(57)【要約】開示されているのは、コリンエステラーゼ阻害剤により生じる中毒からの個体の予防的保護のために用いられる、（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニル−カルバメート（１）【化１】2006516267.tif 000008または式（２）【化２】2006516267.tif 000009による１種もしくは数種の活性物質である。
2006516267.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメート（１）
【化１】
2006516267.tif 000006
または前記化合物（１）を含む医薬の、コリンエステラーゼ阻害剤により生じる中毒からのヒトの予防的保護のための使用。
【請求項２】
下式（２）
【化２】
2006516267.tif 000007
で表される１種もしくは２種以上の活性成分または少なくとも１種のかかる活性成分を含む医薬の、コリンエステラーゼ阻害剤により生じる中毒からのヒトの予防的保護のための使用であって、ここで、
Ｒ１は、水素、直鎖状および分枝状低級アルキル残基（１〜５個のＣ原子）、シクロヘキシル、アリルおよびベンジルを含む群から選択されており；
Ｒ２は、水素、メチル、エチルおよびプロピルを含む群から選択されており；
Ｒ３は、水素並びに直鎖状および分枝状低級アルキル残基（１〜５個のＣ原子）を含む群から選択されており；
残基Ｒ４およびＲ５は、直鎖状および分枝状低級アルキル残基（１〜５個のＣ原子）の群から選択されており、Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なっており；残基Ｒ３、Ｒ４およびＲ５を有するジアルキルアミノアルキル基は、随意に、オルト、メタまたはパラ位にある、
前記使用。
【請求項３】
化合物（１）または式（２）による少なくとも１種の活性成分が、遊離の塩基として存在することを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
化合物（１）または式（２）による少なくとも１種の活性成分が、酸付加塩として、好ましくは酒石酸水素塩または塩酸塩として、特に好ましくは酒石酸水素塩として存在することを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項５】
中毒が、１種または２種以上の以下の物質：有機リン化合物、特に有機リン酸エステルまたは有機ホスホン酸エステル；有機リン酸エステルの誘導体、有機ホスホン酸エステルの誘導体；カルバメート、の摂取により生じることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
化合物（１）もしくは式（２）による少なくとも１種の活性成分または化合物（１）もしくは前記活性成分（２）を含む医薬を、作物保護剤により生じる中毒からの保護のための予防剤として用いることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
化合物（１）もしくは式（２）による少なくとも１種の活性成分または化合物（１）もしくは前記活性成分（２）を含む医薬を、戦闘剤または神経ガスにより生じる中毒からの保護のための予防剤として用いることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
化合物（１）または式（２）による活性成分を、予防のための単一の活性成分として用いることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
化合物（１）または式（２）による活性成分を、少なくとも１種の他の活性成分、好ましくは副交感神経遮断薬の群からのもの、特に好ましくはトロパンアルカロイドの群からのもの、最も好ましくはスコポラミンとの組み合わせで用いることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
コリンエステラーゼ阻害剤による中毒の予防のための医薬であって、活性成分（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメート（１）を遊離塩基として、または薬学的に許容し得る塩の形態で、およびさらに副交感神経遮断薬の群からの、好ましくはトロパンアルカロイドの群からの１種または２種以上の他の活性成分、特に好ましくはスコポラミンを含むことを特徴とする、前記医薬。
【請求項１１】
コリンエステラーゼ阻害剤による中毒の予防のための医薬であって、式（２）による少なくとも１種の活性成分を遊離塩基として、または薬学的に許容し得る塩の形態で、およびさらに副交感神経遮断薬の群からの、好ましくはトロパンアルカロイドの群からの１種または２種以上の他の活性成分、最も好ましくはスコポラミンを含むことを特徴とする、前記医薬。
【請求項１２】
化合物（１）または／および式（２）による少なくとも１種の活性成分が、酸付加塩として、好ましくは塩酸塩形態または酒石酸水素塩形態として、最も好ましくは後者の形態として存在することを特徴とする、請求項１０または１１に記載の医薬。
【請求項１３】
経口、直腸内もしくは経皮投薬形態で、または注射のための液体として、好ましくは経皮治療システムとして、またはフィルム状経口投薬形態として存在することを特徴とする、請求項１０〜１２のいずれかに記載の医薬。
【請求項１４】
０．１〜１００ｍｇ、好ましくは０．５〜２０ｍｇの、式（１）または式（２）による１種または２種以上のフェニルカルバメート活性成分を含むことを特徴とする、請求項１０〜１３のいずれかに記載の医薬。
【請求項１５】
コリンエステラーゼ阻害剤、特に有機リン系阻害剤への曝露により生じる中毒からの保護の目的のために、ヒトを予防的に処置する方法であって、前記方法が、活性成分（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメート（１）を遊離塩基として、または薬学的に許容し得る塩の形態で含む医薬を、保護されるべきヒトに投与する少なくとも１つのステップを含むことを特徴とする、前記方法。
【請求項１６】
コリンエステラーゼ阻害剤、特に有機リン系阻害剤への曝露により生じる中毒からの保護の目的のために、ヒトを予防的に処置する方法であって、前記方法が、式（２）による少なくとも１種の活性成分を遊離塩基として、または薬学的に許容し得る塩の形態で含む医薬を、保護されるべきヒトに投与する少なくとも１つのステップを含むことを特徴とする、前記方法。
【請求項１７】
前記医薬が、活性成分（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメート（１）を単一の活性成分として含むことを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
副交感神経遮断薬の群からの、好ましくはトロパンアルカロイドの群からの１種または２種以上の他の活性成分、特に好ましくはスコポラミンを、処置されるべきヒトにさらに投与することを特徴とする、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１９】
活性成分を、式（１）または（２）による少なくとも１種の活性成分および、副交感神経遮断薬の群からの少なくとも１種の活性成分を含む組み合わせ製剤により投与することを特徴とする、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
