(57)【要約】本発明は、式(I)の化合物、(I)それを含む医薬組成物、それを調製する方法、および薬剤としてのそれらの使用を提供する。2006505522.tif 000294
2006505522.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)で表される化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体。
【化１】
2006505522.tif 000286
［式中、
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)OR8、-C(O)N(R7)-R2-OR8、-C(O)N(R7)-Ph、-C(O)N(R7)-R2-Ph、-C(O)N(R7)C(O)R8、-C(O)N(R7)CO2R8、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R8、-R2-OR7、-R2-O-C(O)R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(S)N(R7)-Ph、-C(S)N(R7)-R2-Ph、-R2-SR7、-C(=NR7)NR7R8、-C(=NR7)N(R8)-Ph、-C(=NR7)N(R8)-R2-Ph、-R2-NR7R8、-CN、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2N(R7)-Ph、-S(O)2N(R7)-R2-Ph、-NR7R8、N(R7)-Ph、-N(R7)-R2-Ph、-N(R7)-SO2R8、およびHetからなる群から選択され、
Phはフェニルであり、ハロ、アルキル、-OH、-R2-OH、-O-アルキル、-R2-O-アルキル、-NH2、-N(H)アルキル、-N(アルキル)2、-CN、および-N3からなる群から選択された置換基で1から3回置換されていてもよく、
Hetは、N、O、およびSから選択された1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する5〜7員複素環、あるいはN、O、およびSから選択された1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールであり、ハロ、アルキル、オキソ、-OH、-R2-OH、-O-アルキル、-R2-O-アルキル、-NH2、-N(H)アルキル、-N(アルキル)2、-CN、および-N3からなる群から選択された置換基でそれぞれ1から2回置換されていてもよく、
Q1は、式-(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3の基であり、
a、b、およびcは、同じであるかまたは異なっており、それぞれ独立して0または1であって、aまたはbの少なくとも1つは1であり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
Q2は、式-(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4の基であるか、あるいは
2つの隣接するQ2基は、アルキル、アルケニル、-OR7、-S(O)fR7、および-NR7R8からなる群から選択され、それらが結合している炭素原子と共に、C5-6シクロアルキル、C5-6シクロアルケニル、フェニル、N、O、およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を有する5〜7員複素環、あるいはN、O、およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールを形成し、
aa、bb、およびccは、同じであるかまたは異なっており、それぞれ独立して0または1であり、
Y1およびY2はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-、および-N(R7)C(O)N(R7)-からなる群から独立して選択され、
R2はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から独立して選択され、
R3およびR4はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3、および式(ii)：
【化２】
2006505522.tif 000287
（式中、
環Aは、C5-10シクロアルキル、C5-10シクロアルケニル、アリール、N、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員複素環、ならびにN、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、
dはそれぞれ、0または1であり、
eは、0、1、2、3、または4であり、
R6はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ph、Het、-CH(OH)-R2-OH、-C(O)R7、-CO2R7、-CO2-R2-Ph、-CO2-R2-Het、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)C(O)R7、-C(O)N(R7)CO2R7、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR8、=O、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)Ph、-OC(O)Het、-OC(O)NR7R8、-O-R2-S(O)2R7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2Ph、-S(O)2Het、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)CO2R8、-N(R7)-R2-CO2R8、-N(R7)C(O)NR7R8、-N(R7)-R2-C(O)NR7R8、-N(R7)C(O)Ph、-N(R7)C(O)Het、-N(R7)Ph、-N(R7)Het、-N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8、-N(R7)C(O)N(R7)Ph、-N(R7)C(O)N(R7)Het、-N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het、-N(R7)S(O)2R8、-N(R7)-R2-S(O)2R8、-NO2、-CN、および-N3からなる群から独立して選択される）
で表される基からなる群からそれぞれ独立して選択され、
bは1であり、cは0であるようにQ1が定義されるとき、R3は、ハロ、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、および-N3ではなく、
bbは1であり、ccは0であるようにQ2が定義されるとき、R4は、ハロ、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、および-N3ではなく、
R5は、H、ハロ、アルキル、シクロアルキル、OR7、-S(O)fR7、-NR7R8、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR7R8、および-NHS(O)2R7からなる群から選択され、
fは、0、1、または2であり、
R7はそれぞれ、かつR8はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R1が-CO2CH3であり、nが0であるとき、Q1は、-OHではない］
【請求項２】
R1が、-C(O)R7、-CO2R7、および-C(O)NR7R8からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、-CO2R7および-C(O)NR7R8からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
bが1である請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
bは1であり、Y1は、-O-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-N(R7)SO2-、および-N(R7)C(O)-から選択されるようにQ1が定義される請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
bは1であり、Y1は、-O-、-N(R7)-、-C(O)-、-OS(O)2-、-N(R7)SO2-、および-N(R7)C(O)-から選択されるようにQ1が定義される請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
cが1である請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
R3が、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、および式(ii)の基からなる群から選択される請求項1から7のいずれかに記載の化合物。
【化３】
2006505522.tif 000288
【請求項９】
R3が、式(ii)の基であり、環Aが、アリール、N、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員複素環、ならびにN、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される請求項1から8のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
R3が、式(ii)の基であり、環Aが、シクロアルキル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、フェニル、ナフチル、チオフェン、フラン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、イミダゾール、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ピリジル、
【化４】
2006505522.tif 000289
からなる群から選択される請求項1から8のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Q1が、
-OH、-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、
【化５】
2006505522.tif 000290
からなる群から選択される請求項1から10のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
R3が、式(ii)の基であり、eが、0、1、2、または3である請求項1から11のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
R3が、式(ii)の基であり、dが0である請求項1から12のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
R3が、式(ii)の基であり、R6がそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、および-CNからなる群から独立して選択される請求項1から13のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
nが、0、1、または2である請求項1から14のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
bbは1であり、Y2は、-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-、および-N(R7)C(O)N(R7)-であるようにQ2が定義される請求項1から15のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
ccが1である請求項1から16のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
R4がそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)NR7R8、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3、および式(ii)の基からなる群から独立して選択される請求項1から17のいずれかに記載の化合物。
【化６】
2006505522.tif 000291
【請求項１９】
R5が、H、ハロ、アルキル、または-NR7R8である請求項1から18のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド;
5-(5-(メチルオキシ)-6-{[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド;
3-[1-(2-クロロフェニル)エトキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド;
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[1-(2-メチルフェニル)エトキシ]チオフェン-2-カルボキサミド;
5-(5-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[1-(2-クロロフェニル)エトキシ]チオフェン-2-カルボキサミド;
5-{6-[(4-ピペリジニルメチル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド;
5-(6-(メチルオキシ)-5-{[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド;
5-[6-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]オキシ}-5-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド;
5-(5-(メチルオキシ)-6-{[2-(4-モルホリニル)エチル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド;
5-[6-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド;
5-[6-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド;
5-[5-フルオロ-6-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド;
5-[6-(メチルスルホニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド;
3-[(3-ブロモピリジン-4-イル)メトキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド;
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド;
3-{[2-(ジフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド;
3-[(2-クロロピリジン-3-イル)メトキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド;
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]チオフェン-2-カルボキサミド;
3-[(2-アミノピリジン-4-イル)メトキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド;
3-[(6-クロロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メトキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド;
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-ニトロベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキサミド;
3-[(3-アミノベンジル)オキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド;
5-(6-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド;
3-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド;
3-[(2-ブロモベンジル)オキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド;
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-ホルミルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキサミド;
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド;
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-ニトロベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキサミド;
5-(6-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド;
2-(アミノカルボニル)-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チエン-3-イル 2-メチルベンゼンスルホネート
からなる群から選択された化合物、ならびに薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体。
【請求項２１】
請求項1から20のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
薬剤として許容される担体、希釈剤、または賦形剤をさらに含む請求項21に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
化学療法剤をさらに含む請求項21に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
動物においてPLKによって媒介された状態を治療する方法であって、治療上有効量の請求項1から20のいずれかに記載の化合物を前記動物に投与することを含む方法。
【請求項２５】
動物において感受性新生物を治療する方法であって、治療上有効量の請求項1から20のいずれかに記載の化合物を前記動物に投与することを含む方法。
【請求項２６】
前記感受性新生物が、乳癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、リンパ種、白血病、子宮内膜癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、扁平上皮癌、頭頸部癌、および食道癌からなる群から選択される請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
動物において不適切な細胞増殖を特徴とする状態を治療する方法であって、治療上有効量の請求項1から20のいずれかに記載の化合物を前記動物に投与することを含む方法。
【請求項２８】
細胞の増殖を抑制する方法であって、前記細胞の増殖を抑制するのに十分な量の請求項1から20のいずれかに記載の化合物を前記細胞に接触させることを含む方法。
【請求項２９】
細胞において有糸分裂を阻害する方法であって、前記細胞において有糸分裂を阻害するのに十分な量の請求項1から20のいずれかに記載の化合物を前記細胞に投与することを含む方法。
【請求項３０】
請求項1から20のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、式(III)：
【化７】
2006505522.tif 000292
で表される化合物と、式(IV)：
【化８】
2006505522.tif 000293
（式中、R10は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、および適切なカルボン酸保護基からなる群から選択される）
で表される化合物とを反応させることを含む方法。
【請求項３１】
式(I)の化合物を薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体に変換するステップをさらに含む請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
式(I)の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体を、式(I)の別の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体に変換するステップをさらに含む請求項30から31のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
治療に用いるための請求項1から20のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
動物においてPLKによって媒介された状態の治療に用いるための請求項1から20のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
動物において感受性新生物の治療に用いるための請求項1から20のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
動物において不適切な細胞増殖を特徴とする状態の治療に用いるための請求項1から20のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
細胞増殖の抑制に用いるための請求項1から20のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
細胞において有糸分裂の阻害に用いるための請求項1から20のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
動物においてPLKによって媒介された状態を治療する薬剤を調製するための請求項1から20のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４０】
動物において感受性新生物を治療する薬剤を調製するための請求項1から20のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４１】
不適切な細胞増殖を特徴とする状態を治療する薬剤を調製するための請求項1から20のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４２】
動物において感受性新生物の治療に用いるための請求項1から20のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、それらの化合物を含む医薬製剤、および治療におけるそれらの化合物の使用に関する。より詳細には、本発明は、Polo様キナーゼによって媒介された状態、感受性新生物、および他の状態を治療するための新規な化合物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Polo様キナーゼ(「PLK」)は、細胞周期の調節過程において重要な役割を果たす、進化的に保存されたセリン/トレオニン・キナーゼである。PLKは、酵母から哺乳動物まで多様な有機体の細胞の有糸分裂の開始および終了において役割を果たす。PLKには、PLK1、PLK2、およびPLK3が含まれる。
【０００３】
Polo様キナーゼは、酵母、ショウジョウバエ(Drosophila)、およびアフリカツメガエル(Xenopus)の有糸分裂に必須であることが知られている。例えば、これらの有機体において、相同PLK遺伝子の突然変異体は紡錘体に障害をもたらし、ショウジョウバエでは、突然変異は胚性致死となり得る。ショウジョウバエpoloのRNA干渉実験は、S2細胞でのpoloの除去がG2/M期停止およびアポトーシスをもたらすことを示した。PLK1は、ショウジョウバエpoloのヒト相同体である。これは、ホスファターゼcdc25Cのリン酸化および活性化、それに次ぐcdk1からの阻害性リン酸の除去によるcdk1の活性化を介する有糸分裂の開始に関与すると考えられている。これにより、有糸分裂開始に至るcdk1の活性化ループが始動する。PLK1はまた、cdk1のサイクリン・パートナーであるサイクリンB1をリン酸化し、核局在化をもたらす。有糸分裂中、PLK1は、有糸分裂紡錘体形成に関与する中心体成熟および微小管ダイナミクスにおいて役割を果たすことが示されている。PLK1はまた、後期促進複合体のサブユニット(cdc16およびcdc27)をリン酸化および活性化することにより、細胞の有糸分裂の終了に関与する。PLK1はまた、姉妹染色分体を接着するコヒーシン・タンパク質をリン酸化し、セパラーゼ開裂部位を曝露し、後期中に姉妹染色分体の分離を可能にする。PLK1はまた、キネシン様モーター・タンパク質MKLP1のリン酸化を介する細胞質分裂において役割を果たす可能性がある。したがって、PLK1の阻害は、有糸分裂のいくつかの段階を妨げる可能性を有する。PLKタンパク質の発現および活性は、細胞周期中に増大し、最大限にリン酸化される有糸分裂中に頂点に達する。PLK1 mRNAは、高い分裂指数を有する細胞で高度に発現する。PLK2(血清誘導性キナーゼ、SNK)、およびPLK3(増殖関連キナーゼPRK線維芽細胞増殖因子誘導性キナーゼ、FNK)は、元来、前初期遺伝子として同定された。PLK2は、十分に特徴が示されていないが、PLK3は、M期を経る細胞周期進行の調節に関与すると考えられ、PLK1とは機能が異なる。最近公表された研究は、有糸分裂中の微小管ダイナミクスの調節および中心体の機能においてPLK3が重要な役割を果たすことを示唆している。
【０００４】
PLK1の過剰発現は、腫瘍細胞(癌を含む)に強く関連すると考えられる。公表されたある研究は、>80%の肺および乳房腫瘍でPLK1 RNA発現が高レベルであり、隣接する正常組織では発現がほとんどないか、まったくないことを示した。いくつかの癌の類型におけるPLK発現、組織学的グレード、および予後の相関を、いくつかの研究が示している。PLK陽性細胞の割合と卵巣および子宮内膜癌の組織学的グレードとの間に有意な相関が見出された(P<0.001)。これらの研究は、PLKは浸潤子宮内膜癌細胞で強く発現し、このことは子宮内膜癌における悪性度および増殖の程度を反映し得ることを述べた。RT-PCR分析を用いて、PLKの過剰発現が、対応する正常組織と比較して、食道癌の97%および胃癌の73%で検出された。さらに、食道癌でPLK過剰発現が高レベルである患者は、PLK過剰発現が低レベルである患者に比べて、予後が著しく不良なグループに相当した。頭頚部癌では、高いPLK1のmRNA発現がたいていの腫瘍で観察され、Kaplan-Meier分析は、PLK1発現が中程度のレベルである患者は、PLK1発現が高レベルの患者より長く生存することを示した。非小細胞肺癌を有する患者の分析も、PLK1発現に関して類似の結果を示した。
【０００５】
抗微小管剤による有糸分裂の中断は、癌化学療法の成功したアプローチとなっている。タキサンおよびビンカ・アルカロイドは臨床で有効に用いられているが、望ましくない副作用を有する。さらに、多くの腫瘍は弱いG2/M細胞周期チェックポイントを有すると考えられ、有糸分裂中断に応じて、これらの腫瘍は有糸分裂をバイパスしようと試み、分裂死および細胞死をもたらす。いくつかの研究は、PLKを標的にすることによる有糸分裂の中断が、選択的腫瘍細胞破壊の実行可能なアプローチである可能性を示唆している。当分野において、新生物を治療するための新しいアプローチが依然として求められている。
【発明の開示】
【０００６】
本発明の第1の態様によれば、式(I)で表される化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体が提供される。
【化１】
2006505522.tif 000003
【０００７】
上記式(I)中、
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)OR8、-C(O)N(R7)-R2-OR8、-C(O)N(R7)-Ph、-C(O)N(R7)-R2-Ph、-C(O)N(R7)C(O)R8、-C(O)N(R7)CO2R8、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R8、-R2-OR7、-R2-O-C(O)R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(S)N(R7)-Ph、-C(S)N(R7)-R2-Ph、-R2-SR7、-C(=NR7)NR7R8、-C(=NR7)N(R8)-Ph、-C(=NR7)N(R8)-R2-Ph、-R2-NR7R8、-CN、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2N(R7)-Ph、-S(O)2N(R7)-R2-Ph、-NR7R8、N(R7)-Ph、-N(R7)-R2-Ph、-N(R7)-SO2R8、およびHetからなる群から選択され、
Phは、フェニルであり、ハロ、アルキル、-OH、-R2-OH、-O-アルキル、-R2-O-アルキル、-NH2、-N(H)アルキル、-N(アルキル)2、-CN、および-N3からなる群から選択された置換基で1から3回場合によって置換されていてもよく、
Hetは、N、O、およびSから選択された1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する5〜7員複素環、あるいはN、O、およびSから選択された1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールであり、ハロ、アルキル、オキソ、-OH、-R2-OH、-O-アルキル、-R2-O-アルキル、-NH2、-N(H)アルキル、-N(アルキル)2、-CN、および-N3からなる群から選択された置換基でそれぞれ1から2回、場合によって置換されていてもよく、
Q1は、式-(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3の基であり、
a、b、およびcは、同じであるかまたは異なっており、それぞれ独立して0または1であって、aまたはbの少なくとも1つは1であり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
Q2は、式-(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4の基であるか、あるいは
2つの隣接するQ2基は、アルキル、アルケニル、-OR7、-S(O)fR7、および-NR7R8からなる群から選択され、それらが結合している炭素原子と共に、C5-6シクロアルキル、C5-6シクロアルケニル、フェニル、N、O、およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を有する5〜7員複素環、あるいはN、O、およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールを形成し、
aa、bb、およびccは、同じであるかまたは異なっており、それぞれ独立して0または1であり、
Y1およびY2はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-、および-N(R7)C(O)N(R7)-からなる群から独立して選択され、
R2はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から独立して選択され、
R3およびR4はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3、および式(ii)
【化２】
2006505522.tif 000004
【０００８】
（式中、
環Aは、C5-10シクロアルキル、C5-10シクロアルケニル、アリール、N、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員複素環、ならびにN、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、
dはそれぞれ、0または1であり、
eは、0、1、2、3、または4であり、
R6はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ph、Het、-CH(OH)-R2-OH、-C(O)R7、-CO2R7、-CO2-R2-Ph、-CO2-R2-Het、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)C(O)R7、-C(O)N(R7)CO2R7、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR8、=O、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)Ph、-OC(O)Het、-OC(O)NR7R8、-O-R2-S(O)2R7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2Ph、-S(O)2Het、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)CO2R8、-N(R7)-R2-CO2R8、-N(R7)C(O)NR7R8、-N(R7)-R2-C(O)NR7R8、-N(R7)C(O)Ph、-N(R7)C(O)Het、-N(R7)Ph、-N(R7)Het、-N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8、-N(R7)C(O)N(R7)Ph、-N(R7)C(O)N(R7)Het、-N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het、-N(R7)S(O)2R8、-N(R7)-R2-S(O)2R8、-NO2、-CN、および-N3からなる群から独立して選択される）
で表される基からなる群からそれぞれ独立して選択され、
bは1であり、cは0であるようにQ1が定義されるとき、R3は、ハロ、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、および-N3ではなく、
bbは1であり、ccは0であるようにQ2が定義されるとき、R4は、ハロ、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、および-N3ではなく、
R5は、H、ハロ、アルキル、シクロアルキル、OR7、-S(O)fR7、-NR7R8、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR7R8、および-NHS(O)2R7からなる群から選択され、
fは、0、1、または2であり、
R7はそれぞれ、かつR8はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R1が-CO2CH3であり、nが0であるとき、Q1は、-OHではない。
【０００９】
本発明の他の態様において、式(I)の化合物を含む医薬組成物が提供される。一実施形態において、医薬組成物はさらに、薬剤として許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む。
【００１０】
本発明の第3の態様において、動物においてPLKによって媒介された状態を治療する方法が提供される。この方法は、治療上有効量の式(I)の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体をその動物に投与することを含む。
【００１１】
本発明の第4の態様において、動物において感受性新生物を治療する方法が提供される。この方法は、治療上有効量の式(I)の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体をその動物に投与することを含む。感受性新生物は、乳癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、リンパ種、白血病、子宮内膜癌、黒色腫、膵臓癌、卵巣癌、扁平上皮癌、頭頸部癌、および食道癌からなる群から選択することができる。
【００１２】
本発明の第5の態様において、不適切な細胞増殖を特徴とする状態を治療する方法が提供される。この方法は、治療上有効量の式(I)の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体にその細胞を接触させることを含む。
【００１３】
第6の態様において、本発明は、細胞の増殖を抑制する方法を提供する。この方法は、その細胞の増殖を抑制するのに十分な量の式(I)の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体にその細胞を接触させることを含む。
【００１４】
他の態様において、本発明は、細胞において有糸分裂を阻害する方法を提供する。この方法は、その細胞において有糸分裂を阻害するのに十分な量の式(I)の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体をその細胞に投与することを含む。
【００１５】
他の態様において、式(I)の化合物を調製する方法であって、
式(III)の化合物を
【化３】
2006505522.tif 000005
【００１６】
式(IV)の化合物と反応させることを含み、
【化４】
2006505522.tif 000006
【００１７】
式中、R10は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、および適切なカルボン酸保護基からなる群から選択される方法が提供される。
【００１８】
他の態様において、本発明は、式(I)の放射性標識化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体を提供する。一実施形態において、本発明は、式(I)のトリチウム化化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体を提供する。他の態様において、本発明は、式(I)のビオチン化化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体を提供する。
【００１９】
他の態様において、本発明は、治療に用いるための式(I)の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体を提供する。
【００２０】
他の態様において、本発明は、動物においてPLKによって媒介された状態の治療に用いるための式(I)の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体を提供する。
【００２１】
他の態様において、本発明は、動物において感受性新生物の治療に用いるための式(I)の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体を提供する。
【００２２】
他の態様において、本発明は、不適切な細胞増殖を特徴とする状態の治療に用いるための式(I)の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体を提供する。
【００２３】
他の態様において、本発明は、細胞増殖の抑制に用いるための式(I)の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体を提供する。
【００２４】
他の態様において、本発明は、細胞において有糸分裂の阻害に用いるための式(I)の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体を提供する。
【００２５】
他の態様において、本発明は、動物においてPLKによって媒介された状態を治療する薬剤を調製するための式(I)の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体の使用を提供する。
【００２６】
他の態様において、本発明は、動物において感受性新生物を治療する薬剤を調製するための式(I)の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体の使用を提供する。
【００２７】
他の態様において、本発明は、動物において不適切な細胞増殖を特徴とする状態を治療する薬剤を調製するための式(I)の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体の使用を提供する。
【００２８】
他の態様において、本発明は、細胞増殖を抑制する薬剤を調製するための式(I)の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体の使用を提供する。
【００２９】
他の態様において、本発明は、細胞において有糸分裂を阻害する薬剤を調製するための式(I)の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体の使用を提供する。
【００３０】
他の態様において、本発明は、動物において感受性新生物の治療に用いるための式(I)の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
本明細書では、「本発明の化合物」または「式(I)の(式(I)で表される)化合物」は、式(I)の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体を意味する。同様に、例えば式(III)および(VIII)の化合物などの単離可能な中間体に関して、「式(数)の(式(数)で表される)化合物」という語句は、その式を有する化合物、ならびに薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体を意味する。
【００３２】
本明細書では、「アルキル」(および「アルキレン」)という用語は、1から8個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を指す。本明細書で用いられる「アルキル」の例には、これに限定されるものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、イソプロピル、およびt-ブチルが含まれる。本明細書で用いられる「アルキレン」の例には、これに限定されるものではないが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、およびイソブチレンが含まれる。「アルキル」にはさらに、置換アルキルが含まれる。アルキル基は、ハロゲンで1回または複数回、場合によって置換されていてもよい。したがって、「アルキル」という用語には、ハロゲン化アルキルの中でもトリフルオロメチルおよびトリフルオロエチルが含まれる。
【００３３】
本明細書では、「アルケニル」という用語は、2から8個の炭素原子(異なる原子数が指定されていない限り)、および少なくとも1個から3個までの炭素-炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を指す。本明細書で用いられる「アルケニル」の例には、これに限定されるものではないが、エテニルおよびプロペニルが含まれる。「アルケニル」にはさらに、置換アルケニルが含まれる。アルケニル基は、ハロゲンで1回または複数回、場合によって置換されていてもよい。
【００３４】
本明細書では、「アルキニル」という用語は、2から8個の炭素原子(異なる原子数が指定されていない限り)、および少なくとも1個から3個までの炭素-炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を指す。本明細書で用いられる「アルキニル」の例には、これに限定されるものではないが、エチニルおよびプロピニルが含まれる。「アルキニル」にはさらに、置換アルキニルが含まれる。アルキニル基は、ハロゲンで1回または複数回、場合によって置換されていてもよい。
【００３５】
本明細書では、「シクロアルキル」という用語は、3から8個の炭素原子を含み(異なる原子数が指定されていない限り)、炭素-炭素二重結合を含まない非芳香族単環式炭素環を指す。「シクロアルキル」には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。「シクロアルキル」にはさらに、置換シクロアルキルが含まれる。シクロアルキルは、任意の利用可能な炭素において、ハロ、C1-3アルキル(ハロアルキル、例えばペルフルオロアルキルを含む)、-OH、-O-C1-3アルキル、-NH2、-NH(C1-3アルキル)-N(C1-3アルキル)2、-CN、および-N3からなる群から選択された1つまたは複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基には、C3-6シクロアルキルおよび置換C3-6シクロアルキルが含まれる。
【００３６】
本明細書では、「シクロアルケニル」という用語は、3から8個の炭素原子(異なる原子数が指定されていない限り)、および3個までの炭素-炭素二重結合を含む非芳香族単環式炭素環を指す。「シクロアルケニル」には、例として、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが含まれる。「シクロアルケニル」にはさらに、置換シクロアルケニルが含まれる。シクロアルケニルは、任意の利用可能な炭素において、ハロ、C1-3アルキル(ハロアルキル、例えばペルフルオロアルキルを含む)、-OH、-O-C1-3アルキル、-NH2、-NH(C1-3アルキル)-N(C1-3アルキル)2、-CN、および-N3からなる群から選択された1つまたは複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。
【００３７】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
【００３８】
本明細書では、「オキソ」という用語は、炭化水素環(すなわちシクロアルケニル、アリール、複素環、またはヘテロアリール環)の炭素原子に直接結合した基=O、ならびにNまたはSが複素環またはヘテロアリール環の原子である-N-オキシド、スルホン、およびスルホキシドを指す。
【００３９】
「アリール」という用語は、6から13個の炭素原子を有し(異なる原子数が指定されていない限り)、少なくとも1個の芳香族環を有する単環式炭素環基および縮合二環式炭素環基を指す。特定のアリール基の例には、これに限定されるものではないが、フェニルおよびナフチルが含まれる。本発明による特定のアリール基の1つは、フェニルである。
【００４０】
「複素環」および「複素環式」という用語は、指定数の環員を有し、N、O、およびSから選択された1、2、3、または4個のヘテロ原子を含む(異なるヘテロ原子数が指定されていない限り)単環式飽和または不飽和非芳香族基および縮合二環式飽和または不飽和非芳香族基を指す。特定の複素環基の例には、これに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピラン、テトラヒドロピラン、チエタン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、1,3-ジオキサラン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどが含まれる。
【００４１】
「ヘテロアリール」という用語は、指定数の環員を有し、N、O、およびSから選択された1、2、3、または4個のヘテロ原子を含む(異なるヘテロ原子数が指定されていない限り)芳香族単環式基、および少なくとも1つの環が芳香族である縮合二環式基を指す。特定のヘテロアリール基の例には、これに限定されるものではないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、およびインダゾールが含まれる。
【００４２】
複素環基およびヘテロアリール基との関連において「員(members)」(およびその変形、例えば「員の(membered)」)という用語は、その環を形成するすべての原子、炭素ならびにヘテロ原子N、O、および/またはSを指す。したがって、6員複素環の例はピペリジンであり、6員ヘテロアリール環の例はピリジンである。
【００４３】
本明細書では、「場合によって」という用語は、その後に記載の事象が起こっても、起こらなくてもよいことを意味し、起こる事象と起こらない事象の両方を含む。
【００４４】
本発明は、式(I)の化合物であって、
【化５】
2006505522.tif 000007
【００４５】
式中、
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)OR8、-C(O)N(R7)-R2-OR8、-C(O)N(R7)-Ph、-C(O)N(R7)-R2-Ph、-C(O)N(R7)C(O)R8、-C(O)N(R7)CO2R8、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R8、-R2-OR7、-R2-O-C(O)R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(S)N(R7)-Ph、-C(S)N(R7)-R2-Ph、-R2-SR7、-C(=NR7)NR7R8、-C(=NR7)N(R8)-Ph、-C(=NR7)N(R8)-R2-Ph、-R2-NR7R8、-CN、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2N(R7)-Ph、-S(O)2N(R7)-R2-Ph、-NR7R8、N(R7)-Ph、-N(R7)-R2-Ph、-N(R7)-SO2R8、およびHetからなる群から選択され、
Phは、フェニルであり、ハロ、アルキル、-OH、-R2-OH、-O-アルキル、-R2-O-アルキル、-NH2、-N(H)アルキル、-N(アルキル)2、-CN、および-N3からなる群から選択された置換基で1から3回、場合によって置換されたていてもよく、
Hetは、N、O、およびSから選択された1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する5〜7員複素環、あるいはN、O、およびSから選択された1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールであり、ハロ、アルキル、オキソ、-OH、-R2-OH、-O-アルキル、-R2-O-アルキル、-NH2、-N(H)アルキル、-N(アルキル)2、-CN、および-N3からなる群から選択された置換基でそれぞれ1から2回、場合によって置換されていてもよく、
Q1は、式-(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3の基であり、
a、b、およびcは、同じであるかまたは異なっており、それぞれ独立して0または1であって、aまたはbの少なくとも1つは1であり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
Q2は、式-(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4の基であるか、あるいは
2つの隣接するQ2基は、アルキル、アルケニル、-OR7、-S(O)fR7、および-NR7R8からなる群から選択され、それらが結合している炭素原子と共に、C5-6シクロアルキル、C5-6シクロアルケニル、フェニル、N、O、およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を有する5〜7員複素環、あるいはN、O、およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールを形成し、
aa、bb、およびccは、同じであるかまたは異なっており、それぞれ独立して0または1であり、
Y1およびY2はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-、および-N(R7)C(O)N(R7)-からなる群から独立して選択され、
R2はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から独立して選択され、
R3およびR4はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3、および式(ii)：
【化６】
2006505522.tif 000008
【００４６】
（式中、
環Aは、C5-10シクロアルキル、C5-10シクロアルケニル、アリール、N、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員複素環、ならびにN、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、
dはそれぞれ、0または1であり、
eは、0、1、2、3、または4であり、
R6はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ph、Het、-CH(OH)-R2-OH、-C(O)R7、-CO2R7、-CO2-R2-Ph、-CO2-R2-Het、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)C(O)R7、-C(O)N(R7)CO2R7、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR8、=O、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)Ph、-OC(O)Het、-OC(O)NR7R8、-O-R2-S(O)2R7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2Ph、-S(O)2Het、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)CO2R8、-N(R7)-R2-CO2R8、-N(R7)C(O)NR7R8、-N(R7)-R2-C(O)NR7R8、-N(R7)C(O)Ph、-N(R7)C(O)Het、-N(R7)Ph、-N(R7)Het、-N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8、-N(R7)C(O)N(R7)Ph、-N(R7)C(O)N(R7)Het、-N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het、-N(R7)S(O)2R8、-N(R7)-R2-S(O)2R8、-NO2、-CN、および-N3からなる群から独立して選択される）
の基からなる群からそれぞれ独立して選択され、
R5は、H、ハロ、アルキル、シクロアルキル、OR7、-S(O)fR7、-NR7R8、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR7R8、および-NHS(O)2R7からなる群から選択され、
fは、0、1、または2であり、
R7はそれぞれ、かつR8はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される、
化合物、ならびに薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体を提供する。
【００４７】
一実施形態において、R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)-R2-OR8、-R2-OR7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)NR7R8、-CN、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、およびHetまたはその任意のサブセットからなる群から選択されるように式(I)の化合物は定義される。一実施形態において、R1は、-C(O)R7、-CO2R7、-C(S)NR7R8、Het、および-C(O)NR7R8またはその任意のサブセットからなる群から選択されるように(I)の化合物は定義される。一実施形態において、R1は、-C(O)R7、-CO2R7、および-C(O)NR7R8またはその任意のサブセットからなる群から選択されるように式(I)の化合物は定義される。一実施形態において、R1は、-CO2R7および-C(O)NR7R8またはその任意のサブセットからなる群から選択される。一実施形態において、R1は-CO2R7である。一実施形態において、R1は-C(O)NR7R8である。
【００４８】
R1を定義する基の特定の例には、これに限定されるものではないが、-COH、-COCH3、-COOH、-COOCH3、-C(O)NH2、-CONH(アルキル)、-CON(アルキル)(アルキル)、-CONH(Et-OH)、-CONH(ベンジル)、-CONH(フェニル)、-S(O)2NH2および-S(O)2N(H)CH3、-CH2OH、-C(S)NH2、-CN、およびテトラゾール、またはその任意のサブセットが含まれる。特定の一実施形態において、R1は、-CO2Hおよび-C(O)NH2からなる群から選択される。
【００４９】
Q1は、式-(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3の基として定義される。
【００５０】
前述の式において、a、b、およびcは、同じであるかまたは異なっており、それぞれ独立して0または1である。
【００５１】
一実施形態において、aは0であるようにQ1は定義される。aが1であり、したがって(R2)a基が存在する一実施形態において、R2は、典型的に、アルキレンまたはアルケニレンであり、より詳細にはアルキレンである。特定の一実施形態において、aは1であり、(R2)aはC1-3アルキレンであるようにQ1は定義される。
【００５２】
一実施形態において、bは1であり、したがってY1が存在するように式(I)の化合物のQ1は定義される。そのような一実施形態において、Y1は、-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-、および-N(R7)C(O)N(R7)-から選択される。特定の一実施形態において、Y1は、-O-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-N(R7)S(O)2-、および-N(R7)C(O)-から選択されるか、またはその任意のサブセットである。他の特定の実施形態において、Y1は、-O-、-N(R7)-、-C(O)-、-OS(O)2-、-N(R7)S(O)2-、および-N(R7)C(O)-から選択されるか、またはその任意のサブセットである。特定の一実施形態において、bは1であり、Y1は、-O-、-N(R7)-、-C(O)-、または-OS(O)2-であるか、あるいはその任意のサブセットである。特定の一実施形態において、bは1であり、Y1は-O-である。他の特定の実施形態において、bは1であり、Y1は-N(R7)-であり、R7はHまたはアルキルであり、より詳細にはHである。他の特定の実施形態において、bは1であり、Y1は-C(O)-である。他の特定の実施形態において、bは1であり、Y1は-OS(O)2-である。
【００５３】
式Q1の変数cは、0または1であり得る。一実施形態において、cは1である。そのような一実施形態において、(R2)cは、アルキレンまたはアルケニレンであり、より詳細にはアルキレンである。特定の一実施形態において、cは1であり、(R2)cはC1-3アルキレンであるようにQ1は定義される。
【００５４】
本発明の一実施形態において、式(I)の化合物は、Q1によって示される位置に置換を含むように定義され、したがって、a、b、およびcがすべて0であるとき、R3はHではない。特定の一実施形態において、本発明の化合物は、aまたはbの少なくとも1つが1であるように定義される。特定の一実施形態において、bおよびcは共に1であるようにQ1は定義される。特定の一実施形態において、aは0であり、bおよびcは共に1であるようにQ1は定義される。
【００５５】
b、Y1、およびcの定義と矛盾せず、基R3は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3、および式(ii)の基からなる群から選択することができる。
【化７】
2006505522.tif 000009
【００５６】
一実施形態において、Q1の定義におけるR3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、および式(ii)の基またはその任意のサブセットからなる群から選択される。特定の一実施形態において、R3は、H、アルキル、アルケニル、およびアルキニルまたはその任意のサブセットからなる群から選択される。一実施形態において、R3がアルキルであるとき、R3はC2-6アルキルである。
【００５７】
特定の一実施形態において、R3は式(ii)の基である。
【００５８】
本明細書では、式(ii)の
【化８】
2006505522.tif 000010
【００５９】
は、「環A」と称される。環Aは、C5-10シクロアルキル、C5-10シクロアルケニル、アリール、N、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員複素環、ならびにN、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される。Q1において、環Aは、任意の適切な炭素またはヘテロ原子を介して、R2、Y1(cが0であるとき)、またはチオフェン環(a、b、およびcが0であるとき)に結合していてもよい。一実施形態において、R3は式(ii)の基であり、環Aは、C5-10シクロアルキル、C5-10シクロアルケニル、アリール、N、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員複素環、ならびにN、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択されるようにQ1は定義される。一実施形態において、R3は式(ii)の基であり、環Aは、アリール、N、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員複素環、ならびにN、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択されるようにQ1は定義される。特定の一実施形態において、R3は式(ii)の基であり、環Aは、アリール、ならびにN、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択されるようにQ1は定義される。
【００６０】
一実施形態において、R3は式(ii)の基であり、環Aは、シクロアルキル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、フェニル、ナフチル、チオフェン、フラン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、イミダゾール、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ピリジル、
【化９】
2006505522.tif 000011
【００６１】
またはその任意のサブセットからなる群から選択されるようにQ1は定義される。特定の一実施形態において、環Aはフェニルである。特定の一実施形態において、環Aはピリジルである。
【００６２】
式(I)の化合物においてQ1を定義する基の特定のより詳細な例は、
-OH、-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、
【化１０】
2006505522.tif 000012
【００６３】
またはその任意のサブセットからなる群から選択される。
【００６４】
Q1を定義する特定の1つの基は、次式である。
【化１１】
2006505522.tif 000013
【００６５】
特定の一実施形態において、Q1は次式である。
【化１２】
2006505522.tif 000014
【００６６】
特定の一実施形態において、Q1は次式である。
【化１３】
2006505522.tif 000015
【００６７】
特定の一実施形態において、Q1は次式である。
【化１４】
2006505522.tif 000016
【００６８】
一実施形態において、R3は式(ii)の基であり、dは0または1であるように式(I)の化合物は定義される。R3が式(ii)の基であり、dが1である特定の実施形態において、R2はC1-3アルキレンである。一実施形態において、dは0である。
【００６９】
R3は式(ii)の基であるように式(I)の化合物が定義される一実施形態において、eは、0、1、2、または3である。特定の一実施形態において、eは0または1である。一実施形態において、eは1である。一実施形態において、eは2である。
【００７０】
R3は式(ii)の基であるように式(I)の化合物が定義される一実施形態において、R6はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、Ph、Het、-CH(OH)-R2-OH、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、=O、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-SO2Ph、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)CO2R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、および-N3からなる群から独立して選択されるか、またはその任意のサブセットである。特定の一実施形態において、R3は式(ii)の基であり、R6はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、および-CNからなる群から独立して選択されるか、またはその任意のサブセットである。特定の一実施形態において、R3は式(ii)の基であり、R6はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、および-NO2からなる群から独立して選択されるか、またはその任意のサブセットである。
【００７１】
