(57)【要約】【課題】  所望の光学活性カルボン酸が高い光学純度で得られ、更に、用いた錯体触媒が水溶液として回収でき、しかも回収した錯体水溶液が再使用可能である光学活性カルボン酸の製造方法の提供。  【解決手段】  α，β−不飽和カルボン酸を、水又は水と非水溶性有機溶媒との混合溶媒中で、一般式［３］    ［ＲｕＸ（ａｒｅｎｅ）｛（ＳＯ３Ｍ）２−ＢＩＮＡＰ｝］Ｘ    ［３］［式中、Ｘは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、ａｒｅｎｅはベンゼン又はアルキル置換ベンゼンを示し、Ｍはアルカリ金属原子を示し、ＢＩＮＡＰは２，２'−ビス（ジフェニルホスフィン）−１，１'−ビナフチルを示す。］で表されるスルホン化ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ錯体を用いて不斉水素化反応させることを特徴とする、光学活性カルボン酸の製造方法。本発明の製造方法においては、スルホン化ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ錯体のリサイクルが可能である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
2006521371.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は夫々独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基又は置換基を有していてもよいアリール基を示す。但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が同時に水素原子である場合を除く。また、Ｒ１及びＲ２の何れか一方が水素原子である場合には、Ｒ３は水素原子以外の基を示し、Ｒ１及びＲ２が共に水素原子の場合は、Ｒ３は水素原子及びメチル基以外の基を示す。更にまた、Ｒ３が水素原子の場合は、Ｒ１とＲ２は水素原子以外の互いに異なる基を示す。）で表されるα，β−不飽和カルボン酸を、水性溶媒中で、一般式［３］
［ＲｕＸ（ａｒｅｎｅ）｛（ＳＯ３Ｍ）２−ＢＩＮＡＰ｝］Ｘ    ［３］
［式中、（ＳＯ３Ｍ）２−ＢＩＮＡＰは、式［４］
【化２】
2006521371.tif 000011
で表される三級ホスフィンを示し、Ｍはアルカリ金属原子を示し、Ｘは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、ａｒｅｎｅはベンゼン又はアルキル置換ベンゼンを示す。）で表されるスルホン化ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ錯体を用いて不斉水素化反応させることを特徴とする、一般式［２］
【化３】
2006521371.tif 000012
（式中、２箇所ある＊は、少なくとも一方は不斉炭素を示し、Ｒ１〜Ｒ３は前記と同じ。）で表される光学活性カルボン酸の製造方法。
【請求項２】
水性溶媒が水又は水と非水溶性有機溶媒との混合溶媒である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
スルホン化ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ錯体を回収する請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
スルホン化ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ錯体をリサイクルする請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
一般式［１］
【化４】
2006521371.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は夫々独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基又は置換基を有していてもよいアリール基を示す。但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が同時に水素原子である場合を除く。また、Ｒ１及びＲ２の何れか一方が水素原子である場合には、Ｒ３は水素原子以外の基を示し、Ｒ１及びＲ２が共に水素原子の場合は、Ｒ３は水素原子及びメチル基以外の基を示す。更にまた、Ｒ３が水素原子の場合は、Ｒ１とＲ２は水素原子以外の互いに異なる基を示す。）で表されるα，β−不飽和カルボン酸を、水又は水と非水溶性有機溶媒との混合溶媒中で、請求項１に記載の製造法で使用したスルホン化ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ錯体の回収品を使用して不斉水素化反応させることを特徴とする、一般式［２］