活性成分の少なくとも１種を、経口経路により、または経皮経路により投与することを特徴とする、請求項１５〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
−第１の処置ステップにおいて、フィルム状経口投与形態（ウエーハ）を、ヒトの口腔中に導入するか、または錠剤、ピル、カプセルもしくは被覆錠剤を、前記ヒトに投与し；
−そして、少なくとも１つの他の処置ステップにおいて、経皮治療システムを、当該ヒトの皮膚に適用し、
前記医薬が、活性成分（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメート（１）または／および式（２）による少なくとも１種の活性成分を含み、該１種または２種以上の活性成分が、遊離塩基として、または薬学的に許容し得る塩の形態で存在することを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ヒトに投与された少なくとも１種の、または好ましくはすべての医薬が、副交感神経遮断薬の群からの１種または２種以上の活性成分、好ましくはトロパンアルカロイドの群からの１種または２種以上の成分、特に好ましくはスコポラミンをさらに含むことを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１０〜１４のいずれかに記載の１種または種々の医薬を、１種または２種以上の活性成分を投与するために用いることを特徴とする、請求項１５〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
活性成分（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメート（１）または／および式（２）による少なくとも１種の活性成分の、コリンエステラーゼ阻害剤により生じる中毒からの保護のためのヒトの予防的処置のための医薬の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コリンエステラーゼ阻害剤、特に有機リン化合物の群からのものにより生じる中毒の薬剤予防のための方法に関する。本発明はさらに、このような中毒のための予防剤／組成物として適する活性物質および医薬、特にフェニルカルバメートの群からの活性成分を含む医薬に関する。本発明はさらに、前述の中毒の予防のための前述の活性成分の使用を包含する。
【０００２】
コリンエステラーゼ阻害効果を有する化合物は、一方で作物保護における殺虫剤および殺菌剤として用いられており、他方でこれらの化合物のいくつかは、戦争またはテロリスト攻撃における戦闘剤または戦闘ガスとして用いるのに適する。後者の場合において、有毒効果が意図される一方、殺虫剤または殺菌剤により生じるヒトの中毒は、誤った取り扱い、特に輸送中または使用中の不適切な安全対策に起因する。
【０００３】
有毒ガス攻撃に曝露される危険は、テロリスト活動のために最近再び増大している。追加の要因は、いくつかの国が、戦闘ガスを製造または貯蔵し、このような兵器を用いて自国の軍事目的を達成することを考慮していることである。危険にある人々は、戦闘活動における兵士のみならず、ますますまた市民の人々および特に救助活動団体の人々である。
【０００４】
有機リン酸エステルおよびホスホン酸エステルの群からの神経戦闘剤または神経ガスは、最も頻繁に用いられている有毒ガスである。これらの戦闘剤の主要な代表例は、タブン（ＧＡ）、サリン（ＧＢ）、ソマン（ＧＤ）およびＶＸである。
【０００５】
殺虫または殺菌活性を有し、農業または園芸学において用いられている、述べることができる有機リン酸塩の代表例は、パラチオン（（４−ニトロフェニル）チオノリン酸ジエチル）、ジメトエート(dimethoate)（Ｓ−メチルカルバモイルメチルジチオリン酸ジメチル）およびマラチオンである。
【０００６】
これらの戦闘剤の毒性効果並びに殺虫剤または殺菌剤として用いられている有機リン酸塩およびカルバメートの毒性効果は、コリンエステラーゼの阻害から由来し、コリン作動性レセプターにおける神経伝達物質アセチルコリンの過剰な蓄積をもたらす。末梢および中枢のレセプターの過剰な活性化により、重篤な麻痺性の症候が生じ、発生する呼吸麻痺により死が通常生じる。他の臨床的な症候は、例えば、流ぜん、無呼吸およびひきつけであり；これらの症候は、戦闘剤に曝露された後の最初の数分以内に生じる。これらの症候が、適切かつ直ちに処置されない場合には、これらは、死または不可逆的な脳損傷の結果に相当する永久的な損傷を生じ得る。
【０００７】
通常急性の有機リン中毒の療法のために投与される解毒薬は、アセチルコリンの効果に拮抗するための、高い非経口用量のアトロピンである。このことは、緊急事態にある冒された人々が、必要なアトロピン用量を自己投与することを可能にすることを意図する、いわゆる自己注射剤(autoinjective)の補助により、行うことができる。しかし、このような処置は、これを、遅くとも毒物の摂取後１分以内に受ける場合にのみ、成功が保証される。実際の環境において、これは、緊急事態において（例えば戦闘活動またはテロリスト攻撃において）利用可能な時間が短すぎるため、極めてまれな場合において可能である。これは、特に、極めて有毒な戦闘剤であるサリン（ＧＢ）およびソマン（ＧＤ）に該当する。さらに、処置のために用いられるアトロピン用量を、中毒の重篤度に依存して注意深く選択して、過量投与およびアトロピン中毒を回避しなければならない。実際に、これは、前述の活動において存在する環境の下では、現実的にはほとんど可能ではない。
【０００８】
いくつかの場合において、有機リン中毒を、オキシム化合物（例えばオビドキシム、プラリドキシム）を投与することにより処置することが可能である。しかし、オキシム類は、ある種のアルキルホスフェート類（例えばパラチオン）にのみ有効であり、処置を、毒物に曝露された後可能な限り直ちに受けなければならない。オキシム類は、例えばソマン（ＧＤ）以外のほとんどの有機リン酸塩類に有効である。
【０００９】
不適切な防止手段のみが、述べた中毒のために入手可能である。１つの既知の例は、ピリドスチグミンの経口投与であり、これは、第二次湾岸戦争において、兵士を有毒ガスへの曝露から保護するための手段として行われた。しかし、この処置は、現在では中止されている。その理由は、ピリドスチグミンが、部分的に湾岸戦争症候群に関与している重篤な副作用を生じることが疑われているからである。化合物ピリドスチグミン自体は、独立した保護作用を示さない。前述の場合において、ピリドスチグミンは、前処置としてのみ用いられ、予防剤としては用いられなかった。この前処置の意図は、第２の活性剤、解毒薬アトロピンでの実際の処置を改善することである。
【００１０】
ピリドスチグミンがもはや用いられない他の理由は、現在まで、この医薬の無害性を証明する広範囲に及ぶ臨床的実験に基づいた正規の認可がないことである。
さらに、現在入手可能な解毒薬療法は、神経ガスへの曝露により生じる発作からの、並びに長期の脳損傷およびこれから生じる認知障害からの適切な保護を提供しない。
【００１１】
DE 43 42 173 A1には、有機リン中毒の予防手段としての、または前処置のためのフィゾスチグミンおよびスコポラミンの組み合わせが提案されており、この意図は、この組み合わせを、注射または皮膚硬膏剤により投与することである。しかし、フィゾスチグミンが医薬として認可されていないことは欠点である。従って、フィゾスチグミンが、ピリドスチグミンとのその化学的な類似性のために、後者と同様の副作用を生じ得るという根拠のある懸念がある。
【００１２】
