に用いられている「本発明の化合物」とは、式ＩまたはＩＩによる化合物、またはこれらの組み合わせ、および式ＩまたはＩＩによる化合物またはこれらの組み合わせの製薬的に許容しうる塩、および水和形態、例えば一水和物、二水和物、三水和物、半水和物、四水和物などを包含する溶媒和形態のことを言う。これらの化合物は、真の溶媒和物であってもよく、または単に偶発的な溶媒を保持してもよく、または溶媒和物と偶発性溶媒との混合物であってもよい。
【００７２】
「製薬的に許容しうる塩」という語句は、本明細書に記載された化合物上に見られた特別な置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を包含するという意味である。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する時、塩基付加塩は、このような化合物の中性（すなわち非イオン化）形態と、十分な量の所望の塩基とを、ストレートに、または適切な不活性溶媒中で接触させることによって得ることができる。製薬的に許容しうる塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、もしくは同様な塩が含まれる。本発明の化合物が、比較的塩基性の官能基を含有する時、酸付加塩は、このような化合物の中性形態と、十分な量の所望の酸とを、ストレートに、または適切な不活性溶媒中で接触させることによって得ることができる。製薬的に許容しうる酸付加塩の例には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などに由来するもの、ならびに比較的非毒性の有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などに由来する塩が含まれる。同様に、アミノ酸の塩、例えばアルギネートなど、有機酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸などの塩も含まれる（例えばＢｅｒｇｅら、「製薬塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ）」、製薬科学ジャーナル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１９７７年、６６、１−１９参照）。本発明のあるいくつかの特別な化合物は、これらの化合物を、塩基または酸付加塩のどちらかに転換させる塩基性および酸性官能基の両方を含有する。
【００７３】
これらの化合物の中性形態は好ましくは、この塩と塩基または酸とを接触させ、親化合物を従来の方法で単離することによって再生される。この化合物の親形態は、あるいくつかの物理的性質、例えば極性溶媒中の溶解性において様々な塩形態とは異なるが、そのほかの点では、これらの塩は、本発明の目的のための化合物の親形態と同等である。
【００７４】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態にある化合物を提供する。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、本発明の化合物を提供するために生体内で生理条件下、化学変化を容易に受ける化合物である。さらにはプロドラッグは、生体外環境において、化学的または生化学的方法によって、本発明の化合物に転換することができる。例えばプロドラッグは、適切な酵素または化学試薬とともに経皮パッチリザーバに入れられた時、本発明の化合物にゆっくりと転換されうる。
【００７５】
本発明のあるいくつかの化合物は、不溶媒和形態、ならびに水和形態を包含する溶媒和形態で存在しうる。一般に、これらの溶媒和形態は、不溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明のあるいくつかの化合物は、多結晶性または非晶質形態で存在してもよい。一般にすべての物理的形態は、本発明によって企図された用途にとって同等であり、本発明の範囲内にあるものとする。
【００７６】
本発明のいくつかの化合物は、非対称炭素原子（光学的中心）または二重結合を有する。ラセメート、ジアステレオマー、幾何異性体、および個々の異性体は、本発明の範囲内に包含される。
【００７７】
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する原子の１つまたはそれ以上のところに、不自然な割合の原子同位体を含有してもよい。例えばこれらの化合物は、放射性同位体、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）で放射性同位体標識することができる。本発明の化合物のすべての同位体の変形例は、放射性であってもそうでなくても、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００７８】
本明細書、および特許請求の範囲セクションにおいて用いられている「アルキル」という用語は、直鎖および枝分かれ鎖基を包含する飽和脂肪族炭化水素のことを言う。好ましくはこのアルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有する。数字範囲、例えば「１〜２０」が本明細書において記載されている時はいつも、これは、この基、この場合にはアルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、２０個までの炭素原子を含有してもよいという意味である。より好ましくはこれは、１〜１０個の炭素原子を有する中型アルキルである。最も好ましくはこれは、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルである。このアルキル基は、置換または非置換であってもよい。置換されている時、この置換基は例えば、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、ニトロ、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、アミノ、またはＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、スルホニル、トリハロメチルスルホニル、および組み合わされて、５−または６−員へテロ脂環式環である）であってもよい。
【００７９】
「シクロアルキル」基とは、全炭素単環式または縮合環（ｆｕｓｅｄ  ｒｉｎｇ）（すなわち、炭素原子の隣接ペアを共有する環）基であって、これらの環の１つまたはそれ以上が、完全に共役されたパイ−電子系を有していない基のことを言う。シクロアルキル基の例は、非限定的に、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエン、およびアダマンタンである。シクロアルキル基は、置換または非置換であってもよい。置換されている時、この置換基は例えば、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、ニトロ、アミノ、および上記のようなＮＲａＲｂであってもよい。
【００８０】
「アルケニル」基は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合からなるアルキル基のことを言う。
【００８１】
「アリール」基は、全炭素単環式または縮合環多環式（すなわち、炭素原子の隣接ペアを共有する環）基であって、完全に共役されたパイ−電子系を有する基のことを言う。アリール基の例は、非限定的に、フェニル、ナフタレニル、およびアントラセニルである。アリール基は、置換または非置換であってもよい。置換されている時、この置換基は例えば、ハロ、トリハロメチル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、スルフィニル、スルホニル、アミノ、および上記のようなＮＲａＲｂであってもよい。
【００８２】
「ヘテロアリール」基とは、単環式または縮合環（すなわち、原子の隣接ペアを共有する環）基であって、環の中に、１つまたはそれ以上の原子、例えば窒素、酸素、および硫黄を有し、さらには完全に共役されたパイ−電子系を有する基のことを言う。ヘテロアリール基の例には、非限定的に、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、およびプリンが含まれる。ヘテロアリール基は、置換または非置換であってもよい。置換されている時、この置換基は、例えばアルキル、シクロアルキル、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオカルボニル、スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノ、または上記のようなＮＲａＲｂであってもよい。
【００８３】
「ヘテロ脂環式」基とは、単環式または縮合環基であって、環の中に、１つまたはそれ以上の原子、例えば窒素、酸素、および硫黄を有する基のことを言う。これらの環はまた、１つまたはそれ以上の二重結合を有してもよい。しかしながらこれらの環は、完全に共役されたパイ−電子系を有していない。ヘテロ脂環式基は、置換または非置換であってもよい。置換されている時、この置換基は、例えばアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、シアノ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、スルフィニル、スルホニル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノ、および上記のようなＮＲａＲｂであってもよい。
【００８４】
「ヒドロキシ」基とは、−ＯＨ基のことを言う。
【００８５】
「アジド」基とは、Ｎ＝Ｎ基のことを言う。
【００８６】
「アルコキシ」基とは、本明細書に規定されている、−Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−シクロアルキル基の両方のことを言う。
【００８７】
「アリールオキシ」基とは、本明細書に規定されている、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基の両方のことを言う。
【００８８】
「チオヒドロキシ」基とは、−ＳＨ基のことを言う。
【００８９】
「チオアルコキシ」基とは、本明細書に規定されている、−Ｓ−アルキル基および−Ｓ−シクロアルキル基の両方のことを言う。
【００９０】
「チオアリールオキシ」基とは、本明細書に規定されている、−Ｓ−アリール基および−Ｓ−ヘテロアリール基の両方のことを言う。
【００９１】
「カルボニル」基とは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’’基（式中、Ｒ’’は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、本明細書に規定されている、ヘテロアリール（環炭素を介して結合されている）、またはヘテロ脂環式（環炭素を介して結合されている）である）のことを言う。
【００９２】
「アルデヒド」基とは、Ｒ’’が水素であるカルボニル基のことを言う。
【００９３】
「チオカルボニル」基とは、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ’’基（式中、Ｒ’’は、本明細書に規定されているものと同じである）のことを言う。
【００９４】
「Ｃ−カルボキシ」基とは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’基（式中、Ｒ’’は、本明細書に規定されているものと同じである）のことを言う。
【００９５】
「Ｏ−カルボキシ」基とは、Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基（式中、Ｒ’’は、本明細書に規定されているものと同じである）のことを言う。
【００９６】
「カルボン酸」基とは、Ｒ’’が水素であるＣ−カルボキシル基のことを言う。
【００９７】
「ハロ」基とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素のことを言う。
【００９８】
「トリハロメチル」基とは、−ＣＸ基（式中、Ｘは、本明細書に規定されているハロ基である）のことを言う。
【００９９】
「トリハロメタンスルホニル」基とは、Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２−基（式中、Ｘは、本明細書に規定されているハロ基である）のことを言う。
【０１００】
「スルフィニル」基とは、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ’’基（式中、Ｒ’’は、本明細書に規定されているものと同じである）のことを言う。
【０１０１】
「スルホニル」基とは、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ’’基（式中、Ｒ’’は、本明細書に規定されているものと同じである）のことを言う。
【０１０２】
「Ｓ−スルホンアミド」基とは、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲａＲｂ基であって、ＲａおよびＲｂは本明細書に規定されている基のことを言う。
【０１０３】
「Ｎ−スルホンアミド」基とは、ＲａＳ（＝Ｏ）２−ＮＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは、本明細書に規定されているものと同じである）のことを言う。
【０１０４】
「トリハロメタンスルホンアミド」基とは、Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２ＮＲａ−基（式中、ＲａおよびＸは、本明細書に規定されているものと同じである）のことを言う。
【０１０５】
「Ｏ−カルバミル」基とは、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは、本明細書に規定されているものと同じである）のことを言う。
【０１０６】
「Ｎ−カルバミル」基とは、ＲｂＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲａ−基（式中、ＲａおよびＲｂは、本明細書に規定されているものと同じである）のことを言う。
【０１０７】
「Ｏ−チオカルバミル」基とは、−ＯＣ（＝Ｓ）−ＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは、本明細書に規定されているものと同じである）のことを言う。
【０１０８】
「Ｎ−チオカルバミル」基とは、ＲｂＯＣ（＝Ｓ）ＮＲａ−基（式中、ＲａおよびＲｂは、本明細書に規定されているものと同じである）のことを言う。
【０１０９】
「アミノ」基とは、−ＮＨ２基のことを言う。
【０１１０】
「Ｃ−アミド」基とは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは、本明細書に規定されているものと同じである）のことを言う。
【０１１１】
「Ｎ−アミド」基とは、ＲｂＣ（＝Ｏ）−ＮＲａ基（式中、ＲａおよびＲｂは、本明細書に規定されているものと同じである）のことを言う。