【化５】
2006521371.tif 000014
（式中、２箇所ある＊は、少なくとも一方は不斉炭素を示し、Ｒ１〜Ｒ３は前記と同じ。）で表される光学活性カルボン酸の製造方法。
【請求項６】
請求項１に記載の製造法において、不斉水素化反応終了後、反応混合溶液を分液して得られたスルホン化ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ錯体を含む水溶液を用いてα，β−不飽和カルボン酸の水素化反応を行う、請求項５に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬中間体や液晶材料、香料等として有用な光学活性カルボン酸の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、医薬品の中間体の多くは固体であり蒸留操作での触媒との分離は困難である。触媒と生成物との分離は避けて通れない問題の一つである。特に、均一系触媒反応では、使用する触媒は容易に有機相に溶けるので、触媒と生成物の分離には蒸留や、再結晶等の煩雑な手法が必要である。その解決方法のひとつとして、水溶性の触媒を用い、水を含む溶媒系で反応を行えば、生成物は有機相に溶け、触媒は水相に溶けるので抽出操作だけで触媒の分離が容易に出来る。そのような目的に適うものとして、水溶性ホスフィン配位子が取り上げられ、数多くの報告がなされている。
特許文献１にはスルホン化―ＢＩＮＡＰを用いたケトンやイミンの不斉水素化反応が記載されている。しかし、オレフィンの不斉水素化反応については何ら記載がなく、また、一度水素化を行なった後の、水に溶解した触媒の再使用についても全く記載がない。
非特許文献１には消炎鎮痛剤のナプロキセン合成の報告例がある。ここで用いている配位子はＢＩＮＡＰ（２，２'−ビス（ジフェニルホスフィン）−１，１'−ビナフチル）をスルホン化して４個のフェニル基のメタ位にすべてスルホン基を導入したものである。これをルテニウム錯体として、デヒドロナプロキセンの不斉水素化反応に用いている。メタノール中では不斉収率は９６．１％ｅｅが得られているにもかかわらず、水／メタノールの系では７７．６％ｅｅと大幅に下がっている。
また、非特許文献１には、水−酢酸エチル系でデヒドロナプロキセンの不斉水素化反応が記載され、水相のリサイクルが記載されている。しかしながら、不斉収率は、８１．１％ｅｅで、水相のリサイクルを行った場合は８２．７％ｅｅと不十分であり、しかも、不斉水素化反応に１．５日を要しており、作業性等に改善を要する等の問題点を有していた。
一方、チグリン酸の不斉水素化反応の例が非特許文献２に記載されている。これは、ＢＩＮＡＰの５，５'−位をアミノ化し、ポリエチレングリコール等を伸長して水溶性化した配位子を用いてルテニウム錯体として不斉水素化反応に用いている。不斉水素化反応は酢酸エチル／水溶媒の２相系で行なっているが、不斉収率は８３％ｅｅと不十分であり、ルテニウム錯体のリサイクル実験は記載されていない。
以上のように、水溶性ホスフィン配位子を用いて水と有機相中での不斉水素化反応は数多く報告されているが、多くの場合不斉収率や触媒活性が低く実用的でない。また、対象とする反応や基質によっては、生成物と触媒の分離、触媒の再使用といった面で未だ充分に満足できない場合が多い。光学活性な錯体触媒は配位子、遷移金属ともに極めて高価であり、それ故、製造コスト低減の最も有効な手段として触媒再使用可能な合成法の開発が望まれていた。
【０００３】
【特許文献１】特開平５−１７０７８０号公報
【非特許文献１】Ｊ．Ｃａｔａｌ．１４８巻，１頁，１９９４年
【非特許文献２】Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃａｔ．１５９巻，３７頁，２０００年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、上記した如き現状に鑑みなされたものであり、所望の光学活性カルボン酸が高い光学純度で得られ、更に、用いた錯体触媒が水溶液として回収でき、しかも回収した錯体水溶液が再使用可能な光学活性カルボン酸の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、一般式［１］
【化６】
