(57)【要約】本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストとして有用である、式（Ｉ）｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書に定義される通りである｝の新規チエノピロール化合物の群に関する。本発明はまた、前記化合物の医薬製剤、前記化合物を使用する治療の方法、並びに前記化合物の製造法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006501232.tif 000239
［式中：
Ｒ１は、水素、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるＣ１−６アルカノイル、随意に置換されるアリール、又は随意に置換されるアリールＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ２は、随意に置換される単環式若しくは二環式芳香族環であり；
Ｒ３は、式（ＩＩａ）〜式（ＩＩｆ）：
【化２】
2006501232.tif 000240
の基より選択され；
Ｒ４は、水素、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるアリール、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｒ９Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＨ２）ｍ−、Ｒ９Ｓ（Ｏｎ）（ＣＨ２）ｍ−又はＲ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（ＣＨ２）ｍ−より選択され；
Ｒ５は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2006501232.tif 000241
の基であり；
Ｒ６とＲ６ａは、水素、フルオロ、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるアリール、又は随意に置換されるアリールＣ１−６アルキルより独立して選択されるか、又はＲ６とＲ６ａは、それらが付く炭素原子と一緒になって３〜７原子の炭素環式環を形成するか、又はＲ６とＲ６ａは、それらが付く炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する；
あるいは、Ａが直結合でないとき、基：
【化４】
2006501232.tif 000242
は、３〜７の炭素原子の炭素環式環又は１以上のヘテロ原子を含有する複素環式環を形成するか；
又は基：
【化５】
2006501232.tif 000243
は、３〜７の炭素原子と１以上のヘテロ原子を含有する複素環式環を形成し；
Ｒ７は、水素、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるアリールＣ１−６アルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、随意に置換されるヘテロシクリルＣ１−６アルキル、Ｒ９ＯＣ１−６アルキル−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ１−６アルキル−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（ＮＲ９Ｒ１０）＝ＮＨより選択されるか；
又はＲ３が式（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の基であるとき、Ｒ７は、式：−Ｊ−Ｋ−Ｒ８の基であり；
Ｒ８は：
（ｉ）水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏｎ）−、−Ｏ−Ｒｂ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ又は−Ｓ（Ｏｎ）ＮＲｂＲｃ（ここで、ＲｂとＲｃは、水素と、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、ＨＯ−Ｃ２−４アルキル−ＮＨ−又はＨＯ−Ｃ２−４アルキル−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−で随意に置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択される）；
（ｉｉ）Ｂが式（ＩＶ）の基であり、ＸがＣＨであり、ｐが０であるときは、ニトロ；  （ｉｉｉ）Ｃ３−７シクロアルキル、アリール又はアリールＣ１−６アルキル（そのいずれもＲ１２、Ｒ１３及びＲ１４により随意に置換される）；
（ｉｖ）−（Ｑ）−アリール、−（Ｑ）−ヘテロシクリル、−アリール−（Ｑ）−アリール（そのいずれもＲ１２、Ｒ１３及びＲ１４により随意に置換され；ここで−（Ｑ）−は、Ｅ、Ｆ又は直結合より選択される）；
（ｖ）ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−６アルキル（そのいずれも、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４より独立して選択される４つまでの置換基により随意に置換される）；
（ｖｉ）Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４より選択される基
より選択され；
Ｒ９とＲ１０は、水素、ヒドロキシ、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるアリールＣ１−６アルキル、３〜７原子の随意に置換される炭素環式環、随意に置換されるヘテロシクリル、随意に置換されるヘテロシクリルＣ１−６アルキルより独立して選択されるか、又はＲ９とＲ１０は、一緒になって、３〜９原子の随意に置換される環を形成する場合があるか、又はＲ９とＲ１０は、それらが付く炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；
Ｒ１１は、水素、随意に置換されるＣ１−６アルキル、又はＮ（Ｒ９Ｒ１０）より選択され；  Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、Ｒ１７Ｒ１８Ｎ（ＣＨ２）ｃｃ−、Ｒ１７Ｒ１８ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｃｃ−、随意に置換されるＣ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）ｃｃ−、随意に置換されるＣ１−６アルキル−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、随意に置換されるアリール−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−；随意に置換されるＣ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−、随意に置換されるアリール−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−、随意に置換されるＣ１−６アルカノイル−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−；随意に置換されるアリール−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−、随意に置換されるＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏｎ）−、随意に置換されるアリール−Ｓ（Ｏｎ）−、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル−、Ｃ１−３ペルフルオロアルコキシ、随意に置換されるＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ又はシアノより選択され；
Ｒ１３とＲ１４は、水素、ヒドロキシ、オキソ、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるＣ１−６アルカノイル、随意に置換されるＣ２−６アルケニル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル−、Ｃ１−３ペルフルオロアルコキシ、随意に置換されるアリール、随意に置換されるアリールＣ１−６アルキル、Ｒ９Ｏ（ＣＨ２）ｓ−、Ｒ９（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｓ−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ−、Ｒ１６Ｓ（Ｏｎ）（ＣＨ２）ｓ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ−又はハロより独立して選択され；
Ｒ１５は、水素、随意に置換されるＣ１−６アルキル、Ｒ１９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９Ｓ（Ｏｎ）−より選択され；
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル又は随意に置換されるアリールより選択され；
Ｒ１７は、水素、ヒドロキシ、シアノ又は随意に置換されるＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒ１８は、式：Ｒ１８ａ−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）０−１の基である｛ここで、Ｒ１８ａは、Ｒ１９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ９Ｏ−、Ｒ９Ｓ（Ｏｎ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＳ（Ｏｎ）−、水素、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるヘテロシクリルより選択される｝；
又は、Ｒ１７とＲ１８は、一緒になるとき、３〜７原子の随意に置換される炭素環式環又は随意に置換されるヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１９は、水素、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるアリールＣ１−６アルキル、随意に置換されるＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されるヘテロシクリル又は随意に置換されるヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ２０は、Ｒ１２又はＲ１３より選択され；
Ｒ２１とＲ２２は、水素、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されるヘテロシクリル、随意に置換されるヘテロシクリルＣ１−６アルキル、随意に置換されるＣ３−６アルケニル、随意に置換されるＣ３−６アルキニル、−（Ｃ１−５アルキル）ａａ−Ｓ（Ｏｎ）−（Ｃ１−５アルキル）ｂｂ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ２−６アルキル、Ｒ９ＯＣ２−６アルキル又はＲ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｃ２−６アルキルより独立して選択される｛但し、Ｒ９とＲ１０は、独立して又は一緒になっても、随意に置換されるアリールでも随意に置換されるアリールＣ１−６アルキルでもない｝；又は
Ｒ２１とＲ２２は、一緒になって、随意に置換される非芳香族の複素環式環を形成し；
Ａは：
（ｉ）直結合；
（ｉｉ）随意に置換されるＣ１−５アルキレン｛ここで、随意の置換基は、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるアリール、又は随意に置換されるアリールＣ１−６アルキルより独立して選択される｝；
（ｉｉｉ）３〜７原子の炭素環式環；
（ｉｖ）カルボニル基又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲｄＲｄ）−｛ここでＲｄは、水素及びＣ１−２アルキルより独立して選択される｝より選択される；
又は、Ｒ３が式：（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の基であるとき、基：
【化６】
2006501232.tif 000244
は、３〜７の炭素原子と１以上のヘテロ原子を含有する複素環式環を形成し；
又は、Ｒ３が式：（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の基であるとき、基：
【化７】
2006501232.tif 000245
は、３〜７の炭素原子と１以上のヘテロ原子を含有する複素環式環を形成し；
Ｂは：
（ｉ）直接合；
（ｉｉ）式（ＩＶ）：
【化８】
2006501232.tif 000246
｛式中：Ｘは、Ｎ、ＣＨ又は飽和複素環式環より選択され、ここで（ａ）の位置で式（ＩＶ）は窒素原子へ付き、（ＣＨ２）ｐ基はＲ８へ付く｝の基；及び
（ｉｉｉ）随意に置換されるＣ１−６アルキレン、随意に置換されるＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されるＣ３−６アルケニレン、随意に置換されるＣ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−５アルキル）ａａ−Ｓ（Ｏｎ）−（Ｃ１−５アルキル）ｂｂ−、（Ｃ１−５アルキル）ａａ−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）ｂｂ−又は（Ｃ１−５アルキル）ａａ−Ｎ（Ｒ１５）−（Ｃ１−５アルキル）ｂｂ｛ここで、Ｒ１５と（Ｃ１−５アルキル）ａａ又は（Ｃ１−５アルキル）ｂｂ鎖は、結合して環を形成する場合がある｝より独立して選択される基より選択されるか、
又は基：−Ｂ−Ｒ８は、式（Ｖ）：
【化９】
2006501232.tif 000247
の基を表すか；
又は基：
【化１０】
2006501232.tif 000248
は、４〜７の炭素原子を含有する随意に置換される複素環式環を一緒に形成するか；
又は基：
【化１１】
2006501232.tif 000249
は、３〜７の炭素原子と１以上のヘテロ原子を含有する複素環式環を形成し；
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏｎ）、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１５−又は−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）ｑであり；
Ｆは、−Ｅ（ＣＨ２）ｒ−又は−（ＣＨ２）ｒＥ−であり；
Ｇは、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏｎ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）ｔ、随意に置換されるＣ２−６アルケニレン、随意に置換されるＣ２−６アルキニレン、随意に置換されるヘテロシクリル、又はＲ１８への直結合より選択され；
Ｊは、式：−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−｛ここでｓは、０より大きく、このアルキレン基は、随意に置換される｝の基であるか、又は基：
【化１２】
2006501232.tif 000250
は、４〜７の炭素原子を含有する随意に置換される複素環式環を一緒に形成し；
Ｋは、直結合、−（ＣＨ２）ｓ１−、−（ＣＨ２）ｓ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ１Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏｎ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１８）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＳ（Ｏｎ）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏｎ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−、又は−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｓ２−｛ここで、−（ＣＨ２）ｓ１−及び−（ＣＨ２）ｓ２−基は、独立して、ヒドロキシ又はＣ１−４アルキルにより随意に置換される｝より選択され；
Ｌは、随意に置換されるアリール又は随意に置換されるヘテロシクリルより選択され；
ｍは、０〜４の整数であり；
ｎは、０〜２の整数であり；
ｐは、０〜４の整数であり；
ｑは、０〜４の整数であり；
ｒは、０〜４の整数であり；
ｓは、０〜４の整数であり；
ｓ１とｓ２は、０〜４の整数より独立して選択され、そしてｓ１＋ｓ２は、４以下であり；そして
ｔは、０〜４の整数であり；
ａａとｂｂは、０又は１より独立して選択され；
ｃｃは、０〜２の間の整数である；
但し、
（ｉ）Ｇが水素、ハロ、ＣＮ又はＮＯ２であるとき、Ｒ１７とＲ１８は、いずれも非存在であり；
（ｉｉ）ＧがＯ、Ｓ（Ｏｎ）、Ｃ（Ｏ）又はＣ（Ｒ１１Ｒ１２）ｔであるとき、Ｇは、Ｒ１７又はＲ１８の定義より独立して選択される単一の基により置換され、そしてＧがＲ１８への直結合であるとき、Ｇは、Ｒ１８より選択される単一の基により置換され；そして
（ｉｉｉ）Ｒ３が式（ＩＩｂ）の基であり、Ｂが式（ＩＶ）の基であり、Ｒ８が上記の基（ｉ）又は（ｉｉ）より選択され、Ｒ１１が式：Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１）の基であり、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ５が上記の定義通りであるとき、Ｒ４は水素であり得ない］の化合物、又はその塩、プロドラッグ又は溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の基より選択される、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが随意に置換されるＣ１−６アルキレンであるか、又は基：
【化１３】
2006501232.tif 000251
が随意に置換されるＣ５−７複素環式環を形成する、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が式（ＩＩｃ）又は式（ＩＩｄ）の基より選択される、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
基：
【化１４】
2006501232.tif 000252
が４〜７の炭素原子を含有する随意に置換される複素環式環を一緒に形成する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｋが、−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒ１８）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８）−（ＣＨ２）ｓ−、又は−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨＳ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｓ−より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８が：
（ｉ）水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏｎ）−、−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、−Ｓ（Ｏｎ）ＮＲｂＲｃ（ここで、ＲｂとＲｃは、水素及びＣ１−６アルキルより独立して選択され、ｎは、０、１又は２である）；
（ｉｉ）−（Ｑ）−アリール；
（ｉｉｉ）Ｃ４−７ヘテロシクリル、又は
（ｉｖ）Ｃ３−７カルボシクリルより選択される、請求項３、４、５、６又は７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が式（ＩＩＩ）の基であり、式（ＩＩＩ）の基がＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｌ；
【化１５】
2006501232.tif 000253
［式中：
ｈｅｔは、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含有する随意に置換される３〜８員の複素環式環を表し；
Ｒ２３とＲ２３ａは、水素、フルオロ又は随意に置換されるＣ１−８アルキルより独立して選択されるか、又はＲ２３とＲ２３ａは、それらが付く炭素と一緒に随意に置換される３〜７員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２４は、水素、随意に置換されるＣ１−８アルキル、随意に置換されるアリール、−Ｒｄ−Ａｒ（ここで、ＲｄはＣ１−８アルキレンを表し、Ａｒは随意に置換されるアリールを表す）、並びに、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１〜３のさらなるヘテロ原子を随意に含有する随意に置換される３〜８員の複素環式環より選択され；
Ｒ２５は、水素、随意に置換されるＣ１−８アルキル、及び随意に置換されるアリールより選択される；
又は式（ＩＩＩ）の基が式：ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ又はＩＩＩ−ｉの基を表す場合、ＮＲ２４（−Ｒ２５）基は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１〜３のさらなるヘテロ原子を随意に含有する随意に置換される３〜８員の複素環式環を表し；
又は式（ＩＩＩ）の基が構造ＩＩＩ−ｅを表す場合、Ｒ２４とＲ２５は、それらが付く炭素と一緒に、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１〜４のヘテロ原子を随意に含有する随意に置換される３〜８員の複素環式環を表し；
Ｒ２６は、水素又はＣ１−４アルキルより選択される］の１つより選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が随意に置換される単環式芳香族の環構造より選択され、ここで随意の置換基は、シアノ、ＮＲｅＲｆ、随意に置換されるＣ１−８アルキル、随意に置換されるＣ１−８アルコキシ又はハロより選択され、ＲｅとＲｆは、水素、Ｃ１−６アルキル又はアリールより独立して選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
２−［２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）］−４−［１−オキソ−２−メチル−２−｛４−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−３−チエニル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）］−４−［２−｛４−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）］−４−［２−｛４−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−６−イルメチル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）］−４−［２−（４−｛３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニル｝ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）］−４−［２−（４−｛３−オキソ−３−ピロリジン−１−イルプロプ−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；及び
２−［２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）］−４−［２−（４−｛モルホリノカルボニル｝ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロールより選択される化合物、又はその塩、プロドラッグ又は溶媒和物。
【請求項１２】
医薬品としての使用のための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩、プロドラッグ又は溶媒和物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩、プロドラッグ又は溶媒和物と製剤的に許容される希釈剤又は担体を含んでなる医薬製剤。
【請求項１４】
性ホルモン関連状態を患者において療法的に治療する、及び／又は予防するために患者へ投与する医薬品の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩、プロドラッグ又は溶媒和物の使用。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩、プロドラッグ又は溶媒和物を製造する方法であって、（ａ）〜（ｉ）：
（ａ）式ＸＸＸＩＩの化合物の式：Ｈ−Ｒ５’の化合物との反応により式（Ｉ）の化合物を生成すること
【化１６】
2006501232.tif 000254
［式中、Ｘ１は：
【化１７】
2006501232.tif 000255
より選択され；Ｌ１は置換可能基であり；そしてＨ−Ｒ５’は：
【化１８】
2006501232.tif 000256
より選択される］；
（ｂ）式ＸＸＸＩＩＩの化合物の式：Ｌ２−Ｒ５”の化合物との反応により式（Ｉ）の化合物を生成すること
【化１９】
2006501232.tif 000257
［式中、Ｘ２は：
【化２０】
2006501232.tif 000258
より選択され；Ｒ７ａは、上記のＲ７又はＲ２２の定義より選択され、そしてＬ２−Ｒ５”は、Ｌ２−Ｂ−Ｒ８、Ｌ２−Ｊ−Ｋ−Ｒ８及びＬ２−Ｒ２１より選択される］；
（ｃ）Ｒ３が式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の基であり、Ｒ７が複素環式環の部分でも水素でもない式（Ｉ）の化合物では、Ｒ３が式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の基であり、Ｒ７が水素である式（Ｉ）の化合物の、式：Ｌ３−Ｒ７ａ（ここでＲ７ａは、水素を除いて、Ｒ７について上記に定義される通りであり、Ｌ３は置換可能基である）の基との反応；
（ｄ）Ｒ３が式（ＩＩｅ）又は（ＩＩｆ）の基であり、Ｒ２１が水素以外である式（Ｉ）の化合物では、Ｒ３が式（ＩＩｅ）又は（ＩＩｆ）の基であり、Ｒ２１が水素である式（Ｉ）の化合物の、式：Ｌ４−Ｒ２１ａ（ここでＲ２１ａは、水素を除いて、Ｒ２１について上記に定義される通りであり、Ｌ４は置換可能基である）の基との反応；
（ｅ）Ｒ３が式（ＩＩｅ）又は（ＩＩｆ）の基であり、Ｒ２２が水素以外である式（Ｉ）の化合物では、Ｒ３が式（ＩＩｅ）又は（ＩＩｆ）の基であり、Ｒ２２が水素以外である式（Ｉ）の化合物の、式：Ｌ５−Ｒ２２ａ（ここでＲ２２ａは、水素を除いて、Ｒ２２について上記に定義される通りであり、Ｌ５は置換可能基である）の基との反応；
（ｆ）Ｒ３が式（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の基であり、基：
【化２１】
2006501232.tif 000259
が、４〜７の炭素原子を含有する随意に置換される複素環式環を一緒に形成する式（Ｉ）の化合物では、式ＸＸＸＩＶａ又はＸＸＸＩＶｂ：
【化２２】
2006501232.tif 000260
の化合物の、式：Ｌ６−Ｋ−Ｒ８（ここでＬ６は、置換可能基である）の化合物との反応；
（ｇ）Ｒ３が式（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の基である式（Ｉ）の化合物では、式ＸＸＸＶａ又はＸＸＸＶｂ：
【化２３】
2006501232.tif 000261
の化合物の、式：Ｌ７−Ｋ”−Ｒ８（ここでＬ７は、置換可能基であり、ここで基：Ｋ’及びＫ”は、一緒に反応するときにＫを生成する基を含む）の化合物との反応；
（ｈ）式ＸＸＸＶＩ：
【化２４】
2006501232.tif 000262
の化合物の式：Ｌ８−Ｒ５（ここでＬ８は、置換可能基である）の求電子化合物との反応；
（ｉ）式ＸＸＸＶＩＩ：
【化２５】
2006501232.tif 000263
の化合物の式：Ｌ８−Ｒ５（ここでＬ８は、置換可能基である）の化合物との反応；
のいずれか１つより選択される反応工程と、その後必要ならば、
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換する工程；
ｉｉ）あらゆる保護基を外す工程；
ｉｉｉ）塩、プロドラッグ又は溶媒和物を生成する工程を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）活性のアンタゴニストである化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物の医薬製剤、医薬品の製造におけるその使用、そのような化合物を使用する療法的治療の方法、並びに該化合物の製造の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、神経及び／又は化学刺激に応答して視床下部により下垂体門脈循環へ分泌されるデカペプチドであり、黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の下垂体による生合成及び放出を引き起こす。ＧｎＲＨはまた、ゴナドリベリン、ＬＨ放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ＦＳＨ放出ホルモン（ＦＳＨＲＨ）及びＬＨ／ＦＳＨ放出因子（ＬＨ／ＦＳＨＲＦ）が含まれる、他の名称でも知られている。
【０００３】
ＧｎＲＨは、ＬＨ及びＦＳＨの作用を調節すること（そのレベルの調節による）において重要な役割を担うので、性ホルモンのプロゲステロン、エストロゲン及びアンドロゲンが含まれる、両性の性腺ステロイドのレベルを調節する役割を担っている。ＧｎＲＨに関するさらなる考察は、ＷＯ９８／５５１９及びＷＯ９７／１４６９７に見出し得て、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００４】
いくつかの疾患は、ＧｎＲＨ活性の調節より、特にそのような活性に拮抗することによって利益があると考えられている。これらには、性ホルモン依存癌、良性前立腺肥大、及び子宮筋腫のような性ホルモン関連状態が含まれる。性ホルモン依存癌の例は、前立腺癌、子宮癌、乳癌、及び下垂体性腺刺激性腺腫である。
【０００５】
以下は、ＧｎＲＨアンタゴニストとして作用すると主張された化合物を開示する：ＷＯ９７／２１４３５、ＷＯ９７／２１７０３、ＷＯ９７／２１７０４、ＷＯ９７／２１７０７、ＷＯ５５１１６、ＷＯ９８／５５１１９、ＷＯ９８／５５１２３、ＷＯ９８／５５４７０、ＷＯ９８／５５４７９、ＷＯ９９／２１５５３、ＷＯ９９／２１５５７、ＷＯ９９／４１２５１、ＷＯ９９／４１２５２、ＷＯ００／０４０１３、ＷＯ００／６９４３３、ＷＯ９９／５１２３１、ＷＯ９９／５１２３２、ＷＯ９９／５１２３３、ＷＯ９９／５１２３４、ＷＯ９９／５１５９５、ＷＯ９９／５１５９６、ＷＯ００／５３１７８、ＷＯ００／５３１８０、ＷＯ００／５３１７９、ＷＯ００／５３１８１、ＷＯ００／５３１８５、ＷＯ００／５３６０２、ＷＯ０２／０６６４７７、ＷＯ０２／０６６４７８、ＷＯ０２／０６６４５及びＷＯ０２／０９２５６５。
【発明の開示】
【０００６】
ＧｎＲＨアンタゴニストである、さらなる化合物を提供することは望ましいであろう。従って、本発明の第一の側面によれば、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2006501232.tif 000002
【０００８】
［式中：
Ｒ１は、水素、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるＣ１−６アルカノイル、随意に置換されるアリール、又は随意に置換されるアリールＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ２は、随意に置換される単環式若しくは二環式芳香族環であり；
Ｒ３は、式（ＩＩａ）〜式（ＩＩｆ）：
【０００９】
【化２】
2006501232.tif 000003
【００１０】
の基より選択され；
Ｒ４は、水素、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるアリール、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｒ９Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＨ２）ｍ−、Ｒ９Ｓ（Ｏｎ）（ＣＨ２）ｍ−又はＲ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（ＣＨ２）ｍ−より選択され；
Ｒ５は、式（ＩＩＩ）：
【００１１】
【化３】
2006501232.tif 000004
【００１２】
の基であり；
Ｒ６とＲ６ａは、水素、フルオロ、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるアリール、又は随意に置換されるアリールＣ１−６アルキルより独立して選択されるか、又はＲ６とＲ６ａは、それらが付く炭素原子と一緒になって３〜７原子の炭素環式環を形成するか、又はＲ６とＲ６ａは、それらが付く炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する；
