(57)【要約】本発明は、主題の置換ケトホスホネート組成物、骨疾患を治療および／または予防するための、薬学的組成物およびこのような組成物を使用する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)の置換ホスホネート化合物：
2006504697.tif 000122
(式中、Arは
2006504697.tif 000123
であり、X0はH、OHまたは直鎖もしくは分岐鎖C1〜C6アルコキシ基であり、X1、X2、およびX3は、独立にH、OH、直鎖、分岐鎖もしくは環状C1〜C6アルキルもしくはアルコキシ基であるか；
または、X0、X1もしくはX2、X3は、一体として、置換されていてもよいC1〜C8アルキリデンオキシ（alkylidenoxy）もしくはアルキリデンジオキシ（alkylidenedioxy）基を形成してもよく；
ただし、X3がHであり、X1およびX2が独立に直鎖または分岐鎖C1〜C6アルキルである場合には、X0はHであり；
X4、X5、X6は、独立にH、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C6アルキル基であり；
qはゼロもしくは1であり；
X7はH、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C8アルキルもしくはアルコキシ、もしくは置換されていてもよいベンジル基であり；
YはOもしくはSであり；
Z1およびZ2は、独立にOR1もしくはNR2R3(式中、R1、R2、およびR3は、独立にH、または直鎖もしくは分岐鎖C1〜C6アルキル基)であるか、またはZ1、Z2は、一体としてC2〜C8アルキリデンジオキシ基であり；
Lは、メチレン基の1つまたは複数が硫黄原子、酸素原子、カルボニル基で置換されていてもよく、任意で1つまたは複数のメチレン基が1つまたは複数のハロゲン原子F、ClもしくはBr、C1〜6アルキル、置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和C1〜C11アルキレン鎖であり；
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物である。）
【請求項２】
Lが-A-C(O)-B-であり、Aが直接結合（direct bond）、-CH=C(R4)-、-CH2-C(R4)(R5)-、-C(R4)(R5)-、-O-C(R4)(R5)-、-S-C(R4)(R5)-(式中、R4、R5は、独立にH、F、Cl、Br、C1〜C6直鎖もしくは分岐鎖アルキル、または置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール)であり、Bが-C(R6)(R7)-(式中、R6、R7は、独立にH、F、Cl、Br、Ｃ1〜C6直鎖もしくは分岐鎖アルキル、または置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールであるか、またはR6およびR7は炭素原子C3〜C7の飽和環を形成してもよい）である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
Aが直接結合、-CH=C(R4)-、-CH2-C(R4)(R5)-であり、R4およびR5がHであり、R6およびR7が、独立にH、F、CH3、C2H5であるか、またはR6およびR7が、一体として環状C5H8を形成する、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
Aが直接結合、-CH=CH-、または-CH2-CH2-である、請求項2記載の化合物。
【請求項５】
Bが-CH2-、-CF2-、-CH(CH3)-、-CF(CH3)-、-C(CH3)2-、-C(CH3)(C2H5)-、-C(C2H5)2-、または-CH(cC5H8)-である、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
YがOである、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
X4がブチルであり、X5がHまたはメチルであり、qが1である、請求項6記載の化合物。
【請求項８】
X4がtert-ブチルであり、X5がHである、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
Z1およびZ2が同じであって、OR1である、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
R1がメチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
式(I)の置換ホスホネート化合物が、以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
ジメチル4-(3-メトキシ-5-メチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート；
ジメチル4-(3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート；
ジメチル4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート；
ジメチル4-(4,5-ジメトキシ-3-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート；
ジメチル4-(3,5-ジエトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-l,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-n-プロピルフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(3,5-ジ-シクロペンチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジエチル2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エチルホスホネート;
ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジエチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)-1, 1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル) -1,1-ジエチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジエチル4-(3, 5-ジ-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジエチル2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)-1,1-シクロペンチリデン-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジエチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)-1,1-シクロペンチリデン-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジエチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)-1-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジメチル 4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジエチル 4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジエチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジイソプロピル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1-メチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジエチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1-メチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジメチル4-(3, 5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-l-フルオロ-l-メチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジエチル4-(3, 5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-l,l-ジフルオロ-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジエチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,1-ジエチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,1-シクロペンチリデン-2-オキソ-3-ブテン-1-イル ホスホネート;
ジエチル2-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-l-メチル-2-オキソエチルホスホネート;
ジエチル2-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソエチルホスホネート;
ジメチル2-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1-フルオロ-1-メチル-2-オキソエチルホスホネート;
ジエチル2-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-l-フルオロ-l-メチル-2-オキソエチルホスホネート;
ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-フェニル)-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジエチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-フェニル)-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-フェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジエチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-フェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジメチル4-(3, 5-ジ-tert-ブチルフェニル)-1-エチル1-メチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-1,1-ジエチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-l,l-シクロペンチリデン-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-1,1-フルオロ-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジエチル4-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-1,1-フルオロ-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジメチル2-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-l-メチル-2-オキソエチルホスホネート;
ジエチル2-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-1-メチル-2-オキソエチルホスホネート;
ジメチル2-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソエチルホスホネート;
ジエチル2-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソエチルホスホネート;
ジメチル2-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-l-フルオロ-l-メチル2-オキソエチルホスホネート;
ジエチル2-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-l-フルオロ-l-メチル2-オキソエチルホスホネート;
ジメチル2-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-オキソエチルホスホネート;
ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-2-オキソ-3-ブテン-l-イル-ホスホネート;
ジエチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジエチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-l-メチル-2-オキソ-3-ブテン-l-イル-ホスホネート;
ジエチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1-メチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(3-tert-ブチル4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジエチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-l-フルオロ-l-メチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1-エチル-1-メチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1,1-ジエチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1,1-シクロペンチリデン-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-2-オキソ-3-ブテン-l-イル-ホスホネート;
ジエチル4-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジエチル4-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジイソプロピル4-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1-メチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジエチル4-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-l-メチル-2-オキソ-3-ブテン-l-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジエチル4-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1-エチル-1-メチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1,1-ジエチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1,l-シクロペンチリデン-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジエチル2-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1-メチル2-オキソエチルホスホネート;
ジエチル2-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-l-フルオロ-l-メチル-2-オキソ-エチルホスホネート;
ジメチル4-(3-tert-ブチル5,5-ジメチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフチル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-1-ナフチル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル 4-(3-ベンジル-4-ヒドロキシ-1-ナフチル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-1-ブチルホスホネート;
ジメチル4-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-1-ブチルホスホネート;および
ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-1-ブチル-ホスホネート。
【請求項１２】
請求項1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項１３】
