(57)【要約】本発明は３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、有利には９,９−アルキレン−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、および最も有利にはテディサミル、およびその生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物の使用に関し、これのヒト患者の抗不整脈事象の治療および／または予防のための、有利にヒト患者の心房細動（Ａｆｉｂ）または粗動の最近の発病の正常洞リズム（ＮＳＲ）への変換における、液体医薬組成物の形での使用に関する。更に、本発明は治療方法および医薬製品に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、少なくとも１種のその生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグの治療に効果的な量を含有する、ヒト患者の抗不整脈事象の治療および／または予防のための、有利にヒト患者の心房細動（Ａｆｉｂ）または粗動の最近の発病の正常洞リズム（ＮＳＲ）への変換における液体医薬組成物であって、段階的投与のために、全体的に非連続的な投与および／または場合により部分的にのみ連続的な投与のために好適であり、有利に２連続的投与相の二段階投与のために好適である液体医薬組成物。
【請求項２】
この液体医薬組成物が注入投与のために、有利に段階的な注入投与のために、場合により各段階が部分的に連続的な注入投与、有利には２連続的注入投与相の二段階注入投与のために好適である、請求項１記載の液体医薬組成物。
【請求項３】
３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物が式Ｉ：
【化１】
2006510613.tif 000016
［式中、
Ｒ1は炭素原子１〜６個を有するアルキル基、窒素原子に直接結合していない二重結合を有する、炭素原子３〜６個を有するアルキレン基、炭素原子４〜９個を有するシクロアルキルアルキル基またはベンジル基を表し、
Ｒ2は低級アルキル基を表し、かつＲ3は低級アルキル基を表すか、または
Ｒ2およびＲ3は一緒になって炭素原子３〜６個を有するアルキレン鎖を形成し、かつ
Ｒ4は炭素原子１〜６個を有するアルキル基、窒素原子に直接結合していない二重結合を有する、炭素原子３〜６個を有するアルケニル基、炭素原子４〜９個を有するシクロアルキルアルキル基、式ａ：
【化２】
2006510613.tif 000017
（ここで、Ｒ5は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシ基を表し、かつ
Ｚは炭素原子１〜３個を有するアルキレン鎖を表すかまたはフェニレン基と共役結合している二重結合を有するプロペニレン鎖を表す）に相当する基、または式ｂ：
【化３】
2006510613.tif 000018
（ここで、Ｒ6は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシ基を表し、かつ
Ｒ7は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシ基を表す）に相当する基を表す］に相当するか、またはその生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグである、請求項１または２記載の液体医薬組成物。
【請求項４】
式中、Ｒ1が炭素原子１〜６個を有するアルキル基または炭素原子４〜７個を有するシクロアルキルアルキル基を表す、請求項３記載の液体医薬組成物。
【請求項５】
式中、Ｒ4が炭素原子１〜６個を有するアルキル基または炭素原子４〜７個を有するシクロアルキルアルキル基または式ｂに相当する基を表す、請求項３記載の液体医薬組成物。
【請求項６】
式中、Ｒ1は炭素原子３〜６個を有するアルキル基または炭素原子４〜７個を有するシクロアルキルアルキル基を表し、Ｒ4が炭素原子３〜６個を有するアルキル基または炭素原子４〜７個を有するシクロアルキルアルキル基を表す、請求項３記載の液体医薬組成物。
【請求項７】
３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物が、式Ｉ中のＲ2およびＲ3が一緒になって炭素原子４〜５個を有するアルキレン鎖を形成し、Ｒ1およびＲ4が相互に独立して炭素原子３〜４個を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を表すか、またはシクロプロピルメチル基を表す、式Ｉの９,９−アルキレン−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、およびその生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグである請求項３記載の液体医薬組成物。
【請求項８】
３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物が式Ｉの化合物１モルあたりフマル酸１.５モルを有する９,９−アルキレン−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物のフマル酸塩である、請求項７記載の液体医薬組成物。
【請求項９】
３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物がＮ，Ｎ′−ジシクロプロピルメチル−９,９−テトラメチレン−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン、Ｎ−イソブチル−Ｎ′−イソプロピル−９,９−ペンタメチレン−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物およびその生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグからなる群から選択されている、請求項３記載の液体医薬組成物。
【請求項１０】
３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物がＮ，Ｎ′−ジシクロプロピルメチル−９,９−テトラメチレン−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナンの、またはＮ−イソブチル−Ｎ′−イソプロピル−９,９−ペンタメチレン−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナンの、前記９,９−アルキレン−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物１モル当たりフマル酸１.５モルを含有するフマル酸塩である、請求項９記載の液体医薬組成物。
【請求項１１】
３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物が塩酸塩である、請求項３から７、および９項のいずれか１項記載の液体医薬組成物。
【請求項１２】
３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、その生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグの、約１０±２分間の、有利に約１０±１分間の、最も有利には約１０±０.５分間の第１の時間帯にわたってのヒト患者の抗不整脈事象の治療および／または予防のために十分である、第１の治療有効量を含有し、かつ３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、その生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグの、治療および／または予防を約２０±５分間、有利に約２０±３分間、最も有利に約２０±１分間の第２の時間帯にわたって続けるために十分である、第２の治療有効量を含有する、請求項１から１１までのいずれか１項記載の液体医薬組成物。
【請求項１３】
ヒト患者の抗不整脈事象の治療および／または予防のための方法、有利にヒト患者の心房細動（Ａｆｉｂ）または粗動の最近の発病の正常洞リズム（ＮＳＲ）への変換における方法において、少なくとも１種の３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物またはその生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグの治療有効量を含有する液体医薬組成物を、該ヒト患者に、段階的投与ルート、全体的に非連続的投与ルートおよび／または場合により部分的にのみ連続的投与ルートで、有利には２連続的投与相の二段階投与のために投与する、ヒト患者の抗不整脈事象の治療および／または予防法。
【請求項１４】
３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、またはその生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグの治療有効量を含有する液体医薬組成物を注入投与ルートにより、有利に段階的注入投与により、場合により各段階が部分的に連続的注入投与であり、有利には２連続的投与相の二段階投与のために投与する、請求項１３記載の治療および／または予防法。
【請求項１５】
３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、その生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグの、ヒト患者の抗不整脈事象の治療および／または予防のために十分である第１の治療有効量および３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、その生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグの治療および／または予防を続けるために十分である第２の治療有効量を含有する液体医薬組成物を、第１有効量を約１０±２分間の、有利に約１０±１分間の、最も有利には約１０±０.５分間の第１の時間帯にわたって投与し、第２の有効量を約２０±５分間、有利に約２０±３分間、最も有利に約２０±１分間の第２の時間帯にわたって投与する、請求項１３または１４記載の治療および／または予防法。
【請求項１６】
請求項３から１１までのいずれか１項記載に定義されたような、少なくとも１種の３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、その生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグの治療有効量を投与する、請求項１３から１５までのいずれか１項記載の治療および／または予防法。
【請求項１７】
請求項３から１１までのいずれか１項記載に定義されたような、少なくとも１種の３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、少なくとも１種のその生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグの治療有効量を液体医薬組成物中に薬剤として含有し、かつ該３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物を段階的に、全体的に非連続的および／または場合により部分的にのみ連続的に、有利に２連続的投与相の二段階投与のために投与することが可能であることを指示するラベル、リーフレットおよび／またはパッケージ装入物を含有する医薬製品および／またはパッケージ。
【請求項１８】
