(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＡは、明細書中で定義した通りである］で示される、新規なインドール化合物群に関する、これらの化合物はゴナドトロピン放出ホルモン・アンタゴニストとして有用である。本発明はさらに、前記化合物の薬剤製剤、前記化合物を用いる治療方法、及び前記化合物の調製方法に関する。【化１】2006501230.tif 000060
2006501230.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2006501230.tif 000053
で示される化合物又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物、
上記式において、
Ａは、直接結合又は場合によっては置換されるＣ１−Ｃ５アルキレンを表す；
Ｒ１は、水素；場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８アルキル；又は（ＣＨ２）ｂ−Ｒａ［式中、ＲａはＣ３−Ｃ８シクロアルキルを表し、ｂはゼロ又は１〜６の整数を表す］を表す；
Ｒ２は、場合によっては置換される単環状若しくは二環状芳香環構造を表す、この場合、任意の置換基はシアノ、ＮＲ３Ｒ３ａ、場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８アルキル、場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８アルコキシ又はハロから選択される；
Ｒ３とＲ３ａは、水素；場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８アルキル；及び場合によっては置換されるアリールから独立的に選択される；
Ｒ４は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、場合によっては置換される３員〜８員複素環；又は式ＩＩＩ−ａ；ＩＩＩ−ｂ；ＩＩＩ−ｃ；ＩＩＩ−ｄ；ＩＩＩ−ｅ；ＩＩＩ−ｆ；ＩＩＩ−ｇ；ＩＩＩ−ｈ；ＩＩＩ−ｉ；ＩＩＩ−ｊ若しくはＩＩＩ−ｋで示される基から選択される；
【化２】
2006501230.tif 000054
式中、ｈｅｔは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、場合によっては置換される３員〜８員複素環を表し；
Ｒ６とＲ６ａは下記から選択される：
（ｉ）Ｒ６とＲ６ａは、水素及び場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８アルキルから独立的に選択される；又は
（ｉｉ）Ｒ６とＲ６ａは一緒にカルボニルを表す；又は（ｉｉｉ）式：
【化３】
2006501230.tif 000055
は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含有し、場合によっては置換される３員〜８員複素環を表し、Ｒ６ａは、水素及び場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８アルキルを表す；
Ｒ７は、水素又は場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８アルキルを表す；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル及びヘテロサイクリルから選択され、この場合、Ｒ８は場合によってはハロ、ヒドロキシ、アミノ、ＮＯ２、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルオキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ＨＯ−Ｃ２−Ｃ４アルキル−ＮＨ−、ＨＯ−Ｃ２−Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｓ（Ｏｎ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏｎ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏｎ）Ｎ（Ｒ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、又は場合によってはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル若しくはＣ２−Ｃ４アルキニルによって置換されるヘテロサイクリルによって置換され、この場合、Ｒは水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである；
Ｒ９は下記から選択される：
（ｉ）Ｒ９は、水素、アリール、３員〜１０員複素環又は場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８アルキルを表す；及び
（ｉｉ）構造Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）は、場合によってはＯ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含有する、場合によっては置換される３員〜１０員複素環を表す；
Ｒ１０は、上記Ｒ９のオプション（ｉｉ）の定義を満たすか、又はＲ９が上記オプション（ｉ）の定義を満たす場合に、Ｒ１０は水素若しくは場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８アルキルを表す；
Ｒ１２とＲ１２ａは下記から選択される：
（ｉ）Ｒ１２とＲ１２ａは、水素若しくは場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８アルキルから独立的に選択される；又は
（ｉｉ）Ｒ１２とＲ１２ａは、それらが付着する炭素と共に、場合によっては置換される３員〜７員シクロアルキル環を形成する；
Ｒ１３とＲ１４は下記から選択される：
（ｉ）Ｒ１３は、水素；場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８アルキル；場合によっては置換されるアリール；−Ｒｄ−Ａｒ［式中、ＲｄはＣ１−Ｃ８アルキレンを表し、Ａｒは場合によっては置換されるアリールを表す］；及び場合によってはＯ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含有し、場合によっては置換される３員〜８員複素環を表す；そしてＲ１４は水素；場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８アルキル及び場合によっては置換されるアリールから選択される；
（ｉｉ）Ｒ４が式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ又はＩＩＩ−ｉで示される基を表す場合、基ＮＲ１３（−Ｒ１４）は、場合によっては、Ｏ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含有する、場合によっては置換される３員〜８員複素環を表す；又は
（ｉｉｉ）Ｒ４が構造ＩＩＩ−ｅを表す場合、式：
【化４】
2006501230.tif 000056
は、場合によっては、Ｏ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含有する、場合によっては置換される３員〜８員複素環を表す；
ｎは０〜２である。
【請求項２】
Ｒ９が水素、場合によっては置換されるアリール、場合によっては置換される３員〜１０員複素環、又は場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８アルキルを表し、Ｒ１０が水素、又は場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８アルキルを表し、この場合、アリール、複素環及びＣ１−Ｃ６アルキル上の任意の置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、場合によっては置換されるアリール、Ｏ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、場合によっては置換される３員〜８員ヘテロサイクリル、−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳ（Ｏ０−２）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ０−２）Ｒｂ（これらにおいて、Ｒｂ及びＲｃは請求項１におけると同様である）から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ９が、ピリジル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、ベンズトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ピロリル、１，３−ジオキソラニル又は２−アゼチニル（各々が場合によっては置換される）によって置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
構造Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）が、場合によってはＯ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含有する、場合によっては置換される３員〜１０員複素環を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
該３員〜１０員複素環が、場合によっては、Ｒ１５から選択される１つ以上の基によって置換され、Ｒ１５は場合によっては置換されるアリール、場合によっては置換される３員〜１０員複素環又は場合によっては置換されるＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、この場合、アリール、複素環又はＣ１−Ｃ６アルキル上の任意の置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、場合によっては置換されるアリール、Ｏ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、場合によっては置換される３員〜８員ヘテロサイクリル、−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳ（Ｏ０−２）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ０−２）Ｒｂ（これらにおいて、Ｒｂ及びＲｃは請求項１において定義した通りである）から選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ｊ又はＩＩＩ−ｋ：
【化５】
2006501230.tif 000057
で示される基から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ＸとＲ８が下記のいずれかである：
（ａ）ＸがＮを表し、Ｒ８がシアノ若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂを表す；又は
（ｂ）ＸがＮを表し、Ｒ８が水素を表す、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、場合によっては置換される単環状芳香環構造から選択され、任意の置換基がシアノ、ＮＲｅＲｆ、場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８アルキル、場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８アルコキシ又はハロから選択され、この場合、ＲｅとＲｆは、独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアリールから選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が水素である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
イソプロピル［（１Ｅ）−（｛（２Ｓ）−２−［５−［２−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロピル｝アミノ）（３−ピリジン−４−イルピロリジン−１−イル）メチレン］カルバメート；
イソプロピル［（１Ｅ）−（｛（２Ｓ）−２−［５−［２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロピル｝アミノ）（３−ピリジン−４−イルピロリジン−１−イル）メチレン］カルバメート；及び
２−［（｛［（１Ｅ）−（｛（２Ｓ）−２−［５−［２−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロピル｝アミノ）（３−ピリジン−４−イルピロリジン−１−イル）メチレン］アミノ｝カルボニル）オキシ］−２−メチルプロピルアセテート；又はこれらの塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物から選択される化合物。
【請求項１０】
薬剤として用いるための請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物及び製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーを含む薬剤製剤。
【請求項１２】
患者における性ホルモン関連状態を治療的に処置及び／又は予防するために該患者に投与するための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の使用。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の製造方法であって、工程（ａ）〜（ｂ）：
（ａ）式ＸＸＸＩＩで示される化合物の下記のような反応：
【化６】
2006501230.tif 000058
式中、Ｘは脱離基である；
（ｂ）式ＸＸＸＩＶで示される化合物の下記のような反応：
【化７】
2006501230.tif 000059
のいずれかから選択される反応工程を含み、その後に必要な場合には、
（ｉ）式（Ｉ）で示される化合物を、式（Ｉ）で示される他の化合物に転化させる工程；
（ｉｉ）保護基を除去する工程；
（ｉｉｉ）塩、プロドラッグ又は溶媒和物を形成する工程
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）活性のアンタゴニストである化合物に関する。本発明はさらに、薬剤製剤、薬剤の製造における本発明の化合物の使用、このような化合物を用いる治療的処置方法、及び該化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、神経性及び／又は化学的刺激に反応して視床下部によって下垂体門脈循環中に分泌され、下垂体による黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成及び放出を惹起するデカペプチドである。ＧｎＲＨは、ゴナドリベリン、ＬＨ放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ＦＳＨ放出ホルモン（ＦＳＨ  ＲＨ）及びＬＨ／ＦＳＨ放出因子（ＬＨ／ＦＳＨ  ＲＦ）を含めた、他の名前によっても知られている。
【０００３】
ＧｎＲＨは、ＬＨ及びＦＳＨの作用の調節に（それらのレベルの調節によって）重要な役割を果たしており、したがって、性ホルモン、プロゲステロン、エストロゲン及びアンドロゲンを含めた、両方の性における生殖腺ステロイドのレベルの調節に関係している。ＧｎＲＨについてのこれ以上の考察は、ＷＯ９８／５５１９及びＷＯ９７／１４６９７に見い出すことができ、これらの開示は本明細書に援用される。
【０００４】
幾つかの疾患が、ＧｎＲＨ活性の調節から、特に、このような活性に拮抗することによって利益を得ると考えられる。これらの疾患は、例えば性ホルモン依存性癌、良性前立腺肥大症及び子宮筋腫のような性ホルモン関連状態を包含する。性ホルモン依存性癌の例は、前立腺癌、子宮癌、乳癌(breast cancer)及び下垂体生殖腺刺激性腺腫(pituitary gonadotrophe adenoma)である。
【０００５】
下記は、ＧｎＲＨアンタゴニストとして作用すると言われる化合物を開示している：
WO 97/21435, WO 97/21703, WO 97/21704, WO 97/21707, WO 55116, WO 98/55119, WO 98/55123, WO 98/55470, WO 98/55479, WO 99/21553, WO 99/21557, WO 99/41251, WO 99/41252, WO 00/04013, WO 00/69433, WO 99/51231, WO 99/51232, WO 99/51233, WO 99/51234, WO 99/51595, WO 99/51596, WO 00/53178, WO 00/53180, WO 00/53179, WO 00/53181, WO 00/53185, WO 00/53602, WO 02/066477, WO 02/066478, WO 02/06645 及び WO 02/092565.
