(57)【要約】本発明は、式(Ｉ)【化１】2006510715.tif 000033のキラル化合物に関する。式中、Ｒ1はヒドロキシルまたはカルボキシ活性化基であり、Ｒ2はハロゲンまたはベンジルによって最終的に置換されるアルキルである。また、キラル２−ブロモメチル−２−エチルヘキサン酸および新規な中間体化学物質の製造およびそれらを合成するための本発明の化合物の使用が開示されている。
2006510715.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2006510715.tif 000016
（式中、Ｒ1は水酸基またはＲ'1を表し、Ｒ'1は酸性官能基を活性化する基を表し、そしてＲ2は１個またはそれ以上のハロゲン原子によって場合により置換された１〜８個の炭素原子を含むアルキル基またはベンジル基を表す）に相当する(Ｒ)または(Ｓ)キラル化合物。
【請求項２】
Ｒ1はヒドロキシル基、塩素または臭素原子、混合無水物残基、活性化されたチオエステル残基、活性化されたエステル残基および活性化されたアミド残基からなる群より選ばれる、請求項１に記載された式(Ｉ)の化合物。
【請求項３】
Ｒ2は１〜４個の炭素原子を含むアルキル基およびベンジル基からなる群より選ばれる、請求項１に記載された式(Ｉ)の化合物。
【請求項４】
式(II)：
【化２】
2006510715.tif 000017
(式中、Ｒ2は請求項１に定義された通りである）の化合物を、式
【化３】
2006510715.tif 000018
(式中、ＡおよびＢはいずれも水素原子を表し、そしてＣは臭素原子を表すか、またはＡおよびＢは第二の炭素−炭素結合を形成し、そしてＣは水素原子を表すか、またはＡおよびＣは水素原子を表し、そしてＢはケトン官能基を表す）の鎖を結合することができる反応体で処理して、式(III)：
【化４】
2006510715.tif 000019
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＲ2は上記の意味を有する）の化合物を得、Ｂのケトン官能基を、必要に応じて保護して、式(III')：
【化５】
2006510715.tif 000020
（式中、Ｒ2は上記の意味を有し、そしてＢ'は保護されたケトン官能基を表す）の化合物を得、次いで式(III)または(III')の化合物を、加水分解活性を有する酵素で処理して、式(IV)：
【化６】
2006510715.tif 000021
のキラル化合物または式(IV1)：
【化７】
2006510715.tif 000022
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＲ2は上記の意味を有する）のキラル化合物、または式(IV')または(IV'1)
【化８】
2006510715.tif 000023
（式中、Ｂ'およびＲ2は上記の意味を有する）の対応するキラル化合物を得、この式(IV)または(IV1)または(IV')または(IV'1)の化合物を、Ｒ1が水酸基である式(Ｉ)の化合物に相当する式(ＩA)：
【化９】
2006510715.tif 000024
（式中、Ｒ2は上記の意味を有する）の対応するキラル化合物を生成することができる条件下で処理し、この化合物を必要に応じて酸性官能基を活性化する試薬で処理して、Ｒ'1が請求項１に定義された通りである式(Ｉ)の化合物に相当する式(ＩB)
【化１０】
2006510715.tif 000025
（式中、Ｒ2は上記の意味を有する）のキラル化合物を得ることからなる、請求項１に定義された式(Ｉ)の化合物の製造方法。
【請求項５】
式(Ｉ)の化合物を還元剤の作用にかけて式(Ｖ)：
【化１１】
2006510715.tif 000026
（式中、Ｒ2は請求項１に記載された意味を有する）のキラル化合物を得、この化合物をけん化して式(VI)：
【化１２】
2006510715.tif 000027
のキラル酸を得、この化合物を臭素化剤の作用にかけて式(Ａ)のキラル化合物を得ることからなる、式(Ａ)：
【化１３】
2006510715.tif 000028
のキラル化合物の製造における上記定義された式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項６】
Ｒ1はＲ'1を表す請求項１に定義された式(Ｉ)の化合物を使用する、請求項５に記載された使用。
【請求項７】
式：
【化１４】
2006510715.tif 000029
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｂ'およびＲ2は請求項４に定義された通りである）の化合物。
【請求項８】
式：
【化１５】
2006510715.tif 000030
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｂ'およびＲ2は請求項４に定義された通りである）のキラル化合物。
【請求項９】
式：
【化１６】
2006510715.tif 000031
（式中、Ｒ2は請求項５に定義された通りである）のキラル化合物。
【請求項１０】
式(Ａ)：
【化１７】
2006510715.tif 000032
