(57)【要約】１７−スピロラクトンまたは対応する開ラクトン構造を含むステロイドを、１７−アルケニル基質または１７−アルキニル基質のカルボニル化によって得る。１７−アルケニル中間体は、１７−アルキニル基の半水素化によって製造することができる。多数の反応スキームを、エプレレノン（eplerenone）などの３−ケト−９，１１−エポキシ−１７−スピロラクトンステロイドの製造について開示する。新規な中間体、更には、このような新規な中間体を形成するまたはそれらを更に別の中間体または生成物へと変換するための、半水素化、カルボニル化、６，７−脱水素、フリル化または他の変換またはそれらの組合せによる工程も開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１７−スピロラクトンステロイド化合物または対応する開ラクトン塩を調製する方法であって、
ステロイド基質であって、Ｃ−１７位が、ヒドロキシおよび保護されたヒドロキシから成る群より選択される第一置換基；およびアルケニルおよびアルキニルから成る群より選択される第二置換基で置換されている該基質をカルボニル化することを含む方法。
【請求項２】
式１５０３：
【化１】
2006520802.tif 000187
（式中、
Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
−Ａ−Ａ−は、基−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−または−ＣＲ１＝ＣＲ２−であり；
但し、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているステロイド核の炭素と一緒に、（飽和）シクロアルキレン基を形成し；
−Ｂ−Ｂ−は、基−ＣＨＲ１５−ＣＨＲ１６−、−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−、またはα−またはβ−配向の基：
【化２】
2006520802.tif 000188
であり、
但し、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
−Ｄ−Ｄ−は、基
【化３】
2006520802.tif 000189
であり；
但し、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合しているステロイド主鎖の炭素と一緒に、シクロアルキル基を形成し；
−Ｇ−Ｊ−は、基
【化４】
2006520802.tif 000190
であり；
但し、Ｒ９およびＲ１１は、独立して、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され、またはＲ９およびＲ１１は一緒に、エポキシ基を形成し；
−Ｅ−Ｅ−は、基−ＣＨＲ６−ＣＨＲ７−または−ＣＲ６＝ＣＲ７−であり、
但し、Ｒ６は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され、そしてＲ７は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アセチルチオ、フリルおよび置換されたフリルから成る群より選択される）
に該当する化合物または対応する１７−開ラクトンまたは開ラクトン塩の調製方法であって、当該方法は、
式１５０２：
【化５】
2006520802.tif 000191
（式中、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、−Ａ−Ａ−、−Ｂ−Ｂ−、−Ｄ−Ｄ−、−Ｇ−Ｊ−および−Ｅ−Ｅ−は、上に定義の通りである）
を有する１７−ビニル−１７−ヒドロキシステロイド化合物をカルボニル化することを含む、前記方法。
【請求項３】
前記方法が、式１５０１の化合物であって、構造：
【化６】
2006520802.tif 000192
（式中、置換基Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、−Ａ−Ａ−、−Ｂ−Ｂ−、−Ｄ−Ｄ−、−Ｇ−Ｊ−および−Ｅ−Ｅ−は、上の式１５０３に定義の通りである）
を有する当該式１５０１の化合物の１７−エチニル基を１７−ビニル基へと還元することによって、式１５０２の化合物を製造することを更に含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式１５０１の前記化合物を、水素化反応区画中で水素源と接触させ、それによって、１７−エチニル基を還元し且つ式１５０２に該当する１７−ビニル化合物を含む中間体を生じ；そして
式１５０２の誘導体を、カルボニル化反応区画中で一酸化炭素源およびカルボニル化触媒と接触させて、式１５０３の生成物を生じる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式１５０１の前記化合物を、式１５０１の化合物の１７−エチニル基を１７−ビニル基へと還元するのに、および得られた式１５０２の誘導体をin situでカルボニル化して、その１７−ヒドロキシ−１７−ビニル構造を１７−スピロブチロラクトン構造へと変換するのに有効な、水素源、一酸化炭素源および触媒系と同時に接触させる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式１５０１の前記化合物を、溶媒を含む液体反応基剤中で水素源および水素化触媒と接触させ、それによって、該溶媒中の該式１５０２中間体を含む水素化反応溶液を含む水素化反応混合物を生じ；そして
該水素化反応溶液またはその濃縮物を水と混合して、式１５０２の該化合物の溶解度が、該溶媒単独の場合の溶解度より低い液体結晶化用基剤を生じ；そして
式１５０２の該化合物を結晶化させることを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
式２５０３：
【化７】
2006520802.tif 000193
（式中、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびヒドロキシカルボニルから成る群より選択され；
Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
−Ａ−Ａ−は、基−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−または−ＣＲ１＝ＣＲ２−であり；
但し、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているステロイド核の炭素と一緒に、（飽和）シクロアルキレン基を形成し；
−Ｂ−Ｂ−は、基−ＣＨＲ１５−ＣＨＲ１６−、−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−、またはα−またはβ−配向の基：
【化８】
2006520802.tif 000194
であり、
但し、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
−Ｇ−Ｊ−は、基
【化９】
2006520802.tif 000195
であり；
但し、Ｒ９およびＲ１１は、独立して、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
−Ｑ−Ｑ−は、基
【化１０】
2006520802.tif 000196
であり；
但し、Ｒ４は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
−Ｔ−Ｔ−は、基
【化１１】
2006520802.tif 000197
であり；
但し、Ｒ６は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；そして
−Ｌ−Ｍ−は、基
【化１２】
2006520802.tif 000198
であり；
但し、Ｒ７は、水素、ハロ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アセチルチオ、フリルおよび置換されたフリルから成る群より選択される）
に該当する化合物または対応する１７−開ラクトンまたは開ラクトン塩の調製方法であって、当該方法は、
式２５０２：
【化１３】
2006520802.tif 000199
（式中、置換基Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、−Ａ−Ａ−、−Ｂ−Ｂ−、−Ｇ−Ｊ−、−Ｑ−Ｑ−、−Ｔ−Ｔ−および−Ｌ−Ｍ−は、式２５０３に定義の通りである）
を有する１７−ビニル−１７−ヒドロキシステロイド化合物をカルボニル化することを含む、前記方法。
【請求項８】
式：
【化１４】
2006520802.tif 000200
（式中、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびヒドロキシカルボニルから成る群より選択され；
Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
Ｒ１７ｃは、ヒドロキシおよび保護されたヒドロキシから成る群より選択され；そして
Ｒ１７ｄは、アルケニルであり；
−Ａ−Ａ−は、基−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−または−ＣＲ１＝ＣＲ２−であり；
但し、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているステロイド主鎖の炭素と一緒に、シクロアルキル基を形成し；
−Ｂ−Ｂ−は、基−ＣＨＲ１５−ＣＨＲ１６−、またはα−またはβ−配向の基：
【化１５】
2006520802.tif 000201
であり、
但し、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
−Ｇ−Ｊ−は、基
【化１６】
2006520802.tif 000202
であり；
但し、Ｒ１１は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
−Ｑ−Ｑ−は、基
【化１７】
2006520802.tif 000203
であり；
但し、Ｒ４は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
−Ｔ−Ｔ−は、基
【化１８】
2006520802.tif 000204
であり；
但し、Ｒ６は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；そして
−Ｌ−Ｍ−は、基
【化１９】
2006520802.tif 000205
であり；
但し、Ｒ７は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノ、アリールオキシ、アセチルチオ、フリルおよび置換されたフリルから成る群より選択される）
を有する化合物。
【請求項９】
式：
【化２０】
2006520802.tif 000206
（式中、
Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
−Ａ−Ａ−は、基−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−または−ＣＲ１＝ＣＲ２−であり；
但し、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているステロイド主鎖の炭素と一緒に、シクロアルキル基を形成し；
−Ｂ−Ｂ−は、基−ＣＨＲ１５−ＣＨＲ１６−、またはα−またはβ−配向の基：
【化２１】
2006520802.tif 000207
であり、
但し、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
Ｒ１７ｘは、ヒドロキシおよび保護されたヒドロキシから成る群より選択され；そして
Ｒ１７ｙは、アルケニルまたはアルキニルであり；
−Ｄ−Ｄ−は、基
【化２２】
2006520802.tif 000208
であり；
但し、Ｒ４は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合しているステロイド主鎖の炭素と一緒に、シクロアルキル基を形成し；
−Ｇ−Ｊ−は、基
【化２３】
2006520802.tif 000209
であり；
但し、Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
−Ｅ−Ｅ−は、基−ＣＲ６＝ＣＲ７−または−ＣＨＲ６−ＣＨＲ７−であり；
但し、Ｒ６は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；そして
Ｒ７は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノ、アリールオキシ、アセチルチオ、フリルおよび置換されたフリルから成る群より選択される）
を有する化合物。
【請求項１０】
式ＸＸＩＩＺ：
【化２４】
2006520802.tif 000210
（式中、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびヒドロキシカルボニル；ジヒドロカルビルアミノ、ジ（置換ヒドロカルビル）アミノおよびＮ−ヘテロシクリルから成る群より選択され；
Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
Ｒ１７ｃは、ヒドロキシおよび保護されたヒドロキシから成る群より選択され；
Ｒ１７ｄは、アルケニルであり；
−Ａ−Ａ−は、基−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−または−ＣＲ１＝ＣＲ２−であり；
但し、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているステロイド核の炭素と一緒に、（飽和）シクロアルキレン基を形成し；
−Ｂ−Ｂ−は、基−ＣＨＲ１５−ＣＨＲ１６−、−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−、またはα−またはβ−配向の基：
【化２５】
2006520802.tif 000211
であり、
但し、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合しているステロイド核のＣ−１５およびＣ−１６の炭素と一緒に、（飽和）シクロアルキレン基を形成し；
−Ｇ−Ｊ−は、基
【化２６】
2006520802.tif 000212
であり；
但し、Ｒ１１は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
−Ｑ−Ｑ−は、基
【化２７】
2006520802.tif 000213
であり；
但し、Ｒ４は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；または
【化２８】
2006520802.tif 000214
が一緒に、基
【化２９】
2006520802.tif 000215
であり、
但し、Ｒ３１およびＲ３２は、独立して、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群より選択され、またはＲ３１、Ｒ３２およびそれらが結合しているステロイド核のＣ−３炭素が、基
【化３０】
2006520802.tif 000216
を形成し、
但し、Ｒ３３は、アルキレンであり；
−Ｔ−Ｔ−は、基
【化３１】
2006520802.tif 000217
であり；
但し、Ｒ６は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；そして
−Ｌ−Ｍ−は、基
【化３２】
2006520802.tif 000218
であり；
但し、Ｒ７は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノ、アリールオキシ、アセチルチオ、フリルおよび置換されたフリルから成る群より選択され；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合しているステロイド核のＣ−６およびＣ−７の炭素と一緒に、（飽和）シクロアルキレン基を形成する）
を有する化合物の調製方法であって、
式ＸＸＩＺの化合物であって、構造：
【化３３】
2006520802.tif 000219
（式中、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、−Ａ−Ａ−、−Ｂ−Ｂ−、−Ｇ−Ｊ−、−Ｑ−Ｑ−、−Ｔ−Ｔ−および−Ｌ−Ｍ−は、上に定義の通りであり、そして
Ｒ１７ａは、ヒドロキシおよび保護されたヒドロキシから成る群より選択され；そして
Ｒ１７ｂは、アルキニルである）
を有する式ＸＸＩの該化合物の１７−アルキニル基を還元することを含む、前記方法。
【請求項１１】
式ＸＸＶＺ：
【化３４】
2006520802.tif 000220
（式中、
Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
−Ａ−Ａ−は、基−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−または−ＣＲ１＝ＣＲ２−であり；
但し、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているステロイド核の炭素と一緒に、（飽和）シクロアルキレン基を形成し；
−Ｂ−Ｂ−は、基−ＣＨＲ１５−ＣＨＲ１６−、−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−、またはα−またはβ−配向の基：
【化３５】
2006520802.tif 000221
であり、
但し、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合しているステロイド核のＣ−１５およびＣ−１６の炭素と一緒に、（飽和）シクロアルキレン基を形成し；
Ｒ１７ｃは、ヒドロキシおよび保護されたヒドロキシから成る群より選択され；そして
Ｒ１７ｄは、アルケニルであり；
−Ｄ−Ｄ−は、基
【化３６】
2006520802.tif 000222
であり；
但し、Ｒ４は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合しているステロイド主鎖の炭素と一緒に、シクロアルキル基を形成し；
−Ｇ−Ｊ−は、基
【化３７】
2006520802.tif 000223
であり；
但し、Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；そして
−Ｅ−Ｅ−は、基−ＣＲ６＝ＣＲ７−または−ＣＨＲ６−ＣＨＲ７−であり；
但し、Ｒ６は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；そして
Ｒ７は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノ、アリールオキシ、アセチルチオ、フリルおよび置換されたフリルから成る群より選択され；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合しているステロイド核のＣ−６およびＣ−７の炭素と一緒に、（飽和）シクロアルキレン基を形成する）
を有する化合物の調整方法であって、当該方法は、
式ＸＸＩＶＺの化合物であって、構造：
【化３８】
2006520802.tif 000224
（式中、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、−Ａ−Ａ−、−Ｂ−Ｂ−、−Ｄ−Ｄ−、−Ｇ−Ｊ−および−Ｅ−Ｅ−は、上に定義の通りであり；
Ｒ１７ａは、ヒドロキシおよび保護されたヒドロキシから成る群より選択され；そして
Ｒ１７ｂは、アルキニルである）
を有する式ＸＸＩＶＺの該化合物の１７−アルキニル基を、水素源で還元することを含む、前記方法。
【請求項１２】
式
【化３９】
2006520802.tif 000225
（式中、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、ジヒドロカルビルアミノ、ジ（置換ヒドロカルビル）アミノおよびＮ−ヘテロシクリルから成る群より選択され；
Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
−Ａ−Ａ−は、基−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−または−ＣＲ１＝ＣＲ２−であり；
但し、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているステロイド主鎖の炭素と一緒に、（飽和）シクロアルキレン基を形成し；
−Ｂ−Ｂ−は、基−ＣＨＲ１５−ＣＨＲ１６−、−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−、またはα−またはβ−配向の基：
【化４０】
2006520802.tif 000226
であり、
但し、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
またはＲ１５およびＲ１６は、それらがそれぞれ結合しているステロイド核のＣ−１５およびＣ−１６の炭素と一緒に、（飽和）シクロアルキレン基を形成し；
−Ｇ−Ｊ−は、基
【化４１】
2006520802.tif 000227
であり；
但し、Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
−Ｑ−Ｑ−は、基
【化４２】
2006520802.tif 000228
であり；
但し、Ｒ４は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；または
【化４３】
2006520802.tif 000229
が一緒に、基
【化４４】
2006520802.tif 000230
であり、
但し、Ｒ３１およびＲ３２は、独立して、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群より選択され、またはＲ３１、Ｒ３２およびそれらが結合しているステロイド核のＣ−３炭素が、基
【化４５】
2006520802.tif 000231
を形成し、
但し、Ｒ３３は、アルキレンであり；
−Ｔ−Ｔ−は、基
【化４６】
2006520802.tif 000232
であり；
但し、Ｒ６は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；そして
−Ｌ−Ｍ−は、基
【化４７】
2006520802.tif 000233
であり；
但し、Ｒ７は、水素、ハロ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アセチルチオ、フリルおよび置換されたフリルから成る群より選択され；
またはＲ６およびＲ７は、それらがそれぞれ結合しているステロイド核のＣ−６およびＣ−７の炭素と一緒に、シクロアルキレン基を形成し；
または−Ｑ−Ｔ−は、基
【化４８】
2006520802.tif 000234
であり；
但し、Ｒ４５は、アルキレンであり；
Ｒ１７ｃは、ヒドロキシおよび保護されたヒドロキシから成る群より選択され；そして
Ｒ１７ｄは、アルケニルであり；
但し、Ｒ３がメチルであり、Ｒ１１が水素であり、Ｒ１７ｃがβ−ヒドロキシであり、そしてＲ１７ｄがα−ビニルである場合、−Ａ−Ａ−、−Ｂ−Ｂ−および−Ｔ−Ｌ−の少なくとも一つは、−ＣＨ２−ＣＨ２−ではないという条件付きである）
に該当する化合物。
【請求項１３】
式
【化４９】
2006520802.tif 000235
（式中、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
−Ａ−Ａ−は、基−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−または−ＣＲ１＝ＣＲ２−であり；
但し、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているステロイド核の炭素と一緒に、（飽和）シクロアルキレン基を形成し；
−Ｂ−Ｂ−は、基−ＣＨＲ１５−ＣＨＲ１６−、−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−、またはα−またはβ−配向の基：
【化５０】
2006520802.tif 000236
であり、
但し、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され、またはＲ１５およびＲ１６は、それらがそれぞれ結合しているステロイド核のＣ−１５およびＣ−１６の炭素と一緒に、シクロアルキレン基を形成し；
−Ｄ−Ｄ−は、基
【化５１】
2006520802.tif 000237
であり；
但し、Ｒ４は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合しているステロイド主鎖の炭素と一緒に、シクロアルキル基を形成し；
−Ｇ−Ｊ−は、基
【化５２】
2006520802.tif 000238
であり；
但し、Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；そして
−Ｅ−Ｅ−は、基−ＣＲ６＝ＣＲ７−または−ＣＨＲ６−ＣＨＲ７−であり；
但し、Ｒ６は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
Ｒ７は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノ、アリールオキシ、アセチルチオ、フリル、チエニル、置換されたフリルおよび置換されたチエニルから成る群より選択され；
またはＲ６およびＲ７は、Ｒ１５およびＲ１６がそれぞれ結合しているステロイド核のＣ−６およびＣ−７の炭素と一緒に、（飽和）シクロアルキレン基を形成し；
Ｒ１７ｘは、ヒドロキシおよび保護されたヒドロキシから成る群より選択され；そして
Ｒ１７ｙは、アルケニルまたはアルキニルであり；
但し、Ｒ１１が水素であり、Ｒ１７ｃがβ−ヒドロキシであり、そしてＲ１７ｄがα−ビニルまたはα−エチニルである場合、−Ａ−Ａ−、−Ｂ−Ｂ−および−Ｅ−Ｅ−の少なくとも一つは、−ＣＨ２−ＣＨ２−ではないという条件付きである）
に該当する化合物。
【請求項１４】
式
【化５３】
2006520802.tif 000239
（式中、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
Ｒ１７ｘは、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり；
Ｒ１７ｙは、アルケニルまたはアルキニルであり；
−Ａ−Ａ−は、基−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−または−ＣＲ１＝ＣＲ２−であり；
但し、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているステロイド核の炭素と一緒に、（飽和）シクロアルキレン基を形成し；
−Ｂ−Ｂ−は、基−ＣＨＲ１５−ＣＨＲ１６−、−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−、またはα−またはβ−配向の基：
【化５４】
2006520802.tif 000240
であり、
但し、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
またはＲ１５およびＲ１６は、それらがそれぞれ結合しているステロイド核のＣ−１５およびＣ−１６の炭素と一緒に、（飽和）シクロアルキレン基を形成し；
−Ｄ−Ｄ−は、基
【化５５】
2006520802.tif 000241
であり；
但し、Ｒ４は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合しているステロイド主鎖の炭素と一緒に、シクロアルキル基を形成し；
−Ｇ−Ｊ−は、基
【化５６】
2006520802.tif 000242
であり；
但し、Ｒ９およびＲ１１は、独立して、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され、またはＲ９およびＲ１１は一緒に、エポキシ基を形成し；そして
−Ｅ−Ｅ−は、基−ＣＲ６＝ＣＲ７−または−ＣＨＲ６−ＣＨＲ７−であり；
但し、Ｒ６は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され、そして
Ｒ７は、アセチルチオ、フリル、チエニル、置換されたフリルおよび置換されたチエニルから成る群より選択され、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合しているステロイド核のＣ−６およびＣ−７の炭素と一緒に、シクロアルキレン基を形成する）
に該当する化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
[0001]  本発明は、概して、ステロイド化合物を製造する方法、より詳しくは、スピロラクトン部分をＣ−１７位に有するステロイド化合物を製造する方法に関する。若干の好ましい態様において、本発明は、ステロイド化合物のＣ−１７スピロラクトン化の新規な方法、およびそこで生じる新規な中間体であって、９（１１）α−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−３−オキソプレグナ−４−エン−７α，２１−ジカルボン酸水素メチル、γ−ラクトン（それ以外に、エプレレノン（eplerenone）またはエポキシメクスレノン（epoxymexrenone）と称される）の製造に有用である中間体に関する。
【０００２】
[0002]  ９（１１）−エポキシステロイド類、具体的には、エプレレノンを製造する方法は、本明細書と同日出願の且つ本明細書中にそのまま援用される、「Processes To Prepare Eplerenone」と称する同一譲渡人の米国特許出願第１０／３９２，８３３号に記載されている。更に、Ｃ−１７スピロラクトンステロイド化合物を製造する方法も、本明細書と同日出願の且つ本明細書中にそのまま援用される、同一譲渡人の米国特許出願第１０／３９２，８５７号に記載されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
発明の要旨
[0003]  本発明は、一部分、ステロイド化合物のＣ−１７スピロラクトン化の新規な方法およびそこで中間体として生じる新規なステロイド性組成物を提供する。
【０００４】
[0004]  したがって、第一の態様において、本発明は、Ｃ−１７スピロラクトンステロイド化合物の製造方法に関する。その方法は、Ｃ−１７位に、ヒドロキシおよび保護されたヒドロキシから成る群より選択される第一置換基；およびアルケニルおよびアルキニルから成る群より選択される第二置換基で置換されているステロイド基質をカルボニル化することを含む。
【０００５】
[0005]  本発明は、更に、１７−スピロラクトンステロイド化合物の製造方法を包含する。その方法は、１７−アルキニル−１７−ヒドロキシステロイド化合物、または１７−ヒドロキシルをブロックしている保護基を有する対応化合物の１７−アルキニル基を還元して、１７−アルケニル−１７−ヒドロキシステロイド化合物を生じることを含む。その方法は、更に、保護されたまたは未保護の１７−アルケニル−１７−ヒドロキシステロイド化合物をカルボニル化して、１７−スピロラクトンステロイド化合物を生じることを含む。
【０００６】
[0006]  別の態様において、本発明は、１７−スピロラクトンステロイド化合物の製造方法に関する。その方法は、ヒドロキシル保護されたまたは未保護の１７−アルキニル−１７−ヒドロキシステロイド化合物をカルボニル化して、１７−ラクテノンステロイド化合物を含むステロイド中間体を生じることを含む。その方法は、更に、その中間体の１７−ラクテノンステロイド化合物を還元して、１７−スピロラクトンステロイド化合物を生じることを含む。
【０００７】
[0007]  種々の態様において、本発明は、更に、式１５０３：
【０００８】
【化１】
2006520802.tif 000002
【０００９】
[0008]  ［式中、
[0009]  Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
[0010]  −Ａ−Ａ−は、基−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−または−ＣＲ１＝ＣＲ２−であり；
[0011]  但し、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているステロイド主鎖の炭素と一緒に、シクロアルキル基を形成し；
[0012]  −Ｂ−Ｂ−は、基−ＣＨＲ１５−ＣＨＲ１６−、−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−、またはα−またはβ−配向の基：
【００１０】
【化２】
2006520802.tif 000003
【００１１】
であり、
[0013]  但し、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；または
[0014]  Ｒ１５およびＲ１６は、Ｒ１５およびＲ１６がそれぞれ結合しているステロイド核のＣ−１５およびＣ−１６の炭素と一緒に、シクロアルキレン基を形成し；
[0015]  −Ｄ−Ｄ−は、基
【００１２】
【化３】
2006520802.tif 000004
【００１３】
であり；
[0016]  但し、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合しているステロイド主鎖の炭素と一緒に、シクロアルキル基を形成し；
