(57)【要約】  本発明は神経系の状態で決定するための方法および装置に関する。一具体例においては、系への複数の刺激を系へ伝達することができ、次に発生するそれぞれの応答（Ｒ１，Ｒ２およびＲ３）は、系が静的であるか、またはそれが動的変化を受けているかどうかを決定するために解析されることができる。本発明の他の面においては、複数の成分を有する単一の刺激を投与し、各成分に対する応答を神経系の状態を決定するため対比し、そして比較することができる。どの場合でも、この情報は神経撹乱の発生または神経系の状態の変化に関連するエピソードを予見するために使用することができる。
2006504494.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
低周波数中味の電気的刺激を神経系へ印加し；
刺激に対する神経系の応答を検出し；そして
応答が発作と発作の間の応答から異なるかどうかを決定し、それにより切迫した発作が検出されることを含む、神経系における切迫した発作を検出するための方法。
【請求項２】
前記電気的刺激はサブ閾値である請求項１の方法。
【請求項３】
前記電気的刺激は連続波形である請求項１の方法。
【請求項４】
前記電気的刺激は、先行するまたは同時発生の応答の強さおよび周波数によって順応的に決定された随意の波形よりなる請求項１の方法。
【請求項５】
サブ閾値の電気的刺激を神経系へ印加し；
刺激に対する神経系の応答を検出し；そして
応答が発作と発作の間の応答から異なるかどうかを決定し、それにより切迫した発作が検出されることを含む、神経系における切迫した発作を検出するための方法。
【請求項６】
前記電気的刺激は低周波数中味よりなる請求項５の方法。
【請求項７】
前記電気的刺激は連続波形である請求項５の方法。
【請求項８】
前記電気的刺激は、先行するまたは同時発生の応答の強さおよび周波数によって順応的に決定された随意の波形よりなる請求項５の方法。
【請求項９】
連続波形よりなる電気的刺激を神経系へ印加し；
刺激に対する神経系の応答を検出し；そして
応答が発作と発作の間の応答から異なるかどうかを決定し、それにより切迫した発作が検出されることを含む、神経系における切迫した発作を検出するための方法。
【請求項１０】
前記電気的刺激は低周波数中味よりなる請求項９の方法。
【請求項１１】
前記電気的刺激はサブ閾値である請求項９の方法。
【請求項１２】
前記電気的刺激は、先行するまたは同時発生の応答の強さおよび周波数によって順応的に決定された随意の波形よりなる請求項９の方法。
【請求項１３】
神経系へ、先行するまたは同時発生の応答の強さおよび周波数によっで順応的に決定された随意の波形よりなる電気的刺激を印加し；
刺激に対する神経系の応答を検出し；そして
応答が発作と発作の間の応答から異なるかどうかを決定し、それにより切迫した発作が検出されることを含む、神経系における切迫した発作を検出するための方法。
【請求項１４】
前記電気的刺激は低周波数中味よりなる請求項１３の方法。
【請求項１５】
前記電気的刺激はサブ閾値である請求項１３の方法。
【請求項１６】
前記電気的刺激は連続波形である請求項１３の方法。
【請求項１７】
前記刺激は電圧、電流またはフィールド強さによって特徴付けられる請求項１の方法。
【請求項１８】
前記刺激は１０００ｍＶ／ｍｍ以下である請求項１の方法。
【請求項１９】
刺激は神経系中のニューロンの体性樹状突起軸に対して平行に配向される請求項１の方法。
【請求項２０】
前記刺激は、神経系中のニューロンに対して外部に配置された二つのフィールド電極を使用して発生させた電場である請求項１の方法。
【請求項２１】
複数の刺激が印加され、そして各刺激の間の間隔は１秒以上である請求項１の方法。
【請求項２２】
応答の検出は神経系のニューロン活動を測定することである請求項１の方法。
【請求項２３】
ニューロン活動の測定は印加した刺激と同時にかつ連続的に実施される請求項２２の方法。
【請求項２４】
ニューロン活動は平均２乗の平方根によって特徴付けられる請求項２２の方法。
【請求項２５】
印加される刺激の周波数および振幅は、前記神経系を含むニューロン中に活動電位を引起こすには不十分である請求項１の方法。
【請求項２６】
切迫したまたは前発作状態が検出される時、神経系の発作活動を抑制するのに有効な配向した電場または電流を前記神経系へ印加することをさらに含み、前記配向した電場の強さおよび極性は測定したニューロン活動に応答して変えられ、そしてニューロン活動の測定は印加したフィールドと同時にかつ連続的に実施される請求項１の方法。
【請求項２７】
陽性、陰性およびゼロ相を含む波形を有する刺激を神経系へ印加し；
刺激に対する神経系の応答を検出し；そして
刺激の前記相の各自に対する応答が非前発作時の間の前記相の各自に対する応答から異なるかどうかを決定し、それにより前発作が検出されることを含む、
神経系において前発作状態を検出するための方法。
【請求項２８】
神経系へ刺激を印加し；
刺激に対する神経系の応答を検出し；そして
刺激に対する神経系の応答が刺激に対する以前の応答から異なるかどうかを決定することを含む、神経系の状態の変化を検出するための方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
神経系は、刺激および他の内因性および外因性入力に絶えず応答する、ニューロンおよび関連する細胞の動的に変化する集合である。これらの系はニューロン集合内で電気的活動の伝播を含む複雑な挙動を産む。この挙動の多くは正常であり、そして系に対して実際的価値を有するが、時には有害および／または望ましくない態様で系を撹乱させる神経活動が起こる。そのような挙動の一例は、脳内の予見できない放電によって特徴付けられる病気であるてんかんである。てんかん発作は脳を損傷し得るばかりでなく、それが意識を失わせる時、患者を転倒において傷付け得る。それ故発作および神経系への他の撹乱の予見は傷害を避けるために重要である。
【発明の開示】
【０００２】
本発明は、神経系の状態を決定するための方法および装置に関する。術語「状態」とは、神経系の何らかの測定可能な質または特性によって特徴付けられる神経系の条件反射を意味する。例えば、神経系が脳の時、その条件反射はその進行している電気的活動、例えば適切な記録装置を細胞外使用して測定された電気的活動によって記載されることができる。
【０００３】