より詳細には、R3が式(ii)の基である一実施形態において、R6はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、F、Cl、Br、I、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、t-ブチル、エテニル、プロペニル、アセチレン、O-メチル、O-ジフルオロメチル、O-トリフルオロメチル、O-エチル、O-プロピル、O-イソプロピル、O-シクロプロピル、-SO2-メチル、-SO2NH2、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)アルキル、-NH(シクロプロピル)、-NHSO2-メチル、-NO2、および-CNからなる群から独立して選択されるか、またはその任意のサブセットである。
【００７２】
一実施形態において、bが1であり、cが0であるとき、R3は、ハロ、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、および-N3ではないようにQ1は定義される。
【００７３】
一実施形態において、R1が-CO2CH3であり、nが0であるとき、Q1は-OHではない。一実施形態において、Q1は-OHではない。
【００７４】
一実施形態において、nは、0、1、または2であるか、あるいはその任意のサブセットである。特定の一実施形態において、nは0であり、したがってベンズイミダゾール環は、C-4、C-5、C-6、およびC-7位で非置換である。一実施形態において、nは2であり、Q2は、C-5およびC-6にある。他の特定の実施形態において、nは1である。特定の一実施形態において、nは2である。
【００７５】
Q2は、式-(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4の基である。Q2は、ベンズイミダゾール環のC-4、C-5、C-6、および/またはC-7のいずれかに位置することができる。一実施形態において、nは1であり、Q2はC-5にある。一実施形態において、nは1であり、Q2はC-6にある。
【００７６】
前述の式において、aa、bb、およびccは、同じであるかまたは異なっており、それぞれ独立して0または1である。
【００７７】
一実施形態において、aaは0であり、したがって基(R2)aaは存在しない。aaが1である実施形態において、(R2)aaは、典型的に、アルキレンまたはアルケニレンであり、より詳細にはアルキレンである。特定の一実施形態において、aaは1であり、(R2)aaはC1-3アルキレンであるようにQ2は定義される。
【００７８】
一実施形態において、bbは0であるように式(I)の化合物は定義される。他の実施形態において、bbは1であり、したがってY2が存在するように式(I)の化合物のQ2は定義される。そのような一実施形態において、Y2は、-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-、および-N(R7)C(O)N(R7)-から選択される。特定の一実施形態において、bbは1であり、Y2は、-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-、および-N(R7)C(O)N(R7)-から選択されるか、またはその任意のサブセットである。他の特定の実施形態において、bbは1であり、Y2は、-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)S(O)2-および-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-、-N(R7)C(O)N(R7)-から選択されるか、またはその任意のサブセットである。特定の一実施形態において、bbは1であり、Y2は、-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-CO2-、および-C(O)N(R7)-から選択されるか、またはその任意のサブセットであるようにQ2は定義される。特定の一実施形態において、bbは1であり、Y2は-O-であるであるようにQ2は定義される。特定の一実施形態において、bbは1であり、Y2は-S(O)f-であり、fは2であるようにQ2は定義される。他の特定の実施形態において、bbは1であり、Y2は-N(R7)-であり、R7はHまたはアルキルであり、より詳細にはHである。他の特定の実施形態において、bbは1であり、Y2は-CO2-である。他の特定の実施形態において、bbは1であり、Y2は-C(O)N(R7)-である。
【００７９】
式Q2の変数ccは、0または1であり得る。一実施形態において、ccは1である。そのような一実施形態において、(R2)ccは、アルキレンまたはアルケニレンであり、より詳細にはアルキレンである。特定の一実施形態において、ccは1であり、(R2)ccはC1-3アルキレンであるようにQ2は定義される。
【００８０】
bb、Y2、およびccの定義と矛盾せず、基R4は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3、および式(ii)の基
【化１５】
2006505522.tif 000017
【００８１】
からなる群から選択することができる。
【００８２】
一実施形態において、Q2の定義におけるR4は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)NR7R8、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3、および式(ii)の基またはその任意のサブセットからなる群から選択される。特定の一実施形態において、R4は、H、ハロ、アルキル、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、および式(ii)の基またはその任意のサブセットからなる群から選択される。一実施形態において、R4は、H、ハロ、アルキル、-OR7、-NR7R8、および式(ii)の基から選択されるか、またはその任意のサブセットである。
【００８３】
特定の一実施形態において、R4は式(ii)の基である。R4が式(ii)の基である実施形態において、環Aは、C5-10シクロアルキル、C5-10シクロアルケニル、アリール、N、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員複素環、ならびにN、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される。R4が式(ii)の基である一実施形態において、環Aは、C5-6シクロアルキル、C5-6シクロアルケニル、アリール、N、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員複素環、ならびにN、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される。Q2において、環Aは、任意の適切な炭素またはヘテロ原子を介して、R2、Y2(ccが0であるとき)、またはベンズイミダゾール(aa、bb、およびccが0であるとき)に結合していてもよい。一実施形態において、R4は式(ii)の基であり、環Aは、アリール、N、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員複素環、ならびにN、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択されるようにQ2は定義される。特定の一実施形態において、R4は式(ii)の基であり、環Aは、アリール、ならびにN、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員複素環から選択されるようにQ2は定義される。
【００８４】
一実施形態において、R4は式(ii)の基であり、環Aは、シクロアルキル、オキセタン、オキサゾール、チアゾール、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、フェニル、ナフチル、チオフェン、フラン、ピロリジン、ピロリジノン、イミダゾール、チアゾール、イミダゾリジノン、ベンゾフラン、ベンゾジオキソラン、ベンズイミダゾール、およびピリジルまたはその任意のサブセットからなる群から選択されるようにQ2は定義される。特定の一実施形態において、環Aは、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、フェニル、ピロリジノン、イミダゾリジノン、およびピロリジンまたはその任意のサブセットからなる群から選択される。
【００８５】
より詳細には、一実施形態において、R4はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、F、Cl、Br、I、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、t-ブチル、エテニル、プロペニル、アセチレン、O-メチル、O-トリフルオロメチル、O-エチル、O-プロピル、O-イソプロピル、O-シクロプロピル、-SO2-メチル、-SO2NH2、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)アルキル、-NH(シクロプロピル)、-NHC(O)-メチル、-NHC(O)NH2、-NHSO2-メチル、モルホリン、およびピペリジニルからなる群から独立して選択されるか、またはその任意のサブセットである。
【００８６】
式(I)の化合物においてQ2を定義する基の特定のより詳細な例は、
H、ハロ、アルキル、アルケニル、-OH、-O-アルキル、-O-アルケニル、
【化１６】
2006505522.tif 000018
【００８７】
からなる群から選択される。
【００８８】
一実施形態において、Q2は-O-アルキルである。特定の一実施形態において、Q2はハロである。
【００８９】
一実施形態において、R4は式(ii)の基であり、dは0または1であるように式(I)の化合物は定義される。R4が式(ii)の基であり、dが1である特定の実施形態において、R2はC1-3アルキレンである。一実施形態において、dは0である。
【００９０】
R4は式(ii)の基であるように式(I)の化合物が定義される一実施形態において、eは、0、1、2、または3である。特定の一実施形態において、eは0または1である。一実施形態において、eは0である。一実施形態において、eは1である。一実施形態において、eは2である。
【００９１】
R4は式(ii)の基であるように式(I)の化合物が定義される一実施形態において、R6はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、Het、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)NR7R8、=O、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、および-N(R7)S(O)2R8からなる群から独立して選択されるか、またはその任意のサブセットである。特定の一実施形態において、R6はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、=O、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、および-NR7R8からなる群から独立して選択されるか、またはその任意のサブセットである。
【００９２】
より詳細には、一実施形態において、R6はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、t-ブチル、エテニル、プロペニル、シクロプロピル、ピリミジル、-C(O)-アルキル、-CO2-アルキル、-C(O)NH2、アセチレン、オキソ、O-メチル、O-エチル、O-プロピル、O-イソプロピル、O-シクロプロピル、-SO2-メチル、-SO2NH2、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)アルキル、-NH(シクロプロピル)、および-NHSO2-メチルからなる群から独立して選択されるか、またはその任意のサブセットである。
【００９３】
本発明の他の実施形態において、2つの隣接するQ2基は、アルキル、アルケニル、-OR7、-S(O)fR7、および-NR7R8からなる群から選択され、それらが結合している炭素原子と共に、C5-6シクロアルキル、C5-6シクロアルケニル、フェニル、N、O、およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を有する5〜7員複素環、あるいはN、O、およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールを形成する。「2つの隣接するQ2基」とは、2つのQ2基が、隣接する炭素原子(例えばC-4およびC-5)に結合していることを意味する。例えば、一実施形態において、2つの隣接するQ2基は-OR7であり、それらが結合している原子と共に、
【化１７】
2006505522.tif 000019
【００９４】
などの複素環基を形成する。
【００９５】
他の実施形態において、2つの隣接するQ2基はアルキルであり、それらが結合している原子と共に、
【化１８】
2006505522.tif 000020
【００９６】
などのシクロアルキル基を形成する。
【００９７】
他の実施形態において、2つの隣接するQ2基は、それぞれ-OR7および-NR7R8と定義され、それらが結合している原子と共に、
【化１９】
2006505522.tif 000021
【００９８】
などの複素環基を形成する。
【００９９】
これらの例から、当分野の技術者はさらなる実施形態を容易に解明することができる。好ましくは、nが2であるとき、2つの隣接するQ2基は、それらが結合している原子と共に、C5-6シクロアルキル、C5-6シクロアルケニル、フェニル、N、O、およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を有する5〜7員複素環、およびN、O、およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールを形成しないように式(I)の化合物は定義される。
【０１００】
一実施形態において、bbが1であり、ccが0であるとき、R4は、ハロ、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、および-N3ではないようにQ2は定義される。
【０１０１】
一実施形態において、R5は、H、ハロ、アルキル、-NR7R8、および-S(O)fR7またはその任意のサブセットからなる群から選択される。他の実施形態において、R5は、H、ハロ、アルキル、および-NR7R8またはその任意のサブセットからなる群から選択される。特定の一実施形態において、R5はHである。特定の一実施形態において、R5は-NH2である。
【０１０２】
より詳細には、一実施形態において、R5は、H、F、Cl、Br、I、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、-S-メチル、-SO2-メチル、および-NH2またはその任意のサブセットからなる群から選択される。
【０１０３】
本発明の化合物はさらに、式(Ia)の化合物であって、
【化２０】
2006505522.tif 000022
【０１０４】
式中、すべての可変記号は上に定義したとおりである化合物、ならびに薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体を含む。
【０１０５】
本発明の化合物はさらに、式(Ib)の化合物であって、
【化２１】
2006505522.tif 000023
【０１０６】
式中、R9はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、およびアルキルから選択され、他のすべての可変記号は上に定義したとおりである化合物、ならびに薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体を提供する。
【０１０７】
本発明は上に定義した特定の基のすべての組合せおよびサブセットを含むことが理解される。
【０１０８】
式(I)の特定の化合物には、これに限定されるものではないが、以下の実施例の項に記載の化合物が含まれる。式(I)のいくつかの特定の化合物には、これに限定されるものではないが、
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド;
5-(5-(メチルオキシ)-6-{[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド;
3-[1-(2-クロロフェニル)エトキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド;
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[1-(2-メチルフェニル)エトキシ]チオフェン-2-カルボキサミド;
5-(5-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[1-(2-クロロフェニル)エトキシ]チオフェン-2-カルボキサミド;
5-{6-[(4-ピペリジニルメチル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド;
5-(6-(メチルオキシ)-5-{[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド;
5-[6-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]オキシ}-5-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド;
5-(5-(メチルオキシ)-6-{[2-(4-モルホリニル)エチル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド;
5-[6-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド;
5-[6-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド;
5-[5-フルオロ-6-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド;
5-[6-(メチルスルホニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド;
3-[(3-ブロモピリジン-4-イル)メトキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド;
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド;
3-{[2-(ジフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド;
3-[(2-クロロピリジン-3-イル)メトキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド;
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]チオフェン-2-カルボキサミド;
3-[(2-アミノピリジン-4-イル)メトキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド;
3-[(6-クロロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メトキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド;
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-ニトロベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキサミド;
3-[(3-アミノベンジル)オキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド;
5-(6-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド;
3-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド;
3-[(2-ブロモベンジル)オキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド;
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-ホルミルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキサミド;
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド;
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-ニトロベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキサミド;
5-(6-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド;
2-(アミノカルボニル)-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チエン-3-イル 2-メチルベンゼンスルホネート
ならびに薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体が含まれる。
【０１０９】
本発明の化合物は、薬剤として許容されるその塩または溶媒和物、あるいは生理学的に機能的な誘導体の形態でも利用できることを、当分野の技術者は理解するであろう。式(I)の化合物の薬剤として許容される塩には、薬剤として許容される無機または有機の酸または塩基から形成された通常の塩、ならびに第四級アンモニウム塩が含まれる。適切な酸性塩のより具体的な例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルモイック(palmoic)酸塩、マロン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩(メシレート)、ナフタレン-2-スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化水素酸塩、リンゴ酸塩、ステロイド酸塩、タンニン酸塩などが含まれる。
【０１１０】
シュウ酸などの他の酸は、それ自体は薬剤として許容されないが、本発明の化合物および薬剤として許容されるその塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において有用である可能性がある。適切な塩基性塩のより具体的な例には、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩、およびプロカイン塩が含まれる。
【０１１１】
本明細書では、「溶媒和物」という用語は、溶質(式(I)の化合物)と溶媒とによって形成された可変化学量の複合体を指す。例として、溶媒には、水、メタノール、エタノール、または酢酸が含まれる。
【０１１２】
本明細書では、「生理学的に機能的な誘導体」という用語は、動物、特にヒトなどの哺乳動物に投与されたときに、本発明の化合物またはその活性代謝産物を(直接または間接的に)提供することのできる、本発明の化合物の薬剤として許容される任意の誘導体、例えば式(I)の化合物のエステルまたはアミドなどを指す。例えば、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery、5th Edition、Vol.1:Principles And Practiceを参照されたい。
【０１１３】
式(I)の化合物の薬剤として許容される塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体を調製する方法は、当分野において慣例的である。例えば、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery、5th Edition、Vol.1:Principles And Practiceを参照されたい。
【０１１４】
当分野の技術者に明らかにように、式(I)の化合物の調製に関して以下に述べる方法において、いくつかの中間体は、その化合物の薬剤として許容される塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体の形態であることができる。式(I)の化合物の調製方法に用いられる任意の中間体に適用される用語は、式(I)の化合物に関して上に記載したものと同じ意味を有する。そのような中間体の薬剤として許容される塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体を調製する方法は、当分野で知られており、式(I)の化合物の薬剤として許容される塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体を調製する方法に類似している。
【０１１５】
式(I)のいくつかの化合物は、立体異性体の形態で存在することができる(例えば、1つまたは複数の不斉炭素原子を含むことができるか、またはシス-トランス異性を示すことができる)。個々の立体異性体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)ならびにそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。本発明はさらに、1つまたは複数のキラル中心が反転している異性体との混合物として式(I)で表される化合物の個々の異性体を包含する。式(I)のいくつかの化合物は、位置異性体の混合物として調製することができる。本発明は、位置異性体の混合物、ならびに個々の化合物の両方を包含する。同様に、式(I)の化合物は、式に示されている以外の互変異性形態で存在できることが理解され、それらも本発明の範囲に含まれる。本発明の特定の一実施形態において、キラル化合物は、R立体配置(すなわち、化合物のR異性体)で存在する。
【０１１６】
本発明の化合物は、典型的にPLKの阻害剤である。PLKの阻害剤とは、以下の実施例に記載するPLK阻害アッセイで4を超えるpIC50を示すか、または以下の実施例に記載するメチレンブルー増殖抑制アッセイで100μM未満のIC50を示す化合物を意味し、より詳細には、PLK阻害剤は、以下の実施例に記載する方法を用いて、5を超えるpIC50、または10μM未満のIC50を示す化合物である。
【０１１７】
本発明はさらに、動物、例えばヒトなどの哺乳動物において内科的治療に用いるための、式(I)の化合物を提供する。特に、本発明は、PLKによって媒介された状態の治療に用いるための、式(I)の化合物を提供する。本発明はまた、感受性新生物の治療に用いるための、式(I)の化合物を提供する。本発明は、不適切な細胞増殖を特徴とする状態の治療に用いるための、式(I)の化合物を提供する。本発明はまた、細胞増殖の抑制に用いるための、式(I)の化合物を提供する。本発明はまた、細胞において有糸分裂の阻害に用いるための、式(I)の化合物を提供する。
【０１１８】
本発明は、いくつかの状態または疾患を治療するための方法を提供し、それらの方法はすべて、治療上有効量の式(I)の化合物を投与するステップを含む。本明細書では、「治療」という用語は、指定した状態の緩和、状態の症状の除去または低減、状態の進行の遅延または解消、および前に罹患していた対象での状態の再発の予防または遅延を指す。
【０１１９】
本明細書では、「治療上有効量」という用語は、投与する対象において、例えば、研究者または臨床医が求める、細胞培養物、組織、系、動物(ヒトを含む)の生物学的または医学的反応を誘出するのに十分な式(I)の化合物の量を意味する。例えば、PLKによって媒介された状態を治療するための式(I)の化合物の治療上有効量は、対象においてPLKに媒介された状態を治療するのに十分な量である。同様に、感受性新生物を治療するための式(I)の化合物の治療上有効量は、対象において感受性新生物を治療するのに十分な量である。本発明の一実施形態において、式(I)の化合物の治療上有効量は、細胞有糸分裂を阻害するのに十分な量である。本発明の一実施形態において、式(I)の化合物の治療上有効量は、PLKを調節、制御、束縛(binding)、または阻害するのに十分な量である。
【０１２０】
式(I)の化合物の正確な治療上有効量は、これに限定されるものではないが、治療される対象の年齢および体重、治療を必要とする正確な障害およびその重篤度、製剤の性質、ならびに投与経路を含むいくつかの要素によって決まり、最終的には担当医または獣医の判断による。典型的には、式(I)の化合物は、1日、レシピエント(動物)の体重1kg当たり0.1から200mgの範囲、さらに通常では、1日、体重1kg当たり1から100mgの範囲で治療のために投与される。許容される1日投与量は、約0.1から約2000mg/日、好ましくは約0.1から約100mg/日であることができる。
【０１２１】
一態様において、本発明は、PLKによって媒介された状態を治療するためにPLKを調節、制御、束縛、または阻害する方法を提供する。「PLKの調節、制御、束縛、または阻害」とは、PLK活性を調節、制御、束縛、または阻害すること、ならびにPLKの過剰発現を調節、制御、束縛、または阻害することを指す。そのような状態には、PLKに関連したある種の新生物(癌および腫瘍を含む)、および不適切な細胞増殖を特徴とする状態が含まれる。
【０１２２】
本発明は、哺乳動物(例えばヒト)などの動物において、PLKによって媒介された状態を治療する方法を提供し、その方法は、治療上有効量の式(I)の化合物をその動物に投与することを含む。PLKによって媒介される状態は当分野で知られており、これに限定されるものではないが、新生物、および不適切な細胞増殖を特徴とする状態を含む。
【０１２３】
本発明はまた、哺乳動物(例えばヒト)などの動物において、感受性新生物(癌または腫瘍)を治療する方法を提供し、その方法は、治療上有効量の式(I)の化合物をその動物に投与することを含む。本明細書では、「感受性新生物」とは、PLK阻害剤による治療に感受性である新生物を指す。PLKに関連し、したがってPLK阻害剤による治療に感受性である新生物は当分野で知られており、原発性および転移性の腫瘍および癌を含む。例えば、本発明の範囲内である感受性新生物には、これに限定されるものではないが、乳癌、大腸癌、肺癌(小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む)、前立腺癌、リンパ種、白血病、子宮内膜癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、扁平上皮癌、頭頸部癌、および食道癌が含まれる。式(I)の化合物は、そのような感受性新生物の治療に単独で用いることができ、あるいはある種の現存する化学療法に相加効果または相乗効果を提供するように用いる、かつ/またはある種の現存する化学療法および放射線の効果を復元するように用いることができる。
【０１２４】
本発明はまた、不適切な細胞増殖を特徴とする状態を治療する方法を提供する。「不適切な細胞増殖」は、不適切な細胞成長(cell growth)に起因する細胞増殖(cellular proliferation)、過剰な細胞分裂に起因する細胞増殖、加速的な細胞分裂に起因する細胞増殖、不適切な細胞生存に起因する細胞増殖、および/または正常細胞で正常な速度で起こるにもかかわらず、望ましくない細胞増殖を意味する。不適切な細胞増殖を特徴とする状態には、これに限定されるものではないが、新生物、血管増殖障害、線維化障害、メサンギウム細胞増殖障害、および代謝性疾患が含まれる。血管増殖障害には、関節炎および再狭窄が含まれる。線維化障害には、肝硬変およびアテローム性動脈硬化症が含まれる。メサンギウム細胞増殖障害には、糸球体腎炎、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症候群、移植臓器拒絶、および糸球体症が含まれる。代謝性疾患には、乾癬、慢性創傷治癒、炎症、および神経変性疾患が含まれる。変形性関節症、および他の過剰な骨吸収の破骨細胞増殖依存疾患は、細胞増殖が正常細胞で正常な速度で起こるにもかかわらず、それが望ましくないものである、不適切な細胞増殖を特徴とする状態の例である。
【０１２５】
本発明はまた、細胞増殖を抑制する方法を提供し、その方法は、その細胞の増殖を抑制するのに十分な量の式(I)の化合物にその細胞を接触させることを含む。特定の一実施形態において、細胞は腫瘍細胞である。特定の一実施形態において、細胞は、不適切な増殖細胞である。本明細書では、「不適切な増殖細胞」という用語は、不適切に(異常に)増殖する細胞、過剰または加速的に分裂する細胞、不適切に(異常に)生存する細胞、および/または正常な速度で増殖するが、その増殖が望ましくない正常細胞を指す。増殖細胞(癌細胞を含む)は、不適切な増殖細胞の一例であるが、唯一の不適切な増殖細胞ではない。
【０１２６】
PLKは細胞の有糸分裂に必須であり、したがって式(I)の化合物は、有糸分裂の阻害に有効である。「有糸分裂の阻害」は、細胞周期のM期の開始の阻害、M期開始後の細胞周期のM期の正常な進行の阻害、および細胞周期のM期の正常な終了の阻害を指す。したがって、本発明の化合物は、細胞の有糸分裂の開始を阻害することによって、有糸分裂を介する細胞の進行を阻害することによって、または細胞の有糸分裂の終了を阻害することによって有糸分裂を阻害する可能性がある。一態様において、本発明は、細胞において有糸分裂を阻害する方法を提供し、その方法は、有糸分裂を阻害するのに十分な量の式(I)の化合物をその細胞に投与することを含む。特定の一実施形態において、細胞は腫瘍細胞である。特定の一実施形態において、細胞は、不適切な増殖細胞である。
【０１２７】
本発明はまた、哺乳動物(例えばヒト)などの動物においてPLKによって媒介された状態を治療する薬剤を調製するための、式(I)の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、動物において感受性新生物を治療する薬剤を調製するための、式(I)の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、不適切な細胞増殖を特徴とする状態を治療する薬剤を調製するための、式(I)の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、細胞の増殖を抑制する薬剤を調製するための、式(I)の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、細胞において有糸分裂を阻害する薬剤を調製するための、式(I)の化合物の使用を提供する。
【０１２８】
治療上有効量の式(I)の化合物は、治療で用いるために原料化学物質として投与することもできるが、典型的には、医薬組成物または製剤の活性成分として提供される。
【０１２９】
したがって、本発明はさらに、式(I)の化合物を含む医薬組成物を提供する。この医薬組成物はさらに、1種または複数の薬剤として許容される担体、希釈剤、および/または賦形剤を含むことができる。担体、希釈剤、および/または賦形剤は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに有害でないという意味で許容可能でなければならない。本発明の他の態様によれば、医薬製剤を調製する方法であって、式(I)の化合物を1種または複数の薬剤として許容される担体、希釈剤、および/または賦形剤と混合することを含む方法がさらに提供される。
【０１３０】
医薬製剤は、投与単位毎に所定量の活性成分を含有する投与単位形態で提供することができる。そのような単位は、治療上有効投与量の式(I)の化合物、または複数投与単位形態を所定時に投与して所望の治療上有効投与量が達成されるように治療上有効投与量の分画を含むことができる。好ましい投与単位製剤は、上に記載したとおり、活性成分の1日投与量またはサブ用量、あるいはその適切な分画を含むものである。さらに、そのような医薬製剤は、薬学分野でよく知られている任意の方法で調製することができる。
【０１３１】
医薬製剤は、任意の適切な経路、例えば経口(口腔または舌下を含む)、直腸、経鼻、局所(口腔、舌下、または経皮を含む)、経膣、または非経口(皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む)経路による投与に適応させることができる。そのような製剤は、薬学の分野で知られている任意の方法によって、例えば活性成分を担体または賦形剤と合わせることによって調製することができる。
【０１３２】
経口投与に適した医薬製剤は、カプセル剤または錠剤などの個別単位、粉剤または顆粒剤、水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤、食用泡剤またはホイップ剤、あるいは水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとして提供することができる。
【０１３３】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合、活性薬剤成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口非毒性の薬剤として許容される不活性担体と組み合わせることができる。粉剤は、適切な細かい大きさに化合物を粉砕し、例えばデンプンまたはマンニトールのような食用炭水化物などの同様に粉砕した薬剤担体と混合することによって調製される。風味剤、保存剤、分散剤、および着色剤を含むこともできる。
【０１３４】
カプセル剤は、上記の粉末混合物を調製し、成形ゼラチン皮膜に充填することによって製造される。充填工程の前に、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤を粉末混合物に添加することができる。カプセル剤摂取時の薬剤の利用能を高めるために、寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を加えることができる。
【０１３５】
さらに、所望であるか必要である場合、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤を混合物に加えることもできる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはβ-ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成のゴム、例えばアカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などが含まれる。それらの投与形態に用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、非限定的に、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤は、例えば粉末混合物を調製し、粒状化または小塊化し、潤滑剤および崩壊剤を添加し、錠剤に圧縮することによって製剤される。粉末混合物は、適切に粉砕された化合物を、上述の希釈剤または基剤、ならびに場合によってカルボキシメチルセルロース、アリギネート(aliginate)、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの液体遅延剤、第四級塩などの吸収促進剤、および/またはベントナイト、カオリン、または第二リン酸カルシウムなどの吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプン糊、アカディア粘滑剤(acadia mucilage)などの結合剤、あるいはセルロースまたはポリマー材料の溶液を用いて湿潤し、スクリーンを通すことによって粒状化することができる。粒状化の別法として、粉末混合物を錠剤機に通すことができ、顆粒状に破壊された不十分に形成された小塊が得られる。この顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油を添加することによって、潤滑化して錠剤形成金型に粘着するのを防ぐことができる。次いで、潤滑混合物を錠剤に圧縮する。本発明の化合物は、流動性不活性担体と合わせ、顆粒化または小塊化ステップを介さずに直接錠剤に圧縮することもできる。シェラックの封止コート、糖またはポリマー材料のコーティング、蝋の研磨コーティングからなる透明または不透明保護コーティングを提供することができる。異なる投与単位と区別するために、これらのコーティングに染料を加えることができる。
【０１３６】
液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤などの経口流体は、所与の量が所定量の活性成分を含有するような投与単位形態に調製することができる。シロップ剤は、化合物を適切に風味付けされた水溶液に溶解することによって調製することができ、エリキシル剤は、非毒性アルコールビヒクルを用いて調製される。懸濁剤は、化合物を非毒性ビヒクルに分散することによって製剤化することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの乳化剤および可溶化剤、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油、または天然甘味料、あるいはサッカリン、または他の人工甘味料なども加えることができる。
【０１３７】
適切な場合、経口投与用の投与単位製剤は、マイクロカプセル化することができる。この製剤はまた、例えばポリマー、蝋などに粒子材料を被覆または組み込むことによって、放出を延長または持続するように調製することができる。
【０１３８】
式(I)の化合物は、小型単層小胞、大型単層小胞、および多層小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの多様なリン脂質から形成することができる。
【０１３９】
式(I)の化合物は、化合物分子が結合している個別担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することもできる。化合物は、標的化可能な薬剤担体として可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーには、ペプチド、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが含まれ得る。さらに、化合物は、例えばポリ乳酸、ポレプシロン(polepsilon)カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、ならびにヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーなどの、薬剤の制御放出を達成するのに有用なある種の生分解性ポリマーに結合させることができる。
【０１４０】
経皮投与に適した医薬製剤は、長時間にわたってレシピエントの表皮に密接に接触したままであることを意図した個別パッチとして提供することができる。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research、3(6)、318(1986)に一般的に記載のとおり、イオン導入によってパッチから送達することができる。
【０１４１】
局所投与に適した医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉剤、液剤、パスタ剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、または油剤として製剤化することができる。
【０１４２】
眼、または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療の場合、製剤は、好ましくは局所軟膏剤またはクリーム剤として適用される。軟膏剤に製剤化されるとき、活性成分は、パラフィン系または水混和性軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤と共にクリーム剤に製剤化することができる。
【０１４３】
眼の局所投与に適した医薬製剤には、活性成分が適切な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁している点眼剤が含まれる。
【０１４４】
口内の局所投与に適した医薬製剤には、ロゼンジ、口内剤、および洗口剤が含まれる。
【０１４５】
直腸投与に適した医薬製剤は、坐剤または浣腸剤として提供することができる。
【０１４６】
担体が固体である経鼻投与に適した医薬製剤には、例えば20から500ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末が含まれ、これは鼻からの吸入が行われる様式、すなわち鼻の近くに保持した粉末の容器から鼻腔を通して急速に吸入することによって投与される。鼻用スプレー剤または点鼻剤として投与するための担体が液体である適切な製剤には、活性成分の水性または油性液剤が含まれる。
【０１４７】
吸入による投与に適した医薬製剤には、微粒子ダストまたはミストが含まれ、これらは様々な型の定量投与加圧エアロゾル、噴霧器、または注入器によって生成することができる。
【０１４８】
経膣投与に適した医薬製剤は、膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、泡剤、またはスプレー剤として提供することができる。
【０１４９】
非経口投与に適した医薬製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および意図するレシピエントの血液との等張性を製剤に付与する溶質を含有することのできる水性および非水性滅菌注射液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含むことのできる水性および非水性滅菌懸濁剤が含まれる。製剤は、単回投与または多回投与容器、例えば密封アンプルおよびバイアル内に提供することができ、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存することができる。即時調合注射液および懸濁液は、滅菌粉剤、顆粒剤、および錠剤から調製することができる。
【０１５０】
上に特に言及した成分に加えて、製剤は、当該製剤の種類を考慮して、当分野において一般的な他の剤を含むことができ、例えば経口投与に適した製剤は、香味剤を含むことができることを理解しなければならない。
【０１５１】
上述の治療および使用方法において、式(I)の化合物は、単独で、1種または複数の式(I)の他の化合物と組み合わせて、あるいは他の治療薬剤と組み合わせて用いることができる。特に、PLKによって媒介された状態を治療する方法、および感受性新生物を治療する方法において、他の化学療法、ホルモン、および/または抗体薬剤との組合せ、ならびに外科的療法および放射線療法との組合せが想定される。本明細書では、「化学療法剤」という用語は、それが投与される対象において治療効果を有する任意の化学薬剤を指す。「化学療法」薬剤には、これに限定されるものではないが、抗腫瘍剤、鎮痛剤、および抗嘔吐剤が含まれる。本明細書では、「抗腫瘍剤」には、細胞増殖抑制剤および細胞傷害性剤の両方が含まれる。したがって、本発明による併用療法は、少なくとも1種の式(I)の化合物の投与、および少なくとも1種の他の癌治療法の使用を含む。一実施形態において、本発明による併用療法は、少なくとも1種の式(I)の化合物および少なくとも1種の他の化学療法剤の投与を含む。特定の一実施形態において、本発明は、少なくとも1種の式(I)の化合物および少なくとも1種の抗腫瘍剤の投与を含む。さらなる態様として、本発明は、上述の治療および使用方法を提供し、その方法は、式(I)の化合物を少なくとも1種の化学療法剤と共に投与することを含む。特定の一実施形態において、化学療法剤は抗腫瘍剤である。他の実施形態において、本発明は、少なくとも1種の他の化学療法剤をさらに含む上述の医薬組成物を提供し、より詳細には、化学療法剤は抗腫瘍剤である。
【０１５２】
典型的に、治療される感受性新生物に対する活性を有する任意の化学療法剤は、その特定の薬剤が式(I)の化合物を用いる療法に臨床上適合性であるならば、式(I)の化合物と組み合わせて用いることができる。本発明に有用な典型的な抗腫瘍剤には、これに限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカ・アルカロイドなどの抗微小管剤;白金配位錯体;ナイトロジェン・マスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、およびトリアゼンなどのアルキル化剤;アントラサイクリン、アクチノマイシン、およびブレオマイシンなどの抗生剤;エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼII阻害剤;プリンおよびピリミジン類似体、ならびに葉酸拮抗化合物などの抗代謝剤;カンプトテシンなどのトポイソメラーゼI阻害剤;ホルモンおよびホルモン類似体;シグナル伝達経路阻害剤;非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤;免疫療法剤;アポトーシス促進剤;ならびに細胞周期シグナリング阻害剤が含まれる。
【０１５３】
抗微小管剤または抗有糸分裂剤は、細胞周期のM期または有糸分裂期中の腫瘍細胞の微小管に対して活性な細胞期特異的薬剤である。抗微小管剤の例には、これに限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカ・アルカロイドが含まれる。ジテルペノイドの例には、これに限定されるものではないが、パクリタキセル、およびその類似体ドセタキセルが含まれる。ビンカ・アルカロイドの例には、これに限定されるものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが含まれる。
【０１５４】
白金配位錯体は、非細胞期特異的抗腫瘍剤であり、DNAと相互作用性である。白金錯体は腫瘍細胞に進入し、水和を受け、DNAとストランド内およびストランド間架橋を形成し、腫瘍に有害な生物学的作用をもたらす。白金配位錯体の例には、これに限定されるものではないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが含まれる。
【０１５５】
アルキル化剤は、非細胞期特異的抗腫瘍剤であり、強い求電子体である。典型的に、アルキル化剤は、リン酸、アミノ、およびヒドロキシル基などDNA分子の求核部分を介して、アルキル化によってDNAと共有結合を形成する。そのようなアルキル化は核酸機能を崩壊し、細胞死をもたらす。アルキル化剤の例には、これに限定されるものではないが、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシルなどのナイトロジェン・マスタード;ブスルファンなどのアルキルスルホネート;カルムスチンなどのニトロソ尿素;ならびにダカルバジンなどのトリアゼンが含まれる。
【０１５６】
抗生化学療法剤は、非細胞期特異的薬剤であり、DNAに結合または介在する。典型的に、そのような作用によって安定なDNA複合体または鎖の切断が起こり、これが核酸の通常の機能を崩壊し、細胞死をもたらす。抗生抗腫瘍剤の例には、これに限定されるものではないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン;ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントロサイクリン(anthrocyclin);ならびにブレオマイシンが含まれる。
【０１５７】
トポイソメラーゼII阻害剤には、これに限定されるものではないが、エピポドフィロトキシンが含まれる。エピポドフィロトキシンは、植物であるマンダラケ由来の細胞期特異的抗腫瘍剤である。エピポドフィロトキシンは、典型的には、トポイソメラーゼIIおよびDNAと三元複合体を形成することによって、細胞周期のS期およびG2期の細胞に作用し、DNAストランドを切断する。ストランド切断が累積し、続いて細胞死が起こる。エピポドフィロトキシンの例には、これに限定されるものではないが、エトポシドおよびテニポシドが含まれる。
【０１５８】
抗代謝性坑腫瘍剤は、細胞期特異的抗腫瘍剤であり、DNA合成を阻害することによって、あるいはプリンまたはピリミジン塩基合成を阻害し、それによりDNA合成を制限することによって、細胞周期のS期(DNA合成)に作用する。その結果として、S期は進行せず、続いて細胞死が起こる。抗代謝性坑腫瘍剤の例には、これに限定されるものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン(mecaptopurine)、およびチオグアニンが含まれる。
【０１５９】
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシンは、入手可能であるか、またはトポイソメラーゼI阻害剤として開発中である。カンプトテシンの細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼI阻害活性に関連していると考えられている。カンプトテシンの例には、これに限定されるものではないが、イリノテカン、トポテカン、および7-(4-メチルピペラジノ-メチレン)-10,11-エチレンジオキシ-20-カンプトテシンの種々の光学形態が含まれる。
【０１６０】
ホルモンおよびホルモン類似体は、そのホルモンと癌が増殖することおよび/または増殖しないこととの間に関係がある癌の治療に有用な化合物である。新生物の治療に有用であると考えられているホルモンおよびホルモン類似体の例には、これに限定されるものではないが、小児急性白血病および悪性リンパ腫の治療に有用であるプレドニゾンおよびプレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイド;エストロゲン受容体が関与する副腎皮質癌およびホルモン依存性乳癌の治療に有用なアナストロゾール、レトラゾール(letrazole)、ボラゾール、およびエクセメスタンなどのアミノグルテチミドおよび他のアロマターゼ阻害剤;ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療に有用な酢酸メゲストロールなどのプロゲストリン(progestrin);前立腺癌および良性前立腺肥大の治療に有用な、エストロゲン、アンドロゲン、および抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、および5α-レダクターゼ、例えばフィナステリドおよびデュタステリドなど;ホルモン依存性乳癌の治療に有用なタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、およびヨードキシフェン(iodoxyfene)などの抗エストロゲン;ならびに前立腺癌を治療するための黄体形成ホルモン(LH)および/または卵胞刺激ホルモン(FSH)の放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)およびその類似体、例えば酢酸ゴセレリンおよびロイプロリドなどのLHRHアゴニストおよびアンタゴニストが含まれる。
【０１６１】
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を誘発する化学プロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書では、この変化は、細胞の増殖または分化である。本発明に有用なシグナル伝達阻害剤には、受容体型チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、SH2/SH3ドメイン遮断剤、セリン/トレオニン・キナーゼ、ホスホチジルイノシトール-3キナーゼ、ミオイノシトール・シグナリング、およびRas癌遺伝子の阻害剤が含まれる。
【０１６２】
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞成長の調節に関与する種々のタンパク質の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。そのようなタンパク質チロシンキナーゼは、受容体型または非受容体型キナーゼとして広く分類できる。
【０１６３】
受容体型チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびチロシンキナーゼ・ドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体型チロシンキナーゼは、細胞成長の調節に関与し、増殖因子受容体と呼ばれることもある。例えば過剰発現または突然変異によるこれらのキナーゼの多くの不適切な活性化または無制御な活性化、すなわち異常なキナーゼ増殖因子受容体活性は、無制御な細胞成長をもたらすことが示されている。したがって、そのようなキナーゼの異常な活性は、悪性組織増殖と関連している。そのため、そのようなキナーゼの阻害剤は、癌の治療方法を提供できる。増殖因子受容体には、例えば上皮増殖因子受容体(EGFr、ErbB2、およびErbB4)、血小板由来増殖因子受容体(PDGFr)、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)、免疫グロブリン様および上皮増殖因子相同ドメインを有するチロシンキナーゼ(TIE-2)、インスリン増殖因子-I受容体(IGF-I)、マクロファージ・コロニー刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、線維芽細胞増殖因子(FGF)受容体、Trk受容体(TrkA、TrkB、およびTrkc)、エフリン(eph)受容体、およびRET癌原遺伝子が含まれる。いくつかの増殖因子受容体の阻害剤は開発中であり、リガンド・アンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、およびアプタマーが含まれる。増殖因子受容体、および増殖因子受容体の機能を阻害する薬剤は、例えばKath,John C.、Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(6):803-818;Shawver等、DDT Vol 2、No.2 February 1997;およびLofts、F.J.等、「Growth Factor Receptors as Targets」、New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy、Workman、PaulおよびKerr,David編、CRC Press 1994、Londonに記載されている。
【０１６４】
増殖因子受容体型キナーゼではないチロシンキナーゼは、非受容体型チロシンキナーゼと呼ばれる。抗腫瘍剤の標的または潜在的標的である、本発明において有用な非受容体型チロシンキナーゼには、cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK(接着斑キナーゼ)、ブルトンチロシンキナーゼ、およびBer-Ablが含まれる。そのような非受容体型キナーゼ、および非受容体型チロシンキナーゼの機能を阻害する薬剤は、Sinh,S.およびCorey,S.J.(1999)Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8(5):465-80;ならびにBolen,J.B.、Brugge,J.S.(1997)Annual Review of Immunology.15:371-404に記載されている。
【０１６５】
SH2/SH3ドメイン遮断剤は、種々の酵素またはアダプター・タンパク質においてSH2またはSH3ドメイン結合を中断する薬剤であり、Pl3-K p85サブユニット、Srcファミリーキナーゼ、アダプター分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)、およびRas-GAPを含む。抗癌剤の標的としてのSH2/SH3ドメインは、Smithgall,T.E.(1995)Journal of Pharmacological and Toxicological Methods.34(3)125-32に記載されている。
【０１６６】
セリン/トレオニン・キナーゼの阻害剤には、Rafキナーゼ(Rafk)、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ(MEK)、および細胞外調節キナーゼ(ERK)の遮断剤を含むMAPキナーゼ・カスケード遮断剤;ならびにPKCのサブタイプ(アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオタ、ゼータ)、IkBキナーゼ・ファミリー(IKKa、IKKb)、PKBファミリーのキナーゼ、Aktキナーゼ・ファミリーのメンバー、およびTGFベータ受容体キナーゼの遮断剤を含むタンパク質キナーゼCファミリーのメンバーの遮断剤が含まれる。そのようなセリン/トレオニン・キナーゼおよびその阻害剤は、Yamamoto,T.、Taya,S.、Kaibuchi,K.(1999)Journal of Biochemistry.126(5)799-803;Brodt,P、Samani,A.、およびNavab,R.(2000)Biochemical Pharmacology、60.1101-1107;Massague,J.、Weis-Garcia,F.(1996)Cancer Surveys.27:41-64;Philip,P.A.およびHarris,A.L.(1995)Cancer Treatment and Research.78:3-27、Lackey,K.等、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(10)2000、223-226;ならびにMartinez-lacaci,L.等、Int.J.Cancer(2000)88(1)、44-52に記載されている。
【０１６７】
Pl3-キナーゼ、ATM、DNA-PK、およびKuの遮断剤を含むホスホチジルイノシトール-3キナーゼ・ファミリーのメンバーの阻害剤も、本発明との組合せにおいて有用である。そのようなキナーゼは、Abraham,R.T.(1996)Current Opinion in Immunology.8(3)412-8;Canman,C.E.、Lim,D.S.(1998)Oncogene 17(25)3301-3308;Jackson,S.P.(1997)International Journal of Biochemistry and Cell Biology.29(7):935-8;およびZhong,H.等、Cancer Res.(2000)60(6)、1541-1545に記載されている。
【０１６８】
さらに、ホスホリパーゼC遮断剤およびミオイノシトール類似体などのミオイノシトール・シグナリング阻害剤も、本発明との組合せにおいて有用である。そのようなシグナル阻害剤は、Powis,G.およびKozikowski A.(1994)New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy、Paul WorkmanおよびDavid Kerr編、CRC Press 1994、Londonに記載されている。
【０１６９】
本発明との組合せにおいて有用なシグナル伝達経路阻害剤の他のグループは、Ras癌遺伝子の阻害剤である。そのような阻害剤には、ファルネシル・トランスフェラーゼ、ゲラニル-ゲラニル・トランスフェラーゼ、およびCAAXプロテアーゼの阻害剤、ならびにアンチセンス・オリゴヌクレオチド、リボザイム、および免疫療法が含まれる。そのような阻害剤は、野生型突然変異体Rasを含有する細胞においてRas活性化を遮断し、それによって抗増殖因子として作用することが示されている。Ras癌遺伝子阻害は、Scharovsky,O.G.、Rozados,V.R.、Gervasoni,S.I.Matar,P.(2000)Journal of Biomedical Science.7(4)292-8;Ashby,M.N.(1998)、Current Opinion in Lipidology.9(2)99-102;およびBioChem.Biophys.Acta.(1989)1423(3):19-30に記載されている。
【０１７０】
上記のとおり、受容体型キナーゼ・リガンド結合に対する抗体も、シグナル伝達阻害剤として機能する可能性がある。このグループのシグナル伝達経路阻害剤には、受容体型チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用が含まれる。例えば、Imclone C225 EGFR特異的抗体(Green,M.C.等、Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors、Cancer Treat.Rev.、(2000)、26(4)、269-286を参照);Herceptin(登録商標)ErbB2抗体(Tyrosine Kinase Signaling in Breast Cancer:ErbB Family Receptor Tyrosine Kinases、Breast Cancer Res.、2000、2(3)、176-183を参照);および2CB VEGFR2特異的抗体(Brekken,R.A.等、Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a Monoclonal Anti-VEGF Antibody Blocks Tumor Growth in Mice、Cancer Res.(2000)60、5117-5124を参照)である。
【０１７１】
受容体型キナーゼ血管新生阻害剤も、本発明における使用が見出される可能性がある。血管新生関連VEGFRおよびTIE2の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関して上に記載されている(両方の受容体は受容体型チロシンキナーゼである)。他の阻害剤も、本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。例えば、VEGFR(受容体型チロシンキナーゼ)を認識しないが、リガンドに結合する抗VEGF抗体;血管新生を阻害するインテグリン(アルファv、ベータ3)の小分子阻害剤;エンドスタチンおよびアンジオスタチン(非RTK)もPLK阻害剤との組合せにおいて有用であることが示される可能性がある。
【０１７２】
免疫療法処方計画に用いられる薬剤も、式(I)の化合物との組合せにおいて有用である可能性がある。
【０１７３】