のキラル化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘキサン酸エステルから誘導された新規なキラル化合物、その製造方法および中間体、およびキラル２−(ブロモメチル)−２−エチルヘキサン酸の合成におけるその使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明の主題は、式(Ｉ)
【化１】
2006510715.tif 000003
（式中、Ｒ1は水酸基またはＲ'1を表し、Ｒ'1は、酸性官能基を活性化する基を表し、そしてＲ2は１個またはそれ以上のハロゲン原子によって場合により置換された１〜８個の炭素原子を含むアルキル基またはベンジル基を表す）に相当する(Ｒ)または(Ｓ)キラル化合物である。
【０００３】
用語「１〜８個の炭素原子を含むアルキル基」は、すべてのタイプの直鎖または分枝鎖アルキル、そして好ましくはメチル、エチル、または直鎖もしくは分枝鎖のプロピルまたはブチル基を意味するものとして理解される。用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味するものとして理解される。
【０００４】
用語「ハロゲンによって置換されたアルキル基」は、メチル基または、好ましくは１個またはそれ以上の塩素もしくはフッ素原子によって置換されたエチル基を意味するものとして理解される。用語「酸性官能基を活性化する基」は、当業者に知られているなんらかの基、例えば塩素または臭素原子またはエステル残基、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールから誘導されたもの、チオエステル残基、例えば２−メルカプトベンゾチアゾールから誘導されたもの、アミド残基、例えばベンゾトリアゾール３−オキシドから誘導されたものまたは混合無水物残基、例えばスルホネートまたはホスフェートから誘導されたものを意味するものとして理解される。
【０００５】
このような基は、特にアシル化方法で知られている。
【０００６】
本発明の主題は、特に、上記定義された式(Ｉ)（式中、Ｒ1は水酸基、塩素または臭素原子、混合無水物残基、活性化されたチオエステル残基、活性化されたエステル残基および活性化されたアミド残基からなる群より選ばれる）の化合物、および上記定義された式(Ｉ)(式中、Ｒ2は１〜４個の炭素原子を含むアルキル基およびベンジル基からなる群より選ばれる)の化合物である。
【０００７】
本発明の別の主題は、式(II)：
【化２】
2006510715.tif 000004
(式中、Ｒ2は上記定義された通りである)の化合物を、式
【化３】
2006510715.tif 000005
(式中、ＡおよびＢは水素原子を表し、そしてＣは臭素原子を表すか、またはＡおよびＢは第二の炭素−炭素結合を形成し、そしてＣは水素原子を表すか、またはＡおよびＣは水素原子を表し、そしてＢはケトン官能基を表す)の鎖を結合することができる反応体で処理して、式(III)：
【０００８】
【化４】
2006510715.tif 000006
(式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＲ2は上記の意味を有する）の化合物を得、Ｂのケトン官能基を、必要に応じて保護して、式(III')：
【化５】
2006510715.tif 000007
(式中、Ｒ2は上記の意味を有し、そしてＢ'は保護されたケトン官能基を表す)の化合物を得、次いで式(III)または(III')の化合物を、加水分解活性を有する酵素で処理して、式(IV)：
【０００９】
【化６】
2006510715.tif 000008
のキラル化合物または式(IV1)：
【化７】
2006510715.tif 000009
(式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＲ2は上記の意味を有する)のキラル化合物、または式(IV')または(IV'1)
【化８】
2006510715.tif 000010
(式中、Ｂ'およびＲ2は上記の意味を有する)の対応するキラル化合物を得、この式(IV)または(IV1)または(IV')または(IV'1)の化合物を、Ｒ1が水酸基である式(Ｉ)の化合物に相当する式(ＩA)：
【００１０】
【化９】
2006510715.tif 000011
(式中、Ｒ2は上記の意味を有する)の対応するキラル化合物を生成することができる条件下で処理し、この化合物を必要に応じて酸性官能基を活性化する試薬で処理して、Ｒ'1が上記の意味を有する式(Ｉ)の化合物に相当する式(ＩB)
【化１０】
2006510715.tif 000012
(式中、Ｒ2は上記の意味を有する)のキラル化合物を得ることからなる、上記定義された式(Ｉ)の化合物の製造方法である。
【００１１】
式−ＣＨ2−ＣＨＡ−ＣＨＢ−ＣＨ2Ｃの鎖を結合することができる反応体は、前記鎖のハロゲン化誘導体または鎖末端が不飽和の誘導体である。例は下の実験部分に記載した。
【００１２】
Ｂとして表しうるケトン官能基の保護は、当業者に知られているなんらかの保護、例えばケタールまたはチオケタールであることができる。
【００１３】
非対称をもたらす加水分解活性を有する酵素は、特にエステラーゼ、プロテアーゼまたはリパーゼ、例えばブタ肝臓エステラーゼ、キモトリプシンまたはブタ膵臓リパーゼであることができる。好ましい酵素の中では、商品名chirazyme E1の下で知られている半精製されたブタ肝臓酵素を特に記載することができる。
【００１４】