あるいは、Ａが直結合でないとき、基：
【００１３】
【化４】
2006501232.tif 000005
【００１４】
は、３〜７の炭素原子の炭素環式環又は１以上のヘテロ原子を含有する複素環式環を形成するか；
又は基：
【００１５】
【化５】
2006501232.tif 000006
【００１６】
は、３〜７の炭素原子と１以上のヘテロ原子を含有する複素環式環を形成し；
Ｒ７は、水素、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるアリールＣ１−６アルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、随意に置換されるヘテロシクリルＣ１−６アルキル、Ｒ９ＯＣ１−６アルキル−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ１−６アルキル−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（ＮＲ９Ｒ１０）＝ＮＨより選択されるか；
又はＲ３が式（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の基であるとき、Ｒ７は、式：−Ｊ−Ｋ−Ｒ８の基であり；
Ｒ８は：
（ｉ）水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏｎ）−、−Ｏ−Ｒｂ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ又は−Ｓ（Ｏｎ）ＮＲｂＲｃ（ここで、ＲｂとＲｃは、水素と、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、ＨＯ−Ｃ２−４アルキル−ＮＨ−又はＨＯ−Ｃ２−４アルキル−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−で随意に置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択される）；
（ｉｉ）Ｂが式（ＩＶ）の基であり、ＸがＣＨであり、ｐが０であるときは、ニトロ；  （ｉｉｉ）Ｃ３−７シクロアルキル、アリール又はアリールＣ１−６アルキル（そのいずれもＲ１２、Ｒ１３及びＲ１４により随意に置換される）；
（ｉｖ）−（Ｑ）−アリール、−（Ｑ）−ヘテロシクリル、−アリール−（Ｑ）−アリール（そのいずれもＲ１２、Ｒ１３及びＲ１４により随意に置換され；ここで−（Ｑ）−は、Ｅ、Ｆ又は直結合より選択される）；
（ｖ）ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−６アルキル（そのいずれも、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４より独立して選択される４つまでの置換基により随意に置換される）；
（ｖｉ）Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４より選択される基より選択され；
Ｒ９とＲ１０は、水素、ヒドロキシ、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるアリールＣ１−６アルキル、３〜７原子の随意に置換される炭素環式環、随意に置換されるヘテロシクリル、随意に置換されるヘテロシクリルＣ１−６アルキルより独立して選択されるか、又はＲ９とＲ１０は、一緒になって、３〜９原子の随意に置換される環を形成する場合があるか、又はＲ９とＲ１０は、それらが付く炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；
Ｒ１１は、水素、随意に置換されるＣ１−６アルキル、又はＮ（Ｒ９Ｒ１０）より選択され；  Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、Ｒ１７Ｒ１８Ｎ（ＣＨ２）ｃｃ−、Ｒ１７Ｒ１８ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｃｃ−、随意に置換されるＣ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）ｃｃ−、随意に置換されるＣ１−６アルキル−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、随意に置換されるアリール−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−；随意に置換されるＣ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−、随意に置換されるアリール−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−、随意に置換されるＣ１−６アルカノイル−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−；随意に置換されるアリール−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−、随意に置換されるＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏｎ）−、随意に置換されるアリール−Ｓ（Ｏｎ）−、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル−、Ｃ１−３ペルフルオロアルコキシ、随意に置換されるＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ又はシアノより選択され；
Ｒ１３とＲ１４は、水素、ヒドロキシ、オキソ、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるＣ１−６アルカノイル、随意に置換されるＣ２−６アルケニル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル−、Ｃ１−３ペルフルオロアルコキシ、随意に置換されるアリール、随意に置換されるアリールＣ１−６アルキル、Ｒ９Ｏ（ＣＨ２）ｓ−、Ｒ９（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｓ−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ−、Ｒ１６Ｓ（Ｏｎ）（ＣＨ２）ｓ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ−又はハロより独立して選択され；
Ｒ１５は、水素、随意に置換されるＣ１−６アルキル、Ｒ１９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９Ｓ（Ｏｎ）−より選択され；
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル又は随意に置換されるアリールより選択され；
Ｒ１７は、水素、ヒドロキシ、シアノ又は随意に置換されるＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒ１８は、式：Ｒ１８ａ−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）０−１の基である｛ここで、Ｒ１８ａは、Ｒ１９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ９Ｏ−、Ｒ９Ｓ（Ｏｎ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＳ（Ｏｎ）−、水素、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるヘテロシクリルより選択される｝；
又は、Ｒ１７とＲ１８は、一緒になるとき、３〜７原子の随意に置換される炭素環式環又は随意に置換されるヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１９は、水素、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるアリールＣ１−６アルキル、随意に置換されるＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されるヘテロシクリル又は随意に置換されるヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ２０は、Ｒ１２又はＲ１３より選択され；
Ｒ２１とＲ２２は、水素、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されるヘテロシクリル、随意に置換されるヘテロシクリルＣ１−６アルキル、随意に置換されるＣ３−６アルケニル、随意に置換されるＣ３−６アルキニル、−（Ｃ１−５アルキル）ａａ−Ｓ（Ｏｎ）−（Ｃ１−５アルキル）ｂｂ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ２−６アルキル、Ｒ９ＯＣ２−６アルキル又はＲ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｃ２−６アルキルより独立して選択される｛但し、Ｒ９とＲ１０は、独立して又は一緒になっても、随意に置換されるアリールでも随意に置換されるアリールＣ１−６アルキルでもない｝；又は
Ｒ２１とＲ２２は、一緒になって、随意に置換される非芳香族の複素環式環を形成し；
Ａは：
（ｉ）直結合；
（ｉｉ）随意に置換されるＣ１−５アルキレン｛ここで、随意の置換基は、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるアリール、又は随意に置換されるアリールＣ１−６アルキルより独立して選択される｝；
（ｉｉｉ）３〜７原子の炭素環式環；
（ｉｖ）カルボニル基又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲｄＲｄ）−｛ここでＲｄは、水素及びＣ１−２アルキルより独立して選択される｝より選択される；
又は、Ｒ３が式：（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の基であるとき、基：
【００１７】
【化６】
2006501232.tif 000007
【００１８】
は、３〜７の炭素原子と１以上のヘテロ原子を含有する複素環式環を形成し；
又は、Ｒ３が式：（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の基であるとき、基：
【００１９】
【化７】
2006501232.tif 000008
【００２０】
は、３〜７の炭素原子と１以上のヘテロ原子を含有する複素環式環を形成し；
Ｂは：
（ｉ）直接合；
（ｉｉ）式（ＩＶ）：
【００２１】
【化８】
2006501232.tif 000009
【００２２】
｛式中：Ｘは、Ｎ、ＣＨ又は飽和複素環式環より選択され、ここで（ａ）の位置で式（ＩＶ）は窒素原子へ付き、（ＣＨ２）ｐ基はＲ８へ付く｝の基；及び
（ｉｉｉ）随意に置換されるＣ１−６アルキレン、随意に置換されるＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されるＣ３−６アルケニレン、随意に置換されるＣ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−５アルキル）ａａ−Ｓ（Ｏｎ）−（Ｃ１−５アルキル）ｂｂ−、（Ｃ１−５アルキル）ａａ−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）ｂｂ−又は（Ｃ１−５アルキル）ａａ−Ｎ（Ｒ１５）−（Ｃ１−５アルキル）ｂｂ｛ここで、Ｒ１５と（Ｃ１−５アルキル）ａａ又は（Ｃ１−５アルキル）ｂｂ鎖は、結合して環を形成する場合がある｝より独立して選択される基より選択されるか、
又は基：−Ｂ−Ｒ８は、式（Ｖ）：
【００２３】
【化９】
2006501232.tif 000010
【００２４】
の基を表すか；
又は基：
【００２５】
【化１０】
2006501232.tif 000011
【００２６】
は、４〜７の炭素原子を含有する随意に置換される複素環式環を一緒に形成するか；
又は基：
【００２７】
【化１１】
2006501232.tif 000012
【００２８】
は、３〜７の炭素原子と１以上のヘテロ原子を含有する複素環式環を形成し；
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏｎ）、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１５−又は−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）ｑであり；
Ｆは、−Ｅ（ＣＨ２）ｒ−又は−（ＣＨ２）ｒＥ−であり；
Ｇは、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏｎ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）ｔ、随意に置換されるＣ２−６アルケニレン、随意に置換されるＣ２−６アルキニレン、随意に置換されるヘテロシクリル、又はＲ１８への直結合より選択され；
Ｊは、式：−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−｛ここでｓは、０より大きく、このアルキレン基は、随意に置換される｝の基であるか、又は基：
【００２９】
【化１２】
2006501232.tif 000013
【００３０】
は、４〜７の炭素原子を含有する随意に置換される複素環式環を一緒に形成し；
Ｋは、直結合、−（ＣＨ２）ｓ１−、−（ＣＨ２）ｓ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ１Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏｎ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１８）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＳ（Ｏｎ）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏｎ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−、又は−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｓ２−｛ここで、−（ＣＨ２）ｓ１−及び−（ＣＨ２）ｓ２−基は、独立して、ヒドロキシ又はＣ１−４アルキルにより随意に置換される｝より選択され；
Ｌは、随意に置換されるアリール又は随意に置換されるヘテロシクリルより選択され；
ｍは、０〜４の整数であり；
ｎは、０〜２の整数であり；
ｐは、０〜４の整数であり；
ｑは、０〜４の整数であり；
ｒは、０〜４の整数であり；
ｓは、０〜４の整数であり；
ｓ１とｓ２は、０〜４の整数より独立して選択され、そしてｓ１＋ｓ２は、４以下であり；そして
ｔは、０〜４の整数であり；
ａａとｂｂは、０又は１より独立して選択され；
ｃｃは、０〜２の間の整数である；
但し、
（ｉ）Ｇが水素、ハロ、ＣＮ又はＮＯ２であるとき、Ｒ１７とＲ１８は、いずれも非存在であり；
（ｉｉ）ＧがＯ、Ｓ（Ｏｎ）、Ｃ（Ｏ）又はＣ（Ｒ１１Ｒ１２）ｔであるとき、Ｇは、Ｒ１７又はＲ１８の定義より独立して選択される単一の基により置換され、そしてＧがＲ１８への直結合であるとき、Ｇは、Ｒ１８より選択される単一の基により置換され；そして
（ｉｉｉ）Ｒ３が式（ＩＩｂ）の基であり、Ｂが式（ＩＶ）の基であり、Ｒ８が上記の基（ｉ）又は（ｉｉ）より選択され、Ｒ１１が式：Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１）の基であり、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ５が上記の定義通りであるとき、Ｒ４は水素であり得ない］の化合物、又はその塩、プロドラッグ又は溶媒和物が提供される。
【００３１】
本発明の第一の側面のさらなる特徴によれば、式（Ｉａ）：
【００３２】
【化１３】
2006501232.tif 000014
【００３３】
［式中：
Ｒ１は、水素、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるＣ１−６アルカノイル、随意に置換されるアリール、又は随意に置換されるアリールＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ２は、随意に置換される単環式若しくは二環式芳香族環であり；
Ｒ３は、式（ＩＩａ）〜式（ＩＩｆ）：
【００３４】
【化１４】
2006501232.tif 000015
【００３５】
の基より選択され；
Ｒ４は、水素、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるアリール、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｒ９Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９Ｓ（Ｏｎ）−又はＲ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ−より選択され；
Ｒ５は、式（ＩＩＩ）：
【００３６】
【化１５】
2006501232.tif 000016
【００３７】
の基であり；
Ｒ６とＲ６ａは、水素、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるアリール、又は随意に置換されるアリールＣ１−６アルキルより独立して選択されるか、又はＲ６とＲ６ａは、それらが付く炭素原子と一緒になって３〜７原子の炭素環式環を形成するか、又はＲ６とＲ６ａは、それらが付く炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する；
あるいは、Ａが直結合でないとき、基：
【００３８】
【化１６】
2006501232.tif 000017
【００３９】
は、３〜７の炭素原子の炭素環式環又は１以上のヘテロ原子を含有する複素環式環を形成するか；
又は基：
【００４０】
【化１７】
2006501232.tif 000018
【００４１】
は、３〜７の炭素原子と１以上のヘテロ原子を含有する複素環式環を形成し；
Ｒ７は、水素、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるアリールＣ１−６アルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、随意に置換されるヘテロシクリルＣ１−６アルキル、Ｒ９ＯＣ１−６アルキル−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ１−６アルキル−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（ＮＲ９Ｒ１０）＝ＮＨより選択されるか；
又はＲ３が式（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の基であるとき、Ｒ７は、式：−Ｊ−Ｋ−Ｒ８の基であり；
Ｒ８は：
（ｉ）水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏｎ）−、−Ｏ−Ｒｂ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ又はＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ（ここで、ＲｂとＲｃは、水素と、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、ＨＯ−Ｃ２−４アルキル−ＮＨ−又はＨＯ−Ｃ２−４アルキル−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−で随意に置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択される）；
（ｉｉ）Ｂが式（ＩＶ）の基であり、ＸがＣＨであり、ｐが０であるときは、ニトロ；  （ｉｉｉ）Ｃ３−７シクロアルキル、アリール又はアリールＣ１−６アルキル（そのいずれもＲ１２、Ｒ１３及びＲ１４により随意に置換される）；
（ｉｖ）−（Ｑ）−アリール、−（Ｑ）−ヘテロシクリル、−アリール−（Ｑ）−アリール（そのいずれもＲ１２、Ｒ１３及びＲ１４により随意に置換され；ここで−（Ｑ）−は、Ｅ、Ｆ又は直結合より選択される）；
（ｖ）ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−６アルキル（そのいずれも、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４により随意に置換される）；
（ｖｉ）Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４より選択される基より選択され；
Ｒ９とＲ１０は、水素、ヒドロキシ、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるアリールＣ１−６アルキル、３〜７原子の随意に置換される炭素環式環、随意に置換されるヘテロシクリル、随意に置換されるヘテロシクリルＣ１−６アルキルより独立して選択されるか、又はＲ９とＲ１０は、一緒になって、３〜９原子の随意に置換される環を形成する場合があるか、又はＲ９とＲ１０は、それらが付く炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；
Ｒ１１は、水素、随意に置換されるＣ１−６アルキル、又はＮ（Ｒ９Ｒ１０）より選択され；  Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、Ｒ１７Ｒ１８Ｎ−、随意に置換されるＣ１−６アルキル−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、随意に置換されるアリール−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−；随意に置換されるＣ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−、随意に置換されるアリール−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−、随意に置換されるＣ１−６アルカノイル−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−；随意に置換されるアリール−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−、随意に置換されるＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏｎ）−、随意に置換されるアリール−Ｓ（Ｏｎ）−、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル−、Ｃ１−３ペルフルオロアルコキシ、随意に置換されるＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ又はシアノより選択され；
Ｒ１３とＲ１４は、水素、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるＣ２−６アルケニル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル−、Ｃ１−３ペルフルオロアルコキシ、随意に置換されるアリール、随意に置換されるアリールＣ１−６アルキル、Ｒ９Ｏ（ＣＨ２）ｓ−、Ｒ９（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｓ−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ−、Ｒ１６Ｓ（Ｏｎ）（ＣＨ２）ｓ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ−又はハロより独立して選択され；
Ｒ１５は、水素、随意に置換されるＣ１−６アルキル、Ｒ１９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９Ｓ（Ｏｎ）−より選択され；
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル又は随意に置換されるアリールより選択され；
Ｒ１７は、水素、ヒドロキシ、シアノ又は随意に置換されるＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒ１８は、式：Ｒ１８ａ−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）０−１の基である｛ここで、Ｒ１８ａは、Ｒ１９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ９Ｏ−、Ｒ９Ｓ（Ｏｎ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＳ（Ｏｎ）−、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるヘテロシクリルより選択される｝；
又は、Ｒ１７とＲ１８は、一緒になるとき、３〜７原子の随意に置換される炭素環式環又は随意に置換されるヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１９は、水素、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるアリールＣ１−６アルキル、随意に置換されるＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されるヘテロシクリル又は随意に置換されるヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ２０は、Ｒ１２又はＲ１３より選択され；
Ｒ２１とＲ２２は、水素、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されるヘテロシクリル、随意に置換されるヘテロシクリルＣ１−６アルキル、随意に置換されるＣ３−６アルケニル、随意に置換されるＣ３−６アルキニル、−（Ｃ１−５アルキル）ａａ−Ｓ（Ｏｎ）−（Ｃ１−５アルキル）ｂｂ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ２−６アルキル、Ｒ９ＯＣ２−６アルキル又はＲ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｃ２−６アルキルより独立して選択される｛但し、Ｒ９とＲ１０は、独立して又は一緒になっても、随意に置換されるアリールでも随意に置換されるアリールＣ１−６アルキルでもない｝；又は
Ｒ２１とＲ２２は、一緒になって、随意に置換される非芳香族の複素環式環を形成し；
Ａは：
（ｉ）直結合；
（ｉｉ）随意に置換されるＣ１−５アルキレン｛ここで、随意の置換基は、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるアリール、又は随意に置換されるアリールＣ１−６アルキルより独立して選択される｝；
（ｉｉｉ）３〜７原子の炭素環式環；
（ｉｖ）カルボニル基より選択される；
又は、Ｒ３が式：（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の基であるとき、基：
【００４２】
【化１８】
2006501232.tif 000019
【００４３】
は、３〜７の炭素原子と１以上のヘテロ原子を含有する複素環式環を形成し；
又は、Ｒ３が式：（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の基であるとき、基：
【００４４】
【化１９】
2006501232.tif 000020
【００４５】
は、３〜７の炭素原子と１以上のヘテロ原子を含有する複素環式環を形成し；
Ｂは：
（ｉ）直接合；
（ｉｉ）式（ＩＶ）：
【００４６】
【化２０】
2006501232.tif 000021
【００４７】
｛式中：Ｘは、Ｎ、ＣＨ又は飽和複素環式環より選択され、ここで（ａ）の位置で式（ＩＶ）は窒素原子へ付き、（ＣＨ２）ｐ基はＲ８へ付く｝の基；及び
（ｉｉｉ）随意に置換されるＣ１−６アルキレン、随意に置換されるＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されるＣ３−６アルケニレン、随意に置換されるＣ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−５アルキル）ａａ−Ｓ（Ｏｎ）−（Ｃ１−５アルキル）ｂｂ−、（Ｃ１−５アルキル）ａａ−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）ｂｂ−又は（Ｃ１−５アルキル）ａａ−Ｎ（Ｒ１５）−（Ｃ１−５アルキル）ｂｂ｛ここで、Ｒ１５と（Ｃ１−５アルキル）ａａ又は（Ｃ１−５アルキル）ｂｂ鎖は、結合して環を形成する場合がある｝より独立して選択される基より選択されるか、
又は基：−Ｂ−Ｒ８は、式（Ｖ）：
【００４８】
【化２１】
2006501232.tif 000022
【００４９】
の基を表すか；
又は基：
【００５０】
【化２２】
2006501232.tif 000023
【００５１】
は、５〜７の炭素原子を含有する随意に置換される複素環式環を一緒に形成するか；
又は基：
【００５２】
【化２３】
2006501232.tif 000024
【００５３】
は、３〜７の炭素原子と１以上のヘテロ原子を含有する複素環式環を形成し；
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏｎ）、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１５−又は−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）ｑであり；
Ｆは、−Ｅ（ＣＨ２）ｒ−又は−（ＣＨ２）ｒＥ−であり；
Ｇは、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏｎ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）ｔ、随意に置換されるＣ２−６アルケニレン、随意に置換されるＣ２−６アルキニレン、随意に置換されるヘテロシクリル、又はＲ１８への直結合より選択され；
Ｊは、式：−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−｛ここでｓは、０より大きく、このアルキレン基は、随意に置換される｝の基であり；
Ｋは、直結合、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｓ（Ｏｎ）−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｎ（Ｒ１８）−（ＣＨ２）ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−ＯＳ（Ｏｎ）−（ＣＨ２）ｓ−、又は−Ｓ（Ｏｎ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−より選択され；
Ｌは、随意に置換されるアリール又は随意に置換されるヘテロシクリルより選択され；
ｎは、０と２の間の整数であり；
ｐは、０と４の間の整数であり；
ｑは、０と４の間の整数であり；
ｒは、０と４の間の整数であり；
ｓは、０と４の間の整数であり；そして
ｔは、０と４の間の整数であり；
ａａとｂｂは、０又は１より独立して選択され；
但し、
（ｉ）Ｇが水素、ハロ、ＣＮ又はＮＯ２であるとき、Ｒ１７とＲ１８は、いずれも非存在であり；
（ｉｉ）ＧがＯ、Ｓ（Ｏｎ）、Ｃ（Ｏ）又はＣ（Ｒ１１Ｒ１２）ｔであるとき、Ｇは、Ｒ１７又はＲ１８の定義より独立して選択される単一の基により置換され、そしてＧがＲ１８への直結合であるとき、Ｇは、Ｒ１８より選択される単一の基により置換される］の化合物、又はその塩、プロドラッグ又は溶媒和物が提供される。
【００５４】
本発明の第一の側面のさらなる特徴によれば、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物、又はその塩、プロドラッグ又は溶媒和物と製剤的に許容される希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物が提供される。
【００５５】
本発明の第一の側面のさらなる特徴によれば、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物、又はその塩、プロドラッグ又は溶媒和物の以下の使用が提供される：
（ａ）ゴナドトロピン放出ホルモン活性に拮抗する医薬品の製造における使用；
（ｂ）患者の下垂体による黄体形成ホルモンの分泌を低下させるために患者へ投与する医薬品の製造における使用；及び
（ｃ）性ホルモン関連状態を患者において療法的に治療する、及び／又は予防するために患者へ投与する医薬品の製造における使用（好ましくは、性ホルモン関連状態は、前立腺癌と閉経期前乳癌より選択される）。
【００５６】
本発明のさらなる側面によれば、ゴナドトロピン放出ホルモン活性に患者において拮抗する方法が提供され、前記方法は、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物、又はその塩、プロドラッグ又は溶媒和物を患者へ投与することを含んでなる。
【００５７】
本発明の化合物の製剤的に許容される塩が好ましいが、本発明の化合物の他の製剤的に許容されない塩も、例えば、本発明の化合物の製剤的に許容される塩の製造において有用であるかもしれない。