アポトーシス促進処方計画に用いられる薬剤(例えばbcl-2アンチセンス・オリゴヌクレオチド)も、本発明のとの組合せにおいて用いることができる。タンパク質のBcl-2ファミリーのメンバーは、アポトーシスを遮断する。したがって、bcl-2のアップレギュレーションは、化学療法抵抗性と関連している。上皮増殖因子(EGF)はbcl-2ファミリーの抗アポトーシスのメンバー(すなわちmcl-1)を刺激することが研究によって示されている。したがって、腫瘍におけるbcl-2の発現をダウンレギュレートするように設計された方策は、臨床上の利益が実証されており、現在はII/III相の試験中であり、すなわちGentaのG3139 bcl-2アンチセンス・オリゴヌクレオチドである。bcl-2のアンチセンス・オリゴヌクレオチド方策を用いるそのようなアポトーシス促進方策は、Water JS等、J.Clin.Oncol.18:1812-1823 (2000);およびKitada S等、Antisense Res.Dev.4:71-79(1994)に記載されている。
【０１７４】
細胞周期シグナリング阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ(CDK)およびその相互作用サイクリンは、真核細胞周期を経る進行を制御する。異なるサイクリン/CDK複合体の協調的活性化および不活性化は、細胞周期を経る正常な進行に必要である。いくつかの細胞周期シグナリング阻害剤は、開発中である。例えば、CDK2、CDK4、およびCDK6を含むサイクリン依存性キナーゼ、ならびにその阻害剤の例は、例えばRosania等、Exp.Opin.Ther.Patents 10(2):215-230(2000)に記載されている。
【０１７５】
一実施形態において、本発明の方法は、シグナル伝達経路阻害剤、特にゲフィニチブ(IRESSA(登録商標))と組み合わせて式(I)の化合物を動物に投与することを含む。
【０１７６】
それらの組合せを用いる方法および使用は、式(I)の化合物および他の化学療法/抗腫瘍剤を、任意の順序で連続的に、あるいは個別にまたは合剤医薬組成物として同時に投与することを含むことができる。同一の製剤に合わせるとき、2種の化合物は、安定であり、互いに、かつ製剤の他の成分と適合性でなければならず、投与用に製剤化できることが理解される。個別に製剤化されるとき、2種の化合物は、そのような化合物に関して当分野で知られている様式で、任意の好都合な製剤として提供することができる。
【０１７７】
式(I)の化合物が化学療法剤と組み合わせて用いられるとき、各化合物の用量は、その化合物が単独で用いられるときとは異なる可能性がある。適切な用量は、当分野の技術者に容易に認識される。式(I)の化合物および治療上活性な他の薬剤の適切な用量、ならびに投与の相対的なタイミングは、所望の組合せの治療効果が得られるように選択され、担当臨床医の専門知識および裁量の範囲内である。
【０１７８】
式(I)の化合物は、以下のスキーム1に概説した方法によって、都合よく調製することができる。
【化２２】
2006505522.tif 000024
【０１７９】
式中、
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)OR8、-C(O)N(R7)-R2-OR8、-C(O)N(R7)-Ph、-C(O)N(R7)-R2-Ph、-C(O)N(R7)C(O)R8、-C(O)N(R7)CO2R8、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R8、-R2-OR7、-R2-O-C(O)R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(S)N(R7)-Ph、-C(S)N(R7)-R2-Ph、-R2-SR7、-C(=NR7)NR7R8、-C(=NR7)N(R8)-Ph、-C(=NR7)N(R8)-R2-Ph、-R2-NR7R8、-CN、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2N(R7)-Ph、-S(O)2N(R7)-R2-Ph、-NR7R8、N(R7)-Ph、-N(R7)-R2-Ph、-N(R7)-SO2R8、およびHetからなる群から選択され、
Phは、フェニルであり、ハロ、アルキル、-OH、-R2-OH、-O-アルキル、-R2-O-アルキル、-NH2、-N(H)アルキル、-N(アルキル)2、-CN、および-N3からなる群から選択された置換基で1から3回、場合によって置換されていてもよく、
Hetは、N、O、およびSから選択された1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する5〜7員複素環、あるいはN、O、およびSから選択された1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールであり、ハロ、アルキル、オキソ、-OH、-R2-OH、-O-アルキル、-R2-O-アルキル、-NH2、-N(H)アルキル、-N(アルキル)2、-CN、および-N3からなる群から選択された置換基でそれぞれ1から2回、場合によって置換されたていてもよく、
Q1は、式-(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3の基であり、
a、b、およびcは、同じであるかまたは異なっており、それぞれ独立して0または1であって、aまたはbの少なくとも1つは1であり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
Q2は、式-(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4の基であるか、あるいは
2つの隣接するQ2基は、アルキル、アルケニル、-OR7、-S(O)fR7、および-NR7R8からなる群から選択され、それらが結合している炭素原子と共に、C5-6シクロアルキル、C5-6シクロアルケニル、フェニル、N、O、およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を有する5〜7員複素環、あるいはN、O、およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールを形成し、
aa、bb、およびccは、同じであるかまたは異なっており、それぞれ独立して0または1であり、
Y1およびY2はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-、および-N(R7)C(O)N(R7)-からなる群から独立して選択され、
R2はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から独立して選択され、
R3およびR4はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3、および式(ii)： 
【化２３】
2006505522.tif 000025
【０１８０】
（式中、
環Aは、C5-10シクロアルキル、C5-10シクロアルケニル、アリール、N、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員複素環、ならびにN、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、
dはそれぞれ、0または1であり、
eは、0、1、2、3、または4であり、
R6はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ph、Het、-CH(OH)-R2-OH、-C(O)R7、-CO2R7、-CO2-R2-Ph、-CO2-R2-Het、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)C(O)R7、-C(O)N(R7)CO2R7、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR8、=O、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)Ph、-OC(O)Het、-OC(O)NR7R8、-O-R2-S(O)2R7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2Ph、-S(O)2Het、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)CO2R8、-N(R7)-R2-CO2R8、-N(R7)C(O)NR7R8、-N(R7)-R2-C(O)NR7R8、-N(R7)C(O)Ph、-N(R7)C(O)Het、-N(R7)Ph、-N(R7)Het、-N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8、-N(R7)C(O)N(R7)Ph、-N(R7)C(O)N(R7)Het、-N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het、-N(R7)S(O)2R8、-N(R7)-R2-S(O)2R8、-NO2、-CN、および-N3からなる群から独立して選択される）
の基からなる群からそれぞれ独立して選択され、
bは1であり、cは0であるようにQ1が定義されるとき、R3は、ハロ、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、または-N3ではなく、
bbは1であり、ccは0であるようにQ2が定義されるとき、R4は、ハロ、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、または-N3ではなく、
R5は、H、ハロ、アルキル、シクロアルキル、OR7、-S(O)fR7、-NR7R8、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR7R8、および-NHS(O)2R7からなる群から選択され、
fは、0、1、または2であり、
R7はそれぞれ、かつR8はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R10は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、および適切なカルボン酸保護基からなる群から選択される。
【０１８１】
一般に、式(I)の化合物(スキーム1に関連して上に定義したすべての式およびすべての変形)を調製する方法は、
a)式(III)の化合物を式(IV)の化合物と反応させて、式(I)の化合物を調製するステップ、
b)場合によって、式(I)の化合物を、薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体に変換するステップ、および
c)場合によって、式(I)の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体を、式(I)の異なる化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体に変換するステップを含む。
【０１８２】
より詳細には、式(I)の化合物は、式(IV)の化合物を式(III)の化合物と反応させて、式(I-A)の化合物を調製することによって調製できる。
【化２４】
2006505522.tif 000026
【０１８３】
式中、すべての可変記号は、スキーム1に関して定義したとおりである。
【０１８４】
式(I-A)の化合物は、以下に記載の技法および当分野で慣例的な技法を用いて、薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体に変換することができ、あるいは式(I)の異なる化合物、または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体に変換することができる。
【０１８５】
式(III)の化合物と式(IV)の化合物との反応は、典型的に、室温で不活性溶媒中で行われる。典型的に、2モル当量の式(III)の化合物を、1モル当量の式(IV)の化合物と合わせる。この反応の適切な不活性溶媒の例には、これに限定されるものではないが、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、およびトルエンが含まれる。
【０１８６】
式(IV)の化合物は、式(V)の化合物を塩化スルフリルと反応させることによって調製できる。
【化２５】
2006505522.tif 000027
【０１８７】
式中、すべての可変記号は、スキーム1に関連して定義したとおりである。
【０１８８】
式(V)の化合物は、市販され入手可能であるか、または当分野の通常の知識を用いて調製できる。典型的に、室温での式(V)の化合物と塩化スルフリルとの反応によって、式(IV)の化合物が提供される。所望であれば、過剰の塩化スルフリルを用いることができる。適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、クロロホルム、ジクロロメタン、およびトルエンが含まれる。Corral,C.;Lissavetzky,J.Synthesis 847-850(1984)を参照されたい。
【０１８９】
式(III)の化合物は、いくつかの方法で調製できる。一方法によれば、式(III)の化合物は、以下のスキーム2に従って調製される。
【化２６】
2006505522.tif 000028
【０１９０】
式中、すべての可変記号は、スキーム1に関連して定義したとおりである。
【０１９１】
一般に、式(III)の化合物(スキーム1に関連して上に定義したすべての式およびすべての変形)を調製するこの方法は、
a)式(VII)の化合物を還元して、式(VIII)の化合物を調製するステップ、および
b)式(VIII)の化合物を環形成試薬と反応させて、式(III)の化合物を調製するステップを含む。
【０１９２】
上記のステップの順序は本発明の実施に重要ではなく、この方法は、当分野の技術者の知識に基づいて、任意の適切な順序でこれらのステップを行うことにより実施することができる。
【０１９３】
より詳細には、式(III)の化合物は、式(VIII)の化合物を環形成試薬と反応させることによって調製できる。いくつかの環形成試薬をこの方法のステップに用いることができる。一実施形態において、式(III-A)の化合物(すなわち、R5がHまたはアルキルである式(III)の化合物)は、式(VIII)の化合物を式(IX)の環形成試薬と反応させることによって調製される。
【化２７】
2006505522.tif 000029
【０１９４】
式中、R11はHまたはアルキルであり、他のすべての可変記号は、スキーム1に関連して定義したとおりである。
【０１９５】
この反応は、通常の技法を用いて行うことができる。White,A.等、J.Med.Chem.43:4084-4097(2000);Jiang,J.-L.等、Synthetic Comm.28:4137-4142(1998);Tanaka,A.等、Chem.Pharm.Bull.42:560-569(1994);Tian,W.等、Synthesis 12:1283-1286(1992);Buckle,D.R.等、J.Med.Chem.30:2216-2221(1987);およびRaban,M.等、J.Org.Chem.50:2205-2210(1985)を参照されたい。この反応は、無溶媒または適切な溶媒中で行うことができる。この反応は、場合によって、約50から約230℃の温度に加熱することができる。この反応は、典型的に、過剰の式(IX)の化合物を用いて行われる。追加の酸を用いることができる。
【０１９６】
適切な酸の例には、これに限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、およびトリフルオロメタンスルホン酸が含まれる。この反応に適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびアセトニトリルが含まれる。式(IX)の化合物は、市販され入手可能である。
【０１９７】
式(VIII)の化合物は、式(VII)の化合物を還元することによって調製することができる。
【化２８】
2006505522.tif 000030
【０１９８】
式中、すべての可変記号は、スキーム1に関連して定義したとおりである。
【０１９９】
この還元は、通常の技法および還元剤を用いて行うことができる。Rangarajan,M.等、Bioorg.Med.Chem.8:2591-2600(2000);White,A.W.等、J.Med.Chem.43:4084-4097(2000);Silvestri,R.等、Bioorg.Med.Chem.8:2305-2309(2000);Nagaraja,D.等、Tetrahedron Lett.40:7855-7856(1999);Jung,F.等、J.Med.Chem.34:1110-1116(1991);Srivastava,R.P.等、Pharmazie 45:34-37(1990);Hankovszky,H.O.等、Can.J.Chem.67:1392-1400(1989);Ladd,D.L.等、J.Org.Chem.53:417-420(1988);Mertens,A.等、J.Med.Chem.30:1279-1287(1987);およびSharma,K.S.等、Synthesis 4:316-318(1981)を参照されたい。この反応に適切な還元剤の例には、これに限定されるものではないが、パラジウムと水素、パラジウムとギ酸アンモニウム、酸化白金と水素、ニッケルと水素、二塩化スズ、鉄と酢酸、アルミニウムと塩化アンモニウム、ボラン、二チオン酸ナトリウム、ならびにヒドラジンが含まれる。この反応は、場合によって、約50から約120℃に加熱することができる。この反応に適切な溶媒は多様であり、これに限定されるものではないが、水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンが含まれる。
【０２００】
式(VII)の化合物は、いくつかの方法で調製することができる。一実施形態において、式(VII)の化合物は、式(VI)の化合物をアンモニアと反応させることによって調製される。
【化２９】
2006505522.tif 000031
【０２０１】
式中、すべての可変記号は、スキーム1に関連して定義したとおりである。
【０２０２】
この反応は、通常の技法を用いて行うことができる。Silvestri,R.等、Bioorg.Med.Chem.8:2305-2309(2000);Hankovszky,H.O.等、Can.J.Chem.67:1392-1400(1989);Nasielski-Hinkens,R.等、Heterocycles 26:2433-2442(1987);Chu,K.Y.等、J.Chem.Soc.、Perkin Trans.1 10:1194-1198(1978)を参照されたい。この反応は、典型的に、過剰のアンモニアを用いて行われ、場合によって、約50から約100℃の温度に加熱することができる。この反応に適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、および1,2-ジメトキシエタンが含まれる。
【０２０３】
式(VI)の化合物は、市販され入手可能であるか、または通常の技法および試薬を用いて調製することができる。
【０２０４】
他の実施形態において、式(VII)の化合物は、ニトロ化条件下で式(X)の保護化合物を反応させて、式(VII)の保護化合物(すなわちVII-A)を調製し、その後、式(VII-A)の化合物から保護基を除去することによって調製できる。
【化３０】
2006505522.tif 000032
【０２０５】
式中、PGは保護基であり、他のすべての可変記号はスキーム1に関連して定義したとおりである。
【０２０６】
アニリンの保護は、当分野の技術者によく知られている一般的な変換である。Kocienski,P.J.Protecting Groups、Georg Thieme Verlag、Stuttgart、1994;およびGreene,T.W.、Wuts,P.G.M.Protecting Groups in Organic Synthesis(第2版)、J.Wiley and Sons、1991を参照されたい。この適用に適切な保護基には、これに限定されるものではないが、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、2-(リメチルシリル)エトキシカルボニル、フェニルスルホニル、およびp-トルエンスルホニルが含まれる。試薬および条件は、特定の保護基の性質に応じて多様である。いくつかの典型的な試薬には、これに限定されるものではないが、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸アリル、4-ニトロフェニル2-(トリメチルシリル)エチルカーボネート、塩化フェニルスルホニル、および塩化p-トルエンスルホニルが含まれる。場合によって、ある種の塩基の添加が必要とされる。適切な塩基の例には、これに限定されるものではないが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリアルキルアミン、ピリジン、およびカリウムt-ブトキシドが含まれる。これらの変換に適切な溶媒には、これに限定されるものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸、メタノール、エタノール、水、トルエン、およびジエチルエーテルが含まれる。
【０２０７】
アニリンのニトロ化も文献に十分に示されており、前述の反応は、それらの通常の技法を用いて行うことができる。Wissner,A.等、J.Med.Chem.46:49-63(2003);Duggan,S.A.等、J.Org.Chem.66:4419-4426(2001);Clews,J.等、Tetrahedron 56:8735-8746(2000);およびKagechika,H.、J.Med.Chem.31:2182-2192(1988)を参照されたい。ニトロ化は、多様なニトロ化試薬を用いて行うことができ、これに限定されるものではないが、70%硝酸水溶液、赤煙硝酸、硝酸アンモニウムとトリフルオロ酢酸無水物、ならびに硝酸カリウムとトリフルオロメタンスルホン酸が含まれる。この反応は典型的に室温で行われるが、場合によって、いくつかの例においては約40から約100℃の温度に加熱してもよい。適切な溶媒には、これに限定されるものではないが、酢酸、硫酸、無水酢酸、ジクロロメタン、およびクロロホルムが含まれる。
【０２０８】
このニトロ化によって、式(VII-A)の化合物(すなわち式(VII)の保護化合物)が得られる。式(VII)の化合物を得るためのアニリン保護基の開裂は、多くの異なる通常の方法によって行うことができる。Kocienski,P.J.Protecting Groups、Georg Thieme Verlag、Stuttgart、1994;およびGreene,T.W.、Wuts,P.G.M.Protecting Groups in Organic Synthesis(第2版)、J.Wiley and Sons、1991を参照されたい。
【０２０９】
式(X)の化合物は、対応するアニリンに保護基を導入することによって調製することができる。そのようなアニリンは市販され入手可能であるか、または通常の技法を用いて調製することができる。
【０２１０】
式(III-A)の化合物は、場合によって、式(III-B)の化合物に変換することができる。この変換は、式(III-A)の化合物をハロゲン化して、式(III-B)の化合物を調製することによって達成することができる。
【化３１】
2006505522.tif 000033
【０２１１】
式中、X1はハロ(特にCl、Br、またはI)であり、他のすべての可変記号は、スキーム1に関連して定義したとおりである。
【０２１２】
この種の変換は、文献に十分に示されている。Taylor,E.C.等、J.Org.Chem.56:6937-6939(1991);Mistry,A.G.等、Tetrahedron Lett.27:1051-1054(1986);およびApen,P.G.等、Heterocycles 29:1325-1329(1989)を参照されたい。適切なハロゲン化剤には、これに限定されるものではないが、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド、塩素、臭素、およびヨウ素が含まれる。適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびアセトンが含まれる。
【０２１３】
式(III-B)の化合物は、式(VIII)の化合物から直接調製することもできる。この方法は、i)式(VIII)の化合物をホスゲンまたはホスゲン等価化合物と反応させて、式(XII)の化合物を調製するステップ、およびii)式(XII)の化合物をリンのオキシハロゲン化物と反応させて、式(III-B)の化合物を調製するステップを含む。
【化３２】
2006505522.tif 000034
【０２１４】
式中、
R12はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、Cl、メトキシ、エトキシ、トリクロロメトキシ、アミノ、およびN-イミダゾリルからなる群から独立して選択され、
X1は、ハロ(特にCl、Br、またはI、より詳細にはClまたはBr)であり、
他のすべての可変記号は、スキーム1に関連して定義したとおりである。
【０２１５】
ホスゲンまたはホスゲン等価化合物は、環形成試薬であり、典型的に上に示した式(XI)の化合物である。式(XI)のホスゲンおよびホスゲン等価化合物は、市販され入手可能である。適切な式(XI)の化合物の例には、これに限定されるものではないが、ホスゲン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、1,1'-カルボニルジイミダゾール、尿素、トリホスゲンが含まれる。式(VIII)の化合物とホスゲンまたはホスゲン等価化合物との反応は、通常の技法を用いて行うことができる。Silvestri,R.等、Bioorg.Med.Chem.8:2305-2309(2000);Wright,J.L.等、J.Med.Chem.43:3408-3419(2000);Penieres,G.C.等、Synthetic Comm.30:2191-2195(2000);およびVon der Saal,W.等、J.Med.Chem.32:1481-1491(1989)を参照されたい。この反応は、典型的に、不活性溶媒中または無溶媒で行われる。この反応は、場合によって、約50から約250℃の温度に加熱することができる。この反応に、適切な塩基を任意に追加することが望ましい可能性がある。そのような塩基の例には、これに限定されるものではないが、トリアルキルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、および二炭酸ナトリウムが含まれる。この反応に適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、およびアセトンが含まれる。
【０２１６】
式(III-B)の化合物を調製するための、式(XII)の化合物とリンのオキシハロゲン化物との反応は、通常の技法を用いて行うことができる。Blythin,D.J.等、J.Med.Chem.29:1099-1113(1986);およびCrank,G.、Aust.J.Chem.35:775-784(1982)を参照されたい。適切な試薬の例には、これに限定されるものではないが、オキシ塩化リンおよびオキシ臭化リンが含まれる。適切な溶媒には、これに限定されるものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、およびトルエンが含まれる。約50から約150℃の範囲で任意に加熱を行うことができる。
【０２１７】
任意の方法で調製された式(III-B)の化合物は、場合によって、式HNR7R8のアミンと反応させることによって、式(III-C)の化合物に変換することができる。
【化３３】
2006505522.tif 000035
【０２１８】
式中、すべての可変記号は、上に定義したとおりである。
【０２１９】
式(III-C)の化合物の化合物を調製するための、式(III-B)のハロ置換ベンズイミダゾールとアミンとの反応は、通常の技法を用いて行うことができる。Alcalde,E.等、J.Org.Chem.56:4233-4238(1991);Katsushima,T.等、J.Med.Chem.33:1906-1910(1990);Young,R.C.等、J.Med.Chem.33:2073-2080(1990);Iemura,R.等、J.Med.Chem.29:1178-1183(1986);およびBenassi,R.等、J.Chem.Soc.,Perkin Trans.2 10:1513-1521(1985)を参照されたい。所望であれば、酸触媒を用いることができる。適切な酸触媒の例には、これに限定されるものではないが、塩酸およびp-トルエンスルホン酸が含まれる。この反応は、場合によって、約50から約220℃の温度に加熱することができる。この反応に適切な溶媒には、これに限定されるものではないが、水、エタノール、イソプロパノール、1-メチル-2-ピロリジノン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン、およびテトラヒドロフランが含まれる。
【０２２０】
他の実施形態において、式(III-D)の化合物(すなわち、R5がHまたはアルキルである式(III)の化合物)は、以下のスキーム3に概説した方法に従って調製される。
【化３４】
2006505522.tif 000036
【０２２１】
式中、R13はHまたはアルキルであり、他のすべての可変記号は、スキーム1に関連して定義したとおりである。
【０２２２】
一般に、式(III-D)の化合物(スキーム1に関連して上に定義したすべての式およびすべての変形)を調製するこの方法は、
a)式(XIII)の化合物を適切なアシル化剤と反応させて、式(XIV)の化合物を調製するステップ、
b)式(XIV)の化合物をニトロ化条件下で反応させて、式(XV)の化合物を調製するステップ、
c)式(XV)の化合物を還元して、式(XVI)の化合物を調製するステップ、および
d)式(XVI)の化合物を環化して、式(III-D)の化合物を調製するステップを含む。
【０２２３】
上記のステップの順序は本発明の実施に重要ではなく、この方法は、当分野の技術者の知識に基づいて、任意の適切な順序でこれらのステップを行うことにより実施することができる。
【０２２４】
より詳細には、式(III-D)の化合物は、式(XVI)の化合物を環化することによって調製できる。
【化３５】
2006505522.tif 000037
【０２２５】
式中、すべての可変記号は、スキーム1〜3に関連して定義したとおりである。
【０２２６】
この種の環化反応は、文献に十分に示されている。Brana,M.F.等、J.Med.Chem.45:5813-5816(2002);Fonseca,T.等、Tetrahedron 57:1793-1799(2001);White,A.W.等、J.Med.Chem.43:4084-4097(2000);およびTamura,S.Y.等、Biorg.Med.Chem.Lett.7:1359-1364(1997)を参照されたい。この反応は、無溶媒または適切な溶媒中で行うことができる。この反応は、場合によって、約50から約200℃の温度に加熱することができる。典型的に、過剰の適切な酸を用いる。適切な酸の例には、これに限定されるものではないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、およびp-トルエンスルホン酸ピリジニウムが含まれる。場合によって、脱水試薬を用いることもできる。適切な脱水試薬の例には、これに限定されるものではないが、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、五酸化リン、および分子ふるいが含まれる。適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、および水が含まれる。
【０２２７】
式(XVI)の化合物は、式(XV)の化合物を還元することによって調製することができる。
【化３６】
2006505522.tif 000038
【０２２８】
式中、すべての可変記号は、スキーム1〜3に関連して定義したとおりである。
【０２２９】
この還元は、通常の技法および還元剤を用いて行うことができる。Rangarajan,M.等、Bioorg.Med.Chem.8:2591-2600(2000);White,A.W.等、J.Med.Chem.43:4084-4097(2000);Silvestri,R.等、Bioorg.Med.Chem.8:2305-2309(2000);Nagaraja,D.等、Tetrahedron Lett.40:7855-7856(1999);Jung,F.等、J.Med.Chem.34:1110-1116(1991);Srivastava,R.P.等、Pharmazie 45:34-37(1990);Hankovszky,H.O.等、Can.J.Chem.67:1392-1400(1989);Ladd,D.L.等、J.Org.Chem.53:417-420(1988);Mertens,A.等、J.Med.Chem.30:1279-1287(1987);およびSharma,K.S.等、Synthesis 4:316-318(1981)を参照されたい。この反応に適切な還元剤の例には、これに限定されるものではないが、パラジウムと水素、パラジウムとギ酸アンモニウム、酸化白金と水素、ニッケルと水素、二塩化スズ、鉄と酢酸、アルミニウムと塩化アンモニウム、ボラン、二チオン酸ナトリウム、ならびにヒドラジンが含まれる。この反応は、場合によって、約50から約120℃に加熱することができる。この反応に適切な溶媒は多様であり、これに限定されるものではないが、水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンが含まれる。
【０２３０】
式(XV)の化合物は、式(XIV)の化合物をニトロ化条件下で反応させることによって調製することができる。
【化３７】
2006505522.tif 000039
【０２３１】
式中、すべての可変記号は、スキーム1〜3に関連して定義したとおりである。
【０２３２】
ニトロ化条件下での式(XIV)の化合物の反応は、式(X)の化合物のニトロ化に関して上に記載したものと同じ様式で行うことができる。
【０２３３】
式(XIV)の化合物は、式(XIII)の化合物をアシル化することによって調製することができる。
【化３８】
2006505522.tif 000040
【０２３４】
式中、すべての可変記号は、スキーム1〜3に関連して定義したとおりである。
【０２３５】
アニリンのアシル化は、当分野の技術者によく知られている通常の変換であり、そのような通常のアシル化技法を、前述の反応を行うために用いることができる。Larock,R.C.Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers,Inc.、New York、pp.972-976、979、981(1989)を参照されたい。このアシル化反応は、典型的に、カップリング試薬の存在下、酸ハロゲン化物、酸無水物、またはカルボン酸などのアシル化剤を用いて行われる。適切なカップリング試薬の例には、これに限定されるものではないが、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、およびN,N'-カルボニルジイミダゾールが含まれる。適切な溶媒には、これに限定されるものではないが、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、1,2-ジメトキシエタン、および1-メチル-2-ピロリジノンが含まれる。式(XIII)のアニリンは、市販され入手可能であるか、または市販され入手可能な材料から通常の技法を用いて容易に調製される。
【０２３６】
当分野の技術者に明らかなように、式(I)の化合物は、当分野でよく知られている技法を用いて、式(I)の別の化合物に変換することができる。例えば、式(I-A)の化合物は、場合によって、スキーム4に概説する方法に従って式(I-B)または(I-C)の化合物に変換することができる。
【化３９】
2006505522.tif 000041
【０２３７】
式中、
Q3は、式-(R2)a-(Y3)j-(R2)c-R3の基であり、
jは、0または1であり、
Y3は、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-、および-N(R7)C(O)N(R7)-からなる群から選択され、
LGは、適切な脱離基であり、
他のすべての可変記号は、上のスキーム1に関連して定義したとおりである。
【０２３８】
一般に、式(I-B)の化合物を調製する方法は、
a)式(I-A)の化合物を塩基および式(XVIII)の化合物と反応させて、式(I-B)の化合物を調製するステップ、または
b)式(I-A)の化合物をMitsunobu条件下で式(IXX)の化合物と反応させて、式(I-B)の化合物を調製するステップを含む。
【０２３９】
より詳細には、式(I-B)の化合物は、式(I-A)の化合物を式(XVIII)の化合物と反応させることによって調製できる。式(XVIII)の化合物は、市販され入手可能であるか、または当分野の通常の知識を用いて調製できる。この反応は、適切な塩基の存在下、好都合には室温で、不活性溶媒中で行うことができる。式(I-A)の化合物と式(XVIII)の化合物は等モル量で存在することができるが、所望であれば、わずかに過剰の式(XVIII)の化合物を用いることができる。この反応に適切な塩基の例には、これに限定されるものではないが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、および水素化カリウムが含まれる。この反応に適切な不活性溶媒の例には、これに限定されるものではないが、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、および1,2-ジメトキシエタンが含まれる。
【０２４０】
他の実施形態において、式(I-B)の化合物は、式(I-A)の化合物を式(IXX)の化合物と反応させることによって調製できる。式(IXX)の化合物は、市販され入手可能であるか、または当分野の通常の知識を用いて調製できる。この反応は、標準的なMitsunobu条件下、不活性溶媒中で行われる。Hughes,D.L.、Org.React.42:335-656(1992);およびMitsunobu,O.、Synthesis 1-28(1981)を参照されたい。典型的に、式(I-A)の化合物、式(IXX)の化合物、トリアリールホスフィン、およびアゾジカルボン酸ジアルキルを合わせて室温で反応させる。適切なトリアリールホスフィンの例には、これに限定されるものではないが、トリフェニルホスフィン、トリ-p-トリルホスフィン、およびトリメシチルホスフィンが含まれる。適切なアゾジカルボン酸ジアルキルの例には、これに限定されるものではないが、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、およびアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチルが含まれる。この反応に適切な不活性溶媒の例には、これに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジクロロメタン、およびトルエンが含まれる。
【０２４１】
式(I-A)の化合物は、以下のスキーム5に従って式(I-C)の化合物に変換することもできる。
【化４０】
2006505522.tif 000042
【０２４２】
式中、Mは、-B(OH)2、-B(OR14)2、-Sn(R14)2、Zn-ハロ、Zn-R14、Mg-ハロ、Cu-ハロ、Cu-R14であって、R14は、アルキルまたはシクロアルキルであり、他のすべての可変記号は、上のスキーム1〜4に関連して定義したとおりである。
【０２４３】
一般に、式(I-C)の化合物を調製する方法は、
a)式(I-A)の化合物を適切なトリフレート化試薬と反応させて、式(XX)の化合物を調製するステップ、および
b)式(XX)の化合物を、パラジウム(0)触媒を用いて、式(XXI)、(XXII)、および(XXIII)の化合物からなる群から選択された化合物とカップリングして、式(I-C)の化合物を調製するステップを含む。
【０２４４】
より詳細には、式(I-C)の化合物は、式(XX)の化合物をパラジウム(0)触媒を用いて、式(XXI)、(XXII)、および(XXIII)の化合物からなる群から選択された化合物と反応させることによって調製できる。この反応は、パラジウム(0)の存在下、不活性溶媒中で行うことができる。この反応は、場合によって、約50から約150℃の温度に加熱することができる。典型的に、この反応は、等モル量の式(XX)の化合物を、式(XXI)、(XXII)、および(XXIII)の化合物からなる群から選択された等モル量の化合物と反応させることによって行われる。パラジウム(0)触媒は、典型的に、式(XX)の化合物に対して1〜10モルパーセント存在する。適切なパラジウム触媒の例には、これに限定されるものではないが、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)が含まれる。パラジウム(II)源を用いて、in situでパラジウム(0)触媒を生成することもできる。適切なパラジウム(II)源の例には、これに限定されるものではないが、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(II)、および二塩化パラジウム(II)ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)が含まれる。この反応に適切な溶媒には、これに限定されるものではないが、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、1,2-ジメトキシエタン、および1-メチル-2-ピロリジノンが含まれる。所望であれば、添加剤として塩基およびホスフィンをこの反応に加えることができる。適切な塩基の例には、これに限定されるものではないが、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、およびトリアルキルアミンが含まれる。適切なホスフィン添加剤の例には、これに限定されるものではないが、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、ジフェニルホスフィノエタン、および2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチルが含まれる。式(XXI)、(XXII)、および(XXIII)の化合物は、商業的供給源から得ることができ、また別な化合物として調製することができ、または当分野の通常の知識を用いて、in situで生成することができる。Luker,T.J.等、Tetrahedron Lett.41:7731-7735(2000);Yin,J.等、Org.Lett.2:1101-1104(2000);Wolfe,J.P.等、Can.J.Chem.78:957-962(2000);Littke,A.F.等、J.Am.Chem.Soc.122:4020-4028(2000);Hundertmark,T.等、Org.Lett.2:1729-1731(2000);Buchwald,S.L.、Acc.Chem.Res.31:805-818(1998);Suzuki,A.J.Organomet.Chem.576:147-168(1999);Negishi,E.J.Organomet.Chem.576:179-194(1999);Stanforth,S.P.、Tetrahedron 54:263-303(1998);Littke,A.F.、Angew.Chem.,Int.Ed.37:3387-3388(1999);およびThorand,S.等、J.Org.Chem.63:8551-8553(1998)を参照されたい。
【０２４５】
式(XX)の化合物は、適切なトリフレート化試薬を用いて、式(I-A)の化合物から調製できる。この反応は、典型的に、塩基およびアルコールをトリフレートに変換する目的で設計された試薬(すなわち、トリフレート化試薬)を用いて、不活性溶媒中で行われる。適切な塩基の例には、これに限定されるものではないが、炭酸ナトリウム、トリアルキルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、およびリチウムビス(トリメチルシリル)アミドが含まれる。この反応は、好ましくは、約0から約25℃の温度で行われる。この反応に適切なトリフレート化試薬の例には、これに限定されるものではないが、無水トリフルオロメタンスルホン酸、塩化トリフルオロメタンスルホニル、およびN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドが含まれる。この反応に適切な不活性溶媒には、これに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、クロロホルム、ジエチルエーテル、およびジオキサンが含まれる。
【０２４６】
式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換する方法の他の例として、式(I-A)、(I-B)、または(I-C)(まとめて式(I-D)の化合物と称する)の化合物は、式(I)の異なる化合物に変換することができる。
【化４１】
2006505522.tif 000043
【０２４７】
式中、
R1は、-CO2R10以外であり、
他のすべての可変記号は、スキーム1〜5に関連して定義したとおりである。
【０２４８】
式(I-D)の化合物を式(I)の異なる化合物に変換するために、所望である式(I)の特定の化合物に応じて、通常の技法を用いるいくつかの方法を利用できる。例えば、一方法によれば、式(I-D)の化合物は、カルボン酸保護基を除去することによって式(I-E)の化合物に変換できる。
【化４２】
2006505522.tif 000044
【０２４９】
式中、すべての可変記号は、スキーム1〜5に関連して定義したとおりである。
【０２５０】
この変換を行うために、いくつかの選択肢がある。適切な条件の例には、これに限定されるものではないが、R1が-CO2Meである塩基性加水分解、R1が-CO2t-Buであるプロトン酸による脱保護、R1が-CO2CH2CH=CH2であるパラジウム(0)触媒下での脱保護、R1が-CO2CH2CH2Si(CH3)3であるフッ化テトラブチルアンモニウムによる脱保護、およびR1がCO2CH2Phである水素化分解が含まれる。多様なR10の定義を有する化合物に適切な他の条件は、当分野の技術者に明らかである。保護基および脱保護条件の選択は、当分野の技術者に明らかであり、この問題に関する詳細な情報は文献から入手できる。Kocienski,P.J.Protecting Groups、Georg Thieme Verlag、Stuttgart、1994;およびGreene,T.W.、Wuts,P.G.M.Protecting Groups in Organic Synthesis(第2版)、J.Wiley and Sons、1991を参照されたい。
【０２５１】
式(I-E)の化合物は、加熱によって、式(I-F)の化合物にさらに変換することができる。
【化４３】
2006505522.tif 000045
【０２５２】
式中、すべての可変記号は、スキーム1〜5に関連して定義したとおりである。
【０２５３】
この反応は、不活性溶媒中で行うことができる。典型的に、この反応は、約80から約120℃の温度に加熱される。この反応に適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、酢酸、プロピオン酸、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、ジオキサン、およびトルエンが含まれる。
【０２５４】
式(I-E)の化合物は、式HNR7R8のアミンによる通常のアミド結合カップリング反応を用いて、式(I-G)の化合物にさらに変換することができる。
【化４４】
2006505522.tif 000046
【０２５５】
式中、すべての可変記号は、スキーム1〜5に関連して定義したとおりである。
【０２５６】
この反応は、市販され入手可能な種々のカップリング試薬を用いて、不活性溶媒中で行うことができる。適切なカップリング試薬には、これに限定されるものではないが、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、1,1'-カルボニルジイミダゾール、およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが含まれる。他の適切なカップリング試薬は、当分野の技術者には容易に明らかとなる。このカルボン酸は、場合によって、対応する酸塩化物に変換し、次いで、式HNR7R8のアミンで処理することができる。そのような酸塩化物の反応に適切な試薬には、これに限定されるものではないが、塩化オキサリル、塩化チオニル、および1-クロロ-N,N,2-トリメチル-1-プロペニルアミンが含まれる。場合によって、このカップリング反応に塩基を加えることができる。この反応は、場合によって、約40から約100℃の温度への加熱を要する可能性がある。適切な塩基には、これに限定されるものではないが、トリアルキルアミン、ピリジン、および4-(ジメチルアミノ)ピリジンが含まれる。この反応に適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、およびジクロロエタンが含まれる。
【０２５７】
別の実施形態において、式(I-G')の化合物は、式(I-D)の化合物から直接調製される。
【化４５】
2006505522.tif 000047
【０２５８】
式中、すべての可変記号は、スキーム1〜5に関連して定義したとおりである。
【０２５９】
この反応は、典型的に、過剰のアンモニアを用いて密閉容器で行われる。この反応は、典型的に、約50から約120℃の温度に加熱される。この反応に適切な溶媒には、これに限定されるものではないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、およびジオキサンが含まれる。
【０２６０】
式(I-G')の化合物の脱水を用いて、式(I-H)の化合物を調製することができる。
【化４６】
2006505522.tif 000048
【０２６１】
式中、すべての可変記号は、スキーム1〜5に関連して定義したとおりである。
【０２６２】
脱水反応は、種々の試薬を用いて行うことができる。適切な脱水試薬には、これに限定されるものではないが、塩化チオニル、トリフルオロ酢酸無水物、オキシ塩化リン、五酸化リン、およびN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドが含まれる。この反応は、場合によって、約50から約150℃の温度に加熱することができる。この反応に適切な溶媒には、これに限定されるものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、およびジクロロエタンが含まれる。
【０２６３】
式(I-J)の化合物は、a)N,O-ジメチルヒドロキシルアミンとのカップリングによって、式(I-E)の化合物を式(I-I)の化合物に変換するステップ、およびb)式(I-I)の化合物を式M1-R7の求核試薬と反応させるステップを含む2ステップの変換工程によって調製することができる。
【化４７】
2006505522.tif 000049
【０２６４】
式中、
M1は、Li、Mg-ハロ、Cu-ハロ、またはCe-ハロであり、
すべての可変記号は、スキーム1〜5に関連して定義したとおりである。
【０２６５】
N,O-ジメチルヒドロキシルアミンとのカップリング反応は、式(I-E)の化合物の式(I-G)の化合物への変換に関して上に述べたものと同じ様式で行うことができる。Weinrebアミド(I-I)への求核試薬の添加は、典型的に、約-30から約5℃の範囲の温度で行われる。この反応に適切な溶媒には、これに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、1,2-ジメトキシエタン、およびヘキサンが含まれる。Weinreb,S.M.等、Tetrahedron Lett.22:3815-3818(1981)を参照されたい。式M1-R7の求核試薬は、市販され入手可能であるか、または当分野の通常の知識を用いて調製できる。
【０２６６】
式(I-K)の化合物は、ヒドリド還元によって式(I-D)の化合物から調製することができる。
【化４８】
2006505522.tif 000050
【０２６７】
式中、すべての可変記号は、スキーム1〜5に関連して定義したとおりである。
【０２６８】
この反応は、約-78から約25℃の範囲の温度で、不活性溶媒中で行うことができる。適切な還元剤には、これに限定されるものではないが、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、および水素化ホウ素リチウムが含まれる。適切な溶媒は、選択された還元剤に応じてかなり多様である。この反応の溶媒の適切な選択は、還元剤の選択に基づいて、当分野の技術者に明らかである。適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、およびヘキサンが含まれる。
【０２６９】
式(I-K)の化合物を酸化して、式(I-L)の化合物を調製することができる。
【化４９】
2006505522.tif 000051
【０２７０】
式中、すべての可変記号は、スキーム1〜5に関連して定義したとおりである。
【０２７１】
この反応は、多種多様な通常の酸化剤を用いて行うことができる。適切な酸化剤には、これに限定されるものではないが、二酸化マンガン、ジメチルスルホキシド/塩化オキサリル/トリエチルアミン、クロロクロム酸ピリジニウム、重クロム酸ピリジニウム、および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム/4-メチルモルホリンN-オキシドが含まれる。この酸化反応に適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、トルエン、およびテトラヒドロフランが含まれる。
【０２７２】
式(I-L)の化合物は、式M1-R7の求核試薬と反応させることによって、式(I-M)の化合物にさらに変換することができる。
【化５０】
2006505522.tif 000052
【０２７３】
式中、M1は、Li、Mg-ハロ、Cu-ハロ、またはCe-ハロであり、
R16は、H、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
他のすべての可変記号は、スキーム1〜5に関連して定義したとおりである。
【０２７４】
式(I-L)のアルデヒドへの求核試薬M1-R16の添加は、典型的に、約-78から約5℃の範囲の温度で行われる。この反応に適切な溶媒には、これに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、1,2-ジメトキシエタン、およびヘキサンが含まれる。
【０２７５】
前記方法の別法として、式(I-J)の化合物は、式(I-M)の化合物から変換して調製することもできる。より詳細には、式(I-J)の化合物は、式(I-M)の化合物の酸化によって調製することができる。
【化５１】
2006505522.tif 000053
【０２７６】
式中、
R16は、H、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
他のすべての可変記号は、スキーム1〜5に関連して定義したとおりである。
【０２７７】
この反応は、多種多様な通常の酸化剤を用いて行うことができる。適切な酸化剤の例には、これに限定されるものではないが、二酸化マンガン、ジメチルスルホキシド/塩化オキサリル/トリエチルアミン、クロロクロム酸ピリジニウム、重クロム酸ピリジニウム、および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム/4-メチルモルホリンN-オキシドが含まれる。この反応に適切な溶媒には、これに限定されるものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、トルエン、およびテトラヒドロフランが含まれる。
【０２７８】
さらに、式(I-J)の化合物は、式M1-R16の求核試薬と反応させることによって、式(I-M')の化合物に変換することができる。
【化５２】
2006505522.tif 000054
【０２７９】
式中、M1は、Li、Mg-ハロ、Cu-ハロ、またはCe-ハロであり、
R16は、H、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
他のすべての可変記号は、スキーム1〜5に関連して上に定義したとおりである。
【０２８０】
式M1-R16の求核試薬は、市販され入手可能であるか、または当分野の通常の知識を用いて調製できる。
【０２８１】
式(I-J)のアルデヒドへの求核試薬の添加は、典型的に、約-78から約5℃の範囲の温度で行われる。この反応に適切な溶媒には、これに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、1,2-ジメトキシエタン、およびヘキサンが含まれる。
【０２８２】
式(I-M)の化合物は、式(I-M)の化合物をハロゲン化することによって、式(I-N)の化合物にさらに変換することができる。
【化５３】
2006505522.tif 000055
【０２８３】
式中、X2は、ハロであり、
R16は、H、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
他のすべての可変記号は、スキーム1〜5に関連して定義したとおりである。
【０２８４】
この反応は、任意の通常のハロゲン化試薬を用いて行うことができる。適切なハロゲン化試薬の例には、これに限定されるものではないが、トリフェニルホスフィン/ヨウ素/イミダゾール、トリフェニルホスフィン/四臭化炭素、五塩化リン、塩化チオニル、三臭化リン、フッ化水素酸/フッ化カリウム、および硫化ジメチル/N-ブロモスクシンイミドが含まれる。この反応に適切な溶媒には、これに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、1,2-ジメトキシエタン、およびヘキサンが含まれる。
【０２８５】
式(I-N)の化合物は、還元を用いて、式(I-O)の化合物にさらに変換することができる。
【化５４】
2006505522.tif 000056
【０２８６】
式中、X2は、ハロであり、
R16は、H、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
他のすべての可変記号は、スキーム2に関連して上に定義したとおりである。
【０２８７】
この反応は、様々な条件を用いて、不活性溶媒中で行うことができる。この反応に適切な還元剤の例には、これに限定されるものではないが、リチウム/アンモニア、亜鉛/酢酸、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリブチルスズ、水素化アルミニウムリチウム、およびヨウ化サマリウム(II)が含まれる。この反応に適切な溶媒は、選択された還元剤に応じてかなり多様である。適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン、トルエン、およびヘキサンが含まれる。
【０２８８】
式(I-L)の化合物は、式(XXV)の化合物と反応させることによって、式(I-P)の化合物にさらに変換することができる。
【化５５】
2006505522.tif 000057
【０２８９】
式中、すべての可変記号は、スキーム1〜5に関連して上に定義したとおりである。
【０２９０】
この反応は、好都合には室温で、不活性溶媒中で行われる。式(XXV)の化合物の合成および使用は、Mueller,S.等、Synlett 6:521-522(1996)に記載のものに類似している。典型的に、この反応は、溶媒としてメタノールを用い、さらに炭酸カリウムなどの塩基を用いて行われる。
【０２９１】
他の実施形態において、式(I-Q)の化合物は、式(I-R)の化合物に変換し、次いでそれを式(I-S)の化合物に変換することができ、あるいは式(I-Q)の化合物は、式(I-S)の化合物に直接変換することができる。
【化５６】
2006505522.tif 000058
【０２９２】
式中、
n'は、0、1、2、または3であり、
LGはそれぞれ、同じであるかまたは異なる適切な脱離基であり、
他のすべての可変記号は、スキーム1〜5に関連して上に定義したとおりである。
【０２９３】
式(I-Q)の化合物は、上に記載した任意の方法に従って調製することができる。その後、式(I-Q)の化合物は、式(I-R)の化合物または式(I-S)の化合物に変換することができる。
【０２９４】
式(I-R)の化合物は、2つの方法のいずれかによって調製することができる。一方法によれば、式(I-R)の化合物は、式(I-Q)の化合物を式LG-(R2)cc-LG(XXVII)の化合物(すべての可変記号は上に定義したとおりである)と反応させることによって調製される。適切な脱離基の特定の例には、これに限定されるものではないが、-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、および-OSO2-フェニルが含まれる。適切な式(XXVII)の化合物は、市販され入手可能であるか、または通常の技法を用いて調製することができる。この反応は、適切な塩基の存在下、好都合には室温で、不活性溶媒中で行うことができる。この反応に適切な塩基の例には、これに限定されるものではないが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、および水素化カリウムが含まれる。この反応に適切な不活性溶媒の例には、これに限定されるものではないが、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、および1,2-ジメトキシエタンが含まれる。
【０２９５】
第2の方法によれば、式(I-R)の化合物は、式(I-Q)の化合物を式HO-(R2)cc-LG(XXVIII)の化合物(すべての可変記号は上に定義したとおりである)と反応させることによって調製される。適切な脱離基の特定の例には、上に記載したものが含まれる。式(XXVIII)の化合物は、市販され入手可能であるか、または通常の技法を用いて調製できる。この反応は、標準的なMitsunobu条件下、不活性溶媒中で行われる。Hughes,D.L.、Org.React.42:335-656(1992);およびMitsunobu,O.、Synthesis 1-28(1981)を参照されたい。典型的に、式(I-Q)の化合物および式(XXVIII)の化合物を、トリアリールホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルと室温で合わせて反応させる。適切なトリアリールホスフィンの例には、これに限定されるものではないが、トリフェニルホスフィン、トリ-p-トリルホスフィン、およびトリメシチルホスフィンが含まれる。適切なアゾジカルボン酸ジアルキルの例には、これに限定されるものではないが、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、およびアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチルが含まれる。この反応に適切な不活性溶媒の例には、これに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジクロロメタン、およびトルエンが含まれる。
【０２９６】
式(I-R)の化合物は、基R4を導入するために適切な求核試薬と反応させることによって、式(I-S)の化合物に変換することができる。適切な求核試薬の例には、これに限定されるものではないが、アンモニア、第一級および第二級アミン、金属アルコキシド、金属チオアルコキシド、シアン化カリウム、アジ化ナトリウム、有機リチウム試薬、有機銅酸塩、およびグリニャール試薬が含まれる。これらの置換を行うための特定の条件は多様であるが、R4によって定義される基を導入するためにこのような種類の求核試薬を用いることは、当分野では慣例である。そのような求核試薬による脱離基の置換により、R4官能基が導入されるか、または中間体が提供され、その中間体から当分野の技術者は通常の方法に従って容易にR4官能基を導入することができる。
【０２９７】
あるいは、式(I-S)の化合物は、式(I-Q)の化合物の式(I-R)の化合物への変換に関して上に記載したものと類似の手順を用いて、式(I-Q)の化合物から直接調製することができる。より詳細には、式(I-S)の化合物は、式(I-Q)の化合物と式(XXVII)の化合物との反応に関して上に記載したものと類似の条件を用いて、式(I-Q)の化合物を式LG-(R2)cc-R4(XXIX)の化合物と反応させることによって調製することができる。式(XXIX)の化合物は、市販され入手可能であるか、または通常の技法を用いて調製できる。
【０２９８】
他の実施形態において、式(I-Q)の化合物は、式(I-Q)の化合物と式(XXVIII)の化合物との反応に関して上に記載した条件下、式HO-(R2)cc-R4(XXX)の化合物と反応させることによって、式(I-S)の化合物に変換される。式(XXX)の化合物は、市販され入手可能であるか、または通常の技法を用いて調整できる。
【０２９９】
さらなる例として、式(I-T)の化合物は式(I-U)の化合物に変換することができ、式(I-U)の化合物は、場合によって、式(I-V)の化合物にさらに変換することができる。
【化５７】
2006505522.tif 000059
【０３００】
式中、
R15は、アルキルまたはフェニルであり、
他のすべての可変記号は、上のスキーム1〜5に関連して定義したとおりである。
【０３０１】
式(I-T)の化合物は、トリフルオロ酢酸(TFA)などの適切な酸と反応させることによって、式(I-U)の化合物に変換することができる。この反応は、周囲温度で、無溶媒または不活性溶媒中で行うことができる。この反応に適切な溶媒には、これに限定されるものではないが、ジクロロメタンおよびクロロホルムが含まれる。
【０３０２】
式(I-U)の化合物は、式(XXXI)の塩化スルホニルと反応させることによって、式(I-V)の化合物にさらに変換することができる。この反応は、種々の塩基を用いて、周囲温度、不活性溶媒中で行うことができる。適切な塩基の例には、これに限定されるものではないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンが含まれる。この反応に適切な溶媒には、これに限定されるものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン、およびN,N-ジメチルホルムアミドが含まれる。
