(57)【要約】Y、R1〜R8およびR101〜R108は、明細書中と同様に定義される。式(II)の化合物および、MIFと式(I)の化合物とを接触させることを含むマクロファージ遊走阻止因子(MIF)のサイトカインまたは生物学的活性を阻害する方法を提供する。さらに本発明は、MIFサイトカインまたは生物学的活性が関与している疾患または状態を治療する方法に関しており、これは、式(I)の化合物を単独で、または併用療法の一部として投与することを含む。【化１】2006511445.tif 000095
2006511445.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
MIFと、サイトカインまたは生物学的活性阻害有効量の式(I)
【化１】
2006511445.tif 000092
[式中、
Yは、O、NR9またはS(O)qであり、
R1は、水素、C1〜C6アルキル、-(CR10R10')nハロ、-(CR10R10')nOR11、-(CR10R10')n-SR11、-(CR10R10')n-N(R12)2、-(CR1OR10')nS(O)R11、-(CR1OR10')nS(O)2R11、-(CR10R10')n-S(O)3R11、-(CR10R10')nC(O)R13、-(CR10R10')n-C(=NR14)R15または-(CR10R10')nR16から選択され;
R2は、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、-(CR10R10')mOR17、-(CR10R10')mSR17、-(CR10R10')mNR18R19、-(CR10R10')mS(O)R20、-(CR10R10')mS(O)2R20、-(CR10R10')mC(O)R20、-(CR10R10')mC(S)R20、-(CR10R10')mC(=NR11)R15または-(CR10R10')mR16から選択され;
R3、R4およびR5は独立に、水素、Cl〜C3アルキル、-(CR10R10')nN(R14)2、-(CR10R10')nOR14、-(CR10R10')mSRl4または-(CR10R10')nハロから選択され;
R6は、水素、C1〜C6アルキル、-C(O)C1〜C6アルキル、-C(O)N(R9)2-、-C(S)N(R9)2-、-(CR10R10')nR21から選択されるか、R6YおよびR5は一緒になって、-X-(CH2)t-Z-を形成してもよく、XおよびZは独立に、O、SまたはNR14から選択することができ;
R7およびR8は独立に、水素、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニルまたは-(CR10R10')nR22から選択され;
R9はそれぞれ独立に、HまたはC1〜C6アルキルから選択され;
R10およびR10'はそれぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロゲン、OR11、SR11、C1〜C3アルコキシ、CO2R14、N(R14)2、-CN、NO2、アリールまたはヘテロシクリルから選択され;
R11は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R12はそれぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、NH-C(=NR14)R15、C(O)R14またはC(S)R14から選択され;
R13は、水素、C1〜C6アルキル、OR14、SR14またはN(R14)2であり;
R14はそれぞれ独立に、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R15はC1〜C6アルキル、NH2、NH(C1〜C3アルキル)またはN(C1〜C3アルキル)2、OR23またはSR23であり;
R16は、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、SH、SC1〜C3アルキル、ハロ、C(O)R31、C(R24)3、CN、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R17は、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、(CR26R26')SR27、C(O)R25、CO2R25、C(S)R25、C(S)OR25、S(O)R25、S(O)2R25、[C(O)CH(R29)NH]r-R23または[糖]rから選択され;
R18およびR19は独立に、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、(CR26R26')sR27、C(O)R25、C(S)R25、S(O)R25、S(O)2R25、[C(O)CH(R29)NH]r-R23、[糖]r、C(=NR23)NH2またはNH-C(=NR23)NH2から選択され;
R20は、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、OR28、SR28、N(R28)2、[NH-CHR29C(O)]r-OR23、[糖]rまたは(CR26R26')sR27から選択され;
R21は、OR28、SR28、ハロまたはN(R25)2であり;
R22は、ハロ、CO2H、SO3H、NO2、NH2、CO2C1〜C3アルキル、SO3C1〜C3アルキルまたはC(R24)3であり;
R23は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R24はそれぞれ独立に、水素、ClまたはFから選択され;
R25はそれぞれ独立に、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、アリールまたは(CR26R26')sR27から選択され;
R26およびR26'はそれぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、CO2H、CO2C1〜C3アルキル、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、CN、NO2、アリールまたはヘテロアリールから選択され;
R27は、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、SH、SC1〜C3アルキル、ハロ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、C(O)R31、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R28はそれぞれ独立に、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニルまたは(CR26R26')sR30から選択され;
R29は、アミノ酸の特性基であり;
R30は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、C(O)R31、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R31は、C1〜C3アルキル、OH、C1〜C3アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルオキシであり;
qは、0、1、2または3であり;
nは、0、1、2または3であり;
mは、0または1から20であり;
rは、1から5であり;
sは、1から10であり;
tは、1または2であり;
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリールまたはヘテロシクリル基は場合によって、1回以上置換されていてもよい]
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを接触させることを含む、MIFのサイトカインまたは生物学的活性を阻害する方法。
【請求項２】
Yは、O、NH、NC1〜C6アルキルまたはS(O)qであり、qが、0、1、2または3である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
R1は、水素、C1〜C6アルキル、(CH2)nOH、(CH2)nNH2、(CH2)nSH、(CH2)nCF3、(CH2)nCO2H、(CH2)nCO2C1〜C3アルキル、(CH2)nC(O)NH2、(CH2)nC(O)NHC1〜C3アルキル、(CH2)nC(O)N(C1〜C3アルキル)2、(CH2)nSO3Hまたは(CH2)nSO3C1〜C3アルキルであり、nが、0、1、2または3である、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
R2は、C2〜C20アルキル、C1〜C20アルケニル、(CR10R10')mOH、(CR10R10')mOC1 〜C20アルキル、(CR10R10')mOC2〜C20アルケニル、(CR10R10')mOC(O)C1〜C20アルキル、(CR10R10')mOC(O)C2〜C20アルケニル、(CR10R10')mOC(O)アリール、(CR10R10')mO[C(O)CH(R29)NH]r-H、(CR10R10')mO[糖]r、(CR10R10')mNHC1〜C20アルキル、(CR10R10')mN(C1〜C20アルキル)2、(CR10R10')mNHC2〜C20アルケニル、(CR10R10')mN(C2〜C20アルケニル)2、(CR10R10'mN(C1〜C20アルキル)(C2〜C20アルケニル)、(CR10R10')mNHC(O)C1〜C20アルキル、(CR10R10')mNHC(O)C2〜C20アルケニル、(CR10R10')mNHC(O)アリール、(CR10R10')mNH[C(O)CH(R29)NH]r-H、(CR10R10')mNH-[糖]r、(CR10R10')mSO3H、(CR10R10')mSO3C1〜C20アルキル、(CR10R10')mSO3C2〜C20アルケニル、(CR10R10')mC(O)C1〜C20アルキル、(CR10R10')mC(O)C2〜C20アルケニル、(CR10R10')mCO2H、(CR10R10')mCO2C1〜C20アルキル、(CR10R10')mCO2C2〜C20アルケニル、(CR10R10')mC(O)NHC1〜C20アルキル、(CR10R10')mC(O)N(C1〜C20アルキル)2、(CR10R10')mC(O)NHC2〜C20アルケニル、(CR10R10')mC(O)N(C2〜C20アルケニル)2、(CR10R10')mC(O)N(C1〜C20アルキル)(C2〜C20アルケニル)、(CR10R10')mC(O)[NHCH(R29)C(O)]r-OH、(CR10R10')mC(O)[糖]r、(CR10R10')mハロ、(CR10R10')mCN、(CR10R10')mヘテロシクリル、(CR10R10')mアリール、(CR10R10')mNHC(=NH)NH2、(CR10R10')mSO2NHC1〜C20アルキル、(CR10R10')mC(O)O(CH2)1〜10CO2Hまたは(CR10R10')mC(O)O(CH2)1〜10CO2C1〜C3アルキルから選択され; R10およびR10'はそれぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロゲン、OH、OC1〜C6アルキル、CO2H、CO2C1〜C3アルキル、NH2、NHC1〜C3アルキル、-N(C1〜C3アルキル)2、CN、NO2、アリールまたはヘテロシクリルから選択され;R29は、アミノ酸の特性基であり、mは、0または1から20の整数であり、rは、1から5の整数である、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
R3は、水素、ハロ、NH2、OH、OC1〜C3アルキル、SHまたはSC1〜C3アルキルから選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、(CH2)nNH2、(CH2)nNHC1〜C3アルキル、(CH2)nNH(C1〜C3アルキル)2、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルから選択され、nは、0、1、2または3である、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
R5は、水素、ハロゲン、(CH2)nNH2、(CH2)nOH、(CH2)nOC1〜C3アルキル、(CH2)nSHまたは(CH2)nSC1〜C3アルキルから選択され、nは、0、1、2または3である、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
R6は、水素、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)NH(C1〜C3アルキル)、C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C(S)NH(C1〜C3アルキル)またはC(S)N(C1〜C3アルキル)2から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
R5およびR6Yが一緒になって、-X-(CH2)t-Z-を形成し、XおよびZが独立に、OおよびSから選択され、tが1または2である、請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
R7は、水素、C1〜C3アルキル、(CH2)nSO3H、(CH2)nNO2、(CH2)nOH、(CH2)nCO2H、(CH2)nNH2、(CH2)nハロ、(CH2)nCH2ハロ、(CH2)nCH(ハロ)2または(CH2)nC(ハロ)3から選択され、nは、0、1、2または3である、請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
R8は、水素、C1〜C3アルキルまたは(CH2)nR22から選択され、R22は、ハロ、CH2ハロ、CH(ハロ)2またはC(ハロ)3であり、nは、0、1、2または3である、請求項1に記載の方法。
【請求項１２】
各(CR10R10')のR10およびR10'の少なくとも1個が水素である、請求項1に記載の方法。
【請求項１３】
各(CR26R26')のR26およびR26'の少なくとも1個が水素である、請求項1に記載の方法。
【請求項１４】
Yは、O、NR9またはS(O)qであり;
R1は、水素、C1〜C6アルキル、-(CH2)nC(O)R13、-(CH2)nS(O)3R11、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-(CH2)nSHまたは-(CH2)nCF3であり、R11およびR13は、請求項1に記載されており;
R2は、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、-(CR10R10')mOR17、-(CR10R10')mSR17、-(CR10R10')mNR18R19、-(CR10R10')mS(O)R20、-(CR10R10')mS(O)2R20、-(CR10R10')mC(O)R20、-(CR10R10')mC(S)R20、-(CR10R10')mC(=NR11)R15または-(CR10R10')mR16から選択され、m、R10、R10'、R11、R15、R16、R17、R18、R19、R20は、請求項1に記載のとおりであり;
R3は、水素、ハロ、アミノ、OH、OC1〜C3アルキルまたはSHから選択され;
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、(CH2)nNH2、(CH2)nNHC1〜C3アルキル、(CH2)nNH(C1〜C3アルキル)2、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルから選択され;
R5は、水素、ハロゲン、(CH2)nNH2、(CH2)nOH、(CH2)nOC1〜C3アルキル、(CH2)nSHまたは(CH2)nSC1〜C3アルキルから選択され;
R6は、水素、C1〜C3アルキル、CH2ハロ、C(O)NH(C1〜C3アルキル)、C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C(S)NH(C1〜C3アルキル)またはC(S)N(C1〜C3アルキル)2、CH2OHまたはCH2SHであるか、または、
R5およびYR6は一緒になって、X-(CH2)t-Zを形成し、XおよびZは独立に、OおよびSから選択され;
R7は、水素、C1〜C3アルキルまたは(CH2)nSO3H、(CH2)nNO2、(CH2)nOH、(CH2)nCO2H、(CH2)nNH2、(CH2)nハロ、(CH2)nCH2ハロ、(CH2)nCH(ハロ)2または(CH2)nC(ハロ)3から選択され、
R8は、水素、C1〜C3アルキルまたは(CH2)nハロであり、
qおよびnは、0、1、2または3である、請求項1に記載の方法。
【請求項１５】
Yは、O、NR9またはS(O)qであり;
R1は、水素、(CH2)nCO2H、(CH2)nCO2C1〜C3アルキル、(CH2)nSO3H、(CH2)nNH2、C1〜C3アルキル、(CH2)nOHまたは(CH2)nCF3であり;
R2は、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、-(CR10R10')mOR17、-(CR10R10')mSR17、-(CR10R10')mNR18R19、-(CR10R10')mS(O)R20、-(CR10R10')mS(O)2R20、-(CR10R10')mC(O)R20、-(CR10R10')mC(S)R20、-(CR10R10')mC(=NR11)R15または-(CR10R10')mR16から選択され、m、R10、R10'、R11、R15、R16、R17、R18、R19、R20は、請求項1に記載のとおりであり;
R3は、水素、OHまたはOC1〜C3アルキルから選択され、
R4は、水素、C1〜C3アルキル、(CH2)nNH2、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルから選択され;
R5は、水素、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルであり;
R6は、水素、C1〜C3アルキル、CH2ハロ、C(O)NH(C1〜C3アルキル)、C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C(S)NH(C1〜C3アルキル)またはC(S)N(C1〜C3アルキル)2、CH2OHまたはCH2SHであるか、または;
R5およびR6は一緒になって、-O-(CH2)t-Oを形成し、tは、1または2であり;
R7は、水素、(CH2)nSO3H、(CH2)nNO2、(CH2)nNH2または(CH2)nハロから選択され、
R8は、水素、CH3、CF3またはCCl3であり;
qおよびnは、0、1、2または3である、請求項1に記載の方法。
【請求項１６】
Yは、O、NR9またはS(O)qであり;
R1は、水素、(CH2)nCO2H、(CH2)nCO2C1〜C3アルキル、(CH2)nSO3H、(CH2)nNH2、C1〜C3アルキル、(CH2)nOHまたは(CH2)nCF3であり;
R2は、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、-(CR10R10')mOH、-(CR10R10')mNHC1〜C20アルキル、-(CR10R10')mNH[C(O)CH(R29)NH]-H、-(CR10R10')mSO3H、-(CR10R10')mSO3C1〜C20アルキル、-(CR10R10')mC(O)C1〜C20アルキル、-(CR10R10')mCO2H、-(CR10R10')mCO2C1〜C20アルキル、-(CR10R10')mCN、-(CR10R10')mハロ、-(CR10R10')mアリール、-(CR10R10')mヘテロシクリル、-(CR10R10')mNHC(=NH)NH2、-(CR10R10')mSO2NHC1〜C20アルキル、CO2(CH2)1〜10CO2HまたはCO2(CH2)1〜10CO2C1〜C3アルキルから選択され、m、R10およびR10'は、請求項1の記載のとおりであり;
R3は、水素、OHまたはOC1〜C3アルキルから選択され、
R4は、水素、C1〜C3アルキル、(CH2)nNH2、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルから選択され;
R5は、水素、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルであり;
R6は、水素、C1〜C3アルキル、CH2ハロ、C(O)NH(C1〜C3アルキル)、C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C(S)NH(C1〜C3アルキル)またはC(S)N(C1〜C3アルキル)2、CH2OHまたはCH2SHであるか、または;
R5およびR6は一緒になって、-O-(CH2)t-Oを形成し、tは、1または2であり;
R7は、水素、(CH2)nSO3H、(CH2)nNO2、(CH2)nNH2または(CH2)nハロから選択され、
R8は、水素、CH3、CF3またはCCl3であり;
qおよびnは、0、1、2または3である、請求項1に記載の方法。
【請求項１７】
式(I)の化合物は、式(II):
【化２】
2006511445.tif 000093
[式中、
Yは、-O-、-NH-、-NC1〜C3アルキル-または-S(O)q-から選択され;
R101は、水素、C1〜C6アルキル、CO2HまたはCO2C1〜C6アルキルから選択され;
R102は、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、CO2H、CO2C1〜C20アルキル、CO2C2〜C20アルケニル、CO2(CH2)mR109、SO3H、SO3C1〜C20アルキル、SO3C2〜C20アルケニル、SO3(CH2)mR109、C(O)C1〜C20アルキルまたは(CH2)mR110から選択され;
R103は、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはC1〜C3アルキルから選択され;
R104は、水素、C1〜C3アルキル、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2または(CH2)nOHから選択され;
R105は、水素、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルから選択され;
R106は、水素、C1〜C3アルキル、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C3アルキル)、C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C(S)NH2、C(S)NH(C1〜C3アルキル)またはC(S)N(C1〜C3アルキル)2から選択され;
R107は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、SO3HまたはCO2Hから選択され;
R108は、水素またはメチルから選択され;
R109は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、CO2HまたはCO2C1〜C3アルキルから選択され;
R110は、ヒドロキシ、C1〜C3アルキル、ハロ、CO2H、CO2C1〜C3アルキル、CN、NH2、NH(C1〜C3アルキル)またはN(C1〜C3アルキル)2から選択され;
nは、0または1から3の整数であり;
mは、0または1から20の整数であり;
アルキル、アルケニルまたはアルキルオキシ基は場合によって、１回以上置換されていてもよい]
の化合物である、請求項1に記載の方法。
【請求項１８】
式(I)の化合物は、
6,7-ジヒドロキシ-2-ナフタレン
6,7-ジメトキシ-2-ナフタレン
6,7-ジメトキシ-2-アセトナフトン
6,7-ジメトキシ-2-ナフトエ酸
2-カルボキシ-6-ヒドロキシナフタレン-5-スルホン酸
6,7-ジヒドロキシ-2-ナフタレンスルホン酸
ペンチル6,7-ジヒドロキシ-2-ナフタレンスルホネート
6-ヒドロキシ-2-ナフタレンスルホン酸
6-メチルアミノ-2-ナフタレンスルホン酸
2,3-ジヒドロナフト[2,3-b][1,4]ダイオキシン-7-カルボン酸
メチル6-ヒドロキシ-2-ナフトエート
ドデカニル-6-ヒドロキシ-2-ナフトエート
[(6-ヒドロキシ-2-ナフチル)カルボニル]オキシヘキサン酸
(6-メトキシ-6-オキソヘキシル)-6-ヒドロキシ-2-ナフトエート
6-ヒドロキシ-5-ニトロ-2-ナフトエ酸
エチル1,6-ジヒドロキシ-2-ナフトエート
エチル6-[(ジメチルアミノ)カルボニル]スルファニル-1-メトキシ-2-ナフトエート
エチル6-ヒドロキシ-1-メトキシ-2-ナフトエート
エチル6-[(ジメチルアミノ)チオカルボニル]オキシ-1-メトキシ-2-ナフトエート
7-メトキシ-3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸
メチル7-メトキシ-3-ヒドロキシ-2-ナフトエート
メチル7-メトキシ-3-メチル-2-ナフトエート
7-メトキシ-3-メチル-2-ナフトエ酸
5-ブロモ-6-メトキシ-2-メチル-3-ナフトエ酸
6-ヒドロキシ-[2-(1-ペンチルアミノ)メチル]-3-ナフトエ酸
メチル3-ブロモメチル-7-ヒドロキシ-2-ナフトエート
メチル7-メトキシ-2-ナフトエート
メチル7-ヒドロキシ-2-ナフトエート
メチル7-ヒドロキシ-8-ニトロ-2-ナフトエート
メチル6-ヒドロキシ-5-ニトロ-2-ナフトエート
メチル6-メトキシ-5-ニトロ-2-ナフトエート
メチル5-アミノ-6-メトキシ-2-ナフトエート
メチル6-メトキシ-2-ナフトエート
2-ヒドロキシメチル-6-メトキシナフタレン
2-ブロモメチル-6-メトキシ-ナフタレン
2-シアノメチル-6-メトキシナフタレン
2-(1-シアノ-1-ヘキス-5-エニル)-6-メトキシナフタレン
2-(6-メトキシ-2-ナフチル)ヘプト-6-エン酸
メチル2-(6-メトキシ-2-ナフチル)ヘプト-6-エノエート
7-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)ヘプタン酸
メチル6-メトキシ-8-メチル-2-ナフトエートエステル
6-ヒドロキシ-2-ナフタノン酸
6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸
2,6-ナフタレンジスルホン酸
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項１９】
MIFサイトカインまたは生物学的活性が関与している疾患または状態を治療、予防または診断する方法において、治療的、予防的または診断的に有効な量の、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項２０】
疾患または状態が、自己免疫疾患、充実性もしくは造血性腫瘍または慢性もしくは急性炎症疾患から選択される、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
疾患または状態が、リウマチ病、脊椎関節症、結晶性関節症、ライム病、結合組織病、脈管炎、糸球体腎炎、間質性腎炎、炎症性腸疾患、消化性潰瘍性疾患、胃炎、食道炎、肝臓疾患、自己免疫疾患、肺疾患、原発性または転移性のがん、アテローム硬化症、視床下部-下垂体-副腎軸の疾患、脳疾患、角膜疾患、虹彩炎、虹彩毛様体炎、白内障、ブドウ膜炎、サルコイドーシス、血管形成の変化を特徴とする疾患、子宮内膜機能、乾癬、内毒素(敗血症性)ショック、外毒素(敗血症性)ショック、感染性(真性敗血症性)ショック、感染の他の合併症、骨盤内炎症性疾患、移植拒絶、アレルギー、アレルギー性鼻炎、骨疾患、アトピー性皮膚炎、UV(B)誘発真皮細胞活性化、マラリア合併症、真性糖尿病、疼痛、外傷また虚血の炎症性予後、睾丸機能不全および創傷治癒を含む群から選択される、請求項19に記載の方法。
【請求項２２】
疾患または状態が、慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、反応性関節炎、ライター症候群、痛風、偽痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、チャーグ-ストラウス症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、肝硬変、肝炎、真性糖尿病、甲状腺炎、重症筋無力症、硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、広汎性間質性肺疾患、塵肺、線維化性肺胞炎、ぜん息、気管支炎、気管支拡張、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、結腸がん、リンパ腫、肺がん、黒色腫、前立腺がん、乳がん、胃がん、白血病、子宮頚がんおよび転移がん、虚血性心疾患、心筋梗塞、発作、末梢血管疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症、糖尿病性網膜症、分娩、子宮内膜症、骨粗しょう症、ページェット病、日焼けおよび皮膚がんからなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
対象がヒトである、請求項19に記載の方法。
【請求項２４】
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグおよび薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する、薬剤組成物。
【請求項２５】
グルココルチコイドをさらに含有する、請求項24に記載の薬剤組成物。
【請求項２６】
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグおよび第2の治療薬を哺乳動物に投与することを含む、MIFサイトカインまたは生物学的活性が関与している疾患または状態を治療または予防する方法。
【請求項２７】
第2の治療薬は、グルココルチコイドである、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
グルココルチコイドおよび請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、グルココルチコイドによる治療が適応である疾患または状態を予防または治療する方法。
【請求項２９】
グルココルチコイドおよび請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、ステロイド耐性疾患を治療する方法。
【請求項３０】
グルココルチコイドと同時に、別々に、または連続して、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、哺乳動物でグルココルチコイドの効果を増強する方法。
【請求項３１】
式(II):
【化３】
2006511445.tif 000094
[式中、
Yは、-O-、-NH-、-NC1〜C3アルキル-または-S(O)q-から選択され;
R101は、水素、C1〜C6アルキル、CO2HまたはCO2C1〜C6アルキルから選択され;
R102は、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、CO2H、CO2C1〜C20アルキル、CO2C2〜C20アルケニル、CO2(CH2)mR109、SO3H、SO3C1〜C20アルキル、SO3C2〜C20アルケニル、SO3(CH2)mR109、C(O)C1〜C20アルキルまたは(CH2)mR110から選択され;
R103は、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはC1〜C3アルキルから選択され;
R104は、水素、C1〜C3アルキル、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2または(CH2)nOHから選択され;
R105は、水素、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルから選択され;
R106は、水素、C1〜C3アルキル、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C3アルキル)、C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C(S)NH2、C(S)NH(C1〜C3アルキル)またはC(S)N(C1〜C3アルキル)2から選択され;
R107は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、SO3HまたはCO2Hから選択され;
R108は、水素またはメチルから選択され;
R109は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、CO2HまたはCO2C1〜C3アルキルから選択され;
R110は、ヒドロキシ、C1〜C3アルキル、ハロ、CO2H、CO2C1〜C3アルキル、CN、NH2、NH(C1〜C3アルキル)またはN(C1〜C3アルキル)2から選択され;
nは、0または1から3の整数であり;
mは、0または1から20の整数であり;
アルキル、アルケニルまたはアルキルオキシ基は場合によって、１回以上置換されていてもよい]
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３２】
Yは、-O-、-S-、-NH-またはSO3から選択される、請求項31に記載の化合物。
【請求項３３】
R101は、水素、CO2HまたはCO2C1〜C3アルキルから選択される、請求項31に記載の化合物。
【請求項３４】