ラベル、リーフレットおよび／またはパッケージ装入物が、液体医薬組成物が、注入投与のために、有利に段階的注入投与のために、場合により各段階が部分的に連続的注入投与であり、有利に２連続的注入投与相の二段階注入投与のために適当であるということを概説する、請求項１７記載の医薬製品および／またはパッケージ。
【請求項１９】
ラベル、リーフレットおよび／またはパッケージ装入物が、３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、その生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグの、ヒト患者の抗不整脈事象の治療および／または予防のために十分である第１の治療有効量および該３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、その生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグの、治療および／または予防を続けるために十分である第２の治療有効量を含有する液体医薬組成物を、第１有効量を約１０±２分間の、有利に約１０±１分間の、最も有利には約１０±０.５分間の第１の時間帯にわたって投与し、第２有効量を約２０±５分間、有利に約２０±３分間、最も有利に約２０±１分間の第２の時間帯にわたって投与するという投与計画に従って、３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物を投与することができることを概説している、請求項１７または１８記載の医薬製品および／またはパッケージ。
【請求項２０】
液体医薬組成物が薬剤として、請求項３から１１までのいずれか１項記載に定義されたような、少なくとも１種の３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、その生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグの治療有効量を含有している、請求項１７から１９までのいずれか１項記載の医薬製品および／またはパッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、有利には９,９−アルキレン−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、および最も有利にはテディサミル、およびその生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物の使用に関し、これのヒト患者の抗不整脈事象の治療および／または予防のための、有利にヒト患者の心房細動（Ａｆｉｂ）または粗動の最近の発病の正常洞リズム（ＮＳＲ）への変換における、液体医薬組成物の形での使用に関する。更に、本発明は治療方法および医薬製品に関する。
【０００２】
式Ｉの９,９−アルキレン−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物およびその薬理学的活性は公開されたヨーロッパ特許ＥＰ１０３８３３および相当するＵＳ特許４５５０１１２、およびフィンランドの特許ＦＩ ７６３３８から公知である。式Ｉの化合物は前記特許明細書中に記載されている９,９−Ｎ，Ｎ′−テトラ置換した３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物のサブグループであり、そこに記載された方法で製造することができる。前記の特許明細書は、該化合物が一般に有用な心臓活性特性、特に酸素節約効果および心拍数および心リズムに効果を有し、かつ高い生理学的許容性により優れていることを開示している。こうして、この化合物は低投与量でさえ十分な抗不整脈作用を示す。更に、心臓の収縮力に関する不所望なマイナスの効果は著しく低い；すなわちこの化合物はマイナスの筋変力第２活性に対する抗不整脈性活性または心臓不応期延長活性の特に有利な比を有している。
【０００３】
更に、Burow等は米国特許第５１６４４０１号明細書中に、この化合物が有利なナトリウムとカリウム間の排泄比を有する明白な利尿作用を有していることも記載している。
【０００４】
更に、３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、特に９,９−アルキレン−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物の特別な塩およびその製造がＵＳ５３２４７３２に記載されている。こうして、ＵＳ５３２４７３２は該化合物１モルあたりフマル酸１.５モルを含有する該化合物のフマル酸塩を記載している。
【０００５】
心房細動（ＡＦｉｂ）は入院を必要とする最も一般的な持続性心臓不整脈であり、世界中の数百万の人々が冒されている。ＡＦｉｂの罹患率は年齢および構造的心臓疾患に伴って上昇し、同様に女性より男性に僅かに多い。ＡＦｉｂは重大な死亡率および罹患率と関連し、生活の質に著しい影響を与える。この不整脈を有する患者の正常洞リズム（ＮＳＲ）の回復は血行力学的条件の改善、症状の軽減、および多分塞栓症の危険性を減少する。このことはＤＣカルジオバージョンを用いて達成することができるが、この技術は全身麻酔および入院の必要のような制限を有する。従って、薬理学的変換は魅力的な代替法として提案されており；種々の抗不整脈剤がこの目的のために試験されている。しかしながら、これらの薬剤の多くは、例えば前不整脈に関する潜在性、ＬＶ機能の損傷、または必要とされない心外性効果のような重大な副作用を有する。従って、良好な臨床的効果を有しているだけでなく、好適な安全プロフィールを有する新規抗不整脈剤の開発が必要とされている。
【０００６】
テディサミルは新規のクラスＩＩＩ抗不整脈剤であり、マルチプルカリウムチャネルをブロックし、洞拍数を遅くする。これは一過性外向Ｉｔｏ、ＡＴＰ−依存性ＩＫ−ＡＴＰおよび遅延調整カリウム流ＩＫｒ、ＩＫｓおよびＩＫｕをブロックする際に、心房および心室活動電位期間の両方を延長する。テディサミルは心室より心房において活動電位期間をより強力に延長する。他の選択的カリウムチャネルブロック剤とは異なり、テディサミルは心室不応性に関してリバース拍数依存効果を示さず、このことは前不整脈になる傾向から遠ざけている。最終的に、テディサミルは明らかに抗狭心症および抗虚血性を有している。予測、ランダム化、コントロールされた試験がＡＦｉｂまたはＡＦｌｕの迅速な変換に関する効果および安全性を評価した。
【０００７】
本発明の課題は、抗不整脈事象の治療および／または予防を必要とするヒト患者のための新規医薬組成物および新規医学的治療を提供することである。
【０００８】
本発明のその他の課題は、抗不整脈事象の治療および／または予防を必要とするヒト患者に改善された効果を有する新規抗不整脈医薬組成物を提供することである。その他の本発明の課題は、前記課題に関連する医薬製品を提供することである。
【０００９】
本発明の課題は、３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、有利に９,９−アルキレン−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、および最も有利にはテディサミルの、およびこれらの化合物の生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグの公知有用な薬理学的特性が、特にヒト患者の抗不整脈事象の治療および／または予防において、有利にヒト患者の心房細動（Ａｆｉｂ）または粗動の最近の発病の正常洞リズム（ＮＳＲ）への変換において、これを液体組成物として、完全な一回投与および／または連続的な投与に代えて、特別な投与ルートまたは計画により投与する場合に、更に強化されうることを、意外にも見いだしたことにより達せられた。本発明による更なる観点によれば、この課題は本発明に記載されたような少なくとも１種の抗不整脈活性の３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物をヒト患者の抗不整脈に有効な量で含有する抗不整脈液体医薬組成物、治療法、および特別なおよび発明性を有する投与ルートまたは投与計画に適合されたまたは好適である方法および医薬製剤を提供することにより達せられる。
【００１０】
従って、本発明の対象は少なくとも１種の３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、少なくともその生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグの治療に有効な量を含有する、ヒト患者の抗不整脈事象の治療および／または予防のための、有利にヒト患者の心房細動（Ａｆｉｂ）または粗動の最近の発病の正常洞リズム（ＮＳＲ）への変換における液体医薬組成物であって、段階的投与のために、全体的に非連続的投与および／または場合により部分的にのみ連続的投与のために好適であり、有利に２連続的投与相の二段階投与のために適当である液体医薬組成物である。
【００１１】
特に、本発明の対象は液体薬組成物に関し、この液体医薬組成物は注入投与のために、有利に段階的な注入投与のために、場合により各段階が部分的に連続的な注入投与であり、有利には２連続的注入投与相の二段階注入投与のために適当であることを特徴とする。
【００１２】
用語“液体”とは、ヒト患者に投与するために好適である、３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、その生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグの任意の液体の形を意味する。従って、この液体組成物は、溶液、マイクロエマルジョンおよびナノエマルジョンを包含するエマルジョンまたはマイクロ懸濁液またはナノ懸濁液を包含する懸濁液であってよい。用語“段階的および／または全体的に非連続的”とは、本発明による液体組成物を完全に一回および／または連続的段階で、または完全に一回および／または連続的投与計画で投与するのではなく、別個の投与量計画を有する少なくとも２つの相を有する一段階で、または別個の投与量計画を有する少なくとも２段階で投与することを意味する。それぞれの相および段階自体は連続的であるか、または部分的にのみ連続的であってよい。それぞれの相または段階が連続的であるのが最も有利である。
【００１３】
ヒト患者の抗不整脈事象の治療および／または予防のための、有利にヒト患者の心房細動（Ａｆｉｂ）または粗動の最近の発病の正常洞リズム（ＮＳＲ）への変換における医薬組成物中に本発明により使用することのできる３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、およびこれらの化合物の生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグは、式Ｉ：
【００１４】
【化１】
2006510613.tif 000002
［式中、
Ｒ1は炭素原子１〜６個を有するアルキル基、窒素原子に直接結合していない二重結合を有する、炭素原子３〜６個を有するアルキレン基、炭素原子４〜９個を有するシクロアルキルアルキル基またはベンジル基を表し、
Ｒ2は低級アルキル基を表し、かつＲ3は低級アルキル基を表すか、または
Ｒ2およびＲ3は一緒になって炭素原子３〜６個を有するアルキレン鎖を形成し、かつ
Ｒ4は炭素原子１〜６個を有するアルキル基、窒素原子に直接結合していない二重結合を有する、炭素原子３〜６個を有するアルケニレン基、炭素原子４〜９個を有するシクロアルキルアルキル基、式ａ：
【００１５】
【化２】
2006510613.tif 000003
（ここで、Ｒ5は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシ基を表し、かつ
Ｚは炭素原子１〜３個を有するアルキレン鎖を表すかまたはフェニレン基と共役結合している二重結合を有するプロペニレン鎖を表す）に相当する基、または式ｂ：