【発明の開示】
【０００６】
ＧｎＲＨアンタゴニストである化合物のような、さらなる化合物を提供することが望ましいと考えられる。したがって、本発明の第１態様によると、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2006501230.tif 000003
【０００８】
で示される化合物又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。上記式において：
Ａは、直接結合又は場合によっては置換されるＣ１−Ｃ５アルキレンを表す；
Ｒ１は、水素；場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８アルキル；又は（ＣＨ２）ｂ−Ｒａ［式中、ＲａはＣ３−Ｃ８シクロアルキルを表し、ｂはゼロ又は１〜６の整数を表す］を表す；
Ｒ２は、場合によっては置換される単環状若しくは二環状芳香環構造を表す、この場合、任意の置換基はシアノ、ＮＲ３Ｒ３ａ、場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８アルキル、場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８アルコキシ又はハロから選択される；
Ｒ３とＲ３ａは、水素；場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８アルキル；及び場合によっては置換されるアリールから独立的に選択される；
Ｒ４は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、場合によっては置換される３員〜８員複素環；又は式ＩＩＩ−ａ；ＩＩＩ−ｂ；ＩＩＩ−ｃ；ＩＩＩ−ｄ；ＩＩＩ−ｅ；ＩＩＩ−ｆ；ＩＩＩ−ｇ；ＩＩＩ−ｈ；ＩＩＩ−ｉ；ＩＩＩ−ｊ若しくはＩＩＩ−ｋで示される基から選択される；
【０００９】
【化２】
2006501230.tif 000004
【００１０】
式中、ｈｅｔは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、場合によっては置換される３員〜８員複素環を表す；
Ｒ６とＲ６ａは下記から選択される：（ｉ）Ｒ６とＲ６ａは、水素及び場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８アルキルから独立的に選択される；又は（ｉｉ）Ｒ６とＲ６ａは一緒にカルボニルを表す；又は（ｉｉｉ）式：
【００１１】
【化３】
2006501230.tif 000005
【００１２】
は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含有し、場合によっては置換される３員〜８員複素環を表し、Ｒ６ａは、水素及び場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８アルキルを表す；
Ｒ７は、水素又は場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８アルキルを表す；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル及びヘテロサイクリルから選択され、この場合、Ｒ８は場合によってはハロ、ヒドロキシ、アミノ、ＮＯ２、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルオキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ＨＯ−Ｃ２−Ｃ４アルキル−ＮＨ−、ＨＯ−Ｃ２−Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｓ（Ｏｎ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏｎ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏｎ）Ｎ（Ｒ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、又は場合によってはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル若しくはＣ２−Ｃ４アルキニルによって置換されるヘテロサイクリルによって置換され、この場合、Ｒは水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである；
Ｒ９は下記から選択される：（ｉ）Ｒ９は、水素、アリール、３員〜１０員複素環又は場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８アルキルを表す；及び（ｉｉ）構造Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）は、場合によってはＯ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含有する、場合によっては置換される３員〜１０員複素環を表す；
Ｒ１０は、上記Ｒ９のオプション（ｉｉ）の定義を満たすか、又はＲ９が上記オプション（ｉ）の定義を満たす場合に、Ｒ１０は水素若しくは場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８アルキルを表す；
Ｒ１２とＲ１２ａは下記から選択される：（ｉ）Ｒ１２とＲ１２ａは、水素若しくは場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８アルキルから独立的に選択される；又は（ｉｉ）Ｒ１２とＲ１２ａは、それらが付着する炭素と共に、場合によっては置換される３員〜７員シクロアルキル環を形成する；
Ｒ１３とＲ１４は下記から選択される：（ｉ）Ｒ１３は、水素；場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８アルキル；場合によっては置換されるアリール；−Ｒｄ−Ａｒ［式中、ＲｄはＣ１−Ｃ８アルキレンを表し、Ａｒは場合によっては置換されるアリールを表す］；及び場合によってはＯ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含有し、場合によっては置換される３員〜８員複素環を表す；並びにＲ１４は水素；場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８アルキル及び場合によっては置換されるアリールから選択される；（ｉｉ）Ｒ４が式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ又はＩＩＩ−ｉで示される基を表す場合、基ＮＲ１３（−Ｒ１４）は、場合によっては、Ｏ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含有し、場合によっては置換される３員〜８員複素環を表す；又は（ｉｉｉ）Ｒ４が構造ＩＩＩ−ｅを表す場合、式：
【００１３】
【化４】
2006501230.tif 000006
【００１４】
は、場合によっては、Ｏ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含有する、場合によっては置換される３員〜８員複素環を表す；
ｎは０〜２である。
【００１５】
本発明の第１態様のさらなる特徴によると、式（Ｉ）化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物と、製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーを含む薬剤製剤を提供する。
【００１６】
本発明の第１態様のさらなる特徴によると、式（Ｉ）化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の下記使用を提供する：
（ａ）ゴナドトロピン放出ホルモン活性に拮抗するための薬剤の製造への使用；
（ｂ）患者の下垂体による黄体形成ホルモンの分泌を減ずるために患者に投与するための薬剤の製造への使用；
（ｃ）患者における性ホルモン関連状態、好ましくは前立腺癌及び閉経前乳癌から選択される性ホルモン関連状態を治療的に処置及び／又は予防するために患者に投与するための薬剤の製造への使用。
【００１７】
本発明の他の態様によると、患者に式（Ｉ）化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を投与することを含む、患者におけるゴナドトロピン放出ホルモン活性に拮抗する方法を提供する。
【００１８】
本発明の化合物の製薬的に受容される塩が好ましいが、本発明の化合物の他の製薬的に受容されない塩も、例えば、本発明の化合物の製薬的に受容される塩の調製に有用でありうる。
【００１９】
本発明は、本発明の化合物、及びその塩、プロドラッグ又は溶媒和物を含み、本発明のさらなる実施態様では、本発明は本発明の化合物とその塩を含む。
本明細書では、特に指定しない限り、アルキル、アルキレン又はアルケニル部分は直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい。
【００２０】
“アルキレン”なる用語は、基−ＣＨ２−を意味する。したがって、例えば、Ｃ８アルキレンは−（ＣＨ２）８−である。
“アリール”なる用語は、フェニル又はナフチルを意味する。
【００２１】
“カルバモイル”なる用語は、基−ＣＯＮＨ２を意味する。
“ハロ”なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
“ヘテロサイクリル”又は“複素環”なる用語は、５〜１０員芳香族単環若しくは二
環又は５〜１０員飽和若しくは部分的不飽和環であって、窒素、酸素又は硫黄から独立的に選択される５個までのヘテロ原子を含有し、環炭素原子又は環窒素原子を介して結合した前記芳香族、飽和若しくは部分的不飽和環を意味し、窒素からの結合が可能である場合に、例えば、ピリジン環の窒素への結合は不可能であるが、ピラゾール環の１−窒素を介しての結合は可能である。５員又は６員芳香族複素環の例は、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル及びチエニルを包含する。９員又は１０員二環状芳香族複素環は、５員環又は別の６員環のいずれかに縮合した６員環を含む芳香族二環系である。５／６及び６／６二環系の例は、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチオフェニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、インドリル、ピリドイミダゾリル、ピリミドイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノオキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニル及びナフチリジニルを包含する。飽和又は部分的飽和複素環の例は、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニル、及びジヒドロピリミジニルを包含する。この定義はさらに、硫黄含有環を含む、この場合、硫黄はＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ２）基に酸化されている。
【００２２】
“芳香環”なる用語は、場合によっては、窒素、酸素又は硫黄から独立的に選択される５個までのヘテロ原子を含有する、５員〜１０員芳香族単環又は二環を意味する。このような“芳香環”の例は、フェニル、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル及びチエニルを包含する。好ましい芳香環は、フェニル、チエニル及びピリジルを包含する。
【００２３】
記号：
【００２４】
【化５】
2006501230.tif 000007
【００２５】
は、それぞれの基が分子の残りの部分と結合する場所を表示する。
疑いを避けるために述べると、基：
【００２６】
【化６】
2006501230.tif 000008
【００２７】
が共に、Ｏ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含有する、場合によっては置換される３員〜８員複素環を形成する場合に、示した該基は環化して、窒素含有複素環、即ち、
【００２８】
【化７】
2006501230.tif 000009
【００２９】
を形成する、これは、場合によっては、Ｏ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含有する。
Ｃ１−Ｃ８アルコールの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及び２−メチル−ペンチルを包含し；Ｃ１−Ｃ８アルキレンの例は、メチレン、エチレン及び２−メチル−プロピレンを包含し；Ｃ１−Ｃ８アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ及びブチルオキシを包含し；Ｃ１−Ｃ４アルカノイルオキシの例は、ホルミルオキシ、プロパノイルオキシ及びブタノイルオキシを包含し；Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノの例は、Ｎ−メチルアミノ及びＮ−エチルアミノを包含し；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノの例、ＨＯ−Ｃ２−Ｃ４アルキル−ＮＨの例は、ヒドロキシメチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ及びヒドロキシプロピルアミノを包含し；ＨＯ−Ｃ２−Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の例は、Ｎ−メチル−ヒドロキシメチルアミノ、Ｎ−エチル−ヒドロキシエチルアミノ及びＮ−プロピル−ヒドロキシプロピルアミノを包含する。
【００３０】
