(57)【要約】本発明は、置換された 2-ピロリジン-2-イル-[1,3,4]-オキサジアゾール - 誘導体, その製造方法、これを含む医薬、並びにこの化合物を医薬の製造に使用する方法、好ましくはうつ病の治療用医薬の製造に使用する方法、及びうつ病の治療法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式 I
【化１】
2006506348.tif 000023
｛式中、
R1 はアリール又はヘテロアリールを示し,
R2 はH, SO2R3又は COR4 を示し、
R3 及び R4は相互に無関係に C1-10-アルキル, C3-10-シクロアルキル, (C1-6-アルキル)-C3-10-シクロアルキル, アリール, (C1-6-アルキル)-アリール, ヘテロシクリル, 3-10個のC-原子を有するカルボン酸エステルの残基, ジメチルアミド 又は NR5R6を示し、
R5 及び R6は相互に無関係にH 又はアリール を示す。｝
で表わされる置換された 2-ピロリジン-2-イル-[1,3,4]-オキサジアゾール - 誘導体。
【請求項２】
R1 がアリール又はヘテロアリールを示し, この際
アリールは置換されていないフェニル、又はF, Cl, 
O-アルキル 又は フェニルによって置換されたフェニルを示し、 
そして
ヘテロアリールはピリジニル又は チエニルを示し、
R2 が H, SO2R3又は COR4 を示し、
この際、
R3 及び R4 が相互に無関係に C1-10-アルキル, C3-10-シクロアルキル, (C1-6-アルキル)- C3-10-シクロアルキル, アリール, (C1-6-アルキル)-アリール, ヘテロシクリル, 3-10個のC-原子を有するカルボン酸エステルの残基, ジメチルアミド 又は NR5R6 を示し、 この際、
C1-10-アルキルがメチル, プロピル, ブチル, ブテニル, イソブチル, ペンチル, ペント-3-イル, ヘプト-3-イル, ヘプト-4-イル, 2,2-ジメチルプロピル, CH2OCH3, CH2O(CH2)2OCH3, 又は CH(ベンジル)NSO2C6H4CH3を示し、
C3-10-シクロアルキルがシクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル, アダマンタン-1-イル, 2-フェニル-シクロプロピル 又は 4,7,7-トリメチル-2-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン-1-イルを示し、
(C1-6-アルキル)-C3-10-シクロアルキルがCH2-シクロペンチル, (CH2)2-シクロペンチル 又は 7,7-ジメチル-1-メチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オンを示し、
アリールがフェニル, ベンジル又は ナフチルを示し、これは置換されていないか、又は フェニル, NO2, C1-6-アルキル（そのC-原子鎖は場合により１種以上のヘテロ原子 N, O 又は Sによって, 好ましくはOによって 中断されている。）, O-アルキル, CO2-アルキル, C(=O)C1-6-アルキル, CH2OC(=O)C6H5, F, Cl, Br, N(CH3)2, OCF3, CF3, SCHF2, SCF3 又は (C=O)CH3 によって1回置換されているか又は多数回同一に又は異なって置換され、
(C1-6-アルキル)-アリールが3,4-ジメトキシフェニル-CH2, 4-クロロフェノキシ-CH2, フェニル-CH=CH, ベンジル-OCH2, フェニル-(CH2)2, 2-ブロモフェニル-CH2, 1-フェニル-プロピル, 2-クロロフェニル-CH=CH, 3-トリフルオロメチル-フェニル-CH=CH, フェノキシ-CH2, フェノキシ-(CH2)3 又は フェノキシ-CH(CH3) を示し、 
ヘテロシクリルがピリジニル, イソオキサゾール, チエニル, フラニル, トリアゾール, ベンゾオキサジアゾール, チアジアゾール, ピラゾール 又は イソキノリンを示し、これは置換されていないか又はCl, C1-6-アルキル, フェニル（これは再度置換されていないか 又はCl 又は C1-6-アルキルによって1回以上同一に又は異なって置換されている。）, CF3, C(=O)CF3 又は SCH3 によって1回置換されているか又は多数回同一に又は異なって置換され、
3-10個のC-原子を有するカルボン酸エステルの残基が 、
CH3OC(=O)CH2
CH3OC(=O)(CH2)3
CH3CH2OC(=O)CH2
CH3CH2OC(=O)(CH2)2
CH3C(=O)OCH2
CH3C(=O)OC(CH3)2又は
CH3C(=O)OCH(C6H5) を示し、そして
R5 及び R6 が相互に無関係に H又はアリール を示し、この際
アリール がベンジル又はフェニルを示し、これらはそれぞれF, Cl, O-アルキル, CN, CF3 又はOCF3によって1回以上同一に又は異なって置換されている、
請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1がフェニル, ビスフェニル-4-イル, 3-メトキシフェニル, 4-クロロフェニル, 2-フルオロフェニル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル又は チオフェン-2-イルを示し、
R2 がH, SO2R3 又はCOR4 を示し、この際
R3 及び R4が相互に無関係に CH3CH2OCO(CH2)2- , 2,4-ジメトキシ-フェニル, 2-クロロ-ピリジン-3-イル, 2-クロロ-ピリジン-4-イル, 7,7-ジメチル-1-メチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン, 3-ジメチル-アミノ-フェニル, 3,4-ジメトキシ-フェニル,  2,5-ジメトキシ-フェニル,  4-クロロ-フェニル,
-CH(ベンジル)NSO2C6H4CH3,  4,5-ジクロロ-チオフェン-2-イル,
2,4,6-トリメチルフェニル,  4-クロロ-フェノキシ-メチル,  C6H5CH=CH-,
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾールl-4-イル, 2,4-ジフルオロフェニル, 
2,6-ジフルオロフェニル, 4-ブロモ-フェニル, 4-エトキシ-フェニル, 4-トリフルオロメトキシ-フェニル, 2,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル, 1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル, 3-メトキシ-フェニル, 2-メチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル, 4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル, 2,2,2-トリフルオロ-1-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-エタノン又は NR5R6 を示し、この際
