(57)【要約】フェンタニル粒子が１種以上の溶媒和シリコーン系粘着剤に懸濁したシリコーン系粘着剤製剤が提供される。前記製剤は、フェンタニルを投与するための改善されたマトリックスタイプ経皮装置を製造するために用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェンタニルを個体へ経皮投与するためのモノリシックパッチであって：
（ａ）  経皮投与されるフェンタニルに対して実質的に不浸透性の裏層；
（ｂ）  裏層の少なくとも一部と接触したフェンタニル含有粘着剤層、ここで、粘着剤層は、１種以上の溶媒和シリコーン系粘着剤に懸濁したフェンタニル粒子の混合物を含む製剤から成形される；及び
（ｃ）  粘着剤層に接触した、取り外し可能な解離性ライナー、
を含む、前記パッチ。
【請求項２】
１種以上の溶媒和シリコーン系粘着剤がヘプタン−溶媒和シリコーン系粘着剤である、請求項１に記載のパッチ。
【請求項３】
粘着剤層が約１％〜約１０％ｗ／ｗのフェンタニルを含む、請求項２に記載のパッチ。
【請求項４】
粘着剤層が約３％〜約７％ｗ／ｗのフェンタニルを含む、請求項３に記載のパッチ。
【請求項５】
粘着剤層が約４％ｗ／ｗのフェンタニルを含む、請求項４に記載のパッチ。
【請求項６】
粘着剤層が約５％〜約１５％ｗ／ｗのフェンタニルを含む、請求項２に記載のパッチ。
【請求項７】
粘着剤層が約８％〜約１２％ｗ／ｗのフェンタニルを含む、請求項６に記載のパッチ。
【請求項８】
粘着剤層が約９．５％ｗ／ｗのフェンタニルを含む、請求項７に記載のパッチ。
【請求項９】
粘着剤層が約９．１％ｗ／ｗのフェンタニルを含む、請求項８に記載のパッチ。
【請求項１０】
フェンタニルがフェンタニル遊離塩基である、請求項１に記載のパッチ。
【請求項１１】
裏層がポリオレフィンである、請求項１に記載のパッチ。
【請求項１２】
フェンタニルが小粒子として溶媒和シリコーン系粘着剤に均一に懸濁している、請求項１に記載のパッチ。
【請求項１３】
フェンタニル含有粘着剤層が、１種以上の溶媒和シリコーン系粘着剤と混合した、シリコーン溶液中のフェンタニルのスラリー混合物を含む製剤から成形される、請求項１に記載のパッチ。
【請求項１４】
フェンタニル含有層が約２５％ｗ／ｗ以下のシリコーン溶液を含む、請求項１３に記載のパッチ。
【請求項１５】
フェンタニル含有層が約２％〜約１０％ｗ／ｗのシリコーン溶液を含む、請求項１４に記載のパッチ。
【請求項１６】
フェンタニル含有層が約６．５％ｗ／ｗのシリコーン溶液を含む、請求項１５に記載のパッチ。
【請求項１７】
シリコーン溶液がポリジメチルシロキサンを含む、請求項１３に記載のパッチ。
【請求項１８】
裏層とフェンタニル含有粘着剤層とのあいだに、且つこれらに触して、少なくとも部分的にフェンタニル含有粘着剤層を越えて広がるフェンタニル不含粘着剤層を更に含む、請求項１に記載のパッチ。
【請求項１９】
フェンタニル含有粘着剤層が、１種以上の溶媒和シリコーン系粘着剤と混合した、シリコーン溶液中のフェンタニルのスラリー混合物を含む製剤から成形される、請求項１８に記載のパッチ。
【請求項２０】
フェンタニル含有層が約２５％ｗ／ｗ以下のシリコーン溶液を含む、請求項１９に記載のパッチ。
【請求項２１】
フェンタニルを経皮投与するためのモノリシックパッチを作製するのに有用な積層物の作製方法であって：
ａ）  シリコーン系粘着剤を実質的に又は完全に溶媒和でき、一方でフェンタニルを溶媒和粘着剤と混合する際に、溶媒和粘着剤にフェンタニルを懸濁させたままにできる溶媒を選択すること；
ｂ）  上記溶媒と溶媒和した１種以上のシリコーン系粘着剤とフェンタニル粒子とを混合し、フェンタニル粒子が溶媒和粘着剤に懸濁した混合製剤を形成すること；
ｃ）  混合製剤を支持材上に成形すること；及び
ｄ）  溶媒を除去して、支持材及びフェンタニル懸濁液含有粘着剤層を含有する積層物を製造すること、
を含む、前記方法。
【請求項２２】
支持材が裏層又は解離性ライナーである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
混合製剤を成形工程前に処理してフェンタニルを製剤中に分散させ、製剤を高剪断コロイドミル、ホモジナイザー、又は他の混合装置に通すことにより粒子サイズを維持する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
溶媒がヘプタンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
シリコーン系粘着剤が約２０％〜約５０％のヘプタンに溶媒和している、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
シリコーン系粘着剤が約３０％のヘプタンに溶媒和している、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
フェンタニルがフェンタニル遊離塩基である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
フェンタニル粒子が小粒子として溶媒和シリコーン系粘着剤中に均一に懸濁している、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
フェンタニルを経皮投与するためのモノリシックパッチを作製するのに有用な積層物を作製する方法であって：
ａ）  シリコーン系粘着剤を実質的に又は完全に溶媒和でき、一方でフェンタニル粒子を溶媒和粘着剤と混合する際、溶媒和粘着剤にフェンタニル粒子を懸濁させたままにできる溶媒を選択すること；
ｂ）  溶媒にシリコーン系粘着剤を溶媒和すること；
ｃ）  シリコーン溶液中のフェンタニル粒子のスラリーを形成すること；
ｄ）  混合製剤を形成するように、工程ｃ）のスラリーを工程ｂ）の溶媒和シリコーン系粘着剤と混合すること、ここで、フェンタニル粒子は溶媒和粘着剤に懸濁している；
ｅ）  混合製剤を支持材上に成形すること；及び
ｆ）  溶媒を除去して、支持材及びフェンタニル懸濁液含有粘着剤層を含有する積層物を製造すること、
を含む、前記方法。
【請求項３０】
支持材が裏層又は解離性ライナーである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
溶媒和シリコーン系粘着剤を第１部分と第２部分に分け、フェンタニル粒子のスラリーを溶媒和シリコーン系粘着剤の第１部分と混合し、得られる混合物を混合装置に通して懸濁液を形成し、得られる懸濁液を溶媒和シリコーン系粘着剤の第２部分と混合する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
溶媒がヘプタンである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
シリコーン系粘着剤が約２０％〜約５０％のヘプタンに溶媒和している、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
フェンタニルがフェンタニル遊離塩基である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
フェンタニル粒子が小粒子として溶媒和シリコーン系粘着剤に均一に懸濁している、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
投与を必要とする個体へフェンタニルを経皮投与する方法であって：