ある一定の本発明の化合物が１つ以上の不斉炭素原子のために光学活性形又はラセミ形で存在することができる限り、本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）活性に拮抗する性質を有する、このような光学活性形又はラセミ形のいずれをもその定義に包含することを理解すべきである。光学活性形の合成は、当該技術分野で周知の、有機化学の標準手法によって、例えば、光学活性出発物質からの合成によって又はラセミ形の分割によって行なうことができる。同様に、これらの化合物の活性は、以下に述べる標準実験室手法を用いて評価することができる。
【００３１】
本発明はさらに、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）活性に拮抗する性質を有する、本発明の異なる特徴の化合物のありとあらゆる互変異性形(any and all tautomeric forms)にも関する。
【００３２】
さらに、本発明のある一定の化合物が溶媒和形、例えば水和形並びに非溶媒和形で存在しうることも理解されるであろう。本発明が、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）活性に拮抗する性質を有する、このような溶媒和形の全てを包含することを理解すべきである。
【００３３】
好ましい式（Ｉ）化合物は、下記のいずれか一つ又は下記の組み合わせが適用される化合物である。
好ましくは、Ａは、場合によっては置換されるＣ１−Ｃ５アルキレン、さらに好ましくはＣ１−Ｃ４アルキレン、最も好ましくは、メチレン又はエチレンを表す。
【００３４】
好ましくは、Ｒ１は水素又は場合によっては置換されるＣ１−Ｃ６アルキルを表す。より好ましくは、Ｒ１は水素、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルを表す。最も好ましくは、Ｒ１は、水素を表す。
【００３５】
好ましくは、Ｒ２は場合によっては置換される単環状芳香環構造を表し、この場合、任意の置換基はシアノ、ＮＲｅＲｆ、場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８アルキル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、メチル若しくはエチル）、場合によっては置換されるＣ１−Ｃ８アルコキシ（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ若しくはｔｅｒｔ−ブトキシ）又はハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ若しくはＣｌ）から選択され、この場合、Ｒｅ及びＲｆは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアリールから独立的に選択される。さらに好ましくは、Ｒ２は、場合によっては置換されるフェニルであり、この場合、任意の置換基はシアノ、ＮＲｅＲｆ、場合によっては置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、場合によっては置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｆ、Ｂｒ又はＣｌから選択され、この場合、Ｒｅ及びＲｆは上記で定義した通りである。なお、さらに好ましくは、Ｒ２は、場合によっては置換されるフェニルであり、この場合、任意の置換基は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、Ｆ又はＣｌから選択される。最も好ましくは、Ｒ２は、
【００３６】
【化８】
2006501230.tif 000010
【００３７】
を表し、上記式中、Ｍｅはメチルを表す。好ましくは、Ｒ２は１、２又は３個の置換基を有する。
好ましくは、Ｒ３及びＲ３ａは、水素、場合によっては置換されるＣ１−Ｃ６アルキル及び場合によっては置換されるアリールから独立的に選択される。さらに好ましくは、Ｒ３及びＲ３ａは、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びフェニルから独立的に選択される。
【００３８】
好ましくは、Ｒ４は、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ｊ又はＩＩＩ−ｋ：
【００３９】
【化９】
2006501230.tif 000011
【００４０】
で示される基から選択される。
さらに好ましくは、Ｒ４は、下記基：
【００４１】
【化１０】
2006501230.tif 000012
【００４２】
の１つから選択される。
なお、さらに好ましくは、Ｒ４は、下記基：
【００４３】
【化１１】
2006501230.tif 000013
【００４４】
の１つから選択され、上記式中、Ｍｅはメチルを表す。
最も好ましくは、Ｒ４は、下記基：
【００４５】
【化１２】
2006501230.tif 000014
【００４６】
の１つから選択される。
１実施態様では、Ｒ６及びＲ６ａは、それぞれ、水素を表し、ＡはＣ１−Ｃ４アルキレン（好ましくは、メチレン）を表す。
【００４７】
本発明の他の実施態様では、Ｒ６は水素を表し、Ｒ６ａはメチルを表し、ＡはＣ１−Ｃ４アルキレン（好ましくは、メチレン）を表す。
好ましくは、Ｒ７は水素又は場合によっては置換されるＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。さらに好ましくは、Ｒ７は水素、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルを表す。
【００４８】
好ましくは、Ｒ８は、場合によってはヘテロサイクリルによって置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルオキシＣ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルカノイルオキシから選択され、この場合、ヘテロサイクリルは、場合によってはＣ１−Ｃ４アルキルによって置換される。Ｃ１−Ｃ４アルキル又は場合によってはヘテロサイクリルによって置換されるＣ１−Ｃ４アルキルが好ましく、この場合、ヘテロサイクリルは場合によってはメチル又はＣ１−Ｃ４アルカノイルアミノによって置換される。エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イルメチル又は１−オキソエトキシ−（１，１−ジメチル−エチル）が最も好ましい。
【００４９】
好ましくは、Ｒ９は、Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）によって形成される複素環の一部を成すか、又は水素、場合によっては置換されるアリール、場合によっては置換される３員〜１０員複素環若しくは場合によっては置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであり、この場合、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール又は複素環上の任意の置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、場合によっては置換されるアリール、Ｏ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、場合によっては置換される３員〜８員ヘテロサイクリル、−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳ（Ｏ０−２）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ０−２）Ｒｂ（これらにおいて、Ｒｂ及びＲｃは上記で定義した通りである）から選択される。
【００５０】
Ｒ９が、Ｏ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、場合によっては置換される３員〜１０員複素環により置換されるＣ１-Ｃ６アルキル基である場合に、該複素環は、好ましくは、ピリジル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、ベンズトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ピロリル、１，３−ジオキソラニル、２−アゼチニルから選択され、これらの各々は場合によっては置換される。式ＶＩ−ａ，ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ、ＶＩ−ｄ，ＶＩ−ｅ、ＶＩ−ｆ、ＶＩ−ｇ、ＶＩ−ｈ，ＶＩ−ｉ、ＶＩ−ｊ又はＶＩ−ｋで示される基がさらに好ましく、この場合、各基は場合によっては、Ｒ１６から選択される１つ以上の基によって、化学的に可能な場合に、環炭素原子又は環ヘテロ原子上で置換される：
【００５１】
【化１３】
2006501230.tif 000015
【００５２】
式ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｉ又はＶＩ−ｊ：
【００５３】
【化１４】
2006501230.tif 000016
【００５４】
で示される基が最も好ましい、上記式において、Ｒ１６は、水素、アリール、３員〜１０員複素環又は場合によっては置換されるＣ１−Ｃ４アルキルを表し、この場合、任意の置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、場合によっては置換されるフェニル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、場合によっては置換される３員〜８員ヘテロサイクリル、−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳ（Ｏ０−２）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ０−２）Ｒｂを表し、これらにおいて、Ｒｂ及びＲｃは上記で定義した通りである；
本発明の他の実施態様では、Ｒ９は、場合によってはシアノによって置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであり、好ましくはシアノプロピルである。
【００５５】
好ましくは、Ｒ１０は、Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）によって形成される複素環の一部を成すか、又はＲ１０は水素若しくは場合によっては置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。さらに好ましくは、Ｒ１０はＮ（Ｒ９Ｒ１０）によって形成される複素環の一部を成すか、又はＲ１０は、水素、メチル、エチル若しくはイソプロピルから選択される。最も好ましくは、Ｒ１０は水素であるか、又はＮ（Ｒ９Ｒ１０）によって形成される複素環の一部を成す。
【００５６】
Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）が、場合によっては置換される３員〜１０員複素環を表す場合に、Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）は、好ましくは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜３個（好ましくは、１若しくは２個）のヘテロ原子を含有する５員又は６員単環から選択される。ピロリジニル、チエニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラジニル、イミダゾール、アゼチジニル又はアゼチニルから選択される、Ｏ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜３個（好ましくは、１若しくは２個）のヘテロ原子を含有する５員又は６員単環が、さらに好ましい。なお一層、好ましくは、Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）は、式ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｄ及びＩＶ−ｅで示される、場合によっては置換される基から選択される複素環であり、この場合、任意の置換基は、好ましくは、以下にＲ１５に関して列挙した基から選択される：
【００５７】
【化１５】
2006501230.tif 000017
【００５８】
さらに好ましくは、構造Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）は、式Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ又はＶｄで示される基から選択される：
【００５９】
【化１６】
2006501230.tif 000018
【００６０】
最も好ましくは、構造Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）は、式Ｖ−ｃで示される基である：Ｒ１５は、水素、場合によっては置換されるアリール、場合によっては置換される３員〜１０員複素環又は場合によっては置換されるＣ１−Ｃ４アルキルを表し、この場合、アリール、複素環又はＣ１−Ｃ６アルキル上の任意の置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、場合によっては置換されるアリール、Ｏ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、場合によっては置換される３員〜８員ヘテロサイクリル、−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳ（Ｏ０−２）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ０−２）Ｒｂ（これらにおいて、Ｒｂ及びＲｃは上記で定義した通りである）から選択される。好ましくは、Ｒ１５はヘテロサイクリルである。さらに好ましくは、Ｒ１５は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はチアゾリルから選択される。最も好ましくは、Ｒ１５はピリジルである。