【０３０３】
他の実施形態において、式(I-W)の化合物は、式(I-X)の化合物に変換することができる。式(I-X)の化合物は、式(I-Y)の化合物にさらに変換することができる。
【化５８】
2006505522.tif 000060
【０３０４】
式中、R5aは、-OR7および-NR7R8からなる群から選択され、
他のすべての可変記号は、上のスキーム1〜5に関連して定義したとおりである。
【０３０５】
式(I-W)の化合物は、例えば3-クロロペルオキシ安息香酸などの通常の酸化剤を用いて、式(I-X)の化合物に酸化することができる。式(I-X)の化合物と適切な式R5aの求核試薬との反応により、式(I-X)の化合物は式(I-Y)の化合物に変換される。この反応に適切な求核試薬の特定の例には、これに限定されるものではないが、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、アンモニア、ならびに一置換および二置換アミンが含まれる。求核試薬との反応は、典型的に、周囲温度または高温で、THFなどの不活性溶媒中、等モルまたはわずかに過剰の求核試薬を用いて行われる。他の実施形態において、式(I-X)の化合物は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなどの適切な溶媒中、過剰のアンモニアを用い、80℃から120℃の高温で封管において式(I-Y)の化合物に変換することができる。
【０３０６】
同様に、式(I-AA)の化合物も酸化によって式(I-BB)の化合物に変換することができ、式(I-BB)の化合物は、アンモニアとの反応によって、式(I-CC)の化合物に変換することができる。
【化５９】
2006505522.tif 000061
【０３０７】
式中、すべての可変記号は、上のスキーム1〜5に関連して定義したとおりである。
【０３０８】
式(I-AA)の化合物を式(I-BB)の化合物に変換するステップは、式(I-AA)の化合物を、例えば3-クロロペルオキシ安息香酸などの適切な酸化剤と反応させることによって行うことができる。式(I-BB)の化合物は、適切な溶媒中、約80℃から約120℃の高温で封管において過剰のアンモニアと反応させることによって、式(I-CC)の化合物に変換することができる。この反応に適切な溶媒には、これに限定されるものではないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、およびジオキサンが含まれる。
【０３０９】
式(I)の化合物を式(I)の異なる化合物に変換する方法のさらなる例には、式(I-DD)の化合物をチオン化試薬と反応させて、式(I-EE)の化合物を調製する方法が含まれる。
【化６０】
2006505522.tif 000062
【０３１０】
式中、すべての可変記号は、上のスキーム1〜5に関連して定義したとおりである。
【０３１１】
この反応は、不活性溶媒中で行い、場合によって約65から約100℃超の温度に加熱することができる。適切なチオン化試薬の例には、これに限定されるものではないが、五硫化リン、2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィドなどが含まれる。適切な溶媒には、これに限定されるものではないが、キシレン、ジオキサン、およびトルエンが含まれる。
【０３１２】
さらに、式(I-FF)の化合物は、不活性溶媒中でアジ化物源と反応させることによって、式(I-GG)の化合物に変換することができる。
【化６１】
2006505522.tif 000063
【０３１３】
式中、すべての可変記号は、上のスキーム1〜5に関連して定義したとおりである。
【０３１４】
適切なアジ化物源の例には、これに限定されるものではないが、アジ化水素酸、アジ化ナトリウムと塩化アンモニウム、アジ化ナトリウムと塩化アルミニウム、ならびにアジ化ナトリウムと臭化亜鉛(II)が含まれる。例として、いくつかの好ましい溶媒には、これに限定されるものではないが、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリジノン、トルエンなどが含まれる。この反応は、場合によって、約23から約150℃の温度に加熱することができる。
【０３１５】
他の実施形態において、式(I-HH)の化合物は、カップリング・プロトコルを用いて、式(I-II)の化合物に変換することができる。
【化６２】
2006505522.tif 000064
【０３１６】
式中、すべての可変記号は、スキーム1〜5のいずれかに定義したとおりである。
【０３１７】
この変換反応は、不活性溶媒中、式(I-HH)の化合物を適切なカップリング試薬と反応させ、その後、ヒドロキシルアミン源および場合によって塩基を添加することによって行うことができる。適切なカップリング試薬には、これに限定されるものではないが、1,1-カルボニルジイミダゾール、塩化オキサリル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、および塩化1-(N,N-ジフェニルカルバモイル)ピリジニウムが含まれる。好ましくは、ヒドロキシルアミンは、ヒドロキシルアミン塩酸塩である。適切な塩基には、これに限定されるものではないが、トリエチルアミン、ナトリウムメトキシド、およびジイソプロピルエチルアミンが含まれる。この反応は、場合によって、約0℃から約80℃の温度に加熱することができる。この反応に適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、およびテトラヒドロフランが含まれる。
【０３１８】
カップリング・プロトコルを用いる変換の他の例において、式(I-KK)の化合物は、次のとおり式(I-JJ)の化合物から調製される。
【化６３】
2006505522.tif 000065
【０３１９】
式中、n'は、0、1、2、または3であり、
PGは、保護基であり、
他のすべての可変記号は、上のスキーム1〜5のいずれかに定義したとおりである。
【０３２０】
保護基は、典型的に、除去されたときにその酸を生じる、カルボン酸保護基である。カルボン酸保護基の開裂は、当分野において慣例的な多くの異なる方法によって達成できる。Kocienski,P.J.Protecting Groups、Georg Thieme Verlag、Stuttgart、1994;およびGreene,T.W.、Wuts,P.G.M.Protecting Groups in Organic Synthesis(第2版)、J.Wiley and Sons、1991を参照されたい。
【０３２１】
保護基の除去に続いて、結果として生じたカルボン酸を、カップリング・プロトコルを用いて反応させて、式(I-KK)の化合物を得る。この反応は、不活性溶媒中、式(I-JJ)の脱保護化合物を適切なカップリング試薬と反応させ、その後、第一級または第二級アミン、および場合によって塩基を添加することによって行うことができる。適切なカップリング試薬には、これに限定されるものではないが、1,1-カルボニルジイミダゾール、塩化オキサリル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートが含まれる。適切な塩基には、これに限定されるものではないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが含まれる。この反応は、場合によって、約0℃から約80℃の温度に加熱することができる。適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、およびテトラヒドロフランが含まれる。
【０３２２】
カップリング・プロトコルを用いる変換の他の例において、式(I-MM)の化合物は、次のとおり式(I-LL)の化合物から調製される。
【化６４】
2006505522.tif 000066
【０３２３】
式中、n'は、0、1、2、または3であり、
PGは、保護基であり、
他のすべての可変記号は、上のスキーム1〜5のいずれかに定義したとおりである。
【０３２４】
保護基は、除去されたときにそのアミンを生じる、アミノ保護基である。アミノ保護基の開裂は、当分野において慣例的な多くの異なる方法によって達成できる。Kocienski,P.J.Protecting Groups、Georg Thieme Verlag、Stuttgart、1994;およびGreene,T.W.、Wuts,P.G.M.Protecting Groups in Organic Synthesis(第2版)、J.Wiley and Sons、1991を参照されたい。
【０３２５】
保護基の除去に続いて、結果として生じたアミンを、カップリング・プロトコルを用いて反応させて、式(I-MM)の化合物を得る。この反応は、不活性溶媒および場合によって塩基中、適切なカップリング試薬の存在下、式(I-LL)の脱保護化合物をカルボン酸と反応させることによって行うことができる。適切なカップリング試薬には、これに限定されるものではないが、1,1-カルボニルジイミダゾール、塩化オキサリル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートが含まれる。適切な塩基には、これに限定されるものではないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが含まれる。この反応は、場合によって、約0℃から約80℃の温度に加熱することができる。適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、およびテトラヒドロフランが含まれる。
【０３２６】
本明細書に含まれる開示および実施例に基づいて、当分野の技術者は、式(I)の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体を、式(I)の別の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体に容易に変換できる。
【０３２７】
本発明はまた、式(I)の放射性標識化合物、および式(I)のビオチン化化合物、ならびにその固体担体結合型を提供する。式(I)の放射性標識化合物、および式(I)のビオチン化化合物は、通常の技法を用いて調製できる。例えば、式(I)の放射性標識化合物は、適切な触媒の存在下、式(I)の化合物をトリチウム・ガスと反応させて、式(I)の放射性標識化合物を生成することによって調製できる。
【０３２８】
一実施形態において、式(I)の化合物は、トリチウム化されている。
【０３２９】
式(I)の放射性標識化合物、および式(I)のビオチン化化合物は、PLKを阻害する化合物を同定するアッセイ、PLKによって媒介された状態を治療する化合物、感受性新生物を治療する化合物、不適切な増殖を特徴とする状態を治療する化合物、細胞の増殖を抑制する化合物、および細胞の有糸分裂を阻害する化合物を同定するアッセイにおいて有用である。従って、本発明は、そのような化合物を同定するアッセイ方法を提供し、その方法は、式(I)の放射性標識化合物または式(I)のビオチン化化合物を、標的タンパク質または細胞ホモジネートに特異的に結合させるステップを含む。より詳細には、適切なアッセイ方法は、競合結合アッセイを含む。式(I)の放射性標識化合物、および式(I)のビオチン化化合物、ならびにその固体担体結合型は、当分野で慣例的な方法に従って、アッセイに用いることができる。
【実施例】
【０３３０】
以下の実施例は例示にすぎず、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明は添付の請求の範囲によって定義される。
【０３３１】
試薬は、市販され入手可能であるか、または文献の手順に従って調製される。以下の構造において、「Me」は基-CH3を指す。
【０３３２】
（実施例１）
メチル2-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-2-チオフェンカルボキシレート
【化６５】
2006505522.tif 000067
【０３３３】
メチル3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボキシレート(5.00g、31.6mmol)のクロロホルム(10mL)溶液に、N2雰囲気下2分間でジクロロメタン中の1M塩化スルフリル(34.8mL、34.8mmol)を滴下した。この混合物を4時間室温で攪拌し、揮発分を減圧除去した。ヘキサンから固体を再結晶させると、メチル2-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-2-チオフェンカルボキシレート(4.60g、76%)が白色の針状物として得られた。1H NMR(CDCl3):δ8.38(d,1H)、6.23(d,1H)、3.84(s,3H);MS m/z 193(M+1)。
【０３３４】
（実施例２Ａ）
メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボキシレート
【化６６】
2006505522.tif 000068
【０３３５】
メチル2-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-2-チオフェンカルボキシレート(0.050g、0.26mmol)のクロロホルム(1.0mL)溶液(および別の反応では酢酸(1.0mL))溶液に、ベンズイミダゾール(0.061g、0.52mmol)をそれぞれの反応物に加えた。クロロホルム反応物を室温で22時間攪拌し、次いでクロロホルム(2.0mL)で希釈した。有機相を水(1.0mL)で洗浄し、相を分離した。有機相をLC-MSで分析し、次いで減圧下に濃縮すると、固体の残渣が得られた。残渣を水(2mL)で摩砕し、濾過し、乾燥させた。酢酸反応物を室温で66時間攪拌し、LC-MSで分析した。反応物を水(5mL)で希釈し、次いで氷で30分間冷却し、固体を濾取し、真空下に50℃で乾燥させた。クロロホルム反応物および酢酸反応物の両方からの固体を1H-nmrにより分析した。両反応物が十分な純度である場合、これらを合わせると、メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボキシレート(0.058g、41%)がオレンジががった褐色固体として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ10.87(br s,1H)、8.69(s,1H)、7.80(m,2H)、7.39(m,2H)、7.14(s,1H)、3.79(s,3H)。MS m/z 275(M+1)。
【０３３６】
（実施例２Ｂ）
メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキシレートおよび5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド
【化６７】
2006505522.tif 000069
【０３３７】
メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボキシレート(0.058g、0.21mmol)および炭酸カリウム(0.032g、0.23mmol)のジメチルホルムアミド(0.50mL)混合物に、α-ブロモ-o-キシレン(31μL、0.23mmol)を加えた。混合物を室温で6時間攪拌し、次いで水(1.0mL)で希釈した。混合物をエーテル(2×3mL)で抽出し、合わせたエーテル抽出物を減圧下に濃縮乾固した。残渣をテフロンライニングされたスクリューキャップで密閉されたパイレックス試験管中でアンモニアの2Mメタノール溶液(3mL)を用いて処理し、反応物を電磁攪拌しながら80℃に3日間加熱した。反応物を冷却し、新たにアンモニアの2Mメタノール溶液(2mL)を加え、試験管を再封し、80℃でさらに2日間加熱した。反応物を冷却し、シリカゲル(0.5g)を反応混合物に加え、続いて減圧下に揮発分を留去した。あらかじめ吸着させた固体を、固体挿入カートリッジに入れ、RediSepシリカゲルカートリッジ(4.2g、ISCO)を用い、酢酸エチル:ヘキサン(25:75)から酢酸エチル(100%)を用いる濃度勾配溶離に供した。メチルエステル(より高いRf)はカルボキサミド生成物から容易に分離され、適切な画分を合わせ、減圧下に濃縮すると、メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキシレート(0.0092g)が灰白色固体として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ8.72(s,1H)、7.86(d,1H)、7.81(d,1H)、7.76(s,1H)、7.55(d,1H)、7.42(m,1H)、7.38(dd,1H)、7.26(m,3H)、5.38(s,2H)、3.77(s,3H)、2.39(s,3H)。MS m/z 379(M+1);および5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド(0.0136g)黄褐色の固体として。1H NMR(DMSO-d6):δ8.65(s,1H)、7.80(d,1H)、7.68(s+br s,2H)、7.49(d,1H)、7.40(m,3H)、7.28(m,3H)、6.85(br s,1H)、5.43(s,2H)、2.39(s,3H)。MS m/z 364(M+1)。
【０３３８】
（実施例３）
メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキシレート
【化６８】
2006505522.tif 000070
【０３３９】
メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボキシレート(0.500g、1.82mmol)および炭酸カリウム(0.277g、2.01mmol)のジメチルホルムアミド(5.0mL)中の混合物に、α-ブロモ-o-キシレン(0.27mL、2.01mmol)を加えた。混合物を室温で18時間攪拌し、次いで水(20mL)で希釈し、エーテル(2×50mL)で抽出した。有機層を水(10mL)、飽和ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。減圧下に有機相を濃縮すると、粗製のメチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキシレート0.395gが黄色固体として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ8.71(s,1H)、7.84(d,1H)、7.79(d,1H)、7.75(s,1H)、7.53(d,1H)、7.42(dd,1H)、7.38(dd,1H)、7.24(m,3H)、5.36(s,2H)、3.75(s,3H)、2.37(s,3H)。MS m/z 379(M+1)。
【０３４０】
（実施例４）
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド
【化６９】
2006505522.tif 000071
【０３４１】
メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキシレート(0.114g、0.302mmol)およびアンモニアの2Mメタノール溶液(5mL)中の混合物を、テフロンライニングされたスクリューキャップを装備したパイレックス試験管中、80℃で48時間加熱した。反応物を冷却し、新たなアンモニアの2Mメタノール溶液(2mL)を仕込み、80℃で72時間加熱した。反応物を再び冷却し、新たなアンモニアの2Mメタノール溶液(2mL)を再び仕込み、80℃で48時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、固体の残渣をメタノール:酢酸エチル(1:1)に溶解させた。シリカゲル(0.5g)を溶液に加え、減圧下に揮発分を除去した。あらかじめ吸着させた物質を、固体挿入カートリッジに詰め、酢酸エチルを用いてRediSepシリカゲルカートリッジ(4.2g、ISCO)上に溶離させ、18mLの画分を採取した。適切な画分を合わせ、濃縮乾固すると、固体の残渣が得られた。固体をメタノール:エーテル(1:2)で摩砕し、濾取し、エーテル(2mL)でリンスし、乾燥させると、5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド0.021gが淡黄色固体として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ8.65(s,1H)、7.80(d,1H)、7.69(s,1H)、7.77 & 6.85(2xbr s,2H)、7.48(d,1H)、7.40(m,3H)、7.28(m,3H)、5.43(s,2H)、2.39(s,3H)。MS m/z 364(M+1)。
【０３４２】
（実施例５）
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボン酸
【化７０】
2006505522.tif 000072
【０３４３】
メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキシレート(0.393g、1.04mmol)のジオキサン(4.0mL)溶液に、1M水酸化リチウム水溶液(4.0mL)を加えた。混合物を室温で18時間攪拌した。1N塩酸(4mL)を用いて反応混合物をpH1〜2に酸性化し、固体を濾取し、乾燥させると、5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボン酸0.334gが黄色固体として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ12.8(br s,1H)、8.69(s,1H)、7.80(2xd,2H)、7.70(s,1H)、7.52(d,1H)、7.40(m,2H)、7.24(m,3H)、5.32(s,2H)、2.37(s,3H)。MS m/z 365(M+1)。
【０３４４】
（実施例６）
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-N-メチル-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド
【化７１】
2006505522.tif 000073
【０３４５】
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボン酸(0.050g、0.14mmol)のジクロロメタン(2mL)中の混合物に、1-クロロ-2,N,N-トリメチルプロペニルアミン(0.027mL、0.20mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。メチルアミン(8M)のエタノール溶液(52μL、0.42mmol)を反応混合物に加え、続いてジイソプロピルエチルアミン(49μL、0.28mmol)を加えた。2時間後反応は完結した。66時間攪拌した後、反応物をジクロロメタン(3mL)と水(1mL)との間で分配した。二相の混合物を分離し、有機相をMgSO4で乾燥させた。有機相を減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで摩砕した。固体を濾取し、乾燥させると、5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-N-メチル-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド0.037gが黄色固体として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ8.63(s,1H)、7.80(d,1H)、7.74(d,1H)、7.63(s,1H)、7.42(m,4H)、7.27(m,3H)、5.44(s,2H)、2.81(d,3H)、2.39(s,3H)。MS m/z 378(M+1)。
【０３４６】
（実施例７）
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチル-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド
【化７２】
2006505522.tif 000074
【０３４７】
実施例6に記載した方法と同様の方法で、5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボン酸(0.050g、0.14mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液、1-クロロ-2,N,N-トリメチルプロペニルアミン(0.027mL、0.20mmol)、ジメチルアミン(2M)のテトラヒドロフラン溶液(210μL、0.42mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(49μL、0.28mmol)より、5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチル-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド(0.032g、60%)が黄褐色固体として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ8.63(s,1H)、7.79(2xd,2H)、7.64(s,1H)、7.40(m,3H)、7.26(m,3H)、5.30(s,2H)、2.98(s,6H)、2.34(s,3H)。MS m/z 392(M+1)。
【０３４８】
（実施例８）
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-N-イソプロピル-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド
【化７３】
2006505522.tif 000075
【０３４９】
実施例6に記載した方法と同様の方法で、5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボン酸(0.050g、0.14mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液、1-クロロ-2,N,N-トリメチルプロペニルアミン(0.027mL、0.20mmol)、イソプロピルアミン(36μL、0.42mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(49μL、0.28mmol)より、5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-N-イソプロピル-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド(0.033g、59%)が黄色固体として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ8.66(s,1H)、7.81(2xd,2H)、7.73(s,1H)、7.52(d,1H)、7.44(m,1H)、7.38(m,1H)、7.30(m,3H)、7.14(d,1H)、5.44(s,2H)、3.99(m,1H)、2.41(s,3H)、1.06(d,6H)。MS m/z 406(M+1)。
【０３５０】
（実施例９）
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド
【化７４】
2006505522.tif 000076
【０３５１】
実施例6に記載した方法と同様の方法で、5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボン酸(0.050g、0.14mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液、1-クロロ-2,N,N-トリメチルプロペニルアミン(0.027mL、0.20mmol)、エタノールアミン(25μL、0.42mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(49μL、0.28mmol)より、5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド(0.036g、64%)が黄色固体として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ8.65(s,1H)、7.80(2xd,2H)、7.71(s,1H)、7.54(m,2H)、7.44(m,1H)、7.37(m,1H)、7.27(m,3H)、5.45(s,2H)、4.80(t,1H)、3.46(m,2H)、3.36(m,2H)、2.40(s,3H)。MS m/z 408(M+1)。
【０３５２】
（実施例１０）
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-N-フェニル-2-チオフェンカルボキサミド
【化７５】
2006505522.tif 000077
【０３５３】
実施例6に記載した方法と同様の方法で、5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボン酸(0.050g、0.14mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液、1-クロロ-2,N,N-トリメチルプロペニルアミン(0.027mL、0.20mmol)、アニリン(38μL、0.42mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(49μL、0.28mmol)より、5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-N-フェニル-2-チオフェンカルボキサミド(0.044g、73%)が黄色固体として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ9.30(s,1H)、8.72(s,1H)、7.85(m,2H)、7.81(s,1H)、7.61(d,1H)、7.41(m,4H)、7.32(m,5H)、7.09(m,1H)、5.56(s,2H)、2.44(s,3H)。MS m/z 440(M+1)。
【０３５４】
（実施例１１）
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-N-ベンジル-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド
【化７６】
2006505522.tif 000078
【０３５５】
実施例6に記載した方法と同様の方法で、5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボン酸(0.050g、0.14mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液、1-クロロ-2,N,N-トリメチルプロペニルアミン(0.027mL、0.20mmol)、ベンジルアミン(46μL、0.42mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(49μL、0.28mmol)より、5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-N-ベンジル-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド(0.038g、61%)が黄色固体として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ8.65(s,1H)、7.81(m,3H)、7.69(s,1H)、7.42(m,3H)、7.27(m,8H)、5.43(s,2H)、4.49(d,2H)、2.29(s,3H)。MS m/z 454(M+1)。
【０３５６】
（実施例１２）
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ベンジルオキシ-2-チオフェンカルボキサミド
【化７７】
2006505522.tif 000079
【０３５７】
実施例4に記載した方法と同様の方法で、メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキシレート(0.109g、0.299mmol)およびアンモニアの2Mメタノール溶液(5mL)より、5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ベンジルオキシ-2-チオフェンカルボキサミド(0.031g、30%)が白色固体として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ8.63(s,1H)、7.76(dd,2H)、7.70 & 7.01(2xbr s,2H)、7.64(s,1H)、7.55(d,2H)、7.44(m,5H)、5.42(s,2H)。MS m/z 350(M+1)。
【０３５８】
（実施例１３）
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(3-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド
【化７８】
2006505522.tif 000080
【０３５９】
実施例4に記載した方法と同様の方法で、メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(3-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキシレート(0.114g、0.301mmol)およびアンモニアの2Mメタノール溶液(5mL)より、5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(3-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド(0.019g、17%)が白色固体として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ8.63(s,1H)、7.77(dd,2H)、7.70 & 7.00(2xbr s,2H)、7.63(s,1H)、7.36(m,5H)、7.19(d,1H)、5.37(s,2H)、2.33(s,3H)。MS m/z 364(M+1)。
【０３６０】
（実施例１４）
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(3-メトキシベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド
【化７９】
2006505522.tif 000081
【０３６１】
実施例4に記載した方法と同様の方法で、メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(3-メトキシベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキシレート(0.118g、0.299mmol)およびアンモニアの2Mメタノール溶液(5mL)より、5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(3-メトキシベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド(0.034g、30%)が灰白色固体として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ8.63(s,1H)、7.77(dd,2H)、7.66 & 7.05(2xbr s,2H)、7.63(s,1H)、7.38(m,3H)、7.12(m,2H)、6.94(d,1H)、5.38(s,2H)、3.76(s,3H)。MS m/z 380(M+1)。
【０３６２】
（実施例１５）
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(3-クロロベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド
【化８０】
2006505522.tif 000082
【０３６３】
実施例4に記載した方法と同様の方法で、メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(3-クロロベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキシレート(0.120g、0.301mmol)およびアンモニアの2Mメタノール溶液(5mL)より、5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(3-クロロベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド(0.031g、27%)が白色固体として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ8.62(s,1H)、7.80(d,1H)、7.70(m,4H)、7.63(s,1H)、7.54 & 7.09(2xbr s,2H)、7.42(m,3H)、5.41(s,2H)。MS m/z 384(M+1)。
【０３６４】
（実施例１６）
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(4-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド
【化８１】
2006505522.tif 000083
【０３６５】
実施例4に記載した方法と同様の方法で、メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(4-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキシレート(0.114g、0.301mmol)およびアンモニアの2Mメタノール溶液(5mL)より、5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(4-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド(0.0069g、6%)が灰白色固体として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ8.63(s,1H)、7.78(dd,2H)、7.69 & 6.98(2xbr s,2H)、7.64(s,1H)、7.40(m,4H)、7.24(d,2H)、5.36(s,2H)、2.31(s,3H)。MS m/z 364(M+1)。
【０３６６】
（実施例１７）
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(4-クロロベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド
【化８２】
2006505522.tif 000084
【０３６７】
実施例4に記載した方法と同様の方法で、メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(4-クロロベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキシレート(0.120g、0.301mmol)およびアンモニアの2Mメタノール溶液(5mL)より、5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(4-クロロベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド(0.015g、13%)が灰白色固体として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ8.62(s,1H)、7.78(dd,2H)、7.70 & 7.03(2xbr s,2H)、7.62(s,1H)、7.54(AB q,4H)、7.40(m,2H)、5.41(s,2H)。MS m/z 384(M+1)。
【０３６８】
（実施例１８Ａ）
メチル3-ヒドロキシ-5-(5-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシレートおよびメチル3-ヒドロキシ-5-(6-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシレート
【化８３】
2006505522.tif 000085
【０３６９】
実施例2Aに記載した方法と同様の方法で、メチル2-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-2-チオフェンカルボキシレート(0.050g、0.26mmol)および5-メチル-1H-ベンズイミダゾール(0.069g、0.52mmol)のクロロホルム(1.0mL)溶液、および別の反応では酢酸(1.0mL)溶液より、メチル3-ヒドロキシ-5-(5-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシレートとメチル3-ヒドロキシ-5-(6-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシレートとの1:1異性体混合物(0.063g、42%)が淡黄色固体として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ10.84(br s,2H)、8.63、8.59(2xs,2H)、7.65(m,4H)、7.22(m,2H)、7.12(d,2H)、3.79、3.78(2xs,6H)、2.47、2.44(2xs,6H)。MS m/z 289(M+1)。
【０３７０】
（実施例１８Ｂ）
メチル5-(5-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキシレート/メチル5-(6-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキシレートおよび5-(5-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド/5-(6-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド
【化８４】
2006505522.tif 000086
【０３７１】
実施例2Bに記載した方法と同様の方法で、メチル3-ヒドロキシ-5-(5-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシレートとメチル3-ヒドロキシ-5-(6-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシレートとの1:1異性体混合物(0.055g、0.19mmol)、炭酸カリウム(0.029g、0.21mmol)、α-ブロモ-o-キシレン(28μL、0.21mmol)およびジメチルホルムアミド(0.50mL)、続いてアンモニアの2Mメタノール溶液(3mL)より、メチル5-(5-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチル-ベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキシレートとメチル5-(6-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキシレートとの1:1異性体混合物(0.017g、23%)が琥珀色油として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ8.67(s,1H)、8.62(s,1H)、7.74(d,1H)、7.73(s,2H)、7.67(d,1H)、7.60(s,2H)、7.54(d,2H)、7.26(m,8H)、5.37(s,4H)、4.09(q,2H)、3.77、3.76(2xs,6H)、3.16(d,4H)、2.45、2.39(2xs,6H)。MS m/z 393(M+1)、および5-(5-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミドと5-(6-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミドとの1:1異性体混合物(0.057g、79%)が黄褐色固体として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ8.59、8.55(2xs,2H)、7.67(m,4H)、8.64(s,2H)、8.59、8.53(2xs,2H)、7.50 & 6.87(2 br s,4H)、7.28(m,8H)、5.42(s,4H)、3.32、3.31(2xs,6H)、2.45、2.39(2xs,6H)。MS m/z 365(M+1)。
【０３７２】
（実施例１９Ａ）
メチル3-ヒドロキシ-5-(5,6-ジメチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシレート
【化８５】
2006505522.tif 000087
【０３７３】
実施例2Aに記載した方法と同様の方法で、メチル2-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-2-チオフェンカルボキシレート(0.050g、0.26mmol)および5,6-ジメチル-1H-ベンズイミダゾール(0.076g、0.52mmol)のクロロホルム(1.0mL)溶液、および別の反応では酢酸(1.0mL)溶液より、メチル3-ヒドロキシ-5-(5,6-ジメチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシレート(0.079g、50%)が淡黄色固体として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ10.81(br s,1H)、8.54(s,1H)、7.59(s,1H)、7.56(s,1H)、7.11(s,1H)、3.79(s,3H)、2.37(s,3H)、2.33(s,3H)。MS m/z 303(M+1)。
【０３７４】
（実施例１９Ｂ）
メチル5-(5,6-ジメチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキシレートおよび5-(5,6-ジメチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド
【化８６】
2006505522.tif 000088
【０３７５】
実施例2Bに記載した方法と同様の方法で、メチル3-ヒドロキシ-5-(5,6-ジメチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-チオフェンカルボキシレート(0.074g、0.24mmol)、炭酸カリウム(0.037g、0.27mmol)、α-ブロモ-o-キシレン(36μL、0.27mmol)およびジメチルホルムアミド(0.50mL)、続いてアンモニアの2Mメタノール溶液(3mL)より、メチル5-(5,6-ジメチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキシレート(0.011g、11%)が淡黄色固体として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ8.58(s,1H)、7.70(s,1H)、7.58(m,3H)、7.26(m,3H)、5.37(s,2H)、3.76(s,3H)、2.39(s,6H)、2.34(s,3H)。MS m/z 407(M+1)、および5-(5,6-ジメチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド(0.0066g、7%)が灰白色固体として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ8.50(s,1H)、7.68、6.85(2xbr s,2H)、7.62(s,1H)、7.54(d,2H)、7.50(d,1H)、7.28(m,3H)、5.42(s,2H)、2.39(s,3H)、2.37(s,3H)、2.34(s,3H)。MS m/z 392(M+1)。
【０３７６】
（実施例２０Ａ）
メチル5-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボキシレートおよびメチル5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボキシレート
【化８７】
2006505522.tif 000089
【０３７７】
実施例2Aに記載した方法と同様の方法で、メチル2-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-2-チオフェンカルボキシレート(0.050g、0.26mmol)および5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール(0.079g、0.52mmol)のクロロホルム(1.0mL)溶液、および別の反応では酢酸(1.0mL)溶液より、メチル5-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボキシレートとメチル5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボキシレートとの1:1異性体混合物(0.103g、64%)が淡黄色固体として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ10.91、10.89(2xbr s,2H)、8.76、8.71(2xs,2H)、7.89(s,1H)、7.82(d,1H)、7.81(s,2H)、7.42(m,2H)、7.17、7.15(2xs,2H)、3.79(2xs,6H)。MS m/z 309(M+1)。
【０３７８】
（実施例２０Ｂ）
メチル5-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキシレート/メチル5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキシレートおよび5-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド/5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド
【化８８】
2006505522.tif 000090
【０３７９】
実施例2Bに記載した方法と同様の方法で、メチル5-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボキシレートとメチル5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボキシレートとの1:1異性体混合物(0.095g、0.31mmol)、炭酸カリウム(0.047g、0.34mmol)、α-ブロモ-o-キシレン(46μL、0.34mmol)およびジメチルホルムアミド(0.50mL)、続いて処理することにより固体の混合物が得られた。残渣の固体をアンモニアの2Mメタノール溶液(3mL)を用いて高温で処理し、続いてクロマトグラフィーにかけると、メチル5-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキシレートとメチル5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキシレートとの混合物(0.016g、6%)が淡黄色固体として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ8:79(s,1H)、7.90(d,1H)、7.86(d,1H)、7.78(s,1H)、7.50(m,2H)、7.26(m,3H)、5.37(s,2H)、3.77(s,3H)、2.38(s,3H)。MS m/z 413(M+1)、および5-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミドと5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミドとの混合物(0.021g、8.5%)が淡黄色固体として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ8.72、8.67(2xs,2H)、7.80(m,4H)、7.72 & 6.88(2xbr s、4H)、7.70(s,2H)、7.44(m,4H)、7.28(m,6H)、5.43、5.42(2xs,4H)、2.39(2xs,6H)。MS m/z 398(M+1)。
【０３８０】
（実施例２１）
メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-イソプロポキシ-2-チオフェンカルボキシレート
【化８９】
2006505522.tif 000091
【０３８１】
メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボキシレート(0.150g、0.55mmol)および炭酸カリウム(0.083g、0.60mmol)のジメチルホルムアミド(5.0mL)中の混合物に、2-ヨードプロパン(60μL、0.60mmol)を加えた。混合物を65℃で3時間加熱し、次いでさらに2-ヨードプロパン(164μL)を反応物に加えた。混合物を80℃で64時間加熱し、次いで水(2.0mL)で希釈し、エーテル(2×5.0mL)で抽出した。有機層を飽和ブライン(2.0mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。有機層を濾過し、減圧下に濃縮すると、残渣が得られ、これをEtOAcに溶解し、シリカゲル(1.5g)にあらかじめ吸着させた。EtOAc:ヘキサン(25:75)からEtOAc(100%)の濃度勾配溶離を用いるRediSepカラム(4.2g、ISO)上でのシリカ吸着物質の溶離により、メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-イソプロポキシ-2-チオフェンカルボキシレートが黄色固体として得られた。MS m/z 317(M+1)。
【０３８２】
（実施例２２）
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-イソプロポキシ-2-チオフェンカルボキサミド
【化９０】
2006505522.tif 000092
【０３８３】
実施例4に記載した方法と同様の方法で、メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-イソプロポキシ-2-チオフェンカルボキシレート(0.080g、0.25mmol)およびアンモニアの7Mメタノール溶液(3.0mL)より、5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-イソプロポキシ-2-チオフェンカルボキサミド(0.045g、60%)が灰白色固体として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ8.64(s,1H)、7.78(2xd,2H)、7.68 & 6.93(2xbr s,2H)、7.55(s,1H)、7.37(2xt,2H)、4.80(m,1H)、1.36(d,6H)。MS m/z 302(M+1)。
【０３８４】
（実施例２３）
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボニトリル
【化９１】
2006505522.tif 000093
【０３８５】
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキサミド(0.0285g、0.0784mmol)をピリジン2mLに溶解させ、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物(0.017mL、0.120mmol)を注射器により滴下添加した。混合物を15分間攪拌し、室温に加温した。1時間後、ジクロロメタン2mL、続いて5滴のトリフルオロ酢酸無水物を加えて、混合物の不溶成分を溶解させた。14時間後、反応物をジクロロメタンおよびブラインに注ぎ入れた。層分離し、水層をジクロロメタンで2回洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボニトリル0.0075g(28%)が淡黄色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H)、7.83(s+m,3H)、7.49〜7.25(m,6H)、5.44(s,2H)、2.40(s,3H)。MS(m/z)346(m+1)。
【０３８６】
（実施例２４）
{5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チエン-2-イル}メタノール
【化９２】
2006505522.tif 000094
【０３８７】
メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボキシレート(0.276g、0.729mmol)をジクロロメタン7mLに溶解し、-78℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5Mトルエン溶液、2.0mL、3.0mmol)を注射器により滴下添加した。1時間後、さらに水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5Mトルエン溶液、1.0mL、1.5mmol)を注射器により滴下添加した。反応物をさらに10分間攪拌した。メタノール(1〜2mL)をピペットにより滴下添加し、混合物を室温に加温した。希薄塩酸水溶液(5%HCl重量/容量比)をピペットにより注意深く加えた。混合物を酢酸エチルと水に注ぎ入れ、層分離した。有機物をブラインで洗浄し、合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、{5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チエン-2-イル}メタノール0.175g(68%)が黄褐色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H)、7.78(d,J=7.4Hz,1H)、7.64(d,J=7.4Hz,1H)、7.48(s,1H)、7.45〜7.19(m,6H)、5.42(br s,1H)、5.16(s,2H)、2.37(s,3H)。MS(m/z)351(m+1)。
【０３８８】
（実施例２５）
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボアルデヒド
【化９３】
2006505522.tif 000095
【０３８９】
{5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チエン-2-イル}メタノール(0.0535g、0.153mmol)をジクロロメタン5mLに攪拌しながら溶解させた。二酸化マンガン(0.133g、1.53mmol)を一度に加えた。混合物を1時間攪拌し、次いでセライトパッドを通して濾過し、ジクロロメタンでよく洗浄した。溶媒を真空下に除去し、固体を高真空条件下に乾燥させると、5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボアルデヒド0.0508g(95%)が黄褐色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H)、8.79(s,1H)、7.93(d,J=7.9Hz,1H)、7.83(s,1H)、7.83(d,J=7.6Hz,1H)、7.77〜7.35(m,3H)、7.31〜7.22(m,3H)、5.47(s,2H)、2.40(s,3H)。
【０３９０】
（実施例２６）
(+/-)-1-{5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チエン-2-イル}エタノール
【化９４】
2006505522.tif 000096
【０３９１】
メチルマグネシウムブロミド(0.35mL、3.0Mジエチルエーテル溶液、1.05mmol)をジエチルエーテル3mLに攪拌しながら加えた。溶液を0℃に冷却し、5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボアルデヒド(0.0943g、0.271mmol)のジクロロメタン3mL溶液を注射器により滴下添加した。反応物を30分間攪拌し、5mLの水を加えることによりクエンチした。混合物を室温に加温し、十分な量の5%HCl溶液を加えてマグネシウム塩を溶解させた。混合物を酢酸エチルに注ぎ入れ、層分離した。有機層をブラインで洗浄し、合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、(+/-)-1-{5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チエン-2-イル}エタノール0.0965g(98%)が茶褐色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H)、7.77(d,J=7.3Hz,1H)、7.64(d,J=7.5Hz,1H)、7.48〜7.22(m,7H)、5.61(m,1H)、5.15(s,2H)、5.08(m,1H)、2.38(s,3H)、1.39、1.36(2xs,3H)。
【０３９２】
（実施例２７）
1-{5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チエン-2-イル}エタノン
【化９５】
2006505522.tif 000097
【０３９３】
実施例25に記載した手順を用いると、1-{5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チエン-2-イル}エタノンが得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H)、7.90(d,J=7.9Hz,1H)、7.82(d,J=7.6Hz,1H)、7.78(s,1H)、7.55〜7.24(m,6H)、5.44(s,2H)、2.46(s,3H)、2.41(s,3H)。
【０３９４】
（実施例２８）
1-{4-[(2-メチルベンジル)オキシ]チエン-2-イル}-1H-ベンズイミダゾール
【化９６】
2006505522.tif 000098
【０３９５】
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-2-チオフェンカルボン酸(0.105g、0.288mmol)を、還流冷却器を装備したフラスコ中酢酸4mLに溶解させた。80℃に設定した油浴にフラスコを設置した。65時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチルに注ぎ入れた。溶液を飽和NaHCO3(3回)およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。粗製の生成物を、シリカゲルのショートカラムを通して濾過し、1:1酢酸エチル/ヘキサンで洗浄した。濾液を真空下に濃縮すると、1-{4-[(2-メチルベンジル)オキシ]チエン-2-イル}-1H-ベンズイミダゾール0.0850g(92%)が暗オレンジ色油として得られ、これは後に放置すると固化した。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H)、7.77(d,J=7.3Hz,1H)、7.69(d,J=7.5Hz,1H)、7.46〜7.20(m,7H)、6.80(d,J=1.9Hz,1H)、5.11(s,2H)、2.36(s,3H)。
【０３９６】
（実施例２９）
酢酸{5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チエン-2-イル}メチル
【化９７】
2006505522.tif 000099
【０３９７】
{5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チエン-2-イル}メタノール(0.0278g、0.0793mmol)をジクロロメタン4mLに攪拌しながら溶解させた。4-ジメチルアミノ-ピリジン(0.0194g、0.159mmol)を一度に加えた。無水酢酸(0.075mL、0.795mmol)を注射器により加えた。2時間後、反応物を酢酸エチルに注ぎ入れた。有機層を5%HCl、飽和NaHCO3、およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。残渣を、シリカゲルのショートカラムを通して濾過し、1:1酢酸エチル/ヘキサンで洗浄した。濾液を真空下に濃縮すると、酢酸{5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チエン-2-イル}メチル0.0276g(89%)が暗色油として得られ、これは後に放置すると固化した。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H)、7.79(d,J=7.4Hz,1H)、7.68(d,J=7.5Hz,1H)、7.59(s,1H)、7.46〜7.19(m,6H)、5.23(s,2H)、5.14(s,2H)、2.36(s,3H)、2.03(s,3H)。
【０３９８】
（実施例３０）
メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-チオフェン-2-カルボキシレート
【化９８】
2006505522.tif 000100
【０３９９】
メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボキシレート(0.275g、1.00mmol)をジクロロメタン7mLに攪拌しながら溶解させた。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.230mL、1.32mmol)を注射器により加えた。N-フェニルトリフルオロメタン-スルホンアミド(0.429g、1.20mmol)を一度に加えた。18時間後、反応物をジクロロメタンとブラインに注ぎ入れた。層分離し、水溶液をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、メチル{5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(トリフルオロメチル)-スルホニル]オキシ}-チオフェン-2-カルボキシレート0.406g(100%)が白色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H)、7.88(s,1H)、7.85(d,J=8.4Hz,1H)、7.83(d,J=8.5Hz,1H)、7.49〜7.38(m,2H)、3.91(s,3H)。
