(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）        Ｒ1−Ｑ−Ｄ−(Ｖ1)m−Ｒ2              Ｉにより定義される化合物または医薬として許容し得るその塩を提供し、ここで、Ｒ1、Ｑ、Ｄ、Ｖ1、ｍおよびＲ2は、本明細書において定義されるとおりである。本発明はまた、明細書において定義される式（Ｉ）の化合物または医薬として許容し得るその塩を、医薬として許容し得る担体、希釈剤または添加剤と共に含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、動物に式（Ｉ）の化合物または医薬として許容し得るその塩を投与することからなる、動物においてＭＭＰ−１３酵素を阻害する方法を提供する。本発明はまた、患者に式（Ｉ）の化合物または医薬として許容し得るその塩を、単独でまたは医薬組成物中において投与することからなる、患者においてＭＭＰ−１３酵素が介在する疾患を治療する方法を提供する。本発明はまた、患者に式（Ｉ）の化合物または医薬として許容し得るその塩を、単独でまたは医薬組成物中において投与することからなる、患者において心疾患、多発性硬化症、変形性およびリウマチ様関節炎、変形性またはリウマチ様関節炎以外の関節炎、心不全、炎症性腸疾患、心機能不全、加齢黄斑変性症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、歯周病、乾癬、アテローム性動脈硬化症、および骨粗鬆症のような疾患を治療する方法を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容し得るその塩を、本明細書において定義される他の医薬活性成分と共に含む組合わせを提供する。
2006501215.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
Ｒ1−Ｑ−Ｄ−(Ｖ1)t−Ｒ2              Ｉ
の化合物または医薬として許容し得るその塩。
式中、
Ｒ1およびＲ2は独立して：
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
置換されているＣ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ2−Ｃ6アルケニル；
置換されているＣ2−Ｃ6アルケニル；
Ｃ2−Ｃ6アルキニル；
置換されているＣ2−Ｃ6アルキニル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；
置換されている３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されている３−〜６−員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているフェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
フェニル；
置換されているフェニル；
ナフチル；
置換されているナフチル；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
Ｒ3Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているＲ3Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換されているフェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換されているフェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換されているフェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；および
置換されているフェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
から選択され、
ここで、Ｒ1およびＲ2の両方が：
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ2−Ｃ6アルケニル；
Ｃ2−Ｃ6アルキニル；および
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
から選択されることはなく、
各Ｒ3は独立して：
Ｈ；
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
置換されているＣ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているフェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
フェニル；
置換されているフェニル；
ナフチル；
置換されているナフチル；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
から選択され、
Ｄは単環式複素環式ジラジカルであり：
【化１】
2006501215.tif 000052
【化２】
2006501215.tif 000053
【化３】
2006501215.tif 000054
各Ｒ4は独立して：
Ｈ；
Ｆ；
ＣＨ3；
ＣＦ3；
Ｃ（Ｏ）Ｈ；
ＣＮ；
ＨＯ；
ＣＨ3Ｏ；
Ｃ（Ｆ）Ｈ2Ｏ；
Ｃ（Ｈ）Ｆ2Ｏ；および
ＣＦ3Ｏ；
から選択され、
ｔは０または１の整数であり；
Ｖ1は：
５員ヘテロアリールエンイル；
ＣＨ2Ｃ≡Ｃ；
ＣＦ2ＣＣ≡Ｃ；
Ｃ（Ｏ）Ｏ；
Ｃ（Ｓ）Ｏ；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）；および
Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ5）；
から選択され、
Ｑは、基Ｄ中の窒素原子に結合している場合：
ＯＣ（Ｏ）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）；
ＯＣ（ＮＲ6）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）；
ＳＣ（Ｏ）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）；
ＳＣ（ＮＲ6）；
Ｃ≡ＣＣＨ2；
Ｃ≡ＣＣＦ2；
【化４】
2006501215.tif 000055
から選択され、そして、
Ｑは、基Ｄ中の炭素原子に結合している場合、上述のとおりであり、そして更に：
ＯＣＨ2；
Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2；
ｔｒａｎｓ−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）；
ｃｉｓ−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）；
Ｃ≡Ｃ；
ＣＨ2Ｃ≡Ｃ；および
ＣＦ2Ｃ≡Ｃ；
から選択することもでき、
各Ｘは独立してＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、またはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり；
各Ｖは独立してＣ（Ｈ）またはＮであり；
各Ｒ5は独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ6はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；フェニル；ベンジル；または、５−または６−員のヘテロアリールであり；
各「置換されている」基は、それぞれ独立して炭素または窒素原子上において、独立して以下の基：
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ2−Ｃ6アルケニル；
Ｃ2−Ｃ6アルキニル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルメチル；
フェニル；
フェニルメチル；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキルメチル；
シアノ；
ＣＦ3；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＯＣ（Ｏ）；
ＨＯＣＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＯＣＨ2；
Ｈ2ＮＣＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣＨ2；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｏ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｏ；
ＨＯ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ；
ＣＦ3Ｏ；
ＣＦ2（Ｈ）Ｏ；
ＣＦ（Ｈ）2Ｏ；
Ｈ2Ｎ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−Ｎ；
Ｏ2Ｎ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＳ（Ｏ）2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；および
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
から選択される１〜４個の置換基を含み、
ここで、炭素原子上の各置換基は更に、独立して：
ハロ；
ＨＯ2Ｃ；および
ＯＣＨ2Ｏ（ここで各Ｏは隣接する炭素原子に結合して、５員環を形成している）；
から選択することができ；
ここで、２つの置換基は、これらが共に結合している炭素原子と一緒になって、基Ｃ＝Ｏを形成していてもよく；
ここで、２個の隣接した、実質的にはｓｐ2炭素原子は、ジラジカル置換基と一緒になって：
【化５】
2006501215.tif 000056
から選択される環式ジラジカルを形成していてもよく；
各ｍは独立して０または１の整数であり；
ＲはＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
ここで、各５員ヘテロアリールエンイルは独立して、炭素原子および１個のＯ、１個のＳ、１個のＮＨ、１個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および４個のＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員環であり、ここで、ＯおよびＳ原子は一緒には存在せず、そしてここで、該ヘテロアリールエンイルは、場合により非置換であるかまたはフルオロ、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびアセチルから選択される１個の置換基で置換されていてよく；
ここで、各ヘテロシクロアルキルは、炭素原子並びに独立して２個のＯ、１個のＳ、１個のＳ（Ｏ）、１個のＳ（Ｏ）2、１個のＮ、２個のＮ（Ｈ）、および２個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から選択される１または２個のヘテロ原子を含む環であり、そしてここで、２個のＯ原子または１個のＯ原子および１個のＳ原子が存在する場合、該２個のＯ原子または１個のＯ原子および１個のＳ原子は、互いには結合しておらず、そしてここで、該環は飽和しているかまたは場合により１個の炭素−炭素もしくは炭素−窒素二重結合を含み；
ここで、各５員ヘテロアリールは、炭素原子並びに独立して１個のＯ、１個のＳ、１個のＮ（Ｈ）、１個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および４個のＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、そして各６員ヘテロアリールは、炭素原子並びに独立してＮ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から選択される１または２個のヘテロ原子を含み、そして５および６員のヘテロアリールは単環式環であり；そして９および１０員のヘテロアリ
ールはそれぞれ、６，５−縮合および６，６−縮合二環式環であり、ここで、二環式環の２つの縮合環のうちの少なくとも１つは芳香性であり、そしてここで、ＯおよびＳ原子が共に存在する場合、該ＯおよびＳ原子は互いには結合しておらず；
ここで、任意の（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−Ｎ基について、該Ｃ1−Ｃ6アルキル基は、場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって５−または６−員のヘテロシクロアルキルを形成してよく；そして
ここで、上述の各基および各置換基は独立して選択される。
【請求項２】
Ｖ1が以下の基：
【化６】
2006501215.tif 000057
から選択され、ここでＱはＣ≡ＣまたはＮ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）である、請求項１に記載の化合物または医薬として許容し得るその塩。
【請求項３】
Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つが独立して：
フェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；および
置換されているフェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
から選択され、ここで各基および各置換基は独立して選択される、請求項１に記載の化合物または医薬として許容し得るその塩。
【請求項４】
Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つは独立して：
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；および
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
から選択され、
ここで、各ヘテロアリールは炭素原子並びに独立して１個のＯ、１個のＳ、１個のＮ（Ｈ）、１個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、および４個のＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、そして５−および６−員のヘテロアリールは単環式環であり、そして９−および１０−員のヘテロアリールはそれぞれ、６，５−縮合および６，６−縮合二環式環であり、ここで、二環式環の２つの縮合環のうちの少なくとも１つは芳香性であり、そしてここでＯおよびＳ原子の両方が存在する場合、該ＯおよびＳ原子は互いには結合しておらず；そして、
ここで、各基および各置換基は独立して選択される、
請求項１に記載の化合物または医薬として許容し得るその塩。
【請求項５】
式
【化７】
2006501215.tif 000058
の化合物または医薬として許容し得るその塩。
【請求項６】
次のもの：
４−［５−（３−ベンジルカルバモイル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−テトラゾール−２−イル］−安息香酸；
４−（５−｛２，６−ジオキソ−３−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−テトラゾール−２−イル）−安息香酸；
４−［３−（３−ベンジルカルバモイル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−プロパ−２−インイル］−安息香酸；
４−（３−｛２，６−ジオキソ−３−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−プロパ−２−インイル）−安息香酸；
４−｛２−［２，６−ジオキソ−３−（３−フェニル−プロパ−１−インイル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−オキサゾール−５−イル｝−安息香酸；
４−｛２−［３−（３−イミダゾール−１−イル−プロパ−１−インイル）−２，６−
ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−オキサゾール−４−イル｝−安息香酸；
４−｛３−［２，６−ジオキソ−３−（３−フェニル−プロパ−１−インイル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸；
４−｛３−［３−（３−イミダゾール−１−イル−プロパ−１−インイル）−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸；
４−（｛［２，６−ジオキソ−３−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸；
４−｛３−［２，６−ジオキソ−３−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸；
４−｛５−［２，６−ジオキソ−３−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−テトラゾール−２−イル｝−安息香酸；および
４−｛３−［２，６−ジオキソ−３−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸
から選択される、請求項５に記載の式ＩＩの化合物、または医薬として許容し得るその塩。
【請求項７】
次のもの：
４−［５−（５−ベンジルカルバモイル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−テトラゾール−２−イル］−安息香酸；
４−（５−｛６−オキソ−５−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−６Ｈ−ピリダジン−１−イル｝−テトラゾール−２−イル）−安息香酸；
４−［３−（５−ベンジルカルバモイル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロパ−２−インイル］−安息香酸；
４−（３−｛６−オキソ−５−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−６Ｈ−ピリダジン−１−イル｝−プロパ−２−インイル）−安息香酸；
４−｛２−［６−オキソ−５−（３−フェニル−プロパ−１−インイル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−オキサゾール−５−イル｝−安息香酸;
４−｛２−［５−（３−イミダゾール−１−イル−プロパ−１−インイル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−オキサゾール−４−イル｝−安息香酸；
４−｛３−［６−オキソ−５−（３−フェニル−プロパ−１−インイル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸；
４−｛３−［５−（３−イミダゾール−１−イル−プロパ−１−インイル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸；
４−（｛［６−オキソ−５−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−６Ｈ−ピリダジン−１−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸；
４−｛３−［６−オキソ−５−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸；
４−｛５−［６−オキソ−５−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−テトラゾール−２−イル｝−安息香酸；および
４−｛３−［６−オキソ−５−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸
から選択される、請求項５に記載の式ＩＩＩの化合物、または医薬として許容し得るその塩。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物または医薬として許容し得るその塩を、医薬として許容し得る担体、添加剤または希釈剤と混合して含む医薬組成物。
【請求項９】
変形性関節炎に罹った患者に、非毒性有効量の請求項１に記載の化合物または医薬として許容し得るその塩を投与することからなる、変形性関節炎を治療する方法。
【請求項１０】
リウマチ様関節炎に罹った患者に、非毒性有効量の請求項１に記載の化合物または医薬として許容し得るその塩を投与することからなる、リウマチ様関節炎を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害し、従って、ＭＭＰの介在した組織破壊に起因する疾患、例えば心臓病、心不全、炎症性腸疾患、多発性硬化症、変形性およびリウマチ様関節炎、変形性またはリウマチ様関節炎以外の関節炎、心機能不全、加齢黄斑変性症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、歯周疾患、乾癬、アテローム性動脈硬化症および骨粗鬆症、の治療に有用である、単環式誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（時にはＭＭＰと称される）は、大部分の哺乳動物において見られる天然に存在する酵素である。ＭＭＰの過剰発現および活性化、またはＭＭＰおよびＭＭＰ阻害剤間の不均衡は、細胞間マトリックスまたは結合組織の破壊によって特徴づけられる疾患の病原の因子として示唆されている。
【０００３】
ストロメリシン−１、およびゼラチナーゼＡは、ＭＭＰファミリの構成メンバである。他の構成メンバとしては、繊維芽細胞コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）、好中球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）、ゼラチナーゼＢ（９２ｋＤａゼラチナーゼ）（ＭＭＰ−９）、ストロメリシン−２（ＭＭＰ−１０）、ストロメリシン−３（ＭＭＰ−１１）、マトリライシン（ＭＭＰ−７）、コラゲナーゼ３（ＭＭＰ−１３）、ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）およびその他新たに発見された膜関連マトリックスメタロプロテイナーゼ（Sato H., Takino T., Okada Y., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E., and Seiki M, Nature, 1994; 370: 61-65）が挙げられる。これらの酵素は、結合組織の破壊に起因する多数の疾患、例えばリウマチ様関節炎、変形性関節炎、骨粗鬆症、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、角膜表皮性潰瘍および胃潰瘍、アテローム性動脈硬化症、再狭窄および虚血性心不全につながる新生内膜増殖、および腫瘍転移に関与している。これらのおよびその他の疾患を予防する、および治療するための方法は、現在、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の阻害によるものと認識されており、これによって、疾患状態をもたらす結合組織の破壊が削減および／または除去される。
【０００４】
マトリックスメタロプロテイナーゼ中に触媒亜鉛ドメインが存在し、これは阻害剤設計のための典型的な焦点である。亜鉛−キレート基の導入による基質の修飾により、ペプチドヒドロキサメートおよびチオール含有ペプチドのような強力な阻害剤がつくられた。ペプチドヒドロキサメートおよびＭＭＰ（ＴＩＭＰ）の天然の内因性阻害剤は、がんおよび炎症の動物モデルを治療するために良好に用いられている。またＭＭＰ阻害剤は、鬱血性心不全および他の心血管疾患を予防するおよび治療するために用いられている（米国特許第５，９４８，７８０号）。
【０００５】
現在既知のＭＭＰ阻害剤の使用に対する主な制限は、これらのＭＭＰ阻害剤は任意特定の酵素に対して特異性が乏しいことである。最近のデータにより、特定のＭＭＰ酵素が幾つかの疾患に関与しており、その他のものへの影響は一切ないということが明らかになっている。ＭＭＰは一般にその基質特異性に基づいて分類され、実にＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８およびＭＭＰ−１３のコラゲナーゼサブファミリは、天然の間隙コラーゲンを選択的に分解し、従ってこのような間隙コラーゲン組織に関連する疾患にのみ関与する。このことは、乳がんではＭＭＰ−１３のみが過剰発現されているのに対して、乳頭状がんではＭＭＰ−１のみが過剰発現されているという、最近の発見によって立証される（Chenら, J. Ａm. Chem. Soc., 2000; 122: 9648-9654参照）。
【０００６】
ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤としては、ＷＡＹ−１７０５２３と指定される化合物がCh
enら, supra., 2000,によって報告されており、また他の化合物が、ＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ０１／６３２４４；ＷＯ００／０９４８５；ＷＯ０１／１２６１１；ＷＯ０２／３４７２６；およびＷＯ０２／３４７５３、並びにヨーロッパ特許出願番号ＥＰ９３５，９６３およびＥＰ１，１３８，６８０において報告されている。更に、米国特許番号６，００８，２４３は、ＭＭＰ−１３の阻害剤を開示している。しかしながら、選択的ではない、または非選択的なＭＭＰ−１３阻害剤が、任意の哺乳動物における任意の疾患の治療のために、認められ、市場に出されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、効果的で選択的なＭＭＰ阻害剤であって、また毒性／有効性の許容し得る治療指数を有し、関連する疾患状態の予防および治療における臨床上の使用に適う、新規低分子量化合物を発見することが、依然として求められている。本発明の目的は、単環式誘導体であることにより特徴付けられる、一群の選択的ＭＭＰ−１３阻害剤化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式Ｉで定義される単環式誘導化合物を提供する。
【０００９】
従って、本発明の実施態様としては以下のものが挙げられる：
１．式Ｉの化合物
Ｒ1−Ｑ−Ｄ−(Ｖ1)t−Ｒ2              Ｉ
または医薬として許容し得るその塩。
式中、
Ｒ1およびＲ2は独立して：
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
置換されているＣ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ2−Ｃ6アルケニル；
置換されているＣ2−Ｃ6アルケニル；
Ｃ2−Ｃ6アルキニル；
置換されているＣ2−Ｃ6アルキニル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；
置換されている３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されている３−〜６−員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているフェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
フェニル；
置換されているフェニル；
ナフチル；
置換されているナフチル；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
Ｒ3Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているＲ3Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換されているフェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換されているフェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換されているフェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；および
置換されているフェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
から選択され、
【００１０】
ここで、Ｒ1およびＲ2の両方が：
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ2−Ｃ6アルケニル；
Ｃ2−Ｃ6アルキニル；および
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
から選択されることはなく、
各Ｒ3は独立して：
Ｈ；
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
置換されているＣ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているフェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
フェニル；
置換されているフェニル；
ナフチル；
置換されているナフチル；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
から選択され、
【００１１】
Ｄは単環式複素環式ジラジカルであり：
【化１】
2006501215.tif 000003
【００１２】
【化２】
2006501215.tif 000004
【００１３】
【化３】
2006501215.tif 000005
【００１４】
各Ｒ4は独立して：
Ｈ；
Ｆ；
ＣＨ3；
ＣＦ3；
Ｃ（Ｏ）Ｈ；
ＣＮ；
ＨＯ；
ＣＨ3Ｏ；
Ｃ（Ｆ）Ｈ2Ｏ；
Ｃ（Ｈ）Ｆ2Ｏ；および
ＣＦ3Ｏ；
から選択され、
ｔは０または１の整数であり；
Ｖ1は：
５員ヘテロアリールエンイル；
ＣＨ2Ｃ≡Ｃ；
ＣＦ2ＣＣ≡Ｃ；
Ｃ（Ｏ）Ｏ；
Ｃ（Ｓ）Ｏ；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）；および
Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ5）；
から選択され、
【００１５】
Ｑは、基Ｄ中の窒素原子に結合している場合：
ＯＣ（Ｏ）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）；
ＯＣ（ＮＲ6）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）；
Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ6）；
ＳＣ（Ｏ）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）；
ＳＣ（ＮＲ6）；
Ｃ≡ＣＣＨ2；
Ｃ≡ＣＣＦ2；
【化４】
2006501215.tif 000006
から選択され、そして、
【００１６】
Ｑは、基Ｄ中の炭素原子に結合している場合、上述のとおりであり、そして更に：
ＯＣＨ2；
Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2；
ｔｒａｎｓ−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）；
ｃｉｓ−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）；
Ｃ≡Ｃ；
ＣＨ2Ｃ≡Ｃ；および
ＣＦ2Ｃ≡Ｃ；
から選択することもでき、
各Ｘは独立してＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、またはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり；
各Ｖは独立してＣ（Ｈ）またはＮであり；
各Ｒ5は独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ6はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；フェニル；ベンジル；または、５−または６−員のヘテロアリールであり；
【００１７】
各「置換されている」基は、それぞれ独立して炭素または窒素原子上において、独立して以下の基から選択される１〜４個の置換基を含み：
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ2−Ｃ6アルケニル；
Ｃ2−Ｃ6アルキニル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルメチル；
フェニル；
フェニルメチル；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキルメチル；
シアノ；
ＣＦ3；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＯＣ（Ｏ）；
ＨＯＣＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＯＣＨ2；
Ｈ2ＮＣＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣＨ2；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｏ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｏ；
ＨＯ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ；
ＣＦ3Ｏ；
ＣＦ2（Ｈ）Ｏ；
ＣＦ（Ｈ）2Ｏ；
Ｈ2Ｎ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−Ｎ；
Ｏ2Ｎ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＳ（Ｏ）2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；および
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
ここで、炭素原子上の各置換基は更に、独立して：
ハロ；
ＨＯ2Ｃ；および
ＯＣＨ2Ｏ（ここで各Ｏは隣接する炭素原子に結合して、５員環を形成している）；
から選択することができ；
ここで、２つの置換基は、これらが共に結合している炭素原子と一緒になって、基Ｃ＝Ｏを形成していてもよく；
【００１８】
ここで、２個の隣接した、実質的にはｓｐ2炭素原子は、ジラジカル置換基と一緒になって：
【化５】
2006501215.tif 000007
から選択される環式ジラジカルを形成していてもよく；
各ｍは独立して０または１の整数であり；
ＲはＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
【００１９】
ここで、各５員ヘテロアリールエンイルは独立して、炭素原子および１個のＯ、１個のＳ、１個のＮＨ、１個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および４個のＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員環であり、ここで、ＯおよびＳ原子は一緒には存在せず、およびここで、該ヘテロアリールエンイルは、場合により非置換であるかまたはフルオロ、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびアセチルから選択される１個の置換基で置換されていてよく；
ここで、各ヘテロシクロアルキルは、炭素原子並びに独立して２個のＯ、１個のＳ、１個のＳ（Ｏ）、１個のＳ（Ｏ）2、１個のＮ、２個のＮ（Ｈ）、および２個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から選択される１または２個のヘテロ原子を含む環であり、そしてここで、２個のＯ原子または１個のＯ原子および１個のＳ原子が存在する場合、該２個のＯ原子または１個のＯ原子および１個のＳ原子は、互いには結合しておらず、そしてここで、該環は飽和しているかまたは場合により１個の炭素−炭素もしくは炭素−窒素二重結合を含み；
ここで、各５員ヘテロアリールは、炭素原子並びに独立して１個のＯ、１個のＳ、１個のＮ（Ｈ）、１個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および４個のＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、そして各６員ヘテロアリールは、炭素原子並びに独立してＮ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から選択される１または２個のヘテロ原子を含み、そし
て５および６員のヘテロアリールは単環式環であり；そして９および１０員のヘテロアリールはそれぞれ、６，５−縮合および６，６−縮合二環式環であり、ここで、二環式環の２つの縮合環のうちの少なくとも１つは芳香性であり、そしてここで、ＯおよびＳ原子の両方が存在する場合、該ＯおよびＳ原子は互いには結合しておらず；
ここで、任意の（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−Ｎ基について、該Ｃ1−Ｃ6アルキル基は、場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって５−または６−員のヘテロシクロアルキルを形成してよく；そして
ここで、上述の各基および各置換基は独立して選択される。
【００２０】
２．実施態様１に記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩。ここで、Ｖ1は以下の基から選択され：
【化６】
2006501215.tif 000008
ここで、ＸはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、またはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり、Ｖ1は場合により非置換であるか、またはＣ（Ｈ）もしくはＮ（Ｈ）において、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびアセチルから選択される１個の置換基で置換されている。
【００２１】
３．実施態様１に記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩。ここで、Ｖ1は以下の基から選択され：
【化７】
2006501215.tif 000009
ここで、ＸはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、またはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり、Ｒ4はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、そしてＶ1は場合により非置換であるかまたはＣ（Ｈ）もしくはＮ（Ｈ）において、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびアセチルから選択される１個の置換基で置換されている。
【００２２】
４．実施態様１に記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩。ここで、Ｖ1は以下の基から選択され：
【化８】
2006501215.tif 000010
ここで、ＸはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、またはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり、ＹはＯ、Ｓ、またはＮであり、そしてＲ4はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、そしてＶ1は場合により非置換であるかまたはＣ（Ｈ）もしくはＮ（Ｈ）において、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびアセチルから選択される１個の置換基で置換されている。
【００２３】
５．実施態様１に記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩。ここで、Ｖ1は以下の基から選択され：
【化９】
2006501215.tif 000011
ここで、ＸはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、またはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり、そしてＶ1は場合により非置換であるかまたはＣ（Ｈ）において、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびアセチルから選択される１個の置換基で置換されている。
【００２４】
６．実施態様１に記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩。ここで、Ｖ1は以下の基から選択され：
【化１０】
2006501215.tif 000012
ここで、ＸはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、またはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり、そしてＶ1は場合により非置換であるかまたはＣ（Ｈ）において、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびアセチルから選択される１個の置換基で置換されている。
【００２５】
７．実施態様１に記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩。ここで、Ｖ1は以下の基から選択される：
【化１１】
2006501215.tif 000013
【００２６】
８．実施態様１に記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩。ここで、Ｖ1はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）である。
９．実施態様１に記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩。ここで、Ｖ1はＣ（Ｏ）Ｏである。
１０．実施態様１〜７のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩。ここで、ＱはＣ≡Ｃ、ＣＨ2Ｃ≡Ｃ、またはＣＦ2Ｃ≡Ｃであり、そして基Ｄの炭素原子に結合している。
１１．実施態様１〜７のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩であって、ここでＱはＯＣ（Ｏ）である。