（ａ）  経皮投与されるフェンタニルに対して実質的に不浸透性の裏層；及び
（ｂ）  裏層と接触したフェンタニル含有粘着剤層、ここで、粘着剤層は、１種以上の溶媒和シリコーン系粘着剤に懸濁したフェンタニル混合物を含む製剤から成形される、
を含むモノリシックパッチを個体の皮膚へ適用することを含む、前記方法。
【請求項３７】
溶媒和シリコーン系粘着剤がヘプタン−溶媒和シリコーン系粘着剤である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
粘着剤層が約１％〜約１０％ｗ／ｗのフェンタニルを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
粘着剤層が約３％〜約７％ｗ／ｗのフェンタニルを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
粘着剤層が約４％ｗ／ｗのフェンタニルを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
フェンタニルが約３日間経皮投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
粘着剤層が約５％〜約１５％ｗ／ｗのフェンタニルを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
粘着剤層が約８％〜約１２％のフェンタニルを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
粘着剤層が約９．５％ｗ／ｗのフェンタニルを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
粘着剤層が約９．１％ｗ／ｗのフェンタニルを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４６】
フェンタニルが約７日間経皮投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
フェンタニルが約７日間経皮投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
フェンタニルがフェンタニル遊離塩基である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４９】
フェンタニル含有粘着剤層が、１種以上の溶媒和シリコーン系粘着剤と混合した、シリコーン溶液中のフェンタニルのスラリー混合物を含む製剤から成形される、請求項３６に記載の方法。
【請求項５０】
フェンタニル含有粘着剤層が約２５％ｗ／ｗ以下のシリコーン溶液を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
フェンタニル含有粘着剤層が約２％〜約１０％ｗ／ｗのシリコーン溶液を含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
フェンタニル含有粘着剤層が約６．５％ｗ／ｗのシリコーン溶液を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
フェンタニル粒子が小粒子として溶媒和シリコーン系粘着剤に均一に懸濁している、請求項４８に記載の方法。
【請求項５４】
裏層がポリオレフィンである、請求項３６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して薬物経皮送達の分野に関する。より詳細には、本発明は、フェンタニル懸濁液をベースにしたシリコーン系感圧粘着剤製剤、及びフェンタニルの改善された経皮送達のための装置を作製する際のそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
感圧粘着剤は、わずかな圧力で表面に接着し、表面への粘着剤の移動がごくわずかで表面から解離する物質である。シリコーン系感圧粘着剤は、特に薬物含有装置又はパッチを患者の皮膚へ接着させることによって薬物を投与することに関与する薬物経皮送達に使用されてきた。
【０００３】
経皮パッチの１つのタイプは、活性物質をポリマーマトリックスフィルム中に含有するポリマーマトリックス又はモノリシック装置であり、これを通して活性物質が皮膚へ拡散する。そのようなパッチは、リザーバタイプの装置よりも比較的製造するのが簡便であり、より快適に装着されるため、好ましい。活性物質を含有するモノリシックポリマーフィルム層を有する経皮パッチは、米国特許第４，８３９，１７４号、並びに米国特許第４，９０８，２１３号及び第４，９４３，４３５号に開示されている。
【０００４】
フェンタニルは、臨床条件で中枢神経系に主要な薬理効果を発揮するオピオイド系鎮痛薬である。薬効の主な作用は鎮痛及び鎮静であり、重要でない手段では典型的には管理できない痛みに対してオピオイド鎮痛を必要とする患者における慢性の痛みの管理が指摘されている。特に、フェンタニルは、急性の術後の痛み及び慢性のがん疼痛から解放するために臨床的に用いられる。
【０００５】
シリコーン系感圧粘着剤組成物を含有する経皮パッチは、米国特許第５，２３２，７０２号（Ｐｆｉｓｔｅｒら）、ＷＯ００／３３８１２号（Ｍｉｒａｎｄａら）、ＷＯ９６／４００８５号（Ｍａｎｔｅｌｌｅら）、及び米国特許第５，６０３，９４７号に記載されている。これらの文献は全て本明細書に完全に援用される。
【０００６】
米国特許第５，２３２，７０２号は、（ｉ）シリコーン溶液、（ｉｉ）シリケート樹脂、及び（ｉｉｉ）粘着性強化剤を含有するシリコーン系感圧粘着剤について記載する。１つの態様において、感圧粘着剤には、シリコーン溶液のような高分子ポリジメチルシロキサンが含まれる。シリコーン溶液及びシリケート樹脂を溶解するのに好適であるとして開示された有機溶媒には、トルエン及びキシレンのような芳香族化合物；ヘプタン及びヘキサンのような脂肪族化合物；１，１，１−トリクロロエタン及びトリクロロトリフルオロエタンのような塩素系溶剤；フレオン１１３のようなフルオロカーボン；酢酸エチルのような脂肪族エステル；並びにそれらの混合物が含まれる。実施例Ｄは、１７−β  エストラジオール、皮膚浸透促進剤（ＰＧＭＬ）、シラノール高含有シリコーン系感圧粘着剤、及び粘着性強化剤としてのステアリン酸カルシウムを含有する経皮接着性マトリックスタイプのパッチをどのように調整するかについて記載する。シリケート樹脂、キシレン、及びシリコーン溶液をキシレン溶媒中に均一に混合することによって調整された２種の異なるシラノール高含有粘着剤が使用された。次にこの混合物を加熱し、非揮発性成分を揮発させ、最終的にヘキサンに再溶解して非揮発性成分５０重量％とした。最終的な１７−β  エストラジオール含有粘着剤溶液をポリエステル解離性ライナー上に成形し、空気乾燥させ、ポリエステルの裏フィルム上に積層させた。
【０００７】
ＷＯ００／３３８１２号は、ニコチンのような揮発性液体薬物を投与するための経皮パッチについて記載する。経皮パッチは、裏層、薬物を含有する感圧シリコーン系粘着剤層及び感圧アクリル系粘着剤層、並びに取り外し可能な解離性ライナー層を含有する。シリコーン系粘着剤層はシリコーン系粘着剤をヘキサンに溶解させることによって調製する。ＷＯ００／３３８１２号は、ヘプタン及びトルエンのような他の溶媒はより高い処理温度を要し、したがって薬物がコーティング及び乾燥中により多く分解し及び／又は蒸発するため、好適でないと報告している（第６頁）。