[0017]  −Ｇ−Ｊ−は、基
【００１４】
【化４】
2006520802.tif 000005
【００１５】
であり；
[0018]  但し、Ｒ９およびＲ１１は、独立して、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され、またはＲ９およびＲ１１は一緒に、エポキシ基を形成し；
[0019]  −Ｅ−Ｅ−は、基−ＣＨＲ６−ＣＨＲ７−または−ＣＲ６＝ＣＲ７−であり、
[0020]  但し、Ｒ６は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；そして
[0021]  Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アセチルチオ、フリルおよび置換されたフリルから成る群より選択され、または
[0022]  Ｒ６およびＲ７は、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ結合しているステロイド核のＣ−６およびＣ−７の炭素と一緒に、シクロアルキレン基を形成し；
[0023]  またはＲ５およびＲ７は、ステロイド核のＣ−５、Ｃ−６およびＣ−７の炭素と一緒に、ステロイド核に縮合した五環式環であって、構造：
【００１６】
【化５】
2006520802.tif 000006
【００１７】
（式中、Ｒ７１は、＝ＣＨ（ＯＨ）、＝ＣＨ（ＯＲ７２）または＝ＣＨ＝Ｏを含む）
に該当する５，７−ラクトール、５，７−ヘミアセタールまたは５，７−ラクトンを含むものを形成する］
に該当する化合物の製造方法に関する。
【００１８】
[0024]  その方法は、式１５０２：
【００１９】
【化６】
2006520802.tif 000007
【００２０】
[0025]  （式中、Ｒ１７は、水素またはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、−Ａ−Ａ−、−Ｂ−Ｂ−、−Ｄ−Ｄ−、−Ｇ−Ｊ−および−Ｅ−Ｅ−は、上の式１５０３に定義の通りである）
を有する、１７−ヒドロキシル保護されたまたは未保護の１７−ビニル−１７−ヒドロキシステロイド化合物をカルボニル化することを含む。
【００２１】
[0026]  種々の態様において、本発明は、式２５０３：
【００２２】
【化７】
2006520802.tif 000008
【００２３】
[0027]  （式中、
[0028]  Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびヒドロキシカルボニル、ジヒドロカルビルアミノ、ジ（置換ヒドロカルビル）アミノ、およびＮ−ヘテロシクリルから成る群より選択され；
[0029]  −Ｇ−Ｊ−は、基
【００２４】
【化８】
2006520802.tif 000009
【００２５】
であり；
[0030]  但し、Ｒ９およびＲ１１は、独立して、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
[0031]  −Ｑ−Ｑ−は、基
【００２６】
【化９】
2006520802.tif 000010
【００２７】
であり；
[0032]  但し、Ｒ４は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；または
【００２８】
【化１０】
2006520802.tif 000011
【００２９】
が一緒に、基
【００３０】
【化１１】
2006520802.tif 000012
【００３１】
であり、但し、Ｒ３１およびＲ３２は、独立して、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群より選択され、またはＲ３１、Ｒ３２およびそれらが結合しているステロイド核のＣ−３炭素が、基
【００３２】
【化１２】
2006520802.tif 000013
【００３３】
を形成し、
[0033]  但し、Ｒ３３は、アルキレンであり；
[0034]  −Ｔ−Ｔ−は、基
【００３４】
【化１３】
2006520802.tif 000014
【００３５】
であり；
[0035]  但し、Ｒ６は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
[0036]  −Ｌ−Ｍ−は、基
【００３６】
【化１４】
2006520802.tif 000015
【００３７】
であり；
[0037]  但し、Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アセチルチオ、フリルおよび置換されたフリルから成る群より選択され；そして
[0038]  Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３、−Ａ−Ａ−および−Ｂ−Ｂ−は、上の式１５０３について定義の通りである）
に該当する化合物の製造方法に関する。
【００３８】
[0039]  その方法は、式２５０２：
【００３９】
【化１５】
2006520802.tif 000016
【００４０】
[0040]  （式中、Ｒ１７は、上の式１５０２に定義の通りであり；Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、−Ａ−Ａ−および−Ｂ−Ｂ−は、上の式１５０３について定義の通りであり；そしてＲ３、−Ｇ−Ｊ−、−Ｑ−Ｑ−、−Ｔ−Ｔ−および−Ｌ−Ｍ−は、上の式２５０３に定義の通りである）
を有する、１７−ヒドロキシル保護されたまたは未保護の１７−ビニル−１７−ヒドロキシステロイド化合物をカルボニル化することを含む。
【００４１】
[0041]  特に断らない限り、本開示中に「低級」と論じられる有機基は、多くて７個、好ましくは、１〜４個の炭素原子を含有する。
[0042]  低級アルコキシカルボニル基は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチルおよび tert.−ブチルのような１〜４個の炭素原子を有するアルキル基から誘導されるものであり；特に好ましいのは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびイソプロポキシカルボニルである。低級アルコキシ基は、好ましくは、上述のＣ１−Ｃ４アルキル基のもの、特に、第一級Ｃ１−Ｃ４アルキル基から誘導されるものであり；特に好ましいのは、メトキシである。低級アルカノイル基は、好ましくは、１〜７個の炭素原子を有する直鎖アルキルから誘導されるものであり；特に好ましいのは、ホルミルおよびアセチルである。
【００４２】
[0043]  １５，１６位のメチレン橋は、好ましくは、β−配向である。
[0044]  また更に、本発明は、本明細書中の下に記載の式ＸＸＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩおよびＸＸＶＩＩの新規なステロイド化合物であって、表１に記載の化合物に関する。
【００４３】
【表１】
2006520802.tif 000017
【００４４】
[0045]  本発明の他の目的は、一部分明らかであろうが、一部分を以下に示す。
好ましい態様の詳細な説明
[0046]  本発明により、出願人は、スピロラクトン部分をＣ−１７位に有するステロイド化合物の製造方法を発見した。本発明の方法は、概して、ステロイド基質のカルボニル化および選択的水素化を含む。その方法の利点は、カルボニル化および選択的水素化の反応を、隔離された工程として、どちらかの順序で、または単一反応区画中のin situで行うことができるということである。更に、下に示されるように、本発明の若干の好ましい態様は、エポキシメクスレノン（９（１１）α−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−３−オキソプレグナ−４−エン−７α，２１−ジカルボン酸水素メチル、γ−ラクトン）の新規な製造方法を提供する。
【００４５】
[0047]  更に、エポキシメクスレノン、または類似した全体構造を有する１７−スピロラクトンの合成方法スキームにおいて、スピロラクトン基の導入のための水素化およびカルボニル化の工程は、他の処理工程、例えば、３−エノールの６，７−脱水素、エーテル−７−フリル化、７α−フリル基の７α−アルコキシカルボニルへの酸化、および９（１１）−エポキシ化などと一緒に、反応配列に関して高度の柔軟性を伴って組み込むことができるということを発見した。配列の選択により、このような合成の若干の工程が、それ以外の場合に他のものを妨げるかもれしない何等かの処理上の問題を最小限にすること、および比較的低い収率の反応を、基質損失の値が比較的低い合成全体の初期段階へと移行することが可能であり、それによって、最終生成物の全製造費を最小限にする。
【００４６】
ステロイド基質
[0048]  本発明の方法において出発物質として用いるためのステロイド基質は、概して、Ｃ−１７位に、ヒドロキシおよび保護されたヒドロキシから成る群より選択される第一置換基；およびアルケニルおよびアルキニルから成る群より選択される第二置換基で置換されたステロイド化合物を含む。好ましい態様において、それらステロイド基質は、Ｃ−１７位に、ヒドロキシ基を含む第一置換基、およびアルケニル基またはアルキニル基を含む第二置換基、より好ましくは、ビニル基またはエチニル基：
【００４７】
【化１６】
2006520802.tif 000018
【００４８】
を含む第二置換基で置換されている。
[0049]  第一の態様において、ステロイド基質は、式１５０１：
【００４９】
【化１７】
2006520802.tif 000019
【００５０】
[0050]  （式中、Ｒ１７は、上の式１５０２に定義の通り、そしてＲ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、−Ａ−Ａ−、−Ｂ−Ｂ−、−Ｇ−Ｊ−、−Ｄ−Ｄ−および−Ｅ−Ｅ−は、上の式１５０３に定義の通りである）
を有する化合物を含む１７−ヒドロキシ−１７−エチニルステロイドまたはその１７−ヒドロキシル保護された対応物を含む。
【００５１】
[0051]  このおよび他の態様において、適する１７−ヒドロキシル保護基には、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、アセチル、ベンジル、キシリル等のようなアルキル置換基およびアシル置換基が含まれる。
【００５２】
[0052]  別の態様において、ステロイド基質は、式２５０１：
【００５３】
【化１８】
2006520802.tif 000020
【００５４】
[0053]  （式中、Ｒ１７は、上の式１５０２に定義の通りであり；Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、−Ａ−Ａ−および−Ｂ−Ｂ−は、上の式１５０３に定義の通りであり；そしてＲ３、−Ｇ−Ｊ−、−Ｑ−Ｑ−、−Ｔ−Ｔ−および−Ｌ−Ｍ−は、上の式２５０３に定義の通りである）
を有する化合物を含む１７−ヒドロキシ−１７−エチニルステロイドまたはその１７−ヒドロキシル保護された対応物を含む。
【００５５】
[0054]  また別の態様において、ステロイド基質は、式１５０２：
【００５６】
【化１９】
2006520802.tif 000021
【００５７】
[0055]  （式中、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１７、−Ａ−Ａ−、−Ｂ−Ｂ−、−Ｄ−Ｄ−、−Ｇ−Ｊ−および−Ｅ−Ｅ−は、上の式１５０１に定義の通りである）
を有する化合物を含む１７−ヒドロキシ−１７−ビニルステロイドまたはその１７−ヒドロキシル保護された対応物を含む。
【００５８】
[0056]  別の態様において、ステロイド基質は、式２５０２：
【００５９】
【化２０】
2006520802.tif 000022
【００６０】
[0057]  （式中、Ｒ１７は、上の式１５０２に定義の通りであり；Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、−Ａ−Ａ−および−Ｂ−Ｂ−は、上の式１５０３に定義の通りであり；そしてＲ３、−Ｇ−Ｊ−、−Ｑ−Ｑ−、−Ｔ−Ｔ−および−Ｌ−Ｍ−は、上の式２５０３に定義の通りである）
を有する化合物を含む１７−ヒドロキシ−１７−ビニルステロイドまたはその１７−ヒドロキシル保護された対応物を含む。
【００６１】
[0058]  式１５０１または式１５０２に該当する３−ケト構造である種々の好ましい態様において、Ｒ１２、Ｒ１０およびＲ１３は、独立して、水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、フルオロブチル、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、クロロブチル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモプロピル、ブロモブチル、ヨードメチル、ヨードエチル、ヨードプロピル、ヨードブチル、ヒドロキシ、メチル、エチル、直鎖、分岐状または環状のプロピルおよびブチル；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、ブトキシブチル、ヒドロキシカルボニル、シアノ、フェノキシ、ベンジルオキシから成る群より選択され；
[0059]  −Ａ−Ａ−は、基−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−または−ＣＲ１＝ＣＲ２−であり；
[0060]  但し、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、ブトキシブチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、アセトキシメチル、アセトキシエチル、アセトキシプロピル、アセトキシブチル、プロピオニルオキシメチル、プロピオニルオキシエチル、ブチリルオキシメチル、ブチリルオキシエチル、シアノ、フェノキシ、ベンズオキシから成る群より選択され；
[0061]  またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているステロイド核の炭素と一緒に、（飽和）シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基またはシクロへプチレン基を形成し；
[0062]  −Ｂ−Ｂ−は、基−ＣＨＲ１５−ＣＨＲ１６−、−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−、またはα−またはβ−配向の基：
【００６２】
【化２１】
2006520802.tif 000023
【００６３】
であり、
[0063]  但し、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、ブトキシブチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、アセトキシメチル、アセトキシエチル、アセトキシプロピル、アセトキシブチル、プロピオニルオキシメチル、プロピオニルオキシエチル、ブチリルオキシメチル、ブチリルオキシエチル、シアノ、フェノキシおよびベンズオキシから成る群より選択され；
[0064]  またはＲ１５およびＲ１６は、Ｒ１５およびＲ１６がそれぞれ結合しているステロイド核のＣ−１５およびＣ−１６の炭素と一緒に、シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、シクロへプチレン基を形成し；
[0065]  −Ｄ−Ｄ−は、基
【００６４】
【化２２】
2006520802.tif 000024
【００６５】
であり；
[0066]  但し、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、ブトキシブチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、アセトキシメチル、アセトキシエチル、アセトキシプロピル、アセトキシブチル、プロピオニルオキシメチル、プロピオニルオキシエチル、ブチリルオキシメチル、ブチリルオキシエチル、シアノ、フェノキシおよびベンズオキシから成る群より選択され；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合しているステロイド主鎖の炭素と一緒に、シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、シクロへプチレン基を形成し；
[0067]  −Ｇ−Ｊ−は、基
【００６６】
【化２３】
2006520802.tif 000025
【００６７】
であり；
[0068]  但し、Ｒ９およびＲ１１は、独立して、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、ブトキシブチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、アセトキシメチル、アセトキシエチル、アセトキシプロピル、アセトキシブチル、プロピオニルオキシメチル、プロピオニルオキシエチル、ブチリルオキシメチル、ブチリルオキシエチル、シアノ、フェノキシおよびベンズオキシから成る群より選択され；またはＲ９およびＲ１１は一緒に、エポキシ基を形成し；
[0069]  −Ｅ−Ｅ−は、基−ＣＨＲ６−ＣＨＲ７−または−ＣＲ６＝ＣＲ７−であり、ここにおいて、Ｒ６は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、ブトキシブチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、アセトキシメチル、アセトキシエチル、アセトキシプロピル、アセトキシブチル、プロピオニルオキシメチル、プロピオニルオキシエチル、ブチリルオキシメチル、ブチリルオキシエチル、シアノ、フェノキシおよびベンズオキシから成る群より選択され、そして
[0070]  Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、ブトキシブチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、アセトキシメチル、アセトキシエチル、アセトキシプロピル、アセトキシブチル、プロピオニルオキシメチル、プロピオニルオキシエチル、ブチリルオキシメチル、ブチリルオキシエチル、シアノ、フェノキシ、ベンズオキシ、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、オキサゾリル、アセチルチオ、フリル、置換されたフリル、チエニルおよび置換されたチエニルから成る群より選択され；
[0071]  またはＲ６およびＲ７は、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ結合しているステロイド核のＣ−６およびＣ−７の炭素と一緒に、（飽和）シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、シクロへプチレン基を形成する。
【００６８】
[0072]  多数のこのような態様において、
[0073]  Ｒ１２は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、フルオロブチル、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、クロロブチル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモプロピル、ブロモブチル、ヨードメチル、ヨードエチル、ヨードプロピル、ヨードブチル、ヒドロキシ、メチル、エチル、直鎖、分岐状または環状のプロピルおよびブチル；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびシアノから成る群より選択され；
[0074]  Ｒ１０およびＲ１３は、メチルであり；
[0075]  −Ａ−Ａ−は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
[0076]  −Ｂ−Ｂ−は、基−ＣＨＲ１５−ＣＨＲ１６−、−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−、またはα−またはβ−配向の基：
【００６９】
【化２４】
2006520802.tif 000026
【００７０】
であり、
[0077]  但し、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびシアノから成る群より選択され；
[0078]  またはＲ１５およびＲ１６は、Ｒ１５およびＲ１６がそれぞれ結合しているステロイド核のＣ−１５およびＣ−１６の炭素と一緒に、シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、シクロへプチレン基を形成し；
[0079]  −Ｄ−Ｄ−は、基
【００７１】
【化２５】
2006520802.tif 000027
【００７２】
であり；
[0080]  但し、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびシアノから成る群より選択され；
[0081]  −Ｇ−Ｊ−は、基
【００７３】
【化２６】
2006520802.tif 000028
【００７４】
であり；
[0082]  但し、Ｒ９およびＲ１１は、水素であり；またはＲ９およびＲ１１は一緒に、エポキシ基を形成し；
[0083]  −Ｅ−Ｅ−は、基−ＣＨＲ６−ＣＨＲ７−または−ＣＲ６＝ＣＲ７−であり、ここにおいて、Ｒ６は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびシアノから成る群より選択され；そして
[0084]  Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、シアノ、フリル、チエニル、置換されたフリルおよび置換されたチエニルから成る群より選択され；
[0085]  またはＲ６およびＲ７は、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ結合しているステロイド核のＣ−６およびＣ−７の炭素と一緒に、（飽和）シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、シクロへプチレン基を形成し、
[0086]  またはＲ５およびＲ７は、ステロイド核のＣ−５、Ｃ−６およびＣ−７の炭素と一緒に、ステロイド核に縮合した五環式環であって、構造：
【００７５】
【化２７】
2006520802.tif 000029
【００７６】
（式中、Ｒ７１は、＝ＣＨ（ＯＨ）、＝ＣＨ（ＯＲ７２）または＝ＣＨ＝Ｏを含む）
に該当する５，７−ラクトール、５，７−ヘミアセタールまたは５，７−ラクトンを含むものを形成する。
【００７７】
[0087]  種々の好ましい態様において、Ｒ１２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
[0088]  Ｒ１０およびＲ１３は、メチル、具体的には、β−メチルであり；
[0089]  −Ａ−Ａ−は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
[0090]  −Ｂ−Ｂ−は、基−ＣＨＲ１５−ＣＨＲ１６−であり；但し、Ｒ１５およびＲ１６は、水素であり；
[0091]  またはＲ１５およびＲ１６は、それらがそれぞれ結合しているステロイド核のＣ−１５およびＣ−１６の炭素と一緒に、（飽和）シクロアルキレン基を形成し；
[0092]  −Ｄ−Ｄ−は、基
【００７８】
【化２８】
2006520802.tif 000030
【００７９】
であり；
[0093]  但し、Ｒ４は、水素であり；
[0094]  −Ｅ−Ｅ−は、基−ＣＨＲ６−ＣＨＲ７−であり；但し、Ｒ６は、水素であり；
[0095]  Ｒ７は、水素、フリル、置換されたフリル、チエニル、置換されたチエニルおよびアセチルチオから成る群より選択され；
[0096]  またはＲ６およびＲ７は、それらがそれぞれ結合しているステロイド核のＣ−６およびＣ−７の炭素と一緒に、（飽和）シクロアルキレン基を形成し、
[0097]  −Ｊ−Ｇ−は、基
【００８０】
【化２９】
2006520802.tif 000031
【００８１】
であり；
[0098]  但し、Ｒ１１は、水素である。
[0099]  式１５０１および式１５０２の化合物において、Ｒ３を構成することができる特に代表的な置換基には、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、ブトキシブチル、ヒドロキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニルおよびＮ−モルホリノが含まれる。
【００８２】
[0100]  好ましくは、Ｒ３は、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシから成る群より選択される。
[0101]  Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、フルオロブチル、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、クロロブチル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモプロピル、ブロモブチル、ヨードメチル、ヨードエチル、ヨードプロピル、ヨードブチル、ヒドロキシ、メチル、エチル、直鎖、分岐状または環状のプロピルおよびブチル；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、ブトキシブチル、ヒドロキシカルボニル、シアノ、フェノキシ、ベンジルオキシから成る群より選択され；
[0102]  −Ａ−Ａ−は、基−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−または−ＣＲ１＝ＣＲ２−であり；
[0103]  但し、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、ブトキシブチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、アセトキシメチル、アセトキシエチル、アセトキシプロピル、アセトキシブチル、プロピオニルオキシメチル、プロピオニルオキシエチル、ブチリルオキシメチル、ブチリルオキシエチル、シアノ、フェノキシおよびベンズオキシから成る群より選択され；
[0100]  またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているステロイド核の炭素と一緒に、（飽和）シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基またはシクロへプチレン基を形成し；
[0101]  −Ｂ−Ｂ−は、基−ＣＨＲ１５−ＣＨＲ１６−、−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−、またはα−またはβ−配向の基：
【００８３】
【化３０】
2006520802.tif 000032
【００８４】
であり、
[0102]  但し、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、ブトキシブチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、アセトキシメチル、アセトキシエチル、アセトキシプロピル、アセトキシブチル、プロピオニルオキシメチル、プロピオニルオキシエチル、ブチリルオキシメチル、ブチリルオキシエチル、シアノ、フェノキシおよびベンズオキシから成る群より選択され；
[0103]  またはＲ１５およびＲ１６は、Ｒ１５およびＲ１６がそれぞれ結合しているステロイド核のＣ−１５およびＣ−１６の炭素と一緒に、シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、シクロへプチレン基を形成し；
[0104]  −Ｇ−Ｊ−は、基
【００８５】
【化３１】
2006520802.tif 000033
【００８６】
であり；
[0105]  但し、Ｒ９およびＲ１１は、独立して、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、ブトキシブチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、アセトキシメチル、アセトキシエチル、アセトキシプロピル、アセトキシブチル、プロピオニルオキシメチル、プロピオニルオキシエチル、ブチリルオキシメチル、ブチリルオキシエチル、シアノ、フェノキシおよびベンズオキシから成る群より選択され；
[0106]  −Ｑ−Ｑ−は、基
【００８７】
【化３２】
2006520802.tif 000034
【００８８】
であり；
[0107]  但し、Ｒ４は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、ブトキシブチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、アセトキシメチル、アセトキシエチル、アセトキシプロピル、アセトキシブチル、プロピオニルオキシメチル、プロピオニルオキシエチル、ブチリルオキシメチル、ブチリルオキシエチル、シアノ、フェノキシおよびベンズオキシから成る群より選択され；または
【００８９】
【化３３】
2006520802.tif 000035
【００９０】
[0108]  が一緒に、基
【００９１】
【化３４】
2006520802.tif 000036
【００９２】
であり、
[0109]  但し、Ｒ３１およびＲ３２は、独立して、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシから成る群より選択され；またはＲ３１、Ｒ３２およびそれらが結合しているステロイド核のＣ−３炭素が、基
【００９３】
【化３５】
2006520802.tif 000037
【００９４】
を形成し、
[0110]  但し、Ｒ３３は、置換されたまたは未置換のエチレン、プロピレンおよびブチレンである。
【００９５】
[0111]  −Ｔ−Ｔ−は、基
【００９６】
【化３６】
2006520802.tif 000038
【００９７】
であり；
[0112]  但し、Ｒ６は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、ブトキシブチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、アセトキシメチル、アセトキシエチル、アセトキシプロピル、アセトキシブチル、プロピオニルオキシメチル、プロピオニルオキシエチル、ブチリルオキシメチル、ブチリルオキシエチル、シアノ、フェノキシおよびベンズオキシから成る群より選択され；そして
[0113]  −Ｌ−Ｍ−は、基
【００９８】
【化３７】
2006520802.tif 000039
【００９９】
であり；
[0114]  但し、Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、ブトキシブチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、アセトキシメチル、アセトキシエチル、アセトキシプロピル、アセトキシブチル、プロピオニルオキシメチル、プロピオニルオキシエチル、ブチリルオキシメチル、ブチリルオキシエチル、シアノ、フェノキシ、ベンズオキシ、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、オキサゾリル、アセチルチオ、フリル、置換されたフリル、チエニルおよび置換されたチエニルから成る群より選択され；
[0115]  またはＲ６およびＲ７は、それらがそれぞれ結合しているステロイド核のＣ−６およびＣ−７の炭素と一緒に、（飽和）シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、シクロへプチレン基を形成し、
[0116]  またはＲ５およびＲ７は、ステロイド核のＣ−５、Ｃ−６およびＣ−７の炭素と一緒に、ステロイド核に縮合した五環式環であって、構造：
【０１００】
【化３８】
2006520802.tif 000040
【０１０１】
（式中、Ｒ７１は、＝ＣＨ（ＯＨ）、＝ＣＨ（ＯＲ７２）または＝ＣＨ＝Ｏを含む）
に該当する５，７−ラクトール、５，７−ヘミアセタールまたは５，７−ラクトンを含むものを形成する。
【０１０２】
[0117]  多数のこのような態様において、
[0118]  Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニルおよびＮ−モルホリノから成る群より選択され；
[0119]  Ｒ１２は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、フルオロブチル、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、クロロブチル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモプロピル、ブロモブチル、ヨードメチル、ヨードエチル、ヨードプロピル、ヨードブチル、ヒドロキシ、メチル、エチル、直鎖、分岐状または環状のプロピルおよびブチル；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびシアノから成る群より選択され；
