(57)【要約】式（Ｉ）  【化１】2006504667.tif 000038（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ及びＸは、本願明細書に記載される）の化合物を開示する。その化合物は、炎症過程に関与するサイトカイン生成を抑制し、及び従って、炎症を含む疾患及び病理学的状態、例えば慢性炎症性疾患を治療するのに有用である。また、これらの化合物を製造する方法、及びこれらの化合物を含む医薬組成物を開示する。
2006504667.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、それらの医薬的に許容可能な酸、エステル、塩又は異性体。
【化１】
2006504667.tif 000027
（式中、Ｒ1は、−ＣＦ3、−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＦ3）、−ＣＨ（ＣＦ3）2、−ＯＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3であり；
Ｒ2は、Ｃ1-5アルキルであり；
Ｒ3は、フェニル環の３−又は４−位に結合しており、及び、水素、−ＮＨ2又はＲ4−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（式中、Ｒ4は、Ｃ1-5アルキル又は炭素環から選ばれる）であり；
Ｗは、ＣＨ又はＮ原子であり；
Ｘは、Ｃ1-5アルキル又はＣ1-5アルコキシから選ばれ、各々は、場合により、モノ−又はジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、トリアゾリル、イミダゾリル又はピペラジニル（各環は、更に、場合により、Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；又は
Ｘは、−Ｎ（Ｒa）2（式中、Ｒaは、独立して、水素、Ｃ1-5アルキル、アリール、アリールＣ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル及びヘテロサイクリルＣ1-3アルキルから選ばれ、ここで、ヘテロサイクリルは、テトラヒドロフラン、ピロリジニル及びモルホリニルから選ばれ、各Ｒaは、可能であれば、場合により、１〜２個のＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はアミノ（場合により、Ｃ1-3アルキルによりモノ−又はジ−置換されていてもよい）により置換されていてもよい）である。）
【請求項２】
Ｒ1が、−ＣＦ3、−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＦ3）、−ＣＨ（ＣＦ3）2、−ＯＣＦ3又は−ＣＦ2ＣＦ3であり；
Ｒ2が、Ｃ1-3アルキルであり；
Ｗが、Ｎ原子であり；
Ｘが、Ｃ1-5アルキル又はＣ1-5アルコキシから選ばれ、各々は、場合により、モノ−又はジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、トリアゾリル、イミダゾリル又はピペラジニル（各環は、更に、場合により、Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；又は
Ｘが、−Ｎ（Ｒa）2（式中、Ｒaは、独立して、水素、Ｃ1-5アルキル、フェニルＣ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシＣ1-3アルキル及びヘテロサイクリルＣ1-3アルキルから選ばれ、ここで、ヘテロサイクリルは、テトラヒドロフラン、ピロリジニル及びモルホリニルから選ばれ、各Ｒaは、可能であれば、場合により、１〜２個のＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はアミノ（場合により、Ｃ1-2アルキルによりモノ−又はジ−置換されていてもよい）により置換されていてもよい）である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、−ＣＦ3、−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＦ3）、−ＣＨ（ＣＦ3）2又は−ＣＦ2ＣＦ3であり；
Ｒ2が、Ｃ1-2アルキルである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、−ＣＦ3であり；
Ｒ2が、−ＣＨ3である、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ3）、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＯＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、
【化２】
2006504667.tif 000028
から選ばれる、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ3）、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＯＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、
【化３】
2006504667.tif 000029
から選ばれる、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
【表１】
2006504667.tif 000030
から選ばれる化合物、それらの医薬的に許容可能な酸、エステル、塩又は異性体。
【請求項８】
【表２】
2006504667.tif 000031
【表３】
2006504667.tif 000032
から選ばれる化合物、それらの医薬的に許容可能な酸、エステル、塩又は異性体。
【請求項９】
【表４】
2006504667.tif 000033
から選ばれる化合物、それらの医薬的に許容可能な酸、エステル、塩又は異性体。
【請求項１０】
医薬的に有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物及び１種又は２種以上の医薬的に許容可能なキャリヤ及び／又はアジュバントを含む医薬組成物。
【請求項１１】
薬剤としての請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１２】
サイトカイン介在疾患又は状態の治療用医薬組成物を製造するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
サイトカイン介在疾患又は状態が、関節リウマチ、炎症性大腸炎、敗血性ショック、変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、乾癬、対宿主性移植片疾患、全身性エリテマトーデス、経皮経管冠動脈形成後の再狭窄、糖尿病、毒素性ショック症候群、アルツハイマー疾患、急性及び慢性の痛み、接触性皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、外傷性関節炎、糸球体腎炎、再灌流傷害、敗血症、骨吸収疾患、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、喘息、ストローク、心筋梗塞、熱傷、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、外傷の次に生じる多臓器創傷、急性炎症成分での皮膚病、急性化膿性髄膜炎、壊死性全腸炎、及び血液透析、ロイコフェリシス及び顆粒球輸血に関連する症候群から選択される請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
以下のａ）、ｂ）、ｃ）又はｄ）により、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法：
ａ）式ＩＩａのアリールアミン及び式ＩＩＩのアリールイソシアネートを、ＴＨＦ、エーテル、トルエン、ジオキサン又は酢酸エチルから選ばれた非プトロン性の無水溶剤中に、０〜４５℃で、２〜２４時間溶解し、及び次いで、式Ｉの生成物又はその前駆体を単離すること；
【化４】
2006504667.tif 000034
ｂ）式ＩＩａのアリールアミンを、ハロゲン化溶剤中に溶解し、その混合物を、水性アルカリで希釈し、及びホスゲンと組み合せて、対応のイソシアネートを得て、そのイソシアネート及びアリールアミンＩＶを、ＴＨＦ、エーテル、トルエン、ジオキサン、ジクロロメタン又は酢酸エチルから選ばれる非プロトン性の無水溶剤中において、約０〜４５℃で混合し、及び次いで、単離により、式Ｉの生成物又はその前駆体を得ること；
【化５】
2006504667.tif 000035
ｃ）式ＩＩａのアリールアミンを、適切なハロゲン化溶剤中に溶解し、場合により、適切な塩基、次いで、アルキル又はアリールクロロホルメートを０〜８５℃で２〜２４時間で添加し、カルバメートＶを得て、そのカルバメートＶ及びアリールアミンＩＶを、ＴＨＦ、エーテル、トルエン、ジオキサン、ジクロロメタン又は酢酸エチルから選ばれる非プロトン性の無水溶剤中において、０〜１１０℃で２〜２４時間混合し、次いで、単離により、式Ｉの生成物又はその前駆体を得ること；
【化６】
2006504667.tif 000036
ｄ）芳香族カルボン酸を、非プロトン性溶剤及び無機塩基中に溶解し、その混合物を−３０〜０℃に冷却し、アルキルクロロホルメートを０℃で１〜３時間で添加し、トルエンで希釈されたアジ化ナトリウム水を添加し、次いで１〜４時間加熱し、室温まで冷却して、イソシアネート（Ｖａ）を得て、そのイソシアネート（Ｖａ）をアミン（ＩＶ）と反応させ、次いで、単離により、式Ｉの生成物又はその前駆体を得ること。
【化７】
2006504667.tif 000037
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願データ
本件出願は、２００２年８月８日に出願した米国仮出願第60/401,921号の利益を主張するものである。
発明の技術分野
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2006504667.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ及びＷは以下に定義する）のフッ素化ジアリール尿素化合物に関する。本発明の化合物は、炎症過程に関与するサイトカインの生成を抑制し、及び従って、炎症を包含する疾患及び病的状態、例えば、慢性炎症性疾患を治療するのに有用である。本発明は、また、これらの化合物を製造する方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ抑制剤として有用な化合物が知られており、サイトカイン生成を抑制するのに有用であることが分かっている。Pargellis C., et al. 2002, Nat Struct Biol. 9:268-272。
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）及びインターロイキン（ＩＬ−１）は、サイトカイン介在疾患において昨日する前炎症(proinflammatory)サイトカインと総称される、重要な生物学的実在物である。これらは、数種の他の関連分子と共に、病原菌の免疫学的認識に関連する炎症応答に関係する。炎症応答は、病原性感染を制限及び制御する際に重要な役割を果たす。
前炎症サイトカインの上昇レベルは、また、多くの自己免疫疾患、例えば、毒素性ショック症候群、関節リウマチ、変形性関節症、糖尿病及び炎症性大腸炎に関連する（Dinarello, C.A., et al., 1984, Rev. Infect. Disease 6:51）。これらの疾患において、炎症の慢性上昇は、観察される生理学的異常を悪化させ又は引き起こす。例えば、リウマチ滑膜組織は、軟骨及び骨の破壊をもたらす炎症細胞に侵入されるようになる（Koch, A.E., et al., 1995, J. Invest. Med. 43: 28-38）。研究により、サイトカインが介在する炎症変化は、経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）後の再狭窄を含む内皮細胞病原に包含され得ることが提案されている（Tashiro, H., et al., 2001 Mar, Coron Artery Dis 12(2):107-13）。これらの疾患における潜在的薬剤介入について重要な及び許容される治療アプローチは、前炎症サイトカイン、例えば、ＴＮＦ（また、その分泌細胞遊離形態においてはＴＮＦαと称される）及びＩＬ−１βの低減である。多くの抗サイトカイン治療が、現在、臨床的に試みられている。多くの自己免疫疾患においては、ＴＮＦαに直接的なモノクローナル抗体を用いて効果を証明している（Heath, P., “CDP571: An Engineered Human IgG4 Anti-TNFα Antibody” IBC Meeting on Cytokine Antagonists, Philadelphia, PA, April 24-5, 1997）。これらは、関節リウマチ、クローン病及び潰瘍性大腸炎が含まれる（Rankin, E.C.C., et al., 1997, British J. Rheum. 35: 334-342 and Stack, W.A., et al., 1997, Lancet 349: 521-524）。モノクローナル抗体は、溶解性ＴＮＦα及び膜結合ＴＮＦの双方に結合することにより機能するとされる。
【０００３】
