(57)【要約】何ら分割に関与することなくS(-)及びS(+)3-アリール-2-ヒドロキシプロパン酸誘導体を調製する改良した方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式(1a)にて、式中R1は水素又は(C1-C6)アルキル基を表し、R2は(C1-C6)アルキル基を表し、R3は水素、ベンジル、置換されたベンジルなどの保護基、又は(C1-C3)のアルキル基を表す、前記化学式(1a)のS(-)3-アリール-2-アルコキシプロパン酸誘導体の調製方法において、
(i)
a)塩基物質と適切なキレート剤を反応させて、銅錯体を得、そして
b)適切な溶媒、および塩基物質の存在下、アルキル化剤又はアラルキル化剤と銅錯体とを反応させ、式中R3からアルキル基又はアラルキル基を表す化学式(3a)化合物を得ることにより、
化学式(2a)のL-チロシンを選択的にO-アルキル化、又はO-アラルキル化する工程、
【化１】
2006527186.tif 000036
(ii)  適切な溶媒における酸性媒体中でジアゾ化剤を用い化学式(3a)の化合物をジアゾ化し、化学式(4a)の化合物を得る工程、
【化２】
2006527186.tif 000037
(iii)  適切な溶媒の存在下、過剰なアルキル化剤及び過剰な塩基物質を用い、化学式(4a)の化合物をジアルキル化し、分割することなく光学的及び化学的に高純度の化学式(1a)の化合物を得る工程
【化３】
2006527186.tif 000038
(iv)  所望により過剰なアルキル化剤を除去する工程、
(v)  化学式(1a)の化合物の保護基を脱保護化し、式中R3が水素である化学式(1a)の化合物を分割することなく得る工程、
【化４】
2006527186.tif 000039
を含む方法。
【請求項２】
工程(i)に用いられる前記塩基物質が、NaOH、KOH、K2CO3から選択される請求項1記載の方法。
【請求項３】
工程(i)に使用される前記キレート剤が、CuSO4、Cu(OAc)2から選択される請求項1記載の方法。
【請求項４】
工程(i)に使用される前記アルキル化剤が、適切な(C1-C3)のハロゲン化アルキルから選択され、そして適切なアラルキル剤が、適切なハロゲン化ベンジル、又は置換されたハロゲン化ベンジルから選択される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
工程(i)で用いられる前記溶媒が、メタノール、エタノール、DMF又はその混合物から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項６】
工程(ii)に用いられる前記ジアゾ化剤が、硫酸、オルトリン酸、硫酸水素カリウムから選択される試薬の存在下における亜硝酸ナトリウムである、請求項１記載の方法。
【請求項７】
工程(ii)で使用される前記溶媒が、ジオキサン、アセトン、メチル・エチルケトン、又はその混合液から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項８】
工程(iii)に使用される前記アルキル化剤が、適切なアルキルスルフェイト、ハロゲン化アルキルから選択され、塩基物質が、NaH、KOH、t-BuOKから選択され、そして使用溶媒がDMSOである、請求項１記載の方法。
【請求項９】
式中R1,R2及びR3が請求項1に記載されているとおりである前記化学式(1a)のS(-)3-アリール-2-ヒドロキシプロパン酸誘導体の調製方法において、
(i)
a)塩基物質と適切なキレート剤を反応させて銅錯体を得、そして
b)適切な溶媒、および塩基物質の存在下、アルキル化剤又はアラルキル化剤と銅錯体とを反応させ、式中R3が相当するアルキル基又はアラルキル基を表す化学式(3a)の化合物を得ることにより、化学式(2a)のL-チロシンを選択的にO-アルキル化、又はO-アラルキル化する工程、
【化５】
2006527186.tif 000040
(ii)  酸性メデアで適切な溶媒中でジアゾ化剤を用い化学式(3a)の化合物をジアゾ化し、化学式(4a)を得る工程、
【化６】
2006527186.tif 000041
(iii)  化学式(4a)の化合物を選択的にエステル化し、化学式(5a)の化合物を得る工程、
【化７】
2006527186.tif 000042
(iv)  適切な塩基物質の存在下、適切なアルキル化剤を使用し化学式(5a)の化合物をO-アルキル化し、化学式(1a)の化合物を得る工程、
【化８】
2006527186.tif 000043
(v)  所望により過剰なアルキル化剤を除去する工程、
(vi)  化合物の保護基を脱保護化し、さらに式中R3が水素である化学式(1a)の化合物を分割することなく得る工程、
【化９】
2006527186.tif 000044
を含む方法。
【請求項１０】
工程(i)に使用される前記塩基物質が、NaOH、KOH、K2CO3から選択される請求項９記載の方法。
【請求項１１】
工程(i)に使用される前記キレート剤が、CuSO4、Cu(OAc)2から選択される請求項９記載の方法。
【請求項１２】
工程(i)に使用される前記アルキル化剤が、適切な(C1-C3)のハロゲン化アルキルから選択され、そして適切なアラルキル剤が、適切なハロゲン化ベンジル、又は置換されたハロゲン化ベンジルから選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１３】
工程(i)で使用される前記溶媒が、メタノール、エタノール、DMF又はその混合液から選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１４】
工程(ii)で使用される前記ジアゾ化剤が、硫酸、オルトリン酸、硫酸水素カリウムから選択される試薬の存在下の亜硝酸ナトリウムである、請求項９記載の方法。
【請求項１５】
工程(ii)で使用される前記溶媒が、ジオキサン、アセトン、メチル・エチルケトン又はその混合液から選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１６】
化学式(5a)の化合物を得るための工程(iii)における化学式(4a)を選択的にエステル化することが、H2SO4、SOCl2、p-TSA、又はその混合物から選択される試薬の存在下、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert-ブタノールなどの相当するアルコールを使用し行われる、請求項９記載の方法。
【請求項１７】
選択肢として、DMF、DMSO,又はその混合物から選択される溶媒中で、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルなどの相当するアルキル化剤の存在下、Na2CO3、K2CO3、KOH、NaOMe、NaOEt、又はその混合物から選択される適切な塩基物質を使用する塩基物質条件にて、請求項９に記載の化学式(4a)を選択的にエステル化し、化学式(5a)の化合物を得る方法。
【請求項１８】
工程(iv)における化学式(5a)のO-アルキル化が、硫酸ジエチル、硫酸ジメチルなどのアルキルスルフェイトから選択される適切なアルキル化剤；ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル、臭化プロピル、および臭化イソプロピルから選択されるハロゲン化アルキルを使用し、使用溶媒がDMSOにて行われる、請求項9記載の方法。
【請求項１９】
行程(iv)において適切な塩基物質が、NaH、KOH、t-BuOKである請求項9記載の方法。
【請求項２０】
式中R3が保護基である化学式(1a)の化合物を脱保護化し、式中R3は水素である化学式(1a)の化合物をさらに得ることが、AlCl3、BF3エテレート、BF3アセテートから選択される適切なルイス酸、およびエタンチオール、プロパンチオール、エタンジチオール、アルキル・アリールサルファイド、およびジアルキルサルファイドなどの適切なアルキルチオールから選択され、好ましくはアリール・アルキルサルファイド、より好ましくはチオアニソールなどの適切な求核試薬を用い処理することにより行われる、請求項1又は9の何れか1項記載の方法。
