(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）で表される置換キサンチン類（式中、Ｒ1〜Ｒ4は請求項１に定義されているとおり）、その互変異性体、立体異性体、混合物、プロドラッグ、及び塩に関する。該化合物は有用な薬理学的特性、特に、ジペプチジルペプチダーゼ−IV（ＤＰＰ−IV）酵素の活性に対し阻害作用を有する。【化１】2006501227.tif 000010
2006501227.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物、その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、プロドラッグ及び塩。
【化１】
2006501227.tif 000007
（式中、
Ｒ1は、
フェニル部位がＲ10及びＲ11で置換されたフェニルカルボニルメチル基を表し、
Ｒ10はホルミルアミノ基、
C3-7-シクロアルキル-カルボニルアミノ又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ基、
C6-9-ビシクロアルキル-カルボニルアミノ又はC6-9-ビシクロアルキル-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ基、
C5-7-シクロアルキル-カルボニルアミノ基であって、
メチレン基が、酸素もしくは硫黄原子又はイミノ、スルフィニルもしくはスルホニル基で置換されたもの、
C5-7-シクロアルキル-カルボニルアミノ基であって、-CH2-CH2基が-NH-CO又は-NH-NH基で置換されたもの、
C5-7-シクロアルキル-カルボニルアミノ基であって、-CH2-CH2-CH2基が-NH-CO-NH、-NH-CO-O又は-O-CH2-O基で置換されたもの、
C6-7-シクロアルキル-カルボニルアミノ基であって、-CH2-CH2-CH2-CH2基が-NH-CH2-CH2-NH、-NH-CO-CH2-NH、-NH-CH2-CH2-O、-NH-CO-CH2-O又は-O-CH2-CH2-O基で置換されたもの、
シクロヘプチル-カルボニルアミノ基であって、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2基が-NH-CH2-CH2-CH2-NH、-NH-CO-CH2-CH2-NH、-NH-CH2-CH2-CH2-O、-NH-CO-CH2-CH2-O又は-O-CH2-CH2-CH2-O基で置換されたもの、
C5-7-シクロアルキル-カルボニルアミノ基であって、１又は２個のメチレン基がカルボニル基で置換されたもの、
C4-7-シクロアルケニル-カルボニルアミノ又はC4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ基、
C3-7-シクロアルキル-スルホニルアミノ、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-スルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ又はアリール-C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基あるいは、
ヘテロアリールカルボニルアミノ基を表し、
前記の基に含まれるイミノ基が、互いに独立してC1-3-アルキル基で置換されていてもよいもの、
Ｒ11は、水素、フッ素、塩素、臭素もしくは沃素原子、又は
C1-3-アルキル、C1-3-アルキルオキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシもしくはシアノ基を表し、
Ｒ2は、
水素原子、
C1-6-アルキル基、
C2-4-アルケニル基、
C3-4-アルキニル基、
C3-6-シクロアルキル基、
C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル基、
テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロフラニルメチルもしくはテトラヒドロピラニルメチル基、
アリール基、
アリール-C1-4-アルキル基、
アリール-C2-3-アルケニル基、
アリールカルボニル-C1-2-アルキル基、
ヘテロアリール-C1-3-アルキル基、
フラニルカルボニルメチル、チエニルカルボニルメチル、チアゾリルカルボニルメチルもしくはピリジルカルボニルメチル基、
C1-4-アルキル-カルボニル-C1-2-アルキル基、
C3-6-シクロアルキル-カルボニル-C1-2-アルキル基、
アリール-Ｄ-C1-3-アルキル基であって、Ｄは、酸素もしくは硫黄原子、イミノ、C1-3-アルキルイミノ、スルフィニル又はスルホニル基を表すもの、
Ｒa基で置換されたC1-4-アルキル基であって、
Ｒa基が、シアノ、カルボキシ、C1-3-アルキルオキシ-カルボニル、アミノカルボニル、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル又は4-エチルピペラジン-1-イルカルボニル基を表すもの、あるいは、
Ｒb基で置換されたC2-4-アルキル基であって、
Ｒb基が、ヒドロキ、C1-3-アルキルオキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル又は4-エチル-ピペラジン-1-イル基を表し、Ｒb基がキサンチン骨格の３位の環上窒素原子からは少なくとも２個の炭素原子によって隔てられているもの、
Ｒ3は、
C3-8-アルキル基、
Ｒc基で置換されたC1-3-アルキル基であって、
Ｒcが、C3-7-シクロアルキル基を表し、１個又は２個のC1-3-アルキル基で任意で置換されていてもよいもの、
C5-7-シクロアルケニル基で、１個又は２個のC1-3-アルキル基で任意で置換されていてもよいもの、
アリール基、又は
フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジルもしくはピラジニル基で、前記の複素環基はそれぞれ、１個又は２個のC1-3-アルキル基、又はフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、又はトリフルオロメチル、シアノもしくはC1-3-アルキルオキシ基で置換されていてもよいもの、
C3-8-アルケニル基、
フッ素、塩素もしくは臭素原子又はトリフルオロメチル基で置換された、C3-6-アルケニル基、
C3-8-アルキニル基、
アリール基あるいは、
アリール-C2-4-アルケニル基を表し、
Ｒ4は、
アゼチジン-1-イル又はピロリジン-1-イル基であって、アミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で３位が置換され、かつ、さらに１個又は２個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよいもの、
ピペリジン-1-イル又はヘキサヒドロアゼピン-1-イル基であって、アミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で３位又は４位が置換され、かつ、１個又は２個のC1-3-アルキル基でさらに置換されていてもよいもの、
3-アミノ-ピペリジン-1-イル基で、ピペリジン-1-イル-部位が、さらにアミノカルボニル、C1-2-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-2-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、(2-シアノ-ピロリジン-1-イル-)カルボニル、チアゾリジン-3-イル-カルボニル、(4-シアノ-チアゾリジン-3-イル)カルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル又はモルホリン-4-イルカルボニル基で置換されているもの、
3-アミノ-ピペリジン-1-イル基で、ピペリジン-1-イル部位が、さらに４位又は５位においてヒドロキシ又はメトキシ基で置換されているもの、
3-アミノ-ピペリジン-1-イル基で、２位又は６位のメチレン基がカルボニル基で置換されているもの、
ピペリジン-1-イル又はヘキサヒドロアゼピン-1-イル-基で、３位において、アミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基で置換されたものであり、それぞれにおいて、ピペリジン-1-イル又はヘキサヒドロアゼピン-1-イル基の炭素骨格上の２個の水素原子が直鎖のアルキレンブリッジで置換されたもので、２個の水素原子が同一の炭素原子に結合している場合は、ブリッジは２〜５個の炭素原子を含み、２個の水素原子が隣接する炭素原子に結合している場合は、ブリッジは１〜４個の炭素原子を含み、１個の原子で隔てられた炭素原子に水素原子が結合している場合は、ブリッジは１〜４個の炭素原子を含み、２個の原子で隔てられた炭素原子に水素原子が結合している場合は、ブリッジは１〜３個の炭素原子を含むもの、
アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル又はヘキサヒドロアゼピン-1-イル基で、アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル基で置換されたもの、
ピペラジン-1-イル又は[1,4]ジアゼパン-1-イル基で、炭素骨格上を１個又は２個のC1-3-アルキル基によって任意で置換されていてもよいもの、
3-イミノ-ピペラジン-1-イル、3-イミノ-[1,4]ジアゼパン-1-イル又は5-イミノ-[1,4]ジアゼパン-1-イル基で、炭素骨格上を１個又は２個のC1-3-アルキル基によって任意で置換されていてもよいもの、
[1,4]ジアゼパン-1-イル基で、１個又は２個のC1-3-アルキル基によって任意で置換されていてもよく、かつ、６位においてはアミノ基で置換されているもの、
C3-7-シクロアルキル基で、アミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基で置換されたもの、
C3-7-シクロアルキル基で、アミノ-C1-3-アルキル、C13-アルキルアミノ-C1-3-アルキル又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル基で置換されたもの、
C3-7-シクロアルキル-C1-2-アルキル基で、シクロアルキル部位が、アミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基で置換されたもの、
C3-7-シクロアルキル-C1-2-アルキル基で、シクロアルキル部位が、アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル基で置換されたもの、
C3-7-シクロアルキルアミノ基で、シクロアルキル部位が、アミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基で置換され、シクロアルキル部位の２個の窒素原子が、少なくとも２個の炭素原子によって互いに隔てられているもの、
N-(C3-7-シクロアルキル)-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基で、シクロアルキル部位が、アミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基で置換され、シクロアルキル部位の２個の窒素原子が、少なくとも２個の炭素原子によって互いに隔てられているもの、
C3-7-シクロアルキルアミノ基で、シクロアルキル部位が、アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル基で置換されたもの、
N-(C3-7-シクロアルキル)-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基で、シクロアルキル部位が、アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル基で置換されたもの、
C3-7-シクロアルキル-C1-2-アルキル-アミノ基で、シクロアルキル部位が、アミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基で置換されたもの、
N-(C3-7-シクロアルキル-C1-2-アルキル)-N-(C1-2-アルキル)-アミノ基で、シクロアルキル部位が、アミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基で置換されたもの、
C3-7-シクロアルキル-C1-2-アルキル-アミノ基で、シクロアルキル部位が、アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル基で置換されたもの、
N-(C3-7-シクロアルキル-C1-2-アルキル)-N-(C1-2-アルキル)-アミノ基で、シクロアルキル部位が、アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル基で置換されたもの、
Ｒ19-C2-4-アルキルアミノ基で、Ｒ19は、少なくとも２個の炭素原子によってC2-4-アルキルアミノ部位の窒素原子から隔てられ、
Ｒ19がアミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基を表すもの、
Ｒ19-C2-4-アルキルアミノ基で、C2-4-アルキルアミノ部位の窒素原子がC1-3-アルキル基で置換され、Ｒ19は、少なくとも２個の炭素原子によってC2-4-アルキルアミノ部位の窒素原子から隔てられ、Ｒ19 が前記で定義されたもの、
Ｒ20基で置換されたアミノ基で、
Ｒ20が、アゼチジン-3-イル、アゼチジン-2-イルメチル、アゼチジン-3-イルメチル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-2-イルメチル、ピロリジン-3-イルメチル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-2-イルメチル、ピペリジン-3-イルメチル又はピペリジン-4-イルメチル基を表し、Ｒ20を示す前記の基はそれぞれ、１個又は２個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよいもの、
Ｒ20基とC1-3-アルキル基とで置換されたアミノ基で、Ｒ20は前記で定義されたものであり、Ｒ20を示す前記の基はそれぞれ１個又は２個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよいもの、
Ｒ19-C3-4-アルキル基で、C3-4-アルキル部位が直鎖であり、かつ１個又は２個のC1-3-アルキル基でさらに置換されていてもよく、Ｒ19は前記で定義されたもの、
3-アミノ-2-オキソ-ピペリジン-5-イル又は3-アミノ-2-オキソ-1-メチル-ピペリジン-5-イル基、
ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ヘキサヒドロアゼピン-3-イル又はヘキサヒドロアゼピン-4-イル基で、１位において、アミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されたもの、
あるいは、アゼチジン-2-イル-C1-2-アルキル、アゼチジン-3-イル-C1-2-アルキル、ピロリジン-2-イル-C1-2-アルキル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-3-イル-C1-2-アルキル、ピペリジン-2-イル-C1-2-アルキル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル-C1-2-アルキル、ピペリジン-4-イル又はピペリジン-4-イル-C1-2-アルキル基で、前記の基はそれぞれ１個又は２個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよいものであり、