2006521371.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は夫々独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基又は置換基を有していてもよいアリール基を示す。但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が同時に水素原子である場合を除く。また、Ｒ１及びＲ２の何れか一方が水素原子である場合には、Ｒ３は水素原子以外の基を示し、Ｒ１及びＲ２が共に水素原子の場合は、Ｒ３は水素原子及びメチル基以外の基を示す。更にまた、Ｒ３が水素原子の場合は、Ｒ１とＲ２は水素原子以外の互いに異なる基を示す。）で表されるα，β−不飽和カルボン酸を、水性溶媒中で一般式［３］
［ＲｕＸ（ａｒｅｎｅ）｛（ＳＯ３Ｍ）２−ＢＩＮＡＰ｝］Ｘ    ［３］
［式中、（ＳＯ３Ｍ）２−ＢＩＮＡＰは、式［４］
【化７】
2006521371.tif 000003
で表される三級ホスフィンを示し、Ｍはアルカリ金属原子を示し、Ｘは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、ａｒｅｎｅはベンゼン又はアルキル置換ベンゼンを示す。］で表されるスルホン化ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ錯体を用いて不斉水素化反応させることを特徴とする、一般式［２］
【化８】
2006521371.tif 000004
（式中、２箇所ある＊は、少なくとも一方は不斉炭素を示し、Ｒ１〜Ｒ３は前記と同じ。）で表される光学活性カルボン酸の製造方法に関する。
【０００６】
また、本発明は、一般式［１］
【化９】
2006521371.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は夫々独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基又は置換基を有していてもよいアリール基を示す。但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が同時に水素原子である場合を除く。また、Ｒ１及びＲ２の何れか一方が水素原子である場合には、Ｒ３は水素原子以外の基を示し、Ｒ１及びＲ２が共に水素原子の場合は、Ｒ３は水素原子及びメチル基以外の基を示す。更にまた、Ｒ３が水素原子の場合は、Ｒ１とＲ２は水素原子以外の互いに異なる基を示す。）で表されるα，β−不飽和カルボン酸を、水又は水と非水溶性有機溶媒との混合溶媒中で、上記製造法で使用したスルホン化ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ錯体の回収品を使用して不斉水素化反応させることを特徴とする、一般式［２］
【化１０】
2006521371.tif 000006
（式中、２箇所ある＊は、少なくとも一方は不斉炭素を示し、Ｒ１〜Ｒ３は前記と同じ。）で表される光学活性カルボン酸の製造方法でもある。
【発明の効果】
【０００７】
即ち、本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、水又は水−非水溶性有機溶媒等の水性溶媒中で上記一般式［３］で表されるスルホン化ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ錯体を用いてα，β−不飽和カルボン酸の不斉水素化反応を行うことにより、高い光学純度のカルボン酸が得られ、しかも、高い触媒活性を維持しつつ、触媒の再使用が可能となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成するに到った。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
上記一般式［１］及び［２］において、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３で示される上記アルキル基としては、例えば、炭素数１〜２０、好ましくは１〜１５、より好ましくは１〜１０の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基が挙げられ、具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−ペンチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、２−メチルペンタン−２−イル基、３−メチルペンタン−３−イル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、２−メチルペンタン−３−イル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２又はＲ３で示される上記アルケニル基としては、例えば、前記した炭素数２以上のアルキル基に１個以上の二重結合を有するものが挙げられ、具体例としては、例えば、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、２−ペンテニル基、２−ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、シクロプロペニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２又はＲ３で示される上記アリール基としては、例えば炭素数６〜１４のアリール基が挙げられ、具体例としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、ビフェニル基等が挙げられる。