R5 及び R6が相互に無関係にH 又は 3-メトキシフェニル,
4-メトキシフェニル,  4-エトキシフェニル,  2,5-ジメトキシ-フェニル,
2,5-ジクロロフェニル, 2,5-ジフルオロフェニル, 4-フルオロベンジル,  4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル,  4-トリフルオロメトキシ-フェニル 又は 3-シアノフェニルを示す、
請求項1 又は 2記載の化合物。 
【請求項４】
4-オキソ-4-[2-(5-ピリジン-4-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-酪酸エチルエステル；
(2,4-ジメトキシ-フェニル)-[2-(5-ピリジン-4-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-メタノン；
(2-クロロ-ピリジン-3-イル)-[2-(5-ピリジン-4-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-メタノン；
7,7-ジメチル-1-[2-(5-ピリジン-4-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-スルホニルメチル]-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン；
(3-ジメチルアミノ-フェニル)-[2-(5-ピリジン-3-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-メタノン；
2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-1-[2-(5-ピリジン-4-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-エタノン；
[2-(5-ビフェニル-4-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-(4-クロロ-フェニル)-メタノン；
N-{1-ベンジル-2-オキソ-2-[2-(5-ピリジン-4-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-エチル}-4-メチル-ベンジルスルホンアミド；
4-{5-[1-(4,5-ジクロロ-チオフェン-2-スルホニル)-ピロリジン-2-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-ピリジン；
3-{5-[1-(2,5-ジメトキシ-ベンジルスルホニル)-ピロリジン-2-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-ピリジン；
2-(2-フルオロ-フェニル)-5-[1-(2,4,6-トリメチル-ベンジルスルホニル)-ピロリジン-2-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール；
2-(4-クロロ-フェノキシ)-1-[2-(5-ピリジン-4-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-エタノン；
3-フェニル-1-[2-(5-フェニル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-プロペノン；
(5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾールl-4-イル)-[2-(5-ピリジン-4-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-メタノン；
3-{5-[1-(2,4-ジフルオロ-ベンジルスルホニル)-ピロリジン-2-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-ピリジン；
(4-ブロモ-フェニル)-{2-[5-(3-メトキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-メタノン；
(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-{2-[5-(3-メトキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-メタノン；
(2,6-ジフルオロ-フェニル)-[2-(5-ピリジン-4-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-メタノン；
(4-エトキシ-フェニル)-[2-(5-フェニル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-メタノン；
3-{5-[1-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルスルホニル)-ピロリジン-2-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-ピリジン；
(2,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-{2-[5-(4-クロロ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-メタノン；
(2,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-[2-(5-チオフェン-2-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-メタノン；
(1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-[2-(5-ピリジン-3-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-メタノン；
(2,3-ジフルオロ-フェニル)-{2-[5-(3-メトキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-メタノン；
(2-メチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-[2-(5-フェニル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-メタノン；
[2-(5-フェニル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-メタノン；
2,2,2-トリフルオロ-1-{7-[2-(5-ピリジン-4-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-スルホニル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-エタノン；
1-{2-[5-(3-クロロ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-3-シクロペンチル-プロパン-1-オン及び