[0120]  Ｒ１０およびＲ１３は、メチルであり；
[0121]  −Ａ−Ａ−は、基−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−または−ＣＲ１＝ＣＲ２−であり；
[0122]  但し、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびシアノから成る群より選択され；
[0123]  またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているステロイド核の炭素と一緒に、（飽和）シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基またはシクロへプチレン基を形成し；
[0124]  −Ｂ−Ｂ−は、基−ＣＨＲ１５−ＣＨＲ１６−、−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−、またはα−またはβ−配向の基：
【０１０３】
【化３９】
2006520802.tif 000041
【０１０４】
であり、
[0125]  但し、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびシアノから成る群より選択され；
[0126]  またはＲ１５およびＲ１６は、Ｒ１５およびＲ１６がそれぞれ結合しているステロイド核のＣ−１５およびＣ−１６の炭素と一緒に、シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、シクロへプチレン基を形成し；
[0127]  −Ｇ−Ｊ−は、基
【０１０５】
【化４０】
2006520802.tif 000042
【０１０６】
であり；
[0128]  但し、Ｒ９およびＲ１１は、独立して、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびシアノから成る群より選択され；
[0129]  −Ｑ−Ｑ−は、基
【０１０７】
【化４１】
2006520802.tif 000043
【０１０８】
であり；
[0130]  但し、Ｒ４は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびシアノから成る群より選択され；または
【０１０９】
【化４２】
2006520802.tif 000044
【０１１０】
[0131]  が一緒に、基
【０１１１】
【化４３】
2006520802.tif 000045
【０１１２】
であり、
[0132]  但し、Ｒ３１およびＲ３２は、独立して、
[0133]  ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシから成る群より選択され；またはＲ３１、Ｒ３２およびそれらが結合しているステロイド核のＣ−３炭素が、基
【０１１３】
【化４４】
2006520802.tif 000046
【０１１４】
を形成し、
[0134]  但し、Ｒ３３は、置換されたまたは未置換のエチレン、プロピレンおよびブチレンである。
【０１１５】
[0135]  −Ｔ−Ｔ−は、基
【０１１６】
【化４５】
2006520802.tif 000047
【０１１７】
であり；
[0136]  但し、Ｒ６は、水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびシアノから成る群より選択され；そして
[0137]  −Ｌ−Ｍ−は、基
【０１１８】
【化４６】
2006520802.tif 000048
【０１１９】
であり；
[0138]  但し、Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、シアノ、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、オキサゾリル、アセチルチオ、フリル、置換されたフリル、チエニルおよび置換されたチエニルから成る群より選択され；
[0139]  またはＲ６およびＲ７は、それらがそれぞれ結合しているステロイド核のＣ−６およびＣ−７の炭素と一緒に、（飽和）シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基またはシクロヘキシレン基を形成し、
[0140]  またはＲ５およびＲ７は、ステロイド核のＣ−５、Ｃ−６およびＣ−７の炭素と一緒に、ステロイド核に縮合した五環式環であって、構造：
【０１２０】
【化４７】
2006520802.tif 000049
【０１２１】
（式中、Ｒ７１は、＝ＣＨ（ＯＨ）、＝ＣＨ（ＯＲ７２）または＝ＣＨ＝Ｏを含む）
に該当する５，７−ラクトール、５，７−ヘミアセタールまたは５，７−ラクトンを含むものを形成する。
【０１２２】
[0141]  種々の好ましい態様において、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびヒドロキシカルボニル、ジヒドロカルビルアミノ、ジ（置換ヒドロカルビル）アミノおよびＮ−ヘテロシクリルから成る群より選択され；
[0142]  Ｒ１２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
[0143]  Ｒ１０およびＲ１３は、メチルであり；
[0144]  −Ａ−Ａ−は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
[0145]  −Ｇ−Ｊ−は、基
【０１２３】
【化４８】
2006520802.tif 000050
【０１２４】
であり、
[0146]  但し、Ｒ１１は、水素であり；
[0147]  −Ｑ−Ｑ−は、基
【０１２５】
【化４９】
2006520802.tif 000051
【０１２６】
であり；
[0148]  但し、Ｒ４は、水素であり；
[0149]  −Ｔ−Ｔ−は、基
【０１２７】
【化５０】
2006520802.tif 000052
【０１２８】
であり；
[0150]  但し、Ｒ６は、水素であり；
[0151]  −Ｌ−Ｍ−は、基
【０１２９】
【化５１】
2006520802.tif 000053
【０１３０】
であり；
[0152]  但し、Ｒ７は、水素、アセチルチオ、フリル、置換されたフリル、チエニルおよび置換されたチエニルから成る群より選択され；
[0153]  またはＲ６およびＲ７は、それらがそれぞれ結合しているステロイド核のＣ−６およびＣ−７の炭素と一緒に、（飽和）シクロアルキレン基を形成し；
[0154]  −Ｂ−Ｂ−は、基−ＣＨＲ１５−ＣＨＲ１６−であり；但し、Ｒ１５およびＲ１６は、水素であり；
[0155]  またはＲ１５およびＲ１６は、それらがそれぞれ結合しているステロイド核のＣ−１５およびＣ−１６の炭素と一緒に、（飽和）シクロアルキレン基を形成する。
【０１３１】
[0156]  上記のように、本発明の方法は、概して、カルボニル化工程および選択的水素化工程を含んで、ステロイド化合物のＣ−１７位にスピロラクトン部分を組み込む。その方法の利点は、カルボニル化および選択的水素化の反応を、隔離された工程として、どちらかの順序で、または単一反応区画中でin situで行うことによって、上記のような広範囲の基質について利用することができる柔軟な方法を提供することができるということである。例えば、１７−エチニルステロイド基質で開始する若干の好ましい態様において、その方法は、反応スキームＡに示されるように、カルボニル化後の水素化、または反応スキームＢに示されるように、水素化後のカルボニル化を含めた二つの代替反応配列を含むことができる。
【０１３２】
反応スキームＡ
【０１３３】
【化５２】
2006520802.tif 000054
【０１３４】
反応スキームＢ
【０１３５】
【化５３】
2006520802.tif 000055
【０１３６】
[0157]  更に代わりに、他の処理工程が、水素化反応とカルボニル化反応に先行する、その後に続く、またはその間に介在することができる。このような反応スキームに顕著に包含されるのは、エプレレノンの製造の種々の代替法に不可欠な工程である。
【０１３７】
Ａ．  カルボニル化
[0158]  種々のその態様において、本発明の方法は、Ｃ−１７位が置換されたステロイド基質をカルボニル化することを含む。例えば、１７−ヒドロキシ−１７−ビニル基質またはその１７−ヒドロキシル保護された対応物を、触媒作用によってＣＯと反応させて、１７−スピロブチロラクトンを形成することができる。本明細書中に記載のように、１７−ヒドロキシ−１７−ビニル中間体は、１７−ヒドロキシ−１７−エチニルステロイド基質の接触水素化によって製造することができる。或いは、１７−ヒドロキシ−１７−エチニル基質を、直接的にカルボニル化して、１７−スピロラクトンを含む反応素材を生じることができる。
【０１３８】
[0159]  カルボニル化のための基質が、１７−エチニルステロイドである場合、その反応素材は典型的に、１７−スピロラクトンおよび１７−ラクテノンの混合物である。本明細書中に論じられるように、カルボニル化反応は、反応触媒の形成に有効である還元剤の存在下で行われる。特定の理論に拘束されることなく、その還元剤は、１７−エチニルの１７−ビニルへの部分還元にも反応条件下において有効であると考えられ、後者の中間体は、スピロラクトンへと変換され、前者は、ラクテノンへと変換される。本明細書中の下に更に論じられるように、そのラクテノンは、更なる還元によって、例えば、接触水素化によって、スピロラクトンへと変換することができる。本発明の多数の態様に一層好適でありうる反応順序では、下に更に詳細に記載されてもいるように、１７−エチニル基質を、カルボニル化の前に、例えば、接触水素化によって１７−ビニルステロイドへと還元する。
【０１３９】
[0160]  概して、カルボニル化反応は、ステロイド基質を、一酸化炭素源およびカルボニル化触媒と接触させることを含む。典型的には、カルボニル化触媒は、金属触媒、好ましくは、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｆｅ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｉｒおよびそれらの混合物からなる群より選択される金属を含み、若干の態様において、Ｐｄが好適である。
【０１４０】
[0161]  本発明によれば、更に、活性なカルボニル化触媒種は、カルボニル化反応基剤、典型的には、ステロイド基質のための溶媒を含む基剤中でin situで生じることができるということが発見された。例えば、カルボニル化触媒は、金属源と一酸化炭素源とを、好ましくは、別の還元剤と一緒に接触させることによって形成することができる。他の好ましい態様において、触媒は、金属源と一酸化炭素とを、リガンドおよび／または還元剤の存在下で接触させることによって形成することができる。
【０１４１】
[0162]  触媒がパラジウムを含む場合、適するパラジウム源は、酢酸パラジウム、ＰｄＣｌ２、ＰｄＯ、Ｐｄ／Ｃ、またはＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２またはＰｄ２（ｄｂａ）３などの配位触媒を含んでよい。例えば、炭素上パラジウムは、カルボニル化反応において均一な触媒種の源として首尾良く用いられてきた。しかしながら、Ｐｄ／Ｃの使用は、最後に生成物混合物から濾過によって除去する必要がある使用済み炭素支持体を生じる。したがって、若干の態様では、酢酸パラジウムが、その安定性、利用可能性、原価、信頼性および多用性のゆえに好適である。
【０１４２】
[0163]  更に、酢酸パラジウム、ＰｄＯ、ＰｄＣｌ２またはＰｄ／ＣなどのＰｄ源の存在下で反応が行われる態様において、リンを含有するリガンドなどのリガンドと金属を接触させることが好適でありうる。適するリン含有リガンドの例には、ホスフィンリガンド、好ましくは、ｄｐｐｂ、ｂｄｐｐ、ｄｐｐｆ、ＤＰＥｐｈｏｓおよびキサントホス（xantphos）から成る群より選択されるホスフィンリガンドが含まれる。
【０１４３】
【化５４】
2006520802.tif 000056
【０１４４】
[0164]  触媒を形成する場合に用いるのに適する還元剤は、概して、当業者に知られているいずれかの活性水素源を含むことができ、若干の態様において、水素、ギ酸、ホウ水素化物およびシュウ酸などの活性水素源が好適である。
【０１４５】
[0165]  カルボニル化反応は、ステロイド基質のための溶媒を含む液体基剤を含む反応系中で行うことができる。好適な溶媒は、基質ステロイド、典型的には、１７β−ヒドロキシ−１７α−エチニルステロイドか、１７β−ヒドロキシ−１７α−ビニルステロイドかまたは、これらのどちらかの１７−ヒドロキシル保護された対応物が、妥当な溶解度を有するものの中より選択される。例えば、適する溶媒は、典型的に、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルエーテル、ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミドおよびそれらの混合物から成る群より選択される溶媒を含む。液体反応基剤中のステロイド基質の濃度は、典型的に、約０．１重量％〜約６０重量％、好ましくは、少なくとも約５重量％、好都合には、約１０重量％〜約３０重量％である。触媒は、ステロイド基質のための溶媒中に、典型的には、ステロイド基質の装入量に相対する貴金属の装入量によって測定されるように、約０．０００１モル％〜約１０モル％、好ましくは、約０．０１モル％〜約１０モル％の範囲内の濃度で溶解するまたは分散することができる。
【０１４６】
[0166]  好ましくは、カルボニル化反応は、少なくとも約５ｐｓｉａ、典型的には、約０ｐｓｉｇ〜約５００ｐｓｉｇのＣＯ分圧下において、約２０〜約１７０℃、より典型的には、約９５℃〜約１３０℃の範囲内の温度で行われる。必要なＣＯ分圧において必要以上の全圧を免れるために、ステロイド基質のための溶媒は、好ましくは、反応温度において過度の蒸気圧を示さない溶媒の中より選択される。好都合な性状の組合せに基づいて、ＴＨＦおよびジオキサンは、好適な溶媒である。
【０１４７】
[0167]  特定の理論に拘束されることなく、カルボニル化反応は、下記のスキームＣにしたがって進行すると考えられるが、この場合、元素Ｐｄが水素化物へと還元され、それが、加えられたリガンドおよび溶媒と一緒に触媒配位錯体（Ａ）を形成する。その配位触媒（Ａ）とステロイド基質との接触は、錯体（Ｂ）の形成を引き起こし、この場合、溶媒は基質によって置き換えられていて、Ｐｄは、ステロイドの１７−ビニルまたは１７−エチニル部分に配位する。次に、その反応は、ステロイド／Ｐｄ水素化物錯体（Ｂ）のカルボニル化を経て進行して、不飽和結合を還元しながら、水素化物をカルボニル基で置き換えると考えられる。得られた錯体（Ｃ）の転位は、ステロイドのＣ−１７のところにα−カルボニルエチルまたはα−カルボニルビニル置換基を形成し、転位した構造（Ｄ）は、カルボニル部分によってＰｄに配位した状態のままである。閉環は、最初の基質の１７−置換基がビニルである場合は１７−スピロラクトン（Ｅ）を生じ、または基質の１７−置換基がエチニルである場合はラクテノン（示されていない）を生じる。閉環は、基質との更なる反応のためのＰｄ水素化物配位触媒の再形成とともに、Ｐｄを放出する。
【０１４８】
スキームＣ
【０１４９】
【化５５】
2006520802.tif 000057
【０１５０】
[0168]  カルボニル化の正確な機構とは無関係に、正味の作用は、一酸化炭素と１７−ビニル基との１７−カルボン酸基を生じる反応であり、それは、１７−ヒドロキシと一緒になってラクトンを形成することがありうるし、またはカルボン酸塩の形で開いたままでありうる。スキーム３に示されるように、触媒およびＣＯは、１７−ヒドロカルビルを含む錯体を形成後、それから、触媒錯体が解離して、カルボキシルアニオンを脱離し、それが１７−ヒドロキシルと一緒になって、ラクトンを形成することができると考えられる。酸性〜中性の条件下において、閉環し、ラクトンが形成される。したがって、カルボニル化反応は、１７β−ヒドロキシ−１７α−エチニルステロイドが、一酸化炭素および水素双方と反応して、１７−ラクトンよりもむしろ１７−ラクトールを形成する Wuts, et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 5180-5182 のヒドロホルミル化反応とは異なる。Wuts は、その後、酸化剤の使用によってラクトールをラクトンへと変換している。
【０１５１】
[0169]  本明細書中に記載され且つ請求の範囲に記載のカルボニル化において、水素は、一つまたはそれを超える役割を果たしうるが、ラクトンよりもむしろラクトールを優先的に生じるような方法で、基質または中間体の種を主に還元するように機能することはない。カルボニル化反応それ自体では、本明細書中に記載のように、水素の主な役割は、カルボニル化触媒の安定化であると理解される。１７−エチニルの in situ 還元および１７−ビニル基のカルボニル化の場合、水素は、カルボニル化の前にエチニルをビニルへと還元するようにおよび／またはラクテノン副生成物をラクトンへと還元するようにも機能する。それは、ラクトンよりもむしろラクトールを主に生じるように機能することはない。本明細書中に記載の方法は、全ての場合において、いずれかのラクトールの形成を定量的に免れることはできないかもしれないが、それは、優先的に、ラクトンまたはカルボン酸塩を生じる。
【０１５２】
Ｂ．  水素化
[0170]  種々の好ましい態様において、本発明の方法は、上に定義のような１７−アルキニルステロイドの選択的水素化を含む。これら態様において、その方法は、ステロイド基質と水素源とを、より好ましくは、触媒の存在下で接触させることを含む。その水素化反応は、１７−ビニルステロイド、例えば、１７−ヒドロキシ−１７−ビニルステロイドを生じ、それは、１７−スピロラクトンの製造について上に記載されたカルボニル化反応の基質として役立ちうる。
【０１５３】
[0171]  水素化反応に好適な触媒は、典型的に、炭素または炭酸カルシウム支持体上の貴金属のような貴金属を含む。シリカ、アルミナおよびゼオライトなどの他の支持体を用いることもできる。若干の好適な貴金属触媒の一例は、「Lindlar」触媒のような、炭酸カルシウム支持体上のパラジウムを含む。Lindlar 触媒は、当該技術分野において知られており、例えば、Johnson Matthey および Sigma Aldrich から商業的に入手可能である。Lindlar 触媒の好適なタイプは、鉛によって毒作用された（poisoned）、炭酸カルシウム支持体上の５重量％のＰｄを含む Johnson Matthey タイプＡ３１００５０−５である。例えば、酢酸鉛としてのＰｂの負荷量を調整して、その触媒の活性を減衰させるので、それは、エチニルのビニルへの還元については活性のままであるが、１７−ビニル基のエチルへの更なる還元について、またはそれ以外に起こりうるかもしれないいずれか他の副反応については、比較的不活性である。触媒活性の調整に適当なＰｂ源濃度は、基質種、触媒種、濃度、温度および水素分圧のいずれか具体的な組合せについて、当業者が容易に確認することができる。
【０１５４】
[0172]  触媒が、支持体上の貴金属を含む場合、その触媒は、水素化反応基剤から、例えば、濾過によって回収することができる。次に、回収された貴金属触媒は、その後の水素化反応に再循環させ且つ再使用することができる。触媒は、生成物混合物から、微細多孔性ガラス濾過器を介する真空濾過を用いて取り出すことができるということが分かった。商用作業において、触媒濾過は、例えば、焼結金属濾過器を介する加圧濾過を用いることによって行うことができる。
【０１５５】
[0173]  水素化反応は、溶媒の存在下において更に行うことができる。適する溶媒の例には、メタノール、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ＴＨＦ、ＤＭＥおよびＤＭＦが含まれる。溶媒の選択は、溶解度、ステロイド安定性および選択性の考察に基づくことができる。基質が３−アルキルエノールエーテルである場合、水またはアルカノールのような、ヒドロキシル基を含む溶媒は、それ以外の場合、大気酸化のためにある程度まで起こりうる反応基剤中での分解に対して、そのエノールエーテルを保護するのに好適でありうる。メタノールは、基質が３−メチルエノールエーテルである場合に好適な溶媒である。
【０１５６】
[0174]  水素化反応は、典型的に、限られた物質移動であるので、反応速度は、水素分圧の増加とともに加速する傾向がある。その方法の作業中に、水素は、水素化反応が許容しうる速度で進行できる水素分圧を与えるのに十分である全圧を維持する要求次第で、反応器ヘッドスペースに供給されるまたは表面下に散布される。撹拌の強さに依存して、反応は、約０〜約１００ｐｓｉｇ、より典型的には、約２５〜約５０ｐｓｉｇの水素分圧で、十分に進行させることができる。きわめて激しい撹拌では、２０ｐｓｉｇ未満の水素分圧において、かなりの反応速度を達成することができる。溶媒の性状および反応温度に依存して、溶媒蒸気圧は、全圧に有意の増加を与えることができる。しかしながら、適切な撹拌で、反応は、４０ｐｓｉｇ程度、または２０ｐｓｉｇまたはそれ未満までも低い全圧において、経済的規模で行うことができる。
【０１５７】
[0175]  或いは、適当な溶媒中のステロイド基質の溶液は、不均一な水素化触媒の固定床または流動床を介して、水素流に並流でまたは向流で流動させることができる。例えば、ステロイド基質溶液は、垂直カラム反応容器中に入っている固定床または流動床の上端に導入することができ、そして下方にまたは水素ガスの上昇流に向流で流動させることができる。
【０１５８】
[0176]  ある与えられた水素分圧における最大生産性のために、水素化反応素材は、激しく撹拌されてよい。しかしながら、その反応は、より穏当な撹拌で十分に行うことができ、それは、最低限に高い水素圧またはバッチサイクルの最低限の延長を必要とすることがありうる。過度に激しい撹拌は、不均一な触媒を分解する傾向がありうる。
【０１５９】
[0177]  水素化反応は、典型的に、約０℃〜約１００℃の温度で、好ましくは、約２５℃〜約７５℃の温度で行われる。圧力および撹拌と同様に、反応の濃度および温度は、相互に関係している。反応器ペイロードは、高い方の反応温度範囲部分でのステロイド基質の増加した溶解度によって増加することができる。好ましくは、装入用溶液中の１７−エチニル基質の濃度は、少なくとも約５重量％、より好ましくは、少なくとも約１５重量％、なお一層好ましくは、少なくとも約２０重量％である。達成可能なペイロードは、溶媒の選択にも依存する。上に挙げられた溶媒はいずれも、納得のいくペイロードを提供する。
【０１６０】
[0178]  ３−アルキルエノールエーテルの加水分解は、微量の酸の存在下で起こりうるので、水素化は、場合により、低濃度の塩基、典型的には、トリエチルアミンなどの窒素塩基の存在下で行ってよい。６，７−脱水素が、３−アルキルエノールエーテル基質について行われる本明細書中に記載の合成の場合、水素化工程中の不純物の形成は、脱水素が、水素化によって生じるステロイド中間体の単離を伴うことなく水素化工程に用いられる溶媒基剤である態様において、脱水素工程中に不純物を比例的に増加させる。
【０１６１】
[0179]  若干の好ましい態様において、水素化反応は、１７−エチル基への過還元を抑制するアミン阻害剤または犠牲用還元標的の存在下で行われる。例えば、犠牲用還元標的を、液体溶媒水素化反応基剤に加えて、ステロイド基質の過還元を妨げることができる。反応混合物へのアジュバント、例えば、アルケンまたはシクロアルケンなどの添加は、特に、ステロイド基質がＣ−９／Ｃ−１１位で飽和している場合に、そのステロイドを過還元から保護する傾向があるということが判明した。適当な阻害剤または犠牲用還元標的の不存在下では、９（１１）−飽和−１７−エチニル基質の１７−ビニル中間体（または生成物）への実質的に完全な変換を、有意部分の１７−ビニル基の１７−エチル基への更なる還元を伴うことなく達成することは難しいかもしれない。しかしながら、このような阻害剤または標的が用いられる場合、その反応を、所望の終点、すなわち、１７−エチニルは実質的に消耗するが、１７−ビニル生成物の１７−エチル副生成物への減損が、まだ深刻に進行していない場合の水素化サイクル中の地点で一貫して且つ確実に終わらせることは、実行可能になる。反応混合物が、犠牲用還元標的を含む場合、水素は、１７−エチニルの１７−ビニルへの還元において最初に選択的に消費されるが、その後、それは、犠牲用標的の還元において選択的に消費され、それによって、ステロイドの１７−エチル種への過還元を免れる。
【０１６２】
[0180]  この目的に適した代表的なアルケン類には、１−ペンテン、１−ヘキセン、１−オクテン等のようなα−オレフィン類、およびシクロペンテンおよびシクロヘキセンなどのシクロアルケン類が含まれる。他のアルケン類、ならびに、アセチレンまたは他のアルキン類を用いてもよい。好ましくは、犠牲用アルケンは、例えば、１００ｐｓｉｇまでの全圧で行われる反応中の水素分圧を有意に減少させないように十分に低いが、所望ならば、アルケンおよび／またはそのアルカン還元生成物を、反応を完了後に、蒸留および／または不活性ガスとのストリッピングによって反応混合物から容易に除去しうるように十分に高い蒸気圧を有する。他のアルケン類を用いることもできるということは理解されるであろう。バッチ反応の場合、そのアルケンは、反応器装入量中に、約５％〜約１００％、より好ましくは、約１０％〜約６０％のアルケン対ステロイド基質モル比に等しい好適な濃度で存在してよい。過剰のアルケンは、所望の反応最終生成物の検出のための誤差限界を広げる以外に有用な目的を果たすことはない。その除去には、時間およびエネルギーが消費される。
【０１６３】
[0181]  反応を、犠牲用還元標的の存在下で行う場合、その反応終点は、好都合には、水素消費量を測定することによって確認される。水素消費量が、１７−エチニルの１７−ビニル基への還元、または１７−ラクテノンの１７−スピロラクトンへの還元に必要とされる量を超えた場合、それは、ステロイド基質の変換が実質的に完了していることを示している。誤差限界を与えるために、水素供給は、好ましくは、水素消費量が、所望の還元反応に理論上必要とされる量のおそらくは１．１〜１．５倍、若干の作業について、より好ましくは、約１．２０〜約１．３５倍に達するまで続けられる。これらの範囲内で、所望の還元反応は、通常は完了したと考えられうる。次に、未反応のアルケンおよびアルカン還元生成物を、反応混合物から、蒸留または不活性ガスとのストリッピングによって除去することができる。少なくとも若干のα−オレフィン類の存在下における水素化に続いて進行する若干の基質のカルボニル化（例えば、１−ヘキセンの存在下におけるエチステロンの１７−ビニルテストステロンへの水素化後の、Ｐｄに触媒される、１７−ビニルテストステロンのアルドナへのカルボニル化）について、残留するα−オレフィンを、カルボニル化反応速度を有意に妨げることがないレベルに還元することが望まれることがありうる。
【０１６４】
[0182]  上記のように、過還元は、アミノ阻害剤の使用によって制御するまたは妨げることもできる。有用な阻害剤には、ピリジン、キノリン、エチレンジアミンおよびルチジンが含まれる。
【０１６５】
[0183]  犠牲用還元標的またはアミン阻害剤の使用は、しばしば、Ｃ−９（１１）で飽和している１７−エチニルステロイド基質の水素化において好適であるが、意外にも、Δ９（１１）ステロイド基質は、過還元への固有の耐性を有するということが発見された。したがって、所望の１７−ビニルステロイド生成物の還元を抑制するための厳密な終点決定および／またはアジュバントの使用は、必ずしも必要でないかもしれない。その代わりに、このクラスの基質の場合、水素取込みは、１７−エチニルの１７−ビニル基への実質的に定量的な還元で自発的に止まり、そして犠牲用還元標的は、通常は、１７−エチル種への収量減損を免れるのに不必要であるということが発見された。
【０１６６】
[0184]  水素化反応後、反応素材は、不均一な触媒の除去のために濾過することができる。１７−ビニル生成物は、場合により、溶媒を真空下で除去することによって濾液から回収することができる。１７−ビニル生成物が、その後のカルボニル化のための中間体として役立つ場合、その反応溶液は、水素化触媒の除去のための濾過を伴ってまたは伴うことなく、直接的にカルボニル化反応に用いることができる。ある場合には、水素化触媒は、カルボニル化を促進するのに有効でありうる。しばしば、それは、処理上の便宜のためだけではないが、水素化触媒の除去のための好都合な濾過を、所望ならばカルボニル化工程後まで延期することができる。濾過されたまたは未濾過の水素化反応溶液を、直接的にカルボニル化反応に用いる場合、その中の窒素塩基の濃度を調節することが望まれるが、それは、窒素塩基の存在が、カルボニル化反応を抑制することがありうるからである。したがって、本発明のこのような態様において、水素化における塩基濃度は、カルボニル化に対する悪影響を最小限にするために好ましくは限定される。例えば、水素化反応基剤中のトリエチルアミンまたは他の窒素塩基の濃度は、約０．０１〜約１００モル％、好ましくは、約２０モル％未満、より好ましくは、約１０モル％未満のレベルで調節することができる。残留窒素塩基含量が、カルボニル化に著しく影響するのに十分である場合、その抑制作用は、塩基を中和するのにも、カルボニル化触媒をその反応のために状態調節するのにも十分に過剰のギ酸などの酸性還元剤の添加によって克服することができる。アミンギ酸塩も、有効な還元剤として機能して、カルボニル化触媒の形成を促進する。
【０１６７】
[0185]  還元工程の別の態様において、１７−アルキニルは、例えば、Johnstone et al., "Metal-Assisted Reactions - Part 10; Rapid, Stereoselective and Specific Catalytic Transfer Reduction of Alkynes to cis-Alkenes," Tetrahedron, Vol. 37, No. 21, pp. 3667-3670 (1981) に一般的に記載されているように、触媒移動還元によって１７−アルケニル基へと還元することができる。この方法では、ステロイド基質を含む有機基剤を、水素供与体および反応用触媒と接触させる。その供与体は、典型的に、シクロヘキセン、ヒドラジン、ギ酸、ギ酸塩、ホスフィン酸、ホスフィン酸塩、亜リン酸、亜リン酸塩、アルコールまたはアミンなどの水素源であってよい。触媒は、上記のタイプの不均一触媒、例えば、アルケンのアルカンへの更なる変換を抑制するように触媒に部分的に毒作用するＰｂまたはＨｇで処理されたＰｄ／Ｃであってよい。好都合には、この方法は、水素源が水性基剤中に入っている相間移動系で行うことができ、相間移動触媒、典型的には、ベンジルトリアルキルアンモニウムハライドなどの第四級アンモニウム塩は、水素供与体を、不均一触媒が集合する傾向がある相界面へと輸送するのに役立つ。
【０１６８】
[0186]  本発明の好ましい態様において、１７−エチニルステロイド、例えば、１７−ヒドロキシ−１７−エチニルステロイドを、最初に、上記の水素化手順にしたがって、該当する１７−ビニルステロイドへと還元し、その後、その１７−ビニル化合物をカルボニル化する。１７−ヒドロキシ−１７−ビニル中間体の場合、得られたステロイド生成物は、１７−スピロラクトン、具体的には、１７−スピロブチロラクトン基を含む。各々の反応を、実質的に上記のように行う。
【０１６９】
[0187]  上の説明は、１７−エチニルおよび／または１７−ビニルステロイドのカルボニル化による１７−スピロブチロラクトンの形成に関するが、高級スピロラクトン類が、１７位にある高級α−アルケニル置換基または高級α−アルキニル置換基、例えば、α−プロペニル、α−プロピニル、α−ｎ−ブテニルまたはα−ｎ−ブチニルより形成されてよいということは理解されるであろう。置換された１７−スピロラクトン類は、更に置換された１７−アルケニル置換基または１７−アルキニル置換基より、または末端よりもむしろ内部が不飽和であるアルケニル基またはアルキニル基より生じることができる。
【０１７０】
Ｃ．  in situ カルボニル化および水素化
[0188]  前に述べられたように、上記のカルボニル化反応および水素化反応は、いずれの順序でも、または in situ カルボニル化／水素化として単一反応器中で行われて、Ｃ−１７スピロラクトンステロイド化合物を生じることができるということが判明した。
【０１７１】
[0189]  本発明の別の態様において、水素化のために選択された溶媒は、カルボニル化反応にも有効であり、その場合、水素化反応によって生じた反応溶液は、１７−ビニル中間体を最初に回収することなく、直接的にカルボニル化に用いることができる。
【０１７２】
[0190]  もう一つ別の態様において、本発明の方法は、ステロイド基質を、水素源、一酸化炭素源、および１７−エチニル基を還元するおよび得られた誘導体をカルボニル化するのに有効な触媒系とin situで同時に接触させて、その誘導体を１７−スピロブチロラクトン構造へと変換することを含む。
【０１７３】
Ｄ．  ラクテノンのスピロラクトンへの還元