上記の基の定義で記載した前記アリール基は、フェニル又はナフチル基を意味し、これらは、Ｒhによってモノ置換又はお互いに独立してジ置換されていてもよく、置換基は同じであるか異なっており、Ｒhは、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルスルホニル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、C1-3-アルキル、シクロプロピル、エテニル、エチニル、ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ基を示し、
上記の基の定義で記載した前記ヘテロアリール基が意味する基とは、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニルもしくはイソキノリニル基、
又は、１個又は２個のメチン基が窒素原子で置換された、ピロリル、フラニル、チエニルもしくはピリジル基、
又は、１〜３個のメチン基が窒素原子で置換された、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニルもしくはイソキノリニル基、
又は、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-ピリジニル、1,4-ジヒドロ-4-オキソ-ピリジニル、2,3-ジヒドロ-3-オキソ-ピリダジニル、1,2,3,6-テトラヒドロ-3,6-ジオキソ-ピリダジニル、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-ピリミジニル、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-ピリミジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-ピリミジニル、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-ピラジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-ピラジニル、2,3-ジヒドロ-2-オキソ-インドリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-ベンゾイミダゾリル、2,3-ジヒドロ-2-オキソ-ベンゾオキサゾリル、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-キノリニル、1,4-ジヒドロ-4-オキソ-キノリニル、1,2-ジヒドロ-1-オキソ-イソキノリニル、1,4-ジヒドロ-4-オキソ-シンノリニル、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-キナゾリニル、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-キナゾリニル、1,2-ジヒドロ-2-オキソキノキサリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-キノキサリニル、1,2-ジヒドロ-1-オキソ-フタラジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-ジオキソ-フタラジニル、クロマニル、クマリニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニルもしくは3,4-ジヒドロ-3-オキソ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル基で、
前記ヘテロアリール基はＲhでモノ又はジ置換されていてもよく、その場合、置換基は同じでも異なっていてもよくＲhは前記で定義されたものを意味し、
特に記載のない限り、前記アルキル、アルケニル及びアルキニル基が直鎖または分岐していてもよい。）
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が請求項１で定義されたものであり、
Ｒ4が、
３位がアミノ基で置換されたピロリジン-1-イル基、
３位がアミノ基で置換されたピペリジン-1-イル基、
３位又は４位がアミノ基で置換されたヘキサヒドロアゼピン-1-イル基、
(2-アミノシクロヘキシル)アミノ基、
３位がアミノ基で置換されたシクロヘキシル基、又は、
Ｎ-(2-アミノエチル)-メチルアミノもしくはＮ-(2-アミノエチル)-エチルアミノ基を表し、特に記載のない限り、前記アルキル、アルケニル及びアルキニル基が直鎖または分岐していてもよい、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、ならびに、それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物及び塩。
【請求項３】
Ｒ1が、フェニル部位がＲ10で置換されたフェニルカルボニルメチル基を表し、
Ｒ10はホルミルアミノ基、
C3-7-シクロアルキル-カルボニルアミノ又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ基、
C6-9-ビシクロアルキル-カルボニルアミ基、
C5-7-シクロアルキル-カルボニルアミノ基であって、
メチレン基が、酸素もしくは硫黄原子又はイミノ、スルフィニルもしくはスルホニル基で置換されたもの、
(1,3-ジオキソラニル)-カルボニルアミノ、(1,4-ジオキサニル)-カルボニルアミノ、モルホリン-2-イル-カルボニルアミノ、モルホリン-3-イル-カルボニルアミノ又はピペラジン-2-イル-カルボニルアミノ基、
C5-7-シクロアルキル-カルボニルアミノ基であって、-CH2-CH2基が-NH-CO基で置換されたもの、
C5-7-シクロアルキル-カルボニルアミノ基であって、-CH2-CH2-CH2基が-NH-CO-O基で置換されたもの、
C5-7-シクロアルキル-カルボニルアミノ基であって、１個のメチレン基がカルボニル基で置換されたもの、
C5-7-シクロアルケニル-カルボニルアミノ又はC5-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ基、
C3-7-シクロアルキル-スルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ又はフェニル-C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基、あるいは、
ピリジニルカルボニルアミノ基を表し、
Ｒ2が、
水素原子、又は
C1-3-アルキル基を表し、
Ｒ3が、
C4-6-アルケニル基、
2-ブチン-1-イル基、又は
1-シクロペンテン-1-イル-メチル基を表し、
Ｒ4が、
３位がアミノ基で置換されたピペリジン-1-イル基、
３位又は４位がアミノ基で置換されたヘキサヒドロアゼピン-1-イル基、
(2-アミノシクロヘキシル)アミノ基、
３位がアミノ基で置換されたシクロヘキシル基、あるいは、
Ｎ-(2-アミノエチル)-メチルアミノ又はＮ-(2-アミノエチル)-エチルアミノ基を表し、
特に記載のない限り、前記アルキル、アルケニル及びアルキニル基が直鎖でも分岐していてもよい、請求項２に記載の一般式Ｉの化合物、ならびにそれらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物及び塩。
【請求項４】
Ｒ1が、フェニル部位がホルミルアミノ、ピリジニルカルボニルアミノ又はシクロプロピルカルボニルアミノ基で置換されたフェニルカルボニルメチル基を表し、
Ｒ2が、メチル基を表し、
Ｒ3が、2-ブテン-1-イル、3-メチル-2-ブテン-1-イル基又は2-ブチン-1-イル基を表し、
Ｒ4が、(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)基を表す、請求項３に記載の一般式Ｉの化合物、ならびにそれらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物及び塩。
【請求項５】
Ｒ1が、[2-(シクロプロピルカルボニルアミノ)-フェニル]-カルボニルメチル又は[2-(ピリジルカルボニルアミノ)-フェニル]-カルボニルメチル基を表し、
Ｒ2が、メチル基を表し、
Ｒ3が、2-ブテン-1-イル、3-メチル-2-ブテン-1-イル基又は2-ブチン-1-イル基を表し、
Ｒ4が、(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)基を表す、請求項４に記載の一般式Ｉの化合物、ならびにそれらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物及び塩。
【請求項６】
一般式Ｉで表される、
（１）1-[2-(2-ホルミルアミノ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（２）1-(2-{2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-フェニル}-2-オキソ-エチル)-3-メチル-7-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（３）1-[2-(2-ホルミルアミノ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（４）1-(2-{2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-フェニル}-2-オキソ-エチル)-3-メチル-7-((E)-2-ブテン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（５）1-(2-{2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-フェニル}-2-オキソ-エチル)-3-メチル-7-((E)-2-ブテン-1-イル)-8-((S)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（６）1-(2-{2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-フェニル}-2-オキソ-エチル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（７）1-(2-{2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-フェニル}-2-オキソ-エチル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((S)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン及び
（８）1-[2-(2-{[(ピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ}-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-((E)-2-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、である請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物及び塩。
【請求項７】
請求項１〜６の少なくとも１項記載の化合物の、無機もしくは有機酸又は塩基との生理学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１〜６の少なくとも１項記載の化合物又は請求項７に記載の生理学的に許容される塩と、１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤とを任意で一緒に含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜７の少なくとも１項記載の化合物の、１型及び２型糖尿病、関節炎、肥満、同種移植片移植及びカルシトニン誘発性骨粗鬆症の治療に好適な医薬組成物の調製への使用。
【請求項１０】
請求項１〜７の少なくとも１項に記載の化合物が、非化学的方法によって１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と混和される、請求項８記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１１】
請求項１〜７に記載の一般式Ｉで表される化合物の製造方法であって、
ａ）Ｒ4が、窒素原子を介してキサンチン骨格に結合している、請求項１記載の前記の基の中の１つである一般式Ｉで表される化合物を得るために、
一般式（II）で表される化合物
【化２】
2006501227.tif 000008
（式中、Ｒ1〜Ｒ3は請求項１に定義したとおりであり、Ｚ1はハロゲン原子、置換ヒドロキシ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル又はスルホニルオキシ基等の離脱基を表す）を、一般式Ｒ4'-Ｈで表されるアミン（式中、Ｒ4'は、Ｒ4として請求項１で記載した前記の基の中の１つを表し、窒素原子を介してキサンチン骨格に結合する）と反応させるか、あるいは、
ｂ）一般式IIIの化合物
【化３】
2006501227.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項１で定義したとおりであり、Ｒ4"は、Ｒ4として前記記載した、イミノ、アミノ又はアルキルアミノ基を含む基の中の１つを表し、イミノ、アミノ又はアルキルアミノ基が保護基で置換されている）の脱保護を行うこと、さらに引き続き任意であるが、イミノ、アミノ又はC1-3-アルキルアミノ基でアルキル化を施すこと、及び／又は、引き続き所望であれば、反応の最中に用いられたいずれの保護基も開裂させること、及び／又は、こうして得られた一般式Ｉの前記化合物をその鏡像異性体又はジアステレオマーに分解すること、及び／又は、こうして得られた式Ｉの前記化合物をその塩に、特に製薬的な使用のためには生理学的に許容される塩に、無機もしくは有機の酸又は塩基を用いて変換させることを特徴とする、製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式（I)：
【化１】
2006501227.tif 000003
で表される新規な置換キサンチン、その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、これらの混合物、プロドラッグ及び塩、とりわけ、有機もしくは無機の酸又は塩基との生理学的に許容される塩であって、有用な薬理学的特性、特に、酵素ジペプチジルペプチダーゼ−IV（ＤＰＰ−IV）の活性に対し阻害作用を有する塩、ならびにそれらの製造方法に関する。また、本発明は、ＤＰＰ−IV活性の増大に伴う疾病もしくは症状、又はＤＰＰ−IV活性を抑えることで予防もしくは緩和することができる疾病もしくは症状、とりわけ１型もしくは２型糖尿病の予防又は治療への上記化合物の使用、及び一般式（Ｉ）で表される化合物又はその生理学的に許容される塩を含む医薬組成物、ならびにその製造方法に関するものである。
上記式Ｉにおいて、
Ｒ1は、
フェニル部位がＲ10及びＲ11で置換されたフェニルカルボニルメチル基を表し、
Ｒ10はホルミルアミノ基、
C3-7-シクロアルキル-カルボニルアミノ又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ基、
C6-9-ビシクロアルキル-カルボニルアミノ又はC6-9-ビシクロアルキル-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ基、
C5-7-シクロアルキル-カルボニルアミノ基であって、
メチレン基が、酸素もしくは硫黄原子又はイミノ、スルフィニルもしくはスルホニル基で置換されたもの、
C5-7-シクロアルキル-カルボニルアミノ基であって、-CH2-CH2基が-NH-CO又は-NH-NH基で置換されたもの、
