(57)【要約】ＭＭＰ-９依存性疾患、例えば血管の症候群、損傷又は疾病、アテローム硬化性損傷、関節炎の状態、炎症性反応、自己免疫反応又は増殖性疾病を治療又は予防するためのヒト又は非ヒト動物の身体の治療方法が開示され、前記方法は、前記治療を必要とするヒト又は非ヒト動物の身体に、ジピリダモール、モピダモール又は薬剤的に許容性のそれらの塩を含む有効量の医薬組成物を投与することを含み、対応する医薬組成物の製造のためのジピリダモール又はモピダモールの使用も開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＭＭＰ-９依存性疾患を治療又は予防するためのヒト又は非ヒト動物の身体又は病状の治療方法であって、ジピリダモール、モピダモール及び薬剤的に許容性のそれらの塩から選ばれる有効成分を、必要に応じて１つ又はそれよりも多い他の抗血栓剤と組み合わせて、又は必要に応じてＡＣＥ抑制剤、アンギオテンシンII拮抗薬、Ｃａ-拮抗薬又は脂質低下薬と組み合わせて含む有効量の医薬組成物を前記身体に投与することを含む前記方法。
【請求項２】
ＭＭＰ-９依存性疾患が以下からなる群より選ばれる、請求項１記載の方法：
（ａ）血管の症候群、損傷又は疾病、例えば動脈瘤の発生、大動脈瘤、心筋梗塞後の左心室拡大、狭窄又は再狭窄、
（ｂ）アテローム硬化性損傷、例えば早期冠状アテローム性動脈硬化症、アテローム斑の安定化、
（ｃ）関節炎の状態、例えば乾癬性関節炎、リウマチ様関節炎、変形性関節症、顎関節の関節炎、ライム関節炎、
（ｄ）血管の症候群、損傷又は疾病、アテローム硬化性損傷又は関節炎の状態を引き起こす続発性炎症性反応、
（ｅ）急性炎症性反応、例えば敗血症、肺炎、血栓症及び急性肺障害、
（ｆ）自己免疫反応、例えば紅斑性狼瘡、
（ｇ）増殖性疾病、例えば腫瘍浸潤、転移及び新脈管形成などを含む癌、例えば膝の周りのステージIIＢ骨肉腫、嚢胞性腎癌、前立腺癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、白血病、肝臓転移を伴う膵癌、肝臓転移を伴う結腸癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、卵巣癌、
（ｈ）例えば組織プラスミノゲン活性化因子（例えば、ｒｔ-ＰＡ又はＴＮＫ-ＰＡ）、ストレプトキナーゼ、スタフィロキナーゼ、ウロキナーゼ又はそれらの誘導体による線溶療法における、頭蓋内出血などの血栓溶解療法／線溶療法誘導大出血のリスク。
【請求項３】
約0.2〜５μmol/Ｌの有効成分の血漿濃度が維持される、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
有効成分が25〜1000mgの日用量で経口投与される、又は体重１kgあたり0.5〜５mgの日用量で非経口投与される、請求項１又は２記載の方法。
【請求項５】
有効成分が単一製剤において単独で投与される、請求項１又は２記載の方法。
【請求項６】
有効成分が抗血栓剤、ＡＣＥ抑制剤、アンギオテンシンII拮抗薬、Ｃａ-拮抗薬及び脂質低下薬からなる群より選ばれる少なくとも１つの他の薬剤活性化合物と組み合わせて投与される、請求項１又は２記載の方法。
【請求項７】
ＭＭＰ-９依存性疾患がアテローム硬化性疾患であり、かつ、脂質低下薬の投与を含む請求項２記載の方法。
【請求項８】
ＭＭＰ-９依存性疾患が関節炎の状態又は炎症性反応であり、かつ、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）の投与を含む請求項２記載の方法。
【請求項９】
ＮＳＡＩＤがメロキシカム、レセコキシブ、ロフェコキシブ及び薬剤的に許容性のそれらの塩からなる群より選ばれる、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
ＭＭＰ-９依存性疾患が自己免疫反応であり、かつ、免疫抑制薬の投与を含む請求項２記載の方法。
【請求項１１】
ＭＭＰ-９依存性疾患が増殖性疾病であり、かつ、抗腫瘍治療剤の投与を含む請求項２記載の方法。
【請求項１２】
ＭＭＰ-９依存性疾患が血栓溶解療法／線溶療法誘導大出血のリスクであり、かつ、活性化凝固因子VII（VIIa）又はその機能誘導体の投与を含む請求項２記載の方法。
【請求項１３】
有効成分が50〜600mgの日用量で10〜30mgのＡＳＡと組み合わせて経口投与される、請求項１又は２記載の方法。
【請求項１４】