[0191]  １７−スピロラクトンおよび１７−ラクテノンの混合物が、上記のような１７−エチニル基質の直接的カルボニル化によって生じる場合、ラクテノンのスピロラクトンへの水素化は、Bull et al., Tetrahedron 1990, 46, 5389; Bull et al., Tetrahedron Lett.1989, 30, 6907; Alonso et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 5567; Cella et al., J. Org. Chem. 1989, 24, 743; および Kamata et al., J. Med. Chem.1985, 28, 428 に記載の方法で行うことができる。この反応は、ＣＯの不存在下で有効に進行することが判明した。したがって、そのステロイド混合物は、ラクテノンのスピロラクトンへの一層有効な変換のために、水素化の前にカルボニル化反応区画から取り出されることが好適である。
【０１７４】
全方法
[0192]  上に記載され且つ反応スキームＩ〜ＶＩに示されたように、本発明の若干の好都合な態様は、式ＸＸＸＩＩ
【０１７５】
【化５６】
2006520802.tif 000058
【０１７６】
[0193]  （式中、
[0194]  Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
[0195]  −Ａ−Ａ−は、基−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−または−ＣＲ１＝ＣＲ２−であり；
[0196]  但し、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているステロイド主鎖の炭素と一緒に、シクロアルキル基を形成し；
[0197]  −Ｂ−Ｂ−は、基−ＣＨＲ１５−ＣＨＲ１６−、−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−、またはα−またはβ−配向の基：
【０１７７】
【化５７】
2006520802.tif 000059
【０１７８】
であり、
[0198]  但し、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
[0199]  またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合しているステロイド核のＣ−１５およびＣ−１６の炭素と一緒に、シクロアルキレン基を形成し；そして
[0200]  Ｒ１７ｅおよびＲ１７ｆは、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、低級アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され、またはＲ１７ｅおよびＲ１７ｆは一緒に、炭素環式または複素環式環構造を構成し、またはＲ１７ｅおよびＲ１７ｆは、Ｒ１５またはＲ１６と一緒に、五環式Ｄ環に縮合した炭素環式または複素環式環構造を構成する）
を有する化合物の新規な製造方法に関する。
【０１７９】
[0201]  特に好ましい態様において、本発明の方法は、９（１１）α−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−３−オキソプレグナ−４−エン−７α，２１−ジカルボン酸水素メチル、γ−ラクトン（すなわち、エプレレノンまたはエポキシメクスレノン）の製造を実施する。これらの方法スキームは各々、本発明のカルボニル化反応を包含し、そして大部分が、１７−エチニルの１７−ビニル基への水素化も包含する。これら反応の多くは、式ＸＸ：
【０１８０】
【化５８】
2006520802.tif 000060
【０１８１】
[0100]  （式中、
[0101]  Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびヒドロキシカルボニル、ジ（ヒドロカルビル）アミノ、ジ（置換ヒドロカルビル）アミノおよびＮ−ヘテロシクリルから成る群より選択され；
[0102]  Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
[0103]  −Ａ−Ａ−は、基−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−または−ＣＲ１＝ＣＲ２−であり；
[0100]  Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているステロイド主鎖の炭素と一緒に、シクロアルキル基を形成し；
[0101]  −Ｂ−Ｂ−は、基−ＣＨＲ１５−ＣＨＲ１６−、−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−、またはα−またはβ−配向の基：
【０１８２】
【化５９】
2006520802.tif 000061
【０１８３】
であり、
[0102]  但し、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合しているステロイド核のＣ（１５）およびＣ（１６）の炭素と一緒に、シクロアルキレン基、例えば、シクロプロピレンなどを形成し；
[0103]  −Ｇ−Ｊ−は、基
【０１８４】
【化６０】
2006520802.tif 000062
【０１８５】
であり；
[0104]  但し、Ｒ９およびＲ１１は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；またはＲ９およびＲ１１は、それらが結合しているステロイド核のＣ−９およびＣ−１１の炭素と一緒に、エポキシ基を形成し；
[0105]  −Ｑ−Ｑ−は、基
【０１８６】
【化６１】
2006520802.tif 000063
【０１８７】
であり；
[0106]  または
【０１８８】
【化６２】
2006520802.tif 000064
【０１８９】
が一緒に、基
【０１９０】
【化６３】
2006520802.tif 000065
【０１９１】
であり、
[0104]  但し、Ｒ３１およびＲ３２は、独立して、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群より選択され、またはＲ３１、Ｒ３２およびそれらが結合しているステロイド核のＣ−３炭素が、基
【０１９２】
【化６４】
2006520802.tif 000066
【０１９３】
を形成し、
[0105]  但し、Ｒ３３は、アルキレンであり；
[0106]  −Ｔ−Ｔ−は、基
[0107]
【０１９４】
【化６５】
2006520802.tif 000067
【０１９５】
であり；
[0107]  但し、Ｒ６は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
[0108]  −Ｌ−Ｍ−は、基
【０１９６】
【化６６】
2006520802.tif 000068
【０１９７】
であり；
[0109]  但し、Ｒ７は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノ、アリールオキシ、チオアセチル、フリルおよび置換されたフリルから成る群より選択され；またはＲ５およびＲ６は、それらが結合しているステロイド核のＣ−５およびＣ−６の炭素と一緒に、シクロアルキレン基を形成する）
を有する基質で開始する。
【０１９８】
[0110]  種々の好適な態様において、式ＸＸの化合物は、式ＸＸＡ：
【０１９９】
【化６７】
2006520802.tif 000069
【０２００】
[0111]  （式中、
[0112]  −Ａ−Ａ−は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
[0113]  Ｒ３は、低級アルコキシであり；そして
[0114]  −Ｂ−Ｂ−は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−、シクロプロピレン基
【０２０１】
【化６８】
2006520802.tif 000070
【０２０２】
[0115]  またはα−またはβ−配向の基：
【０２０３】
【化６９】
2006520802.tif 000071
【０２０４】
である）
を有する化合物である。
[0116]  特に好ましい出発基質は、式
【０２０５】
【化７０】
2006520802.tif 000072
【０２０６】
に該当するが、
[0117]  これは、本明細書中において「２ＤＭ」と称され、エポキシメクスレノンの製造のための出発物質として特に適している。その２ＤＭ基質は、後の６，７−不飽和導入に有用である３−メチルエノールエーテルを含む点で好都合であり、それは順次、最終的には、エポキシメクスレノンの７α−メトキシカルボニル部分の形成を可能にする。
【０２０７】
[0118]  本発明のカルボニル化および／または水素化の工程を実施する種々の別の方法は、２ＤＭで出発するエポキシメクスレノンの製造について、２ＤＭから誘導される多数の異なった中間体の形成を伴って、本明細書中に記載されている。しかしながら、記載のような方法が、式１５０２、式１５０３、式２５０２および式２５０３について本明細書中に示された定義の包括的範囲内にある別の置換基を含む他の基質および中間体に応用可能であるということは理解されるであろう。
【０２０８】
[0119]  ２ＤＭを利用した方法は、その１７−エチニル化で開始する。この目的のために、２ＤＭを、強塩基の存在下においてアセチレンと接触させてもよい。例えば、２ＤＭまたは類似の基質を、アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムｔ−ブトキシドなどの存在下においてアセチレンガスと接触させることができるし、または例えば、Sondheimer et al. 米国特許第２，８８８，４７１号；Velluz et al., J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 2726；Teutsh et al. 米国特許第４，１６８，３０６号；および Van Rheenen et al. J. Org. Chem., 1979, 44, 1582 に記載のようなアセチレン塩との反応によることができる。
【０２０９】
[0120]  より具体的には、エチニル化は、Colton et al., J. Am. Chem. Soc., Vol. 89 (1959), pp. 1123-1127 に記載された方法にしたがって行うことができるが、この場合、エチニル化基剤は、対応するアルコール、例えば、ｔ−アミルアルコール中のＫ  ｔ−アミレート、およびジアルキルエーテルなどの別の有機溶媒中の、好ましくは、冷却状態、例えば、−１０℃〜１０℃のアルカリ金属アルコキシドの撹拌溶液に、緩慢なアセチレン流を通過させることによって製造される。好都合には、その基剤は、ほぼ等しい容量のアルコールおよびジアルキルエーテルを含んでよく、２〜７５ｇｐｌ、より典型的には、１０〜４０ｇｐｌのアルカリ金属を含有してよい。基剤がアセチレンガスで飽和状態になった後、ステロイド基質を、好ましくは、化学量論的に過剰のアルカリ金属アルコキシドを維持するように制限された比率で加える。好ましくは、アセチレンの添加は、冷却状態で、例えば、２〜６時間続け、その後、反応混合物を中程度に、例えば、室温に加温して、反応を完了させることができる。反応は、１２〜２４時間を要することがありうる。或いは、エチニル化は、Marshall et al., J. Biol. Chem., 1957, pp. 340-350 に記載された方法で行うことができるが、この場合、緩慢なアセチレン流を、ステロイド基質、例えば、３：２のベンゼン−無水エーテルなどの溶媒中の５〜２０ｇｐｌの基質の希薄溶液中に導入する。その後、アルコール中のアルカリ金属、例えば、ｔ−アミルアルコール中の１〜５ｇｐｌのカリウムの溶液を、溶媒基剤に撹拌しながら速やかに加える。アセチレンの添加は、２〜１０時間続ける。反応時間の最後に、反応溶液に窒素をフラッシュし、溶液を溶媒で希釈して、典型的には、容量を５０％〜２００％増加させ、その後、希釈された反応溶液を弱酸と接触させて、塩基をクエンチする。例えば、塩化アンモニウム溶液の飽和溶液を、その希釈された反応溶液に、漸進的比率で、最終的には、ほぼ等容量で加えてよい。その水性相を、有機溶媒、例えば、ベンゼン／エーテルで抽出して、残留するエチニルステロイド生成物をそこから回収することができる。
【０２１０】
[0121]  環状および開放鎖の形、言い換えると、ラクトンおよび１７β−ヒドロキシ−２１−カルボン酸およびそれらの塩はそれぞれ、後者が単に前者の水和形と考えられうるように互いに密接に関係しているので、本明細書中の前および以下において、特に断らない限り、式ＸＸＸＩＩの最終生成物にも、類似の構造を有する出発物質および中間体にも、各々の場合に全て、前述の形が一緒に存在していると理解されるはずである。
【０２１１】
[0122]  したがって、カルボニル化生成物は、式：
【０２１２】
【化７１】
2006520802.tif 000073
【０２１３】
（式中、
[0123]  Ｙ１およびＹ２は一緒に、酸素橋−Ｏ−であり、またはＹ１はヒドロキシであり且つＹ２はヒドロキシアルコキシまたはＯ−Ｍ（＋）である）
に該当することができ、一価のカチオン、または多価カチオンおよび別のアニオンの組合せである。別のアニオンが、式１５０３のステロイド残基と同じ構成を有することができる、またはＣｌ−、ＳＯ４、Ｈ２ＰＯ４、ＨＰＯ４、Ｈ２ＰＯ４−３、他の鉱物アニオンまたは他の有機アニオンなどの異なったアニオンを含むことができるということは理解されるであろう。
【０２１４】
[0124]  反応スキームＩは、上に定義の式ＸＸの化合物で開始する。式ＸＸの化合物をアルキニル化して、式ＸＸＩ：
【０２１５】
【化７２】
2006520802.tif 000074
【０２１６】
[0125]  （式中、
[0126]  Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびヒドロキシカルボニル、ジヒドロカルビルアミノ、ジ（置換ヒドロカルビル）アミノ、およびＮ−ヘテロシクリルから成る群より選択され；
[0127]  Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
[0128]  Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、独立して、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシおよびアルキニルから成る群より選択され；
[0129]  −Ａ−Ａ−は、基−ＣＨＲ１−ＣＨＲ２−または−ＣＲ１＝ＣＲ２−であり；
[0130]  但し、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているステロイド主鎖の炭素と一緒に、シクロアルキル基を形成し；
[0131]  −Ｂ−Ｂ−は、基−ＣＨＲ１５−ＣＨＲ１６−、−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−、またはα−またはβ−配向の基：
【０２１７】
【化７３】
2006520802.tif 000075
【０２１８】
であり；
[0132]  但し、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され、またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合しているステロイド核のＣ−１５およびＣ−１６の炭素と一緒に、シクロアルキレン基（例えば、シクロプロピレン）を形成し；
[0133]  −Ｇ−Ｊ−は、基
【０２１９】
【化７４】
2006520802.tif 000076
【０２２０】
であり；
[0134]  但し、Ｒ１１は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
[0135]  −Ｑ−Ｑ−は、基
【０２２１】
【化７５】
2006520802.tif 000077
【０２２２】
であり；
[0136]  但し、Ｒ４は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；
[0137]  −Ｔ−Ｔ−は、基
【０２２３】
【化７６】
2006520802.tif 000078
【０２２４】
であり；
[0138]  但し、Ｒ６は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；そして
[0139]  −Ｌ−Ｍ−は、基
【０２２５】
【化７７】
2006520802.tif 000079
【０２２６】
であり；
[0140]  但し、Ｒ７は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノ、アリールオキシ、アセチルチオ、フリルおよび置換されたフリルから成る群より選択され；
[0141]  またはＲ６およびＲ７、およびそれらが結合しているステロイド核のＣ−６およびＣ−７の炭素は、シクロアルキレン基（例えば、シクロプロピレン）を形成する）
を有する化合物を形成する。
【０２２７】
[0142]  スキームＩの第一工程の一つの好ましい態様において、式ＸＸの化合物は、式ＸＸＡ：
【０２２８】
【化７８】
2006520802.tif 000080
【０２２９】
[0143]  （式中、
[0144]  −Ａ−Ａ−は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
[0145]  Ｒ３は、低級アルコキシであり；そして
[0146]  −Ｂ−Ｂ−は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−、またはα−またはβ−配向の基：
[0147]  
【０２３０】
【化７９】
2006520802.tif 000081
【０２３１】
である）
を有する化合物であり；
[0148]  そして、式ＸＸＩの化合物は、式ＸＸＩＡ：
【０２３２】
【化８０】
2006520802.tif 000082
【０２３３】
[0149]  （式中、
[0150]  −Ａ−Ａ−は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
[0151]  Ｒ３は、低級アルコキシであり；
[0152]  −Ｂ−Ｂ−は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−、またはα−またはβ−配向の基：
[0153]  
【０２３４】
【化８１】
2006520802.tif 000083
【０２３５】
であり；
[0154]  Ｒ１７ａは、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり；そして
[0155]  Ｒ１７ｂは、アルキニルである）
を有する化合物である。
【０２３６】
[0156]  スキームＩの第二工程の特に好ましい態様において、式ＸＸの化合物は、２ＤＭ：
【０２３７】
【化８２】
2006520802.tif 000084
【０２３８】
であり、
[0157]  そして、式ＸＸＩの化合物は、エチニル２ＤＭ：
【０２３９】
【化８３】
2006520802.tif 000085
【０２４０】
である。
[0158]  スキームＩの第二工程において、式ＸＸＩの化合物は、好ましくは、本明細書中に記載の水素化方法にしたがう水素源との接触によって半水素化されて、式ＸＸＩＩ：
【０２４１】
【化８４】
2006520802.tif 000086
【０２４２】
[0159]  （式中、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、−Ａ−Ａ−、−Ｂ−Ｂ−、−Ｇ−Ｊ−、−Ｑ−Ｑ−、−Ｔ−Ｔ−および−Ｌ−Ｍ−は、式ＸＸＩについて上に定義の通りであり；そしてＲ１７ｃおよびＲ１７ｄは、独立して、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシおよびアルケニルから成る群より選択される）
を有する化合物を生じる。
【０２４３】
[0160]  スキームＩの第二工程の一つの好ましい態様において、式ＸＸＩの化合物は、上に示されたような式ＸＸＩＡの化合物であり、そして式ＸＸＩＩの化合物は、式ＸＸＩＩＡ：
【０２４４】
【化８５】
2006520802.tif 000087
【０２４５】
[0161]  （式中、
[0162]  −Ａ−Ａ−は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
[0163]  Ｒ３は、低級アルコキシであり；
[0164]  −Ｂ−Ｂ−は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−、またはα−またはβ−配向の基：
[0165]
【０２４６】
【化８６】
2006520802.tif 000088
【０２４７】
であり；
[0166]  Ｒ１７ａは、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり；そして
[0167]  Ｒ１７ｂは、アルケニルである）
を有する化合物である。
【０２４８】
[0168]  スキームＩの第二工程の特に好ましい態様において、式ＸＸＩの化合物は、上に示されたようなエチニル２ＤＭであり、そして式ＸＸＩＩの化合物は、上の表１に示され且つ本明細書中において「ビニル２ＤＭ」とも称される式Ａの化合物である。
【０２４９】
[0169]  スキームＩの第三工程において、式ＸＸＩＩの化合物を、本明細書中に記載のようにカルボニル化して、式ＸＸＩＩＩ：
【０２５０】
【化８７】
2006520802.tif 000089
【０２５１】
[0170]  （式中、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、−Ａ−Ａ−、−Ｂ−Ｂ−、−Ｇ−Ｊ−、−Ｑ−Ｑ−、−Ｔ−Ｔ−および−Ｌ−Ｍ−は、式ＸＸＩについて上に定義の通りであり；そしてＲ１７ｅおよびＲ１７ｆは、独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルアルキルおよびアルコキシカルボニルアルキルから成る群より選択され、またはＲ１７ｅおよびＲ１７ｆは、それらが結合している炭素と一緒に、複素環式環構造を構成する）
を有する化合物を生じる。
【０２５２】
[0171]  スキームＩの第三工程の一つの好ましい態様において、式ＸＸＩＩの化合物は、上に示されたような式ＸＸＩＩＡの化合物であり、そして式ＸＸＩＩＩの化合物は、式ＸＸＩＩＩＡ：
【０２５３】
【化８８】
2006520802.tif 000090
【０２５４】
[0172]  （式中、
[0173]  −Ａ−Ａ−は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
[0174]  Ｒ３は、低級アルコキシであり；
[0175]  −Ｂ−Ｂ−は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−、またはα−またはβ−配向の基：
[0176]
【０２５５】
【化８９】
2006520802.tif 000091
【０２５６】
であり；そして
[0177]  Ｒ１７ｅはヒドロキシであり且つＲ１７ｆはヒドロキシカルボニルアルキルであり、またはＲ１７ｅおよびＲ１７ｆは、それらが結合している炭素と一緒に、ラクトン環を形成する）
を有する化合物である。
【０２５７】
[0178]  スキームＩの第三工程の特に好ましい態様において、式ＸＸＩＩの化合物は、上に示されたようなビニル２ＤＭであり、そして式ＸＸＩＩＩの化合物は、（１７α）−プレグナ−３，５，９（１１）−トリエン−２１−カルボン酸、γラクトン：
【０２５８】
【化９０】
2006520802.tif 000092
【０２５９】
であり、
[0179]  「スピロ２ＤＭ」とも称される。
[0180]  スキームＩの第四工程において、式ＸＸＩＩＩの化合物は、好ましくは、水の存在下におけるＤＤＱまたはクロラニルなどの酸化剤との接触によって酸化して（すなわち、脱水素して）、式ＸＸＶＩＩＩ：
【０２６０】
【化９１】
2006520802.tif 000093
【０２６１】
[0181]  （式中、
[0182]  Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、−Ａ−Ａ−および−Ｂ−Ｂ−は、式ＸＸＩについて上に定義の通りであり；Ｒ１７ｅおよびＲ１７ｆは、式ＸＸＩＩＩについて上に定義の通りであり；そして
[0183]  −Ｄ−Ｄ−は、基
【０２６２】
【化９２】
2006520802.tif 000094
【０２６３】
であり；
[0184]  但し、Ｒ４は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合しているステロイド主鎖の炭素と一緒に、シクロアルキル基を形成し；
[0185]  −Ｇ−Ｊ−は、基
【０２６４】
【化９３】
2006520802.tif 000095
【０２６５】
であり；
[0186]  但し、Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され、またはＲ９およびＲ１１は一緒に、エポキシ基を形成し；そして
[0187]  −Ｅ−Ｅ−は、基−ＣＲ６＝ＣＲ７−であり；
[0188]  但し、Ｒ６は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノおよびアリールオキシから成る群より選択され；そして
[0189]  Ｒ７は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルオキシアルキル、シアノ、アリールオキシ、アセチルチオ、フリルおよび置換されたフリルから成る群より選択される）
を有する化合物を形成する。
【０２６６】
[0190]  スキームＩの第四工程の一つの好ましい態様において、式ＸＸＩＩＩの化合物は、上に示されたような式ＸＸＩＩＩＡの化合物であり、そして式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＸＶＩＩＩＡ：
【０２６７】
【化９４】
2006520802.tif 000096
【０２６８】
[0191]  （式中、
[0192]  −Ａ−Ａ−は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
[0193]  −Ｂ−Ｂ−は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−、またはα−またはβ−配向の基：
[0194]
【０２６９】
【化９５】
2006520802.tif 000097
【０２７０】
であり；
[0195]  Ｒ７は、水素、フリルおよびアルキルフリルから成る群より選択され；そして
[0196]  Ｒ１７ｅはヒドロキシであり且つＲ１７ｆはヒドロキシカルボニルアルキルであり、またはＲ１７ｅおよびＲ１７ｆは、それらが結合している炭素と一緒に、ラクトン環を形成する）
を有する化合物である。
【０２７１】
[0197]  スキームＩの第四工程の特に好ましい態様において、式ＸＸＩＩＩの化合物は、上に示されたスピロ２ＤＭであり、そして式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、Δ９（１１）−カンレノン：
【０２７２】
【化９６】
2006520802.tif 000098
【０２７３】
である。
[0198]  スキームＩの第五工程において、式ＸＸＶＩＩＩの化合物を、ルイス酸；約５未満のｐＫａを有するプロトン酸；または式
【０２７４】
【化９７】
2006520802.tif 000099
【０２７５】
[0199]  （式中、
[0200]  ＲＳ−２は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルおよびベンジルであり；
[0201]  ＲＳ−３は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
[0202]  ＲＳ−４は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルであり；
[0203]  ＲＳ−５は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルである）；
[0204]  および
【０２７６】
【化９８】
2006520802.tif 000100
【０２７７】
[0205]  （式中、
[0206]  ＲＳ−２は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルおよびベンジルであり；
[0207]  ＲＳ−４は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルであり；
[0208]  ＲＳ−５は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルである）
を有する第二級アミンと、
[0209]  約２未満のｐＫａを有する酸との塩の存在下において、アルキルフランと接触させて、式ＸＸＩＸ：
【０２７８】
【化９９】
2006520802.tif 000101
【０２７９】
[0210]  （式中、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、−Ａ−Ａ−および−Ｂ−Ｂ−は、式ＸＸＩについて上に定義の通りであり；Ｒ１７ｅおよびＲ１７ｆは、式ＸＸＩＩＩについて上に定義の通りであり；そして−Ｄ−Ｄ−、−Ｇ−Ｊ−および−Ｅ−Ｅ−は、式ＸＸＶＩＩＩについて上に定義の通りである）
を有する化合物を形成する。
【０２８０】
[0211]  好ましくは、式ＸＸＶＩＩＩの化合物を、ルイス酸の存在下においてアルキルフランと接触させる。そのルイス酸は、式ＸＸＶＩＩＩのΔ４，６−３−ケトステロイドと錯体形成するのに十分に求電子性であるべきであるが、当業者に知られているように、求核性アルキルフランと錯体形成するほど求電子性であるべきではない。更に、Ｃ１−Ｃ３アルコール類、エチレングリコール、１，２−または１，３−プロピレングリコール、２，２−ジメチル−または２，２−ジメチル−１，３−プロピレングリコールおよびフェノールから成る群より選択されるアルコールの存在下においてルイス酸を用いるのが好適である。アルコールは、Ｃ１−Ｃ３アルコールまたはその混合物であるのが一層好適である。有用なルイス酸には、ＢＸ３、ＡｌＸ３、ＳｎＸ２、ＳｎＸ４、ＳｉＸ４、ＭｇＸ２、ＺｎＸ２、ＴｉＸ４、Ｒｈ（ａｃａｃ）（ＣＨ２ＣＨ２）２（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、Ｒｈ（ＣＨ３−ＣＮ）２（シクロオクタジエン）（ＢＦ４）、Ｒｈ（ａｃａｃ）（ＣＨ２ＣＨ２）２（ｄｐｐｂ）、ＬｉＣｌＯ４、Ｋ１０モンモリロナイトクレー、Ｙｂ（ＯＴｆ）３、ＬｉＣｏ（Ｂ９Ｃ２Ｈ１１）２、ＰｄＸ２、ＣｒＸ３、ＦｅＸ３、ＣｏＸ３、ＮｉＸ２、ＳｂＸ５、ＩｎＸ３、Ｓｃ（ＯＴｆ）３、（フェニル）３Ｃ＋Ｘ−、Ｒ３ＳｉＸ、Ｐｄ（ＣＨ３Ｏ−ＣＯ−Ｏ−）２；ＢＦ３−ジエチルエーテラート錯体、ＢＦ３−酢酸錯体、ＢＦ３−メチル−ｔ−ブチルエーテル錯体、ＢＦ３−ジ−ｎ−ブチルエーテラート錯体；ＢＦ３−ジメチルエーテラート錯体；ＢＦ３−ジメチルスルフィド錯体；ＢＦ３−フェノール錯体；ＢＦ３−リン酸錯体；およびＢＦ３−テトラヒドロフラン錯体から成る群より選択されるものが含まれ；但し、Ｒは、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルであり；そしてＸは、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、−Ｏ−ＳＯ２ＣＦ３−、ＰＦ６−、ＢＦ４−およびＣｌＯ４−から成る群より選択される。
【０２８１】
[0212]  ルイス酸は、ＢＦ３、ＢＦ３−ジエチルエーテラート錯体、ＢＦ３−酢酸錯体、ＢＦ３−メチル−ｔ−ブチルエーテル錯体、ＢＦ３−ジ−ｎ−ブチルエーテラート錯体、ＢＦ３−ジメチルエーテラート錯体、ＢＦ３−ジメチルスルフィド錯体、ＢＦ３−フェノール錯体、ＢＦ３−リン酸錯体およびＢＦ３−テトラヒドロフラン錯体から成る群より選択されるのが好適である。ルイス酸は、ＢＦ３−ジエチルエーテラートであるのが一層好適である。ＢＦ３−ジエチルエーテラートを、Ｃ１−Ｃ３アルコールの存在下で用いるのがなお一層好適であり、なお一層好適なのは、Ｃ２アルコールの存在下におけるＢＦ３−ジエチルエーテラートの使用である。約５未満のｐＫａを有する有用な酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、フッ化水素酸、フルオロホウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、過塩素酸、トリフルオロ酢酸およびトリクロロ酢酸から成る群より選択される。約５未満のｐＫａを有する酸は、酢酸であるのが好適である。
【０２８２】
[0213]  式ＸＸＶＩＩＩの化合物の式ＸＸＩＸの化合物への変換を行う場合、少なくとも１当量アルキルフランを用いるべきであり；１〜２当量を用いるのが好ましい。追加の試薬の使用は、問題ではないが、むしろ、化合物の浪費である。
【０２８３】
[0214]  反応は、Ｃ１−Ｃ６アルコール類；Ｃ１−Ｃ６アルコール類の溶媒混合物；およびアセトニトリル、ニトロメタン、トルエン、塩化メチレンおよび酢酸から成る群より選択される溶媒から成る群より選択される溶媒／溶媒混合物中のような種々の溶媒中で行うことができる。ルイス酸および溶媒を選択する場合に考慮されるべき一つの因子は、式ＸＸＩＸの７α−置換ステロイドの酸感受性である。反応は、ルイス酸で且つ、当業者に知られているように、精製物が安定に存在する溶媒中で行われなくてはならない。溶媒は、プロトン性溶媒であって、約１９未満のｐＫａを有するものであるのが好適である。
【０２８４】
