(57)【要約】キナーゼＩｔｋ活性の阻害が有益である疾患または状態の処置または予防用医薬の製造における、式(Ｉ)【化１】2006504672.tif 000016〔式中、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ１およびＲ２は明細書中に定義の通り。〕の化合物、およびその薬学的に許容される塩の使用を記載する。ある新規の式(Ｉ)の化合物を、その製造法、それらを含む組成物、および治療におけるその使用と共にまた記載する。
2006504672.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キナーゼＩｔｋ活性の阻害が有益である疾患または状態の処置または予防用医薬の製造における、式(Ｉ)
【化１】
2006504672.tif 000011
〔式中、
ＡおよびＤは独立してＣＨまたはＮであり；そして
ＢはＣＨであり、ＸはＯであるか；
またはＢはＮであり、ＸはＮＨであり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１から６アルキル、Ｃ１から６アルコキシ、アリールまたはベンジルオキシであり；該アリールまたはベンジルオキシ基は、所望によりＣ１から６アルキル、Ｃ１から６アルコキシ、ハロゲンおよびカルボメトキシからなる群から選択される基でさらに置換されており；
Ｒ２はヒドロキシ、アミノ、Ｃ１から６アルキル、Ｃ１から６アルコキシ、カルバモイル(−ＣＯＮＲ３Ｒ４)または−ＣＯＯＨであり；該アルキルまたはアルコキシ基は、所望によりヒドロキシおよびＮＲ５Ｒ６から独立して選択される１個またはそれ以上の基でさらに置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素またはＣ１から６アルキルであり；該アルキル基は所望によりヒドロキシ、Ｃ１から６アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８およびＣ１から６アルコキシカルボニルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基でさらに置換されているか；
または基ＮＲ３Ｒ４もしくは基ＮＲ５Ｒ６は、共に、所望によりさらに一つのＯおよびＮＲ９から選択されるヘテロ原子を含んでいる５から７員アザ環式環を意味し得；
Ｒ７およびＲ８は独立して水素またはＣ１から６アルキルであるか；基ＮＲ７Ｒ８は、所望によりさらに一つのＯおよびＮＲ９から選択されるヘテロ原子を含んでいる５から７員アザ環式環であり；
Ｒ９は水素またはＣ１から６アルキルであり；該アルキル基は所望によりＣ１から６アルコキシでさらに置換されている。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２】
Ｔｈ２−推進(driven)および／または肥満細胞−推進および／または好塩基球推進疾患または状態の処置または予防用医薬の製造における、請求項１記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３】
疾患が喘息である、請求項２記載の使用。
【請求項４】
疾患がアレルギー性鼻炎である、請求項２記載の使用。
【請求項５】
式(Ｉ)の式中、ＢがＣＨであり、ＸがＯである、請求項１から４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
式(Ｉ)の式中、Ｒ２が−ＣＯＮＲ３Ｒ４またはＲ２がＮＲ５Ｒ６で置換されたＣ１から６アルキルである、請求項１から５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
式(Ｉ)の化合物が：
２−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−(２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−(２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
５−クロロ−２−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
２−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−(３−モルホリン−４−イルプロピル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
２−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−(２−ピロリジン−１−イルエチル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
５−クロロ−２−(６−｛[４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル]カルボニル｝−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)フェノール；
２−(２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル)−Ｎ−(３−モルホリン−４−イルプロピル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
４−メトキシ−２−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
２−(５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−２−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
５−メトキシ−２−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
メチルＮ−｛[２−(２−ヒドロキシフェニル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル]カルボニル｝セリネート；
２−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
２−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−(３−モルホリン−４−イルプロピル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
３−メトキシ−２−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−２−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
２−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]ピリジン−３−オール；
メチル４−｛[２−(６−｛[[２−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]カルボニル｝−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−３−ヒドロキシフェノキシ]メチル｝ベンゾエート；
５−エトキシ−４−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]ピリジン−３−オール；
Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−２−(４−ヒドロキシ−１,１'−ビフェニル−３−イル)−Ｎ−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−２−(４−ヒドロキシ−３'−メトキシ−１,１'−ビフェニル−３−イル)−Ｎ−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
５−クロロ−２−(６−｛[[２−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]メチル｝−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)フェノール；
５−クロロ−２−(６−｛[４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル]メチル｝−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)フェノール；
５−クロロ−２−[６−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
４−フルオロ−２−[６−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
２−[６−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
３−メトキシ−２−[６−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
４−メトキシ−２−[６−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
４−ブロモ−２−[６−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
５−メトキシ−２−[６−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
４−クロロ−２−[６−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
２−｛６−[(ジエチルアミノ)メチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−５−メトキシフェノール；
５−エトキシ−４−[６−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]ピリジン−３−オール；
４−クロロ−２−(６−｛[(３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]メチル｝−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)フェノール；
２−[６−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]ピリジン−３−オール；
２−[５−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
５−クロロ−２−[６−(ピペリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
５−クロロ−２−[６−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
５−クロロ−２−｛６−[(ジエチルアミノ)メチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル｝フェノール；
５−クロロ−２−｛６−[(ジメチルアミノ)メチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル｝フェノール；
２−[６−(ヒドロキシメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
２−(６−アミノ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−４−メトキシフェノール；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(２−ヒドロキシフェニル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
３−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]ピラジン−２−アミン；
２−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−オール；
５−クロロ−２−[６−(２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]−フェノール；
５−クロロ−２−[５−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
２−[５−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(２−ヒドロキシフェニル)−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド；
５−クロロ−２−[５−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
２−｛５−[(ジメチルアミノ)メチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル｝フェノール；
２−(２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−(３−モルホリン−４−イルプロピル)−１,３−ベンゾチアゾール−７−カルボキサミド；
または任意の一つの薬学的に許容される塩である、請求項１から４のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
式(Ｉａ)
【化２】
2006504672.tif 000012
〔式中、
ＡおよびＤは独立してＣＨまたはＮであり；そして
ＢはＣＨであり、ＸはＯであるか；
またはＢはＮであり、ＸはＮＨであり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１から６アルキル、Ｃ１から６アルコキシ、アリールまたはベンジルオキシであり；該アリールまたはベンジルオキシ基は、所望によりＣ１から６アルキル、Ｃ１から６アルコキシ、ハロゲンおよびカルボメトキシからなる群から選択される基でさらに置換されており；
ベンゾチアゾール環の５位または６位に結合しているＲ２は、ＣＯＮＲ３Ｒ４またはＣ１から６アルキルまたはＣ１から６アルコキシであり；該アルキルまたはアルコキシ基は、ヒドロキシおよびＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の基でさらに置換されており；
ＮＲ３Ｒ４は、所望によりさらに一つのＯおよびＮＲ９から選択されるヘテロ原子を含む５から７員アザ環式環であり；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素またはＣ１から６アルキルであり；該アルキル基は所望によりヒドロキシ、Ｃ１から６アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８およびＣ１から６アルコキシカルボニルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基でさらに置換されているか；
または基ＮＲ５Ｒ６は、所望によりさらに一つのＯおよびＮＲ９から選択されるヘテロ原子を含んでいる５から７員アザ環式環であり；
Ｒ７およびＲ８は独立して水素またはＣ１から６アルキルであるか；または基ＮＲ７Ｒ８は、所望によりさらに一つのＯおよびＮＲ９から選択されるヘテロ原子を含んでいる５から７員アザ環式環であり；
Ｒ９は水素またはＣ１から６アルキルであり；該アルキル基は、所望によりさらにＣ１から６アルコキシで置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
医薬として使用する、請求項８記載の式(Ｉａ)の化合物。
【請求項１０】
請求項８記載の式(Ｉａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬製剤。
