(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）の二環式複素環化合物：【化１】2006527176.tif 000044（式中、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｘ及びｎは請求項１で定義したとおり）、その互変異性体、立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩、とりわけ無機又は有機酸との医薬的に許容される塩に関する。本発明の化合物は有用な薬理学的特性を有し、特に、チロシンキナーゼが媒介するシグナルトランスダクションを抑制する。また、本発明は特に腫瘍性疾患や良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、肺や気道の疾患といった疾病を治療するための前記化合物の使用と、その化合物の製造に関するものである。
2006527176.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の二環式複素環化合物：
【化１】
2006527176.tif 000038
（式中、
Ｒaは、水素原子又はC1-3アルキル基を表し、
Ｒbはフェニル基又は1-フェニルエチル基を表し、それぞれのフェニル核がＲ1〜Ｒ3基で置換され、
前記Ｒ1及びＲ2は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、フッ素
原子、塩素原子、臭素もしくはヨウ素原子、
C1-4アルキル基、水酸基、C1-4アルコキシル基、C2-3アルケニル基もしくはC2-3ア
ルキニル基、
フェニルオキシ基もしくはフェニルメトキシ基で、これらの基のフェニル部位がフ
ッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよく、
ピリジルオキシ基もしくはピリジニルメトキシ基で、これらの基のピリジニル部位
がメチル基又はトリフルオロメチル基で置換されていてもよく、
１〜３個のフッ素原子で置換されたメチル基もしくはメトキシ基、又は
シアノ基、ニトロ基もしくはアミノ基を表し、
Ｒ3は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、又は、
メチル基もしくはトリフルオロメチル基を表し、
Ｒcは、(2-ヒドロキシエチル)部位の炭素骨格が１個又は２個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい(2-ヒドロキシエチル)アミノ基、
(2-ヒドロキシエチル)部位の炭素骨格が１個又は２個のC1-3アルキル基で置換されていてもよいN-(2-ヒドロキシエチル)-N-(C1-3アルキル)-アミノ基、又は、
１個又は２個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル基を表し、
Ｒdは水素原子、
水酸基、
C1-3アルキルオキシ基、
Ｒ4で置換されたC2-4アルキルオキシ基、
前記Ｒ4は、水酸基、C1-3アルキルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基、アミ
ノ基、C1-3アルキルアミノ基、ジ-(C1-3アルキル)アミノ基、ビス-(2-メトキシエ
チル)-アミノ基、ピロリジン-1-イル基、ピペリジン-1-イル基、ホモピペリジン-
1-イル基、モルホリン-4-イル基、ホモモルホリン-4-イル基、2-オキサ-5-アザ-ビ
シクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル基、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル
基、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタ-3-イル基、ピペラジン-1-イル基、
4-C1-3アルキル-ピペラジン-1-イル基、ホモピペラジン-1-イル基又は4-C1-3アル
キル-ホモピペラジン-1-イル基で、これらのピロリジニル基、ピペリジニル基、ピ
ペラジニル基及びモルホリニル基はそれぞれ１個又は２個のC1-3アルキル基で置換
されていてもよく、
C3-7シクロアルキルオキシ基もしくはC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルオキシ基、
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ基もしくはテトラヒドロピラン-4-イルオキシ基、又は
テトラヒドロフラニル-C1-3アルキルオキシ基もしくはテトラヒドロピラニル-C1-3アルキルオキシ基を表し、
Ｘは、シアノ基又は窒素原子で置換されたメチン基を表し、
ｎは２、３又は４を示し、
特に記載のない限り、前記アルキル基は直鎖でも分岐していてもよい。）又は
その互変異性体、それらの立体異性体、混合物又は塩。
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）において、
Ｒaが水素原子を表し、
Ｒbが、3-ブロモフェニル基、3,4-ジフルオロフェニル基、3-クロロ-4-フルオロ-フェニル基又は3-エチニルフェニル基を表し、
Ｒcが、(2-ヒドロキシプロピル)アミノ基もしくはN-(2-ヒドロキシプロピル)-N-(C1-3アルキル)-アミノ基、
N-(2-ヒドロキシブチル)アミノ基もしくはN-(2-ヒドロキシブチル)-N-(C1-3アルキル)-アミノ基、
(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アミノ基もしくはN-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-N-(C1-3アルキル)-アミノ基、
N-(2-ヒドロキシ-2-エチル-ブチル)アミノ基もしくはN-(2-ヒドロキシ-2-エチル-ブチル)-N-(C1-3アルキル)-アミノ基、又は、
2-オキソ-5-メチル-オキサゾリジン-3-イル基、2-オキソ-5-エチル-オキサゾリジン-3-イル基、2-オキソ-5,5-ジメチル-オキサゾリジン-3-イル基もしくは2-オキソ-5,5-ジエチル-オキサゾリジン-3-イル基を表し、
Ｒdが水素原子、
メトキシ基、エチルオキシ基もしくは2-メトキシエチルオキシ基、
シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基もしくはシクロヘキシルオキシ基、
シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基もしくはシクロヘキシルメトキシ基、
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ基もしくはテトラヒドロピラン-4-イルオキシ基、又は、
テトラヒドロフラニルメトキシ基もしくはテトラヒドロピラニルメトキシ基を表し、
Ｘが窒素原子を表し、
ｎが２又は３を表す、請求項１記載の一般式（Ｉ）の二環式複素環化合物、その互変異性体、それらの立体異性体、混合物又は塩。
【請求項３】
前記一般式Ｉにおいて、
Ｒaが水素原子を表し、
Ｒbが、3-クロロ-4-フルオロ-フェニル基又は3-エチニルフェニル基を表し、
Ｒcが、(2-ヒドロキシプロピル)アミノ基、
N-(2-ヒドロキシプロピル)-N-メチル-アミノ基もしくはN-(2-ヒドロキシプロピル)-N-エチル-アミノ基、
(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アミノ基、
N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-N-メチル-アミノ基もしくはN-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-N-エチル-アミノ基、又は、
2-オキソ-5-メチル-オキサゾリジン-3-イル基もしくは2-オキソ-5,5-ジメチル-オキサゾリジン-3-イル基を表し、
Ｒdがメトキシ基、エチルオキシ基又は2-メトキシエチルオキシ基を表し、
Ｘが窒素原子を表し、
ｎが２を表す請求項１記載の一般式（Ｉ）の二環式複素環化合物、その互変異性体、それらの立体異性体、混合物又は塩。
【請求項４】
以下の化合物：
(e)  (S)-4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2-オキソ-5-メチル-オキサゾリジン-3-イル)エチルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(f)  (S)-4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]エチルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(g)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アミノ]エチルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(h)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2-オキソ-5,5-ジメチル-オキサゾリジン-3-イル)エチルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリンである、請求項１記載の一般式（Ｉ）で表わされる化合物、又はそれらの塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物と無機酸又は有機酸との医薬的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物又は請求項５記載の医薬的に許容される塩を含み、１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤を一緒に含有してもよい医薬組成物。
【請求項７】
良性腫瘍もしくは悪性腫瘍の治療、気道疾患及び肺疾患の予防と治療、ならびに胃腸管、胆管及び胆嚢の疾病の治療に適した医薬組成物を製造するための請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物を、不活性担体及び／又は希釈剤に化学的方法以外の方法で含ませることを特徴とする、請求項６記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項９】
請求項１〜４記載の一般式（Ｉ）で表わされる化合物の製造方法であって、
ａ）一般式（II）の化合物：
【化２】
2006527176.tif 000039
（式中、Ｒa、Ｒb、Ｒd及びＸは請求項１〜４で定義したとおりである。）を一般式（III）の化合物：
Ｚ1−（ＣＨ2）n−Ｒc     （III）
（式中、Ｒc及びｎは請求項１〜４で定義したとおりであり、Ｚ1は脱離基又は水酸基を示す。）と反応させるか、あるいは、