従って、目的は、コリンエステラーゼ阻害剤による中毒の予防のための方法およびこの目的に適する医薬を示すことであり、既知の方法および医薬の前述の欠点を回避するかまたは減少させることが意図される。
【００１３】
動物実験において（例を参照）、驚異的なことに、この目的は、（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメート（「化合物（１）」）を予防剤として用いることにより達成されることが明らかになった。
【化１】
2006516267.tif 000003
【００１４】
従って、本発明の解決方法は、コリンエステラーゼ阻害剤により生じる中毒の予防処置のための方法であって、前記方法が、（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメートまたは前記活性成分を含む医薬の投与に基づく、前記方法を包含する。本発明はさらに、（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメートまたは前記活性成分を含む医薬の、コリンエステラーゼ阻害剤により生じる中毒の予防のための使用に関する。本発明はさらに、活性成分（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメートを、少なくとも１種の他の薬学的に活性な成分と組み合わせて含む医薬を包含する。
【００１５】
化合物（１）は、酵素コリンエステラーゼをカルバミル化(carbamylation)により阻害するカルバミン酸エステルである。この阻害は、数分の半減期で可逆的である。これらの特性のために、この活性成分は、アルツハイマー病の療法のために用いられ、この場合における意図は、コリン作動性ニューロンの破壊により生じたアセチルコリン不足を補償することである。化合物（１）は、アルツハイマー病の処置のための医薬として認可され、市販されている；これは、少なくとも一部の患者において、記憶能力における改善をもたらす。この医薬は、安全であると見なされ；重大な副作用は、知られていない。他の利点は、（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメートが、消化管から良好に吸収され、血液−脳関門を容易に越えることである。
【００１６】
コリンエステラーゼ阻害剤による中毒、特に有機リン中毒の予防のための安全な予防薬としての（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメートの使用は、以前は知られていなかった。この特定の特に良好な適合性は、驚異的なことに、動物実験において明らかになった。これらの実験において、特定の利点として、明らかに通常のアルツハイマー病の療法におけるよりも顕著に低い用量が必要であることが明らかになった。
【００１７】
有機リン中毒の予防的処置のための本発明の医薬は、活性剤（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメートを、遊離塩基として、または薬学的に許容し得る酸付加塩の形態で含む。特に好適な塩は、以下のものである：サリチル酸塩、酒石酸水素塩、臭化水素酸塩および塩酸塩。特に好適なのは、活性成分の酒石酸水素塩であり（分子式Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏ２・Ｃ４Ｈ６Ｏ６）、酒石酸は、好ましくは、立体配置（２Ｒ、３Ｒ）で存在する。
【００１８】
遊離の活性な物質の塩基またはこの酸付加塩を、ラセミ混合物として用いることができる；しかし、（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメートの（−）鏡像体およびこの酸付加塩は、これらの一層大きい選択性のために好ましい。活性成分が、酸付加塩の形態で存在する場合には、回転の方向は、（＋）または（−）であってもよい。
【００１９】
遊離塩基（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメートは、α−ｍ−ヒドロキシフェニルエチル−ジメチルアミンの対応するカルバモイルハロゲニドでのアミド化により、得ることができる。ラセミ体の分離および酸付加塩の製造は、既知の方法により達成することができる。化合物（１）の塩酸塩形態のラセミ混合物は、EP-A-0 193 926から知られている（ここで、これは、「ＲＡ７ＨＣｌ」と表示されている）。化合物（１）の（−）鏡像体およびこの酸付加塩は、DE 38 05 744 A1に記載されている。
【００２０】
本発明により、コリンエステラーゼ阻害剤により生じる中毒の予防的処置に用いることができる活性成分として適するのは、さらに、一般構造式（２）：
【化２】
2006516267.tif 000004
で表される化合物である。
【００２１】
この式において、残基Ｒ１は、水素、直鎖状および分枝状低級アルキル残基（１〜５個のＣ原子）、シクロヘキシル、アリルおよびベンジルを含む群から選択されており；残基Ｒ２は、水素、メチル、エチルおよびプロピルを含む群から選択されており；残基Ｒ３は、水素並びに直鎖状および分枝状低級アルキル残基（１〜５個のＣ原子）を含む群から選択されており；残基Ｒ４およびＲ５は、直鎖状および分枝状低級アルキル残基（１〜５個のＣ原子）の群から選択されており、Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なっており；残基Ｒ３、Ｒ４およびＲ５を有するジアルキルアミノアルキル基は、随意に、オルト、メタまたはパラ位にあってもよい。
【００２２】
式（２）による活性剤化合物を、遊離塩基として、またはこれらの薬学的に許容し得る酸付加塩の形態で用いることができる。化合物（１）に関連して述べた塩、特に酒石酸水素塩および塩酸塩が、特に好適である。
式（２）で表される化合物およびこれらの製造は、EP-A-0 193 926に開示されている。
【００２３】
本発明の好ましい態様において、各々適切な場合には、薬学的に許容し得る塩の形態での、化合物（１）または式（２）による化合物の１種を、コリンエステラーゼ阻害剤により生じる中毒の予防のための単一の活性剤として、危険にあるヒトに投与する。これは、これ自体十分であり、すべての他の治療手段または活性剤を必要としない予防手段である。
【００２４】
他の好ましい態様は、処置されるべきヒトへの、１種または２種以上の追加の活性成分と組み合わせての（即ち時間的に同時の、または連続した）、各々適切な場合には、薬学的に許容し得る塩の形態での、化合物（１）または式（２）による化合物の１種を提供する。この、またはこれらの活性成分は、副交感神経遮断薬(parasympatholytic)の群から、好ましくはトロパンアルカロイドの群から選択され、スコポラミンが特に好ましい。この群からの他の好適な活性成分は：アトロピン、ブチルスコポラミン、ベンズアトロピンである。これらの活性成分はまた、これらの薬理学的に許容し得る塩の形態で存在し得る。
【００２５】
化合物（１）または式（２）による活性成分の、副交感神経遮断薬の群からの、特にトロパンアルカロイドの群からの少なくとも１種の活性成分との組み合わせは、特に好ましい。その理由は、これらの活性成分が、放出されたアセチルコリンの競合的アンタゴニストであり、従って化合物（１）のコリンエステラーゼ阻害効果により生じる不所望な効果を低減するからである。
【００２６】
本発明はまた、適切な場合には薬学的に許容し得る塩の形態での、化合物（１）または式（２）による活性成分の内容物を有する医薬を包含する。特に好ましいのは、このようなフェニルカルバメート活性成分を単一の活性成分要素として含む、本発明の医薬である。