キラル化合物(ＩA)を生成することができる条件は、当然のことながら、使用する化合物の性質に左右される。 ＡおよびＢが第２の結合を形成する化合物またはＣが臭素原子を表す化合物である場合、例えばテトラヒドロフラン中、パラジウムの存在下で水素により還元を実施する。Ｂがケトン官能基を表す化合物である場合、例えばWolff-Kishner型の還元を実施する。ケタールである場合、液体アンモニア中のナトリウムを用いて還元を実施することができる。 チオケタールである場合、金属触媒、特にニッケルの存在下で水素を用いて還元を実施することができる。
【００１５】
酸性官能基を活性化する試薬は、酸塩化物または臭化物、またはエステル、またはチオエステルまたはアミドまたは混合無水物のいずれかを形成することができる試薬である。このような試薬は、例えばアシル化反応の実施において慣用であり、当業者に知られている。
【００１６】
本発明のさらなる主題は、式(Ｉ)の化合物を還元剤の作用にかけて式(Ｖ)：
【化１１】
2006510715.tif 000013
(式中、Ｒ2は前記の意味を有する)のキラル化合物を得、この化合物をけん化して式(VI)：
【化１２】
2006510715.tif 000014
のキラル酸を得、この化合物を臭素化剤の作用にかけて式(Ａ)のキラル化合物を得ることからなる、式(Ａ)：
【化１３】
2006510715.tif 000015
のキラル化合物の製造における上記定義された式(Ｉ)の化合物の適用である。
【００１７】
化合物(Ｉ)に作用させる還元剤は、例えばアルカリ性ボロヒドリド、例えば水素化ホウ素ナトリウムである。また、それはアルコキシボランまたはアシルボランであってもよい。
【００１８】
使用する化合物(Ｉ)は、Ｒ1がＲ'1を表す化合物であることが好ましい。
式(Ｖ)の化合物のけん化は、当業者に知られている慣用の条件下で実施することができる。
臭素化剤は、好ましくは臭化水素酸である。
【００１９】
式(II)のマロネート誘導体は、知られており、記載されているかまたは記載された方法によって製造することができる。
【００２０】
本発明の最後の主題は、式(III)および(III')（式中、ＡおよびＢはいずれも第二のＣ−Ｃ結合を形成し、そしてＣは水素原子を表すか、またはＡおよびＣは水素を表し、そしてＢはケトン官能基を表し、そしてＢ'およびＲ2は上記定義された通りである）の化合物および式(IV)および(IV1)、(IV')および(IV'1)のキラル化合物、および式(Ｖ)、(IV)および(Ａ)のキラル化合物である。
【００２１】
式(Ａ)の化合物は、特に治療活性化合物の合成に有用である。
【００２２】
以下の実施例により本発明を説明するが、本発明を制限するものではない。
【００２３】
実施例１：(２Ｒ)−２−エチル−２−(メトキシカルボニル)ヘキサン酸
段階Ａ：ジメチル２−(４−ブロモブチル)−２−エチルマロネート
ジメチルエチルマロネート１０.６ｇ、１,４−ジブロモブタン５７.４ｇおよびテトラヒドロフラン３０ｃｍ3を不活性ガス下で混合した。混合物を＋３℃に冷却し、テトラヒドロフラン５５ｃｍ3中のカリウムtert−ブトキシド８.５ｇをゆっくりと入れた。１／４時間後、温度をゆっくりと上昇させてから、混合物を２５℃で撹拌しながら３時間維持した。それを水１５０ｃｍ3、塩化メチレン５０ｃｍ3および２Ｎ塩酸５ｃｍ3の混合物へ注ぎ、沈降により分離し、そして有機相を水で洗浄した。水性相を塩化メチレンで再抽出し、合わせた有機相を乾燥させて減圧下で濃縮して乾燥状態にした。油６２ｇを得、そしてこの油を１mmHgの圧力下で蒸留した。所望の生成物１６.２ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル(ＣＤＣｌ3)：250MHz 3.71 ppm OCH3 (6H, s), 3.42 ppm CH2Br (2H,
t), 1.9 ppm CH2 (6H, m), 1.2 ppm CH2 (2H, m), 0.8 ppm CH3 (3H, t).
【００２４】
段階Ｂ：(２Ｒ)−６−ブロモ−２−エチル−２−(メトキシカルボニル)ヘキサン酸
水５６５ｃｍ3、段階Ａで得た生成物１６.１ｇおよびジメチルスルホキシド２８.５ｃｍ3を混合し、混合物を３０℃に加熱し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨを７に調整した。chirazyme E1 ５.４ｇを添加した。 ｐＨ６.７５に維持しながら、混合物を約３０℃で３０時間撹拌し、次いで酵素を濾過した。水１７０ｃｍ3を徐々に添加することによって酵素をフィルタ上で洗浄した。このようにして得た水性相に、炭酸水素ナトリウム０.９２ｇを添加して塩基性にした。続いて、酵素および水性相を塩化メチレンで洗
浄した。合わせた水性相の組み合わせに、２Ｎ塩酸３０ｃｍ3を添加してｐＨ２.７に酸性化した。イソプロピルエーテルを用いて抽出を行い、有機相を水で洗浄し、乾燥させて減圧下で濃縮して乾燥状態にし、所望の生成物１２.９ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル(ＣＤＣｌ3) 250MHz  3.79 ppm OCH3 (3H, s), 3.40 ppm CH2Br (2H,
t), 2 ppm CH2 (6H, m), 1.4 ppm CH2 (2H, m),0.8 ppm CH3 (3H, t).