１２．実施態様１〜７のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩であって、ここでＱはＮ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）である。
１３．実施態様１〜７のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩であって、ここでＱはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）である。
１４．実施態様１〜９のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩。ここでＱはＮ（Ｈ）ＣＨ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2、Ｃ≡ＣＣＨ2、またはＣ≡ＣＣＦ2であり、そして基Ｄの炭素原子に結合している。
【００２７】
１５．実施態様１〜９のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩であって、ここでＱは
【化１２】
2006501215.tif 000014
である。
【００２８】
１６．実施態様１〜１５のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩であって、ここでＲ1およびＲ2の少なくとも１つは、独立して：
フェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；および
置換されているフェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
から選択され、ここで各基および各置換基は独立して選択される。
１７．実施態様１〜１５のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩。ここでＲ1およびＲ2はそれぞれ独立して：
フェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；および
置換されているフェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
から選択され、ここで各基および各置換基は独立して選択される。
【００２９】
１８．実施態様１〜１５のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩。ここでＲ1およびＲ2の少なくとも１つは独立して：
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；および
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
から選択され、
ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子並びに独立して１個のＯ、１個のＳ、１個のＮ（Ｈ）、１個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および４個のＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、５および６員のヘテロアリールは単環式環であり、９および１０員のヘテロアリールはそれぞれ、６，５−縮合および６，６−縮合二環式環であり、ここで二環式環の２つの縮合環のうちの少なくとも１つは芳香性であり、およびここで、ＯおよびＳ原子が共に存在する場合、該ＯおよびＳ原子は互いには結合しておらず；および
ここで、各基および各置換基は独立して選択される。
【００３０】
１９．実施態様１〜１５のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩。ここでＲ1およびＲ2のそれぞれは独立して：
５−、６−、９−および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；および
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
から選択され、
ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子並びに独立して１個のＯ、１個のＳ、１個のＮ（Ｈ）、１個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および４個のＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、５および６員のヘテロアリールは単環式環であり、９および１０員のヘテロアリールはそれぞれ、６，５−縮合および６，６−縮合二環式環であり、ここで、二環式環の２つの縮合環のうちの少なくとも１つは芳香性であり、およびここで、ＯおよびＳ原子が共に存在する場合、該ＯおよびＳ原子は互いには結合しておらず；および
ここで、各基および各置換基は独立して選択される。
【００３１】
２０．実施態様１〜１５、１８および１９のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩。ここでＲ1およびＲ2の少なくとも１つは独立して：
５−、６−、および９−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；および
置換されている５−、６−、９−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
から選択され、ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子並びに独立して１個のＯ、１個のＳ、１個のＮ（Ｈ）、１個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および４個のＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、５および６員のヘテロアリールは単環式環であり、９−員のヘテロアリールは６，５−縮合二環式環であり、ここで、二環式環の２つの縮合環のうちの少なくとも１つは芳香性であり、およびここで、ＯおよびＳ原子が共に存在する場合、該ＯおよびＳ原子は互いには結合しておらず；および
ここで、各基および各置換基は独立して選択される。
【００３２】
２１．実施態様１〜１５のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩。ここでＲ1およびＲ2の少なくとも１つは独立して：
３−〜６−員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；および
置換されている３−〜６−員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
から選択され、ここで、各ヘテロシクロアルキルは、炭素原子並びに独立して２個のＯ、１個のＳ、１個のＳ（Ｏ）、１個のＳ（Ｏ）2、１個のＮ、２個のＮ（Ｈ）、および２個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から選択される１または２個のヘテロ原子を含む環であり、およびここで、２個のＯ原子または１個のＯ原子および１個のＳ原子が存在する場合、該２個のＯ原子または１個のＯ原子および１個のＳ原子は、互いには結合しておらず、およびここで、該環は飽和しているかまたは場合により１個の炭素−炭素もしくは炭素−窒素二重結合を含み；および
ここで、上述の各基および各置換基は独立して選択される。
【００３３】
２２．実施態様１〜１５のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩。ここでＲ1およびＲ2の１つは独立して：
Ｃ2−Ｃ6アルケニル；および
置換されているＣ2−Ｃ6アルケニル；
から選択される。
【００３４】
２３．実施態様１〜１５のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩。ここでＲ1およびＲ2の１つは独立して：
Ｃ1−Ｃ6アルキル；および
置換されているＣ1−Ｃ6アルキル；
から選択される。
【００３５】
２４．実施態様１〜１５のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩。ここでＲ1およびＲ2の１つは独立して：
Ｃ2−Ｃ6アルキニル；および
置換されているＣ2−Ｃ6アルキニル；
から選択される。
【００３６】
２５．実施態様１〜１５のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩。ここでＲ1およびＲ2の少なくとも１つは独立して：
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；および
置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
から選択される。
【００３７】
２６．実施態様１〜１５のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩。ここでＲ1およびＲ2の１つは独立して：
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；
置換されている３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；
フェニル；
置換されているフェニル；
ナフチル；
置換されているナフチル；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；および
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
から選択される。
【００３８】
２７．実施態様１〜１５のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩。ここでＲ2はＣ2−Ｃ6アルキニルまたは置換されているＣ2−Ｃ6アルキニルである。
２８．実施態様１〜２７のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩。ここで各Ｃ1−Ｃ6アルキレニルはＣＨ2、Ｃ（ＣＨ3）2、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣＦ2である。
２９．実施態様１〜２８のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩。ここでｔは１である。
【００３９】
３０．実施態様１〜２９のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩。ここで少なくとも１つの置換基は以下の基から選択され：
ＣＯ2Ｈ；
ＣＯ2ＣＨ3；
ＣＨ3Ｏ；
Ｆ；
Ｃｌ；
ＣＮ；
ＣＦ3；
ＣＨ3Ｓ（Ｏ）2；
ＣＨ3；または
ここで、少なくとも２個の置換基は、ＣｌおよびＦ、２個のＦ、またはＯＣＨ2Ｏ［ここで、各Ｏは隣接する炭素原子に結合して５員環を形成している］である。
【００４０】
３１．式ＩＩの化合物
【化１３】
2006501215.tif 000015
または医薬として許容し得るその塩。ここで：
Ｒ1およびＲ2は独立して：
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
置換されているＣ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ2−Ｃ6アルケニル；
置換されているＣ2−Ｃ6アルケニル；
Ｃ2−Ｃ6アルキニル；
置換されているＣ2−Ｃ6アルキニル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；
置換されている３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されている３−〜６−員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているフェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
フェニル；
置換されているフェニル；
ナフチル；
置換されているナフチル；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
Ｒ3Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているＲ3Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換されているフェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換されているフェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換されているフェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；および
置換されているフェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
から選択され、
【００４１】
ここで、Ｒ1およびＲ2の両方が：
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ2−Ｃ6アルケニル；
Ｃ2−Ｃ6アルキニル；および
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
から選択されることはなく、
各Ｒ3は独立して：
Ｈ；
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
置換されているＣ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているフェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
フェニル；
置換されているフェニル；
ナフチル；
置換されているナフチル；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
から選択され、
【００４２】
各Ｒ4は独立して：
Ｈ；
Ｆ；
ＣＨ3；
ＣＦ3；
Ｃ（Ｏ）Ｈ；
ＣＮ；
ＨＯ；
ＣＨ3Ｏ；
Ｃ（Ｆ）Ｈ2Ｏ；
Ｃ（Ｈ）Ｆ2Ｏ；および
ＣＦ3Ｏ；
から選択され、
ｔは０または１の整数であり；
Ｖ1は：
５員ヘテロアリールエンイル；
ＣＨ2Ｃ≡Ｃ；
ＣＦ2ＣＣ≡Ｃ；
Ｃ（Ｏ）Ｏ；
Ｃ（Ｓ）Ｏ；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）；および
Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ5）；
から選択され、
【００４３】
Ｑは、基Ｄ中の窒素原子に結合している場合は：
ＯＣ（Ｏ）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）；
ＯＣ（ＮＲ6）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）；
ＳＣ（Ｏ）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）；
ＳＣ（ＮＲ6）；
Ｃ≡ＣＨ2；
Ｃ≡ＣＣＦ2；
【化１４】
2006501215.tif 000016
から選択され；そして、
【００４４】
Ｑは、基Ｄ中の炭素原子に結合している場合は上述のとおりであり、そして更に：
ＯＣＨ2；
Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2；
ｔｒａｎｓ−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）；
ｃｉｓ−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）；
Ｃ≡Ｃ；
ＣＨ2Ｃ≡Ｃ；および
ＣＦ2Ｃ≡Ｃ；
から選択することもでき、
各Ｘは独立してＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、またはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり；
各Ｖは独立してＣ（Ｈ）またはＮであり；
各Ｒ5は独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ6はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；フェニル；ベンジル；または５−または６−員のヘテロアリールであり；
【００４５】
各「置換されている」基は、それぞれ独立して炭素または窒素原子上において、独立して：
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ2−Ｃ6アルケニル；
Ｃ2−Ｃ6アルキニル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルメチル；
フェニル；
フェニルメチル；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキルメチル；
シアノ；
ＣＦ3；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＯＣ（Ｏ）；
ＨＯＣＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＯＣＨ2；
Ｈ2ＮＣＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣＨ2；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｏ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｏ；
ＨＯ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ；
ＣＦ3Ｏ；
ＣＦ2（Ｈ）Ｏ；
ＣＦ（Ｈ）2Ｏ；
Ｈ2Ｎ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−Ｎ；
Ｏ2Ｎ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＳ（Ｏ）2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；および、
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
から選択される１〜４個の置換基を含み、
【００４６】
ここで、炭素原子上の各置換基は更に、独立して：
ハロ；
ＨＯ2Ｃ；および
ＯＣＨ2Ｏ（ここで、各Ｏは隣接する炭素原子に結合して５員環を形成している）；
から選択することができ、
ここで、２つの置換基は、これらが共に結合している炭素原子と一緒になって、基Ｃ＝Ｏを形成していてもよく；
ここで、２個の隣接した、実質的にはｓｐ2炭素原子は、ジラジカル置換基と一緒になって；
【化１５】
2006501215.tif 000017
から選択される環式ジラジカルを形成していてもよく、
【００４７】
各ｍは独立して０または１の整数であり；
ＲはＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
ここで、各５員ヘテロアリールエンイルは独立して、炭素原子並びに１個のＯ、１個のＳ、１個のＮＨ、１個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および４個のＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員環であり、ここで、ＯおよびＳ原子は一緒には存在せず、およびここで、該ヘテロアリールエンイルは、場合により非置換であるかまたはフルオロ、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびアセチルから選択される１個の置換基で置換されていてよく；
ここで、各ヘテロシクロアルキルは、炭素原子並びに独立して２個のＯ、１個のＳ、１個のＳ（Ｏ）、１個のＳ（Ｏ）2、１個のＮ、２個のＮ（Ｈ）、および２個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から選択される１または２個のヘテロ原子を含む環であり、ここで、２個のＯ原子または１個のＯ原子および１個のＳ原子が存在する場合、該２個のＯ原子または１個のＯ原子および１個のＳ原子は、互いには結合しておらず、およびここで、該環は飽和しているかまたは場合により１個の炭素−炭素もしくは炭素−窒素二重結合を含み；
ここで、各５員ヘテロアリールは、炭素原子並びに独立して１個のＯ、１個のＳ、１個のＮ（Ｈ）、１個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および４個のＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、および各６員ヘテロアリールは、炭素原子並びに独立してＮ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から選択される１または２個のヘテロ原子を含み、そして、５および６員のヘテロアリールは単環式環であり；そして９および１０員のヘテロアリールはそれぞれ６，５−縮合および６，６−縮合二環式環であり、ここで、二環式環の２つの縮合環のうちの少なくとも１つは芳香性であり、およびここで、ＯおよびＳ原子の両方が存在する場合、該ＯおよびＳ原子は互いには結合しておらず；
ここで、任意の（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−Ｎ基について、該Ｃ1−Ｃ6アルキル基は、場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって５−または６−員のヘテロシクロアルキルを形成してよく；そして、
ここで、上述の各基および各置換基は独立して選択される。
【００４８】
３２．次のものから選択される、実施態様３１に記載の化合物または医薬として許容し得るその塩：
４−［５−（３−ベンジルカルバモイル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−テトラゾール−２−イル］−安息香酸；
４−（５−｛２，６−ジオキソ−３−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−テトラゾール−２−イル）−安息香酸；
４−［３−（３−ベンジルカルバモイル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−プロパ−２−インイル］−安息香酸；
４−（３−｛２，６−ジオキソ−３−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−プロパ−２−インイル）−安息香酸；
４−｛２−［２，６−ジオキソ−３−（３−フェニル−プロパ−１−インイル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−オキサゾール−５−イル｝−安息香酸；
４−｛２−［３−（３−イミダゾール−１−イル−プロパ−１−インイル）−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−オキサゾール−４−イル｝−安息香酸；
４−｛３−［２，６−ジオキソ−３−（３−フェニル−プロパ−１−インイル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸；
４−｛３−［３−（３−イミダゾール−１−イル−プロパ−１−インイル）−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸；
４−（｛［２，６−ジオキソ−３−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸；
４−｛３−［２，６−ジオキソ−３−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸；
４−｛５−［２，６−ジオキソ−３−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−テトラゾール−２−イル｝−安息香酸；および
４−｛３−［２，６−ジオキソ−３−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸。
【００４９】
３３．式ＩＩＩの化合物
【化１６】
2006501215.tif 000018
または医薬として許容し得るその塩。ここで：
Ｒ1およびＲ2は独立して：
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
置換されているＣ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ2−Ｃ6アルケニル；
置換されているＣ2−Ｃ6アルケニル；
Ｃ2−Ｃ6アルキニル；
置換されているＣ2−Ｃ6アルキニル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；
置換されている３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されている３−〜６−員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているフェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
【００５０】
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
フェニル；
置換されているフェニル；
ナフチル；
置換されているナフチル；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
Ｒ3Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているＲ3Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換されているフェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換されているフェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換されているフェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；および
置換されているフェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
から選択され、
ここで、Ｒ1およびＲ2の両方が：
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ2−Ｃ6アルケニル；
Ｃ2−Ｃ6アルキニル；および
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
から選択されることはなく、
【００５１】
各Ｒ3は独立して：
Ｈ；
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
置換されているＣ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているフェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
フェニル；
置換されているフェニル；
ナフチル；
置換されているナフチル；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
から選択され、
【００５２】
各Ｒ4は独立して：
Ｈ；
Ｆ；
ＣＨ3；
ＣＦ3；
Ｃ（Ｏ）Ｈ；
ＣＮ；
ＨＯ；
ＣＨ3Ｏ；
Ｃ（Ｆ）Ｈ2Ｏ；
Ｃ（Ｈ）Ｆ2Ｏ；および
ＣＦ3Ｏ；
から選択され、
ｔは０または１の整数であり；
Ｖ1は：
５員ヘテロアリールエンイル；
ＣＨ2Ｃ≡Ｃ；
ＣＦ2ＣＣ≡Ｃ；
Ｃ（Ｏ）Ｏ；
Ｃ（Ｓ）Ｏ；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）；および
Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ5）；
から選択され、
【００５３】
Ｑは、基Ｄ中の窒素原子に結合している場合は：
ＯＣ（Ｏ）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）；
ＯＣ（ＮＲ6）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）；
ＳＣ（Ｏ）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）；
ＳＣ（ＮＲ6）；
Ｃ≡ＣＣＨ2；
Ｃ≡ＣＣＦ2；
【化１７】
2006501215.tif 000019
から選択され、そして、
【００５４】
Ｑは、基Ｄ中の炭素原子に結合している場合は上述のとおりであり、そして更に：
ＯＣＨ2；
Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2；
ｔｒａｎｓ−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）；
ｃｉｓ−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）；
Ｃ≡Ｃ；
ＣＨ2Ｃ≡Ｃ；および
ＣＦ2Ｃ≡Ｃ；
から選択することもでき、
各Ｘは独立してＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、またはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり；
各Ｖは独立してＣ（Ｈ）またはＮであり；
各Ｒ5は独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ6はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；フェニル；ベンジル；または５−または６−員のヘテロアリールであり；
【００５５】
各「置換されている」基は１〜４個の置換基を含み、それぞれ独立して炭素または窒素原子上において、独立して：
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ2−Ｃ6アルケニル；
Ｃ2−Ｃ6アルキニル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルメチル；
フェニル；
フェニルメチル；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキルメチル；
シアノ；
ＣＦ3；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＯＣ（Ｏ）；
ＨＯＣＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＯＣＨ2；
Ｈ2ＮＣＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣＨ2；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｏ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｏ；
ＨＯ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ；
ＣＦ3Ｏ；
ＣＦ2（Ｈ）Ｏ；
ＣＦ（Ｈ）2Ｏ；
Ｈ2Ｎ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−Ｎ；
Ｏ2Ｎ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＳ（Ｏ）2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；および
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
から選択され、
【００５６】
ここで、炭素原子上の各置換基は更に、独立して：
ハロ；
ＨＯ2Ｃ；および
ＯＣＨ2Ｏ（ここで、各Ｏは隣接する炭素原子に結合して５員環を形成している）；
から選択することができ、
ここで、２つの置換基は、これらが共に結合している炭素原子と一緒になって、基Ｃ＝Ｏを形成していてもよく；
ここで、２個の隣接した、実質的にはｓｐ2炭素原子は、ジラジカル置換基と一緒になって；
【化１８】
2006501215.tif 000020
から選択される環式ジラジカルを形成していてもよく、
【００５７】
各ｍは独立して０または１の整数であり；
ＲはＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
ここで、各５員ヘテロアリールエンイルは独立して、炭素原子並びに１個のＯ、１個のＳ、１個のＮＨ、１個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および４個のＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員環であり、ここで、ＯおよびＳ原子は一緒には存在せず、およびここで、該ヘテロアリールエンイルは、場合により非置換であるかまたはフルオロ、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびアセチルから選択される１個の置換基で置換されていてよく；
ここで、各ヘテロシクロアルキルは、炭素原子並びに独立して２個のＯ、１個のＳ、１個のＳ（Ｏ）、１個のＳ（Ｏ）2、１個のＮ、２個のＮ（Ｈ）、および２個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から選択される１または２個のヘテロ原子を含む環であり、およびここで、２個のＯ原子または１個のＯ原子および１個のＳ原子が存在する場合、該２個のＯ原子または１個のＯ原子および１個のＳ原子は、互いには結合しておらず、およびここで、該環は飽和しているかまたは場合により１個の炭素−炭素もしくは炭素−窒素二重結合を含み；
ここで、各５員ヘテロアリールは、炭素原子並びに独立して１個のＯ、１個のＳ、１個のＮ（Ｈ）、１個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および４個のＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、また各６員ヘテロアリールは、炭素原子並びに独立してＮ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から選択される１または２個のヘテロ原子を含み、および５および６員のヘテロアリールは単環式環であり；そして９および１０員のヘテロアリー
ルはそれぞれ６，５−縮合および６，６−縮合二環式環であり、ここで、二環式環の２つの縮合環のうちの少なくとも１つは芳香性であり、およびここで、ＯおよびＳ原子の両方が存在する場合、該ＯおよびＳ原子は互いには結合しておらず；
ここで、任意の（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−Ｎ基について、該Ｃ1−Ｃ6アルキル基は、場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって５−または６−員のヘテロシクロアルキルを形成してよく；および
ここで、上述の各基および各置換基は独立して選択される。
【００５８】
３４．次のものから選択される、実施態様３３に記載の化合物または医薬として許容し得るその塩：
４−［５−（５−ベンジルカルバモイル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−テトラゾール−２−イル］−安息香酸；
４−（５−｛６−オキソ−５−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−６Ｈ−ピリダジン−１−イル｝−テトラゾール−２−イル）−安息香酸；
４−［３−（５−ベンジルカルバモイル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロパ−２−インイル］−安息香酸；
４−（３−｛６−オキソ−５−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−６Ｈ−ピリダジン−１−イル｝−プロパ−２−インイル）−安息香酸；
４−｛２−［６−オキソ−５−（３−フェニル−プロパ−１−インイル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−オキサゾール−５−イル｝−安息香酸；
４−｛２−［５−（３−イミダゾール−１−イル−プロパ−１−インイル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−オキサゾール−４−イル｝−安息香酸；
４−｛３−［６−オキソ−５−（３−フェニル−プロパ−１−インイル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸；
４−｛３−［５−（３−イミダゾール−１−イル−プロパ−１−インイル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸；
４−（｛［６−オキソ−５−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−６Ｈ−ピリダジン−１−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸；
４−｛３−［６−オキソ−５−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸；
４−｛５−［６−オキソ−５−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−テトラゾール−２−イル｝−安息香酸；および
４−｛３−［６−オキソ−５−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸。
【００５９】
３５．式ＩＶの化合物
【化１９】
2006501215.tif 000021
または医薬として許容し得るその塩。ここで：
Ｒ1およびＲ2は独立して：
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
置換されているＣ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ2−Ｃ6アルケニル；
置換されているＣ2−Ｃ6アルケニル；
Ｃ2−Ｃ6アルキニル；
置換されているＣ2−Ｃ6アルキニル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；
置換されている３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されている３−〜６−員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているフェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
フェニル；
置換されているフェニル；
ナフチル；
置換されているナフチル；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
Ｒ3Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているＲ3Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換されているフェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換されているフェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換されているフェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；および
置換されているフェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
から選択され、
【００６０】
ここで、Ｒ1およびＲ2の両方が：
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ2−Ｃ6アルケニル；
Ｃ2−Ｃ6アルキニル；および
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
から選択されることはなく、
各Ｒ3は独立して：
Ｈ；
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
置換されているＣ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているフェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
フェニル；
置換されているフェニル；
ナフチル；
置換されているナフチル；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
から選択され、
【００６１】
各Ｒ4は独立して：
Ｈ；
Ｆ；
ＣＨ3；
ＣＦ3；
Ｃ（Ｏ）Ｈ；
ＣＮ；
ＨＯ；
ＣＨ3Ｏ；
Ｃ（Ｆ）Ｈ2Ｏ；
Ｃ（Ｈ）Ｆ2Ｏ；および
ＣＦ3Ｏ；
から選択され、
ｔは０または１の整数であり；
Ｖ1は：
５員ヘテロアリールエンイル；
ＣＨ2Ｃ≡Ｃ；
ＣＦ2ＣＣ≡Ｃ；
Ｃ（Ｏ）Ｏ；
Ｃ（Ｓ）Ｏ；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）；および
Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ5）；
から選択され、
【００６２】
Ｑは、基Ｄ中の窒素原子に結合している場合は：
ＯＣ（Ｏ）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）；
ＯＣ（ＮＲ6）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）；
ＳＣ（Ｏ）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）；
ＳＣ（ＮＲ6）；
Ｃ≡ＣＣＨ2；
Ｃ≡ＣＣＦ2；
【化２０】
2006501215.tif 000022
から選択され、そして、
【００６３】
Ｑは、基Ｄ中の炭素原子に結合している場合は上述のとおりであり、そして更に：
ＯＣＨ2；
Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2；
ｔｒａｎｓ−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）；
ｃｉｓ−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）；
Ｃ≡Ｃ；
ＣＨ2Ｃ≡Ｃ；および
ＣＦ2Ｃ≡Ｃ；
から選択することもでき、
各Ｘは独立してＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、またはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり；