【０００８】
ＷＯ９６／４００８５号は、通常の室温で液体のセレギリン、ニトログリセリン及びニコチンのような薬物を投与するための経皮マトリックスパッチについて記載する。ＷＯ９６／４００８５号は、１種以上のポリマー系粘着剤、好ましくはポリアクリレート及びポリシロキサンと揮発性溶媒中の薬物とを混ぜ合わせ、混合物を成形し、溶媒を蒸発させることにより、粘着剤中に薬物のモノリシックマトリックスを作製することについて示唆する。提示された揮発性溶媒の例は、イソプロパノール、エタノール、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、酢酸エチル及び酢酸ブチルである。
【０００９】
同様に、米国特許第５，６０３，９４７号は、ニコチンパッチ中にシリコーン系粘着剤層を成形するためのヘプタンの使用について、実施例１に記載する。
上記文献において、薬物は成形前にシリコーン系粘着剤に溶解される。
【００１０】
シリコーン系感圧粘着剤中にフェンタニルを含有する経皮パッチは、例えば本明細書に完全に援用される米国特許第４，５８８，５８０号（Ｇａｌｅら）及び第５，１８６，９３９号（Ｃｌｅａｒｙら）に記載されているように、当該技術分野において公知である。
【００１１】
米国特許第４，５８８，５８０号は、ダウ・コーニングのアミン耐性シリコーン系粘着剤、及び１０及び２０％のフェンタニル塩基がその中に分散したシリコーン医療用溶液を使用して作製されたフェンタニル含有モノリシックパッチについて実施例６に記載する。
【００１２】
米国特許第５，１８６，９３９号は、アミン耐性ポリジメチルシロキサンに溶解したフェンタニルを含む粘着剤−薬物リザーバ層を含めたフェンタニルを経皮投与するための積層複合体について記載する。実施例１は、１．８％フェンタニル塩基、４％浸透促進剤（ＰＧＭＬ）、２．０％シリコーンオイル（ダウ・コーニング医療用溶液）、及びトリクロロトリフルオロエタン（フレオン）に溶解した９２．５％アミン耐性ポリジメチルシロキサン（ダウ・コーニング  Ｘ７−２９００）から成るフェンタニル含有感圧粘着剤組成物を調整して５０％溶液を得たことについて記載する。
【００１３】
更に、ＦＤＡに認可されたフェンタニルを含有するリザーバタイプ経皮パッチが２００２年米国医薬品便覧に記載されている。Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標）は、保護ライナーと４つの機能層を含む長方形の透明パッチである。これらの層は、外部表面から皮膚に接着している表面へ向かって：１）ポリエステルフィルムの裏層；２）フェンタニルの薬物リザーバ及びヒドロキシエチルセルロースでゲル化した米国薬局方アルコール；３）皮膚表面へのフェンタニル送達速度を制御するエチレン−酢酸ビニル  コポリマー膜；及び４）フェンタニル含有シリコーン系粘着剤である。
【００１４】
本発明は、先行するフェンタニル含有経皮装置よりも改善され、利点を有すると考えられる。
【発明の開示】
【００１５】
発明の概要
本発明の１つの側面は、溶媒和シリコーン系感圧粘着剤に懸濁したフェンタニルの混合物を含む、フェンタニルを含有するシリコーン系感圧粘着剤製剤である。選択される溶媒は、実質的に又は完全に粘着剤を溶媒和するか又は溶解することができ、一方、フェンタニルを溶媒和粘着剤に懸濁させることができるものである。
【００１６】
本発明の製剤は、フェンタニル粒子を直接１種以上の溶媒和シリコーン系粘着剤と混合し、溶媒和粘着剤中にフェンタニル粒子の懸濁液を形成することにより作製することができる。あるいは、まずフェンタニル粒子をシリコーン溶液と組み合わせ、粒子を湿らせてスラリーを形成することにより製剤を作製することができる。このスラリーを次に溶媒和シリコーン系粘着剤と混合し、やはり溶媒和粘着剤中にフェンタニル粒子の懸濁液を形成することができる。
【００１７】
上記製剤は、フェンタニルの経皮投与を改善するモノリシック装置の作製に有用である。
したがって、本発明の他の側面は、フェンタニルを経皮投与するためのモノリシックパッチの作製に有用な積層物の製造方法である。この方法は、以下の工程を含む：
ａ）  シリコーン系粘着剤を実質的に又は完全に溶媒和でき、一方でフェンタニルを溶媒和粘着剤と混合する際に、溶媒和粘着剤にフェンタニル粒子を懸濁させたままにできる溶媒を選択すること；
ｂ）  上記溶媒と溶媒和した１種以上のシリコーン系粘着剤とフェンタニル粒子を混合し、フェンタニル粒子が溶媒和粘着剤に懸濁した混合物製剤を形成すること；
ｃ）  混合物製剤を支持材上に成形すること；並びに
ｄ）  溶媒を除去して、支持材及びフェンタニル懸濁液含有粘着剤層を含有する積層物を製造すること。
【００１８】
好ましい態様において、工程（ｂ）で形成された混合物製剤は成形工程前に更に処理される。
混合物製剤は好ましくは裏層又は解離性ライナー上に成形される。溶媒は、蒸発によって乾燥させるあいだに粘着剤層から除去することができる。積層物は更に処理されて、裏層、フェンタニル懸濁液含有粘着剤層、及び解離性ライナーを含有するモノリシック装置を製造することができる。
【００１９】
したがって、本発明の更なる側面は、フェンタニルを個体へ経皮投与するためのモノリシックパッチであり、以下を含む：
（ａ）  経皮投与されるフェンタニルに対して実質的に不浸透性の裏層；
（ｂ）  裏層の少なくとも一部と接触したフェンタニル含有粘着剤層、粘着剤層は１種以上の溶媒和シリコーン系粘着剤に懸濁したフェンタニル粒子の混合物を含む製剤から成形される；及び
（ｃ）  粘着剤層に接触した、取り外し可能な解離性ライナー。
【００２０】
本発明の更なる側面は、投与を必要とする個体へフェンタニルを経皮投与する方法であって：
（ａ）  経皮投与されるフェンタニルに対して実質的に不浸透性な裏層；及び
（ｂ）  裏層に接触したフェンタニル含有粘着剤層、粘着剤層は１種以上の溶媒和シリコーン系粘着剤に懸濁したフェンタニル粒子の混合物を含む製剤から成形される、
を含むモノリシックパッチを個体の皮膚へ適用することを含む。
【００２１】
好ましい態様において、選択される溶媒はヘプタンである。
本発明の粘着剤層は、フェンタニルの経皮放出が改善され、更に経皮装置の皮膚への接着が改善されることがわかった。また、本発明により、溶液をベースにしたマトリックスパッチより多量のフェンタニルをパッチから送達することができ、したがって、投与後、パッチに残留するフェンタニル量がより少ない。
【００２２】
本発明は、２４時間〜１６８時間、好ましくは７２時間〜８４時間（約３〜３．５日）又は７２時間〜１６８時間（約３〜７日）のあいだ、非侵襲性の持効性鎮痛を提供する。本発明の好ましい態様には、３日（７２時間）及び７日（１６８時間）パッチが含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
発明の詳細な説明
本発明は、溶媒をベースにしたシリコーン系粘着剤にフェンタニル粒子が懸濁した製剤を提供する。フェンタニル懸濁液は、溶媒をベースにしたシリコーン系粘着剤とフェンタニル粒子を混合することにより製造される。選択される溶媒は、実質的に又は完全にシリコーン系粘着剤を溶媒和するか又は溶解することができるものである。また、選択される溶媒は、高濃度のフェンタニル粒子、例えば約１．０％ｗ／ｗ（乾燥重量）を超える量が溶媒和粘着剤に溶解するのを妨げるのに好適である必要がある。
【００２４】