【請求項１１】
(ａ)式(II)
【化３】
2006504672.tif 000013
〔式中、Ｒ１、Ａ、Ｂ、ＤおよびＸは請求項８で定義の通りである。〕
の化合物と、式(III)
【化４】
2006504672.tif 000014
〔式中、Ｒ２は請求項８で定義の通りである。〕
の化合物を反応させる；または
(ｂ)式(IV)
【化５】
2006504672.tif 000015
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、ＤおよびＸは請求項８で定義の通りである。〕
の化合物を酸化的環化する；
および、所望によりまたは必要に応じて、得られた式(Ｉａ)の化合物または他の塩を、その薬学的に許容される塩に変換する；または、式(Ｉａ)の一つの化合物を他の式(Ｉａ)の化合物に変換する；そして、望ましい場合、得られた式(Ｉａ)の化合物を、その光学異性体に変換する
ことを含む、請求項８記載の式(Ｉａ)の化合物、その光学異性体、ラセミ体および互換異性体、ならびにそれらの薬学的に許容される塩の製造法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、キナーゼＩｔｋの阻害剤としてのベンゾチアゾール誘導体の使用に関する。ある新規ベンゾチアゾール誘導体はまたその製造法、その中間体、それらを含む医薬組成物、ならびに治療におけるそれらの使用と共に記載する。
【０００２】
背景技術
誘導可能Ｔ細胞キナーゼ(Ｉｔｋ)は、細胞質内プロテインチロシンキナーゼのＴｅｃ−ファミリーのメンバーである。哺乳動物において、このファミリーはまたＢｔｋ、Ｔｅｃ、Ｂｍｘ、およびＴｘｋを含む。これらのキナーゼは、他の細胞質内チロシンキナーゼならびにセリン／スレオニンキナーゼ、脂質キナーゼおよび小Ｇプロテインにより与えられるシグナルを統合する種々の免疫細胞機能を調節する。
【０００３】
Ｔｅｃ−ファミリーキナーゼは、以下の一般的構造を有する：Ｎ−末端プレックストリン(pleckstrin)−ホモロジー(ＰＨ)ドメイン、Ｂｔｋモチーフと１個または２個のプロリン−リッチ(ＰＲ)モチーフを含むＴｅｃ−ホモロジードメイン、ＳＨ３ドメイン、ＳＨ２ドメインおよびｃ−末端触媒(ＳＨ１)ドメイン。これらのキナーゼは、造血組織に排他的に発現されるが、例外的にＴｅｃおよびＢｍｘはまた内皮細胞でも検出される。細胞性分布はＴｅｃ−ファミリーメンバーで異なる。例えば、ＩｔｋはＴ細胞、ＮＫ細胞および肥満細胞により発現されるが、ＢｔｋはＴ細胞以外の全造血細胞で発現される。このように、造血細胞は１個または数個のＴｅｃ−ファミリーキナーゼを発現し得る。例えば、Ｔ細胞はＩｔｋ、ＴｅｃおよびＴｘｋを発現し、肥満細胞はＢｔｋ、ＩｔｋおよびＴｅｃを発現する。
【０００４】
Ｂｔｋは、そのＸ−関連無ガンマグロブリン血症(ＸＬＡ)との関連のため、Ｔｅｃ−ファミリーキナーゼの中で圧倒的に試験されており、Ｂｔｋは現在ヒト表現型が既知である唯一のＴｅｃ−ファミリーキナーゼである。ＸＬＡ患者は、事実上成熟Ｂ細胞がなく、そのＩｇレベルが非常に減少している。
【０００５】
Ｉｔｋ−／−マウスは、Ｔ細胞活性化および分化の欠失を示す。Ｔヘルパー２(Ｔｈ２)分化はこれらのマウスで崩壊しているが、Ｔｈ１分化は見たところでは無傷である。
【０００６】
ＴおよびＢ細胞において、Ｔ細胞レセプターおよびＢ細胞レセプターを介したシグナル伝達は、各々ＩｔｋおよびＢｔｋの活性化を導く。ＩｔｋおよびＢｔｋの下流に多くの異なるメッセンジャーが従事している；足場タンパク質(ＳＬＰ−７６、ＬＡＴ、ＳＬＰ−６５)、Ｓｒｃキナーゼ、ＭＡＰキナーゼ、およびＰＩ３−Ｋ。これらの事象に続いてＰＬＣ−γ活性化が起こり、これはＩＰ３産生および持続したＣａ２＋流入を導き、続いて転写因子が活性化される。ＰＬＣ−γ１は、Ｉｔｋの直接基質であることが示唆されている。
【０００７】
Ｔ細胞において、Ｉｔｋ(およびＴｅｃ)はまたＣＤ２８コレセプターを介したシグナル伝達を介在する。さらに、Ｔ細胞中のＩｔｋは、β−インテグリンの活性化に関与している。
【０００８】
Ｔｅｃ−ファミリーキナーゼからのシグナル伝達は、またＰＨドメイン−介在原形質膜局在化により、および結晶チロシン残基のＳｒｃ−ファミリー−介在リン酸化により制御され得る。興味深いことに、Ｉｔｋ、ＢｔｋおよびＴｘｋは、近年、活性化後に核に移動することが示されている。
【０００９】
Ｉｔｋ−／−マウスを使用した研究から、ＩｔｋはＴｈ１ではなくＴｈ２細胞発育に必要であることが提案されている。これは、N. brasiliensisおよびL. major感染モデルで証明されており、Ｉｔｋ−／−動物は、無傷のＴｈ１応答を示すリーシュマニアモデルでは保護されているが、一方、感染の解消のために無傷のＴｈ２応答を必要とするN. brasiliensisでの感染には感受性である。これは、Ｉｔｋ活性の調節が、Ｔｈ２−推進(driven)疾患および状態の有用な処置であることが立証され得ることを示唆する。
【００１０】
我々は、重要な肥満細胞および好塩基球機能の制御におけるＩｔｋの役割を同定し、肥満細胞または好塩基球の活性を、Ｉｔｋの阻害を通して阻害し得ることを示す。このように、Ｉｔｋ阻害剤は、肥満細胞−推進または好塩基球−推進状態または疾患の処置用医薬物質として使用し得る。特に、我々は、Ｉｔｋを、アレルギー性鼻炎および喘息に一般的な急性および後期相アレルギー性反応の両方における数個の重要な事象を阻害するための標的として同定している。
【００１１】
ある２−(２−ヒドロキシフェニル)ベンゾチアゾール誘導体は先に文献に記載されているが、このような化合物のがキナーゼ阻害剤として、特にキナーゼＩｔｋの阻害剤としての有用性を有することは記載されていない。
【００１２】
本発明は、Ｉｔｋ阻害剤としての活性を有し、そのため薬剤として有用なある２−アリールベンゾチアゾール誘導体を記載する。
【００１３】
発明の記載
本発明は、キナーゼＩｔｋ活性の阻害が有益である疾患または状態の処置または予防用医薬の製造における式(Ｉ)
【化１】
2006504672.tif 000003
〔式中、
ＡおよびＤは独立してＣＨまたはＮであり；そして
ＢはＣＨであり、ＸはＯであるか；
またはＢはＮであり、ＸはＮＨであり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１から６アルキル、Ｃ１から６アルコキシ、アリールまたはベンジルオキシであり；該アリールまたはベンジルオキシ基は、所望によりＣ１から６アルキル、Ｃ１から６アルコキシ、ハロゲンおよびカルボメトキシからなる群から選択される基でさらに置換されており；
Ｒ２はヒドロキシ、アミノ、Ｃ１から６アルキル、Ｃ１から６アルコキシ、カルバモイル(−ＣＯＮＲ３Ｒ４)または−ＣＯＯＨであり；該アルキルまたはアルコキシ基は、所望によりヒドロキシおよびＮＲ５Ｒ６から独立して選択される１個またはそれ以上の基でさらに置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素またはＣ１から６アルキルであり；該アルキル基は所望によりヒドロキシ、Ｃ１から６アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８およびＣ１から６アルコキシカルボニルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基でさらに置換されているか；
または基ＮＲ３Ｒ４もしくは基ＮＲ５Ｒ６は、共に、所望によりさらに一つのＯおよびＮＲ９から選択されるヘテロ原子を含んでいる５から７員アザ環式環を意味し得；
Ｒ７およびＲ８は独立して水素またはＣ１から６アルキルであるか；基ＮＲ７Ｒ８は、所望によりさらに一つのＯおよびＮＲ９から選択されるヘテロ原子を含んでいる５から７員アザ環式環であり；
Ｒ９は水素またはＣ１から６アルキルであり；該アルキル基は所望によりＣ１から６アルコキシでさらに置換されている。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００１４】
式(Ｉ)の化合物は、エナンチオマー形で存在し得る。すべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびこれらの混合物が本発明の範囲内に含まれることは理解されるべきである。
【００１５】
式(Ｉ)の化合物は種々の互換体形でも存在し得る。すべての可能な互換体形およびそれらの混合物は本発明の範囲内に包含される。
【００１６】
一つの実施態様において、ＢはＣＨであり、ＸはＯである。
他の実施態様において、ＡおよびＤは各々ＣＨである。
他の実施態様において、Ｒ１は水素、ハロゲンまたはＣ１から６アルコキシである。
【００１７】
他の実施態様において、Ｒ２は−ＣＯＮＲ３Ｒ４または、ＮＲ５Ｒ６で置換されているＣ１から６アルキルである。
一つの実施態様において、置換基Ｒ２はベンゾチアゾール環系の５位または６位に位置する。他の実施態様において、置換基Ｒ２は、ベンゾチアゾール環系の６位に位置する。
【００１８】
一つの実施態様において、本発明は、ＡおよびＤが各々ＣＨであり；ＢがＣＨであり、ＸがＯであり；Ｒ１が水素、ハロゲンまたはＣ１から６アルコキシであり、Ｒ２が−ＣＯＮＲ３Ｒ４または、ＮＲ５Ｒ６で置換されているＣ１から６アルキルであり；そして置換基Ｒ２がベンゾチアゾール環系の５位または６位に位置する、式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【００１９】
本発明は、特に以下の化合物の使用を含む：
２−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−(２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−(２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
５−クロロ−２−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
２−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−(３−モルホリン−４−イルプロピル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
２−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−(２−ピロリジン−１−イルエチル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
５−クロロ−２−(６−｛[４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル]カルボニル｝−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)フェノール；
２−(２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル)−Ｎ−(３−モルホリン−４−イルプロピル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
４−メトキシ−２−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
２−(５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
４−フルオロ−２−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
５−メトキシ−２−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
メチルＮ−｛[２−(２−ヒドロキシフェニル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル]カルボニル｝セリネート；
２−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
２−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−(３−モルホリン−４−イルプロピル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
３−メトキシ−２−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−２−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
２−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]ピリジン−３−オール；
メチル４−｛[２−(６−｛[[２−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]カルボニル｝−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−３−ヒドロキシフェノキシ]メチル｝ベンゾエート；
５−エトキシ−４−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]ピリジン−３−オール；
Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−２−(４−ヒドロキシ−１,１'−ビフェニル−３−イル)−Ｎ−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−２−(４−ヒドロキシ−３'−メトキシ−１,１'−ビフェニル−３−イル)−Ｎ−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
５−クロロ−２−(６−｛[[２−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]メチル｝−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)フェノール；
５−クロロ−２−(６−｛[４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル]メチル｝−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)フェノール；
５−クロロ−２−[６−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
【００２０】
４−フルオロ−２−[６−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
２−[６−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
３−メトキシ−２−[６−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
４−メトキシ−２−[６−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
４−ブロモ−２−[６−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
５−メトキシ−２−[６−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
４−クロロ−２−[６−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
２−｛６−[(ジエチルアミノ)メチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−５−メトキシフェノール；
５−エトキシ−４−[６−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]ピリジン−３−オール；