ＭＭＰ-９依存性疾患を治療又は予防するためのヒト又は非ヒト動物の身体又は病状の治療用医薬組成物の製造のための、必要に応じて１つ又はそれよりも多い他の抗血栓剤と組み合わせた、又は必要に応じてＡＣＥ抑制剤、アンギオテンシンII拮抗薬、Ｃａ-拮抗薬又は脂質低下薬と組み合わせた、ジピリダモール、モピダモール及び薬剤的に許容性のそれらの塩から選ばれる有効成分の使用。
【請求項１５】
ＭＭＰ-９依存性疾患が以下からなる群から選ばれる、請求項１４記載の使用：
（ａ）血管の症候群、損傷又は疾病、例えば動脈瘤の発生、大動脈瘤、心筋梗塞後の左心室拡大、狭窄又は再狭窄、
（ｂ）アテローム硬化性損傷、例えば早期冠状アテローム性動脈硬化症、アテローム斑の安定化、
（ｃ）関節炎の状態、例えば乾癬性関節炎、リウマチ様関節炎、変形性関節症、顎関節の関節炎、ライム関節炎、
（ｄ）血管の症候群、損傷又は疾病、アテローム硬化性損傷又は関節炎の状態を引き起こす続発性炎症性反応、
（ｅ）急性炎症性反応、例えば敗血症、肺炎、血栓症及び急性肺障害、
（ｆ）自己免疫反応、例えば紅斑性狼瘡、
（ｇ）増殖性疾病、例えば腫瘍浸潤、転移及び新脈管形成などを含む癌、例えば膝の周りのステージIIＢ骨肉腫、嚢胞性腎癌、前立腺癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、白血病、肝臓転移を伴う膵癌、肝臓転移を伴う結腸癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、卵巣癌、
（ｈ）例えば組織プラスミノゲン活性化因子（例えば、ｒｔ-ＰＡ又はＴＮＫ-ＰＡ）、ストレプトキナーゼ、スタフィロキナーゼ又はそれらの誘導体による線溶療法における、頭蓋内出血などの血栓溶解療法／線溶療法誘導大出血のリスク。
【請求項１６】
医薬組成物が有効成分を含む単一製剤である、請求項１４又は１５記載の使用。
【請求項１７】
医薬組成物が抗血栓剤、ＡＣＥ抑制剤、アンギオテンシンII拮抗薬、Ｃａ-拮抗薬及び脂質低下薬からなる群より選ばれる少なくとも１つの他の薬剤活性化合物と組み合わせて有効成分を含む、請求項１４又は１５記載の使用。
【請求項１８】
ＭＭＰ-９依存性疾患がアテローム硬化性疾患であり、かつ、前記組成物が脂質低下薬を含む請求項１５記載の使用。
【請求項１９】
ＭＭＰ-９依存性疾患が関節炎の状態又は炎症性反応であり、かつ、前記組成物が非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を含む請求項１５記載の使用。
【請求項２０】
ＮＳＡＩＤがメロキシカム、レセコキシブ、ロフェコキシブ及び薬剤的に許容性のそれらの塩からなる群より選ばれる、請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
ＭＭＰ-９依存性疾患が自己免疫反応であり、かつ、前記組成物が免疫抑制薬を含む請求項１５記載の使用。
【請求項２２】
ＭＭＰ-９依存性疾患が増殖性疾病であり、かつ、前記組成物が抗腫瘍治療剤を含む請求項１５記載の使用。
【請求項２３】
ＭＭＰ-９依存性疾患が血栓溶解療法／線溶療法誘導大出血のリスクであり、かつ、前記組成物が活性化凝固因子VII（VIIa）又はその機能誘導体を含む請求項１５記載の使用。
【請求項２４】
前記組成物が10〜30mgのＡＳＡの経口日用量単位と組み合わせて50〜600mgの有効成分の経口日用量単位を含む、請求項１４又は１５記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ジピリダモール又はモピダモール（mopidamole）を有効成分として使用するＭＭＰ-９依存性疾患の治療及び予防方法、及び相当する医薬組成物の製造のためのジピリダモール又はモピダモールの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ジピリダモール（2,6-ビス(ジエタノールアミノ)-4,8-ジピペリジノ-ピリミド[5,4 d]ピリミジン）、密接に関連した置換ピリミド-ピリミジン類及びそれらの製剤は、例えば米国特許第3,031,450号に記載されている。さらに、関連した置換ピリミド-ピリミジン類及びそれらの製剤、特に化合物モピダモール（2,6 ビス(ジエタノールアミノ)-4-ピペリジノピリミド[5,4 d]ピリミジン）は、例えばGB 1,051,218に記載されている。ジピリダモールは1960年代初期に冠拡張薬として導入された。また、それがアデノシン摂取の抑制による血小板凝集抑制薬特性を有することは周知である。その後、ジピリダモールはウサギモデルにおける脳の動脈循環の研究において血栓形成を低下させることが示された。これらの研究は抗血栓剤としてのその使用をもたらし、それは程なく脳卒中の予防としての前記用途、冠状動脈バイパス及び弁置換の開存性の維持並びに冠動脈血管形成術前の処置に最適な治療となった。