C5-7-シクロアルキル-カルボニルアミノ基であって、-CH2-CH2-CH2基が-NH-CO-NH、-NH-CO-O又は-O-CH2-O基で置換されたもの、
C6-7-シクロアルキル-カルボニルアミノ基であって、-CH2-CH2-CH2-CH2基が-NH-CH2-CH2-NH、-NH-CO-CH2-NH、-NH-CH2-CH2-O、-NH-CO-CH2-O又は-O-CH2-CH2-O基で置換されたもの、
【０００２】
シクロヘプチル-カルボニルアミノ基であって、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2基が-NH-CH2-CH2-CH2-NH、-NH-CO-CH2-CH2-NH、-NH-CH2-CH2-CH2-O、-NH-CO-CH2-CH2-O又は-O-CH2-CH2-CH2-O基で置換されたもの、
C5-7-シクロアルキル-カルボニルアミノ基であって、１又は２個のメチレン基がカルボニル基で置換されたもの、
C4-7-シクロアルケニル-カルボニルアミノ又はC4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ基、
C3-7-シクロアルキル-スルホニルアミノ、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-スルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ又はアリール-C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基あるいは、
ヘテロアリールカルボニルアミノ基を表し、
上記の基に含まれるイミノ基が、互いに独立してC1-3-アルキル基で置換されていてもよいもの、
Ｒ11は、水素、フッ素、塩素、臭素もしくは沃素原子、又は
C1-3-アルキル、C1-3-アルキルオキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシもしくはシアノ基を表し、
Ｒ2は、
水素原子、
C1-6-アルキル基、
C2-4-アルケニル基、
C3-4-アルキニル基、
C3-6-シクロアルキル基、
C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル基、
テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロフラニルメチルもしくはテトラヒドロピラニルメチル基、
アリール基、
アリール-C1-4-アルキル基、
アリール-C2-3-アルケニル基、
アリールカルボニル-C1-2-アルキル基、
ヘテロアリール-C1-3-アルキル基、
フラニルカルボニルメチル、チエニルカルボニルメチル、チアゾリルカルボニルメチルもしくはピリジルカルボニルメチル基、
C1-4-アルキル-カルボニル-C1-2-アルキル基、
C3-6-シクロアルキル-カルボニル-C1-2-アルキル基、
アリール-Ｄ-C1-3-アルキル基であって、Ｄは、酸素もしくは硫黄原子、イミノ、C1-3-アルキルイミノ、スルフィニル又はスルホニル基を表すもの、
Ｒa基で置換されたC1-4-アルキル基であって、
Ｒa基が、シアノ、カルボキシ、C1-3-アルキルオキシ-カルボニル、アミノカルボニル、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル又は4-エチルピペラジン-1-イルカルボニル基を表すもの、あるいは、
Ｒb基で置換されたC2-4-アルキル基であって、
Ｒb基が、ヒドロキ、C1-3-アルキルオキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル又は4-エチル-ピペラジン-1-イル基を表し、Ｒb基がキサンチン骨格の３位の環上窒素原子からは少なくとも２個の炭素原子によって隔てられているもの、
【０００３】
Ｒ3は、
C3-8-アルキル基、
Ｒc基で置換されたC1-3-アルキル基であって、
Ｒcが、C3-7-シクロアルキル基を表し、任意で１個又は２個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよいもの、
C5-7-シクロアルケニル基で、任意で１個又は２個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよいもの、
アリール基、又は
フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジルもしくはピラジニル基で、上記の複素環基はそれぞれ、１個又は２個のC1-3-アルキル基、又はフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、又はトリフルオロメチル、シアノもしくはC1-3-アルキルオキシ基で置換されていてもよいもの、
C3-8-アルケニル基、
フッ素、塩素もしくは臭素原子又はトリフルオロメチル基で置換された、C3-6-アルケニル基、
C3-8-アルキニル基、
アリール基あるいは、
アリール-C2-4-アルケニル基を表し、
【０００４】
Ｒ4は、
アゼチジン-1-イル又はピロリジン-1-イル基であって、アミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で３位が置換され、かつ、さらに１個又は２個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよいもの、
ピペリジン-1-イル又はヘキサヒドロアゼピン-1-イル基であって、アミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で３位又は４位が置換され、かつ、１個又は２個のC1-3-アルキル基でさらに置換されていてもよいもの、
3-アミノ-ピペリジン-1-イル基で、ピペリジン-1-イル-部位が、さらにアミノカルボニル、C1-2-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-2-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、(2-シアノ-ピロリジン-1-イル-)カルボニル、チアゾリジン-3-イル-カルボニル、(4-シアノ-チアゾリジン-3-イル)カルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル又はモルホリン-4-イルカルボニル基で置換されているもの、
3-アミノ-ピペリジン-1-イル基で、ピペリジン-1-イル部位が、さらに４位又は５位においてヒドロキシ又はメトキシ基で置換されているもの、
3-アミノ-ピペリジン-1-イル基で、２位又は６位のメチレン基がカルボニル基で置換されているもの、
ピペリジン-1-イル又はヘキサヒドロアゼピン-1-イル-基で、３位において、アミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基で置換されたものであり、それぞれにおいて、ピペリジン-1-イル又はヘキサヒドロアゼピン-1-イル基の炭素骨格上の２個の水素原子が直鎖のアルキレンブリッジで置換されたもので、２個の水素原子が同一の炭素原子に結合している場合は、ブリッジは２〜５個の炭素原子を含み、２個の水素原子が隣接する炭素原子に結合している場合は、ブリッジは１〜４個の炭素原子を含み、１個の原子で隔てられた炭素原子に水素原子が結合している場合は、ブリッジは１〜４個の炭素原子を含み、２個の原子で隔てられた炭素原子に水素原子が結合している場合は、ブリッジは１〜３個の炭素原子を含むもの、
【０００５】
アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル又はヘキサヒドロアゼピン-1-イル基で、アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル基で置換されたもの、
ピペラジン-1-イル又は[1,4]ジアゼパン-1-イル基で、炭素骨格上を１個又は２個のC1-3-アルキル基によって任意で置換されていてもよいもの、
3-イミノ-ピペラジン-1-イル、3-イミノ-[1,4]ジアゼパン-1-イル又は5-イミノ-[1,4]ジアゼパン-1-イル基で、炭素骨格上を１個又は２個のC1-3-アルキル基によって任意で置換されていてもよいもの、
[1,4]ジアゼパン-1-イル基で、１個又は２個のC1-3-アルキル基によって任意で置換されていてもよく、かつ、６位においてはアミノ基で置換されているもの、
C3-7-シクロアルキル基で、アミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基で置換されたもの、
C3-7-シクロアルキル基で、アミノ-C1-3-アルキル、C13-アルキルアミノ-C1-3-アルキル又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル基で置換されたもの、
C3-7-シクロアルキル-C1-2-アルキル基で、シクロアルキル部位が、アミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基で置換されたもの、
C3-7-シクロアルキル-C1-2-アルキル基で、シクロアルキル部位が、アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル基で置換されたもの、
C3-7-シクロアルキルアミノ基で、シクロアルキル部位が、アミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基で置換され、シクロアルキル部位の２個の窒素原子が、少なくとも２個の炭素原子によって互いに隔てられているもの、
【０００６】
N-(C3-7-シクロアルキル)-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基で、シクロアルキル部位が、アミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基で置換され、シクロアルキル部位の２個の窒素原子が、少なくとも２個の炭素原子によって互いに隔てられているもの、
C3-7-シクロアルキルアミノ基で、シクロアルキル部位が、アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル基で置換されたもの、
N-(C3-7-シクロアルキル)-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基で、シクロアルキル部位が、アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル基で置換されたもの、
C3-7-シクロアルキル-C1-2-アルキル-アミノ基で、シクロアルキル部位が、アミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基で置換されたもの、
N-(C3-7-シクロアルキル-C1-2-アルキル)-N-(C1-2-アルキル)-アミノ基で、シクロアルキル部位が、アミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基で置換されたもの、
C3-7-シクロアルキル-C1-2-アルキル-アミノ基で、シクロアルキル部位が、アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル基で置換されたもの、
N-(C3-7-シクロアルキル-C1-2-アルキル)-N-(C1-2-アルキル)-アミノ基で、シクロアルキル部位が、アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル基で置換されたもの、
【０００７】
Ｒ19-C2-4-アルキルアミノ基で、Ｒ19は、少なくとも２個の炭素原子によってC2-4-アルキルアミノ部位の窒素原子から隔てられ、
Ｒ19がアミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基を表すもの、
Ｒ19-C2-4-アルキルアミノ基で、C2-4-アルキルアミノ部位の窒素原子がC1-3-アルキル基で置換され、Ｒ19は、少なくとも２個の炭素原子によってC2-4-アルキルアミノ部位の窒素原子から隔てられ、Ｒ19 が本願明細書前記で定義されたもの、
Ｒ20基で置換されたアミノ基で、
Ｒ20が、アゼチジン-3-イル、アゼチジン-2-イルメチル、アゼチジン-3-イルメチル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-2-イルメチル、ピロリジン-3-イルメチル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-2-イルメチル、ピペリジン-3-イルメチル又はピペリジン-4-イルメチル基を表し、Ｒ20を示す前記の基はそれぞれ、１個又は２個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよいもの、
Ｒ20基とC1-3-アルキル基とで置換されたアミノ基で、Ｒ20は本願明細書前記で定義されたものであり、Ｒ20を示す前記の基はそれぞれ１個又は２個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよいもの、
Ｒ19-C3-4-アルキル基で、C3-4-アルキル部位が直鎖であり、かつ１個又は２個のC1-3-アルキル基でさらに置換されていてもよく、Ｒ19は本願明細書前記で定義されたもの、
3-アミノ-2-オキソ-ピペリジン-5-イル又は3-アミノ-2-オキソ-1-メチル-ピペリジン-5-イル基、
ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ヘキサヒドロアゼピン-3-イル又はヘキサヒドロアゼピン-4-イル基で、１位において、アミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されたもの、
あるいは、アゼチジン-2-イル-C1-2-アルキル、アゼチジン-3-イル-C1-2-アルキル、ピロリジン-2-イル-C1-2-アルキル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-3-イル-C1-2-アルキル、ピペリジン-2-イル-C1-2-アルキル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル-C1-2-アルキル、ピペリジン-4-イル又はピペリジン-4-イル-C1-2-アルキル基で、上記の基はそれぞれ１個又は２個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよいものであり、
【０００８】
上記の基の定義で記載したアリール基は、フェニル又はナフチル基を意味し、これらは、Ｒhによってモノ置換又はお互いに独立してジ置換されていてもよく、置換基は同じであるか異なっており、Ｒhは、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルスルホニル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、C1-3-アルキル、シクロプロピル、エテニル、エチニル、ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ基を示し、
上記の基の定義で記載したヘテロアリール基が意味する基とは、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニルもしくはイソキノリニル基、
又は、１個又は２個のメチン基が窒素原子で置換された、ピロリル、フラニル、チエニルもしくはピリジル基、
又は、１〜３個のメチン基が窒素原子で置換された、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニルもしくはイソキノリニル基、
【０００９】