R102は、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、CO2H、CO2C1〜C20アルキル、CO2C2〜C20アルケニル、CO2(CH2)mCO2H、SO3H、SO3C1〜C20アルキル、SO3C2〜C30アルケニル、SO3(CH2)mCO2H、(CH2)mヒドロキシ、(CH2)mNH2、(CH2)mCNまたは(CH2)mハロから選択される、請求項31に記載の化合物。
【請求項３５】
R103は、水素、ヒドロキシまたはメトキシから選択される、請求項31に記載の化合物。
【請求項３６】
R104は、水素、ヒドロキシ、メチル、NH2またはCH2OHから選択される、請求項31に記載の化合物。
【請求項３７】
R105は、水素、ヒドロキシまたはメトキシから選択される、請求項31に記載の化合物。
【請求項３８】
R106は、水素、C1〜C3アルキル、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C3アルキル)、C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C(S)NH2、C(S)NH(C1〜C3アルキル)またはC(S)N(C1〜C3アルキル)2から選択される、請求項31に記載の化合物。
【請求項３９】
R107は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、NH2、ニトロまたはSO3Hから選択される、請求項31に記載の化合物。
【請求項４０】
R108は水素である、請求項31に記載の化合物。
【請求項４１】
6,7-ジメトキシ-2-アセトナフトン
2-カルボキシ-6-ヒドロキシナフタレン-5-スルホン酸
ペンチル6,7-ジヒドロキシ-2-ナフタレンスルホネート
2,3-ジヒドロナフト[2,3-b][1,4]ジオキシン-7-カルボン酸
メチル6-ヒドロキシ-2-ナフトエート
ドデカニル-6-ヒドロキシ-2-ナフトエート
[(6-ヒドロキシ-2ナフチル)カルボニル]オキシヘキサン酸
(6-メトキシ-6-オキソヘキシル)-6-ヒドロキシ-2-ナフトエート
6-ヒドロキシ-5-ニトロ-2-ナフトエ酸
エチル1,6-ジヒドロキシ-2-ナフトエート
エチル6-[(ジメチルアミノ)カルボニル]スルファニル-1-メトキシ-2-ナフトエート
エチル6-ヒドロキシ-1-メトキシ-2-ナフトエート
エチル6-[(ジメチルアミノ)チオカルボニル]オキシ-1-メトキシ-2-ナフトエート
7-メトキシ-3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸
メチル7-メトキシ-3-ヒドロキシ-2-ナフトエート
メチル7-メトキシ-3-メチル-2-ナフトエート
7-メトキシ-3-メチル-2-ナフトエ酸
5-ブロモ-6-メトキシ-2-メチル-3-ナフトエ酸
6-ヒドロキシ-[2-(1-ペンチルアミノ)メチル]-3-ナフトエ酸
メチル3-ブロモメチル-7-ヒドロキシ-2-ナフトエート
メチル7-メトキシ-2-ナフトエート
メチル7-ヒドロキシ-2-ナフトエート
メチル7-ヒドロキシ-8-ニトロ-2-ナフトエート
メチル6-ヒドロキシ-5-ニトロ-2-ナフトエート
メチル6-メトキシ-5-ニトロ-2-ナフトエート
メチル5-アミノ-6-メトキシ-2-ナフトエート
メチル6-メトキシ-2-ナフトエート
2-ヒドロキシメチル-6-メトキシナフタレン
2-ブロモメチル-6-メトキシ-ナフタレン
2-シアノメチル-6-メトキシナフタレン
2-(1-シアノ-1-ヘキス-5-エニル)-6-メトキシナフタレン
2-(6-メトキシ-2-ナフチル)ヘプト-6-エン酸
メチル2-(6-メトキシ-2-ナフチル)ヘプト-6-エノエート
7-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)ヘプタン酸
メチル6-メトキシ-8-メチル-2-ナフトエートエステル
からなる群から選択される、式(I)の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般的には、炎症性またはがん性疾患または状態などの細胞の活性化により生じる疾患または状態の治療に関する。本発明は特には、マクロファージ遊走阻止因子(MIF)のサイトカインまたは生物学的活性およびMIFのサイトカインまたは生物学的活性が関与している疾患または状態を阻止するために、ナフタレン誘導体を使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
MIFは、最初に同定されたT細胞由来可溶性リンホカインである。MIFは、マクロファージの遊走を変化させる能力を有する可溶性因子として初めは記載された(1)。MIFによる生物学的活性の原因となる分子は同定されていて、1989年にクローニングされた(2)。炎症部位で、マクロファージを活性化することが当初に判明し、免疫系では、多能な作用を有することが示されている。MIFは、炎症、傷害、虚血または悪性腫瘍が含まれるヒト疾患で発現されることが示されている。さらにMIFは、その抗炎症作用を無効にすることにより、グルココルチコイドと独特な関係を有する。
【０００３】
最近の研究では、MIFのモノクローナル抗体拮抗作用は、敗血症、一定のタイプのがんおよび遅延型過敏症を治療する際に利用することができることが示されている。さらにMIFの抗体拮抗作用は、アジュバントまたはコラーゲン誘発関節炎動物モデルおよび炎症および免疫疾患の他のモデルで活性を有することが示されている。
【０００４】
MIFの抗体拮抗作用は、治療的処置剤を提供しうる方法の1つであるが、このような生体分子は、商業ベースで調製するには費用がかかり、投与手段が限られ(通常は、注射による)、他の手段、例えば経口投与により投与するための製剤に加えることが容易ではないことがある。
【０００５】
小分子の阻害剤であれば、生体治療処置剤の使用に関連しているこのような１つ以上の困難さを克服しうる。したがって、MIFのサイトカインまたは生物学的活性に対する小分子阻害剤の必要性が存在している。MIFの小分子阻害剤は、単独でも、他の治療薬と組み合わせて投与されても、幅広い疾患で治療効果を有するであろう。
【０００６】
式(I)の化合物と組み合わせて使用することができる薬剤の例には、グルココルチコイド、抗リウマチ剤、免疫抑制剤、抗サイトカイン治療剤、窒素活性化タンパク質(MAP)キナーゼのアンタゴニストまたは阻害剤、核因子カッパ-B(NF-κB)シグナル伝達経路のアンタゴニストまたは阻害剤、接着分子および補助的刺激分子と相互作用する抗体、タンパク質治療剤または小分子治療剤、気管支拡張薬、エイコサノイド合成経路のアンタゴニスト、炎症性腸疾患を治療する際に使用される薬剤、抗がん剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、妨害RNAおよびリボザイムが含まれる。
【０００７】
例えば、グルココルチコイドは、50年以上にわたってヒトの疾患を治療するために使用されており、炎症、傷害、虚血および悪性腫瘍が含まれる幅広い疾患に有効である。疾患の予後へのその影響に関しては検討が続けられているが、炎症の症状および徴候に対するその作用は、特に短期間では、劇的でありうる。
【０００８】
その利点および効果にもかかわらず、グルココルチコイドの使用は、一般的な予測可能な用量依存性の毒性により限られている。副腎が過剰な内因性グルココルチコイドを産生する疾患であるクッシング病と同様に、グルココルチコイド治療は、免疫抑制(感染し易さの上昇をもたらす)、体重増加、体型の変化、高血圧、浮腫、真性糖尿病、白内障、骨粗しょう症、創傷治癒不良、皮膚の薄化、血管の脆弱化、多毛症および男性化の他の形態(女性で)を含む副作用を伴う。小児では、成長の遅延も認められる。これらの副作用は、クッシング様副作用として知られている。
【０００９】
グルココルチコイドの副作用は、用量に依存しているので、グルココルチコイドを他の治療薬と共に投与する併用療法を含む、投与必要量を低減する試みが研究されている。これらの併用療法は往々にして、「ステロイド節約」治療と称される。しかしながら、現在利用可能な併用療法は、非特異的である。それというのも、他の治療薬は、グルココルチコイドの有効性を阻害する生体事象に対処しないためである。したがってこのような併用療法は通常、重篤な副作用を伴う。
【００１０】
さらに、グルココルチコイドは、いくつかの疾患環境では十分には有効でなく、「ステロイド耐性」疾患の概念をもたらす。グルココルチコイドの作用を増幅または増強する薬剤ならば、これらの薬剤の用量を低減するだけではなく、「ステロイド耐性」疾患をステロイド感受性にしうるであろう。
【非特許文献１】Comprehensive Organic Transformations、R.C.Larock、1989年、VCH Publishers
【非特許文献２】Advanced Organic Chemistry、J.March、4th Edition(1992年)、Wiley InterScience
【非特許文献３】Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.Green & P.Wutz、John Wiley & Son、3rd Edition、1999年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
グルココルチコイドの投与レベルを低減することができる有効な治療に対する必要性が存在している。さらに、「ステロイド耐性」疾患を有効に治療する必要性も存在している。好ましくは、このような治療または処置は、グルココルチコイドの有効性を直接的に制限する因子に対処する。
【００１２】
MIFに対する治療的拮抗は、「ステロイド節約」効果を提供するか、「ステロイド耐性」疾患で治療の役に立ちうる。サイトカインなどの他の前炎症性分子とは異なり、MIFの発現および/または放出は、グルココルチコイドにより誘発されうる(3)、(4)。さらに、MIFは、グルココルチコイドの作用と直接的に拮抗しうる。このことは、マクロファージTNF、IL-1β、IL-6およびIL-8分泌の場合と(5)、(6)、T細胞増殖およびIL-2放出の場合とで(7)示されている。in vivoでは、MIFは、内毒素性ショックおよび実験関節炎を含むモデルで強力なグルココルチコイドアンタゴニスト効果を発揮する(5)、(8)。グルココルチコイドで治療される炎症または他の疾患では、MIFが発現されて、グルココルチコイドによる炎症の阻止を妨げる作用を発揮する。したがって、MIFに対する治療的拮抗は、グルココルチコイドの抗炎症作用を阻害するMIFの役割を奪って、グルココルチコイドを優勢にするであろうことが提案されている。このことが、本来の「ステロイド節約」療法の初めの例となるであろう。抗MIF抗体治療は、ラットアジュバント関節炎での副腎摘出の効果を逆転させるという観察は、この仮説を支持している(9)。MIFの天然のグルココルチコイド「反調節剤」作用を中和することにより、MIFに対する拮抗により、炎症性疾患、特に、グルココルチコイド耐性を伴う疾患で、ステロイド投与量を減らすか、ステロイドを中止することさえできるであろうことが想像される(10)、(11)。したがって、MIFのサイトカインまたは生物学的活性の治療的アンタゴニストに対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本明細書および後続の請求項を通して、他の内容が必要とされていない限り、「含む」との用語ならびに「含まれる」および「含んでいる」などのバリエーションは、記載の整数もしくはステップまたは整数またはステップの群の包括を含むと理解されるが、他の整数もしくはステップまたは整数またはステップの群を排除するものではない。
【００１４】
第1の態様では、本発明は、MIFと、サイトカインまたは生物学的活性阻害有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグとを接触させることを含む、MIFのサイトカインまたは生物学的活性を阻害する方法を提供する。
【００１５】
【化１】
2006511445.tif 000003
【００１６】
[式中、
Yは、O、NR9またはS(O)qであり、
R1は、水素、C1〜C6アルキル、-(CR10R10')nハロ、-(CR10R10')nOR11、-(CR10R10')n-SR11、-(CR10R10')n-N(R12)2、-(CR1OR10')nS(O)R11、-(CR1OR10')nS(O)2R11、-(CR10R10')n-S(O)3R11、-(CR10R10')nC(O)R13、-(CR10R10')n-C(=NR14)R15または-(CR10R10')nR16から選択され;
R2は、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、-(CR10R10')mOR17、-(CR10R10')mSR17、-(CR10R10')mNR18R19、-(CR10R10')mS(O)R20、-(CR10R10')mS(O)2R20、-(CR10R10')mC(O)R20、-(CR10R10')mC(S)R20、-(CR10R10')mC(=NR11)R15または-(CR10R10')mR16から選択され;
R3、R4およびR5は独立に、水素、Cl〜C3アルキル、-(CR10R10')nN(R14)2、-(CR10R10')nOR14、-(CR10R10')nSRl4または-(CR10R10')nハロから選択され;
R6は、水素、C1〜C6アルキル、-C(O)C1〜C6アルキル、-C(O)N(R9)2-、-C(S)N(R9)2-または-(CR10R10')nR21から選択されるか、R6YおよびR5は一緒になって、-X-(CH2)t-Z-を形成してもよく、XおよびZは独立に、O、SまたはNR14から選択することができ;
R7およびR8は独立に、水素、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニルまたは-(CR10R10')nR22から選択され;
R9はそれぞれ独立に、水素またはC1〜C6アルキルから選択され;
R10およびR10'はそれぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロゲン、OR11、SR11、C1〜C3アルコキシ、CO2R14、N(R14)2、CN、NO2、アリールまたはヘテロシクリルから選択され;
R11は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R12はそれぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C(=NR14)R15、NH-C(=NR14)R15、C(O)R14またはC(S)R14から選択され;
R13は、水素、C1〜C6アルキル、OR14、SR14またはN(R14)2であり;
R14はそれぞれ独立に、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R15はC1〜C6アルキル、NH2、NH(C1〜C3アルキル)またはN(C1〜C3アルキル)2、OR23またはSR23であり;
R16は、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、SH、SC1〜C3アルキル、ハロ、C(O)R31、C(R24)3、CN、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R17は、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、(CR26R26')SR27、C(O)R25、CO2R25、C(S)R25、C(S)OR25、S(O)R25、S(O)2R25、[C(O)CH(R29)NH]r-R23または[糖]rから選択され;
R18およびR19は独立に、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、(CR26R26')sR27、C(O)R25、C(S)R25、S(O)R25、S(O)2R25、[C(O)CH(R29)NH]r-R23、[糖]r、C(=NR23)NH2またはNH-C(=NR23)NH2から選択され;
R20は、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、OR28、SR28、N(R28)2、[NH-CHR29C(O)]r-OR23、[糖]rまたは(CR26R26')sR27から選択され;
R21は、OR28、SR28、ハロまたはN(R25)2であり;
R22は、ハロ、CO2H、SO3H、NO2、NH2、CO2C1〜C3アルキル、SO3C1〜C3アルキルまたはC(R24)3であり;
R23は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R24はそれぞれ独立に、水素、ClまたはFから選択され;
R25はそれぞれ独立に、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、アリールまたは(CR26R26')sR27から選択され;
R26およびR26'はそれぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、SH、C1〜C3アルキルチオ、CO2H、CO2C1〜C3アルキル、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、CN、NO2、アリールまたはヘテロアリールから選択され;
R27は、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、SH、SC1〜C6アルキル、ハロ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、C(O)R31、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R28はそれぞれ独立に、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニルまたは(CR26R26')sR30から選択され;
R29は、アミノ酸の特性基であり;
R30は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、C(O)R31、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R31は、C1〜C3アルキル、OH、C1〜C3アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルオキシであり;
qは、0、1、2または3であり;
nは、0、1、2または3であり;
mは、0または1から20であり;
rは、1から5であり;
sは、1から10であり;
tは、1または2であり;
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリールまたはヘテロシクリル基は場合によって、１回以上置換されていてもよい]。
【００１７】
他の態様では、本発明は、MIFサイトカインまたは生物学的活性が関与している疾患または状態を治療、予防または診断する方法を提供し、この方法は、治療的、予防的または診断的に有効な量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００１８】
他の態様では、MIFサイトカインまたは生物学的活性が関与している疾患または状態を治療、予防または診断するための薬剤を製造する際に、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを使用することを提供する。
【００１９】
特に、本発明は、
リウマチ病(これらに限られないが、慢性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、リウマチ性多発性筋痛を含む)、脊椎関節症(これらに限られないが、強直性脊椎炎、反応性関節炎、ライター症候群を含む)、結晶性関節症(これらに限られないが、痛風、偽痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患を含む)、ライム病、結合組織病(これらに限られないが、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群を含む)、脈管炎(これらに限られないが、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、チャーグ-ストラウス症候群を含む)、糸球体腎炎、間質性腎炎、炎症性腸疾患(これらに限られないが、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む)、消化性潰瘍性疾患、胃炎、食道炎、肝臓疾患(これらに限られないが、肝硬変、肝炎を含む)、自己免疫疾患(これらに限られないが、真性糖尿病、甲状腺炎、重症筋無力症、硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変が含まれる)、肺疾患(これらに限られないが、広汎性間質性肺疾患、塵肺、線維化性肺胞炎、ぜん息、気管支炎、気管支拡張、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群を含む)、原発性または転移性のがん(これらに限られないが、結腸がん、リンパ腫、肺がん、黒色腫、前立腺がん、乳がん、胃がん、白血病、子宮頚がん、多発性骨髄腫および転移がんが含まれる)、アテローム硬化症(例えば、虚血性心疾患、心筋梗塞、発作、末梢血管疾患)、視床下部-下垂体-副腎軸の疾患、脳疾患(例えば、痴呆、アルツハイマー病、多発性硬化症、脱髄疾患)、角膜疾患、虹彩炎、虹彩毛様体炎、白内障、ブドウ膜炎、サルコイドーシス、血管形成の変化を特徴とする疾患(例えば、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、ガン)、子宮内膜機能(月経、着床、分娩、子宮内膜症)、乾癬、内毒素(敗血症性)ショック、外毒素(敗血症性)ショック、感染性(真性敗血症性)ショック、感染の他の合併症、骨盤内炎症性疾患、移植拒絶、アレルギー、アレルギー性鼻炎、骨疾患(例えば、骨粗しょう症、ページェット病)、アトピー性皮膚炎、UV(B)誘発真皮細胞活性化(例えば、日焼けおよび皮膚がん)、マラリア合併症、真性糖尿病、疼痛、外傷または虚血の炎症性予後、睾丸機能不全および創傷治癒を含む群から選択される疾患または状態を含む、自己免疫疾患、充実性もしくは造血性腫瘍、または慢性もしくは急性炎症疾患を治療、診断または予防する方法を提供し、この方法は、治療的、診断的または予防的に有効な量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００２０】
本発明の他の態様は、前記の疾患または状態を治療するための薬剤を製造する際に、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを使用することを提供する。
【００２１】
本発明の他の態様は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグおよび薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する薬剤組成物を提供する。
【００２２】
他の態様では、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグおよび第2の治療薬を哺乳動物に投与することを含む、MIFサイトカインまたは生物学的活性が関与している疾患または状態を治療または予防する方法を提供する。
【００２３】
他の態様では、本発明は、グルココルチコイドによる治療が適応である疾患または状態を予防または治療する方法を提供し、この方法は、グルココルチコイドおよび式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む。
【００２４】
さらに他の態様では、本発明は、ステロイド耐性疾患を治療する方法を提供し、この方法は、グルココルチコイドおよび式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む。
【００２５】
他の態様では、本発明は、哺乳動物でグルココルチコイドの効果を増強する方法を提供し、この方法は、前記のグルココルチコイドと同時に、別々に、または連続して、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【００２６】
さらに他の態様では、本発明は、グルココルチコイドおよび式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含有する薬剤組成物を提供する。
【００２７】
本発明の他の態様では、グルココルチコイドによる治療が必要な疾患または状態を治療または予防するために、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグと共に投与するための薬剤を製造する際に、グルココルチコイドを使用することを提供する。
【００２８】
本発明のさらに他の態様では、グルココルチコイドによる治療が必要な疾患または状態を治療または予防するために、グルココルチコイドと共に投与するための薬剤を製造する際に、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを使用することを提供する。
【００２９】
本発明のさらに他の態様では、グルココルチコイドによる治療が必要な疾患または状態を治療または予防するための薬剤を製造する際に、グルココルチコイドおよび式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを使用することを提供する。
【００３０】
好ましい実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、特にヒト対象の疾患または状態を治療または予防するために使用する。
【００３１】
本発明のさらに他の態様では、式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する:
【００３２】
【化２】
2006511445.tif 000004
【００３３】
[式中、
Yは、-O-、-NH-、-NC1〜C3アルキル-または-S(O)q-から選択され;
R101は、水素、C1〜C6アルキル、CO2HまたはCO2C1〜C6アルキルから選択され;
R102は、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、CO2H、CO2C1〜C20アルキル、CO2C2〜C20アルケニル、CO2(CH2)mR109、SO3H、SO3C1〜C20アルキル、SO3C2〜C30アルケニル、SO3(CH2)mR109、C(O)C1〜C20アルキルまたは(CH2)mR110から選択され;
R103は、水素、ヒドロキシ、またはC1〜C3アルキルから選択され;
R104は、水素、C1〜C3アルキル、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2または(CH2)nOHから選択され;
R105は、水素、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルから選択され;
R106は、水素、C1〜C3アルキル、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C3アルキル)、C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C(S)NH2、C(S)NH(C1〜C3アルキル)またはC(S)N(C1〜C3アルキル)2から選択され;
R107は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、SO3HまたはCO2Hから選択され;
R108は、水素またはメチルから選択され;
R109は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、CO2HまたはCO2C1〜C3アルキルから選択され;
R110は、ヒドロキシ、C1〜C3アルキル、ハロ、CO2H、CO2C1〜C3アルキル、CN、NH2、NH(C1〜C3アルキル)またはN(C1〜C3アルキル)2から選択され;
nは、0または1から3の整数であり;
mは、0または1から20の整数であり;
アルキル、アルケニルまたはアルキルオキシ基は場合によって、１回以上置換されていてもよい]。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
本願明細書で使用する場合、単独でも、またはNHCアルキル、N(Cアルキル)2などの化合物用語中で使用される場合でも「アルキル」との用語は、適切に1から3個、1から6個、1から10個または1から20個の炭素原子を有する1価の直鎖、分枝鎖または適切な場合には環式の脂肪族基、すなわち、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、シクロプロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチルおよびシクロブチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、シクロペンチル、n-ヘキシル、1-、2-、3-または4-メチルペンチル、1-、2-または3-エチルブチル、1-または2-プロピルプロピルまたはシクロヘキシルのことである。
【００３５】
アルキル基は場合によって、ハロ(例えば、クロロ、フルオロまたはブロモ)、CN、NO2、CO2H、CO2C1〜C6アルキル、CONH2、CONH(C1〜C6アルキル)、CONH(C1〜C6アルキル)2、OH、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アシル、カルボキシアルキル、アセチル、トリフルオロメチル、ベンジルオキシ、フェノキシ、NH2、NH(C1〜C6アルキル)またはNH(C1〜C6アルキル)2により１回以上置換されていてもよい。好ましい付加的な置換基は、極性置換基である。好ましい付加的な置換基は、ヒドロキシ、HN2およびCO2Hである。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、シクロプロポキシおよびブトキシ(n-、s-、t-およびシクロ)ペントキシおよびヘキシルオキシが含まれる。アルコキシ基の「アルキル」部分は、前記と同様に置換されていてもよい。
【００３６】
本願明細書で使用する場合、「アルケニル」との用語は、炭素原子の間に1個または複数の二重結合を有する直鎖、分枝鎖または適切な場合には環式炭素含有基のことである。このような基の例には、ビニル、アリル、ブテニルまたはパルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸またはアラキドン酸に由来するものなどのより長い炭素鎖が含まれる。アルケニル基は場合によって、ハロ(例えば、クロロ、フルオロまたはブロモ)、CN、NO2、CO2H、CO2C1〜C6アルキル、CONH2、CONH(C1〜C6アルキル)、CON(C1〜C6アルキル)2、OH、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アシル、カルボキシアルキル、アセチル、トリフルオロメチル、ベンジルオキシ、フェノキシ、NH2、NH(C1〜C6アルキル)またはNH(C1〜C6アルキル)2により１回以上置換されていてもよい。好ましい付加的な置換基は、OH、NH2またはCO2Hなどの極性置換基である。
【００３７】
本願明細書で使用する場合、「アルキニル」との用語は、炭素原子の間に1個または複数の三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭素含有基のことである。このような基の例には、プロパルギル、ブチニルおよびヘキシニルが含まれる。アルキニル基は場合によって、ハロ(例えば、クロロ、フルオロまたはブロモ)、CN、NO2、CO2H、CO2C1〜C6アルキル、CONH2、CONH(C1〜C6アルキル)、CON(C1〜C6アルキル)2、OH、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アシル、カルボキシアルキル、アセチル、トリフルオロメチル、ベンジルオキシ、フェノキシ、NH2、NH(C1〜C6アルキル)またはNH(C1〜C6アルキル)2により１回以上置換されていてもよい。好ましい付加的な置換基は、NH2、OHおよびCO2Hなどの極性置換基である。
【００３８】
適切なNH(アルキル)およびN(アルキル)2の例には、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソ-プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびジ-イソプロピルアミノが含まれる。
【００３９】
「ハロゲン」(または「ハロ」)との用語は、フッ素(フルオロ)、塩素(クロロ)、臭素(ブロモ)またはヨウ素(ヨード)のことである。
【００４０】
本願明細書で使用する場合、「アミノ酸の特性基」とは、天然に生じるか、天然には生じないアミノ酸のC2に位置し、アミノ酸を規定する置換基のことである。アミノ酸は、LまたはD配置であってよい。例えば、メチルは、アラニンの特性基であり、フェニルメチルは、フェニルアラニンの特性基であり、ヒドロキシメチルは、セリンの特性基であり、ヒドロキシエチルは、ホモセリンの特性基であり、n-プロピルは、ノルバリンの特性基である。
【００４１】
「糖」との用語は、グルコース、ガラクトース、マンノース、アロース、アルトロース、グロース、イドース、タロース、リボース、アラビノースまたはキシロールに由来するようなピラノシルまたはフラノシル成分のことである。このような糖の誘導体には、デオキシまたはアミノピラノシルまたはフラノシル糖誘導体が含まれる。各糖成分は、糖のヒドロキシ基を介して式(I)の化合物に導入される。
【００４２】