1-{2-[5-(3-クロロ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-ペンタン-1-オン
を含む群から選ばれる、
置換された2-ピロリジン-2-イル-[1,3,4 ]-オキサジアゾール - 誘導体。
【請求項５】
請求項1 〜 4のいずれか1つに記載の一般式 Iで表わされる置換された2-ピロリジン-2-イル-[1,3,4]-オキサジアゾール-誘導体の製造方法であって、次の合成反応式
【化２】
2006506348.tif 000024
にしたがって実施されることを特徴とする, 上記製造方法。 
【請求項６】
有効物質 として、請求項1 〜 4のいずれか１つに記載の一般式 Iで表わされる化合物少なくとも１種 及び場合により生理学的に許容し得る助剤を含む医薬。
【請求項７】
苦痛を克服するための、請求項6記載の医薬。
【請求項８】
うつ病を治療又は予防するための、 請求項6記載の医薬。
【請求項９】
尿失禁を治療又は予防するための、請求項6記載の医薬。
【請求項１０】
下痢を治療又は予防するための、請求項6記載の医薬。 
【請求項１１】
そう痒症を治療又は予防するための、請求項6記載の医薬。
【請求項１２】
アルコール依存症を治療又は予防するための、請求項6記載の医薬。
【請求項１３】
麻薬依存症の治療又は予防するための、請求項6記載の医薬。
【請求項１４】
薬物依存症を治療又は予防するための、 請求項6記載の医薬。
【請求項１５】
不安緩解のための、請求項6記載の医薬。
【請求項１６】
覚醒増加のための、請求項6記載の医薬。
【請求項１７】
脂質増加のための、請求項6記載の医薬。
【請求項１８】
吐き気及び嘔吐を治療 及び(又は) 予防するための、請求項6記載の医薬。
【請求項１９】
苦痛を克服するための医薬の製造に、請求項1〜4のいずれか１つに記載の一般式 Iで表わされる化合物少なくとも１種を使用する方法。
【請求項２０】
うつ病 及び(又は)尿失禁 及び(又は)下痢 及び(又は)そう痒症及び(又は)アルコール- 及び(又は)麻薬- 及び(又は)薬物依存症 及び(又は)吐き気 及び 嘔吐を治療 又は 予防するための医薬、及び(又は)不安緩解のための 及び(又は)覚醒増加及び(又は)脂質増加のための医薬の製造に、請求項1〜4のいずれか１つに記載の一般式 Iで表わされる化合物少なくとも１種を使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換された 2-ピロリジン-2-イル-[1,3,4]-オキサジアゾール - 誘導体, その製造方法、これを含む医薬、並びにこの化合物を医薬の製造に使用する方法、好ましくはうつ病の治療用医薬の製造に使用する方法、及びうつ病の治療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
うつ病は、抑うつ性症候群が問題となる情動障害である。この際、これは不機嫌に気が滅入るか又は悲しい気分になることである。治療に使用される抗うつ剤は、特に慢性苦痛状態での苦痛治療に対する重要な佐薬でもある(非特許文献1) 。というのは持続する苦痛ストレスが患者に抑うつ的不機嫌をもたらしうるからである。このことは特に癌-苦痛患者にしばしばあてはまる(非特許文献2)。
従来、臨床的に重要な抗うつ性有効成分を有する鎮痛剤が存在しないので、抗うつ薬を鎮痛剤-投与への補充薬物として追加しなければならない。慢性苦痛患者は多数の異なる医薬を必要とするので、抗うつ薬の追加投与が生体に別のストレスをもたらす。この理由から及びコンプライアンスの改善のために、鎮痛物質中にすでに存在する抑うつ性有効成分が特に有利であると考えられる。
【０００３】
抗うつ作用の基本は、セロトニンの再取り込み阻害である。
種々の置換された2-ピロリジン-2-イル-[1,3,4]-オキサジアゾール - 誘導体は、文献から公知である。それらのすべては神経疾患の治療に使用されることが共通である。
【０００４】
置換された 2-ピロリジン-2-イル-[1,3,4]-オキサジアゾール - 誘導体に対する合成は すでに非特許文献3に、 出発化合物として天然アミノ酸を使用し、ついでジアジルヒドラジンの脱水素化を行うことが記載され, そして非特許文献4には電子レンジ中で1,2-ジアシルヒドラジンのシクロ脱水素化をポリスチレン-保護された脱水素剤を用いて行うことが記載されている。この合成は固相合成である。
【０００５】
神経疾患の治療及び予防のためにピロリジン- 又はピペリジン誘導体を合成する別の可能性は、特許文献1に記載されている。
【０００６】
同様に、特許文献2には、ピロリジン- 又はピペリジン誘導体の製造方法及びこれを神経損傷又は神経変性を伴う疾患の予防及び(又は)治療に使用する方法が記載されている。
【特許文献１】国際特許出願（WO）第01/04116号明細書
【特許文献２】日本特許出願2001-247569号明細書
【非特許文献１】R. van Schayck等、1998, MMP, 10, 304-313; Jung等、 1997, J.Gen.Intern.Med.12, 384-389; Onghena and Van Houdenhove 1992, Pain, 49, 205-219; Feuerstein 1997, Diagnostik und Therapie, 3, 213-225; Rowbotham 1997, The Pain Medicine Journal Club Journal, 3, 119-122。
【非特許文献２】Berard 1996, Int.Med.J., 3, 257-259。
【非特許文献３】Borg 等 (J. Org. Chem. 1995, 60, 3112-3120)。
【非特許文献４】Brain 等(Synlett 2001, No. 3, 382-384)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、本発明が基礎とする課題は、鎮痛に有効な物質の新規の構造グループを提供することであって、これはさらに特にうつ病の治療に及び(又は)不安緩解に適している。
【０００８】
驚くべきことに、本発明者は、一般式 Iで表わされる置換された 2-ピロリジン-2-イル-[1,3,4]-オキサジアゾール - 誘導体が、 顕著な抗うつ及びまた鎮痛作用を有することを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって本発明の対象は、一般式 I
【００１０】
【化１】
2006506348.tif 000002
【００１１】
｛式中、
R1 はアリール又はヘテロアリールを示し,
R2 はH, SO2R3 又は COR4 を示し、
R3 及び R4は相互に無関係に C1-10-アルキル, C3-10-シクロアルキル, (C1-6-アルキル)-C3-10-シクロアルキル, アリール, (C1-6-アルキル)-アリール, ヘテロシクリル, 3-10個のC-原子を有するカルボン酸エステルの残基, ジメチルアミド 又は NR5R6 を示し、
R5 及び R6は相互に無関係にH 又はアリール を示す。｝
で表わされる置換された 2-ピロリジン-2-イル-[1,3,4]-オキサジアゾール - 誘導体である。
【００１２】
一般式Iで表わされる化合物において、次の意味を有するのが好ましい：