又は、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-ピリジニル、1,4-ジヒドロ-4-オキソ-ピリジニル、2,3-ジヒドロ-3-オキソ-ピリダジニル、1,2,3,6-テトラヒドロ-3,6-ジオキソ-ピリダジニル、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-ピリミジニル、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-ピリミジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-ピリミジニル、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-ピラジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-ピラジニル、2,3-ジヒドロ-2-オキソ-インドリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-ベンゾイミダゾリル、2,3-ジヒドロ-2-オキソ-ベンゾオキサゾリル、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-キノリニル、1,4-ジヒドロ-4-オキソ-キノリニル、1,2-ジヒドロ-1-オキソ-イソキノリニル、1,4-ジヒドロ-4-オキソ-シンノリニル、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-キナゾリニル、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-キナゾリニル、1,2-ジヒドロ-2-オキソキノキサリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-キノキサリニル、1,2-ジヒドロ-1-オキソ-フタラジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-ジオキソ-フタラジニル、クロマニル、クマリニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニルもしくは3,4-ジヒドロ-3-オキソ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル基で、
上記のヘテロアリール基はＲhでモノ又はジ置換されていてもよく、この場合、置換基は同じでも異なっていてもよくＲhは本願明細書前記で定義されたものを意味し、
特に記載のない限り、上記のアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、直鎖または分岐していてもよい、化合物、
ならびに、その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、これらの混合物、プロドラッグ及び塩に関する。
【００１０】
生体内で開裂可能な基を含む化合物が、生体内で開裂可能な該基がすでに開裂された状態である化合物に対応するプロドラッグである。
上記の基の定義において記載したカルボキシ基は、生体内でカルボキシ基に変換可能な基又は生理的条件下で負帯電する基で置き換えられていてもよく、
さらに、上記の基の定義において記載したアミノ基及びイミノ基は、生体内で開裂可能な基で置換されていてもよい。このような基については、例えば、WO98/46576及びN.M. Nielsen等、「International Journal of Pharmaceutics」39巻、75-85頁 (1987)に記載されている。
生体内でカルボキシ基に変換可能な基とは、例えば、ヒドロキシメチル基、アルコールでエステル化されたカルボキシ基で、アルコール部位が、好ましくは、C1-6-アルカノール；フェニル-C1-3-アルカノール；C3-9-シクロアルカノールであって、このうちC5-8-シクロアルカノールは１個又は２個のC1-3-アルキル基でさらに置換されていてもよく、３位もしくは４位においてメチレン基が酸素原子又はイミノ基で置換されているC5-8-シクロアルカノールは、C1-3-アルキル、フェニル-C1-3-アルキル、フェニル-C1-3-アルキルオキシカルボニル又はC2-6-アルカノイル基で任意に置換されていてもよく、シクロアルカノール部位がさらに１個又は２個のC1-3-アルキルで置換されていてもよいもの；C4-7-シクロアルケノール；C3-5-アルケノール；フェニル-C3-5-アルケノール；C3-5-アルキノール；又はフェニル-C3-5-アルキノールで、２重結合もしくは３重結合を擁する炭素原子からは酸素との結合が生起していないことが条件のもの；C3-8-シクロアルキル-C1-3-アルカノール；全炭素原子数が８〜１０個のビシクロアルカノールで、ビシクロアルキル部位において１個又は２個のC1-3-アルキル基でさらに置換されていてもよいもの；1,3-ジヒドロ-3-オキソ-1-イソベンゾフラノール；あるいは、式：
Rp-CO-O-(RqCRr)-OH
で表されるアルコールであって、
式中、
Ｒpは、C1-8-アルキル、C5-7-シクロアルキル、C1-8-アルキルオキシ、C5-7-シクロアルキルオキシ、フェニル又はフェニル-C1-3-アルキル基を表し、
Ｒqは、水素原子、C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルキル又はフェニル基を表し、
Ｒrは、水素原子又はC1-3-アルキル基を表す。
【００１１】
生理的条件下で負帯電する基とは、例えば、テトラゾール-5-イル、フェニルカルボニルアミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニルアミノカルボニル、C1-6-アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、C1-6-アルキルスルホニルアミノカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、ベンジルスルホニルアミノカルボニル又はパーフルオロ-C1-6-アルキルスルホニルアミノカルボニル基を意味する。
生体内でイミノ基又はアミノ基から開裂可能な基とは、例えば、ヒドロキシ基；フェニルカルボニル基等のアシル基で、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、C1-3-アルキル又はC1-3-アルキルオキシ基によって任意でモノ置換又はジ置換していてもよく、置換基が同じでも異なっていてもよいもの；ピリジノイル基、又はホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイルもしくはヘキサノイル基等のC1-16-アルカノイル基；3,3,3-トリクロロプロピオニル又はアリルオキシカルボニル基；C1-16-アルキルオキシカルボニル又はC1-16-アルキルカルボニルオキシ基で、これらにおける水素原子は、全部又は部分的にフッ素又は塩素原子に置き換えられていてもよく、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキソオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ウンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル、ヘキサデシルオキシカルボニル、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、2,2,2-トリクロロエチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、t−ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ、オクチルカルボニルオキシ、ノニルカルボニルオキシ、デシルカルボニルオキシ、ウンデシルカルボニルオキシ、ドデシルカルボニルオキシ又はヘキサデシルカルボニルオキシ基等；ベンジルオキシカルボニル、フェニルエトキシカルボニル又はフェニルプロポキシカルボニル基等のフェニル-C1-6-アルキルオキシカルボニル基；3-アミノ-プロピオニル基で、アミノ基がC1-6-アルキル又はC3-7-シクロアルキル基でモノ又はジ置換していてもよく、置換基が同じでも異なっていてもよいもの；C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルキルオキシカルボニル；C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキルオキシ-C2-4-アルキルオキシカルボニル；Rp-CO-O-(RqCRr)-O-CO；C1-6-アルキル-CO-NH-(RsCRt)-O-CO-；あるいはC1-6-アルキル-CO-O-(RsCRt)-(RsCRt)-O-CO-基で、前記においてＲp〜Ｒrは本願明細書前記に定義されているとおりであり、
Ｒs及びＲtは、同じでも異なっていてもよく、水素原子又はC1-3-アルキル基を表す。
さらに、前記の定義及び以下の定義において記載の炭素原子を２個より多く含む飽和アルキル及びアルキルオキシ部位は、特に記載のない限り、例えば、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル基等の分岐した異性体も含む。
【００１２】
一般式Ｉで表される好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が本願明細書前記に記載されたとおりで、かつＲ4が、
３位がアミノ基で置換されたピロリジン-1-イル基、
３位がアミノ基で置換されたピペリジン-1-イル基、
３位又は４位がアミノ基で置換されたヘキサヒドロアゼピン-1-イル基、
(2-アミノシクロヘキシル)アミノ基、
３位がアミノ基で置換されたシクロヘキシル基、又は、
N-(2-アミノエチル)-メチルアミノもしくはN-(2-アミノエチル)-エチルアミノ基を表す化合物で、この場合、特に記載のない限り、上記のアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、直鎖または分岐していてもよい化合物、
ならびに、それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、これらの混合物及びこれらの塩である。
【００１３】
一般式Ｉで表される特に好ましい化合物は、
Ｒ1が、
フェニル部位がＲ10で置換されたフェニルカルボニルメチル基を表し、
Ｒ10はホルミルアミノ基、
C3-7-シクロアルキル-カルボニルアミノ又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ基、
C6-9-ビシクロアルキル-カルボニルアミ基、
C5-7-シクロアルキル-カルボニルアミノ基であって、
メチレン基が、酸素もしくは硫黄原子又はイミノ、スルフィニルもしくはスルホニル基で置換されたもの、
(1,3-ジオキソラニル)-カルボニルアミノ、(1,4-ジオキサニル)-カルボニルアミノ、モルホリン-2-イル-カルボニルアミノ、モルホリン-3-イル-カルボニルアミノ又はピペラジン-2-イル-カルボニルアミノ基、
C5-7-シクロアルキル-カルボニルアミノ基であって、-CH2-CH2基が-NH-CO基で置換されたもの、
C5-7-シクロアルキル-カルボニルアミノ基であって、-CH2-CH2-CH2基が-NH-CO-O基で置換されたもの、
C5-7-シクロアルキル-カルボニルアミノ基であって、１個のメチレン基がカルボニル基で置換されたもの、
C5-7-シクロアルケニル-カルボニルアミノ又はC5-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ基、
C3-7-シクロアルキル-スルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ又はフェニル-C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基、あるいは、
ピリジニルカルボニルアミノ基を表し、
Ｒ2が、
水素原子、又は
C1-3-アルキル基を表し、
Ｒ3が、
C4-6-アルケニル基、
2-ブチン-1-イル基、又は
1-シクロペンテン-1-イル-メチル基を表し、
【００１４】
Ｒ4が、
３位においてアミノ基で置換されたピペリジン-1-イル基、
３位又は４位においてアミノ基で置換されたヘキサヒドロアゼピン-1-イル基、
(2-アミノシクロヘキシル)アミノ基、
３位においてアミノ基で置換されたシクロヘキシル基、あるいは、
N-(2-アミノエチル)-メチルアミノ又はN-(2-アミノエチル)-エチルアミノ基を表し、
特に記載のない限り、上記のアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、直鎖でも分岐していてもよい化合物、さらにそれらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、これらの混合物及びそれらの塩である。
【００１５】
さらに、一般式Ｉで表されるとりわけ好ましい化合物は、
Ｒ1が、
フェニル部位がホルミルアミノ、ピリジニルカルボニルアミノ又はシクロプロピルカルボニルアミノ基で置換されたフェニルカルボニルメチル基を表し、
Ｒ2が、
メチル基を表し、
Ｒ3が、
2-ブテン-1-イル又は3-メチル-2-ブテン-1-イル基、又は
2-ブチン-1-イル基を表し、
Ｒ4が、
(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)基を表す化合物、
ならびにそれらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、これらの混合物及びこれらの塩であるが、なかでもとりわけ好ましい一般式Ｉの化合物は、
Ｒ1が、
[2-(シクロプロピルカルボニルアミノ)-フェニル]-カルボニルメチル又は[2-(ピリジルカルボニルアミノ)-フェニル]-カルボニルメチル基を表し、
Ｒ2が、
メチル基を表し、
Ｒ3が、
2-ブテン-1-イル又は3-メチル-2-ブテン-1-イル基、又は
2-ブチン-1-イル基を表し、
Ｒ4が、
(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)基を表す化合物、
ならびにそれらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、これらの混合物及びこれらの塩である。
【００１６】
一般式Ｉで表される以下の化合物：
（１）1-[2-(2-ホルミルアミノ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（２）1-(2-｛2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-フェニル｝-2-オキソ-エチル)-3-メチル-7-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（３）1-[2-(2-ホルミルアミノ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（４）1-(2-｛2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-フェニル｝-2-オキソ-エチル)-3-メチル-7-((E)-2-ブテン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（５）1-(2-｛2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-フェニル｝-2-オキソ-エチル)-3-メチル-7-((E)-2-ブテン-1-イル)-8-((S)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（６）1-(2-｛2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-フェニル｝-2-オキソ-エチル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（７）1-(2-｛2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-フェニル｝-2-オキソ-エチル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((S)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン及び