アリール基とは、C6〜C12芳香族炭素環、例えば、フェニルまたはナフチルのことである。単独でも、フェノキシ、ベンジルまたはベンジルオキシ基の一部であっても、アリール基は場合によって、ハロ(例えば、クロロ、フルオロまたはブロモ)、CN、NO2、CO2H、CO2C1〜C6アルキル、CONH2、CONH(C1〜C6アルキル)、CON(C1〜C6アルキル)2、OH、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アシル、カルボキシアルキル、アセチル、トリフルオロメチル、ベンジルオキシ、フェノキシ、NH2、NH(C1〜C6アルキル)またはNH(C1〜C6アルキル)2、特に、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルまたはハロにより１回以上置換されていてもよい。
【００４３】
本願明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル」との用語は、O、NまたはSから独立に選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する環式、脂肪族または芳香族基に関する。適切なヘテロシクリル基の例には、フリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリルおよびプリニルが含まれる。ヘテロシクリルは場合によって、ハロ(例えば、クロロ、フルオロまたはブロモ)、CN、NO2、CO2H、CO2C1〜C6アルキル、CONH2、CONH(C1〜C6アルキル)、CON(C1〜C6アルキル)2、OH、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アシル、カルボキシアルキル、アセチル、トリフルオロメチル、ベンジルオキシ、フェノキシ、NH2、NH(C1〜C6アルキル)またはNH(C1〜C6アルキル)2により１回以上置換されていてもよい。
【００４４】
第1の態様では、本発明は、MIFのサイトカインまたは生物学的活性を阻害する方法を提供し、これは、MIFと、サイトカインまたは生物学的活性阻害有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグとを接触させることを含む:
【００４５】
【化３】
2006511445.tif 000005
【００４６】
[式中、
Yは、O、NR9またはS(O)qであり、
R1は、水素、C1〜C6アルキル、-(CR10R10')nハロ、-(CR10R10')nOR11、-(CR10R10')n-SR11、-(CR10R10')n-N(R12)2、-(CR1OR10')nS(O)R11、-(CR1OR10')nS(O)2R11、-(CR10R10')n-S(O)3R11、-(CR10R10')nC(O)R13、-(CR10R10')n-C(=NR14)R15または-(CR10R10')nR16から選択され;
R2は、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、-(CR10R10')mOR17、-(CR10R10')mSR17、-(CR10R10')mNR18R19、-(CR10R10')mS(O)R20、-(CR10R10')mS(O)2R20、-(CR10R10')mC(O)R20、-(CR10R10')mC(S)R20、-(CR10R10')mC(=NR11)R15または-(CR10R10')mR16から選択され;
R3、R4およびR5は独立に、水素、Cl〜C3アルキル、-(CR10R10')nN(R14)2、-(CR10R10')nOR14、-(CR10R10')nSRl4または-(CR10R10')nハロから選択され;
R6は、水素、C1〜C6アルキル、-C(O)C1〜C6アルキル、-C(O)N(R9)2-、-C(S)N(R9)2-または-(CR10R10')nR21から選択されるか、R6YおよびR5は一緒になって、-X-(CH2)t-Z-を形成してもよく、XおよびZは独立に、O、SまたはNR14から選択することができ;
R7およびR8は独立に、水素、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニルまたは-(CR10R10')nR22から選択され;
R9はそれぞれ独立に、水素またはC1〜C6アルキルから選択され;
R10およびR10'はそれぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロゲン、OR11、SR11、C1〜C3アルコキシ、CO2R14、N(R14)2、CN、NO2、アリールまたはヘテロシクリルから選択され;
R11は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R12はそれぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C(=NR14)R15、NH-C(=NR14)R15、C(O)R14またはC(S)R14から選択され;
R13は、水素、C1〜C6アルキル、OR14、SR14またはN(R14)2であり;
R14はそれぞれ独立に、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R15はC1〜C6アルキル、NH2、NH(C1〜C3アルキル)またはN(C1〜C3アルキル)2、OR23またはSR23であり;
R16は、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、SH、SC1〜C3アルキル、ハロ、C(O)R31、C(R24)3、CN、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R17は、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、(CR26R26')SR27、C(O)R25、CO2R25、C(S)R25、C(S)OR25、S(O)R25、S(O)2R25、[C(O)CH(R29)NH]r-R23または[糖]rから選択され;
R18およびR19は独立に、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、(CR26R26')sR27、C(O)R25、C(S)R25、S(O)R25、S(O)2R25、[C(O)CH(R29)NH]r-R23、[糖]r、C(=NR23)NH2またはNH-C(=NR23)NH2から選択され;
R20は、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、OR28、SR28、N(R28)2、[NH-CHR29C(O)]r-OR23、[糖]rまたは(CR26R26')sR27から選択され;
R21は、OR28、SR28、ハロまたはN(R25)2であり;
R22は、ハロ、CO2H、SO3H、NO2、NH2、CO2C1〜C3アルキル、SO3C1〜C3アルキルまたはC(R24)3であり;
R23は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R24はそれぞれ独立に、水素、ClまたはFから選択され;
R25はそれぞれ独立に、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、アリールまたは(CR26R26')sR27から選択され;
R26およびR26'はそれぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、CO2H、CO2C1〜C3アルキル、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、CN、NO2、アリールまたはヘテロアリールから選択され;
R27は、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、SH、SC1〜C3アルキル、ハロ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、C(O)R31、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R28はそれぞれ独立に、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニルまたは(CR26R26')sR30から選択され;
R29は、アミノ酸の特性基であり;
R30は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、C(O)R31、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R31は、C1〜C3アルキル、OH、C1〜C3アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルオキシであり;
qは、0、1、2または3であり;
nは、0、1、2または3であり;
mは、0または1から20であり;
rは、1から5であり;
sは、1から10であり;
tは、1または2であり;
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリールまたはヘテロシクリル基は場合によって、１回以上置換されていてもよい]。
【００４７】
好ましい一実施形態では、次の定義の１つ以上が当てはまる:
Yは、O、NH、NC1〜C6アルキルまたはS(O)qであり、qが、0、1、2または3であり、
R1は、水素、C1〜C6アルキル、(CH2)nOH、(CH2)nNH2、(CH2)nSH、(CH2)nCF3、(CH2)nCO2H、(CH2)nCO2C1〜C3アルキル、(CH2)nC(O)NH2、(CH2)nC(O)NHC1〜C3アルキル、(CH2)nC(O)N(C1〜C3アルキル)2、(CH2)nSO3Hまたは(CH2)nSO3C1〜C3アルキルであり、nは、0、1、2または3であり;好ましくは、H、CO2HまたはCO2C1〜C3アルキルであり;
R2は、C2〜C20アルキル、C1〜C20アルケニル、(CR10R10')mOH、(CR10R10')mOC1 〜C20アルキル、(CR10R10')mOC2〜C20アルケニル、(CR10R10')mOC(O)C1〜C20アルキル、(CR10R10')mOC(O)C2〜C20アルケニル、(CR10R10')mOC(O)アリール、(CR10R10')mO[C(O)CH(R29)NH]r-H、(CR10R10')mO[糖]r、(CR10R10')mNHC1〜C20アルキル、(CR10R10')mN(C1〜C20アルキル)2、(CR10R10')mNHC2〜C20アルケニル、(CR10R10')mN(C2〜C20アルケニル)2、(CR10R10'mN(C1〜C20アルキル)(C2〜C20アルケニル)、(CR10R10')mNHC(O)C1〜C20アルキル、(CR10R10')mNHC(O)C2〜C20アルケニル、(CR10R10')mNHC(O)アリール、(CR10R10')mNH[C(O)CH(R29)NH]r-H、(CR10R10')mNH-[糖]r、(CR10R10')mSO3H、(CR10R10')mSO3C1〜C20アルキル、(CR10R10')mSO3C2〜C20アルケニル、(CR10R10')mC(O)C1〜C20アルキル、(CR10R10')mC(O)C2〜C20アルケニル、(CR10R10')mCO2H、(CR10R10')mCO2C1〜C20アルキル、(CR10R10')mCO2C2〜C20アルケニル、(CR10R10')mC(O)NHC1〜C20アルキル、(CR10R10')mC(O)N(C1〜C20アルキル)2、(CR10R10')mC(O)NHC2〜C20アルケニル、(CR10R10')mC(O)N(C2〜C20アルケニル)2、(CR10R10')mC(O)N(C1〜C20アルキル)(C2〜C20アルケニル)、(CR10R10')mC(O)[NHCH(R29)C(O)]r-OH、(CR10R10')mC(O)[糖]r、(CR10R10')mハロ、(CR10R10')mCN、(CR10R10')mヘテロシクリル、(CR10R10')mアリール、(CR10R10')NHC(=NH)NH2、(CR10R10')mSO2NHC1〜C20アルキル、(CR10R10')mC(O)O(CH2)1〜10CO2Hまたは(CR10R10')mC(O)O(CH2)1〜10CO2C1〜C3アルキルから選択され; R10およびR10'はそれぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロゲン、OH、OC1〜C6アルキル、CO2H、CO2C1〜C3アルキル、NH2、NHC1〜C3アルキル、-N(C1〜C3アルキル)2、CN、NO2、アリールまたはヘテロシクリルから選択され;R29は、アミノ酸の特性基であり、mは、0または1から20の整数であり、rは、1から5の整数であり;
R3は、水素、ハロ、NH2、OH、OC1〜C3アルキル、SHまたはSC1〜C3アルキル、好ましくはOHまたはOC1〜C3アルキルから選択され;
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、(CH2)nNH2、(CH2)nNHC1〜C3アルキル、(CH2)nNH(C1〜C3アルキル)2、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキル、好ましくは、水素、C1〜C3アルキル、(CH2)nNH2、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルから選択され;
R5は、水素、ハロゲン、(CH2)nNH2、(CH2)nOH、(CH2)nOC1〜C3アルキル、(CH2)nSHまたは(CH2)nSC1〜C3アルキル;好ましくは、水素、(CH2)nOH、または(CH2)nOC1〜C3アルキルから選択され;
R6は、水素、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)NH(C1〜C3アルキル)、C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C(S)NH(C1〜C3アルキル)またはC(S)N(C1〜C3アルキル)2から選択されるか;R5およびR6Yは一緒になって、-X-(CH2)t-Z-を形成し、XおよびZは独立に、OおよびSから選択され、tが1または2であり;
R7は、水素、C1〜C3アルキル、(CH2)nSO3H、(CH2)nNO2、(CH2)nOH、(CH2)nCO2H、(CH2)nNH2、(CH2)nハロ、(CH2)nCH2ハロ、(CH2)nCH(ハロ)2または(CH2)nC(ハロ)3、好ましくは、水素、(CH2)nSO3H、(CH2)nNO2、(CH2)nNH2、(CH2)nハロから選択され;
R8は、水素、C1〜C3アルキルまたは(CH2)nR22から選択され、R22は、ハロ、CH2ハロ、CH(ハロ)2またはC(ハロ)3であり、nは、0、1、2または3であり;好ましくは、水素であり;
各(CR10R10')のR10およびR10'の少なくとも1個は、水素であり、nにより指定されている(CR10R10')の数は、2よりも大きく、好ましくは、R10およびR10'のうち水素以外であるのは、2個未満であり、mにより指定されている(CR10R10')の数は、5よりも大きく、好ましくは、R10およびR10'のうち水素以外であるのは、5個未満であり;好ましくは、(CR10R10')nおよび(CR10R10')mは、鎖中のメチレン基の数を指定するnまたはmを有する非置換のアルキレン鎖を示している。
【００４８】
各(CR26R26')で、R26およびR26'の少なくとも1個は水素であり、sにより指定されている(CR26R26')の数は、5を上回り、好ましくは、R26およびR26'のうち水素以外であるのは、5個未満であり、さらに好ましくは(CR26R26')sは、鎖中のメチレン基の数を指定するsを伴う非置換のアルキレン鎖を表す。
【００４９】
本発明の特定の好ましい形態では、式(I)の化合物は、
【００５０】
【化４】
2006511445.tif 000006
【００５１】
[式中、
Yは、O、NR9またはS(O)qであり;
R1は水素、C1〜C6アルキル、-(CH2)nC(O)R13、-(CH2)nS(O)3R11、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-(CH2)nSHまたは-(CH2)nCF3であり、R11およびR13は、前記のように定義され;
R2は、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、-(CR10R10')mOR17、-(CR10R10')mSR17、-(CR10R10')mNR18R19、-(CR10R10')mS(O)R20、-(CR10R10')mS(O)2R20、-(CR10R10')mC(O)R20、-(CR10R10')mC(S)R20、-(CR10R10')mC(=NR11)R15または-(CR10R10')mR16から選択され、m、R10、R10'、R11、R15、R16、R17、R18、R19、R20は、前記のように定義され;
R3は、水素、ハロ、アミノ、OH、OC1〜C3アルキルまたはSHから選択され;
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、(CH2)nNH2、(CH2)nNHC1〜C3アルキル、(CH2)nNH(C1〜C3アルキル)2、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルから選択され;
R5は、水素、ハロゲン、(CH2)nNH2、(CH2)nOH、(CH2)nOC1〜C3アルキル、(CH2)nSHまたは(CH2)nSC1〜C3アルキルから選択され;
R6は、水素、C1〜C3アルキル、CH2ハロ、C(O)NH(C1〜C3アルキル)、C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C(S)NH(C1〜C3アルキル)、C(S)N(C1〜C3アルキル)2、CH2OHまたはCH2SHであるか;または、
R5およびYR6は一緒に、X-(CH2)t-Zを形成し、XおよびZは独立に、OおよびSから選択され;
R7は、水素、C1〜C3アルキルまたは(CH2)nSO3H、(CH2)nNO2、(CH2)nOH、(CH2)nCO2H、(CH2)nNH2、(CH2)nハロ、(CH2)nCH2ハロ、(CH2)nCH(ハロ)2または(CH2)nC(ハロ)3から選択され、
R8は、水素、C1〜C3アルキルまたは(CH2)nハロであり、および
qおよびnは、0、1、2または3である]を含む。
【００５２】
さらに好ましくは、式(I)の化合物は、
【００５３】
【化５】
2006511445.tif 000007
【００５４】
[式中、
Yは、O、NR9またはS(O)qであり;
R1は、水素、(CH2)nCO2H、(CH2)nCO2C1〜C3アルキル、(CH2)nSO3H、(CH2)nNH2、C1〜C3アルキル、(CH2)nOHまたは(CH2)nCF3であり;
R2は、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、-(CR10R10')mOR17、-(CR10R10')mSR17、-(CR10R10')mNR18R19、-(CR10R10')mS(O)R20、-(CR10R10')mS(O)2R20、-(CR10R10')mC(O)R20、-(CR10R10')mC(S)R20、-(CR10R10')mC(=NR11)R15または-(CR10R10')mR16から選択され、m、R10、R10'、R11、R15、R16、R17、R18、R19、R20は、前記と同様に定義され;
R3は、水素、OHまたはOC1〜C3アルキルから選択され、
R4は、水素、C1〜C3アルキル、(CH2)nNH2、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルから選択され;
R5は、水素、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルであり;
R6は、水素、C1〜C3アルキル、CH2ハロ、C(O)NH(C1〜C3アルキル)、C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C(S)NH(C1〜C3アルキル)、C(S)N(C1〜C3アルキル)2、CH2OHまたはCH2SHであるか;または、
R5およびR6Yは一緒になって、-O-(CH2)t-Oを形成し、tは、1または2であり;
R7は、水素、(CH2)nSO3H、(CH2)nNO2、(CH2)nNH2または(CH2)nハロから選択され、
R8は、水素、CH3、CF3またはCCl3であり;
qおよびnは、0、1、2または3である]を含む。
【００５５】
さらに好ましくは、式(I)の化合物は、
【００５６】
【化６】
2006511445.tif 000008
【００５７】
[式中、
Yは、O、NR9またはS(O)qであり;
R1は、水素、(CH2)nCO2H、(CH2)nCO2C1〜C3アルキル、(CH2)nSO3H、(CH2)nNH2、C1〜C3アルキル、(CH2)nOHまたは(CH2)nCF3であり;
R2は、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、-(CR10R10')mOH、-(CR10R10')mNHC1〜C20アルキル、-(CR10R10')mNH[C(O)CH(R29)NH]-H、-(CR10R10')mSO3H、-(CR10R10')mSO3C1〜C20アルキル、-(CR10R10')mC(O)C1〜C20アルキル、-(CR10R10')mCO2H、-(CR10R10')mCO2C1〜C20アルキル、-(CR10R10')mCN、-(CR10R10')mハロ、-(CR10R10')mアリール、-(CR10R10')mヘテロシクリル、-(CR10R10')mNHC(=NH)NH2、-(CR10R10')mSO2NHC1〜C20アルキル、CO2(CH2)1〜10CO2HまたはCO2(CH2)1〜10CO2C1〜C3アルキルから選択され、m、R10およびR10'は、前記と同様に定義され;
R3は、水素、OHまたはOC1〜C3アルキルから選択され、
R4は、水素、C1〜C3アルキル、(CH2)nNH2、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルから選択され;
R5は、水素、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルであり;
R6は、水素、C1〜C3アルキル、CH2ハロ、C(O)NH(C1〜C3アルキル)、C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C(S)NH(C1〜C3アルキル)またはC(S)N(C1〜C3アルキル)2、CH2OHまたはCH2SHであるか;または、
R5およびR6は一緒になって、-O-(CH2)t-Oを形成し、tは、1または2であり;
R7は、水素、(CH2)nSO3H、(CH2)nNO2、(CH2)nNH2または(CH2)nハロから選択され、
R8は、水素、CH3、CF3またはCCl3であり;
qおよびnは、0、1、2または3である]を含む。
【００５８】
式(I)のさらに他の好ましい化合物は、式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである:
【００５９】
【化７】
2006511445.tif 000009
【００６０】
[式中、
Yは、-O-、-NH-、-NC1〜C3アルキル-または-S(O)q-から選択され;
R101は、水素、C1〜C6アルキル、CO2HまたはCO2C1〜C6アルキルから選択され;
R102は、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、CO2H、CO2C1〜C20アルキル、CO2C2〜C20アルケニル、CO2(CH2)mR109、SO3H、SO3C1〜C20アルキル、SO3C2〜C20アルケニル、SO3(CH2)mR109、C(O)C1〜C20アルキルまたは(CH2)mR110から選択され;
R103は、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはC1〜C3アルキルから選択され;
R104は、水素、C1〜C3アルキル、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2または(CH2)nOHから選択され;
R105は、水素、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルから選択され;
R106は、水素、C1〜C3アルキル、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C3アルキル)、C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C(S)NH2、C(S)NH(C1〜C3アルキル)またはC(S)N(C1〜C3アルキル)2から選択され;
R107は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、SO3HまたはCO2Hから選択され;
R108は、水素またはメチルから選択され;
R109は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、CO2HまたはCO2C1〜C3アルキルから選択され;
R110は、ヒドロキシ、C1〜C3アルキル、ハロ、CO2H、CO2C1〜C3アルキル、CN、NH2、NH(C1〜C3アルキル)またはN(C1〜C3アルキル)2から選択され;
nは、0または1から3の整数であり;
mは、0または1から20の整数であり;
アルキル、アルケニルまたはアルキルオキシ基は場合によって、１回以上置換されていてもよい]。
【００６１】
本発明で使用するために適している化合物の例には、
【００６２】
【化８Ａ】
2006511445.tif 000010
【００６３】
【化８Ｂ】
2006511445.tif 000011
【００６４】
[式中、
R'は、HまたはC1〜C3アルキルであり;
R"は、HまたはC1〜C3アルキルであり;
R"'は、OHまたはSO3Hであり;
R""は、H、SO3HまたはNO2である]、
【００６５】
【化９Ａ】
2006511445.tif 000012
【００６６】
【化９Ｂ】
2006511445.tif 000013
【００６７】
【化９Ｃ】
2006511445.tif 000014
【００６８】
【化９Ｄ】
2006511445.tif 000015
【００６９】
【化９Ｅ】
2006511445.tif 000016
【００７０】
【化９Ｆ】
2006511445.tif 000017
【００７１】
が含まれうる。
【００７２】
本願明細書に描写または記載されているか、当技術分野、例えば(12)で知られている方法を使用して、式(I)の化合物を調製することができる。式(I)の特定の化合物を合成するためには、本願明細書に記載されているか、当技術分野で知られている方法に多少の変更を加えることが必要となりうることは、理解されるであろう。化合物の合成に当てはめることができる一般的な合成手順は、Comprehensive Organic Transformations、R.C.Larock、1989年、VCH PublishersおよびAdvanced Organic Chemistry、J.March、4th Edition(1992年)、Wiley InterScienceおよびその中の参考文献などの標準的な参考文献中に見ることができ、フリーデル-クラフツアシル化および/またはナフタレン核の求電子性芳香族置換、適切な場合には、それに引き続く、所望の基への合成変換(標準的な手順を使用)を含みうる。さらに、一定の反応基は、合成プロセスの間に保護および脱保護を必要とし得ることは理解されるであろう。反応性官能基に適した保護および脱保護方法は、当技術分野で、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.Green & P.Wutz、John Wiley & Son、3rd Edition、1999年で知られている。
したがって、本発明の一定の実施形態では、式中のR1またはR2がCO2Hである式(I)の化合物は、スキーム1〜3のいずれかに描写されている例としての一般的な方法またはステップに従い調製することができる。適切な出発物質は、市販されているか、または当技術分野で知られている方法を使用して調製することができる。スキーム1および2に関する方法論は、それぞれ(13)および(14)に見ることができる。NH2、SHおよびOHを誘導体化して、式Iの他の化合物を得る方法は、当技術分野で知られている。
【００７３】
【化１０】
2006511445.tif 000018
【００７４】
【化１１】
2006511445.tif 000019
【００７５】
【化１２】
2006511445.tif 000020
【００７６】
当技術分野で標準的な手順を使用して、CO2H基のアミド(CONH2)への変換を実施することができる。アミドのC=NH(NH2)への変換は、アミノ分解により、例えばNH3/無水メタノールにより達成することができる。
アーント-アイスタート合成により、例えば、カルボン酸からアシルハロゲン化物への変換およびジアゾケトンへの変換により、ナフタレン核とカルボン酸基との間に、メチレン基を挿入することができる。ジアゾケトンの転移(例えば、酸化銀および水を用いる)により、CH2-CO2H基へのアクセスが得られる。これらのステップを繰り返すことにより、メチレン基をさらに導入することができる。CO2H基を前記と同様に変換することができる。
【００７７】
他の実施形態では、メチル置換基であるR1またはR2をハロメチル置換基(例えば、NBSなどのN-ハロスクシンイミドでの処理により)に変換し、続いて、適切な求核試薬による求核置換および/または例えば、ウィッティヒ反応による付加的なメチレン基の挿入により(スキーム4参照、R*は、(CH2)mOH、(CH2)mSH、(CH2)mNH2、(CH2)mC(O)C1〜C6アルキル、(CH2)mOC(O)C1〜C6アルキル、(CH2)mOC1〜C6アルキル、(CH2)mOフェニル、(CH2)mOベンジル、(CH2)mNHC1〜C6アルキル、(CH2)mN(C1〜C6アルキル)2、(CH2)mNHフェニル、(CH2)mNHベンジル、(CH2)mSC1〜C6アルキル、(CH2)mSC(O)C1〜C6アルキル、(CH2)mSフェニル、(CH2)mSベンジル、(CH2)mNH糖、(CH2)mS糖、(CH2)mO糖、(CH2)mNHC(O)C1〜C6アルキル、(CH2)mNHC(O)フェニル、(CH2)mNHC(O)ベンジル、(CH2)mNHCO2C1〜C6アルキル、(CH2)mNHCO2フェニルまたは(CH2)mNHCO2ベンジルであってよく、mは、0または1から20である)、式中のR1またはR2が置換されているメチル基である式(I)の化合物を調製することができる。
【００７８】
【化１３】
2006511445.tif 000021
【００７９】
他の実施形態では、ナフタレン核の上の対応するOH、SHまたはNH2基を適切に置換(誘導体化)することにより、例えば、標準的なアルキル化またはアシル化法法論により、O、SまたはN原子が、ナフタレン核に直接に結合している化合物を調製することができる。
他の実施形態では、適切なナフタレンカルボン酸誘導体とLiAlH4などの還元剤とを反応させ、続いて、ハロゲン化、例えば、塩化チオニルで処理することにより、R1またはR2がCH2ハロである化合物を調製することができる。
【００８０】
【化１４】
2006511445.tif 000022
【００８１】
CuLiの存在下に、R1またはR2がCH2ハロである化合物とC1〜C6アルキルハロゲン化物、ハロ(CH2)n/mへテロシクリルとをカップリングさせると、R1および/またはR2置換基がC1〜C6アルキル、(CH2)n/mへテロシクリルである対応する化合物が得られる。
塩基の存在下に、CH2ハロとNH2-NH-C(=NH)-NH2とを反応させると、R1/R2がCH2-NH-NH-C(=NH)-NH2である化合物へのアクセスが得られる。もしくは、CH2ハロ基とハロ(CH2)nNH-NH-C(=NH)-NH2(式中、nは1または2である)とを反応させると、基(CH2)nNH-NH-C(=NH)-NH2(式中、nは2または3である)が得られる。
「塩またはプロドラッグ」との用語には、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物または、レシピエントに投与されると、前記のような式(I)の化合物を(直接または間接に)もたらしうる他の化合物が含まれる。「プロドラッグ」との用語は、その最も広い意味で使用されており、in vivoで本発明の化合物に変換する誘導体も包含される。このような誘導体は、当業者には容易に思い浮かぶであろうし、例えば、遊離のヒドロキシ基が酢酸エステルなどのエステルに変換されているか、遊離のアミノ基がアミドに変換されている化合物が含まれる。本発明の化合物のヒドロキシまたはアミノ基をアシル化する手順は当技術分野ではよく知られており、適切な触媒または塩基の存在下に、適切なカルボン酸、無水物またはアシル塩化物で化合物を処理することが含まれうる。
【００８２】
適切な薬学的に許容される塩には、これらに限られないが、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸および臭化水素酸などの薬学的に許容される無機酸の塩、または酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸などの薬学的に許容される有機酸の塩が含まれる。
塩基塩には、これらに限られないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムなどの薬学的に許容される陽イオンと共に生じるものが含まれる。
