(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：    【化８０】2006504767.tif 000110［式中、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒｘ、Ｒ８およびＲ９は、明細書の記載と同意義である］で示される化合物またはその誘導体、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含む医薬組成物および医薬におけるかかる化合物の使用に関する。
2006504767.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006504767.tif 000106
［式中：
Ａは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロサイクリル環または置換されていてもよい二環式ヘテロサイクリル基であり；
Ｂは、フェニルまたはピリジル環であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ４、ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯアルキル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル、置換されていてもよい二環式ヘテロサイクルまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＲ５Ｒ６または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒｘは、置換されていてもよいアルキルであり、ここに、１または２個の非末端炭素原子は、ＮＲ４、ＯおよびＳＯｎ（ここに、ｎは０、１または２である）から独立して選択される群により置換されていてもよく：あるいは、Ｒｘは、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであり；
Ｒ４は、水素または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ５は、水素または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ６は、水素または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＳＯ２アリール、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、置換されていてもよいＳＯ２ヘテロアリール、ＣＮ、置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロアリールまたはＣＯＲ７であり；
Ｒ７は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−３アルキルであり；
ＱａおよびＱｂは、独立して、水素およびＣＨ３から選択され；
ここに、Ａが６員環である場合、Ｒ１置換基およびフェニル環は、互いに１，２−、１，３−または１，４−位で炭素原子に結合しており、Ａが５員環または二環式ヘテロサイクリル基である場合、Ｒ１置換基およびフェニル環は、互いに１，２−または１，３−位で置換可能な炭素原子に置換している］
で示される、２−ベンジルオキシ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−４’’−カルボン酸以外の化合物またはその誘導体。
【請求項２】
Ａが６員環である場合、Ｒ１置換基およびフェニル環が、互いに１，２−または１，３−位で炭素原子に結合している、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａがフェニル、ピリジルまたはピラジニルである、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉａ）：
【化２】
2006504767.tif 000107
［式中：
Ｗ、ＸおよびＹは、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｖは、ＣＲ１、ＣＲ１２またはＮであり；
ここに、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＶの少なくとも２つはＣＲ１２であり；Ｒ１２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、置換されていてもよいＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、置換されていてもよいＮＲ５ＣＯＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＮＲ５ＣＯフェニル、置換されていてもよいＮＲ５ＣＯピペリジニル、置換されていてもよいＮＲ５ＣＯヘテロサイクリル、置換されていてもよいＮＲ５ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、置換されていてもよいＯＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｑ１およびＱ２は、各々ＣＨであるか、あるいは、Ｑ１およびＱ２の一方はＮであり、他方はＣＨであり；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、置換されていてもよいＣＯＮＨＳＯ２アリール、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＨＣＯＣ１−６アルキルまたはテトラゾリルであり、フェニル環に対して１，２−または１，３−位に位置し；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、ハロまたはＣＦ３から選択され；
Ｒｘは、置換されていてもよいＣ１−８アルキルであるか、あるいはＲｘは、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいＣＱａＱｂ−フェニルであり、ここに、ＱａおよびＱｂは、独立して、水素およびＣＨ３から選択され；
Ｒ４は、水素または置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素または置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、水素または置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＳＯ２フェニル、置換されていてもよいＳＯ２ヘテロサイクリル基、ＣＮ、置換されていてもよいＣＨ２フェニルまたはＣＯＲ７であり；
Ｒ７は、水素、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環、５−もしくは６−員のラクタム環または５−もしくは６−員のサイクリックスルホンアミドを形成する］
で示される化合物またはその誘導体。
【請求項５】
Ｒｘが、置換されていてもよいＣ１−８アルキル、置換されていてもよいＣＨ２フェニル、ＣＨ２ピリジルまたはＣＨ２チエニルである、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２ｂが、Ｚ置換基に対して１，４−位に、フェニル環に対して１，３−位にある請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
実施例１〜９０の化合物またはその誘導体から選択される化合物。
【請求項８】
請求項１〜７いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体と医薬担体および／または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項９】
活性治療物質として用いるための請求項１〜７いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１０】
ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用により介在される症状の治療に用いるための請求項１〜７いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１１】
ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用により介在される症状を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量の請求項１〜７いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項１２】
痛みまたは炎症性障害、免疫学的障害、骨障害、神経変性障害または腎機能異常を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に、有効量の請求項１〜７いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項１３】
炎症性の痛み、神経障害性の痛みまたは内臓痛を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量の請求項１〜７いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項１４】
ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用により介在される症状の治療用の医薬の製造における、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１５】
痛みまたは炎症性障害、免疫学的障害、骨障害、神経変性障害または腎機能異常のような症状の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１６】
炎症性の痛み、神経障害性の痛みまたは内臓痛のような症状の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１７】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその誘導体の製造方法であって：
式（ＩＶ）：
【化３】
2006504767.tif 000108
［式中、Ｒ８、Ｒ９、ＡおよびＲ１は、式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｌ１は脱離基であり、Ｐは任意の保護基である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2006504767.tif 000109
［式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｂ、ＺおよびＲｘは式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義である］
で示される化合物と反応させること；
および、要すれば：
一のＡ基を他のＡ基に変換すること；および／または
一のＲｘ基を他のＲｘ基に変換すること；
および、要すれば、任意の順序で下記任意の工程を行うこと：
脱保護を行うこと；および／または
一のＲ１基を他のＲ１基に変換すること；および／または
このように形成した式（Ｉ）で示される化合物の誘導体を形成することを含む方法。
【請求項１８】
実施例のいずれか１つに記載の請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその誘導体。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、フェニル誘導体、その製造方法、該化合物を含有する医薬組成物および医薬におけるその使用、特にＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用により介在される症状の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
ＥＰ１受容体は７回膜貫通受容体であり、その天然リガンドがプロスタグランジンＰＧＥ２である。また、ＰＧＥ２は、他のＥＰ受容体（ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４型）に対してもアフィニティーを有する。ＥＰ１受容体は、平滑筋収縮、痛み（特に、炎症性、神経障害性および内臓痛）、炎症、アレルギー活性、腎機能調整および胃または腸の粘液分泌に関与している。この度、本発明者らは、ＥＰ１受容体に対して高いアフィニティーで結合する新規な一群の化合物を見い出した。
【０００３】
多くのレビューは、プロスタノイド受容体の特性および治療的関連性ならびに最も頻繁に使用される選択的アゴニストおよびアンタゴニストを記載している：Eicosanoids; From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf、およびVelo eds, Plenum Press, New York, 1996, chap. 14, 137-154およびJournal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83-87およびProstanoid Receptors, Structure, Properties and Function, S Narumiya et al, Physiological Reviews 1999, 79(4), 1193-126。The British Journal of Pharmacology (1994, 112, 735- 740)は、プロスタグランジン２（ＰＧＥ２）が、マウス脊髄において、ＥＰ１受容体サブタイプを介して異痛を、ＥＰ２およびＥＰ３受容体を介して痛覚過敏を発揮すると示唆している。さらに、Furthermore an article from The Journal of Clinical Investigation (2001, 107 (3), 325)は、ＥＰ１ノックアウトマウスにおいて、痛み−感受性が、約５０％まで減少したことを示している。Anesthesia and Analgesiaの２つの論文には、（2001, 93, 1012-7）で、ＥＰ１受容体アンタゴニスト（ＯＮＯ−８７１１）が、ラットの慢性収縮傷害のモデルにおいて痛覚過敏および異痛を減少させ、（2001, 92, 233-238）で、同じアンタゴニストが、囓歯動物の手術後の痛みのモデルで機械的痛覚過敏を阻害することを示している。S. Sarkar et al（Gastroenterology, 2003, 124(1), 18-25）は、ヒトの過敏性モデルにおいて、内臓痛の治療におけるＥＰ１受容体アンタゴニストの効果を示している。かくして、選択的プロスタグランジンリガンド、アゴニストまたはアンタゴニストは、そのプロスタグランジンＥ受容体サブタイプに応じて、慣用的な非ステロイド系抗炎症剤と同様の、抗炎症作用、解熱作用および鎮痛作用を有し、加えてホルモン誘発の子宮収縮を阻害し、かつ抗癌作用を有すると考えられる。これらの化合物は、ある種のシクロオキシゲナーゼ阻害剤であるＮＳＡＩＤの機構に基づく副作用を誘発する能力が低下している。特に、該化合物は、胃腸毒性の可能性が低く、腎臓に対する副作用の可能性が低く、出血時間に対する作用が小さく、アスピリン感受性喘息対象において喘息の発生を誘発する能力が低い。さらに、有益なプロスタグランジン経路を潜在的に割くことにより、これらの薬剤は、ＮＳＡＩＤおよび／またはＣＯＸ−２阻害剤よりも効果が増大しうる。
【０００４】
The American Physiological Society（1994, 267, R289-R-294）における実験はラットのＰＧＥ２−誘発の高熱が優先的にＥＰ１受容体を介して媒介されることを示唆している。ＷＯ９６／０６８２２（１９９６年３月７日）、ＷＯ９６／１１９０２（１９９６年４月２５日）、ＥＰ７５２４２１−Ａ１（１９９７年１月８日）およびＷＯ０１／１９８１４（２００１年３月２２日）はプロスタグランジン介在疾患の治療に有用である化合物を開示している。
【０００５】
P. Lacombe et al（220th National Meeting of The American Chemical Society, Washington D.C., USA、２０００年８月２０〜２４日）は、ヒトＥＰ１プロスタノイド受容体の強力なリガンドとして２，３−ジアリールチオフェンを開示している。テルフェニル化合物の比較のために、２−ベンジルオキシ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−４’’−カルボン酸もまた開示されているが、このテルフェニル化合物が、比較２，３−ジアリールチオフェン化合物よりも、効力および選択性ともに劣っていることを示唆するデータがある。
【０００６】
この度、新規な一群のフェニル誘導体は、意外にも、ＥＰ３受容体よりもＥＰ１受容体に対して選択性があり、したがって、ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用により介在される症状の治療に有用であることを示す。かかる症状は、痛みまたは炎症性障害、免疫学的障害、骨障害、神経変性障害または腎機能異常を含む。
【０００７】
従って、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2006504767.tif 000003
［式中：
Ａは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい５または６員のヘテロサイクリル環または置換されていてもよい二環式ヘテロサイクリル基であり；
Ｂは、フェニルまたはピリジル環であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
【０００８】
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ４、ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯアルキル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル、置換されていてもよい二環式ヘテロサイクルまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＲ５Ｒ６または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒｘは、置換されていてもよいアルキル（ここに、１または２個の非末端炭素原子は、ＮＲ４、ＯおよびＳＯｎ（ここに、ｎは０、１または２である）から独立して選択される基により置換されていてもよい）：あるいは、Ｒｘは、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであり；
【０００９】
Ｒ４は、水素または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ５は、水素または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ６は、水素または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＳＯ２アリール、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、置換されていてもよいＳＯ２ヘテロアリール、ＣＮ、置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロアリールまたはＣＯＲ７であり；
Ｒ７は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−３アルキルであり；
【００１０】
ＱａおよびＱｂは、独立して、水素およびＣＨ３から選択され；
ここに、Ａが６員環である場合、Ｒ１置換基およびフェニル環は、互いに１，２−，１，３−または１，４−位の炭素原子に結合しており、Ａが５員環または二環式ヘテロサイクリル基である場合、Ｒ１置換基およびフェニル環は、互いに１，２−または１，３−位の置換可能な炭素原子に結合している］
で示される化合物またはその誘導体を提供する：
ただし、化合物は２−ベンジルオキシ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−４’’−カルボン酸以外である。
【００１１】
好ましくは、Ａが６員環である場合、Ｒ１置換基およびフェニル環は、互いに１，２−または１，３−位の炭素原子に結合している。
【００１２】
適当には、Ａは、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジニルを含み、これらはすべて、置換されていてもよい。好ましくは、Ａは、フェニル、ピリジルまたはピラジニルであり、これらのすべては置換されていてもよい。より好ましくは、Ａは、置換されていてもよいピリジルまたは置換されていてもよいピラジニルである。
【００１３】
Ａに関する任意の置換基は、ハロゲン、ＣＮ、置換されていてもよいＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、置換されていてもよいＮＲ５ＣＯＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＮＲ５ＣＯフェニル、置換されていてもよいＮＲ５ＣＯピペリジニル、置換されていてもよいＮＲ５ＣＯヘテロサイクリル、置換されていてもよいＮＲ５ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、置換されていてもよいＯＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択される、４つまでの置換基好ましくは、０または１個の置換基であり、ここに、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環、５または６員のラクタム環または５または６員の環状スルホンアミドを形成し、ここに、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義である。
【００１４】
適当には、Ａに関する任意の置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＣ１−４アルキル（ＮＨ２、フェニル、チエニル、ＯＣ１−４アルキルまたはＯＣＨ２フェニルにより置換されていてもよい）、ＮＲ５ＣＯフェニル、置換されていてもよいＮＲ５ＣＯピペリジニル、例えば、ＮＨＣＯ−１−アセチルピペリジニル、ＮＨＣＯ−ジメチルイソキサゾリル、ＮＲ５ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよび２−オキソピロリジニルを含み、ここに、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義である。
【００１５】
Ａに関する好ましい任意の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１−４アルキル、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨＣＨ２ピリジル、ＮＨ２、ＮＨＣＯＣ１−４アルキル、ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＯフェニル、ＮＨＣＯ−ジメチルイソキサゾリル、ＮＨＣＯ−１−アセチルピペリジニル、ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣＨ２フェニル、ＮＨＣＯＣＨ２フェニル、ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＮＨＣＯＣＨ２チエニル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよび２−オキソピロリジニルを含む。
【００１６】
別の態様において、フェニル基である場合のＡに関する任意の置換基は、ハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＣ１−６アルキル、ＮＲ５ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＯＲ５、Ｃ１−６アルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１（ここに、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環、５または６員のラクタム環または５または６員の環状スルホンアミドを形成していてもよく、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義である）から独立して選択される４個までの置換基、好ましくは、０または１個の置換基を含む。Ａに関する別の任意の置換基は、ハロゲン、ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択される。
【００１７】
５または６員のヘテロサイクリル基である場合のＡに関する任意の置換基は、ＮＨ２を含む。Ａがピリジルである場合、これは酸素により環窒素上で置換されて、ピリジンＮ−オキシドを形成していてもよい。
【００１８】
Ｂがピリジルである場合、好ましくは、ピリジンＮ原子は、フェニルまたはＺ置換基のいずれかを有する環炭素に対して１，２−位に位置する。
好ましい態様において、ＡおよびＢ環の少なくとも一方は、窒素原子を含有する。
適当には、ＺはＯである。
【００１９】
適当には、Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、置換されていてもよいＣＯＮＨＳＯ２アリール、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＨＣＯＣ１−６アルキルまたはテトラゾリルを含む。好ましくは、Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳＯ２フェニル、ＣＯＮＨＳＯ２（４−ニトロフェニル）、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨＣＯフェニル、ＳＯ２ＮＨＣＯＣ１−４アルキルまたはテトラゾリルを含む。
【００２０】
別として、Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＨＳＯ２アリール、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＨＣＯＣ１−６アルキルまたはテトラゾリルを含む。
好ましくは、Ｒ１はＣＯ２Ｈである。
好ましくは、Ｒ２ａは水素である。
好ましくは、Ｒ２ｂは、水素、ハロゲン、ＣＦ３、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ＣＮまたはＳＯ２Ｃ１−６アルキルであり、より好ましくは、Ｒ２ｂは、水素、ハロゲンまたはＣＦ３である。
好ましくは、Ｒ２ｂは、Ｚ置換基に対して１，４−位にあり、フェニル環に対して１，３−位にある。
【００２１】
適当には、Ｒｘは、置換されていてもよいＣ１−８アルキル、置換されていてもよいＣＨ２フェニル、ＣＨ２ピリジル、またはＣＨ２チエニルを含む。好ましくは、Ｒｘは、Ｃ１−８アルキル、置換されていてもよいＣＨ２フェニルまたはＣＨ２チエニルであり、最も好ましくは、Ｒｘは、Ｃ１−８アルキルまたは置換されていてもよいＣＨ２フェニルである。
【００２２】
適当には、ＣＨ２フェニルである場合のＲｘに関する任意の置換基は、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒおよびＣＦ３から選択される１〜３個の置換基を含む。特別な例としてはＣｌおよびＦが挙げられる。
ＲｘがＣ１−８アルキルである場合、例としては、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、３−メチルブチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチルが挙げられる。
【００２３】
適当には、Ｒ４は、水素およびＣ１−６アルキルを含む。好ましくは、Ｒ４は水素である。
適当には、Ｒ５は、水素およびＣ１−６アルキルを含む。好ましくは、Ｒ５は、水素およびＣ１−３アルキルから選択される。
適当には、Ｒ６は、水素、フェニル、チエニル、ピリジルまたはＯＨにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ＳＯ２フェニルおよびＣＯＲ７を含む。
【００２４】
適当には、Ｒ７は、水素、フェニルおよびＣ１−６アルキルを含む。
適当には、Ｒ８およびＲ９は、水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ＯＣＨ３およびＣＨ３を含む。一の別法として、Ｒ８およびＲ９は各々水素である。
【００２５】
Ｑａの一例は水素である。
Ｑｂの一例は水素である。
【００２６】
一の態様において、本発明は、式（Ｉａ）：
【化２】
2006504767.tif 000004
［式中：
Ｗ、ＸおよびＹは、各々ＣＲ１２またはＮであり；
Ｖは、ＣＲ１、ＣＲ１２またはＮであり；
ここに、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＶの少なくとも２つはＣＲ１２であり；Ｒ１２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、置換されていてもよいＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、置換されていてもよいＮＲ５ＣＯＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＮＲ５ＣＯフェニル、置換されていてもよいＮＲ５ＣＯピペリジニル、置換されていてもよいＮＲ５ＣＯヘテロサイクリル、置換されていてもよいＮＲ５ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、置換されていてもよいＯＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｑ１およびＱ２は、各々、ＣＨであるか、あるいはＱ１およびＱ２の一方はＮであり、他方はＣＨであり；
【００２７】
Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、置換されていてもよいＣＯＮＨＳＯ２アリール、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＨＣＯＣ１−６アルキルまたはテトラゾリルであり、フェニル環に対して１，２−または１，３−位に位置する。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、ハロまたはＣＦ３から選択され；
Ｒｘは、置換されていてもよいＣ１−８アルキルであるか、あるいは、Ｒｘは、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいＣＱａＱｂ−フェニル（ここに、ＱａおよびＱｂは、独立して、水素およびＣＨ３から選択される）であり；
Ｒ４は、水素または置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素または置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
【００２８】
Ｒ６は、水素または置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＳＯ２フェニル、置換されていてもよいＳＯ２ヘテロサイクリル基、ＣＮ、置換されていてもよいＣＨ２フェニルまたはＣＯＲ７であり；
Ｒ７は、水素、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環、５または６員のラクタム環または５または６員の環状スルホンアミドを形成する］
で示される化合物およびその誘導体を提供する。
【００２９】
適当には、Ｒｘは、ＣＦ３およびハロゲン、例えば、Ｂｒ、ＣｌおよびＦから選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル、ＣＨ２チエニルまたはＣＨ２フェニルを含む。
【００３０】
一の態様において、Ｒ１は、フェニル環に対して１，３−位に位置する。
別の態様において、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＶの少なくとも１つはＮである。
さらに別の態様において、Ｑ１およびＱ２の一方はＮである。
【００３１】
特定の群の化合物は、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＶの１または２個がＮであり、Ｑ１およびＱ２が両方ともＣＨであるか；あるいはＱ１およびＱ２の一方がＮであり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＶは、各々ＣＲ１２であるものである。
好ましくは、Ｑ１はＮまたはＣＨであり、Ｑ２はＣＨである。
【００３２】
適当には、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＣ１−４アルキル（ＮＨ２、フェニル、チエニル、ＯＣ１−４アルキルまたはＯＣＨ２フェニルにより置換されていてもよい）、ＮＲ５ＣＯフェニル、置換されていてもよいＮＲ５ＣＯピペリジニル、例えば、ＮＨＣＯ−１−アセチルピペリジニル、ＮＨＣＯ−ジメチルイソキサゾリル、ＮＲ５ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよび２−オキソピロリジニルを含み、ここに、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義である。
【００３３】
Ｒ１２の特定の例としては、水素Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１−４アルキル、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨＣＨ２ピリジル、ＮＨ２、ＮＨＣＯＣ１−４アルキル、ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＯフェニル、ＮＨＣＯ−ジメチルイソキサゾリル、ＮＨＣＯ−１−アセチルピペリジニル、ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣＨ２フェニル、ＮＨＣＯＣＨ２フェニル、ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＮＨＣＯＣＨ２チエニル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよび２−オキソピロリジニルが挙げられる。