４−クロロ−２−(６−｛[(３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]メチル｝−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)フェノール；
２−[６−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]ピリジン−３−オール；
２−[５−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
５−クロロ−２−[６−(ピペリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
５−クロロ−２−[６−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
５−クロロ−２−｛６−[(ジエチルアミノ)メチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル｝フェノール；
５−クロロ−２−｛６−[(ジメチルアミノ)メチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル｝フェノール；
２−[６−(ヒドロキシメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
２−(６−アミノ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−４−メトキシフェノール；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(２−ヒドロキシフェニル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
３−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]ピラジン−２−アミン；
２−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−オール；
５−クロロ−２−[６−(２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]−フェノール；
５−クロロ−２−[５−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
２−[５−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(２−ヒドロキシフェニル)−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド；
５−クロロ−２−[５−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール；
２−｛５−[(ジメチルアミノ)メチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル｝フェノール；
２−(２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−(３−モルホリン−４−イルプロピル)−１,３−ベンゾチアゾール−７−カルボキサミド；
およびその薬学的に許容される塩。
【００２１】
特記しない限り、本明細書中の“Ｃ１から６アルキル”なる用語は、１個から６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。このような基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
【００２２】
特記しない限り、本明細書中の“Ｃ１から６アルコキシ”なる用語は、１個から６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖アルキル基に結合した酸素置換基を意味する。このような基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシおよびｓ−ブトキシを含む。
【００２３】
特記しない限り、本明細書中の“ハロゲン”なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００２４】
特記しない限り、本明細書中の“アリール”なる用語は、Ｃ６から１０炭素環式芳香環系を意味する。例は、フェニル、ナフチルおよびインダニルを含む。
【００２５】
所望によりさらに一つのＯおよびＮＲ９から選択されるヘテロ原子を含んでいる５から７員アザ環式環の例は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンを含む。
【００２６】
本発明は、塩形、特に酸付加塩形の式(Ｉ)の化合物を含む。適当な塩は、有機酸および無機酸の両方と形成されるものを含む。このような酸付加塩は通常薬学的に許容されるが、薬学的に許容されない塩は、望ましい化合物の製造および精製に利用し得る。このように、好ましい塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸から形成されるものを含む。
【００２７】
本発明のより特定の態様において、アレルギー性、自己免疫性、炎症性、増殖性および過増殖性疾患、および、移植臓器または組織の拒絶反応および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む免疫介在疾患の処置または予防用医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００２８】
本発明により、キナーゼＩｔｋ活性の阻害が有益である疾患または状態を処置する、または危険性を減少させる方法であり、該疾患または状態に罹患しているまたは危険性のあるヒトに治療的有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００２９】
より特には、アレルギー性、自己免疫性、炎症性、増殖性および過増殖性疾患、および、移植臓器または組織の拒絶反応および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む免疫介在疾患を処置する、または危険性を減少させる方法であり、該疾患または状態に罹患しているまたは危険性のあるヒトに治療的有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法も提供される。
【００３０】
これらの状態の例は：
(１)(呼吸管)不可逆性ＣＯＰＤのような慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；気管支、アレルギー性、内因性、外因性および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば、遅発性喘息および気道過剰応答)のような喘息；気管支炎；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎および、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性、線維素性および偽膜性鼻炎および腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)および血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎；サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、類繊維肺(fibroid lung)および特発性間質性肺炎；副鼻腔炎、慢性鼻副鼻腔炎、鼻副鼻腔ポリープ症；肺線維症を含む気道疾患；
【００３１】
(２)(骨および関節)リウマチ性関節炎、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群および全身性硬化症；
(３)(皮膚)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎およびその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症および春季結膜炎；
【００３２】
(４)(胃腸管)セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹；
【００３３】
(５)(その他の組織および全身性疾患)多発性硬化症、アテローム硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫性らい、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑；結核；
【００３４】
(６)(同種移植片拒絶反応)例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植に続く急性または慢性のもの；および慢性移植片対宿主病。
【００３５】
我々は、特にＴｈ２−推進および／または肥満細胞−推進および／または好塩基球−推進状態または疾患に興味を有する。
【００３６】
したがって、本発明の特定の態様において、Ｔｈ２−推進および／または肥満細胞−推進および／または好塩基球推進疾患または状態の処置または予防用医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用；およびＴｈ２−推進および／または肥満細胞−推進および／または好塩基球推進疾患または状態を処置する、または危険性を減少させる方法であり、該疾患または状態に罹患しているまたは危険性を有するヒトに治療的有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
【００３７】
本発明の好ましい態様において、我々は可逆性閉塞性気道疾患、とりわけ喘息の処置または予防法であり、治療的有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を該疾患に罹患しているまたは疑いのあるヒトに投与することを含む方法を提供する。我々はまた可逆性閉塞性気道疾患、とりわけ喘息の処置または予防用医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００３８】
本発明の他の好ましい態様において、我々は鼻炎の処置または予防法であり、治療的有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を鼻炎、とりわけアレルギー性鼻炎に罹患しているまたは疑いのあるヒトに投与することを含む方法を提供する。我々はまた、鼻炎、とりわけアレルギー性鼻炎の処置または予防用医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００３９】
予防は、当該疾患または状態に以前罹患したか、他の点で危険性が高いとみなされるヒトの処置に特に関連する。特定の疾患または状態を発症する危険性のあるヒトは一般に該疾患または状態の家族歴を有するヒト、または、遺伝子診断またはスクリーニングで該疾患または状態の発症に特に感受性であると同定されたヒトを含む。
【００４０】
上記治療的適応に関して、投与すべき化合物の投与量は、用いる化合物、処置する疾患、投与形態、患者の年齢、体重および性別に依存する。このような因子は、主治医により決定し得る。しかしながら、一般に、ヒトに０.１mg／kgから１００mg／kg(活性成分として測定)の間の一日量で投与した場合、十分な結果が得られる。
【００４１】
式(Ｉ)の化合物の化合物はそれ自体、または本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤、アジュバントまたは担体と組み合わせて含む適当な医薬製剤の形で使用し得る。特に好ましいのは不利な反応、例えば、アレルギー性反応を起こす可能性のある物質を含まない組成物である。適当な医薬製剤の選択および製造の慣用法は、例えば、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
【００４２】
他の態様において、本発明は、治療的有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせて含む、キナーゼＩｔｋ活性の阻害が有益である疾患または状態の処置または予防に使用するための医薬製剤を提供する。
【００４３】
より特定の態様において、本発明は、治療的有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせて含む、アレルギー性、自己免疫性、炎症性、増殖性および過増殖性疾患、および、移植臓器または組織の拒絶反応および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む免疫介在疾患の処置または予防に使用するための医薬製剤を提供する。
【００４４】
本発明により、好ましくは９５重量％より少ない、より好ましくは５０重量％より少ない式(Ｉ)の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて含む医薬製剤を提供する。
我々はまた成分を混合することを含む、このような医薬製剤の製造法を提供する。
【００４５】
化合物は局所的に、例えば、肺および／または気道に、溶液、懸濁液、ＨＦＡエアロゾルまたは乾燥粉末製剤の形で、例えば、タービュヘイラー(登録商標)として既知の吸入装置中の製剤として；または全身に、例えば、錠剤、ピル、カプセル、シロップ、粉末または顆粒の形の経口投与により；または、例えば、滅菌非経腸溶液または懸濁液の形の非経腸投与；または、例えば、坐薬の形の直腸投与により投与し得る。
【００４６】
本発明の化合物の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアロゾルは、経口または経鼻吸入により投与し得る。吸入のために、本化合物を望ましくは粉砕する。粉砕した化合物は好ましくは１０μｍより小さい中央粒子径を有し、Ｃ８−Ｃ２０脂肪酸またはその塩(例えば、オレイン酸)、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルサッカライド、ペルフルオロまたはポリエトキシル化界面活性剤のような分散剤、または他の薬学的に許容される分散剤の助けにより、高圧ガス混合物中に懸濁し得る。
【００４７】
本発明の化合物はまた乾燥粉末吸入器の手段により投与し得る。吸入器は１回または複数回投与量吸入器であり得、呼気作動乾燥粉末吸入器であり得る。
【００４８】
一つの可能性は、粉砕化合物と担体物質、例えば、モノ−、ジ−またはポリサッカライド、糖アルコール、または他のポリオールの混合である。適当な担体は、糖、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレチトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール；および澱粉である。あるいは、粉砕化合物を他の物質で被覆し得る。粉末混合物をまた各々所望の量の活性化合物を含む硬ゼラチンカプセルに分配し得る。
【００４９】
他の可能性は、吸入処置中に破壊される球体に微粉末を加工することである。この球体化粉末を、例えば、タービュヘイラー(登録商標)として既知の、多数回用吸入器の薬剤貯蔵部に充填し得、投与ユニットが所望の投与量を測定し、それが患者により吸入される。このシステムにより、活性化合物は、担体物質有りまたは無しで、患者に送達される。
【００５０】
経口投与のために、活性化合物をアジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；澱粉、例えば、ジャガイモ澱粉、コーンスターチまたはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン；および／または滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、蝋、パラフィンなどと混合し、続いて錠剤に圧縮し得る。コーティング錠が必要である場合、上記のようにして製造したコアを、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタンなどを含み得る濃縮糖溶液でコーティングし得る。あるいは、錠剤を急速に揮発する有機溶媒に溶解した適当なポリマーでコーティングし得る。
