(57)【要約】本発明は、メラノコルチン-4受容体（MC-4R）調節物質としての新規置換ピペリジンおよびピペラジン誘導体に関する。本発明のMC-4Rアゴニストは肥満、糖尿病および性機能不全などの障害および疾患の治療に用いることができる一方で、MC-4Rアンタゴニストは癌カヘキシー、筋萎縮、食欲不振、不安およびうつなどの障害および疾患の治療のために有用である。MC-4Rの調節が関与するすべての疾患および障害は、本発明の化合物で治療することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
2006520363.tif 000394
（式中、
Arは：
いずれも置換されていても無置換でもよい、アリールまたはヘテロアリールであり；
R1は独立に：
水素、
ヒドロキシ、
シアノ、
ニトロ、
ハロ、
アルキル、
アルコキシまたは
ハロアルキルであり；
R2は下記であり：
2006520363.tif 000395
各R3は独立に：
水素、
ハロ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシ、
アルコキシ、
S-アルキル、
SO2-アルキル、
O-アルケニル、
S-アルケニル、
NR7C(O)R7、
NR7SO2R7、
N(R7)2
(D)-シクロアルキル、
(D)-アリール、
(D)-ヘテロアリールまたは
(D)-ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは1個の窒素を含むヘテロシクリルを除く）であり、
ただしアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルおよび/またはシクロアルキルは置換されていても無置換でもよく、かつ2個の隣接するR3は4から7員環を形成してもよく；
R7およびR8はそれぞれ独立に：
水素、
アルキルもしくは
シクロアルキルであるか、または
R7およびR8はそれらが結合している窒素と一緒になって5から8員環を形成し、
ただしアルキルおよびシクロアルキルはいずれも無置換または置換されており；
Dは結合またはアルキルであり；
XはCHまたはNであり；
YはOまたはNR7であり；
nは1〜4であり；
mは0〜3であり；
oは0〜2であり；
pは0〜2であり；
qは1または2であり；
sは0〜4である）。
【請求項２】
Arは：
シアノ、ニトロ、過フルオロアルコキシ、ハロ、アルキル、(D)-シクロアルキル、アルコキシおよび/またはハロアルキルからなる群より独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいアリールであり；
R1は独立に：
水素、
ヒドロキシ、
ハロ、
アルキル、
アルコキシまたは
ハロアルキルであり；
R2は下記であり：
2006520363.tif 000396
各R3は独立に：
水素、
ハロ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシ、
アルコキシ、
S-アルキルもしくは
SO2-アルキル、
O-アルケニルまたは
S-アルケニルであり；
R7およびR8はそれぞれ独立に：
水素、
アルキルもしくは
シクロアルキルであるか、または
R7およびR8はそれらが結合している窒素と一緒になって、O、SおよびNR4から選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい5から7員環を形成し；
Dは結合またはCH2であり；
XはCHまたはNであり；
YはNR7またはOであり；
nは1または2であり；
mは1〜3であり；
oは0または1であり；
pは0または1であり；
qは1であり；
sは1〜3である、
請求項1記載の化合物。
【請求項３】
Arは：
過フルオロアルコキシ、ハロ、アルキル、アルコキシおよびハロアルキルからなる群より独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり；
R1は独立に：
水素、
アルコキシ、
ハロまたは
アルキルであり；
R2は下記であり：
2006520363.tif 000397
各R3は独立に：
水素、
ヒドロキシ、
アルコキシ、
SO2-アルキルまたは
イソプロピルであり；
R7およびR8はそれぞれ独立に：
水素もしくは
アルキルであるか、または
R7およびR8はそれらが結合している窒素と一緒になって、追加の酸素原子を含んでいてもよい6員環を形成し；
XはCHまたはNであり；
YはN-アルキルまたはOであり；
nは1であり；
mは1〜3であり；
oは0または1であり；
pは0または1であり；
qは1である、
請求項1または2記載の化合物。
【請求項４】
Arは：
ハロで置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり；
R1は水素であり；
R2は下記であり：
2006520363.tif 000398
各R3は独立に：
水素、
ヒドロキシ、
アルコキシ、
SO2-アルキルまたは
イソプロピルであり；
R7およびR8はそれぞれ独立に：
水素もしくは
アルキルであるか、または
R7およびR8はそれらが結合している窒素と一緒になって、追加の酸素原子を含んでいてもよい5から6員環を形成し；
XはCHまたはNであり；
nは1であり；
mは1または2であり；
oは0であり；
pは0であり；
qは1であり
sは1〜2である、
請求項1から3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
医用薬剤として使用するための、請求項1から4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
哺乳動物におけるメラノコルチン-4受容体の調節（ただし調節とはMC4-Rアゴニストの場合には活性化、またはMC4-Rアンタゴニストの場合には不活化を意味する）に反応性の障害、疾患または状態の治療または予防用の医用薬剤を調製するための、請求項1から4のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項７】
癌カヘキシーの治療または予防用の医用薬剤を調製するための、請求項6記載のMC4-Rアンタゴニストの使用。
【請求項８】
筋萎縮の治療または予防用の医用薬剤を調製するための、請求項6記載のMC4-Rアンタゴニストの使用。
【請求項９】
食欲不振の治療または予防用の医用薬剤を調製するための、請求項6記載のMC4-Rアンタゴニストの使用。
【請求項１０】
不安および/またはうつの治療または予防用の医用薬剤を調製するための、請求項6記載のMC4-Rアンタゴニストの使用。
【請求項１１】
肥満の治療または予防用の医用薬剤を調製するための、請求項6記載のMC4-Rアゴニストの使用。
【請求項１２】
糖尿病の治療または予防用の医用薬剤を調製するための、請求項6記載のMC4-Rアゴニストの使用。
【請求項１３】
男性または女性の性機能不全の治療または予防用の医用薬剤を調製するための、請求項6記載のMC4-Rアゴニストの使用。
【請求項１４】
勃起機能不全の治療または予防用の医用薬剤を調製するための、請求項6記載のMC4-Rアゴニストの使用。
【請求項１５】
請求項1から4のいずれか一項記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、メラノコルチン-4受容体調節物質としての新規置換ピペリジンおよびピペラジン誘導体に関する。構造および立体化学に応じて、本発明の化合物はヒトメラノコルチン-4受容体（MC-4R）の選択的アゴニストまたは選択的アンタゴニストのいずれかである。アゴニストは肥満、糖尿病および性機能不全などの障害および疾患の治療に用いることができる一方で、アンタゴニストは癌カヘキシー、筋萎縮、食欲不振、不安およびうつなどの障害および疾患の治療のために有用である。一般に、MC-4Rの調節が関与するすべての疾患および障害は、本発明の化合物で治療することができる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
メラノコルチン（MC）は、プロオピオメラノコルチン（POMC）からタンパク質分解切断を介して生じる。これらのペプチド、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）、α-メラニン細胞刺激ホルモン（α-MSH）、β-MSHおよびγ-MSHは、サイズが12から39アミノ酸の範囲である。中枢MC-4R活性化のための最も重要な内因性アゴニストは、トリデカペプチドα-MSHであると思われる。MCの中でも、α-MSHは脳内の神経伝達物質または神経調節物質として作用することが報告された。MCペプチド、特にα-MSHは、摂食行動、色素産生、および外分泌機能を含む生体機能に対して広範な作用を有する。α-MSHの生体作用は、メラノコルチン受容体（MC-R）と呼ばれる7回膜貫通G-タンパク質結合受容体のサブファミリーによって媒介される。これらのMC-Rいずれを活性化しても、cAMP生成の刺激を引き起こす。
【０００３】
今日までに、5つの異なる型のMC受容体サブタイプ（MC-1RからMC-5R）が同定されており、これらは異なる組織で発現される。
【０００４】
MC-1Rはメラニン細胞で最初に見いだされた。動物におけるMC-1Rの天然不活性変異体は、チロシナーゼの制御を通してフェオメラニンのユーメラニンへの変換を制御することにより、色素産生の変化と、続いて薄い毛色を生じることが明らかにされた。これら、および他の試験から、MC-1Rはメラニン産生ならびに動物の毛色およびヒトの肌色の重要な調節物質であることが明らかである。
【０００５】
MC-2Rは副腎で発現され、ACTH受容体である。MC-2Rはα-MSHの受容体ではないが、副腎皮質刺激ホルモン1（ACTH1）の受容体である。
【０００６】
MC-3Rは脳（主に視床下部に局在）ならびに腸管および胎盤などの末梢組織で発現され、ノックアウト試験により、MC-3Rは摂食行動、体重および熱発生における変化の原因であることが判明した。
【０００７】
MC-4Rは主に脳内で発現される。非常に多くのデータにより、MC-4Rのエネルギーホメオスタシスにおける役割が裏付けられている。動物におけるMC-4Rの遺伝子ノックアウトおよび薬理学的操作により、MC-4Rのアゴニスト作用は体重減少の原因となり、MC-4Rのアンタゴニスト作用は体重増加を引き起こすことが示されている。（A. Kask, et al., "Selective antagonist for the melanocortin-4 receptor (HS014) increases food intake in free-feeding rats," Biochem. Biophys. Res. Commun., 245: 90-93 (1998)）。
【０００８】
MC-5Rは、白色脂肪、胎盤を含む多くの末梢組織で広範に発現され、脳内でも低レベルの発現が認められる。しかし、その発現は外分泌腺で最大である。マウスにおけるこの受容体の遺伝子ノックアウトは、外分泌腺機能の調節に変化をもたらし、水に対する反発および体温調節における変化を引き起こす。MC-5Rノックアウトマウスでは、皮脂腺脂質産生の低下も認められる（Chen et al., Cell, 91: 789-798 (1997)）。
【０００９】
MC-3RおよびMC-4R調節物質ならびに肥満および食欲低下などの体重障害の治療におけるそれらの使用の研究に注意が集中してきた。しかし、MCペプチドは色素産生、摂食行動および外分泌機能の調節における役割の他に強力な生理作用を有するとの証拠が示されている。特に、α-MSHは最近、炎症性腸疾患、腎虚血/再灌流傷害およびエンドトキシン誘導性肝炎を含む炎症の急性および慢性両方のモデルにおいて強力な抗炎症効果を誘導することが明らかにされている。α-MSHのこれらのモデルへの投与により、炎症性組織損傷の実質的減少、白血球浸潤の顕著な減少、ならびにサイトカインおよび他の媒介物質の高いレベルのほぼ基準値への劇的低下が起こる。最近の研究により、α-MSHの抗炎症作用はMC-1Rによって媒介されることが示された。MC-1Rのアゴニスト作用が抗炎症反応を引き起こすメカニズムは、炎症誘発性転写活性化物質NF-κBの阻害によると考えられる。NF-κBは炎症誘発カスケードの重要な成分で、その活性化は多くの炎症性疾患開始における中心事象である。加えて、α-MSHの抗炎症作用は部分的にはMC-3Rおよび/またはMC-5Rのアゴニスト作用によって媒介されていると考えられる。
【００１０】
肥満の制御のための標的となりうる特定の1つのMC-Rはまだ同定されていないが、摂食行動の媒介においてMC-4Rシグナリングが重要であるという証拠が示されている（S.Q. Giraudo et al., "Feeding effects of hypothalamic injection of melanocortin-4 receptor ligands", Brain Research, 80: 302-306 (1998)）。肥満におけるMC-Rの関与についてのさらなる証拠には下記が含まれる：a）MC-1R、MC-3RおよびMC-4Rのアンタゴニストを異所性に発現するアグーチ（Avy）マウスは肥満で、これら3つのMC-Rの作用を阻止すると、過食症および代謝障害を引き起こしうることを示している；2）MC-4Rノックアウトマウス（D. Huszar et al., Cell, 88: 131-141 (1997)）はアグーチマウスの表現型を反復し、これらのマウスは肥満である；3）齧歯類で脳室内（ICV）注射した環状ヘプタペプチドメラノタニンII（MT-II）（非選択的MC-1R、-3R、-4Rおよび-5Rアゴニスト）は、いくつかの動物摂食モデル（NPY、ob/ob、アグーチ、絶食）で食物摂取を低下させるが、ICV注射したSHU-9119（MC-3Rおよび-4Rアンタゴニスト；MC-1Rおよび-5Rアゴニスト）はこの効果を逆転させ、過食症を引き起こしうる；4）Zucker肥満ラットのα-NDP-MSH誘導体（HP-228）による長期腹腔内治療は、12週間にわたってMC1-R、-3R、-4Rおよび-5Rを活性化し、食物摂取および体重増加を減少させることが報告されている（I. Corcos et al., "HP-228 is a potent agonist of melanocortin receptor-4 and significantly attenuates obesity and diabetes in Zucker fatty rats", Society for Neuroscience Abstracts, 23: 673 (1997)）。
【００１１】
MC-4Rは他の生理機能においても役割を果たす、すなわち毛づくろい行動、勃起および血圧を制御すると考えられる。勃起機能不全はうまく交尾するのに十分な陰茎勃起が不可能な医学的状態を意味する。「インポテンス」なる用語が、このよく見られる状態を述べるためにしばしば用いられる。合成メラノコルチン受容体アゴニストは、心因性勃起機能不全の男性において勃起を引き起こすことが判明している（H. Wessells et al., "Synthetic Melanotropic Peptide Initiates Erections in Men With Psychogenic Erectile Dysfunction: Double-Blind, Placebo Controlled Crossover Study", J. Urol., 160: 389-393, 1998）。脳のメラノコルチン受容体の活性化は、性的覚醒の正常な刺激をもたらすと考えられる。男性および/または女性の性機能不全においてMC-Rが関与することの証拠はWO/0074679に詳述されている。
【００１２】