【０４００】
（実施例３１）
メチル3-アニリノ-5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレート
【化９９】
2006505522.tif 000101
【０４０１】
メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-チオフェン-2-カルボキシレート(0.200g、0.492mmol)、炭酸セシウム(0.224g、0.687mmol)、rac-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(0.0306g、0.0490mmol)、およびトリス(ジベンジリデン-アセトン)ジパラジウム(0)(0.0225g、0.0250mmol)を、還流冷却器を装備したフラスコ中で合わせた。トルエン5mL、続いてアニリン(0.0540mL、0.593mmol)を加えた。混合物を110℃に加熱し、該温度で18時間維持した。混合物を室温に冷却し、シリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、メチル3-アニリノ-5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレート0.138g(80%)が灰白色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H)、8.77(s,1H)、7.84(d,J=7.7Hz,1H)、7.79(d,J=7.6Hz,1H)、7.51(s,1H)、7.45〜7.33(m,6H)、7.08(m,1H)、3.84(s,3H)。
【０４０２】
（実施例３２）
メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(ベンゾイルアミノ)チオフェン-2-カルボキシレート
【化１００】
2006505522.tif 000102
【０４０３】
メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-チオフェン-2-カルボキシレート(0.350g、0.861mmol)、炭酸セシウム(0.393g、1.21mmol)、rac-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(0.0536g、0.0860mmol)、およびトリス(ジベンジリデン-アセトン)ジパラジウム(0)(0.0394g、0.0430mmol)を、還流冷却器を装備したフラスコ中で合わせた。トルエン12mL、続いてベンズアミド(0.125g、1.03mmol)を加えた。混合物を100℃に加熱し、該温度で40時間維持した。混合物を室温に冷却し、シリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(ベンゾイルアミノ)チオフェン-2-カルボキシレート0.282g(87%)が白色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H)、8.81(s,1H)、8.40(s,1H)、8.00(m,2H)、7.83(m,2H)、7.72〜7.60(m,3H)、7.50〜7.38(m,2H)、3.93(s,3H)。MS(m/z)378(m+1)。
【０４０４】
（実施例３３）
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(ベンゾイルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸
【化１０１】
2006505522.tif 000103
【０４０５】
メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(ベンゾイルアミノ)チオフェン-2-カルボキシレート(0.275g、0.729mmol)をジオキサン15mLに攪拌しながら溶解させた。1MのLiOH溶液15mLを加え、混合物を室温で16時間攪拌した。2MのHCl溶液15mLをピペットによりゆっくり加えると、固体が生成した。混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。固体を採取し、高真空下に乾燥させると、5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(ベンゾイルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸0.0963g(36%)が黄褐色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H)、8.79(s,1H)、8.39(s,1H)、7.97(m,2H)、7.83(m,2H)、7.73〜7.60(m,3H)、7.50〜7.36(m,2H)。
【０４０６】
（実施例３４）
5-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボン酸
【化１０２】
2006505522.tif 000104
【０４０７】
メチル5-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシレート(0.323g、0.782mmol)を用いて実施例33に記載した手順と類似の手順を行うと、5-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボン酸0.253g(81%)が淡黄色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.81(br s,1H)、8.77(s,1H)、7.90(d,J=1.9Hz,1H)、7.85(d,J=8.7Hz,1H)、7.72(s,1H)、7.54〜7.44(m,2)、7.28〜7.20(m,3H)、5.33(s,2H)、2.38(s,3H)。
【０４０８】
（実施例３５）
5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボン酸
【化１０３】
2006505522.tif 000105
【０４０９】
メチル5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシレート(0.176g、0.426mmol)を用いて実施例33に記載した手順と類似の手順を行うと、5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボン酸0.150g(88%)が淡黄色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H)、8.71(s,1H)、7.82(m,2H)、7.72(s,1H)、7.54(m,1H)、7.40(dd,J=8.7,1.8Hz,1H)、7.29〜7.21(m,3H)、5.35(s,2H)、2.39(s,3H)。
【０４１０】
（実施例３６）
5-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-N-メトキシ-N-メチル-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキサミド
【化１０４】
2006505522.tif 000106
【０４１１】
5-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボン酸(0.100g、0.251mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.0490g、0.502mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(0.0062g、0.051mmol)を、ジクロロメタン5mLに溶解させた。トリエチルアミン(0.077mL、0.550mmol)を注射器により加え、続いて1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.0870g、0.454mmol)を一度に加えた。反応物を65時間攪拌し、酢酸エチルと水に注ぎ入れた。層分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させた。濾過し、真空下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、5-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-N-メトキシ-N-メチル-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキサミド0.0772g(70%)が油として得られ、これは放置すると固化した。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H)、7.90(d,J=2.0Hz,1H)、7.84(d,J=8.8Hz,1H)、7.71(s,1H)、7.55(d,J=7.4Hz,1H)、7.46(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H)、7.29〜7.20(m,3H)、5.30(s,2H)、3.69(s,3H)、3.21(s,3H)、2.37(s,3H)。
【０４１２】
（実施例３７）
5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-N-メトキシ-N-メチル-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキサミド
【化１０５】
2006505522.tif 000107
【０４１３】
5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボン酸(0.0430g、0.108mmol)を用いて実施例36に記載した手順と類似の手順を行うと、5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-N-メトキシ-N-メチル-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキサミド0.0423g(89%)が油として得られ、これは放置すると固化した。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H)、7.82(d,J=8.8Hz,1H)、7.80(s,1H)、7.71(s,1H)、7.56(d,J=7.3Hz,1H)、7.41(dd,J=8.5,2.1Hz,1H)、7.29〜7.20(m,3H)、5.32(s,2H)、3.68(s,3H)、3.32(s,3H)、2.38(s,3H)。
【０４１４】
（実施例３８）
1-{5-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チエン-2-イル}エタノン
【化１０６】
2006505522.tif 000108
【０４１５】
5-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-N-メトキシ-N-メチル-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキサミド(0.0750g、0.170mmol)をテトラヒドロフラン5mLに溶解し、-78℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド(0.170mL、3.0Mのジエチルエーテル溶液、0.510mmol)を注射器により滴下添加した。5分後、反応物を0℃に加温し、ここでさらに30分間維持した。2mLの5%HClを滴下添加することにより、反応物をクエンチした。混合物を酢酸エチルとブラインに注ぎ入れ、層分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させた。濾過し、真空下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、1-{5-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チエン-2-イル}エタノン0.0658g(98%)が山吹色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H)、7.91(m,2H)、7.79(s,1H)、7.53(m,1H)、7.49(dd,J=8.8,2.1Hz,1H)、7.29(s,1H)、7.28(m,2H)、5.43(s,2H)、2.46(s,3H)、2.41(s,3H)。
【０４１６】
（実施例３９）
1-{5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チエン-2-イル}エタノン
【化１０７】
2006505522.tif 000109
【０４１７】
5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-N-メトキシ-N-メチル-3-[(2-メチルベンジル)-オキシ]チオフェン-2-カルボキサミド(0.0400g、0.0905mmol)を用いて実施例38に記載した手順と類似の手順を行うと、1-{5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チエン-2-イル}エタノン0.0320g(89%)が黄色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H)、7.89(d,J=1.7Hz,1H)、7.83(d,J=8.6Hz,1H)、7.78(s,1H)、7.55(d,J=6.6Hz,1H)、7.43(dd. J=8.6Hz,1.9Hz,1H)、7.33〜7.25(m,3H)、5.45(s,2H)、2.46(s,3H)、2.41(s,3H)。
【０４１８】
（実施例４０）
メチル5-(5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレートおよびメチル5-(6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレート
【化１０８】
2006505522.tif 000110
【０４１９】
メチル2-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-2-チオフェンカルボキシレート(0.250g、1.30mmol)をクロロホルム15mLに攪拌しながら溶解させた。5-フルオロベンズイミダゾール(0.389g、2.86mmol)を加え、混合物を65時間攪拌した。反応物を半-飽和NaClとジクロロメタンに注ぎ入れた。層分離し、水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、メチル5-(5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレートとメチル5-(6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレートとの1:1位置異性体混合物0.267g(70%)が黄褐色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.90、10.87(2xs,1H)、8.75、8.68(2xs,1H)、7.84〜7.79(m,1H)、7.66〜7.59(m,1H)、7.32〜7.20(m,1H)、7.15(s,1H)、3.79(s,3H)。
【０４２０】
（実施例４１）
メチル3-ヒドロキシ-5-(5-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレートおよびメチル3-ヒドロキシ-5-(6-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレート
【化１０９】
2006505522.tif 000111
【０４２１】
5-メトキシベンズイミダゾール(0.424g、2.86mmol)を用いて実施例40に記載した手順と類似の手順を行うと、メチル5-(5-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレートとメチル5-(6-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレートとの1:1位置異性体混合物0.260g(66%)が黄褐色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H)、8.63、8.52(2xs,1H)、7.70、7.67(2xd,J=8.0Hz,1H)、7.33、7.23(2xd,J=2.4Hz,1H)、7.14、7.11(2xs,1H)、7.03、6.97(2xdd,J=9.0,2.4Hz,1H)、3.84、3.82、3.79、3.78(4xs,12H)。
【０４２２】
（実施例４２）
メチル5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレートおよびメチル5-(6-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレート
【化１１０】
2006505522.tif 000112
【０４２３】
5-ブロモベンズイミダゾール(2.20g、11.2mmol)を用いて実施例40に記載した手順と類似の手順を行うと、メチル5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレートとメチル5-(6-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレートとの1:1位置異性体混合物1.03g(53%)が黄褐色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H)、8.74、8.70(2xs,1H)、8.02、7.93(2xd,J=1.8Hz,1H)、7.77(m,1H)、7.54(m,1H)、7.17、7.15(2xs,1H)、3.79(s,3H)。
【０４２４】
（実施例４３）
メチル5-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレート
【化１１１】
2006505522.tif 000113
【０４２５】
5,6-ジクロロベンズイミダゾール(2.15g、11.5mmol)を用いて実施例40に記載した手順と類似の手順を行うと、メチル5-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレート0.359g(18%)が黄褐色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H)、8.78(s,1H)、8.12(s,1H)、8.02(s,1H)、7.18(s,1H)、3.79(s,3H)。
【０４２６】
（実施例４４）
メチル5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレート
【化１１２】
2006505522.tif 000114
【０４２７】
5,6-ジメトキシベンズイミダゾール(2.00g、11.22mmol)を用いて実施例40に記載した手順と類似の手順を行うと、メチル5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレート0.632g(34%)が黄褐色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H)、8.46(s,1H)、7.34(s,1H)、7.24(s,1H)、7.13(s,1H)、3.85(s,3H)、3.82(s,3H)、3.79(s,3H)。
【０４２８】
（実施例４５）
メチル5-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシレート
【化１１３】
2006505522.tif 000115
【０４２９】
メチル5-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレート(0.0900g、0.262mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド5mLに攪拌しながら溶解させた。固体の炭酸カリウム(0.0430g、0.311mmol)を一度に加えた。2-メチルベンジルブロミド(0.042mL、0.31mmol)を注射器により加えた。反応物を65時間攪拌し、酢酸エチルと水に注ぎ入れた。層分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させた。溶液を濾過し、真空下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、メチル5-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシレート0.107g(91%)が灰白色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H)、8.14(s,1H)、8.05(s,1H)、7.79(s,1H)、7.55(d,J=7.5Hz,1H)、7.28〜7.24(m,3H)、5.38(s,2H)、3.77(s,3H)、2.39(s,3H)。
【０４３０】
（実施例４６）
メチル5-(5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシレートおよびメチル5-(6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシレート
【化１１４】
2006505522.tif 000116
【０４３１】
メチル5-(5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレートとメチル5-(6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレートとの1:1位置異性体混合物(0.262g、0.896mmol)を用いて実施例45に記載した手順と類似の手順を行うと、メチル5-(5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシレートとメチル5-(6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシレートとの1:1位置異性体混合物0.291g(82%)が灰白色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.78、8.71(2xs,1H)、7.95〜7.50(m,5H)、7.35〜7.22(m,3H)、5.39、5.37(2xs,2H)、3.77(s,3H)、2.39(s,3H)。
【０４３２】
（実施例４７）
メチル5-(5-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシレートおよびメチル5-(6-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシレート
【化１１５】
2006505522.tif 000117
【０４３３】
メチル5-(5-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレートとメチル5-(6-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレートとの1:1位置異性体混合物(0.255g、0.838mmol)を用いて実施例45に記載した手順と類似の手順を行うと、メチル5-(5-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-チオフェン-2-カルボキシレートとメチル5-(6-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシレートとの1:1位置異性体混合物0.249g(73%)が灰白色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.67、8.55(2xs,1H)、7.95、7.76〜7.67、7.56〜7.53(m,3H)、7.34、7.30〜7.21、7.07〜6.97(m,5H)、5.38、5.37(2xs,2H)、3.84、3.83、3.77、3.76(4xs,12H)、2.39(s,3H)。
【０４３４】
（実施例４８）
メチル5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシレートおよびメチル5-(6-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-チオフェン-2-カルボキシレート
【化１１６】
2006505522.tif 000118
【０４３５】
メチル5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレートとメチル5-(6-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレートとの1:1位置異性体混合物(0.750g、2.12mmol)を用いて実施例45に記載した手順と類似の手順を行うと、メチル5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシレートとメチル5-(6-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシレートとの1:1位置異性体混合物0.681g(70%)が灰白色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.77、8.71(2xs,1H)、8.04、7.95(2xd,J=1.8Hz,1H)、7.83〜7.75、7.60〜7.52、7.27〜7.11(m,7H)、5.38、5.37(2xs,2H)、3.77(s,3H)、2.40、2.39(s,3H)。
【０４３６】
（実施例４９）
メチル5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシレート
【化１１７】
2006505522.tif 000119
【０４３７】
メチル5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレート(0.100g、0.324mmol)および2-クロロ-4-フルオロベンジルブロミド(0.0869g、0.389mmol)を用いて実施例45に記載した手順と類似の手順を行うと、メチル5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシレート0.131g(90%)が灰白色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H)、7.89(d,J=1.9Hz,1H)、7.84〜7.78(m,2H)、7.78(s,1H)、7.56(dd,J=8.8,2.7Hz,1H)、7.42(dd,J=8.6,1.9Hz,1H)、7.35(ddd,J=8.7,8.7,2.7Hz,1H)、5.42(s,2H)、3.78(s,3H)。
【０４３８】
（実施例５０）
メチル5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシレート
【化１１８】
2006505522.tif 000120
【０４３９】
メチル5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレート(0.100g、0.324)および2,4-ジフルオロベンジルブロミド(0.054mL、0.39mmol)を用いて実施例45に記載した手順と類似の手順を行うと、メチル5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシレート0.122g(87%)が灰白色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H)、7.89(d,J=1.9Hz,1H)、7.83(d,J=8.6Hz,1H)、7.77〜7.69(m,1H)、7.76(s,1H)、7.42(dd,J=8.6,1.9Hz,1H)、7.35(m,1H)、7.19(m,1H)、5.41(s,2H)、3.77(s,3H)。
【０４４０】
（実施例５１）
メチル5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(ピリジン-3-イルメトキシ)チオフェン-2-カルボキシレート
【化１１９】
2006505522.tif 000121
【０４４１】
メチル5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレート(0.100g、0.324)、3-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(0.0980g、0.387mmol)、および炭酸カリウム(0.107g、0.774mmol)を用いて実施例45に記載した手順と類似の手順を行うと、メチル5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(ピリジン-3-イルメトキシ)チオフェン-2-カルボキシレート0.0393g(30%)が黄褐色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H)、8.72(m,1H)、8.58(dd,J=4.8,1.5Hz,1H)、7.93(m,1H)、7.86(d,J=1.9Hz,1H)、7.83(d,J=8.7Hz,1H)、7.73(s,1H)、7.48(m,1H)、7.42(dd,J=8.7,1.9Hz,1H)、5.45(s,2H)、3.79(s,3H)。
【０４４２】
（実施例５２）
メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(プロプ-2-イニルオキシ)チオフェン-2-カルボキシレート
【化１２０】
2006505522.tif 000122
【０４４３】
メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボキシレート(0.250g、0.911mmol)およびプロパギルブロミド(0.12mL、80%トルエン溶液、1.08mmol)を用いて実施例45に記載した手順と類似の手順を行うと、メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(プロプ-2-イニルオキシ)チオフェン-2-カルボキシレート0.211g(74%)が黄褐色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H)、7.88(d,J=7.7Hz,1H)、7.81(d,J=7.5Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.49〜7.36(m,2H)、5.07(d,J=2.3Hz,2H)、3.78(s,3H)、3.73(t,J=2.3Hz,1H)。MS(m/z)313(m+1)。
【０４４４】
（実施例５３）
メチル5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)-ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキシレートおよびメチル5-(6-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキシレート
【化１２１】
2006505522.tif 000123
【０４４５】
メチル5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレートとメチル5-(6-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレートとの1:1位置異性体混合物(0.200g、0.566mmol)および2-トリフルオロメチルベンジルブロミド(0.163g、0.682mmol)を用いて実施例45に記載した手順と類似の手順を行うと、生成物の1:1位置異性体混合物が得られた。混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離すると、メチル5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)-ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキシレート0.0952g(33%)が灰白色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H)、8.04(d,J=1.8Hz,1H)、7.97(d,J=7.6Hz,1H)、7.85〜7.77(m,2H)、7.75(s,1H)、7.62(m,1H)、7.60(d,J=1.9Hz,1H)、7.58(d,J=1.8Hz,1H)、5.50(s,2H)、3.78(s,3H)、および0.0970g(34%)のメチル 5-(6-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)-ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボン酸、灰白色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H)、7.99〜7.94(m,2H)、7.85〜7.71(m,4H)、7.62(m,1H)、7.53(dd,J=8.6,1.5Hz,1H)、5.52(s,2H)、3.78(s,3H)。
【０４４６】
（実施例５４）
メチル5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-トリフルオロメチル-ベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシレート
【化１２２】
2006505522.tif 000124
【０４４７】
メチル5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレート(0.108g、0.323mmol)および2-トリフルオロメチルベンジルブロミド(0.232g、0.971mmol)を用いて実施例45に記載した手順と類似の手順を行うと、メチル5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-トリフルオロメチルベンジル)-オキシ]チオフェン-2-カルボキシレート0.109g(69%)が灰白色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H)、7.96(d,J=7.5Hz,1H)、7.84〜7.76(m,2H)、7.66(s,1H)、7.61(dd,J=7.7,7.7Hz,1H)、7.35(s,1H)、7.26(s,1H)、5.53(s,2H)、3.84(s,3H)、3.83(s,3H)、3.78(s,3H)。
【０４４８】
（実施例５５）
メチル3-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレート
【化１２３】
2006505522.tif 000125
【０４４９】
メチル5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレート(0.100g、0.299mmol)および2,6-ジクロロベンジルブロミド(0.0869g、0.362mmol)を用いて実施例45に記載した手順と類似の手順を行うと、メチル3-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレート0.117g(79%)が灰白色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H)、7.78(s,1H)、7.62(d,J=1.5Hz,1H)、7.59(s,1H)、7.51(dd,J=9.3,6.8Hz,1H)、7.35(s,1H)、7.31(s,1H)、5.52(s,2H)、3.87(s,3H)、3.83(s,3H)、3.71(s,3H)。
【０４５０】
（実施例５６）
メチル3-[(2-ブロモベンジル)オキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレート
【化１２４】
2006505522.tif 000126
【０４５１】
メチル5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレート(0.100g、0.299mmol)および2-ブロモベンジルブロミド(0.0905g、0.362mmol)を用いて実施例45に記載した手順と類似の手順を行うと、メチル3-[(2-ブロモベンジル)オキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレート0.114g(76%)が灰白色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H)、7.73(ddd,J=7.6,7.6,1.0Hz,1H)、7.68(m,1H)、7.68(s,1H)、7.49(ddd,J=7.6,7.6,1.2Hz,1H)、7.35(s,1H)、7.34(ddd,J=7.6,7.6,1.6Hz,1H)、7.26(s,1H)、5.40(s,2H)、3.84(s,3H)、3.83(s,3H)、3.79(s,3H)。
【０４５２】
（実施例５７）
メチル5-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(3-フリルメトキシ)-チオフェン-2-カルボキシレート
【化１２５】
2006505522.tif 000127
【０４５３】
メチル5-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレート(0.0900g、0.262mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.0890g、0.339mmol)を、テトラヒドロフラン4mLに攪拌しながら溶解させた。反応物を0℃に冷却し、3-フランメタノール(0.030mL、0.35mmol)を注射器により加えた。アゾジカルボン酸ジエチル(0.053mL、0.34mmol)を注射器により滴下添加した。反応物を室温に加温し、3時間攪拌した。混合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、メチル5-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(3-フリルメトキシ)-チオフェン-2-カルボキシレート0.0725g(65%)がヒドラジン-1,2-ジカルボン酸ジエチルとの分離不能混合物として得られ、これは以降の反応を行う過程で容易に除去できる。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H)、8.14(s,1H)、8.07(s,1H)、7.85(dd,J=1.6,0.9Hz,1H)、7.72(s,1H)、7.70(dd,J=1.6,1.6Hz,1H)、6.61(dd,J=1.9,0.8Hz,1H)、5.25(s,2H)、3.77(s,3H)。
【０４５４】
（実施例５８）
メチル3-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(2-フリルメトキシ)-チオフェン-2-カルボキシレート
【化１２６】
2006505522.tif 000128
【０４５５】
メチル5-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレート (0.0900g、0.262mmol)およびフルフリルアルコール(0.029mL、0.34mmol)を用いて実施例57に記載した手順と類似の手順を行うと、メチル5-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(2-フリルメトキシ)-チオフェン-2-カルボキシレート0.0525g(47%)がヒドラジン-1,2-ジカルボン酸ジエチルとの分離不能混合物として得られ、これは以降の反応を行う過程で容易に除去できる。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H)、8.14(s,1H)、8.09(s,1H)、7.76(s,1H)、7.75(dd,J=1.9,0.8Hz,1H)、6.71(dd,J=3.2,0.8Hz,1H)、6.51(dd,J=3.2,1.9Hz,1H)、5.36(s,2H)、3.75(s,3H)。
【０４５６】
（実施例５９）
メチル5-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(チエン-3-イルメトキシ)-チオフェン-2-カルボキシレート
【化１２７】
2006505522.tif 000129
【０４５７】
メチル5-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレート (0.0900g、0.262mmol)および3-チオフェンメタノール(0.032mL、0.34mmol)を用いて実施例57に記載した手順と類似の手順を行うと、メチル5-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(チエン-3-イルメトキシ)-チオフェン-2-カルボキシレート0.0745g(65%)がヒドラジン-1,2-ジカルボン酸ジエチルとの分離不能混合物として得られ、これは以降の反応を行う過程で容易に除去できる。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H)、8.14(s,1H)、8.04(s,1H)、7.71(s,1H)、7.66(m,1H)、7.60(dd,J=5.0,2.9Hz,1H)、7.22(dd,J=5.0,1.2Hz,1H)、5.38(s,2H)、3.78(s,3H)。
【０４５８】
（実施例６０）
メチル5-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(チエン-2-イルメトキシ)-チオフェン-2-カルボキシレート
【化１２８】
2006505522.tif 000130
【０４５９】
メチル5-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレート (0.0775g、0.226mmol)および2-チオフェンメタノール(0.028mL、0.30mmol)を用いて実施例57に記載した手順と類似の手順を行うと、メチル3-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(チエン-2-イルメトキシ)-チオフェン-2-カルボキシレート0.0599g(60%)がヒドラジン-1,2-ジカルボン酸ジエチルとの分離不能混合物として得られ、これは以降の反応を行う過程で容易に除去できる。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H)、8.14(s,1H)、8.05(s,1H)、7.75(s,1H)、7.61(dd,J=5.0,1.2Hz,1H)、7.30(dd,J=3.5,1.2Hz,1H)、7.07(dd,J=5.0,3.5Hz,1H)、5.57(s,2H)、3.77(s,3 H)。
【０４６０】
（実施例６１）
5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メトキシベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキサミド
【化１２９】
2006505522.tif 000131
【０４６１】
メチル5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メトキシベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシレート(0.172g、0.417mmol)を封管中に仕込んだ。アンモニアのメタノール溶液(15.0mL、2.0MのMeOH溶液、30mmol)を加え、容器を密封した。管を80℃に加熱しておいた油浴中に設置し、該温度で24時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、さらにアンモニアのメタノール溶液15.0mLを加えた。容器を再度密封し、さらに44時間加熱を続けた。反応物を室温に冷却し、シリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、回収された出発物0.0417g(24%)および5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メトキシベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキサミド0.0820g(49%)が黄色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H)、7.82(d,J=8.8Hz,1H)、7.78(d,J=2.1Hz,1H)、7.72(br s,1H)、7.70(s,1H)、7.51(d,J=7.0Hz,1H)、7.40(dd,J=8.6,2.1Hz,1H)、7.34〜7.21(m,3H)、6.88(br s,1H)、5.44(s,2H)、2.40(s,3H)。
【０４６２】
（実施例６２）
5-(6-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド
【化１３０】
2006505522.tif 000132
【０４６３】
メチル5-(6-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキシレート (0.0950g、0.186mmol)を用いて実施例61に記載した手順と類似の手順を行うと、5-(6-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド0.0557g(60%)が灰白色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H)、7.91(d,J=1.6Hz,1H)、7.89〜7.71(m,5H)、7.68(s,1H)、7.67(m,1H)、7.52(dd,J=8.6,1.8Hz,1H)、6.81(br s,1H)、5.56(s,2H)。
【０４６４】
（実施例６３）
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド
【化１３１】
2006505522.tif 000133
【０４６５】
メチル5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-トリフルオロメチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシレートを用いて実施例61に記載した手順と類似の手順を行うと、5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド0.0351g(34%)が薄黄褐色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H)、7.90〜7.58(m,5H)、7.60(s,1H)、7.34(s,1H)、7.21(s,1H)、6.82(br s,1H)、5.56(s,2H)。
【０４６６】
（実施例６４）
3-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１３２】
2006505522.tif 000134
【０４６７】
メチル3-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレート(0.115g、0.233mmol)を用いて実施例61に記載した手順と類似の手順を行うと、3-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド0.0392g(35%)が灰白色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H)、7.79(s,1H)、7.68(br s,1H)、7.63(d,J=1.5Hz,1H)、7.60(s,1H)、7.52(dd,J=9.1,6.9Hz,1H)、7.35(s,1H)、7.30(s,1H)、6.63(br s,1H)、5.58(s,2H)、3.87(s,3H)、3.83(s,3H)。
【０４６８】
（実施例６５）
3-[(2-ブロモベンジル)オキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１３３】
2006505522.tif 000135
【０４６９】
メチル3-[(2-ブロモベンジル)オキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレート(0.112g、0.222mmol)を用いて実施例61に記載した手順と類似の手順を行うと、3-[(2-ブロモベンジル)オキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド0.0296g(27%)が黄色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H)、7.78〜7.64(m,3H)、7.66(s,1H)、7.47(m,1H)、7.86(m,1H)、7.34(s,1H)、7.21(s,1H)、6.91(br s,1H)、5.46(s,2H)。
【０４７０】
（実施例６６）
5-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-チオフェン-2-カルボン酸
【化１３４】
2006505522.tif 000136
【０４７１】
メチル5-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシレート(0.105g、0.235mmol)を用いて実施例33に記載した手順と類似の手順を行うと、5-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-チオフェン-2-カルボン酸0.0695g(68%)が薄黄褐色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H)、8.78(s,1H)、8.14(s,1H)、8.04(s,1H)、7.73(s,1H)、7.53(m,1H)、7.29〜7.22(m,3H)、5.35(s,2H)、2.39(s,3H)。
【０４７２】
（実施例６７）
5-(5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボン酸および5-(6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボン酸
【化１３５】
2006505522.tif 000137
【０４７３】
メチル5-(5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシレートとメチル5-(6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシレートとの1:1位置異性体混合物(0.285g、0.719mmol)を用いて実施例33に記載した手順と類似の手順を行うと、5-(5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボン酸と5-(6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボン酸との1:1位置異性体混合物0.215g(78%)が黄色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.81(br s,1H)、8.76、8.69(2xs,1H)、7.84(m,1H)、7.72、7.70(2xs,1H)、7.66(m,1H)、7.53(d,J=6.3Hz,1H)、7.36〜7.19(m,4H)、5.35、5.34(2xs,2H)、2.38(s,3H)。
【０４７４】
（実施例６８）
5-(5-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボン酸および5-(6-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボン酸
【化１３６】
2006505522.tif 000138
【０４７５】
メチル5-(5-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシレートとメチル5-(6-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシレートとの1:1位置異性体混合物(0.243g、0.595mmol)を用いて実施例33に記載した手順と類似の手順を行うと、5-(5-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボン酸と5-(6-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボン酸との1:1位置異性体混合物0.217g(92%)が淡黄色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.93、8.79(2xs,1H)、7.80〜7.68(m,2H)、7.53(d,J=6.6Hz,1H)、7.35、7.31〜7.17(m,4H)、7.10、7.04(2xdd,J=9.0,2.4Hz,J=8.9,2.3Hz,1H)、5.34(s,2H)、2.38(s,3H)。
【０４７６】
（実施例６９）
5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボン酸および5-(6-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボン酸
【化１３７】
2006505522.tif 000139
【０４７７】
メチル5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシレートとメチル5-(6-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシレートとの1:1位置異性体混合物(0.100g、0.219mmol)を用いて実施例33に記載した手順と類似の手順を行うと、5-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボン酸と5-(6-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボン酸との1:1位置異性体混合物0.0599g(62%)が黄色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.81(br s,1H)、8.75、8.70(s,1H)、8.04、7.93(2xd,J=1.8Hz,J=1.8Hz,1H)、7.81、7.77(2xd,J=8.8Hz,J=8.7Hz,1H)、7.73、7.72(2xs,1H)、7.61〜7.50(m,2H)、7.31〜7.20(m,3H)、5.35、5.33(2xs,2H)、2.39、2.38(s,3H)。
【０４７８】
（実施例７０）
5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボン酸
【化１３８】
2006505522.tif 000140
【０４７９】
メチル5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシレート (0.128g、0.284mmol)を用いて実施例33に記載した手順と類似の手順を行うと、5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボン酸0.0805g(65%)が白色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.88(br s,1H)、8.73(s,1H)、7.93〜7.74(m,3H)、7.71(s,1H)、7.55(dd,J=8.8,2.5Hz,1H)、7.41(dd,J=8.6,1.9Hz,1H)、7.34(ddd,J=9.7,8.5,2.5Hz,1H)、5.39(s,2H)。
【０４８０】
（実施例７１）
5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボン酸
【化１３９】
2006505522.tif 000141
【０４８１】
メチル5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシレート (0.119g、0.274mmol)を用いて実施例33に記載した手順と類似の手順を行うと、5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボン酸0.0860g(75%)が灰白色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H)、7.87(d,J=1.8Hz,1H)、7.82(d,J=8.6Hz,1H)、7.72(m,1H)、7.71(s,1H)、7.41(dd,J=8.6,2.0Hz,1H)、7.34(m,1H)、7.18(m,1H)、5.38(s,2H)。
【０４８２】
（実施例７２）
5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(ピリジン-3-イルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸
【化１４０】
2006505522.tif 000142
【０４８３】
メチル5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(ピリジン-3-イルメトキシ)チオフェン-2-カルボキシレート (0.0380g、0.0950mmol)を用いて実施例33に記載した手順と類似の手順を行うと、5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(ピリジン-3-イルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸0.010g(27%)が黄褐色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H)、8.77(m,1H)、8.72(s,1H)、8.32(d,J=7.9Hz,1H)、7.87〜7.79(m,3H)、7.69(s,1H)、7.42(dd,J=8.6,2.0Hz,1H)、5.52(s,2H)。
【０４８４】
（実施例７３）
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(プロプ-2-イニルオキシ)チオフェン-2-カルボン酸
【化１４１】
2006505522.tif 000143
【０４８５】
メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(プロプ-2-イニルオキシ)チオフェン-2-カルボキシレート (0.183g、0.586mmol)を用いて実施例33に記載した手順と類似の手順を行うと、5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(プロプ-2-イニルオキシ)チオフェン-2-カルボン酸0.175g(100%)が黄褐色固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.83(s,1H)、7.98(m,2H)、7.77(m,2H)、7.71(s,1H)、5.02(d,J=2.3Hz,2H)、3.17(t,J=2.3Hz,1H)。MS(m/z)299(m+1)。
【０４８６】
（実施例７４）
5-(6-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボン酸
【化１４２】
2006505522.tif 000144
【０４８７】
メチル5-(6-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキシレート (0.0155g、0.0303mmol)を用いて実施例33に記載した手順と類似の手順を行うと、5-(6-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボン酸0.0080g(53%)が黄色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H)、7.98〜7.93(m,2H)、7.84〜7.74(m,3H)、7.68(s,1H)、7.62(m,1H)、7.53(dd,J=8.6,1.9Hz,1H)、5.50(s,2H)。
【０４８８】
（実施例７５）
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-オキシ}チオフェン-2-カルボン酸
【化１４３】
2006505522.tif 000145
【０４８９】
メチル5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-トリフルオロメチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキシレート (0.0691g、0.140mmol)を用いて実施例33に記載した手順と類似の手順を行うと、5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-オキシ}チオフェン-2-カルボン酸0.0558g(83%)が黄色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H)、7.95(d,J=7.6Hz,1H)、7.84〜7.74(m,2H)、7.65〜7.56(m,2H)、7.34(s,1H)、7.25(s,1H)、5.50(s,2H)、3.84(s,3H)、3.83(s,3H)。
【０４９０】
（実施例７６）
3-[(2-ブロモベンジル)ベンジル]オキシ}-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボン酸
【化１４４】
2006505522.tif 000146
【０４９１】
メチル3-[(2-ブロモベンジル)オキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレート (0.0719g、0.143mmol)を用いて実施例33に記載した手順と類似の手順を行うと、3-[(2-ブロモベンジル)オキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボン酸0.0597g(85%)が黄色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H)、7.77〜7.66(m,2H)、7.63(s,1H)、7.47(m,1H)、7.38〜7.29(m,2H)、7.26(s,1H)、5.37(s,2H)、3.84(s,3H)、3.83(s,3H)。
【０４９２】
（実施例７７）
5-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(3-フリルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸
【化１４５】
2006505522.tif 000147
【０４９３】
メチル5-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(3-フリルメトキシ)チオフェン-2-カルボキシレート (0.0715g、0.169mmol)を用いて実施例33に記載した手順と類似の手順を行うと、5-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(3-フリルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸0.0476g(69%)が黄褐色オレンジ色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.82(br s,1H)、8.78(s,1H)、8.13(s,1H)、8.06(s,1H)、7.85(s,1H)、7.69(m,1H)、7.68(s,1H)、6.61(m,1H)、5.21(s,2H)。
【０４９４】
（実施例７８）
5-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(2-フリルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸
【化１４６】
2006505522.tif 000148
【０４９５】
メチル5-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(2-フリルメトキシ)チオフェン-2-カルボキシレート (0.0525g、0.124mmol)を用いて実施例33に記載した手順と類似の手順を行うと、5-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(2-フリルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸0.0289g(57%)が黄色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.85(br s,1H)、8.78(s,1H)、8.14(s,1H)、8.08(s,1H)、7.74(dd,J=1.9,0.7Hz,1H)、7.71(s,1H)、6.70(d,J=3.2Hz,1H)、6.51(dd,J=3.2,1.9Hz,1H)、5.32(s,2H)。
【０４９６】
（実施例７９）
5-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(チエン-3-イルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸
【化１４７】
2006505522.tif 000149
【０４９７】
