(57)【要約】本発明は、有効量の少なくとも１つの選択的５−ＨＴ作用剤、少なくとも１つの球状化助剤および少なくとも１つの溶解促進剤を含む急速吸収薬剤組成物を提供する。本発明の組成物を微粒子に取り込ませ、次いでこれを味マスキングして、偏頭痛を患っている患者に投与するために様々な剤形に取り込ませ得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の少なくとも１つの選択的５−ＨＴ作用剤、少なくとも１つの球状化助剤および少なくとも１つの溶解促進剤を含む急速吸収薬剤組成物。
【請求項２】
前記組成物を複数の微粒子に取り込ませる、請求項１に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項３】
各微粒子の直径が約１５０μｍ〜約５００μｍである、請求項２に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項４】
各微粒子の直径が約２００μｍ〜約２５０μｍである、請求項３に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１つの選択的５−ＨＴ作用剤がスマトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタンおよびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項４に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項６】
前記少なくとも１つの選択的５−ＨＴ作用剤がスマトリプタンである、請求項５に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項７】
前記スマトリプタンが各前記微粒子の約１％〜約６０重量％の量で存在する、請求項６に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項８】
前記スマトリプタンが各前記微粒子の約２０％〜約５０重量％の量で存在する、請求項７に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項９】
前記スマトリプタンが各前記微粒子の約３０％〜約４０重量％の量で存在する、請求項８に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの球状化助剤が蒸留モノグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油、ポリオキシエチレンエーテル、セトステアリルアルコール、熱可塑性ポリマーおよびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項４に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの球状化助剤がパルミトステアリン酸グリセリルである、請求項１０に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項１２】
前記パルミトステアリン酸グリセリルが各微粒子の約５％〜約９０重量％の量で存在する、請求項１１に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項１３】
前記パルミトステアリン酸グリセリルが各微粒子の約１５％〜約７５重量％の量で存在する、請求項１２に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項１４】
前記蒸留パルミトステアリン酸グリセリルが各微粒子の約２５％〜約４５重量％の量で存在する、請求項１３に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項１５】
前記蒸留パルミトステアリン酸グリセリルが各微粒子の約３５重量％の量で存在する、請求項１４に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの溶解促進剤がマクロゴール脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項４に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの溶解促進剤がマクロゴール脂肪酸エステルである、請求項１６に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項１８】
前記マクロゴール脂肪酸エステルが各微粒子の約０％超〜約９５重量％の量である、請求項１７に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項１９】
前記マクロゴール脂肪酸エステルが各微粒子の約１％〜約５０重量％の量で存在する、請求項１８に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項２０】
前記マクロゴール脂肪酸エステルが各微粒子の約５％〜約３５重量％の量で存在する、請求項１９に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項２１】
前記マクロゴール脂肪酸エステルが各微粒子の約５重量％の量で存在する、請求項２０に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項２２】
前記マクロゴール脂肪酸エステルが各微粒子の約３５重量％の量で存在する、請求項２０に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項２３】
前記マクロゴール脂肪酸エステルがＧｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１７に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項２４】
前記マクロゴール脂肪酸エステルがＧｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３である、請求項２３に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項２５】
前記マクロゴール脂肪酸エステルがＧｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３である、請求項２１に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項２６】
前記マクロゴール脂肪酸エステルがＧｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３である、請求項２２に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項２７】
前記微粒子が少なくとも１つの味マスキング用コーティングで被覆されている、請求項４に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項２８】
前記少なくとも１つの味マスキング用コーティングが少なくとも１つの疎水性ポリマーおよび少なくとも１つの親水性ポリマーの組合せを含む、請求項２７に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項２９】
前記疎水性ポリマーおよび親水性ポリマーがそれぞれ７：３の比で存在する、請求項２８に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項３０】
前記疎水性ポリマーがエチルセルロースＥ４５であり、前記親水性ポリマーがポビドンＫ３０である、請求項２９に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項３１】
有効量の選択的５−ＨＴ作用剤スマトリプタン、パルミトステアリン酸グリセリル、およびマクロゴール脂肪酸エステルを含む急速吸収薬剤組成物。
【請求項３２】
前記組成物が複数の微粒子の形態にある、請求項３１に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項３３】
前記微粒子が味マスキング用コーティングで被覆されている、請求項３２に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項３４】
前記スマトリプタンが各微粒子の約３０重量％であり、前記パルミトステアリン酸グリセリルが各微粒子の約６５重量％であり、前記マクロゴール脂肪酸エステルが各微粒子の約５重量％である、請求項３３に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項３５】
前記マクロゴール脂肪酸エステルがＧｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３である、請求項３４に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項３６】
前記スマトリプタンが各微粒子の約３０重量％であり、前記パルミトステアリン酸グリセリルが各微粒子の約３５重量％であり、前記マクロゴール脂肪酸エステルが各微粒子の約３５重量％である、請求項３３に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項３７】
前記マクロゴール脂肪酸エステルがＧｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３である、請求項３６に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項３８】
前記微粒子を適切な経口剤形に取り込ませる、請求項３５に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項３９】
前記経口剤形が急速分散性の直接圧縮非緩衝性マトリックス錠、急速分散性の直接圧縮緩衝マトリックス錠、直接圧縮非緩衝性マトリックス錠、直接圧縮緩衝マトリックス錠、カプセル、バッカル錠、およびサシェからなる群から選択される、請求項３８に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項４０】
前記経口剤形が急速分散性の直接圧縮非緩衝性マトリックス錠である、請求項３９に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項４１】
前記微粒子を適切な経口剤形に取り込ませる、請求項３７に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項４２】
前記経口剤形が急速分散性の直接圧縮非緩衝性マトリックス錠、急速分散性の直接圧縮緩衝マトリックス錠、直接圧縮非緩衝性マトリックス錠、直接圧縮緩衝マトリックス錠、カプセル、バッカル錠、およびサシェからなる群から選択される、請求項４１に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項４３】
前記経口剤形が急速分散性の直接圧縮非緩衝性マトリックス錠である、請求項４２に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項４４】
偏頭痛を治療する医薬品を製造するための、請求項１に記載の急速吸収薬剤組成物の使用。
【請求項４５】
偏頭痛を治療する医薬品を製造するための、請求項４に記載の急速吸収薬剤組成物の使用。
【請求項４６】
偏頭痛を治療する医薬品を製造するための、請求項３５に記載の急速吸収薬剤組成物の使用。
【請求項４７】
偏頭痛を治療する医薬品を製造するための、請求項３７に記載の急速吸収薬剤組成物の使用。
【請求項４８】
（ａ）少なくとも１つの味マスキング用コーティングで被覆した複数の微粒子であって、有効量の少なくとも１つの選択的５−ＨＴ作用剤、少なくとも１つの球状化助剤、および少なくとも１つの溶解促進剤の急速吸収組成物を含む微粒子と、
（ｂ）非緩衝性マトリックスと
を含む経口剤形であって、前記味マスキングした被覆微粒子は前記マトリックス中に分散されており、前記剤形は患者の口腔内で迅速に溶解するようになっている経口剤形。
【請求項４９】
前記非緩衝性マトリックスが少なくとも１つの直鎖状ポリオールおよび／あるいはラクトースもしくはマルトースおよび任意選択で無機塩、セルロースもしくは崩壊剤または無機塩、セルロースもしくは崩壊剤の任意の混合物を含む、請求項４８に記載の経口剤形。
【請求項５０】
前記直鎖状ポリオール、および前記任意選択で加える無機塩またはセルロースが直接圧縮可能なグレードである、請求項４９に記載の経口剤形。
【請求項５１】
前記直鎖状ポリオールが粉末マンニトール、粉末ソルビトール、粉末キシリトール、直接圧縮可能なマンニトール、直接圧縮可能なソルビトール、直接圧縮可能なキシリトールおよびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項５０に記載の経口剤形。
【請求項５２】
前記直鎖状ポリオールが直接圧縮可能なマンニトールである、請求項５１に記載の経口剤形。
【請求項５３】
前記ポリオールが前記剤形の約０％超〜約８５重量％の量で存在する、請求項５２に記載の経口剤形。
【請求項５４】
前記ポリオールが前記剤形の約２０％〜約６０重量％の量で存在する、請求項５３に記載の経口剤形。
【請求項５５】
前記ポリオールが前記剤形の約４０％〜約５０重量％の量で存在する、請求項５４に記載の経口剤形。
【請求項５６】
前記任意選択の無機塩が、炭酸カルシウム粉末、二塩基性無水リン酸カルシウム粉末、二塩基性リン酸カルシウム二水和物粉末、三塩基性リン酸カルシウム粉末、二水和物硫酸カルシウム粉末、一塩基性リン酸ナトリウム粉末、二塩基性リン酸ナトリウム粉末、無水炭酸マグネシウム粉末、アルカリ性酸化マグネシウム粉末、炭酸カルシウムの直接圧縮可能なグレード、二塩基性無水リン酸カルシウムの直接圧縮可能なグレード、二塩基性リン酸カルシウム二水和物の直接圧縮可能なグレード、三塩基性リン酸カルシウムの直接圧縮可能なグレード、硫酸カルシウムの直接圧縮可能なグレード、無水炭酸マグネシウムの直接圧縮可能なグレード、ケイ酸マグネシウムアルミニウムＮＦの直接圧縮可能なグレード、アルカリ性酸化マグネシウムの直接圧縮可能なグレードおよびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項４９に記載の経口剤形。
【請求項５７】
前記任意選択の無機塩が二塩基性リン酸カルシウム二水和物の直接圧縮可能なグレードである請求項５６に記載の経口剤形。
【請求項５８】
前記任意選択の無機塩が前記剤形の約０％〜約５０重量％の量で存在する、請求項５７に記載の経口剤形。
【請求項５９】
前記任意選択の無機塩が前記剤形の約５％〜約３０重量％の量で存在する、請求項５８に記載の経口剤形。
【請求項６０】
前記任意選択の無機塩が前記剤形の約７％〜約１５重量％の量で存在する、請求項５９に記載の経口剤形。
【請求項６１】
前記任意選択のセルロースが粉末セルロース、粉末ケイ化結晶質、粉末結晶セルロース、ケイ化結晶セルロースの直接圧縮可能なグレード、結晶セルロースの直接圧縮可能なグレードおよびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項４９に記載の経口剤形。
【請求項６２】
前記任意選択のセルロースが結晶セルロースの直接圧縮可能なグレードである、請求項６１に記載の経口剤形。
【請求項６３】
前記任意選択のセルロースが前記剤形の約０％〜約４０重量％の量で存在する、請求項６２に記載の経口剤形。
【請求項６４】
前記任意選択のセルロースが前記剤形の約５％〜約３０重量％の量で存在する、請求項６３に記載の経口剤形。
【請求項６５】
前記任意選択のセルロースが前記剤形の約１０％〜約２０重量％の量で存在する、請求項６４に記載の経口剤形。
【請求項６６】
前記任意選択の崩壊剤がクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、グリコール酸ナトリウムデンプン（架橋結合、低置換度）、グリコール酸ナトリウムデンプン（高架橋結合度）、ヒドロキシプロピルセルロース（低置換度）、ポラクリリン（polacrilin）カリウム、アルファ化デンプン、結晶セルロース、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項４９に記載の経口剤形。
【請求項６７】
前記任意選択の崩壊剤がクロスポビドンである、請求項６６に記載の経口剤形。
【請求項６８】
前記任意選択の崩壊剤が前記剤形の約０％〜約３重量％の量で存在する、請求項６７に記載の経口剤形。
【請求項６９】
前記任意選択の崩壊剤が前記剤形の約２％〜約３重量％の量で存在する、請求項６８に記載の経口剤形。
【請求項７０】
前記任意選択の崩壊剤が前記剤形の約２．５％〜約３重量％の量で存在する、請求項６９に記載の経口剤形。
【請求項７１】
前記少なくとも１つの選択的５−ＨＴ作用剤がスマトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタンおよびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項４９に記載の経口剤形。
【請求項７２】
前記少なくとも１つの選択的５−ＨＴ作用剤がスマトリプタンである、請求項７１に記載の経口剤形。
【請求項７３】
前記スマトリプタンが各微粒子の約１％〜約６０重量％の量で存在する、請求項７２に記載の経口剤形。
【請求項７４】
前記スマトリプタンが各微粒子の約２０％〜約５０重量％の量で存在する、請求項７３に記載の経口剤形。
【請求項７５】
前記スマトリプタンが各微粒子の約３０％〜約４０重量％の量で存在する、請求項７４に記載の経口剤形。
【請求項７６】
前記少なくとも１つの球状化助剤が蒸留モノグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油、ポリオキシエチレンエーテル、セトステアリルアルコール、熱可塑性ポリマーおよびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項４９に記載の経口剤形。
【請求項７７】
前記少なくとも１つの球状化助剤がパルミトステアリン酸グリセリルである、請求項７６に記載の経口剤形。
【請求項７８】