各Ｖは独立してＣ（Ｈ）またはＮであり；
各Ｒ5は独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ6はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；フェニル；ベンジル；または５−または６−員のヘテロアリールであり；
【００６４】
各「置換されている」基は、それぞれ独立して炭素または窒素原子上において、独立して：
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ2−Ｃ6アルケニル；
Ｃ2−Ｃ6アルキニル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルメチル；
フェニル；
フェニルメチル；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキルメチル；
シアノ；
ＣＦ3；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＯＣ（Ｏ）；
ＨＯＣＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＯＣＨ2；
Ｈ2ＮＣＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣＨ2；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｏ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｏ；
ＨＯ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ；
ＣＦ3Ｏ；
ＣＦ2（Ｈ）Ｏ；
ＣＦ（Ｈ）2Ｏ；
Ｈ2Ｎ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−Ｎ；
Ｏ2Ｎ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＳ（Ｏ）2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；および
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
から選択される１〜４個の置換基を含み、
【００６５】
ここで、炭素原子上の各置換基は更に、独立して：
ハロ；
ＨＯ2Ｃ；および
ＯＣＨ2Ｏ（ここで、各Ｏは隣接する炭素原子に結合して、５員環を形成している）；
から選択することができ、
ここで、２つの置換基は、これらが共に結合している炭素原子と一緒になって、基Ｃ＝Ｏを形成していてもよく；
ここで、２個の隣接した、実質的にはｓｐ2炭素原子は、ジラジカル置換基と一緒になって：
【化２１】
2006501215.tif 000023
から選択される環式ジラジカルを形成していてもよく；
各ｍは独立して０または１の整数であり；
ＲはＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
【００６６】
ここで、各５員ヘテロアリールエンイルは独立して、炭素原子並びに１個のＯ、１個のＳ、１個のＮＨ、１個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および４個のＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員環であり、ここで、ＯおよびＳ原子は一緒には存在せず、およびここで、該ヘテロアリールエンイルは、場合により非置換であるかまたはフルオロ、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびアセチルから選択される１個の置換基で置換されていてよく；
ここで、各ヘテロシクロアルキルは、炭素原子並びに独立して２個のＯ、１個のＳ、１個のＳ（Ｏ）、１個のＳ（Ｏ）2、１個のＮ、２個のＮ（Ｈ）、および２個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から選択される１または２個のヘテロ原子を含む環であり、およびここで、２個のＯ原子または１個のＯ原子および１個のＳ原子が存在する場合、該２個のＯ原子または１個のＯ原子および１個のＳ原子は、互いには結合しておらず、およびここで、該環は飽和しているかまたは場合により１個の炭素−炭素もしくは炭素−窒素二重結合を含み；
ここで、各５員ヘテロアリールは、炭素原子並びに独立して１個のＯ、１個のＳ、１個のＮ（Ｈ）、１個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および４個のＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、そして各６員のヘテロアリールは、炭素原子および独立してＮ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から選択される１または２個のヘテロ原子を含み、そして５−および６−員のヘテロアリールは単環式環であり；そして９−および１０−員のヘテロアリールはそれぞれ６，５−縮合および６，６−縮合二環式環であり、ここで、二環式環の２つの縮合環のうちの少なくとも１つは芳香性であり、およびここで、ＯおよびＳ原子の両方が存在する場合、該ＯおよびＳ原子は互いには結合しておらず；
ここで、任意の（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−Ｎ基について、該Ｃ1−Ｃ6アルキル基は、場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって５−または６−員のヘテロシクロアルキルを形成してよく；および
ここで、上述の各基および各置換基は独立して選択される。
【００６７】
３６．次のものから選択される、実施態様３５に記載の化合物または医薬として許容し得るその塩：
４−［５−（５−ベンジルカルバモイル−３，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−テトラゾール−２−イル］−安息香酸；
４−（５−｛３，６−ジオキソ−５−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−テトラゾール−２−イル）−安息香酸；
４−［３−（５−ベンジルカルバモイル−３，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−プロパ−２−インイル］−安息香酸；
４−（３−｛３，６−ジオキソ−５−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−プロパ−２−インイル）−安息香酸；
４−｛２−［３，６−ジオキソ−５−（３−フェニル−プロパ−１−インイル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−オキサゾール−５−イル｝−安息香酸；
４−｛２−［５−（３−イミダゾール−１−イル−プロパ−１−インイル）−３，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−オキサゾール−４−イル｝−安息香酸；
４−｛３−［３，６−ジオキソ−５−（３−フェニル−プロパ−１−インイル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸；
４−｛３−［５−（３−イミダゾール−１−イル−プロパ−１−インイル）−３，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸；
４−（｛［３，６−ジオキソ−５−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸；
４−｛３−［３，６−ジオキソ−５−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸；
４−［５−（３，６−ジオキソ−５−スチリルオキシカーボンイミドイル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−テトラゾール−２−イル］−安息香酸；および
４−｛３−［３，６−ジオキソ−５−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸。
【００６８】
３７．式Ｖの化合物
【化２２】
2006501215.tif 000024
または医薬として許容し得るその塩。ここで：
【００６９】
Ｒ1およびＲ2は独立して：
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
置換されているＣ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ2−Ｃ6アルケニル；
置換されているＣ2−Ｃ6アルケニル；
Ｃ2−Ｃ6アルキニル；
置換されているＣ2−Ｃ6アルキニル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；
置換されている３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されている３−〜６−員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているフェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
フェニル；
置換されているフェニル；
ナフチル；
置換されているナフチル；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
Ｒ3Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているＲ3Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換されているフェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換されているフェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換されているフェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；および
置換されているフェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
から選択され、
【００７０】
ここで、Ｒ1およびＲ2の両方が：
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ2−Ｃ6アルケニル；
Ｃ2−Ｃ6アルキニル；および
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
から選択されることはなく、
各Ｒ3は独立して：
Ｈ；
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
置換されているＣ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているフェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
フェニル；
置換されているフェニル；
ナフチル；
置換されているナフチル；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
から選択され、
【００７１】
各Ｒ4は独立して：
Ｈ；
Ｆ；
ＣＨ3；
ＣＦ3；
Ｃ（Ｏ）Ｈ；
ＣＮ；
ＨＯ；
ＣＨ3Ｏ；
Ｃ（Ｆ）Ｈ2Ｏ；
Ｃ（Ｈ）Ｆ2Ｏ；および
ＣＦ3Ｏ；
から選択され、
ｔは０または１の整数であり；
Ｖ1は：
５員ヘテロアリールエンイル；
ＣＨ2Ｃ≡Ｃ；
ＣＦ2ＣＣ≡Ｃ；
Ｃ（Ｏ）Ｏ；
Ｃ（Ｓ）Ｏ；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）；および
Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ5）；
から選択され、
【００７２】
Ｑは、基Ｄ中の窒素原子に結合している場合は：
ＯＣ（Ｏ）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）；
ＯＣ（ＮＲ6）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）；
ＳＣ（Ｏ）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）；
ＳＣ（ＮＲ6）；
Ｃ≡ＣＣＨ2；
Ｃ≡ＣＣＦ2；
【化２３】
2006501215.tif 000025
から選択され、そして、
【００７３】
Ｑは、基Ｄ中の炭素原子に結合している場合は上述のとおりであり、そして更に：
ＯＣＨ2；
Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2；
ｔｒａｎｓ−（Ｈ）Ｃ−Ｃ（Ｈ）；
ｃｉｓ−（Ｈ）Ｃ−Ｃ（Ｈ）；
Ｃ≡Ｃ；
ＣＨ2Ｃ≡Ｃ；および
ＣＦ2Ｃ≡Ｃ；
から選択することもでき、
各Ｘは独立してＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、またはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり；
各Ｖは独立してＣ（Ｈ）またはＮであり；
各Ｒ5は独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ6はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；フェニル；ベンジル；または５−または６−員のヘテロアリールであり；
【００７４】
各「置換されている」基は、それぞれ独立して炭素または窒素原子上において、独立して：
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ2−Ｃ6アルケニル；
Ｃ2−Ｃ6アルキニル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルメチル；
フェニル；
フェニルメチル；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキルメチル；
シアノ；
ＣＦ3；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＯＣ（Ｏ）；
ＨＯＣＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＯＣＨ2；
Ｈ2ＮＣＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣＨ2；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｏ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｏ；
ＨＯ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ；
ＣＦ3Ｏ；
ＣＦ2（Ｈ）Ｏ；
ＣＦ（Ｈ）2Ｏ；
Ｈ2Ｎ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−Ｎ；
Ｏ2Ｎ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＳ（Ｏ）2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；および
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
から選択される１〜４個の置換基を含み、
【００７５】
ここで、炭素原子上の各置換基は更に、独立して：
ハロ；
ＨＯ2Ｃ；および
ＯＣＨ2Ｏ（ここで、各Ｏは隣接する炭素原子に結合して、５員環を形成している）；
から選択することができ、
ここで、２つの置換基は、これらが共に結合している炭素原子と一緒になって、基Ｃ＝Ｏを形成していてもよく；
ここで、２個の隣接した、実質的にはｓｐ2炭素原子は、ジラジカル置換基と一緒になって：
【化２４】
2006501215.tif 000026
から選択される環式ジラジカルを形成していてもよく；
【００７６】
各ｍは独立して０または１の整数であり；
ＲはＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
ここで、各５員ヘテロアリールエンイルは独立して、炭素原子並びに１個のＯ、１個のＳ、１個のＮＨ、１個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および４個のＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員環であり、ここで、ＯおよびＳ原子は一緒には存在せず、およびここで、該ヘテロアリールエンイルは、場合により非置換であるかまたはフルオロ、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびアセチルから選択される１個の置換基で置換されていてよく；
ここで、各ヘテロシクロアルキルは、炭素原子並びに独立して２個のＯ、１個のＳ、１個のＳ（Ｏ）、１個のＳ（Ｏ）2、１個のＮ、２個のＮ（Ｈ）、および２個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から選択される１または２個のヘテロ原子を含む環であり、およびここで、２個のＯ原子または１個のＯ原子および１個のＳ原子が存在する場合、該２個のＯ原子または１個のＯ原子および１個のＳ原子は、互いには結合しておらず、およびここで、該環は飽和しているかまたは場合により１個の炭素−炭素もしくは炭素−窒素二重結合を含み、
【００７７】
ここで、各５員ヘテロアリールは、炭素原子並びに独立して１個のＯ、１個のＳ、１個のＮ（Ｈ）、１個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および４個のＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、および各６員のヘテロアリールは、炭素原子並びに独立してＮ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から選択される１または２個のヘテロ原子を含み、および５−および６−員のヘテロアリールは単環式環であり；および、９−および１０−員のヘテロアリールはそれぞれ６，５−縮合および６，６−縮合二環式環であり、ここで、二環式環の２つの縮合環のうちの少なくとも１つは芳香性であり、およびここで、ＯおよびＳ原子の両方が存在する場合、該ＯおよびＳ原子は互いには結合しておらず；
ここで、任意の（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−Ｎ基について、該Ｃ1−Ｃ6アルキル基は、場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって５−または６−員のヘテロシクロアルキルを形成してよく；および
ここで、上述の各基および各置換基は独立して選択される。
【００７８】
３８．次のものから選択される、実施態様３７に記載の化合物または医薬として許容し得るその塩：
４−［５−（６−ベンジルカルバモイル−１，１，３−トリオキソ−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−［１，２，６］チアジアジン−２−イル）−テトラゾール−２−イル］−安息香酸；
４−（５−｛１，１，３−トリオキソ−６−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−［１，２，６］チアジアジン−２−イル｝−テトラゾール−２−イル）−安息香酸；
４−［３−（６−ベンジルカルバモイル−１，１，３−トリオキソ−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−［１，２，６］チアジアジン−２−イル）−プロパ−２−インイル］−安息香酸；
４−（３−｛１，１，３−トリオキソ−６−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−［１，２，６］チアジアジン−２−イル｝−プロパ−２−インイル）−安息香酸；
４−｛２−［１，１，３−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−インイル）−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−［１，２，６］チアジアジン−２−イル］−オキサゾール−５−イル｝−安息香酸；
４−｛２−［６−（３−イミダゾール−１−イル−プロパ−１−インイル）−１，１，３−トリオキソ−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−［１，２，６］チアジアジン−２−イル］−オキサゾール−４−イル｝−安息香酸；
４−｛３−［１，１，３−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−インイル）−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−［１，２，６］チアジアジン−２−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸；
４−｛３−［６−（３−イミダゾール−１−イル−プロパ−１−インイル）−１，１，３−トリオキソ−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−［１，２，６］チアジアジン−２−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸；
４−（｛［１，１，３−トリオキソ−６−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−［１，２，６］チアジアジン−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸；
４−｛３−［１，１，３−トリオキソ−６−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−［１，２，６］チアジアジン−２−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸；
４−｛５−［１，１，３−トリオキソ−６−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−［１，２，６］チアジアジン−２−イル］−テトラゾール−２−イル｝−安息香酸；および
４−｛３−［１，１，３−トリオキソ−６−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−［１，２，６］チアジアジン−２−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸。
【００７９】
３９．式ＶＩの化合物
【化２５】
2006501215.tif 000027
または医薬として許容し得るその塩。ここで：
Ｒ1およびＲ2は独立して：
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
置換されているＣ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ2−Ｃ6アルケニル；
置換されているＣ2−Ｃ6アルケニル；
Ｃ2−Ｃ6アルキニル；
置換されているＣ2−Ｃ6アルキニル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；
置換されている３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されている３−〜６−員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているフェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
フェニル；
置換されているフェニル；
ナフチル；
置換されているナフチル；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
Ｒ3Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているＲ3Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換されているフェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換されているフェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換されているフェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；および
置換されているフェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
から選択され、
ここで、Ｒ1およびＲ2の両方が：
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ2−Ｃ6アルケニル；
Ｃ2−Ｃ6アルキニル；および
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
から選択されることはなく、
各Ｒ3は独立して：
Ｈ；
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
置換されているＣ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているフェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
フェニル；
置換されているフェニル；
ナフチル；
置換されているナフチル；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
から選択され、
各Ｒ4は独立して：
Ｈ；
Ｆ；
ＣＨ3；
ＣＦ3；
Ｃ（Ｏ）Ｈ；
ＣＮ；
ＨＯ；
ＣＨ3Ｏ；
Ｃ（Ｆ）Ｈ2Ｏ；
Ｃ（Ｈ）Ｆ2Ｏ；および
ＣＦ3Ｏ；
から選択され、
ｔは０または１の整数であり；
Ｖ1は：
５員ヘテロアリールエンイル；
ＣＨ2Ｃ≡Ｃ；
ＣＦ2ＣＣ≡Ｃ；
Ｃ（Ｏ）Ｏ；
Ｃ（Ｓ）Ｏ；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）；および
Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ5）；
から選択され、
Ｑは、基Ｄ中の窒素原子に結合している場合は：
ＯＣ（Ｏ）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）；
ＯＣ（ＮＲ6）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）；
ＳＣ（Ｏ）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）；
ＳＣ（ＮＲ6）；
Ｃ≡ＣＣＨ2；
Ｃ≡ＣＣＦ2；
【００８０】
【化２６】
2006501215.tif 000028
から選択され；そして、
【００８１】
Ｑは、基Ｄ中の炭素原子に結合している場合は上述のとおりであり、そして更に：
ＯＣＨ2；
Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2；
ｔｒａｎｓ−（Ｈ）Ｃ−Ｃ（Ｈ）；
ｃｉｓ−（Ｈ）Ｃ−Ｃ（Ｈ）；
Ｃ≡Ｃ；
ＣＨ2Ｃ≡Ｃ；および
ＣＦ2Ｃ≡Ｃ；
から選択することもでき、
各Ｘは独立してＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、またはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり；
各Ｖは独立してＣ（Ｈ）またはＮであり；
各Ｒ5は独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ6はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；フェニル；ベンジル；または５−または６−員のヘテロアリールであり；
各「置換されている」基は、それぞれ独立して炭素または窒素原子上において、独立して：
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ2−Ｃ6アルケニル；
Ｃ2−Ｃ6アルキニル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルメチル；
フェニル；
フェニルメチル；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキルメチル；
シアノ；
ＣＦ3；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＯＣ（Ｏ）；
ＨＯＣＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＯＣＨ2；
Ｈ2ＮＣＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣＨ2；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｏ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｏ；
ＨＯ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ；
ＣＦ3Ｏ；
ＣＦ2（Ｈ）Ｏ；
ＣＦ（Ｈ）2Ｏ；
Ｈ2Ｎ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−Ｎ；
Ｏ2Ｎ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＳ（Ｏ）2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；および
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
から選択される１〜４個の置換基を含み、
ここで、炭素原子上の各置換基は更に、独立して：
ハロ；
ＨＯ2Ｃ；および
ＯＣＨ2Ｏ（ここで、各Ｏは隣接する炭素原子に結合して、５員環を形成している）；
から選択することができ、
ここで、２つの置換基は、これらが共に結合している炭素原子と一緒になって、基Ｃ＝Ｏを形成していてもよく；
【００８２】
ここで、２個の隣接した、実質的にはｓｐ2炭素原子は、ジラジカル置換基と一緒になって：
【化２７】
2006501215.tif 000029
から選択される環式ジラジカルを形成していてもよく、
各ｍは独立して０または１の整数であり；
ＲはＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
ここで、各５員ヘテロアリールエンイルは独立して、炭素原子並びに１個のＯ、１個のＳ、１個のＮＨ、１個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および４個のＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員環であり、ここで、ＯおよびＳ原子は一緒には存在せず、およびここで、該ヘテロアリールエンイルは、場合により非置換であるかまたはフルオロ、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびアセチルから選択される１個の置換基で置換されていてよく；
【００８３】
ここで、各ヘテロシクロアルキルは、炭素原子並びに独立して２個のＯ、１個のＳ、１個のＳ（Ｏ）、１個のＳ（Ｏ）2、１個のＮ、２個のＮ（Ｈ）、および２個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から選択される１または２個のヘテロ原子を含む環であり、およびここで、２個のＯ原子または１個のＯ原子および１個のＳ原子が存在する場合、該２個のＯ原子または１個のＯ原子および１個のＳ原子は、互いには結合しておらず、およびここで、該環は飽和しているかまたは場合により１個の炭素−炭素もしくは炭素−窒素二重結合を含み；
ここで、各５員ヘテロアリールは、炭素原子並びに独立して１個のＯ、１個のＳ、１個のＮ（Ｈ）、１個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および４個のＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、および各６員のヘテロアリールは、炭素原子並びに独立してＮ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から選択される１または２個のヘテロ原子を含み、および５−および６−員のヘテロアリールは単環式環であり；および９−および１０−員のヘテロアリールは、それぞれ６，５−縮合および６，６−縮合二環式環であり、ここで、二環式環の２つの縮合環のうちの少なくとも１つは芳香性であり、およびここで、ＯおよびＳ原子の両方が共に存在する場合、該ＯおよびＳ原子は互いには結合しておらず；
ここで、任意の（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−Ｎ基について、該Ｃ1−Ｃ6アルキル基は、場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって５−または６−員のヘテロシクロアルキルを形成してよく；および
ここで、上述の各基および各置換基は独立して選択される。
【００８４】
４０．次のものから選択される、実施態様３９に記載の化合物または医薬として許容し得るその塩：
４−［５−（１−ベンジルカルバモイル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−テトラゾール−２−イル］−安息香酸；
４−（５−｛６−オキソ−１−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−テトラゾール−２−イル）−安息香酸；
４−［３−（１−ベンジルカルバモイル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−プロパ−２−インイル］−安息香酸；
４−（３−｛６−オキソ−１−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−プロパ−２−インイル）−安息香酸；
４−｛２−［６−オキソ−１−（３−フェニル−プロパ−１−インイル）−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−オキサゾール−５−イル｝−安息香酸；
４−｛２−［１−（３−イミダゾール−１−イル−プロパ−１−インイル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−オキサゾール−４−イル｝−安息香酸；
４−｛３−［６−オキソ−１−（３−フェニル−プロパ−１−インイル）−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸；
４−｛３−［１−（３−イミダゾール−１−イル−プロパ−１−インイル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸；
４−（｛［６−オキソ−１−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸；
４−｛３−［６−オキソ−１−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸；
４−｛５−［６−オキソ−１−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−テトラゾール−２−イル｝−安息香酸；および
４−｛３−［６−オキソ−１−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸。
【００８５】
４１．実施態様３１、３３、３５、３７および３９のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩であって、ここで、ＱはＯＣ（Ｏ）であるもの。
４２．実施態様３１、３３、３５、３７および３９のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩であって、ここで、ＱはＯＣＨ2であるもの。
４３．実施態様３１、３３、３５、３７および３９のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩であって、ここで、ＱはＮ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）であるもの。
４４．実施態様３１、３３、３５、３７および３９のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩であって、ここで、ＱはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）であるもの。
４５．実施態様３１、３３、３５、３７および３９のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩であって、ここで、ＱはＮ（Ｒ6）ＣＨ2であるもの。
４６．実施態様３１、３３、３５、３７および３９のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩であって、ここで、ＱはＮ（Ｈ）ＣＨ2であるもの。
４７．実施態様３１、３３、３５、３７および３９のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩であって、ここで、ＱはＮ（ＣＨ3）ＣＨ2であるもの。
４８．実施態様３１、３３、３５、３７および３９のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩であって、ここで、ＱはＣ≡Ｃ、ＣＨ2Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡ＣＣＨ2、ＣＦ2Ｃ≡Ｃ、またはＣ≡ＣＣＦ2であるもの。
【００８６】
４９．実施態様３１、３３、３５、３７、３９および４１〜４８のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩であって、ここで、Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つは独立して：
フェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；および
置換されているフェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
から選択され、
ここで、各基および各置換基は独立して選択されるもの。
【００８７】
５０．実施態様３１、３３、３５、３７、３９および４１〜４８のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩であって、ここで、Ｒ1およびＲ2のそれぞれは独立して：
フェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；および
置換されているフェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
から選択され、
ここで、各基および各置換基は独立して選択されるもの。
【００８８】
５１．実施態様３１、３３、３５、３７、３９および４１〜４８のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩であって、ここで、Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つは独立して：
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；および
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
から選択され、
ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子並びに独立して１個のＯ、１個のＳ、１個のＮ（Ｈ）、１個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および４個のＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、および５−および６−員のヘテロアリールは単環式環であり、および９−および１０−員のヘテロアリールはそれぞれ、６，５−縮合および６，６−縮合二環式環であり、ここで、二環式環の２つの縮合環のうちの少なくとも１つは芳香性であり、およびここで、ＯおよびＳ原子が共に存在する場合、該ＯおよびＳ原子は互いには結合しておらず；および
ここで、各基および各置換基は独立して選択されるもの。
【００８９】
５２．実施態様３１、３３、３５、３７、３９および４１〜４８のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩であって、ここで、Ｒ1およびＲ2のそれぞれは独立して：
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；および
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
から選択され、
ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子並びに独立して１個のＯ、１個のＳ、１個のＮ（Ｈ）、１個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および４個のＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、および５−および６−員のヘテロアリールは単環式環であり、および９−および１０−員のヘテロアリールはそれぞれ、６，５−縮合および６，６−縮合二環式環であり、ここで、二環式環の２つの縮合環のうちの少なくとも１つは芳香性であり、および
ここで、ＯおよびＳ原子が共に存在する場合、該ＯおよびＳ原子は互いには結合しておらず；および
ここで、各基および各置換基は独立して選択される。
【００９０】
５３．実施態様３１、３３、３５、３７、３９、４１〜４８、５１、および５２のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩であって、ここで、Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つは独立して：
５−、６−、および９−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；および
置換されている５−、６−、９−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
から選択され、