メチル5-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(チエン-3-イルメトキシ)チオフェン-2-カルボキシレート (0.0730g、0.166mmol)を用いて実施例33に記載した手順と類似の手順を行うと、5-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(チエン-3-イルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸0.0476g(67%)が黄色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.84(br s,1H)、8.77(s,1H)、8.13(s,1H)、8.02(s,1H)、7.67(s,1H)、7.66(m,1H)、7.59(dd,J=5.0,3.0Hz,1H)、7.22(dd,J=5.0,1.2Hz,1H)、5.35(s,2H)。
【０４９８】
（実施例８０）
5-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(チエン-2-イルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸
【化１４８】
2006505522.tif 000150
【０４９９】
メチル5-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(チエン-2-イルメトキシ)チオフェン-2-カルボキシレート (0.0580g、0.132mmol)を用いて実施例33に記載した手順と類似の手順を行うと、5-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(チエン-2-イルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸0.0341g(61%)が淡黄色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H)、8.13(s,1H)、8.03(s,1H)、7.70(s,1H)、7.61(dd,J=5.0,1.1Hz,1H)、7.30(dd,J=3.5,1.1Hz,1H)、7.07(dd,J=5.0,3.5Hz,1H)、5.54(s,2H)。
【０５００】
（実施例８１）
メチル3-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレート
【化１４９】
2006505522.tif 000151
【０５０１】
メチル5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレート (0.100g、0.299mmol)および2-クロロ-4-フルオロベンジルブロミド(0.0809g、0.362mmol)を用いて実施例45に記載した手順と類似の手順を行うと、メチル3-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレート0.0963g(68%)が黄色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H)、7.80(dd,J=8.6,6.2Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.55(dd,J=8.8,2.6Hz,1H)、7.39〜7.31(m,1H)、7.35(s,1H)、7.27(s,1H)、5.41(s,2H)、3.85(s,3H)、3.83(s,3H)、3.78(s,3H)。
【０５０２】
（実施例８２）
N-({5-(5-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チエン-2-イル}カルボニル)メタンスルホンアミドおよびN-({5-(6-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チエン-2-イル}カルボニル)メタンスルホンアミド
【化１５０】
2006505522.tif 000152
【０５０３】
5-(5-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボン酸と5-(6-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボン酸との1:1位置異性体混合物(0.100g、0.254mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(0.0403g、0.330mmol)、およびメタンスルホンアミド(0.0313g、0.329mmol)を、ジクロロメタン4mLに攪拌しながら溶解させた。トリエチルアミン(0.046mL、0.33mmol)を注射器により加え、続いて1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.0633g、0.330mmol)を一度に加えた。混合物を12時間攪拌し、続いて5%HCl水溶液と酢酸エチルに注ぎ入れた。層分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させた。濾過し、真空下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、N-({5-(5-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チエン-2-イル}カルボニル)メタンスルホンアミドとN-({5-(6-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チエン-2-イル}カルボニル)メタンスルホンアミドとの1:1位置異性体混合物0.0826g(69%)が淡緑色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.97(br s,1H)、8.70、8.58(2xs,1H)、7.83〜7.68(m,2H)、7.55(m,1H)、7.37〜7.21(m,4H)、7.07、7.01(2xdd,J=8.8,2.3Hz,1H)、5.51(s,2H)、3.85、3.83(2xs,3H)、3.37、3.36(2xs,3H)、2.41(s,3H)。MS(m/z)472(m+1)。
【０５０４】
実施例８３〜１５８
特に明記しない限り、実施例2A、33、40、45、57(または中間体実施例21)、および61(ここで、NH3の2M MeOH溶液の代わりに、NH3の7M MeOH溶液を用いた)に概略した一般手順に従って、以下の化合物を同様に調製した。
【０５０５】
（実施例８３）
5-(5-クロロ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボン酸および5-(6-クロロ-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボン酸
【化１５１】
2006505522.tif 000153
【０５０６】
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.61〜7.56(m,1H);7.46(d,J=7.2Hz,1H);7.28〜7.21(m,6H);5.34(s,2H);2.52(s,3H);2.43(s,3H)。MS(ES-,m/z)411(m-1)。
【０５０７】
（実施例８４）
3-(ベンジルオキシ)-5-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１５２】
2006505522.tif 000154
【０５０８】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H)、7.88(d,J=2.01Hz,1H)、7.78〜7.70(m,2H)、7.65(s,1H)、7.56〜7.52(m,2H)、7.46〜7.35(m,4H)、7.01(s,1H)、5.40(s,2H)。MS(ES+,m/z)383(m+1)。
【０５０９】
（実施例８５）
5-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({2-[(フェニルスルホニル)メチル]ベンジル}オキシ)チオフェン-2-カルボン酸および5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({2-[(フェニルスルホニル)メチル]ベンジル}オキシ)チオフェン-2-カルボン酸
【化１５３】
2006505522.tif 000155
【０５１０】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H)、8.70(s,1H)、7.91(d,J=1.96Hz,1H)、7.84〜7.58(m,17H)、7.47(dd,J=1.96Hz,8.74Hz,1H)、7.43〜7.26(m,5H)、7.12(t,J=7.76Hz,2H)、5.38(s,4H)、4.93(s,4H)。MS(ES+,m/z)540(m+1)。
【０５１１】
（実施例８６）
5-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボン酸および5-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボン酸
【化１５４】
2006505522.tif 000156
【０５１２】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.94(br s,2H)、8.70(s,1H)、8.65(s,1H)、7.94〜7.63(m,13H)、7.58(s,2H)、7.41(t,J=8.03,2H)、5.88(dd,J=6.06Hz,11.06Hz,2H)、1.64(d,J=6.24Hz,6H)。MS(ES+,m/z)467(m+1)。
【０５１３】
（実施例８７）
5-[6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド
【化１５５】
2006505522.tif 000157
【０５１４】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H)、7.86〜7.63(m,7H)、7.38(d,J=2.38Hz,1H)、7.10(dd,J=2.29Hz,8.88Hz,1H)、6.82(br s,1H)、5.56(s,2H)、4.86(q,J=8.85Hz,2H)。MS(ES+,m/z)516(m+1)。
【０５１５】
（実施例８８）
5-(2,2-ジフルオロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]ベンズイミダゾール-5-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド
【化１５６】
2006505522.tif 000158
【０５１６】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H)、7.92(s,1H)、7.88(s,1H)、7.87〜7.64(m,6H)、6.79(br s,1H)、5.56(s,2H)。MS(ES+,m/z)498(m+1)。
【０５１７】
（実施例８９）
5-(7,8-ジヒドロ-1H,6H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-f]ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド
【化１５７】
2006505522.tif 000159
【０５１８】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H)、7.85(s,1H)、7.83(s,1H)、7.77(t,J=7.60Hz,1H)、7.69(br s,1H)、7.64(t,J=7.60Hz,1H)、7.60(s,1H)、7.36(s,2H)、6.76(br s,1H)、5.54(s,2H)、4.15〜4.06(m,4H)、2.11(t,J=4.94Hz,2H)。MS(ES+,m/z)490(m+1)。
【０５１９】
（実施例９０）
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[3-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド
【化１５８】
2006505522.tif 000160
【０５２０】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H)、7.73(br s,1H)、7.60(s,1H)、7.33(s,1H)、7.20(t,J=7.87Hz,1H)、7.15(s,1H)、7.07(br s,1H)、6.88(s,H)、6.79(d,J=7.51Hz,1H)、6.70(dd,J=2.29Hz,8.33Hz,1H)、5.34(s,2H)、3.82(s,6H)、2.89(s,6H)。
【０５２１】
（実施例９１）
3-[(6-クロロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メトキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１５９】
2006505522.tif 000161
【０５２２】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H)、7.73(br s,1H)、7.67(s,1H)、7.35(s,1H)、7.33(s,1H)、6.90(br s,1H)、6.11(s,2H)、5.36(s,2H)、3.86(s,3H)、3.83(s,3H)。MS(ES+,m/z)488(m+1)。
【０５２３】
（実施例９２）
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-ニトロベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキサミド
【化１６０】
2006505522.tif 000162
【０５２４】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H)、8.19(d,J=8.1Hz,1H)、7.84(t,J=7.6Hz,1H)、7.78〜7.76(m,2H)、7.65(m,1H)、7.57(s,1H)、7.32(s,1H)、7.09(br s,1H)、7.07(s,1H)5.79(s,2H)、3.81(s,3H)、3.76(s,3H)。MS(ES+,m/z)455(m+1)。
【０５２５】
（実施例９３）
3-(1,1'-ビフェニル-2-イルメトキシ)-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１６１】
2006505522.tif 000163
【０５２６】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H)、7.72(m,1H)、7.61(br s,1H)、7.52〜7.48(m,2H)、7.46〜7.33(m,8H)、7.15(s,1H)、6.62(br s,1H)5.34(s,2H)、3.83(s,3H)、3.82(s,3H)。MS(ES+,m/z)486(m+1)。
【０５２７】
（実施例９４）
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(3-ヨードベンジル)オキシ]-チオフェン-2-カルボキサミド
【化１６２】
2006505522.tif 000164
【０５２８】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H)、7.96(m,1H)、7.73(d,J=7.3Hz,1H)、7.59〜7.57(m,3H)、7.34(s,1H)、7.15(s,1H)、7.10(br s,1H)、5.38(s,2H)、3.84(s,3H)、3.83(s,3H)。MS(ES+,m/z)536(m+1)。
【０５２９】
（実施例９５）
3-[(2-シアノベンジル)オキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１６３】
2006505522.tif 000165
【０５３０】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H)、7.98(d,J=7.3Hz,1H)、7.85〜7.77(m,3H)、7.70(s,1H)、7.62(m,1H)、7.35(s,1H)、7.22(s,1H)、6.92(br s,1H)、5.60(s,2H)、3.85(s,3H)、3.83(s,3H)。MS(ES+,m/z)435(m+1)。
【０５３１】
（実施例９６）
3-[(3-アミノベンジル)オキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１６４】
2006505522.tif 000166
【０５３２】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H)、7.73(br s,1H)、7.53(s,1H)、7.34(s,1H)、7.16(s,1H)、7.04(t,J=7.7Hz,1H)、7.00(br s,1H)、6.67〜6.63(m,2H)、6.64(d,J=7.8Hz,1H)、5.27(s,2H)、5.18(d,J=7.8Hz,2H)、3.83(m,6H)。MS(ES+,m/z)425(m+1)。
【０５３３】
（実施例９７）
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(メチルチオ)ベンジル]-オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド
【化１６５】
2006505522.tif 000167
【０５３４】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H)、7.70(br s,1H)、7.66(s,1H)、7.55(d,J=7.5Hz,1H)、7.41(m,2H)、7.33(s,1H)、7.21(s,2H)、6.87(br s,1H)、5.40(s,2H)、3.84(s,3H)、3.81(s,3H)、2.50(s,3H)。MS(ES+,m/z)456(m+1)。
【０５３５】
（実施例９８）
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(メチルスルフィニル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド
【化１６６】
2006505522.tif 000168
【０５３６】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H)、7.99(d,J=7.7Hz,1H)、7.73〜7.68(m,3H)、7.65〜7.62(m,2H)、7.34(s,1H)、7.21(s,2H)、6.92(br s,1H)、5.50(m,2H)、3.84(s,3H)、3.83(s,3H)、2.77(s,3H)。MS(ES+,m/z)472(m+1)。
【０５３７】
（実施例９９）
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド
【化１６７】
2006505522.tif 000169
【０５３８】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H)、8.03(d,J=7.8Hz,1H)、7.86〜7.79(m,2H)、7.70〜7.67(m,2H)、7.59(s,1H)、7.33(s,1H)、7.19(s,1H)、7.11(br s,1H)、5.79(s,2H)、3.82(m,6H)、3.34(s,3H)。MS(ES+,m/z)488(m+1)。
【０５３９】
（実施例１００）
3-[(2-アミノピリジン-4-イル)メトキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１６８】
2006505522.tif 000170
【０５４０】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H)、7.91(d,J=5.1Hz,1H)、7.76(br s,1H)、7.46(s,1H)、7.33(s,1H)、7.12(s,1H)、7.07(br s,1H)、6.56(d,J=5.2Hz,1H)、6.49(s,1H)6.03(s,2H)、5.31(s,2H)、3.82(s,3H)、3.81(s,3H)。MS(ES+,m/z)426(m+1)。
【０５４１】
（実施例１０１）
3-[(2-クロロピリジン-3-イル)メトキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１６９】
2006505522.tif 000171
【０５４２】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(dd,J=4.8,1.9Hz,1H)、8.43(s,1H)、8.11(dd,J=7.7,1.8Hz,1H)、7.75(s,1H)、7.66(s,1H)、7.53(dd,J=7.4,4.8Hz,1H)、7.34(s,1H)、7.21(s,1H)、7.00(br s,1H)、5.49(s,2H)、3.84(s,3H)、3.83(s,3H)。MS(ES+,m/z)445(m+1)。
【０５４３】
（実施例１０２）
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]チオフェン-2-カルボキサミド
【化１７０】
2006505522.tif 000172
【０５４４】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H)、8.28(d,J=4.5Hz,1H)、8.19(m,1H)、7.87(m,1H)、7.67(s,1H)、7.45(m,1H)、7.34(s,1H)、7.21(s,1H)、6.97(br s,1H)、5.49(s,2H)、3.85(s,3H)、3.83(s,3H)。MS(ES+,m/z)429(m+1)。
【０５４５】
（実施例１０３）
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-ビニルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキサミド
【化１７１】
2006505522.tif 000173
【０５４６】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H)、7.73〜7.70(m,2H)、7.61(m,1H)、7.48〜7.36(m,2H)、7.26(s,1H)、7.24〜7.14(m,3H)、6.82(br s,1H)、5.87(d,J=16.6Hz,1H)、5.54(d,J=11.8Hz,1H)、5.54(s,2H)、3.88(s,3H)、3.86(s,3H)。MS(ES+,m/z)436(m+1)。
【０５４７】
（実施例１０４）
3-{[4-(アミノカルボニル)ベンジル]オキシ}-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１７２】
2006505522.tif 000174
【０５４８】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H)、8.01(br s,1H)、7.93(d,J=MHz,2H)、7.76(brs,1H)、7.65(d,J=8.2Hz,2H)、7.61(s,1H)、7.43(br s,1H)、7.36(s,1H)、7.16(s,1H)、7.12(br s,1H)、5.51(s,2H)、3.85(m,6H)。MS(ES+,m/z)453(m+1)。
【０５４９】
（実施例１０５）
3-[(2-アセチルベンジル)オキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１７３】
2006505522.tif 000175
【０５５０】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H)、8.05(d,J=7.8Hz,1H)、7.72〜7.64(m,2H)、7.59〜7.55(m,2H)、7.35(s,1H)、7.17(s,1H)、7.17(m,2H)、5.66(s,2H)、3.85(s,3H)、3.84(s,3H)、2.65(s,3H)。MS(ES+,m/z)452(m+1)。
【０５５１】
（実施例１０６）
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-エチニルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキサミド
【化１７４】
2006505522.tif 000176
【０５５２】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H)、7.72(br s,1H)、7.66〜7.51(m,3H)、7.49〜7.41(m,2H)、7.34(s,1H)、7.20(s,1H)、6.94(br s,1H)、5.50(s,2H)、4.54(s,1H)、3.85(s,3H)、3.83(s,3H)。MS(ES+,m/z)434(m+1)。
【０５５３】
（実施例１０７）
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル] オキシ} チオフェン-2-カルボキサミド
【化１７５】
2006505522.tif 000177
【０５５４】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H)、7.76(m,2H)、7.65(s,1H)、7.56(m,1H)、7.50〜7.46(m,2H)、7.34(s,1H)、7.22(s,1H)、6.86(br s,1H)、5.48(s,2H)、3.84(s,3H)、3.83(s,3H)。MS(ES+,m/z)494(m+1)。
【０５５５】
（実施例１０８）
3-{[2-(ジフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１７６】
2006505522.tif 000178
【０５５６】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H)、7.72(br s,1H)、7.67(d,J=7.7Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.51〜7.47(m,2H)、7.34(s,1H)、7.32〜7.28(m,2H)、7.21(s,1H)、6.91(br s,1H)、5.43(s,2H)、3.84(s,3H)、3.83(s,3H)。MS(ES+,m/z)476(m+1)。
【０５５７】
（実施例１０９）
3-{[2-(1,2-ジヒドロキシエチル)ベンジル]オキシ}-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１７７】
2006505522.tif 000179
【０５５８】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H)、7.64(br s,1H)、7.59(s,1H)、7.52(d,J=7.5Hz,1H)、7.46(d,J=7.3Hz,1H)、7.37(m,1H)、7.32〜7.28(m,2H)、7.17(s,1H)、6.92(br s,1H)、5.49(m,2H)、5.35(d,J=4.0Hz,1H)、4.87(m,1H)、4.81(t,J=5.8Hz,1H)、3.98(m,1H)、3.80(s,6H)、3.53(m,1H)。MS(ES+,m/z)470(m+1)。
【０５５９】
（実施例１１０）
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-ホルミルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキサミド
【化１７８】
2006505522.tif 000180
【０５６０】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H)、8.41(s,1H)、8.02(m,1H)、7.73〜7.64(m,4H)、7.58(s,1H)、7.34(s,1H)、7.15(s,1H)、7.02(m,1H)、5.81(s,2H)、3.82(s,3H)、3.81(s,3H)、2.65(s,3H)。MS(ES+,m/z)438(m+1)。
【０５６１】
（実施例１１１）
3-(シクロヘキシルメトキシ)-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１７９】
2006505522.tif 000181
【０５６２】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H)、7.73(br s,1H)、7.55(s,1H)、7.34(s,1H)、7.25(s,1H)、6.89(s,1H)、4.13(d,J=6.3Hz,2H)、3.85(s,3H)、3.83(s,3H)、1.88〜1.64(m,6H)、1.31〜1.01(m,5H)。MS(ES+,m/z)416(m+1)。
【０５６３】
（実施例１１２）
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１８０】
2006505522.tif 000182
【０５６４】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H)、7.72(br s,1H)、7.53(s,1H)、7.33(s,1H)、7.25(s,1H)、7.09(br s,1H)、4.30(dd,J=10.8,3.2Hz,1H)、4.20(dd,J=10.6,6.9Hz,1H)、3.92(d,J=11.1Hz,1H)、3.86(s,3H)、3.83(s,3H)、3.72(m,1H)、1.83(m,1H)、1.64(d,J=13.1Hz,1H)、1.54〜1.47(m,4H)、1.38(m,1H)。MS(ES+,m/z)418(m+1)。
【０５６５】
（実施例１１３）
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１８１】
2006505522.tif 000183
【０５６６】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H)、7.75(br s,1H)、7.56(s,1H)、7.52(br s,1H)、7.34(s,1H)、7.25(s,1H)、4.38(t,J=4.6Hz,2H)、3.85(s,3H)、3.83(s,3H)、3.59(m,4H)、2.72(t,J=6.7Hz,2H)、2.47(m,4H)。MS(ES+,m/z)433(m+1)。
【０５６７】
（実施例１１４）
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(2-フェニルエトキシ)-チオフェン-2-カルボキサミド
【化１８２】
2006505522.tif 000184
【０５６８】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H)、7.64(br s,1H)、7.56(s,1H)、7.37〜7.31(m,5H)、7.26〜7.23(m,2H)、6.75(br s,1H)、4.53(t,J=6.8Hz,2H)、3.85(s,3H)、3.82(s,3H)、3.15(t,J=6.7Hz,2H)。MS(ES+,m/z)424(m+1)。
【０５６９】
（実施例１１５）
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(3-フェニルプロポキシ)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１８３】
2006505522.tif 000185
【０５７０】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H)、7.70(br s,1H)、7.52(s,1H)、7.34(s,1H)、7.31〜7.24(m,5H)、7.19(m,1H)、6.97(br s,1H)、4.31(t,J=6.8Hz,2H)、3.83(s,3H)、3.83(s,3H)、2.76(t,J=6.7Hz,2H)、2.13(m,2H)。MS(ES+,m/z)438(m+1)。
【０５７１】
（実施例１１６）
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド
【化１８４】
2006505522.tif 000186
【０５７２】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H)、7.87〜7.85(m,2H)、7.82〜7.77(m,3H)、7.72〜7.64(m,3H)、7.45〜7.36(m,2H)、6.79(brs,1H)、5.56(s,2H)。MS(ES+,m/z)418(m+1)。
【０５７３】
（実施例１１７）
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-ニトロベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキサミド
【化１８５】
2006505522.tif 000187
【０５７４】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H)、8.19(d,J=7.6Hz,1H)、7.84〜7.62(m,7H)、7.41〜7.35(m,2H)、7.05(br s,1H)、5.78(s,2H)。MS(ES+,m/z)395(m+1)。
【０５７５】
（実施例１１８）
5-(6-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド
【化１８６】
2006505522.tif 000188
【０５７６】
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H)、7.87〜7.61(m,7H)、7.21(d,J=2.4Hz,1H)、6.98(dd,J=8.9,2.4Hz,1H)、6.81(br s,1H)、5.56(s,2H)、3.83(s,3H)。
【０５７７】
（実施例１１９）
3-[(2-ブロモベンジル)オキシ]-5-[6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]チオフェン-2-カルボキサミド
【化１８７】
2006505522.tif 000189
【０５７８】
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H)、8.05〜7.99(m,2H)、7.83〜7.67(m,5H)、7.47(ddd,J=8.8,7.5,1.3Hz,1H)、7.37(ddd,J=9.4,7.6,1.8Hz,1H)、6.95(br s,1H)、5.46(s,2H)。
【０５７９】
（実施例１２０）
3-[(3-ブロモピリジン-4-イル)メトキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１８８】
2006505522.tif 000190
【０５８０】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H)、8.63(d,J=5.0Hz,1H)、8.42(s,1H). 7.77(br s,1H)、7.62(d,J=5.0Hz,1H)、7.59(s,1H)、7.33(s,1H)、7.19(s,1H)、7.08(br s,1H)、5.49(s,2H)、3.824(s,3H)、3.818(s,3H)。MS(ES+,m/z)489、491(m+1)。
【０５８１】
（実施例１２１）
5-[6-(メチルスルホニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}-チオフェン-2-カルボキサミド
【化１８９】
2006505522.tif 000191
【０５８２】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H)、8.24(d,J=1.7Hz,1H)、8.05(d,J=8.60Hz,1H)、7.92(dd,J=8.4,1.7Hz,1H)、7.89〜7.77(m,5H)、7.65(m,1H)、6.84(br s,1H)、5.54(s,2H)、3.29(s,3H)。MS(ES+,m/z)496(m+1)。
【０５８３】
（実施例１２２）
5-{6-[(メチルスルホニル)アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド
【化１９０】
2006505522.tif 000192
【０５８４】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H)、8.64(s,1H)、7.86(d,J=7.9Hz,1H)、7.82〜7.71(m,6H)、7.66(m,1H)、7.25(dd,J=8.8,2.0Hz,1H)、6.79(br s,1H)、5.52(s,2H)、2.98(s,3H)。
【０５８５】
（実施例１２３）
5-(6,7-ジヒドロ-1H-[1,4]ジオキシノ[2,3-f]ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド
【化１９１】
2006505522.tif 000193
【０５８６】
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H)、7.87〜7.74(m,3H)、7.70〜7.61(m,2H)、7.60(s,1H)、7.25(s,1H)、7.24(s,1H)、6.76(br s,1H)、5.55(s,2H)、4.29(m,4H)。MS(ES+,m/z)476(m+1)。
【０５８７】
（実施例１２４）
5-(6,7-ジヒドロ-1H-[1,4]ジオキシノ[2,3-f]ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[1-(メチルスルホニル)-ピペリジン-4-イル]メトキシ}チオフェン-2-カルボキサミド
【化１９２】
2006505522.tif 000194
【０５８８】
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H)、7.71(br s,1H)、7.51(s,1H)、7.27(s,1H)、7.23(s,1H)、6.87(br s,1H)、4.29(br s,4H)、4.21(m,2H)、3.60(m,2H)、2.85(s,3H)、2.74(m,2H)、2.08〜1.81(m,3H)、1.36(m,2H)。MS(ES+,m/z)493(m+1)。
【０５８９】
（実施例１２５）
1-[5-(アミノカルボニル)-4-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド
【化１９３】
2006505522.tif 000195
【０５９０】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H)、8.36(d,J=0.9Hz,1H)、8.10(br s,1H)、7.99(dd. J=8.6,1.4Hz,1H)、7.88〜7.62(m,7H)、7.41(br s,1H)、6.80(br s,1H)、5.56(s,2H)。MS(ES+,m/z)461(m+1)。
【０５９１】
（実施例１２６）
3-[1-(2-クロロフェニル)エトキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１９４】
2006505522.tif 000196
【０５９２】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H)、7.83(br s,1H)、7.68(dd,J=7.7,2.0Hz,1H)、7.48(dd,J=7.8,1.2Hz,1H)、7.43(ddd,J=7.5,7.4,1.2Hz,1H)、7.35(ddd,J=7.8,7.6,1.8Hz,1H)、7.32(s,1H)、7.14(br s,1H)、7.13(s,1H)、7.02(s,1H)、6.01(q,J=6.4Hz,1H)、3.81(s,3H)、3.79(s,3H)、1.72(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ES+,m/z)458(m+1)。
【０５９３】
（実施例１２７）
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[1-(2-メチルフェニル)エトキシ] チオフェン-2-カルボキサミド
【化１９５】
2006505522.tif 000197
【０５９４】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H)、7.96〜7.92(m,1H)、7.84(br s,1H)、7.81〜7.73(m,2H)、7.58〜7.52(m,1H)、7.31(s,1H)、7.15(br s,1H)、7.05(s,1H)、7.01(s,1H)、6.01〜5.96(m,1H)、3.81(s,3H)、3.78(s,3H)、1.75(d,J=6.0Hz,3H)。MS(ES+,m/z)492(m+1)。
【０５９５】
（実施例１２８）
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(4-メトキシベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキサミド
【化１９６】
2006505522.tif 000198
【０５９６】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H)、7.68(br s,1H)、7.60(s,1H)、7.48(d,J=8.8Hz,2H)、7.32(s,1H)、7.15,(s,1H)、6.99(br s,1H)、6.95(d,J=8.8Hz,2H)、5.32(s,2H)、3.83(s,3H)、3.81(s,3H)、3.74(s,3H)。MS(ES+,m/z)440(m+1)。
【０５９７】
（中間体実施例１）
メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(フェニルエチニル)-2-チオフェンカルボキシレート
【化１９７】
2006505522.tif 000199
【０５９８】
メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシレート(0.300g、0.738mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド7mLに攪拌しながら溶解させた。トリエチルアミン(0.21mL、1.5mmol)を注射器により加えた。ヨウ化銅(I)(0.0141g、0.0740mmol)を加え、続いてトランス-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.0258g、0.0368mmol)を加えた。フェニルアセチレン(0.12mL、1.1mmol)を注射器により加え、混合物を80℃に16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水とに注ぎ入れた。層分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(フェニルエチニル)-2-チオフェンカルボキシレート0.212g(80%)が得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H)、7.85(m,2H)、7.80(s,1H)、7.64〜7.58(m,2H)、7.52〜7.35(m,5H)、3.92(s,3H)。MS(ES+,m/z)359(m+1)。
【０５９９】
（実施例１２９）
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(フェニルエチニル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化１９８】
2006505522.tif 000200
【０６００】
NH3の2M MeOH溶液の代わりに、NH3の7M MeOH溶液を用いた以外は、実施例61に記載した手順と同様の手順を用いて、メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(フェニルエチニル)-2-チオフェンカルボキシレートから5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(フェニルエチニル)チオフェン-2-カルボキサミドが調製された。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H)、8.09(br s,1H)、7.85〜7.80(m,2H)、7.72(s,1H)、7.67〜7.63(m,2H)、7.53〜7.36(m,6H)。MS(ES+,m/z)344(m+1)。
【０６０１】
（中間体実施例２）
メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(2-フェニルエチル)-2-チオフェンカルボキシレート
【化１９９】
2006505522.tif 000201
【０６０２】
メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(フェニルエチニル)-2-チオフェンカルボキシレート(0.110g、0.307mmol)を、酢酸エチル10mLに攪拌しながら溶解させた。10%パラジウム-炭素(0.0327g、0.0307mmol)を加え、反応物を水素1気圧下に16時間置いた。混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮すると、メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(2-フェニルエチル)-2-チオフェンカルボキシレート0.109g(98%)が得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H)、7.80(d,J=7.5Hz,1H)、7.72(d,J=7.2Hz,1H)、7.49(s,1H)、7.46〜7.17(m,7H)、3.84(s,3H)、3.32(m,2H)、2.95(m,2H)。MS(ES+,m/z)363(m+1)。
【０６０３】
（実施例１３０）
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(2-フェニルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化２００】
2006505522.tif 000202
【０６０４】
NH3の2M MeOH溶液の代わりにNH3の7M MeOH溶液を用いた以外は、実施例61に記載した手順と同様の手順を用いて、メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(2-フェニルエチル)-2-チオフェンカルボキシレートから5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(2-フェニルエチル)チオフェン-2-カルボキサミドを調製した。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H)、7.79(d,J=7.3Hz,1H)、7.65(d,J=8.1Hz,1H)、7.56(br s,2H)、7.44〜7.17(m,8H)、3.22(m,2H)、2.95(m,2H)。MS(ES+,m/z)348(m+1)。
【０６０５】
（実施例１３１）
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[メチル(フェニル)アミノ]チオフェン-2-カルボキサミド
【化２０１】
2006505522.tif 000203
【０６０６】
実施例31および61に記載した手順と同様の手順を用いて化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H)、7.83〜7.67(m,3H)、7.46〜7.23(m,6H)、6.91〜6.84(m,3H)、3.28(s,3H)。MS(ES+,m/z)349(m+1)。
【０６０７】
（実施例１３２）
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[ (フェニルスルホニル)アミノ]チオフェン-2-カルボキサミド
【化２０２】
2006505522.tif 000204
【０６０８】
ベンズアミドの代わりにスルホンアミドを使用した以外は実施例32におよび実施例61に記載した手順と同様の手順を用いて化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H)、8.75(s,1H)、7.95〜7.90(m,3H)、7.88(br s,1H)、7.82(m,1H)、7.71(m,1H)、7.65〜7.58(m,3H)、7.51(s,1H)、7.45(m,1H)、7.40(m,1H)。MS(ES+,m/z)399(m+1)。
【０６０９】
（中間体実施例３）
メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)-2-チオフェンカルボキシレート
【化２０３】
2006505522.tif 000205
【０６１０】
メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-2-チオフェンカルボキシレート(1.11g、2.73mmol)、炭酸セシウム(1.25g、3.84mmol)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(0.0850g、0.137mmol)、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.0625g、0.0683mmol)を、トルエン30mLと共に反応フラスコ中攪拌しながら合わせた。カルバミン酸ベンジル(0.495g、3.27mmol)を加え、反応物を100℃に40時間加熱した。反応物を室温に冷却し、シリカゲルに直接吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)-2-チオフェンカルボキシレート0.604g(54%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H)、8.76(s,1H)、8.03(s,1H)、7.84〜7.77(m,2H)、7.49〜7.28(m,7H)、5.26(s,2H)、3.86(s,3H)。MS(ES+,m/z)408(m+1)。
【０６１１】
（中間体実施例４）
メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)-2-チオフェンカルボキシレート
【化２０４】
2006505522.tif 000206
【０６１２】
メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)-2-チオフェンカルボキシレート(0.400g、0.982mmol)および炭酸セシウム(1.02g、3.13mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド12mLと共にフラスコ中攪拌しながら仕込んだ。2-(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(0.704g、2.95mmol)を加え、反応物を16時間攪拌した。混合物を水と酢酸エチルに注ぎ入れ、層分離した。有機層をブラインで洗浄し、合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、いくらか不純物を含むメチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)-2-チオフェンカルボキシレートが得られ、これは次のステップに直接使用した。MS(ES+,m/z)567(m+1)。
【０６１３】
（中間体実施例５）
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}-{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)-2-チオフェンカルボン酸
【化２０５】
2006505522.tif 000207
【０６１４】
メチル5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)-2-チオフェンカルボキシレート(0.555g、0.982mmol)をテトラヒドロフラン10mLに攪拌しながら溶解させた。LiOHの1N溶液10mLを加え、混合物を16時間攪拌した。混合物をジエチルエーテルと水に注ぎ入れ、層分離した。有機層を水で洗浄し、続いてジエチルエーテル層を廃棄した。合わせた水層を濃HClを用いてpH〜2に酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}-{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)-2-チオフェンカルボン酸0.528g(97%)が灰白色固体として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.60(br s,1H)、8.58(s,1H)、7.85(d,J=7.7Hz,1H)、7.76(d,J=7.0Hz,1H)、7.70(d,J=7.7Hz,1H)、7.65(dd,J=7.7,7.7Hz,1H)、7.54〜7.43(m,4H)、7.41〜7.24(m,6H)、5.14(s,2H)、5.14(s,2H)。MS(ES+,m/z)552(m+1)。
【０６１５】
（中間体実施例６）
ベンジル2-(アミノカルボニル)-5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チエン-3-イル[2-(トリフルオロメチル)-ベンジル]カーバメート
【化２０６】
2006505522.tif 000208
【０６１６】
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}-{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)-2-チオフェンカルボン酸(0.200g、0.363mmol)および塩化アンモニウム(0.0388g、0.725mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド5mLと共にフラスコに攪拌しながら加えた。N-メチルモルホリン(0.080ml、0.73mmol)を注射器により加えた。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.0981g、0.726mmol)を加え、続いて1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.0974g、0.508mmol)を加えた。混合物を16時間攪拌し、酢酸エチルと1NのHClに注ぎ入れた。層分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、ベンジル2-(アミノカルボニル)-5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チエン-3-イル[2-(トリフルオロメチル)-ベンジル]カーバメート0.171g(86%)が灰白色固体として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H)、7.85〜7.75(m,2H)、7.75〜7.69(m,3H)、7.66(dd,J=7.4,7.4Hz,1H)、7.50(dd,J=7.5,7.5Hz,1H)、7.47〜7.27(m,9H)、5.16(s,2H)、5.11(br s,2H)。MS(ES+,m/z)551(m+1)。
【０６１７】
（実施例１３３）
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}-チオフェン-2-カルボキサミド
【化２０７】
2006505522.tif 000209
【０６１８】
フェニルメチル[2-(アミノカルボニル)-5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-チエニル]{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}カーバメート(0.157g、0.285mmol)を酢酸エチル10mLに攪拌しながら溶解させた。10%パラジウム-炭素(0.0606g、0.0570mmol)を加え、溶液を1気圧の水素下に置いた。反応物を48時間攪拌し、完全には終了していないことを確認した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、純品の生成物0.0257g(22%)および出発物と生成物との混合物0.112mgが得られた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H)、8.16(dd,J=6.6,6.6Hz,1H)、7.81〜7.74(m,2H)、7.73〜7.67(m,2H)、7.64(d,J=7.7Hz,1H)、7.50(dd,J=7.5,7.5Hz,1H)、7.43〜7.33(m,2H)、7.19(s,1H)、7.14(br s,2H)、4.71(d,J=6.2Hz,2H)。MS(ES+,m/z)417(m+1)。
【０６１９】
（中間体実施例７）
2,2-ジメチルプロパン酸2-(メチルオキシ)-5-ニトロフェニル
【化２０８】
2006505522.tif 000210
【０６２０】
市販されている2-メトキシ-5-ニトロフェノール(10.0g、59.1mmol)をジクロロメタン150mLに、4-ジメチルアミノピリジン(0.722g、5.91mmol)と共に溶解させた。トリエチルアミン(9.88mL、70.9mmol)を注射器により加えた。塩化ピバロイル(8.01mL、65.0mmol)を注射器によりゆっくり加えた。反応物を10分間攪拌し、1NのHClに注ぎ入れた。層分離し、水層をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機層を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。単離した固体をヘキサンで摩砕し、濾過し、ヘキサンおよび2-メチルブタンで洗浄した。固体を空気乾燥させ、集めると、2,2-ジメチルプロパン酸2-(メチルオキシ)-5-ニトロフェニル13.0g(87%)が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(dd,J=9.2,2.8Hz,1H)、7.95(d,J=2.8Hz,1H)、7.01(d,J=9.2Hz,1H)、3.92(s,3H)、1.38(s,9H)。
【０６２１】
（中間体実施例８）
2,2-ジメチルプロパン酸5-アミノ-2-(メチルオキシ)フェニル
【化２０９】
2006505522.tif 000211
【０６２２】
2,2-ジメチルプロパン酸2-(メチルオキシ)-5-ニトロフェニル(13.0g、51.4mmol)を酢酸エチル150mLに攪拌しながら溶解させた。10%パラジウム-炭素(1.64g、1.54mmol)を加え、溶液を1気圧の水素下16時間攪拌した。反応物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで良く洗浄した。濾液を真空下に濃縮すると、2,2-ジメチルプロパン酸5-アミノ-2-(メチルオキシ)フェニル11.3g(98%)がピンク色固体として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.80(d,J=8.6Hz,1H)、6.55(dd,J=8.6,2.8Hz,1H)、6.45(d,J=2.8Hz,1H)、3.73(s,3H)、1.35(s,9H)。
【０６２３】
（中間体実施例９）
2,2-ジメチルプロパン酸2-(メチルオキシ)-4-ニトロ-5-[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル
【化２１０】
2006505522.tif 000212
【０６２４】
2,2-ジメチルプロパン酸5-アミノ-2-(メチルオキシ)フェニル(10.53g、47.1mmol)をクロロホルム200mLに攪拌しながら溶解させた。硝酸アンモニウム(6.79g、84.8mmol)を一度に加えた。混合物を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物(36mL、260mmol)を滴下ロートにより1時間かけて滴下添加した。反応物を室温に加温し、さらに6時間攪拌した。飽和NaHCO3 100mLを注意深く加えて反応物をクエンチし、15分間攪拌した。混合物を分液ロートに注ぎ入れ、層分離した。水層をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、2,2-ジメチルプロパン酸2-(メチルオキシ)-4-ニトロ-5-[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル16.5g(96%)が黄色固体として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.36(br s,1H)、8.49(s,1H)、7.84(s,1H)、3.91(s,3H)、1.38(s,9H)。
【０６２５】
（中間体実施例１０）
5-アミノ-2-(メチルオキシ)-4-ニトロフェノール
【化２１１】
2006505522.tif 000213
【０６２６】
2,2-ジメチルプロパン酸2-(メチルオキシ)-4-ニトロ-5-[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル(16.5g、45.2mmol)をメタノール200mLおよび水200mLに攪拌しながら溶解させた。炭酸カリウム(31.2g、226mmol)を加え、溶液を室温で16時間攪拌した。この時点で、反応は完全には終了していないことを確認し、2時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、ほとんどのメタノールを真空下に除去した。酢酸エチルを加え、濃HClを用いて溶液のpHをおよそ7に合わせた。層分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水層をNaClで飽和とし、酢酸エチル(2回)および20%イソプロパノールの酢酸エチル溶液(4回)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。単離した固体をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルおよび2-メチルブタンで洗浄した。オレンジ色固体を空気乾燥させ、集めると、5-アミノ-2-(メチルオキシ)-4-ニトロフェノール7.15g(86%)が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.66(br s,1H)、7.36(br s,2H)、7.32(s,1H)、6.36(s,1H)、3.73(s,3H)。MS(ES+,m/z)185(m+1)。
【０６２７】
（中間体実施例１１）
5-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)シリル]オキシ}-4-(メチルオキシ)-2-ニトロアニリン
【化２１２】
2006505522.tif 000214
【０６２８】
5-アミノ-2-(メチルオキシ)-4-ニトロフェノール(6.90g、37.5mmol)をアセトニトリル100mLに攪拌しながら溶解させた。トリエチルアミン(6.30mL、45.2mmol)を注射器により加えた。t-ブチルクロロジフェニルシラン(9.75mL、37.5mmol)を注射器によりゆっくり加えた。反応物を2時間攪拌し、完全には終了していないことを確認した。さらにトリエチルアミン(1.57mL、11.3mmol)およびt-ブチルクロロジフェニルシラン(2.94mL、11.3mmol)を注射器により加えた。反応物をさらに15分間攪拌し、酢酸エチルと1Nの NaOHに注ぎ入れた。層分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。単離した物質をシリカゲルのプラグを通し、生成物を含む画分を濃縮した。単離した粘稠性油は、同定できていないシリル副生物と5-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)シリル]オキシ}-4-(メチルオキシ)-2-ニトロアニリンとの混合物であった。収率は決定しなかったし、不純物を含む物質は次のステップにそのまま使用した。MS(ES+,m/z)423(m+1)。
【０６２９】
（中間体実施例１２）
[5-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)シリル]オキシ}-4-(メチルオキシ)-2-ニトロフェニル]ホルムアミド
【化２１３】
2006505522.tif 000215
【０６３０】
無水酢酸(17.7mL、188mmol)を攪拌しながらギ酸(14.1mL、374mmol)にゆっくり加えた。混合物を50℃の油浴に1時間設置した。室温に冷却した後、5-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)-シリル]オキシ}-4-(メチルオキシ)-2-ニトロアニリンを含む純品ではない物質をジクロロメタン100mLに溶解させ、反応物に加えた。反応物を14時間攪拌し、水100mLを注意深く加えることによりクエンチした。反応物を飽和NaHCO3とジクロロメタンにゆっくり注ぎ入れた。層分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、[5-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)-シリル]オキシ}-4-(メチルオキシ)-2-ニトロフェニル]ホルムアミドを含む純品ではない物質が得られた。収率は決定しなかったし、不純物を含む物質は次のステップにそのまま使用した。MS(ES+,m/z)451(m+1)。