【０１１２】
「第四アンモニウム」基とは、−ＮＨＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）のことを言う。
【０１１３】
「ウレイド」基とは、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ基（式中、ＲａおよびＲｂは、本明細書に規定され、Ｒｃは、ＲａまたはＲｂとして規定されている）のことを言う。
【０１１４】
「グアニジノ」基とは、−ＲａＮＣ（＝Ｎ）−ＮＲｂＲｃ基（式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、本明細書に規定されているものと同じである）のことを言う。
【０１１５】
「グアニル」基とは、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｎ）−基（式中、ＲａおよびＲｂは、本明細書に規定されているものと同じである）のことを言う。
【０１１６】
「ニトロ」基とは、−ＮＯ２基のことを言う。
【０１１７】
「シアノ」基とは、−Ｃ≡Ｎ基のことを言う。
【０１１８】
「シリル」基とは、−Ｓｉ（Ｒ’’）３（式中、Ｒ’’は本明細書に規定されているものと同じである）のことを言う。
【０１１９】
好ましい実施形態によれば、本発明の化合物は、一般式Ｉを有する。１つの好ましい実施形態において、Ｙは、ヒドロキシアルキル、およびポリアルキレングリコール残基からなる群から選択される。好ましくはこのようなポリアルキレングリコール残基は、一般式ＩＩＩを有する：
2006513154.tif 000016
（式中、ｍおよびｎの各々は独立して、１〜１０の整数であり、Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。好ましくはＧは炭素であり、Ｋは酸素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は独立して、水素、アルキル、ハロ、およびトリハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の各々は、水素である）。
【０１２０】
１つの異なる好ましい実施形態によれば、本発明の化合物は、一般式ＩＩを有する。本発明の化合物が一般式ＩＩを有する時、その場合には、好ましくはＱおよびＷは各々、置換または非置換窒素であり、Ｄは酸素であり、さらになお好ましくは、Ｑは置換窒素である。
【０１２１】
本発明の好ましい化合物は、化合物：
2006513154.tif 000017
2006513154.tif 000018
およびこれらの製薬的に許容しうる塩を包含する。
【０１２２】
本発明のもう１つの側面によれば、本発明の状況において有用な新規化合物が提供される。これらの新規化合物は一般に、ヒドロキシアルキル、およびこれに共有結合されたポリアルキレングリコール残基を有するＮ−フェニルアントラニル酸の誘導体である。ヒドロキシアルキルおよびポリアルキレングリコール残基は一般に、本発明の新規化合物が血液脳関門を横断する能力を増す。
【０１２３】
本発明の好ましい新規化合物は、一般式ＩＶ：
2006513154.tif 000019
を有するものであるか、またはその製薬的に許容しうる塩であり、
式中、
Ｚは、Ａ−Ｇ（＝Ｋ）−Ｘ−Ｙ基であり、
式中、
Ａはアルキルであるか、存在せず、
Ｇは、炭素、硫黄、および置換または非置換リンからなる群から選択され、
Ｋは、酸素および硫黄からなる群から選択され、
Ｘは、置換または非置換窒素、酸素、硫黄からなる群から選択されるか、または存在せず、そして
Ｙは、ヒドロキシアルキルおよびポリアルキレングリコール残基からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の各々は独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、および−ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択されるか、あるいはまた、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６、および／またはＲ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のうちの少なくとも２つが、５員または６員芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式、またはヘテロ脂環式環を形成し、そして
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、およびスルホニルからなる群から選択されるか、あるいはまた、Ｒ１５およびＲ１６は、５員または６員ヘテロ脂環式環を形成する。
【０１２４】
一方、リンおよび／または窒素が置換されているならば、この置換基は、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
【０１２５】
本発明の１つの特徴によれば、本発明の新規化合物のポリアルキレングリコール残基は、一般式Ｖ：
2006513154.tif 000020
（式中、ｍおよびｎの各々は独立して、１〜１０の整数であり、Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである）
を有する。
【０１２６】
本発明の新規化合物についての追加の特徴によれば、Ｇは炭素であり、Ｋは酸素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は独立して、水素、アルキル、ハロ、およびトリハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の各々は、水素である。
【０１２７】
１つの好ましい実施態様によれば、本発明の新規化合物は、
2006513154.tif 000021
およびこれらの製薬的に許容しうる塩からなる群から選択される。
【０１２８】
本発明の１つの追加の側面によれば、一般式ＩＶを有する本発明の化合物を活性成分として含んでいる製薬組成物が提供される。
【０１２９】
本発明の１つの特徴によれば、化合物３、４、５、６、７、８、および／または９のいずれか１つを活性成分として有する製薬組成物が提供される。
【０１３０】
本発明のさらにもう１つの側面によれば、上記の新規化合物の合成方法が提供される。この方法は、Ｎ−フェニルアントラニル酸またはその誘導体と、反応性基によって終了しているヒドロキシアルキルまたはポリアルキレングリコールとを反応させることによって実施される。この反応性基は、Ｎ−フェニルアントラニル酸またはその誘導体とエステル結合を形成しうるように選択される。
【０１３１】
本明細書において用いられている「エステル結合」という語句は、Ｊ（＝Ｌ）−Ｍ結合（式中、Ｊは、炭素、硫黄、またはリン、好ましくは炭素であり、Ｌは酸素または硫黄であり、Ｍは酸素、硫黄、または窒素（上記のように置換または非置換）である）について記載する。
【０１３２】
本発明による好ましいエステル結合には、カルボキシルエステル結合［−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−］、カルボキシルアミド結合［−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’−］、カルボキシルチオエステル結合［−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−］、チオカルボニルエステル結合［−Ｃ（＝Ｓ）−Ｏ−］、チオカルボニルチオエステル結合［−Ｃ（＝Ｓ）−Ｓ−］、およびチオカルボニルアミド結合［−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ’−］が含まれる。
【０１３３】
したがってこの反応性基は、好ましくは上記のようなヒドロキシ、アミノ、またはチオヒドロキシであり、この反応性基で終了しているポリアルキレングリコールは、一般式ＶＩＩ：
2006513154.tif 000022
（式中、Ｖはヒドロキシ、アミン、またはチオヒドロキシであり、ｍおよびｎの各々は独立して、１〜１０の整数であり、Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである）
を有する。
【０１３４】
出発原料であるＮ−フェニルアントラニル酸またはその誘導体は好ましくは、一般式ＶＩ：
2006513154.tif 000023
（式中、Ａ、Ｇ、Ｋ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、上に記載されているものと同じである）
を有する。
【０１３５】
好ましくは、式ＶＩにおいて、Ｇは炭素であり、Ｋは酸素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は独立して、水素、アルキル、ハロ、およびトリハロアルキルであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の各々は、水素である。
【０１３６】
エステル結合がアミド結合である場合、本発明のこの側面による方法は好ましくはさらに、ヒドロキシアルキルまたはポリアルキレングリコールとの反応に先立つ、Ｎ−フェニルアントラニル酸またはその誘導体の、対応エステルへの転換を含む。
【０１３７】
次の実施例セクションにおいて証明されているように、本発明の新規化合物は、本発明のこの側面の方法によって、容易かつ効率的に合成される。
【０１３８】
本発明の化合物には、既知の化合物、例えばメクロフェナム酸（化合物１）、ジクロフェナク（化合物２）、および１−ＥＢＩＯ（化合物１０）が含まれる。１−ＥＢＩＯ（化合物１０）は、中間（ＩＫ）および小さい導電率（ＳＫ）のＣａ２＋−活性化Ｋ＋チャネルに対して実施された、単一チャネル調査におけるチャネルの開口率、したがって開口確率Ｐｏを増加させることが分かっている。Ｓｙｍｅら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７８：Ｃ５７０−Ｃ５８１（２０００年）参照。
【０１３９】
本発明の化合物にはまた、Ｎ−フェニルアントラニル酸の誘導体である新規化合物、主としてメクロフェナム酸（化合物１）およびジクロフェナク（化合物２）も含まれる。本発明の新規化合物の例は、化合物３、４、５、６、７、８、および９である。
【０１４０】
本明細書において、これらの化合物は、ＣＨＯ細胞中に異種（ｈｅｔｅｒｏｌｏｇｏｕｓｌｙ）発現されたＫＣＮＱ２／３チャネル複合体のオープナーであることが証明される。これらの化合物はまた、本明細書において、皮質ニューロン中の惹起された活動電位および自発性活動電位の両方を低下させることも示されている。
【０１４１】
本発明の化合物は、２つの主要な効果を有する。すなわち、ＫＣＮＱ２／３チャネル活性化の電位依存性の、より過分極化電位へのシフト、および遅いチャネル非活性化である。組み換えＫＣＮＱ２／３チャネルに対する効果と同様に、化合物４、５、６、および７は、−５０ｍＶから−７０ｍＶへの、皮質ニューロン中のＭ−電流活性化の閾値における約２０ｍＶのマイナスのシフトを誘発する。活性化のＫＣＮＱ２／３閾値のこの左方移行の結果として、静止膜電位の漸進的過分極化がある。特にいずれかの理論に結びつけられるわけでもないが、本明細書の次の実施例セクションに示されているデータは、本発明の化合物が、閉鎖されたチャネルのコンホメーションを不安定化するか、または開口状態にあるＫＣＮＱ２／３チャネルを安定化することを示唆する。さらには、本明細書に記載されている化合物へのチャネルの暴露はまた、開口状態にあるＫＣＮＱ２／３チャネルの安定化に寄与する非活性化の減速も生じる。特にいずれかの理論に結びつけられるわけでもないが、本発明の化合物は、過分極化方向における電位センサーＳ４運動の電位依存性をシフトすることによって、チャネルゲーティングを変更することが可能である。
【０１４２】
機能的観点から、本発明の化合物によって引き起こされた、電位依存性の左方移行および非活性化の減速は、正常な静止電位および閾値下電位において、実質的なＭ−電流活性化を生じる。例えば−６０／−５０ｍＶ付近の電位におけるメクロフェナム酸（化合物１）の場合、ＫＣＮＱ２／３チャネルの特に大きい活性化（ＫＣＮＱ２／３電流振幅における１０倍超の増加）は、本発明の化合物が膜過分極化を引き起こすことを示している。さらには、Ｍ−電流（ＫＣＮＱ２／３）は、非不活性化的であるので、本発明の化合物によるその顕著な活性化は、閾値下および閾値電位における有意な定常状態カリウム導電率に寄与し、これはニューロン点火（ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｆｉｒｉｎｇ）へのブレーキとして作用する。実際、本発明の化合物は、惹起された皮質ニューロン活性および自発性皮質ニューロン活性を低下させることも証明される。
【０１４３】
本発明の化合物がＫＣＮＱ２／３チャネルを活性化する電位範囲によって、これらの化合物が虚血性脳卒中の治療に格別に有用になることに注目することが重要である。
【０１４４】
本発明の化合物およびレチガビンによって示される特性間には、類似性がある。
【０１４５】
第一に、本発明の化合物およびレチガビンの両方は、ＫＣＮＱ２／３チャネル活性化の電位依存性を左方にすべて移行させ、非活性化動力学を減速させ、静止膜電位を過分極化させる（レチガビンについては、例えばＴａｔｕｌｉａｎらの、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２１：５５３５−５５４５（２００１年）において考察されている）。
【０１４６】
第二に、レチガビンは、本発明の化合物がＫＣＮＱ２／３チャネルの方に対してそうであるように、プラス電位において（＋２０ｍＶ以上、Ｔａｔｕｌｉａｎらの、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２１：５５３５−５５４５（２００１年））、ＫＣＮＱチャネルに対して二次阻害作用を生じる。
【０１４７】
レチガビンと本発明の化合物との間の興味深い相違点は、ＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ３サブユニットの方への選択性に関する。レチガビンは、ＫＣＮＱ３ホモマーチャネルに対して最も強いオープナー作用を及ぼすが（Ｔａｔｕｌｉａｎらの、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２１：５５３５−５５４５（２００１年））、本発明の化合物は、ＫＣＮＱ２ホモマーチャネルに対して、より強力であることが、本明細書において示されている。
【０１４８】
機能的な観点から、本発明の化合物によって生じた、活性化曲線の左方移行、および非活性化の減速は、正常な静止電位および閾値下電位において、実質的なＭ−電流活性化を生じる。さらには、Ｍ−電流（ＫＣＮＱ２／３）は非不活性化的であるので、本発明の化合物による活性化は、閾値下および閾値電位において、有意な定常状態カリウム導電率に寄与すると予想され、これはニューロン点火へのブレーキとして作用する。実際、化合物４、５、６、７、および８は、惹起された皮質ニューロン活性および自発性皮質ニューロン活性を低下させる。
【０１４９】