ＴＮＦαと相互作用する溶解性ＴＮＦαレセプターが設計されている。そのアプローチは、ＴＮＦαに直接的なモノクローナル抗体について上述したものと同様であり；両薬剤が、溶解性ＴＮＦαに結合し、従って、その濃度が低減される。この構築物の１種類は、エンブレル(Enbrel)（Immunex, Seattle, WA）と称され、近年、関節リウマチの治療についての第３相臨床試験において効果が証明されている（Brower et al., 1997, Nature Biotechnology 15: 1240）。別の種類のＴＮＦαレセプター Ro 45-2081（Hoffman-LaRoche Inc., Nutley, NJ）は、アレルギー性の肺炎症及び急性肺障害の種々の動物モデルにおいて効果が証明されている。Ro 45-2081は、真核細胞に現れ及び重鎖ＩｇＧ１遺伝子のヒンジ領域へ融合した溶解性５５ｋＤａヒトＴＮＦレセプターから構築された組み合わせキメラ分子である（Renzetti, et al., 1997, Inflamm. Res. 46: S143）。
ＩＬ−１は、多数の疾患過程における免疫学的エフェクター分子として関係している。ＩＬ−１レセプターアンタゴニスト（ＩＬ−１ｒａ）は、ヒト臨床試験において検査されている。関節リウマチの治療についての効果が証明されている（Antril, Amgen）。第３相ヒト臨床試験において、ＩＬ−１ｒａにより、敗血性ショック症候群の患者の死亡率が低減された（Dinarello, 1995, Nutrution 11, 492）。骨関節症は、関節軟骨の破壊により特徴付けられる進行遅延性疾患である。ＩＬ−１は、滑液中及び骨関節症ジョイント(osteoarthritic joint)の軟骨マトリックス中に検出される。ＩＬ−１のアンタゴニストは、種々の関節の炎実験モデルにおいて軟骨マトリックス成分の分解を減少させることが分かっている（Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother. 51, 58）。一酸化窒素（ＮＯ）は、心臓血管のホメオスタシス、神経伝達及び免疫機能の媒介体であり；近年、それは、骨再形成の調節において重要な効果を有することが分かった。サイトカイン、例えば、ＩＬ−１及びＴＮＦは、ＮＯ生成の潜在的刺激物質である。ＮＯは、骨芽細胞及び破骨細胞系統の細胞に作用する骨における重要な調節分子である（Evans, et al., 1996, J Bone Miner Res. 11, 300）。インシュリン依存性糖尿病に至るβ細胞破壊のプロモーションは、ＩＬ−１への依存を示す。このダメージのいくらかには、他のエフェクター、例えば、プロスタグランジン及びトロンボキサンが介在し得る。ＩＬ−１は、この過程に作用し得るが、これは、シクロオキシゲナーゼＩＩ及び誘導性一酸化窒素シンテターゼ発現(inducible nitric oxide synthetase expression)の双方のレベルを制御することによる（McDaniel et al., 1996, Proc Soc Exp Biol Med. 211, 24）。
【０００４】
サイトカイン生成の抑制剤は、誘導性シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−２）発現をブロックすることが期待される。ＣＯＸ−２発現は、サイトカインにより上昇することが分かっており、及び、それは、炎症に応答性のシクロオキシゲナーゼのイソ型であるとされる（M.K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A, 1992, 89, 4888.）。従って、サイトカイン、例えば、ＩＬ−１の抑制剤は、現在ＣＯＸ抑制剤、例えばよく知られるＮＳＡＩＤで治療されている障害に対する効果を示すことが期待されるであろう。これらの障害としては、急性及び慢性の痛み並びに炎症及び心臓血管疾患の症状が挙げられる。
数種のサイトカインが、活性炎症性大腸炎（ＩＢＤ）の間に上昇することが証明されている。腸ＩＬ−１及びＩＬ−１ｒａの粘膜アンバランス(mucosal imbalance)は、ＩＢＤの患者に存在する。内生ＩＬ−１ｒａの不十分な生成が、ＩＢＤの病原の一因となる（Cominelli, et al., 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10, 49）。アルツハイマー病は、βアミロイドタンパク堆積の存在、神経原線維変化及びコリン作用の機能障害（海馬領域にわたるもの）により特徴付けられる。アルツハイマー病においてみられる構造的及び代謝的ダメージは、場合により、ＩＬ−１の持続上昇に由来する（Holden, et al., 1995, Med Hypotheses, 45, 559）。ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の病原におけるＩＬ−１の役割は、確認されている。ＩＬ−１ｒａは、急性炎症事象への及びＨＩＶ感染の病態生理学における異なる疾患段階への明らかな関係を示した（Kreuzer, et al., 1997, Clin Exp Immunol. 109, 54）。ＩＬ−１及びＴＮＦは、双方とも、歯周病に包含される。歯周病に関連する破壊過程は、ＩＬ−１及びＴＮＦの双方の不規則性(disregulation)によるかもしれない（Howells, 1995, Oral Dis. 1, 266）。
【０００５】
前炎症サイトカイン、例えば、ＴＮＦα及びＩＬ−１βは、また、敗血性ショック及び関連心肺機能障害、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及び多臓器障害の重要な介在体である。敗血症で入院している患者の研究において、ＴＮＦα及びＩＬ−６レベル及び感染性合併症の間に相互関係がみられた（Terregino et al., 2000, Ann. Emerg. Med., 35, 26）。ＴＮＦαは、また、カヘキシー及び筋肉分解（ＨＩＶ感染に関係する）関係する（Lahdiverta et al., 1988, Amer. J. Med., 85, 289）。肥満は、感染の上昇した罹患率、糖尿病及び心臓血管疾患に関係する。ＴＮＦα発現の異常は、上記状態の各々について注目される（Loffreda, et al., 1998, FASEB J. 12, 57）。ＴＮＦαの上昇レベルは、他の食事関連障害、例えば、食欲不振及び大食症（神経性）に包含されることが指摘されている。病態生理学的パラレルが、神経性食欲不振及び癌悪液質の間に引かれる（Holden, et al., 1996, Med Hypotheses 47, 423）。ＴＮＦαの抑制剤、ＨＵ−２１１は、実験モデルにおいて非開放性脳損傷(closed brain injury)の結果(outcome)を改善することが分かっている（Shohami, et al., 1997, J Neuroimmunol. 72, 169）。アテローム性動脈硬化が炎症成分を有していることが知られており、及び、サイトカイン、例えば、ＩＬ−１及びＴＮＦは、その疾患を促進することが指摘されている。動物モデルにおいて、ＩＬ−１レセプターアンタゴニストは、脂肪ストリーク形成(fatty streak formation)を抑制することが知られている（Elhage et al., 1998, Circulation, 97, 242）。
【０００６】
ＴＮＦαは慢性閉塞性肺疾患の患者の気道において上昇し、及び、それは、この疾患の病原の一因となる（M.A. Higham et al.,  2000, Eur. Respiratory J., 15, 281）。循環ＴＮＦαは、また、この疾患に関連する体重減少に寄与し得る（N. Takabatake et al., 2000, Amer. J. Resp. & Crit. Care Med.,161 (4 Pt 1), 1179）。上昇したＴＮＦαレベルは、また、うっ血性心不全に関連していることが分かっており、及び、そのレベルは、その疾患の重症度と関係している（A.M. Feldman et al., 2000, J. Amer. College of Cardiology, 35, 537）。また、ＴＮＦαは、肺（Borjesson et al., 2000, Amer. J. Physiol., 278, L3-12）、腎臓（Lemay et al., 2000, Transplantation, 69, 959）、及び神経系（Mitsui et al., 1999, Brain Res., 844, 192）における再灌流障害に関係している。
ＴＮＦαは、強力な破骨細胞剤(potent osteoclastogenic agent)及び骨吸収及び骨吸収を包含する疾患に包含される（Abu-Amer et al., 2000, J. Biol. Chem., 275, 27307）。また、それは、外傷性関節炎の患者の軟骨細胞中に高度に発現することが分かっている（Melchiorri et al., 2000,  Arthritis and Rheumatism, 41, 2165）。ＴＮＦαは、また、糸球体腎炎の発達において重要な役割を果たすことが知られている（Le Hir et al., 1998, Laboratory Investigation, 78, 1625）。
【０００７】
誘導性一酸化窒素シンテターゼの異常発現（ｉＮＯＳ）は、自然発生高血圧ラットにおける高血圧と関係している（Chou et al., 1998, Hypertension, 31, 643）。ＩＬ−１は、ｉＮＯＳの発現において役割を有し、及び従って、高血圧の原因における役割を有する（Singh et al., 1996, Amer. J. Hypertension, 9, 867）。
ＩＬ−１は、また、ラットにおいてブドウ膜炎を誘発させることが知られており、それは、ＩＬ−１ブロッカーにより阻害可能である（Xuan et al., 1998, J. Ocular Pharmacol. and Ther., 14, 31）。ＩＬ−１、ＴＮＦ及びＧＭ−ＣＳＦを含むサイトカインは、急性骨髄性白血病ブラスト(acute myelogenous leukemia blast)の増殖を刺激することが分かっている（Bruserud, 1996, Leukemia Res. 20, 65）。ＩＬ−１は、刺激性及びアレルギー接触皮膚炎の双方の発達に本質的要素であることが分かっている。エピキュテイナス感作(epicutaneous sensitization)は、抗−ＩＬ−１モノクローナル抗体の投与をアレルゲンのエピキュテイナス適用前に行うことにより防止することができる（Muller, et al., 1996, Am J Contact Dermat. 7, 177）。ＩＬ−１ノックアウトマウスから得られたデータは、このサイトカインについての発熱に関し臨床的改善を示す（Kluger et al., 1998, Clin Exp Pharmacol Physiol. 25, 141）。ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＩｌ−８を含む種々のサイトカインは、発熱、倦怠感、筋肉痛、頭痛、細胞性代謝亢進及び多発性内分泌腺及び酵素反応について型にはめられた急性期反応を示す（Beisel, 1995, Am J Clin Nutr. 62, 813）。これらの炎症サイトカインの生成は、外傷又は病原体侵入後に容易に生じる。
【０００８】
他の前炎症サイトカインは、種々の疾患状態と関係している。ＩＬ−８は、炎症又は創傷部位への好中球の流入と関係する。ＩＬ−８に対する遮断抗体は、急性炎症における好中球関連組織創傷におけるＩＬ−８に対する役割を示す（Harada et al., 1996, Molecular Medicine Today 2, 482）。従って、ＩＬ−８生成の阻害剤は、主に好中球が介在する疾患、例えば、ストローク(stroke)及び心筋梗塞、又は血栓溶解療法のみ又はその後、熱傷、成人呼吸窮迫症候群、外傷の次に生じる多臓器創傷、急性糸球体腎炎、急性炎症成分での皮膚病、急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系障害、血液透析、ロイコフェリシス(leukopherisis)、顆粒球輸血関連症候群、及び壊死性腸炎の治療において有用であり得る。
ライノウイルスは、種々の前炎症サイトカイン、主にはＩＬ−８の生成を引き起こし、それにより、病的症状、例えば、急性鼻炎が生じる（Winther et al., 1998, Am J Rhinol. 12, 17）。
ＩＬ−８が作用する他の疾患には、心筋虚血及び再灌流、炎症性大腸炎及び多くの他の疾患が含まれる。
【０００９】
前炎症サイトカインＩＬ−６は、急性期応答と関係する。ＩＬ−６は、多発性骨髄腫及び関連プラズマ細胞悪液質を含む腫瘍学的疾患における多くにおいて成長因子である（Treon, et al., 1998, Current Opinion in Hematology 5: 42）。また、それは、中枢神経系内における炎症の重要な介在体であることが分かっている。高レベルのＩＬ−６は、エイズ痴呆、アルツハイマー病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ＣＮＳトラウマ及びウイルス性及びバクテリア性髄膜炎を含む種々の神経学的疾患においてみられる（Gruol, et al., 1997, Molecular Neurobiology 15: 307）。ＩＬ−６は、また、骨粗鬆症において重要な役割を果たす。ネズミモデルにおいては、それは、骨吸収に作用し、及び、破骨細胞活性を誘導することが分かっている（Ershler et al., 1997, Development and Comparative Immunol. 21: 487）。マークされたサイトカインの相違、例えばＩＬ−６レベルは、パジェット病の患者からの通常の骨の破骨細胞及び骨の間にインビボで存在する（Mills, et al., 1997, Calcif Tissue Int. 61, 16）。多くのサイトカインは、癌悪液質中に含まれていることが分かっている。悪液質の重要なパラメータの重要性は、抗ＩＬ−６抗体での又はＩＬ−６レセプターアンタゴニストでの治療により低減することができる（Strassmann, et al., 1995, Cytokins Mol Ther. 1, 107）。数種の伝染病、例えば、インフルエンザは、症状形成及び宿主防御の双方における重要な因子としてＩＬ−６及びＴＮＦαを示す（Hayden, et al., 1998, J Clin Invest. 101, 643）。ＩＬ−６の過剰発現は、多発性骨髄腫、関節リウマチ、キャッスルマン病、乾癬及び閉経後骨粗鬆症を含む多くの疾患の病変と関連する（Simpson, et al., 1997, Protein Sci. 6, 929）。ＩＬ−６及びＴＮＦを含むサイトカインの生成を妨げる化合物は、マウスにおける受身皮膚アナフィラキシーをブロックするのに効果的であった（Scholz et al., 1998, J. Med. Chem., 41, 1050）。
