(57)【要約】本発明は、９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡのＮ″−置換９ａ−Ｎ−（Ｎ´−カルバモイル−γ−アミノプロピル）、９ａ−Ｎ−（Ｎ´−チオカルバモイル−γ−アミノプロピル）、９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−カルバモイル−γ−アミノプロピル］及び９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−チオカルバモイル−γ−アミノプロピル］誘導体、すなわち前記一般式１〔式中、ＲはＨ原子又はクラジノシル基を表し、Ｒ１はＨ原子又はβ−シアノエチル基を表し且つＲ２はイソプロピル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ベンジル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−フェニルプロピル基、β−フェニルエチル基、エトキシカルボニルメチル基、１−（１−ナフチル）エチル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基及び２，４−ジクロロフェニル基を表し、且つＸはＯ原子及びＳ原子を表す〕で示されるアザライド系の新規な半合成マクロライド抗生物質、及びその無機又は有機酸との製薬学的に許容し得る付加塩、その医薬組成物の製造方法並びにその組成物の細菌感染症の治療における使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡのＮ″−置換９ａ−Ｎ−（Ｎ´−カルバモイル−γ−アミノプロピル）、９ａ−Ｎ−（Ｎ´−チオカルバモイル−γ−アミノプロピル）、９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−カルバモイル−γ−アミノプロピル］及び９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−チオカルバモイル−γ−アミノプロピル］誘導体、すなわち次の一般式１：
2006510660.tif 000009
〔式中、Ｒは Ｈ原子又はクラジノシル基を表し、Ｒ１はＨ原子又はβ−シアノエチル基を表し且つＲ２はイソプロピル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ベンジル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−フェニルプロピル基、β−フェニルエチル基、エトキシカルボニルメチル基、１−（１−ナフチル）エチル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基及び２，４−ジクロロフェニル基を表し且つＸはＯ原子及びＳ原子を表す〕で示されるアザライド系の新規な半合成マクロライド抗生物質及びその無機又は有機酸との製薬学的に許容し得る付加塩。
【請求項２】
Ｒがクラジノシル基を表し、Ｒ１がＨ原子を表し、Ｒ２がイソプロピル基を表し且つＸがＯ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項３】
Ｒがクラジノシル基を表し、Ｒ１がＨ原子を表し、Ｒ２が１−ナフチル基を表し且つＸがＯ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項４】
Ｒがクラジノシル基を表し、Ｒ１がＨ原子を表し、Ｒ２が２−ナフチル基を表し且つＸがＯ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項５】
Ｒがクラジノシル基を表し、Ｒ１がＨ原子を表し、Ｒ２がベンジル基を表し且つＸがＯ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項６】
Ｒがクラジノシル基を表し、Ｒ１がＨ原子を表し、Ｒ２が２−（トリフルオロメチル）フェニル基を表し且つＸがＯ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項７】
Ｒがクラジノシル基を表し、Ｒ１がＨ原子を表し、Ｒ２が３−フェニルプロピル基を表し且つＸがＳ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項８】
Ｒがクラジノシル基を表し、Ｒ１がＨ原子を表し、Ｒ２がβ−フェニルエチル基を表し且つＸがＳ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項９】
Ｒがクラジノシル基を表し、Ｒ１がＨ原子を表し、Ｒ２がエトキシカルボニルメチル基を表し且つＸがＯ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項１０】
Ｒがクラジノシル基を表し、Ｒ１がＨ原子を表し、Ｒ２が１−（１−ナフチル）エチル基を表し且つＸがＯ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項１１】
Ｒがクラジノシル基を表し、Ｒ１がＨ原子を表し、Ｒ２が３，４，５−トリメトキシフェニル基を表し且つＸがＯ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項１２】
Ｒがクラジノシル基を表し、Ｒ１がＨ原子を表し、Ｒ２が２，４−ジクロロフェニル基を表し且つＸがＯ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項１３】
Ｒがクラジノシル基を表し、Ｒ１がＨ原子を表し、Ｒ２がベンジル基を表し且つＸがＳ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項１４】
Ｒがクラジノシル基を表し、Ｒ１がＨ原子を表し、Ｒ２が１−ナフチル基を表し且つＸがＳ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項１５】
Ｒがクラジノシル基を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し、Ｒ２がイソプロピル基を表し且つＸがＯ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項１６】
Ｒがクラジノシル基を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し、Ｒ２が１−ナフチル基を表し且つＸがＯ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項１７】
Ｒがクラジノシル基を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し、Ｒ２が２−ナフチル基を表し且つＸがＯ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項１８】
Ｒがクラジノシル基を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し、Ｒ２がベンジル基を表し且つＸがＯ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項１９】
Ｒがクラジノシル基を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し、Ｒ２が２−（トリフルオロメチル）フェニル基を表し且つＸがＯ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項２０】
Ｒがクラジノシル基を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し、Ｒ２が３−フェニルプロピル基を表し且つＸがＳ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項２１】
Ｒがクラジノシル基を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し、Ｒ２がβ−フェニルエチル基を表し且つＸがＳ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項２２】
Ｒがクラジノシル基を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し、Ｒ２がエトキシカルボニルメチル基を表し且つＸがＯ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項２３】
Ｒがクラジノシル基を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し、Ｒ２が１−（１−ナフチル）エチル基を表し且つＸがＯ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項２４】
Ｒがクラジノシル基を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し、Ｒ２が３，４，５−トリメトキシフェニル基を表し且つＸがＯ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項２５】
Ｒがクラジノシル基を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し、Ｒ２が２，４−ジクロロフェニル基を表し且つＸがＯ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項２６】
ＲがＨ原子を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し、Ｒ２がベンジル基を表し且つＸがＳ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項２７】
ＲがＨ原子を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し、Ｒ２が１−ナフチル基を表し且つＸがＳ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項２８】
Ｒ及びＲ１がＨ原子を表し、Ｒ２がイソプロピル基を表し且つＸがＯ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項２９】
