(57)【要約】治療または予防を必要とする患者の心筋虚血を治療または予防する方法であって、２４時間おきの午後投与に適している、薬学的に許容されるその塩を含む薬学的に許容できるジルチアゼムの制御放出ガレヌス調製物を投与することを含む方法であり、この際、この調製物は、前記の形態のジルチアゼム約１８０ｍｇから約４２０ｍｇを、前記形態のジルチアゼムの制御（持続）放出をもたらす賦形剤と共に含有して、投与の後の約１０時間目から約１７時間目の間に血中ジルチアゼムのＣmaxをもたらし、さらに、前記の調製物は、前記形態のジルチアゼムを経口持続放出剤形で含有し、ここで、前記のジルチアゼムは、投与の後に長期間にわたって放出されるようになっており、ヒトに投与されると、（ｉ）ＦＤＡガイドラインまたは基準に従い食物を摂らずに朝に投与した場合よりも、夜間に投与した場合に高い生物学的利用率を示し、（ｉｉ）食事を摂っても、および同じＦＤＡガイドラインまたは基準に従い摂らなくても、朝に投与されると生物学的同等性を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、その薬学的に許容できる塩を包含する薬学的に許容できる形態のジルチアゼムの制御放出ガレヌス調製物を２４時間おきの夕刻投与で投与することを含み、前記調製物は、前記形態のジルチアゼム約１８０ｍｇから約４２０ｍｇを、前記調製物からの前記形態のジルチアゼムの制御（持続）放出をもたらす賦形剤と共に含有して、前記調製物を投与した後の約１０時間目から約１７時間目（Ｔmax）に血中ジルチアゼムのＣmaxをもたらし、前記調製物は、前記形態のジルチアゼムが前記調製物の投与の後に時間をかけて制御放出されるようになっている持続放出剤形であり、前記形態のジルチアゼムを、
（ｉ）米国薬局方第ＸＸＩＩＩ号の方法を使用して、１００ｒ．ｐ．ｍ．で、水９００ｍｌ中で測定して、水性媒体中に次の速度で
（ａ）２時間後に約１％から約１５％；
（ｂ）４時間後に約７％から約３５％；
（ｃ）８時間後に約３０％から約５８％；
（ｄ）１４時間後に約５５％から約８０％；および
（ｅ）２４時間に約７５％以上；
ならびに／または
（ｉｉ）米国薬局方第ＸＸＩＩＩ号の方法を使用して、１００ｒ．ｐ．ｍ．で、緩衝媒体９００ｍｌ中で測定して、約５．５から約６．５のｐＨを有する緩衝媒体中に次の速度で
（ａ）約２時間後に約１％から約２５％；
（ｂ）約４時間後に約７％から約４５％；
（ｃ）約８時間後に約３０％から約６８％；
（ｄ）約２４時間後に約７５％以上
放出するようになっている、方法。
【請求項２】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、その薬学的に許容できる塩を包含する薬学的に許容できる形態のジルチアゼムの制御放出ガレヌス調製物を２４時間おきの夕刻投与で投与することを含み、前記調製物は、前記形態のジルチアゼム約１８０ｍｇから約４２０ｍｇを、前記調製物からの前記形態のジルチアゼムの制御（持続）放出をもたらす賦形剤と共に含有して、投与した後の約１０時間目から約１７時間目（Ｔmax）に血中ジルチアゼムのＣmaxをもたらし、前記調製物は、前記形態のジルチアゼムが前記調製物の投与の後に時間をかけて制御放出されるようになっている持続放出剤形であり、前記形態のジルチアゼムを、
（ｉ）米国薬局方第ＸＸＩＩＩ号の方法を使用して、１００ｒ．ｐ．ｍ．で、水９００ｍｌ中で測定して、水性媒体中に次の速度で
（ａ）２時間後に約４％から約８％；
（ｂ）４時間後に約１６％から約２１％；
（ｃ）８時間後に約４４％から約５２％；
（ｄ）１４時間後に約６９％から約７６％；および
（ｅ）２４時間に約８５％以上；
ならびに／または
（ｉｉ）米国薬局方第ＸＸＩＩＩ号の方法を使用して、１００ｒ．ｐ．ｍ．で、緩衝媒体９００ｍｌ中で測定して、約５．８のｐＨを有する緩衝媒体中になど）次の速度で
（ａ）約２時間後に約４％から約１５％；
（ｂ）約４時間後に約１６％から約３０％；
（ｃ）約８時間後に約４４％から約６２％；
（ｄ）約２４時間後に約８０％以上
放出するようになっている、方法。
【請求項３】
血中のジルチアゼムのＣmaxは、前記調製物の投与の後の約１１〜約１３時間目の間に得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
血中のジルチアゼムのＣmaxは、前記調製物の投与の後の約１１〜約１３時間目の間に得られる、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記の調製物は、拡散制御調製物である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記の調製物は、溶解の間に１時間当り全活性量の約１５％未満の速度で、前記形態のジルチアゼムを放出する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
調製物は、カプセルの形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記調製物は、錠剤の形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記調製物は、複数の微粒子を含有し、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされた前記形態のジルチアゼムを含む中心核を含有し、前記の中心核は、前記形態のジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を湿潤剤と共に含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記調製物は、複数の微粒子を含有し、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされた前記形態のジルチアゼムを含む中心核を含有し、前記の中心核は、前記形態のジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を湿潤剤と共に含有し、前記形態のジルチアゼムは、湿潤剤と混合されている、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記調製物は、複数の微粒子を含有し、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされた前記形態のジルチアゼムを含む中心核を含有し、前記の中心核は、前記形態のジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を湿潤剤と共に含有し、前記形態のジルチアゼムは、湿潤剤と混合されており、前記の湿潤剤は、各ビーズ中での前記形態のジルチアゼムの可溶性の維持を助けて、前記形態のジルチアゼムの前記可溶性が、胃腸管のｐＨまたは、前記組成物が遭遇する他の不利な条件によって影響を受けないことを確実にする、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記調製物は、複数の微粒子を含有し、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされた前記形態のジルチアゼムを含む中心核を含有し、前記の中心核は、前記形態のジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を湿潤剤と共に含有し、前記の膜は、水分散性または水溶性ポリマー、ならびに前記調製物を水和するアクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルの中性コポリマーを含む中性アクリル酸ポリマーの水不溶性、酸不溶性および塩基不溶性ポリマーを含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記調製物は、複数の微粒子を含有し、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされた前記形態のジルチアゼムを含む中心核を含有し、前記の中心核は、前記形態のジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を湿潤剤と共に含有し、前記の調製物は、前記形態のジルチアゼムおよび／または薬学的に許容できる塩と前記の湿潤剤との混合物を含有し、前記の膜は、水分散性または水溶性ポリマー、ならびに前記調製物を水和するアクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルの中性コポリマーを含む中性アクリル酸ポリマーの水不溶性、酸不溶性および塩基不溶性ポリマーを含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記調製物は、複数の微粒子を含有し、各 微粒子は、微孔性膜でコーティングされた前記形態のジルチアゼムを含む中心核を含有し、前記の中心核は、前記形態のジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を湿潤剤と共に含有し、前記の膜は、アクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルの中性コポリマー、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記調製物は、複数の微粒子を含有し、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされた前記形態のジルチアゼムを含む中心核を含有し、前記の中心核は、前記形態のジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を湿潤剤と共に含有し、前記の膜は、前記の膜内の前記の核を水和させるが、これは、胃腸液に入れられると、前記の膜を膨潤させる一方で、液体が前記のビーズに浸透して、これを水和させ、前記形態のジルチアゼムおよび湿潤剤を溶解し、膜を介しての濃度勾配を利用する（内側は高濃度で、外側は低濃度）、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記形態のジルチアゼムは、湿潤剤と混合されており、前記の膜は、前記の膜が生じるように組み合わされた、エチル−２−プロペノエートおよびメチル−２メチル−プロペノエートとのＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−［（２−メチル−１−オキソ−２−プロペニル）オキシ］−クロリドエタンアミニウムポリマー、アクリル酸ポリマーおよび可塑剤を含有して、前記の膜中に混入されている可塑剤が胃腸液中に放出されると生じる空孔を介して、前記の形態のジルチアゼムを「洗い流す」この膜からの放出のメカニズムをもたらす、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
前記調製物は、微孔性膜でコーティングされた前記形態のジルチアゼムを含む中心核を含有する複数の微粒子を含有し、前記の中心核は、前記形態のジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を、前記調製物からの前記形態のジルチアゼムの放出を促進する溶解剤（湿潤剤以外）と共に含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記調製物は、微孔性膜でコーティングされた前記形態のジルチアゼムを含む中心核を含有する複数の微粒子を含有し、前記の中心核は、ジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を、前記調製物からの前記形態のジルチアゼムの放出を促進する溶解剤（湿潤剤以外）と共に含有し、前記の溶解剤は、アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸からなる群から選択される有機酸であり、これらにより、微粒子が、そのｐＨではジルチアゼムの可溶性がかなり低い腸の胃腸管の比較的高いｐＨ領域を通過する場合に、前記形態のジルチアゼムを胃腸液中で溶解させることができる、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、翌朝の患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項１に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項２０】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、翌朝の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項２に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項２１】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、翌朝の患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項３に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項２２】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、翌朝の患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項４に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項２３】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、翌朝の患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項５に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項２４】
治療を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療する方法であって、翌朝の患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項６に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項２５】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、翌朝の患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項７に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項２６】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、翌朝の患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項８に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項２７】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、翌朝の患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項９に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項２８】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、翌朝の患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項１０に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項２９】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血を治療または予防する方法であって、翌朝の患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項１１に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項３０】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、翌朝の患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項１２に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項３１】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、翌朝の患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項１３に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項３２】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、翌朝の患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項１４に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項３３】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、翌朝の患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項１５に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項３４】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、翌朝の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項１６に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項３５】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、翌朝の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項１７に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項３６】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、翌朝の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項１８に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項３７】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、２４時間にわたって患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項１に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項３８】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、２４時間にわたって心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項２に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項３９】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、２４時間にわたって患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項３に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項４０】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、２４時間にわたって患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項４に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項４１】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、２４時間にわたって患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項５に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項４２】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療する方法であって、２４時間にわたって患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項６に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項４３】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、２４時間にわたって患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項７に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項４４】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、２４時間にわたって患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項８に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項４５】