請求項1記載の置換ホスホネート化合物の骨形成を刺激するのに有効な量を、治療を必要としている被験体に投与する段階を含む、骨形成を刺激することによって骨疾患または病変を治療または予防する方法。
【請求項１４】
骨疾患または病変が、骨粗鬆症、パジェット病、骨折、ホルモン誘導性の骨の病理、副甲状腺機能亢進症、歯周病、形成術後、関節の補綴手術後、および歯科インプラント後からなる群より選択される、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
骨疾患または病変が、悪性腫瘍または副甲状腺機能亢進症に二次的な高カルシウム血症を含む、請求項13記載の方法。
【請求項１６】
骨疾患または病変が、高カルシウム血症から生じる状態を含む、請求項13記載の方法。
【請求項１７】
高カルシウム血症によって生じる状態が、軟部組織の石灰化、手術移植物の石灰化、および動脈の石灰化からなる群より選択される、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
軟部組織が、腎臓、血管壁、および心臓弁からなる群より選択される、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
動脈の石灰化が末期のアテローム性動脈硬化症による、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
被験体が、骨粗鬆症、パジェット病、骨折または骨欠損、薬物およびホルモン誘導性の骨の病理、副甲状腺機能亢進症、歯周病または歯周欠損、形成術後、関節の補綴手術後、および歯科インプラント後からなる群より選択される状態によって特徴づけられる、請求項13記載の方法。
【請求項２１】
薬物およびホルモン誘導性の骨の病理が、コルチコイド、レチノイド、およびビタミンD3誘導性の骨の病理からなる群より選択される、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
被験体が、癌細胞の骨への転移、腫瘍性の骨溶解（tumoral osteolysis）、および高カルシウム血症から選択される状態によって特徴づけられ、このとき高カルシウム血症が悪性腫瘍に二次的である、請求項13記載の方法。
【請求項２３】
癌細胞の骨への転移が、溶骨性または骨形成性の骨転移である、請求項13記載の方法。
【請求項２４】
被験体が、歯周病または歯周欠損、形成術後、関節の補綴手術後、および歯科インプラント後から選択される状態によって特徴づけられる、請求項13記載の方法。
【請求項２５】
有効量の骨吸収阻害剤を被験体に投与する段階をさらに含む、請求項13記載の方法。
【請求項２６】
骨吸収阻害剤が、アレンドロネート、シマドロネート(cimadronate)、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、ピリドロネート(piridronate)、パミドロネート、ゾレドロネート、ミドロン酸(midronic acid)、イカンドロン酸(icandronic acid)、S-12911、ラロキシフェン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ビタミンDおよびカルシトニンからなる群より選択される、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
被験体が、骨粗鬆症、パジェット病、骨折または骨欠損、薬物およびホルモン誘導性の骨の病理、副甲状腺機能亢進症、歯周病または歯周欠損、形成術後、関節の補綴手術後、および歯科インプラント後からなる群より選択される状態によって特徴づけられる、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
薬物およびホルモン誘導性の骨の病理が、コルチコイド、レチノイド、およびビタミンD3誘導性の骨の病理からなる群より選択される、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
被験体が、癌細胞の骨への転移、腫瘍性の骨溶解、および高カルシウム血症から選択される状態によって特徴づけられ、このとき高カルシウム血症が悪性腫瘍に二次的である、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
癌細胞の骨への転移が溶骨性または骨形成性の骨転移である、請求項29記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、骨同化作用を増強することにより、骨粗鬆症などの骨疾患を治療および／または予防する際の新規置換ケトホスホネート（ketophosphonate）化合物の用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨の再構築（bone remodelling）および修復は、人生を通して継続するしっかりと調節されている過程である。骨形成は、骨形成細胞である造骨細胞の作用を必要とするが、骨吸収は破骨細胞の作用によって生じる。結果として、骨量操作の2つの治療方法、すなわち、骨吸収の防止および骨形成の刺激(骨同化)が現在検討されている。
【０００３】
骨疾患を予防および／または治療する好ましい方法は、造骨細胞の刺激により骨形成を増加させることである。しかし、骨形成を刺激する、または骨のターンオーバーを阻害する治療薬の大半は、ホルモン作用によって生じる数多くの副作用を伴うホルモンまたはホルモンの誘導体(エストロゲン、タンパク同化ステロイド、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、ビタミンD)である。古くから使用されている虫歯の予防薬であるフッ化ナトリウムは、依然として骨形成を刺激するための最も広範に使用される化合物である。従って、骨形成を刺激することによって作用する新規作用化合物、好ましくは経口剤の要求がある。
【０００４】
ビスホスホン酸(BP；ジホスホン酸としても知られる)およびそれらの塩は、破骨細胞に毒性を示し、骨吸収を防止する作用があるクラスの化合物である。これらの化合物は、造骨細胞には全く影響を与えない。抗-吸収性のビスホスホン酸は、骨粗鬆症、悪性腫瘍による高カルシウム血症などの、種々の骨疾患の治療および腫瘍細胞の骨組織への転移の阻止に使用されている。ビスホスホン酸は薬理学的有効性が証明されているにもかかわらず、経口の生物学的利用能が非常に低く、消化管毒性が見られることにより臨床使用が制限されている。
【０００５】
スタチンは骨同化作用を有し、患者の骨折を防止することも報告されている。HMG-CoA還元酵素阻害剤として既知のこれらの化合物は、造骨細胞の分化を誘発して新たな骨を形成する増殖因子である、骨形成タンパク質2(BMP-2)の合成を増加することが見出された(Mundyら、1999を参照されたい)。スタチンが骨同化に与える影響の機序は依然として不明である。
【０００６】
HMG-CoA還元酵素阻害剤がBMP-2合成および造骨細胞の分化を誘導するという事実は十分に確立されているが、このクラスの阻害剤は、全身に利用された場合大きな毒性を生ずることによって特徴づけられているので、単なるHMG-CoA還元酵素の競合的阻害剤でなく、骨同化作用を有する化合物を同定する必要性が存在している。さらに、HMG-CoA還元酵素の現在の阻害剤は肝臓を標的として、低コレステロール血症を誘導するように設計されており、正のフィードバックを誘発して、イソプレノイドおよびコレステロール合成に関与する遺伝子の大半のアップレギュレーションを生ずることも知られている。従って、これらの化合物は、骨疾患の治療に関連して大きな欠点を有する。
【０００７】
結果として、HMG-CoA還元酵素レベルを低下させて、骨同化作用を生ずる合成化合物を同定することが有用であると思われる。
【発明の開示】
【０００８】
発明の概要
出願人らは、以下に記載する式(I)の置換ホスホネートが骨同化作用を有し、それによって骨疾患を治療する際に有用であることを見出した。本発明の一つの局面は、式(I)の置換ホスホネート化合物である：
2006504697.tif 000002
(式中、Arは
2006504697.tif 000003
であり、X0はH、OH、もしくは直鎖もしくは分岐鎖C1〜C6アルコキシ基であり、X1、X2およびX3は、独立にH、OH、直鎖、分岐鎖もしくは環状C1〜C6アルキルもしくはアルコキシ基であるか；
または、X0、X1もしくはX2、X3は、一体として置換されていてもよいC1〜C8アルキリデンオキシ（alkylidenoxy）もしくはアルキリデンジオキシ（alkylidenedioxy）基を形成してもよく；
ただし、X3がHであり、X1およびX2が、独立に直鎖もしくは分岐鎖C1〜C6アルキルである場合には、X0はHであり；
X4、X5、X6は、独立にH、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C6アルキル基であり；
qはゼロもしくは1であり；
X7はH、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C8アルキルもしくはアルコキシ、もしくは置換されていてもよいベンジル基であり；
YはOもしくはSであり；
Z1およびZ2は、独立にOR1もしくはNR2R3(式中、R1、R2およびR3は、独立にH、もしくは直鎖もしくは分岐鎖C1〜C6アルキル基)であるか、もしくはZ1、Z2は、一体としてC2〜C8アルキリデンジオキシ基であり；
Lは、メチレン基の1つまたは複数が硫黄原子、酸素原子、カルボニル基で交換されていてもよく、任意で1つまたは複数のメチレン基が1つまたは複数のハロゲン原子(F、ClもしくはBr)、C1〜6アルキル、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和C1〜C11アルキレン鎖である)。本発明は、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および水和物も含む。
【０００９】
本発明の種々の態様において、Lは-A-C(O)-B-であり、「-A-」は、直接結合、-CH=C(R4)-、-CH2-C(R4)(R5)-、-C(R4)(R5)-、-O-C(R4)(R5)-、-S-C(R4)(R5)-(式中、R4、R5は、独立にもしくは異なって、H、ハロゲン(F、Cl、Br)、C1〜C6直鎖もしくは分岐鎖アルキル、置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールであり、「-B-」は、-C(R6)(R7)-(式中、R6、R7は、独立にもしくは異なって、H、ハロゲン(F、Cl、Br)、Ｃ1〜C6直鎖もしくは分岐鎖アルキル、置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール）であるか、またはR6およびR7は、炭素原子C3〜C7の環を形成してもよい。
【００１０】
X0、X1、X2、X3、X6、R1、R2、R3、R4およびR5に関連して本明細書において使用する「アルキル」および「アルコキシ」という用語は、示すように、飽和直鎖、分岐鎖または環状置換基、すなわち、直鎖もしくは分岐鎖-(CnH2n+1)もしくは-O(CnH2n+1)または環状-(CnH2n-1)もしくは-O(CnH2n-1)を意味し、フルオロ置換基、フルオロヒドロキシ置換基などのハロゲン化アルキルおよびアルコキシ基、並びにそれらの誘導体も含み、ハロゲン化の程度は、1ハロ置換体、例えば、-CH2Fおよび-OCH2Fからパーハロ（perhalo）-置換アルキルおよびアルコキシ基、例えば、-CF3および-OCF3の範囲である。
【００１１】
いくつかの態様において、Arは：
2006504697.tif 000004
式中、X0はH、OH、OMeであり、X3はH、OH、Me、OMeであり、X1およびX2は、独立に直鎖または分岐鎖C1〜C6アルキル、直鎖または分岐鎖C1〜C6アルコキシ基であり；
ただし、X3がHであり、X1およびX2が、独立に直鎖または分岐鎖C1〜C6アルキル基である場合には、X0はHであり；
YはOであり；
Z1およびZ2は同じで、OR1(式中、R1はメチル、エチル、またはイソプロピル)であり；
LはCH=C(R4)-CO-C(R6R7)または-COC(R6)(R7)-(式中、R4、R6、およびR7は先に規定するとおり)であり、いくつかの態様において、LはCH=CH-CO-C(CH3)2、CH=CH-CO-CH2、CH=CH-CO-C(CH3)(F)、CH=CH-CO-C(F)2、またはCO-CH2、CO-C(CH3)2、CO-C(CH3)(F)、CO-C(F)2である。
【００１２】
別の態様において、Arは：
2006504697.tif 000005
式中、X0はH、OH、OMeであり；
X4はH、直鎖、分岐鎖または環状C1〜C8アルキルまたはアルコキシ基であり、さらに好ましくはX4はtert-ブチル基であり；
X5およびX6は、独立にH、C1〜C4アルキル基であり、さらに好ましくはX5およびX6はHであり；
qはゼロまたは1であり、さらに好ましくはqは1であり；
YはOであり；Z1およびZ2は同じで、OR1(式中、R1はメチル、エチル、またはイソプロピルであり；
LはCH=C(R4)-CO-C(R6R7)または-COC(R6)(R7)-(式中、R4、R6およびR7は先に規定するとおり)であり、いくつかの態様において、LはCH=CH-CO-C(CH3)2、CH=CH-CO-CH2、CH=CH-CO-C(CH3)(F)、CH=CH-CO-C(F)2、またはCO-CH2、CO-C(CH3)2、CO-C(CH3)(F)、CO-C(F)2である。
【００１３】
さらに別の態様において、Arは：
2006504697.tif 000006
式中、X0はH、OH、SH、OMe、SMe基であり；
X7はH、直鎖または分岐鎖C1〜C8アルキルまたはアルコキシ基であり、好ましくはt-ブチル基、または置換されていてもよいベンジル基であり；
YはOであり；
Z1およびZ2は同じで、OR1(式中、R1はメチル、エチルまたはイソプロピル)であり；
LはCH=C(R4)-CO-C(R6R7)または-COC(R6)(R7)-(式中、R4、R6およびR7は先に規定するとおり)であり、いくつかの態様において、LはCH=CH-CO-C(CH3)2、CH=CH-CO-CH2、CH=CH-CO-C(CH3)(F)、CH=CH-CO-C(F)2、またはCO-CH2、CO-C(CH3)2、CO-C(CH3)(F)、CO-C(F)である。
【００１４】
さらに別の種々の態様において、式(I)の新規置換ホスホネート化合物は、以下からなる群より選択される：
ジメチル4-(3-メトキシ-5-メチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート；
ジメチル4-(3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート；
ジメチル4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート；
ジメチル4-(4,5-ジメトキシ-3-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート；
ジメチル4-(3,5-ジエトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-l,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-n-プロピルフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(3,5-ジ-シクロペンチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジエチル2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エチルホスホネート;
ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジエチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジエチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジエチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジエチル2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)-1,1-シクロペンチリデン-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジエチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)-1,1-シクロペンチリデン-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジエチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)-1-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジエチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジエチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジイソプロピル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1-メチル2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジエチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1-メチル2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-l-フルオロ-l-メチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジエチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-l,l-ジフルオロ-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジエチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,1-ジエチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,1-シクロペンチリデン-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジエチル2-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-l-メチル-2-オキソエチルホスホネート;