予防のために用いられる医薬は、上記したように、１種または２種以上の追加の活性成分を含むことができ、前述の１種または２種以上の活性成分は、副交感神経遮断薬の群から選択される。
【００２７】
化合物（１）または式（２）による少なくとも１種の化合物を含む本発明の医薬を、種々のタイプの投薬形態に、既知の補助剤を用いて製造することができる。経腸投与、または非経腸投与、特に経皮投与のための医薬形態を、本発明の予防方法において好ましく用いる。前者の場合において、１種または２種以上の活性成分は、経口経腸投薬形態（例えば錠剤、被覆錠剤、咀嚼錠、吸引可能な(suckable)錠剤、カプセル、散剤、懸濁液、溶液）で、または直腸内投薬形態（例えば座剤）で存在する。好適な製剤補助剤は、当業者に知られている。
【００２８】
また好適なのは、非経腸経口投与形態、例えば吸引可能な錠剤、舌下錠、口粘膜に適用したシート状接着システム、舌上で、または口腔中で崩壊し、活性剤を口粘膜に接着させることにより投与するシート状システムである。
【００２９】
さらに、DE 0069030095 T2およびDE 0069032982 T2に記載されているように、粘膜組織に医薬を投与するためのデバイスもまた好適である。これらのデバイスは、棒付きアイスキャンデー状で用いることができ、実質的に全質量（total mass）に付着した担体デバイスを含む。
US-A 2001037104 (Zhang Jie et al.)に記載されている、「制御された熱を用いて経皮送達を調節するための方法および装置」による適用もまた好適である。
【００３０】
しかし、本発明の医薬はまた、注射溶液として処方し、例えばディスポーザブルシリンジの内側に存在していてもよい。活性成分の遅延されたおよび／または制御された放出を可能にするデポー医薬形態または治療システムは、特に好適である。
【００３１】
１種または２種以上の酸化防止剤、好ましくはトコフェロールおよびその誘導体（特にエステル、酢酸塩）、アスコルビン酸およびその誘導体（例えばパルミチン酸アスコルビル）、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエンおよび没食子酸プロピルを含む群から選択されるものを加えるのが特に有利であり、α−トコフェロールおよびパルミチン酸アスコルビルが特に好ましい。これらの物質は、好ましくは、各々の場合において医薬製剤全体に対して０．０１〜約１．０重量％、好ましくは０．０５〜０．５重量％の濃度で加える。
【００３２】
本発明の医薬は、好ましくは、０．１〜１００ｍｇ、特に好ましくは０．５〜２０ｍｇの化合物（１）（または式（２）による活性剤）を含む。経口単一用量形態の場合において、活性成分含量は、好ましくは０．１〜１０ｍｇの範囲内であり、デポー医薬形態または治療システムの場合において、これは、好ましくは１．０〜１００ｍｇの範囲内である。他の活性成分／述べた活性成分（好ましくはトロパンアルカロイド）の含量は、好ましくは、０．１〜１００ｍｇ、特に０．５〜５０ｍｇの範囲内である。個別の医薬製剤に対する活性成分の百分率は、好ましくは０．１〜５０重量％の範囲内、特に５〜４０重量％の範囲内である。
最大の１日用量（化合物（１）に対する）は、１日あたり約２×６ｍｇ（経口）または１日あたり約２４ｍｇ（経皮）である。
【００３３】
好ましい態様において、活性剤（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメート（「化合物（１）」）は、特に好ましくは少なくとも１種の他の活性成分（特にスコポラミン）との組み合わせにおいて、平坦なフィルム状経口投与形態中に含まれる。また「ウエーハ」の表示の下で知られているこれらの投与形態は、口腔中での適用が意図されている。活性および不活性成分を有する当該医薬は、唾液−または他の液体−のアクセスによりゲル状コンシステンシーを採り、これにより口粘膜に接着し、ここで活性成分が放出され、その後口粘膜を介して吸収される。放出の間に、ウエーハは、口腔中に残留し、事実上崩壊し、活性剤を極めて短い時間内に放出する。他の好ましい投与形態において、ウエーハに接着層を設けて、これが口粘膜に、制御された延長された時間にわたり接着するようにする。
【００３４】
ウエーハは、実質的に、ベース物質として１種または２種以上のポリマー、およびこれに溶解するかまたは分散される１種または２種以上の活性成分を含む。好適なポリマーは、特に、水溶性ポリマーまたは、水性媒体中で膨潤可能もしくは崩壊可能であるポリマーである。特に好適なのは、以下の群から選択されたポリマーである：セルロース誘導体（特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびメチルセルロース）；植物または微生物起源の水溶性多糖類（特にプルラン、キサンタン、アルギネート、デキストラン、ペクチン、デンプン）；ポリビニルアルコール類、ポリアクリレート類、ポリビニルピロリドン；タンパク質（好ましくはゼラチンまたは他のゲル形成タンパク質）。
【００３５】
さらに、前述のウエーハは、可塑剤、染料および顔料、酸化防止剤、崩壊促進剤、湿潤剤、吸収または浸透促進物質、ｐＨ調節剤、充填剤、風味剤および芳香剤並びに甘味剤の群から選択された１種または２種以上の添加剤を含むことができる。この目的に適し、薬学的に許容し得る物質は、当業者に知られており、同一のことが、このようなウエーハの製造方法に該当する（例えば、DE-A-196 52 268; DE-A-100 32 456; WO-A-98 26 763を参照）。これらのウエーハの製造において、成分（１種または２種以上のポリマー、１種または２種以上の活性剤、１種または２種以上の添加剤）の分散体または溶液を、一般的に最初に製造し、これをその後、平坦な不活性担体に塗布する。
これらのフィルム形状投与形態の厚さは、好ましくは、０．１〜５ｍｍ、特に好ましくは０．５〜１ｍｍである。
【００３６】
本発明の他の好ましい態様は、経皮治療システム（ＴＴＳ）中に含まれるべき活性物質または、特に好ましくは、上記した活性物質の組み合わせを提供する。化合物（１）（遊離塩基として、または酸付加塩として）および例えばスコポラミンは、皮膚に浸透することができることが示されているため、これらの物質は、経皮投与経路に適する。
【００３７】
経皮医薬形態は、本発明のフェニルカルバメート剤の予防的使用のために特に有利である。その理由は、これらが、長期間（７２時間まで）にわたり活性成分送達の精密な制御を可能にし、この結果投薬間隔を延長することができるからである。このようにして、所望の予防効果に十分である血漿濃度を、不所望なピーク血漿値または血漿濃度の変動の発生を伴わずに維持することが可能である。この理由により、経皮投与はまた、副作用の発生に関連して顕著に一層好ましい；少数のケースにおいて、化合物（１）の経口投与により処置されたヒトは、悪心を経験し得る。過量投与の危険は、ＴＴＳで極めて実質的に排除される；さらに、処置されるべきヒトによる改善された許容を、予測することができる。
【００３８】
経皮治療システム（ＴＴＳ）の構造および製造は、原則的に、当業者に知られている。これらのシステムは、膜により包囲された袋状のリザーバまたはポリマーベースのリザーバ（「マトリックス系」）のいずれかであってもよい活性成分リザーバを含み；後者のタイプが好ましい。リザーバは、通常、適用の間に裏地層として作用し、活性成分含有リザーバを外側の方向に覆う支持層（例えばプラスチックフィルム、例えばＰＥＴＰ、ＰＥ；例えば厚さが１０〜１５μｍ）に連結されている。皮膚（送達側）に面する活性成分リザーバの領域を、随意に、適用前に、脱着可能な保護フィルム（例えばＰＥまたはＰＥＴＰフィルム、シリコン塗布またはフルオロシリコン塗布されている(fluorosiliconized)もの；厚さが例えば５０〜２５０μｍ）で覆うことができる。