糖尿病は、哺乳動物の筋肉および肝細胞中に貯蔵するためにグルコースをグリコゲンに変換する能力が低下しているため、その血中のグルコースレベルを調節する能力が障害されている疾患である。I型糖尿病において、このグルコースを貯蔵する能力の低下は、インスリン産生低下によって引き起こされる。「II型糖尿病」または「非インスリン依存性糖尿病」（NIDDM）は、主なインスリン感受性組織、筋肉、肝臓および脂肪組織におけるグルコースおよび脂質代謝へのインスリン刺激または調節効果に対する深刻な抵抗性が原因の、糖尿病の型である。このインスリン反応性への抵抗により、グルコース取り込み、酸化および筋肉内貯蔵のインスリン活性化が不十分となり、また脂肪組織における脂肪分解や肝臓におけるグルコース産生および分泌のインスリン抑制が不十分となる。これらの細胞がインスリンに対して脱感作した場合、体は異常に高レベルのインスリン産生によって代償しようとし、高インスリン血症（hyperinsulemia）が起こる。高インスリン血症は高血圧および体重増加に関係している。インスリンは、インスリン感受性細胞によるグルコース、アミノ酸、およびトリグリセリドの血液からの細胞取り込み促進に関与しているため、インスリン非感受性は心血管疾患の危険因子であるトリグリセリドおよびLDLのレベル上昇を引き起こしうる。高インスリン血症と高血圧の組み合わせ、体重増加、トリグリセリド上昇、およびLDL上昇を含む症状の型はX症候群として知られている。MC-4RアゴニストはNIDDMおよびX症候群の治療において有用であると考えられる。
【００１３】
MC受容体サブタイプの中で、MC4受容体は下記の知見に基づき、ストレスおよび感情行動の調節に関しても興味深い。ストレスは、内分泌、生化学および行動事象を含む反応の複雑なカスケードを引き起こす。これらの反応の多くは、コルチコトロピン放出因子（CRF）の放出によって起こる（Owen MJ and Nemeroff CB (1991). Physiology and pharmacology of corticotrophin releasing factor. Pharmacol Rev 43: 425-473）。脳CRF系の活性化に加えて、プロオピオメラノコルチンから酵素処理によって生じるメラノコルチン（MC）が、ストレスに対する重要な行動および生化学反応と、したがって不安およびうつのようなストレス性障害を媒介するという、いくつかの一連の証拠がある（Anxiolytic-Like and Antidepressant-Like Activities of MCL0129 (1-[(S)-2-(4-Fluorophenyl)-2-(4-isopropylpiperadin-1-yl)ethyl]-4- [4-(2-methoxynaphthalen-1-yl)butyl]piperazine), a Novel and Potent Nonpeptide Antagonist of the Melanocortin-4 Receptor; Shigeyuki Chaki et al, J. Pharm. Exp. Ther. (2003)304(2), 818-26）。
【００１４】
悪性腫瘍または感染症などの慢性疾患は、食欲低下および除脂肪体重減少の組み合わせによるカヘキシーを伴うことが多い。除脂肪体重の大幅な減少は炎症プロセスによって誘発されることが多く、通常はサイトカイン（例えば、TNF-α）の血漿レベル上昇を伴い、これは脳内のα-MSH産生を高める。α-MSHによる視床下部のMC4受容体活性化は、食欲を低下させ、エネルギー消費を高める。腫瘍を有するマウスでの実験による証拠から、カヘキシーは遺伝子MC4受容体ノックアウトまたはMC4受容体遮断により防止または逆転可能であることが示唆される。処理マウスにおける体重増加は、主に骨格筋で構成される大量の除脂肪体重によるものである（Marks D.L. et al. Role of the central melanocortin system in cachexia. Cancer Res. (2001) 61: 1432-1438）。
【００１５】
WO03009847A1は肥満治療のためのフェニルピペリジニル-フェニルアラニン誘導体を記載し、WO03009850A1はフェニルピペラジニル-フェニルアラニン誘導体を記載している。両特許の化合物のほとんどはそれぞれN-(2-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アルキル、ベンジルまたはアリールスルホンアミド基およびN-(2-ピペラジン-4-イル-フェニル)-アルキル、ベンジルまたはアリールスルホンアミド基を含む。WO030009847A1において、記載されている429の実施例のうちの4例は1-(2-ピペリジン-4-イル-ベンジル)-ピロリジン-2-オン-4-イル基および1例は1-(2-ピペリジン-4-イル-ベンジル)-ピペリジン-2-オン-4-イル基を有し、WO030009850A1では、記載されている456の実施例のうちの4例は1-(2-ピペラジン-1-イル-ベンジル)-ピロリジン-2-オン-4-イル基および1例は1-(2-ピペラジン-1-イル-ベンジル)-ピペリジン-2-オン-4-イル基を有している。しかし、中間体1-(2-ピペリジン-4-イル-ベンジル)-ピロリジン-2-オンおよび1-(2-ピペリジン- 4-イル-ベンジル)-ピペリジン-2-オンの合成、中間体1-(2-ピペラジン-1-イル-ベンジル)-ピロリジン-2-オンおよび1-(2-ピペラジン-1-イル-ベンジル)-ピペリジン-2-オンの合成、または対応する最終生成物の合成のいずれも記載されていない。10個の化合物はすべて、無置換および置換アゼチジン-3-カルボン酸でアシル化されたp-クロロフェニルアラニン部分を有している。p-クロロフェニルアラニンをアシル化するために他のアミノ酸は用いられなかった。生物学的データ（例えば、結合IC50または機能的活性）は示されていない。WO02070511A1は、メラノコルチン受容体1および4の調節物質として、フェニルピペラジニル-フェニルアラニンアミド、フェニルピペリジニル-フェニルアラニンアミドおよびシクロヘキシル-フェニルアラニンアミドを記載している。フェニルアラニンアミノ基はほとんどの場合に第二のアミノ酸でアシル化されている。塩基性側鎖を有するアミノ酸の場合、アミノ基をアシル化することができる。化合物の生物学的データは示されていない。
【００１６】
前述の様々な疾患および障害の治療における未解決の欠陥を考慮して、本発明の目的は、癌カヘキシー、筋萎縮、食欲不振、不安、うつ、肥満、糖尿病、性機能不全、および他のMC-4Rが関与する疾患を治療するためのメラノコルチン-4受容体調節物質として有用な、脳血液関門を通過する能力が改善された新規置換ピペリジンおよびピペラジン誘導体を提供することである。
【発明の開示】
【００１７】
発明の概要
本発明は、下記の一般構造式の新規置換ピペリジンおよびピペラジン誘導体に関する。
2006520363.tif 000002
【００１８】
これらのピペリジンおよびピペラジンは、メラノコルチン受容体調節物質として有効で、特に選択的メラノコルチン-4受容体（MC-4R）調節物質として有効である。したがって、これらはMC-4Rの活性化または不活化が関与する障害の治療のために有用である。アゴニストは肥満、糖尿病、および性機能不全などの障害および疾患の治療のために用いることができる一方で、アンタゴニストは癌カヘキシー、筋萎縮、食欲不振、不安およびうつなどの障害および疾患の治療のために有用である。
【００１９】
本発明は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物にも関する。
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明は、メラノコルチン受容体調節物質、特に選択的MC-4RアゴニストおよびMC-4Rアンタゴニストとして有用な新規置換ピペリジンおよびピペラジン誘導体に関する。
【００２１】
本発明の化合物は構造式（I）またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
2006520363.tif 000003
（式中、
Arは：
いずれも置換されていても、無置換でもよい、アリールまたはヘテロアリールであり；
R1は独立に：
水素、
ヒドロキシ、
シアノ、
ニトロ、
ハロ、
アルキル、
アルコキシまたは
ハロアルキルであり；
R2は下記であり：
2006520363.tif 000004
各R3は独立に：
水素、
ハロ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシ、
アルコキシ、
S-アルキル、
SO2-アルキル、
O-アルケニル、
S-アルケニル、
NR7C(O)R7、
NR7SO2R7、
N(R7)2
(D)-シクロアルキル、
(D)-アリール、
(D)-ヘテロアリールまたは
(D)-ヘテロシクリルであり、
ただしヘテロシクリルは1個の窒素を含むヘテロシクリルを除き、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルおよび/またはシクロアルキルは置換されていても、無置換でもよく、かつ2個の隣接するR3は4から7員環を形成してもよく；
R7およびR8はそれぞれ独立に：
水素、
アルキルもしくは
シクロアルキルであるか、または
R7およびR8はそれらが結合している窒素と一緒になって5から8員環を形成し、
ただしアルキルおよびシクロアルキルはいずれも無置換または置換されており；
Dは結合またはアルキルであり；
XはCHまたはNであり；
YはOまたはNR7であり；
nは1〜4であり；
mは0〜3であり；
oは0〜2であり；
pは0〜2であり；
qは1または2であり；
sは0〜4である）。
【００２２】
好ましい態様において、式（I）の変異形は下記の意味を有する：
Arは前述の定義のとおりであり、好ましくはアリール、より好ましくはフェニルまたはナフチルである。アリールまたはヘテロアリールが置換されている場合、、好ましくは1から3個、より好ましくは1または2個、最も好ましくは1個の置換基で置換されている。置換基は好ましくは：シアノ、ニトロ、過フルオロアルコキシ、ハロ、アルキル、(D)-シクロアルキル、アルコキシおよびハロアルキル、より好ましくは過フルオロアルコキシ、ハロ、アルキル、アルコキシまたはハロアルキル、さらにより好ましくはハロ、アルキル、アルコキシおよびハロアルキル、特にハロからなる群より独立に選択される。最も好ましくは、Arはフェニルまたはナフチルであり、これらはいずれも、好ましくはフェニルは、1から3個、特に1個のハロ、例えばClで置換されていてもよい。置換は任意の位置で行うことができ、好ましくは4位である。
【００２３】
R1は前述の定義のとおりであり、好ましくは水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシまたはハロアルキル、より好ましくは水素、アルコキシ、ハロまたはアルキル、最も好ましくは水素である。
【００２４】
R2は前述の定義のそれぞれの環である。
【００２５】
式（I）において、R2は最も好ましくは下記である：
2006520363.tif 000005
【００２６】
R3は前述の定義のとおりである。アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルおよび/またはシクロアルキルが置換されている場合、オキソ、ハロ、アルキル、N(R4)2、OR4、SR4およびCO2R4からなる群より選択される、好ましくは1から3個、より好ましくは1個の置換基で独立に置換されている。
【００２７】
R3は好ましくは水素、ハロ、無置換アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、S-アルキル、SO2-アルキル、O-アルケニル、S-アルケニル、より好ましくは水素、イソプロピル、ヒドロキシル、アルコキシ、S-アルキル、およびSO2-アルキルである。一つの態様において、R3は水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、(D)-シクロアルキル、(D)-アリール、(D)-ヘテロアリールまたは(D)-ヘテロシクリルであり、ただしヘテロシクリルは1個の窒素を含むヘテロシクリルを除き、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルおよび/またはシクロアルキルは置換されていても、無置換でもよく；好ましくは水素、ハロ、無置換アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、無置換(D)-シクロアルキルまたは置換(D)-シクロアルキル；より好ましくは水素である。
【００２８】
R4は独立に水素、アルキル、C(O)アルキル、SO2アルキル、SO2アリール、(D)-アリールまたはシクロアルキルである。好ましくは、R4は水素またはアルキル、より好ましくは水素である。
【００２９】
R7およびR8はそれぞれ独立に前述の定義のとおりである。R7およびR8が環を形成する場合、その環は、好ましくはO、SおよびNR4から選択される追加のヘテロ原子を環内に含んでいてもよい。さらにアルキルおよびシクロアルキルが置換されている場合、R9およびオキソから独立に選択される、好ましくは1から3個、より好ましくは1または2個の基で置換されている。
【００３０】
R7およびR8はそれぞれ独立に好ましくは水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択され；またはR7およびR8はそれらが結合している窒素と一緒になって5から7員環を形成する。より好ましくは、R7およびR8はそれぞれ独立に水素およびアルキルからなる群より選択され；またはR7およびR8はそれらが結合している窒素と一緒になって、追加の酸素原子を含んでいてもよい5から6員環を形成する。
【００３１】
R9はアルキル、(D)-アリール、(D)-シクロアルキル、(D)-ヘテロアリール、ハロ、OR10、NHSO2R10、N(R10)2、C≡N、CO2R7、C(R10)(R10)N(R10)2、ニトロ、SO2N(R10)2、S(O)uR10、CF3またはOCF3であり、好ましくはアルキル、OR10、(D)-アリール、(D)-シクロアルキル、(D)-ヘテロアリールおよびハロからなる群より選択される。
【００３２】
R10は独立に水素、アルキル、(D)-アリールまたはシクロアルキル、好ましくは水素またはアルキル、より好ましくはアルキルである。
【００３３】
Dは前述の定義のとおりであり、好ましくは結合またはCH2、最も好ましくは結合である。
【００３４】
Xは前述の定義のとおりである。一つの態様において、XはCHである。
【００３５】
Yは前述の定義のとおりであり、好ましくはOである。一つの態様において、YはNR7、より好ましくはN-アルキルである。アルキルは下記の定義のとおりであり、好ましくはC1〜C4アルキルである。一つの態様において、YはN-プロピルである。
【００３６】
nは前述の定義のとおりであり、好ましくは1または2、より好ましくは1である。
【００３７】
mは前述の定義のとおりであり、好ましくは1、2または3、最も好ましくは1または2である。
【００３８】
oは前述の定義のとおりであり、好ましくは0または1最も好ましくはoは0である。
【００３９】
pは前述の定義のとおりであり、好ましくは0または1最も好ましくはpは0である。
【００４０】
qは前述の定義のとおりであり、好ましくは1である。
【００４１】
sは前述の定義のとおり、すなわち0、1、2、3または4、好ましくは1、2または3、最も好ましくは1または2である。
【００４２】
uは0、1または2である。
【００４３】
前記において、それぞれの変異形の好ましい定義はいずれも、他の変異形の好ましい定義と組み合わせることができる。
【００４４】
前記および下記において、用いる用語は下記に記載の意味を有する：
【００４５】
アリールは6から20炭素原子の芳香族単環式または多環式部分で、好ましくはフェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニルおよびフェナントレニル、より好ましくはフェニルおよびナフチルから選択される。
【００４６】
ヘテロアリールは、少なくとも一つの複素環を有する、6から20炭素原子の芳香族部分で、好ましくはチエニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、フラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニルおよびキナゾリニル、より好ましくはチエニル、フラニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルおよびインドリルから選択される。
【００４７】
ヘテロシクリルは、O、Nおよび/またはSから選択される少なくとも一つのヘテロ原子と、1から6個の炭素原子を含む、飽和、不飽和または芳香環で、好ましくはチエニル、フリル、ピペリジニル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソチアゾリルおよびイソキサジル、より好ましくはピリジル、ピペリジニル、イミダゾリルおよびピラジニルから選択される。