ジエチル2-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソエチルホスホネート;
ジメチル2-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1-フルオロ-1-メチル-2-オキソエチルホスホネート;
ジエチル2-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-l-フルオロ-l-メチル-2-オキソエチルホスホネート;
ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジエチル4-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジエチル4-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-1-エチル1-メチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-1,1-ジエチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-l,l-シクロペンチリデン-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-1,1-フルオロ-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジエチル4-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-1,1-フルオロ-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート;
ジメチル2-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-l-メチル-2-オキソエチルホスホネート;
ジエチル2-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-1-メチル-2-オキソエチルホスホネート;
ジメチル2-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソエチルホスホネート;
ジエチル2-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソエチルホスホネート;
ジメチル2-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-l-フルオロ-l-メチル-2-オキソエチルホスホネート;
ジエチル2-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-l-フルオロ-l-メチル-2-オキソエチルホスホネート;
ジメチル2-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-オキソエチルホスホネート;
ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-2-オキソ-3-ブテン-l-イル-ホスホネート;
ジエチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジエチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-l-メチル2-オキソ-3-ブテン-l-イル- ホスホネート;
ジエチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1-メチル2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(3-tert-ブチル4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジエチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-l-フルオロ-l-メチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1-エチル-1-メチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1,1-ジエチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1,1-シクロペンチリデン-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-2-オキソ-3-ブテン-l-イル-ホスホネート;
ジエチル4-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジエチル4-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジイソプロピル4-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1-メチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジエチル4-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-l-メチル-2-オキソ-3-ブテン-l-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジエチル4-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1-エチル1-メチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1,1-ジエチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1,1-シクロペンチリデン-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジエチル2-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1-メチル2-オキソエチルホスホネート;
ジエチル2-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-l-フルオロ-l-メチル-2-オキソ-エチルホスホネート;
ジメチル4-(3-tert-ブチル-5,5-ジメチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフチル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-1-ナフチル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(3-ベンジル-4-ヒドロキシ-1-ナフチル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート;
ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-1-ブチルホスホネート;
ジメチル4-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-1-ブチルホスホネート;および
ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-1-ブチルホスホネート
【００１５】
態様はまた、薬学的に許容される担体を含む式(I)の置換ホスホネート化合物の薬学的組成物も含む。
【００１６】
本発明の別の局面は、式(I)の置換ホスホネート化合物の骨形成を刺激するのに有効な量を、治療を必要としている被験体に投与する段階を含む、骨疾患または病変を治療または予防する方法である。
【００１７】
いくつかの態様において、骨疾患または病変は骨粗鬆症、パジェット病、骨折ホルモン誘導性の骨の病理、副甲状腺機能亢進症、歯周病、形成術後、関節の補綴手術後、および歯科インプラント後、悪性腫瘍または副甲状腺機能亢進症に二次的な高カルシウム血症、軟部組織(例えば、腎臓、血管壁、および心臓弁)の石灰化、手術移植物の石灰化、および動脈の石灰化(例えば、末期アテローム性動脈硬化症による)を含む高カルシウム血症から生じる状態である。いくつかの態様において、被験体は、骨粗鬆症、パジェット病、骨折または骨欠損、薬物およびホルモン誘導性の骨の病理(例えば、コルチコイド、レチノイド、およびビタミンD3誘導性の骨の病理)、副甲状腺機能亢進症、歯周病または歯周欠損、形成術後、関節の補綴手術後、および歯科インプラント後、溶骨性または骨形成性の骨転移を含む、癌細胞の骨への転移、腫瘍性の骨溶解（tumoral osteolysis）、および悪性腫瘍に二次的な高カルシウム血症からなる群より選択される状態によって特徴づけられる。
【００１８】
いくつかの態様において、本発明の方法は、アレンドロネート、シマドロネート(cimadronate)、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、ピリドロネート(piridronate)、パミドロネート、ゾレドロネート、ミドロン酸(midronic acid)、イカンドロン酸(icandronic acid)、S-12911、ラロキシフェン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ビタミンD、またはカルシトニンであってもよい、骨吸収阻害剤の有効な量を被験体に投与する段階をさらに含む。
【００１９】
発明の詳細な説明
I.  骨同化作用のある置換ホスホネート化合物
本発明は任意の特定の理論に縛られるものではないが、式(I)の化合物は、メバロン酸／イソプレノイド／コレステロール(MIC)経路に影響を与えることによって骨形成を改良することが考えられる。HMG-CoA還元酵素(コレステロール合成の律速段階)の競合的阻害剤であるスタチンを投与すると、骨形成タンパク質-2(BMP-2)レベルが増加され、それによって造骨細胞の分化を刺激する。コレステロールとは別に、MIC経路も、Rap、RasおよびRhoなどの種々の細胞のシグナル伝達タンパク質の翻訳後修飾の重要な脂質アンカーとして作用するイソプレノイド、例えば、ファルネシルピロリン酸およびゲラニルゲラニルピロリン酸化合物も提供する。これらのシグナル伝達タンパク質は、脂質のプレニル基によって破骨細胞の膜に固定されると、活発な骨吸収に必要な破骨細胞過程、例えば、細胞骨格組織化および膜ラフリングを調節する。式(I)の化合物がHMG-CoA還元酵素のレベルを低下させるという発見は、これらの化合物は、動物モデルにおける骨同化作用によって証明されるように、骨疾患の治療に有用となりうることを示す傾向がある。
【００２０】
本発明に使用する薬学的に許容される塩には、Bergeら(1977)に記載されているものが挙げられる。このような塩は無機酸および有機酸から形成されうる。それらの代表的な例には、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属から形成される塩が挙げられる。
【００２１】
本発明の化合物は薬学的組成物に使用することが意図されているので、それらは各々実質的に不純物のない形態、例えば、少なくとも50%純粋、さらに好適には少なくとも75%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋(%はwt/wtに基づいている)で提供されることが理解される。式(I)の化合物の不純物を含む調製物は、薬学的組成物に使用するより純粋な形態を調製するために使用することができる。本発明の中間体化合物の純度はあまり重要ではないが、実質的に不純物を含まない形態が式(I)の化合物に関しては好ましいことが容易に理解される。好ましくは、可能な場合には常に、本発明の化合物は結晶体で得られる。
【００２２】
本発明の化合物のいくつかが有機溶媒で結晶化または再結晶化される場合には、結晶化の溶媒が結晶生成物内に存在する場合がある。本発明は、このような溶媒和化合物をその範囲内に含む。同様に、本発明の化合物のいくつかは、水を含有する溶媒で結晶化または再結晶化されることがある。このような場合には、水和物水が形成される場合がある。本発明は、化学量論に基づいた水和物および凍結乾燥などの過程によって生成される可能性のある種々の量の水を含有する化合物をその範囲内に含む。また、異なる結晶化条件により、異なる多形体の結晶生成物が形成されることがある。本発明は、式(I)の化合物の全ての多形体をその範囲内に含む。
【００２３】
II.  製剤および投与
式(I)の化合物は任意の種々の経路によって投与することができる。従って、例えば、式(I)の化合物は経口もしくは別の粘膜表面を経由する送達法(例えば、鼻腔、口腔、気管支または直腸粘膜経由)、経皮的、または注射(例えば、皮内、腹腔内、静脈内、または筋肉内注射)によって投与することができる。
【００２４】
化合物が経口投与されることが意図されている場合には、それらは、例えば、錠剤、カプセル、腔坐剤、顆粒、ピル、トローチ、粉末、溶液、エマルジョン、シロップ、エリキシル、懸濁液、または経口投与に好適な任意の他の薬学的形態として製剤化することができる。望ましい場合には、経口剤形は、1つまたは複数の放出遅延コーティングでコーティングして、作用化合物の放出を制御または腸管の特定の部分に標的化することができる。
【００２５】
錠剤および他の固体または液体の経口剤形は、式(I)の化合物および薬学的に許容される可溶化剤、希釈剤、または担体から(例えば、標準的な様式で)調製することができる。可溶化剤、希釈剤、または担体の例には、ラクトースなどの糖、デンプン、セルロースおよびその誘導体、トラガカント末、麦芽、ゼラチン、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、植物油、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール、アルギン酸およびアルギン酸塩、寒天、発熱物質を含まない水、等張生理食塩液、リン酸緩衝液、並びに崩壊剤、潤滑剤、ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤、着色剤、矯味矯臭剤、および保存剤などの任意の他の薬学的賦形剤等が挙げられる。
【００２６】
カプセルは硬種または軟種であってもよく、固体、液体または半固体の形態の作用化合物を含有することができる。典型的には、このようなカプセルはゼラチンまたは等価な物質から形成され、コーティングされてもよい。カプセルが胃を通過して、腸に達するまで作用化合物の放出を遅延することが望ましい場合には、十二指腸または回腸に見られるpHで溶解するように適合されたpH感受性コーティングをカプセルと供に提供することができる。このようなコーティングの例には、その使用が既知である、Eudragitが挙げられる。
【００２７】
化合物および適切な生理学的pHを有する等張液を提供するための緩衝剤などの賦形剤を含んでもよい注射用製剤は、通常、界面活性剤などの適切な可溶化剤から製造される。注射液は、典型的には発熱物質を含まず、単位用量の化合物を含有する密封バイアルまたはアンプルの形態で提供することができる。非経口投与のために注射液は、他の物質、例えば溶液を血液と等張にするのに十分な量の塩またはグルコースを含有してもよい滅菌水溶液の形態を使用するのが最良である。
【００２８】
液剤は、一般に懸濁化剤、保存剤、矯味矯臭剤または着色剤を添加した、化合物または薬学的に許容される塩の好適な液体担体、例えば、エタノール、グリセリン、非-水性溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、オイルまたは水の懸濁液または溶液からなる。
【００２９】
カプセルの形態の組成物は、通常のカプセル化手法を使用して調製することができる。例えば、標準的な担体を使用して作用成分を含有するペレットを調製し、次いで硬ゼラチンカプセルに充填してもよく、あるいは、任意の好適な薬学的担体、例えば水性ガム、セルロース、シリケートまたはオイルを使用して分散液または懸濁液を調製し、次いで分散液または懸濁液を軟ゼラチンカプセルに充填してもよい。
【００３０】
典型的な非経口組成物は、化合物または薬学的に許容される塩の滅菌水性担体または非経口的に許容されるオイル、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油、またはゴマ油の溶液もしくは懸濁液からなる。または、溶液を凍結乾燥し、次いで投与時に好適な溶媒で再構成してもよい。
【００３１】
典型的な坐剤は、式(I)の化合物またはこの方法で投与したとき活性を示す薬学的に許容される塩と、ポリマーグリコール、ゼラチンもしくはカカオ脂、または他の低融点の植物性もしくは合成ワックスもしくは脂肪などの結合および／または潤滑剤とを含む。