【００３９】
活性成分リザーバを製造するのに適するポリマーは、特に、以下の群からのポリマーである：ポリアクリレート類、ポリ（メタ）アクリレート類、ポリアクリル酸、セルロース誘導体、特にメチルおよびエチルセルロース類、イソブチレン、エチレン−酢酸ビニル、天然および合成ゴム、例えばスチレン−ジエンコポリマー類、スチレン−ブタジエンブロックコポリマー類、イソプレンブロックコポリマー類、アクリロニトリル−ブタジエンゴム、ブチルゴムまたはネオプレンゴム、シリコーン感圧接着剤およびホットメルト接着剤。好適な感圧接着剤は、当業者に知られている（例えばアミン耐性シリコーン感圧接着剤、例えばBIO-PSA（登録商標）感圧接着剤、特にＱ７−４３０２；Dow Corning）。また、前述のポリマーの好適な混合物を用いるのが可能であり、有利である。
【００４０】
用語「ホットメルト接着剤」は、溶媒によってではなく、高温、例えば６０〜２００℃の範囲内において溶融することにより液化する、すべての接着剤を包含する。好適なホットメルト接着剤の例は、水添ロジンエステルのセルロース誘導体との混合物である。
【００４１】
本発明のＴＴＳの活性成分リザーバは、さらに、種々の助剤または添加剤、例えば可溶化剤、溶媒、可塑剤、粘着付与剤、浸透改善剤、ｐＨ調節剤、酸化防止剤および保存剤の群からのものを含むことができる。活性成分リザーバのポリマーマトリックスは、単層または多層であってもよく；これは、好ましくは、リザーバの活性成分放出側の皮膚への持続的な接触を可能にする感圧接着特性を有する。あるいはまた、活性成分リザーバが、感圧接着特性を有しないか、または不十分に有する場合には、別個の活性剤非含有感圧接着剤層または感圧接着剤領域を設けることができる。
【００４２】
好ましい態様によるＴＴＳの典型的な構造には、以下のものが包含される：裏地層；活性成分リザーバとしてのアクリレートコポリマー中の（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメート（塩基または酒石酸水素塩として）；シリコーン感圧接着剤層（BIO-PSA（登録商標）Ｑ７−４３０２）；取り外し可能な保護層。
【００４３】
可塑剤として、以下の群からの物質を、好ましくは考慮する：オイデルミックテンシデ(eudermic tensides)；ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテル類、好ましくはＣ１２〜Ｃ１８アルコール、特に好ましくはポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル、特にBrij（登録商標）９７(Atlas Chemie)；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、好ましくはＣ１２〜Ｃ１８脂肪酸類とのもの、特に好ましくはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（例えばトウィーン(Tween)（登録商標）８０(Atlas Chemie)；ポリオキシエチレン−（５−４０）ステアリン酸エステル類（例えばMyrj（登録商標）；Atlas Chemie）；ポリオキシエチレングリコール脂肪族アルコールエーテル類、例えばポリエチレングリコール（６−２５）−セチルエーテル、グリセロールポリエチレンリシノレエート；グリセロールポリエチレングリコールステアレート(Cremophor（登録商標）；BASF)；２００〜６００ダルトンの範囲内の分子量におけるポリオキシエチレングリコール；セチオール(Cetiol)（登録商標）HE (Henkel)；アジピン酸の低級アルキルエステル、特にアジピン酸ジ−ｎ−ブチル、アジピン酸ジイソプロピル；リシノール酸グリセロールポリエチレングリコール（例えばCremophor（登録商標）EL、BASF）；トリアセチン（１，２，３）；脂肪酸類、脂肪族アルコール類、各々の場合において好ましくはＣ１２〜Ｃ１８のもの。
【００４４】
浸透改善剤（増強剤）として、アゾン(Azon)（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）または／およびＤＥＥＴ（Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド）が、好ましく用いられる。
【００４５】
可塑剤および浸透増強物質の全体の構成量は、活性成分含有ポリマー調製物（活性成分リザーバ）に対して約５０重量％までとすることができる。このような添加剤の１重量％よりも低い含量または完全な不存在が、特に好ましい。
【００４６】
本発明のＴＴＳを製造するための手順は、化合物（１）および／または式（２）で表される活性成分並びに随意に他の活性成分を、マトリックスベースポリマーの溶液中の粗いコロイド状の、または分子状の分散体に変換し、混合物を、好適な基体、例えばシリコーン層を備えたプラスチックフィルム上に塗布するようにすることができる。用いることができる溶媒の例は、アセトン、酢酸エチルもしくはヘキサンまたは溶媒混合物である。乾燥および溶媒部分の蒸発の後に、活性成分含有マトリックス層を、後のＴＴＳの裏地層となる他のフィルムで覆う。個別のＴＴＳを、このような積層体から、シート状構造を所望の幾何学的形状および大きさに打ち抜くことにより製造する。あるいはまた、活性成分含有ポリマーマトリックスの製造は、ポリマー溶融体から開始することができ、この場合において、活性成分含有溶融ポリマー塊を、フィルムの形態の支持体上に薄層状に押し出す。活性成分含有層は、好ましくは１０μｍ〜２ｍｍ、好ましくは５０μｍ〜０．５ｍｍである。ＴＴＳの皮膚接触面積は、随意に、約１〜８０ｃｍ２、好ましくは約２〜２０ｃｍ２であってもよい。
【００４７】
好ましい態様において提供したように、ＴＴＳが、活性成分（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメート（「化合物（１）」）を、少なくとも１種の他の活性成分（好ましくはトロパンアルカロイドの群からのもの、特にスコポラミン）と組み合わせて含む場合には、ＴＴＳを、複数の層、表面領域、部分または区画から構成する手段を用いることが可能であり、この場合において、個別の層、表面領域、部分または区画は、存在する活性成分の性質または／および濃度を通じて異なる。
【００４８】
好ましい態様によるＴＴＳは、例えば、それぞれフェニルカルバメート剤（化合物（１）または／および式（２）による化合物）並びにスコポラミンのためのリザーバとして作用する２つの区画を含むことができる。これらの２つのリザーバは、共有された裏地層および保護層で連結されている。２つの区画の相対的な表面領域寸法（および／または活性成分の相対的量および濃度）を相応に適合させて、活性剤それぞれの浸透速度を調整することができる。従って、最初の区画（ある含量の化合物（１）を有する、例えば６０ｍｇ）は、例えば、２５ｃｍ２の面積を有することができ；この場合において、第２の区画（スコポラミンを有する；約４ｍｇ）は、７．５ｃｍ２の面積を有する。
【００４９】
前に述べたように、本発明はまた、袋状のシステムとして構成されたＴＴＳを含む。この場合において、１種または２種以上の活性成分は、液体または半液体（例えばゲル状または粘性）組成物中に含有させ、これを袋形状の容器中に封入する。活性成分の放出は、容器の接着的に被覆された膜を介して起こり、この膜は、処置されるべきヒトの皮膚と接触する。このようなシステムを製造するのに適する材料および方法は、原則的に当業者に知られている。