【００３４】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＶの１または２個がＮである場合、Ｒ１２の例としては、水素およびＮＨ２が挙げられる。
好ましくは、Ｒ２ａは水素である。
好ましくは、Ｒ２ｂは、ＯＲｘに対して１，４−位に、フェニル環に対して１，３−位に位置する。
好ましくは、Ｒ２ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＦ３から選択される。
一の態様において、Ｒ８およびＲ９は、両方とも水素である。
【００３５】
別の態様において、本発明は、式（Ｉｂ）：
【化３】
2006504767.tif 000005
［式中：
Ａは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５または６員のヘテロサイクリル環または置換されていてもよい二環式ヘテロサイクリル基であり；
Ｒ１は、水素、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルケニル、置換されていてもよいＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチルまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルであり；
ここに、Ａが６員環である場合、Ｒ１およびフェニル基は、他方の１，２−、１，３−または１，４−位の炭素原子に結合し、Ａが５員環または二環式ヘテロサイクリル基である場合、Ｒ１およびフェニル基は、他方の１，２−または１，３−位の炭素原子に結合し；
【００３６】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、ハロ、ＣＦ３、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ５、ＮＯ２、置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＲ５Ｒ６または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒｘは、置換されていてもよいＣ１−８アルキルであり、ここに、１または２個の非末端炭素原子は、ＮＲ４、ＯまたはＳＯｎから独立して選択される基により置換されていてもよく、ｎは０、１または２であるか；あるいは、Ｒｘは、ＣＱ２−ヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいＣＱ２Ｐｈ基により置換されていてもよく、ここに、各々のＱは、独立して、ＨおよびＣＨ３から選択され；
【００３７】
Ｒ４は、水素または置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素または置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＳＯ２アリール、置換されていてもよいＳＯ２ヘテロサイクリル基、ＣＮまたはＣＯＲ７であり；
Ｒ７は、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである］
で示される化合物およびその誘導体を提供する。
一の態様において、誘導体は医薬上許容される誘導体である。
【００３８】
式（Ｉｂ）で示される化合物の例は、式（Ｉｃ）：
【化４】
2006504767.tif 000006
［式中：
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＨＣＯＰｈ、ＳＯ２ＮＨＣＯＣ１−６アルキルまたはテトラゾリルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、ハロまたはＣＦ３から選択され；
Ｒｘは、置換されていてもよいＣ１−８アルキルであるか、あるいは、Ｒｘは、置換されていてもよいＣＱ２−ヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいＣＱ２−フェニルであり、ここに、Ｑは、独立して、水素およびＣＨ３から選択され；
Ｒ４は、水素または置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＶは、ＣＨまたはＮであり、ここに、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＶの少なくとも１つはＣＨである］
で示される化合物またはその誘導体である。
【００３９】
一の態様において、誘導体は医薬上許容される誘導体である。
Ｒｘの例としては、Ｃ１−８アルキルまたは置換されていてもよいＣＨ２フェニルが挙げられる。
好ましくは、Ｒ４は水素である。
【００４０】
別の態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉｄ）：
【化５】
2006504767.tif 000007
［式中：
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ４であり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、ハロ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ＣＦ３、ＣＮまたはＳＯ２Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素、ハロまたは置換されていてもよいＯＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素または置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、好ましくは、水素であり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＶは、ＣＨまたはＮであり、ここに、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＶの少なくとも１つはＣＨである］
で示される化合物およびその誘導体を含む。
【００４１】
一の態様において、誘導体は医薬上許容される誘導体である。
別の態様において、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＶは、各々ＣＨである。
好ましくは、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素、ハロまたは置換されていてもよいＯ（Ｃ１−６）アルキルであり、より好ましくは、水素またはハロである。
式（Ｉ）で示される化合物の例は、実施例１〜９０で示される化合物およびその誘導体である。
【００４２】
一の態様において、式（Ｉ）で示される化合物の例としては：
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−イル）−酢酸；
（２−ベンジルオキシ−５−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−イル）酢酸；
（２−ベンジルオキシ−５−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−４’’−イル）酢酸；
５’’−アセチルアミノ−２−ベンジルオキシ−５−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−５’’−プロピオニルアミノ［１，１’；２’１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−５’’−（２−メチルプロパノイルアミノ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
２−ベンゾイルオキシ−５’’−ブチリルアミノ−５−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−５’’−［（１−フェニル−メタノイル）アミノ］−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−５’’−メタンスルホニルアミノ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸
【００４３】
５’’−アミノ−２−ベンジルオキシ−５−クロロ［１，１’；２’，２’’］−３’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−５’’−ブチリルアミノ−５−トリフルオロメチル［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸−３−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−４’’−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル２’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−５’’−フルオロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−４’’−フルオロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸；
２’’−ベンジルオキシ−５−フルオロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３−カルボン酸；
４’’−アミノ−２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５’’−アセチルアミノ−２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
【００４４】
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸アミド；
５−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−イル）−１Ｈ−テトラゾール；
Ｎ−［１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−イル）−メタノイル］−ベンゼンスルホンアミド；
２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−４’’−スルホン酸（１−フェニル−メタノイル）−アミド；
２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−４’’−スルホン酸［１−（４−ニトロ−フェニル）−メタノイル］−アミド；
２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−スルホン酸アセチル−アミド；
５−クロロ−２−（３−メチル−ブトキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’カルボン酸；
【００４５】
５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−クロロ−ベンジルオキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’カルボン酸；
５−クロロ−２−（４−イソブトキシ）−［１，１’，２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５−クロロ−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’カルボン酸；
５−クロロ−２−（ピリジン−４−イルメトキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’カルボン酸；
５−クロロ−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’カルボン酸；
５−クロロ−２−シクロヘキシルメトキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’カルボン酸；
５−クロロ−２−（チオフェン−３−イルメトキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’カルボン酸；
５−クロロ−２−（チオフェン−２−イルメトキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’カルボン酸；
５−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’カルボン酸；
５−クロロ−２−プロポキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
２−ブトキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５−クロロ−２−イソプロポキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸；
５−クロロ−２−イソブトキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸；
およびその誘導体が挙げられる。
【００４６】
本発明のさらなる例としては、実施例４４〜９０の化合物およびその誘導体が挙げられる。
好ましい例としては、実施例５２、７２、７３、７４、７５、７６、８５および８８の化合物およびその誘導体が挙げられる。
【００４７】
好ましくは、化合物は、ＥＰ３よりもＥＰ１に対して選択的である。より好ましくは、該化合物は、ＥＰ３よりもＥＰ１に対して１００倍選択的であり、より好ましくは１０００倍選択的である。
式（Ｉ）で示される化合物の誘導体は、医薬上許容される誘導体を含む。
【００４８】
本発明は、特記しない限り以下の定義を用いて記載する。
【００４９】
「医薬上許容される誘導体」なる用語は、医薬上許容される塩、エステル、かかるエステルの塩または式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物または受容者に投与した後、式（Ｉ）で示される化合物を（直接的または間接的に）提供することのできるいずれの他の化合物を意味する。
【００５０】
式（Ｉ）で示される化合物を、該化合物のいずれかの官能基で修飾してその医薬上許容される誘導体を得ること、および、式（Ｉ）で示される化合物を１以上の位置で誘導化できることは当業者に明らかであろう。
【００５１】
医薬使用に関して、上記に示した塩は、医薬上許容される塩であろうが、他の塩もまた用途があり、例えば、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩の調製に用いることができることは明らかだろう。
【００５２】
医薬上許容される塩は、Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているものを含む。「医薬上許容される塩」なる用語は、無機塩基および有機塩基を含む医薬上許容される非毒性塩基から調製される塩を意味する。無機塩基から誘導されるかかる塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩を含む。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が特に好ましい。医薬上許容される有機非毒性塩基から誘導されるかかる塩は、第一級、第二級およびおよび三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩を含む。本発明が塩基性である場合、塩は、無機および有機酸を含む医薬上許容される非毒性酸から調製することができる。かかる酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香真、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。クエン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が特に好ましい。
【００５３】
医薬上許容される塩の好ましい例としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸から形成される塩が挙げられる。
【００５４】
「ハロゲンまたはハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示すのに用いられ、より好ましくは、フッ素、塩素および臭素を示すのに用いられる。
一の基または基の一部として「アルキル」なる用語は、直鎖、分枝鎖または環状鎖アルキル基またはその組み合わせを意味する。本明細書において定義しない限り、アルキルの例は、Ｃ１−８アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１、１−ジメチルエチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルまたはその組み合わせが挙げられる。
【００５５】
一の基または基の一部として「アルコキシ」なる用語は、鎖に結合した酸素原子を有する、直鎖、分枝鎖または環状鎖アルキル基を意味する。本明細書において定義しない限り、アルコキシの例としては、Ｃ１−８アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、シクロペントキシまたはシクロヘキシルオキシが挙げられる。
「アルケニル」なる用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、示された数の炭素原子の直鎖または分枝鎖構造およびその組み合わせを意味し、水素が付加的な炭素−炭素二重結合により置換されている。Ｃ２−６アルケニルは、例えば、エテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニル等を含む。
【００５６】
一の基または基の一部として「ヘテロサイクリル」の用語は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、非置換または例えば、３個までの置換基、好ましくは、１または２個の置換基により置換されている、芳香族または非芳香族５または６員環を意味する。５員のヘテロサイクリル基の例としては、フリル、ジオキサラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ピラゾリルまたはテトラゾリルが挙げられる。６員のヘテロサイクリル基の例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルまたはテトラジニルが挙げられる。
【００５７】
本明細書で用いられる場合、「二環式ヘテロサイクリル」なる用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される４個まで、好ましくは、１または３個のヘテロ原子を含む、縮合二環式芳香族または非芳香族二環式ヘテロサイクリル環系を意味する。各々の環は、４〜７個、好ましくは、５または６個の環原子を有する。二環式ヘテロ芳香環系は、カルボサイクリック環を含む。二環式ヘテロサイクリル基の例としては、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリル、ベンズトリアゾリルまたはナフチリジニルが挙げられる。
【００５８】
一の基または基の一部として「アリール」なる用語は、５または６員の芳香環、例えば、フェニルまたは少なくとも１つの環が芳香族である７〜１２員の二環式環系、例えば、ナフチルを意味する。アリール基は、４個まで、好ましくは、１〜３個までの置換基により置換されていてもよい。
【００５９】
一の基または基の一部として「ヘテロアリール」なる用語は、単環式５または６員の芳香環、またはかかる単環式５または６員の芳香環を含む縮合二環式芳香環系を意味する。これらのヘテロアリール基は、窒素、酸素または硫黄から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、Ｎ−オキシド、酸化硫黄および酸化硫黄も、許容されるヘテロ原子置換基である。ヘテロアリール基は、１個またはそれ以上の置換基、例えば１または２個の置換基により置換されていてもよい。本明細書で用いられる「ヘテロアリール」の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリルおよびインダゾリルが挙げられる。
【００６０】
アルキルまたはアルケニル基に関する任意の置換基は、特記しない限り、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ５、（Ｏ）、−ＯＣ１−６アルキルまたはハロ、例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＦを含み、ここに、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義である。アルキルまたはアルケニル基は、１個またはそれ以上の任意の置換基、例えば、５、４、３または２個の任意の置換基により置換されていてもよい。特定の置換アルキル基は、１または２個のフッ素原子により置換されているもの、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５等、特にＣＦ３を含む。
【００６１】
アルコキシ基に関する任意の置換基は、特記しない限り、ＯＨおよびハロ、例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＦを含む。アルコキシ基は、１またはそれ以上の任意の置換基、例えば、５、４、３、または２個までの置換基により置換されていてもよい。特定の置換されたアルコキシ基は、１またはそれ以上のフッ素により置換されたもの、例えば、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｆ５等を含む。
【００６２】
Ａ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基に関する任意の置換基は、特記しない限り、ハロゲン；置換されていてもよいＣ１−６アルキル；置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−６ハロアルコキシ；ＮＯ２；ＣＮ；ＮＲ４Ｒ５；ＣＯＮＲ４Ｒ５；ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５；置換されていてもよいＳＯｎＣ１−６アルキル；置換されていてもよいＮＲ５（ＣＯ）Ｃ１−６アルキル；ハロ、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキルおよびＯＣ１−６アルキルから選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいＮＲ５（ＣＯ）アリール；ハロ、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキルおよびＯＣ１−６アルキルから選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいＮＲ５（ＣＯ）ヘテロアリール；および置換されていてもよいＮＲ５（ＳＯ２）Ｃ１−６アルキルから選択される１または２個の置換基を含む；ここに、ｎ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）で示される化合物の定義と同意義である。
【００６３】
特記しない限り、Ａ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基に関するある種の任意の置換基は、ハロゲン；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−６ハロアルコキシ；ＮＯ２；ＣＮ；ＮＲ４Ｒ５；ＣＯＮＲ４Ｒ５；ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５；ＳＯ２Ｃ１−６アルキル；ＮＲ５（ＣＯ）Ｃ１−６アルキル；ＮＲ５（ＣＯ）フェニル；およびＮＲ５（ＣＯ）ヘテロアリールを含み；ここに、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義である。別の任意の置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシを含む。
【００６４】
ヘテロ原子窒素が、Ｃ１−８アルキル基中の炭素原子と置き換わっている場合、あるいは、窒素が、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたは二環式ヘテロサイクリル基中に存在する場合、窒素原子は、要すれば、水素およびＣ１−８アルキル、好ましくは、水素およびＣ１−６アルキル、より好ましくは、水素から選択される１または２個の置換基により置換されているだろう。
【００６５】
式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキームおよび実施例に示すように調製することができる。下記方法は、本発明の別の態様を形成する。
【化６】
2006504767.tif 000008
【００６６】
当業者には、保護基の使用が必要な場合は明らかだろう。
式（ＩＩ）で示される化合物の脱保護の適当な反応条件は、エタノール性水酸化ナトリウム溶液中で加熱する。
式（ＶＩ）で示される化合物と式（Ｖ）で示されるボロン酸との反応または式（ＩＶ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示されるボロン酸との反応の適当な反応条件は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および無機塩基、例えば、炭酸カリウムまたは炭酸銀と一緒に、溶媒、例えば、エチレングリコールジエチルエーテル（ＤＭＥ）、トルエンおよびエタノール中、好ましくは、１：１の比で加熱することを含む。
【００６７】
したがって、また、本発明は、式（Ｉ）：
【化７】
2006504767.tif 000009
［式中：
Ａは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい５または６員のヘテロサイクリル環または置換されていてもよい二環式ヘテロサイクリル基であり；
Ｂは、フェニルまたはピリジル環であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
【００６８】
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ４、ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯアルキル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル、置換されていてもよい二環式ヘテロサイクルまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＲ５Ｒ６または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒｘは、置換されていてもよいアルキルであり、ここに、１または２個の非末端炭素原子は、ＮＲ４、ＯおよびＳＯｎ（ここに、ｎは０、１または２である）から独立して選択される基により置換されていてもよく：あるいは、Ｒｘは、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであり；
【００６９】
Ｒ４は、水素または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ５は、水素または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ６は、水素または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＳＯ２アリール、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、置換されていてもよいＳＯ２ヘテロアリール、ＣＮ、置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロアリールまたはＣＯＲ７であり；
Ｒ７は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−３アルキルであり；
ＱａおよびＱｂは、独立して、水素およびＣＨ３から選択され；
【００７０】
ここに、Ａが６員環である場合、Ｒ１置換基およびフェニル環は、互いに１，２−、１，３−または１，４−位の炭素原子に結合し、Ａが５員環または二環式ヘテロサイクリル基である場合、Ｒ１置換基およびフェニル環は、互いに１，２−または１，３−位の置換可能な炭素原子に結合する］
で示される化合物またはその誘導体の製造方法であって：
【００７１】
式（ＩＶ）：
【化８】
2006504767.tif 000010
［式中、Ｒ８、Ｒ９、ＡおよびＲ１は、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義であり、Ｌ１は脱離基であり、Ｐは任意の保護基である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化９】
2006504767.tif 000011
［式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｂ、ＺおよびＲｘは、式（Ｉ）の化合物の記載と同意義である］
で示される化合物と反応させること；
【００７２】
および、要すれば、任意の順序で：
一のＡ基を他のＡ基に変換すること、および／または
一のＲｘ基を他のＲｘ基に変換すること；
および、要すれば、任意の順序で、下記の任意の工程を行うこと：
脱保護すること；および／または
一のＲ１基を他のＲ１基に変換すること；および／または
式（Ｉ）で示される化合物の誘導体を形成すること；
を含む方法を提供する。
【００７３】
また、本発明は、式（Ｉａ）：
【化１０】
2006504767.tif 000012
［式中：
Ｗ、Ｘ、およびＹは、各々、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｖは、ＣＲ１、ＣＲ１２またはＮであり；
ここに、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＶの少なくとも１つは、ＣＲ１２であり；
【００７４】
Ｒ１２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、置換されていてもよいＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、置換されていてもよいＮＲ５ＣＯＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＮＲ５ＣＯフェニル、置換されていてもよいＮＲ５ＣＯピペリジニル、置換されていてもよいＮＲ５ＣＯヘテロサイクリル、置換されていてもよいＮＲ５ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、置換されていてもよいＯＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｑ１およびＱ２は、各々、ＣＨであるか、あるいは、Ｑ１およびＱ２の一方はＮであり、他方はＣＨであり；
【００７５】
Ｒ１はＣＯ２Ｈ、置換されていてもよいＣＯＮＨＳＯ２アリール、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＨＣＯＣ１−６アルキルまたはテトラゾリルであり、フェニル環に対して１，２−または１，３−位に位置し；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、ハロ、またはＣＦ３から選択され；
Ｒｘは、置換されていてもよいＣ１−８アルキルであるか、あるいはＲｘは、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいＣＱａＱｂ−フェニルであり、ここに、ＱａおよびＱｂは、独立して、水素およびＣＨ３から選択され；
Ｒ４は、水素または置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素または置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
【００７６】
Ｒ６は、水素または置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＳＯ２フェニル、置換されていてもよいＳＯ２ヘテロサイクリル基、ＣＮ、置換されていてもよいＣＨ２フェニルまたはＣＯＲ７であり；
Ｒ７は、水素、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン環、５もしくは６員のラクタム環または５もしくは６員のサイクリックスルホンアミドを形成する］
で示される化合物またはその誘導体の製造方法であって：
【００７７】
式（ＩＶａ）：
【化１１】
2006504767.tif 000013
［式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、Ｙ、ＶおよびＲ１は、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義であり、Ｌ１は脱離基であり、Ｐは任意の保護基である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩａ）：
【化１２】
2006504767.tif 000014
［式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、ＢおよびＲｘは、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義である］
で示される化合物と反応させること；
【００７８】
および、要すれば、任意の順序で：
一のＲ１２基を他のＲ１２基に変換すること、および／または
一のＲｘ基を他のＲｘ基に変換すること；
および、要すれば、任意の順序で、下記の任意の工程を行うこと：
脱保護すること；および／または
一のＲ１基を他のＲ１基に変換すること；および／または
式（Ｉ）で示される化合物の誘導体を形成すること；
を含む方法を提供する。
【００７９】
別法として、式（Ｉ）で示される化合物は下記の経路により調製することができる：
【化１３】
2006504767.tif 000015
【００８０】
Ｒ１がＣＯ２Ｈである場合、保護基の例としては、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル、エチルまたはベンジルエステルが挙げられる。
式（ＩＩ）で示される化合物の脱保護の適当な反応条件は、エタノール性水酸化ナトリウム中での加熱を含む。
【００８１】