【００６１】
本発明の他の実施態様では、Ｒ１５は、ピリジル又はＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。さらに好ましくは、ピリジル又はメチルから選択される。
本発明の他の実施態様では、Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）は、場合によっては置換される３員〜１０員複素環を表し、この場合、任意の置換基は、上記で定義したＲ１５から選択される。
【００６２】
好ましくは、Ｒ１２及びＲ１２ａは、水素、場合によっては置換されるＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、又はＲ１２及びＲ１２ａは、それらが結合する炭素と共に、場合によっては置換される３員〜６員シクロアルキル環を形成する。さらに好ましくは、Ｒ１２及びＲ１２ａは、水素、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルから独立的に選択される。最も好ましくは、Ｒ１２及びＲ１２ａは両方ともメチルである。
【００６３】
好ましくは、Ｒ１３とＲ１４は、水素、場合によっては置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、場合によっては置換されるフェニル及び−Ｒｄ−フェニルから独立的に選択され、この場合、ＲｄはＣ１−Ｃ６アルキレン及び／又はＯ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜３個（好ましくは、１又は２個）のさらなるヘテロ原子を含有する、場合によっては置換される３員〜８員複素環（好ましくは、５員若しくは６員単環）を表す。さらに好ましくは、Ｒ１３とＲ１４は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから独立的に選択される。
【００６４】
任意の置換を種々な箇所で述べる場合に、これは１，２、３個又はそれ以上の任意の置換基を意味する。上記で特に指定しない限り（即ち、任意の置換基のリストを用意する場合に）、各置換基は、Ｃ１−Ｃ８アルキル（例えば、Ｃ２−Ｃ６アルキル、最も好ましくは、メチル、エチル若しくはｔｅｒｔ−ブチル）；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、好ましくはシクロプロポキシ、シクロブトキシ若しくはシクロペントキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、好ましくはメトキシ若しくはＣ２−Ｃ４アルコキシ；ハロ、好ましくはＣｌ若しくはＦ；Ｈａｌ３Ｃ−、Ｈａｌ２ＣＨ−、ＨａｌＣＨ２−、Ｈａｌ３ＣＯ−、Ｈａｌ２ＣＨＯ−若しくはＨａｌＣＨ２Ｏ（これらにおいて、Ｈａｌはハロ（好ましくはＦ）を表す）；ＲｇＣＨ２Ｏ−、ＲｈＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、ＲｈＳＯ２Ｎ（Ｒ）−若しくはＲｇ−ＲｈＮ−（これらにおいて、ＲｇとＲｈは独立的に水素若しくはＣ１−Ｃ８アルキル（好ましくは、メチル又はＣ２−Ｃ６アルキル若しくはＣ２−Ｃ４アルキル）を表す、若しくはＲｇ−ＲｈＮ−は、場合によっては、Ｏ、Ｎ若しくはＳから独立的に選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を含有する、場合によっては置換されるＣ３−Ｃ８、好ましくはＣ３−Ｃ６複素環を表す）；水素；又はＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−若しくはＲｋＣ（Ｏ）−（Ｒｋは水素、場合によっては置換されるフェニル若しくはＣ１−Ｃ６アルキル（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル若しくはｔｅｒｔ−ブチル）を表す）から独立的に選択されることができる。Ｒｇ−ＲｈＮ−によって表される複素環の任意の置換基に関して、少なくとも１個（例えば、１、２又は３個）の置換基を、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ２−Ｃ４アルキル、より好ましくはメチル）；フェニル；ＣＦ３Ｏ−；Ｆ２ＣＨＯ−；Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ若しくはＣ３−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ（Ｏ）、好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル若しくはＣ３−Ｃ６アルコキシＣ（Ｏ）−；フェノキシカルボニル；フェノキシ；Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、好ましくはアセチル、エタノイル若しくはＣ３−Ｃ６アルカノイル；カルボキシ；Ｃ１−Ｃ８アルキルＳ（Ｏ）ｎｎ（式中、ｎｎは０〜２の整数である）、好ましくは、メチルチオ、エチルチオ、Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、Ｃ３−Ｃ６アルキルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル若しくはＣ３−Ｃ６アルキルスルホニル；ヒドロキシ；ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ）；ＲｍＲｎＮ−（式中、Ｒｍ及びＲｎは独立的に水素若しくはＣ１−Ｃ６アルキル（好ましくは、Ｃ２−Ｃ４アルキル、より好ましくはメチル、最も好ましくはＲｍ＝Ｒｎ＝メチル）；及びニトロから独立的に選択して、用意することができる。
【００６５】
環の任意の置換を種々な箇所で述べる場合に、これは、最も好ましくは、Ｃ１−Ｃ８アルキル（例えば、Ｃ２−Ｃ６アルキル、最も好ましくはメチル）；Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、好ましくは、メトキシ、エトキシ若しくはＣ３−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ８アルキルＳ（Ｏ）ｎｎ（式中、ｎｎは０〜２の整数である）、好ましくは、メチルチオ、エチルチオ、Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、Ｃ３−Ｃ６アルキルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル若しくはＣ３−Ｃ６アルキルスルホニル；ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ）；シアノ；及びＮＯ２から選択される、１、２、３個又はそれ以上の置換基を意味する。
【００６６】
本発明の化合物の好ましい群は、式（Ｉ）［式中、Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）が、場合よってはＯ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を含有する、場合によっては置換される、好ましくはヘテロサイクリルによって置換される３員〜８員複素環を表す］で示される化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を含む。
【００６７】
本発明の化合物の好ましい群は、式（Ｉ）［式中、Ｒ９は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、場合によっては置換される３員〜８員複素環によって置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基であり；Ｒ１０は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルを表す］で示される化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を含む。
【００６８】
本発明の化合物の好ましい群は、式（Ｉａ）：
【００６９】
【化１７】
2006501230.tif 000019
【００７０】
［式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１２ａは上記で定義した通りである］
で示される化合物、又はその塩、プロドラッグ又は溶媒和物を含む。
【００７１】
本発明の化合物の好ましい群は、式（Ｉｂ）：
【００７２】
【化１８】
2006501230.tif 000020
【００７３】
で示される化合物、又はその塩、プロドラッグ又は溶媒和物を含む、上記式中、Ｒ４は下記基：
【００７４】
【化１９】
2006501230.tif 000021
【００７５】
の１つから選択され；Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１２ａ、Ｒ１３及びＲ１３ａは上記で定義した通りである。
本発明の化合物のさらに好ましい群は、式（Ｉｃ）：
【００７６】
【化２０】
2006501230.tif 000022
【００７７】
で示される化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を含む、上記式中、Ｒ４は、下記基：
【００７８】
【化２１】
2006501230.tif 000023
【００７９】
の１つから選択され；Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１２ａ、Ｒ１３及びＲ１４は上記で定義した通りである。
本発明の化合物のなお一層好ましい群は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）で示される化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を含む、これらの式において、Ｒ４は式ＩＩＩａ：
【００８０】
【化２２】
2006501230.tif 000024
【００８１】
で示される基であり、ＮＲ１３（−Ｒ１４）は、場合によっては置換される７員〜８員二環状複素環を表し、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１２ａは上記で定義した通りである。
【００８２】
本発明による特に好ましい化合物は、下記：
イソプロピル［（１Ｅ）−（｛（２Ｓ）−２−［５−［２−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロピル｝アミノ）（３−ピリジン−４−イルピロリジン−１−イル）メチレン］カルバメート；
イソプロピル［（１Ｅ）−（｛（２Ｓ）−２−［５−［２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロピル｝アミノ）（３−ピリジン−４−イルピロリジン−１−イル）メチレン］カルバメート；及び
２−［（｛［（１Ｅ）−（｛（２Ｓ）−２−［５−［２−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロピル｝アミノ）（３−ピリジン−４−イルピロリジン−１−イル）メチレン］アミノ｝カルボニル）オキシ］−２−メチルプロピルアセテート；又はこれらの塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物から選択される化合物である。
【００８３】
本発明の第１態様の他の特徴によると、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）で示される化合物、又は本発明の好ましい化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物と、製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーを含む薬剤製剤を提供する。
【００８４】
本発明の第１態様の他の特徴によると、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）で示される化合物、又は本発明の好ましい化合物、又はその塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の下記使用：
（ａ）ゴナドトロピン放出ホルモン活性に拮抗するための薬剤の製造における使用；
（ｂ）患者の下垂体による黄体形成ホルモンの分泌を減ずるために、患者に投与する薬剤の製造における使用；及び
（ｃ）患者における性ホルモン関連状態、好ましくは、前立腺癌及び閉経前乳癌から選択される性ホルモン関連状態を治療的に処置する及び／又は予防するために、患者に投与する薬剤の製造における使用
を提供する。
【００８５】
式（Ｉ）で示される化合物は、ヒト又は動物の体内で分解して、式（Ｉ）化合物を生じるプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグの例は、式（Ｉ）化合物のin-vivo加水分解可能なエステルを包含する。種々な形態のプロドラッグが、当該技術分野で知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例に関しては、下記文献を参照のこと：
a)     Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al.  (Academic Press, 1985);
b)     A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c)     H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d)     H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);及び
e)     N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984). 