R1 はアリール又はヘテロアリールを示し, この際アリールは置換されていないフェニル、又はF, Cl, O-アルキル 又は フェニルによって置換されたフェニルを示し、 
そして
ヘテロアリールはピリジニル又は チエニルを示し、
R2 は H, SO2R3 又は COR4を示し、
この際、R3 及び R4が相互に無関係に C1-10-アルキル, C3-10-シクロアルキル, (C1-6-アルキル)- C3-10-シクロアルキル, アリール, (C1-6-アルキル)-アリール, ヘテロシクリル, 3-10個のC-原子を有するカルボン酸エステルの残基, ジメチルアミド 又は NR5R6 を示し、 この際、
C1-10-アルキルは、メチル, プロピル, ブチル, ブテニル, イソブチル, ペンチル, ペント-3-イル, ヘプト-3-イル, ヘプト-4-イル, 2,2-ジメチルプロピル, CH2OCH3, CH2O(CH2)2OCH3, 又は CH(ベンジル)NSO2C6H4CH3を示し、
C3-10-シクロアルキルがシクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル, アダマンタン-1-イル, 2-フェニル-シクロプロピル 又は4,7,7-トリメチル-2-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン-1-イルを示し、
(C1-6-アルキル)-C3-10-シクロアルキルは、CH2-シクロペンチル, (CH2)2-シクロペンチル 又は 7,7-ジメチル-1-メチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オンを示し、
アリールがフェニル, ベンジル又は ナフチルを示し、これは置換されていないか、又は フェニル, NO2, C1-6-アルキル（そのC-原子鎖は場合により１種以上のヘテロ原子 N, O 又は Sによって, 好ましくはOによって 中断されている。）, O-アルキル, CO2-アルキル, C(=O)C1-6-アルキル, CH2OC(=O)C6H5, F, Cl, Br, N(CH3)2, OCF3, CF3, SCHF2, SCF3 又は (C=O)CH3 によって1回置換されているか又は多数回同一に又は異なって置換され、
(C1-6-アルキル)-アリールは、3,4-ジメトキシフェニル-CH2, 4-クロロフェノキシ-CH2, フェニル-CH=CH, ベンジル-OCH2, フェニル-(CH2)2, 2-ブロモフェニル-CH2, 1-フェニル-プロピル, 2-クロロフェニル-CH=CH, 3-トリフルオロメチル-フェニル-CH=CH, フェノキシ-CH2, フェノキシ-(CH2)3 又は フェノキシ-CH(CH3) を示し、 
ヘテロシクリルがピリジニル, イソオキサゾール, チエニル, フラニル, トリアゾール, ベンゾオキサジアゾール, チアジアゾール, ピラゾール 又は イソキノリンを示し、これは置換されていないか又はCl, C1-6-アルキル, フェニル（これは再度置換されていないか 又は Cl 又は C1-6-アルキルによって1回以上同一に又は異なって置換されている。）, CF3,C(=O)CF3 又は SCH3 によって1回置換されているか又は多数回同一に又は異なって置換され、
3-10個のC-原子を有するカルボン酸エステルの残基は 、
CH3OC(=O)CH2
CH3OC(=O)(CH2)3
CH3CH2OC(=O)CH2
CH3CH2OC(=O)(CH2)2
CH3C(=O)OCH2
CH3C(=O)OC(CH3)2又は
CH3C(=O)OCH(C6H5) を示し、そして
R5 及び R6 は相互に無関係に H又はアリール を示し、この際
アリール がベンジル又はフェニルを示し、これらはそれぞれF, Cl, O-アルキル, CN, CF3 又は OCF3によって1回以上同一に又は異なって置換されている。
【００１３】
一般式I
｛式中、 
R1 は、フェニル, ビスフェニル-4-イル, 3-メトキシフェニル, 4-クロロフェニル, 2-フルオロフェニル, ピリジン-3-イル, ピリジン-4-イル 又は チオフェン-2-イルを示し、
R2 は、H, SO2R3又は COR4を示し、この際
R3 及び R4は、相互に無関係に CH3CH2OCO(CH2)2- , 2,4-ジメトキシ-フェニル, 2-クロロ-ピリジン-3-イル, 2-クロロ-ピリジン-4-イル, 7,7-ジメチル-1-メチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン, 3-ジメチル-アミノ-フェニル, 3,4-ジメトキシ-フェニル,  2,5-ジメトキシ-フェニル,  4-クロロ-フェニル,
-CH(ベンジル)NSO2C6H4CH3,  4,5-ジクロロ-チオフェン-2-イル,
2,4,6-トリメチルフェニル,  4-クロロ-フェノキシ-メチル,  C6H5CH=CH-,
5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾールl-4-イル, 2,4-ジフルオロフェニル, 
2,6-ジフルオロフェニル, 4-ブロモ-フェニル, 4-エトキシ-フェニル, 4-トリフルオロメトキシ-フェニル, 2,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル, 1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル, 3-メトキシ-フェニル, 2-メチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル, 4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル, 2,2,2-トリフルオロ-1-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-エタノン 又は NR5R6を示し、この際
R5 及び R6は、相互に無関係にH 又は 3-メトキシフェニル,
4-メトキシフェニル,  4-エトキシフェニル,  2,5-ジメトキシ-フェニル,
2,5-ジクロロフェニル, 2,5-ジフルオロフェニル, 4-フルオロベンジル,  4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル,  4-トリフルオロメトキシ-フェニル 又は 3-シアノフェニルを示す。｝
で表わされる化合物が特に好ましい。
次の置換された 2-ピロリジン-2-イル-[1,3,4]-オキサジアゾール - 誘導体が特に好ましい:
4-オキソ-4-[2-(5-ピリジン-4-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-酪酸エチルエステル
(2,4-ジメトキシ-フェニル)-[2-(5-ピリジン-4-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-メタノン
(2-クロロ-ピリジン-3-イル)-[2-(5-ピリジン-4-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-メタノン
7,7-ジメチル-1-[2-(5-ピリジン-4-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-スルホニルメチル]-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン
(3-ジメチルアミノ-フェニル)-[2-(5-ピリジン-3-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-メタノン
2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-1-[2-(5-ピリジン-4-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-エタノン
[2-(5-ビフェニル-4-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-(4-クロロ-フェニル)-メタノン
N-{1-ベンジル-2-オキソ-2-[2-(5-ピリジン-4-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-エチル}-4-メチル-ベンジルスルホンアミド
4-{5-[1-(4,5-ジクロロ-チオフェン-2-スルホニル)-ピロリジン-2-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-ピリジン
3-{5-[1-(2,5-ジメトキシ-ベンジルスルホニル)-ピロリジン-2-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-ピリジン
2-(2-フルオロ-フェニル)-5-[1-(2,4,6-トリメチル-ベンジルスルホニル)-ピロリジン-2-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール
2-(4-クロロ-フェノキシ)-1-[2-(5-ピリジン-4-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-エタノン
3-フェニル-1-[2-(5-フェニル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-プロペノン
(5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾールl-4-イル)-[2-(5-ピリジン-4-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-メタノン
3-{5-[1-(2,4-ジフルオロ-ベンジルスルホニル)-ピロリジン-2-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-ピリジン
(4-ブロモ-フェニル)-{2-[5-(3-メトキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-メタノン
(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-{2-[5-(3-メトキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-メタノン
(2,6-ジフルオロ-フェニル)-[2-(5-ピリジン-4-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-メタノン
(4-エトキシ-フェニル)-[2-(5-フェニル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-メタノン
3-{5-[1-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルスルホニル)-ピロリジン-2-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-ピリジン
(2,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-{2-[5-(4-クロロ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-メタノン
(2,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-[2-(5-チオフェン-2-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-メタノン
(1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-[2-(5-ピリジン-3-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-メタノン
(2,3-ジフルオロ-フェニル)-{2-[5-(3-メトキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-メタノン
(2-メチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-[2-(5-フェニル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-メタノン
[2-(5-フェニル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-メタノン
2,2,2-トリフルオロ-1-{7-[2-(5-ピリジン-4-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-1-スルホニル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-エタノン
1-{2-[5-(3-クロロ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-3-シクロペンチル-プロパン-1-オン
1-{2-[5-(3-クロロ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-ペンタン-1-オン。
【００１４】
用語"アルキル", "C1-10-アルキル", 及び "C1-6-アルキル" は、本発明の範囲において非環式飽和又は不飽和炭化水素残基を含み, これは分枝状又は直鎖状の、並びに置換されていないか、１回置換されているか又は多数回同一に又は異なって置換されていてよく、 (たとえばC1-10-アルキルの場合) 1 〜 10 (すなわち 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 又は 10) 又は (たとえばC1-6-アルキルの場合) 1 〜 6 (すなわち1, 2, 3, 4, 5 又は 6), すなわち C1-10-, C1-6-アルカニル, C2-10-, C2-6-アルケニル及び C2-10-, C2-6-アルキニルを含む。この際"アルケニル" は少なくとも１個のC-C-二重結合を、そして"アルキニル" は少なくとも１個のC-C-三重結合を有する。
【００１５】