本発明の化合物が作用する電位範囲は、癲癇、虚血性脳卒中、および神経障害性疼痛の治療への格別な適合性を示している。
【０１５０】
上記のように、本発明の１つの特徴によれば、本発明の化合物は、さらに製薬的に許容しうるキャリヤーも含む製薬組成物の一部を形成する。
【０１５１】
本発明のさらに１つの特徴によれば、本発明の製薬組成物は、電位依存性カリウムチャネルの改変された活性と関連した、例えば、末梢神経系または中枢神経系の状態または障害の治療または予防への使用のために、包装材料中に包装され、包装材料中またはその上に印刷して識別されている。このように識別された状態または障害は、この特別な製薬組成物が適した１つまたはそれ以上の状態または障害である。
【０１５２】
本明細書において用いられている「製薬組成物」とは、（活性成分としての）本発明の化合物、または生理学的に許容しうる塩、またはこれらのプロドラッグの１つまたはそれ以上を、ほかの化学成分とともに有する調製物のことを言う。これらの化学成分には、生理学的に適切なキャリヤー、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、充填剤（例えばマンニトール）、酸化防止剤（例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム）、抗炎症剤、抗ウイルス剤、化学療法薬、および抗ヒスタミン剤などが含まれるが、これらに限定されるわけではない。製薬組成物の目的は、患者への化合物の投与を容易にすることである。「活性成分」という用語は、生物作用の原因となる化合物のことを言う。
【０１５３】
互換的に用いることができる「生理学的に許容しうるキャリヤー」および「製薬的に許容しうるキャリヤー」という用語は、生物に有意な刺激を引き起こさず、投与された化合物の生物活性および特性を無効にしないキャリアーまたは希釈剤のことを言う。本明細書において、「賦形剤」という用語は、化合物の投与をさらに容易にするために、製薬組成物に添加される不活性物質のことを言う。賦形剤の例には、非限定的に、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖およびデンプン型、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１５４】
上記のように、薬剤としての化合物の調合および投与のための技術は、「レミントンの製薬科学」、ペンシルベニア州イーストンのマック・パブリッシング社、最新版に見ることができる。この文献は、参照して本明細書に組み込まれる。
【０１５５】
本発明の製薬組成物は、当技術分野においてよく知られた方法によって、例えば従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、すりつぶし、乳化、カプセル化、エントラップ、または凍結乾燥方法によって製造することができる。
【０１５６】
本発明にしたがって使用するための製薬組成物は、このようにして、調製物中への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および助剤を含んでいる１つまたはそれ以上の生理学的に許容しうるキャリヤーを用いて、従来の方法で配合することができる。これは、製薬的に用いることができる。適切な調合物は、選ばれた投与経路による。
【０１５７】
注射のためには、本発明の化合物は、水溶液中で、好ましくは生理学的に適合性の緩衝液、例えばハンクス液、リンゲル液、または生理食塩緩衝液中で調合されてもよい。経粘膜投与のためには、透過されることになるバリヤーに適した浸透剤が、この調合物に用いられる。このような浸透剤は一般に、当技術分野において知られている。
【０１５８】
経口投与のためには、これらの化合物は、活性化合物と、当技術分野においてよく知られている製薬的に許容しうるキャリヤーとを組み合わせることによって、容易に調合することができる。このようなキャリヤーによって、本発明の化合物は、タブレット、ピル、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして、患者の経口摂取のために調合されうる。経口使用のための薬理的調製物は、固体賦形剤を用い、場合により結果として生じた混合物を摩砕し、顆粒混合物を加工し、所望であれば適切な助剤を添加した後、タブレットまたは糖衣錠コアを得ることによって製造することができる。適切な賦形剤は特に、充填剤例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを包含する糖；セルロース調製物例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボメチルセルロース；および／または生理学的に許容しうるポリマー、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。所望であれば、崩壊剤例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、またはこれの塩、例えばナトリウムアルギネートが添加されてもよい。
【０１５９】
糖衣錠コアには、適切なコーティングが備えられている。この目的のために、場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒、または溶媒混合物を含有し得る濃縮糖溶液が用いられ得る。染料または顔料が、同定のために、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、タブレットまたは糖衣錠コーティングに添加されてもよい。
【０１６０】
経口的に用いることができる製薬組成物は、ゼラチンでできている押しばめ（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールでできているソフトシールカプセルを包含する。押しばめカプセルは、充填剤例えばラクトース、結合剤例えばデンプン、潤滑剤例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム、および場合により安定剤と混合して活性成分を含んでいてもよい。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、適切な液体、例えば脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコール中に溶解または懸濁されていてもよい。さらには、安定剤が添加されてもよい。経口投与のためのすべての調合物は、選択された投与経路に適した投薬量としてあるべきである。
【０１６１】
口腔投与のために、これらの組成物は、従来の方法で調合されたタブレットまたはトローチ剤の形態を取ってもよい。
【０１６２】
吸入による投与の場合、本発明による使用のための化合物は便利には、適切な高圧ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素を使用した加圧パックまたは噴霧器からのエーロゾルスプレーの体裁の形態で送達される。加圧エーロゾルの場合、投薬量単位は、計量された量を送達するためのバルブを備えることによって決定することができる。化合物と適切な粉末ベース、例えばラクトースまたはデンプンとの粉末ミックスを含んでいる、吸入器または吹き入れ器における使用のための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジが調合されてもよい。
【０１６３】
本明細書に記載されている調製物は、例えば静脈内ボーラス、または連続注入による腸管外投与のために調合されてもよい。注射用の調合物は、場合により保存料が添加された単位投薬形態、例えばアンプルまたは多用量容器に入れて提供されてもよい。これらの組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンであってもよく、調合剤、例えば懸濁液、安定剤、および／または分散剤を含有してもよい。
【０１６４】
腸管外投与のための製薬組成物は、水溶性形態にある活性調製物の水溶液を包含する。さらには、活性化合物の懸濁液が、適切な油性注射懸濁液として調製されてもよい。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばエチルオレエート、トリグリセリド、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランを含有してもよい。場合により、この懸濁液はまた、高度に濃縮された溶液の調製を可能にするために、これらの化合物の溶解性を増加させる適切な安定剤または作用物質を含有してもよい。
【０１６５】
あるいはまた、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、発熱物質を含まない滅菌水との構成のために粉末形態にあってもよい。
【０１６６】
本発明の調製物はまた、例えば従来の座薬ベース、例えばカカオバターまたはほかのグリセリドを用いて、直腸組成物、例えば座薬または保持浣腸中に調合されてもよい。
【０１６７】
既に記載された調合物に加えて、本発明の調合物はまた、局部投与のために、例えばデポー剤調製物のために調合されてもよい。このような長時間作用調合物は、埋め込み（例えば皮下または筋肉内）によって、または筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって例えば、この調合物は、適切なポリマーまたは疎水性材料（例えば許容しうる油中のエマルジョンとして）、またはイオン交換樹脂とともに、またはやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩として調合されてもよい。局所投与のための調合物には、ローション、懸濁液、軟膏ゲル、クリーム、ドロップ、液体、スプレーエマルジョン、および粉末を含めることができるが、これらに限定されるわけではない。
【０１６８】
本発明の状況における使用に適した製薬組成物には、活性成分が、意図された目的を達するのに有効な量で含有されている組成物が含まれる。より具体的には、治療的有効量とは、状態および／またはこれの症状、および／またはこれの影響を予防するか、軽減するか、または改善するのに有効な活性成分の量を意味する。
【０１６９】
治療的有効量の決定は、特に本明細書に示されている詳細な開示を考慮して、当業者の能力の範囲内にある。
【０１７０】
本発明の方法に用いられているあらゆる調製物の場合、治療的有効量または用量は、初めは細胞培養アッセイから評価することができる。例えば、細胞培養において決定されたＩＣ５０を含む循環濃度範囲を得るために、動物モデルにおいて用量を調合することができる。このような情報は、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定するために用いることができる。
【０１７１】
本明細書に記載されている化合物の毒性および治療的有効性は、細胞培養または実験動物における標準的製薬手順によって、例えば対象化合物についてのＩＣ５０およびＬＤ５０（テストされた動物の５０％に死亡を引き起こす致死用量）を決定することによって、決定することができる。これらの細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトへの使用のための投薬量範囲の調合において用いることができる。投薬量は、使用された投薬量形態および利用された投与経路に応じて様々であってもよい。正確な調合、投与経路、および投薬量は、患者の状態を考慮して、個々の医師によって選択されてもよい（例えばＦｉｎｇｌら、１９７５年、「治療学の薬理学的基礎（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」、Ｃｈ．１、ｐ．１参照）。
【０１７２】
投薬量および間隔は、最小有効濃度（ＭＥＣ）と呼ばれるキナーゼ調節効果を維持するのに十分な、活性部分の血漿レベルを生じるために、個別に調節されてもよい。ＭＥＣは、各調製物について様々であろうが、試験管内データから評価することができる。例えばキナーゼの５０〜９０％阻害を得るのに必要な濃度は、本明細書に記載されたアッセイを用いて確認することができる。ＭＥＣを得るのに必要な投薬量は、個々の特徴および投与経路によるであろう。ＨＰＬＣアッセイまたは生物アッセイは、血漿濃度を決定するために用いることができる。
【０１７３】
投薬量間隔もまた、ＭＥＣ値を用いて決定することができる。調製物は、その時間の１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％、最も好ましくは５０〜９０％の間、血漿レベルをＭＥＣ以上に維持する投薬計画を用いて投与すべきである。
【０１７４】
局部的投与または選択的取り込みの場合、薬剤の有効局部濃度は、血漿濃度と関連させなくてもよいことが注目される。このような場合、当技術分野において知られているほかの手順を、有効局部濃度を決定するために使用することができる。
【０１７５】
治療されることになる状態の重症度および応答性に応じて、投薬はまた、徐放性組成物の単一投与であってもよい。治療コースは、数日から数週間、または治癒がもたらされるか、または病気の状態の減少が得られるまで続く。
【０１７６】
投与されるべき組成物の量は、当然ながら、治療されている患者、苦痛の重症度、投与方法、処方医の判断などによるであろう。
【０１７７】
本発明の組成物は、所望であれば、パックまたはディスペンサー器具、例えばＦＤＡ承認キットに入れて提供されてもよい。このキットは、活性成分を含有する１つまたはそれ以上の単位投薬形態を含んでいてもよい。このパックは例えば、金属またはプラスチックホイル、例えばブリスターパックを含んでいてもよい。このパックまたはディスペンサー器具は、投与説明書をともなっていてもよい。このパックまたはディスペンサーはまた、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形態にある容器に関連した注意書をともなっていてもよい。この注意書は、これらの組成物またはヒトまたは獣医的投与の形態の政府機関による承認を反映する。このような注意書は例えば、処方薬について米国食品医薬品局によって承認されたラベル、または承認製品の挿入物であってもよい。適合性製薬キャリヤー中に調合された本発明の調製物を含む組成物はまた、調製され、適切な容器中に入れられ、指示された状態の治療についてのラベルが貼られていてもよい。
【０１７８】
本発明の製薬組成物は、電位依存性カリウムチャネルまたは皮質ニューロンの改変された活性に関連した状態または障害の治療、予防、または改善のために用いられ、活性成分として、一般にそれぞれのカリウムチャネルを開口するか、または皮質ニューロン活性を低下させることによって、調節のために役立つ本発明の化合物を含んでいる。一般に、調節されるカリウムチャネルは、ＫＣＮＱ２チャネル、および／またはＫＣＮＱ３チャネル、および／またはＫＣＮＱ２／３チャネルである。本発明の製薬組成物によって好ましくは治療または予防される電位依存性カリウムチャネルの改変された活性に関連した末梢または中枢神経系状態または障害には、癲癇、虚血性脳卒中、偏頭痛、運動失調、ミオキミア、神経性疼痛、アルツハイマー病、パーキンソン病、年齢による物忘れ、学習障害、双極性障害、三叉神経痛、痙縮、気分障害、精神異常、脳腫瘍、聴覚喪失および失明、不安、および運動ニューロン疾患が含まれるが、これらに限定されるわけではない。好ましくはこの組成物は、電位依存性カリウムチャネルの改変された活性と関連した、末梢または中枢神経系の状態または障害の治療または予防への使用のため、包装材料に包装され、包装材料中またはその上に印刷して識別されている。