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）化合物のin-vivo加水分解可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解されて、親酸又はアルコールを生じる、製薬的に受容されるエステルである。カルボキシに対する適当な、製薬的に受容されるエステルは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシメチル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−Ｃ６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルを包含する。
【００８６】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）化合物のin-vivo加水分解可能なエステルは、例えば、リン酸エステル（アミドリン酸環状エステルを包含する）のような無機エステル及びα−アシルオキシアルキルエステルと、エステルのin-vivo加水分解の結果として分解して、親ヒドロキシ基（単数又は複数）を生じるような関連化合物を包含する。α−アシルオキシアルキルエステルの例は、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメトキシプロピオニルオキシ−メトキシを包含する。ヒドロキシに対するin-vivo加水分解可能なエステル形成基の選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルと、置換ベンゾイル及び置換フェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカルボネートエステルを生じるため）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じるため）、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルを包含する。
【００８７】
本発明の化合物の適当な製薬的に受容される塩は、例えば、充分に塩基性である、本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸又は有機酸による、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸によるような、酸付加塩である。さらに、充分に酸性である、本発明の化合物の適当な製薬的に受容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩若しくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩若しくはマグネシウム塩、アンモニウム塩又は、生理的に受容されるカチオンを生じる有機塩基による塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン若しくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンによる塩である。
【００８８】
式（Ｉ）化合物は、下記の（ａ）〜（ｂ）：
（ａ）下記のような、式ＸＸＸＩＩで示される化合物の反応：
【００８９】
【化２３】
2006501230.tif 000025
【００９０】
式中、Ｘは脱離基である；
（ｂ）下記のような、式ＸＸＸＩＶで示される化合物の反応：
【００９１】
【化２４】
2006501230.tif 000026
【００９２】
から選択される工程を含み、その後に、必要に応じて、
（ｉ）式（Ｉ）化合物を他の式（Ｉ）化合物に転化させる工程；
（ｉｉ）保護基を除去する工程；
（ｉｉｉ）塩、プロドラッグ又は溶媒和物を形成する工程
を含む方法によって調製することができ、これらの方法は、本発明のさらなる特徴として提供する。
【００９３】
本発明の方法では、出発試薬又は中間体化合物中の例えばヒドロキシル又はアミノ基のような、ある一定の官能基を保護基によって保護する必要がありうることは、当業者によって理解されるであろう。したがって、式（Ｉ）化合物の調製は、適当な段階で、１つ以上の保護基の付加と、その後の除去を含む可能性がある。
【００９４】
官能基の保護及び脱保護は、'Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) 及び 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)に記載されている。
【００９５】
アミノ又はアルキルアミノ基のための適当な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルを包含する。上記保護基のための脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変化する。したがって、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基又はアロイル基のようなアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム若しくは水酸化ナトリウムのような、適当な塩基による加水分解によって除去することができる。或いは、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸又はトリフルオロ酢酸としての適当な酸による処置によって除去することができ、例えば、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素付きパラジウムのような触媒上での水素化によって、又は例えばホウ素・トリス（トリフルオロアセテート）(boron tris(trifluoroacetate)）のようなルイス酸による処置によって除去することができる。第１級アミノ基のための適当な代替保護基は、例えばジメチルアミノプロピルアミンのようなアルキルアミンによる又はヒドラジンによる処置によって除去することができる。
【００９６】
ヒドロキシ基のための適当な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基のための脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変化する。したがって、例えば、アルカノイル又はアロイル基のようなアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム若しくは水酸化ナトリウムのような、適当な塩基による加水分解によって除去することができる。或いは、例えばベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、炭素付きパラジウムのような触媒上での水素化によって除去することができる。
【００９７】
カルボキシ基のための適当な保護基は、例えば、エステル形成基(esterifying group)、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって除去することができるメチル又はエチル基、又は例えば、酸による、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処置によって除去することができるｔｅｒｔ−ブチル基、又は例えば、炭素付きパラジウムのような触媒上での水素化によって除去することができるベンジル基である。
【００９８】
実験
一般的反応スキーム
下記スキーム［該スキームにおいて、Ｒｉ、Ｒｉｉ及びＲｉｉｉは、場合によっては必要に応じて保護されるフェニル環上の任意の置換基を表し、Ｒは保護基を表す］において、Ｒ２基は、説明のためにのみ、置換フェニルとして表示されている。Ｒ２の他の定義も適当である。
【００９９】
【化２５】
2006501230.tif 000027
【０１００】
例えば３のようなトリプタミンは、ヒドラジン１と、カルボニルに対してαに水素原子を有するケトン２との縮合による典型的なＦｉｓｈｅｒインドール合成反応によって合成することができる（スキームａ）。これらの反応物質の、例えば酢酸、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、トルエンのような、適当な溶媒中、例えば硫酸、塩酸、ポリリン酸のような酸及び／又は例えば三フッ化ホウ素、塩化亜鉛、臭化マグネシウムのようなルイス酸の存在下での高温（例えば、１００℃）における処置は、所望の生成物を生じる。Ｒは保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート又はフタルイミドを表す。
【０１０１】
【化２６】
2006501230.tif 000028
【０１０２】
構造５で表示したようなトリプタミンは、カルボニルに対してαに水素原子を有するアルデヒド４を用いて、上記条件を用いる環化によって製造することもできる。この場合には、２−位置における置換基を後で加えなければならない（スキームｄ参照）。
【０１０３】
【化２７】
2006501230.tif 000029
【０１０４】
トリプタミンは、Ｇｒａｎｂｕｒｇ反応を用いて合成することもでき、この反応では、ヒドラジン１を、カルボニルに対してγに塩素原子を有するケトン６と混合して、例えばエタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、トルエンのような、適当な溶媒中で、５０℃〜１２０℃の温度において加熱する（スキームｃ）。
【０１０５】
【化２８】
2006501230.tif 000030
【０１０６】
トリプタミン５を、例えばクロロホルム、塩化メチレンのような不活性溶媒中で、−１０℃〜２５℃において、例えば分子臭化物(molecular bromide)、ピリジニウム・トリブロミド、ピロリドン・ヒドロブロミド又はポリマー担持型試薬同等物(polymer supported reagent equivalents)のような、“臭素供給源”によって処理して、２−ブロモ化合物８を得ることができる（スキームｄ）。例えばトルエン、ベンゼン、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ等のような不活性溶媒中、パラジウム（０）触媒、例えば炭酸ナトリウム水溶液又は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液等のような弱塩基、及び商業的ソースからの又は調製された（Gronowitz, S.; Hornfeldt, A.-B.; Yang, Y.,-H Chem. Sci. 1986, 26, 311-314に記載されているように）置換アリールボロン酸(substituted aryl boronic acid)によるＳｕｚｕｋｉ条件下で、２５℃〜１００℃の温度、好ましくは８０℃において１〜１２時間にわたって加熱しながらの反応によって、所望の化合物３を得る。
【０１０７】
【化２９】
2006501230.tif 000031
【０１０８】
ヒドラジン１は、商業的ソースから遊離塩基又は適当な塩（例えば、塩酸塩）のいずれかとして購入することができ、これらは両方共が該反応条件下で受容される。ヒドラジンは、−１０℃〜−５℃の温度における濃塩酸・ナトリウムニトリルの好ましい条件下でのアニリンのジアゾ化と、次の、−１０℃〜−５℃の温度における濃塩酸中塩化スズ（ＩＩ）の好ましい条件下での還元の２工程方法によって合成することができる。
【０１０９】
【化３０】
2006501230.tif 000032
【０１１０】
置換ケトン２は、例えば９のような、適当な酸塩化物から出発して、スキームｅに概略を示したように調製することができる。例えばトリエチルアミンのようなアミン塩基及び例えば塩化メチレンのような適当な溶媒の存在下、−１０℃〜２５℃の温度でのＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩による該酸塩化物の処理は、アミド１０を生じる。例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン又はこれらの混合物等のような不活性溶媒中、−１００℃〜０℃の温度における置換アリール有機リチウム（本質的に Wakefield B, J.; Organolithium Methods Academic Press Limited, 1988, pp. 27-29 及びその中の参考文献に記載されているように調製）とのさらなる反応と、次の、例えば塩酸のような無機酸による該反応混合物のクエンチは、アリールケトン２を生じる。
【０１１１】
【化３１】
2006501230.tif 000033
【０１１２】
適当な鎖長［ａ］を有する容易に入手可能なアミノ酸１１から出発すると、窒素原子をスキームｆに示した経路による合成の開始時に導入することができる。ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート基による１１のアミン基の保護は、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン及びこれらの混合物等のような不活性溶媒中、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、−１０℃〜２５℃の温度におけるジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジ−カ−ボネートとの縮合によって達成される。例えば塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン及びこれらの混合物等のような不活性溶媒中、１−ヒドロキシベノトリアゾール（ＨＯＢｔ）、及び例えばトリエチルアミン等のような、適当なアミン塩基を含む又は含まない、カップリング剤１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）又は１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の存在下、室温又はほぼ室温における３〜２４時間の時間にわたる該酸生成物と、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミンとのカップリングは、対応するカップリング生成物(coupled product)１２を生じた。次に、スキームｄに関して上述した同じ経路に従って、アリール基を取り付けることができる。
【０１１３】
【化３２】
2006501230.tif 000034
【０１１４】
スキームｇは、窒素原子を後の段階で導入する、例えば２及び１６のようなケトンの別の合成方法を説明する。上記と同様に、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド１４は、酸塩化物から合成することができる。例えばＴＨＦ、トルエン、水等のような不活性溶媒中での必要なアミンによる処置は、基Ｘを置換して、１７を得ることができる。上記と同様に、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドを適当なアリール・リチウム求核試薬と置換することによって、アリール基を導入することができる。或いは、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、トルエンのような不活性極性溶媒中で、例えばヨウ化テトラブチルアンモニウム等のような触媒の存在を含めて又は含めないで、加熱することによって、基Ｘをカリウム・フタルイミド又はその同様な塩と置換することによって、窒素原子をフタルイミドとして既に保護された状態で導入して、化合物１５を得ることができる。再び、Ｗｅｉｒｅｂアミドを有機リチウム種と置換することによって、インドール合成に関して上述したＦｉｓｃｈｅｒ条件下での環化に適したケトンの合成が完成する。