【００５８】
本発明は、本発明の化合物とその塩、プロドラッグ又は溶媒和物を含むが、本発明のさらなる態様において、本発明は、本発明の化合物とその塩を含む。
本明細書において、他に指定しなければ、アルキル、アルキレン、アルケニル又はアルキニル部分は、直鎖でも分岐鎖でもよい。用語「アルキレン」は、−ＣＨ２−基を意味する。従って、Ｃ８アルキレンは、例えば、−（ＣＨ２）８−である。
【００５９】
用語「プロピレン」は、トリメチレンと分岐アルキル鎖：−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−を意味する。直鎖のプロピレンジラジカル、即ち−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が好ましい。特定のプロピレン基は特別な構造を意味するので、用語、プロピル−２−エンは、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−基を意味する。ブチレンのような他の二価アルキル鎖にも同様の表記法を使用する。
【００６０】
用語「２−プロペニル」は、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−基を意味する。
用語「アリール」は、フェニル又はナフチルを意味する。
用語「カルバモイル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基を意味する。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００６１】
用語「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」は、４〜１２員、好ましくは５〜１０員の芳香族の単環式若しくは二環式環、又は４〜１２員、好ましくは５〜１０員の飽和又は一部飽和の単環式若しくは二環式環を意味し、前記芳香族、飽和又は一部不飽和の環は、環炭素原子又は環窒素原子により連結される、窒素、酸素又はイオウより独立して選択される５つまでのヘテロ原子を含有する（窒素からの結合が可能である場合。例えば、ピリジン環の窒素に対しては結合が可能ではないが、ピラゾール環の１−窒素を介した結合は可能である）。５若しくは６員の芳香族複素環式環の例には、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル及びチエニルが含まれる。９若しくは１０員の二環式芳香族複素環式環は、５員環又は別の６員環のいずれかへ縮合した６員環を含んでなる芳香族二環式環系である。５／６及び６／６二環式環系の例には、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチオフェニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インドリル、ピリドイミダゾリル、ピリミドイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニル及びナフチリジニルが含まれる。飽和又は一部飽和の複素環式環の例には、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニル及びジヒドロピリミジニルが含まれる。さらにこの定義は、イオウ原子がＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ２）基へ酸化されたイオウ含有基も含む。
【００６２】
用語「芳香族環」は、窒素、酸素又はイオウより独立して選択される５つまでのヘテロ原子を随意に含有する、５〜１０員の芳香族単環式若しくは二環式環を意味する。そのような「芳香族環」の例には、フェニル、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル及びチエニルが含まれる。好ましい芳香族環には、フェニル、チエニル及びピリジルが含まれる。
【００６３】
記号：
【００６４】
【化２４】
2006501232.tif 000025
【００６５】
は、それぞれの基が分子の残り部分へ連結する場所を示す。
疑念の回避のために言えば、同じ定義内に２つの基又は整数が現れる場合、例えば、−（ＣＨ２）ｓ−Ｌ−（ＣＨ２）ｓ−又はＲ９Ｒ１０ＮＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−では、これらは同じでも異なってもよい。
【００６６】
疑念の回避のために言えば、いくつかの基が一緒に環を形成する場合、例えば、「基：
【００６７】
【化２５】
2006501232.tif 000026
【００６８】
が３〜７の炭素原子と１以上のヘテロ原子を含有する複素環式環を形成する」ならば、示した基が環化して環、即ち
【００６９】
【化２６】
2006501232.tif 000027
【００７０】
を形成し、その構成成分が該環を形成する基の定義によって規定されるので、上記の例では該環に窒素原子が含まれることになる。例えば実施例２において、この基は、ピペラジン環を形成する。
【００７１】
用語Ｃ１−３ペルフルオロアルキルは、すべての酸素がフッ素原子に置き換わったＣ１−３アルキル鎖を意味する。Ｃ１−３ペルフルオロアルキルの例には、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及び１−トリフルオロメチル−１，２，２，２−テトラフルオロエチル−が含まれる。好ましくは、Ｃ１−３ペルフルオロアルキルは、トリフルオロメチルである。
【００７２】
Ｃ１−８アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及び２−メチル−ペンチルが含まれ；Ｃ１−８アルキレンの例には、メチレン、エチレン及び２−メチル−プロピレンが含まれ；Ｃ１−６アルケニルの例には、アリル（２−プロペニル）及び２−ブテニルが含まれ、Ｃ１−６アルキニルの例には、２−プロピニル及び３−ブチニルが含まれ、ハロＣ１−６アルキルの例には、フルオロエチル、クロロプロピル及びブロモブチルが含まれ、ヒドロキシＣ１−６アルキルの例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル及びヒドロキシブチルが含まれ、Ｃ１−８アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ及びブチルオキシが含まれ；Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルの例には、メトキシエチル、プロポキシブチル及びプロポキシメチルが含まれ、Ｃ１−６アルカノイルの例には、ホルミル、エタノイル、プロパノイル又はペンタノイルが含まれ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノの例には、Ｎ−メチルアミノ及びＮ−エチルアミノが含まれ；Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノの例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル及びＮ，Ｎ−ジプロピルアミノエチルが含まれ、ＨＯ−Ｃ２−４アルキル−ＮＨの例には、ヒドロキシメチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ及びヒドロキシプロピルアミノが含まれ、ＨＯ−Ｃ２−４アルキル−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）の例には、Ｎ−メチル−ヒドロキシメチルアミノ、Ｎ−エチル−ヒドロキシエチルアミノ、及びＮ−プロピル−ヒドロキシプロピルアミノが含まれ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏｎ）−メチルチオの例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、エチルスルホニル及びプロピルスルホニルが含まれ、アリールＣ１−６アルキルの例には、ベンジル、フェネチル及びフェニルブチルが含まれ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルの例には、ピロリジン−１−イルエチル、イミダゾリルエチル、ピリジルメチル及びピリミジニルエチルが含まれる。
【００７３】
本発明の化合物のあるものが１以上の不斉炭素により光学活性型又はラセミ型で存在し得る限りにおいて、本発明には、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）活性に拮抗する特性を保有するあらゆる光学活性型又はラセミ型がその定義において含まれると理解すべきである。光学活性型の合成は、当該技術分野でよく知られた有機化学の標準技術により、例えば光学活性のある出発材料からの合成によるか、又はラセミ型の分割により行うことができる。同様に、これら化合物の活性は、下記に言及する標準実験技術を使用して、評価することができる。
【００７４】
本発明はまた、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）活性に拮抗する特性を保有する、本発明の様々な特徴の化合物のあらゆる互変異性型に関する。
また、本発明のある化合物は、非溶媒和型だけでなく、溶媒和型、例えば水和型で存在する場合があると理解されよう。本発明には、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）活性に拮抗する特性を保有する、すべてのそのような溶媒和型が含まれると理解すべきである。
【００７５】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、以下のどの１つでも、又は以下のどの組合せでも当てはまるものである。
好ましくは、Ｒ１は、水素又は随意に置換されるＣ１−６アルキルより選択される。より好ましくは、Ｒ１は、水素又は未置換Ｃ１−６アルキルを表す。なおより好ましくは、Ｒ１は、水素、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルを表す。最も好ましくは、Ｒ１は水素を表す。
【００７６】
好ましくは、Ｒ１上の随意の置換基は、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるＣ２−６アルケニル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−３ペルフルオロアルコキシ、随意に置換されるアリール、随意に置換されるアリールＣ１−６アルキル、Ｒ９Ｏ（ＣＨ２）ｖ−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｖ−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｖ−、Ｒ１６Ｓ（Ｏｎ）（ＣＨ２）ｖ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｖ−、又はハロより独立して選択され、ここでｖは、０と４の間の整数であり、２つの随意の置換基が一緒に存在する場合、それらは、Ｃ３−７炭素環式環又は複素環式環を随意に形成してよい。
【００７７】
好ましくは、Ｒ２は、随意に置換される単環式芳香族の環構造である。最も好ましくは、Ｒ２は、随意に置換されるフェニルを表す。
好ましくは、Ｒ２上の随意の置換基は、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるＣ２−６アルケニル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−３ペルフルオロアルコキシ、随意に置換されるアリール、随意に置換されるアリールＣ１−６アルキル、Ｒ９Ｏ（ＣＨ２）ｐ−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ１６Ｓ（Ｏｎ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−又はハロより独立して選択され、ここでｗは、０と４の間の整数であり、Ｒ９とＲ１０は、上記に定義される通りである。さらに好ましくは、Ｒ２上の随意の置換基は、シアノ、ＲｅＲｆＮ−、随意に置換されるＣ１−６アルキル（好ましくは、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル又はエチル）、随意に置換されるＣ１−６アルコキシ（好ましくは、Ｃ１−４アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシ）又はハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ又はＣｌ）より独立して選択され、ここでＲｅとＲｆは、水素、Ｃ１−６アルキル又はアリールより独立して選択される。なおさらに好ましくは、Ｒ２上の随意の置換基は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、Ｆ又はＣｌより独立して選択される。最も好ましくは、Ｒ２上の随意の置換基は、メチル、Ｆ又はＣｌより独立して選択される。好ましくは、Ｒ２は、１、２又は３の置換基を担う。
【００７８】
最も好ましくは、Ｒ２は：
【００７９】
【化２７】
2006501232.tif 000028
【００８０】
を表す。
好ましくは、Ｒ３は、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）又は式（ＩＩｄ）の基より選択される。最も好ましくは、Ｒ３は、式（ＩＩｃ）又は式（ＩＩｄ）の基である。  好ましくは、Ｒ４は、水素又はＣ１−４アルキルより選択される。最も好ましくは、Ｒ４は水素である。
【００８１】
好ましくは、式（ＩＩＩ）：
【００８２】
【化２８】
2006501232.tif 000029
【００８３】
の基は、式：ＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｌ：
【００８４】
【化２９】
2006501232.tif 000030
【００８５】
［式中：
ｈｅｔは、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含有する、随意に置換される３〜８員の複素環式環を表し；
Ｒ２３とＲ２３ａは：
（ｉ）水素、フルオロ、又は随意に置換されるＣ１−８アルキルより独立して選択されるか、又は
（ｉｉ）Ｒ２３とＲ２３ａは、それらが付く炭素と一緒に、随意に置換される３〜７員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２４とＲ２５は、以下より選択される：
（ｉ）Ｒ２４は、水素；随意に置換されるＣ１−８アルキル；随意に置換されるアリール；−Ｒｄ−Ａｒ（ここでＲｄは、Ｃ１−８アルキレンを表し、Ａｒは、随意に置換されるアリールを表す）；及び、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１〜３のさらなるヘテロ原子を随意に含有する、随意に置換される３〜８員の複素環式環より選択され；そしてＲ２５は、水素；随意に置換されるＣ１−８アルキル、及び随意に置換されるアリールより選択され；
（ｉｉ）ここで式（ＩＩＩ）の基が式：ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ又はＩＩＩ−ｉの基を表す場合、ＮＲ２４（−Ｒ２５）基は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１〜３のさらなるヘテロ原子を随意に含有する、随意に置換される３〜８員の複素環式環を表す；又は
（ｉｉｉ）式（ＩＩＩ）の基が構造：ＩＩＩ−ｅを表す場合、
【００８６】
【化３０】
2006501232.tif 000031
【００８７】
は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１〜４のヘテロ原子を随意に含有する、随意に置換される３〜８員の複素環式環を表し；Ｒ２６は、水素又はＣ１−４アルキルより選択される。好ましくは、Ｒ２６は、水素、メチル又はエチルより選択される。最も好ましくは、Ｒ２６は、水素である］の基の１つより選択される。
【００８８】
好ましくは、式（ＩＩＩ）の基は、式：ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈ、又はＩＩＩ−ｉ：
【００８９】
【化３１】
2006501232.tif 000032
【００９０】
［式中、Ｒ２３、Ｒ２３ａ、Ｒ２４及びＲ２５は、上記に定義される通りである］の基より選択される。
さらに好ましくは、式（ＩＩＩ）の基は、以下の基：
【００９１】
【化３２】
2006501232.tif 000033
【００９２】
［式中、Ｒ２３、Ｒ２３ａ、Ｒ２４及びＲ２５は、上記に定義される通りである］の１つより選択される。
なおさらに好ましくは、式（ＩＩＩ）の基は、以下の基：
【００９３】
【化３３】
2006501232.tif 000034
【００９４】
［ここでＭｅは、メチルを表す］の１つより選択される。
なおさらに好ましくは、式（ＩＩＩ）の基は、以下の基：
【００９５】
【化３４】
2006501232.tif 000035
【００９６】
の１つより選択される。
最も好ましくは、式（ＩＩＩ）の基は：
【００９７】
【化３５】
2006501232.tif 000036
【００９８】
である。
好ましくは、Ｒ６とＲ６ａは、水素、フルオロ、又は随意に置換されるＣ１−６アルキルより独立して選択される。好ましくは、Ｒ６とＲ６ａは、水素及び未置換Ｃ１−６アルキルより独立して選択される。なおより好ましくは、Ｒ６とＲ６ａは、水素又はメチルより独立して選択される。最も好ましくは、Ｒ６とＲ６ａは、ともに水素である。
【００９９】
好ましくは、Ｒ７は、水素又はＣ１−４アルキルより選択される。より好ましくは、Ｒ７は、水素又はメチルである。最も好ましくは、Ｒ７は水素である。
Ｒ８がヘテロシクリルであるとき、Ｒ８は、好ましくは、以下の基：
【０１００】
【化３６】
2006501232.tif 000037
【０１０１】
［式中、Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮ（Ｒ９）より選択され、Ｒ２０は、Ｒ１２及びＲ１３の定義内のあらゆる基より選択され、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、上記に定義される通りである］の１つより選択される。
【０１０２】
本発明のさらなる態様において、Ｒ８がヘテロシクリルであるとき、Ｒ８は、好ましくは、以下の基：
【０１０３】
【化３７】
2006501232.tif 000038
【０１０４】
【化３８】
2006501232.tif 000039
【０１０５】
［式中、Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮ（Ｒ９）より選択され、Ｒ９、Ｒ１２及びＲ１３は、上記に定義される通りである］の１つより選択される。
Ｒ８が、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４により随意に置換されるアリール又はアリール−（Ｑ）−アリールであるとき、Ｒ８は、好ましくは、以下の基：
【０１０６】
【化３９】
2006501232.tif 000040
【０１０７】
［式中、Ｄは、Ｅ基、Ｆ基、又は直結合より選択される］の１つより選択される。
好ましくは、Ｒ８は：
（ｉ）水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏｎ）−、−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、−Ｓ（Ｏｎ）ＮＲｂＲｃ（ここで、ＲｂとＲｃは、水素及びＣ１−６アルキルより独立して選択され、ｎは、０、１又は２である）；
（ｉｉ）−（Ｑ）−アリール（ここでアリールは、随意に置換される）；
（ｉｉｉ）随意に置換されるＣ４−７ヘテロシクリル（より好ましくは、随意に置換されるＣ４−７ヘテロシクリルは、アジリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロトリアジニル、ジヒドロトリアジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、トリオキサニル、テトラヒドロチエニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラン、１−オキソテトラヒドロチオピラン、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン、ジチアニル、トリチアニル、モルホリニル、オキサチオラニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、チアジアナニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、チアゾリジニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアジアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、オクタヒドロピロロピロリル、オクタヒドロピロロピロリル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロベンゾトリアゾリル、インドリル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾトリアゾリルキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノザリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロジオキソロピロリル、１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル及び８−オキサ−３−アザビシクロオクタニルより選択される）；又は
（ｉｖ）随意に置換されるＣ３−７カルボシクリルより選択される。
【０１０８】
さらに好ましくは、Ｒ８は： 
（ｉ）水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏｎ）−、−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、−Ｓ（Ｏｎ）ＮＲｂＲｃ（ここで、ＲｂとＲｃは、水素及びＣ１−６アルキルより独立して選択され、ｎは、０、１又は２である）；
（ｉｉ）−（Ｑ）−アリール（ここでアリールは、随意に置換される）；
（ｉｉｉ）アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、テトラヒドロ−３ａＨ−［１、３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロリル、１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾトリアゾリル及びオクタヒドロピロロ［３、４−ｃ］ピロリルより選択される、随意に置換されるＣ４−７ヘテロシクリル；又は
（ｉｖ）随意に置換されるＣ３−７カルボシクリルより選択される。
【０１０９】
なおさらに好ましくは、Ｒ８は：
（ｉ）水素、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、１−メチルエチル、アリル、フルオロエチル、ヒドロキシ、シアノ、エチルスルホニル、メトキシ、１−メチル−２−メトキシエチル、アセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、（１−メチルエチル）アミノ、イソプロピルアミノ又はアミノスルホニル；  （ｉｉ）随意に置換されるフェニル；
（ｉｉｉ）アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロリル、１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾトリアゾリル又はオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリルより選択される、随意に置換されるＣ４−７ヘテロシクリル；又は
（ｉｖ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルより選択される、随意に置換されるＣ３−７カルボシクリルより選択される。
【０１１０】
なおさらに好ましくは、Ｒ８は、ピペリジニル又はピペラジニル、アゼチジニル、イミダゾリル及びチアゾリルより選択される、随意に置換されるＣ４−７ヘテロシクリルより選択される。
【０１１１】
最も好ましくは、Ｒ８は、ピペリジニル又はピペラジニルより選択される、随意に置換されるＣ４−７ヘテロシクリルである。
本発明の別の態様において、Ｒ８は、水素、シアノ、Ｃ１−４アルキル（より好ましくは、メチル）、Ｃ２−６アルキニル（より好ましくは、２−プロピニル）、ヒドロキシＣ１−６アルキル（より好ましくは、ヒドロキシエチル）、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル（より好ましくは、メトキシエチル）、ハロＣ１−６アルキル（より好ましくは、フルオロエチル）、Ｃ１−４アルカノイル（より好ましくは、ホルミル）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（より好ましくは、ブチルオキシカルボニル）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ（より好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏｎ）−（より好ましくは、エチルスルホニル）、シクロペンチル、フェニル、ベンジル、シアノフェニル、ピロリジニル、ピロリジニルエチル、イミダゾリル、イミダゾリルＣ１−６アルキル（より好ましくは、イミダゾリルエチル）、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＣ１−６アルキル（より好ましくは、ピリジルメチル）又はピリミジル（ここで、フェニル又はヘテロシクリル環は、Ｃ１−４アルキルにより随意に置換される）より選択される。
【０１１２】
Ｒ９及び／又はＲ１０がＧ基の成分であるとき、Ｒ９とＲ１０は、好ましくは、水素、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるアリールＣ１−６アルキルより独立して選択されるか、又はＲ９とＲ１０は、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成する。さらに好ましくは、水素又はＣ１−４アルキルである。最も好ましくは、水素又はメチルである。最も好ましくは、Ｒ９とＲ１０は、ともにメチルである。
【０１１３】
Ｒ９及び／又はＲ１０が、Ｒ１８基の成分であるとき、Ｒ９とＲ１０は、好ましくは、水素、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるアリールＣ１−６アルキルより独立して選択されるか、又はＲ９とＲ１０は、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成する。さらに好ましくは、Ｒ９がＲ１８基の成分であるとき、Ｒ９は、好ましくは、ヘテロシクリルである。最も好ましくは、ピロリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル又は３−アザビシクロ［３．２．２］ノニルである。
【０１１４】
好ましくは、Ｒ１７は、水素、ヒドロキシ、シアノであるか、又は非存在である。最も好ましくは、Ｒ１７は、非存在である。
好ましくは、Ｒ１８は、水素、Ｒ９Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）−又はＲ１８ａ−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−より選択され、ここでＲ１８ａは、Ｒ９Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−である。さらに好ましくは、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−である。最も好ましくは、Ｒ９がヘテロシクリルであるＲ９Ｃ（Ｏ）−である。
【０１１５】
好ましくは、Ａは、直結合、随意に置換されるＣ１−５アルキレン、カルボニル又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲｄＲｄ）−より選択され、ここでＲｄは、水素及びＣ１−２アルキルより独立して選択される。さらに好ましくは、Ａは、直結合、Ｃ１−４アルキルで随意に置換されるＣ１−５アルキレン、カルボニル又はカルボニルメチルである。なおさらに好ましくは、Ａは、直結合、未置換Ｃ１−２アルキレン又はカルボニルである。最も好ましくは、Ａはメチレンである。
【０１１６】
好ましくは、Ｂは、随意に置換されるＣ１−６アルキレンより選択されるか、又は基：
【０１１７】
【化４０】
2006501232.tif 000041
【０１１８】
は、随意に置換されるＣ４−７複素環式環を形成する。
より好ましくは、Ｂは、Ｃ１−６アルキレンであるか、又は基：
【０１１９】
【化４１】
2006501232.tif 000042
【０１２０】
は、随意に置換される飽和Ｃ４−７複素環式環を形成する。
さらに好ましくは、Ｂは、未置換Ｃ１−６アルキレンであるか、又は基：
【０１２１】
【化４２】
2006501232.tif 000043
【０１２２】
は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロトリアジニル、ジヒドロトリアジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアジナニル、チアゾリジニル、１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル又はオクタヒドロピロロピロリルより選択される、随意に置換される飽和Ｃ４−７複素環式環を形成し、ここで随意の置換基は、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−又はハロより選択され、ここでｗは、０と４の間の整数であり、Ｒ９とＲ１０は、上記に定義される通りである。さらに好ましくは、随意の置換基は、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルカノイルより選択される。
【０１２３】
なおさらに好ましくは、Ｂは、エチレン、プロピレン又はブチレンより選択されるか、又は基：
【０１２４】
【化４３】
2006501232.tif 000044
【０１２５】
は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル又はオクタヒドロピロロピロリルより選択される、随意に置換される飽和Ｃ４−７複素環式環を形成し、ここで随意の置換基は、オキソより選択される。
【０１２６】
最も好ましくは、基：
【０１２７】
【化４４】
2006501232.tif 000045
【０１２８】
は、ピペリジニル又はピペラジニルより選択される、随意に置換される飽和Ｃ４−７複素環式環を形成し、ここで随意の置換基は、オキソより選択される。
本発明の別の態様において、Ｂは、随意に置換されるＣ１−６アルキレンより選択されるか又は基：
【０１２９】
【化４５】
2006501232.tif 000046
【０１３０】
は、Ｃ５−７複素環式環を形成する。好ましくは、未置換Ｃ１−６アルキレン又はＣ５−７複素環式飽和環である。最も好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン又はピペラジニルである。
【０１３１】
好ましくは、Ｇは、直結合、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−である。より好ましくは、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−である。最も好ましくは、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
Ｒ３が式（ＩＩｃ）又は式（ＩＩｄ）の基より選択されるとき、基：
【０１３２】
【化４６】
2006501232.tif 000047
【０１３３】
は、好ましくは、４〜７の炭素原子を含有する、随意に置換される複素環式環を形成する。
より好ましくは、基：
【０１３４】
【化４７】
2006501232.tif 000048
【０１３５】
は、随意に置換される飽和Ｃ４−７複素環式環を形成する。
さらに好ましくは、基：
【０１３６】
【化４８】
2006501232.tif 000049
【０１３７】
は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロトリアジニル、ジヒドロトリアジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアジナニル、チアゾリジニル又はオクタヒドロピロロピロリルより選択される、随意に置換される飽和Ｃ４−７複素環式環を形成し、ここで随意の置換基は、オキソより選択される。
【０１３８】
さらに好ましくは、基：
【０１３９】
【化４９】
2006501232.tif 000050
【０１４０】
は、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルより選択される、随意に置換される飽和Ｃ４−７複素環式環を形成し、ここで随意の置換基は、オキソより選択される。
最も好ましくは、基：
【０１４１】
【化５０】
2006501232.tif 000051
【０１４２】
は、ピペリジニル又はピペラジニルより選択される、随意に置換される飽和Ｃ４−７複素環式環を形成し、ここで随意の置換基は、オキソより選択される。