【００５１】
軟ゼラチンカプセルの製造のために、化合物を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合し得る。硬ゼラチンカプセルは、上記の錠剤用の賦形剤のいずれかを使用した化合物の顆粒を含み得る。また薬剤の液体または半固体製剤を硬ゼラチンカプセルに充填し得る。
【００５２】
経口投与用の液体製剤は、シロップまたは懸濁液の形を取ることができ、例えば化合物と、糖ならびにエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物からなる残量を含み得る。所望により、このような液体製剤は着色剤、香味剤、サッカリンおよび／またはカルボキシメチルセルロースを、濃厚剤または当分野で既知の他の賦形剤として含み得る。
【００５３】
本発明の化合物はまた上記状態の処置に使用するための他の化合物と共に投与し得る。
ある式(Ｉ)の化合物は新規である。
【００５４】
したがって、本発明のさらなる態様において、式(Ｉａ)：
【化２】
2006504672.tif 000004
〔式中、
ＡおよびＤは独立してＣＨまたはＮであり；そして
ＢはＣＨであり、ＸはＯであるか；
またはＢはＮであり、ＸはＮＨであり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１から６アルキル、Ｃ１から６アルコキシ、アリールまたはベンジルオキシであり；該アリールまたはベンジルオキシ基は、所望によりＣ１から６アルキル、Ｃ１から６アルコキシ、ハロゲンおよびカルボメトキシからなる群から選択される基でさらに置換されており；
ベンゾチアゾール環の５位または６位に結合したＲ２は、ＣＯＮＲ３Ｒ４またはＣ１から６アルキルまたはＣ１から６アルコキシであり；該アルキルまたはアルコキシ基は、ヒドロキシおよびＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の基でさらに置換されており；
ＮＲ３Ｒ４は、所望によりさらに一つのＯおよびＮＲ９から選択されるヘテロ原子を含む５から７員アザ環式環であり；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素またはＣ１から６アルキルであり；該アルキル基は所望によりヒドロキシ、Ｃ１から６アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８およびＣ１から６アルコキシカルボニルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基でさらに置換されているか；
または基ＮＲ５Ｒ６は、所望によりさらに一つのＯおよびＮＲ９から選択されるヘテロ原子を含んでいる５から７員アザ環式環であり；
Ｒ７およびＲ８は独立して水素またはＣ１から６アルキルであるか；または基ＮＲ７Ｒ８は、所望によりさらに一つのＯおよびＮＲ９から選択されるヘテロ原子を含んでいる５から７員アザ環式環であり；
Ｒ９は水素またはＣ１から６アルキルであり；該アルキル基は、所望によりさらにＣ１から６アルコキシで置換されている。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５５】
一つの実施態様において、式(Ｉａ)のＢはＣＨであり、ＸはＯである。
他の実施態様において、式(Ｉａ)のＡおよびＤは各々ＣＨである。
他の実施態様において、式(Ｉａ)のＲ１は水素、ハロゲンまたはＣ１から６アルコキシである。
【００５６】
他の実施態様において、式(Ｉａ)のＲ２は−ＣＯＮＲ３Ｒ４、または、ＮＲ５Ｒ６で置換されているＣ１から６アルキルである。
他の実施態様において、式(Ｉａ)の置換基Ｒ２は、ベンゾチアゾール環系の５位または６位に位置する。
【００５７】
一つの実施態様において、本発明は、式中、ＡおよびＤが各々ＣＨであり；ＢがＣＨであり、ＸがＯであり；Ｒ１が水素、ハロゲンまたはＣ１から６アルコキシであり、Ｒ２が−ＣＯＮＲ３Ｒ４、または、ＮＲ５Ｒ６で置換されているＣ１から６アルキルであり；そして置換基Ｒ２がベンゾチアゾール環系の６位に位置する、式(Ｉａ)の化合物を提供する。
【００５８】
特に新規の式(Ｉａ)の化合物は、本明細書の実施例部分に記載されているものそれ自体または対応する遊離塩基、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００５９】
本発明により、医薬として使用するための、式(Ｉａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供する。
【００６０】
さらなる態様において、以下の工程を含む式(Ｉａ)の化合物の製造法を提供する：
(ａ)式(II)
【化３】
2006504672.tif 000005
〔式中、Ｒ１、Ａ、Ｂ、ＤおよびＸは式(Ｉａ)で定義した通り。〕
の化合物と、式(III)
【化４】
2006504672.tif 000006
〔式中、Ｒ２は式(Ｉａ)で定義した通り。〕
の化合物を反応させる；または
【００６１】
(ｂ)式(IV)
【化５】
2006504672.tif 000007
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、ＤおよびＸは式(Ｉａ)で定義した通り。〕
の化合物を酸化的環化する；
および、所望によりまたは必要に応じて、得られた式(Ｉａ)の化合物または他の塩を、その薬学的に許容される塩に変換する；または、式(Ｉａ)の一つの化合物を他の式(Ｉａ)の化合物に変換する；そして、望ましい場合、得られた式(Ｉａ)の化合物を、その光学異性体に変換する。
【００６２】
工程(ａ)において、反応は式(II)と(III)の化合物の混合物の酸化溶媒、例えば、ニトロベンゼン中での、上昇させた温度、例えば、約１８５℃での加熱により達成し得る。
【００６３】
工程(ｂ)において、反応は、式(IV)の化合物を水性塩基中に懸濁させ、次いで、フェリシアン化カリウムのような適当な酸化剤と共に加熱することにより達成し得る。
【００６４】
式中、Ｒ２が−ＣＯＮＲ３Ｒ４である式(Ｉａ)の化合物は、式(Ｖ)
【化６】
2006504672.tif 000008
〔式中、Ｒ１、Ａ、Ｂ、ＤおよびＸは式(Ｉａ)で定義した通り。〕
の化合物と、一般式(VI)
ＨＮＲ３Ｒ４    (VI)
〔式中、Ｒ３およびＲ４は式(Ｉａ)で定義した通り。〕
のアミンの反応により製造し得る。
【００６５】
式(Ｖ)の化合物と式(VI)の化合物の反応に適した方法は、当業者には一般的に既知である。例えば、二つの化合物を、結合剤、例えば、ＨＡＴＵの存在下で結合し得る。
【００６６】
式中、Ｒ２が−ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６である式(Ｉａ)の化合物は、式中、Ｒ２が−ＣＯＮＲ５Ｒ６である対応する化合物の、例えば、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤での還元により製造し得る。
【００６７】
式(IV)の化合物は、式(VI)：
【化７】
2006504672.tif 000009
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、ＤおよびＸは式(Ｉａ)で定義した通り。〕
の対応する化合物から、ラウェソン試薬または五硫化リンのような硫化剤と、当業者には容易に明らかとなる条件下、製造し得る。
【００６８】
式(II)、(III)、(Ｖ)および(VI)の化合物は市販であるか、または化学文献に以前記載され、または、当業者に既知の標準法を使用して製造し得る。
【００６９】
式(Ｉａ)の化合物の塩は、遊離塩基または塩、エナンチオマー、互換体またはそれらの保護誘導体と、１またはそれ以上の当量の適当な酸との反応により形成し得る。反応は、塩が不溶性である溶媒または媒体中で行うか、または、塩が可溶性である溶媒で行い、続いて、真空で凍結乾燥により溶媒を除去することにより行い得る。適当な溶媒は、例えば、水、ジオキサン、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル、またはこれらの混合物である。反応は、数学的方法であり得るか、またはイオン交換樹脂上で行い得る。
【００７０】
式(Ｉａ)の化合物およびその中間体は、それ自体または保護された形で製造し得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、‘Protective Groups in Organic Chemistry', J. W. F. McOmie編, Plenum Press(1973)、および‘Protective Groups in Organic Synthesis'、３版, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience(1999)に記載されている。
【００７１】
本発明の化合物および中間体は、標準法を使用して、その反応混合物から単離し得、必要に応じて、さらに精製し得る。
【００７２】
式(Ｉａ)の化合物は、エナンチオマーまたは幾何異性体またはこれらの混合物で存在し得、これらすべて本発明の範囲内に包含される。種々の光学異性体を、慣用法、例えば、分画結晶またはＨＰＬＣを使用した化合物のラセミ混合物の分離により単離し得る。あるいは、個々のエナンチオマーを、ラセミ化の原因ではない反応条件下での適当な光学活性出発物質の反応により製造し得る。
【００７３】
中間体化合物はまた精製エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物として存在し得る。
【００７４】
本発明のさらなる態様により、我々は、医薬として使用する式(Ｉａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７５】
式(Ｉａ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、動物において薬理学的活性を有するため、有用である。式(Ｉａ)の化合物は、医薬、特にキナーゼ活性、とりわけＩｔｋキナーゼ活性の調節剤としての活性を有し、それ自体治療に有用であることが予測される。それらはアレルギー性、自己免疫性、炎症性、増殖性および過増殖性疾患の、および、移植臓器または組織の拒絶および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む免疫介在疾患の処置または予防に使用し得る。
これらの病状の例は上記である。
【００７６】
式(Ｉａ)の化合物はそれ自体、または、式(Ｉａ)の化合物を、薬学的に許容される希釈剤、アジュバントまたは担体と共に含む適当な医薬製剤の形で使用し得る。特に好ましいのは、不利な反応、例えば、アレルギー性反応の原因になる物質を含まない組成物である。適当な医薬製剤の選択および製造のための慣用法は、例えば、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
【００７７】
他の態様において、本発明は治療的有効量の式(Ｉａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む医薬製剤を提供する。
【００７８】
以下の実施例は説明を意図し、本発明の範囲をいかなる意味でも限定しない。
【００７９】
一般法
すべての反応は、特記しない限り、乾燥したガラス器具中で、アルゴン雰囲気下、室温で行った。すべての試薬および溶媒は受け取ったまま使用した。メルク・シリカゲル６０(０.０４０−０.０６３mm)を、分取シリカゲルクロマトグラフィーに使用した。Kromasil KR-100-5-C18カラム(２５０×２０mm、Akzo Nobel)および１０ml／分の流速でのアセトニトリル／水の混合物を分取ＨＰＬＣに使用した。反応は、分析的ＨＰＬＣにより２５４nmでモニターし、Kromasil C-18カラム(１５０×４.６mm)および５から１００％のアセトニトリル水溶液の、流速１ml／分での勾配(０.１％トリフルオロ酢酸含有)を使用した。溶媒の蒸発は、減圧下で、６０℃の最高温度で、ロータリーエバポレーターを使用して行った。生成物を約４０℃で減圧下乾燥させた。
【００８０】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Varian Inova 400 MHzまたはVarian Mercury 300 MHz装置で記録した。クロロホルム−ｄ(δＨ７.２７ppm)、ジメチルスルホキシド−ｄ６(δＨ２.５０ppm)またはメタノール−ｄ４(δＨ３.３５ppm)の中心溶媒ピークを、内部対象として使用した。低解像度スペクトルを、ＡＰＣＩイオン化チャンバーを備えたHewlett Packard 1100 LC-MSシステムで得た。
【００８１】
２−アリールベンゾチアゾール−６−カルボン酸の製造の一般法(方法１)
４−アミノ−３−メルカプト安息香酸(J. Med. Chem. 1997, 40, 105)(５mmol)および芳香族性アルデヒド(５.１mmol)の混合物を、酢酸(５ml)およびニトロベンゼン(１５ml)に溶解した。溶液を１８５℃で１５分間加熱した。冷却後、反応混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液の添加によりアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。濃塩酸での酸性化に続き、水相を酢酸エチルで抽出した。溶媒の乾燥および蒸発により、表題化合物を得た。
【００８２】
２−アリールベンゾチアゾールの製造の一般法(方法２)
Ｎ−アリール−チオベンズアミド：既知の方法で合成したＮ−アリール−ベンズアミド(例えば、J. Med. Chem. 1999, 42, 4172参照)(５３.６mmol)を、乾燥トルエン(２００mL)に溶解した。ラウェソン試薬(３２.２mmol)を添加し、反応混合物を８０℃で１時間、不活性雰囲気下で加熱した。ＴＬＣ(トルエン：酢酸エチル、２：１)は、生成物由来の明確な黄色スポットを示した。反応混合物を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィー(トルエン：酢酸エチル、９：１)を使用して精製し、直接次段階に使用した。
【００８３】
２−アリールベンゾチアゾール：Ｎ−アリール−チオベンズアミド(４０mmol)を１.５Ｍ水酸化ナトリウム溶液(２７０mL、４００mmol)に懸濁した。懸濁液をゆっくり(３０分間)、温めた(８０℃)Ｋ３[Ｆｅ(ＣＮ)６]の１.８Ｍ水性溶液(１６０mmol)に添加した。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、その後それを水(５００mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。溶媒の蒸発後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(トルエン：酢酸エチル、１０：１)で精製し、再結晶した。
【００８４】
２−アリールベンゾチアゾール−６−カルボン酸(方法１)の製造に続き、以下の化合物(実施例１から３)を合成した：
実施例１
２−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸
表題化合物を４４％収率で単離した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 12.00(1H, brs): 8.76(1H, s): 8.32(1H, d): 8.11-8.05(2H, m): 7.16(1H, d): 7.09(1H, dd).