【００１６】
【化３】
2006510613.tif 000004
（ここで、Ｒ6は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシ基を表し、かつ
Ｒ7は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシ基を表す）に相当する基を表す］に相当する３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、またはこれらの化合物の生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物である。
【００１７】
本発明による特に有利な化合物は、式中、Ｒ1が炭素原子１〜６個を有するアルキル基または炭素原子４〜７個を有するシクロアルキルアルキル基を表す、式Ｉの化合物である。更に有利な式Ｉの化合物においては、式中、置換基Ｒ4が炭素原子１〜６個を有するアルキル基、炭素原子４〜７個を有するシクロアルキルアルキル基または式ｂに相当する基を表す。
【００１８】
本発明による好適な化合物は、式中、Ｒ1が炭素原子３〜６個を有するアルキル基または炭素原子４〜７個を有するシクロアルキルアルキル基を表し、Ｒ4が炭素原子３〜６個を有するアルキル基または炭素原子４〜７個を有するシクロアルキルアルキル基を表す、式Ｉの化合物である。該３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物が、式Ｉ中のＲ2およびＲ3が一緒になって炭素原子４〜５個を有するアルキレン鎖を形成し、Ｒ1およびＲ4が相互に独立して炭素原子３〜４個を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を表すか、またはシクロプロピルメチル基を表す、式Ｉの９,９−アルキレン−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、およびその生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物であってよい。この化合物の群のための有利な塩は式Ｉの化合物１モルあたりフマル酸１.５モルを有する９,９−アルキレン−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物のフマル酸塩である。
【００１９】
本発明による、更に好適な化合物は、Ｎ，Ｎ′−ジシクロプロピル−メチル−９,９−テトラメチレン−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン（テディサミル）、Ｎ−イソブチル−Ｎ′−イソプロピル−９,９−ペンタメチレン−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナンおよびその生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物からなる群から選択されている化合物である。この群の化合物の有利な塩は、Ｎ，Ｎ′−ジシクロプロピルメチル−９,９−テトラメチレン−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン（テディサミル）の、またはＮ−イソブチル−Ｎ′−イソプロピル−９,９−ペンタメチレン−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物の、前記９,９−アルキレン−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物１モル当たりフマル酸１.５モルを含有するフマル酸塩である。
【００２０】
選択的に、３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物の酸付加塩として塩酸塩が本発明において同様に非常に好適である。
【００２１】
特に有利な３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物は９,９−アルキレン−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、テディサミルおよびその生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグである。これらは液体医薬組成物中の化合物として最も有利に使用される。テディサミル酸付加塩を使用する場合には、本発明によりテディサミル塩酸塩またはテディサミルセスキフマル酸塩の形で使用するのが有利である。その他の、テディサミルの薬理学的に認容性の酸付加塩は、ヨーロッパ特許１０３８３３から公知である。こうして、無機酸、例えば硫酸またはハロゲン化水素酸、特に塩酸との；または有機酸、例えば低級脂肪族モノカルボン酸またはジカルボン酸、例えば酢酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸またはサリチル酸との；またはスルホン酸との、例えば低級アルキルスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、または場合によりベンゼン環がハロゲンまたは低級アルキルで置換されたベンゼンスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸との塩が、式Ｉの化合物の生理学的に認容性の酸付加塩として好適である。
【００２２】
意外にも、式Ｉに相当する３,７,９,９−テトラ−置換した３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物が、これを液体医薬組成物として、段階的、全体的に非連続的および／または場合により部分的にのみ連続的投与により投与する場合に、特に２連続的投与相の二段階投与として、より詳細には以下に例示するように本発明による計画で投与する場合に、特に注入法として投与する場合に、すでに前記の公知の一般的心臓作用特性に加えて、抗不整脈のヒト患者において、特にヒト患者の心房細動（Ａｆｉｂ）または粗動の最近の発病の正常洞リズム（ＮＳＲ）への変換において、著しく強化された効果により優れていることが見いだされた。
【００２３】
例えば、本発明による液体医薬組成物が、３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、その生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグの第１の治療有効量を含有していてよく、これはヒト患者の抗不整脈事象の治療および／または予防のために十分であり、これは約１０±２分間の、有利に約１０±１分間の、最も有利には約１０±０.５分間の第１の時間帯にわたって投与され、および次いで３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、その生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグ第２の治療有効量を含有していてよく、これは治療および／または予防を続けるために十分であり、これは約２０±５分間、有利に約２０±３分間、最も有利に約２０±１分間の第２の時間帯にわたって投与される。
【００２４】
本発明の更なる実施態様は、医薬製品である。従って、本発明は前記のように、少なくとも１種の３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、少なくとも１種のその生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグの治療有効量を液体医薬組成物中に薬剤として含有し、かつ該３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物を段階的に、全体的に非連続的および／または場合により部分的にのみ連続的に、有利に２連続的投与相の二段階投与のために投与することが可能であることを指示するラベル、リーフレットおよび／またはパッケージ装入物を含有する医薬製品および／またはパッケージに関する。そのような本発明による医薬製品および／またはパッケージは、ラベル、リーフレットおよび／またはパッケージ装入物が、液体医薬組成物が、注入投与のために、有利に段階的注入投与のために、場合により各段階が部分的に連続的注入投与であり、有利に２連続的注入投与相の二段階注入投与のために適当であるということを概説することを特徴とする。特に、本発明の実施態様においては、医薬製品および／またはパッケージが、そのなかでラベル、リーフレットおよび／またはパッケージ装入物が、液体医薬組成物が３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、その生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグの、ヒト患者の抗不整脈事象の治療および／または予防のために十分である第１の治療有効量を含有し、これは約１０±２分間の、有利に約１０±１分間の、最も有利には約１０±０.５分間の第１の時間帯にわたって投与され、かつ該３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、その生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグの、治療および／または予防を続けるために十分である第２の治療有効量を含有し、これは約２０±５分間、有利に約２０±３分間、最も有利に約２０±１分間の第２の時間帯にわたって投与されるという投与計画に従って、３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物を投与することができることを概説していることを特徴とする。本発明のこの実施態様による医薬製品および／またはパッケージが、前記のように、少なくとも１種の３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、その生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグの治療有効量を薬剤として液体医薬組成物中に含有しているのが有利である。
【００２５】
更なる実施態様において、本発明は治療および／または予防法に関する。従って、本発明はヒト患者の抗不整脈事象の治療および／または予防のための方法、有利にヒト患者の心房細動（Ａｆｉｂ）または粗動の最近の発病の正常洞リズム（ＮＳＲ）への変換における治療および／または予防法を包含し、その際、少なくとも１種の３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物またはその生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグの治療有効量を含有する液体医薬組成物を、該患者に、段階的投与ルート、全体的に非連続的投与ルートおよび／または場合により部分的にのみ連続的投与ルートで、有利には２連続的投与相の二段階投与のために投与する。特にこの本発明による治療および／または予防法においては、３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、またはその生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグの治療有効量を含有する液体医薬組成物が注入投与ルートにより、有利に段階的注入投与により、場合により各段階が部分的に連続的注入投与であり、有利には２連続的投与相の二段階投与のために投与される。本発明による有利な治療および／または予防法は液体医薬組成物を投与することを特徴とし、これは３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、その生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグの、ヒト患者の抗不整脈事象の治療および／または予防のために十分である第１の治療有効量を含有し、これを約１０±２分間の、有利に約１０±１分間の、最も有利には約１０±０.５分間の第１の時間帯にわたって投与し、かつこれは３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、その生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグの治療および／または予防を続けるために十分である第２の治療有効量を含有し、これを約２０±５分間、有利に約２０±３分間、最も有利に約２０±１分間の第２の時間帯にわたって投与することを特徴とする。この本発明による治療および／または予防法においては、前に詳細を記載したように、少なくとも１種の３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、その生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグの治療有効量が投与されるのが有利である。