式（Ｘ）で示される化合物と式（ＸＩ）で示されるボロン酸との反応、または式（ＶＩＩ）で示される化合物と式（ＶＩＩＩ）で示されるボロン酸との反応の適当な反応条件は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および無機塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸銀と、溶媒、例えばエチレングリコールジエチルエーテル（ＤＭＥ）、トルエンおよびエタノール中で、好ましくは、１：１の比で加熱することを含む。
【００８２】
式（ＩＸ）で示される化合物を式（ＶＩＩＩ）で示される化合物に変換するための適当な反応条件は、式（ＩＸ）で示される化合物（式中、Ｌ２はＢｒまたはＩである）をブチルリチウム（Ｂμｌｉ）またはｉｓｏ−プロピルマグネシウムクロライドと、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中で反応させ、ホウ酸トリメチルで処理し、ついで酸性化することを含む。
【００８３】
したがって、また、本発明は、式（Ｉ）：
【化１４】
2006504767.tif 000016
［式中：
Ａは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロサイクリル環または置換されていてもよい二環式ヘテロサイクリル基であり；
Ｂは、フェニルまたはピリジル環であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
【００８４】
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ４、ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯアルキル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル、置換されていてもよい二環式ヘテロサイクルまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、置換されていてもよい水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＲ５Ｒ６または置換されていてもよいテロアリールであり；
Ｒｘは、置換されていてもよいアルキルであり、ここに、１または２の非末端炭素原子は、ＮＲ４、ＯおよびＳＯｎ、から独立して選択される基により置換されていてもよく、ｎは０、１または２であり：またはＲｘは、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであり；
【００８５】
Ｒ４は、水素または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ５は、水素または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ６は、水素または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＳＯ２アリール、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、置換されていてもよいＳＯ２ヘテロアリール、ＣＮ、置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロアリールまたはＣＯＲ７であり；
【００８６】
Ｒ７は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ８およびＲ９は、水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−３アルキルであり；
ＱａおよびＱｂは、独立して、水素およびＣＨ３から選択され；
【００８７】
ここに、Ａが６員環である場合、Ｒ１置換基およびフェニル環は、互いに１，２−、１，３−または１，４−位の炭素原子に結合し、Ａが５員環または二環式ヘテロサイクリルである場合、Ｒ１置換基およびフェニル環は、互いに１，２−または１，３−位の炭素原子に結合する］
で示される化合物またはその誘導体の製造方法であって：
【００８８】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物：
【化１５】
2006504767.tif 000017
［式中、Ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｚ、Ｒ８、Ｒ９およびＲｘは、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化１６】
2006504767.tif 000018
［式中、ＡおよびＲ１は、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義であり、Ｌは脱離基であり、Ｐは任意の保護基である］
で示される化合物と反応させること；
【００８９】
および、要すれば、任意の順序で：
一のＡ基を他のＡ基に変換すること、および／または
一のＲｘ基を他のＲｘ基に変換すること；
および、要すれば、任意の順序で、下記の任意の工程を行うこと：
脱保護すること；および／または
一のＲ１基を他のＲ１基に変換すること；および／または
式（Ｉ）で示される化合物の誘導体を形成すること；
を含む方法を提供する。
【００９０】
また、本発明は、式（Ｉａ）：
【化１７】
2006504767.tif 000019
［式中：
Ｗ、ＸおよびＹは、各々、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｖは、ＣＲ１、ＣＲ１２またはＮであり；
ここに、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＶの少なくとも１つはＣＲ１２であり；
【００９１】
Ｒ１２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、置換されていてもよいＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、置換されていてもよいＮＲ５ＣＯＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＮＲ５ＣＯフェニル、置換されていてもよいＮＲ５ＣＯピペリジニル、置換されていてもよいＮＲ５ＣＯヘテロサイクリル、置換されていてもよいＮＲ５ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、置換されていてもよいＯＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｑ１およびＱ２は、各々、ＣＨであるか、またはＱ１およびＱ２の一方はＮであり、他方はＣＨであり；
Ｒ１はＣＯ２Ｈ、置換されていてもよいＣＯＮＨＳＯ２アリール、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＨＣＯＣ１−６アルキルまたはテトラゾリルであり、フェニル環に対して１，２−または１，３−位にあり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、ハロまたはＣＦ３から選択され；
Ｒｘは、置換されていてもよいＣ１−８アルキルまたはＲｘは、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいＣＱａＱｂ−フェニルであり、ここに、ＱａおよびＱｂは、独立して、水素およびＣＨ３から選択され；
【００９２】
Ｒ４は、水素または置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素または置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、水素または置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＳＯ２フェニル、置換されていてもよいＳＯ２ヘテロサイクリル基、ＣＮ、置換されていてもよいＣＨ２フェニルまたはＣＯＲ７であり；
Ｒ７は、水素、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環、５または６員のラクタム環または５または６員のサイクリックスルホンアミドを形成する］
で示される化合物またはその誘導体の製造方法であって：
【００９３】
式（ＶＩＩＩａ）：
【化１８】
2006504767.tif 000020
［式中、Ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ８、Ｒ９およびＲｘは、式（Ｉａ）で示される化合物の記載と同意義である］
で示される化合物を式（ＶＩＩａ）：
【化１９】
2006504767.tif 000021
［式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＲ１は、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義であり、Ｌは脱離基であり、Ｐは任意の保護基である］
で示される化合物と反応させること；
【００９４】
および、要すれば、任意の順序で：
一のＲ１２基を他のＲ１２基に変換すること、および／または
一のＲｘ基を他のＲｘ基に変換すること；
および、要すれば、任意の順序で、下記の任意の工程を行うこと：
脱保護すること；および／または
一のＲ１基を他のＲ１基に変換すること；および／または
式（Ｉ）で示される化合物の誘導体を形成すること；
を含む方法を提供する。
【００９５】
中間体および式（Ｉ）で示される化合物におけるある種の置換基は、当業者に公知の慣用的な方法により他の置換基に変換することができることは明らかだろう。
【００９６】
Ｒ１基は、当業者に公知の慣用的な方法を用いることにより他のＲ１基に変換することができる。例えば、Ｒ１＝ＣＯ２Ｈは、例えば、Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition, Wiley-VCH, ISBN 0-471-19031-4に記載のアミドの調製に関する慣用的な方法により、アミド、例えば、ＣＯＮＨＣＱａＱｂアリールまたはＣＯＮＨＣＱａＱｂヘテロアリール（ここに、ＱａおよびＱｂは、水素およびＣＨ３から選択される）に変換することができる。
【００９７】
いずれの反応中間体および式（Ｉ）で示される化合物におけるある種の置換基は、当業者に公知の慣用的な方法により他の置換基に変換することができる。変換することができる置換の例は、一のＲｘ基を別のＲｘ基に；およびＡ基上の一の置換基をＡ基上の他の置換基に変換することを含む。かかる変換の例は、ニトロ基のアミノ基への還元；アミノ基のアルキル化およびアミド化；エステルの加水分解、ヒドロキシおよびアミノ基のアルキル化；およびカルボン酸のアミド化およびエステル化を含む。かかる変換は、当業者により知られており、例えば、Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition, Wiley-VCH, ISBN 0-471-19031-4に記載されている。
【００９８】
例えば、Ｒｘがｐ−メトキシベンジルである場合、エーテルのフェノールまたはピリジノールへの開裂は、例えば、酸、例えばＨＣｌ／ジオキサンまたはＨＢｒ／酢酸を用いること、あるいはナトリウムメタンチオレートを用いることにより行われる。Ｒｘがメチルである場合、エーテルのフェノールへの開裂は、例えば、ナトリウムメタンチオレートを用いて行われる。エーテルのピリジノールへの開裂は、例えば、トリフルオロ酢酸の存在下で行われる。別のＲｘ基、例えば置換ベンジル基への変換は、フェノールまたはピリジノールを適当な置換臭化ベンジルと反応させることにより行うことができる。保護基Ｐの他の保護基Ｐへの変換も、この反応条件を下で行うことができることは当業者には明らかだろう。Ｒｘがベンジルである場合、エーテルのフェノールまたはピリジノールへの変換は、公知の方法、例えばＨ２−Ｐｄ／ＣまたはＮＨ４ＣＯ２Ｈ−Ｐｄ／Ｃに従って水素化することにより行うことができる。ついで、得られたフェノールまたはピリジノールは、上記したように、別のＲｘ基に変換することができる。
【００９９】
ある種の活性置換基は、上記工程のいくつかの間に保護する必要がありうることは当業者には明らかだろう。保護基を必要とする場合は当業者には明らかだろう。標準的な保護および脱保護法、例えば、Greene T.W.「Protective groups in organic synthesis」, New York, Wiley (1981)に記載の方法を用いることができる。例えば、カルボン酸基は、エステルとして保護されうる。かかる基の脱保護は、当該分野で公知の慣用的な方法を用いて達成される。保護基は、慣用的な手段により相互変換することができることは明らかだろう。
【０１００】
式（ＶＩ）：
【化２０】
2006504767.tif 000022
［式中、Ｌ１、Ｌ２は上記と同意義であり、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義である］
で示されるフェニル中間体は、市販されているか、あるいは公知の方法に従って容易に調製することができる。
【０１０１】
式（ＩＩＩ）：
【化２１】
2006504767.tif 000023
［式中、Ｌ４は上記と同意義であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｚ、ＢおよびＲｘおよびは、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義である］
で示される化合物は、市販されているか、あるいは当業者に公知の方法、例えば、適当な市販のピリジノール、アニソールまたはフェノールまたは式（Ｘ）で示される化合物から、実施例に記載の方法を用いて容易に調製することができる。
【０１０２】
式（Ｖ）：
【化２２】
2006504767.tif 000024
［式中、Ｐは任意の保護基であり、Ｒ１およびＡは、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義である］
で示される中間体は、市販されているか、あるいは、適当なハロ安息香酸エステルから、公知の方法に従って、例えば、実施例に記載の方法を用いて容易に調製することができる。
【０１０３】
式（ＶＩＩ）：
【化２３】
2006504767.tif 000025
［式中、Ｌは脱離基、例えばＢｒであり、Ｐは任意の保護基であり、Ｒ１およびＡは、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義である］
で示される中間体は、市販されているか、あるいは公知の方法に従って、例えば実施例に記載の方法を用いて容易に調製することができる。
【０１０４】
式（ＸＩ）：
【化２４】
2006504767.tif 000026
［式中、Ｌ２は脱離基であり、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義である］
で示されるフェニル中間体は、市販されているか、あるいは、公知の方法に従って、対応する式（ＶＩ）で示される化合物から容易に調製することができる。
【０１０５】
式（Ｘ）：
【化２５】
2006504767.tif 000027
［式中、Ｌ１は脱離基であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｚ、ＢおよびＲｘは、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義である］
で示される化合物は、市販されているか、あるいは、当業者に公知の方法、例えば適当な市販のピリジノール、アニソールまたはフェノールから、実施例に記載の方法を用いて容易に調製することができる。
【０１０６】
式（ＩＩＩ）、式（Ｖ）、式（ＶＩＩＩ）および（ＸＩ）で示されるボロン酸の調製および反応は、Suzuki et al, Synth. Commun., 1981, 11, 513；Martin et al, Acta. Chim. Scand., 1993, 47, 221；およびMiyaura et al, Chem. Rev., 1995, 95, 2457に総括されている。例えば、２−ベンジルオキシ−５−クロロフェニルボロン酸は、２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ヨウドベンゼンから調製することができる。２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ヨウドベンゼンは、４−クロロ−２−ヨウドアニソールから、公知の方法に従って、脱メチル化、ついで、ベンジル化することにより調製することができる。
【０１０７】
本発明は、すべての幾何異性体、互変異性体および光学異性体ならびにその混合物（例えば、ラセミ混合物）を含む、式（Ｉ）のすべての異性体およびその医薬上許容される誘導体を含むと理解すべきである。式（Ｉ）の化合物中にさらなるキラル中心が存在する場合、本発明は、その混合物を含む可能性のあるすべてのジアステレオマーその範囲内に含む。別個の異性体は、慣用的な方法を用いて他から一の異性体を分離または分割するか、あるいは立体特異的または不斉合成法により得ることができる。
【０１０８】
本発明の化合物はＥＰ１受容体に結合し、したがって、これらは、ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用により介在される症状の治療において有用であると考えられる。
【０１０９】
ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用により介在される症状は、痛み；熱病；炎症；免疫学的疾患；血小板機能異常障害；インポテンスまたは勃起不全；骨疾患；非ステロイド性抗炎症剤の血行性副作用；心血管疾患；神経変性疾患および神経変性；傷害後神経変性；耳鳴り；依存誘発性薬剤による依存症；Ｉ型糖尿病の合併症；および腎機能不全を含む。
【０１１０】
式（Ｉ）で示される化合物は、鎮痛剤として有用であると考えられる。したがって、これらは痛みの治療または予防においても有用であると考えられる。
【０１１１】
式（Ｉ）で示される化合物は、急性の痛み、慢性の痛み、神経障害性の痛み、炎症性の痛み、内臓痛、癌に付随する痛みおよび線維筋痛、偏頭痛に付随する痛み、緊張性頭痛および群発性頭痛および機能性腸障害に付随する痛み、非心臓性胸痛および非潰瘍性消化不良を治療するための鎮痛剤として有用であると考えられる。
【０１１２】
式（Ｉ）で示される化合物は、疾患の特徴の改善および関節構造の保護を含む、慢性関節痛（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎）；筋骨格系疼痛；腰痛および首痛；くじきおよび捻挫；神経障害性の痛み；交感神経性の痛み；筋炎；癌に付随する痛みおよび線維筋痛；偏頭痛に付随する痛み；インフルエンザまたは一般的な風邪のような他のウイルス感染症に付随する痛み；リウマチ熱；非潰瘍性消化不良のような機能性腸障害に付随する痛み、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群；心筋虚血に付随する痛み；術後の痛み；頭痛；歯痛；および月経困難症の治療に有用であると考えられる。
【０１１３】
本発明の化合物は、神経障害性の痛みの治療に特に有用であると考えられる。神経障害性痛症候群、ニューロン損傷後に進行し、生じた痛みは、元の損傷が治癒した後でさえも数ヶ月または数年持続しうる。ニューロン損傷は、末梢神経、後根、脊髄または脳のある領域において生じうる。神経障害性痛症候群は、昔から疾患またはそれを招く事象により分類される。神経障害性痛症候群は：糖尿病性ニューロパシー；坐骨神経痛；非特異性腰痛；多発性硬化症の痛み；線維筋痛；ＨＩＶ関連ニューロパシー；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および身体外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症性症状から生じる痛みを含む。これらの症状は治療することが困難であり、いくつかの薬剤が限定された効果を有することが知られているが、完全な痛みの制御を達成するものはまれである。神経障害性の痛みの兆候はまったく異種のものであり、しばしば、自発的シューティングおよび電撃痛または継続的な灼熱痛と記載される。加えて、加えて、「しびれてピリピリする感覚」（感覚異常および異常錯感覚）、接触に対する感受性増加（感覚過敏）、無害な刺激後の痛み（動的、静的または熱的異痛）、有害な刺激に対する感受性増加（温熱性、低温性、機械的痛覚過敏）、刺激を除去した後も続く痛覚（痛覚過敏）または選択的感覚経路の欠如または欠損（痛覚低下）のような一般に痛みのない感覚に付随する痛みもある。
【０１１４】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、熱病の治療においても有用であると考えられる。
また、式（Ｉ）で示される化合物は、炎症の治療、例えば、皮膚の症状（例えば、日焼け、やけど、湿疹、皮膚炎、乾癬）；眼の疾患、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼組織に対する急性の損傷（例えば、結膜炎）などの眼病；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好者疾患、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；胃腸管障害（例えば、アフター性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、胃炎バリアロフォルム（gastritis varialoforme）、潰瘍性結腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流疾患）；臓器移植；血管疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベッチェット症候群、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリトマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎およびシェーグレン症候群の治療に有用であると考えられる。
【０１１５】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、免疫学的疾患、例えば自己免疫疾患、免疫学的欠乏症または臓器移植の治療においても有用であると考えられる。また、式（Ｉ）で示される化合物は、ＨＩＶ感染症の潜伏期を増大だせるのに効果的である。
また、式（Ｉ）で示される化合物は、血小板機能異常に関連する疾患（例えば、閉塞性血管疾患）の治療において有用である
また、式（Ｉ）で示される化合物は、利尿作用を有するの薬剤の製造において有用であると考えられる。
【０１１６】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、インポテンスまたは勃起不全の治療において有用であると考えられる。
また、式（Ｉ）で示される化合物は、骨代謝異常または吸収異常により特徴付けられる骨疾患、例えば、骨粗鬆症（特に閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、パジェット骨病、骨溶解症、骨代謝を伴うか伴わない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、骨関節炎、骨痛、骨減少症、癌悪液質、結石症、結石（特に尿路結石）、充実性癌、痛風、強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎の治療において有用であると考えられる。
【０１１７】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血行性副作用を弱めるのに有用である。
また、式（Ｉ）で示される化合物は、高血圧または心筋虚血などの心血管疾患；機能性または臓器静脈機能不全；静脈瘤療法；痔疾；および動脈圧の著しい低下に伴うショック状態（例えば、敗血性ショック）の治療に有用であると考えられる。
【０１１８】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、神経変性疾患および神経変性、例えば、痴呆、特に変性痴呆（老年痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト−ヤコブ病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患を含む）；血管性痴呆（多発脳梗塞性痴呆を含む）；ならびに頭蓋内腔を占める病変に伴う痴呆；外傷；感染および関連症状（ＨＩＶ感染を含む）；代謝作用；毒素；酸素欠乏症およびビタミン欠乏症；加齢に伴う軽度の認識機能障害、特に年齢に関連する記憶障害の治療に有用であると考えられる。
【０１１９】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、発作、心不全、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの後の神経保護の治療において有用であると考えられる。
また、式（Ｉ）で示される化合物は、耳鳴りの治療においても有用であると考えられる。
【０１２０】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、依存誘発剤に対する依存を防止または減少させるか、あるいは該誘発剤に対する耐性または逆耐性を防止または減少させるのに有用であると考えられる。依存誘発剤の例としては、オピオイド（例えば、モルヒネ）、ＣＮＳ抑制剤（例えば、エタノール）、精神刺激剤（例えば、コカイン）およびニコチンが挙げられる。
【０１２１】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、Ｉ型糖尿病の合併症（例えば、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性、緑内障）、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、カワサキ病およびサルコイドーシスの治療においても有用であると考えられる。
【０１２２】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、腎機能不全（腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能障害（肝炎、肝硬変）、胃腸機能障害（下痢）および結腸癌治療において有用であると考えられる。
【０１２３】
治療への言及は、特記しない限り、確立された兆候の治療および予防的治療の両方を含むと理解すべきである。
【０１２４】
本発明のさらなる態様により、ヒトまたは獣医用医薬において用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
本発明のさらなる態様により、ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用により介在される症状の治療において有用な式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【０１２５】
本発明のさらなる態様により、ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用により介在される症状を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０１２６】
本発明のさらなる態様により、痛み、炎症、免疫病、骨障害、神経変性または腎機能異常を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０１２７】
本発明のさらなる態様により、ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用により介在される症状の治療用の医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【０１２８】
本発明のさらなる態様により、痛みまたは炎症、免疫学的障害、骨障害、神経変性または腎機能異常のような症状の治療または予防用の医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【０１２９】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、慣用的には、医薬組成物の形態で投与される。かかる組成物は、慣用的には、１種またはそれ以上の生理学上許容される担体または賦形剤と一緒に混合されて、慣用的な方法で使用するために提供される。
【０１３０】
かくして、本発明の別の態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む、ヒトまたは獣医学的医薬における使用に適した医薬組成物を提供する。
【０１３１】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、いずれかの適当な手段で投与するために処方してもよい。例えば、局所投与用または吸入による投与用、より好ましくは、経口、経皮または非経口投与用に処方されていてもよい。医薬組成物は、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体を制御放出することができる形態であってもよい。
【０１３２】
経口投与に関して、医薬組成物は、例えば、許容される賦形剤を用いる慣用的な方法により調製された、錠剤（舌下錠を含む）、カプセル、粉末、溶液、シロップまたは懸濁液の形態でありうる。
【０１３３】
経皮投与に関して、医薬組成物は、経皮パッチ、例えば経皮イオン導入パッチの形態であってもよい。
【０１３４】
非経口投与に関して、医薬組成物は、注射または持続注入（例えば、静脈内、血管内または皮下）として投与されてもよい。組成物は、油または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンの形態でありえ、処方剤、例えば、懸濁化剤、安定化剤および／または崩壊剤を含有していてもよい。注射による投与に関して、これらは、好ましくは保存剤を添加した、単位投与量で提供する形態または多回数投与量で提供する形態でありうる。
別法として、非経口投与に関して、活性成分は、適当なビヒクルで復元する粉末形態であってもよい。
【０１３５】
また、本発明の化合物は、デポー製剤として処方してもよい。かかる長期活性処方は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）により、または筋肉内注射により投与することができる。かくして、例えば、本発明の化合物は、適当なポリマーまたは疎水性物質と（例えば、許容される油中のエマルジョン）またはイオン交換樹脂と、または溶けにくい誘導体として、例えば、溶けにくい塩として処方することができる。
【０１３６】
本発明において用いるためのＥＰ１受容体化合物は、他の治療剤、例えば、ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブまたはＣＯＸ−１８９；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ＮＳＡＩＤ、例えばジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェン；ＤＭＡＲＤ、例えば、メトトレキサート；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネルブロッカー、例えば、ラモトリジン；ＮＭＤＡ受容体モジュレーター、例えば、グリシン受容体アンタゴニスト；ガバペンチンおよび関連化合物；三環式抗鬱剤、例えばアミトリプチリン；ニューロン安定化抗癲癇剤；モノ−アミン作用性吸収阻害剤、例えばベンラファキシン；オピオイド鎮痛剤；局所麻酔剤；５ＨＴ１アゴニス、例えば、トトリプタン、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタン；ニコチン性アセチルコリン（ｎＡＣｈ）受容体モジュレーター；ＥＰ４受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ４アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニスト；カンナバノイド受容体リガンド；ブラジキニン受容体リガンドおよびバニロイド受容体リガンドと組み合わせて用いてもよい。化合物が他の治療剤と組み合わせて用いられる場合、化合物は、いずれもの慣用的な経路より、別個または同時に投与することができる。
【０１３７】
付加的なＣＯＸ−２阻害剤は、米国特許第５，４７４，９９５号、米国特許第５，６３３，２７２号；米国特許第５，４６６，８２３号、米国特許第６，３１０，０９９号および米国特許第６，２９１，５２３号；およびＷＯ９６／２５４０５、ＷＯ９７／３８９８６、ＷＯ９８／０３４８４、ＷＯ９７／１４６９１、ＷＯ９９／１２９３０、ＷＯ００／２６２１６、ＷＯ００／５２００８、ＷＯ００／３８３１１、ＷＯ０１／５８８８１およびＷＯ０２／１８３７４に開示されている。
【０１３８】
かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体とさらなる治療剤（複数でも可）とを一緒に含む組み合わせを提供する。
【０１３９】
上記した組み合わせは、慣用的に医薬処方の形態で用いるために提供され、かくして、上記した組み合わせと医薬上許容される担体または賦形剤とを一緒に含む医薬処方は、本発明のさらなる態様を構成する。かかる組み合わせの個々の成分は、連続または同時に別個のまたは組み合わせた医薬処方で投与することができる。
【０１４０】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を同じ病態に対して活性な第２の治療剤と組み合わせて用いる場合、各々の化合物の投与量は、その化合物を単独で用いる場合の投与量とは異なっていてもよい。適当な投与量は、当業者により容易に決定されるだろう。
【０１４１】
ヒトの治療に関して、提案される式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の１日の投与量は、遊離塩基として計算して、０．０１〜３０ｍｇ／体重ｋｇ／日であり、より特別には、０．１〜１０ｍｇ／体重ｋｇ／日であり、これは、単回投与量あるいは、例えば１日当たり１〜４回に分割した投与量で投与することができる。成人の投与量範囲は、一般的には、遊離塩基として計算して、８〜２０００ｍｇ／日、例えば、２０〜１０００ｍｇ／日、好ましくは、３５〜２００ｍｇ／日である。
【０１４２】
ホスト、特にヒト患者に投与される式（Ｉ）で示される化合物の正確な量は、かかりつけの医師の責務であるだろう。しかしながら、用いられる投与量は、患者の年齢および性別、治療すべき正確な症状およびその重篤度ならびに投与経路を含む、多くの因子に依存するだろう。