【００４８】
カルボシクリルは、3から20炭素原子の単環式または多環式の環構造で、飽和、不飽和または芳香族であってもよい。
【００４９】
アルキルは、好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルまたはヘプチルなどの1から8個の炭素原子、より好ましくは1から4個の炭素原子を有する、直鎖または分枝アルキルである。
【００５０】
シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルなどの3から8個の炭素原子、より好ましくは3から6個の炭素原子を有する、アルキル環である。
【００５１】
アルケニルは、好ましくはビニル、アリル、メタリル、ブテン-2-イル、ブテン-3-イル、ペンテン-2-イル、ペンテン-3-イル、ペンテン-4-イル、3-メチル-ブタ-3-エニル、2-メチル-ブタ-3-エニル、1-メチル-ブタ-3-エニル、ヘキセニルまたはヘプテニルなどの2から8個の炭素原子、より好ましくは2から4個の原子を有する、直鎖または分子アルケニルである。
【００５２】
アルコキシは、アルキルが前述の定義のとおりであるO-アルキルで、好ましくは1から4個の炭素原子、より好ましくは1または3個の炭素原子を有する。ハロまたはハロゲンは、好ましくはF、Cl、BrおよびI、より好ましくはF、ClおよびBrから選択されるハロゲン原子である。
【００５３】
ハロアルキルは、好ましくは1から4個の炭素原子、より好ましくは1または2個の炭素原子を有する、前述の定義のとおりのアルキル部分で、少なくとも一つ、好ましくは1、2または3個の水素原子がハロゲン原子で置換されている。好ましい例は-CF3-CH2CF3および-CF2CF3である。
【００５４】
構造式（I）の化合物は、メラノコルチン受容体調節物質として有効で、特にMC-4Rの選択的調節物質として有効である。したがって、これらは癌カヘキシー、筋萎縮、食欲不振、不安、うつ、肥満、糖尿病、性機能不全、およびMC-4Rが関与する他の疾患などの、MC-4Rの活性化および不活化に反応性の障害の治療および/または予防のために有用である。
【００５５】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
構造式（I）の化合物は、一つまたは複数の不斉中心を含み、ラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして出現しうる。本発明は、構造式（I）の化合物のそのような異性体すべてを含むことが意図される。
【００５６】
本明細書に記載の化合物のいくつかは、ケト-エノール互変異性体などの互変異性体として存在してもよい。個々の互変異性体、ならびにその混合物は、構造式（I）の化合物の範囲内に含まれる。
【００５７】
構造式（I）の化合物は、例えば、適当な溶媒、例えば、メタノールもしくは酢酸エチルまたはその混合物からの分別結晶により、あるいは光学活性固定相を用いたキラルクロマトグラフィを介して、個々のジアステレオ異性体に分離してもよい。絶対立体配置は、結晶生成物または必要があれば既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化した結晶中間体のX線結晶学によって調べることができる。または、一般式（I）の化合物の任意の立体異性体を、光学的に純粋な出発物質または既知の絶対配置の試薬を用いた立体特異的合成によって得ることができる。
【００５８】
塩
「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を意味する。無機塩基由来の塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（III）、鉄（II）、リチウム、マグネシウム、マンガン（III）、マンガン（II）、カリウム、ナトリウム、亜鉛の塩などが含まれる。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基由来の塩には、一級、二級および三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびにアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
【００５９】
本発明の化合物が塩基性である場合、無機および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸から塩を調製することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、pトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが含まれる。特に好ましいものは、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００６０】
本明細書において用いられる場合、式（I）の化合物への言及は、薬学的に許容される塩も含むことを意味することが理解されると思われる。
【００６１】
用途
式（I）の化合物はメラノコルチン受容体調節物質であり、したがって、MC-1 R、MC-2R、MC-3R、MC-4RおよびMC-5Rを含むが、それに限定されるわけではない、一つまたは複数のメラノコルチン受容体の活性化または不活化に反応性の疾患、障害または状態の治療、管理または予防において有用である。そのような疾患、障害または状態には、癌カヘキシー、筋萎縮、食欲不振、不安、うつ、肥満（食欲を低下させる、代謝速度を高める、脂肪摂取を減少させる、または、炭水化物欲求を低下させることにより）、糖尿病（糖耐性を高める、インスリン抵抗性を低下させることにより）、高血圧、高脂血症、骨関節症、癌、胆嚢疾患、睡眠無呼吸、うつ、不安、強迫行為、性機能不全、神経鞘、不眠/睡眠障害、物質乱用、疼痛、男性および女性性機能障害（インポテンス、性無欲症および勃起機能不全を含む）発熱、炎症、免疫調節、慢性関節リウマチ、皮膚黒化、ざ瘡および他の皮膚障害、神経保護ならびにアルツハイマー病の治療を含む認知および記憶強化が含まれるが、それに限定されるわけではない。
【００６２】
式（I）に含まれるいくつかの化合物は、MC-1R、MC-2R、MC-3RおよびMC-5Rに比べてメラノコルチン-4受容体に高選択的親和性を示し、これにより化合物は癌カヘキシー、筋萎縮、食欲不振、不安、うつ、肥満、ならびに勃起機能不全を含む男性および/または女性性機能不全の予防および治療において特に有用となる。「男性性機能不全」には、インポテンス、性無欲症および勃起機能不全が含まれる。「女性性機能不全」は、欲求、性的覚醒、性受容性およびオルガスムにおける機能不全を含む、複数の要素が原因と見ることができる。
【００６３】
投与および用量範囲
任意の適当な投与経路を、哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効な用量を提供するために用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻などを用いてもよい。剤形には、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが含まれる。好ましくは、式（I）の化合物は経口または局所投与する。
【００６４】
用いる活性成分の有効用量は、用いる特定の化合物、投与様式、治療中の状態、および治療中の状態の重症度に応じて変動しうる。そのような用量は、当業者であれば容易に確認することができる。
【００６５】
癌カヘキシー、筋萎縮または食欲不振を治療する場合、一般には本発明の化合物を体重1キログラムあたり約0.001ミリグラムから約100ミリグラムの1日用量で、好ましくは1回用量もしくは1日に2から6回の分割用量で、または徐放剤形で投与すると、満足のいく結果が得られる。70kgの成人の場合、合計1日用量は一般には約0.07ミリグラムから約3500ミリグラムとなる。この投与法は最適な治療反応を提供するために調節してもよい。
【００６６】
肥満を、糖尿病および/もしくは高血糖症と共に、または単独で治療する場合、一般には本発明の化合物を体重1キログラムあたり約0.001ミリグラムから約100ミリグラムの1日用量で、好ましくは1回用量もしくは1日に2から6回の分割用量で、または徐放剤形で投与すると、満足のいく結果が得られる。70kgの成人の場合、合計1日用量は一般には約0.07ミリグラムから約3500ミリグラムとなる。この投与法は最適な治療反応を提供するために調節してもよい。
【００６７】
糖尿病および/または高血糖症ならびに式（I）の化合物が有用である他の疾患または障害を治療する場合、一般には本発明の化合物を動物体重1キログラムあたり約0.001ミリグラムから約100ミリグラムの1日用量で、好ましくは1回用量もしくは1日に2から6回の分割用量で、または徐放剤形で投与すると、満足のいく結果が得られる。70kgの成人の場合、合計1日用量は一般には約0.07ミリグラムから約3500ミリグラムとなる。この投与法は最適な治療反応を提供するために調節してもよい。
【００６８】
性機能不全の治療のために、本発明の化合物を体重1キログラムあたり0.001ミリグラムから約100ミリグラムの用量範囲、好ましくは1回の経口用量、または鼻噴霧として投与する。
【００６９】
製剤
式（I）の化合物は、好ましくは投与前に剤形に製剤する。したがって、本発明は、式（I）の化合物および適当な薬学的担体を含む薬学的組成物も含む。
【００７０】
本発明の薬学的組成物は、周知の容易に入手可能な成分を用いて、公知の方法により調製する。本発明の組成物の製造において、活性成分（式（I）の化合物）を通常は、カプセル、サシェ、紙または他の容器であってもよい担体と混合するか、または担体により希釈するか、または担体内に封入する。担体が希釈剤として役立つ場合、担体は活性成分のための媒体、賦形剤または媒質としてはたらく固体、半固体、または液体材料であってもよい。したがって、組成物は錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒質中）、ゼラチン軟および硬カプセル剤、坐剤、無菌注射用液剤、または無菌包装散剤の形でありうる。
【００７１】
適当な担体、賦形剤および希釈剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ（water syrup）、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムならびに鉱油が含まれる。製剤はさらに滑沢剤、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、保存剤、甘味料または着香料も含むことができる。本発明の組成物は、患者への投与後に、活性成分の急速、持続または遅延放出を提供するように製剤してもよい。
【００７２】
本発明の化合物の調製
式（I）の化合物の調製について記載する際、「A部分」、「B部分」、および「C部分」なる用語を以下で用いる。この部分の概念を以下に例示する：
2006520363.tif 000006
【００７３】
本発明の化合物の調製は、逐次または集中的合成経路を介して実施することができる。当業者は、一般に、式（I）の化合物の3つの部分はアミド結合を介して連結されていることを理解すると思われる。したがって、当業者は標準的ペプチド結合反応条件を介して3つの部分を連結するための多くの経路および方法を容易に構想することができる。
【００７４】
「標準的ペプチド結合反応条件」なる句は、カルボン酸をアミンと、DCMなどの不活性溶媒中、HOBtなどの触媒存在下、EDC、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどの酸活性化試薬を用いて結合させることを意味する。所望の反応を促進し、望ましくない反応を最小限に抑えるための、アミンおよびカルボン酸の保護基の使用は、詳しく記録されている。保護基が存在する場合のその除去に必要な条件は、Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY 1991に見いだすことができる。
【００７５】
合成中、Z、BocまたはFmocのような保護基が大々的に用いられ、それらの除去条件は当業者には周知である。例えば、Z基の除去は、エタノールなどのプロトン性溶媒中、活性炭担持パラジウムなどの貴金属またはその酸化物存在下、水素による接触水素添加により達成することができる。他の反応の可能性がある官能基の存在により接触水素添加が禁忌である場合、Zの除去は酢酸中、臭化水素溶液での処理、またはTFAおよび硫化ジメチルの混合物での処理により達成することもできる。Boc保護基の除去は、塩化メチレン、メタノールまたは酢酸エチルなどの溶媒中、TFA、HClまたは塩化水素ガスなどの強酸で実施する。
【００７６】
式（I）の化合物がジアステレオマー混合物として存在する場合、これをメタノール、酢酸エチル、またはその混合物などの適当な溶媒からの分別結晶により、ジアステレオマーの鏡像異性体対に分離することができる。このようにして得た鏡像異性体対は、分割剤として光学活性な酸を用いた通常の手段により個々の立体異性体に分離することができる。または、式（I）の化合物の任意の鏡像異性体を、光学的に純粋な出発物質または既知の絶対配置の試薬を用いた立体特異的合成によって得ることができる。
【００７７】
本発明の式（I）の化合物は、適当な材料を用いて、下記のスキームおよび実施例の方法に従って調製することができ、下記の具体的実施例によってさらに例示する。さらに、本明細書に記載の方法を、当技術分野の通常の技術と共に用いて、本発明のその他の化合物を容易に調製することができる。しかし、実施例に例示する化合物は、本発明と考えられる種類だけを形成すると解釈されるべきではない。実施例は、本発明の化合物の調製についての詳細をさらに例示する。当業者であれば、下記の調製法の条件および工程の公知の変形を用いてこれらの化合物を調製しうることを容易に理解すると思われる。本発明の化合物は一般に、前述のものなどのそれらの薬学的に許容される塩の形で単離する。単離した塩に対応する遊離アミン塩基は、水性炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの適当な塩基による中和、および遊離したアミン遊離塩基の有機溶媒中への抽出と、その後の蒸発によって生成することができる。この様式で単離したアミン遊離塩基は、有機溶媒に溶解した後、適当な酸を加えて蒸発、沈殿または結晶化させることにより、別の薬学的に許容される塩にさらに変換することもできる。温度はすべて摂氏度である。質量スペクトル（MS）は電子スプレーイオン質量分析法により測定した。
【００７８】
下記のスキーム、調製および実施例において、様々な試薬記号および略語は以下の意味を有する：
BINAP      2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
Boc      t-ブトキシカルボニル
BZ2O2      過酸化ジベンゾイル
DCM      ジクロロメタン
DIPEA      ジイソプロピルエチルアミン
DMAP      4-ジメチルアミノピリジン
DME      ジメトキシエタン
DMF      N,N-ジメチルホルムアミド
EDC      1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
Et      エチル
EtOAc      酢酸エチル
Fmoc      9-フルオレニルメチル-カーバメート
HOAc      酢酸
HOAt      1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt      1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
h      時間
NBS      N-ブロモスクシンイミド
NMM      N-メチルモルホリン
Me      メチル
Ms      メタンスルホニル
Pd2(dba)3      トリス(ジベンジリデンアセトン)2パラジウム(0)
Phe      フェニルアラニン
TFA      トリフルオロ酢酸
TEA      トリエチルアミン
Tic      1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