APCI-MS m/z: 306 [MH+].
【００８５】
実施例２
２−(２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸
表題化合物を４４％収率で単離した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.78(1H, s): 8.18-8.08(2H, m): 7.45(1H, t): 6.77(1H, d): 6.73(1H, d).
APCI-MS m/z: 302.1 [MH+].
【００８６】
実施例３
２−(２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸
表題化合物を６４％収率で単離した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 11.16(1H, brs): 8.74(1H, s): 8.12-8.04(2H, m): 7.80(1H, d): 7.11-7.04(2H, m): 3.80(3H, s).
APCI-MS m/z: 302.1 [MH+].
【００８７】
２−アリールベンゾチアゾール−６−カルボン酸のアミド化の一般法
２−アリールベンゾチアゾール−６−カルボン酸(１mmol)、ＨＡＴＵ(１.２mmol)とＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(５mmol)の混合物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ml)に溶解した。５分間、室温で撹拌後、アミン(２mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン(５０ml)を添加し、溶液を１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液および次いで水で洗浄した。溶媒の乾燥および蒸発により粗表題物質を得、それをカラムクロマトグラフィー(メタノール：ジクロロメタン、５：９５)で精製した。
【００８８】
上記２−アリールベンゾチアゾール−６−カルボン酸のアミド化のプロトコール(および酸の合成の一般法)に続き、実施例４から２０、４６および４７の化合物を合成した：
実施例４
２−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド
２−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)ベンゾチアゾール−６−カルボン酸(０.０６２ｇ、０.２０３mmol)およびＮ,Ｎ,Ｎ'−トリメチルエチレンジアミン(０.０５１ml、０.３９２mmol)から、表題化合物を単離した(０.０３０ｇ、３８％)。
APCI-MS m/z: 390 [MH+].
【００８９】
実施例５
５−クロロ−２−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール
２−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)ベンゾチアゾール−６−カルボン酸(０.０６０ｇ、０.１９６mmol)およびピロリジン(０.０３３ml、０.３９５mmol)から、表題化合物を単離した(０.０６７ｇ、９５％)。
1H-NMR(400 MHz, CD2Cl2): δ 8.13(1H, d): 8.04(1H, d): 7.71-7.68(2H, m): 7.15(1H, d): 7.01(1H, dd): 3.73-3.42(4H, m): 2.04-1.87(4H, m).
APCI-MS m/z: 359 [MH+].
【００９０】
実施例６
２−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−(３−モルホリン−４−イルプロピル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド
２−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)ベンゾチアゾール−６−カルボン酸(０.０６０ｇ、０.１９６mmol)および３−モルホリン−４−イルプロパン−１−アミン(０.０５８ml、０.３９４mmol)から、表題化合物を単離した(０.０２５ｇ、２９％)。
APCI-MS m/z: 432 [MH+].
【００９１】
実施例７
２−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−(２−ピロリジン−１−イルエチル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド
２−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)ベンゾチアゾール−６−カルボン酸(０.０５９ｇ、０.１９３mmol)および２−ピロリジン−１−イルエタンアミン(０.０５０ml、０.３９５mmol)から、表題化合物を単離した(０.０１８ｇ、２３％)。
APCI-MS m/z: 402.1 [MH+].
【００９２】
実施例８
５−クロロ−２−(６−｛[４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル]カルボニル｝−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)フェノール
２−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)ベンゾチアゾール−６−カルボン酸(０.０６１ｇ、０.２００mmol)および１−(２−メトキシエチル)ピペラジン(０.０６２ｇ、０.４３０mmol)から、表題化合物を単離した(０.０６１ｇ、７０％)。
APCI-MS m/z: 432.1 [MH+].
【００９３】
実施例９
２−(２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル)−Ｎ−(３−モルホリン−４−イルプロピル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド
２−(２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル)ベンゾチアゾール−６−カルボン酸(０.０５９ｇ、０.１９６mmol)および３−モルホリン−４−イルプロパン−１−アミン(０.０５９ml、０.４００mmol)から、表題化合物を単離した(０.０４７ｇ、５６％)。
1H-NMR(400 MHz, アセトン-d6): δ 11.61(1H, s): 8.66(1H, s): 8.40(1H, brs): 8.18-8.08(2H, m): 7.35(1H, d): 7.13(1H, dd): 7.05(1H, d): 3.87(3H, s): 3.86-3.72(2H, m): 3.67-3.55(8H, m): 3.15-2.62(2H, m): 2.04-1.95(2H, m).
APCI-MS m/z: 428 [MH+].
【００９４】
実施例１０
４−メトキシ−２−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール
２−(２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル)ベンゾチアゾール−６−カルボン酸(０.０６０ｇ、０.１９９mmol)およびピロリジン(０.０３３ml、０.３９５mmol)から、表題化合物を単離した(０.０５４ｇ、７７％)。
1H-NMR(400 MHz, CD2Cl2): δ 8.13(1H, d): 8.04(1H, d): 7.69(1H, dd): 7.23(1H, dt): 7.06(2H, brs): 3.87(3H, s): 3.69-3.43(4H, m): 2.04-1.87(4H, m).APCI-MS m/z: 355 [MH+].
【００９５】
実施例１１
２−(５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド
２−(５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル)ベンゾチアゾール−６−カルボン酸(０.３９６ｇ、１.１３mmol)およびＮ,Ｎ,Ｎ'−トリメチルエチレンジアミン(０.３００ml、２.３１mmol)から、表題化合物を単離した(０.３２４ｇ、６６％)。
APCI-MS m/z: 433.9 [MH+].
【００９６】
実施例１２
４−フルオロ−２−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール
２−(５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)ベンゾチアゾール−６−カルボン酸(０.０９８ｇ、０.３３９mmol)およびピロリジン(０.０５８ml、０.６９１mmol)から、表題化合物を単離した(０.０９７ｇ、８３％)。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 11.43(1H, s): 8.34(1H, d): 8.08(1H, d): 8.03(1H, dd): 7.67(1H, dd): 7.30(1H, dt): 7.10(1H, dd): 3.53-3.43(4H, m): 1.91-1.81(4H, m).
APCI-MS m/z: 343.1 [MH+].
【００９７】
実施例１３
５−メトキシ−２−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール
２−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)ベンゾチアゾール−６−カルボン酸(０.０６２ｇ、０.２０６mmol)およびピロリジン(０.０３３ml、０.３９５mmol)から、表題化合物を単離した(０.０５９ｇ、８１％)。
1H-NMR(400 MHz, CD2Cl2): δ 8.08(1H, d): 7.97(1H, d): 7.67-7.64(2H, m): 6.62-6.57(2H, m): 3.89(3H, s): 3.70-3.45(4H, m): 2.02-1.90(4H, m).
APCI-MS m/z: 355 [MH+].