好ましくは、Ｋは、−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒ１８）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８）−（ＣＨ２）ｓ−、又は−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨＳ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｓ−より選択され、ここでｓは、０、１、２、３又は４より独立して選択され、Ｒ１８は、水素又はＣ１−４アルキル（好ましくは、水素）より選択され、−（ＣＨ２）ｓ−基は、ヒドロキシ又はＣ１−４アルキルにより随意に置換される。
【０１４３】
より好ましくは、Ｋは、−（ＣＨ２）ｓ１−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１８）−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８）−又は−（ＣＨ２）ｓ１−ＮＨＳ（Ｏ）２−より選択され、ここでｓ１とｓ２は、０、１、２、３又は４より独立して選択され、ｓ１＋ｓ２は４以下であり、Ｒ１８は、水素又はＣ１−４アルキル（好ましくは、水素）より選択され、−（ＣＨ２）ｓ−基は、ヒドロキシ又はＣ１−４アルキルにより随意に置換される。
【０１４４】
より好ましくは、Ｋは、メチレン、エチレン、プロピレン、オキシ、２−ヒドロキシプロピレン、カルボニル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、（メチル）メチルカルボニル、（エチル）メチルカルボニル、カルボニルメチレン、カルボニルエチレン、エトキシエチレン、アミノ、２−ヒドロキシプロピルアミノ、カルボニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニルメチル、プロピルスルホニルアミノ又はメチルアミノスルホニルより選択される。
【０１４５】
さらに好ましくは、Ｋは、メチレン、カルボニル、カルボニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル又はメチルアミノスルホニルより選択される。
最も好ましくは、Ｋは、メチレン、カルボニル又はメチルカルボニルアミノより選択される。
【０１４６】
好ましくは、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１８及びＲ１９中のヘテロシクリル基、又はＲ１７とＲ１８が一緒に複素環式環を形成するときに形成されるヘテロシクリル基上の随意の置換基は、随意に置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、随意に置換されるＣ２−６アルケニル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−３ペルフルオロアルコキシ、随意に置換されるアリール、随意に置換されるアリールＣ１−６アルキル、Ｒ９Ｏ（ＣＨ２）ｐ−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ１６Ｓ（Ｏｎ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−又はハロより選択され、ここでｗは、０と４の間の整数であり、ｐ、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１６は、上記に定義される通りである。
【０１４７】
より好ましくは、Ｒ８上の随意の置換基は、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−又はハロより選択され、ここでｗは、０と４の間の整数であり、Ｒ９とＲ１０は、上記に定義される通りである。
【０１４８】
さらに好ましくは、Ｒ８上の随意の置換基は、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルカノイルより選択される。
最も好ましくは、Ｒ８上の随意の置換基は、シアノ、オキソ、メチル、メトキシ及びアセチルより選択される。
【０１４９】
好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びアリール基上の随意の置換基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるアリールＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ（好ましくは、フルオロ）、Ｒ１６Ｓ（Ｏｎ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）−、随意に置換されるアリールＣ１−３アルコキシより独立して選択され、ここでＲ９は、上記に定義される通りである。
【０１５０】
好ましくは、随意に置換されるアリール及びアリールＣ１−６アルキル基上の随意の置換基は、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるＣ２−６アルケニル、シアノ、ニトロ、ハロ（好ましくは、フルオロ）、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−３ペルフルオロアルコキシ、随意に置換されるアリール、随意に置換されるアリールＣ１−６アルキル、Ｒ９Ｏ（ＣＨ２）ｐ−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ１６Ｓ（Ｏｎ）（ＣＨ２）ｗ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｗ−又はハロより選択され、ここでｗは、０と４の間の整数であり、ｎ、Ｒ９及びＲ１０は、上記に定義される通りである。
【０１５１】
Ｒ８中のヘテロシクリルに優先して、Ｒ８複素芳香族環に含まれる窒素原子は、記載のように存在するか、又は化学的に可能であれば、その酸化（Ｎ→Ｏ，Ｎ−ＯＨ）状態で存在する。
【０１５２】
様々な場所で随意の置換について言及される場合、随意の置換基はまた、１、２、３以上の置換基を意味する以下の定義を含む。他に上記で指定されている（即ち、随意の置換基のリストがある定義内に具体的に列挙されている）ことがなければ、それぞれの置換基は、Ｃ１−８アルキル（例、Ｃ２−６アルキル、そして最も好ましくは、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチル）；Ｃ３−８シクロアルコキシ、好ましくは、シクロプロポキシ、シクロブトキシ又はシクロペントキシ；Ｃ１−６アルコキシ、好ましくは、メトキシ又はＣ２−４アルコキシ；ハロ、好ましくは、Ｃｌ又はＦ；Ｈａｌ３Ｃ−、Ｈａｌ２ＣＨ−、ＨａｌＣＨ２−、Ｈａｌ３ＣＯ−、Ｈａｌ２ＣＨＯ又はＨａｌＣＨ２Ｏ（ここでＨａｌは、ハロ、好ましくは、Ｆを表す）；ＲｇＣＨ２Ｏ−、ＲｈＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、ＲｈＳＯ２Ｎ（Ｒ）−又はＲｇ−ＲｈＮ−｛ここで、ＲｇとＲｈは、独立して、水素又はＣ１−８アルキル（好ましくは、メチル又はＣ２−６アルキル又はＣ２−４アルキル）を表すか、又はＲｇ−ＲｈＮ−は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１〜３のさらなるヘテロ原子を随意に含有する、随意に置換されるＣ３−８（好ましくはＣ３−６）複素環式環を表す｝；水素；又はＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−又はＲｋＣ（Ｏ）−（Ｒｋは、水素、随意に置換されるフェニル又はＣ１−６アルキル（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル）を表す）より独立して選択され得る。Ｒｇ−ＲｈＮ−により表される複素環式環の随意の置換基については、少なくとも１つ（例えば、１、２又は３）の置換基が、Ｃ１−６アルキル（例、Ｃ２−４アルキル、より好ましくはメチル）；フェニル；ＣＦ３Ｏ−；Ｆ２ＣＨＯ−；Ｃ１−８アルコキシ、好ましくは、メトキシ、エトキシ又はＣ３−６アルコキシ；Ｃ１−８アルコキシＣ（Ｏ）、好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はＣ３−６アルコキシＣ（Ｏ）−；フェノキシカルボニル；フェノキシ；Ｃ１−８アルカノイル、好ましくは、アセチル、エタノイル又はＣ３−６アルカノイル；カルボキシ；Ｃ１−８アルキルＳ（Ｏｎｎ）（ここでｎｎは、０と２の間の整数である）、好ましくは、メチルチオ、エチルチオ、Ｃ３−６アルキルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、Ｃ３−６アルキルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル又はＣ３−６アルキルスルホニル；ヒドロキシ；ハロ（例、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ）；ＲｍＲｎＮ−｛ここでＲｍとＲｎは、独立して、水素又はＣ１−６アルキル（好ましくは、Ｃ２−４アルキル、より好ましくは、メチル、最も好ましくは、Ｒｍ＝Ｒｎ＝メチル）である｝；及びニトロより独立して選択されて提供され得る。
【０１５３】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉｂ）： 
【０１５４】
【化５１】
2006501232.tif 000052
【０１５５】
［式中：
Ｒ１は、水素又は未置換Ｃ１−６アルキルを表し；
Ｒ２は、随意に置換されるフェニルを表し；
Ｒ３は、式（ＩＩａ）〜式（ＩＩｄ）：
【０１５６】
【化５２】
2006501232.tif 000053
【０１５７】
の基より選択され；
Ｒ４は、水素又はＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ５は、式：ＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｊ：
【０１５８】
【化５３】
2006501232.tif 000054
【０１５９】
｛式中：
ｈｅｔは、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含有する、随意に置換される３〜８員の複素環式環を表し；
Ｒ２３とＲ２３ａは：
（ｉ）水素、フルオロ又は随意に置換されるＣ１−８アルキルより独立して選択されるか、又は
（ｉｉ）Ｒ２３とＲ２３ａは、それらが付く炭素と一緒に、随意に置換される３〜７員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２４とＲ２５は、以下より選択され：
（ｉ）Ｒ２４は、水素；随意に置換されるＣ１−８アルキル；随意に置換されるアリール；−Ｒｄ−Ａｒ（ここで、ＲｄはＣ１−８アルキレンを表し、Ａｒは随意に置換されるアリールを表す）；及び、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１〜３のさらなるヘテロ原子を含有する、随意に置換される３〜８員の複素環式環より選択され；そしてＲ２５は、水素；随意に置換されるＣ１−８アルキル、及び随意に置換されるアリールより選択される；
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）の基が、式：ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ又はＩＩＩ−ｉの基を表す場合、ＮＲ２４（−Ｒ２５）基は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１〜３のさらなるヘテロ原子を随意に含有する、随意に置換される３〜８員の複素環式環を表す；又は
（ｉｉｉ）式（ＩＩＩ）の基が構造：ＩＩＩ−ｅを表す場合、
【０１６０】
【化５４】
2006501232.tif 000055
【０１６１】
は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１〜４のヘテロ原子を随意に含有する、随意に置換される３〜８員の複素環式環を表す；
Ｒ２６は、水素又はＣ１−４アルキルより選択される｝の基の１つより選択され；
Ｒ６とＲ６ａは、水素、フルオロ、又は随意に置換されるＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒ７は、水素又はＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ８は：
（ｉ）水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏｎ）−、−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ又は−Ｓ（Ｏｎ）ＮＲｂＲｃ（ここで、ＲｂとＲｃは、水素及びＣ１−６アルキルより独立して選択され、ｎは、０、１又は２である）；
（ｉｉ）Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４より選択される４つまでの置換基により随意に置換される、−アリール；
（ｉｉｉ）Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４より選択される４つまでの置換基により随意に置換される、Ｃ４−７ヘテロシクリル；又は
（ｉｖ）Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４より選択される４つまでの置換基により随意に置換される、Ｃ３−７カルボシクリルより選択され；
Ｒ９とＲ１０は、水素、ヒドロキシ、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるアリールＣ１−６アルキル、３〜７原子の随意に置換される炭素環式環、随意に置換されるヘテロシクリル、随意に置換されるヘテロシクリルＣ１−６アルキルより独立して選択されるか、又はＲ９とＲ１０は、一緒になって、３〜９原子の随意に置換される環を形成する場合があるか、又はＲ９とＲ１０は、それらが付く炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、Ｒ１７Ｒ１８Ｎ（ＣＨ２）ｃｃ−、Ｒ１７Ｒ１８ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｃｃ−、随意に置換されるＣ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（ＣＨ２）ｃｃ−、随意に置換されるＣ１−６アルキル−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、随意に置換されるアリール−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−；随意に置換されるＣ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−、随意に置換されるアリール−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−、随意に置換されるＣ１−６アルカノイル−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−；随意に置換されるアリール−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−、随意に置換されるＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏｎ）−、随意に置換されるアリール−Ｓ（Ｏｎ）−、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル−、Ｃ１−３ペルフルオロアルコキシ、随意に置換されるＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ又はシアノより選択され；
Ｒ１３とＲ１４は、水素、ヒドロキシ、オキソ、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるＣ１−６アルカノイル、随意に置換されるＣ２−６アルケニル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル−、Ｃ１−３ペルフルオロアルコキシ、随意に置換されるアリール、随意に置換されるアリールＣ１−６アルキル、Ｒ９Ｏ（ＣＨ２）ｓ−、Ｒ９（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｓ−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ−、Ｒ１６Ｓ（Ｏｎ）（ＣＨ２）ｓ−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ−又はハロより独立して選択され；Ａは、随意に置換されるＣ１−５アルキレン、カルボニル又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲｄＲｄ）より選択され（ここでＲｄは、水素及びＣ１−２アルキルより独立して選択される）；
Ｒ１７は、水素、ヒドロキシ、シアノ又は随意に置換されるＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒ１８は、式：Ｒ１８ａ−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）０−１の基である｛ここで、Ｒ１８ａは、Ｒ１９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ９Ｏ−、Ｒ９Ｓ（Ｏｎ）−、Ｒ９Ｒ１０ＮＳ（Ｏｎ）−、水素、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるヘテロシクリルより選択される｝；
又は、Ｒ１７とＲ１８は、一緒になるとき、３〜７原子の随意に置換される炭素環式環又は随意に置換されるヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１９は、水素、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるアリールＣ１−６アルキル、随意に置換されるＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されるヘテロシクリル又は随意に置換されるヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択され；
Ｂは、随意に置換されるＣ１−６アルキレンより選択されるか、又は基：
【０１６２】
【化５５】
2006501232.tif 000056
【０１６３】
は、随意に置換されるＣ４−７複素環式環を形成し、ここで随意の置換基は、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４より選択され；
基：
【０１６４】
【化５６】
2006501232.tif 000057
【０１６５】
は、好ましくは、４〜７の炭素原子を含有する、随意に置換される複素環式環を形成し、ここで随意の置換基は、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４より選択され；
Ｋは、直結合、−（ＣＨ２）ｓ１−、−（ＣＨ２）ｓ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｓ１Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏｎ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ１８）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＳ（Ｏｎ）−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏｎ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−、−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−、又は−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｓ２−より選択され｛ここで、−（ＣＨ２）ｓ１−及び−（ＣＨ２）ｓ２−基は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシにより随意に置換される｝；
ｎは、０〜２の整数であり；
ｓは、０〜４の整数であり；
ｓ１及びｓ２は、０〜４の整数より独立して選択され、そしてｓ１＋ｓ２は４以下であり；
ｃｃは、０と２の間の整数である］の化合物、又はその塩、溶媒和物又はプロドラッグが提供される。
【０１６６】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉｃ）：
【０１６７】
【化５７】
2006501232.tif 000058
【０１６８】
［式中：
Ｒ３は、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）：
【０１６９】
【化５８】
2006501232.tif 000059
【０１７０】
の基より選択され；
そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ８、Ａ及びＢは、上記に定義される通りである］の化合物、又はその塩、溶媒和物又はプロドラッグが提供される。
【０１７１】
本発明のさらに好ましい化合物の群は、式（Ｉｃ）：
［式中：
Ａは、随意に置換されるＣ１−５アルキレンであり；
Ｂは、随意に置換されるＣ１−６アルキレンより選択されるか、又は基：
【０１７２】
【化５９】
2006501232.tif 000060
【０１７３】
は、Ｃ５−７複素環式環を含有する環を形成し；
Ｒ１は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６とＲ６ａは、水素と随意に置換されるＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒ７は、水素又はＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ８は、水素、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、又はヘテロシクリルカルボニルＣ１−４アルキルより選択され（ここで、アリール及びヘテロシクリル環は、シアノ及びＣ１−４アルキルにより随意に置換される）；そして
Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は、上記に定義される通りである］の化合物、又はその塩、溶媒和物、又はプロドラッグを含む。
【０１７４】
本発明のさらに好ましい化合物の群は、式（Ｉｃ）：［式中：
Ａは、随意に置換されるＣ１−５アルキレンであり；
Ｂは、随意に置換されるＣ１−６アルキレンより選択されるか、又は基：
【０１７５】
【化６０】
2006501232.tif 000061
【０１７６】
は、Ｃ５−７複素環式環を含有する環を形成し；
Ｒ１は、水素又はＣ１−４アルキル、好ましくは水素であり；
Ｒ２は、随意に置換される単環式芳香族の環構造、好ましくは、随意に置換されるフェニル、最も好ましくは、３，５−ジメチルフェン−１−イルであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−４アルキル、好ましくは、水素であり；
Ｒ５は、式（ＩＩＩ）の基であり、ここで式（ＩＩＩ）の基は、式：ＩＩＩ−ａ；ＩＩＩ−ｂ；ＩＩＩ−ｃ；ＩＩＩ−ｄ；ＩＩＩ−ｅ；ＩＩＩ−ｆ；ＩＩＩ−ｇ；ＩＩＩ−ｈ；ＩＩＩ−ｉ；ＩＩＩ−ｊ；ＩＩＩ−ｋ又はＩＩＩ−ｌ：
【０１７７】
【化６１】
2006501232.tif 000062
【０１７８】
｛式中、Ｒ２３、Ｒ２３ａ、Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は、上記に定義される通りである｝の基より選択され、好ましくは、式（ＩＩＩ）の基は、（ＩＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ−ｇ）及び（ＩＩＩ−ｈ）より選択され；
Ｒ６とＲ６ａは、水素と随意に置換されるＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒ７は、水素又はＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ８は、水素、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、又はヘテロシクリルカルボニルＣ１−４アルキルより選択され（ここで、アリール及びヘテロシクリル環は、シアノ及びＣ１−４アルキルにより随意に置換される）；そして
Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は、上記に定義される通りである］の化合物、又はその塩、溶媒和物又はプロドラッグを含む。
【０１７９】
本発明のさらに好ましい化合物の群は、式（Ｉｄ）：
【０１８０】
【化６２】
2006501232.tif 000063
【０１８１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５；Ｒ７、Ｒ８、Ａ及びＢは、上記に定義される通りである］の化合物、又はその塩、溶媒和物又はプロドラッグを含む。
本発明のなおさらに好ましい化合物の群は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）：［式中：
Ｒ５は、式（ＩＩＩ）の基である｛ここで、式（ＩＩＩ）の基は、式ＩＩＩａ：
【０１８２】
【化６３】
2006501232.tif 000064
【０１８３】
（式中、Ｒ２３、Ｒ２３ａ、Ｒ２４及びＲ２５は、上記に定義される通りである）の基である｝］の化合物、又はその塩、プロドラッグ又は溶媒和物を含む。
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、又はその塩、溶媒和物又はプロドラッグが提供され、ここでＲ３は、式（ＩＩｃ）又は式（ＩＩｄ）の基より選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、上記に定義される通りである。
【０１８４】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、又はその塩、溶媒和物又はプロドラッグが提供され、ここでＲ３は、式（ＩＩｅ）又は式（ＩＩｆ）の基より選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、上記に定義される通りである。
【０１８５】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、又はその塩、溶媒和物又はプロドラッグが提供され、ここでＲ３は、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｃ）又は式（ＩＩｅ）の基より選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、上記に定義される通りである。
【０１８６】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、又はその塩、溶媒和物又はプロドラッグが提供され、ここでＲ３は、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｄ）又は式（ＩＩｆ）の基より選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、上記に定義される通りである。
【０１８７】
本発明による好ましい化合物の群は：
｛（２Ｓ）−２−［２−［２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−４−イル］プロピル｝（２−ピリジン−４−イルエチル）アミン；
２−［２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−１，１−ジメチル２−オキソエチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［４−（２−ヒドロキシ−３−｛４−アセチルピペラジン−１−イル｝プロプ−１−イル）ピペラジン−１−イル］エチル−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［（２−｛４−｛２−ヒドロキシ−３−ピペラジン−１−イルプロプ−１−イル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−１，１−ジメチル２−オキソエチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−４−［２−（３−ピリジン−４−イルピロリジン−１−イル）エチル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−１，１−ジメチル２−オキソエチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−４−［２−（３−ピリジン−２−イルピロリジン−１−イル）エチル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−（４−｛モルホリノカルボニル｝ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−４−［２−（４−｛２，６−ジメチルモルホリノカルボニル｝ピペリジン−１−イル）エチル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［１−オキソ−２−｛４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［１−オキソ−２−｛４−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［１−オキソ−２−｛４−（モルホリノカルボニル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［１−オキソ−２−｛３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［１−オキソ−２−メチル−２−｛４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［１−オキソ−３−｛４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）ピペラジン−１−イル｝プロピル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−｛４−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−｛４−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−６−イルメチル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−｛４−（６−ヒドロキシピリド−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−（４−｛（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４、５−ｃ］ピロール−５−イルカルボニルメチル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−｛４−（モルホリノカルボニル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−（４−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［Ｎ−イソプロピルアミノカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−（４−｛テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−｛４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−６−イルメチル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−（４−｛ピペリジン−１−イルカルボニルメチル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル−４−［２−（４−｛アゼチジン−１−イルカルボニルメチル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−（４−ピリド−４−イルピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−｛４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−｛４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニルピペリジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−｛４−（（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−（４−｛モルホリノカルボニルメチル｝ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［（２−（４−｛テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニルアミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−（４−｛モルホリノカルボニルアミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−（４−｛３−オキソ−３−モルホリノプロプ−１−イル｝ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−（４−｛イソプロピルスルホニルアミノメチル｝ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−（４−｛３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニル｝ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−（３−オキソ−４−｛ピロリジン−１−イルカルボニルメチル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−（４−｛４−オキソ−４−ピロリジン−１−イルブト−３−イル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−（４−｛３−オキソ−３−ピロリジン−１−イルプロプ−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−（４−｛ピロリジン−１−イルカルボニルメチル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−（４−メトキシ−４−｛Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル｝ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）ピペラジン−１−イルメチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；及び