前記パルミトステアリン酸グリセリルが各微粒子の約５％〜約９０重量％の量で存在する、請求項７７に記載の経口剤形。
【請求項７９】
前記パルミトステアリン酸グリセリルが各微粒子の約１５％〜約７５重量％の量で存在する、請求項７８に記載の経口剤形。
【請求項８０】
前記パルミトステアリン酸グリセリルが各微粒子の約２５％〜約４５重量％の量で存在する、請求項７９に記載の経口剤形。
【請求項８１】
前記少なくとも１つの溶解促進剤がマクロゴール脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項４９に記載の経口剤形。
【請求項８２】
前記少なくとも１つの溶解促進剤がマクロゴール脂肪酸エステルである、請求項８１に記載の経口剤形。
【請求項８３】
前記マクロゴール脂肪酸エステルが各微粒子の約０超％〜約９５重量％の量である、請求項８２に記載の経口剤形。
【請求項８４】
前記マクロゴール脂肪酸エステルが各微粒子の約１％〜約５０重量％の量で存在する、請求項８３に記載の経口剤形。
【請求項８５】
前記マクロゴール脂肪酸エステルが各微粒子の約５％〜約３５重量％の量で存在する、請求項８４に記載の経口剤形。
【請求項８６】
前記マクロゴール脂肪酸エステルが各微粒子の約５重量％の量で存在する、請求項８５に記載の経口剤形。
【請求項８７】
前記マクロゴール脂肪酸エステルが各微粒子の約３５重量％の量で存在する、請求項８５に記載の経口剤形。
【請求項８８】
前記剤形が錠剤に取り込まれる、請求項４９に記載の経口剤形。
【請求項８９】
（ａ）有効量のスマトリプタン、パルミトステアリン酸グリセリル、およびマクロゴール脂肪酸エステルの急速吸収組成物を含む複数の微粒子であって、前記スマトリプタンが微粒子の約３０重量％の量で存在し、前記パルミトステアリン酸グリセリルが微粒子の約６５重量％の量で存在し、前記マクロゴール脂肪酸エステルが微粒子の約５重量％の量で存在し、少なくとも１つの味マスキング用コーティングで被覆されている微粒子と、
（ｂ）マンニトール、結晶セルロース、およびクロスポビドンを含む非緩衝性マトリックスであって、前記マンニトールが剤形の約４５重量％の量で存在し、前記結晶セルロースが約１５重量％の量で存在し、前記クロスポビドンが約２重量％の量で存在する非緩衝性マトリックスと、
（ｃ）製薬上許容される賦形剤と
を含む経口急速分散剤形であって、前記味マスキングした被覆微粒子が前記マトリックス中に分散されている経口急速分散剤形。
【請求項９０】
そのような投与を必要としている患者に投与した際、約０．５時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約１５％が前記患者の血流に吸収されており、約０．７５時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約３５％が吸収されており、約１時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約５０％が吸収されており、約１．５時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約７０％が吸収されており、約２時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約８０％が吸収されており、約４時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約９０％が吸収されており、約６時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約９５％が吸収されているような血液吸収プロフィールを示す、請求項８９に記載の経口急速分散剤形。
【請求項９１】
そのような投与を必要としている患者に投与した際、図５Ａに示す平均スマトリプタン血液吸収プロフィールを示す、請求項８９に記載の経口急速分散剤形。
【請求項９２】
そのような投与を必要としている患者に投与した際、前記患者に５０ｍｇのスマトリプタン剤形を投与したあとの血中において約１時間〜約３時間のＴmaxおよび約１５ｎｇ／ｍｌ〜約４６ｎｇ／ｍｌのスマトリプタンのＣmaxをもたらす、請求項８９に記載の経口急速分散剤形。
【請求項９３】
そのような投与を必要としている患者に投与した際、前記患者に５０ｍｇのスマトリプタン剤形を投与したあとの血中において約１．７時間の平均Ｔmaxおよび約２８ｎｇ／ｍｌのスマトリプタンの平均Ｃmaxをもたらす、請求項８９に記載の経口急速分散剤形。
【請求項９４】
そのような投与を必要としている患者に投与した際、５０ｍｇのスマトリプタン剤形について図４Ａに示す血漿プロフィールを示す、請求項８９に記載の経口急速分散剤形。
【請求項９５】
（ａ）有効量のスマトリプタン、パルミトステアリン酸グリセリル、およびマクロゴール脂肪酸エステルの急速吸収組成物を含む複数の微粒子であって、前記スマトリプタンが微粒子の約３０重量％の量で存在し、前記パルミトステアリン酸グリセリルが微粒子の約３５重量％の量で存在し、前記マクロゴール脂肪酸エステルが微粒子の約３５重量％の量で存在し、少なくとも１つの味マスキング用コーティングで被覆された微粒子と；
（ｂ）マンニトール、結晶セルロース、およびクロスポビドンを含む非緩衝性マトリックスであって、前記マンニトールが前記剤形の約４５重量％の量で存在し、前記結晶セルロースが約１５重量％の量で存在し、前記クロスポビドンが約２重量％の量で存在する非緩衝性マトリックスと、
（ｃ）製薬上許容される賦形剤と
を含む経口急速分散剤形であって、前記味マスキングした被覆微粒子が前記マトリックス中に分散されている経口急速分散剤形。
【請求項９６】
そのような投与を必要としている患者に投与した際、約０．５時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約２０％が前記患者の血流に吸収されており、約０．７５時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約４０％が吸収されており、約１時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約５５％が吸収されており、約１．５時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約７６％が吸収されており、約２時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約８０％が吸収されており、約４時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約９０％が吸収されており、約６時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約９５％が吸収されているような血液吸収プロフィールを示す、請求項９５に記載の経口急速分散剤形。
【請求項９７】
そのような投与を必要としている患者に投与した際、図７Ａに示す平均スマトリプタン血液吸収プロフィールを示す、請求項９５に記載の経口急速分散剤形。
【請求項９８】
そのような投与を必要としている患者に投与した際、前記患者に５０ｍｇのスマトリプタン剤形を投与したあとの血中において、約０．７５時間〜約２時間のＴmaxおよび約１４ｎｇ／ｍｌ〜約４６ｎｇ／ｍｌのスマトリプタンのＣmaxをもたらす、請求項９５に記載の経口急速分散剤形。
【請求項９９】
そのような投与を必要としている患者に投与した際、前記患者に５０ｍｇのスマトリプタン剤形を投与したあとの血中において約１．６時間の平均Ｔmaxおよび約２７ｎｇ／ｍｌのスマトリプタンの平均Ｃmaxをもたらす、請求項９５に記載の経口急速分散剤形。
【請求項１００】
そのような投与を必要としている患者に投与した際、５０ｍｇのスマトリプタン剤形について図６Ａに示す血漿プロフィールを示す、請求項９５に記載の経口急速分散剤形。
【請求項１０１】
そのような投与を必要としている患者に投与した際、５０ｍｇのスマトリプタン剤形について約６９ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ〜約１６３ｎｇ．ｈｒ／ｍｌのＡＵＣ(0〜t)を示す、請求項８９に記載の経口急速分散剤形。
【請求項１０２】
そのような投与を必要としている患者に投与した際、５０ｍｇのスマトリプタン剤形について約１０９ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ(0〜t)を示す、請求項８９に記載の経口急速分散剤形。
【請求項１０３】
そのような投与を必要としている患者に投与した際、５０ｍｇのスマトリプタン剤形について約７０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ〜約１６６ｎｇ．ｈｒ／ｍｌのＡＵＣ(0〜inf)を示す、請求項８９に記載の経口急速分散剤形。
【請求項１０４】
そのような投与を必要としている患者に投与した際、５０ｍｇのスマトリプタン剤形について約１１２ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ(0〜inf)を示す、請求項８９に記載の経口急速分散剤形。
【請求項１０５】
そのような投与を必要としている患者に投与した際、５０ｍｇのスマトリプタン剤形について約６０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ〜約１６５ｎｇ．ｈｒ／ｍｌのＡＵＣ(0〜t)を示す、請求項９５に記載の経口急速分散剤形。
【請求項１０６】
そのような投与を必要としている患者に投与した際、５０ｍｇのスマトリプタン剤形について約１１０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ(0〜t)を示す、請求項９５に記載の経口急速分散剤形。
【請求項１０７】
そのような投与を必要としている患者に投与した際、５０ｍｇのスマトリプタン剤形について約６２ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ〜約１７０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌのＡＵＣ(0〜inf)を示す、請求項９５に記載の経口急速分散剤形。
【請求項１０８】
そのような投与を必要としている患者に投与した際、５０ｍｇのスマトリプタン剤形について約１１４ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ(0〜inf)を示す、請求項９５に記載の経口急速分散剤形。
【請求項１０９】
（ａ）有効量のスマトリプタン、パルミトステアリン酸グリセリル、およびマクロゴール脂肪酸エステルの急速吸収組成物を含む複数の微粒子であって、前記スマトリプタンが微粒子の約３０重量％の量で存在し、前記パルミトステアリン酸グリセリルが微粒子の約６５重量％の量で存在し、前記マクロゴール脂肪酸エステルが微粒子の約５重量％の量で存在し、少なくとも１つの味マスキング用コーティングで被覆された微粒子と、
（ｂ）マンニトール、結晶セルロース、およびクロスポビドンを含む非緩衝性マトリックスであって、前記マンニトールが剤形の約４５重量％の量で存在し、前記結晶セルロースが約１５重量％の量で存在し、前記クロスポビドンが約２重量％の量で存在する非緩衝性マトリックスと、
（ｃ）製薬上許容される賦形剤と
を含む経口急速分散剤形であって、前記味マスキングした被覆微粒子は前記マトリックス中に分散されており、そのような投与を必要としている患者に投与した際、約０．５時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約１５％が前記患者の血流に吸収されており、約０．７５時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約３５％が吸収されており、約１時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約５０％が吸収されており、約１．５時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約７０％が吸収されており、約２時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約８０％が吸収されており、約４時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約９０％が吸収されており、約６時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約９５％が吸収されているような血液吸収プロフィールを示す経口急速分散剤形。
【請求項１１０】
（ａ）有効量のスマトリプタン、パルミトステアリン酸グリセリル、およびマクロゴール脂肪酸エステルの急速吸収組成物を含む複数の微粒子であって、前記スマトリプタンが微粒子の約３０重量％の量で存在し、前記パルミトステアリン酸グリセリルが微粒子の約６５重量％の量で存在し、前記マクロゴール脂肪酸エステルが微粒子の約５重量％の量で存在し、少なくとも１つの味マスキング用コーティングで被覆された微粒子と、
（ｂ）マンニトール、結晶セルロース、およびクロスポビドンを含む非緩衝性マトリックスであって、前記マンニトールが剤形の約４５重量％の量で存在し、前記結晶セルロースが約１５重量％の量で存在し、前記クロスポビドンが約２重量％の量で存在する非緩衝性マトリックスと、
（ｃ）製薬上許容される賦形剤と
を含む経口急速分散剤形であって、前記味マスキングした被覆微粒子は前記マトリックス中に分散されており、そのような投与を必要としている患者に投与した際、前記患者に５０ｍｇのスマトリプタン剤形を投与したあとの血中において約１時間〜約３時間のＴmaxおよび約１５ｎｇ／ｍｌ〜約４６ｎｇ／ｍｌのスマトリプタンのＣmaxをもたらす経口急速分散剤形。
【請求項１１１】
（ａ）有効量のスマトリプタン、パルミトステアリン酸グリセリル、およびマクロゴール脂肪酸エステルの急速吸収組成物を含む複数の微粒子であって、前記スマトリプタンが微粒子の約３０重量％の量で存在し、前記パルミトステアリン酸グリセリルが微粒子の約６５重量％の量で存在し、前記マクロゴール脂肪酸エステルが微粒子の約５重量％の量で存在し、少なくとも１つの味マスキング用コーティングで被覆された微粒子と、
（ｂ）マンニトール、結晶セルロース、およびクロスポビドンを含む非緩衝性マトリックスであって、前記マンニトールが剤形の約４５重量％の量で存在し、前記結晶セルロースが約１５重量％の量で存在し、前記クロスポビドンが約２重量％の量で存在する非緩衝性マトリックスと、
（ｃ）製薬上許容される賦形剤と
を含む経口急速分散剤形であって、前記味マスキングした被覆微粒子は前記マトリックス中に分散されており、そのような投与を必要としている患者に投与した際、前記患者に５０ｍｇのスマトリプタン剤形を投与したあとの血中において約１．７時間の平均Ｔmaxおよび約２８ｎｇ／ｍｌのスマトリプタンの平均Ｃmaxをもたらす経口急速分散剤形。
【請求項１１２】
（ａ）有効量のスマトリプタン、パルミトステアリン酸グリセリル、およびマクロゴール脂肪酸エステルの急速吸収組成物を含む複数の微粒子であって、前記スマトリプタンが微粒子の約３０重量％の量で存在し、前記パルミトステアリン酸グリセリルが微粒子の約６５重量％の量で存在し、前記マクロゴール脂肪酸エステルが微粒子の約５重量％の量で存在し、少なくとも１つの味マスキング用コーティングで被覆された微粒子と、
（ｂ）マンニトール、結晶セルロース、およびクロスポビドンを含む非緩衝性マトリックスであって、前記マンニトールが剤形の約４５重量％の量で存在し、前記結晶セルロースが約１５重量％の量で存在し、前記クロスポビドンが約２重量％の量で存在する非緩衝性マトリックスと、
（ｃ）製薬上許容される賦形剤と
を含む経口急速分散剤形であって、前記味マスキングした被覆微粒子は前記マトリックス中に分散されており、そのような投与を必要としている患者に投与した際、図５Ａに示す平均スマトリプタン血液吸収プロフィールを示す経口急速分散剤形。
【請求項１１３】
（ａ）有効量のスマトリプタン、パルミトステアリン酸グリセリル、およびマクロゴール脂肪酸エステルの急速吸収組成物を含む複数の微粒子であって、前記スマトリプタンが微粒子の約３０重量％の量で存在し、前記パルミトステアリン酸グリセリルが微粒子の約６５重量％の量で存在し、前記マクロゴール脂肪酸エステルが微粒子の約５重量％の量で存在し、少なくとも１つの味マスキング用コーティングで被覆された微粒子と、
（ｂ）マンニトール、結晶セルロース、およびクロスポビドンを含む非緩衝性マトリックスであって、前記マンニトールが剤形の約４５重量％の量で存在し、前記結晶セルロースが約１５重量％の量で存在し、前記クロスポビドンが約２重量％の量で存在する非緩衝性マトリックスと、
（ｃ）製薬上許容される賦形剤と
を含む経口急速分散剤形であって、前記味マスキングした被覆微粒子は前記マトリックス中に分散されており、そのような投与を必要としている患者に投与した際、５０ｍｇのスマトリプタン剤形について図４Ａに示す血漿プロフィールを示す経口急速分散剤形。
【請求項１１４】
（ａ）有効量のスマトリプタン、パルミトステアリン酸グリセリル、およびマクロゴール脂肪酸エステルの急速吸収組成物を含む複数の微粒子であって、前記スマトリプタンが微粒子の約３０重量％の量で存在し、前記パルミトステアリン酸グリセリルが微粒子の約３５重量％の量で存在し、前記マクロゴール脂肪酸エステルが微粒子の約３５重量％の量で存在し、少なくとも１つの味マスキング用コーティングで被覆された微粒子と；
（ｂ）マンニトール、結晶セルロース、およびクロスポビドンを含む非緩衝性マトリックスであって、前記マンニトールが剤形の約４５重量％の量で存在し、前記結晶セルロースが約１５重量％の量で存在し、前記クロスポビドンが約２重量％の量で存在する非緩衝性マトリックスと、
（ｃ）製薬上許容される賦形剤と