(Ｒ)−メチルベンジルアミンの存在下でＥｅ＝９５％  ＮＭＲＣＤＣｌ3
【００２５】
段階Ｃ：(２Ｒ)−２−エチル−２−(メトキシカルボニル)ヘキサン酸
段階Ｂで得た生成物１２.４４ｇ、テトラヒドロフラン１２５ｃｍ3、木炭上の１０％パラジウム２.５ｇおよびトリエチルアミン１２.５ｃｍ3を混合した。混合物を水素雰囲気下に置き、約２６℃で２０時間撹拌を続けた。触媒は濾過してテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して乾燥状態にし、残留物をイソプロピルエーテル５０ｃｍ3および水５０ｃｍ3中に取った。混合物に２Ｎ塩酸１５ｃｍ3を添加して酸性化し、沈降により分離を行い、水性相をイソプロピルエーテル５０ｃｍ3で再抽出した。合わせた有機
相を水で洗浄し、乾燥させて減圧下で濃縮して乾燥状態にした。所望の生成物８.９１ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル(ＣＤＣｌ3) 250MHz 3.79 ppm OCH3 (3H, s), 2 ppm CH2 (4H, m), 1.2 ppm CH2 (4H, m), 0.8 ppm CH3 (6H, td).
【００２６】
実施例２：メチル(２Ｓ)−２  ― ｛[(ジエトキシホスホリル)オキシ]カルボニル｝−２−エチルヘキサノエート
実施例１で得た生成物８.５ｇ、塩化メチレン４２.５ｃｍ3およびジエチルクロロホスフェート８.５ｃｍ3を不活性ガス下で混合した。塩化メチレン８.５ｃｍ3中の２,６−ルチジン６.３ｇを約２５℃でゆっくりと入れた。約２５℃で１８時間した撹拌した後、塩化メチレン３５ｃｍ3および水４２.５ｃｍ3を添加した。添加を５分間で実施し、沈降により層を分離してから、有機相を水で洗浄した。有機相を乾燥させて減圧下で濃縮して乾燥状態にし、所望の生成物１６.９６ｇを得、この生成物を塩化メチレン１０ｃｍ3の溶液中に保存した。
ＮＭＲスペクトル(ＣＤＣｌ3) 250MHz 4.3 ppm CH2 (4H, q), 3.8 ppm OCH3 (3H, s), 
2 ppm CH2 (4H, m), 1.4 ppm CH2 + CH3 (10H, q), 0.8 ppm CH3 (6H, t).
【００２７】
実施例３：(２Ｒ)−２−エチル−２−(メトキシカルボニル)ヘキサン酸
段階Ａ：ジメチル２−エチル−２−(３−オキソブチル)マロネート
ジメチル２−エチルマロネート１０ｃｍ3、メタノール２０ｃｍ3およびメチルビニルケトン２.５ｃｍ3を不活性ガス下で混合した。メチルビニルケトン７.５ｃｍ3およびメタノール中１０％ナトリウムメトキシド１ｃｍ3を１時間かけて入れた。続いて混合物を２６〜２７℃で撹拌を続け、約１５℃に冷却してから１Ｎ塩酸２ｃｍ3、次に水１０ｃｍ3を添加した。混合物をその半分の体積に濃縮し、水９０ｃｍ3を添加し、イソプロピルエーテルを用いて抽出を行った。有機相を水で洗浄し、乾燥させて減圧下で濃縮して乾燥状態にし、所望の生成物１３.４５ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル(ＣＤＣｌ3) 250MHz 3.8 ppm OCH3 (6H, s), 2.4 ppm CH2 (2H, t), 2.2 ppm CH2 + CH3 (5H, t+s), 2 ppm CH2 (4H, q), 0.8 ppm CH3 (3H, t).
【００２８】
段階Ｂ：(２Ｒ)−２−エチル−２−(メトキシカルボニル)−５−オキソヘキサン酸
水２０ｃｍ3、段階Ｂで得た生成物０.５０４ｇおよびジメチルスルホキシド２ｃｍ3を混合した。混合物を約３３〜３５℃で撹拌したままにし、次いで０.５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加することによってｐＨを７〜７.３で維持しながら、chirazyme E1 ０.２５ｇをゆっくりと添加した。２時間後、塩化メチレン１０ｃｍ3を添加し、１Ｎ塩酸３ｃｍ3を添加することによってｐＨ２に酸性化し、さらに塩化メチレン１０ｃｍ3を添加し、沈降により分離を行った。有機相を水で洗浄し、乾燥させて減圧下で濃縮して乾燥状態にした。所望の生成物０.４９１ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル(ＣＤＣｌ3) 250MHz 3.8 ppm OCH3 (3H, s), 2.4 ppm CH2 (2H, t), 2.2 ppm CH2 + CH3 (5H, t+s), 1.9 ppm CH2 (4H, q), 0.8 ppm CH3 (3H, t).