ｂ）Ｘが窒素原子を示す一般式（Ｉ）の化合物を調製するために、
一般式（IV）の化合物：
【化３】
2006527176.tif 000040
（式中、Ｒc、Ｒd及びｎは請求項１〜４で定義したとおりである。）を、ハロゲン化剤と反応させて一般式（Ｖ）の中間化合物：
【化４】
2006527176.tif 000041
（式中、Ｒc、Ｒd及びｎは請求項１〜４で定義したとおりであり、Ｚ2は塩素原子又は臭素原子等のハロゲン原子を表す。）を得た後、これを、一般式（VI）の化合物：
Ｒa-ＮＨ-Ｒb           （VI）
（式中、Ｒa及びＲbは請求項１〜４で定義したとおりである。）と反応させるか、あるいは、
ｃ）一般式（VII）の化合物：
【化５】
2006527176.tif 000042
（式中、Ｒa、Ｒb、Ｒd、Ｘ及びｎは請求項１〜４で定義したとおりであり、Ｚ3は脱離基を表す。）を、一般式（VIII）の化合物：
Ｈ-Ｒc   （VIII）
（式中、Ｒcは請求項１〜４で定義したとおりである。）と反応させ、
所望であれば、こうして得られた、Ｒcが１個又は２個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル基を示す一般式（Ｉ）の化合物を、加水分解によって、（２−ヒドロキシエチル）部位の炭素骨格が置換されていてもよい（２−ヒドロキシエチル）アミノ基をＲcが示す一般式（Ｉ）の化合物に変換し、及び／又は、
Ｒcが、（２−ヒドロキシエチル）部位の炭素骨格が１個又は２個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい（２−ヒドロキシエチル）アミノ基を示す一般式（Ｉ）の化合物を、Ｒcが１個又は２個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル基を示す化合物に変換し、及び／又は、
こうして得られた、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を含む一般式（Ｉ）の化合物を、アルキル化又は還元的アルキル化によって、一般式（Ｉ）で表わされる対応するアルキル化合物に変換し、及び／又は、
必要に応じて、前記反応中に用いられた保護基を開裂し、及び／又は、
所望であれば、こうして得られた一般式（Ｉ）の化合物をその立体異性体へ分離し、及び／又は、
こうして得られた一般式（Ｉ）の化合物をその塩に変換し、特に製薬的使用目的の際は医薬的に許容される塩に変換することを特徴とする製造方法。
【請求項１０】
一般式（IX）で表されるキナゾリン誘導体：
【化６】
2006527176.tif 000043
（式中、Ｒa、Ｒb、Ｒd及びｎは請求項１〜４で定義したとおりであり、Ｒe及びＲfは互いに独立して水素原子又はＣ1-3アルキル基を表す。）の調製方法であって、
Ｒa、Ｒb、Ｒd及びｎが請求項１〜４で定義したとおりであり、Ｘが窒素原子を表し、Ｒcが（２−ヒドロキシエチル）部位の炭素骨格が１個又は２個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい（２−ヒドロキシエチル）アミノ基を示す一般式（Ｉ）の化合物を、反応性酢酸誘導体と反応させることを特徴とする前記製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）で表わされる二環式複素環化合物：
【０００２】
【化１】
2006527176.tif 000003
【０００３】
その互変異性体、立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩、とりわけ無機又は有機酸との医薬的に許容される塩であって、有用な薬理学的特性を有し、特に、チロシンキナーゼを媒介とするシグナルトランスダクションに対して抑制効果を有する化合物に関する。さらに、とりわけ腫瘍性疾患ならびに良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、肺や気道の疾患といった疾病を治療するための前記化合物の使用とその製造に関するものである。
前記一般式（Ｉ）において、
Ｒaは、水素原子又はC1-3アルキル基を表し、
Ｒbはフェニル基又は1-フェニルエチル基を表し、それぞれのフェニル核がＲ1〜Ｒ3基で置換され、
前記Ｒ1及びＲ2は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、フッ素、塩
素、臭素もしくはヨウ素原子、
C1-4アルキル基、水酸基、C1-4アルコキシル基、C2-3アルケニル基もしくはC2-3ア
ルキニル基、
フェニルオキシ基もしくはフェニルメトキシ基で、これらの基のフェニル部位がフ
ッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよく、
ピリジルオキシ基もしくはピリジニルメトキシ基で、これらの基のピリジニル部位
がメチル基又はトリフルオロメチル基で置換されていてもよく、
１〜３個のフッ素原子で置換されたメチル基もしくはメトキシ基、又は
シアノ基、ニトロ基もしくはアミノ基を表し、
Ｒ3は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、又は
メチル基もしくはトリフルオロメチル基を表し、
Ｒcは、(2-ヒドロキシエチル)部位の炭素骨格が１個又は２個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい(2-ヒドロキシエチル)アミノ基、
(2-ヒドロキシエチル)部位の炭素骨格が１個又は２個のC1-3アルキル基で置換されていてもよいN-(2-ヒドロキシエチル)-N-(C1-3アルキル)-アミノ基、又は、
１個又は２個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル基を表し、
【０００４】
Ｒdは水素原子、
水酸基、
C1-3アルキルオキシ基、
Ｒ4で置換されたC2-4アルキルオキシ基、
前記Ｒ4は、水酸基、C13アルキルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基、アミ
ノ基、C1-3アルキルアミノ基、ジ-(C1-3アルキル)アミノ基、ビス-(2-メトキシエ
チル)-アミノ基、ピロリジン-1-イル基、ピペリジン-1-イル基、ホモピペリジン-
1-イル基、モルホリン-4-イル基、ホモモルホリン-4-イル基、2-オキサ-5-アザ-ビ
シクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル基、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル
基、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクタ-3-イル基、ピペラジン-1-イル基、
4-C1-3アルキル-ピペラジン-1-イル基、ホモピペラジン-1-イル基又は4-C1-3アル
キル-ホモピペラジン-1-イル基で、これらのピロリジニル基、ピペリジニル基、ピ
ペラジニル基及びモルホリニル基はそれぞれ１個又は２個のC1-3アルキル基で置換
されていてもよく、
C3-7シクロアルキルオキシ基もしくはC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルオキシ基、
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ基もしくはテトラヒドロピラン-4-イルオキシ基、又は
テトラヒドロフラニル-C1-3アルキルオキシ基もしくはテトラヒドロピラニル-C1-3アルキルオキシ基を表し、
Ｘは、シアノ基又は窒素原子で置換されたメチン基を表し、
ｎは２、３又は４を示し、
上記において、特に記載のない限り、アルキル基は直鎖でも分岐していてもよい化合物であり、
その互変異性体、それらの立体異性体、混合物及び塩。
【０００５】
前記一般式（Ｉ）で表わされる好ましい化合物は、式中、
Ｒaが水素原子を表し、
Ｒbが、3-ブロモフェニル基、3,4-ジフルオロフェニル基、3-クロロ-4-フルオロ-フェニル基又は3-エチニルフェニル基を表し、
Ｒcが、(2-ヒドロキシプロピル)アミノ基もしくはN-(2-ヒドロキシプロピル)-N-(C1-3アルキル)-アミノ基、
N-(2-ヒドロキシブチル)アミノ基もしくはN-(2-ヒドロキシブチル)-N-(C1-3アルキル)-アミノ基、
(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アミノ基もしくはN-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)
-N-(C1-3アルキル)-アミノ基、
N-(2-ヒドロキシ-2-エチル-ブチル)アミノ基もしくはN-(2-ヒドロキシ-2-エチル-ブチル)
-N-(C1-3アルキル)-アミノ基、又は、
2-オキソ-5-メチル-オキサゾリジン-3-イル基、2-オキソ-5-エチル-オキサゾリジン-3-イル基、2-オキソ-5,5-ジメチル-オキサゾリジン-3-イル基もしくは2-オキソ-5,5-ジエチル-オキサゾリジン-3-イル基を表し、
Ｒdが水素原子、
メトキシ基、エチルオキシ基もしくは2-メトキシエチルオキシ基、
シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基もしくはシクロヘキシルオキシ基、
シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基もしくはシクロヘキシルメトキシ基、
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ基もしくはテトラヒドロピラン-4-イルオキシ基、又は、
テトラヒドロフラニルメトキシ基もしくはテトラヒドロピラニルメトキシ基を表し、
Ｘが窒素原子を表し、
ｎが２又は３を表す化合物、その互変異性体、それらの立体異性体、混合物及び塩である。
【０００６】
前記一般式（Ｉ）で表わされる特に好ましい化合物は、式中、
Ｒaが水素原子を表し、
Ｒbが、3-クロロ-4-フルオロ-フェニル基又は3-エチニルフェニル基を表し、
Ｒcが、(2-ヒドロキシプロピル)アミノ基、
N-(2-ヒドロキシプロピル)-N-メチル-アミノ基もしくはN-(2-ヒドロキシプロピル)-N-エチル-アミノ基、
(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アミノ基、
N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-N-メチル-アミノ基もしくはN-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-N-エチル-アミノ基、又は、
2-オキソ-5-メチル-オキサゾリジン-3-イル基もしくは2-オキソ-5,5-ジメチル-オキサゾリジン-3-イル基を表し、
Ｒdがメトキシ基、エチルオキシ基又は2-メトキシエチルオキシ基を表し、
Ｘが窒素原子を表し、
ｎが２を表す化合物、その互変異性体、それらの立体異性体、混合物及び塩である。