本発明によれば、神経系の状態は伝達された刺激または他の撹乱に対応するその応答を解析することによって評価することができる。神経系の状態のある変化は刺激に対するその応答によって反映されるであろう。一具体例において、神経系への複数の刺激を神経系へ伝達することができ、次に神経系が静止しているか、またはそれが動的な変化を受けているかどうかを決定するため、発生するそれぞれの応答を解析することができる。本発明の他の面においては、複数の成分を有する単一の刺激を投与することができ、そして各成分に対する応答を神経系の状態を決定するために対比させ、比較することができる。神経系を連続的かつ同時に刺激し、活動を記録することにより、例えばてんかん（例えば発作）、運動障害、発声器官チック障害、Ｔｏｕｒｅｔｔｅ病障害、うつ病、不安障害等に関連する神経混乱の発生を予見するのに有用な情報を集めることができる。それは感覚皮質（視覚、体性感覚および聴覚等）、運動皮質、脊髄等の状態を評価するためにも有用である。
【０００４】
これらの線に沿い、本発明は、刺激または撹乱に対する神経系の応答を解析することにより、前発作を検出および／または神経系内の切迫した発作を予見するための方法および装置に関する。例えば本発明は、例えば神経系へ刺激を印加し、刺激に対する神経系の応答を検出し、そして応答が発作間状態の間の状態から異なるかどうかを決定するステップの一以上を任意の有効な順序で含んでいる、神経系中の切迫した発作および／または前発作を検出するための方法および装置に関する。術語「前発作」および「切迫した発作」は、「発作」として記載される特徴的な神経活動に先行する神経状態を指示するために互換的に使用される。
【０００５】
本発明はまた、例えば、陽性、陰性およびゼロ相を含むことができる相の多数を含む刺激を神経系へ印加し、刺激に対する神経系の応答を検出し、そして応答が状態の変化の指示であるかどうかを決定する一以上のステップを任意の有効な順序で含んでいる、神経系内の切迫した発作および／または前発作を検出するための方法および装置に関する。状態変化は、測定したデータに基づく分類スキームおよび系モデルを用いて決定することができる。系モデルは多無効化統計学的識別化を含むことができる。多変量は種々の刺激の種々の相の間のサブ応答を含むことができる。
【０００６】
本発明による神経系は、一以上のニューロン集合およびまたは筋、心臓、網膜、蝸牛、幹細胞、組織培養細胞のような細胞−電極インターフェースデバイスを含む他の興奮し得る細胞であることができる。細胞は電気的に、化学的にまたはその両方で連結されることができる。神経系は、脳、脊髄、神経節、神経等であることができ、またはそれはそれらの一部であることができる。軟体動物、節足動物、昆虫等のような無脊椎動物、哺乳類、ヒト、非ヒト哺乳類、サル、チンパンジー、イヌ、ネコ、ラット、マウス等のような脊椎動物の神経系を含む、任意の材料ソースが適当である。好ましい標的領域または脳構造は、限定でなく、新皮質、感覚皮質、運動皮質、前頭葉、前頂葉、後頭葉、側頭葉、視床、視床下部、大脳辺縁系、扁桃、中隔、海馬、円蓋、小脳、脳幹、橋、脳幹神経節、淡蒼球、線条、脊髄、神経節、頭側神経、末梢神経、網膜、蝸牛等を含む。
【０００７】
刺激は神経系へそこから応答を引出すために印加される。術語「印加」は、刺激が測定可能な応答を伴って神経系と反応するように神経系へ投与または伝達されることを指示する。刺激は応答が測定される同じ部位へ印加することができ、またはある距離で離れて印加することができる。例えば、刺激は神経系（例えば脳）の一方の側に印加することができ、そして応答は反対側で測定される。
【０００８】
刺激はいかなる種類でもよく、例えば電気的、磁気的、圧力または前発作状態においてまたは発作が切迫している時神経系、例えば脳またはその構造の撹乱時に特徴的な応答を産む他の力であることができる。それは一以上の成分を含むことができる。例えば、いかなる効果的な形においても提供される電気的刺激、例えば電場、電位差、電流等であることができる。電気的刺激は神経系の状態についての情報をプローブしそして引出すために有効などのような量または電荷のものでもよい。後述の実施例においては、陽性（興奮的）および陰性（抑制的）およびゼロ（ベースライン）相成分を有するサブ閾値全波電気的刺激が神経系へ投与された。発作間状態の間では通常観察されない興奮的応答が検出された時は、完全に発射した発作が続き、切迫した発作の信号または微候であることを指示する。
【０００９】
本発明による刺激は、電気的活動、神経プロセシング、行動、および他の神経系の特徴に対して最低に侵襲的である。そのような刺激はニューロンに対して最低の衝撃をもって進行している活動の敏感なプロービングを容易化するが、長時間神経系から同時に記録する能力を与える。低周波および／または低エネルギー内容刺激の使用は、全体として神経系の正常な機能および挙動を有意に撹乱しない態様で神経系の状態の評価を許容する。
【００１０】
後で詳しく説明するように、これらの刺激は限定でなく、以下の特徴または性質の一以上を持っている。サブ閾値、低周波数中味よりなるかそれを含む、連続波形、随意な波形、および／または電気的刺激が随意波形を含む場合先行または同時に発生する応答の強さおよび周波数によって順応的に決定される。
【００１１】
サブ閾値電気的刺激は、印加される領域を占めるニューロンに信頼できるように活動電位を発生するのに不適切または不充分な電気的刺激である。しかしながら神経系へのサブ閾値電気的刺激は系の活動に測定可能な変化を生じさせる。この活動の修飾は系に対して内因性である電気的（ニューロンの）入力によって発生するニューロン発射率の変調の結果である。理論に拘束されるものではないが、機械的用語では、当該神経系を含むニューロンの発射率はニューロン発射閾値と、それへの興奮性／抑制性入力とによって決定される。サブ閾値および外因性刺激はそれ自体ニューロン発射（活動電位）を開始しないが、しかしその代りにその正常入力に対するニューロンの感受性を、例えば確実に活動電位を発生する電気的閾値を変えることにより修飾する。その結果、局所的場電位または系の活動の他の物差しが投与した刺激によって影響され得る。
【００１２】