【００３２】
好ましくは組成物は、錠剤またはカプセルなどの単位用量の剤形である。
【００３３】
投与形態の選択および有効な用量は、特に、治療対象の状態に依存して変わる。投与様式および用量の選択は当業者の能力の範囲内である。
【００３４】
本発明の化合物の単位剤形は、典型的には、0.1重量%〜99重量%の作用物質を含有し、さらに通常5重量%〜75重量％の作用物質を含有する。例として、単位剤形は1mg〜1gの化合物を含有することができ、さらに通常10 mg〜500 mg、例えば、50 mg〜400 mgの化合物を含有することができ、典型的には100 mg〜200 mgの用量である。
【００３５】
経口投与のための各投与量単位は、好ましくは遊離塩基として算出したとき、1〜250 mgの構造(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する(非経口投与のためには、好ましくは、0.1〜25 mgを含有する)。
【００３６】
本発明の化合物は、望ましい治療効果を提供するのに有効である量が投与される。望ましい治療効果を提供するのに必要な濃度は、特に、疾患の正しい性質、患者の体格、体重および年齢並びに疾患の重症度によって変わる。
【００３７】
投与する用量は、好ましくは患者に無毒性であるが、ある状況では、治療中の疾患の重症度は、ある程度の毒性徴候を生じる量の化合物の投与を必要とすることがある。
【００３８】
典型的には本発明の化合物は、0.01 mg/体重kg〜100 mg/体重kgの範囲の量、さらに好ましくは0.1 mg/体重kg〜10 mg/体重kgの量、特に1 mg/体重kg〜5 mg/体重kgの量が投与される。
【００３９】
本発明の薬学的に許容される化合物は、通常1日量の用法で被験体に投与される。成人患者には、遊離塩基として算出したとき、例えば、1 mg〜500 mg、好ましくは1 mg〜250 mgの構造(I)の化合物もしくは薬学的に許容される塩の経口用量であってよく、または0.1 mg〜100 mg、好ましくは0.1 mg〜25 mgの構造(I)の化合物もしくは薬学的に許容される塩の静脈内、皮下、もしくは筋肉内用量であってもよく、化合物は1日あたり1〜4回投与される。従って、体重70 kgの平均的なヒトでは、本発明の化合物の典型的な1日量は70 mg〜700 mgの範囲であると思われる。このような用量は、例えば、1日2〜4回投与することができる。
【００４０】
しかし、最終的には、投与する用量のサイズおよび投与頻度は、患者を治療する医師の裁量と判断による。
【００４１】
本発明の化合物はまた、有効量の骨吸収阻害剤と併用投与することもある。骨吸収阻害剤は、骨の吸収を阻害することが当技術分野において既知の薬剤であり、以下のクラスの化合物が挙げられるが、これらに限定されない：アレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、ミドロン酸、イカンドロン酸、およびS-12911などのビスホスホン酸；ラロキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)；シンバスタチン、アトルバスタチンおよびセリバスタチンなどのHMG-CoA還元酵素阻害剤；ビタミンDなどのステロイドホルモン；並びにカルシトニンなどのポリペプチドホルモン。骨吸収阻害剤の用量範囲および用法は、当技術分野において既知のものである。特に、ビスホスホン酸を使用する場合には、2.5〜100 mgの1日量を使用することができる。本発明の方法によると、本発明の化合物と骨吸収阻害剤との組み合わせの成分は、治療経過中の異なる時点において別個に投与しても、または分割もしくは単回の併用形態で同時に投与してもよい。本発明によると、「投与する」という用語は、同時または交互治療の全てのこのような用法を含むと理解されるべきであり、本発明の化合物と骨吸収阻害剤の組み合わせの範囲は、原則として、骨損失を阻害し、新たな骨を構築するのに有用な任意の組み合わせを含む。
【００４２】
骨形成を増加することによって恩恵を受けると思われる疾患状態には：骨粗鬆症；骨折の予防および修復の促進；癌細胞の骨への転移の予防および治療；溶骨性骨病変の予防および治療；造骨細胞への骨転移の予防および治療；骨再構築の増加、骨の過形成および異常な骨構造(例えば、パジェット病) の予防および治療；癌の治療に関連する骨損失の予防および治療(例えば、前立腺癌の性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト治療に関連する骨損失および乳癌の化学療法に関連する骨損失であり、このような化学療法には、シクロホスファミド、メトトレキセート、フルオロウラシル、パクリタキセル、ドキソルビシン、タモキシフェン、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない)；脂肪異栄養症および抗ウイルス薬による治療に関連するHIV患者の骨損失の予防および治療；軟部組織(すなわち、腎臓および他の臓器)の石灰化の予防；手術移植物(すなわち、心臓弁などの天然および人工臓器)の石灰化の予防；軟部組織の石灰化および手術移植物の石灰化が見られる患者の治療；石灰化および動脈の石灰化(アテローム性動脈硬化症)の予防および治療；骨吸収の増加に二次的な高カルシウム血症；悪性腫瘍に二次的な高カルシウム血症；腫瘍性の骨溶解；薬物およびホルモン(例えば、コルチコイド、レチノイド、ビタミンD3)誘導性の骨の病理；骨再構築(形成外科)；軟骨の外科的修復；口腔外科；並びに矯正的病変が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
本発明の化合物は骨形成を増加し、従って、これらの状態のいずれかを治療する際に有用である。
【００４４】
本発明の実施例
さらに詳細な説明がなくても、当業者は先の説明を使用して本発明を十分に使用することができると考えられる。以下の具体的な実施例は本発明を例示することだけが意図されており、本開示の範囲または特許請求の範囲をどのような方法においても限定するものではないことが意図される。
【００４５】
実施例1：ジメチル4-(3-メトキシ-5-メチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート
2006504697.tif 000007
4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-メチルベンズアルデヒド(1.16 g、6.6 mmol)を使用して、実施例22に記載する手法に従った。得られた粗化合物は、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、98/2 AcOEt/MeOH)で精製した。0.93 g(2.7 mmol、収率41%)の量の表題の化合物を得た。
2006504697.tif 000008
【００４６】
実施例2：ジメチル4-(3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート
2006504697.tif 000009
3,5-ジ-メトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.2 g、6.6 mmol)を使用して、先の実施例に記載する手法に従った。得られた粗化合物は、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、98/2 AcOEt/MeOH)で精製した。0.56 g(1.6 mmol、収率26%)の量の表題の化合物を得た。
2006504697.tif 000010
【００４７】
実施例3：ジメチル4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート
2006504697.tif 000011
3,4,5-トリ-メトキシベンズアルデヒド(1.3 g、6.6 mmol)を使用して、先の実施例に記載する手法に従った。得られた粗化合物は、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、98/2 AcOEt/MeOH)で精製した。1.12 g(3.1 mmol、収率45%)の量の表題の化合物を得た。
2006504697.tif 000012
【００４８】
実施例4： ジメチル4-(3,5-ジエトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-l,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート
2006504697.tif 000013
3,5-ジ-エトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.4 g、6.6 mmol)を使用して、先の実施例に記載する手法に従った。得られた粗化合物は、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、98/2 AcOEt/MeOH)で精製した。1.6 g(4.1 mmol、収率62%)の量の表題の化合物を得た。
2006504697.tif 000014
【００４９】
実施例5：ジメチル4-(4,5-ジメトキシ-3-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート
2006504697.tif 000015
4,5-ジ-メトキシ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.2 g、6.6 mmol)を使用して、先の実施例に記載する手法に従った。得られた粗化合物は、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、98/2 AcOEt/MeOH)で精製した。0.72 g(2.0 mmol、収率30%)の量の表題の化合物を得た。
2006504697.tif 000016
実施例6：ジメチル4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-n-プロピルフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート
2006504697.tif 000017
4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-n-プロピルベンズアルデヒド(1.28 g、6.6 mmol)を使用して、先の実施例に記載する手法に従った。得られた粗化合物は、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、98/2 AcOEt/MeOH)で精製した。1.58 g(4.27 mmol、収率65%)の量の表題の化合物を得た。
2006504697.tif 000018
【００５０】
実施例7：ジメチル4-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート
2006504697.tif 000019
0℃に維持した25 mlの乾燥THFに、TiCl4(2 ml、18 mmol)、5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(1.4 g、6.7 mmol)、ジメチル1,1-ジメチル-2-オキソプロピルホスホネート(1.6 g、7.92 mmol)、N-メチルモルホリン(2.5 ml、26.4 mmol)を逐次添加し、次いで反応混合物を室温において1時間撹拌した。100 mlの氷水を添加し、得られた混合物を3部の100 mlクロロホルムで抽出し、クロロホルム相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥することによってワークアップを実施した。溶媒を蒸発させて油を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、7/3AcOEt/ヘキサン)で精製した。1.79g( 4.7 mmol、収率70%)の量の表題の化合物を得た。
2006504697.tif 000020
【００５１】
実施例8：ジメチル4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1, 1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート
2006504697.tif 000021
0℃に維持した50 mlの乾燥THFに、TiCl4(3.0 ml、27.3 mmol)、 3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(2 g、9.1 mmol)、ジメチル1,1-ジメチル-2-オキソプロピルホスホネート(2.1 g、10.9 mmol)、N-メチルモルホリン(3.0 ml、52.4 mmol)を逐次添加し、次いで反応混合物を室温において1時間撹拌した。100 mlの氷水を添加し、得られた混合物を3部の100 mlジエチルエーテルで抽出し、エーテル相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥することによってワークアップを実施した。溶媒を蒸発させて油を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、純粋なAcOEt)で精製した。0.92 g(0.25  mmol、収率26%)の量の表題の化合物を得た。
2006504697.tif 000022
【００５２】
実施例9：ジメチル4-(3, 5-ジシクロペンチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート
2006504697.tif 000023
0℃に維持した20 mlの乾燥THFに、TiCl4(0.4 ml、3.72 mmol)、 3, 5-ジ-シクロペンチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(0.4 g、1.55 mmol)、ジメチル1,1-ジメチル-2-オキソプロピルホスホネート(0.4 g、1.86 mmol)、N-メチルモルホリン(0.9 ml、7.44 mmol)を逐次添加し、次いで反応混合物を室温において1時間撹拌した。100 mlの氷水を添加し、得られた混合物を3部の100 mlジエチルエーテルで抽出し、エーテル相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥することによってワークアップを実施した。溶媒を蒸発させて油を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、7/3AcOEt/ヘキサン)で精製した。0.14 g(0.32  mmol、収率21%)の量の表題の化合物を得た。
2006504697.tif 000024
【００５３】
実施例10：ジメチル 4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート
2006504697.tif 000025
0℃に維持した30 mlの乾燥THFに、TiCl4(2.9 g、15.5 mmol)、 3,5-ジ-tert-ブチル-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.55 g、6.54 mmol)、ジメチル1,1-ジメチル-2-オキソプロピルホスホネート(1.6 g、7.83 mmol)、N-メチルモルホリン(2.5 ml、3.12 g、30.9 mmol)を逐次添加し、次いで反応混合物を0℃において2時間撹拌した。先に記載するようにワークアップを実施し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、98/2 CH2Cl2/MeOH)で精製して、0.87g(2.2  mmol、収率32%)の量の表題の化合物を得た。石油エーテルとジクロロメタンとの混合物で再結晶して、白色の固体を得た。Mp=142〜144℃。
2006504697.tif 000026
【００５４】
実施例11：ジエチル 4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)-1, 1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート
2006504697.tif 000027
0℃に維持した30 mlの乾燥THFに、TiCl4(7.79 g、41.03 mmol)、 3,5-ジ-tert-ブチル-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(4.0 g、17.09 mmol)、ジエチル1,1-ジメチル-2-オキソプロピルホスホネート4.55 g、20.51 mmol)、N-メチルモルホリン(8.29 g、82.05 mmol)を逐次添加し、次いで反応混合物を0℃において2時間撹拌した。先に記載するようにワークアップを実施し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、98/2 CH2Cl2/MeOH)で精製して、0.87 g(1.96 mmol、収率13%)の量の表題の化合物を得た。石油エーテルとジクロロメタンとの混合物で再結晶して、白色の固体を得た。Mp=94〜95℃。
2006504697.tif 000028
【００５５】
実施例12：ジエチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)-1-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート
2006504697.tif 000029