【０００７】
一般式（Ｉ）で表わされる、特に推奨される化合物を下記に例示する。
(a)  (S)-4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2-オキソ-5-メチル-オキサゾリジン-3-イル)エチルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(b)  (S)-4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]エチルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(c)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アミノ]エチルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(d)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2-オキソ-5,5-ジメチル-オキサゾリジン-3-イル)エチルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、ならびにこれらの塩。
一般式（Ｉ）の化合物は、例えば下記の方法で調製することができる。
ａ）  一般式（II）の化合物：
【０００８】
【化２】
2006527176.tif 000004
【０００９】
（式中、Ｒa、Ｒb、Ｒd及びＸは前記定義のとおり）を、一般式（III）の化合物： 
Ｚ1−（ＣＨ2）n−Ｒc     （III）
（式中、
Ｒc及びｎは前記定義のとおりであり、Ｚ1は塩素原子もしくは臭素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基もしくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等の脱離基又は水酸基を表す。）と反応させる。
この反応は、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はＮ−メチルピロリジノン等の溶媒中、炭酸カリウム又はＮ−エチル−ジイソプロピルアミン等の塩基を存在させてもよく、20〜160℃で行うのが好ましい。
一般式（III）中、Ｚ1が水酸基である化合物を用いる場合は、脱水剤の存在下、好ましくは、例えばトリフェニルホスフィン／アゾジカルボン酸ジエチルといったホスフィンやアゾジカルボン酸誘導体の存在下、好ましくは塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン又はエチレングリコールジエチルエーテル等の溶媒中で、温度は-50〜150℃の範囲、好ましくは-20〜80℃で反応させる。
ｂ）  Ｘが窒素原子を示す一般式（Ｉ）の化合物を調製するには、
一般式（IV）の化合物：
【００１０】
【化３】
2006527176.tif 000005
【００１１】
（式中、Ｒc、Ｒd及びｎは前記定義のとおり）を、ハロゲン化剤、例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、五塩化リン又はオキシ塩化リン等の酸ハロゲン化物と反応させて一般式（Ｖ）の中間化合物：
【００１２】
【化４】
2006527176.tif 000006
【００１３】
（式中、Ｒc、Ｒd及びｎは前記定義のとおりであり、Ｚ2は塩素原子又は臭素原子等のハロゲン原子を表す。）を得た後、一般式（VI）の化合物： 
Ｒa-ＮＨ-Ｒb           （VI）
（式中、Ｒa及びＲbは前記定義のとおりである。）と反応させる。
ハロゲン化剤との反応は、任意であるが塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル又はトルエン等の溶媒中で、N,N-ジエチルアニリン又はN-エチル-ジイソプロピルアミン等の塩基を存在させてもよく、20〜160℃で行う。好ましくは、塩化チオニルと触媒量のジメチルホルムアミドとともに、反応混合物の沸点で反応させる。
一般式（Ｖ）の化合物と一般式（VI）の化合物との反応は、エタノール、イソプロパノールアセトニトリル、ジオキサン又はジメチルホルムアミド等の溶媒中、炭酸カリウム又はＮ−エチル−ジイソプロピルアミン等の塩基を存在させてもよく、20〜160℃で行うとよい。
ｃ）一般式（VII）の化合物：
【００１４】
【化５】
2006527176.tif 000007
【００１５】
（式中、Ｒa、Ｒb、Ｒd、Ｘ及びｎは前記定義のとおりであり、Ｚ3は例えば塩素原子又は臭素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等の脱離基を表す。）を、一般式（VIII）の化合物： 
Ｈ-Ｒc   （VIII）
（式中、Ｒcは前記定義のとおり）と反応させる。
この反応は、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はＮ−メチルピロリジノン等の溶媒中、炭酸カリウム又はＮ−エチル−ジイソプロピルアミン等の塩基を存在させてもよく、20〜160℃で行うのが好ましい。
本発明では、Ｒcが１個又は２個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル基を示す一般式（Ｉ）の化合物が得られた場合、加水分解によって、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物の存在下で加水分解することによって、（２−ヒドロキシエチル）部位の炭素骨格が１個又は２個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい（２−ヒドロキシエチル）アミノ基をＲcが示す化合物へ変換してもよい。及び／又は、
Ｒcが、（２−ヒドロキシエチル）部位の炭素骨格が１個又は２個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい（２−ヒドロキシエチル）アミノ基である一般式（Ｉ）の化合物が得られた場合は、例えばホスゲン、N,N'-カルボニルジイミダゾール又は炭酸ジフェニル等の炭酸誘導体と反応させることによって、Ｒcが１個又は２個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル基を示す化合物に変換してもよい。及び／又は、
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を含む一般式（Ｉ）の化合物が得られた場合は、例えばホルムアルデヒド又はアセトアルデヒド及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを用いて、アルキル化又は還元的アルキル化によって、一般式（Ｉ）で表わされる対応のアルキル化合物に変換してもよい。
一般式（Ｉ）の化合物において、式中、Ｒa、Ｒb、Ｒd及びｎが前記定義のとおりであり、Ｘが窒素原子を表し、Ｒcが（２−ヒドロキシエチル）部位の炭素骨格が１個又は２個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい（２−ヒドロキシエチル）アミノ基である化合物は、一般式（IX）で表される対応のキナゾリン誘導体を調製するための出発化合物として好適である。
【００１６】
【化６】
2006527176.tif 000008
【００１７】
（式中、Ｒa、Ｒb、Ｒd及びｎは前記定義のとおりであり、Ｒe及びＲfは互いに独立して水素原子又はＣ1-3アルキル基を表す。）この種の化合物については、ＷＯ02/18351に記載されている。前記出発化合物を、例えば、α−ブロモ酢酸メチルのようなα−ハロアセテート等の反応性酢酸誘導体と反応させることによって、2-オキソモルホリン環が合成される。
一般式（IX）の化合物を調製するには、望ましくはアセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はＮ−メチルピロリジノン等の溶媒中、任意であるが炭酸カリウム又はＮ−エチル−ジイソプロピルアミン等の塩基存在下で、20〜160℃、好ましくは０〜50℃で前記出発化合物を反応させ、さらに引き続き、望ましくはトルエン、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリジノン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンもしくは酢酸ｎ−ブチル又はこれらの混合物といった溶媒中で80〜180℃、好ましくは100〜150℃に加熱する。
【００１８】
本願明細書前記記載の反応においては、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基等といった反応性基が存在するが、これらは、反応後に再度開裂する従来の保護基で反応中保護することができる。
例えば、水酸基の保護基としては、トリメチルシリル基、アセチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基を挙げることができる。
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基としては、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基が挙げられる。
使用するいずれの保護基も、後から開裂させることができる。例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水、又は、ジオキサン／水等の水性溶媒中、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸の存在下、あるいは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等のアルカリ金属塩基の存在下、あるいは、例えばヨードトリメチルシラン等の中性溶媒の存在下で、０〜120℃、好ましくは10〜100℃で加水分解することによって開裂させてもよい。
ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基の場合、例えば、水素化分解によって開裂させる。例えば、パラジウム／炭等の触媒存在下で、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸等の好適な溶媒中、任意であるが塩酸等の酸を添加して、温度０〜100℃、好ましくは20〜60℃の周囲温度で、水素圧１〜７bar、好ましくは３〜５barにして水素を用いて開裂させる。しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基については、アニソールの存在下、トリフルオロ酢酸中で開裂させることが好ましい。
t-ブチル基又はt-ブチルオキシカルボニル基の開裂は、トリフルオロ酢酸又は塩酸等の酸による処理、あるいは、塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテル等の溶媒を用いてもよいが、ヨードトリメチルシランによる処理によって行うのが好ましい。