を含む経口急速分散剤形であって、前記味マスキングした被覆微粒子は前記マトリックス中に分散されており、そのような投与を必要としている患者に投与した際、約０．５時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約２０％が前記患者の血流に吸収されており、約０．７５時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約４０％が吸収されており、約１時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約５５％が吸収されており、約１．５時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約７６％が吸収されており、約２時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約８０％が吸収されており、約４時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約９０％が吸収されており、約６時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約９５％が吸収されているような血液吸収プロフィールを示す経口急速分散剤形。
【請求項１１５】
（ａ）有効量のスマトリプタン、パルミトステアリン酸グリセリル、およびマクロゴール脂肪酸エステルの急速吸収組成物を含む複数の微粒子であって、前記スマトリプタンが微粒子の約３０重量％の量で存在し、前記パルミトステアリン酸グリセリルが微粒子の約３５重量％の量で存在し、前記マクロゴール脂肪酸エステルが微粒子の約３５重量％の量で存在し、少なくとも１つの味マスキング用コーティングで被覆された微粒子と；
（ｂ）マンニトール、結晶セルロース、およびクロスポビドンを含む非緩衝性マトリックスであって、前記マンニトールが剤形の約４５重量％の量で存在し、前記結晶セルロースが約１５重量％の量で存在し、前記クロスポビドンが約２重量％の量で存在する非緩衝性マトリックスと、
（ｃ）製薬上許容される賦形剤と
を含む経口急速分散剤形であって、前記味マスキングした被覆微粒子は前記マトリックス中に分散されており、そのような投与を必要としている患者に投与した際、前記患者に５０ｍｇのスマトリプタン剤形を投与したあとの血中において約０．７５時間〜約２時間のＴmaxおよび約１４ｎｇ／ｍｌ〜約４６ｎｇ／ｍｌのスマトリプタンのＣmaxをもたらす経口急速分散剤形。
【請求項１１６】
（ａ）有効量のスマトリプタン、パルミトステアリン酸グリセリル、およびマクロゴール脂肪酸エステルの急速吸収組成物を含む複数の微粒子であって、前記スマトリプタンが微粒子の約３０重量％の量で存在し、前記パルミトステアリン酸グリセリルが微粒子の約３５重量％の量で存在し、前記マクロゴール脂肪酸エステルが微粒子の約３５重量％の量で存在し、少なくとも１つの味マスキング用コーティングで被覆された微粒子と；
（ｂ）マンニトール、結晶セルロース、およびクロスポビドンを含む非緩衝性マトリックスであって、前記マンニトールが剤形の約４５重量％の量で存在し、前記結晶セルロースが約１５重量％の量で存在し、前記クロスポビドンが約２重量％の量で存在する非緩衝性マトリックスと、
（ｃ）製薬上許容される賦形剤と
を含む経口急速分散剤形であって、前記味マスキングした被覆微粒子は前記マトリックス中に分散されており、そのような投与を必要としている患者に投与した際、前記患者に５０ｍｇのスマトリプタン剤形を投与したあとの血中において約１．６時間の平均Ｔmaxおよび約２７ｎｇ／ｍｌのスマトリプタンの平均Ｃmaxをもたらす経口急速分散剤形。
【請求項１１７】
（ａ）有効量のスマトリプタン、パルミトステアリン酸グリセリル、およびマクロゴール脂肪酸エステルの急速吸収組成物を含む複数の微粒子であって、前記スマトリプタンが微粒子の約３０重量％の量で存在し、前記パルミトステアリン酸グリセリルが微粒子の約３５重量％の量で存在し、前記マクロゴール脂肪酸エステルが微粒子の約３５重量％の量で存在し、少なくとも１つの味マスキング用コーティングで被覆された微粒子と；
（ｂ）マンニトール、結晶セルロース、およびクロスポビドンを含む非緩衝性マトリックスであって、前記マンニトールが剤形の約４５重量％の量で存在し、前記結晶セルロースが約１５重量％の量で存在し、前記クロスポビドンが約２重量％の量で存在する非緩衝性マトリックスと、
（ｃ）製薬上許容される賦形剤と
を含む経口急速分散剤形であって、前記味マスキングした被覆微粒子は前記マトリックス中に分散されており、そのような投与を必要としている患者に投与した際、５０ｍｇのスマトリプタン剤形について約６９ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ〜約１６３ｎｇ．ｈｒ／ｍｌのＡＵＣ(0〜t)を示す経口急速分散剤形。
【請求項１１８】
（ａ）有効量のスマトリプタン、パルミトステアリン酸グリセリル、およびマクロゴール脂肪酸エステルの急速吸収組成物を含む複数の微粒子であって、前記スマトリプタンが微粒子の約３０重量％の量で存在し、前記パルミトステアリン酸グリセリルが微粒子の約３５重量％の量で存在し、前記マクロゴール脂肪酸エステルが微粒子の約３５重量％の量で存在し、少なくとも１つの味マスキング用コーティングで被覆された微粒子と；
（ｂ）マンニトール、結晶セルロース、およびクロスポビドンを含む非緩衝性マトリックスであって、前記マンニトールが剤形の約４５重量％の量で存在し、前記結晶セルロースが約１５重量％の量で存在し、前記クロスポビドンが約２重量％の量で存在する非緩衝性マトリックスと、
（ｃ）製薬上許容される賦形剤と
を含む経口急速分散剤形であって、前記味マスキングした被覆微粒子は前記マトリックス中に分散されており、そのような投与を必要としている患者に投与した際、５０ｍｇのスマトリプタン剤形について約１０９ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ(0〜t)を示す経口急速分散剤形。
【請求項１１９】
（ａ）有効量のスマトリプタン、パルミトステアリン酸グリセリル、およびマクロゴール脂肪酸エステルの急速吸収組成物を含む複数の微粒子であって、前記スマトリプタンが微粒子の約３０重量％の量で存在し、前記パルミトステアリン酸グリセリルが微粒子の約３５重量％の量で存在し、前記マクロゴール脂肪酸エステルが微粒子の約３５重量％の量で存在し、少なくとも１つの味マスキング用コーティングで被覆された微粒子と；
（ｂ）マンニトール、結晶セルロース、およびクロスポビドンを含む非緩衝性マトリックスであって、前記マンニトールが剤形の約４５重量％の量で存在し、前記結晶セルロースが約１５重量％の量で存在し、前記クロスポビドンが約２重量％の量で存在する非緩衝性マトリックスと、
（ｃ）製薬上許容される賦形剤と
を含む経口急速分散剤形であって、前記味マスキングした被覆微粒子は前記マトリックス中に分散されており、そのような投与を必要としている患者に投与した際、５０ｍｇのスマトリプタン剤形を投与したあとに図６Ａに示す血漿プロフィールを示す経口急速分散剤形。
【請求項１２０】
（ａ）有効量のスマトリプタン、パルミトステアリン酸グリセリル、およびマクロゴール脂肪酸エステルの急速吸収組成物を含む複数の微粒子であって、前記スマトリプタンが微粒子の約３０重量％の量で存在し、前記パルミトステアリン酸グリセリルが微粒子の約３５重量％の量で存在し、前記マクロゴール脂肪酸エステルが微粒子の約３５重量％の量で存在し、少なくとも１つの味マスキング用コーティングで被覆された微粒子と；
（ｂ）マンニトール、結晶セルロース、およびクロスポビドンを含む非緩衝性マトリックスであって、前記マンニトールが剤形の約４５重量％の量で存在し、前記結晶セルロースが約１５重量％の量で存在し、前記クロスポビドンが約２重量％の量で存在する非緩衝性マトリックスと、
（ｃ）製薬上許容される賦形剤と
を含む経口急速分散剤形であって、前記味マスキングした被覆微粒子は前記マトリックス中に分散されており、そのような投与を必要としている患者に投与した際、図７Ａに示す平均スマトリプタン血液吸収プロフィールを示す経口急速分散剤形。
【請求項１２１】
患者に投与した際、前記組成物のＴ50とＩｍｉｔｒｅｘのＴ50との比が約１未満であるような血漿濃度−時間曲線をもたらす、請求項８９に記載の経口急速分散剤形。
【請求項１２２】
前記組成物のＡＵＣ(0〜t)とＩｍｉｔｒｅｘのＡＵＣ(0〜t)との比、および前記組成物のＣmaxとＩｍｉｔｒｅｘのＣmaxとの比が約１である、請求項１２１に記載の経口急速分散剤形。
【請求項１２３】
患者に投与した際、前記組成物のＴ50とＩｍｉｔｒｅｘのＴ50との比が約１未満であるような血漿濃度−時間曲線をもたらす、請求項９５に記載の経口急速分散剤形。
【請求項１２４】
前記組成物のＡＵＣ(0〜t)とＩｍｉｔｒｅｘのＡＵＣ(0〜t)との比、および前記組成物のＣmaxとＩｍｉｔｒｅｘのＣmaxとの比が約１である、請求項１２３に記載の経口急速分散剤形。
【請求項１２５】
前記スマトリプタンが前記微粒子の約３０重量％の量で存在する、請求項９に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項１２６】
前記スマトリプタンが各微粒子の約４０重量％の量で存在する、請求項９に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項１２７】
前記蒸留パルミトステアリン酸グリセリルが各微粒子の約６５重量％の量で存在する、請求項１３に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項１２８】
前記蒸留パルミトステアリン酸グリセリルが各微粒子の約３５重量％の量で存在する、請求項１４に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項１２９】
前記蒸留パルミトステアリン酸グリセリルが各微粒子の約２５重量％の量で存在する、請求項１４に記載の急速吸収薬剤組成物。
【請求項１３０】
前記スマトリプタンが前記微粒子の約３０重量％の量で存在する、請求項７５に記載の経口剤形。
【請求項１３１】
前記スマトリプタンが前記微粒子の約４０重量％の量で存在する、請求項７５に記載の経口剤形。
【請求項１３２】
前記パルミトステアリン酸グリセリルが各微粒子の約６５重量％の量で存在する、請求項７９に記載の経口剤形。
【請求項１３３】
前記パルミトステアリン酸グリセリルが各微粒子の約３５重量％の量で存在する、請求項８０に記載の経口剤形。
【請求項１３４】
前記パルミトステアリン酸グリセリルが各微粒子の約２５重量％の量で存在する、請求項８０に記載の経口剤形。
【請求項１３５】
（ａ）有効量のスマトリプタン、パルミトステアリン酸グリセリル、およびマクロゴール脂肪酸エステルの急速吸収組成物を含む複数の微粒子であって、前記スマトリプタンが微粒子の約４０重量％の量で存在し、前記パルミトステアリン酸グリセリルが微粒子の約２５重量％の量で存在し、前記マクロゴール脂肪酸エステルが微粒子の約３５重量％の量で存在し、少なくとも１つの味マスキング用コーティングで被覆された微粒子と、
（ｂ）マンニトール、結晶セルロース、およびクロスポビドンを含む非緩衝性マトリックスであって、前記マンニトールが剤形の約４５重量％の量で存在し、前記結晶セルロースが約１５重量％の量で存在し、前記クロスポビドンが約２重量％の量で存在する非緩衝性マトリックスと、
（ｃ）製薬上許容される賦形剤と
を含む経口急速分散剤形であって、前記味マスキングした被覆微粒子が前記マトリックス中に分散されている経口急速分散剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、その開示が全体で本明細書中に参考として組み込まれている、2003年２月19日出願の米国仮出願第60/447,741号の利権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、偏頭痛を治療するための、少なくとも１つの選択的５−ＨＴ作用剤を有効量で含む急速吸収経口投薬用の薬剤調製物に関する。
【０００３】
（背景）
偏頭痛は、どの年においても、女性の15％〜20％および男性においてはその約半分が発症する一般的な病状である。患者数は、ほとんどの人が雇用されている25〜44歳の年齢層で最も高い。全米頭痛財団は、頭痛に関連する欠勤、従業員の生産性低下、および医療費が原因で米国企業は毎年約500億ドルを損失していると推定している。偏頭痛は重篤な再発性頭痛の最も一般的な原因であり、この経済的損失の大部分を占める。米国における偏頭痛の負荷に関する最近の推定では、就業日を休むことや作業機能が損なわれることが原因で、雇用者が毎年約130億ドルを損失することが示されている。多くの医療状況および非医療状況の場合と同様に、ほとんどの頭痛および就業日の損失は少数の個々の偏頭痛患者によって生じている。
【０００４】
偏頭痛は潜在的に衰弱させる効果をもつ慢性症状であるが、予防的治療および対処療法が利用可能である。具体的には、選択的セロトニン作用剤の開発が偏頭痛の治療において非常に大きな進歩である。トリプタンと呼ばれているものは、偏頭痛を特異的に止める、セロトニン(５−ヒドロキシトリプタミン[５−ＨＴ]1B/1D受容体に特異的な作用剤である。最初に発表されたトリプタンであるスマトリプタン(Ｉｍｉｔｒｅｘ(登録商標)、GlaxoSmithKline)は1980年代に合成され、10年以上も臨床的に使用されている。現在利用可能な他のトリプタンには、ゾルミトリプタン(Ｚｏｍｉｇ(登録商標)、Astra Zeneca)、ナラトリプタン(Ａｍｅｒｇｅ(登録商標)、GlaxoSmithKline)、リザトリプタン(Ｍａｘａｌｔ(登録商標)、Merck)、アルモトリプタン(Ａｘｅｒｔ（登録商標）、Pharmacia)、およびフロバトリプタン(Ｆｒｏｖｅｌａｎ(登録商標)、Elan)が含まれる。エレトリプタン(登録商標)(Ｒｅｌｐａｘ、Pfizer)は現在米国食品薬品局の前である。他の治療も偏頭痛に利用可能であるが、これらには多くの場合、個人がその通常の活動に戻ることを妨げる有害作用が付随する。
【０００５】
様々な市販されている経口トリプタンにおけるピーク作用までの時間は、以下のように報告されている(Johnson,K.、 Migraine Therapy：balancing efficacy and safety with quality of life and cost、Formulary；2002：37, 634〜644頁)：
【０００６】
【表１】
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【０００７】
上述のように、偏頭痛は潜在的に衰弱させる効果をもつ慢性症状である。したがって、偏頭痛患者の血流へのトリプタンの吸収速度をさらに増加させ、これにより薬物のより迅速な作用開始の可能性を高めることができるトリプタン剤形を開発することが有利となろう。
【０００８】
経口投与が、現在トリプタンを含めた薬物の最も人気のある薬物投与経路である。また、固体の経口送達系は無菌状態を必要としないので、製造がより安価である。しかし、患者に経口投薬することにおける不変的な問題は、しばしば患者が固体剤形を嚥下できないまたは嚥下を嫌がることである。さらに、強い苦味をもつ口腔内崩壊錠または咀嚼錠が多くの場合受け入れられない。
【０００９】
速溶(fast dissolve、rapid dissolve、rapid melt)錠および速崩壊錠(quick disintegrating)剤としても知られる経口急速分散剤形が一般に好まれる経口剤形として人気を得ている。これはしばしば慣用の固体剤形を嚥下するのが困難である小児患者および老人患者において特に当てはまる。さらに、多くの医薬品で、医薬品を嚥下する動作は多くの場合、胃内体積を増加させ、かつ嘔気および嘔吐の可能性を高める流体を必要とする。これは偏頭痛患者においてより頻繁に起こる。おそらく経口急速分散剤形の最も大きな利点は、固体剤形が口腔内で素早く溶解または崩壊し、流体を投与する必要なしに溶液または懸濁液が生じることであろう。したがって、患者は、症状が感じられたらすぐに剤形を投与することができる。経口急速分散剤形およびこれらを作製する方法は当分野で周知であり、たとえば米国特許第4,616,047号、第4,642,903号、第5,073,374号、第5,112,616号、第5,178,878号、第5,188,825号、第5,219,574号、第5,223,264号、第5,401,513号、第5,446,464号、第5,464,632号、第5,503,846号、第5,567,439号、第5,576,014号、第5,587,172号、第5,587,180号、第5,595,761号、第5,607,697号、第5,613,023号、第5,622,719号、第5,635,210号、第5,776,491号、第5,807,576号、第5,807,577号、第5,807,578号、第5,827,541号、第5,851,553号、第5,866,163号、第5,869,098号、および第5,871,781号に記載されている。
【００１０】
トリプタンは偏頭痛の治療に有効であることが臨床的に証明されているので、所定の用量において、市販されているトリプタン製品で現在利用可能なよりもトリプタンが顕著に速い速度で吸収され、かつ場合によってははるかに迅速な作用開始される製剤を開発することが有利となるであろう。これを達成する１つの方法は、トリプタンの急速吸収経口急速分散剤形を開発することであろう。さらに急速吸収組成物を含む剤形が水なしで摂取可能であれば好ましい。偏頭痛患者は、前兆または偏頭痛が起こると可能な限り早く自己投与しなければならないので、このことは特に重要である。
【００１１】
スマトリプタンを含む慣用のおよび経口急速分散剤形は、様々な特許および公開された特許出願に記載されている。たとえば、国際公開公報WO01/39836号は、水溶性または水分散性担体物質の多孔性マトリックスネットワークを製薬活性成分および他の賦形剤と共に含む錠剤の形態での経口投与に必要なよりも低い全活性成分用量で偏頭痛および関連症状の治療に有用な、新規の凍結乾燥した薬剤組成物を記載している。
【００１２】
米国特許第6,383,471号は、患者に投与する際に溶解したイオン性疎水性治療剤を溶解した形態で維持すること、および／または治療剤の吸収部位への送達を向上させることを目的として、治療上有効な量のイオン性疎水性治療剤を溶かすことができる薬剤組成物を記載している。企図されている治療剤の一覧にはとりわけスマトリプタンが含まれる。同様に、国際公開公報WO01/37808号は、固体薬剤組成物に含まれる様々な薬剤活性成分の送達を向上させる固体薬剤組成物に向けられている。スマトリプタンは企図されている薬剤活性成分の１つである。
【００１３】
国際公開公報WO92/15295号は、スマトリプタンまたはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を活性成分として含む、フィルムで被覆した剤形を含めた経口投与用の薬剤組成物を記載している。
