(57)【要約】脳内のＡβの沈着を伴う疾患の治療又は予防において使用するための、成長ホルモン分泌促進薬と、（ａ）Ａβの分泌を阻害する化合物；（ｂ）Ａβの１−４２アイソフォームの分泌を選択的に阻害する化合物；（ｃ）Ａβの凝集を阻害する化合物；及び（ｄ）Ａβに選択的に結合する抗体から選択される、脳におけるＡＤの産生又はプロセシングを調整する少なくとも１つの薬剤との組み合わせを開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳内のＡβの沈着を伴う疾患の治療又は予防において使用するための、
成長ホルモン分泌促進薬と、
（ａ）Ａβの分泌を阻害する化合物、
（ｂ）Ａβの１−４２アイソフォームの分泌を選択的に阻害する化合物、
（ｃ）Ａβの凝集を阻害する化合物、及び
（ｄ）Ａβに選択的に結合する抗体
から選択される、脳におけるＡβの産生又はプロセシングを調整する少なくとも１つの薬剤と
の組み合わせ。
【請求項２】
脳内のＡβの沈着を伴う疾患の治療又は予防用の薬物の製造のための、
成長ホルモン分泌促進薬と、
（ａ）Ａβの分泌を阻害する化合物、
（ｂ）Ａβの１−４２アイソフォームの分泌を選択的に阻害する化合物、及び
（ｃ）Ａβの凝集を阻害する化合物
から選択されるアミロイド調節物質と
の使用。
【請求項３】
前記疾患がアルツハイマー病である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記薬物がＭＣＩに罹患している患者への投与用である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記患者が、ＡＤの家族歴、ＡＤに対する遺伝性素因、血清コレステロールの上昇、成人発症糖尿病、ベースライン海馬体積の上昇、総タウのＣＳＦレベル上昇、ホスホ−タウのＣＳＦレベルの上昇、及びＡβ（１−４２）のＣＳＦレベルの低下から選択される、１又は複数のＡＤ発症の危険因子をさらに保持している、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記成長ホルモン分泌促進薬が、Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、又は医薬適合性のその塩である、請求項２から請求項５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
前記アミロイド調節物質がγ−セクレターゼ阻害剤である、請求項２から請求項６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
前記γ−セクレターゼ阻害剤が、式ＸＩａ：
【化１】
2006527244.tif 000019
の化合物及び医薬適合性のその塩（式中、ｍは、０又は１であり、Ｘは、Ｃｌ又はＣＦ３であり、Ｙは、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＮＨ２又はＮＨＣ１−６アルキルである。）である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記アミロイド調節物質が、Ａβの１−４２アイソフォームの分泌を選択的に阻害する化合物である、請求項２から請求項６のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
前記アミロイド調節物質が、Ｒ−フルルビプロフェンである、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
成長ホルモン分泌促進薬と、
（ａ）Ａβの分泌を阻害する化合物、
（ｂ）Ａβの１−４２アイソフォームの分泌を選択的に阻害する化合物、及び
（ｃ）Ａβの凝集を阻害する化合物
から選択されるアミロイド調節物質と
を医薬適合性の担体中に含む、医薬組成物。
【請求項１２】
成長ホルモン分泌促進薬を含む第一の薬物と、
（ａ）Ａβの分泌を阻害する化合物、
（ｂ）Ａβの１−４２アイソフォームの分泌を選択的に阻害する化合物、
（ｃ）Ａβの凝集を阻害する化合物、及び
（ｄ）Ａβに選択的に結合する抗体から選択される、アミロイド調節物質を含む第二の薬物と
を、順次に又は同時に、ＡＤ、加齢関連認知低下、ＭＣＩ、脳アミロイドアンギオパチー、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症候群に罹患している患者に投与するための使用説明書とともに、包含するキット。
【請求項１３】
（ａ）Ａβの分泌を阻害する化合物、
（ｂ）Ａβの１−４２アイソフォームの分泌を選択的に阻害する化合物、
（ｃ）Ａβの凝集を阻害する化合物、及び
（ｄ）Ａβに選択的に結合する抗体
から選択される、脳におけるＡβの産生又はプロセシングを調整する少なくとも１つの薬剤の治療上有効量と組み合わせて、成長ホルモン分泌促進薬（ＧＨＳ）の治療上有効量を、脳内のＡβ沈着を伴う疾患の治療又は予防が必要な対象に投与することを含む、脳内のＡβ沈着を伴う疾患の治療又は予防の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトの体の治療処置のための方法及び物質の使用に関する。とりわけ、本発明は、アルツハイマー病などの脳内のβ−アミロイド沈着を伴う疾患を治療する方法、又はこのような疾患を伴う認知症の発症を予防もしくは遅延させる方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症の最も一般的な形態である。その診断については、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＤＳＭ−ＩＶ）より出版）において述べられている。この疾患は、神経変性疾患であり、臨床的には、記憶及び全般的な認知機能の進行性の喪失を特徴とし、病理学的には、患者の脳の皮質及び連合野領域における細胞外タンパク質様斑の沈着を特徴とする。これらの斑は、主に、β−アミロイドペプチド（Ａβ）の繊維状凝集を含む。Ａβは、酵素β−セクレターゼ及びγ−セクレターゼが関与する独立した細胞内タンパク質分解を介してアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から形成される。γ−セクレターゼが介在するタンパク質分解部位が多様であるために、例えば、Ａβ（１−３８）、Ａβ（１−４０）及びＡβ（１−４２）など、Ａβの鎖長が多様になる。Ａβ（４−４２）などのＮ−末端短縮型もまた、おそらくβ−セクレターゼが介在するタンパク質分解部位が多様であることの結果として、脳内で見られる。便宜上、本明細書中で使用される、「Ａβ（１−４０）」及び「Ａβ（１−４２）」などの表現には、Ｎ−末端短縮型変異体などが含まれる。Ａβは、細胞外液に分泌された後、ＡＤにおいてキーとなる神経毒性物質であると広く考えられている（Ｇｏｎｇら、ＰＮＡＳ、１００（２００３）、１０４１７−２２）、最初は可溶性である凝集体を形成し、それらは最終的に、ＡＤの病理学的特徴である不溶性の沈着物及び密度の高い神経斑となる。
【０００３】
脳内のＡβの沈着を伴う他の認知症の状態には、脳アミロイドアンギオパチー、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症及びダウン症候群が含まれる。
【０００４】