（８）1-[2-(2-｛[(ピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ｝-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-((E)-2-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、ならびにそれらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、これらの混合物及びこれらの塩がとりわけ好ましい。
【００１７】
本発明によると、一般式Ｉで表される化合物はそれ自体が既知の方法で得られるが、例えば以下の方法で得られる。
ａ）Ｒ4が、窒素原子を介してキサンチン骨格に結合している、前述の基の中の１つである一般式Ｉで表される化合物を得るには、
一般式（II）で表される化合物
【化２】
2006501227.tif 000004
（式中、Ｒ1〜Ｒ3は本願明細書中前記に定義したとおりであり、Ｚ1はハロゲン原子、置換ヒドロキシ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル又はスルホニルオキシ基等の離脱基で、例えば、塩素もしくは臭素原子、メタンスルホニル又はメタンスルホニルオキシ基を表す）を、一般式Ｒ4'-Ｈで表されるアミンであって、式中、Ｒ4'は、Ｒ4として前記記載した基の中の１つを表し、窒素原子を介してキサンチン骨格に結合しているアミンと反応させる。
反応は、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル又はスルホラン等の溶媒中で行うことが好都合であり、任意であるが、無機又は第３級の有機塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは水酸化カリウム、トリエチルアミン等の第３級有機塩基の存在下、あるいはＮ-エチル-ジイソプロピルアミン（ヒューニッヒ塩基）の存在下で行えばよく、これらの有機塩基は同時に溶媒であってもよい。また、任意であるが、アルカリ金属ハロゲン化物又はパラジウム系触媒等の反応促進剤の存在下で、温度は-20℃〜180℃の範囲、好ましくは-10℃〜120℃の範囲で反応させるとよい。溶媒を使用せずに反応を行うことも、あるいは、一般式Ｒ4'-Ｈのアミンを過剰にして反応させてもよい。
【００１８】
ｂ）一般式Ｉの化合物は、一般式IIIの化合物の脱保護によって得られる。
【化３】
2006501227.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は本願明細書前記で定義されているとおりであり、Ｒ4"は、Ｒ4
として本願明細書で記載した、イミノ、アミノ又はアルキルアミノ基を含む基の１つを示すもので、イミノ、アミノ又はアルキルアミノ基を保護基で置換させた後、さらに任意で、イミノ、アミノ又はC1-3-アルキルアミノ基のアルキル化が施される。
保護した前駆体からのアミノ基の単離は、有機合成化学では標準的な反応である。好適な保護基の例は多数ある。保護基の化学についての概要は、Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts「Protective Groups in Organic Synthesis」第２版、1991、John Wiley and Sons出版、及び、Philip J. Kocienski「Protecting Groups」Georg Thieme出版、1994を参照することができる。
以下は保護基の例である。
【００１９】
ｔ‐ブチルオキシカルボニル基で、任意であるが塩化メチレン、酢酸エチル、ジオキサン、メタノール、イソプロパノール又はジエチルエーテル等の溶媒を用いて、０℃〜80℃の範囲の温度で、例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸等の酸、あるいはブロモトリメチルシラン又はヨードトリメチルシランで処理することによって開裂可能なｔ‐ブチルオキシカルボニル基、
2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基で、酢酸又はテトラヒドロフランと水性の弱酸とを含む混合物等の溶媒中で、０℃から使用する溶媒の沸点までの温度範囲で、例えば、亜鉛又はカドミウム等の金属で処理することによって開裂可能な2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基、及び、
カルボベンジルオキシカルボニル基で、例えば、パラジウム‐木炭等の貴金属触媒の存在下、かつ、例えば、アルコール類、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はこれらの溶媒の混合物等の溶媒との存在下で、０℃から溶媒の沸点までの温度範囲で水素添加分解を行うか、あるいは、-20℃〜周囲温度範囲内の温度で塩化メチレン中、三臭化ホウ素で処理を行うか、あるいは、０℃〜周囲温度範囲内の温度で塩化アルミニウム／アニソールで処理を行うことによって開裂可能なカルボベンジルオキシカルボニル基。
C1-3-アルキル基を任意で引き続き導入してもよく、アルキル化又は還元的アルキル化によって行うことができる。
【００２０】
アルキル化を引き続き行う場合は、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサン等の溶媒又は溶媒の混合物中で、対応のハロゲン化合物又はスルホン酸エステル、例えば、ヨウ化メチル、臭化エチル、硫酸ジメチル等のアルキル化剤を用いて、任意であるが第３級の有機塩基の存在下又は無機塩基の存在下、適切な温度は０〜150℃、好ましくは０〜100℃で任意に行えばよい。
還元的アルキル化を引き続き行う場合は、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド又はアセトン等の対応のカルボニル化合物を用いて、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化金属錯体の存在下、好適にはｐＨ値６〜７で周囲温度下で、あるいは、水素化触媒の存在下、例えばパラジウム／木炭の存在下で水素を用いて水素圧１〜５barのもとで行う。また、還元剤としてのギ酸の存在下で、例えば60〜120℃などに加熱してメチル化を行うこともできる。
【００２１】
前記記載の反応において、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基等の存在する反応基はいずれも、反応後に再び開裂する従来からの保護基で反応中は保護してもよい。
例えば、カルボキシ基の保護基としては、トリメチルシリル、メチル、エチル、t‐ブチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基、
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基の保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、t‐ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジル基がよく、さらにアミノ基にはフタリル基もよい。
用いる保護基はいずれも、例えば水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水、又はジオクサン／水等の水性溶媒中で、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸等の酸の存在下で、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等のアルカリ金属塩基の存在下で、又は中性溶媒、例えばヨードトリメチルシランの存在下で、温度０〜120℃、好ましくは10〜100℃の範囲内で加水分解することによって、任意であるが後から開裂させてもよい。
一方、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基については、例えば水素化分解によって開裂されるが、これは、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸等の好適な溶媒中で、塩酸等の酸を任意に加えて、パラジウム／木炭等の触媒の存在下、水素を用いて開裂させるもので、温度は０〜100℃、好ましくは20〜60℃の範囲内で、水素圧は１〜70bar、好ましくは３〜５barで行う。2,4-ジメトキシベンジル基の場合は、アニソールの存在下でトリフルオロ酢酸中で開裂させることが好ましい。
t‐ブチル又はt‐ブチルオキシカルボニル基は、トリフルオロ酢酸もしくは塩酸等の酸又はヨードトリメチルシランで処理することによって開裂させることが好ましく、任意で塩化メチレン、ジオクサン、メタノール又はジエチルエーテル等の溶媒を使ってもよい。
トリフルオロ酢酸は、任意であるが酢酸等の溶媒の存在下、温度は50〜120℃で塩酸等の酸で処理するか、又は、任意であるがテトラヒドロフラン等の溶媒の存在下、温度は０〜50℃で水酸化ナトリウム溶液で処理することによって開裂させることが好ましい。
フタリル基は、ヒドラジン又はメチルアミン、エチルアミンもしくはn‐ブチルアミン等の第一アミンの存在下で、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水又はジオクサン等の溶媒中で温度は20〜50℃で開裂させるのが好ましい。
【００２２】
さらに、得られた一般式Ｉの化合物を、前述のごとく、その鏡像異性体及び／又はジアステレオマーに分解してもよい。例えば、シス／トランス混合物をシス及びトランス異性体に分解してもよいし、また、少なくとも１個の光学活性炭素原子を有する化合物をその鏡像異性体に分けてもよい。
そのため、例えば、シス／トランス混合物はクロマトグラフィーによってシス及びトランス異性体に分解してもよいし、ラセミ化合物を生成する得られた一般式Ｉの化合物は、それ自体が公知の方法（Allinger N. L. and Eliel E. L., 「Topics in Stereochemistry」 Vol. 6, Wiley Interscience, 1971参照）で鏡像異性体に分けてもよいし、また、少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物は、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別晶出等のそれ自体が公知の方法を用いて物理化学的差異を基にジアステレオマーに分解してもよい。さらに、これらの化合物がラセミ体の形で得られる場合は、前述のごとく、それらの化合物を引き続き鏡像異性体に分解してもよい。
【００２３】
好ましくは、鏡像異性体は、キラル相でのカラム分離によって、あるいは光学活性溶媒からの再結晶によって、あるいは、ラセミ酸の塩又は例えばエステルもしくはアミド等の誘導体を形成する光学活性物質、とりわけ、酸類及びその活性化誘導体又はアルコール類と反応させて、こうして得られた塩又はその誘導体のジアステレオマー混合物を、例えばそれらの溶解性の違いに基づいて分離させることによって分けることが好ましく、好適な作用剤の働きによって、遊離した異性体を純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から分離させればよい。通常使用される光学的活性酸とは、例えば、酒石酸もしくはジベンゾイル酒石酸、ジ‐O‐トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のＤ体及びＬ体等である。光学的活性アルコールとして、例えば、(+)-又は(-)-メントール等がよく、アミドにおける光学的活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルであるとよい。
さらに、式Ｉの化合物は塩に変えてもよく、特に医薬的使用のためには、無機又は有機の酸を用いて生理学的に許容される塩に変換するとよい。この目的のために用いることができる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、燐酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
【００２４】
また、こうして得られた式Ｉの新規化合物がカルボキシ基を含む場合は、所望であれば、無機又は有機の塩基を用いて引き続き塩に変換させてもよく、特に医薬的使用のためには、生理学的に許容される塩に変えるとよい。この目的用の好適な塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
一般式II及びIIIの出発物質として用いられる化合物は、場合によっては文献から公知であるか、あるいは文献（例えば実施例Ｉ〜VII）から既知の方法によって得ることができる。
すでに本願明細書に記載したように、本発明の一般式Ｉで表される化合物及びその生理学的に許容される塩は有用な薬理学的特性を有するものであり、とりわけ酵素ＤＰＰ-IVに対する阻害作用を有する。
本新規化合物の生物学的特性を以下のように調査した。
この物質及びその対応の塩のＤＰＰ-IV活性に対する阻害能力は、ヒトの結腸癌細胞株Caco-2の抽出物をＤＰＰ-IV源として用いるテスト構成で証明することができる。ＤＰＰ-IVの発現を誘導するために、Reiher等の「Increased expression of intestinal cell line Caco-2」という題名で、Proc. Natl. Acad. Sci.の90巻、5757-5761頁（1993）に掲載された論文に記載のようにして、細胞分化を行った。緩衝液（10mMのTris-HCl、0.15MのNaCl、0.04t.i.u.のアプロチニン、0.5%の「Nonidet-P40」で、ｐＨ値8.0）に可溶化させた細胞から、４℃で30分間にわたる35,000gでの遠心分離によって（細胞残骸を取り除いて）細胞抽出物を得た。
ＤＰＰ-IVの定量は以下のようにして行った。
【００２５】
50μlの基質溶液ＡＦＣ（ＡＦＣとはアミド-4-トリフルオロメチルクマリン）、最終濃度100μMを黒色マイクロタイタープレートに注入した。そこに20μlのアッセイバッファー（最終濃度50mMのTris-HCl、pH値7.8、50mMのNaCl、1%のDMSO）をピペットで分注した。30μlの可溶化させたCaco-2タンパク質（１ウェルにつきタンパク質の最終濃度0.14μg）を添加して反応を開始させた。調査対象のテスト物質は、通常、事前に20μlに希釈して添加するので、アッセイバッファーの量はこれに応じて減らされた。反応は周囲温度で行い、60分間培養した。その後、蛍光を「Victor 1420マルチラベルカウンタ」で測定したところ、励起波長が405nmで、発光波長が535nmだった。Caco-2タンパク質を含まない混合物（その分の容積はアッセイバッファーに置き換え）では、リーダーの記録がない状態（活性度０％に相当）で、テスト物質を加えていない混合物で対照値（活性度100％に相当）が得られた。ＩＣ50値として表された対象となるテスト物質の効力を、それぞれ１１個の計測点からなる供与量／活性度曲線から算出した。以下の結果を得た。
【００２６】
2006501227.tif 000006
【００２７】
本発明によって調製された化合物は非常に耐容性があり、例えば、実施例１（５）の化合物を経口投与により10mg/kgでネズミに投与したところ、動物の挙動における変化は何も検出することができなかった。