【０１１５】
【化３３】
2006501230.tif 000035
【０１１６】
例えば１６のような、フタルイミド保護窒素ケトンへの代替アプローチは、上記スキームにおけると同様に、最初にラクトンを有機リチウム種と共に、例えばＴＨＦ又はエーテルのような適当な溶媒中、−１００℃〜−５０℃の低温において処理して、第１級アルコールを得ることによって行なうことができる（スキームｈ）。例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物のような不活性溶媒中、トリフェニルホスフィン、トリ−ブチルホスフィン等と共に、例えばジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等のような活性剤によるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によって、１８のヒドロキシル官能基をフタルイミド基と置換して、所望のケトン１６を得る。
【０１１７】
【化３４】
2006501230.tif 000036
【０１１８】
スキームｈに示した反応と同様な反応を用いて、最終分子におけるＲ６にβ−メチル基を導入するために必要な、それぞれの中間体を製造するために用いることができる（スキームｈ１参照）。
【０１１９】
【化３５】
2006501230.tif 000037
【０１２０】
インドールを形成するための環化の前に、Ｒ１基が出発ヒドラジン上に存在しなかった場合には、環化後にアルキル化反応によってＲ１基を加えることができる（１９→３）。該インドールを例えばＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＳＯ等のような、適当な不活性溶媒中での例えば水素化ナトリウム、ｎ−ブチル・リチウム、リチウム・ジイソプロピルアミン、水酸化ナトリウム、カリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシドのような強塩基によって脱保護して、アルキルハライド(alkyl halide)を加え、この混合物を０℃〜室温の温度において撹拌する。
【０１２１】
【化３６】
2006501230.tif 000038
【０１２２】
上記で用いた経路に依存して、保護基の除去によって、シアノグアニジンへの転化のために適したトリプタミン２０を形成することができる、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを用いた場合には、除去は、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ又はジオキサンのような不活性溶媒中、−２０℃〜２５℃の温度において例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸のような強酸を用いて達成される。例えば、フタルイミド基は、例えばメタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ジオキサンのような、適当な溶媒中、−２０℃〜２５℃の温度においてヒドラジンによって除去することができる。第１級アミン２０は、例えばイソプロピルアルコール、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、テトラヒドロフラン等のような不活性有機溶媒中、−２０℃〜５０℃の温度におけるジフェニルシアノカルボンイミデートによる反応と、その後の、−２０〜１００℃の温度で加熱しながらの、上記リストからの不活性有機物質中の適当に置換されたアミンとの縮合との２工程反応方法によって、シアノ−グアニジン２２に転化させることができる（スキームＩ  ２０→２１→２２）。メタノール中、高温における２モル塩酸による２２のさらなる処置は、グアニジン化合物２３を生じる。次に、２３を化合物２４［この場合、Ｘは例えばｐ−ニトロフェノールのような脱離基である］と、例えばＤＭＦのような適当な溶媒中、約０℃の温度において反応させて、化合物２５を形成することができる。
【０１２３】
【化３７】
2006501230.tif 000039
【０１２４】
或いは、アルキルクロロホルメートをトルエン／アセトニトリル中のチオシアン酸カリウムの溶液と、約室温において反応させることができる。この反応の生成物を次に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中、０℃においてトリプタミン２０と反応させて、２６を形成することができる。次に、２６を、ジクロロメタン中、約０℃の温度においてＥＤＣ／ＤＩＰＥＡの存在下で、適当な第１級又は第２級アミンと反応させることによって、２７に転化させることができる。
【実施例】
【０１２５】
本発明を次に、下記の非限定的実施例によって説明するが、実施例において、特に指定しない限り：
（ｉ）蒸発は、真空中での回転蒸発によって行ない、仕上げ処理方法は、例えば乾燥剤のような残留固体を濾過によって除去した後に行なった；
（ｉｉ）操作は、１８〜２５℃の範囲内である室温において、例えばアルゴン又は窒素のような不活性ガスの雰囲気下で行なった；
（ｉｉｉ）収率は、例示のためにのみ記載し、必ずしも、達成しうる最大値ではない；
（ｉｖ）式（Ｉ）で示される最終生成物の構造は、核（一般にはプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量スペクトル方法によって確認した；プロトン磁気共鳴化学シフト値は、δスケールで測定した、ピーク多重度は次のように示す：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広い；ｑ、四重線；ｑｕｉｎ、五重線；
（ｖ）中間体は一般的に、完全には特徴付けなかった、純度は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外（ＩＲ）又はＮＭＲ分析によって評価した；
（ｖｉ）クロマトグラフィーはシリカ（Merk Keiselgel:Art.9385)上で行なった；
（ｖｉｉ）ｉｓｏｌｕｔｅＴＭは、平均サイズ５０μｍ、公称６０Å間隙(porosity)を有する不規則な粒子を有するシリカ（ＳｉＯ２）に基づくカラムを意味する［供給源： Jones Chromatography, Ltd., Glamorgan, Wales, United Kingdom］。
【０１２６】
略号
ブライン：蒸留水中の塩化ナトリウムの飽和水溶液
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡＤ：  ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ：  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ：  ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：  ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ：  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｒ：  １−ヒドロキシベノトリアゾール
ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン
【０１２７】
実施例１
エチル（１Ｅ）−（｛２−［５−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝アミノ）（３−ピリジン−４−イルピロリジン−１−イル）メチリデンカルバメート
【０１２８】
【化３８】
2006501230.tif 000040
【０１２９】
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の５（７２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−ピロリジン−３−イルピリジン（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌し、冷却した溶液（０℃）に、ＥＤＣ（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃において１時間撹拌した後に、反応混合物を周囲温度において１６時間撹拌した。この反応を炭酸水素ナトリウム（３ｍｌ、飽和水溶液）の添加によってクエンチし、相を分離した。水相をＤＣＭ（２ｘ５ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２上のクロマトグラフィーによって精製し、勾配４〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、８を黄色泡状物（２０ｍｇ）として得た。
質量スペクトル  ｍ／ｅ６４９．３（Ｍ＋＋Ｈ）
ＮＭＲスペクトル (CDCl3,δ値) 1.28 (t, 3H), 1.47-1.79 (m, 10H), 1.88 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.35 (s, 6H), 2.76 (m, 2H), 3.13-3.42 (m, 6H), 3.44-3.59 (m, 4H), 3.62 (dd, 1H), 4.08 (q, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.05 (m, 3H), 7.15 (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.50 (d, 2H).
出発物質は、下記スキーム１に示したように調製した。
【０１３０】
【化３９】
2006501230.tif 000041
【０１３１】
（Ｉ）
トルエン（２５ｍｌ）とアセトニトリル（１００ｍｌ）中のチオシアン酸カリウム（７．８３ｇ、８０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、周囲温度においてｎ−ブチルクロロホルメート（２ｇ、１４．６４ｍｍｏｌ）を加えた。３日間撹拌した後に、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過して、濾液を真空中で減じた。残渣をＤＣＭ／イソヘキサン（１：１）と共に摩砕し、濾過して、濾液を真空中で減じた。粗生成物をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーによって精製して、ＤＣＭ／イソヘキサン（１：４）で溶出して、１を黄色液体（５８０ｍｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル(300MHz, CDCl3, δ値) 0.95 (m, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 4.21 (t, 2H).
【０１３２】
（５）
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の２（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の１（２９μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌し、冷却した（０℃）溶液にＮ２下で加えた。冷却浴を除去し、撹拌を２時間続けた。水（３ｍｌ）を加えて、反応をクエンチして、相を分離した。水相をＤＣＭ（２ｘ５ｍｌ）で抽出して、一緒にした有機層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、５を白色固体（１４４ｍｇ）として得た。
質量スペクトル  ｍ／ｅ５３５．２（Ｍ＋＋Ｈ）
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル(300MHz, CDCl3,δ値) 1.20-1.36 (m, 3H), 1.48-1.83 (m, 10H), 2.40 (s, 6H), 2.80 (m, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.08-4.24 (m, 2H), 6.99-7.09 (m, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.24-7.35 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.70 (m, 1H).
【０１３３】
実施例１．１〜１．２
実施例１に述べた方法と同様な方法に従って、下記実施例を調製した。
【０１３４】
【表１】
2006501230.tif 000042
【０１３５】
実施例２
イソプロピル［（１Ｅ）−（｛（２Ｓ）−２−［５−［２−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドル−３−イル）プロピル｝アミノ）（３−ピリジン−４−イルピロリジン−１−イル）メチレン］カルバメート
【０１３６】
【化４０】
2006501230.tif 000043
【０１３７】
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の１３（５４３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、４−ピロリジン−３−イルピリジン（２００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８８μｌ、１．０８ｍｍｏｌ）の撹拌し、冷却した溶液（０℃）に、ＥＤＣ（１７３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。暗所において周囲温度で１６時間撹拌した後に、反応混合物を冷却し（０℃）、さらにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９４μｌ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃において３０分間、周囲温度において４時間撹拌した。この反応を水（１５ｍｌ）の添加によってクエンチして、相を分離した。水相をＤＣＭ（２ｘ１０ｍｌ）によって抽出し、一緒にした有機層をブライン（１０ｍｌ、飽和水溶液）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２上のクロマトグラフィーによって精製し、勾配５〜７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、実施例２を黄色泡状物（２６６ｍｇ）として得た。
質量スペクトル  ｍ／ｅ７１５．３（Ｍ−−Ｈ）
ＮＭＲスペクトル (CDCl3,δ値) 1.20-1.39 (m, 10H), 1.40-1.70 (m, 14H), 1.72-1.93 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 3.20-3.70 (m, 11H), 4.83 (m, 1H), 6.95-7.10 (m, 6H), 7.32 (d, 1H), 7.48  (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.50 (d, 2H).