水素化ナトリウム(鉱物油中の60%懸濁液0.77g 、32.05 mmol)の60 ml THFの懸濁液に、3,5-ジ-tert-ブチル-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(3.0 g、12.82 mmol)の10 ml THF溶液を添加し、得られた混合物を0℃において30分間撹拌した。2-メトキシエトキシメチルクロライド(3.19 g、25.64 mmol)を滴下し、得られた混合物を室温において4時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液による加水分解後、反応混合液を水とDCMとに分配した。有機相を乾燥して蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM)で精製して、2.5 gの3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンズアルデヒド(7.8 mmol、61 %)を得た。
【００５６】
水素化ナトリウム(鉱物油中の60%懸濁液0.93 g、38.82 mmol)の60 ml THF懸濁液に、トリエチルホスホノアセテート(3.48 g、15.53 mmol)の10 ml THF溶液を添加し、得られた混合物を0℃において30分間撹拌した。3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンズアルデヒド(2.5 g、7.8 mmol)を滴下し、得られた混合物を室温において2時間撹拌した。飽和NH4CL溶液による加水分解後、反応混合物を水とDCMとに分配した。有機相を乾燥して蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、98/2 DCM/MeOH)で精製して、2.1 g のエチル3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2-メトキシエトキシメトキシ)シンナメート(5.4 mmol、68%)を得た。
【００５７】
n-ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6 M溶液9.6 ml、15.31 mmol)を、-78℃に冷却した80 mlのTHFに添加し、次にジエチルエチルホスホネート(2.54 g、15.31 mmol)を添加した。得られた溶液を-78℃において15分間撹拌し、次いでエチル3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2-メトキシエトキシメトキシ)シンナメート(2 g、5.10 mmol)の10 ml THF溶液を添加し、得られた反応液を-78℃において1時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液を添加し、分離したTHF相を回収し、水相をDCMで抽出した。THFおよびDCM部分をプールして、食塩水で再度抽出し、MgSO4上で乾燥して、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、98/2 DCM/MeOH)で精製して、2.2 g(4.3 mmol、82%)のジエチル4-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2-メトキシエトキシメトキシ)フェニル]-1-メチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネートを得た。
【００５８】
ジエチル4-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2-メトキシエトキシメトキシ)フェニル]-1-メチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート(1.1 g、2.15 mmol)を10 ml MeCNに溶解した溶液を、0℃に維持したナトリウムエトキシド(0.31 g、4.51 mmol)の50 ml MaCN懸濁液に添加し、反応液を15分撹拌させ、次いで1-(クロロメチル)-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)(1.6 g、4.51 mmol)を一部ずつ添加し、反応混合物を室温において15分間撹拌した。水を添加し、混合物をDCMに抽出した。有機液を食塩水で抽出し、MgSO4上で乾燥し、蒸発させた。残渣は1.1 g(2.07 mmol、96%粗生成物)のジエチル2-[3,5-ジ-tert-ブチル-4-(2-メトキシエトキシメトキシ)フェニル]-1-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネートを含有する。
【００５９】
後者の化合物(0.45 g、0.89 mmol)を含有する混合物を、TFA(1.19 g、10.4 mmol)の15 mlジクロロメタンの混合物に溶解し、室温において1時間撹拌した。10% 水素化ナトリウム溶液をpH 6まで添加し、水溶液をジクロロメタンで抽出し、乾燥し、蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、8/2 ヘキサン/AcOEt)で精製して、0.28 g(0.63 mmol、30%)のジエチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)-1-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネートを得た。
2006504697.tif 000030
【００６０】
実施例13：ジエチル 4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート
2006504697.tif 000031
3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシベンズアルデヒド(5 g、20.16 mmol)、マロン酸水素エチル（ethyl hydrogen malonate）(7.45 g、56.45 mmol)、ピリジン(7.52 ml、93 mmol)、およびピペリジン(0.39 ml、4.03 mmol)の混合物を110℃において12時間加熱した。真空蒸留してピリジンを除去し、次いで残渣に数滴の10% HClを添加して、pHを約5にした。中和した混合物をクロロホルム(50 mlを3部)で抽出し、分離した有機相を100 mlの水酸化ナトリウム溶液(pH = 10)に添加し、得られた混合物を15分間加熱した。クロロホルム相を分離して、水相を新鮮なクロロホルムでさらに抽出し、クロロホルム相を合わせて乾燥し、蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン(DCM))で精製し、4.0 g(12.5 mmol、62%)のエチル3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシシンナメートを得た。
【００６１】
窒素雰囲気下において、ジエチルメチルホスホネート(3.04 g、19.97 mmol)を-78℃においてn-ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6 M溶液12.5 ml、19.97 mmol)の70 mlの無水THF溶液に添加した。反応混合物を-78℃において30分撹拌し、リチウムアニオンを完全に形成させた。混合物を-78℃に再度冷却し、エチル3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシシンナメート(2.54 g、7.99 mmol)の20 mlの乾燥THF溶液を添加した。得られた橙色の混合物を室温において(25℃)2時間撹拌した。10 mlの10 % HClを添加することによって加水分解を実施し、生成物をエーテルに抽出し、MgSO4上で乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、98/2 DCM/MeOH)で精製して、ジエチル 4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネートの黄色い粘性の油(1.2 g、2.83 mmol、収率59%)を得た。
2006504697.tif 000032
【００６２】
実施例14：ジメチル 4- (3, 5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート
2006504697.tif 000033
ヨウ化メチル(2.7 ml、6.1 g、43 mmol)を、3, 5-ジ-tert-ブチル-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(5.0 g、21.3 mol)、炭酸カリウム(4.4 g、32 mmol)、テトラ-n-ブチルアンモニウムブロマイド(0.69 g、2.1 mmol)を100 mlの2-ブタノンに溶解した混合物に滴下し、得られた混合物を3時間環流した。
【００６３】
ヨウ化メチルを一定の間隔でさらに添加し(4×3 ml)、環流を再開し、変換を完了させた。混合物を冷却してろ過し、ろ液を真空下において濃縮して、ジクロロメタンと水に分配した。有機相を乾燥して留去し、5.3 g(22.4 mmol、101%粗生成物)の3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシベンズアルデヒドを得た。
【００６４】
0℃に維持した30 mlの乾燥THFに、TiCl4(1.1 ml、9.78 mmol)、3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシベンズアルデヒド(1.0 g、4.03 mmol)、ジメチル1,1-ジメチル-2-オキソプロピルホスホネート(0.94 g、4.84 mmol)、N-メチルモルホリン(1.96 g、19.4 mmol)を逐次的に添加し、次いで反応混合物を室温において4時間撹拌した。先に記載するようにワークアップを実施し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、95/5 AcOEt/ヘキサン)で精製して、0.3 g(0.71 mmol、収率18%)の表題の化合物を得た。
2006504697.tif 000034
【００６５】
実施例15：ジエチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート
2006504697.tif 000035
以下の量の反応物を使用して、先の実施例SR-163106について記載する方法に従った：THF(15 ml)、TiCl4(0.8 ml、7.26 mmol)、3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシベンズアルデヒド(0.75 g、3.03 mmol)、ジエチル1,1-ジメチル-2-オキソプロピルホスホネート(0.8 g、3.63 mmol)、N-メチルモルホリン(1.6 ml、14.5 mmol)。0.8 g(1.77 mmol、収率58%)の量の表題の化合物を得た。
2006504697.tif 000036
【００６６】
実施例16：ジイソプロピル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート
2006504697.tif 000037
以下の量の反応物を使用して、先の実施例SR-163106について記載する方法に従った：THF(15 ml)、TiCl4(0.8 ml、7.26 mmol)、3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシベンズアルデヒド(0.75 g、3.03 mmol)、ジイソプロピル1,1-ジメチル-2-オキソプロピルホスホネート(0.9 g、3.63 mmol)、N-メチルモルホリン(1.6 ml、14.5 mmol)。1.08 g(2.08 mmol、収率68%)の量の表題の化合物を得た。
2006504697.tif 000038
【００６７】
実施例17：ジエチル2-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-l-メチル-2-オキソ-エチルホスホネート
2006504697.tif 000039
5.74 g(36.3 mmol)の過マンガン酸カリウムの115 ml水溶液を、75℃に加熱した6.44 g(25.9 mmol)の160 mlの水の混合物に添加した。加熱をさらに1時間継続し、次いで反応混合物を10%水酸化ナトリウムで塩基性にし、ブフナー漏斗で熱い状態でろ過し、熱湯で洗浄した。ろ液を合わせて冷却し、10% HClで酸性にした。細かい沈殿物が形成され、クロロホルムに抽出した。有機相を乾燥して、蒸発させ、3.8 g(55%)の無色の固体を得た。
【００６８】
このようにして形成された4.0 g(15.1 mmol)の3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシ安息香酸を含有する80 mlのメタノール溶液および8 mlの濃硫酸を5時間加熱環流した。溶液を冷却して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、メタノールを蒸発させ、次いで残渣を10%水酸化ナトリウムでpH 10に塩基性にした。水性エマルジョンをクロロホルムで抽出し、有機相を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、3.89 g(14.0 mmol、93%)のメチル3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシベンゾエートを明るい茶色の油として得た。
【００６９】
n-ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6 M溶液9.3 ml、14.9 mmol)を-78℃に冷却した20 mlのTHFに添加し、次にジエチルエチルホスホネート(2.15 g、12.9 mmol)を添加した。得られた溶液を-78℃において15分間撹拌し、次いでメチル3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシベンゾエート(1.8 g、6.47 mmol)の5 ml THF溶液を添加し、得られた反応液を2時間かけて室温にした。飽和NH4Cl溶液を添加し、分離したTHF相を回収し、水相を3部のジエチルエーテルで抽出した。THFおよびエーテル部分をプールし、食塩水で抽出し、MgSO4上で乾燥して蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、2/8 AcOEt/ヘキサン)で精製して、2.36 g(5.72 mmol、88%)の表題の化合物を黄色い油として得た。
【００７０】
実施例18：ジエチル2-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エチルホスホネート
2006504697.tif 000040
ジエチル 2-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1-メチル-2-オキソ-エチルホスホネート(2.36 g、5.92 mmol)を7 mlのTHFに溶解した溶液を、0℃に維持した水素化ナトリウム(鉱物油中の60%分散液0.47 g、11.8 mmol)の20 ml THF懸濁液に添加し、反応液を15分間撹拌し、次いでヨウ化メチル(0.74 ml、11.9 mmol)を添加し、反応混合物を室温において2時間撹拌した。水を添加し、分離したTHF相を回収し、水相を3部のジクロロメタンで抽出した。THFおよびDCM部分をプールし、食塩水で抽出し、MgSO4上で乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、95/5 DCM/MeOH)で精製して、1.03 g(2.41 mmol、41%)の表題の化合物を得た。
2006504697.tif 000041
【００７１】
実施例19：ジメチル2-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-エチルホスホネート
2006504697.tif 000042
ジメチル2-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-1-メチル-2-オキソ-エチルホスホネート(0.5 g、1.3 mmol)を5 ml THFに溶解した溶液を、0℃に維持した水素化ナトリウム(鉱物油中の60%分散液0.06 g、1.56 mmol)の10 ml THFの懸濁液に添加し、反応液を15分間撹拌し、次いで1-(クロロメチル)-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)(0.5 g、1.5 mmol)を添加し、反応混合物を室温において2時間撹拌した。水を添加し、分離したTHF相を回収し、水相を3部のDCMで抽出した。THFおよびDCM部分をプールし、食塩水で抽出し、MgSO4上で乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、98/2 CHCl3/MeOH)で精製して、0.12 g(0.3 mmol、22%)の表題の化合物を得た。
2006504697.tif 000043
【００７２】
実施例20：ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート
2006504697.tif 000044