トリフルオロアセチル基の開裂は、酢酸等の溶媒を任意で用い、50〜120℃で塩酸等の酸で処理するか、あるいは、テトラヒドロフラン等の溶媒を任意で用い、０〜50℃において水酸化ナトリウム溶液で処理することが好ましい。
【００１９】
さらに、得られた一般式（Ｉ）の化合物は、本願明細書記載のように鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体に分離してもよい。例えば、シス／トランス混合物をそれらのシス異性体及びトランス異性体に分離したり、少なくとも１個の光学活性炭素原子を有する化合物を鏡像異性体に分離することもできる。
具体的には、クロマトグラフィーによってシス／トランス混合物をシス異性体及びトランス異性体に分離することができ、また、ラセミ体として得られた一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、それ自体公知の方法（Allinger N. L.及びEliel E. L.「Topics in Stereochemistry」第６巻、Wiley Interscience（1971）参照）によって鏡像異性体に分離することができる。また、少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知の方法、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別晶出によって、それぞれの物理化学的相違を基にしてジアステレオ異性体に分離することができる。また、化合物がラセミ体の形で得られた場合、上記のように引き続き鏡像異性体に分離すればよい。
【００２０】
鏡像異性体は、キラル相によるカラム分離又は光学活性溶媒からの再結晶によって分離することが好ましい。あるいは、該ラセミ化合物と一緒になって塩又はエステルもしくはアミド等の誘導体を形成する光学活性物質、とりわけ酸及びそれらの活性化誘導体又はアルコールと反応させ、得られた塩又は誘導体のジアステレオ異性体混合物を、例えば溶解度の違いをもとにして分離しながら、遊離している鏡像異性体を純粋なジアステレオ異性体の塩又は誘導体から好適な物質の作用を利用して放出させて分離することが好ましい。一般に使用される光学活性酸としては、例えば、Ｄ体及びＬ体の酒石酸、又はジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸が挙げられる。光学活性アルコールとは、例えば、(+)又は(-)-メントールがよく、アミドにおける光学活性アシル基としては、例えば、(+)又は(-)-メンチルオキシカルボニルがよい。
さらに、式（Ｉ）の化合物は塩に変換してもよく、特に製薬学的使用には、無機又は有機の酸を用いて医薬的に許容できる塩に変換することができる。この目的のために使用できる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸等が挙げられる。
出発物質として使用される一般式（II）〜（VIII）の化合物は文献からわかる場合もある。あるいは、文献から既知の方法によって得ることもでき（実施例Ｉ〜XVI参照）、さらに保護基を包含させてもよい。例えば、Ｘが窒素原子を表し、Ｒcが１個又は２個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル基を表す、本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物生成のための出発化合物は、下記の合成式に従って得られる。
【００２１】
【化７】
2006527176.tif 000009
【００２２】
（式中、Ｒd及びＺ3は前記定義のとおりであり、Ｒ10及びＲ11は同じであっても異なっていてもよく、水素原子又はＣ1-3アルキル基を表す。）3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリン基の３位の保護基として挙げたベンジル基のかわりに、4-メトキシベンジル基、2,4-ジメトキシベンジル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、（2-メトキシエチル）オキシメチル基、（2-トリメチルシリルエチル）オキシメチル基又はピバロイルオキシメチル基等の保護基の使用も可能である。
本願明細書で既に記載したとおり、本発明による一般式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に許容される塩は有用な薬理学的特性を有し、特に、表皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）が媒介するシグナルトランスダクションに対して抑制効果を有し、この効果は、例えば、リガンド結合、受容体ニ量体化又はチロシンキナーゼ自体を抑制することによって達成される。また、さらに下流に位置する成分へのシグナルの伝達を阻止することも可能である。
この新規化合物の生物学的特性は、以下のようにして調べた。
ヒトＥＧＦ−受容体キナーゼの抑制については、細胞質のチロシンキナーゼドメイン（メチオニン664〜アラニン1186、Nature 309 (1984)、418に公表されたシーケンス基準）を用いて求めた。これを行うために、バキュロウィルス発現システムを用いて、ＧＳＴ融合タンパク質としてＳｆ９昆虫細胞にタンパク質を発現させた。
酵素活性の測定は、段階希釈した試料化合物の有無によって行った。シグマ社製造のポリマーpEY（４：１）を基質として用いた。ビオチニル化pEY（bio-pEY）をトレーサー基質として添加した。100μlの各反応溶液には、50％DMSOに含まれた10μlの抑制剤、20μlの基質溶液（200mMのHEPES、pH7.4、50mMの酢酸マグネシウム、2.5mg/mlのpoly(EY)、5μg/mlのbio-pEY)及び20μlの酵素調製物が含有された。10mMの塩化マグネシウムに100μＭのＡＴＰ溶液を50μl加えることによって酵素反応を開始させた。時間と酵素量の観点から見て、ホスファートのbio-pEYへの混合が線形になるよう酵素調製物を調整して希釈した。酵素調製物は、20mMのHEPES（pH7.4）、１mMのEDTA、130mMの食塩、0.05%のTriton X-100、１mMのDTT及び10％グリセロールに希釈した。
【００２３】
酵素の定量は周囲温度で30分間かけて行い、50μlの停止溶液（20mMのHEPESに含有させた250mMのEDTA、pH7.4）を添加することによって終了させた。100μlをストレプトアビジンを塗布したマイクロタイタープレートに注ぎ、周囲温度で60分間培養した。その後、プレートを200μlの洗浄液（50mMのTris、0.05％Tween 20）で洗浄した。100μlのHRPO-ラベル抗-ＰＹ抗体（トランスダクションラボラトリーズ社製のPY20H Anti-PTyr:HRP、250ng/ml）を添加した後、60分間培養した。さらに、マイクロタイタープレートを200μlの洗浄液で３回洗浄した。その後、試料を100μlのTMB-ペルオキシダーゼ溶液（A:B = 1:1、Kirkegaard Perry Laboratories社製）と混合した。10分後、反応を終わらせた。ELISAリーダーを用いてOD450nmで吸光度を測定した。すべてのデータ点は３回測定した。
Ｓ字曲線用解析プログラム（グラフパッドプリズム（Graph Pad Prism）バージョン3.0）を用いて、繰り返し計算法によりデータを可変Hillピッチと適合させた。リリースされた反復データのすべてが0.9より大きい値の相関係数を示し、曲線の上限値と下限値は、少なくとも５倍の開きを示した。ＥＧＦ−受容体キナーゼ活性を５０％に抑制する有効成分の濃度（IC50）を曲線から導き出した。本発明による化合物のIC50値は10μＭ未満であった。
ヒトＥＧＦ−受容体の例に示されるように、本発明による一般式（Ｉ）の化合物はチロシンキナーゼによるシグナルトランスダクションを抑制するため、チロシンキナーゼの機能亢進に起因する病態生理的プロセスの治療に有用である。これらのプロセスとは、例えば、良性又は悪性腫瘍、特に、上皮及び神経上皮に由来する腫瘍、転移ならびに血管内皮細胞の異常な増殖（血管新生）である。
また、チロシンキナーゼによる刺激で粘液の生成が増加又は変化したことに伴う気管や肺の疾患の予防及び治療、例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、喘息、気管支拡張症、アレルギー性もしくは非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、嚢胞性線維症、アルファ１−抗トリプシン欠乏症、あるいは、咳、肺気腫、肺繊維症及び過敏気道等のような気道の炎症性疾患において、本発明の化合物は有用である。
【００２４】
また、本発明の化合物は、チロシンキナーゼの乱れた活性に関連した胃腸管、胆管及び胆嚢の疾病の治療にも好適であり、これらは、例えば、胆嚢炎、クローン病（限局性回腸炎）、潰瘍性大腸炎及び胃腸管の潰瘍等の慢性炎症性変化に見られたり、あるいは、例えばメネトリエー病、分泌性腺腫及びタンパク質損失症候群（protein loss syndrome）等の分泌物の増加に関連した胃腸管疾病に現れる可能性がある。
さらに、一般式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に許容される塩は、例えば、表皮過剰増殖（乾癬）、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、炎症性隆起（inflammatory processes）、免疫システムの障害、造血細胞の過剰増殖等のチロシンキナーゼの機能不全に起因する別の疾病の治療や鼻ポリープの治療等に使用することができる。
本発明の化合物は、その生物学的特性に基づき、該化合物単独又は他の薬理学的に有効な化合物と一緒に用いることができ、例えば、腫瘍の治療において単剤療法で用いたり、あるいは、例えばトポイソメラーゼ阻害薬（エトポシド等）、有糸核分裂阻害剤（ビンブラスチン等）、核酸と相互作用する化合物（シスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン等）、抗ホルモン（タモキシフェン等）、代謝プロセスの阻害剤（５−ＦＵ等）、サイトカイン（インターフェロン等）、抗体等といった他の抗腫瘍治療薬と一緒に用いることができる。気道疾患の治療には、本化合物を単独で用いてもよいし、あるいは、他の気管用治療薬、例えば、分泌物溶解作用（secretolytic activity）を有する物質（アンブロキソール、Ｎ−アセチルシステイン等）、気管支溶解作用（broncholytic activity）を有する物質（チオトロピウム、イプラトロピウム又はフェノテロール、サルメテロール、サルブタモール等）及び／又は抗炎症性効果を有する物質（テオフィリン又はグルココルチコイド等）と一緒に使用してもよい。胃腸管領域の疾患を治療するのにも、本化合物を単独で投与してもよいし、運動性又は分泌に作用する物質と一緒に投与してもよい。このような組合せの場合、同時投与又は順次投与のいずれでもよい。