【請求項２１】
選択肢として化学式(1a)にて式中R3が保護基である化合物を脱保護化し、化学式(1a)にて式中R3は水素である前記化学式(1a)の化合物をさらに得ることが、酢酸エチル、THF、ジオキサン、氷酢酸、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、又はその混合液から選択される適切な溶媒中で、水素付与(donor)試薬の存在下大気圧にて、Pd/Cなどの金属触媒を使用し、触媒転化による水素付加により行われる、請求項1又は9のいずれか1項記載の方法。
【請求項２２】
適切な水素付与(donor)試薬が、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサン、1,4-シクロヘキサジエンから選択される請求項21記載の方法。
【請求項２３】
式中R3が最初に定義した保護基を表す時の化学式(1a)の化合物を脱保護化することにより、AlCl3、BF3エテレート、BF3アセテートから選択される適切なルイス酸(Lewis acids)、およびエタンチオール、プロパンチオール、エタンジチオール、アルキル・アリールサルファイド、およびジアルキルサルファイドから選択される適切な求核試薬にて処理することにより、式中R3 = Hであり、キラル純度 ≦ 99%である化学式(1a)の化合物を調製する方法。
【化１０】
2006527186.tif 000045
【請求項２４】
過剰なハロゲン化アルキルを、真空蒸留によるか、又はトリアルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンと反応させて除去する、請求項１又は９の何れか1項記載の方法。
【請求項２５】
過剰なアルキルスルフェイトが、トリアルキルアミン、好ましくはトリメチルアミン、およびジイソプロピル・エチルアミンなどの有機塩基物質で処理することで除去される、請求項１又は９の何れか1項記載の方法。
【請求項２６】
化学式(1b)にて、式中R1は水素又は(C1-C6)アルキルを表し、R2は(C1-C6)アルキル基を表し、R3は水素、ベンジル、置換されたベンジルなどの保護基、又は(C1-C3)のアルキル基を表す、前記化学式(1ｂ)のS(+)3-アリール-2-アルコキシ・プロパン酸誘導体の調製方法において、
(i)
a)塩基物質と適切なキレート剤を反応させて、銅錯体を得、そして
b)適切な溶媒、および塩基物質の存在下、アルキル化剤又はアラルキル化剤と銅錯体とを反応させ、式中R3がアルキル基又はアラルキル基を表す化学式(3b)の化合物を得ることにより、化学式(2b)のD-チロシンを選択的にO-アルキル化、又はO-アラルキル化する工程、
【化１１】
2006527186.tif 000046
(ii)  適切な溶媒中の酸性媒体(acidic media)にジアゾ化剤を用い、化学式(3b)の化合物をジアゾ化し、化学式(4b)の化合物を得る工程、
【化１２】
2006527186.tif 000047
(iii)   適切な溶媒の存在下過剰なアルキル化剤及び過剰な塩基物質を用い、化学式(4b)の化合物をジアルキル化し、光学的及び化学的に純粋な化学式(1b)の化合物を分割することなく得る工程、
【化１３】
2006527186.tif 000048
(iv)  所望により過剰なアルキル化剤を除去する工程、
(v)  さらに化学式(1b)の化合物の保護基を脱保護化し、式中R3 = Hである化学式(1b)の化合物を分割することなく得る工程、
【化１４】
2006527186.tif 000049
を含む方法。
【請求項２７】
化学式(1b)にて、式中全ての符号が最初に定義されたと同様な前記化学式(1b)のS(+)3-アリール-2-アルコキシプロパン酸誘導体の調製方法において、
(i)  化学式(4b)の化合物を化学式(5b)の化合物へ変換する工程、
【化１５】
2006527186.tif 000050
(ii)  次に化学式(5b)の化合物を化学式(1b)の化合物へ変換する工程
【化１６】
2006527186.tif 000051
(iii) さらに所望により化学式(1b)の化合物を、式中R3 = Hである化学式(1b)の化合物へ分割することなく変換する工程
【化１７】
2006527186.tif 000052
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、化学構造式(1a)及び(1b)それぞれの3-アリール-2-アルコキシ・プロパン酸誘導体のS(-)及びR(+)異性体の調製方法に関する。
【化１】
2006527186.tif 000002
式中R3 = Hである化学式(1a)と(1b)の化合物が、多くの医薬的に活性な化合物を調製する中間体として有効である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
S(-)-3-アリール-2-アルコキシ・プロパン酸誘導体が、多くの有力な薬剤調製に重要な中間体である。さらにこれらの化合物が、摂食障害の治療に有効であると考えられる。さらに甘味剤としても、感光性材料にも、そして液晶にも使用される。S(-)-3-アリール-2-アルコキシプロパン酸誘導体が、たとえば古典的分割としてラセミ体のジアステレオマー塩の結晶化、又はキラル前躯体の使用などの文献における幾つかの方法により調製されてきた。
【０００３】
しかしながら全ての方法における分割が、化学構造式(1a)(R3 = H)の光学的に純粋なS(-)の異性体を得るための少なくとも1の工程が行われる。こうした方法は、WO 0026200,WO 0140159,WO 0224625,WO 9962871及びWO 0063189に記載されている。WO 0026200(Raoら)記載の方法は、ベンジル化に強い催眠性がある臭化ベンジルを使用する。再度記載の方法において、加圧下でPd/Cを使用し最終中間体の脱ベンジル化を行った。
【０００４】
こうした方法は、コスト高で、大規模スケールにあまり有効ではない。WO 0224625では、キラル的に純粋なS(-)アルキル-2-アルコキシ-3-(4-ベンジルオキシフェニル)・プロパン酸の方法が記載されている。しかしながらキラル的に純粋な生成物を得る方法は、以下の工程を含む：
【化２】
2006527186.tif 000003
従って一部ラセミ化した(S)異性体からキラル的に純粋な生成物を得る方法が、余分に5種の工程が含まれ、これにより製造コストが増大しさらに全収率が減少する。
【０００５】
Deussenら、(Organic Process Research & Development,7,82-88(2003))ば、式中R3 = Hである化学構造式(1a)及び(1b)のS(-)及びR(+)異性体の大規模製造のためのエチル-2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニール)プロパン酸の鏡像選択性の酵素による加水分解が記載されている。さらにR(+)異性体[1(b)]の調製が、WO 0111072及びWO 0111073(Deussenら）に記載されている。式中R3 = Hである化学構造式(1a)の化合物の調製方法では、アルキルチオール及び塩基物質を脱保護剤として高温で使用することが、WO 0140159(Anderssonら）に記載されている。さらに純粋な(S)異性体が、WO 0224625に使用される工程とよく似た一連の工程により得られ、これにより製造コスト及び収率に影響を与えた。
【０００６】