[0215]  反応は、約−７８℃〜約６０℃の温度範囲で；好ましくは、約−４０℃〜約−１５℃の温度範囲で行うことができる。反応を約−２０℃で行うのが一層好適である。反応は、通常は、用いられる当量数および反応温度に依存して、数時間〜１日を要するであろう。
【０２８５】
[0216]  式ＸＸＩＸの７α−置換ステロイド中間体を次の工程へとin situで続けるよりもむしろ、７α−置換ステロイド中間体を単離し且つ精製した後、次の工程を行うのが好適である。７α−置換ステロイド中間体の好ましい精製法は、結晶化による。７α−置換ステロイド中間体を精製する方法は、５％を超える７β−異性体を含有する７α−置換ステロイド中間体を、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピルおよび酢酸ブチルから成る群より選択される溶媒から結晶化させることを含む。７α−置換ステロイド中間体を、９９．８％を超える異性体純度で得ることが好適であり、結晶化用溶媒は、酢酸ｎ−プロピルであるのが好適である。結晶化用補助溶媒を用いてよい。
【０２８６】
[0217]  スキームＩの第五工程の一つの好ましい態様において、式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、上に示されたような式ＸＸＶＩＩＩＡの化合物であり、式ＸＸＩＸの化合物は、式ＸＸＩＸＡ：
【０２８７】
【化１００】
2006520802.tif 000102
【０２８８】
[0218]  （式中、
[0219]  −Ａ−Ａ−は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
[0220]  −Ｂ−Ｂ−は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−、または、α−もしくはβ−配向の基：
[0221]  
【０２８９】
【化１０１】
2006520802.tif 000103
【０２９０】
であり；
[0222]  Ｒ７は、水素、フリルおよびアルキルフリルから成る群より選択され；または
[0223]  −Ｂ−Ｂ−は、
【０２９１】
【化１０２】
2006520802.tif 000104
【０２９２】
を構成し、
[0224]  Ｒ１７ｅはヒドロキシであり且つＲ１７ｆはヒドロキシカルボニルアルキルであり、またはＲ１７ｅおよびＲ１７ｆは、それらが結合している炭素と一緒に、ラクトン環を形成する）
を有する化合物である。
【０２９３】
[0225]  スキームＩの第五工程の特に好ましい態様において、式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、上に示されたようなΔ９（１１）−カンレノンであり、そして式ＸＸＩＸの化合物は、
【０２９４】
【化１０３】
2006520802.tif 000105
【０２９５】
である。
[0226]  スキームＩの第六工程において、上に示されたような式ＸＸＩＸの７α−フリル中間体化合物を、式ＸＸＸ：
【０２９６】
【化１０４】
2006520802.tif 000106
【０２９７】
[0227]  （式中、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、−Ａ−Ａ−および−Ｂ−Ｂ−は、式ＸＸＩについて上に定義の通りであり；Ｒ１７ｅおよびＲ１７ｆは、式ＸＸＩＩＩについて上に定義の通りであり；そして−Ｄ−Ｄ−、−Ｇ−Ｊ−および−Ｅ−Ｅ−は、式ＸＸＶＩＩＩについて上に定義の通りである）
を有する７α−ヒドロキシカルボニル中間体化合物へと変換する。
【０２９８】
[0228]  式ＸＸＩＸの７α−フリル中間体化合物の、式ＸＸＸの７α−ヒドロキシカルボニル中間体化合物への変換は、酸化的方法であって、水および共役酸が約８を超えるｐＫａを有する塩基の存在下のハロゲン化剤；酸素供与剤；電気化学的酸化；水の存在下のキノン；または非キノン酸化剤から成る群より選択される物質と、式ＸＸＩＸの化合物を接触させることを含む方法によって行われて、式ＸＸＩＸ−１−cis：
【０２９９】
【化１０５】
2006520802.tif 000107
【０３００】
[0229]  （式中、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、−Ａ−Ａ−および−Ｂ−Ｂ−は、式ＸＸＩについて上に定義の通りであり；Ｒ１７ｅおよびＲ１７ｆは、式ＸＸＩＩＩについて上に定義の通りであり；−Ｄ−Ｄ−、−Ｇ−Ｊ−および−Ｅ−Ｅ−は、式ＸＸＶＩＩＩについて上に定義の通りであり；そしてＲｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素およびアルキルから成る群より選択される）
を有する cis−エンジオン中間体化合物を形成する。
【０３０１】
[0230]  その cis−エンジオンは、式ＸＸＩＸ−１−trans：
【０３０２】
【化１０６】
2006520802.tif 000108
【０３０３】
[0231]  （式中、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、−Ａ−Ａ−および−Ｂ−Ｂ−は、式ＸＸＩについて上に定義の通りであり；Ｒ１７ｅおよびＲ１７ｆは、式ＸＸＩＩＩについて上に定義の通りであり；−Ｄ−Ｄ−および−Ｇ−Ｊ−および−Ｅ−Ｅ−は、式ＸＸＶＩＩＩについて上に定義の通りであり；そしてＲｂ、ＲｃおよびＲｄは、式ＸＸＩＸ−１−cis について上に定義の通りである）
を有する該当する trans−エンジオンへと変換することができる。
【０３０４】
[0232]  その物質は、ハロゲン化剤であるのが好適である。有用なハロゲン化剤には、ジブロモジメチルヒダントイン、ジクロロジメチルヒダントイン、ジヨードジメチルヒダントイン、Ｎ−クロロスクシンアミド、Ｎ−ブロモスクシンアミド、Ｎ−ヨードスクシンアミド、トリクロロイソシアヌル酸、次亜塩素酸ｔ−ブチルおよび３−ブロモ−１−クロロ−５，５−ジメチルヒダントインから成る群より選択されるものが含まれ；ハロゲン化するものは、ジブロモジメチルヒダントインであるのが好適である。ハロゲン化剤を用いる場合、用いられる量は、少なくとも１当量のハロゲン化剤であるべきであり；好ましくは、約１．０〜約１．０５当量のハロゲン化剤を用いる。ハロゲン化剤の量は、約１．０１当量であるのが一層好適である。その理由は、反応を完了するのに１当量を必要とするが、超過量は全てクエンチする必要があるということである。適するクエンチ剤には、重亜硫酸塩、イソブチルビニルエーテル、２−メチルフランおよび次亜リン酸が含まれる。有用な酸素供与剤には、過酸；亜リン酸塩かまたはチオ尿素を伴った一重項酸素；三重項酸素；Ｑ４−ＣＯ−Ｑ５から成る群より選択されるケトンと一緒の過酸化水素（但し、Ｑ４およびＱ５は、同じであるまたは異なっていて、１〜９個の−Ｃｌまたは−Ｆで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、そしてＱ４およびＱ５は、結合している炭素原子と一緒になって、５〜７員の環状ケトン、および式：
【０３０５】
【化１０７】
2006520802.tif 000109
【０３０６】
[0233]  および
【０３０７】
【化１０８】
2006520802.tif 000110
【０３０８】
を有するケトンを形成する）；
[0234]  メチルトリオクソレニウム（methyltrioxorhenium）との組合せの過酸化水素；トリクロロアセトニトリル／過酸化水素；トリクロロアセトアミド／過酸化水素；ＤＤＱ／水；ｐ−クロラニル／水；金属含有活性化剤との組合せのフェニル−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−ＯＨまたはアルキルヒドロペルオキシド（但し、アルキルは、Ｃ４−Ｃ１０アルキルにより、そして金属含有活性化剤は、Ｔｉ（イソプロポキシド）４、ペルオクソリンタングステン酸塩、ＶＯ（アセチルアセトネート）２およびＭＯヘキサカルボニルから成る群より選択される）から成る群より選択されるものが含まれる。酸素供与剤は、過酸であるのが好適である。有用な過酸には、（ａ）過安息香酸であって、１個または２個の−Ｃｌまたは−ＮＯ２で置換されていてよいもの、（ｂ）式Ｃｎ２（Ｑ６）２ｎ２＋１−ＣＯ３Ｈ（式中、ｎ２は、１〜４であり、Ｑ６は、−Ｈ、−Ｃｌまたは−Ｆである）を有する過カルボン酸、（ｃ）過フタル酸、および（ｄ）ペルオキシフタル酸マグネシウムから成る群より選択されるものが含まれる。存在する過剰の酸素供与剤も、ハロゲン化剤について行われたように、クエンチする必要がある。式ＸＸＩＸ−１−cisの中間体化合物の形成の間に生じる酸を中和するために塩基画筆用である。有用な塩基には、酢酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、二塩基性リン酸塩およびホウ酸塩から成る群より選択されるものが含まれ；塩基は酢酸塩であるのが一層好適である。例えば、ハロゲン化剤がジブロモジメチルヒダントインである場合、臭化水素酸を生じる。したがって、生じる酸の当量につき１当量の塩基が必要とされる。実際には、約１．５当量の僅かに過剰量を用いる。この反応に適した溶媒は、水混和性であり、しかも７α−置換ステロイド（ＩＩ）およびハロゲン化剤または酸素供与剤の双方を溶解するものである。アセトンおよびＴＨＦは、好適な溶媒である。反応は、約２０℃〜約２５℃の室温で行われる。反応は、酸素化供与剤またはハロゲン化剤の反応性に依って、数時間を要する。形成された場合の式ＸＸＩＸ−１−cis の化合物は、単離され且つ精製される必要はなく、むしろ、「そのままで」またはin situで、引き続きの変換に用いることができる。７α−置換ステロイドの cis−エンジオンへの変換に有用な他の酸化剤には、キノン類が含まれる。７α−置換ステロイドを、化学量論的量のキノンおよび少なくとも化学量論的量のキノンおよび少なくとも化学量論的量の水と、水混和性有機溶媒中で接触させる。その接触は、好ましくは、ほぼ室温で行われる。更に、酸化は、電気化学によって達成することができる。電気化学的酸化は、７α−置換ステロイドと、化学量論的量下のキノン（好ましくは、ＤＤＱ）および少なくとも化学量論的量の水とを、電気化学セル中において、米国特許第４，２７０，９９４号に記載のような標準的な電気化学的技法を用いて接触させることによって達成される。最後に、その酸化は、酢酸マンガン、過マンガン酸カリウム、硝酸アンモニウムセリウム、ヨードソベンゼン、ヨードベンゼンジアセテート、ヨードベンゼンビストリフルオロアセテート、クロム酸（「Jones 試薬」）および四酢酸鉛が含まれる非キノン剤で達成することができる。これ���反応は、典型的に、溶媒としての水性アセトン中においてほぼ室温（２５℃〜２５℃）で行われるが、アセトンの代わりに、多くの水混和性有機補助溶媒を用いることができる。この変換をする他の酸化剤には、メチルトリオクソレニウム、酢酸パラジウム、三塩化ルテニウムまたは四酸化ルテニウムなどの金属触媒との組合せの過酸化水素または（他のところに挙げられている）有機ヒドロペルオキシドが含まれる。これら反応は、塩化メチレン、アセトン等のような、７α−置換ステロイドが可溶性であるいずれかの溶媒中で行うことができる。ルテニウム触媒を含むそれら反応は、好ましくは、水性アセトニトリル中で行われる。
【０３０９】
[0235]  cis−エンジオンは、対応する trans−エンジオン（式ＸＸＩＸ−１−trans）へと変換することができるし、またはそれを、ペルオキシ化合物（式ＸＸＩＸ−１−ＯＯＨ）：
【０３１０】
【化１０９】
2006520802.tif 000111
【０３１１】
[0236]  （式中、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、−Ａ−Ａ−および−Ｂ−Ｂ−は、式ＸＸＩについて上に定義の通りであり；Ｒ１７ｅおよびＲ１７ｆは、式ＸＸＩＩＩについて上に定義の通りであり；−Ｄ−Ｄ−、−Ｇ−Ｊ−および−Ｅ−Ｅ−は、式ＸＸＶＩＩＩについて上に定義の通りであり；Ｒｂは、式ＸＸＩＸ−１−cis について上に定義の通りであり；そしてＲ７−２は、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであって、１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてよいものである）；ヒドロキシ化合物（式ＸＸＩＸ−１−ＯＨ）：
【０３１２】
【化１１０】
2006520802.tif 000112
【０３１３】
[0237]  （式中、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、−Ａ−Ａ−および−Ｂ−Ｂ−は、式ＸＸＩについて上に定義の通りであり；Ｒ１７ｅおよびＲ１７ｆは、式ＸＸＩＩＩについて上に定義の通りであり；−Ｄ−Ｄ−、−Ｇ−Ｊ−および−Ｅ−Ｅ−は、式ＸＸＶＩＩＩについて上に定義の通りであり；Ｒｂは、式ＸＸＩＸ−１−cis について上に定義の通りであり；そしてＲ７−２は、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであって、１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてよいものである）；ビスカルボニル化合物（式ＸＸＩＸ−２）：
【０３１４】
【化１１１】
2006520802.tif 000113
【０３１５】
[0238]  （式中、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、−Ａ−Ａ−および−Ｂ−Ｂ−は、式ＸＸＩについて上に定義の通りであり；Ｒ１７ｅおよびＲ１７ｆは、式ＸＸＩＩＩについて上に定義の通りであり；−Ｄ−Ｄ−、−Ｇ−Ｊ−および−Ｅ−Ｅ−は、式ＸＸＶＩＩＩについて上に定義の通りであり；Ｒｂは、式ＸＸＩＸ−１−cis について上に定義の通りであり；そしてＲ７−２は、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであって、１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてよいものである）；またはカルボン酸（式ＸＸＸ）またはそれらの混合物へと変換することができる。カルボン酸（ＸＸＸ）という用語を用いる場合、それは、その薬学的に許容しうる塩を包含し且つそれを意味する。これらには、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、テトラブチルアンモニウム塩、およびＤＢＵ、テトラメチルクアニジエン（tetramethylquanidien）、トリエチルアミンおよびその他とのカルボン酸塩が含まれるであろう。具体的なカチオンの識別は重要ではなく、それは、結局は、そのカチオンが、メチルエステル（ＸＸＸＩ）および７α位にメチルエステルを必要とするエプレレノン（ＸＸＸＩＩ）へと最終的に変換される酸を形成する場合に失われるからである。cis−エンジオンを、対応する trans−エンジオンへと変換することは、cis−エンジオンを、ペルオキシ化合物、ヒドロキシ化合物およびビスカルボニル化合物の混合物へと変換するよりもむしろ好ましい。
【０３１６】
[0239]  cis−エンジオンを、対応する trans−エンジオンへと変換する場合、（ａ）約２未満のｐＫａの強酸；（ｂ）共役酸が約８を超えるｐＫａを有する第三級アミン；および（ｃ）共役酸が約８を超えるｐＫａを有する第三級アミンの塩；（ｄ）Ｉ２；（ｅ）（Ｃ１−Ｃ４）３Ｐ；（ｆ）（フェニル）３Ｐを含めた化学薬剤かまたは、（ｇ）約８０℃への加熱などの物理的物質でありうる異性化触媒と、cis−エンジオンを接触させる。
【０３１７】
[0240]  異性化触媒は、約２未満のｐＫａの強酸であるのが好適である。異性化触媒が、約２未満のｐＫａの強酸である場合、約２未満のｐＫａの有用な強酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸から成る群より選択されるものが含まれ、約２未満のｐＫａの強酸は、塩酸であるのが好適である。異性化触媒が、約２未満のｐＫａの強酸である場合、それを無水の形で用いること、または水性混合物として用いられる場合、その反応を、分離されている水性相を含む二相系として行うことが好適である。異性化触媒が、共役酸が約８を超えるｐＫａを有する第三級アミンである場合、共役酸が約８を超えるｐＫａを有する有用な第三級アミンには、（Ｑ３）３Ｎ（但し、Ｑ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである）、１．８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ピリジン、ｐ−ジメチルアミノピリジンおよびピロリジニルピリジンから成る群より選択されるものが含まれる。異性化触媒が、共役酸が約８を超えるｐＫａを有する第三級アミンの塩である場合、共役酸が約８を超えるｐＫａを有する第三級アミンの塩は、ピリジン塩酸塩であるのが好適である。どの化学薬剤が用いられるかとは無関係に、触媒量だけが必要である。例えば、cis−エンジオンの形成後、通常の塩酸不純物を含有する商用クロロホルムを加えることはまさに、対応する trans−エンジオンへと変換させるのに十分である。cis−エンジオンに対応するtrans−エンジオンの異性化は、２０℃〜２５℃（室温）で行うことができる。室温において、その反応は、通常、数時間を要する。反応経過を、ＬＣまたはＴＬＣなどの標準法によって監視して、あまり長く進行しないことを確実にする必要がある。反応があまりに長く進行する場合、その反応は、Δ６−二重結合を含む７α−置換ステロイド（ＩＩ）を再形成する。反応が、その反応を終わらせることが望まれる完了地点まで進行したら、次のように反応を終わらせることができる。異性化触媒が、酸である、または共役酸が約８を超えるｐＫａを有する第三級アミンの塩である場合、その反応を水で洗浄することによって終わらせることができる。水性酸を異性化触媒として用いる場合、相を分離後、非水性相を水で洗浄することが最良である。異性化触媒が、共役酸が約８を超えるｐＫａを有する第三級アミンである場合は、その反応混合物を、水性酸（aqueous aced）で洗浄後、水で洗浄する。trans−エンジオンは、単離し且つ精製することができるが、しかしながら、それを単離し且つ精製することなく、むしろ、それをin situで続行するのが好適である。
【０３１８】
[0241]  その次の工程は、cis−エンジオンかまたは trans−エンジオン、またはそれらの混合物の、対応するヒドロペルオキシ化合物、ヒドロキシ化合物、ビスカルボニル化合物および／またはカルボン酸またはそれらの混合物への変換である。cis−エンジオンまたは trans−エンジオン、またはそれらの混合物は、cis−エンジオンまたは trans−エンジオン、またはそれらの混合物とオゾンとを、式Ｒ７−２−ＯＨ（式中、Ｒ７−２は、−Ｈ、またはＣ１−Ｃ４であって、１個または２個の−ＯＨで置換されていてよいものである）を有するアルコールの存在下で接触させることによって、対応するヒドロキシ化合物、ペルオキシ化合物、またはビスカルボニル化合物またはカルボキシル化合物へと変換される。これには、水、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、グリセロール等が含まれる。Ｒ７−２は、−Ｈ、Ｃ１またはイソ−Ｃ３であるのが好適であり；Ｒ７−２が、−Ｈ、Ｃ１およびイソ−Ｃ３の混合物であるのが一層好適である。これは、水、メタノールおよびイソプロパノールの混合物を意味し、好適なＲ７−２−ＯＨである。ステロイド性出発物質は、この反応を行うのに好適である低温においてそれらを溶解させるであろう溶媒を用いた溶液中であるべきである。塩化メチレンは、好適な溶媒である。反応温度は、約−１００℃〜約４０℃程度に低くありうる。温度は、約−７８℃〜約−２０℃であるのが好適であり；温度が約−５０℃であるのが一層好適である。温度が低いほど、一層選択性であり；温度が高いほど、選択性でなくなる。したがって、用いられる実際温度は、用いられる具体的な反応物および望まれる選択性の度合いに依存するであろう。反応は、出発物質が還元されて少量になるまで行うことが可能である。オゾンは、出発物質が消費された時に止められるべきであり、そうでなければオゾンは、存在する場合のΔ４−および／またはΔ９（１１）−二重結合と反応することによって生成物を破壊するであろう。Ｒ７−２−ＯＨのアルコールは、生じるカルボニルオキシド中間体を効率よく捕捉するように大過剰に用いられる。更に、反応温度、反応を行うことが可能な時間、および具体的なアルコールＲ７−２−ＯＨの性状は、生成物の識別を決定し、または２種類以上の生成物が生じる場合、生成物の比率を決定する。アルコールＲ７−２−ＯＨが、ヒンダードＲ７−２基を有する場合、その生成物は、他のことが全て同じならば、ビスカルボニル化合物である可能性が大きい。同様に、アルコールＲ７−２−ＯＨが、メチルなどのヒンダードＲ７−２基を有していない場合、その生成物は、他のことが全て同じならば、ヒドロキシ化合物である可能性が大きい。酸化法によって生じる好適な生成物は、カルボン酸である。
【０３１９】
[0242]  ヒドロペルオキシ化合物は、ヒドロペルオキシ化合物とヒドロペルオキシ脱酸素剤とを接触させることによって、対応するヒドロキシ化合物へと変換することができる。緩和なヒドロペルオキシ脱酸素剤を用いるのが好適であるが、それは、脱酸素もするが、ステロイド分子に付加することもない。有用なヒドロペルオキシ脱酸素剤には、Ｑ１Ｑ２Ｓ（但し、Ｑ１およびＱ２は、同じであるまたは異なっていて、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルである）、重亜硫酸塩、亜硫酸塩、チオ硫酸塩、テトラヒドロチオフェン、ヒドロ亜硫酸塩、チオ尿素、ブチルビニルエーテル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）３ホスフィン、トリフェニルホスフィンおよびテトラメチルエチレンから成る群より選択されるものが含まれる。ヒドロペルオキシ脱酸素剤は、硫化ジメチルであるのが好適である。ヒドロペルオキシ脱酸素剤が、重亜硫酸塩および亜硫酸塩である場合、ナトリウムおよびカリウムが好適なカチオンである。１当量のヒドロペルオキシ脱酸素剤を必要とするが、通常は、約２当量のような１当量より多くを用いて、ヒドロペルオキシ化合物が全て還元されることを確実にする。反応は、２０〜２５℃で行われ、通常は、約１時間以内に完了する。ヒドロキシ化合物は、所望ならば、単離し且つ精製することができるが、しかしながら、それを単離し且つ精製することなく、in situで続行するのが好ましい。
【０３２０】
[0243]  ヒドロペルオキシ化合物は、（ａ）熱、（ｂ）共役酸が約５またはそれを超えるｐＫａを有する塩基、（ｃ）約３未満のｐＫａを有する酸、（ｄ）アシル化剤から成る群より選択されるカルボン酸形成剤とヒドロペルオキシ化合物を接触させることによって、対応するカルボン酸へと変換することができる。カルボン酸形成剤が、（ａ）熱である場合、反応混合物を、約３０℃〜約１２０℃；好ましくは、約８０℃〜約９０℃の範囲に加熱すべきである。カルボン酸形成剤が、（ｂ）共役酸が約５またはそれを超えるｐＫａを有する塩基である場合、有用な塩基には、水酸化物、重炭酸塩および炭酸塩から成る群より選択される無機塩基、および（Ｑ３）３Ｎ（但し、Ｑ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである）、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、ピリジンおよびｐ−ジメチルアミノピリジンから成る群より選択される有機塩基が含まれる。塩基は、重炭酸塩であるのが好適である。生じたステロイド酸およびいずれかの追加の酸副生成物を中和するには、十分な塩基が必要である。カルボン酸形成剤が、（ｃ）約３未満のｐＫａを有する酸である場合、有用な酸には、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびＲａｃｉｄ−１−ＣＯＯＨ（但し、Ｒａｃｉｄ−１は、−Ｈ、およびＣ１−Ｃ３アルキルであって、１〜３個の−Ｃｌおよび−Ｆで置換されていてよいものである）の式を有する有機酸から成る群より選択されるものが含まれ；好適なのは、ギ酸およびトリフルオロ酢酸である。触媒量の酸で十分であるが、数当量が好適である。カルボン酸形成剤が、（ｄ）アシル化剤である場合、有用なアシル化剤は、Ｒａｃｉｄ−２−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｒａｃｉｄ−２から成る群より選択され、−Ｈ；Ｃ１−Ｃ３アルキルであって、１〜３個の−Ｃｌおよび−Ｆで置換されていてよいもの；および−フェニルである。アシル化剤は、無水酢酸または無水トリフルオロ酢酸であるのが好適である。１当量のアシル化剤を必要とする。アシル化剤を用いる場合、アシル化触媒と一緒にそれを用いるのが好適である。好適なアシル化触媒は、ピリジンおよびｐ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。溶媒に関して、ヒドロペルオキシ化合物の分解を免れるために、均一な反応条件下でその方法を行うことは重要である。これは、一つの相条件を用いることを意味する。したがって、選択される溶媒は、用いられるカルボン酸形成剤に依存するであろう。カルボン酸形成剤が重炭酸塩である場合のように、カルボン酸形成剤が、試薬を溶解させるのに水を必要とするならば、アセトン、メタノール、ＤＭＦまたはイソプロパノールのような水混和性有機溶媒が必要である。カルボン酸形成剤がピリジンであるならば、有機溶媒は、アセトニトリル、塩化メチレンまたは酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒でありうる。したがって、溶媒の選択は、当業者に知られているように、用いられるカルボン酸形成剤の性状に依存する。カルボン酸形成剤（ａ）熱を例外として、他の酸形成剤（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）は全て、２０℃〜２５℃で反応することができる。その反応は、きわめて速く、通常は、１時間未満で終わる。
【０３２１】
[0244]  ヒドロキシ化合物およびビスカルボニル化合物は双方とも、同様に、対応するカルボン酸へと変換される。その方法は、ヒドロキシ化合物またはビスカルボニル化合物、またはそれらの混合物を、酸化開裂剤と接触させることを含む。有用な酸化開裂剤は:
（１）（ａ）熱、（ｂ）共役酸が約５またはそれを超えるｐＫａを有する塩基、（ｃ）約３未満のｐＫａを有する酸、（ｄ）アシル化剤およびアシル化触媒から成る群より選択されるカルボン酸形成剤と一緒の過酸化水素；
（２）ＫＳＳＯ５；
（３）Ｑ４−ＣＯ−Ｑ５から成る群より選択されるケトンと一緒の過酸化水素（但し、Ｑ４およびＱ５は、同じであるまたは異なっていて、１〜９個の−Ｃｌまたは−Ｆで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｑ４およびＱ５は、結合している炭素原子と一緒になって、５〜７員の環状ケトン、および式：
【０３２２】
【化１１２】
2006520802.tif 000114
【０３２３】
および
[0245]  
【０３２４】
【化１１３】
2006520802.tif 000115
【０３２５】
を有するケトンを形成する）；
[0246]  （４）メチルトリオクソレニウムとの組合せの過酸化水素；
（５）金属含有活性化剤との組合せのフェニル−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−ＯＨまたはアルキルヒドロペルオキシド（但し、アルキルは、Ｃ４−Ｃ１０アルキルにより、そして金属含有活性化剤は、Ｔｉ（イソプロポキシド）４、ペルオクソリンタングステン酸塩、ＶＯ（アセチルアセトネート）２およびＭＯヘキサカルボニルから成る群より選択される）；
（６）（ａ）過安息香酸であって、１個または２個の−Ｃｌまたは−ＮＯ２で置換されていてよいもの、（ｂ）式Ｃｎ２（Ｑ６）２ｎ２＋１−ＣＯ３Ｈ（式中、ｎ２は、１〜４であり、Ｑ６は、−Ｈ、−Ｃｌまたは−Ｆである）を有する過カルボン酸、（ｃ）過フタル酸、（ｄ）ペルオキシフタル酸マグネシウムから成る群より選択される過酸；
から成る群より選択される。酸化開裂剤は、カルボン酸形成剤と一緒の過酸化水素であるのが好適である。カルボン酸形成剤が、（ａ）熱、（ｂ）共役酸が約５またはそれを超えるｐＫａを有する塩基、（ｃ）約３未満のｐＫａを有する酸、または（ｄ）アシル化剤およびアシル化触媒である場合、それらは、ヒドロペルオキシ化合物の対応するカルボン酸への変換について上に論じられたの同様に用いられるはずである。上述のように、１当量の酸化開裂剤が必要とされる。通常は、２当量を用い、そして反応を監視して、反応が完了に近づいた時点でそれを止めまたはクエンチし、そして酸化開裂剤がΔ４−および／またはΔ９（１１）−ステロイド二重結合を攻撃する前に仕上げるようにする。過酸化水素および重炭酸塩は、酸化開裂剤として好適である。溶媒に関して、一つの相条件を意味する均一な反応条件下でその方法を行うことは重要である。したがって、選択される溶媒は、用いられる酸化開裂剤に依存するであろう。カルボン酸形成剤が重炭酸塩である場合のように、カルボン酸形成剤が、試薬を溶解させるのに水を必要とするならば、アセトン、ＤＭＦ、メタノールまたはイソプロパノールのような水混和性有機溶媒が必要である。カルボン酸形成剤がピリジンであるならば、有機溶媒は、アセトニトリル、塩化メチレンまたは酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒でありうる。したがって、溶媒の選択は、当業者に知られているように、用いられるカルボン酸形成剤の性状に依存する。カルボン酸形成剤（ａ）熱を例外として、他の酸形成剤（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）は全て、２０℃〜２５℃で反応することができる。その反応は、きわめて速く、通常は、１時間未満で終わる。反応混合物が、ある種のヒドロペルオキシ化合物を含有する場合、その反応混合物を、ヒドロペルオキシ脱酸素剤で最初に処理することが有用である。ヒドロペルオキシ脱酸素剤は、硫化ジメチルであるのが好適である。
【０３２６】
[0247]  スキームＩの第六工程の一つの好ましい態様において、式ＸＸＩＸの化合物は、上に示されたような式ＸＸＩＸＡの化合物であり、そして式ＸＸＸの化合物は、式ＸＸＸＡ：
【０３２７】
【化１１４】
2006520802.tif 000116
【０３２８】
[0248]  （式中、
[0249]  −Ａ−Ａ−は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
[0250]  −Ｂ−Ｂ−は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−、またはα−またはβ−配向の基：
[0251]  
【０３２９】
【化１１５】
2006520802.tif 000117
【０３３０】
であり；
[0252]  Ｒ７は、水素、ヒドロキシカルボニルおよびアルコキシカルボニルから成る群より選択され；そして
[0253]  Ｒ１７ｅはヒドロキシであり且つＲ１７ｆはヒドロキシカルボニルアルキルであり、またはＲ１７ｅおよびＲ１７ｆは、それらが結合している炭素と一緒に、ラクトン環を形成する）
を有する化合物である。
【０３３１】
[0254]  スキームＩの第六工程の特に好ましい態様において、式ＸＸＩＸの化合物は、
【０３３２】
【化１１６】
2006520802.tif 000118
【０３３３】
であり、
[0255]  そして式ＸＸＸの化合物は、
【０３３４】
【化１１７】
2006520802.tif 000119
【０３３５】
である。
[0256]  スキームＩの第七工程において、式ＸＸＸの化合物を、下記のようにアルキル化して、式ＸＸＸＩ：
【０３３６】
【化１１８】
2006520802.tif 000120
【０３３７】
[0257]  （式中、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、−Ａ−Ａ−および−Ｂ−Ｂ−は、式ＸＸＩについて上に定義の通りであり；Ｒ１７ｅおよびＲ１７ｆは、式ＸＸＩＩＩについて上に定義の通りであり；そしてＲ７は、アルコキシカルボニルである）
を有する化合物を形成する。
【０３３８】
[0258]  式ＸＸＸＩの７−アルコキシカルボニルステロイドを形成する反応は、式ＸＸＸ−１：
【０３３９】
【化１１９】
2006520802.tif 000121
【０３４０】
[0259]  （式中、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、−Ａ−Ａ−および−Ｂ−Ｂ−は、式ＸＸＩについて上に定義の通りであり；Ｒ４、Ｒ１７ｅおよびＲ１７ｆは、式ＸＸＩＩＩについて上に定義の通りであり；そして−Ｄ−Ｄ−、−Ｇ−Ｊ−および−Ｅ−Ｅ−は、式ＸＸＶＩＩＩについて上に定義の通りである）
を有する５，７−ラクトン中間体を経て進行する。
【０３４１】