ＡＤに対する治療処置として、斑形成過程における様々な介入方法が提案されてきた（例えば、Ｈａｒｄｙ及びＳｅｌｋｏｅ、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７（２００２），３５３−６を参照。）。提案された治療法の中のある方法は、例えば、β又はγ−セクレターゼの阻害により、Ａβの産生をブロックするか、又は低下させるというものである。γ−セクレターゼを阻害する化合物は、ＷＯ０１／５３２５５、ＷＯ０１／６６５６４、ＷＯ０１／７０６７７、ＷＯ０１／９００８４、ＷＯ０１／７７１４４、ＷＯ０２／３０９１２、ＷＯ０２／３６５５５、ＷＯ０２／０８１４３５、ＷＯ０２／０８１４３３、ＷＯ０３／０１８５４３、ＷＯ０３／０１３５０６、ＷＯ０３／０１３５２７、ＷＯ０３／０１４０７５、ＷＯ０３／０９３２５２、ＷＯ２００４／０３１１３７、ＷＯ２００４／０３１１３８、ＷＯ２００４／０３１１３９、ＷＯ２００４／０３９８００及びＷＯ２００４／０３９３７０に記載されている。β−セクレターゼを阻害する化合物は、ＷＯ０３／０３７３２５、ＷＯ０３／０３０８８６、ＷＯ０３／００６０１３、ＷＯ０３／００６０２１、ＷＯ０３／００６４２３、ＷＯ０３／００６４５３、ＷＯ０２／００２１２２、ＷＯ０１／７０６７２、、ＷＯ０２／０２５０５、、ＷＯ０２／０２５０６、、ＷＯ０２／０２５１２、ＷＯ０２／０２５２０、ＷＯ０２／０９８８４９及びＷＯ０２／１００８２０に記載されている。Ａβの形成又は放出を阻害する他の化合物には、ＷＯ９８／２８２６８、ＷＯ０２／４７６７１、ＷＯ９９／６７２２１、ＷＯ０１／３４６３９、ＷＯ０１／３４５７１、ＷＯ００／０７９９５、ＷＯ００／３８６１８、ＷＯ０１／９２２３５、ＷＯ０１／７７０８６、ＷＯ０１／７４７８４、ＷＯ０１／７４７９６、ＷＯ０１／７４７８３、ＷＯ０１／６０８２６、ＷＯ０１／１９７９７、ＷＯ０１／２７１０８、ＷＯ０１／２７０９１、ＷＯ００／５０３９１、ＷＯ０２／０５７２５２、ＵＳ２００２／００２５９５５及びＵＳ２００２／００２２６２１で開示されているものが含まれる。
【０００５】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）の阻害、とりわけ、ＧＳＫ−３αの阻害により、Ａβの産生がブロックされることもまた報告されている（Ｐｈｉｅｌら、Ｎａｔｕｒｅ，４２３（２００３），４３５−９を参照。）。
【０００６】
提案された別の治療法は、Ａβ（１−４２）の産生を選択的に低下させるように、γ−セクレターゼの作用を調整するということである。これにより、Ａβの短鎖アイソフォームが優先的に分泌されるが、これは、自己凝集及び斑形成傾向が低く、従って、脳から容易に除去され、及び／又は毒性が低いと考えられている。この効果を示す化合物には、ある種の非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）及びその類似体（ＷＯ０１／７８７２１、及びＵＳ２００２／０１２８３１９を参照。）が含まれる。ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲδの活性を調整する化合物はまた、Ａβ（１−４２）を減少させる効果を有することが報告されている（ＷＯ０２／１００８３６）。酸化窒素を放出可能なＮＳＡＩＤ誘導体は、抗神経炎症作用を向上させ、及び／又は動物モデルにおいて大脳内のＡβ沈着を低下させることが報告されている（ＷＯ０２／０９２０７２、；Ｊａｎｔｚｅｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２２（２００２），２２６−５４）。
【０００７】
提案されている別の治療方法は、Ａβの凝集を妨害する化合物を投与するというものである。この機能を有する化合物には、クリオキノールなどのキレート剤（Ｇｏｕｒａｓ及びＢｅａｌ，Ｎｅｕｒｏｎ，３０（２００１），６４１−２）及びＷＯ９９／１６７４１で開示されている化合物、とりわけ、ＤＰ−１０９として知られている化合物（Ｋａｌｅｎｄａｒｅｖら、Ｊ  Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌ．，２４（２００１），９６７−７５）が含まれる。他のＡβ凝集阻害剤には、ＷＯ９６／２８４７１、ＷＯ９８／０８８６８及びＷＯ００／０５２０４８（ＡｐａｎＴＭ（Ｐｒａｅｃｉｓ）として知られている化合物を含む。）、ＷＯ００／０６４４２０、、ＷＯ０３／０１７９９４、、ＷＯ９９／５９５７１及びＡｌｚｈｅｍｅｄＴＭ（Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ）として知られている化合物、ＷＯ００／１４９２８１及びＰＴＩ−７７７及びＰＴＩ−００７０３（ＰｒｏｔｅｏＴｅｃｈ）として知られている組成物、ＷＯ９６／３９８３４、ＷＯ０１／８３４２５、ＷＯ０１／５５０９３、ＷＯ００／７６９８８、ＷＯ００／７６９８７、ＷＯ００／７６９６９、ＷＯ００／７６４８９、ＷＯ９７／２６９１９、ＷＯ９７／１６１９４及びＷＯ９７／１６１９１で開示されている化合物が含まれる。
【０００８】
提案されている別の治療方法は、Ａβに選択的に結合する抗体を投与するというものである。このような抗体は、例えば、ＷＯ９９／６００２４及びＷＯ００／７２８８０において述べられているように、脳浸透性であり、不溶性Ａβに結合可能であり得る。あるいは、このような抗体は、脳浸透性である必要はなく、体液から可溶性Ａβを捕捉することが可能であり得る。これらの環境において、非結合Ａβを血清から除去することにより、脳と血清との間の関連する濃度勾配が上昇し、それにより、脳から血清へのＡβの流出が起こると考えられている。このアプローチは、ＷＯ０３／０１６４６６、ＷＯ０３／０１６４６７、ＷＯ０３／０１５６９１及びＷＯ０１／６２８０１で述べられている。Ａβ由来の拡散性リガンド（ＡＤＤＬＳ）に特異的な抗体の使用も提案されている（ＷＯ２００４／０３１４００）。
【０００９】
ＡＤの治療において成長ホルモンを使用することが提案されている。例えば、米国特許第４，９０２，６８０号は、ＡＤが進行した段階において患者に成長ホルモンを投与することを主張しており、一方、ＷＯ００／１３６５０は、脳内の成長ホルモンレベルを上昇させることにより、神経保護効果が与えられ、とりわけ、ＡＤなどの神経変性疾患を伴うような障害の結果、そのままでは死に至るニューロンを救出することができるということを開示している。脳への成長ホルモンの注入は意図されている。
【００１０】
成長ホルモン分泌促進薬（ＧＨＳ）は、動物（ヒトなど）に投与した際に、その動物における内因性成長ホルモンの放出を刺激又は増加させる化合物である。これらの作用様式及び臨床的有用性については、Ａｎｋｅｒｓｅｎら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，４（１９９９），４９７−５０６；Ｃａｓａｎｕｅｖａ及びＤｉｅｇｕｅｚ，ＴＥＭ，１０（１９９９），３０−８；Ｓｍｉｔｈら、ｉｂｉｄ．，１０（１９９９），１２８−３５；Ｂｅｔａｎｃｏｕｒｔ及びＳｍｉｔｈ，Ｊ．Ａｎｔｉ．−Ａｇｉｎｇ  Ｍｅｄ．，５（２００２），６３−７２；及びＧｈｉｇｏら、ｉｂｉｄ．，５（２００２），３４５−５６にまとめられているが、ＡＤ又は何らかの他の神経変性状態の治療については言及されていない。ＧＨＳである化合物を開示する特許及び特許出願には、米国特許第５，７６７，１２４号、米国特許第５，５３６，７１６号、ＷＯ９４／１３６９６、ＥＰ０６１５９７７Ｂ、米国特許第５，５７８，５９３号；ＷＯ０１／０４１１９、ＷＯ９８／２５８９７、ＷＯ９８／１０６５３、ＷＯ９７／３６８７３、ＷＯ９７／３４６０４、ＷＯ９７／１５５７４、ＷＯ９７／１１６９７、ＷＯ９６／３２９４３、ＷＯ９６／１３２６５、ＷＯ９６／０２５３０、ＷＯ９５／３４３１１、ＷＯ９５／１４６６６、ＷＯ９５／１３０６９、ＷＯ９４／１９３６７、ＷＯ９４／０５６３４及びＷＯ９２／１６５２４（全て、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．に譲渡されている。）；ＥＰ１００２８０２Ａ、ＥＰ０９９５７４８Ａ、ＷＯ９８／５８９４８、ＷＯ９８／５８９４７及びＷＯ９７／２４３６９（全て、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．に譲渡されている。）；ＷＯ０１／３４５９３、ＷＯ００／２６２５２、ＷＯ００／０１７２６、ＷＯ９９／６４４５６、ＷＯ９９／５８５０１、ＷＯ９９／３６４３１、ＷＯ９８／５８９５０、ＷＯ９８／０８４９２、ＷＯ９８／０３４７３、ＷＯ９７／４００７１、ＷＯ９７／４００２３、ＷＯ９７／２３５０８、ＷＯ９７／００８９４、ＷＯ９６／２４５８７、ＷＯ９６／２４５８０、ＷＯ９６／２２９９７、ＷＯ９５／１７４２３及びＷＯ９５／１７４２２（全て、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓに譲渡されている。）；ＷＯ９６／１５１４８（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）；ＷＯ９７／２２６２０（Ｄｅｇｈｅｎｇｈｉ）；ＷＯ０２／３２８８８、ＷＯ０２／３２８７８、ＷＯ００／４９０３７、ＷＯ００／１０５６５及びＷＯ９９／０８６９９（全て、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ．に譲渡されている。）；ＷＯ０２／０５７２４１、及びＷＯ０２／０５６８７３（両者とも、Ｂａｙｅｒ  Ｃｏｒｐに譲渡されている。）；及びＷＯ０１／８５６９５、ＷＯ００／５４７２９及びＷＯ００／２４３９８（全て、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．に譲渡されている。）が含まれる。これらの化合物は、食用動物の成長の促進のための使用及び、成長ホルモン分泌欠乏を特徴とする生理学的又は医学的状態、及び、成長ホルモンの同化作用により改善される医学的状態の治療のためのヒトにおける使用に推奨される。上記で挙げた開示のうちいくつかにおいて、治療し得る状態を列挙したものにＡＤが含まれている。