【００８３】
塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハロゲン化物などの薬剤;硫酸ジメチルおよびジエチルなどのジアルキル硫酸エステルなどの薬剤を用いて4級化することができる。
【００８４】
式(I)の化合物のうちのいくつかは、不斉中心を有することがあり、したがって、1種を上回る立体異性形で存在しうることは認められるであろう。したがって本発明は、1個または複数の不斉中心の所で実質的に純粋な、例えば、ee約90%、ee約95%もしくは97%またはee99%を上回る異性形である化合物、さらに、そのラセミ混合物を含む混合物に関する。不斉合成により、例えば、キラル中間体を使用して、またはキラル分解により、このような異性体を調製することができる。
【００８５】
他の態様では、本発明は、MIFサイトカインまたは生物学的活性が関与している疾患または状態を治療、予防または診断する方法を提供し、これは、治療的、予防的または診断的に有効な量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００８６】
さらなる態様では、MIFサイトカインまたは生物学的活性が関与している疾患または状態を治療、予防または診断するための薬剤を製造する際に、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを使用することを提供する。
【００８７】
さらに他の態様では、MIFサイトカインまたは生物学的活性が関与している疾患または状態を治療、予防または診断するための薬剤を提供するが、これは、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含有する。
【００８８】
本願明細書で使用する場合、MIFには、ヒトまたは他の動物MIFならびにMIFサイトカインまたは生物学的活性を少なくとも部分的に保持しているその誘導体および天然に生じる変異体が含まれる。したがって、治療される対象は、ヒトまたは哺乳動物などの他の動物であってよい。非ヒト対象には、霊長類に限らず、家畜動物(例えば、ヒツジ、ウシ、ウマ、ブタ、ヤギ)、家庭動物(例えば、イヌ、ネコ)、トリおよび実験室用試験動物(例えば、マウスラット、モルモット、ラビット)が含まれる。さらにMIFは、植物中でも発現され(したがって「MIF」は、植物MIFにも関しうる)、適切な場合には、式(I)の化合物は、収穫制御などの植物/農業用途で使用することもできる。
【００８９】
本願明細書でのMIFの「サイトカインまたは生物学的活性」との言及には、オートクリン、エンドクリン、パラクリン、サイトカイン、ホルモンまたは成長因子活性を介しての、または細胞内効果を介しての細胞機能に対するサイトカインまたは生体効果が含まれる。
【００９０】
特に、本発明は、
リウマチ病(これらに限られないが、慢性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、リウマチ性多発性筋痛を含む)、脊椎関節症(これらに限られないが、強直性脊椎炎、反応性関節炎、ライター症候群を含む)、結晶性関節症(これらに限られないが、痛風、偽痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患を含む)、ライム病、結合組織病(これらに限られないが、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群を含む)、脈管炎(これらに限られないが、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、チャーグ-ストラウス症候群を含む)、糸球体腎炎、間質性腎炎、炎症性腸疾患(これらに限られないが、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む)、消化性潰瘍性疾患、胃炎、食道炎、肝臓疾患(これらに限られないが、肝硬変、肝炎を含む)、自己免疫疾患(これらに限られないが、真性糖尿病、甲状腺炎、重症筋無力症、硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変が含まれる)、肺疾患(これらに限られないが、広汎性間質性肺疾患、塵肺、線維化性肺胞炎、ぜん息、気管支炎、気管支拡張、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群を含む)、原発性または転移性のがん(これらに限られないが、結腸がん、リンパ腫、肺がん、黒色腫、前立腺がん、乳がん、胃がん、白血病、子宮頚がん、多発性骨髄腫および転移がんが含まれる)、アテローム硬化症(例えば、虚血性心疾患、心筋梗塞、発作、末梢血管疾患)、視床下部-下垂体-副腎軸の疾患、脳疾患(例えば、痴呆、アルツハイマー病、多発性硬化症、脱髄疾患)、角膜疾患、虹彩炎、虹彩毛様体炎、白内障、ブドウ膜炎、サルコイドーシス、血管形成の変化を特徴とする疾患(例えば、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、ガン)、子宮内膜機能(月経、着床、分娩、子宮内膜症)、乾癬、内毒素(敗血症性)ショック、外毒素(敗血症性)ショック、感染性(真性敗血症性)ショック、感染の他の合併症、骨盤内炎症性疾患、移植拒絶、アレルギー、アレルギー性鼻炎、骨疾患(例えば、骨粗しょう症、ページェット病)、アトピー性皮膚炎、UV(B)誘発真皮細胞活性化(例えば、日焼けおよび皮膚がん)、マラリア合併症、真性糖尿病、疼痛、外傷または虚血の炎症性予後、睾丸機能不全および創傷治癒を含む群から選択される疾患または状態を含む、自己免疫疾患、充実性もしくは造血性腫瘍または慢性もしくは急性炎症疾患を治療、診断または予防する方法を提供し、この方法は、治療的、診断的または予防的に有効な量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００９１】
好ましい実施形態では、本発明は、リウマチ病(これらに限られないが、慢性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、リウマチ性多発性筋痛を含む)、脊椎関節症(これらに限られないが、強直性脊椎炎、反応性関節炎、ライター症候群を含む)、結晶性関節症(これらに限られないが、痛風、偽痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患を含む)、結合組織病(これらに限られないが、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群を含む)、糸球体腎炎、間質性腎炎、炎症性腸疾患(これらに限られないが、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む)、消化性潰瘍性疾患、胃炎、食道炎、肝臓疾患(これらに限られないが、肝硬変、肝炎を含む)、自己免疫疾患(これらに限られないが、真性糖尿病、甲状腺炎、重症筋無力症が含まれる)、肺疾患(これらに限られないが、広汎性間質性肺疾患、ぜん息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群を含む)、原発性または転移性のがん(これらに限られないが、結腸がん、リンパ腫、肺がん、黒色腫、前立腺がん、乳がん、胃がん、白血病、子宮頚がん、多発性骨髄腫および転移がんが含まれる)、アテローム硬化症(例えば、虚血性心疾患、心筋梗塞)、脳疾患(例えば、多発性硬化症、脱髄疾患)、虹彩炎、虹彩毛様体炎、ブドウ膜炎、サルコイドーシス、血管形成の変化を特徴とする疾患(例えば、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、ガン)、乾癬、内毒素(敗血症性)ショック、外毒素(敗血症性)ショック、感染性(真性敗血症性)ショック、骨盤内炎症性疾患、移植拒絶、アレルギー、アレルギー性鼻炎、骨疾患(これらに限られないが、骨粗しょう症、ページェット病が含まれる)、アトピー性皮膚炎、マラリア合併症、真性糖尿病、疼痛、外傷また虚血の炎症性予後および創傷治癒を含む群から選択される疾患または状態を含む、自己免疫疾患、充実性もしくは造血性腫瘍または慢性もしくは急性炎症疾患を治療、診断または予防する方法を提供し、この方法は、治療、診断または予防有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグをそれを必要とする対象に投与することを含む。
【００９２】
さらに本発明の他の好ましい実施形態は、リウマチ病(これらに限られないが、慢性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、リウマチ性多発性筋痛を含む)、脊椎関節症(これらに限られないが、強直性脊椎炎、反応性関節炎を含む)、結晶性関節症(これらに限られないが、痛風、偽痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患を含む)、結合組織病(これらに限られないが、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎を含む)、糸球体腎炎、間質性腎炎、炎症性腸疾患(これらに限られないが、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む)、肝臓疾患(これらに限られないが、肝硬変、肝炎を含む)、自己免疫疾患(これらに限られないが、真性糖尿病、甲状腺炎、重症筋無力症が含まれる)、肺疾患(これらに限られないが、ぜん息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群を含む)、原発性または転移性のがん(これらに限られないが、結腸がん、リンパ腫、肺がん、白血病、子宮頚がん、多発性骨髄腫および転移がんが含まれる)、アテローム硬化症(例えば、虚血性心疾患、心筋梗塞)、脳疾患(例えば、多発性硬化症、脱髄疾患)、ブドウ膜炎、サルコイドーシス、血管形成の変化を特徴とする疾患(例えば、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、がん)、乾癬、内毒素(敗血症性)ショック、外毒素(敗血症性)ショック、感染性(真性敗血症性)ショック、移植拒絶、アレルギー、アレルギー性鼻炎、骨疾患(これらに限られないが、骨粗しょう症、ページェット病が含まれる)、アトピー性皮膚炎、マラリア合併症、真性糖尿病、疼痛、外傷また虚血の炎症性予後および創傷治癒を含む群から選択される疾患または状態を含む、自己免疫疾患、充実性もしくは造血性腫瘍または慢性もしくは急性炎症疾患を治療、診断または予防する方法を提供し、この方法は、治療、診断または予防有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグをそれを必要とする対象に投与することを含む。
【００９３】
さらに他の好ましい実施形態では、本発明は、リウマチ病(これらに限られないが、慢性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、リウマチ性多発性筋痛を含む)、脊椎関節症(これらに限られないが、強直性脊椎炎、反応性関節炎を含む)、結合組織病(これらに限られないが、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症を含む)、糸球体腎炎、間質性腎炎、炎症性腸疾患(これらに限られないが、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む)、肝臓疾患(これらに限られないが、肝硬変、肝炎を含む)、自己免疫疾患(これらに限られないが、真性糖尿病、甲状腺炎、重症筋無力症が含まれる)、肺疾患(これらに限られないが、ぜん息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群を含む)、原発性または転移性のがん(これらに限られないが、結腸がん、リンパ腫、肺がん、白血病、子宮頚がん、多発性骨髄腫および転移がんが含まれる)、アテローム硬化症(例えば、虚血性心疾患、心筋梗塞)、脳疾患(例えば、多発性硬化症、脱髄疾患)、乾癬、移植拒絶、アレルギー、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎および創傷治癒を含む群から選択される疾患または状態を含む、自己免疫疾患、充実性もしくは造血性腫瘍または慢性もしくは急性炎症疾患を治療、診断または予防する方法を提供し、この方法は、治療、診断または予防有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグをそれを必要とする対象に投与することを含む。
【００９４】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、リウマチ病(これらに限られないが、慢性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、リウマチ性多発性筋痛を含む)、脊椎関節症(これらに限られないが、強直性脊椎炎、反応性関節炎を含む)、結合組織病(これらに限られないが、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症を含む)、糸球体腎炎、間質性腎炎、炎症性腸疾患(これらに限られないが、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む)、肝臓疾患(これらに限られないが、肝硬変、肝炎を含む)、自己免疫疾患(これらに限られないが、真性糖尿病、甲状腺炎、重症筋無力症が含まれる)、肺疾患(これらに限られないが、ぜん息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群を含む)、アテローム硬化症(例えば、虚血性心疾患、心筋梗塞)、脳疾患(例えば、多発性硬化症、脱髄疾患)、乾癬、移植拒絶、アレルギー、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎および創傷治癒を含む群から選択される疾患または状態を含む、自己免疫疾患または慢性もしくは急性炎症疾患を治療、診断または予防する方法を提供し、この方法は、治療、診断または予防有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグをそれを必要とする対象に投与することを含む。
【００９５】
さらに他の好ましい実施形態では、本発明は、リウマチ病(これらに限られないが、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、リウマチ性多発性筋痛を含む)、脊椎関節症(これらに限られないが、強直性脊椎炎を含む)、結合組織病(これらに限られないが、全身性エリテマトーデスを含む)、糸球体腎炎、間質性腎炎、炎症性腸疾患(これらに限られないが、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む)、肝臓疾患(これらに限られないが、肝硬変、肝炎を含む)、自己免疫疾患(これらに限られないが、真性糖尿病、甲状腺炎、重症筋無力症が含まれる)、肺疾患(これらに限られないが、ぜん息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群を含む)、アテローム硬化症(例えば、虚血性心疾患、心筋梗塞患)、脳疾患(例えば、多発性硬化症、脱髄疾患)、乾癬、移植拒絶、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎を含む群から選択される疾患または状態を含む、自己免疫疾患または慢性もしくは急性炎症疾患を治療、診断または予防する方法を提供し、この方法は、治療、診断または予防有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグをそれを必要とする対象に投与することを含む。
【００９６】
さらに他の好ましい実施形態では、本発明は、リウマチ病(これらに限られないが、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、リウマチ性多発性筋痛を含む)、脊椎関節症(これらに限られないが、強直性脊椎炎を含む)、結合組織病(これらに限られないが、全身性エリテマトーデスを含む)、糸球体腎炎、炎症性腸疾患(これらに限られないが、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む)、肺疾患(これらに限られないが、ぜん息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群を含む)、アテローム硬化症(例えば、虚血性心疾患、心筋梗塞)、脳疾患(例えば、多発性硬化症、脱髄疾患)、乾癬および移植拒絶を含む群から選択される疾患または状態を含む、自己免疫疾患または慢性もしくは急性炎症疾患を治療、診断または予防する方法を提供し、この方法は、治療、診断または予防有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグをそれを必要とする対象に投与することを含む。
【００９７】
本発明の他の態様は、前記の疾患または状態を治療するための薬剤を製造する際に、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを使用することを提供する。
【００９８】
本願明細書で使用する場合、「有効量」との用語は、所望の投与計画に従い投与すると、所望のMIFサイトカイン阻害または処置もしくは治療活性または疾患/状態予防をもたらす化合物の量に関している。投与は、数分、数時間、数日、数週、数カ月または数年の間隔を空けて、またはこれらの期間のいずれかの期間にわたって連続的に行うことができる。サイトカインまたは生物学的活性阻害量は、MIFのサイトカインまたは生物学的活性を少なくとも部分的に阻害する量である。治療または処置有効量は、所望の投与計画に従い投与すると、所望の治療効果を少なくとも部分的に達成するか、治療される特定の疾患状態の発症を遅くするか、進行を阻害するか、停止させるか、部分的または完全に逆転させるに十分な化合物の量である。予防有効量は、所望の投与計画に従い投与すると、特定の疾患または状態の発症を少なくとも部分的に予防または遅延させるに十分な化合物の量である。化合物の診断有効量は、MIFと結合して、MIF-化合物複合体の検出を容易にし、疾患または状態の診断を可能にするに十分な量である。
【００９９】
適切な用量は、1回用量当り、体重1kg当り約0.1ngから体重1kg当り1gの範囲内であってよい。好ましくは用量は、1回用量当り体重1kg当り1μgから1gの範囲内であり、例えば、1回用量当り、体重1kg当り1mgから1gの範囲内である。一実施形態では、用量は、1回用量当り、体重1kg当り1mgから500mgの範囲内である。他の実施形態では、用量は、1回用量当り、体重1kg当り1mgから250mgである。さらに他の好ましい実施形態では、用量は、1回用量当り、体重1kg当り1mgから100mgの範囲内であり、例えば、1回用量当り、体重1kg当り50mgまでである。さらに他の実施形態では、用量は、1回用量当り、体重1kg当り1μgから1mgの範囲内である。
【０１００】
適切な用量および投与計画は、所属する医師または獣医師が決定することができ、活性阻害の所望のレベル、治療される特定の状態、状態の重度、さらに対象の一般的な年齢、健康および体重に依存しうる。
【０１０１】
活性成分は、単一用量または一連の用量で投与することができる。活性成分を単独で投与することもできるが、組成物として、好ましくは薬剤組成物として提供することが好ましい。
【０１０２】
本発明の他の態様では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と共に含有する薬剤組成物を提供する。
【０１０３】
このような組成物の処方は、当業者によく知られている。組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤などの添加剤を含有してもよい。これらには、適切に、すべての慣用の溶媒、分散剤、充填剤、固体担体、コーティング剤、抗カビ剤および抗菌剤、皮膚浸透剤、界面活性剤、等張剤および吸収剤などが含まれる。本発明の組成物は、他の補助的な生理学的活性剤を含有してもよいことは理解されるであろう。
【０１０４】
担体は、組成物の他の成分と相容性で、対象に有害でないという意味において薬学的に許容されなければならない。組成物には、経口、直腸、吸入、鼻、経皮、局所(頬および舌下を含む)、膣または非経口(皮下、筋肉内、脊髄内、静脈内および真皮内を含む)投与に適したものが含まれる。組成物は簡便に、単位剤形で提供し、薬学分野でよく知られている方法により調製することができる。このような方法には、活性成分と、1種または複数の補助成分を構成する担体とを一緒にするステップを含む。通常、活性成分と、液体担体または微細な固体担体またはその両方を均一および十分に一緒にし、次いで必要ならば、生成物を成形することにより、組成物を調製することができる。
【０１０５】
治療される疾患または状態に応じて、式(I)の化合物が血液脳関門を通過することが望ましいか、望ましくないことがある。したがって、本発明で使用するための組成物は、水溶性または脂溶性に処方することができる。
【０１０６】
経口投与に適した本発明の組成物は、予め決定された量の活性成分を粉末または顆粒として;水性または非水性液中の溶液または懸濁液として;または水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとしてそれぞれ含有するカプセル、サッシェまたは錠剤などのばらばらな単位として提供することができる。活性成分を、ボーラス、舐剤またはペーストとして提供することもできる。
【０１０７】
場合によって1種または複数の補助成分を用いて、圧縮または成形により、錠剤を製造することができる。適切な装置内で、場合によって結合剤(例えば、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース))、界面活性剤または分散剤と混合されている粉末または顆粒などの易流動性形態の活性成分を圧縮することにより、圧縮錠剤を調製することができる。適切な装置内で、不活性液体希釈剤で湿潤にされている粉末化合物の混合物を成形することにより、成形錠剤を製造することができる。錠剤を場合によってコーティングまたはスコアリングし、その際に、活性成分の遅延または制御放出が得られるように、様々な割合で例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して処方し、所望の放出プロファイルを得ることができる。錠剤に場合によって、腸溶コーティングを与えて、胃以外の内臓部分での放出が得られるようにすることができる。
【０１０８】
口中での局所投与に適している組成物には、着香されている基剤、通常はスクロースおよびアカシアゴムまたはトラガカントゴム中に活性成分を含有するロゼンジ;ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含有する香錠;および適切な液体担体中に活性成分を含有するうがい薬が含まれる。
【０１０９】
式(I)の化合物は、鼻腔内で、または吸入を介して、例えば、噴霧器、エアロゾルまたはネブライザー手段により投与することもできる。
【０１１０】
皮膚への局所投与に適している組成物は、適切な担体または基剤中に溶解または懸濁されている化合物を含有し、ローション、ゲル、クリーム、ペースト、軟膏などの形態であってよい。適切な担体には、鉱油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ろう、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルろう、ケテアリールアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。パッチなどの経皮装置を使用して、本発明の化合物を投与することもできる。
【０１１１】
直腸投与のための組成物は、例えば、カカオバター、ゼラチン、グリセリンまたはポリエチレングリコールを含有する適切な担体基剤を有する座薬として提供することもできる。
【０１１２】
膣投与に適した組成物は、活性成分に加えて、当技術分野で適切と知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー処方物として提供することができる。
【０１１３】
非経口投与に適している組成物には、酸化防止剤、緩衝剤、殺菌剤および組成物を所定の受容者の血液と等張性にする溶質を含有してもよい水性および非水性等張性無菌注射溶液;および懸濁剤および増粘剤を含有してもよい水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。組成物は、単位用量または多用量密閉容器、例えば、アンプルおよびバイアル中で提供することができ、使用直前に、無菌液体担体、例えば、注射では水を加えることのみを必要とする凍結乾燥状態で貯蔵することができる。前記の種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から、即時注入溶液および懸濁液を調製することができる。
【０１１４】
好ましい単位用量組成物は、活性成分の前記のような1日用量または単位、1日副用量(sub-dose)またはその適切なフラクションを含有するものである。
【０１１５】
特に前記で挙げた活性成分に加えて、本発明の組成物は、該当する組成物のタイプに応じて当技術分野で慣用の他の薬剤を含有してもよく、例えば、経口投与に適しているものには、結合剤、甘味剤、増粘剤、着香剤、崩壊剤、コーティング剤、防腐剤、滑剤および/または時間遅延剤が含まれることは理解されるであろう。適切な甘味剤には、スクロース、ラクトース、グルコース、アスパルテームまたはサッカリンが含まれる。適切な崩壊剤には、コーンスターチ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ベントナイト、アルギン酸または寒天が含まれる。適切な着香剤には、はっか油、冬緑湯、サクランボ、オレンジまたはキイチゴ香料が含まれる。適切なコーティング剤には、アクリル酸および/またはメタクリル酸およびまたはそのエステルのポリマーまたはコポリマー、ろう、脂肪族アルコール、ゼイン、シェラックまたはグルテンが含まれる。適切な防腐剤には、安息香酸ナトリウム、ビタミンE、α-トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベンまたは重亜硫酸ナトリウムが含まれる。適切な滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたはタルクが含まれる。適切な時間遅延剤には、モノステアリン酸グルセリルまたはジステアリン酸グリセリルが含まれる。
【０１１６】
抗炎症剤(例えば、グルココルチコイドなどのステロイド)または抗がん剤などの他の治療的に活性な薬剤を、式(I)の化合物と共に使用することができることは認められるであろう。他の治療的に活性な薬剤と共に投与されると、式(I)の化合物は、相加効果または相乗効果を示すことがある。これらは、同時に、組み合わされた形態として(すなわち、複数の活性成分を含有する単一の組成物として)またはばらばらの用量として投与することができる。もしくは、他の治療的に活性な薬剤を、本発明の化合物と連続して、または別々に投与することができる。したがって本発明は、前記の疾患または状態を治療する際に使用するための、式(I)の化合物および1種または複数の治療的に活性な成分を含有するキットおよび組成物にも関する。
【０１１７】
限定するものではないが、式(I)の化合物と組み合わせて使用することができる薬剤の例には:グルココルチコイド、抗リウマチ剤(これらに限られないが、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、ヒドロキシコロルキン(hydroxycholorquine)、金塩が含まれる);免疫抑制剤(これらに限られないが、シクロスポリン、マイコフェニレートモフェチル(mycophenyllate mofetil)、アザチオプリン、シクロホスファミドが含まれる);抗サイトカイン治療薬(これらに限られないが、腫瘍壊死因子、インターロイキン1、インターロイキン3、インターロイキン5、インターロイキン6、インターロイキン8、インターロイキン12、インターロイキン18、インターロイキン17および病理状態に関連して見いだされうる他の前炎症性サイトカインのアンタゴニスト、これらに対する抗体、その結合性タンパク質または可溶性受容体が含まれる);マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼのアンタゴニストまたは阻害剤(これらに限られないが、細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)、c-Jun  N-末端キナーゼ/ストレス活性化タンパク質キナーゼ(JNK/SAPK)およびp38MAPキナーゼおよびMAPキナーゼ依存性細胞活性化に関与している他のキナーゼまたは酵素またはタンパク質のアンタゴニストまたは阻害剤が含まれる);核因子κ-B(NF-κB)シグナル伝達経路のアンタゴニストまたは阻害剤(これらに限られないが、I-κB-キナーゼ、インターロイキン受容体活性化キナーゼおよびNF-κB-依存性細胞活性化に関与している他のキナーゼまたは酵素またはタンパク質のアンタゴニストまたは阻害剤が含まれる);接着分子および共同刺激分子と相互作用する抗体、タンパク質治療剤または小分子治療剤(これらに限られないが、細胞内接着分子-1、CD40、CD40-リガンド、CD28、CD4、CD-3、P-セレクチンまたはE-セレクチンなどのセレクチンを対象とする治療剤が含まれる);β-アドレノセプターアゴニストまたは抗コリン作動性薬などの気管支拡張薬;非ステロイド系抗炎症薬、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、トロンボキサン阻害剤またはリポキシゲナーゼ阻害剤などのエイコサノイド合成経路のアンタゴニスト;白血球表面抗原を対象とする抗体または他の薬剤(これらに限られないが、CD3、CD4、CD5、CD19、CD20、HLA分子を対象とする抗体または他の薬剤が含まれる);炎症性腸疾患を治療するために使用される薬剤(これらに限られないが、スルファサラジン、メサラジン、サリチル酸誘導体が含まれる);抗がん剤(これらに限られないが、細胞毒、細胞溶解薬、モノクローナル抗体が含まれる)が含まれる。
【０１１８】
他の態様では、本発明は、MIFサイトカインまたは生物学的活性が関与している疾患または状態を治療または予防する方法を提供し、この方法は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグおよび第2の治療薬を、哺乳動物に投与することを含む。
【０１１９】
本発明の好ましい一実施形態では、第2の治療薬は、グルココルチコイド化合物である。MIFがグルココルチコイドの作用に拮抗するメカニズムは、十分には解明されていない。炎症に対するグルココルチコイドの作用は、細胞活性に対して阻害作用を及ぼす遺伝子のトランス作用に、または細胞活性に対して刺激効果を及ぼす遺伝子のトランス抑制に依存している。トランス抑制作用は、核因子κB(NF-κB)およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)経路などの細胞内シグナル伝達経路に対する作用を介して部分的に仲介される。
【０１２０】
理論に結びつけることは望まないが、MIF阻害剤によりシグナル伝達経路の活性化を抑制することにより、グルココルチコイドをさらに効果的にすることができることが可能である。MAPK経路の活性化に対するグルココルチコイドの阻害能は、未確定である。グルココルチコイドは、様々な条件下でMAPK活性を抑制する、または抑制しえないと様々に報告されている(15〜17)。リン酸化特異的抗体で検出されるERKタンパク質のリン酸化により測定されるようなERK(p44/42MAPキナーゼとしても知られている細胞外シグナル調節キナーゼ)として知られているMAPK経路の活性化は、インターロイキン-1(IL-1)などの刺激により増大する(図3)。ERK経路は、MIFにより活性化されることも知られている(18)。ヒト皮膚線維芽細胞を使用する実験で、グルココルチコイドデキサメタゾンは、IL-1によるERK経路活性化を阻害しない。しかしながら、デキサメタゾンと、MIFのサイトカインまたは生物学的活性を阻害する化合物との組合せは、ERK活性化を阻害することができた(図3)。
【０１２１】
関与している相互作用経路の理解が不十分であるにもかかわらず、MIFのサイトカインまたは生物学的活性を阻害する化合物をグルココルチコイドと組み合わせて投与すると、グルココルチコイド単独での効果を上回るシグナル伝達経路に対する阻害作用を発揮することが可能である。これらのシグナル伝達経路は、炎症性疾患などの状態での細胞活性化の調節において重要であることは知られており、このより大きな効果により、より低い用量のグルココルチコイドの使用が所定の対象で可能になるようである。すなわち、MIFのサイトカインまたは生物学的活性を阻害する化合物は、「ステロイド節約」効果を有するようである。
【０１２２】
他の態様では、本発明は、グルココルチコイドによる治療が適応である疾患または状態を予防または治療する方法を提供し、この方法は、グルココルチコイドおよび式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む。
【０１２３】
さらに他の態様では、本発明は、ステロイド耐性疾患を治療する方法を提供し、この方法は、グルココルチコイドおよび式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む。
【０１２４】
他の態様では、本発明は、哺乳動物でグルココルチコイドの効果を増強する方法を提供し、この方法は、前記のグルココルチコイドと同時に、別々に、または連続して、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【０１２５】