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［４−（モルホリノカルボニル）ピペリジン−１−イルメチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロールより選択される化合物、又はその塩、プロドラッグ又は溶媒和物である。
【０１８８】
本発明によるさらに好ましい化合物の群は：
｛（２Ｓ）−２−［２−［２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−４−イル］プロピル｝（２−ピリジン−４−イルエチル）アミン；
２−［２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−（４−｛モルホリノカルボニル｝ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−４−［２−（４−｛２，６−ジメチルモルホリノカルボニル｝ピペリジン−１−イル）エチル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［１−オキソ−２−｛４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［１−オキソ−２−メチル−２−｛４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−｛４−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−｛４−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−６−イルメチル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−｛４−（モルホリノカルボニル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−（４−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［Ｎ−イソプロピルアミノカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−｛４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−６−イルメチル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−（４−｛アゼチジン−１−イルカルボニルメチル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−（４−ピリド−４−イルピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル）］−４−［２−｛４−（（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−（４−｛３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニル｝ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−（４−｛３−オキソ−３−ピロリジン−１−イルプロプ−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；及び
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−（４−｛ピロリジン−１−イルカルボニルメチル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロールより選択される化合物、又はその塩、プロドラッグ又は溶媒和物である。
【０１８９】
本発明による最も好ましい化合物の群は：
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル）］−４−［２−（４−｛モルホリノカルボニル｝ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［１−オキソ−２−メチル−２−｛４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−｛４−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−｛４−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−６−イルメチル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−（４−｛３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニル｝ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；及び
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−（アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）エチル］−４−［２−（４−｛３−オキソ−３−ピロリジン−１−イルプロプ−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロールより選択される化合物、又はその塩、プロドラッグ又は溶媒和物である。
【０１９０】
本発明の別の態様において、本発明による特に好ましい化合物の群は：
Ｎ−｛２−［２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−４−イル］エチル｝−４−ピリジン−４−イルブタン−１−アミン；
Ｎ−｛２−［２−［２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−４−イル］エチル｝−４−ピリジン−４−イルブタン−１−アミン；
Ｎ−｛２−［２−［２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−４−イル］エチル｝−４−ピリジン−４−イルエチル−１−アミン；
｛（２Ｓ）−２−［２−［２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−４−イル］プロピル｝（２−ピリジン−４−イルエチル）アミン；
Ｎ−｛２−［２−［２−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−４−イル］エチル｝−４−ピリジン−４−イルブタン−１−アミン；
Ｎ−｛２−［２−［２−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−４−イル］エチル｝−４−ピリジン−４−イルエチル−１−アミン；
｛（２Ｓ）−２−［２−［２−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−４−イル］プロピル｝（２−ピリジン−４−イルエチル）アミン；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［４−メチルピペラジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［２−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
４−［２−（４−アリルピペラジン−１−イル）エチル］−２−［２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−［２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；及び
２−［２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロールより選択される化合物、又はその塩、プロドラッグ又は溶媒和物である。
【０１９１】
式（Ｉ）の化合物は、ヒト若しくは動物の身体で分解されて式（Ｉ）の化合物を与えるプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルが含まれる。当該技術分野には様々な形態のプロドラッグが知られている。そのようなプロドラッグ誘導体の例については：
ａ）「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」H. Bundgaard 監修（エルセヴィエ、1985）、及び「酵素学の方法（Methods in Enzymology）」42：p. 309-396, K. Widder, et al 監修（アカデミックプレス、1985）；
ｂ）「医薬品の設計及び開発教程（A Textbook of Drug Design 及び Development）」Krogsgaard-Larsen 及び H. Bundgaard 監修、第５章「プロドラッグの設計及び応用（Design and Application of Prodrugs）」H. Bundgaard 著、p. 113-191（1991）；
ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；及び
ｅ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984) を参照のこと。
【０１９２】
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルは、例えば、ヒト若しくは動物の体内で加水分解されて元の酸又はアルコールを産生する製剤的に許容されるエステルである。カルボキシに適した製剤的に許容されるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及び、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれる。
【０１９３】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルには、リン酸エステル（ホスホロアミド環式エステルが含まれる）のような無機エステルと、α−アシルオキシアルキルエーテルとエステルの in vivo 加水分解の結果として分解して元のヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシについての in vivo 加水分解可能エステル形成基の選択物には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルと置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生じる）、ジアルキルカルバモイル、及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルが含まれる。
【０１９４】
本発明の化合物の好適な製剤的に許容される塩は、例えば、十分塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、例えば無機若しくは有機酸、例えば、塩酸、臭酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸との塩との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の好適な製剤的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は、製剤的に許容されるカチオンをもたらす有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩が含まれる。
【０１９５】
式（Ｉ）の化合物は、以下のような（ａ）〜（ｉ）より選択される工程を含んでなる方法によって製造することができて、これらの方法は、本発明のさらなる特徴として提供される：
（ａ）式ＸＸＸＩＩの化合物の式：Ｈ−Ｒ５’の化合物との反応により式（Ｉ）の化合物を生成すること
【０１９６】
【化６４】
2006501232.tif 000065
【０１９７】
［式中、Ｘ１は：
【０１９８】
【化６５】
2006501232.tif 000066
【０１９９】
より選択され；Ｌ１は置換可能基であり；Ｈ−Ｒ５’は：
【０２００】
【化６６】
2006501232.tif 000067
【０２０１】
より選択される］；
（ｂ）式ＸＸＸＩＩＩの化合物の式：Ｌ２−Ｒ５”の化合物との反応により式（Ｉ）の化合物を生成すること
【０２０２】
【化６７】
2006501232.tif 000068
【０２０３】
［式中、Ｘ２は：
【０２０４】
【化６８】
2006501232.tif 000069
【０２０５】
より選択され；Ｌ２は置換可能基であり、そしてＲ７ａは、上記のＲ７又はＲ２２の定義より選択され、そしてＬ２−Ｒ５”は、Ｌ２−Ｂ−Ｒ８、Ｌ２−Ｊ−Ｋ−Ｒ８及びＬ２−Ｒ２１より選択される］；
（ｃ）Ｒ３が式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の基であり、Ｒ７が複素環式環の部分でも水素でもない式（Ｉ）の化合物では、Ｒ３が式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の基であり、Ｒ７が水素である式（Ｉ）の化合物の、式：Ｌ３−Ｒ７ａ（ここでＲ７ａは、水素を除いて、Ｒ７について上記に定義される通りであり、Ｌ３は置換可能基である）の基との反応；
（ｄ）Ｒ３が式（ＩＩｅ）又は（ＩＩｆ）の基であり、Ｒ２１が水素以外である式（Ｉ）の化合物では、Ｒ３が式（ＩＩｅ）又は（ＩＩｆ）の基であり、Ｒ２１が水素である式（Ｉ）の化合物の、式：Ｌ４−Ｒ２１ａ（ここでＲ２１ａは、水素を除いて、Ｒ２１について上記に定義される通りであり、Ｌ４は置換可能基である）の基との反応；
（ｅ）Ｒ３が式（ＩＩｅ）又は（ＩＩｆ）の基であり、Ｒ２２が水素以外である式（Ｉ）の化合物では、Ｒ３が式（ＩＩｅ）又は（ＩＩｆ）の基であり、Ｒ２２が水素以外である式（Ｉ）の化合物の、式：Ｌ５−Ｒ２２ａ（ここでＲ２２ａは、水素を除いて、Ｒ２２について上記に定義される通りであり、Ｌ５は置換可能基である）の基との反応；
（ｆ）Ｒ３が式（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の基であり、基：
【０２０６】
【化６９】
2006501232.tif 000070
【０２０７】
が、４〜７の炭素原子を含有する、随意に置換される窒素含有複素環式環を一緒に形成する式（Ｉ）の化合物では、式：ＸＸＸＩＶａ又はＸＸＸＩＶｂ：
【０２０８】
【化７０】
2006501232.tif 000071
【０２０９】
の化合物の、式：Ｌ６−Ｋ−Ｒ８（ここでＬ６は、置換可能基である）の化合物との反応；
（ｇ）Ｒ３が式（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）の基である式（Ｉ）の化合物では、式：ＸＸＸＶａ又はＸＸＸＶｂ：
【０２１０】
【化７１】
2006501232.tif 000072
【０２１１】
の化合物の、式：Ｌ７−Ｋ”−Ｒ８（ここでＬ７は、置換可能基であり、ここで基：Ｋ’及びＫ”は、一緒に反応するときにＫを生成する基を含む）の化合物との反応；
（ｈ）式ＸＸＸＶＩ：
【０２１２】
【化７２】
2006501232.tif 000073
【０２１３】
の化合物の式：Ｌ８−Ｒ５（ここでＬ８は、置換可能基である）の求電子化合物との反応；
（ｉ）式ＸＸＸＶＩＩ：
【０２１４】
【化７３】
2006501232.tif 000074
【０２１５】
の化合物の式：Ｌ１０−Ｒ２（ここでＬ９は脱離基であり、Ｌ１０は活性化基であるか、又はＬ９は活性化基であり、Ｌ１０は脱離基である）の化合物との反応；
そして、その後必要ならば、
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換する工程；
ｉｉ）あらゆる保護基を外す工程；
ｉｉｉ）塩、プロドラッグ又は溶媒和物を生成する工程。
【０２１６】
上記の反応の具体的な反応条件は、以下の通りである：
方法ａ）式ＸＸＸＩＩ及びＨ−Ｒ５’の化合物は、有機塩基（ＤＩＰＥＡ［ジイソプロピルエチルアミン］のような）又は無機塩基（炭酸カルシウムのような）の存在下、ＤＭＡ又はＤＭＦのような好適な溶媒において、室温〜１２０℃の温度で一緒にカップリングすることができる。好適な置換可能基には、クロロのようなハロゲン化物、又はメタンスルホネート又はトルエンスルホネートが含まれる；
方法ｂ）ＸＸＸＩＩＩ及びＬ２−Ｒ５”の化合物は、有機塩基（ＤＩＰＥＡのような）又は無機塩基（炭酸カルシウムのような）の存在下、ＤＭＡ又はＤＭＦのような好適な溶媒において、室温〜１２０℃の温度で一緒にカップリングすることができる。好適な置換可能基には、クロロのようなハロゲン化物、又はメタンスルホネート又はトルエンスルホネートが含まれる；
あるいは、Ｌ２がヒドロキシ基であるならば、Ｌ２−Ｒ５”は、式ＸＸＸＩＩＩの化合物と光延反応条件の下で反応させてよい；
方法ｃ、ｄ、ｅ及びｆ）これらの反応を促進するための反応条件は、（ｉ）アルキル化反応条件、又は（ｉｉ）アシル化反応条件を使用することであり得る：前記条件の例には、以下が含まれる：
（ｉ）アルキル化反応条件−有機塩基（ＤＩＰＥＡのような）又は無機塩基（炭酸カルシウムのような）の存在、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＣＭのような好適な溶媒において、室温〜１２０℃の温度で。好適な置換可能基には、クロロのようなハロゲン化物、メタンスルホネート又はトルエンスルホネートが含まれる；
（ｉｉ）アシル化反応条件−トリエチルアミンのような有機塩基の存在、０℃〜５０−６０℃の温度、ＤＣＭのような好適な溶媒中。好適な置換可能基には、塩化アシル又は酸無水物が含まれる。
【０２１７】
方法ｇ）当業者は、一緒に反応させるときにＫ基を生じる、Ｋ’及びＫ”についての多様な反応条件及び意義に精通していて、Ｋ’及びＫ”の前記条件及び意義の例には、以下が含まれる：
（ｉ）Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−である式（Ｉ）の化合物では：
これらは、Ｋ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｈである化合物を式：ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８のカルボン酸と反応させてアミドを生成することによって製造することができる。アミノ基のカルボン酸とのカップリングは当該技術分野でよく知られていて、適切なカップリング試薬を使用するいくつかの化学反応によって促進することができる。例えば、カルボジイミドカップリング反応は、ＤＭＡＰの存在下、ＤＣＭ、クロロホルム又はＤＭＦのような好適な溶媒において、室温でＥＤＣｌを用いて実施することができる；
（ｉｉ）Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−である式（Ｉ）の化合物では：
これらは、Ｋ’が−（ＣＨ２）ｓ１−ＣＯＯＨである化合物をＨＮ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８のアミンと反応させてアミドを生成することによって製造することができる。方法論は、本節の上記（ｉ）に記載の方法に同一である；
（ｉｉｉ）Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−である式（Ｉ）の化合物では：
これらは、Ｋ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｈである化合物を、ＤＣＭ又はクロロホルムのような好適な溶媒において、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン又はトリエチルアミンのような塩基の存在下、−１０℃と０℃の間の温度で式：ＣｌＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８のクロロホルメートと反応させることによって製造することができる；
（ｉｖ）Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−である式（Ｉ）の化合物では：
これらは、Ｋ’が−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＣ（Ｏ）Ｃｌである化合物を式：ＨＮ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８の化合物と反応させることによって製造することができる。方法論は、本節の上記（ｉｉｉ）に記載の方法に同一である；
（ｖ）Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ２）−（ＣＨ２）ｓ２−である式（Ｉ）の化合物では：
これらは、Ｋ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｈである化合物を、トリエチルアミン又はピリジンのような塩基の存在下、クロロホルム又はＤＣＭのような好適な溶媒において、０℃と室温の間の温度で式：ＣｌＳ（Ｏ２）−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８の塩化スルホニルと反応させることによって製造することができる；
（ｖｉ）Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−である式（Ｉ）の化合物では：
これらは、Ｋ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｓ（Ｏ２）Ｃｌである化合物をＨＮ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８の化合物と反応させることによって製造することができる。方法論は、本節の上記（ｖ）に記載の方法に同一である；
（ｖｉｉ）Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−である式（Ｉ）の化合物では：
これらは、Ｋ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｌ１１である化合物（ここでＬ１１は、置換可能基である）を式：ＨＮ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８の化合物と反応させることによって製造することができる。この反応は、有機塩基（ＤＩＰＥＡのような）又は無機塩基（炭酸カルシウムのような）の存在下、ＤＭＡ又はＤＣＦのような好適な溶媒において、室温〜１２０℃の温度で実施することができる。好適な置換可能基には、ブロモのようなハロゲン化物、又はメタンスルホネート又はトルエンスルホネートが含まれる。化合物は、Ｋ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｎ（Ｒ９）Ｈである化合物を式：Ｌ１１−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８の化合物と同一の条件下で反応させることによって製造してもよい；
（ｖｉｉｉ）Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ２−である式（Ｉ）の化合物では：
これらは、Ｋ’が−（ＣＨ２）ｓ１−ＯＨである化合物を式：Ｌ１２−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８（ここでＬ１２は、置換可能基である）の化合物と反応させることによって製造することができる。この反応は、有機塩基（カリウムｔ−ブトキシドのような）又は無機塩基（水素化ナトリウムのような）の存在下、ＤＭＡ又はＤＭＦのような好適な溶媒において、室温〜１２０℃の温度で実施することができる。好適な置換可能基には、クロロのようなハロゲン化物、又はメタンスルホネート又はトルエンスルホネートが含まれる。化合物は、Ｋ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｌ１２である化合物を式：ＨＯ−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８の化合物と同一の条件下で反応させることによって製造してもよい；
（ｉｘ）Ｋが−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−である式（Ｉ）の化合物では：
これらは、Ｋ’が−（ＣＨ２）ｓ１−Ｃ（Ｏ）−Ｌ１３である化合物（ここでＬ１３は、置換可能基である）を式：ＢｒＭｇ（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８のグリニャール試薬と反応させることによって製造することができる。この反応は、ＴＨＦ又はジエチルエーテルのような非極性溶媒において、室温と溶媒の沸点の間の温度で実施することができる。好適な置換可能基には、クロロのようなハロゲン化物、又はアルコキシドが含まれる。化合物は、Ｋ’が−（ＣＨ２）ｓ１−ＭｇＢｒである化合物を同一の条件下で式：Ｌ１３−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ２−Ｒ８の化合物と反応させることによって製造してもよい。
【０２１８】
方法ｈ）式ＸＸＸＶＩの化合物の式：Ｌ８−Ｒ５の化合物との反応は、フリーデルクラフツ条件下（例えば、塩化ジエチルアルミニウムの存在下、ＤＣＭのような好適な溶媒中、窒素のような不活性気体中、室温と溶媒の沸点の間の温度で）又はマンニッヒ条件下（例えば、酢酸中のホルムアミドと一級若しくは二級アミン、窒素のような不活性気体中、室温と１００℃の間の温度で）で実施することができる。
【０２１９】
方法ｉ）式ＸＸＸＶＩＩの化合物の式：Ｌ１０−Ｒ２の化合物（ここでＬ９は脱離基であり、Ｌ１０は活性化基であるか、又はＬ９は活性化基であり、Ｌ１０は脱離基である）との反応は、ＴＨＦのような非プロトン性の極性溶媒において、鈴木（Suzuki）又は Stille 条件下にパラジウム化学を使用して、０℃〜７０℃の温度で実施することができる。
【０２２０】
本発明の方法において、出発試薬又は中間化合物中のヒドロキシル又はアミノ基のようなある種の官能基を保護基により保護することが必要であり得ることを当業者は理解されよう。従って、式（Ｉ）の化合物の製造は、１以上の保護基を適切な段階で付加して後に除去することを伴う場合がある。
【０２２１】
官能基の保護及び脱保護については、「有機化学の保護基（Protective Groups in Organic Chemstry）」J. W. F. McOmie 著、プレナムプレス（1973）と「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」第２版、T. M. Greene and P. G. M. Wuts 著、ウィリーインターサイエンス（1991）に記載されている。
【０２２２】
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって除去することができる。あるいは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により除去してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理により除去してよい。一級アミノ基に適した代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により除去することができる。
【０２２３】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって除去することができる。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により除去してよい。
【０２２４】
カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル化基（例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって除去することができる）、又は例えばｔｅｒｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により除去することができる）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により除去することができる）である。
【０２２５】
実験の部
全般的な反応スキーム
以下のスキームにおいて、Ｒｉ、Ｒｉｉ及びＲｉｉｉは、必要に応じて随意に置換される、フェニル環上の随意の置換基を表し、Ｒは保護基を表し、Ｃ基は、例示の目的のためにのみ、置換フェニルとして図示した。他のＣの定義も適切である。
【０２２６】
【化７４】
2006501232.tif 000075
【０２２７】
（３）のようなチエノピロールは、ヒドラジン−ＨＣｌ（１）とカルボニルに対してαの水素原子を担うケトン（２）の縮合による、模範的なフィッシャーチエノピロール合成反応によって合成することができる（スキームａ）。酢酸、エタノール、ｓｅｃ−ブタノール、トルエンのような好適な溶媒中、硫酸、塩酸、ポリリン酸、及び／又はルイス酸、例えば三フッ化ホウ素、塩化亜鉛、臭化マグネシウムの存在下、上昇温度（例えば、１００℃）での上記反応体の処理により、所望の生成物を得る。Ｒは、保護基、例えばカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル又はフタルイミドを表す。
【０２２８】
【化７５】
2006501232.tif 000076
【０２２９】
構造（５）に表されるようなチエノピロールはまた、カルボニルに対してαの水素原子を担うアルデヒド（４）を使用して、上記の条件を使用する環化によって作製してよい。この場合、２位での置換基は、後で加えなければならない（スキームｄを参照のこと）。
【０２３０】
【化７６】
2006501232.tif 000077
【０２３１】
チエノピロールは、Ｇｒａｎｂｕｒｇ反応を利用して合成してもよく、ここでは、カルボニルに対してγの塩素原子を担うケトン（６）とヒドラジン（１）を混合し、エタノール、ｓｅｃ−ブタノール、トルエンのような好適な溶媒において５０℃と１２０℃の間の温度で加熱する（スキームｃ）。
【０２３２】
【化７７】
2006501232.tif 000078
【０２３３】
チエノピロール（５）は、クロロホルム、塩化メチレンのような不活性溶媒において、−１０℃〜２５℃で、分子臭素、三臭化ピリジニウム、臭化水素ピロリドン、又はポリマー支持試薬の同等物といった「臭素源」で処理して、２−ブロモ化合物（８）を得ることができる（スキームｄ）。パラジウム（０）触媒、炭酸ナトリウム水溶液又は飽和炭酸水素ナトリウム、等のような弱塩基と、市販品由来か又は製造した（Gronowitz, S.; Hornfeldt, A. B.; Yang, Y. H. Chem. Sci. 1986, 26, 311-314 に記載のように）置換アリールボロン酸を用いて、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、等のような不活性溶媒において、２５℃と１００℃の間、好ましくは８０℃で１〜１２時間の間加熱する、鈴木条件下での反応により所望の化合物（３）を得る。
【０２３４】
【化７８】
2006501232.tif 000079
【０２３５】
チオフェン（１）は、ＤＭＦ中水素化ナトリウムの−１０℃と−５℃の間の温度での好ましい条件下でのヒドラジンの反応と、それに続くＴＨＦ中二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルとの還流での反応によって合成することができる。
【０２３６】
【化７９】
2006501232.tif 000080
【０２３７】