本発明の一般式Ｉで表される化合物及びこれらの化合物に対応する製薬学的に許容される塩のＤＰＰ-IV活性に対する阻害能力を考慮すると、これらは、ＤＰＰ-IV活性の阻害に影響を受ける可能性のあるすべての症状又は疾患の治療に適している。そのため、１型及び２型糖尿病、糖尿病性合併症（例えば網膜症、腎障害又は神経障害）、代謝性アシドーシス又はケトージス、反応性低血糖症、インシュリン抵抗性、代謝症候群、様々な原因による高脂血症、関節炎、アテローム性動脈硬化症及び関連の疾病、肥満、同種移植片移植及びカルシトニン誘発性骨粗鬆症等の疾病又は症状の予防又は治療に、本発明の化合物が好適となることが期待できる。さらに、これらの物質は、例えば膵臓のＢ細胞のアポプトシス（自滅）又は壊死等といったＢ細胞の変性を予防することができる。また、膵臓細胞の機能を向上又は回復させたり、膵臓のＢ細胞の数を増やし大きくすることにもこれらの物質は適している。くわえて、例えばＧＬＰ-1及びＧＬＰ-2等のグルカゴン様ぺプチドの役割ならびにそれらのペプチドとＤＰＰ-IV阻害との関連に基づくと、本発明の化合物は、とりわけ鎮静効果又は不安解消効果を与えるのに適している可能性があり、また、手術後の異化状態又はホルモンのストレス応答に好影響を与えたり、又は心筋梗塞後の死亡率又は病的状態を軽減する可能性がある。また、上記の効果と関連するすべての症状、及び、ＧＬＰ-1又はＧＬＰ-2が仲介するすべての症状を治療するのにも適している。本発明の化合物は、利尿剤又は抗高血圧薬として使用することもでき、急性腎不全の予防や治療に適している。さらに、本発明の化合物は気道の炎症性疾患の治療に使用することもできる。また、例えば、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病又は潰瘍性大腸炎等の慢性の炎症性腸疾患や膵炎の予防及び治療にも適している。また、例えば、結腸炎や腸炎等の胃腸管への損傷又は障害のすべてのタイプに対して使用できる見込みもある。ＤＰＰ-IV阻害剤類及びＤＰＰ-IV阻害剤としての本発明の化合物は、不妊症の治療に、あるいはヒト又は哺乳動物の受精能の向上に、とりわけ不妊症がインシュリン抵抗性又は多嚢胞性卵巣症候群に関係している場合は、これらに適用することもできそうである。一方で、これらの物質は、精子の運動性に好影響を及ぼすことができるので男性の避妊薬として使用することができる。また、これらの物質は、身長が伸びないことに関連した成長ホルモンの欠乏の治療にも適しており、成長ホルモンが適用されるようないずれの適応症においても効果的に用いることができる。また、本発明の化合物は、ＤＰＰ-IVに対する阻害効果によって、例えば慢性関節リウマチ、多発硬化症、甲状腺炎及びバセドウ病等の様々な自己免疫疾患の治療にも適している。さらにウィルス性の疾病を治療するのにも用いることができ、例えばＨＩＶ感染において血液生成を刺激するのに用いることができ、良性前立腺過形成、歯肉炎に用いることができ、同様に、神経細胞欠陥や、例えばアルツハイマー病等の神経変性による疾病の治療にも使用できる。前記化合物は腫瘍の治療に用いることもでき、特に腫瘍の浸潤及び転移の修正に用いることができ、例としては、Ｔ細胞リンパ腫、急性リンパ球性白血病、細���性膵癌、基底細胞癌又は乳癌の治療における使用である。他の適応症は、卒中、様々な原因による虚血、パーキンソン病及び片頭痛である。さらに、濾胞性及び表皮性の角質増殖症、ケラチノサイトの増殖、乾癬、脳脊髄炎、糸球体腎炎、脂肪異栄養症、ならびに心身症、抑鬱症及びあらゆる種類の神経精神学的症状も適応症として挙げられる。
【００２８】
本発明の化合物は他の有効成分と併用して使うこともできる。このような併用に適した治療薬としては、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素化合物（例えばグリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド）、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン（例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ-ガンマ作動薬（例えばGI262570）及び拮抗薬、ＰＰＡＲ-ガンマ／アルファモジュレータ（例えばKRP297）、アルファ−グルコシダーゼ阻害薬（例えばアカルボーズ、ボグリボーズ）、他のＤＰＰ-IV阻害剤、アルファ２拮抗薬、インシュリン及びその類似物、ＧＬＰ-1及びその類似物（例えばエキセンディン-4）又はアミリン等の抗糖尿病剤が挙げられる。また、T-1095等のＳＧＬＴ２阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、肝臓中で規制のなくなったグルコース産生に影響を及ぼす物質、例えば、グルコース−６−ホスファターゼもしくはフルクトース−1,6−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコゲンホスホリラーゼ、グルカゴン受容体拮抗薬及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害剤、グリコゲンシンターゼキナーゼもしくはピルビン酸デヒドロキナーゼ、HMG-CoA-レダクターゼ阻害剤（例えばシンバスタチン、アトロバスタチン）等の脂質低下剤、フィブラート系薬剤（例えばベザフィブラート、フェノフィブラート）、ニコチン酸及びその誘導体、ＰＰＡＲ-アルファ作動薬、ＰＰＡＲ-デルタ作動薬、ＡＣＡＴ阻害剤（例えばアヴァシミブ（avasimibe））、又は例えばエゼチミブ等のコレステロール再吸収阻害剤、例えばコレスチラミン等の胆汁酸結合物質、回腸への胆汁酸輸送の阻害剤、例えばＣＥＴＰ阻害剤又はＡＢＣ１調整剤等のＨＤＬを上昇させる化合物、あるいは、肥満治療用の有効成分で例えばシブトラミンもしくはテトラヒドロリポスタチン、デックスフェンフルラミン、アクソキン、カンナビノイド１受容体の拮抗薬、ＭＣＨ-1受容体拮抗薬、ＭＣ４受容体作動薬、ＮＰＹ５もしくはＮＰＹ２拮抗薬、又はＳＢ-418790もしくはＡＤ-9677等のβ3−作動薬、ならびに5HT2c受容体の作動薬。
【００２９】
また、例えばＡII拮抗薬もしくはＡＣＥ阻害剤等の高血圧治療用の薬、利尿薬、β−ブロッカー、カルシウム拮抗薬等、又はこれらを組み合わせたものと、本化合物を混合することも可能である。
このような効果を得るのに必要な投与量は、静脈投与の場合、１〜100mgが好都合であり、１〜30mgがより好ましく、経口投与の場合は１〜1000mgが好都合であり、１〜100mgがより好ましく、どちらの場合も１日１〜４回投与である。この目的のために、本発明にしたがって調製された化学式Ｉの化合物は、他の有効成分と任意で併用してもよいが、１種以上の従来の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は固い脂肪等の脂肪質物質、あるいはこれらの好適な混合物等と一緒に混和して、錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤又は坐剤等の従来からの製剤にすればよい。
以下の実施例は本発明を例示するためのものである。
【００３０】
出発化合物の調製
実施例１
1-[2-(2-ホルミルアミノ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-8-[3-(t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
1.2mlのギ酸と2mlの無水酢酸との混合物を10分間60℃に加熱する。この混合物1mlを226mgの1-[2-(2-アミノ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-8-[3-(t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチンに添加し、反応混合物を80℃で15分間攪拌する。進行させるために、反応混合物を塩化メチレンと混合し、飽和炭酸カリウム溶液で徐々にアルカリ化する。水性相を塩化メチレンで抽出し、有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させる。さらに、粗生成物をこれ以上精製せずに反応させる。
収量：186mg（理論値の78%）
Ｒf値：0.40（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル = 3:7）
質量スペクトル（ESI+）: m/z = 594[M+H]+
以下の化合物は実施例Ｉと同様にして得られる。
（１）1-[2-(2-ホルミルアミノ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[3-(t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Ｒf値：0.23（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル = 3:7）
質量スペクトル（ESI+）: m/z = 578[M+H]+
【００３１】
実施例II
1-[2-(2-アミノ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-8-[3-(t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
1-[2-(2-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-8-[3-(t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチンを、エタノール、水及び氷酢酸（150:50:14）の混合物中、90℃で鉄粉で処理することによって調製される。
質量スペクトル（ESI+）: m/z = 566[M+H]+
以下の化合物は実施例IIと同様にして得られる。
（１）1-[2-(2-アミノ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチル-1-イル)-8-ブロモ-キサンチン
質量スペクトル（ESI+）: m/z = 430、432[M+H]+
（２）1-[2-(2-アミノ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-((E)-2-ブテン-1-イル)-8-[(R)-3-(t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル（ESI+）: m/z = 552[M+H]+
（３）1-[2-(2-アミノ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-((E)-2-ブテン-1-イル)-8-ブロモ-キサンチン
Ｒf値：0.62（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル = 4:6）
質量スペクトル（ESI+）: m/z = 432、434[M+H]+
【００３２】
実施例III
1-[2-(2-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-8-[3-(t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
2.20gの3-t-ブチルオキシカルボニルアミノ-ピペリジンを、4.40gの1-[2-(2-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-8-クロロ-キサンチンと1.30gの炭酸ナトリウムを含む50mlのジメチルスルホキシドに65℃で添加する。反応混合物を65℃でおよそ16時間攪拌する。室温まで冷却した後、反応混合物を600mlの水と100gの氷との混合物に投入する。生成した析出物を吸引濾過し、水で洗浄する。濾過ケークをジエチルエーテルに溶解し、溶液を乾燥、蒸発させる。フラスコの茶色い樹脂質の残渣をジイソプロピルエーテルで結晶化させる。
収量：3.30g（理論値の54%）
Ｒf値：0.52（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル = 3:7）
質量スペクトル（ESI+）: m/z = 596[M+H]+
以下の化合物は実施例IIIと同様にして得られる。
（１）1-[2-(2-アミノ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[3-(t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Ｒf値：0.50（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール = 95:5）
質量スペクトル（ESI+）: m/z = 550[M+H]+
（２）1-[2-(2-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-((E)-2-ブテン-1-イル)-8-[(R)-3-(t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Ｒf値：0.50（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル = 1:2）
（３）1-[2-(2-アミノ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-((E)-2-ブテン-1-イル)-8-[(S)-3-(t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Ｒf値：0.40（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル = 4:6）
質量スペクトル（ESI+）: m/z = 552[M+H]+
（４）3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
融点：197〜200℃
質量スペクトル（ESI+）: m/z = 417[M+H]+
（５）3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-3-(t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Ｒf値：0.52（シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル（ESI+）: m/z = 417[M+H]+
（６）1-[2-(2-アミノ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-((E)-2-ブテン-1-イル)-8-[3-(t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Ｒf値：0.20（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル = 1:1）
質量スペクトル（ESI+）: m/z = 552[M+H]+
【００３３】
実施例IV
1-[2-(2-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-8-クロロ-キサンチン
6.02gの3-メチル-7-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-8-クロロ-キサンチンと、5.86gの2-ブロモ-1-(2-ニトロ-フェニル)-エタノンと5.00gの炭酸カリウムとの混合物を含む150mlのN,N-ジメチルホルムアミドを60℃でおよそ26時間攪拌する。進行させるために、冷却した反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液500mlと氷200gとの混合物に投入する。生成した析出物を吸引濾過し、乾燥させる。
収量：6.32g（理論値の65%）
Ｒf値：0.50（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル = 4:6）
質量スペクトル（ESI+）: m/z = 432、434[M+H]+
以下の化合物は実施例IVと同様にして得られる。