【０１４３】
本発明の化合物を、本明細書の記載に従って投与した場合、許容できない毒物学的作用はないと考えられる。
限定するものではないが、本明細書に引用されている特許および特許出願を含め、すべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
下記非限定的実施例は、本発明の薬理学上活性な化合物の調製法を説明する。
【０１４４】
実施例
略語
Ｂｎ（ベンジル）、Ｂｕ、Ｐｒ、Ｍｅ、Ｅｔ（ブチル、プロピル、メチルエチル）、ＤＭＳＯ（ジエチルスルホキシド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＥ（エチレングリコールジエチルエーテル）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）、ＭＤＡＰ（質量関連精製）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＮＭＲ（核磁気共鳴（スペクトル））、Ｐｈ（フェニル）、ｐＴＳＡ（パラ−トルエンスルホン酸）、ＳＰＥ（固相抽出）、ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオライド）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ、ｂｒ（シングレット、ダブレット、トリプレット、カルテット、マルチプレット、ブロード）
【０１４５】
ＬＣＭＳ
・カラム：３．３ｃｍ×４．６ｍｍ ＩＤ，３μｍＡＢＺ＋ＰＬＵＳ
・流速：３ｍｌ／分
・注入量：５μｌ
・温度：ＲＴ
・ＵＶ検出範囲：２１５〜３３０ｎｍ
【０１４６】
【表１】
2006504767.tif 000028
【０１４７】
【表２】
2006504767.tif 000029
【０１４８】
質量関連自動精製
ハードウェア：
Waters 600 gradient pump
Waters 2767 inject/collector 
Waters Reagent Manager
Micromass ZMD mass spectrometer
Gilson Aspec - waste collector
Gilson 115 post-fraction UV detector
ソフトウェア：
Micromass Masslynx version 4.0
カラム
用いるカラムは、典型的には、Supelco LCABZ++カラムであり、その寸法は２０ｍｍの内径、１００ｍｍの長さである。固定相の粒度は５μｍである。
溶媒：
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％のギ酸
Ｂ：有機溶媒＝ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％のギ酸
メイクアップ溶媒＝ＭｅＯＨ：水８０：２０＋５０ｍＭの酢酸アンモニウム
ニードルリンス溶媒＝ＭｅＯＨ：水：ＤＭＳＯ８０：１０：１０
用いる方法は、目的の化合物の分析保持時間に依存する。１５分のランタイムであり、これは、１０分の勾配、ついで、５分のカラムフラッシュおよび再平衡工程を含む。
ＭＤＰ  １．５〜２．２＝０〜３０％Ｂ
ＭＤＰ  ２．０〜２．８＝５〜３０％Ｂ
ＭＤＰ  ２．５〜３．０＝１５〜５５％Ｂ
ＭＤＰ  ２．８〜４．０＝３０〜８０％Ｂ
ＭＤＰ  ３．８〜５．５＝５０〜９０％Ｂ
流速：
流速  ２０ｍｌ／分
【０１４９】
実施例１：２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸
ａ）２’−ブロモ−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル
１，２−ジブロモベンゼン（０．６３ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）、（３−エトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（５０６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．８７９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン−エタノール（１：１、１０ｍｌ）中で９０℃で３時間加熱した。冷却して、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合した抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（２〜１５％）の勾配を含有するイソヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅを用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（５３８ｍｇ、３４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２０−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０５−８．１０（２Ｈ，ｍ）
Ｒｆ  ０．３１（イソヘキサン中の５％のＥｔＯＡｃ）
【０１５０】
ｂ）２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸エチルエステル
２’−ブロモ−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル（１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニルボロン酸（１５７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５６８ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、トルエン−エタノール（１：１、５ｍｌ）中で、９０℃で４．５時間加熱した。冷却して、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合した抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル（１〜５％）の勾配を含有するイソヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅを用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１０５ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．５０−４．８０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９４−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１８−７．２５（６Ｈ，ｍ’ｓ過剰），７．３５−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；
Ｒｆ  ０．１５（イソヘキサン中の５％のＥｔＯＡｃ）；ＬＣ／ＭＳ ｔ＝４．２３（１００％），［ＭＨ＋］４４３
【０１５１】
ｃ）２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸
【化２６】
2006504767.tif 000030
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’，２，２’］テルフェニル−３’’−カルボン酸エチルエステル（１０３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、反応容器中の２Ｍの水酸化ナトリウム（１ｍｌ）を含有するエタノール（２ｍｌ）中、９０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、２ＭのＨＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標題化合物（８２ｍｇ、８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．５２−４．８２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１８−７．３０（６Ｈ，ｍ’ｓ過剰），７．３６−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．９０−７．９５（２Ｈ，ｍ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．９７（１００％），［ＭＨ−］４１３，４１５
【０１５２】
実施例２：（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−イル）−酢酸
ａ）１−（２’−ブロモ−ビフェニル−３−イル）−エタノン
１：１のトルエン／エタノール（４０ｍｌ）中の３−アセチルフェニルボロン酸（１．６４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモベンゼン（４．７２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下９０℃で１６時間加熱した。冷却した後、混合物を、ジエチルエーテルおよび水で希釈し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて乾燥した。残渣を、ジクロロメタン（２０〜５０％）を含有するイソヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅを用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体（１．７４ｇ６３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６４（３Ｈ，ｓ），７．２４−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．５２−７．７０（３Ｈ，ｍ），７．９８−８．００（２Ｈ，ｍ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．４２，［ＭＨ＋］２７６．９
【０１５３】
ｂ）（２’−ブロモフェニル−３−イル）−酢酸メチルエステル
ヨウ素（５３３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（９ｍｌ）およびオルトギ酸トリメチル（３ｍｌ）中の１−（２’−ブロモ−ビフェニル−３−イル）−エタノン（５５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および硝酸銀（７１４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加え、得られた混合物を１６時間還流した。冷却した後、混合物を濾過し、水およびジエチルエーテルで希釈し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて乾燥した。残渣を、ジクロロメタン／イソヘキサン（３：７）で溶出するＢｉｏｔａｇｅを用いて精製して、標題化合物を無色のガム（４９９ｍｇ８２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６９（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），７．１９−７．３９（７Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．４９，［ＭＨ＋］３０６．９
【０１５４】
ｃ）（２−ベンジルオキシ−５−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−イル）酢酸エチルエステル
１：１のトルエン／エタノール（３ｍｌ）中の（２’−ブロモ−ビフェニル−３−イル）−酢酸メチルエステル（７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル−ボロン酸（７２ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を加熱し、９０℃で２時間窒素雰囲気下で撹拌した。冷却した後、混合物を水およびジエチルエーテルで希釈し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて乾燥した。残渣を、酢酸エチル／イソヘキサン（１：１９）で溶出するＢｉｏｔａｇｅを用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色のガムとして（１１２ｍｇ、９８％）得た
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９６−７．４２（１５Ｈ，ｍ）
【０１５５】
ｄ）（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’１’’］テルフェニル−３’’−イル）−酢酸
【化２７】
2006504767.tif 000031
エタノール（５ｍｌ）および２Ｍの水酸化ナトリウム（１ｍｌ、２ｍｍｏｌ）中の（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’１’’］テルフェニル−３’’−イル）−酢酸エチルエステル（１１２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて１時間撹拌し、ついで、水および１：１のジエチルエーテル／イソヘキサンで希釈した。水性懸濁液を分離し、１Ｍの塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて乾燥し、残渣をイソヘキサンでトリチュレートして、標題化合物を白色固体（８６ｍｇ、８０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５６（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１０−７．５９（１５Ｈ，ｍ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．８６，［ＭＨ−］４２７，４２９
【０１５６】
実施例３および４を同様の方法で調製した：
実施例３：（２−ベンジルオキシ−５−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−イル）酢酸
ａ）１−（２’−ブロモ−ビフェニル−２−イル）−エタノン
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），７．３８−７．９１（８Ｈ，ｍ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．３１，［ＭＨ＋］２７６．９
【０１５７】
ｂ）（２’−ブロモ−ビフェニル−２−イル）−酢酸メチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４７（２Ｈ，ｑ），３．５６（３Ｈ，ｓ），７．１６−７．６４（７Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ）
【０１５８】
ｃ）（２−ベンジルオキシ−５−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−イル）酢酸エチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｂｒｄ），３．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．８６（２Ｈ，ｑ），６．６１（１Ｈ，ｄ），６．９９−７．４０（１５Ｈ，ｍ）
【０１５９】
ｄ）（２−ベンジルオキシ−５−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１８（１Ｈ，ｂｒｄ），３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．８３（２Ｈ，ｑ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）７．０２−７．４０（１５Ｈ，ｍ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．８１，［ＭＨ−］４２７，４２９．１
【０１６０】
実施例４：（２−ベンジルオキシ−５−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−４’’−イル）酢酸
ａ）１−（２’−ブロモ−ビフェニル−４−イル）−エタノン
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６６（３Ｈ，ｓ），７．２５−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．４５，［ＭＨ＋］２７４．９
【０１６１】
ｂ）（２’ブロモ−ビフェニル−４−イル）−酢酸メチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６８（２Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），７．１７−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
【０１６２】
ｃ）（２−ベンジルオキシ−５−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−４’’−イル）酢酸エチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９９−７．４１（１５Ｈ，ｍ）
【０１６３】
ｄ）（２−ベンジルオキシ−５−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−４’’−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６１（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９８−７．４２（１５Ｈ，ｍ）
【０１６４】
実施例５：５’’−アセチルアミノ−２−ベンジルオキシ−５−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸
ａ）５−アミノ−２’−ブロモビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
１：１のトルエン／エタノール（３０ｍｌ）中の（３−アミノ−５−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（１．０２ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモベンゼン（２．４７ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．５２ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０６ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下９０℃で２時間加熱した。冷却した後、混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて乾燥した。残渣を、酢酸エチル／イソヘキサン（３：１７）で溶出するＢｉｏｔａｇｅを用いて精製して、標題化合物を無色のガムとして得た（１．２１ｇ、７６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８６（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
【０１６５】
ｂ）５’’−アミノ−２−ベンジルオキシ−５−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸エチルエステル
１：１のトルエン／エタノール（８ｍｌ）中の２−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル−ボロン酸（１９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２’−ブロモ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（２１６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下９０℃で２時間加熱した。冷却した後、混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて乾燥した。残渣を、酢酸エチル／イソヘキサン（１：４）で溶出するＢｉｏｔａｇｅを用いて精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（２８８ｍｇ、８９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５２（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．００−７．４１（１３Ｈ，ｍ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．９３，［ＭＨ＋］４５８．２，４６０．２
【０１６６】
ｃ）５’’−アセチルアミノ−２−ベンジルオキシ−５−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸エチルエステル
無水酢酸（５３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）中の５’’−アミノ−２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’，２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸エチルエステル（９６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を１時間室温で静置した。得られた溶液をジエチルエーテルで希釈し、１Ｍの塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、標題化合物を無色のガムとして得た（１０２ｍｇ、９７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１０（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ），４．７０（２Ｈ，ｂｒｄ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９９−７．４３（１２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．８６，［ＭＨ＋］５００，５０２．１
【０１６７】
ｄ）５’’−アセチルアミノ−２−ベンジルオキシ−５−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸
【化２８】
2006504767.tif 000032
５’’−アセチルアミノ−２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’，２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸エチルエステル（１０２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍｌ）および２Ｍの水酸化ナトリウム（１ｍｌ、２ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解し、室温で５時間静置した。得られた溶液を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄し、水相を分離し、１Ｍの塩酸およびジエチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（８１ｍｇ、８４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１２（３Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｂｒｄ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．００−７．４５（１２Ｈ，ｍ）７．５８（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．５９，［ＭＨ−］４７０．１，４７２．１
【０１６８】
実施例６：２−ベンジルオキシ−５−クロロ−５’’−プロピオニルアミノ［１，１’；２’１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸
ａ）２−ベンジルオキシ−５−クロロ−５’’−プロピオニルアミノ［１，１’；２’１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸エチルエステル
プロピオニルクロライド（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中の５’’−アミノ−２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’，２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸エチルエステル（４７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液加え、混合物を室温で２時間静置した。得られた溶液をジエチルエーテルで希釈し、１Ｍの塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて乾燥した。残渣を、酢酸エチル／イソヘキサン（１：３）で溶出するＢｉｏｔａｇｅを用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色のガムとして得た（４９ｍｇ、９５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｂｒｄ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．００−７．５０（１３Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝４．０３，［ＭＨ＋］５１４．２，５１６．２
【０１６９】
ｂ）２−ベンジルオキシ−５−クロロ−５’’−プロピオニルアミノ［１，１’；２’１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸
【化２９】
2006504767.tif 000033
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−５’’−プロピオニルアミノ−［１，１’，２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸エチルエステル（４９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍｌ）および１Ｍの水酸化ナトリウム（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）中に溶解し、室温で５時間静置した。得られた溶液を水で希釈し、１Ｍの塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、乾燥し、イソヘキサンでトリチュレートして、標題化合物を灰白色固体として得た（３１ｍｇ、６７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｂｒｄ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．０３−７．４６（１２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．７５，［ＭＨ−］４８４．３，４８６．２
【０１７０】
実施例７〜９を同様の方法で調製した：
実施例７：２−ベンジルオキシ−５−クロロ−５’’−（２−メチルプロパノイルアミノ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸
ａ）２−ベンジルオキシ−５−クロロ−５’’−（２−メチルプロパノイルアミノ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸エチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（３Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４２（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｂｒｄ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９０−７．５０（１４Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝４．１１，［ＭＨ＋］５２８．３，５３０．２
【０１７１】
ｂ）２−ベンジルオキシ−５−クロロ−５’’−（２−メチルプロパノイルアミノ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（３Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｓ），２．４３（１Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｂｒｄ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．０３−７．４７（１２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．８５，［ＭＨ−］４９８．２，５００．２
【０１７２】
実施例８：２−ベンゾイルオキシ−５’’−ブチリルアミノ−５−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸
ａ）：２−ベンゾイルオキシ−５’’−ブチリルアミノ−５−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸エチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７０（２Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｂｒｄ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．０１−７．５１（１２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝４．１２，［ＭＨ＋］５２８．１，５３０．１
【０１７３】
ｂ）：２−ベンゾイルオキシ−５’’−ブチリルアミノ−５−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ)１．７２（２Ｈ，ｍ），２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｂｒｄ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．０２−７．４６（１２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．８６，［ＭＨ−］４９８．１，５００．１
【０１７４】
実施例９：２−ベンジルオキシ−５−クロロ−５’’−［（１−フェニル−メタノイル）アミノ］−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸
ａ）２−ベンジルオキシ−５−クロロ−５’’−［（１−フェニル−メタノイル）アミノ］−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸エチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｂｒｄ），６．６５（１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０２−７．５７（１６Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝４．２２，［ＭＨ＋］５６２．２，５６４．２
【０１７５】
ｂ）２−ベンジルオキシ−５−クロロ−５’’−［（１−フェニル−メタノイル）アミノ］−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７０（２Ｈ，ｂｒｄ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０４−７．６１（１７Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝４．０１，［ＭＨ−］５３２．２，５３４．３
【０１７６】
実施例１０：２−ベンジルオキシ−５−クロロ−５’’−メタンスルホニルアミノ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸
ａ）２−ベンジルオキシ−５−クロロ−５’’−ジメタンスルホニルアミノ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸エチルエステル
メタンスルホニルクロライド（２５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を、５’’−アミノ−２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’，２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸エチルエステル（４７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で３時間静置した。得られた溶液をジエチルエーテルで希釈し、１Ｍの塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ついで、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて乾燥した。残渣を、酢酸エチル／イソヘキサン（１：４）で溶出するＢｉｏｔａｇｅを用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色のガムとして得た（５６ｍｇ、９１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．１４（６Ｈ，ｂｒｄ），４．１８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４８（１Ｈ，ｂｒｄ），４．６９（１Ｈ，ｂｒｄ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９４−７．５１（１２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ）