置換ケトン（２）は、（９）のような適切な酸塩化物より出発するスキームｅに概略されるように、製造することができる。トリエチルアミンのようなアミン塩基と塩化メチレンのような好適な溶媒の存在下に−１０℃〜２５℃の温度で酸塩化物をＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することによって、アミド（１０）を得る。テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、又はこれらの混合物、等のような不活性溶媒中、−１００℃と０℃の間の温度での置換アリール有機リチウム（Wakefield B. J.;「有機リチウム法（Organolithium Methods）」、アカデミック・プレス社、1988、27-29頁とその引用文献に記載のように製造した）とのさらなる反応と、次いで塩酸のような鉱酸でこの反応混合物を不活性化することによって、アリールケトン（２）を得る。
【０２３８】
【化８０】
2006501232.tif 000081
【０２３９】
好適な鎖の長さ［ａ］のある容易に利用可能なアミノ酸（１１）より出発して、スキームｆに示す経路による合成の初めに窒素原子を持ち込むことができる。（１１）のアミン基のカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルでの保護化は、アミン塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、及びこれらの混合物、等のような不活性溶媒における、−１０℃〜２５℃の温度での二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルとの縮合によって達成される。この酸生成物を、カップリング試薬、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）又は１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、等の存在下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）とトリエチルアミンのような好適なアミン塩基、等を伴うか又は伴わなずに、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合物のような不活性溶媒において、室温か又はその付近で３〜２４時間の間、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミンとカップリングすることにより、対応のカップリングした生成物（１２）を得た。スキームｅについて上記に記載したのと同じ経路に従って、次いでアリール基を取り込むことができる。
【０２４０】
【化８１】
2006501232.tif 000082
【０２４１】
スキームｇは、（２）及び（１６）のようなケトンの合成の別法を例示し、ここでは窒素基を後の段階で導入する。上記のように、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド（１４）は、酸塩化物より合成することができる。必要とされるアミンでの、ＴＨＦ、トルエン、水、等のような不活性溶媒中での処理により、Ｘ基を置き換えて、（１７）を得ることができる。上記のように、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドの好適なアリールリチウム求核体での置き換えによってアリール基を導入することができる。あるいは、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、トルエンのような不活性極性溶媒において、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、等のような触媒の存在を伴うか又は伴わずに加熱することによる、カリウムフタルイミド又は同様の塩によるＸ基の置き換えによりフタルイミドとしてすでに保護した窒素原子を導入して、化合物（１５）を得てもよい。ここでも、有機リチウム分子種でのＷｅｉｎｒｅｂアミドの置き換えにより、チエノピロール合成について上記に記載したフィッシャー条件下での環化に適したケトン（１６）の合成が完了する。
【０２４２】
【化８２】
2006501232.tif 000083
【０２４３】
（１６）のようなフタルイミド保護化窒素ケトンへの代替アプローチは、ＴＨＦ又はエーテルのような好適な溶媒において、−１００℃と−５０℃の間の低温で、上記スキーム中のような有機リチウム分子種でラクトンをはじめに処理することによって採り、一級アルコール（１８）を得ることができる（スキームｈ）。（１８）のヒドロキシル官能基は、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物のような不活性溶媒において、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、等と一緒のジエチルジアゾカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルジアゾカルボキシレート、等のような活性化剤を用いた光延反応によりフタルイミド基と置き換わり、所望のケトン（１６）を得る。
【０２４４】
【化８３】
2006501232.tif 000084
【０２４５】
チエノピロールを形成する環化の前の出発ヒドラジン上にＲ１基が存在しなかったならば、環化の後でアルキル化反応（（１９）→（３））によりそれを付加してよい。ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、等のような好適な不活性溶媒において、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミン、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような強塩基によりチエノピロールを脱プロトン化し、ハロゲン化アルキルを加え、この混合物を室温で撹拌する。
【０２４６】
【化８４】
2006501232.tif 000085
【０２４７】
上記に使用する経路に依存して、シアノグアニジンへの変換に適したチエノピロール（２０）を保護基の除去により形成することができて、例えば、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル基を使用するならば、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ又はジオキサンのような不活性溶媒において、−２０℃と２５℃の間の温度で、強酸、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸を使用して、除去を達成する。フタルイミド基は、例えば、好適な溶媒、例えばメタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ジオキサンにおいて−２０℃と２５℃の間の温度でヒドラジンにより除去することができる。一級アミン（２０）は、イソプロピルアルコール、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、テトラヒドロフラン、等のような不活性有機溶媒中、−２０℃と５０℃の間の温度でのシアノカルボンイミド酸ジフェニルとの反応に続く、上記リストからの不活性有機溶媒中、−２０℃と１００℃の間の温度で加熱しながらの適切な置換アミンとの縮合の２工程法によってシアノ−グアニジン（２２）へ変換することができる（スキームｉ（２０）→（２１）→（２２））。メタノール中２モル濃度の塩酸を用いて上昇温度で（２２）をさらに処理することによって、グアニジン化合物（２３）を得る。
【０２４８】
【化８５】
2006501232.tif 000086
【０２４９】
同様に、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、テトラヒドロフラン、等のような不活性溶媒中での１，１’−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエチレンとの反応に続く、上記リストからの不活性溶媒中での適切に置換されたアミンとの縮合により、ニトロエチレンイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２５）（スキームｊ（２０）→（２４）→（２５））を得る。
【０２５０】
【化８６】
2006501232.tif 000087
【０２５１】
再び、同様な形式で、脱保護化より誘導した好適なチエノピロール（２０）は、塩化メチレン、クロロホルム、又はＴＨＦ、等のような不活性溶媒中のイソシアネートでの直接処理か、又はトリホスゲンとの反応（（２０）→（２７））に続くアミンの付加（（２７）→（２６））の２工程法のいずれかにより尿素へ変換し、必要とされる置換を担い、（２６）を得る。
【０２５２】
【化８７】
2006501232.tif 000088
【０２５３】
（３１）のようなクロロチエノピロール中間体は、スキームｌに示すように作製することができる。（３０）は、ヒドラジン−ＨＣｌ（２８）とカルボニルに対してαの水素原子を担うケトン（２９）の縮合による、模範的なフィッシャーチエノピロール合成反応によって合成することができる。酢酸、エタノール、ｓｅｃ−ブタノール、トルエンのような好適な溶媒中、硫酸、塩酸、ポリリン酸、及び／又はルイス酸、例えば三フッ化ホウ素、塩化亜鉛、臭化マグネシウムの存在下、上昇温度（例えば、１００℃）での上記反応体の処理により、所望の生成物を得る。次いで、例えば、（ｉ）約０℃の温度での塩化メチレン中塩化スルホニル、又は（ｉｉ）約０℃の温度でのＣＣｌ４に続くアセトニトリルのような溶媒中のトリフェニルホスフィンのいずれかを使用して、（３０）よりクロロ中間体（３１）を合成することができる。次いで、本発明のチエノピロールは、置換複素環式環のような適切な側鎖中間体を使用する、塩素原子の置換により製造することができる。
【０２５４】
【化８８】
2006501232.tif 000089
【０２５５】
Ａが直結合であり、Ｒ６とＲ６ａがともに水素である式（Ｉ）のチエノピロールは、スキームｍに示すように製造することができる。チエノピロール（３２）を、酢酸／ジオキサンのような好適な溶媒において約０℃〜２５℃の温度で約１〜８時間の間、ホルムアルデヒドとアミンと反応させて、チエノピロール（３４）を生成することができる。
【実施例】
【０２５６】
これから本発明を以下の非限定的な実施例で例示するが、ここでは他に述べなければ：
（ｉ）蒸発操作は真空中の回転蒸発により行ない、後処理手順は、乾燥剤のような残存固形物の濾過による除去の後で行なった；
（ｉｉ）各種操作は、室温、即ち１８〜２５℃の範囲で、アルゴン又は窒素のような不活性気体の雰囲気下で行った；
（ｉｉｉ）収率は例示のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最高値ではない；
（ｉｖ）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、核（一般には、プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量スペクトルの技術により確定した；プロトン磁気共鳴の化学シフト値をδスケールで測定し、ピーク多重度を以下のように示す：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；ｑ，四重項；ｑｕｉｎ，五重項；
（ｖ）中間体は、概して完全には特性決定せず、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外線分光法（ＩＲ）、又はＮＭＲ分析により純度を評価した；
（ｖｉ）クロマトグラフィーは、シリカ（Ｍｅｒｃｋ  Ｋｅｉｓｅｌｇｅｌ：Ａｒｔ．９３８５）で実施した；
（ｖｉｉ）ＩｓｏｌｕｔｅＴＭは、平均粒径５０μｍ、名目間隙６０Åの不規則粒子があるシリカ（ＳｉＯ２）ベースのカラムを意味する［供給元：ジョーンズ・クロマトグラフィー社、グラモーガン、ウェールズ、イギリス］。
【０２５７】
略号
ＤＣＣ      １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＥＡＤ    ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ      ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ    １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
【０２５８】
実施例１
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−４−Ｎ−（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノエチル−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０２５９】
【化８９】
2006501232.tif 000090
【０２６０】
（１４）（０．４８６ｇ；０．６４９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）溶液をｎ−プロピルアミン（０．５ｍｌ）で処理した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。蒸発乾固の後で、残渣をＡｃＯＥｔに取り、０℃で、ＨＣｌ／エーテル混合物で処理して沈殿を得て、これをＡｃＯＥｔとエーテルで洗浄した。収率：８１％。
MS-ESI: 515 [M+H]+1H NMR (DMSOd6): 1.55 (s, 6H) ; 1.64 (m, 4H); 2.33 (s, 6H); 3-3.5 (m, 12H) ; 9.89 (s, 1H); 6.95 (s, 1H); 7.08 (s, 2H); 7.6-7.9 (br m, 1H); 8.04 (d, 2H); 8.93 (d, 2H)。
【０２６１】
出発材料は、以下のように製造した：
【０２６２】
【化９０】
2006501232.tif 000091
【０２６３】
アルゴン気体下に周囲温度で撹拌した、ＮａＨ（５４ｇ；１．３５モル）及び１８−クラウン−６のＴＨＦ（２ｌ）懸濁液へ（１）（１００ｇ；０．５８８モル）を３０分の時間にわたり加えた。一晩撹拌した後で、この混合物を０℃へ冷やし、ヨウ化メチルを滴下した。この混合物を１８℃で３時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液へ注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を蒸発させ、石油エーテル／酢酸エチル（９５／５）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２）をオイルとして得た。収率：９０％。
1H NMR (CDCl3): 1.20 (t, 3H); 1.63 (s, 6H); 4.10 (q, 2H) ; 6.92 (m, 2H); 7.17 (m, 1H)。
【０２６４】
（２）（１０５．６ｇ；０．５８３モル）のＤＭＥ（１．５ｌ）溶液へ−５５℃でテトラフルオロホウ酸ニトロニウム（７７．９ｇ；０．５８６モル）を加えた。この混合物を４時間にわたり−１０℃まで温めた。酢酸エチルでの抽出の後で、有機相を石油エーテル／ＡｃＯＥｔ（９５／５）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（３）を得た。収率：８６％。
1H NMR (CDCl3): 1.23 (t, 3H); 1.65 (s, 6H); 4.14 (q, 2H); 6.90 (d, 1H); 7.75 (d, 1H)。
【０２６５】
エタノール（７００ｍｌ）及び酢酸エチル（３００ｍｌ）の混合物中の（３）（１０１．７ｇ；０．４１モル）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（１５ｇ）の懸濁液を水素気体（５バール）下に５時間水素化した。触媒のセライトでの濾過の後で、残渣を蒸発させ、ＴＨＦ（９００ｍｌ）に再び溶かし；二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１００ｇ；０．４６モル）を加え、この混合物を１６時間還流した。溶媒の蒸発の後で、生じた固形物を石油エーテルに取り、濾過して（５）を得た。収率：６８％。
1H NMR (CDCl3): 1.20 (t, 3H); 1.48 (s, 9H); 1.58 (s, 6H); 4.10 (q, 2H); 6.30 (m, 1H); 6.60 (m, 1H)。
【０２６６】
（５）（５０ｇ；０．１６モル）及び２Ｎ  ＮａＯＨ（１６０ｍｌ）のエタノール（３００ｍｌ）溶液を１．５時間還流した。蒸発乾固の後で、残渣を水とエーテルの間に分画した。水層を飽和クエン酸で酸性化して、酢酸エチルで抽出して、蒸発の後に固形物を得て、これをペンタンで摩砕して、濾過して（６）を固形物として得た。収率：１００％。
1H NMR (DMSOd6): 1.48 (m, 15H); 6.30 (d, 1H); 6.59 (d, 1H)。
【０２６７】
（６）（２０．１ｇ；０．０７モル）、ＥＤＣＩ（２０．１ｇ；０．１０５モル）及びＤＭＡＰ（２．５６ｇ；０．０２１モル）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液をアルゴン気体下に１０分間撹拌した。次いで、ピロリジン（１１．６９ｍｌ；０．１４モル）を加え、この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。蒸発乾固の後で、ＡｃＯＥｔ／石油エーテル（４０／６０）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、エーテル／ペンタンにおける摩砕の後で（７）を固形物として得た。収率７３％。
1H NMR (CDCl3): 1.51 及び 1.57 (s, 15 H); 1.7 (m, 4H); 3.03 (br, 2H); 3.50 (br, 2H); 6.35 (d, 1H); 6.48 (d, 1H); 7.26 (br, 1H)。
【０２６８】
ＮａＨ  ６０％（２．４２ｇ；０．０６モル）のジオキサン（２４０ｍｌ）懸濁液へアルゴン気体下に（７）（１７ｇ；０．０５モル）を加えた。この混合物を１００℃で３時間撹拌した。１０℃へ冷やした後で、（８）（１０．１ｇ；０．０５５モル）を加えた。この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。不溶物の濾過の後で、濾液を蒸発させ、ＡｃＯＥｔ／石油エーテル（４５／５５）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（９）を白い固形物として得た。収率：９０％。
1H NMR (CDCl3): 1.55 及び 1.57 (s, 15 H); 1.71 (s, 4H); 3.04 (s, 2H); 3.50 (s, 2H); 6.53 (d, 2H); 6.70 (s, 2H)。
【０２６９】
（９）塩酸塩（４ｇ；０．０１０２モル）及び（１０）（６．６ｇ；０．０２０５モル）のＡｃＯＨ（２０ｍｌ）溶液をアルゴン気体下に１２０℃で３時間加熱した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。蒸発の後で、ＡｃＯＥｔ／石油エーテル（５０／５０）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、（１１）をフォームとして得た。収率：５３％。
1H NMR (CDCl3): 1.53 及び 1.58 (s, 6H); 1.69 (s, 4H); 2.29 (s, 6H); 3.12 (m, 4H); 3.52 (s, 2H); 3.91 (m, 2H); 6.80 (m, 2H); 7.02 (s, 2H); 7.6-7.8 (m, 4H); 8.10 (s, 1H)。MS-ESI: 540 [M+H]+。
【０２７０】
ＥｔＯＨ（２ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）の混合物中の（１１）（０．５３４ｇ；０．９９ミリモル）及びヒドラジン（１ｍｌ）の溶液をアルゴン気体下に周囲温度で一晩撹拌した。蒸発の後で、ＣＨ２Ｃｌ２及び飽和ＮａＨＣＯ３の混合物に粗生成物を抽出した。有機層を蒸発させて、（１２）をフォームとして得た。収率：９０％。
1H NMR (CDCl3): 1.52 及び 1.62 (s, 6H); 1.69 (s, 4H); 2.33 (s, 6H); 2.80-3.2 (m, 6H); 3.52 (m, 2H); 6.74 (s, 1H); 6.93 (s, 1H); 7.05 (s, 2H); 8.15 (s, 1H)。MS-ESI: 410 [M+H]+。
【０２７１】
（１２）（０．３６５ｇ；０．８９２ミリモル）及びコリジン（０．１１８ｍｌ；０．８９２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液へアルゴン気体下に０℃で２，４−ジニトロスルホニルクロリド（０．２３８ｇ；０．８９２ミリモル）を加えた。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。蒸発の後で、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ（９６／４）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、（１３）を得た。収率：９０％。
MS-ESI: 640 [M+H]+。
【０２７２】
（１３）（０．４８ｇ；０．７５ミリモル）、ＰＰｈ３（０．３９３ｇ；１．５ミリモル）及び２−ヒドロキシエチル−４−ピリジン（０．１８５ｇ；１．５ミリモル）のＴＨＦ（１２ｍｌ）溶液へＤＥＡＤ（０．２９５ｍｌ；１．５ミリモル）をアルゴン気体下に０℃で加えた。この混合物を周囲温度で２時間撹拌し、ＡｃＯＥｔ／石油エーテル（８０／２０）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（１４）を得た。収率：８６％。
1H NMR (CDCl3) : 1.55 (s, 6H) ; 1.55-1.8 (m, 4H) ; 2.3 (s, 6H) ; 2.75 (t, 2H) ; 3-3.2 (m, 4H) ; 3.4-3.7 (m, 6H) ; 6.71 (s, 1H) ; 6.88 (d, 2H) ; 6.93 (s, 1H) ; 6.94 (s, 2H) ; 7.86 (d, 1H) ; 8.20-8.25 (m, 2H) ; 8.31 (s, 1H) ; 8.43 (d, 2H)。
【０２７３】
実施例１．１〜１．１２
実施例１の記載に類似した手順に従って、表１の化合物を製造し、０〜５％  ３．５Ｎ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０２７４】
【表１】
2006501232.tif 000092
【０２７５】
【表２】
2006501232.tif 000093
【０２７６】
【表３】
2006501232.tif 000094
【０２７７】
実施例２
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−４−｛２−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−４−イル］エチル｝−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０２７８】
【化９１】
2006501232.tif 000095
【０２７９】
アセトニトリル（６ｍｌ）中の（１６）（０．３６２ｇ；０．８４４ミリモル）、（１７）（０．３ｇ；１．６８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０．２３３ｇ；１．６８ミリモル）の混合物をアルゴン気体下に８５℃で５時間加熱した。この混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中３．５Ｎ  ＮＨ３（９５／５）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エーテル−ペンタンでの摩砕の後で実施例２を固形物として得た。収率：６２％。
MS-ESI: 570 [M+H]+。1H NMR (CDCl3) : 1.64 (s, 6H) ; 1.6-1.7 (br m, 4H) ; 2.34 (s, 6H) ; 2.4-2.8 (m, 10H) ; 2.9-3 (m, 2H) ; 3.1-3.2 (m, 2H) ; 3.45-3.65 (m, 4H) ; 6.74 (s, 1H) ; 6.94 (s, 1H) ; 7.05 (s, 2H) ; 7.67 (d, 2H) ; 8.2 (s, 1H) ; 8.5 (d, 2H)。
【０２８０】
出発材料は、以下のように製造した：
（９）塩酸塩（２ｇ；０．００５モル）、（１５）（２．１６ｇ；０．０１モル）のｓｅｃ−ブタノール（５ｍｌ）溶液をアルゴン気体下に１０５℃で２時間、６０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、石油エーテル／ＡｃＯＥｔ（６０／４０）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（１６）を得た。
MS-ESI: 429 [M+H]+。1H NMR (DMSO d6) : 1.53 (s, 6H) ; 1.64 (br m, 4H) ; 2-2.15 (m, 1H) ; 2.3 (s, 6H) ; 2.4-2.5 (br m, 1H) ; 3-3.10 (m, 4H) ; 3.35-3.5 (m, 7H) ; 3.8 (br m, 2H) ; 6.83 (s, 1H) ; 6.91 (s, 1H) ; 7.09 (s, 2H)。
【０２８１】
実施例２．１〜２．４１
実施例２の記載に類似した手順に従って、表２の化合物を製造した。
【０２８２】
【表４】
2006501232.tif 000096
【０２８３】
【表５】
2006501232.tif 000097
【０２８４】
【表６】
2006501232.tif 000098
【０２８５】
【表７】
2006501232.tif 000099
【０２８６】
【表８】
2006501232.tif 000100
【０２８７】
【表９】
2006501232.tif 000101
【０２８８】
【表１０】
2006501232.tif 000102
【０２８９】
実施例２．９は、塩化メチレン中ＴＦＡの存在下に実施例２．８の脱保護化により入手した。
【０２９０】
実施例３
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−｛４−（２−ヒドロキシ−３−｛（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−イル｝−プロプ−１−イル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０２９１】
【化９２】
2006501232.tif 000103
【０２９２】
エタノール（２ｍｌ）中の（１９）（０．１８７ｇ；０．３３ミリモル）、アミノ塩酸塩（２０）（０．１５２ｇ；１．００ミリモル）及びトリエチルアミン（０．１４０ｍｌ；１．００ミリモル）の混合物を還流で２時間加熱した。この混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中３．５Ｎ  ＮＨ３（１００／０〜９０／１０）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エーテル−ペンタンでの摩砕の後で実施例３を白い固形物として得た。収率：４０％。
MS-ESI: 676 [M+H]+。1H NMR (CDCl3) : 1.25-1.31 (m, 4H) ; 1.50-1.71 (m, 4H) ; 1.62 (s, 6H) ; 2.24 (d, 1H) ; 2.32 (m, 1H) ; 2.35 (s, 6H) ; 2.38-2.63 (m, 12H) ; 2.68 (m, 2H) ; 2.93 (m, 2H) ;3.18 (d, 2H) ; 3.84 (m, 1H) ; 4.11 (br s, 1H) ; 4.58 (s, 2H) ; 4.72 (br s, 1H) ; 4.92 (s, 1H) ; 5.09 (s, 1H) ; 6.74 (s, 1H) ; 6.94 (s, 1H) ; 7.06 (s, 2H) ; 8.13 (s, 1H)。
【０２９３】
（１９）は、以下のように製造した：
ジメチルアセトアミド（１５ｍｌ）中の（１８）（１．７５ｇ；３．４ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（０．５５ｇ；４．０ミリモル）の混合物へエピブロモヒドリン（０．３５ｍｌ；４．０ミリモル）を加えた。この混合物をアルゴン気体下に８５℃で６時間加熱した。冷却後、水を加え、この混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９５／５〜９３／７）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（１９）を橙色のフォームとして得た。収率：７８％。
MS-ESI: 561 [M+H]+。1H NMR (CDCl3) : 1.31-2.17 (m, 14H) ; 2.35 (s, 6H) ; 2.17-2.33 (m, 2H) ; 2.49-2.79 (m, 12H) ; 2.94-3.11 (m, 2H) ; 3.11 (m, 1H) ; 4.23 (br m, 1H) ; 4.51 (br m, 1H) ; 6.75 (s, 1H) ; 6.94 (s, 1H) ; 7.07 (s, 2H) ; 8.14 (br m, NH)。
【０２９４】
（１８）の合成は、実施例１１に記載する。
【０２９５】
実施例３．１〜３．１１
実施例３の記載に類似した手順に従って、表３の化合物を製造した。
【０２９６】
【表１１】
2006501232.tif 000104
【０２９７】
【表１２】
2006501232.tif 000105
【０２９８】
【表１３】
2006501232.tif 000106
【０２９９】
実施例４
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−４−［２−（３−ピリジン−４−イルピロリジン−１−イル）エチル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０３００】
【化９３】
2006501232.tif 000107
【０３０１】
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の（１６）（０．３ｇ；０．７ミリモル）、４−ピロリジン−３−イルピリジン（０．３１ｇ，２．１ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０．２９ｇ；２．１ミリモル）及びＮａＩ（０．３１４ｇ；２．１ミリモル）の混合物をアルゴン気体下に７０℃で２０時間加熱した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を蒸発させ、５〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例４を固形物として得た。収率：４０％。
MS-ESI: 541 [M+H]+。1H NMR (CDCl3) : 1.63 (s, 6H) ; 1.6-1.75 (br m, 4H) ; 1.75-1.95 (m br, 1H) ; 2.31 (s, 6H) ; 2.3-2.35 (br m, 1H) ; 2.58 (m, 1H) ; 2.7-3.2 (m, 9H) ; 3.25-3.35 (m, 1H) ; 3.4-3.6 (m, 2H) ; 6.74 (s, 1H) ; 6.91 (s, 1H) ; 7.05 (s, 2H) ; 7.15 (d, 2H) ; 8.46 (d, 2H) ; 8.53 (s, 1H)。
【０３０２】
実施例４．１
実施例４の記載に類似した手順に従って、実施例４．１を製造した。
【０３０３】
【表１４】
2006501232.tif 000108
【０３０４】
実施例５
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−（４−｛モルホリノカルボニル｝ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０３０５】
【化９４】
2006501232.tif 000109
【０３０６】
ジメチルアセトアミド（３ｍｌ）中の（２９）（０．１３７ｇ；０．３ミリモル）、（３０）（０．１５０ｇ，０．６ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０．１２５ｇ；０．９ミリモル）及びＮａＩ（０．０４５ｇ；０．３ミリモル）の混合物をアルゴン気体下に８５℃で６時間加熱した。この粗製混合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｓｙｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム、ＡｃＯＨ緩衝液、Ｈ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ勾配液）で精製し、残渣を蒸発させ、ペンタン−Ｅｔ２Ｏ混合物において結晶させて、実施例５を白い固形物として得た。収率：５５％。
MS-ESI: 617 [M+H]+。1H NMR (CDCl3) : 1.28 (m, 4H) ; 1.62 (s, 6H) ; 1.50-1.75 (m, 6H) ; 1.93 (m, 2H) ; 2.08 (m, 2H) ; 2.35 (s, 6H) ; 2.48 (m, 1H) ; 2.68 (m, 2H) ; 2.97 (br s, 2H) ; 3.09 (m, 2H) ; 3.50 (s, 2H) ; 3.62 (s, 2H) ; 3.68 (s, 4H) ; 4.12 (br s, 1H) ; 4.75 (br s, 1H) ;  6.75 (s, 1H) ; 6.94 (s, 1H) ; 7.06 (s, 2H) ; 8.13 (s, 1H)。