TMOF      オルトギ酸トリメチル
Z      ベンジルオキシカルボニル
【００７９】
反応スキーム1：  カップリング技術
2006520363.tif 000007
【００８０】
カップリング技術1において、適当な「A部分」（例えば、1-(2-ピペラジン-1-イル-ベンジル)-ピロリジン-2-オン）を「B部分」（例えば、L-Boc-p-Cl-Phe-OH）に、EDC/HOBt存在下で結合し、続いてBoc脱保護する。次いで、結合したAB化合物を適当な「C部分」に結合し、続いてBoc基の脱保護および塩形成を行う。または、「C部分」がBoc基で保護されていない場合、最終化合物を脱保護段階なしで得ることができる。
【００８１】
カップリング技術2において、適当な「AB部分」を適当な「C部分」に、EDC/HOBt存在下で結合し、続いてBoc基の脱保護および塩形成を行う。または、「C部分」がBoc基で保護されていない場合、最終化合物を脱保護段階なしで得ることができる。
【００８２】
カップリング技術3において、適当な「BC部分」を適当な「A部分」に、EDC/HOBt存在下で結合し、続いてBoc基の脱保護および塩形成を行う。または、「C部分」がBoc基で保護されていない場合、最終化合物を脱保護段階なしで得ることができる。
【００８３】
AとBoc-B-OHとの結合のために、EDC/HOAt、EDC/HOBtまたはDCC/HOBtを用いることができる。
【００８４】
一般に、Boc保護ピペラジンまたはピペリジンの出発原料（A部分）を、カップリング法に供する前に、TFA/CH2Cl2、HCl/EtOAc、HCl/ジオキサンまたはMeOH/Et2O中のHCl存在下、硫化ジメチル（DMS）などのカチオンスカベンジャーと共に、またはなしで、脱保護することができる。これはカップリング法に供する前に遊離塩基としてもよく、またはいくつかの場合には塩として用いてもよい。
【００８５】
CH2Cl2、DMF、THFまたは前述の溶媒の混合物などの適当な溶媒を、カップリング法のために用いることができる。適当な塩基には、トリエチルアミン（TEA）、ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、N-メチルモルホリン（NMM）、コリジンおよび2,6-ルチジンが含まれる。EDC/HOBtを用いる場合、塩基は必要ないこともある。
【００８６】
一般に、反応完了後、反応混合物を、EtOAc、CH2Cl2またはEt2Oなどの適当な有機溶媒で希釈することができ、次いでこれを、水、HCl、NaHSO4、炭酸水素塩、NaH2PO4、リン酸緩衝液（pH7）、食塩水またはその任意の組み合わせなどの水溶液で洗浄する。反応混合物を濃縮し、次いで適当な有機溶媒と水溶液との間で分配することができる。反応混合物を濃縮し、水溶液による後処理なしでクロマトグラフィに供することもできる。
【００８７】
Boc、Z、FmocまたはCF3COなどの保護基を、H2/Pd-C、TFA/DCM、HCl/EtOAc、HCl/ジオキサン、MeOH/Et2O中のHCl、NH3/MeOHまたはTBAF存在下、チオアニソール、エタンチオールまたは硫化ジメチル（DMS）などのカチオンスカベンジャーと共に、またはなしで、脱保護することができる。脱保護アミンは得られた塩として用いることもでき、またはDCMに溶解し、炭酸水素塩水溶液もしくはNaOH水溶液で洗浄することによって、遊離塩基とする。脱保護アミンはイオン交換クロマトグラフィによって遊離塩基とすることもできる。
【００８８】
「A部分」の調製のための反応スキーム
本発明の「A部分」は、一般に、市販の出発原料から、公知の化学変換を介して調製することができる。本発明の化合物の「A部分」の調製を下記の反応スキームに例示する。
【００８９】
反応スキーム2：  ブーフヴァルト反応
2006520363.tif 000008
X＝ハロ；およびRはアリール
【００９０】
反応スキーム2に示すとおり、本発明の化合物の「A部分」は、ハロ-置換アリール2（X-R）を1-Boc-ピペラジン1と、トルエンなどの有機溶媒中、トリ(ジベンジリデンアセトン)2パラジウム（Pd2(dba)3）、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（BINAP）、およびナトリウム-tert-ブトキシド（NaOtBu）または炭酸セシウム（Cs2CO3）存在下、適当な温度でカップリングさせることにより調製することができる。「A部分」調製のより詳細な例を以下に記載する。
【００９１】
反応スキーム3：  トルエンの臭素化、ラクタムによる置換と、その後のブーフヴァルト
2006520363.tif 000009
【００９２】
反応スキーム3に示すとおり、本発明の化合物の「A部分」は次のとおりに調製することができる：様々なメチルベンゼン4をNBSと、Bz2O2などのラジカルスターター存在下で反応させ、続いてDIPEAなどの塩基存在下、亜リン酸ジエチルと反応させて臭化ベンジル5を得、これを用いて6のようなラクタムを、KF/アルミナなどの適当な塩基存在下、アルキル化することができる。次いで、置換ブロモベンゼンをブーフヴァルト条件に供し、続いてTFAなどの適当な反応物を用いて脱保護することができる。
【００９３】
反応スキーム4：  オメガ-(2-ブロモフェニル)カルボン酸の還元、ラクタムによる置換と、その後のブーフヴァルト
2006520363.tif 000010
【００９４】
反応スキーム4に示すとおり、カルボン酸10を、BF3-THFなどの適当な試薬を用いて還元して対応するアルコール11とすることができ、これを続いてCBr4またはPPh3などの試薬で対応する臭化アルキル12に変換する。次いで、臭化アルキルを用いて6のようなラクタムを、KF/アルミナなどの適当な塩基存在下、アルキル化することができる。次いで、置換ブロモベンゼンをブーフヴァルト条件に供し、続いてTFAなどの適当な反応物を用いて脱保護することができる。
【００９５】
反応スキーム5：  鈴木カップリング
2006520363.tif 000011
Br-Rは化合物7または13
【００９６】
反応スキーム5に示すとおり、1-(2(H)-ピリジン-カルボン酸-3,6-ジヒドロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,1-ジメチルエチルエステル16（Tetrahedron Lett. 2000, 41, 3705-3708）を、7または13などのハロ芳香族化合物（haloaromates）と、DMFなどの有機溶媒中、K2CO3などの塩基およびジクロロ(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II) DCM付加物などの触媒存在下、適当な温度で反応させることができる。テトラヒドロピリジンを、Pd/Cなどの触媒存在下で水素添加して、保護ピペリジン19を得ることができ、これを続いてTFAなどの試薬で脱保護して、ピペリジン20を得る。
【００９７】
「C部分」の調製のための反応スキーム
反応スキーム6：  クロメンカルボン酸
2006520363.tif 000012
【００９８】
反応スキーム6に示すとおり、3-ブロモ-4-オキソクロメン-2-カルボン酸エチル21（J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1986、1643-1649）を、MeCNなどの適当な溶媒中、K2CO3などの塩基と共に、またはなしで、アミンと反応させて22を生成することができ、これを続いてHBr/HOAcなどの試薬で処理してカルボン酸23を生成する。R8が水素である場合、遊離アミンを適当な溶媒中、TEAおよびDMAP存在下、Boc2Oなどの試薬で保護することができる。
【００９９】
反応スキーム7：  4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-2-カルボン酸
2006520363.tif 000013
【０１００】
反応スキーム7に示すとおり、4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-2-カルボン酸エチル25（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 1487-1490）を、HBr/HOAcなどの適当な反応物により対応する酸26に変換することができる。
【０１０１】
反応スキーム8：  クロモン-2-カルボン酸（方法1）
2006520363.tif 000014
【０１０２】
反応スキーム8に示すとおり、置換フェノール27をジエチルエーテル中、トリエチルアミンと、続いてアセチレンジカルボン酸ジメチルと反応させて、化合物28を得ることができる（Aust. J. Chem. 1995, 48, 677-686）。この化合物の水酸化ナトリウム水溶液でのけん化により酸29を得、これを続いて塩化アセチル中、濃硫酸を用いて環化し、クロモン-2-カルボン酸30とする。
【０１０３】
反応スキーム9：  クロモン-2-カルボン酸（方法2）
2006520363.tif 000015
【０１０４】
反応スキーム9に示すとおり、2'-ヒドロキシアセトフェノン31をメタノールまたはベンゼンなどの適当な溶媒中、ナトリウムメトキシドなどの塩基存在下、シュウ酸ジエチル32と反応させ、続いて塩酸などの酸で処理することにより、クロモン-2-カルボン酸エステル33を得ることができる（J. Indian Chem. Soc. 1986, 63, 600-602）。エステルを、炭酸水素ナトリウム水溶液などの塩基性条件またはポリリン酸などの酸性条件を適当な温度で用いて切断し、対応する酸30とすることができる。
【０１０５】
反応スキーム10：  メトキシクロモン-2-カルボン酸の脱メチル
2006520363.tif 000016
【０１０６】
反応スキーム10に示すとおり、メトキシ-置換クロモン-2-カルボン酸を氷酢酸などの適当な溶媒中、ヨウ化水素酸などの試薬で脱メチルして、対応するヒドロキシ-置換クロモン-2-カルボン酸を得ることができる。
【０１０７】
5,7-ジヒドロキシクロモン-2-カルボン酸は、文献に記載のとおりに調製することができる（OPPI Briefs 1991, 23, 390-392）。
【０１０８】
以下に本発明の詳細な実施例を記載する。
【０１０９】
2006520363.tif 000017
実施例1のための合成スキーム
【０１１０】
2006520363.tif 000018
実施例175のための合成スキーム
【０１１１】
以下の実施例は本発明を例示するために提供するものであり、いかなる様式でも本発明の範囲を限定するものではない。
【０１１２】
実施例1：
2006520363.tif 000019
DCM（2ml）中のクロモン-2-カルボン酸（16mg）に、中間体1f）（36mg）、N-メチルモルホリン（14μl）、HOBt（14mg）を加え、20min撹拌した。EDC（23mg）を加え、撹拌を1h続けた。N-メチルモルホリン（8μl）を追加して終夜撹拌した。反応混合物を水（5ml）に注ぎ、有機相を分離した。水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を0.5N HClで3回と、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して生成物を得、これをカラムクロマトグラフィで精製した。
白色固体
Rf＝0.19（酢酸エチル）；Mp.133〜139℃。
【０１１３】
必要な中間体を下記の方法で合成することができる：
【０１１４】
中間体1a）：
2006520363.tif 000020
DME（20ml）中の臭化2-ブロモベンジル（3.05g）および2-ピロリジノン（0.85g）の溶液に、KF-アルミナ（0.45g）を加え、混合物を室温で48h撹拌した。無機物をろ過し、溶媒を除去して、所望の化合物を得た。
【０１１５】
中間体1b）：
2006520363.tif 000021
DMF（20ml）中の中間体1a）（623mg）に、1-(2(H)-ピリジン-カルボン酸-3,6-ジヒドロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,1-ジメチルエチルエステル（909mg）、ジクロロ(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン)パラジウム(II) DCM付加物（108mg）およびK2C03（1002mg）を加えた。反応混合物を約90℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、DCMで希釈し、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮乾固し、得られた残渣をEtOAc（50ml）に取った。有機相を水、食塩水で洗浄し、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製した。
【０１１６】
中間体1c）：
2006520363.tif 000022
EtOH（20ml）中の中間体1b（422mg）に、EtOH（20ml）中の10％Pd/Cのスラリーを加えた。混合物をH2（1atm）雰囲気下で約2h、急速に撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、EtOAc（100ml）で洗浄した。ろ液を濃縮乾固し、最終化合物を得た。
【０１１７】
中間体1d）：
2006520363.tif 000023
DCM（5ml）中の1c）からのBoc保護アミン（190mg）にTFA（1ml）を加え、室温で90min撹拌した。TFA（1ml）を追加して10min撹拌した。反応混合物をDCM（10ml）で希釈し、10％炭酸ナトリウム水溶液（20ml）に注ぐことにより、注意深く塩基性化した。有機層を分離し、水層をDCMで3回さらに抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、白色固体を得た。
【０１１８】
長期保存のために、遊離塩基を対応する塩酸塩に変換した。遊離塩基をDCM（5ml）に溶解し、エーテル中約1M HCl（10ml）を加えた。沈殿をろ過し、残渣をエーテルで3回洗浄し、減圧下で乾燥して、所望の化合物を得た。
【０１１９】
中間体1e）：
2006520363.tif 000024
DCM（5ml）中のBoc-L-4-クロロフェニルアラニン（82mg）に、1d）からのアミン塩酸塩（42mg）、N-メチルモルホリン（42μl）、HOBt（48mg）を加え、20min撹拌した。EDC（72mg）を加え、撹拌を1h続けた。N-メチルモルホリン（20μl）を追加して終夜撹拌した。反応混合物を水（5ml）に注ぎ、有機相を分離した。水相をDCMで2回抽出した。合わせた有機相を0.5N HClと、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィで精製して、標題化合物を得た。
【０１２０】
中間体1f）：
2006520363.tif 000025
DCM（5ml）中の1e）からのBoc保護アミン（154mg）にTFA（1ml）を加え、室温で90min撹拌した。TFA（1ml）を追加して10min撹拌した。反応混合物をDCM（10ml）で希釈し、10％炭酸ナトリウム水溶液（20ml）に注ぐことにより、注意深く塩基性化した。有機層を分離し、水層をDCMで3回さらに抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、白色固体を得た。
【０１２１】
長期保存のために、遊離塩基を対応する塩酸塩に変換した。遊離塩基をDCM（5ml）に溶解し、エーテル中約1M HCl（10ml）を加えた。沈殿をろ過し、残渣をエーテルで3回洗浄し、減圧下で乾燥して、所望の化合物を得た。
【０１２２】
下記の実施例を同様の方法で調製することができる：
【０１２３】
実施例2：
2006520363.tif 000026
白色固体
Rf＝0.19（酢酸エチル）；Mp.133〜139℃。
【０１２４】
実施例3：
2006520363.tif 000027
白色固体
Rf＝0.24（酢酸エチル）；Mp.135〜140℃。
【０１２５】
実施例4：
2006520363.tif 000028
白色固体
Rf＝0.24（酢酸エチル）；Mp.132〜138℃。
【０１２６】
実施例5：