全量のフェンタニルが溶媒和粘着剤中に懸濁している必要はなく、したがって、フェンタニルの一部が溶媒和粘着剤に溶解する場合の例も可能である。以下の考察において、フェンタニルの「懸濁粒子」又は「懸濁液」に焦点が当てられるが、これは、ごく一部のフェンタニルが溶媒和粘着剤に溶解する態様を除外するものではないことが理解されるべきである。
【００２５】
溶媒はヘプタンが好ましいが、例えば選択した溶媒が上記溶解性を発揮する限り、他の有機溶媒、好ましくはヘキサン及びオクタンのように密接に関連した脂肪族溶媒から選択してもよい。
【００２６】
本発明にしたがい作製された製剤は、フェンタニルを経皮送達するための改善された装置、特にモノリシック経皮パッチを製造するために用いられる。装置は、製剤を裏層又は解離性ライナーのような支持材上に成形してフェンタニル懸濁液含有粘着剤層を形成することにより製造することができる。これを更に処理して、フェンタニルを送達するための経皮パッチを作製することができる。
【００２７】
したがって、本発明の利点を有する装置を製造するために、まず溶媒和シリコーン系粘着剤に懸濁したフェンタニル粒子の液体混合物を含む製剤を作製する必要がある。この製剤は続いて装置を作製するために処理される。本発明のフェンタニル懸濁液含有粘着剤層を作製し又は達成するための代替方法は当業者には明らかであり、したがってこれらの代替方法も本発明の範囲内である。
【００２８】
好ましい態様では、１種以上のシリコーン系感圧粘着剤をヘプタンに溶解し、一方、フェンタニル粒子をシリコーン溶液と混ぜ合わせてスラリーを形成する。次にシリコーン溶液中のフェンタニルスラリーをヘプタン−溶媒和シリコーン系粘着剤の一部と混合し、高剪断コロイドミル又は他の混合装置に通して懸濁液を形成する。この懸濁液を残りのヘプタン−溶媒和シリコーン系粘着剤と混合して、最終（より希釈されている）懸濁液を形成する。次に組成物を解離性ライナー上に成形してオーブンに通し、ヘプタンを除去する。そして乾燥した接着性マトリックス上に裏フィルムを積層させる。
【００２９】
他の好ましい態様では、ヘプタン−溶媒和粘着剤と、懸濁した（固体）フェンタニル  アルカロイド粒子との混合物を成形することによって装置又はパッチを製造する。スラリーは、フェンタニルをヘプタン−溶媒和シリコーン系粘着剤の一部と直接混ぜ合わせることにより製造される。シリコーン溶液は使用しない。次にこのスラリーをコロイドミル又は同様の混合装置に通して懸濁液を形成する。次にこの懸濁液を残りのヘプタン−溶媒和シリコーン系粘着剤と混合して最終（より希釈されている）懸濁液を形成する。これを解離性ライナー上で成形し、オーブンに通してヘプタンを除去することができる。そして乾燥した接着性マトリックス上に裏フィルムを積層させる。
【００３０】
シリコーン系感圧粘着剤は、好ましくは約２０％〜約５０％ヘプタンに、より好ましくは約３０％ヘプタンに溶媒和している。フェンタニル懸濁液の形成に寄与することに加えて、ヘプタンを使用することの他の利点には、一般に、例えばトルエン、キシレン及び他の芳香族化合物を含めた他の溶媒と比較して毒性が低いことが含まれる。
【００３１】
好ましい態様では、フェンタニル粒子は小粒子として、好ましくは結晶性粒子として溶媒和シリコーン系粘着剤に均一に懸濁している。
本発明では、使用中にフェンタニルがシステムを離れるにしたがい、システムに懸濁した粒子が溶解し、送達された薬物を補給すると考えられる。本発明は、結果として薬物の熱力学活性（駆動力）レベルを長期間の使用にわたって維持する。そのような能力を有する他のタイプのリザーバは知られていない。したがって、本発明は、大過剰のフェンタニルが存在することを要せず長期間の送達を可能にする。
【００３２】
好適なシリコーン系粘着剤には、シリコーンポリマー及び樹脂から作製される感圧粘着剤が含まれる。ポリマーと樹脂の比は、種々のレベルの粘性を達成するために変化させることができる。市販されている有用なシリコーン系粘着剤の例には、ダウ・コーニング製の標準ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）シリーズ（７−４４００、７−４５００及び７−４６００シリーズ）及びアミン適合性（末端変性）ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）シリーズ（７−４１００、７−４２００及び７−４３００シリーズ）が含まれる。好ましいヘプタン−溶媒和シリコーン系粘着剤には、ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）７−４２０１、ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）７−４３０１、及びＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）７−４５０１が含まれる。
【００３３】
シリコーン医療用溶液が使用される１つの態様では、用いるシリコーン系感圧粘着剤の好ましい量は、約７５％〜約９９％ｗ／ｗ（乾燥重量）、より好ましくは約８０％〜約９０％ｗ／ｗ（乾燥重量）である。
【００３４】
場合によりシリコーン医療用溶液の存在下、１種以上の異なるシリコーン系粘着剤が使用され得る他の態様では、シリコーン系感圧粘着剤の好ましい併用量は、約７５％〜約９９％ｗ／ｗ（乾燥重量）、より好ましくは約８５％〜約９５％ｗ／ｗ（乾燥重量）、最も好ましくは約９１％ｗ／ｗ（乾燥重量）である。
【００３５】
好ましいシリコーン溶液には、高分子ポリジメチルシロキサン、ジメチコーンＮＦ（ダウ３６０シリコーン医療用溶液、１００ｃＳｔ及びその他の粘着性）が含まれる。シリコーン溶液の好ましい量は、約０％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗ（乾燥重量）、より好ましくは約２％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ（乾燥重量）、更により好ましくは約５％ｗ／ｗ〜約８．５％ｗ／ｗ（乾燥重量）、最も好ましくは約６．５％ｗ／ｗ（乾燥重量）である。シリコーン溶液の好ましい粘着性は、約２０ｃＳｔ〜約３５０ｃＳｔ、最も好ましくは約１００ｃＳｔである。
【００３６】
シリコーン溶液に換えて、ミネラルオイルなども使用することができ、これも本発明の範囲内である。
粘着剤層の幅又は厚み（図１Ａ及び１Ｂにそれぞれ１４として示す）は、装置が宿主の皮膚に対して少なくとも十分な接着性を提供する幅である。幅又は厚みは、組成物又は粘着剤層から送達される薬物の量及び所望の使用期間のような要因に依存して変化させることもできる。粘着剤層の厚みは、通常約１０〜３００μｍ、より好ましくは７０〜約１４０μｍであろう。他の表現によれば、粘着剤層は約１〜約３０ｍｇ／ｃｍ２、より好ましくは約７〜約１４ｍｇ／ｃｍ２で存在するであろう。当業者は、日常の実験の問題として変形を決定することもできる。幅は均一である必要もなく、例えば特定の幾何学的形状を提供するために、又は保護ライナーを取り外すためのタブを提供するために、装置周辺で変化してもよい。
【００３７】