【０６３１】
（中間体実施例１３）
[2-アミノ-5-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)シリル]オキシ}-4-(メチルオキシ)フェニル]-ホルムアミド
【化２１４】
2006505522.tif 000216
【０６３２】
[5-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)-シリル]オキシ}-4-(メチルオキシ)-2-ニトロフェニル]ホルムアミドを含む純品ではない物質を、酢酸エチル200mLに攪拌しながら溶解させた。10%パラジウム-炭素(1.20g、1.13mmol)を加え、混合物を1気圧の水素下24時間置いた。反応物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルおよびクロロホルムで洗浄した。濾液を真空下に濃縮すると、[2-アミノ-5-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)-シリル]オキシ}-4-(メチルオキシ)フェニル]-ホルムアミドを含む純品ではない物質が得られた。収率は決定しなかったし、不純物を含む物質は次のステップにそのまま使用した。MS(ES+,m/z)421(m+1)。
【０６３３】
（中間体実施例１４）
5-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)シリル]オキシ}-6-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール
【化２１５】
2006505522.tif 000217
【０６３４】
[2-アミノ-5-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)-シリル]オキシ}-4-(メチルオキシ)フェニル]-ホルムアミドを含む純品ではない物質を、クロロホルム200mLに攪拌しながら溶解させた。硫酸マグネシウム(13.54g、112mmol)を一度に加えた。p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(11.3g、45.0mmol)を加え、反応物を16時間攪拌した。反応が完全には終了していないことを確認し、それゆえ混合物を40と50℃の間にさらに8時間加熱した。反応物を室温に冷却し、固体のNaHCO3(10g)を加えた。混合物を30分間攪拌し、濾過してすべての固形物を除去した。全量がおよそ100〜200mLとなるよう濾液を濃縮すると、その時点で相当量の固体が生成してきた。ジエチルエーテルおよびヘキサン(1:1)200mLを加え、混合物を濾過した。固体をヘキサンおよび2-メチルブタンで洗浄した。固体を空気乾燥させ、集め、所望の生成物であるトシル塩であることを確認した。固体を1NのNaOHと共に分液ロートに仕込み、イソプロパノールのジクロロメタン溶液(1:4)を用いて2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、5-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)シリル]オキシ}-6-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール7.80g(全4ステップで52%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(br s,1H)、7.93(s,1H)、7.72〜7.67(m,4H)、7.49〜7.39(m,6H)、7.07(s,1H)、6.78(s,1H)、3.65(s,3H)、1.07(s,9H)。MS(ES+,m/z)403(m+1)。
【０６３５】
（中間体実施例１５）
メチル5-[6-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)シリル]オキシ}-5-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボキシレートおよびメチル5-[5-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)シリル]オキシ}-6-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボキシレート
【化２１６】
2006505522.tif 000218
【０６３６】
5-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)シリル]オキシ}-6-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール(4.12g、10.2mmol)をクロロホルム50mLに攪拌しながら溶解させた。メチル2-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-2-チオフェンカルボキシレート(0.982g、5.10mmol)を一度に加えた。反応物を5日間攪拌した。水50mLを加え、飽和NaHCO3を用いてpHをおよそ6〜7に合わせた。層分離し、水層をジクロロメタン(1回)および酢酸エチル(1回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、メチル5-[6-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)シリル]オキシ}-5-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボキシレートとメチル5-[5-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)シリル]オキシ}-6-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボキシレートとの1.2〜1.4:1位置異性体混合物2.40g(84%)が得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.84、10.74(br s,1H)、8.50、8.42(s,1H)、7.76〜7.69(m,4H)、7.54〜7.41(m,6H)、7.36、7.23(s,1H)、7.13、7.00(s,1H)、6.93、6.91(s,1H)、3.86、3.82(s,3H)、3.744、3.737(s,3H)、1.12、1.11(s,9H)。MS(ES+,m/z)403(m+1)。
【０６３７】
（中間体実施例１６）
メチル5-[6-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)シリル]オキシ}-5-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレートおよびメチル5-[5-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)シリル]オキシ}-6-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート
【化２１７】
2006505522.tif 000219
【０６３８】
メチル5-[6-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)シリル]オキシ}-5-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボキシレートとメチル5-[5-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)シリル]オキシ}-6-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボキシレートとの位置異性体混合物(3.97g、7.11mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド40mLに攪拌しながら溶解させた。炭酸カリウム(1.18g、8.54mmol)を一度に加えた。2-(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(2.04g、8.53mmol)を一度に加えた。反応物を16時間攪拌し、水と酢酸エチルに注ぎ入れた。層分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、メチル5-[5-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)シリル]オキシ}-6-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート2.65g(52%)およびメチル5-[6-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)シリル]オキシ}-5-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート2.13g(42%)が得られた。(5-OTBDPS,6-OMe)でのデータ: 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H)、7.98(d,J=7.4Hz,1H)、7.88〜7.60(m,8H)、7.55〜7.42(m,6H)、7.25(s,1H)、6.94(s,1H)、5.54(s,2H)、3.81(s,3H)、3.73(s,3H)、1.11(s,9H)。MS(ES+,m/z)717(m+1)。(5-OMe ,6-OTBDPS)でのデータ:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H)、7.98(d,J=7.6Hz,1H)、7.88〜7.79(m,2H)、7.76〜7.61(m,5H)、7.56(s,1H)、7.51〜7.41(m,6H)、7.37(s,1H)、7.05(s,1H)、5.43(s,2H)、3.84(s,3H)、3.74(s,3H)、1.12(s,9H)。MS(ES+,m/z)717(m+1)。
【０６３９】
（中間体実施例１７）
メチル5-[5-ヒドロキシ-6-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート
【化２１８】
2006505522.tif 000220
【０６４０】
メチル5-[5-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)-シリル]オキシ}-6-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート(1.54g、2.15mmol)をテトラヒドロフラン20mLに攪拌しながら溶解させた。溶液を0℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(3.20mL、1.0MのTHF溶液、3.20mmol)を注射器によりゆっくり加えた。反応物を10分間攪拌し、0.5NのHCl(50mL)を加えてクエンチした。混合物を酢酸エチルに注ぎ入れ、層分離した。有機層をブラインで洗浄し、合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、メチル5-[5-ヒドロキシ-6-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート0.761g(74%)が灰白色固体として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H)、8.47(s,1H)、7.96(d,J=7.9Hz,1H)、7.84〜7.76(m,2H)、7.65(s,1H)、7.62(dd,J=7.9,7.7Hz,1H)、7.24(s,1H)、7.13(s,1H)、5.53(s,2H)、3.86(s,3H)、3.78(s,3H)。
【０６４１】
（中間体実施例１８）
メチル5-[6-ヒドロキシ-5-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート
【化２１９】
2006505522.tif 000221
【０６４２】
メチル5-[5-ヒドロキシ-6-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレートの合成において既に記載した方法と同様の方法で本化合物を調製した。メチル5-[6-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)シリル]オキシ}-5-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート(3.22g、4.49mmol)をテトラブチルアンモニウムフルオリド(6.74mL、1.0MのTHF溶液、6.74mmol)と反応させると、メチル5-[6-ヒドロキシ-5-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート1.76g(82%)が淡黄色固体として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H)、7.98(d,J=7.7Hz,1H)、7.85〜7.77(m,2H)、7.72(s,1H)、7.62(dd,J=7.9,7.7Hz,1H)、7.32(s,1H)、7.30(s,1H)、5.50(s,2H)、3.86(s,3H)、3.78(s,3H)。
【０６４３】
（中間体実施例１９）
5-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)シリル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール
【化２２０】
2006505522.tif 000222
【０６４４】
5-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)シリル]オキシ}-6-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾールの合成において概略した手順と同様の手順を用いて、市販されている4-アミノ-3-ニトロフェノールから4ステップで本化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15(br s,1H)、8.03(s,1H)、7.74〜7.67(m,4H)、7.51〜7.39(m,6H)、7.37(d,J=8.6Hz,1H)、6.81(d,J=2.2Hz,1H)、6.75(dd,J=8.6,2.2Hz,1H)、1.05(s,9H)。MS(ES+,m/z)373(m+1)。
【０６４５】
（中間体実施例２０）
メチル5-(6-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)シリル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボキシレートおよびメチル5-(5-{[(1,1-ジメチルエチル)-(ジフェニル)シリル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボキシレート
【化２２１】
2006505522.tif 000223
【０６４６】
5-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)シリル]オキシ}-6-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール(9.43g、25.3mmol)をクロロホルム125mLに攪拌しながら溶解させた。メチル2-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-2-チオフェンカルボキシレート(2.44g、12.7mmol)を一度に加えた。反応物を10日間攪拌した。水100mLを加え、飽和NaHCO3を用いてpHをおよそ6〜7に合わせた。層分離し、水層をジクロロメタン(1回)および酢酸エチル(1回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、メチル5-(6-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)シリル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボキシレートとメチル5-(5-{[(1,1-ジメチルエチル)-(ジフェニル)シリル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボキシレートとの1.0〜1.1:1位置異性体混合物5.48g(82%)が得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.85、10.78(br s,1H)、8.59、8.54(s,1H)、7.78〜7.70(m,4H)、7.64、7.60(dd,J=8.8,0.6Hzおよびd,J=8.8Hz,1H)、7.56〜7.43(m,6H)、7.10、6.96(s,1H)、7.05〜6.88(m,2H)、3.85、3.81(s,3H)、1.11、1.09(s,9H)。MS(ES+,m/z)529(m+1)。
【０６４７】
（中間体実施例２１）
メチル5-(6-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)シリル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレートおよびメチル5-(5-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)シリル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート
【化２２２】
2006505522.tif 000224
【０６４８】
ポリスチレントリフェニルホスフィン(9.84g、1.58mmol/グラム、15.5mmol)をジクロロメタン100mL中10分間攪拌した。メチル5-(6-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)シリル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボキシレートとメチル5-(5-{[(1,1-ジメチルエチル)-(ジフェニル)シリル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボキシレートとの位置異性体混合物(5.48g、10.4mmol)を一度に加えた。2-(トリフルオロメチル)ベンジルアルコール(1.68mL、12.6mmol)を注射器により加え、溶液を0℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル(3.58g、15.5mmol)をジクロロメタン20mLに溶解させ、滴下ロートにより滴下添加した。反応物を室温に加温し、1.5時間攪拌した。混合物を濾紙を通して濾過し、固体をジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、メチル5-(5-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)シリル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート2.89g(41%)およびメチル5-(6-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)シリル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート2.69g(38%)が得られた。5-OTBDPS位置異性体としてのデータ:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H)、7.98(d,J=7.6Hz,1H)、7.86〜7.60(m,9H)、7.56〜7.44(m,6H)、7.01(s,1H)、6.99(dd,J=6.7,2.4Hz,1H)、5.51(s,2H)、3.79(s,3H)、1.10(s,9H)。MS(ES+,m/z)687(m+1)。6-OTBDPS位置異性体のデータ:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H)、7.99(d,J=7.6Hz,1H)、7.87〜7.57(m,9H)、7.54〜7.42(m,6H)、7.07(d,J=2.0Hz,1H)、6.92(dd,J=8.8,2.3Hz,1H)、5.46(s,2H)、3.84(s,3H)、1.11(s,9H)。MS(ES+,m/z)687(m+1)。
【０６４９】
（中間体実施例２２）
メチル5-(6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[2-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート
【化２２３】
2006505522.tif 000225
【０６５０】
メチル5-[5-ヒドロキシ-6-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレートの合成に関して既に記載した方法と同様の方法で本化合物を調製した。メチル5-(6-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)シリル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[2-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート(2.69g、3.92mmol)をフッ化テトラブチルアンモニウム(5.9mL、1.0MのTHF溶液、5.9mmol)と反応させると、メチル5-(6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[2-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート1.42g(81%)が灰白色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H)、8.60(s,1H)、8.01(d,J=7.7Hz,1H)、7.89〜7.79(m,2H)、7.75(s,1H)、7.67(d,J=7.7Hz,1H)、7.62(d,J=8.7Hz,1H)、7.27(d,J=1.8Hz,1H)、6.87(dd,J=8.7,2.2Hz,1H)、5.53(s,2H)、3.81(s,3H)。
【０６５１】
（中間体実施例２３）
メチル5-(5-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[2-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート
【化２２４】
2006505522.tif 000226
【０６５２】
メチル5-[5-ヒドロキシ-6-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレートの合成に関して既に記載した方法と同様の方法で本化合物を調製した。メチル5-(5-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジフェニル)シリル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[2-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート(2.89g、4.21mmol)をフッ化テトラブチルアンモニウム(6.3mL、1.0MのTHF溶液、6.3mmol)と反応させると、メチル5-(5-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[2-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート1.56g(83%)が灰白色固体として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H)、8.64(s,1H)、7.97(d,J=7.0Hz,1H)、7.86〜7.76(m,2H)、7.72〜7.59(m,3H)、7.09(s,1H)、6.92(d,J=8.1Hz,1H)、5.51(s,2H)、3.77(s,3H)。
【０６５３】
（中間体実施例２４）
メチル5-(6-(メチルオキシ)-5-{[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[2-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート
【化２２５】
2006505522.tif 000227
【０６５４】
ポリスチレン-トリフェニルホスフィン(0.397g、1.58mmol/グラム、0.627mmol)をジクロロメタン6mLと共にフラスコに仕込み、5分間攪拌した。5-[5-ヒドロキシ-6-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート(0.150g、0.314mmol)を一度に加えた。1-(3-ヒドロキシプロピル)ピロリジノン(0.059mL、0.412mmol)を注射器により加え、混合物を0℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル(0.144g、0.625mmol)をジクロロメタン1mLに溶解させ、注射器により滴下添加した。反応物を室温に加温し、1.5時間攪拌した。反応物を濾紙を通して濾過し、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。濾液を真空下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、メチル5-(6-(メチルオキシ)-5-{[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[2-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート0.152g(80%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H)、7.97(d,J=7.9Hz,1H)、7.84〜7.77(m,2H)、7.68(s,1H)、7.62(dd,J=7.3,7.3Hz,1H)、7.34(s,1H)、7.28(s,1H)、5.54(s,2H)、4.02(t,J=6.3Hz,2H)、3.86(s,3H)、3.79(s,3H)、3.41〜3.29(m,4H)、2.21(t,J=8.1Hz,2H)、1.99〜1.88(m,4H)。MS(ES+,m/z)604(m+1)。
【０６５５】
（実施例１３４）
5-(6-(メチルオキシ)-5-{[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド
【化２２６】
2006505522.tif 000228
【０６５６】
NH3の2M MeOH溶液の代わりに、NH3の7M MeOH溶液を用いた以外は、実施例61に記載した手順と同様の手順を用いて、メチル5-(6-(メチルオキシ)-5-{[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレートから、5-(6-(メチルオキシ)-5-{[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミドを調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H)、7.86〜7.60(m,5H)、7.59(s,1H)、7.30(s,1H)、7.20(s,1H)、6.80(br s,1H)、5.54(s,2H)、3.99(t,J=6.2Hz,2H)、3.82(s,3H)、3.39〜3.28(m,4H)、2.18(t,J=8.1Hz,2H)、1.97〜1.85(m,4H)。MS(ES+,m/z)549(m+1)。
【０６５７】
（中間体実施例２５）
メチル5-[6-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]オキシ}-5-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート
【化２２７】
2006505522.tif 000229
【０６５８】
メチル5-[6-ヒドロキシ-5-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート(0.150g、0.313mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.361g、1.38mmol)をジクロロメタン6mL中で攪拌した。3-ジメチルアミノ-1-プロパノール(0.13mL、1.1mmol)を注射器により加え、溶液を0℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジエチル(0.12mL、0.76mmol)を注射器により滴下添加し、溶液を室温に加温した。3時間後、メタノール2〜3mLを加えることにより反応物をクエンチした。反応混合物をシリカゲルに直接吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、メチル5-[6-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]オキシ}-5-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート0.112g(63%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H)、7.97(d,J=7.7Hz,1H)、7.84〜7.77(m,2H)、7.67(s,1H)、7.62(dd,J=7.5,7.5Hz,1H)、7.35(s,1H)、7.29(s,1H)、5.53(s,2H)、4.06(t,J=6.4Hz,2H)、3.84(s,3H)、3.79(s,3H)、2.47(t,J=7.0Hz,2H)、2.21(s,6H)、1.91(m,2H)。MS(ES+,m/z)564(m+1)。
【０６５９】
（実施例１３５）
5-[6-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]オキシ}-5-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド
【化２２８】
2006505522.tif 000230
【０６６０】
NH3の2M MeOH溶液の代わりに、NH3の7M MeOH溶液を用いた以外は、実施例61に記載した手順と同様の手順を用いて、メチル5-[6-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]オキシ}-5-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレートから、5-[6-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]オキシ}-5-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミドを調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H)、7.88〜7.60(m,5H)、7.59(s,1H)、7.32(s,1H)、7.20(s,1H)、6.8(br s,1H)、5.53(s,2H)、4.02(t,J=6.3Hz,2H)、3.81(s,3H)、2.35(t,J=7.0Hz,2H)、2.11(s,6H)、1.86(m,2H)。MS(ES+,m/z)549(m+1)。
【０６６１】
（中間体実施例２６）
メチル5-[6-[(2-クロロエチル)オキシ]-5-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート
【化２２９】
2006505522.tif 000231
【０６６２】
メチル5-[6-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]オキシ}-5-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレートの合成に関して既に記載した方法と同様の方法で本化合物を調製した。メチル5-[6-ヒドロキシ-5-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート(0.150g、0.313mmol)、トリフェニルホスフィン(0.740g、2.82mmol)、2-クロロエタノール(0.13mL、1.9mmol)、およびアゾジカルボン酸ジエチル(0.25mL、1.6mmol)を反応させると、メチル5-[6-[(2-クロロエチル)オキシ]-5-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート0.117 g (69%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H)、7.95(d,J=7.7Hz,1H)、7.83〜7.75(m,2H)、7.67(s,1H)、7.60(dd,J=7.9,7.7Hz,1H)、7.37(s,1H)、7.31(s,1H)、5.51(s,2H)、4.30(t,J=5.1Hz,2H)、3.97(t,J=5.1Hz,2H)、3.84(s,3H)、3.77(s,3H)。MS(ES+,m/z)541(m+1)。
【０６６３】
（中間体実施例２７）
5-[6-[(2-クロロエチル)オキシ]-5-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボン酸
【化２３０】
2006505522.tif 000232
【０６６４】
メチル5-[6-[(2-クロロエチル)オキシ]-5-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート(0.115g、0.213mmol)をメタノール10mLに攪拌しながら溶解させた。1.0Mの水酸化リチウム溶液(10mL、10mmol)を加え、混合物を24時間攪拌した。反応は完結していないことを確認したので、さらに24時間40℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、0.5NのNaOHとジエチルエーテルに注ぎ入れた。層分離し、水層をジエチルエーテルで洗浄した。ジエチルエーテル層を廃棄し、水層を濃HClを用いて酸性化した。水層を酢酸エチル(2回)およびジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、5-[6-[(2-クロロエチル)オキシ]-5-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボン酸0.0800g(71%)が白色固体として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.85(br s,1H)、8.52(s,1H)、7.96(d,J=7.5Hz,1H)、7.84〜7.75(m,2H)、7.64〜7.58(m,2H)、7.38(s,1H)、7.31(s,1H)、5.50(s,2H)、4.31(t,J=5.1Hz,2H)、3.98(t,J=5.1Hz,2H)、3.85(s,3H)。MS(ES+,m/z)527(m+1)。
【０６６５】
（中間体実施例２８）
5-[6-[(2-クロロエチル)オキシ]-5-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド
【化２３１】
2006505522.tif 000233
【０６６６】
5-[6-[(2-クロロエチル)オキシ]-5-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボン酸(0.0790g、0.150mmol)および塩化アンモニウム(0.0160g、0.299mmol)をフラスコに仕込んだ。N,N-ジメチルホルムアミド5mLを加え、混合物を攪拌した。N-メチルモルホリン(0.032mL、0.29mmol)を注射器により加えた。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.0405g、0.300mmol)を一度に加えた。1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.0403g、0.210mmol)を加え、混合物を64時間攪拌した。反応物を酢酸エチルと1NのHClに注ぎ入れ、層分離した。有機層をブラインで洗浄し、合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、5-[6-[(2-クロロエチル)オキシ]-5-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド0.0760g (96%)が灰白色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H)、7.91〜7.64(m,5H)、7.65(s,1H)、7.41(s,1H)、7.31(s,1H)、6.84(br s,1H)、5.59(s,2H)、4.34(t,J=5.0Hz,2H)、4.02(t,J=5.0Hz,2H)、3.88(s,3H)。
【０６６７】
（実施例１３６）
5-(5-(メチルオキシ)-6-{[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド
【化２３２】
2006505522.tif 000234
【０６６８】
5-[6-[(2-クロロエチル)オキシ]-5-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド(0.0750g、0.143mmol)を1-メチルピペラジン3mLに溶解させ、油浴を用いて90℃に加熱した。3時間後、室温に冷却し、NaHCO3とシリカゲル(1:5)との混合物に吸着させた。試料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、真空下に濃縮した。残渣をおよそ5mLのメタノールに溶解させ、HClの1Nジエチルエーテル溶液1mLを回転させながら加えた。過剰のジエチルエーテルを加えると、白色固体が沈殿してきた。混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。固体を空気乾燥させ、集めると、5-(5-(メチルオキシ)-6-{[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド0.0496g(52%)がそのジHCl塩として得られた。NMR分析のため固体のNa2CO3をNMR管に加えて、管内で試料を遊離塩基とした。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H)、7.88〜7.58(m,5H)、7.59(s,1H)、7.32(s,1H)、7.24(s,1H)、6.80(br s,1H)、5.54(s,2H)、4.10(t,J=5.7Hz,2H)、3.81(s,3H)、2.69(t,J=5.8Hz,2H)、2.48〜2.15(m,8H)、2.10(s,3H)。MS(ES+,m/z)590(m+1)。
【０６６９】
特に明記しない限り、適切な中間体を用いて、実施例134、135および136に概略した一般手順に従い、以下の化合物を調製した。
【０６７０】
（実施例１３７）
5-(5-(メチルオキシ)-6-{[2-(4-モルホリニル)エチル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド
【化２３３】
2006505522.tif 000235
【０６７１】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H)、7.87〜7.63(m,5H)、7.62(s,1H)、7.34(s,1H)、7.27(s,1H)、6.82(br s,1H)、5.56(s,2H)、4.13(t,J=5.9Hz,2H)、3.83(s,3H)、3.59〜3.54(m,4H)、2.73(t,J=5.9Hz,2H)。MS(ES+,m/z)577(m+1)。
【０６７２】
（実施例１３８）
5-[6-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド
【化２３４】
2006505522.tif 000236
【０６７３】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H)、7.86(d,J=8.06Hz,2H)、7.79(t,J=7.6Hz,1H)、7.73(br s,1H)、7.68(s,1H)、7.65(d,J=6.41Hz,2H)、7.23(d,J=1.65Hz,1H)、6.99(dd,J=2.01Hz,J=8.79Hz,1H)、6.82(br s,1H)、5.56(s,1H)、4.15(t,J=5.58Hz,2H)、3.58(t,J=4.39Hz,4H)、2.73(t,J=5.58Hz,2H)。MS(ES+,m/z)547(m+1)。
【０６７４】
（実施例１３９）
5-[6-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド
【化２３５】
2006505522.tif 000237
【０６７５】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H)、7.86(s,1H)、7.84(s,1H)、7.79(t,J=7.60Hz,1H)、7.73(br s,1H)、7.68〜7.64(m,3H)、7.23(d,J=1.83Hz,1H)、6.99(dd,J=2.11Hz,8.70Hz,1H)、6.82(br s,1H)、5.56(s,2H)、4.14(t,J=5.58Hz,2H)、2.85(br s,2H)、2.57(br s,4H)、1.70(br s,4H)。MS(ES+,m/z)531(m+1)。
【０６７６】
（実施例１４０）
5-[5-フルオロ-6-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド
【化２３６】
2006505522.tif 000238
【０６７７】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H)、7.85〜7.63(m,7H)、7.43(d,J=7.48Hz,1H)、6.83(br s,1H)、5.55(s,2H)、4.23(t,J=5.64Hz,2H)、3.57(t,J=4.43Hz,4H)、2.75(t,J=5.64Hz,2H)。MS(ES+,m/z)565(M+1)。
【０６７８】
（実施例１４１）
5-(5-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]-チオフェン-2-カルボン酸
【化２３７】
2006505522.tif 000239
【０６７９】
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.64(s,1H);7.69〜7.63(m,2H);7.49(d,J=7.4Hz,1H);7.24〜7.18(m,5H);5.37(s,2H);2.43(s,3H)。MS(ES+,m/z)380(M+)。
【０６８０】
（実施例１４２）
5-[5-(2-メトキシエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-[(2-メチルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキサミド
【化２３８】
2006505522.tif 000240
【０６８１】
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H);7.83〜7.78(m,2H);7.73(t,J=7.1Hz,1H);7.65〜7.59(m,2H);7.43(s,1H);7.29(d,J=2.2Hz,1H);7.10(dd,J=2.2,4.7Hz,1H);5.58(s,2H);4.20〜4.18(m,2H);3.80〜3.78(m,2H);3.44(s,3H)。MS(ES+,m/z)491(M+)。
【０６８２】
（中間体実施例２９）
1,1-ジメチルエチル4-[({1-[5-[(メチルオキシ)カルボニル]-4-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}オキシ)メチル]-1-ピペリジンカルボキシレート
【化２３９】
2006505522.tif 000241
【０６８３】
メチル5-(6-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[2-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル}-オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート(0.150g、0.335mmol)および1,1-ジメチルエチル4-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)-1-ピペリジンカルボキシレート (0.161g、0.436mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド5mLに攪拌しながら溶解させた。炭酸セシウム(0.164g、0.503mmol)を一度に加え、反応物を油浴を用いて60℃に加熱した。反応物をこの温度で7時間攪拌し、室温に冷却した。混合物を水と酢酸エチルに注ぎ入れ、層分離した。有機層をブラインで洗浄し、合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、1,1-ジメチルエチル4-[({1-[5-[(メチルオキシ)カルボニル]-4-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}オキシ)メチル]-1-ピペリジンカルボキシレート0.186g(86%)が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H)、8.00(d,J=8.0Hz,1H)、7.87〜7.79(m,2H)、7.74〜7.60(m,3H)、7.28(d,J=2.1Hz,1H)、7.03(dd,J=8.8,2.2Hz,1H)、5.56(s,2H)、4.02(m,2H)、3.95(d,J=6.5Hz,1H)、3.82(s,3H)、2.78(br s,1H)、2.00(br s,1H)、1.87〜1.76(m,2H)、1.43(s,9H)、1.84〜1.12(m,2H)。MS(ES+,m/z)646(m+1)。
【０６８４】
（実施例１４３）
5-{6-[(4-ピペリジニルメチル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド
【化２４０】
2006505522.tif 000242
【０６８５】
1,1-ジメチルエチル4-[({1-[5-(アミノカルボニル)-4-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル}-オキシ)-2-チエニル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}オキシ)メチル]-1-ピペリジンカルボキシレートをメタノール7mLに攪拌しながら溶解させた。濃HCl(4mL)を加え、溶液を45℃に1時間加熱した。溶液を室温に冷却し、真空下に濃縮すると、5-{6-[(4-ピペリジニルメチル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド0.0866g(87%)がそのHCl塩として得られた。1H NMR分析のため、固体のNa2CO3をNMR管に加え、管内で試料を遊離塩基にした。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H)、7.85〜7.81(m,2H)、7.80〜7.71(m,2H)、7.67〜7.60(m,3H)、7.16(d,J=2.2Hz,1H)、6.96(dd,J=8.8,2.2Hz,1H)、6.81(br s,1H)、5.54(s,2H)、4.09(m,2H)、3.89〜3.81(m,2H)、2.93(d,J=10.6Hz,1H)、1.83(br s,1H)、1.73〜1.62(m,2H)、1.27〜1.05(m,2H)。MS(ES+,m/z)531(m+1)。
【０６８６】
（実施例１４４）
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(ベンジルオキシ)-N-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキサミド
【化２４１】
2006505522.tif 000243
【０６８７】
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(ベンジルオキシ)チオフェン-2-カルボン酸(100mg、0.28mmol)のジクロロメタン(2.0mL)冷却(0℃)溶液に、ジメチルホルムアミド(22μL、0.28mmol)を加え、続いて塩化オキサリルの2.0Mジクロロメタン溶液(310μL、0.62mmol)を加えた。反応物を0℃で40分間攪拌し、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩(78mg、1.12mmol)およびトリエチルアミン(233μL、1.67mmol)の85:15テトラヒドロフラン/H2O溶液(1mL)に加えた。反応物を室温で45分間攪拌し、次いで1MのHCl水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過し、濃縮し、続いて逆相PREP HPLC(0.1%ギ酸を含む30から70%アセトニトリル/H2O)により、5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-(ベンジルオキシ)-N-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキサミド(10mg、10%)が灰白色固体として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.51(s,1H)、8.08(s,1H)、8.89〜8.84(m,1H)、7.60〜7.56(m,1H)、7.47〜7.37(m,8H)、6.95(s,1H)、5.30(s,2H)。MS(ES+,m/z)365(m+1)。
【０６８８】
（実施例１４５）
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)-ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボチオアミド
【化２４２】
2006505522.tif 000244
【０６８９】
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド(50mg、0.10mmol)の1,4-ジオキサン(1.5mL)溶液に、Lawesson試薬(32mg、0.08mmol)を加えた。反応物を80℃に3時間加熱し、室温に冷却し、さらにLawesson試薬(32mg、0.08mmol)を加えた。反応物を80℃に2時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応物を1MのHCl水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させた。濾過し、濃縮し、続いて逆相PREP HPLC(0.1%ギ酸を含む30から70%アセトニトリル/H2O)により、5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)-ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボチオアミド(25mg、48%)が淡黄色固体として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H)、8.35(m,2H)、7.76〜7.65(m,3H)、7.56〜7.51(m,1H)、7.47(s,1H)、7.23(s,1H)、7.11(s,1H)、5.49(s,2H)、3.72(s,3H)、3.71(s,3H)。MS(ES+,m/z)493(m+1)。
【０６９０】
（実施例１４６）
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボニトリル
【化２４３】
2006505522.tif 000245
【０６９１】
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド(150mg、0.31mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウム塩化物(120mg、0.71mmol)およびトリフルオロ酢酸(50μL、0.65mmol)を加えた。この溶液に、トリエチルアミン(200μL、1.44mmol)を加えた。混合物を18時間攪拌し、次いでさらに2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウム塩化物(120mg、0.71mmol)およびトリフルオロ酢酸(50μL、0.65mmol)を加え、続いてトリエチルアミン(200μL、1.44mmol)を加えた。混合物を4時間攪拌し、次いでH2Oに注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を5%HCl水溶液、NaHCO3(飽和)水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過し、濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー(40から95%のEtOAc/ヘキサン濃度勾配で溶離)により、5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボニトリル(66mg、46%)が黄色固体として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H)、7.80〜7.72(m,2H)、7.66(t,J=7.60Hz,1H)、7.51(t,J=7.51Hz,1H)、7.31(s,1H)、6.99(s,1H)、6.82(s,1H)、5.55(s,2H)、3.96(s,3H)、3.92(s,3H)。MS(ES+,m/z)459(m+1)。
【０６９２】
（実施例１４７）
5,6-ジメトキシ-1-(5-(1H-テトラアゾール-5-イル)-4-{[2-(トリフルオロメチル)-ベンジル]オキシ}チエン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール
【化２４４】
2006505522.tif 000246
【０６９３】
Smithcreatorマイクロ波反応容器に、5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボニトリル(53mg、0.11mmol)、アジ化ナトリウム(20mg、0.31mmol)、塩化アンモニウム(16mg、0.31mmol)およびジメチルホルムアミド(2.0mL)を加えた。反応容器を密閉し、120℃で20分間Smithcreatorマイクロ波中加熱した。反応容器を室温に冷却し、開放し、さらにアジ化ナトリウム(20mg、0.31mmol)および塩化アンモニウム(16mg、0.31mmol)を加えた。容器を密閉し、120℃で10分間マイクロ波上に加熱し、次いで室温に冷却し、開放した。混合物をNaHCO3(飽和)水溶液に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで洗浄した。次いで濃HClを加えることにより水層をpH1.0に酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過し、濃縮し、続いて逆相PREP HPLC(0.1%ギ酸を含む30から70%アセトニトリル/H2O)により、5,6-ジメトキシ-1-(5-(1H-テトラアゾール-5-イル)-4-{[2-(トリフルオロメチル)-ベンジル]オキシ}チエン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール(25mg、43%)が白色固体として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H)、7.81(d,J=7.87Hz,1H)、7.69〜7.56(m,3H)、7.32(s,1H)、7.08(s,1H)、6.99(s,1H)、5.57(s,2H)、3.95(s,3H)、3.93(s,3H)。MS(ES+,m/z)502(m+1)。
【０６９４】
（中間体実施例３０）
メチル3-ヒドロキシ-5-[2-(メチルチオ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]チオフェン-2-カルボキシレート
【化２４５】
2006505522.tif 000247
【０６９５】
2-(メチルチオ)-1H-ベンズイミダゾール(5.0g、25.9mmol)およびメチル2-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロチオフェン-2-カルボキシレート(8.53g、51.9mmol)の混合物を、クロロホルム(100mL)および氷酢酸(12mL)に溶解させた。室温で72時間攪拌した。ジクロロメタン(150mL)を含む分液フラスコに反応混合物を入れ、蒸留水(2×100mL)で洗浄した。合わせた水層をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を蒸留水(3×100mL)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびメタノールに溶解させ、シリカゲル(35g)を加えた。続いて揮発分を減圧下に蒸発させ、あらかじめ吸着させた固体を固体挿入カートリッジに仕込み、RediSepシリカゲルカートリッジ(330g;ISCO)を用いるジクロロメタン(100%)による定組成溶離に供した。適切な画分を合わせ、減圧下に濃縮すると、メチル3-ヒドロキシ-5-[2-(メチルチオ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]チオフェン-2-カルボキシレート(4.75g)が灰白色固体として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.77(s,1H)、7.71〜7.68(m,1H)、7.36〜7.34(m,1H)、7.30〜7.26(m,1H)、7.24〜7.20(m,1H)、6.87(s,1H)、3.93(s,3H)、2.78(s,3H)。MS(ES+,m/z)321(M+1)。
【０６９６】
（中間体実施例３１）
メチル5-[2-(メチルチオ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキシレート
【化２４６】
2006505522.tif 000248
【０６９７】
実施例54に記載した方法と同様の方法で、3-ヒドロキシ-5-[2-(メチルチオ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]チオフェン-2-カルボキシレート(4.5g、14.0mmol)および1-(ブロモメチル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(3.36g、14.0mmol)から、メチル5-[2-(メチルチオ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキシレート(5.99g)が黄褐色固体として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,J=7.7Hz,1H)、7.8〜7.76(m,2H)、7.65〜7.58(m,3H)、7.37〜7.34(m,1H)、7.29〜7.21(m,2H)、5.46(s,2H)、3.77(s,3H)、2.71(s,3H)。MS(ES+,m/z)479(M+1)。
【０６９８】
（中間体実施例３２）
メチル5-[2-(メチルスルホニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキシレート
【化２４７】
2006505522.tif 000249
【０６９９】
メチル5-[2-(メチルチオ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキシレート(150mg、0.31mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、窒素雰囲気下3-クロロ過安息香酸(77%)(178mg、0.79mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。減圧下に濃縮すると、灰白色固体が得られた。クロロホルム(100mL)に溶解させ、反応混合物を分液ロートに入れた。飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)、およびブライン(2×50mL)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、金色油が得られた。ジクロロメタン(25mL)に溶解させ、シリカゲル(500mg)を加え、続いて揮発分を減圧下に蒸発させた。あらかじめ吸着させた固体を固体挿入カートリッジに仕込み、RediSepシリカゲルカートリッジ(12g;ISCO)を用い、酢酸エチル:ヘキサン(20:80)から酢酸エチル:ヘキサン(50:50)を用いる濃度勾配溶離に供した。適切な画分を合わせ、減圧下に濃縮すると、メチル5-[2-(メチルスルホニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキシレート(130mg)が白色固体として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97(d,J=7.8Hz,1H)、7.89〜7.86(m,1H)、7.69〜7.62(m,2H)、7.49〜7.39(m,4H)、7.16(s,1H)、5.46(s,2H)、3.91(3,3H)、3.50(s,3H)。MS(ES+,m/z)511(M+1)。
【０７００】
（中間体実施例３３）
5-[2-(メチルチオ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド
【化２４８】
2006505522.tif 000250
【０７０１】
実施例61に記載した方法と同様の方法で、メチル5-[2-(メチルチオ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキシレート(160mg、0.343mmol)およびNH3の7Nメタノール溶液(10mL、70.0mmol)より、5-[2-(メチルチオ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド(136mg)が白色固体として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.84〜7.75(m,4H)、7.65〜7.62(m,2H)、7.56(s,1H)、7.32〜7.30(m,1H)、7.28〜7.20(m,2H)、6.87(bs,1H)、5.50(s,2H)、2.70(s,3H)。MS(ES+,m/z)464(M+1)。
【０７０２】
（中間体実施例３４）
5-[2-(メチルスルホニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド
【化２４９】
2006505522.tif 000251
【０７０３】
5-[2-(メチルチオ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド(1.25g、2.69mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に、窒素雰囲気下3-クロロ過安息香酸(77%)(1.86g、8.29mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。減圧下に濃縮すると、灰白色固体が得られた。ジクロロメタンおよびメタノールに溶解させ、シリカゲル(10.0g)を加え、続いて揮発分を減圧下に蒸発させた。あらかじめ吸着させた固体を固体挿入カートリッジに仕込み、RediSepシリカゲルカートリッジ(40g;ISCO)を用い、酢酸エチル:ヘキサン(15:85)から酢酸エチル:ヘキサン(60:40)を用いる濃度勾配溶離に供した。適切な画分を合わせ、減圧下に濃縮すると、5-[2-(メチルスルホニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド(869mg)が灰白色固体として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89〜7.87(m,1H)、7.76〜7.74(m,1H)、7.66〜7.61(m,2H)、7.54〜7.44(m,4H)、7.25(s,1H)、7.02(bs,1H)、5.69(bs,1H)、5.44(s,2H)、3.51(s,3H)。MS(ES+,m/z)496(M+1)。
【０７０４】
（実施例１４８）
5-(2-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド
【化２５０】
2006505522.tif 000252
【０７０５】