【０００９】
これらアルキル基、アルケニル基又はアリール基の置換基、即ち、置換アルキル基、置換アルケニル基又は置換アリール基の置換基としては、本発明に係る反応に支障を来さない置換基であればどのような置換基でも良いが、例えば、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、ハロゲン原子等が挙げられる。
置換基としてのアルキル基及びアリール基の定義及び具体例等は上記と同じである。
アルコキシ基としては、直鎖状でも、分岐状でも或いは環状でもよい、例えば炭素数が１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６のアルコキシ基が挙げられ、具体例としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、２−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、２−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、３−メチルブトキシ基、２，２−ジメチルプロピルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、５−メチルペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【００１０】
一般式［１］及び［２］において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ上記した如き基を示すが、但し、一般式［２］中に２箇所ある＊が、少なくとも一方は不斉炭素を示すという定義からして、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が同時に水素原子である場合は除かれる。また、Ｒ１及びＲ２の何れか一方が水素原子である場合には、Ｒ３は水素原子以外の基でなければならず、Ｒ１及びＲ２が共に水素原子の場合は、Ｒ３は水素原子及びメチル基以外の基でなければならず、更にまた、Ｒ３が水素原子の場合は、Ｒ１とＲ２は水素原子以外の互いに異なる基でなければならない。
即ち、式［２］において、Ｒ１又は／及びＲ２が水素原子である場合には、Ｒ１及びＲ２が結合している炭素は、不斉炭素とはならないし、また、Ｒ３が水素原子である場合には、Ｒ３が結合している炭素は、不斉炭素とはならないからであり、
更には、Ｒ１及びＲ２が共に水素原子であって、Ｒ３がメチル基の場合にも、Ｒ３が結合している炭素は、不斉炭素とはならないからである。
【００１１】
上記一般式［３］において、ａｒｅｎｅはベンゼン又はアルキル置換ベンゼンを示すが、アルキル置換ベンゼンの好ましい例としては、例えば、ｐ−シメン（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）、ヘキサメチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼン等が挙げられる。
【００１２】
一般式［３］及び［４］において、Ｍで示されるアルカリ金属原子としては、例えば、ナトリウム、カリウム等が挙げられる。
【００１３】
本発明の製造方法において、原料化合物として用いられる一般式［１］で表されるα，β−不飽和カルボン酸の具体例としては、例えば、２−メチルブテン酸、２−メチル−２−ペンテン酸、２−メチル−２−ヘキセン酸、２−エチル−２−ヘキセン酸、２−メチル−２−ヘプテン酸、２−メチル−２−オクテン酸等が挙げられる。
【００１４】