【００１４】
国際公開公報WO98/42344号は、担体、および活性成分として５−ＨＴ1作用剤を含む経口投与用の薬剤組成物であって、組成物が、５−ＨＴ1作用剤が体内より前に代謝されることを軽減されるよう配合されていることを特徴とする薬剤組成物を記載している。言い換えれば、組成物は５−ＨＴ1作用剤の胃前での吸収が促進されるよう配合されており、したがって薬物の生体利用度が増大する。
【００１５】
国際公開公報WO98/02187号は、スマトリプタンを含めた薬物の浸透を増強させることによって薬物の生体利用度を増大させるための製剤を記載している。
【００１６】
経口急速分散剤形はリザトリプタン(Ｍａｘａｌｔ−ＭＬＴ)およびゾルミトリプタン(Ｚｏｍｉｇ−ＺＭＴ)について現在利用可能である。しかし、残念なことに、これらの製品のＴmax(最大血漿濃度までの時間)はどちらも、その対応する慣用の経口剤形よりも遅い。たとえば、慣用のリザトリプタン経口剤形であるＭａｘａｌｔのＴmaxは約１〜1.5時間であり、一方、経口急速分散剤形であるＭａｘａｌｔ−ＭＬＴのＴmaxは平均して1.6〜2.5時間である。同様に、慣用のゾルミトリプタン経口剤形であるＺｏｍｉｇのＴmaxは約1.5時間であり、一方、経口急速分散剤形であるＺｏｍｉｇ−ＺＭＴのＴmaxは約３時間である。
【００１７】
上述の製剤は、吸収部位へのトリプタンの送達を向上させるか、または薬物の浸透を亢進させることのいずれかによって、その生体利用度を高めることに向けられていると考えられる。上記製剤はどれも、潜在的により早い作用開始をもたらすであろう、薬物の吸収率を高めることには向けられていない。したがって、経口急速分散剤形の形態にある、偏頭痛を治療するための少なくとも１つの選択的５−ＨＴ作用剤を含む急速吸収組成物が依然として必要である。
【００１８】
(定義)
本明細書中で使用する表現「経口急速分散剤形」は、速溶(fast-dissolve、rapid dissolve、rapid melt)錠、急速崩壊錠、口腔内分散錠、急速分散口腔内崩壊錠、などと互換性がある。このような剤形はすべて通常は錠剤の形態にあり、口腔内で迅速に溶解、分散または崩壊するようになっており、その結果流体を投与する必要なしに溶液または懸濁液が生じる。このような剤形はすべて本発明の目的と矛盾しない。好ましくは、本発明の剤形は50秒以下、好ましくは30秒以下、最も好ましくは20秒以下で溶解、崩壊または分散する。
【００１９】
本明細書中で使用する「急速吸収」とは、現在市販されている経口トリプタン製品と比較した場合に本発明の経口剤形がより低いＴ50で等価またはより高いＣmaxを有するが、血漿−濃度時間曲線より下の面積(ＡＵＣ）が現在市販されている経口トリプタン製品と同等であることを意味する。Ｃmaxとは観察された最大血漿濃度であり、一回の投与後に測定するか、または投与毎のトリプタンの定常状態を測定することができる。ワグナー−ネルソン逆重畳積分では、Ｔ50は薬物の50％が体系に吸収させる時間として定義されている。ワグナーネルソン逆重畳積分解析の詳細な記述については、Gibaldi M.およびPerrier D.、 Pharmacokinetics、 New York：Marcel Dekker, Inc.、 1982を参照されたい。薬物動態学プロフィールのＡＵＣ、すなわち曲線の下の面積は、薬物の吸収の程度を示す。
【００２０】
本明細書中で使用する選択的５−ＨＴ作用剤とはトリプタンの製薬上許容される塩である。本明細書中で使用する用語「製薬上許容される塩」には患者に生理的に許容される塩が含まれる。そのような塩は通常、無機酸もしくは塩基および／または有機酸もしくは塩基から調製される。そのような酸および塩基の例は当業者には周知である。本発明では特に選択的５−ＨＴ作用剤であるコハク酸スマトリプタンの使用が企図されるが、上述のように、会合した塩を用いないスマトリプタン塩基の使用も本発明の範囲内にある。
【００２１】
選択的５−ＨＴ作用剤の有効量が特に企図される。用語「有効量」には「製薬上有効な量」が企図されることが理解されよう。「製薬上有効な量」とは、患者に投与した際に感知できるほどの生物学的応答を誘発させるのに十分な、選択的５−ＨＴ作用剤の量または分量である。本発明の組成物で使用する選択的５−ＨＴ作用剤の量は、使用する具体的なトリプタンに依存することを理解されたい。さらに、活性成分の正確な治療用量は患者の年齢および病態ならびに治療する病態の性質に応じて決まり、主治医の最終的な判断に従う。
【００２２】
(発明の概要)
本発明の第１態様は、少なくとも１つの選択的５−ＨＴ作用剤、少なくとも１つの球状化助剤(spheronization aid）および少なくとも１つの溶解促進剤を含む急速吸収組成物である。
【００２３】
一実施形態では、本発明の組成物を微粒子に取り込ませる。この微粒子はさらに、本発明の組成物を含む微粒子を取り込ませることができる任意の剤形に、取り込ませることができる。剤形は急速分散性の直接圧縮非緩衝性マトリックス錠の形態をとることが好ましい。
【００２４】
本明細書中で使用する選択的５−ＨＴ作用剤は、好ましくはスマトリプタンであり、微粒子の約１重量％〜約60重量％、好ましくは約20重量％〜約50重量％、最も好ましくは約30重量％〜約40重量％の範囲である。
【００２５】
好ましい球状化助剤はパルミトステアリン酸グリセリル(glyceryl palmitostearate)である。しかし当分野で知られている他の球状化助剤も使用できる。微粒子を含む球状化助剤の量は、微粒子の約５重量％〜約90重量％、好ましくは約15重量％〜約75重量％、最も好ましくは約25重量％〜約45重量％の範囲である。
【００２６】
好ましい溶解促進剤は、約30〜約35個のオキシエチレン基を含むものから選択されたマクロゴール脂肪酸エステルである。最も好ましいマクロゴール脂肪酸エステルは、商品名Ｇｅｌｕｃｉｒｅ(登録商標)５０／１３またはＧｅｌｕｃｉｒｅ(登録商標)４４／１４として販売されている。微粒子を含む溶解促進剤(または複数の溶解促進剤)は、微粒子の約０重量％超〜約95重量％、好ましくは約１重量％〜約50重量％、最も好ましくは約５重量％〜約35重量％の範囲である。
【００２７】
微粒子は、選択的５−ＨＴ作用剤(または複数の選択的５−ＨＴ作用剤)、球状化助剤(または複数の球状化助剤)および溶解促進剤(または複数の溶解促進剤)だけを含むことが好ましい。しかし本発明の目的に矛盾しない他の賦形剤の使用を除外するわけではない。このような賦形剤には、希釈剤(または充填剤）、崩壊剤、結合剤、流動促進剤、潤滑剤、接着防止剤、吸収剤、香料、着色剤などが含まれ得る。
【００２８】
急速吸収組成物を含む微粒子は、譲受人が登録商標権を有するＣＥＦＯＲＭ(商標)技術を使用して液体フラッシュ(liquiflash)条件下製造することが好ましいが、微粒子を作製する他の方法を排除するわけではない。
【００２９】
微粒子を少なくとも１つの味マスキング用コーティングでコーティングすることが好ましい。有用な味マスキング用コーティングには、疎水性ポリマーおよび親水性ポリマーの組合せが含まれる。好ましい疎水性ポリマーはエチルセルロースＥ４５であり、好ましい親水性ポリマーはポビドンＫ３０であり、その順で７：３の比である。
【００３０】
本発明の組成物を含む微粒子は、偏頭痛を治療するための医薬品の製造で使用することが意図される。
【００３１】
本発明の別の態様では、本発明の組成物を含む微粒子を急速分散性の直接圧縮非緩衝性マトリックス剤形に取り込ませる。
【００３２】
非緩衝性マトリックスは、直鎖状ポリオールおよび／あるいはラクトースもしくはマルトース糖、および任意選択で無機塩、セルロースもしくはセルロース誘導体またはそれらの混合物を含む。
【００３３】
直鎖状ポリオールはマンニトールの直接圧縮可能な形態であることが好ましい。直鎖状ポリオール(または複数の直鎖状マンニトール)は、剤形の約０超重量％〜約85重量％、好ましくは約20重量％〜約60重量％、最も好ましくは約40重量％〜約50重量％の量で存在する。
【００３４】
好ましい任意選択で加える無機塩は、二塩基性無水リン酸カルシウムの直接圧縮可能な形態である。非緩衝性マトリックスを含む直接圧縮可能な無機塩は、剤形の約０重量％〜約50重量％、好ましくは約５重量％〜約30重量％、最も好ましくは約７重量％〜約15重量％の範囲で存在し得る。
【００３５】
好ましい任意選択で加えるセルロースは直接圧縮可能な結晶セルロースである。しかし、セルロースまたはセルロース誘導体の他の粉末形態または直接圧縮可能な形態を除外するわけではない。直接圧縮可能なセルロースは、急速分散性の直接圧縮非緩衝性マトリックス剤形の約０重量％〜約40重量％、好ましくは約５重量％〜約30重量％、最も好ましくは約10重量％〜約20重量％の範囲で非緩衝性マトリックス賦形剤質量中に存在し得る。
【００３６】
また、この剤形が高崩壊剤を含むことも好ましい。この薬剤はクロスポビドンが好ましいが、他の高崩壊剤または剤形の急速分散を補助する薬剤を除外するのではない。
【００３７】
本発明の一態様では、微粒子を含む剤形は、マクロゴール脂肪酸エステル含有率が低い組成物を含む。この組成物は、そのような投与を必要としている患者に投与した際、約0.5時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約15％が前記患者の血流に吸収されており、約0.75時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約35％が吸収されており、約１時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約50％が吸収されており、約1.5時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約70％が吸収されており、約２時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約80％が吸収されており、約４時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約90％が吸収されており、約６時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約95％が吸収されているような血液吸収プロフィールを示す。
【００３８】
本発明の別の態様では、マクロゴール脂肪酸エステル含有率が低い微粒子を含む剤形は、約１時間〜約３時間のＴmaxおよび約15ｎｇ/ｍｌ〜約46ｎｇ/ｍｌのスマトリプタンのＣmaxをもたらし、そのような投与を必要としている患者に50ｍｇのスマトリプタン剤形を投与したあとの血中の平均Ｔmaxは約1.7時間であり、平均Ｃmaxは約28ｎｇ/ｍｌのスマトリプタンである。この剤形は、約69ｎｇ.ｈｒ/ｍｌ〜約163ｎｇ.ｈｒ/ｍｌのＡＵＣ(0〜t)をもたらし、平均ＡＵＣ(0〜t)は約109ｎｇ.ｈｒ/ｍｌである。
【００３９】
本発明の一態様では、微粒子を含む剤形は、そのような投与を必要としている患者に投与した際にマクロゴール脂肪酸エステル含有率が高い組成物を含み、約0.5時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約20％が前記患者の血流中に吸収されており、約0.75時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約40％が吸収されており、約１時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約55％が吸収されており、約1.5時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約76％が吸収されており、約２時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約80％が吸収されており、約４時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約90％が吸収されており、約６時間後に前記スマトリプタンの少なくとも約95％が吸収されているような血液吸収プロフィールを示す。
【００４０】
本発明の別の態様では、マクロゴール脂肪酸エステル含有率が高い微粒子を含む剤形は、約0.75時間〜約２時間のＴmaxおよび約14ｎｇ/ｍｌ〜約46ｎｇ/ｍｌのスマトリプタンのＣmaxをもたらし、そのような投与を必要としている患者に50ｍｇのスマトリプタン剤形を投与したあとの血中の平均Ｔmaxは約1.6時間であり平均Ｃmaxは約27ｎｇ/ｍｌのスマトリプタンである。この剤形は、約60ｎｇ.ｈｒ/ｍｌ〜約165ｎｇ.ｈｒ/ｍｌのＡＵＣ(0〜t)をもたらし、平均ＡＵＣ(0〜t)は約110ｎｇ.ｈｒ/ｍｌである。
【００４１】
本発明では、本発明の組成物を含む微粒子を製造するためのＣＥＦＯＲＭ(商標)技術を特異的に配合したバリヤー層と組み合わせることによって、選択的５−ＨＴ作用剤スマトリプタンの苦味のマスキングに成功することが判明した。微粒子径が小さいこととその苦味を考慮すると、驚くべきことにこれは各微粒子の約20重量％という低いコーティングレベルで起こった。
【００４２】
生体利用度の研究により、本発明の製剤が従来技術の製品Ｉｍｉｔｒｅｘ(登録商標)に生物学的に同等であることが確認された。しかし、驚くべきことに、マクロゴール脂肪酸エステル含有率が低い製剤、高い製剤のいずれも、参照Ｉｍｉｔｒｅｘ(登録商標）製品よりも有意に速い吸収速度を示した。これは予想外の結果であった。
【００４３】
(図面の簡単な説明)
本発明は以下の図面を参照しながら以下の詳細な説明によってさらに理解されるであろう。
【００４４】
図１は、本発明の実施形態によるコートおよび未コートマクロゴール脂肪酸エステル低含有微粒子の溶解プロフィールを示すグラフである。
【００４５】
図２は、本発明の実施形態によるコートおよび未コートマクロゴール脂肪酸エステル高含有微粒子の溶解プロフィールを示すグラフである。
【００４６】
図３は、本発明の実施形態にしたがって作製した、５−ＨＴ作用剤スマトリプタン、少なくとも１つの球状化助剤を含み、かつマクロゴール脂肪酸エステル高含有または低含有微粒子を含む直接圧縮非緩衝性マトリックス錠の溶解プロフィールと、従来技術のＩｍｉｔｒｅｘ(登録商標）錠の溶解プロフィールとの比較を示すグラフである。
【００４７】
図４は、本発明の実施形態にしたがって作製した、５−ＨＴ作用剤スマトリプタン、少なくとも１つの球状化助剤を含み、かつマクロゴール脂肪酸エステル高含有微粒子を含む直接圧縮非緩衝性マトリックス錠の溶解プロフィールを示すグラフである。
【００４８】
図５Ａは、本発明の実施形態にしたがって作製した、単一用量スマトリプタン50ｍｇ直接圧縮非緩衝性マトリックス錠を投与後12時間にわたる平均in vivoスマトリプタン血漿濃度を示すグラフである。
【００４９】
図５Ｂは、図５Ａのグラフと従来技術のImitrex(登録商標)錠との差を示すグラフである。
【００５０】
図５Ｃは、さらに、投与後最初の２時間にわたる図５Ｂの平均in vivoコハク酸塩血漿濃度の差を示すグラフである。
【００５１】
図６Ａは、本発明の実施形態にしたがって作製した、単一用量スマトリプタン50ｍｇ直接圧縮非緩衝性マトリックス錠剤投与後12時間にわたるスマトリプタンの平均in vivo吸収プロフィールを示すグラフである。
【００５２】
図６Ｂは、図６Ａのグラフと従来技術のImitrex(登録商標)錠の吸収プロフィールとの差を示すグラフである。
【００５３】
図６Ｃは、さらに、投与後最初の４時間にわたる図６Ｂの吸収プロフィール間相互の差を示すグラフである。
【００５４】
図７Ａは、本発明の実施形態にしたがって作製した、単一用量スマトリプタン50ｍｇ直接圧縮非緩衝性マトリックス錠剤投与後12時間にわたる平均in vivoスマトリプタン血漿濃度を示すグラフである。
【００５５】
図７Ｂは、図７Ａのグラフと従来技術のImitrex(登録商標)錠との差を示すグラフである。
【００５６】
図７Ｃは、さらに、投与後最初の２時間にわたる図７Ｂの平均in vivoスマトリプタン血漿濃度間相互の差を示すグラフである。
【００５７】
図８Ａは、本発明の実施形態にしたがって作製した、単一用量スマトリプタン50ｍｇ直接圧縮非緩衝性マトリックス錠剤投与後12時間にわたるスマトリプタンの平均in vivo吸収プロフィールを示すグラフである。
【００５８】
図８Ｂは、図８Ａのグラフと従来技術Imitrex(登録商標)錠の吸収プロフィールとの差を示すグラフである。
【００５９】
図８Ｃは、さらに、投与後最初の４時間にわたる図８Ｂの吸収プロフィール間相互の差を示すグラフである。
【００６０】
図９は、５−ＨＴ作用剤スマトリプタン、少なくとも１つの球状化助剤、および少なくとも１つの溶解促進剤を含む微粒子を含む従来の非緩衝性マトリックス錠剤溶解プロフィールを示すグラフである。
【００６１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、有効量の少なくとも１つの偏頭痛治療用選択的５−ＨＴ作用剤、少なくとも１つの溶解促進剤、および少なくとも１つの球状化助剤を含む急速吸収性組成物に関する。本発明の急速吸収性組成物は、微粒子中に取り込まれ、この微粒子は、その球状および頑強さのために、それだけには限らないが、急速分散性直接圧縮非緩衝性マトリックス錠剤、急速分散性直接圧縮緩衝性マトリックス錠剤、直接圧縮非緩衝性マトリックス錠剤、直接圧縮緩衝性マトリックス錠剤、カプセル剤、バッカル錠、サシェなどを含むいくつかの様々な送達系で使用することができる。
【００６２】
Ｉ．微粒子
本発明の急速吸収性組成物は微粒子の形をとる。本発明の微粒子は、有効量の少なくとも１つの選択的５−ＨＴ作用剤、少なくとも１つの球状化助剤、および少なくとも１つの溶解促進剤を含む。本明細書で使用する用語「微粒子」は、用語「微小球」、「球状粒子」、および「マイクロカプセル」と互換性を有する。
【００６３】
本明細書で使用する選択的５−ＨＴ作用剤は、それだけには限らないが、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、およびアルモトリプタンを含む選択的５−ＨＴ作用剤の群から選択することができる。選択的５−ＨＴ作用剤の組合せは、その組合せが相乗効果を持ち深刻な血管攣縮性有害現象を引き起こす、ということがない場合に使用してよい。
【００６４】