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、２４時間にわたって患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項９に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項４６】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、２４時間にわたって患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項１０に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項４７】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血を治療または予防する方法であって、２４時間にわたって患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項１１に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項４８】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、２４時間にわたって患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項１２に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項４９】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、２４時間にわたって患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項１３に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項５０】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、２４時間にわたって患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項１４に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項５１】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、２４時間にわたって患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項１５に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項５２】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、２４時間にわたって心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項１６に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項５３】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、２４時間にわたって心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項１７に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項５４】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、２４時間にわたって心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項１８に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項５５】
前記の調製物は、ジルチアゼム１８０ｍｇを含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５６】
前記の調製物は、ジルチアゼム３６０ｍｇを含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５７】
前記の調製物は、ジルチアゼム４２０ｍｇを含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５８】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、その薬学的に許容できる塩を包含する薬学的に許容できる形態のジルチアゼムの制御放出ガレヌス調製物を２４時間おきの夕刻投与で投与することを含み、前記調製物は、前記形態のジルチアゼム約１８０ｍｇから約４２０ｍｇを、前記調製物からの前記形態のジルチアゼムの制御（持続）放出をもたらす賦形剤と共に含有して、前記調製物を投与した後の約１０時間目から約１７時間目（Ｔmax）に血中ジルチアゼムのＣmaxをもたらし、前記調製物は、前記形態のジルチアゼムが前記調製物の投与の後に時間をかけて制御放出されるようになっている持続放出剤形であり、前記のジルチアゼムを、
（ｉ）米国薬局方第ＸＸＩＩＩ号の方法を使用して、１００ｒ．ｐ．ｍ．で、水９００ｍｌ中で測定して、水性媒体中に次の速度で
（ａ）２時間後に約１％から約１５％；
（ｂ）４時間後に約７％から約３５％；
（ｃ）８時間後に約３０％から約５８％；
（ｄ）１４時間後に約５５％から約８０％；および
（ｅ）２４時間に約７５％以上；
ならびに／または
（ｉｉ）米国薬局方第ＸＸＩＩＩ号の方法を使用して、１００ｒ．ｐ．ｍ．で、緩衝媒体９００ｍｌ中で測定して、約５．５から約６．５のｐＨを有する緩衝媒体中に次の速度で
（ａ）約２時間後に約１％から約２５％；
（ｂ）約４時間後に約７％から約４５％；
（ｃ）約８時間後に約３０％から約６８％；
（ｄ）約２４時間後に約７５％以上
放出するようになっており、前記調製物は、複数の微粒子を含有し、各微粒子は、湿潤剤を伴う前記形態のジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩の中心核を含有し、前記中心核は、微孔性膜でコーティングされていて、前記湿潤剤は、
糖；
サッカロース、マンニトール、ソルビトール；
レシチン；
サッカロースのＣ12〜Ｃ20脂肪酸エステル；
キシロースエステルまたはキシリット；
ポリオキシエチレン酸グリセリド；
脂肪酸およびポリオキシエチレンのエステル；
ソルビタン脂肪酸エステル；
ポリグリシド−グリセリドおよびポリグリシド−アルコールエステル；および
金属塩
からなる群から選択される、方法。
【請求項５９】
前記の湿潤剤は、微粒子中でジルチアゼムと共に存在するが、これと混合されているのではなく、前記の膜は、水溶性または水分散性ポリマーまたはコポリマー、ならびに腸液の核への侵入によるビーズの水和、核の水和、したがってジルチアゼムおよび湿潤剤の混合を可能にするアクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルの中性コポリマーである水不溶性、酸不溶性および塩基不溶性ポリマーを含有する、請求項９に記載の方法。
【請求項６０】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、翌朝の患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項５８に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項６１】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、翌朝の患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項３に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含み、各微粒子は、湿潤剤と共に前記形態のジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩の中心核を含有し、前記中心核は、微孔性膜でコーティングされており、前記湿潤剤は、微粒子中でジルチアゼムと共に存在するが、これと混合されているのではなく、前記の膜は、水溶性または水分散性ポリマーまたはコポリマー、なら
びに腸液の核への導入によるビーズの水和、核の水和、したがってジルチアゼムおよび湿潤剤との混合を可能にするアクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルの中性コポリマーである水不溶性、酸不溶性および塩基不溶性ポリマーを含有する方法。
【請求項６２】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、２４時間にわたって患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項３に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含み、各微粒子は、湿潤剤と共に前記形態のジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩の中心核を含有し、前記中心核は、微孔性膜でコーティングされており、前記湿潤剤は、微粒子中でジルチアゼムと共に存在するが、これと混合されているのではなく、前記の膜は、水溶性または水分散性ポリマーまたはコポリマー、ならびに腸液の核への導入によるビーズの水和、核の水和、したがってジルチアゼムおよび湿潤剤との混合を可能にするアクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルの中性コポリマーである水不溶性、酸不溶性および塩基不溶性ポリマーを含有する方法。
【請求項６３】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、その薬学的に許容できる塩を包含する薬学的に許容できる形態のジルチアゼムの制御放出ガレヌス調製物を２４時間おきの夕刻投与で投与することを含み、前記調製物は、前記形態のジルチアゼム約１８０ｍｇから約４２０ｍｇを、前記調製物からの前記形態のジルチアゼムの制御（持続）放出をもたらす賦形剤と共に含有して、前記調製物を投与した後の約１０時間目から約１７時間目（Ｔmax）に血中ジルチアゼムのＣmaxをもたらし、前記調製物は、前記形態のジルチアゼムが前記調製物の投与の後に時間をかけて制御放出されるようになっている持続放出剤形であり、ジルチアゼムを、
（ｉ）米国薬局方第ＸＸＩＩＩ号の方法を使用して、１００ｒ．ｐ．ｍ．で、水９００ｍｌ中で測定して、水性媒体中に次の速度で
（ａ）２時間後に約１％から約１５％；
（ｂ）４時間後に約７％から約３５％；
（ｃ）８時間後に約３０％から約５８％；
（ｄ）１４時間後に約５５％から約８０％；および
（ｅ）２４時間に約７５％以上；
および／または
（ｉｉ）米国薬局方第ＸＸＩＩＩ号の方法を使用して、１００ｒ．ｐ．ｍ．で、緩衝媒体９００ｍｌ中で測定して、約５．５から約６．５のｐＨを有する緩衝媒体中に次の速度で
（ａ）約２時間後に約１％から約２５％；
（ｂ）約４時間後に約７％から約４５％；
（ｃ）約８時間後に約３０％から約６８％；
（ｄ）約２４時間後に約７５％以上
放出するようになっており、前記調製物は、複数の微粒子を含有し、各微粒子は、湿潤剤を伴う前記形態のジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩の中心核を含有し、前記中心核は、微孔性膜でコーティングされていて、前記の核および膜は：
Ｗ／Ｗ％
（ａ）塩酸ジルチアゼム                          ６９〜７３
（ｂ）微結晶性セルロース                        ８〜９．５
（ｃ）Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ３０                  １〜２
（ｄ）ステアリン酸スクロース                    ７〜８
（ｅ）ステアリン酸マグネシウムＮＦ              ０．５〜２．５
（ｆ）タルクＵＳＰ                              ０．５〜５．０
（ｇ）二酸化チタン（ＵＳＰ）                    ０．１５〜０．３
（ｈ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０
０．３〜０．６
（ｉ）ポリソルベート８０（ツイーン）            ０．０１〜０．０２５
（ｊ）Ｓｉｍｅｔｉｃｏｎｅ  Ｃエマルション  ＵＳＰ（３０％の乾燥）
０．０１〜０．０１５
（ｋ）アクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルの中性コポリマー（３０％の乾燥）                            ７〜１１
精製水ＵＳＰ                              ０（混合のために使用）
を含有する、方法。
【請求項６４】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、翌朝の患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項６３に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項６５】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、２４時間にわたって患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項６３に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項６６】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、２４時間おきの夕刻投与で、その薬学的に許容できる塩を包含する薬学的に許容できる形態のジルチアゼムの制御放出ガレヌス調製物を投与することを含み、前記調製物は、前記形態のジルチアゼム約１８０ｍｇから約４２０ｍｇを、前記調製物からの前記形態のジルチアゼムの制御（持続）放出をもたらす賦形剤と共に含有して、前記調製物を投与した後の約１０時間目から約１７時間目（Ｔmax）に血中ジルチアゼムのＣmaxをもたらし、前記調製物は、前記形態のジルチアゼムが前記調製物の投与の後に時間をかけて制御放出されるようになっている持続放出剤形であり、ジルチアゼムを、
（ｉ）米国薬局方第ＸＸＩＩＩ号の方法を使用して、１００ｒ．ｐ．ｍ．で、水９００ｍｌ中で測定して、水性媒体中に次の速度で
（ａ）２時間後に約１％から約１５％；
（ｂ）４時間後に約７％から約３５％；
（ｃ）８時間後に約３０％から約５８％；
（ｄ）１４時間後に約５５％から約８０％；および
（ｅ）２４時間に約７５％以上；
ならびに／または
（ｉｉ）米国薬局方第ＸＸＩＩＩ号の方法を使用して、１００ｒ．ｐ．ｍ．で、緩衝媒体９００ｍｌ中で測定して、約５．５から約６．５のｐＨを有する緩衝媒体中に（例えば、リン酸緩衝液（米国薬局方）など）次の速度で
（ａ）約２時間後に約１％から約２５％；
（ｂ）約４時間後に約７％から約４５％；
（ｃ）約８時間後に約３０％から約６８％；
（ｄ）約２４時間後に約７５％以上
放出するようになっており、前記調製物は、複数の微粒子を含有し、各微粒子は、湿潤剤を伴う前記形態のジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩の中心核を含有し、前記中心核は、微孔性膜でコーティングされていて、前記の核および膜は：
（ｉ）前記の核に、
（ａ）ジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩約５０％から約８５％（全調製物に対するｗ／ｗ％）；および
（ｂ）湿潤剤約２％から約２５％（全調製物に対するｗ／ｗ％）
を補助剤と共に含有し、
（ｉｉ）前記の膜に、
（ｃ）全調製物に対して、水溶性および／または水分散性ポリマー約０．１％から約２％；および
（ｄ）アクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルの中性コポリマー約５％から約２０％（調製物に対するｗ／ｗ％）
を補助剤と共に含有する、方法。
【請求項６７】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、翌朝の患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項６５に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項６８】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、２４時間にわたって患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項６５に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項６９】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、その薬学的に許容できる塩を包含する薬学的に許容できる形態のジルチアゼムの制御放出ガレヌス調製物を２４時間おきの夕刻投与で投与することを含み、前記調製物は、前記形態のジルチアゼム約１８０ｍｇから約４２０ｍｇを、前記調製物からの前記形態のジルチアゼムの制御（持続）放出をもたらす賦形剤と共に含有して、前記調製物を投与した後の約１０時間目から約１７時間目（Ｔmax）に血中ジルチアゼムのＣmaxをもたらし、前記調製物は、前記形態のジルチアゼムが前記調製物の投与の後に時間をかけて制御放出されるようになっている持続放出剤形であり、ジルチアゼムを、
（ｉ）米国薬局方第ＸＸＩＩＩ号の方法を使用して、１００ｒ．ｐ．ｍ．で、水９００ｍｌ中で測定して、水性媒体中に次の速度で
（ａ）２時間後に約１％から約１５％；
（ｂ）４時間後に約７％から約３５％；
（ｃ）８時間後に約３０％から約５８％；
（ｄ）１４時間後に約５５％から約８０％；および
（ｅ）２４時間に約７５％以上；
および／または
（ｉｉ）米国薬局方第ＸＸＩＩＩ号の方法を使用して、１００ｒ．ｐ．ｍ．で、緩衝媒体９００ｍｌ中で測定して、約５．５から約６．５のｐＨを有する緩衝媒体中に（例えば、リン酸緩衝液（米国薬局方）など）次の速度で
（ａ）約２時間後に約１％から約２５％；
（ｂ）約４時間後に約７％から約４５％；
（ｃ）約８時間後に約３０％から約６８％；
（ｄ）約２４時間後に約７５％以上
放出するようになっており、前記調製物は、複数の微粒子を含有し、各微粒子は、湿潤剤を伴う前記形態のジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩の中心核を含有し、前記中心核は、微孔性膜でコーティングされていて、前記の核および膜は：
（ｉ）前記の核に、
（ａ）ジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩約６９％から約７３％（全調製物に対するｗ／ｗ％）；および
（ｂ）湿潤剤約７％から約８％（全調製物に対するｗ／ｗ％）
を補助剤と共に含有し、
（ｉｉ）前記の膜に、
（ｃ）全調製物に対して、水溶性および／または水分散性ポリマー約０．３％から約０．６％；および
（ｄ）アクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルの中性コポリマー約７％から約１１％（調製物に対するｗ／ｗ％）
を補助剤と共に含有する、方法。
【請求項７０】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、翌朝の患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項６９に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項７１】
前記の調製物は、錠剤であり、前記の錠剤は、微粒子をワックスプラシーボビーズと共に含み、このワックスプラシーボビーズは、錠剤プロセスの間に、賦形剤および補助剤と共に、ジルチアゼムの微粒子に加えられる衝撃を吸収するために役立つ、請求項９に記載の方法。
【請求項７２】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、翌朝の患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項７１に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項７３】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、２４時間にわたって患者の心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、請求項７１に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項７４】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、その薬学的に許容できる塩を包含する薬学的に許容できる形態のジルチアゼムの制御放出ガレヌス調製物を２４時間おきの夕刻投与で投与することを含み、前記調製物は、前記形態のジルチアゼム約１８０ｍｇから約４２０ｍｇを、前記調製物からの前記形態のジルチアゼムの制御（持続）放出をもたらす賦形剤と共に含有して、前記調製物を投与した後の約１０時間目から約１７時間目（Ｔmax）に血中ジルチアゼムのＣmaxをもたらし、前記調製物は、前記のジルチアゼムが前記調製物の投与の後に時間をかけて制御放出されるようになっている持続放出剤形であり、前記の調製物は、複数の微粒子を含有し、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされた前記の形態のジルチアゼムを含有する中心核を含有し、前記の中心核は、ジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を湿潤剤と共に含有し、前記の核および膜は：