本発明の製造方法において用いられる上記一般式［３］で表されるスルホン化ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ錯体の具体例としては、例えば、［ＲｕＩ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（ＳＯ３Ｎａ）２−ＢＩＮＡＰ｝］Ｉ、［ＲｕＢｒ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（ＳＯ３Ｎａ）２−ＢＩＮＡＰ｝］Ｂｒ、［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（ＳＯ３Ｎａ）２−ＢＩＮＡＰ｝］Ｃｌ、［ＲｕＩ（Ｃ６Ｈ６）｛（ＳＯ３Ｎａ）２−ＢＩＮＡＰ｝］Ｉ、［ＲｕＢｒ（Ｃ６Ｈ６）｛（ＳＯ３Ｎａ）２−ＢＩＮＡＰ｝］Ｂｒ、［ＲｕＣｌ（Ｃ６Ｈ６）｛（ＳＯ３Ｎａ）２−ＢＩＮＡＰ｝］Ｃｌ等が挙げられる。
これらスルホン化ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ錯体は、例えば前記特許文献１に記載の方法により容易に製造することが出来る。
【００１５】
本発明の製造方法により得られる上記一般式［２］で表される光学活性カルボン酸の具体例としては、例えば、(２Ｒ)−メチルブタン酸、(２Ｒ)−メチルペンタン酸、(２Ｒ)−メチルヘキサン酸、(２Ｒ)−エチルヘキサン酸、(２Ｒ)−メチルヘプタン酸、(２Ｒ)−メチルオクタン酸、（２Ｓ）−メチルブタン酸、（２Ｓ）−メチルペンタン酸、（２Ｓ）−メチルヘキサン酸、  （２Ｓ）−エチルヘキサン酸、（２Ｓ）−メチルヘプタン酸、（２Ｓ）−メチルオクタン酸等が挙げられる。
【００１６】
本発明の製造方法において用いられる一般式［３］で表されるスルホン化ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ錯体のα，β−不飽和カルボン酸に対する使用割合は、通常１×１０−２（ｍｏｌ／ｍｏｌ）〜３×１０−４（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、好ましくは１×１０−３（ｍｏｌ／ｍｏｌ）〜２×１０−４（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の範囲から適宜選択される。
【００１７】
本発明の製造方法は、水性溶媒中で行われ、水又は水−非水溶性有機溶媒の混合溶媒中の２相系で行われる。
本発明の製造方法において用いられる非水溶性有機溶媒の具体例としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジエチルエーテル，ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル，シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、プロピオン酸メチル等のエステル類等が挙げられる。これら溶媒は、夫々単独で用いても２種以上適宜組み合わせて用いてもよい。
非水溶性有機溶媒の使用量は、α，β−不飽和カルボン酸の質量に対して、通常１〜１０倍容量、好ましくは２〜５倍容量の範囲から適宜選択される。
【００１８】
本発明の製造方法において用いられる水としては、例えば、蒸留水、精製水、イオン交換水等が挙げられるが、使用に際しては蒸留して脱気することが好ましい。
水の使用量は、α，β−不飽和カルボン酸の質量に対して通常１〜２５倍容量、好ましくは１〜１５倍容量の範囲から適宜選択される。α，β−不飽和カルボン酸の炭素数の増減によって、水の使用量は不斉水素化反応速度に顕著な影響を与え、炭素数５個のチグリン酸の場合の水の使用量は１〜２倍容量でよく、一方、炭素数８個の２−エチルヘキセン酸の場合の水の使用量は１０倍容量以上が必要である。
【００１９】
本発明に係る不斉水素化反応における水素の圧力は、少なくとも０．１ＭＰａ以上が望ましく、経済性等を考慮すると通常０．５〜１０ＭＰａ、好ましくは１〜５ＭＰａの範囲から適宜選択される。
【００２０】
本発明の製造方法における反応温度は、通常３０〜１００℃、好ましくは４０〜９０℃の範囲から適宜選択される。
反応時間は、反応温度、スルホン化ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ錯体の使用量、水の使用量、水素圧その他の反応条件等により自ずから異なるが、通常約１時間〜２０時間、好ましくは３〜１０時間の範囲から適宜選択される。
【００２１】
本発明の製造方法においては、先の不斉水素化反応に用いたスルホン化ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ錯体の水溶液を回収して使用することが出来る。
即ち、本発明の製造方法においては、スルホン化ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ錯体のリサイクル（再使用、再利用）が可能である。
スルホン化ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ錯体及びその水溶液の回収は、反応液（反応系）から通常行われている操作を採用して行うことが出来る。