Ｒ及びＲ１がＨ原子を表し、Ｒ２が１−ナフチル基を表し且つＸがＯ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項３０】
Ｒ及びＲ１がＨ原子を表し、Ｒ２が２−ナフチル基を表し且つＸがＯ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項３１】
Ｒ及びＲ１がＨ原子を表し、Ｒ２がベンジル基を表し且つＸがＯ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項３２】
Ｒ及びＲ１がＨ原子を表し、Ｒ２が２−（トリフルオロメチル）フェニル基を表し且つＸがＯ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項３３】
Ｒ及びＲ１がＨ原子を表し、Ｒ２が３−フェニルプロピル基を表し且つＸがＳ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項３４】
Ｒ及びＲ１がＨ原子を表し、Ｒ２がβ−フェニルエチル基を表し且つＸがＳ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項３５】
Ｒ及びＲ１がＨ原子を表し、Ｒ２がエトキシカルボニルメチル基を表し且つＸがＯ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項３６】
Ｒ及びＲ１がＨ原子を表し、Ｒ２が１−（１−ナフチル）エチル基を表し且つＸがＯ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項３７】
Ｒ及びＲ１がＨ原子を表し、Ｒ２が３，４，５−トリメトキシフェニル基を表し且つＸがＯ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項３８】
Ｒ及びＲ１がＨ原子を表し、Ｒ２が２，４−ジクロロフェニル基を表し且つＸがＯ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項３９】
Ｒ及びＲ１がＨ原子を表し、Ｒ２がベンジル基を表し且つＸがＳ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項４０】
Ｒ及びＲ１がＨ原子を表し、Ｒ２が１−ナフチル基を表し且つＸがＳ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項４１】
ＲがＨ原子を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し、Ｒ２がイソプロピル基を表し且つＸがＯ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項４２】
ＲがＨ原子を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し、Ｒ２が１−ナフチル基を表し且つＸがＯ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項４３】
ＲがＨ原子を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し、Ｒ２が２−ナフチル基を表し且つＸがＯ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項４４】
ＲがＨ原子を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し、Ｒ２がベンジル基を表し且つＸがＯ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項４５】
ＲがＨ原子を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し、Ｒ２が２−（トリフルオロメチル）フェニル基を表し且つＸがＯ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項４６】
ＲがＨ原子を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し、Ｒ２が３−フェニルプロピル基を表し且つＸがＳ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項４７】
Ｒがクラジノシル基を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し、Ｒ２がβ−フェニルエチル基を表し且つＸがＳ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項４８】
ＲがＨ原子を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し、Ｒ２がエトキシカルボニルメチル基を表し且つＸがＯ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項４９】
ＲがＨ原子を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し、Ｒ２が１−（１−ナフチル）エチル基を表し且つＸがＯ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項５０】
ＲがＨ原子を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し、Ｒ２が３，４，５−トリメトキシフェニル基を表し且つＸがＯ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項５１】
ＲがＨ原子を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し、Ｒ２が２，４−ジクロロフェニル基を表し且つＸがＯ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項５２】
ＲがＨ原子を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し、Ｒ２がベンジル基を表し且つＸがＳ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項５３】
ＲがＨ原子を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し、Ｒ２が１−ナフチル基を表し且つＸがＳ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項５４】
次の一般式２
2006510660.tif 000010
（式中、ＲはＨ原子又はクラジノシル基を表し、Ｒ１はＨ原子又はβ−シアノエチル基を表す）で示される９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡの９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）及び９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］誘導体と、次の一般式３
2006510660.tif 000011
〔式中、Ｒ２はイソプロピル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ベンジル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−フェニルプロピル基、β−フェニルエチル基、エトキシカルボニルメチル基、１−（１−ナフチル）エチル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基及び２，４−ジクロロフェニル基を表し、且つＸはＯ原子及びＳ原子を表す〕で示されるイソシアネート又はチオイソシアネートを、トルエン、キシレン又は幾つかの別の非プロトン性溶媒中で０〜１１０℃の温度で反応させ、次いで適当ならば無機又は有機酸と反応させることを特徴とする、次の一般式１：
2006510660.tif 000012
〔式中、Ｒは Ｈ原子又はクラジノシル基を表し、Ｒ１はＨ原子又はβ−シアノエチル基を表し且つＲ２はイソプロピル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ベンジル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−フェニルプロピル基、β−フェニルエチル基、エトキシカルボニルメチル基、１−（１−ナフチル）エチル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基及び２，４−ジクロロフェニル基を表し、且つＸはＯ原子及びＳ原子を表す〕で示される９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡのＮ″−置換９ａ−Ｎ−（Ｎ´−カルバモイル−γ−アミノプロピル）、９ａ−Ｎ−（Ｎ´−チオカルバモイル−γ−アミノプロピル）、９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−カルバモイル−γ−アミノプロピル］及び９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−チオカルバモイル−γ−アミノプロピル］誘導体の製造方法。
【請求項５５】
製薬学的に許容し得る担体と抗菌有効量の請求項１に記載の物質とを含有してなる医薬組成物。
【請求項５６】
細菌感染症の治療における請求項１〜５１のいずれか１項に記載の物質の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
Ｉｎｔ．Ｃｌ．Ｃ０７Ｈ１７／０８、Ａ６１Ｋ３１／７１
技術的課題
本発明は、９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡのＮ″−置換９ａ−Ｎ−（Ｎ´−カルバモイル−γ−アミノプロピル）、９ａ−Ｎ−（Ｎ´−チオカルバモイル−γ−アミノプロピル）、９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−カルバモイル−γ−アミノプロピル］及び９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−チオカルバモイル−γ−アミノプロピル］誘導体、すなわち次の一般式１：