さらに他の態様では、本発明は、グルココルチコイドおよび式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含有する組成物を提供する。
【０１２６】
本発明の他の態様では、グルココルチコイドによる治療が適応である疾患または状態を治療または予防するために、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与するための薬物を製造する際に、グルココルチコイドを使用することを提供する。
【０１２７】
本発明のさらに他の態様では、グルココルチコイドによる治療が適応である疾患または状態を治療または予防するために、グルココルチコイドと共に投与するための薬物を製造する際に、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを使用することを提供する。
【０１２８】
さらに本発明の他の態様では、グルココルチコイドによる治療が適応である疾患または状態を予防または治療するための薬物を製造する際に、グルココルチコイドおよび式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを使用することを提供する。
【０１２９】
好ましくは、本発明の方法、使用および組成物中で使用されるグルココルチコイドの量は、式(I)の化合物が不在な場合に有効であるであろう量を下回る。グルココルチコイドに応答しないステロイド耐性疾患または状態を治療する際には、式(I)の化合物と組み合わされた場合の有効なグルココルチコイドの量は、式(I)の化合物が不在の場合に有効であるであろう量を下回ると考えられる。したがって、本発明は、ステロイド節約療法を提供する。
【０１３０】
本発明の好ましい実施形態では、グルココルチコイドおよび式(I)の化合物を使用して、哺乳動物、好ましくはヒト対象の疾患または状態を治療または予防する。
【０１３１】
「グルココルチコイドによる治療が適応である疾患または状態」との用語は、これらに限られないが、自己免疫疾患、充実性もしくは造血性腫瘍または慢性もしくは急性炎症疾患を含む、グルココルチコイドを投与することにより治療することができる疾患または状態に関する。このような疾患または状態の例には、
リウマチ病(これらに限られないが、慢性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、リウマチ性多発性筋痛を含む)、脊椎関節症(これらに限られないが、強直性脊椎炎、反応性関節炎、ライター症候群を含む)、結晶性関節症(これらに限られないが、痛風、偽痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患を含む)、ライム病、結合組織病(これらに限られないが、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群を含む)、脈管炎(これらに限られないが、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、チャーグ-ストラウス症候群を含む)、糸球体腎炎、間質性腎炎、炎症性腸疾患(これらに限られないが、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む)、消化性潰瘍性疾患、胃炎、食道炎、肝臓疾患(これらに限られないが、肝硬変、肝炎を含む)、自己免疫疾患(これらに限られないが、真性糖尿病、甲状腺炎、重症筋無力症、硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変が含まれる)、肺疾患(これらに限られないが、広汎性間質性肺疾患、塵肺、線維化性肺胞炎、ぜん息、気管支炎、気管支拡張、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群を含む)、原発性または転移性のがん(これらに限られないが、結腸がん、リンパ腫、肺がん、黒色腫、前立腺がん、乳がん、胃がん、白血病、子宮頚がん、多発性骨髄腫および転移がんが含まれる)、アテローム硬化症(例えば、虚血性心疾患、心筋梗塞、発作、末梢血管疾患)、視床下部-下垂体-副腎軸の疾患、脳疾患(例えば、痴呆、アルツハイマー病、多発性硬化症、脱髄疾患)、角膜疾患、虹彩炎、虹彩毛様体炎、白内障、ブドウ膜炎、サルコイドーシス、血管形成の変化を特徴とする疾患(例えば、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、ガン)、子宮内膜機能(月経、着床、分娩、子宮内膜症)、乾癬、内毒素(敗血症性)ショック、外毒素(敗血症性)ショック、感染性(真性敗血症性)ショック、感染の他の合併症、骨盤内炎症性疾患、移植拒絶、アレルギー、アレルギー性鼻炎、骨疾患(例えば、骨粗しょう症、ページェット病)、アトピー性皮膚炎、UV(B)誘発真皮細胞活性化(例えば、日焼けおよび皮膚がん)、マラリア合併症、真性糖尿病、疼痛、外傷または虚血の炎症性予後、睾丸機能不全および創傷治癒が含まれる。
【０１３２】
これらの疾患または状態は、グルココルチコイドによる治療が適応であるが、グルココルチコイドが効かないか、期待されるほどには効かないステロイド耐性疾患または状態も含まれうる。
【０１３３】
式(I)の化合物は特に、リウマチ病(これらに限られないが、慢性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、リウマチ性多発性筋痛を含む)、脊椎関節症(これらに限られないが、強直性脊椎炎、反応性関節炎、ライター症候群を含む)、結晶性関節症(これらに限られないが、痛風、偽痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患を含む)、結合組織病(これらに限られないが、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群を含む)、脈管炎(これらに限られないが、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、チャーグ-ストラウス症候群を含む)、糸球体腎炎、間質性腎炎、炎症性腸疾患(これらに限られないが、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む)、肝臓疾患(これらに限られないが、肝硬変、肝炎を含む)、自己免疫疾患(これらに限られないが、真性糖尿病、甲状腺炎、重症筋無力症、硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変が含まれる)、肺疾患(これらに限られないが、広汎性間質性肺疾患、線維化性肺胞炎、ぜん息、気管支炎、気管支拡張、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群を含む)、原発性または転移性のがん(これらに限られないが、骨髄腫、リンパ腫、肺がん、白血病、子宮頚がんおよび転移がんが含まれる)、アテローム硬化症(例えば、虚血性心疾患、心筋梗塞、発作、末梢血管疾患)、視床下部-下垂体-副腎軸の疾患、脳疾患(これらに限られないが、多発性硬化症、脱髄疾患が含まれる)、角膜疾患、虹彩炎、虹彩毛様体炎、ブドウ膜炎、サルコイドーシス、乾癬、内毒素(敗血症性)ショック、外毒素(敗血症性)ショック、感染性(真性敗血症性)ショック、感染の他の合併症、移植拒絶、アレルギー、アレルギー性鼻炎、骨疾患(これに限られないが、骨粗しょう症を含む)、アトピー性皮膚炎、マラリア合併症、外傷または虚血の炎症性予後および創傷治癒を含む、自己免疫疾患または慢性または急性炎症性疾患から選択される疾患または状態を治療するために、グルココルチコイドと組み合わせると特に有効である。
【０１３４】
グルココルチコイドおよび式(I)の化合物の組合せは、ステロイド節約して使用する場合に特に有用でありうる。「ステロイド節約」との用語は、投与されるグルココルチコイドの量は減らすことができるが、治療または予防される疾患または状態に有効な治療を提供する併用療法に関する。
【０１３５】
ステロイド耐性疾患または状態は、グルココルチコイドによる治療が必要だが、グルココルチコイドが有効でないか、期待されているほど有効でない疾患または状態である。この用語には、有効量のグルココルチコイドが、許容できない副作用および/または毒性をもたらす疾患または状態も包含される。いくつかのステロイド耐性疾患または状態は、不応答と考えられ、したがって、グルココルチコイドによる治療が成功しないほど大量の用量のグルココルチコイドを必要としうる。いくつかのステロイド耐性疾患または状態は、疾患または状態の症状に対してわずかな効果を達成するだけでも大用量のグルココルチコイドを必要としうる。さらに、対象、疾患または状態の中には、グルココルチコイドによる治療に応答しない症状を示すか、時間が経つにつれてグルココルチコイド治療に反応しなくなるものがある。ステロイド耐性の形態を一般に示すことがある疾患の例には、ぜん息、慢性閉塞性肺疾患、慢性関節リウマチ、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患および移植拒絶が含まれる。
【０１３６】
グルココルチコイドは、ステロイドホルモンの1群であり、これは、幅広い疾患または状態を治療または予防するために使用されている。適切なグルココルチコイドは、合成または天然に生じ、これらに限られないが、プレドニゾロン、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、ベクラメタゾン(beclamethasone)、フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ブデソニドおよびベタメタゾンが含まれる。当業者ならば、MIFアンタゴニストとの併用治療で使用することにより有利になりうる他の適切なグルココルチコイドを同定することができるであろう。
【０１３７】
本発明の好ましい実施形態では、使用されるグルココルチコイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、フルチカゾン、ベクラメタゾン、ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、ブデソニド、トリアムシノロン、デキサメタゾンおよびコルチゾンから選択される。最も好ましくは、グルココルチコイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、フルチカゾンおよびベクラメタゾンから選択される。ぜん息を治療するには、ベクラメタゾンおよびフルチカゾンが特に好ましい。全身または局所炎症を治療する際には、プレドニゾン、プレドニゾロンおよびメチルプレドニゾロンが特に好ましい。
【０１３８】
グルココルチコイドおよび式(I)の化合物の量は、これらが組み合わされた場合に、グルココルチコイドを必要とする疾患または状態の完全または部分的な治療または予防をもたらすように選択する。式(I)の化合物の量は好ましくは、MIFのサイトカインまたは生物学的活性を少なくとも部分的に阻害する量である。グルココルチコイドの量は好ましくは、式(I)の化合物が存在しない場合に必要とされる量よりも少ない。処置または治療で使用されるグルココルチコイドおよび式(I)の化合物の量は、これらが組み合わされた場合に、望ましい治療効果を少なくとも部分的に達成するか、治療される疾患または状態の発症を遅らせるか、進行を阻害するか、停止させるか、または発症または進行を部分的または完全に反転させるように選択する。疾患または状態の予防で使用されるグルココルチコイドおよび式(I)の化合物の量は、これらが組み合わされた場合に、疾患または状態の発症を少なくとも部分的に予防または遅延させるように選択する。投与は、数分、数時間、数日、数週、数カ月または数年の間隔を空けて、またはこれらの期間のいずれかの期間にわたって連続的に行うことができる。
【０１３９】
式(I)の化合物の適切な用量は、1回用量当り、体重1kg当り約0.1ngから体重1kg当り1gの範囲内であってよい。好ましくは用量は、1回用量当り体重1kg当り1μgから1gの範囲内であり、例えば、1回用量当り、体重1kg当り1mgから1gの範囲内である。一実施形態では、用量は、1回用量当り、体重1kg当り1mgから500mgの範囲内である。他の実施形態では、用量は、1回用量当り、体重1kg当り1mgから250mgである。さらに他の好ましい実施形態では、用量は、1回用量当り、体重1kg当り1mgから100mgの範囲内であり、例えば、1回用量当り、体重1kg当り50mgまでである。さらに他の実施形態では、用量は、1回用量当り、体重1kg当り1μgから1mgの範囲内である。
【０１４０】
グルココルチコイドの適切な用量は、一部では、投与様式に、さらに、用量が、1回、1日または分割用量で、または連続注入で投与されるかに依存している。経口、静脈内、筋肉内、病巣内または腔内(例えば、関節内、包膜内、胸郭内)で投与する場合、用量は通常、1回用量当り1mgから1000mg、好ましくは1mgから100mg、さらに好ましくは1mgから50mgまたは1mgから10mgである。1回、1日または分割用量として局所で、または吸入により投与する場合には、用量は通常、1ngから1μg、1ngから1mgまたは1pgから1μgである。
【０１４１】
適切な用量および投与計画は、所属する医師または獣医師が決定することができ、活性阻害の所望のレベル、治療される特定の状態、状態の重度、さらに対象の一般的な年齢、健康および体重に依存しうる。
【０１４２】
グルココルチコイドおよび式(I)の化合物は、同時にまたは連続して投与することができる。活性成分は、単独で投与することもできるが、好ましくは、1個の薬学的に許容される組成物または別々の薬学的に許容される組成物として投与する。
【０１４３】
このような組成物の処方は、当業者によく知られており、式(I)の化合物に関連して前記している。組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤などの添加剤を含有してもよい。これらには、適切に、すべての慣用の溶媒、分散剤、充填剤、固体担体、コーティング剤、抗カビ剤および抗菌剤、皮膚浸透剤、界面活性剤、等張剤および吸収剤などが含まれる。本発明の組成物は、他の補助的な生理学的活性剤を含有してもよいことは理解されるであろう。
【０１４４】
好ましい単位剤組成物は、グルココルチコイドおよび/またはMIFのサイトカインまたは生物学的活性を阻害する式(I)の化合物の前記のような1日用量または単位、1日副用量、またはその適切なフラクションを含有するものである。
【０１４５】
本発明の好ましい一態様では、式(I)の化合物は、グルココルチコイドと一緒に、同時に、または連続して投与することができる。このような療法では、必要とされるグルココルチコイドの量を著しく減らすことができる。
【０１４６】
唯一の活性成分としての、または他の活性薬剤、例えばグルココルチコイドと一緒の式(I)の化合物は、獣医組成物中で使用するために提供することもできる。これらは、当技術分野で知られている適切な手段により調製することができる。このような組成物の例には、
(a)経口投与、外部塗布(例えば、水性または非水性溶液または懸濁液を含む飲薬)、錠剤、ボーラス、粉末、顆粒、試料と混合するためのペレット、舌に塗布するためのペースト
(b)非経口投与、例えば、無菌溶液または懸濁液としての皮下、筋肉内または静脈内注射;および
(c)局所塗布、例えば、クリーム、軟膏、ゲル、ローションなど
に適したものが含まれる。
【０１４７】
MIFに結合するか、拮抗するその能力により、式(I)の化合物またはその塩もしくは誘導体は、実験室用または診断用またはin vivo造影試薬として使用することもできる。通常、このような使用のためには、化合物を、何らかの方法で、例えば、放射性同位元素、蛍光または比色標識により標識するか、キレート化剤と複合する。特に、式(I)の化合物を、MIFのためのアッセイシステムの一部として、または他の阻害剤を同定するためのスクリーニングで対照として使用することもできる。当業者であれば、このようなスクリーニングに熟知し、式(I)の化合物を使用するそのようなスクリーニングを容易に確立することができるであろう。当業者であれば、in vivo画像診断のためにキレート複合分子を使用することも熟知しているであろう。
【０１４８】
本発明のさらに他の態様では、式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する:
【０１４９】
【化１５】
2006511445.tif 000023
【０１５０】
[式中、
Yは、-O-、-NH-、-NC1〜C3アルキル-または-S(O)q-から選択され;
R101は、水素、C1〜C6アルキル、CO2HまたはCO2C1〜C6アルキルから選択され;
R102は、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、CO2H、CO2C1〜C20アルキル、CO2C2〜C20アルケニル、CO2(CH2)mR109、SO3H、SO3C1〜C20アルキル、SO3C2〜C30アルケニル、SO3(CH2)mR109、C(O)C1〜C20アルキルまたは(CH2)mR110から選択され;
R103は、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはC1〜C3アルキルから選択され;
R104は、水素、C1〜C3アルキル、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2または(CH2)nOHから選択され;
R105は、水素、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルから選択され;
R106は、水素、C1〜C3アルキル、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C3アルキル)、C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C(S)NH2、C(S)NH(C1〜C3アルキル)またはC(S)N(C1〜C3アルキル)2から選択され;
R107は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、SO3HまたはCO2Hから選択され;
R108は、水素またはメチルから選択され;
R109は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、CO2HまたはCO2C1〜C3アルキルから選択され;
R110は、ヒドロキシ、C1〜C3アルキル、ハロ、CO2H、CO2C1〜C3アルキル、CN、NH2、NH(C1〜C3アルキル)またはN(C1〜C3アルキル)2から選択され;
nは、0または1から3の整数であり;
mは、0または1から20の整数であり;
アルキル、アルケニルまたはアルキルオキシ基は場合によって、１回以上置換されていてもよい]。
【０１５１】
好ましくは、式(II)の化合物は、次の定義の少なくとも１つ以上が当てはまるものである:
Yは、-O-、-S-、-NH-またはSO3から選択され、
R101は、水素、CO2HまたはCO2C1〜C3-アルキルから選択され、
R102は、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、CO2H、CO2C1〜C20アルキル、CO2C2〜C20アルケニル、CO2(CH2)mCO2H、SO3H、SO3C1〜C20アルキル、SO3C2〜C30アルケニル、SO3(CH2)mCO2H、(CH2)mヒドロキシ、(CH2)mNH2、(CH2)mCNまたは(CH2)mハロから選択され、
R103は、水素、ヒドロキシまたはメトキシから選択され、
R104は、水素、ヒドロキシ、メチル、NH2またはCH2OHから選択され、
R105は、水素、ヒドロキシまたはメトキシから選択され、
R106は、水素、C1〜C3アルキル、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C3アルキル)、C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C(S)NH2、C(S)NH(C1〜C3アルキル)またはC(S)N(C1〜C3アルキル)2から選択され、
R107は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、NH2、ニトロまたはSO3Hから選択され、
R108は、水素である。
【０１５２】
式(I)の好ましい化合物には、
6,7-ジメトキシ-2-アセトナフトン
2-カルボキシ-6-ヒドロキシナフタレン-5-スルホン酸
ペンチル6,7-ジヒドロキシ-2-ナフタレンスルホネート
2,3-ジヒドロナフト[2,3-b][1,4]ジオキシン-7-カルボン酸
メチル6-ヒドロキシ-2-ナフトエート
ドデカニル-6-ヒドロキシ-2-ナフトエート
[(6-ヒドロキシ-2ナフチル)カルボニル]オキシヘキサン酸
(6-メトキシ-6-オキソヘキシル)-6-ヒドロキシ-2-ナフトエート
6-ヒドロキシ-5-ニトロ-2-ナフトエ酸
エチル1,6-ジヒドロキシ-2-ナフトエート
エチル6-[(ジメチルアミノ)カルボニル]スルファニル-1-メトキシ-2-ナフトエート
エチル6-ヒドロキシ-1-メトキシ-2-ナフトエート
エチル6-[(ジメチルアミノ)チオカルボニル]オキシ-1-メトキシ-2-ナフトエート
7-メトキシ-3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸
メチル7-メトキシ-3-ヒドロキシ-2-ナフトエート
メチル7-メトキシ-3-メチル-2-ナフトエート
7-メトキシ-3-メチル-2-ナフトエ酸
5-ブロモ-6-メトキシ-2-メチル-3-ナフトエ酸
6-ヒドロキシ-[2-(1-ペンチルアミノ)メチル]-3-ナフトエ酸
メチル3-ブロモメチル-7-ヒドロキシ-2-ナフトエート
メチル7-メトキシ-2-ナフトエート
メチル7-ヒドロキシ-2-ナフトエート
メチル7-ヒドロキシ-8-ニトロ-2-ナフトエート
メチル6-ヒドロキシ-5-ニトロ-2-ナフトエート
メチル6-メトキシ-5-ニトロ-2-ナフトエート
メチル5-アミノ-6-メトキシ-2-ナフトエート
メチル6-メトキシ-2-ナフトエート
2-ヒドロキシメチル-6-メトキシナフタレン
2-ブロモメチル-6-メトキシ-ナフタレン
2-シアノメチル-6-メトキシナフタレン
2-(1-シアノ-1-ヘキス-5-エニル)-6-メトキシナフタレン
2-(6-メトキシ-2-ナフチル)ヘプト-6-エン酸
メチル2-(6-メトキシ-2-ナフチル)ヘプト-6-エノエート
7-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)ヘプタン酸
メチル6-メトキシ-8-メチル-2-ナフトエート
が含まれる。
【０１５３】
他の内容が示されていない限り、本願明細書中での先行技術に対する参照は、その先行技術がオーストラリアでの一般的な通常の知識の一部となっていることを承認するか、示唆する何らかの形態ではないし、そのように見なされるべきでもない。
【０１５４】
当業者であれば、本願明細書に記載されている発明は、特に記載されている以外の変化および変更を受けうることを認めるであろう。本発明は、本発明の意図および範囲に該当するこのような変化および変更のすべてを包含すると理解されたい。さらに本発明は、本願明細書に関しているか、個々に、またはまとめて示されているすべてのステップ、形態、組成物および化合物ならびに前記のステップまたは形態の2つまたはそれ以上の組合せのいずれかおよびすべてを包含する。
【０１５５】
次いで、詳述の目的のためだけに含まれており、前記の本発明の普遍性を限定することを意図したものではない次の実施例を参照しつつ、本発明を記載する。
【実施例】
【０１５６】
式(I)の化合物の合成
【０１５７】
(実施例1)
6,7-ジメトキシ-2-ナフタレン
【０１５８】
【化１６】
2006511445.tif 000024
【０１５９】
三つ口丸底フラスコ中の2,3-ジヒドロキシナフタレン(5.00g、0.0312mol)の水(25mL)懸濁液を氷浴で冷却した。2個の圧力平衡漏斗を調節し、これらにそれぞれ、硫酸ジメチル(7.20mL、9.57g、0.0759mol)および水酸化カリウム水溶液(5.57g、水17.0mL中0.0993mol)を充填した。これら両方を、10分間かけて一緒に滴加すると、懸濁液は初めに溶解し、次いで沈殿物が生じた。反応を室温で一晩放置した。次いで、固体を濾別し、洗浄液が中性になるまで水で洗浄し(5×200mL)、乾燥させると、2,3-ジメトキシナフタレン(4.09g、収率70%)が白色の粉末として得られた。
Rf:0.71(19:1 CHCl3:MeOH)、0.82(9:1 CHCl3:MeOH)、
mp:112〜113℃、lit.mp:113〜116℃;
1H NMR(CDCl3/TMS):δ4.01(s,6H,2 x OCH3)、7.13(s,2H)、7.33〜7.36(m,2H)、7.68〜7.71(m,2H);
LRESI質量スペクトル:m/z 189(100%,MH+)。
【０１６０】
(実施例2)
6,7-ジメトキシ-2-アセトナフトン
【０１６１】
【化１７】
2006511445.tif 000025
【０１６２】
ふるい乾燥させたニトロベンゼン(10mL)中の塩化アルミニウム(6.02g、0.0451mol)の懸濁液を氷浴で冷却し、塩化アセチル(3.57mL、3.93g、0.0501mol)を5分間かけて加えた。次いで、ニトロベンゼン(25mL)中の2,3-ジメトキシナフタレン(7.52g、0.0400mol)を10分間かけて加えた。反応を0℃でさらに60分間攪拌し、次いで、室温で一晩放置した。混合物を、氷(60g)および10%HCl(100mL)の混合物の上に注いだ。クロロホルム(300mL)を加え、2相を分離した。さらに水性相をクロロホルム(2×150mL)で抽出し、次いで、合わせた有機物を、5%の水酸化ナトリウム水溶液(3×100mL)および水(2×100mL)で洗浄し、乾燥させ(無水Na2SO4)、濾過し、真空下に蒸発させると、茶色のオイルが得られた。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー処理(シリカゲル、クロロホルム)すると、6,7-ジメトキシ-2-アセトナフトン(8.51g、収率93%)がオレンジ色の固体として得られた。さらに試料を、エタノールから再結晶させると、微細なオレンジ色の針状物が得られた。
Rf:0.36(CHCl3)、0.62(25:1 CHCl3:MeOH)、
mp:100〜102℃、lit.mp:113〜116℃;
1H NMR(CDCl3/TMS):δ2.69(s,3H,COCH3)、4.02(s,3H,OCH3)、4.03(s,3H,OCH3)、7.14(s,1H,H-8)、7.22(s,1H,H-5)、7.72(d,1H,J4,3 8.4Hz,H-4)、7.89(dd,1H,J3,1 1.7Hz,H-3)、8.33(bs,1H,H-1);
LRESI質量スペクトル:m/z 231(100%,MH+)。
【０１６３】
(実施例3)
6,7-ジメトキシ-2-ナフトエ酸
【０１６４】
【化１８】
2006511445.tif 000026
【０１６５】
次亜塩素酸ナトリウム(55mL、12.5%W/V)を初めに、水(5.5mL)に溶かした水酸化ナトリウム(1.80g、0.0450mol)に加えた。この溶液を穏やかに45℃まで加熱し、次いで、6,7-ジメトキシ-2-アセトナフトン(2.50g、0.0187mol)を加えた。85℃の温度で懸濁液が溶解するまで、加熱を徐々に高め、溶液を85℃にさらに60分間維持した。次いで溶液を放置して、室温まで冷却し、濾過して、少量のオレンジ色のゴム状物を除去した。次いで、ヨード/デンプン試験紙が暗色にならなくなるまで、少量の亜硫酸水素ナトリウム(スパチュラ末端で)を濾液に加えた。次いで、溶液を氷浴で冷却し、pH1まで、濃HClを滴加した。生じた白色沈殿物を濾別し、冷水(3×20mL)で洗浄し、乾燥剤の上で真空乾燥させると、6,7-ジメトキシ-2-ナフトエ酸(2.2601g、収率90%)が白色の粉末として得られた。
Rf:0.36(9:1 CHCl3:MeOH)、
mp:248〜250℃;lit.mp:246〜248℃;
1H NMR(CDCl3/CD3OD/TMS):δ4.02(s,3H,OCH3)、4.03(s,3H,OCH3)、7.19(s,1H,H-8)、7.26(s,1H,H-5)、7.73(d,1H,J4,3 8.5Hz,H-4)、7.93(dd,1H,J3,1 1.7Hz,H-3)、8.47(bs,1H,H-1);
LRESI質量スペクトル:m/z 233(41%,MH+)、255(100%,MNa+)。
【０１６６】
(実施例4)
2-カルボキシ-6-ヒドロキシナフタレン-5-スルホン酸(5)
【０１６７】
【化１９】
2006511445.tif 000027
【０１６８】
濃硫酸(95〜98%、12mL)を氷浴で冷却し、6-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸(2.83g、15.05mmol)を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した。白色の固体を濾過し、水から再結晶させた。このことにより、62%の収率が得られた。
1H NMR(DMSO-d6):δ7.09(d,1H,Jオルト=8.7Hz,芳香族)、7.90(d,IH,Jオルト=9.3Hz,芳香族)、7.95(d,IH,Jオルト=8.7Hz,芳香族)、8.41(s,1H,芳香族)および8.66(d,IH,Jオルト=9.1Hz,芳香族)。
負イオン質量スペクトル267m/z(100%)。
【０１６９】
(実施例5)
6,7-ジヒドロキシ-2-ナフタレンスルホン酸ペンチル(10)
【０１７０】
【化２０】
2006511445.tif 000028
【０１７１】
このスルホン酸エステル(500mg、1.91mmol)の無水1-ペンタノール(50mL)溶液に、Dowex H+樹脂(500mg)を加えた。混合物を42時間還流させ、その後、濾過した。溶媒を濃縮すると、黒色のゴム状物が得られた。ゴム状物をシリカでクロマトグラフィー処理(ヘキサン/EtAc、2:1)すると、表題の化合物が淡褐色の固体(183mg、31%)として得られた。
1H NMR(CDCl3):δ7.6〜7.11(bm,5H,ArH)、4.2(t,2H,-OCH2CH2CH2CH2CH3)、1.9(m,2H,-OCH2CH2CH2CH2CH3)、1.4(m,4H,-OCH2CH2CH2CH2CH3)、0.9(t,3H,-OCH2CH2CH2CH2CH3);
LRMS(ESI):m/z 311[M+H+];
C15H18O5S:310.37
【０１７２】
(実施例6)
6-メチルアミノ-2-ナフタレンスルホン酸ナトリウム塩(11)
Coryら(19)による手順により、調製した。
【０１７３】
【化２１】
2006511445.tif 000029
【０１７４】
6-ヒドロキシ-2-ナフタレンスルホン酸ナトリウム24(1.00g、4.06mmol)、亜硫酸水素ナトリウム(3.6g、35mmol)、N-メチルアミン(THF中2M、19.9mL、40mmol)および水(14mL)からなる混合物を還流下に3日間加熱し、その後、水性相を、ガラスウールのプラグで濾過した。室温まで冷却したら、有機溶液をクロロホルムで処理し、新たに生じた沈殿物を濾過により集めた。白色の非晶質固体を、温かい1%のNaOH水溶液から結晶化させ、次いで、水から再結晶させると、無色の結晶固体(179mg)が得られた。
1H NMR(d4-MeOH)δ2.76(3H,d,J=5.0Hz,CH3)、6.05(1H,q,J=5.0Hz,NH)、6.65(1H,d,J=2.1Hz)、6.96(1H,dd,J=8.8,2.3Hz)、7.50〜7.57(2H,m)、7.62(1H,d,J=8.9Hz)、7.91(1H,s);
13C NMR δ29.68(CH3)、101.55、118.51、124.01、124.28、124.77、124.97、128.96、135.20、140.55、148.37;
νmax 3438vs、3371vs、1633s、1169s、1101m、1036m cm-1。
【０１７５】
(実施例7)
2,3-ジヒドロナフト[2,3-b][1,4]ジオキシン-7-カルボン酸(14)
【０１７６】
【化２２】
2006511445.tif 000030
【０１７７】
(a)無水K2CO3(12.17g)および1,2-ジブロモエタン(4.0mL)を、2,3-ジヒドロキシナフタレン(5.0g)のアセトン(120mL)溶液に加えた。反応混合物を還流下に24時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、酢酸エチル層をブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、乾燥するまで蒸発させると、粗製生成物が得られ、これを、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン;20:80)により精製した。ジヒドロナフトジオキシン12が、光沢のある白色の固体(3.5g)として得られた。
【０１７８】
【化２３】
2006511445.tif 000031
【０１７９】
(b)ジヒドロナフトジオキシン12(0.75g、4.0mmol)を、ニトロベンゼン(10mL)に溶かし、0℃に冷却した。塩化アルミニウム(2.14g、16.1mmol)を滴加した。30分後に、塩化アセチル(0.32mL、4.0mmol)を滴加し、攪拌を0℃でさらに30分間継続し、その後、氷水(30mL)を徐々に加えた。生成物をエーテル中に抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、乾燥するまで蒸発させた。Kugelrohr蒸留(100〜110℃/2.5mm)により、ニトロベンゼンを除去した。生じた粗製の固体を、エーテルと共に粉砕すると、アセチル誘導体13がオフホワイト色の固体(0.32g)として得られた。