【０１７７】
ｂ）２−ベンジルオキシ−５−クロロ−５’’−メタンスルホニルアミノ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸
【化３０】
2006504767.tif 000034
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−５’’−ジメタンスルホニルアミノ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸エチルエステルを、エタノール（５ｍｌ）および１Ｍの水酸化ナトリウム（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）中に溶解し、室温で５時間静置し、ついで、５０℃で１時間加熱した。得られた溶液を水で希釈し、１Ｍの塩酸で酸性化して、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて乾燥し、ジエチルエーテル／イソヘキサンでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（２１ｍｇ、４６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６７（３Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０３−７．５３（１３Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ），９．８７（１Ｈ，ｓ），１２．９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．６８，［ＭＨ−］５０６．２，５０８．２
【０１７８】
実施例１１：５’’−アミノ−２−ベンジルオキシ−５−クロロ［１，１’；２’，２’’］−テルフェニル−３’’−カルボン酸
【化３１】
2006504767.tif 000035
５’’−アミノ−２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’，２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸エチルエステル（１９２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍｌ）および２Ｍの水酸化ナトリウム（２ｍｌ、４ｍｍｏｌ）中に溶解し、６０℃に１時間加熱した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて乾燥し、イソヘキサン／ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（１４１ｍｇ、７８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．９（２Ｈ，ｂｒｓ），５．２３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５８（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２４−７．４１（１０Ｈ，ｍ），１２．４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．５９［ＭＨ−］４７０．１，４７２．１
【０１７９】
実施例１２：２−ベンジルオキシ−５’’−ブチリルアミノ−５−トリフルオロメチル［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸
ａ）２’−ブロモ−５−ブチリルアミノ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
塩化ブチリル（５５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の５−アミノ−２’−ブロモ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（１５３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で３０分間静置した。得られた溶液をジエチルエーテルで希釈し、１Ｍの塩酸および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて標題化合物を淡黄色固体として得た（１６１ｍｇ、８８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７７（２Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９２，（３Ｈ，ｓ），７．２０−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ)  ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．５４，［ＭＨ＋］３７８
【０１８０】
ｂ）４−ベンジルオキシ−３−ブロモベンゾトリフルオライド
アセトン（１００ｍｌ）中の３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾトリフルオライド（６．０３ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を、臭化ベンジル（４．６７ｇ、３．２５ｍｌ、２７．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．１８ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を撹拌し、窒素雰囲気下で２時間加熱還流した。冷却した後、ジエチルエーテル（３００ｍｌ）および水（３００ｍｌ）を加え、水相を再びジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。合した有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去した。橙色油を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜５％のジクロロメタン−イソヘキサン）に付して標題化合物を透明な油として得た（７．０ｇ、８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．２２（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３４−７．５１（６Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ）
生成物は微量の不純物を含有し、これはイソヘキサンから−７８℃で再結晶することにより除去することができる。
【０１８１】
ｃ）２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の４−ベンジルオキシ−３−ブロモベンゾトリフルオライド（４．４８ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、−１００℃（ジエチルエーテル／液体窒素）に、窒素雰囲気下で撹拌しながら加えた。ヘキサン（９．３ｍｌ、１４．８９ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムを、−１００℃で２０分にわたって加え、混合物を−７８℃（アセトン／Ｄｒｉｋｏｌｄ）に加温し、１時間撹拌した。トリイソプロピルボレート（７．６４ｇ、９．３８ｍｌ、４０．６６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、反応物を撹拌し、室温に１．５時間にわたって加温した。１Ｍの塩酸（１００ｍｌ）を加え、混合物を１時間激しく撹拌した。層を分離し、水層を、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で溶出した。合した有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。黄色のワックス状固体を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４〜２０％のＥｔＯＡｃ−イソヘキサン）に付して、生成物をヘキサンでトリチュレートした。白色固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、標題化合物（１．５３ｇ、３８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．２０（２Ｈ，ｓ），５．７６（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４２−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄＪ＝２Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ）
【０１８２】
ｄ）２−ベンジルオキシ−５’’−ブチリルアミノ−５−トリフルオロメチル［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸エチルエステル
１：１のトルエン／エタノール（３ｍｌ）中の２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル−ボロン酸（３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２’−ブロモ−５−ブチリルアミノ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下９０℃で２時間加熱した。冷却した後、混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて乾燥した。残渣を、酢酸エチル／イソヘキサン（１：４）で溶出するＢｉｏｔａｇｅを用いて精製して、標題化合物を無色のガムとして得た（５１ｍｇ、７６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７１（２Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，ｍ）７．２４−７．４７（１１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝４．１３，［ＭＨ−］５６０．２
【０１８３】
ｅ）２−ベンジルオキシ−５’’−ブチリルアミノ−５−トリフルオロメチル［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸
【化３２】
2006504767.tif 000036
２−ベンジルオキシ−５’’−ブチリルアミノ−５−トリフルオロメチル−［１，１’，２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸エチルエステル（５１ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）および２Ｍの水酸化ナトリウム（１ｍｌ、２ｍｍｏｌ）中に溶解し、室温で１８時間静置した。得られた溶液を水で希釈し、１Ｍの塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて乾燥し、イソヘキサンでトリチュレートして、標題化合物を灰白色固体として得た（４０ｍｇ、８３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７１（２Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２５−７．４８（１０Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．８７，［ＭＨ−］５３２．２
【０１８４】
実施例１３：２−ベンジルオキシ−４’’−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル２’’−カルボン酸
ａ）２’−ベンジルオキシ−２−ブロモビフェニル
【化３３】
2006504767.tif 000037
１：１のトルエン：エタノール（１５０ｍｌ）中の２−ベンジルオキシフェニルボロン酸（４．３ｇ．１９．３ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモベンゼン（９．１１ｇ、４．６６ｍｌ、３８．６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で撹拌し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１．３ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌した。冷却した後、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を加え、有機層を分離した。水相をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出し、合した有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜１５％のＣＨ２Ｃｌ２−イソヘキサン）に付して、標題化合物を透明な油として得た（４．５３ｇ、６９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．０７（２Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．３４（１０Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
【０１８５】
ｂ）２’−ベンジルオキシ−ビフェニル−２−ボロン酸
【化３４】
2006504767.tif 000038
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の２’−ベンジルオキシ−２−ブロモビフェニル（２．４１ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で撹拌し、−１００℃（ジエチルエーテル／液体窒素）に冷却した。ヘキサン（４．８７ｍｌ、７．８０ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムを、−１００℃で１５分にわたって加え、混合物を−７８℃（アセトン／Ｄｒｉｋｏｌｄ）に加温し、１時間撹拌した。トリイソプロピルボレート（４．００ｇ（５．０２ｍｌ、２１．３０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、反応物を、撹拌しながら１．５時間にわたって室温に加温した。１Ｍの塩酸（５０ｍｌ）を加え、混合物を１時間激しく撹拌した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。黄色油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜２０％のＥｔＯＡｃ−イソヘキサン）に付して、標題化合物を透明な油として得た（１．７４ｇ、８０％）。
ＬＣ／ＭＳＲＴ＝３．２８分［（２Ｍ−Ｈ２Ｏ）Ｈ−］＝５８９．３
【０１８６】
ｃ）２−ベンジルオキシ−４’’−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸エチルエステル
１：１のトルエン／エタノール（３ｍｌ）中の２’−ベンジルオキシ−ビフェニル−２−ボロン酸（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−クロロ安息香酸エチル（５３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下で２時間９０℃で加熱した。冷却した後、混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて乾燥した。残渣を、酢酸エチル／イソヘキサン（１：１９）で溶出するＢｉｏｔａｇｅを用いて精製して、標題化合物を無色のガムとして得た（６３ｍｇ、７１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（３Ｈ，ｂｒｓ），３．９９（２Ｈ，ｂｒｓ），４．８７（２Ｈ，ｂｒｑ），６．７５−６．８１（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．４１（１１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
【０１８７】
ｄ）２−ベンジルオキシ−４’’−クロロ［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸
【化３５】
2006504767.tif 000039
２−ベンジルオキシ−４’’クロロ−［１，１’，２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸エチルエステル（５８ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍｌ）および２Ｍの水酸化ナトリウム（１ｍｌ、２ｍｍｏｌ）中に溶解し、７５℃で９時間加熱した。得られた溶液を水で希釈し、イソヘキサンで洗浄し、水性懸濁液を分離し、１Ｍの塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて乾燥し、イソヘキサン／ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（２６ｍｇ、４８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．９１（２Ｈ，ｂｒｄ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８０−７．４７（１４Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．９５，［ＭＨ−］４１３，４１５
【０１８８】
実施例１４〜１８を同様の条件で調製した：
実施例１４：２−ベンジルオキシ−５’’−フルオロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸
ａ）２−ベンジルオキシ−５’’−フルオロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸エチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（３Ｈ，ｂｒｓ），３．９８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９０（２Ｈ，ｂｒｑ），６．７６−６．７９（３Ｈ，ｍ），６．８５−７．４２（１２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
【０１８９】
ｂ）２−ベンジルオキシ−５’’−フルオロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．８９（２Ｈ，ｂｒｑ），６．７３（２Ｈ，ｍ），６．８０−７．４５（１３Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．７６，［ＭＨ−］３９７
【０１９０】
実施例１５：２−ベンジルオキシ−４’’−フルオロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸
ａ）２−ベンジルオキシ−４’’−フルオロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸エチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（３Ｈ，ｂｒｓ），３．９９（２Ｈ，ｂｒｓ），４．８８（２Ｈ，ｂｒｑ），６．７６−６．７８（２Ｈ，ｍ），７．０２−７．４１（１４Ｈ，ｍ）
【０１９１】
ｂ）２−ベンジルオキシ−４’’−フルオロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．９１（２Ｈ，ｂｒｄ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８０−７．４７（１５Ｈ，ｍ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．７９，［ＭＨ−］３９７
【０１９２】
実施例１６：２’’−ベンジルオキシ−５−フルオロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３−カルボン酸
ａ）２’’−ベンジルオキシ−５−フルオロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３−カルボン酸エチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｂｒｄ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９０−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｄ），７．１６−７．５０（１０Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ）
【０１９３】
ｂ）２’’−ベンジルオキシ−５−フルオロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３−カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７８（２Ｈｂｒｄ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９２−７．０６（４Ｈ，ｍ），７．１６−７．４５（９Ｈ，ｍ），７．５６，（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．９８，［ＭＨ−］３９７．１
【０１９４】
実施例１７：４’’−アミノ−２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸
ａ）４’’−アミノ−２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸エチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１８，（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．６２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７５，（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８６−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１６−７．４１（１０Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝４．０４，［ＭＨ＋］４２４．１
【０１９５】
ｂ）４’’−アミノ−２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．８２（２Ｈ，ｂｒｓ），５．６５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｔ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１５−７．４１（９Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．７２，［ＭＨ−］３９４．２
【０１９６】
実施例１８：５’’−アセチルアミノ−２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．３８［ＭＨ−］４３６
【０１９７】
実施例１９：２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸
ａ）２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸エチルエステル
【化３６】
2006504767.tif 000040
１：１のトルエン／エタノール（４０ｍｌ）中の２’−ベンジルオキシ−５’−クロロフェニルボロン酸（９４７ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、２’−ブロモ−ビフェニル−２−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．３９ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３７９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下９０℃で２時間加熱した。冷却した後、混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈した。有機相を乾燥し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／イソヘキサン（１：４〜１：１）で溶出するクロマトグラフィーに付して、標題化合物を無色のガムとして得た（１．２８ｇ、８８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（３Ｈ，ｂｒｓ），４．０９（２Ｈ，ｂｒｓ），４．７７（２Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０−７．４（１４Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝４．０９
【０１９８】
ｂ）２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸
２−ベンジルオキシ−４’’−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸と同様の方法で標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．８３（２Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９５−７．３３（１４Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｍ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．７９，［ＭＨ−］４１３．１，４１５．１（１ｘＣｌ）
【０１９９】
実施例２０：２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸
ａ）２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸エチルエステル
２’−ブロモビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル（１５３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２−ベンジルオキシフェニルボロン酸（１２５ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を、１：１のトルエン：エタノール（５ｍｌ）中に窒素雰囲気下で溶解した。炭酸カリウム（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で３時間加熱した。冷却した後、溶媒を蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテルおよび水間で分配し、有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜１０％のＥｔＯＡｃ−イソヘキサン）に付して、標題化合物を透明油として得た（８４ｍｇ、４１％）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝４．０９［（Ｍ−ＯＥｔ）Ｈ＋］＝３６３．１
【０２００】
ｂ）２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸
【化３７】
2006504767.tif 000041
２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸エチルエステル（８４ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）中に溶解し、２Ｍの水酸化ナトリウム（０．５ｍｌ）を加えた。混合物を撹拌し、５０℃で４時間加熱した。水を加え、混合物をイソヘキサンで抽出した。水層を２Ｍの塩酸で酸性化し、ジエチルエーテル（２×１０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。油をイソヘキサンでトリチュレートし、得られた白色固体を濾過し、イソヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥した（４２ｍｇ、５４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７２（２Ｈ，ｄ（ｂｒ）），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１５−７．２６（７Ｈ，ｍ），７．４４（４Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｓ）
【０２０１】
実施例２１：２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸アミド
【化３８】
2006504767.tif 000042
ＤＭＦ（５滴）を含有するトルエン（１ｍｌ）中の２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸（１００ｍｇ０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化チオニル（０．０３５ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中に溶解し、水性アンモニア（１ｍｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を添加することにより沈殿が得られ、これを濾過し、乾燥した（７４ｍｇ７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．０９（２Ｈ，ｓ）６．７５−７．４７（１８Ｈ，ｍ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．５７［ＭＨ＋］４１４．０，４１６．０（１Ｃｌ）
【０２０２】
実施例２２：５−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−イル）−１Ｈ−テトラゾール
ａ）２’−ブロモ−ビフェニル−３−カルボニトリル
１：１のトルエン／エタノール（４０ｍｌ）中の３−シアノフェニルボロン酸（７３５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモベンゼン（２．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）炭酸カリウム（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下で９０℃に３時間加熱した。冷却した後、混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて乾燥した。残渣を、酢酸エチル／イソヘキサン（１：１９）で溶出するＢｉｏｔａｇｅを用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（８９５ｍｇ６９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２５−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６５−７．７１（３Ｈ，ｍ）
【０２０３】
ｂ）５−（２’−ブロモ−ビフェニル−３−イル）−１Ｈ−テトラゾール
トルエン（２ｍｌ）中の２’−ブロモ−ビフェニル−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（６６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン塩酸塩（１３９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２４時間加熱した。さらに、アジ化ナトリウムの一部（６６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン塩酸塩（１３９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、さらに２４時間加熱した。冷却した後、混合物を水（３×２ｍｌ）で抽出した。合した抽出物を酸性化して、沈殿を濾過し、乾燥した（１６３ｍｇ、７０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３８−７．８０（６Ｈ，ｍ），８．０６−８．１１（２Ｈ，ｍ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．８２［ＭＨ−］３００．９（１Ｂｒ）
【０２０４】
ｃ）５−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−イル）−１Ｈ−テトラゾール
【化３９】
2006504767.tif 000043
１：１のトルエン／エタノール（５ｍｌ）中の５−（２’−ブロモ−ビフェニル−３−イル）−１Ｈ−テトラゾール（１６３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、２−ベンジルオキシ−５−クロロベンゼンボロン酸（１５６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５８９ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下で１６時間加熱した。冷却した後、混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。有機相を乾燥し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）で溶出するクロマトグラフィーに付して、標題化合物を無色の固体として得た（１２０ｍｇ５１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９５−７．５０（１４Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝４．２２［ＭＨ＋］４３９．０，４４１．０（１Ｃｌ）