（ｉ）前記の核には、
（ａ）ジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩約５０％から約８５％（全調製物に対するｗ／ｗ％）；および
（ｂ）湿潤剤約２％から約２５％（全調製物に対するｗ／ｗ％）
を補助剤と共に含有し、
（ｉｉ）前記の膜には、
（ｃ）全調製物に対して、水溶性および／または水分散性ポリマー約０．１％から約２％；および
（ｄ）アクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルの中性コポリマー約５％から約２０％（調製物に対するｗ／ｗ％）
を補助剤と共に含有する、方法。
【請求項７５】
前記の微粒子は、カプセルの形態である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記の微粒子は、錠剤の形態である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
前記の核および膜が：
（ｉ）前記の核では、
（ａ）ジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩約６９％から約７３％（全調製物に対するｗ／ｗ％）；および
（ｂ）湿潤剤約７％から約８％（全調製物に対するｗ／ｗ％）
を補助剤と共に含有し、
（ｉｉ）前記の膜では、
（ｃ）全調製物に対して、水溶性および／または水分散性ポリマー約０．３％から約０．６％；および
（ｄ）アクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルの中性コポリマー約７％から約１１％（調製物に対するｗ／ｗ％）
を補助剤と共に含有する、請求項７４に記載の方法。
【請求項７８】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、その薬学的に許容できる塩を包含する薬学的に許容できる形態のジルチアゼムの制御放出ガレヌス調製物を２４時間おきの夕刻投与で投与することを含み、前記調製物は、前記形態のジルチアゼム約１８０ｍｇから約４２０ｍｇを、前記調製物からの前記形態のジルチアゼムの制御（持続）放出をもたらす賦形剤と共に含有して、前記調製物を投与した後の約１０時間目から約１７時間目（Ｔmax）に血中ジルチアゼムのＣmaxをもたらし、前記調製物は、前記のジルチアゼムが前記調製物の投与の後に時間をかけて制御放出されるようになっている持続放出剤形であり、前記の調製物は、複数の微粒子を含有し、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされた前記の形態のジルチアゼムを含有する中心核を含有し、前記の中心核は、ジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を湿潤剤と共に含有し、
前記の核および膜は、
（ｉ）前記の核には、
（ａ）ジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩約５０％から約８５％（全調製物に対するｗ／ｗ％）；および
（ｂ）湿潤剤約２％から約２５％（全調製物に対するｗ／ｗ％）
を補助剤と共に含有し、
（ｉｉ）前記の膜には、
（ｃ）全調製物に対して、水溶性および／または水分散性ポリマー約０．１％から約２％；および
（ｄ）アクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルの中性コポリマー約５％から約２０％（調製物に対するｗ／ｗ％）
を補助剤と共に含有し、
前記の核および膜は：
Ｗ／Ｗ％
（ａ）塩酸ジルチアゼム                          ６９〜７３
（ｂ）微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ｐｈ１０１）
８〜９．５
（ｃ）Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ３０                  １〜２
（ｄ）ステアリン酸スクロース（Ｃｒｏｄｅｓｔａ  Ｆ１５０）
７〜８
（ｅ）ステアリン酸マグネシウムＮＦ              ０．５〜２．５
（ｆ）タルクＵＳＰ                              ０．５〜５．０
（ｇ）二酸化チタン（ＵＳＰ）                    ０．１５〜０．３
（ｈ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０
０．３〜０．６
（ｉ）ポリソルベート８０（ツイーン）            ０．０１〜０．０２５
（ｊ）Ｓｉｍｅｔｉｃｏｎｅ  Ｃエマルション  ＵＳＰ（３０％の乾燥）
０．０１〜０．０１５
（ｋ）アクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルの中性コポリマー（３０％の乾燥）                            ７〜１１
精製水ＵＳＰ                              ０（混合のために使用）
を含有する、方法。
【請求項７９】
前記の調製物は、錠剤であり、前記の錠剤は、微粒子をワックスプラシーボビーズと共に含み、このワックスプラシーボビーズは、錠剤プロセスの間に、賦形剤および補助剤と共に、ジルチアゼムの微粒子に加えられる衝撃を吸収するために役立つ、請求項７４に記載の方法。
【請求項８０】
治療または予防を必要とする患者の心筋虚血および狭心症を治療または予防する方法であって、翌朝の心筋虚血を有効に治療するために、請求項７４に記載の前記調製物を夕刻に患者に投与することを含む方法。
【請求項８１】
前記の調製物は、拡散制御調製物であり、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされている前記形態のジルチアゼムを含有する中心核を含み、前記の中心核は、形態のジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を湿潤剤と共に含有する、カプセルの形態の請求項１に記載の方法。
【請求項８２】
前記の調製物は、溶解の間に１時間当り全活性量の約１５％未満の速度でジルチアゼムを放出し、前記の調製物は、拡散制御調製物であり、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされている前記形態のジルチアゼムを含有する中心核を含み、前記の中心核は、ジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を湿潤剤と共に含有する、カプセルの形態の請求項１に記載の方法。
【請求項８３】
前記の調製物は、拡散制御調製物であり、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされている前記形態のジルチアゼムを含有する中心核を含み、前記の中心核は、形態のジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を湿潤剤と共に含有する、錠剤の形態の請求項１に記載の方法。
【請求項８４】
前記の調製物は、溶解の間に１時間当り全活性量の約１５％未満の速度でジルチアゼムを放出し、前記の調製物は、拡散制御調製物であり、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされている前記形態のジルチアゼムを含有する中心核を含み、前記の中心核は、ジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を湿潤剤と共に含有する、錠剤の形態の請求項１に記載の方法。
【請求項８５】
前記の調製物は、拡散制御調製物であり、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされている前記形態のジルチアゼムを含有する中心核を含み、前記の中心核は、形態のジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を湿潤剤と共に含有し、前記のジルチアゼム（全部または一部）は、湿潤剤と混合されている、カプセルの形態の請求項１に記載の方法。
【請求項８６】
前記の調製物は、溶解の間に１時間当り全活性量の約１５％未満の速度でジルチアゼムを放出し、前記の調製物は、拡散制御調製物であり、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされている前記形態のジルチアゼムを含有する中心核を含み、前記の中心核は、湿潤剤と共にジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を含有し、前記のジルチアゼム（全部または一部）は、湿潤剤と混合されている、カプセルの形態の請求項１に記載の方法。
【請求項８７】
前記の調製物は、拡散制御調製物であり、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされている前記形態のジルチアゼムを含有する中心核を含み、前記の中心核は、ジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を湿潤剤と共に含有し、前記のジルチアゼムが（全部または一部）、湿潤剤と混合されている、錠剤の形態の請求項１に記載の方法。
【請求項８８】
前記の調製物は、溶解の間に１時間当り全活性量の約１５％未満の速度でジルチアゼムを放出し、前記の調製物は、拡散制御調製物であり、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされている前記形態のジルチアゼムを含有する中心核を含み、前記の中心核は、湿潤剤と共にジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を含有し、前記のジルチアゼム（全部または一部）は、湿潤剤と混合されている、錠剤の形態の請求項１に記載の方法。
【請求項８９】
前記の調製物は、拡散制御調製物であり、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされている前記形態のジルチアゼムを含有する中心核を含み、前記の中心核は、湿潤剤と共に、形態のジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を含有し、前記のジルチアゼム（全部または一部）は、湿潤剤と混合されており、前記の湿潤剤は、各ビーズ中の前記のジルチアゼムの可溶性の維持を助け、前記のジルチアゼムの可溶性が、胃腸管のｐＨまたは前記の組成物が胃腸管内で遭遇する他の不利な条件によって影響を受けないことを確実にする、カプセルの形態の請求項１に記載の方法。
【請求項９０】
前記の調製物は、溶解の間に１時間当り全活性量の約１５％未満の速度でジルチアゼムを放出し、前記の調製物は、拡散制御調製物であり、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされている前記形態のジルチアゼムを含有する中心核を含み、前記の中心核は、湿潤剤と共にジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を含有し、前記のジルチアゼム（全部または一部）は、湿潤剤と混合されており、前記の湿潤剤は、各ビーズ中の前記のジルチアゼムの可溶性の維持を助け、前記のジルチアゼムの可溶性が、胃腸管のｐＨまたは前記の組成物が胃腸管内で遭遇する他の不利な条件によって影響を受けないことを確実にする、カプセルの形態の請求項１に記載の方法。
【請求項９１】
前記の調製物は、拡散制御調製物であり、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされている前記形態のジルチアゼムを含有する中心核を含み、前記の中心核は、湿潤剤と共に形態のジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を含有し、前記のジルチアゼム（全部または一部）は、湿潤剤と混合されており、前記の湿潤剤は、各ビーズ中の前記のジルチアゼムの可溶性の維持を助け、前記のジルチアゼムの可溶性が、胃腸管のｐＨまたは前記の組成物が胃腸管内で遭遇する他の不利な条件によって影響を受けないことを確実にする、錠剤の形態の請求項１に記載の方法。
【請求項９２】
前記の調製物は、溶解の間に１時間当り全活性量の約１５％未満の速度でジルチアゼムを放出し、前記の調製物は、拡散制御調製物であり、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされている前記形態のジルチアゼムを含有する中心核を含み、前記の中心核は、湿潤剤と共にジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を含有し、前記のジルチアゼム（全部または一部）は、湿潤剤と混合されており、前記の湿潤剤は、各ビーズ中の前記のジルチアゼムの可溶性の維持を助け、前記のジルチアゼムの可溶性が、胃腸管のｐＨまたは前記の組成物が胃腸管内で遭遇する他の不利な条件によって影響を受けないことを確実にする、錠剤の形態の請求項１に記載の方法。
【請求項９３】
前記の調製物は、拡散制御調製物であり、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされている前記形態のジルチアゼムを含有する中心核を含み、前記の中心核は、湿潤剤と共に形態のジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を含有し、前記のジルチアゼム（全部または一部）は、湿潤剤と混合されており、前記の湿潤剤は、各ビーズ中の前記のジルチアゼムの可溶性の維持を助け、前記のジルチアゼムの可溶性が、胃腸管のｐＨまたは前記の組成物が胃腸管内で遭遇する他の不利な条件によって影響を受けないことを確実にし、前記の膜は、水分散性または水溶性ポリマー、ならびに前記の調製物を水和するアクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルからなる中性コポリマーを含む中性アクリル酸ポリマーの水不溶性、酸不溶性および塩基不溶性ポリマーを含む、カプセルの形態の請求項１に記載の方法。
【請求項９４】
前記の調製物は、溶解の間に１時間当り全活性量の約１５％未満の速度でジルチアゼムを放出し、前記の調製物は、拡散制御調製物であり、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされている前記形態のジルチアゼムを含有する中心核を含み、前記の中心核は、湿潤剤と共にジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を含有し、前記のジルチアゼム（全部または一部）は、湿潤剤と混合されており、前記の湿潤剤は、各ビーズ中の前記のジルチアゼムの可溶性の維持を助け、前記のジルチアゼムの可溶性が、胃腸管のｐＨまたは前記の組成物が胃腸管内で遭遇する他の不利な条件によって影響を受けないことを確実にし、前記の膜は、水分散性または水溶性ポリマー、ならびに前記の調製物を水和するアクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルからなる中性コポリマーを含む中性アクリル酸ポリマーの水不溶性、酸不溶性および塩基不溶性ポリマーを含む、カプセルの形態の請求項１に記載の方法。
【請求項９５】
前記の調製物は、拡散制御調製物であり、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされている前記形態のジルチアゼムを含有する中心核を含み、前記の中心核は、形態のジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を湿潤剤と共に含有し、前記のジルチアゼム（全部または一部）は、湿潤剤と混合されており、前記の湿潤剤は、各ビーズ中の前記のジルチアゼムの可溶性の維持を助け、前記のジルチアゼムの可溶性が、胃腸管のｐＨまたは前記の組成物が胃腸管内で遭遇する他の不利な条件によって影響を受けないことを確実にし、前記の膜は、水分散性または水溶性ポリマー、ならびに前記の調製物を水和するアクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルからなる中性コポリマーを含む中性アクリル酸ポリマーの水不溶性、酸不溶性および塩基不溶性ポリマーを含む、錠剤の形態の請求項１に記載の方法。
【請求項９６】
前記の調製物は、溶解の間に１時間当り全活性量の約１５％未満の速度でジルチアゼムを放出し、前記の調製物は、拡散制御調製物であり、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされている前記形態のジルチアゼムを含有する中心核を含み、前記の中心核は、湿潤剤と共にジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を含有し、前記のジルチアゼム（全部または一部）は、湿潤剤と混合されており、前記の湿潤剤は、各ビーズ中の前記のジルチアゼムの可溶性の維持を助け、前記のジルチアゼムの可溶性が、胃腸管のｐＨまたは前記の組成物が胃腸管内で遭遇する他の不利な条件によって影響を受けないことを確実にし、前記の膜は、水分散性または水溶性ポリマー、ならびに前記の調製物を水和するアクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルからなる中性コポリマーを含む中性アクリル酸ポリマーの水不溶性、酸不溶性および塩基不溶性ポリマーを含む、錠剤の形態の請求項１に記載の方法。
【請求項９７】
前記の調製物は、拡散制御調製物であり、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされている前記形態のジルチアゼムを含有する中心核を含み、前記の中心核は、湿潤剤と共に、形態のジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を含有し、前記のジルチアゼム（全部または一部）は、湿潤剤と混合されており、前記の湿潤剤は、各ビーズ中の前記のジルチアゼムの可溶性の維持を助け、前記のジルチアゼムの可溶性が、胃腸管のｐＨまたは前記の組成物が胃腸管内で遭遇する他の不利な条件によって影響を受けないことを確実にし、前記の膜は、水分散性または水溶性ポリマー、ならびに前記の調製物を水和するアクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルからなる中性コポリマーを含む中性アクリル酸ポリマーの水不溶性、酸不溶性および塩基不溶性ポリマーを含み、前記の膜は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含む、カプセルの形態の請求項１に記載の方法。
【請求項９８】
前記の調製物は、溶解の間に１時間当り全活性量の約１５％未満の速度でジルチアゼムを放出し、前記の調製物は、拡散制御調製物であり、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされている前記形態のジルチアゼムを含有する中心核を含み、前記の中心核は、湿潤剤と共にジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を含有し、前記のジルチアゼム（全部または一部）は、湿潤剤と混合されており、前記の湿潤剤は、各ビーズ中の前記のジルチアゼムの可溶性の維持を助け、前記のジルチアゼムの可溶性が、胃腸管のｐＨまたは前記の組成物が胃腸管内で遭遇する他の不利な条件によって影響を受けないことを確実にし、前記の膜は、水分散性または水溶性ポリマー、ならびに前記の調製物を水和するアクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルからなる中性コポリマーを含む中性アクリル酸ポリマーの水不溶性、酸不溶性および塩基不溶性ポリマーを含み、前記の膜は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含む、カプセルの形態の請求項１に記載の方法。
【請求項９９】
前記の調製物は、拡散制御調製物であり、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされている前記形態のジルチアゼムを含有する中心核を含み、前記の中心核は、湿潤剤と共に、形態のジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を含有し、前記のジルチアゼムが（全部または一部）、湿潤剤と混合されており、前記の湿潤剤は、各ビーズ中の前記のジルチアゼムの可溶性の維持を助け、前記のジルチアゼムの可溶性が、胃腸管のｐＨまたは前記の組成物が胃腸管内で遭遇する他の不利な条件によって影響を受けないことを確実にし、前記の膜は、水分散性または水溶性ポリマー、ならびに前記の調製物を水和するアクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルからなる中性コポリマーを含む中性アクリル酸ポリマーの水不溶性、酸不溶性および塩基不溶性ポリマーを含み、前記の膜は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含む、錠剤の形態の請求項１に記載の方法。
【請求項１００】
前記の調製物は、拡散制御調製物であり、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされている前記形態のジルチアゼムを含有する中心核を含み、前記の中心核は、湿潤剤と共に、形態のジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を含有し、前記のジルチアゼム（全部または一部）は、湿潤剤と混合されており、前記の湿潤剤は、各ビーズ中の前記のジルチアゼムの可溶性の維持を助け、前記のジルチアゼムの可溶性が、胃腸管のｐＨまたは前記の組成物が胃腸管内で遭遇する他の不利な条件によって影響を受けないことを確実にし、前記の膜は、水分散性または水溶性ポリマー、ならびに前記の調製物を水和するアクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルからなる中性コポリマーを含む中性アクリル酸ポリマーの水不溶性、酸不溶性および塩基不溶性ポリマーを含み、前記の膜は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含む、錠剤の形態の請求項１に記載の方法。