即ち、不斉水素化反応終了後、２相となっている反応液から水相を分離すれば、スルホン化ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ錯体の水溶液を回収することが出来る。
また、この分離した水相から濃縮等の操作によりスルホン化ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ錯体を容易に回収することが出来る。
回収したスルホン化ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ錯体の水溶液（不斉水素化反応後分離した水相）は、後処理や精製等を行わなくても、そのままα，β−不飽和カルボン酸の不斉水素化反応に再使用（再利用）することが出来る。
一方、単離、回収したスルホン化ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ錯体は、後処理や精製等を行った後、α，β−不飽和カルボン酸の不斉水素化反応に再使用することも出来るが、他の不斉水素化反応に使用することも出来る。
回収品のスルホン化ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ錯体、即ち、反応液（反応系）から回収したスルホン化ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ錯体を含有している水相及び単離等したスルホン化ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ錯体を用いてα，β−不飽和カルボン酸の不斉水素化反応にリサイクルして光学活性カルボン酸を製造する際には、必要に応じて新たなスルホン化ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ錯体を追加する等、スルホン化ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ錯体の量を適宜調節すればよい。
斯くして得られた光学活性カルボン酸は、医薬中間体や液晶材料等として有用である。
【００２２】
＜実施例＞
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
なお、以下の実施例において、物性等の測定に用いた装置は次の通りである。
１）化学純度  ガスクロマトグラフィー（ＧＬＣ）：カラム ＴＣ−ＷＡＸ
２）光学純度  カルボン酸をＬ−(−)−１−フェニルエチルアミド化して測定。
ガスクロマトグラフィー（ＧＬＣ）：カラム  Ｃｈｉｒａｌｄｅｘ
Ｇ−ＰＮ
３）旋光度    日本分光ＪＡＳＣＯ ＤＩＰ−３６０型旋光度計
４）マススペクトル  島津製作所 Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＧＣ−ＭＳ−ＱＰ２０１０
ＧＬＣカラム：ＴＣ−ＷＡＸ
【実施例１】
【００２３】
（２Ｒ）−メチルブタン酸の合成
２００ｍＬオートクレーブにチグリン酸［東京化成工業（株）製］１０ｇ（０．１ｍｏｌ）、［ＲｕＩ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｒ）−（ＳＯ３Ｎａ）２ＢＩＮＡＰ｝］Ｉ ８．７ｍｇ（６．６×１０−３ｍｍｏｌ）を仕込み窒素置換した。これに、窒素によって空気の流入を遮断して脱気蒸留した塩化メチレン２０ｍＬと脱気蒸留水１０ｍＬを加え、水素圧力２．５ＭＰａ、反応温度８０℃で４時間反応させた。オートクレーブを室温まで冷却した後、水素を排気し、約３０分間窒素を流して残存水素を除去した。反応液を取り出し、そのまま約３０分間静置した。油相は下層に、水相は上層に分離した。下層の塩化メチレン溶液を分離した後、水相を塩化メチレンで一度抽出した。塩化メチレン溶液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、濃縮して溶媒を回収し、粗製の（２Ｒ）−メチルブタン酸９．８ｇを得た。これを蒸留して、沸点８５℃／１１ｍｍＨｇの精製（２Ｒ）−メチルブタン酸９．３ｇを得た。ＧＣ純度：９９．７％。不斉収率：９４．８％ｅｅ。
旋光度［α］Ｄ２０：−１９．５（ｃ １．０４，ＭｅＯＨ）。
マススペクトル（２０ｅＶ，ｍ／ｅ）：２９，４１，５５，５６，５７，７３，７４，８７，１０３（Ｍ＋＋１）。
【実施例２】
【００２４】
水相のリサイクルプロセスによる（２Ｒ）−メチルブタン酸の合成