2006510660.tif 000002
〔式中、Ｒは Ｈ原子又はクラジノシル基を表し、Ｒ１はＨ原子又はβ−シアノエチル基を表し且つＲ２はイソプロピル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ベンジル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−フェニルプロピル基、β−フェニルエチル基、エトキシカルボニルメチル基、１−（１−ナフチル）エチル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基及び２，４−ジクロロフェニル基を表し、且つＸはＯ原子及びＳ原子を表す〕で示される抗菌活性を有するアザライド系の新規な半合成マクロライド抗生物質、その無機又は有機酸との製薬学的に許容し得る付加塩、医薬組成物の製造方法及び得られる医薬組成物の細菌感染症の治療における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
エリスロマイシンＡはマクロライド系抗生物質であり、その構造はＣ-９位にカルボニル基を有する１４員マクロラクトン環を特徴とする。エリスロマイシンＡは１９５２年にMcGuireによって見出され〔Antibiot. Chemother., 1952; 2: 281〕、４０年間にわたってグラム陽性菌及びある種のグラム陰性菌によって引き起こされる病気の治療において信頼性できる及び有効な抗菌剤として認められてきた。しかし、エリスロマイシンＡは、酸性媒体中ではアンヒドロエリスロマイシンＡ、すなわちスピロケタールの不活性Ｃ-６/Ｃ-12代謝産物に容易に転化される〔P. Kurath et al., Experientia 27 (1971) 362〕。エリスロマイシンＡのアグリコン環のスピロ環化はＣ−９ケトン又はＣ−６位及び／又はＣ−１２位のヒドロキシ基の化学変換によって首尾よく阻止されることが周知である。Ｃ−９ケトンのオキシム化によって（S. Dokic et al., Tetrahedron Lett. 1967：1945）及びその後に得られた９（Ｅ）−オキシムを９−［Ｏ−（２−メトキシエトキシ）メチルオキシム］エリスロマイシンＡ（ロキシスロマイシン）（G.S. Ambrieres、フランス特許第2,473,525号、1981年）又は９（Ｓ）−エリスロマイシルアミン〔R.S. Egan et al., J. Org. Chem., 39 (1974) 2492〕あるいはさらに複雑なそのオキサジン誘導体、９−デオキソ−１１−デオキシ−９，１１−｛イミノ［２−（２−メトキシエトキシエチリデン］オキシ｝−９（Ｓ）−エリスロマイシンＡ（ジリスロマイシン）〔P. Lugar et al., J. Crist. Mol. Struct., 9 (1979) 329〕に修飾することによって、新規半合成マクロライドが合成され、その基本特性は、酸媒体中でこれまでよりも安定である他に、これまでよりも薬学動態がよく、しかも親抗生物質エリスロマイシンＡに関して半減期が長いことである。Ｃ−９ケトンを修飾する第三の方法では、９（Ｅ）−オキシムのベックマン転位及び得られたイミノエーテルの１１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡ（９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ）への還元が使用され、１４員ケトラクトン環が１５員アザラクトン環に拡張される（Kobrehel G.らの米国特許第4,328,334号公報；1982年)。Eschweiler-Clark法による9a-アミノ基の還元Ｎ−メチル化（Kobrehel G.らのベルギー国特許第892357号公報；1982年）によって又は対応Ｎ−オキシドへの転化によるアミノ基の予備的保護によって、次いでアルキル化及び還元により（G.M. Bright、米国特許第4,474,768号公報、1984）、Ｎ−メチル−１１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡ（９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマシンＡ、すなわちアジスロマシン)(アザライド抗生物質の原型）が合成された。その特徴は、グラム陰性菌及び細胞内微生物を含む広い抗菌スペクトラムを有することの他に、施用部位への送達メカニズムが特異的なこと、生体半減期が長いこと及び治療期間が短いことにある。欧州特許出願公開第0316128号公報（Bright G.M.ら）には、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの新規９ａ−アリル及び９ａ−プロパルギル誘導体が記載されており、また米国特許第4,492,688号公報（1985年、Bright G.M.）には 対応する環状エーテルの合成及び抗菌活性が記載されている。さらにまた、新規９−デオキソ−９ａ−アザ−１１−デオキシ−９ａ−ホモ��リスロマイシンＡ、その９ａ，１１−環状カルバメート及びＯ−メチル誘導体の合成及び活性スペクトルが記載されている〔G. Kobrehel et al., J. Antibiot., 46 (1993) 1239-
1245〕。
【０００３】
9−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡとイソシアネート又はイソチオシアネートそれぞれとの反応により（N. Kujundzicら、クロアチア特許第931480号公報、1993年）、ある一定の抗菌活性をを有する９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの９ａ−Ｎ−（Ｎ´−カルバモイル）及び９ａ−Ｎ−（Ｎ´−チオカルバモイル）誘導体が得られる。
【０００４】
公知で、確立された従来技術によれば、９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡのＮ″−置換９ａ−Ｎ−（Ｎ´−カルバモイル−γ−アミノプロピル）、９ａ−Ｎ−（Ｎ´−チオカルバモイル−γ−アミノプロピル）、９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−カルバモイル−γ−アミノプロピル］及び９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−チオカルバモイル−γ−アミノプロピル］誘導体及びこれらの無機又は有機酸との製薬学的に許容し得る付加塩、これらの製造方法、並びに医薬製剤の製造方法及び使用は、これまで未だ記載されていない。
【発明の開示】
【０００５】
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡのＮ″−置換９ａ−Ｎ−（Ｎ´−カルバモイル−γ−アミノプロピル）、９ａ−Ｎ−（Ｎ´−チオカルバモイル−γ−アミノプロピル）、９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−カルバモイル−γ−アミノプロピル］及び９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−チオカルバモイル−γ−アミノプロピル］誘導体、すなわちアザライド系の新規な半合成マクロライド抗生物質及びその無機又は有機酸との製薬学的に許容し得る付加塩が、９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡの９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）又は９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］誘導体をイソシアネート又はチオイソシアネートと反応させ且つ場合によっては得られた９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡのＮ″−置換９ａ−Ｎ−（Ｎ´−カルバモイル−γ−アミノプロピル）、９ａ−Ｎ−（Ｎ´−チオカルバモイル−γ−アミノプロピル）、９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−カルバモイル−γ−アミノプロピル］及び９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−チオカルバモイル−γ−アミノプロピル］誘導体を無機及び有機酸と反応させることによって製造し得ることが知見され且つこれは本発明の目的である。
【０００６】
技術的解決法
次の一般式１：
2006510660.tif 000003
〔式中、Ｒは Ｈ原子又はクラジノシル基を表し、Ｒ１はＨ原子又はβ−シアノエチル基を表し且つＲ２はイソプロピル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ベンジル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−フェニルプロピル基、β−フェニルエチル基、エトキシカルボニルメチル基、１−（１−ナフチル）エチル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基及び２，４−ジクロロフェニル基を表し、且つＸはＯ原子及びＳ原子を表す〕で示される９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡのＮ″−置換９ａ−Ｎ−（Ｎ´−カルバモイル−γ−アミノプロピル）、９ａ−Ｎ−（Ｎ´−チオカルバモイル−γ−アミノプロピル）、９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−カルバモイル−γ−アミノプロピル］及び９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−チオカルバモイル−γ−アミノプロピル］誘導体は、次の一般式２
2006510660.tif 000004
（式中、ＲはＨ原子又はクラジノシル基を表し、Ｒ１はＨ原子又はβ−シアノエチル基を表す）で示される９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡの９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）及び９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］誘導体と、次の一般式３