【００１０】
ＧＭ−ＣＳＦは、多くの治療疾患に関連する他の前炎症サイトカインである。それは、幹細胞の増殖及び分化に影響するのみでなく、急性及び慢性炎症に包含される数種の他の細胞を制御する。ＧＭ−ＣＳＦを用いる治療は、熱傷創治療、植皮消散及び細胞増殖抑制剤及び放射線治療誘導性粘膜炎を含む疾患の多くにおいて試みられている（Masucci, 1996, Medical Oncology 13: 149）。ＧＭ−ＣＦＳは、また、ＡＩＤＳ治療に関連してマクロファージ系統の細胞におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の複製において役割を果たすと思われる（Crowe et al., 1997, Journal of Leukocyte Biology 62, 41）。気管支ぜんそくは、灰の炎症過程により特徴付けられる。包含されるサイトカインは、他のもののうちＧＭ−ＣＳＦを含む（Lee, 1998, J R Coll Physicians Lond 32, 56）。
【００１１】
インターフェロンγ（ＩＦＮγ）は、多くの疾患において関連している。それは、移植片対宿主病の中心組織病理学的特徴である上昇コラーゲン堆積と関連している（Parkman, 1998, Curr Opin Hematol. 5, 22）。腎臓移植後、患者は、骨髄性白血病と診断される。末梢血サイトカインのレトロスペクティブ分析により、ＧＭ−ＣＳＦ及びＩＦＮγの上昇レベルが明らかとなった。これらの上昇レベルは、末梢血白血球数の上昇と一致する（Burke, et al., 1995, Leuk Lymphoma. 19, 173）。インシュリン依存糖尿病（タイプ１）の発展は、ＩＦＮγを生成するＴ細胞の膵島細胞における蓄積と関係し得る（Ablumunits, et al., 1998, J Autoimmun. 11, 73）。ＴＮＦ、ＩＬ−２及びＩＬ−６に加えてＩＦＮγは、疾患、例えば、多発性硬化症（ＭＳ）及びＡＩＤＳ痴呆について中枢神経系における損傷の前に大抵の末梢Ｔ細胞の活性を導く（Martino et al., 1998, Ann Neurol. 43, 340）。アテローム性損傷により、心臓病及び脳梗塞をもたらし得る動脈疾患が生じる。多くの活性化免疫細胞が、これらの損傷において、主にはＴ細胞及びマクロファージに存在する。これらの細胞は、多量の前炎症サイトカイン、例えば、ＴＮＦ、ＩＬ−１及びＩＦＮγを生成する。これらのサイトカインは、アテローム損傷を生じる周辺血管平滑筋のプログラム細胞死又は促進アポトーシスに含まれるとされる（Geng, 1997, Heart Vessels Suppl 12, 76）。アレルギー患者は、ベスプラベノム(Vespula venom)でのチャレンジ後にＩＦＮγに特異的なｍＲＮＡを生成する（Bonay, et al., 1997, Clin Exp Immunol. 109, 342）。ＩＦＮγを含む多くのサイトカインの発現は、遅延タイプの過敏反応後の上昇により示され、従って、アトピー性皮膚炎におけるＩＦＮγについての役割を示す（Szepietowski, et al., 1997, Br J Dermatol. 137, 195）。組織病理学的及び免疫組織学的研究が、フェイタル脳マラリアについて行われた。他のサイトカインのうち上昇したＩＦＮγの、この疾患における役割を示す証拠が観察された（Udomsangpetch et al., 1997, Am J Trop Med Hyg. 57, 501）。種々の伝染病の病因における遊離ラジカル種の重要性が確立された。一酸化窒素の合成経路は、前炎症サイトカイン、例えば、ＩＦＮγの誘導を介するある種のウイルスでの感染に応じて活性化される（Akaike, et al., 1998, Proc Soc Exp Biol Med. 217, 64）。Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に慢性的に感染している患者では、肝硬変及び肝細胞癌が進行し得る。ＨＢＶトランスジェニックマウスにおけるウイルスによる遺伝子発現及び複製は、ＩＦＮγ、ＴＦＮ及びＩＬ−２により介在される後転写機構により抑制することができる（Chisari, et al., 1995, Springer Semin Immunopathol. 17, 261）。ＩＦＮγは、選択的に、サイトカイン誘導骨吸収を抑制し得る。これは、骨再形成において重要な制御分子である一酸化窒素（ＮＯ）の仲介によると思われる。ＮＯは、疾患、例えば、関節リウマチ、腫瘍関連骨溶解及び閉経後骨粗鬆症についての骨疾患の介在体として包含され得る（Evans, et al., 1996, J Bone Miner Res. 11, 300）。遺伝子不完全マウスについての研究では、ＩＦＮγのＩＬ−１２依存生成が初期寄生的発生物の制御に臨界的であることが証明された。この過程は、一酸化窒素に依存しているが、慢性感染症の制御は、ＮＯ依存的であると思われる（Alexander et al., 1997, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 352, 1355）。ＮＯは、重要な���管拡張剤であり、及び、説得力のある証拠が、心臓血管ショックにおけるその役割に存在する（Kilbourn, et al., 1997, Dis Mon. 43, 277）。ＩＦＮγは、おそらくＴＨ１表現型のＣＤ４＋リンパ球の仲介を推定上介する、クローン病及び炎症性大腸炎（ＩＢＤ）において、慢性腸炎の進行に必要とされる（Sartor 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10 Suppl 2, 43）。血清ＩｇＥの上昇レベルは、種々のアトピー性疾患、例えば、気管支ぜんそく及びアトピー性皮膚炎に関連する。ＩＦＮγのレベルは、アトピー患者におけるＩＦＮγに対する役割を示唆する血清ＩｇＥとの関連が否定的であった（Teramoto et al., 1998, Clin Exp Allergy 28, 74）。
【００１２】
WO 01/01986は、ＴＮＦαを阻害する能力を有するとされる特定の化合物を開示する。WO 01/01986に開示された数種の化合物は、以下の疾患を治療するのに効果的であることが意図される：ＨＩＶ感染に関連する痴呆、緑内障、視神経症、視神経炎、網膜虚血、レーザー誘導視ダメージ、増殖性硝子体網膜症、脳虚血、低酸素症−虚血、低血糖症、ドモン酸中毒(domoic acid poisoning)、無酸素症、一酸化炭素又はマンガン又はシアン化物中毒、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、髄膜炎、多発性硬化症及び他の脱髄疾患、筋萎縮性側索硬化症、頭部及び脊髄創傷、発作、痙攣、オリーブ橋小脳萎縮症、神経障害性痛症候群(neuropathic pain syndrome)、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、ＭＥＲＲＦ及びＭＥＬＡＳ症候群、レーバー病、ウェルニッケ脳症、レット症候群、ホモシステイン症(homocysteinuria)、高プロリン血症、高ホモシステイン血症、非ケトン性高グリシン血症、ヒドロキシ酪酸アミノ酸尿、亜硫酸オキシダーゼ欠乏症、混合系疾患(combined system disease)、鉛脳症、トゥレット症候群、肝性脳症、麻薬常習、薬物耐性、薬物依存症、うつ病、不安及び統合失調症。WO 02/32862は、ＴＮＦαを含む前炎症サイトカインの阻害剤が、たばこの煙などの煙の吸入により生じる肺中の急性及び慢性炎症を治療するのに有用であることを開示する。ＴＮＦαアンタゴニストは、また、子宮内膜症の治療に有用であることが明らかである（EP 1022027 A1参照）。インフリキシマブは、ＲＡについての臨床試験において、また、ベーチェット病、ブドウ膜炎及び強直性脊椎炎を含む種々の炎症疾患を治療するのに有用であることが示されている。膵炎は、炎症介在体生成(inflammatory mediator production)により制御することができる（J Surg Res 2000 May 15 90(2)95-101;  Shock 1998 Sep. 10(3):160-75参照）。ｐ３８ＭＡＰキナーゼ経路は、Ｂ．ブルグドルフェリー誘発性炎症において役割を果たし、及び、ライム病薬剤により誘導される炎症治療において有用であり得る（Anguita, J. et. al., The Journal of Immunology, 2002,168:63526357）。
【００１３】
上記炎症サイトカインの１種又は２種以上の放出を調節する化合物は、これらのサイトカインの放出と関連する疾患を治療する際に有用であり得る。例えば、WO 98/52558は、ヘテロアリール尿素化合物であり、それは、サイトカイン介在疾患を治療する際に有用であることが示されている。WO 99/23091は、他のクラスの尿素化合物を開示しており、それは、抗炎症剤として有用である。WO 99/32463は、アリール尿素、及び、サイトカイン疾患及びタンパク質分解酵素介在疾患を治療する際のそれらの使用に関する。WO 00/41698は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ疾患において有用であるとされるアリール尿素を開示する。
米国特許第5,162,360号明細書には、Ｎ−置換アリール−Ｎ’−複素環置換尿素化合物が開示されており、それは、高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症を治療するのに有用であるとして記載されている。二置換アリール及びヘテロアリール化合物は、また、米国特許第6,080,763号、第6,319,921号、第6,297,381号及び第6,358,945号明細書に開示されている。これらの特許中の化合物は、抗サイトカイン活性を有するとされており、及び従って、炎症に関連する疾患を治療するのに有用である。
【００１４】
WO 01/36403には、サイトカイン介在疾患を治療するのに有用なヘテロアリール尿素化合物が開示されている。数種の例示化合物は、フッ素化アルキル及びシクロアルキル置換フェニル成分を３−尿素位に有し、及び他の異なる化合物は、置換ピリミジニルオキシナフチル成分を１−尿素位に有する。本願明細書に開示される化合物は、構造的に及び望ましい特性のより良い組み合わせ：薬物動態、効能及びｐ３８ＭＡＰキナーゼに対する選択性を有することにより異なる。
上記研究は、サイトカイン生成の抑制がサイトカイン介在疾患の治療に有益であろうという原理を支持する。従って、最適な効能、薬物動態及び安全プロフィールを有するこれらの疾患を治療するための小分子抑制剤が必要とされる。
【００１５】
発明の概要
上記研究は、薬物動態、効能及びｐ３８ＭＡＰキナーゼに対する選択性の組み合わせが改良された化合物を用いてサイトカイン生成を抑制することは、種々の疾患の治療に有益であろうという原理を支持する。
従って、本発明の目的は、式（Ｉ）：
【化２】
2006504667.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｗ及びＸは以下に定義する）のフッ素化ジ−アリール尿素化合物を提供することである。
本発明の更なる目的は、サイトカイン介在疾患及び炎症を包含する病的状態、例えば、慢性炎症疾患を、本発明の新規化合物を用いて治療する方法を提供することである。
本発明の更に別の目的は、上記新規化合物を製造する方法を提供することである。
【００１６】
発明の詳細な記載
本発明の一般的態様においては、式（Ｉ）の化合物、それらの医薬的に許容可能な酸、エステル、塩又は異性体が提供される。
【化３】
2006504667.tif 000005
（式中、Ｒ1は、−ＣＦ3、−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＦ3）、−ＣＨ（ＣＦ3）2、−ＯＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3であり；
Ｒ2は、Ｃ1-5アルキルであり；
Ｒ3は、フェニル環の３−又は４−位に結合しており、及び、水素、−ＮＨ2又はＲ4−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（式中、Ｒ4は、Ｃ1-5アルキル又は炭素環から選ばれる）であり；
Ｗは、ＣＨ又はＮ原子であり；
Ｘは、Ｃ1-5アルキル又はＣ1-5アルコキシから選ばれ、各々は、場合により、モノ−又はジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、モルホリニル、ピペラジニル(piperazinyl)、ピロリジニル、トリアゾリル、イミダゾリル又はピペラジニル(piperadinyl)（各環は、更に、場合により、Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；又は