【請求項１０１】
前記の調製物は、拡散制御調製物であり、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされている前記形態のジルチアゼムを含有する中心核を含み、前記の中心核は、湿潤剤と共に、形態のジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を含有し、前記のジルチアゼム（全部または一部）は、湿潤剤と混合されており、前記の湿潤剤は、各ビーズ中の前記のジルチアゼムの可溶性の維持を助け、前記のジルチアゼムの可溶性が、胃腸管のｐＨまたは前記の組成物が胃腸管内で遭遇する他の不利な条件によって影響を受けないことを確実にし、前記の膜は、水分散性または水溶性ポリマー、ならびに前記の調製物を水和するアクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルからなる中性コポリマーを含む中性アクリル酸ポリマーの水不溶性、酸不溶性および塩基不溶性ポリマーを含み、前記の膜は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含み、前記の膜は、前記の膜内の前記の核を水和させるが、これは、胃腸液に入れられると、前記の膜を膨潤させる一方で、液体が前記のビーズに浸透して、これを水和させ、ジルチアゼムおよび湿潤剤を溶解し、膜を介しての濃度勾配を利用する（内側は高濃度で、外側は低濃度）、カプセルの形態の請求項１に記載の方法。
【請求項１０２】
前記の調製物は、溶解の間に１時間当り全活性量の約１５％未満の速度でジルチアゼムを放出し、前記の調製物は、拡散制御調製物であり、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされている前記形態のジルチアゼムを含有する中心核を含み、前記の中心核は、湿潤剤と共にジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を含有し、その際、前記のジルチアゼムが（全部または一部）、湿潤剤と混合されており、前記の湿潤剤は、各ビーズ中の前記のジルチアゼムの可溶性の維持を助け、前記のジルチアゼムの可溶性が、胃腸管のｐＨまたは前記の組成物が胃腸管内で遭遇する他の不利な条件によって影響を受けないことを確実にし、前記の膜は、水分散性または水溶性ポリマー、ならびに前記の調製物を水和するアクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルからなる中性コポリマーを含む中性アクリル酸ポリマーの水不溶性、酸不溶性および塩基不溶性ポリマーを含み、前記の膜は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含み、前記の膜は、前記の膜内の前記の核を水和させるが、これは、胃腸液に入れられると、前記の膜を膨潤させる一方で、液体が前記のビーズに浸透して、これを水和させ、前記形態のジルチアゼムおよび湿潤剤を溶解し、膜を介しての濃度勾配を利用する（内側は高濃度で、外側は低濃度）、カプセルの形態の請求項１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記の調製物は、拡散制御調製物であり、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされている前記形態のジルチアゼムを含有する中心核を含み、前記の中心核は、湿潤剤と共に、形態のジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を含有し、前記のジルチアゼム（全部または一部）は、湿潤剤と混合されており、前記の湿潤剤は、各ビーズ中の前記のジルチアゼムの可溶性の維持を助け、前記のジルチアゼムの可溶性が、胃腸管のｐＨまたは前記の組成物が胃腸管内で遭遇する他の不利な条件によって影響を受けないことを確実にし、前記の膜は、水分散性または水溶性ポリマー、ならびに前記の調製物を水和するアクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルからなる中性コポリマーを含む中性アクリル酸ポリマーの水不溶性、酸不溶性および塩基不溶性ポリマーを含み、前記の膜は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含み、前記の膜は、前記の膜内の前記の核を水和させるが、これは、胃腸液に入れられると、前記の膜を膨潤させる一方で、液体が前記のビーズに浸透して、これを水和させ、前記形態のジルチアゼムおよび湿潤剤を溶解し、膜を介しての濃度勾配を利用する（内側は高濃度で、外側は低濃度）、錠剤の形態の請求項１に記載の方法。
【請求項１０４】
前記の調製物は、溶解の間に１時間当り全活性量の約１５％未満の速度でジルチアゼムを放出し、前記の調製物は、拡散制御調製物であり、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされている前記形態のジルチアゼムを含有する中心核を含み、前記の中心核は、湿潤剤と共にジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を含有し、前記のジルチアゼム（全部または一部）は、湿潤剤と混合されており、前記の湿潤剤は、各ビーズ中の前記のジルチアゼムの可溶性の維持を助け、前記のジルチアゼムの可溶性が、胃腸管のｐＨまたは前記の組成物が胃腸管内で遭遇する他の不利な条件によって影響を受けないことを確実にし、前記の膜は、水分散性または水溶性ポリマー、ならびに前記の調製物を水和するアクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルからなる中性コポリマーを含む中性アクリル酸ポリマーの水不溶性、酸不溶性および塩基不溶性ポリマーを含み、前記の膜は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含み、前記の膜は、前記の膜内の前記の核を水和させるが、これは、胃腸液に入れられると、前記の膜を膨潤させる一方で、液体が前記のビーズに浸透して、これを水和させ、前記形態のジルチアゼムおよび湿潤剤を溶解し、膜を介しての濃度勾配を利用する（内側は高濃度で、外側は低濃度）、錠剤の形態の請求項１に記載の方法。
【請求項１０５】
前記の調製物は、拡散制御調製物であり、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされている前記形態のジルチアゼムを含有する中心核を含み、前記の中心核は、湿潤剤と共に、形態のジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を含有し、前記のジルチアゼム（全部または一部）は、湿潤剤と混合されており、前記の湿潤剤は、各ビーズ中の前記のジルチアゼムの可溶性の維持を助け、前記のジルチアゼムの可溶性が、胃腸管のｐＨまたは前記の組成物が胃腸管内で遭遇する他の不利な条件によって影響を受けないことを確実にし、前記の膜は、水分散性または水溶性ポリマー、ならびに前記の調製物を水和するアクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルからなる中性コポリマーを含む中性アクリル酸ポリマーの水不溶性、酸不溶性および塩基不溶性ポリマーを含み、前記の膜は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含み、前記の膜は、前記の膜内の前記の核を水和させるが、これは、胃腸液に入れられると、前記の膜を膨潤させる一方で、液体が前記のビーズに浸透して、これを水和させ、前記形態のジルチアゼムおよび湿潤剤を溶解し、膜を介しての濃度勾配を利用し（内側は高濃度で、外側は低濃度）、前記の調製物は、ジルチアゼム１８０ｍｇを含有する、カプセルの形態の請求項１に記載の方法。
【請求項１０６】
前記の調製物は、溶解の間に１時間当り全活性量の約１５％未満の速度でジルチアゼムを放出し、前記の調製物は、拡散制御調製物であり、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされている前記形態のジルチアゼムを含有する中心核を含み、前記の中心核は、湿潤剤と共にジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を含有し、前記のジルチアゼム（全部または一部）は、湿潤剤と混合されており、前記の湿潤剤は、各ビーズ中の前記のジルチアゼムの可溶性の維持を助け、前記のジルチアゼムの可溶性が、胃腸管のｐＨまたは前記の組成物が胃腸管内で遭遇する他の不利な条件によって影響を受けないことを確実にし、前記の膜は、水分散性または水溶性ポリマー、ならびに前記の調製物を水和するアクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルからなる中性コポリマーを含む中性アクリル酸ポリマーの水不溶性、酸不溶性および塩基不溶性ポリマーを含み、前記の膜は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含み、前記の膜は、前記の膜内の前記の核を水和させるが、これは、胃腸液に入れられると、前記の膜を膨潤させる一方で、液体が前記のビーズに浸透して、これを水和させ、前記形態のジルチアゼムおよび湿潤剤を溶解し、膜を介しての濃度勾配を利用し（内側は高濃度で、外側は低濃度）、前記の調製物は、ジルチアゼム１８０ｍｇを含有する、カプセルの形態の請求項１に記載の方法。
【請求項１０７】
前記の調製物は、拡散制御調製物であり、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされている前記形態のジルチアゼムを含有する中心核を含み、前記の中心核は、湿潤剤と共に、形態のジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を含有し、前記のジルチアゼム（全部または一部）は、湿潤剤と混合されており、前記の湿潤剤は、各ビーズ中の前記のジルチアゼムの可溶性の維持を助け、前記のジルチアゼムの可溶性が、胃腸管のｐＨまたは前記の組成物が胃腸管内で遭遇する他の不利な条件によって影響を受けないことを確実にし、前記の膜は、水分散性または水溶性ポリマー、ならびに前記の調製物を水和するアクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルからなる中性コポリマーを含む中性アクリル酸ポリマーの水不溶性、酸不溶性および塩基不溶性ポリマーを含み、前記の膜は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含み、前記の膜は、前記の膜内の前記の核を水和させるが、これは、胃腸液に入れられると、前記の膜を膨潤させる一方で、液体が前記のビーズに浸透して、これを水和させ、前記形態のジルチアゼムおよび湿潤剤を溶解し、膜を介しての濃度勾配を利用し（内側は高濃度で、外側は低濃度）、前記の調製物は、ジルチアゼム１８０ｍｇを含有する、錠剤の形態の請求項１に記載の方法。
【請求項１０８】
前記の調製物は、溶解の間に１時間当り全活性量の約１５％未満の速度でジルチアゼムを放出し、前記の調製物は、拡散制御調製物であり、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされている前記形態のジルチアゼムを含有する中心核を含み、前記の中心核は、湿潤剤と共にジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を含有し、前記のジルチアゼム（全部または一部）は、湿潤剤と混合されており、前記の湿潤剤は、各ビーズ中の前記のジルチアゼムの可溶性の維持を助け、前記のジルチアゼムの可溶性が、胃腸管のｐＨまたは前記の組成物が胃腸管内で遭遇する他の不利な条件によって影響を受けないことを確実にし、前記の膜は、水分散性または水溶性ポリマー、ならびに前記の調製物を水和するアクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルからなる中性コポリマーを含む中性アクリル酸ポリマーの水不溶性、酸不溶性および塩基不溶性ポリマーを含み、前記の膜は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含み、前記の膜は、前記の膜内の前記の核を水和させるが、これは、胃腸液に入れられると、前記の膜を膨潤させる一方で、液体が前記のビーズに浸透して、これを水和させ、前記形態のジルチアゼムおよび湿潤剤を溶解し、膜を介しての濃度勾配を利用し（内側は高濃度で、外側は低濃度）、前記の調製物は、ジルチアゼム１８０ｍｇを含有する、錠剤の形態の請求項１に記載の方法。
【請求項１０９】
前記の調製物は、拡散制御調製物であり、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされている前記形態のジルチアゼムを含有する中心核を含み、前記の中心核は、湿潤剤と共に、形態のジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を含有し、前記のジルチアゼム（全部または一部）は、湿潤剤と混合されており、前記の湿潤剤は、各ビーズ中の前記のジルチアゼムの可溶性の維持を助け、前記のジルチアゼムの可溶性が、胃腸管のｐＨまたは前記の組成物が胃腸管内で遭遇する他の不利な条件によって影響を受けないことを確実にし、前記の膜は、水分散性または水溶性ポリマー、ならびに前記の調製物を水和するアクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルからなる中性コポリマーを含む中性アクリル酸ポリマーの水不溶性、酸不溶性および塩基不溶性ポリマーを含み、前記の膜は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含み、前記の膜は、前記の膜内の前記の核を水和させるが、これは、胃腸液に入れられると、前記の膜を膨潤させる一方で、液体が前記のビーズに浸透して、これを水和させ、前記形態のジルチアゼムおよび湿潤剤を溶解し、膜を介しての濃度勾配を利用し（内側は高濃度で、外側は低濃度）、前記の調製物は、ジルチアゼム３６０ｍｇを含有する、カプセルの形態の請求項１に記載の方法。
【請求項１１０】
前記の調製物は、溶解の間に１時間当り全活性量の約１５％未満の速度でジルチアゼムを放出し、前記の調製物は、拡散制御調製物であり、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされている前記形態のジルチアゼムを含有する中心核を含み、前記の中心核は、湿潤剤と共にジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を含有し、前記のジルチアゼム（全部または一部）は、湿潤剤と混合されており、前記の湿潤剤は、各ビーズ中の前記のジルチアゼムの可溶性の維持を助け、前記のジルチアゼムの可溶性が、胃腸管のｐＨまたは前記の組成物が胃腸管内で遭遇する他の不利な条件によって影響を受けないことを確実にし、前記の膜は、水分散性または水溶性ポリマー、ならびに前記の調製物を水和するアクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルからなる中性コポリマーを含む中性アクリル酸ポリマーの水不溶性、酸不溶性および塩基不溶性ポリマーを含み、前記の膜は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含み、前記の膜は、前記の膜内の前記の核を水和させるが、これは、胃腸液に入れられると、前記の膜を膨潤させる一方で、液体が前記のビーズに浸透して、これを水和させ、前記形態のジルチアゼムおよび湿潤剤を溶解し、膜を介しての濃度勾配を利用し（内側は高濃度で、外側は低濃度）、前記の調製物は、ジルチアゼム３６０ｍｇを含有する、カプセルの形態の請求項１に記載の方法。
【請求項１１１】
前記の調製物は、拡散制御調製物であり、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされている前記形態のジルチアゼムを含有する中心核を含み、前記の中心核は、湿潤剤と共に、形態のジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を含有し、前記のジルチアゼム（全部または一部）は、湿潤剤と混合されており、前記の湿潤剤は、各ビーズ中の前記のジルチアゼムの可溶性の維持を助け、前記のジルチアゼムの可溶性が、胃腸管のｐＨまたは前記の組成物が胃腸管内で遭遇する他の不利な条件によって影響を受けないことを確実にし、前記の膜は、水分散性または水溶性ポリマー、ならびに前記の調製物を水和するアクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルからなる中性コポリマーを含む中性アクリル酸ポリマーの水不溶性、酸不溶性および塩基不溶性ポリマーを含み、前記の膜は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含み、前記の膜は、前記の膜内の前記の核を水和させるが、これは、胃腸液に入れられると、前記の膜を膨潤させる一方で、液体が前記のビーズに浸透して、これを水和させ、前記形態のジルチアゼムおよび湿潤剤を溶解し、膜を介しての濃度勾配を利用し（内側は高濃度で、外側は低濃度）、前記の調製物は、ジルチアゼム３６０ｍｇを含有する、錠剤の形態の請求項１に記載の方法。
【請求項１１２】
前記の調製物は、溶解の間に１時間当り全活性量の約１５％未満の速度でジルチアゼムを放出し、前記の調製物は、拡散制御調製物であり、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされている前記形態のジルチアゼムを含有する中心核を含み、前記の中心核は、湿潤剤と共にジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を含有し、前記のジルチアゼム（全部または一部）は、湿潤剤と混合されており、前記の湿潤剤は、各ビーズ中の前記のジルチアゼムの可溶性の維持を助け、前記のジルチアゼムの可溶性が、胃腸管のｐＨまたは前記の組成物が胃腸管内で遭遇する他の不利な条件によって影響を受けないことを確実にし、前記の膜は、水分散性または水溶性ポリマー、ならびに前記の調製物を水和するアクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルからなる中性コポリマーを含む中性アクリル酸ポリマーの水不溶性、酸不溶性および塩基不溶性ポリマーを含み、前記の膜は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含み、前記の膜は、前記の膜内の前記の核を水和させるが、これは、胃腸液に入れられると、前記の膜を膨潤させる一方で、液体が前記のビーズに浸透して、これを水和させ、前記形態のジルチアゼムおよび湿潤剤を溶解し、膜を介しての濃度勾配を利用し（内側は高濃度で、外側は低濃度）、前記の調製物は、ジルチアゼム３６０ｍｇを含有する、錠剤の形態の請求項１に記載の方法。
【請求項１１３】
前記の調製物は、拡散制御調製物であり、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされている前記形態のジルチアゼムを含有する中心核を含み、前記の中心核は、湿潤剤と共に、形態のジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を含有し、前記のジルチアゼムが（全部または一部）、湿潤剤と混合されており、前記の湿潤剤は、各ビーズ中の前記のジルチアゼムの可溶性の維持を助け、前記のジルチアゼムの可溶性が、胃腸管のｐＨまたは前記の組成物が胃腸管内で遭遇する他の不利な条件によって影響を受けないことを確実にし、前記の膜は、水分散性または水溶性ポリマー、ならびに前記の調製物を水和するアクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルからなる中性コポリマーを含む中性アクリル酸ポリマーの水不溶性、酸不溶性および塩基不溶性ポリマーを含み、前記の膜は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含み、前記の膜は、前記の膜内の前記の核を水和させるが、これは、胃腸液に入れられると、前記の膜を膨潤させる一方で、液体が前記のビーズに浸透して、これを水和させ、前記形態のジルチアゼムおよび湿潤剤を溶解し、膜を介しての濃度勾配を利用し（内側は高濃度で、外側は低濃度）、前記の調製物は、ジルチアゼム４２０ｍｇを含有する、カプセルの形態の請求項１に記載の方法。
【請求項１１４】
前記の調製物は、溶解の間に１時間当り全活性量の約１５％未満の速度でジルチアゼムを放出し、前記の調製物は、拡散制御調製物であり、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされている前記形態のジルチアゼムを含有する中心核を含み、前記の中心核は、湿潤剤と共にジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を含有し、前記のジルチアゼム（全部または一部）は、湿潤剤と混合されており、前記の湿潤剤は、各ビーズ中の前記のジルチアゼムの可溶性の維持を助け、前記のジルチアゼムの可溶性が、胃腸管のｐＨまたは前記の組成物が胃腸管内で遭遇する他の不利な条件によって影響を受けないことを確実にし、前記の膜は、水分散性または水溶性ポリマー、ならびに前記の調製物を水和するアクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルからなる中性コポリマーを含む中性アクリル酸ポリマーの水不溶性、酸不溶性および塩基不溶性ポリマーを含み、前記の膜は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含み、前記の膜は、前記の膜内の前記の核を水和させるが、これは、胃腸液に入れられると、前記の膜を膨潤させる一方で、液体が前記のビーズに浸透して、これを水和させ、前記形態のジルチアゼムおよび湿潤剤を溶解し、膜を介しての濃度勾配を利用し（内側は高濃度で、外側は低濃度）、前記の調製物は、ジルチアゼム４２０ｍｇを含有する、カプセルの形態の請求項１に記載の方法。