好ましい選択的５−ＨＴ作用剤はスマトリプタンである。微粒子に含まれる選択的５−ＨＴ作用剤の量は、微粒子の約１％〜約60重量％の範囲であり、好ましくは約20％〜約50％であり、最も好ましくは約30％〜約40％である。
【００６５】
本明細書で使用する球状化助剤は、薬物含有混合が頑強な耐久性のある微粒子を形成するのに役立つ物質である。球状化助剤として有用な物質のいくつかの例には、それだけには限らないが、蒸留モノグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンエーテル、セトステアリルアルコール、ワックス、およびワックス様物質が含まれる。ある種の熱可塑性または熱軟化性ポリマーも球状化助剤として機能することができる。そのような熱可塑性または熱軟化性ポリマーの非限定的な例には、ポビドン、セルロースエーテル、ポリメタクリレート、およびポリビニルアルコールが含まれる。球状化助剤の混合物も使用することができる。好ましい球状化助剤は、パルミトステアリン酸グリセリルであり、商品名Ｐｒｅｃｉｒｏｌ(登録商標)ａｔｏ ５で販売されている。Ｐｒｅｃｉｒｏｌ(登録商標)ａｔｏ ５は、パルミトステアリン酸(Ｃ16〜Ｃ18脂肪酸)によりグリセロールをエステル化することによって合成される。使用する原料は、厳密に植物起源であり、反応過程に触媒を必要としない。次いで生成物をスプレー冷却によって微粒化する。Ｐｒｅｃｉｒｏｌ(登録商標)ａｔｏ ５は、パルミトステアリン酸のモノ、ジ、およびトリグリセリドから構成され、そのジエステル割合が最も大きい。球状化助剤は、微粒子の約５％〜約90重量％量の範囲の量で存在し、好ましくは約15％〜約75％の量で、最も好ましくは約25％〜約45％で存在する。
【００６６】
溶解促進剤は、薬物が溶解するのを助けるために微粒子中に含められる界面活性剤および他の物質である。固体／液体界面張力を低減する界面活性剤の能力によって、流体が固体をより効果的に湿らせ、それによって流体が薬物賦形剤塊へ浸透するのを助けて、薬物の溶解速度および吸収率の増大を可能にする。溶解促進剤として有用な好ましい物質のいくつかの例には、ポリエチレングリコールグリセリルエステル(マクロゴール脂肪酸エステル)、ポリエチレングリコール；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪族アルコールエーテルなどの親油性分子のポリエチレングリコール誘導体；ポロキサマーおよび他のポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンコポリマーなどの１種または複数のポリオキシアルキレンブロックを含むポリマー界面活性物質；ならびにショ糖のエーテルおよびエステルが含まれる。溶解促進剤の組合せを使用することができる。本明細書で有用なマクロゴール脂肪酸エステルは、約30〜約35のオキシエチレン基を含むものから選択される。好ましいマクロゴール脂肪酸エステルは、商品名Ｇｅｌｕｃｉｒｅ(登録商標)で販売されており、それだけには限らないが、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３(登録商標)またはＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４(登録商標)が含まれ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３(登録商標)が最も好ましい。溶解促進剤は、微粒子の約０％〜約95重量％を超える範囲の量で存在し、好ましくは約１％〜約50％の量で、最も好ましくは約５％〜約35％の量で存在する。
【００６７】
微粒子は、選択的５−ＨＴ作用剤、溶解剤、および球状化助剤のみを含むことが好ましい。しかし、必要に応じて、本発明の目的に一致する追加の賦形剤も使用することができる。調製、患者認容性、および薬物送達系としての剤形の機能性を促進するために追加の賦形剤を加えてよい。その他の賦形剤には、それだけには限らないが、希釈液(または充填剤）、崩壊剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、抗接着剤、吸収剤、香味剤、着色剤などが含まれてよい。
【００６８】
本発明の急速吸収性組成物を含む微粒子は、本出願人専売のＣＥＦＯＲＭ(商標)(Centrifugally Extruded ＆ Formed Microspheres)技術を使用し製造され、この技術は乾燥粉系を均一な径および形の微粒子に転換するために、専売の設計設備を使用し瞬時加熱と遠心力を同時使用することが好ましい。本発明の微粒子は、米国特許第5,587,172号、同第5,616,344号、および同第5,622,719号に詳細に記載されているホットメルトカプセル化によって調製され、その内容全体を参照により本明細書に組み込む。本発明の微粒子の製造方法は、ＣＥＦＯＲＭ(商標）技術だけには限らず、本発明の目的に合致し微粒子を形成する他のどんな技術を使用してもよい。
【００６９】
本発明の急速吸収性組成物を含む微粒子を生成するために２つの基礎となる工程：(１)カプセル化工程および(２)共溶融工程を使用する。カプセル化手法ではこの工程は薬物の融点未満で実施される。したがって、賦形剤は、微粒子を形成するために、開口を通過すると同時に、薬物粒子を溶融し運び去るように設計されている。得られた微粒子は、その未変性状態では再凝固化賦形剤によって本質的に覆われ、または再凝固化賦形剤と共に本質的マトリックスとしてこの薬物を含む。共溶融手法ではこの工程は薬物の融点を超えて実施される。この場合、薬物および賦形剤は、熱に曝露されると溶融し、または同時に流体になる。溶融混合物は、ヘッドから出て微粒子を形成し、微粒子はそれを収集する収集ビンの底に落下するにつれて冷却する。
【００７０】
選択的５−ＨＴ作用剤を含む本発明の微粒子は、薬物担体としても作用する少なくとも１つの球状化剤、および少なくとも１つの溶解促進剤と共にカプセル化手法を使用し製造することが好ましい。親水性溶解剤は、疎水性選択的５−ＨＴ作用剤をカプセル化し、それによって選択的５−ＨＴ作用剤の溶解に役立つと考えられるのでカプセル化手法が好ましい。カプセル化技術では、選択する賦形剤は、賦形剤と共に組み合わせる薬物よりも融点が低くなければならない(158.4〜159 Reference：Merck Index、第12版）。したがって、球状化工程は薬物の融点よりも低い温度で実施することができる。これにより、融点に近い処理温度を使用した場合に生じ得るポリマー相互転換の危険性が除去される。
【００７１】
本発明の急速吸収性組成物を含む微粒子の処理は、「液体フラッシュ条件」下、連続方式で実施する。一般に、液体フラッシュ条件は、供給原料[薬物(選択的５−ＨＴ作用剤)および賦形剤(可溶化剤および球状化助剤)の予備ブレンド]と呼ばれる物質がスピニングヘッドに供給される条件下である。スピニングヘッドは、その軸で回転し電力によって加熱される多開口式生成ユニットである。本発明の急速吸収性組成物を含む微粒子の作製に極めて有用なある種の一ヘッドは、米国特許第5,458,823号に記載されている。この第5,458,823号特許は、ベースおよびカバーを含むスピニングヘッドについて述べている。複数の密接した加温体をベースとカバーの間に位置させ、その物質が処理されて通過する関門を形成する。使用においては、ヘッドが回転し、処理される供給原料内で液体フラッシュ条件がもたらされる温度にまで加温体を加熱する。ヘッドが回転するにつれ、その回旋によって生み出された遠心力によって、加温体間相互の空間を通って物質は排出される。加熱された供給原料は、排出される際に分離した一般に球状の粒子を形成する。次いで、そのようにして形成された球状微粒子は、粒子が収集チャンバの底に落下するときに対流によって冷却される。次いで、生成物を収集し、適当な生成物容器に保存する。
【００７２】
本発明の組成物を含む球状微粒子の生成は、スピナーヘッド内側にＶ溝挿入物を使用することによって最適化することができる。挿入物は、米国特許第5,851,454号に記載されている。挿入物はその中に溝を含み、溝の深さおよび幅はその長さ全体にわたって均一であり、その結果非常に均一で分離した球状微粒子または他の粒子が生成される。この生成物または同様の挿入物を使用し、液体フラッシュ条件をもたらす温度下において、約50Ｈｚ〜約75Ｈｚ、約10％〜約40％の電力でスピニングヘッドを作動させる。
【００７３】
賦形剤の型および濃度を慎重に選択することによって球状度、表面形態、溶解速度などの微粒子の特性を制御する。上記工程の利点は、いかなる有機溶媒を使用することなく微粒子が乾燥供給原料から生成し収集されることである。
【００７４】
微粒子は、流動床工程、押出し／球状化、スプレー／溶融凝結もしくは溶融押出しなど、他の技術を使用し調製することもできるが、ＣＥＦＯＲＭ(商標)法が好ましい作製方法である。
【００７５】
本発明の実施形態では、本発明の急速吸収性組成物を含む微粒子は、微粒子中の不快な味のトリプタンの味をマスキングするために、球状化工程後少なくとも１つのコーティングによってコートすることが好ましい。有用なコーティング製剤は、疎水性ポリマーおよび親水性ポリマーの組合せを含み、そのようなコーティングで常法により使用されている他の賦形剤を任意選択で含む。
【００７６】
有用な疎水性ポリマーには、(メタ)アクリラート／セルロース性ポリマーが含まれる。エチルセルロース(ＥＣ)、ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ）、およびオイドラギットＲＳ、オイドラギットＲＬ、Ｅ１００、ＮＥ３０Ｄなどのポリメタクリレートポリマー、あるいはそれらの混合物が有用である。好ましい疎水性ポリマーはエチルセルロースＥ４５である。好ましい親水性ポリマーはポビドンＫ３０である。
【００７７】
一般にセルロース性コーティングは球状化後に有機溶媒液から微粒子に塗布される。典型的な溶媒には、１種または複数の、アセトン、アルキルアルコール(たとえばイソプロピルアルコール)などが含まれる。本発明の急速吸収性組成物を含む微粒子をコートするために使用するコーティング器具には、薬剤処理に従来から使用されている器具などが含まれる。流動床コーティング器具が好ましい。微粒子に塗布されるコーティングはセルロース化合物以外の成分を含んでよい。すなわち、コーティング製剤には１種または複数の、着色料、香味料、甘味料も使用することができる。
【００７８】
使用する着色料には、食品、薬物、および化粧色素(ＦＤ＆Ｃ)、薬物および化粧色素(Ｄ＆Ｃ)、あるいは外部薬物および化粧色素(Ｄ＆Ｃ外)が含まれる。これらの色素は、染料、レーキ、およびある種の天然および派生着色料である。有用なレーキには水酸化アルミニウムまたは他の適当な担体に吸収させた染料が含まれる。
【００７９】
香味料は天然および合成香味液から選択してよい。そのような作用薬の例示的一覧には、揮発油、合成香味油、芳香剤、油、液体、含油樹脂、および植物、葉、花、果物、茎由来の抽出物、ならびにそれらの組合せが含まれる。これらの非限定的な代表的一覧には、レモン、オレンジ、ブドウ、ライム、グレープフルーツなどの柑橘油；およびリンゴ、セイヨウナシ、モモ、ブドウ、イチゴ、ラズベリ、サクランボ、プラム、パイナップル、アンズを含むフルーツエッセンス類、または他のフルーツ香味料が含まれる。
【００８０】
他の有用な香味料には、ベンズアルデヒド(サクランボ、アーモンド)；シトラール、すなわち、α−シトラール(レモン、ライム)；ネラール、すなわち、β−シトラール(レモン、ライム)；デカナール(オレンジ、レモン)；アルデヒドＣ−８(柑橘類)、アルデヒドＣ−９(柑橘類)、アルデヒドＣ−12(柑橘類)、トリルアルデヒド(サクランボ、アーモンド)、２,６−ジメチルオクタナール(緑果）、２−ドデナール(柑橘マンダリン）、それらの混合物などの、アルデヒドおよびエステルが含まれる。
【００８１】
甘味料は、以下の非限定的な一覧から選択してよい：ブドウ糖(コーンシロップ)、デキストロース、転化糖、果糖、およびそれらの混合物(担体として使用されない場合)；サッカリンおよびナトリウム塩などのその様々な塩；アスパルテームなどのジペプチド甘味料；ジヒドロカルコン化合物、グリチルリチン；ステバレバウジアナ(Steva Rebaudiana)(ステビオサイド)；スクラロースなどのショ糖のクロロ誘導体；およびソルビトール、マンニトール、キシリトールなどの糖アルコールなど。さらに企図されるものは、水素化澱粉加水分解物；および３,６−ジヒドロ−６−メチル−１−１−１,２,３−オキサチアジン−４−１−２,２−二酸化物などの合成甘味料であり、特に、そのカリウム塩(アセスルファム−Ｋ）、ナトリウム塩、およびカルシウム塩などである。甘味料は単独でまたはそれらのどんな組合せで使用してよい。
【００８２】
未コートおよびコート微粒子の直径は、直径約100μｍ〜約600μｍの範囲であり、好ましくは約200μｍ〜約300μｍであり、最も好ましくは約200μｍ〜約250μｍである。コーティングレベル約０％〜約100％ｗ/ｗが有効であり、好ましくは約15％〜約30％ｗ/ｗであり、最も好ましくは約20％ｗ/ｗである。
【００８３】
II．剤形
多量の球状化助剤に起因する本発明のコートおよび未コート微粒子の実質的な球状性質およびその頑強さのために、本発明の急速吸収性組成物を含む微粒子は、いくつかの異なる送達系で使用することができる。本発明の急速吸収性組成物を含む微粒子は、緩衝性マトリックスを用いてまたは用いないで錠剤に圧縮することが好ましい。微粒子は緩衝性マトリックスなしに錠剤に圧縮するのが好ましい。しかし、微粒子は、カプセル剤、バッカル錠、サシェなどに組み込むこともできる。
【００８４】
錠剤は最も広く使用されている剤形である。剤形として錠剤が人気のある主な理由としては、平易さ、低コスト、および生成速度である。他の理由には薬物生成物の安定性、パッケージング、出荷、および分配の便宜さが含まれる。患者もしくは消費者に対しては、錠剤によって便利な投与、容易な正確な用量、コンパクト性、携帯性、口当たりの良さ、および容易な投与が提供される。
【００８５】
錠剤は、そのまま、被膜、または糖衣、二分割、エンボス加工、および／または層状のものでよい。錠剤は様々な径、形、および色で作製することもできる。錠剤は、嚥下し、咀嚼し、または頬腔もしくは舌下で溶解させてよい。錠剤は局所にまたは局所使用に向けて水に溶解してもよい。非経口溶液および皮下刺入には通常滅菌錠剤が使用される。
【００８６】
本発明の急速吸収性組成物を含む微粒子に加えて、通常、錠剤には一連の賦形剤が含まれる。賦形剤の役割は、打錠操作を満足に実施できることを確実にするためであり、特記した質の錠剤が調製されることを確実にするためである。所期の主機能に応じて、錠剤に使用する賦形剤は、様々な群に下位分類される。しかし、１つの賦形剤は、一連の方式で錠剤の特性に作用することができ、したがって錠剤製剤に使用される多くの物質は多機能として記載することができる。上記したように、賦形剤には、希釈液(または充填剤）、崩壊剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、抗接着剤、吸収剤、香味剤、着色剤などが含まれてよい。
【００８７】
希釈液または充填剤は、ブレンドのバルク重量を増大させ圧縮のための実用的なサイズにするために加える。理想的な希釈剤または充填剤は以下の一連の要件を満たすべきである：化学的に不活性であること、非吸湿性であること、生体適合性であること、良好な生物薬剤特性(たとえば、水溶性または親水性)、良好な技術的特性(圧密性および希釈能力)を保持していること、許容される味であること、ならびに安価であること。１つの物質でこれらすべての要件を満たすことはできないので、異なる物質が錠剤の希釈液または充填剤として使用されてきた。
【００８８】
乳糖は一般的な錠剤の充填剤である。これは、一連の良好な充填特性を保持し、たとえば、水に容易に溶解し、心地よい味を有し、非吸湿性であり、かなり非反応性であり、良好な圧密性を示す。ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトールなどの他の糖または糖アルコールは、その心地よい味のために乳糖に代わる充填剤として主としてドロップまたは咀嚼錠に使用されてきた。マンニトールは、負の溶液熱を有し、吸引または咀嚼した時に冷涼感を付与する。
【００８９】
糖以外におそらく最も広く使用されている充填剤は、粉体の様々な型のセルロースである。セルロースは、生体適合性であり、化学的不活性であり、良好な錠剤形成特性および崩壊特性を有する。したがってこれらは錠剤に乾燥結合剤および崩壊剤としても使用される。セルロースは、多くの薬物に適合性があるが、その吸湿性のために、固体状態で加水分解しがちな薬物には不適合であろう。錠剤製剤に使用される最も一般的なセルロース粉の型は結晶セルロースである。
【００９０】
希釈剤または充填剤の別の重要な例は、二塩基および三塩基リン酸カルシウムであり、これは水に不溶かつ非吸湿であるが、親水性であり、すなわち水で容易に湿潤になる。他の希釈液の例には、それだけには限らないが、二塩基および三塩基澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、改変澱粉が含まれる。多くの希釈液が、「直接圧縮」形で市販されており、この形によって流動性や結合性など、他の望ましい特性が追加される。希釈液に通常の範囲は使用されない。錠剤の標的用量および径は変化し、それが使用すべき希釈剤の量に作用するからである。
【００９１】
錠剤が液体と接触した時に本発明の急速吸収性組成物を含む微粒子を含む小片に分解され、それによって薬物の急速な溶解を促進する最大可能有効表面積が得られるのを確実にするために崩壊剤を製剤に含んでもよい。崩壊剤の取込みは、薬物物質を急速に放出する必要がある即時放出生成物に特に重要である。いくつかの崩壊剤は、液体と接触すると、ガス、通常二酸化炭素を生成することによっても機能する。そのような崩壊剤は、発泡錠に使用され、通常、固体として嚥下してよい錠剤には使用されない。二酸化炭素は、炭酸水素塩および炭酸塩が酸性液に接触して分解することによって遊離される。酸性ｐＨは、製剤中に弱酸を組み込むことによって実現する。そのような酸の例には、それだけには限らないが、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、ならびにその酸性塩および無水物が含まれる。酸性塩には、リン酸二水素ナトリウム、ピロリン酸二水素二ナトリウム、酸クエン酸塩、およびナトリウム酸亜硫酸が含まれてもよい。食物酸は上記の物であってよいが、上記の酸の酸無水物を使用してもよい。炭酸塩源には、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、セスキ炭酸ナトリウム、ナトリウムグリシン炭酸塩、Ｌ−リジン炭酸塩、アルギニン炭酸塩、非結晶炭酸カルシウムなど、乾燥固体炭酸塩および炭酸水素塩が含まれる。様々な酸および炭酸塩源の混合物、ならびに他の発泡源を使用することができる。