さらに、European Stroke Prevention Study 2（ESPS-2; J Neurol Sci. 1996; 143: 1-13; Neurology 1998; 51: 17-19）により、ジピリダモール単独による治療が脳卒中のリスクを下げる低用量アスピリンと同じ効果を有し、ジピリダモールとアスピリンとの組み合わせ治療がアスピリン単独の２倍以上の効果を有することが判明した。
【０００３】
ジピリダモールは複数のメカニズムによって血栓症を抑制するように見える。初期の研究により、それがアデノシン摂取を抑制することが示され、強力な内在性抗血栓性化合物であるように見えた。また、ジピリダモールは環状ＡＭＰホスホジエステラーゼを抑制し、それによって細胞内ｃ-ＡＭＰを増加させることが示された。
動物実験において、ジピリダモールはすでに抗アテローム硬化性であることが示されている。この知見は脂肪線条の減少と内膜の肥厚の減少の組み合わせを示した。その後、これは、誤って、ジピリダモールの抗血小板作用によるものであるとされた。攪拌した、又は凝集血小板からの血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）の放出は平滑筋細胞の増殖、脈管内膜の肥厚及びまた狭窄の発生の唯一の理由であると長らく考えられた。しかしながら、現代の脈管内介入、例えばバルーン血管形成術又は約１月にわたってプロトロンビンの表面にのみ存在する金属ステントの設置、すなわち血小板凝集及び続くＰＤＧＦの放出は、限られた時間で重要である。しかしながら、再狭窄の増殖及び発生ははるかに長い時間かけて発達する。これは、他の因子が脈管内膜の肥厚の方法、プラークの発生及び再狭窄に明らかに寄与しているにちがいないことを示す。
血管の複雑な生理機能を反映する実験室モデルによって、脈管構造が受動導管ではないが、抑制と均衡の複雑なシステムによって血液と大きく相互作用し、血管のアクシデントの後その完全性を保護することが示された。したがって、内皮はプロスタサイクリン（凝集抑制剤）を生成する。正常な内皮は血管形成性ではなく、血小板の付着を防止する。種々の刺激薬は内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）の放出を誘発し、血小板付着及び凝集を抑制する。同時に、ｃＧＭＰの細胞内増加は、ニトロ化合物の投与後平滑筋細胞の弛緩の原因であることが示された。したがって、内皮は２つの別々のメカニズムによって血栓形成を抑制でき、その１つはプロスタサイクリン及びｃ-ＡＭＰによって媒介され、もう１つはＥＤＲＦ及びｃ-ＧＭＰによって媒介される。ジピリダモールは血管壁のこれらの抗血栓のメカニズムの両方を高め、さらにそのアデノシン節約効果を高めるように見える。それは、ｃＡＭＰの細胞内濃度を高めることによってプロスタサイクリン産生を刺激し、ｃＧＭＰを増加させることによって強い抗血栓酸化窒素システムを高める。
【０００４】
ジピリダモールは、またその抗血栓作用に寄与する場合がある抗酸化作用を有する（Free Radic. Biol. Med. 1995; 18: 239-247）。酸化した場合、低密度リポタンパク質はマクロファージ上の捕捉剤レセプターによって認識されるようになり、アテローム性動脈硬化症の発生における必須の工程であると考えられている（Ann. Rev. Med. 1992; 43: 219-25）。
ジピリダモールによる遊離ラジカル形成の抑制は、実験的な肝線維症におけるフィブリノーゲンを抑制すること（Hepatology 1996; 24: 855-864）及びアミノヌクレオシド腎障害を有する実験動物における酸素ラジカル及びタンパク尿を抑制すること（Eur. J. Clin. Invest. 1998; 28: 877-883; Renal Physiol. 1984; 7: 218-226）が知られている。また、脂質の過酸化の抑制は、ヒトの非腫瘍性肺組織において観測されている（Gen. Pharmacol. 1996; 27: 855-859）。
モピダモールは、抗血栓作用及びさらに転移抑制作用を有することが知られている。
WO 01/30353には、フィブリン依存性微小循環疾患、例えば代謝病、炎症反応又は自己免疫疾患によって引き起こされる微小循環疾患、さらに末梢微小循環疾患又は細胞分裂の増加と関連した微小循環疾患がジピリダモールによって治療できることが開示されている。
さらに、WO 02/085331には、遊離ラジカル捕捉剤としての活性により、NO-依存性微小循環疾患がジピリダモールによって治療できることが開示されている。