【００２５】
本化合物は単独又は他の有効成分と一緒に静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内又は鼻腔内経路による投与、あるいは吸入投与又は経皮もしくは経口で投与することができ、吸入にはエアロゾル調合物がとりわけ好適である。
製薬的な使用としては、通常、本発明の化合物は温血脊椎動物、特にヒト用として体重１kgに対し0.01〜100mg、好ましくは0.1〜15mgの投与量で用いられる。投与に際し、本化合物は１種以上の従来の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は固形脂肪等の脂肪性物質、あるいはそれらの好適な混合物と一緒に処方し、錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁液、溶液、噴霧液又は座剤等のように従来からの生薬の形態に処方する。
また、Ｒcが、(2-ヒドロキシエチル)部位の炭素骨格が１個又は２個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい(2-ヒドロキシエチル)アミノ基を示す、本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、対応する2-オキソ-モルホリン-4-イル誘導体を生成するのも適しており、例えばＷＯ00/55141又はＷＯ02/18351に記載されている。例えば、実施例２の化合物は、ブロモ酢酸メチルと反応させて(S)-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(2-(6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)エチルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリンを得ることができる（プロセス実施例Ａ参照）。
以下の実施例は本発明を説明するためのものであって、限定するものではない。
【００２６】
出発化合物の調製
実施例Ｉ
【００２７】
【化８】
2006527176.tif 000010
【００２８】
3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-アセチルオキシ-7-メトキシ-キナゾリン
169gの3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-アセチルオキシ-7-メトキシ-キナゾリン、118.8mlの臭化ベンジル及び138.2gの炭酸カリウムを、1600mlのアセトン中で35〜40℃に８時間加熱する。混合物を周囲温度で15時間攪拌した後、2000mlの水と混合する。懸濁液を０℃に冷却し、析出物を吸引濾過し、400mlの水及び400mlのt-ブチルメチルエーテルで洗浄し、50℃で乾燥を行う。固形物を4000mlの塩化メチレンに溶解し、濾過して蒸発させる。残渣をt-ブチルメチルエーテルに懸濁させ、吸引濾過し50℃で乾燥を行う。収量：203g（理論値の86％）
Ｒf値：0.80（シリカゲル、塩化メチレン／エタノール = 9:1）
質量スペクトル(ESI+): m/z = 325 [M+H]+
実施例II
【００２９】
【化９】
2006527176.tif 000011
【００３０】
3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリン
方法Ａ：
168.5gの6-ヒドロキシ-7-メトキシ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを1200mlのトルエンに溶解し、74.7mlのベンジルアミンを添加する。混合物を15時間還流させた後、周囲温度に冷却する。析出物を濾取し、t-ブチルメチルエーテルで洗浄する。
収量：124g（理論値の72％）
方法Ｂ：
200gの3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-アセチルオキシ-7-メトキシ-キナゾリンを200mlの水と1000mlのエタノールとに懸濁させる。300mlの10Ｎ水酸化ナトリウム溶液を周囲温度で添加し、混合物を30℃で１時間加熱する。172mlの酢酸と2000mlの水とを添加した後、混合物を周囲温度で20時間攪拌する。析出物を吸引濾過し、水及びアセトンで洗浄し60℃で乾燥を行う。
収量：172.2g（理論値の98％）
Ｒf値：0.25（シリカゲル、塩化メチレン／エタノール = 19:1）
質量スペクトル(ESI+): m/z = 283 [M+H]+
実施例III
【００３１】
【化１０】
2006527176.tif 000012
【００３２】
(S)-3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-[(2-(2-オキソ-5-メチル-オキサゾリジン-3-イル)エチルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
方法Ａ：
12.34gの(S)-3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-{2-[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]エチルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン及び8.1gのN,N'-カルボニルジイミダゾールを、120mlのテトラヒドロフランに懸濁させ、周囲温度で２時間攪拌する。溶媒を除去し、残渣を250mlの水に溶解する。溶液を２℃に冷却し、析出物を吸引濾過し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルとの混合物から再結晶させて40℃で乾燥を行う。
収量：11.4g（理論値の87％）
方法Ｂ：
12.13gの(S)-5-メチル-オキサゾリジン-2-オンを200mlのN-メチルピロリドンに溶解し、13.46gのt-ブトキシドカリウムを添加する。30分後、34.48gの3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-(2-クロロ-エチルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリンを添加し、混合物を65℃で7.5時間加熱する。水を加え、析出物を吸引濾過して水で洗浄する。塩化メチレン／エタノール（50:1）のシリカゲルカラムクロマトグラフィーで固形物を精製する。生成物を含む画分を回収し、混合後蒸発させ、残渣を酢酸エチルで再結晶させ40℃で乾燥を行う。
収量：25.5g（理論値の62％）
方法Ｃ：
2.82gの3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリンと、1.8gの(S)-3-(2-クロロ-エチル)-5-メチル-オキサゾリジン-2-オンと、2.07gの炭酸カリウムとを、30mlのジメチルホルムアミド中で7.5時間70〜75℃に加熱する。混合物を90mlの水と混合し、０℃に冷却する。析出物を吸引濾過し、水で洗浄し乾燥を行う。
収量：2.2g（理論値の53％）
また、アルキル化剤として(S)-3-[2-(4-トルエンスルホニルオキシ)エチル]-5-メチル-オキサゾリジン-2-オンを用いて、方法Ｃと同様の方法で標記化合物を得ることができる。
Ｒf値：0.63（シリカゲル、塩化メチレン／エタノール = 19:1）
質量スペクトル(ESI+): m/z = 410 [M+H]+
実施例IV
【００３３】
【化１１】
2006527176.tif 000013
【００３４】
(S)-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-[(2-(2-オキソ-5-メチル-オキサゾリジン-3-イル)エチルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
方法Ａ：
27gの(S)-3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-[2-(2-オキソ-5-メチル-オキサゾリジン-3-イル)エチルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリンの水素添加を、圧力50psi温度50℃の条件下で、２gのパラジウムを担持した活性炭（10％Pd）を用いて200mlの酢酸中で17時間行う。触媒を濾取し、溶媒を取り除く。残渣を酢酸エチルで再結晶させ、50℃で乾燥を行う。
収量：17.5g（理論値の83％）
方法Ｂ：
１gの(S)-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-{2-[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]エチルオキシ}‐-7-メトキシ-キナゾリンと0.81gのN,N'-カルボニルジイミダゾールとを20mlのテトラヒドロフラン中４時間還流する。混合物を40mlの水と混合し、０℃に冷却する。析出物を吸引濾過し、水で洗浄して50℃で乾燥を行う。
収量：0.9g（理論値の82％）
Ｒf値：0.45（シリカゲル、塩化メチレン／エタノール = 9:1）
質量スペクトル(ESI+): m/z = 320 [M+H]+
実施例Ｖ
【００３５】
【化１２】
2006527176.tif 000014
【００３６】
6-ヒドロキシ-7-メトキシ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン
１gの2-アミノ-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-安息香酸（2-ニトロ-4,5-ジメトキシ-安息香酸メチルを水酸化カリウム溶液と反応させて2-ニトロ-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-安息香酸-カリウム塩を得た後、パラジウムを担持した活性炭の存在下で接触水素化を行って調製）と、20mlのo-ギ酸トリエチルとを2.5時間100℃に加熱する。周囲温度に冷却後、析出物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。
収量：0.97g（理論値の93％）
Ｒf値：0.86（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／酢酸 = 90:10:1）
質量スペクトル(ESI+): m/z = 194 [M+H]+
実施例VI
【００３７】
【化１３】
2006527176.tif 000015
【００３８】