[0260]  式ＸＸＸ−１の５，７−ラクトン中間体は、約５未満のｐＨを有する反応基剤と、式ＸＸＸの化合物を接触させることによって形成させることができる。７−カルボン酸の対応する５，７−ラクトン中間体への変換は、平衡反応である。反応基剤に用いられるｐＨが低いほど、平衡は、５，７−ラクトン方向にますます移動するので、５未満、好ましくは、１〜５の範囲内のｐＨを保持することが望ましい。反応を無水条件下で行うことが好適であり；無水条件下において、酸は、約２未満のｐＫａの有用な強酸であるのが好適である。有用な強酸には、フルオロスルホン酸、クロロスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、塩酸、硫酸、リン酸および硝酸から成る群より選択されるものが含まれ、その酸は、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸であるのが好適である。或いは、その方法は、触媒として水性酸を用いて行うことができる。これら条件下では、その方法を二相系で行うことが好適である。用いられる酸の量は、きわめて重要とういうことはなく、触媒量〜過剰量で存在しうる。塩基も、それらが触媒量で用いられる限りにおいて、カルボン酸の該当する５，７−ラクトンへの反応を触媒するのに使用可能である。有用な塩基には、水酸化物、重炭酸塩、炭酸塩、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、ピリジン、ｐ−ジメチルアミノピリジン、Ｑ７−ＣＯＯ−（但し、Ｑ７は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはフェニルである）および（Ｑ３）３Ｎ（但し、Ｑ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである）から成る群より選択されるものが含まれ；好適なのは、水酸化物、重炭酸塩、炭酸塩、トリエチルアミンまたはピリジンである。カルボン酸の該当する５，７−ラクトンへの変換のための溶媒は、反応を平衡にする場合に役立つ。出発カルボン酸は可溶性であるが、５，７−ラクトンは可溶性でない溶媒を用いることが好適である。５，７−ラクトンが、形成されるにつれて沈殿するその方法は、所望の５，７−ラクトン方向に平衡を押し進める。好適な溶媒はアセトンである。この反応は、約０℃〜約２５℃で行われ、数時間以内に完了する。用いられる反応基剤および溶媒のｐＨに依存して、＜９５／５の比率のカルボン酸／５，７−ラクトンが得られる。この処理工程は、平衡反応であるので、反応基剤のｐＨは、当業者に知られているように、最終平衡点を調節するのに役立つ。
【０３４２】
[0261]  或いは、式ＸＸＸ−１の５，７−ラクトン中間体は、約５未満のｐＨを有する無水反応基剤と、無水条件下において、式ＸＸＸのカルボン酸を接触させることによって形成させることができる。その反応基剤は、約４未満のｐＫａを有する酸を含有することが好適である。約４未満のｐＫａを有する有用な酸には、フルオロスルホン酸、クロロスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、塩酸、硫酸、リン酸および硝酸から成る群より選択されるものが含まれる。その酸は、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸であるのが好適である。カルボン酸を、二相系でその酸と反応させることも好適である。その方法には、カルボン酸と触媒量の塩基とを反応させることも含まれる。有用な塩基には、水酸化物、重炭酸塩、炭酸塩、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、ピリジン、ｐ−ジメチルアミノピリジン、Ｑ７−ＣＯＯ−（但し、Ｑ７は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはフェニルである）および（Ｑ３）３Ｎ（但し、Ｑ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである）から成る群より選択されるものが含まれる。
【０３４３】
[0262]  次に、式ＸＸＸ−１の５，７−ラクトン中間体は、この５，７−ラクトンを塩基と接触させて反応混合物を形成し、そしてこの反応混合物をアルキル化剤と接触させることによって、式ＸＸＸＩの７α−アルコキシカルボニルへと変換される。その塩基は、５，７−ラクトンを開くように十分に強い必要があるが、弱い求核試薬であるアルキル化剤と反応しないタイプのものである。有用な塩基には、重炭酸塩、炭酸塩、水酸化物およびＣ１−Ｃ４アルコキシドから成る群より選択されるものが含まれる。塩基は、重炭酸塩であるのが好適である。必要な塩基の量は、約１〜約１．５当量である。有用なアルキル化剤には、硫酸ジメチル、ヨウ化メチル、臭化メチル、リン酸トリメチル、炭酸ジメチルおよびクロロギ酸メチルから成る群より選択されるものが含まれ；好適なのは、硫酸ジメチルである。用いられるアルキル化剤の量は、用いられる塩基の当量数と同じまたはそれよりごく僅かに過剰であるべきである。好適な処理方法は、それを、最初に塩基と、そして次にアルキル化剤と、二工程反応で逐次的に反応させることである。反応を全て一工程で行う場合、より多くの塩基およびより多くのアルキル化剤を必要として、塩基をアルキル化剤と反応させることができる。より有効な方法は、最初に、５，７−ラクトンを、少なくとも１当量の、好ましくは、約１〜約１．５当量の塩基と反応させた後、形成されるカルボン酸の塩をアルキル化剤と反応させることである。用いられる溶媒は、用いられる塩基の性状に依存するであろう。それが、重炭酸塩または水酸化物のような水溶性である場合、水および水混和性有機溶媒の混合物が好適である。これら水混和性有機溶媒には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ＴＨＦおよびＤＭＦが含まれる。塩基が水溶性であり且つ溶媒が、水および水不混和性有機溶媒の混合物である場合、重硫酸テトラブチルアンモニウムまたは塩化トリブチルメチルアンモニウムなどの相間移動触媒を用いる。塩基が、水不混和性有機溶媒に可溶性である場合、それは、５，７−ラクトンをも溶解させるであろうが、水不混和性有機溶媒が適している。反応温度は、アルキル化剤の反応性に依存する。炭酸ジアルキルなどの薬剤を用いる場合、反応は、徐々に進行するであろうが、約１５０℃までの加熱を必要とすることがありうる。もう一方において、硫酸ジアルキルのような一層反応性の薬剤を用いる場合、反応は、４０℃において約１時間以内で進行する。理論上、１当量の塩基および１当量のアルキル化剤で十分なはずであるが、実際は、最適反応条件のために、１当量より多くを必要とする。
【０３４４】
[0263]  スキームＩの第七工程の一つの好ましい態様において、式ＸＸＸの化合物は、上に示されたような式ＸＸＸＡの化合物であり、そして式ＸＸＸＩの化合物は、式ＸＸＸＩＡ：
【０３４５】
【化１２０】
2006520802.tif 000122
【０３４６】
[0264]  （式中、
[0265]  −Ａ−Ａ−は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
[0266]  Ｒ３は、低級アルコキシであり；
[0267]  −Ｂ−Ｂ−は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−、またはα−またはβ−配向の基：
[0268]  
【０３４７】
【化１２１】
2006520802.tif 000123
【０３４８】
であり；そして
[0269]  Ｒ１７ｅはヒドロキシであり且つＲ１７ｆはヒドロキシカルボニルアルキルであり、またはＲ１７ｅおよびＲ１７ｆは、それらが結合している炭素と一緒に、ラクトン環を形成する）
を有する化合物である。
【０３４９】
[0270]  スキームＩの第七工程の特に好ましい態様において、式ＸＸＸの化合物は、
【０３５０】
【化１２２】
2006520802.tif 000124
【０３５１】
であり、
[0271]  そして式ＸＸＸＩの化合物は、
【０３５２】
【化１２３】
2006520802.tif 000125
【０３５３】
である。
[0272]  スキームＩの第八工程において、式ＸＸＸＩの化合物を、当業者に周知の手段によってエポキシ化して、上に示されたような式ＸＸＸＩＩの化合物を形成する。
【０３５４】
[0273]  スキームＩの第八工程の一つの好ましい態様において、式ＸＸＸＩの化合物は、上に示されたような式ＸＸＸＩＡの化合物であり、そして式ＸＸＸＩＩの化合物は、式ＸＸＸＩＩＡ：
【０３５５】
【化１２４】
2006520802.tif 000126
【０３５６】
[0274]  （式中、
[0275]  −Ａ−Ａ−は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
[0276]  Ｒ３は、低級アルコキシであり；
[0277]  −Ｂ−Ｂ−は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−、またはα−またはβ−配向の基：
[0278]
【０３５７】
【化１２５】
2006520802.tif 000127
【０３５８】
であり；そして
[0279]  Ｒ１７ｅはヒドロキシであり且つＲ１７ｆはヒドロキシカルボニルアルキルであり、またはＲ１７ｅおよびＲ１７ｆは、それらが結合している炭素と一緒に、ラクトン環を形成する）
を有する化合物である。
【０３５９】
[0280]  スキームＩの第八工程の特に好ましい態様において、式ＸＸＸＩの化合物は、
【０３６０】
【化１２６】
2006520802.tif 000128
【０３６１】
であり、
[0281]  そして式ＸＸＸＩＩの化合物は、エプレレノン：
【０３６２】
【化１２７】
2006520802.tif 000129
【０３６３】
である。
[0282]  ９（１１）−不飽和３−メチルエノールエーテルステロイドの６，７−脱水素の方法は、本明細書中の下に記載されている。式ＸＸＩＸのステロイド化合物をエプレレノンへと変換する方法は、共通に譲渡された米国特許出願第１０／３９２，８３３号（２００３年３月２１日出願の「Processes to Prepare Eplerenone」と称され且つ本明細書中にそのまま援用される）および同等の共通に譲渡されたＰＣＴ公開第０３／０８２８９５号（「Processes to Prepare Eplerenone」と称され且つ本明細書中にそのまま援用される；詳しくは、図表Ａおよび添付の本文５０頁１３行〜８５頁２３行までを参照されたい）に、より十分に記載されている。更に、エノールエーテル基質の酸化方法は、共通に譲渡された米国特許出願第１０／３９２，８５７号（本明細書と同日出願の「C-17 Spirolactonization and 6,7 Oxidation of Steroids」と称され且つ本明細書中にそのまま援用される）に、より十分に記載されている。
【０３６４】
[0283]  概して、本発明のエポキシ化方法は、米国特許第４，５５９，３３２号に記載の手順にしたがって、より詳しくは、米国特許第５，９８１，７４４号の４０欄の３８行〜４５欄の１５行および実施例２６〜２８および実施例４２〜５１に記載のように行われる。米国特許第６，６１０，８４４号も参照されたい。この第４，５５９，３３２号、第５，９８１，７４４号および第６，６１０，８４４号特許文書は、本明細書中にそのまま援用される。
【０３６５】
[0284]  これら参考文献に記載のエポキシ化方法では、適する溶媒中のΔ９，１１基質の溶液と、水性過酸化水素組成物とを、活性化剤、例えば、トリクロロアセトニトリルまたは好ましくは、トリクロロアセトアミドなどの存在下で接触させる。９，１１−エポキシドへのその基質の完全な変換を確かめる目的で、上に引用された参考文献に記載のエポキシ化反応は、典型的には、１モルのステロイド基質につき≧１０モルの過酸化水素のモル装入比で行われる。
【０３６６】
[0285]  ここで、エポキシ化反応は、米国特許第４，５５９，３３２号、第５，９８１，７４４号または第６，６１０，８４４号に教示されまたは例示されているよりも十分に低い過酸化水素対Δ９，１１基質の比率で行うことができるということが発見された。比較的低い過酸化物対基質比での作業は、本明細書中の下に論じられるように、いくつか可能性のある利点のいずれかを達成する選択肢を提供する。
【０３６７】
[0286]  反応を実施する場合、好ましくは、基質の溶液を、活性化剤および緩衝剤と一緒に、最初に、エポキシ化反応区画を含む反応容器に装入し、そしてそれに、過酸化水素の水溶液を加える。好ましくは、ステロイド基質のための溶媒を選択するが、それは、ステロイド基質およびエポキシ化ステロイド生成物の溶解度が、かなり高い、好ましくは、少なくとも約１０重量％、より好ましくは、少なくとも約２０重量％であるが、水への溶解度は低い、好ましくは、約１重量％、より好ましくは、約０．５重量％であるものである。このような態様において、二相液体反応基剤を含むエポキシ化反応区画が、反応容器内に設置されていて、有機相中に基質および水性相中に過酸化水素を含む。その二相基剤中の基質のエポキシ化は、実質的に溶媒相中のエポキシ化ステロイド反応生成物を含有する反応素材を生じる。特定の理論に拘束されることなく、反応は、有機相中でまたは相間界面で起こるということ、および有機相中のきわめて少量を超える水分は、反応を有効に遅延させるということが考えられる。
【０３６８】
[0287]  ステロイドの溶液を反応器中に導入した後、全部の過酸化物溶液を、その反応が始まる前の短時間で、例えば、２〜３０分以内、より典型的には、５〜２０分以内に加えることができる。反応器に供給される過酸化物溶液の濃度が、反応の最初に決定される濃度より大きい場合、過酸化物を加える前に、水を装入し且つ有機相と混合してよく、水は、過酸化物濃度を、反応の最初に望まれるレベルに後で希釈する容量で加えられる。過酸化水素が反応サイクルの開始時に導入されるそれら態様において、溶媒相および加えられる過酸化物水溶液は、過酸化物を導入するのと同時に、好ましくは、比較的低温で、より好ましくは、約２５℃より低い、典型的には、約２０℃より低い、より典型的には、約−５℃〜約１５℃の範囲内の温度で維持される。
【０３６９】
[0288]  次に、反応は、撹拌下で進行する。好ましくは、その反応は、不活性雰囲気下において、好ましくは、反応器ヘッドスペースの窒素パージによって行われる。
[0289]  概して、過酸化物活性化剤は、式：
ＲＯＣ（Ｏ）ＮＨ２
[0290]  ［但し、ＲＯは、モノクロロメチル基の場合と少なくとも同程度に高い電子求引強度（シグマ定数によって測定される）を有する基である］
に該当するものであってよい。好ましくは、その促進剤は、トリクロロアセトニトリル、トリクロロアセトアミド、または式：
【０３７０】
【化１２８】
2006520802.tif 000130
【０３７１】
[0291]  （式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立して、ハロ、水素、アルキル、ハロアルキルおよびシアノおよびシアノアルキルの中から選択され、そしてＲｐは、アリーレンおよび−（ＣＸ４Ｘ５）ｎ−の中から選択され、但し、ｎは、０または１であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の少なくとも一つは、ハロまたはペルハロアルキルである）
に該当する関連化合物を含む。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４またはＸ５のいずれかがハロでない場合、それは、好ましくは、ハロアルキル、最も好ましくは、ペルハロアルキルである。特に好適な活性化剤には、ｎが０であり、そしてＸ１、Ｘ２およびＸ３の少なくとも二つがハロであるもの；またはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が全て、ハロまたはペルハロアルキルであるものが含まれる。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は各々、好ましくは、ＣｌまたはＦ、最も好ましくは、Ｃｌであるが、ペルクロロアルキルまたはペルブロモアルキルおよびそれらの組合せでありうるような、混合ハライドが適していることもありうる。
【０３７２】
[0292]  他の適する促進剤には、ヘキサフルオロアセトンジシクロヘキシルカルボジイミドが含まれる。
[0293]  緩衝剤は、反応素材のｐＨを安定させる。特定の理論に拘束されることなく、緩衝剤は、更に、Δ９，１１基質と反応して９，１１−エポキシドを形成する形で、過酸化物陰イオンおよび促進剤を組み合わせるためのプロトン移動物質として機能すると考えられる。概して、その反応は、約５から約８の範囲のｐＨ、好ましくは約６から約７のｐＨで行われることが望まれる。緩衝剤としても、プロトン移動物質としても機能しうる適する化合物には、ジアルカリ金属リン酸塩、およびクエン酸Ｎａまたは酒石酸Ｋのような、二塩基有機酸のアルカリ金属塩が含まれる。
【０３７３】
[0294]  特に好ましい結果は、リン酸水素二カリウムを含む緩衝剤で、および／または約１：４〜約２：１、最も好ましくは、約２：３の範囲内の相対比での組合せのリン酸水素二カリウムおよびリン酸二水素カリウムを含む緩衝剤で得られる。ホウ酸塩緩衝剤は、用いることもできるが、概して、リン酸二カリウムまたはＫＨ２ＰＯ４またはＫ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４混合物より遅い変換を生じる。緩衝剤がたとえどんな構成でも、それは、上に指定された範囲内のｐＨを提供するはずである。緩衝剤の全体の組成またはそれが与えうる正確なｐＨは別として、緩衝剤の少なくとも一部分が、二塩基性リン酸水素塩イオンを含んで成る場合、その反応は、より一層有効に進行するということが認められた。このイオンは、促進剤およびヒドロペルオキシドイオンを含む付加物または錯体の形成において、均一触媒として本質的に関与しうると考えられ、その発生は、順次、エポキシ化反応機構全体に不可欠でありうる。したがって、二塩基性リン酸水素塩（好ましくは、Ｋ２ＨＰＯ４による）についての定量的必要条件は、僅かに少ない触媒濃度であってよい。概して、二塩基性リン酸水素塩は、基質の当量につき、少なくとも約０．１当量、例えば、約０．１〜約０．３当量の比率で存在するのが好適である。
【０３７４】
[0295]  過酸化物溶液の添加を実質的に完了した後、温度は、例えば、１５℃〜５０℃、より典型的には、２０℃〜４０℃の範囲に上昇させて、エポキシドへの基質の反応および変換の速度を増大させることができる。場合により、過酸化物溶液を、反応経過にわたって漸進的に加えることができるが、この場合、反応素材の温度は、反応が進行するのと同時に、好ましくは、約１５℃〜約５０℃、より好ましくは、約２０℃〜約４０℃の範囲内で維持される。どちらの場合にも、二相反応基剤中の反応速度は、通常は、限られた物質移動であり、納得のいく反応速度を維持するのに、穏当〜激しい撹拌を必要とする。バッチ反応器の場合、反応の完了は、温度および撹拌強度に依存して、３〜２４時間を要することがありうる。
【０３７５】
[0296]  過酸化水素の分解は、発熱反応である。通常の反応温度において、その分解速度は、小さく、無視しうるし、しかも生じた熱は、反応素材を温度制御下で冷却することによって容易に除去される。しかしながら、反応冷却システムまたは温度制御システムが、例えば、撹拌の低下によって不十分である場合、その分解速度は、結果としての反応素材の温度増加によって促進されることがありうるし、それが順次、自生反応加熱の速度を促進することがありうる。過酸化物対ステロイド基質の初期モル比が、米国特許第４，５５９，３３２号、米国特許第５，９８１，７４４号または米国特許第６，６１０，８４４号に記載の範囲内、すなわち、１０：１またはそれを超える範囲内である場合、冷却の低下によって生じるような自生加熱は、分解が自触媒状態になり、それによってきわめて急速に且つ未制御状態になる温度に達して、可能性のある反応素材噴出を引き起こすことがありうる。温度が十分に高い場合、ステロイド基質の破壊的酸化は、追加の反応熱を生じて、温度増加速度および結果としての噴出の激しさを更に促進することがありうる。撹拌の低下以外のイベントも、過酸化物を潜在的に不安定にし、そして未制御状態の分解をもたらす発熱を生じることがありうる。例えば、過酸化物または基質溶液中の錆または他の遷移金属源などの混入物は、水性相からの酸素の迅速なまたは制御されない放出を触媒しうる。
【０３７６】
[0297]  ここで、エポキシ化反応は、米国特許第４，５５９，３３２号、第５，９８１，７４４号または第６，６１０，８４４号に教示されまたは例示されているよりも十分に低い過酸化物対Δ９，１１基質の比率で行われることによって、過酸化物の未制御状態の分解の危険を減少させることができるということが発見された。より詳しくは、その反応は、１モルのΔ９，１１基質について、約２〜約７モル、好ましくは、約２〜約６モル、より好ましくは、約３〜約５モルの過酸化水素の装入比で行うことができるということが発見された。このような比較的低い比率の過酸化物対基質での作業は、反応素材が、過酸化物の自生分解によって加熱されうる程度を減少させる。好ましくは、過酸化物対基質比は、自生加熱によって達しうる最大温度が、自触媒分解についての限界温度より低くあるように十分に低く、それは、過酸化物の分解が、反応素材の噴出が起こりうる段階に達するのを完全に妨げることができる。上記の装入比での作業は、これを実行可能にする。
【０３７７】
[0298]  制御されない反応に対する更に別の保護は、エポキシ化反応を、過酸化物の初期分解温度より低い比較的穏当な温度で行う場合、または分解速度が比較的遅い場合に与えられる。したがって、未反応の過酸化水素の蓄積を引き起こす処理混乱イベントにおいて、自生加熱は、少なくとも初期に起こりうるにすぎないので、撹拌の低下後でさえも、反応器冷却能力は、反応素材の温度を安全な範囲内で維持するのに十分な自然循環下のままであるし、または少なくとも処理作業者は、未制御状態の自触媒分解の条件に近づく前に、修正処置を行うのに十分な時間を与えられる。この目的のために、エポキシ化反応は、約０℃〜５０℃の範囲内、より好ましくは、約２０℃〜約４０℃の範囲内の温度で行うのが好適である。
【０３７８】
[0299]  制御されない反応に対するまた更に別の保護は、反応圧力における沸点が、過酸化物の自触媒分解温度より十分に低い、好ましくは、反応温度より穏当に高いにすぎない沸点を有する溶媒を含む液体反応基剤中でエポキシ化反応を行うことによって与えられる。好ましくは、反応混合物の有機相の沸点は、約６０℃以下、好ましくは、約５０℃以下である。好ましくは、選択された溶媒は、反応温度において反応素材から沸騰することはないが、その温度が、約１０℃〜約５０℃の穏当な増加量で増加するならば、速やかに気化するので、その気化熱は、溶媒が反応区画から実質的に駆逐されるまで、反応素材の実質的な加熱を妨げる放熱子として役立つ。反応を、大気圧下において前述の範囲内の温度で行う場合、これら判定基準を満たし且つエポキシ化反応にも適している種々の溶媒が利用可能である。これらには、塩化メチレン（大気中ｂ．ｐ．＝３９．７５℃）、ジクロロメタン（大気中ｂ．ｐ．＝８３℃）およびメチルｔ−ブチルエーテル（ｂ．ｐ．＝５５℃）が含まれる。
【０３７９】
[0300]  反応素材の水分も、実質的な感受性放熱子として役立つ。その反応を、大気圧で、ほぼ大気圧でまたは大気圧未満で行う場合、過酸化水素水溶液の水分量は、可能性のあるより一層大きい放熱子として役立つが、これは、ペルオキシド化合物の自己触媒的分解に起因する条件の場合よりもはるかに激しくないにもかかわらず、反応素材の噴出を引き起こすこともありうるので、概して、実質的な蒸気発生が起こる条件を免れることが好適である。
【０３８０】
[0301]  したがって、一つの側面において、本発明は、エポキシ化反応を液体反応媒体中で行い、好ましくはステロイド基質および過酸化物を、このような絶対比率および相対比率で含有する、ステロイドのための溶媒を含見、そして、基質装入量に対して化学量論的過剰での反応素材の過酸化物含量の分解が、過酸化水素の自己触媒的分解を開始するのに有効な発熱を生じない、好ましくは生じることができない、または少なくとも、自己触媒的分解を制御されない速度で進行させないようにする、比較的穏当な初期エポキシ化反応温度で行う。エポキシ化サイクル中のいずれかの時点において制御されない分解に対して保護するためには、更に、前述の条件組合せは、反応素材の全過酸化物含量の分解が、反応経過中のいずれかの時点において、過酸化水素の自己触媒的分解を開始するのに有効な発熱を生じることができない、または少なくとも、その自触媒分解を未制御速度で進行させないようにあるのが好適である。最適には、基質濃度、過酸化物化合物濃度および初期温度の組合せは、化学量論的過剰の、または全過酸化物化合物装入量の分解が、断熱条件下でさえも、すなわち、十分に断熱された反応器中の冷却の低下時に、自触媒分解を開始するのに有効な発熱を生じることができない、または少なくとも、未制御状態の自触媒分解をさせないようにある。
【０３８１】
[0302]  エポキシ化反応の最初に決定される水性相の過酸化物含量は、好ましくは、約２５重量％〜約５０重量％、より好ましくは、約２５重量％〜約３５重量％であり、そして有機層のΔ９，１１ステロイド基質の初期濃度は、約３重量％〜約２５重量％、より好ましくは、約７重量％〜約１５重量％である。好ましくは、エポキシ化反応を促進するのに有効な成分、例えば、トリクロロアセトニトリルまたはトリクロロアセトアミドなどは、ジアルカリリン酸水素塩などのリン酸塩と一緒に、水性過酸化物を加える前に、ステロイド溶液を含む反応器に装入する。過酸化物対リン酸塩のモル比は、好ましくは、約１０：１〜約１００：１、より好ましくは、約２０：１〜約４０：１の範囲内で維持される。トリクロロアセトアミドまたはトリクロロアセトニトリルの初期濃度は、好ましくは、有機相中に約２重量％〜約５重量％、より好ましくは、約３重量％〜約４重量％で；またはステロイド基質に対して約１．１〜約２．５、より好ましくは、約１．２〜約１．６のモル比で維持される。反応器中に最終的に導入される水性相対有機相の容量比は、好ましくは、約１０：１〜約０．５：１、より好ましくは、約７：１〜約４：１である。上述のように、そして再度、特定の理論に拘束されることなく、エポキシ化反応は、有機相中でまたは相間界面で起こると考えられる。いずれのイベントでも、反応素材は、好ましくは、激しく撹拌されて、過酸化物の有機相へのまたは少なくとも界面への移動を促進する。高速の物質移動は、反応の進行を促進し、それよってバッチ反応サイクルを短縮し且つ生産性を増大させるためにも、反応素材への過酸化物水溶液のいずれか与えられた添加速度で、反応容器中の過酸化物の残留量を最小限にするためにも望まれる。したがって、本発明の種々の好ましい態様において、撹拌強度は、少なくとも約１０ｈｐ／１０００ｇａｌ．（約２ワット／リットル）、典型的には、約１５〜約２５ｈｐ／１０００ｇａｌ．（約３〜約５ワット／リットル）である。エポキシ化反応器には、冷却コイル、冷却ジャケットまたは外部熱交換器も与えられていて、それによって、過酸化物の分解によって生じる熱のいずれか追加の増加量を加えたエポキシ化反応の熱の除去のために、反応素材を循環させる。
【０３８２】
[0303]  エポキシ化反応の完了後、水性相中の未反応の過酸化水素は、好ましくは、分子酸素の放出が最小限にされるまたは完全に免れる制御条件下で分解される。アルカリ金属亜硫酸塩またはアルカリ金属チオ硫酸塩などの還元剤は、分解を促進するのに有効である。好ましくは、未反応の過酸化物を含む、最終反応素材の水性相を、反応溶媒中の９，１１−エポキシ化ステロイド生成物の溶液を含む有機相から分離する。次に、その水性相を、そこに含まれている過酸化物と還元剤との接触によって「クエンチ」することができる。
【０３８３】
[0304]  過酸化物対ステロイド基質のモル装入比が、例えば、３〜５の範囲内であり且つ水性相中の過酸化物の初期濃度が、約７〜約９モル濃度（すなわち、過酸化水素の場合、２５重量％〜３０重量％）の範囲内である場合、反応終了時の消耗した過酸化物水溶液は、約４〜６モル濃度％の過酸化物を含有する（過酸化水素について、約１５〜約２１重量％）。相分離の前に、水性相を水で希釈して、過酸化物濃度を減少させ、それによって、相分離中におよび／または還元剤でクエンチするための別の容器への移動のような水性相の移動中に分解によって生じるいずれかの発熱の可能性および程度を減少させることができる。例えば、十分な水を加えて、水性相中の消耗した過酸化水素の濃度を、約２重量％〜約１０重量％、より好ましくは、約２重量％〜約５重量％に減少させることができる。
【０３８４】
[0305]  クエンチングは、消耗した過酸化物水溶液またはその希釈液を、還元剤水溶液が入っている容器に加えることによって行うことができるし、またはその逆でもできる。一つの代替法によれば、有機相は、水性相からの分離時に別の容器に移すことができ、その水性相は反応容器中に残したままにすることができる。次に、還元剤の溶液を、反応容器中の希釈されたまたは希釈されていないの水性相に加えて、残留する過酸化物を還元することができる。或いは、希釈されたまたは希釈されていない過酸化物溶液を、適当な容量の還元剤溶液が最初に装入された容器に、時間をかけて加えることができる。還元剤がアルカリ金属亜硫酸塩である場合、その亜硫酸塩イオンは、過酸化物と反応して、硫酸塩イオンおよび水を形成する。
【０３８５】
[0306]  分解反応は、きわめて発熱性である。分解は、好ましくは、分解が進行している水性素材からの熱の移動により、約２０℃〜約５０℃の範囲内に制御された温度で行われる。この目的のために、クエンチ用反応器には、分解反応熱の冷却液への移動のために、クエンチ反応素材が循環してもよい冷却コイル、冷却ジャケットまたは外部熱交換器が与えられてよい。クエンチしている素材は、好ましくは、穏当な撹拌を施されて、還元剤の一様な分布、一様な温度分布および急速熱移動を維持する。
【０３８６】
[0307]  還元剤を、消耗した過酸化物溶液に加える場合、添加は、好ましくは、クエンチ用反応素材の温度を前述の範囲内で維持するように制御された速度で行い、それによって、制御された過酸化物分解を行う。
【０３８７】
[0308]  別の方法、すなわち、過酸化物溶液を還元剤溶液に加える方法は、分解剤をそれに加えることによって引き起こされるような自己触媒的分解を、さもなくば行うかもしれない多量の過酸化物残留量が存在するのを免れる。しかしながら、この代替法は、消耗した過酸化物溶液の移動を必要とする一方、逆の代替法は、過酸化物溶液がエポキシ化反応器中に保持されるようにし、反応素材の有機相および還元剤溶液だけを移動する必要がある。どの代替法を行うかとは無関係に、クエンチ反応は、好ましくは、上に明記された温度範囲内で行われる。
【０３８８】
[0309]  クエンチ反応の目的のために、クエンチ反応区画に装入される水性クエンチ溶液は、好ましくは、約１２重量％〜約２４重量％、より好ましくは、約１５重量％〜約２０重量％の亜硫酸Ｎａ、重亜硫酸Ｎａ等のような還元剤を含有する。クエンチ溶液の容量は、好ましくは、その中に含有される還元剤が、クエンチされる水性相の過酸化物含量に関して化学量論的に過剰であるように十分である。過酸化物溶液と混合されるクエンチ溶液の容量比は、消耗した過酸化物水溶液を予備的に水で希釈後、典型的には、約１．２〜約２．８、より典型的には、約１．４〜約１．９であってよい。
【０３８９】
[0310]  典型的に、残留する有機溶媒は、最初の相分離後に反応器中に残っていてよいし、クエンチング反応中に水性相に連行された状態になっていてよい。更に、クエンチされた水性相は、トリクロロアセトアミドを促進剤として用いた場合のエポキシ化反応の副生成物として形成されるトリクロロ酢酸の塩を含有してよい。クエンチされた水性相の廃棄前に、好ましくは、取り込まれた反応溶媒を、例えば、溶媒ストリッピングによってそこから除去する。塩化メチレンのような溶媒が、クエンチ反応混合物中に取り込まれ、そしてその水性相が、トリクロロ酢酸塩を含有する場合、そのトリクロロ酢酸塩を脱炭酸するために、好ましくは、水性相を加熱後、溶媒ストリッピングを行う。トリクロロ酢酸塩の脱炭酸は、例えば、７０℃またはそれを超える温度に加熱することによって達成することができる。トリクロロ酢酸塩が除去されないとしても、それは、溶媒ストリッピング中に分解して、クロロホルムおよび二酸化炭素を生じることができる。
【０３９０】
[0311]  反応素材の水性相から分離後、有機相は、好ましくは、水で洗浄されて、未反応の過酸化物およびいずれかの無機混入物を除去する。残留する過酸化物の排除のためには、洗浄水が還元剤を含有することが有用でありうる。例えば、有機相を、４〜１０の範囲内のｐＨを有し且つ典型的に、０．１〜５モル％の還元剤、好ましくは、約０．２〜約０．６モル％の還元剤（例えば、６〜１８％の亜硫酸Ｎａ水溶液など）を含有する水性洗浄液と、約０．０５：１〜約０．３：１の洗浄液対有機相の慣用的な容量比で接触させることができる。消耗した還元剤洗浄液を有機相から分離後、その有機相を、好ましくは、希苛性アルカリ溶液（例えば、有機相に対して約０．１〜約０．３の容量比の０．２重量％〜６重量％ＮａＯＨ）で、次に水洗浄液かまたは希酸溶液（例えば、有機相に対して約０．１〜約０．４の容量比の０．５〜２重量％ＨＣｌ溶液）で逐次的に洗浄する。追加の重亜硫酸Ｎａまたはメタ重亜硫酸Ｎａまたは亜硫酸Ｎａ溶液での最終洗浄を行うこともできる。
【０３９１】
[0312]  塩化メチレンなどの溶媒が、希苛性アルカリ洗浄液に取り込まれる場合、その水性相は、残留するトリクロロアセトアミドの塩基性加水分解により生じるトリクロロ酢酸ナトリウム（trichlorosodiumacetate）を含有するので、そのトリクロロ酢酸ナトリウムを脱炭酸するために、好ましくは、その水性相を加熱後、溶媒ストリッピングを行う。トリクロロ酢酸ナトリウムの脱炭酸は、例えば、７０℃またはそれを超える温度に加熱することによって達成することができる。苛性アルカリ洗浄液は、脱炭酸および残留溶媒ストリッピングの目的のために、反応混合物のクエンチした水性相と一緒にすることができる。
【０３９２】