【０００５】
WO 02/34248には、ｃＧＭＰ合成を増加させる薬剤及び血管壁の細胞及び血液細胞におけるｃＧＭＰ分解を抑制する薬剤の共投与、例えばスタチン及びジピリダモールの共投与による血液の組織灌流の増加方法が開示されている。
マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、基底膜の細胞外マトリックス又は成分を分解し、種々の生理的及び病理的プロセスに関与するタンパク質分解酵素のファミリーである。ゼラチナーゼＢとも呼ばれるＭＭＰ-９はコラーゲンタイプIVを切断するメインマトリックスメタロプロテイナーゼである。また、ＭＭＰ-９は、重要なエラスチン活性（elastinolytic activity）、分割アグレカン、軟骨プロテオグリカン、及び分割リンクタンパク質、プロテオグリカン集合体においてアグレカンとヒアルロナートとの相互作用を安定化する糖タンパク質を有する。ＭＭＰ-９は栄養芽層、破骨細胞、好中球及びマクロファージにおいて構造的に発現する。しかしながら、異常発現は単球などの炎症刺激に曝された種々の細胞において誘導され得る（実施例１参照）。局所的に分解した細胞外マトリックス成分によって、ＭＭＰ-９は、血管区画からアテローム硬化組織への白血球遊出を高めることができ、又は走化性を生成することができる。ＭＭＰ-９の異常発現は動脈瘤形成の弾性ラメラ特性の進行性の悪化に寄与すると考えられ、ＭＭＰ-９活性の中和は大動脈瘤の発生を抑制する。
【０００６】
発明の要約
ここで、驚いたことに、ジピリダモールとモピダモールがＭＭＰ-９遺伝子発現を抑制し、したがってＭＭＰ-９依存性疾患の治療及び／又は予防方法に対するアプローチを提供することが分かった。
ジピリダモールとモピダモールがＭＭＰ-９合成を下方制御し、したがって細胞膜を安定化することに寄与するという知見は、血小板凝集抑制剤のような他の抗血栓剤、例えばアセチルサリチル酸（acetylsalicalic acid）（ＡＳＡ）、クロピドグレル（clopidogrel）又はチクロピジン又は薬剤的に許容性のそれらの塩、フィブリノーゲン受容体拮抗薬（アブシキシマブ（Abciximab）、ＲＤＧＳ-ペプチド、合成静脈内又は経口フィブリノーゲン拮抗薬、例えばフラダフィバン、レフラダフィバン又は薬剤的に許容性のそれらの塩）、ヘパリン及びヘパリノイド又は抗トロンビンと一緒の組み合わせ治療、又はＡＣＥ抑制薬、アンギオテンシンII拮抗薬、Ｃａ-拮抗薬又はスタチンのような脂質低下薬による治療のような追加の心血管の治療を用いる組み合わせ治療の原理を与える。その脂質低下活性から独立して、スタチンはＭＭＰ-９の発現を抑制し、ＭＭＰ-９依存性疾患の治療におけるジピリダモールとスタチンの好ましい組み合わせの原理を与えることが報告されている（J. Vasc. Surg. 2002, 36(1),: 158-63）。
【０００７】
ＡＳＡは、血小板に対する直接的な効果によって、より詳細には不可逆的アセチル化血小板シクロオキシゲナーゼによって凝集を抑制し、したがってトロンボキサン（強い血栓性である）の産生を抑制する。しかしながら、高用量で、アスピリンは内皮細胞に移り（N. Eng. J. Med. 1984; 311: 1206-1211）、それは、血小板凝集の強力な天然阻害薬であるプロスタサイクリン及び「アラキドン酸カスケード」の副生成物の産生を妨げる（N. Engl. J. Med. 1979; 300: 1142-1147）。これらの観測はＡＳＡによる低用量抗血小板治療の態様をもたらし、プロスタサイクリンの減少を最小化するがトロンボキサンの抑制を最大化する（Lancet 1981; 1: 969-971）。本発明のジピリダモールとの組み合わせにおいて、また低用量ＡＳＡ態様が好ましい。
１つの態様から見ると、本発明は、血漿におけるＭＭＰ-９の全体的な上昇又は炎症部位でのＭＭＰ-９の局在化上昇に伴う又はこれらを特徴とするＭＭＰ-９依存性疾患又は病状を治療及び／又は予防するための、ヒト又は非ヒト動物の身体、好ましくは哺乳動物の身体の治療方法を提供し、前記方法は、前記身体に、ジピリダモール、モピダモール及び薬剤的に許容性のそれらの塩から選択される有効成分を含み、必要により１つ以上の他の抗血栓剤、ＡＣＥ抑制薬、アンギオテンシンII拮抗薬、Ｃａ-拮抗薬又は脂質低下剤と組み合わせた、有効量の医薬組成物を投与することを含む。
【０００８】