出発物質は、以下のスキーム２に示したように調製した。
【０１３８】
【化４１】
2006501230.tif 000044
【０１３９】
（１３）
ＤＣＭ（７ｍｌ）中の１１（４１２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（８ｍｌ）中の４（１３１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の撹拌し、冷却した（０℃）溶液にＮ２下で加えた。冷却浴を除去し、撹拌を２時間続けた。反応を水（１０ｍｌ）の添加によってクエンチし、相を分離した。水相をＤＣＭ（２ｘ１０ｍｌ）によって抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、１３を黄色固体（５７３ｍｇ）として得た。
質量スペクトル  ｍ／ｅ６０３．３（Ｍ＋＋Ｈ）
ＮＭＲスペクトル (CDCl3,δ値) 1.18-1.67 (m, 24H), 2.38 (s, 6H), 3.45 (s, 2H), 3.55 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.86(m, 1H), 7.01-7.10 (m, 2H), 7.14 (s, 2H), 7.32  (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.96(s, 1H), 9.55 (m, 1H).
【０１４０】
実施例２．１
実施例２に述べた方法と同様な方法に従って、下記実施例を調製した。
【０１４１】
【表２】
2006501230.tif 000045
【０１４２】
実施例３
イソプロピル（１Ｅ）−（｛２−［５−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル］アミノ）（３−ピリジン−４−イルピロリジン−１−イル）メチリデンカルバメート
【０１４３】
【化４２】
2006501230.tif 000046
【０１４４】
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の１９（５８４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、４−ピロリジン−３−イルピリジン（２３６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７７μｌ、１．５９ｍｍｏｌ）の撹拌し、冷却した（０℃）溶液に、ＥＤＣ（２０４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。暗所において周囲温度で１６時間撹拌した後に、反応混合物を冷却し（０℃）、さらにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８５μｌ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃において３０分間、周囲温度において４時間撹拌した。この反応を水（１５ｍｌ）の添加によってクエンチして、相を分離した。水相をＤＣＭ（２ｘ１０ｍｌ）によって抽出し、一緒にした有機層をブライン（１０ｍｌ、飽和水溶液）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２上のクロマトグラフィーによって精製し、勾配５〜７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、２１を淡黄色泡状物（４２０ｍｇ）として得た。
質量スペクトル  ｍ／ｅ６６３．４（Ｍ−−Ｈ）
ＮＭＲスペクトル(CDCl3,δ値) 0.70 (m, 3H), 1.13 (m, 3H), 1.26 (dd, 6H), 1.60 (s, 6H), 1.88 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.34(s, 6H), 2.92 (m, 2H), 3.13-3.44 (m, 8H), 3.50  (m, 2H), 3.63 (dd, 1H), 4.85 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.04 (d, 3H), 7.16 (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.50 (d, 2H).
出発物質は、以下のスキーム３に示したように調製した。
【０１４５】
【化４３】
2006501230.tif 000047
【０１４６】
（１９）
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の１７（１９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（８ｍｌ）中の４（６８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌し、冷却した（０℃）溶液にＮ２下で加えた。冷却浴を除去し、撹拌を２時間続けた。反応を水（１０ｍｌ）の添加によってクエンチし、相を分離した。水相をＤＣＭ（２ｘ１０ｍｌ）によって抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、１９を黄色固体（２６０ｍｇ）として得た。
質量スペクトル  ｍ／ｅ５５１．２（Ｍ＋＋Ｈ）
ＮＭＲスペクトル(CDCl3,δ値) 0.71 (m, 3H), 1.13 (m, 3H), 1.27 (d, 6H), 1.63 (s, 6H), 2.40 (s, 6H), 2.95 (m, 2H), 3.26(t, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.90  (m, 1H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 9.72 (m, 1H).
【０１４７】
実施例３．１
実施例３に述べた方法と同様な方法に従って、下記実施例を調製した。
【０１４８】
【表３】
2006501230.tif 000048
【０１４９】
実施例４
イソプロピル（１Ｅ）−（｛２−［５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝アミノ）（４−メチルピペラジン−１−イル）メチリデンカルバメート
【０１５０】
【化４４】
2006501230.tif 000049
【０１５１】
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の１９［実施例３参照］（２１７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（６６μｌ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８２μｌ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌し、冷却した（０℃）溶液に、ＥＤＣ（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１６時間撹拌した後に、反応混合物を冷却し（０℃）、さらにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１μｌ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃において３０分間、周囲温度において４時間撹拌した。この反応を水（１０ｍｌ）の添加によってクエンチして、相を分離した。水相をＤＣＭ（２ｘ１０ｍｌ）によって抽出し、一緒にした有機層をブライン（５ｍｌ、飽和水溶液）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２上のクロマトグラフィーによって精製し、勾配２〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、２３を白色固体（１３０ｍｇ）として得た。
質量スペクトル  ｍ／ｅ６１７．５（Ｍ＋＋Ｈ）
ＮＭＲスペクトル(CDCl3, d values) 0.74 (m, 3H), 1.15 (m, 3H), 1.28 (d, 6H), 1.62 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.27 (t, 4H), 2.40 (s, 6H), 2.93 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.25  (t, 4H), 3.39 (m, 4H), 4.86 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.19 (m, 1H).
【０１５２】
実施例４．１〜４．２
実施例４に述べた方法と同様な方法に従って、下記実施例を調製した。
【０１５３】
【表４】
2006501230.tif 000050
【０１５４】
実施例５
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル（ＩＥ）−（｛２−［５−［２−（ジエチルアミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝アミノ）（３−ピリジン−４−イルピロリジン−１−イル）メチリデンカルバメート
【０１５５】
【化４５】
2006501230.tif 000051
【０１５６】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の（２６）（１１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の冷却し（０℃）、撹拌した溶液に、Ｎ２下で、ＮａＨ（１６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後に、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の２７（６２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を０℃において４時間撹拌し、−２０℃において１６時間放置した。水（１５ｍｌ）の添加によって反応をクエンチしてから、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（１０ｍｌ、飽和水溶液）によって洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーによって精製し、勾配２〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、２８を黄色固体（４５ｍｇ）として得た。
質量スペクトル  ｍ／ｅ７３３．３（Ｍ−−Ｈ）
ＮＭＲスペクトル (CDCl3,δ値) 0.73 (m, 3H), 1.14 (m, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.90 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.90 (m, 2H), 3.14-3.62 (m, 11H), 4.79  (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.00-7.12 (m, 3H), 7.17 (s, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.54 (m, 2H).
【０１５７】
実施例６
２−［（｛［（１Ｅ）−（｛（２Ｓ）−２−［５−［２−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロピル｝アミノ）（３−ピリジン−４−イルピロリジン−１−イル）メチレン］アミノ）カルボニル）オキシ］−２−メチルプロピルアセテート
【０１５８】
【化４６】
2006501230.tif 000052
【０１５９】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の（２９）（５０ｍｇ、７４．９μｍｏｌ）の冷却し（０℃）、撹拌した溶液に、Ｎ２下で、ＮａＨ（７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後に、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の（３０）（６７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を０℃において４０分間撹拌した。水（１５ｍｌ）の添加によって反応をクエンチしてから、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（１０ｍｌ、飽和水溶液）によって洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーによって精製し、勾配５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、３１を黄色固体（１０ｍｇ）として得た。
質量スペクトル  ｍ／ｅ７８９．３（Ｍ＋＋Ｈ）
ＮＭＲスペクトル(CDCl3, δ値) 1.10-1.70 (m, 24H), 1.75-1.90 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.15-2.30 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 3.17 (m, 1H), 3.28-4.00 (m, 12H), 6.86(s, 2H), 6.95-7.15 (m, 3H), 7.20-7.30  (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.50 (d, 2H).