ここで、各ヘテロアリールは炭素原子並びに独立して１個のＯ、１個のＳ、１個のＮ（Ｈ）、１個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および４個のＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、そして５−および６−員のヘテロアリールは単環式環であり、そして９−員のヘテロアリールは６，５−縮合二環式環であり、ここで、二環式環の２つの縮合環のうちの少なくとも１つは芳香性であり、およびここで、ＯおよびＳ原子が共に存在する場合、該ＯおよびＳ原子は互いには結合しておらず；そして
ここで、各基および各置換基は独立して選択されるもの。
【００９１】
５４．実施態様３１、３３、３５、３７、３９および４１〜４８のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩であって、ここで、Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つは独立して：
３−〜６−員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；および
置換されている３−〜６−員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
から選択され、
ここで、各ヘテロシクロアルキルは、炭素原子並びに独立して２個のＯ、１個のＳ、１個のＳ（Ｏ）、１個のＳ（Ｏ）2、１個のＮ、２個のＮ（Ｈ）、および２個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から選択される１または２個のヘテロ原子を含む環であり、およびここで、２個のＯ原子または１個のＯ原子および１個のＳ原子が存在する場合、該２個のＯ原子または１個のＯ原子および１個のＳ原子は、互いには結合しておらず、およびここで、該環は飽和しているかまたは場合により１個の炭素−炭素もしくは炭素−窒素二重結合を含み；および
ここで、上述の各基および各置換基は、独立して選択されるもの。
【００９２】
５５．実施態様３１、３３、３５、３７、３９および４１〜４８のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩であって、ここで、Ｒ1およびＲ2の１つは独立して：
Ｃ2−Ｃ6アルケニル；および
置換されているＣ2−Ｃ6アルケニル；
から選択されるもの。
【００９３】
５６．実施態様３１、３３、３５、３７、３９および４１〜４８のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩であって、ここで、Ｒ1およびＲ2の１つは独立して：
Ｃ1−Ｃ6アルキル；および
置換されているＣ1−Ｃ6アルキル；
から選択されるもの。
【００９４】
５７．実施態様３１、３３、３５、３７、３９および４１〜４８のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩であって、ここで、Ｒ1およびＲ2の１つは独立して：
Ｃ2−Ｃ6アルキニル；および
置換されているＣ2−Ｃ6アルキニル；
から選択されるもの。
【００９５】
５８．実施態様３１、３３、３５、３７、３９および４１〜４８のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩であって、ここで、Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つは独立して：
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；および
置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
から選択されるもの。
【００９６】
５９．実施態様３１、３３、３５、３７、３９および４１〜４８のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩であって、ここで、Ｒ1およびＲ2の１つは独立して：
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル
３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；
置換されている３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；
フェニル；
置換されているフェニル；
ナフチル；
置換されているナフチル；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；および
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
から選択されるもの。
【００９７】
６０．実施態様３１、３３、３５、３７、３９および４１〜４８のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩であって、ここで、Ｒ2はＣ2−Ｃ6アルキニルまたは置換されているＣ2−Ｃ6アルキニルであるもの。
６１．実施態様３１、３３、３５、３７、３９、および４１〜６０のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩であって、ここで、各Ｃ1−Ｃ6アルキレニルはＣＨ2、Ｃ（ＣＨ3）2、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣＦ2であるもの。
６２．実施態様３１、３３、３５、３７、３９、および４１〜６１のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩であって、ここで、ｔは１であるもの。
【００９８】
６３．実施態様３１、３３、３５、３７、３９、および４１〜６２のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩であって、ここで、少なくとも１つの置換基は次の基：
ＣＯ2Ｈ；
ＣＯ2ＣＨ3；
ＣＨ3Ｏ；
Ｆ；
Ｃｌ；
ＣＮ；
ＣＦ3；
ＣＨ3Ｓ（Ｏ）2；
ＣＨ3；
から選択されるか、または、
ここで、少なくとも２つの置換基はＣｌとＦ、２個のＦ、またはＯＣＨ2Ｏであり、ここで、各Ｏは隣接する炭素原子に結合して５員環を形成しているもの。
【００９９】
６４．医薬として許容し得る担体、添加剤、または希釈剤と混合した実施態様１に記載の式Ｉの化合物、または医薬として許容し得るその塩を含む医薬組成物。
６５．医薬として許容し得る担体、添加剤、または希釈剤と混合した実施態様２〜６３のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、または医薬として許容し得るその塩を含む実施態様６４に記載の医薬組成物。
６６．動物に、ＭＭＰ−１３阻害量の、実施態様１に記載の式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩を投与することからなる、動物においてＭＭＰ−１３酵素を阻害する方法。
６７．式Ｉの化合物が、実施態様２〜６３のいずれか１つに記載のもの、または医薬として許容し得るその塩である、実施態様６６に記載の方法。
６８．ＭＭＰ−１３酵素が介在する疾患に罹った患者に、非毒性有効量の実施態様１に記載の式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩を投与することからなる、該疾患を治療する方法。
６９．式Ｉの化合物が、実施態様２〜６３のいずれか１つに記載のもの、または医薬として許容し得るその塩である、実施態様６８に記載の方法。
７０．関節炎疾患に罹った患者に、非毒性の抗関節炎有効量の実施態様１に記載の式Ｉの化合物、または医薬として許容し得るその塩を投与することからなる、関節炎を治療する方法。
７１．式Ｉの化合物が、実施態様２〜６３のいずれか１つに記載のもの、または医薬として許容し得るその塩である、実施態様７０に記載の方法。
７２．変形性関節炎に罹った患者に、非毒性有効量の実施態様１に記載の式Ｉの化合物、または医薬として許容し得るその塩を投与することからなる、変形性関節炎を治療する方法。
７３．式Ｉの化合物が、実施態様２〜６３のいずれか１つに記載のもの、または医薬として許容し得るその塩である、実施態様７２に記載の方法。
【０１００】
７４．リウマチ様関節炎に罹った患者に、非毒性有効量の実施態様１に記載の式Ｉの化合物、または医薬として許容し得るその塩を投与することからなる、リウマチ様関節炎を治療する方法。
７５．式Ｉの化合物が、実施態様２〜６３のいずれか１つに記載のもの、または医薬として許容し得るその塩である、実施態様７４に記載の方法。
７６．乾癬性関節炎に罹った患者に、非毒性有効量の実施態様１に記載の式Ｉの化合物、または医薬として許容し得るその塩を投与することからなる、乾癬性関節炎を治療する方法。
７７．式Ｉの化合物が、実施態様２〜６３のいずれか１つに記載のもの、または医薬として許容し得るその塩である、実施態様７６に記載の方法。
７８．がんに罹った患者に、非毒性抗がん有効量の実施態様１に記載の式Ｉの化合物、または医薬として許容し得るその塩を投与することからなる、がんを治療する方法。
７９．式Ｉの化合物が、実施態様２〜６３のいずれか１つに記載のもの、または医薬として許容し得るその塩である、実施態様７８に記載の方法。
８０．乳がんに罹った患者に、非毒性有効量の実施態様１に記載の式Ｉの化合物、または医薬として許容し得るその塩を投与することからなる、乳がんを治療する方法。
８１．式Ｉの化合物が、実施態様２〜６３のいずれか１つに記載のもの、または医薬として許容し得るその塩である、実施態様８０に記載の方法。
８２．アテローム性動脈硬化症に罹った患者に、非毒性有効量の実施態様１に記載の式Ｉの化合物、または医薬として許容し得るその塩を投与することからなる、アテローム性動脈硬化症を治療する方法。
８３．式Ｉの化合物が、実施態様２〜６３のいずれか１つに記載のもの、または医薬として許容し得るその塩である、実施態様８２に記載の方法。
【０１０１】
８４．炎症に罹った患者に、非毒性有効量の実施態様１に記載の式Ｉの化合物、または医薬として許容し得るその塩を投与することからなる、炎症を治療する方法。
８５．式Ｉの化合物が、実施態様２〜６３のいずれか１つに記載のもの、または医薬として許容し得るその塩である、実施態様８４に記載の方法。
８６．心機能不全に罹った患者に、非毒性有効量の実施態様１に記載の式Ｉの化合物、または医薬として許容し得るその塩を投与することからなる、心機能不全を治療する方法。８７．式Ｉの化合物が、実施態様２〜６３のいずれか１つに記載のもの、または医薬として許容し得るその塩である、実施態様８６に記載の方法。
８８．加齢黄斑変性症に罹った患者に、非毒性有効量の実施態様１に記載の式Ｉの化合物、または医薬として許容し得るその塩を投与することからなる、加齢黄斑変性症を治療する方法。
８９．式Ｉの化合物が、実施態様２〜６３のいずれか１つに記載のもの、または医薬として許容し得るその塩である、実施態様８８に記載の方法。
９０．慢性閉塞性肺疾患に罹った患者に、非毒性有効量の実施態様１に記載の式Ｉの化合物、または医薬として許容し得るその塩を投与することからなる、慢性閉塞性肺疾患を治療する方法。
９１．式Ｉの化合物が、実施態様２〜６３のいずれか１つに記載のもの、または医薬として許容し得るその塩である、実施態様９０に記載の方法。
９２．心疾患に罹った患者に、非毒性有効量の実施態様１に記載の式Ｉの化合物、または医薬として許容し得るその塩を投与することからなる、心疾患を治療する方法。
９３．式Ｉの化合物が、実施態様２〜６３のいずれか１つに記載のもの、または医薬として許容し得るその塩である、実施態様９２に記載の方法。
【０１０２】
９４．多発性硬化症に罹った患者に、非毒性有効量の実施態様１に記載の式Ｉの化合物、または医薬として許容し得るその塩を投与することからなる、多発性硬化症を治療する方法。
９５．式Ｉの化合物が、実施態様２〜６３のいずれか１つに記載のもの、または医薬として許容し得るその塩である、実施態様９４に記載の方法。
９６．乾癬に罹った患者に、非毒性有効量の実施態様１に記載の式Ｉの化合物、または医薬として許容し得るその塩を投与することからなる、乾癬を治療する方法。
９７．式Ｉの化合物が、実施態様２〜６３のいずれか１つに記載のもの、または医薬として許容し得るその塩である、実施態様９６に記載の方法。
９８．喘息に罹った患者に、非毒性有効量の実施態様１に記載の式Ｉの化合物、または医薬として許容し得るその塩を投与することからなる、喘息を治療する方法。
９９．式Ｉの化合物が、実施態様２〜６３のいずれか１つに記載のもの、または医薬として許容し得るその塩である、実施態様９８に記載の方法。
１００．心不全に罹った患者に、非毒性有効量の実施態様１に記載の式Ｉの化合物、または医薬として許容し得るその塩を投与することからなる、心不全を治療する方法。
１０１．式Ｉの化合物が、実施態様２〜６３のいずれか１つに記載のもの、または医薬として許容し得るその塩である、実施態様１００に記載の方法。
１０２．炎症性腸疾患に罹った患者に、非毒性有効量の実施態様１に記載の式Ｉの化合物、または医薬として許容し得るその塩を投与することからなる、炎症性腸疾患を治療する方法。
１０３．式Ｉの化合物が、実施態様２〜６３のいずれか１つに記載のもの、または医薬として許容し得るその塩である、実施態様１０２に記載の方法。
【０１０３】
１０４．骨粗鬆症に罹った患者に、非毒性有効量の実施態様１に記載の式Ｉの化合物、または医薬として許容し得るその塩を投与することからなる、骨粗鬆症を治療する方法。
１０５．式Ｉの化合物が、実施態様２〜６３のいずれか１つに記載のもの、または医薬と
して許容し得るその塩である、実施態様１０４に記載の方法。
１０６．歯周病に罹った患者に、非毒性有効量の実施態様１に記載の式Ｉの化合物、または医薬として許容し得るその塩を投与することからなる、歯周病を治療する方法。
１０７．式Ｉの化合物が、実施態様２〜６３のいずれか１つに記載のもの、または医薬として許容し得るその塩である、実施態様１０７に記載の方法。
１０８．実施態様１に記載の式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩が、実施態様６４または６５に記載の医薬組成物として投与される、実施態様６６〜１０７のいずれか１つに記載の方法。
【０１０４】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉ
Ｒ1−Ｑ−Ｄ−(Ｖ1)m−Ｒ2          Ｉ
により定義される化合物、または医薬として許容し得るその塩を提供し、
式中、Ｒ1、Ｑ、Ｄ、Ｖ1、ｍおよびＲ2は上述のとおりである。
【０１０５】
本発明はまた、上述の式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩を、医薬として許容し得る担体、希釈剤または添加剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【０１０６】
本発明はまた、動物に、式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩を投与することからなる、動物において、ＭＭＰ−１３酵素を阻害する方法を提供する。
【０１０７】
本発明はまた、式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩を、単独でまたは医薬組成物で患者に投与することからなる、ＭＭＰ−１３酵素が介在する疾患を治療する方法を提供する。
【０１０８】
本発明はまた、式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩を、単独でまたは医薬組成物で患者に投与することからなる、心疾患、多発性硬化症、変形性およびリウマチ様関節炎、変形性またはリウマチ様関節炎以外の関節炎、心不全、炎症性腸疾患、心機能不全、加齢黄斑変性症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、歯周病、乾癬、アテローム性動脈硬化症、および骨粗鬆症のような疾患の患者を治療する方法を提供する。
【０１０９】
本発明はまた、式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩を、他の記載されるような医薬活性成分と共に含む組合せを提供する。
【０１１０】
上記に見られるように、式Ｉの基は「Ｃ1−Ｃ6アルキル」基を含む。Ｃ1−Ｃ6アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の炭素鎖である。Ｃ1−Ｃ6アルキル基の例としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、および１−ヘキシルが挙げられる。
【０１１１】
「置換されているＣ1−Ｃ6アルキル」という語句は、独立して上記で挙げたものから選択される１〜４個の置換基で置換されている、上述のＣ1−Ｃ6アルキル基を意味する。置換されているＣ1−Ｃ6アルキル基の具体例としては、ＣＨ2ＯＨ、ＣＦ2ＯＨ、ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、（ＣＨ2）4−Ｓ−ＣＨ3、ＣＨ（ＣＯ2Ｈ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ2、（ＣＨ2）5ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｈ）−（４−フルオロフェニル）、ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2、およびＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3が挙げられる。
【０１１２】
「Ｃ2−Ｃ6アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子および１または２個の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖状または分枝鎖状の、非置換の炭化水素基を意味し、アレ
ニル基を包含する。Ｃ2−Ｃ6アルケニル基の典型的な例としては、エテニル、１−プロペン−１−イル、１−プロペン−２−イル、２−プロペン−１−イル、１−ブテン−３−イル、２−ペンテン−２−イル、および１−ヘキセン−６−イルが挙げられる。
【０１１３】
「置換されているＣ2−Ｃ6アルケニル」という語句は、独立して上記で挙げたものから選択される１〜４個の置換基で置換されている、上述のＣ2−Ｃ6アルケニルを意味する。置換されているＣ2−Ｃ6アルケニル基の具体例としては、Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ＝ＣＦ2、ＣＨ2Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−（ＣＨ2）2ＣＦ2ＯＨ、ＣＨ2Ｃ（＝ＣＨ2）ＣＯ2ＣＨ3、Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＦ3、ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（ＣＨ3）−Ｓ−ＣＨ3、Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（ＣＨ3）−ＣＯ2Ｍｅ、およびＣ（Ｈ）＝Ｃ＝Ｃ（Ｈ）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3が挙げられる。
【０１１４】
「Ｃ2−Ｃ6アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子および１または２個の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖状または分枝鎖状の、非置換の炭化水素基を意味する。Ｃ2−Ｃ6アルキニル基の典型的な例としては、エテニル、１−プロピン−１−イル、１−プロピン−３−イル、１−ブチン−３−イル、２−ペンチン−１−イル、および１−ヘキシン−６−イルが挙げられる。
【０１１５】
「置換されているＣ2−Ｃ6アルキニル」という語句は、独立して上記で挙げたものから選択される１〜４個の置換基で置換されている、上述のＣ2−Ｃ6アルキニルを意味する。置換されているＣ2−Ｃ6アルキニル基の具体例としては、Ｃ≡ＣＣＨ2ＯＨ、Ｃ≡ＣＦ、ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）2ＣＦ2ＯＨ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−ＣＦ3、ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、Ｃ≡Ｃ−Ｓ−ＣＨ3、およびＣ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3が挙げられる。
【０１１６】
「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子を有する非置換の環式炭化水素基を意味する。Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルは、場合により１個の炭素−炭素二重結合を含んでよい。基Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテン−１−イル、シクロペンテン−４−イル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【０１１７】
「置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル」という語句は、独立して上記で挙げたものから選択される１〜４個の置換基で置換されている、上述のＣ3−Ｃ6シクロアルキルを意味する。置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル基の具体例としては、１−ヒドロキシ−シクロプロピル、シクロブタノン−３−イル、３−（３−フェニル−ウレイド）−シクロペンタ−１−イル、および４−カルボキシ−シクロヘキシルが挙げられる。
【０１１８】
「３−〜６−員のヘテロシクロアルキル」という語句は、炭素原子並びに独立して２個のＯ、１個のＳ、１個のＳ（Ｏ）、１個のＳ（Ｏ）2、１個のＮ、２個のＮ（Ｈ）、および２個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から選択される１または２個のヘテロ原子を有する、非置換の飽和環式基を意味し、ここで２個のＯ原子または１個のＯ原子および１個のＳ原子が存在する場合、該２個のＯ原子または１個のＯ原子および１個のＳ原子は、互いには結合していない。場合により、３−〜６−員のヘテロシクロアルキルは、１個の炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含んでよい。３−〜６−員のヘテロシクロアルキルの具体例としては、アジリジン−１−イル、１−オキサ−シクロブタン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、モルホリン−４−イル、２−チアシクロヘキサ−１−イル、２−オキソ−２−チアシクロヘキサ−１−イル、２，２−ジオキソ−２−チアシクロヘキサ−１−イル、および４−メチル−ピペラジン−２−イルが挙げられる。
【０１１９】
「置換されている３−〜６−員のヘテロシクロアルキル」という語句は、独立して上記
で挙げたものから選択される１〜４個の置換基で置換されている、上述の３−〜６−員のヘテロシクロアルキルを意味する。置換されている３−〜６−員のヘテロシクロアルキルの具体例としては、２−ヒドロキシ−アジリジン−１−イル、３−オキソ−１−オキサシクロブタン−２−イル、２，２−ジメチル−テトラヒドロフラン−３−イル、３−カルボキシ−モルホリン−４−イル、および１−シクロプロピル−４−メチル−ピペラジン−２−イルが挙げられる。
【０１２０】
「Ｃ1−Ｃ6アルキレニル」という用語は、直鎖状または分枝鎖状の、１〜６個の炭素原子を有する、飽和炭化水素ジラジカルを意味する。２〜６個の炭素原子を有するＣ1−Ｃ6アルキレニルは、場合により１個の炭素−炭素二重結合を含んでよい。Ｃ1−Ｃ6アルキレニルの具体例としては、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、Ｃ（ＣＨ3）Ｈ、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2、およびＣＨ2Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ2が挙げられる。
【０１２１】
「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）」という語句は、上述のＣ1−Ｃ6アルキレニルを介して結合している上述のＣ3−Ｃ6シクロアルキルを意味する。
【０１２２】
「置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）」という語句は、上述のＣ1−Ｃ6アルキレニルを介して結合している、上述の置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキルを意味する。
【０１２３】
「３−〜６−員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）」という語句は、上述のＣ1−Ｃ6アルキレニルを介して結合している、上述の３−〜６−員のヘテロシクロアルキルを意味する。
【０１２４】
「置換されている３−〜６−員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）」という語句は、上述のＣ1−Ｃ6アルキレニルを介して結合している、上述の置換されている３−〜６−員のヘテロシクロアルキルを意味する。
【０１２５】
「フェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）」という語句は、Ｃ1−Ｃ6アルキレニルジラジカルを介して結合しているフェニル基を意味し、ここでＣ1−Ｃ6アルキレニルは上述のとおりである。フェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）の具体例としては、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニル−プロパ−１−イル、および３−フェニル−ペンチルが挙げられる。
【０１２６】
「置換されているフェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）」という語句は、フェニルおよび／またはＣ1−Ｃ6アルキレニル上で、独立して上記で挙げたものから選択される１〜４個の置換基で置換されている上述のフェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）を意味する。置換されているフェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）の具体例としては、４−フルオロ−フェニルメチル、２−（４−カルボキシ−フェニル）−エチル、１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２−オキソ−プロピル、および１−フェニル−５，５−ジフルオロペンチルが挙げられる。
【０１２７】
「ナフチル」という用語は、１−ナフチルおよび２−ナフチルを包含する。
【０１２８】
「ナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）」という語句は、Ｃ1−Ｃ6アルキレニルジラジカルを介して結合している上述のナフチル基を意味し、ここでＣ1−Ｃ6アルキレニルは上述のとおりである。ナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）の具体例としては、ナフタ−１−イルメチル、２−（ナフタ−１−イル）エチル、および３−（ナフタ−２−イル）−１−ペンチルが挙げられる。
【０１２９】
「置換されているナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）」という語句は、ナフチルおよび／またはＣ1−Ｃ6アルキレニル上で、独立して上記で挙げたものから選択される１〜４個の置換基で置換されている上述のナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）を意味する。置換されているフェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）の具体例としては、４−フルオロ−（ナフタ−１−イル）メチル、２−（４−カルボキシ−（ナフタ−１−イル））−エチル、１−（２，４−ジメトキシ−（ナフタ−１−イル））−２−オキソ−プロピル、および１−（ナフタ−２−イル）−５，５−ジフルオロペンチルが挙げられる。
【０１３０】
「５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール」という語句は、炭素原子並びに独立して１個のＯ、１個のＳ、１個のＮ（Ｈ）、１個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および４個のＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール、６員単環式ヘテロアリール、９員の６，５−縮合二環式へテロアリール、または１０員の６，６−縮合二環式へテロアリールを意味し、ここで２つの縮合環のうちの少なくとも１つは芳香性であり、そしてここで、ＯおよびＳ原子が共に存在する場合、該ＯおよびＳ原子は互いには結合しておらず、これらは以下に定義されるとおりである：
（ｉ）「５員単環式ヘテロアリール」という語句は、炭素原子並びに１個のＯ、１個のＳ、１個のＮ（Ｈ）、１個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および４個のＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、上述の５員単環式芳香環の基を意味する。５員単環式ヘテロアリールの具体例としては、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、ピロール−３−イル、ピロール−１−イル、イミダゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、テトラゾール−１−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、およびピラゾール−３−イルが挙げられる；
（ｉｉ）「６員単環式ヘテロアリール」という語句は、炭素原子並びに１または２個のＮを有する、上述の６員単環式芳香環の基を意味する。６員単環式ヘテロアリールの具体例としては、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、およびピラジン−２−イルが挙げられる；
（ｉｉｉ）「９員の６，５−縮合二環式ヘテロアリール」という語句は、炭素原子並びに１個のＯ、１個のＳ、１個のＮ（Ｈ）、１個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および４個のＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、上述の９員の芳香性縮合二環式環の基を意味する。９員の縮合二環式ヘテロアリールの具体例としては、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソ−インドール−２−イル、ベンゾズイミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−１−イル、ベンゾトリアゾール−１−イル、ベンゾトリアゾール−５−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−５−イル、およびベンゾフラン−３−イルが挙げられる；そして
（ｉｖ）「１０員の６，６−縮合二環式ヘテロアリール」という語句は、炭素原子並びに１個のＯ、１個のＳ、１個のＮ（Ｈ）、１個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および４個のＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、上述の１０員の芳香性縮合二環式環の基を意味する。１０員の縮合二環式ヘテロアリールの具体例としては、キノリン−２−イル、イソキノリン−７−イル、およびベンゾピリミジン−２−イルが挙げられる。
【０１３１】
「置換されている５−、６−、９−および１０−員のヘテロアリール」という語句は、５−、９−、および１０−員のヘテロアリールの場合は炭素（ＣＨ）原子および／または窒素［Ｎ（Ｈ）］原子上で、独立して上記で挙げたものから選択される１〜４個の置換基で置換されている、上述の５−、６−、９−および１０−員のヘテロアリールを意味する。
【０１３２】
置換されている５員単環式ヘテロアリール基の具体例としては、２−ヒドロキシ−オキサゾール−４−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、１−プロピル−ピロール−２−イル、１−アセチル−ピラゾール−４−イル、１
−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、および２−ヘキシル−テトラゾール−５−イルが挙げられる。
【０１３３】
置換されている６員単環式ヘテロアリール基の具体例としては、４−アセチル−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、５−カルボキシ−ピリミジン−２−イル、６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリダジン−４−イル、および５−ヒドロキシメチル−ピラジン−２−イルが挙げられる。
【０１３４】
置換されている９員の縮合二環式ヘテロアリールの具体例としては、３−（２−アミノメチル）−インドール−２−イル、２−カルボキシ−インドール−６−イル、１−（メタンスルホニル）−イソ−インドール−２−イル、５−トリフルオロメチル−６，７−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチルベンゾイミダゾール−２−イル、４−（３−メチルウレイド）−２−シアノ−ベンゾイミダゾール−１−イル、１−メチルベンゾイミダゾール−６−イル、１−アセチルベンゾトリアゾール−７−イル、１−メタンスルホニル−インドール−３−イル、１−シアノ−６−アザ−インドール−５−イル、および１−（２，６−ジクロロフェニルメチル）−ベンゾピラゾール−３−イルが挙げられる。
【０１３５】
置換されている１０員の縮合二環式ヘテロアリールの具体例としては、５，７−ジクロロ−キノリン−２−イル、イソキノリン−７−イル−１−カルボン酸エチルエステル、および３−ブロモ−ベンゾピリミジン−２−イルが挙げられる。
【０１３６】
「５員ヘテロアリールエンイル」という語句は、炭素原子並びに１個のＯ、１個のＳ、１個のＮ（Ｈ）、１個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、および４個のＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員単環式芳香環ジラジカル基を意味する。場合により、ヘテロアリールエンイルは、非置換であるかまたは炭素原子（ＣＨ）もしくは窒素原子［Ｎ（Ｈ）］上で、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびアセチルから選択される１個の置換基で置換されうる。５員ヘテロアリールエンイルの具体例としては、チオフェン−２，５−ジイル、フラン−２，３−ジ−イル、ピロール−１，３−ジ−イル、イミダゾール−１，４−ジイル、テトラゾール−２，５−ジイル、テトラゾール−１，５−ジイル、オキサジアゾール−３，５−ジイル、チアゾール−２，４−ジイル、およびピラゾール−１，３−ジイルが挙げられる。
【０１３７】
「フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）」という用語は、Ｃ1−Ｃ8アルキレニルを介して結合している、酸素原子を介して結合しているフェニルを意味し、ここでＣ1−Ｃ8アルキレニルは上述のとおりである。フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）の具体例としては、フェノキシメチルおよび２−フェノキシエチルが挙げられる。
【０１３８】
「置換されているフェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）」という用語は、Ｒ2について上述した１〜４個の置換基で置換されている上述のフェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）基を意味する。置換されているフェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）の具体例としては、４−フルオロフェノキシメチルおよび２−フェノキシメチルカルボニルが挙げられる。
【０１３９】
「フェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）」という用語は、Ｃ1−Ｃ8アルキレニルを介して結合している、硫黄原子を介して結合しているフェニルを意味し、ここでＣ1−Ｃ8アルキレニルは上述のとおりである。フェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）の具体例としては、チオフェノキシメチルおよび２−チオフェノキシエチルが挙げられる。
【０１４０】
「置換されているフェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）」という用語は、Ｒ2について上述した１〜４個の置換基で置換されている上述のフェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキ
レニル）基を意味する。置換されているフェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）の具体例としては、４−フルオロチオフェノキシメチルおよび２−チオフェノキシメチルカルボニルが挙げられる。
【０１４１】
「フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）」という用語は、Ｃ1−Ｃ8アルキレニルを介して結合している、硫黄原子を介して結合しているフェニルを意味し、ここでＣ1−Ｃ8アルキレニルは上述のとおりであり、該硫黄原子はまた酸素原子にも結合している。フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）の具体例としては、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ2およびフェニル−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2が挙げられる。
【０１４２】
「置換されているフェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）」という用語は、Ｒ2について上述した１〜４個の置換基で置換されている上述のフェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）基を意味する。置換されているフェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）の具体例としては、（４−フルオロ−フェニル）−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ2およびフェニル−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）が挙げられる。
【０１４３】
「フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）」という用語は、Ｃ1−Ｃ8アルキレニルを介して結合している、硫黄原子を介して結合しているフェニルを意味し、ここでＣ1−Ｃ8アルキレニルは上述のとおりであり、該硫黄原子はまた２個の酸素原子にも結合している。フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）の具体例としては、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2およびフェニル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2ＣＨ2が挙げられる。
【０１４４】
「置換されているフェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）」という用語は、Ｒ2について上述した１〜４個の置換基で置換されている上述のフェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）基を意味する。置換されているフェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）の具体例としては、（４−フルオロ−フェニル）−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2およびフェニル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）が挙げられる。
【０１４５】
「（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m」（ここでｍは０または１の整数である）という用語は、ｍが０である場合、上述のＣ1−Ｃ6アルキル基は硫黄原子を介して結合しており、該硫黄原子は窒素原子を介して結合しており、該窒素原子は炭素原子を介して結合しており、ここで該硫黄原子は２個の酸素原子に結合しており、該窒素原子は水素原子に結合しており、そして該炭素原子は酸素原子に二重結合してカルボニル基を形成しているものを意味し；そしてｍが１である場合、該用語は、上述のＣ1−Ｃ6アルキル基は硫黄原子を介して結合しており、該硫黄原子は窒素原子を介して結合しており、該窒素原子は炭素原子を介して結合しており、該炭素原子は上述のＣ1−Ｃ8アルキレニル基を介して結合しており、ここで該硫黄原子は２個の酸素原子に結合しており、該窒素原子は水素原子に結合しており、そして該炭素原子は酸素原子に二重結合してカルボニル基を形成しているものを意味する。（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）mの具体例としては、ＣＨ3−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）およびＣＨ3−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2が挙げられる。
【０１４６】
「（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m」（ここでｍは０または１の整数である）という用語は、ｍが０である場合、上述のＣ1−Ｃ6アルキル基は炭素原子を介して結合しており、該炭素原子は窒素原子を介して結合しており、該窒素原子は硫黄原子を介して結合しており、ここで該硫黄原子は２個の酸素原子に結合しており、該窒素原子は水素原子に結合しており、そして該炭素原子は酸素原子に二重結合してカルボニル基を形成しているものを意味し；そしてｍが１である場合、該用語は上述のＣ1−Ｃ6アルキル基は炭素原子を介して結合しており、該炭素原子は窒