(Ｒ)メチルベンジルアミンの存在下でＥｅ＝９６％  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ3
【００２９】
段階Ｃ：(２Ｒ)−２−エチル−２−(メトキシカルボニル)ヘキサン酸
段階Ｂで得た生成物０.２５ｇを、ＮＨ2−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ3  ０.２３ｇおよびＤＭＦ２.５ｍｌと混合した。混合物を２時間撹拌し、ＤＭＦ(２ｍｌ)中の溶液のＮａＢＨ3ＣＮを１時間かけて加えた。２４時間撹拌した後、１０％水性炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぐことによって生成物を単離し、酢酸エチルの存在下で抽出を行い、濃縮した後、所望の生成物０.２ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル(ＣＤＣｌ3) 250MHz 3.79 ppm OCH3 (3H, s) , 2 ppm CH2 (4H, m), 1.2 ppm CH2 (4H, m), 0.8 ppm CH3 (6H, td).
【００３０】
実施例４：(２Ｒ)−２−エチル−２−(メトキシカルボニル)ヘキサン酸
段階Ａ：ジメチル２−エチル−２−[２−(２−メチル−１,３−ジチオラン−２−イル)エチル]マロネート
実施例３の段階Ａで得た生成物４.６５ｇおよびトルエン２３ｃｍ3を不活性ガス下、２０〜２２℃で混合した。エタンジチオール３.７ｇおよび三フッ化ホウ素エーテラート４.２５ｇを約２３℃で１０分かけて添加した。周囲温度で１７時間撹拌した後、反応混合物をイソプロピルエーテル５０ｃｍ3および水／氷混合物５０ｃｍ3の混合物へ注いだ。５分間撹拌し、沈降により分離を行い、水性相をイソプロピルエーテルで再抽出し、合わせた有機相を水および１％水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。それを乾燥させて減圧下で濃縮して乾燥状態にし、所望の生成物６.６４ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル(ＣＤＣｌ3) 250MHz 3.8 ppm OCH3 (6H, s), 3.3 ppm S-CH2-CH2-S (4H, m), 2.2 ppm CH2-S (2H, m), 2 ppm CH2 (2H, q) , 1.8 ppm CH2+CH3 (5H, m+s), 0.9 ppm (3H, t).
【００３１】
段階Ｂ：(２Ｒ)−２−エチル−２−(メトキシカルボニル) −４−(２−メチル−１,３−ジチオラン−２−イル)ブタン酸
水６ｃｍ3、段階Ａで得た生成物０.１２４ｇおよびジメチルスルホキシド０.６ｃｍ3を混合した。温度を３３〜３４℃、そして０.２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加することによってｐＨを７.５〜８.５に維持しながらchirazyme E1 ０.１２５ｇをゆっくりと添加した。反応混合物を２６時間撹拌し続け、次いで塩化メチレン６ｃｍ3および１Ｎ塩酸０.６ｃｍ3を添加した。混合物を沈降により分離し、水性相を塩化メチレンで再抽出し、有機相を合わせて水で洗浄し、乾燥させて減圧下で濃縮して乾燥状態にし、所望の生成物０.１０７ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル(ＣＤＣｌ3) 250MHz 3.8 ppm OCH3 (3H, s), 3.3 ppm S-CH2-CH2-S (4H, m), 2.2 ppm CH2-S (2H, m) , 2 ppm CH2 (2H,q) , 1.8 ppm CH2+CH3 (5H, m+s), 0.9 ppm (3H, t).
(Ｒ)−メチルベンジルアミンの存在下でＥｅ＝９５％  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ3
【００３２】
段階Ｃ：(２Ｒ)−２−エチル−２−(メトキシカルボニル)ヘキサン酸
段階Ｂで得た生成物０.１０７ｇ、テトラヒドロフラン１ｃｍ3およびニッケル２５ｍｇを混合した。混合物を水素雰囲気下に置き、約２６℃で２０時間撹拌を続けた。触媒を濾過し、そしてテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して乾燥状態にし、残留物をイソプロピルエーテル１０ｃｍ3および水１０ｃｍ3中に取った。沈降により分離を行い、水性相をイソプロピルエーテル１０ｃｍ3で再抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させて減圧下で濃縮して乾燥状態にし、所望の生成物０.５ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル(ＣＤＣｌ3) 250MHz 3.79 ppm OCH3 (3H, s), 2 ppm CH2 (4H, m), 1.2 ppm CH2 (4H, m), 0.8 ppm CH3 (6H, td).
【００３３】
実施例５：(２Ｒ)−２−エチル−２−(メトキシカルボニル)ヘキサン酸
段階Ａ：ジメチル２−エチル−２−[２−(２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル)エチル]マロネート
エチレングリコール０.４５ｃｍ3、パラ−トルエンスルホン酸１０ｍｇおよびメチルオルトギ酸エステル０.８８ｃｍ3を混合し、次いで実施例３の段階Ａで得た生成物０.９２ｇを添加した。混合物を周囲温度で２４時間撹拌して保持し、次いで水性炭酸水素ナトリウム溶液２０ｃｍ3に注いだ。塩化メチレンを用いて抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥させて減圧下で濃縮して乾燥状態にし、所望の生成物１.６ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル(ＣＤＣｌ3) 250MHz 4 ppm O-CH2-CH2-O- (4H, s) , 3.75 ppm OCH3 (6H, s), 2 ppm CH2 (4H, m), 1.5 ppm CH2 (2H, m), 1.4 ppm CH3 (3H, s), 0.9 ppm (3H, t).