[0313]  洗浄された有機相は、溶媒の蒸発によって、例えば、常圧蒸留によって濃縮され、ステロイドの沈殿を生じて、約４０重量％〜約７５重量％の含有ステロイドを含む比較的濃厚なスラリーを形成する。再結晶工程からの母液を、下記のように再利用する場合、その母液は、ステロイドスラリーおよび真空によって除去される母液の溶媒成分と混合されて、反応溶媒を除去することによって得られるスラリーと典型的に同じ範囲内の固形分濃度を有する濃厚スラリーを再度生じることができる。ステロイド生成物の溶解度が比較的低い溶媒、例えば、エタノールなどの極性溶媒を、反応溶媒の除去により得られるスラリーに、または再結晶用母液溶媒の除去により得られるような第二スラリーに加える。代わりの溶媒には、トルエン、アセトン、アセトニトリルおよびアセトニトリル／水が含まれる。この工程において、不純物は溶媒相中に温浸されるので、固相ステロイド生成物が精製されて、その検定を増加させる。温浸溶媒が、エタノールなどのアルコールである場合、それは、含有されるステロイドに対して６〜約２０のエタノールの容量比で加えることができる。エタノールの一部分および残留する有機溶媒を、得られた混合物から蒸留によって除去して、典型的に、約１０重量％〜約２０重量％のステロイド生成物を含有するスラリーを生じるが、この場合、不純物および副生成物は、溶媒相中に実質的に保持されている。溶媒がエタノールである場合、蒸留は、好ましくは、大気圧でまたは僅かにそれを超える圧力で行われる。
【０３９３】
[0314]  温浸溶媒の蒸留後、ステロイド生成物固体を、残留するスラリーから、例えば、濾過によって分離する。その固体生成物は、好ましくは、温浸溶媒で洗浄されるが、それを乾燥させて、９，１１−エポキシステロイドを実質的に含む固体生成物を生じることができる。乾燥は、好都合には、約３５〜約９０℃の範囲内の温度において不活性キャリアガスを用いた圧力または真空で行うことができる。
【０３９４】
[0315]  乾燥された固体か、湿潤濾過された固体かまたは、温浸溶媒の蒸発後に得られた残留スラリーは、エポキシステロイド生成物が穏当に可溶性である溶媒、例えば、２−ブタノン（メチルエチルケトン）、メタノール、イソプロパノール−水またはアセトン−水中に入れることができる。得られた溶液は、典型的に、約３重量％〜約２０重量％、より典型的には、約５重量％〜約１０重量％のステロイドを含有しうる。得られた溶液は、所望ならば、濾過し、次に蒸発させて、極性溶媒を除去し、そして９，１１−エポキシステロイドを再結晶させることができる。溶媒が２−ブタノンである場合、蒸発は、好都合には、大気圧で行われるが、他の圧力条件を用いてよい。得られたスラリーを、徐々に冷却して、追加のステロイドを結晶化させる。例えば、そのスラリーは、蒸留温度（２−ブタノンの場合、大気圧において約８０℃）から、ステロイド生成物の収率が十分であると考えられる温度へと冷却することができる。適する結晶サイズを有するきわめて純粋な９，１１−エポキシステロイド生成物の生成は、何段階かで冷却し且つ温度を冷却段階間の一定時間保持することによって生じることができる。代表的な冷却計画は、第一段階で６０℃〜７０℃の範囲内の温度に冷却し、第二段階で約４５℃〜約５５℃の範囲内の温度に冷却し、第三段階で約３０℃〜約４０℃の温度に冷却し、そして第四段階で約１０℃〜約２０℃の温度に冷却することを含み、冷却段階の間に３０〜１２０分の実質的に一定の温度保持時間を伴う。
【０３９５】
[0316]  次に、再結晶した生成物を、濾過によって回収し、乾燥させることができる。乾燥は、ほぼ周囲温度で有効に行うことができる。乾燥された生成物は、生成物回収プロトコールにおいて初期に用いられた極性溶媒、典型的にはエタノールと溶媒和した状態のままでありうる。乾燥および脱溶媒和は、圧力下または真空下において高温で、例えば、７５℃〜９５℃で完了することができる。
【０３９６】
[0317]  再結晶工程からの母液は、本明細書中の上に記載のように、エポキシ化反応溶媒の蒸発的除去により得られるステロイド生成物スラリーを精製する場合に用いるために、再利用することができる。
【０３９７】
[0318]  エプレレノンへのΔ９，１１前駆体の酸化の場合に１モルの基質につき７モルの過酸化物の装入比では、過酸化物の分解は、１ｋｇのエプレレノンにつき約２８０リットルの分子酸素を放出するだけである。１モルの基質につき４モルの過酸化物の装入比では、酸素放出は、約１６０リットル／ｋｇエプレレノンであるにすぎない。これは、１モルの基質につき１０モルの過酸化物の装入比で４００リットル／ｋｇエプレレノンの放出と対照的である（constrasts）。追加の例として、１モルの基質につき４モルの過酸化物の装入比、塩化メチレン溶媒中の１２％の基質濃度、３０％の水性相中の過酸化物濃度、３０℃の初期反応温度、不活性ガスパージ下において実質的に大気圧、および１５％の反応器ヘッドスペース容積分率において、全過酸化物装入量の発熱分解時にエポキシ化反応器中で生じることができる最大内圧は、約６８２ｐｓｉｇである。更に、この場合でさえも、初期発熱量は穏当に十分であるので、かなり熟練した作業者は、撹拌の低下、またはそれ以外に未制御反応をもたらす可能性がありうる他の処理混乱について、安全に対処する十分な時間を有するはずである。
【０３９８】
[0319]  本明細書中に記載の比較的低い過酸化物対基質比では、有意に一層少ない潜在的酸素発生を、１０またはそれを超える過酸化物／基質比で達成されうる同じ反応器ペイロードで確かめることができるか；またはより高い反応器ペイロードを、同じ酸素放出容量で達成することができる。エポキシ化反応器中の一定の作業容量では、ペイロードの増加も、酸素放出の減少も、達成することができる。
【０３９９】
[0320]  下に示される反応スキームＩＩは、反応スキームＩと同様に、式ＸＸＩＩの化合物の製造を経て進行する。次に、カルボニル化を伴って進行する代わりに、その方法は、式ＸＸＩＩの化合物と、ＤＤＱまたはクロラニルなどの酸化剤とを接触させて、６，７−脱水素を行い、そして式ＸＸＶ
【０４００】
【化１２９】
2006520802.tif 000131
【０４０１】
[0321]  （式中、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、−Ａ−Ａ−および−Ｂ−Ｂ−は、式ＸＸＩについて上に定義の通りであり；Ｒ１７ｃおよびＲ１７ｄは、式ＸＸＩＩについて上に定義の通りであり；そして−Ｄ−Ｄ−、−Ｇ−Ｊ−および−Ｅ−Ｅ−は、式ＸＸＶＩＩＩについて上に定義の通りである）
を有する３−ケトステロイド化合物を生じる。
【０４０２】
[0322]  好ましくは、式ＸＸＩＩの化合物は、上のスキームＩに示されたような式ＸＸＩＩＡの化合物であり、そして式ＸＸＶの化合物は、式ＸＸＶＡ
【０４０３】
【化１３０】
2006520802.tif 000132
【０４０４】
[0323]  （式中、
[0324]  −Ａ−Ａ−は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
[0325]  −Ｂ−Ｂ−は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−、またはα−またはβ−配向の基：
[0326]  
【０４０５】
【化１３１】
2006520802.tif 000133
【０４０６】
であり；そして
[0327]  Ｒ１７ｃは、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり；そして
[0328]  Ｒ１７ｄは、アルケニルである）
を有する化合物である。
【０４０７】
[0329]  特に好ましい態様において、式ＸＸＩＩの化合物は、上に示されたようなビニル２ＤＭであり、そして式ＸＸＶの化合物は、上の表１に示されたような式Ｂの化合物である。
【０４０８】
[0330]  次に、式ＸＸＶの化合物をカルボニル化して、上のスキームＩに示されたような式ＸＸＶＩＩＩの化合物を生じる。好ましくは、式ＸＸＶの化合物は、上に示されたような式ＸＸＶＡの化合物であり、そして式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、上のスキームＩに示されたような式ＸＸＶＩＩＩＡの化合物である。特に好ましい態様において、式ＸＸＶの化合物は、上の表１に示されたような式Ｂの化合物であり、そして式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、Δ９（１１）−カンレノンである。
【０４０９】
[0331]  次に、フリル化、フリル中間体の７α−カルボン酸への酸化、７α−メチルエステルへのエステル化、およびエポキシメクスレノンへのエポキシ化が、反応スキームＩと同じ順序にしたがって続く。反応スキームＩＩは、ある望ましくない３−メチルエノールエーテルの変換を、Δ９（１１）−アルドナの形成とともに伴うことがありうる、ビニル２ＤＭ構造のカルボニル化を免れる場合に好都合である。好ましくは、水素などの還元剤が存在して、カルボニル化を促進する。場合により、ギ酸、シュウ酸またはホスフィン酸などの酸性還元剤が存在してよい。３−メチルエノールエーテルは、酸の存在下において、特に、水も存在する場合に、典型的には、ギ酸または他のプロトン酸での場合のように、分解されることがありうるので、水素は、概して、還元剤として好都合である。しかしながら、スキームＩＩの方法において、３−アルキルエノールエーテルの加水分解は、６−７−脱酸素およびカルボニル化の順序を逆にすることによって免れ、それによって、それ以外に望まれるならば、酸性還元剤の使用を容易にする。カルボニル化における酸性度への制限を排除することは、この工程を、水素の存在を伴うことなく行うことを可能にする。
【０４１０】
[0332]  反応スキームＩＩによる３−ケト−トリエンのカルボニル化は、前の工程中に形成される６，７−二重結合のある程度の還元を生じることがありうる。前の６，７−脱水素においてかまたはその後のフリル化において用いられる溶媒は、反応スキームＩＩのカルボニル化工程で用いることができる。ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒は、広範囲の適する選択肢の中にある。ＤＥＰｈｏｓは、好ましくは、触媒リガンドとして用いられる。ＤＥＰｈｏｓまたは他のリガンド対Ｐｄ（ＯＡｃ）２のモル比は、好ましくは、約１：１〜約３：１または僅かにそれを超える範囲内で、好ましくは、２：１の付近で維持され、そして温度は、好ましくは、少なくとも９０℃で、より好ましくは、少なくとも１００℃で維持される。このような条件下での作業は、３−ケト−トリエン装入量に基づき、２％未満のΔ９（１１）−アルドナの形成とともに、１５％〜２０％のステロイド濃度において実質的に１００％の変換を与えることが判明した。
【０４１１】
[0333]  反応スキームＩＩＩは、下に更に示されるように、カルボニル化およびフリル化の順序を逆にしていることで、反応スキームＩＩとは異なる。したがって、６，７−脱水素もフリル化も、アルキニル水素化工程とビニルカルボニル化工程との間にある。
【０４１２】
[0334]  スキームＩＩＩにおいて、式ＸＸＶの化合物をフリル化して、式ＸＸＶＩＩ：
【０４１３】
【化１３２】
2006520802.tif 000134
【０４１４】
[0335]  （式中、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、−Ａ−Ａ−および−Ｂ−Ｂ−は、式ＸＸＩについて上に定義の通りであり；Ｒ１７ｃおよびＲ１７ｄは、式ＸＸＩＩについて上に定義の通りであり；そして−Ｄ−Ｄ−、−Ｇ−Ｊ−および−Ｅ−Ｅ−は、式ＸＸＶＩＩＩについて上に定義の通りである）
を有する化合物を生じる。
【０４１５】
[0336]  好ましくは、式ＸＸＶの化合物は、上に示されたような式ＸＸＶＡの化合物であり、そして式ＸＸＶＩＩの化合物は、式ＸＸＶＩＩＡ：
【０４１６】
【化１３３】
2006520802.tif 000135
【０４１７】
[0337]  （式中、
[0338]  −Ａ−Ａ−は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
[0339]  −Ｂ−Ｂ−は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−、またはα−またはβ−配向の基：
[0340]  
【０４１８】
【化１３４】
2006520802.tif 000136
【０４１９】
であり；
[0341]  Ｒ７は、水素、フリルおよびアルキルフリルから成る群より選択され；
[0342]  Ｒ１７ｃは、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり；そして
[0343]  Ｒ１７ｄは、アルケニルである）
を有する化合物である。
【０４２０】
[0344]  なお一層好ましくは、式ＸＸＶの化合物は、式Ｂの化合物であり、そして式ＸＸＶＩＩの化合物は、式Ｅの化合物であり；式Ｂおよび式Ｅの構造は、上の表１に示されている。
【０４２１】
[0345]  次に、式ＸＸＶＩＩの化合物をカルボニル化して、上に示されたような式ＸＸＩＸの化合物を生じる。
[0346]  好ましくは、式ＸＸＶＩＩの化合物は、上に示されたような式ＸＸＶＩＩＡの化合物であり、そして式ＸＸＩＸの化合物は、上に示されたような式ＸＸＩＸＡの化合物である。
【０４２２】
[0347]  なお一層好ましくは、式ＸＸＶＩＩの化合物は、上に示されたような式Ｅの化合物であり、そして式ＸＸＩＸの化合物は、
【０４２３】
【化１３５】
2006520802.tif 000137
【０４２４】
である。
[0348]  したがって、スキームＩＩＩは、トリエンのカルボニル化を免れ、カルボニル化の際の６，７−還元の問題を全てなくする。７α−フリルステロイドは、スキームＩおよびＩＩの場合と同様に、エポキシメクスレノンへと変換される。
【０４２５】
[0349]  トリエンのカルボニル化は、下に更に示される反応スキームＩＶでも免れる。スキームＩＶは、６，７−脱水素で出発後、１７−アルキニルを１７−アルケニルへと変換する半水素化、７−フリル化およびカルボニル化を行って、スピロラクトン環を形成することで、スキームＩ〜ＩＩＩとは異なる。
【０４２６】
[0350]  したがって、スキームＩＶでは、式ＸＸＩの化合物を、ＤＤＱまたはクロラニルなどの酸化剤で脱水素して、式ＸＸＩＶ：
【０４２７】
【化１３６】
2006520802.tif 000138
【０４２８】
[0351]  （式中、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、−Ａ−Ａ−および−Ｂ−Ｂ−は、式ＸＸＩについて上に定義の通りであり；そして−Ｄ−Ｄ−、−Ｇ−Ｊ−および−Ｅ−Ｅ−は、式ＸＸＶＩＩＩについて上に定義の通りである）
を有する化合物を生じる。
【０４２９】
[0352]  好ましくは、式ＸＸＩの化合物は、上に示されたような式ＸＸＩＡの化合物であり、そして式ＸＸＩＶの化合物は、式ＸＸＩＶＡ：
【０４３０】
【化１３７】
2006520802.tif 000139
【０４３１】
[0353]  （式中、
[0354]  −Ａ−Ａ−は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
[0355]  −Ｂ−Ｂ−は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−、またはα−またはβ−配向の基：
[0356]  
【０４３２】
【化１３８】
2006520802.tif 000140
【０４３３】
であり；そして
[0357]  Ｒ１７ａは、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり；そして
[0358]  Ｒ１７ｂは、アルケニルである）
を有する化合物である。
【０４３４】
[0359]  なお一層好ましくは、式ＸＸＩの化合物は、上に示されたようなエチニル２ＤＭであり、そして式ＸＸＩＶの化合物は、上の表１に示されたような式Ｃの化合物である。
【０４３５】
[0360]  次に、式ＸＸＩＶの６，７−不飽和ステロイドを半水素化して、式ＸＸＶの中間体を生じる。好ましくは、式ＸＸＩＶの化合物は、式ＸＸＩＶＡの化合物であり、そして式ＸＸＶの化合物は、式ＸＸＶＡの化合物である。なお一層好ましくは、式ＸＸＩＶの化合物は、式Ｃの化合物であり、そして式ＸＸＶの化合物は、式Ｂの化合物である。
【０４３６】
[0361]  次に、スキームＩＶの合成は、スキームＩＩＩと同じ経路で、エポキシメクスレノンへと進行する。
[0362]  更に下に示される反応スキームＶは、１７−アルキニル中間体の６，７−脱水素で始まるが、次に、これに関してはスキームＩと同様に、水素化およびカルボニル化を連続した順序で行う。スキームＶは、式ＸＸＶの化合物の製造を経るスキームＩＶと同じである。スキームＶによれば、次に、この中間体をカルボニル化して、上のスキームＩに示されたような式ＸＸＶＩＩＩの化合物を生じる。次に、この中間体を、スキームＩの場合と同様に、最終生成物をへと変換することができる。
【０４３７】
[0363]  更に下に示される反応スキームＶＩは、式ＸＸＩＶの中間体の製造を経るスキームＩＶおよびＶと同じである。スキームＶＩでは、次に、この中間体をフリル化して、式ＸＸＶＩ：
【０４３８】
【化１３９】
2006520802.tif 000141
【０４３９】
[0364]  （式中、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、−Ａ−Ａ−および−Ｂ−Ｂ−は、式ＸＸＩについて上に定義の通りであり；そして−Ｄ−Ｄ−、−Ｇ−Ｊ−および−Ｅ−Ｅ−は、式ＸＸＶＩＩＩについて上に定義の通りである）
を有する化合物を生じる。
【０４４０】
[0365]  反応スキームＶＩＩでは、最初に、２ＤＭに、エチニル化よりもむしろ６，７−脱水素を行い、それによって、Δ−４（５），６（７），９（１１）−アンドロステン−３，１７−ジオンと称する化合物ＸＸＸＩＩＩを生じる。化合物ＸＸＩＩＩのフリル化は、７α−フリル誘導体、すなわち、化合物ＸＸＸＩＶを生じる。化合物ＸＸＸＩＶのエチニル化は、１７−β−ヒドロキシ−１７α−エチニル誘導体（化合物ＸＸＶＩ）を生じ、次に、それを半水素化して、１７−β−ヒドロキシ−１７α−ビニル中間体（化合物ＸＸＶＩＩ）とする。カルボニル化は、化合物ＸＸＩＸを生じ、次に、それを、スキームＩ〜ＶＩについて上に記載されたのと同様に、エプレレノンへと変換する。６，７−水素化、７−フリル化、エチニル化、水素化、カルボニル化、および７α−フリル中間体（化合物ＸＸＩＸ）のエプレレノンへの変換のための条件は、実質的に上に記載の通りである。
【０４４１】
[0366]  スキームＶＩＩは、比較的低収率工程でありうるもの、すなわち、フリル化を、その方法の初期の地点に移動させ、それによって、その工程の下流で生じるような、比較的高価な中間体の消費を最小限にすることで、潜在的に好都合である。
【０４４２】
[0367]  好ましくは、式ＸＸＩＶの化合物は、上に示されたような式ＸＸＩＶＡの化合物であり、そして式ＸＸＶＩの化合物は、式ＸＸＶＩＡ：
【０４４３】
【化１４０】
2006520802.tif 000142
【０４４４】
[0368]  （式中、
[0369]  −Ａ−Ａ−は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
[0370]  −Ｂ−Ｂ−は、基−ＣＨ２−ＣＨ２−、またはα−またはβ−配向の基：
[0371]  
【０４４５】
【化１４１】
2006520802.tif 000143
【０４４６】
であり；
[0372]  Ｒ７は、水素、フリルおよびアルキルフリルから成る群より選択され；
[0373]  Ｒ１７ａは、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり；そして
[0374]  Ｒ１７ｂは、アルケニルである）
を有する化合物である。
【０４４７】
[0375]  なお一層好ましくは、式ＸＸＩＶの化合物は、上に示されたような式Ｃの化合物であり、そして式ＸＸＶＩの化合物は、上の表１に示されたような式Ｄの化合物である。
【０４４８】
[0376]  次に、式ＸＸＶＩの中間体を半水素化して、上のスキームＩＩＩに示されたような式ＸＸＶＩＩの化合物を生じ、そしてそのスキームは、スキームＩＩＩに示されたように進行する。スキームＶＩは、フリル化を、エチニル水素化およびカルボニル化双方の工程より先に行う必要があるので、このスキームは、同様に、カルボニル化の際に起こりうる６，７−還元を免れる。
【０４４９】
[0377]  スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩで生じる式Ａの１７−ヒドロキシ−１７−ビニル−３−アルキルエノールエーテル中間体；スキームＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶＩで生じる式Ｂの１７−ヒドロキシ−１７−ビニル−３−ケト中間体；スキームＩＶおよびＶＩで生じる式Ｃの１７−ヒドロキシ−１７−エチニル−３−ケト中間体；スキームＶおよびＶＩで生じる式Ｄの１７−ヒドロキシ−１７−エチニル−３−ケト−７α−メチルフリル中間体；およびスキームＩＶ、ＶおよびＶＩで生じる式Ｅの１７−ヒドロキシ−１７−ビニル−３−ケト−７α−メチルフリル中間体は全て、エポキシメクスレノンの製造において各々きわめて有用な、新規な化合物である。
【０４５０】
[0378]  更に、式Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥに対応する構造を有する他の化合物も、新規であり且つ同じ目的に有用である。したがって、本発明の新規な化合物は、上におよび請求の範囲に定義のような式ＸＸＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩおよびＸＸＶＩＩに対応する化合物を含む。本発明の種々の化合物の新規な種類を下に示す：
【０４５１】
【表２−１】
2006520802.tif 000144
【０４５２】
【表２−２】
2006520802.tif 000145
【０４５３】
【表２−３】
2006520802.tif 000146
【０４５４】
【表２−４】
2006520802.tif 000147
【０４５５】
【表２−５】
2006520802.tif 000148
【０４５６】
【表３−１】
2006520802.tif 000149
【０４５７】
【表３−２】
2006520802.tif 000150
【０４５８】
【表３−３】
2006520802.tif 000151
【０４５９】
【表３−４】
2006520802.tif 000152
【０４６０】
【表４−１】
2006520802.tif 000153
【０４６１】
【表４−２】
2006520802.tif 000154
【０４６２】
【表４−３】
2006520802.tif 000155
【０４６３】
【表４−４】
2006520802.tif 000156
【０４６４】
【化１４２】
2006520802.tif 000157
【０４６５】
【化１４３】
2006520802.tif 000158
【０４６６】
【化１４４】
2006520802.tif 000159
【０４６７】
【化１４５】
2006520802.tif 000160
【０４６８】
【化１４６】
2006520802.tif 000161
【０４６９】
【化１４７】
2006520802.tif 000162
【０４７０】
【化１４８】
2006520802.tif 000163
【０４７１】
[0379]  本発明のカルボニル化方法は、ドロスピレノン（drospirenone）およびその類似体に製造に用いることもできる。例えば、式Ｄ１０１：
【０４７２】
【化１４９】
2006520802.tif 000164
【０４７３】
に該当する３，５−β−ジヒドロキシ−６，７−β−１５，１６β−ジメチレン−１７−ケトステロイドは、
[0380]  本明細書中に記載のように、例えば、アセチレンおよび塩基との反応によってエチニル化して、対応する３，５−β−ジヒドロキシ−６，７−β−１５，１６β−ジメチレン−１７−β−ヒドロキシ−１７−α−エチニル中間体Ｄ１０２：
【０４７４】
【化１５０】
2006520802.tif 000165
【０４７５】
を生じることができる。
[0381]  次に、１７−スピロラクトン基を、本明細書中に記載のように、逐次的に、１７β−ヒドロキシ−１７−α−ビニル中間体Ｄ１０３：
【０４７６】
【化１５１】
2006520802.tif 000166
【０４７７】
への半水素化後、カルボニル化を行ってラクトン環を形成することによってかまたは、in situでの水素化およびカルボニル化によってかまたは、直接的カルボニル化によって導入することができる。これは、３−β，５−β−ジヒドロキシ−６，７−β，１５，１６−β−ジメチレン−１７−スピロブチロラクトン中間体Ｄ１０４：
【０４７８】
【化１５２】
2006520802.tif 000167
【０４７９】
を生じる。
[0382]  Ｄ１０４の３−β−ヒドロキシは、いずれかの慣用的な方法で、例えば、本明細書中にそのまま援用される米国特許６，１２１，４６５号に記載のように、ＤＭＦ中のクロム酸ピリジニウムなどの酸化剤との反応によって、対応する３−ケト誘導体へと酸化されて、ドロスピレノンと、そこで５−β−ＤＲＳＰと命名されている５−β−ヒドロキシ中間体
【０４８０】
【化１５３】
2006520802.tif 000168
【０４８１】
との混合物を生じる。
[0383]  後者は、ＥＰ１１４９８４０号に更に記載されているように、ＨＣｌでの脱水によってドロスピレノンへと変換することができる。
【０４８２】
【化１５４】
2006520802.tif 000169
【０４８３】
[0384]  上の合成は、ドロスピレノンの誘導体およびそれらの中間体を包含するということは理解されるであろうが、ここにおいて、ステロイド構造は、他の構造または置換基を、Ｃ−１、Ｃ−２（−Ａ−Ａ−に関して定義の通り）、Ｃ−９、Ｃ−１１およびＣ−１２（それぞれ、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２に関して定義の通り）に有していてよい。
【実施例】
【０４８４】
実施例
[0385]  次の実施例は、単に、本発明を更に詳しく示し且つ説明するためのものである。本発明は、したがって、これら実施例中のいずれの詳細にも制限されるべきではない。
【０４８５】
[0386]  実施例１：２ＤＭからのエチニル２ＤＭの調製。
【０４８６】
【化１５５】
2006520802.tif 000170
【０４８７】
[0387]  窒素パージされた５０００ｍＬフラスコに、２ＤＭ（３００ｇ）および約１８００ｍＬのＢＨＴ安定化ＴＨＦを装入した。そのスラリーを、−１３℃に冷却し、そしてＴＨＦ（１５５０ｍＬ）中の１４１０ｇの２０重量％カリウムｔ−ブトキシドを加えた。その均一溶液を、−１０℃〜−１５℃で撹拌したが、同時に、アセチレンガスを、表面下に約５立方フィート／時の速度で、反応が本質的にＴＬＣで完了するまで（約３時間）導入する。その反応を、窒素パージされた水（１２０ｍＬ）の添加によって注意深くクエンチしたが、その際に、ガスが発生し、混合物の温度は約０℃に上昇した。混合物を−５℃に冷却し、そして氷酢酸（１４３．４ｇ）およびメタノール（５０ｍＬ）を加えた。次に、水（約６０ｍＬ）を加えて、固体塩を溶解させて、二つの液相を形成させた。下方の水性相を除去し且つ廃棄した。残りの上相を、真空下においてメタノール（６ｘ５００ｍＬ）を少量ずつ導入しながら、大部分のＴＨＦが除去され且つ混合物の最終容量が１２００ｍＬになるまで蒸留した。蒸留処理中に結晶が形成し始め、得られた混合物を０℃に冷却した。次に、結晶を濾過によって集め、冷メタノール（５００ｍＬ）で洗浄し、窒素流下において２５℃で乾燥させて、２８７．１ｇ（８８．０％）のエチニル２ＤＭを与えたが、それは、ＨＰＬＣで９９．４％純粋であった。
【０４８８】
[0388]  実施例２：スキームＩ、工程２：ビニル２ＤＭへのエチニル２ＤＭの選択的水素化。
【０４８９】
【化１５６】
2006520802.tif 000171
【０４９０】
[0389]  エチニル２ＤＭ（２５．０ｇ）、メタノール（１００ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１ｇ）および Lindlar 触媒（０．０６８９ｇ，Johnson Matthey）を、標準的な四翼軸方向インペラーを装備した３００ｍＬステンレス鋼製 Parr オートクレーブに装入した。その反応器を密封し、窒素を、次に水素をパージした後、水素で４０ｐｓｉｇに加圧した。その混合物を撹拌し（７００ｒｐｍ）、５０℃に加熱した。水素を、既知の容量の高圧貯蔵器からの要求次第で供給して、反応器の全圧を４０ｐｓｉｇで維持した。水素取り込みを、水素貯蔵器の圧力低下を追跡することによって監視した。１．１時間後、水素取り込みが止まった。反応器からガス抜きし、容器に窒素をパージした。反応器内容物を、微細ガラス濾過器を介してメタノールを用いて真空濾過して、濾液（１２９ｇ）を生じ、それは、エチニル２ＤＭ出発物質を含有していなかったが、９７．１対２．９のビニル２ＤＭ対エチル２ＤＭの比率を有した。
【０４９１】
[0390]  実施例２Ａ：１７−ビニルテストステロンへの１７−エチニルテストステロンの還元。
【０４９２】
【化１５７】
2006520802.tif 000172
【０４９３】
[0391]  エチステロン（５０．０ｇ）、Lindlar 触媒（Johnson Matthey，５％Ｐｄ，０．５０ｇ）、メタノール（１００ｇ）および１−ヘキセン（２８．５ｇ）の混合物を、３００ｍＬの撹拌されたオートクレーブ中、水素下（２５ｐｓｉｇ）において４０℃で４．５時間加熱後、６０℃で更に１時間加熱した。冷却後、濾過された粗生成物混合物は、ＨＰＬＣにより、９８．３％の１７−ビニルテストステロンおよび１．１％の１７−エチニルテストステロンを含有することが判明した。水（２容量）の少量ずつの添加は、乾燥後、４８．８４ｇの１７−ビニルテストステロン、９６．７％化学収率をオフホワイト結晶として与えた。
【０４９４】
[0392]  実施例３：スキームＩＶ、工程３：３−ケト−Δ−４（５），６（７），９（１１）−１７−ビニルテストステロンへの３−ケト−Δ−４（５），６（７），９（１１）−エチステロンの選択的水素化。
【０４９５】
【化１５８】
2006520802.tif 000173
【０４９６】
[0393]  ５０ｍＬステンレス鋼製オートクレーブに、３−ケト−１７−エチニル基質（５．００ｇ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（３滴）および Lindlar 触媒（Johnson Matthey，３１００５０−５型，０．０１９９ｇ）を装入した。その容器を密封し、最初に窒素を、次に水素をパージし、そして水素で２０ｐｓｉｇに加圧した。次に、４００ｒｐｍでの撹拌を開始し、そしてその反応器に、水素を、既知の容量の高圧貯蔵器からの要求次第で供給した。約６．４時間後、ガス消費は本質的に止まり、反応器から注意深くガス抜きし、窒素をパージした。
【０４９７】
[0394]  実施例４：スキームＶＩ、工程４：Δ４−（５），９（１１），１７−エチニル−７α−メチルフリル基質の選択的水素化。
【０４９８】
【化１５９】
2006520802.tif 000174
【０４９９】
[0395]  １７−エチニル−７α−メチルフリルステロイド（２４．６５ｇ）、Lindlar 触媒（Johnson Matthey Ａ３１００５０−５，０．０８７１ｇ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）を、３００ｍＬオートクレーブに装入した。その容器を、窒素で、次に水素でパージした後、Ｈ２で２５ｐｓｉｇに加圧した。混合物を、５０℃の温度に加熱し、同時に、圧力をＨ２で２５ｐｓｉｇに維持した。水素吸収が沈静した時点で、反応器圧力を４０ｐｓｉｇに増加させ、反応温度を６０℃に増加させた。追加の Lindlar 触媒（０．４５２６ｇまで存在する全触媒）は、理論上の水素消費を約８時間後に達成するのに必要であった。次に、反応混合物を、ガラス濾過器（微細多孔性）を介して、容器および触媒を洗浄する最小量のアセトニトリル添加で真空濾過した。濾過は、１１８ｇのアセトニトリル溶液を生じた。ＨＰＬＣ分析は、約９８．８％の変換（１．２％の出発物質）および９９．１％の選択性（過還元の結果としての０．９面積％の１７−エチル）を示した。
【０５００】
[0396]  実施例５：スキームＩ、工程３：ビニル２ＤＭのカルボニル化。
【０５０１】
【化１６０】
2006520802.tif 000175
【０５０２】
手順（ノートブック参考文献１２５０２−１２１＆１２８７８−１６３）：３００ｍＬのＳＳ撹拌オートクレーブに、エチニル２ＤＭ（２５．００ｇ，７７．１ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（１５０ｍＬ，１９７ｇ）および５％Ｐｄ Lindlar 触媒（Aldrich ロット０３４１８ＬＩ，０．２４９４ｇ）を装入した。その容器を密封し、Ｈ２でパージし、Ｈ２で２０ｐｓｉｇに加圧した。混合物を、２０ｐｓｉｇの全圧を維持する要求次第で供給されるＨ２と一緒に、室温（２２℃）で４．０時間撹拌した。その混合物を、微細ガラス濾過器を介して濾過し、回収された触媒を、約１０ｍＬの塩化メチレンで洗浄した。ＨＰＬＣ分析は、９４．３面積％の１７−ビニル２ＤＭおよび４．５％の１７−エチル２ＤＭ（２５４ｎｍでの未補正面積）を示した。
【０５０３】