上記の問題では、これらの困難を阻止する方法を開発する必要があることを、明確に示している。本発明は、化学構造式(1a)及び(1b)のS(-)及びR(+)-3-アリール-2-アルコキシ・プロパン酸誘導体のそれぞれの調製方法に関し、そして先行技術の欠点を克服するばかりか、簡単な操作性、有効なコスト、および大規模な実施の容易性などの幾つかの利点を有する改良方法を提供する。本発明は、化学構造式(1a)及び(1b)それぞれの、そして化学的に純粋で且つキメラ的に純粋な、S(-)及びR(+)-3-アリール-2-アルコキシ・プロパン酸誘導体の調製方法に関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的
本発明の主な目的は、化学構造式(1a)及び(1b)それぞれ化学的に純粋で且つキメラ的に純粋な、S(-)及びR(+)-3-アリール-2-アルコキシ・プロパン酸誘導体を調製する改良方法を提供することである。さらに本目的は、99%以上のe.e.があり、式中R3 = Hである化学構造式(1a)の化合物を、なんら分割することなくHPLC分析によって調製することである。
【０００８】
さらに本発明の目的は、化学構造式(1a)及び(1b)それぞれのキラルテーとして純粋な化合物を得るためのコスト効率が良く、安全でそして有効な方法を提供することである。本発明のさらなる目的は、化学構造式(1a)及び(1b)の化合物をキラルテーとして純粋な形状にて、大規模な製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の詳細な説明
従って本発明は、化学式(1a)及び(1b) の化合物を調製する改良方法を記載し、その化学式(1a)及び(1b)：
【化３】
2006527186.tif 000004
式中R1は、水素又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチルなどの(C1-C6)のアルキル基を表し、R2は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチルなどの(C1-C6)のアルキル基を表し、R3は、水素又はベンジル、置換されたベンジル、(C1-C3)のアルキルなどの保護基を表す。
化学式(1a)の化合物が、下記のスキームにより調製可能である。
スキーム１：
【化４】
2006527186.tif 000005
スキーム２：
【化５】
2006527186.tif 000006
工程１：
溶媒の存在下、塩基物質、キレート剤、ハロゲン化アルキル又はハロゲン化アラルキルを用い化学式(2a)のL-チロシンを選択的にO-アルキル化、又はO-アラルキル化することにより、化学式(3a)の化合物が (「実際のペプチド合成」Bodanszkyら、pp50に記載された一般方法により) 得られる。
【００１０】
化学式(2a)の化合物を選択的にO-アルキル化、又はO-アラルキル化することが,水溶性メタノール、エタノール、DMFなど、又はそれらを組み合わせた溶媒の存在下で、NaOH、KOH、K2CO3などの塩基物質、CuSO4、Cu(OAc)2などのキレート剤、およびハロゲン化アルキル、またはハロゲン化アラルキルを、25℃乃至65℃にて反応することにより実行できる。塩基物質は、2乃至2.5等量で、キレート剤が0.5乃至0.7等量で、ハロゲン化アルキル又はアラルキルは、1乃至1.5等量で表し、そして溶媒では、L-ロイシンに重量で4乃至20倍存在することができる。
【００１１】
好ましい例において、使用される塩基物質は、KOH(2から2.2等量)であり、キレート剤は、CuSO4(0.5乃至1.5等量)であり、塩化ベンジルは、アラルキル化剤であり、使用される溶媒は水溶性DMFであり、50℃乃至60℃でO-ベンジル-L-チロシンの銅錯体が得られる。溶媒として水溶性メタノール(WO 0026200及びWO 0224625)をDMFにて置き換えることにより、反応率を増大しその結果高い収率と良好な純度が得られる。さらに必要な溶媒の体積が実質的に減少する(DMDの場合開始化合物の4倍に対しMeOHの場合開始化合物の20倍)。
【００１２】
上記のように得られた粗性銅錯体をメタノールと共に、還流温度で処理し精製した。希釈塩酸を用い銅錯体の分割により、化合物(3a)を高度な化学的、及びキラル純度(e.e.≧99%)にて生成した。
【００１３】
工程２：
酸性媒体の適切な溶媒中で、ジアゾ化剤を用い化学式(3a)の化合物をジアゾ化し、化学式(4a)の化合物を得る工程、化学式(3a)の化合物のジアゾ化が、亜硝酸ナトリウムを2乃至5等量で、好ましくは4乃至5等量にて、そして硫酸、オルソ燐酸、および2乃至8等量の濃塩酸、KHSO4などの強酸、好ましくは3乃至5等量の硫酸にて、0℃乃至25℃で行われた。ジオキサン、アセトン、メチル・エチルケトンなどの溶媒、又はこれらの混合物、好ましくはジオキサンを使用することができる。[ Tetrahedron Lett.,25,2287-2290(1971)及びUS 5,747,448に記載され、本明細書に引用として組み入れられる]。ヒドロキシ酸(4a)が、構造体を保持し高度な化学的及びキラル純度(e.e. ≧ 98%)にて得られた。
【００１４】
工程３：
適切な溶媒の存在下、過剰なアルキル化剤及び過剰な塩基物質を用いて化学式(4a)の化合物をジアルキル化し、光学的に高純度の化学式(1a)の化合物を得る工程。選択肢として化学式(4a)の化合物を選択的にエステル化し、化学式(5a)の化合物を得て、次にO-アルキル化し化学式（1a）の化合物を得る。
【００１５】
スキーム2:
化学式(4a)の化合物をジアルキル化し、化学的及びキラル的に高い純度で式(1a)のジアルキル化合物を得ることが、Robert A.W.Jonstoneら(Tetraheddron,35,2169-2173,(1970))記載の方法を適切に変更して行われ、その記載によれば、塩基物質として過剰な水酸化ナトリウム及び溶媒としてDMSOを用い常温、すなわち18乃至20℃にて、脂肪族アルコール及び酸化物中アルキル化剤にてアルキル化することである。
【００１６】
変更された方法により化学式(4a)の化合物のアルキル化が、溶媒の存在下適切なアルキル化剤にて化学式(1a)の化合物を得るように、開始化合物へ過剰な塩基物質w.r.を用い、行こなわれた。適切なアルキル化剤は、硫酸ジエチル、硫酸ジメチルなどのアルキルスルフェイトで良く、ハロゲン化アルキルは、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化イソプロピルなどであれば良い。
【００１７】
使用される溶媒は、塩基物質物2乃至７等量にて、好ましくは5乃至７等量にて存在し、アルキル化剤が塩基物質に等モルにて存在し、そして溶媒の容量が、化学式(4a)の中間体の重量に4乃至10倍のw.r.であれば良い。適切な塩基物質は、NaOH,KOH,t-BuOKなどから選択することができる。化合物(4a)が、化学的(>98%)及びキラル(e.e＞97%の高純度にて得られる。本変換に対する先行技術は、20%までの副産物、および最大4%までのラセミ化が記載されている(Deussenら、Organic Process Research & Development,2003,7,82-88)。
【００１８】
化学式(4a)の化合物を選択的なエステル化することにより式(5a)を得るスキーム２はH2SO4,p-TSAなど又はその混合物などの酸、あるいはSOCl2などの活性剤の存在下、MeOH、EtOH、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノールまどの相当するアルコールを用い行うことができる。
【００１９】
選択肢としてエステル化は、DMF,DMSOなど、又はその混合物などから選択される溶媒で、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルなど相当するアルキル化剤の存在下で、KNa2CO3,K2CO3,KOH,NaOMe,NaOMe,NaOEtなど、又はその混合物から選択される適切な塩基物質の存在下で行うことができる。
【００２０】