【００２６】
本発明の最も有利な実施態様によれば、例えば液体医薬組成物を、二段階注入法として投与することが適していて、その際、約１０±２分間の、有利に約１０±１分間の、最も有利には約１０±０.５分間の第１の時間帯にわたって３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、その生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグの、ヒト患者の抗不整脈事象の治療および／または予防のために十分である第１の治療有効量を投与し、かつ次いで治療および／または予防を続けるために十分である３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、その生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグの第２の治療有効量を約２０±５分間、有利に約２０±３分間、最も有利に約２０±１分間の第２の時間帯にわたって投与する。所定の時間帯に関しては、２つの段階または相に関しての最も推奨される投与量をより詳細に以下に例示する。しかしながら、所望の場合には、当業者はこの投与量計画をある程度広げるように変更することができることは明らかである。通常、３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、有利にはテディサミルまたはその塩の１つの全量は、この塩基化合物の量をベースとして約０.１６ｍｇ／ｋｇ〜約０.６４ｍｇ／ｋｇの範囲である。好ましい２段階注入法において投与されるべき特別な量の例は、この範囲の中で０.１６ｍｇ／ｋｇ、０.２４ｍｇ／ｋｇ、０.３２ｍｇ／ｋｇ、０.４８ｍｇ／ｋｇまたは０.６４ｍｇ／ｋｇである。この全量（１００質量％）の約半量（例えば５０±５質量％）は最初の時間帯、例えば約１０±２分間で投与され、約半量（例えば１００質量％までの残りの５０±５質量％）は第２の時間帯、例えば約２０±５分間をかけて投与される。本発明の特別な例においては、テディサミル塩基０.３２ｍｇ／ｋｇが使用され、１０分間をかけて投与量の半分を注入し、半分を２０分間かけて注入する。
【００２７】
一般に、本発明は全ての年齢および／または両方の性の患者に投与可能である。しかしながら、特別な実施態様においては、本発明の発見は、特に男性の患者の抗不整脈事象の治療および／または予防のためにも好適であり、有利に男性患者の心房細動（Ａｆｉｂ）または粗動の最近の発病の正常洞リズム（ＮＳＲ）への変換に好適である。このために、この特別な観点から、本発明は男性患者の抗不整脈事象の治療および／または予防のために、有利に男性患者の心房細動（Ａｆｉｂ）または粗動の最近の発病の正常洞リズム（ＮＳＲ）への変換における治療および／または予防のために特に好適であり、その際、少なくとも１種の３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物またはその生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグの治療有効量を含有する液体医薬組成物を、該男性該患者に、段階的投与ルート、全体的に非連続的投与ルートおよび／または場合により部分的にのみ連続的投与ルートで投与するが、しかし２連続的投与相の二段階投与として投与する場合が最も有利である。この明細書においては、発明は液体医薬組成物からなり、これは男性患者に段階的投与、全体的に非連続的投与および／または場合により部分的にのみ連続的投与に好適であり、しかしながら最も有利には３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、例えば有利にはテディサミルおよびその酸付加塩の２連続的投与相の二段階投与として投与するために最も好適である。男性患者の治療に関連する本発明の実施態様の更なる観点は、薬剤として液体医薬組成物中に、前記のような、少なくとも１種の３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、少なくとも１種のその生理学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグの治療有効量を含有し、かつ該３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物を段階的に、全体的に非連続的および／または場合により部分的にのみ連続的に、最も有利には、２連続的投与相の二段階投与として男子患者に投与することが可能であることを指示するラベル、リーフレットおよび／またはパッケージ装入物を含有する医薬製品および／またはパッケージに向けられている。本発明の前記実施態様の内容に記載されている詳細は男性患者における抗不整脈の治療および／または予防に関する特別な実施態様にも完全に適用される。
【００２８】
ヒト患者における式Ｉの化合物の著しく優れた抗不整脈効果は、ＰＫ／ＰＤモデリングにより示すことができ、臨床検査データにより証明されている。この臨床検査データは、液体医薬組成物として、段階的に、全体的に非連続的におよび／または場合により部分的にのみ連続的投与計画で、本発明により投与する場合に、３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、例えばテディサミル、およびその酸付加塩がヒト患者における抗不整脈の治療および／または予防のために、有利にヒト患者の心房細動（Ａｆｉｂ）または粗動の最近の発病の正常洞リズム（ＮＳＲ）への変換のために、適性と効果とが驚くほど強化されたことを証明する。
【００２９】
臨床検査計画および結果の報告
ＰＫ／ＰＤモデリングを使用する心房細動／粗動の最近の発病の正常洞リズム（ＮＳＲ）への迅速な変換のための２段階注入法の開発
背景：テディサミル（ＴＥＤＩ）は新規ＩＩＩ抗不整脈剤であり、これは種々のカリウム外向電流、例えば一過性外向電流ＩKur、Ｉto、ＩKr、ＩKsおよびＩKATPをブロックし、心房細動（ＡＦ）／粗動（ＡＦＬ）の最近の発病の正常洞リズム（ＮＳＲ）への迅速な変換のための開発下にある。１０分間かけて注入されたＴＥＤＩ塩基０.２４ｍｇ／ｋｇまでの静脈内投与量はＡＦ／ＡＦＬ患者におけるどんな変換をも生じさせなかった。２段階注入法は効果部位でのドラッグ濃度／暴露を強化するためにＰＫ／ＰＤモデルを用いて開発された。ＰＫ／ＰＤモデルは一回注入検査からのデータをベースにした。３コンパートメント注入ＰＫモデルおよび線形リンクを有する効果コンパートメントモデルは最適な適合を与える。ＰＤ効果のためのモデルは単純な線形モデルである。モデリング結果は１８人の健康男性対象において、二重盲検、プラシーボコントロールした、ランダム化、２期間交差検査において検査し、ここではＴＥＤＩ塩基０.３２ｍｇ／ｋｇの二段階注入法を使用し、投与量の半分を１０分間かけてかつ投与量の半分を２０分間かけて注入した。
【００３０】
目的：検査の目的は安全性および許容性を評価およびＴＥＤＩ血漿濃度とＱＴ、ＱＴｃおよび心拍数との相関性、およびこれらの結果とシミュレーションデータとの比較であった。
【００３１】
方法および結果：ＴＥＤＩは安全でかつ良好な許容性である。期待されたＰＤ作用、すなわちＱＴおよびＱＴｃ間隔の延長および心拍数における明確な減少は２時間にわたって観察された。ＰＫおよびＰＤ結果は、一回注入ＰＫ／ＰＤモデルをベースとするシミュレーションと近い一致であった：一回注入をベースとしたシミュレーションは検査の予想母平均の周辺の９５％信頼区間にあった。
【００３２】
結論：二段階注入法は、３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン化合物、例えばテディサミルおよびその酸付加塩を、液体医薬組成物として、段階的に、全体的に非連続的投与ルートおよび／または場合により部分的にのみ連続的投与計画で投与する場合に、抗不整脈作用の治療および／または予防のために、有利には心房細動（Ａｆｉｂ）または粗動の最近の発病の正常洞リズム（ＮＳＲ）への変換のために投与することは有利であり、その際生理学的な効果部位での暴露の時間が増大する。
【００３３】
臨床検査報告の次の抜粋は例示された２段階注入法の更なる詳細を記載している。
【００３４】
健康男性対象におけるテディサミルの二段階注入の間のおよびその後の安全性、許容性、薬力学および薬動力学を評価するための二重盲検、プラシーボコントロールした、ランダム化、一回ｉｖ投与量、２期間交差検査を次の薬剤および投与量で実施した：テディサミル二塩酸塩／体重１ｋｇ当たり０.４ｍｇを３０分間かけて注入。
【００３５】
目的：
１.  二段階注入計画の間のおよびその後の健康男性対象におけるテディサミルの安全性および許容性を評価（体重１ｋｇ当たり０.４ｍｇを３０分間かけて注入、その際、投与量の半分は１０分間かけて注入しかつ投与量の半分は残りの２０分間をかけて注入する）。
２.  テディサミルの血漿濃度と薬力学的変数、ＱＴ、ＱＴｃおよび心拍数の間の相関性を試験すること、ＲＲ間隔から計算、ＰＫ／ＰＤモデルを使用、およびこれらの結果を従前のシミュレーション検査から得られた結果と比較すること。
【００３６】
方法論：
これは１つのセンターの、二重盲検、プラシーボコントロールした、ランダム化、一回ｉｖ投与量、２期間交差検査であった。対象を処置順序テディサミル−プラシーボまたはプラシーボ−テディサミルにランダムに配分した。患者の数（計画された、スクリーニングされた、ランダム化された、および分析された）：計画された：１８人、スクリーニングされた：２７人、ランダム化された：１８人、および分析された：１８人、ＰＫ／ＰＤおよび安全分析において）
包含するための診断および主要な判定基準：
対象者は、彼らが健康な男性である場合にのみ検査に含まれ、その年齢が１８〜４０才（両方を含む）、その体重インデックス（ＢＭＩ）が１８ｋｇ／ｍ２〜２８ｋｇ／ｍ２であった。試験物質および投与量および投与モード：テディサミル二塩酸塩；濃度：２ｍｇ／ｍｌ；投与量：体重１ｋｇ当たり０.４ｍｇを３０分間かけて注入、その際、投与量の半分は１０分間かけて注入しかつ投与量の半分は残りの２０分間をかけて注入した。
ルート：静脈内投与。
【００３７】
処置の期間：
期間当たり１日、その時に３０分間の全期間にわたる注入を投与した。両方の薬剤投与は１週間のウォッシュアウト期間により分離された。
【００３８】
評価の判定基準：
効果／薬力学：
注入の間およびその後のテディサミルの薬力学的効果（ＱＴおよびＱＴｃに関する効果）を検査するためにいくつかの時点で１２−リードＥＣＧを実施した。最大値および最大増大はＱＴｃおよびＱＴに関して誘導し、最少値および最大減少は心拍数に関して誘導した。プラシーボ補正ＱＴｃおよびＱＴに関するＡＵＣ（０−２４）および最大およびプラシーボ補正心拍数に関するＡＵＣ（０−２４）および最少を同様に計算した。