2006520363.tif 000029
白色固体
Rf＝0.26（酢酸エチル）；Mp.145〜150℃。
【０１２７】
実施例6：
2006520363.tif 000030
白色固体
Rf＝0.26（酢酸エチル）；Mp.150〜155℃。
【０１２８】
実施例7：
2006520363.tif 000031
白色固体
Rf＝0.27（酢酸エチル）；Mp.140〜145℃。
【０１２９】
実施例8：
2006520363.tif 000032
白色固体
Rf＝0.27（酢酸エチル）；Mp.135〜141℃。
【０１３０】
実施例9：
2006520363.tif 000033
白色固体
Rf＝0.21（酢酸エチル）；Mp.130〜135℃。
【０１３１】
実施例10：
2006520363.tif 000034
白色固体
Rf＝0.21（酢酸エチル）；Mp.121〜127℃。
【０１３２】
実施例11：
2006520363.tif 000035
白色固体
Rf＝0.30（酢酸エチル）；Mp.135〜145℃。
【０１３３】
実施例12：
2006520363.tif 000036
白色固体
Rf＝0.27（酢酸エチル）；Mp.145〜155℃。
【０１３４】
実施例13：
2006520363.tif 000037
白色固体
Rf＝0.25（酢酸エチル）；Mp.115〜130℃。
【０１３５】
実施例14：
2006520363.tif 000038
白色固体
Rf＝0.25（酢酸エチル）；Mp.115〜130℃。
【０１３６】
実施例15：
2006520363.tif 000039
白色固体
Rf＝0.23（酢酸エチル）。
【０１３７】
実施例16：
2006520363.tif 000040
白色固体
Rf＝0.23（酢酸エチル）。
【０１３８】
実施例17：
2006520363.tif 000041
白色固体
Rf＝0.19（酢酸エチル）；Mp.135〜145℃。
【０１３９】
実施例18：
2006520363.tif 000042
白色固体
Rf＝0.17（酢酸エチル）；Mp.140〜150℃。
【０１４０】
実施例19：
2006520363.tif 000043
白色固体
Rf＝0.14（DCM/メタノール 95:5）。
【０１４１】
実施例20：
2006520363.tif 000044
白色固体
Rf＝0.14（DCM/メタノール 95:5）。
【０１４２】
実施例21：
2006520363.tif 000045
白色固体
Rf＝0.10（酢酸エチル）；Mp.125〜140℃。
【０１４３】
実施例22：
2006520363.tif 000046
白色固体
Rf＝0.10（酢酸エチル）；Mp.125〜140℃。
【０１４４】
実施例23：
2006520363.tif 000047
白色固体
Rf＝0.14（DCM/メタノール 95:5）。
【０１４５】
実施例24：
2006520363.tif 000048
白色固体
Rf＝0.14（DCM/メタノール 95:5）。
【０１４６】
実施例25：
2006520363.tif 000049
白色固体
Rf＝0.09（酢酸エチル）；Mp.120〜125℃。
【０１４７】
実施例26：
2006520363.tif 000050
白色固体
Rf＝0.09（酢酸エチル）；Mp.120〜125℃。
【０１４８】
実施例27：
2006520363.tif 000051
白色固体
Rf＝0.05（酢酸エチル）；Mp.165〜170℃。
【０１４９】
実施例28：
2006520363.tif 000052
白色固体
Rf＝0.05（酢酸エチル）；Mp.165〜170℃。
【０１５０】
実施例29：
2006520363.tif 000053
白色固体
Rf＝0.14（酢酸エチル）。
【０１５１】
実施例30：
2006520363.tif 000054
白色固体
Rf＝0.14（酢酸エチル）。
【０１５２】
実施例31：
2006520363.tif 000055
白色固体
Rf＝0.16（酢酸エチル）。
【０１５３】
実施例32：
2006520363.tif 000056
白色固体
Rf＝0.16（酢酸エチル）。
【０１５４】
実施例33：
2006520363.tif 000057
白色固体
Rf＝0.10（酢酸エチル）。
【０１５５】
実施例34：
2006520363.tif 000058
白色固体
Rf＝0.10（酢酸エチル）。
【０１５６】
実施例35：
2006520363.tif 000059
白色固体
Rf＝0.12（酢酸エチル）。
【０１５７】
実施例36：
2006520363.tif 000060
白色固体
Rf＝0.12（酢酸エチル）。
【０１５８】
実施例37：
2006520363.tif 000061
白色固体
Rf＝0.14（酢酸エチル）；Mp.140〜145℃。
【０１５９】
実施例38：
2006520363.tif 000062
白色固体
Rf＝0.14（酢酸エチル）；Mp.140〜145℃。
【０１６０】
実施例39：
2006520363.tif 000063
白色固体
Rf＝0.12（酢酸エチル）；Mp.135〜140℃。
【０１６１】
実施例40：
2006520363.tif 000064
白色固体
Rf＝0.12（酢酸エチル）；Mp.135〜140℃。
【０１６２】
実施例41：
2006520363.tif 000065
白色固体
Rf＝0.03（酢酸エチル）；Mp.135〜150℃。
【０１６３】
実施例42：
2006520363.tif 000066
白色固体
Rf＝0.03（酢酸エチル）；Mp.135〜150℃。
【０１６４】
実施例43：
2006520363.tif 000067
白色固体
Rf＝0.19（DCM/メタノール 95:5）。
【０１６５】
実施例44：
2006520363.tif 000068
白色固体
Rf＝0.19（DCM/メタノール 95:5）。
【０１６６】
実施例45：
2006520363.tif 000069
黄色固体
Rf＝0.01（DCM/メタノール 95:5）。
【０１６７】
実施例46：
2006520363.tif 000070
黄色固体
Rf＝0.01（DCM/メタノール 95:5）。
【０１６８】
実施例47：
2006520363.tif 000071
白色固体
Rf＝0.07（酢酸エチル）；Mp.140〜155℃。
【０１６９】
実施例48：
2006520363.tif 000072
白色固体
Rf＝0.07（酢酸エチル）；Mp.140〜155℃。
【０１７０】
実施例49：
2006520363.tif 000073
【０１７１】
実施例50：
2006520363.tif 000074
【０１７２】
実施例51：
2006520363.tif 000075
白色固体
Rf＝0.10（酢酸エチル）；Mp.110〜125℃。
【０１７３】
実施例52：
2006520363.tif 000076
白色固体
Rf＝0.10（酢酸エチル）；Mp.110〜125℃。
【０１７４】
実施例53：
2006520363.tif 000077
白色固体
Rf＝0.03（酢酸エチル）；Mp.150〜160℃。
【０１７５】
実施例54：
2006520363.tif 000078
白色固体
Rf＝0.03（酢酸エチル）；Mp.150〜160℃。
【０１７６】
実施例55：
2006520363.tif 000079
白色固体
Rf＝0.12（酢酸エチル）；Mp.120〜130℃。
【０１７７】
実施例56：
2006520363.tif 000080
白色固体
Rf＝0.12（酢酸エチル）；Mp.120〜130℃。
【０１７８】
実施例57：
2006520363.tif 000081
【０１７９】
実施例58：
2006520363.tif 000082
【０１８０】
実施例59：
2006520363.tif 000083
【０１８１】
実施例60：
2006520363.tif 000084
【０１８２】
実施例61：
2006520363.tif 000085
【０１８３】
実施例62：
2006520363.tif 000086
【０１８４】
実施例63：
2006520363.tif 000087
【０１８５】
実施例64：
2006520363.tif 000088
【０１８６】
実施例65：
2006520363.tif 000089
【０１８７】
実施例66：
2006520363.tif 000090
【０１８８】
実施例67：
2006520363.tif 000091
【０１８９】
実施例68：
2006520363.tif 000092
【０１９０】
実施例69：
2006520363.tif 000093
【０１９１】
実施例70：
2006520363.tif 000094
【０１９２】
実施例71：
2006520363.tif 000095
【０１９３】
実施例72：
2006520363.tif 000096
【０１９４】
実施例73：
2006520363.tif 000097
【０１９５】
実施例74：
2006520363.tif 000098
【０１９６】
実施例75：
2006520363.tif 000099
【０１９７】
実施例76：
2006520363.tif 000100
【０１９８】
実施例77：
2006520363.tif 000101
【０１９９】
実施例78：
2006520363.tif 000102
【０２００】
実施例79：
2006520363.tif 000103
【０２０１】
実施例80：
2006520363.tif 000104
【０２０２】
実施例81：
2006520363.tif 000105
【０２０３】
実施例82：
2006520363.tif 000106
【０２０４】
実施例83：
2006520363.tif 000107
【０２０５】
実施例84：
2006520363.tif 000108
【０２０６】
実施例85：
2006520363.tif 000109
【０２０７】
実施例86：
2006520363.tif 000110
【０２０８】
実施例87：
2006520363.tif 000111
白色固体
Rf＝0.22（DCM/メタノール 95:5）。
【０２０９】
実施例88：
2006520363.tif 000112
白色固体
Rf＝0.22（DCM/メタノール 95:5）。
【０２１０】
実施例89：
2006520363.tif 000113
白色固体
Rf＝0.20（酢酸エチル）；Mp.112〜118℃。
【０２１１】
実施例90：
2006520363.tif 000114
白色固体
Rf＝0.19（酢酸エチル）；Mp.137〜139℃。
【０２１２】
実施例91：
2006520363.tif 000115
白色固体
Rf＝0.19（酢酸エチル）；Mp.137〜139℃。
【０２１３】
実施例92：
2006520363.tif 000116
白色固体
Rf＝0.36（DCM/メタノール 95:5）。
【０２１４】
実施例93：
2006520363.tif 000117
白色固体
Rf＝0.36（DCM/メタノール 95:5）。
【０２１５】
実施例94：
2006520363.tif 000118
【０２１６】
実施例95：
2006520363.tif 000119
白色固体
Rf＝0.24（DCM/メタノール 95:5）。
【０２１７】
実施例96：
2006520363.tif 000120
【０２１８】
実施例97：
2006520363.tif 000121
白色固体
Rf＝0.26（DCM/メタノール 95:5）。
【０２１９】
実施例98：
2006520363.tif 000122
【０２２０】
実施例99：
2006520363.tif 000123
白色固体
Rf＝0.28（DCM/メタノール 95:5）。
【０２２１】
実施例100：
2006520363.tif 000124
【０２２２】
実施例101：
2006520363.tif 000125
白色固体
Rf＝0.25（DCM/メタノール 95:5）。
【０２２３】
実施例102：
2006520363.tif 000126
【０２２４】
実施例103：
2006520363.tif 000127
【０２２５】
実施例104：
2006520363.tif 000128
【０２２６】
実施例105：
2006520363.tif 000129
白色固体
Rf＝0.23（DCM/メタノール 95:5）。
【０２２７】
実施例106：
2006520363.tif 000130
【０２２８】
実施例107：
2006520363.tif 000131
白色固体
Rf＝0.20（DCM/メタノール 95:5）。
【０２２９】
実施例108：
2006520363.tif 000132
【０２３０】
実施例109：
2006520363.tif 000133
白色固体
Rf＝0.23（DCM/メタノール 95:5）。
【０２３１】
実施例110：
2006520363.tif 000134
【０２３２】
実施例111：
2006520363.tif 000135
白色固体
Rf＝0.18（DCM/メタノール 95:5）。
【０２３３】
実施例112：
2006520363.tif 000136
【０２３４】
実施例113：
2006520363.tif 000137
白色固体
Rf＝0.25（DCM/メタノール 95:5）。
【０２３５】
実施例114：
2006520363.tif 000138
【０２３６】
実施例115：
2006520363.tif 000139
【０２３７】
実施例116：
2006520363.tif 000140
【０２３８】
実施例117：
2006520363.tif 000141
白色固体
Rf＝0.19（DCM/メタノール 95:5）。
【０２３９】
実施例118：
2006520363.tif 000142
【０２４０】
実施例119：
2006520363.tif 000143
白色固体
Rf＝0.17（DCM/メタノール 95:5）。
【０２４１】
実施例120：
2006520363.tif 000144
【０２４２】
実施例121：
2006520363.tif 000145
白色固体
Rf＝0.28（DCM/メタノール 95:5）。
【０２４３】
実施例122：
2006520363.tif 000146
【０２４４】
実施例123：
2006520363.tif 000147
白色固体
Rf＝0.30（DCM/メタノール 95:5）。
【０２４５】
実施例124：
2006520363.tif 000148
【０２４６】
実施例125：
2006520363.tif 000149
白色固体
Rf＝0.36（DCM/メタノール 95:5）。
【０２４７】
実施例126：
2006520363.tif 000150
【０２４８】
実施例127：
2006520363.tif 000151
白色固体
Rf＝0.33（DCM/メタノール 95:5）。
【０２４９】
実施例128：
2006520363.tif 000152
【０２５０】
実施例129：
2006520363.tif 000153
白色固体
Rf＝0.31（DCM/メタノール 95:5）。
【０２５１】
実施例130：
2006520363.tif 000154
【０２５２】
実施例131：
2006520363.tif 000155
【０２５３】
実施例132：
2006520363.tif 000156
【０２５４】
実施例133：
2006520363.tif 000157
【０２５５】
実施例134：
2006520363.tif 000158
【０２５６】
実施例135：
2006520363.tif 000159
【０２５７】
実施例136：
2006520363.tif 000160
【０２５８】
実施例137：
2006520363.tif 000161
【０２５９】
実施例138：
2006520363.tif 000162
【０２６０】
実施例139：
2006520363.tif 000163
【０２６１】
実施例140：
2006520363.tif 000164
【０２６２】
実施例141：
2006520363.tif 000165
【０２６３】
実施例142：
2006520363.tif 000166
【０２６４】
実施例143：
2006520363.tif 000167
白色固体
Rf＝0.30（DCM/メタノール 95:5）。
【０２６５】
実施例144：
2006520363.tif 000168
【０２６６】
実施例145：
2006520363.tif 000169