【０１７９】
本発明のその他の目的、利点、および新規特徴は、次の実施例を調べた時、当業者に明らかになるであろう。これらの実施例は、限定的なものではない。さらには、上に描写され、特許請求の範囲のセクションでクレームされた本発明の様々な実施形態および側面の各々は、次の実施例において実験的裏付けを見出す。
【実施例】
【０１８０】
ここで次の実施例を参照する。これらの実施例は、上記説明とともに、本発明を非限定的に例証する。
【０１８１】
（材料および実験方法）
化学的合成：
メクロフェナム酸（化合物１）、ジクロフェナク（化合物２）、および１−エチルベンズイミダゾロン（１−ＥＢＩＯ、化合物１０）は、商品として入手可能であり、シグマ・オルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（米国ミズーリ州セントルイス）から購入した。
【０１８２】
本発明の化合物１〜１０の化学構造を、図１７に示す。
【０１８３】
化合物７の合成：
ジクロフェナク（５０ｍｇ、０．１７ミリモル）を、乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）中に溶解し、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびジエチレングリコールの触媒量（０．０８ｍｌ、０．８５ミリモル）を添加した。この混合物を攪拌しつつ０℃に冷却し、ＤＣＭ中のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、５２．６ｍｇ、０．２５５ミリモル）の溶液を、一滴ずつ添加した。次いで、結果として生じた懸濁液を、ＴＬＣ（溶離液として、１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの混合物を用いる）によって監視しつつ、０℃で３０分間攪拌した。その後この固体を濾過によって除去し、ＤＣＭで洗浄した。濾過物を減圧下に濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフすると、純粋生成物が得られた（４３ｍｇ、６６％）。
2006513154.tif 000024
【０１８４】
化合物８の合成：
化合物８は、ジエチレングリコールの代わりにジエチレングリコールメチルエーテルを用いて、化合物７について上記された手順にしたがって調製した。この生成物は、５３％の収率で得られた。
2006513154.tif 000025
【０１８５】
化合物３、４、５、６、および９の合成  −  一般的手順
ジクロロメタン中に溶解された対応酸（メクロフェナム酸、ジクロフェナク、またはこれらの誘導体）（０．５０６ミリモル）に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（０．７６ミリモル）およびＤＣＣ（０．７６ミリモル）を添加した。この混合物を、ＴＬＣ（溶離液として、１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの混合物を用いる）によって監視しつつ、１時間攪拌した。この反応の完了後、この混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって分離すると、次のように、化合物３、４、５、６、および９の純粋Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル中間体を生じた。
2006513154.tif 000026
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【０１８６】
対応中間体を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１ｍｌ中に溶解し、ジエチレングリコールアミン、または化合物９のための（２−ヒドロキシエチル）メチルアミン（１当量）を添加し、ＴＬＣ（溶離液としてＥｔＯＡｃを用いる）によって監視しつつ、混合物を３０分間攪拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下に除去した。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、次のように、化合物３、４、５、６、および９を生じた。
2006513154.tif 000028
【０１８７】
（生物学）
ＣＨＯ細胞培養およびトランスフェクション
ＣＨＯ（チャイニーズハムスターの卵巣）細胞を、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、および抗生物質が補足されたダルベッコ変法イーグル培地中に成長させた。簡単に言えば、２４−マルチウエルプレート中のポリ−Ｄ−リシンコーティングされたガラスカバースリップ（１３ｍｍ直径）上に播種された４００００細胞を、トランスフェクション用マーカーとしてｐＩＲＥＳ−ＣＤ８（０．５μｇ）で、およびＫＣＮＱ２（０．５μｇ）、および／またはＫＣＮＱ３（０．５μｇ）でトランスフェクションさせた。電気生理学のために、トランスフェクションされた細胞を、抗−ＣＤ８抗体−コーティングされたビーズ方法（Ｊｕｒｍａｎら、１９９４年）を用いて、トランスフェクションの約４０時間後に視覚化した。トランスフェクションは、製造業者のプロトコルにしたがって、リポフェクタミン３．５μｌ（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）を用いて実施した。
【０１８８】
ニューロン皮質培養：
スプラーグ・ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）ラット胚（Ｅ１８）を、帝王切開によって除去し、これらの皮質を切開して取り出した。この組織を、パパイン（１００Ｕ；Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス）で２０分間消化し、単細胞懸濁液へ粉砕し、ウシコラーゲンＩＶ型、および２４−マルチウエルプレートの１３ｍｍ直径ガラスカバースリップ中の１００μｇ／ｍｌポリ−Ｌ−リシンの基質上で、１ｍｌあたり４００００細胞の密度で培養した。培養培地は、５％ウマ血清（イスラエル国ベイトハエメックのバイオロジカル・インダストリーズ（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｂｅｉｔ  ＨａＥｍｅｋ，Ｉｓｒａｅｌ））、Ｂ−２７ニューロンサプリメント（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州カールスバッド）、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、および２ｍＭグルタミンを含有する変法イーグル培地からなっていた。Ｄ−グルコースを、６ｇ／ｌの最終濃度まで補足した。シトシン−１−Ｄ−アラビノフラノシド（５μＭ）を、グリア細胞増殖を停止するために５日後に添加した。すべての培養物を、５％ＣＯ２を含有する湿潤空気中で３７℃に維持した。
【０１８９】
電気生理学
ＣＨＯ細胞中の電流測定のために、パッチ・クランプ技術（Ｈａｍｉｌｌら、Ｎａｔｕｒｅ  ２９４：４６２−４６４（１９８１年））の全細胞構成を用いて、トランスフェクションの４０時間後に記録を行なった。アクソパッチ（Ａｘｏｐａｔｃｈ）２００Ｂパッチ・クランプ増幅器（米国カリフォルニア州フォスターシティのアクソン・インストルメンツ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ））を用いて信号を増幅し、２ｋＨｚでサンプリングし、４−極ベッセル（Ｂｅｓｓｅｌ）ローパスフィルターを介して８００Ｈｚで濾過した。ｐＣｌａｍｐ８．１ソフトウエア（米国カリフォルニア州フォスターシティのアクソン・インストルメンツ）、およびディジデータ（ＤｉｇｉＤａｔａ）１３２２Ａインターフェース（米国カリフォルニア州フォスターシティのアクソン・インストルメンツ）とともにエロネックス・ペンティアム（Ｅｌｏｎｅｘ  Ｐｅｎｔｉｕｍ）ＩＩＩコンピュータを用いて、データを収集した。パッチピペットを、２〜５ＭΩの電気抵抗を有するホウケイ酸ガラス（米国コネチカット州ハムデンのワーナー・インストルメント社（Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ．Ｃｏｒｐ．，Ｈａｍｄｅｎ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ））から引き出し、（ｍＭで）１３０ＫＣｌ、１ＭｇＣｌ２、５Ｋ２ＡＴＰ、５ＥＧＴＡ、ＫＯＨでｐＨ７．４（２９０ｍＯｓｍ）に調節された１０ＨＥＰＥＳで充填した。外部溶液は、（ｍＭで）１４０ＮａＣｌ、４ＫＣｌ、１．８ＣａＣｌ２、１．２ＭｇＣｌ２、１１グルコース、ＮａＯＨでｐＨ７．４（３１０ｍＯｓｍ）に調節された５．５ＨＥＰＥＳを含有していた。直列抵抗（３〜１３ＭΩ）を補正し（ｃｏｍｐｅｎｓａｔｅ）（７５〜９０％）、周期的に監視した。ラットの皮質ニューロンの電流クランプ測定のために、培養の１０〜１４日後に記録を行なった。パッチピペットを、（ｍＭで）１３５ＫＣｌ、１Ｋ２ＡＴＰ、１ＭｇＡＴＰ、２ＥＧＴＡ、１．１ＣａＣｌ２、５グルコース、ＫＯＨでｐＨ７．４（３１５ｍＯｓｍ）に調節された１０ＨＥＰＥＳで充填した。外部溶液は、（ｍＭで）１４０ＮａＣｌ、４ＫＣｌ、２ＣａＣｌ２、２ＭｇＣｌ２、５グルコース、ＮａＯＨでｐＨ７．４（３２５ｍＯｓｍ）に調節された１０ＨＥＰＥＳを含有していた。ニューロン活動電位を惹起するために、５０〜３００ｐＡ電流を、８００ｍｓ（平方パルス）に対して細胞中に注入した。５ｋＨｚで記録をサンプリングし、４−極ベッセルローパスフィルターを介して２ＫＨｚで濾過した。ラットの皮質ニューロンの電圧クランプ測定のために、パッチピペットを、（ｍＭで）９０Ｋ−アセテート、４０ＫＣｌ、３ＭｇＣｌ２、２Ｋ２ＡＴＰ、ＫＯＨでｐＨ７．４（３１０〜３１５ｍＯｓｍ）に調節された２０ＨＥＰＥＳで充填した。外部溶液は、（ｍＭで）１２０ＮａＣｌ、２３ＮａＨＣＯ３、３ＫＣｌ、２．５ＣａＣｌ２、１．２ＭｇＣｌ２、１１グルコース、０．０００５テトロドトキシン（ＴＴＸ）、ＮａＯＨでｐＨ７．４（３２５ｍＯｓｍ）に調節された５ＨＥＰＥＳを含有していた。
【０１９０】
アフリカツメガエルの卵母細胞における電流測定を、当技術分野において記載されているように（Ｐｅｒｅｔｚら、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ  ５４５：７５１−７６６（２００２年））実施した。簡単に言えば、２電極電圧クランプ測定を、卵母細胞中へのｃＲＮＡマイクロインジェクションの３〜５日後に実施した。（ｍＭで）９６ＮａＣｌ、２ＫＣｌ、１ＭｇＣｌ２、０．１ＣａＣｌ２、およびＮａＯＨでｐＨ＝７．４に滴定された５ＨＥＰＥＳを含有する改変ＮＤ９６溶液中に、卵母細胞を浸した。全細胞電流を、室温（２０〜２２℃）で、ジーンクランプ（ＧｅｎｅＣｌａｍｐ）５００増幅器（米国カリフォルニア州フォスターシティのアクソン・インストルメンツ）を用いて記録した。ガラス微小電極（米国ウイスコンシン州カールスボルグのＡ−Ｍシステムズ社（Ａ−ＭＳｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｌｓｂｏｒｇ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ））を、３Ｍ  ＫＣｌで充填したが、これは０．５〜１．５ＭΩのチップ抵抗率を有した。調製物の刺激、データ収集、および分析は、ｐＣＬＡＭＰ６．０２ソフトウエア（米国カリフォルニア州フォスターシティのアクソン・インストルメンツ）、およびディジデータ１２００インターフェース（米国カリフォルニア州フォスターシティのアクソン・インストルメンツ）でインターフェースされた、５８６パーソナルコンピュータペンティアム４を用いて実施した。電流信号を、０．５ｋＨｚで濾過し、２ｋＨｚでデジタル化した。
【０１９１】
データ分析：
データ分析は、クランプフィット（Ｃｌａｍｐｆｉｔ）プログラム（ｐＣｌａｍｐ８．１、米国カリフォルニア州フォスターシティのアクソン・インストルメンツ）、マイクロソフトエクセル９８（米国ワシントン州レッドモンドのマイクロソフト社）、アキソグラフ（Ａｘｏｇｒａｐｈ）４．６（米国カリフォルニア州フォスターシティのアクソン・インストルメンツ）、およびプリズム２．０（米国カリフォルニア州サンジエゴのグラフパッド（ＧｒａｐｈＰａｄ））を用いて実施した。リークサブトラクション（ｌｅａｋ  ｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ）は、ｐＣｌａｍｐ８．１ソフトウエアのクランプフィットプラグラムを用いて、オフラインで実施した。ＫＣＮＱ２／３チャネル非活性化を分析するために、単一指数フィット（ｓｉｎｇｌｅ  ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ  ｆｉｔ）をテール電流に加えた。コード導電率（Ｇ）は、次の方程式を用いて計算した：
Ｇ＝Ｉ／（Ｖ−Ｖｒｅｖ）
式中、Ｉは、パルスの最後に測定された電流振幅であり、Ｖｒｅｖは、ＣＨＯ細胞においては−９０ｍＶであり、アフリカツメガエルの卵母細胞においては−９８ｍＶであると想定された、計算された逆電位である。Ｇは、様々なテスト電圧Ｖにおいて評価され、ついで最大導電率値に正規化され、Ｇｍａｘは、＋４０ｍＶにおいて計算された。活性化曲線は、ボルツマン（Ｂｏｌｔｚｍａｎｎ）分布によってフィットされた：
Ｇ／Ｇｍａｘ＝１／｛１＋ｅｘｐ［（Ｖ５０−Ｖ）／ｓ］｝
式中、Ｖ５０は、電流が半分活性化される電圧であり、ｓは傾斜因子である。すべてのデータは、平均±ＳＥＭとして表示された。統計的有意差は、スチューデントのｔ検定によって査定された。
【０１９２】
（実験結果）
メクロフェナム酸（化合物１）、ジクロフェナク（化合物２）、および１−ＥＢＩＯ（化合物１０）を用いて実施されたアッセイ
（実施例１）
ＫＣＮＱ２／３電流に対するメクロフェナム酸（化合物１）および１−ＥＢＩＯ（化合物１０）の効果
メクロフェナム酸（１）および１−ＥＢＩＯ（１０）によって誘発されたＫＣＮＱ２／３電流の活性化の電位依存性の左方移行を、図１Ａ〜１Ｄを参照して考察する。
【０１９３】
ＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ３サブユニットが、様々な発現系においてホモマーチャネルとして別々に発現される時、これらは特にＫＣＮＱ３について、比較的小さいカリウム電流を引き起こす（Ｗａｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８２：１８９０−１８９３（１９９８年）およびＹａｎｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３：１９４１９−１９４２３（１９９８年））。しかしながらＫＣＮＱ３とともに共発現したＫＣＮＱ２は、２つのホモマーチャネルの合計の振幅の約１０倍の振幅を有し、かつ本来の（ｎａｔｉｖｅ）Ｍ−電流のものと非常に類似した生物物理学的性質および薬理学的性質を有する電流を生じる（Ｍａｉｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５８：２５３−２６２（２０００年）、Ｗａｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８２：１８９０−１８９３（１９９８年）およびＹａｎｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３：１９４１９−１９４２３（１９９８年））。