【００３９】
安全性：
スクリーニング評価は身体的検査、ＥＣＧ、ＨＩＶ／肝炎スクリーニング、血圧および心拍数測定、臨床実験室測定、薬剤の尿検査、アルコール呼気検査および病歴を含む。追跡評価は身体的検査、ＥＣＧ、血圧および心拍数測定、臨床実験室検査、および有害事象および並行薬物治療に関する質問を含む。テディサミルの並行薬物治療の間の血圧、心拍数、およびＥＣＧを記録した。有害事象および並行薬物治療は検査の間監視した。
【００４０】
薬動力学：
テディサミル血漿濃度の測定のための血液サンプルは両方の検査期間において静脈内薬剤投与の間およびその後のいくつかの時点において実施された。次の薬動力学的パラメータを測定した：ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）、ＡＵＴ（０−ｔ）、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ｔ１／２、λｚ、Ｖｓｓ、ＣＬ、ＭＲＴおよび最終半減期を考慮したデータ測定点の数。
【００４１】
統計学的方法：
薬力学的：
両方の検査期間を完了した対象のデータは薬力学／薬動力学分析のために有効であると認められた。
【００４２】
記述統計はＥＣＧ間隔ＱＴ、ＱＴｃ、ＲＲ、ＰＲ、ＱＲＳに関しておよび心拍数に関して、処置（テディサミル、プラシーボおよび“テディサミル−プラシーボ”）および時点で実施した。
【００４３】
ＥＣＧ間隔および心拍数に関する個別のおよび平均（相加平均±１ＳＤ）時間プロフィールは両方の処置に関してグラフを用いて示した。
【００４４】
誘導されたパラメータ、すなわちＱＴｃおよびＱＴに関する最大値および最大増加、および心拍数に関する最少値および最大減少に関して、別々の（共）分散（最大および最少値に関しては共分散のみ）の分析を実施した、これは対象、処置、順番およびクラス効果としての期間（および共分散体としての個々の前投与量）を含む。推定値および９５％信頼区間は残留分散を用いる差異“テディサミル−プラシーボ”のために構成された。モデル仮定は残留プロットの目視検査によりチェックした。更に、記述統計が処置当たり誘導されたパラメータおよび差異“テディサミル−プラシーボ”に関して計算された。
【００４５】
プラシーボ補正したＱＴｃ、ＱＴおよび心拍数のＡＵＣ（０−２４）およびプラシーボ補正した最大効果（ＱＴｃおよびＱＴに関する最大および心拍数の最少）に関する記述統計を計算した。更に、正規の分布結果をベースとして９５％信頼区間を誘導した。
【００４６】
安全性：
検査薬物治療を受けた対象は安全な評価のために有効であると認められた。
【００４７】
検査薬物治療での処置後に、基準線に存在する任意の有害事象を悪化させるかまたは開始する任意の事象として定義される、治療による緊急な有害事象を各処置群に関して用語“COSTART”においてまとめた。それぞれの有害事象は、出現の頻度、期間、強度、起こる作用、結果、および検査薬物の投与との関連を評価した。有害事象に関しては各対象に関して記載した。
【００４８】
各対象に関する不正常または範囲値を越えるリストは、生命徴候、実験室アッセイおよび身体的検査に関して示した。有害事象、血圧、心拍数および臨床実験室データを記述的に分析し、かつ全てのランダム化した対象の安全性を評価するために調査した。全ての臨床的異常性は記録された。
【００４９】
薬動力学：
相乗平均および相当する９０％信頼区間を各時点でのテディサミルの血漿濃度に関して、ＡＵＣ、ＡＵＴ（０−ｔ）、ＣＬおよびＣｍａｘに関して計算した。
【００５０】
相加平均および相当する９０％信頼区間を他の変数（Ｖｓｓ、λｚ、ｔ１／２、ＭＲＴ）に関して計算した。Ｔｍａｘは最少、中央値、最大および頻度数を用いて記載した。個別のおよび平均血漿濃度対時間曲線を両方の線形スケールのまたは半対数スケールを使用してプロットした。
【００５１】
薬力学／薬動力学
非線形混合効果モデルを二段階注入後のテディサミルの薬動力学および薬力学を特徴付けるために使用した。時間にわたっての母平均予測プロフィールおよび信頼限界は各対象に関して作られた予測ＰＫおよびＰＤから得られた。
【００５２】
以前の一回注入検査において確立されたテディサミル注入の薬動力学および薬力学的モデルは３つのステージで実証されている：
ｉ）一回注入検査データセットに関する最適ＰＫモデルが決定された。
ｉｉ）ジョイントＰＫ／ＰＤ分析は一回注入検査のデータにおいて拡大されたデータセットに関して達成された。
ｉｉｉ）シミュレーションをベースとする母平均ＰＫ／ＰＤ予測プロフィールは一回注入研究をベースとしたものと比較した。
【００５３】
異常値チェックは全体的な残留プロットにより、および観察されたプロット対期待プロットにより実施された。
【００５４】
ＰＫ／ＰＤコンパートメントモデル：
血漿濃度、ＣｐのためのＰＫモデルは３コンパートメントコンスタント注入モデルであった。ＥＣＧパラメータに関するＰＤ効果を観察するためのモデルには、逐次ＰＫ／ＰＤ効果−コンパートメント線形リンクモデルが使用された。
【００５５】
母集団分析：
NONMEM Vが全ての薬動力学のモデリングのために使用された。ＰＫ／ＰＤ線形リンクモデルを非線形モデルのためのSAS Macro NLINMIXの使用に適合させた。
【００５６】
概要および結論
効果の結果：
薬力学：
ＱＴ、ＱＴｃ間隔および心拍数の誘導されたパラメータに関する記述統計を下記の表Ａにまとめた。
【００５７】
【表１】
2006510613.tif 000005
【００５８】
テディサミル−プラシーボの比較のためのＱＴ、ＱＴｃ間隔および心拍数の誘導されたパラメータに関する分析の概要を下記の表にまとめた：
【００５９】
【表２】
2006510613.tif 000006
【００６０】
最大または最少の分析のために、前投与量を共変量として考慮した。前記の誘導されたパラメータの統計的分析において、ＱＴおよびＱＴｃ間隔における明らかな延長および心拍数における明確な減少が示された。前記比較のそれぞれが統計的に有意であった（ｐ＜０.００２）。
【００６１】
前記分析に加えて、プラシーボ補正した誘導されたＥＣＧ間隔のパラメータが検査された。下記の表はプラシーボ補正した誘導されたパラメータの平均、変動および一致する９５％信頼区間を示す。
【００６２】
【表３】
2006510613.tif 000007
【００６３】
プラシーボ補正したＱＴおよびＱＴｃ間隔における明らかな増大およびプラシーボ補正した心拍数における明確な減少が最大（ＱＴおよびＱＴｃ）および最少（心拍数）値に関して９５％信頼区間において示された。
【００６４】
テディサミルの明らかな効果は、ＡＵＣ（０−２４）値には見いだすことはできなかった。このことは間隔の選択された長さにおいて説明することができる。テディサミルは投与後の最初の２時間にＱＴおよびＱＴｃ間隔および心拍数における強い効果を有する。こうして考慮されたＡＵＣ（０−２４）においては、テディサミル効果は選択された間隔おいて遮蔽された。
【００６５】
安全性の結果：
全体的に、６人の対象において７つのＡＥが生じた。
・テディサミルでの処置後に６つのＡＥが５人の対象に観察された。全てのＡＥは多分検査薬剤に関連するとして判定された：注入部位の反応（軽度および中程度）、注射位置での痛み（軽度×２、中程度×１）および知覚異常（軽度）。
・プラシーボの治療の間に１つのＡＥが１人の対象において生じた：注射部位が軽度に反応し、これは多分検査薬剤に関すると思われる。
【００６６】
全体として、体重１ｋｇあたりテディサミル二塩酸塩０.４ｍｇでの二段階注入は十分に許容性であった。臨床的に問題となる所見は血液学的、臨床化学的、尿分析および生命徴候のパラメータにおいて観察されなかった。それにもかかわらず、テディサミル群においては投与後最初の４時間に収縮期および拡張期血圧の相加平均において僅かな増加および投与後の最初の１時間に心拍数における減少があり、かつプラシーボにおいてはほとんど変化がなかった。この結果は初期の検査において得られた安全性および許容性の結果と一致している。
【００６７】
薬動力学的結果：
主要な薬動力学的パラメータの記述統計は次の表Ｄにおいて示されている。
【００６８】
【表４】
2006510613.tif 000008
【００６９】
ピーク血漿濃度の時間は（Ｔｍａｘ）注入の開始後５〜７５分の範囲で変動し、平均値１２.５分を示す。
【００７０】
ＰＫ／ＰＤモデリング結果
最適薬動力学的モデルは三成分一定注入モデルである。この検査のＰＫモデリングおよびＰＫ／ＰＤモデリングは一回注入検査のＰＫ／ＰＤモデルをベースとするシミュレーションと近接して一致した。テディサミルの予測血漿濃度における対象間の可動性は一回注入検査におけるよりこの検査において大きかった。
【００７１】
注入投与のための効果−コンパートメントＰＫ／ＰＤモデルは実際の特別な予測したＱＴおよびＱＴｃに関する力を提供し：効果コンパートメントにおける予測テディサミル濃度とＱＴおよびＱＴｃ（それぞれ０.９３と０.８０７）間の相関性は、観察された血漿濃度と未修正のＱＴおよびＱＴｃ（それぞれ０.６９６と０.５１３）との間の相関性より高かった。
【００７２】
血漿濃度と最大効果との間のタイムラグは一回注入においてみられるより小さいが、しかしその差は小さかった。
【００７３】
結論：
テディサミルは、健康男性対象への体重ｋｇ当たりテディサミル二塩酸塩０.４ｍｇの二段階注入により安全で、かつ十分に許容性であった。テディサミルの期待された薬力学的作用、すなわち明らかなＱＴおよびＱＴｃ間隔の延長および心拍数に関する明らかな減少は、投与後の２時間にわたって観察された。ＰＫ分析は両方の一回および二段階注入薬動力学を記述するために三成分一定注入モデルを有効とし、一方ＰＫ／ＰＤ分析は両方の一回および二段階注入薬力学を記述するために効果コンパートメントリンクモデルを有効とした。これらのモデルをベースとするシミュレーションは良好な予測値を有する。
【００７４】
実施された臨床検査からのデータに関する次の概要報告書は二段階注入の有用性を示す臨床効果に関する更なる詳細を示す。
【００７５】
マルチセンター、二重盲検、ランダム化、プラシーボコントロールされた逐次上昇投与量群検査を、心房細動または粗動を有する患者において迅速な正常洞リズムへの変換における、静脈内テディサミル投与の効果および安全性を評価するために実施した。
【００７６】
薬剤／投与量：
テディサミル（体重ｋｇあたり０.４ｍｇ）
テディサミル（体重ｋｇあたり０.６ｍｇ）
プラシーボ
投与量は、３０分間の静脈内注入法として投与された。
【００７７】
１.検査デザイン
マルチセンター試験は心房細動または粗動を有する症候性患者（＞３時間および＜４８時間）におけるテディサミル処置対プラシーボの効果および安全性を比較する二重盲検、ランダム化、プラシーボコントロールされた逐次上昇投与量群検査であった。この検査の一次効果終点は注入の開始後２.５時間以内の心房細動または粗動（少なくとも６０秒間）の停止であった。
【００７８】
この検査は心房細動および心房粗動に関して等級化され２ステージで実施された。投与量は暫定的な安全性評価のために順次に与え、それぞれの投与量をプラシーボ群に比較した。
【００７９】
この検査への登録のための対象者は、調査者のプラクシスおよびレフェラルベースからスクリーニングされた。
【００８０】
スクリーニングおよび基準線の評価により適性の患者は、逐次投与量上昇アプローチでのテディサミルまたはプラシーボにランダム化される。最初のステージでは、患者は体重ｋｇあたりテディサミル０.４ｍｇ／ｋｇまたはプラシーボを注入期間３０分間にわたって受け、その際、投与量の半分を最初の１０分間で注入され、投与量の半分を残りの２０分間をかけて注入される。暫定安全評価の後に、第２のステージで、患者は同じ注入法で、テディサミル０.６ｍｇ／ｋｇ体重またはプラシーボを受ける。