【０２０５】
実施例２３：Ｎ−［１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−イル）−メタノイル］−ベンゼンスルホンアミド
【化４０】
2006504767.tif 000044
１：１のジクロロメタン／テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホンアミド（４６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１６時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で洗浄し、塩酸（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で希釈した。有機相を乾燥し、蒸発させた。分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た（２７ｍｇ２０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．６−７．８（１９Ｈ，ｍ），９．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．９８［ＭＨ−］５５２．２，５５４．２（１Ｃｌ）
【０２０６】
実施例２４：２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−４’’−スルホン酸（１−フェニル−メタノイル）−アミド
【化４１】
2006504767.tif 000045
１：１のトルエン／エタノール（５ｍｌ）中の２’−ベンジルオキシ−ビフェニル−２−ボロン酸（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−Ｎ−（１−フェニル−メタノイル）−ベンゼンスルホンアミド（９５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下９０℃で１６時間加熱した。冷却した後、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を乾燥し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／イソヘキサン（１：４〜１：１）で溶出するクロマトグラフィーに付して、標題化合物を透明な固体として得た（４０ｍｇ、２３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６（２Ｈ，ｂｒｄ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９−７．８（１７Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝４．０９［ＭＨ＋］５２０．１
【０２０７】
実施例２５および２６を同様の方法で調製した：
実施例２５：２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−４’’−スルホン酸［１−（４−ニトロ−フェニル）−メタノイル］−アミド
【化４２】
2006504767.tif 000046
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８−７．９（２０Ｈ，ｍ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝４．５７［ＭＨ−］５６３
【０２０８】
実施例２６：２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−スルホン酸アセチル−アミド
【化４３】
2006504767.tif 000047
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０４（３Ｈ，ｓ），４．７（２Ｈ，ｂｒｄ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９２−７．４６（１４Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．６４［ＭＨ−］４５６
【０２０９】
中間体の調製
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル−ボロン酸
【化４４】
2006504767.tif 000048
ブチルリチウム（１１．５ｍｌ、２８．７ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を、窒素雰囲気下−１００℃で、１０分にわたって、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ヨウドベンゼン（９ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ついで、反応混合物を−７８℃まで加温し、１時間（−７８℃で）撹拌し、ついで、トリイソプロピルボレート（１８ｍｌ、７８．４ｍｍｏｌ）を１０分にわたって加えた。ついで、反応混合物を室温に加温し、ついで、ＨＣｌ（６０ｍｌ、１Ｍ）の溶液を加えた。混合物を１．５時間激しく撹拌した。有機相を分離し、連続して、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣を、イソヘキサン中の３０％のエーテルの溶液でトリチュレートし、濾過して、標題化合物（３．６２ｇ、５３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．１２（２Ｈ，ｓ），５．７４（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７，３５−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ）
【０２１０】
５−クロロ−２−ヒドロキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸エチルエステル
【化４５】
2006504767.tif 000049
ＨＢｒ（酢酸中の４８％溶液、２０ｍｌ）を、酢酸（４ｍｌ）中の２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’，２，２’］テルフェニル−３’’−カルボン酸エチルエステル（６９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ついで、水で希釈し、エーテルで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をエタノール中に再び溶解し、３０％のアンモニア水溶液（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、減圧下で濃縮して油を得、これを、イソヘキサン中の１５％の酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３４０ｍｇ、６２％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３６（３Ｈ，ｔ），４．３３（２Ｈ，ｑ），６．６８（１Ｈ，ｄ），７．０８−７．９３（１０Ｈ，ｍ）
【０２１１】
一般方法Ａ−アルキル化
５−クロロ−２−（３−メチル−ブトキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’カルボン酸エチルエステル
【化４６】
2006504767.tif 000050
５−クロロ−２−ヒドロキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−メチルブタン（２３．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中に９０℃で４時間加熱した。ついで、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し；有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣を、溶出液としてイソヘキサン１０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥカラムによりクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色固体として得た（４５ｍｇ、７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．７６（６Ｈ，ｄ），１．２４−１．４５（６Ｈ，ｍ），３．２４−３．７０（２Ｈ，ｂｒ．）４．３２（２Ｈ，ｂｒ．ｑ），６．５８（１Ｈ，ｄ），７．１３−７．４３（８Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｓ）
【０２１２】
５−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’カルボン酸エチルエステル
一般方法Ａを、５−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’カルボン酸エチルエステルを、トルエン４−スルホン酸シクロペンチルメチルエステルを用いて合成するのに用いた。
【０２１３】
トルエン４−スルホン酸シクロペンチルメチルエステルを、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（３．６ｍｍｏｌ、６８４ｍｇ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）中のシクロペンタンメタノール（３ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）およびピリジン（３ｍｌ）の溶液に添加することにより調製した。得られた混合物を、室温で２．５時間撹拌し、ついで、ジクロロメタンで希釈し、連続して、ＨＣｌ（１Ｍ溶液）およびＮａ２ＣＯ３の水溶液で洗浄した。ついで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、トルエン−４−スルホン酸シクロペンチルメチルエステルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１７（２Ｈ，ｍ），１．５３（４Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｄ），７．３４（２Ｈ，ｄ），７．７８（２Ｈ，ｄ）
【０２１４】
以下の中間体を、アルキル化剤として適当なブロマイド（すべて市販されている）を用いて一般方法Ａに従って調製した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ３溶液中で測定した。
【表３】
2006504767.tif 000051
【０２１５】
【表４】
2006504767.tif 000052
【０２１６】
一般方法Ｂ−ミツノブ反応
５−クロロ−２−フェネチルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（６ｍｌ）中の−クロロ−２−ヒドロキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、フェネチルアルコール（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。ついで、混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣を、イソヘキサンを用いるＳＰＥカラムによりクロマトグラフィーに付して、標題化合物（９５ｍｇ、８０％）を油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３２（３Ｈ，ｔ），２．７４（２Ｈ，ｔ），３．４１−３．９２（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），４．３０（２Ｈ，ｑ），６．５４（１Ｈ，ｄ），６．９３−７．９０（１５Ｈ，ｍ）
【０２１７】
一般方法Ｃ−エステル脱保護
実施例２７：５−クロロ−２−（３−メチル−ブトキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸
５−クロロ−２−（３−メチル−ブトキシ）−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸エチルエステル（４５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（過剰）を、エタノール（３ｍｌ）中で６０℃で２時間加熱した。ついで、混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ溶液）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、標題化合物（４１ｍｇ、９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．７８（６Ｈ，ｄ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．４４−１．４９（１Ｈ，ｍ），３．２−３．７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ），７．１４−７．４３（８Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝４．１３分ｍ／ｚ［ＭＨ−］３９３，３９５
【０２１８】
以下の実施例２８〜４２を、適当なエステルから、一般方法Ｃと類似の方法を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ３溶液中で記録した。
【表５】
2006504767.tif 000053
【０２１９】
【表６】
2006504767.tif 000054
【０２２０】
【表７】
2006504767.tif 000055
【０２２１】
実施例４３：５−クロロ−２−イソブトキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸
ａ）２’−ブロモ−ビフェニル−２−カルボン酸エチルエステル
３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸の代わりに２−エトキシカルボニルフェニルフェニルボロン酸を用いて、２’−ブロモ−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステルの合成と同じ条件を用いて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５５−７．６２（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
【０２２２】
ｂ）５−クロロ−２−ヒドロキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸エチルエステル
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’，２，２’］テルフェニル−２’’−カルボン酸エチルエステルを、２−ベンジルオキシ−５−クロロ−［１，１’，２，２’］テルフェニル−３’’−カルボン酸エチルエステルの代わりに用いること以外は、５−クロロ−２−ヒドロキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸エチルエステルの合成と同じ条件を用いて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２４（３Ｈ，ｔ），４．２３（２Ｈ，ｑ），６．５９（１Ｈ，ｄ），７．０４−７．４７（９Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ）
【０２２３】
ｃ）５−クロロ−２−イソブトキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸エチルエステル
５−クロロ−２−ヒドロキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸エチルエステルおよび１−ブロモ−２−メチル−プロパンから方法Ａに従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８５（６Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．０４（３Ｈ，ｔ），１．９１（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．０７（２Ｈ，ｂｒ．ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ），７．０３−７．３７（９Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ）
【０２２４】
ｄ）５−クロロ−２−イソブトキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸
５−クロロ−２−イソブトキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−２’’−カルボン酸エチルエステルから方法Ｃに従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．７８（６Ｈ，ｂｒ．ｔ），１．８８（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），６．６３（１Ｈ，ｄ），７．０７−７．４１（９Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ）
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．９１（１００％）［Ｍ−］ｍ／ｚ３７９，３８１
【０２２５】
一般方法Ｄ−標準的な加水分解法
【化４７】
2006504767.tif 000056
【０２２６】
エステル（０．５ｍｍｏｌ）をメタノールまたはエタノール（２ｍｌ）中に溶解し、２Ｍの水酸化ナトリウム（１ｍｌ）を加えた。混合物を室温〜還流温度で、３０分〜２０時間、反応の完了がＴＬＣにより確認されるまで撹拌した。溶液を水で希釈し、ついで、イソヘキサンまたはジエチルエーテルで抽出し、塩酸または酢酸のいずれかでｐＨ４に酸性化した。混合物をジエチルエーテルまたはジクロロメタンで抽出した。有機溶液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて標題化合物を得た。
【０２２７】
一般方法Ｅ−ボロン酸中間体の調製
【化４８】
2006504767.tif 000057
Ｅ（ｉ）４−（ベンジルオキシ）ベンゾトリフルオライド
アセトン（２００ｍｌ）中の４−ヒドロキシベンゾトリフルオライド（８．５５ｇ、５２．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、臭化ベンジル（９．８７ｇ、６．８６ｍｌ、５８．０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０．９４ｇ、７９．１６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を撹拌し、窒素雰囲気下で３時間加熱還流した。冷却した後、ジエチルエーテル（４００ｍｌ）および水（４００ｍｌ）を加え、水相を再びジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。合した有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（１２．７１ｇ、９５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．１１（２Ｈ，ｓ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３４−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
【０２２８】
Ｅ（ｉｉ）２−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメチル）ヨウドベンゼン
アセトニトリル（３００ｍｌ）中の４−（ベンジルオキシ）ベンゾトリフルオライド（１２．７１ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で撹拌し、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（１７．７５ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）およびヨウ素（６．４ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で８８時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を、酢酸エチル（４００ｍｌ）および水（４００ｍｌ）間で分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、橙色油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％の酢酸エチル：イソヘキサン）により精製して、標題化合物を橙色油として得た（１５．０７ｇ、７９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．２１（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄＪ＝９Ｈｚ），７．３２−７．５５（６Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
【０２２９】
Ｅ（ｉｉｉ）２−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸
テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の４−ベンジルオキシ−３−ヨウドベンゾトリフルオライド（１５．０７ｇ、３９．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で撹拌しながら−４０℃に冷却した。ジエチルエーテル（３９．８５ｍｌ、７９．７ｍｍｏｌ）中の２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウムを滴下し、混合物を、−４０℃で４０分間撹拌し、ついで、−７５℃に冷却した。ホウ酸トリメチル（８．３ｇ、９．２ｍｌ、７９．７ｍｍｏｌ）を、−７５℃で１０分にわたって加え、反応物を撹拌し、１時間にわたって０℃にした。１Ｍの塩酸（２００ｍｌ）を加え、混合物を１時間激しく撹拌した。層を分離し、水層をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。合した有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜２０％の酢酸エチル：イソヘキサン）に付して、標題化合物を白色固体として得た（７．７１ｇ、６５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．２０（２Ｈ，ｓ），５．７９（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３９−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄＪ＝２Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
【０２３０】
以下の中間体を類似の方法で調製した。
４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾトリフルオライド
臭化ベンジルの代わりに臭化４−フルオロベンジルを用いること以外は、一般方法Ｅ（ｉ）に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：５．０７（２Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０７−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
【０２３１】
２−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−５−トリフルオロメチルヨウドベンゼン
４−（ベンジルオキシ）ベンゾトリフルオライドの代わりに４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾトリフルオライドを用いること以外は、一般方法Ｅ（ｉｉ）に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．１６（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０８−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
【０２３２】
２−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−５−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸
４−ベンジルオキシ−３−ヨウドベンゾトリフルオライドの代わりに４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−ヨウドベンゾトリフルオライドを用いること以外は、一般方法Ｅ（ｉｉｉ）に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）δ５．２２（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．５４−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．０３（２Ｈ，ｓ）
【０２３３】
４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾトリフルオライド
臭化ベンジルの代わりに臭化２，４−ジフルオロベンジルを用いること以外は、一般方法Ｅ（ｉ）に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．１２（２Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０２−７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３３−７．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝１５Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
【０２３４】
２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−５−トリフルオロメチルヨウドベンゼン
４−（ベンジルオキシ）ベンゾトリフルオライドの代わりに４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾトリフルオライドを用いること以外は、一般方法Ｅ（ｉｉ）に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：５．２１（２Ｈ，ｓ），６．８４−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．６５（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ）
【０２３５】
２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−５−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸
４−ベンジルオキシ−３−ヨウドベンゾトリフルオライドの代わりに４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−ヨウドベンゾトリフルオライドを用いること以外は、一般方法Ｅ（ｉｉｉ）に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）δ５．２６（２Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ）７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６８−７．７５（３Ｈ，ｍ），８．０１（２Ｈ，ｓ）
【０２３６】
２−ベンジルオキシ−５−ブロモヨウドベンゼン
２−ヨウド−４−ブロモフェノールから一般方法Ｅ（ｉ）のように調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．１０（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２３−７．４６（６Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ）
【０２３７】
２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンゼンボロン酸
２−ベンジルオキシ−５−ブロモヨウドベンゼンから一般方法Ｅ（ｉｉｉ）のように調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．１２（２Ｈ，ｓ），５．７８（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３４−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４４［Ｍ−Ｈ］３０５，３０７（１Ｂｒ）
【０２３８】
２−（４−フルオロベンジル）オキシ−５−ブロモヨウドベンゼン
２−ヨウド−４−ブロモフェノールから一般方法Ｅ（ｉ）のように調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．０６（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０７−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ）
【０２３９】
２−（４−フルオロベンジル）オキシ−５−ブロモベンゼンボロン酸
２−（４−フルオロベンジル）オキシ−５−ブロモヨウドベンゼンから一般方法Ｅ（ｉｉｉ）のように調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．０７（２Ｈ，ｓ），５．８３（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ）
【０２４０】
２−（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ−５−ブロモヨウドベンゼン
２−ヨウド−４−ブロモフェノールから一般方法Ｅ（ｉ）のように調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．１２（２Ｈ，ｓ），６．７４−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５７−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｓ）
【０２４１】
２−（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ−５−ブロモベンゼンボロン酸
２−（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ−５−ブロモヨウドベンゼンから一般方法Ｅ（ｉｉｉ）のように調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．１４（２Ｈ，ｓ），５．７７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８６−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．３６−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ）
【０２４２】
２−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−５−クロロヨウドベンゼン
２−ヨウド−５−クロロフェノールから一般方法Ｅ（ｉ）のように調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．０８（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ）
【０２４３】
２−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−５−クロロベンゼンボロン酸
２−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−５−クロロヨウドベンゼンから一般方法Ｅ（ｉｉｉ）のように調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．０７（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ）
【０２４４】
２−ブロモ−４−クロロ安息香酸エチル
トルエン（５ｍｌ）中の２−ブロモ−４−クロロ安息香酸（２３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（２３８ｍｇ、１４６μｌ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を、ＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解し、エタノール（１ｍｌ）でトリチュレートした。溶液を蒸発させて乾燥し、標題化合物を黄色油として得た（２６３ｍｇ、１００％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２８−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｓ）