【００９８】
実施例１４
メチルＮ−｛[２−(２−ヒドロキシフェニル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル]カルボニル｝セリネート
２−(２−ヒドロキシフェニル)ベンゾチアゾール−６−カルボン酸(０.２００ｇ、０.７３７mmol)およびセリンメチルエステル塩酸塩(０.２２９ｇ、１.４７mmol)から、表題化合物を単離した(０.１１６ｇ、４２％)。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.71(1H, d): 8.67(1H, d): 8.26(1H, dd): 8.12(1H, d): 8.04(1H, dd): 7.44(1H, dt): 7.10(1H, d): 7.03(1H, t): 5.08(1H, t): 4.62-4.56(1H, m): 3.83(2H, t): 3.67(3H, s).APCI-MS m/z: 373.1 [MH+].
【００９９】
実施例１５
２−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール
２−(２−ヒドロキシフェニル)ベンゾチアゾール−６−カルボン酸(０.０６２ｇ、０.２２９mmol)およびピロリジン(０.０３７ml、０.４４３mmol)から、表題化合物を単離した(０.０６４ｇ、８６％)。
1H-NMR(400 MHz, CD2Cl2): δ 8.12(1H, d): 8.04(1H, d): 7.77(1H, dd): 7.69(1H, dd): 7.45(1H, dt): 7.12(1H, d): 7.02(1H, dt): 3.70-3.45(4H, m): 2.05-1.90(4H, m).
APCI-MS m/z: 325 [MH+].
【０１００】
実施例１６
２−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−(３−モルホリン−４−イルプロピル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド
２−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)ベンゾチアゾール−６−カルボン酸(０.０６１ｇ、０.２００mmol)および３−モルホリン−４−イルプロパン−１−アミン(０.０５８ml、０.３９４mmol)から、表題化合物を単離した(０.０５９ｇ、６８％)。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 11.73(1H, s): 9.62(1H, brs): 8.62(1H, d): 8.29(1H, d): 8.14(1H, d): 8.01(1H, dd): 7.48(1H, dd): 7.14(1H, d): 3.99(2H, d): 3.65(2H, t): 3.24-3.00(6H, m): 2.01-1.90(2H, m): 1.26(2H, t).
APCI-MS m/z: 432 [MH+].
【０１０１】
実施例１７
３−メトキシ−２−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール
２−(２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル)ベンゾチアゾール−６−カルボン酸(０.０６０ｇ、０.１９９mmol)およびピロリジン(０.０３３ml、０.３９５mmol)から、表題化合物を単離した(０.０６５ｇ、９２％)。
1H-NMR(400 MHz, CD2Cl2): δ 8.15(1H, d): 8.04(1H, d): 7.69(1H, dd): 7.40(1H, t): 6.79(1H, d): 6.61(1H, d): 4.11(3H, s): 3.62-3.55(4H, m): 2.00-1.94(4H, m).APCI-MS m/z: 355 [MH+].
【０１０２】
実施例１８
Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド
２−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)ベンゾチアゾール−６−カルボン酸(０.０６１ｇ、０.２０２mmol)およびジエチルアミン(０.０５０ml、０.４８３mmol)から、表題化合物を単離した(０.００７ｇ、１０％)。
APCI-MS m/z: 357.1 [MH+].
【０１０３】
実施例１９
Ｎ−[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−２−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド
２−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)ベンゾチアゾール−６−カルボン酸(０.２００ｇ、０.６６４mmol)およびセリノール(０.１３０ｇ、１.４３mmol)から、表題化合物を単離した(０.０１７ｇ、７％)。
APCI-MS m/z: 375.1 [MH+].
【０１０４】
実施例２０
２−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]ピリジン−３−オール
２−(３−ヒドロキシピリジン−２−イル)ベンゾチアゾール−６−カルボン酸(０.０７４ｇ、０.２７２mmol)およびピロリジン(０.０４５ml、０.５４４mmol)から、表題化合物を単離した(０.０５５ｇ、６２％)。
1H-NMR(400 MHz, CD2Cl2): δ 8.29(1H, dd): 8.17(1H, d): 8.09(1H, d): 7.71(1H, dd): 7.50(1H, d): 7.41(1H, dd): 3.72-3.44(4H, m): 2.05-1.90(4H, m).
APCI-MS m/z: 326 [MH+].
【０１０５】
実施例２１
メチル４−｛[２−(６−｛[[２−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]−カルボニル｝−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−３−ヒドロキシフェノキシ]メチル｝ベンゾエート
乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５ml)中に、２,６−ジヒドロキシベンズアルデヒド(０.２９３ｇ、２.１２mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(０.８２８ｇ、２.５４mmol)を溶解した。メチル４−(ブロモメチル)ベンゾエート(０.４９０ｇ、２.１４mmol)の添加に続き、混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、溶媒を蒸発し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)および蒸発により粗物質を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン、１：３)で精製して、メチル４−[(２−ホルミル−３−ヒドロキシフェノキシ)メチル]ベンゾエートを白色固体(０.３８５ｇ、６３％)として得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.4(1H, s): 7.99(2H, d): 7.65(2H, d): 7.52(1H, t): 6.68(1H, d): 6.55(1H, d): 5.35(2H, s): 3.85(3H, s).
【０１０６】
次いで、このアルデヒドを４−アミノ−３−メルカプト安息香酸と、一般的法１に従って反応させ、対応するベンゾチアゾール誘導体を得た。Ｎ,Ｎ,Ｎ'−トリメチルエチレンジアミンとの、一般的アミド化法を使用したさらなる反応により、表題化合物を得た。
APCI-MS m/z: 520.1 [MH+].
【０１０７】
実施例２２
５−エトキシ−４−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]ピリジン−３−オール
３,５−ジエトキシ−４−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]ピリジン(一般法１に従い製造)(０.２００ｇ、０.５０３mmol)およびＢＢｒ３(１ml、ジクロロメタン中１Ｍ溶液)の混合物を、一晩、ジクロロメタン(２０ml)中で還流した。室温に冷却後、水(５ml)を添加した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させた。蒸発により単離した粗物質を、カラムクロマトグラフィー(メタノール：ジクロロメタン、５：９５)で精製し、表題生成物(０.０４６ｇ、２５％)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CD2Cl2): δ 13.48(1H, s): 8.23(1H, s): 8.20(1H, s): 8.13(1H, d): 8.05(1H, s): 7.74(1H, dd): 4.46(2H, q): 3.67(2H, t): 3.50(2H, t): 2.03-1.90(4H, m): 1.72(3H, t).
APCI-MS m/z: 370 [MH+].
【０１０８】
実施例２３
Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−２−(４−ヒドロキシ−１,１'−ビフェニル−３−イル)−Ｎ−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド
２−(５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド(０.０４８ｇ、０.１１mmol)、フェニルボロン酸(０.０３９ｇ、０.３２mmol)、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(０.０１２ｇ、０.０１４７mmol)および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液(０.２９ml、０.５８mmol)の混合物を、１００℃でジオキサン(４ml)およびエタノール(０.５ml)中、一晩加熱する。室温に冷却し、濾過した後、溶液を１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、蒸発させて粗生成物とした。カラムクロマトグラフィー(メタノール：ジクロロメタン、５：９５)による精製により、表題生成物(０.０１５ｇ、３２％)を得た。
APCI-MS m/z: 432.1 [MH+].
【０１０９】
実施例２４
Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−２−(４−ヒドロキシ−３'−メトキシ−１,１'−ビフェニル−３−イル)−Ｎ−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド
２−(５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド(０.０５０ｇ、０.１１５mmol)、３−メトキシフェニルボロン酸(０.０４８ｇ、０.３４５mmol)、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(０.０１０ｇ、０.０１２２mmol)および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液(０.２９ml、０.５８mmol)の混合物を、１００℃でジオキサン(４ml)およびエタノール(０.５ml)中、一晩加熱した。室温に冷却し、濾過した後、溶液を１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、蒸発させて粗生成物とした。カラムクロマトグラフィー(メタノール：ジクロロメタン、５：９５)による精製により、表題生成物(０.０１７ｇ、３２％)を得た。
APCI-MS m/z: 462.1 [MH+].
【０１１０】
２−アリールベンゾチアゾールカルボキサミドの対応するアミンまたはアルコールへの還元の一般法
２−アリールベンゾチアゾール−６−カルボキサミド(０.２mmol)をテトラヒドロフランに溶解した。０℃に冷却後、テトラヒドロフラン(０.４mmol)中の水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液を滴下した。氷浴を除き、反応混合物を、室温で、還元が完了するまで(ＬＣ−ＭＳ)撹拌した。水(０.５ml)、続いてジクロロメタン(３０ml)を添加した。塩水での洗浄、乾燥および蒸発後、粗表題物質をカラムクロマトグラフィー(メタノール：ジクロロメタン、５：９５)で精製した。
【０１１１】
この一般法(および対応するアミドの合成の一般法)に続き、実施例２５から４４のアミンを合成した：
実施例２５
５−クロロ−２−(６−｛[[２−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]メチル｝−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)フェノール
２−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド(０.０２６ｇ、０.０６７mmol)から、表題化合物を単離した(０.００７ｇ、２８％)。
1H-NMR(400 MHz, CD2Cl2): δ 7.97(1H, s): 7.96(1H, d): 7.67(1H, d): 7.53(1H, dd): 7.12(1H, d): 6.98(1H, dd): 3.69(2H, s): 2.64-2.55(4H, m): 2.32(6H, s): 2.27(3H, s).
APCI-MS m/z: 376.2 [MH+].
【０１１２】
実施例２６
５−クロロ−２−(６−｛[４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル]メチル｝−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)フェノール
５−クロロ−２−(６−｛[４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル]カルボニル｝−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)フェノール(０.０６０ｇ、０.１３９mmol)から、表題化合物を単離した(０.０２２ｇ、３８％)。
APCI-MS m/z: 418.3 [MH+].