素原子を介して結合しており、該窒素原子は硫黄原子を介して結合しており、該硫黄原子は上述のＣ1−Ｃ8アルキレニル基を介して結合しており、ここで該硫黄原子は２個の酸素原子に結合しており、該窒素原子は水素原子に結合しており、そして該炭素原子は酸素原子に二重結合してカルボニル基を形成しているものを意味する。（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）mの具体例としては、ＣＨ3−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）2およびＣＨ3−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2が挙げられる。
【０１４７】
置換されているフェニル、置換されているナフチル（即ち、置換されている１−ナフチルまたは置換されている２−ナフチル）に好ましい置換基、並びに置換されている５員単環式ヘテロアリール、置換されている６員単環式ヘテロアリール、および置換されている９−または１０−員の縮合二環式ヘテロアリール、の炭素原子における好ましい置換基は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、オキソ（「＝Ｏ」）、１，２−メチレンジオキシ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｎ3、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ）ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｈ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）2、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＳＨ、Ｓ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｈ、Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2Ｎ（Ｈ）ＣＨ3、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｈ）Ｆ−ＯＨ、ＣＦ2−ＯＨ、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ）ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、またはＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3である。
【０１４８】
特に好ましい置換基は、１，２−メチレンジオキシ、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、カルボキシ、カルボメトキシ、およびカルボエトキシである。
【０１４９】
「１，２−メチレンジオキシ」という用語は、ジラジカル基−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を意味し、ここで置換基１，２−メチレンジオキシは、置換されている基の隣接する炭素原子に結合して５員環を形成している。１，２−メチレンジオキシで置換されている基の具体例としては、式Ｂの１，３−ベンズオキサゾール−５−イル
【化２８】
2006501215.tif 000030
が挙げられ、これは１，２−メチレンジオキシで置換されているフェニル基である。
【０１５０】
縮合二環式基は、２個の環系が２個の、そして２個のみの、原子を共有している基である。
【０１５１】
基ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、互いに結合している２個の環原子（これらの原子は酸素および／または硫黄原子である）を含まない場合もあり得ることは理解されるであろう。
【０１５２】
「オキソ」という用語は、＝Ｏを意味する。オキソは他に記載しない限り、炭素原子に結合している。オキソは、それが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基（即ち、Ｃ＝Ｏ）を形成する。
【０１５３】
「ヘテロ原子」という用語は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｎ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）を包含する。
【０１５４】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。
【０１５５】
「アミノ」という用語は、ＮＨ2を意味する。
【０１５６】
「２個の隣接した、実質的にはｓｐ2炭素原子」という語句は、各炭素原子上で置換されることができる炭素−炭素二重結合を含む炭素原子群を意味し、ここで該炭素−炭素二重結合は、芳香性もしくは非芳香性の、環式もしくは非環式の、または炭素環式もしくは複素環式の基中に含まれている。
【０１５７】
「第３級有機アミン」という語句は、３置換された窒素基を意味し、ここで３個の置換基は独立して、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、ベンジルから選択されるか、または、２個の置換基がそれらが結合している窒素原子と一緒になって１個の窒素原子および炭素原子を含む５−または６−員の単環式複素環を形成し、そして第３の置換基がＣ1−Ｃ12アルキルおよびベンジルから選択されるか、または、３個の置換基がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または２個の窒素原子および炭素原子を含む、そして２個の窒素原子が存在するときには場合によりＣ＝Ｎ二重結合を含む７−〜１２−員の二環式複素環を形成する。第３級有機アミンの具体例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ベンジルジエチルアミノ、ジシクロヘキシルメチル−アミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＴＥＤ）、および１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エンが挙げられる。
【０１５８】
「医薬組成物」という語句は、医療または獣医学的用途において投与に適当な組成物を意味する。
【０１５９】
「混合された」という用語、および「混合物中の」という語句は同義であり、均一または不均一混合物における状態を意味する。好ましくは均一混合物である。
【０１６０】
「患者」という用語は、哺乳動物を意味する。好ましい患者はヒト、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタおよびヒツジである。
【０１６１】
「動物」という用語は、上述のような哺乳動物を意味する。好ましい動物としては、ヒト、ネコ、イヌ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ウシ、サル、ラット、マウス、ギニーピッグ、およびウサギが挙げられる。
【０１６２】
「哺乳動物」という用語は、ヒト、ネコおよびイヌのようなコンパニオン・アニマル、サルおよびチンパンジーのような霊長類、並びにウマ、ウシ、ブタおよびヒツジのような家畜動物を包含する。
【０１６３】
本明細書で用いられる「家畜動物」という語句は、家畜四肢動物、例えば肉および種々の副産物のために飼育される家畜四肢動物を意味し、例えば、畜牛およびウシ属の他の構成メンバを含むウシ動物、畜豚およびイノシシ属の他の構成メンバを含むブタ動物、ヒツジおよびヒツジ属の他の構成メンバを含むヒツジ動物、畜ヤギおよびヤギ属の他の構成メンバであり；家畜四肢動物は、役畜としての用途のような特殊な課業のために飼育され、例えば畜ウマおよびウマ科ウマ属の他の構成メンバを含むウマ動物であり、または調査および歩哨の仕事のために飼育され、例えば飼いイヌおよびイヌ属の他の構成メンバを含むイヌ動物であり；そして、家畜四肢動物は、主にレクリエーション目的で飼育され、例えばウマおよびイヌの構成メンバ、並びに飼いネコおよびネコ科ネコ属の他の構成メンバを含むネコ動物である。
【０１６４】
「抗がん有効量」という語句は、特定の患者または患者個体群において治療されるがんの阻害、停止、または後退誘起に十分な、本発明の化合物、または医薬として許容し得るその塩、またはその互変体の量を意味する。例えばヒトまたは他の哺乳動物において、抗がん有効量は、研究室もしくは臨床状況において実験的に決定でき、または、特定のがんおよび治療される患者についての、米国食品薬品局もしくは相当する外国の機関の指針により必要とされる量でありうる。
【０１６５】
「抗関節炎有効量」という語句は、特定の患者または患者個体群において治療される関節炎の阻害、停止、または後退誘起に十分な、本発明の化合物、または医薬として許容し得るその塩、またはその互変体の量を意味する。例えばヒトまたは他の哺乳動物において、抗関節炎有効量は、研究室もしくは臨床状況において実験的に決定でき、または、治療される特定の関節炎および患者についての、米国食品薬品局もしくは相当する外国の機関の指針により必要とされる量でありうる。
【０１６６】
「ＭＭＰ−１３阻害量」という語句は、特定の動物または動物個体群において、酵素マトリックスメタロプロテイナーゼ−１３を、その短縮型を含め、その触媒ドメインを含め、阻害するのに十分な、本発明の化合物、または医薬として許容し得るその塩、またはその互変体の量を意味する。例えばヒトまたは他の哺乳動物において、ＭＭＰ−１３阻害量は、研究室もしくは臨床状況において実験的に決定でき、または、特定のＭＭＰ−１３酵素および治療される患者についての、米国食品薬品局もしくは相当する外国の機関の指針により必要とされる量でありうる。
【０１６７】
適当な投薬形態、投薬量および投与経路は、製薬および医療技術における通常の技量の範囲内で決定されることが理解されるべきであり、これは以下に記載される。
【０１６８】
「有効量」および「治療有効量」という語句は同義であり、ＭＭＰ−１３および場合により０〜１２の更なるＭＭＰ酵素が介在する疾患に罹った患者に投与した場合に、治療される症状の改善をもたらすのに十分な、本発明の化合物、医薬として許容し得るその塩、またはその溶媒和物の量を意味する。
【０１６９】
「互変体」という用語は、本発明の化合物の１つの異性体形態と平衡状態にある本発明の化合物の形態を意味し、ここで本発明の化合物は、反応の場所、例えば反応混合物中、インビトロバイオアッセイまたはインビボバイオアッセイ中における、異性化によって内部変換する該形態の能力により、いずれの形態に基づいても反応することができる。
【０１７０】
「（Ｅ）」という用語は反対側（entgegen）を意味し、該用語が指している二重結合についての配座が、２個のより順位の高い置換基（Cahn−Ingold−Prelogの順位則に従って決定される）を、二重結合の反対側に有していることを示す。（Ｅ）二重結合を式（Ｗ）の化合物によって以下に例示する：
【化２９】
2006501215.tif 000031
ここで、２個のより順位の高い置換基は、基ＡおよびＤである。
【０１７１】
「（Ｚ）」という用語は同じ側（zusammen）を意味し、該用語が指している二重結合についての配座が、２個のより順位の高い置換基（Cahn−Ingold−Prelogの順位則に従って決定される）を、二重結合の同じ側に有していることを示す。（Ｚ）二重結合を式（Ｘ）の化合物によって以下に例示する：
【化３０】
2006501215.tif 000032
ここで、２個のより順位の高い置換基は、基ＡおよびＤである。
【０１７２】
ＭＭＰ−１３のＳ１’部位は、基質分子からのアミノ酸側鎖が結合の際に入ることができる開口部を上端に有し、その下端は閉じている、ほぼ線形のチャネルであると以前より考えられていたことは理解されよう。本出願人らは、Ｓ１’部位が実際は、新たに発見されたポケット（本出願人らによりＳ１”部位と呼ばれる）に角度をもって結合しているＳ１’チャネルから成ることを発見した。Ｓ１”部位は下端で溶媒に向かって開いており、これは本出願人らの発明の化合物の官能基を溶媒に対して暴露することができる。例示目的として、ここで、ＭＭＰ−１３酵素のＳ１’部位を、つま先に穴が開いた靴下のようなものとして考えることができ、ここで、Ｓ１’チャネルはほぼ開口部からかかとにかけての領域であり、Ｓ１”部位はかかとより下の足領域であり、この足領域はかかと領域に角度をもって結合している。
【０１７３】
より特定には、Ｓ１’チャネルはＳ１’部位の特定の部分であり、主にＬｅｕ２１８、Ｖａｌ２１９、Ｈｉｓ２２２により、そしてＬｅｕ２３９〜Ｔｙｒ２４４の残基により形成される。新たに発見されたＳ１”結合部位は、Ｔｙｒ２４６〜Ｐｒｏ２５５の残基によって定められる。Ｓ１”部位は、本発明の化合物と相互作用する少なくとも２個の水素結合供与体および芳香族基を含む。
【０１７４】
いかなる特定の理論に束縛されることを望むものではないが、本発明者らは、このＳ１”部位が、ＭＭＰ−１３の天然の基質である３重らせんコラーゲンのための認識部位であり得ると考える。Ｓ１”部位の構造は、適当な化合物がＭＭＰ−１３に結合する場合にのみ改変され、これによってコラーゲン認識過程に干渉すると考えられる。この新たに発見された結合パターンは、ＭＭＰ−１３の既知の選択的阻害剤の結合パターンによって得られるものよりも大きな選択性の可能性を提供するものであり、一方該既知の結合パターンは、活性部位において触媒亜鉛原子の連結、および、Ｓ１”部位ではない、Ｓ１’チャネルの占領を必要とするものである。
【０１７５】
「Ｔｈｒ２４５」という用語は、ＭＭＰ−１３酵素のスレオニン２４５を意味する。
「Ｔｈｒ２４７」という用語は、ＭＭＰ−１３酵素のスレオニン２４７を意味する。
「Ｍｅｔ２５３」という用語は、ＭＭＰ−１３酵素のメチオニン２５３を意味する。
「Ｈｉｓ２５１」という用語は、ＭＭＰ−１３酵素のヒスチジン２５１を意味する。
【０１７６】
マトリックスメタロプロテイナーゼは次の酵素を包含するが、これらに限定されないことは理解されよう：
ＭＭＰ−１、また間質コラゲナーゼ、コラゲナーゼ−１または繊維芽細胞型コラゲナーゼとしても知られる；
ＭＭＰ−２、またゼラチナーゼＡまたは７２ｋＤａＩＶ型コラゲナーゼとしても知られる；
ＭＭＰ−３、またストロメリシンまたはストロメリシン−１としても知られる；
ＭＭＰ−７、またマトリライシンまたはＰＵＭＰ−１としても知られる；
ＭＭＰ−８、またコラゲナーゼ−２、好中球コラゲナーゼまたは多形核球型（「ＰＭＮ型」）コラゲナーゼとしても知られる；
ＭＭＰ−９、またゼラチナーゼＢまたは９２ｋＤａＩＶ型コラゲナーゼとしても知られる；
ＭＭＰ−１０、またストロメリシン−２としても知られる；
ＭＭＰ−１１、またストロメリシン−３としても知られる；
ＭＭＰ−１２、またメタロエラスターゼとしても知られる；
ＭＭＰ−１３、またコラゲナーゼ−３としても知られる；
ＭＭＰ−１４、また膜型（「ＭＴ」）１−ＭＭＰまたはＭＴ１−ＭＭＰとしても知られる；
ＭＭＰ−１５、またＭＴ２−ＭＭＰとしても知られる；
ＭＭＰ−１６、またＭＴ３−ＭＭＰとしても知られる；
ＭＭＰ−１７、またＭＴ４−ＭＭＰとしても知られる；
ＭＭＰ−１８；および
ＭＭＰ−１９。
他の既知のＭＭＰとしては、ＭＭＰ−２６（マトリライシン−２）が挙げられる。
【０１７７】
本発明の目的について、「関節炎」という用語（これは「関節炎症状」という語句と同義である）は、変形性関節炎、リウマチ様関節炎、退行変性関節疾患、脊椎関節炎、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎および乾癬性関節炎を包含する。抗関節炎効果を有するＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤は、上記に挙げた関節性疾患および障害のいずれか１つの、いずれか１またはそれ以上の症状の一部または全体において、進行を阻害するか、更なる進行を予防するか、または進行を後退させる、上述の化合物である。
【０１７８】
「ＩＣ50」という用語は、その５０％で酵素触媒活性を阻害するのに必要な、通常はマイクロモルまたはナノモルで表される、化合物の濃度を意味する。
【０１７９】
「ＥＤ40」という用語は、患者群の約４０％において疾患を治療するのに必要な、通常はマイクロモルまたはナノモルで表される、化合物の濃度を意味する。
【０１８０】
「ＥＤ30」という用語は、患者群の約３０％において疾患を治療するのに必要な、通常はマイクロモルまたはナノモルで表される、化合物の濃度を意味する。
【０１８１】
「医薬組成物」という語句は、医療または獣医学的用途において投与に適当な組成物を意味する。
【０１８２】
「混合された」という用語、および「混合物中の」という語句は同義であり、均一または不均一混合物における状態を意味する。好ましくは均一混合物である。
【０１８３】
本明細書において用いられる、「軟骨損傷」という語句は、関連する関節中および関節周囲の組織の肥大により特徴付けられる、ヒアリン軟骨および肋軟骨下の骨の障害を意味し、これはヒアリン軟骨表面の変質を伴うこともあれば、そうではないこともある。
【０１８４】
「治療する」という語句は、「治療」および「治療された」という用語と関連して、上記に挙げた疾患および障害のいずれか１つの、いずれか１またはそれ以上の症状の一部または全体において、進行を阻害するか、更なる進行を予防するか、または進行を後退させる、上述の本発明の組合せを投与することを意味する。
【０１８５】
「本発明の化合物」という語句は、上記に十分に定義される、式Ｉの化合物、または医薬として許容し得るその塩を意味する。
【０１８６】
「非毒性」という用語は、有効な用量が、１０％またはそれ以上の患者個体群において毒性効果が観察される用量よりも、１０倍またはそれ以上であることを意味する。
【０１８７】
「セレコキシブ」という用語は、４−（５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドと命名される化合物を意味する。セレコキシブは、現在ＦＤＡによって、変形性関節炎、リウマチ様関節炎、および家族性腺筋腫性ポリープ症の治療のために認可されている選択的シクロオキシゲナーゼ−２（「ＣＯＸ−２」）阻害剤である。セレコキシブは、商用名「Ｃｅｌｅｂｒｅｘ」として市場に出ている。セレコキシブは現在、膀胱がん、化学予防性肺がん（chemopreventative lung cancer）および術後疼痛の治療のために臨床試験中であり、月経困難症の治療用に登録されている。セレコキシブは、以下に示される構造を有する：
【化３１】
2006501215.tif 000033
【０１８８】
「バルデコキシブ」という用語は、４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミドと命名される化合物を意味する。バルデコキシブは、ＦＤＡによって、変形性関節炎、リウマチ様関節炎、月経困難症および疼痛全般の治療のために承認されている選択的ＣＯＸ−２阻害剤であり、商用名「Ｂｅｘｔｒａ」として市場に出ている。バルデコキシブは、偏頭痛の治療のために臨床試験中である。バルデコキシブは、以下に示される構造を有する：
【化３２】
2006501215.tif 000034
【０１８９】
ＣＯＸ−２がまた、プロスタグランジンシンターゼ−２およびプロスタグランジンＰＧＨ2シンターゼとしても知られていることは理解されよう。
【０１９０】
ＣＯＸ−２の選択的阻害剤とは、ＣＯＸ−１に比べてＣＯＸ−２を選択的に阻害する化合物を意味し、ＣＯＸ−２についての化合物のＩＣ50の比で割ったＣＯＸ−１についての化合物のＩＣ50の比（該比は１またはそれ以上のアッセイにおいて決定される）は、５より大きいかまたはそれに等しい。化合物が選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるかどうかを決定するには、当業界で周知の多くのアッセイのうちの１つによって化合物をアッセイすれば
よい。
【０１９１】
「ＮＳＡＩＤ」という用語は、「非ステロイド性抗炎症剤（nonsteroidal anti−inflammatory drug）」という語句の頭文字であり、シクロオキゲナーゼ−１（「ＣＯＸ−１」）およびシクロオキシゲナーゼ−２を阻害する任意の化合物を意味する。殆どのＮＳＡＩＤは、次の５種の構造クラスの１つに分類される：（１）プロピオン酸誘導体、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン、ジクロフェナク、およびケトプロフェン；（２）酢酸誘導体、例えばトルメチンおよびスリンダク；（３）フェナム酸（fenamic acid）誘導体、例えばメフェナム酸およびメクロフェナム酸；（４）ビフェニルカルボン酸誘導体、例えばジフルニサルおよびフルフェニサル；並びに（５）オキシカム、例えばピロキシム、ペロキシカム、スドキシカム、およびイソキシカム。他の有用なＮＳＡＩＤとしては、アスピリン、アセトミノフェン、インドメタシンおよびフェニルブタゾンが挙げられる。上述のシクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤もまたＮＳＡＩＤとみなすことができる。
【０１９２】
「薬剤」という用語は、「活性成分」、「活性化合物」および「有効成分」という語句と同義であり、セレコキシブまたは医薬として許容し得るその塩、バルデコキシブまたは医薬として許容し得るその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤を包含し、更に１または２個の上述の他の治療剤を包含し得る。
【０１９３】
式Ｉの化合物、または医薬として許容し得るその塩、またはその互変体は、本発明の化合物である化合物を包含する。ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤は、ＭＭＰ−１３の触媒亜鉛に連結することなく、配位することなく、または結合することなく、Ｓ１’チャネルおよび新たに発見されたＳ１”部位を含むＭＭＰ−１３酵素のＳ１’部位に、アロステリックに結合する式Ｉの任意の化合物である。
【０１９４】
ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤である本発明の化合物は、生物学的方法１または２において以下に記載するように、ＭＭＰ−１３の阻害のためのアルキン試験化合物をアッセイすることにより、そしてＭＭＰ−１３のアロステリック阻害について、生物学的方法３または４において以下に記載するように、ＭＭＰ−１３の触媒亜鉛に対する阻害剤の存在下でＭＭＰ−１３の阻害のための本発明の試験化合物をアッセイすることにより、製薬または医療技術における一般的な技術の１つによって容易に同定することができる。
【０１９５】
更に、抗炎症効果、鎮痛効果、抗関節炎効果、または軟骨損傷を阻害する効果、またはこれらの効果の任意組合せを有する本発明の化合物は、軟骨損傷、関節炎、炎症または疼痛に対する本発明の化合物の効果を測定、決定する、周知のアッセイを任意の数だけ用いて本発明の化合物をアッセイすることにより、製薬または医療技術における一般的な技術の１つによって容易に同定することができる。これらのアッセイとしては、軟骨試料を利用するインビトロアッセイ、および軟骨の分解、炎症の阻害または疼痛緩和を測定する動物まるごとにおけるインビボアッセイが挙げられる。
【０１９６】
軟骨損傷のインビトロアッセイに関して、例えば、本発明の化合物または対照ビヒクルの量は、軟骨を損傷する薬剤と共に軟骨に投与でき、軟骨の全体検査または組織病理学検査により、または例えばプロテオグリカン含量またはヒドロキシプロリン含量のような軟骨損傷の生体マーカーの測定により、両試験において軟骨損傷阻害効果を調べることができる。更に、軟骨損傷をアッセイするインビボアッセイは、次のように行うことができる：本発明の化合物または対照ビヒクルの量を、軟骨を損傷する薬剤と共に動物に投与し、動物において軟骨上でアッセイされる本発明の化合物の効果を、軟骨の全体検査もしくは組織病理学検査により、軟骨損傷に起因する被害を受けた関節の機能制限についての急性モデルにおける効果を観察することにより、または例えばプロテオグリカン含量もしくはヒドロキシプロリン含量のような軟骨損傷の生体マーカーを測定することにより、評価する。
【０１９７】
軟骨損傷阻害特性を有する本発明の化合物を同定する幾つかの方法を以下に記載する。アッセイにおいて投与される量は、用いられる特定のアッセイに応じて変わるが、いずれにしても、特定のアッセイが有効に収容できる化合物の周知の最大量より高いことはない。
【０１９８】
同様に、疼痛緩和特性を有する本発明の化合物は、疼痛の多数のインビボ動物モデルのいずれか１つを用いて同定できる。
【０１９９】
また同様に、抗炎症特性を有する本発明の化合物は、炎症の多数のインビボ動物モデルのいずれか１つを用いて同定できる。例えば、炎症モデルの例としては、本明細書に参照により加入される米国特許番号６，３２９，４２９を参照のこと。
【０２００】
また同様に、抗関節炎特性を有する本発明の化合物は、関節炎の多数のインビボ動物モデルのいずれか１つを用いて同定できる。例えば、関節炎モデルの例としては、また米国特許番号６，３２９，４２９を参照のこと。
【０２０１】
単独のまたは以下に定義される医薬組成物中に含まれる本発明の組合せを投与することによって治療できる、哺乳動物の他の疾患および障害としては：発熱（リウマチ熱並びにインフルエンザおよび他のウイルス感染に関連する発熱を含む）、風邪、月経困難症、月経痛、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性の呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー性反応、アレルギー性接触過敏症、がん（例えば、大腸がん、乳がん、肺がんおよび前立腺がんを含む充実性腫瘍がん、白血病およびリンパ腫を含む造血性悪性腫瘍；ホジキン病；再生不良性貧血、皮膚がんおよびよく知られている腺腫性ポリープ症）、組織潰瘍形成、十二指腸潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、再発性胃腸障害、消化管出血、凝結、貧血、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節インプラントの弛緩、アテローム性動脈硬化症（アテローム斑破裂を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤を含む）、結節性動脈周囲炎、鬱血性心不全、心筋梗塞、卒中、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経痛、神経変性障害（急性および慢性）、自己免疫障害、ハンチントン病、パーキンソン病、偏頭痛、うつ病、末梢神経障害、疼痛（腰部および頸部疼痛、頭痛および歯痛を含む）、歯肉炎、脳のアミロイド血管症、精神向性または認識増進、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼脈管形成、角膜損傷、黄斑変性症、結膜炎、異常な創傷治癒、筋または関節の捻挫または損傷、腱炎、皮膚障害（例えば乾癬、湿疹、強皮症および皮膚炎）、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液嚢炎、やけど、糖尿病（ＩおよびＩＩ型糖尿病、糖尿病性網膜症、神経障害およびネフロパシーを含む）、腫瘍浸潤、腫瘍成長、腫瘍転移、角膜損傷、強膜炎、免疫不全症（例えばヒトのＡＩＤＳおよびネコのＦＬＶ、ＦＩＶ）、敗血症、早産、低プロトロンビン血症、血友病、甲状腺炎、サルコイドーシス、ベーチェット症候群、過敏症、腎臓病、リケッチア感染（例えばライム病、Erlichiosis）、原虫感染症（例えばマラリア、ジアルジア、コクシジウム）、繁殖障害（好ましくは家畜の繁殖障害）、癲癇、痙攣および敗血性ショック、が挙げられる。
【０２０２】
本発明の他の態様は、他のＭＭＰ酵素またはＴＡＣＥのうちの少なくとも２つに対するよりも、ＭＭＰ−１３に対して≧１０、≧２０、≧５０、≧１００または≧１０００倍効果のある、式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩である。
【０２０３】
本発明の更に他の態様は、他の２、３、４、５、６または７種のＭＭＰ酵素よりも、ま
たはＴＡＣＥおよび他の１、２、３、４、５、６または７種のＭＭＰ酵素よりもＭＭＰ−１３に対して選択的な阻害剤である、式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩である。
【０２０４】
式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩の選択性は、他のＭＭＰ酵素およびＴＡＣＥであってＭＭＰ−１３がこれらより選択的に阻害されるような、他のＭＭＰ酵素およびＴＡＣＥの数、並びに例えばＭＭＰ−１３の阻害についての化合物のＩＣ50（マイクロモル濃度）で割った、他のＭＭＰ酵素またはＴＡＣＥの阻害に対する化合物のＩＣ50（マイクロモル濃度）により測定されるような、他の特定のＭＭＰまたはＴＡＣＥよりもＭＭＰ−１３を選択的に阻害する際のその選択性の度合い、を含む多次元的特性であることは理解されよう。
【０２０５】
上述のように、本発明の１つの態様は、酵素ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤である新規化合物である。本発明において用いられる、ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤とは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素、例えばＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９またはＭＭＰ−１４の少なくとも１つに対するよりも、または腫瘍壊死因子アルファ変換酵素（「ＴＡＣＥ」）に対するよりも、ＭＭＰ−１３に対してインビトロで、≧５Ｘ効力のある化合物である。本発明の好ましい態様は、ＭＭＰ−１よりもＭＭＰ−１３に対して選択的な阻害剤である新規化合物である。
【０２０６】
本発明は、ＭＭＰ酵素のいずれかについてのＩＣ50が５０マイクロモル以下である、式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩を提供する。好ましくは、ヒト全長ＭＭＰ−１３（「ｈＭＭＰ−１３ＦＬ」）またはヒトＭＭＰ−１３触媒ドメイン（「ｈＭＭＰ−１３ＣＤ」）についてのＩＣ50が５０マイクロモル以下である、式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩である。より好ましくは、ヒト全長ＭＭＰ−１３（「ｈＭＭＰ−１３ＦＬ」）またはヒトＭＭＰ−１３触媒ドメイン（「ｈＭＭＰ−１３ＣＤ」）についてのＩＣ50が１０マイクロモル以下である、式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩である。本発明の化合物のＭＭＰについてのＩＣ50を測定するのに有用な生物学的方法の例は、以下の生物学的方法１〜４ににおいて説明する。任意のＭＭＰ酵素についてのＩＣ50が１０マイクロモル以下ではない、上述の式Ｉの化合物、または医薬として許容し得るその塩、またはその任意の形態のいずれも、本発明から除外される。
【０２０７】
本発明の化合物の幾つかは、更に医薬として許容し得る非毒性の塩を形成でき、例えば酸付加塩および／または塩基性塩が挙げられるが、これらに限定されない。該酸付加塩は本発明の塩基性化合物から形成され、一方該塩基付加塩は本発明の酸性化合物から形成される。これらの形態のいずれも、本発明において有用な化合物の範囲に含まれる。
【０２０８】
本発明の塩基性化合物の、医薬として許容し得る酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸等から誘導される非毒性塩、並びに有機酸、例えば脂肪族系モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカノン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族系および芳香族系スルホン酸等から誘導される非毒性塩を包含する。従って、このような塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。また考えられるものとしては、アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩等、およびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩である（例えばBerge Ｓ. M. ら、「Pharmaceutical Salts,」 J. of Pharma. Sci., 1977; 66: 1参照）。
【０２０９】
本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態の化合物を十分量の所望の酸と接触させて、慣用の方法で非毒性塩をつくることによって製造される。遊離塩基形態の化合物は、このようにして形成された酸付加塩を塩基と接触させて、慣用の方法で遊離塩基形態の化合物を単離することによって再生できる。本発明の方法により製造される遊離塩基形態の化合物は、溶解性、結晶構造、吸湿性等のような特定の物理学的特性において、それらのそれぞれの酸付加塩形態とはいくらか異なるが、その他の点では、遊離塩基形態の本発明の化合物とそれらのそれぞれの酸付加塩形態は、本発明の目的に関して等価である。
【０２１０】
本発明の酸性化合物の、医薬として許容し得る非毒性の塩基付加塩は、遊離酸形態の化合物を、アルカリもしくはアルカリ土類金属カチオンのような金属カチオンと、またはアミン、特に有機アミンと接触させることによって製造できる。適当な金属カチオンの例としては、ナトリウムカチオン（Ｎａ+）、カリウムカチオン（Ｋ+）、マグネシウムカチオン（Ｍｇ2+）、カルシウムカチオン（Ｃａ2+）等が挙げられる。適当なアミンの例としては、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロカインが挙げられる（例えばBerge, supra., 1977参照）。
【０２１１】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態の化合物を十分量の所望の塩基と接触させて、慣用の方法で塩をつくることによって製造できる。遊離酸形態の化合物は、このようにして形成された塩を酸と接触させて、慣用の方法で化合物の遊離酸を単離することによって再生できる。遊離酸形態の本発明の化合物は、溶解性、結晶構造、吸湿性等のような特定の物理学的特性において、それらのそれぞれの塩形態とはいくらか異なるが、その他の点では、該塩は、本発明の目的に関してそれらのそれぞれの遊離酸と等価である。
【０２１２】
ある種の本発明の化合物は、溶解されていない形態で、および溶解されている形態、例えば水和形態で存在することができる。一般に、溶解されている形態、例えば水和形態は、溶解されていない形態と等価であり、本発明の範囲に包含される。
【０２１３】
ある種の本発明の化合物は、１またはそれ以上のキラル中心を有し、各中心は、ＲまたはＳ配置で存在し得る。本発明の化合物は、任意のジアステレオマー、エナンチオマーまたはエピマー形態の化合物、およびそれらの混合物を包含する。
【０２１４】
更に、ある種の本発明の化合物は、１，２−ジ置換されているアルケニル基のentgegen（Ｅ）およびzusammen（Ｚ）異性体、またはジ置換されている環式基のシスおよびトランス異性体のような幾何異性体として存在し得る。本発明の化合物は、該化合物の任意のシス、トランス、シン、アンチ、entgegen（Ｅ）、またはzusammen（Ｚ）異性体、およびそれらの混合物を包含する。
【０２１５】
ある種の本発明の化合物は、２またはそれ以上の互変異性型として存在できる。互変異性型の本発明の化合物は、例えばエノール化／脱エノール化、１，２−ヒドリド、１，３−ヒドリド、または１，４−ヒドリド転換等により互換できる。本発明の化合物は、任意の互変異性型の化合物およびその混合物を包含する。
【０２１６】
本発明の幾つかの化合物は、entgegenまたはzusammen配置として存在できるアルケニル基を有し、この場合、その全ての幾何形体、entgegenおよびzusammenの両方、シスおよびトランスの両方、並びにそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。
【０２１７】
本発明の幾つかの化合物は、１より多くの炭素原子において置換されることができるシクロアルキル基を有し、この場合、その全ての幾何形体、シスおよびトランスの両方、並びにそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。
【０２１８】
上述の本発明の概要において、「実施態様」という用語は、この発明の態様を意味することが理解されよう。本発明の概要における実施態様は、参照を容易にするために番号付けされている。
【０２１９】
本発明の化合物はまた、同位体標識された化合物を包含し、これは１またはそれ以上の原子が、通常天然に見られる原子量または質量番号とは異なる原子量または質量番号を有する原子によって置換されている以外は、上述のものに等しい。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌが挙げられる。上述の同位体および／または他の原子のほかの同位体を含む、本発明の化合物および医薬として許容し得る該化合物の塩は、本発明の範囲に含まれる。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば3Ｈおよび14Ｃのような放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬剤および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、即ち3Ｈ、およびカーボン−１４、即ち14Ｃ、同位体は特に、その製造の容易性および検出能のために好ましい。更に、重水素、即ち2Ｈ、のような重同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加または必要な投薬量の減少に起因するある種の治療上の利点を与えることができ、従って、幾つかの状況において好ましい。本発明における上述の化合物の同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに、容易に入手できる同位体標識試薬を用いることによって、上述の参照により加入される手順、または下記のスキームおよび／または実施例および製造例において開示される手順を行うことによって製造できる。
【０２２０】
上述の形態の本発明の化合物の全ては、以下で特に除外されない限り、「本発明の化合物」、「式Ｉの化合物」、「式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩」という語句、または任意の名づけられた化合物種に包含される。
【０２２１】
当業者は、本発明の化合物が多種多様な範囲の疾患の治療に有用であることを理解するであろう。また当業者は、本発明の化合物を特定の疾患の治療に用いる場合に、本発明の化合物を、その疾患のために用いられる種々の既存の治療剤と組合わせることができることを理解するであろう。
【０２２２】
リウマチ様関節炎の治療のためには、本発明の化合物は、例えばＴＮＦ−α阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（例えばEnbrel(R)）、低用量メトトレキサート、レフニミド（lefunimide）、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは経口もしくは非経口金と組合わせることができる。
【０２２３】
また本発明の化合物は、変形性関節炎の治療のための既存の治療剤との組合せにおいて用いることもできる。組合せに用いられる適当な剤としては、標準的非ステロイド系抗炎症剤（以下、ＮＳＡＩＤ）、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばエトリコキシブおよびロフェコキシブ、鎮痛剤および関節内治療、例えばコルチコステロイド、およびヒアルロン酸、例えばヒアルガンおよびシンビスク（synvisc）が挙げられる。
【０２２４】
本発明はまた、本発明の化合物を、ヒト、ネコ、家畜またはイヌを含む哺乳動物に投与することからなる、炎症過程および疾患の治療のための方法または医薬組成物に関し、ここで前記の炎症過程および疾患は上述のとおりに定義され、前記の阻害化合物は、以下の条件下で、他の１またはそれ以上の治療的に活性な剤との組合せにおいて用いられる：
Ａ．）関節が重度の炎症を起こしており、同時に細菌、真菌、原虫および／またはウイルスに感染している場合、前記阻害化合物は、１またはそれ以上の抗生物質、抗真菌物質、抗原虫物質および／または抗ウイルス物質の治療剤と組合わせて投与される；
Ｂ．）疼痛および炎症の多様な治療が望まれる場合、前記阻害化合物は、本質的に以下のものからなる群より独立して選択される１またはそれ以上の構成要素を含む、他の炎症メディエイターの阻害剤と組合わせて投与される：
（１）ＮＳＡＩＤ；
（２）Ｈ1−受容体アンタゴニスト；
（３）キニン−Ｂ1−およびＢ2−受容体アンタゴニスト；
（４）ＰＧＤ−、ＰＧＦ−ＰＧＩ2−およびＰＧＥ−受容体アンタゴニストからなる群から選択されるプロスタグランジン阻害剤；
（５）トロンボキサンＡ2（ＴＸＡ2−）阻害剤；
（６）５−、１２−および１５−リポキシゲナーゼ阻害剤；
（７）ロイコトリエンＬＴＣ4−、ＬＴＤ4／ＬＴＥ4−、およびＬＴＢ4−阻害剤；
（８）ＰＡＦ−受容体アンタゴニスト；
（９）１またはそれ以上の親水基と一緒になったオーロチオ基の形態の金；
（１０）シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキサートからなる群から選択される免疫抑制剤；
（１１）抗炎症性グルココルチコイド；
（１２）ペニシラミン；
（１３）ヒドロキシクロロキン；
（１４）コルヒチンを含む抗痛風剤；アロプリノールを含むキサンチンオキシダーゼ阻害剤；並びにプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンから選択する尿酸排出促進剤；
【０２２５】
Ｃ．）高齢の哺乳動物を、老人病の哺乳動物において見られる疾患状態、病理現象および症候について治療する場合、前記阻害化合物は、本質的に以下のものからなる群より独立して選択される１またはそれ以上の構成要素と組合わせて投与される：
（１）記憶喪失および記憶障害を阻止する認識治療学；
（２）以下のものからなる群より選択される、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心筋虚血、狭心症、鬱血性心不全および心筋梗塞の予後を埋め合わせることが意図される血圧降下薬および他の心臓脈管薬：
ａ．利尿剤；
ｂ．血管拡張薬；
ｃ．β−アドレナリン受容体アンタゴニスト；
ｄ．アンギオテンシン−ＩＩ変換酵素阻害剤（ＡＣＥ−阻害剤）（単独でまたは場合により中性エンドペプチダーゼ阻害剤と一緒に）；
ｅ．アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト；
ｆ．レニン阻害剤；
ｇ．カルシウムチャネル遮断薬；
ｈ．交感神経遮断薬；