【請求項１１５】
前記の調製物は、拡散制御調製物であり、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされている前記形態のジルチアゼムを含有する中心核を含み、前記の中心核は、湿潤剤と共に、形態のジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を含有し、前記のジルチアゼム（全部または一部）は、湿潤剤と混合されており、前記の湿潤剤は、各ビーズ中の前記のジルチアゼムの可溶性の維持を助け、前記のジルチアゼムの可溶性が、胃腸管のｐＨまたは前記の組成物が胃腸管内で遭遇する他の不利な条件によって影響を受けないことを確実にし、前記の膜は、水分散性または水溶性ポリマー、ならびに前記の調製物を水和するアクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルからなる中性コポリマーを含む中性アクリル酸ポリマーの水不溶性、酸不溶性および塩基不溶性ポリマーを含み、前記の膜は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含み、前記の膜は、前記の膜内の前記の核を水和させるが、これは、胃腸液に入れられると、前記の膜を膨潤させる一方で、液体が前記のビーズに浸透して、これを水和させ、前記形態のジルチアゼムおよび湿潤剤を溶解し、膜を介しての濃度勾配を利用し（内側は高濃度で、外側は低濃度）、前記の調製物は、ジルチアゼム４２０ｍｇを含有する、錠剤の形態の請求項１に記載の方法。
【請求項１１６】
前記の調製物は、溶解の間に１時間当り全活性量の約１５％未満の速度でジルチアゼムを放出し、前記の調製物は、拡散制御調製物であり、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされている前記形態のジルチアゼムを含有する中心核を含み、前記の中心核は、湿潤剤と共にジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を含有し、前記のジルチアゼム（全部または一部）は、湿潤剤と混合されており、前記の湿潤剤は、各ビーズ中の前記のジルチアゼムの可溶性の維持を助け、前記のジルチアゼムの可溶性が、胃腸管のｐＨまたは前記の組成物が胃腸管内で遭遇する他の不利な条件によって影響を受けないことを確実にし、前記の膜は、水分散性または水溶性ポリマー、ならびに前記の調製物を水和するアクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルからなる中性コポリマーを含む中性アクリル酸ポリマーの水不溶性、酸不溶性および塩基不溶性ポリマーを含み、前記の膜は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含み、前記の膜は、前記の膜内の前記の核を水和させるが、これは、胃腸液に入れられると、前記の膜を膨潤させる一方で、液体が前記のビーズに浸透して、これを水和させ、前記形態のジルチアゼムおよび湿潤剤を溶解し、膜を介しての濃度勾配を利用し（内側は高濃度で、外側は低濃度）、前記の調製物は、ジルチアゼム４２０ｍｇを含有する、錠剤の形態の請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高血圧および／または狭心症に罹患している患者に夕刻投与するのに適している、ジルチアゼムおよび塩酸塩などのその薬学的に許容できる塩を含有する１日１回調製物に関する。さらに本発明は、患者の心筋虚血および狭心症を治療および予防するために、このような１日１回調製物を患者に夕刻投与する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジルチアゼム、ベンゾジアゼピンは、血管平滑筋に比較的高い選択性を有する経口活性なカルシウム拮抗薬（カルシウム−アンタゴニスト）であり、高血圧および狭心症の治療に有効である。現在は、これらの症状を伴う患者は、規定の１日１回のジルチアゼム調製物を摂取して、体内の薬物レベルを２４時間にわたって一定に保持する。最近まで、医療界は、薬物の摂取時期を、重要なこととは考えていなかった。医師は通常、身体の生理的機能における自然なサーカディアン変化を考慮することはなかった。現在では、薬剤の摂取時期が、薬剤に対して人体が応答する過程に影響を及ぼしうることが研究によって判明している。自然なサーカディアン変化を考慮して人体を治療する科学が、時間治療である。時間治療は、特定の疾患または状態に関して最も適切な時間に、正確な量の薬品の正確な作用部位への輸送を実施することに依存している。
【０００３】
ヒトでは、血圧は、昼と夜との間で一定のままではない。早朝に、血圧は、睡眠の間に達した低レベルから上がり始める。血圧の上昇は、体内で生じ、血流に輸送される化学物質により惹起される心拍数の上昇を伴う。疫学的研究により、脳卒中、発作、心筋虚血および突然の心臓死などの心臓の問題の最も高い発生率は、自然なサーカディアンリズムに応答して、血圧が上昇する早朝の起床時間に生じていることが示されている。朝に正常に上昇した後には、通常は、睡眠時の最低レベルまで低下し始める夕方まで、血圧は、日中の間、上昇したままである。
【０００４】
一研究に、翌朝に作用させるための、高血圧を治療するためのジルチアゼムの夕刻投与は、他の投与スケジュールよりも効果的であると言及されている。Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｔｉｍｅ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｄｉｌｔｉａｚｅｍ  ｏｎ  Ｔｈｅ  ２４−Ｈｏｕｒ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ、Ｉｓａｏ  Ｋｏｈｎｏら（Ｃｈｒｏｎｏｂｉｏｌｇｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  １４（１）、７１〜８４頁（１９９７年）。この研究報告では、Ｈｅｒｂｅｓｓｅｒ  Ｒ（商標）（２００ｍｇ）が、ジルチアゼム調製物として同定されている。Ｈｅｒｂｅｓｓｅｒ  Ｒ（商標）は、微小球を含む即時放出型ジルチアゼムと、コーティングされた微小球を含む持続放出性ジルチアゼムとの混合物を含むジルチアゼム製剤である。報告によると、１回量（２００ｍｇ）を投与した後に、ピーク血漿ジルチアゼム濃度の時間は、投与の１２．５時間後に生じた。研究されたヒトでのピーク血漿ジルチアゼム濃度Ｃｍａｘは、１０７ｍｇ／ｍｌであった。７日間にわたってジルチアゼム２００ｍｇを複数回投与した後では、ピーク血漿ジルチアゼム濃度（Ｃｍａｘ）の時間は、投与の１０時間後であった。Ｃｍａｘは、１５４ｍｇ／ｍｌであった。
【０００５】
しかしながら、この報告を慎重に調べると、著者の結論を支持し得ない矛盾が判明する。特に８０頁目では、グラフに示されている最良の結果は、この製剤での朝治療に関している。さらに８２頁目では、この研究は、「患者数が少なすぎるので」信頼できる結論を導かないことを著者自身が認めている。さらに、１５％ほどの用量の即時放出部分は、夕刻投与には望ましくない。血圧が自然に、その最も低いレベルにある時に、この時点でさらに低下させる必要はないばかりか、このような低下は、患者に害になりうる。特に、血圧が最低未満まで下がると、患者は、発作を含む心臓血管アクシデントのより大きな危険にさらされる。さらに、１５％の即時放出型ジルチアゼムは、必要なときにもはや利用できない。
【０００６】
Ａ  ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｔｅａｄｙ−ｓｔａｔｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−ｒｅｌｅａｓｅ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｄｉｌｔｉａｚｅｍ  ｔａｂｌｅｔｓ（Ｏ．Ｒ．Ｌｅｅｕｗｅｎｋａｍｐら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９４年）４６：２４３〜２４７頁）では、２用量の同じ制御放出ジルチアゼム錠剤製剤の制御放出特性および相対全身利用率が、これらを定常状態として２用量の即時放出製剤と比較することにより研究されている。試験では、ジルチアゼム血漿濃度は、両方のＣＲ錠（ジルチアゼムＣＲ９０ｍｇおよびジルチアゼムＣＲ１２０ｍｇ）を夕刻に投与した約６時間後から徐々に上昇して、早朝時に比較的高い血漿濃度をもたらした。臨床医は、ジルチアゼムＣＲ錠での１日２回治療は、慣用のジルチアゼムＩＲ錠剤での１日３回治療の代わりとなることを断定した。臨床医によると、「虚血事象の低い発生をもたらすであろうジルチアゼム血漿濃度の早朝上昇は、両ＣＲ錠の重要な臨床利点でありうる」。
【０００７】
１９９８年４月２２日に、Ｓｅａｒｌｅ  Ｃａｎａｄａは、そのクロノベラ（Ｒ）（制御開始型延長放出性ベラパミル）高血圧薬剤が、カナダで今後利用可能であることを発表した。Ｓｅａｒｌｅ  Ｃａｎａｄａによると、クロノベラ（Ｒ）は、体の自然なサーカディアン変化に伴って作用するように特別に設計されており、就寝の直前に１日１回摂取するように設計されている。クロノベラは、２４時間の血圧制御をもたらすが、血圧、心拍および心臓血管事象の発生が最高になる朝に、ベラパミルのピーク濃度を輸送するように設計されている。Ｓｅａｒｌｅ  Ｃａｎａｄａによると、担当医が処方した薬物を摂取する時間を単に変えるだけでは、ベラパミルを使用する時間治療のために特別に設計された同様の安全性および有効性はもたらされない。Ｓｅａｒｌｅ  Ｃａｎａｄａによると、２４時間にわたって体内の薬物の相対的に一定なレベルを維持するか、または２４時間にわたって体内の薬物の相対的に一定なレベルを維持することを試みる用量で通常は製剤化される延長放出性（ＸＬ）および持続放出性（ＳＲ）製剤を含む従来の薬物とは、クロノベラ（Ｒ）は異なる。Ｓｅａｒｌｅ  Ｃａｎａｄａによると、従来の製剤は、体の生理学的機能における自然なサーカディアン変化を考慮していない。
【０００８】
持続放出性の１日１回ジルチアゼム製剤は、従来の薬物とみなされうると教示されている（Ｓｅａｒｌｅ  Ｃａｎａｄａによると）。これらは、時間治療により達成されるであろう利点をもたらさないと思われる。例えば、Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  Ｏｎｃｅ−Ｄａｉｌｙ  Ｄｉｌｔｉａｚｅｍ（Ｊ．Ｇ．Ｋｅｌｌｙら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏ−Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１７：６：９５７〜９６３頁（１９９１年））には、ジルチアゼムの制御放出製剤は、一定の割合のジルチアゼムを比較的迅速に放出し、残りを、２４時間にわたって放出する。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験の間に、剤形中のジルチアゼム１５％が、投与後の初めの２時間で放出され、５４％が初めの６時間に放出され、８９％が初めの１３時間に、残りすべてが１３から２４時間の間に放出された。ジルチアゼムカプセルは、ジルチアゼム１２０ｍｇまたは２４０ｍｇを含有した。プラシーボと製品の投与とでは、起床時（午前５：００から午前８：００の間）に差異は認められなかったことは、特記すべきである。
【０００９】
米国特許第４９６０５９６号明細書は、遅延放出型１２時間ジルチアゼム製剤を開示しており、その溶解は、アメリカ薬局方第２１号に従い測定した場合、幅広い範囲であると主張している（１時間後に５％から３５％、２時間後に１５％から４０％、３時間後に２０％から５０％、４時間後に３０％から７５％、６時間後に４０％から８０％、８時間後に５５％から９５％）。しかしながら、この特許文献中の実施例は、より具体的な範囲を示しており、第４欄の８〜１０行および第５欄の６０〜６２行などに例示されている製剤の範囲を示している。第１の群の実施例では、ＵＳＰ第２１号の方法を使用して、水性媒体への放出が、１時間後に１０％〜２０％、４時間後に３０％〜３５％および８時間後に６０％〜７５％と測定された。後の実施例では、ＵＳＰ第２１号の方法を使用して、水性媒体への放出が、１時間後に１５％〜３５％、４時間後に５５％〜７５％、８時間後に７５％〜９５％と測定された。しかしながら、これらの製剤は、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ）製剤であった。
【００１０】
経口投与用の制御吸収ジルチアゼムペレット製剤に関する一連の特許が、Ｅｌａｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｐ．ｌ．ｃに付与されており、この際、各ペレットは、米国薬局方ＸＸ（パドル法）に従い、ｐＨ１．５、ｐＨ４．０およびｐＨ７．０の緩衝媒体中で、水性媒体からのジルチアゼムの放出を可能にする外側膜に覆われている、ジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩と特定の有機酸とを含有する核を含む。これらは、米国特許第４７２１６１９号明細書、同第４８９１２３０号明細書、同第４８９４２４０号明細書、同第４９１７８９９号明細書、同第５００２７７６号明細書、同第５２１９６２１号明細書、同第５３３６５０４号明細書、同第５３６４６２０号明細書および同第５６１６３４５号明細書である。米国特許第４７２１６１９号明細書では、実施例のペレットの溶解速度は、第４欄の４１〜４９行および第５欄の５〜１２行に記載されている。しかしながら、この製剤は、１２時間用である。米国特許第４８９１２３０号明細書も、１２時間ごとに投与するためのものである。
【００１１】
米国特許第４８９４２４０号明細書は、１日１回投与用の製剤を提供すると主張しており、一般的な溶解パターンを第２欄の４３〜５２行に、さらに限定された溶解パターンを第３欄の３〜１２行に記載している。溶解速度は、米国薬局方ＸＸＩに従い、０．０５ＭのＫＣｌ中、ｐＨ７．０および１００ｒ．ｐ．ｍで決定されている。しかしながら、この特許の実施例は、米国薬局方ＸＸＩ（パドル法）でのさらに限定された溶解パターンが、第７欄の３０〜３４行および４７〜５１行、第８欄の１６〜２０行、３２〜３６行および４９〜５３行、ならびに第８欄の６６〜第９欄の５行に示されている。同様の実施例が、第９、１０、１１および１２欄に示されている。時間治療として適した製剤に関しては、何も教示されていない。
【００１２】
米国特許第４９１７８９９号明細書、同第５３６４６２０号明細書および同第５６１６３４５号明細書は、同じ効果に関するものである。残りのＥｌａｎ特許も同様である。これらの特許に、時間治療として適した製剤を教示する記載はない。
【００１３】
米国特許第５５２９７９０号明細書は、遅延型持続放出性薬剤を教示していると主張しており、そこにおいて、水溶性薬物核が、薬物放出を約２から１０時間遅らせる水和可能な拡散バリアに取り囲まれている。塩酸ジルチアゼム溶解パターンが、前記の米国薬局方バスケット溶解法に従い提供されているが、Ｃｍａｘまたは最大血液レベルの時間は提供されていない。活性剤の溶解速度は、適切な時間治療には適していない（さらに、米国特許第５３７６３８４号明細書および第５４７８５７３号明細書参照）。
【００１４】
米国特許第５２８８５０５明細書および同５５２９７９１号明細書は、ジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩の延長放出ガレヌス製剤に関し、この際、この製剤は、活性成分が湿潤剤と共に存在するビーズを含有し、このビーズは、微孔性膜でコーティングされている。特許中に記載されているいくつかの製剤のＣｍａｘは、約８〜１２時間後のＣｍａｘを規定している。これらの特許による製剤の投与は、約１４５ｎｇ／ｍｌの最大ジルチアゼム血漿レベル（Ｃｍａｘ）をもたらし、Ｃｍａｘは、ほぼ８時間か、８時間未満である。
【００１５】
本出願人らは、米国特許第５５２９７９１号明細書および同第５２８８５０５号明細書の教示に基づく商品名Ｔｉａｚａｃ（商標）ジルチアゼムＨＣｌ２４時間持続放出性製剤の名称で販売されている製剤にも気づいている。
【００１６】
Ｔｉａｚａｃ（２４０ｍｇ、１日１回）の長期投与の後では、平均ピーク血漿ジルチアゼム濃度（Ｃｍａｘ）は、１８３ｎｇ／ｍｌ（複数回投与）であり、これは、用量投与後約７時間後に生じた。Ｔｉａｚａｃ（商標）は、初めの１２時間で全ジルチアゼムの約５９％および次の１２時間で４１％の生物学的利用率をもたらす（１２時間後に５９％；１６時間後に７７％および２０時間後に９０％）。
【００１７】
Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｍｏｒｎｉｎｇ  Ｖｅｒｓｕｓ  Ｅｖｅｎｉｎｇ  Ｄｏｓｉｎｇ  ｏｆ  Ｄｉｌｔｉａｚｅｍ  ｏｎ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｉｓｃｈｅｍｉａ  Ｄｅｔｅｃｔｅｄ  ｂｙ  Ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ  Ｅｌｅｃｔｒｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｓｔａｂｌｅ  Ａｎｇｉｏ  Ｐｅｃｔｏｒｉｓ（ＰＲＡ  ＫＡＳＨ、Ｃ．Ｄｅｅｄｗａｎｉａｎら、Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．８０、１９９７年８月１５日、４２１〜４２５頁）と題された論文で、著者は、午後のための適切な剤形を使用することなく、午前投与と午後投与とを比較している。Ｔｍａｘは、定常状態で２〜６時間に達した。
【００１８】
論文Ｔｈｅ  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｔｉｍｅ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ａ  Ｏｎｃｅ  Ａ  Ｄａｙ  Ｄｉｌｔｉａｚｅｍ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ：Ｍｏｒｎｉｎｇ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｂｅｄｔｉｍｅ（Ｊｅａｎ  Ｔｈｉｆｆａｕｌｔら、Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ、Ｖｏｌ．１７、１０７〜１１５頁（１９９６年））では、７日間にわたって２２時に投与された１日１回ジルチアゼム製剤は、論文によると、「心臓血管事象の発生が比較的高い早朝時に、ジルチアゼムの著しく高い血漿濃度をもたらした」。このジルチアゼム剤は、２４０ｍｇを含有して、午後１０：００（２２：００）に摂取され、投与の約６から８時間後に１２０ｎｇ／ｍｌの最大濃度（Ｃｍａｘ）に達した。残念ながら、提案されているシステムは、午前２：００から午前８．００の期間をカバーしているにすぎない。真の時間治療であるためには、カバーされる時間は、ほぼ午前６：００から正午の間でなければならない。さらに、この製剤は、夜間に摂取されると、朝に摂取される場合よりも著しく低い生体利用率をもたらす。
【００１９】
論文Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｍｏｒｎｉｎｇ  Ｖｅｒｓｕｓ  Ｅｖｅｎｉｎｇ  Ｄｏｓｉｎｇ  ｏｆ  Ｄｉｌｔｉａｚｅｍ  ｏｎ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｉｓｃｈｅｍｉａ  Ｄｅｔｅｃｔｅｄ  ｂｙ  Ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ  Ｅｌｅｃｔｒｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｓｔａｂｌｅ  Ａｎｇｉｏ  Ｐｅｃｔｏｒｉｓ（ＰＲＡ  ＫＡＳＨ、Ｃ．Ｄｅｅｄｗａｎｉａｎら、Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．８０、１９９７年８月１５日、４２１〜４２５頁）で、その著者は、４８時間ホルター心電図モニター（ＡＥＭ）に基づき、４８０ｍｇＤｉｌａｃｏｒ  ＸＲの午前と午後との両方での投与が、慢性安定狭心症を伴う患者の心筋梗塞の期間および発現回数を減らすことを報告している。２つの群の間に、統計的に重要な差異はなかった。しかしながら、午前群は、午後群に比較して心筋梗塞の期間の５０％の低減および発現回数の７０％の低減を示した。
【００２０】
したがって、本発明の目的は、時間治療調製物として適切であるように、血圧が、睡眠の間に達した低レベルから上昇し始める朝に、ジルチアゼムの血中での有効な用量をもたらす、夕刻１日１回投与に適したジルチアゼム調製物を提供することである。
【００２１】
本発明のもう１つの目的は、患者がジルチアゼム調製物を最も必要としている時間である朝に有効であるように、時間治療薬として適したジルチアゼム調製物を投与する方法を提供する。
【００２２】
本発明のさらなる他の目的は、次の本発明の概要およびその実施形態の詳述から、当技術分野の専門家によって実現されるであろう。
発明の概要
本発明の一態様では、２４時間ごとの夕刻投与に適している塩酸塩などの薬学的に許容できるその塩を包含する薬学的に許容できるジルチアゼムの制御放出性ガレヌス調製物（錠剤およびカプセルとして）を提供するが、この調製物は、前記形態のジルチアゼム約１２０ｍｇから約５４０ｍｇまたはそれ以上（所望に）を、前記形態のジルチアゼムの制御（持続）放出をもたらす賦形剤と共に含有して、投与後の約１０時間目から約１５時間目（好ましくは約１１〜約１３時間目）の間に血中ジルチアゼムのＣｍａｘをもたらし、さらにこの調製物は、前記形態のジルチアゼムを経口持続放出性剤形で含有し、ここで、ジルチアゼムは、投与の後に、長時間にわたって放出されるようになっており、調製物は、ジルチアゼムを、