アルキルは、メチル, エチル, n-プロピル, 2-プロピル, n-ブチル, イソ-ブチル, s-ブチル, tert-ブチル, n-ペンチル, イソ-ペンチル, ネオ-ペンチル, n-ヘキシル, 2-ヘキシル, n-ヘプチル, n-オクチル, n-ノニル, n-デシル; エテニル (ビニル), エチニル, プロペニル (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), プロピニル (-CH2-C≡CH, -C≡C-CH3), ブテニル, ブチニル, ペンテニル, ペンチニル, ヘキセニル, ヘキシニル, オクテニル及びオクチニルを含む群から選ばれるのが好ましい。本発明の範囲において  "アルキル" とは、そのC-原子鎖が場合により１種以上のヘテロ原子 N, O 又は S, 好ましくはOによって, 中断されている基も意味する。
【００１６】
"C3-10-シクロアルキル" (又は"シクロアルキル") は、本発明の範囲において 3, 4, 5, 6, 7. 8,9 又は10個の C-原子を有する環状飽和又は不飽和炭化水素基を意味し, この際この基のそれぞれは置換されていないか 又は１回置換されているか又は多数回同一に又は異なって置換されていてよく、そして場合によりベンゾ縮合されていてよい。さらにこれは二-, 三- 又は 多環状環系である。たとえば、シクロアルキルはシクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプタニル及び シクロオクタニルを示し、並びにアダマンチル及びビシクロ[2.2.1]ヘプチルを示す。
【００１７】
用語"アリール" は、本発明の目的に関してフェニル, ナフチル, フェナントレニル, アントラセニル 及びビフェニル を含む群から選ばれ、そして置換されていないか 又は１回以上同一で又は異なって置換されている基を意味する。アリールは置換されていないか 又は１回置換されいるか又は多数回同一で又は異なって置換されたフェニル, 1-ナフチル 又は 2-ナフチルであるのが好ましい。
【００１８】
用語 "ヘテロシクリル" は単環状 又は 多環状有機残基を示し、この残基中に少なくとも１個の環が 1個のヘテロ原子 又は 2, 3, 4 又は5 個の同一か又は 異なるヘテロ原子を有し, これは N, O 及びS を含む群から選ばれ, この際 この残基は飽和 又は不飽和であり、そして置換されていないか 又は１回置換されいるか又は多数回同一で又は異なって置換されている。 本発明の範囲においてヘテロシクリル-基の例は、1個の ヘテロ原子 又は 2, 3, 4 又は 5個の同一か又は 異なる ヘテロ原子（これは窒素, 酸素及び（又は）硫黄である。）を有する 単環状 ５-, ６- 又は ７員の有機残基, 及び そのベンゾ縮合された同族体である。 ヘテロシクリル-基に含まれる基は "ヘテロアリール"-基であり、これはヘテロ原子を有する少なくとも１個の環がヘテロ芳香族であるようなヘテロシクリルである。各ヘテロアリール-基は置換されていないか又は１回置換されいるか又は多数回同一で又は異なって置換されている。本発明の範囲においてヘテロシクリル-基の例は、ピロリジニル, ピペリジニル及び モルホリニルである。
【００１９】
ヘテロアリール-基の例はピロリル, フラニル, チエニル, チアジアゾリル, トリアゾリル, イソキサゾリル, イソキノリン, ピラゾリル, イミダゾリル, ピリダジニル, ピリミジニル, ピラジニル, ピリジニル及び オキサジアゾリル並びにそのベンゾ縮合された同族体(たとえばベンゾオキサジアゾリル)である。これらの残基のすべては、それぞれ置換されていないか 又は置換されて存在していてよい。
【００２０】
用語 "(C1-6-アルキル)-C3-10-シクロアルキル" 及び "(C1-6-アルキル)-アリール" は、 本発明の目的に関して, シクロアルキル-, 又はアリール-基がC1-6-アルキル-基を介してこの基によって置換された化合物と結合していることを示す。
【００２１】
"アルキル", "アルカニル", "アルケニル", "アルキニル" 及び "シクロアルキル" に関連して、本発明の範囲において用語"置換された"とは、１個以上の水素原子を、 たとえば F, Cl, Br, I, -CN, NH2,NH-アルキル, NH-アリール, NH-アルキル-アリール, NH-ヘテロシクリル, N(アルキル)2, N(アルキル-アリール)2, N-アルキル-N-アリール, NO2, OH, ケト基, O-アルキル, O-アリール, O-アルキル-アリール, C(=O)C1-6-アルキル, C(=O)アリール, C(=O)C1-6-アルキル-アリール, C(=O)-ヘテロシクリル, CO2H, CO2-アルキル, CO2-アルキル-アリール, C(=O)NH2, C(=O)NH-アルキル, C(=O)NHアリール, C(=O)NH-ヘテロシクリル, C(=O)N(アルキル)2, C(=O)N(アルキル-アリール)2, シクロアルキル, アリール 又は ヘテロシクリルによって１回以上置換することを意味し, この際多数回置換は、同一か又は異なる原子で多数回、たとえば2-又は3-回行われる。多数回置換は、同一か又は異なる置換基によって行われる。さらにスルホンアミドとの置換も可能である。
【００２２】
"アリール", "ヘテロシクリル" 並びに"ヘテロアリール" に関して、本発明の範囲において  "置換された" とは環系の水素原子１個以上を適当な置換基によって１回以上、たとえば２-, ３- 又は 多数回置換することを意味する。
【００２３】
この適当な置換基の意味が"アリール", "ヘテロシクリル" 又は "ヘテロアリール" と関連して明細書の他の箇所に又は請求項で定義されていない場合にかぎり、適当な置換基は F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-アルキル, NH-アリール, NH-アルキル-アリール, NH-ヘテロシクリル, N(アルキル)2, N(アルキル-アリール)2, NO2, SH, S-アルキル, OH, O-アルキル, O-シクロアルキル, O-アリール, O-アルキル-アリール, O-ヘテロシクリル, CHO, C(=O)C1-6-アルキル, C(=O)CF3, C(=O)アリール, C(=O)-C1-6-アルキル-アリール, CO2H, CO2-アルキル, -アルキル-CO2-アリール, C(=O)NH2, C(=O)NH-アルキル, C(=O)NHアリール, C(=O)NH-ヘテロシクリル, C(=O)N(アルキル)2, SO2NH2, SO3H, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, アルキル, シクロアルキル, アリール 及び（又は）ヘテロシクリルであって、１個の原子又は 場合により異なる複数の原子 (この際 置換基１個が場合によりそれ自体置換れていてよい)である。その際多数回置換は、同一か又は異なる置換基によって行われる。アリール 及び ヘテロシクリルに対する特に好ましい置換基は、C1-6-アルキル, F, Cl, Br, I, CF3, Oアルキル, OCF3, フェニル, CN 及び(又は)NO2である。
【００２４】
"ベンゾ縮合された"とは 本発明の目的に関して,１つのベンゼン環がもう一つの環と縮合することを意味する。
【００２５】
本発明の別の対象は, 一般式 Iで表わされる置換された2-ピロリジン-2-イル-[1,3,4]-オキサジアゾール - 誘導体の製造方法である。
本発明の化合物は次の反応式にしたがって製造される:
【化２】
2006506348.tif 000003
本発明の置換された2-ピロリジン-2-イル-[1,3,4]-オキサジアゾール - 誘導体の製造に、 Boc-プロリンをクロロギ酸エチル及び ヒドラジンと適当な溶剤, たとえば THF (テトラヒドロフラン)中で反応させる。生じたヒドラジドを酸クロライドと適当な溶剤, たとえば THF中で反応させ、ジアシルヒドラジドとする。閉環のためにジアシルヒドラジドに酸及び脱水試薬, たとえば P2O5, CH3SO3H, ピリジン及び（又は）SOCl2 を添加する。閉環後、保護基を離脱し、ついで生成物を酸クロライド又はイソシナネートと反応させて、一般式 Iで表わされる本発明の化合物が得られる。
【００２６】
一般式 Iで表わされる本発明の置換された2-ピロリジン-2-イル-[1,3,4]-オキサジアゾール - 誘導体は、毒物学的に有害でなく、したがって医薬中の医薬有効物質として適当である。
【００２７】
したがって本発明のその他の対象は、
一般式 Iで表わされる本発明の置換された 2-ピロリジン-2-イル-[1,3,4]-オキサジアゾール-誘導体少なくとも１種並びに場合により生理学許容し得る助剤を含む医薬である。
【００２８】
本発明の医薬は、苦痛の克服、及びうつ病, 尿失禁, 下痢, そう痒症、アルコール-、 麻薬-及び(又は)薬物依存症, 吐き気 及び 嘔吐の治療又は予防に、不安緩解, 覚醒増加及び(又は) 脂質増加に最適である。
【００２９】
苦痛を克服するための医薬及びうつ病、 尿失禁、下痢、そう痒症、アルコール-、 麻薬- 及び(又は) 薬物依存症 、 吐き気及び 嘔吐を治療 又は 予防するための医薬、   不安緩解のための医薬、 覚醒増加及び(又は) 脂質増加のための医薬の製造に、一般式 Iで表わされる 置換された2-ピロリジン-2-イル-[1,3,4]-オキサジアゾール - 誘導体の少なくとも１種を使用する方法も同様に本発明の対象である。
【００３０】
さらに、本発明は本発明の化合物を使用するうつ病の治療方法にも関する。
【００３１】
本発明の医薬は、 液状,半固形又は固形の医薬形として, たとえば 注射用溶液、滴剤, 液剤, シロップ, スプレー, 懸濁液、 錠剤, パッチ, カプセル,硬膏剤, 座薬、軟膏, クリーム, ローション, ゲル, エマルション, エアゾールの形で又は多微粒子の形で, たとえばペレット及び顆粒の形で存在することができ、そしてそのままでも投与することができる。 
【００３２】
一般式I で表わされる本発明の置換された2-ピロリジン-2-イル-[1,3,4]-オキサジアゾール - 誘導体 少なくとも１種のほかに、本発明の医薬は好ましくは担体材料、増量剤、溶剤、希釈剤、界面活性剤、染料、保存剤、崩壊剤、滑沢剤、潤滑剤、香料及び結合剤より成る群から選ばれる通常さらに生理学的に許容し得る医薬助剤を含む。 
【００３３】
生理学的に許容し得る助剤の選択及びその使用量は、医薬が経口、皮下、腸管外、静脈内、腹腔内、経皮、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸内又は局所に、たとえば注射で皮膚に、粘膜に及び目に投与されねばならないかどうかによる。経口投与に、錠剤、咀嚼錠、カプセル、顆粒、ペレット、滴剤、液剤又はシロップの形の製剤、腸管外、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成される乾燥製剤及びスプレーの形の製剤が適する。溶解された形で又は場合により主な浸透を促進する剤の添加下に硬膏剤の形でのデポ製剤の形の一般式 Iで表わされる本発明の化合物は、適する経皮適用製剤である。経口又は経皮投与可能な製剤形は、一般式Iで表わされる本発明の化合物を遅延させて遊離することもできる。
【００３４】
本発明の医薬の製造は、通常の、当業者に周知の手段、装置、方法及び処理を用いて行われる。たとえばこれは“Remington's Pharmaceutical Sciences ”, Hrsg. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company,Easton, Pa. (1985),  特にTeil 8, Kapitel 76-93 に記載されている。対応する文献の記載はここに参考文献として採用され、そして開示されたものとみなす。
【００３５】
その都度の一般式 Iで表わされる本発明の化合物の患者に投与すべき量は変化させることができ、たとえば 患者の体重又は年齢並びに投与の種類、症状及び病気の重さの度合にしたがう。通常、一般式 Iで表わされる本発明の 置換された2-ピロリジン-2-イル-[1,3,4]-オキサジアゾール - 誘導体少なくとも１種を患者の体重1kgあたり 0.005 〜500 mg, 好ましくは 0.05 〜 5 mgを投与する。
【００３６】
本発明の化合物は、日本特許出願2001-247569号明細書に記載された広範な一般式に含まれるが、まさにそのもの自体は全く挙げられておらず、前記明細書中の好ましい化合物にも属していない。前記明細書に記載された化合物は、神経突起の伸長及びしたがったとえば糖尿病性神経障害, 神経疾患, 切断された神経, 神経を破壊する疾患、たとえばALS 又は多発性硬化症, アルツハイマー, パーキンソン病, ハンティングトン舞踏病又は 脊髄損傷の治療及び(又は)予防に適する。
【００３７】
これとは対照的に、本発明の鎮痛に有効な化合物に関して明らかに抗うつ作用を検出することができた。
【実施例】
【００３８】
2006506348.tif 000004
【００３９】
2006506348.tif 000005
【００４０】
2006506348.tif 000006
【００４１】
2006506348.tif 000007
【００４２】
2006506348.tif 000008
【００４３】
2006506348.tif 000009
【００４４】
2006506348.tif 000010
【００４５】
2006506348.tif 000011
【００４６】
2006506348.tif 000012
【００４７】
2006506348.tif 000013
【００４８】
2006506348.tif 000014
【００４９】
本発明の化合物の製造は上記方法にしたがって行われ、そして個々に次の例によって示される:
例247:
1-{2-[5-(3-クロロ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-3-シクロペンチル-プロパン-1-オン
1. 工程
【００５０】
【化３】
2006506348.tif 000015
【００５１】
20 mlのの乾燥THF 中にクロロギ酸エチル (10,33 ml)を有する溶液を、5 分以内に250 ml のの乾燥THF 中にBoc-(L)-プロリン (23,27 g) 及び 15,07 ml のトリエチルアミンを有する、攪拌された、そして-15°C に冷却された溶液に滴下する。更に30 分、 - 15°C で攪拌する。冷反応混合物を濾過し, 濾液を約125 mlの容量に蒸発させ、ついで 15 分以内に150 ml の乾燥THF中にヒドラジン一水和物 (10,5 ml)を有する、攪拌され、冷却された(0°C) 溶液に滴下する。反応混合物をさらに15分間、0°Cで、ついでさらに2時間室温で攪拌する。溶液をフラスコの底の乳白色の油状物からデカンテーションし、ついで蒸発乾固する。粗生成物を更に後処理することなく使用する。収量: 25,63 g。