2006510660.tif 000005
（式中、Ｒ２及びＸは前記の意義を有する）で示されるイソシアネート又はチオイソシアネートを、トルエン、キシレン又は幾つかの別の非プロトン性溶媒中で０〜１１０℃の温度で反応させることによって製造し得ることが知見された。
【０００７】
また、本発明の目的である製薬学的に許容し得る酸付加塩は、９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡのＮ″−置換９ａ−Ｎ−（Ｎ´−カルバモイル−γ−アミノプロピル）、９ａ−Ｎ−（Ｎ´−チオカルバモイル−γ−アミノプロピル）、９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−カルバモイル−γ−アミノプロピル］及び９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−チオカルバモイル−γ−アミノプロピル］誘導体を、反応に不活性な溶媒中で、少なくとも等モル量の対応する無機又は有機酸、例えば塩酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ラウリルスルホン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、シュウ酸、サリチル酸及び同様の酸と反応させることによって得られる。付加塩は、溶媒を蒸発させることによって単離するか、別法として自然沈殿させるか又は非極性共溶媒を加えることにより沈殿させた後に濾過することによって単離する。
【０００８】
前記一般式１で示される９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡのＮ″−置換９ａ−Ｎ−（Ｎ´−カルバモイル−γ−アミノプロピル）、９ａ−Ｎ−（Ｎ´−チオカルバモイル−γ−アミノプロピル）、９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−カルバモイル−γ−アミノプロピル］及び９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−チオカルバモイル−γ−アミノプロピル］誘導体及びこれらの無機又は有機酸との製薬学的に許容し得る付加塩は、生体外（in vitro）抗菌活性を有する。
【０００９】
最小発育阻止濃度（MIC）は、90％の生育阻止を示す濃度として定義され、ブロス希釈法 National Committe for Clinical Laboratory Standards (NCCLS, M7-A2 protocols)によって決定された。供試物質の最終濃度は、６４〜０．１２５ mg/lの範囲にあった。全ての化合物についてMIC濃度を、感受性及び耐性グラム陽性菌〔黄色ブドウ球菌（S. aureus）、肺炎連鎖球菌（S. pneumoniae）及びストレプトコッカス・ピオゲネス（S. pyogenes）〕及びグラム陰性菌〔大腸菌、ヘモフィルス・インフルエンザ（H. influenzae）、エンテロコッカス・フェーカリス（E. faecalis）、モラクセラ・カタラーリス（M. catarrhalis）〕の群について測定した。
【００１０】
表１及び表２から、標準株は前記の一般式１で示される新規に合成された化合物に感受性であることが明らかである。従って、これらの化合物は、広範囲のグラム陽性菌及びグラム陰性菌、マイコプラズマ及び前記の式１の化合物に感受性である一般的な病原性微生物によって引き起こされる動物、特に哺乳動物及びヒトの感染症の治療において治療剤として使用し得る。このために、前記の化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩は、１日当たり０．２mg/kg体重から約２５０ mg/kg/日までの通常用量、最も好ましくは０．５〜５０mg/kg/日の用量で経口投与してもよいし、又は皮下及び筋肉内注射液の形で非経口的に投与してもよい。
【実施例】
【００１１】
本発明の９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡのＮ″−置換９ａ−Ｎ−（Ｎ´−カルバモイル−γ−アミノプロピル）、９ａ−Ｎ−（Ｎ´−チオカルバモイル−γ−アミノプロピル）、９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−カルバモイル−γ−アミノプロピル］及び９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−チオカルバモイル−γ−アミノプロピル］誘導体の製造方法を、以下の実施例により例証する。以下の実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【００１２】
表１．エリスロマイシンＡ（Ｅｒと略記）と比較したＭＩＣ値として示した９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの新規なＮ″−置換９ａ−Ｎ−（Ｎ´−カルバモイル−γ−アミノプロピル）及び９ａ−Ｎ−（Ｎ´−チオカルバモイル−γ−アミノプロピル）誘導体の抗菌生体外活性
2006510660.tif 000006
【００１３】
表２．エリスロマイシンＡ（Ｅｒと略記）と比較したＭＩＣ値として示した９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの新規なＮ″−置換９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−カルバモイル−γ−アミノプロピル］及び９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−チオカルバモイル−γ−アミノプロピル］誘導体の抗菌生体外活性
2006510660.tif 000007
2006510660.tif 000008
【００１４】
実施例１
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（Ｎ´−イソプロピルカルバモイル−γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
１．０ｇ（１．２６ミリモル）の ９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと０．１ｇ（１．３ミリモル）のイソプロピルイソシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（Ｎ´−イソプロピルカルバモイル−γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝８７７
【００１５】
実施例２
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（１−ナフチル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
１．０ｇ（１．２６ミリモル）の ９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと０．２２ｇ（１．２６ミリモル）の１−ナフチルイソシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（１−ナフチル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝９６１
【００１６】
実施例３
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（Ｎ´−ベンジルカルバモイル−γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
１．０ｇ（１．２６ミリモル）の ９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと ０．１７ｇ（１．３ミリモル）のベンジルイソシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（Ｎ´−ベンジルカルバモイル−γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝９２５
【００１７】
実施例４
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（Ｎ´−ベンジルチオカルバモイル−γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
１．０ｇ（１．２６ミリモル）の ９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと ０．１７ｇ（１．３ミリモル）のベンジルイソチオシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（Ｎ´−ベンジルイソカルバモイル−γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝９４１
【００１８】
実施例５
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（１−ナフチル）チオカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
１．０ｇ（１．２６ミリモル）の ９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと ０．１７ｇ（１．３ミリモル）の１−ナフチルイソチオシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（Ｎ´−（１−ナフチル）イソチオカルバモイル−γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝９７７
【００１９】
実施例６
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（２−トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