【００５０】
場合によっては少なくとも１種の他の活性成分と組み合わせての、化合物（１）または式（２）による活性成分の予防的投与に特に有利に適する経皮システムは、WO-A-99 34782に開示されている。従って、本発明の状況において、WO-A-99 34782に記載されている医薬組成物および成分を明白に参照する。
【００５１】
WO-A-99 34782によれば、１種または２種以上の活性成分が、１種または２種以上のマトリックスポリマーに溶解されており、親水性ポリマーが好ましい。これらのポリマーは、好ましくは、ポリアクリレートおよびポリメタクリレートの群から選択され；これらの平均分子量は、好ましくは、約５０，０００〜約３００，０００ダルトンの範囲内である。これらは、特に、フィルム形成特性を有するポリマーである。
【００５２】
好ましく考慮する物質は、アクリレートコポリマー類、例えばアクリル酸ブチル、アクリル酸エチルヘキシルおよび酢酸ビニルのコポリマーである。述べたタイプの架橋ポリマーを用いることはまた、特に有利である。述べられるべき特に好適なポリマーの例は、デュロタック(Durotak)８７−２３５３、デュロタック３８７−２０５１およびデュロタック３８７−２０５２（National Starch and Chemical Companyから入手できる）である。これらのポリマーの比率は、各々の場合において、活性成分含有製剤の合計重量に対して、９０重量％まで、好ましくは７０重量％までとすることができる。
【００５３】
親水性ポリマーとして好適な物質は、特に、ポリアクリルアミドおよびそのコポリマー、ポリビニルピロリドン類、ポリビニルアルコールおよびその誘導体、酢酸ビニル−ビニルアルコールコポリマー類、エチルセルロース並びに他のセルロースおよびデンプン誘導体である。親水性ポリアクリレート類が、最も好ましい；ポリアクリレートは、置換されていてもよく（例えばメタクリレート）、同様にいくつかの、またはすべての酸基がエステル化、例えばアルキル（Ｃ１〜Ｃ１０）基、特にメチルまたはエチル基でエステル化されていてもよい。このタイプの商業的に入手できるポリマーについての例は、以下のものである：プラストイド(Plastoid)（登録商標）Ｂ（Roehm, Darmstadtによる）；ユードラジット(Eudragit)（登録商標）ＲＳ  １００およびＲＬ  １００(Roehm)；ユードラジット（登録商標）Ｅ  １００(Roehm)。
【００５４】
さらに、疎水性ポリマー、特に１種または２種以上の合成樹脂を、場合によっては修飾した物質、例えばロジン酸(colophonic acid)類、ロジン酸類のグリセリルエステル類およびフタル酸エステル類との組み合わせで、含むことができる。
【００５５】
特に好ましいのは、以下の組成を有する活性成分リザーバを有するＴＴＳである：２０〜４０重量％の（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメート（遊離塩基として、または塩として、特に酒石酸水素塩として）；１０〜３０重量％のポリメタクリレート；４０〜６０重量％のアクリレートコポリマー；０．０５〜０．３重量％のα−トコフェロール（合計：１００重量％）。
【００５６】
化合物（１）または／および式（２）による少なくとも１種の活性成分を含む、本発明の医薬は、コリンエステラーゼ阻害剤、特に最初に述べたタイプの毒性物質により生じる中毒の予防的処置に有利に適する。コリンエステラーゼ阻害剤は、一般的に、酵素の活性中心の化学的修飾が、特に活性中心の水酸基との反応により可能な化合物を意味する。これらは、主に、有機リン化合物、例えば有機リン酸エステルおよび有機ホスホン酸エステル並びに各々の場合におけるこれらの誘導体である。さらに、また本発明に関連して好適なのは、他の物質の群からのコリンエステラーゼ阻害剤、例えばカルバメート、特に作物保護剤として用いられているものである（例えばカルバリル＝カルバミン酸１−ナフチルＮ−メチル）。
【００５７】
本発明の予防剤または組成物を、農業および園芸学において用いて、有機リン系殺虫剤または殺菌剤を取り扱わなければならないかまたは、これに接触し得る作業者を、可能な中毒から保護することができる。これらの予防医薬は、同様に、兵器廃棄作業または汚染除去作業のために雇用された人々を保護するのに適する。本発明はさらに、（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメートまたは式（２）による化合物の、述べた戦闘剤または神経ガスからの保護のための、兵士、警察官および一般市民の予防的処置のための使用を含む。
【００５８】
保護効果により、毒性が減少し、毒性物質への曝露の後の生存の機会が改善される。また、これにより、アトロピン−オキシムの組み合わせによる曝露後の療法の成功の見込みが増大する。
【００５９】
本発明はまた、人々を予防的に処置するかまたは前処置して、彼らを、有機リン系コリンエステラーゼ阻害剤への曝露により生じる中毒から保護する方法に関する。これらの方法は、（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメートまたは／および式（２）による活性成分（各々の場合において、場合によっては薬学的に許容し得る塩の形態で）を含む医薬を、ヒトに投与する、少なくとも１つのステップを含むことにより区別される。上記した活性成分含有医薬を、これに関して好ましく用いる。
【００６０】
前述のフェニルカルバメート類の少なくとも１種を含む医薬の予防的投与は、好ましくは、予期可能な事象（例えば殺虫剤の取り扱い、汚染除去作業、戦闘活動の開始）が関係する、毒性物質への予期された曝露の少なくとも１日前、およびある種の状況においてはわずか少なくとも２時間前に行う。保護的効果は、複数の連続的な単一の用量を投与することにより、好ましくはデポー医薬形態または治療システム（特に好ましくはＴＴＳ）を投与することにより、数日（１〜７日）から数週間までの期間にわたり維持することができる。
【００６１】
特に好ましい態様において、（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメートまたは当該化合物の薬学的に許容し得る塩を単一の活性成分として含む少なくとも１種の医薬を、本予防方法において投与する。
【００６２】
予防方法の他の好ましい態様は、処置されるべきヒトへの、副交感神経遮断薬の群からの１種または２種以上の他の活性成分、好ましくはトロパンアルカロイドの群からの１種または２種以上の活性成分、特に好ましくはスコポラミンの追加の投与を提供する。この組み合わされた投与は、前述の活性成分を組み合わせて含む医薬の投与、または各々が、活性成分の組み合わせの中の１種のみの活性成分を含む個別の医薬の同時の、もしくは連続的な投与のいずれかにより、行うことができる。例えば、ヒトの予防的処置は、（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメートを含むＴＴＳの皮膚（例えば上腕）への適用と、この適用期間の間における、第２の医薬、好ましくはスコポラミンを含むものの、このヒトへの経口投与とにより可能である。
【００６３】