化学式(5a)の化合物をアルキル化し、化学式(1a)の化合物を得ることは、化学式(1a)の化合物を得るための溶媒の存在下、適切なアルキル化剤を使用し、開始化合物に過剰な塩基物質w.r.にて行うことができる。
【００２１】
適切なアルキル化剤は、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルなどのアルキルスルフェイト；ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化イソプロピルなどから選択されるハロゲン化アルキルで良い。使用される溶媒はDMSOである。塩基物質は2乃至７等量、好ましくは5乃至７等量にて存在でき、アルキル化剤は、塩基物質に対し等モルのw.r.で存在し、溶媒の容量は、化学式(5a)の中間体の重量に対し4乃至10倍のw.r.で可能である。
適切な塩基物質は、NaH,KOH,t-BuOKなどから選択可能である。化学的に純粋で、且つキラリー的に高純度(e.e≧97%)の化学式(1a)の化合物を、分割することなく得るよう、過剰なハロゲン化アルキル又はアルキルスルフェイトを除去し、化学式(1a)の粗性生成物を精製した。生成物から過剰なハロゲン化アルキルの除去を、真空蒸留又はトリエチルアミンなどのトリアルキルアミンと反応させることにより行った。
【００２２】
もしアルキルスルフェイトが使用される場合、過剰なアルキルスルフェイトが、トリアルキルアミンなどの有機塩基物質にて、好ましくはトリエチルアミン及びジイソプロピル・エチルアミン(アルキルスルフェイトに対し1-2等量)にて、適切なアルコール中、25-30℃からその溶媒の還流温度の範囲で処理し除去することができる。過剰なジアルキルスルフェイトを除去するために通常使用されるアルカリの代わり三級アミンを使用すると、エステル基の加水分解が阻止される。
【００２３】
工程４：
化学式(1a)の化合物の保護基を脱保護化し、さらに式中 R3 = Hである化学式(1a)の化合物を得ることである。ハードな酸及びソフトな求核試薬を用いて、所望による溶媒の存在下0℃乃至40℃にて保護基が取り出され、キラル的に高純度(e.e≧99%)の式中 R3 = Hである化学式(1a)の化合物を得ることができる。エステル基の存在下、脱保護化を行うことができる。こうした脱保護化を行うための適切な酸は、AlCl3,BF3エーテル、BF3アセテートなどのルイス酸、好ましくはBF3エテレートを1.5乃至6等量にて可能である。
【００２４】
適切な求核剤は、エタンチオール、プロパンチオール、エタンジチオールなどのアルキルチオールであればよく、又は適切なアルキル・アリールスルファイド、又はジアルキルスルファイド、好ましくはアルキル・アリールスルファイド、より好ましくはチオアニソールを1.5乃至7等量にて可能である。溶媒を必要とする場合溶媒はCH2Cl2、CHCl3など又はその混合液から選択することができる。その生成物が、再構成された生成物、S(-)アルキル-2-アルコキシ-3-(3-ベンジル-4-ヒドロキシフェニール)プロパン酸の0.3%以下しか含有されていない。再構成された副生物を最少にするか、除去するためのルイス酸と求核試薬とを所定比率にし使用することができる。
【００２５】
選択肢として脱保護化が、水素付与試薬の存在下大気圧で、そして25℃から、使用される溶媒の還流温度までの温度範囲で、Pd/C(5-10%)などの金属触媒を使用し、適切な溶媒中に触媒変換による水素付加により行われ、化学式(1a)(式中R3 = H)の化合物を得ることができる。適切な溶媒としては、酢酸エチル、THF、ジオキサン、氷酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの水性又は非水性アルコール又はその混合液などがあげられる。好ましくは5乃至10容量の酢酸エチルが用いられる。
【００２６】
適切な水素付与試薬は、蟻酸アンモニウム、シクロヘキサン、1,4-シクロヘキサジエンなどにて良く、好ましくは3-6等量の蟻酸アンモニウムである。化学式(1a)で、式中R3 = Hである化合物は、適切な操作後に光学性的に高純度(所有純度 ≧ 99%e.e.)、そしてHPLC分析により98%以上の化学的純度が与えられる。その生成物は、S(-)アルキル-2-アルコキシ-3-(3-ベンジル-4-ヒドロキシフェニール)プロパン酸の0.3%しか含まれていない。最小の温度差及び反応時間により同じ結果を形成し、別の温度及び時間が、他の条件下で同じ結果を形成することは、当業者が理解できることである。
【００２７】
本方法の利点：
１．  本発明は、化学式(1a)における化学的及びキラル的に純粋なS(-)3-アリール-2-アルコキシプロパン酸誘導体を調製する新規な方法を提供する。
２．  どの工程でも分割を用いることなく、化学式(1a)における化学的及び光学的に純粋な化合物を調製する製造方法提供する。
３．  さらに本発明は、溶媒としてDMFを使用し、式(2a)の化合物を式(3a)の化合物に変換する方法を記載している。このことは、反応性を高めるという利点があり、これにより反応が完全に進行し、生成物が、高い化学的及びキラル的純度で高収率(55%)にて得られる。
４．  化学式(1a)で(式中R3 = H )の化合物を更に得るために、化学式(1a)の化合物を脱ベンジル化又は脱アルキル化するための新規な方法を提供する。
【００２８】
５．  本発明は、化学式(1a)で(式中R3 = H )の化合物を更に得るために、通常先行技術に用いられる高圧条件下にて、Pd/Cと異なり、化学式(1a)の化合物の脱ベンジル化のための極めて穏やかな、そしてコスト効果の高い方法を提供する。
６．  更なる利点は、幾つかの文献に記載されている時間(24-36時間、WO 0224625)と比較して,式(4a)の化合物から式(1a)の化合物へ変換期間としての反応時間が減少(4-6時間)することである。
【００２９】
７．  本発明は、化学式(3a)の化合物が、高アッセイ及び高純度にて得られる方法を提供する。
８．  化学式(4a)の化合物を化学式(1a)の化合物 (式中R3 ≠ H) へ変換中に、感受性エステル官能基の存在下、過剰なジアルキルスルフェイトを除去する方法を提供する。
９．  本発明は、実際に安全で、コスト効果も高い式(1a)の化合物を製造するための工業的方法提供する。
【００３０】
化合物(1b)の調製：
相当するR(+)異性体は、D-チロシン及び以下の方法を使用し調製することができ、その以下のプロセツは、スキーム1及び2記載の方法と類似し、以下にスキーム3及びスキーム4に示されている。
【化６】
2006527186.tif 000007
【化７】
2006527186.tif 000008
スキーム３：
【００３１】
(i)
a)  塩基物質と適切なキレート剤を反応させて、銅錯体を得、そして
b)  溶媒の存在下、アルキル化剤とキレートされた生成物とを反応させ、化学式(3a)の化合物を調製するために開示された方法と同様の方法(スキーム１）によって、式中R3から適切な保護基を表す化学式(3b)の化合物を得ることにより、
以下の反応により化学式(2b)のD-チロシンを選択的にO-アルキル化、又はO-アラルキル化する工程、
【化８】
2006527186.tif 000009
【００３２】
(ii)
酸性媒体で適切な溶媒中でジアゾ化剤を用い化学式(3b)の化合物をジアゾ化し、化学式(4a)の化合物を調製するために開示された方法と同様の方法(スキーム１）によって化学式(4ｂ)の化合物を得る工程、
【化９】
2006527186.tif 000010
(iii)  溶媒の存在下、過剰なアルキル化剤及び過剰な塩基物質を用い、化学式(4b)の化合物をジアルキル化し、化学式(1a)の化合物を調製するために開示された方法と同様の方法(スキーム１）によって、化学式(1b)の光学的及び化学的に純粋な化合物を、分割することなく得る工程、
【化１０】
2006527186.tif 000011
【００３３】
(iv)  所望により過剰なアルキル化剤を除去する工程、