[0397]  濾液を、３００ｍＬのＳＳ撹拌オートクレーブに入れ、そしてトリエチルアミン（０．３８７ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｂ（Stream，０．３２７ｇ，０．７６７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐａ）２（Alfa，０．２２ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。密封された容器に、窒素を、次に合成ガス（syngas）（１：１のＣＯ／Ｈ２，３ｘ２００ｐｓｉｇ）をパージした。次に、反応器を、合成ガスで３００ｐｓｉｇに加圧し且つ撹拌しながら１００℃に加熱した。温度が１００℃に達した時点で、全圧を合成ガスで４００ｐｓｉｇに増加させた。１：１のＣＯ／Ｈ２の混合物を、４００ｐｓｉｇの全圧を維持する要求次第で供給し、同時に、温度を１００℃で１８時間維持した。
【０５０４】
[0398]  ２５℃に冷却させ且つ注意深く反応器圧力のガス抜きをした後、混合物を、短床のセライト上に濾過し、追加の塩化メチレンで洗浄した。この粗製混合物のＨＰＬＣ分析は、７．３％のΔ９，１１−アルドナ、０．４％のΔ９，１１−１７−エチルテストステロン、８８．９％のスピロ２ＤＭおよび３．４％の１７−エチル２ＤＭを示した（２５４ｎｍでの未補正面積）。
【０５０５】
[0399]  その混合物を、蒸発乾固させ、そして−２５℃に冷却しながら、１ｍＬのトリエチルアミンを含有する３００ｍＬのメタノールで研和した。濾過、冷メタノールでの洗浄、および真空中において５０℃で一晩の乾燥は、２２．５９ｇの物質を与え、それは、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍでの未補正面積）により、９５．８％の純スピロ２ＤＭ、３．１％の１７−エチル２ＤＭおよび１．１％のΔ９，１１−１７−エチルテストステロンであった。１００％純度の出発物質と推定されるエチニル２ＤＭからの全単離収率は、８０％であった。最終生成物濾液は、回収されたと考えられる追加のスピロ２ＤＭおよびΔ９，１１−アルドナを含有する。
【０５０６】
[0400]  実施例５Ａ：Δ９（１１）−１７−ビニルテストステロンのカルボニル化。
【０５０７】
【化１６１】
2006520802.tif 000176
【０５０８】
[0401]  Δ９（１１）−１７−ビニルテストステロン（２５．０ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４７３ｇ，０．５６ｍｏｌ％Ｐｄを含む）、ギ酸（７．３ｇ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（０．９４９ｇ）、ＰＰｈ３（０．２９６ｇ）および１，２−ジメトキシエタン（１６３ｍＬ）を、３００ｍＬオートクレーブに装入し、その混合物を、一酸化炭素の雰囲気下（１００ｐｓｉｇ）において１００℃の温度で１８時間加熱した。次に、反応器を冷却し、ガス抜きした後、粗製反応生成物混合物を、シリカゲルのパッドを介して濾過した。次に、その生成物混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で２回およびアセトンで２回洗浄した。合わせた濾液のロータリーエバポレーションは、濃厚油状物を与えた。次に、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加えた後、ヘキサン（３００ｍＬ）を加えて、白色固体を与え、それを、引き続き乾燥させた。生成物の分析は、９８．６重量％収率のアルドナを示した。
【０５０９】
[0402]  実施例６：スキームＩＩ、工程４：カルボニル化。
【０５１０】
【化１６２】
2006520802.tif 000177
【０５１１】
[0403]  酢酸パラジウム（０．０７８ｇ）、ＤＰＥｐｈｏｓ（０．３７４ｇ）およびステロイド基質（実施例３で製造された粗製溶液，２１．５７ｇ）を、３００ｍＬステンレス鋼製反応器に、アルゴン下において、ギ酸（９６％，１．６ｇ）、乾燥ＴＨＦ（抑制された，９８ｍＬ）と一緒に撹拌しながら装入した。その容器を密封し、１００％ＣＯをパージし、ＣＯで約７０ｐｓｉｇに加圧した。２５℃で２０分間撹拌後、混合物を１０５℃に加熱し、圧力をＣＯで１００ｐｓｉｇに増加させた。反応器に、１００ｐｓｉｇの全圧を維持する高圧貯蔵器からの要求次第で一酸化炭素を供給し、１０５℃で１８時間保持した。冷却およびガス抜き後、生成物混合物を、シリカゲル（１０ｇ）のプラグを介して濾過して、ある程度のパラジウムを除去し、蒸発乾固させた。残留物を、還流メタノール（７０ｍＬ）中に溶解させ、そして水（７０ｍＬ）を撹拌しながら滴加した。混合物を２５℃に冷却させた後、−１０℃で冷凍庫中に置いた。沈殿を濾過によって単離し、冷１：１メタノール／水（２ｘ８０ｍＬ）で洗浄し、そして真空中において７０℃で一晩乾燥させて、２２．１３ｇ（理論質量の９４．１％）の９８．１ｗｔ％純Δ９（１１）−カンレノンを与えた。濾液および洗液を蒸発させ、真空中で乾燥させて、追加の１．５５ｇ（理論質量の６．５９％）の４１．１ｗｔ％のΔ９（１１）−カンレノンを与えた。
【０５１２】
[0404]  実施例７：スキームＶＩ、工程５：カルボニル化。
【０５１３】
【化１６３】
2006520802.tif 000178
【０５１４】
[0405]  上の実施例４で製造されたステロイド基質（約２３．１５ｇの基質を含有する１１８ｇの溶液）を、濾過器フラスコから３００ｍＬステンレス鋼製オートクレーブへと、アセトニトリル（１０ｍＬ）の助けによって移した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０６８ｇ）、９６％ギ酸（１．３９ｇ）および１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（０．２５７ｇ）を加え、そしてその容器に、最初に窒素（３ｘ１００ｐｓｉｇ）、次に一酸化炭素（３ｘ１００ｐｓｉｇ）をパージした。反応器を、ＣＯで約７０ｐｓｉｇに加圧し、室温で２０分間撹拌後、１００℃に加熱した。使用圧力は、反応器が１００℃に達するのと同時に、ＣＯで１００ｐｓｉｇまで調整し且つそれで維持した。１００℃で１８時間後、反応器を室温に冷却し、注意深くガス抜きした。シリカゲル（１０ｇ）のパッドを介する生成物混合物の濾過後、濾液およびアセトニトリル洗液の濃縮は、粗生成物を生じ、それをアセトニトリル（７５ｍＬ）から結晶化させた。濾過、冷アセトニトリルでの洗浄および真空中での乾燥後、１６．１８ｇ（理論の６５．２％）のステロイド生成物を、白色結晶性固体として得た。４．６１ｇおよび１．２３ｇの二つの追加の収量の物質を、それぞれ、酢酸エチルおよびメタノールから、逐次的な濾液の蒸発および結晶化によって得た。全３種類の収量からの全収率は、最終濾液の蒸発から得られた追加の１．６８ｇ（理論の約６．８％）の物質を含む、２２．０２ｇ（検定用の未補正の理論の８８．８％）であった。生成物の残余（１．１ｇ，４．４％）は、最適化されていない単離操作中の損失であると考えられた。
【０５１５】
[0406]  実施例８Ａ：スキームＩ、工程４：（１７α）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−プレグナ−４，６，９（１１）−トリエン−２１−カルボン酸γ−ラクトン（すなわち、Δ９（１１）−カンレノン）の調製。
【０５１６】
【化１６４】
2006520802.tif 000179
【０５１７】
[0407]  エノールエーテル基質（１００．０ｇ）およびクロラニル（７２．２ｇ）を、１０００ｍＬ反応器に装入後、塩化メチレン（２００ｍＬ）、メタノール（１２０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）の予め混合された溶液を、撹拌しながら装入した。その懸濁液を、加熱して２時間還流させ（４２℃）、その間に、混合物は、黄色懸濁液から橙赤色均一溶液へと変化した。その反応の完了について、ＬＣを用いて調べた。反応が完了した後、溶液を室温に冷却し、そして２０％メタ重硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した。水（４９０ｍＬ）を加え、得られた二相を３０分間撹拌した。ジヒドロキノン副生成物が、有機相中に沈殿した。二相全体を濾過して、その沈殿したジヒドロキノン副生成物を分離し、そのケーキを、塩化メチレン（各７０ｍＬ洗浄）で２回洗浄した。残留する水性相を、濾液から除去し、そして有機相を、残っているジヒドロキノン副生成物の除去のために反応器へと戻し入れた。残っている副生成物は、残留する有機相と、塩基メチレン（７０ｍＬ）中に懸濁した微粉状ＫＯＨ（６．６ｇ）とを撹拌しながら接触させることによって除去した。その懸濁液を１時間撹拌し、濾過して、ジヒドロキノン塩副生成物を除去した。その副生成物ケーキを、塩化メチレン（各６６ｍＬ洗浄）で２回洗浄した。次に、濾液中に存在するステロイド生成物を、下記のように単離した。結晶化前に、上記の有機相を、水（各３００ｍＬ洗浄）で２回洗浄した。次に、その混合物を大気圧で蒸留して、塩化メチレンを除去した。次に、メタノール（３７９ｍＬ）を加え、そしてポット温度が６５℃〜７５℃に達するまで、蒸留を続けた。追加のメタノール（３５ｍＬ）を加え、混合物を４０℃に冷却した。水（５００ｍＬ）を、１時間にわたって加えた。次に、その懸濁液を、３℃〜１５℃の範囲内に冷却し、３０分間保持した。固体を濾過し、メタノール／水の溶液（１：１ｖ／ｖ，２５０ｍＬ）で洗浄した。固体を、真空オーブン中、７０℃において窒素流で、恒量が得られるまで乾燥させた。８８．０ｇの生成物（検定用に未調整の９２．１％モル収率）を単離した。
【０５１８】
[0408]  実施例８Ｂ：スキームＩ、工程４：（１７α）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−プレグナ−４，６，９（１１）−トリエン−２１−カルボン酸γ−ラクトン（すなわち、Δ９（１１）−カンレノン）の調製。
【０５１９】
【化１６５】
2006520802.tif 000180
【０５２０】
[0409]  エノールエーテル基質（５０．１ｇ）、アセトン（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を、マグネチックスターラーを装備した１０００ｍＬ三口丸底フラスコに装入した。得られた混合物を、−４℃に冷却し、そして１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（２２．１ｇ）を、１０℃未満の温度を維持しながら１回の装入で加えた。反応の完了について、ＬＣで調べた。完了後、反応をエチルビニルエーテル（２．５ｍＬ）でクエンチした。その反応を、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬの１／２飽和水溶液）上に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えた。二相を分離し、水性層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を一緒にし、水（各２００ｍＬ洗浄）で２回洗浄した。その溶液を濃縮して約１００ｇとした。ＤＭＦ（２５ｍＬ）を加え、得られた溶液を、７０℃に加熱されたＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＤＡＢＣＯ（１９．４ｇ）が入っている５００ｍＬ三口丸底フラスコに装入した。添加後、残留する物質を、追加のＤＭＦ（７５ｍＬ）で反応フラスコ中にすすぎ入れた。反応を７０℃に２時間加熱後、室温に冷却し、そして水（２００ｍＬ）上に注いだ。塩化メチレン（２００ｍＬ）を加え、二相を分離した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、５％Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ）で、次に水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、橙色油状物を与えた。メタノール（７５ｍＬ）を、その油状物に加え、混合物を加熱して、固体および油状物を全て溶解させた。生成物は結晶化し、それを５℃で濾過によって単離して、３７．２ｇの黄色固体を与えた（７５％の検定調整されたモル収率）。
【０５２１】
[0410]  実施例８Ｃ：スキームＩ、工程４：（１７α）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−プレグナ−４，６，９（１１）−トリエン−２１−カルボン酸γ−ラクトン（すなわち、Δ９（１１）−カンレノン）の調製。
【０５２２】
【化１６６】
2006520802.tif 000181
【０５２３】
[0411]  エノールエーテル基質（５．０ｇ）、アセトン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を、マグネチックスターラーを装備した５０ｍＬ三口丸底フラスコに装入した。得られた混合物を、−４℃に冷却し、そして１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（２．２ｇ）を、１０℃未満の温度を維持しながら１回の装入で加えた。反応の完了について、ＬＣで監視した。完了後、反応をエチルビニルエーテル（０．２５ｍＬ）でクエンチした。その反応を、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬの１／２飽和水溶液）上に注ぎ、酢酸エチル（１５ｍＬ）を加えた。二相を分離し、水性層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を一緒にし、水（各２０ｍＬ洗浄）で２回洗浄した。その溶液を濃縮して約１０ｇとした。ＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、得られた溶液を、７０℃に加熱されたＤＭＦ（５ｍＬ）中のＬｉ２ＣＯ３／ＬｉＢｒ（各１．３ｇ）が入っている５０ｍＬ三口丸底フラスコに装入した。添加後、残留する物質を、追加のＤＭＦ（８ｍＬ）で反応フラスコ中にすすぎ入れた。反応を７０℃に２時間加熱後、室温に冷却し、そして水（２５ｍＬ）上に注いだ。塩化メチレン（２５ｍＬ）を加え、二相を分離した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（各２５ｍＬ洗浄）で３回洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色油状物を与えた。メタノール（７５ｍＬ）を、その油状物に加え、混合物を加熱して、固体および油状物を全て溶解させた。生成物は結晶化し、それを５℃で濾過によって単離して、４．０ｇの黄色固体を与えた（検定用に未調整の８３％モル収率）。
【０５２４】
[0412]  実施例９：スキームＩＶ、工程２：エチニル２ＤＭの酸化。
【０５２５】
【化１６７】
2006520802.tif 000182
【０５２６】
[0413]  １７−エチニル２ＤＭ（３０．００ｇ）を、アセトン（３０９ｍＬ）および水（１７．１ｍＬ）中に溶解させ、窒素下で撹拌しながら、−１５℃に冷却した。ＤＤＱ（２２．４２ｇ）を、−１０℃未満の温度を維持しながら加えた。添加を完了後、その混合物を１５分間撹拌した。次に、飽和ＮａＨＳＯ３（３２．２ｍＬ）を撹拌しながら徐々に３０分間加えることにより、反応をクエンチした後、生成物混合物を濃縮した。その生成物混合物を、塩化メチレン（３５０ｍＬ）とともに濾過して、固体生成物を回収し、それを更に、塩化メチレンで洗浄した。次に、濾液を洗液と一緒にし、水（１５０ｍＬ，ｐＨ８，Ｎａ２ＣＯ３）で３回抽出後、ブライン（１５０ｍＬ）で更に抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、カートリッジ等級 Magnesol（３０ｇ）上に濾過した。濃縮後、２７．５５ｇ（理論の９６．６％）の淡黄色結晶生成物を得た。
【０５２７】
[0414]  実施例１０：スキームＩＩ、工程３：ビニル２ＤＭの６，７−酸化。
【０５２８】
【化１６８】
2006520802.tif 000183
【０５２９】
[0415]  ビニル２ＤＭ（２５．０ｇ）、水（１０ｍＬ）およびメタノール（２００ｍＬ）の溶液を、クロラニル（１９．９ｇ）に加えた。その溶液を、窒素下において４２℃で１時間撹拌した。その混合物を室温に冷却後、１０％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（７．３ｍＬ）を緩慢な速度で加え、更に２０分間撹拌した。蒸発は、粗生成物を含む固体を生じた。塩化メチレン（８０ｍＬ）を、その粗生成物に加え、混合物を−１０℃に冷却後、濾過した。濾過された固体を、塩化メチレン（各２０ｍＬ洗浄）で２回洗浄した。濾液を濃縮し且つ洗浄して２５ｍＬとし、微粉状ＫＯＨ（１．６５ｇ）を加えた。室温で１．５時間撹拌し、濾過し、そしてケーキを塩化メチレン（２０ｍＬ）で２回洗浄する。濾液および洗液を、水で３回およびブラインで１回抽出する。有機層の濃縮は、淡黄色結晶性生成物（２２．１ｇ，９２．４％）を生じた。
【０５３０】
[0416]  実施例１１：（１７α）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−プレグナ−４，６，９（１１）−トリエン−２１−カルボン酸γ−ラクトン（すなわち、Δ９（１１）−カンレノン）のフリル化。
【０５３１】
【化１６９】
2006520802.tif 000184
【０５３２】
[0417]  実施例１２：スキームＶＩ、工程３：フリル化。
【０５３３】
【化１７０】
2006520802.tif 000185
【０５３４】
[0418]  三フッ化ホウ素エーテラート（１５．０ｍＬ）を、３−ケト−１７−エチニル基質（２４．４３ｇ）、エタノール（６．２４ｇ）、２−メチルフラン（１４．８２ｇ）および乾燥アセトニトリル（１４０ｍＬ）の混合物に、−９℃の温度で３０分間にわたって加えた。その懸濁液を、−１０℃の温度で１６．５時間撹拌した。得られた赤橙色均一溶液を、トリエチルアミン（２１ｍＬ）の添加によってクエンチし、そしてロータリーエバポレーションによって５６ｇに濃縮した。残留物を、水性ＮａＯＨ（約７％，１５０ｍＬ）とトルエン（１５０ｍＬ）とに分配した。水性相を、トルエン（５０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機相を、３Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。約５０ｇに濃縮後、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ，少量ずつ）の添加は、濾過、２：１のヘキサン／ＭＴＢＥでの洗浄、および真空中において６０℃で一晩の乾燥後に、２３．３３ｇの淡黄色結晶を与えた。１Ｈ  ＮＭＲおよびＨＰＬＣ（未補正の面積）による分析は、約９５．５ｗｔ％純度（トルエンおよびＭＴＢＥ全体の約４．５ｗｔ％）に一致した。濾液の橙色油状物への濃縮およびジエチルエーテルの添加は、真空下において６０℃で乾燥後に、追加の１．４１ｇの生成物を、約４ｗｔ％のＥｔ２Ｏを含有する白色結晶性粉末として与えた。２３．６ｇ（理論の７６．４％）の生成物を得た。
【０５３５】
[0419]  実施例１３：フリル化。
【０５３６】
【化１７１】
2006520802.tif 000186
【０５３７】
[0420]  三フッ化ホウ素エーテラート（０．５９ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−ケト−１７−ビニル基質（１．００ｇ）、２−メチルフラン（０．５３５ｇ）およびエタノール（０．２４５ｇ）の−１０℃溶液に加えた。−１０℃で１９時間撹拌後、赤色反応溶液を、トリエチルアミン（０．５９ｇ，５．８ｍｍｏｌ）の添加によってクエンチした。その混合物を、約７５ｍＬのジクロロメタンと７ｍＬの水とに分配した。相を分離し、そして有機相を、水性飽和ＮａＣｌで洗浄した。得られた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残留物への酢酸プロピルの添加は、白色沈殿を与えた。生成物混合物を濾過し、蒸発させ、そしてジエチルエーテルを加えて、０．３８ｇの黄色結晶性生成物を生じた。
【０５３８】
[0421]  実施例１４：
[0422]  反応器に、粗製化合物ＸＸＸＩ（１６２８ｇ）および塩化メチレン（６８９０ｍＬ）を装入した。その混合物を撹拌して、固体を溶解させた後、リン酸二カリウム（１１１．５ｇ）およびトリクロロアセトアミド（１０３９ｇ）を、ハッチを介して装入した。温度および撹拌を、それぞれ、２５℃および３２０ＲＰＭに調整した。混合物を９０分間撹拌し；次に、３０％過酸化水素（１４５２ｇ）を、１０〜１５分間にわたって加えた。撹拌は、２９〜３１℃で、定期的ＨＰＬＣ評価によって決定したところ、化合物ＸＸＸＩの初期装入量の４％未満が残っている状態まで続けた。これは、約８時間を要した。反応の最後に、水（２４００ｍＬ）を加え、塩化メチレン部分を分離した。その塩化メチレン層を、水（１１４０ｍＬ）中の硫酸ナトリウム（７２．６ｇ）の溶液で洗浄した。ヨウ化カリウム紙での過酸化物について負の試験後、塩化メチレン画分を、未反応のトリクロロアセトアミドを除去するために、水（２５７０ｍＬ）中で希釈された５０％水酸化ナトリウム（２５６ｇ）から調製された苛性アルカリ溶液と一緒に、約４５分間撹拌した。塩化メチレン画分を、逐次的に、水（２７００ｍＬ）で、次に水（３０６０ｍＬ）中の重亜硫酸ナトリウム（１９０ｇ）の溶液で洗浄した。
【０５３９】
[0423]  エプレレノンの塩化メチレン溶液を、大気圧で蒸留して、約２５００ｍＬの最終容量とした。メチルエチルケトン（５０００ｍＬ）を装入した。その混合物を、真空蒸留下に置き、溶媒を除去して、約２５００ｍＬの最終容量とした。エタノール（１８．０Ｌ）を装入し、そして約３５００ｍＬを常圧蒸留によって除去した。混合物を、２０℃に３時間にわたって冷却後、４時間撹拌した。固体を濾過器上に集め、各回１１７０ｍＬのエタノールで２回洗浄した。固体を、窒素下において濾過器上で少なくとも３０分間乾燥させた。最後に、固体を真空オーブン中において７５℃で乾燥させて、＜５．０％ＬＯＤとした。このようにして、１１００ｇの半純粋エプレレノンを得た。
【０５４０】
[0424]  ８容量のメチルエチルケトン（含有状態に基づく）からの半純粋エプレレノンの再結晶は、純粋なエプレレノンを約８２％の回収率で与える。
【０５４１】
[0425]  実施例１５：
[0426]  式ＸＸＸＩの化合物（１６０ｇ粗製）を、トリクロロアセトアミド（９６．１ｇ）、リン酸二カリウム（６．９ｇ）および塩化メチレン（１００４ｍＬまたは６．４ｍｌ／ｇ）と一緒にした。
【０５４２】
[0427]  水（２５．６ｍＬ）を、その塩化メチレン混合物に加えた。その量は、その次の作業で導入される過酸化水素の濃度に合わせて調整した。この場合の水は、それ以後に加えられる水性過酸化水素の濃度（３５ｗｔ％）を、所望の３０ｗｔ％レベルに希釈するのに十分であった。
【０５４３】
[0428]  水、ステロイド基質、トリクロロアセトアミドおよびリン酸二カリウムの混合物を、４００ＲＰＭで撹拌し、そして温度調節器に連結された加熱マントルで、２５℃に３０〜４５分間にわたって調整した。
【０５４４】
[0429]  その後、３５ｗｔ％過酸化水素（１３８．４ｍＬ）を、５分未満で加えた。この実施例は、３５％過酸化水素を利用したが、一層高濃度、例えば、５０ｗｔ％を用いることができる。留意されるように、反応について望まれるよりも大きい濃度を有する水性過酸化水素の導入は、反応の開始に望まれる濃度を維持するために、典型的には、前の工程において、水を加えることを必要とする。
【０５４５】
[0430]  温度は、２８〜３１℃で反応の間中維持した。
[0431]  反応素材の有機部分を、２４０ｎｍでのＨＰＬＣ評価によって変換を監視するために、定期的に試料採取した。時間に対する化合物ＸＸＸＩの消失速度のプロットは、Ｒ２＝０．９９６で直線傾向を与えた。その傾向は、７１２分で９８％変換を予測した。反応は、９５〜９８％変換を目標とした。その反応を、２４０ｎｍで監視したが、この波長では、不純物が全て認められたわけではなかった。反応および不純物の真のプロフィールを得るために、検定を２１０ｎｍで再度行った。
【０５４６】
[0432]  その混合物に、６６０分後（９７．７％変換）、水（３９２ｍＬ）を加えた。この実施例の調製において、水の全量は、処理中のその後の他の水装入容量に等しいように選択した。水の添加は、過酸化物の強度を減少させ、そしてステロイド成分に対する反応性を低減させた。しかしながら、低レベルの酸素発生の可能性がなお存在した。層を分離させ、下方の塩化メチレン層を除去した（水性ｐＨ＝６．５〜７．０）。典型的には、過酸化水素は、約５〜６重量％と検定した。この濃度レベルは、１モルの変換された化合物ＸＸＸＩにつき１．５モルの過酸化物の消費および３０％出発濃度と相関した。
【０５４７】
[0433]  好ましい作業様式では、廃過酸化物溶液を、亜硫酸塩クエンチによって処分する。この作業は、きわめて発熱性であるので、その発熱を制御するために、好ましくは、緩慢な制御された成分組合せで行う（前進かまたは逆クエンチ様式を用いることができる）。この手順の際に、過酸化水素を水へと還元し、同時に、亜硫酸塩を硫酸塩へと酸化する。亜硫酸塩クエンチ後、クエンチされた水性相に、蒸気ストリッピング（stream stripping）作業を行って、取り込まれた塩化メチレンを除去する。蒸気ストリッピングの前に、水性相を加熱して、エポキシ化反応の経過中にトリクロロアセトアミドの変換によって副生成物として生じるトリクロロ酢酸塩を脱炭酸する。蒸気ストリッピングの前の脱炭酸は、ストリッピング作業中に、さもなければクロロホルムの形成を引き起こすことがありうる、塩化メチレンとそのトリクロロ酢酸塩が反応するのを防止する。脱炭酸は、例えば、水性相を１００℃で、トリクロロ酢酸塩を実質的に除去するのに十分な時間加熱することによって行うことができる。
【０５４８】
[0434]  エプレレノンの塩化メチレン溶液を含む、反応混合物の有機相を、Ｎａ２ＳＯ３（７．４ｇ）および水（１２２．４ｍＬ）を含有する水溶液（ｐＨ７〜８）で、２５℃において約１５分間洗浄した。有機相において撹拌時間の最後に、負のヨウ化デンプン試験（ＫＩ紙で紫色を示さない）を認めた。正の試験が認められたならば、その処理を繰り返すであろう。
【０５４９】
[0435]  塩化メチレン画分を、ペレット（７．８８ｇ）および水（３８２ｍＬ）から調製された希水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。その混合物を、２５℃で３５分間撹拌後、層を分離した（水性ｐＨ＝１３）。この短い接触時間で、トリクロロアセトアミドが完全に加水分解されることはないが、塩として除去される。これに関して、トリクロロアセトアミドを該当する酸塩へと加水分解するには、アンモニアの放出を伴って、典型的に、少なくとも２時間を要する。
【０５５０】
[0436]  塩化メチレン部分を、水（３９２ｍＬ）で更に洗浄した。これを、基本的界面が失われた場合のバックアップ洗浄とした。トリクロロアセトアミドは、３０分の接触時間中に完全に加水分解されることはないので、ｐＨがいったん調整されると（水性ｐＨ＝１０）、分かれて有機相中に戻る可能性がある。
【０５５１】
[0437]  塩化メチレン部分を、水（３５２ｍＬ）中の濃塩酸（４．１ｍＬ）の溶液（ｐＨ１）で約４５分間洗浄した。この時間の最後に、亜硫酸ナトリウム（１２．４ｇ）および水（４０ｍＬ）から調製される溶液（ｐＨ６〜７）の添加で、ｐＨを中性方向に調整した。
【０５５２】
[0438]  その塩化メチレン溶液を、常圧蒸留によって濃縮して、ほぼ容器内最小撹拌容量（約２４０ｍＬ）とした。約１０２４ｍＬの塩化メチレン留出物を集めた。この実施例の製造は、「処女運転（virgin run）」であったので、すなわち、再循環に利用可能な再結晶用母液がなかったので、新たなＭＥＫ（１０００ｍＬ）を、エプレレノンの塩化メチレン溶液に、母液の再循環を模擬することを予定した比率で加えた（この場合、１５４６ｍＬ）。再度、溶媒を常圧蒸留によって除去して、ほぼ最小撹拌容量（約２４０ｍＬ）とした。或いは、これら蒸留は、真空下で行いうると考えられる。
【０５５３】
[0439]  エタノール（２４４０ｍＬ）を、その残留物に加えた。エタノール装入量は、典型的な容量のＭＥＫ再結晶用母液と一緒にされた粗生成物について１５ｍＬ／ｇの推定含有エプレレノン（１６２．７ｇ）と相関した。未使用バッチ（１４４．８ｇ）についての区別は行わなかった。結果として、回収のためのＭＥＫ  ＭＬを含有した運転よりも僅かに高い容量比で作業されるキャンペーンでの処女運転。
【０５５４】
[0440]  エタノールを、スラリーから（この処理では、均一溶液が得られなかった）大気圧で、４８８ｍＬが除去されるまで蒸留した。除去されたエタノールの量は、単離比率を調整して、粗生成物中に含有された化合物エプレレノンの推定量の１２容量倍にした（約１．５ｍＬ／ｇの最小撹拌容量を勘定しない）。処女運転についての区別は行わなかったので、この運転についての単離容量は、僅かに膨張した。最終混合物を、常圧還流しながら約１時間維持した。
【０５５５】
[0441]  蒸留ポット中の混合物の温度を、１５℃に低下させ、そしてこの温度で４時間撹拌後、固体を濾過した。エタノールすすぎ洗浄で、移動を完了した。概して、含有エプレレノンに基づく１〜２容量（１５５〜３１０ｍＬ）を、連続生産に利用した。
【０５５６】
[0442]  固体を、真空オーブン中において４５℃で乾燥させ、８９．２％検定を有する半純粋物質（１５０．８ｇ）を、処女運転の生産量として得た（調整された１５４．６ｇ検定は、ＭＥＫ再結晶用母液回収を含める運転について予想される生産量である）。概して、利用可能なエプレレノンの９４〜９５％を、粗生成物のこの最初の段階向上後に回収した。表示された乾燥レベルは、エタノール溶媒和化合物としての半純粋エプレレノンの単離を可能にした。これに関して、その溶媒和化合物は、温度が約９０℃に達するまで、エタノールを容易に放出することはない。溶媒和化合物は、脱溶媒和物質が、次の作業でのＭＥＫとの混合時に凝集する傾向があるので、更に処理するのに好適である。
【０５５７】
[0443]  固体を、２−ブタノン（ＭＥＫ）（２１６４ｍＬ）と一緒にする。ＭＥＫのこの量は、（ＭＥＫ母液部分を含む）含有エプレレノンの推定量に対する１４ｍＬ／ｇの容量比に相当する。
【０５５８】
[0444]  ＭＥＫ溶液中のエプレレノンの熱濾過を、好ましくは、再結晶の前に行うが、実験室用運転ではそれを行わなかった。その濾過は、通常は、含有エプレレノンに基づくＭＥＫの２容量と相関するすすぎ洗浄量、例えば、３１０ｍＬで行う。これは、１６ｍＬ／ｇと相関する２４７４ｍＬの全ＭＥＫ容量を与える。熱濾過は、１２ｍＬ／ｇ未満の比率で作業すべきではないが、それは、これが、ＭＥＫ中において８０℃でのエプレレノンについて推定される飽和レベルであるからである。
【０５５９】
[0445]  ＭＥＫを、溶液から大気圧で、１２３７ｍＬが除去されるまで蒸留した。これは、８容量と相関し且つ結晶化比率を調整して、半純粋生成物中で推定されるエプレレノンの量に対する８ｍＬ／ｇの容量にした。反応器中に残っている実際容量は、９〜９．５ｍＬ／ｇの全単離目標容量について１〜１．５容量で推定される固体ボイドを加えた、８ｍＬ／ｇである。
【０５６０】
[0446]  その溶液（混合物は、この時点で過飽和状態であるので、核形成は、冷却開始前に起こりうる）を、次の計画にしたがって冷却する。この段階的戦略は、一貫して、多形ＩＩを生じた。
【０５６１】
[0447]  ６５℃に冷却し、１時間保持する。
[0448]  ５０℃に冷却し、１．５時間保持する。
[0449]  ３５℃に冷却し、１時間保持する。
[0450]  １５℃に冷却し、１時間保持する。
【０５６２】
[0451]  次に、固体を濾過し、ＭＥＫ（３１０ｍＬ）ですすぎ洗浄する。
[0452]  最初に、固体を、２５℃において濾過器上で一晩乾燥させた。次に、乾燥および脱溶媒和を、真空オーブン中において８０〜９０℃で約４時間完了させた。予想される乾燥固体重量は、処女運転については１１９．７ｇ、そしてＭＥＫ母液包含での運転については１３４．５ｇである。最終生成物のＬＯＤは、＜０．１％であるべきである。濾液（１５４６ｍＬ）は、約１７．９ｇのエプレレノンを含有した。これは、化合物ＸＸＩの調整された投入量の１１．５ｗｔ％と相関した。母液は、その後のエタノール処理との組合せを経て、回収用に蓄えた。データは、生成物エプレレノンが、ＭＥＫ中において４０℃で６３日まで安定であったことを示した。
【０５６３】
[0453]  全体の検定調整された重量収率は、７６．９％であった。この全体収率は、反応、エタノール向上およびＭＥＫ再結晶それぞれについて９３、９５および８７の検定調整された重量％収率から構成されている。ＮａＯＨ処理および関連の水性洗浄に関して、１〜２％の収率低下の可能性がある。その後の運転でのＭＥＫ母液包含は、調整された８６．４％合計について、全体収率を９．５％（１１．５ｘ０．９５ｘ０．８７）増加させると考えられる。
【０５６４】
[0454]  ＭＥＫ母液は、次のエポキシ化反応からの塩化メチレン溶液と一緒にすることができ、その手順を、上記のように繰り返すことができる。
[0455]  上のことから、本発明のいくつかの目的が達成され且つ他の好都合な結果が達せられるということは理解されるであろう。上の方法および組成物には、発明の範囲から逸脱することなく、種々の変更を行うことができるので、上の説明に含まれる全ての事柄は、例示するものとして解釈されるべきであり、制限する意味ではないということである。
【国際調査報告】
2006520802.tif 000243
2006520802.tif 000244
2006520802.tif 000245