２００ｍＬオートクレーブにチグリン酸［東京化成工業（株）製］１０ｇ（０．１ｍｏｌ）、［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｒ）−（ＳＯ３Ｎａ）２ＢＩＮＡＰ｝］Ｃｌ １１．３ｍｇ（１×１０−２ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素置換した後、脱気蒸留したジイソプロピルエーテル４０ｍＬと脱気蒸留水２０ｍＬを加え、水素圧２．５ＭＰａ、温度８０℃で３時間反応させた。反応後、オートクレーブを室温まで冷却した後、水素を排気し、約３０分間窒素を流して残存水素を除いた。  次いで、窒素を流しながら、内径１．５ｍｍのニードル付きの１００ｍＬガラス製シリンジを用い、オートクレーブのサンプリングホールから窒素圧によって反応溶液をシリンジの中へ押し上げ、そのまま約３０分間静置した。有機相は上層に、水相は下層に分離した。
分離された水相は次回の反応へ再使用するためオートクレーブ中へと戻し、窒素封入した。一方、油相は取り出して無水硫酸マグネシウムで脱水した後、濃縮して溶媒を回収し、濃縮残留物９．６１ｇを得た。次いでこれを蒸留して、沸点８３℃／１０ｍｍＨｇの精製（２Ｒ）−メチルブタン酸９．３ｇを得た。ＧＣ純度：９９．６％。不斉収率：９２．５％ｅｅ。旋光度［α］Ｄ２０：−１９．２（ｃ １．０７，ＭｅＯＨ）。
【００２５】
次に、反応１回目に用いた水相を入れたオートクレーブ中に、空気遮断下にチグリン酸１０ｇ（０．１ｍｏｌ）と脱気蒸留したジイソプロピルエーテル４０ｍＬの溶液を加え、１回目と同一条件で３時間反応させた後、反応１回目と同様な後処理を行って、粗製の（２Ｒ）−メチルブタン酸１０．２ｇを得た。ＧＣ純度：９９．４７％。不斉収率：９２．５％ｅｅ。
以下、同様にして反応後の水相を窒素雰囲気下で分離してリサイクルする操作を行うことによって、チグリン酸の不斉水素化反応を繰り返し４回行った。
なお、水相リサイクル３回目及び４回目の反応時間はそれぞれ４時間及び５時間となった。反応速度低下の原因は触媒を含有する水相が、有機相分離の際に有機相の中へ混入して減少する為と考えられる。
リサイクル反応の結果を以下の表１に示す。
【００２６】
【表１】
2006521371.tif 000007
【実施例３】
【００２７】
（２Ｒ）−メチルペンタン酸の合成
２００ｍＬオートクレーブにｔｒａｎｓ−２−メチル−２−ペンテン酸［東京化成工業（株）製］１１．４ｇ（０．１ｍｏｌ）、［ＲｕＩ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｒ）−（ＳＯ３Ｎａ）２ＢＩＮＡＰ｝］Ｉ ５９．３ｍｇ（４．５×１０−２ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素置換した後、脱気蒸留水２０ｍＬと脱気塩化メチレン２２ｍＬを加えて、実施例１と同様の水素圧で、反応温度８０℃で６時間反応させて、粗製の（２Ｒ）−メチルペンタン酸１１．２ｇを得た。これを蒸留して、沸点１０５℃／１１ｍｍＨｇの精製（２Ｒ）−メチルペンタン酸１０．５ｇを得た。ＧＣ純度：９９．１％。不斉収率：８９．６％ｅｅ。
旋光度［α］Ｄ２０：−１７（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）。
マススペクトル（２０ｅＶ、ｍ／ｅ）：４１，４３，４５，５５，５６，７１，７３，７４，８７，１０１，１１７（Ｍ＋＋１）。
【実施例４】
【００２８】
（２Ｒ）−メチルヘキサン酸の合成
２００ｍＬオートクレーブにｔｒａｎｓ−２−メチル−２−ヘキセン酸［東京化成工業（株）製］１２．８ｇ（０．１ｍｏｌ）、［ＲｕＩ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｒ）−（ＳＯ３Ｎａ）２ＢＩＮＡＰ｝］Ｉ ６６ｍｇ（５×１０−２ｍｍｏｌ）を仕込み窒素置換したのち、脱気蒸留水８９．６ｍＬと脱気塩化メチレン２５．６ｍＬを加え、実施例１と同様の水素圧で、反応温度８０℃で５時間反応させて、粗製の（２Ｒ）−メチルヘキサン酸１２．９ｇを得た。これを蒸留して、沸点１１６℃／１１ｍｍＨｇの精製（２Ｒ）−メチルヘキサン酸１１．８ｇを得た。ＧＣ純度：９９．４％。不斉収率：８９．３％ｅｅ。
旋光度［α］Ｄ２０：−１８．７（ｃ １．０５，ＭｅＯＨ）。
マススペクトル（２０ｅＶ、ｍ／ｅ）：４１，４３，５５，５６，５７，６９，７３，７４，７５，８５，８７，１０１，１１３，１３１（Ｍ＋＋１）。
【実施例５】
【００２９】
（２Ｒ）−エチルヘキサン酸の合成