【００１１】
前述の米国特許第５，７６７，１２４号で開示されている化合物は、ＡＤと無関係の治療分野において数多くの臨床試験の対象となっている（例えば、Ｍｕｒｐｈｙら、Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，１４，（１９９９），１１８２−８；Ｃｈａｐｍａｎら、Ｊ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，８１，（１９９６），４２４９−５７；ｉｂｉｄ．，８２，（１９９７），３４５５−６３；及びＳｖｅｎｓｓｏｎら、ｉｂｉｄ．，８３，（１９９８），３６２−９を参照。）。
【発明の開示】
【００１２】
本発明によると、脳内のＡβの沈着を伴う疾患の治療又は予防において使用するための、
成長ホルモン分泌促進薬と、
（ａ）Ａβの分泌を阻害する化合物；
（ｂ）Ａβの１−４２アイソフォームの分泌を選択的に阻害する化合物；
（ｃ）Ａβの凝集を阻害する化合物；及び
（ｄ）Ａβに選択的に結合する抗体
から選択される、脳におけるＡＤの産生又はプロセシングを調整する少なくとも１つの薬剤との組み合わせが提供される。
【００１３】
本発明によると、また、
（ａ）Ａβの分泌を阻害する化合物；
（ｂ）Ａβの１−４２アイソフォームの分泌を選択的に阻害する化合物；
（ｃ）Ａβの凝集を阻害する化合物；及び
（ｄ）Ａβに選択的に結合する抗体
から選択される、脳内におけるＡβの産生又はプロセシングを調整する少なくとも１つの薬剤の治療上有効量と組み合わせて、成長ホルモン分泌促進薬（ＧＨＳ）の治療上有効量を、脳内のＡβ沈着を伴う疾患の治療又は予防が必要な対象に投与することを含む、脳内のＡβ沈着を伴う疾患の治療又は予防の方法も提供される。
【００１４】
前記疾患は、一般に、アルツハイマー病、脳アミロイドアンギオパチー、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症及びダウン症候群であるが、好ましくはアルツハイマー病である。
【００１５】
本発明はさらに、アルツハイマー病、脳アミロイドアンギオパチー、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症及びダウン症候群を伴う認知症の発症を治療、予防又は遅延させることが必要な患者に対して、上記で定義したような、脳におけるＡβの産生又はプロセシングを調整する少なくとも１つの薬剤の治療上有効量と組み合わせて、成長ホルモン分泌促進薬の治療上有効量を投与することを含む、アルツハイマー病、脳アミロイドアンギオパチー、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症及びダウン症候群を伴う認知症の発症を治療、予防又は遅延させる方法を提供する。
【００１６】
本明細書中で使用される場合、「組み合わせて」という表現は、ＧＨＳと脳内のＡβの産生又はプロセシングを調整する薬剤（本明細書中で、以後、「アミロイド調節物質」と称する。）の両方の治療上有効量が対象に投与される（これを遂行するための方法に制限はない。）ことを必要とする。このように、対象への同時投与のために、２種類を単一の剤形中で組み合わせ得るか、又は、対象への同時もしくは連続投与のために、別個の剤形で提供し得る。連続投与は、すぐに、又は、例えば、１種類を朝に投与し、他方を夕方投与するというように、長い間隔をあけて行い得る。個々の種を同じ頻度で、又は、例えば、一方を１日に１回投与し、他方を１日に２回以上投与するといったように、異なる頻度で投与し得る。それぞれの種を同じ経路で、又は、例えば１つの種類を経口投与し、他方を非経口投与するというように、異なる経路で投与し得るが、可能であれば、両種を経口投与することが好ましい。アミロイド調節物質が抗体である場合、それは通常、非経口的に、且つ、ＧＨＳとは別に投与することとなろう。
【００１７】
本発明のさらなる局面によると、医薬適合性の担体中に、成長ホルモン分泌促進薬と、
（ａ）Ａβの分泌を阻害する化合物；
（ｂ）Ａβの１−４２アイソフォームの分泌を選択的に阻害する化合物；及び
（ｃ）Ａβの凝集を阻害する化合物
から選択されるアミロイド調節物質とを含有する、医薬組成物が提供される。
【００１８】
本発明はさらに、脳内のＡβの沈着を伴う疾患の治療又は予防用の薬物製造のための、成長ホルモン分泌促進薬と、
（ａ）Ａβの分泌を阻害する化合物；
（ｂ）Ａβの１−４２アイソフォームの分泌を選択的に阻害する化合物；
（ｃ）Ａβの凝集を阻害する化合物
から選択されるアミロイド調節物質との使用を提供する。
【００１９】
前記疾患は、一般に、アルツハイマー病、脳アミロイドアンギオパチー、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症及びダウン症候群であるが、好ましくはアルツハイマー病である。
【００２０】
ＧＨＳ及びアミロイド調節物質は、脳内のＡＤ蓄積低下において相乗的に作用する。従って、さらなる局面において、本発明は、脳内におけるＡＤの蓄積を遅延、阻止又は妨害が必要である対象に対して、上記で定義したようなアミロイド調節物質の治療上有効量と組み合わせて、成長ホルモン分泌促進薬の治療上有効量を投与することを含む、脳内におけるＡＤの蓄積を遅延、阻止又は妨害する方法を提供する。
【００２１】
前述の相乗的相互作用ゆえに、同じ化合物を個別に投与するために通常用いられるであろう用量よりも低い該化合物の用量の投与により有益な治療効果を得ることができる。例えば、Ａβの分泌を阻害する化合物（γ−セクレターゼ阻害剤など）は、Ａβ産生を完全には抑制しないレベルで投与され得るが、ＧＨＳとの共投与の結果、それを完全に抑制するに匹敵する治療効果を発揮する。これは、ノッチシグナリングプロセスなどの、Ａβ産生とは無関係である他の活性を抑制することにより生じ得る副作用を防ぐ可能性を有する。
【００２２】
関連化合物の投与後の脳からのＡβの除去は、脳脊髄液及び／又は血漿中の可溶性Ａβレベルの上昇により明らかとなり得る。あるいは（又はさらに）、脳内のＡβ蓄積の程度を監視するために、核磁気共鳴イメージング、陽電子放出断層撮影、単光子放出コンピューター断層撮影及び多光子顕微鏡などのイメージング技術を使用し得る（例えば、Ｂａｃｓｋａｉら、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．，２２（２００２），１０３５−４１を参照。）。
【００２３】
本発明のある実施形態において、ＡＤ、脳アミロイドアンギオパチー、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症及びダウン症候群、好ましくはＡＤに罹患している患者に、ＧＨＳ及びアミロイド調節物質を投与する。
【００２４】