【０１９４】
ＣＨＯ細胞を、等モル比におけるＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ３の２つの対応ｃＤＮＡでコトランスフェクションし、Ｍ−電流に対するこれらの化合物の効果を確認するために、メクロフェナム酸（１）および１−ＥＢＩＯ（１０）に暴露した。
【０１９５】
図１Ａおよび１Ｂを見ると、１００μＭメクロフェナム酸（化合物１、図１Ａ）および１００μＭ１−ＥＢＩＯ（化合物１０、図１Ｂ）の外部適用の前（左パネル）およびその後（右パネル）に、同じ細胞から代表的トレースが記録された。膜電位を、−７０ｍＶから＋４０ｍＶへ、１．５秒のパルス持続期間の間、１０ｍＶインクリメントで、次いで０．７５秒パルスによって−６０ｍＶへステップし、テール（ｔａｉｌ）電流を生じた。すべての実験の保持電位は、−８５ｍＶであった。
【０１９６】
対照（白い正方形）およびメクロフェナム酸（化合物１、図１Ｃ）または１−ＥＢＩＯ（化合物１０、図１Ｄ）処理細胞（黒い正方形）について、正規化された導電率（Ｇ／Ｇｍａｘ）が、電圧ステップの関数としてプロットされた。活性化曲線は、ボルツマン分布を用いてフィットさせた。
【０１９７】
図１Ａ（左パネル）は、約−５０ｍＶの電圧閾値以上のステップ脱分極によって活性化されたＫＣＮＱ２／３電流の代表的トレースを示している。図１Ａ（右パネル）に示されている１００μＭメクロフェナム酸の外部添加は、ＫＣＮＱ２／３電流活性化の電位依存性における２２．７ｍＶの顕著な左方移行、すなわちＶ５０＝−１９．６５±１．８５ｍＶ（ｎ＝２４）からＶ５０＝−４２．３４±２．０８ｍＶ（ｎ＝１４）を生じた。ボルツマンフィッティング曲線の傾斜パラメーターは、それぞれ対照およびメクロフェナム酸（化合物１）について、ｓ＝−９．４６±０．４１ｍＶ／ｅ倍、およびｓ＝−１０．５０±０．９３ｍＶ／ｅ倍で、有意に変化しなかった。
【０１９８】
図１Ｂ（右パネル）において、１００μＭ１−ＥＢＩＯ（化合物１０）によって、ＫＣＮＱ２／３電流活性化の電位依存性において、Ｖ５０＝−２２．９±１．８ｍＶからＶ５０＝−３０．８±２．８ｍＶ（ｎ＝４）へ、７．９ｍＶ（ｐ＜０．００５）の左方移行が引き起こされた。ボルツマンフィッティング曲線の傾斜パラメーターは、有意に変化せず、それぞれ対照および１−ＥＢＩＯ（化合物１０）について、ｓ＝−１０．２±１．１ｍＶ／ｅ倍、およびｓ＝−９．５±０．７ｍＶ／ｅ倍であった。
【０１９９】
その結果、メクロフェナム酸（化合物１）または１−ＥＢＩＯ（化合物１０）への暴露の時、ＫＣＮＱ２／３電流は、対照についての−５０ｍＶに対する、約−６０ｍＶの電圧閾値以上のより過分極化された電位において活性化された（図１Ｃおよび１Ｄ）。
【０２００】
（実施例２）
メクロフェナム酸（化合物１）および１−ＥＢＩＯ（化合物１０）によるＫＣＮＱ２／３電流振幅の増加
メクロフェナム酸（化合物１）および１−ＥＢＩＯ（化合物１０）によるＫＣＮＱ２／３電流振幅の増加を、図１Ａ〜１Ｄおよび図２Ａ〜２Ｃを参照して考察する。
【０２０１】
図２Ａに示されているように、メクロフェナム酸（化合物１）および１−ＥＢＩＯ（化合物１０）の存在下に、ＫＣＮＱ２／３電流は増加する。メクロフェナム酸（化合物１、左パネル）または１−ＥＢＩＯ（化合物１０、右パネル）の非存在下（対照）および存在下において、トレースが記録された。これらの細胞を、１．５秒パルス持続期間の間、−２０ｍＶへステップさせた。このトレーンプロトコルにおいて、パルス間の間隔は、３０秒であった。
【０２０２】
図２Ｂは、メクロフェナム酸（化合物１、左パネル）または１−ＥＢＩＯ（化合物１０、右パネル）の存在下（＋）または非存在下（−）において測定された電流のパーセンテージを示し、この場合、対照は１００％である。
【０２０３】
図２Ｃにおいて、電流振幅（ｎＡ）が、過分極化電位範囲（−７０ｍＶ〜−２０ｍＶ）において、ステップ電圧に対してプロットされ、メクロフェナム酸（化合物１、左パネル）または１−ＥＢＩＯ（化合物１０、右パネル）適用に応答した、チャネル活性化についての閾値のマイナスのシフトが強調された。
【０２０４】
メクロフェナム酸（化合物１）の外部適用の約１分以内に、−５０〜０ｍＶのテスト電位の範囲にわたるＫＣＮＱ２／３電流振幅の大きい増加が観察された（図１Ｃおよび図２Ａ、左パネル）。メクロフェナム酸（化合物１）の効果は、完全に可逆性であった（データは示されていない）。トレーンプロトコルにおいて、細胞が−２０ｍＶにステップされた時、メクロフェナム酸（化合物１）の適用は、それぞれ対照およびメクロフェナム酸（化合物１）について、８４４±１３０ｐＡから１４５１±１６４ｐＡ（ｎ＝１５）への７２％までの電流振幅の増加を誘発した（図２Ｂ、左パネル）。それぞれ図１Ｃおよび２Ｃに示されている、正規化導電率−電圧関係（Ｇ／Ｇｍａｘ）および正規化電流−電圧関係（Ｉ／Ｉｍａｘ）から、メクロフェナム酸（化合物１）が、主として、チャネル活性化の電位依存性の左方移行を介して、ＫＣＮＱ２／３カリウム電流を増加させたことが分かる。テスト電位がよりプラスになり、活性化曲線の飽和値（すなわち、＋２０ｍＶ）に近づくにつれて、ＫＣＮＱ２／３電流振幅に対するメクロフェナム酸（化合物１）の効果は非常に小さくなった。明らかに、メクロフェナム酸（化合物１）の最も顕著な作用は、マイナスの生理学関連電位において及ぼされた。−５０ｍＶ、−４０ｍＶ、および―３０ｍｖにおいて、メクロフェナム酸（化合物１）は、それぞれ１０倍、５倍、および２．５倍超だけＫＣＮＱ２／３電流振幅を増加させた（図１Ａ、１Ｃ、および２Ｃ、左パネル）。
【０２０５】
同様に、１００μＭ  １−ＥＢＩＯ（化合物１０）の添加は、−５０〜−１０ｍＶ間のテスト電位の範囲にわたって、ＫＣＮＱ２／３電流振幅の増加を急速に生じた（図１Ｂ、図２Ａ、および図２Ｂ、右パネル）。ただしこの効果は、メクロフェナム酸（化合物１）の効果よりも顕著でなかった。１−ＥＢＩＯ（化合物１０）の効果は、完全に可逆性であった（データは示されていない）。トレーンプロトコルにおいて、細胞が−３０ｍＶにステップされた時、１−ＥＢＩＯ（化合物１０）の適用は、それぞれ対照および１−ＥＢＩＯ（化合物１０）について、９４５±１３５ｐＡ（ｎ＝１４）から１４８３±１９４（ｎ＝１４）への５７％までの電流振幅の増加を誘発した。それぞれ図１Ｄおよび２Ｃ、右パネルに示されている、正規化導電率−電圧関係（Ｇ／Ｇｍａｘ）および正規化電流−電圧関係（Ｉ／Ｉｍａｘ）から、１−ＥＢＩＯ（化合物１０）が、主として、チャネル活性化の電位依存性の左方移行を介して、ＫＣＮＱ２／３カリウム電流を増加させたことが分かる。テスト電位がよりプラスになり、活性化曲線の飽和値に近づくにつれて、ＫＣＮＱ２／３電流振幅に対する１−ＥＢＩＯ（化合物１０）の効果はより弱くなった。図１Ｄは、約１０ｍＶのチャネル活性化についての閾値の左方移行を示している。さらには、図２Ｃ、右パネルは、１−ＥＢＩＯ（化合物１０）の最も顕著な作用が、マイナスの生理学関連電位において及ぼされたことを示している。−５０ｍＶおよび−４０ｍＶにおいて、１−ＥＢＩＯ（化合物１０）は、それぞれ１０倍および３倍超だけＫＣＮＱ２／３電流振幅を増加させる。
【０２０６】
（実施例３）
ＫＣＮＱ２／３非活性化動力学に対するメクロフェナム酸（化合物１）および１−ＥＢＩＯ（化合物１０）の効果
メクロフェナム酸（化合物１）および１−ＥＢＩＯ（化合物１０）によって引き起こされたＫＣＮＱ２／３非活性化動力学の減速を、図３Ａ〜３Ｅを参照して考察する。
【０２０７】
図３Ａにおいて、メクロフェナム酸（化合物１）の適用の前（対照）およびその後の細胞のテール電流が示されている。プレパルスは−２０ｍＶであり、一方、テール電位は−６０ｍＶであった。
【０２０８】
図３Ｂにおいて、メクロフェナム酸（化合物１）の非存在下（−）および存在下（＋）における、テール電流減衰（τｄｅａｃｔ）の指数フィットの結果生じる時定数が示されている。
【０２０９】
メクロフェナム酸（化合物１）および１−ＥＢＩＯ（化合物１０）は、ＫＣＮＱ２／３活性化動力学に影響を与えなかったが、これらは顕著に非活性化プロセスを減速させた。テール電流または非活性化の減衰は、開口状態から閉鎖状態へのチャネルの移行を反映する。図３Ａに見られるように、これらの細胞を−２０ｍＶへ脱分極させ、ついで−６０ｍＶへ再分極させた。テール電流の減衰は、１つの指数関数を用いてフィットさせた。１００μＭメクロフェナム酸（化合物１）の添加に応えて、非活性化についての時定数は、τｄｅａｃｔ＝７９．６±４．５ミリ秒からτｄｅａｃｔ＝１６７．５±１１．６ミリ秒（ｎ＝１０）へ、約２倍だけ増加した。これらの結果は、図３Ｂおよび図３Ｃに示されているように非常に有意である。
【０２１０】
上に記載されているように、１−ＥＢＩＯ（化合物１０）は、ＫＣＮＱ２／３非活性化動力学に有意に（ｐ＜０．００１）影響を与えた。テール電流の減衰は、１つの指数関数を用いてフィットさせた。１００μＭ  １−ＥＢＩＯ（化合物１０）の添加に応えて、非活性化についての時定数は、τｄｅａｃｔ＝９１．２±８．４ミリ秒からτｄｅａｃｔ＝１１０．１±９．５ミリ秒（ｎ＝１４、図３Ｅ）へ増加した。図３Ｄは、１−ＥＢＩＯ（化合物１０）がＫＣＮＱ２／３チャネルの非活性化動力学を減速させることを示している。
【０２１１】
（実施例４）
メクロフェナム酸（化合物１）および１−ＥＢＩＯ（化合物１０）による、惹起されたニューロン活性および自発性ニューロン活性の阻害
メクロフェナム酸（化合物１）および１−ＥＢＩＯ（化合物１０）による、惹起されたニューロン活性および自発性ニューロン活性の阻害を、図４Ａ〜４Ｂを参照して考察する。
【０２１２】
図４Ａ〜４Ｂにおいて、メクロフェナム酸（化合物１）によるニューロン活性の低下が示されている。図４Ａにおいて、異なるメクロフェナム酸（化合物１）濃度の適用前（第一列）、その間（第二および第三列）、およびその後（第四および第五列）の、惹起されたラットの皮質ニューロン活性が示されている。各縦列は、異なるニューロンに対応する。
【０２１３】
図４Ｂにおいて、１０μＭメクロフェナム酸（化合物１）適用の前、その間、およびその後に記録された自発性活性が示されている。
【０２１４】
上で考察されているように、Ｍ−電流の主要な機能の１つは、大脳中のニューロンの興奮性を監視することである。上の結果から、メクロフェナム酸（化合物１）および１−ＥＢＩＯ（化合物１０）が、異種発現されたＭ−電流を強化することは明白である。どのようにしてメクロフェナム酸（化合物１）および１−ＥＢＩＯ（化合物１０）が、Ｍ−電流を発現するニューロンの興奮性を調節するかという疑問が、依然としてある。この疑問に答えるために、ラットの皮質ニューロンの一次培養、およびパッチクランプ技術の電流クランプ構成を用いた。
【０２１５】
第一に、どのようにしてメクロフェナム酸（化合物１）および１−ＥＢＩＯ（化合物１０）が、ラットの皮質ニューロンの惹起された活動電位活性に影響を与えるかを調査した。図４Ａにおいて、惹起された電位は、５〜２０μＭの範囲においてメクロフェナム酸（化合物１）によって可逆的に阻害されることが分かる。図４Ａの各列は、パッチクランプ技術の電流−クランプ構成を用いて、異なるニューロンから記録される。
【０２１６】
第二に、ラットの皮質ニューロンの自発性活性は、１０μＭメクロフェナム酸（化合物１）によって完全にではあるが、可逆的に阻害されることが分かる。図４Ｂ。
【０２１７】
（実施例５）
メクロフェナム酸（化合物１）を用いた、電気ショックによって生じる発作からのマウスの保護
電気ショック誘発された発作からのマウスの保護におけるメクロフェナム酸（化合物１）の効果を、図５を参照して考察する。
【０２１８】
１０匹のＩＣＲマウスの５つのグループが、各々、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、および１５０ｍｇ／ｋｇで、生理食塩水またはメクロフェナム酸（化合物１）を腹膜内に受け、これらを、３０分後に電気ショック（５０ｍＡ、０．２秒の持続時間、６０Ｈｚ）に付した。発作を生じなかったマウスの相対割合が、各用量について図５にプロットされた。
【０２１９】
皮質ニューロンに対するメクロフェナム酸（化合物１）の強い低下性活性から考えて、電気ショックによって生じた発作を受けたマウスの抗痙攣活性を調べた。生理食塩水中に溶解されたメクロフェナム酸（化合物１）を、ＩＣＲ成熟マウスに、２５ｍｇ／ｋｇ〜１５０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で腹膜内に（１０ｍｌ／ｋｇの容量で）注射し、その抗痙攣活性を、生理食塩水と比較した。薬剤投与の３０分後、電気ショック（５０ｍＡ、０．２秒の持続時間、６０Ｈｚ）によって発作を生じた。図５は、５０ｍｇ／ｋｇメクロフェナム酸（化合物１）が、マウスの５０％を電気ショックから有意に保護し、１００ｍｇ／ｋｇでは完全に発作を防いだことを示している。１５０ｍｇ／ｋｇでは、メクロフェナム酸（化合物１）は、マウスの鎮静を生じた。
【０２２０】
（実施例６）
ＫＣＮＱ２／３電流の電圧依存活性化およびＫＣＮＱ２／３電流の非活性化に対するジクロフェナク（化合物２）の効果
ジクロフェナク（化合物２）によって誘発されたＫＣＮＱ２／３電流の活性化の電位依存性の左方移行を、図６Ａ〜６Ｃを参照して考察する。
【０２２１】
図６Ａ〜６Ｃにおいて、ジクロフェナク（化合物２）によって引き起こされたＫＣＮＱ２／３電流の強化が示されている。図６Ａにおいて、５０μＭジクロフェナクの灌流前およびその後に記録された、ＣＨＯ細胞中に異種発現されたＫＣＮＱ２／３の全細胞電流が示されている。図６Ａにおいて、細胞膜を−９０ｍＶから−５０ｍＶ（１秒）へステップし、次いで−６０ｍＶ（０．７５秒）へテールステップする。記録は３０秒毎に取られた。図６Ｂにおいて、図６Ａに示されている実験から取られた、対照が１００％の場合のジクロフェナクの存在下（＋）または非存在下（−）に示されている電流のパーセンテージが示されている。図６Ｃにおいて、正規化導電率（Ｇ／Ｇｍａｘ）が、対照（白い正方形）およびジクロフェナク（黒い正方形）について、電圧ステップの関数として、ＫＣＮＱ２／３電流についてプロットされる。
【０２２２】
図６Ｃにおいて、５０μＭジクロフェナク（化合物２）の添加は、Ｖ５０＝−３０．９±４．１ｍＶからＶ５０＝−４５．４±２．７ｍＶ（ｎ＝７、ｐ＜０．０１）への、ＫＣＮＱ２／３活性化の電位依存性における−１４．５ｍＶの左方移行を誘発した。
【０２２３】
図６Ｃにおいて、メクロフェナム酸（化合物１）での場合のように、ジクロフェナク（化合物２）でのＣＨＯ細胞の処理は、ＫＣＮＱ２／３チャネルの非活性化動力学を減速させたことが分かる。
【０２２４】
図６Ａおよび６Ｂにおいて、ＫＣＮＱ２／３電流振幅は、生理学関連電位において、ジクロフェナク（２）によって増加することが分かる。トレーンプロトコルにおいて、これらの細胞が−８５ｍＶから−５０ｍＶにステップされる時、ジクロフェナク（化合物２）の適用は、２６２±２６％（ｎ＝６）までだけ、電流振幅の増加を誘発した。