ｉ．α2−アドレナリンアゴニスト；
ｊ．α−アドレナリン受容体アンタゴニスト；および
ｋ．ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤（抗高コレステロール血症薬）；
（３）次のものから選択される抗腫瘍薬：
ａ．次のものから選択される細胞分裂抑制薬：
ｉ．次のものから選択されるビンカアルカロイド：
［１］ビンブラスチン、および
［２］ビンクリスチン；
（４）成長ホルモン分泌促進薬；
（５）強鎮痛薬；
（６）局部および全身性麻酔薬；および
（７）Ｈ2受容体アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤、および他の胃保護剤。
【０２２６】
本発明の活性成分は、他の炎症メディエイターの阻害剤と組合わせて投与することができ、該阻害剤は、本質的にこのような阻害剤のクラスからなる群より選択される１またはそれ以上の構成要素を含み、該阻害剤の例としては、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、アグリカナーゼ阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ＩＬ−１プロセシングおよび放出阻害剤、ＩＬｒａ、Ｈ1−受容体アンタゴニスト；キニン−Ｂ1−およびＢ2−受容体アンタゴニスト；プロスタグランジン阻害剤、例えばＰＧＤ−、ＰＧＦ−ＰＧＩ2−およびＰＧＥ−受容体アンタゴニスト；トロンボキサンＡ2（ＴＸＡ2−）阻害剤；５−および１２−リポキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエンＬＴＣ4−、ＬＴＤ4／ＬＴＥ4−、およびＬＴＢ4−阻害剤；ＰＡＦ−受容体アンタゴニスト；種々の親水基と一緒になったオーロチオ基の形態の金；免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキサート；抗炎症性グルココルチコイド；ペニシラミン；ヒドロキシクロロキン；抗痛風剤、例えばコルヒチン、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール、並びに尿酸排出促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンが挙げられる。
【０２２７】
また、本発明の化合物は、抗がん剤、例えばエンドスタチンおよびアンギオスタチン、または細胞毒性薬剤、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シス−プラチナム、エトポシド、タキソール、タキソテール、およびアルカロイド、例えばビンクリスチン、および代謝拮抗剤、たとえばメトトレキサート、と組合わせて用いることができる。
【０２２８】
また、本発明の化合物は、高血圧を含むアテローム性動脈硬化症、狭心症を含む心筋虚血、鬱血性心不全および心筋梗塞の予後を埋め合わせることが意図される血圧効果薬および他の心臓脈管薬であって、血管拡張薬、例えばヒドララジン、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばプロプラノロール、カルシウムチャネル遮断薬、例えばニフェジピン、α2−アドレナリンアゴニスト、例えばクロニジン、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばプラゾシン、およびＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤（抗高コレステロール血症薬）、例えばロバスタチンまたはアトロバスタチン、から選択されるものと組合わせて用いることができる。
【０２２９】
また、本発明の化合物は、１またはそれ以上の抗生物質、抗真菌物質、抗原虫物質、抗ウイルス物質または同様の治療剤と組合わせて投与できる。
【０２３０】
また、本発明の化合物は、ＣＮＳ剤、例えば抗鬱薬（例えばセルトラリン）、抗パーキンソン病薬（例えばＬ−ドーパ、レキップ、ミラペックス、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレジンおよびラサジリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばＴａｓｍａｒ、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再摂取阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、および神経型一酸化窒素シンターゼ阻害剤）、および抗アルツハイマー病薬、例えばドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン、またはメトリフォネート、と組合わせて用いることができる。
【０２３１】
また、本発明の化合物は、骨粗鬆症剤、例えばロロクシフェン、ラソフォキシフェン、
ドロロキシフェンまたはフォソマックス、および免疫抑制剤、例えばＦＫ−５０６およびラパマイシン、と組合わせて用いることができる。
【０２３２】
本発明の化合物は、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、より好ましくはセレコキシブ（例えばCELEBREX(R)）、バルデコキシブ（例えばBEXTRA(R)）、パレコキシブ、ルミラコキシブ（例えばPREXIGE(R)）、またはロフェコキシブ（例えばVIOXX(R)）と組合わせて、または例えばエタネルセプト（例えばENBREL(R)）、インフリキシマブ（例えばREMICADE(R)）、レフルノミド（例えばARAVA(R)）またはメトトレキサート等と組合わせて、用いることができる。
【０２３３】
本発明の化合物は、関節炎症状を治療するために有用な生物学的治療法、例えばＣＰ−８７０、エタネルセプト（腫瘍壊死因子アルファ（「ＴＮＦアルファ」）受容体免疫グロブリン分子；商品名ENBREL(R)およびENBREL ENTANERCEPT(R)、Immunex Corporation, Seattle, Washington社製）、インフリキシマブ（抗−ＴＮＦ−アルファキメラＩｇＧ１Ｋモノクローナル抗体；商品名REMICADE(R)、American Ｃyanamid Ｃompany, Wayne, Ｎew Jersey社製）、アダリムマブ（ヒトモノクローナル抗−ＴＮＦ−アルファ抗体；商品名HUMIRA(R)、Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois社製）と組合わせて用いることができる。
【０２３４】
また、本発明は、単独の、または意図する組合わせを形成する１またはそれ以上の他の治療剤と併せた、本発明の化合物の製剤に関し、例えばここで、比較的均一な投薬をもたらす種々の放出時間を有する徐放性形態の前記の薬剤をつくることによって、前記の種々の薬剤は変化する半減期を有し；またはヒトではない患者の場合、薬用試料剤型であって、ここで組合わせにおいて用いられる前記の薬剤が、該試料組成物における混合物中に一緒に存在する。更に、本発明により、組合わせにおいて与えられる薬剤の同時投与によって該薬剤組合わせが得られる共投与が提供され；例えば、異なる剤型および投与経路による共投与を包含し；異なるが、規則的および継続的投与スケジュールに従う組合わせの使用を包含し、この使用により、たとえ前記組合わせを構成する個々の薬剤が治療される患者に同時に投与されないとしても、前記患者において、関係する前記薬剤の所望の血漿レベルが維持される。
【０２３５】
本発明の方法は、上記に挙げた１またはそれ以上の疾患および障害に罹った哺乳動物を治療するためのヒト医学および獣医学において有用である。
【０２３６】
本発明の方法を実践するには、治療される症状を予防する、阻害するまたは後退させるのに治療的に有効な量の、式Ｉの化合物、または医薬として許容し得るその塩を投与すればよい。本発明の化合物は、直接、または下記のような医薬組成物において投与することができる。
【０２３７】
本発明の化合物の治療有効量、または単純に有効量は一般に、被験体の体重１ｋｇあたり、式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩、約１〜約３００ｍｇである。典型的な用量は、標準体重の成人被験体について、組合わせの各成分について、約１０〜約５０００ｍｇ／日である。臨床の場面では、例えば米国食品薬品局（ＦＤＡ）のような管理機関が、特定の治療有効量を要求するであろう。
【０２３８】
本発明の方法により治療される上述の疾患および障害のいずれか１つの、１またはそれ以上の症候を治療する、予防する、または後退させるための、本発明の化合物の非毒性有効量または治療有効量を構成するものの決定において、一般に多数の因子が、医師または獣医師の経験に照らして医師または獣医師により考慮され、例えば、食品薬品局指針、または相当する機関による指針、公開されている臨床研究、被験体（例えば哺乳動物）の年
齢、性別、体重および全体的状態、並びに治療される疾患、障害または症状の種類および程度、および、もしあるならば被験体による他の薬剤の使用が挙げられる。従って、投与量は、上述の範囲または濃度内となるか、またはそれらを超えて変動し得、即ち個々の被験体の要件、治療される症状の重篤度、および用いられる特定の治療製剤に応じて、これらの範囲を下回るかもしくは上回ってもよい。特定の状況について適当な用量は、医学または獣医学の当業者によって決定される。一般に、治療は、特定の被験体についての至適量よりも少ない、より低用量の本発明の化合物を用いて開始することができる。その後、その状況下での至適効果が達成されるまで、用量を少量ずつ増加させることができる。便宜上、総計の日用量は、所望により１日の間に数回に分けて投与することができる。
【０２３９】
本明細書において簡単に、また以下でより完全に記載される、本発明の組合わせの医薬組成物は、単位剤型における本発明の組合わせを医薬担体と共に処方することによって製造できる。単位剤型の幾つかの例としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉剤、水溶性および非水溶性経口液剤および懸濁剤、並びに１個またはそれより幾らか多い数の投薬単位を含み、個々の用量に再分できる容器中に包装された非経口液剤が挙げられる。別法として、本発明の化合物は別個に処方できる。
【０２４０】
医薬希釈剤を含む適当な医薬担体の幾つかの例としては、ゼラチンカプセル；糖類、例えばラクトースおよびスクロース；デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、およびセルロースアセテートフタレート；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；植物油、例えばラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびカカオ脂；プロピレングリコール、グリセリン；ソルビトール；ポリエチレングリコール；水；アガー；アルギン酸；生理食塩水およびリン酸緩衝液；並びに他の、医薬製剤において通常用いられる適合性物質が挙げられる。
【０２４１】
また、本発明において用いられる組成物は、着色剤、矯味矯臭剤、および／または保存剤のような他の成分を含むことができる。これらの物質は、存在するならば、通常比較的少量で用いられる。また所望により、該組成物は、上記で挙げた疾患および障害のいずれかの治療に通常用いられる他の治療剤を含むこともできる。
【０２４２】
前述の組成物における、式Ｉの化合物、または医薬として許容し得るその塩の活性成分の百分率は幅広い範囲で変動できるが、実用目的では、好ましくは合計の濃度で固体組成物中では少なくとも１０％、そして液体組成物中では少なくとも２％で存在する。最も好ましい組成物は、活性成分がより高い比率で、例えば最大約９５％で存在する組成物である。
【０２４３】
本発明の化合物の好ましい投与経路は、経口または非経口経路である。しかしながら、他の投与経路も、治療される症状に応じて好ましいことがある。例えば、局所投与または注射による投与は、皮膚または関節に局所化する症状の治療に好ましいであろう。経皮パッチによる投与は、例えば持続的投与をもたらすことが望まれる場合に好ましいであろう。
【０２４４】
異なる投与経路は異なる投与量を必要とし得ることが理解されよう。例えば、静脈注射（ＩＶ）に有用な、式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩の用量は、５〜５０ｍｇであり、経口投与に有用な該用量は２０〜８００ｍｇである。投与量は、上記に挙げた疾患の治療に用いられる用量範囲内であるか、または医師によって記載されるような患者の必要性により決定される。
【０２４５】
本発明の化合物は、任意の形態で投与できる。好ましくは、投与は単位剤型である。この発明において用いられる本発明の化合物の単位剤型は、上述の疾患の治療に有用な他の化合物を含んでもよい。本発明の化合物および本発明の組合わせを投与するのに有用な医薬組成物については、以下において更に説明する。
【０２４６】
本発明の組合わせの活性成分は、一緒にまたは別個に処方することができ、また一緒にまたは別個に投与することができる。用いられる特定の製剤および投与計画は、医薬または製薬業界の当業者により、治療される特定の患者および症状に合わせて調整することができる。
【０２４７】
本発明の方法において本発明の化合物を用いることの利点としては、治療有効量における、および実質的にはそれを上回る用量における、化合物の非毒性性質、その製造の容易さ、化合物が良好に許容されること、および薬剤の局所、ＩＶまたは経口投与の容易さが挙げられる。
【０２４８】
もう１つの重要な利点は、本発明の化合物が、ＭＭＰ−１３の阻害に対して応答する特定の疾患を、本発明の化合物ではない類似するＭＭＰ−１３阻害化合物に比べて、望ましくない副作用をより少なく、より効果的に標的化することである。これは、本発明の式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩が、直接的にでも、または介在する水分子を介して間接的にでも、ＭＭＰ−１３の触媒亜鉛カチオンに連結することなく、配位することなく、または結合することなく、それとは別に、天然の基質がＭＭＰ−１３に結合する場所とは異なる部位で結合しているためである。アロステリックなＭＭＰ−１３結合部位の結合要件は、ＭＭＰ―１３に独特のものであり、このことが任意の他のＭＭＰ酵素よりもＭＭＰ−１３を阻害する本発明の化合物の特異性を明らかにするものである。この結合様式は、この技術分野において報告されていなかった。実際、従来型のＭＭＰ−１３阻害剤は、ＭＭＰ−１３の触媒亜鉛カチオンのみならず他のＭＭＰ酵素の触媒亜鉛カチオンにも結合し、結果としてこれらは、著しく選択性の低いＭＭＰ−１３酵素の阻害剤である。
【０２４９】
従って、本発明の化合物および医薬として許容し得るその塩は、他のＭＭＰ酵素またはＴＡＣＥの阻害による望ましくない副作用がより少ないため、ＭＭＰ−１３、または腫瘍壊死因子−アルファ変換酵素（「ＴＡＣＥ」）の他の阻害剤よりも治療的に優れている。例えば、これまで臨床的に試験されている従来型ＭＭＰ阻害剤は全て、筋骨格（muscoloskeletal）症候群（「ＭＳＳ」）として知られる望ましくない副作用を示す。ＭＳＳは、複数のＭＭＰ酵素の阻害剤、またはＭＭＰ−１のような特定のＭＭＰ酵素の阻害剤の投与に関連する。ＭＳＳは、任意の従来型ＭＭＰ−１３阻害剤の代わりに、本発明の化合物、または医薬として許容し得るその塩を投与することによって、タイプおよび重篤度において有意に減少され得る。本発明の化合物は、上述のようなＭＭＰ−１３酵素の触媒亜鉛カチオンと相互作用する類似の化合物と比べて、たとえ類似の化合物が幾らかＭＭＰ−１３に対して選択性を示したとしても、これらよりも優れている。
【０２５０】
全てではないにしても、ほとんど全ての式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩が、本発明の化合物にあたると考えられる。
【０２５１】
本発明の化合物のこの利点によって、米国食品薬品局のような新規薬剤の認可を規制する機関により認可される可能性は、上述のようにＭＭＰ−１３にアロステリックに結合しない競合する類似化合物よりも、臨床試験において２種の化合物が類似の挙動を示すことはないであろうが、たとえそのような場合であったとしても、本発明の化合物の方が有意に高いであろう。これらの規制機関は、限定された個体群において薬剤を試験する臨床試験が、常に薬剤についての安全性問題を明らかにするわけではないことにだんだんと気付いており、従って該機関は、他の全てに優劣がないならば、望ましくない副作用を生じる
可能性がより少ない薬剤が好ましいものとするであろう。
【０２５２】
もう１つの重要な利点は、本発明の化合物の疾患緩和特性が、軟骨損傷、関節炎、好ましくは変形性関節炎、炎症および／または疼痛を患った患者に、症候の緩和および軟骨の破壊のような基礎疾患病理の予防または阻害の両方を提供することである。変形性関節炎を含めた軟骨損傷の疾患緩和のための認可薬剤は、現在のところ存在しない。
【０２５３】
本発明の化合物はいずれも、商業的に、または有機化学の当業者に周知の合成方法論により、容易に入手できる。特定の合成については、以下の実施例および以下のスキームに概略が示される本発明の化合物の製造を参照されたい。
【０２５４】
式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩の合成のための中間体は、上述の参照により加入される、または有機化学業界において周知の、種々の合成手順を適用することによって、有機化学の当業者により製造することができる。これらの合成手順は、例えば数例を挙げると、Reagents for Organic Synthesis, by Fieser and Fieser, John Wiley
& Sons, Inc, New York, 2000；Comprehensive Organic Transformations, by Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc, New York, 1989；シリーズCompendium of Organic Synthetic Methods, 1989, by Wiley-Interscience；テキストAdvanced Organic Chemistry, 第４版, by Jerry March, Wiley-Interscience, New York, 1992；またはthe Handbook of Heterocyclic Chemistry by Alan R. Katritzky, Pergamon Press Ltd, London, 1985；の文献においてみることができる。別法として、当業者は、例えばChemical Abstracts Service, Columbus, OhioまたはMDL Information Systems GmbH （もとの Beilstein Information Systems GmbH）, Frankfurt, Germanyから利用できるデータベースのような、広く利用可能なデータベースを検索することによって、中間体の製造に有用な方法を化学文献において見つけることができるであろう。
【０２５５】
本発明の化合物の製造は、商業的供給元より購入できるか、または上述の参照または資源における手順を適用することによって容易に製造できる、出発物質、試薬、溶剤および触媒を使用することができる。本発明の化合物の製造に有用な出発物質、試薬、溶剤および触媒の商業的供給元としては、例えばThe Aldrich Chemical Company、および他の関連子会社、Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, Missouri, BACHEM, BACHEM A. G., SwitzerlandまたはLancaster Synthesis Ltd, United Kingdomが挙げられる。
【０２５６】
本発明の幾つかの化合物の合成は、反応性官能基を含む出発物質、中間体または反応生成物を利用できる。化学反応の間、反応性官能基は、用いられる反応条件に対して反応性官能基を実質的に不活性にする保護基によって、反応から保護することができる。保護基は、保護基が必要な反応工程を行う前に、出発物質上に導入される。保護基がもはや必要ではなくなれば、該保護基を除去できる。式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩の合成中に保護基を導入し、後からそれらを除去することは、当業者にはよく理解されるであろう。保護基の導入および除去手順は既知であり、例えばProtective Groups in Organic Synthesis, 第２版, Greene T. W. and Wuts P. G., John Wiley & Sons, New York: New York, 1991において参照され、これは本明細書に参照により加入される。
【０２５７】
従って、例えば、以下に述べるような保護基は、アミノ、ヒドロキシル、および他の基を保護するために利用できる：カルボキシル性のアシル基、例えばホルミル、アセチルおよびトリフルオロアセチル；アルコキシカルボニル基、例えばエトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル（ＴＣＥＣ）、およびβ−ヨードエトキシカルボニル；アラルキルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）；トリアルキルシリル基、例
えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）；および他の基、例えばトリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、オルト−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、パラ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）、メシル、トリフルオロメタンスルホニル、およびベンジル。保護基を除去する手順の例としては、例えば炭素上の１０％パラジウムのような水素化触媒の存在下での水素ガス５０ｐｓｉを用いたＣＢＺ基の水素化分解、例えばジクロロメタン中の塩化水素、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）等を用いたＢＯＣ基のアシドリシス、フッ化イオンとのシリル基の反応、および亜鉛金属によるＴＣＥＣ基の還元開裂、が挙げられる。
【０２５８】
式Ｉの化合物は、いくつかの合成経路に従って合成しうる。
【０２５９】
２，６−ジオキソ−ピラジニル化合物は、当業者に既知の種々の方法によって製造できる。幾つかの一般的合成をスキーム１に示す。このようにして、適当に置換されているα−アミノ酸（ｉ）を標準的有機変換により官能化して、α−イミノ−カルボキサミド（ｉｉ）を得ることができる。これを次にPerrottaら（J. Comb. Chem, 3(5), 453-60頁, 2001）に記載された方法と同様にして環化して、本出願の化合物を得ることができる。
【０２６０】
別法として、適当に置換されているα−アミノ酸（ｉ）を、Ugiら（Heterocycles, 47(2), 965-75頁, 1998）により示されるように分子内Ugi反応においてアルデヒド（ｉｉｉ）およびイソシアネート（ｉｖ）と反応させて、本出願の化合物を得ることができる。
【０２６１】
最後に、適当に置換されているα−アミノ酸カルボキサミド（ｖ）を、PersonおよびLe
Corre （Bull. Soc. Chim. Fr., (5), 673頁, 1989）により示されるように、シュウ酸誘導体（ｖｉ）と環化してトリ−オキソ−ピラジニル中間体（ｖｉｉ）を生成することができる。この中間体の単純なＮ−アルキル化により本出願の化合物を提供することができる。
【０２６２】
【化３３】
2006501215.tif 000035
【０２６３】
６−オキソ−ピリダジニル化合物は、当業者に既知の種々の方法により製造することができる。幾つかの一般的合成をスキーム２に示す。
【０２６４】
即ち、適当に置換されているα−ケトヒドラゾン（ｖｉｉｉ）を、活性メチレンエステル（ｉｘ）と縮合して必要なピリダジン環系（ｘ）を得ることができる。この環形成は文献に既述されている（Ibrahimら, Indian J. Chem. Sect. B: Org Chem Incl. Med. Chem., 36 (7), 612-6頁, 1997; Soteloら, Synth. Commun. 27(14), 2419−23頁, 1997; Al-Omranら, Synthesis (1), 91-4頁, 1997; およびAl-Naggarら, J. Chem. Res. Synop., (11), 648-9頁, 1999）。基Ｒｃは、すでにＲ１−Ｑ−の形態であってもよく、または有機化学の当業者に既知の標準的化学変換を用いてＲ1−Ｑ残基に容易に変換することもできる。同様に、基Ｒｂは、残基Ｖ1−Ｒ2を包含していてもよく、または容易に該基に変換して本出願の化合物を得ることもできる。
【０２６５】
環系（ｘ）はまた、本出願の別の実施態様に変換することもできる。即ち、基Ｒａは、すでにＲ1−Ｑ−の形態であってもよく、または有機化学の当業者に既知の標準的化学変換を用いてＲ1−Ｑ残基に容易に変換することもできる。同様に、基Ｒｂは、残基Ｖ1−Ｒ2を包含していてもよく、または容易に該基に変換して本出願の更なる化合物を得ることもできる。
【０２６６】
別法として、適当に置換されているα−ヒドロキシ−γ−ケトカルボン酸（ｘｉ）を、Amerら（J. Prakt. Chem./Chem. Ztg., 339(1), 20-5頁, 1997）またはCoates an McKillop （Synthesis, 34-42頁, 1993）により示されるようにして、ヒドラジンと縮合してＮＨピリダジン化合物（ｘｉｉ）を得ることができる。基Ｒは、すでにＲ1−Ｑ−の形態であってもよく、または有機化学の当業者に既知の標準的化学変換を用いてＲ1−Ｑ残基に容易に変換することもできる。ＮＨは、容易に官能化してＶ1−Ｒ2残基を導入して、本出願の化合物を製造することができる。
【０２６７】
ピリダジン系（ｘｉｉ）によっても、本出願の他の化合物を得ることができる。即ち、基Ｒａは、すでにＲ1−Ｑ−の形態であってもよく、または有機化学の当業者に既知の標準的化学変換を用いてＲ1−Ｑ残基に容易に変換することもできる。ＮＨは、容易に官能化してＶ1−Ｒ2残基を導入して、本出願の更なる化合物を製造することができる。
【０２６８】
【化３４】
2006501215.tif 000036
【０２６９】
ジケトピペラジンは、スキーム３に示されるように、２個のα−アミノ酸類似物から容易に形成できる。即ち、適当に置換されているα−アミノ酸（ｘｉｉｉ）を、もう一つの適当に置換されているα−アミノ酸（ｘｉｖ）と縮合して、ジケトピペラジン（ｘｖ）を生成することができる。基Ｒは、すでにＲ1−Ｑ−の形態であってもよく、または有機化学の当業者に既知の標準的化学変換を用いてＲ1−Ｑ残基に容易に変換することもできる。同様に、基Ｒｂは、残基Ｖ1−Ｒ2を包含していてもよく、または容易に該基に変換して本出願の化合物（ｘｖｉ）を得ることもできる。ＤＤＱのような酸化剤による（ｘｖｉ）の酸化によって、（ｘｖｉｉ）のように環中に二重結合を導入して、本出願の更なる化合物を得る。
【０２７０】
【化３５】
2006501215.tif 000037
【０２７１】
チアジアジンを形成するための幾つかの選択方法をスキーム４に示す。即ち、適当に置換されているアミノアクリレート（ｘｖｉｉｉ）を、BischoffおよびSchroede（J. Prakt. Chem/Chem. Ztg. 334(8), 711-5頁, 1992）により記載されるようにして、Ｎ−クロロスルホニルイソシアネートと縮合し、トリオキソ−チアジアジン（ｘｉｘ）を生成することができる。基Ｒは、すでにＲ1−Ｑの形態であってもよく、または有機化学の当業者に既知の標準的化学変換を用いてＲ1−Ｑ残基に容易に変換することもできる。ＮＨは、容易に官能化してＶ1−Ｒ2残基を導入して、本出願の化合物を製造することができる。
【０２７２】
別法として、Leeら（Bull. Korean Chem. Soc. 13(5), 462-3頁, 1992）により記載されるようにして、適当に置換されているイミノ−スルホンアミド（ｘｘ）をβ−カルボキシアルデヒドエステル（または関連するアセタール）と縮合することにより、一連のジオキソ−チアジアジン（ｘｘｉ）が得られる。基Ｒは、すでにＲ1−Ｑの形態であってもよく、または有機化学の当業者に既知の標準的化学変換を用いてＲ1−Ｑ残基に容易に変換することもできる。ＮＨは、容易に官能化してＶ1−Ｒ2残基を導入して、本出願の化合物を製造することができる。
【０２７３】
もう一つの合成法は、Herreroら（Arch. Pharm. 325(8), 509-14頁, 1992）により記載されるようにして、適当に置換されているアミノ−スルホンアミド（ｘｘｉｉ）をマロン酸誘導体と縮合して、テトラオキソ−チアジアジン（ｘｘｉｉｉ）を得ることを含む。基Ｒは、すでにＲ１−Ｑの形態であってもよく、または有機化学の当業者に既知の標準的化学変換を用いてＲ1−Ｑ残基に容易に変換することもできる。同様に、基Ｒａは、残基Ｖ1−Ｒ2を包含していてもよく、または容易に該基に変換して本出願の化合物を得ることもできる。
【０２７４】
【化３６】
2006501215.tif 000038
【０２７５】
別法として、有機化学の当業者は、当業界に既知の方法を応用することにより式Ｉの化合物を製造することができる。例えば、熟練した当業者は、Ｄが
【化３７】
2006501215.tif 000039
である式Ｉの化合物を、米国特許出願公告番号２００２０４９３２０Ａ１およびケミカルアブストラクト番号２００２：３１５４８６（ＨＣＡＰＬＵＳ  ｆｉｌｅ）並びにケミカルアブストラクト番号１３６：３４０７０６（ＣＡ  ｆｉｌｅ）における省録に記載または参照される方法を応用することにより製造しうるであろう。
【０２７６】
更に、熟練した当業者は、Ｄが
【化３８】
2006501215.tif 000040
である式Ｉの化合物を、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２０００／０４３３６９に記載または参照される方法を応用することにより製造しうるであろう。
【０２７７】
更に、熟練した当業者は、Ｄが
【化３９】
2006501215.tif 000041
である式Ｉの化合物を、米国特許番号３，７７０，７１７および３，５０７，８６４に記載または参照される方法を応用することにより製造しうるであろう。
【０２７８】
更に、熟練した当業者は、Ｄが
【化４０】
2006501215.tif 000042
である式Ｉの化合物を、米国特許番号６，２９４，６６８に記載または参照される方法を応用することにより製造しうるであろう。
【０２７９】
更に、熟練した当業者は、Ｄが
【化４１】
2006501215.tif 000043
である式Ｉの化合物を、カナダ特許番号２，２２８，８７５ＡＡおよびヨーロッパ特許番号８６３１５０Ａ１に記載または参照される方法を応用することにより製造しうるであろう。
【０２８０】
更に、熟練した当業者は、Ｄが
【化４２】
2006501215.tif 000044
である式Ｉの化合物を、米国特許番号５，０１９，５８７Ａおよびヨーロッパ特許番号３４４６３４Ｂ１に記載または参照される方法を応用することにより製造しうるであろう。
【０２８１】
Ｑがｔｒａｎｓ−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）、ｃｉｓ−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ2Ｃ≡Ｃ、またはＣＦ2Ｃ≡Ｃであり、基Ｄのｓｐ2炭素原子に結合している場合、適当な塩基の存在下で、式Ｒ1−（ｔｒａｎｓ−（Ｈ）Ｃ＝ＣＨ2）、Ｒ1−（ｃｉｓ−（Ｈ）Ｃ＝ＣＨ2）、Ｒ1−Ｃ≡ＣＨ、Ｒ1−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、またはＲ1−ＣＦ2Ｃ≡ＣＨ、［ここで、Ｒ1は上述のとおりである］の相当する末端オレフィンまたはアルキンと、式：
【化４３】
2006501215.tif 000045
のブロモ−またはヨード−置換されているｓｐ2炭素原子とのカップリングをパラジウム触媒で処理することによって、式Ｉ［式中、Ｑはｔｒａｎｓ−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）、ｃｉｓ−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ2Ｃ≡Ｃ、またはＣＦ2Ｃ≡Ｃであり、Ｄはｓｐ2炭素原子においてＱに結合している基であり、そしてＲ1、ＶおよびＲ2は式Ｉについて上記に定義したとおりである］の化合物が得られることが理解されるであろう。カップリング試薬および触媒の具体例として、適当な温度、例えば０℃〜１００℃において、適当な時間、例えば３０分〜２日間、および不活性雰囲気下、例えば窒素またはアルゴンガス雰囲気下においての、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）またはパラジウム（ＩＩ）アセテート（触媒として）、第３級有機アミン塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン、適当な溶剤、例えばジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）またはテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、が挙げられ、また場合により、共触媒、例えばヨウ化銅（Ｉ）が挙げられる。
【０２８２】
別法として、下記に記載されるように製造される式
【化４４】
2006501215.tif 000046
の相当するアルデヒドを、ウィッティヒオレフィン化またはＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓオレフィン化条件下で、ホスホニウムイリドとカップリングさせて、式Ｉ［式中、Ｑはｔｒａｎｓ−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）である］の化合物を得ることができる。
【０２８３】
上述のブロモまたはヨード中間体は、慣用の方法により式
【化４５】
2006501215.tif 000047
の相当するカルボン酸に変換することができ、該カルボン酸を慣用の方法により、式Ｉ［式中、ＱはＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲ6）、ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）、Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）、Ｎ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）、ＳＣ（Ｏ）、ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）、またはＳＣ（ＮＲ6）である］の化合物に変換することができる。具体例として、カルボン酸をアミンとカップリングして、式Ｉ［式中、ＱはＮ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）である］の化合物を得、および場合により、得られたアミドを例えばＰ2Ｓ5で硫化して、式Ｉ［式中、ＱはＮ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）である］の化合物を得る。別法として、カルボン酸をアルコールとカップリングして、式Ｉ［式中、ＱはＯＣ（Ｏ）である］の化合物を得ることができる。
【０２８４】
別法として、カルボン酸を、式
【化４６】
2006501215.tif 000048
の相当するヒドロキシメチル化合物に還元して、該ヒドロキシメチルを、慣用の方法により式Ｉ［式中、ＱはＯＣＨ2またはＮ（Ｒ6）ＣＨ2である］の化合物に変換することができる。
【０２８５】
別法として、該ヒドロキシメチル化合物を、式
【化４７】
2006501215.tif 000049
の相当するアルデヒドに酸化して、該アルデヒドをヒドロキシルアミンとカップリングし
て、相当するオキシムを得ることができる。該オキシムを塩素化し、このクロロオキシムをオレフィンまたはアルキンで環化して、式Ｉ［式中、Ｑは５員ヘテロアリーレンである］の化合物を得ることができる。
【０２８６】
別法として、カルボン酸をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとカップリングして、得られたジメチルヒドロキサミドを、適当な水素化還元剤、例えばナトリウムボロヒドリドまたはリチウムアルミニウムヒドリドにより還元することによって、相当するカルボン酸から該アルデヒドを製造することができる。
【０２８７】
別法として、上述のカルボン酸中間体を、慣用の方法により式
【化４８】
2006501215.tif 000050
の相当するメチルケトンに変換し、該メチルケトンをメチル上でハロゲン化して、種々のアミン、アルコールまたは他のハロゲン化化合物とカップリングして、式Ｉ［式中、ＱはＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）である］の化合物を得ることができる。
【０２８８】
別法として、上述のカルボン酸中間体またはブロモ−もしくはヨード−中間体を、慣用の方法により式
【化４９】
2006501215.tif 000051
の相当するニトリルに変換し、該ニトリルを非求核性塩基性条件下（例えば１，８−ジアザウンデカン）でアミンまたはアルコールと縮合して、式Ｉ［式中、Ｑはそれぞれ、Ｎ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）またはＯＣ（ＮＲ6）である］の化合物を得ることができる。
【０２８９】
別法として、式Ｉ［式中、Ｑはラクタムジラジカルである］の化合物は、相当するガンマ−アミノ酸を環化することにより、慣用の方法で製造できる。
【０２９０】
上述の合成方法を使用すれば、以下の本発明の化合物は、有機化学の当業者により製造することができる。
【実施例】
【０２９１】
実施例１
４−［５−（３−ベンジルカルバモイル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−テトラゾール−２−イル］−安息香酸
実施例２
４−（５−｛２，６−ジオキソ−３−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−テトラゾール−２−イル）−安息香酸
実施例３
４−［３−（３−ベンジルカルバモイル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−
ピラジン−１−イル）−プロパ−２−インイル］−安息香酸
実施例４
４−（３−｛２，６−ジオキソ−３−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−プロパ−２−インイル）−安息香酸実施例５
４−｛２−［２，６−ジオキソ−３−（３−フェニル−プロパ−１−インイル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−オキサゾール−５−イル｝−安息香酸
実施例６
４−｛２−［３−（３−イミダゾール−１−イル−プロパ−１−インイル）−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−オキサゾール−４−イル｝−安息香酸
実施例７
４−｛３−［２，６−ジオキソ−３−（３−フェニル−プロパ−１−インイル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸
実施例８
４−｛３−［３−（３−イミダゾール−１−イル−プロパ−１−インイル）−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸
実施例９
４−（｛［２，６−ジオキソ−３−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸
実施例１０
４−｛３−［２，６−ジオキソ−３−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸
【０２９２】
実施例１１
４−｛５−［２，６−ジオキソ−３−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−テトラゾール −２−イル｝−安息香酸
実施例１２
４−｛３−［２，６−ジオキソ−３−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸
実施例１３
４−［５−（５−ベンジルカルバモイル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−テトラゾール−２−イル］−安息香酸
実施例１４
４−（５−｛６−オキソ−５−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−６Ｈ−ピリダジン−１−イル｝−テトラゾール−２−イル）−安息香酸
実施例１５
４−［３−（５−ベンジルカルバモイル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロパ−２−インイル］−安息香酸
実施例１６
４−（３−｛６−オキソ−５−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−６Ｈ−ピリダジン−１−イル｝−プロパ−２−インイル）−安息香酸
実施例１７
４−｛２−［６−オキソ−５−（３−フェニル−プロパ−１−インイル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−オキサゾール−５−イル｝−安息香酸
実施例１８
４−｛２−［５−（３−イミダゾール−１−イル−プロパ−１−インイル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−オキサゾール−４−イル｝−安息香酸
実施例１９
４−｛３−［６−オキソ−５−（３−フェニル−プロパ−１−インイル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸
実施例２０
４−｛３−［５−（３−イミダゾール−１−イル−プロパ−１−インイル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸
【０２９３】
実施例２１
４−（｛［６−オキソ−５−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−６Ｈ−ピリダジン−１−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸
実施例２２
４−｛３−［６−オキソ−５−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸
実施例２３
４−｛５−［６−オキソ−５−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−テトラゾール−２−イル｝−安息香酸
実施例２４
４−｛３−［６−オキソ−５−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸
実施例２５