(v)  化学式(1a)の化合物の保護基を脱保護化し、さらに式中R3が水素である化学式(1b)の化合物を、化学式(1a)の化合物を調製するために開示された方法(スキーム1)と類似する方法により分割することなく得る工程、
【化１１】
2006527186.tif 000012
の上記反応により行われる。
【００３４】
スキーム４：
選択肢として、式中全符号が予め定義された化学式(1b)の化合物が、下記を含む方法により得られ、
(i)  化学式(5a)の化合物を調製するために開示された方法(スキーム2)に類似する方法により、式(4b)の化合物を式(5b)の化合物へ変換する工程、
【化１２】
2006527186.tif 000013
【００３５】
（ii)  次に、化学式(1a)の化合物の調製を開示した方法(スキーム2)と類似する方法により、化学式(5b)の化合物を、化学式(1b)の化合物へ変換する工程、
【化１３】
2006527186.tif 000014
（iii)  所望によりさらに化学式(1a)の化合物を調製するために開示された方法(スキーム2)に類似する方法により、化学式(1b)の化合物を式中R3 = Hである化学式(1b)の化合物へ分割することなく変換する工程、
【化１４】
2006527186.tif 000015
を含む方法。
【００３６】
化学式(1b)の化合物を調製する方法は、最初に上記化合物(1a)として記載された方法より、同様の利点を有する。本発明の記載方法が、以下に示された実例に実証されている。これらの実施例を図表として提供するが、何れかの方法で本発明の範囲を限定することを意図すべきではない。
【実施例】
【００３７】
実施例1
O-ベンジル-L-チロシンの調製
【化１５】
2006527186.tif 000016
乾燥した50Lのガラス製装置に水(6L)および水酸化ナトリウムのペレット(2.409kg,36.56mol)を入れて、そしてca.26-28℃に冷却した。この溶液にL-チロシン(3kg,16.57mol)および硫酸銅5水和物(2.565kg,10.3mol)を、ca.26-28℃で攪拌しながら加えた。その混合物を、攪拌しながら60℃-65℃に加熱し、そして冷却した。そこにDMF(12L)を加えた。塩化ベンジル(2.516kg,19.88mol)を、50℃乃至60℃の間にて攪拌しながらゆっくりと加えた。O-ベンジル-L-チロシンの灰色固体銅錯体が沈殿する。
【００３８】
その混合物をca.26-28℃に攪拌しながら冷却し、そして得られた固体をろ過により収集し、水にて洗浄し真空下で十分に排水する。O-ベンジル-L-チロシン銅錯体(18.2kg)のウエット・ケーキを、50Lのガラス製装置中メタノールと共に、還流温度にて攪拌した。その固体を、ノッチ・フイルターを使用し布フイルターを介し熱ろ過し、十分に排水しそしてメタノールにて洗浄した。
【００３９】
それを乾燥機にて65℃乃至70℃で乾燥した。O-ベンジル-L-チロシン銅錯体を秤量し約4.6kgの重量であった。O-ベンジル-L-チロシン銅錯体を、30 lit S.S.タンク中の水に加える。このスラリーに、35%conc.のHCl(3.32L)を攪拌しながら加え、そして得られた固体をろ過し、そして十分に排水し、その後水および10%のアンモニア溶液にて洗浄した。ウエット・ケーキを遠心分離にかけ、そして再度水で洗浄した。固体を乾燥機にて65℃乃至70℃で乾燥した。オフ・ホワイトのO-ベンジル-L-チロシンが、56%の収率(2.63kg)、HPLCによる95.8%アッセイおよび100%e.e.にて得られた。
【００４０】
実施例２
O-ベンジル-L-チロシンの調製
【化１６】
2006527186.tif 000017
乾燥した50Lのガラス製装置に水(10L)および水酸化ナトリウムのペレット(4kg,71.5mol)を入れ、そして室温まで冷却した。この溶液にL-チロシン(5kg,27.62mol)および硫酸銅5水和物(4.3kg,17.17mol)を、ca.26℃-28℃で攪拌しながら加えた。その混合物を、攪拌しながら60℃-65℃に加熱しそして冷却した。そこにDMF(20L)を加えた。塩化ベンジル(4.2kg,33.14mol)を、50℃乃至60℃の間にて攪拌しながらゆっくりと加えた。O-ベンジル-L-チロシンの灰色の固体銅錯体が沈殿する。その混合物をca.26℃-28℃に攪拌しながら冷却し、そして得られた固体をろ過により収集し、水にて洗浄し真空下で十分に排水した。
【００４１】
O-ベンジル-L-チロシン銅錯体(25.6kg)のウエット・ケーキを、100Lのガラス製装置中メタノールと共に、還流温度にて攪拌した。その固体を、ノッチ・フイルターを使用し布フイルターを介し熱ろ過し、十分に排水しそしてメタノールにて洗浄した。それを乾燥機にて65℃乃至70℃で乾燥した。O-ベンジル-L-チロシン銅錯体を秤量し約8.2kgの重量であった。
【００４２】
O-ベンジル-L-チロシン銅錯体を、50 lit S.S.タンク中の水に加え、ca.26℃-28℃にて攪拌した。このスラリーに、35%conc.のHCl(5.8L)を攪拌しながら加え、そして得られた固体をろ過し、そして十分に排水し、その後水および10%のアンモニア溶液にて洗浄した。ウエット・ケーキを遠心分離にかけ、そして再度水で洗浄した。固体を乾燥機にて65℃乃至70℃で乾燥した。オフ・ホワイトのO-ベンジル-L-チロシンが、54.7%の収率(4.3kg)、HPLCによる95%アッセイおよび100%e.e.にて得られた。
【００４３】
上記開示方法と類似の以下の方法として、O-ベンジル-L-チロシンのCu錯体を、以下所定の異なる反応条件及び溶媒に基づいて調製した。メタノールによる精製は必ずしも必須ではない。その錯体を以下のように切断し、上記方法によりO-ベンジル-L-チロシンが得られる。
【表１】
2006527186.tif 000018
【００４４】
実施例７
S(-)2-ヒドロキシ-3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロパン酸
【化１７】
2006527186.tif 000019
2Lの丸底３口フラスコへ1,4ジオキ酸(625mL)を入れ、次にO-ベンジル-L-チロシン(50g,0.184mol)を加えた。この懸濁液に水に希釈した希硫酸溶液(175mLの水中で54g、0.553 mol)が、ca.26-28℃で加えられた。それを氷塩のバス内で0℃-2℃まで冷却した。0℃で亜硝酸ナトリウム水溶液(63.6g,0.922mol)を滴下式に添加した。添加後30℃より低く長時間(最大24時間)攪拌した。それを水で希釈しそして酢酸エチルにて抽出した。抽出物を合わせて水にて洗浄した。
【００４５】
有機層を採取しそして無水硫酸ナトリウム上にて乾燥した。それをろ過し、そしてろ液を45℃より低く減圧下で乾燥するために濃縮し、粗性半固体生成物(58.9g)が得られた。粗性生成物を、ジイソプロピルエーテル及び酢酸エチルの混合液中で、攪拌により精製し、そしてジイソプロピルエーテルにてろ過、および洗浄した。得られた生成物を、観測機中55℃-60℃で乾燥した。生成物を秤量し約25.7g(51%の収率)であつた。HLPCアッセイが92.3%であり、鏡像体過剰率が100%であった。
【００４６】
実施例８
S(-)2-ヒドロキシ-3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロパン酸
【化１８】
2006527186.tif 000020
20Lの丸底３口フラスコへ1,4ジオキ酸(6.25L)を入れ、次にO-ベンジル-L-チロシン(500g,1.84mol)を加えた。この懸濁液に水に希釈した希硫酸溶液(2.5Lの水中で540g、5.53 mol)を、室温にて加えた。それを氷塩のバス内で0℃-2℃まで冷却した。0℃で亜硝酸ナトリウム水溶液(636g,9.22mol)を加えた。加えた後30℃より低く長時間(最大24時間)攪拌した。
【００４７】