１．０ｇ（１．２６ミリモル）の ９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと ０．２４ｇ（１．３ミリモル）の（２−トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（２−トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝９７９
【００２０】
実施例７
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（３−フェニルプロピル）チオカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
１．０ｇ（１．２６ミリモル）の ９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと ０．２２ｇ（１．３ミリモル）の３−フェニルプロピルイソチオシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（３−フェニルプロピル）チオカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝９６９
【００２１】
実施例８
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−フェニルエチル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
１．０ｇ（１．２６ミリモル）の ９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと ０．２１ｇ（１．３ミリモル）のβ−フェニルイソシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−フェニルエチル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝９７９
【００２２】
実施例９
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（Ｎ´−エトキシカルボニルメチルカルバモイル−γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
１．０ｇ（１．２６ミリモル）の ９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと ０．１６ｇ（１．３ミリモル）のエトキシカルボニルメチルイソシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（Ｎ´−エトキシカルボニルメチルカルバモイル−γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝９２１
【００２３】
実施例１０
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−｛Ｎ´−［１−（１−ナフチル）エチルカルバモイル−γ−アミノプロピル｝−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
１．０ｇ（１．２６ミリモル）の ９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと ０．２５ｇ（１．３ミリモル）の１−（１−ナフチル）エチルイソシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−｛Ｎ´−［１−（１−ナフチル）エチルカルバモイル−γ−アミノプロピル｝−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝９８９
【００２４】
実施例１１
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（３，４，５−トリメトキシフェニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
１．０ｇ（１．２６ミリモル）の ９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと ０．２６ｇ（１．３ミリモル）の３，４，５−トリメトキシフェニルイソシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（３，４，５−トリメトキシフェニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝１００１
【００２５】
実施例１２
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（２−ナフチル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
１．０ｇ（１．２６ミリモル）の ９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと ０．２３ｇ（１．３ミリモル）の２−ナフチルイソシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（２−ナフチル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝９６１
【００２６】
実施例１３
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（２，４−ジクロロフェニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
１．０ｇ（１．２６ミリモル）の ９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと ０．２３ｇ（１．３ミリモル）の２，４−ジクロロフェニルイソシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（２，４−ジクロロフェニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝９７９
【００２７】
実施例１４
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（Ｎ´−イソプロピルカルバモイル−γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡ
１．０ｇ（１．５７ミリモル）の５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−ホモエリスロノリドＡと０．１３ｇ（１．５７ミリモル）のイソプロピルイソシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：２０：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（Ｎ´−イソプロピルカルバモイル−γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝７１９
【００２８】
実施例１５
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（１−ナフチル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−エリスロノリドＡ
１．０ｇ（１．５７ミリモル）の５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−ホモエリスロノリドＡと０．１３ｇ（１．５７ミリモル）の１−ナフチルイソシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：２０：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（１−ナフチル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−エリスロノリドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝８０３
【００２９】
実施例１６
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（Ｎ´−ベンジルカルバモイル−γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡ
１．０ｇ（１．５７ミリモル）の５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−ホモエリスロノリドＡと０．２１ｇ（１．５７ミリモル）のベンジルイソシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：２０：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（Ｎ´−ベンジルカルバモイル−γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝７６７
【００３０】
実施例１７
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（Ｎ´−ベンジルチオカルバモイル−γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡ
１．０ｇ（１．５７ミリモル）の５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−ホモエリスロノリドＡと０．２４ｇ（１．５７ミリモル）のベンジルイソチオシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：２０：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（Ｎ´−ベンジルチオカルバモイル−γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝７８３
【００３１】
実施例１８
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（１−ナフチル）チオカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡ
１．０ｇ（１．５７ミリモル）の５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−ホモエリスロノリドＡと０．２９ｇ（１．５７ミリモル）の１−ナフチルイソチオシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：２０：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（１−ナフチル）チオカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝８１９
【００３２】
実施例１９
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（２−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡ
１．０ｇ（１．５７ミリモル）の５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−ホモエリスロノリドＡと０．３０ｇ（１．５７ミリモル）の２−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：２０：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（２−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝８２１
【００３３】
実施例２０
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（３−フェニルプロピル）チオカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡ
１．０ｇ（１．５７ミリモル）の５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−ホモエリスロノリドＡと０．２８ｇ（１．５７ミリモル）の３−フェニルプロピルイソチオシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：２０：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（３−フェニルプロピル）チオカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝８１１
【００３４】
実施例２１
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−フェニルエチル）チオカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡ
１．０ｇ（１．５７ミリモル）の５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−ホモエリスロノリドＡと０．２６ｇ（１．５７ミリモル）のβ−フェニルエチルイソチオシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：２０：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−フェニルエチル）チオカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝７９７
【００３５】
実施例２２
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（Ｎ´−エトキシカルボニルメチルカルバモイル−γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡ
１．０ｇ（１．５７ミリモル）の５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−ホモエリスロノリドＡと０．２０ｇ（１．５７ミリモル）のエトキシカルボニルメチルイソシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：２０：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（Ｎ´−エトキシカルボニルメチルカルバモイル−γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝７６３
【００３６】
実施例２３
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（２−ナフチル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡ
１．０ｇ（１．５７ミリモル）の５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−ホモエリスロノリドＡと０．２７ｇ（１．５７ミリモル）の２−ナフチルイソシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：２０：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（２−ナフチル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝８０３
【００３７】
実施例２４
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−｛Ｎ´−［１−（１−ナフチル）エチル］カルバモイル−γ−アミノプロピル｝−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡ
１．０ｇ（１．５７ミリモル）の５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−ホモエリスロノリドＡと０．３１ｇ（１．５７ミリモル）の１−（１−ナフチル）エチルイソシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：２０：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−｛Ｎ´−［１−（１−ナフチル）エチル］カルバモイル−γ−アミノプロピル｝−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝８３１
【００３８】
実施例２５
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡ
１．０ｇ（１．５７ミリモル）の５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−ホモエリスロノリドＡと０．３１ｇ（１．５７ミリモル）の３，４，５−トリメトキシフェニルイソシアネートとを、１０ ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：２０：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝８４３
【００３９】
実施例２６
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（２，４−ジクロロフェニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡ
１．０ｇ（１．５７ミリモル）の５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−ホモエリスロノリドＡと０．３１ｇ（１．５７ミリモル）の２，４−ジクロロフェニルイソシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：２０：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（２，４−ジクロロフェニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝８２１
【００４０】
実施例２７
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−イソプロピルカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
０．５ｇ（０．５９１ミリモル）の９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと０．０６ｇ（０．５９１ミリモル）のイソプロピルイソシアネートとを、１０ ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−イソプロピルカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝９３１
【００４１】
実施例２８
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（１−ナフチル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
０．５ｇ（０．５９１ミリモル）の９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと０．１１ｇ（０．５９１ミリモル）の１−ナフチルイソシアネートとを、１０ ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（１−ナフチル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝
【００４２】
実施例２９
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−ベンジルカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
０．５ｇ（０．５９１ミリモル）の９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと０．０８ｇ（０．５９１ミリモル）のベンジルイソシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−ベンジルカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝９３１