刺激は、ニューロンの特定の特徴（例えば入力の数およびタイプ、横たわる膜電位、イオンチャンネルタイプおよび量等）、当該神経系の構造および組成、印加される刺激の性質、神経系への投与方法に応じてサブ閾値であると特徴付けることができる。例えば、強さ（例えば印加電流または電圧）、持続時間、および刺激の周波数は、それらが細胞膜にわたって一以上の活動電位を開始するのに有効な閾値を発生させるのに不適当なように選択されることができる。そのような場合、時間スケール（例えばヘルツまたはミリ秒において）および振幅（例えば電流または電圧において）が利用され、それはそれによって影響されるニューロンに活動電位を発生しない。実施例において投与されたサブ閾値のそして連続的な刺激はこれらの条件を満足する。変調効果が観察されたが、それは当該神経系を含むニューロンに興奮放電を信頼的に発生しなかった。
【００１３】
サブ閾値電位は、例えば１００ｍＶ／ｍｍ以下、好ましくは５ｍＶ／ｍｍ以下、もっと好ましくは２０ｍＶ／ｍｍ、または１５ｍＶ／ｍｍ、または１０ｍＶ／ｍｍのような２５ｍＶ／ｍｍ以下である。サブ閾値電位とは標的ニューロンのレベルにおいて発生した電位をいう。フィールド電極によって実際に発生した電位の量は、標的ニューロンによって知覚されるフィールドよりも重要でない。刺激がサブ閾値かまたは超閾値かを決めるのはニューロンによって感知された発生したフィールドである。
【００１４】
刺激はその周波数中味によって規定されることができる。本発明に従って有用な刺激は、低周波数中味よりなることができる。後者は、「低周波数中味」が、刺激を含む波形の周波数は標的領域中のニューロンの典型的な発射率（秒あたりの活動電位の数）より少ないことを指示する場合と機能的に定義することができる。そのような刺激は、例えば１００Ｈｚ未満またはこれに等しい任意のそして有効な低周波数範囲を含むことができる。低周波数刺激は、例えばＵＳ２００３／０１１４８８６にＧｌｕｃｋｍａｎおよびＳｃｈｉｆｆによって記載されているような任意の適当な装置およびエレクトロニックによって伝達することができる。本発明において利用される低周波数刺激はＵＳ２００３／０１８１９５５に記載されたような慣習的パルス刺激に比較して低いとして特徴付けすることもでき、後者の刺激モードは場合により特に本発明から除外することができる。
【００１５】
実施例に例示されるように、連続的刺激も神経系へ印加することができる。このことは系へ射出される波形が中断なしに印加されることを指示する。特定の連続的刺激は低周波数中味を有する１以上の期間またはサイクルからなることができる。例えば、周波数中味は１００Ｈｚ以下、および／または例えば約０．１−１００、１−１０、０．１−１０Ｈｚからの範囲、またはその中間の値または範囲であることができる。他の個所で指示したように、刺激が複数のサイクルによりなる場合、各サイクルは同じ形を持つ必要はなく、刺激が全体として非周期的な場合継続するサイクルにおいて異なることができる。
【００１６】
本発明方法において使用される刺激はこのように単一の時間的に連続する撹乱であることができる。これは、それぞれ時間的に分離された（脈動）別々の超閾値高周波数内味刺激を記載した、Ｌｏｐｅｓ  ｄａ  Ｓｉｌｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１０２：３５９−３７０，１９９４およびＵＳ２００３／０１８１９５５と対照的である。そのような刺激モードは場合により本発明から除外することができる。
【００１７】
本発明の他の面において、先行のおよび／または同時に発生する応答の強さおよび周波数によって順応的に決定される随意の波形を含む電気的刺激を印加することができる。神経系は動的であることができ、そして基礎をなすニューロンは絶えず変化する入力の列を受取ることができる。その結果、神経系をプローブするために適した与えられたある時点における刺激（例えば刺激がサブ閾値かまたは特定の低周波中味を含む場合）は、他の時点においてはブローブとして不適当である（例えば刺激が系の正常な活動を妨害する活動電位の連発を引起こし得る）。このため、系へ過剰な撹乱を引起こす超閾値刺激を発生しないことを確実にするため、刺激の持続時間、周波数、強さ等を連続的に調節するためのフィードバックシステムを使用することができる。後者は「順応的」ともいうことができる。それ故そのような刺激は、波形がそれに対するう応答が変化するにつれ連続的に調節される場合、随意または非周期的であることができる。
【００１８】
どんな適当な波形でも使用することができる。波形は周期的、非周期的、シヌソイド、随意、動的に計算された形等であることができる。非周期的または随意形の波形は、例えば神経系の同伴を避けるために、そして応答が続く刺激を順応的に決定するために使用される時にも使用することができる。
【００１９】
上で論じたように、本発明による方法は情報応答、すなわち神経系状態を評価するために使用できる応答を引起こすのに有効な電気的刺激を神経系へ印加することを含む。この電気的刺激は任意の適当な尺度、例えば電流、電圧、フィールド強さ等によって特徴付けることができる。
【００２０】
印加電気刺激、例えば電流または電圧は、神経系内のニューロンの体性樹状突起軸に関して特定の方向に配向させることができる。例えば、体性樹状突起軸に対して平行な電場を発生させることができる。
【００２１】
本発明のいくつかの具体例においては、電場印加ステップにおいて２対の電極を使用することができる。一対のフィールド電極を印加されたフィールドを発生させるために使用することができる。第２の電極対感知電極はフィールド電極によって発生させたフィールドを感知または測定するために使用することができる。感知およびフィールド電極は測定電極のために記載した同じ材料からなることができる。しかしながらインビボ用途のようないくつかの用途においては、フィールドは感知電極なしで印加することができる。例えば電極がガラスまたはラッカーにより絶縁できる場合（マクロ電極およびマイクロ電極の両方を含む）、金属、網、活性イリジウム、タングステン、白金、白金−イリジウム、酸化イリジウム、窒化チタン、塩化銀、塩化金、等、それにテトロードまたは他の多電極列または束を含むシリコンマイクロエレクトロニックス、多チャンネルおよびリボンデバイスを含む、どのような効果的な電極も記録、感知およびフィールド電極のために使用することができる。典型的には、電極は神経系内の多数のニューロンエレメントからの活動を検出するため比較的広いチップを持つことができる。小さいチップの電極は単一のニューロンまたは小数の集団からの活動をモニターするために使用することができる。活動は一以上の電極、好ましくは二以上の電極から測定することができる。ある場合には、活動を特徴付けるため神経系のいくつかの領域から記録することが望ましい。細胞内、細胞外およびその両方からの記録は別々に、または一緒に解析することができる。プレー増幅器はＡＣまたはＤＣ連結されることができる。