本発明の代替的な実施形態において、軽度認識障害又は加齢関連認知低下に罹患している患者に、ＧＨＳ及びアミロイド調節物質を投与する。このような治療の好ましい成果とは、ＡＤの発症を予防又は遅延させることである。加齢関連認知低下及び軽度認識障害（ＭＣＩ）は、記憶障害が存在するが、認知症に対する他の診断基準がない状態である（Ｓａｎｔａｃｒｕｚ及びＳｗａｇｅｒｔｙ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，６３（２００１），７０３−１３）。（“Ｔｈｅ  ＩＣＤ−１０  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”，Ｇｅｎｅｖａ：Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ，１９９２，６４−５も参照のこと。）。本明細書中で使用される場合、「加齢関連認知低下」とは、記憶及び学習；注意及び集中；思考；言語；及び視空間機能のうち少なくとも１つが、少なくとも６ヶ月間低下し、及び、ＭＭＥＳなどの標準化神経心理学テストにおいて、複数の標準偏差のスコアが基準以下となることを意味する。とりわけ、記憶において進行性の低下があり得る。さらに重度のＭＣＩにおいては、記憶障害の程度は、患者の年齢に対して正常とみなされる範囲外となるが、ＡＤは存在しない。ＭＣＩ及び軽度ＡＤの鑑別診断については、Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５６（１９９９），３０３−８により述べられている。ＭＣＩの鑑別診断に関するさらなる情報は、Ｋｎｏｐｍａｎら、Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ、７８（２００３），１２９０−１３０８により与えられている。高齢者の対象の研究において、Ｔｕｏｋｋｏら（Ａｒｃｈ，Ｎｅｕｒｏｌ．，６０（２００３）５７７−８２）は、発症時にＭＣＩを示す患者は、５年以内に認知症を発症するリスクが３倍上昇することを見出した。
【００２５】
Ｇｒｕｎｄｍａｎら（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９（２００２），２３−２８）は、ＭＣＩ患者におけるベースライン海馬体積の低下は、その後のＡＤに対する予後指標であることを報告している。同様に、Ａｎｄｒｅａｓｅｎら（Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ，１０７（２００３）４７−５１）は、総タウのＣＳＦレベルが高い、ホスホ−タウのＣＳＦレベルが高い、及びＡｐ４２のＣＳＦレベルが低い場合、全て、ＭＣＩからＡＤへの進行のリスクが高くなることを報告している。
【００２６】
この実施形態内において、ＧＨＳ及びアミロイド調節物質は、記憶機能障害はあるが、認知症の症状を示さない患者に、有利に投与される。このような記憶機能障害は通常、発作又は下垂体機能不全により生じる代謝疾患など、全身的もしくは大脳疾患に起因するものではない。このような患者は、とりわけ、５５歳以上の人であり得、特に、６０歳以上の人、好ましくは、６５歳以上の人であり得る。このような患者は、その年齢において正常な、成長ホルモン分泌のパターン及びレベルを有し得る。しかし、このような患者は、アルツハイマー病発症の１つ又は複数のさらなる危険因子を保持し得る。このような因子には、該疾患の家族歴；該疾患に対する遺伝性素因；血清コレステロールの上昇；及び成人発症糖尿病が含まれる。
【００２７】
本発明の特定の実施形態において、ＡＤの家族歴；ＡＤに対する遺伝性素因；血清コレステロールの上昇；成人発症糖尿病；ベースライン海馬体積の上昇；総タウのＣＳＦレベル上昇；ホスホ−タウのＣＳＦレベルの上昇；及びＡβ（１−４２）のＣＳＦレベルの低下から選択される、１又は複数のＡＤ発症の危険因子をさらに保持している加齢関連認知低下又はＭＣＩの患者に、ＧＨＳ及びアミロイド調節物質を投与する。
【００２８】
遺伝性素因（特に、早期発症ＡＤに対して）は、ＡＰＰ、プレセニリン−１及びプレセニリン−２遺伝子を含む、数ある遺伝子のうち１又は複数における点突然変異から生じ得る。また、アポリポプロテインＥ遺伝子のε４アイソフォームに対するホモ接合型である患者は、ＡＤ発症のリスクがより大きい。
【００２９】
例えば、認知低下を減速させた、又は停止させた、など、治療コースにおける変化を検出し得るように、患者の認知低下又は障害の程度を、有利に、本発明による治療コースの前、最中及び／又は後に、定期的に評価する。この目的に対する分野において年齢及び教育により調整した基準を使用するミニメンタルステート検査（Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）（ＭＭＳＥ）など、様々な神経心理学的テストが知られている（Ｆｏｌｓｔｅｉｎら、Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．Ｒｅｓ．，１２（１９７５），１９６−１９８，Ａｎｔｈｏｎｙら、Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｄ．，１２（１９８２），３９７−４０８；Ｃｏｃｋｒｅｌｌら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２４（１９８８），６８９−６９２；Ｃｒｕｍら、Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ’ｎ．１８（１９９３），２３８６−２３９１）。ＭＭＳＥは、簡潔に述べると、成人における認知状態の定量的測定である。これは、認知低下又は障害をスクリーニングするために、ある時点での認知低下又は障害の重症度を評価するために、長期にわたる個人の認知の変化の過程を追跡するために、及び治療に対する個人の反応を証明するために、使用され得る。別の適切なテストは、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ（アルツハイマー病評価スケール）（ＡＤＡＳ）、とりわけ、その認知機能検査（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）である（Ｒｏｓｅｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１４１（１９８４），１３５６−６４を参照。）。
【００３０】
本発明はさらに、成長ホルモン分泌促進薬を含有する第一の薬物と、アミロイド調節物質を含有する第二の薬物とを連続して、又は同時に、ＡＤ、加齢関連認知低下、ＭＣＩ、脳アミロイドアンギオパチー、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症候群に罹患している患者に投与するための使用説明書とともに、成長ホルモン分泌促進薬を含有する第一の薬物と、アミロイド調節物質を含有する第二の薬物とを包含するキット提供する。
【００３１】
本発明で使用するＧＨＳは、対象に投与した際に、内因性成長ホルモンの分泌を刺激又は促進する性能を有するあらゆる化合物、例えば、上記で挙げた特許又は特許出願で開示されているあらゆる化合物であり得る。しかし、好ましい化合物は、経口投与に適した化合物である。
【００３２】
本発明における使用に適したＧＨＳの第一のクラスは、その開示を本明細書中に参照により組み込むＷＯ９４／１３６９６、とりわけ、ＥＰ０６１５９７７Ｂで開示されているそのサブセットである。このクラス内の好ましいＧＨＳの例には、Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドと称する、式Ｉ：
【００３３】
【化２】
2006527244.tif 000002
の化合物及び医薬適合性のその塩、特にそのメタンスルホン酸塩が含まれるが、これらは米国特許第５，７６７，１２４号に記載されているようにして調製され得る。
【００３４】
本発明における使用に適したＧＨＳの第二のクラスは、その開示を本明細書中に参照により組み込む米国特許第５，５７８，５９３号で開示されているものである。このクラス内の好ましいＧＨＳの例には、式ＩＩ：
【００３５】
【化３】
2006527244.tif 000003
の化合物及び医薬適合性のその塩が含まれるが、これらは米国特許第５，５７８，５９３号に記載されているようにして調製され得る。
【００３６】
本発明における使用に適したＧＨＳの第三のクラスは、その開示を本明細書中に参照により組み込むＷＯ９２／１６５２４で開示されているものである。このクラス内の好ましいＧＨＳの例には、式ＩＩＩ及びＩＶ：
【００３７】
【化４】
2006527244.tif 000004
【００３８】
【化５】
2006527244.tif 000005
の化合物及び医薬適合性のその塩、特にそのトリフルオロ酢酸塩が含まれるが、これらはＷＯ９２／１６５２４に記載されているようにして調製され得る。
【００３９】