別の態様から見ると、本発明は、ＭＭＰ-９血漿濃度の上昇に伴う又はこれらを特徴とするＭＭＰ-９依存性疾患又は病状を治療及び／又は予防するための、ヒト又は非ヒト動物の身体、好ましくは哺乳動物の身体の治療用医薬組成物の製造のための、ジピリダモール、モピダモール及び薬剤的に許容性のそれらの塩から選択される有効成分の使用を提供し、必要により１つ以上の他の抗血栓剤、ＡＣＥ抑制薬、アンギオテンシンII拮抗薬、Ｃａ-拮抗薬又は脂質低下剤と組み合わせてもよい。
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明は、ＭＭＰ-９血漿濃度の上昇に伴う又はこれらを特徴とするＭＭＰ-９依存性疾患又は病状を治療及び／又は予防するための新しいアプローチを提供し、前記方法は、前記身体に、ジピリダモール、モピダモール及び薬剤的に許容性のそれらの塩から選択される有効成分を含み、必要により１つ以上の他の抗血栓剤、ＡＣＥ抑制薬、アンギオテンシンII拮抗薬、Ｃａ-拮抗薬又は脂質低下剤と組み合わせた、有効量の医薬組成物を投与することを含む。ＭＭＰ-９依存性疾患は、ＭＭＰ-９血漿濃度の上昇又は前記病状に伴う又はこれらを特徴とする前記疾患又は病状であることを意味し、ＭＭＰ-９血漿濃度の上昇は前記疾患の病因又は進行に関連し、又はその原因となる。これは、例えば連続的な炎症反応が血管の症候群、損傷又は疾病、アテローム硬化性損傷又は関節炎の状態の発生に寄与し、又はそれらをもたらす。ＭＭＰ-９血漿濃度の上昇は、化学文献においていくつかの疾患と関連して報告されている。
最近、血管壁における弾性線維は、平滑筋細胞（ＳＭＣ）増殖を制御することが明らかとなった。低濃度の弾性線維の場合又はインターベンションによる破壊において、弾性線維によるＳＭＣ増殖の制御は失われる。ＭＭＰ-９血漿濃度が上昇する場合、構造タンパク質は再狭窄をもたらすメタロプロテイナーゼによって消化されることが仮定されなければならない。
【００１０】
適応「ＭＭＰ-９依存性疾患」は、以下を含む非限定的態様で理解されるべきである。
（ａ）血管の症候群、損傷又は疾病、
例えば、動脈瘤の発生（Circ. Res. 2001, 89(6), 509-16）、大動脈瘤（J. Vasc. Interv. Radiol. 2000 11(10): 1345-52; J. Clin. Invest. 2002, 110(5): 625-32; Prevention: J. Clin. Invest. 2000, 105(11): 1641-9）、心筋梗塞後の左心室拡大（J. Clin. Invest. 2000, 106(1): 55-62）、例えば心筋梗塞又は脳卒中における、又はその構造要素を失わせる、又は弱める動脈瘤からの大量の出血の形態で、プラーク破裂及び続く血管の血栓塞栓性の閉塞の形成、次いでバルーン血管形成又はデバイス、特にステント、弁、フィルタ、静脈又は動脈系の移植後の破裂、狭窄又は再狭窄、
（ｂ）アテローム硬化性損傷、
例えば、早期冠状アテローム性動脈硬化症（Clin. Chem. Lab. 2001, 39(5): 380-4; Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2001, 21(9): 1446-50）、アテローム斑の安定化（Yonsei Med J 2000, 41(1): 82-8）、特に容易に破裂することが知られている薄いキャップを有するプラーク又はずれ応力のレベルの上昇に曝したプラークとして理解されるもの（脆弱なプラーク）、
（ｃ）関節炎の状態
例えば、乾癬性関節炎、リウマチ様関節炎、変形性関節症、顎関節の関節炎（Clin. Exp. Rheumatol. 2001, 19(6): 760; Arthritis Rheum. 2001, 44(9): 2024-8, J. Orofac. Pain 2000, 14(1): 20-30; J. Rheumatol. 2001, 28(3): 485-89）、ライム関節炎（Arthritis Rheum. 2001, 44(6): 1401-10）、
（ｄ）血管の症候群、損傷又は疾病、アテローム硬化性損傷又は関節炎の状態をもたらす続発性炎症反応、
（ｅ）急性炎症反応、
例えば、敗血症、肺炎、血栓症及び急性肺障害
（ｆ）自己免疫反応、
例えば、紅斑性狼瘡（Clin. Exp. Immunol. 2002, 127(2): 393-8）、リュウマチ様滑膜炎（Rheumatology 2002, 41(1): 78-87）、
（ｇ）増殖性疾病、