【０１８０】
【化２４】
2006511445.tif 000032
【０１８１】
(c)Baeckstroemら(20)による手順により、酸14を調製した。臭素(0.32mL、6.3mmol)を、NaOH溶液(2.5M、8.5mL)に0℃で加えた。5分後に、生じた溶液を35℃に加温し、アセチル化ジオキシン13(0.32g、1.4mmol)のジオキサン(4mL)懸濁液を加えた。攪拌を35℃でさらに20分間継続し、その後、室温まで冷却し、水(3mL)中の亜硫酸水素ナトリウム(0.4g)を加えた。室温で30分後に、水(20mL)を加え、反応混合物をジクロロメタン(20mL)で抽出した。水性層を酸性化すると、白色の沈殿物が得られ、濾過により、これを集めた。温かいメタノールと共に粉砕することにより、酸14が白色の固体(150mg)として得られた、融点280〜281℃。
1H NMR(d4-MeOH)δ4.32(4H,s)、7.24(1H,s)、7.32(1H,s)、7.62(1H,d,J=8.5Hz)、7.83(1H,d,J=8.5Hz)、8.32(1H,s);
13C NMR δ65.6、65.8、113.2、114.6、125.3、126.9、129.9、130.1、131.4、132.7、145.9、146.9、173.4(C=O);
νmax 3430〜3000br s、1707s、1698s、1520m、1280s、1197s cm-1。
【０１８２】
(実施例8)
メチル-6-ヒドロキシ-2-ナフトエート(15)
【０１８３】
【化２５】
2006511445.tif 000033
【０１８４】
6-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸(2.0、0.01mol)を、炭酸カリウム(3.45g、0.0265mmol)を含有するアセトン(100mL)に溶かし、次いで、硫酸ジメチル(1.10mL)を滴加した。反応混合物を還流まで窒素下に40分間加熱し、次いで、冷却した。塩化アンモニウム(4%、50mL)を加えた。水性層をジクロロメタン(3×40mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をアンモニア溶液(25%、40mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒の蒸発により、粗製エステル15が得られ、これを、5%の酢酸エチル/ヘキサンと共に粉砕し、ジクロロメタンを滴加すると、15が白色の固体(1.75g)として得られた。
【０１８５】
(実施例9)
ドデカニル6-ヒドロキシ-2-ナフトエート(19)
【０１８６】
【化２６】
2006511445.tif 000034
【０１８７】
(a)ヒドロキシエステル15(0.5g、2.5mmol)を、CH2Cl2(15mL)に溶かし、0℃まで冷却した。PPTS(20mg)を加え、続いてDHP(0.25mL、2.7mmol)を滴加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し続け、その後、さらなるDHP(0.25mL)およびPPTS(10mg)を加えた。反応混合物を還流下に2時間加熱した。冷却した後に、水(40mL)を加え、生成物をジクロロメタン中に抽出した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル、40:60)により精製すると、THPエーテル16が白色の結晶化合物(0.8g)として得られた。
【０１８８】
【化２７】
2006511445.tif 000035
【０１８９】
(b)エステルTHPエーテル16(800mg、2.8mmol)をDME(40mL)に溶かし、氷浴で冷却した。KOH(1M、15mL)を徐々に加え、反応混合物を、室温まで加温した。攪拌を18時間継続し、次いで、水(50mL)を加え、この後、エーテル(50mL)で抽出して、不純物を除去した。水性層を氷中で冷却し、1MのNaHSO4(約10mL)で慎重に中和した。酸が沈殿し、酢酸エチル(4×40mL)で抽出した。抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させると、酸性のTHPエーテル17が、次のステップで使用するに十分な純度の白色の粉末として得られた。
【０１９０】
【化２８】
2006511445.tif 000036
【０１９１】
(c)酸性のTHPエーテル17(0.20g、0.73mmol)、1-エイコサノール(0.20g、0.73mmol)およびDMAP(9mg、0.073mmol)からなるジクロロメタン(5mL)中の溶液を0℃まで冷却した。DCC(0.17g、0.8mmol)のCH2Cl2(0.5mL)溶液を滴加した。反応混合物を5分間攪拌し続け、次いで、放置して室温まで加温した。攪拌を17時間継続し、次いで、反応混合物を濾過し、ジシクロヘキシル尿素副産物をジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(エーテル/ヘキサン、60:40)により精製すると、エステル18が白色の固体(250mg)として得られた。
【０１９２】
【化２９】
2006511445.tif 000037
【０１９３】
(d)エステルTHPエーテル18(0.23g)のメタノール(7mL)溶液に、PPTS(10mg)を加えた。反応混合物を還流下に2.5時間加熱した。MeOHを蒸発により除去し、水(15mL)およびジクロロメタン(20mL)を加え、全体を振盪した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタン(3×10mL)中に抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、乾燥するまで蒸発させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(エーテル/ヘキサン、70:30)により精製し、エーテル/へキサン(30:70)で粉砕すると、19が白色の固体(130mg)として得られた、融点103〜104℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.88(3H,t,J=7.0Hz)、1.23〜1.60(34H,m)、1.81(2H,五重線,J=6.7Hz)、4.36(2H,t,J=6.7Hz)、5.56(1H,br s,Wh/2=7.5Hz)、7.13〜7.19(2H,m)、7.69(1H,d,J=8.6Hz)、7.86(1H,d,J=8.6Hz)、8.01(1H,dd,J=8.6,1.6Hz)、8.52(1H,s);
13C NMR δ14.1、22.7、26.1、28.8、29.3、29.4、29.5、29.6(10C)、29.7、31.9、65.2、109.4、118.6、125.6、126.0、126.4、127.9、130.9、131.5、137.1、155.5、167.1(C=O);
νmax(KBr)3402.s、1684s、1297m、1210m cm-1。
【０１９４】
(実施例10)
[(6-ヒドロキシ-2-ナフチル)カルボニル]オキシへキサン酸(22)
【０１９５】
【化３０】
2006511445.tif 000038
【０１９６】
(a)酸性のTHFエーテル17(0.20g、0.73mmol)、6-ヒドロキシへキサン酸メチル(0.11g、0.73mmol)およびDMAP(9mg、0.073mmol)からなるジクロロメタン(5mL)中の溶液を0℃まで冷却し、次いで、DCC(0.17g、0.8mmol)のCH2Cl2(0.5mL)溶液を滴加した。反応混合物を5分間攪拌し続け、その後で、室温まで加温した。17時間後に、ジシクロヘキシル尿素を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(エーテル/ヘキサン、60:40)により精製すると、エステル20が白色の固体(160mg)として得られた。
【０１９７】
【化３１】
2006511445.tif 000039
【０１９８】
(b)エステルTHPエーテル20(0.14g)のメタノール(7mL)溶液に、PPTS(10mg)を加えた。反応混合物を還流下に2.5時間加熱した。MeOHを蒸発により除去し、水(15mL)およびジクロロメタン(20mL)を加え、全体を振盪した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタン中に抽出した(3×10mL)。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、乾燥するまで蒸発させた。粗製生成物をエーテル/ヘキサン(30:70)と共に粉砕すると、(6-メトキシ-6-オキソヘキシル)-6-ヒドロキシ-2-ナフトエート21が白色の固体(100mg)として得られた。
【０１９９】
【化３２】
2006511445.tif 000040
【０２００】
(c)ヒドロキシエステル(80mg)をDME(8mL)に溶かし、滴加により水酸化リチウム(2mL、1M)で室温で処理した。攪拌を4時間継続し、その後、水(5mL)を加え、HCl(1M)を用いて、反応混合物をpH4/5まで酸性化した。次いで、生成物をジクロロメタン中に抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、乾燥するまで蒸発させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(エーテル/ヘキサン/CH3COOH、85:15:1)により精製すると、22が白色の固体(50mg)として得られた、融点133〜134℃。
1H NMR(d4-MeOH)δ1.50〜1.87(6H,m)、2.35(2H,t,J=7.2Hz)、4.35(2H,t,J=6.5Hz)、7.11〜7.16(2H,m)、7.69(1H,d,J=8.7Hz)、7.84〜7.88(1H,m)、7.92(1H,dd,J=8.7,1.7Hz)、8.47(1H,s);
13C NMR δ25.8、26.8、29.6、34.9、65.9、109.9、120.4、125.7、126.4、127.4、128.6、131.9、132.2、139.1、159.1、168.6(C=O)、177.7(C=O);
νmax 3068w、3053w、1689w、1614m、1587m、1510s、1477s、1290s、1245s cm-1。
【０２０１】
(実施例11)
6-ヒドロキシ-5-ニトロ-2-ナフトエ酸(23)
【０２０２】
【化３３】
2006511445.tif 000041
【０２０３】
濃硫酸(0.27ml)および水(0.80ml)の溶液を氷浴で冷却し、硝酸ナトリウム(300mg、0.004mol)を加えた。固体が観察されなくなるまで、溶液を攪拌し続け、次いで、6-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸(400mg、0.002mmol)を加えた。溶液を、初めに氷中で10分間攪拌し、次いで、室温でさらに3時間攪拌した。水(20ml)を加え、固体を濾別した。化合物をシリカゲルで、4:1のCHCl3およびMeOHで溶離してクロマトグラフィー処理すると、23が349mg得られた。
負イオンESI MS:M/Z 232.024609(MH)。
【０２０４】
(実施例12)
1,6-ジヒドロキシ-2-ナフトエ酸エチル(28)
【０２０５】
【化３４】
2006511445.tif 000042
【０２０６】
(a)6-ヒドロキシテトラロン25(2.0g、12.3mmol)をジクロロメタン(100mL)中に懸濁させ、3,4-ジヒドロピラン(3.11g、37mmol、3.38mL)およびPPTS(100mg)の存在下に3.5日間攪拌した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を除去した後に残留する固体をフラッシュクロマトグラフィー(エーテル/ヘキサン、20:80)により精製すると、テトラヒドロピラン26がオフホワイト色の固体(2.67g、88%)として得られた。
【０２０７】
【化３５】
2006511445.tif 000043
【０２０８】
(b)テトラヒドロピラン26(0.90g、3.7mmol)を炭酸ジエチル(0.86g、7.3mmol、0.88mL)と共にTHF(10mL)に溶かした。室温で攪拌しながら、水素化ナトリウム(0.39g、16mmol、油中60%の分散液)を少量ずつ加え、次いで、反応混合物を還流下にさらに17時間加熱した。生じた茶色の混合物を冷却し、酢酸(17M、0.6mL)で処理し、エーテルで抽出物した。エーテル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させると、オレンジ色の粘稠性のオイルが残留した。これを、フラッシュクロマトグラフィー(エーテル/ヘキサン;40:60)により精製すると、ケトエステル27が黄色のろう状の固体(1.0g)として得られた。
【０２０９】
【化３６】
2006511445.tif 000044
【０２１０】
(c)文献手順(21)により、芳香化を行った。ケトエステル27(0.53g、1.66mmol)をクロロホルム(5mL)に溶かし、次いで、N-ブロモスクシンイミド(0.32g、1.83mmol)およびAIBNの数個の結晶を加えた。反応混合物を還流下に40分間加熱し、その後、放置して、冷却し、ヘキサン(5mL)で希釈した。スクシンイミドが沈殿し、濾過により除去した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、次いで、残留物を無水THF(2.5mL)に再溶解した。窒素の緩い流れの下で攪拌しながら、DBN(0.40mL、3.32mmol)を滴加し、次いで、生じた溶液を一晩攪拌した。この間に、沈殿物が生じた。反応混合物を氷中で冷却し、エーテルで希釈し、酢酸(17M、0.3mL)で処理し、エーテルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、乾燥するまで蒸発させると、茶色のオイルが得られた。フラッシュクロマトグラフィー(エーテル/ヘキサン、20:80)により、ジヒドロキシナフトエート28が白色の固体(76mg)として得られた。
1H NMR(CDCl3/d4-MeOH,5:1)δ1.43(3H,t,J=7.1Hz)、4.42(2H,q,J=7.1Hz)、7.06〜7.11(3H,m)、7.68(1H,d,J=8.9Hz)、8.26(1H,d,J=8.9Hz);
13C NMR δ14.09、61.05、103.53、109.36、117.11、117.31、118.81、124.82、125.72、139.32、157.91、160.79、171.05(C=O);
νmax 3386〜3485br m、1684m、1653s、1559s、1507s、1273s cm-1。
【０２１１】
(実施例13)
エチル-6-[(ジメチルアミノ)カルボニル]スルファニル-1-メトキシ-2-ナフトエート(33)
【０２１２】
【化３７】
2006511445.tif 000045
【０２１３】
(a)ジヒドロキシナフトエート28(76mg、0.33mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶かし、ジヒドロピラン(45μl、0.49mmol)および数個のPPTSの結晶で処理した。反応混合物を3日間攪拌し、エーテルで希釈し、水で洗浄した。水性層をさらにエーテルで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、乾燥するまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(エーテル/ヘキサン、10:90)により、THPエーテル29(55mg)が得られた。これを、次のステップでそのまま使用した。
【０２１４】
【化３８】
2006511445.tif 000046
【０２１５】
(b)THPエーテル29(55mg、0.17mmol)をアセトン(5mL)に溶かし、還流下に、硫酸ジメチル(25μL、0.26mmol)および炭酸カリウム(48mg、0.35mmol)と共に2.5時間加熱した。反応混合物を放置して冷却し、25%のアンモニア溶液に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、乾燥するまで蒸発させた。粗製メチルエーテル30を、メタノール(5mL)に溶かし、還流下、触媒量のPPTSの存在下に3時間加熱することにより、加水分解条件に掛けた。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。乾燥させ、溶媒を蒸発させると、ヒドロキシメトキシナフトエート31が白色の固体(38mg)として残留し、これは、精製しなかった。
【０２１６】
【化３９】
2006511445.tif 000047
【０２１７】
(c)隠れているチオール官能性の6位での導入を、文献手順(22)に従い行った。ヒドロキシメトキシナフトエート31(38mg、0.15mmol)を無水DMFに溶かし、氷中で冷却し、水素化ナトリウム(42mg、0.17mmol、オイル中60%の分散液)ですべて1回で処理した。H2発生が止んだ後に、黄色の混合物をさらに15分間攪拌し、次いで、冷却しながら、塩化ジメチルカルバモイル(0.214g、0.17mmol)を一度に加えた。反応混合物を約30℃で1時間攪拌すると、色が緑色から、青色になった。反応混合物を、氷中で冷却しながら水でクエンチしエーテルで抽出した。エーテル抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、乾燥するまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(エーテル/ヘキサン、50:50)により、チオカルバミン酸Oアリール32が白色の結晶固体(25mg)として得られた。
【０２１８】
【化４０】
2006511445.tif 000048
【０２１９】
(d)25mL丸底フラスコ中のチオカルバミン酸Oアリール32(25mg)を、260℃に加熱された砂浴中に2時間沈め、その間、窒素の緩やかな流をその上に通過させた。転位が、50%を上回る変換まで進行すると、33が32よりも極性な化合物として得られた。クロマトグラフィー(エーテル/ヘキサン、1:1)により、チオカルバミン酸S-アリール33が、放置すると結晶化するオイル(11mg)として得られた。
1H NMR(CDCl3)δ1.45(3H,t,J=7Hz)、3.05(3H,br s)、3.14(3H,br s)、4.05(3H,s)、4.45(2H,q,J=7Hz)、7.58(1H,d,J=8.6Hz)、7.62(1H,dd,J=8.8,1.7Hz)、7.87(1H,d,J=8.6Hz)、8.02(1H,d,J=1.7Hz)、8.26(1H,d,J=8.8Hz);
13C NMR δ14.32、36.99(2C)、61.22、63.47、119.99、120.51、123.53、124.15、127.41、128.50、129.37、132.80、134.81、136.69、157.99、166.13(C=O)、166.43(C=O);
νmax 1699s、1654s、1333m、1272m、1249m、1137m cm-1。
【０２２０】
(実施例14)
7-メトキシ-3-メチル-2-ナフトエ酸;2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オール塩(39)
【０２２１】
【化４１】
2006511445.tif 000049
【０２２２】
(a)次は、以前に報告された手順(23)の改良を示している。硫酸ジメチル(11.1g、88mmol、8.4mL)を、2,6-ジヒドロキシ-3-ナフトエ酸34(9.0g、44mmol)および炭酸カリウム(12.0g、92.4mmol)からなるアセトン(150mL)中の攪拌懸濁液に徐々に加えた。反応混合物を還流下に21時間加熱し、さらなる硫酸ジメチルを2時間後(2.1mL、11mmol)に、4時間後(2.1mL、11mmol)を加えた。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタン中に抽出した。ジクロロメタン層を乾燥させ(Na2SO4)、乾燥するまで蒸発させると、黄色の固体が得られた。これを、メタノール(300mL)から再結晶させると、2-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-ナフトエ酸メチル35(24)が黄色の針状物(6.19g)として得られた。母液から、第2の収量(1.94)が得られた。
1H NMR(CDCl3)δ3.8(3H,s)、4.01(3H,s)、7.07(1H,d,J=2.4Hz)、7.19(1H,dd,J=9.0,2.6Hz)、7.26(1H,s)、7.58(1H,d,J=9.0Hz)、8.36(1H,s)、10.26(1H,s);
13C NMR δ52.6、55.4、106.4、112.0、114.4、122.8、127.9(2C)、130.7、133.8、155.1、156.3、170.5(C=O);
νmax 3500〜3100br s、1687s、1679s、1519s、1292vs、1236vs、1081s、1028s cm-1。
【０２２３】
【化４２】
2006511445.tif 000050
【０２２４】
(b)2-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-ナフトエ酸メチル35(3.5g、15mmol)をピリジン(10mL)に溶かし、0℃で、無水トリフルオロメタンスルホン酸(4.7g、16.5mmol、2.8mmol)で徐々に処理した。この温度でさらに30分間、攪拌を継続し、次いで、反応混合物を放置して、室温まで加温した。4.5時間後に、水(50mL)を加え、混合物をエーテルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発により除去した。高真空下にピリジンを除去し、生じた粘稠性のオイルを冷凍庫内で一晩結晶化させた。こうして得られた茶色の結晶を、ヘキサン/酢酸エチルと共に粉砕すると、トリフラート36が淡黄色の固体(4.2g)として得られた。
【０２２５】
【化４３】
2006511445.tif 000051
【０２２６】
(c)2-メチル置換されているナフタレンを、関連する手順(25)を変更することにより調製した。トリフラート36(0.5g、1.4mmol)、無水塩化リチウム(0.49g、11.5mmol)、トリフェニルホスフィン(0.216g、0.82mmol)、PdCl2(PPh3)2(60mg、0.86mmol)および数個のBHT結晶を脱ガスされている無水DMF(7mL)中、アルゴン下に85℃で攪拌した。テトラメチルスズ(0.736g、4.12mmol、0.57mL)を滴加した。2.5時間後に、さらなるテトラメチルスズ(0.736g、4.12mmol、0.57mL)を加えた。全部で21時間、攪拌を継続し、反応温度が80〜90℃に維持されることを保証した。この時間の後に、反応混合物を冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和フッ化カリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させると、粗製の固体が残り、これを、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、10:90)により精製した。6-メトキシ-2-メチル-3-ナフトエ酸メチル37が、白色の結晶(180mg)として得られた。
【０２２７】
【化４４】
2006511445.tif 000052
【０２２８】
(d)1MのNaOH(2mL)を、エステル37(210mg、0.912mmol)のアセトニトリル(7mL)攪拌溶液に徐々に加えた。次いで、反応混合物を還流下に2.5時間加熱し、室温でさらに15時間攪拌した。水(20mL)を加え、全体を、ジクロロメタン(20mL)で抽出した。水性層を3MのHClで酸性化し、次いで、生成物をジクロロメタン(3×30mL)中に抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、乾燥するまで蒸発させると、酸38が白色の固体(185mg)として得られたが、これは、さらなる精製を必要としなかった。
【０２２９】
【化４５】
2006511445.tif 000053
【０２３０】
(e)酸38(350mg、1.62mmol)および2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール(231μL、2.43mmol)をトルエン(10mL)中、還流下に16時間加熱し、次いで、トルエンを減圧下に除去した。生じた固体を、ヘキサン/エーテルと共に粉砕すると、アンモニウム塩39(465mg)がオフホワイト色の固体として得られた。
1H NMR(d4-MeOH)1.27(6H,s,)、2.56(3H,s)、3.46(2H,s)、3.87(3H,s,OMe)、7.06(1H,dd,J=8.9,2.5Hz)、7.18(1H,d,J=2.5Hz)、7.52(1H,s)、7.62(1H,d,J=8.9Hz)、7.83(1H,s);
13C NMR δ20.72、22.81(2C)、55.70、55.91、68.20、106.77、119.87、126.15、128.93、129.36、130.34、131.69、134.09、141.16、158.73、C=O不可視;
νmax 3200〜2000br vs、1607m、1560s、1542s、1363s、1227m、1200m cm-1。
【０２３１】
(実施例15)
5-ブロモ-6-メトキシ-2-メチル-3-ナフトエ酸(40)
【０２３２】
【化４６】
2006511445.tif 000054
【０２３３】
アンモニウム塩39(200mg、0.66mmol)、N-ブロモスクシンイミド(150mg、0.85mmol)および過酸化ジベンゾイル(2mg)を四塩化炭素(10mL)中、還流下に4時間加熱した。冷却したら、生じた固体を濾別すると、生成物およびスクシンイミドが含まれることが判明し、さらなる生成物は、濾液中に存在した。固体をエーテル/ヘキサンと共に粉砕し、メタノールを滴加すると、臭化物がオフホワイト色の固体40(80mg)として得られた。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、45:55)により、さらなる精製を達成した。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.63(3H,s)、3.99(3H,s)、7.60(1H,d,J=9.0Hz)7.83(1H,s)、7.96(1H,d,J=9.0Hz)、8.60(1H,s);
13C NMR(CDCl3)δ21.0、56.95、107.30、116.50、128.24、128.37、129.97、130.07、130.56、131.13、133.05、153.62、168.52(C=O);
νmax 3200〜2000br vs、1684s、1259s cm-1。
【０２３４】
(実施例16)
6-ヒドロキシ-[2-(1-ペンチルアミノ)メチル]-3-ナフトエ酸(43)
【０２３５】
【化４７】
2006511445.tif 000055
【０２３６】
(a)ジクロロメタン(7mL)中のメトキシエステル37(280mg、1.22mmol)を氷中で冷却し、BBr3(2.43mL、2.43mmol、ヘキサン中1M)で滴加により処理した。30分後に、水(20mL)を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、乾燥するまで蒸発させた。生じた固体をヘキサンと共に粉砕し、エーテルを滴加すると、6-ヒドロキシ-2-メチルナフトエ酸メチルが白色の固体(170mg、0.79mmol)として得られた。これを、還流下に、DHP(0.16mL、1.75mmol)およびPPTS(10mg)と共にジクロロメタン(7mL)中で15時間加熱した。この時間の後に、水(20mL)を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、乾燥するまで蒸発させると、粗製のTHPエーテルが得られた。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、15:85)により、エステルTHPエーテル41を無色のオイルとして単離したが、これは、放置すると固体化した(100mg)。
【０２３７】
【化４８】
2006511445.tif 000056
【０２３８】
(b)エステルTHPエーテル41(100mg、0.33mmol)、N-ブロモスクシンイミド(71mg、0.40mmol)および過酸化ジベンゾイル(1mg)を四塩化炭素(5mL)中、還流下に4時間加熱した。この時間の後に、反応混合物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、水(30mL)で洗浄した。水性層をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、乾燥するまで蒸発させた。同時のベンジル臭素化および6-ヒドロキシルの脱保護から生じた2-ブロモメチル誘導体42を、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、30:70)により単離すると、白色の固体(40mg)として得られた。
【０２３９】
【化４９】
2006511445.tif 000057
【０２４０】
(c)臭化物42(26mg、0.088mmol)およびペンチルアミン(400μL)を無水アセトニトリル(2.5mL)に溶かし、60℃で3日間加熱した。この時間の後に、溶媒を減圧下に除去し、粗製の固体をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、40:60)により精製すると、アミン43が白色の固体(23mg)として得られた。
1H NMR(CDCl3)δ0.80〜0.98(3H,m)、1.32〜1.45(4H,m)、1.57〜1.70(2H,m)、3.44(2H,q,J=6.8Hz)、3.89(3H,s)、4.62(2H,d,J=6.0Hz)、4.70〜4.80(1H,m)、6.70〜6.85(1H,m)、7.08(1H,d,J=2.5Hz)、7.19(1H,dd,J=8.9,2.5Hz)、7.62(1H,s)、7.67(1H,d,J=8.9Hz)、7.85(1H,s);
13C NMR δ14.12、22.49、29.27、29.37、40.42、55.46、65.02、106.15、120.67、126.92、129.34、129.66(2C)、133.48、134.34、134.54、158.49、170.45(C=O);
νmax 3360〜3140br s、3140〜3000br s、1624vs、1559s、1206s、1031m、1016m cm-1。
【０２４１】
(実施例17)
7-メトキシ-2-ナフトエ酸メチルエステル(44)
【０２４２】
【化５０】
2006511445.tif 000058
【０２４３】
エステル(44)を、関連する文献手順(26)に従い調製した。アリールトリフラート36(0.5g、1.37mmol)の攪拌無水DMF(7mL)溶液に、アルゴン下に、トリエチルアミン(0.765mL、5.49mmol)、ギ酸(0.207mL、5.49mmol)、PPh3(72mg、0.27mmol)およびPd(OAc)2(15.4mg、0.069mmol)を順次加えた。反応混合物を60℃(浴)に3.5時間加熱し、この後、ジクロロメタン(40mL)を加え、全体を、pH7まで5%のHCl(2×20mL)および水(30mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、乾燥するまで蒸発させた。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(エーテル/ヘキサン、40:60)により単離すると、7-メトキシ-2-ナフトエ酸メチル44が黄色の固体(190mg)として得られた。
1H NMR(CDCl3)δ3.93(3H,s)、3.97(3H,s)、7.23(1H,s)、7.24(1H,d,J=8.5Hz)、7.77(1H,d,J=8.5Hz)、7.80(1H,d,J=8.6Hz)、7.92(1H,dd,J=8.5,1.6Hz)、8.50(1H,s);
13C NMR δ52.3、55.5、107.0、121.4、123.2、128.0、129.3、129.9、131.3、133.9、158.3、167.5(C=O)注意:4位の芳香族炭素は不明確)、
νmax 1717s、1608m、1517m、1286s、1220s、1099m cm-1。
【０２４４】
(実施例18)
7-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸メチルエステル(45)
【０２４５】
【化５１】
2006511445.tif 000059
【０２４６】
ジクロロメタン(10mL)中のエステル44(0.39g、1.80mmol)を0℃まで冷却し、BBr3(7.21mL、7.21mmol、ジクロロメタン中1M)で滴加により処理した。攪拌をこの温度で1時間継続し、次いで、水(30mL)を加えた。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、乾燥するまで蒸発させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(エーテル/ヘキサン、60:40)により精製すると、ヒドロキシエステル45が白色の固体(140mg)として得られた。
1H NMR(CDCl3)δ3.98(3H,s);7.21(1H,dd,J=8.8,2.6Hz)、7.26(1H,br s)、7.79(1H,d,J=8:8Hz)、7.81(1H,d,J=8.6Hz)、7.91(1H,dd,J=8.6,1.7Hz)、8.45(1H,br s);
νmax 3500〜3200br s、1722m、1693s、1606s、1274s、1213s、1129m、1103m cm-1。