2. 工程:
【００５２】
【化４】
2006506348.tif 000016
【００５３】
10 ml の乾燥THF中の11,42 ml の3-クロロベンゾイルクロライドを、5 分以内に 180 ml の乾燥THF 中にヒドラジド b(18,6 g) 及び トリエチルアミン (13 ml)を有する、攪拌され、 そして- 15°Cに冷却された溶液に滴下する。更に20 分、-15°Cで 、60 分0°Cで、ついで2時間室温で攪拌する。反応混合物を濾過し, 濾液を蒸発乾固させる。褐色の, 油状粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって(DCM, 3,75% メタノール)精製する。収量: 18,67 g。
3. 工程
【００５４】
【化５】
2006506348.tif 000017
【００５５】
閉環を無水ジエチルエーテル中にで窒素雰囲気下で行う。6,3 g のSOCl2 を、乾燥ジエチルエーテル 中にヒドラジド c (15 g) 及び 8,4 gのピリジンを有する、0°C に冷却された溶液に滴下する。反応混合物を2 時間 0°Cで攪拌する。生じた塩を濾過し、濾液を0°C蒸発させる。残留物を、500 ml のトルオールに溶解させ、ついで窒素雰囲気下で還流加熱する。2 時間後、溶液 蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィー (ジエチルエーテル) を介して精製する。収量: 13 g。
4. 工程
【００５６】
【化６】
2006506348.tif 000018
【００５７】
13 g のオキサジアゾール-誘導体d を 25 mlの DCM 溶解させる。5 mlのトリフルオロ酢酸 (Tfa)の添加後、 6 日間 窒素雰囲気下で攪拌する。 10 mlのトリフルオロ酢酸の更なる添加の後、更に 6 時間 攪拌し、ついで反応混合物を 蒸発乾固させる。100 mlの飽和NaHCO3-水溶液及び 100 ml のDCM を添加し、水相を更に２回DCMで抽出する。一緒にされた有機相をNa2SO4を介して乾燥させ、ついで蒸発乾固させる。生成物を更に後処理することなく使用する。収量: 10 g。
5. 工程
【００５８】
【化７】
2006506348.tif 000019
【００５９】
804 mg のオキサジアゾール-誘導体e を9 mlの DCMに 溶解させる。- 20°Cの温度で、 1 mlの DCM 中の326 mgのトリエチルアミン 及び 517 mgの 3-シクロペンチルプロピオニルクロライドを添加する。反応混合物を2 時間 - 20°Cで 攪拌し、 ついで 蒸発乾固させる。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製する (シリカゲル, 酢酸エチル/ヘプタン1:2, その後 塩基性 Allox, 酢酸エチル/ヘプタン1:2)。 収量: 170 mg。
例248:
1-{2-[5-(3-クロロ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-ペンタン-1-オン
工程 1-4 は、例 247の工程 1-4に相当する。
5.工程:
【００６０】
【化８】
2006506348.tif 000020
【００６１】
1,3 g のオキサジアゾール-誘導体eを9 mlの DCMに 溶解させる。- 20°Cの温度で、 1 mlの DCM 中の1 gのトリエチルアミン 及び 620 mgの 3-バレロイルクロライドを添加する。反応混合物を2 時間 - 20°Cで 攪拌し、 ついで 蒸発乾固させる。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製する (シリカゲル, 酢酸エチル/ヘプタン1:2, その後 塩基性 Allox, 酢酸エチル/ヘプタン1:2)。 収量: 181 mg。
薬理試験
セロトニン-再取り込み阻害試験   
(5HT-取り込み阻害） 
この試験管内試験を実施するために、シナプトゾームをラット脳領域から新たに単離する。それぞれいわゆる“P2 ”-フラクションを使用する。これはGray 及び Whittaker (E.G. Gray 及び V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88)にしたがって調製する。5HT-取り込みに関して、この小胞性粒子を雄性ラット脳の脊髄＋橋-領域（Medulla + Pons-Region）から単離する。
詳細な方法の説明は文献から引用することができる(M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand 及び B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029-1036)。    
【００６２】
次の化合物をその
5HT-取り込み阻害について試験した:
表 1
【００６３】
【表１】
2006506348.tif 000021
【００６４】
マウスでのライシング(Writhing)テストに於ける鎮痛試験
鎮痛効果の試験を、マウスでのフェニルキノン- 誘発されたライシング（これは I.C. Hendershot 及び J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240に従って変えられている）で行う。これに体重２５〜３０ｇを有する雄性ＮＭＲＩ- マウス（Ｉｆｆａ,Ｃｒｅｄｏ,ベルギー）を使用する。１つの物質投薬量につきマウス１０匹のグループに、マウス１匹につき試験物質０．３ｍｌの静脈内投与１０分後に０．０２％フエニルキノン- 水溶液（フエニルベンゾキノン、シグマ社、ダイセンホーフエン；５％エタノールの添加下に溶液を製造し、４５℃で水浴中で保存する）を腹腔内投与して保つ。動物を個々に観察かご中に入れる。押しボタン計数器を用いてフエニルキノン投与５〜２０分後、苦痛誘発された伸展運動（いわゆるライスング- 反応＝後足の伸展と共に体をまっすぐ伸ばす）を数える。コントロールとして生理食塩水しか与えられない動物も並行してテストする。すべての物質を、１０ｍｇ／ｋｇの標準投与でテストする。物質によるライシング反応の百分率阻害（％阻害）を次の式から算出する。
% 阻害率 = 100 - 処理された動物のライシング反応 * 100
コントロール動物のライシング反応 
いくつかの本発明の化合物に関して、並行してテストされるフェニルキノン−コントロールグループと比べてライシング反応の投薬量に従って減少する値から、回帰分析( 評価プログラム、Martens EDV Service, EcKental)によってED50- 値をライシング反応の信頼範囲９５％で算出する。
試験された本発明の化合物は良好な鎮痛作用を示す。その
結果を次の表にまとめて示す。
表 2
【００６５】
【表２】
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【国際調査報告】
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