【００２２】
いくつかの目的に対しては、酸化イリジウムタイプの電極のような電気的に可逆的電極が好ましい。何故ならそれらは細胞に対して比較的に無毒であり、それに高電流および高電荷密度の効果的キャリアであるからである。活性化イリジウムまたはイリジウム合金ワイヤを使用することができ、または貴金属（Ａｕ，ＰｔまたはＰｔ，Ｉｒのような）、鉄鋼合金、ステンレス鋼、タングステン、チタン、Ｓｉマイクロプローブ等のような金属基材、または他の適当な基材は有効な電極を製作するために酸化イリジウムのフィルムでコートすることができる。限定でなく、活性化イリジウムフィルム（ＡＩＲＯＦ）を形成するための活性化プロセス（例えばＬｏｅｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏ．Ｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，６３：１７５−１８３，１９９５；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．，３６：６９３−７０４，１９８９）、熱的酸化イリジウムフィルム（ＴＩＲＯＦ）を形成するための熱分解（Ｒｏｂｂｌｅａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｔ．Ｒｅｓ．Ｓｏｃ．Ｓｙｍｐ．Ｐｒｏｃ．，５５：３０３−３１０，１９８６）、スパッター酸化イリジウムフィルム（ＳＩＲＯＦ）を形成するための反応スパッタリング（１５）、電着酸化イリジウムフィルム（ＥＩＲＯＦ）を形成するための電着（Ｋｒｅｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，．Ｓｅｎｓｏｒｓ  ａｎｄ  Ａｃｔｕａｔｏｒｓ，Ｂ２８：１６７−１７２，１９９５）等を含む、コーティングを作成するための任意の適した方法を使用することができる。
【００２３】
電極は適当な刺激を発生させるのに有効な任意の配置に配置することができる。刺激のための電極は、例えば後頭入口孔を通して側脳室の側頭の下角にある海馬表面の長軸と接触する一以上の長い平坦な電極片を挿入することによって脳組織または関連する髄膜と接触することができる。丸い電極（例えば一以上の適当な電流コンタクトを有する単一深さ電極のような電極列）は、放射状電場を形成するために海馬の長軸内にそれを配置することによって使用することができる。電極はまた、脳に対して外部、例えば硬膜下、硬膜上、または頭皮に配置することができる。電極片は好ましくはサブ閾値電場をつくる。有用な電極片は、カーブしたシリコーンエラストマーさや中にシールされた酸化イリジウム電極を含むＣｌａｒｉｏｎ  Ｃｏｃｈｌｅａｒ  インプラントのような蝸牛インプラントのために使用されるものに類似の、シールされた電極リード線接続を有するシリコーンシート中に埋め込まれた非分極生体適合性電極を含む。他の具体例においては、多数の電極を含むシートを硬膜下、クモ膜下または硬膜上スペース中の新皮質上に、または脳の溝内に配置することができる。また薄い電極を脳組織内に挿入することができる。一般に上で述べたような電極のいずれかのタイプまたは組合わせを使用することができる。例えば焦点海馬てんかんを有する宿主に使用するため、各海馬の軸に沿って一対の軸方向電極列を埋込むことができる。電極列は多数のコンタクトを含むことができる。その時受動的記録により発作焦点を決定し得る。電極表面のいくつかは刺激目的のために選択されることができる。最後に刺激目的に使用されない電極の少なくとも一部を測定および特徴付け目的のために使用することができる。
【００２４】
神経状態のデスクリプターとして使用される刺激に対する応答は任意の測定可能な表現形または系の生理学的出力であることができる。これは限定でなく、ニューロン活動（以下を見よ）、電気的、化学的または磁気的活動、心拍数、瞳孔拡張、眼運動、体温、筋緊張を含む。一般に刺激に対するどのような測定可能な応答も神経系状態を決定するために本発明において使用することができる。
【００２５】
神経系のニューロン活動は、脳が異なる状態にあるとき引出される応答から異なる応答を刺激が発生するかどうかを決定するために測定される。例えば、てんかんが障害の場合、神経活動はいつ脳が正常な発作間状態（すなわち発作と発作の間の期間）から切迫した発作の指標である状態へシフトするかを決定するために刺激でプロープされる。
【００２６】
「ニューロン活動」なる術語は、測定可能な系の身体的挙動、出力または表現型を意味する。例えば、ニューロンは典型的には活動電位、脱分極、高分極のようなそれらの電位の変動をディスプレーする。膜電位のこれらの変化は、例えば単一ニューロンまたはニューロン集合の電気的活動を単一ニューロンを細胞内でまたは細胞外でモニターすることにより、ニューロン活動の物差しとして利用することができる。挙動、または神経系の他の生産物（例えば、ホルモン、成長因子、神経伝達物質、イオン等）を検出し、脳状態を決定するために使用することができる。
【００２７】
測定または評価されるニューロン活動は、系によって発現される完全なニューロン活動か、または全活動のサブセット、例えば全神経信号の特定の周波数帯であることができる。測定電極は種々のタイプの活動、例えば自然のニューロン発射、遅いバースト活動およびバックグランドノイズを検出することができる。
【００２８】
ニューロン活動を測定し、記録する方法は適当な方法によって達成することができる。いくつかの本発明の具体例においては、ニューロン活動はニューロンの標的集団の細胞外電位を測定することによって細胞外でモニターされる。そのような測定は、神経系内の一以上のニューロンから発生する複合スパイクまたはバースト活性、シャープなまたは遅い波、てんかん形スパイクまたは発作を検出することができる。
【００２９】
ニューロン活動は神経系の電位を細胞外スペースにおいて記録することによって測定することができる。神経系によって発生したフィールド電位を測定するために使用される電極は「測定電極」または「記録電極」と呼ばれる。一以上の電極をフィールド電位を測定するために使用できる。好ましい具体例では、二以上の電極が使用される。与えられた細胞外部位において記録されたフィールド電位は、体および樹状層に対する電極の位置、神経系の構造、灌流液等を含む種々の要因に依存するであろう。
【００３０】