白色固体
Rf＝0.22（DCM/メタノール 95:5）。
【０２６７】
実施例146：
2006520363.tif 000170
【０２６８】
実施例147：
2006520363.tif 000171
白色固体
Rf＝0.20（DCM/メタノール 95:5）。
【０２６９】
実施例148：
2006520363.tif 000172
【０２７０】
実施例149：
2006520363.tif 000173
【０２７１】
実施例150：
2006520363.tif 000174
【０２７２】
実施例151：
2006520363.tif 000175
【０２７３】
実施例152：
2006520363.tif 000176
【０２７４】
実施例153：
2006520363.tif 000177
【０２７５】
実施例154：
2006520363.tif 000178
【０２７６】
実施例155：
2006520363.tif 000179
【０２７７】
実施例156：
2006520363.tif 000180
【０２７８】
実施例157：
2006520363.tif 000181
【０２７９】
実施例158：
2006520363.tif 000182
【０２８０】
実施例159：
2006520363.tif 000183
【０２８１】
実施例160：
2006520363.tif 000184
【０２８２】
実施例161：
2006520363.tif 000185
【０２８３】
実施例162：
2006520363.tif 000186
【０２８４】
実施例163：
2006520363.tif 000187
【０２８５】
実施例164：
2006520363.tif 000188
【０２８６】
実施例165：
2006520363.tif 000189
【０２８７】
実施例166：
2006520363.tif 000190
【０２８８】
実施例167：
2006520363.tif 000191
【０２８９】
実施例168：
2006520363.tif 000192
【０２９０】
実施例169：
2006520363.tif 000193
【０２９１】
実施例170：
2006520363.tif 000194
【０２９２】
実施例171：
2006520363.tif 000195
【０２９３】
実施例172：
2006520363.tif 000196
【０２９４】
実施例173：
2006520363.tif 000197
【０２９５】
実施例174：
2006520363.tif 000198
【０２９６】
実施例175：
2006520363.tif 000199
【０２９７】
実施例176：
2006520363.tif 000200
【０２９８】
実施例177：
2006520363.tif 000201
【０２９９】
実施例178：
2006520363.tif 000202
無色油状物
【０３００】
実施例179：
2006520363.tif 000203
白色固体
Rf＝0.34（DCM/メタノール 95:5）。
【０３０１】
実施例180：
2006520363.tif 000204
白色固体
Rf＝0.32（DCM/メタノール 95:5）。
【０３０２】
実施例181：
2006520363.tif 000205
DCM（2ml）中のクロモン-2-カルボン酸（16mg）に、中間体175d）（36mg）、N-メチルモルホリン（14μl）、HOBt（14mg）を加え、20min撹拌した。EDC（23mg）を加え、撹拌を1h続けた。N-メチルモルホリン（8μl）を追加して終夜撹拌した。反応混合物を水（5ml）に注ぎ、有機相を分離した。水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を0.5N HClで3回と、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して生成物を得、これをカラムクロマトグラフィで精製した。
白色固体
Rf＝0.60（酢酸エチル/エタノール 3:1）；Mp.169〜200℃。
【０３０３】
必要な中間体を下記の方法で合成することができる：
【０３０４】
中間体181a）：
2006520363.tif 000206
Boc-ピペラジン（895mg）、中間体1a）（1004mg）、Pd2(dba)3（235mg）、BINAP（442mg）および炭酸セシウム（3g）をトルエン（20ml）中で混合した。混合物を脱気し、100℃で3日間加熱した。混合物をエーテル（100ml）で希釈し、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィにかけて、標題化合物を得た。
【０３０５】
中間体181b）：
2006520363.tif 000207
DCM（10ml）中の181a）からのBoc保護アミン（680mg）にTFA（2ml）を加え、室温で90min撹拌した。TFA（2ml）を追加して10min撹拌した。反応混合物をDCM（20ml）で希釈し、10％炭酸ナトリウム水溶液（40ml）に注ぐことにより、注意深く塩基性化した。有機層を分離し、水層をDCMで3回さらに抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、白色固体を得た。
【０３０６】
長期保存のために、遊離塩基を対応する塩酸塩に変換した。遊離塩基をDCM（10ml）に溶解し、エーテル中約1M HCl（20ml）を加えた。沈殿をろ過し、残渣をエーテルで3回洗浄し、減圧下で乾燥して、所望の化合物を得た。
【０３０７】
中間体181c）：
2006520363.tif 000208
DCM（5ml）中のBoc-L-4-クロロフェニルアラニン（82mg）に、1815b）からのアミン塩酸塩（61mg）、N-メチルモルホリン（42μl）、HOBt（48mg）を加え、20min撹拌した。EDC（72mg）を加え、撹拌を1h続けた。N-メチルモルホリン（20μl）を追加して終夜撹拌した。反応混合物を水（5ml）に注ぎ、有機相を分離した。水相をDCMで2回抽出した。合わせた有機相を0.5N HClと、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して標題化合物を得、これをカラムクロマトグラフィで精製した。
【０３０８】
中間体181d）：
2006520363.tif 000209
DCM（5ml）中の181c）からのBoc保護アミン（78mg）にTFA（1ml）を加え、室温で90min撹拌した。TFA（1ml）を追加して10min撹拌した。反応混合物をDCM（10ml）で希釈し、10％炭酸ナトリウム水溶液（20ml）に注ぐことにより、注意深く塩基性化した。有機層を分離し、水層をDCMで3回さらに抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、白色固体を得た。
【０３０９】
長期保存のために、遊離塩基を対応する塩酸塩に変換した。遊離塩基をDCM（5ml）に溶解し、エーテル中約1M HCl（10ml）を加えた。沈殿をろ過し、残渣をエーテルで3回洗浄し、減圧下で乾燥して、所望の化合物を得た。
【０３１０】
下記の実施例を同様の方法で調製することができる：
【０３１１】
実施例182：
2006520363.tif 000210
白色固体
Rf＝0.70（酢酸エチル）；Mp.171〜182℃。
【０３１２】
実施例183：
2006520363.tif 000211
【０３１３】
実施例184：
2006520363.tif 000212
白色固体
Rf＝0.70（酢酸エチル）；Mp.125〜130℃。
【０３１４】
実施例185：
2006520363.tif 000213
【０３１５】
実施例186：
2006520363.tif 000214
白色固体
Rf＝0.68（酢酸エチル）；Mp.126〜134℃。
【０３１６】
実施例187：
2006520363.tif 000215
【０３１７】
実施例188：
2006520363.tif 000216
白色固体
Rf＝0.68（酢酸エチル）；Mp.125〜136℃。
【０３１８】
実施例189：
2006520363.tif 000217
【０３１９】
実施例190：
2006520363.tif 000218
白色固体
Rf＝0.64（酢酸エチル）；Mp.119〜129℃。
【０３２０】
実施例191：
2006520363.tif 000219
【０３２１】
実施例192：
2006520363.tif 000220
白色固体
Rf＝0.10（酢酸エチル）；Mp.150〜155℃。
【０３２２】
実施例193：
2006520363.tif 000221
【０３２３】
実施例194：
2006520363.tif 000222
白色固体
Rf＝0.58（酢酸エチル/エタノール 3:1）；Mp.112〜121℃。
【０３２４】
実施例195：
2006520363.tif 000223
【０３２５】
実施例196：
2006520363.tif 000224
白色固体
Rf＝0.52（酢酸エチル/エタノール 3:1）；Mp.116〜124℃。
【０３２６】
実施例197：
2006520363.tif 000225
【０３２７】
実施例198：
2006520363.tif 000226
白色固体
Rf＝0.61（酢酸エチル/エタノール 3:1）；Mp.151〜1160℃。
【０３２８】
実施例199：
2006520363.tif 000227
【０３２９】
実施例200：
2006520363.tif 000228
白色固体
Rf＝0.65（酢酸エチル/エタノール 3:1）；Mp.111〜119℃。
【０３３０】
実施例201：
2006520363.tif 000229
【０３３１】
実施例202：
2006520363.tif 000230
白色固体
Rf＝0.61（酢酸エチル/エタノール 3:1）；Mp.125〜134℃。
【０３３２】
実施例203：
2006520363.tif 000231
【０３３３】
実施例204：
2006520363.tif 000232
白色固体
Rf＝0.51（酢酸エチル/エタノール 3:1）；Mp.135〜144℃。
【０３３４】
実施例205：
2006520363.tif 000233
【０３３５】
実施例206：
2006520363.tif 000234
ベージュ固体
Rf＝0.66（酢酸エチル/エタノール 3:1）；Mp.156〜165℃。
【０３３６】
実施例207：
2006520363.tif 000235
【０３３７】
実施例208：
2006520363.tif 000236
白色固体
Rf＝0.68（酢酸エチル/エタノール 3:1）；Mp.129〜141℃。
【０３３８】
実施例209：
2006520363.tif 000237
【０３３９】
実施例210：
2006520363.tif 000238
白色固体
Rf＝0.63（酢酸エチル/エタノール 3:1）；Mp.148〜152℃。
【０３４０】
実施例211：
2006520363.tif 000239
【０３４１】
実施例212：
2006520363.tif 000240
白色固体
Rf＝0.63（酢酸エチル/エタノール 3:1）；Mp.1119〜124℃。
【０３４２】
実施例213：
2006520363.tif 000241
【０３４３】
実施例214：
2006520363.tif 000242
白色固体
Rf＝0.66（酢酸エチル/エタノール 3:1）；Mp.120〜126℃。
【０３４４】
実施例215：
2006520363.tif 000243
【０３４５】
実施例216：
2006520363.tif 000244
【０３４６】
実施例217：
2006520363.tif 000245
【０３４７】
実施例218：
2006520363.tif 000246
【０３４８】
実施例219：
2006520363.tif 000247
【０３４９】
実施例220：
2006520363.tif 000248
【０３５０】
実施例221：
2006520363.tif 000249
【０３５１】
実施例222：
2006520363.tif 000250
【０３５２】
実施例223：
2006520363.tif 000251
【０３５３】
実施例224：
2006520363.tif 000252
白色固体
Rf＝0.67（酢酸エチル/エタノール）；Mp.101〜105℃。
【０３５４】
実施例225：
2006520363.tif 000253
【０３５５】
実施例226：
2006520363.tif 000254
白色固体
Rf＝0.67（酢酸エチル/エタノール 3:1）；Mp.121〜125℃。
【０３５６】
実施例227：
2006520363.tif 000255
【０３５７】
実施例228：
2006520363.tif 000256
白色固体
Rf＝0.63（酢酸エチル/エタノール 3:1）；Mp.124〜127℃。
【０３５８】
実施例229：
2006520363.tif 000257
【０３５９】
実施例230：
2006520363.tif 000258
【０３６０】
実施例231：
2006520363.tif 000259
【０３６１】
実施例232：
2006520363.tif 000260
【０３６２】
実施例233：
2006520363.tif 000261
【０３６３】
実施例234：
2006520363.tif 000262
【０３６４】
実施例235：
2006520363.tif 000263
【０３６５】
実施例236：
2006520363.tif 000264
【０３６６】
実施例237：
2006520363.tif 000265
【０３６７】
実施例238：
2006520363.tif 000266
【０３６８】
実施例239：
2006520363.tif 000267
【０３６９】
実施例240：
2006520363.tif 000268
【０３７０】
実施例241：
2006520363.tif 000269
【０３７１】
実施例242：
2006520363.tif 000270
【０３７２】
実施例243：
2006520363.tif 000271
【０３７３】
実施例244：
2006520363.tif 000272
【０３７４】
実施例245：
2006520363.tif 000273
【０３７５】
実施例246：
2006520363.tif 000274
【０３７６】
実施例247：
2006520363.tif 000275
【０３７７】
実施例248：
2006520363.tif 000276
【０３７８】
実施例249：
2006520363.tif 000277
【０３７９】
実施例250：
2006520363.tif 000278
【０３８０】
実施例251：
2006520363.tif 000279
【０３８１】
実施例252：
2006520363.tif 000280
【０３８２】
実施例253：
2006520363.tif 000281
【０３８３】
実施例254：
2006520363.tif 000282
【０３８４】
実施例255：
2006520363.tif 000283
【０３８５】
実施例256：
2006520363.tif 000284
【０３８６】
実施例257：
2006520363.tif 000285
【０３８７】
実施例258：
2006520363.tif 000286
【０３８８】
実施例259：
2006520363.tif 000287
【０３８９】
実施例260：
2006520363.tif 000288
【０３９０】
実施例261：
2006520363.tif 000289
【０３９１】
実施例262：
2006520363.tif 000290
【０３９２】
実施例263：
2006520363.tif 000291
【０３９３】
実施例264：
2006520363.tif 000292
【０３９４】
実施例265：
2006520363.tif 000293
【０３９５】
実施例266：
2006520363.tif 000294
【０３９６】
実施例267：
2006520363.tif 000295
白色固体
Rf＝0.72（酢酸エチル/エタノール 3:1）；Mp.127〜144℃
【０３９７】
実施例268：
2006520363.tif 000296
白色固体
Rf＝0.71（酢酸エチル/エタノール 3:1）；Mp.140〜149℃
【０３９８】
実施例269：