（ｉ）米国薬局方第ＸＸＩＩＩ号の方法（１００ｒ．ｐ．ｍ．で、水９００ｍｌ中）を使用して測定して、水性媒体中に次の速度で
（ａ）約２時間後に約１％から約１５％、好ましくは約２時間後に約４％から約８％；
（ｂ）約４時間後に約７％から約３５％、好ましくは４時間後に約１６％から約２１％；
（ｃ）約８時間後に約３０％から約５８％、好ましくは８時間後に約４４％から約５２％；
（ｄ）約１４時間後に約５５％から約８０％、好ましくは約１４時間後に約６９％から約７６％；および
（ｅ）約２４時間に約７５％以上、好ましくは、約３０時間後に約８５％を超えて；
および／または
（ｉｉ）米国薬局方第ＸＸＩＩＩ号の方法を使用して、１００ｒ．ｐ．ｍ．で、緩衝媒体９００ｍｌ中で測定して、約５．５から約６．５、好ましくは約５．８のｐＨを有する緩衝媒体中に（例えば、リン酸緩衝液（米国薬局方）など）次の速度で
（ａ）約２時間後に約１％から約２５％、好ましくは２時間後に約４％から約１５％；
（ｂ）約４時間後に約７％から約４５％、好ましくは４時間後に約１６％から約３０％；
（ｃ）約８時間後に約３０％から約６８％、好ましくは８時間後に約４４％から約６２％；
（ｄ）約２４時間後に約７５％以上、好ましくは２４時間後に８０％を越えて
放出するようになっている。
【００２３】
好ましくは、当初の遅滞または遅延は、調製物からのジルチアゼムの調製物遅滞／遅延放出に組み込まれない。好ましくは、ジルチアゼムの調製物からの放出速度は、溶解の間、１時間当り活性全量の約１５％未満である。調製物は、例えば、カプセルおよび錠剤で見られるような微粒子；錠剤；およびコーティング錠の使用を伴う調製物などの拡散制御調製物であってよい。
【００２４】
調製物は、多数の微粒子またはペレットを含有してよく、各微粒子は、微孔性膜でコーティングされたジルチアゼムの形態を含む中心核またはビーズを含有する。微粒子またはペレットは、飲み込まれると溶けて、微粒子またはペレットを放出するカプセル中に含有されてもよい。調製物はさらに、微粒子が圧縮されて、錠剤を形成している錠剤を含有してもよい。圧縮されて錠剤形態になっている場合、ワックスプラシーボビーズ（当技術分野の専門家には知られている）が好ましくは含まれていて、錠剤化プロセスの間に微粒子（核および膜）に与えられるショックを吸収する。このように投与することにより、活性なジルチアゼムを含有する微粒子の完全性は、損なわれず、調製物からの放出速度は、影響を受けない。錠剤はさらに、コーティングされていてもよいし、されていなくてもよい。調製物は、持続放出性錠剤コーティングを含有してもよく、この調製物から、ジルチアゼムは放出される。これに関連して、持続放出性コーティングは、各錠剤に塗布（噴霧）されていてもよい。
【００２５】
調製物が、カプセルまたは錠剤（例えば、微粒子を（好ましくはワックスプラシーボビーズと共に）圧縮することにより製造された）中に微粒子またはペレット（例えば）を含有する場合、中心の核は、ジルチアゼムまたはその薬学的に許容できる塩を湿潤剤と共に含有してよい。ジルチアゼムは、（全部または一部が）湿潤剤と混合されていてもよいし、または湿潤剤と混合されていなくてもよい。湿潤剤は、各微粒子中のジルチアゼムの可溶性を維持することを助けて、ジルチアゼムの可溶性が、胃腸管のｐＨまたは調製物の各微粒子が胃腸管内で遭遇する他の不利な条件によって影響を受けないことを確実にする。
【００２６】
ジルチアゼムおよび／または薬学的に許容できる塩を、湿潤剤と混合しない場合には、微孔性膜は、適切な助剤と共に、水分散性または水溶性ポリマー（ＨＰＭＣなど）ならびに微粒子（核を含む）を水和するＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ（アクリル酸エチルエステルとアクリル酸メチルエステルとの中性コポリマー）などの中性アクリルポリマーの水不溶性、酸不溶性および塩不溶性ポリマーを含有すべきである。組成物が、ジルチアゼムおよび／または薬学的に許容できる塩と湿潤剤との混合物を含有する場合、微孔性膜は、好ましくは同一である。しかしながら、必要な溶解特性を調製物に与える適切な膜を含有してもよい。
【００２７】
これに関連して、好ましい微孔性膜は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する。この膜は、例えば、糖の中性ペレットを取り囲むジルチアゼムを含有してもよい微孔性膜内の核を水和する。膜中のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄは、胃腸液に遭遇すると、元来のサイズの３６５％を超えるまで膨張する。膜のこの膨張性により、膜および核を水和する能力がもたらされている。放出のメカニズムは、膜が膨潤すると、液体が浸透して、核を水和し、ジルチアゼムおよび湿潤剤を溶解させることであると仮定される。このメカニズムは、膜の濃度勾配により駆動されると考えられる（内側は高濃度、外側は低濃度）。
【００２８】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬが組み合わされて、微孔性膜を形成している場合には、膜は、破損または割れの直前にしか膨張できない。その理由は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳは、膜材料が、破損するか、割れる前に、最小限（約６％）膨張して、核からの放出メカニズムを変化させることにある。したがって、この膜からの放出のメカニズムは、膜中に導入された可塑剤が、胃腸液中に放出されると生じる空孔を介して、ジルチアゼムを「洗浄」することによると考えられる。核の外側表面に位置するジルチアゼムは、微孔性膜の空孔を介して核から洗い流されて、次いで、最も上の（最も外側の）ジルチアゼムが「洗浄」された後は、その次のジルチアゼムが、この液体にさらされる。
【００２９】
湿潤剤の代わりに、他の適切な溶解剤を使用して、調製物からのジルチアゼムの放出を促進することもできる。例えば、好ましい界面活性（湿潤）剤（界面活性剤）の代わりに、有機酸（アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸など）を、核中に導入することもできる。これに関連して、核中に有機酸が存在することにより、ジルチアゼムの可溶性がそのｐＨではかなり低い腸の胃腸管の高いｐＨ領域中を組成物が、通過する場合にも、核中のジルチアゼムが溶解しうる。
【００３０】
（好ましくはないが）使用可能な膜の１種は、米国特許第４７２１６１９号明細書に開示されているＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳとＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬとの組合せである（第１欄、５５〜６８行および第２欄、４４〜６８行参照）。この米国特許第４７２１６１９号明細書は、水溶性膜としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用することを述べている。この場合の放出のメカニズムは、核の水和ではなく、むしろ、膜に生じた空孔を介してのジルチアゼムの「洗浄」による（例えば、膜中の可塑剤が、胃腸液中に放出される場合）。
【００３１】
ジルチアゼムは、核中に、例えば、塩酸塩の形態で存在し、この場合には、溶解剤は、核中には必要ない。活性なジルチアゼム全体を構成する微粒子のカプセルなどの適切な調製物は、核中に、塩酸ジルチアゼム約５０％から約８５％（全調製物に対するｗ／ｗ％（例えば、約６９％から約７３％））、湿潤剤（ステアリン酸スクロースなど）約２％から約２５％（全調製物に対するｗ／ｗ％（例えば、約７％から約８％））を適切な助剤と共に核中に、さらに、膜中に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性および／または水分散性ポリマー約０．１％から約２％（全調製物に対して、例えば、約０．３％から約０．６％）およびアクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルの中性コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ）約５％から約２０％（調製物ｗ／Ｗ％）（例えば、約７％から約１１％）を含有してもよい。
【００３２】
適切な賦形剤を使用して、微粒子を錠剤に圧縮することもできる。パーセンテージは、前記と同様であってよい。前記のように、ワックスプラシーボビーズと共に微粒子を使用し、この組合せを、例えば、錠剤化の前に微粒子およびワックスプラシーボビーズと混合されている硬化植物油、デンプングリコール酸ナトリウムおよび二酸化シリコーンの存在下に圧縮して錠剤にして、錠剤を製造することができる。次いで錠剤を、コーティングしてもよいし、しなくてもよい。
【００３３】
本発明の他の態様では、２４時間ごとの夕刻投与に適していて、塩酸塩などの薬学的に許容できるその塩を包含する薬学的に許容できるジルチアゼムの制御放出ガレヌス調製物（錠剤およびカプセルなど）を提供し、そこにおいて、この調製物は、前記形態のジルチアゼム約１２０ｍｇから約５４０ｍｇまたはそれ以上（所望の場合）を、前記形態のジルチアゼムの制御（持続）放出をもたらす賦形剤と共に含有して、投与後の約１０時間目から約１５時間目（好ましくは約１１から約１３時間目）の間に血中ジルチアゼムのＣｍａｘをもたらし、さらに調製物は、前記形態のジルチアゼムを経口持続放出性剤形の形態で含有し、ここで、ジルチアゼムは、投与後に長時間にわたって放出されるようになっており、ヒトに投与されると、
（ｉ）ＦＤＡガイドラインまたは基準に従い食物を摂取することなく朝に投与された場合よりも、夜に投与された場合に、高い生体利用率を、および
（ｉｉ）朝に投与された場合に、食物（標準化ＦＤＡ朝食）を摂取しても、摂取ＦＤＡガイドラインまたは基準に従い食物を摂取しなくても、生物学的同等性を
示す。
【００３４】
ＦＤＡガイドラインは、９３年９月３日付けで、２１ＣＦＲ１０．９０（ｂ）（９）で、Ｓｈｒｉｋａｎｔ  Ｖ．Ｄｉｇｈｅ，Ｐｈ．Ｄ．、Ｄｉｒｅｃｔｏｒ、Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒｉｃ  Ｄｒｕｇｓにより作製され、９３年９月４日付けでＲｏｇｅｒ  Ｌ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．Ｄ．、Ｄｉｒｅｃｔｏｒ、Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒｉｇ  Ｄｒｕｇｓ、Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈにより了承された「ＧＵＩＤＡＮＣＥ  ＯＲＡＬ  ＥＸＴＥＮＤＥＤ（ＣＯＮＴＲＯＬＬＥＤ）ＲＥＬＥＡＳＥ  ＤＯＳＡＧＥ  ＦＯＲＭＳ  ＩＮ  ＶＩＶＯ  ＢＩＯＥＱＵＩＶＡＬＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＩＮ  ＶＩＴＲＯ  ＤＩＳＳＯＬＵＴＩＯＮ  ＴＥＳＴＩＮＧ」と題されたもの（参照により本願明細書に援用される）；および
２１ＣＦＲ１０．９０（ｂ）（９）で、９２年６月１２日付けでＭｅｉ−Ｌｉｎｇ  Ｃｈｅｍ，Ｐｈ．Ｄ．、Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｂｒａｎｃｈ  ＩＩおよび９２年６月２６日付けでＲａｂｉｎｄｒａ  Ｐａｔｎａｉｋ，Ｐｈ．Ｄ．、Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｂｒａｎｃｈ  ＩＩにより作製され、９２年６月２９日付けでＳｈｒｉｋａｎｔ  Ｖ．Ｄｉｇｈｅ，ｐＨ．ｄ．、Ｄｉｒｅｃｔｏｒ、Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅにより承認され、９２年６月２９日付けでＲｏｇｅｒ  Ｌ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．Ｄ．、Ｄｉｒｅｃｔｏｒ、Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒｉｃ  Ｄｒｕｇｓ  により了承された「ＧＵＩＤＡＮＣＥ  ＳＴＡＴＩＳＴＩＣＡＬ  ＰＲＯＣＥＤＵＲＥＳ  ＦＯＲ  ＢＩＯＥＱＵＩＶＡＬＥＮＣＥ  ＳＴＵＤＩＥＳ  ＵＳＩＮＧ  Ａ  ＳＴＡＮＤＡＲＤ  ＴＷＯ−ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＣＲＯＳＳＯＶＥＲ  ＤＥＳＩＧＮ」（参照により本願明細書に援用される）と題するものであり、これらは、参照して本願明細書に援用される。
【００３５】
一部では、前記の「ガイダンス」文献は、次の分析を提供する。
【００３６】
データの薬物動態分析：
標準的な技術に従い、最終的に定量可能な濃度（ＡＵＣ0-t）、および無限（ＡＵＣ0-∞）までの血漿濃度−時間曲線下の面積、ＣmaxおよびＴmaxの算出を行うべきである。
【００３７】
薬物動態データの統計的分析：
ｌｏｇ変換されたＡＵＣおよびＣmaxデータを、分散分析を使用して、統計的に分析すべきである。試験生成物に関するこれら２種のパラメーターは、９０％信頼幅を使用して、参照生成物の８０〜１２５％の範囲内であると示されるべきである。Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｔｗｏ−Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ  Ｄｅｓｉｇｎも参照。
【００３８】
薬物動態データの統計分析：
ｌｏｇ変換されたＡＵＣおよびＣmaxデータを、分散分析を使用して、統計的に分析すべきである。試験生成物に関するこれら２種のパラメーターは、９０％信頼幅を使用して、参照生成物の８０〜１２５％の範囲内であると示されるべきである。試験生成物に関するゆらぎは、参照生成物でのゆらぎとの比較可能性に関して評価されるべきである。統計分析に関するさらなる情報に関しては、Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｔｗｏ−Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ  Ｄｅｓｉｇｎも参照。
【００３９】
２．多用量研究
最低限でも、該当する物質での次の薬物動態パラメーターを、多用量生物学的同等性研究で測定すべきである：
ａ．定常状態での投与間隔での０時点からπ時点まで（ＡＵＣ0-τ）の血漿／血液濃度時間曲線下の面積（ここで、τは、投与間隔である）。
【００４０】
ｂ．最後の用量を投与した後に、補間することなくデータから直接得られるピーク薬物濃度（Ｃmax）およびピーク薬物濃度までの時間（Ｔmax）。
【００４１】
ｃ．定常状態での各投与間隔の最後での薬物濃度（Ｃmin）。
【００４２】
ｄ．定常状態での平均薬物濃度（Ｃav）（ここで、Ｃav−ＡＵＣ0-τ／τ）。
【００４３】
ｅ．定常状態でのゆらぎ度（ＣＦ）（ここで、ＤＦ＝１００％×（Ｃmax−Ｃmin）／Ｃav。
【００４４】
試験および参照生成物での定常状態の達成の証拠が、生物学的同等性研究報告に示されるべきである。
【００４５】
Ｂ．統計的分析
ｉｎ  ｖｉｖｏ生物学的同等性研究に由来する薬物動態データを分析するためには、パラメトリック（標準理論）一般線形モデル手順が推奨される。ＳＡＳ（４）の一般線形モデル（ＧＬＭ）手順または同等のプログラムを使用して、ゆらぎの分析（ＡＮＯＶＡ）を薬物動態パラメーターＡＵＣおよびＣmaxについて行うべきである。生物学的同等性研究の設計に関する適切な統計モデルを使用すべきである。例えば、慣用の２治療２期間２シークエンス（２×２）ランダム化交叉研究設計では、統計モデルは往々にして、変化の次の源を説明するファクターを含む：
１．シークエンス（場合によって、グループまたはオーダーと称される）、
２．シークエンスに入れられる対象
３．期間（または相）
４．治療（場合によって、薬物または製剤と称される）。
【００４６】
エラータームとしてＡＮＯＶＡからの「対象（シークエンス）」平均平方を使用して、シークエンス効果を試験すべきである。ＡＮＯＶＡからの残りのエラー（エラー平均平方）に対して、他のすべての主な作用を試験すべきである。ＬＳＭＥＡＮＳステートメントを使用して、治療に関する最少平方平均を算出すべきである。ＳＡＳでのＥＳＴＩＭＡＴＥステートメントを使用して、治療平均間の調整差異に関する推定値およびこれらの差異に伴う標準エラーを得る。試験平均と対照平均との比に関する９０％信頼幅を作成することにより、重要なα＝０．０５レベルでの２つの片側仮説をＡＵＣおよびＣmaxに関して試験すべきである。
【００４７】
ＩＩＩ．薬物動態データの対数変換
Ａ．統計的仮定
ＡＮＯＶＡの基礎となる仮定は、（５）である：
１．試料のランダム化
２．分散の均一
３．統計モデルの加算性（線形性）
４．残りの独立性および正規性
生物学的同等性研究では、これらの仮定を、次のように説明することができる：
１．研究のために選択された対象は、研究のシークエンスにランダムに分けられるべきである。
【００４８】
２．２治療に伴うシークエンス群間のばらつきは、等しいか、少なくとも同等とすべきである。
【００４９】
３．標準的な２×２交叉研究に関する対象、シークエンス、期間および治療効果などの、統計モデルの主な作用は、加法的でなければならない。これらの作用間の相互作用はあってはならない。
【００５０】
４．モデルの残りは、独立に、かつ正規に区分されるべきである。言い換えると、生物学的同等性研究からのデータは、正規分布を有する。
【００５１】
これらの仮定が合わない場合には、付加的なステップを、ＡＮＯＶＡの前に行うべきであり、仮定との適合を改善するためのデータ変換またはＡＮＯＶＡの代わりに、ノンパラメトリック統計試験を使用することが含まれる。しかしながら、ＡＮＯＶＡモデルでの正規性および一定のばらつき仮定は、比較的強固である、即ち、これらの仮定のいずれか（または両方）からの多少のずれは、最終結果に有意な作用を及ぼさないことが知られている。
【００５２】
Ｂ．Ｌｏｇ変換のための根拠
１．分析的根拠
１９９１年のミーティングにおいて、Ｇｅｎｅｒｉｃ  Ｄｒｕｇｓ  Ａｄｖｉｓｏｒｙ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＧＤＡＣ）は、生物学的同等性研究での該当する一次比較は、試験製剤からの平均パラメーターデータと、対照製剤からのものとの差異よりもむしろ比率であると断定した。ｌｏｇ変換を使用すると、生物学的同等性データの分析で使用された一般的な線形統計モデルにより、ｌｏｇスケールでの２つの平均の差異に関する推理が可能であり、次いで、これを、元のスケールでの２つの平均の比（平均または中央値）に関する推理に再変換することができる。こうして、ｌｏｇ変換は、差異よりも比に基づく一般的な比較を達成する（６）。
【００５３】
２．薬物動態的根拠
Ｗｅｓｔｌａｋｅ（７、８）は、倍数モデルが、生物学的利用率／生物学的同等
性研究での薬物動態パラメーター、即ち、ＡＵＣおよびＣmax（Ｔmaxではない）のために仮定されると、観察した。薬物の排泄は、一次的であり、中心コンパートメントからのみ生じると仮定すると、次の式が、投与の血管外経路の後に、当てはまる：
ＡＵＣ0-∞＝ＦＤ／ＣＬ
＝ＦＤ／（ＶＫe）
［上式中、Ｆは、吸収されたフラクションであり、Ｄは、投与された用量であり、ＦＤは、吸収された薬物の量である。ＣＬは、みかけの分布容積（Ｖ）および排泄速度定数（Ｋe）2の積である所定の対象のクリアランスである。］。
【００５４】
したがって、吸収される薬物の量の尺度としてのＡＵＣの使用は、対象の関数と見なされる倍数ターム（ＣＬ）を必要とする。この理由により、Ｗｅｓｔｌａｋｅは、データを、測定の元のスケールで分析した場合には、対象作用は、相加的ではないと主張している。
【００５５】
ＡＵＣデータの対数変換は、ＣＬ（ＶＫe）タームを、相加法の式にする。
【００５６】
１ｎＡＵＣ0-∞＝１ｎＦ＋１ｎＤ−１ｎＶ−１ｎＫ3
同様の主張が、Ｃmaxに対しても与えられている。次の式は、１コンパートメント特性を示す薬物に適用される：
Ｃmax＝（ＦＤ／Ｖ）×ｅ-Kex（商標）ax
［上式中、Ｆ、ＤおよびＶは、乗法でモデルに導入される］。しかしながら、対数変換の後に、式は、
１ｎＣmax＝１ｎＦ＋１ＮＤ−１ＮＶ−ＫeＴmax
になる。Ｃmaxデータのｌｏｇ変換は、Ｖタームの相加処理ももたらす。
【００５７】
３．統計的根拠
生物学的同等性研究からのデータの対数変換を使用すると、積平均の比率に関する信頼幅を計算するために、参照積平均の推定値の使用を回避することができる。このことは、参照積平均のための最低平方推定値が十分に定義できない場合に有利である。標準的なパラメトリック法は、２つの平均の比率に関して推論するには適していないが、いくつかの確実な方法が存在する（９）。ｌｏｇ変換は、問題を、２つの平均の差（ｌｏｇスケールで）を推論する問題に変えるが、このためには、標準的な方法が十分に適している。
【００５８】
多くの生物学的データは、正規分布よりも、ｌｏｇ−正規分布により緊密に対応している。得られたパラメーターＡＵＣおよびＣmaxを含む血漿濃度データは、ひずむ傾向があり、その分散は、平均と共に増大する傾向がある。ｌｏｇ変換は、この状況を補正し、分散を平均から独立させると考えられる。加えて、左側にひずんだ度数分布は（右側に長いテイル部を伴う）は、ｌｏｇ変換によりさらに対称になる場合が多い。
【００５９】
この主張は実際に、統計モデルの加算に基づく主張よりも説得力が低い。それというのも、これは、ＡＵＣとＣmax値の対象間分布に大きく基づいているためである。交叉研究では、主として、値の対象内分布であり、これが、分析の標準的なパラメトリック方法の正当性および有効性を決定する。生物学的同等性データの正規性に対するｌｏｇ変換の効果に関する主張にも関わらず、Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ部は、生物学的同等性研究での限られた試料サイズ（対象２０〜３０）が、ｌｏｇ変換を用いて、または用いずに設定されたデータの基礎となる正規分布の確実な決定を妨げていると認識している。
【００６０】
Ｃ．一般的手順