【０２２５】
ジクロフェナク（化合物２）の効果は、完全に可逆性であった（データは示されていない）。
【０２２６】
一般に、メクロフェナム酸（化合物１）およびジクロフェナク（化合物２）の両方のこれらの効果は、下記の実施例７に示されているように、ＫＣＮＱ３チャネルサブユニットに対するよりも、ＫＣＮＱ２に対する、オープナーのより強い衝撃の結果として生じるように見える。
【０２２７】
（実施例７）
メクロフェナム酸（化合物１）作用の選択性
ヘテロマーＫＣＮＱ２／Ｑ３チャネルに対するメクロフェナム酸（化合物１）およびジクロフェナクのオープナー特性は、これらの化合物が、どちらかのサブユニットに対して等しく十分に、またはより選択的に作用するかどうかの疑問を引き起こす。この疑問に対処するため、ＣＨＯ細胞中に別々に発現されたホモマーＫＣＮＱ２チャネルおよびホモマーＫＣＮＱ３に対する５０μＭメクロフェナム酸の効果をテストした。これらの結果を、図１６Ａ〜Ｄに示す。
【０２２８】
図１６Ｃに示されているように、メクロフェナム酸は一般に、ＫＣＮＱ３チャネルに対してよりもＫＣＮＱ２に対して、より強い作用を及ぼすことが発見された。それは、それぞれ対照およびメクロフェナム酸処理された細胞において、Ｖ５０＝−２３．６±２．２ｍＶ（ｎ＝８）からＶ５０＝−５０．５±１．４ｍＶ（ｎ＝５）への、ＫＣＮＱ２チャネルの活性化曲線における−２６．９ｍＶの実質的な左方移行を生じたからである（図１６Ｃ左パネル、ｐ＜０．０１）。ＫＣＮＱ３チャネルの活性化曲線に対してメクロフェナム酸によって生じた左方移行は、それぞれ対照およびメクロフェナム酸処理された細胞において、Ｖ５０＝−３９．０±３．５ｍＶ（ｎ＝１１）からＶ５０＝−５４．０±２．０ｍＶ（ｎ＝６）へであり、より弱かった（−１５ｍＶ）（図１６Ｃ右パネル、ｐ＜０．０１）。
【０２２９】
メクロフェナム酸（化合物１）は、τｄｅａｃｔ＝９２．６±３．９ミリ秒からτｄｅａｃｔ＝１５２．７±４．９ミリ秒へ増加する非活性化の時定数で、ＫＣＮＱ２チャネル閉鎖の速度を有意に低下させた（図１６Ａおよび１６Ｄ；ｎ＝８、ｐ＜０．００１）。それに対して、これは、ＫＣＮＱ３チャネルの非活性化動力学に影響を与えなかった（それぞれ対照およびメクロフェナム酸処理された細胞について、τｄｅａｃｔ＝３１９．６±４０．８ミリ秒およびτｄｅａｃｔ＝３１７．２±３０．２ミリ秒、ｎ＝８）。
【０２３０】
ＫＣＮＱ２対ＫＣＮＱ３チャネルに対するオープナーのより強い効果を反映して、５０μＭメクロフェナム酸の適用は、これらの細胞が、−８５ｍＶから−４０ｍＶへステップされた時、それぞれＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ３電流振幅の２４０±２６％および１２０±４％の増加を生じた（図１６Ａおよび１６Ｂ；ｎ＝８、ｐ＜０．００１）。
【０２３１】
興味深いことに、ホモマーＫＣＮＱ１およびヘテロマーＫＣＮＱ１／ＫＣＮＥ１電流は、−５０〜０ｍＶ（データは示されていない）のテスト電位の範囲にわたって、５０μＭジクロフェナクまたは５０μＭメクロフェナム酸によって強化されなかった。その代わり、両方のオープナーは、プラス電位（０ｍＶ〜４０ｍＶ）で電流振幅を低下させた。
【０２３２】
化合物３〜９を用いて実施されたアッセイ
新規化合物３、４、５、６、７、８、および９を、下記のように、ＫＣＮＱ２／３開口活性についてテストした。化合物３〜９もまたテストされ、ＫＣＮＱ１／ＫＣＮＥ１心臓チャネルに対する効果を有していないことが発見され、選択的大脳特異性を示したことに注意することが重要である。これらの結果は示されていない。
【０２３３】
（実施例８）
ＫＣＮＱ２／３チャネルおよびラットの皮質ニューロンに対する化合物６の効果
ＣＨＯ細胞中に異種発現された組換えＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルおよびラットの皮質ニューロンに対する化合物６の効果を、図７Ａ〜７Ｃ、図８Ａ〜８Ｂ、および図９Ａ〜９Ｃを参照して考察する。
【０２３４】
図７Ａ〜７Ｃにおいて、ＫＣＮＱ２／３電流に対する化合物６の効果が示されている。図７Ａにおいて、２５μＭ化合物６の灌流の前およびその後に記録された全細胞電流が示されている。図７Ｂにおいて、図７Ａに示されている実験から取られた、対照が１００％の場合の化合物６の存在下（＋）または非存在下（−）に示されている電流のパーセンテージが示されている。図７Ｃにおいて、正規化導電率（Ｇ／Ｇｍａｘ）が、対照（白い正方形）および化合物６（黒い正方形）について、電圧ステップの関数として、ＫＣＮＱ２／３電流についてプロットされた。
【０２３５】
図８Ａ〜８Ｂにおいて、化合物６による、惹起されたニューロン活性の阻害が示されている。図８Ａにおいて、方形脱分極化電流によって惹起され、１０μＭ化合物６によって阻害され、洗浄後に回復されたニューロン活性が示されている。図８Ａにおいて、脱分極化電流は８００ミリ秒について５０ｐＡであった。図８Ｂにおいて、ランプ（ｒａｍｐ）プロトコルを用いて、化合物６の外部灌流の前、およびその後に記録され、そして洗浄後に回復された、惹起されたニューロン活性が示されている。図８Ｂに描かれているランププロトコルにおいて、脱分極化電流が、８００ミリ秒以内に０ｐＡから３００ｐＡへ傾斜された。
【０２３６】
図９Ａ〜９Ｃにおいて、化合物６の異なる濃度による自発性ニューロン活性の阻害が示されている。図９Ａでは２０μＭ、図９Ｂでは１０μＭ、および図９Ｃでは５μＭについて、化合物６の添加前、添加後、および洗浄後に記録された自発性活性が示されている。
【０２３７】
図７Ｃは、ＣＨＯ細胞中に発現された組換えＫＣＮＱ２／３チャネルに対する２５μＭ化合物６の効果を示している。メクロフェナム酸（化合物１）およびジクロフェナク（２）を用いた場合のように、化合物６は、外部適用された時、Ｖ５０＝−３０．９±４．１ｍＶからＶ５０＝−４３．４５±２．３ｍＶ（ｎ＝７、ｐ＜０．０１）への、ＫＣＮＱ２／３活性化電位依存性における約１３ｍＶの有意な左方移行を生じた。
【０２３８】
図７Ａにおいて、化合物６も、ＫＣＮＱ２／３チャネルの非活性化動力学を減速させたことが分かる。
【０２３９】
図７Ａおよび７Ｂにおいて、ＫＣＮＱ２／３電流振幅は、生理学関連電位において化合物６によって増加させられたことが分かる。トレーンプロトコルにおいて、これらの細胞が、−８５ｍＶから−５０ｍＶへステップされた時、２５μＭ化合物６の適用が、２２０％まで電流振幅の増加を誘発した（ｎ＝１０）。
【０２４０】
化合物６の効果は、可逆性であった（データは示されていない）。
【０２４１】
Ｍ−電流の主要な機能の１つは、ニューロンスパイク放電を鈍らせることであるので、培養されたラットの皮質ニューロンの惹起された活動電位活性および自発性活動電位活性に対する化合物６の効果が何であるかを調べた。パッチクランプ技術の電流−クランプ構成を用いて、脱分極化電流の方形パルス（図８Ａ；５０〜３００ｐＡ、８００ミリ秒）またはランプ（図８Ｂ；０〜３００ｐＡ、８００ミリ秒）のどちらかによって惹起された、ニューロン活動電位に対する化合物６の効果を調べた。静止膜電位は、−６０ｍＶに近く、必要な時、ＤＣ電流を注入することによってこのレベルに維持した。１０μＭ化合物６の過融解は、皮質ニューロンにおける惹起された活動電位数を、大幅にかつ可逆的に低下させた。１０μＭ化合物６の外部過融解後の１分未満以内に、皮質ニューロンは、スパイク間の間隔の拡張をともなって活動電位を点火させた（図８Ａ、第二列）。オープナー暴露の２分後、１つのスパイクのみを、同じ脱分極化電流によって惹起させることができた（図８Ａ、第三列）。したがって化合物６は、惹起された活動電位数を一貫して低下させた。２分未満の間のこの化合物のウオッシュアウトの時、ニューロンは、これらの当初のスパイク活性を回復した（図８Ａ、第五列）。
【０２４２】
図８Ｂに描かれたランプ電流を用いて、同様な結果が得られた。
【０２４３】
ラットの皮質ニューロンのより高密度の培養物を用いて、自発性スパイク活性を記録した（図９）。化合物６は、用量依存的に（５μＭ〜２０μＭ）、２分未満以内に、自発性活動電位の著しい低下を生じた。化合物６の低下作用は、すべての３つの濃度について、化合物６のウオッシュアウトによって逆転させることができた。
【０２４４】
（実施例９）
ＫＣＮＱ２／３チャネルおよびラットの皮質ニューロンに対する化合物５の効果
ＣＨＯ細胞中に異種発現された組換えＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルおよびラットの皮質ニューロンに対する化合物５の効果を、図１０Ａ〜１０Ｃを参照して考察する。
【０２４５】
図１０Ａ〜１０Ｃにおいて、ニューロン活性およびＫＣＮＱ２／３電流に対する化合物５の効果が示されている。図１０Ａにおいて、２５μＭ化合物５の適用前、その後、および洗浄後に記録された、惹起されたラットの皮質ニューロン活性が示されている。図１０Ｂにおいて、２５μＭ化合物５の適用前（上部パネル）およびその後（下部パネル）に記録されたＫＣＮＱ２／３電流が示されている。図１０Ｂにおいて、細胞膜を、−８０ｍＶから−４０ｍＶへ、１０ｍＶインクリメントでステップした（保持電位＝−９０ｍＶ）。図１０Ｃにおいて、正規化導電率（Ｇ／Ｇｍａｘ）が、対照（白い正方形）および化合物５（黒い正方形）について、電圧ステップの関数としてプロットされた。
【０２４６】
図１０Ａ〜１０Ｃから、化合物５は、化合物６のものと類似したＫＣＮＱ２／３カリウムチャネル開口特性を有することが分かる。
【０２４７】
図１０Ｃにおいて、２５μＭ化合物５は、Ｖ５０＝−３０．９±４．１ｍＶからＶ５０＝−３８．３±１．９ｍＶ（ｎ＝５、ｐ＜０．０５）への、ＫＣＮＱ２／３活性化の電位依存性における約８ｍＶの有意な左方移行を生じたことが分かる。
【０２４８】
図１０Ｂにおいて、化合物５は、ＫＣＮＱ２／３チャネルの非活性化動力学を減速したことが分かる。同様に１５μＭ化合物５は、−４０および−５０ｍＶの生理学関連電位において電流振幅を強化することも分かる。
【０２４９】
図１０Ａにおいて、２５μＭ化合物５の過融解は、皮質ニューロン中の惹起された活動電位数を可逆的に阻害したことも分かる。
【０２５０】
（実施例１０）
ＫＣＮＱ２／３チャネルに対する化合物３の効果
ＣＨＯ細胞中に異種発現された組換えＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルに対する化合物３の効果を、図１１Ａ〜１１Ｂを参照して考察する。
【０２５１】
図１１Ａ〜１１Ｂにおいて、化合物３の存在下におけるＫＣＮＱ２／３電流の増加が示されている。図１１Ａにおいて、２５μＭ化合物３の非存在下（対照）および存在下における電流が示されている。図１１Ａにおいて、これらの細胞を、１．５秒パルス持続時間の間に−５０ｍＶにステップしたが、これらのパルス間の間隔は３０秒であった。図１１Ｂにおいて、対照が１００％である場合の化合物３の存在下（＋）または非存在下（−）で示された電流のパーセンテージが示されている。
【０２５２】
図１１Ａ〜１１Ｂにおいて、化合物３は、２５μＭにおいて、強力なＫＣＮＱ２／３カリウムチャネル開口特性を有することが分かる。トレーンプロトコルにおいて、これらの細胞が、−８５ｍＶから−５０ｍＶへステップされた時、２５μＭ化合物３の適用は、２９９±４７％までだけ電流振幅の増加を誘発した（ｎ＝６；ｐ＜０．００２）。
【０２５３】
化合物３の効果は、完全に可逆性であった（データは示されていない）。
【０２５４】
（実施例１１）
ＫＣＮＱ２／３チャネルおよびラットの皮質ニューロンに対する化合物４の効果
ＣＨＯ細胞中に異種発現された組換えＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルおよびラットの皮質ニューロンに対する化合物４の効果を、図１２Ａ〜１２Ｃを参照して考察する。
【０２５５】
図１２Ａ〜１２Ｃにおいて、ニューロン活性およびＫＣＮＱ２／３電流に対する化合物４の効果が示されている。図１２Ａにおいて、５０μＭ化合物４の適用前（左パネル）およびその後（右パネル）に記録されたＫＣＮＱ２／３電流が示されている。細胞膜を、−８０ｍＶから−４０ｍＶへ、１０ｍＶインクリメントでステップした（保持電位＝−９０ｍＶ）。図１２Ｂにおいて、２０μＭ化合物４の添加前、その後、および洗浄後に記録された自発性皮質ニューロン活性が示されている。図１２Ｃにおいて、正規化導電率（Ｇ／Ｇｍａｘ）が、対照（白い正方形）および化合物４（黒い正方形）について、電圧ステップの関数としてプロットされた。
【０２５６】
図１２Ａ〜１２Ｃにおいて、化合物４は、強力なＫＣＮＱ２／３チャネルオープナーであることが明らかである。図１２Ａに見られるように、ＣＨＯ細胞が、−８５ｍＶから−５０ｍＶおよび−４０ｍＶへステップされた時、５０μＭ化合物４の適用は、化合物３について上で考察されたように、それぞれ４倍および１．５倍超だけ電流振幅の増加を誘発した。ＫＣＮＱ２／３電流振幅のこの増加は、活性化の電位依存性曲線に対する化合物４によって生じた左方移行の結果として生じる。図１２Ｃ。
【０２５７】
図１２Ｂにおいて、２０μＭ化合物４は、ラットの皮質ニューロンに適用された時、自発性スパイク活性を顕著に低下させたことが分かる。図１２Ｂに見られるように、化合物４の効果は、完全に可逆性であった。
【０２５８】
（実施例１２）
ＫＣＮＱ２／３チャネルおよびラットの皮質ニューロンに対する化合物９の効果
ラットの皮質ニューロンに対する化合物９の効果を、図１３を参照して考察する。図１３において、２０μＭ化合物９によって調節された自発性ニューロン活性（活動電位）が示されている。
【０２５９】
図１３に見られるように、そして本発明のほかの分子と対照的に、２０μＭの化合物９は、皮質ニューロンの惹起されたスパイク活性および自発性スパイク活性に対して阻害活性を示す。しかしながら、本発明のほかの分子と対照的に、化合物９は、ＣＨＯ細胞中に異種発現された組換えＫＣＮＱ２／３チャネルに対して弱いオープナー作用しか示さなかった。この結果は、化合物９が、ＫＣＮＱ２／３チャネルに関与しないメカニズムを介して、ニューロン低下活性を及ぼすことを示唆している。
【０２６０】
（実施例１３）
ＫＣＮＱ２／３チャネルおよびラットの皮質ニューロンに対する化合物７の効果
ＣＨＯ細胞中に異種発現された組換えＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルおよびラットの皮質ニューロンに対する化合物７の効果を、図１４Ａ〜１４Ｄを参照して考察する。
【０２６１】
図１４Ａ〜１４Ｄにおいて、ＫＣＮＱ２／３チャネルおよびニューロン活性に対する２０μＭ化合物７の効果が示されている。図１４Ａにおいて、２０μＭ化合物７の灌流前およびその後に記録されたＫＣＮＱ２／３全細胞電流が示されている。図１４Ｂにおいて、図１４Ａに示されている実験から取られた、対照が１００％の場合の化合物７の存在下（＋）または非存在下（−）に示されている電流のパーセンテージが示されている。図１４Ｃにおいて、ＫＣＮＱ２／３電流の正規化導電率（Ｇ／Ｇｍａｘ）が、対照（白い正方形）および化合物７（黒い正方形）について、電圧ステップの関数としてプロットされる。図１４Ｄにおいて、２０μＭ化合物７による自発性ニューロン活性（活動電位）の調節が示されている。
【０２６２】