（１）1-[2-(2-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモ-キサンチン
Ｒf値：0.77（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール = 95:5）
質量スペクトル（ESI+）: m/z = 460、462[M+H]+
（２）1-[2-(2-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-((E)-2-ブテン-1-イル)-8-ブロモ-キサンチン
Ｒf値：0.50（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル = 1:1）
質量スペクトル（ESI+）: m/z = 462、464[M+H]+
（３）1-[2-(2-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Ｒf値：0.60（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール = 95:5）
（４）1-[2-(2-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-3-(t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Ｒf値：0.60（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール = 95:5）
質量スペクトル（ESI+）: m/z = 580[M+H]+
【００３４】
実施例Ｖ
3-メチル-7-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-8-クロロ-キサンチン
5.87mlの1-ブロモ-3-メチル-2-ブテンを、10.56gの3-メチル-8-クロロ-キサンチンと17mlのヒューニッヒ塩基とを含む100mlのN,N-ジメチルホルムアミドに添加する。反応混合物を室温でおよそ10分間攪拌した後、800mlの水と混合する。生成した薄い色の析出物を吸引濾過し、エタノールとジエチルエーテルで洗浄し乾燥させる。
収量：10.56g（理論値の81%）
質量スペクトル（ESI+）: m/z = 269、271[M+H]+
以下の化合物は実施例Ｖと同様にして得られる。
（１）3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモ-キサンチン
Ｒf値：0.72（シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル（ESI+）: m/z = 297、299[M+H]+
（２）3-メチル-7-((E)-2-ブテン-1-イル)-8-ブロモ-キサンチン
質量スペクトル（ESI+）: m/z = 299、301[M+H]+
【００３５】
実施例VI
1-(2-｛2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-フェニル｝-2-オキソ-エチル)-3-メチル-7-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-8-8-[3-(t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
242mgの1-[2-(2-アミノ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-8-[3-(t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチンと44μlのピリジンとの混合物を含むN,N-ジメチルホルムアミドを、39μlのシクロプロパンカルボン酸塩化物と混合し、80℃で２時間攪拌する。その後、さらに20μlのピリジンと30μlのシクロプロパンカルボン酸塩化物とを加える。80℃でさらに10時間経過後、冷却した反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水と混合する。水性相を塩化メチレンで抽出し、有機相を合わせて蒸発させる。シクロヘキサン／酢酸エチル（7:3〜4:6）を溶離剤として、粗生成物をシリカゲルカラムを通して精製する。
収量：90mg（理論値の33%）
Ｒf値：0.60（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル = 3:7）
以下の化合物は実施例VIと同様にして得られる。
（１）1-(2-｛2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-フェニル｝-2-オキソ-エチル)-3-メチル-7-((E)-2-ブテン-1-イル)-8-[(R)-3-(t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Ｒf値：0.30（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル／イソプロパノール= 8:1:1）
質量スペクトル（ESI+）: m/z = 620[M+H]+
（２）1-(2-｛2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-フェニル｝-2-オキソ-エチル)-3-メチル-7-((E)-2-ブテン-1-イル)-8-[(S)-3-(t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Ｒf値：0.53（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル／イソプロパノール= 14:3:3）
質量スペクトル（ESI+）: m/z = 620[M+H]+
（３）1-(2-｛2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-フェニル｝-2-オキソ-エチル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Ｒf値：0.35（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール= 95:5）
質量スペクトル（ESI+）: m/z = 618[M+H]+
（４）1-(2-｛2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-フェニル｝-2-オキソ-エチル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-3-(t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Ｒf値：0.35（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール= 95:5）
質量スペクトル（ESI+）: m/z = 618[M+H]+
（５）1-[2-(2-｛[(ピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ｝-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-((E)-2-ブテン-1-イル)-8-[3-(t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Ｒf値：0.55（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル／イソプロパノール= 14:3:3）
質量スペクトル（ESI+）: m/z = 657[M+H]+
【００３６】
実施例VII
1-[2-(2-アミノ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
1-[2-(2-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチンを、メチルグリコールと水（3:2）とを含む混合物中100℃で亜ジチオン酸ナトリウムを用いて還元することによって、調製される。
Ｒf値：0.50（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル = 4:6）
以下の化合物は実施例VIIと同様にして得られる。
（１）1-[2-(2-アミノ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-3-(t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Ｒf値：0.34（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール= 95:5）
【００３７】
最終化合物の調製
実施例１
1-[2-(2-ホルミルアミノ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
180mgの1-[2-(2-ホルミルアミノ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-8-[3-(t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチンを含む4mlの塩化メチレン溶液を、1mlのトリフルオロ酢酸と混合し、室温で30分間攪拌する。進行させるために、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で幾分かアルカリ性にして、水性相を塩化メチレンで抽出する。有機相を合わせて蒸発させ、シリカゲルカラムを通して精製する。
収量：130mg（理論値の87%）
Ｒf値：0.38（既製の逆相薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレート（Ｅ．メルク社）アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸 = 100:100:0.1）
質量スペクトル（ESI+）: m/z = 494[M+H]+
以下の化合物は実施例１と同様にして得られる。
（１）1-(2-｛2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-フェニル｝-2-オキソ-エチル)-3-メチル-7-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Ｒf値：0.35（既製の逆相薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレート（Ｅ．メルク社）アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸 = 100:100:0.1）
質量スペクトル（ESI+）: m/z = 534[M+H]+
（２）1-[2-(2-ホルミルアミノ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Ｒf値：0.20（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水 = 90:10:1）
質量スペクトル（ESI+）: m/z = 478[M+H]+
（３）1-(2-｛2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-フェニル｝-2-オキソ-エチル)-3-メチル-7-((E)-2-ブテン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Ｒf値：0.50（既製の逆相薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレート（Ｅ．メルク社）アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸 = 50:50:0.1）
質量スペクトル（ESI+）: m/z = 520[M+H]+
（４）1-(2-｛2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-フェニル｝-2-オキソ-エチル)-3-メチル-7-((E)-2-ブテン-1-イル)-8-((S)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Ｒf値：0.50（既製の逆相薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレート（Ｅ．メルク社）アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸 = 50:50:0.1）
質量スペクトル（ESI+）: m/z = 520[M+H]+
（５）1-(2-｛2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-フェニル｝-2-オキソ-エチル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
質量スペクトル（ESI+）: m/z = 518[M+H]+
（６）1-(2-｛2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-フェニル｝-2-オキソ-エチル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((S)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
Ｒf値：0.14（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水 = 90:10:1）
質量スペクトル（ESI+）: m/z = 518[M+H]+
（７）1-[2-(2-｛[(ピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ｝-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-((E)-2-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
質量スペクトル（ESI+）: m/z = 557[M+H]+
【００３８】
以下の化合物も前述の実施例及び文献から公知の他の方法によって同様に得ることができる。
（１）1-(2-｛2-[(シクロブチルカルボニル)アミノ]-フェニル｝-2-オキソ-エチル)-3-メチル-7-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（２）1-(2-｛2-[(シクロペンチルカルボニル)アミノ]-フェニル｝-2-オキソ-エチル)-3-メチル-7-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（３）1-(2-｛2-[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]-フェニル｝-2-オキソ-エチル)-3-メチル-7-((E)-2-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（４）1-(2-｛2-[(シクロヘプチルカルボニル)アミノ]-フェニル｝-2-オキソ-エチル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（５）1-[2-(2-｛[(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)カルボニル]アミノ｝-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（６）1-[2-(2-｛[(ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルボニル]アミノ｝-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-((E)-2-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（７）1-[2-(2-｛[(1-シクロブテン-1-イル)カルボニル]アミノ｝-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（８）1-[2-(2-｛[(1-シクロペンテン-1-イル)カルボニル]アミノ｝-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-[(1-シクロペンテン-1-イル)メチル]-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（９）1-[2-(2-｛[(1-シクロヘキセン-1-イル)カルボニル]アミノ｝-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-((E)-2-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（１０）1-[2-(2-｛[(2-オキソ-シクロヘキサン-1-イル)カルボニル]アミノ｝-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-[(1-シクロペンテン-1-イル)メチル]-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