【００９２】
直接圧縮錠剤またはカプセル化では、賦形剤粉ブレンドに本発明の急速吸収性組成物を含む微粒子と共に崩壊剤を加えた後、直接圧縮またはカプセル化することができる。湿式造粒する生成物と共に崩壊剤を使用することもできる。湿式造粒製剤では、通常、崩壊剤は(粒内的に)微粒子中に組み込む場合に有効である。しかし、崩壊剤は、粒内的に50％、粒外的に(すなわち賦形剤粉ブレンドで)50％加えた場合より有効であろう。上記のとおりしばしば賦形剤は多機能である。すなわち希釈剤結晶セルロースも崩壊剤として役立てることができる。しかし超崩壊剤と称するより有効な作用薬がある。超崩壊剤の平衡含水率は25Ｃ／90％ＲＨで50％を超えることが好ましい。崩壊剤、超崩壊剤、およびある種の崩壊剤性質を有する他の化合物の例の一覧を以下に提供する。
【００９３】
【表２】
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【００９４】
必要な機械強度を備えた錠剤が形成できることを確実にするために結合剤(接着剤と称する場合もある)を加える。結合剤は異なる方式で加えることができる：(１)湿式集塊前に他の成分と混合する乾燥粉として、(２)湿式集塊中に集塊液として使用する溶液として。そのような結合剤はしばしば「溶液結合剤」と称する。および(３)他の成分と混合した後、締め固め(打撃または打錠)する乾燥粉として。そのような結合剤はしばしば「乾燥結合剤」と称する。一般的な従来の溶液結合剤は、澱粉、ショ糖、およびゼラチンである。より一般的に使用され改良された接着特性を有する結合剤は、ポリビニルピロリドンなどのポリマー、および、たとえばヒドロプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体である。乾燥結合剤の例には結晶セルロースおよび架橋ポリビニルピロリドンが含まれる。結合剤の他の例には、それだけには限らないが、アルファ化澱粉、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン、ポリビニルアルコールが含まれる。結合剤が存在する場合、結合剤は使用する結合剤に応じて約０％を超え約25％までの量の範囲である。
【００９５】
流動促進剤は微粒子内摩擦を低減することによって賦形剤粉の流動性を改善する。これは速い生成速度での錠剤の生成中および直接締め固め中には特に重要である。流動促進剤の例には、それだけには限らないが、澱粉、タルク、乳糖、ステアリン酸塩(たとえばステアリン酸マグネシウムなど)、二塩基リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、Ｃａｂｏｓｉｌ(商標)、コロイダル・シリカ(Ｓｙｌｏｉｄ(商標))、および二酸化ケイ素エアロゲルが含まれる。流動促進剤が存在する場合、流動促進剤は約０％を超え約20％までの量の範囲であり、約0.1％〜約５％の量が一般的である。
【００９６】
滑沢剤は、固体と金型壁の間の摩擦が低い状態で錠剤を形成し放出できることを確実にする。打錠中の摩擦が高いと不適当な錠剤の質(放出中錠剤によるキャッピング、またはさらに破砕、および錠剤端に垂直掻き傷)を含む一連の問題を引き起こし、しかも生成を停止させる場合がある。したがって滑沢剤はほぼすべての錠剤製剤に含まれる。それだけには限らないが、アジピン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、水素化植物油、塩化ナトリウム、sterotex、ポリオキシエチレン、モノステアリン酸グリセリル、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、軽鉱油などを含むそのような滑沢剤を使用してよく、ステアリルフマル酸ナトリウムが好ましい。「Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ(商標)」製品として販売されている、ベヘン酸グリセリルなどの蝋様脂肪酸エステルを使用することができる。他の有用な市販の滑沢剤には、「Ｓｔｅａｒ−Ｏ−Ｗｅｔ(商標)」および「Ｍｙｖａｔｅｘ(商標)ＴＬ」が含まれる。混合物を使用することができる。滑沢剤は、典型的には、錠剤の約０％を超えて約10重量％までの範囲の量で使用され、約0.01％〜約5.0％が好ましい。
【００９７】
摩擦の低減とは別に、滑沢剤が錠剤の特性に望ましくない変化を生じさせ得ることは当技術分野で周知である。賦形剤粉中の滑沢剤の存在によって締め固め中の粒子間相互の結合は有害な方式で妨害され、それによって錠剤強度が低減すると思われる。多くの滑沢剤は疎水性であるため、錠剤の崩壊および溶解は、しばしば滑沢剤の添加によって遅延される。そのような負の影響は存在する滑沢剤の量に強く関係付けられる。当技術分野で知られている他の問題には、滑沢剤を混合する方式、全混合時間、および混合強度が含まれる。これらの負の影響を回避するために親水性物質を疎水性滑沢剤に代えてよい。例には、それだけには限らないが、界面活性剤およびポリエチレングリコールが含まれる。親水性物質および疎水性物質の組合せを使用することもできる。
【００９８】
抗接着剤は、賦形剤粉混合物と穿孔面との間の接着性を低減させ、それによって「固着」または「挟持」として当技術分野で知られている現象である、粒子が穿孔に固着することを防止し、粉の水分含有量に作用される。抗接着剤の一例は結晶セルロースである。ステアリン酸マグネシウムなどの多くの滑沢剤は抗接着特性も有する。しかし、摩擦を低減する能力が限られている他の物質も抗接着剤として作用することができる。そのような物質にはたとえばタルクおよび澱粉が含まれる。混合物を使用することができる。抗接着剤が存在する場合抗接着剤は使用する抗接着性に応じて錠剤の約０〜約20重量％の範囲である。
【００９９】
吸収剤は、明らかな乾燥状態において流体のある量を吸収することができる物質である。したがって、油または油性薬物溶液を造粒し、錠剤に圧密する粉体混合物に組み込むことができる。吸収物質の他の例には結晶セルロースおよびシリカが含まれる。
【０１００】
香味剤を製剤に組み込んで錠剤をより心地よい味にし、または不快な味をマスキングする。後者は、上記したように、本発明の急速吸収性組成物を含む錠剤または微粒子のコーティングによって実現することもできる。香味剤の例には、それだけには限らないが、本発明の急速吸収性組成物を含む微粒子をコーティングするための上記香味剤が含まれる。
【０１０１】
コートした本発明の急速吸収性組成物を含む微粒子中に既に存在するものに加えて、必要に応じて、追加の甘味料、染料、および香料をさらに錠剤に加えてよい。そのような作用薬は、上記の非限定的な一覧から選択してよい。
【０１０２】
III．直接圧縮可能非緩衝性マトリックス急速分散性性経口錠剤
一実施形態では、本発明の急速吸収性組成物を含むコートし味をマスキングした微粒子を急速分散性性直接圧縮非緩衝性マトリックス経口錠剤中に取り込む。この錠剤は、従来の超崩壊剤を必要とせずに口中で約40秒未満で溶解することができ、崩壊度が約１％未満のものである。急速分散性性直接圧縮非緩衝性マトリックス経口錠剤は、本発明の急速吸収性組成物を含む微粒子、ならびに直鎖ポリオールおよび／または乳糖もしくは麦芽糖、任意選択で無機塩、セルロース、もしくはセルロース誘導体、またはそれらの混合物を含む非緩衝性賦形剤塊を含む。最近、頑強な急速分散性性錠剤が、ＣＥＦＯＲＭ(商標)技術にしたがって製造した微粒子を使用し、乳糖および／または直鎖ポリオール、任意選択で結晶セルロース(Ａｖｉｃｅｌ(ＭＣＣ))および／または無機塩の存在下で生成できることを本出願人は見出した。特にＭＣＣは、その高い結合潜在能力から予想されるように、崩壊挙動を失うことなく頑強さを増大させることが判明している。
【０１０３】
直鎖ポリオール、乳糖もしくは麦芽糖、無機塩、セルロースもしくはセルロース誘導体は、様々な直接圧縮可能等級を含んでよい。これらの物質の特定の等級が使用から除外されることはない。さらに、これらの物質のいくつかが、共ブレンドまたは共処理物質として他の賦形剤と組み合わせて提供されている。そのような共ブレンドまたは共処理物質が使用から除外されることはない。
【０１０４】
典型的な直鎖ポリオールには、粉形のマンニトール、ソルビトール、キシリトール、および直接圧縮可能形のマンニトール、ソルビトール、およびキシリトールが含まれる。粉形よりも直接圧縮可能等級の直鎖ポリオールが好ましい。混合物を使用することができる。最も好ましくないポリオールはソルビトールであり、キシリトールが好ましいポリオールであり、マンニトールが最も好ましい直鎖ポリオールである。直鎖ポリオールは、急速分散性性直接圧縮非緩衝性マトリックス錠剤の約０％を超えて約85重量％までの量で存在し、好ましくは約20％〜約60％、最も好ましくは約40％〜約50％の量で存在する。乳糖もしくは麦芽糖が存在する場合、これらは急速分散性性直接圧縮非緩衝性マトリックス錠剤の約０％〜約85重量％の範囲の量で存在してよく、好ましくは約20％〜約60％、より好ましくは約40％〜約50％の量で存在してよい。
【０１０５】
無機塩の典型的な非限定的な例には、以下が含まれる：粉形の炭酸カルシウム、無水二塩基リン酸カルシウム、二塩基リン酸カルシウム二水和物、三塩基リン酸カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、一塩基リン酸ナトリウム、二塩基リン酸ナトリウム、無水炭酸マグネシウム、アルカリ希釈酸化マグネシウム、および直接圧縮可能等級の炭酸カルシウム(Ｄｅｓｔａｂ(登録商標)、Ｂａｒｃｒｏｆｔ(登録商標)、Ｃａｌ−Ｃａｒｂ(登録商標)、Ｍｉｌｌｉｃａｒｂ(登録商標)、Ｓｔｕｒｃａｌ(登録商標))、直接圧縮可能等級の無水二塩基リン酸カルシウム(Ａｎｈｙｄｒｏｕｓ Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ(登録商標)、Ａ−Ｔａｂ(登録商標)、Ｄｉ−Ｃａｆｏｓ(登録商標)ＡＮ)、直接圧縮可能等級の二塩基リン酸カルシウム二水和物(Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ(登録商標)、Ｄｉ−Ｔａｂ(登録商標)、Ｃａｌｓｔａｒ(登録商標)、Ｄｉ−Ｃａｆｏｓ(登録商標))、直接圧縮可能等級の三塩基リン酸カルシウム(Ｔｒｉ−Ｃａｌ(登録商標)、Ｔｒｉ−Ｃａｆｏｓ(登録商標)、Ｔｒｉ−Ｔａｂ(登録商標))、直接圧縮可能等級の硫酸カルシウム(Ｃｏｍｐａｃｔｒｏｌ(登録商標))、直接圧縮可能等級の無水炭酸マグネシウム、直接圧縮可能等級のケイ酸マグネシウムアルミニウムＮＦ、および直接圧縮可能等級のアルカリ酸化マグネシウム(Ｄｅｓｔａｂ(登録商標)、Ｍａｇｎｙｏｘ(登録商標))。混合物を使用することができる。直接圧縮可能等級の無機塩を使用することが好ましく、直接圧縮可能等級の無水二塩基リン酸カルシウムが好ましい直接圧縮可能無機塩である。賦形剤塊を含む直接圧縮可能無機塩は、急速分散性直接圧縮非緩衝性マトリックス錠剤の約０％〜約50重量％の範囲の量で存在してよく、好ましくは約５％〜約30％であり、最も好ましくは約7.5％〜約15％の量である。
【０１０６】
セルロースまたは直接圧縮可能セルロースの一般的な非限定的な例には、粉末化セルロース、(Ｃｅｐｏ(登録商標)、Ｅｌｃｅｍａ(登録商標)、Ｓａｎａｃｅｌ(登録商標)、ＳｏｌｋａＦｌｏｃ(登録商標))、ケイ酸化結晶セルロース(Ｐｒｏｓｏｌｖ(登録商標))および結晶セルロース(Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)、Ｃｏｍｐｒｅｃｅｌ(登録商標)、Ｅｍｃｏｃｅｌ(登録商標)、Ｆｉｂｒｏｃｅｌ(登録商標)、Ｔａｂｕｌｏｓｅ(登録商標)、Ｖｉｖａｃｅｌ(登録商標)、Ｖｉｖａｐｕｒ(登録商標))が含まれる。結晶セルロースが、好ましい直接圧縮可能セルロースである。直接圧縮可能セルロースは、急速分散性直接圧縮非緩衝性マトリックス錠剤の約０％〜約40重量％の範囲の量で存在してよく、好ましくは約５％〜約30％の量で、最も好ましくは約10％〜約20％の量で存在してよい。
【０１０７】
本発明の急速吸収性組成物を含む微粒子および非緩衝性マトリックスは、微粒子および非緩衝性マトリックスを圧縮して急速分散性直接圧縮非緩衝性マトリックス経口錠剤を得る場合、選択的５−ＨＴ作用剤が実質的に微粒子内に残るような比率で組み合わせるのが好ましい。
【０１０８】
急速分散性直接圧縮非緩衝性マトリックス経口錠剤で使用される微粒子は未コートでもよいが、微粒子を少なくとも１つの味マスキング用コーティングでコートして、本発明の急速吸収性組成物を含むいかなる不快な選択的５−ＨＴ作用剤の味もマスキングすることが好ましい。有用なコーティング製剤には、そのようなコーティングに従来より使用されているポリマー成分および賦形剤が含まれ、上記の非限定的な一覧から選択することができる。
【０１０９】
微粒子および賦形剤塊を含む急速分散性直接圧縮非緩衝性マトリックス経口錠剤は、錠剤の崩壊を助け、それにより微粒子内からの選択的５−ＨＴ作用剤の溶解を助けるための超崩壊特性を有しない崩壊剤をさらに含んでよい。そのような崩壊剤は、上記の非限定的な一覧から選択してよく、急速分散性直接圧縮非緩衝性マトリックス錠剤の約０％〜約40重量％の量で存在してよく、好ましくは約５％〜約30％の量で、最も好ましくは約10％〜約20％の量で存在してよい。
【０１１０】
急速分散性直接圧縮非緩衝性マトリックス経口錠剤の硬度は、典型的には、約４Ｎ〜約60Ｎの範囲であり、好ましくは約15Ｎ〜約35Ｎであり、最も好ましくは約20Ｎ〜約30Ｎである。そのような錠剤の崩壊度は、典型的には、約０％〜約10％の範囲であり、好ましくは約0.1％〜約2.0％であり、最も好ましくは約0.4％〜約0.8％である。
【０１１１】
好ましい実施形態では、口中で30秒未満で溶解することができ崩壊度が１％未満である急速分散性直接圧縮非緩衝性マトリックス経口錠剤中に本発明の急速吸収性組成物を含む微粒子を取り込む。微粒子は少なくとも１つの味マスキング用コートでコートすることが好ましい。非緩衝性マトリックスは、直鎖ポリオール、錠剤の約2.5重量％未満の量の超崩壊剤、任意選択で無機塩、セルロース、またはセルロース誘導体を含む。直鎖ポリオール、任意選択で無機塩、セルロースまたはセルロース誘導体は、上記の非限定的な一覧から選択してよい。好ましい直鎖ポリオールは、直接圧縮可能マンニトールであり、結晶セルロースおよび直接圧縮可能二塩基リン酸カルシウム二水和物が、それぞれ好ましいセルロースおよび無機塩である。好ましい超崩壊剤はコリドンＣＬである。超崩壊剤は錠剤の約０％〜約３重量％の範囲の量で存在し、好ましくは約２％〜約３％の量で、最も好ましくは約2.5％〜約３％の量で存在する。
【０１１２】
IV．直接圧縮可能緩衝性マトリックス急速分散性経口錠剤
本発明の急速吸収性組成物を含む微粒子は、緩衝性マトリックスを含む急速分散性経口錠剤に組み込んでもよい。好ましい緩衝性マトリックスは、非結晶繊維に転換した混合多糖類フロス型物質を処理した賦形剤である。
【０１１３】
本発明での使用に適当なフロス型緩衝性マトリックスの調製は、すべて「Process and Apparatus for Making Rapidly Dissolving Dosage Units and Product Therefrom」に関する米国特許第5,622,719号、同第5,851,553号、同第5,866,163号、および「Process for forming quickly dispersing comestible unit and product therefrom」に関する同第5,895,664号に開示されており、その内容を参照により本明細書に組み込む。フロス型緩衝性マトリックスは、糖担体を含む供給原料を瞬時加熱処理にかけることによって生成する「剪断形マトリックス」であることが好ましい。
【０１１４】
瞬時加熱処理では、供給原料を同時に遠心力および温度勾配にかけ、この温度勾配は塊の温度を上昇させて内部流動状態を生み出し、この状態はその塊の一部が塊の残りに関して移動可能にするものである。流動塊はスピニングヘッドの周囲に設けられた開口部を通って出る。温度勾配はヒーターまたは塊の温度を上昇させる他の手段を使用し供給される。スピニングヘッドの遠心力によって内部流動塊は外側に飛ばされ、その結果構造体が変化した分離した繊維として再形成される。
【０１１５】
適当な状態をもたらす装置は、米国特許第5,834,033号、名称「Apparatus for Melt Spinning Feedstock Material having a Flow Restricting Ring」に記載されている装置など、改変フロス作製機である。その出願内容全体を参照により本明細書に組み込む。
【０１１６】
典型的には、スピニングは温度および速度がそれぞれ約180℃〜250℃および3,000〜4,000rpmで実施される。
【０１１７】
適当なスピナーヘッドは、たとえば米国特許第5,458,823号に開示され、その内容を参照により本明細書に組み込む。しかし同様の力および温度勾配状態を提供する他の有用な装置または方法も使用することができる。
【０１１８】
緩衝性マトリックスまたはフロス粒子は、米国特許第5,637,326号に記載の装置を使用し細く切ることができる。同様の機能を有する他のどんな器具も適当である。
【０１１９】
本明細書で使用する剪断形マトリックスは、担体、すなわち供給原材料を含み、この原材料は、瞬時加熱処理に関連付けられる物理的および／または化学的変化にかけることができる物質から選択された少なくとも１つの物質を含む。有用な担体は、瞬時加熱処理されると自由形微粒子になる炭水化物を含む。糖類(すなわち糖）、多糖類、およびそれらの混合物を含む糖類ベース担体を使用することができる。
【０１２０】
本発明で使用する供給原料は、様々なクラスの「糖」から選択した担体を含んでよい。「糖」は、単純結晶質単糖およびニ糖構造体に基づく、すなわち、Ｃ5およびＣ6糖構造体に基づく物質である。糖には、ブドウ糖、ショ糖、果糖、乳糖、麦芽糖、ペントース、アラビノース、キシロース、リボース、マンノース、ガラクトース、ソルボース、デキストロース、およびソルビトール、マンニトール、キシリトール、マルチトール、イソマルト、スクラロースなどの糖アルコール、ならびにそれらの混合物が含まれてよい。ショ糖が好ましい糖である。