例えば、癌、例えば膝の周りのステージIIB骨肉種（J. Bone Joint. Surg. Br. 2002, 84(5): 706-11）、嚢胞性腎癌（J. Urol. 2002, 168(1): 19-22）、前立腺癌（Acta. Oncol. 2002, 41(3): 289-96）、膀胱癌（J. Med. Invest. 2001, 48(1-2): 31-43）、非ホジキンリンパ腫（Blood 1991, 77(11):2475-81）、白血病（Br. J. Haematol. 2002, 117(4): 835-41）、肝臓転移を伴う膵癌、肝臓転移を伴う結腸癌（J. Surg. Oncol. 2002, 80(2): 105-10）、結腸直腸癌（Br. J. Cancer 2002, 86(12): 1876-83）、肝細胞癌（World J. Gastroenterol. 2002, 8(3): 385-92）、頭頸部扁平上皮細胞癌（Cancer 2002, 94(5): 1483-91）、卵巣癌（Int. J. Oncol. 2000, 17(4): 673-81）、腫瘍浸潤、転移及び血管形成など（Clin. Cancer Res. 2000 6(12): 4823-30; Pathol. Oncol. Res. 2001, 7(1):14-23）、
（ｈ）又は、他の適応として、
例えば組織プラスミノゲン活性化因子（例えば、ｒｔ-ＰＡ又はＴＮＫ-ＰＡ）、ストレプトキナーゼ、スタフィロキナーゼ、ウロキナーゼ又はそれらの誘導体による線維素溶解治療における、頭蓋内出血などの血栓溶解／線維素溶解治療誘導大出血のリスク、このリスクは本発明の方法によって低下する。
本発明の予防方法はグループ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｈ）の適応に特に適用される。
【００１１】
本発明の治療及び／予防方法によれば、約0.2〜５μモル/Ｌ、好ましくは約0.4〜５μモル/Ｌ、特に約0.5〜２μモル/Ｌ又は特に約0.8〜1.5μモル/Ｌのジピリダモール又はモピダモールの血漿濃度を維持するという利点がある。これは、任意の経口ジピリダモール抑制剤、インスタント処方物又は販売されている非経口処方物を使用することによって達成され、抑制剤処方物は、好ましくは例えば商標ペルサンチンで販売されているものであり、又は低用量ＡＳＡとの組み合わせ治療のために、商標Asasantin又はAggrenoxで販売されている処方物を用いる。また、ジピリダモール抑制剤処方物はEP-A-0032562に開示されており、インスタント処方物はEP-A-0068191に開示されており、ＡＳＡとジピリダモールとの組み合わせはEP-A-0257344に開示されている。これらは参照により本明細書に組み込まれるものとする。モピダモールの場合も、経口抑制剤、インスタント又は非経口処方物、例えばGB゜1,051,218又はEP-A-0,108,898に開示されるものが使用でき、これらは参照により本明細書に組み込まれるものとし、抑制剤処方物は好ましい。
【００１２】
ジピリダモール又はモピダモールは、25〜1000mg、好ましくは50〜900mg、より好ましくは100〜480mg、最も好ましくは150〜400mgの日用量で経口により投与することができる。長期の治療のために、50〜500mg、好ましくは50〜100mgのジピリダモール又はモピダモール抑制剤又は任意の他のインスタント放出処方物の用量のような繰り返しの用量を１日に３〜４回投与できるという利点がある。非経口投与について、ジピリダモール又はモピダモールは、体重１kgあたり0.5〜５mg、好ましくは１〜3.5mgの用量で24時間ゆっくりとした静脈内投与（0.2mg/分以下）により与えることができる。
すでに上記で述べたように、ジピリダモール、モピダモール又は薬剤的に許容性のそれらの塩は、ＭＭＰ-９依存性疾患の治療のために、単一の製剤において単独で、又は他の抗血栓剤、ＡＣＥ抑制薬、アンギオテンシンII拮抗薬、Ｃａ-拮抗薬又は脂質低下剤と組み合わせて使用することができる。
さらに、本発明の治療及び／又は予防方法は、上述の疾患について、当業界で知られる任意の基本的な治療又は予防方法と組み合わせることもできる。
【００１３】
アテローム硬化性疾患の場合、この基本的な治療又は予防方法は、当業界で知られる用量におけるＨＭＧ-Ｃｏ-Ａレダクターゼ抑制薬又はスタチンのような脂質低下薬の投与を含んでもよい。
関節炎の状態又は炎症反応の場合、この基本的な治療又は予防方法は、当業界で知られる用量における非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の投与を含んでもよい。組み合わせ治療に適したＮＳＡＩＤはすべてのＣＯＸ（シクロオキシゲナーゼ）抑制薬を含むことを意味する。例えば、非選択性ＣＯＸ抑制薬、例えばアセチルサリチル酸（acetilsalicyclic acid）、メサラジン、
イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン（pirprofen）、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン（miroprofen）、チオキサプロフェン（tioxaprofen）、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、
インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク（zomepirac）、ナブメトン、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、アルクロフェナック、ブロムフェナク、イブフェナック、アセクロフェナク、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、エトドラク、オキシピナク（oxpinac）、
メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸（nifluminic acid）、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサール、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム及びニメスリド（nimesulide）及び薬剤的に許容性のそれらの塩、
及びメロキシカム、セレコキシブ及びロフェコキシブ及び薬剤的に許容性のそれらの塩のような選択的ＣＯＸ ２-抑制薬。
【００１４】
当業界で知られる任意の基本的な治療又は予防方法との前記組み合わせにおいて、各有効成分は、その通常の用量範囲に従って、又はその通常の用量範囲よりも少ない用量で投与することができる。組み合わせたＮＳＡＩＤ又は免疫抑制剤の用量は、通常推奨されている最小用量の約１/50から通常推奨されている用量の１/１、好ましくは１/20〜１/２、より好ましくは１/10〜１/５である。組み合わせた薬剤の通常推奨されている用量は、例えばRote ListeTM 2002, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Germany又はPhysician's Desk Referenceに開示されている用量であると理解されるべきである。
自己免疫反応の場合、この基本的な治療又は予防方法は、当業界で知られる用量のシクロスポリンＡ及びその誘導体、ミコフェノール酸モフェチル、ＦＫ 506、ＯＫＴ-３、ＡＴＧ、15-デスオキシスペルグアリン（desoxyspergualin）、ミゾリビン、ミソプロストール、ラパマイシン、レフルノミド（reflunomide）、アザチオプリン又はＮＦ-κ Ｂ-抑制薬のような免疫抑制剤の投与を含んでもよい。
【００１５】
増殖性疾病の場合、この基本的な治療又は予防方法は、抗腫瘍治療剤、トポイソメラーゼ抑制薬（例えば、エトポシド）、有糸分裂抑制薬（例えば、ビンブラスチン）、核酸と相互作用する化合物（例えば、シスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン）、ホルモン拮抗薬（例えば、タモキシフェン）、代謝プロセスの抑制薬（例えば、５-ＦＵなど）、サイトカイン（例えば、インターフェロン）又は抗体などの投与を含んでもよい。
血栓溶解／線維素溶解治療誘導大出血のリスクの減少の場合、本発明の治療及び／又は予防方法はWO 02/49665に開示されるように、活性化凝固因子VII（VIIa）又はその機能誘導体の投与と組み合わせてもよい。
低用量ＡＳＡと組み合わせたジピリダモール又はモピダモールは、10〜30mgのＡＳＡの日用量と一緒に50〜1200mg、好ましくは100〜1200mg、より好ましくは160〜960mg、最も好ましくは160〜480mgのジピリダモール又はモピダモールで、例えば１：５〜１：12の重量比で、最も好ましくは１：８の重量比で、例えば25mgのＡＳＡと一緒に200mgのジピリダモール又はモピダモールで経口投与してもよく、典型的には１日２回与えられる。
他の抗血栓性化合物は、25〜900mg、好ましくは50〜480mg、最も好ましくは75〜400mgのジピリダモール又はモピダモールの日用量と一緒に0.1から10倍、好ましくは0.3から5.0倍、最も好ましくは0.3〜2.0倍で臨床上記載された用量（例えば、TM 2002; フラダフィバン, レフラダフィバン: EPA0483667）で与えられる。