他の代替的な可能性は、少なくとも２種の活性成分（例えば、（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメートおよびスコポラミン）の組み合わせを含むＴＴＳを皮膚に適用することによる処置である。また、さらに、（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメートの経皮投与または経口投与の、少なくとも１種の他の活性成分、好ましくは副交感神経遮断薬の群からのものの非経腸投与との組み合わせを提供する。
【００６４】
活性成分（上記した）の経皮投与の場合において、保護効果は、最速で約４時間後に生じる。この遅延は、ある状況において、例えば兵士または警察による即座の介入が必要であるテロリスト攻撃の場合において、危機的であり得る。保護作用の一層早い開始を達成するために、本発明は、前述の活性成分の経皮投与と経口投与とを組み合わせる、予防処置のための方法を含む。好ましくは、第１のステップにおいて、（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメート（または好ましくは当該活性物質とスコポラミンとの組み合わせ）を、経口経路を介して、保護効果の迅速な開始が必要であるヒトに投与する。このようにして、治療的血漿レベルを、短い期間内に（約１／２時間以内に）達成することが可能であり、これにより、戦闘剤からの保護が提供される。これにより、処置されたヒトが、汚染された地域に、緊急配備命令を受けた直後に接近することが可能となる。
【００６５】
第２のステップにおいて、経皮システム（上記した）を、同一のヒトに投与して、持続的な保護効果（例えば２４時間まで）を達成する。ＴＴＳの適用は、経口医薬の投与と同時に行うことができる；しかし、これはまた、時間的に遅延した後に、好ましくは経口投与の１２時間後以内に行うことができる。この第２のステップを、ある時間間隔（例えば６〜２４時間）において繰り返して、保護作用を延長することができる。この方法において、経口投与は、保護作用の早い開始を達成するためのみに必要である；保護効果を維持することは、１種または２種以上の経皮治療システムを投与することにより可能になる。この方法は、特に簡単であり、取り扱い上安全である；これにより、保護されるべきヒトにおける予防的保護効果の迅速な確立が、当該ヒトに副作用により生じる不所望なストレスを受けさせることなく可能となる。
【００６６】
上記した方法において用いるのに好ましい経口投与形態は、錠剤および特に好ましくは「ウエーハ」（上記のような、フィルム状またはウエーハ状投与形態）である。本方法の好ましい態様において、化合物（１）とスコポラミンとを含むウエーハを、ヒトの口腔中に適用する。活性物質は、ウエーハから放出され、口粘膜を介して吸収される。保護効果を確実にする治療的、予防的血漿レベルは、迅速に達成される（例えば３０分以内に）。
【００６７】
本発明の予防剤／組成物および方法は、毒性物質に曝露される危険にあるヒトの前処置に有利に適する。
【００６８】
例：
（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメート（化合物（１））とスコポラミンとの組み合わせの、神経毒に対する予防特性を示すために、保護作用を、動物モデルとして子ブタに対する研究において試験した。２種の活性成分の血漿レベルを、動物において、ヒトにおいて用いるべき血漿レベルに対応する範囲内となるように調整した。
【００６９】
予備試験において、６ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメート酒石酸水素塩を、子ブタ（各々１２ｋｇ）に、経口的に、カプセルの形態で投与した。これにより、投与の２時間後に、血中の酵素コリンエステラーゼの２０〜４０％の阻害が生じた。この範囲は、ヒトを対象とした阻害、および、ヒトにおいて達成されるべき阻害に相当する。この状況において、ヒトにおいて、一層低い用量が、活性剤の一層良好な吸収のために必要であることを考慮しなければならない。ヒトにおいて測定された血液コリンエステラーゼ阻害に基づいて、３ｍｇＢＩＤ（即ち毎日２回）での処置が、所要の保護効果を保証するのに十分であると推測することができる。従って、この用量は、アルツハイマー病患者を処置するために用いられる用量よりも顕著に小さい（１日１２ｍｇ；Culter NR et al.: Dose-dependent CSF acetylcholinesterase inhibition by SDZ ENA 713 in Alzheimer's disease. Acta Neurol. Scand., 1998, 97, 244-250）。
【００７０】
他の予備実験において、０．８ｍｇ／ｋｇ／時の速度でのスコポラミンの静脈内注入により、子ブタ血液中での約１５０ｐｇ／ｍｌの平衡濃度がもたらされることが明らかになった；ここでまた、この値は、予測によりヒトにおいて達成されるべき濃度に相当する。
【００７１】
保護効果についての実験において、子ブタに、ＬＤ５０用量の２倍に相当する（４０μｇ／ｋｇ）用量の神経戦闘剤サリンを施与した；これは、子ブタの耳における静脈内カニューレにより行った。未処置子ブタ（対照）は、戦闘剤への曝露後４〜６分以内に死亡した。処置子ブタ（各々約１２ｋｇ）に、６ｍｇのカプセルの（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメート酒石酸水素塩を投与した；さらに、子ブタに、曝露の２時間前にスコポラミン（０．８ｍｇ／ｋｇ／時）を注入した。活性剤での処置の前および曝露の直前に、血液試料を、鎖骨下静脈から採取して、スコポラミンを測定し、コリンエステラーゼ阻害を評価した。
【００７２】
以下の表から明らかなように、５匹の子ブタはすべて生存した。さらに、子ブタが、その足でしっかりと起立する平均の回復時間は、神経戦闘剤の比較的高い用量にもかかわらず、極めて短かった（１７分）。
【００７３】
【表１】
2006516267.tif 000005
ＣｈＥ＝コリンエステラーゼ
【手続補正書】
【提出日】平成17年3月18日(2005.3.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメート（１）
【化１】
2006516267.tif 000010
または前記化合物（１）を含む医薬の、有機リン化合物およびカルバメートの群からのコリンエステラーゼ阻害剤により生じる中毒からのヒトの予防的保護のための使用。
【請求項２】
以下の式（２）
【化２】
2006516267.tif 000011
で表される１種もしくは２種以上の活性成分または少なくとも１種のかかる活性成分を含む医薬の、有機リン化合物およびカルバメートの群からのコリンエステラーゼ阻害剤により生じる中毒からのヒトの予防的保護のための使用であって、ここで、
Ｒ１は、水素、直鎖状および分枝状低級アルキル残基（１〜５個のＣ原子）、シクロヘキシル、アリルおよびベンジルを含む群から選択されており；
Ｒ２は、水素、メチル、エチルおよびプロピルを含む群から選択されており；
Ｒ３は、水素並びに直鎖状および分枝状低級アルキル残基（１〜５個のＣ原子）を含む群から選択されており；
残基Ｒ４およびＲ５は、直鎖状および分枝状低級アルキル残基（１〜５個のＣ原子）の群から選択されており、Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なっており；残基Ｒ３、Ｒ４およびＲ５を有するジアルキルアミノアルキル基は、随意に、オルト、メタまたはパラ位にある、
前記使用。
【請求項３】
化合物（１）または式（２）による少なくとも１種の活性成分が、遊離の塩基として存在することを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