【０３０７】
中間体（２９）は、以下のように製造した：
【０３０８】
【化９５】
2006501232.tif 000110
【０３０９】
水素化ナトリウム（４４．６ｇ；１．１２モル）のＤＭＦ（７００ｍｌ）懸濁液へ１０℃で（５）（２９０ｇ；９３０ミリモル）のＤＭＦ（１ｌ）溶液を５分にわたり加えた。生じた橙色の懸濁液を室温へ温めて、２時間撹拌した。生じた溶液をアセトン／氷浴中で−５℃へ冷やし、（８）（２０１ｇ；１．０２モル）のＤＭＦ（１．４ｌ）溶液を１時間の間にわたり加えた。この時間の間に追加のＤＭＦ（１ｌ）を加えて、生じた濃厚な沈殿を動かした。生じた懸濁液を室温まで温め、一晩撹拌すると、その後でＨＰＬＣは、残っている出発材料がないことを示した。この懸濁液を水（６ｌ）へ注ぎ、ジエチルエーテル（３ｘ２ｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ほぼ３ｌへ濃縮し、水（４ｘ１．５ｌ）、飽和塩水溶液（１ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、フリー塩基をオフホワイトの固形物として定量的な収率で得た。このフリー塩基（１５０ｇ；４５７ミリモル）のジエチルエーテル（１．２ｌ）及びヘプタン（６００ｍｌ）撹拌溶液へ０℃で１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ溶液（１４５ｍｌ；５７０ミリモル）を１時間の間にわたり加えた。生じた濃白色の沈殿を濾過により採取し、ジエチルエーテル−ヘプタン（１：１，５００ｍｌ）の混合物で洗浄し、一定重量になるまで乾燥させて、（２１）・ＨＣｌ（１６０．３ｇ）を白い固形物として得た。収率：９６％。
MS-ESI: 328 [M+H]+。
【０３１０】
（２１）（１４１ｇ；３８０ミリモル）の２−ブタノール（１．３ｌ）撹拌溶液へ（２２）（１０４ｇ；５４０ミリモル）及び塩化亜鉛（１０６ｇ；７７０ミリモル）を加えた。生じた懸濁液を１００℃で８時間加熱すると、その後でＨＰＬＣは、残っている出発材料がないことを示した。生じた濃褐色の溶液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。生じた濃褐色の残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶かし、濾過し、ＤＣＭ：酢酸エチル（９：１）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより濾液を精製して、（２３）（９８ｇ）を茶褐色の固形物として得た。収率：６７％。
MS-ESI: 386 [M+H]+。
【０３１１】
（２３）（９８ｇ；２５４ミリモル）のエタノール（１．８ｌ）撹拌溶液へ１Ｎ  ＮａＯＨ（１．２７ｌ，１２７０ミリモル）を加えた。生じた溶液を６０℃で４時間加熱すると、その後でＨＰＬＣは、残っている出発材料がないことを示した。この反応混合物を室温へ冷やし、エタノールをロータリーエバポレーターで除去した。生じた茶褐色の溶液を５℃へ冷やし、激しく振り混ぜながら濃ＨＣｌを滴下して、ｐＨを１へ下げた。生じた沈殿を濾過により採取し、水（３ｘ１ｌ）で中性ｐＨになるまで洗浄し、一定重量になるまで５０℃の真空オーブンで乾燥させて、（２４）（６８．３ｇ）をベージュ色の固形物として得た。収率：７５％。
MS-ESI: 358 [M+H]+。
【０３１２】
（２４）（３５．７ｇ；１００ミリモル）及び（２７）（５７ｇ；１５０ミリモル）のＤＣＭ（１ｌ）撹拌溶液へ０℃でＤＩＰＥＡ（７０ｍｌ；４００ミリモル）及び固体ＨＡＴＵ（５７ｇ；１５０ミリモル）を１５分の時間にわたり加えた。この反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌すると、その後でＨＰＬＣは、残っている出発材料がないことを示した。この反応混合物をクエン酸の飽和水溶液（３５０ｍｌ）、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（３５０ｍｌ）、及び水（３ｘ３５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。生じた油状の残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）で摩砕し、生じた沈殿を濾過により採取し、一定重量になるまで４０℃の真空オーブンで乾燥させて、（２８）（３１．４ｇ）をベージュ色の固形物として得た。収率：６９％。
MS-ESI: 437 [M+H]+。
【０３１３】
（２８）（２９．７ｇ；６８．１ミリモル）のＤＣＭ（７００ｍｌ）撹拌溶液へ０℃で純正の塩化チオニル（６ｍｌ；８１．７ミリモル）を滴下した。この混合物を室温まで温め、２時間の間撹拌すると、その後でＨＰＬＣは、残っている出発材料がないことを示した。この反応混合物を蒸発させ、塩化メチレン：ＡｃＯＥｔ（９：１）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２９）をベージュ色のフォームとして得た。このフォームをジエチルエーテル（１００ｍｌ）で摩砕し、生じた固形物を濾過により採取し、ジエチルエーテル（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、一定重量になるまで４０℃の真空オーブンで乾燥させて、（２９）（２６．５ｇ）を白い固形物として得た。収率：８５％。
MS-ESI: 454 [M+H]+。1H NMR (DMSO-d6) 1.19-1.41 (m, 4H); 1.45-1.59 (m, 10H); 2.32 (s, 6H); 3.14 (t , 2H); 3.83 (t, 4H); 4.13 (br s, 1H); 4.43 (br s, 1H); 6.89-6.93 (２つの重複している s, 2H );  7.08 (s, 2H)。
【０３１４】
中間体アミン（２７）は、以下のように合成した：
【０３１５】
【化９６】
2006501232.tif 000111
【０３１６】
ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（３００ｇ；１．９８モル）のイソプロパノール（３．５ｌ）撹拌懸濁液へ０℃でトリエチルアミン（１，１ｌ；７．９２モル）に続き、固体のｐ−トルエンスルホニルクロリド（３７７ｇ；１．９８ミリモル）を３０分の時間にわたり加えた。この反応混合物を６０℃で２時間加熱すると、その後でＨＰＬＣは、残っている出発材料がないことを示した。生じた懸濁液を室温へ冷やし、塩酸トリエチルアミンの沈殿を濾過により除去した。濾液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させて無色のオイルを得て、これを酢酸エチル（３ｌ）に溶かし、０．５Ｎ  ＨＣｌ（８００ｍｌ）、水（１．５ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させて、（２５）（４５６．５ｇ）を白い結晶性固形物として得た。収率：８６％。
MS-ESI: 270 [M+H]+。
【０３１７】
（２５）（６００ｇ；２．２３モル）のＴＨＦ（２ｌ）撹拌溶液へ氷／アセトン浴中−１０℃で、トリフェニルホスフィン（７００ｇ；２．６７モル）に続きＴＨＦ（１．５ｌ）中のアザジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチル（ＤＴＢＡＤ）（５６４ｇ；２．４５モル）を１．５時間の間にわたり加え、内部温度を１０℃未満に維持した。氷／アセトン浴を除去し、反応混合物を１．５時間の間にわたり室温まで温めると、その後でＨＰＬＣは、残っている出発材料がないことを示した。この反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を温ＭｅＯＨ（２．８ｌ）より結晶させた。生じた結晶性の懸濁液を０℃へ冷やし、結晶を濾過により採取し、冷ＭｅＯＨ（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、一定重量になるまで真空オーブンで乾燥させて、ほぼ１０％（ｗ／ｗ）の酸化トリフェニルホスフィンが通常混在する、（２６）（３７８．２ｇ）を白い結晶性固形物として得た。収率：６８％。
MS-ESI: 252 [M+H]+。
【０３１８】
２つの別々のバッチにおいて：（２６）（３８０ｇ；１．５１モル）のＴＨＦ（３ｌ）撹拌溶液へ０℃で水酸化アルミニウムリチウム（２２９．４ｇ；６．０４モル）の固体ペレットを窒素のブランケット下に２時間の間にわたり加えた。生じた灰色の懸濁液を室温まで温め、４日間撹拌すると、その後でＨＰＬＣは、残っている出発材料がないことを示した。この反応混合物をＴＨＦ（１ｌ）で希釈し、０℃へ冷やし、固体の硫酸ナトリウム十水和物を２時間の間にわたり激しく振り混ぜながら加えた。発泡が鎮まったときに、生じた懸濁液を濾過し、濾液をＨＣｌガスで酸性にして濃白色の沈殿を得て、これを濾過により採取し、ＴＨＦ（２ｘ５００ｍｌ）で洗浄し、一定重量になるまで乾燥させて、（１０８）（バッチ１：８６．８ｇ；４３％）（バッチ２：９７．３ｇ；４９％）を白い固形物として得た。最初の濾過により得た濾過ケークを６Ｎ  ＮａＯＨ（４００ｍｌ）に懸濁させ、濾過した。濾液をジエチルエーテル（４ｌ）で抽出した。有機層をＨＣｌガスで酸性にして濃白色の沈殿を得て、これを濾過により採取し、ジエチルエーテル（２ｘ５００ｍｌ）で洗浄し、一定重量になるまで４０℃の真空オーブンで乾燥させて、（２７）・ＨＣｌ（１０５．９ｇ）を白い固形物として得た。収率：７２％。
1H NMR (DMSO-d6) 1.57 (m, 4H); 1.86 (m, 4H); 4.12 (s, 2H); 8.80-9.05 (br s, 1H)。
【０３１９】
実施例５．１〜５．３
実施例５の記載に類似した手順に従って、表５の化合物を製造した。
【０３２０】
【表１５】
2006501232.tif 000112
【０３２１】
実施例６
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［１−オキソ−２−｛４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０３２２】
【化９７】
2006501232.tif 000113
【０３２３】
（３１）（０．０５０ｇ，０．１１ミリモル）、触媒ＮａＩ、及びジイソプロピルエチルアミン（９３μｌ，０．５５ミリモル）のＤＭＦ（３ｍｌ）撹拌溶液へ１−（テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−３−チエニル）−ピペラジン（０．０４４ｇ，０．２２ミリモル）を加えた。窒素下に９０℃で２時間撹拌した後で、この反応混合物を減圧で蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭと水の間に分画し、有機物を塩水で洗浄し、乾燥させて、蒸発乾固させた。この粗生成物を０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカのクロマトグラフィーにより精製して、実施例６（０．０５４ｇ）を黄色いフォームとして得た。収率：７９％。
MS-ESI: 637 (M++H)。1H NMR(DMSOd6) 1.20-1.40 (m, 4H), 1.47-1.80 (m, 10H), 2.00-2.19 (m, 1H), 2.37 (s, 6H), 2.44-2.65 (m, 9H), 2.90-3.10 (m, 2H), 3.15-3.29 (m, 3H), 3.42 (s, 2H), 4.00-5.00 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.14 (m, 3H), 8.86 (s, 1H)。
【０３２４】
（３１）の合成
【０３２５】
【化９８】
2006501232.tif 000114
【０３２６】
出発材料（３１）は、以下のように製造した：
塩化ジエチルアルミニウムのヘキサン中１．０Ｍ溶液（２５ｍｌ；２５ミリモル）を（３２）（２．０ｇ；５．１ミリモル）のＤＣＭ（１５０ｍｌ）冷却溶液へ滴下し、窒素気体下に−２０℃で撹拌した。この反応物を０℃へ温め、この温度に３０分間保った。これを再び−２０℃へ冷却し、塩化クロロアセチル（３．４ｇ；３０ミリモル）を加えてから、この反応物を周囲温度へ温め、さらに２時間撹拌した。これを再び−２０℃へ冷却し、温度が−１０℃より高く上昇しないように、水（２０ｍｌ）を慎重に加えた。次いで、これを周囲温度へ温めて、有機物を分離し、乾燥させて、減圧で蒸発乾固させた。１０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭに次いでＥｔＯＡｃで溶出させるシリカフラッシュカラムで残渣を精製して、（３１）（１．３５ｇ）を薄黄色の固形物として得た。
MS-ESI: 469.13, 471.12 (M++H)。1H NMR (DMSOd6) 1.54-1.64 (m, 8H), 1.70 (s, 6H), 2.46 (s, 6H), 4.34-4.56 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 7.23 (s, 2H), 7.33 (s, 2H), 12.45 (br s, 1H)。
【０３２７】
化合物３２は、以下のように製造した：
【０３２８】
【化９９】
2006501232.tif 000115
【０３２９】
（３３）（２０．７５ｇ，５０ミリモル）、３，５−ジメチルアセトフェノン（７．５ｇ，５０ミリモル）及びアニソール（２５ｍｌ）の２−ブタノール（２５ｍｌ）撹拌溶液へＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液（１５ｍｌ）をゆっくり加えた。この混合物を温めて３０分間還流した。溶媒の蒸発の後で、粗生成物をＡｃＯＥｔに沈殿させ、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。この粗生成物をはじめに２５／７５〜５０／５０  ＡｃＯＥｔ／塩化メチレン勾配液で、次いで１０／４０／５０  ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ／塩化メチレン勾配液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、塩化メチレンにおける摩砕の後で（３２）を薄褐色の固形物として得た。収率：１９％。
MS-ESI: 393 [M+H]+。
【０３３０】
（３３）は、中間体（９）の製造についての記載に類似した手順に従って製造した（実施例１を参照のこと）。
1H NMR (CDCl3) : 1.32 (m, 4H); 1.52 (s, 9H); 1.56 (s, 6H); 1.50-1.61 (m, 4H); 4.00-5.00 (br m, 1H+1H); 6.60 (s, 1H); 6.94 (s, 1H)。
【０３３１】
実施例６．１〜６．３１
実施例６の記載に類似した手順に従って、表６の化合物を製造した。
【０３３２】
【表１６】
2006501232.tif 000116
【０３３３】
【表１７】
2006501232.tif 000117
【０３３４】
【表１８】
2006501232.tif 000118
【０３３５】
【表１９】
2006501232.tif 000119
【０３３６】
【表２０】
2006501232.tif 000120
【０３３７】
【表２１】
2006501232.tif 000121
【０３３８】
【表２２】
2006501232.tif 000122
【０３３９】
【表２３】
2006501232.tif 000123
【０３４０】
カップリング合成に使用する新規中間体は、以下のように製造した：
実施例６．８の（３７）
【０３４１】
【化１００】
2006501232.tif 000124
【０３４２】
（３４）（１．０７５ｇ，３．９５ミリモル）［実施例６．１１の中間体を参照のこと］のＤＣＭ（１５ｍｌ）撹拌溶液へ窒素下に０℃でＭＣＰＢＡ（２．４４ｇ，９．８８ミリモル）を加えた。０℃で１５分間撹拌した後で、飽和メタ酸性亜硫酸水溶液（２０ｍｌ）の添加により反応を止めた。相を分離させ、有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）、飽和塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、減圧で蒸発乾固させた。２０％  ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃに続いて０〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（３６）（０．０７０ｇ）を黄色い固形物として、（３５）（０．６５ｇ）をクリーム色の固形物として得た。
【０３４３】
（３５）
MS-ESI: 289 (M++H)。
1H NMR(CDCl3) 1.48 (s, 9H), 1.70-1.90 (m, 1H), 2.00-2.18 (m, 1H), 2.69 (d, 1H), 2.73-3.30 (m, 10H), 3.45-3.80 (m, 2H)。
【０３４４】
（３６）
MS-ESI: 305 (M++H)。
1H NMR(CDCl3) 1.40-2.15 (m, 11H), 2.93-3.20 (m, 6H), 3.21-3.78 (m, 7H)。
【０３４５】
（３６）（０．１２２ｇ，０．４０ミリモル）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液へＥｔ２Ｏ中１．０Ｍ  ＨＣｌ（５ｍｌ，５．０ミリモル）を加えた。周囲温度で１６時間撹拌した後で、溶媒を減圧で蒸発させて、（３７）（０．０９７ｇ）を黄色い固形物として得た。
MS-ESI: 205 (M++H)。
【０３４６】
実施例６．１０の（３８）
【０３４７】
【化１０１】
2006501232.tif 000125
【０３４８】
（３５）［実施例６．８の中間体を参照のこと］（０．１ｇ，０．３５ミリモル）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液へＥｔ２Ｏ中１．０Ｍ  ＨＣｌ（５ｍｌ，５．０ミリモル）を加えた。周囲温度で１６時間撹拌した後で、溶媒を減圧で蒸発させて、（３８）（０．０７８ｇ）を薄黄色の固形物として得た。
MS-ESI: 189 (M++H)。
【０３４９】
実施例６．１１の（３９）
【０３５０】
【化１０２】
2006501232.tif 000126
【０３５１】
チオモルホリン（４ｍｌ，３９．８ミリモル）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液へＮ−（ｔｅｒｔ（ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジンメタンスルホネート（２．０ｇ，７．５５ミリモル）を加えた。窒素下に還流（１５３℃）で３０分間撹拌した後で、この反応混合物を冷やし、減圧で蒸発乾固させた。０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（３４）（２．１ｇ）を茶褐色の固形物として得た。
MS-ESI: 274 (M++H)。
1H NMR(CDCl3) 1.47 (s, 9H), 1.65-1.85 (m, 1H), 1.86-2.12 (m, 2H), 2.54-3.00 (m, 4H), 3.02-3.16 (m, 1H), 3.19-3.32 (m, 1H), 3.40-3.73 (m, 4H), 3.78-3.88 (m, 2H)。
【０３５２】
（２７）（０．６９５ｇ，２．５５ミリモル）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液へＥｔ２Ｏ中１．０Ｍ  ＨＣｌ（８ｍｌ，８．０ミリモル）を加えた。周囲温度で１６時間撹拌した後で、溶媒を減圧で蒸発させて、（２８）（０．５３ｇ）を薄褐色の固形物として得た。
MS-ESI: 173 (M++H)。
1H NMR(CDCl3) 2.20-4.15 (m, 15H), 9.30-10.20 (m, 1H)。
【０３５３】
実施例６．１４の（４１）
【０３５４】
【化１０３】
2006501232.tif 000127
【０３５５】
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン酢酸（１．００ｇ，４．１０ミリモル）、２，６−ジメチルモルホリン（６０５μｌ，４．９２ミリモル）、３−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８３６ｇ，６．１５ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（２．１４ｍｌ，１２．３１ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍｌ）撹拌溶液へ窒素下に周囲温度でＥＤＣ（１．１８ｇ，６．１５ミリモル）を加えた。１６時間撹拌した後で、水（２０ｍｌ）の添加により反応を止めた。相を分離させ、有機物を飽和塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、減圧で蒸発乾固させた。０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（４０）（１．３１ｇ）を白い固形物として得た。
MS-ESI: 342 (M++H)。1H NMR (CDCl3) 1.20 (d, 6H), 1.46 (s, 9H), 2.34 (dd, 1H), 2.40-2.55 (m, 4H), 2.75 (dd, 1H), 3.10 (d, 1H), 3.27 (d, 1H), 3.35-3.60 (m, 6H), 3.94 (d, 1H), 4.40 (d, 1H)。
【０３５６】
（４０）（０．５８ｇ，１．７０ミリモル）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液へＥｔ２Ｏ中１．０Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ，１０．０ミリモル）を加えた。周囲温度で１６時間撹拌した後で、濃ＨＣｌ（１ｍｌ）を加えた。２時間撹拌した後で、溶媒を減圧で除去して、（４１）（０．４６ｇ）を黄色い固形物として得た。
MS-ESI: 242 (M++H)。NMR(CDCl3, δ値) 1.13 (d, 6H), 2.35 (t, 1H), 2.70 (t, 1H), 3.25-3.80 (m, 11H), 4.20 (d, 1H), 4.30-4.48 (m, 1H), 4.50-4.70 (m, 1H), 10.17 (s, 1H)。
【０３５７】
実施例６．１５の（４３）
【０３５８】
【化１０４】
2006501232.tif 000128
【０３５９】
ジクロロメタン（７５ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンカルボン酸（２．０ｇ，８．７２ミリモル）、チオモルホリン（１．２ｇ，１１．６３ミリモル）、ＤＭＡＰ（４．３ｇ，３５．２ミリモル）及びＥＤＣ（２．２ｇ，１１．４８ミリモル）の混合物を窒素気体下に１６時間撹拌した。この反応混合物を１．０Ｍクエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機物を分離し、乾燥させて、減圧で蒸発乾固させた。残渣をＥｔ２Ｏで摩砕して、白い固形物、（４２）（２．２５ｇ）を得た。
1H NMR(CDCl3) 1.44 (s, 9H), 1.55-1.82 (m, 4H), 2.50-2.89 (m, 5H), 2.87 (t, 2H), 3.87-3.97 (m, 4H), 4.04-4.28 (m, 2H)。
【０３６０】
（４２）（０．７ｇ，２．２モル）のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液へＨＣｌの１．０Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液（５ｍｌ，５ミリモル）を加え、この混合物を窒素気体下に１６時間撹拌した。白い沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、（４３）（０．５５ｇ）を得た。
MS-ESI: 215 (M++H)。1H NMR (DMSOd6) 1.73 (m, 4H), 2.43-2.69 (m, 4H), 2.80-3.00 (m, 3H), 3.15-3.35 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 8.71 (br s, 1H), 9.09 (br s, 1H)。
【０３６１】
実施例６．１６の（４５）
【０３６２】
【化１０５】
2006501232.tif 000129
【０３６３】
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．７１ｇ，３．８２ミリモル）、ウラシル−６−酢酸（０．５ｇ，２．９４ミリモル）、ＤＭＡＰ（１．４４ｇ，１１．７９ミリモル）及びＥＤＣ（０．７３６ｇ，３．８４ミリモル）の混合物を窒素気体下に１６時間撹拌した。この反応混合物を１．０Ｍクエン酸水溶液（５０ｍｌ）で処理して白い沈殿を得て、これを濾過し、水、ＤＣＭで洗浄し、乾燥させて、（４４）（０．３７５ｇ）を得た。
1H NMR(DMSOd6) 1.53 (s, 9H), 3.40-3.60 (m, 8H), 3.62 (s, 2H), 5.44 (s, 1H), 10.81 (br s, 1H), 11.04 (br s, 1H)。
【０３６４】
（４４）（０．３６ｇ，１．０６ミリモル）のジオキサン（３０ｍｌ）溶液へジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ，４０ミリモル）を加え、この混合物を窒素の気体下に７２時間撹拌した。白い沈殿を濾過し、より多くのジオキサンに次いでＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、（４５）（０．２６ｇ）を得た。
MS-ESI: 239 (M++H)。1H NMR (DMSOd6) 3.08-3.33 (m, 4H), 3.65 (s, 1H), 3.80 (m, 4H), 5.45 (s, 1H), 9.60 (br s, 2H), 10.82 (br s, 1H), 11.05 (br s, 1H)。
実施例６．１７の（４７）
【０３６５】
【化１０６】
2006501232.tif 000130
【０３６６】
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン酢酸（１．００ｇ，４．１０ミリモル）、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１．］オクタン（０．５５６ｇ，４．９２ミリモル）、３−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８３６ｇ，６．１５ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（２．１４ｍｌ，１２．３１ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍｌ）撹拌溶液へ窒素下に周囲温度でＥＤＣ（１．１８ｇ，６．１５ミリモル）を加えた。１６時間撹拌した後で、水（２０ｍｌ）の添加により反応を止めた。相を分離させ、有機物を飽和塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、減圧で蒸発乾固させた。０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（４６）（０．７８０ｇ）を白い固形物として得た．
MS-ESI: 340 (M++H)。1H NMR (CDCl3) 1.45 (s, 9H), 1.80-2.00 (m, 4H), 2.30-2.58 (m, 4H), 2.85-3.04 (m, 2H), 3.25 (d, 1H), 3.30-3.57 (m, 3H), 3.78 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 4.36 (d, 3H)。
【０３６７】
（４６）（０．７８ｇ，２．３０ミリモル）のＤＣＭ（１．５ｍｌ）溶液へＥｔ２Ｏ中１．０Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ，１０．０ミリモル）と濃ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後で、溶媒を減圧で除去して、（４７）（０．６３３ｇ）を黄色い固形フォームとして得た。
【０３６８】
実施例６．１８の（４９）
【０３６９】
【化１０７】
2006501232.tif 000131
【０３７０】
ＤＭＡ（２０ｍｌ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（トシルオキシメチル）−ピペリジン（０．５ｇ，１．３５ミリモル）、ピペラジン−２−オン（０．２９８ｇ，２．９６ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．５２５ｇ，４．０６ミリモル）の混合物を窒素気体下に６０℃で１６時間撹拌した。ＤＭＡを減圧で蒸発させ、１．０Ｍクエン酸水溶液とＤＣＭの間に残渣を分画した。有機層を分離し、乾燥させて、蒸発乾固させた。ＥｔＯＡｃ〜２０％  ＭＥＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこれを精製して、（４８）（０．２５ｇ）を固形フォームとして得た。
MS-ESI: 298 (M++H)。1H NMR (DMSOd6) 0.97-1.16 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.70-1.88 (m, 3H), 2.29 (d, 2H), 2.73-2.92 (m, 2H), 2.99 (s, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 4.00 and 4.04 (2s, 2H), 7.80 (s, 1H)。
【０３７１】
（４８）（０．２ｇ，０．６７ミリモル）のジオキサン（４０ｍｌ）溶液へジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ，４０ミリモル）を加え、この混合物を窒素の気体下に７２時間撹拌した。ジオキサンを減圧で蒸発させて、ゴム状の固形物を得た。これをＥｔ２Ｏとともに３時間撹拌し、生じた白い固形物を遠心分離により単離し、乾燥させて、（４９）（０．１５６ｇ）を得た。
MS-ESI: 198 (M++H)。
1H NMR(DMSOd6) 1.42-1.60 (m, 2H), 2.22-2.35 (m, 3H), 2.97 (t, 2H), 3.18 (d, 2H), 3.36 and 3.40 (2s, 2H), 3.38-4.00 (m, 6H)。
【０３７２】
実施例６．１９の（５２）
【０３７３】
【化１０８】
2006501232.tif 000132
【０３７４】
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の（５０）（１．５ｇ，４．５７ミリモル）［実施例６．２１の中間体を参照のこと］及びＭＣＰＢＡ（７０％）（２．２５ｇ，９．１４ミリモル）の混合物を窒素気体下に４８時間撹拌した。次いで、これを飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、減圧で蒸発乾固させた。残渣をＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、（５１）（１．６５ｇ）を白い固形物として得た．
MS-ESI: 361 (M++H)。1H NMR (DMSOd6) 1.06-1.24 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.90-2.06 (m, 1H), 2.44 (d, 2H), 2.70-2.92 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.90-4.08 (m, 6H)。
【０３７５】
（５１）（１．４ｇ，３．９ミリモル）のＤＣＭ（６０ｍｌ）溶液へＥｔ２Ｏ中１．０Ｍ  ＨＣｌ溶液（１９．４ｍｌ，１９．４ミリモル）を加え、この混合物を窒素気体下に１６時間撹拌した。白い沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、（５２）（０．９６ｇ）を得た。
MS-ESI: 261 (M++H)。1H NMR (DMSOd6) 1.40-1.60 (m, 2H), 1.86-2.00 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 1H), 2.50 (d, 2H), 2.88-3.05 (q, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.24-3.40 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.97 (m, 4H), 8.95 (br s, 1H), 9.02 (br s, 1H)。
【０３７６】
実施例６．２０の（５４）
【０３７７】
【化１０９】
2006501232.tif 000133
【０３７８】
ＤＣＭ（７５ｍｌ）中の（４２）（１ｇ，３．１８ミリモル）［実施例６．１５の中間体を参照のこと］及びＭＣＰＢＡ（７０％）（１．６５ｇ，６．７ミリモル）の混合物を窒素気体下に７２時間撹拌した。次いで、これを飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、減圧で蒸発乾固させた。残渣をＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、（５３）（１ｇ）を白い固形物として得た。