Ｘは、−Ｎ（Ｒa）2（式中、Ｒaは、独立して、水素、Ｃ1-5アルキル、アリール、アリールＣ1-3アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル及びヘテロサイクリル(heterocyclyl)Ｃ1-3アルキルから選ばれ、ここで、ヘテロサイクリルは、テトラヒドロフラン、ピロリジニル及びモルホリニルから選ばれ、各Ｒaは、可能であれば、場合により、１〜２個のＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はアミノ（場合により、Ｃ1-3アルキルによりモノ−又はジ−置換されていてもよい）により置換されていてもよい）である）
【００１７】
本発明の別の態様においては、直前に記載した式（Ｉ）の化合物が提供され、及び式中：
Ｒ1は、−ＣＦ3、−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＦ3）、−ＣＨ（ＣＦ3）2、−ＯＣＦ3又は−ＣＦ2ＣＦ3であり；
Ｒ2は、Ｃ1-3アルキルであり；
Ｗは、Ｎ原子であり；
Ｘは、Ｃ1-5アルキル又はＣ1-5アルコキシから選ばれ、各々は、場合により、モノ−又はジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、トリアゾリル、イミダゾリル又はピペラジニル（各環は、更に、場合により、Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；又は
Ｘは、−Ｎ（Ｒa）2（式中、Ｒaは、独立して、水素、Ｃ1-5アルキル、フェニルＣ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシＣ1-3アルキル及びヘテロサイクリルＣ1-3アルキルから選ばれ、ここで、ヘテロサイクリルは、テトラヒドロフラン、ピロリジニル及びモルホリニルから選ばれ、各Ｒaは、可能であれば、場合により、１〜２個のＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はアミノ（場合により、Ｃ1-2アルキルによりモノ−又はジ−置換されていてもよい）により置換されていてもよい）である。
【００１８】
更に別の態様においては、直前に記載した式（Ｉ）の化合物が提供され、及び式中：
Ｒ1は、−ＣＦ3、−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＦ3）、−ＣＨ（ＣＦ3）2又は−ＣＦ2ＣＦ3であり；
Ｒ2は、Ｃ1-2アルキルである。
更に別の態様においては、直前に記載した式（Ｉ）の化合物が提供され、及び式中：
Ｒ1は、−ＣＦ3であり；
Ｒ2は、ＣＨ3である。
更に別の態様においては、直前に記載した式（Ｉ）の化合物が提供され、及び式中：
Ｘは、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ3）、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＯＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、
【化４】
2006504667.tif 000006
から選ばれる。
【００１９】
更に別の態様においては、直前に記載した式（Ｉ）の化合物が提供され、及び式中：
Ｘは、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ3）、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＯＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ（ＣＨ3）、
【化５】
2006504667.tif 000007
から選ばれる。
【００２０】
以下の化合物：
【００２１】
【表１】
2006504667.tif 000008
【００２２】
【表２】
2006504667.tif 000009
【００２３】
又はそれらの医薬的に許容可能な酸、エステル、塩又は異性体が本発明の代表的なものである。
【００２４】
以下の化合物：
【００２５】
【表３】
2006504667.tif 000010
【００２６】
【表４】
2006504667.tif 000011
【００２７】
【表５】
2006504667.tif 000012
【００２８】
【表６】
2006504667.tif 000013
【００２９】
又はそれらの医薬的に許容可能な酸、エステル、塩又は異性体が、一般的合成式及び実施例で製造可能な本発明によるものである。
【００３０】
他の態様においては、本発明により、以下の化合物：
【００３１】
【表７】
2006504667.tif 000014
【００３２】
【表８】
2006504667.tif 000015
【００３３】
又はそれらの医薬的に許容可能な酸、エステル、塩又は異性体が提供される。
【００３４】
本願明細書において上述した全化合物において、命名が構造と矛盾する場合には、その化合物は、構造により定義されると理解されるべきである。
本発明で特に重要なものは、抗サイトカイン活性を有する医薬組成物として使用するための、式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｗ及びＸが示した意味を有する）の化合物である。
本発明は、また、サイトカイン介在疾患又は状態の治療及び／予防用の医薬組成物を製造するための、式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｗ及びＸが示した意味を有する）の化合物の使用に関する。
本発明は、また、活性物質として、１種又は２種以上の一般式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｗ及びＸが示した意味を有する）の化合物、又はそれらの医薬的に許容可能な誘導体を含み、場合により従来の賦形剤及び／又はキャリヤを含む医薬製剤に関する。
本発明は、１つ又は２つ以上の不斉炭素原子を含む上記化合物の使用を含み、それは、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一光学異性体、ジアステレオマー混合物及び各ジアステレオマーとして生じ得る。これらの化合物のそのような異性体の全てが本発明に含まれることは明らかである。各立体型炭素(stereogenic carbon)は、Ｒ又はＳ配置、又はそれらの配置の組み合わせにあってもよい。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、１より多くの互変異性型で存在し得る。本発明は、そのような互変異性体を使用する方法を含む。
本願明細書において使用する全ての用語は、特に記載のない限り、当該技術分野において知られている通常の意味で理解されるべきである。例えば、“Ｃ1-3アルコキシ”は、末端酸素を有するＣ1-3アルキル（使用例でない）、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシである。アルキル、アルケニル及びアルキニル基の全ては、構造的に可能であり及び他に記載のない限り、分枝又は非分枝として理解されるべきである。他のより具体的な定義は以下の通りである：
炭素環は、３〜１０個の炭素原子を含む炭化水素環を含む。これらの炭素環は、芳香環又は非芳香環系のいずれかであり得る。非芳香環系は、モノ−又はポリ不飽和であってもよい。好ましい炭素環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルを含むが、これらに限定される訳ではない。シクロアルキルについての数種の用語、例えば、シクロブタニル及びシクロブチルは、代替可能に使用されるべきである。
【００３６】
全てのアルキル基又は炭素鎖において、１個又は２個以上の炭素原子が、場合により、ヘテロ原子：Ｏ、Ｓ又はＮにより置換されていてもよい。Ｎが置換されていない場合には、それは、ＮＨであると理解されるべきであり、また、ヘテロ原子は、分枝又は非分枝炭素鎖の末端炭素原子又は内部炭素原子を置換し得る。そのような基が、上述したように、オキソなどの基により置換されて、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソ(thioxo)などの定義とされてもよいが、これらに限定される訳ではない。
各アリール又はヘテロ環は、他に記載のない限り、その部分的に水素化された誘導体を含む。例えば、ピロリジニルは、ピロリニルを含み、フェニルは、その水素化誘導体、例えばシクロヘキセニルを含む。他の部分的又は完全水素化誘導体は、当該技術分野における当業者に明らかであろう。
本願明細書において使用する“窒素”及び“硫黄”は、酸化型の窒素及び硫黄及び塩基性窒素の四位型(quaternized form)を含む。
本願明細書において使用する“ハロゲン”は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素、好ましくはフッ素を意味すると理解されるべきである。定義“部分的又は完全にハロゲン化された”；“１個又は２個以上のハロゲン原子により置換された”は、例えば、１個又は２個以上の炭素原子上におけるモノ、ジ又はトリハロ誘導体を含む。全てのアルキル、アルコキシ、アリール基は、場合により、特に記載のない限りハロゲン化されていてもよいと理解されるべきである。
【００３７】
本発明の化合物は、当該技術分野における当業者により理解されるであろうような“化学的に安定”であることが意図されるもののみである。例えば、“ダングリング結合価”又は“カルバニオン”を有するであろう化合物は、本願明細書に開示される本発明の方法により意図される化合物ではない。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容可能な誘導体を含む。“医薬的に許容可能な誘導体”は、医薬的に許容可能な塩又はエステル、又は患者への投与の際に（直接的又は間接的に）本発明に有用な化合物を提供可能な他の化合物、又はそれらの薬理学的に活性な代謝産物又は薬理学的に活性な残基を意味する。薬理学的に活性な代謝産物は、酵素的に又は化学的に代謝され得る本発明の化合物を意味すると理解されるべきである。これは、例えば、式（Ｉ）のヒドロキシル化又は酸化誘導化合物を含む。
医薬的に許容可能な塩は、医薬的に許容可能な無機及び有機酸及び塩基から誘導されるものを含む。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。他の酸、例えば、シュウ酸は、それ自体は医薬的に許容可能ではないが、化合物又はそれらの医薬的に許容可能な酸付加塩を得る際に中間体として有用な塩の製造に使用することができる。
また、本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの使用が入る。プロドラッグは、簡素な(simple)化学変換の際、改質されて、本発明の化合物を製造し得る化合物を含む。簡素な化学変換には、加水分解、酸化及び還元が含まれる。具体的には、プロドラッグを患者に投与するとき、プロドラッグは、本願明細書に開示する化合物に変換され得、それにより、所望の薬理学的効果が付与される。
【００３８】
使用方法
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物を用いる新たな方法が提供される。本願明細書に開示される化合物は、効果的に、細胞からの炎症サイトカイン生成をブロックする。サイトカイン生成の抑制は、過剰サイトカイン生成に関連する、種々のサイトカイン介在疾患又は状態、例えば、炎症を包含する疾患及び病理学的状態を防止及び治療するのに魅力的な手段である。従って、化合物は、以下の状態及び疾患を含む、背景の章において記載したような疾患及び状態の治療に有用である：
骨関節症、アテローム性動脈硬化症、接触性皮膚炎、骨吸収疾患、再灌流傷害、喘息、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、対宿主性移植片疾患、全身性エリテマトーデス及びインシュリン依存性糖尿病、関節リウマチ、毒素性ショック症候群、アルツハイマー疾患、毒素性ショック症候群、糖尿病、炎症性大腸炎、急性及び慢性の痛み、並びに、炎症及び心臓血管疾患の症状、ストローク、心筋梗塞、血栓溶解療法のみ及びその後、熱傷、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、外傷の次に生じる多臓器創傷、急性糸球体腎炎、急性炎症成分での皮膚病、急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系障害、血液透析に関連する症状、ロイコフェリシス、顆粒球輸血関連症候群、及び壊死性腸炎、経皮経管冠動脈形成後の再狭窄を含む合併症、外傷性関節炎、敗血症、閉塞性肺疾患及びうっ血性心不全。
【００３９】
治療的使用のために、化合物を、従来の投与形態で従来の方法で投与することができる。投与ルートとしては、静脈内、筋肉内、皮下的、滑液内(intrasynovially)、注入(by infusion)、舌下、経皮的、口内、局所的又は吸入が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。好ましい投与モードは、口内及び滑液内である。