【０１２１】
有用な担体混合物には、追加の単糖、二糖、三糖、および多糖類加えて上掲の糖が含まれる。追加の糖類は、糖全体の50重量％までの量で使用することができ、好ましくは30％まで、最も好ましくは20％まで使用することができる。
【０１２２】
任意選択で、多糖類は担体として単独で使用することができる。多糖類担体にはポリデキストロースなどが含まれる。ポリデキストロースは非ショ糖の本質的に非栄養素炭水化物代用物である。ポリデキストロースは、ポリカルボン酸触媒およびポリオールの存在下で、ブドウ糖を重合させることによって調製することができる。一般的には、ポリデキストロースは、３種の形態：粉末化固体であるポリデキストロースＡおよびポリデキストロースＫ、ならびに70％溶液として提供されているポリデキストロースＮとして市販されている。米国特許第5,501,858号は、ポリデキストロースを説明しており、その内容を参照により本明細書に組み込む。
【０１２３】
他の担体物質を使用する場合は、それらは、全部を置き換えるものとしてではなく、糖と組み合わせて使用される。たとえばマルトデキストリンを使用してよい。マルトデキストリンには糖類の加水分解から得られた炭水化物混合物が含まれる。これらはデキストロース当量(ＤＥ)が65以下の固体である。
【０１２４】
担体はコーンスターチの選択的加水分解によって生成されるマルト−オリゴ−糖類を含んでよい。本明細書で有用なマルト−オリゴ糖の一般的な説明は米国特許第5,347,341号および同第5,429,836号に記載されており、その内容を参照により本明細書に組み込む。
【０１２５】
緩衝性マトリックス系を使用する場合グリセリンを含まない以下の２つの系が好ましい。
【０１２６】
第１の系では、糖類ベース担体および１種または複数の追加の糖アルコールの混合物にキシリトールを加え、追加の糖アルコールとしてソルビトールが都合がよい。担体ミックスを瞬時加熱処理して、自己結合特性を有する剪断形フロス緩衝性マトリックスを得る。ショ糖、ソルビトール、およびキシリトールを使用して作製した剪断形フロスは、特に有効な自己結合特性をもたらすことが判明している。これらは、「単一フロス」系または「ユニフロス」系の例となる。
【０１２７】
第２の系によって分離キシリトール含有結合フロスが作製される。結合フロス(「結合部分」)は、異なる糖アルコールおよび糖類を含むベースフロス(「ベース部分」)と組み合わせる。ベースフロスはソルビトールおよびショ糖を含むが、結合フロスはキシリトールを含むことが好ましい。これらは「二重フロス」系と称する。
【０１２８】
粘着性を増大させ自己結合特性をもたらす成分には、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、マンニトールなどの糖アルコール、およびそれらの混合物が含まれることが好ましく、それらのすべてがフロスを形成する。他の糖アルコール、特に吸湿性のものが企図される。
【０１２９】
キシリトールおよびソルビトールが好ましい糖アルコールである。フロス中のキシリトールの有効量は、フロスの約0.5％〜25重量％であり、好ましくは約10％である。ソルビトールは、フロスの約0.5％〜約40重量％の量でフロスに使用する。
【０１３０】
ソルビトールおよびキシリトールを使用する場合、ソルビトール：キシリトールの割合は約１：0.1〜約１：10である。
【０１３１】
二重フロス系では、全フロス含有量の約20％〜約80％、好ましくは約34％が、キシリトール含有フロス、すなわち、結合フロスである。同様に、ソルビトール含有フロス、すなわち、ベースフロスは全フロスの約20％〜約80％でよい。いくつかの「二重フロス」の実施形態では、キシリトール含有フロスを最初に活性成分と混合し、次いでショ糖／ソルビトールフロスと混合する。
【０１３２】
フロスの数に関わらず、全フロス含有量は、ショ糖約50％〜約85％、ソルビトール約５％〜約20％、およびキシリトール約５％〜約25％を含むことが好ましい。
【０１３３】
ある場合には、フロスは、生体作用微小球、すなわち、活性微小球と共に打錠工程で使用する。しばしば、最初にキシリトール含有フロスを１種または複数の活性剤の微小球に加え、次いで非キシリトール含有フロスを加える。典型的には、全フロス：微小球の重量比は約１：１である。これらの例ではフロスの約５％〜約25％はキシリトールである。
【０１３４】
一般的に、従来技術のフロス型マトリックスが、グリセリンなどの液体結合添加剤を含むことに反して、本明細書に記載のフロス型マトリックスはそうではない。その代わり、これらのマトリックスは、その粘着性、自己結合特性；直接、マトリックスもしくは供給原料成分からの、および使用する処理からの流動性が強化される。
【０１３５】
本発明の非結晶剪断形マトリックスは、ショ糖、ソルビトール、およびキシリトールを含む供給原料から作製するのが好ましい。米国特許第5,869,098号、名称「Fast Dissolving Comestible Units Formed under High Speed/High Pressure Conditions」に記載されるように、これらの組成物は、高速および高圧打錠設備で使用するための微粒子流動性を得るために十分なレベルまでマトリックス含有ミックスの再結晶化および打錠を促進する。
【０１３６】
食品単位、すなわち、錠剤に加工する急速吸収性組成物は、従来の賦形剤を含んでよい。これらの賦形剤の従来の量を１種または複数のマトリックスに組み込んでよく、または打錠前にそれらに混合してよい。従来の賦形剤の有用な量は、それらが使用される緩衝性マトリックスまたは製剤の重量に対して約0.01％〜約80重量％の範囲である。賦形剤の機能、ならびにマトリックスおよび／または最終錠剤組成物で所望される特性に応じて、量はこれらの量とは異なっていてよい。
【０１３７】
従来の打錠賦形剤は上記非制限的一覧から選択してよい。
【０１３８】
本明細書に従って生成したプリフォーム化マトリックスは、１種または複数の以下の結晶化技術によってより結晶質なものにしてよい。剪断形マトリックス供給原料の性質によって、マトリックスは形成された後、再結晶化するかどうか決定される。それにもかかわらず本明細書では「結晶化」および「再結晶化」を互換的に使用する。
【０１３９】
再結晶化の一技術は結晶化促進剤の使用が関与する。これらは、剪断形フロスが形成された後使用されるが、剪断形フロス含有組成物が打錠される前である。適当な結晶化促進剤には、エタノール、ポリビニル−ピロリドン、水(たとえば水分)、グリセリン、放射エネルギー(たとえばマイクロ波)などが含まれ、組合せが有用である。促進剤が物質であるとき、これらの促進剤の典型的な量は錠剤組成物の約0.01％〜約10.0重量％の範囲である。
【０１４０】
別の技術は結晶化調節物質の使用に関係付けられる。これらの結晶化調節物質は、フロス成分であり、フロスの約0.01％〜約20.0重量％水準で使用される。
【０１４１】
界面活性剤は好ましい結晶化調節物質である。非糖類親水性有機物質である他の物質も使用してよい。有用な調節物質は親水親油バランス(ＨＬＢ)が約６以上であることが好ましい。そのような物質には、それだけには限らないが、アニオン性、カチオン性、および双性イオン界面活性剤、ならびにＨＬＢ値が適当な中性物質が含まれる。ポリエチレンオキシド連鎖を有する親水性物質が有効である。分子量が少なくとも約200、好ましくは少なくとも400のものが非常に有用である。
【０１４２】
本明細書で有用な結晶化調節物質には、レシチン、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)、プロピレングリコール(ＰＰＧ)、デキストロース、ICI Americaから市販されているＳＰＡＮＳ(登録商標)およびＴＷＥＥＮＳ(登録商標)、ならびに「Ｃａｒｂｏｗａｘ(登録商標)」として知られている表面活性剤が含まれる。一般的には、ＴＷＥＥＮ(登録商標)と称されるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、またはそのような調節物質の組合せを使用する。結晶化調節物質は、通常、約０％〜10％の量でマトリックスに組み込まれる。
【０１４３】
場合により、これらを非マトリックス成分、たとえば、生体作用性添加剤と組み合わせる前または後に、結晶化調節物質を添加してまたは添加せずに剪断形マトリックスを放置して再結晶化させる。打錠前に再結晶化が起きたとき、一般的にマトリックスの再結晶化レベルは少なくとも約10％に達する。そのような部分的再結晶化マトリックスを使用することによって、自由流動性で従来の機器を使用して打錠できる組成物がもたらされる。米国特許第5,597,416号は賦形剤の存在下で再結晶化させる方法について述べている。
【０１４４】
剪断形マトリックスを再結晶化する方法は、剪断形マトリックスプレミックスにＴＷＥＥＮ(登録商標)８０または他の結晶化調節物質を使用するステップ、剪断形マトリックスを最高数週間熟成するステップ、剪断形マトリックスを十分な水分および熱に接触させて結晶化を誘発するステップ、ならびに剪断形マトリックスまたは剪断形フロス含有組成物をエタノールまたは別の結晶化促進剤で処理するステップを含む。混合物を使用することができる。
【０１４５】
ＴＷＥＥＮ(登録商標）などの界面活性剤を結晶化調節物質として使用する場合、剪断形マトリックスプレブレンドに約0.001％〜約1.00％含まれる。予備混合後、製剤をフロスに加工し、次いで細く切り、賦形剤を用いてまたは用いずに使用して錠剤を作製する。界面活性剤の混合物も使用することができる。
【０１４６】
剪断形マトリックスまたはフロスを再結晶化させるために熟成を利用してよい。熟成工程は、２段階工程を必要とする。最初に、典型的には、少なくとも１つの結晶化調節物質を含む剪断形マトリックスを形成し、細く切り、閉鎖または密封容器中に、流動化または他の攪拌なしに周囲条件、たとえば、室温常圧下で最高数日間、好ましくは約１日〜約３日間放置して寝かせる。後に、剪断形マトリックスを１種または複数の他の成分と混合し、場合によりさらに細く切る。次いで、さらに約１日〜約３日間放置して寝かせることによってミックスを熟成させる。一般的には、２段階熟成法には延べ約１週間かかり、約４、５日が典型的である。
【０１４７】
フロスは高温の熱および水分を受けさせることによって再結晶化してもよい。この方法は熟成に似ているが要する時間は短い。流動床装置または他の適当な器具を使用して、細く切ったフロスを周囲湿度および圧力で温度約25℃〜約50℃に加熱しながら流動化させる。典型的にはこの操作中フロス粒子の凝集を最小限に抑えるために温度を監視する。どんな凝集が生じた場合もさらに錠剤に加工する前にはフロス粒子を篩にかけなければならない。加熱時間は約５〜約30分が典型的である。
【０１４８】
エタノールを結晶化促進剤として使用する場合、剪断形マトリックスの重量に基づいて、約0.1％〜約10％の量で使用し、約0.5％〜約8.0％の量が非常に有効である。プリフォーム化剪断形マトリックスをエタノールと接触させる。過剰なエタノールは、約85°Ｆ〜約100°Ｆで約１時間乾燥することによって蒸発させ、95°Ｆが非常に有用である。乾燥ステップは、トレー乾燥、ジャケット型ミキサ法、または他の適当な方法を使用し実施する。エタノール処理後、約数時間から最高数週間の範囲の期間寝かせるとマトリックスは部分的に再結晶化する。フロスが約10％〜約30％再結晶化したとき、他の成分と混合した後に打錠する。打錠組成物は容易に流動し接着性がある。
【０１４９】
マトリックスの再結晶化は、１種または複数の生体作用剤または他の賦形剤の存在下で行ってよい。
【０１５０】
マトリックスの再結晶化は、それを通り抜ける偏光の透過率を測定する、または走査型電子顕微鏡を使用することによって監視することができる。非結晶フロスまたは剪断形マトリックスは、偏光を透過せず、偏光で見たとき光学顕微鏡では黒色に見える。明視野顕微鏡または走査電子顕微鏡の使用では、フロス表面は非常に平滑に見える。この状態ではフロスは０％再結晶化されている。すなわちフロスは100％非結晶である。
【０１５１】
非結晶剪断形マトリックスの再結晶化は、塊表面で始まり、結晶化調節物質および水分を存在させることによって手直し、たとえば、促進させることができる。ＴＷＥＥＮ(登録商標)が再結晶化を手伝う場合、再結晶化の開始は、偏光によって見られる、剪断形マトリックス(フロス）表面上に観察される複屈折によって実証される。マトリックス表面全体にわたって無数に漏れた弱い光の点がある。複屈折が現れたとき再結晶化が始まっている。この段階で再結晶化は約１％〜約５％である。
【０１５２】
再結晶化が進むにつれて、剪断形マトリックス表面上の複屈折は、連続的に強力になり明るく現れる。光の点は、大きさ、数、および強度が増大し、ほぼ結合するように見える。明視野顕微鏡または走査型電子顕微鏡を使用すると剪断形マトリックス表面はしわが寄って見える。この点で約５〜10％の再結晶化が起きている。
【０１５３】
界面活性剤(たとえばＴＷＥＥＮ(登録商標)８０)滴は、マトリックス内に捕捉されるようになる。こうした滴は、再結晶化が進行するにつれ不明瞭になる。滴が視認できる限り、一般的に、剪断形マトリックスフロスは、多くても約10％〜約20％しか再結晶化されてない。滴がもはや視認できないときで再結晶化の程度はわずか約50％にすぎない。
【０１５４】
剪断形マトリックスフロスの再結晶化は物質の総容量を減少させる。順序付けられた分子検定は無秩序な配列より場所を取らない。再結晶化は、剪断形マトリックスフロス表面で開始するので、剪断形マトリックスフロスの大きさおよび形を維持する外皮が形成される。再結晶化が完了に近づくにつれてフロスの全自由体積空間は増大し、完了はフロス内側の空隙としてそれ自体明瞭になる。これは、光学顕微鏡では暗くなった中心空洞、および走査型電子顕微鏡では中空内部によって実証される。この段階では、剪断形マトリックスフロスは約50％〜約75％再結晶化されていると考えられる。
【０１５５】
剪断形マトリックスフロスが結晶質になるにつれて透過偏光の強度は上昇する。偏光は光子検出器によって測定し、算出した基準に対する値をグレースケール上に割り当てることができる。
【０１５６】
剪断形マトリックスフロスの再結晶化の最後に観察できる事象は、微細な「猫ひげ様」針および微小な刃の出現であり、これらは成長しフロス表面から突出する。これらの結晶は、ソルビトール(猫ひげ)およびキシリトール(刃)であると考えられ、文字通り綿毛の毛布のようにフロスを覆う。これらの特徴は光学顕微鏡および電子顕微鏡によって容易に認識することができる。それらの出現によって再結晶化の最終段階が示される。今や、フロスはほぼ100％再結晶化し、すなわち実質的に非結晶ではない。
【０１５７】
打錠できる組成物のマトリックス部分は、典型的には瞬時加熱処理によってフロスに形成される。フロスストランドは、さらに加工するためにばらし、または細く切ってロッドにする。細く切ったフロスのロッドの長さは約50μｍ〜約500μｍである。
【０１５８】
含めてよい他の成分は従来の錠剤賦形剤である。フロスに組み込む微小球が既に味をマスキングしたものであっても、必要に応じて追加の香料、染料、香味料、(人工および天然の)甘味料も含めてよい。含めることができる追加の賦形剤は上記されている。
【０１５９】
以下の非限定的な例により本発明を説明する。
【０１６０】
実施例１
未コート微粒子（マクロゴール脂肪酸エステル低含有）：
以下の急速吸収製剤を調製する。
【０１６１】
【表３】
2006523620.tif 000004
【０１６２】
ａ−Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）ａｔｏ  ５
ｂ−Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３
成分それぞれを以下の順序でＲｏｂｏｔ  Ｃｏｕｐｅ（１０Ｌ容器）に移す
１．パルミトステアリン酸グリセリルの１／２量
２．コハク酸スマトリプタンの全量
３．マクロゴール脂肪酸エステルの全量
４．パルミトステアリン酸グリセリルの残量
成分を低剪断速度(600ｒｐｍ)で約１分間混合し、その後速度を3000ｒｐｍに上昇させ、さらに約４分半混合する。
【０１６３】
得られたブレンドを以下の工程パラメータ(液体フラッシュ条件)を使用し球状化した。方法は、定格電力入力約22％およびヘッド速度約55Ｈｚを必要とした。使用するヘッドは、ＣＥＦＯＲＭ(登録商標)３”Ｖ溝ヘッドである。球状化中、ブレンドを曝露する工程温度は、約117℃〜約118℃である。
【０１６４】
均一性を見るために球状化工程中に微粒子の試料を採取した。溶解プロフィールは即時放出生成物に推奨されたガイドラインを満たしている。
【０１６５】
方法ではスクリーニングステップ中も試料を採取した。検定値はすべて目標値内であり、溶解結果は一貫している。Ｐ．Ｓ．Ａ．データは報告値であるが、Ｄ50は所望の範囲の200μｍ〜300μｍである。微粒子の形態を偏光学顕微鏡下で検査し、形は球状で均一であるとして報告された。したがって微粒子はコーティング用に許容し得るとみなされた。
【０１６６】
微粒子の溶解プロフィールは、以下の溶解条件下で定量した。
【０１６７】
媒体：９００ｍｌ、脱イオン水
方法：ＵＳＰ装置ＩＩ、３７℃で６０ｒｐｍ
結果は、微粒子中の全コハク酸スマトリプタンの％放出として以下に示す。
【０１６８】
【表４】
2006523620.tif 000005
【０１６９】
上記のように調製した上の微粒子の溶解プロフィールを図１に示す。
【０１７０】
実施例２
コート化微粒子（マクロゴール脂肪酸エステル低含有）：
実施例１に上記した製造工程と同じ工程にしたがって微粒子を生成する。次いで、このようにして得られた微粒子は、エトセルＥ４５とポビドンＫ３０をエトセルＥ４５：ポビドンＫ３０＝７：３の割合で含むコーティング溶液によって味をマスキングするためにコートする。
【０１７１】
溶液は、ＩＫＡ  Ｅｕｒｏｓｔａｒスターラー下の容器にアセトン：ＩＰＡ＝６：４の割合のアセトンとＩＰＡの溶媒混合物を入れることよって調製する。溶媒を約３０秒間混合した後、エトセルＥ４５：ポビドンＫ３０＝７：３比でボルテックスに加える。エトセルＥ４５とポビドンＫ３０が完全に分散される(約30分)まで混合を続ける。
【０１７２】