【００８１】
検査薬剤注入の開始後、患者の心リズムを連続的に２４時間、テレメトリーにより監視した。ジギタリスおよび／またはβ−ブロッカーまたはジルチアゼムはこの検査の間の心拍数コントロールに関しては許可された。
【００８２】
抗不整脈剤は、テディサミルとの何らかの潜在的薬剤相互作用を回避するために、注入開始後の２４時間後においてのみ許可される。
【００８３】
臨床的に指示されるならば、注入に直接続けて、または検査の間の任意の時間に、調査者がＤＣカルジオバージョンステップアッププロトコールに従って、ＤＣカルジオバージョンにより、洞リズムを回復することも可能である。しかしながら，注入の開始後２.５時間以内でのＤＣカルジオバージョンは強く防止された。
【００８４】
患者は、注入の後２４時間単位でテレメトリーから解放され、安全性の追跡は２８日後まで受けなければならなかった。１２−リードＥＣＧ（６０秒リズムストリップを含む）および臨床終点（正常洞リズムへの変換）を判定する２４時間ホルターを標準ガイドラインによりセンターにより実施される。
【００８５】
図１：検査のフローチャートを図１に示した。
【００８６】
２.  検査目的
２.１  一次効果目的
検査の一次目的は、注入の開始後２.５時間以内の任意の時間に正常な洞リズム（ＮＳＲ）（少なくとも６０秒間で）に変換した患者のパーセンテージにより心房細動／粗動の終結における、プラシーボに対する任意の投与量のテディサミルの優位性を示すことであった。
【００８７】
２.２  二次効果目的
二次効果目的は：
・  プラシーボに対するテディサミルの、静脈内注入の開始後２.５時間以内の任意の時間で正常な洞リズム（少なくとも６０秒間）に変換され、かつ静脈内注入の開始後２.５時間まで洞リズムにおける状態の存続する患者のパーセンテージを決定すること。
・  プラシーボに対するテディサミルの、静脈内注入の開始後２４時間以内の任意の時間での正常洞リズム（少なくとも６０秒間）に変換した患者のパーセンテージを決定すること。
・  プラシーボに対するテディサミルの、静脈内注入の開始後２４時間以内の任意の時間で正常な洞リズム（少なくとも６０秒間）に変換され、かつ静脈内注入の開始後２４時間まで洞リズムにおける状態の存続する患者のパーセンテージを決定すること。
・  プラシーボに対するテディサミルの、静脈内注入の開始後２.５時間以内の任意の時間で正常な洞リズム（少なくとも６０秒間）に変換され、かつ静脈内注入の開始後２４時間まで洞リズムにおける状態の存続する患者のパーセンテージを決定すること。
・プラシーボに対するテディサミルの注入の開始後変換のための時間を測定すること。
・プラシーボに対するテディサミルの投与量−応答および濃度−応答の相関を決定すること。
【００８８】
２.３  安全性の目的
安全性の目的は：プラシーボに対するテディサミルの安全性および許容性を決定すること。
【００８９】
３.  包含基準および排除基準
３.１  包含基準
・スクリーニング試験が開始される前および検査薬剤が投与される前にインフォームドコンセントに自発的にサインがなされたこと。
・男性または女性、年齢１８才より上。
・ランダム化の時に、最初の症状の発現または反復性の発現として生じる、記録された（６０秒間リズムストリップ）徴候性心房細動または粗動（期間＞３時間および＜４８時間）を有する患者。心房細動または粗動は前に症状の発現が記録され、かつ自然に終結したかまたは薬剤によりまたは直接電流（direct-current：ＤＣ）カルジオバージョンにより十分に治療されている場合には反復性として認められる。ランダム化の時には患者は心房細動または粗動を示さなければならない。
・血行力学的に安定である患者（仰臥位収縮期血圧＞９０ｍｍＨｇおよび拡張期血圧＜１０５ｍｍＨｇ）。
【００９０】
３.２  排除基準
患者は以下の理由のいずれかに関して検査から排除されるべきである。
・妊娠した、泌乳する、または医学的に認容性の避妊を使用していない女性、
・外科的に避妊をしていない妊娠分娩可能性を有する全ての女性はスクリーニング訪問においてなされる血清妊娠テストにおいてマイナスに記録されなければならず、医学的に認容性の避妊法（例えば、卵管結紮、妊娠コントロールピル、または任意のバリヤー法）をランダム化の前に少なくとも３暦月実施していなければならない。妊娠分娩年齢の女性は、検査期間の間、妊娠することを意図してはならない、
・検査への参加を制限するか、または検査の慣性を阻止することのある、いくつかの血液学的、免疫学的、呼吸性の、尿生殖器の、胃腸の、肝性の、腎性の、内分泌学的、代謝的、栄養的に、精神医学的に、皮膚科学的に、結合組織に、筋骨格の、悪性腫瘍または関連する疾患、アレルギーまたは外科手術の形跡が、経歴、身体的検査および／または実験室評価において現れた際、
・甲状腺機能亢進症の臨床的証拠、
・経食道エコーカルジオグラムの際の、示された心房または心室の血栓または弁肥大。
・ランダム化の前の６ヶ月以内の脳血管性発作の経歴、
・ＮＹＨＡ機能クラスＩＩＩ、ＩＶのうっ血性心不全、
・ランダム化の時点での急性冠血管症候群、
・心室前興奮の知られた経歴および／または心電図による証拠、
・トルサード・ド・ポワントを含む生命を脅かす心室性不整脈の経歴、
・第２度または第３度のＡＶブロックの明らかな心電図による証拠、
・１２−リードＥＣＧにより記録された心室拍数＜５０ｐｐｍまたは＞２００ｂｐｍ、
・ランダム化の前３０日以内での心筋梗塞、
・ランダム化前の３ヶ月以内の心臓外科手術、
・ランダム化前３０日以内のステント設置またはＰＴＣＡ、
・先天性長期ＱＴシンドローム、
・ランダム化の前ＱＴ間隔＞４７０ｍｓ、
・血漿クレアチニン＞１.８ｍｇ／ｄｌ、
・血清カリウム＜４.０ｍＥｑ／Ｌ、
・ジギタリス中毒の形跡、
・抗不整脈剤（ジギタリス、ジルチアゼムまたはβ−ブロッカーを除く）での同時治療で、ランダム化の前に半減期×５の非連続の不実施、
・ランダム化の前の３ヶ月以内のアミオダロンでの治療、
・以前のテディサミル臨床検査における参加、
・スクリーニング訪問４週間前以内に治検薬の臨床検査および／または摂取における参加、
・スクリーニング訪問の１年以内にアルコールを含む、薬物乱用の経歴、
・重い薬剤アレルギーまたは重い異常な薬剤反応の経歴。
【００９１】
４.  並行薬物療法
クラス−Ｉまたはクラス−ＩＩＩの抗不整脈剤の並行使用は許可されない。クラス−Ｉまたはクラス−ＩＩＩの抗不整脈剤をランダム化の前に５倍の排泄半減期より長く中断すべきである。アミノダロンはランダム化の３か月前に中断すべきである。更に、ベラパミルおよび全ての潜在的なＰＲ延長薬剤は許可されない。許可される薬剤は、抗凝血剤、ワルファリンおよびその他のクマリン誘導体、ヘパリン、カリウム節約利尿剤（単独で、または他の利尿剤との組合せで）を含む抗高血圧剤、β−ブロッカー（ソタロール以外）、ジヒドロピリジンカルシウムチャネルブロッカー、ジルチアゼム、アスピリン、ジゴキシンおよびジギトキシンを含む。
【００９２】
５.  テスト製品、投与量および投与のモード
テディサミル二塩酸塩、体重ｋｇあたり０.４ｍｇ、体重ｋｇあたり０.６ｍｇを静脈内投与した。全注入時間は３０分間であり、その際、投与量の半分は１０分間以内に注入し、投与量の半分は残りの２０分間以内に注入した。マッチングプラシーボを静脈内投与した。
【００９３】
６.  評価の判定基準
６.１効果
６.１.１  一次効果
検査薬剤の注入の開始後２.５時間以内の任意の時間に正常の洞リズム（少なくとも６０秒間）に変換した患者のパーセンテージ。
【００９４】
６.１.２  二次効果
・  プラシーボに対するテディサミルの、静脈内注入の開始後２.５時間以内の任意の時間で正常な洞リズム（少なくとも６０秒間）に変換され、かつ静脈内注入の開始後２.５時間まで洞リズムにおける状態の存続する患者のパーセンテージ。
・  プラシーボに対するテディサミルの、静脈内注入の開始後２４時間以内の任意の時間での正常洞リズム（少なくとも６０秒間）に変換した患者のパーセンテージ。
・  プラシーボに対するテディサミルの、静脈内注入の開始後２４時間以内の任意の時間で正常な洞リズム（少なくとも６０秒間）に変換され、かつ静脈内注入の開始後２４時間まで洞リズムにおける状態の存続する患者のパーセンテージ。
・  プラシーボに対するテディサミルの、静脈内注入の開始後２.５時間以内の任意の時間で正常な洞リズム（少なくとも６０秒間）に変換され、かつ静脈内注入の開始後２４時間まで洞リズムにおける状態の存続する患者のパーセンテージ。
・プラシーボに対するテディサミルの注入の開始後変換のための時間。
・プラシーボに対するテディサミルの投与量−応答および濃度−応答の相関。
【００９５】
６.２  安全性
安全性は、身体的検査、ＥＣＧ、２４時間ホルター監視、生命徴候、実験室評価および有害事象に関して監視した。
【００９６】
７.  統計法
処置目的の患者サンプルを効果に関して分析した。全てのテストは両側検定であり、かつｐ−値＜０.０５が有意と認められた。変換のパーセンテージにおける差異はピアソンχ二乗統計を用いて、処置群の中で比較した。安全性分析は安全性患者サンプルに関して実施した。有害事象を有する患者の数およびパーセンテージは、MedDRA有利な期間およびボディシステム用いてそれぞれの治療群に関して計算された。記述統計は、ＱＴ、心拍数および血圧における基準線からの変化に関して処置群においてまとめられた。
【００９７】
８.  患者集団
８.１  患者の数
全体で、２０３人の患者がインフォームドコンセントにサインし、２００人の患者がランダム化され、２０人の患者が検査薬物治療を受けなかった。分析は２つのサンプル、安全性サンプルおよび処置目的サンプルをベースとした。
【００９８】
８.１.１  安全性サンプル
安全性サンプルは１８０人の患者を含んだ：プラシーボ群に６１人、テディサミル０.４ｍｇ／ｋｇ群（今後、０.４ｍｇ群）に６５人、およびテディサミル０.６ｍｇ／ｋｇ群（今後、０.６ｍｇ群）に５４人。
【００９９】
８.１.２  処置目的サンプル
処置目的サンプルは１７５人の患者を含んだ：プラシーボ群に５９人、０.４ｍｇ群に６３人、および０.６ｍｇ群に５４人。ランダム化されかつ薬物療法試験された１８０人の患者から、５人の患者が注入の開始後に効果の測定（ＥＣＧおよびホルター）を有さなかったので、ＩＴＴサンプルから除かなければならなかった。
【０１００】
９.  安全性の結果
９.１  デモグラフィクス
この検査においては、全体で、患者の６２％は男性で、３８％が女性であり；平均年齢は６３才（範囲２９〜８７才）。患者の４５％はβ−ブロッカーで治療中であった。ランダム化の際に、患者の８１％が心房細動を有し、１９％が心房粗動を有した。患者の６３％はＮＹＨＡクラスＩの、３４％はＮＹＨＡクラスＩＩの鬱血性心不全を有した。心房細動または心房粗動の平均期間は、２４時間であり、患者の６３％は、反復性発作としての心房細動または心房粗動を有した。最初に記録される心房細動または心房粗動発作からの平均時間は２.３年間であった。デモグラフィックデータは処置群の間の差のいずれもが臨床的関連性に十分に大きくはなかった。
【０１０１】
９.２  一次効果パラメータ
心房細動を有する患者に関して検査薬剤の注入の開始後２.５時間以内の任意の時間で正常な洞リズムに変換した患者のパーセンテージは、プラシーボ群においては９％（Ｎ＝４）であり、テディサミル０.４ｍｇ群及び０.６ｍｇ群においてはそれぞれ４６％（Ｎ＝２４）および５７％（Ｎ＝２４）であった。プラシーボに対する処置比較は両方の処置群に関して明らかに統計学的に有意であった（ｐ＜０.００１）。
【０１０２】