４−［５−（５−ベンジルカルバモイル−３，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−テトラゾール−２−イル］−安息香酸
実施例２６
４−（５−｛３，６−ジオキソ−５−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−テトラゾール−２−イル）−安息香酸
実施例２７
４−［３−（５−ベンジルカルバモイル−３，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−プロパ−２−インイル］−安息香酸
実施例２８
４−（３−｛３，６−ジオキソ−５−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−プロパ−２−インイル）−安息香酸実施例２９
４−｛２−［３，６−ジオキソ−５−（３−フェニル−プロパ−１−インイル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−オキサゾール−５−イル｝−安息香酸
実施例３０
４−｛２−［５−（３−イミダゾール−１−イル−プロパ−１−インイル）−３，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−オキサゾール−４−イル｝−安息香酸
【０２９４】
実施例３１
４−｛３−［３，６−ジオキソ−５−（３−フェニル−プロパ−１−インイル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸
実施例３２
４−｛３−［５−（３−イミダゾール−１−イル−プロパ−１−インイル）−３，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸
実施例３３
４−（｛［３，６−ジオキソ−５−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸
実施例３４
４−｛３−［３，６−ジオキソ−５−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸
実施例３５
４−［５−（３，６−ジオキソ−５−スチリルオキシカルボンイミドイル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−テトラゾール−２−イル］−安息香酸
実施例３６
４−｛３−［３，６−ジオキソ−５−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸
実施例３７
４−［５−（６−ベンジルカルバモイル−１，１，３−トリオキソ−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−［１，２，６］チアジアジン−２−イル）−テトラゾール−２−イル］−安息香酸
実施例３８
４−（５−｛１，１，３−トリオキソ−６−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−［１，２，６］チアジアジン−２−イル｝−テトラゾール−２−イル）−安息香酸
実施例３９
４−［３−（６−ベンジルカルバモイル−１，１，３−トリオキソ−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−［１，２，６］チアジアジン−２−イル）−プロパ−２−インイル］−安息香酸
実施例４０
４−（３−｛１，１，３−トリオキソ−６−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−［１，２，６］チアジアジン−２−イル｝−プロパ−２−インイル）−安息香酸
【０２９５】
実施例４１
４−｛２−［１，１，３−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−インイル）−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−［１，２，６］チアジアジン−２−イル］−オキサゾール−５−イル｝−安息香酸
実施例４２
４−｛２−［６−（３−イミダゾール−１−イル−プロパ−１−インイル）−１，１，３−トリオキソ−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−［１，２，６］チアジアジン−２−イル］−オキサゾール−４−イル｝−安息香酸
実施例４３
４−｛３−［１，１，３−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−インイル）−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−［１，２，６］チアジアジン−２−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸
実施例４４
４−｛３−［６−（３−イミダゾール−１−イル−プロパ−１−インイル）−１，１，３−トリオキソ−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−［１，２，６］チアジアジン−２−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸
実施例４５
４−（｛［１，１，３−トリオキソ−６−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−［１，２，６］チアジアジン−２−カルボニル］−ア
ミノ｝−メチル）−安息香酸
実施例４６
４−｛３−［１，１，３−トリオキソ−６−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−［１，２，６］チアジアジン−２−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸
実施例４７
４−｛５−［１，１，３−トリオキソ−６−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−［１，２，６］チアジアジン−２−イル］−テトラゾール−２−イル｝−安息香酸
実施例４８
４−｛３−［１，１，３−トリオキソ−６−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−１λ6−［１，２，６］チアジアジン−２−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸
実施例４９
４−［５−（１−ベンジルカルバモイル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−テトラゾール−２−イル］−安息香酸
実施例５０
４−（５−｛６−オキソ−１−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−テトラゾール−２−イル）−安息香酸
【０２９６】
実施例５１
４−［３−（１−ベンジルカルバモイル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−プロパ−２−インイル］−安息香酸
実施例５２
４−（３−｛６−オキソ−１−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−プロパ−２−インイル）−安息香酸
実施例５３
４−｛２−［６−オキソ−１−（３−フェニル−プロパ−１−インイル）−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−オキサゾール−５−イル｝−安息香酸
実施例５４
４−｛２−［１−（３−イミダゾール−１−イル−プロパ−１−インイル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−オキサゾール−４−イル｝−安息香酸
実施例５５
４−｛３−［６−オキソ−１−（３−フェニル−プロパ−１−インイル）−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸
実施例５６
４−｛３−［１−（３−イミダゾール−１−イル−プロパ−１−インイル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸
実施例５７
４−（｛［６−オキソ−１−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸
実施例５８
４−｛３−［６−オキソ−１−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸
実施例５９
４−｛５−［６−オキソ−１−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−テトラゾール−２−イル｝−安息香酸
実施例６０
４−｛３−［６−オキソ−１−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸
【０２９７】
式Ｉの化合物を、ＭＭＰ酵素の触媒活性を阻害するその能力について、標準的アッセイで評価することができる。本発明の化合物のＭＭＰ生物学的活性を評価するのに用いられるアッセイは、ＭＭＰ阻害剤および臨床症状を治療するためのその使用を研究する当業者によく知られ、通常用いられているものである。例えば、式Ｉの化合物は、以下に記載するように、生物学的方法１または２に従ってＭＭＰ−１３の阻害について試験化合物をア
ッセイし、更に生物学的方法３または４に従ってＭＭＰ−１３のアロステリック阻害について試験化合物をアッセイすることによって、容易に同定することができる。
【０２９８】
式Ｉの化合物は、ＭＭＰ−１３触媒ドメインおよびＭＭＰ−１３全長酵素の有効な阻害剤であることが予想される。ＩＣ50により測定される、本発明の化合物のＭＭＰ−１３触媒ドメインについての効力は、約０．００１μＭ〜約５０μＭの範囲であることが予想される。
【０２９９】
本発明の化合物は、更に、全長ＭＭＰ−２、全長ＭＭＰ−７、全長ＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１４触媒ドメインでスクリーニングして、他のＭＭＰ酵素と比較してのＭＭＰ−１３についての阻害剤の選択性を決定することができる。比較するＭＭＰ酵素についての阻害剤のＩＣ50を、ＭＭＰ−１３触媒ドメインについての阻害剤のＩＣ50で割ることによって測定される、本発明の化合物の、他のＭＭＰ酵素（全長または触媒ドメイン）と比較してのＭＭＰ−１３触媒ドメインに対する選択性は、５〜５０，０００倍の範囲であることが予想される。
【０３００】
阻害特性を決定するために、式Ｉの化合物を、種々のＭＭＰ酵素の触媒活性を阻害するそれらの能力について、標準的アッセイにおいて評価した。本発明の化合物のＭＭＰ生物学的活性を評価するのに用いられるアッセイは、ＭＭＰ阻害剤および臨床症状を治療するためのその使用を研究する当業者によく知られ、通常用いられているものである。
【０３０１】
該アッセイは、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素により触媒されるチオペプトライド基質の加水分解を減少させる試験化合物の量を測定する。このようなアッセイは、Yeらにより、Biochemistry, 1992; 31(45): 11231-11235において詳細に説明されており、これは参照により本明細書に加入される。このようなアッセイの１つを、生物学的方法１において以下に説明する。
【０３０２】
以下に説明される特定の方法の幾つかは、相当する全長酵素ＭＭＰ−１３よりもむしろ、ＭＭＰ−１３酵素の触媒ドメイン、即ちマトリックスメタロプロテイナーゼ−１３触媒ドメイン（「ＭＭＰ−１３ＣＤ」）を使用する。ＭＭＰの触媒ドメインに対する阻害剤活性がそれぞれの全長ＭＭＰ酵素に対する阻害剤活性の予測となることが、Ye Qi-Zhuang, Hupe D., およびJohnson L. （Current Medicinal Chemistry, 1996; 3: 407-418）により既に示されている。
【０３０３】
生物学的方法１
チオペプトライド基質は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の非存在下で、中性ｐＨ、またはそれ以下において、分解または加水分解を実質的に示さない。アッセイに一般的に利用される典型的なチオペプトライド基質は、Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−チオエステル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＥｔである。１００μＬアッセイ混合物は、５０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸緩衝液（「ＨＥＰＥＳ」ｐＨ７．０）、１０ｍＭのＣａＣｌ2、１００μＭのチオペプトライド基質、および１ｍＭの５，５’−ジチオ−ビス−（２−ニトロ−安息香酸）（ＤＴＮＢ）を含む。該チオペプトライド基質濃度は、ＫmおよびＫcat値を得るために、例えば１０〜８００μＭで変動させることができる。４０５ｎｍにおける吸光度の変化は、室温（２２℃）で、Thermo Maxマイクロプレートリーダー（molecular Devices, Menlo Park, CA）によりモニターされる。チオペプトライド基質の加水分解の量の計算は、ＤＴＮＢ−誘導生成物３−カルボキシ−４−ニトロチオフェノキシドについての、Ｅ412＝１３６００Ｍ-1ｃｍ-1に基づく。マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤化合物を用いてまたは用いずにアッセイを行って、試験化合物の阻害活性を決定するために加水分解の量を比較した。
【０３０４】
試験化合物を、それぞれのＩＣ50値、即ちそれぞれの酵素の触媒活性の５０％阻害を引き起こすのに必要な化合物のマイクロモル濃度、を決定するために種々の濃度で評価した。
【０３０５】
ＭＭＰ−３ＣＤと共に用いるアッセイ緩衝液は、上述のＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．０ではなく、５０ｍＭのＮ−モルホリノエタンスルホネート（「ＭＥＳ」）ｐＨ６．０であったことは、理解されるであろう。
【０３０６】
ＭＭＰ−１３の阻害についての上述の試験は、マトリックスメタロプロテイナーゼＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１４を阻害する式Ｉの化合物の能力を決定するためにも適用でき、用いることができる。
【０３０７】
生物学的方法２
代表的な式Ｉの化合物の幾つかを、そのＭＭＰ−１３を阻害する能力について評価した。他のＭＭＰに対する該化合物の阻害剤活性は、例えば、ＭＭＰ−１ＦＬ、これは全長間質コラゲナーゼに関係する；ＭＭＰ−２ＦＬ、これは全長ゼラチナーゼＡに関係する；ＭＭＰ−３ＣＤ、これはストロメリシンの触媒ドメインに関係する；ＭＭＰ−７ＦＬ、これは全長マトリライシンに関係する；ＭＭＰ−９ＦＬ、これは全長ゼラチナーゼＢに関係する；ＭＭＰ−１３ＣＤ、これはコラゲナーゼ３の触媒ドメインに関係する；およびＭＭＰ−１４ＣＤ、これはＭＭＰ−１４の触媒ドメインに関係する、を用いて決定できる。試験化合物を、それぞれのＩＣ50値、即ちそれぞれの酵素の加水分解活性の５０％阻害を引き起こすのに必要な化合物のマイクロモル濃度、を決定するために種々の濃度で評価できる。
【０３０８】
他のＭＭＰについての上記のアッセイの結果は、式Ｉの化合物がＭＭＰ酵素の有効な阻害剤であり、ＭＭＰ−１３の選択的阻害によって特に有用であることを明らかにする。この有効な選択的阻害活性により、該化合物は、ＭＭＰ酵素が介在する疾患を治療するために特に有用である。
【０３０９】
式Ｉの化合物であるＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤は、生物学的方法３および４において以下に記載される方法に従って、ＭＭＰ―１３の阻害について試験化合物をアッセイすることによって容易に同定できる。
【０３１０】
生物学的方法３
ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤としての式Ｉの化合物を同定するための、蛍光性（Fluorigenic）ペプチド−１基質に基づくアッセイ：
最終アッセイ条件：
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（pＨ ７．０）
１０ｍＭ  ＣａＣｌ2
１０μＭ  蛍光性ペプチド−１（「ＦＰ１」）基質
０または１５ｍＭ  アセトヒドロキサム酸（ＡｃＮＨＯＨ）＝１Ｋｄ
２％ＤＭＳＯ（阻害剤試験化合物を含むかまたは含まない）
０．５ｎＭ  ＭＭＰ−１３ＣＤ酵素
ストック溶液：
１）１０Ｘアッセイ緩衝液：５００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．０）＋１００ｍＭ  ＣａＣｌ2
２）１０ｍＭ  ＦＰ１基質：（Ｍｃａ）−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−（Ｄｎｐ）−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2（Bachem, M-1895;“A novel coumarin-labeled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metalloproteinases", Knight C. G., Willenbrock F., およびMurphy, G., FEBS Lett., 1992; 296: 263-266）。ＤＭＳＯ（０．４５７ｍＬ）中にＦＰ１（５ｍｇ）を溶解して１０ｍＭストックを調製。
３）３Ｍ  ＡｃＮＨＯＨ：ＡｃＮＨＯＨ（Aldrich 15, 903-4）２．２５ｇに、Ｈ2Ｏ４ｍＬおよび１０Ｘアッセイ緩衝液１ｍＬを加えて調製。ｐＨをＮａＯＨで７．０に調整。Ｈ2Ｏで容量１０ｍＬに希釈。最終溶液は、３Ｍ  ＡｃＮＨＯＨ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．０）、および１０ｍＭ  ＣａＣｌ2を含む。
４）ＡｃＮＨＯＨ希釈緩衝液：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．０）＋１０ｍＭ
ＣａＣｌ2
５）ＭＭＰ−１３ＣＤ酵素：ストック濃度＝２５０ｎＭ
６）酵素希釈緩衝液：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．０）、１０ｍＭ  ＣａＣｌ2、および０．００５％ＢＲＩＪ３５界面活性剤（Calbiochem 203728; Protein Grade,
10％）
【０３１１】
手順（１つの９６−ウェルマイクロプレート用）：
Ａ．アッセイ混合物の調製：
１１００μＬ  １０Ｘアッセイ緩衝液
１１μＬ  １０ｍＭ  ＦＰ１
５５μＬ  ３Ｍ  ＡｃＮＨＯＨまたは５５μＬ  ＡｃＮＨＯＨ希釈緩衝液
８５００μＬ  Ｈ2Ｏ
Ｂ．ＭＭＰ−１３ＣＤを５ｎＭ作業用ストックに希釈：
２２μＬ  ＭＭＰ−１３ＣＤ（２５０ｎＭ）
１０７８μＬ  酵素希釈緩衝液
Ｃ．反応速度アッセイの実行：
１．ウェル中に阻害剤試験試料２μＬ（１００％ＤＭＳＯ中）を分配する。
２．アッセイ混合物８８μＬを加えて、ウェルを泡立たないようにして混合する。
３．５ｎＭ ＭＭＰ−１３ＣＤ １０μＬを加えて反応を開始し；ウェルを泡立たないようにして混合する。
４．すぐに、反応のキネティクスを室温で測定する。
【０３１２】
蛍光光度計：Fmax Fluorescence Microplate Reader & SOFTMAX PRO Version １．１ソフトウェア（Molecular Devices Corporation；Sunnyvale, CA 94089）。
プロトコルメニュー：
励起：３２０ｎｍ    放出：４０５ｎｍ
実行時間：１５分    間隔：２９秒
ＲＦＵ最小：−１０  ＲＦＵ最大：２００
Ｖmax点：３２／３２
Ｄ．対照活性の％および／またはＩＣ50を、阻害剤試験化合物±ＡｃＮＨＯＨと比較する。
【０３１３】
蛍光性ペプチド−１基質［（Ｍｃａ）Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2；Bachem、カタログ番号Ｍ−１８９５］（ここで、「Ｍｃａ」は（７−メトキシ−クマリン−４−イル）アセチル であり、「Ｄｐａ」は（３−［２，４−ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニルである）の加水分解を、ＭＭＰ−１３触媒ドメイン（ＣＤ）阻害剤のスクリーニングに用いる。（Ｄｐａは、「Ｄｎｐ」としても略記される。）反応液（１００μＬ）は、０．０５Ｍ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７）、０．０１Ｍ 塩化カルシウム、０．００５％ ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル（「Ｂｒｉｊ３５」）、０または１５ｍＭアセトヒドロキサム酸、１０μＭ ＦＰ１、およびＤＭＳＯ中の０．１ｍＭ〜０．５ｎＭ阻害剤（終濃度２％）を含む。
【０３１４】
組換え型ヒトＭＭＰ−１３ＣＤ（終濃度０．５ｎＭ）を添加して反応を開始した後に、
（３２０ｎｍにおける励起についての）４０５ｎｍにおける蛍光の増加を、マイクロプレートリーダーにより３０分まで連続的に室温でモニターすることにより、ＦＰ１加水分解の初期測度を測定する。別法として、読み取った終点を用いて、酵素の添加前に記録された溶液の初期蛍光を、反応混合物の最終蛍光から引いて反応速度を測定することもできる。阻害剤を種々の濃度値で、例えば１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、および１ｎＭでアッセイする。次いで、Ｙ軸上の、非阻害実験と比較しての阻害実験について観測された対照活性の百分率（即ち、（阻害剤なしの速度）で割った（阻害剤ありの速度）＊１００）に対して、阻害剤濃度をＸ軸上にプロットして、ＩＣ50値を決定する。アセトヒドロキサム酸の存在下で行った実験、および非存在下で行った実験について、これを決定する。データを、非線形最小２乗曲線−適合方程式回帰を用いて、方程式：百分率対照活性＝１００／［１+（（［Ｉ］／ＩＣ50）傾斜）］、（ここで、［Ｉ］は阻害剤濃度であり、ＩＣ50は、反応速度が対照に対して５０％阻害されている場合の阻害剤濃度であり、傾斜は、ＩＣ50曲線の変曲点における該曲線の傾斜である）に適合する。
【０３１５】
結果を、ＩＣ50比（＋／−）比として表すことができ、これはＭＭＰ−１３の触媒亜鉛に対する阻害剤なしでのＭＭＰ−１３についての阻害剤のＩＣ50によって割った、ＭＭＰ−１３触媒亜鉛に対する阻害剤ありでのＭＭＰ−１３についての阻害剤のＩＣ50、の比を意味する。ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤である式Ｉの化合物は、ＩＣ50比（＋／−）比が１より小さいことが予想され、例えばＡｃＮＨＯＨのようなＭＭＰ−１３の触媒亜鉛に対する阻害剤との相乗効果が予想される。ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤ではない式Ｉの化合物は、他に指示がない限りは、アッセイにおいて不活性であるか、またはＩＣ50比（＋／−）が１より大きい。結果は、生化学技術において周知のキネティクス実験によって確認できる。
【０３１６】
生物学的方法４
マトリックスメタロプロテイナーゼ−１３触媒ドメイン（「ＭＭＰ−１３ＣＤ」）のアロステリック阻害剤を同定するための、蛍光性ペプチド−１に基づくアッセイ：
生物学的方法３に類似の方法でアッセイを行い、ここでアセトヒドロキサム酸の代わりに１，１０−フェナントロリンを用いて、式Ｉの化合物を同定する。
【０３１７】
動物モデルを用いて、本発明の式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩が、軟骨損傷の予防、治療および阻害に有用であり、従って例えば変形性関節炎の治療に有用であることを明らかにすることができる。このような動物モデルの例を、生物学的方法５および６において以下に記載する。
【０３１８】
生物学的方法５
軟骨損傷のラットモデルにおけるモノナトリウムヨードアセテート誘導変形性関節炎（「ＭＩＡ／ラット」）：
組織学的分析によって決定される、このモデルにおける変形性関節炎の誘導の最終結果の１つは、トルイジンブルー染色の欠失および骨増殖体の形成により特徴付けられる、患部関節内の変形性関節炎症状の発生である。組織学的変化と関係するのは、患部関節を含む肢の後肢質量配分に対する作用、生化学的分析による関節内のプロテオグリカン量またはヒドロキシプロリン量の増加の存在、または変形性関節炎損傷の組織病理学分析によって明らかにされる、関節軟骨の濃度依存性分解である。
【０３１９】
一般的に、０日目のＭＩＡラットにおいて、オスWistarラット（１５０ｇ）の右関節炎関節と左健康関節との後肢質量差を、無能力化性テスター、モデル２ＫＧ（Linton Instrumentation, Norfolk, 英国）により測定する。該無能力化性テスターは、ラットの前肢を支える外面的に傾斜のある前面と共に、上にチャンバーを有し、また各後肢に対し１つずつの、２つの質量検出パッドを有し、これによって測定が容易になる。次いで、ラットをイソフルオリンで麻酔して、右後肢膝関節に、膝蓋靭帯からモノヨードアセテート（「ＭＩＡ」）１．０ｍｇを注射する。ＭＩＡの関節への注射によって解糖が阻害され、および結果として周辺軟骨細胞の死がもたらされる。該ラットにさらに、１４日間または２８日間毎日、本発明の化合物またはビヒクル（この場合は水）のいずれかを投与する。本発明の化合物は典型的に、１日あたりラットのキログラムあたり３０ｍｇの用量（３０ｍｇ／ｋｇ／日）で投与したが、研究する化合物の要件に応じて、本発明の化合物はその他の用量で、例えば１０ｍｇ／ｋｇ／日、６０ｍｇ／ｋｇ／日、９０ｍｇ／ｋｇ／日、または１００ｍｇ／ｋｇ／日で投与することができる。このモデルにおける本発明の化合物の適当用量を決定することは、製薬技術における通常の技能のレベル内で十分に行われる。このモデルにおける本発明の化合物の投与は、場合により経口投与で、または浸透圧ポンプを用いて静脈内投与によって行われる。２週間研究のために７および１４日後に、または４週間研究のために７、１４および２８日後に、後肢質量分配を再度測定した。典型的には、ビヒクル単独を投与した動物において、その病気に罹っていない左後肢の質量はその右後肢の質量よりも大きかったが、一方本発明の化合物を投与した動物において、その後肢間の質量分配は、より正常であった（即ちより健康動物に近かった）。この質量分配の変化は、関節軟骨損傷の度合いに比例していた。後肢関節機能の変化の百分率阻害を、対照動物と比較しての治療した動物についての後肢質量分配の百分率変化として計算した。例えば、２週間研究については、
後肢質量分配の変化の百分率阻害＝｛１−［（ΔＷG）／（ΔＷC）］｝×１００
ここで：
ΔＷCは、１４日目に測定された、ビヒクル単独を投与した対照動物の健康な左肢と関節炎の肢との間の後肢質量差であり；そして、
ΔＷGは、１４日目に測定された、本発明の化合物を投与した動物の健康な左肢と関節炎の肢との間の後肢質量差である。
【０３２０】
ＭＩＡラットモデルにおける生化学的または組織病理学的終点の測定のために、上記の研究における数匹の動物を犠牲にして、変形性関節炎の右膝関節と反対側に位置する左膝関節との両方において、遊離プロテオグリカン量を生化学的分析により測定することができる。反対側に位置する左膝関節における遊離プロテオグリカン量は、健康関節における遊離プロテオグリカン量の基準値を与える。本発明の化合物を投与した動物の変形性関節炎の右膝関節におけるプロテオグリカン量、およびビヒクル単独を投与した動物の変形性関節炎の右膝関節における遊離プロテオグリカン量は、独立して、反対側に位置する左膝関節におけるプロテオグリカン量と比較される。変形性関節炎の右膝関節におけるプロテオグリカン損失量は、反対側に位置する左膝関節対照と比較したプロテオグリカンの損失百分率として表される。プロテオグリカン損失の阻害百分率は、｛［（ビヒクルについての、関節からのプロテオグリカン損失（％））−（本発明の化合物についての、関節からのプロテオグリカン損失）］÷（ビヒクルについての、関節からのプロテオグリカン損失（％））｝×１００、として計算することができる。
【０３２１】
プロテオグリカン損失の分析から予想されるＭＩＡラットデータは、本発明の化合物が、ヒトを含む哺乳動物患者において、軟骨損傷および炎症の阻害および／または疼痛の緩和に効果的であることを明らかにした。
【０３２２】
経口投与によるこれらの研究の結果は、「ＩＪＦＬ（％＋／−ＳＥＭ）」（ここで、ＩＪＦＬは関節機能制限の阻害（Inhibition of Joint Function Limitation）を意味する）、「ＳＤＣＥＳ」（ここで、ＳＤＣＥＳは軟骨侵食重篤度における有意な減少（Significant Decrease In Cartilage Erosion Severity）を意味する）、および「ＳＩＪＷＨＬＥ」（ここで、ＳＩＪＷＨＬＥは後肢侵食なしの関節における有意な増加（Significant Increase in Joints Without Hind Limb Erosion）を意味する）、と表示される欄において表の様式で示すことができる。
【０３２３】
後肢侵食なしの被験体の割合は、Exact Sequential Cochouran-Armitage Trend 試験（SAS（R） Institute, 1999）により分析することができる。該Cochouran-Armitage Trend 試験は、治療レベルの増加と共に、陽性または「はい（Ｙｅｓ）」の応答者の割合が増加するかまたは減少するかを測定したい場合に用いられる。特定の研究について、用量の増加と共に、関節侵食を有しない動物数の増加が予想される。
【０３２４】
リジット分析は、侵食の重篤度の全体における差異を決定するのに用いることができる。このパラメータは、侵食の等級（０＝侵食なし、Ｉ＝表面または中層まで侵食が拡張している、またはＩＩ＝深層までの侵食）、および領域（小、中、大。各スコアにおける最も大きい侵食の領域を３等級に分けて定量する）の両方を同時に考慮する。該分析は、重篤度の各単位が異なることを認識するが、単位間の数学的関係は想定しない。
【０３２５】
本発明の化合物の軟骨損傷および炎症、および／または疼痛に対する効果を測定するためのもう１つの動物モデルを、生物学的方法６において以下に記載する。
【０３２６】
生物学的方法６
ウサギにおける実験的変形性関節炎（「ウサギにおけるＥＯＡ」）の誘導：
正常なウサギを麻酔して、右膝の前中央部の切開を行った。前十字靱帯を露出させて区画化した。創傷を閉じて、動物を個々のケージに収容し、任意に運動させて、食餌させた。ウサギにビヒクル（水）または本発明の化合物のいずれかを、１日あたり３回、３０ｍｇ／ｋｇ／用量または１０ｍｇ／ｋｇ／用量で投与した。本発明の化合物を、研究する本発明の化合物の要件に応じて、他の用量、例えば３回の２０ｍｇ／ｋｇ／日、または３回の６０ｍｇ／ｋｇ／日で投与することができる。ウサギを手術後８週間で安楽死させて、それぞれの動物から脛骨の近端部および大腿骨の末端部を摘出した。
【０３２７】
肉眼での等級づけ
大腿骨関節丘および脛骨プラトー上の軟骨の変化は、解剖顕微鏡（Stereozoom、ボシュロム、ロチェスター、N.Y.）の下で、別々に等級づけした。侵食の深度は、次のように０〜４のスケールに等級づけした：等級０＝正常な表面；等級１＝最小フィブリル化、または表面のわずかに黄味がかった変色；等級２＝表面または中層のみへの侵食の拡張；等級３＝深層への侵食の拡張；等級４＝肋軟骨下の骨までの侵食の拡張。表面領域の変化を測定し、ｍｍ2で表した。代表的試験片もまた、組織学的等級づけ（下記を参照）のために用いることができる。
【０３２８】
組織学的等級づけ
組織学的評価を、大腿骨関節丘および脛骨プラトーの損傷領域からの軟骨の矢状切片上で行った。一連の切片（５μｍ）を調製し、サフラニン−Ｏで染色した。ＯＡ損傷の重篤度を、Mankinらの組織学的−組織化学的スケールを用いて、２人の独立した観察者により０〜１４のスケールに等級づけした。このスケールは、サフラニン−Ｏ染色の損失（スケール０〜４）、細胞変化（スケール０〜３）、血管による潮標（tidemark）の侵襲（スケール０〜１）および構造変化（スケール０〜６）に基づいて、ＯＡ損傷の重篤度を評価する。この後者のスケールにおいて、０は正常な軟骨構造を示し、６は肋軟骨下の骨に至るまでの軟骨の侵食を示す。このスコアづけシステムは、複数の切片の最も深刻な組織学的変化に基づく。
【０３２９】
中間および側面の膝区画からの滑膜の代表的試験片を、基礎組織から切開した。試験片を固定して、埋め込み、上述のように区分化（５μｍ）し、ヘマトキシリン−エオシンで染色した。各区画について、２種の滑膜の試験片を、スコアづけするために試験して、各区画からの最も高いスコアを保持した。平均スコアを計算し、膝全体についての単位とし
てみなした。滑膜炎の重篤度を、２人の独立した観察者により０〜１０のスケールに等級づけして、３種の組織学的基準のスコア：滑膜ライニング細胞の肥厚化（スケール０〜２）；絨毛肥厚化（スケール０〜３）；および、単核性および多形核性細胞による細胞浸潤の度合い（スケール０〜５）；を加えた。０は正常な構造を示す。
【０３３０】
統計分析
平均値およびＳＥＭを計算し、Mann−Whitney U試験を用いて統計分析を行った。
【０３３１】
これらの研究の結果は、本発明の化合物が、脛骨プラトー上そしておそらくは脛骨における損傷、または大腿骨関節丘上の損傷の大きさを縮小させることを示すと考えられる。結論として、これらの結果は、本発明の化合物が軟骨への損傷に対して有意の阻害効果を有することを示す。
【０３３２】
上記の研究は、本発明の化合物が軟骨損傷および炎症の阻害および／または疼痛の緩和のために有効であり、従って、ヒトおよび他の哺乳動物の障害において、変形性関節炎またはリウマチ様関節炎の治療に有用であることを明らかにする。このような治療は、単に疼痛または炎症または他の２次症候を緩和するだけである、既存の治療に比べて、明確な利点を提供する。このモデルにおける本発明の化合物の有効性は、本発明の化合物が、軟骨損傷、疼痛および／または炎症の予防および／または治療において、臨床的に有用な効果を有することを示す。
【０３３３】
上記に挙げた疾患を治療するための、哺乳動物への、本発明の方法に従う本発明の化合物の投与は、必須ではないが、医薬剤型において該化合物またはその塩を投与することによってなされるのが好ましい。
【０３３４】
式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩は、本発明の方法に従って、多種多様な経口および非経口医薬剤型に製造し、投与することができる。従って、式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩は、注射により、即ち静脈内に、筋内に、皮内に、皮下に、十二指腸内に、または腹腔内に投与することができる。また、式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩は、吸入により、例えば鼻腔内に投与することもできる。更に、式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩は、経皮的に投与することができる。次の剤型が活性成分として本発明の化合物を含むことができることは、当業者には明らかであろう。本発明の化合物は一般に、製剤の約５質量％〜約９５質量％の濃度で存在する。
【０３３５】
式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩（即ち活性成分）から医薬組成物を製造するために、医薬として許容し得る単体は、固体であっても液体であってもよい。固体形態の製剤が好ましい。固体形態の製剤としては、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性粒剤が挙げられる。固形担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化材としても作用し得る、１またはそれ以上の物質であってよい。
【０３３６】
粉剤において、担体は微細に分割された固体であり、これは微細に分割された活性成分と共に混合物中に存在する。静脈内投与または注射による投与に適当な粉剤は、凍結乾燥されていてもよい。
【０３３７】
錠剤において、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適当な比率で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。
【０３３８】
粉剤および錠剤は、全体で、好ましくは約５％〜約７０％の活性成分を含む。適当な担
体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等である。「製剤」という用語は、カプセルを与える担体としてのカプセル化材を有する活性成分の製剤を包含することを意図し、該カプセル中で、活性成分は、他の担体を含んでまたは含まずに、担体によって囲まれており、即ち該担体と共存している。同様に、カシェ剤およびトローチ剤も包含される。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびトローチ剤は、経口投与に適当な固体剤型として用いることができる。
【０３３９】
坐剤の製造のために、まず低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物を融解し、それに活性成分を例えば撹拌によって均一に分散させる。次いで、融解した均一な混合物を都合のよい大きさの型に注ぎ、冷まして、これにより固める。
【０３４０】
液体形態の製剤としては、液剤、懸濁剤および乳剤、例えば水溶液または水プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注射のために、液体製剤を、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤に処方することができる。
【０３４１】
経口用途に適当な水溶性液剤は、活性成分を水中に溶解し、適当な着色剤、フレーバー、安定化剤、および増粘剤を所望により添加することによって製造できる。
【０３４２】
経口用途に適当な水溶性懸濁剤は、微細に分割された活性成分を、粘性物質、例えば天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の懸濁化剤と共に、水中に分散させることによりつくることができる。
【０３４３】
また、使用直前に、経口投与用の液体形態の製剤に変換することが意図される固体形態の製剤も包含される。このような液体形態としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、フレーバー、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含んでよい。
【０３４４】
医薬製剤は、好ましくは単位剤型である。このような形態において、製剤は、活性成分の適当な量を含む単位用量に再分割される。単位剤型は、パッケージ製剤、製剤の個々の量を含むパッケージ、例えばパケット錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の粉剤であってよい。また、単位剤型は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤そのものであってよく、またはパッケージ形態においての、適当数のそれらの任意のものであってよい。
【０３４５】
単位投与製剤中の活性成分の量は、変動させることができ、即ち特定の用途および活性成分の効力に従って、０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇに調整することができる。組成物は、所望により、他の適合性の治療剤を含むこともできる。
【０３４６】
上記に挙げた疾患を治療するための薬剤としての治療用途において、式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩を、治療する疾患または障害の少なくとも１つの症候を治療するのに有効な用量で投与する。初期用量は、１日に活性成分、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇであるのが効果的であろう。日用量の範囲は、活性成分、約２５ｍｇ／ｋｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇであるのが好ましい。しかしながら投与量は、患者の要件、治療する症状の重篤度、および本発明の組合せに用いられる本発明の特定の化合物に応じて変動させることができる。特定の状況に適当な投与量の決定は、上述のような技術の技能内である。典型的な投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇであり、理想的には約２５ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇであり、治療される特定の疾患または障害を治療するのに効果的な量となるようにする。
【０３４７】
イヌ用の好ましい組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、インバース乳剤（inverse emulsion）、エリキシル剤、抽出剤、チンキおよび濃縮製剤からなる群から選択される食物摂取の液体経口剤型を含み、場合により治療されるイヌの飲料水に添加される。技術的に周知の方法に従って処方される場合、これらの液体剤型はいずれも、治療されるイヌに直接投与することができ、または治療されるイヌの飲料水に添加することもできる。一方、イヌへの直接投与用に、またはイヌの飲料水への添加用に、濃縮液体形態を処方して、まず所与の量の水に添加し、これからアリコート量を回収することができる。
【０３４８】
好ましい組成物は、遅効性、持続性および／または制御された本発明の化合物の放出を提供する。このような好ましい組成物は、軟骨分解の≧４０％阻害をもたらし、結果として活性成分ＥＤ40の少なくとも３倍の活性成分の血漿濃度が、少なくとも２時間；好ましくは少なくとも４時間；好ましくは少なくとも８時間；より好ましくは少なくとも１２時間；より好ましくは少なくとも１６時間；更に好ましくは少なくとも２０時間；そして最も好ましくは少なくとも２４時間もたらされるような、このような剤型の全てを包含する。好ましくは、上述の剤型として、軟骨分解の≧４０％阻害をもたらし、結果として活性成分ＥＤ40の少なくとも５倍の活性成分の血漿濃度が、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも２時間、好ましくは少なくとも８時間、より好ましくは少なくとも１２時間、更に好ましくは少なくとも２０時間、そして最も好ましくは少なくとも２４時間もたらされるような剤型が挙げられる。より好ましくは、軟骨分解の≧５０％阻害をもたらし、結果として活性成分ＥＤ40の少なくとも５倍の活性成分の血漿濃度が、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４時間、好ましくは少なくとも８時間、より好ましくは少なくとも１２時間、更に好ましくは少なくとも２０時間、そして最も好ましくは少なくとも２４時間もたらされるような上述の剤型が挙げられる。
【０３４９】
次の製剤実施例１〜８は、本発明の医薬組成物を説明する。製剤が本発明の化合物および医薬として許容し得る単体、希釈剤または添加剤を含む場合、これらは、軟骨損傷の治療に有効な量、または例えば、抗変形性関節炎有効量のような治療有効量の本発明の化合物を含む。これらの例は単なる代表例であって、いかなる点においても本発明を制限するように解釈されるものではない。