化合物は、単独で又は抑制剤の安定性を強化するアジュバントと組み合せて投与されてもよく、いくつかの態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を容易にし得、強化された溶解性又は分散性を提供し得、抑制活性を強化し得、付加的治療を提供し得、他の活性成分を含んでいてもよい。有利には、そのような併用療法では、低投与量の従来の治療法を利用し、従って、薬剤を単一治療(monotherapy)として使用した際に起こる副作用及び毒性の可能性を避ける。上記化合物は、従来の治療剤又は他のアジュバントと物理的に組み合せられて、単一の医薬組成物とされてもよい。これに関連して、Cappolaら：米国特許出願第09/902,822号、PCT/US 01/21860及び米国仮出願第60/313,527号が参照され、各々は、参考文献として本願明細書にそれらの全内容が組み込まれる。有利には、化合物は、例えば単一投与形態において一緒に投与され得る。いくつかの態様においては、そのような化合物の組み合わせを含む医薬組成物は、少なくとも約５％、より好ましくは少なくとも約２０％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）の化合物又はそれらの組み合わせを含む。本発明の化合物の最適割合（ｗ／ｗ）は変動し得、当該技術分野における当業者の見解内にある。あるいはまた、化合物は、別々に（連続的に及び並行して）投与してもよい。別々に投与することにより、投与計画に柔軟性がでる。
【００４０】
上述したように、本願明細書に記載される化合物の投与形態は、当該技術分野におけるとに知られる、医薬的に許容可能なキャリヤ及びアジュバントを含む。これらのキャリヤ及びアジュバントは、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロースベースの物質を含む。好ましい投与形態は、タブレット、カプセル、カプレット、液体、溶液、サスペンション、エマルション、ロゼンジ、シロップ、再構成可能なパウダー(reconstitutable powder)、顆粒、座薬及び経皮貼付を含む。そのような投与形態の製造方法は知られている（例えば、H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)参照）。投与レベル及び条件は、当該技術分野において十分認識されており、及び当該技術分野における当業者により特定の患者に適切な利用可能な方法及び技術から選択され得る。いくつかの態様においては、投与レベル範囲は、７０ｋｇの患者で約１〜１０００ｍｇ／１回投与である。１日あたり１回投与で十分であり得るが、１日あたり５回までの投与が可能である。経口投与については、２０００ｍｇ／日までが必要とされ得る。これに関連しては、米国特許仮出願第60/339,249号が参照され得る。当業者が理解するであろうように、より低い又はより高い投与量が、具体的因子に依存して必要とされ得る。例えば、具体的な投与及び治療計画は、患者の一般的な健康プロフィール、患者の障害又は体内状態の重傷度及び経過、及び医者の判断に依存するであろう。
【００４１】
一般的合成方法
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。本発明の化合物及び以下の式の中間体は、以下に記載する方法及び実施例、及び当該技術分野における当業者に知られた方法により製造することができる。更に、これに関しては、米国特許第6,297,381号、米国特許出願第09/505,582号、第09/484,638号、第09/735,160号、第09/902,085号、第09/698,442号、第09/834,797号、第09/611,109、第10/147,675号、米国特許仮出願第60/206,327号、第60/216,283号、第60/295,909号、第60/291,425号、第60/283,642号及び第60/268,841号が参照され得る。前述した各文献は、本願明細書内において参考文献としてその全内容が組み込まれる。
本発明の化合物は、スキームＩに説明するように、方法Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤにより製造することができる。スキームＩにおいて、Ａｒは、
【化６】
2006504667.tif 000016
を意味する。
【００４２】
【化７】
2006504667.tif 000017
【００４３】
方法Ａにおいては、式ＩＩａのアリールアミン及び式ＩＩＩのアリールイソシアネートの混合物を、非プトロン性の、無水溶剤、例えば、ＴＨＦ、エーテル、トルエン、ジオキサン又は酢酸エチル中に溶解する。好ましい溶剤は、ＴＨＦである。混合物の攪拌を、０〜４５℃、好ましくは２５℃で、２〜２４時間行い、及び揮発物を除去する。残留物の精製は、適切な溶剤、例えば、酢酸エチル／ヘキサン、酢酸エチル／メタノール、ＴＨＦ／石油エーテル又はエタノール水からの再結晶化により、又は、シリカゲルクロマトグラフィーにより、例えば、ヘキサン及び酢酸エチルを溶離剤として用いて達成することができ、式Ｉの生成物又はそれらの前駆体が提供される。
方法Ｂにおいては、式ＩＩａのアリールアミンを、ハロゲン化溶剤、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタン中に溶解する。好ましい溶剤は、ジクロロメタンである。混合物は、水性アルカリ、例えば、重炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムで希釈し、氷浴中で冷却し、ホスゲンを添加する。混合物の強力な攪拌を５〜４０分間行う。有機層は、ＭｇＳＯ4又はＮａ2ＳＯ4などの薬剤を用いて乾燥し、揮発物を除去して、対応のイソシアネートを提供する。イソシアネート及びアリールアミンＩＶを、非プロトン性の、無水溶剤、例えば、ＴＨＦ、エーテル、トルエン、ジオキサン、ジクロロメタン又は酢酸エチル中において混合する。好ましい溶剤は、ＴＨＦである。混合物の攪拌を約０〜４５℃、好ましくは２５℃で２〜２４時間行い、及び、揮発物を除去する。上述したような再結晶化による又はシリカゲルクロマトグラフィーによる残留物の精製により、式Ｉの生成物又はそれらの前駆体が提供される。
【００４４】
方法Ｃにおいては、式ＩＩａのアリールアミンを、適切なハロゲン化溶剤、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタン中において溶解する。好ましい溶剤は、ジクロロメタンである。適切な塩基、例えば、トリエチルアミンを添加し、次いで、アルキル又はアリールクロロホルメート、例えば、ｔ−ブチルクロロホルメート又はフェニルクロロホルメート（示してある）を添加する。混合物の攪拌を０〜８５℃、好ましくは還流温度で２〜２４時間行い、及び、揮発物を除去して、カルバメートＶを提供する。カルバメート及びアリールアミンＩＶを、非プロトン性の、無水溶剤、例えば、ＴＨＦ、エーテル、トルエン、ジオキサン、ジクロロメタン又は酢酸エチル中において混合する。好ましい溶剤は、ＴＨＦである。混合物の攪拌を０〜１１０℃、好ましくは還流温度で２〜２４時間行い、及び、揮発物を除去する。上述したような残留物の精製により、式Ｉの生成物又はそれらの前駆体が提供される。
方法Ｄにおいては、芳香族カルボン酸を、非プロトン性溶剤、例えばＴＨＦ又はジエチルエーテル中に溶解し、及び、無機塩基、例えば、トリエチルアミンを添加し、及び、混合物を冷却して−３０〜０℃とするが、好ましくは−１０℃である。アルキルクロロホルメート、例えばエチルクロロホルメートを滴下し、残留混合物の攪拌を室温未満の温度、例えば、０℃で１〜３時間行う。アジ化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を、１〜３時間攪拌し、トルエンで希釈し、有機層を乾燥し、及び容量を低減させる。この混合物を還流下で１〜４時間加熱し、室温まで冷却して、イソシアネート（Ｖｂ）を提供するが、これは、アミン（ＩＶ）と反応して、式Ｉの生成物又はそれらの前駆体を提供可能なものである。
【００４５】
合成例
実施例１：１−｛４−［２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ナフタレン−１−イル｝−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素の合成
【化８】
2006504667.tif 000018
【００４６】
４−アミノナフタレンー１−オールヒドロクロライド（５０．０ｇ、０．２５６モル）を５００ｍＬのＴＨＦ中にＮ2下で懸濁した。トリエチルアミン（３９．２ｍＬ、０．２８１モル）を追加漏斗(addition funnel)から滴下した。反応を、攪拌して３０分間行った。６０ｍＬのＴＨＦ中に溶解したＢｏｃ無水物（５５．７９ｇ、０．２５６モル）を滴下した。反応物を加熱して５時間還流させ、次いで、第１冷却を行い第１室温とし、及び次いで乾燥氷−アセトン浴中に入れた。トリエチルアミンＨＣｌ塩をろ過除去し、沈殿物を少量のＴＨＦで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、濃厚な褐色油を分離した。約５００ｍＬのジクロロエタンをその油に添加し、及び、溶液を、少量の活性炭で処理し、次いで、珪藻土に通してろ過し、冷ジクロロエタンを用いて、そのケークを洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、所望のＢｏｃ−アミノナフトール生成物を、紫色−褐色様固体（５０ｇ）として得た。
上記Ｂｏｃ−アミノナフトール（４０．０ｇ、０．１５４モル）を、１０００ｍＬの三つ口丸底フラスコ中の２５０ｍＬのアセトニトリル中に、窒素下で懸濁した。少量のアセトニトリニル中に溶解した１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（２３．５ｍＬ、０．１５４モル）を、サスペンションに滴下した。固体を溶解して、透明な緑色−褐色様溶液を形成した。添加が一旦完了すると、４０ｍＬのアセトニトリル中の２，４−ジクロロー６−メチルピリミジン（２５．６２ｇ、０．１５４モル）を、一回で(in one portion)、反応フラスコに添加した（もう少し多くのＣＨ3ＣＮで洗浄）。反応混合物を加熱して４時間還流させ、次いで、氷−アセトン浴中で冷却した。反応体をろ過して、ベージュ色のパウダーを得、これを乾燥して、３７．８ｇ（６５％）の所望のクロロ−ピリミジルエーテルを得た。
【００４７】
上記クロロ−ピリミジルエーテル（１．５１ｇ、３．９１ミリモル）を、シールされたチューブ中の２０ｍＬの無水ＴＨＦ中に懸濁した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミン（０．７０ｍＬ、６．３８ミリモル）を次いで添加し、及び、混合物を９０℃とし、１０時間攪拌した。反応体を、次いで、室温まで冷却し、及び、ＥｔＯＡｃ及び希釈水性ＮａＨＣＯ3溶液の間で区切られた(partitioned)。有機層を、分離し、塩水で洗浄し、次いで、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、及び、真空中で濃縮し、１．７１ｇの所望のＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノ−ピリミジン中間体を褐色気泡(tan foam)として得た。
上記気泡（１．７１ｇ、〜３．９１ミリモル）を、１０ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、及び１０ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。混合物を、一晩室温で攪拌し、次いで、濃縮し、ジクロロメタン及び飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液の間で区切られた。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、及び、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、８５０ｍｇの所望のアミノナフチルピリミジンエーテルを褐色気泡として得た。
２−メトキシ−５（トリフルオロメチル）アニリン（商業的に入手可能）（１０９．７ｍｇ、０．５５１ミリモル）を、１４ｍＬのジクロロメタン中に溶解した。飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液（１４ｍＬ）を添加し、及び、混合物を冷却して０℃とした。攪拌しながら、混合物の処理を、ホスゲンを用いて、一回で（０．９５ｍＬ、１．９２ミリモル）、シリンジを介して、有機層へ添加することにより行った。混合物を、次いで、０．５時間強力に攪拌し、及び、その層を分離した。水性層をジクロロメタンを用いて一旦(once)抽出し、組み合わせ有機体を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及びジクロロメタンを真空下で除去した。イソシアネート残留物を、アミノナフチルピリミジンエーテル（１８６ｍｇ、０．５５１ミリモル）に添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、及び、次いで、真空下で濃縮し、及び、エーテルを用いて粉末化して、２５０ｍｇの桃色固体を得た。生成物を、１：９：９０のＮＨ4ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１０ｍｇの表題化合物を褐色気泡として得た。
【００４８】
実施例２：１−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素の合成
【化９】
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【００４９】
（４−Ｂｏｃ−アミノ−ナフチル）−（２−クロロ−６−メチル−ピリミジニル）−エーテル（実施例１参照）（２．００ｇ、５．１８ミリモル）、４−メトキシベンジルアミン（０．６９ｍＬ、５．１８ミリモル）及びトリエチルアミン（０．７３ｍＬ、５．１８ミリモル）を、シールされたチューブ中の１０ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解した。チューブをシールし、９５℃の油浴中に置いた。反応体を一晩攪拌し、次いで冷却し、酢酸エチル及び水を添加した。水性層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。有機抽出物を組み合わせ、塩水で１回洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、及び、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中に溶解し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．６２５ｇの所望の４−メトキシベンジルアミノ−ピリミジン中間体を鮮黄色固体として得た。