【０２４５】
２−ブロモ−５−クロロ安息香酸エチル
エタノール（１０ｍｌ）および硫酸（０．５ｍｌ）中の２−ブロモ−５−クロロ安息香酸の溶液を、２０時間還流し、ついで、冷却し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテル／水中に溶解し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させて、５１６ｍｇの淡褐色油を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ），４．４０（２Ｈ，ｑ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ），７．５８，（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ）
【０２４６】
３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸エチル
硫酸（０．５ｍＬ）を、エタノール（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（４７３ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、１７時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルおよび水で希釈した。エーテル層を５％の炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて乾燥して、標題化合物を褐色油として得た（５０６ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ）
【０２４７】
３−ブロモ−５−ヨウド安息香酸ｔ−ブチル
ジクロロメタン（５００ｍｌ）中の３−ブロモ−５−ヨウド安息香酸（５０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−エチルカルボジイミド塩酸塩（３０．８ｇ、１５３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１８．６ｇ、１５３ｍｍｏｌ）およびｔ−ブタノール（６９．４ｇ、９０ｍｌ、１５３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を２ＭのＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させて、標題化合物を淡褐色固体（４８ｇ、８５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ：１．５８（９Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ）
【０２４８】
３−ブロモ−５−シアノ安息香酸ｔ−ブチル
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の３−ブロモ−５−ヨウド安息香酸ｔ−ブチル（１．９１ｇ、５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（５８５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３００ｍｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、８０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）中に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させて、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶出するクロマトグラフィーに付して、標題化合物を無色の油として得た（１．０２ｇ、７３％）。
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ１．６０（９Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ）
【０２４９】
３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸エチル
塩化チオニル（１５．７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍｌ）中の３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸の溶液に加えた。混合物を６時間還流した。溶媒を蒸発させて、残渣を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、エタノール（１０ｍｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を、ジクロロメタンを用いるクロマトグラフィーに付して標題化合物を灰白色固体として得た（１３ｇ、７９％）。
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｓ）
【０２５０】
３−アミノ−５−ブロモ安息香酸エチル
エタノール（１２５ｍｌ）中の３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸エチル（４．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）（４０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２５０ｍｌ）中に懸濁させて、２ＭのＮａＯＨ（２×２５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た（３．６ｇ、９２％）。
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｓ）
【０２５１】
３−ブロモ−５−［（４−クロロブタノイル）アミノ］安息香酸エチル
４−クロロブチリルクロライド（６３６ｍｇ、５０５μｌ、４．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の３−アミノ−５−ブロモ安息香酸エチル（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４５５ｍｇ、６３０μｌ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ついで、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。溶液を２ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させて標題化合物を淡黄色固体として得た（１．３５ｇ、９４％）。
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２０（２Ｈ，クインテット，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８９−７．９０（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ）
【０２５２】
３−ブロモ−５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）安息香酸エチル
水素化ナトリウムの油中６０％懸濁液（１８６ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を、２分にわたって、乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の３−ブロモ−５−［（４−クロロブタノイル）アミノ］安息香酸エチル（１．３５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応を、水（２５ｍｌ）を注意深く添加することによりクエンチした。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加えた。有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて標題化合物を黄色固体として得た（９９０ｍｇ、８２％）。
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１９（２Ｈ，クインテット，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ）
【０２５３】
４−（アセチルアミノ）−２’−ブロモ−２−ビフェニルカルボン酸メチル
【化４９】
2006504767.tif 000058
塩化アセチル（７０ｍｇ、６３μｌ、０．８９ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（３ｍｌ）中の４−アミノ−２’−ブロモ−２−ビフェニルカルボン酸メチル（２２７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９０ｍｇ、１２３μｌ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ、５％のＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させて、標題化合物を黄色油として得た（２２６ｍｇ、８８％）。
【０２５４】
以下の中間体を、上記方法を用いて調製した。
【表８】
2006504767.tif 000059
【０２５５】
実施例４４：２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−［（メチルオキシ）カルボニル］−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸
【化５０】
2006504767.tif 000060
メタノール（１０ｍｌ）および水（２ｍｌ）中の２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３，５−ジカルボン酸ジエチル（１．１ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を３時間還流した。室温に冷却した後、水（３０ｍｌ）およびジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加えた。水相を、２ＭのＨＣｌで酸性化し、ついで、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。合した抽出物を乾燥し、蒸発させて、標題化合物を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝４．０２分；［Ｍ−Ｈ］５２３
【０２５６】
２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸メチル
【化５１】
2006504767.tif 000061
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−［（メチルオキシ）カルボニル］−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３−カルボン酸（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（３４ｍｇ、４５μｌ、０．３４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびイソブチルアミン（２５ｍｇ、３４μｌ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３、２ＭのＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：９〜１：４）を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色の固体として得た（５１ｍｇ、５０％）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝４．１０分［Ｍ＋Ｈ］５８０
【０２５７】
４−アミノ−２’−ブロモ−２−ビフェニルカルボン酸メチル
【化５２】
2006504767.tif 000062
１：１のトルエン／エタノール（２０ｍｌ）中の２−ブロモフェニルボロン酸（６００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−ブロモ安息香酸メチル（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４５ｍｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下９０℃で１２時間加熱した。冷却した後、混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて乾燥した。残渣を、ジクロロメタン／イソヘキサン（１：２〜＞１：１）でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色ガムとして得た（６８２ｍｇ、７４％）。
【０２５８】
以下の中間体を上記方法を用いて調製した。
【表９】
2006504767.tif 000063
【０２５９】
５−クロロ−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸エチル
【化５３】
2006504767.tif 000064
１：１のトルエン／エタノール（２ｍｌ）中の２’−ベンジルオキシビフェニルボロン酸（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−クロロ安息香酸エチル（６６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下９０℃で１２時間加熱した。冷却した後、混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて乾燥した。残渣を、酢酸エチル／イソヘキサン（１：９）を用いるクロマトグラフィーに付して標題化合物を淡黄色ガムとして得た（４６ｍｇ、６６％）。
【０２６０】
以下の中間体を、上記方法を用いて調製した。
【表１０】
2006504767.tif 000065
【０２６１】
４−（アセチルアミノ）−２’’−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸メチル
【化５４】
2006504767.tif 000066
１：１のトルエン／エタノール（４ｍｌ）中の２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−５−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−（アセチルアミノ）−２’−ブロモ−２−ビフェニルカルボン酸メチル（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下９０℃で２時間加熱した。冷却した後、混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて乾燥した。残渣を、酢酸エチル／イソヘキサン（２：３）を用いるクロマトグラフィーに付して、標題化合物を淡黄色ガムとして得た（９０ｍｇ）。
【０２６２】
以下の中間体を、上記方法を用いて調製した。
【表１１】
2006504767.tif 000067
【０２６３】
【表１２】
2006504767.tif 000068
【０２６４】
以下の化合物を、２−ベンジルオキシ−５−クロロ−５’’−プロピオニルアミノ［１，１’；２’１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸エチルエステル（実施例６ａ）と同様の方法で調製した：
【表１３】
2006504767.tif 000069
【０２６５】
【表１４】
2006504767.tif 000070
【０２６６】
以下の実施例４５〜６５を、適当なエステル中間体から、標準的な加水分解法（一般方法Ｄ）により調製した：
【表１５】
2006504767.tif 000071
【０２６７】
【表１６】
2006504767.tif 000072
【０２６８】
【表１７】
2006504767.tif 000073
【０２６９】
【表１８】
2006504767.tif 000074
【０２７０】
【表１９】
2006504767.tif 000075
【０２７１】
実施例６６〜６８を、クロロメタン中の２５％のトリフルオロ酢酸を用いるｔ−ブチルエステルの開裂により調製した。
【表２０】
2006504767.tif 000076
【０２７２】
一般反応Ｆ
【化５５】
2006504767.tif 000077
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の２’’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−３，５−ジカルボン酸（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（２０ｍｇ、２２μｌ、０．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−エチルカルボジイミド塩酸塩（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびアミン（０．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３、２ＭのＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させた。残渣を、質量関連分取ＬＣＭＳにより精製して、下記の実施例６９〜７１を得た：
【表２１】
2006504767.tif 000078
【０２７３】
中間体の調製
２’−ブロモ−５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］ビフェニル
１：１のトルエン／エタノール（４５ｍｌ）中の２−ブロモフェニルボロン酸（２．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−ヨウド−１−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（３．４４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．５２ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下９０℃で２時間加熱し、さらに１ｇ（４．９８ｍｍｏｌ）の２−ブロモフェニルボロン酸および０．２ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加えた。混合物を６時間加熱し、ついで冷却し、ジエチルエーテル／水で希釈し、有機相を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／イソヘキサン（１：４９）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ついで、ジクロロメタン／イソヘキサン（１：９）で溶出するクロマトグラフィーに付して精製して、２．０６ｇの無色のガムを得、ゆっくりと結晶化させた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．０４（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１８−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈｚ）
【０２７４】
｛５’−クロロ−２’−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝ボロン酸
ヘキサン（１６．８ｍｌ、２６．８８ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍのブチルリチウムを、テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）中の２’−ブロモ−５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］ビフェニル（９．２９ｇ、２５．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下−７８℃で１０分間にわたって滴下した。１５分間撹拌した後、トリイソプロピルボレート（９．６１ｇ、５１．１２ｍｍｏｌ）を２分間にわたって加え、混合物を室温に加温した。２Ｍの塩酸（１５０ｍｌ）を、激しく撹拌しながら２５分にわたって加え、有機相を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／イソヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー、ついで、イソヘキサンによるトリチュレーションにより精製して、５．１５ｇの白色固体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９４−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．７４（４Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１５−７．３８（７Ｈ，ｍ）
【０２７５】
６−｛５’−クロロ−２’−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボン酸エチル
【化５６】
2006504767.tif 000079
１：１のトルエン／エタノール（２５ｍｌ）中の｛５’−クロロ−２’−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝ボロン酸（１．３２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、６−ブロモピコリン酸エチル（８５１ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下９０℃で１．５時間撹拌した。冷却した後、ジエチルエーテル／水で希釈し、有機相を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／イソヘキサン（３：１７）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、１．３７ｇの白色固体を得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．７６，［ＭＨ＋］４４４．３
【０２７６】
６−（５’−クロロ−２’−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボン酸エチル
６−｛５’−クロロ−２’−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−２−ピリジンカルボン酸エチル（１．２２ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を、酢酸（５ｍｌ）および酢酸（５ｍｌ）中の４８％臭化水素に溶解し、室温で０．５時間静置し、ついで、ジエチルエーテル／水で希釈し、炭酸カリウムで塩基性化した。有機相を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させ、酢酸エチル／イソヘキサン（１：３）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物をエタノール（２０ｍｌ）、６０％の水素化ナトリウム（２ｍｇ）中に加え、溶液を室温で１６時間静置した。得られた溶液を酢酸で酸性化し、水／エーテルで希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させて、シリカゲルのクロマトグラフィーに付して、８０１ｍｇの無色のガムを得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．３３，［ＭＨ＋］３５４．３，３５６．３
【０２７７】
６−（５’−クロロ−２’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボン酸エチル
【化５７】
2006504767.tif 000080
アセトン（４ｍｌ）中の６−（５’−クロロ−２’−ヒドロキシ−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボン酸エチル（１７７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および臭化４−フルオロベンジル（１０４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、２時間還流し、ついで、冷却し、濾過し、蒸発させて、酢酸エチル／イソヘキサン（１：９）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、１９０ｍｇの白色固体を得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．７９，［ＭＨ＋］４６２．３
【０２７８】
６−（５’−クロロ−２’−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボン酸エチル
【化５８】
2006504767.tif 000081
臭化４−フルオロベンジルの代わりに臭化２，４−ジフルオロベンジルを用いること以外は、６−（５’−クロロ−２’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ビフェニリル）−２−ピリジンカルボン酸エチルと類似の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．８２，［ＭＨ＋］４８０．３
【０２７９】
２’−ブロモ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル
４−クロロ−２−ヨウド−１−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼンの代わりに１−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ヨウド−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いること以外は、２’−ブロモ−５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］ビフェニルのように調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．０８（２Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｔ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．１２−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ），７．６６（１Ｈ，ｄ）
【０２８０】
［２’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニリル］ボロン酸
２’−ブロモ−５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］ビフェニルの代わりに２’−ブロモ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ビフェニルを用いること以外は、｛５’−クロロ−２’−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝ボロン酸のように調製した。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．６３，［ＭＨ−］３８９．０
【０２８１】
２−［２’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニリル］−４−ピリジンカルボン酸エチル
【化５９】
2006504767.tif 000082
１：１のトルエン／エタノール（４ｍｌ）中の［２’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニリル］ボロン酸（９８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−ピリジンカルボン酸エチル（５８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌した。冷却した後、ジエチルエーテル／水で希釈し、有機相を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／イソヘキサン（１：９）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、８１ｍｇの無色のガムを得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝４．１０，［ＭＨ＋］４９６．１
【０２８２】
３−アミノ−６−［２’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニリル］−２−ピラジンカルボン酸エチル
【化６０】
2006504767.tif 000083
２−ブロモ−４−ピリジンカルボン酸エチルの代わりに、３−アミノ−６−ブロモ−２−ピラジンカルボン酸メチルを用いること以外は、２−［２’−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニリル］−４−ピリジンカルボン酸エチルと類似の方法で白色固体として調製した。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．９６，［ＭＨ＋］５１２．１
【０２８３】
５−（アセチルアミノ）−２−ブロモ安息香酸エチル
ジクロロメタン／エタノール（５：１、３０ｍｌ）中の５−（アセチルアミノ）−２−ブロモ安息香酸（２．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．６８ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（１．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．２０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、酢酸エチル／イソヘキサン（２：３）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、２．１８ｇの白色固体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（３Ｈ，ｔ），２．１９（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ），７．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ）
【０２８４】
４−（アセチルアミノ）−２’−ブロモ−２−ビフェニルカルボン酸エチル
１：１のトルエン／エタノール（４０ｍｌ）中の２−ブロモフェニルボロン酸（１．６１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、５−（アセチルアミノ）−２−ブロモ安息香酸エチル（２．１５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．５２ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８６９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下９０℃で２時間加熱した。冷却した後、混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて乾燥した。残渣を、酢酸エチル／イソヘキサン（２：３）で溶出するクロマトグラフィーに付して、１．３３ｇの標題化合物を白色泡沫体として得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．２６，［ＭＨ＋］３６４．０
【０２８５】
４−（アセチルアミノ）−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸エチル
【化６１】
2006504767.tif 000084
１：１のトルエン／エタノール（５ｍｌ）中の［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（１１８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、４−（アセチルアミノ）−２’−ブロモ−２−ビフェニルカルボン酸エチル（１２１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下９０℃で２時間加熱した。冷却した後、混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて乾燥した。残渣を、酢酸エチル／イソヘキサン（１：２）で溶出するクロマトグラフィーに付して、１２１ｍｇの標題化合物を無色のガムとして得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．８８，［ＭＨ−］５３２．２
【０２８６】
以下の中間体を、適当な中間体から、４−（アセチルアミノ）−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸エチルと同様の経路により調製した。
【表２２】
2006504767.tif 000085
【０２８７】
２’−ブロモ−４−メチル−２−ビフェニルカルボン酸エチル
５−（アセチルアミノ）−２−ブロモ安息香酸エチルの代わりに２−ブロモ−５−メチル安息香酸エチルを用いること以外は、４−（アセチルアミノ）−２’−ブロモ−２−ビフェニルカルボン酸エチルと類似の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．７７，［ＭＨ＋］３１９．０
【０２８８】
４−メチル−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸エチル
【化６２】
2006504767.tif 000086