3,5-ジ-tert-ブチルベンズアルデヒド(5g、22.94 mmol)、マロン酸水素エチル(8.48 g、64.22 mmol)、ピリジン(8.64 ml、105 mmol)およびピペリジン(0.45 ml、4.59 mmol)の混合物を110℃において12時間加熱した。真空蒸留してピリジンを除去し、次いで残渣に数滴の10% HClを添加して、pHを約5にした。中和した混合物をクロロホルム(50 mlを3部)で抽出し、分離した有機相を100 mlの水酸化ナトリウム溶液(pH = 9)に添加し、得られた混合物を15分間加熱した。クロロホルム相を分離して、水相を新鮮なクロロホルムでさらに抽出し、クロロホルム相を合わせて乾燥し、蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、AcOEt/MeOH 9/1)で精製し、4.7 g(16.3 mmol、71%)のエチル3,5-ジ-tert-ブチルシンナメートを得た。
【００７３】
窒素雰囲気下において、ジメチルメチルホスホネート(2.37 g、19 mmol)を-78℃においてn-ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6 M溶液12 ml、19.2 mmol)の50 mlの無水THF溶液に添加した。反応混合物を-70℃において30分間撹拌し、リチウムアニオンを完全に形成させた(わずかに濁る)。エチル3,5-ジ-tert-ブチルシンナメート(2.2 g、7.64 mmol)の5 mlの乾燥THF溶液を添加した。得られた混合物を室温において(25℃)4時間撹拌した。10 mlの10 % HCl溶液を添加することによって加水分解を実施し、生成物をクロロホルムに抽出した。MgSO4上で乾燥した後、クロロホルムを蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、AcOEt/ヘキサン8/2)で精製して、2 g(5.45 mmol、72 %)の表題の化合物を得た。
2006504697.tif 000045
【００７４】
実施例21: ジエチル4-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート
2006504697.tif 000046
窒素雰囲気下において、ジエチルメチルホスホネート(3.3 g、21.7 mmol)を-78℃においてn-ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6 M溶液13.6 ml、21.7 mmol)の75 mlの無水THF溶液に添加した。反応混合物を-78℃において30分撹拌し、リチウムアニオンを完全に形成させた。混合物を-60℃に再度冷却し、エチル3,5-ジ-tert-ブチルシンナメート(2.5 g、8.68 mmol)の20 mlの乾燥THF溶液を添加した。得られた橙色の混合物を室温において(25℃)2時間撹拌した。10 mlの10 % HCl溶液を添加することによって加水分解を実施し、生成物をエーテルに抽出し、MgSO4上で乾燥した後、エーテルを蒸発させて、ジエチル4-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネートの黄色の固体(2.8 g、7.1 mmol、収率81%)を得た。Mp=90〜91℃。
2006504697.tif 000047
【００７５】
実施例22：ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート
2006504697.tif 000048
0℃に維持した50 mlの乾燥THFに、TiCl4(3.6 ml、32.5 mmol)、 3,5-ジ-tert-ブチルベンズアルデヒド(1.0 g、4.6 mmol)、ジメチル1,1-ジメチル-2-オキソプロピルホスホネート(1.2 g、5.95 mmol)、N-メチルモルホリン(1.85 g、18.5 mmol)を逐次添加し、次いで反応混合物を室温において1時間撹拌した。100 mlの氷水を添加し、得られた混合物を3部の100 mlジエチルエーテルで抽出し、エーテル相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥することによってワークアップを実施した。溶媒を蒸発させて油を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、1/1AcOEt/ヘキサン)で精製した。1.0 g(2.53  mmol、収率56%)の量の表題の化合物を得た。Mp=50〜52℃。
2006504697.tif 000049
【００７６】
実施例23：ジエチル4-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート
2006504697.tif 000050
以下の量の反応物を使用して、先の実施例について記載する方法に従った：THF(10 ml)、TiCl4(0.8 g、4.14 mmol)、3,5-ジ-tert-ブチルベンズアルデヒド(0.3 g、1.38 mmol)、ジエチル1,1-ジメチル-2-オキソプロピルホスホネート(0.4 g、1.8 mmol)、N-メチルモルホリン(0.56 g、5.52 mmol)。0.52 g(1.23 mmol、収率89%)の量の表題の化合物を得た。
2006504697.tif 000051
【００７７】
実施例24：ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-1,1-ジエチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート
2006504697.tif 000052
【００７８】
実施例25：ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-l,l-シクロペンチリデン-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート
2006504697.tif 000053
【００７９】
実施例26：ジメチル2-(3, 5-ジ-tert-ブチルフェニル)-l-メチル-2-オキソ-エチルホスホネート
2006504697.tif 000054
n-ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6 M溶液11.5 ml、18.4 mmol)を-78℃に冷却した40 mlのTHFに添加し、次にジメチルエチルホスホネート(3.94 g、28.5 mmol)を添加した。得られた溶液を-78℃において15分間撹拌し、次いでエチル3,5-ジ-tert-ブチルベンゾエート(2.5 g、9.6 mmol)の10 ml THF溶液を添加し、得られた反応液を一晩かけて徐々に室温にした。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、分離したTHF相を回収し、水相を3部のエチルエーテルで抽出した。THFおよびエーテル部分をプールし、食塩水で抽出し、MgSO4上で乾燥して蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、6/4 AcOEt/ヘキサン)で精製して、2.36 g(6.67 mmol、69%)の表題の化合物を得た。
2006504697.tif 000055
【００８０】
実施例27：ジエチル2-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-1-メチル-2-オキソ-エチルホスホネート
2006504697.tif 000056
n-ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6 M溶液11.5 ml、18.4 mmol)を-78℃に冷却した40 mlのTHFに添加し、次にジエチルエチルホスホネート(4.75 g、28.6 mmol)を添加した。得られた溶液を-78℃において15分間撹拌し、次いでエチル3,5-ジ-tert-ブチルベンゾエート(2.5 g、9.6 mmol)の10 ml THF溶液を添加し、得られた反応液を一晩かけて徐々に室温にした。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、分離したTHF相を回収し、水相を3部のジエチルエーテルで抽出した。THFおよびエーテル部分をプールし、食塩水で抽出し、MgSO4上で乾燥して蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、4/6 AcOEt/ヘキサン)で精製して、2.32 g(6.0 mmol、63%)の表題の化合物を得た。
2006504697.tif 000057
【００８１】
実施例28：ジメチル2-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エチルホスホネート
2006504697.tif 000058
ジメチル 2-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-1-メチル-2-オキソ-エチルホスホネート(1.0 g、2.82 mmol)を10 mlのTHFに溶解した溶液を、0℃に維持した水素化ナトリウム(鉱物油中の60%分散液0.23 g、5.6 mmol)の20 ml THF懸濁液に添加し、反応液を15分間撹拌し、次いでヨウ化メチル(1.2g、8.5 mmol)を添加し、反応混合物を室温において2時間撹拌した。水を添加し、分離したTHF相を回収し、水相を3部のジクロロメタンで抽出した。THFおよびDCM部分をプールし、食塩水で抽出し、MgSO4上で乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、4/6 AcOEt/ヘキサン)で精製して、0.6 g(1.94 mmol、68%)の表題の化合物を得た。
2006504697.tif 000059
【００８２】
実施例29：ジエチル2-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エチルホスホネート
2006504697.tif 000060
ジエチル2-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-1-メチル-2-オキソ-エチルホスホネート(1.0 g、2.62 mmol)を10 mlのTHFに溶解した溶液を、0℃に維持した水素化ナトリウム(鉱物油中の60%分散液0.26 g、6.53 mmol)の15 ml THF懸濁液に添加し、反応液を15分間撹拌し、次いでヨウ化メチル(1.48g、10.5 mmol)を添加し、反応混合物を室温において2時間撹拌した。水を添加し、分離したTHF相を回収し、水相を3部のジクロロメタンで抽出した。THFおよびDCM部分をプールし、食塩水で抽出し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、2/3 AcOEt/ヘキサン)で精製して、0.65 g(1.7 mmol、65%)の表題の化合物を得た。
2006504697.tif 000061
【００８３】
実施例30：ジエチル2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エチルホスホネート
2006504697.tif 000062
エチル3,4,5-トリメトキシベンゾエートを出発化合物として使用して、先の実施例に記載する手法に従った。
2006504697.tif 000063
【００８４】
実施例31：ジメチル2-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-l-フルオロ-l-メチル2-オキソ-エチルホスホネート
2006504697.tif 000064
ジメチル 2-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-1-メチル-2-オキソ-エチルホスホネート(1.0 g、2.82 mmol)を10 mlのTHFに溶解した溶液を、0℃に維持した水素化ナトリウム(鉱物油中の60%分散液0.175 g、4.35 mmol)の20 ml THF懸濁液に添加し、反応液を15分間撹拌させ、次いで1-(クロロメチル)-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)(1.3 g、3.7 mmol)を添加し、反応混合物を室温において1時間撹拌した。水を添加し、分離したTHF相を回収し、水相を3部のDCMで抽出した。THFおよびDCM部分をプールし、食塩水で抽出し、MgSO4上で乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、2/3 AcOEt/ヘキサン)で精製して、0.57 g(1.54 mmol、59%)の表題の化合物を得た。
2006504697.tif 000065
【００８５】
実施例32：ジエチル2-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-l-フルオロ-l-メチル-2-オキソ-エチルホスホネート
2006504697.tif 000066
ジエチル2-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-1-メチル-2-オキソ-エチルホスホネート(1.0 g、2.61 mmol)を5 mlのTHFに溶解した溶液を、0℃に維持した水素化ナトリウム(鉱物油中の60%分散液0.21 g、5.23 mmol)の15 ml THF懸濁液に添加し、反応液を15分間撹拌し、次いで1-(クロロメチル)-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)(1.85 g、5.23 mmol)を添加し、反応混合物を室温において2時間撹拌した。水を添加し、分離したTHF相を回収し、水相を3部のDCMで抽出した。THFおよびDCM部分をプールし、食塩水で抽出し、MgSO4上で乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、2/3 AcOEt/ヘキサン)で精製して、0.50 g(1.25 mmol、48%)の表題の化合物を得た。
2006504697.tif 000067
【００８６】
実施例33：ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-2-オキソ-3-ブテン-l-イルホスホネート
2006504697.tif 000068
3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフトアルデヒド(5.09 g、21.6 mmol)、マロン酸水素エチル(8 g、60.5 mmol)、ピリジン(8 ml、99 mmol)およびピペリジン(0.43 ml、4.3 mmol)の混合物を110℃において7時間加熱した。冷却した混合物に水(50 ml)、および数滴の10% HClを添加して、pHを約5にし、次いで混合物をクロロホルム(150 mlを3回)で抽出した。分離した有機相を100 mlの水酸化ナトリウム溶液(pH = 9)に添加し、得られた混合物を30分間加熱した。クロロホルム相を分離して、水相を新鮮なクロロホルムでさらに抽出し、クロロホルム相を合わせて乾燥し、蒸発乾固した。残渣を40〜60石油エーテル中で研和によって精製し、4 g(9.9 mmol、46%)のエチル3-[3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル]-アクリレートを得た。
【００８７】
窒素雰囲気下において、ジメチルメチルホスホネート(1.8 ml、16.6 mmol)を-78℃においてn-ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6 M溶液16 ml、40 mmol)の25 mlの無水THF溶液に添加した。反応混合物を-70℃において30分撹拌し、リチウムアニオンを完全に形成させた(わずかに濁る)。エチル3-[3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル]-アクリレート(2.5 g、8.3 mmol)の10 mlの乾燥THF溶液を添加した。得られた混合物を室温において(25℃)3時間撹拌した。10 mlの飽和NH4Cl溶液を添加することによって加水分解を実施し、生成物をクロロホルムに抽出した。MgSO4上で乾燥後、クロロホルムを蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、AcOEt/ヘキサン7/3)で精製して、0.89 g(2.34 mmol、23%)の表題の化合物を得た。
2006504697.tif 000069
【００８８】
実施例34：ジエチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-2-オキソ-3-ブテン-1-イルホスホネート
2006504697.tif 000070
窒素雰囲気下において、ジエチルメチルホスホネート(3.8 g、25 mmol)を-78℃においてn-ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6 M溶液25 ml、40 mmol)の25 mlの無水THF溶液に添加した。反応混合物を-70℃において30分撹拌し、リチウムアニオンを完全に形成させた(わずかに濁る)。 エチル3-[3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル]-アクリレート(2.0 g、8.0 mmol)の10 mlの乾燥THF溶液を添加した。得られた混合物を室温において(25℃)3時間撹拌した。10 mlの飽和NH4Cl溶液を添加することによって加水分解を実施し、生成物をクロロホルムに抽出した。MgSO4上で乾燥後、クロロホルムを蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、AcOEt/ヘキサン7/3)で精製して、0.77 g(2.34 mmol、24%)の表題の化合物を得た。