化合物（１）または式（２）による少なくとも１種の活性成分が、酸付加塩として、好ましくは酒石酸水素塩または塩酸塩として、特に好ましくは酒石酸水素塩として存在することを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項５】
中毒が、１種または２種以上の以下の物質：有機リン酸エステルまたは有機ホスホン酸エステル；有機リン酸エステルの誘導体、有機ホスホン酸エステルの誘導体、の取り込みにより生じることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
化合物（１）もしくは式（２）による少なくとも１種の活性成分または化合物（１）もしくは前記活性成分（２）を含む医薬を、作物保護剤により生じる中毒からの保護のための予防剤として用いることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
化合物（１）もしくは式（２）による少なくとも１種の活性成分または化合物（１）もしくは前記活性成分（２）を含む医薬を、戦闘剤または神経ガスにより生じた中毒からの保護のための予防剤として用いることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
化合物（１）または式（２）による活性成分を、予防のための単一の活性成分として用いることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
化合物（１）または式（２）による活性成分を、少なくとも１種の他の活性成分、好ましくは副交感神経遮断薬の群からのもの、特に好ましくはトロパンアルカロイドの群からのもの、最も好ましくはスコポラミンとの組み合わせで用いることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
コリンエステラーゼ阻害剤による中毒の予防のための医薬であって、活性成分（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメート（１）を遊離塩基として、または薬学的に許容し得る塩の形態で、およびさらに副交感神経遮断薬の群からの、好ましくはトロパンアルカロイドの群からの１種または２種以上の他の活性成分、特に好ましくはスコポラミンを含む、経口的に、または直腸内に、または経皮的に投与可能な医薬であることを特徴とする、前記医薬。
【請求項１１】
コリンエステラーゼ阻害剤による中毒の予防のための医薬であって、式（２）による少なくとも１種の活性成分を遊離塩基として、または薬学的に許容し得る塩の形態で、およびさらに副交感神経遮断薬の群からの、好ましくはトロパンアルカロイドの群からの１種または２種以上の他の活性成分、最も好ましくはスコポラミンを含む、経口的に、または直腸内に、または経皮的に投与可能な医薬であることを特徴とする、前記医薬。
【請求項１２】
化合物（１）または／および式（２）による少なくとも１種の活性成分が、酸付加塩として、好ましくは塩酸塩形態または酒石酸水素塩形態として、最も好ましくは後者の形態として存在することを特徴とする、請求項１０または１１に記載の医薬。
【請求項１３】
経皮治療システムとして、またはフィルム状経口投薬形態として存在することを特徴とする、請求項１０〜１２のいずれかに記載の医薬。
【請求項１４】
０．１〜１００ｍｇ、好ましくは０．５〜２０ｍｇの、式（１）または式（２）による１種または２種以上のフェニルカルバメート活性成分を含むことを特徴とする、請求項１０〜１３のいずれかに記載の医薬。
【請求項１５】
有機リン化合物およびカルバメートの群からのコリンエステラーゼ阻害剤への曝露により生じる中毒からの保護の目的のために、ヒトを予防的に処置する方法であって、前記方法が、活性成分（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメート（１）を遊離塩基として、または薬学的に許容し得る塩の形態で含む医薬を、保護されるべきヒトに投与する少なくとも１つのステップを含むことを特徴とする、前記方法。
【請求項１６】
コリンエステラーゼ阻害剤、特に有機リン系阻害剤への曝露により生じる中毒からの保護の目的のために、ヒトを予防的に処置する方法であって、前記方法が、式（２）による少なくとも１種の活性成分を遊離塩基として、または薬学的に許容し得る塩の形態で含む医薬を、保護されるべきヒトに投与する少なくとも１つのステップを含むことを特徴とする、前記方法。
【請求項１７】
前記医薬が、活性成分（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメート（１）を単一の活性成分として含むことを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
副交感神経遮断薬の群からの、好ましくはトロパンアルカロイドの群からの１種または２種以上の他の活性成分、特に好ましくはスコポラミンを、処置されるべきヒトにさらに投与することを特徴とする、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１９】
活性成分を、式（１）または（２）による少なくとも１種の活性成分および、副交感神経遮断薬の群からの少なくとも１種の活性成分を含む組み合わせ製剤により投与することを特徴とする、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
活性成分の少なくとも１種を、経口経路により、または経皮経路により投与することを特徴とする、請求項１５〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
−第１の処置ステップにおいて、フィルム状経口投与形態（ウエーハ）を、ヒトの口腔中に導入するか、または錠剤、ピル、カプセルもしくは被覆錠剤を、前記ヒトに投与し；
−そして、少なくとも１つの他の処置ステップにおいて、経皮治療システムを、当該ヒトの皮膚に適用し、
前記医薬が、活性成分（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメート（１）または／および式（２）による少なくとも１種の活性成分を含み、該１種または２種以上の活性成分が、遊離塩基として、または薬学的に許容し得る塩の形態で存在することを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ヒトに投与された少なくとも１種の、または好ましくはすべての医薬が、副交感神経遮断薬の群からの１種または２種以上の活性成分、好ましくはトロパンアルカロイドの群からの１種または２種以上の成分、特に好ましくはスコポラミンをさらに含むことを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１０〜１４のいずれかに記載の１種または種々の医薬を、１種または２種以上の活性成分を投与するために用いることを特徴とする、請求項１５〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
活性成分（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメート（１）または／および式（２）による少なくとも１種の活性成分の、有機リン化合物およびカルバメートの群からのコリンエステラーゼ阻害剤により生じる中毒からの保護のためのヒトの予防的処置のための医薬の製造のための使用。
【国際調査報告】
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