方法A:封管中、5-[2-(メチルスルホニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド(410mg、0.827mmol)の7N NH3メタノール溶液(20mL、140mmol)中混合物を80℃に24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物をガラス製ロートで濾過した。濾液を減圧下に濃縮すると、固体残渣(180mg)が得られ、これをメタノールおよびジクロロメタンに溶解させた。シリカゲル(250mg)を加え、続いて揮発分を減圧下に蒸発させた。あらかじめ吸着させた固体を固体挿入カートリッジに仕込み、RediSepシリカゲルカートリッジ(4g;ISCO)を用い、ジクロロメタン:メタノール(100:0)からジクロロメタン:メタノール(85:15)を用いる濃度勾配溶離に供した。適切な画分を合わせ、減圧下に濃縮すると、5-(2-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド(25mg)が黄褐色固体として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.83(s,2H)、7.90〜7.75(m,4H)、7.65〜7.62(m,2H)、7.42(d,J=7.9Hz,1H)、7.34〜7.23(m,2H)、7.17(d,J=8.6Hz,1H)、6.93(bs,1H)、5.47(s,2H)。MS(ES+,m/z)433(M+1)。
【０７０６】
方法B:封管中、メチル5-[2-(メチルスルホニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキシレートの7N NH3メタノール溶液中混合物を共に反応させると、5-(2-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミドが得られた。
【０７０７】
（実施例１４９）
メチル5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(2-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ} チオフェン-2-カルボキシレート
【化２５１】
2006505522.tif 000253
【０７０８】
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキサミド(170mg、0.50mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.12mL、0.70mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、塩化2-ニトロベンゼンスルホニル(130mg、0.60mmol)を加えた。溶液を1時間攪拌し、この時点でシリカゲル(5g)を加えた。揮発分を減圧下に蒸発させ、あらかじめ吸着させた固体を固体挿入カートリッジに仕込み、RediSepシリカゲルカートリッジ(4g;ISCO)を用い、ヘキサン:酢酸エチル(80:20)からヘキサン:酢酸エチル(0:100)を用いる濃度勾配溶離に供した。適切な画分を合わせ、減圧下に濃縮すると、メチル5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(2-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ} チオフェン-2-カルボキシレート(240mg)が白色固体として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(dd,J=8.0,1.5Hz,1H)、7.96(s,1H)、7.91〜7.81(m,3H)、7.32(s,1H)、7.19(s,1H)、7.15(s,1H)、3.98(s,3H)、3.97(s,3H)、3.76(s,3H)。MS(ES+,m/z)520(m+1)。
【０７０９】
（実施例１５０）
メチル5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}チオフェン-2-カルボキシレート
【化２５２】
2006505522.tif 000254
【０７１０】
実施例30に概略した一般手順に従い、化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H)、7.84(s,1H)、7.35(s,1H)、7.26(m,3H)、3.89(s,3H)、3.84(s,3H)、3.81(s,3H)。MS(ES+,m/z)467(m+1)。
【０７１１】
（実施例１５１）
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(2-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}チオフェン-2-カルボン酸
【化２５３】
2006505522.tif 000255
【０７１２】
メチル5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(2-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}チオフェン-2-カルボキシレート(100mg、0.20mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、0.1NのNaOH(2mL、0.20mmol)を加えた。溶液を1時間攪拌し、その時点で0.1NのHCl(2mL、0.20mmol)を加えることにより溶液を中和し、白色固体が沈殿してきた。減圧濾過により、5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[(2-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}チオフェン-2-カルボン酸(7mg)が白色固体として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.50(s,1H)、7.88(d,J=8.0Hz,1H)、7.54(dd,J=8.3,7.1Hz,1H)、7.49(s,1H)、7.42(d,J=9.3Hz,1H)、7.32〜7.27(m 1H)、7.19(s,1H)、7.15(s,1H)、4.03(s,3H)、4.02(s,3H)、2.81(s,3H)。MS(ES+,m/z)475(m+1)。
【０７１３】
（実施例１５２）
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化２５４】
2006505522.tif 000256
【０７１４】
固体の5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(4-メトキシベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキサミド(400mg、0.91mmol)に、トリフルオロ酢酸(2mL)を加えた。明赤色溶液を10分間攪拌し、その時点でエーテル(20mL)を加え、ピンク色固体が沈殿してきた。真空濾過すると、5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(300mg)がピンク色固体として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H)、7.33(s,1H)、7.23(s,1H)、7.10(s,1H)、7.05(br s,1H)、3.83(s,3H)、3.82(s,3H)。MS(ES+,m/z)320(m+1)。
【０７１５】
（実施例１５３）
2-ニトロベンゼンスルホン酸 2-(アミノカルボニル)-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チエン-3-イル
【化２５５】
2006505522.tif 000257
【０７１６】
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(44mg、0.10mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.058mL、0.33mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、塩化2-ニトロベンゼンスルホニル(24mg、0.11mmol)を加えた。溶液を3時間攪拌し、その時点でシリカゲル(2g)を加えた。揮発分を減圧下に蒸発させ、あらかじめ吸着させた固体を固体挿入カートリッジに仕込み、RediSepシリカゲルカートリッジ(4g;ISCO)を用い、酢酸エチル(100%)から酢酸エチル:メタノール(80:20)を用いる濃度勾配溶離に供した。適切な画分を合わせ、減圧下に濃縮すると、2-ニトロベンゼンスルホン酸 2-(アミノカルボニル)-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チエン-3-イル(37mg)が白色固体として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H)、8.22〜7.93(m,4H)、7.80(br s,1H)、7.40(s,1H)、7.34(br s,1H)、7.33(s,1H)、7.15(s,1H)、3.82(s,3H)、3.81(s,3H)。MS(ES+,m/z)505(m+1)。
【０７１７】
（実施例１５４）
2-メチルベンゼンスルホン酸 2-(アミノカルボニル)-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チエン-3-イル
【化２５６】
2006505522.tif 000258
【０７１８】
塩化2-ニトロベンゼンスルホニルの代わりに塩化2-メチルスルホニルを用いた以外は、2-ニトロベンゼンスルホン酸 2-(アミノカルボニル)-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チエン-3-イルの調製にて上述した手順と同様の手順を用いて、2-メチルベンゼンスルホン酸 2-(アミノカルボニル)-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チエン-3-イルを調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H)、7.91(dd,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.79,(br s,1H)、7.72(ddd,J=7.7,7.4,1.3Hz,1H)、7.56(d,J=7.4Hz,1H)、7.45(dd,J=7.7,7.7Hz,1H)、7.34(br s,1H)、7.32(s,1H)、7.15(s,1H)、7.05(s,1H)、3.80(s,3H)、3.80(s,3H)、2.68(s,3H)。MS(ES+,m/z)474(m+1)。
【０７１９】
（中間体実施例３５）
1-(5-(メトキシカルボニル)-4-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チエン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸
【化２５７】
2006505522.tif 000259
【０７２０】
ビニル1-(5-(メトキシカルボニル)-4-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チエン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシレート(500mg、0.97mmol)のテトラヒドロフラン(3.0mL)溶液に、モルホリン(178μL、2.04mmol)、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム (0)(56mg、0.05mmol)を加えた。反応物を室温で1時間攪拌し、次いで0.5MのHCl水溶液と酢酸エチルに注ぎ入れた。有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過し、濃縮すると、1-(5-(メトキシカルボニル)-4-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チエン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(455mg、98%)が黄褐色固体として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(b,1H)、8.87(s,1H)、8.33(s,1H)、8.03(dd,J=8.60および1.46Hz,1H)、7.92〜7.98(m,2H)、7.77〜7.83(m,3H)、7.59〜7.64(m,1H)、5.51(s,2H)、3.78(s,3H). MS(ES+,m/z)476(m+1)。
【０７２１】
（実施例１５５）
1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チエン-2-イル)-N-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド
【化２５８】
2006505522.tif 000260
【０７２２】
1-(5-(メトキシカルボニル)-4-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チエン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(35mg、0.073mmol)、2-(メチルスルホニル)エタンアミン(14mg、0.11mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(35μL、0.20mmol)のジメチルホルムアミド(1.0mL)溶液に、[O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩] (35mg、0.092mmol)を加えた。反応物を12時間攪拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過し、濃縮すると、粗製のメチル5-[5-({[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキシレート(40mg、95%)が薄褐色油として得られた。油をアンモニアの7Mメタノール溶液(10mL、70mmol)として、密封厚壁ガラス圧力管中80℃で16時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、濃縮し、逆相PREP HPLC(0.1%ギ酸を含む10から90%勾配のアセトニトリル/H2O)により精製すると、1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チエン-2-イル)-N-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド(23mg、55%)が白色固体として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(t,J=5.58Hz,1H)、8.76(s,1H)、8.30(s,1H)、7.94(dd,J=8.60および1.28Hz,1H)、7.70〜7.89(m,6H)、7.65(t,J=7.60Hz,1H)、6.79(b,1H)、5.55(s,2H)、3.71(q,J=6.41Hz 2H)、3.41(t,J=6.87Hz,2H)、3.04(s,3H)。MS(ES+,m/z)566(m+1)。
【０７２３】
（実施例１５６）
1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チエン-2-イル)-N-[2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル]-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド
【化２５９】
2006505522.tif 000261
【０７２４】
1-(5-(メトキシカルボニル)-4-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チエン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(112mg、0.23mmol)、1-(2-アミノエチル)イミダゾリジン-2-オン(85mg、0.35mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(110μL、0.62mmol)のジメチルホルムアミド(2.0mL)溶液に、[O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩] (115mg、0.30mmol)を加えた。反応物を2時間攪拌し、次いで酢酸エチルに注ぎ入れ、5%HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過し、濃縮すると、粗製のメチル5-[5-({[2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(トリフルオロメチル)-ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキシレート(128mg、95%)が黄褐色固体として得られた。固体をアンモニアの7Mメタノール溶液(10mL、70mmol)として、密封厚壁ガラス圧力管中80℃で16時間攪拌した。反応物を-10℃に冷却し、冷ジエチルエーテルを加えた。得られたスラリー液を濾過し、固体を冷ジエチルエーテルで洗浄した。次いで固体を真空下に乾燥すると、1-(5-(アミノカルボニル)-4-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チエン-2-イル)-N-[2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル]-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド(53mg、44%)が白色固体として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H)、8.64(t,J=5.49Hz,1H)、8.28(s,1H)、7.70〜7.94(m,7H)、7.65(t,J=7.60Hz,1H)、6.79(b,1H)、6.28(s,1H)、5.55(s,2H)、3.36〜3.44(m,4H)、3.18〜3.27(m,4H)。MS(ES+,m/z)572(m+1)。
【０７２５】
（中間体実施例３６）
メチル5-{6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレートおよびメチル5-{5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレート
【化２６０】
2006505522.tif 000262
【０７２６】
実施例2Aに記載した手順と同様の手順を用いて化合物を調製した。MS(ES-,m/z)388(m-1)。
【０７２７】
（中間体実施例３７）
メチル5-{6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-[1-(2-クロロフェニル)エトキシ]チオフェン-2-カルボキシレートおよびメチル5-{5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-[1-(2-クロロフェニル)エトキシ]チオフェン-2-カルボキシレート
【化２６１】
2006505522.tif 000263
【０７２８】
実施例57または中間体実施例21に記載した手順と同様の手順を用いて化合物を調製した。MS(ES+,m/z)428(m+1)。
【０７２９】
（中間体実施例３８）
メチル5-(6-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[1-(2-クロロフェニル)エトキシ]チオフェン-2-カルボキシレートおよびメチル5-(5-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[1-(2-クロロフェニル)エトキシ]チオフェン-2-カルボキシレート
【化２６２】
2006505522.tif 000264
【０７３０】
メチル5-{6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-[1-(2-クロロフェニル)エトキシ]チオフェン-2-カルボキシレートとメチル5-{5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-[1-(2-クロロフェニル)エトキシ]チオフェン-2-カルボキシレートとの位置異性体混合物(0.610g、1.57mmol)を、ジクロロメタン20mLに攪拌しながら溶解させた。トリフルオロ酢酸(6mL)を注射器により加えた。反応物を室温で2時間攪拌し、次いで反応物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸塩で中和した。層分離し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、メチル5-(6-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[1-(2-クロロフェニル)エトキシ]チオフェン-2-カルボキシレート0.1915g(39%)およびメチル5-(5-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[1-(2-クロロフェニル)エトキシ]チオフェン-2-カルボキシレート0.1182g(24%)が得られた。(6-NH2)としてのデータ:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H)、7.75(dd,J=7.8,1.6Hz,1H)、7.50〜7.30(m,6H)、6.92(d,J=1.8Hz,1H)、6.62(dd,J=8.6,2.0Hz,1H)、5.93(q,J=6.2Hz,1H)、5.30(bs,2H)、3.80(s,3H)、1.61(d,J=6.2Hz,3H)。MS(ES+,m/z)428(m+1)。(5-NH2)のデータ:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H)、7.72(dd,J=7.7,1.7Hz,1H)、7.49〜7.39(m,2H)、7.38〜7.31(m,2H)、7.30(s,1H)、6.84(d,J=2.2Hz,1H)、6.69(dd,J=8.7,2.1Hz,1H)、5.96(q,J=6.4Hz,1H)、5.05(bs,2H)、3.80(s,3H)、1.61(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ES+,m/z)428(m+1)。
【０７３１】
（実施例１５７）
5-(5-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[1-(2-クロロフェニル)エトキシ]チオフェン-2-カルボキサミド
【化２６３】
2006505522.tif 000265
【０７３２】
NH3の2M MeOH溶液の代わりに、NH3の7M MeOH溶液を用いた以外は、実施例61に記載した手順と同様の手順を用いて、メチル5-(5-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[1-(2-クロロフェニル)エトキシ]チオフェン-2-カルボキシレートから、5-(5-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[1-(2-クロロフェニル)エトキシ]チオフェン-2-カルボキサミドを調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H)、7.77(bs,1H)、7.67(dd,J=7.7,1.7Hz,1H)、7.50(dd,J=8.0,1.4Hz,1H)、7.48〜7.33(m,2H)、7.23(d,J=8.8Hz,1H)、7.09(bs,1H)、7.07(s,1H)、6.85(d,J=1.8Hz,1H)、6.68(dd,J=8.6,2.0Hz,1H)、5.98(q,J=6.4Hz,1H)、5.06(bs,2H)、1.72(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ES+,m/z)413(m+1)。
【０７３３】
（中間体実施例３９）
メチル3-[1-(2-クロロフェニル)エトキシ]-5-(6-{[(1-メチルピペリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレート
【化２６４】
2006505522.tif 000266
【０７３４】
1-メチルピペリジン-3-カルボン酸塩酸塩(63mg、0.35mmol)、HATU(133mg、0.35mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.12mL、0.70mmol)のDMF(3mL)溶液を、メチル5-(6-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[1-(2-クロロフェニル)エトキシ]チオフェン-2-カルボキシレート(149mg、0.35mmol)のDMF(3mL)溶液に攪拌しながら加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。次いで反応混合物をEtOAcで希釈し、水で数回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、メチル3-[1-(2-クロロフェニル)エトキシ]-5-(6-{[(1-メチルピペリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレート(123mg、64%)が得られた。データ:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(bs,1H)、7.91(s,1H)、7.73〜7.66(m,2H)、7.35〜7.27(m,2H)、7.25〜7.19(m,1H)、7.15(bs,1H)、6.72(s,1H)、5.83(q,J=6.4Hz,1H)、3.90(s,3H)、3.03(bs,2H)、2.86(bs,2H)、2.52(bs,3H)、1.90(bs,4H)、1.73(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ES+,m/z)553(m+1)。
【０７３５】
（中間体実施例４０）
メチル3-[1-(2-クロロフェニル)エトキシ]-5-(5-{[(1-メチルピペリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキシレート
【化２６５】
2006505522.tif 000267
【０７３６】
中間体実施例39に記載した手順と同様の手順を用いて化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(bs,2H)、7.69〜7.62(m,2H)、7.41〜7.29(m,3H)、7.27〜7.22(m,1H)、6.69(s,1H)、5.82(q,J=6.3Hz,1H)、3.91(s,3H)、3.04(bs,2H)、2.85(bs,2H)、2.48(bs,3H)、1.99(bs,2H)、1.86(bs,2H)、1.74(d,J=6.3Hz,3H)。MS(ES-,m/z)551(m-1)。
【０７３７】
（実施例１５８）
3-[1-(2-クロロフェニル)エトキシ]-5-(6-{[(1-メチルピペリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
【化２６６】
2006505522.tif 000268
【０７３８】
NH3の2M MeOH溶液の代わりに、NH3の7M MeOH溶液を用いた以外は、中間体実施例61に記載した手順と同様の手順を用いて化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H)、8.50(s,1H)、8.38(s,1H)、7.84(bs,1H)、7.73〜7.66(m,2H)、7.51〜7.32(m,4H)、7.30(s,1H)、7.11(bs,1H)、5.94(q,J=6.4Hz,1H)、2.90〜2.86(m,1H)、2.75〜2.71(m,1H)、2.63〜2.57(m,1H)、2.20(s,3H)、2.10〜2.01(m,1H)、1.93〜1.79(m,2H)、1.74(d,J=6.4Hz,3H)、1.72〜1.67(m,1H)、1.53〜1.38(m,2H)。MS(ES+,m/z)538(m+1)。
【０７３９】
（実施例１５９）
生物学的実施例
I.PLK阻害アッセイ
A.6×N末端HisタグPLKキナーゼ・ドメインの調製
6×N末端HisタグPLKキナーゼ・ドメイン(MKKGHHHHHHDに続くアミノ酸21〜346)配列番号1を、ポリヘドリン・プロモーター制御下、バキュロウイルス感染T.ni細胞から調製した。すべての手順は、4℃で行った。細胞を、50mM HEPES、200mM NaCl、50mMイミダゾール、5%グリセロール、pH7.5に溶解した。このホモジネートをSLA-1500ローターにおいて1時間14Krpmで遠心分離し、上清を1.2ミクロンのフィルタで濾過した。この上清をNickel chelating Sepharose(Amersham Pharmacia)カラムに充填し、溶解バッファーで洗浄した。タンパク質を20%、30%、および100%バッファーBステップを用いて溶出したが、バッファーBは、50mM HEPES、200mM NaCl、300mMイミダゾール、5%グリセロール、pH7.5である。PLKを含有する画分を、SDS-PAGEによって求めた。PLKを含有する画分を、50mM HEPES、1mM DTT、5%グリセロール、pH7.5を用いて5倍に希釈し、その後、SP Sepharose (Amersham Pharmacia)カラムに充填した。50mM HEPES、1mM DTT、5%グリセロール、pH7.5でカラムを洗浄した後、PLKを50mM HEPES、1mM DTT、500mM NaCl、5%グリセロール、pH7.5でステップ溶出した。PLKを10kDa分子量分画膜を用いて濃縮し、その後、25mM HEPES、1mM DTT、500mM NaCl、5%グリセロール、pH7.5に平衡したSuperdex 200ゲル濾過(Amersham Pharmacia)カラムに充填した。PLKを含有する画分を、SDS-PAGEによって求めた。PLKをプールし、アリコートに分け、-80℃で保存した。試料は、質量分析、N末端配列決定、およびアミノ酸分析を用いて品質管理した。
【０７４０】
B.酵素活性+/-阻害剤を次のように判定した
化合物をプレートに添加した(100% DMSO中1μl)。DMSO(最終2%)およびEDTA(最終55.5mM)をコントロールとして用いた。反応混合物Aを4℃で次のように調製する。
【０７４１】
反応混合物A(基質混合物)
25mM HEPES、pH7.2
15mM MgCl2
2μM ATP
0.1μCi/ウェル33P-γATP(10Ci/mM)
2μM基質ペプチド(ビオチン-Ahx-SFNDTLDFD)配列番号2
反応混合物Bを4℃で次のように調製する。
【０７４２】
反応混合物B(酵素混合物)
25mM HEPES、pH7.2
15mM MgCl2
0.15mg/ml BSA
2mM DTT
2〜10nM PLKキナーゼ・ドメイン
反応混合物A(20μl)を各ウェルに添加する。反応混合物B(20μl)を各ウェルに添加する。室温で1.5時間インキュベートする。酵素反応を、175μlのSPA/EDTAビーズ混合物(29mM EDTA、標準ダルベッコPBS(Mg2+およびCa2+を含まない)中2.5mg/mlストレプトアビジン被覆SPA、60μM ATP)で停止する。プレートを(室温で1時間インキュベートした後)7分間1000×gで密封回転するか、または一晩静置し、その後プレートを30秒間/ウェル、Packard TopCountでカウントする。
【０７４３】
C.結果
得られたデータを以下の表1に示す。表1において、+=pIC50<5、++=pIC50 5〜7、+++=pIC50>7である。
【０７４４】
II.メチレンブルー増殖抑制アッセイ
正常ヒト包皮線維芽細胞(HFF)、ならびにヒト結腸(HCT116、RKO)、肺(H460)、前立腺(PC3)、および乳房腫瘍(MCF7)細胞系を、加湿した10% CO2、90%空気のインキュベータにおいて37℃で、10%ウシ胎児血清(FBS)を含有する高グルコースDMEM(Life Technologies)で培養した。細胞を、トリプシン/EDTAを用いて回収し、血球計を用いてカウントし、下記の密度で96ウェル組織培養プレート(Falcon 3075)の100μlの適切な培地に平板培養した。HFF 5000細胞/ウェル、HCT116 3000細胞/ウェル、RKO 2500細胞/ウェル、H460 2000細胞/ウェル、PC3 8000細胞/ウェル、MCF7 4000細胞/ウェル。翌日、化合物をDMSO中10mMの保存溶液から、100μg/mlのゲンタマイシンを含有するDMEMに最終所要濃度の2倍で希釈した。これらの希釈液100μl/ウェルを、細胞プレートの現培地100μlに添加した。0.6% DMSOを含有する培地を、コントロール・ウェルに添加した。DMEMに希釈した化合物を、すべての細胞系に添加した。すべてのウェルのDMSO最終濃度は0.3%であった。細胞を、3日間、37℃、10%CO2でインキュベートした。培地を吸引によって除去した。ウェル当たり90μlのメチレンブルー(Sigma M9140、エタノール:水50:50中0.5%)で細胞を染色し、少なくとも30分間室温でインキュベートすることによって、細胞バイオマスを概算した。染料を除去し、穏やかな流水でプレートを洗い、風乾した。細胞から染料を遊離するために、100μlの可溶化溶液を添加し(PBS中1% N-ラウロイルサルコシン、ナトリウム塩、Sigma L5125)、プレートを約30分間穏やかに振盪した。620nMの光学密度をマイクロプレート・リーダーで測定した。細胞成長の抑制パーセントを、ビヒクル処理のコントロール・ウェルに対して算出した。細胞成長を50%抑制する化合物の濃度(IC50)を、非線形回帰(Levenberg-Marquardt)、および方程式y=Vmax*(1-(x/(K+x)))+Y2(式中、「K」はIC50に等しい)を用いて補間した。得られたデータを以下の表1に示す。表1において、+=10〜>30μM、++=1〜10μM、+++=<1μMである。
【表１】
2006505522.tif 000269
【０７４５】
2006505522.tif 000270
【０７４６】
2006505522.tif 000271
【０７４７】
2006505522.tif 000272
【０７４８】
2006505522.tif 000273
【０７４９】
2006505522.tif 000274
【０７５０】
2006505522.tif 000275
【０７５１】
2006505522.tif 000276
【０７５２】
2006505522.tif 000277
【０７５３】
2006505522.tif 000278
【０７５４】
2006505522.tif 000279
【０７５５】
2006505522.tif 000280
【０７５６】
2006505522.tif 000281
【０７５７】
2006505522.tif 000282
【０７５８】
2006505522.tif 000283
【０７５９】
2006505522.tif 000284
【配列表】
2006505522.tif 000285
【手続補正書】
【提出日】平成17年4月8日(2005.4.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)で表される化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体。
【化１】
2006505522.tif 000295
［式中、
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)OR8、-C(O)N(R7)-R2-OR8、-C(O)N(R7)-Ph、-C(O)N(R7)-R2-Ph、-C(O)N(R7)C(O)R8、-C(O)N(R7)CO2R8、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R8、-R2-OR7、-R2-O-C(O)R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(S)N(R7)-Ph、-C(S)N(R7)-R2-Ph、-R2-SR7、-C(=NR7)NR7R8、-C(=NR7)N(R8)-Ph、-C(=NR7)N(R8)-R2-Ph、-R2-NR7R8、-CN、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2N(R7)-Ph、-S(O)2N(R7)-R2-Ph、-NR7R8、N(R7)-Ph、-N(R7)-R2-Ph、-N(R7)-SO2R8、およびHetからなる群から選択され、
Phはフェニルであり、ハロ、アルキル、-OH、-R2-OH、-O-アルキル、-R2-O-アルキル、-NH2、-N(H)アルキル、-N(アルキル)2、-CN、および-N3からなる群から選択された置換基で1から3回置換されていてもよく、
Hetは、N、O、およびSから選択された1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する5〜7員複素環、あるいはN、O、およびSから選択された1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールであり、ハロ、アルキル、オキソ、-OH、-R2-OH、-O-アルキル、-R2-O-アルキル、-NH2、-N(H)アルキル、-N(アルキル)2、-CN、および-N3からなる群から選択された置換基でそれぞれ1から2回置換されていてもよく、
Q1は、式-(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3の基であり、
a、b、およびcは、同じであるかまたは異なっており、それぞれ独立して0または1であって、aまたはbの少なくとも1つは1であり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
Q2は、式-(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4の基であるか、あるいは
2つの隣接するQ2基は、アルキル、アルケニル、-OR7、-S(O)fR7、および-NR7R8からなる群から選択され、それらが結合している炭素原子と共に、C5-6シクロアルキル、C5-6シクロアルケニル、フェニル、N、O、およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を有する5〜7員複素環、あるいはN、O、およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールを形成し、
aa、bb、およびccは、同じであるかまたは異なっており、それぞれ独立して0または1であり、
Y1およびY2はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-、および-N(R7)C(O)N(R7)-からなる群から独立して選択され、
R2はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から独立して選択され、
R3およびR4はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3、および式(ii)：
【化２】
2006505522.tif 000296
（式中、
環Aは、C5-10シクロアルキル、C5-10シクロアルケニル、アリール、N、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員複素環、ならびにN、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、
dはそれぞれ、0または1であり、
eは、0、1、2、3、または4であり、
R6はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ph、Het、-CH(OH)-R2-OH、-C(O)R7、-CO2R7、-CO2-R2-Ph、-CO2-R2-Het、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)C(O)R7、-C(O)N(R7)CO2R7、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR8、=O、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)Ph、-OC(O)Het、-OC(O)NR7R8、-O-R2-S(O)2R7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2Ph、-S(O)2Het、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)CO2R8、-N(R7)-R2-CO2R8、-N(R7)C(O)NR7R8、-N(R7)-R2-C(O)NR7R8、-N(R7)C(O)Ph、-N(R7)C(O)Het、-N(R7)Ph、-N(R7)Het、-N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8、-N(R7)C(O)N(R7)Ph、-N(R7)C(O)N(R7)Het、-N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het、-N(R7)S(O)2R8、-N(R7)-R2-S(O)2R8、-NO2、-CN、および-N3からなる群から独立して選択される）
で表される基からなる群からそれぞれ独立して選択され、
bは1であり、cは0であるようにQ1が定義されるとき、R3は、ハロ、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、および-N3ではなく、
bbは1であり、ccは0であるようにQ2が定義されるとき、R4は、ハロ、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、および-N3ではなく、
R5は、H、ハロ、アルキル、シクロアルキル、OR7、-S(O)fR7、-NR7R8、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR7R8、および-NHS(O)2R7からなる群から選択され、
fは、0、1、または2であり、
R7はそれぞれ、かつR8はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R1が-CO2CH3であり、nが0であるとき、Q1は、-OHではない］
【請求項２】
R1が、-C(O)R7、-CO2R7、および-C(O)NR7R8からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、-CO2R7および-C(O)NR7R8からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
bが1である請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
bは1であり、Y1は、-O-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-N(R7)SO2-、および-N(R7)C(O)-から選択されるようにQ1が定義される請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
bは1であり、Y1は、-O-、-N(R7)-、-C(O)-、-OS(O)2-、-N(R7)SO2-、および-N(R7)C(O)-から選択されるようにQ1が定義される請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
cが1である請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
R3が、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、および式(ii)の基からなる群から選択される請求項1から7のいずれかに記載の化合物。
【化３】
2006505522.tif 000297
【請求項９】
R3が、式(ii)の基であり、環Aが、アリール、N、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員複素環、ならびにN、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される請求項1から8のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
R3が、式(ii)の基であり、環Aが、シクロアルキル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、フェニル、ナフチル、チオフェン、フラン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、イミダゾール、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ピリジル、
【化４】
2006505522.tif 000298
からなる群から選択される請求項1から8のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Q1が、
-OH、-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、
【化５】
2006505522.tif 000299
からなる群から選択される請求項1から10のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
R3が、式(ii)の基であり、eが、0、1、2、または3である請求項1から11のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
R3が、式(ii)の基であり、dが0である請求項1から12のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
R3が、式(ii)の基であり、R6がそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、および-CNからなる群から独立して選択される請求項1から13のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
nが、0、1、または2である請求項1から14のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
bbは1であり、Y2は、-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-、および-N(R7)C(O)N(R7)-であるようにQ2が定義される請求項1から15のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
ccが1である請求項1から16のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
R4がそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)NR7R8、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3、および式(ii)の基からなる群から独立して選択される請求項1から17のいずれかに記載の化合物。
【化６】
2006505522.tif 000300
【請求項１９】
R5が、H、ハロ、アルキル、または-NR7R8である請求項1から18のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド;
5-(5-(メチルオキシ)-6-{[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド;
3-[1-(2-クロロフェニル)エトキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド;
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[1-(2-メチルフェニル)エトキシ]チオフェン-2-カルボキサミド;
5-(5-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[1-(2-クロロフェニル)エトキシ]チオフェン-2-カルボキサミド;
5-{6-[(4-ピペリジニルメチル)オキシ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド;
5-(6-(メチルオキシ)-5-{[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド;
5-[6-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]オキシ}-5-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド;
5-(5-(メチルオキシ)-6-{[2-(4-モルホリニル)エチル]オキシ}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキサミド;
5-[6-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド;
5-[6-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド;
5-[5-フルオロ-6-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド;
5-[6-(メチルスルホニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド;
3-[(3-ブロモピリジン-4-イル)メトキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド;
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド;
3-{[2-(ジフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド;
3-[(2-クロロピリジン-3-イル)メトキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド;
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]チオフェン-2-カルボキサミド;
3-[(2-アミノピリジン-4-イル)メトキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド;
3-[(6-クロロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メトキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド;
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-ニトロベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキサミド;
3-[(3-アミノベンジル)オキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド;
5-(6-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド;
3-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド;
3-[(2-ブロモベンジル)オキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド;
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-ホルミルベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキサミド;
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド;
5-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[(2-ニトロベンジル)オキシ]チオフェン-2-カルボキサミド;
5-(6-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}チオフェン-2-カルボキサミド;
2-(アミノカルボニル)-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チエン-3-イル 2-メチルベンゼンスルホネート
からなる群から選択された化合物、ならびに薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体。
【請求項２１】
請求項1から20のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
薬剤として許容される担体、希釈剤、または賦形剤をさらに含む請求項21に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
化学療法剤をさらに含む請求項21に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
動物においてPLKによって媒介された状態を治療する方法であって、治療上有効量の請求項1から20のいずれかに記載の化合物を前記動物に投与することを含む方法。
【請求項２５】
動物において感受性新生物を治療する方法であって、治療上有効量の請求項1から20のいずれかに記載の化合物を前記動物に投与することを含む方法。
【請求項２６】
前記感受性新生物が、乳癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、リンパ種、白血病、子宮内膜癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、扁平上皮癌、頭頸部癌、および食道癌からなる群から選択される請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
動物において不適切な細胞増殖を特徴とする状態を治療する方法であって、治療上有効量の請求項1から20のいずれかに記載の化合物を前記動物に投与することを含む方法。
【請求項２８】
細胞の増殖を抑制する方法であって、前記細胞の増殖を抑制するのに十分な量の請求項1から20のいずれかに記載の化合物を前記細胞に接触させることを含む方法。
【請求項２９】
細胞において有糸分裂を阻害する方法であって、前記細胞において有糸分裂を阻害するのに十分な量の請求項1から20のいずれかに記載の化合物を前記細胞に投与することを含む方法。
【請求項３０】
請求項1から20のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、式(III)：
【化７】
2006505522.tif 000301
で表される化合物と、式(IV)：
【化８】
2006505522.tif 000302
（式中、R10は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、および適切なカルボン酸保護基からなる群から選択される）
で表される化合物とを反応させることを含む方法。
【請求項３１】
式(I)の化合物を薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体に変換するステップをさらに含む請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
式(I)の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体を、式(I)の別の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体に変換するステップをさらに含む請求項30から31のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
治療に用いるための請求項1から20のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
動物においてPLKによって媒介された状態の治療に用いるための請求項1から20のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
動物において感受性新生物の治療に用いるための請求項1から20のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
動物において不適切な細胞増殖を特徴とする状態の治療に用いるための請求項1から20のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
細胞増殖の抑制に用いるための請求項1から20のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
細胞において有糸分裂の阻害に用いるための請求項1から20のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
動物においてPLKによって媒介された状態を治療する薬剤を調製するための請求項1から20のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４０】
動物において感受性新生物を治療する薬剤を調製するための請求項1から20のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４１】
不適切な細胞増殖を特徴とする状態を治療する薬剤を調製するための請求項1から20のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４２】
動物において感受性新生物の治療に用いるための請求項1から20のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４３】
式(Ib)で表される化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体。
【化９】
2006505522.tif 000303
［式中、
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)OR8、-C(O)N(R7)-R2-OR8、-C(O)N(R7)-Ph、-C(O)N(R7)-R2-Ph、-C(O)N(R7)C(O)R8、-C(O)N(R7)CO2R8、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R8、-R2-OR7、 -R2-O-C(O)R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(S)N(R7)-Ph、-C(S)N(R7)-R2-Ph、-R2-SR7、-C(=NR7)NR7R8、-C(=NR7)N(R8)-Ph、-C(=NR7)N(R8)-R2-Ph、-R2-NR7R8、 -CN、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2N(R7)-Ph、-S(O)2N(R7)-R2-Ph、-NR7R8、N(R7)-Ph、-N(R7)-R2-Ph、-N(R7)-SO2R8およびHetからなる群から選択され、
Phはフェニルであり、ハロ、アルキル、-OH、-R2-OH、-O-アルキル、-R2-O-アルキル、-NH2、-N(H)アルキル、-N(アルキル)2、-CN、および-N3からなる群から選択された置換基で1から3回置換されていてもよく、
Hetは、N、O、およびSから選択された1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する5〜7員複素環、あるいはN、O、およびSから選択された1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールであり、ハロ、アルキル、オキソ、-OH、-R2-OH、-O-アルキル、-R2-O-アルキル、-NH2、-N(H)アルキル、-N(アルキル)2、-CN、および-N3からなる群から選択された置換基でそれぞれ1から2回置換されていてもよく、
nは、0、1、2、3、または4であり、
Q2は、式-(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4の基であるか、あるいは
2つの隣接するQ2基は、アルキル、アルケニル、-OR7、-S(O)fR7、および-NR7R8からなる群から選択され、それらが結合している炭素原子と共に、C5-6シクロアルキル、C5-6シクロアルケニル、フェニル、N、O、およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を有する5〜7員複素環、あるいはN、O、およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールを形成し、
aa、bb、およびccは、同じであるかまたは異なっており、それぞれ独立して0または1であり、
Y2はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-、および-N(R7)C(O)N(R7)-からなる群から独立して選択され、
R2はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンからなる群から独立して選択され、
R4はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3、および式(ii)：
【化１０】
2006505522.tif 000304
（式中、
環Aは、C5-10シクロアルキル、C5-10シクロアルケニル、アリール、N、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員複素環、ならびにN、O、およびSから選択された1、2、または3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、
dはそれぞれ、0または1であり、
eは、0、1、2、3、または4であり、
R6はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ph、Het、-CH(OH)-R2-OH、-C(O)R7、-CO2R7、-CO2-R2-Ph、-CO2-R2-Het、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)C(O)R7、-C(O)N(R7)CO2R7、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR8、=O、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)Ph、-OC(O)Het、-OC(O)NR7R8、-O-R2-S(O)2R7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2Ph、-S(O)2Het、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)CO2R8、-N(R7)-R2-CO2R8、-N(R7)C(O)NR7R8、-N(R7)-R2-C(O)NR7R8、-N(R7)C(O)Ph、-N(R7)C(O)Het、-N(R7)Ph、-N(R7)Het、-N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8、-N(R7)C(O)N(R7)Ph、-N(R7)C(O)N(R7)Het、-N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het、-N(R7)S(O)2R8、-N(R7)-R2-S(O)2R8、-NO2、-CN、および-N3からなる群から独立して選択される）
で表される基からなる群からそれぞれ独立して選択され、
bbは1であり、ccは0であるようにQ2が定義されるとき、R4は、ハロ、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(=NR7)R8、-C(=NR7)NR7R8、-CR7=N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、および-N3ではなく、
R5は、H、ハロ、アルキル、シクロアルキル、OR7、-S(O)fR7、-NR7R8、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR7R8、および-NHS(O)2R7からなる群から選択され、
fは、0、1、または2であり、
R7はそれぞれ、かつR8はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R9はそれぞれ、同じであるかまたは異なっており、H、ハロおよびアルキルから選択される］
【請求項４４】
請求項43に記載の化合物のR-異性体。
【請求項４５】
5-(5-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[1-(2-クロロフェニル)エトキシ]チオフェン-2-カルボキサミド; 
3-[1-(2-クロロフェニル)エトキシ]-5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)チオフェン-2-カルボキサミド;
5-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-[1-(2-メチルフェニル)エトキシ]チオフェン-2-カルボキサミド;
ならびに薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体から選択される化合物のR-異性体。
【国際調査報告】
2006505522.tif 000305
2006505522.tif 000306
2006505522.tif 000307
2006505522.tif 000308