心房粗動を有する患者に関して検査薬剤の注入の開始後２.５時間以内の任意の時間で正常な洞リズム（少なくとも６０秒間）に変換した患者のパーセンテージは、プラシーボ群においては０％であり、テディサミル０.４ｍｇ群および０.６ｍｇ群においてはそれぞれ１１％および２７％であった。プラシーボに対する処置比較は、テディサミル０.６ｍｇ投与群に関して明らかに統計学的に有意であった（ｐ＜０.０４４）。検査薬剤の注入の開始後２.５時間以内の任意の時間で正常な洞リズムに変換した患者のパーセンテージは、β−ブロッカーを取っている心房細動を有する患者に関してはプラシーボ群においては７％（Ｎ＝１）であり、テディサミル０.４ｍｇ群および０.６ｍｇ群においてはそれぞれ５２％（Ｎ＝１４）および６０％（Ｎ＝１２）であった。
【０１０３】
９.２  二次効果パラメータ
一次および二次効果パラメータのための結果を下記の第１表および第２表に記載する：
【０１０４】
【表５】
2006510613.tif 000009
【０１０５】
【表６】
2006510613.tif 000010
【０１０６】
本発明による結果、例えばランダム化したプラシーボによりコントロールされた検査の結果は、静脈内投与されたテディサミルが４８時間の期間までの心房細動または粗動を有する患者の急性の変換において効果的であることを示す。テディサミル０.４ｍｇ／ｋｇで４６％の変換率が観察され、投与量０.６ｍｇ／ｋｇで５７％の変換率が観察された。テディサミル投与の開始後、３５分間のカルジオバージョンへの平均時間で作用の迅速な開始であった。
【０１０７】
１０.  結論
一次および二次効果パラメータの結果は、心房細動の正常な洞リズムへの迅速な変換において、投与量依存性およびプラシーボとテディサミル０.４ｍｇ／ｋｇおよびテディサミル０.６ｍｇ／ｋｇの両方との間の統計学的に有意な差異を示した。心房粗動を有する患者の結果は、高い投与量群に関して統計学的に有意であった。
【０１０８】
全体として、二段階注入法として投与されるテディサミルは、心房細動または粗動のＮＳＲへの変換に有効であることが示された。テディサミルは十分に許容性であり、持続性の多形のＶＴは観察されず、全ての患者はＶＴの処置のためにＤＣカルジオバージョンを必要としなかった。
【０１０９】
最近発病した心房細動／粗動の正常洞リズムへの迅速な変換のための二段階注入法は特に男性患者において有利であろう。
【０１１０】
Ａ）臨床検査第ＩＩ期
最初の検査の分析は、驚くべきことに効果に関して性による差異があることを示した、例えばテディサミルで処置する場合に、男性患者は女性患者に比較してより高い変換率を示す。更に、男性患者は女性患者より安全性の問題点がより低いことを示した。従って、女性患者に比較する際に、テディサミルは抗不整脈治療において、および特に心房細動（Ａｆｉｂ）の最近の発病の正常な洞リズム（ＮＳＲ）への変換において、特に男性患者のために特異性を有することが見いだされたことは驚きであった。
【０１１１】
この最初の臨床検査は、心房細動または粗動を有する患者における正常な洞リズムへの迅速な変換における静脈内テディサミルの効果および安全性を評価するためのマルチセンター、二重盲検、ランダム化、プラシーボコントロール、逐次上昇投与群検査であった。使用された活性成分は、テディサミル二塩酸塩であった。この検査は第ＩＩ期相としてデザインされ、かつ３〜４カ国において３５〜４０センターで実施された。検査期間：スクリーニング：４８時間まで；処置（患者において）：一回３０分間注入；安全性の追跡：連続的テレメトリーにおいて２４時間（患者において）および２８日間の安全追跡。
【０１１２】
検査の一次効果目的は、心房細動／粗動の終結におけるプラシーボに対するテディサミルの任意の投与量の優位性を示すべきことであり、その際注入の開始後の２.５時間以内の任意の時間で正常洞リズム（ＮＳＲ）（少なくとも６０秒）に変換された患者のパーセンテージにおいて測定される。二次効果目的は、プラシーボに対するテディサミルの静脈内注入の開始後２.５時間で洞リズムにおいて状態の存続する患者のパーセンテージを決定すること；プラシーボに対するテディサミルの静脈内注入の開始後２４時間で洞リズムにおいて状態の存続する患者のパーセンテージを決定すること；プラシーボに対するテディサミルの注入の開始後変換するための時間を決定すること；およびプラシーボに対するテディサミルの投与量−応答および血漿濃度−応答相関を決定すること。安全性の目的：プラシーボに対するテディサミルの安全性および許容性を決定すること。
【０１１３】
以下の方法を適用した：マルチセンター、二重盲検、ランダム化、プラシーボコントロール、逐次上昇投与群検査を静脈内テディサミル対プラシーボの効果および安全性を評価した。検査薬剤を３０分間かけて注入し、その際、投与量の半分を１０分間以内に、および投与量の半分を残りの２０分間以内に受ける。最初の患者群は０.４ｍｇ／ｋｇ体重（ｂｗ）を受けるが、１０分間以内に０.２ｍｇ／ｋｇｂｗを注入され、２０分間以内に０.２ｍｇ／ｋｇｂｗの注入が続けられる。次に高い投与量０.６ｍｇ／ｋｇｂｗ（１０分間以内に０.３ｍｇ／ｋｇｂｗが注入され、２０分間以内に０.３ｍｇ／ｋｇｂｗの注入が続けられる）は、最初の投与量が評価され（盲検）、安全であることが見いだされた後に初めて投与される。第３ステージはより高い投与量を投与することができる。テディサミル血中濃度は、注入の間（１０分および３０分で）、正常な洞リズムに変換した時点で、再発した時点で、および注入の２４時間後に評価される。
【０１１４】
対象の計画数：３３０人のランダム化（各投与群あたり患者１１０人）。
【０１１５】
包含されるための診断および主たる判定基準：
最初のまたは再発の発作として生じる、＞３時間および＜４８時間の期間を有する心房細動および粗動。
【０１１６】
製品、投与量および投与法：
・テディサミル（０.４ｍｇ／ｋｇ体重）
・テディサミル（０.６ｍｇ／ｋｇ体重）
両方の投与量は３０分間静脈内法により与えられる。
【０１１７】
対照治療、投与量および投与法：
プラシーボ（ベヒクル）を３０分間の静脈内注入として投与する。
【０１１８】
治療の期間
全注入時間は３０分間であり、その際、投与量の半分は１０分間以内に注入され、かつ投与量の半分は残りの２０分間以内に注入される。
【０１１９】
評価のための判定基準：
１）効果：
一次効果：検査薬剤の注入の開始後２.５時間以内の任意の時間に正常な洞リズム（少なくとも６０秒間）に変換した患者のパーセンテージ。
【０１２０】
二次効果：注入の開始後２.５時間および２４時間でのＮＳＲにおける患者のパーセンテージ；変換のための時間；投与量−応答および濃度−応答相関。
【０１２１】
２）安全性：
身体的検査、ＥＣＧ、２４時間ホルター監視、生命徴候、実験室評価および有害事象。
【０１２２】
統計学的方法：
全ての効果の変数を、心房細動を有する患者および心房粗動を有する患者に関して別々に評価した。変換のパーセンテージは処置群およびセンターに関するファクターで理論回帰モデルを用いて、処置群間で比較した。変換のための時間は処置群およびセンターに関するファクターで、コックス比例ハザードモデルを用いて試験した。投与量−応答および濃度−応答相関は記述統計を用いて試験された。患者の数の計算のために次の仮定が作られた：
１.  心房細動患者のためには、プラシーボ群において正常洞リズムに変換するパーセンテージ（注入の開始後２.５時間内の任意の時間で）を２０％に等しくし、臨床的に適切な差は２０％である。
２.  心房粗動患者のためには、プラシーボ群において正常洞リズムに変換するパーセンテージを１０％に等しくし、臨床的に適切な差は４０％である。
【０１２３】
効果に関する暫定的な分析は、外部の統計学者により第１及び第２ステージの中間に実施された。目的は、そのステージにおいて使用されるテディサミル投与量により効果がない場合にステージを終結することである。技術的には、各暫定的な分析は一次効果変数に関してテディサミルおよびプラシーボの比較のための予測能力計算であった。盲検安全審査は同時に効果分析として実施され、更に各ステージの最後にも実施される（適当な場合）。
【０１２４】
Ｂ）臨床検査第ＩＩＩ期
第２の検査の分析は最初の検査の発見を確認した、すなわち効果に関して性による差異があることを示した、例えばテディサミルで処置する場合に、男性患者は女性患者に比較してより高い変換率を示す。
【０１２５】
第２の臨床検査は、心房細動または粗動を最近発病した対象における正常な洞リズムへの迅速な変換における静脈内テディサミルセスキフマレートの効果および安全性を評価するためのマルチセンター、二重盲検、ランダム化、プラシーボコントロール、並行デザイン検査であった。
【０１２６】
使用された活性成分は、テディサミルセスキフマレートであった。この検査は第ＩＩ期相検査としてデザインされ、かつ５カ国において３０〜４０センターで実施された。検査期間：スクリーニング：４８時間まで；処置（入院患者）：一回３０分間注入；安全性の追跡：連続的テレメトリーにおいて２４時間（入院患者）および２８日間の安全追跡。
【０１２７】
検査の一次効果目的は、正常洞リズム（ＮＳＲ）（少なくとも６０秒）への迅速な変換におけるプラシーボに対するテディサミルセスキフマレートの任意の投与量の優位性を示すことであり、その際注入の開始後の２.５時間以内の任意の時間でされた対象のパーセンテージにおいて測定された。二次効果目的は、プラシーボに対するテディサミルセスキフマレートの、静脈内注入の開始後２.５時間以内の任意の時間に正常な洞リズムに変換し、静脈内注入の開始後２.５時間で正常な洞リズムである対象におけるパーセンテージを決定すること；プラシーボに対するテディサミルセスキフマレートの静脈内注入の開始後２.５時間以内の任意の時間に正常な洞リズムに変換し、かつ静脈内注入の開始後２４時間で正常な洞リズムである対象のパーセンテージを決定すること；静脈内注入の開始後２.５時間以内の任意の時間に正常な洞リズムに変換し、かつ退院時に正常な洞リズムである対象のパーセンテージを決定すること；プラシーボに対するテディサミルセスキフマレートの静脈内注入の開始後正常な洞リズムに変換するための時間を決定すること；プラシーボに対するテディサミルセスキフマレートの投与量−応答関係および濃度−応答相関を決定すること；プラシーボに対するテディサミルセスキフマレートのＤＣカルジオバージョンのために必要なエネルギーを決定することであった。安全性対象：プラシーボに対するテディサミルセスキフマレートの安全性および許容性を決定すること。
【０１２８】
以下の方法論を適用した：静脈内プラシーボに対するテディサミルセスキフマレートの効果および安全性を評価するためにマルチセンター、二重盲検、ランダム化、プラシーボコントロールされた検査をした。検査薬剤を３０分間かけて注入し、その際、投与量の半分を１０分間以内に、および投与量の半分を残りの２０分間以内に受ける。対象は以下のいずれかを受けるためにランダムに割り当てられた：
−体重（ｂｗ）ｋｇあたりテディサミル遊離塩基０.３２ｍｇ（１０分間以内に０.１６ｍｇ／ｋｇｂｗ、次いで２０分間以内に０.１６ｍｇ／ｋｇｂｗ）；または
−体重（ｂｗ）ｋｇあたりテディサミル遊離塩基０.４８ｍｇ（１０分間以内に０.２４ｍｇ／ｋｇｂｗ、次いで２０分間以内に０.２４ｍｇ／ｋｇｂｗ）；または
−体重（ｂｗ）ｋｇあたりテディサミル遊離塩基０.６４ｍｇ（１０分間以内に０.３２ｍｇ／ｋｇｂｗ、次いで２０分間以内に０.３２ｍｇ／ｋｇｂｗ）；または
−３０分間のプラシーボ注入。
【０１２９】
計画した対象人数：
２１２人のランダム化された心房細動対象者（処置群あたり対象者５３人）。これらの対象者は一次ターゲット集団である。更に、心房粗動を有する対象者８０人（処置群あたり２０人）をこの検査の範囲において登録するべきであると考慮された。しかしながら、この検査は、心房細動対象の計画した人数が達せられている場合には、心房粗動対象者を全く含まずに終結することができる。
【０１３０】
包含のための診断および主要な判定基準
＞３時間〜＜４５日間の期間を有する心房細動または粗動が、最初のまたは反復性の発作として生じる。
【０１３１】
試験製品、投与量および投与法：
試験製品、投与量および投与法：
−テディサミル遊離塩基０.３２ｍｇ／ｋｇ体重（テディサミルセスキフマレート０.５１ｍｇ／ｋｇおよびテディサミル二塩酸塩０.４ｍｇ／ｋｇに相当）；または