フェンタニルは遊離塩基の形態で投与されることが好ましい。フェンタニル  アルカロイド粉末はＭａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔから入手可能である。他の態様では、スフェンタニル、カーフェンタニル、ロフェンタニル及びアフェンタニル（afentanil）を含めた、鎮痛性的に有効なフェンタニル関連物を投与してもよい。粘着剤層に含有されるフェンタニル量は、医薬的に又は生理学的に有効な活性物質の投薬速度を、それを必要とする宿主へ提供するのに十分な量であることが好ましい。また、フェンタニルの量は、溶媒和粘着剤中でフェンタニルが少なくとも部分的に懸濁液を維持するのに十分な量である。この量は、過度の実験を要することなく当業者が容易に決定することができる。
【００３８】
１つの態様では、フェンタニルの好ましい量は約１％〜約１０％ｗ／ｗ（乾燥重量）、より好ましくは約３％〜約７％ｗ／ｗ（乾燥重量）、最も好ましくは約４．０％ｗ／ｗ（乾燥重量）である。
【００３９】
他の態様では、フェンタニルの好ましい量は約５％〜約１５％ｗ／ｗ（乾燥重量）、より好ましくは約８％〜約１２％ｗ／ｗ（乾燥重量）、最も好ましくは約９．１％ｗ／ｗ（乾燥重量）である。
【００４０】
好ましい送達速度は、通常約５〜約２５０μｇ／時間、より好ましくは約１０〜約１００μｇ／時間、最も好ましくは約２５、５０、７５及び１００μｇ／時間の範囲であろう。
【００４１】
皮膚を通したフェンタニルの浸透を促進するための流動促進剤が粘着剤層に含まれていてもよい。好適な促進剤には、シクロヘキサノール、ラウリルアルコールなどのような６〜１２の炭素原子を有する１価の飽和及び不飽和の脂肪族及び脂環式アルコール；ミネラルオイルのような脂肪族及び脂環式炭化水素；シクロヘキサノンのような脂環式及び芳香族アルデヒド及びケトン；Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミドなどのようなＮ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アセトアミド；ミリスチン酸イソプロピル及びラウリシディン（lauricidin）のような脂肪族及び脂環式エステル；デシルメチルスルホキシドのようなＮ，Ｎ−ジ（低級アルキル）スルホキシド；Ｎ−メチル−２−ピロリドン及びazoneのような精油、硝化脂肪族及び脂環式炭化水素；サリチレート、ポリアルキレングリコールシリケート；オレイン酸及びラウリン酸のような脂肪族酸、シネオールのようなテルペン、ラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤、ヘキサメチルシロキサンのようなシロキサン；上記物質の混合物；などを含めた、米国特許第４，５７３，９６６号に記載のものが含まれる。
【００４２】
裏層（図１Ａ及び１Ｂにそれぞれ１２として特定されている）は薄層又はシートであることが好ましい。いくつかの場合では、装置を付着させる皮膚領域により、装置、したがって裏層１２は、美容上の理由により、不透明又は着色されていてもよい。１つの態様にでは、活性物質又は薬物、その上の印刷物に関して密封性の透明な層である。裏層１２は通常装置を支持し、保護用被覆を提供する。
【００４３】
裏層１２は、粘着剤層及びそこに含有されるフェンタニルに対して好ましくは不浸透性の又は少なくとも実質的に不浸透性の材料又は材料の組み合わせからつくられることが好ましい。
【００４４】
裏層１２に好適な材料には、感圧粘着剤とともに使用することが当該技術分野に公知のものが含まれる。例えば、裏層１２は、ポリエチレン；ポリエステル；多層ＥＶＡフィルム及びポリエステル；ポリウレタン；又はそれらの組み合わせを含めたポリオレフィンを含むことができる。好ましい裏材は、Ｍｙｌａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製のポリオレフィン、ＭＥＤＩＦＬＥＸ（登録商標）１０００である。他の好適な材料には、例えばセロファン、酢酸セルロース、エチルセルロース、可塑化酢酸ビニル−塩化ビニル  コポリマー、エチレン−酢酸ビニル  コポリマー、ポリエチレン  テレフタレート、ナイロン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン（例えばサラン）、エチレン−メタクリレート  コポリマー（Ｓｕｒｌｙｎ）、紙、布、アルミホイル及びポリマー−金属複合体が含まれる。
【００４５】
裏層１２を形成する材料は、柔軟性でも非柔軟性でもよい。好ましくは、柔軟性の裏層を利用して、装置が付着する身体部位の形状に順応させる。
１つの態様では、医療用装置（図１Ａ及び１Ｂの１０）は、皮膚に接着する表面、即ちフェンタニル含有粘着剤層で装置に付着した保護用解離性ライナー（図１Ａ及び１Ｂにそれぞれ１６として特定されている）を含有する。解離性ライナー１６は装置１０を皮膚の上に置く前に取り除かれる。したがって、解離性ライナー１６は、ライナーが隣接する感圧粘着剤層から容易に取り外され又ははがされるような材料で作製される。解離性ライナー１６は、上で議論したような裏層１２への使用に好適な物質と同一物質で作製してもよい。こうした物質は、例えばその表面をシリコンポリマー、フルオロポリマー（例えばテフロン）又は他の好適な被覆で慣用の処理をすることにより、粘着剤層から取り外し可能又は解離可能に作製されることが好ましい。装置１０を解離性ライナー１６から取り外すには、解離性ライナー１６の機械的処理によって、例えば解離性ライナーをエンボス加工することにより、行なってもよい。
【００４６】
好適な解離性ライナーには、感圧粘着剤組成物とともに使用することが当該技術分野に公知のものが含まれる。例えば、解離性ライナーは、フルオロシリコーンで被覆されたポリエステルを含むことができる。好ましい解離性ライナーは、Ｍｙｌａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製のＭＥＤＩＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）２５００、又は３Ｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｄ．Ｄ．Ｓ．製のＳｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）１０２２のようなフルオロポリマーで処理されたポリエステルである。しかしながら、解離性ライナー１６は、紙又は紙含有層若しくは積層物；押出しポリオレフィン、例えばポリエチレンのような各種熱可塑性物質；各種ポリエステルフィルム；ホイルライナー；各種ポリマーに被覆又は積層した繊維層を含めた他のこのような層、及び押出しポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、各種ポリアミド等を含めた様々な層を含むことができる。
【００４７】
１つの態様では、解離性ライナー１６は、外部ホイル層及びポリエチレン等のようなプラスチックの内部層の積層物を含み、これは、シリコン処理された被覆だけでなく、エンボス加工された表面又は粗面を含むものによっても解離可能にする。エンボス加工については、本明細書に完全に援用される米国特許第６，０１０，７１５号（Ｂｅｒｔｅｋ）に記載されている。
【００４８】
本発明の１つの態様では、パッチは、裏層１２とフェンタニル含有粘着剤層１４とのあいだにフェンタニル不含粘着剤層を更に含む。この追加の粘着剤層は、少なくともフェンタニル含有粘着剤層の一部を超えて伸びており、使用者の皮膚に接着できる更なる表面領域を提供し、それにより装置又はパッチの接着性を増強させる。裏層のサイズ及び形状は、本質的にこの追加の粘着剤層のサイズ及び形状とともに延長可能である。このフェンタニル不含粘着剤層は、各種の市販の経皮パッチ又はテープに見られるように、ポリイソブチレン又はアクリル酸アルキル若しくはメタクリル酸アルキルのポリマーのようなアクリル酸ポリマーなどの慣用の粘着剤を含むことができる。