本発明における使用に適したＧＨＳの第四のクラスは、その開示を本明細書中に参照により組み込むＷＯ９７／２３５０８で開示されているものである。このクラス内の好ましいＧＨＳの例には、ＮＮ７０３としても知られている、式Ｖ：
【００４０】
【化６】
2006527244.tif 000006
の化合物及び医薬適合性のその塩が含まれるが、これらはＷＯ９９／６４４５６に記載されているようにして調製され得る。
【００４１】
本発明における使用に適したＧＨＳの第五のクラスは、その開示を本明細書中に参照により組み込むＷＯ９７／２４３６９で開示されているものである。このクラス内の好ましいＧＨＳの例には、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミドと称する、式ＶＩ：
【００４２】
【化７】
2006527244.tif 000007
の化合物及び医薬適合性のその塩、特にカプロモレリンとしても知られるそのＬ−酒石酸塩が含まれるが、これらは、ＷＯ９７／２４３６９及びＣａｒｐｉｎｏら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ，Ｃｈｅｍ，１１（２００３），５８１−９０に記載されているようにして調製され得る。
【００４３】
本発明における使用に適したＧＨＳの第六のクラスは、その開示を本明細書中に参照により組み込むＷＯ９８／５８９４７で開示されているものである。このクラス内の好ましいＧＨＳの例には、式ＶＩＩ：
【００４４】
【化８】
2006527244.tif 000008
の化合物及び医薬適合性のその塩が含まれるが、これらは、ＷＯ９８／５８９４７に記載されているようにして調製され得る。
【００４５】
本発明における使用に適したＧＨＳの第七のクラスは、その開示を本明細書中に参照により組み込むＷＯ９９／０８６９９で開示されているものである。このクラス内の好ましいＧＨＳの例には、式ＶＩＩＩ：
【００４６】
【化９】
2006527244.tif 000009
の化合物及び医薬適合性のその塩が含まれるが、これらは、ＷＯ９９／０８６９９及びＷＯ０２／３２８７８に記載されているようにして調製され得る。
【００４７】
本発明の使用に適切なさらなるＧＨＳには、Ｄｅ  Ｖｉｔａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１（１９９８），１７１６−２８に記載されているようにして調製され得る、式ＩＸ：
【００４８】
【化１０】
2006527244.tif 000010
の化合物及び医薬適合性のその塩、及び、Ｙａｎｇら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１（１９９８），２４３９−４１に記載されているようにして調製され得る、式Ｘ：
【００４９】
【化１１】
2006527244.tif 000011
の化合物及び医薬適合性のその塩が含まれる。
【００５０】
好ましくは、ＧＨＳは、上記で示した式Ｉ、ＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩ及びＩＸの化合物及び医薬適合性のそれらの塩から選択される。最も好ましくは、本発明で使用するＧＨＳは、米国特許第５，７６７，１２４号に記載されている式Ｉの多形相の１つである、式Ｉの化合物のメタンスルホン酸塩である。
【００５１】
本発明のある実施形態において、アミロイド調節物質は、Ａβの分泌を阻害する化合物であり、例えば、γ−セクレターゼの阻害剤（ＷＯ０１／５３２５５、ＷＯ０１／６６５６４、ＷＯ０１／７０６７７、ＷＯ０１／９００８４、ＷＯ０１／７７１４４、ＷＯ０２／３０９１２、ＷＯ０２／３６５５５、ＷＯ０２／０８１４３５、ＷＯ０２／０８１４３３、ＷＯ０３／０１８５４３、ＷＯ０３／０１３５０６、ＷＯ０３／０１３５２７、ＷＯ０３／０１４０７５、ＷＯ０３／０９３２５２、ＷＯ２００４／０３４３７、ＷＯ２００４／０３１１３８及びＷＯ２００４／０３１１３９、ＷＯ２００４／０３９８００及びＷＯ２００４／０３９３７０で開示されているものなど）、もしくはβ−セクレターゼ阻害剤（ＷＯ０３／０３７３２５、ＷＯ０３／０３０８８６、ＷＯ０３／００６０１３、ＷＯ０３／００６０２１、ＷＯ０３／００６４２３、ＷＯ０３／００６４５３、ＷＯ０２／００２１２２、ＷＯ０１／７０６７２、ＷＯ０２／０２５０５、ＷＯ０２／０２５０６、ＷＯ０２／０２５１２、ＷＯ０２／０２５２０、ＷＯ０２／０９８８４９及びＷＯ０２／１００８２０で開示されているものなど）又は、ＷＯ９８／２８２６８、ＷＯ０２／４７６７１、ＷＯ９９／６７２２１、ＷＯ０１／３４６３９、ＷＯ０１／３４５７１、ＷＯ００／０７９９５、ＷＯ００／３８６１８、ＷＯ０１／９２２３５、ＷＯ０１／７７０８６、ＷＯ０１／７４７８４、ＷＯ０１／７４７９６、ＷＯ０１／７４７８３、ＷＯ０１／６０８２６、ＷＯ０１／１９７９７、ＷＯ０１／２７１０８、ＷＯ０１／２７０９１、ＷＯ００／５０３９１、ＷＯ０２／０５７２５２、ＵＳ２００２／００２５９５５及びＵＳ第２００２／００２２６２１で開示されているもの及びＧＳＫ−３阻害剤、特に、Ｐｈｉｅｌら、Ｎａｔｕｒｅ，４２３（２００３），４３５−９で開示されているような、リチウムなど、ＧＳＫ−３ａ阻害剤も含む、Ａβの形成もしくは放出を阻害するあらゆる他の化合物である。
【００５２】
この実施形態内で、アミロイド調節物質は、有利に、γ−セクレターゼ阻害剤であり、その好ましい例には、式ＸＩ：
【００５３】
【化１２】
2006527244.tif 000012
の化合物（式中、
ｍは、０又は１であり；
Ｚは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＦ３、ＯＲ２ａ、Ｎ（Ｒ２ａ）２、ＣＯ２Ｒ２ａ、ＯＣＯＲ２ａ、ＣＯＲ２ａ、ＣＯＮ（Ｒ２ａ）２、ＯＣＯＮ（Ｒ２ａ）２、ＣＯＮＲ２ａ（ＯＲ２ａ）、ＣＯＮ（Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、ＣＯＮＨＣ（＝ＮＯＨ）Ｒ２ａ、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリール（前記ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ２ａ、Ｎ（Ｒ２ａ）２、ＣＯ２Ｒ２ａ、ＣＯＲ２ａ、ＣＯＮ（Ｒ２ａ）２及びＣ１−４アルキルから選択される０個から３個の置換基を有する。）を表し；
ｍが１である場合、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、両者ともＣ１−４アルキルを表さないという条件のもと；
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル又はＯＨを表し；
Ｒ１ｃは、Ｈ又はＣ１−４アルキルを表し；
Ａｒ１は、Ｃ６−１０アリール又はヘテロアリール（これらは、いずれも、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４アルキル（場合によっては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ及びＣ１−４アルコキシから選択される置換基を有する。）から独立に選択される０個から３個の置換基を有する。）を表し；
Ａｒ２は、Ｃ６−１０アリール又はヘテロアリール（これらは、いずれも、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキル（場合によっては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ及びＣ１−４アルコキシから選択される置換基を有する。）から独立に選択される０個から３個の置換基を有する。）を表し；
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル（これらのいずれも、場合によっては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ２ｂ、ＣＯ２Ｒ２ｂ、Ｎ（Ｒ２ｂ）２、ＣＯＮ（Ｒ２ｂ）２、Ａｒ及びＣＯＡｒから選択される置換基を有する。）を表すか；又は、Ｒ２ａは、Ａｒを表すか；又は、２個のＲ２ａ基が、それらが互いに結合している窒素原子と一緒に、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ａｒ及びＣＯＡｒから独立に選択される０個から４個の置換基を有するＮ−ヘテロシクリル基を形成し得；