上記からの４−メトキシベンジルアミノ−ピリミジン中間体（１．６２５ｇ、３．３４ミリモル）を、２６．６ｍＬのトリフルオロ酢酸中に溶解した。反応体を４時間還流させ、次いで、８０℃で更に３時間攪拌し、冷却し、次いで、〜５００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を含む分液漏斗にゆっくりと添加し、及び、酢酸エチルで２回抽出した。組み合せた有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、及び真空下で濃縮した。残留物を、溶離剤混合物としてＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、６２９ｍｇの所望のアミノナフタレン中間体を褐色気泡として得た。
この生成物を、現場で形成したイソシアネートとカップル(couple)させて、実施例１で記載したものと類似の手段を用いて表題化合物を形成した。
【００５０】
実施例３：１−［４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素の合成
【化１０】
2006504667.tif 000020
【００５１】
磁気攪拌バーを備え、不活性雰囲気下にある乾燥丸底フラスコ中に、三フッ化ホウ素エーテル（２．６５ｍＬ、２０．９３ミリモル、１．５等量）を添加した。０℃に冷却されたこの試薬に、次いで、シリンジを介して、３９ｍＬの無水ジメトキシエタン中の４−ニトロ−１−ナフチルアミン（２．６２６ｇ、１３．９５ミリモル、１等量）の溶液をゆっくりと添加した。この反応体を１５分間攪拌し、及び次いで、１５ｍＬの無水ジメトキシエタン中のｔ−ブチルニトライトの溶液（２．００ｍＬ、１６，７４ミリモル、１．２等量）をシリンジを介して滴下した。この混合物を室温にさせ、１時間攪拌した。次いで、攪拌せずに０℃まで再冷却した。沈殿した緑色／金色ジアゾニウムテトラフルオロボレート塩をろ過により集めた（３．８５８ｇ、１３．４４ミリモル、９６％）。それをそのまま次の工程に使用した。
上記からのニトロナフタレンジアゾニウムテトラフルオロボレート塩（３．４４８ｇ、１２．０ミリモル、１等量）を１００ｍＬのキシレン中に懸濁し、及び、加熱して、１時間還流させ、次いで、冷却して室温まで戻した。水を、次いで添加し、及び、生成物を、エーテルで２回洗浄した。組み合せた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び溶剤を真空下で除去した。生成物４−フルオロ−１−ニトロナフタレンを、溶離剤としてヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．９５ｇの４−フルオロ−１−ニトロ−ナフタレン（１０．２０ミリモル、収率８５％）を得た。
【００５２】
２，４−ジメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン（５１８ｍｇ、４．１７ミリモル）を、７ｍＬの無水ＤＭＳＯ中に溶解した。ナトリウムｔ−ブトキシド（３８２ｍｇ、３．９８ミリモル）を、一回で、添加し、混合物を１５分間、室温で、全固体が溶解するまで攪拌した。４−フルオロ−ニトロナフタレン（７２５ｍｇ、３．７９ミリモル）を、次いで、一回で添加し、混合物を６５℃に加熱し、２時間攪拌した。色彩が直ちに変化して緑色となった。反応体を、次いで、冷却して室温まで戻し、一晩放置した。次いで、水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。組み合せた有機抽出物を水で２回及び塩水で１回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し及び真空下で濃縮し、１．２ｇの所望のエーテル中間体を、橙色固体として得、それを、更なる精製なしにそのまま使用した。
上記からのエーテル中間体（１．２２４ｇ、４．２１ミリモル）を、８０ｍＬのＥｔＯＨ及び２０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解した。ギ酸アンモニウム（１．２６ｇ、２０．０ミリモル）及びパラジウム−オン−炭素触媒（０．４０ｇ）を、室温で添加し、混合物を６０℃に０．５〜０．７５時間加熱した。反応体を冷却して室温へと戻し、珪藻土でろ過した。触媒をＥｔＯＡｃで洗浄し、及びろ液を真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ溶離剤混合物で溶離するシリカゲルカラムで精製し、５５５ｍｇの所望のアミノナフタレンエーテル中間体を明るい紫色気泡として得た。
この生成物を、現場で形成したイソシアネートとカップルして、実施例１で記載したものと類似する手段を用いて表題化合物を形成した。
【００５３】
実施例４：１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（６−メチル−２−モルホリン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−イル］−尿素の合成
【化１１】
2006504667.tif 000021
【００５４】
（４−Ｂｏｃ−アミノ−ナフチル）−（２−クロロー６−メチル−ピリミジニル）−エーテル（実施例１）（４．００ｇ、１０．３７ミリモル）を、４５ｍＬの無水ＤＭＦ中に不活性雰囲気下で溶解し、シアン化亜鉛（０．６７ｇ、５．７１ミリモル）及びパラジウム触媒（０．９９ｇ、０．８６ミリモル）で処理した。反応体を１００〜１０５℃で４８時間加熱し、冷却し、次いで水に注入し、及びろ過した。得られた橙色／褐色固体をエーテル中において２回粉砕し、ろ過し、１．９６ｇの所望の２−シアノ−ピリミジニルエーテル中間体を得た。
上記からの２−シアノ−ピリミジニルエーテル（１．９５ｇ、５．１８ミリモル）を１２５ｍＬの無水トルエン中に懸濁し、及び、氷浴中において不活性雰囲気下で冷却した。０．５時間攪拌した後、ジイソブチルアルミニウムヒドライドの溶液を４０分かけて滴下した。
溶液が均一に及び明るい橙色／黄色となった。０℃で１時間の攪拌後、反応体を、ナトリウム−カリウムの酒石酸塩水溶液で急冷し、１５分間強力に攪拌し、次いで、珪藻土でろ過した。沈殿物をＥｔＯＡｃで洗浄し、及び、有機ろ液を塩水で洗浄し、及び、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶液をろ過し、真空下で濃縮し、１．０８ｇの所望のアミノメチル−ピリミジニルエーテルを橙色気泡として得た。
【００５５】
アミノメチル−ピリミジニルエーテル（１．８８ｇ、４．９４ミリモル）を、１４，０ｍＬの無水２−メトキシエチルエーテル中に懸濁した。炭酸カリウム（０．８１ｇ、５．８５ミリモル）を添加し、次いで触媒量のヨウ化ナトリウムを添加し、最後に２−クロロエチルエーテル（０．５８ｇ、４．９５ミリモル）を添加した。反応体を１１０℃の浴中において１２時間不活性雰囲気下で加熱し、次いで冷却した。反応体を、次いで、水及びジクロロメタンの間で区切られ、ｐＨを、塩化アンモニウム水溶液で〜７に調整した。有機物を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、及び真空下で濃縮した。残留物（２−メトキシエチルエーテルを含む）を、ジクロロメタン中の０〜１０％ＭｅＯＨ溶離剤混合物を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、６１０ｍｇの所望のモルホリニルメチル−ピリミジニルエーテル（主なフラクション、１．３５ミリモル、２７％）を褐色気泡として得た。また、低Ｒｆ材料を単離したが、これは、ｄｅ−ＢＯＣ生成物であった（〜１５０ｍｇ）。
【００５６】
上記からのモルホリニルメチル−ピリミジニルエーテル（６１０ｍｇ、１．３５ミリモル）を、５ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、及び、５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。混合物は、室温で一晩攪拌し、次いで、真空下で濃縮し、及び、ＥｔＯＡｃ及び飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液の間で区切られた。ＥｔＯＡｃ抽出物を、水及び塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、及び真空下で濃縮し、５６９ｍｇの＾所望のアミノナフチルエーテルを褐色気泡として得た。
２−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリン（３３５ｍｇ、１．７５ミリモル）を、５５ｍＬのジクロロメタン中に溶解した。５０ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液を添加し、混合物を０℃に冷却し、及び、攪拌せずに、ホスゲンを用いて、１回で（３．２ｍＬ、６．５０ミリモル）、シリンジを介して有機層への添加により処理した。混合物を、次いで、２０分間強力に攪拌し、次いで、層を分離した。水性層をジクロロメタンで１回抽出し、組み合わせ有機物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、及びジクロロメタンを真空下で除去した。トルエン中のイソシアネート残留物を、１５ｍＬの無類ＴＨＦ中に溶解し、及び上記からのアミノナフチルエーテル（５６９ｍｇ、１．６２ミリモル）（８ｍＬの無類ＴＨＦ中）に添加し、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７９ミリモル、１．１等量）と混合した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで反応体を真空下で濃縮した。
残留物をジクロロメタン中において採取し、溶離剤としてジクロロメタン中のＭｅＯＨ（０〜１０％）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製は、溶離剤としてジクロロメタン及び０〜１０％イソ−ＰｒＯＨを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより２回繰り返して、１９９ｍｇの表題化合物を黄色気泡として得た。
【００５７】
実施例５：１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−｛４−［６−メチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ナフタレン−１−イル｝−尿素の合成
【化１２】
2006504667.tif 000022
【００５８】
５ｍＬのアセトニトリル中の４−メトキシ−トリフルオロメトキシベンゼン（０．１９ｇ、０．００１モル）を、テトラフルオロホウ酸ニトロニウム（０．１４６ｇ、０．００１モル）に室温で添加した。約６時間後、別の０．２５等量のテトラフルオロホウ酸ニトロニウムを添加し、反応体を一晩攪拌した。反応体を、次いで、真空下で濃縮し、及び、残留物を、エーテル及び水の間で区切られた。水性相をエーテルで２回洗浄し、次いで、組み合せた有機層を水で洗浄し、及びＭｇＳＯ4で乾燥した。溶剤を除去し、モービル油を得た。そのオイルのKugelrohr蒸留により、０．２ｇの所望の硝酸化中間体を得た（それは、１００〜１２５℃で採取された）。
上記硝酸化中間体（０．４７ｇ、０．００２モル）を、三つ口ミクロ丸底フラスコに、１０ｍＬのアセトニトリルと共に添加した。ギ酸アンモニウム（０．６３ｇ、０．０１０モル）を一回で添加し（黄色を生じる）、次いでＰｄ／Ｃ（０．１０６ｇ）を添加した。サスペンションを加熱して還流させ、３時間保持した。アリコートを除去し、珪藻土床でろ過した（現段階で黄色でない）。床をいくらか熱いアセトニトリルで洗浄した。ＴＬＣ（４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）は、出発材料と類似しているが、そのスポットは空気中において比較的早く暗色化した（アニリンを含み、ニトロベンゼンを含まない）。出発材料を確認するためのＨＰＬＣを用い、新たな、より極性の材料が形成された。反応体をアリコートのようにワークアップ(work up)し、次いで、アセトニトリルを真空下で除去し、及び、得られた油は、エーテル及び水の間で区切られた。水性層をエーテルで２回洗浄し、次いで、組み合せたエーテルそうをＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、及び、濃縮して、琥珀油を得た（０．４１ｇ）。その材料の約１２５℃でのKugelrohr蒸留により、所望の２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシアニリンを明るい琥珀油として得た。
【００５９】
２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシアニリン（０．０４１ｇ、０．２ミリモル）を、２５ｍＬの三つ口ミクロ丸底フラスコ中の５ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、及び、５ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ3を添加した。反応体を、氷−アセトン浴中において−３℃で冷却した。ホスゲン／トルエン溶液を追加漏斗に、２ｍＬのジクロロメタンと共に置き、１０分間かけて滴下した。反応体は、更に３０分間攪拌し、次いで、層を分離した。水性層をジクロロメタンで２回洗浄し、次いで、組み合せた有機物をＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで、濃縮して、トルエン中のイソシアネートの溶液とした。