【００４９】
本発明の組成物は、一旦解離性ライナーを取り外して組成物を皮膚に適用すれば、ほとんど剥離することなく、そこに含有される薬物を所望量分散させるのに十分な時間、組成物が適所に残ることができる十分な接着特性を有する。
【００５０】
経皮技術に熟練した者は、本発明にしたがい、装置又はパッチの可能なサイズについて容易に認識するであろう。パッチサイズは、フェンタニルの所望の送達速度により変化することが好ましく、所望の送達速度が増加するにつれてサイズも大きくすることが好ましい。好ましい送達速度は約５〜約３００μｇ／時間であり、より好ましくは約５０〜約２００μｇ／時間であり、最も好ましくは約２５、５０、７５及び１００μｇ／時間である。これらの送達速度は、それぞれ１．２５〜約７５ｃｍ２、より好ましくは約１２．５〜約５０ｃｍ２、最も好ましくは６．２５、１２．５、１８．７５、及び２５ｃｍ２のパッチサイズに相当する。
【００５１】
装置１０は一旦形成されると、使用前、気密袋中に密閉しておくことができる。本発明の装置は、先行技術で慣用の装置と同様に使用される。特に、宿主の皮膚又は粘膜に接触させるための装置１０の粘着剤層１４の皮膚側表面に付着した解離性ライナー１６は取り外され、粘着剤層１４のそのような表面が皮膚又は粘膜の所望の領域へ適用される。
【００５２】
本発明の装置によって活性物質を投与される宿主又は個体は、フェンタニルが所望の効果を示すいかなる宿主でもよい。宿主は例えばヒト又は温血動物若しくは冷血動物などの哺乳動物であり得る。フェンタニルを投与することの利点は、治療的でも実験的でもあり得る。本発明の装置は他の有利な目的のために使用することもできる。
【００５３】
本発明の各種態様を調製し、当該技術分野で認識されている試験法にしたがい試験した。特に、再結晶積層物からのフェンタニル放出を、本発明による懸濁液−成形積層物からのフェンタニル放出と比較した。
【００５４】
表３に記載する４種の活性積層物を作製し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ経皮送達、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度、及びポリケンプローブ粘性について試験した。更に、４種の混合物の全体的性質を定性的に評価した。結果を以下にまとめる。
【００５５】
再結晶積層物及び懸濁液-成形積層物由来のフェンタニル製剤の説明
【００５６】
【表１】
2006513160.tif 000002
【００５７】
再結晶積層物及び懸濁液-成形積層物からのフェンタニルのｉｎ  ｖｉｔｒｏ経皮送達
図２は、含有量は同じだが製造方法は異なる積層物からのフェンタニルの累積的なｉｎ  ｖｉｔｒｏ経皮送達を示す。ロットＲ６Ｊ０００１は、ヘプタン−溶媒和シリコーン系粘着剤と、懸濁した（固体の）フェンタニル  アルカロイド粒子との混合物を成形することにより作製した。３６０医療用溶液（ジメチコーンＮＦ）中のフェンタニルスラリーと、ヘプタン−溶媒和シリコーン系粘着剤の一部とを混合し、高剪断コロイドミルに通して懸濁液を形成した。次にこの懸濁液を残りのヘプタン−溶媒和シリコーン系粘着剤と混合し、最終（より希釈されている）懸濁液を形成した。これを解離性ライナー上に成形し、オーブンに通してヘプタンを除去した。この方法の最終工程は、乾燥した接着性マトリックス上に裏フィルムを積層することである。
【００５８】
再結晶製剤（２４６Ｐ１１０Ｃ）は、酢酸エチル−溶媒和粘着剤と、溶解したフェンタニル  アルカロイドとの混合物を成形することにより製造した。この方法では、フェンタニルを３６０医療用溶液及び酢酸エチル−溶媒和シリコーン系粘着剤と組み合わせた。フェンタニルを完全に溶解させて真溶液を形成した。次にこの溶液混合物を解離性ライナー上で成形し、オーブンで乾燥させ、すぐにフェンタニルを結晶化させた。この方法の最終工程も乾燥した接着性マトリックス上に裏フィルムを積層することである。
【００５９】
表４は、試験した上記２製剤の比較を示す（これらは乾燥形態では理論的に同一である）。
【００６０】
【表２】
2006513160.tif 000003
【００６１】
図２は、３日用の懸濁液−成形製剤は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、単位時間あたりに、再結晶製剤より多くのフェンタニルを送達したことを示す。
表５は、懸濁液混合物製剤の（湿潤）組成物と本発明の接着性マトリックスの最終（乾燥）組成物との比較を示す。
【００６２】
【表３】
2006513160.tif 000004
【００６３】
図３は、含有量は同じだが製造方法は異なる７日用パッチからのフェンタニルの累積的なｉｎ  ｖｉｔｒｏ経皮送達を示す。ロット２４６Ｐ１１４Ａは、ヘプタン−溶媒和シリコーン系粘着剤と、懸濁した（固体の）フェンタニル  アルカロイド粒子との混合物を成形することにより製造した。この方法では、フェンタニルを３６０医療用溶液で湿らせ、得られたスラリーをヘプタン−溶媒和シリコーン系粘着剤と組み合わせて最終懸濁液を形成した。次にこの懸濁液を解離性ライナー上に成形し、オーブンで乾燥させた。この方法の最終工程は乾燥した接着性マトリックス上に裏フィルムを積層することである。
【００６４】
再結晶製剤（２４６Ｐ１１８Ａ）は、酢酸エチル−溶媒和粘着剤とフェンタニルとの混合物を成形することにより製造した。この混合物は、フェンタニルを３６０医療用溶液及び酢酸エチル−溶媒和シリコーン系粘着剤と組み合わせることにより作製した。全てのフェンタニルを混合物に溶解させた。次にこの混合物を解離性ライナー上に成形し、オーブンで乾燥させた。この方法の最終工程も乾燥した接着性マトリックス上に裏フィルムを積層することである。
【００６５】
表６は、上記２製剤の組成を示す（これらは乾燥形態では理論的に同一である）。
【００６６】
【表４】
2006513160.tif 000005
【００６７】
図３は、７日用懸濁液−成形製剤及び再結晶製剤はフェンタニルのｉｎ  ｖｉｔｒｏ経皮送達という点で同一であることを示している。
本発明の他の態様では、図６は、本発明による７日用パッチからのフェンタニルの累積的なｉｎ  ｖｉｔｒｏ経皮送達を示す。ロットＲ６Ｊ００１４は、ヘプタン−溶媒和シリコーン系粘着剤と、懸濁した（固体の）フェンタニル  アルカロイド粒子との混合物を成形することにより作製した。スラリーは、フェンタニルを直接ヘプタン−溶媒和シリコーン系粘着剤の一部と混ぜ合わせることにより作製した。シリコーン溶液は使用しなかった。次にこのスラリーをコロイドミルに通して懸濁液を形成した。そしてこの懸濁液を残りのヘプタン−溶媒和シリコーン系粘着剤と混合し、最終（より希釈されている）懸濁液を形成した。これを解離性ライナー上に成形し、オーブンに通してヘプタンを除去した。この方法の最終工程は乾燥した接着性マトリックス上に裏フィルムを積層することである。表７は、接着性マトリックスの最終（乾燥）組成物を示す。
【００６８】
【表５】
2006513160.tif 000006
【００６９】
表８は、懸濁液混合物製剤の（湿潤）組成物と表７に示す接着性マトリックスの最終（乾燥）組成物との比較を示す。
【００７０】
【表６】
2006513160.tif 000007
【００７１】