2006520363.tif 000297
淡黄色固体
Rf＝0.76（酢酸エチル/エタノール 3:1）；Mp.137〜145℃
【０３９９】
実施例270：
2006520363.tif 000298
淡黄色固体
Rf＝0.71（酢酸エチル/エタノール 3:1）；Mp.138〜147℃
【０４００】
実施例271：
2006520363.tif 000299
白色固体
Rf＝0.69（酢酸エチル/エタノール 3:1）；Mp.138〜144℃
【０４０１】
実施例272：
2006520363.tif 000300
【０４０２】
実施例273：
2006520363.tif 000301
【０４０３】
実施例274：
2006520363.tif 000302
【０４０４】
実施例275：
2006520363.tif 000303
【０４０５】
実施例276：
2006520363.tif 000304
【０４０６】
実施例277：
2006520363.tif 000305
【０４０７】
実施例278：
2006520363.tif 000306
【０４０８】
実施例279：
2006520363.tif 000307
【０４０９】
実施例280：
2006520363.tif 000308
【０４１０】
実施例281：
2006520363.tif 000309
【０４１１】
実施例282：
2006520363.tif 000310
【０４１２】
実施例283：
2006520363.tif 000311
【０４１３】
実施例284：
2006520363.tif 000312
【０４１４】
実施例285：
2006520363.tif 000313
【０４１５】
実施例286：
2006520363.tif 000314
【０４１６】
実施例287：
2006520363.tif 000315
【０４１７】
実施例288：
2006520363.tif 000316
【０４１８】
実施例289：
2006520363.tif 000317
【０４１９】
実施例290：
2006520363.tif 000318
【０４２０】
実施例291：
2006520363.tif 000319
【０４２１】
実施例292：
2006520363.tif 000320
【０４２２】
実施例293：
2006520363.tif 000321
【０４２３】
実施例294：
2006520363.tif 000322
【０４２４】
実施例295：
2006520363.tif 000323
【０４２５】
実施例296：
2006520363.tif 000324
【０４２６】
実施例297：
2006520363.tif 000325
【０４２７】
実施例298：
2006520363.tif 000326
【０４２８】
実施例299：
2006520363.tif 000327
【０４２９】
実施例300：
2006520363.tif 000328
【０４３０】
実施例301：
2006520363.tif 000329
【０４３１】
実施例302：
2006520363.tif 000330
【０４３２】
実施例303：
2006520363.tif 000331
【０４３３】
実施例304：
2006520363.tif 000332
【０４３４】
実施例305：
2006520363.tif 000333
【０４３５】
実施例306：
2006520363.tif 000334
【０４３６】
実施例307：
2006520363.tif 000335
【０４３７】
実施例308：
2006520363.tif 000336
【０４３８】
実施例309：
2006520363.tif 000337
【０４３９】
実施例310：
2006520363.tif 000338
白色固体
Rf＝0.59（酢酸エチル）；Mp.128〜136℃。
【０４４０】
実施例311：
2006520363.tif 000339
白色固体
Rf＝0.61（酢酸エチル/エタノール 3:1）；Mp.108〜122℃。
【０４４１】
実施例312：
2006520363.tif 000340
白色固体
Rf＝0.09（酢酸エチル）；Mp.127〜135℃。
【０４４２】
実施例313：
2006520363.tif 000341
【０４４３】
実施例314：
2006520363.tif 000342
【０４４４】
実施例315：
2006520363.tif 000343
【０４４５】
実施例316：
2006520363.tif 000344
【０４４６】
実施例317：
2006520363.tif 000345
【０４４７】
実施例318：
2006520363.tif 000346
【０４４８】
実施例319：
2006520363.tif 000347
【０４４９】
実施例320：
2006520363.tif 000348
【０４５０】
実施例321：
2006520363.tif 000349
【０４５１】
実施例322：
2006520363.tif 000350
【０４５２】
実施例323：
2006520363.tif 000351
【０４５３】
実施例324：
2006520363.tif 000352
【０４５４】
実施例325：
2006520363.tif 000353
【０４５５】
実施例326：
2006520363.tif 000354
【０４５６】
実施例327：
2006520363.tif 000355
【０４５７】
実施例328：
2006520363.tif 000356
【０４５８】
実施例329：
2006520363.tif 000357
【０４５９】
実施例330：
2006520363.tif 000358
【０４６０】
実施例331：
2006520363.tif 000359
【０４６１】
実施例332：
2006520363.tif 000360
【０４６２】
実施例333：
2006520363.tif 000361
【０４６３】
実施例334：
2006520363.tif 000362
【０４６４】
実施例335：
2006520363.tif 000363
【０４６５】
実施例336：
2006520363.tif 000364
【０４６６】
実施例337：
2006520363.tif 000365
【０４６７】
実施例338：
2006520363.tif 000366
【０４６８】
実施例339：
2006520363.tif 000367
【０４６９】
実施例340：
2006520363.tif 000368
【０４７０】
実施例341：
2006520363.tif 000369
【０４７１】
実施例342：
2006520363.tif 000370
【０４７２】
実施例343：
2006520363.tif 000371
【０４７３】
実施例344：
2006520363.tif 000372
【０４７４】
実施例345：
2006520363.tif 000373
【０４７５】
実施例346：
2006520363.tif 000374
【０４７６】
実施例347：
2006520363.tif 000375
【０４７７】
実施例348：
2006520363.tif 000376
【０４７８】
実施例349：
2006520363.tif 000377
【０４７９】
実施例350：
2006520363.tif 000378
【０４８０】
実施例351：
2006520363.tif 000379
【０４８１】
実施例352：
2006520363.tif 000380
【０４８２】
実施例353：
2006520363.tif 000381
【０４８３】
実施例354：
2006520363.tif 000382
【０４８４】
実施例355：
2006520363.tif 000383
【０４８５】
クロモン-2-カルボン酸の調製：
2006520363.tif 000384
方法1を用いたクロモン-2-カルボン酸の合成
【０４８６】
クロモン-2-カルボン酸1：
2006520363.tif 000385
中間体CA1b）（5.85g）をAcCl（110ml）に懸濁し、室温で撹拌しながら濃硫酸（4.40ml）を加えた。次いで、わずかに黄色を帯びた反応混合物を激しく撹拌しながら加熱還流し、30min還流を続けた。反応混合物を約25mlまで減圧下で蒸発させ、次いで十分に撹拌中のH2O（300ml）にゆっくり注意深く加え、撹拌を1h続けた。短時間超音波処理した後、生じた沈殿をろ過し、冷H2O（3×30ml）で洗浄し、最後に40℃で終夜減圧乾燥した。粗生成物を最少量の沸騰H2O（270ml）に溶解し、室温までゆっくり放冷した。結晶化を室温、6hで完了し、次いで結晶生成物をろ過し、冷H2O（3×10ml）で洗浄した。最後に生成物を40℃で終夜減圧乾燥し、標題化合物を得た。
【０４８７】
中間体CA1a）：
2006520363.tif 000386
4-トリフルオロメトキシフェノール（6.67g）をEt2O（55ml）に溶解し、室温で撹拌しながらTEA（6.36ml）を加えた。次いで、アセチレンジカルボン酸ジメチル（5.12ml）を激しく撹拌しながら加え、反応混合物を室温、暗所で終夜撹拌した。反応混合物をEt2O（30ml）で希釈し、1M HCl（3×65ml）、H2O（30ml）および食塩水（25ml）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。最後に高減圧下で2h乾燥し、所望の生成物を得た。
【０４８８】
中間体CA1b）：
2006520363.tif 000387
中間体CA1a）（9.57g）に、室温で撹拌しながら水（45ml）中のNaOH（4.80g）の溶液を加えた。次いで、反応混合物を激しく撹拌しながら加熱還流し、3h還流を続けた。反応混合物をEt2O（100ml）で抽出し、次いで氷水中で冷却しながら、濃HClでpH1未満になるまで酸性化した。白色沈殿が生じ、これをろ過し、H2O（3×30ml）で洗浄し、最後に40℃で終夜減圧乾燥して、所望の化合物を得た。
【０４８９】
下記のクロモン-2-カルボン酸を方法1を用いて調製した：
6-エチルクロモン-2-カルボン酸、6-イソプロピルクロモン-2-カルボン酸、6-メトキシクロモン-2-カルボン酸、6-トリフルオロメチルクロモン-2-カルボン酸、6-tert-ブチルクロモン-2-カルボン酸、6-クロロクロモン-2-カルボン酸、6-トリフルオロメトキシクロモン-2-カルボン酸、8-メトキシクロモン-2-カルボン酸、6-トリフルオロメチルスルファニルクロモン-2-カルボン酸、8-クロロクロモン-2-カルボン酸、8-フルオロクロモン-2-カルボン酸、7-クロロクロモン-2-カルボン酸、6-エトキシクロモン-2-カルボン酸、6-メタンスルホニルクロモン-2-カルボン酸、8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]クロメン-6-カルボン酸、6-アリロキシ-4-ヒドロキシ-4H-クロメン-2-カルボン酸、6-ブトキシ-4-ヒドロキシ-4H-クロメン-2-カルボン酸、6-プロポキシ-4-ヒドロキシ-4H-クロメン-2-カルボン酸、6-シクロペンチル-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸、6-ペンタフルオロエトキシ-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸、4-オキソ-6-[1,2,4]トリアゾル-1-イル-4H-クロメン-2-カルボン酸、6-イミダゾル-1-イル-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸、6-アセチルアミノ-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸、6-(アセチル-メチル-アミノ)-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸、6-メタンスルホニルアミノ-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸、6-(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸および6-ジメチルアミノ-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸。
【０４９０】
2006520363.tif 000388
方法2を用いたクロモン-2-カルボン酸の合成
【０４９１】
クロモン-2-カルボン酸2：
2006520363.tif 000389
中間体CA2a）（2.65g）を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（50ml）に懸濁し、80℃で2h加熱した。反応終了時、澄明溶液が得られた。室温まで冷却後、反応混合物をHClで酸性化した。白色沈殿をろ過し、水で洗浄し、40℃で終夜減圧乾燥して、標題化合物を得た。
【０４９２】
中間体CA2a）：
2006520363.tif 000390
無水メエタノール（50ml）にナトリウム（4.0g）を加えた。メトキシドへの変換が完了した後、溶液を冷却し、これにシュウ酸ジエチル（12ml）、メタノール（50ml）およびトルエン（50ml）中の2'-ヒドロキシ-4',5'-ジメトキシアセトフェノン（3.92g）の溶液を加えた。混合物を終夜還流した。冷却後、ジエチルエーテル（200ml）を加えた。ナトリウム塩をろ過し、無水エーテルで洗浄し、水に懸濁して、溶液を酸性化した。得られた沈殿をろ過し、乾燥して、黄色固体を得た。
【０４９３】
中間体をエタノール（100ml）に溶解し、100℃で15min加熱し、濃HCl（2ml）を加え、溶液を100℃で1.5h撹拌した。酸の添加直後に沈殿が生じた。室温まで冷却後、反応混合物を水（150ml）で希釈し、淡黄色沈殿をろ過し、水で洗浄した。生成物を減圧下で乾燥した。
【０４９４】
下記のクロモン-2-カルボン酸を方法2を用いて調製した：
6-メトキシクロモン-2-カルボン酸、7-メトキシクロモン-2-カルボン酸、6,7-ジメチルクロモン-2-カルボン酸、6,7-ジメトキシクロモン-2-カルボン酸、6-クロロクロモン-2-カルボン酸、6,8-ジフルオロクロモン-2-カルボン酸、6,8-ジクロロクロモン-2-カルボン酸および7-フルオロクロモン-2-カルボン酸。
【０４９５】
2006520363.tif 000391
メトキシ置換クロモン-2-カルボン酸の脱メチル
【０４９６】
クロモン-2-カルボン酸3：
2006520363.tif 000392
8-メトキシクロモン-2-カルボン酸（220mg）をAcOH（2ml）に懸濁し、室温で撹拌しながら濃HI（2ml）を加えた。次いで、わずかに黄色を帯びた懸濁液を激しく撹拌しながら120℃に加熱し、この温度で60min維持した。温かい反応混合物を十分に撹拌中のH2O（75ml）にゆっくり注意深く加え、得られた黄色溶液を氷中で30min冷却した。結晶化を冷蔵庫でさらに2hかけて完了した。生成した結晶沈殿物をろ過し、冷H2O（3×3ml）で洗浄し、最後に40℃で終夜減圧乾燥した。
【０４９７】
下記のクロモン-2-カルボン酸を脱メチル法を用いて調製した：
6-ヒドロキシクロモン-2-カルボン酸、7-ヒドロキシクロモン-2-カルボン酸、8-ヒドロキシクロモン-2-カルボン酸、6,7-ジヒドロキシクロモン-2-カルボン酸および6-ヒドロキシ-7-メトキシクロモン-2-カルボン酸。
【０４９８】
生物学的アッセイ
A.  結合アッセイ
膜結合アッセイを用いて、ヒトメラノコルチン受容体を発現するHEK293細胞膜調製物に結合する、蛍光標識したNDP-アルファ-MSHの競合阻害物質を同定する。
【０４９９】
試験化合物または非標識NDP-アルファ-MSHを様々な濃度で384穴マイクロタイタープレートに分配する。蛍光標識NDP-アルファ-MSHを単一濃度で分配し、続いて膜調製物を加える。プレートを室温で5hインキュベートする。
【０５００】
蛍光偏光の程度を蛍光偏光マイクロプレート読み取り器で調べる。
【０５０１】
B.  機能アッセイ
cAMP特異抗体上の限られた数の結合部位に対する非標識cAMPと固定量の蛍光標識cAMPとの間の競合に基づく機能細胞アッセイを用いて、蛍光偏光によりメラノコルチン受容体アゴニストをアンタゴニストと区別する。
【０５０２】