2006504697.tif 000071
【００８９】
実施例35：ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート
2006504697.tif 000072
0℃に維持した30 mlの乾燥THFに、TiCl4(3.5 g、18.0 mmol)、 3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフトアルデヒド(1.5 g、6.6 mmol)、ジメチル1,1-ジメチル-2-オキソプロピルホスホネート(1.6 g、8.6 mmol)、N-メチルモルホリン(2.6 g、26.4 mmol)を逐次添加し、次いで反応混合物を室温において45分間撹拌した。50 mlの氷水を添加し、得られた混合物を3部の100 mlジクロロメタンで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥することによってワークアップを実施した。溶媒を蒸発させて残渣を得、石油エーテル中で研和して精製した。1.7 g(4.16  mmol、収率63%)の量の表題の化合物を得た。
2006504697.tif 000073
【００９０】
実施例36：ジエチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1, 1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート
2006504697.tif 000074
0℃に維持した30 mlの乾燥THFに、TiCl4(2 ml、18.0 mmol)、3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフトアルデヒド(1.5 g、6.5 mmol)、ジエチル1,1-ジメチル-2-オキソプロピルホスホネート(1.8 g、8.0 mmol)、N-メチルモルホリン(2.5 ml、26.4 mmol)を逐次添加し、次いで反応混合物を室温において45分間撹拌した。50 mlの氷水を添加し、得られた混合物を3部の100 mlジクロロメタンで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥することによってワークアップを実施した。溶媒を蒸発させて残渣を得、カラムクロマトグラフィー(SiO2、AcOEt/ヘキサン7/3)で精製した。2.21 g( 4.16 mmol、収率78%)の量の表題の化合物を得た。
2006504697.tif 000075
【００９１】
実施例37：ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-l-メチル-2-オキソ-3-ブテン-l-イル- ホスホネート
2006504697.tif 000076
水素化ナトリウム(鉱物油中の60%懸濁液1.55g 、64.66 mmol)の60 ml THFの懸濁液に3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフトアルデヒド(6.0 g、25.86 mmol)の10 ml THF溶液を添加し、得られた混合物を0℃において30分間撹拌した。2-メトキシエトキシメチルクロライド(6.44 g、51.72 mmol)を滴下し、得られた混合物を室温において4時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液による加水分解後、反応混合液を水とDCMとに分配した。有機相を乾燥して蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM)で精製して、4.8 gの 3-tert-ブチル4-(2-メトキシエトキシメトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロナフトアルデヒド(58 %)を得た。
【００９２】
水素化ナトリウム(鉱物油中の60%懸濁液0.90 g、37.50 mmol)の60 ml THF懸濁液に、トリエチルホスホノアセテート(4.03 g、18 mmol)の10 ml THF溶液を添加し、得られた混合物を0℃において30分間撹拌した。 3-tert-ブチル-4-(2-メトキシエトキシメトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロナフトアルデヒド(4.8 g、15 mmol)を滴下し、得られた混合物を室温において2時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液による加水分解後、反応混合物を水とDCMとに分配した。有機相を乾燥して蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、98/2 DCM/MeOH)で精製して、2.71 g のエチル3-[ 3-tert-ブチル-4-(2-メトキシエトキシメトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル]アクリレート(46%)を得た。
【００９３】
n-ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6 M溶液10.86 ml、17.37 mmol)を、-78℃に冷却した80 mlのTHFに添加し、次にジメチルエチルホスホネート(2.4 g、17.37 mmol)を添加した。得られた溶液を-78℃において15分間撹拌し、次いで2.71 g(6.95 mmol)のエチル3-[ 3-tert-ブチル-4-(2-メトキシエトキシメトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル]アクリレートの10 ml THF溶液を添加し、得られた反応液を-78℃において1時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液を添加し、分離したTHF相を回収し、水相をDCMで抽出した。THFおよびDCM部分をプールして、食塩水で再度抽出し、MgSO4上で乾燥して、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、98/2 DCM/MeOH)で精製して、1.6 g(3.32 mmol、47%)のジメチル-4-(3-tert-ブチル4-2-メトキシエトキシメトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-l-メチル-2-オキソ-3-ブテン-l-イル-ホスホネートを得た。
【００９４】
後者の化合物(1.6 g、3.32 mmol)およびTFA(1.89 g、16.6 mmol)を50 ml DCM中に含有する混合物を室温において1時間撹拌した。10% 水酸化ナトリウム溶液をpH =5〜6まで添加し、水溶液をDCMで抽出し、乾燥し、蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、98/2 DCM/MeOH)で精製して、0.35 g(30%)の表題の化合物を得た(DCM/石油エーテルからの再結晶化によりmp=128〜130℃)。
2006504697.tif 000077
【００９５】
実施例38：ジエチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1-メチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート
2006504697.tif 000078
窒素雰囲気下において、ジエチルエチルホスホネート(2.89 g、17.38 mmol)を-78℃においてn-ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6 M溶液10.9 ml、17.38 mmol)の75 mlの無水THF溶液に添加した。反応混合物を-78℃において30分間撹拌し、リチウムアニオンを完全に形成させた。エチル3-[3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル]-アクリレート(2.1 g、6.95 mmol)の10 mlの乾燥THF溶液を添加した。得られた混合物を-78℃において2時間、次いで25℃において1時間撹拌した。10 mlの飽和NH4Cl溶液を添加することによって加水分解を実施し、生成物をDCMに抽出した。MgSO4上で乾燥後、DCMを蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、98/2 DCM/MeOH)で精製して、油を得、さらに石油エーテル/DCMから再結晶化して精製した。1.3 g(3.08 mmol、44%)の量の表題の化合物を得た。Mp=110〜111℃。
2006504697.tif 000079
【００９６】
実施例39：ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5, 6, 7, 8-テトラヒドロナフチル)-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート
2006504697.tif 000080
3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフトアルデヒド(4.8 g、18 mmol)、マロン酸水素エチル(8 g、61 mmol)、ピリジン(8 ml、99 mmol)、およびピペリジン(0.43 ml、4.3 mmol)の混合物を110℃において8時間加熱した。冷却した混合物に水(50 ml)を添加し、数滴の10% HClを添加して、pHを約5にし、次いで混合物をクロロホルム(150 mlを3部)で抽出した。分離した有機相を100 mlの水酸化ナトリウム溶液(pH = 9)に添加し、得られた混合物を15分間加熱した。クロロホルム相を分離して、水相を新鮮なクロロホルムでさらに抽出し、クロロホルム相を合わせて乾燥し、蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、AcOEt/ヘキサン5/95)で精製し、4 g(12.6 mmol、70%)のエチル3-[3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル]-アクリレートを得た。
【００９７】
窒素雰囲気下において、ジメチルメチルホスホネート(2.5 g、20 mmol)を-78℃においてn-ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6 M溶液21 ml、33 mmol)の25 mlの無水THF溶液に添加した。反応混合物を-70℃において30分間撹拌し、リチウムアニオンを完全に形成させた(わずかに濁る)。エチル3-[3-tert-ブチル-4-メトキシ-5, 6, 7, 8-テトラヒドロナフチル]-アクリレート(2.0 g、6.6 mmol)の10 mlの乾燥THF溶液を添加した。得られた混合物を室温において(25℃)18時間撹拌した。10 mlの10 % HCl溶液を添加することによって加水分解を実施し、生成物をクロロホルムに抽出した。MgSO4上で乾燥後、クロロホルムを蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、AcOEt/ヘキサン 8/2)で精製して、0.51 g(1.29 mmol、20%)の表題の化合物を得た。
2006504697.tif 000081
【００９８】
実施例40：ジエチル4-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート
2006504697.tif 000082
窒素雰囲気下において、ジエチルメチルホスホネート(2.8 g、18 mmol)を-78℃においてn-ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6 M溶液19 ml、30 mmol)の25 mlの無水THF溶液に添加した。反応混合物を-70℃において30分間撹拌し、リチウムアニオンを完全に形成させた。エチル3-[3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル]-アクリレート(1.9 g、6.0 mmol)の10 mlの乾燥THF溶液を添加した。得られた混合物を室温において(25℃)4時間撹拌した。10 mlの10 % HClを添加することによって加水分解を実施し、生成物をクロロホルムに抽出した。MgSO4上で乾燥後、クロロホルムを蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、AcOEt/ヘキサン 8/2)で精製して、0.79 g(1.87 mmol、31%)の表題の化合物を得た。
2006504697.tif 000083
【００９９】
実施例41：ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート
2006504697.tif 000084
ヨウ化メチル(5.6 ml、0.09mol)を、3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフトアルデヒド(7.0 g、0.031 mol)、炭酸カリウム(8 g、0.06mol)、テトラ-n-ブチルアンモニウムブロマイド(0.8 g、0.002 mol)を10 mlの2-ブタノンに溶解した混合物に滴下し、得られた混合物を3時間環流した。冷却した混合物をろ過し、ろ液を真空下において濃縮して、ジクロロメタンと水とに分配した。有機相を乾燥して蒸発させ、7.3 g(0.030 mmol、95%粗生成物)の3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフトアルデヒドを得た。
【０１００】
0℃に維持した30 mlの乾燥THFに、TiCl4(1.2 ml、10.5 mmol)、 3-tert-ブチル4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフトアルデヒド(1.0 g、4.1 mmol)、ジメチル1,1-ジメチル-2-オキソプロピルホスホネート(1.02 g、5.3 mmol)、N-メチルモルホリン(2 ml、16.4 mmol)を逐次的に添加し、次いで反応混合物を室温において2時間撹拌した。50 mlの氷水を添加し、得られた混合物を3部の100 mlジクロロメタンで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥することによってワークアップを実施した。溶媒を蒸発させて残渣を得、石油エーテル中で研和して精製した。0.52 g(1.23 mmol、収率30%)の表題の化合物を得た。
2006504697.tif 000085
【０１０１】
実施例42：ジエチル4-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート
2006504697.tif 000086
以下の量の反応物を使用して、先の実施例について記載する方法に従った：THF(50 ml)、TiCl4(1.2 ml、10.5 mmol)、3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフトアルデヒド(1.0 g、4.1 mmol)、ジエチル1,1-ジメチル-2-オキソプロピルホスホネート(1.4 g、5.3 mmol)、N-メチルモルホリン(2 ml、16.4 mmol)。1.26 g(2.8 mmol、収率68%)の量の表題の化合物を得た。
2006504697.tif 000087
【０１０２】
実施例43：ジイソプロピル4-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート
2006504697.tif 000088
以下の量の反応物を使用して、先の実施例について記載する方法に従った：THF(30 ml)、TiCl4(1.4 ml、12.2 mmol)、3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフトアルデヒド(1.0 g、4.1 mmol)、ジイソプロピル1,1-ジメチル-2-オキソプロピルホスホネート(1.3 g、5.3 mmol)、N-メチルモルホリン(1.8 ml、16.3 mmol)。0.93 g(1.95 mmol、収率48%)の量の表題の化合物を得た。
2006504697.tif 000089
【０１０３】
実施例44：ジメチル4-(3-tert-ブチル4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1,1-ジエチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート
2006504697.tif 000090
以下の量の反応物を使用して、先の実施例について記載する方法に従った：THF(20 ml)、TiCl4(1.45 ml、13.2 mmol)、3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフトアルデヒド(0.47 mmol、1.83 mmol)、ジメチル1,1-ジエチル-2-オキソプロピルホスホネート(0.59 g、2.36 mmol)、N-メチルモルホリン(0.80 ml、7.26 mmol)。0.25 g(0.56 mmol、収率30%)の量の表題の化合物を得た。
2006504697.tif 000091
【０１０４】