Ｒ２ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル（これらのいずれも、場合によっては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ａｒ及びＣＯＡｒから選択される置換基を有する。）を表すか；又は、Ｒ２ｂは、Ａｒを表すか；又は、２個のＲ２ｂ基が、それらが互いに結合している窒素原子と一緒に、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ａｒ及びＣＯＡｒから独立に選択される０個から４個の置換基を有するＮ−ヘテロシクリル基を形成し得；
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル及びジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルから選択される０個から３個の置換基を有するフェニル又はヘテロアリールを表しており；
「ヘテロシクリル」は、その出現のたびに、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される環原子１０個以下の環状又は多環式構造を意味し、この場合、いずれの構成環も芳香族性ではなく、及び、少なくとも１つの環原子は、Ｃ以外であり；
「ヘテロアリール」は、その出現のたびに、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される環原子１０個以下の環状又は多環式構造を意味し、この場合、少なくとも１個の構成環は、芳香族性であり、及び、少なくとも１個の環原子は、Ｃ以外である。）
又は医薬適合性のそれらの塩が含まれる。
【００５４】
このような化合物は、ＷＯ０３／０１８５４３に記載されているようにして調製し得る。好ましい例には、式ＸＩａ：
【００５５】
【化１３】
2006527244.tif 000013
で定義されるもの及び医薬適合性のそれらの塩が含まれる（式中、ｍは、０又は１であり、Ｘは、Ｃｌ又はＣＦ３であり、Ｙは、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＮＨ２又はＮＨＣ１−６アルキルである。）。特定の例には、ｍが１であり、ＹがＯＨ（又はそのナトリウム塩）であるもの、及び、ｍが０であり、ＹがＮＨ２又はＮＨＣ１−６アルキルであるものが含まれる。
【００５６】
本発明のこの実施形態において使用するためのγ−セクレターゼ阻害剤の別の好ましいクラスは、式ＸＩＩ：
【００５７】
【化１４】
2006527244.tif 000014
により定義されるもの（式中、
Ｘは、場合によっては、３個以下のハロゲン原子で置換されている、１個から５個の炭素原子を含有する炭化水素置換基を場合によっては有する、２価のピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール又は１，３，４−オキサジアゾール残基であり；
Ｒは、
（ｉ）ＣＦ３又は、場合によってはハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２−６アシル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４アルコキシカルボニルで置換されている、１０炭素原子以下の非芳香族炭化水素基；
（ｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ２−６アシル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルコキシカルボニルから独立に選択される０個から３個の置換基を有する、７個以下の環原子（そのうち３個までが、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、残りの原子が炭素である。）を含有する非芳香族複素環基；
（ｉｉｉ）フェニル又は６員ヘテロアリール（いずれも、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される０個から３個の置換基を有する。）；及び
（ｉｖ）Ｎ（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立に、Ｈ又はＣ１−６アルキル（場合によっては、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ２−６アシル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４アルコキシカルボニルで置換されている。）を表す。）
から選択される。）
又は医薬適合性のそれらの塩である。
【００５８】
Ｘは、非常に適切な、５−置換−チアゾール−２−イル、５−置換−４−メチルチアゾール−２−イル、５−置換−１−メチルピラゾール−３−イル、１−置換−イミダゾール−４−イル又は１−置換−１，２，４−トリアゾール−３−イルである。好ましくは、Ｒは、例えば、フェニル、モノハロフェニル、ジハロフェニル、トリハロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ピリジル、モノハロピリジル及びトリフルオロメチルピリジル（ここで、「ハロ」は、フルオロ又はクロロを意味する。）などの、場合によっては置換されているフェニル又はヘテロアリールを表す。特に好ましいＲ−Ｘ−には、５−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−３−イル、５−（４−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール−３−イル及び１−（４−フルオロフェニル）イミダゾール−４−イルが含まれる。このような化合物は、ＷＯ０３／０９３２５２で開示されている方法により調製し得る。
【００５９】
本発明のこの実施形態において使用するためのγ−セクレターゼ阻害剤の別の好ましいクラスは、式ＸＩＩＩ：
【００６０】
【化１５】
2006527244.tif 000015
により定義されるもの（式中、
ピラゾール基は、星印により示される位置のうち１ヶ所で結合しており、Ｘは、それに隣接する位置で結合しており；
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃｌ又はＦを表し；
Ａｒは、フェニル又は６員へテロアリーリル（これらは、いずれも、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される０個から３個の置換基を有する。）を表し；
Ｒ１は、場合によっては３個以下のハロゲン原子で置換されている、１個から５個の炭素原子の炭化水素基を表し；及び
Ｒ２は、Ｈ又は、場合によっては３個以下のハロゲン原子で置換されている、１個から１０個の炭素原子の炭化水素基を表し；
Ｘが、Ｈである場合、Ｒ２は、２，２，２−トリフルオロエチルを表さない。）
又は医薬適合性のそれらの塩である。
【００６１】
式ＸＩＩＩの化合物の好ましい例には、Ａｒが４−フルオロフェニルであり、Ｒ１がメチルであり、ＸがＨであり、Ｒ２がベンジル、ｎ−プロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、アリル、シクロブチル又はシクロプロピルメチルであるものが含まれる。このような化合物は、ＷＯ２００４／０３９８００で開示されている方法により調製し得る。
【００６２】
本発明のこの実施形態において使用するためのγ−セクレターゼ阻害剤の別の好ましいクラスは、式ＸＩＶ：
【００６３】
【化１６】
2006527244.tif 000016
により定義されるもの（式中、
ピラゾール基は、星印で示された位置の１つに結合し、Ｘは、その隣接した位置に結合しており；
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃｌ又はＦを表し；
Ｙは、ボンド、Ｏ又はＮＲ３を表し；
Ａｒは、フェニル又は６員ヘテロアリール（これらはいずれも、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される０個から３個の置換基を有する。）を表し；