【０１６０】
治療的使用
式（Ｉ）化合物を、患者、例えば男性及び／又は女性におけるゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）活性に拮抗するための薬剤として提供する。この目的のために、式（Ｉ）化合物を、製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤー（例えば、水）をも包含する薬剤製剤の一部として、提供することができる。該製剤は、錠剤、カプセル剤、顆粒、粉末、シロップ、エマルジョン（例えば、脂質エマルジョン）、座薬、軟膏、クリーム、ドロップ(drops)、懸濁液（例えば、水性若しくは油性懸濁液）又は溶液（例えば、水性又は油性溶液）の形態であることができる。望ましい場合には、製剤は、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液、ラクトース、シアル酸、ステアリン酸マグネシウム、石膏(terra alba)、スクロース、トウモロコシ澱粉、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ脂及びエチレングリコールから独立的に選択される、１種類以上の付加的物質を包含することができる。
【０１６１】
該化合物は、好ましくは、患者に経口投与されるが、例えば非経口的又は直腸投与のような、他の投与経路も可能である。静脈内、皮下又は筋肉内投与のためには、患者は、化合物０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ（好ましくは、５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ）の１日量を摂取することができ、該化合物は１日に１〜４回投与される。静脈内、皮下及び筋肉内投与量は、ボラス注射(bolus injection)によって与えることができる。或いは、静脈内投与量は、長時間にわたる連続注入によって投与することができる。或いは、患者は非経口１日量にほぼ相当する経口１日量を摂取することができ、該組成物は１日に１〜４回投与される。適当な薬剤製剤は、本発明の化合物１０ｍｇ〜１ｇ（好ましくは、１００ｍｇ〜１ｇ）を含有する単位投与形での、例えば錠剤又はカプセル剤としての経口投与に適した薬剤製剤である。
【０１６２】
緩衝液、製薬的に受容される補助溶媒（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール若しくはＥｔＯＨ）又は例えばヒドロキシ−プロピルβシクロデキストリンのような錯化剤を、製剤化を助けるために用いることができる。
【０１６３】
本発明の１態様は、患者の下垂体によるＬＨ及び／又はＦＳＨの分泌の軽減のための本発明による化合物の使用に関する。これに関して、該軽減は、ＬＨとＦＳＨの生合成の減少及び／又は下垂体によるＬＨとＦＳＨの放出の減少によることができる。したがって、本発明による化合物は、患者における性ホルモン関連状態の治療的処置及び／又は予防のために用いることができる。“予防(preventing)”とは、該状態に罹患する患者の危険性を減ずることを意味する。“治療(treating)”とは、患者における該状態の根絶又はその重症度の軽減を意味する。性ホルモン関連状態の例は：性ホルモン依存性癌、良性前立腺肥大、子宮筋腫、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣、子宮類線維腫、前立腺肥大(prostatauxe)、子宮筋腫(myoma uteri)、多毛症及び性的早熟である。性ホルモン依存性癌の例は：前立腺癌、子宮癌、乳癌及び下垂体生殖腺刺激性腺腫である。
【０１６４】
本発明の化合物は、性ホルモン関連状態を治療及び／又は予防するために用いられる、他の薬物及び療法と組み合わせて用いることができる。
一定投与量(fixed dose)として製剤化する場合に、このような組み合わせ生成物は、本発明の化合物を本明細書に記載する投与量範囲内で、他の薬剤学的な活性剤をその許容される投与量範囲内で用いる。組み合わせ製剤が不適当である場合には、連続使用が考えられる。医学的腫瘍学の分野では、このような組み合わせの例は、下記カテゴリーの治療剤との組み合わせを包含する：
（ｉ）抗脈管形成剤（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、アンギオスタチン、エンドスタチン、ラゾキシン、タリドミド）及び、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＲＴＫＩｓ）（例えば、国際特許出願公開番号WO-97/22596、ＷＯ−９７／３００３５、ＷＯ−９７／３２８５６及びＷＯ−９８／１３３５４に記載されているもの、これらの特許出願の全開示は、本明細書に援用される）を包含する；
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン）、プロゲストゲン（例えば、メゲストロール酢酸）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エクセメスタン）、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、シプロテロン酢酸）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤（例えば、フィナステリド）、抗侵襲剤(anti-invasion agents)（例えば、マリマステート(marimastat)のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、及びウロキナーゼ・プラスミノーゲン・アクチベーター受容体機能の阻害剤）、及び増殖因子機能の阻害剤（このような増殖因子は、例えば、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、血小板由来増殖因子及び肝細胞増殖因子を包含し、このような阻害剤は増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤を包含する）；
（ｉｉｉ）生物学的応答調節剤（例えば、インターフェロン）；
（ｉｖ）抗体（例えば、エドレコロマブ(edrecolomab)）；並びに
（ｖ）医学的腫瘍学において用いられるような抗増殖性／抗腫瘍性薬物及びこれらの組み合わせ、例えば代謝拮抗物質（例えば、メトトレキセートのような葉酸拮抗剤、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン、プリン及びアデノシン類似体、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍性抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン及びイダルビシンのようなアントラサイクリン、ミトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェン・マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イフォスファミド、ニトロソウレア、チオテパ）；有糸分裂抑制薬（例えば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイド及び、タキソール、タキソテレ(taxotere)のようなタキソイド）；酵素（例えば、アスパラギナーゼ）；チミジル酸シンターゼ阻害剤（例えば、ラルチトレキセド）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン(topotecan)、イリノテカン）。
【０１６５】
本発明の化合物は、手術又は放射線療法と組み合わせて用いることもできる。
アッセイ
本発明による化合物がＧｎＲＨのアンタゴニストとして作用する可能性は、下記in vitroアッセイを用いて評価することができる。
【０１６６】
ラット下垂体ＧｎＲＨ受容体を用いる結合アッセイ
このアッセイは次のように行なう：
１．ウシ血清アルブミン（０．１％）、［Ｉ−１２５］Ｄ−ｔ−Ｂｕ−Ｓｅｒ６−Ｐｒｏ９−エチルアミド−ＧｎＲＨ及び試験化合物を含有するＴｒｉｓ．ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ．７．５、５０ｍＭ）中でラット下垂体組織から調製した粗原形質膜(crude plasma membranes)をインキュベートする。インキュベーションは４℃において９０分間〜２時間行なう。
２．ガラス繊維フィルターに通して迅速に濾過し、繰り返して洗浄する。
３．ガンマカウンターを用いて、膜に結合した放射性リガンド(radio-ligand)の放射能を測定する。このデータから、試験化合物のＩＣ５０を、ＧｎＲＨ受容体への放射性リガンドの結合を５０％阻害するために必要な化合物の濃度として算出することができる。
【０１６７】
本発明による化合物は、１ｎＭ〜５μＭの濃度で活性を有する。
ヒトＧｎＲＨ受容体を用いる結合アッセイ
ヒトＧｎＲＨ受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製される粗膜(crude membrane)が、ＧｎＲＨ受容体の供給源である。本発明による化合物の結合活性は、ＧｎＲＨ受容体への［１２５Ｉ］ブゼレリンの特異的結合を５０％阻害するために必要な化合物濃度であるＩＣ５０として算出することができる。［１２５Ｉ］ブゼレリン（ペプチドＧｎＲＨ類似体）は、この場合、該受容体の放射能標識リガンドとして用いられる。
【０１６８】
ＬＨ放出の阻害を評価するためのアッセイ
ＬＨ放出アッセイを用いて、ＧｎＲＨに誘導されるＬＨ放出の減少によって実証されるような、化合物のアンタゴニスト活性を実証することができる。
【０１６９】
下垂体の組織標本
ラットから得た下垂体を次のように準備する。適当なラットは、１２時間明／１２時間暗サイクルで一定温度（例えば、２５℃）に維持されたＷｉｓｔａｒ雄ラット（１５０〜２００ｇ）である。ラットを断頭によって殺してから、下垂体を無菌状態でハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）を含有する管に摘出する。該下垂体をさらに以下のように処理する：
１．２５０ｘｇで５時間遠心分離する；
２．ＨＢＳＳ溶液を吸引する；
３．該下垂体をペトリ皿に移してから、外科用メスで細かく刻む；
４．細かく刻んだ組織を、０．２％コラーゲナーゼ及び０．２％ヒアルロニダーゼを含有するＨＢＳＳの１０ｍｌアリコート中に連続３回懸濁させることによって、該組織を遠心分離管に移す。
５．該管を水浴中で３７℃に維持しながら、該組織懸濁液を穏やかに撹拌することによって、細胞を分散させる；
６．未消化下垂体断片を３〜５分間沈降させながら、ピペットを用いて２０〜３０回吸引する；
７．懸濁した細胞を吸引した後に、１２００ｘｇで５分間遠心分離する；
８．０．３７％ＮａＨＣＯ３、１０％ウマ血清、２．５％ウシ胎仔血清、１％非必須アミノ酸、１％グルタミン及び０．１％ゲンタマイシンを含有するＤＭＥＭ培地中に細胞を再懸濁させる；
９．該コラーゲナーゼ及び該ヒアルロニダーゼの３０ｍｌアリコートで該未消化下垂体断片を３回処理する；
１０．該細胞懸濁液をプールし、３ｘ１０５細胞／ｍｌの濃度に希釈する；
１１．この懸濁液１．０ｍｌを２４穴トレーの各々に入れ、細胞を、加湿された５％ＣＯ２／９５％空気雰囲気中、３７℃に３〜４日間維持する。
【０１７０】
化合物の試験
試験化合物をＤＭＳＯ中に、該インキュベーション培地中０．５％の最終濃度になるように溶解する。
【０１７１】
アッセイの１．５時間前に、０．３７％ＮａＨＣＯ３、１０％ウマ血清、２．５％ウシ胎仔血清、１％非必須アミノ酸（１００Ｘ）、１％グルタミン（１００Ｘ）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（１ｍｌ当りそれぞれ１０，０００単位）及び２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳをｐＨ７．４で含有するＤＭＥＭで、細胞を３回洗浄する。アッセイの直前に、細胞を再び、この培地中で２回洗浄する。
【０１７２】
この後に、試験化合物及び２ｎＭ  ＧｎＲＨを含有する、新鮮な培地１ｍｌを２つの穴に加える。他の試験化合物（２種類以上の化合物を試験することが望ましい場合に）に関しては、これらを他のそれぞれ２通りの穴に加える。次に、インキュベーションを３７℃において３時間行なう。
【０１７３】
インキュベーション後に、各穴から培地を取り出し、該培地を２０００ｘｇで１５分間遠心分離して、あらゆる細胞物質を除去することによって、各穴を分析する。上澄み液を取り出して、二抗体ラジオイムノアッセイを用いて、ＬＨ含量に関して分析する。適当な対照（試験化合物ではない）との比較を用いて、該試験化合物がＬＨ放出を減ずるかどうかを判定する。本発明による化合物は、１ｎＭ〜５ｎＭの濃度において活性を有する。
【国際調査報告】
2006501230.tif 000061
2006501230.tif 000062
2006501230.tif 000063