［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸の代わりに｛２’−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝ボロン酸を、および４−（アセチルアミノ）−２’−ブロモ−２−ビフェニルカルボン酸エチルの代わりに２’−ブロモ−４−メチル−２−ビフェニルカルボン酸エチルを用いること以外は、４−（アセチルアミノ）−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸エチルと類似の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝４．１１，［ＭＨ＋］４２３．１
【０２８９】
２’’−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−４−メチル−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸エチル
【化６３】
2006504767.tif 000087
［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸の代わりに［２’−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝−５’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニリル］ボロン酸を、および４−（アセチルアミノ）−２’−ブロモ−２−ビフェニルカルボン酸エチルの代わりに２’−ブロモ−４−メチル−２−ビフェニルカルボン酸エチルを用いること以外は、４−（アセチルアミノ）−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−５’’−（トリフルオロメチル）−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸エチルと類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ），２．３１（３Ｈ，ｔ），３．９５（２Ｈ，ｑ），４．９１（２Ｈ，ｑ），６．７７−７．５５（９Ｈ，ｍ）
【０２９０】
以下の実施例７２〜８１を、標準的な加水分解法（一般方法Ｄ）により調製した：
【表２３】
2006504767.tif 000088
【０２９１】
【表２４】
2006504767.tif 000089
【０２９２】
中間体の調製
２−メトキシ−５−フルオロ［１，１’，２，２’］テルフェニル−３’’−カルボン酸エチルエステル
【化６４】
2006504767.tif 000090
２’−ブロモビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル（１．５３ｇ、５ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−フルオロフェニルボロン酸（９３５ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．５２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、トルエン−エタノール（１：１、５０ｍｌ）中で９０℃で３時間加熱した。冷却して、混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈し、合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣を、イソヘキサン中の１０％の酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）を
用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（９３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３４（３Ｈ，ｔ），３．３０（３Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｑ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ），６．８９−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ），７．８９（１Ｈ，ｓ）
【０２９３】
２−ヒドロキシ−５−フルオロ［１，１’，２，２’］テルフェニル−３’’−カルボン酸
【化６５】
2006504767.tif 000091
２−メトキシ−５−フルオロ［１，１’，２，２’］テルフェニル−３’’−カルボン酸エチルエステル（９３０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、ジクロロメタン（５．３２ｍｌ、５．３２ｍｍｏｌ）中の１ＭのＢＢｒ３を、０℃で滴下した。混合物を室温にし、１７時間撹拌した。反応物を氷に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出して、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣を、イソヘキサンおよび２Ｍの水酸化ナトリウム溶液間で分配し、濾過した。水層を、２Ｍの塩酸溶液で酸性化し、生成物を、ジエチルエーテル（×２）で抽出し、これを水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させてクリーム色の泡沫体（４０９ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．４０分［Ｍ−Ｈ］３０７
【０２９４】
２−ベンジルオキシ−５−フルオロ［１，１’，２，２’］テルフェニル−３’’−カルボン酸ベンジルエステル
【化６６】
2006504767.tif 000092
２−ヒドロキシ−５−フルオロ［１，１’，２，２’］テルフェニル−３’’−カルボン酸（１３６ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を、アセトン（５ｍｌ）中で撹拌し、炭酸カリウム（１８３ｍｇ、１．３２７ｍｍｏｌ）を加え、ついで、臭化ベンジル（１６６ｍｇ、１１６μｌ、０．９７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間還流温度で撹拌した。冷却した後、ジエチルエーテルおよび水を加え、有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、透明な油を得た（２００ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．６３（２Ｈ，ｂｒｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ），６．９０−７．４４（１８Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ）
【０２９５】
以下の中間体を、２−ベンジルオキシ−５−フルオロ［１，１’，２，２’］テルフェニル−３’’−カルボン酸ベンジルエステルの調製で用いたものと類似の経路を用いて、適当な中間体から調製した。
【表２５】
2006504767.tif 000093
【０２９６】
実施例８２：２−ベンジルオキシ−５−フルオロ［１，１’，２，２’］テルフェニル−３’’−カルボン酸
【化６７】
2006504767.tif 000094
標準的な加水分解法（一般方法Ｄ）により化合物を調製した。残渣を、微量のジエチルエーテルを含有するイソヘキサンでトリチュレートした。灰白色固体を濾過し、乾燥した（８７ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．７１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ），６．８２−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．４６（９Ｈ，ｍ），７．９１（２Ｈ，ｍ），ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．８７分［Ｍ−Ｈ］４３３
【０２９７】
以下の実施例８３および８４を、適当なエステルから、標準的な加水分解（一般方法Ｄ）により調製した。
【表２６】
2006504767.tif 000095
【０２９８】
中間体の調製
３−ブロモ−５−クロロ−２−ピリジノール
５−クロロ−２−ピリジノール（５．１８ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（５０ｍｌ）に溶解し、臭素（７．５１ｇ、２．４１ｍｌ、４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４８時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を加え、有機層を水（×３）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、淡黄色固体を濾過し、乾燥した（５．５９ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．５２（１Ｈ，ｄＪ＝３Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄＪ＝３Ｈｚ）
【０２９９】
２−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−クロロピリジン
３−ブロモ−５−クロロ−２−ピリジノール（７．０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）をトルエン（１６０ｍｌ）中で撹拌し、炭酸銀（１０．２３ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）、ついで、臭化ベンジル（６．３２ｇ、４．３９ｍｌ、３６．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間加熱還流した。冷却した後、混合物を濾過し、水（×２）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をイソヘキサンでトリチュレートし、淡黄色固体を濾過し、乾燥（８．３６ｇ）した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）５．４３（２Ｈ，ｓ），７．３２−７．４８（５Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄＪ＝２Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄＪ＝２Ｈｚ）
【０３００】
３−（２−ブロモフェニル）−５−クロロ−２−（ベンジルオキシ）ピリジン
２−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−クロロピリジン（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２−ブロモフェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、トルエン／エタノール（１：１、５ｍｌ）中に窒素雰囲気下で溶解した。炭酸カリウム（５５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で、Ｓｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波で、１０分間加熱した。冷却した後、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加えた。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％の酢酸エチル：イソヘキサン）により精製して、標題化合物を透明な油として得た（８０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝４．１４分［Ｍ＋Ｈ］３７６
【０３０１】
２’−｛５−クロロ−２−（ベンジルオキシ）−３−ピリジニル］−３−ビフェニルカルボン酸エチルエステル
【化６８】
2006504767.tif 000096
３−（２−ブロモフェニル）−５−クロロ−２−（ベンジルオキシ）ピリジン（８０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）および３−（カルボエトキシ）フェニルボロン酸（４２ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を、トルエン／エタノール（１：１１ｍｌ）中に窒素雰囲気下で溶解した。炭酸カリウム（２３６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ、０．０２１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、７０℃で、Ｓｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波で、１５分間加熱した。冷却した後、ジエチルエーテル（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）を加えた。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜３％の酢酸エチル：イソヘキサン）により精製して、標題化合物を透明な油として得た（３１ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．３４（３Ｈ，ｔＪ＝４．５Ｈｚ）４．２９（２Ｈ，ｑＪ＝４．５Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２６（５Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄＪ＝２Ｈｚ）
【０３０２】
実施例８５：２’−｛５−クロロ−２−（ベンジルオキシ）−３−ピリジニル］−３−ビフェニルカルボン酸
【化６９】
2006504767.tif 000097
標準的な加水分解法により化合物を調製した。残渣を、イソヘキサンでトリチュレートした。灰白色固体を濾過し、乾燥した（８．４ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．０３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２６（５Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．４７（４Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄＪ＝２Ｈｚ）
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝４．００分［Ｍ＋Ｈ］４１６
【０３０３】
中間体の調製
６−クロロ−２−ヨウド−３−ピリジノール
【化７０】
2006504767.tif 000098
６−クロロ−３−ピリジノール（２．０ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）を、炭酸ナトリウム（３．４３ｇ、３２．３６ｍｍｏｌ）を含有する水（４０ｍｌ）中に溶解し、ヨウ素（３．９２ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で７２時間撹拌した。ｐＨを、１Ｍの塩酸でｐＨ８に調節し、混合物を酢酸エチル（×２）で抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。水層を１Ｍの塩酸でｐＨ５に調製し、酢酸エチルで抽出し、これをブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、合した溶液を蒸発させて、標題化合物を淡黄色固体として得た（３．７０ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），９．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０３０４】
６−クロロ−２−ヨウド−３−［（フェニルメチル）オキシ］ピリジン
【化７１】
2006504767.tif 000099
６−クロロ−２−ヨウド−３−ピリジノール（１．２８ｇ、５ｍｍｏｌ）および炭酸銀（１．５２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５ｍｌ）中に溶解し、臭化ベンジル（６５４μｌ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下で１時間加熱還流した。冷却した後、混合物を濾過し、水（×２）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて橙色油を得、これを、イソヘキサン中の５％の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を油として得、静置して結晶化させた。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．７０，［ＭＨ＋］３４６，３４８
【０３０５】
２−（２−ブロモフェニル）−６−クロロ−３−［（フェニルメチル）オキシ］ピリジン
【化７２】
2006504767.tif 000100
６−クロロ−２−ヨウド−３−［（フェニルメチル）オキシ］ピリジン（３４６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２−ブロモフェニルボロン酸（２０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、１：１のトルエン／エタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（１．１ｇ、８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、９０℃で２時間加熱した。冷却した後、ジエチルエーテルおよび水を加え、有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。黄色の油を、２〜１０％の酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を透明な油として得た（３０８ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．７７，［ＭＨ＋］３７６，３７８
【０３０６】
２’−｛５−クロロ−２−（ベンジルオキシ）−３−ピリジニル］−３−ビフェニルカルボン酸エチルエステルの調製に用いるものと類似の方法を用いて、適当な前駆体から以下の中間体を調製した。
【表２７】
2006504767.tif 000101
【０３０７】
以下の実施例８６および８７を、適当なエステルから、標準的な加水分解（一般方法Ｄ）により調製した。
【表２８】
2006504767.tif 000102
【０３０８】
実施例８８：５−｛２’−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−３−ピリジンカルボン酸
ａ）５−｛２’−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−３−ピリジンカルボン酸エチル
５−ブロモニコチン酸エチル（４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、｛２’−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝ボロン酸（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下９０℃で２時間加熱した。冷却した後、混合物を、エーテル／水で希釈し、有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させて、酢酸エチル／イソヘキサン（１：５）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、６６ｍｇの無色のガムを得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．８４，［ＭＨ＋］４１０．２
【０３０９】
ｂ）５−｛２’−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−３−ピリジンカルボン酸
【化７３】
2006504767.tif 000103
標準的な加水分解法を用いて５−｛２’−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝−３−ピリジンカルボン酸エチルから調製した。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．６０，［ＭＨ＋］３８２．２
【０３１０】
実施例８９：４’’−クロロ−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸
ａ）１−ブロモ−４−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン
アセトン（８０ｍｌ）中の２−ブロモ−５−クロロフェノール（３．９３ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（３．４２ｇ、２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０ｇ、７２．４６ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、３時間還流し、ついで、冷却し、蒸発させ、エーテル／水に溶解した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させ、酢酸エチル／イソヘキサン（１：９９）で溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製して、５．５１ｇの白色固体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．１３（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．３４−７．４８（６Ｈ，ｍ）
【０３１１】
ｂ）｛４−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ボロン酸
乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の１−ブロモ−４−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（２．９７６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、−１００℃に冷却した。ヘキサン（６．９ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を、窒素雰囲気下で１０分にわたって滴下した。ついで、反応混合物を−７０℃に１時間加温した。トリイソプロピルボレート（５．５１４、３０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で滴下した。ついで、冷却浴を除去し、反応混合物を室温に加温し、ついで、２Ｎの塩酸（３０ｍＬ）でクエンチし、室温で１時間激しく撹拌した。ついで、生成物をエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて油を得、これをイソヘキサン中に溶解し、固体を濾過により分離し、乾燥した。収率１．８９ｇ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．１１（２Ｈ，ｓ），５．７９（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ），７．３７−７．４３（５Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
【０３１２】
ｃ）４’’−クロロ−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸エチル
２’−ブロモ−２−ビフェニルカルボン酸エチル（１５３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、｛４−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ボロン酸（１４４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下９０℃で１８時間加熱した。冷却した後、混合物をエーテル／水で希釈し、有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させて、酢酸エチル／イソヘキサン（１：１９）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、１０４ｍｇの無色のガムを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（３Ｈ，ｂｒｓ），３．９８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．８７（２Ｈ，ｑ，），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．８９−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．３９（１１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｍ）
【０３１３】
ｄ）４’’−クロロ−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸
【化７４】
2006504767.tif 000104
４’’−クロロ−２’’−［（フェニルメチル）オキシ］−１，１’：２’，１’’−テルフェニル−２−カルボン酸エチルから、標準的な加水分解法を用いて標題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．６０，［ＭＨ−］４１３．１，４１５．１
【０３１４】
実施例９０：６’’フルオロ−２−ベンジルオキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’’−カルボン酸
【化７５】
2006504767.tif 000105
｛２’−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ビフェニリル｝ボロン酸（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（６９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、１：１のトルエン：エタノール（６ｍｌ）中に窒素雰囲気下で溶解した。炭酸カリウム（２９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１時間加熱した。冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、１ＭのＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチル（１５×２ｍｌ）で抽出し、合した有機層を乾燥し、蒸発させた。ついで、残渣を、イソヘキサン中の４０％の酢酸エチルを用いるＳＰＥカラムで精製して、標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．８４，［ＭＨ−］３９７，３９８
【０３１５】
生物学的活性の測定用アッセイ
以下のアッセイを用いて式（Ｉ）で示される化合物を試験し、そのインビトロおよびインビボにおけるプロスタノイドアンタゴニストまたはアゴニスト活性ならびにその選択性を測定することができる。試験されるプロスタグランジン受容体はＤＰ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰおよびＴＰである。
【０３１６】
化合物のＥＰ１およびＥＰ３受容体に拮抗作用を及ぼす能力は、機能的カルシウム動員アッセイを用いて測定することができる。簡単に言えば、化合物のアンタゴニスト特性は、天然のアゴニストホルモンであるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）によるＥＰ１またはＥＰ３受容体の活性化に応答する細胞内カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の動員を阻害する能力で評価する。アンタゴニストの濃度の増加は、所定の濃度のＰＧＥ２を動員することができるカルシウムの量を減少させる。このネット効果（net effect）は、ＰＧＥ２濃度−効果曲線を、より高いＰＧＥ２の濃度に移動させる。産生されるカルシウムの量は、Ｆｌｕｏ−３、ＡＭのようなカルシウム感受性蛍光色素、およびフルオロメトリック・イメージング・プレート・リーダー（ＦＬＩＰＲ）などの適当な装置を用いて評価する。受容体の活性化により産生される［Ｃａ２＋］ｉの量の増加は、該色素により生成される蛍光強度を増大させ、シグナルの増加をもたらす。該シグナルは、ＦＬＩＰＲ装置を用いて検出され、得られたデータは適当な曲線適合ソフトウェアを用いて分析することができる。
【０３１７】
ヒトＥＰ１またはＥＰ３カルシウム動員アッセイ（以下、「カルシウムアッセイ」と称する）は、ＥＰ１またはＥＰ３のいずれかのｃＤＮＡを含有する安定したベクターが、予めトランスフェクトされたチャイニーズ・ハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）を利用する。細胞を、１０％のｖ／ｖウシ胎児血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌのゲネチシンおよび１０μｇ／ｍｌのプロマイシンを補足したＤＭＥＭ：Ｆ−１２のような培地を含有する適当なフラスコにおいて細胞を培養する。
【０３１８】
アッセイに関しては、Ｖｅｒｓｅｎｅのような細胞を取り出す専用の試薬を用いて細胞を収穫する。３８４−ウェルのプレートに導入するために、細胞を適量の新鮮な培地に再懸濁させる。３７℃で２４時間インキュベートした後、該培地をＦｌｕｏ−３および洗浄プルロニック酸を含有する培地と置き換え、さらにインキュベーションを行う。ついで、濃度−効果曲線を作成するために、種々の濃度の化合物を該プレートに添加する。化合物のアゴニスト特性を評価するために、この操作をＦＬＩＰＲで行ってもよい。ついで、化合物のアンタゴニスト特性を評価するために、種々の濃度のＰＧＥ２を該プレートに添加する。
【０３１９】
このように得られたデータは、慣用的なコンピュータで処理する曲線適合操作により解析することができる。ついで、ＰＧＥ２により誘発されるカルシウム動員の最大の阻害の半分を惹起する化合物の濃度（ｐＩＣ５０）を評価することができる。
【０３２０】
ヒトプロスタノイドＥＰ１受容体に関する結合アッセイ
［３Ｈ］−ＰＧＥ２を用いる競合アッセイ
化合物の抗力を、放射性リガンドアッセイを用いて測定する。このアッセイにおいて、化合物の抗力は、ヒトＥＰ１受容体に対する結合に関して、トリチウム化プロスタグランジンＥ２（［３Ｈ］−ＰＧＥ２）と競合する。
【０３２１】
このアッセイは、ＥＰ１のｃＤＮＡが予めトランスフェクトされたチャイニーズ・ハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を利用する。細胞を、１０％のｖ／ｖウシ胎児血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌのゲネチシン、１０μｇ／ｍｌのプロマイシンおよびの１０μＭのインドメタシンを補足したＤＭＥＭ：Ｆ−１２のような培地を含有する適当なフラスコにおいて細胞を培養する。
【０３２２】
１ｍＭのエチレンジアミンテトラ酢酸ジナトリウム（Ｎａ２ＥＤＴＡ）および１０μＭのインドメタシンが含有するカルシウムおよびマグネシウム不含リン酸塩緩衝化セイライン中で５分間インキュベーションすることにより培養フラスコから細胞を分離する。細胞を、２５０ｘｇで５分間遠心分離に付して単離し、５０ｍＭのＴｒｉｓ、１ｍＭのＮａ２ＥＤＴＡ、１４０ｍＭのＮａＣｌ、１０μＭのインドメタシン（ｐＨ７．４）のような氷冷緩衝液中に懸濁させる。細胞を、Polytron tissue disrupter（フルセッティングで２×１０ｓバースト）を用いて均質化し、４８，０００ｘｇで２０分間遠心分離に付し、膜フラクションを含有するペレットを、懸濁し、４８，０００ｘｇで２０分間遠心分離に付すことにより３回洗浄する。最終膜ペレットを、１０ｍＭの２−［Ｎ−モルホリノ］エタンスルホン酸、１ｍＭのＮａ２ＥＤＴＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２（ｐＨ６）のようなアッセイ緩衝液中に懸濁させる。アリコートを必要になるまで−８０℃で冷凍する。
【０３２３】
結合アッセイに関して、細胞膜、競合化合物および［３Ｈ］−ＰＧＥ２（３ｎＭの最終アッセイ濃度）を、最終容量１００μｌで、３０分間３０℃でインキュベートする。すべての試薬をアッセイ緩衝液中で調製する。Ｂｒａｎｄｅｌｌセル・ハーベスターを用いるＧＦ／Ｂフィルターで急激に減圧濾過することにより反応を終了させる。フィルターを、氷冷アッセイ緩衝液で洗浄し、乾燥し、フィルター上に残った放射活性を、Packard TopCountシンチレーションカウンターで液体シンチレーション計数により測定する。
【０３２４】
データを、非線形曲線フィッティング技法（GraphPad Prism 3）を用いて分析し、特定の結合の５０％を阻害する化合物の濃度（ＩＣ５０）を測定する。
【０３２５】
この方法を用いることにより、実施例の化合物は、ＥＰ１受容体では６．０〜９．０のアンタゴニストｐＩＣ５０値およびＥＰ３受容体では＜６．０のｐＩＣ５０値を有していた。
【０３２６】
（本発明の）化合物を上記した投与量範囲で投与する場合、毒物学的作用は示されず／考えられない。
【０３２７】
本願明細書および特許請求の範囲は、後の出願の優先権の基礎として用いることができる。かかる後の出願の特許請求の範囲は、本明細書に記載のいずれの特徴または特徴の組み合わせに関するものであってもよい。それらは生成物、組成物、方法または使用クレームの形態を取ることができ、特許請求の範囲を限定するものではないが、例示として含まれる。
【国際調査報告】
2006504767.tif 000111
2006504767.tif 000112
2006504767.tif 000113
2006504767.tif 000114
2006504767.tif 000115
2006504767.tif 000116