Ｒ１は、場合によっては３個以下のハロゲン原子で置換されている、１個から５個の炭素原子の炭化水素基を表し；及び
Ｒ２は、場合によっては３個以下のハロゲン原子で置換されている、１個から１０個の炭素原子の炭化水素基、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される３個以下の置換基を場合によっては有する、５又は６個の環原子のヘテロアリールを表すか；又は、ＹがＮＲ３を表す場合、Ｒ２及びＲ３が一緒に、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立に選択される３個以下の置換基を場合によっては有する６員以下の複素環を形成し得；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−４アルキルを表すか、又はＲ２と一緒に、上記で定義した複素環を形成する。）
又は医薬適合性のその塩である。
【００６４】
式ＸＩＶの化合物の好ましい例には、Ａｒが、４−フルオロフェニルであり、Ｒ１がメチルであり、ＸがＨであり、Ｙがボンドであり、Ｒ２がｎ−ブチル、４−フルオロフェニル、５−クロロ−２−チエニル、５−イソチアゾリル、６−クロロピリジン−３−イルもしくは２−チエニルであるか、又は、ＹがＮＲ３であり、ＮＲ２Ｒ３が、シクロブチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−メチル−ｎ−プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジン−１−イル又は４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イルであるかのいずれかのものが含まれる。このような化合物は、ＷＯ２００４／０３９３７０で開示されている方法により調製し得る。
【００６５】
本発明のこの実施形態において使用するためのγ−セクレターゼ阻害剤の別の好ましいクラスは、式ＸＶ：
【００６６】
【化１７】
2006527244.tif 000017
により定義されるもの（式中、
ｎは、１又は２であり；
Ｒ１は、ＣＦ３又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−９シクロアルキル又はＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル（これらのいずれも、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｒ５）２及びＣＯＮ（Ｒ５）２から選択される２個以下の置換基を有し得る。）を表すか、
又は、Ｒ１は、アリール、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ−ヘテロシクリル又はＣ−ヘテロシクリルＣ１−６アルキルを表しており；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、フェニル又はヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル、フェニル又はヘテロアリールを表し；
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−４アルキルを表すか、又は２個のＲ５基が、それらがそれぞれ結合する窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン又はチオモルホリン−１，１−ジオキシド環を形成し；
Ａｒ１及びＡｒ２は、独立に、フェニル又はヘテロアリール（これらはいずれも、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アシル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ１−４アルキル（場合によっては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ及びＣ１−４アルコキシから選択される置換基を有する。）から独立に選択される０個から３個の置換基を有し得る。）を表し；
「アリール」は、その出現のたびに、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ４、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯＮ（Ｒ５）２及び場合によっては置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルケニルオキシ（ここで、置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、フェニル、ＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ４、Ｎ（Ｒ５）２及びＣＯＮ（Ｒ５）２から選択される。）から選択される３個以下の置換基を場合によっては有するフェニル又はヘテロアリールを意味し；
「Ｃ−ヘテロシクリル」及び「Ｎ−ヘテロシクリル」は、その出現のたびに、それぞれ炭素又は窒素を介して結合されており、非芳香族であり、１０個以下の原子を有し、そのうち少なくとも１個が、Ｏ、Ｎ又はＳであり、場合によっては、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ４、ＯＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯＮ（Ｒ５）２及び場合によっては置換されているフェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルケニルオキシ（ここで、置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ４、Ｎ（Ｒ５）２及びＣＯＮ（Ｒ５）２から選択される。）から選択される、３個以下の置換基を有している複素環系を意味する。）
又は医薬適合性のそれらの塩である。
【００６７】
式ＸＶの化合物の好ましい例には、Ｒ１がＣＦ３であり、Ａｒ２が２，５−ジフルオロフェニルであり、Ａｒ１が４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル又は６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルであるものが含まれる。式ＸＶの化合物は、ＷＯ２００４／０３１１３９で開示されているような方法により調製し得る。
【００６８】
本発明の第二の実施形態において、アミロイド調節物質は、Ａβの１−４２アイソフォームの分泌を選択的に阻害する化合物である。このような化合物の適切な例には、スリンダックスルフィド、フルフェナミン酸、イブプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、メフェナム酸、インドメタシン及び（Ｒ）−フルルビプロフェンなど、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）及び、ＷＯ０１／７８７２１及びＵＳ２００２／０１２８３１９で開示されているそれらの類似体が含まれる。あるいは、酸化窒素を放出することができるＮＳＡＩＤ誘導体（例えば、ＷＯ０２／０９２０７２及びＪａｎｔｚｅｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２２（２００２），２２６−５４で開示されている化合物。）を使用し得る。ＮＯ放出化合物の好ましい例には、フルルビプロフェンの４−ニトロオキシブチルエステル（ＮｉＣｏｘにより生成し、ＨＣＴ−１０２６としても知られている。）及び、ＮＣＸ−２２１６（ＮｉＣｏｘ）として知られている化合物：
【００６９】
【化１８】
2006527244.tif 000018
が含まれる。この実施形態内のさらなる代替物として、ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲδの活性を調整する化合物（ＷＯ０２／１００８３６で開示されているようなもの）を用い得る。
【００７０】