【０３５０】
製剤実施例１
錠剤の処方：
成分                                量（ｍｇ）
本発明の化合物                        ２５
ラクトース                            ５０
コーンスターチ（混合用）              １０
コーンスターチ（ペースト）            １０
ステアリン酸マグネシウム（１％）        ５
計                                  １００
本発明の化合物、ラクトース、およびコーンスターチ（混合用）を均一に混合した。コーンスターチ（ペースト用）を水２００ｍＬに懸濁し、撹拌しながら加熱して、ペーストを形成した。このペーストを用いて混合粉末を粒状にした。湿式顆粒を８番ハンドスクリーンに通して、８０℃で乾燥した。乾式顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムで滑らかにして、プレスして錠剤とした。このような錠剤を、軟骨損傷の阻害または変形性関節炎の治療のために、１日に１〜４回、ヒトに投与することができる。
【０３５１】
製剤実施例２
被覆錠剤：
製剤実施例１の錠剤を、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび着色剤のコーティングで被覆した。
【０３５２】
製剤実施例３
注射バイアル：
本発明の化合物５００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液のｐＨを、２回蒸留水３Ｌにおいて、２Ｍ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整した。この溶液を濾過滅菌して、濾液を注射バイアルに入れて、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌的に密閉した。各注射バイアルは、本発明の化合物２５ｍｇを含む。
【０３５３】
製剤実施例４
坐剤：
本発明の化合物２５ｇ、大豆レシチン１００ｇ、およびカカオ脂１４００ｇの混合物を溶解し、型に注ぎ込み、冷ました。各坐剤は本発明の化合物２５ｍｇを含む。
【０３５４】
製剤実施例５
液剤：
２回蒸留水９４０ｍＬ中の、本発明の化合物１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ ２８．４８ｇ、および塩化ベンザルコニウム０．１ｇから、溶液を調製した。該溶液のｐＨを、２Ｍ塩酸を用いてｐＨ６．８に調整した。該溶液を２回蒸留水で１．０Ｌに希釈し、照射により滅菌した。２５ｍＬ容の液剤は、本発明の化合物２５ｍｇを含む。
【０３５５】
製剤実施例６
軟膏：
本発明の化合物５００ｍｇを、無菌条件下でワセリン９９．４ｇと混合した。軟膏５ｇ部は、本発明の化合物２５ｍｇを含む。
【０３５６】
製剤実施例７
カプセル剤：
本発明の化合物２ｋｇを、慣用の方法で硬質ゼラチンカプセル中に入れて、各カプセル剤が本発明の化合物２５ｍｇを含むようにした。
【０３５７】
製剤実施例８
アンプル：
本発明の化合物２．５ｋｇの溶液を、２回蒸留水６０Ｌ中に溶解した。この溶液を濾過滅菌して、濾液をアンプル中に入れた。アンプルを無菌条件下で凍結乾燥して、無菌的に密閉した。各アンプルは本発明の化合物２５ｍｇを含む。
【０３５８】
以下の製剤実施例９〜１６は、単一の製剤中に、本発明の組合わせを医薬として許容し得る担体、希釈剤または添加剤と共に含む、本発明の医薬組成物を説明する。これらの例は単なる代表例であって、いかなる点においても本発明を制限するように解釈されるものではない。
【０３５９】
製剤実施例９
錠剤の処方：
成分                                量（ｍｇ）
本発明の化合物                        ２５
ＣＯＸ−２阻害剤                      ２０
ラクトース                            ５０
コーンスターチ（混合用）              １０
コーンスターチ（ペースト）            １０
ステアリン酸マグネシウム（１％）        ５
計                                  １２０
本発明の化合物またはＣＯＸ−２阻害剤、ラクトース、およびコーンスターチ（混合用）を均一に混合した。コーンスターチ（ペースト用）を水２００ｍＬに懸濁し、撹拌しながら加熱して、ペーストを形成した。このペーストを用いて混合粉末を粒状にした。湿式顆粒を８番ハンドスクリーンに通して、８０℃で乾燥した。乾式顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムで滑らかにして、プレスして錠剤とした。このような錠剤を、上記に挙げた疾患の１つを治療するために、１日に１〜４回、ヒトに投与することができる。
【０３６０】
製剤実施例１０
被覆錠剤：
製剤実施例９の錠剤を、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび着色剤のコーティングで被覆した。
【０３６１】
製剤実施例１１
注射バイアル：
ＣＯＸ−２阻害剤２５０ｇ、本発明の化合物５００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液のｐＨを、２回蒸留水３Ｌにおいて、２Ｍ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整した。この溶液を濾過滅菌して、濾液を注射バイアルに入れて、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌的に密閉した。各注射バイアルは、ＣＯＸ−２阻害剤１２．５ｍｇおよび本発明の化合物２５ｍｇを含む。
【０３６２】
製剤実施例１２
坐剤：
ＣＯＸ−２阻害剤５０ｇ、本発明の化合物２５ｇ、大豆レシチン１００ｇ、およびカカオ脂１４００ｇの混合物を溶解し、型に注ぎ込み、冷ました。各坐剤は、ＣＯＸ−２阻害剤５０ｍｇおよび本発明の化合物２５ｍｇを含む。
【０３６３】
製剤実施例１３
液剤：
２回蒸留水９４０ｍＬ中の、ＣＯＸ−２阻害剤０．５ｇ、本発明の化合物１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ ２８．４８ｇ、および塩化ベンザルコニウム０．１ｇから、溶液を調製した。該溶液のｐＨを、２Ｍ塩酸を用いてｐＨ６．８に調整した。該溶液を２回蒸留水で１．０Ｌに希釈し、照射により滅菌した。２５ｍＬ容の液剤は、ＣＯＸ−２阻害剤１２．５ｍｇおよび本発明の化合物２５ｍｇを含む。
【０３６４】
製剤実施例１４
軟膏：
ＣＯＸ−２阻害剤１００ｍｇ、本発明の化合物５００ｍｇを、無菌条件下でワセリン９９．４ｇと混合した。軟膏５ｇ部は、ＣＯＸ−２阻害剤５ｍｇおよび本発明の化合物２５ｍｇを含む。
【０３６５】
製剤実施例１５
カプセル剤：
ＣＯＸ−２阻害剤２ｋｇおよび本発明の化合物２０ｋｇを、慣用の方法で硬質ゼラチンカプセル中に入れて、各カプセル剤が、ＣＯＸ−２阻害剤２５ｍｇおよび本発明の化合物２５０ｍｇを含むようにした。
【０３６６】
製剤実施例１６
アンプル：
ＣＯＸ−２阻害剤２．５ｋｇおよび本発明の化合物２．５ｋｇの溶液を、２回蒸留水６０Ｌ中に溶解した。この溶液を濾過滅菌して、濾液をアンプル中に入れた。アンプルを無菌条件下で凍結乾燥して、無菌的に密閉した。各アンプルは、ＣＯＸ−２阻害剤および本発明の化合物をそれぞれ２５ｍｇ含む。
【０３６７】
同時投与のためには、ＣＯＸ−２阻害剤と本発明の化合物を、１つのカプセル剤、錠剤、アンプル、液剤等に一緒に処方することが望ましいかもしれないが、本発明の方法を実行する目的のためには、これは必ずしも必要なことではない。または、ＣＯＸ−２阻害剤および本発明の化合物は、任意の形態で、例えば製剤実施例１〜１６のいずれか１つの形態で、それぞれ独立して処方することができ、同時にまたは異なる時間において、患者に投与することができる。
【０３６８】
以下の実施例は、本発明の組合わせの活性成分および医薬として許容し得る担体、希釈剤または添加剤の個々の製剤を含む、本発明の医薬組成物を説明する。これらの例は単なる代表例であって、いかなる点においても本発明を制限するように解釈されるものではない。
【０３６９】
製剤実施例１７
本発明の化合物の錠剤の処方：
成分                                量（ｍｇ）
本発明の化合物                        ２５
ラクトース                            ５０
コーンスターチ（混合用）              １０
コーンスターチ（ペースト）            １０
ステアリン酸マグネシウム（１％）        ５
計                                  １００
本発明の化合物、ラクトース、およびコーンスターチ（混合用）を均一に混合した。コーンスターチ（ペースト用）を水２００ｍＬに懸濁し、撹拌しながら加熱して、ペーストを形成した。このペーストを用いて混合粉末を粒状にした。湿式顆粒を８番ハンドスクリーンに通して、８０℃で乾燥した。乾式顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムで滑らかにして、プレスして錠剤とした。
【０３７０】
ＣＯＸ−２阻害剤の注射バイアルの処方：
ＣＯＸ−２阻害剤５００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液のｐＨを、２回蒸留水３Ｌにおいて、２Ｍ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整した。この溶液を濾過滅菌して、濾液を注射バイアルに入れて、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌的に密閉した。各注射バイアルは、ＣＯＸ−２阻害剤２５ｍｇを含む。
【０３７１】
本発明の化合物を含むこのような錠剤を、上記に挙げた疾患を治療するために、１日に１〜４回、ヒトに投与することができ、またＣＯＸ−２阻害剤を含む注射液剤を、１日に１または２回ヒトに投与することができ、ここで注射による投与は、上記に挙げた疾患の１つを治療するために、場合により錠剤の投与と同時に行うか、または異なる時間に行われる。
【０３７２】
製剤実施例１８
本発明の化合物を含む被覆錠剤：
製剤実施例１７の錠剤を、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび着色剤のコーティングで被覆した。
バルデコキシブまたはセレコキシブを含むカプセル剤：
ＣＯＸ−２阻害剤２ｋｇを、慣用の方法で硬質ゼラチンカプセル中に入れて、各カプセル剤が、ＣＯＸ−２阻害剤２５ｍｇを含むようにした。
【０３７３】
本発明の化合物を含むこのような被覆錠剤を、上記に挙げた疾患を治療するために、１日に１〜４回、ヒトに投与することができ、またＣＯＸ−２阻害剤を含むカプセル剤を、１日に１または２回ヒトに投与することができ、ここでカプセル剤の投与は、上記に挙げた疾患の１つを治療するために、場合により錠剤の投与と同時に行うか、または異なる時間に行われる。
【０３７４】
また更に、本発明の組合わせを哺乳動物に投与して上記に挙げた疾患または障害を治療することからなる、本発明の方法を、種々の疾患を同時に治療するために使用できることは、理解されよう。例えば、本発明の組合わせに基づくＣＯＸ−２阻害剤の投与は、炎症、関節炎疼痛、月経痛に関する疼痛、および偏頭痛を治療するために上述のように行うことができ、一方本発明の化合物は、ＯＡの治療または軟骨損傷の阻害のために投与することができる。
【０３７５】
上記に示したように、本発明の化合物を投与することからなる本発明の方法は、軟骨損傷を含むＯＡのような疾患のための既存の治療に比べて、明確な利点を提供し、ここで、既存の治療は、疼痛または２次症候を緩和するが、疾患を緩和する効果は示さない。
【０３７６】
本発明を、その幾つかの特定の実施態様を参照して記載し、説明してきたが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、手順およびプロトコルの種々の応用、変更、修正、置換、削除または追加が成され得ることは、当業者に理解されよう。従って、本発明は続く特許請求の範囲によって定義され、このような特許請求の範囲は正当であるように幅広く解釈されることが意図される。
【０３７７】
上述の全ての参考文献は、参照により本明細書に加入される。
本発明の方法を説明して、本発明の種々の実施態様をここにおいて特許請求する。
【手続補正書】
【提出日】平成16年4月6日(2004.4.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ
【化１】
2006501215.tif 000059
の化合物または医薬として許容し得るその塩。
式中、
Ｒ1およびＲ2は独立して：
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
置換されているＣ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ2−Ｃ6アルケニル；
置換されているＣ2−Ｃ6アルケニル；
Ｃ2−Ｃ6アルキニル；
置換されているＣ2−Ｃ6アルキニル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；
置換されている３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されている３−〜６−員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているフェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
フェニル；
置換されているフェニル；
ナフチル；
置換されているナフチル；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
Ｒ3Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているＲ3Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換されているフェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換されているフェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換されているフェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；および
置換されているフェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
から選択され、
ここで、Ｒ1およびＲ2の両方が：
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ2−Ｃ6アルケニル；
Ｃ2−Ｃ6アルキニル；および
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
から選択されることはなく、
各Ｒ3は独立して：
Ｈ；
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
置換されているＣ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているフェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
フェニル；
置換されているフェニル；
ナフチル；
置換されているナフチル；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
から選択され、
各Ｒ4は独立して：
Ｈ；
Ｆ；
ＣＨ3；
ＣＦ3；
Ｃ（Ｏ）Ｈ；
ＣＮ；
ＨＯ；
ＣＨ3Ｏ；
Ｃ（Ｆ）Ｈ2Ｏ；
Ｃ（Ｈ）Ｆ2Ｏ；および
ＣＦ3Ｏ；
から選択され、
ｔは０または１の整数であり；
Ｖ1は：
５員ヘテロアリールエンイル；
ＣＨ2Ｃ≡Ｃ；
ＣＦ2ＣＣ≡Ｃ；
Ｃ（Ｏ）Ｏ；
Ｃ（Ｓ）Ｏ；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）；および
Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ5）；
から選択され、
Ｑは、基Ｄ中の窒素原子に結合している場合：
ＯＣ（Ｏ）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）；
ＯＣ（ＮＲ6）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）；
ＳＣ（Ｏ）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）；
ＳＣ（ＮＲ6）；
Ｃ≡ＣＣＨ2；
Ｃ≡ＣＣＦ2；
【化２】
2006501215.tif 000060
から選択され、そして、
Ｑは、基Ｄ中の炭素原子に結合している場合、上述のとおりであり、そして更に：
ＯＣＨ2；
Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2；
ｔｒａｎｓ−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）；
ｃｉｓ−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）；
Ｃ≡Ｃ；
ＣＨ2Ｃ≡Ｃ；および
ＣＦ2Ｃ≡Ｃ；
から選択することもでき、
各Ｘは独立してＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、またはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり；
各Ｖは独立してＣ（Ｈ）またはＮであり；
各Ｒ5は独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ6はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；フェニル；ベンジル；または、５−または６−員のヘテロアリールであり；
各「置換されている」基は、それぞれ独立して炭素または窒素原子上において、独立して以下の基：
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ2−Ｃ6アルケニル；
Ｃ2−Ｃ6アルキニル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルメチル；
フェニル；
フェニルメチル；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキルメチル；
シアノ；
ＣＦ3；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＯＣ（Ｏ）；
ＨＯＣＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＯＣＨ2；
Ｈ2ＮＣＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣＨ2；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｏ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｏ；
ＨＯ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ；
ＣＦ3Ｏ；
ＣＦ2（Ｈ）Ｏ；
ＣＦ（Ｈ）2Ｏ；
Ｈ2Ｎ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−Ｎ；
Ｏ2Ｎ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＳ（Ｏ）2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；および
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
から選択される１〜４個の置換基を含み、
ここで、炭素原子上の各置換基は更に、独立して：
ハロ；
ＨＯ2Ｃ；および
ＯＣＨ2Ｏ（ここで各Ｏは隣接する炭素原子に結合して、５員環を形成している）；
から選択することができ；
ここで、２つの置換基は、これらが共に結合している炭素原子と一緒になって、基Ｃ＝Ｏを形成していてもよく；
ここで、２個の隣接した、実質的にはｓｐ2炭素原子は、ジラジカル置換基と一緒にな
って：
【化３】
2006501215.tif 000061
から選択される環式ジラジカルを形成していてもよく；
各ｍは独立して０または１の整数であり；
ＲはＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
ここで、各５員ヘテロアリールエンイルは独立して、炭素原子および１個のＯ、１個のＳ、１個のＮＨ、１個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および４個のＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員環であり、ここで、ＯおよびＳ原子は一緒には存在せず、そしてここで、該ヘテロアリールエンイルは、場合により非置換であるかまたはフルオロ、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびアセチルから選択される１個の置換基で置換されていてよく；
ここで、各ヘテロシクロアルキルは、炭素原子並びに独立して２個のＯ、１個のＳ、１個のＳ（Ｏ）、１個のＳ（Ｏ）2、１個のＮ、２個のＮ（Ｈ）、および２個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から選択される１または２個のヘテロ原子を含む環であり、そしてここで、２個のＯ原子または１個のＯ原子および１個のＳ原子が存在する場合、該２個のＯ原子または１個のＯ原子および１個のＳ原子は、互いには結合しておらず、そしてここで、該環は飽和しているかまたは場合により１個の炭素−炭素もしくは炭素−窒素二重結合を含み；
ここで、各５員ヘテロアリールは、炭素原子並びに独立して１個のＯ、１個のＳ、１個のＮ（Ｈ）、１個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および４個のＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、そして各６員ヘテロアリールは、炭素原子並びに独立してＮ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から選択される１または２個のヘテロ原子を含み、そして５および６員のヘテロアリールは単環式環であり；そして９および１０員のヘテロアリールはそれぞれ、６，５−縮合および６，６−縮合二環式環であり、ここで、二環式環の２つの縮合環のうちの少なくとも１つは芳香性であり、そしてここで、ＯおよびＳ原子の両方が存在する場合、該ＯおよびＳ原子は互いには結合しておらず；
ここで、任意の（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−Ｎ基について、該Ｃ1−Ｃ6アルキル基は、場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって５−または６−員のヘテロシクロアルキルを形成してよく；そして
ここで、上述の各基および各置換基は独立して選択される。
【請求項２】
式ＩＩＩ
【化４】
2006501215.tif 000062
の化合物または医薬として許容し得るその塩。
式中、
Ｒ1およびＲ2は独立して：
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
置換されているＣ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ2−Ｃ6アルケニル；
置換されているＣ2−Ｃ6アルケニル；
Ｃ2−Ｃ6アルキニル；
置換されているＣ2−Ｃ6アルキニル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；
置換されている３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されている３−〜６−員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているフェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
フェニル；
置換されているフェニル；
ナフチル；
置換されているナフチル；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
Ｒ3Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているＲ3Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換されているフェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換されているフェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換されているフェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；および
置換されているフェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
から選択され、
ここで、Ｒ1およびＲ2の両方が：
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ2−Ｃ6アルケニル；
Ｃ2−Ｃ6アルキニル；および
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
から選択されることはなく、
各Ｒ3は独立して：
Ｈ；
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
置換されているＣ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
置換されているＣ3−Ｃ6シクロアルキル；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているフェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されているナフチル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
フェニル；
置換されているフェニル；
ナフチル；
置換されているナフチル；
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール；
から選択され、
各Ｒ4は独立して：
Ｈ；
Ｆ；
ＣＨ3；
ＣＦ3；
Ｃ（Ｏ）Ｈ；
ＣＮ；
ＨＯ；
ＣＨ3Ｏ；
Ｃ（Ｆ）Ｈ2Ｏ；
Ｃ（Ｈ）Ｆ2Ｏ；および
ＣＦ3Ｏ；
から選択され、
ｔは０または１の整数であり；
Ｖ1は：
５員ヘテロアリールエンイル；
ＣＨ2Ｃ≡Ｃ；
ＣＦ2ＣＣ≡Ｃ；
Ｃ（Ｏ）Ｏ；
Ｃ（Ｓ）Ｏ；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）；および
Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ5）；
から選択され、
Ｑは、基Ｄ中の窒素原子に結合している場合：
ＯＣ（Ｏ）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）；
ＯＣ（ＮＲ6）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）；
ＳＣ（Ｏ）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）；
ＳＣ（ＮＲ6）；
Ｃ≡ＣＣＨ2；
Ｃ≡ＣＣＦ2；
【化５】
2006501215.tif 000063
から選択され、そして、
Ｑは、基Ｄ中の炭素原子に結合している場合、上述のとおりであり、そして更に：
ＯＣＨ2；
Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2；
ｔｒａｎｓ−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）；
ｃｉｓ−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）；
Ｃ≡Ｃ；
ＣＨ2Ｃ≡Ｃ；および
ＣＦ2Ｃ≡Ｃ；
から選択することもでき、
各Ｘは独立してＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、またはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり；
各Ｖは独立してＣ（Ｈ）またはＮであり；
各Ｒ5は独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ6はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；フェニル；ベンジル；または、５−または６−員のヘテロアリールであり；
各「置換されている」基は、それぞれ独立して炭素または窒素原子上において、独立して以下の基から選択される１〜４個の置換基を含み：
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ2−Ｃ6アルケニル；
Ｃ2−Ｃ6アルキニル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルメチル；
フェニル；
フェニルメチル；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキル；
３−〜６−員のヘテロシクロアルキルメチル；
シアノ；
ＣＦ3；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＯＣ（Ｏ）；
ＨＯＣＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＯＣＨ2；
Ｈ2ＮＣＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣＨ2；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；
Ｎ（Ｈ）2Ｃ（Ｏ）Ｏ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＣ（Ｏ）Ｏ；
ＨＯ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ；
ＣＦ3Ｏ；
ＣＦ2（Ｈ）Ｏ；
ＣＦ（Ｈ）2Ｏ；
Ｈ2Ｎ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−Ｎ；
Ｏ2Ｎ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＳ（Ｏ）2；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；および
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
ここで、炭素原子上の各置換基は更に、独立して：
ハロ；
ＨＯ2Ｃ；および
ＯＣＨ2Ｏ（ここで各Ｏは隣接する炭素原子に結合して、５員環を形成している）；
から選択することができ；
ここで、２つの置換基は、これらが共に結合している炭素原子と一緒になって、基Ｃ＝Ｏを形成していてもよく；
ここで、２個の隣接した、実質的にはｓｐ2炭素原子は、ジラジカル置換基と一緒になって：
【化６】
2006501215.tif 000064
から選択される環式ジラジカルを形成していてもよく；
各ｍは独立して０または１の整数であり；
ＲはＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
ここで、各５員ヘテロアリールエンイルは独立して、炭素原子および１個のＯ、１個のＳ、１個のＮＨ、１個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および４個のＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員環であり、ここで、ＯおよびＳ原子は一緒には存在せず、そしてここで、該ヘテロアリールエンイルは、場合により非置換であるかまたはフルオロ、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびアセチルから選択される１個の置換基で置換されていてよく；
ここで、各ヘテロシクロアルキルは、炭素原子並びに独立して２個のＯ、１個のＳ、１個のＳ（Ｏ）、１個のＳ（Ｏ）2、１個のＮ、２個のＮ（Ｈ）、および２個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から選択される１または２個のヘテロ原子を含む環であり、そしてここで、２個のＯ原子または１個のＯ原子および１個のＳ原子が存在する場合、該２個のＯ原子または１個のＯ原子および１個のＳ原子は、互いには結合しておらず、そしてここで、該環は飽和しているかまたは場合により１個の炭素−炭素もしくは炭素−窒素二重結合を含み；
ここで、各５員ヘテロアリールは、炭素原子並びに独立して１個のＯ、１個のＳ、１個のＮ（Ｈ）、１個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および４個のＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、そして各６員ヘテロアリールは、炭素原子並びに独立してＮ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から選択される１または２個のヘテロ原子を含み、そし
て５および６員のヘテロアリールは単環式環であり；そして９および１０員のヘテロアリールはそれぞれ、６，５−縮合および６，６−縮合二環式環であり、ここで、二環式環の２つの縮合環のうちの少なくとも１つは芳香性であり、そしてここで、ＯおよびＳ原子の両方が存在する場合、該ＯおよびＳ原子は互いには結合しておらず；
ここで、任意の（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−Ｎ基について、該Ｃ1−Ｃ6アルキル基は、場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって５−または６−員のヘテロシクロアルキルを形成してよく；そして
ここで、上述の各基および各置換基は独立して選択される。
【請求項３】
ＱがＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）である、請求項１または２に記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩。
【請求項４】
ＱがＣ≡Ｃ、ＣＨ2Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡ＣＣＨ2、ＣＦ2Ｃ≡Ｃ、またはＣ≡ＣＣＦ2である、請求項１または２に記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩。
【請求項５】
Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つが独立して：
フェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；および
置換されているフェニル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
から選択され、ここで各基および各置換基は独立して選択される、請求項１または２に記載の化合物または医薬として許容し得るその塩。
【請求項６】
請求項１または２に記載の化合物または医薬として許容し得るその塩であって、
ここで、Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つは独立して：
５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；および
置換されている５−、６−、９−、および１０−員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）；
から選択され、
ここで、各ヘテロアリールは炭素原子並びに独立して１個のＯ、１個のＳ、１個のＮ（Ｈ）、１個のＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、および４個のＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、そして５−および６−員のヘテロアリールは単環式環であり、そして９−および１０−員のヘテロアリールはそれぞれ、６，５−縮合および６，６−縮合二環式環であり、ここで、二環式環の２つの縮合環のうちの少なくとも１つは芳香性であり、およびここでＯおよびＳ原子の両方が存在する場合、該ＯおよびＳ原子は互いには結合しておらず；そして、
ここで、各基および各置換基は独立して選択される。
【請求項７】
次のもの：
４−［５−（３−ベンジルカルバモイル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−テトラゾール−２−イル］−安息香酸；
４−（５−｛２，６−ジオキソ−３−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−テトラゾール−２−イル）−安息香酸；
４−［３−（３−ベンジルカルバモイル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−プロパ−２−インイル］−安息香酸；
４−（３−｛２，６−ジオキソ−３−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−プロパ−２−インイル）−安息香酸；
４−｛２−［２，６−ジオキソ−３−（３−フェニル−プロパ−１−インイル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−オキサゾール−５−イル｝−安息香酸；
４−｛２−［３−（３−イミダゾール−１−イル−プロパ−１−インイル）−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−オキサゾール−４−イル｝−安息香酸；
４−｛３−［２，６−ジオキソ−３−（３−フェニル−プロパ−１−インイル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸；
４−｛３−［３−（３−イミダゾール−１−イル−プロパ−１−インイル）−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸；
４−（｛［２，６−ジオキソ−３−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸；
４−｛３−［２，６−ジオキソ−３−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸；
４−｛５−［２，６−ジオキソ−３−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−テトラゾール−２−イル｝−安息香酸；および
４−｛３−［２，６−ジオキソ−３−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸
から選択される、請求項１に記載の式ＩＩの化合物、または医薬として許容し得るその塩。
【請求項８】
次のもの：
４−［５−（５−ベンジルカルバモイル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−テトラゾール−２−イル］−安息香酸；
４−（５−｛６−オキソ−５−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−６Ｈ−ピリダジン−１−イル｝−テトラゾール−２−イル）−安息香酸；
４−［３−（５−ベンジルカルバモイル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロパ−２−インイル］−安息香酸；
４−（３−｛６−オキソ−５−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−６Ｈ−ピリダジン−１−イル｝−プロパ−２−インイル）−安息香酸；
４−｛２−［６−オキソ−５−（３−フェニル−プロパ−１−インイル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−オキサゾール−５−イル｝−安息香酸;
４−｛２−［５−（３−イミダゾール−１−イル−プロパ−１−インイル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−オキサゾール−４−イル｝−安息香酸；
４−｛３−［６−オキソ−５−（３−フェニル−プロパ−１−インイル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸；
４−｛３−［５−（３−イミダゾール−１−イル−プロパ−１−インイル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸；
４−（｛［６−オキソ−５−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−６Ｈ−ピリダジン−１−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸；
４−｛３−［６−オキソ−５−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸；
４−｛５−［６−オキソ−５−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−テトラゾール−２−イル｝−安息香酸；および
４−｛３−［６−オキソ−５−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロパ−２−インイル｝−安息香酸
から選択される、請求項２に記載の式ＩＩＩの化合物、または医薬として許容し得るその塩。
【請求項９】
請求項１または２に記載の化合物または医薬として許容し得るその塩を、医薬として許容し得る担体、添加剤または希釈剤と混合して含む医薬組成物。
【請求項１０】
変形性関節炎に罹った患者に、非毒性有効量の請求項１または２に記載の化合物または医薬として許容し得るその塩を投与することからなる、変形性関節炎を治療する方法。
【請求項１１】
リウマチ様関節炎に罹った患者に、非毒性有効量の請求項１または２に記載の化合物または医薬として許容し得るその塩を投与することからなる、リウマチ様関節炎を治療する方法。
【国際調査報告】
2006501215.tif 000065
2006501215.tif 000066
2006501215.tif 000067
2006501215.tif 000068
2006501215.tif 000069