−テディサミル遊離塩基０.４８ｍｇ／ｋｇ体重（テディサミルセスキフマレート０.７７ｍｇ／ｋｇおよびテディサミル二塩酸塩０.６ｍｇ／ｋｇに相当）；または
−テディサミル遊離塩基０.６４ｍｇ／ｋｇ体重（テディサミルセスキフマレート１.０２ｍｇ／ｋｇおよびテディサミル二塩酸塩０.８ｍｇ／ｋｇに相当）。
【０１３２】
これらの投与量は静脈内投与法として投与される。
【０１３３】
実験報告書中でのテディサミルの投与量はテディサミル遊離塩基に関する。
【０１３４】
対照治療、投与量および投与法：
プラシーボ（ビヒクル）をテディサミル注入と同様に３０分間静脈内注入として投与する。
【０１３５】
処置期間：
全注入時間は３０分間：投与量の半分は１０分間以内に注入し、かつ半分は残りの２０分間に注入した。
【０１３６】
評価のための判定基準：
１）効果：
一次効果：検査薬剤の注入の開始後２.５時間以内の任意の時間に正常な洞リズム（少なくとも６０秒間）に変換した対象者のパーセンテージ。
【０１３７】
二次効果：注入の開始後２.５時間以内の任意の時間での、および２４時間並びに退院時での、正常な洞リズム内の対象者のパーセンテージ、変換のための時間、投与量−応答相関および濃度−応答相関およびＤＣカルジオバージョンエネルギー。
【０１３８】
２）安全性：
物理的な試験、ＥＣＧ、２４時間ホルター監視、生命徴候、実験室評価および有害事象。
【０１３９】
統計学的方法：
変換のパーセンテージは処置群間でピアソンχ二乗統計を用いて比較される。変換のための時間は、ログ−ランクテストを用いて処置群間で比較する。投与量−応答および濃度−応答相関およびＤＣコンバージョンに必要なエネルギーを記述統計を用いて試験する。心房細動および心房粗動を有する対象者は別々に分析する。更に、両用の集団を分析のためにプールする。心房粗動対象集団を含む全ての分析は診査として検討される。
【０１４０】
【表７】
2006510613.tif 000011
【０１４１】
【表８】
2006510613.tif 000012
【０１４２】
【表９】
2006510613.tif 000013
【０１４３】
これらのデータから、抗不整脈処置において、かつ特に心房細動（Ａｆｉｂ）／粗動の最近の発症の正常な洞リズム（ＮＳＲ）への変換において、抗不整脈の男性患者は女性患者よりテディサミルでの処置に対してより特異的に応答することがわかる。
【０１４４】
検査の前記結果が示すように、３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］−ノナン化合物、有利に９,９−アルキレン−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］−ノナン化合物、および最も有利にテディサミル、その薬学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物の男性患者における、男性患者の抗不整脈事象の治療および／または予防における、特に男性患者の心房粗動（Ａｆｉｂ）の最近の発病のＮＳＲへの変換における効果は、そのような効果に関する性差は、両方の性におけるテディサミルでの様々な治療において従来全く観察されなかったので、特に驚くべきことである。
【０１４５】
検査において見いだされたテディサミルの効果に関する結果から、テディサミル類似の３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］−ノナン化合物、有利に９,９−アルキレン−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］−ノナン化合物、および最も有利にテディサミル自体、同様に酸付加塩は女性患者に比べて男性患者において高い変換率を示すと要約することができる。前記の時間を越えて注入を延長する場合、より高い変換率は示されなかった。この結果から、安全に関して以下のように要約することができる：３０分法において観察されるほとんど全てのＴｄＰ（トルサード・ド・ポワント）は、女性患者においてであった。ただ１人の男性は検査において０.７２という高い投与量でＴｄＰを示した。
【０１４６】
液体医薬組成物
治療薬剤として、３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］−ノナン化合物、有利に９,９−アルキレン−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］−ノナン化合物、および最も有利にはテディサミルおよびその薬学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物を、静脈内注射および注入において使用するために好適の任意の常用のおよび／または新たに開発された医薬製剤成分、例えば賦形剤、液体担体、助剤、および／またはアジュバントと共に、本発明による液体医薬組成物中に含有していてよい。液体組成物の例は、特に３,７−ジアザビシクロ−［３.３.１］−ノナン化合物、有利に９,９−アルキレン−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］−ノナン化合物、および最も有利にはテディサミルの、およびその薬学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグの静脈内注射のためにまたは注入のために好適な、液体、懸濁液またはエマルジョン、リポソーム、固体脂質ナノ粒子、および任意の他の常用のおよび／または新規の薬物送達システムである。注入は、例えば、滅菌した水溶液または連続相として水を有するエマルジョン；これらは通常血液と等張にされる。これらは、原則的に大容量で投与するために予定されている。
【０１４７】
液体組成物は通常水、オイルおよび／または脂質、有機溶剤または共溶剤、懸濁剤などのような希釈剤を含有することができる。同様に静脈内注射および特に注入に使用するために好適な、その他の常用のおよび／または新規の助剤を付加的に添加することができる、例えば保存剤、安定剤、抗酸化剤、ｐＨ調節剤、緩衝剤、例えば張度の調節または粘度の調節のためのアジュバント、抗菌剤および／または抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を添加することができる。有利に、液体医薬組成物が注入法、例えば静脈内注入のために好適であるのが有利である。活性剤の液体医薬組成物に必要とされる成分、技術および方法は当業者にとっては十分に公知である。
【０１４８】
３,７−ジアザビシクロ−［３.３.１］−ノナン化合物、有利に９,９−アルキレン−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］−ノナン化合物、および最も有利にはテディサミルの、およびその薬学的に認容性の酸付加塩および／または溶媒化合物および／またはプロドラッグは、公知法で医薬賦形剤、助剤、液体担体、および／またはアジュバントと混合し、成形することができる。例えば、活性化合物および必要とされる液体医薬賦形剤または担体および所望の助剤およびアジュバント等のような成分を一緒に混合し、場合により凍結乾燥し、かつ例えば生じた溶液、エマルジョンまたはリポソームを好適な一次包装材料、例えば注入目的のために好適なバイアル、アンプル、容器、注入パウチまたは二重チャンバシステム中に充填し、かつ付加的に滅菌することができる。通常、注入溶液は非常に注意深く製造しなければならず；特にこの溶液は等張であるか、または少なくともほぼ等張でなければならない。ｐＨ値の調整は、通常塩酸または水酸化ナトリウムの添加により実施する。注入は等張またはほぼ等張で、例えば等浸透圧またはほぼ等浸透圧であるべきである。例えば、低浸透圧の溶液を等浸透圧条件にするためには塩化ナトリウム、グルコースまたはマンニトールを添加することができる。場合により、等張条件、体水分正常条件、生理学的必要性、および活性剤の安定性に関して妥協が必要である。安定化および／または滅菌は好適である。分散した粒子を含有する注入液の製造においては、目的の使用を考慮して好適でかつ制御された粒度を確実にするために測定を実施する。容器中の注入液の体積は、標準の技術を用いる標準の投与量の取出しおよび投与を可能にするために十分である。注入液を製造するために好適な方法、成分および合わせるべき条件は、例えば、研究論文および／またはヨーロッパ薬局方またはＵＳ薬局方のような薬局方から、当業者に十分に公知である。
【０１４９】
本発明の特別な観点によれば、液体医薬品は注入による投与のために好適であり、特に静脈内投与において好適である。当該分野の当業者は注入溶液および／または静脈内注射溶液を如何に製造するか、およびどのような条件が満たされるべきであるか、または如何に注入液を患者に投与するべきであるかを承知している。注入液は注射または注入のためのコンセントレートから調製することができる。注射または注入のためのコンセントレートは希釈後の注射または注入のために滅菌溶液である。これは投与の前に処方された液体で処方された体積に希釈される。希釈の後に、これは注射または注入のための要求を満たしている。注入は、患者に投与する直前に好適な滅菌溶媒の必要量中に溶解される注射または注入用の固体粉末から製造することも可能である。注射または注入のための粉末は、最終的な容器中で分配される固体の滅菌物質であり、これは処方された滅菌溶液の処方された体積と振盪する場合に、迅速に透明であり実質的に粒子不含の溶液を形成するか、または不均質な懸濁液を形成する。溶解または懸濁の後に、これらは完全に注射または注入のための要求を満たしている。通常非経口使用のための凍結乾燥した製品は、注射または注入のための粉末として考慮される。
【０１５０】
静脈内投与は大容量の迅速な投与を可能にする。注入の利点は、例えば活性剤の薬学的効果の、特に緊急の状態における迅速な開始である。例えば、注入は投与の第一段階または第一相の間に迅速な注入として投与することができ、次いで投与の期間にわたって薬剤の一定の血中濃度を達成し、かつ／または保持することのできる点滴による静脈内投与を実施する。投与は、投与前の薬剤不安定性を回避するために、二重チャンバシステムにおいても可能である。
【実施例】
【０１５１】
例
次の実施例は本発明による式Ｉの活性物質を含有する液体医薬組成物、およびそのような医薬製剤の製法をも記載する。次の例は、テディサミル二塩酸塩を含有する液体医薬製剤の製法を例示する。テディサミルセスキフマレートを含有する液体医薬製剤は同様の方法で得ることができる。
【０１５２】
例：アンプル組成（アンプルあたり）
Ｎ，Ｎ′−ジシクロプロピルメチル−９,９−テトラメチレン−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン二塩酸塩                                              ５ｍｇ
塩化ナトリウム                                                      １６ｍｇ
注射用水で２.０ｍｌまでにする。
【０１５３】
製法
塩化ナトリウムを注射用水中に溶解した。活性物質を撹拌下に添加し溶解する。注入目的に十分な水を最終体積まで添加した。混合物を０.２５μのメンブランフィルターを通過させた。２.１５ｍｌの部分量を茶褐色ガラスアンプルに充填し、このアンプルを気密に封鎖した。このアンプルを１２１ＤＥＧＣで３０分間スチームで滅菌した。生じた注射液２ｍｌは活性物質５ｍｇを含有する。
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【図面の簡単な説明】
【０１５４】
【図１】検査のフローチャートを示す図。
【図１】
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【国際調査報告】
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