それを水で希釈しそして酢酸エチルにて抽出した。抽出物を合わせて水にて洗浄した。有機層を採取しそして無水硫酸ナトリウム上にて乾燥した。それをろ過し、そして、ろ液を45℃より低く減圧下で乾燥するために濃縮し、粗性半固体生成物(820g)が得られた。粗性生成物を、ジイソプロピルエーテル及び酢酸エチルの混合液中で、攪拌により精製し、そしてそれをろ過し、そしてジイソプロピルエーテルにて洗浄した。得られた暗黄色生成物を、乾燥機中55℃-60℃で乾燥した。生成物を秤量し約235g(47%の収率)であつた。HLPCアッセイが98.4%であり、鏡像体過剰率が98%であった。実施例７及び８に開示された方法に類似する以下の方法により、S(-)2-ヒドロキシ-3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロパン酸を、以下に提示されるように、異なる試薬と溶媒を使用して調製した。
【表２】
2006527186.tif 000021
【００４８】
実施例１１
S(-)エチル-2-エトキシ-3-(4-ベンジルオキシフェニル) プロパノエイト(propanoate)
【化１９】
2006527186.tif 000022
乾燥した３口丸底フラスコへ、ジメチルスルホキシド(DMSO,5L)を入れ、次に水酸化ナトリウムのペレット(811g,12.3mol)を加えた。それを氷冷水のバス内で冷却し、そしてそれに上記により得られた4-ベンジルオキシフェニル乳酸(500g,1.83mole)を攪拌しながら加えた。その反応混合物へ、硫酸ジエチル(1.9kg,12.31mol)を、8℃と10度の間で滴下漏斗により添加し、その混合物を、その反応が完了するまで攪拌した。
【００４９】
それをトルエンにて希釈し、氷冷水へ10℃-20℃にて攪拌しながら入れた(damped)。その相を分離し、有機層を収集し、そして再度水溶液層をトルエンにて抽出した。合わせられた有機層を水及びブラインにて洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸留した後、有機層より、赤みがかった茶色の液体生成物が得られた。液体生成物を秤量し1kgであり、それには、38.39%の硫酸ジエチル(GC)が含まれる。その生成物の化学的純度が、HPLCにより98.0%であった。その粗液体生成物を、3口丸底フラスコに入れた。その生成物に、エタノール(2.2L)及びトリエチルアミン(440ml)を加えた。それを還流温度まで加熱し、そして攪拌した。
【００５０】
過剰なエタノールを、減圧下蒸留により排出した。残りの液体を氷冷水へ投入し、そして酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸ナトリウムの上で乾燥した後有機層を、減圧下で蒸留濃縮し、液体生成物を秤量し500gであり、GCにより0%と硫酸ジエチルが含有しない表題の化合物を液体の形状で得られた。生成物の化学的純度が、HPLCにより98.6%であり、そして鏡像体過剰率の純度が、HPLCにより97.36%であった。
【００５１】
実施例１２
S(-)エチル-2-エトキシ-3-(4-ベンジルオキシフェニル) プロパノエイト(propanoate)
【化２０】
2006527186.tif 000023
乾燥した200mLの３口丸底フラスコへ、ジメチルスルホキシド(DMSO,2.0mL)及びトルエン(18.0mL)を加え、次に粉砕した水酸化カリウムのペレット(0.6g,9.1mmol)を加えた。次に4-ベンジルオキシフェニル乳酸(1.0g,3.67mmole)を攪拌しながら加えた。それを還流温度まで加熱した。6時間後それを、25℃乃至30℃までに冷却した。
【００５２】
その反応混合物に硫酸ジエチル(1.4g,9.1mmol)を加えた。その反応混合物を、オイルバス中で還流温度まで加熱した。反応が完了した後、それをRTまで冷却した。混合物を水にて希釈し、そしてトルエンにて2回抽出した。合わせられた有機層を水及びブラインにて洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸留した後、有機層より、赤みがかった茶色の液体生成物が得られた。液体生成物を秤量し1.2gであった。その生成物の化学的純度が、HPLCにより90.6%であった。
【００５３】
実施例１３
S(-)エチル-2-エトキシ-3-(4-ベンジルオキシフェニル) プロパノエイト(propanoate)
【化２１】
2006527186.tif 000024
乾燥した３口丸底フラスコへ、ジメチルスルホキシド(DMSO,10L)を加え、次に細分した水酸化ナトリウムのペレット(1.6kg,24.6mol)を加えた。それを氷冷水のバス内で冷却し、そしてそれに上記により得られた4-ベンジルオキシフェニル乳酸(1kg,3.67mole)を攪拌しながら加えた。その反応混合物へ、硫酸ジエチル(3.8kg,24.7mol)を、8℃と10度の間で滴下漏斗により添加し、その混合物を、その反応が完了するまで攪拌した。
【００５４】
それをトルエンにて希釈し、氷冷水へ10℃-20℃にて攪拌しながら入れた(damped)。その層を分離し、有機層を収集し、そして再度水溶液層をトルエンにて抽出した。合わせられた有機層を水及びブラインにて洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸留した後、有機層より、赤みがかった茶色の液体生成物が得られた。液体生成物を秤量し2.628kgであり、それには、GCにより48.39%の硫酸ジエチルが含まれる。その生成物の化学的純度が、HPLCにより97.9%であった。その粗液体生成物を、3口丸底フラスコに入れた。その生成物に、エタノール(10L)及びトリエチルアミン(1.4l)を加えた。
【００５５】
それを還流温度まで加熱し、そして攪拌した。過剰なエタノールを、減圧下蒸留により排出した。残っている液体を氷冷水へ加え(dumped)、そして酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸ナトリウムの上で乾燥した後有機層を、減圧下で蒸留濃縮し、表題の成生物を秤量し1.1kgであり、GCにより0%と硫酸ジエチルが含有しない。生成物の化学的純度が、HPLCにより98.5%であり、そして鏡像体過剰率の純度が、HPLCにより97.5%であった。
【００５６】
実施例7-10にて得られたS(-)2-ヒドロキシ-3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロパン酸が、スキーム２に記載された方法によりそれぞれエステル化され次にアルキル化され、化学式(1a)で、式中R3が、保護基であるO-アルキル化生成物が得られた。代表例が以下に示される。
【００５７】
実施例１４
S(-)エチル-2-ヒドロキシ-3-(4-ベンジルオキシフェニル) プロパノエイト(propanoate)
【化２２】
2006527186.tif 000025
乾燥した200mLの３口丸底フラスコへ、エタノール(500mL)及び濃H2SO4(2mL)を加えた。
次にS(-)2-ヒドロキシ-3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロパン酸(100g)を攪拌しながら加えた。それをオイルバス中で還流温度まで加熱した。反応が完了した後、エタノールを減圧下で濃縮し排出した。濃い液体生成物を冷却水に入れてそしてトルエンにて抽出した。
【００５８】
有機層を水、飽和NaHCO3溶液、およびブラインにて洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸留した後、有機層より、赤みがかった茶色の液体生成物が得られた。液体生成物を秤量し110gであった。その液体生成物を、n-ヘキサン(500mL)によりRTで攪拌した。固体生成物が分離された。それをフイルターにかけ、そしてn-ヘキサンにて洗浄し、一定重量が得られるまで乾燥した。固体生成物を秤量すると、89.2gであった。その生成物の化学的純度が、HPLCにより99.1%であった。
【００５９】
実施例１5