ナフチルアミン中間体（０．０７６ｇ、ミリモル）を、２５ｍＬの三つ口ミクロフラスコ中のＴＨＦと組み合せた。溶液を氷−アセトン浴中で−５℃に冷却し、上記からのイソシアネート溶液を、ＴＨＦと共に、追加漏斗に移し、１０分間かけて滴下し、及び、反応体を室温で一晩攪拌した。溶剤を、次いで、真空下で除去し、残留物を直接ＲＰ−ＨＰＬＣにかけて、表題化合物を得た。
【００６０】
実施例６：２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニルアミンの合成
【化１３】
2006504667.tif 000023
【００６１】
トリフルオロ酢酸無水物（３０ｍＬ、０．２０１モル）を、５００ｍＬの三つ口丸底フラスコ中に、窒素下で置き、氷／アセトン浴中において−５℃に冷却した。ＴＨＦ中の４−メトキシフェニルマグネシウム臭化物の０．５Ｍ溶液（２００ｍＬ、０．１００モル）を滴下し（１時間かけた）、５℃未満の温度で保持した。添加終了後、反応体を室温で一晩攪拌し、次いで、加熱して、２時間還流した。ＴＨＦ溶剤を真空下で除去し、残留物は、エーテル及び飽和塩化アンモニウム水溶液の間に区切られた。層を分離し、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、次いで１Ｎ  ＮａＯＨ、次いで水、次いで塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4乾燥し、真空下で濃縮した。得られた油を、１５０℃のKugelrohr蒸留により精製して、１５ｇの４−メトキシトリフルオロアセトフェノンを、明るい黄色油として、収率７５％で得た。
４−メトキシトリフルオロアセトフェノン（６．１０ｇ、０．０３０モル）を、１００ｍＬの三つ口フラスコ中に、Ｎ2下で、３０ｍＬのアセトニトリルと共に置いた。氷浴で冷却しながら、テトラフルオロホウ酸ニトロニウム（４．４０ｇ、０．０３３モル）を数回で添加した。最初の黄色が褐色となった。添加終了後、反応体を一晩攪拌し、次いで、濃縮して、赤色／褐色油とし、それは、エーテル及び水の間で区切られた。エーテルを、水、次いで塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して、６．６ｇの暗色油を得た。その油のKugelrohr蒸留により、１２５℃までで黄色油（かなり可動的）を得、次いで、より多くの材料を、１２５〜１４０℃で採取した。後者の材料は、可動性が低く、固形化され、所望の４−メトキシ−３−ニトロトリフルオロアセトフェノンが得られ、これは、次工程に適するものであった。
【００６２】
４−メトキシ−３−ニトロトリフルオロアセトフェノン（１．９９３ｇ、０．００８モル）、クロロジフルオロメチルカーボネートのナトリウム塩（２．４４ｇ、０．０１６モル）及びトリフェニルホスフィン（２．０９６ｇ、０．００８モル）及び２０ｍＬのジグリムを、２５ｍＬの三つ口ミクロ丸底フラスコ中において組み合せた。反応体を加熱し、一晩攪拌し、コントローラーを用いて、油浴温度を約１０５℃に維持した。反応体の色彩は、赤色／褐色溶液へと変化した。温度は１３０℃となり、反応体を更に２４時間攪拌した。反応混合物を、次いで、室温まで冷却して、ヘキサンに注入した。一晩攪拌する際に、形成された結晶性固体を暗色ガムと混合した。溶剤層を取り出し、固体／ガムを、ヘキサンを用いて２回抽出した。組み合せた有機物を組み合わせ、水で洗浄した。ヘキサン溶解性材料を乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０−−＞３５％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））により精製し、ペンタフルオロプロペン及びヘキサフルオロプロパン化合物の双方を得た（十分に分離可能でない）。
【００６３】
上記ペンタフルオロプロペン−ヘキサフルオロプロパンニトロ化合物混合物（０．３０ｇ）を、２５ｍＬの三つ口ミクロフラスコ中において１０ｍＬのアセトニトリルと組み合せた。ギ酸アンモニウム（０．３７８ｇ）及び、次いでＰｄ／Ｃ（０．０５０ｇ）を添加した。反応体を加熱して９時間還流させた。５時間及び７時間の時点で、３等量より多くのギ酸アンモニウム及び５モル％のパラジウム−オン−炭素を添加した。反応体を、次いで、珪藻土で熱的にろ過し、及び、熱アセトニトリルで洗浄した。ろ液は、濃縮されてオイルとなり、エーテル及び水の間で区切られた。エーテルを水で洗浄し、及び次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して、０．２８ｇの黄色油とした。
生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０−−＞３５％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン溶離剤中））により精製した。２つのフラクションは、単離された２つのフラクションで、その主なものは、早期に現れ、遅くの溶離は少量であった。表題化合物（２１０ｍｇ）は、主に早期に溶離した（極性が低い）。
表題化合物は、上記実施例に記載したものと類似する方法で所望のナフチルアミンにカップルすることができる。
【００６４】
実施例７：１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−イル］−３−（２−メトキシ−５−ペンタフルオロエチル−フェニル）−尿素の合成
【化１４】
2006504667.tif 000024
【００６５】
ヨードアニソール（２．３０ｇ、０．０１０モル）、ペンタフルオロプロピオン酸ナトリウム塩（３．７０ｇ、０．０２０モル）及びヨウ化銅（Ｉ）（３．８０ｇ、０．０２０モル）を、ディーン・スターク・トラップ(Dean Stark trap)、凝縮器、温度計及び窒素注入口を備える２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコ中において、９０ｍＬのＤＭＦ及び３０ｍＬのトルエンと組み合せた。反応体を加熱して、トルエンを蒸留除去（水除去）した。反応体を磁気攪拌器で攪拌し、及び、ポット温度が約１４０℃まで上昇し、及び、ディーン・スターク・トラップをヒートガンで加熱して、水除去状態を維持した。約１．５ｍＬの水を採取した。トラップを取り除き、及び、反応体を１０時間還流させ、及び次いで、更に６時間室温で攪拌した。
反応体サスペンションを、水２００ｍＬ／ＥｔＯＡｃ２００ｍｌに添加し、及び次いで、珪藻土に流し込み、不溶物を除去した。水性相をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。組み合せたＥｔＯＡｃ抽出物を、多量の水で３回洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶液をろ過及び濃縮して、黄色油とし、それをKugelrohr蒸留に付し、温度を６０℃又はそれ未満に維持した。所望の４−ペンタフルオロエチルアニソールを、透明な流動性液体として得た。
【００６６】
上記−４ペンタフルオロエチルアニソール（１．１３１ｇ、０．００５モル）を三つ口ミクロフラスコ中において１０ｍLのアセトニトリルと組み合せた。テトラヒドロホウ酸ニトロニウム（０．７９７ｇ、０．００６モル）を数回で添加し、透明溶液を褐色に変化させた。反応体を一晩室温で攪拌し、濃縮し、及び生成物をKugelrohr蒸留により精製した。所望の２−ニトロ−４−ペンタフルオロエチルアニソール（０．８ｇ、ｂｐ＞８０℃）を、６０時間の攪拌後に半固体を形成する、わずかに黄色の油として得た。
上記２−ニトロ−４−ペンタフルオロエチルアニソール（０．６７８ｇ、０．００３モル）を、１５ｍＬのＣＨ3ＣＮと一緒に、２５ｍＬの三つ口丸底フラスコに添加した。ギ酸アンモニウム（０．９５０ｇ、０．０１５モル）、及び次いで、Ｐｄ／Ｃ（０．１０６ｇ）を添加した。反応体を加熱して、一晩還流し、次いで、珪藻土床に熱的に通してろ過し、及び、熱アセトニトリルで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、残留物は、ＥｔＯＡｃ及び水の間で区切られた。ＥｔＯＡｃを水で２回洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥し、及び濃縮した。残留物をエーテル中において採取し、１Ｎ  ＨＣｌ、及び次いで水で抽出した。組み合せられた水性相を、次いで、新鮮なエーテルと混合し、及び次いで、１Ｎ  ＮａＯＨを用いて塩基性とした。水性相を、次いで、エーテルで洗浄した。組み合せられたエーテル抽出物を乾燥及び濃縮して、所望のアニリンを、黄色油として得た。
【００６７】
上記からの粗アニリン（０．１００ｇ、０．４１ミリモル）を、２５ｍＬの三つ口ミクロ丸底フラスコ中において１０ｍＬのジクロロメタンと組み合わせ、お、氷／アセトン浴中において−５℃に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）を添加して、２相系を形成した。３ｍＬのジクロロメタン中のホスゲン／トルエン溶液（０．８４７ｍＬ、０．００２モル）を滴下し、及び、反応体をアイス温度で更に４０分間攪拌した。層を分離し、水性層を、ジクロロメタンで２回洗浄した。組み合せられた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、及び、濃縮して、トルエン中の粗イソシアネート溶液とした。
ナフチルアミン中間体（０．１０１ｇ、０．４０ミリモル）を、２５ｍＬの三つ口ミクロ丸底フラスコ中において１０ｍＬのＴＨＦと組み合わせ、及び、氷／アセトン浴中において窒素下で−５℃に冷却した。数ｍＬのＴＨＦ中の、上記からのイソシアネート／トルエン溶液を滴下した。反応体を氷浴上において３０分間攪拌し、次いで、室温まで温め、及び次いで、ゆっくりと加熱して、約１時間還流した。反応体を、次いで、冷却及び濃縮して、高粘度の赤色油とした。生成物を、ジクロロメタン中の５〜２５％ｉＰｒＯＨで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３ｍｇの表題化合物を、オフ・ホワイトの固体として得た（融点：２２０〜２３０（ｄｅｃ））。
【００６８】
実施例８：Ｎ−（３−｛３−［４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−イル］−ウレイド｝−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミドの合成
【化１５】
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【００６９】
２−クロロ−１，３−ジニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン（５．４３ｇ、２０．１ミリモル）を、１０ｍＬの無水ＤＭＳＯ中に溶解した。ナトリウム・メトキシド（メタノール中の２５％ｗ／ｗ溶液５．８５ｍＬ）をシリンジにより添加した。黄色溶液は、直ちに桃色−橙色に変わり、熱が生じた。反応体を一晩室温で攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加し、及び、混合物の洗浄を、希釈ＨＣｌ水溶液で１回、水で２回及び塩水で１回行った。有機溶液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し及び真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルのショートプラグを通して精製し、及び、４．６５ｇの２−メトキシ−１，３−ジニトロ−５−トリフルオロメチルベンゼンを黄色固体として単離した。
２−メトキシ−１，３−ジニトロ−５−トリフルオロメチルベンゼン（３．０ｇ、１１．３ミリモル）を、１００ｍＬの、５０：５０のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ中において溶解した。ギ酸アンモニウム（７．０６ｇ、１１２ミリモル）を添加し、次いで、パラジウム−オン−炭素触媒（１．０ｇ）を添加した。反応体を加熱して、４５分間緩やかに還流させ、次いで、冷却し、珪藻土プラグに通してろ過した。触媒をＥｔＯＡｃで繰り返し洗浄し、及びろ液を真空下においた。残留物をヘキサン中の５００ｍＬの５０％ＥｔＯＡｃ中において採取し、シリカゲルのショートプラグを通してろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、２．１５ｇ（１０．４ミリモル、９５％）の２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン−１，３−ジアミンを褐色油として得た。
【００７０】
２−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゼン−１，３−ジアミン（２．３２ｇ、１１．３ミリモル）を、５０ｍＬの無水ジクロロメタン中に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、及び、ピリジン（３．６４ｍＬ、４５．０ミリモル）及びメタンスルホニルクロライド（０．８９ｍＬ、１１．５ミリモル）を添加した。反応体を一晩室温で攪拌した。数滴より多く（〜０．１ｍＬ）のメタンスルホニルクロライドを添加し、反応体を更に一日攪拌した。次いで、２００ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、及び、溶液の洗浄を、１００ｍＬの水で１回、１５ｍＬの飽和水性ＮＨ4Ｃｌ溶液で２回、及び最後に塩水を用いて行った。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び、真空下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離剤混合物を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（３−アミノ−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（１８７０ｍｇ、６．５８ミリモル、収率５８％）を、橙色固体として得た。