実施例１で得られた微粒子のコーティングは、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ−３Ｗｕｒｓｔｅｒで実施する。コーティング手順中パラメータを調整して適切な流動化を確実にし、集塊を最小限に抑える。工程パラメータは以下に示すように設定する。
【０１７３】
【表５】
2006523620.tif 000006
【０１７４】
目標コーティング水準の20％ｗ/ｗを実現するまでコーティング工程を続ける。この時点で、コーティング工程を停止し、乾燥を開始することができる。
【０１７５】
コート化微粒子の溶解プロフィールは、実施例１の未コート微粒子用に記載されている条件と同じ条件下で行う。
【０１７６】
コート化微粒子の溶解の結果は、微粒子中の全コハク酸スマトリプタンの％放出として以下に示す。
【０１７７】
【表６】
2006523620.tif 000007
【０１７８】
上のコート化微粒子の溶解プロフィールを図１に示す。
【０１７９】
実施例３
未コート微粒子（マクロゴール脂肪酸エステル高含有）：
以下の急速吸収製剤を調製する。
【０１８０】
【表７】
2006523620.tif 000008
【０１８１】
ａ−Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）ａｔｏ  ５
ｂ−Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３
成分を混合し実施例１に記載したように球状化工程を実施する。
【０１８２】
微粒子の溶解プロフィールは、実施例１に記載した条件と同じ条件下で定量した。結果は、微粒子中の全コハク酸スマトリプタンの％放出として以下に示す。
【０１８３】
【表８】
2006523620.tif 000009
【０１８４】
微粒子の溶解プロフィールを図２に示す。
【０１８５】
実施例４
コート化微粒子(マクロゴール脂肪酸エステル高含有）：
実施例３で得られた微粒子のコーティングは、実施例２に記載したように実施する。
【０１８６】
微粒子の溶解プロフィールは、実施例１に記載した条件と同じ条件下で定量した。結果は微粒子中の全コハク酸スマトリプタンの％放出として以下に示す。
【０１８７】
【表９】
2006523620.tif 000010
【０１８８】
コート化微粒子の溶解プロフィールを図２に示す。
【０１８９】
実施例５
急速分散性直接圧縮非緩衝性マトリックス剤形(マクロゴール脂肪酸エステル低含有）：
実施例２で調製したコート化微粒子を以下の錠剤組成物で使用した。
【０１９０】
【表１０】
2006523620.tif 000011
【０１９１】
ａ−Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ４００ＤＣ（登録商標）
ｂ−Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０１
ｃ−Ｓｙｌｏｌｄ(登録商標)２４４ＦＰ
ｄ−ＰＲＵＶ(登録商標）
成分それぞれを４ｑｔ  Ｖ−ブレンダに移し、以下に特記した順序で混合する
１．マンニトールの１／２
２．コートしたスマトリプタン微粒子の全量
３．マンニトールの残量
上の混合物を強化バーをオンにして約３分間混合し、その直後以下の成分を加える
４．アセスルファムＫの全量
５．Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ(登録商標）１００の全量
６．結晶セルロースの全量
７．強力ペパーミント香味料の全量
混合物を強化バーを用いて再度約３分間混合し、その後以下の成分を加え、強化バーをオンにして約２分間混合する
８．二酸化ケイ素の全量
加えた最終成分は以下のものである
９．コリドンＣＬの全量、および
１０．ステアリルフマル酸ナトリウムの全量
次に、混合物を強化バーをオフにして約２分間混合する。続いて、ブレンドをＰｉｃｏｌａ打錠機で目標重量の８００ｍｇに圧縮する。
【０１９２】
典型的には、形成された錠剤は、硬度値約２３Ｎ〜約２７Ｎ、厚み約4.24ｍｍ〜約4.26ｍｍ、崩壊度約１％未満である。
【０１９３】
錠剤の溶解プロフィールは、以下の条件下で定量する
媒体：  ９００ｍｌ脱イオン水
方法：  ＵＳＰ装置II、３７℃で６０ｒｐｍ
急速分散性直接圧縮非緩衝性マトリックス錠剤(低マクロゴール脂肪酸エステル）は、以下の溶解プロフィールを示した。
【０１９４】
【表１１】
2006523620.tif 000012
【０１９５】
上の錠剤の溶解プロフィールを図３に示す。
【０１９６】
実施例６
急速分散性直接圧縮非緩衝性マトリックス剤形(マクロゴール脂肪酸エステル高含有）：
実施例４で調製されたコート化微粒子を以下の錠剤組成物で使用した。
【０１９７】
【表１２】
2006523620.tif 000013
【０１９８】
ａ−Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ４００ＤＣ(登録商標）
ｂ−Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０１
ｃ−Ｓｙｌｏｉｄ(登録商標)２４４ＦＰ
ｄ−ＰＲＵＶ(登録商標）
錠剤成分を混合し、実施例５に記載したように打錠する。得られた錠剤は、それぞれ重量約800ｍｇであり、典型的には、硬度値約28Ｎ〜約30Ｎ、厚み約4.19ｍｍ〜約4.20ｍｍ、および崩壊度約１％未満である。
【０１９９】
錠剤の溶解プロフィールは実施例５に記載したように定量する。急速分散性直接圧縮非緩衝性マトリックス錠剤(マクロゴール脂肪酸エステル高含有）は以下の溶解プロフィールを示した。
【０２００】
【表１３】
2006523620.tif 000014
【０２０１】
上の錠剤の溶解プロフィールを図３に示す。
【０２０２】
実施例７
未コート微粒子II(マクロゴール脂肪酸エステル高含有）：
以下の急速吸収製剤を調製する。
【０２０３】
【表１４】
2006523620.tif 000015
【０２０４】
ａ−Ｐｒｅｃｉｒｏｌ(登録商標)ａｔｏ  ５
ｂ−Ｇｅｌｕｃｉｒｅ(登録商標）５０／１３
成分を混合し、実施例１に記載したように球状化工程を実施する。
【０２０５】
実施例８
コート化微粒子II(マクロゴール脂肪酸エステル高含有）：
実施例７で得られた微粒子のコーティングは、実施例２に記載したように実施する。
【０２０６】
実施例９
急速分散性直接圧縮非緩衝性マトリックス剤形II(マクロゴール脂肪酸エステル高含有）：
実施例８で調製した、コート化微粒子を使用し、実施例６に記載したように作製した。
【０２０７】
錠剤の溶解プロフィールは、実施例５に記載したように定量し、以下の溶解プロフィールが示された。
【０２０８】
【表１５】
2006523620.tif 000016
【０２０９】
錠剤の溶解プロフィールを図４に示す。
【０２１０】
実施例１０
従来技術の50ｍｇのＩｍｉｔｒｅｘ(登録商標)錠の比較溶解プロフィール：
実施例５および６に記載した条件と同じ条件下で従来技術の50ｍｇのＩｍｉｔｒｅｘ(登録商標)錠の溶解を実施した。従来技術の50ｍｇのＩｍｉｔｒｅｘ(登録商標)錠は、以下の溶解プロフィールを示した。
【０２１１】
【表１６】
2006523620.tif 000017
【０２１２】
Ｉｍｉｔｒｅｘ(登録商標）錠の溶解プロフィールを図５に示す。
【０２１３】
実施例１１
従来の直接圧縮可能錠剤：
実施例１で調製した未コート微粒子を以下の錠剤組成物で使用した。
【０２１４】
【表１７】
2006523620.tif 000018
【０２１５】
ａ−Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０１
ｂ−Ｓｙｌｏｉｄ(登録商標）２４４ＦＰ
結晶セルロース、微粒子、乳糖、およびコリドンＣＬのすべてをＴｕｒｂｕｌａミキサ中にいれ約２分間混合する。次いで、二酸化ケイ素の全量を加え、ブレンド全体を約１分間混合する。次いで、ステアリン酸マグネシウムの全量を加え、さらに１分間混合する。
【０２１６】
次いで、ブレンドは、Ｆ−ｐｒｅｓｓ中で直径15ｍｍ押しを使用し目標重量903ｍｇに圧縮する。通常、得られた錠剤は、硬度値約96Ｎ、厚み約5.12ｍｍ、および崩壊度約0.1％である。
【０２１７】
錠剤の溶解プロフィールは、実施例５〜７に記載したように定量し、以下の溶解プロフィールが示された。
【０２１８】
【表１８】
2006523620.tif 000019
【０２１９】
従来の直接圧縮錠剤の溶解プロフィールを図９に示す。
【０２２０】
実施例１２
スマトリプタンの生体利用能の比較研究：
単一用量錠剤に続きスマトリプタンの生体利用能を判定するために、実施例５、６で生成した錠剤と従来技術のＩｍｉｔｒｅｘ(登録商標)錠(50ｍｇ)の間で比較研究を行った。
【０２２１】
３つすべての研究では、18人の被験者に錠剤の投与１時間前にブランマフィン１個および180ｍｌの均質化牛乳からなる軽朝食を完食するように求めた。
【０２２２】
被験者は、無作為スキームにしたがって、３つの研究期間のそれぞれ第１日0.0時間目に以下の処置の１つを受けた。
【０２２３】
処置Ａ(実施例５および６に記載された５０ｍｇ錠に向け)：
軽朝食の完食の１時間後、実施例５または６の錠剤１錠を直接舌上に置き、被験者に完全に溶解するまで約１分間錠剤を吸うように求めた。被験者には、錠剤のどんな部分も嚥下し、または咀嚼しないように指示した。次いで、錠剤が完全に溶解したことを確実にするために対象の口を確認した。錠剤が完全に溶解していない場合は、錠剤が完全に溶解するまで被験者に錠剤を吸うように指示をした。薬物摂取を確実にするために各被験者の口の確認を再度行った。次いで、被験者には60ｍｌの周囲温度水を飲み干すように求めた。次いで、被験者に通常の大きさのオートミールクッキー１個、続いて120ｍｌの周囲温度水を完食するように求めた。全手順は７分間以内に完了した。実際の投薬時間は錠剤を被験者の舌上にのせた時に記録した。
【０２２４】
処置Ｂ(５０ｍｇの従来技術のＩｍｉｔｒｅｘ(登録商標)錠向け)：
軽朝食の完食１時間後、Ｉｍｉｔｒｅｘ(登録商標)50ｍｇ錠１錠を60ｍｌの周囲温度水と共に投与した。錠剤の摂取を確実にするために各被験者の口を確認した。次いで、被験者に通常の大きさのオートミールクッキー１個、続いて120ｍｌの周囲温度水を完食するように求めた。その両方は５分間以内に完食されたに違いない。Ｉｍｉｔｒｅｘ(登録商標)錠は、丸ごと嚥下すべきもので、咀嚼するものではなかった。
【０２２５】
下表１は、それぞれの剤形を投与後１２時間にわたった平均血漿スマトリプタン濃度(ｎｇ/ｍｌ)を要約する。
【０２２６】
【表１９】
2006523620.tif 000020
【０２２７】
マクロゴール脂肪酸エステル低含有錠剤またはマクロゴール脂肪酸エステル高含有錠剤の対応するスマトリプタン血漿濃度プロフィールを、それぞれ、単独で図４Ａおよび６Ａに、あるいは従来技術のＩｍｉｔｒｅｘ(登録商標)錠の血漿濃度プロフィールと比較して、それぞれ、図４Ｂ〜４Ｃおよび図６Ｂ〜６Ｃに示す。
【０２２８】
実施例５および６によるスマトリプタン錠剤の平均in-vivo吸収率と、従来技術の50ｍｇのＩｍｉｔｒｅｘ(登録商標)錠の平均in-vivo吸収率の比較は、表１のデータからＷａｇｎｅｒ−Ｎｅｌｓｏｎ数的逆重畳積分法を使用し定量することができ、この逆重畳積分法は、当技術分野で周知の統計法で、米国食品医薬品局によって認められている。表３には吸収データの比較をまとめる。
【０２２９】
【表２０】
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【０２３０】
表４および５は、従来技術のＩｍｉｔｒｅｘ(登録商標)50ｍｇ錠の平均薬物動態パラメータと比較した、それぞれ、実施例５および６の錠剤投与後のスマトリプタンの平均薬物動態パラメータを提供する。
【０２３１】
【表２１】
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【０２３２】
【表２２】
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【０２３３】
【表２３】
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【０２３４】
表１〜６に報告され、図５Ａ〜８Ｃに示された結果は、従来技術のＩｍｉｔｒｅｘ(登録商標)錠中のスマトリプタンの吸収率と比較した場合、存在するマクロゴール脂肪酸エステルの百分比に関わらず、Ｉｍｉｔｒｅｘ(登録商標)に生物学的同等性を残したまま、本発明の組成物に含まれるスマトリプタンのin-vivo吸収率に著しい増強があることを実証している。従来技術のＩｍｉｔｒｅｘ(登録商標)錠と比較した場合、これは本発明の組成物のin-vitro溶解データの差にも関わらずである。したがって、マクロゴール脂肪酸低含有コート化微粒子を含む錠剤は、マクロゴール脂肪酸エステル高含有コート化微粒子を含む錠剤と比較して、Ｉｍｉｔｒｅｘ(登録商標)に関して遅い溶解プロフィールを示したが、両方ともＩｍｉｔｒｅｘ(登録商標)に関しては速いスマトリプタンin-vivo吸収率を示した。これらの結果は特に驚くべきものであり、この特定の例ではin-vitro溶解データとスマトリプタンのin-vivo吸収率の間に相関関係は存在しないことを実証している。
【０２３５】
本明細書で提供した吸収データは、Fuseauら(Clinical Therapeutics、pp242-251：23,2001)によって提供されたビューデータの中でも驚くべきものである。この論文は、偏頭痛を患っていない健康な個体における、従来の50ｍｇスマトリプタン錠剤およびカプセル化50ｍｇスマトリプタン錠の吸収および生物学的同等性の一研究を評価した。その中で提供されたデータは、カプセル化スマトリプタン錠剤はスマトリプタンの吸収を遅らせることを明瞭に示している。スマトリプタンの吸収は、カプセル化スマトリプタン錠剤によって投薬から２時間の間隔にわたり21％低減した。カプセル化錠剤／従来の錠剤率の90％Ｃｌｓの低い方の境界は、生物学的同等性の従来の境界(0.8〜1.25)の外側にある。健康な志願者での相乗平均のカプセル化錠剤／従来の錠剤率は、0.79(９０％Ｃｌ、0.588〜1.050)である。それに反して、本明細書に記載した本発明の組成物は、投薬から２時間の間隔にわたって速い吸収率を示すが、Ｉｍｉｔｒｅｘ(登録商標)に生物学的同等性を残したままであり、これは、Ｉｍｉｔｒｅｘ(登録商標)に対する、本発明の組成物を含む錠剤の割合の90％Ｃｌｓによって実証され、それは生物学的同等性の従来の境界内にある(0.8〜1.25)。
【０２３６】
要するに、本明細書で提供されたデータは、少なくとも５％のマクロゴール脂肪酸エステルを含む本発明の薬剤組成物が、Ｉｍｉｔｒｅｘ(登録商標)に生物学的同等性を残したまま、スマトリプタンのin-vivo吸収率を著しく促進することを実証している。
【０２３７】
本発明を開示する目的で本発明のある種の好ましい選択的な実施形態を記載してきたが、開示した実施形態の変更形態は当業者に見出され得る。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の実施形態すべて、および本発明の趣旨と範囲から逸脱しないその変更形態を包含するものとする。
【図面の簡単な説明】
【０２３８】
【図１】本発明の実施形態によるコートおよび未コートマクロゴール脂肪酸エステル低含有微粒子の溶解プロフィールを示すグラフである。
【図２】本発明の実施形態によるコートおよび未コートマクロゴール脂肪酸エステル高含有微粒子の溶解プロフィールを示すグラフである。
【図３】本発明の実施形態にしたがって作製した、５−ＨＴ作用剤スマトリプタン、少なくとも１つの球状化助剤を含み、かつマクロゴール脂肪酸エステル高含有または低含有微粒子を含む直接圧縮非緩衝性マトリックス錠の溶解プロフィールと、従来技術のＩｍｉｔｒｅｘ(登録商標)錠の溶解プロフィールとの比較を示すグラフである。
【図４】本発明の実施形態にしたがって作製した、５−ＨＴ作用剤スマトリプタン、少なくとも１つの球状化助剤を含み、かつマクロゴール脂肪酸エステル高含有微粒子を含む直接圧縮非緩衝性マトリックス錠の溶解プロフィールを示すグラフである。
【図５Ａ】本発明の実施形態にしたがって作製した、単一用量スマトリプタン50ｍｇ直接圧縮非緩衝性マトリックス錠を投与後１２時間にわたる平均in vivoスマトリプタン血漿濃度を示すグラフである。
【図５Ｂ】図５Ａのグラフと従来技術のＩｍｉｔｒｅｘ(登録商標)錠との差を示すグラフである。
【図５Ｃ】さらに、投与後最初の２時間にわたる図５Ｂの平均in vivoコハク酸塩血漿濃度の差を示すグラフである。
【図６Ａ】本発明の実施形態にしたがって作製した、単一用量スマトリプタン50ｍｇ直接圧縮非緩衝性マトリックス錠剤投与後12時間にわたるスマトリプタンの平均in vivo吸収プロフィールを示すグラフである。
【図６Ｂ】図６Ａのグラフと従来技術のＩｍｉｔｒｅｘ(登録商標)錠の吸収プロフィールとの差を示すグラフである。
【図６Ｃ】さらに、投与後最初の４時間にわたる図６Ｂの吸収プロフィール間相互の差を示すグラフである。
【図７Ａ】本発明の実施形態にしたがって作製した、単一用量スマトリプタン５０ｍｇ直接圧縮非緩衝性マトリックス錠剤投与後１２時間にわたる平均in vivoスマトリプタン血漿濃度を示すグラフである。
【図７Ｂ】図７Ａのグラフと従来技術のＩｍｉｔｒｅｘ(登録商標)錠との差を示すグラフである。
【図７Ｃ】さらに、投与後最初の２時間にわたる図７Ｂの平均in vivoスマトリプタン血漿濃度間相互の差を示すグラフである。
【図８Ａ】本発明の実施形態にしたがって作製した、単一用量スマトリプタン50ｍｇ直接圧縮非緩衝性マトリックス錠剤投与後１２時間にわたるスマトリプタンの平均in vivo吸収プロフィールを示すグラフである。
【図８Ｂ】図８Ａのグラフと従来技術Ｉｍｉｔｒｅｘ(登録商標)錠の吸収プロフィールとの差を示すグラフである。
【図８Ｃ】さらに、投与後最初の４時間にわたる図８Ｂの吸収プロフィール間相互の差を示すグラフである。
【図９】５−ＨＴ作用剤スマトリプタン、少なくとも１つの球状化助剤、および少なくとも１つの溶解促進剤を含む微粒子を含む従来の非緩衝性マトリックス錠剤溶解プロフィールを示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９】
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【国際調査報告】
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