【００３９】
（１１）1-[2-(2-｛[(2,6-ジオキソ-シクロヘキサン-1-イル)カルボニル]アミノ｝-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-[(1-シクロペンテン-1-イル)メチル]-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（１２）1-[2-(2-｛[(テトラヒドロ-フラン-2-イル)カルボニル]アミノ｝-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（１３）1-[2-(2-｛[(テトラヒドロ-フラン-3-イル)カルボニル]アミノ｝-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（１４）1-[2-(2-｛[(テトラヒドロ-チオフェン-2-イル)カルボニル]アミノ｝-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-[(1-シクロペンテン-1-イル)メチル]-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（１５）1-[2-(2-｛[(テトラヒドロ-チオフェン-3-イル)カルボニル]アミノ｝-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（１６）1-[2-(2-｛[(1-オキソ-テトラヒドロ-チオフェン-2-イル)カルボニル]アミノ｝-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-[(1-シクロペンテン-1-イル)メチル]-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（１７）1-[2-(2-｛[(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-チオフェン-2-イル)カルボニル]アミノ｝-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-[(1-シクロペンテン-1-イル)メチル]-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（１８）1-[2-(2-｛[(ピロリジン-2-イル)カルボニル]アミノ｝-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（１９）1-[2-(2-｛[(ピロリジン-3-イル)カルボニル]アミノ｝-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-((E)-2-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
【００４０】
（２０）1-[2-(2-｛[(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)カルボニル]アミノ｝-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（２１）1-[2-(2-｛[([1,3]ジオキソラン-4-イル)カルボニル]アミノ｝-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-((E)-1-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（２２）1-[2-(2-｛[([1,4]ジオキサン-2-イル)カルボニル]アミノ｝-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（２３）1-[2-(2-｛[(モルホリン-2-イル)カルボニル]アミノ｝-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-((E)-2-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（２４）1-[2-(2-｛[(ピペラジン-2-イル)カルボニル]アミノ｝-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（２５）1-[2-(2-｛[(5-オキソ-ピロリジン-2-イル)カルボニル]アミノ｝-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-[(1-シクロペンテン-1-イル)メチル]-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（２６）1-[2-(2-｛[(6-オキソ-ピペリジン-2-イル)カルボニル]アミノ｝-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（２７）1-[2-(2-｛[(2-オキソ-オキサゾリジン-4-イル)カルボニル]アミノ｝-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-((E)-1-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（２８）1-[2-(2-｛[(シクロプロピルメチル)カルボニル]アミノ｝-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（２９）1-[2-(2-｛[(ピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ｝-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（３０）1-(2-｛2-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-フェニル｝-2-オキソ-エチル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（３１）1-(2-｛2-[(フェニルスルホニル)アミノ]-フェニル｝-2-オキソ-エチル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、及び
（３２）1-(2-｛2-[(ベンジルスルホニル)アミノ]-フェニル｝-2-オキソ-エチル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン。
【００４１】
実施例２
有効成分７５ｍｇを含有する被覆錠剤
１錠の錠剤コアに以下を含む。
有効成分                              75.0mg 
燐酸カルシウム                        93.0mg 
コーンスターチ                        35.5mg 
ポリビニルピロリドン                  10.0mg 
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    15.0mg 
ステアリン酸マグネシウム               1.5mg 
230.0mg
調製：
有効成分を、燐酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び所定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合する。直径13mmのブランクを錠剤製造装置で作製し、これを適当な装置を用いてメッシュサイズが1.5mmの篩にこすりつけて通し、残りのステアリン酸マグネシウムと混合する。この粒状物を錠剤製造装置で圧縮して所望の形状の錠剤を形成する。
コア重量：230mg
ダイ：９mm（凸状）
こうして作製された錠剤コアを、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから実質的になるフィルムで被覆する。できあがったフィルム被覆錠剤に、蜜蝋を用いて艶出しを施す。
被覆錠剤の重量：245mg
【００４２】
実施例３
有効成分１００ｍｇを含有する錠剤
組成：
１錠に以下を含む。
有効成分                              100.0mg 
ラクトース                             80.0mg 
コーンスターチ                         34.0mg 
ポリビニルピロリドン                    4.0mg 
ステアリン酸マグネシウム                2.0mg 
220.0mg
調製方法：
有効成分、ラクトース及びスターチを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。湿った組成物を篩（メッシュサイズ2.0mm）にかけ、ラック型乾燥機内で50℃で乾燥させた後、再度、篩（メッシュサイズ1.5mm）にかけ、潤滑剤を添加する。できあがった混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤重量：220mg
直径：10mm（２平面型で、両側面が切子面であり一方の側面には切り欠きが設けられている。）
【００４３】
実施例４
有効成分１５０ｍｇのを含有する錠剤
組成：
１錠に以下を含む。
有効成分                              150.0mg 
粉末状ラクトース                       89.0mg 
コーンスターチ                         40.0mg 
コロイド状シリカ                       10.0mg
ポリビニルピロリドン                   10.0mg 
ステアリン酸マグネシウム                1.0mg 
300.0mg
調製：
ラクトース、コーンスターチ及びシリカと混合した有効成分を、ポリビニルピロリドンの20％水溶液で湿らせ、メッシュサイズ1.5mmの篩に通す。粒状物を45℃で乾燥させた後、同じ篩に再度通し、所定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物から錠剤を圧縮して得る。
錠剤重量：300mg
ダイ：10mm、平面
【００４４】
実施例５
有効成分１５０ｍｇを含有するゼラチンハードカプセル剤
１カプセル剤に以下を含む。
有効成分                              150.0mg 
コーンスターチ（乾燥）              約 80.0mg   
ラクトース（粉末状）                約 87.0mg 
ステアリン酸マグネシウム                3.0mg 
約420.0mg
調製：
有効成分を賦形剤成分と混合し、メッシュサイズ0.75mmの篩に通し、適当な装置を用いて均一に混合する。できあがった混合物をゼラチンハードカプセル（サイズ１号）に充填する。
カプセル充填物：約320mg
カプセルのシェル：サイズ１号、ゼラチン系ハードカプセル
【００４５】
実施例６
有効成分１５０ｍｇを含有する坐剤
坐剤１個に以下を含む。
有効成分                                      150.0mg 
ポリエチレングリコール1500                    550.0mg 
ポリエチレングリコール6000                    460.0mg 
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン  840.0mg 
2,000.0mg
調製：
坐剤の素材を溶融後、有効成分をその中に均一に分散させ、溶融物を冷却した型に注入する。
【００４６】
実施例７
有効成分５０ｍｇを含有する懸濁剤
１００ｍｌの懸濁剤に以下を含む。
有効成分                                       1.00g  
カルボキシメチルセルロースナトリウム塩         0.10g
p-ヒドロキシ安息香酸メチル                     0.05g
p-ヒドロキシ安息香酸プロピル                   0.01g
グルコース                                    10.00g
グリセロール                                   5.00g
70%ソルビトール溶液                           20.00g
香料添加剤                                     0.30g
蒸留水                                      適量100ml
調製：
蒸留水を70℃に加熱する。その蒸留水中に、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル及びｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルをグリセロールとカルボキシメチルセルロースナトリウム塩と一緒に攪拌しながら溶解させる。溶液を周囲温度まで冷却し、攪拌しながら有効成分を加えて溶液中で均一に分散させる。糖、即ちソルビトール溶液と、香料添加剤とを添加して溶解させた後、懸濁液を攪拌しながら真空にして空気を除去する。
５ｍｌの懸濁剤に、有効成分５０ｍｇを含む。
【００４７】
実施例８
有効成分１０ｍｇを含有するアンプル
組成：
有効成分                                     10.0mg  
0.01N塩酸  適量
再蒸留水                                    約2.0ml
調製：
有効成分を0.01N塩酸の必要量中に溶解させ、一般的な塩を用いて等張性にし無菌濾過を行い２ｍｌのアンプルに移し入れる。
実施例９
有効成分５０ｍｇを含有するアンプル
組成：
有効成分                                    50.0mg  
0.01N塩酸  適量
再蒸留水                                  約10.0ml
調製：
有効成分を0.01N塩酸の必要量中に溶解させ、一般的な塩を用いて等張性にし無菌濾過を行い１０ｍｌのアンプルに移し入れる。
【国際調査報告】
2006501227.tif 000011
2006501227.tif 000012
2006501227.tif 000013
2006501227.tif 000014
2006501227.tif 000015
2006501227.tif 000016