【００３４】
段階Ｂ：(２Ｒ)−２−エチル−２−(メトキシカルボニル)−４−(２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル)ブタン酸
水２０ｃｍ3、段階Ａで得た生成物０.５５ｇおよびジメチルスルホキシド２ｃｍ3を混合し、混合物を３０〜３２℃で撹拌し続け、次いで温度を約３３℃、そして０.５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加することによってｐＨを７.２〜７.５に維持しながらchirazyme E1 ０.２６６ｇをゆっくりと添加した。２４時間後、温度を２０℃に戻してから、塩化メチレン１０ｃｍ3を添加した。１Ｎ塩酸２.３ｃｍ3を添加することによって混合物を酸性化し、沈降により分離し、有機相を水で洗浄し、乾燥させて減圧下で濃縮して乾燥状態にし、所望の粗生成物０.４５２ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル(ＣＤＣｌ3) 250MHz 4 ppm O-CH2-CH2-O- (4H, s) , 3.8 ppm OCH3 (6H, s), 2 ppm CH2 (4H, m), 1.6 ppm CH2 (2H, m), 1.4 ppm CH3 (3H, s), 0.9 ppm CH3
(3H, t).
(Ｒ)−メチルベンジルアミンの存在下でＥｅ＝９９％  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ3
【００３５】
段階Ｃ：(２Ｒ)−２−エチル−２−(メトキシカルボニル)ヘキサン酸
段階Ｂで得た生成物０.４ｇを−７０℃でＮａ０.２２ｍｇと共に液体ＮＨ3  ８ｍｌ中で混合した。温度を−７０℃で３時間維持した。ＮＨ4Ｃｌ溶液(２ｍｌ)を−３０℃で１時間かけて添加し、酢酸エチルで抽出を実施した。有機相を水で洗浄し、乾燥させて減圧下で濃縮して乾燥状態にし、所望の生成物０.３１ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル(ＣＤＣｌ3) 250MHz 3.79 ppm OCH3 (3H, s), 2 ppm CH2 (4H, m), 1.2 ppm CH2 (4H, m), 0.8 ppm CH3 (6H, td).
【００３６】
実施例６：(２Ｒ)−２−エチル−２−(メトキシカルボニル)ヘキサン酸
段階Ａ：ジメチル(２Ｅ)−２−[ブタ−２−エニル]−２−エチルマロネート
ジメチル２−エチルマロネート１０ｃｍ3、ＤＭＦ２０ｃｍ3およびＮａＨ  １.２７ｇを不活性ガス下、０℃で混合した。温度を０℃に維持しながら、４−クロロ−２−ブテン５.８ｇを１時間かけて入れた。０℃で２時間反応させた後、１Ｎ ＨＣｌ １０ｍｌを入れ、次いで混合物を濃縮し、水１０ｍｌを添加し、抽出物をイソプロピルエーテルで実施した。抽出物を乾燥させた後、油８.２ｇ(Ｅ／Ｚ ８５／１５)を回収した。
ＮＭＲスペクトル(ＣＤＣｌ3) 250MHz 4.6 ppm ビニル H (H, td), 4.2 ppm ビニル H (H, q), 3.75 ppm OCH3 (6H, s), 2.5 ppm CH2 (2H, dd), 2.4 ppm CH3 (3H, d), 1.4 ppm CH2 (2H, q), 0.9 ppm (3H, t).
【００３７】
段階Ｂ：(２Ｒ,４Ｅ)−２−エチル−２−(メトキシカルボニル)ヘキサ−４−エン酸
段階Ａで得た生成物８ｇを混合した。温度を約３３℃、そして１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加することによってｐＨを６.８８に維持しながらchirazyme E1 ８ｇをゆっくりと添加した。２４時間後、塩化メチレンで抽出を行い、有機相を水で洗浄し、乾燥させて減圧下で濃縮して乾燥状態にし、所望の生成物６.８ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル(ＣＤＣｌ3) 250MHz 4.6 ppm ビニル H (H, td), 4.2 ppm ビニル H (H, q), 3.70 ppm OCH3 (3H, s), 2.6 ppm CH2 (2H, dd), 2.5 ppm CH3 (3H, d), 1.5 ppm CH2 (2H, q), 0.9 ppm (3H, t).