測定電極は印加したフィールドからのフィールド電位と、そして神経系によって発生した活動を検出することができる。ニューロン活動を印加したフィールドから区別するために使用する多数の方法がある。例えば、インビトロ海馬スライスでは、印加したフィールドと等電位にできるだけ近く整列した１対の応差電極が測定電極として使用された。それらは、活性電極が好ましくは標的ニューロンの細胞体層の近くに組織内に配置され、参照電極が好ましくは組織外部の浴中に配置されるという意味において「応差」である。各電極から得た値はバックグランドノイスを減らして互いから電子的に減算することができる。インビボ使用においては、応差測定電極は印加フィールドに関して同じ等電位に配置することができる。電極は標的集団へそれを損傷することなくできるだけ近くであることができる。印加したフィールドからノイズおよび人工物を減らすための方法も、単独でまたは応差電極と組合わせて使用することができ、測定した信号をフィルターしそして後処理することを含む。
【００３１】
系からの記録された信号はニューロンから発現された電気的活動から印加フィールド電位を分離するために処理することができる。上述したように、電極を等電位に配置することは記録した信号から印加したフィールド電位を除去する一方法である。簡単にいえば、信号処理のゴールは、測定した出力は実質ニューロンの活動へ帰属されることができるように、印加したフィールド入力によって発生したすべての電気的フィールド電位成分および関連するノイズをキャンセルすることである。この役目を果たすどんな方法または技術も使用することができる。本発明はこの処理が実際に実行される方法または使用されるアプローチによって制限されない。
【００３２】
印加したフィールドによって帰属されるフィールド電位は比較的簡単な方法を使用して決定することができる。印加したフィールドによって発生した抵抗性媒体中の２点間の電位差は、フィールドを発生させるために使用した印加電流に比例することは良く確立されている。この比例定数は系の特定の性質、例えばその幾何形状、細胞および組織の伝導特性、存在する流体の量等に依存するであろう。この比例定数が一旦知られれば、フィールドによって発生した電位の量を計算することができ、そして記録された信号から引算することができる。比例定数は神経系の性質を考慮したコンピューターモデルから数学的に決定することができ、またはそれは実験的に誘導することができる。実験的決定を行うため、テスト信号を系へ入力し、そして発生する出力を測定することができる。これらの二つの値（すなわちテスト信号および関連する出力）を定数を決定するために使用することができる。誘導された比例定数は記録された信号を処理するためのアルゴリズムの形で使用することができる。このアルゴリズムは任意の適したハードウエアまたはソフトウエア形に実現することができる。
【００３３】
電極からの記録はルーチンに実行することができる。例えば、もし細胞外バーストの頻度および回数が関心であれば、測定はＤＣ増幅器で行うことができる。それは特定の範囲の下から上の周波数をカットオフするフィルター（バンドパスフィルター）を備えることができ、そして好ましい範囲、例えば５０−１０００Ｈｚ、好ましくは１００−５００Ｈｚにある信号を増幅する。もし遅い電位変化が関心であるならば、やはりＤＣ増幅器を使用することができる。
【００３４】
測定したニューロン活動は、神経系の状態を決定するために使用を可能とする任意の適した方法によって特徴付けされる。ニューロン活動は評価される特定の活動に応じて種々の測定によって特徴付けすることができる。電気的活動が決定子である時は、測定は例えば局所フィールド極性および大きさ（例えば−１０ｍＶ）、バースト活動、バースト振幅、バースト周波数、活動のあらかじめ定めた周波数帯におけるパワー、非バースト活動、単一および小集団発射率、シータリズムのような周期的活動の振幅または相、平均２乗平方根（ＲＭＳ）、変異量等を含むことができる。
【００３５】
測定は次に任意の数の技術を使用して特徴付けすることができる。例えば、周波数スペクトル情報を急速フーリエ変換（ＦＦＴ）、小波のたたみ込み、フィルターバンク処理、分離コサイン変換法、または周波数スペクトル情報を抽出するための既知の他の信号処理方法を使用して抽出することができる。この周波数スペクトル情報は、周波数時間変動、平均周波数中味、および周波数パワーの比のような区別する局面を見ることによってさらに解析されることができる。
【００３６】
刺激に対する応答が引出されそして測定されると、それは神経系状態を決定するために他の応答と比較することができる。比較は同じ日、同じ逐次的時間等において引出された応答間で、データベースに貯えられた平均または標準応答間で、または同じ応答の相間であることができる。例えば、応答を逐次的に収集し、次に神経系において変化を指示するのに十分な統計学的変動が発生した時を決定するために相互に連続的に比較することができる。神経系の変化の決定に有用な応答測定を誘導するためにどのようなサンプリング操作も使用することができる。
【００３７】
別々の刺激によって引出された応答を比較することに加え、単一と刺激に対する応答を成分に分解し、そしてこれらの成分を同じ応答内で比較し、対比させることができる。例えば、全波刺激が少なくとも４相、すなわち陽性、陽性−ゼロ（波が陽性からゼロへパスする時）、陰性、陰性−ゼロ（波が陰性からゼロへパスする時）を含む。シヌソイド波が印加される時は、１サイクルに対して生ずる応答をその陽性、ゼロおよび陰性相に分解することができる。各相に関連する応答は神経系状態の記述を得るために互いに比較し、そして異なる応答の対応する相と比較することができる。
【００３８】
本発明に従って神経系へ刺激を伝達するための任意の装置を使用することができる。適した装置は、例えばＧｌｕｃｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２１：５９０−６００，２００１および２００３０１１４８８６に記載されている装置を含む。
【００３９】
興奮性応答、または神経系へ適切な刺激が伝達された後検出される他の信号は、本発明に従って切迫した発作を警告するために使用することができる。さらに発作が切迫していることを信号が警告されたならば、例えば発作等を阻止または抑制する適当な剤を注射することにより宿主がその間傷付けられないように予防的対策を取ることによって、発作を処置および／または抑えることにより、発作出来事に介入する適切な対策を取ることができる。