3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-(2-クロロ-エチルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
98.8gの3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリンと、96.5gのトルエン-4-スルホン酸(2-クロロ-エチル)と、96.7gの炭酸カリウムとを500mlのジメチルホルムアミド中で24時間40〜45℃に加熱する。1400mlの水を添加後、析出物を吸引濾過し、水及びt-ブチルメチルエーテルで洗浄し、50℃で乾燥を行う。
収量：119g（理論値の98％）
Ｒf値：0.45（シリカゲル、塩化メチレン／エタノール = 19:1）
質量スペクトル(ESI+): m/z = 345, 347 [M+H]+
実施例VII
【００３９】
【化１４】
2006527176.tif 000016
【００４０】
(S)-3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-{2-[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]エチルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
23gの3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-(2-クロロ-エチルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリンと21.1gの炭酸ナトリウムとを、50mlのN-メチルピロリドン中で135〜140℃に加熱する。100mlのN-メチル-ピロリジンに溶解させた15gの(S)-1-アミノ-2-プロパノールを25分間で上記混合物に滴下する。混合物を２時間135〜140℃に加熱し、周囲温度に冷却後濾過する。溶媒を留去し、塩化メチレン／メタノール（9:1）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、残渣を精製する。生成物を含有する画分を回収し、混合し蒸発させる。残渣を酢酸エチルに溶解させ、t-ブチル-メチルエーテを加えて生成物を析出させる。析出物を吸引濾過して乾燥させる。
収量：22g（理論値の85％）
Ｒf値：0.15（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール = 9:1）
質量スペクトル(ESI+): m/z = 384 [M+H]+
実施例VIII
【００４１】
【化１５】
2006527176.tif 000017
【００４２】
(S)-3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-{2-[N-(2-ヒドロキシプロピル)-N-ベンジル-アミノ]エチルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
3.45gの3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-(2-クロロ-エチルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、1.98gの(S)-1-ベンジルアミノ-プロパン-2-オール、2.12gの炭酸ナトリウム及び1.45gのヨウ化ナトリウムを、20mlのN-メチルピロリドン中で４時間125℃に加熱する。70mlの水、30mlのジイソプロピルエーテル及び30mlの酢酸エチルを添加して、析出物を吸引濾過し、水で洗浄して70℃で乾燥を行う。粗生成物を加熱しながら25mlの酢酸エチルに溶解し、活性炭と混合し濾過する。濾液を80mlのジイソプロピルエーテルと混合し、０℃に冷却する。析出物を吸引濾過して50℃で乾燥を行う。
収量：1.95g（理論値の41％）
Ｒf値：0.30（シリカゲル、塩化メチレン／エタノール = 19:1）
質量スペクトル(ESI+): m/z = 474 [M+H]+
実施例IX
【００４３】
【化１６】
2006527176.tif 000018
【００４４】
(S)-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-{2-[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]エチルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
5.8gの(S)-3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-{2-[N-(2-ヒドロキシプロピル)-N-ベンジル-アミノ]エチルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリンの水素添加を、圧力50psi温度60℃の条件下で、0.6gのパラジウムを担持した活性炭（10％Pd）を用いて50mlの酢酸中で８時間行う。触媒を濾取し、溶媒を取り除く。塩化メチレン／エタノール／濃アンモニア水=90:10:2を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、残渣を精製する。生成物を含有する画分を回収し、混合後、蒸発させる。残渣をエタノールで再結晶させ、60℃で乾燥を行う。
収量：1.54g（理論値の43％）
Ｒf値：0.20（シリカゲル、塩化メチレン／エタノール／濃アンモニア水 = 90:10:2）
質量スペクトル(ESI+): m/z = 294 [M+H]+
実施例Ｘ
【００４５】
【化１７】
2006527176.tif 000019
【００４６】
(S)-5-メチル-オキサゾリジン-2-オン
トルエン中で、(S)-1-アミノ-2-プロパノールを炭酸ジフェニルと反応させてから、分留して調製する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 102 [M+H]+
実施例XI
【００４７】
【化１８】
2006527176.tif 000020
【００４８】
(S)-3-(2-クロロ-エチル)-5-メチル-オキサゾリジン-2-オン
10.11gの(S)-5-メチル-オキサゾリジン-2-オンを150mlのジメチルホルムアミドに溶解する。11.22gのt-ブトキシドカリウムと22.07gのトルエン-4-スルホン酸(2-クロロ-エチル)とを添加後、混合物を２時間110℃に加熱する。溶媒を留去し残渣を150mlの水と混合する。水相を200mlの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を100mlの飽和食塩水で洗浄する。溶媒を留去し、塩化メチレン／エタノール（50:1）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、残渣を精製する。生成物を含有する画分を回収し、混合し、蒸発させる。
収量：6.1g（理論値の37％）
Ｒf値：0.40（シリカゲル、塩化メチレン／エタノール = 49:1）
質量スペクトル(ESI+): m/z = 164, 166 [M+H]+
実施例XII
【００４９】
【化１９】
2006527176.tif 000021
【００５０】
(S)-N-(2-ヒドロキシプロピル)-N-[2-(ベンジルオキシ)エチル]-ベンジルアミン
10.4gの(S)-1-ベンジルアミノ-プロパン-2-オール、7.56mlの2-(ベンジルオキシ)-臭化エチル、8.71gの炭酸カリウム及び100mlのアセトニトリルを2.5日間60℃で攪拌する。さらに0.7mlの2-(ベンジルオキシ)-臭化エチルと0.8gの炭酸カリウムとを加え、80℃でさらに８時間攪拌を続ける。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水とに分配し、有機相を水及び飽和食塩水で洗浄して乾燥させ、蒸発させる。16.8gの残渣を、塩化メチレン／メタノールを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
収量：10.4g（理論値の62％）
Ｒf値：0.54（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール = 95:5）
質量スペクトル(ESI+): m/z = 300 [M+H]+
実施例XIII
【００５１】
【化２０】
2006527176.tif 000022
【００５２】
(S)-N-(2-ヒドロキシプロピル)-N-[2-(ベンジルオキシ)エチル]-アミン
5.0gの(S)-N-(2-ヒドロキシプロピル)-N-[2-(ベンジルオキシ)エチル]-ベンジルアミンの水素添加を、50mlのエタノール中で１gのパラジウムを担持する活性炭（10%Pd）の存在下、周囲温度で２時間行う。混合物を濾過して触媒を除去し、蒸発乾固させる。
収量：3.49g（理論値の100％）
Ｒf値：0.30（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール = 9:1）
質量スペクトル(ESI+): m/z = 210 [M+H]+
実施例XIV
【００５３】
【化２１】
2006527176.tif 000023
【００５４】
(S)-3-[2-(ベンジルオキシ)エチル]-5-メチル-オキサゾリジン-2-オン
3.375gの(S)-N-(2-ヒドロキシプロピル)-N-[2-(ベンジルオキシ)エチル]-アミンと2.615gのN,N'-カルボニルジイミダゾールとを、35mlのテトラヒドロフラン中、３時間周囲温度で攪拌する。さらに0.523gのN,N'-カルボニルジイミダゾールを添加して、混合物をさらに２時間攪拌する。0.5mlの水を添加して、2.5日間攪拌する。その後、５mlの１M水酸化ナトリウム溶液を添加して、混合物を1.5時間攪拌する。さらに３mlの１M水酸化ナトリウム溶液を添加して混合物をさらにもう１時間攪拌する。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水とに分配する。有機相を１M塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、蒸発乾固させる。
収量：3.2g（理論値の84％）
Ｒf値：0.72（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール = 95:5）
質量スペクトル(ESI+): m/z = 236 [M+H]+
実施例XV
【００５５】
【化２２】
2006527176.tif 000024
【００５６】
(S)-3-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-オキサゾリジン-2-オン
3.2gの(S)-3-[2-(ベンジルオキシ)エチル]-5-メチル-オキサゾリジン-2-オンの水素添加を、35mlの酢酸エチル中で0.7gのパラジウムを担持する活性炭（10％Pd）の存在下、周囲温度で1.5時間行う。触媒を濾取し、残渣を蒸発乾固させる。