(Ｒ)−メチルベンジルアミンの存在下でＥｅ＝２６％  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ3
【００３８】
段階Ｃ：(２Ｒ)−２−エチル−２−(メトキシカルボニル)ヘキサン酸
段階Ｂで得た生成物６ｇ、テトラヒドロフラン６０ｃｍ3、木炭上の１０％パラジウム１.２５ｇおよびトリエチルアミン６.２５ｃｍ3を混合した。混合物を水素雰囲気下に置き、約２６℃で２０時間撹拌して保持した。触媒を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して乾燥状態にし、残留物をイソプロピルエーテル２５ｃｍ3および水２５ｃｍ3中に取った。２Ｎ塩酸７ｃｍ3を添加することによって混合物を酸性化し、沈降により分離を行い、水性相をイソプロピルエーテル２５ｃｍ3で再抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させて減圧下で濃縮して乾燥状態にした。生成物５.７ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル(ＣＤＣｌ3) 250MHz 3.79 ppm OCH3 (3H, s), 2 ppm CH2 (4H, m), 1.2 ppm CH2 (4H, m), 0.8 ppm CH3 (6H, td).
【００３９】
実施例７：(２Ｓ)−２−(ブロモメチル)−２−エチルヘキサン酸
段階Ａ：メチル(２Ｒ)−２−エチル−２−(ヒドロキシメチル)ヘキサノエート
実施例２で得た混合無水物溶液２７.４ｇを濃縮して１６ｇにし、次いで撹拌しながら不活性ガス下でジメチルホルムアミド５３ｃｍ3をそれに添加した。混合物を約２℃に冷却してから水素化ホウ素ナトリウム１.７５ｇをゆっくりと添加した。添加が終わって１時間４５分後、さらに水素化ホウ素ナトリウム０.１７ｇを添加し、次いで１時間後、さらに水素化ホウ素ナトリウム０.１７ｇを再び添加した。続いてイソプロピルエーテル７３ｃｍ3を添加し、次いで５％水性酒石酸溶液の３５ｃｍ3を６〜１０℃で１５分かけて添加した。５分間撹拌した後、沈降により混合物を分離し、そして水性相をイソプロピルエーテルで再抽出し、次いで合わせた有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液、それから水で洗浄した。それを乾燥させて減圧下で濃縮して乾燥状態にし、所望の粗生成物７.３ｇを得、この生成物をシリカ上でクロマトグラフ処理してヘプタン／酢酸エチル７／３の混合物で溶出を行った。精製された生成物７.２ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル(ＣＤＣｌ3) 250MHz 3.79 ppm OCH3 (3H, s), 3.69 ppm CH2OH (2H, s), 2 ppm CH2 (4H, m), 1.2 ppm CH2 (4H, m), 0.8 ppm CH3 (6H, td).
【００４０】
段階Ｂ：(２Ｒ)−２−エチル−２−(ヒドロキシメチル)ヘキサン酸
段階Ａで得た生成物７ｇをメタノール７０ｍｌ中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液３７ｍｌを０℃で添加した。混合物を０℃で１時間維持し、媒体を濃縮し、残留物を１ＮＨＣｌ ３７ｍｌ中に取り、所望の生成物を酢酸エチル２×５０ｍｌで抽出した。所望の生成物５.６ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル(ＣＤＣｌ3) 250MHz 3.69 ppm CH2OH (2H, s), 1.6 ppm CH2 (4H, m), 1.2 ppm CH2 (4H, m), 0.8 ppm CH3 (6H, td).
【００４１】
段階Ｃ：(２Ｓ)−２−(ブロモメチル)−２−エチルヘキサン酸
段階Ｂに記載の通り得た生成物５.６ｇおよび６２％臭化水素酸３４.８ｃｍ3を混合し、次いで混合物を９２℃±２℃にして７時間撹拌し、それから２０℃で１６時間放置した。混合物を０℃に冷却し、水６０ｃｍ3、次いで３２％水酸化ナトリウム溶液９.８ｃｍ3を添加した。混合物を撹拌し続け、トルエン２５ｃｍ3を入れ、次いで水５０ｃｍ3およびトルエン５０ｃｍ3を再び入れ、混合物を２０℃で１時間撹拌した。沈降により混合物を分離し、水性相をトルエンで再抽出し、有機相を合わせ、乾燥させて減圧下で濃縮して乾燥状態にし、所望の粗生成物６.１ｇを得、この生成物を２mmHgで蒸留して精製した。所望の生成物３.１７ｇを得た(Ｂｐ2＝１１８〜１２４℃)。
ＮＭＲスペクトル(ＣＤＣｌ3) 250MHz 3.52 ppm CH2Br (2H, s), 1.6 ppm CH2 (4H, m), 1.2 ppm CH2 (4H, m), 0.8 ppm CH3 (6H, td).