５００ｍＬオートクレーブに２−エチル−２−ヘキセン酸［Ａｌｄｒｉｃｈ社製、ｔｒａｎｓ：９４％、ｃｉｓ：４．８３％］１４．２ｇ（０．１ｍｏｌ）、［ＲｕＩ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｒ）−（ＳＯ３Ｎａ）２ＢＩＮＡＰ｝］Ｉ ５３ｍｇ（４．６６×１０−２ｍｍｏｌ）を仕込み窒素置換したのち、脱気蒸留水２１０ｍＬと脱気塩化メチレン２８．４ｍＬを加え、実施例１と同様の水素圧で、反応温度８０℃で８時間反応させて、粗製の（２Ｒ）−エチルヘキサン酸１３．９ｇを得た。これを蒸留して沸点１２５℃／１１ｍｍＨｇの精製（２Ｒ）−エチルヘキサン酸１３．５ｇを得た。ＧＣ純度：９９．１％。不斉収率：８６．４％ｅｅ。
旋光度［α］Ｄ２０：−９．１（ｃ １．０１，ＭｅＯＨ）。
マススペクトル（２０ｅＶ、ｍ／ｅ）：４１，４３，４５，５５，５７，７３，８７，８８，１０１，１１５，１１６，１４５（Ｍ＋＋１）。
【実施例６】
【００３０】
水相のリサイクルプロセスによる（２Ｒ）−メチルブタン酸の合成
２００ｍＬオートクレーブにチグリン酸２０ｇ（０．２ｍｏｌ）、［ＲｕＩ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｒ）−（ＳＯ３Ｎａ）２ＢＩＮＡＰ｝］Ｉ ２６．３ｍｇ（１×１０−２ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素置換した後、脱気蒸留水８０ｍＬを加え、水素圧１．８ＭＰａ、温度６０℃で３時間反応させた。反応後、オートクレーブを室温まで冷却した後、水素を排気し、約３０分間窒素を流して残存水素を除いた。次いで、窒素を流しながら、内径１．５ｍｍのニードル付きの１００ｍＬガラス製シリンジを用い、オートクレーブのサンプリングホールから窒素圧によって反応溶液をシリンジの中へ押し上げ、そのまま約３０分間静置した。有機相は上層に、水相は下層に分離した。
分離された水相は次回の反応へ再使用するためオートクレーブ中へと戻し、窒素封入した。一方、油相は取り出して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して溶媒を回収し、濃縮残留物を得た。次いでこれを蒸留して、（２Ｒ）−メチルブタン酸得た。結果を以下の表２に示す。
【００３１】
次に、反応１回目に用いた水相を入れたオートクレーブ中に、空気遮断下にチグリン酸２０ｇ（０．２ｍｏｌ）と［ＲｕＩ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｒ）−（ＳＯ３Ｎａ）２ＢＩＮＡＰ｝］Ｉ０．８ｇを加え、１回目と同一条件で３時間反応させた後、反応１回目と同様な後処理を行って、（２Ｒ）−メチルブタン酸を得た。
以下、同様にして反応後の水相を窒素雰囲気下で分離してリサイクルする操作を行うことによって、チグリン酸の不斉水素化反応を繰り返し１０回行った。
リサイクル反応の結果を以下の表２に示す。
【００３２】
【表２】
2006521371.tif 000008
【００３３】
リサイクル１〜１０は触媒初期投入量の３％分追加した。
毎回初期投入量の３％分の触媒を追加し、水相リサイクル検討を行った。リサイクル回数が増加すると添加率は低下したが、反応時間を延ばすことで解決した。添加率では蒸留品の原料を用いた利点が見られなかったが、光学純度に関しては向上が見られリサイクル回数を重ねても９３％ｅｅ以上を保持した。
【００３４】
実施例７〜１０
表３に示される［ＲｕＩ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）｛（Ｒ）−（ＳＯ３Ｎａ）２ＢＩＮＡＰ｝］Ｉの使用量及び反応時間を用い、それ以外は、実施例１と同様の方法により不斉水素化反応を行った。結果を表３に示す。
【表３】
2006521371.tif 000009
【産業上の利用可能性】
【００３５】
本発明の製造方法は、α，β−不飽和カルボン酸の不斉水素化反応を水又は水−有機溶媒中の２相系で反応させることが特徴である。それにより、所望の光学活性カルボン酸が高い光学純度で得られると共に、不斉水素化反応を２相系で行っていることから、得られた光学活性カルボン酸とスルホン化ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ錯体との分離操作を必要とせず、作業性も良い、という点に顕著な効果を奏するものである。更に、不斉水素化反応に用いたスルホン化ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ錯体は、回収し、再使用することができるので、大幅なコスト削減が可能となり、しかも煩雑な回収工程を必要としないため、触媒の有効利用が出来、作業性が良い、という点にも顕著な効果を奏するものである。しかも、回収した水相をそのまま再使用することも出来るので、より手間及びコストがかからず作業性等も更に向上する、と言う点にも顕著な効果を奏するものである。
【国際調査報告】
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