表９も懸濁液混合物製剤の（湿潤）組成物とシリコーン溶液を使用しない他の態様による接着性マトリックスの最終（乾燥）組成物との比較を示す。
【００７２】
【表７】
2006513160.tif 000008
【００７３】
ともに用いる粘着剤の比は、必要に応じて又は所望により、過度の労力を要することなく調製して、接着特性を改善することができる。
再結晶積層物及び懸濁液-成形積層物からのフェンタニル放出速度
図４は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ経皮送達について試験した２種のロットＲ６Ｊ０００１及び２４６Ｐ１１０Ｃのフェンタニル放出速度を示す。
【００７４】
図５は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ経皮送達について試験したロット２４６１１４Ａ及び２４６Ｐ１１８Ａのフェンタニル放出速度を示す。
図７は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ経皮送達について試験したロットＲ６Ｊ００１４の放出速度を示す。
【００７５】
上記の結果は、再結晶積層物（２４６Ｐ１１０Ｃ及び２４６Ｐ１１８Ａ）が、本発明による懸濁液−成形積層物（Ｒ６Ｊ０００１、２４６Ｐ１１４Ａ及びＲ６Ｊ００１４）よりも速くフェンタニルを放出することを示している。即ち、８０％を越えるフェンタニルが最初の１時間以内に再結晶積層物から放出される。上記の差異は、解離性ライナー表面で結晶化した再結晶積層物中のフェンタニルによるものかもしれない。これはまた、以下に示すように、再結晶積層物がなぜ測定可能な粘性を示さないのかを説明しているかもしれない。
【００７６】
逆に、懸濁液−成形積層物では、フェンタニル結晶が、解離性ライナー表面のみならず、マトリックス全体に均一に分配されていることがわかった。
再結晶積層物及び懸濁液−成形積層物のポリケンプローブ粘性
懸濁液−成形フェンタニル積層物は、溶液−成形積層物と比較して優れた接着特性を有することもわかった。結果として、２つの方法（懸濁液−成形と溶液−成形）のあいだの差異を定量するためにポリケンプローブ粘性のより徹底的な測定値を集めた。表１０にこれら積層物の粘性試験結果をまとめる。
【００７７】
【表８】
2006513160.tif 000009
【００７８】
表１０は、溶液−成形積層物が懸濁液−成形積層物と比較して測定可能な粘性を示さないことを示す。
表１１は、７日用パッチ（ロットＲ６Ｊ００１４）の粘性試験結果を示す。
【００７９】
【表９】
2006513160.tif 000010
【００８０】
溶液混合物又は懸濁液混合物から作製された積層物の顕微鏡写真を撮って、定性的観察を比較した。
溶液混合物及び懸濁液混合物から作製した積層物対の全体的な組成は同一であり、唯一異なるのは粘着剤混合物を溶媒和するために使用された溶媒である。溶媒を溶液混合物から除去するにしたがい、フェンタニルが結晶化した。
【００８１】
懸濁液混合物の組成物（Ｒ６Ｊ０００１）では、フェンタニル粒子は程度の差はあるが球状であり、直径約１０〜２０μｍであった。いくつかの凝集体（直径約３０〜６０μｍ）も積層物中に存在するが、単結晶（棒状）は非常に少ない。
【００８２】
溶液混合物の組成物（２４６ｐ１１０ｃ）では、非常に小さな結晶が積層物全体に見られた（小さすぎて正確なサイズを測定できない）。より明確には、低密度の斑点を裸眼で見ることができた。顕微鏡下では、これらの斑点は、結晶不含領域に囲まれた中央に（〜１００μｍ）比較的大きな結晶凝集体を有することがわかった。周囲の結晶を犠牲にして大きな低エネルギー結晶が成長したと仮説をたてた。約４〜８個のこのような凝集体が１０ｃｍ２のそれぞれの積層物サンプル中に見られた。したがって、溶液混合物は、より大きな、不連続の結晶性粒子を含有する積層物を作製する傾向にあり、一方、懸濁液混合物は、より小さく、より均一に分散した粒子を有する積層物を作製した。
【００８３】
更に２種の懸濁液混合物の組成物及び溶液混合物の組成物を試験し、比較した。溶液混合物及び懸濁液混合物から作製した積層物の全体的組成はやはり同一であり、唯一異なるのは粘着剤を溶媒和するために用いた溶媒である。上記のように、溶液混合物から溶媒を除去するとフェンタニルが結晶化した。
【００８４】
７日用の懸濁液混合物の組成物（２４６ｐ１１４Ａ）では、上記の類似の３日用の懸濁液積層物（Ｒ６Ｊ０００１）と外観は同様であった。特に、フェンタニル粒子の多くは、粘着剤と解離性ライナーの界面で球状であり、棒状結晶は少なかった。粒子及び凝集体のサイズも、（有意に高い薬物含量で予想されるように）より多くの凝集体が観察されたが、３日用の懸濁液−成形積層物中のものと同様であった。
【００８５】
７日用の再結晶混合物の組成物（２４６ｐ１１８Ａ）では、結晶の形状及びサイズは類似の３日用の溶液−成形積層物（２４６ｐ１１０Ｃ）と同様であった。しかしながら、予想されるように、７日用の積層物で３日用の積層物よりも多くの凝集体が観察された。
【００８６】
本発明にしたがい作製された装置は、鎮痛及び鎮静を誘導するのに有用である。特定の使用には、急性の術後の痛み及び慢性のがん疼痛からの解放のように、痛みに対してオピオイド鎮痛を必要とする患者における慢性の痛みの管理が含まれる。他の可能な使用には、背通及び関節痛のような他の慢性の身体の痛みの治療が含まれる。
【００８７】
本発明を以下の実施例により更に具体的に説明するが、限定されることを意図するものではない。
【実施例１】
【００８８】
フェンタニル遊離塩基（０．０２４５ｋｇ）を、ガラスジャー内で、３６０医療用溶液、１００ｃＳｔ（０．０６１ｋｇ）中に、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ８分散ユニットを用いて２０分間均一に分散させる。この予備混合物を、ヘプタン−溶媒和ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）７−４２０１（０．７５１ｋｇ）、固形分７０％ｗ／ｗに、Ｇｌａｓｓ−Ｃｏｌミキサーを利用した連続混合によってゆっくり加える。これを２０分間混合する。次にＷａｒｎｅｒ−Ｍａｔｈｉｓ  ＫＴＦ  ｃｏａｔｅｒを用いて混合物を解離性ライナー（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）１０２２）上に被覆し、７８℃で約１０分間乾燥させ、被覆重量９９．１ｇ／ｍ２を得る。次に乾燥したフィルムを裏フィルム（ＭＥＤＩＦＬＥＸ（登録商標）１０００）上に積層する。そして適当なサイズのパッチを解析前に積層物から型抜きする。
【実施例２】
【００８９】
フェンタニル遊離塩基（３．２０ｇ）及び３６０医療用溶液、１００ｃＳｔ（４．００ｇ）を４オンスのガラスジャーに加える。このジャーに、予め秤量したヘプタン−溶媒和ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）７−４２０１（１０３．３４ｇ）、固形分７０．４５％ｗ／ｗの半量を加える。次にこの混合物を分散ユニット（Ｄ７８０１、Ｄｏｔｔｉｎｇｅｎ、ＴＹＰ−１０２０Ｌ）で３分間ホモジナイズする。この混合物へ、ヘプタン−溶媒和ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）７−４２０１の残りの半量を加える。この混合物を単純な実験室のブレンダーで３分間混ぜ合わせる。次に固定されたナイフを用いて、混合物を解離性ライナー（ＳｃｏｔｃｈＰａｋ（商標）１０２２）上に被覆し、７５℃で１０分間乾燥させ、被覆重量９０〜１００ｇ／ｍ２を得る。次に乾燥したフィルムを裏フィルム（ＭＥＤＩＦＬＥＸ（登録商標）１０００）上に積層する。そして適当なサイズのパッチを解析前に積層物から型抜きする。