【０２４７】
(実施例19)
7-ヒドロキシ-8-ニトロ-2-ナフトエ酸メチルエステル(46)
【０２４８】
【化５２】
2006511445.tif 000060
【０２４９】
ニトロ基を、関連する手順(27)に従い導入した。ヒドロキシエステル45(140mg、0.69mmol)および硝酸アンモニウムセリウム(0.42g、0.77mmol)を別々にアセトニトリル(それぞれ0.56mL)に溶かし、これらの溶液を個々に混合して、シリカゲルと共にスラリーを生じさせた(それぞれ0.28gおよび0.70g)。減圧下に、激しく攪拌しながら、2時間よりも長く、両方のスラリーを乾燥させた。乾燥したら、両方を円錐フラスコ中で合わせ、40分間激しく攪拌した。次いで、混合物を、シリカの予め充填されているカラム(ベンゼン/ヘキサン、10:90)に加え、ガラスロッドを使用して、カラムの頂部から気泡を除去した。カラムを次の溶媒で溶離した:ベンゼン/ヘキサン(10:90、200mL)、ベンゼン/ヘキサン(30:70、200mL)、ベンゼン/ヘキサン(40:60、200mL)、ベンゼン/ヘキサン(60:40、100mL)、ベンゼン(100mL)、エーテル/へキサン(10:90、100mL)。8-ニトロ誘導体46が、黄色の固体(50mg)として得られた。
1H NMR(CDCl3)δ4.02(3H,s)、7.38(1H,d,J=9.1Hz)、7.88(1H,d,J=8.4Hz)、8.05(1H,d,J=9.1Hz)、8.12(1H,dd,J=8.4,1.6Hz)、9.62(1H,s)、12.08(1H,s,OH)。
【０２５０】
(実施例20)
6-ヒドロキシ-5-ニトロ-2-ナフトエ酸メチルエステル(47)
【０２５１】
【化５３】
2006511445.tif 000061
【０２５２】
アセトニトリル(6mL)中のヒドロキシエステル15(1.5g、7.42mmol)およびアセトニトリル(6mL)中の硝酸アンモニウムセリウム(4.47g、8.16mmol)をそれぞれ、シリカ(それぞれ3gおよび7.5g)でスラリーにした。これらのスラリーを減圧下に約2時間乾燥させ、次いで、円錐フラスコ中で合わせた。混合物を60分間激しく攪拌し、前記のようにシリカカラムに充填した。ベンゼン/ヘキサン(10:90)、ベンゼン/ヘキサン(50:50)、エーテル/ヘキサン(10:90)、エーテル/ヘキサン(50:50)およびメタノールを用いるカラムの勾配溶離により、5-ニトロ誘導体47が黄色の固体(0.94g)として得られた。
1H NMR(CDCl3)δ3.99(3H,s)、7.33(1H,d,J=9.1Hz)、8.10(1H,d,J=9.1Hz)、8.30(1H,dd,J=9.2,1.9Hz)、8.53(1H,d,J=1.8Hz)、8.96(1H,d,J=9.2Hz)、12.20(1H,br s,OH);
13C NMR δ52.59、120.60、123.62、127.35、128.13、129.66、130.59、131.71、139.96、160.07、166.34(C=O)(注意:4位の芳香族炭素は不明確);
νmax 3500〜3100br vs、1683s、1527s、1304vs、1288s、1203s、1151m、1110m cm-1。
【０２５３】
(実施例21)
6-メトキシ-5-ニトロ-2-ナフトエ酸メチルエステル(48)
【０２５４】
【化５４】
2006511445.tif 000062
【０２５５】
アセトン(40mL)中のニトロ化合物47(1.0g、4.05mmol)を還流下、K2CO3(2.10g、16.2mmol)および硫酸ジメチル(0.92mL、9.7mmol)の存在下に3時間加熱した。飽和塩化アンモニウム(40mL)を加え、次いで、水性層をジクロロメタン(3×40mL)で抽出した。合わせた抽出物を、アンモニア溶液(25%、30mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させると、粗製の生成物が得られ、これを、滴加されたヘキサン/エーテルと共に粉砕すると、メチルエーテル48がオフホワイト色の固体(1.25g)として得られた。
【０２５６】
(実施例22)
5-アミノ-6-メトキシ-2-ナフトエ酸メチルエステル(49)
【０２５７】
【化５５】
2006511445.tif 000063
【０２５８】
アミン49を、文献手順(28)により調製した。ニトロ化合物48(500mg、1.91mmol)および10%のPd-C(125mg)の混合物を、脱ガスされた無水メタノール(10mL)中、アルゴン下に、無水ギ酸アンモニウム(555mg、8.81mmol)で処理したが、これは、1回で加えた。反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。セライトパッドでの濾過により触媒を除去し、メタノール(6×3mL)で洗浄した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、次いで、残留物を水(10mL)で処理し、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させると、固体が残留し、これを、フラッシュクロマトグラフィー(エーテル/ヘキサン、80:20)により精製すると、アミン49が黄色の固体(210mg)として得られた。
1H NMR(CDCl3)δ3.96(3H,s)、3.99(3H,s)、4.25(2H,br s)、7.28(1H,d,J=8.9Hz)、7.44(1H,d,J=8.8Hz)、7.78(1H,J=8.9Hz)、7.98(1H,dd,J=8.9,1.7Hz)、8.52(1H,d,J=1.7Hz);
13C NMR δ52.06、56.44、113.63、120.22、120.57、124.19、125.03、125.55、128.22、129.55、131.89、144.44、167.44(C=O);
νmax 3474s、3380s、1696s、1617s、1292s、1278s、1221s cm-1。
【０２５９】
(実施例23)
6-メトキシ-2-ナフトエ酸メチルエステル(51)
【０２６０】
【化５６】
2006511445.tif 000064
【０２６１】
6-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸50(2.0g、0.01mol)を、炭酸カリウム(6.90g、0.0532mmol)を含有するアセトン(100mL)に溶かし、次いで、硫酸ジメチル(4.0g、5.40mL、0.032mol)を滴加した。反応混合物を還流まで窒素下に2.5時間加熱したが、その間に、出発物質のすべてが消費された。反応混合物を冷却し、次いで、塩化アンモニウム(4%、50mL)を加えた。水性層をジクロロメタン(3×40mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をアンモニア溶液(25%、40mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させると、メトキシメチルエステル51が得られた。粗製生成物を5%の酢酸エチル/n-ペンタンおよびジクロロメタンで滴加により粉砕すると、白色の固体(2.1g)が得られた。
【０２６２】
(実施例24)
2-ヒドロキシメチル-6-メトキシナフタレン(52)
【０２６３】
【化５７】
2006511445.tif 000065
【０２６４】
メトキシメチルエステル51(3.14g、14.5mmol)を無水エーテル(100mL)に溶かし、氷で冷却しながら、LiAlH4(14.5mL、14.5mmol、THF中1M)で滴加により処理した。添加が完了したら、反応混合物を室温まで加温し、攪拌をさらに50分間継続した。次いで、氷中で反応混合物を冷却し、無水の固体が生じるまで、酢酸エチル(5mL)、水(5mL)および過剰の硫酸ナトリウムで連続して処理した。固体を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を乾燥するまで蒸発させると、高真空下での乾燥の後に、アルコール52が淡いピンク色の結晶固体(1.95g)として得られた。
【０２６５】
(実施例25)
2-ブロモメチル-6-メトキシナフタレン(53)
【０２６６】
【化５８】
2006511445.tif 000066
【０２６７】
臭化物53を、文献手順(29)に従い調製した。アルコール52(1.95g、10.4mmol)を部分的に無水エーテル(150mL)に溶かし、氷/塩/水浴中で冷却した。PBr3(1.13mL、11.9mmol)のエーテル(20mL)溶液を52の攪拌溶液に徐々に加えると、白色の懸濁液が得られた。反応混合物をゆっくり室温まで加温しながら2時間攪拌すると、その時点で、すべての固体が溶解した。生じた溶液を氷中で冷却し、5%のNaHCO3で処理した。エーテル層を分離し、さらに5%のNaHCO3で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を除去すると、臭化物53が白色の結晶固体(2.05g)として残った。
【０２６８】
(実施例26)
2-シアノメチル-6-メトキシ-ナフタレン(54)
【０２６９】
【化５９】
2006511445.tif 000067
【０２７０】
臭化物53(2.05g、8.2mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶かし、臭化テトラブチルアンモニウム(0.53g、1.63mmol)で、次いで、シアン化ナトリウム(1.20g、24.5mmol)の水(12mL)溶液で処理した。反応混合物を50℃で29時間攪拌し、次いで、エーテル(150mL)で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させると、固体(1.61g)が残り、これを、エタノールから再結晶させた。ニトリル54が、プレート状物(1.19g)として得られた。水性層を、1容量の1MのNaOHおよび2容量の次亜塩素酸カルシウムを用いて一晩処理し、続いて、中和して、過剰のNaCNを分解した。
【０２７１】
(実施例27)
2-(1-シアノ-1-ヘキセ-5-エニル)-6-メトキシナフタレン(55)
【０２７２】
【化６０】
2006511445.tif 000068
【０２７３】
水素化ナトリウム(0.207g、8.62mmol、油中60%の分散液)を1回で、無水DMF(10mL)中のニトリル54(0.85g、4.31mmol)の氷冷攪拌溶液に加えた。このことにより、強烈に赤い沈殿物が生じた。30分後に、臭化4-ペンテニル(0.77g、5.17mmol、0.61mL)を滴加すると、赤色の強さが減った。反応混合物を室温までゆっくり加温しながら一晩攪拌し、15時間後に、澄明な赤-橙色溶液を、酢酸エチル(100mL)および水(50mL)に注ぎ、分離漏斗中で振盪した。黄色の有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒の蒸発により、黄色のオイルが残り、これを、フラッシュクロマトグラフィー(エーテル/ヘキサン、10:90)により分別すると、モノアルケニル化ニトリル55が第3のフラクションとして、澄明なオイル(270mg)として得られた。
【０２７４】
(実施例28)
2-(6-メトキシ-2-ナフチル)へプテ-6-ン酸(56)
【０２７５】
【化６１】
2006511445.tif 000069
【０２７６】
ニトリル55(258mg、0.97mmol)をエタノール(2mL)中の飽和KOHに溶かし、一晩16時間放置すると、濃い固体が生じた。水(0.43mL)を加え、次いで、全体を還流下に3時間加熱した。反応混合物を冷却し、水(10mL)で希釈し、エーテル(5mL)で抽出して、副産物および少量の未反応の出発物質を除去した。水性層を酸性化すると、必要な酸が沈殿した。酸をエーテルで抽出し、抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を除去した。こうして、酸56が結晶固体(67mg)として得られた。
【０２７７】
(実施例29)
2-(6-メトキシ-2-ナフチル)ヘプテ-6-ン酸メチルエステル(57)
【０２７８】
【化６２】
2006511445.tif 000070
【０２７９】
酸56(67mg、0.24mmol)をアセトン(5mL)に溶かし、炭酸カリウム(49mg、0.35mmol)および硫酸ジメチル(32.8mg、0.26mmol、24.6μL)で処理した。混合物を還流下に3時間加熱し、冷却し、25%のアンモニア溶液で希釈し、エーテルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、乾燥するまで蒸発させると、メチルエステル57(66mg)が得られた。
【０２８０】
(実施例30)
7-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)ヘプタン酸(58)
【０２８１】
【化６３】
2006511445.tif 000071
【０２８２】
メチルエステル57(66mg、0.22mmol)を無水THF(1.5mL)に溶かし、室温で、9-BBN(0.48mL、0.24mmol、THF中0.5M)で滴加により処理した。反応混合物を3時間攪拌し、次いで、エタノール(1mL)、6MのNaOH(0.3mL)、次いで30%のH2O2(0.6mL)で順次処理した。全体を50℃に1.5時間加熱し、冷蔵庫中に一晩保持した。反応混合物を酸性化し、エーテル中に抽出した。エーテル抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、乾燥するまで蒸発させた。生成物混合物をフラッシュクロマトグラフィー(エーテル、次いで、MeOH/CH2Cl2;5:95〜10:90)により分別すると、ヒドロキシ酸58が最も極性なフラクションとして白色の固体(16.2mg)として得られた。
1H NMR(CDCl3/d4-MeOH,5:1)δ1.25〜2.24(8H,m)、3.54(2H,t,J=6.5Hz)、3.65(1H,t,J=7.6Hz)、3.91(3H,s)、7.12〜7.15(2H,m)、7.43(1H,dd,J=8.5,1.3Hz)、7.68(1H,s)、7.70(1H,d,J=9.1Hz);
13C NMR δ25.30、27.15、32.02、35.76、51.52、55.06、61.99、105.43、118.59、126.28、126.37、126.84、128.75、129.03、133.52、134.53、157.33、176.91(C=O);
νmax 3500〜3200br s、1699s、1605s、1267s、1028s,cm-1。
【０２８３】
(実施例31)
6-メトキシ-8-メチル-2-ナフトエ酸メチルエステル(65)
【０２８４】
【化６４】
2006511445.tif 000072
【０２８５】
(a)アルデヒドを、文献手順(30)に従い調製した。火炎乾燥された丸底フラスコ中、窒素下に、4-ブロモ-3-メチルアニソール59(10.0g、49.7mmol、7.02mL)の攪拌無水THF(130mL)溶液に、マグネシウムターニング(4.84g、199mmol)およびヨウ素(4.04g、15.9mmol)を加えた。反応混合物を還流下に4時間加熱し、その後、0℃に冷却した。濁った白色の溶液をDMF(15.4mL、199mmol)で処理し、攪拌を0℃でさらに1.5時間継続し、その後、室温まで加温した。反応を飽和NH4Clでクエンチし、生成物をエーテル中に抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させると、4-メトキシ-2-メチルベンズアルデヒド60が黄色のオイル(7.23g)として得られた。
【０２８６】
【化６５】
2006511445.tif 000073
【０２８７】
(b)さらなるステップ(ステップb〜d)を、関連する手順(31)をいくつか変更して実施した。アルデヒド60(1.50g、10.0mmol)およびコハク酸ジメチル(1.49mL、11.4mmol)からなる攪拌されているメタノール(26mL)溶液に、ナトリウムメトキシドの溶液(3.3mL、10.5mmol、メタノール中3.2M)を加えた。反応混合物を還流下に2時間加熱し、その後、室温まで冷却した。減圧下に、反応容量を半分に減らし、残った溶液を、氷中で冷却し、6MのHClで酸性化し、次いで、水(100mL)で希釈した。生成物をクロロホルム(200mL)中に抽出し、抽出物を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させると、オレンジ色のオイルが得られた。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、25:75)により、モノエステルが粘稠性のオイル(419mg)として得られた。これを、アセトン(15mL)に溶かし、無水K2CO3(543mg、3.93mmol)および硫酸ジメチル(373μL、3.93mmol)で処理した。全体を還流下に2.5時間加熱し、その後、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。生成物をジクロロメタン(3×50mL)中で抽出し、合わせた抽出物を25%のアンモニア溶液で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発させると、ジエステル61が黄色のオイル(485mg)として得られた。これを、精製することなく次のステップで使用した。
【０２８８】
【化６６】
2006511445.tif 000074
【０２８９】
(c)ジエステル61(321mg、1.15mmol)を酢酸エチルに溶かし、10%のPd-C(75mg)の存在下、Parr中圧水素化装置上で、60psiで20時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、乾燥するまで蒸発させると、飽和ジエステル62が淡黄色のオイル(177mg)として得られた。これを、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０２９０】
【化６７】
2006511445.tif 000075
【０２９１】
(d)メタンスルホン酸(10mL)中の飽和ジエステル62(155mg、0.55mmol)を灌流下に2時間加熱した。氷/水(50mL)に注ぐことにより、反応をクエンチし、生成物をクロロホルム(100mL)中で抽出した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させると、ケトエステル63およびケト酸の混合物(146mg)が得られた。この混合物を、前記のように(ステップb)、沸騰しているアセトン(6mL)中の硫酸ジメチル(150μL、1.55mmol)およびK2CO3(214mg、1.55mmol)で処理した。後処理により、茶色のオイルが得られ、これを、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、50:50)により精製すると、ケトエステル63が無色の粘稠性なオイル(144mg)として得られた。
【０２９２】
【化６８】
2006511445.tif 000076
【０２９３】
(e)次のステップ(ステップeおよびf)は、カルボニル除去およびA-環の芳香化を伴う。関連手順は報告されている(32)。ケトエステル63(144mg、0.58mmol)を、メタノール(10mL)中のホウ水素化ナトリウム(20mg)で0℃で3時間にわたって処理した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒の蒸発により、ヒドロキシ酸が無色のオイル(85mg)として残った。これを、還流下にトルエン(3mL)中で、数個のp-トルエンスルホン酸結晶の存在下に、4時間加熱した。この後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させると、1,2-ジヒドロナフトエート64が淡黄色のオイル(40mg)として得られ、これを、精製することなく次のステップでそのまま使用した。
【０２９４】
【化６９】
2006511445.tif 000077
【０２９５】
(f)ジヒドロナフトエート64(40mg、0.17mmol)を還流下に、ベンゼン(4.8mL)中、DDQ(30mg、0.17mmol)の存在下に14時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発させると、暗褐色のオイルが残り、これをフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、33:67)により精製すると、ナフトエート65が固体(18.3mg)として得られた。
1H NMR(d4-MeOH)δ2.61(3H,2)、3.88(3H,s)、3.93(3H,s)、7.00(1H,br s)、7.05(1H,br s)、7.72(1H,d,J=12.9Hz)、7.91(1H,dd,J=12.9,2.5Hz)、8.56(1H,s);
13C NMR δ19.03、52.52、55.73、105.12、121.19、126.38、127.88、128.64。
【０２９６】
生物学的試験
6-ヒドロキシ-2-ナフタレンスルホン酸(化合物24)を、Merckから購入した。6,7-ジヒドロキシナフタレン-スルホン酸ナトリウム(化合物6)も市販されていた。6,7-ジヒドロキシナフタレン-2-スルホン酸(化合物6)(cat.No.21、896-0)、S-(+)-6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸(化合物8)(cat.No.25、478-5)、2,6-ナフタレンジスルホン酸(化合物24)(cat.No.N60-5)および6-ヒドロキシ-2-ナフタン酸(化合物9)(cat.No.46、915-7)は、Aldrichから得た。
【０２９７】
MIF拮抗作用のin vitroアッセイ
ヒト皮膚線維芽細胞のMIF誘発増殖を利用するバイオアッセイで、各化合物の活性を研究した。S112ヒト皮膚線維芽細胞を、RPMI/10%ウシ胎児血清(FCS)中で増殖させた。実験の前に、細胞を、RPMI/0.1%のBSA中細胞105個/mlで、18時間播種した。0時点目に、培地をRPMI/10%FCSに代え、治療薬を投与した。細胞を、組換えヒトマクロファージ遊走阻止因子(MIF)50ng/ml(1.353×10-9M)および/またはMIFの濃度に対して1または1000mol比の化合物で処理した。いくつかの実験では、0時点の添加前の-30分目に、化合物をMIFと組み合わせた。30時間目に、細胞を、1μCi3H-チミジンでパルシングした。48時間目に、半自動式細胞収穫機を使用して、細胞を収穫した。DNAに導入された放射能を、液体シンチレーションカウントにより決定し、結果を、[3H]チミジン導入として表した。未処理の細胞の増殖は、100%として表し、MIFおよび各化合物の効果は相対%で表した。
【０２９８】
6,7-ジメトキシ-2-ナフタン酸4および6-ヒドロキシ-2-ナフタレンスルホン酸5での結果をそれぞれ、図1および2に示す。これらの化合物によるMIF誘発増殖の阻害は、MIFのサイトカインまたは生物学的活性の阻害剤としてのその作用と一致している。
【０２９９】
MIF拮抗作用の代替in vitroアッセイ
ヒト皮膚線維芽細胞のMIF依存活性を利用するバイオアッセイで、各化合物の活性を研究した。Sampeyらにより、サイトカインインターロイキン1(IL-1)によるシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)の発現の誘発は、MIFの存在に依存している、すなわち、特異的な抗MIFモノクローナル抗体を使用することにより阻止することができることが示されている(33)。したがって、IL-1誘発COX-2発現は、MIF依存性の事象である。
【０３００】
S112ヒト皮膚線維芽細胞を、RPMI/10%ウシ胎児血清(FCS)中で成長させた。実験の前に、細胞を、RPMI/0.1%のBSA中細胞105個/mlで、18時間播種した。細胞を、組換えヒトIL-1(0.1ng/ml)および1〜100μMの各化合物で処理した。6時間後に、細胞を集め、透過化フローサイトメトリーにより、細胞内COX-2タンパク質を決定した。0.1%のサポニンで透過化された細胞を、フルオレセインイソチオシアネートで標識されているマウス抗ヒトCOX-2モノクローナル抗体およびヒツジ抗マウスF(ab)2断片で順次標識した。フローサイトメトリーを使用して、細胞蛍光を決定した。各読み取りで、少なくとも5000の事象をカウントし、これらをそれぞれ、二重に行い、結果を、負に対照標識された細胞蛍光を除いた後に、平均蛍光強度(MFI)で表した。
【０３０１】
IL-1処理された細胞MFIからIL-1+化合物で処理された細胞MFIを引くことにより、各化合物の効果を決定し、阻害%として表した。
【０３０２】
結果を、下記の表1に示す。いずれの場合も、IL-1誘発COX2発現の阻害%を、平均または平均±SEMとして示しており、この際、結果は、複数回の実験から得られている。
【０３０３】
これらの化合物は通常、IL-1誘発COX2発現に対して強力な阻害作用を発揮し、著しいMFI阻害作用と一致していることを、結果は示している。
【０３０４】
【表１】
2006511445.tif 000078
【０３０５】
図3は、6,7-ジヒドロキシナフタレン-2-スルホン酸(化合物6)での用量応答曲線を示している。前記のように、0.01、0.1、1.0、10および50μMの濃度で、この化合物をIL-1誘発COX-2発現阻害に関して試験した。IL1-誘発COX-2発現の用量依存性阻害が観察され、これは、MIFのサイトカインまたは生物学的活性に対して阻害作用を発揮する化合物6と一致した。
【０３０６】
MIF拮抗作用に対するグルココルチコイドの作用
グルココルチコイドの存在下でのMIF拮抗作用のin vitroアッセイ
IL-1誘発COX-2発現を分析するための前記の代替in vitroアッセイを繰り返したが、6,7-ジヒドロキシナフタレン-2-スルホン酸(化合物6)(6)(50μM)(カラム1)、デキサメタゾン(10-9M)(カラム2)またはデキサメタゾン(10-9M)および6,7-ジヒドロキシナフタレン-2-スルホン酸(50μM)(カラム3)を使用した。結果を、表2および図4に示す。化合物6とデキサメタゾンとの組合せにより、IL-1誘発COX-2阻害の効果が増大し、これは、MIFサイトカインまたは生物学的活性に対する化合物6の作用と一致した。
【０３０７】
【表２】
2006511445.tif 000079
【０３０８】
MIF拮抗作用のin vitroアッセイ
各化合物の活性を、慢性関節リウマチのラットアジュバント誘発関節炎(AIA)モデルで研究した。このモデルは、MIFに依存していることが証明されている(34)。オスのSprague-Dawleyラット(150±20g)を使用した。スクアラン中の熱不活化Mycobacterium tuberculosis(Difco、Detroit、MI)の10mg/ml懸濁液150μを尾の基部に皮内注射することにより、アジュバント関節炎を誘発した。毎日(処置日)、1日1回腹腔内注射することにより、1.0mg/体重kgの用量で化合物を投与した。対照動物には、ビヒクル(対照)の同一の用量の注射を与えた。アジュバント関節炎の関節炎症を、臨床的に次のように評価した:
i)関節指数/スコア:スコア0(紅斑または腫れは観察されない)から4(深刻な腫れおよび紅斑)を、それぞれの足に対して与えた。4本の足すべてをスコアリングして、各動物で16の最大可能なスコアリングを得た(34)。
ii)関節液細胞数:上にある皮膚を除去することにより、関節を露出させ、針関節穿刺を行い、26ゲージの針およびシリンジを使用して、生理食塩水2mlを用いる閉鎖針洗浄により、関節空間細胞を得た。両方の足根関節からの洗浄された細胞をプールし、生理食塩水(300g、5分間)で洗浄し、血球計算板でカウントした(Improved Nebauer、Weber、UK)(34)。
【０３０９】
i)およびii)に関する6,7-ジメトキシ-2-ナフタン酸(化合物2)の結果をそれぞれ、図5および6に示す。化合物2の投与により、関節炎の重度の著しい阻害が生じ、MIFサイトカインまたは生物学的活性に対する阻害作用と一致した。
【０３１０】
MIF拮抗作用の代替in vivoアッセイ
マウス内毒素性ショックモデルで、6,7-ジヒドロキシナフタレン-3-スルホン酸(化合物6)の活性を研究した。このモデルは以前に、MIFに依存していることが示されている(35)。内毒素の毒性作用の減少を、抗MIF抗体で処置されている動物で観察した(35)。MIFのサイトカインまたは生体効果に対して阻害作用を発揮しうる物質は、インターロイキン1またはインターロイキン6などのサイトカインの血清濃度の低下をもたらすと予期することができる。内毒素血症を、生理食塩水400μl中のリポ多糖類(LPS)(15mg/kg)の腹腔内注射により誘発した。15mg/体重kgの用量で、腹腔内注射により、腹腔内LPS注射の24時間前、12時間前および1時間前に、生理食塩水(対照)のみ、生理食塩水およびLPS、またはLPSおよび6,7-ジヒドロキシナフタレン-2-スルホン酸(化合物6)でマウスを処置した。1.5または6時間後に、CO2吸入、それに続く頚部脱臼により、マウスを人道的に殺した。殺す前に心臓穿刺により得た血液から、血清を得て、インターロイキン1(IL-1)およびインターロイキン6(IL-6)を含むサイトカインをELISAにより測定した。IL-1およびIL-6の産生は以前に、MIFに依存していることが判明している(36)。図7は、LPSを単独で、または6,7-ジヒドロキシナフタレン-2-スルホン酸と組み合わせて投与した場合の血清IL-1(ng/ml)の分析を示している。図8は、LPSを単独で、または6,7-ジヒドロキシナフタレン-2-スルホン酸(化合物6)と組み合わせて投与した場合の血清IL-6(ng/ml)の分析を示している。
【０３１１】
腹腔内注射によりLPS15mg/kgの注射により前記のように誘発された内毒素性ショックにさらされた動物での様々な条件下に、化合物の効果をさらに試験した。いずれの場合も、化合物を15mg/kgの用量で腹腔内注射により投与した。化合物投与は、様々な投与計画下で、血清サイトカイン濃度の低減を伴った。表3に示されているこれらのデータは、式(I)の化合物が、MIFの生体またはサイトカイン活性の活性阻害剤であることを示唆している。
【０３１２】
【表３】
2006511445.tif 000080
【０３１３】
in vitro毒性アッセイ
式(I)の化合物は、細胞に対して低い毒性を有しうる。式(I)の化合物の毒性を、in vitroで試験して、細胞毒性を評価した。ヒト皮膚線維芽細胞系(S112)細胞を、ビヒクル(対照)またはビヒクル中の式(I)の化合物(50μM)にさらした。細胞表面Annexin V結合およびヨウ化プロピジウム染色のフローサイトメトリー検出を使用して、アポトーシスを分析することにより、毒性を評価した。少なくとも5000の事象を、各実験のために分析した。Annexin Vおよびヨウ化プロピジウムの両方に関して陽性の細胞をアポトーシス性とみなし、Annexin Vおよびヨウ化プロピジウムの両方に関して陰性の細胞を、生存可能とみなした。結果を、これらのいずれかのラベルを有する細胞のパーセンテージ(%)として表す。式(I)の化合物は、前記の対照レベルではアポトーシスを誘発しなかった。数種の式(I)の化合物に関する結果を、図9に示す。
【０３１４】
【表４】
2006511445.tif 000081
【０３１５】
MIF拮抗作用のin vitroアッセイ:T細胞活性化
Tリンパ球応答の活性化は、自己免疫疾患および慢性炎症疾患の進展での重要な事象である。in vitroおよびin vivoでのTリンパ球活性化は、生物学的活性MIFの存在に依存していることが知られている。例えば、MIFに対する特異的モノクローナル抗体を投与すると、in vitroではT細胞活性化およびin vivoでは皮膚遅延型過敏性の進展を阻害することが判明している(37)、(7)。MIFのサイトカインおよび生物学的活性を阻害しうる化合物は、in vitroでT細胞活性化を阻害するという証明は、これらの化合物によりもたらされるMIFの生体および機能拮抗作用に支持されるように、当業者により認められるであろう。
【０３１６】
7〜10週齢のC57BL6/Jオスマウスを、生理食塩水20μLに溶かし、フロイント完全アジュバント(FCA)200μL中で乳化したメチル化ウシ血清アルブミン(mBSA)200μgで皮下注射により免疫した。7日後にマウスを、生理食塩水10μL+FCA100μL中のmBSA100μgで皮下注射によりブースター免疫化した。さらに7日後に、マウスを殺し、脾臓をハンクス緩衝生理食塩水(HBSS)に無菌で集めた。26G針およびシリンジ2mLを使用して、臓器にDMEMをフラッシュすることにより、ペトリ皿中で、単一細胞懸濁液を調製した。生じた細胞懸濁液を5〜7分間遠心分離し、上清をデカンテーションした。0.579%のNH4Cl、0.000037%のEDTAおよび0.1%のNaHCO3を含有する溶液を使用して、37℃の水浴中で、赤血球を溶解した。次いで、管にDMEMを充填し、5〜7分間遠心分離した。次いで、細胞を含有するペレットを、5%のウシ胎児血清(FCS)および0.05%の2-メルカプト-エタノールを含有するDMEMに1×106細胞/mLの濃度で懸濁させ、96ウェルプラスチック製組織培養プレートに1×105細胞/ウェルで置いた。試験物質(化合物またはビヒクル)を加え、37℃、5%CO2インキュベーター中で1時間インキュベーションした。次いで、特異的刺激抗原、mBSAを10〜50μg/mLで加え、プレートを、37℃、5%CO2インキュベーター中で30時間インキュベーションした。次いで、トリチウム標識3HチミジンをCi0.5μ/ウェルの濃度でさらに18時間加えた。Packard細胞収穫期で細胞を収穫し、収穫した物質を、750μL/管シンチレーション液に加えた。シンチレーションカウントを、Wallacβ放出カウンタで読取った。DNAへの3Hチミジンの導入は、細胞増殖の、したがって抗原特異的T細胞活性化の尺度である。