前の段落での議論に基づき、Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ部は、薬物動態パラメーターＡＵＣおよびＣmaxをｌｏｇ変換することを推奨している。会社は、ｌｏｇ返還の後にデータ分布の正規性に関して試験するように促されないし、本来のスケールで統計分析を実施することを正当化するために、データ分布の正規性を使用すべきでもない。データの非正規性に対する平衡研究の強固さと、ｌｏｇ変換の使用とが、大抵の場合に適している。
【００６１】
会社が、特定の生物学的同等性研究のデータは、ｌｏｇスケールよりも本来のスケールに基づき統計的に分析されるべきであると信じている場合には、完全な科学的根拠、さらに使用される統計的方法に基づき、正当性を提起して、Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ部によって調査されるべきである。
【００６２】
2  より一般的な式を、ＡＵＣ0-∞＝ＦＤ／（Ｖdβλz）［式中、Ｖdβは、終末対数期の間の体内の薬物量に対する血漿または血液中の薬物濃度に関する分布容積であり、λzは、濃度−時間曲線の終末勾配である。］のようなマルチコンパートメント（ｍｕｌｔｉ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ）モデルのために記載することができることを特記する。
【００６３】
したがって、本発明の別の態様では、本発明の実施形態による製剤を使用する生体研究の結果は、異なる時間（午後または午前投与）に異なる条件で（食物を摂って、または摂らずに）投与した場合に、これらは、同じＴmaxで最大生物学的利用率を達成するが、製剤が、夜間に（食物なし）投与された場合には、食物（ＦＤＡガイドラインによる）なしで朝に投与された場合よりも高い生物学的利用率（例えば、２５％を越える著しく高い生物学的利用率（Ｃmax））が達成され、ＦＤＡガイドラインにより朝に、食物を摂って、または摂らずに投与されると、生物学的同等性が達成されることを明確に示している。
【００６４】
本発明の別の態様では、患者の高血圧および／または狭心症を治療する方法が提供され、これは、翌朝、例えば、ほぼ午前６時からほぼ正午の間の患者の高血圧および／または狭心症を有効に治療するために、前記のジルチアゼムの調製物を患者に夕刻に、例えば、ほぼ午後７時〜約１１時に投与することを含む。
【００６５】
本発明の他の実施形態では、患者の高血圧および／または狭心症を治療する方法が提供されており、これは、ＦＤＡガイドラインまたは基準に従い食物を摂取せずに朝に投与される場合よりも、夜に投与された場合に高い生物学的利用率（例えば、２５％を超える）を示し、食物を摂取して（例えば、標準化ＦＤＡ朝食）も、同じＦＤＡガイドラインまたは基準に従い食物を摂取しなくても、投与されると、生物学的同等性を示す調製物を投与することを含む。したがって、２４時間ジルチアゼム調製物が提供されるが、この際、血中のジルチアゼムのＣｍａｘは、患者への単回用量の投与後では、約１０〜１５時間に、または複数日にわたる複数回投与後では、約９〜１５時間にもたらされ、装置１を使用してＵＳＰ２３、１７９１頁に従い測定された前記の溶解パターンを示す。装置１は、次からなると記載されている。
【００６６】
ガラスまたは他の不活性な透明材料1から製造されたカバー付き容器；モーター；金属製の駆動軸；および円柱形バスケット。容器は、便利なサイズの適切な水浴に部分的に浸っていて、これにより、試験の間に容器内部の温度を３７±０．５℃に保持し、浴液を一定で滑らかに運動させることができる。アセンブリが置かれている環境を含めて、滑らかに回転する攪拌素子による他は、アセンブリのどこも、重要な動き、攪拌または振動に貢献していない。試験の間に、試験体を観察し、素子を回転させることができる装置が、好ましい。容器は、半球型の底部を有する円柱状である。高さは、１６０から１７５ｍｍであり、その内径は、９８から１０６ｍｍであり、公称容量は、１０００ｍＬである。その側面の頂部にはフランジが備わっている。備え付けのカバーを使用して、蒸発を遅らせることができる2。駆動軸は、その軸が、容器の垂直軸からいずれの地点でも２ｍｍ以上なく、滑らかに、著しく揺れることなく回転するように設置されている。速度調節デバイスを使用するが、これにより、駆動軸回転速度を選択し、個々のモノグラフで特異的な速度で±４％内に維持することができる。
【００６７】
攪拌素子の駆動軸およびバスケットコンポーネントは、３１６型ステンレス鋼または同等品から、図１に示されている仕様に製造される。個々のモノグラフに関して他に記載のない限り、４０メッシュクロスを使用する。０．０００１インチ（２．５μｍ）厚の金コーティングを有するバスケットを使用することもできる。用量単位を、各試験の開始時に乾燥したバスケットに設置する。容器の内底部とバスケットとの間の距離を、試験の間は２５±２ｍｍに維持する。
【００６８】
注１  材料は、試験される試験体を吸着するか、それと反応するか、または、それを妨害すべきではない。
【００６９】
注２  カバーを使用する場合、これは、手早く温度計を挿入し、試験片を回収することができる十分な開口部を備えている（ＵＳＰ２３から）。
【００７０】
本発明の他の態様では、患者の心筋虚血および狭心症を治療および予防する方法を提供するが、これは、翌朝、例えば、ほぼ午前７時からほぼ１１時に心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、前記のジルチアゼム調製物を患者に午後に、例えば、ほぼ午後６時〜ほぼ８時に投与することを含む。
【００７１】
本発明の他の態様では、患者の心筋虚血および狭心症を治療および予防する方法を提供するが、これは、２４時間にわたって心筋虚血および狭心症を有効に治療または予防するために、前記のジルチアゼム調製物を患者に午後に、例えば、ほぼ午後６時〜ほぼ８時に投与することを含む。
【００７２】
本発明の他の実施形態では、心筋虚血を治療する方法を提供するが、これは、ＦＤＡガイドラインまたは基準に従い食物を摂らずに、朝に投与するよりも、夜に投与した場合に高い生物学的利用率（例えば、２５％を越える）を、および食物（例えば、標準化ＦＤＡ朝食）を摂っても、または同じＦＤＡガイドラインまたは基準に従い食物を摂らないでも、生物学的同等性を示す調製物を投与することを含む。
【００７３】
したがって、２４時間ジルチアゼム調製物が提供されるが、この際、血中のジルチアゼムのＣｍａｘは、患者への単回用量の投与後では、約１０〜１７時間に、または複数日にわたる複数回投与後では、約９〜１５時間にもたらされ、装置１を使用してＵＳＰ２３、１７９１頁に従い決定された前記の溶解パターンを示す。装置１は、次からなると記載されている。
【００７４】
ガラスまたは他の不活性な透明材料1から製造されたカバー付き容器；モーター；金属製の駆動軸；および円柱形バスケット。容器は、便利なサイズの適切な水浴に部分的に浸っていて、これにより、試験の間に容器内部の温度を３７±０．５℃に保持し、浴液を一定で滑らかに運動させることができる。アセンブリが置かれている環境を含めて、滑らかに回転する攪拌素子による他は、アセンブリのどこも、重要な動き、攪拌または振動に貢献していない。試験の間に、試験体を観察し、素子を回転させることができる装置が、好ましい。容器は、半球型の底部を有する円柱状である。高さは、１６０から１７５ｍｍであり、その内径は、９８から１０６ｍｍであり、公称容量は、１０００ｍＬである。その側面は、頂部にフランジを有する。備え付けのカバーを使用して、蒸発を遅らせることができる2。駆動軸は、その軸が、容器の垂直軸からいずれの地点でも２ｍｍ以上なく、滑らかに、著しく揺れることなく回転するように設置されている。速度調節デバイスを使用するが、これにより、駆動軸回転速度を選択し、個々のモノグラフで特異的な速度で±４％内に維持することができる。
【００７５】
攪拌素子の駆動軸およびバスケットコンポーネントは、３１６型ステンレス鋼または同等品から、図１に示されている仕様に製造される。個々のモノグラフに関して他に記載のない限り、４０メッシュクロスを使用する。０．０００１インチ（２．５μｍ）厚の金コーティングを有するバスケットを使用することもできる。用量単位を、各試験の開始時に乾燥したバスケットに設置する。容器の内底部とバスケットとの間の距離を、試験の間は２５±２ｍｍに維持する。
【００７６】
注１  材料は、試験される試験体を吸着するか、それと反応するか、または、それを妨害すべきではない。
【００７７】
注２  カバーを使用する場合、これは、手早く温度計を挿入し、試験片を回収することができる十分な開口部を備えている。
【００７８】
本発明の別の態様では、調製物は、核を有し、その中に、ジルチアゼムが、湿潤剤と共にあり、湿潤剤は、
糖；
サッカロース、マンニトール、ソルビトール；
レシチン；
Ｃｒｏｄｅｓｔａの商品名で市販されているステアリン酸スクロースなどの、スクロエステル（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、フランス）の名称で、またはクロデスタ（Ｃｒｏｄａ、イギリス）の名称で市販されているサッカロースのＣ12〜Ｃ20脂肪酸エステル；
キシロースエステルまたはキシリット；
ポリオキシエチレン酸グリセリド；
脂肪酸およびポリオキシエチレンのエステル（Ｂｒｉｊｓ，ＲｅｎｅｘおよびＥｕｍｕｌｇｉｎｅｓ、Ｈｅｎｋｅｌ、ＲＦＡ）；
ソルビタン脂肪酸エステル（Ｓｐａｎ、Ａｔｌａｓ、米国）；
ポリグリシド−グリセリドおよびポリグリシド−アルコールエステル（Ｇｅｌｕｃｉｒｅｓ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、フランス）；
ＮａＣｌまたはラウリル硫酸ナトリウムなどの金属塩
から選択することができる。
【００７９】
微孔性膜は、当技術分野で知られている適切な材料または材料の組合せからなってよい。湿潤剤が、核中でジルチアゼムと共に存在し、相互に混合されていない場合には、多孔質膜は、水溶性または水分散性ポリマーまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのコポリマー、ならびにＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄなどのアクリル酸エチルエステルおよびアクリル酸メチルエステルの中性コポリマーなどの水不溶性、酸不溶性および塩基不溶性ポリマーを含有すべきである。このことにより、ビーズへの腸液の侵入によりビーズが水和されて、ジルチアゼムおよび湿潤剤の混合が可能になる。腸液は膜を通過するので、膜自体が膨潤する。この膜は、膨潤しない膜とは別に作用する。この他の水和不可能または膨潤不可能な膜は、例えば、水溶性または水分散性ポリマーまたはコポリマー、ならびに膨潤しにくく（４級アンモニウム基の低い含分により）、活性成分に対して僅かにしか透過性を有さないＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳなどの水不溶性、酸不溶性および塩基不溶性ポリマーから製造することができる。この膜は、湿潤剤または有機酸と混合されているジルチアゼムの核をコーティングするために最も適している。
【００８０】
微孔性膜を製造するために使用することができる材料のうち、特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔタイプのポリアクリレートおよびポリメタクリレート、Ｄｏｗ  Ｕ．Ｓ．ＡからのＥｔｈｏｃｅｌおよびＦＭＣ  Ｕ．Ｓ．ＡのＡｑｕａｃｏａｔなどのエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを挙げることができる。
【００８１】
加えて、必要ならば、可塑化剤（可塑剤）、顔料、充填剤、滑剤および消泡剤などの補助剤を製剤に加えることができる。例えば、タルクおよび／またはステアリン酸マグネシウムを滑剤として、セバシン酸ジブチルを可塑剤として、二酸化チタンを顔料として、Ｔｗｅｅｎ  ８０を乳化剤として、シリコーンオイルを消泡剤として使用することができる。微孔性膜の量を、記載の持続放出性特性が得られるように調整する。
【００８２】
本発明の実施形態は、前記で検討したＦＤＡガイドラインにしたがって、食事を摂らずに、朝に投与するよりも、夜に投与した方が、より高い生物学的利用能（同じ時点（Ｔ）でより大きなＡＵＣおよびＣmax）を有し、食物を摂って朝に投与された場合、ＦＤＡガイダンスに従い食物を摂らずに朝に投与された製剤と生物学的に同等である
実施形態の詳細な説明
次いで、本発明を、次の実施例および次の図面を参照しつつ詳述する。
【００８３】
下記のパーセンテージおよび成分に従い、調製物を製造した。
【００８４】
成分                                            Ｗ／Ｗ％
（１）塩酸ジルチアゼム                          ６９〜７３
（２）微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ｐｈ１０１）
８〜９．５
（３）Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ３０                  １〜２
（４）ステアリン酸スクロース（ｃｒｏｄｅｓｔａ  Ｆ１５０）
７〜８
（５）ステアリン酸マグネシウムＮＦ              ０．５〜２．５
（６）タルクＵＳＰ                              ０．５〜５．０
（７）二酸化チタン（ＵＳＰ）                    ０．１５〜０．３
（８）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０
０．３〜０．６
（９）ポリソルベート８０（ツイーン）            ０．０１〜０．０２５
（１０）Ｓｉｍｅｔｉｃｏｎｅ  Ｃエマルション  ＵＳＰ（３０％の乾燥）
０．０１〜０．０１５
（１１）Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ（３０％の乾燥）
７〜１１
（１２）精製水ＵＳＰ                            ０
前記のパーセンテージの調製物の２種の例を、ジルチアゼム（ＨＣｌ塩として）１２０ｍｇおよび１８０ｍｇ含量としてカプセルの形態で製造した。
【００８５】
実施例２                            実施例３
含量                                含量
１２０ｍｇカプセル                  １８０ｍｇカプセル
（１）１２０．００                  （１）１８０．００
（２）１３．６３〜１６．１８        （２）２０．４４〜２４．２７
（３）１．７〜３．４１              （３）２．５６〜５．１１
（４）１１．９２〜１３．６３        （４）１７．８８〜２０．４４
（５）０．８５２〜４．２６          （５）１．２７８〜６．３８８
（６）０．８５２〜８．５２          （６）１．２７８〜１２．７８
（７）０．２５６〜０．５１１        （７）０．３８３〜０．７６７
（８）０．５１１〜１．０２          （８）０．７６６５〜１．５３３
（９）０．０１７０〜０．０４２６    （９）０．０２５６〜０．０６３９
（１０）０．０１７〜０．０２５６    （１０）０．０２５５〜０．３８３
（１１）１１．９２〜１８．７４      （１１）１７．８８６〜２８．１０６
（１２）０                          （１２）０
ジルチアゼム（ＨＣｌ塩として）のカプセル形態の２４０ｍｇ、３００ｍｇ、３６０ｍｇおよび４２０ｍｇ含量調製物も、同じパーセンテージで調製した。これらは、図３に示した放出パターンをもたらす。ＵＳＰ２３に従い、１００ＲＰＭ、水９００ｍｌ中、装置１（バスケット）を使用して、すべての含量の溶解プロファイルを、カプセルのバイオバッチから生じさせた。
【００８６】
製剤の２０％未満が、約４時間後に溶解し（例えば、１６％〜２１％）、１０％未満が、初めの２時間に溶解する（例えば、約４％〜約８％）。約５０％未満が、８時間後に放出される（例えば、約４４％〜５２％）。約７３％未満が、１４時間後に放出される（例えば、６９％〜７６％）。好ましくは、約８５％以上が、２４時間後に放出される。
【００８７】
特に、ジルチアゼムＨＣｌの１２０ｍｇカプセルの試料（本発明の実施形態により製造）は、次の溶解プロファイルを有した。
【００８８】
【表１】
2006501261.tif 000002
【００８９】
ジルチアゼムＨＣｌの１８０ｍｇカプセルの試料（本発明の実施形態により製造）は、次の溶解プロファイルを有した。
【００９０】
【表２】
2006501261.tif 000003
【００９１】
ジルチアゼムＨＣｌの２４０ｍｇカプセルの試料（本発明の実施形態により製造）は、次の溶解プロファイルを有した。
【００９２】
【表３】
2006501261.tif 000004
【００９３】
ジルチアゼムＨＣｌカプセル３００ｍｇの試料（本発明の実施形態により製造）は、次の溶解プロファイルを有した。
【００９４】
【表４】
2006501261.tif 000005
【００９５】
加えて、次の溶解プロファイルが、１２０ｍｇジルチアゼムＨＣｌカプセルの試料で得られた。
【００９６】
【表５】
2006501261.tif 000006
【００９７】
【表６】
2006501261.tif 000007
【００９８】
【表７】
2006501261.tif 000008
【００９９】
本発明の実施形態の他の溶解プロファイルを測定した。
【０１００】
【表８】
2006501261.tif 000009
【０１０１】
【表９】
2006501261.tif 000010
【０１０２】
【表１０】
2006501261.tif 000011
【０１０３】
簡単に述べると、成分を遊星形ミキサーに投入し、これを造粒し、精製水と混合することにより、核（ビーズ）成分（ジルチアゼム、微結晶性セルロース、ポビドン、ステアリン酸スクロース）を混合して、実施例１（１２０ｍｇ）および実施例２（１８０ｍｇ）での用量、２４０ｍｇ、３００ｍｇ、３６０ｍｇおよび４２０ｍｇ用量を製造した。次いで、この塑性物質を押し出して、押出し物を得た。続いて、押出し物を球状化して、ジルチアゼム球を湿潤剤と混合された形態で製造した。この球（核）を、炉中で乾燥させ、ふるいに掛けて、適切なサイズの核またはビーズにした。
【０１０４】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリソルベート８０およびＳｉｍｅｔｈａｃｏｎｅ  Ｃエマルションを混合することにより、膜を調製し、その後、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄおよび水と組み合わせた。核に噴霧することにより、球状化された核を適切な厚さの膜でコーティングしたが、コーティングは同じであった。こうして、コーティング懸濁液で、核（ビーズ）をコーティングして、微粒子またはペレットを生じさせた。次いで、微粒子またはペレットを乾燥させた。
【０１０５】
より詳細には、このプロセスで、塩酸ジルチアゼムＵＳＰ、微結晶性セルロースＮＦ（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１）、ポビドンＫ３０  ＵＳＰおよびステアリン酸スクロース（Ｃｒｏｄｅｓｔａ  Ｆ１６０）を次のように組み合わせる。
【０１０６】
次のものを、１．９ｍｍスクリーンでふるい、ミキシングボウルに加えた。
【０１０７】
ジルチアゼム
Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１
ポビドンＫ３０
大きな塊を除去するために、Ｃｒｏｄｅｓｔａ７．９８ｋｇを、１．０〜１．２ｍｍスクリーンでふるいにかけ、同じミキシングボウルに加えた。次いで、材料を、ＡＭＦブレンダーで５０ＲＰＭでブレンドした。前記の無水ブレンドのうちの１ｋｇを、打ち粉（ジルチアゼム打ち粉）として使用するために、別にしておく。残りのブレンドを、十分に造粒するまで５０ｒｐｍでブレンドし続けた。次いで、造粒した材料を、押出し機（ＥＸＤＣＳ１００またはＥＸＤＳ６０など）のホッパーに投入した。粒状物を押出し、押出し物を割らずに、押出し物を集めた。次いで、押出し物を球状化して、所望のサイズの核（ビーズ）にして、望ましくは、別にしておいたジルチアゼム打ち粉を振った。次いで、トレイの上にこのビーズを広げ、約５７℃に設定された炉内で乾燥させることにより、このビーズを乾燥させた。乾燥温度は、約１２時間（１２〜１６時間の範囲）５５〜６０℃の範囲であった。乾燥した核（ビーズ）をふるいにかけて、適切なサイズ（０．７〜１．４ｍｍ）のビーズを集めた。
【０１０８】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースコーティング分散液を製造した。次のもの：
ステアリン酸マグネシウムＮＦ
タルクＵＳＰ
二酸化チタンＵＳＰ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ＵＳＰ（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ６０６）
ポリソルベート８０ＮＦ（ツイーン８０）
Ｓｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ  Ｃ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ  ＵＳＰ
および純水をＳｉｌｖｅｒｓｏｎ  Ｍｉｘｅｒ中で混合した。水を、初めにポリソルベート８０およびＳｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅと混合した。次いで、ＨＰＭＣを、次いで二酸化チタンを、次いでタルクを、次いで、リン酸マグネシウムを加えた。混合物を２時間貯蔵した。ＥｕｄｒａｇｉｔＮＥ３０Ｄを０．３１０ｍｍふるいでふるい、混合物に加えた。
【０１０９】
次いで、Ａｅｒｏｃｏａｔｅｒ（商標）を使用し、ビーズ（２６℃に予熱されている）にコーティング懸濁液を噴霧することにより、ビーズを懸濁液でコーティングして、所望の厚さ（約０．０５ｍｍ）を達成した。次いで、トレイの上に広げ、４０〜４５℃で１０〜１２時間乾燥させることにより、ビーズを乾燥させた。
【０１１０】