【実施例３】
【００９０】
フェンタニル遊離塩基（２．００ｇ）を、４オンスガラスジャー内の３６０医療用溶液−１００ｃＳｔ（５．００ｇ）中で、分散ユニット（Ｄ７８０１、Ｄｏｔｔｉｎｇｅｎ、ＴＹＰ−１０２０Ｌ）を用いて３分間ホモジナイズする。この予備混合物へ、ヘプタン−溶媒和ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）７−４２０１（６１．４３ｇ）、固形分７０％ｗ／ｗを加える。この混合物を単純な実験室のブレンダーで３分間混ぜ合わせる。次に固定されたナイフを用いて混合物を解離性ライナー（ＳｃｏｔｃｈＰａｋ（商標）１０２２）上に被覆し、室温で５分間及び７０℃で１０分間乾燥させ、被覆重量９０〜１００ｇ／ｍ２を得る。次に乾燥したフィルムを裏フィルム（ＭＥＤＩＦＬＥＸ（登録商標）１０００）上に積層する。そして適当なサイズのパッチを解析前に積層物から型抜きする。
【実施例４】
【００９１】
フェンタニル遊離塩基（２．００ｇ）及び３６０医療用溶液−１００ｃＳｔ（１．６３ｇ）を４オンスのガラスジャーに加える。このジャーに、予め秤量したヘプタン−溶媒和ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）７−４２０１（３０．３４ｇ）、固形分７０．４５％ｗ／ｗの半量を加える。次にこの混合物を分散ユニット（Ｄ７８０１、Ｄｏｔｔｉｎｇｅｎ、ＴＹＰ−１０２０Ｌ）で３分間ホモジナイズする。この混合物へ、ヘプタン−溶媒和ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）７−４２０１の残りの半量を加える。この混合物を単純な実験室のブレンダーで３分間混ぜ合わせる。次に固定されたナイフを用いて混合物を解離性ライナー（ＳｃｏｔｃｈＰａｋ（商標）１０２２）上に被覆し、７５℃で１０分間乾燥させ、被覆重量９０〜１００ｇ／ｍ２を得る。次に乾燥したフィルムを裏フィルム（ＭＥＤＩＦＬＥＸ（登録商標）１０００）上に積層する。そして適当なサイズのパッチを解析前に積層物から型抜きする。
【実施例５】
【００９２】
フェンタニル遊離塩基（３．１７ｇ）、３６０医療用溶液−１００ｃＳｔ（２．１７ｇ）、及びヘプタン−溶媒和ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）７−４２０１（３９．７４ｇ）、固形分７０．４５％ｗ／ｗを４オンスのガラスジャーに加える。次にこの混合物を分散ユニット（Ｄ７８０１、Ｄｏｔｔｉｎｇｅｎ、ＴＹＰ−１０２０Ｌ）で、フェンタニルが完全に分散するまで３分間ホモジナイズする。次に固定されたナイフを用いて混合物を解離性ライナー（ＳｃｏｔｃｈＰａｋ（商標）１０２２）上に被覆し、７２℃で１０分間乾燥させ、被覆重量９０〜１００ｇ／ｍ２を得る。次に乾燥したフィルムを裏フィルム（ＭＥＤＩＦＬＥＸ（登録商標）１０００）上に積層する。そして適当なサイズのパッチを解析前に型抜きする。
【実施例６】
【００９３】
フェンタニル遊離塩基（３．１７ｇ）、ヘプタン−溶媒和ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）７−４２０１［２１．４１ｇ、固形分７０．４５％ｗ／ｗ］、及びヘプタン−溶媒和ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）７−４３０１［１９．８５ｇ、固形分７６．００％ｗ／ｗ］を４オンスのガラスジャーに加える。次にこの混合物を分散ユニット（Ｄ７８０１、Ｄｏｔｔｉｎｇｅｎ、ＴＹＰ−１０２０Ｌ）で、フェンタニルが完全に分散するまで３分間ホモジナイズする。次に固定されたナイフを用いて混合物を解離性ライナー（ＳｃｏｔｃｈＰａｋ（商標）１０２２）上に被覆し、７２℃で１０分間乾燥させ、被覆重量１１０ｇ／ｍ２を得る。次に乾燥したフィルムを裏フィルム（ＭＥＤＩＦＬＥＸ（登録商標）１０００）上に積層する。そして適当なサイズのパッチを解析前に型抜きする。
【実施例７】
【００９４】
フェンタニル遊離塩基（１２．７３ｇ）及びヘプタン−溶媒和ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）７−４３０１（１８１．８２ｇ、固形分７０．０％ｗ／ｗ）を８オンスのガラスジャーに加えた。次にこの混合物を分散ユニット（Ｖｅｒｔｉｓｈｅａｒ、シャフト径２０ｍｍ）で、フェンタニル粒子が完全に分散するまで３分間ホモジナイズした。ドクターブレードを用いて混合物を解離性ライナー（ＳｃｏｔｃｈＰａｋ（商標）１０２２）上に被覆し、７２℃で１０分間乾燥させ、被覆重量１００〜１１０ｇ／ｍ2を得た。次に乾燥したフィルムを裏フィルム（ＭＥＤＩＦＬＥＸ（登録商標）１０００）上に積層した。そして適当なサイズのパッチを完成した積層物から型抜きして送達システムを形成した。
【００９５】
発明の背景を説明するため、並びに本発明の実践に関して更なる詳細を提供するために、本明細書中で用いた出版物及びその他の材料は、それらが具体的に及び個別に援用されると示された場合と同一範囲で本明細書中に援用される。
【００９６】
本発明の好ましい態様の詳細を参照して本発明を開示しているが、本発明の精神及び添付の特許請求の範囲内で、当業者によって改変は容易に行なわれると考えられるため、この開示は限定的な意味ではなく、具体例を意図すると理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００９７】
【図１Ａ】図１Ａは、本発明の経皮医療用装置又はパッチの１態様の立断面図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、本発明の懸濁液−成形積層物の１態様の立断面図である。
【図２】図２は、本発明の３日用の懸濁液混合物をベースにした装置、３日用の溶液混合物をベースにした再結晶装置、及びＤｕｒａｇｅｓｉｃ経皮パッチに関して、フェンタニルのｉｎ  ｖｉｔｒｏ経皮送達速度を比較するグラフである。
【図３】図３は、本発明の７日用の懸濁液混合物をベースにした装置、及び７日用の溶液混合物をベースにした再結晶装置に関して、フェンタニルのｉｎ  ｖｉｔｒｏ  経皮送達速度を比較するグラフである。
【図４】図４は、本発明の３日用の懸濁液混合物をベースにした装置、及び３日用の溶液混合物をベースにした再結晶装置に関して、フェンタニルの放出速度を比較するグラフである。
【図５】図５は、本発明の７日用の懸濁液混合物をベースにした装置、及び７日用の溶液混合物をベースにした再結晶装置に関して、フェンタニルの放出速度を比較するグラフである。
【図６】図６は、シリコーン溶液を使用せずに作製した本発明の懸濁液混合物をベースにした装置からの７日間のフェンタニルｉｎ  ｖｉｔｒｏ経皮送達速度を示すグラフである。
【図７】図７は、シリコーン溶液を使用せずに作製した本発明の懸濁液混合物をベースにした装置からのフェンタニルのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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