図１４は、ＫＣＮＱ２／３チャネルに対する化合物７の効果を示している。化合物６および５（上に考察されている）の場合のように、化合物７は、電位依存性活性化曲線において顕著な左方移行を有する強力なＫＣＮＱ２／３チャネルオープナーである（図１４Ｃ）。この効果は、トレーンプロトコルによって決定されたチャネル振幅の強力な増加を生じた（図１４Ａおよび１４Ｂ）。同様に、２０μＭ化合物７は、皮質ニューロンの惹起されたスパイク活性および自発性スパイク活性に対して非常に強力な阻害活性を示した（図１４Ｄ）。この効果は、完全に可逆性であった。
【０２６３】
（実施例１４）
ＫＣＮＱ２／３チャネルおよびラットの皮質ニューロンに対する化合物８の効果
ＣＨＯ細胞中に異種発現された組換えＫＣＮＱ２／３カリウムチャネルおよびラットの皮質ニューロンに対する化合物８の効果を、図１５Ａ〜１５Ｂを参照して考察する。
【０２６４】
図１５Ａ〜１５Ｂにおいて、化合物８によって調節された、惹起されたニューロン活性および自発性ニューロン活性が示されている。図１５Ａにおいて、１０μＭ化合物８の適用前、その間、およびその後に記録された、惹起されたラットの皮質ニューロン活性が示されている。図１５Ｂにおいて、５μＭ化合物８によって調節された、自発性ニューロン活性（活動電位）が示されている。
【０２６５】
図１５Ａ〜１５Ｂは、低濃度の化合物８が、皮質ニューロンの惹起されたスパイク活性および自発性スパイク活性に対して強力な阻害活性を生じたことを示している。しかしながら、上で考察された化合物９のように、化合物８は、ＣＨＯ細胞中に異種発現された組換えＫＣＮＱ２／３チャネルの弱いオープナー作用しか示さなかった。この結果は、化合物８が、ＫＣＮＱ２／３チャネルを包含しないメカニズムを介して、ニューロン低下活性を及ぼすことを示唆している。
【０２６６】
分かりやすくするために、別々の実施形態の状況において記載されている、本発明のあるいくつかの特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせても提供されうると理解される。逆に、簡略にするために単一の実施形態の状況において記載されている、本発明の様々な特徴はまた、別々に、またはあらゆる適切なサブコンビネーションにおいても提供されうる。
【図面の簡単な説明】
【０２６７】
【図１】メクロフェナム酸（化合物１）および１−ＥＢＩＯ（化合物１０）によって誘発された活性曲線の左方移行を表わす結果を示している。
【図２】メクロフェナム酸（化合物１）および１−ＥＢＩＯ（化合物１０）によって誘発されたＫＣＮＱ２／３電流の増加の結果を示している。
【図３】ＫＣＮＱ２／３チャネルの非活性化プロセスに対するメクロフェナム酸（化合物１）および１−ＥＢＩＯ（化合物１０）の効果の結果を示している。
【図４】メクロフェナム酸（化合物１）によるニューロン活動の低下を表わす結果を示している。
【図５】成熟マウスにおける電気ショック誘発された発作からのメクロフェナム酸（化合物１）の神経保護効果を表わす結果を示している。
【図６】ジクロフェナク（化合物２）によるＫＣＮＱ２／３電流の強化を示している。
【図７】ＫＣＮＱ２／３電流に対する化合物６の効果を示している。
【図８】化合物６によって惹起されたニューロン活動の阻害を示している。
【図９】自発性ニューロン活動に対する化合物６の異なる濃度の阻害効果を示している。
【図１０】ニューロン活動およびＫＣＮＱ２／３電流に対する化合物５の効果を示している。
【図１１】化合物３の存在によって誘発されたＫＣＮＱ２／３電流の増加を示している。
【図１２ａ】ニューロン活動およびＫＣＮＱ２／３電流に対する化合物４の効果を示している。
【図１２ｂ−ｃ】ニューロン活動およびＫＣＮＱ２／３電流に対する化合物４の効果を示している。
【図１３】自発性ニューロン活動に対する化合物９の効果を示している。
【図１４ａ−ｃ】ＫＣＮＱ２／３チャネルおよびニューロン活動に対する化合物７の効果を示している。
【図１４ｄ】ＫＣＮＱ２／３チャネルおよびニューロン活動に対する化合物７の効果を示している。
【図１５】惹起されたニューロン活動および自発性ニューロン活動に対する化合物８の効果を示している。
【図１６ａ−ｂ】ＣＨＯ細胞中に発現された、ＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ３ホモマーチャネルの方へのメクロフェナム酸（化合物１）の選択性を示している。
【図１６ｃ−ｄ】ＣＨＯ細胞中に発現された、ＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ３ホモマーチャネルの方へのメクロフェナム酸（化合物１）の選択性を示している。
【図１７】化合物１〜１０の化学構造を示している。
【図１】
2006513154.tif 000053
【図２】
2006513154.tif 000054
【図３】
2006513154.tif 000055
【図４】
2006513154.tif 000056
【図５】
2006513154.tif 000057
【図６】
2006513154.tif 000058
【図７】
2006513154.tif 000059
【図８】
2006513154.tif 000060
【図９】
2006513154.tif 000061
【図１０】
2006513154.tif 000062
【図１１】
2006513154.tif 000063
【図１２ａ】
2006513154.tif 000064
【図１２ｂ−ｃ】
2006513154.tif 000065
【図１３】
2006513154.tif 000066
【図１４ａ−ｃ】
2006513154.tif 000067
【図１４ｄ】
2006513154.tif 000068
【図１５】
2006513154.tif 000069
【図１６ａ−ｂ】
2006513154.tif 000070
【図１６ｃ−ｄ】
2006513154.tif 000071
【図１７】
2006513154.tif 000072
【手続補正書】
【提出日】平成17年7月22日(2005.7.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
電位依存性カリウムチャネルの調節方法であって、Ｎ−フェニルアントラニル酸、Ｎ−フェニルアントラニル酸誘導体、２−ベンズイミダゾロン、および２−ベンズイミダゾロン誘導体からなる群から選択された化合物、またはその製薬的に許容しうる塩の治療的有効量を、これを必要としている患者に投与することを含む方法。
【請求項２】
前記化合物は、一般式ＩまたはＩＩを有するか、またはこれらの製薬的に許容しうる塩である請求項１に記載の方法：
2006513154.tif 000073
式中、
Ｚは、Ａ−Ｇ（＝Ｋ）−Ｘ−Ｙ基であり、
式中、
Ａはアルキルであるか、または存在せず、
Ｇは、炭素、硫黄、および置換または非置換リンからなる群から選択され、
Ｋは、酸素および硫黄からなる群から選択され、
Ｘは、置換または非置換窒素、酸素、硫黄からなる群から選択されるか、または存在せず、そして
Ｙは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、およびポリアルキレングリコール残基からなる群から選択され、
ＱおよびＷの各々は独立して、置換または非置換窒素、酸素、硫黄、および炭素からなる群から選択され、
Ｄは、酸素および硫黄からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の各々は独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、および−ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６、ならびに／またはＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０、ならびに／またはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４のうちの少なくとも２つが、５員または６員芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式、またはヘテロ脂環式環を形成し、そして
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、およびスルホニルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１５およびＲ１６は、５員または６員ヘテロ脂環式環を形成し、
一方、もし前記リンおよび／または前記窒素が置換されているならば、この置換基は、アルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群から選択される。
【請求項３】
前記化合物は、一般式Ｉを有する請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｙは、ヒドロキシアルキルおよびポリアルキレングリコール残基からなる群から選択される請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ポリアルキレングリコール残基は、一般式ＩＩＩを有する請求項４に記載の方法：
2006513154.tif 000074
式中、ｍおよびｎの各々は独立して、１〜１０の整数であり、Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
【請求項６】
Ｇは炭素であり、Ｋは酸素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は独立して、水素、アルキル、ハロ、およびトリハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の各々は水素である請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物は、一般式ＩＩを有する請求項２に記載の方法。
【請求項８】
ＱおよびＷは各々、置換または非置換窒素であり、Ｄは酸素である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｑは置換窒素である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物は、下記化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０：
2006513154.tif 000075
2006513154.tif 000076
およびこれらの製薬的に許容しうる塩からなる群から選択される請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
前記電位依存性カリウムチャネルは、ＫＣＮＱ２チャネルおよび／またはＫＣＮＱ３チャネルおよび／またはＫＣＮＱ２／３チャネルである請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記電位依存性カリウムチャネルの前記調節は、癲癇、虚血性脳卒中、偏頭痛、運動失調、ミオキミア、神経性疼痛、アルツハイマー病、パーキンソン病、年齢による物忘れ、学習障害、双極性障害、三叉神経痛、痙縮、気分障害、精神異常、脳腫瘍、聴覚喪失および失明、不安、および運動ニューロン疾患からなる群から選択された状態または障害の治療のためである請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記投与は、鼻腔内、皮下、静脈内、筋肉内、腸管外、経口、局所、皮内、気管支、口腔、舌下、座薬、および粘膜から実施される請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物は、製薬組成物の一部を形成し、それはさらに、製薬的に許容しうるキャリヤーを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
皮質ニューロン活性の低下方法であって、Ｎ−フェニルアントラニル酸、Ｎ−フェニルアントラニル酸誘導体、２−ベンズイミダゾロン、および２−ベンズイミダゾロン誘導体からなる群から選択された化合物の治療的有効量を、これを必要としている患者に投与することを含む方法。
【請求項１６】
前記化合物は、一般式ＩまたはＩＩを有するか、またはこれらの製薬的に許容しうる塩である請求項１５に記載の方法：
2006513154.tif 000077
式中、
Ｚは、Ａ−Ｇ（＝Ｋ）−Ｘ−Ｙ基であり、
式中、
Ａはアルキルであるか、または存在せず、
Ｇは、炭素、硫黄、および置換または非置換リンからなる群から選択され、
Ｋは、酸素および硫黄からなる群から選択され、
Ｘは、置換または非置換窒素、酸素、硫黄からなる群から選択されるか、または存在せず、そして
Ｙは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、およびポリアルキレングリコール残基からなる群から選択され、
ＱおよびＷの各々は独立して、置換または非置換窒素、酸素、硫黄、および炭素からなる群から選択され、
Ｄは、酸素および硫黄からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の各々は独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、および−ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６、ならびに／またはＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０、ならびに／またはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４のうちの少なくとも２つが、５員または６員芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式、またはヘテロ脂環式環を形成し、そして
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、およびスルホニルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１５およびＲ１６は、５員または６員ヘテロ脂環式環を形成し、
一方、もし前記リンおよび／または前記窒素が置換されているならば、この置換基は、アルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群から選択される。
【請求項１７】
前記化合物は、一般式Ｉを有する請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｙは、ヒドロキシアルキルおよびポリアルキレングリコール残基からなる群から選択される請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ポリアルキレングリコール残基は、一般式ＩＩＩを有する請求項１８に記載の方法：
2006513154.tif 000078
式中、ｍおよびｎの各々は独立して、１〜１０の整数であり、Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
【請求項２０】