収量：1.93g（理論値の98％）
Ｒf値：0.24（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール = 95:5）
質量スペクトル(ESI+): m/z = 146 [M+H]+
実施例XVI
【００５７】
【化２３】
2006527176.tif 000025
【００５８】
(S)-3-[2-(4-トルエンスルホニルオキシ)エチル]-5-メチル-オキサゾリジン-2-オン
５mlのピリジン中で、2.5gの4-トルエンスルホニルクロリドを1.9gの(S)-3-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-オキサゾリジン-2-オンに氷冷しながら添加する。氷冷しながら２時間攪拌し、さらに周囲温度で１時間攪拌する。反応混合物を50mlの氷水と６mlの濃塩酸との混合物に注ぎ、70mlの酢酸エチルを加えて混合物を攪拌する。有機相を分取し、水と飽和食塩水で洗浄して乾燥させ蒸発させる。
収量：2.8g（理論値の72％）
Ｒf値：0.44（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン = 7:3）
質量スペクトル(ESI+): m/z = 300 [M+H]+
最終化合物の調製
実施例１
【００５９】
【化２４】
2006527176.tif 000026
【００６０】
(S)-4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2-オキソ-5-メチル-オキサゾリジン-3-イル)エチルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
１gの(S)-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-[2-(2-オキソ-5-メチル-オキサゾリジン-3-イル)エチルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、15mlの塩化チオニル及び0.1mlのジメチルホルムアミドを２時間還流する。溶媒を除去し残渣を20mlのトルエンに２回溶解させ蒸発乾固させる。残渣をイソプロパノールに溶解し、１gの3-クロロ-4-フルオロ-アニリンと0.82gのヒューニッヒ塩基を加える。混合物を２時間還流する。０℃に冷却し30mlの水を添加後、析出物を吸引濾過して50％イソプロパノール水溶液で洗浄し50℃で乾燥を行う。
収量：0.9g（理論値の64％）
Ｒf値：0.27（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール = 19:1）
質量スペクトル(ESI+):  m/z = 447/449 [M+H]+
実施例２
【００６１】
【化２５】
2006527176.tif 000027
【００６２】
(S)-4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]エチルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
0.8gの(S)-4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2-オキソ-5-メチル-オキサゾリジン-3-イル)エチルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン及び0.2gの水酸化リチウムを、20mlのイソプロパノールと５mlの水との混合物中に溶解する。混合物を８時間還流し、10mlに濃縮し０℃に冷却する。10mlのジイソプロピルエーテルを添加して、析出物を吸引濾過し、水で洗浄し50℃で乾燥を行う。
収量：0.6g（理論値の79％）
Ｒf値：0.38（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水 = 90:10:1）
質量スペクトル(ESI+):  m/z = 421/423 [M+H]+
実施例３
【００６３】
【化２６】
2006527176.tif 000028
【００６４】
(S)-4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[N-(2-ヒドロキシプロピル)-N-メチル-アミノ]エチルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
210mgの(S)-4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]エチルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリンと、0.26mlのN-エチル-ジイソプロピルアミンと、４mlのテトラヒドロフランとの混合物を30分間周囲温度で攪拌する。その後、94μlの37％ホルマリン水溶液と318mgのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとを添加し、混合物を周囲温度で一晩攪拌する。反応混合物を10％炭酸カリウム溶液と混合し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水、食塩水で洗浄し、乾燥、蒸発させる。
収量：100mg（理論値の46％）
Ｒf値：0.42（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水 = 60:10:1）
質量スペクトル(ESI+): m/z = 435, 437 [M+H]+
以下の化合物は実施例３と同様にして得られる。
（１）(S)-4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[N-(2-ヒドロキシプロピル)-N-エチル-アミノ]エチルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
【００６５】
【化２７】
2006527176.tif 000029
【００６６】
Ｒf値：0.60（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水 = 60:10:1）
質量スペクトル(ESI+): m/z = 449, 451 [M+H] +
（２）4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-N-メチル-アミノ]エチルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
【００６７】
【化２８】
2006527176.tif 000030
【００６８】
Ｒf値：0.40（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水 = 70:10:1）
質量スペクトル(ESI+): m/z = 449, 451 [M+H] +
（３）4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-N-エチル-アミノ]エチルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
【００６９】
【化２９】
2006527176.tif 000031
【００７０】
Ｒf値：0.44（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水 = 70:10:1）
質量スペクトル(ESI+): m/z = 463, 465 [M+H] +
実施例４
【００７１】
【化３０】
2006527176.tif 000032
【００７２】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アミノ]エチルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
4.8gの4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(2-クロロエチルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン（Ｒf値：0.38（シリカゲル、塩化メチレン／エタノール = 19:1）、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリンをジメチルホルムアミド中45℃で炭酸カリウムの存在下ベンゼンスルホン酸(2-クロロエチル)と反応させて調製）、2.23gの2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルアミン、3.33gの炭酸ナトリウム及び25mlのジメチルホルムアミドを含む混合物を、３日間60℃で攪拌する。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、有機相を水及び食塩水で洗い、乾燥、蒸発させる。塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製する。
収量：1.1g（理論値の20％）
Ｒf値：0.58（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水 = 60:10:1）
質量スペクトル(ESI+): m/z = 435, 437 [M+H] +
実施例５
【００７３】
【化３１】
2006527176.tif 000033
【００７４】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2-オキソ-5,5-ジメチル-オキサゾリジン-3-イル)エチルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
４mlのテトラヒドロフラン中、89mgのN,N'-カルボニルジイミダゾールを217mgの4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アミノ]エチルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリンに添加し、周囲温度で18時間攪拌し、70℃でさらに６時間攪拌する。さらに40mgのN,N'-カルボニルジイミダゾールを加え、混合物を再度70℃で３時間攪拌する。反応混合物を氷浴で冷却し、析出物を吸引濾過して少量のテトラヒドロフランで洗浄し、乾燥を行う。
収量：70mg（理論値の30％）
Ｒf値：0.50（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水 = 70:10:1）
質量スペクトル(ESI+): m/z = 461, 463 [M+H] +
以下の化合物は実施例５と同様にして得られる。
（１）(S)-4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2-オキソ-5-メチル-オキサゾリジン-3-イル)エチルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