ヒトメラノコルチン受容体の一つを発現するHEK293細胞を384穴マイクロタイタープレートに移し、適当な量のcAMP抗体を加え、続いて異なる濃度の試験化合物を加えて、cAMPを産生させる。細胞を溶解し、蛍光標識cAMP複合体を分配する。プレートを蛍光偏光マイクロプレート読み取り器で読み取り、試験化合物に反応して産生されたcAMPの量を、NDP-アルファ-MSHでの刺激によるcAMP産生と比較する。
【０５０３】
試験化合物のアンタゴニスト活性を調べるために、化合物を異なる濃度で適当な量のNDP-α-MSHで刺激した細胞に加える。cAMP産生の阻害を、試験化合物のcAMP産生阻害と同じ濃度で試験した公知の阻害剤によるcAMP産生阻害とを比較することにより評価する。
【０５０４】
本発明の選択した実施例についての生物学的データ：
2006520363.tif 000393
【０５０５】
C.  インビボ食物摂取モデル
1.  自発的摂食パラダイム
ラットの食物摂取を試験化合物のi.p.またはp.o.投与後に測定する（例えば、Chen, A.S. et al. Transgenic Res 2000 Apr 9(2)：145-54参照）。
【０５０６】
本発明の選択した実施例は雄Wistarラット（n＝4）を用いたラットモデルにおいて、それぞれ試験化合物3、10または30mg/kgのi.p.およびp.o.投与後に活性であった。
【０５０７】
実施例1の30mg/kg p.o.投与により、媒体のみを投与した対照雄Wistarラット（n＝8）と比べて、累積食物摂取におけるそれぞれ159％（投与後4時間、p＝0.045、n＝4）、131％（投与後6時間、p＝0.059、n＝4）および148％（投与後7時間、p＝0.037、n＝4）の増加が認められた。
【０５０８】
実施例17の10mg/kg p.o.投与により、媒体のみを投与した対照雄Wistarラット（n＝4）と比べて、累積食物摂取におけるそれぞれ3100％（投与後2時間、p＝0.029、n＝4）および540％（投与後4時間、p＝0.035、n＝4）の増加が認められた。
【０５０９】
実施例182の3mg/kg p.o.投与により、媒体のみを投与した対照雄Wistarラット（n＝8）と比べて、累積食物摂取におけるそれぞれ273％（投与後2時間、p＝0.030、n＝4）、204％（投与後4時間、p＝0.040、n＝4）、156％（投与後6時間、p＝0.050、n＝4）および197％（投与後7時間、p＝0.010、n＝4）の増加が認められた。
【０５１０】
2.  LPSおよび腫瘍誘導性カヘキシーのモデル
リポ多糖（LPS）投与または腫瘍増殖のいずれかによって誘導されたカヘキシーの予防または改善を、ラットに試験化合物をi.p.またはp.o.投与した後に評価する（例えば、Marks, D.L.; Ling, N, and Cone, R.D. Cancer Res 2001 Feb 15;61(4)：1432-8参照）。
【０５１１】
a）ラットにおけるリポ多糖誘導性カヘキシー（急性モデル）
暗期開始の1〜2時間前に、個別に飼育した雄Wistarラット（200〜300g）に試験化合物または媒体（2ml/kg、1〜30mg/kg）をipまたはpo適用し、その前後いずれかにリポ多糖（LPS）または食塩水（2ml/kg、100μg/kg）のip注射を行う。食物摂取、飲水、および体重を1〜24時間間隔で測定し、実験群間の差を評価する。
【０５１２】
b）マウスにおける腫瘍誘導性カヘキシー（慢性モデル）
雄C57BL6マウスへのLewis肺癌細胞の皮下注入（100万細胞/100μl/マウス）により、非転移性腫瘍増殖と、次いで除脂肪体重の減少が起こる。試験化合物の長期ipまたはpo適用中（10ml/kg、1〜30mg/kgを7〜21日間）、1日1回食物摂取、飲水および体重の測定を行う。除脂肪体重を開始時、試験中、および試験終了時に、磁気共鳴リラクソメトリー（relaxometry）を用いて測定し、試験の最後に通常の化学抽出法（ソックスレー抽出）を用いて測定する。実験群間の差を評価する。
【０５１３】
D.  ラット交尾外（Ex Copula）アッセイ
性成熟した雄帝王切開由来Sprague Dawley（CD）ラット（60日齢よりも上）を、交尾外評価中の陰茎の陰茎鞘中への収縮を防ぐために提靭帯を外科的に切除して用いる。ラットに食物および水を適宜与え、通常の明暗周期で維持する。試験は明周期中に行う。
【０５１４】
1.  交尾外反射試験のための仰臥位拘束への条件づけ
この条件づけは約4日かかる。1日目、動物を暗くした固定器に固定し、15〜30分間放置する。2日目、動物を固定器に仰臥位で15〜30分間拘束する。3日目、動物の陰茎鞘を収縮させて仰臥位で15〜30分間拘束する。4日目、動物の陰茎反射が観察されるまで陰茎鞘を収縮させて仰臥位で拘束する。動物の中には、処置に完全に順応するまでにさらに何日か条件づけが必要なものもある。反応のない動物はそれ以上の評価から除去する。いかなる取り扱いまたは評価後も、動物に正の強化を確実にするため、褒美を与える。
【０５１５】
2.  交尾外反射試験
ラットを、通常の頭部および足の毛づくろいができる十分なサイズの円筒内にその胴体腹側部を入れて仰臥位で軽く拘束する。400〜500グラムのラットでは、円筒の直径は約8cmである。胴体下部および後脚を非粘着性材料（ベトラップ）で拘束する。陰茎亀頭を通す穴を設けたもう一片のベトラップを動物に固定し、包皮鞘を収縮した位置に維持する。一般に交尾外性器反射試験と呼ぶ、陰茎反応を観察する。典型的に、鞘収縮後数分以内に一連の陰茎勃起が自発的に起こる。通常の反射発生性勃起反応のタイプには、伸長、怒張、杯状（cup）および反転（flip）が含まれる。伸長は陰茎本体の延長と分類される。怒張は陰茎亀頭の拡張である。杯状とは、亀頭の端部の縁が瞬間的に拡がって杯を形成する、強度の勃起と定義される。反転は陰茎本体の背屈である。
【０５１６】
動物がどのように反応するか、および反応するかどうかを調べるために、基準時および/または媒体評価を行う。動物の中には初回反応までに長時間かかるものもあれば、全く反応しないものもある。この基準時評価中に、初回反応までの潜時、反応の回数およびタイプを記録する。試験時間枠は初回反応後15分間である。
【０５１７】
評価と評価の間に最低1日おいた後、これらの同じ動物に試験化合物20mg/kgを投与し、陰茎反射を評価する。すべての評価を録画し、後で点数をつける。データを収集し、対応のある両側t検定を用いて解析し、個々の動物について基準時および/または媒体評価を薬物処理評価と比較する。最小4匹の動物群を用いてばらつきを抑える。
【０５１８】
陽性基準対照を各試験に含め、試験の有効性を確保する。動物には、実施する試験の特性に応じて、いくつかの投与経路で投与することができる。投与経路には、除内（IV）、腹腔内（IP）、皮下（SC）および脳室内（ICV）が含まれる。
【０５１９】
E.  雌性機能不全のモデル
雌の性受容性に関連する齧歯類アッセイには、ロードーシスの行動モデルおよび交尾活動の直接観察が含まれる。雄および雌両方のラットにおけるオルガスムを測定するための、麻酔した脊髄離断ラットの尿道性器反射モデルもある。これらおよび他の雌性機能不全の確立された動物モデルはMcKenna KE et al, A Model For The Study of Sexual Function In Anesthetized Male And Female Rats, Am. J. Physiol. (Regulatory Integrative Comp. Physiol 30): R1276-R1285, 1991; McKenna KE et al, Modulation By Peripheral Serotonin of The Threshold For Sexual Reflexes In Female Rats, Pharm. Bioch. Behav., 40:151-156, 1991;およびTakahashi LK et al, Dual Estradiol Action In The Diencephalon And The Regulation of Sociosexual Behavior In Female Golden Hamsters, Brain Res., 359:194-207, 1985に記載されている。
【０５２０】
前述の結果から明らかであるとおり、本発明の代表的化合物はヒトメラノコルチン-4受容体に結合する。本発明の代表的化合物を機能アッセイでも試験し、メラノコルチン-4受容体を活性化しないか、または非常にわずかに活性化し、高いEC50値および低い刺激を有することが判明した。
【０５２１】
o-置換アリールピペラジン「A部分」を「B部分」としてのD-p-クロロフェニルアラニンおよび「C部分」としてのD-Ticとの組み合わせで有する化合物は、メラノコルチン-4受容体と24nMから6.6μMの間のKi値で結合し（J. Med. Chem. 2004, 47, 744-755, 29 examples)、機能アッセイにおいてメラノコルチン-4受容体を14nMから1.3μMの間（J. Med. Chem. 2004, 47, 744-755, 29 examples）および4nMから4.4μMの間（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 3793-3796, 23 examples）のEC50値で活性化することが知られている。後者の場合、3つの追加の例が30μMで7から30倍の刺激を有する弱いアゴニストであると報告されている。メラノコルチン-4受容体を活性化しない化合物は記載されていない。前述の化合物の一つは特許出願WO03009850（実施例1）で特許請求されている。化合物はメラノコルチン-4受容体とKi＝220nMで結合し、この受容体をEC50＝16nMで活性化すると記載されている（J. Med. Chem. 2004, 47, 744-755, compound 39）。もう一つの情報源はこの化合物がメラノコルチン-4受容体をEC50＝380nMで活性化する（100％刺激）ことを記載している（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 3793-3796, compound 3）。発明者らのアッセイでは、この化合物はメラノコルチン-4受容体結合IC50＝500nMを有し、メラノコルチン-4受容体をEC50＝3.7μMで活性化する（96％活性化）ことが判明した。
【０５２２】
文献に、10μMの濃度では「C部分」のTicの立体化学はメラノコルチン-4受容体親和性および活性化に大きな影響を持たないという証拠がある（J. Med. Chem. 2002, 45, 4589-4593, compounds 1 and 13）。いずれのジアステレオマーもメラノコルチン-4受容体を活性化するが、D-Tic由来化合物1では機能活性が改善されている。この考えをo-置換アリールピペラジン「A部分」を有する化合物に適用して、前掲の文献中に記載されている化合物のジアステレオマーはアゴニストとしても作用すると結論づけることができる。L-Tic誘導体のいくつかがWO03009850（実施例56、66、91、93、117、118および423）に記載されている。
【０５２３】
最近発表された論文に一連の化合物が記載されており、それによればD-Ticのβ-アラニン誘導体との置換によりメラノコルチン-4受容体に対して強力な親和性と、＞90％の固有活性を有する化合物が得られる（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 4341-4344）。WO03009850において、β-アラニン誘導体のいくつか、例えば、アゼチジン-3-カルボン酸およびピペリジン-3-カルボン酸は「C部分」としても用いられた。
【０５２４】
本発明の実施例1はメラノコルチン-4受容体にIC50＝200nMで結合し、機能アッセイでメラノコルチン-4受容体を活性化しない。したがって、前述のすべての化合物とは対照的に、実施例1はアンタゴニストである。
【０５２５】
実施例1の鏡像異性体である実施例2は、メラノコルチン-4受容体にIC50＝36nMで結合し、高濃度で受容体を弱く活性化する（43％活性化）にすぎず、したがって、アンタゴニストである。「C部分」としてアゼチジン-3-カルボン酸を有する対応する化合物（WO03009847、実施例153）は、メラノコルチン-4受容体にIC50＝40nMで結合し、この受容体をEC50＝1.0μMで活性化し（107％活性化）、したがって完全アゴニストである。
【０５２６】
本発明の実施例91はメラノコルチン-4受容体にIC50＝120nMで結合し、機能アッセイでメラノコルチン-4受容体を活性化しない。したがって実施例91はアンタゴニストである。
【０５２７】
本発明の実施例92はメラノコルチン-4受容体にIC50＝200nMで結合し、機能アッセイでメラノコルチン-4受容体を活性化しない。したがって実施例92はアンタゴニストである。
【０５２８】
本発明の実施例93はメラノコルチン-4受容体にIC50＝51nMで結合し、機能アッセイでメラノコルチン-4受容体を活性化しない。したがって実施例93はアンタゴニストである。
【０５２９】
本発明の実施例178はメラノコルチン-4受容体にIC50＝200nMで結合し、機能アッセイでメラノコルチン-4受容体を活性化しない。したがって実施例178はアンタゴニストである。
【０５３０】
本発明の実施例179はメラノコルチン-4受容体にIC50＝500nMで結合し、機能アッセイでメラノコルチン-4受容体を活性化しない。したがって実施例179はアンタゴニストである。
【０５３１】
本発明の実施例180はメラノコルチン-4受容体にIC50＝47nMで結合し、機能アッセイでメラノコルチン-4受容体を活性化しない。したがって実施例180はアンタゴニストである。
【０５３２】
本発明の実施例181はメラノコルチン-4受容体にIC50＝770nMで結合し、機能アッセイでメラノコルチン-4受容体を活性化しない。したがって実施例181はアンタゴニストである。
【０５３３】
実施例181の鏡像異性体である実施例182は、メラノコルチン-4受容体にIC50＝61nMで結合し、10μMで活性化をほとんど、またはまったく誘導しない。「C部分」としてアゼチジン-3-カルボン酸を有する対応する化合物（WO03009850、実施例166）は、メラノコルチン-4受容体にIC50＝110nMで結合し、この受容体をEC50＝2.9μMで活性化する（90％活性化）。したがって実施例182はアンタゴニストであるが、アゼチジン-3-カルボン酸を有する先行技術の化合物はアゴニストである。
【０５３４】
本発明の実施例267はメラノコルチン-4受容体にIC50＝100nMで結合し、機能アッセイでメラノコルチン-4受容体を活性化しない。したがって実施例267はアンタゴニストである。
【０５３５】
生物学的結果により例示したとおり（上記参照）、本発明の代表的化合物はインビボで試験した場合にアンタゴニストとしても活性である。
【０５３６】
実施例1、17および182は自発的食物摂取パラダイムにおいて活性である。試験動物は、3から30mg/kg p.o.の用量で食物摂取の有意な増加を示す。
【０５３７】
薬学的組成物の例
本発明の化合物の経口組成物の具体的態様として、実施例17の20mgを総量580から590mgとするのに十分な超微粒子ラクトースと共に製剤して、サイズ0のゼラチン硬カプセルに充填する。
【０５３８】
本発明の化合物の経口組成物のもう一つの具体的態様として、実施例182の15mgを総量580から590mgとするのに十分な超微粒子ラクトースと共に製剤して、サイズ0のゼラチン硬カプセルに充填する。
【０５３９】
本発明をその特定の好ましい態様に関して記載および例示してきたが、当業者であれば本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更、改変および置換を行いうることを理解すると思われる。例えば、観察される具体的な薬理学的反応の結果、前述の好ましい用量以外の有効用量が適用可能となることもあり、また選択した特定の活性化合物、ならびに用いる製剤のタイプおよび投与様式に応じて変動してもよく、結果におけるそのような予想される変動または相違は本発明の目的および実施に従って企図される。したがって、本発明は添付の特許請求の範囲によってのみ限定され、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
2006520363.tif 000399
2006520363.tif 000400
2006520363.tif 000401