【００４０】
神経系の順応的電場変調はＵＳ２００３０１１４８８６（Ｇｌｕｃｋｍａｎ  ａｎｄ  Ｓｃｈｉｆｆ）に記載されているように実施することができる。例えば、そこに記載されているように、この方法は神経系の発作活動を抑えるのに有効な配向した電場を前記神経系へ印加することを含み、ここで配向した電場の強さおよび極性は測定されたニューロン活動に応答して変化し、そしてニューロン活動の測定が印加したフィールドと同時にかつ連続的に実施される。
【実施例】
【００４１】
材料およびエレクトロニックス
外科的操作：雄性Ｓｐｒａｎｇｕｅ−Ｄａｗｌｙラット（例えば平均２８４ｇ，６５日令）は、１００ｍｇ／ｍｌケタミンと２０ｍｇ／ｍｌキシラジンの８：１体積比混合物（ＫＸ）の０．１ｍｇ／１００ｇ投与量の投与で麻酔することができる。趾または尾ピンチで決定することができる動物が無反射になった時、耳および切歯バーを動物を安定化するため使用することができる。無反射状態を維持するためＫＸの追加投与量を実験を通じて投与することができる。コア温度は経腸温度計でモニターすることができ、そして加熱パッドで制御される。頭蓋を露出させるため、前方前頭骨から外側後頭稜まで垂直に切開することができる。次に４ｍｍ幅の頭蓋局部切開は矢状静脈洞上の２ｍｍ骨片を残して冠からラムダ形縫合まで両側に実施することができる。左半球をカバーする硬膜質の切開は新皮質を露出させ得る。側脳室の本体へ入り、そして海馬の背表面を露出させるため、左の新皮質膜を吸引によって形成することができる。右側には定位電極挿入のため硬膜の中心に小さい開口を形成することができる。両方の露出した脳区域は、ｍＭにおいて１５５Ｎａ＋，Ｂ６Ｃｌ３−３．５Ｋ＋，１．２Ｃ＋＋，１．２Ｍｇ＋＋，１．２５ＰＯ４２−，２４ＨＣＯ３−，１．２ＳＯ２２−  ａｎｄ  １０デキストロースを含んでいる人工脊髄液（ＡＳＣＦ）の層で湿った状態に保つことができる。
【００４２】
記録エレクトロニックス：図１は、左海馬実験４の間のハードウェアと、実験準備および刺激エレクトロニックスの概要を図示する。２対の記録微小電極（Ｒ１およびＲ２）を露出した海馬の本体中へ挿入することができる。第３の記録微小電極対（Ｒ３）はそのままの右新皮質を通って右海馬中へ挿入することができる。左皮質空胴の吻部分の上のＡＣＳＦ液層と接触して配置された寒天ブリッジは測定接地として役立つ。右海馬中へカイニン酸の灌流のための注入カニューレ（ＫＡ）は硬膜窓を通ってＣＡ１中に垂直に挿入することが
できる。刺激電極は露出した左海馬の中心軸に沿って挿入することができ、刺激参照プレートは左新皮質膜の側部前方区域のＡＣＳＦ液層中に配置することができる。刺激電流は、標準的波形発生器からプログラムされた入力およびパワーの両方のトランス連結隔離（アナログデバイスＡＤ２１０を用いて）を有する電圧／電流増幅器によってつくり出される。
【００４３】
フィールド電位記録のため、応差微小電極対（例えばタングステン、３ＭΩインピーダンス、２４０μｍ間隔に固定、Ｆｅｄｅｒｉｃ  Ｈａｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用することができる。２対の電極は約０．２ｍｍの深さへ左海馬の本体中へ挿入することができる。その後第３の記録電極は右新皮質を通って右海馬の本体中へ定位的に挿入することができる。左皮質窓中のＡＣＳＦ液層と接触して追加の寒天ブリッジ電極の配置は測定接地として役立ち得る。電極配置の概略は図１に示されている。微小電極対からの信号は注文製作ヘッドステージ（ゲイン１０）によって応差的に前増幅され、そして次に追加のゲイン２０−１００を有する標準増幅器バンク（ＥＸ４−４００，Ｄｅｇａｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）でコンディショニングされ、そしてハイパス周波数３−５Ｈｚおよびローパス周波数３ｋＨｚでバンドフィルターされる。次に各信号はＡｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ハードウェアおよびソフトウェア（１２ビット／サンプル、５ｋＨｚ、ＤｉｇｉＤａｔｅ  １２００ａ，Ａｘｏｓｃｐｅ）を用いてデジタル記録することができる。
【００４４】
印加した電場の影響を最小にするため、密に離れた電極対をフィールド電位を応差的に記録するために使用することができる。注文応差プレ増幅器（機器増幅器、Ａｎａｌｏｙ  Ｄｅｖｉｃｅ  ＡＭＰＯ２またはＴｅｘａｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＩＮＡ１１６に基づく）は、印加電場によってつくられた記録電極と測定接地の間の共通モード信号を受入れることができる。
【００４５】
刺激電極およびエレクトロニックス：図２は海馬内に軸方向に配置された深部電極のためのフィールド図形および振幅を図示する。固定刺激電極に対しては、電場図形はコンスタントであるが、フィールドの振幅は刺激電極間に印加された電流に正比例するであろう。上は解析計算からの電極の直交中間平面内の電場図形である。電場は放射状で、そしてＣＡ３およびＣＡ１の両方の広い区域のピラミットニューロンの樹状対長軸に対して平行である。下は、使用した深部電極（０．２５ｍｍ直径、５ｍｍ長さ）と均一な組織法伝導度１２５Ωｃｍに基づいたフィールドと電流間の比例定数を示す。電場は直交中間平面に沿って、１／ｒ１√１＋４（ｒ／１）２（有限長さ線始点に対する解）に対して比較的に下降しなければならない。ここでｒは電極の半径、１は長さである。
【００４６】
大スケールの電場は、組織と電気的接触にある二つの電極間に電流をドライブすることによって印加することができる。ロッド形深部電極（Ａｇ−ＡｇＣｌ，０．２５ｍｍ直径）を左海馬の中心軸に沿って約３ｍｍの深さに挿入することができ、そして左海馬近くの皮質窓内のＡＣＳＦ層中に配置した円形プレート電極（２ｍｍ直径Ａｇ−ＡｇＣｌ）を参照とすることができる。そのような軸方向に配置した円筒形電極からの電場は長軸からの距離に反比例に下降することができ、そしてＣＡ３，ＣＡ２およびＣＡ１の広い区域を変調し得る。均一な組織伝導度１２５Ωｃｍに基づくフィールドの解析的の近似値は図２に示されている。
【００４７】