本発明の実施形態により製造されたジルチアゼムＨＣｌ３００ｍｇカプセルを、その生物学的利用率、そのＣｍａｘおよびＴｍａｘ、その吸収速度および規模を決定するための単回用量研究で試験した。
【０１１１】
薬物含分分析のための血液サンプリングを、０．０時間目（薬物前）、薬物後の１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２４、３０、３６、４２および４８時間目に実施した。生命徴候および１２−Ｌｅａｄ  ＥＣＧ監視を、０時間目（薬物前）、薬物後の２、６、８および１２時間目に行った。血漿研究により、次を決定した。
【０１１２】
【表１１】
2006501261.tif 000012
【０１１３】
【表１２】
2006501261.tif 000013
【０１１４】
【表１３】
2006501261.tif 000014
【０１１５】
図１および図２により、本発明の実施形態により製造された３００ｍｇカプセル調製物は、適切な時間に適切なジルチアゼム血中レベルをもたらし、時間治療薬として投与するために適していることが明らかである。この際、夕刻に投与して、翌朝に、有効な濃度のジルチアゼムが得られた。この適性を、図７および８を参照して説明する。図７では、本発明の実施形態により製造された２４０ｍｇジルチアゼム調製物は、朝中有効な高い血中レベルをもたらして、ジルチアゼムでの患者の有効な治療をもたらした。しかしながら、Ｄｉｌａｃｏｒ製剤（夕刻または翌朝に投与される）は、より危険な時間である午前６時から正午に、患者を守らない。
【０１１６】
同じことが、図８でも当てはまる。朝に投与されたＴｉａｚａｃは、保護をもたらさない。さらに、Ｔｉａｚａｃのピーク血漿濃度は、用量投与の約７時間後に達成される。
【０１１７】
食事を伴わずに午後（午後１０時）に、および食事を伴うか、伴わずに午前に投与される同じ製剤（４２０ｍｇカプセル）を使用して、３種の単回用量研究を行った。
【０１１８】
３種の方法での単回用量研究
Ａ：本発明の実施形態による製剤−空腹（午前投与）、
Ｂ：本発明の実施形態による製剤−食事（午前投与）、
Ｃ：本発明の実施形態による製剤−（午後投与）
Ｎ＝２９。
【０１１９】
図９Ａおよび図９Ｂに示されている結果が判明し、その平均を、図９でグラフに示した。
【０１２０】
次の方法で投与される同一の製剤（４２０ｍｇカプセル）を使用して、２種の方法での単回用量空腹時研究を行った。カプセルをそのままで、またはカプセルを開けてアップルソースに振りかけて、摂取した。
【０１２１】
２種の方法での単回用量空腹時研究
Ａ：本発明の実施形態による製剤−アップルソースに振りかけた、開けたカプセル
Ｂ：本発明の実施形態による製剤−そのままのカプセル
Ｎ＝３０（最終データ）。
【０１２２】
図１０Ａ、１０Ｂおよび１０Ｃに示されている結果が判明し、この平均を、図１０にグラフで示した。
【０１２３】
実施形態による調製物は、錠剤として製造することもできる。微粒子を導入することにより、錠剤を所望の含量（例えば、１２０ｍｇ〜５４０ｍｇまたはそれ以上のジルチアゼム）で圧縮錠剤として製造することができる。錠剤に、刻み目を入れて、より小さい用量に分けることができるようにすることもできる。
【０１２４】
次のような微粒子またはペレット、ワックスプラシーボビーズおよび硬化植物油、デンプングリコール酸ナトリウムおよび二酸化シリコンを使用して、錠剤を次のように製造することができる。
【０１２５】
ジルチアゼムの微粒子は、次のものであってよい。
【０１２６】
ステアリン酸マグネシウム、
タルク、
二酸化チタン、
ヒドロキシプロピルメチル−セルロース２９１０、
ポリソルベート８０、
Ｓｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ、
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ、
塩酸ジルチアゼム、
微結晶性セルロース、
ポビドンＫ３０、
ステアリン酸スクロース、
精製水、
ワックスプラシーボビーズは、次のものであってよい。
【０１２７】
微結晶性ワックスＮＦ、
α化デンプン、
デンプングリコール酸ナトリウム、
二酸化チタン、
二酸化炭素。
【０１２８】
微粒子、ワックスプラシーボビーズ、水素化（硬化植）物油、デンプングリコール酸ナトリウムおよび二酸化シリコーンを混合して、所望の含量の錠剤、例えば２４０ｍｇ、３００ｍｇおよび３６０ｍｇ錠剤に圧縮することができる。
【０１２９】
簡単に記載すると、微粒子、ジルチアゼムＨＣｌ、微結晶性セルロース、ポビドン３０、ステアリン酸スクロースを混合して、「無水ブレンド」を得ることができる。無水ブレンドのうちの１ｋｇポーションを除き、後続の製造ステップで（望ましいなら）使用するために、別にラベルした容器に打ち粉として貯蔵する。打ち粉を除いた後に、精製水を、無水ブレンドに加え、混合して、可塑性材料を得る。この可塑性材料を１．０ｍｍスクリーンから押出して、スパゲッティ状の押出し物を得る。次いで、この押出し物を、球状化して、ビーズにする。球状化プロセスの間に、打ち粉を加えて、ビーズを乾燥させ、これに、滑らかな面を与える（必要ならば）。打ち粉を加えることで、新たに球状化されたビーズが相互に付着することを防ぐ。球状化されたビーズを、トレイに載せ、１２〜１６時間乾燥させ、ふるいにかけて、直径が０．７ｍｍを越えるが１．４ｍｍ未満であるビーズを選択する。
【０１３０】
ビーズを、予熱（４０〜４５℃）された流動床エアロコーターに投入する。コーティング分散液を、噴霧コーティングにより１０％の量で適用する。得られたジルチアゼム微粒子（コーティングされたビーズ）を１０〜１２時間乾燥させ、乾燥しコーティングされたビーズをふるいにかけて、直径が０．７ｍｍを越えるが、１．７ｍｍ未満であるコーティングされたビーズを選択する。
【０１３１】
プラシーボワックスビーズを製造するためには、微結晶性ワックス、α化トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウムおよび二酸化チタンを高せん断ミキサー中で混合し、６４℃（ジャケット温度７０℃）に加熱する。生じた溶融物を、液化ＣＯ2を加えることにより冷却して、ペレットの固体出発物を生じさせる。一定の期間、インペラーを徐々に回転させることにより、ペレット出発物を混合し、サイズを大きくする（混合時間は、インペラー速度および５７±２℃に達するまでの時間に直接的に関連している）。得られたビーズをふるって、直径が０．７ｍｍを越えるが、１．４ｍｍ未満であるビーズを選択する。
【０１３２】
ジルチアゼム時間治療錠剤を製造するためには、プラシーボワックスビーズおよび微粒子ジルチアゼムを、約２：３（プラシーボワックスビーズ：微粒子ジルチアゼム）の割合でブレンドし、水素化植物油（滑剤）、デンプングリコール酸ナトリウム（崩壊剤）および二酸化シリコーン（滑剤）を加える。低圧（約６〜８Ｓｃ）下に、ブレンドを錠剤化して、圧縮ジルチアゼム錠剤を得る。圧縮錠剤中では、プラシーボワックスビーズは、錠剤プロセスの間に微粒子ジルチアゼムに加えられる衝撃を吸収するために役立つ。このように配量することにより、微粒子の完全性は損なわれず、ジルチアゼムの放出速度は影響を受けない。
【０１３３】
本発明の範囲から逸脱することなく、本発明の実施形態に多くの変更を加えることができるので、本願明細書に含まれている材料はすべて、本発明の例として決められており、限定的ではないものとする。
【０１３４】
図１１〜１３では、慢性安定狭心症を伴う患者で、就寝時に投与されたプラシーボおよび朝に投与されたジルチアゼムに比較して、ジルチアゼムの安全性および有効性を評価するために、ランダム化平行群を用いる用量応答性多中心性二重盲研究を行った。１８歳を越える年齢の患者全部で３１１人を二重盲治療にランダム化した。
【０１３５】
研究設計は、２〜３週間の単純盲プラシーボならし期間、引き続く１週間の二重盲滴定期間および２週間の二重盲維持治療期間を含んだ。告知に基づく同意が示され、スクリーニングで研究包含／除外基準が満たされた後に、患者は、舌下ニトログリセリン（ＳＬ  ＮＴＧ）およびアテノロールの安定投与（５０ｍｇ／日またはそれ未満に限定）を除き、前もって製剤化された抗狭心症薬を中断した。少なくとも２４時間、除外されたすべての併存治療および抗狭心症薬を止めたら、患者を、単純盲プラシーボならし期間に入れた。該当した患者を、１：１：１：１：１の比で、プラシーボ、ジルチアゼム午後１８０ｍｇ、午前３６０ｍｇ、午後３６０ｍｇまたは午後４２０ｍｇにランダムに割り振った。ジルチアゼム午前３６０ｍｇ、午後３６０ｍｇおよび午後４２０ｍｇにランダム化された患者を初めに、１週間、ジルチアゼム２４０ｍｇで治療し、盲検で、そのランダム化治療用量まで滴定した。１８０ｍｇにランダム化された患者は、滴定を必要とせず、二重盲治療期間を通して、その出発用量を維持した。１週間の滴定期間の後に、すべての患者を、２週間の維持治療で維持した。夕刻のトレッドミル負荷試験（ＴＭＳＴ）を、単純盲プラシーボならし期間の第１週および第２週の後に午後７時＋１時間に行い（検定のために必要）、二重盲維持治療期間相の終りに繰り返した。加えて、朝ＴＭＳＴを、単純盲プラシーボならし期間および二重盲維持治療期間相の終了時の午前９時＋２時間に行った。二重盲治療の間には、患者を、安全性および有効性に関して毎週評価した。
【０１３６】
有効性の一次的な測定は、ジルチアゼムトラフ期の間に行われるＴＭＳＴにより測定されるような、運動の全継続時間における基線から最終滞在までの変化であった。ジルチアゼムの１８０ｍｇ、３６０ｍｇおよび４２０ｍｇ夜間投与およびプラシーボでは、午後６時から午後８時の期間を評価し、午前中に投与されたジルチアゼム３６０ｍｇおよびプラシーボでは、午前７時および午前１１時を評価した。運動の全継続時間を、弱い狭心症により止めざるをえなくなるまで、患者がトレッドミルで運動できた全時間と規定した（通常の日常的な活動の間に、患者が運動できなくなるような疼痛の重度と規定した）。
【０１３７】
９種の二次的な変数が存在したが、これには、午前７時から午前１１時の間の運動の全継続時間における基線から最終滞在までの変化；トラフ期および午前７時から午前１１時での運動誘発狭心症の発症までの時間および運動誘発心筋虚血の発症までの時間における基線から最終滞在までの変化；弛緩期血圧（ＤＰＢ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）および心拍（ＨＲ）における基線から最終滞在までの変化；休息時および運動の間の心拍×血圧の積における（ＳＢＰ×ＨＲ）基線から最終滞在までの変化；１週間当りの狭心症発作の頻度および１週間当りのＳＬ  ＮＴＧの消費頻度が含まれる。
【０１３８】
図１１は、一次有効性変数、即ち、プラシーボと比較したジルチアゼムの各夜間用量およびプラシーボと比較した朝投与ジルチアゼム３６０ｍｇに関するトラフ期（投与後２４時間）での運動の全継続時間における基線から終点までの中央値変化の分析結果をまとめている。プラシーボとは著しく異なり、すべての夜間投与で、平坦な用量応答が観察された。午後ジルチアゼム３６０ｍｇは、午後ジルチアゼム１８０ｍｇまたは午後ジルチアゼム４２０ｍｇよりもやや高い応答を示した。朝ジルチアゼム３６０ｍｇ用量は、プラシーボ（ｐ＝０．０５５５）とそれほど違わないボーダーラインであった。トラフ期での午前ジルチアゼム３６０ｍｇに比較して、トラフ期での午後ジルチアゼム３６０ｍｇでは、運動性能にほぼ２倍高い改善が証明された。
【０１３９】
二次有効性変数、即ち、ジルチアゼムの夜間投与に関する、午前７時から午前１１時の間（心臓血管事象の発生が最も高く、狭心症発作が多い１日の時間帯）での運動の全継続時間における基線から終点までの中央値変化の治療意図分析を、プラシーボと比較して図２に示す。夜間投与はすべて、プラシーボとは統計的に有意な差を示した。午後ジルチアゼム４２０ｍｇ用量では、平坦な用量応答が観察されたが、これは、午後ジルチアゼム１８０ｍｇまたは午後ジルチアゼム３６０ｍｇ用量よりも、多少良好であった。ジルチアゼムの最も低い血漿レベルの期間と一致する午後６時から午後８時の期間に比較して、午前ジルチアゼムの最も高い血漿レベルと一致する午前７時から午前１１時の期間に、運動性能の付加的な改善が証明された。
【０１４０】
【表１４】
2006501261.tif 000015
【０１４１】
その最高血漿レベル（午後６時から午後８時）の間にＴＭＳＴにより測定された運動の全継続時間に基づき、午前ジルチアゼム３６０ｍｇの有効性を評価するために、ｐｏｓｔ−ｈｏｃ分析を行った。表２に示されているように、ジルチアゼムに有利な基線から終点までの中央値変化において、プラシーボとの統計的に有意な差異が観察された。そのピークでの午前ジルチアゼム３６０ｍｇの有効性は、そのピークでの午後ジルチアゼム３６０ｍｇに匹敵した。しかしながら、前記で見たように、午後ジルチアゼム３６０ｍｇは、トラフ期には、午前ジルチアゼム３６０ｍｇよりも優れていた。
【０１４２】
【表１５】
2006501261.tif 000016
【０１４３】
表３には、午後６時〜午後８時および午前７時〜午前１１時に行われたＴＭＳＴにより測定された２種の付加的な二次変化、即ち、狭心症が発症するまでの時間および心筋虚血が発症するまでの時間の二次有効性変数の治療意図分析の結果をまとめてある。表４では、２つの時間帯で、夜間用量の有効性を比較している。各変数を２つの方法で評価した。第１の分析は、狭心症および心筋虚血を経験した患者での基線から終点までの中央値変化であった（Ｄｕｎｎｅｔｔ手順）。活性薬物では、複数の治療群の２０％を超える患者が除外されたので（即ち、狭心症および／または心筋虚血を示さなかった）、第２の分析を行った。したがって、最終滞在で（狭心症および心筋虚血を）発症するまでの中央時間を推定するためのＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ手順を使用する生存分析を行った。
【０１４４】
【表１６】
2006501261.tif 000017
【０１４５】
【表１７】
2006501261.tif 000018
【０１４６】
これらの分析からの主要な所見は、次の所見である：
１．通常、午後ジルチアゼム３６０ｍｇおよび午前ジルチアゼム３６０ｍｇは、トラフ期に狭心症が発症するまでの時間および心筋虚血が発症するまでの時間に関して同様の有効性を示した。
【０１４７】
２．ジルチアゼムの夜間投与はすべて、プラシーボよりも統計的にかなり優れており、この際、トラフ期（午後６時から午後８時）およびピーク期（午前７時から午前１１時）に狭心症が発症するまでの時間が短くなった。午後６時から午後８時の間よりも、午前７時から午前１１時の間に、より高い有効性が観察された。この群にランダム化された患者のうちの５０％を越える患者がＴＭＳＴの間に狭心症を経験しなかったことによって証明されるように、午後ジルチアゼム４２０ｍｇは、午前７時から午前１１までの間に特に有効であった。このことは、重要な知見である。それというのも、狭心症は、午前８時から午前１０時の間に最も高い発生率を生じるサーカディアンリズムを示すからである。
【０１４８】
３．ジルチアゼムの夜間用量はすべて、プラシーボよりも統計的に有意に優れており、この際、午前７時から午前１１時の間に心筋虚血が発症するまでの時間が長くなった。トラフ期では、午後ジルチアゼム３６０ｍｇおよび午前ジルチアゼム３６０ｍｇのみが、プラシーボよりも統計的に有意に優れており、その応答は、同等であった。夜間投与では、午後６時から午後８時の間よりも、午前７時から午前１１時の間に、より高い有効性が観察された。
【０１４９】
狭心症発作および心筋虚血の高い危険性、さらに心筋梗塞および早朝時の突然死を考慮して、朝の時間帯（午前７時から午前１１時）での午後ジルチアゼム３６０ｍｇと午前ジルチアゼム３６０ｍｇとの有効性の比較を、すべての有効性変数に関して行った。表５に示されているように、夜間投与が、優れた有効性をもたらした。午後ジルチアゼム３６０ｍｇでは、一次有効変数では約４倍の改善が、二次変数では約２倍の改善が観察された。
【０１５０】
図１３は、有害事象のまとめを示している。治療出現有害事象（ＴＥＡＥ）は、用量に依存していたが、最も高い用量のプラシーボと同等であった（プラシーボの場合で、患者の４８％に対して、午後ジルチアゼム４２０ｍｇの場合で、患者の５５％）。午前ジルチアゼム３６０ｍｇの場合の患者の方が、午後ジルチアゼム３６０ｍｇよりもＴＥＡＥを経験することが少なかった（それぞれ、３６％：４６％）。しかしながら、研究者が治療に関連すると見なしたＴＥＡＥに関しては、午前ジルチアゼム３６０ｍｇと午後ジルチアゼム３６０ｍｇとは、同等であった（それぞれ２１％：２３％）。有害事象はすべて、自然に緩和される穏やかなものであった。
【０１５１】
【表１８】
2006501261.tif 000019
【０１５２】
まとめると、就寝時に投与されたジルチアゼムは、トレッドミルストレス試験（ＴＭＳＴ）により測定されたように、トラフ期（午後６時から午後８時）での運動の全継続時間における基線から終点までの中央値変化において、平坦な用量応答を証明した。
【０１５３】
夜間用量（１８０ｍｇ、３６０ｍｇ、４２０ｍｇ）はすべて、プラシーボとはかなり異なり、３６０ｍｇ用量は、１８０ｍｇまたは４２０ｍｇよりもやや優れていた。対照的に、朝に投与されたジルチアゼム３６０ｍｇは、そのトラフ期（午前６時から午前１１時）での運動の全継続時間における基線から終点までの中央値変化においてプラシーボとは有意に異ならないボーダーラインである。トラフ期では、３６０ｍｇ夜間投与は、３６０ｍｇ朝用量に比較して、ＴＭＳＴ結果において約２倍高い改善をもたらした。
【０１５４】
午前７時から午前１１時までの間（心臓血管事象が最も頻繁であり、狭心症および心筋虚血の発症が最も高い時間帯）、夜間投与はすべて、ＴＭＳＴにより測定されたように、運動の全継続時間における基線から終点までの変化において、プラシーボとは著しく異なった。用量応答は、平坦であったが、４２０ｍｇ用量は、１８０ｍｇまたは３６０ｍｇ用量に比べてやや優れていた。ジルチアゼムのトラフ濃度と一致する午後６時から午後８時の間よりも、ジルチアゼムのピーク濃度と一致する午前７時から午前１１時の間に、より大きな有効性が観察された。ピークジルチアゼム濃度に対応する時間（午後６時から午後８時）での午前ジルチアゼム３６０ｍｇのｐｏｓｔ−ｈｏｃ分析により、運動の全継続時間における基線から終点までの中央値変化において、プラシーボとは統計的に有意に異なることが証明された。そのピークでの午前ジルチアゼム３６０ｍｇの応答は、そのピークでの午後ジルチアゼム３６０ｍｇでの応答とほぼ同じであった。
【０１５５】
就寝時および朝に投与されたジルチアゼムは、トラフ期に狭心症が発症するまでの時間および心筋虚血が発症するまでの時間を長くするために有効であった。４２０ｍｇ用量は、午前７時から午前１１時の時間帯に、狭心症が発症するまでの時間を長くするために特に有効であった。この用量にランダム化された患者のうちの５０％を越える患者が、ＴＭＳＴの間に狭心症発作を経験しなかった。
【０１５６】
評価されたすべての有効性変数に関して、午前７時から午前１１時の時間帯の間、午後ジルチアゼム３６０ｍｇは、午前ジルチアゼム３６０ｍｇよりも有効性が高かった、一次変数では、有効性に約４倍の改善が、二次変数では、有効性に約２倍の改善が観察された。有害事象は、用量に関連していたが、最も高い用量でのプラシーボと同等であった（プラシーボでの患者のうちの４８％、午後ジルチアゼム４２０ｍｇでの患者のうちの５５％）。有害事象は通常、自然に緩和される穏やかなものであった。
【図面の簡単な説明】
【０１５７】
【図１】本発明の実施形態に従い製造された３００ｍｇジルチアゼムカプセル調製物の単回用量の後の特定の時間後での血中ジルチアゼム濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示すグラフである。
【図２】図１と同様に、ただし数日間にわたって、同じ３００ｍｇジルチアゼムカプセルを複数回投与した後の２４時間にわたる血中ジルチアゼム濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示すグラフである。
【図３】本発明の実施形態に従い製造されたカプセル調製物（活性なジルチアゼム１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、２４０ｍｇおよび３００ｍｇ）での、ＵＳＰ２３の装置１（バスケット）を使用して、１００ｒ．ｐ．ｍ．で、水９００ｍｌ中でＵＳＰ２３に従い生じさせた溶解プロファイルを示すグラフである。
【図４】本発明の実施形態に従う、ＵＳＰ２３（装置１、バスケット）による水中でのジルチアゼムＨＣｌの１２０ｍｇカプセル調製物の溶解プロファイルを示している。
【図５】本発明の実施形態に従う、ＵＳＰ２３（装置１、バスケット）による胃液中でのジルチアゼムＨＣｌの１２０ｍｇカプセル調製物の溶解プロファイルを示している。
【図６】本発明の実施形態に従う、ＵＳＰ２３（装置１、バスケット）による腸液中でのジルチアゼムＨＣｌの１２０ｍｇカプセル調製物の溶解プロファイルを示している。
【図７】本発明の実施形態に従い製造された調製物（２４０ｍｇ）の血中レベル濃度とＤｉｌａｃｏｒ（２４０ｍｇ）、ジルチアゼムの２４時間経口持続放出性剤形とのグラフ比較である。
【図８】本発明の実施形態に従い製造された調製物（２４０ｍｇ）の血中レベル濃度とＴｉａｚａｃ（２４０ｍｇ）、ジルチアゼムの２４時間経口持続放出性剤形とのグラフ比較である。
【図９】同じ剤形を２９人に、午後に、または食物を摂って午前に、または空腹で（食物を摂らずに）午前に、投与した場合の平均ジルチアゼム濃度をグラフで示している。
【図１０】剤形がアップルソースに撒かれて飲み込まれる開放カプセルである場合と、剤形がそのまま飲み込まれる場合との３０人での平均ジルチアゼム濃度をグラフで示している。
【図１１】トラフ期に行われたトレッドミル負荷試験により測定された、運動の全継続時間における基線から終点までの変化を示している（一次変数）。
【図１２】ピーク期（午前７〜１１時）に行われたトレッドミル負荷試験により測定された、運動の全継続時間における基線から終点までの変化を示している。
【図１３】治療出現有害事象（ＴＥＡＥ）および治療関連ＴＥＡＥを示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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