S(-)エチル-2-エトキシ-3-(4-ベンジルオキシフェニル) プロパノエイト(propanoate)
【化２３】
2006527186.tif 000026
乾燥した３口丸底フラスコへ、ジメチルスルホキシド(DMSO,100mL)を加え、次に水酸化ナトリウムのペレット(14.7g,223.3mmol)を加えた。次にS(-)エチル-2-ヒドロキシ-3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロパン酸(10g,33.33mmolが実施例14において得られた)を、ca.26℃-28℃で攪拌しながら加え、そこに硫酸ジエチル(29.2mL,223.3mmol)を加え、反応が完了するまで、混合物を攪拌した。反応混合物を水に入れた。
【００６０】
生成物をトルエンにて抽出した。有機層を、水、飽和NaHCO3溶液、およびブラインにて洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥した有機層を、そして減圧下で蒸留濃縮した後、表題の化合物を液体の状態で得られた。有機層より、赤みがかった茶色の液体生成物が得られた。液体生成物を秤量し33.2gであり、それには、GCにより68%の硫酸ジエチルが含まれる。その生成物の化学的純度が、HPLCにより93.0%であった。その生成物の化学的純度が、HPLCにより97.9%であった。
【００６１】
その粗液体生成物を、3口丸底フラスコに入れた。その生成物に、エタノール(150mL)及びトリエチルアミン(23.0ml)を加えた。それを攪拌しながら還流温度まで加熱した。過剰なエタノールを、減圧下蒸留により排出した。残っている液体を氷冷水へ加え(dumped)、そして酢酸エチルにて抽出した。有機層をブラインにて洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後有機層が、減圧下で蒸留濃縮し、表題の成生物を液体状態で得られた。その有機層を秤量し10.1gであり、GCにより0%と硫酸ジエチルが含有しない。生成物の化学的純度が、HPLCにより97.5%であった。
【００６２】
実施例１6
S(-)エチル-2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル) プロパノエイト(propanoate)
【化２４】
2006527186.tif 000027
S(-)エチル-2-エトキシ-3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロパン酸(15.0g,45.7mmol)、およびエタンチオール(25.35mL,125.76mmol)を、３口フラスコへ加えた。それを攪拌し0-5℃まで冷却した。この混合物に、３フッ化ホウ素エテレイト(etherate)(15.83mL,125.76mmol)を 0℃-5℃にて加えた。添加が完了した後、それを30℃より低くして攪拌した。反応が完了後その混合物を氷冷水に攪拌しながら投入(dumped)し、そして酢酸エチルにて抽出した。抽出物を合わせて水及びブラインにて洗浄した。有機層を採取し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を減圧下にて濃縮し粗製液体生成物が得られた。
【００６３】
粗製液体生成物を、ジイソプロピルエーテルと共に攪拌し、所望の生成物を抽出した。ジイソプロピルエーテルを取り出し、粗製液体生成物が得られ、それをca.25℃-30℃で、n-ヘキサンと共に攪拌し、固体生成物が70%の収率(7.6g)にて得られた。化学的純度が、HPLCにより96.7%であり、そして鏡像体過剰率が、HPLCにより100%であった。
【００６４】
実施例１７
S(-)エチル-2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル) プロパノエイト(propanoate)
【化２５】
2006527186.tif 000028
S(-)エチル-2-エトキシ-3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロパン酸(25g,76.2mmol)、およびチオアニソール(67mL,571.6mmol)を、３口フラスコへ加えた。それを攪拌し0-5℃まで冷却した。
この混合物に、３フッ化ホウ素エテレイト(etherate)(26.5mL,209.6mmol)を 0℃-5℃にて加えた。いったん添加が完了した後、それを30℃より低くして攪拌した。反応が完了後その混合物を氷冷水に攪拌しながら投入(dumped)し、そして酢酸エチルにて抽出した。抽出物を合わせて水及びブラインにて洗浄した。有機層を採取し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を減圧下にて濃縮し粗製液体生成物が得られた。
【００６５】
粗製液体生成物を、ジイソプロピルエーテルと共にca.25-30℃で攪拌し、所望の生成物を抽出した。ジイソプロピルエーテルを取り出して粗製液体生成物が得られ、それを、n-ヘキサンと共にca.25℃-30℃で攪拌し、固体生成物が60%の収率(11g)にて得られた。化学的純度が、HPLCにより99%であり、そして鏡像体過剰率が、HPLCにより100%であった。
【００６６】
実施例１８
S(-)エチル-2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル) プロパノエイト(propanoate)
【化２６】
2006527186.tif 000029
S(-)エチル-2-エトキシ-3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロパン酸(2.0g,6.0mmol)、およびオクタンチオール(3.96mL,22.86mmol)を、３口フラスコへ加えた。それを攪拌し0℃-5℃まで冷却した。
この混合物に、３フッ化ホウ素エテレイト(etherate)(1.0mL,8.34mmol)を 0℃-5℃にて加えた。いったん添加が完了した後、それを30℃より低くして攪拌した。
【００６７】
反応が完了後その混合物を氷冷水に攪拌しながら投入(dumped)し、そして酢酸エチルにて抽出した。抽出物を合わせて水及びブラインにて洗浄した。有機層を採取し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を減圧下にて濃縮し粗製液体生成物が得られた。粗製液体生成物を、ジイソプロピルエーテルと共にca.25-30℃で攪拌し、所望の生成物を抽出した。ジイソプロピルエーテルを取り出して粗製液体生成物が得られ、それを、n-ヘキサンと共にca.25℃-30℃で攪拌し、固体生成物が50.8%の収率(0.74g)にて得られた。化学的純度が、HPLCにより92.4%であった。
【００６８】
実施例１９
S(-)エチル-2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル) プロパノエイト(propanoate)
【化２７】
2006527186.tif 000030
酢酸エチル(1.0L)及びS(-)エチル-2-エトキシ-3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロパン酸(200g,304.8mmol)を、３口フラスコへ加えた。 この混合物に5%のPd-Cペースト含有50%の水(100g,23.58mmol)を加えた。その懸濁液に蟻酸アンモニウム(156g,1219.5mmol)を加えた。
【００６９】
反応が完了後フイルター・クロスを使用し、ハイフロ床(hyflo-bed)を通してろ過し、そのハイフロ床(hyflo-bed)を酢酸エチルにて洗浄した。有機層を水及びブラインにて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過後ろ液を減圧下にて濃縮し明るい黄色の固体生成物が得られた。固体生成物が収率83%(120g)にて得られた。化学的純度が、HPLCにより99%であった。