実施例45：ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1,l-シクロペンチリデン-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート
2006504697.tif 000092
以下の量の反応物を使用して、先の実施例SR-158806について記載する方法に従った：THF(20 ml)、TiCl4(1.45 ml、13.2 mmol)、3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフトアルデヒド(0.47 g、1.83 mmol)、ジメチル1,1-シクロペンチリデン-2-オキソプロピルホスホネート (0.59 g、2.36 mmol)、N-メチルモルホリン0.80 ml、7.26 mmol)。0.31 g(0.69 mmol、収率38%)の量の表題の化合物を得た。
2006504697.tif 000093
【０１０５】
実施例46：ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1-メチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート
2006504697.tif 000094
窒素雰囲気下において、ジメチルエチルホスホネート(4.6 g、29 mmol)を-78℃においてn-ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6 M溶液30 ml、48 mmol)の25 mlの無水THF溶液に添加した。反応混合物を-70℃において30分間撹拌し、リチウムアニオンを完全に形成させた。エチル3-[3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル]-アクリレート (3.0 g、9.5 mmol)の10 mlの乾燥THF溶液を添加した。得られた混合物を室温において(25℃)4時間撹拌した。10 mlの飽和NH4Cl溶液を添加することによって加水分解を実施し、生成物をクロロホルムに抽出した。MgSO4上で乾燥後、クロロホルムを蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、AcOEt/ヘキサン 8/2)で精製して、0.98 g(2.4 mmol、25%)の表題の化合物を得た。
2006504697.tif 000095
【０１０６】
実施例47：ジエチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1-メチル2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート
2006504697.tif 000096
窒素雰囲気下において、ジメチルエチルホスホネート（2.63 g、15.8 mmol）を-78℃においてn-ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6 M溶液9.9 ml、15.8 mmol)の25 mlの無水THF溶液に添加した。反応混合物を-78℃において30分間撹拌し、リチウムアニオンを完全に形成させた。エチル3-[3-tert-ブチル-4-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル]-アクリレート （2.0 g、6.3 mmol）の10 mlの乾燥THF溶液を添加した。得られた混合物を-78℃において1時間撹拌した。10 mlの飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによって加水分解を実施し、生成物をジクロロメタン（DCM）に抽出した。MgSO4上で乾燥後、DCMを蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/MeOH 98/2)で精製して、2.2 g(4.3 mmol、82%)の表題の化合物を得た。
2006504697.tif 000097
【０１０７】
実施例48：ジメチル4-(3-tert-ブチル-5,5-ジメチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフチル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート
2006504697.tif 000098
0℃に維持した5 mlの乾燥THFに、TiCl4(87 mg、0.46 mmol)、5,5-ジメチル- 3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフトアルデヒド (50 mg、0.192  mmol)、ジメチル1,1-ジメチル-2-オキソプロピルホスホネート(45mg、0.23 mmol)、N-メチルモルホリン(93 mg、0.92 mmol)を逐次添加し、次いで反応混合物を室温において45分間撹拌した。氷水を添加し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥することによってワークアップを実施した。溶媒を蒸発させて残渣を得、カラムクロマトグラフィー(SiO2、8/2 AcOEt/ヘキサン)で精製した。15 mg(0.034 mmol、収率18%)の量の表題の化合物を得た。
【０１０８】
実施例49：ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-1-ナフチル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート
2006504697.tif 000099
0℃に維持した30 mlの乾燥THFに、TiCl4(2 ml、2.9 g、15.5 mmol)、3-tert-ブチル-4-ヒドロキシナフトアルデヒド (1.5g、6.6 mmol)、ジメチル1,1-ジメチル-2-オキソプロピルホスホネート(1.6 g、7.83 mmol)、N-メチルモルホリン(2.5 ml、3.12 g、30.9 mmol)を逐次添加し、次いで反応混合物を室温において1時間撹拌した。先に記載するようにワークアップを実施し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、7/3 AcOEt/ヘキサン)で精製して、2.21g(5.5 mmol、収率82%)の量の表題の化合物を得た。
2006504697.tif 000100
【０１０９】
実施例50：ジメチル4-(3-ベンジル-4-ヒドロキシ-1-ナフチル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート
2006504697.tif 000101
0℃に維持した20 mlの乾燥THFに、TiCl4(1.0 g、5.3 mmol)、3-ベンジル-4-ヒドロキシナフトアルデヒド (0.6 g、2.2 mmol)、ジメチル1,1-ジメチル-2-オキソプロピルホスホネート(0.54 g、2.78 mmol)、N-メチルモルホリン(0.95 g、9.3 mmol)を逐次添加し、次いで反応混合物を室温において1時間撹拌した。先に記載するようにワークアップを実施し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、7/3 AcOEt/ヘキサン)で精製して、0.91g(2.1 mmol、収率85%)の量の表題の化合物を得た。
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【０１１０】
実施例51：ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-2-オキソ-1-ブチル-ホスホネート
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ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート(0.20 g)の溶液をPd/C(0.15 g)の酢酸エチル懸濁液で還元することによって、表題の化合物を収率40%で得た。
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【０１１１】
実施例52：ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-1-ブチル-ホスホネート
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ジメチル4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート(0.50 g、1.22 mmol)の30 ml AcOEtの溶液を、パラジウム活性炭(0.25 g)の懸濁液に添加し、混合物をParr水素化装置において室温において10分間水素化した。反応混合物をMgSO4パッドでろ過し、ろ液を蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、3/2 AcOEt/ヘキサン)で精製した。0.4 g(1.07 mmol、88%)の量の表題の化合物を得た。
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【０１１２】
実施例53：ジメチル4-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-1-ブチル-ホスホネート
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ジメチル4-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート(0.20 g)溶液をPd/C(0.15 g)の酢酸エチル懸濁液で還元することによって、表題の化合物を収率80%で得た。
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【０１１３】
実施例54：ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-1-ブチル-ホスホネート
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ジメチル4-(3,5-ジ-tert-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-3-ブテン-1-イル-ホスホネート(0.20 g)溶液をPd/C(0.15 g)の酢酸エチル懸濁液で還元することによって、表題の化合物を収率40%で得た。
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【０１１４】
生物学的結果
実施例55：HMG-CoA還元酵素アッセイ
式(I)の化合物がHMG-CoAレベルに与える能力を、Ameican Type Culture Collection(ATCC)機関から入手したHeLa細胞系統において検討した。
【０１１５】
A.  実験プロトコール
イムノブロット法によるHMGRレベルの定量
HeLa細胞(ATCC)を6ウェルプレート(ウェルあたり8.105細胞)の、10%ウシ胎仔血清(FCS)を含有するDMEMに接種し、1日増殖させた。次いで、培地を、FCSを含有しないDMEMに交換し、細胞をさらに16時間増殖させた。生成物は1および10μMの最終濃度で試験した；それらは、50% EtOHおよび50% DMSOの1000倍濃縮ストック溶液として添加した。5時間のインキュベーション期間後、細胞を氷冷したPBSで洗浄し、以下の緩衝液200μl/ウェル中で溶菌した：20 mM Hepes pH 7.4、50 mM NaCl、10 mM EDTA、10 mM EGTA、2.2% DMSO、1% Triton X-100、およびコンプリートプロテアーゼインヒビターカクテル(Roche Diagnostics)。細胞を氷上に15分間置き、次いで細胞溶解産物を回収し、14K rpmで20分間スピンさせた。上清をとり、BioRad DCタンパク質アッセイ(BioRad)を使用してタンパク質濃度を測定した。5%β-メルカプトエタノールを含有する試料緩衝液で試料を希釈し、事前に煮沸しないで、7.5% SDS-PAGEにロードした。HMG-CoA還元酵素レベルは、マウスA9 mAb(ハイブリドーマ細胞CRL-1811；ATCC)を使用してその後実施したイムノブロット法によって分析した。結合型A9抗体は、ヤギ抗-マウスIgGペルオキシダーゼ結合抗体(Sigma)およびSuperSignal West Dura Extended Duration Substrate (Pierce)、次いでオートラジオグラフ法によって明らかにした。
【０１１６】
B.  結果
化合物(I)は2つの異なる濃度、1および10μMで試験した。HMG-CoA還元酵素を低下させる化合物(I)の相対的な効力は、10μMの式(I)の試験化合物で処理した試料の対照試料に対するおおよその変化率%として表した。HMG-CoA還元酵素レベルは、処理細胞由来の試料と未処理細胞由来の試料とを比較することによって推定した。化合物の影響の推定は以下のように確立した：
++++は10および1μMにおけるHMGRレベルの100%の低下
+++は10μMではHMGRレベルの100%の低下／1μMでは50〜99%の低下
++は10μMではHMGRレベルの50〜99%の低下／1μMでは1〜50%の低下
+は10μMではHMGRレベルの10〜49%の低下／1μMでは0%の低下
(+)は10μMではHMGRレベルの1〜10%の低下／1μMでは0%の低下
【０１１７】
結果を表1に要約する。
【０１１８】
（表1）式中、YがOである式(I)の化合物によるHMG-CoA還元酵素量の低下
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【０１１９】
実施例56：インビボにおけるマウス骨同化作用モデル
強力なHMG-CoA低下作用を示す選択した式(I)の化合物の骨同化作用をマウスにおいて検討した。この種は、骨代謝の遺伝的、生理学的および薬理学的調節を検討するために広範に使用されており、実際的な意味のあるモデルであることが示されている。
【０１２０】
A.  実験プロトコール
体重約30gの雄OF1マウス(Charles River、フランス)を6匹の動物からなるグループに分けた。動物は12時間-12時間の明暗サイクルで維持し、UAR A03(フランス)飼料を随時与えた。飼料のカルシウムおよびリン含量は、それぞれ、0.8%および0.6%であった。飼料消費量および体重は毎週測定した。
【０１２１】
対照グループは標準的な飼料を与え、処理グループは、目標用量レベルまでの必要な濃度の試験化合物を試料に混合して与えた。使用した用量は12.5 mg/kg〜100 mg/kgであった。作用化合物は、最小用量12.5 mg/kgで作用を示した。
【０１２２】
処理期間(4週間)の終了時に動物を犠牲にし、採血し、血清を採取し、大腿骨および椎骨を切除して、凍結した。骨塩含量の測定は、骨スキャナー(XCTリサーチシリーズ、Stratec、ドイツ)を使用して実施した。測定は大腿骨の小柱が豊富な遠位骨幹端領域または腰椎の近位頭部（proximal head）において実施し、以下の骨パラメーターを測定した：大腿骨の小柱および皮質密度、並びに椎骨の小柱密度。分析パラメーターは：ピールモード（peelmode）4、閾値280 mg/cm3、内側の閾値(inner threshold) 500 mg/cm3、およびピール5%。
【０１２３】
簡単に説明すると、XCT骨スキャナーは、骨密度を測定するための抹消骨定量的コンピュータ断層撮影(Peripheral Quantitative Computer Tomotography)(pQCT)技法に基づいた全自動式測定システムである。pQCT技法は、高感度な方法で、非-侵襲的な方法で経時的に骨損失および骨形成をモニターすることができる。それは、ホルモンPTHおよび再吸収抑制作用のあるビスホスホン酸などの骨同化剤で処理したマウスにおいて骨パラメーターを測定するために有効であるとされている(Ferettiら、1996年およびGasser、1995年を参照されたい)。使用したpQCT技法は骨乾燥重量と相関することが以前に示されている。例えば、Rosenbergら(Osteoporosis International, 5, 47-53(1995))によって報告された結果は、pQCTで測定したとき、800℃における完全な無機質化後の骨乾燥重量は、骨塩含量(BMC)と強く相関することを示している。
【０１２４】
B.  結果
表2は、式(I)の2つの代表的な化合物は骨形成を顕著に増加させることを示している：12.5 mg/kgでは、化合物52および37は椎骨小柱密度を、それぞれ、11%および26%増加させた；さらに50 mg/kgでは、化合物37は椎骨密度を57%増加させた。従って、本発明の化合物は、骨成長が必要な疾患を予防および治療するための薬学的製剤に有用である。
【０１２５】
（表2）式中、YがOである式(I)の化合物のマウス骨に対するインビボにおける影響
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【０１２６】
実施例57：錠剤の形成
式(I)の化合物を含有する錠剤組成物は、以下の成分を錠剤製造機械で混合し、打錠することによって製造される：200 mgの式(I)の化合物；200mgのラクトース；および20 mgのステアリン酸マグネシウム。
【０１２７】
参照文献
以下の参照文献は、本明細書に示す例示としての手順または他の詳細を補う範囲において、本明細書に参照として組み込まれる。
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【国際調査報告】
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