【０１１３】
実施例２７
５−クロロ−２−[６−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール
５−クロロ−２−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール(０.０６５ｇ、０.１８１mmol)から、表題化合物を単離した(０.０２８ｇ、４５％)。
1H-NMR(400 MHz, CD2Cl2): δ 12.72(1H, brs): 8.03(1H, s): 7.97(1H, d): 7.68(1H, d): 7.57(1H, d): 7.13(1H, d): 6.99(1H, dd): 3.87(2H, s): 2.74-2.60(4H, m): 1.91-1.82(4H, m).APCI-MS m/z: 345.1 [MH+].
【０１１４】
実施例２８
４−フルオロ−２−[６−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール
４−フルオロ−２−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール(０.０９０ｇ、０.２６３mmol)から、表題化合物を単離した(０.０４４ｇ、５１％)。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05(1H, s): 8.01-7.95(2H, m): 7.49(1H, dd): 7.27(1H, ddd): 7.09(1H, dd): 3.74(2H, s): 2.53-2.44(4H, m): 1.76-1.67(4H, m).
APCI-MS m/z: 329.2 [MH+].
【０１１５】
実施例２９
２−[６−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール
２−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール(０.０６２ｇ、０.１９１mmol)から、表題化合物を単離した(０.０２８ｇ、４５％)。
1H-NMR(400 MHz, CD2Cl2): δ 12.43(1H, brs): 8.01-7.95(2H, m): 7.75(1H, d): 7.55(1H, d): 7.42(1H, t): 7.10(1H, d): 7.00(1H, t): 3.86(2H, s): 2.72-2.60(4H, m): 1.90-1.82(4H, m).
APCI-MS m/z: 311 [MH+].
【０１１６】
実施例３０
３−メトキシ−２−[６−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール
３−メトキシ−２−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール(０.０６３ｇ、０.１７８mmol)から、表題化合物を単離した(０.０３５ｇ、５８％)。
1H-NMR(400 MHz, CD2Cl2): δ 7.99(1H, s): 7.96(1H, d): 7.54(1H, dd): 7.35(1H, t): 6.75(1H, dd): 6.59(1H, dd): 4.08(3H, s): 3.89(2H, s): 2.75-2.67(4H, m): 1.91-1.84(4H, m).
APCI-MS m/z: 341.1 [MH+].
【０１１７】
実施例３１
４−メトキシ−２−[６−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール
４−メトキシ−２−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール(０.０５２ｇ、０.１４７mmol)から、表題化合物を単離した(０.０３３ｇ、６６％)。
1H-NMR(400 MHz, CD2Cl2): δ 12.00(1H, brs): 8.01(1H, s): 7.97(1H, d): 7.55(1H, dd): 7.22(1H, t): 7.03(2H, d): 3.87(2H, s): 2.72-2.64(4H, m): 1.90-1.84(4H, m).
APCI-MS m/z: 341.1 [MH+].
【０１１８】
実施例３２
４−ブロモ−２−[６−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール
４−ブロモ−２−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール(０.０６２ｇ、０.１５４mmol)から、表題化合物を単離した(０.０２４ｇ、４０％)。
1H-NMR(400 MHz, CD2Cl2): δ 7.99(1H, s): 7.97(1H, d): 7.85(1H, d): 7.56(1H, dd): 7.48(1H, dd): 7.01(1H, d): 3.83(2H, s): 2.67-2.58(4H, m): 1.88-1.81(4H, m).
APCI-MS m/z: 378.9 [MH+].
【０１１９】
実施例３３
５−メトキシ−２−[６−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール
５−メトキシ−２−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール(０.０５７ｇ、０.１６１mmol)から、表題化合物を単離した(０.０１４ｇ、２６％)。
1H-NMR(400 MHz, CD2Cl2): δ 7.96(1H, s): 7.92(1H, d): 7.62(1H, d): 7.51(1H, dd): 6.61-6.54(2H, m): 3.98(2H, s): 3.88(3H, s): 2.90-2.81(4H, m): 1.97-1.90(4H, m).
APCI-MS m/z: 341.2 [MH+].
【０１２０】
実施例３４
４−クロロ−２−[６−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール
４−クロロ−２−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール(０.０６３ｇ、０.１７６mmol)から、表題化合物を単離した(０.０３５ｇ、５８％)。
1H-NMR(400 MHz, CD2Cl2): δ 12.48(1H, brs): 8.10(1H, s): 8.00(1H, d): 7.73(1H, d): 7.64(1H, d): 7.37(1H, dd): 7.07(1H, d): 3.95(2H, s): 2.90-2.64(4H, m): 1.99-1.85(4H, m).APCI-MS m/z: 345 [MH+].
【０１２１】
実施例３５
２−｛６−[(ジエチルアミノ)メチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−５−メトキシフェノール
Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド(０.０１９ｇ、０.０５３mmol)から、表題化合物を単離した(０.００９ｇ、４９％)。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.87(1H, s): 7.85(1H, d): 7.57(1H, d): 7.45(1H, d): 6.60(1H, d): 6.53(1H, dd): 3.86(2H, s): 2.57(4H, q): 1.08(6H, t).
APCI-MS m/z: 343.1 [MH+].
【０１２２】
実施例３６
５−エトキシ−４−[６−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]ピリジン−３−オール
５−エトキシ−４−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]ピリジン−３−オール(０.０３８ｇ、０.１０３mmol)から、表題化合物を単離した(０.０１１ｇ、３０％)。
1H-NMR(400 MHz, CD2Cl2): δ 13.59(1H, s): 8.28-7.98(4H, m): 7.58(1H, d): 4.43(2H, q), 3.81(2H, s): 2.64-2.52(4H, m): 1.85-1.79(4H, m): 1.70(3H, t).
APCI-MS m/z: 356 [MH+].
【０１２３】
実施例３７
４−クロロ−２−(６−｛[(３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]メチル｝−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)フェノール
２−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−(３−モルホリン−４−イルプロピル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド(０.０５６ｇ、０.１３０mmol)から、表題化合物を単離した(０.００５ｇ、９％)。
APCI-MS m/z: 418 [MH+].
【０１２４】
実施例３８
２−[６−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]ピリジン−３−オール
２−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]ピリジン−３−オール(０.０７０ｇ、０.２１５mmol)から、表題化合物を単離した(０.０３８ｇ、５７％)。
1H-NMR(400 MHz, CD2Cl2): δ 12.08(1H, s): 8.26(1H, dd): 8.02-7.98(2H, m): 7.55(1H, dd): 7.47-7.34(2H, m): 3.81(2H, s): 2.65-2.53(4H, m): 1.88-1.79(4H, m).
APCI-MS m/z: 312 [MH+].
【０１２５】
実施例３９
２−[５−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール
２−[５−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール(０.０１０ｇ、０.０３１mmol)から、表題化合物を単離した(０.００５ｇ、５２％)。
APCI-MS m/z: 311 [MH+].
【０１２６】
実施例４０
５−クロロ−２−[６−(ピペリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール
APCI-MS m/z: 359 [MH+].
【０１２７】
実施例４１
５−クロロ−２−[６−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール
APCI-MS m/z: 374.1 [MH+].
【０１２８】
実施例４２
５−クロロ−２−｛６−[(ジエチルアミノ)メチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル｝フェノール
APCI-MS m/z: 347 [MH+].
【０１２９】
実施例４３
５−クロロ−２−｛６−[(ジメチルアミノ)メチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル｝フェノール
APCI-MS m/z: 319 [MH+].
【０１３０】
実施例４４
２−[６−(ヒドロキシメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール
２−(２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−フェニル−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド(０.０４２ｇ、０.１２１mmol)から、表題化合物を単離した(０.００３ｇ、１０％)。
APCI-MS m/z: 258.1 [MH+].
【０１３１】
実施例４５
２−(６−アミノ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−４−メトキシフェノール
２−(２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸(０.５０２ｇ、１.６７mmol)およびトリエチルアミン(０.３５ml、２.５１mmol)の混合物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０ml)に溶解した。ジフェニルホスホリルアジド(０.５４ml、２.５１mmol)をシリンジを通して添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、その後水(２ml)を添加し、溶液を１００℃で１時間加熱した。冷却後、反応混合物をジクロロメタン(３０ml)で希釈し、水および１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。ジクロロメタン溶液を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で抽出し、ｐＨを９に調節し、塩基性水相をジクロロメタンで再抽出した。乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)および濾過後、表題化合物を単離した(０.００４ｇ、０.９％)。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11(1H, s): 7.71(1H, d): 7.42(1H, s): 7.10(1H, d): 6.96(2H, d): 6.81(1H, dd): 5.49(2H, s): 3.78(3H, s).
APCI-MS m/z: 373.1 [MH+].
【０１３２】
実施例４６
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド
APCI-MS m/z: 329.1 [MH+].
【０１３３】
実施例４７
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(２−ヒドロキシフェニル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド
APCI-MS m/z: 299.1 [MH+].
【０１３４】
実施例４８
３−[６−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]ピラジン−２−アミン３−アミノ−ピラジン−２−カルボアルデヒド：
３−アミノピラジン−２−カルボン酸メチルエステル(３.０ｇ、２０mmol)を、テトラヒドロフラン(１００ml)に窒素雰囲気下懸濁し、０℃に冷却した。テトラヒドロフラン(２０ml、２０mmol)中１.０Ｍ溶液としての水素化アルミニウムリチウムを、３０分間にわたり滴下し、その後溶液をさらに３０分間撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム溶液(１００ml)を注意深く添加し(ガスの発生)、得られた混合物を４Ｍ塩酸で酸性化(ｐＨ１)し、振り(５分間)、次いで再び飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化(ｐＨ１０)した。混合物をジエチルエーテル(３×１５０ml)で抽出し、合わせた有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、真空で濃縮した。黄色油状残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル／ジクロロメタン／メタノール)にかけ、第１フラクションを真空で濃縮し、薄黄色結晶としてアルデヒドを得た(６８９mg、２８％)。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.90(1H, s): 8.31(1H, d): 8.02(1H, d): 7.67(2H, bs).