【００７０】
実施例２０
S(-)エチル-2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル) プロパノエイト(propanoate)
【化２８】
2006527186.tif 000031
S(-)エチル-2-エトキシ-3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロパン酸(実施例15にて得られた、5.0g,15.2mmol)及びチオアニソール(13.4g,114.3mmol)を、３口フラスコへ加えた。それを攪拌しそして0℃-5℃まで冷却した。その混合物に3フッ化ホウ素エテレイト(5.3g,41.9mmol)を加えた。反応が完了後それを氷冷水に攪拌しながら投入(dumped)し、そして酢酸エチルにて抽出した。その抽出物を合わせ、飽和NaHCO3、水及びブラインにて洗浄した。有機層を採取し、無水硫酸ナトリウム上にて乾燥し、そしてろ過した。ろ液を減圧下にて濃縮し粗製液体生成物が得られた。
【００７１】
液体生成物を、ジイソプロピル・エーテルと共にRTで攪拌し、生成物を抽出した。そのジイソプロピル・エーテルを排出し、n-ヘキサンと共に攪拌し、固体生成物が40%の収率(1.45g)にて得られた。化学純度がHPLCにより99.38%であり、そして鏡像体過剰率がHPLCにより99.16%であった。相当するR(+)エチル-2-エトキシ-3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロパン酸を、スキーム3及び4に示すように、D-チロシンから上記開始を開示された方法と同様の方法により調製した。調製方法の代表的例が以下の通りである。
【００７２】
実施例２１
O-ベンジル-D-チロシンの調製
【化２９】
2006527186.tif 000032
乾燥した1Lの３口フラスコに水(200mL)および水酸化ナトリウムのペレット(80.3g、1.22mol)を入れて、そしてca.26℃-28℃に冷却した。この溶液にD-チロシン(100g,0.55mol)および硫酸銅5水和物(85.5g,0.34mol)を、ca.26℃-28℃で攪拌しながら加えた。その混合物を、攪拌しながら60℃-65℃に加熱しそして冷却した。そこにDMF(400mL)を加えた。塩化ベンジル(83.8g,0.66mol)を、50℃乃至60℃の間にて攪拌しながらゆっくりと加えた。O-ベンジル-D-チロシンの灰色固体銅錯体が沈殿する。
【００７３】
その混合物をca.26℃-28℃まで攪拌しながら冷却し、そして得られた固体をろ過により収集し、水にて洗浄し真空下で十分に排水した。O-ベンジル-D-チロシン銅錯体(200g)のウエット・ケーキを、メタノールと共に還流温度にて攪拌した。その固体をろ過しメタノールにて洗浄した。それを乾燥機にて65℃乃至70℃で乾燥した。O-ベンジル-D-チロシン銅錯体を秤量し約150gの重量であった。O-ベンジル-D-チロシンの銅錯体を、30 lit S.S.タンク中水に加える。
【００７４】
それをca.26℃-28℃で攪拌した。このスラリーに、35%conc.のHCl(3.32L)を攪拌しながら加え、そして得られた固体をろ過し、そして十分に排水し、その後水および10%のアンモニア溶液にて洗浄した。ウエット・ケーキを遠心分離にかけ、そして再度水で洗浄した。固体を乾燥機にて65℃乃至70℃で乾燥した。オフ・ホワイトのO-ベンジル-D-チロシンが、73%の収率(110g)にて得られた。
【００７５】
実施例２２
R(+)2-ヒドロキシ-3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロパン酸
【化３０】
2006527186.tif 000033
2Lの丸底３口フラスコへ1,4ジオキサン(1.25L)を入れ、次にO-ベンジル-D-チロシン(100g,0.37mol)を加えた。この懸濁液に水に希釈した希硫酸溶液(350mLの水中で108g、1.1 mol)が、ca.26℃-28℃で加えられた。それを氷塩のバス内で0℃-2℃までに冷却した。0℃で亜硝酸ナトリウム水溶液(127.2g,1.84mol)を滴下式に添加した。
【００７６】
添加後30℃より低く長時間(最大24時間)攪拌した。それを水で希釈しそして酢酸エチルにて抽出した。抽出物を合わせて水にて洗浄した。有機層を採取しそして無水硫酸ナトリウム上にて乾燥した。それをろ過し、そしてろ液を45℃より低く減圧下で乾燥のため濃縮し、粗性半固体生成物(115g)が得られた。粗性生成物を、ジイソプロピルエーテル及び酢酸エチルの混合液中で、攪拌により精製し、ろ過し、そしてジイソプロピルエーテルにて洗浄した。得られた生成物を、乾燥機中55℃-60℃で乾燥した。生成物を秤量し約40g(40%の収率)であつた。
【００７７】
実施例２３
R(+)-エチル-2-エトキシ-3-(4-ベンジルオキシフェニル) プロパノエイト(propanoate)
【化３１】
2006527186.tif 000034
乾燥した３口丸底フラスコへ、ジメチルスルホキシド(DMSO,96mL)を入れ、次に水酸化ナトリウムのペレット(39g,0.59mol)を加えた。それを氷冷水のバス内で冷却し、そしてそれに上記により得られた4-ベンジルオキシフェニル乳酸(24g,0.09mole)を攪拌しながら加えた。その反応混合物へ、硫酸ジエチル(91g,0.59mol)を、8℃と10℃の間で滴下漏斗を介し添加し、その混合物を、その反応が完了するまで攪拌した。
【００７８】
それをトルエンにて希釈し、氷冷水へ10-20℃にて攪拌しながら入れた(damped)。その層を分離し、有機層を収集し、そして再度水溶液層をトルエンにて抽出した。合わせられた有機層を水及びブラインにて洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸留した後、有機層より、赤みがかった茶色の液体生成物が得られた。液体生成物を秤量し45gであった。その粗液体生成物を、3口丸底フラスコに入れた。その生成物に、エタノール(450mL)及びトリエチルアミン(13.8ml)を加えた。
【００７９】
それを還流温度まで加熱し、そして攪拌した。過剰なエタノールを、減圧下蒸留により排出した。残留液体を氷冷水中へ投入し、そして酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸ナトリウムの上で乾燥した後有機層を、減圧下で蒸留により濃縮し、表題の化合物を液体の形状で得られた。液体の生成物を秤量し16ｇであった。その生成物の化学的純度が、HPLCにより93.3%であった。
【００８０】
実施例２４
R(+)エチル-2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノエイト(propanoate)
【化３２】
2006527186.tif 000035
酢酸エチル(25mL)及びR(+)エチル-2-エトキシ-3-(4-ベンジルオキシフェニル) プロパノエイト(propanoate)(5g,15mmol)を、攪拌しながら３口フラスコへ加えた。この混合物に10%のPd-C(1.3g)を加えた。その懸濁液に蟻酸アンモニウム(4g,63mmol)を加えた。
反応が完了後フイルター・クロスを使用し、ハイフロ床(hyflo-bed)を通してろ過し、そのハイフロ床(hyflo-bed)を酢酸エチルにて洗浄した。有機層を水及びブラインにて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過後ろ液を減圧下にて濃縮し明黄色の固体生成物が得られた。固体生成物が収率85%(3.1g)にて得られた。化学的純度が、HPLCにより97%であり、鏡像過剰率がHPLCにより99%であった。
【国際調査報告】
2006527186.tif 000053
2006527186.tif 000054