【手続補正書】
【提出日】平成16年10月25日(2004.10.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2006510715.tif 000034
（式中、Ｒ1は水酸基またはＲ'1を表し、Ｒ'1は酸性官能基を活性化する基を表し、そしてＲ2は１個またはそれ以上のハロゲン原子によって場合により置換された１〜８個の炭素原子を含むアルキル基またはベンジル基を表す）に相当する(Ｒ)または(Ｓ)キラル化合物。
【請求項２】
Ｒ1はヒドロキシル基、塩素または臭素原子、混合無水物残基、活性化されたチオエステル残基、活性化されたエステル残基および活性化されたアミド残基からなる群より選ばれる、請求項１に記載された式(Ｉ)の化合物。
【請求項３】
Ｒ2は１〜４個の炭素原子を含むアルキル基およびベンジル基からなる群より選ばれる、請求項１に記載された式(Ｉ)の化合物。
【請求項４】
式(II)：
【化２】
2006510715.tif 000035
(式中、Ｒ2は請求項１に定義された通りである）の化合物を、式
【化３】
2006510715.tif 000036
(式中、ＡおよびＢはいずれも水素原子を表し、そしてＣは臭素原子を表すか、またはＡおよびＢは第二の炭素−炭素結合を形成し、そしてＣは水素原子を表すか、またはＡおよびＣは水素原子を表し、そしてＢはケトン官能基を表す）の鎖を結合することができる反応体で処理して、式(III)：
【化４】
2006510715.tif 000037
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＲ2は上記の意味を有する）の化合物を得、Ｂのケトン官能基を、必要に応じて保護して、式(III')：
【化５】
2006510715.tif 000038
（式中、Ｒ2は上記の意味を有し、そしてＢ'は保護されたケトン官能基を表す）の化合物を得、次いで式(III)または(III')の化合物を、加水分解活性を有する酵素で処理して、式(IV)：
【化６】
2006510715.tif 000039
のキラル化合物または式(IV1)：
【化７】
2006510715.tif 000040
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＲ2は上記の意味を有する）のキラル化合物、または式(IV')または(IV'1)
【化８】
2006510715.tif 000041
（式中、Ｂ'およびＲ2は上記の意味を有する）の対応するキラル化合物を得、この式(IV)または(IV1)または(IV')または(IV'1)の化合物を、Ｒ1が水酸基である式(Ｉ)の化合物に相当する式(ＩA)：
【化９】
2006510715.tif 000042
（式中、Ｒ2は上記の意味を有する）の対応するキラル化合物を生成することができる条件下で処理し、この化合物を必要に応じて酸性官能基を活性化する試薬で処理して、Ｒ'1が請求項１に定義された通りである式(Ｉ)の化合物に相当する式(ＩB)
【化１０】
2006510715.tif 000043
（式中、Ｒ2は上記の意味を有する）のキラル化合物を得ることからなる、請求項１に定義された式(Ｉ)の化合物の製造方法。
【請求項５】
式(Ｉ)の化合物を還元剤の作用にかけて式(Ｖ)：
【化１１】
2006510715.tif 000044
（式中、Ｒ2は請求項１に記載された意味を有する）のキラル化合物を得、この化合物をけん化して式(VI)：
【化１２】
2006510715.tif 000045
のキラル酸を得、この化合物を臭素化剤の作用にかけて式(Ａ)のキラル化合物を得ることからなる、式(Ａ)：
【化１３】
2006510715.tif 000046
のキラル化合物の製造における上記定義された式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項６】
Ｒ1はＲ'1を表す請求項１に定義された式(Ｉ)の化合物を使用する、請求項５に記載された使用。
【請求項７】
式：
【化１４】
2006510715.tif 000047
（式中、Ｂ'およびＲ2は請求項４に定義された通りである）の化合物。
【請求項８】
式：
【化１５】
2006510715.tif 000048
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｂ'およびＲ2は請求項４に定義された通りである）のキラル化合物。
【請求項９】
式：
【化１６】
2006510715.tif 000049
（式中、Ｒ2は請求項５に定義された通りである）のキラル化合物。
【請求項１０】
式(Ａ)：
【化１７】
2006510715.tif 000050
のキラル化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は、ヘキサン酸エステルから誘導された新規なキラル化合物、その製造方法および中間体、およびキラル２−(ブロモメチル)−２−エチルヘキサン酸の合成におけるその使用に関する。
文献ＵＳ ２ ２５０ ４２２、Rhinesmith et al.(J. Am. Chem. Soc., 1936, vol.58, 596-597)、Acemoglu et al.(Adv.Synth. Catal., 2001, vol.343, 75-77)、Arutyunyan et al.(Armyanskii Khimicheskii Zhurnal, 1980, vo1.30, 748-754)、Gilbert et al. (Biomed.Mass Spectro., 1974, vol.1,142-144、Kayama et al.(Nippon Kagaku Kaishi, 1999, No.2, 145-148)、Goldhahn et al.(Arch.Pharm.Ber.Dtsch.Pharm.Ges., 1962, vol.295,598-604)、Kotschetkow (Zh.Obshch., 1956, vol.16, 971-975) および Gigsby et al.(J. of Organomet. Chem., 1987, vol.259, 71-182) は、本明細書における中間体である化合物を開示している。


【国際調査報告】
2006510715.tif 000051
2006510715.tif 000052
2006510715.tif 000053
2006510715.tif 000054
2006510715.tif 000055
2006510715.tif 000056
2006510715.tif 000057
2006510715.tif 000058