入力およびパワーの両方のトランス連結隔離（例えばアナログデバイスＡＤ２１０を使用して）を有する電圧対電流増幅器は刺激電流を発生し得る。これは測定「接地」に関して刺激電極電位が上下動することを許容する。波形発生器（例えばＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ３３１２０Ａ）を制御信号を発生させるために使用することができる。
【００４８】
実験プロトコール
概観：カイニン酸（ＫＡ）（例えばＯＰＴＩＫＡ−１カイニン酸、Ｏｃｅａｎ  Ｐｒｏｄｕｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）注入のための０．２５ｍｍ  Ｃｏ．ｄ．）カニューレを硬膜窓および無傷の皮質を通して右海馬ＣＡ１中へ定位置に（例えばブレグマの後方５．６ｍｍ，４．５ｍｍ横および皮質表面へ３．０ｍｍ深さ）挿入することができる。海馬へ２００ｎｇ／μｌのＫＡ０．５５μｌを導入するためマイクロ灌流ポンプを使用することができ、もし必要であれば、てんかん形活動が観察されるまで２分間隔で（例えば１ないし６回）繰り返すことができる。一実験においては、ＫＡ装填カニューレのＣＡ１への配置はボーラス注入の投与なしにてんかん形活動を引起こすのに十分であり得る。そのような実験に続いて動物は麻酔の過剰投与量（例えば０．４−０．６ｍｌＫＸ）で安楽死させることができる。
電場刺激：図３は、６実験からのシヌソイドおよび相放射状電場刺激による海馬フィールド電位活動の変調を図示する。フィールド電位トレースは、ベースライン活動の間およびシヌソイドと多相電気的刺激の間の刺激された海馬から測定することができる。較正バーはｍＶで振幅（垂直）、秒で時間（水平）を示すために使用することができる。刺激の振幅および周波数と、測定電極の同定は表１に掲げられている。実験５からのシヌソイド的に刺激した応答トレースは垂直にクリップすることができる。シヌソイドおよび相応答データは刺激人工物を減らすためバンドパスフィルター（１０−２０Hｚから２kＨzまで）することができる。パワーの解析において、パワーは刺激の相を横にして２００ｍｓ半分重なった窓から計算され、そしてトレースに示された刺激の各期間について平均ベースラインパワー（ｄＢ＝２０ｌｏｇ（ＲＭＳ／ＲＭＳｂａｓｅｌｉｎｅ）に関してデシベル（ｄＢ）でプロットされることができる。窓対窓ベースラインパワー動揺の標準偏差は縦軸に沿った左頭ハッシュマーク（−）によって示されることができ、そして観察された動揺の有意差の見積りとして使用することができる。刺激の一期間をビジュアルガイドとして重ねることができる。
【００４９】
電場刺激は、振幅および期間が変動するシヌソイドまたは多相方形波（相）で印加することができる。相波形は各自等しい持続時間の連続した振幅プラトー〔０，１，０，−１〕（図３を見よ）から構成され、そして波形周波数の２５倍以上の周波数成分を最小化するようにスムースに接続される。その後他の連続波形、特に長いＤＣプラトーを補外目的のために印加することもできる。
【００５０】
解析：
平均値は平均±標準偏差として提供できる。
ペリ刺激ＲＭＳ：残留刺激人工物を除去するため、記録（例えばベースラインおよび刺激の間）は二次Ｃｈｅｂｙｓｈｅｖフィルター（ハイパス１０−２０Ｈｚ，ローパス２ｋＨｚ）でデジタル的にバンドフィルターすることができる。変調の程度はフィールド電位記録からのパスバンドにおける平均２乗平方根（ＲＭＳ）乗で定量化することができる。平均ＲＭＳは半分重複２００ｍｓ窓において計算することができる。
ＲＭＳ／相：相刺激のため、ＲＭＳ活動、δ、は、刺激およびＫＡ海馬の両方の測定（例えば電極Ｒ１およびＲ３それぞれ）の各相のために計算することができる。さらに進行中の活性が変化する時の電場の活動の変調を定量化するため、正規化ＲＭＳ偏差Δ＝（δ−δ２）／δ２を計算することができる。ここでδは刺激の陽性および陰性相にわたって平均したＲＭＳ活動であり、δ２は刺激の前および後のゼロ振幅相にわたって平均したＲＭＳである。
発作開始時：発作開始時はＫＡ側（電極Ｒ３）上のすべての刺激相のためのδが閾値を２秒間こえた時と定義し得る。閾値は偽陽性を除いた便利な値に選択することができる。前発作はδが相波形の一つだけの相について少なくとも２波形期間にわたって上廻った時と定義することができる。
【００５１】
結果
発作間変調：
刺激した海馬からの進行している海馬活動の変調は図３に示されている。６実験の各自について異なる刺激および典型的な応答の例が示されている。ベースライントレースは直前または直後の電場印加における各実験の活動を表わす。これらの図における刺激特徴および記録電極同定は表１に要約されている。
【００５２】
トレースにおいてシヌソイドまたは相刺激の各期間についてのペリ刺激ＲＭＳ活動はパワー解析に示されている。右の垂直軸は、各刺激プロトコールに対して時間的に近くで記録された１０Ｓベースラインデータからの２００ｍｓ窓において計算された平均ＲＭＳパワーを参照にしたｄＢで表したＲＭＳパワーである。平均ベースラインＲＭＳの標準偏差ＳＴＤ  ｂａｓｅｌｉｎｅはパワー軸の左上ハッシュマーク（−）でマークされており、そして刺激の間観察された変動の有意性を推定するためのガイドとして使用することができる。各場合において、刺激の間観察された最大／期間変動はベースラインＳＴＤの数倍である。実験を通じて平均した正規化した偏差（ＲＭＳｍａｘ−ＲＭＳｂｅｓｅｌｉｎｅ）／ＳＴＤｂａｓｅｌｉｎｅはシヌソイドについて６０±１４であり、相刺激について１３６±５５である。
【００５３】
実験５、６において、ＲＭＳ解析はシヌソイド刺激の陽性および／または陰性相における活動の有意な増大を明らかにし得る。刺激の特定の相に対するニューロン応答は実験間で変動し得る。例えば、実験１（図３の第１列）においてはシヌソイドの陽性および陰性相の両方において活動およびＲＭＳの増加が観察し得る。しかしながら、刺激人工物が記録から首尾よく除くことができなかった実験２のように、結果は不確実であり得る。実験３−６については、進行中のニューロン活動の興奮が刺激の単一相において発生し得る。
【００５４】
同様な結果は相刺激についても見られる。実験１，２および４において興奮は刺激の陽性および陰性相の両方において起こり得る。実験３は殆んどもっぱら刺激の陰性相において興奮を証明し得る。最後の実験５および６は、刺激の陽性相における興奮と、刺激の陰性相における抑制の両方を証明し得る。これは実験５からの以下の長期間について定量化し得る（図４−７）。
【００５５】