本発明の第三の実施形態において、アミロイド調節物質は、Ａβの凝集を阻害する化合物である。適切な例には、クリオキノール（Ｇｏｕｒａｓ及びＢｅａｌ，Ｎｅｕｒｏｎ，３０（２００１），６４１−２）などのキレート剤及びＷＯ９９／１６７４１で開示されている化合物、とりわけ、ＤＰ−１０９（Ｋａｌｅｎｄａｒｅｖら、Ｊ．Ｐｈａｒｅ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌ．，２４（２００１），９６７−７５）として知られているもの、が含まれる。本発明における使用に適切なＡβ凝集の他の阻害剤には、ＡｐａｎＴＭ（Ｐｒａｅｃｉｓ）として知られている化合物を含む、ＷＯ９６／２８４７１、ＷＯ９８／０８８６８及びＷＯ００／０５２０４８で開示されている化合物；ＷＯ００／０６４４２０、ＷＯ０３／０１７９９４、ＷＯ９９／５９５７１で開示されている化合物及びＡｌｚｈｅｍｅｄＴＭ（Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ）として知られている化合物；ＷＯ００／１４９２８１で開示されている化合物及びＰＴＩ−７７７及びＰＴＩ−００７０３（ＰｒｏｔｅｏＴｅｃｈ）として知られている組成物；ＷＯ９６／３９８３４、ＷＯ０１／８３４２５、ＷＯ０１／５５０９３、ＷＯ００／７６９８８、ＷＯ００／７６９８７、ＷＯ００／７６９６９、ＷＯ００／７６４８９、ＷＯ９７／２６９１９、ＷＯ９７／１６１９４及びＷＯ９７／１６１９１で開示されている化合物が含まれる。
【００７１】
本発明の第四の実施形態において、アミロイド調節物質は、選択的にＡβに結合する抗体である。前記抗体は、ポリクローナル又はモノクローナルであり得るが、モノクローナルであることが好ましく、ヒト又はヒト化抗体であることが好ましい。好ましくは、ＷＯ０３／０１６４６６、ＷＯ０３／０１６４６７、ＷＯ０３／０１５６９１及びＷＯ０１／６２８０１に記載されているように、本抗体は、体液から可溶性Ａβを捕捉することができる。適切な抗体には、ヒト化抗体２６６（ＷＯ０１／６２８０１に記載）及びＷＯ０３／０１６４６６に記載のその改変抗体が含まれる。さらなる適切な抗体には、ＷＯ２００４／０３１４００に記載のＡＤＤＬＳに特異的な抗体が含まれる。
【００７２】
本発明の特定の実施形態において、アミロイド調節物質は、
（ａ）Ａβの分泌を阻害する化合物；
（ｂ）Ａβの１−４２アイソフォームの分泌を選択的に阻害する化合物；
（ｃ）Ａβの凝集を阻害する化合物
から選択される。
【００７３】
それらを一緒に投与するか、又は個別に投与するかによって、ＧＨＳ及びアミロイド調節物質は通常、活性成分と医薬適合性の担体とを含有する、単一の、又は複数の医薬組成物として供給される。好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻内、舌下又は直腸投与用、もしくは吸入又はガス注入による投与のための、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、顆粒、無菌非経口溶液又は懸濁液、定量エアロゾル又は液体スプレー、ドロップ、アンプル、経皮パッチ、自動注入装置又は坐薬のような単位投与形態である。通常、医薬担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及びリン酸二カルシウム又はゴムのような従来の成形成分、分散剤、沈殿防止剤又はソルビタンモノオレエートもしくはポリ（エチレングリコール）のような界面活性剤、及び、例えば水などの他の医薬希釈剤と、主要有効成分を混合して、一方又は両方の活性化合物又は医薬適合性のそれらの塩を含有する、均一な製剤組成物を形成する。これらのプレ製剤組成物を均一と称するときは、該組成物が錠剤、丸剤及びカプセルのような等しく有効な単位投与形態へと容易にさらに分割され得るように、その活性化合物が組成物全体に均等に分散されていることを意味する。次に、このプレ製剤組成物を、本活性化合物  ０．０１ｍｇから約５００ｍｇを一般に含有する上述した種類の単位投与形態にさらに分割する。通常の単位投与形態には、本活性化合物  ０．０５ｍｇから１００ｍｇ、例えば０．０５、０．１、０．５、１、２、５、１０、２５、５０又は１００ｍｇが含有される。本医薬組成物の錠剤又は丸剤は、持続作用の利点を与える投与形態を提供するように被覆又は調合することができる。例えば、前記錠剤又は丸剤は、内側投与成分と外側投与成分を含有することができ、後者は前者を覆う膜の形態をとる。胃での崩壊に抗する働きをし、内側成分を完全なまま十二指腸内へと通過させる、又は内側成分の放出を遅延させることができる、腸溶層によって、これら２つの成分を分けることができる。様々な材料がそのような腸溶層又は被覆のために使用でき、そのような材料には、多くの高分子酸、及び高分子酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質との混合物が含まれる。
【００７４】
本発明において有用な医薬組成物を経口投与又は注射による投与のために組み込み得る液状形態には、水溶液、液体もしくはジェルを充填したカプセル、適切に着香されたシロップ、水性又は油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナツ油もしくはピーナツ油のような食用油による着香乳剤、ならびにエリキシル及び同様の医薬ビヒクルが含まれる。水性懸濁液のための適切な分散剤又は沈殿防止剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）及びゼラチンのような合成及び天然ゴムが含まれる。
【００７５】
アミロイド調節物質が抗体である場合を除き、経口投与に適した医薬組成物が好ましく、アミロイド調節物質が抗体である場合は、例えば皮下、静脈内又は腹腔内注入など、その抗体を非経口投与することが好ましい。
【００７６】
ＡＤの治療又は予防のために、ＧＨＳ及びアミロイド調節物質を、個々の化合物の本来の目的に有効なレベルで投与し得る。従って、必要に応じて、ＧＨＳは通常、ヒト対象において内因性の成長ホルモン分泌を増加させることが知られているレベルで投与し、アミロイド調節物質は、Ａβ又はその１−４２アイソフォームの分泌を顕著に阻害するか、又はＡβの凝集を顕著に阻害するか、又は、可溶性Ａβを顕著に捕捉することが知られているレベルで投与することになろう。多くの場合、これらの用量レベルは、既刊文献から得ることができるが、それ以外では、標準的な臨床的方法により容易に決定される。しかし、上記で説明したように、ＧＨＳとの相乗的相互作用の観点から、別に指示される量よりも低いアミロイド調節物質の用量を使用することが可能且つ有益であり得る。
【００７７】
関連化合物の投与頻度（例えば、１日１回、２回、３回又は４回）は、対象化合物の薬物動態プロファイルにより選択し得る。
【００７８】
式Ｉの好ましいＧＨＳの場合、１日あたり約０．０１から５．０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日あたり約０．０５から２．５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．１から１．０ｍｇ／ｋｇ体重の用量を意図し得る。とりわけ、遊離塩基  ５ｍｇ、１０ｍｇ又は２５ｍｇに相当する用量を、患者に対して、１日１回、経口投与し得る。
【００７９】
Ａβの分泌を阻害する化合物の場合、その投与量は、Ａβの分泌を完全に抑制するか、又は、例えば、Ａβ分泌を５０％低下させるなど、ある程度のみ抑制するように調整し得る。上記式ＸＩ又はＸＩＩのγ−セクレターゼ阻害剤の場合、１人あたり約２５ｍｇから５００ｍｇの１日経口用量、特に、１人あたり約２５ｍｇから２５０ｍｇが考えられる。
【００８０】
さらなる局面において、本発明は、医薬適合性の担体中に、式Ｉの化合物又は医薬適合性のその塩と、式ＸＩ（ａ）の化合物又は医薬適合性のその塩とを含有する医薬組成物を提供する。好ましくは、式Ｉの化合物は、メタンスルホン酸塩の形態である。好ましくは、本医薬組成物は、錠剤又はカプセルなどの、経口投与に適した単位用量形態である。特定の実施形態において、前記単位用量形態には、式Ｉの遊離塩基  ５、１０又は２５ｍｇ相当及び式ＸＩ（ａ）の化合物の２５ｍｇから２５０ｍｇ相当が含有される。
【国際調査報告】
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