Ｇは炭素であり、Ｋは酸素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は独立して、水素、アルキル、ハロ、およびトリハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の各々は水素である請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物は、一般式ＩＩを有する請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
ＱおよびＷは各々、置換または非置換窒素であり、Ｄは酸素である請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｑは置換窒素である請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物は、下記化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０：
2006513154.tif 000079
2006513154.tif 000080
およびこれらの製薬的に許容しうる塩からなる群から選択される請求項１６に記載の方法。
【請求項２５】
前記皮質ニューロン活性の前記低下は、癲癇、虚血性脳卒中、偏頭痛、運動失調、ミオキミア、神経性疼痛、アルツハイマー病、パーキンソン病、年齢による物忘れ、学習障害、双極性障害、三叉神経痛、痙縮、気分障害、精神異常、脳腫瘍、聴覚喪失および失明、不安、および運動ニューロン疾患からなる群から選択された状態または障害の治療のためである請求項１５に記載の方法。
【請求項２６】
前記投与は、鼻腔内、皮下、静脈内、筋肉内、腸管外、経口、局所、皮内、気管支、口腔、舌下、座薬、および粘膜から実施される請求項１５に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物は、製薬組成物の一部を形成し、それはさらに、製薬的に許容しうるキャリヤーを含む請求項１５に記載の方法。
【請求項２８】
電位依存性カリウムチャネルの調節および／または皮質ニューロン活性の低下が有利である、状態または障害の治療または予防のための製薬組成物であって、活性成分として、Ｎ−フェニルアントラニル酸、Ｎ−フェニルアントラニル酸誘導体、２−ベンズイミダゾロン、および２−ベンズイミダゾロン誘導体からなる群から選択された化合物、および製薬的に許容しうるキャリヤーを含む製薬組成物。
【請求項２９】
前記化合物は、一般式ＩまたはＩＩを有するか、またはこれらの製薬的に許容しうる塩である請求項２８に記載の製薬組成物：
2006513154.tif 000081
式中、
Ｚは、Ａ−Ｇ（＝Ｋ）−Ｘ−Ｙ基であり、
式中、
Ａはアルキルであるか、または存在せず、
Ｇは、炭素、硫黄、および置換または非置換リンからなる群から選択され、
Ｋは、酸素および硫黄からなる群から選択され、
Ｘは、置換または非置換窒素、酸素、硫黄からなる群から選択されるか、または存在せず、そして
Ｙは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、およびポリアルキレングリコール残基からなる群から選択され、
ＱおよびＷの各々は独立して、置換または非置換窒素、酸素、硫黄、および炭素からなる群から選択され、
Ｄは、酸素および硫黄からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の各々は独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、および−ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６、ならびに／またはＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０、ならびに／またはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４のうちの少なくとも２つが、５員または６員芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式、またはヘテロ脂環式環を形成し、そして
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、およびスルホニルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１５およびＲ１６は、５員または６員ヘテロ脂環式環を形成し、
一方、もし前記リンおよび／または前記窒素が置換されているならば、この置換基は、アルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群から選択される。
【請求項３０】
前記化合物は、一般式Ｉを有する請求項２９に記載の製薬組成物。
【請求項３１】
Ｙは、ヒドロキシアルキルおよびポリアルキレングリコール残基からなる群から選択される請求項３０に記載の製薬組成物。
【請求項３２】
前記ポリアルキレングリコール残基は、一般式ＩＩＩを有する請求項３１に記載の製薬組成物：
2006513154.tif 000082
式中、ｍおよびｎの各々は独立して、１〜１０の整数であり、Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
【請求項３３】
Ｇは炭素であり、Ｋは酸素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は独立して、水素、アルキル、ハロ、およびトリハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の各々は水素である請求項３０に記載の製薬組成物。
【請求項３４】
前記化合物は、一般式ＩＩを有する請求項２９に記載の製薬組成物。
【請求項３５】
ＱおよびＷは各々、置換または非置換窒素であり、Ｄは酸素である請求項３４に記載の製薬組成物。
【請求項３６】
Ｑは置換窒素である請求項３５に記載の製薬組成物。
【請求項３７】
前記化合物は、下記化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０：
2006513154.tif 000083
2006513154.tif 000084
およびこれらの製薬的に許容しうる塩からなる群から選択される請求項２９に記載の製薬組成物。
【請求項３８】
前記電位依存性カリウムチャネルは、ＫＣＮＱ２チャネルおよび／またはＫＣＮＱ３チャネルおよび／またはＫＣＮＱ２／３チャネルを含む請求項２８に記載の製薬組成物。
【請求項３９】
前記状態または障害は、癲癇、虚血性脳卒中、偏頭痛、運動失調、ミオキミア、神経性疼痛、アルツハイマー病、パーキンソン病、年齢による物忘れ、学習障害、双極性障害、三叉神経痛、痙縮、気分障害、精神異常、脳腫瘍、聴覚喪失および失明、不安、および運動ニューロン疾患からなる群から選択される請求項２８に記載の製薬組成物。
【請求項４０】
電位依存性カリウムチャネルおよび／または皮質ニューロンの改変された活性と関連した状態または障害の治療または予防に使用するために、包装材料中に包装され、前記包装材料中またはその上に印刷して識別されている請求項２８に記載の製薬組成物。
【請求項４１】
前記状態または障害は、癲癇、虚血性脳卒中、偏頭痛、運動失調、ミオキミア、神経性疼痛、アルツハイマー病、パーキンソン病、年齢による物忘れ、学習障害、双極性障害、三叉神経痛、痙縮、気分障害、精神異常、脳腫瘍、聴覚喪失および失明、不安、および運動ニューロン疾患からなる群から選択される請求項４０に記載の製薬組成物。
【請求項４２】
Ｎ−フェニルアントラニル酸またはその誘導体、およびそれらに共有結合されたヒドロキシアルキル残基またはポリアルキレングリコール残基を含む化合物。
【請求項４３】
一般式ＩＶ：
2006513154.tif 000085
を有する化合物、またはそれらの製薬的に許容しうる塩である請求項４２に記載の化合物：
式中、
Ｚは、Ａ−Ｇ（＝Ｋ）−Ｘ−Ｙ基であり、
式中、
Ａはアルキルであるか、または存在せず、
Ｇは、炭素、硫黄、および置換または非置換リンからなる群から選択され、
Ｋは、酸素および硫黄からなる群から選択され、
Ｘは、置換または非置換窒素、硫黄からなる群から選択されるか、または存在せず、そして
Ｙは、ヒドロキシアルキルおよびポリアルキレングリコール残基からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の各々は独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、および−ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６、ならびに／またはＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも２つが、５員または６員芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式、またはヘテロ脂環式環を形成し、
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、およびスルホニルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１５およびＲ１６は、５員または６員ヘテロ脂環式環を形成し、
一方、もし前記リンおよび／または前記窒素が置換されているならば、この置換基は、アルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群から選択される。
【請求項４４】
Ｙがポリアルキレン残基である場合に、前記ポリアルキレングリコール残基が−ＯＮＯ２基または酸化防止剤残基を含まない請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
前記ポリアルキレングリコール残基は、一般式Ｖを有する請求項４３に記載の化合物：
2006513154.tif 000086
式中、ｍおよびｎの各々は独立して、１〜１０の整数であり、Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
【請求項４６】
Ｇは炭素であり、Ｋは酸素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は独立して、水素、アルキル、ハロ、およびトリハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の各々は水素である請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
ＹがヒドロキシアルキルでありかつＸがＮＲｃである場合に、前記Ｒｃはアルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群から選択され、かつ前記ヒドロキシアルキルがヒドロキシプロピルではない請求項４３に記載の化合物。
【請求項４８】
下記化合物３、４、５、６、および９：
2006513154.tif 000087
およびこれらの製薬的に許容しうる塩からなる群から選択される化合物。
【請求項４９】
活性成分として、請求項４２に記載の化合物を含む製薬組成物。
【請求項５０】
活性成分として、請求項４３に記載の化合物を含む製薬組成物。
【請求項５１】
活性成分として、下記化合物３、４、５、６、および９：
2006513154.tif 000088
からなる群から選択される化合物、またはその製薬的に許容しうる塩を含む請求項５０に記載の製薬組成物。
【請求項５２】
Ｎ−フェニルアントラニル酸またはその誘導体を得る工程；および前記Ｎ−フェニルアントラニル酸または前記その誘導体と、前記Ｎ−フェニルアントラニル酸または前記その誘導体とともにエステル結合を形成しうる反応性基で終了しているヒドロキシアルキルまたはポリアルキレングリコールとの反応工程を含む請求項４２に記載の化合物の合成方法。
【請求項５３】
前記エステル結合は、カルボキシルアミド結合、カルボキシルチオエステル結合、Ｓ−カルボキシエステル結合、Ｓ−カルボキシチオエステル結合、およびＳ−カルボキシアミド結合からなる群から選択される請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記反応性基は、アミン、およびチオヒドロキシからなる群から選択される請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記Ｎ−フェニルアントラニル酸または前記その誘導体は、一般式ＶＩを有する請求項５２に記載の方法：
2006513154.tif 000089
式中、Ａはアルキルであるか、または存在せず、
Ｇは、炭素、硫黄、および置換または非置換リンからなる群から選択され、一方、もし前記リンが置換されているならば、この置換基は、アルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群から選択され、
Ｋは、酸素および硫黄からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の各々は独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、および−ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６、ならびに／またはＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも２つが、５員または６員芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式、またはヘテロ脂環式環を形成し、そして
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、およびスルホニルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１５およびＲ１６は、５員または６員ヘテロ脂環式環を形成する。
【請求項５６】
Ｇは炭素であり、Ｋは酸素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は独立して、水素、アルキル、ハロ、およびトリハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の各々は水素である請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記反応性基で終了している前記ポリアルキレングリコールは、一般式ＶＩＩを有する請求項５２に記載の方法：
2006513154.tif 000090
式中、Ｖは、アミン、またはチオヒドロキシであり、
ｍおよびｎの各々は独立して、１〜１０の整数であり、そして
Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
【国際調査報告】
2006513154.tif 000091
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2006513154.tif 000093
2006513154.tif 000094
2006513154.tif 000095