【０３１７】
図10に示されているように、50μg/mLの特異的刺激抗原mBSAの存在下では、T細胞増殖は著しく増大した。濃度を増やしつつ化合物を添加することにより、用量に依存していて統計的に重要な阻害作用が抗原特異的T細胞活性化に対して発揮される。図10では、星印は、統計的に有意な結果を表している(*p<0.05、**p<0.01)。
【０３１８】
T細胞活性化が、ビヒクルのみで処置した細胞に比較して50%抑制された濃度(EC50)を、Prism(登録商標)ソフトフェアを使用して算出した。
【０３１９】
このアッセイを使用して、さらに他の化合物を、MIFのサイトカインまたは生物学的活性阻害のマーカーとして抗原特異的T細胞活性化を阻害する能力に関して試験した。表5に、50または10μg/mlのmBSA濃度で行われたこのアッセイでの各化合物のEC50を挙げる。
【０３２０】
【表５】
2006511445.tif 000082
【０３２１】
MIF拮抗作用のin vivoアッセイ:抗原誘発関節炎
慢性関節リウマチは、その原因が知られていない、滑膜関節を冒す、よく見られる深刻な慢性炎症疾患である。慢性関節リウマチは、最もよく見られる自己免疫または慢性炎症疾患の1つであり、他の稀な自己免疫および慢性炎症疾患のモデルと見なすことができる。MIFとモノクローナル抗MIF抗体との拮抗作用が、疾患に対して著しい阻害作用を発揮した研究を介して、MIFは、慢性関節リウマチの複数の動物モデルで重要な伝達物質であると確認されている(38)、(34)、(8)。マウス抗原誘発関節炎は、MIFが必須因子であることが判明している慢性関節リウマチの動物モデルに含まれる(8)。MIFのサイトカインまたは生物学的活性を阻害する化合物は、in vivoで、マウス抗原誘発関節炎の進展を阻害すると予測される。
【０３２２】
抗原誘発関節炎を、マウスで誘発させた。7〜10週齢のC57BL6/Jオスマウスを0日目に、フロイント完全アジュバント(FCA)200μl中で乳化したメチル化BSA(mBSA)200μgで、側腹皮膚に皮下で注射して免疫した。24時間毎に1回、15mg/体重Kgの用量で、腹腔内注射により投与される化合物5で、マウスを処置した。7日後に、マウスに、mBSA100μgおよびFCA100μlを尾の基部で皮内注射することにより与えた。さらに14日後に、左ひざ関節に、滅菌生理食塩水10μl中のmBSA30μgを関節内注射することにより、関節炎を誘発させたが、右ひざ関節には、滅菌生理食塩水のみを注射した。
【０３２３】
当初免疫化の後の28日目に、関節炎を組織学的に分析した。ひざ関節を切開し、10%緩衝ホルマリン中に7日間固定した。固定された組織を、15%のエチレンジアミン四酢酸(EDTA)中で3週間カルシウム除去し、脱水し、パラフィン中に埋没させた。ひざ関節の矢状切片(5μm)を、Safranin-Oで染色し、ファストグリーン/鉄ヘマトキシリンで対比染色した。組織学的切片を4つのパラメーターで0から3でスコアリングした;滑膜炎は、パンヌス形成を含む滑膜の細胞充実性として定義された。関節空間滲出液は、関節空間とは別か、集合している白血球として同定された。軟骨分解は、関節軟骨のSafranin-O染色の損失として定義された(0=完全に染色された軟骨、3=まったく染色されていない軟骨)。骨損傷は、パンヌスによる軟骨下骨の規模および深さとして定義された。さらに総スコアを、これら4つのパラメーターの合計(最大12)から得た。
【０３２４】
化合物23で処置されたマウスの結果を、図11に示す。図11aでは、ビヒクルおよび化合物処置された動物での総関節炎スコアをグラフに示した。総関節炎スコアで臨床的に重要な減少が認められる。図11bでは、関節炎の個々のパラメーターをグラフに示した。関節炎の個々のパラメーターすべての重度において、臨床的に重要な減少を、化合物23で処置された動物で認めることができる。
【０３２５】
MIF拮抗作用のin vivoアッセイ:ex vivo T細胞活性化
MIFは、T細胞活性化で重要であるので、MIFのサイトカインまたは生物学的活性を阻害しうる化合物は、T細胞応答性に対して阻害作用を発揮すると予測された。このような化合物のin vivo投与は、化合物に対する曝露からT細胞が外された後でも、すなわち、MIFアンタゴニスト化合物でin vivo治療した後にex vivoでT細胞を研究した場合でも、T細胞応答性に対して作用を発揮すると予測された。ex vivo抗原特異的T細胞活性化を測定するために、初回免疫化の後28日目に前記のようにmBSAで誘発されたマウス抗原誘発された関節炎を有するマウスから脾臓を除去し、単一細胞懸濁液を、5%のFCSおよび0.05%の2-メルカプトエタノールを含有するDMEMで調製した。96ウェルプレート中、mBSA(0.1、1.0、10μg/ml)の存在または不在下に、細胞1×105個/200μlを三重に48時間(37℃、5%CO2)培養した。最後の18時間の間に3H-チミジン導入を測定することにより、T細胞増殖応答を決定した。細胞を収穫し、DNAへの放射能導入をWallac 1409液体シンチレーションカウンタを用いて測定した。各三重培養の平均値を算出した。各実験は少なくとも3匹の個別の動物を含み、示されている結果は、各実験での動物群の平均±SEMを示している。ビヒクル処置された動物からの細胞の3H-チミジン導入で割った、化合物処置された動物からの細胞の3H-チミジン導入の結果を使用して、T細胞増殖の阻害パーセントを算出した。
【０３２６】
化合物4をin vivo投与されたマウスから得られた脾臓T細胞を使用して得られた結果を、表6は示している。化合物は、ex vivo脾臓T細胞増殖に対して阻害作用を発揮した。
【０３２７】
【表６】
2006511445.tif 000083
【０３２８】
MIF拮抗作用のin vitroアッセイ:組換えMIFにより誘発された皮膚線維芽細胞増殖
慢性関節リウマチを伴う対象に由来する細胞を含むいくつかの細胞タイプで、MIFは増殖を誘発しうることは、当業者によく知られている(39)。MIFとモノクローナル抗MIF抗体との拮抗作用は、in vitroで細胞増殖を阻害しうることは証明されている。MIFのサイトカインまたは生体機能を阻害しうる化合物は、MIFの増殖効果を阻害すると予期される。
【０３２９】
化合物5の活性を、ヒト皮膚線維芽細胞のMIF誘発増殖を使用するバイオアッセイで研究した。S112ヒト皮膚線維芽細胞を、RPMI/10%ウシ胎児血清(FCS)中で増殖させた。実験の前に、細胞を、RPMI/0.1%のBSA中細胞105個/mlで、18時間播種した。0時点目に、培地をRPMI/10%FCSに代え、治療薬を投与した。細胞を、組換えヒトマクロファージ遊走阻止因子(MIF)50ng/mlおよび/またはMIFの濃度に対して1〜1000mol比の化合物5で処理した。30時間目に、細胞を、1μCi/ウェルの3H-チミジンでパルシングした。実験の開始後48時間目に、半自動式細胞収穫機を使用して、細胞を収穫した。DNAに導入された放射能を、液体シンチレーションカウントにより決定し、結果を、[3H]チミジン導入として表した。
【０３３０】
図12は、組換えヒトMIFで処置されたS112細胞の増殖に対する化合物6(0.013〜1.3μM)の効果をグラフで示している。顕著な阻害作用が観察された。示されているデータは、6回の別々の実験の平均±SEMである。表7では、いくつかの化合物の阻害作用を、ビヒクル+rhMIF処置されている細胞の増殖に比較しての、増殖の阻害%として示す。
【０３３１】
【表７】
2006511445.tif 000084
【０３３２】
MIFの拮抗作用のin vitroアッセイ:腹腔マクロファージサイトカイン産生の阻害
MIFは、細菌内毒素リポ多糖類(LPS)などの毒素に対する先天免疫応答での関与物質であることが知られている。前記のように、MIFのアンタゴニストは、in vivoでの内毒素誘発マクロファージサイトカイン産生を阻害しうる。MIFのサイトカインまたは生体機能を阻害しうる化合物は、LPSに応答してのマクロファージによるサイトカイン産生の活性を阻害すると予測されうる。
【０３３３】
C57BL6/Jオスマウスに、チオグリコレート2mlを腹腔内注射した。5日後に、冷たいハンクス緩衝生理食塩水で、麻酔をかけられているマウスの腹膜を洗浄することにより、腹腔マクロファージを集めた。数匹のマウスからの細胞をプールし、洗浄し、5%のFCSを補ったDMEMに再懸濁させた。細胞を、細胞1×105個/ウェルで96ウェルプラスチック製組織培養プレート中に置いた。5%CO2インキュベータ中、37℃で、細胞を化合物またはビヒクルで1時間処置した。次いで、細胞をLPS(10ng/ml)で処置し、24時間インキュベーションした。24時間後に、各ウェルからの上清50μlを慎重に除去し、ELISAプレートに移した。インターロイキン1(IL-1)の濃度を、ELISAにより測定した。ビヒクルのみで処置した細胞に比較してLPS誘発サイトカイン放出が50%抑制された化合物の濃度(EC50)を、Prism(登録商標)ソフトフェアを使用して算出した。図13および表8は、このアッセイで試験された化合物6でのデータを提示している。
【０３３４】
図13では、化合物6を用いた用量応答実験の結果をグラフで示している。これは、2つの個別の実験を示している。化合物6で処置した細胞では、顕著で統計的に有意なマクロファージIL-1放出の阻害が観察された(*p<0.02)。
【０３３５】
表8では、化合物6を用いての同様の実験でのEC50データを示している。これらの結果は、化合物6によるMIFの生物学的およびサイトカイン活性の阻害と一致している。
【０３３６】
【表８】
2006511445.tif 000085
【０３３７】
MIF拮抗作用のin vitroアッセイ:腹腔マクロファージ酸化窒素放出の阻害
MIFは、広汎な様々な前炎症性および/または破壊性分子の発現および放出を誘発または促進し得る。マクロファージの場合には、サイトカイン放出を促進することに加えて、MIFは、酸化窒素(NO)の放出を促進しうる(40)。MIFのサイトカインまたは生体機能を阻害しうる化合物は、マクロファージによるNO産生の活性化を阻害すると予測される。
【０３３８】
C57BL6/Jオスマウスに、チオグリコレート2mlを腹腔内注射した。5日後に、冷たいハンクス緩衝生理食塩水3mlで、麻酔をかけられているマウスの腹膜を洗浄することにより、腹腔マクロファージを集めた。数匹のマウスからの細胞をプールし、洗浄し、5%のFCSを補ったDMEM中に再懸濁させた。細胞を、細胞1×105個/ウェルで96ウェルプラスチック製組織培養中に置いた。5%CO2インキュベーター中、37℃で、細胞を化合物またはビヒクルで1時間処置した。次いで、細胞をLPS(10ng/ml)および組換えヒトインターフェロン-γ(10単位/ml)で処置し、24時間インキュベーションした。24時間後に、各ウェルからの上清50μlを慎重に除去し、ELISAプレートに移した。培養上清中の亜硝酸塩の濃度を、Greissアッセイにより測定した(41)。ビヒクル処置した細胞の場合と比較しての、化合物処置した細胞培養上清での亜硝酸塩濃度の阻害パーセントとして、結果を定義した。
【０３３９】
表9は、このアッセイで試験された化合物2での結果を示している。化合物2で処置した細胞の上清では、亜硝酸塩濃度の顕著で統計的に有意な減少が観察された。これらのデータは、MIFのサイトカインまたは生物学的活性に対して阻害作用を発揮する化合物2と一致する。
【０３４０】
【表９】
2006511445.tif 000086
［参考文献］
2006511445.tif 000087
2006511445.tif 000088
2006511445.tif 000089
2006511445.tif 000090
2006511445.tif 000091
【図面の簡単な説明】
【０３４１】
【図１】ヒト皮膚線維芽細胞のMIF誘発増殖に対する、1M比当量の6,7-ジメトキシ-2-ナフタン酸の作用を示すグラフである。
【図２】ヒト皮膚線維芽細胞のMIF誘発増殖に対する、1M比当量の6-ヒドロキシ-2-ナフタレン-スルホン酸(化合物24)の作用を示すグラフである。
【図３】IL-1誘発COX-2発現に対する、様々な用量の6,7-ジヒドロキシナフタレン-3-スルホン酸(化合物6)の作用を示すグラフである。
【図４】IL-1誘発COX-2発現に対する、デキサメタゾンと6,7-ジヒドロキシナフタレン-3-スルホン酸(化合物6)との組合せの作用を示すグラフである。
【図５】6,7-ジメトキシ-2-ナフタノン酸(化合物4)に関するラットアジュバント誘発関節炎モデルでの関節炎指数を示すグラフである。
【図６】6,7-ジメトキシ-2-ナフタノン酸(化合物4)に関するラットアジュバント誘発関節炎モデルでの滑液細胞数を示すグラフである。
【図７】ネズミ内毒素ショックモデルでのin vivo血清IL-1産生に対する、6,7-ジヒドロキシナフタレン-3-スルホン酸(化合物6)の作用を示すグラフである。
【図８】ネズミ内毒素ショックモデルでのin vivo血清IL-6産生に対する、6,7-ジヒドロキシナフタレン-3-スルホン酸(化合物6)の作用を示すグラフである。
【図９】in vitroでの複数種の式(I)の化合物の細胞毒性作用を示すグラフである。
【図１０】mBSAに対して前免疫されているマウスからの脾臓Tリンパ球の抗原特異的活性化に対する、化合物6の作用を示すグラフである。トリチウム標識(3H)-チミジン導入を使用して、抗原-誘発T細胞増殖の測定と同様に活性化を測定する。
【図１１】マウス抗原誘発関節炎、慢性関節リウマチの動物モデルに対する、化合物23のin vivo作用を示すグラフである。
【図１２】組換えヒトMIFで処理されたS112ヒト皮膚線維芽細胞の増殖に対する、化合物6の阻害作用を示すグラフである。
【図１３】マウス腹腔マクロファージからの内毒素誘発インターロイキン-1放出に対する、化合物6を用いる用量応答実験の結果を示すグラフである。
【図１】
2006511445.tif 000096
【図２】
2006511445.tif 000097
【図３】
2006511445.tif 000098
【図４】
2006511445.tif 000099
【図５】
2006511445.tif 000100
【図６】
2006511445.tif 000101
【図７】
2006511445.tif 000102
【図８】
2006511445.tif 000103
【図９】
2006511445.tif 000104
【図１０】
2006511445.tif 000105
【図１１】
2006511445.tif 000106
【図１２】
2006511445.tif 000107
【図１３】
2006511445.tif 000108
【手続補正書】
【提出日】平成17年2月8日(2005.2.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
MIFのサイトカインまたは生物学的活性が関与している疾患または状態を治療、予防または診断するための薬剤を製造する際の、式(I)
【化１】
2006511445.tif 000109
[式中、
Yは、O、NR9またはS(O)qであり、
R1は、水素、C1〜C6アルキル、-(CR10R10')nハロ、-(CR10R10')nOR11、-(CR10R10')n-SR11、-(CR10R10')n-N(R12)2、-(CR1OR10')nS(O)R11、-(CR1OR10')nS(O)2R11、-(CR10R10')n-S(O)3R11、-(CR10R10')nC(O)R13、-(CR10R10')n-C(=NR14)R15または-(CR10R10')nR16から選択され;
R2は、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、-(CR10R10')mOR17、-(CR10R10')mSR17、-(CR10R10')mNR18R19、-(CR10R10')mS(O)R20、-(CR10R10')mS(O)2R20、-(CR10R10')mC(O)R20、-(CR10R10')mC(S)R20、-(CR10R10')mC(=NR11)R15または-(CR10R10')mR16から選択され;
R3、R4およびR5は独立に、水素、Cl〜C3アルキル、-(CR10R10')n142、1010'n14、1010'ml4または1010'nハロから選択され  6は、水素、1〜6アルキル、1〜6アルキル、92、92、1010'n21から選択されるか、6および5は一緒になって、2tを形成してもよく、およびは独立に、、または14から選択することができ  7およびR8は独立に、水素、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニルまたは-(CR10R10')nR22から選択され;
R9はそれぞれ独立に、HまたはC1〜C6アルキルから選択され;
R10およびR10'はそれぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロゲン、OR11、SR11、C1〜C3アルコキシ、CO2R14、N(R14)2、-CN、NO2、アリールまたはヘテロシクリルから選択され;
R11は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R12はそれぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、NH-C(=NR14)R15、C(O)R14またはC(S)R14から選択され;
R13は、水素、C1〜C6アルキル、OR14、SR14またはN(R14)2であり;
R14はそれぞれ独立に、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R15はC1〜C6アルキル、NH2、NH(C1〜C3アルキル)またはN(C1〜C3アルキル)2、OR23またはSR23であり;
R16は、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、SH、SC1〜C3アルキル、ハロ、C(O)R31、C(R24)3、CN、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R17は、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、(CR26R26')SR27、C(O)R25、CO2R25、C(S)R25、C(S)OR25、S(O)R25、S(O)2R25、[C(O)CH(R29)NH]r-R23または[糖]rから選択され;
R18およびR19は独立に、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、(CR26R26')sR27、C(O)R25、C(S)R25、S(O)R25、S(O)2R25、[C(O)CH(R29)NH]r-R23、[糖]r、C(=NR23)NH2またはNH-C(=NR23)NH2から選択され;
R20は、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、OR28、SR28、N(R28)2、[NH-CHR29C(O)]r-OR23、[糖]rまたは(CR26R26')sR27から選択され;
R21は、OR28、SR28、ハロまたはN(R25)2であり;
R22は、ハロ、CO2H、SO3H、NO2、NH2、CO2C1〜C3アルキル、SO3C1〜C3アルキルまたはC(R24)3であり;
R23は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R24はそれぞれ独立に、水素、ClまたはFから選択され;
R25はそれぞれ独立に、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、アリールまたは(CR26R26')sR27から選択され;
R26およびR26'はそれぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、CO2H、CO2C1〜C3アルキル、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、CN、NO2、アリールまたはヘテロアリールから選択され;
R27は、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、SH、SC1〜C3アルキル、ハロ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、C(O)R31、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R28はそれぞれ独立に、水素、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニルまたは(CR26R26')sR30から選択され;
R29は、アミノ酸の特性基であり;
R30は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、C(O)R31、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R31は、C1〜C3アルキル、OH、C1〜C3アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルオキシであり;
qは、0、1、2または3であり;
nは、0、1、2または3であり;
mは、0または1から20であり;
rは、1から5であり;
sは、1から10であり;
tは、1または2であり;
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリールまたはヘテロシクリル基は場合によって、１回以上置換されていてもよい]
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２】
R1は、水素、C1〜C6アルキル、(CH2)nOH、(CH2)nNH2、(CH2)nSH、(CH2)nCF3、(CH2)nCO2H、(CH2)nCO2C1〜C3アルキル、(CH2)nC(O)NH2、(CH2)nC(O)NHC1〜C3アルキル、(CH2)nC(O)N(C1〜C3アルキル)2、(CH2)nSO3Hまたは(CH2)nSO3C1〜C3アルキルであり、nが、0、1、2または3である、請求項1に記載の使用。
【請求項３】
R2は、C2〜C20アルキル、C1〜C20アルケニル、(CR10R10')mOH、(CR10R10')mOC1 〜C20アルキル、(CR10R10')mOC2〜C20アルケニル、(CR10R10')mOC(O)C1〜C20アルキル、(CR10R10')mOC(O)C2〜C20アルケニル、(CR10R10')mOC(O)アリール、(CR10R10')mO[C(O)CH(R29)NH]r-H、(CR10R10')mO[糖]r、(CR10R10')mNHC1〜C20アルキル、(CR10R10')mN(C1〜C20アルキル)2、(CR10R10')mNHC2〜C20アルケニル、(CR10R10')mN(C2〜C20アルケニル)2、(CR10R10'mN(C1〜C20アルキル)(C2〜C20アルケニル)、(CR10R10')mNHC(O)C1〜C20アルキル、(CR10R10')mNHC(O)C2〜C20アルケニル、(CR10R10')mNHC(O)アリール、(CR10R10')mNH[C(O)CH(R29)NH]r-H、(CR10R10')mNH-[糖]r、(CR10R10')mSO3H、(CR10R10')mSO3C1〜C20アルキル、(CR10R10')mSO3C2〜C20アルケニル、(CR10R10')mC(O)C1〜C20アルキル、(CR10R10')mC(O)C2〜C20アルケニル、(CR10R10')mCO2H、(CR10R10')mCO2C1〜C20アルキル、(CR10R10')mCO2C2〜C20アルケニル、(CR10R10')mC(O)NHC1〜C20アルキル、(CR10R10')mC(O)N(C1〜C20アルキル)2、(CR10R10')mC(O)NHC2〜C20アルケニル、(CR10R10')mC(O)N(C2〜C20アルケニル)2、(CR10R10')mC(O)N(C1〜C20アルキル)(C2〜C20アルケニル)、(CR10R10')mC(O)[NHCH(R29)C(O)]r-OH、(CR10R10')mC(O)[糖]r、(CR10R10')mハロ、(CR10R10')mCN、(CR10R10')mヘテロシクリル、(CR10R10')mアリール、(CR10R10')mNHC(=NH)NH2、(CR10R10')mSO2NHC1〜C20アルキル、(CR10R10')mC(O)O(CH2)1〜10CO2Hまたは(CR10R10')mC(O)O(CH2)1〜10CO2C1〜C3アルキルから選択され; R10およびR10'はそれぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロゲン、OH、OC1〜C6アルキル、CO2H、CO2C1〜C3アルキル、NH2、NHC1〜C3アルキル、-N(C1〜C3アルキル)2、CN、NO2、アリールまたはヘテロシクリルから選択され;R29は、アミノ酸の特性基であり、mは、0または1から20の整数であり、rは、1から5の整数である、請求項1または２に記載の使用。
【請求項４】
R3は、水素、ハロ、NH2、OH、OC1〜C3アルキル、SHまたはSC1〜C3アルキルから選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、(CH2)nNH2、(CH2)nNHC1〜C3アルキル、(CH2)nNH(C1〜C3アルキル)2、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルから選択され、nは、0、1、2または3である、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
R5は、水素、ハロゲン、(CH2)nNH2、(CH2)nOH、(CH2)nOC1〜C3アルキル、(CH2)nSHまたは(CH2)nSC1〜C3アルキルから選択され、nは、0、1、2または3である、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
R6は、水素、C1〜C3アルキル、C(O)C1〜C3アルキル、C(O)NH(C1〜C3アルキル)、C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C(S)NH(C1〜C3アルキル)またはC(S)N(C1〜C3アルキル)2から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
R5およびR6Yが一緒になって、-X-(CH2)t-Z-を形成し、XおよびZが独立に、OおよびSから選択され、tが1または2である、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
R7は、水素、C1〜C3アルキル、(CH2)nSO3H、(CH2)nNO2、(CH2)nOH、(CH2)nCO2H、(CH2)nNH2、(CH2)nハロ、(CH2)nCH2ハロ、(CH2)nCH(ハロ)2または(CH2)nC(ハロ)3から選択され、nは、0、1、2または3である、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
疾患または状態が、自己免疫疾患、充実性もしくは造血性腫瘍または慢性もしくは急性炎症疾患から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
疾患または状態が、リウマチ病、脊椎関節症、結晶性関節症、ライム病、結合組織病、脈管炎、糸球体腎炎、間質性腎炎、炎症性腸疾患、消化性潰瘍性疾患、胃炎、食道炎、肝臓疾患、自己免疫疾患、肺疾患、原発性または転移性のがん、アテローム硬化症、視床下部-下垂体-副腎軸の疾患、脳疾患、角膜疾患、虹彩炎、虹彩毛様体炎、白内障、ブドウ膜炎、サルコイドーシス、血管形成の変化を特徴とする疾患、子宮内膜機能、乾癬、内毒素(敗血症性)ショック、外毒素(敗血症性)ショック、感染性(真性敗血症性)ショック、感染の他の合併症、骨盤内炎症性疾患、移植拒絶、アレルギー、アレルギー性鼻炎、骨疾患、アトピー性皮膚炎、UV(B)誘発真皮細胞活性化、マラリア合併症、真性糖尿病、疼痛、外傷また虚血の炎症性予後、睾丸機能不全および創傷治癒を含む群から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
疾患または状態が、慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、反応性関節炎、ライター症候群、痛風、偽痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、チャーグ-ストラウス症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、肝硬変、肝炎、真性糖尿病、甲状腺炎、重症筋無力症、硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、広汎性間質性肺疾患、塵肺、線維化性肺胞炎、ぜん息、気管支炎、気管支拡張、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、結腸がん、リンパ腫、肺がん、黒色腫、前立腺がん、乳がん、胃がん、白血病、子宮頚がんおよび転移がん、虚血性心疾患、心筋梗塞、発作、末梢血管疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症、糖尿病性網膜症、分娩、子宮内膜症、骨粗しょう症、ページェット病、日焼けおよび皮膚がんからなる群から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
薬剤を製造する際に、第2の治療薬を使用することを含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
第2の治療薬は、グルココルチコイドである、請求項13に記載の使用。
【請求項１５】
グルココルチコイドによる治療が適応である疾患または状態を予防または治療するための薬剤を製造する際の、グルココルチコイドおよび請求項1から9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１６】
哺乳動物でのステロイド耐性疾患を治療するための薬剤を製造する際の、グルココルチコイドおよび請求項1から9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１７】
請求項1から9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグおよび薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する、薬剤組成物。
【請求項１８】
グルココルチコイドをさらに含有する、請求項17に記載の薬剤組成物。
【請求項１９】
式(II)
【化２】
2006511445.tif 000110
[式中、
Yは、-O-、-NH-、-NC1〜C3アルキル-または-S(O)q-から選択され;
R101は、水素、C1〜C6アルキル、CO2HまたはCO2C1〜C6アルキルから選択され;
R102は、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、CO2H、CO2C1〜C20アルキル、CO2C2〜C20アルケニル、CO2(CH2)mR109、SO3H、SO3C1〜C20アルキル、SO3C2〜C20アルケニル、SO3(CH2)mR109、C(O)C1〜C20アルキルまたは(CH2)mR110から選択され;
R103は、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはC1〜C3アルキルから選択され;
R104は、水素、C1〜C3アルキル、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2または(CH2)nOHから選択され;
R105は、水素、(CH2)nOHまたは(CH2)nOC1〜C3アルキルから選択され;
R106は、水素、C1〜C3アルキル、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C3アルキル)、C(O)N(C1〜C3アルキル)2、C(S)NH2、C(S)NH(C1〜C3アルキル)またはC(S)N(C1〜C3アルキル)2から選択され;
R107は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、SO3HまたはCO2Hから選択され;
R108は、水素またはメチルから選択され;
R109は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、CO2HまたはCO2C1〜C3アルキルから選択され;
R110は、ヒドロキシ、C1〜C3アルキル、ハロ、CO2H、CO2C1〜C3アルキル、CN、NH2、NH(C1〜C3アルキル)またはN(C1〜C3アルキル)2から選択され;
nは、0または1から3の整数であり;
mは、0または1から20の整数であり;
アルキル、アルケニルまたはアルキルオキシ基は場合によって、１回以上置換されていてもよい]
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【国際調査報告】
2006511445.tif 000111
2006511445.tif 000112
2006511445.tif 000113
2006511445.tif 000114
2006511445.tif 000115
2006511445.tif 000116
2006511445.tif 000117
2006511445.tif 000118
2006511445.tif 000119
2006511445.tif 000120
2006511445.tif 000121
2006511445.tif 000122