Ｎ−（３−アミノ−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（８６ｍｇ、０．３０ミリモル）を、２０ｍＬのジクロロメタン中に溶解した。１０ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液を添加し、混合物を０℃まで冷却し、及び、攪拌せずに、混合物のホスゲン（トルエン中の２Ｍ溶液０．６ｍＬ、１．２ミリモル）での処理を、一回でのシリンジを介する有機層への添加により行った。混合物を、次いで、２５分間強力に攪拌し、次いで、層を分離した。水性相をジクロロメタンで１回抽出し、組み合せられた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し及びジクロロメタンを真空下で除去した。イソシアネート残留物に対して、次いで、６ｍＬの無水ＴＨＦ中の４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−イルアミン（実施例３参照）を添加した。反応混合物を、室温で１２時間攪拌し、次いで、溶剤を真空下で除去した。得られた赤色調の固体を、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ溶離剤混合物を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた白色気泡を、熱アセトニトリルで破壊(triturate)して、表題化合物を、白色パウダー（６９ｍｇ）（ｍｐ：２１２〜２１３℃）として得た。
【００７１】
実施例９：１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［６−メチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ナフタレン−１−イル｝−尿素の合成
【化１６】
2006504667.tif 000026
【００７２】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（４−Ｂｏｃ−アミノ−ナフチル）−（２−クロロ−６−メチル−ピリミジニル）−エーテル（実施例１参照）（１０．０ｇ、２５．９ミリモル）溶液に対して、過剰のトリフルオロ酢酸（９２ｍＬ）を添加した。反応体を室温で２．５時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中において採取し、その洗浄を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×）、水（２×）及び塩水を用いて行った。有機抽出物を、次いでＭｇＳＯ4で乾燥し、及び濃縮して、生成物を固体（７．４ｇ、量的収率(quantitative yield)）として得たが、これは、更なる精製なしに次に用いた。
トルエン（２７５ｍＬ）中の２−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリン（５．４９ｇ、２８．７ミリモル）の溶液に対して、ジホスゲン（２．８４ｇ、１４．４ミリモル）を一回で添加した。溶液を３．５時間還流し、次いで冷却し、及び真空下で濃縮した。残留物を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中において採取し、及び、得られた溶液を、０℃で維持されたＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のナフチルアミン（７．４６ｇ、２６．１ミリモル）溶液に滴下した。反応体を室温まで温め、１６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃで粉砕して、所望の尿素中間体（７．５ｇ、５７％）を、無色個体として得たが、これは、更なる精製なしに使用した。
【００７３】
上記尿素（４．０ｇ、８．０ミリモル）を、トルエン（４０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）の混合物中においてＮ2雰囲気下で懸濁した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（７５０ｍｇ、０．６７３ミリモル）、ＢＨＴ（１００ｍｇ）及び（ビニル）トリブチル錫（４．０ｍＬ、１３ミリモル）を添加し、混合物を１２時間で１２０℃まで加熱した。混合物を冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、及び真空下で濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏで粉砕して、所望の２−ビニルピリミジン中間体を褐色パウダー（１．５５ｇ、３．１４ミリモル）として得たが、これは、更なる変更なしに使用した。
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の上記２−ビニルピリミジン中間体（７６ｍｇ、０．１５ミリモル）、モルホリン（２５μＬ、０．２９ミリモル）及び酢酸（１５μＬ、０．２６ミリモル）の溶液を、２２時間でシールチューブ中において８０℃に加熱した。溶剤を除去し、及び、残留物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中において採取し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、及び濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中において０〜１００％のＥｔＯＡｃ、次いでジクロロメタン中において０〜１０％のＭｅＯＨ；勾配溶離）による精製により、表題化合物を赤色グラスとして得た（４５ｍｇ、５０％）。
【００７４】
生物学的特性の評価
ｐ３８抑制剤化合物の薬物動態学的特性は、既知の方法により測定することができる。ｐ３８ＭＡＰキナーゼの抑制及びサイトカイン生成物の抑制は次のとおり測定した：
Ｐ３８ＭＡＰキナーゼの抑制
ｐ３８ＭＡＰキナーゼに対する化合物の結合親和性を測定するために、蛍光結合アッセイを、記載のように使用する（Pargellis,C., Tong,L., Churchill,L., Cirillo,P.F., Gilmore,T., Graham,A.G., Grob,P.M., Hickey,E.R., Moss,N., Pav,S. & Regan,J. Inhibition of p38 MAP kinase by utilizing a  novel allosteric binding site. Nature Structural Biology 9, 268-272 (2002)）。結合研究は、結合バッファー：２０ｍM  Ｂｉｓ−ＴＲＩＳプロパン（ｐＨ７．０）、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０１％ＮａＮ3、及び０．１５％ｎ−オクチルグルコシドを用いて製造された水溶液中において行う。ｐ３８ＭＡＰキナーゼに対するＳＫ＆Ｆ８６００２の会合(association)についての動的データは、停止された流量調整器を備えたＫｉｎｔｅｃｈ蛍光検出系において得られる。データは、単純な１工程結合メカニズムについての動的結合を記載する適切な等式と同時に適合する（Morelock,M.M., Pargellis,C.A., Graham,E.T., Lamarre,D. & Jung,G. Time-resolved ligand exchange reactions: kinetic models for competitive inhibitors with recombinant human renin. J. Med. Chem. 38, 1751-1761 (1995)）。交換カーブアッセイ(exchange curve assay)を、ＳＬＭ  Ａｍｉｎｃｏ  Ｂｏｗｍａｎシリーズ２モデルＳＱ−３４０蛍光検出器を用いる、２つの半反応として行う。前(preliminary)平衡は、２つのｐ３８ＭＡＰキナーゼ抑制剤の添加のために異なる２つの半反応でセットアップされる。第１の半反応においては、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ及びＳＫ＆Ｆ８６００２を、３分間、前インキュベートする。第２の半反応においては、ｐ３８ＭＡＰキナーゼをＢＩＲＢ７９６と共に６０分間前インキュベートする。蛍光プローブ、ＳＫ＆Ｆ８６００２のネット解離(net dissociation)は、第２の半反応についてみられる。両半反応からの生データは、単純な競合的抑制を記載する等式と同時に適合する（Morelock,M.M., Pargellis,C.A., Graham,E.T., Lamarre,D. & Jung,G. Time-resolved ligand exchange reactions: kinetic models for competitive inhibitors with recombinant human renin. J. Med. Chem. 38, 1751-1761 (1995)）。ＢＩＲＢ７９６（化学名：１−（５−ｔ−ブチルー２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−尿素）を、記載のように合成した（Cirillo,P., Gilmore,T.A., Hickey,E., Regan,J. & Zhang,L.H. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents. (WO0043384) 12-9-1999）。
好ましい化合物が評価され、このアッセイにおいてＩＣ５０＜１μＭであり、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの抑制が確認された。
本発明の化合物は、１又は２以上のキナーゼを越えるｐ３８ＭＡＰキナーゼに対する選択性を有する。これらのキナーゼは、Ｓｒｃ類のキナーゼ、特にはＬｙｎを含む。
【００７５】
ＴＨＰ細胞におけるＴＮＦ生成の抑制
サイトカイン生成の抑制は、リポ多糖体刺激ＴＨＰ細胞におけるＴＮＦαの抑制を測定することによりみることができる（例えば、W. Prichett et al., 1995, J. Inflammation, 45, 97参照）。全ての細胞及び試薬を、フェノールレッド及びＬ−グルタミンを有するＲＰＭＩ１６４０で希釈し、追加のＬ−グルタミン（全量：４ｍＭ）、ペニシリン及びストレプトマイシン（５０ユニット／１ｍｌ）及びウシ胎仔血清（ＦＢＳ、３％）（ＧＩＢＣＯ、全最終濃度）で補った。アッセイを、殺菌条件下で行い；唯一の試験化合物製造は非殺菌であった。初期ストック溶液をＤＭＳＯ中において製造し、次いで所望の最終アッセイ濃度より２倍高いＲＰＭＩ１６４０に希釈した。融合ＴＨＰ．１細胞（２×１０6細胞／ｍｌ、最終濃度；American  Type Culture Company, Rockville, MD）を、１２５μｌの試験化合物（２倍濃縮）又はＤＭＳＯビヒクル（コントロール、ブランク）を含む９６ウエルのポリプロピレン丸底培養プレート（Costar 3790；無菌）に添加した。ＤＭＳＯ濃度は、最終濃度０．２％を越えなかった。細胞混合物を、リポ多糖体で刺激する前に、３０分間、３７℃で、５％ＣＯ2で前インキュベートした（ＬＰＳ；１μｇ／ｍｌ最終；Ｓｉｇａ  Ｌ−２６３０、大腸菌抗原型０１１１．Ｂ４；−８０℃で内毒素スクリーニングされた蒸留Ｈ2Ｏ中における１ｍｇ／ｍｌとして貯蔵）。ブランク（非刺激）は、Ｈ2Ｏビヒクルを受け；最終インキュベーション容量は２５０μｌであった。上述したように一晩インキュベートした（１８〜２４時間）。アッセイを、プレートを５分間、室温で、１６００ｒｐｍ（４００×ｇ）で遠心分離することにより終了し；上清を清浄な９６ウエルのプレートに移し、商業的に入手可能なＥＬＩＳＡキット（Biosource #KHC3015, Camarillo, CA）によりヒトＴＮＦαについて分析されるまで８０℃で貯蔵した。データを非直線回帰（Ｈｉｌｌ等式）により分析して、ＳＡＳソフトウエアシステムを用いて投与応答曲線を得た（SAS institute, Inc., Cary, NC）。計算されたＩＣ50値は、最大ＴＮＦα生成において５０％低減を生じさせる試験化合物の濃度である。
好ましい化合物は、このアッセイにおいてＩＣ50＜１μＭを有する。
【００７６】
他のサイトカインの抑制
特定のサイトカインについて、末梢血単球細胞、適切な刺激物、及び商業的に入手可能なＥＬＩＳＡキットを用いる同様の方法（又は他の検出方法、例えばラジオイムノアッセイ）により、ＩＬ−１β、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−６及びＩＬ−８は、好ましい化合物について照明することができる（例えば、J.C. Lee et al., 1988, Int. J. Immunopharmacol., 10, 835参照）。
【国際調査報告】
2006504667.tif 000039
2006504667.tif 000040
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