【００７５】
【化３２】
2006527176.tif 000034
【００７６】
Ｒf値：0.65（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール = 9:1）
質量スペクトル(ESI+):  m/z = 447/449 [M+H]+
以下の化合物も、前述の実施例及び文献から公知の他の方法と同様にして調製することができる。
【００７７】
【化３３】
2006527176.tif 000035
【００７８】
【化３４】
2006527176.tif 000036
【００７９】
実施例６
75mgの有効成分を含有する被覆錠剤
１錠のコア部には以下が含有される：
有効成分                             75.0mg 
リン酸カルシウム                     93.0mg 
コーンスターチ                       35.5mg 
ポリビニルピロリドン                 10.0mg 
ヒドロキシプロピルメチルセルロース   15.0mg 
ステアリン酸マグネシウム              1.5mg 
230.0mg 
調製：
リン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び指定量の半分のステアリン酸マグネシウムに有効成分を混合する。直径13mmのペレットを錠剤製造機で作製し、適切な機械を用いてメッシュサイズ1.5mmの篩にすりつけて通し、残りのステアリン酸マグネシウムと混合する。この粒状物を錠剤製造機内で圧縮し、所望の形状の錠剤を形成する。
コア部の質量：230mg
型：9mm、凸状
こうしてできた錠剤コアに、実質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるフィルム被覆を施す。できあがったフィルム被覆錠剤を蜜蝋で艶出しする。
被覆錠剤の質量：245mg
【００８０】
実施例７
100mgの有効成分を含有する錠剤
組成：
１錠には以下が含有される：
有効成分                            100.0mg 
ラクトース                           80.0mg 
コーンスターチ                       34.0mg 
ポリビニルピロリドン                  4.0mg 
ステアリン酸マグネシウム              2.0mg 
220.0mg 
調製方法：
有効成分、ラクトース及びスターチを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。湿った組成物を篩（メッシュサイズ：2.0mm）にかけ、50℃のラック式乾燥機で乾燥させた後、再度篩（メッシュサイズ：1.5mm）にかけ、潤滑剤を添加する。できあがった混合物を圧縮して錠剤に形成する。
錠剤の質量：220mg
直径：10mm、２平面を有し、両側はファセット状で片面切欠き。
【００８１】
実施例８
150mgの有効成分を含有する錠剤
組成：
１錠には以下が含有される：
有効成分                            150.0mg 
粉末ラクトース                       89.0mg 
コーンスターチ                       40.0mg 
コロイダルシリカ                     10.0mg
ポリビニルピロリドン                 10.0mg 
ステアリン酸マグネシウム              1.0mg 
300.0mg 
調製：
有効成分をラクトース、コーンスターチ及びシリカと混合し、20％ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、メッシュサイズ1.5mmの篩にかける。粒状物を45℃で乾燥させ、前記と同じ篩に再度かけ、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物を加圧して、錠剤に形成する。
錠剤の質量：300mg
型：10mm、平型
【００８２】
実施例９
150mgの有効成分を含有する硬質ゼラチンカプセル剤
１カプセルには以下が含有される：
有効成分                            150.0mg 
コーンスターチ（乾燥）            約180.0mg 
ラクトース（粉末）                 約87.0mg 
ステアリン酸マグネシウム              3.0mg 
約420.0mg 
調製：
有効成分を賦形剤と混合し、メッシュサイズ0.75mmの篩にかけて適当な装置で均一に混合する。できあがった混合物をサイズ１号の硬質ゼラチンカプセルに充填する。
カプセルの中身：約320mg
カプセルシェル：サイズ１号、硬質ゼラチンカプセル
【００８３】
実施例１０
150mgの有効成分を含有する座剤
１座剤には以下が含有される：
有効成分                            150.0mg 
ポリエチレングリコール1500          550.0mg 
ポリエチレングリコール6000          460.0mg 
ポリオキシエチレンソルビタン
モノステアリン酸エステル          840.0mg 
2000.0mg 
調製：
座剤用配合素材を溶融後、その中に有効成分を均一に分散させる。得られた溶融物を冷却した型に注ぐ。
【００８４】
実施例１１
50mgの有効成分を含有する懸濁液
100mlの懸濁液には以下が含有される：
有効成分                                     1.00g 
カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩     0.10g 
p-ヒドロキシ安息香酸メチル                   0.05g 
p-ヒドロキシ安息香酸プロピル                 0.01g 
グルコース                                  10.00g
グリセロール                                 5.00g
70％ソルビトール溶液                        20.00g
香味添加剤                                   0.30g
蒸留水                                    適量100ml
調製：
蒸留水を70℃に加熱する。p-ヒドロキシ安息香酸メチル及びp-ヒドロキシ安息香酸プロピルをグリセロール及びカルボキシメチルセルロースナトリウム塩と一緒にして、攪拌しながら前記蒸留水に溶解させる。溶液を周囲温度に冷却し、その中に有効成分を添加して攪拌しながら均一に分散させる。糖、ソルビトール溶液及び香味添加剤を加えて溶解させた後、懸濁液を攪拌しながら脱気する。
５mlの懸濁液は50mgの有効成分を含有する。
【００８５】
実施例１２
10mgの有効成分を含有するアンプル
組成：
有効成分                                  10.0mg 
0.01Ｎ塩酸                                適量
再蒸留水                                  適量2.0ml
調製：
有効成分を必要量の0.01Ｎ塩酸に溶解し、食塩で等張溶液にする。無菌化濾過を行い２mlのアンプルに移し入れる。
実施例１３
50mgの有効成分を含有するアンプル
組成：
有効成分                                  50.0mg 
0.01Ｎ塩酸                                適量
再蒸留水                                  適量10.0ml
調製：
有効成分を必要量の0.01Ｎ塩酸に溶解し、食塩で等張溶液にする。無菌化濾過を行い10mlのアンプルに移し入れる。
【００８６】
実施例１４
５mgの有効成分を含有する粉末吸入用カプセル
１カプセルに以下を含有する。
有効成分                                  5.0mg 
吸入用ラクトース                         15.0mg
20.0mg
調製：
有効成分を吸入用ラクトースと混合する。混合物を、カプセル製造機を使ってカプセル内に充填する（空のカプセルの質量：約50mg）。
カプセル剤の質量：70.0mg
カプセルサイズ：３号
【００８７】
実施例１５
2.5mgの有効成分を含有する手持ち式噴霧器用吸入溶液
１回の噴霧分に以下を含有する。
有効成分                                 2.500mg 
塩化ベンザルコニウム                     0.001mg
１Ｎ塩酸                                  適量
エタノール／水（50/50）             適量15.000mg
調製：
有効成分及び塩化ベンザルコニウムをエタノール／水（50/50）に溶解させる。溶液のｐＨ値を１Ｎ塩酸で調整する。できた溶液を濾過し、手持ち式噴霧器用の好適な容器（カートリッジ）に移し入れる。
容器の中身：4.5g
プロセス例Ａ
【００８８】
【化３５】
2006527176.tif 000037
【００８９】
(S)-4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)エチルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
425gの(S)-4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]エチルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリンと210mlのN-エチル-ジイソプロピルアミンとを、640mlのN-メチルピロリドンに溶解する。105mlのブロモ酢酸メチルを加えた後、混合物を20〜25℃で１時間攪拌する。8500mlの酢酸n-ブチル及び4300mlの水を加えた後、相分離させ、有機相を4300mlの水で洗浄する。有機相を200mbarで蒸発させてもとの体積の50％にし、4300mlの酢酸n-ブチルを加える。混合物を120〜130℃で40分間加熱し濾過を行い、200mbarで体積2000mlになるまで蒸発させる。10℃に冷却して、析出物を吸引濾過し800mlの酢酸n-ブチルで洗浄し、50℃で乾燥を行う。粗生成物をメチルエチルケトンで２回（3750ml及び5100ml）再結晶させる。
収量：170g（理論値の36％）
質量スペクトル(ESI+):  m/z = 461/463 [M+H]+
【国際調査報告】
2006527176.tif 000045
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