【００４３】
実施例３０
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−ベンジルチオカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
０．５ｇ（０．５９１ミリモル）の９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと０．０９ｇ（０．５９１ミリモル）のベンジルイソチオシアネートとを、１０ ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−ベンジルチオカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝９９５
【００４４】
実施例３１
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（１−ナフチル）チオカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
０．５ｇ（０．５９１ミリモル）の９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと０．１２ｇ（０．５９１ミリモル）の１−ナフチルイソチオシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（１−ナフチル）チオカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝１０２９
【００４５】
実施例３２
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
０．５ｇ（０．５９１ミリモル）の９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと０．０８ｇ（０．５９１ミリモル）の２−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝１０３３
【００４６】
実施例３３
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（３−フェニルプロピル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
０．５ｇ（０．５９１ミリモル）の９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと０．１０ｇ（０．５９１ミリモル）の３−フェニルプロピルイソシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（３−フェニルプロピル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝１０２２
【００４７】
実施例３４
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（β−フェニルエチル）チオカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
０．５ｇ（０．５９１ミリモル）の９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと０．１０ｇ（０．５９１ミリモル）のβ−フェニルエチルイソチオシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（β−フェニルエチル）チオカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝１００８
【００４８】
実施例３５
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−エトキシカルボニルメチルカルバモイル］−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
０．５ｇ（０．５９１ミリモル）の９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと０．１０ｇ（０．５９１ミリモル）のエトキシカルボニルメチルイソシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−エトキシカルボニルメチルカルバモイル］−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝９７４
【００４９】
実施例３６
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−｛Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−［１−（１−ナフチル）エチル］カルバモイル−γ−アミノプロピル｝−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
０．５ｇ（０．５９１ミリモル）の９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと０．１１ｇ（０．５９１ミリモル）の１−（１−ナフチル）エチルイソシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−｛Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−［１−（１−ナフチル）エチル］カルバモイル−γ−アミノプロピル｝−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝１０４２
【００５０】
実施例３７
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−(β−シアノエチル）−Ｎ´−（３，４，５−トリメトキシフェニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
０．５ｇ（０．５９１ミリモル）の９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと０．１２ｇ(０．５９１ミリモル)の３，４，５−トリメトキシフェニルイソシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−(β−シアノエチル）−Ｎ´−（３，４，５−トリメトキシフェニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝１０５３
【００５１】
実施例３８
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（２−ナフチル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
０．５ｇ（０．５９１ミリモル）の９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと０．１１ｇ（０．５９１ミリモル）の２−ナフチルイソシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（２−ナフチル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝１０１４
【００５２】
実施例３９
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（２，４−ジクロロフェニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
０．５ｇ（０．５９１ミリモル）の９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと０．１１ｇ（０．５９１ミリモル）の２−ナフチルイソシアネートとを、１０ ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（２，４−ジクロロフェニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝１０３３
【００５３】
実施例４０
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−イソプロピルカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡ
０．５ｇ（０．７２８ミリモル）の５−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−ホモエリスロノリドＡと ０．０６ｇ（０．７２８ミリモル）のイソプロピルイソシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：２０：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−イソプロピルカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝７７１
【００５４】
実施例４１
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（１−ナフチル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡ
０．５ｇ（０．７２８ミリモル）の５−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−ホモエリスロノリドＡと ０．１２ｇ（０．７２８ミリモル）の１−ナフチルイソシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：２０：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（１−ナフチル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝８５５
【００５５】
実施例４２
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−ベンジルカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡ
０．５ｇ（０．７２８ミリモル）の５−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−ホモエリスロノリドＡと ０．１０ｇ（０．７２８ミリモル）のベンジルイソシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：２０：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−ベンジルカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝８１９
【００５６】
実施例４３
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−ベンジルチオカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡ
０．５ｇ（０．７２８ミリモル）の５−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−ホモエリスロノリドＡと ０．１１ｇ（０．７２８ミリモル）のベンジルイソチオシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：２０：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−ベンジルチオカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝８３５
【００５７】
実施例４４
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（１−ナフチル）チオカルバモイル−γ−アミノプロピル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡ
０．５ｇ（０．７２８ミリモル）の５−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−ホモエリスロノリドＡと ０．１４ｇ（０．７２８ミリモル）の１−ナフチルイソチオシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：２０：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（１−ナフチル）チオカルバモイル−γ−アミノプロピル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝８５５
【００５８】
実施例４５
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡ
０．５ｇ（０．７２８ミリモル）の５−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−ホモエリスロノリドＡと ０．１４ｇ（０．７２８ミリモル）の２−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：２０：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝８７３
【００５９】
実施例４６
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−(３−フェニルプロピル）チオカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡ
０．５ｇ（０．７２８ミリモル）の５−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−ホモエリスロノリドＡと ０．１３ｇ（０．７２８ミリモル）の３−フェニルプロピルイソシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：２０：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−(３−フェニルプロピル）チオカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝８６３
【００６０】
実施例４７
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（β−フェニルエチル）チオカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡ
０．５ｇ（０．７２８ミリモル）の５−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−ホモエリスロノリドＡと ０．１２ｇ（０．７２８ミリモル）のβ−フェニルエチルイソチオシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：２０：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（β−フェニルエチル）チオカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝
【００６１】
実施例４８
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−エトキシ−カルボニルメチルカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡ
０．５ｇ（０．７２８ミリモル）の５−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−ホモエリスロノリドＡと ０．０９ｇ（０．７２８ミリモル）のβ−フェニルエチルイソシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：２０：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−エトキシ−カルボニルメチルカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝８１５
【００６２】
実施例４９
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（２−ナフチル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡ
０．５ｇ（０．７２８ミリモル）の５−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−ホモエリスロノリドＡと ０．１２ｇ（０．７２８ミリモル）の２−ナフチルイソシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：２０：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（２−ナフチル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝８５５
【００６３】
実施例５０
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−［１−(１−ナフチル）エチルカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡ
０．５ｇ（０．７２８ミリモル）の５−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−ホモエリスロノリドＡと ０．１５ｇ（０．７２８ミリモル）の１−(１−ナフチル）エチルイソシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：２０：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−［１−(１−ナフチル）エチルカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝８８３
【００６４】
実施例５１
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（３，４，５−トリメトキシフェニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡ
０．５ｇ（０．７２８ミリモル）の５−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−ホモエリスロノリドＡと ０．１４ｇ（０．７２８ミリモル）の３，４，５−トリメトキシフェニルイソシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：２０：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（３，４，５−トリメトキシフェニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝８９５
【００６５】
実施例５２
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−(２，４−ジクロロフェニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡ
０．５ｇ（０．７２８ミリモル）の５−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−ホモエリスロノリドＡと ０．１４ｇ（０．７２８ミリモル）の２，４−ジクロロフェニルイソシアネートとを、１０ｍｌの乾燥トルエン中で、室温で３０分間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、この結晶から、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９０：２０：１．５の溶媒系を使用して、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−(２，４−ジクロロフェニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝８７４
【国際調査報告】
2006510660.tif 000013
2006510660.tif 000014