図４−７は一般に発作間および発作最中の両側変調を示す。（実験５：相刺激、２Ｈｚ期間、振幅０．２９ｍＡ０＜ｔ＜２２５ｓ，０．３３ｍＡ２２５＜ｔ＜６８５ｓ，０．５０ｍＡ６８５＜ｔ＜１５００ｓ）各パネルにおいて下のグラフは刺激した左海馬（ｓｔｉｍ）からの測定および解析に相当し、上のグラフはＫＡ注入（ＫＡ）を受けた右海馬に相当する。
【００５６】
図４は特に２５分間記録の間のＲＭＳ活動／相δを示す。相はコード化（〔１，０−１，０〕）される。刺激した海馬の発作間δ（下のグラフ）は典型的に刺激の陽性相の間高く、そして陰性相の間最低である。このパターンは発作の最中は破られる。
【００５７】
図５は、特にフィールド電位トレースおよびｔ＝３７５ｓにおける発作を通るδを示す。トレース上の垂直時間マークは２ｍＶフィールド電位偏向に相当する。ＫＡ側の有意な応答（上のグラフ）は発作の開始前の刺激の陰性相の間に観察することができる。
【００５８】
図６は、特に図５と同じ期間の刺激の陽性および陰性相の間の正規化した偏差Δ＝（δ−δｚ）／δｚを示す。刺激の反対側（ＫＡ側）ではこの測定は発作前に劇的に増大した。
【００５９】
図７は、特に図４と同じ期間のΔを示す。刺激の反対側（ＫＡ側）ではΔは各発作の開始時に陰性相について増大した。発作開始時は、ＫＡ側のすべて刺激相のための閾値を少なくとも２秒間上廻った時と定義された。前発作開始時は７回の発作について発作開始時を１４±２ｓだけ先行する。
【００６０】
発作開始前の変調：
電気グラフ発作に先立つ刺激に対するニューロン応答の特徴的変化が２実験（例えば１および５）において観察し得る。
【００６１】
両側活動変調の実験５からの例は、図４−７において相電場刺激の２５分について示され得る（例えば期間２ｓ，振幅０．２９，０．３３および０．５０ｍＡ）。ＲＭＳ活動／相δは、刺激およびＫＡ海馬の両方（それぞれ電極Ｒ１およびＲ２）における測定について刺激の各０．５ｓ相のために計算することができる。図４のプロットしたδは各海馬における記録についてである。刺激に対して同じ側（Ｓｔｉｍ，下側グラフ）では、陽性相は各自陰性相より高いどのゼロ相よりも高いδを得た。このパターンは発作に相当する増大したＲＭＳを有する期間によって間欠的に中断された。電気グラフ的発作開始時は、δが２秒間（４連続相）閾値を超えた時と定義される。
【００６２】
１回の発作の両側記録は図５に示されている。発作開始時前多数秒において、活性の突発波が刺激の反対側で約３５０秒（上方トレース）から始まって観察される。これらの突発波は典型的には、刺激された海馬が抑制される刺激の陰性相においてのみ観察される。前発作時は、ＫＡ側が連続する２刺激期間の間前と同じ閾値を超えた時と定義される。この前発作開始時はこの例では完全開始時より１７秒先行し得る。
【００６３】
正規化したＲＭＳ偏差Δ＝（δ−δｚ）／δｚは、進行している活動が変化する時電場による活動の変調をさらに定数化するために導入することができる。ここでδは刺激の陽性または陰性相にわたって平均化されたＲＭＳ活動であり、δｚは前後の刺激のゼロ振幅相にわたって平均化されたＲＭＳ活動である。興奮性変調は陽性Δとして出現し、抑制性変調は陰性Δとして出現し、抑制性変調は陰性Δとして出現する。正規化したＲＭＳ偏差は図５と同じデータについて図６に示されている。ＫＡ側において陰性相は発作開始直前に陽性Δを得る。ＫＡ側のこの活性の増大は、図７に示すように記録の２５分間に観察された７回の発作の各自の前で繰り返された。上で定義した前発作開始時は、この記録の２５秒間に観察された７回の発作にわたって平均化された完全発作開始時よりも１４±２秒先行し得る。
【００６４】
表
以下の表は、図に提供したトレースおよび刺激の特徴を示す。提供されたトレースは図２に示した電極Ｒ１またはＲ２を使用して測定することができる。振幅はピークゼロである。
【００６５】
【表１】
2006504494.tif 000003
【００６６】
表２は、各実験について計算された電荷通過統計を示す。
アンバランス電荷、
【数１】
2006504494.tif 000004
は印加した電流を積分することによって計算し得る。最大アンバランス電荷は１回の刺激期間または実験全体の間の最大絶対値Ｑｕｎｂａｌとして計算することができる。実験の終点におけるアンバランス電荷は実験の始めから終りまで計算することができる。大部分の実験について、周期的波形を比較的低い最大電荷変動を印加することができる。アンバランス電荷の大部分はここで報告した実験特に印加された非周期的刺激から由来した。通過したトータル電荷は電流の積分した絶対値によって計算することができる。
【００６７】
【数２】
2006504494.tif 000005
【００６８】
実験３において観察された重篤な病変は最大通過アンバランス電荷に帰すことができ、トータル通過電荷ではない。
【００６９】
【表２】
2006504494.tif 000006
【００７０】
さらに考究することなく、当業者は以上の説明を用いて本発明をその全範囲において利用できるものと信じられる。それ故前出の好ましい特定具体例は単に例証と考えるべきであり、開示の残部の限定と考えるべきではない。上および図で引用したすべての特許および発表は、２００２年１１月１日に出願された米国仮出願Ｎｏ．６０／４４２，８７０を含めて参照としてここに取入れる。
【００７１】
以上の説明から、当業者は本発明の本質的特徴を容易に確かめることができ、そしてその精神および範囲から逸脱することなくそれを種々の用途および条件に適応させるため本発明の種々の変更および修飾をなすことができる。例えば、本明細書は感知測定を単一位置のまわりで行い得る本発明の具体例を記載するが、神経系の状態を特徴付ける時多数の位置（例えば海馬の異なる部分）からの多数の測定をなしそして使用することができる他の具体例も可能であろう。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】実験準備および刺激エレクトロニックスの概略図を示す。Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は記録電極である。
【図２】海馬ないに軸方向に配置した深部電極のための電場幾何形状を示す。
【図３】６実験からのシヌソイドおよび相放射形電場刺激による海馬フィールド電位の変調を示す。
【図４−７】一般的に発作と発作の間および最中の両側変調を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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