ＡＣＥ抑制薬と一緒にジピリダモール又はモピダモールを用いる組み合わせ治療について、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル（moexipril）、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル又はペリンドプリルなどの当業界で知られる任意のＡＣＥ抑制薬は適しており、例えばRote ListeTM 2002, Editio Cantor Verlag Aulendorfに記載される当業界で知られる用量を用いる。
【００１６】
アンギオテンシンII拮抗薬と一緒にジピリダモール又はモピダモールを用いる組み合わせ治療について、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン又はタソサルタンのようなサルタン類（sartans）などの当業界で知られる任意のアンギオテンシンII拮抗薬は適しており、例えばRote ListeTM 2002, Editio Cantor Verlag Aulendorfに記載される当業界で知られる用量を用いる。
Ｃａ-拮抗薬と一緒にジピリダモール又はモピダモールを用いる組み合わせ治療について、例えばニフェジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニルバジピン、イスラジピン、フェロジピン又はラシジピンなどの当業界で知られる任意のＣａ-拮抗薬は適しており、例えばRote ListeTM 2002, Editio Cantor Verlag Aulendorfに記載される当業界で知られる用量を用いる。
スタチンと一緒にジピリダモール又はモピダモールを用いる組み合わせ治療について、例えばロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン又はセリバスタチンなどの当業界で知られる任意のスタチンは適しており、例えばRote ListeTM 2002, Editio Cantor Verlag Aulendorfに記載される当業界で知られる用量を用いる。
先に記載した本発明のすべての態様に関して、ジピリダモール及びその塩は好ましい。
ジピリダモールによるＭＭＰ-９遺伝子発現の抑制の研究のために、以下の実験を行った。
【００１７】
実施例１
AggrenoxTM（ＡＧＧ）のジピリダモール成分による血小板単球凝集におけるＭＭＰ-９遺伝子発現の抑制
AggrenoxTM（ＡＧＧ）は徐放ジピリダモール（ＤＩＰ）及びアスピリン（ＡＳＡ）の一定用量の組み合わせである。ＡＧＧは２次脳卒中及び一過性脳虚血発作の保護において推奨されている。また、それは、安定狭心症又はレイノー病の患者における組織灌流を増加する。それは、ＡＧＧが血小板単球凝集によって生成される炎症遺伝子の合成をブロックした場合に決定された。ヒトの血小板及び単球をジピリダモール（ＤＩＰ）（５μg/ml）、ＡＳＡ（625ng/ml）又はＤＩＰ/ＡＳＡ混合物（ＡＧＧ）（５μg/ml：625ng/ml、ＤＩＰ/ＡＳＡの比が８：１）で前処理した。前記細胞をコラーゲンタイプＩに付着した。マトリックスメタロプロテイナーゼ-９（ＭＭＰ-９）の合成を決定した。血小板と単球の同時インキュベーション及びコラーゲンへの付着は、ＭＭＰ-９合成の有意な増加を明らかに示した。ＡＧＧ及びＤＩＰはＭＭＰ-９発現を減少させた（ＡＧＧ、ＤＩＰ及びＡＳＡについて、未処置の細胞と比較してそれぞれＭＭＰ-９合成の53％、61％及び17％減少、結果を図１に示す）。遺伝子発現に対するＡＧＧの抑制作用はこの薬剤のＤＩＰ成分による。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】Aggrenoxのジピリダモール成分は、血小板（plts）及びコラーゲンへの単球（monos）の付着によってＭＭＰ-９合成を抑制する。血小板及び単球は単独で放置され、又はアスピリン（ASA:625ng/ml）、ジピリダモール（DIP:５μg/ml）又はAggrenox（AGG:８：１のDIP/ASA比）で15分間前処理された。続いて、前記細胞をコラーゲンタイプ１に18時間付着させ、ＭＭＰ-９発現を測定した。各実験は９つの独立の実験について平均±ＳＥＭを表した。
【図１】
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【国際調査報告】
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