APCI-MS m/z: 124(MH+).
【０１３５】
２−アリールベンゾチアゾール−６−カルボン酸の製造のプロトコール(方法１)に続き、３−アミノ−ピラジン−２−カルボアルデヒドおよび４−アミノ−３−メルカプト安息香酸を反応させ、２−(３−アミノピラジン−２−イル)−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸を１９％収率で得た。この生成物(１３６mg、０.５mmol)とピロリジン(３６０mg、５mmol)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３ml)中で混合した。ＨＢＴＵ(２０９mg、０.５５mmol)を添加し、得られた混合物を１時間加熱(５０℃)した。反応混合物を酢酸エチル(２０ml)で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液(２×２０ml)および塩水(１０ml)で洗浄した。有機相を真空で濃縮し、残渣を、溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカゲルクロマトグラフィーを行った。これにより、アミドをオフホワイト色粉末として得た(３３mg、２０％)。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.15(1H, s): 8.10-8.08(2H, m): 7.98(1H, s): 7.70(1H, d): 7.62(0.5H, s): 7.59(0.25H, s): 7.47(0.25 H, s): 4.4(1H, bs): 3.7-3.4(4H, m): 2.0-1.9(4H, m).
【０１３６】
実施例４９
２−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−１,３−ベンゾチアゾール−６−オール
２−(４−クロロ−２−メトキシフェニル)−６−メトキシベンゾチアゾール(２.４８ｇ、８.１mmol)[４−メトキシアニリンおよび４−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸から出発して、上記一般法２に従い製造]をジクロロメタン(２００ml)に溶解し、ＢＢｒ３(ジクロロメタン中１Ｍ、４９ml)を添加した。反応混合物を一晩、室温で撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(２００ml)で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液(３００ml)および塩水(３００ml)で洗浄した。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、蒸発乾固した。ジクロロメタン／メタノールからの再結晶により、表題化合物を得た(１.９５５ｇ、８７％)。
APCI-MS m/z: 278.0, 280.0 [MH+].
【０１３７】
実施例５０
５−クロロ−２−[６−(２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]−フェノール
ａ)５−クロロ−２−[６−(２,３−エポキシプロポキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール
２−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−６−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール(６０mg、０.２２mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(１０ml)に溶解し、水素化ナトリウム(鉱油中６０％、２４mg、１.６７mmol)、続いてエピブロモヒドリン(２２μｌ、０.２６mmol)を添加した。反応混合物を２４時間５５℃で撹拌し、その後それを水(２００μｌ)でクエンチし、酢酸エチル(５０ml)で希釈し、１.５％塩酸(５０ml)、続いて飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液(５０ml)で洗浄した。ＨＰＬＣ−Ｃ１８による精製により、エポキシド(６mg、８％)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 11.87(1H, bs): 8.16(1H, d): 7.95(1H, d): 7.72(1H, d): 7.17(1H, dd): 7.10(1H, d): 7.05(1H, dd): 4.43(1H, dd): 3.95(1H,dd): 3.39(1H, m): 2.87(1H, t): 2.75(1H, dd).
APCI-MS m/z: 333.9, 335.9 [MH+].
【０１３８】
５−クロロ−２−[６−(２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]−フェノール
５−クロロ−２−[６−(２,３−エポキシプロポキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール(６mg、０,０１８mmol)をジオキサン(２ml)に溶解し、エタノール(３０ml)で希釈した。ピロリジン(１００μｌ、１.２mmol)を添加し、混合物を７０℃で２時間撹拌した。溶媒および過剰の試薬の蒸発後、生成物をＨＰＬＣ−Ｃ１８で精製した。収率７mg(９５％)。
APCI-MS m/z: 405.1, 407.1 [MH+].
【０１３９】
実施例５１
５−クロロ−２−[５−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール
ａ)２−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸
この化合物を上記一般法により製造した。位置異性体をＨＰＬＣ−Ｃ１８で分離した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 13.14(1H, bs): 11.93(1H, bs): 8.54(1H, s): 8.31(1H, d): 8.28(1H, d): 7.98(1H, dd): 7.11(2H, m).
APCI-MS m/z: 306.1 [MH+].
【０１４０】
ｂ)５−クロロ−２−[５−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール
２−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸(２５mg、０.０８２mmol)をＮＭＰ(１.５ml)に溶解し、ＨＢＴＵ(３４mg、０,０９０mmol)、ＤＩＥＡ(２８μｌ、０.１６mmol)およびピロリジン(１０μｌ、０.１６mmol)と混合した。混合物を室温で一晩撹拌した。精製をＨＰＬＣ−Ｃ１８により行い、表題化合物を得た(７ｍｇ、２３％)。
APCI-MS m/z: 359.2, 361.2 [MH+].
【０１４１】
実施例５２
２−[５−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール
表題化合物を、実施例５１と類似の経路により製造した。
APCI-MS m/z: 325.2 [MH+].
【０１４２】
実施例５３
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(２−ヒドロキシフェニル)−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキサミド
表題化合物を、実施例５１と類似の経路により製造した。
APCI-MS m/z: 299.2 [MH+].
【０１４３】
実施例５４
５−クロロ−２−[５−(ピロリジン−１−イルメチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール
５−クロロ−２−[５−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]フェノール(５mg、０.０１４mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(２ml)に、不活性雰囲気下、０℃で溶解した。水素化アルミニウムリチウム(２８μｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ)を添加し、混合物を１時間撹拌し、その後メタノール(１００μｌ)でクエンチした。生成物をＨＰＬＣ−Ｃ１８で精製し、表題化合物(２mg、４１％)を得た。
APCI-MS m/z: 345.1, 347.1 [MH+].
【０１４４】
実施例５５
２−｛５−[(ジメチルアミノ)メチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル｝フェノール
表題化合物を、実施例５１および５４と類似の経路により製造した。
APCI-MS m/z: 285.1 [MH+].
【０１４５】
実施例５６
２−(２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−(３−モルホリン−４−イルプロピル)−１,３−ベンゾチアゾール−７−カルボキサミド
ａ)２−(２−ヒドロキシフェニル)−１,３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸
この化合物を、上記の一般法にしたがい製造した。位置異性体をＨＰＬＣ−Ｃ１８で分離した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 13.71(1H, bs): 11.56(1H, bs): 8.30(1H, d): 8.23(1H, d): 8.08(1H, d): 7.67(1H, t): 7.43(1H, dt): 7.10(1H, d): 7.02(1H, t).
APCI-MS m/z: 272.1 [MH+].
【０１４６】
ｂ)２−(２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−(３−モルホリン−４−イルプロピル)−１,３−ベンゾチアゾール−７−カルボキサミド
表題化合物を、実施例５１(ｂ)と同じ経路で製造した。
APCI-MS m/z: 398.2 [MH+].
【０１４７】
篩い分け
Ｉｔｋ  ＬＡＮＣＥ  ＴＲＦアッセイ
Ｉｔｋキナーゼアッセイに、ＧＳＴ(グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ)と融合したＩｔｋキナーゼドメインを利用した。タンパク質を、親和性クロマトグラフィーグルタチオンカラムで一度精製し、５０mM  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ(ｐＨ７.６)、１５０mM  ＮａＣｌ、５％(ｗ／ｖ)マンニトール、１mM  ＤＴＴ、３０％グリセロール中に、−７０℃で貯蔵したハイファイブ(High five)昆虫細胞に発現させた。アッセイに使用したキナーゼ基質は、Ｓｒｃ−最適基質由来のビオチニル化ペプチドであった(Nair et al, J. Med. Chem., 38: 4276, 1995: ビオチン-AEEEIYGEFEAKKKK)。
【０１４８】
アッセイ添加物は下記の通りである：試験化合物(またはコントロール；１００％ＤＭＳＯ中１μＬ)を、黒色９６ウェル平底プレート(Greiner 655076)に添加し、続いてアッセイ緩衝液中の２０μＬ  Ｉｔｋを添加し、アッセイ緩衝液中の２０μＬ  ＡＴＰおよびペプチド基質を添加することにより反応を開始させた。リン酸化中のアッセイ緩衝液組成は：５０mM  ＨＥＰＥＳ(ｐＨ６.８)、１０mM  ＭｇＣｌ２、０.０１５％Ｂｒｉｊ  ３５、１mM  ＤＴＴ、１０％グリセロール、１６０ng／ウェルＩｔｋ、２μＭペプチド基質および５０μＭ  ＡＴＰであった。アッセイを５０分(ＲＴ)後、１５０μＬ氷冷停止溶液(５０mM  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１０mM  ＥＤＴＡ、０.９％ＮａＣｌおよび０.１％ＢＳＡ)とＬＡＮＣＥ試薬(２ｎＭ  ＰＴ６６−Ｅｕ３＋、Wallac AD0069および５μｇ／mlストレプトアビジン−ＡＰＣ、Wallac AD0059。両方とも停止アッセイ溶液中の最終濃度である)の添加により停止させた。プレートをWallac 1420 Victor 2装置で、１時間インキュベーション後のＴＲＦセッティングにより測定し、比率(６６５シグナル／６１５シグナル)＊１００００を、阻害値の計算に使用した。ＩＣ５０値をXLfitを使用して測定した。
【０１４９】
上記篩い分けで試験したとき、実施例１から５６の化合物は、Ｉｔｋ活性の阻害に関して２５μＭより小さいＩＣ５０値となり、本発明の化合物が有用な治療特性を有することが期待されることを示唆する。
【０１５０】
代表的結果を以下の表に示す：
【表１】
2006504672.tif 000010
【国際調査報告】
2006504672.tif 000017
2006504672.tif 000018
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