MS-ESI: 369 (M++Na)。1H NMR(DMSOd6) 1.29-1.52 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.55-1.72 (m, 2H), 2.64-2.96 (m, 3H), 3.00-3.28 (m, 4H), 3.72-4.00 (m, 6H)。
【０３７９】
（５３）（１ｇ，２．９ミリモル）のＤＣＭ（８０ｍｌ）溶液へＥｔ２Ｏ中１．０Ｍ  ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ，１０ミリモル）を加え、この混合物を窒素気体下に１６時間撹拌した。白い沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、（５４）（０．６５ｇ）を得た。
MS-ESI: 247 (M++H)。
1H NMR(DMSOd6) 1.75-2.00 (m, 4H), 2.91-3.45 (m, 9H), 3.91 (m, 4H), 8.80 (br s, 1H), 9.10 (br s, 1H)。
【０３８０】
実施例６．２１の（５５）
【０３８１】
【化１１０】
2006501232.tif 000134
【０３８２】
ジクロロメタン（８０ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリジン−酢酸（２．０ｇ，８．２ミリモル）、チオモルホリン（１ｇ，９．７ミリモル）、ＤＭＡＰ（４．０ｇ，３２．８ミリモル）及びＥＤＣ（２．０ｇ，１０．４ミリモル）の混合物を窒素気体下に１６時間撹拌した。この反応混合物を１．０Ｍクエン酸水溶液（２ｘ５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機物を分離し、乾燥させて、減圧で蒸発乾固させた。５０〜８０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出させるシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（５０）（２．１ｇ）を白い固形物として得た。
1H NMR(CDCl3) 1.03-1.22 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.67-1.80 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 1H), 2.22 (d, 2H), 2.58-2.64 (m, 4H), 2.74 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.90 (t, 2H), 4.00-4.20 (m, 2H)。
【０３８３】
（５０）（０．５ｇ，１．５ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍｌ）溶液へＥｔ２Ｏ中１．０Ｍ  ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ，１０ミリモル）を加え、この混合物を窒素気体下に１６時間撹拌した。白い沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、（５５）（０．３３ｇ）を得た。
MS-ESI: 229 (M++H)。1H NMR (DMSOd6) 1.40-1.60 (m, 2H), 1.84-2.00 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 1H), 2.40 (d, 2H), 2.55-2.68 (m, 2H), 2.68-2.78 (m, 2H), 2.82-3.04 (q, 2H), 3.20-3.40 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 8.97 (br s, 1H), 9.15 (br s, 1H)。
【０３８４】
実施例６．２３の（５３）
【０３８５】
【化１１１】
2006501232.tif 000135
【０３８６】
ジクロロメタン（６０ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリジン−酢酸（１．０ｇ，４．１ミリモル）、ピロリジン（０．３８ｇ，５．３ミリモル）、ＤＭＡＰ（２．０ｇ，１６．４ミリモル）及びＥＤＣ（１．０ｇ，５．２ミリモル）の混合物を窒素気体下に１６時間撹拌した。この反応混合物を１．０Ｍクエン酸水溶液（２ｘ５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機物を分離し、乾燥させて、減圧で蒸発乾固させた。残渣を摩砕し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、白い固形物、（５６）（１．１５ｇ）を得た。
1H NMR(CDCl3) 1.04-1.21 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.68-1.79 (m, 2H), 1.80-2.13 (m, 5H), 2.18 (d, 2H), 2.72 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.98-4.20 (m, 2H)。
【０３８７】
（５６）（１ｇ，３．６ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液へＥｔ２Ｏ中１．０Ｍ  ＨＣｌ溶液（２０ｍｌ，２０ミリモル）を加え、この混合物を窒素気体下に１６時間撹拌した。溶媒をデカントし、ゴム状の固形物をＥｔ２Ｏで洗浄してから、より多くのＥｔ２Ｏとともに１８時間撹拌した。沈殿を濾過し、乾燥させて、（５７）（０．７ｇ）を白い固形物として得た。
MS-ESI: 197 (M++H)。1H NMR (DMSOd6) 1.40-1.60 (m, 2H), 1.80-2.02 (m, 6H), 2.02-2.20 (m, 1H), 2.30 (d, 2H), 2.94 (q, 2H), 3.20-3.32 (m, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 9.00 (br s, 1H), 9.20 (br s, 1H)。
【０３８８】
実施例６．２４の（５９）
【０３８９】
【化１１２】
2006501232.tif 000136
【０３９０】
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン酢酸（０．５ｇ，２．０５ミリモル）、ピペラジン−２−オン（０．３ｇ，３．０７５ミリモル）、ＤＭＡＰ（１．２５ｇ，１０．２３ミリモル）及びＥＤＣ（０．５１ｇ，２．７ミリモル）の混合物を窒素気体下に１６時間撹拌した。この反応混合物を１．０Ｍクエン酸水溶液で洗浄し、有機物を分離し、乾燥させて、減圧で蒸発乾固させた。ＥｔＯＡｃ〜２０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（５８）（０．３８ｇ）を固形フォームとして得た。
MS-ESI: 327 (M++H)。1H NMR (DMSOd6) 1.50 (s, 9H), 2.48 (t, 4H), 3.20-3.48 (m, 8H), 3.70 and 3.80 (2t, 2H), 4.02 and 4.25 (2s, 2H), 8.12 (s, 1H)。
【０３９１】
（５８）（０．３４ｇ，０．０９４ミリモル）のジオキサン（５０ｍｌ）溶液へジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ，４０ミリモル）を加え、この混合物を窒素の気体下に１６時間撹拌した。ジオキサンを減圧で蒸発させ、ゴム状の固形物を得た。これをＥｔ２Ｏとともに３時間撹拌し、生じた白い固形物を遠心分離によって単離し、乾燥させて、（５９）（０．２２４ｇ）を得た。
MS-ESI: 227 (M++H)。1H NMR (DMSOd6) 3.26-3.80 (m, 12H), 4.10 (d, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.22 (br s, 2H), 3.34-3.55。
【０３９２】
実施例６．２５の（６１）
【０３９３】
【化１１３】
2006501232.tif 000137
【０３９４】
ＤＭＡ（５０ｍｌ）中の１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．０ｇ，５．４ミリモル）、６−クロロメチルウラシル（０．９ｇ，５．６ミリモル）及び炭酸カリウム（１．５ｇ，１０．９ミリモル）の混合物を窒素気体下に周囲温度で１６時間撹拌した。ＤＭＡを減圧で蒸発させ、残渣を水（３０ｍｌ）とともに撹拌し、１．０Ｍクエン酸水溶液でｐＨ６〜７へ酸性化した。生じた白い固形の沈殿を濾過し、乾燥させて、（６０）（１．０ｇ）を得た。
MS-ESI: 311 (M++H)。1H NMR(DMSOd6) 1.38 (s, 9H), 2.35 (t, 4H), 3.18 (s, 2H), 3.24-3.45 (m, 4H), 5.47 (s, 1H), 10.64 (br s, 1H), 10.91 (br s, 1H)。
【０３９５】
（６０）（０．５５ｇ，１．８ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍｌ）撹拌懸濁液へトリエチルシラン（１．０ｍｌ，１２ミリモル）に次いでＴＦＡ（４０ｍｌ）を窒素気体下に加えた。次いで、これを周囲温度で１時間撹拌した。ＴＦＡとＤＣＭを減圧で蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、（６１）（０．５ｇ）をクリーム色の固形物として得た。
MS-ESI: 211 (M++H)。1H NMR (DMSOd6) 2.61 (t, 4H), 3.10 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 5.50 (s, 1H), 8.60 (br s, 2H), 10.65 (br s, 1H), 10.94 (br s, 1H)。
【０３９６】
実施例６．２６の（６３）
【０３９７】
【化１１４】
2006501232.tif 000138
【０３９８】
Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピロリジノン（０．３ｇ；１．６２ミリモル）、３−メチルアミノ−テトラヒドロチオフェン−１−ジオキシド塩酸塩（０．１５ｇ，０．８１ミリモル）、シアノホウ水素化ナトリウム（０．１０２ｇ，１．６２ミリモル）、及び３Ａ分子篩い（０．３ｇ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）撹拌溶液へ窒素下に周囲温度で氷酢酸（２３０μｌ，４．０２ミリモル）を滴下した。１６時間撹拌した後で、この反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧で蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭ（３０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）の間に分画し、有機物を分離し、飽和塩水（２０ｍｌ）でさらに洗浄し、乾燥させて、蒸発乾固させた。８０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭに次いで２〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（６２）（０．１６ｇ）を白い固形物として得た。
MS-ESI: 319 (M++H)。1H NMR (CDCl3) 1.47 (s, 9H), 1.70-1.90 (m, 1H), 1.95-2.10 (m, 1H), 2.12-2.40 (m, 5H), 2.90-3.35 (m, 7H), 3.40-3.73 (m, 3H)。
【０３９９】
（６２）（０．１６ｇ，０．５０ミリモル）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液へＥｔ２Ｏ中１．０Ｍ  ＨＣｌ（２．５ｍｌ，２．５ミリモル）と濃ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を加えた。周囲温度で３時間撹拌した後で、溶媒を減圧で蒸発させて、（６３）（０．１２８ｇ）を黄色い固形物として得た。
MS-ESI: 219 (M++H)。1H NMR (CDCl3) 2.10-2.40 (m, 17H), 9.73 (s, 1H)。
【０４００】
実施例６．２７の（６５）
【０４０１】
【化１１５】
2006501232.tif 000139
【０４０２】
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．０ｇ，５．３８ミリモル）、テトラヒドロ−チオフェン−３−オン（９１９mｌ，１０．７６ミリモル）、シアノホウ水素化ナトリウム（０．６７７ｇ，１０．７５ミリモル）及び３Ａ分子篩い（２．０ｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）撹拌溶液へ窒素下に周囲温度で氷酢酸（１．５４ｍｌ，２６．９ミリモル）を滴下した。１６時間撹拌した後で、この反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧で蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）の間に分画し、有機物を分離し、飽和塩水（３０ｍｌ）でさらに洗浄し、乾燥させて、蒸発乾固させた。１０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出させるシリカのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（６４）（０．７４ｇ）を白い固形物として得た。
MS-ESI: 273 (M++H)。1H NMR (CDCl3) 1.45 (s, 9H), 1.75-1.90 (m, 1H), 2.20-2.32 (m, 1H), 2.40-2.60 (m, 4H), 2.65-2.79 (m, 1H), 2.80-3.00 (m, 4H), 3.34-3.55 (m, 4H)。
【０４０３】
（６４）（０．３７ｇ，１．３６ミリモル）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液へＥｔ２Ｏ中１．０Ｍ  ＨＣｌ（６．８ｍｌ，６．８ミリモル）と濃ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を加えた。周囲温度で３時間撹拌した後で、溶媒を除去して、（６５）（０．２８３ｇ）を黄色い固形物として得た。
MS-ESI: 173 (M++H)。1H NMR (CDCl3) 2.00-2.25 (m, 2H), 2.75-4.00 (m, 13H), 9.65 (br s, 1H)。
【０４０４】
実施例６．２８の（６７）
【０４０５】
【化１１６】
2006501232.tif 000140
【０４０６】
ジクロロメタン（６０ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−４−ピペラジン−酢酸塩酸塩二水和物（０．４ｇ，１．２６ミリモル）、Ｎ−メチル−２−ピペラジノン（０．１９４ｇ，１．７ミリモル）、ＤＭＡＰ（１．０ｇ，８．２ミリモル）及びＥＤＣ（０．４ｇ，２．１ミリモル）の混合物を窒素気体下に１６時間撹拌した。この反応混合物を１．０Ｍクエン酸水溶液（２ｘ５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機物を分離し、乾燥させて、減圧で蒸発乾固させた。１０〜２０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（６６）（０．３ｇ）を固形フォームとして得た。
MS-ESI: 341 (M++H)。1H NMR (DMSOd6) 1.50 (s, 9H), 2.48 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 3.22-3.56 (m, 8H), 3.78 & 3.90 (2t, 2H), 4.09 & 4.29 (2s, 2H)。
【０４０７】
（６６）（０．２６ｇ，０．７６ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液へＥｔ２Ｏ中１．０Ｍ  ＨＣｌ溶液（７．６ｍｌ，７．６ミリモル）を加え、この混合物を窒素気体下に１６時間撹拌した。沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、（６７）（０．１４５ｇ）を白い固形物として得た。
MS-ESI: 241 (M++H)。1H NMR (DMSOd6) 3.00 (s, 3H), 3.36-3.89 (m, 12H), 4.15 (s, 2H), 4.54 & 4.62 (2s, 2H), 10.08-10.25 (v.br s, 2H)。
【０４０８】
実施例６．２９の（７１）
【０４０９】
【化１１７】
2006501232.tif 000141
【０４１０】
４−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（２．０ｇ，１０．０ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（０．１ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４８ｍｌ，２０ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍｌ）撹拌溶液へ窒素下に周囲温度でブロモ酢酸メチル（３．０６ｇ，２０．０ミリモル）を加えた。１６時間撹拌した後で、この反応混合物を水（３０ｍｌ）、塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、減圧で蒸発乾固させた。０〜８％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（６８）（２．７ｇ）を黄色いオイルとして得た。
MS-ESI: 273 (M++H)。1H NMR (CDCl3) 1.05 (d, 3H), 1.47 (s, 9H), 2.50-2.85 (m, 4H), 3.03-3.13 (m, 1H), 3.34 (d, 1H), 3.44 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.71-3.82 (m, 2H)。
【０４１１】
（６８）（２．７ｇ，９．９ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液へ２．０Ｍ  ＮａＯＨ（２５ｍｌ，４９．６ミリモル）を加えた。周囲温度で７２時間撹拌した後で、この反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ７へ調整し、溶媒を蒸発させた。残渣を水とＥｔＯＡｃの間に分画し、有機物を分離し、乾燥させ、蒸発乾固させて、（６９）（２．５６ｇ）を黄色い固形物として得た．
MS-ESI: 259 (M++H)。1H NMR (CDCl3) 0.93 (d, 3H), 1.35 (s, 9H), 2.40-2.80 (m, 4H), 2.86-3.02 (m, 1H), 3.15 (d, 1H), 3.25 (d, 1H), 3.50-3.70 (m, 2H)。
【０４１２】
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の（６９）（１．２８ｇ，５．０ミリモル）、ピロリジン（８２９μｌ，９．９ミリモル）、ＨＯＢｔ（１．０ｇ，７．４ミリモル）及びＥＤＣ（１．７ｇ，８．９ミリモル）の混合物を窒素気体下に１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間に分画した。有機相を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、蒸発乾固させた。０〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（７０）（０．９０４ｇ）を黄色いオイルとして得た。
MS-ESI: 312 (M++H)。1H NMR (CDCl3) 1.05 (d, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.75-2.02 (m, 5H), 2.38-2.50 (m, 1H), 2.52-2.66 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 2H), 3.02 (d, 1H), 3.09-3.20 (m, 1H), 3.37-3.60 (m, 5H), 3.62-3.80 (m, 1H)。
【０４１３】
（７０）（０．９ｇ，２．９ミリモル）のＤＣＭ（３ｍｌ）及びＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）溶液へ１０Ｎ  ＨＣｌ（０．９ｍｌ，２９ミリモル）を加え、この混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、さらにトルエンと共沸させた後で、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏで摩砕して、（７１）（０．４２ｇ）を白い固形物として得た。
MS-ESI: 212 (M++H)。1H NMR (DMSOd6) 1.00-1.35 (m, 3H), 1.68-1.97(m, 4H), 2.80-3.80 (m, 13H)。
【０４１４】
実施例６．３０の（７３）
【０４１５】
【化１１８】
2006501232.tif 000142
【０４１６】
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の（６９）（１．２８ｇ，５．０ミリモル）、モルホリン（８７２μｌ，９．９ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（２．５８ｇ，２０ミリモル）、ＨＯＢｔ（１．０ｇ，７．４ミリモル）及びＥＤＣ（１．７ｇ，８．９ミリモル）の混合物を窒素気体下に１６時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間に分画した。有機相を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、減圧で蒸発乾固させた。０〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（７２）（１．２８ｇ）を黄色いオイルとして得た。
MS-ESI: 328.2 (M++H)。1H NMR (CDCl3) 1.05 (d, 3H), 1.48 (s, 9H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.41-2.55 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.95-3.07 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.40-3.83 (m, 12H)。
【０４１７】
（７２）（１．２８ｇ，３．９ミリモル）のＤＣＭ（３ｍｌ）及びＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）溶液へ１０Ｎ  ＨＣｌ（０．６ｍｌ，２０ミリモル）を加え、この混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、トルエンと共沸させた後で、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏで摩砕して、（７３）（０．７７ｇ）を白い固形物として得た。
MS-ESI: 228 (M++H)。1H NMR (DMSOd6) 1.20-1.44 (m, 3H), 3.20-3.75 (m, 14H), 3.83-4.03 (m, 1H), 4.30-4.60 (m, 2H)。
【０４１８】
実施例６．３１の（７７）
【０４１９】
【化１１９】
2006501232.tif 000143
【０４２０】
（１Ｓ，４Ｓ）−（−）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ，２．５ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（０．１ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３２ｍｌ，７．６ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍｌ）撹拌溶液へ窒素下に周囲温度でブロモ酢酸メチル（７７１ｍｇ，５．０ミリモル）を加えた。１６時間撹拌した後で、この反応混合物を水（３０ｍｌ）、塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、蒸発乾固させた。０〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（７４）（０．２５ｇ）を黄色いオイルとして得た。
MS-ESI: 271 (M++H)。
【０４２１】
（７４）（０．２５ｇ，０．９ミリモル）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液へ２．０Ｍ  ＮａＯＨ（２．３ｍｌ，４．６ミリモル）を加えた。周囲温度で２４時間撹拌した後で、この反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ７へ調整し、溶媒を蒸発させた。残渣を水とＥｔＯＡｃの間に分画し、有機物を分離し、乾燥させ、蒸発乾固させて、（７５）（０．２３８ｇ）を黄色い固形物として得た。
MS-ESI: 257 (M++H)。
【０４２２】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（７５）（０．１１９ｇ，０．５ミリモル）、モルホリン（８２μｌ，０．９ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．０９５ｇ，０．７ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｇ，２．０ミリモル）及びＥＤＣ（０．１６１ｇ，０．８ミリモル）の混合物を窒素気体下に１６時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の間に分画した。有機相を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、減圧で蒸発乾固させた。０〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（７６）（０．０３ｇ）を黄色いオイルとして得た。
MS-ESI: 326 (M++H)。1H NMR (CDCl3) 1.48 (s, 9H), 1.64-1.97 (m, 2H), 2.54-2.80 (m, 1H), 2.87-3.10 (m, 1H), 3.12-3.28 (m, 1H), 3.30-3.80 (m, 12H), 4.30 (d, 1H)。
【０４２３】
（７６）（０．０３ｇ，０．０９ミリモル）のＤＣＭ（０．５ｍｌ）溶液へＥｔ２Ｏ中２Ｎ  ＨＣｌ（４６０μｌ，０．９ミリモル）を加え、周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、（７７）（０．０２４ｇ）を黄色いガラスとして得た。
MS-ESI: 226 (M++H)。
【０４２４】
実施例７
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［１−オキソ−２−メチル−２−｛４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０４２５】
【化１２０】
2006501232.tif 000144
【０４２６】
（７８）（０．１ｇ，０．２１ミリモル）、触媒ＮａＩ、及びジイソプロピルエチルアミン（１８０μｌ，１．０４ミリモル）のＤＭＦ（３ｍｌ）撹拌溶液へ１−（テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−３−チエニル）−ピペラジン（０．０８４ｇ，０．４１ミリモル）を加えた。Ｎ２下に９０℃で１６時間撹拌した後で、この反応混合物を減圧で蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭ（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）の間に分画し、有機物を分離し、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、蒸発乾固させた。０〜４％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるシリカのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、実施例７（０．０６８ｇ）を黄色い固形フォームとして得た。収率：５１％。
MS-ESI: 651 (M++H)。1H NMR (DMSOd6) 1.18 (d, 3H), 1.20-1.40 (m, 4H), 1.45-1.80 (m, 10H), 1.98-2.13 (m, 1H), 2.25-2.65 (m, 15H), 2.85-3.10 (m, 2H), 3.11-3.30 (m, 3H), 3.70-3.80 (m, 1H), 4.00-5.00 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 8.98 (s, 1H)。
【０４２７】
（７８）の合成
【０４２８】
【化１２１】
2006501232.tif 000145
【０４２９】
（７８）は、塩化クロロアセチルの代わりに２−クロロプロピオニルクロリドを、ＤＣＭの代わりにＤＣＥを使用して、（３１）の合成に類似したやり方で製造した（実施例６を参照のこと）。
MS-ESI: 482.95, 484.91 (M++H)。1H NMR (DMSOd6) 1.2-1.6 (m, 8H), 1.50 and 1.52 (2s, 6H), 1.54 (d, 3H), 2.32 (s, 6H), 4.12-4.40 (m, 2H), 5.00 (q, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 12.40 (br s, 1H)。
【０４３０】
実施例７．１〜７．２
実施例７の記載に類似した手順に従って、表７の化合物を製造した。
【０４３１】
【表２４】
2006501232.tif 000146
【０４３２】
側鎖中間体の合成について、実施例７．１には実施例６．３、そして実施例７．２には実施例６．１３が読者の参考になる。
【０４３３】
実施例８
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［１−オキソ−３−｛４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）ピペラジン−１−イル｝プロピル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０４３４】
【化１２２】
2006501232.tif 000147
【０４３５】
実施例８は、実施例６の方法と（３１）の代わりに（７９）を使用して、製造した。
MS-ESI: 651 (M++H)。
【０４３６】
出発材料の（７９）は、（３１）の製造における手順と塩化クロロアセチルの代わりに３−クロロプロピオニルクロリドを使用して、（３２）より製造した。
MS-ESI: 482.92, 484.90 (M++H)。1H NMR (DMSOd6) 1.2-1.6 (m, 8H), 1.57 (s, 6H), 2.33 (s, 6H), 3.05 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 4.02-4.39 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 12.21 (br s, 1H)。
【０４３７】
実施例８．１〜８．５
実施例８の記載に類似した手順に従って、表８の化合物を製造した。
【０４３８】
【表２５】
2006501232.tif 000148
【０４３９】
【表２６】
2006501232.tif 000149
【０４４０】
実施例９
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［１−オキソ−２，２−ジメチル−３−｛４−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル｝プロピル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０４４１】
【化１２３】
2006501232.tif 000150
【０４４２】
実施例９は、実施例６の方法と（３１）の代わりに（８０）を使用して、７２時間加熱して製造した。
MS-ESI: 672 (M++H)。1H NMR (CDCl3) 1.08-1.75 (m, 8H), 1.18 (s, 6H), 1.73 (s, 6H), 1.75-2.00 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 2.20-2.75 (m, 12H), 3.05 (s, 2H), 3.38-3.55 (m, 2H), 4.10-4.80 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 8.54 (s, 1H)。
【０４４３】
出発材料の（８０）は、（３１）の製造における手順と塩化クロロアセチルの代わりに３−クロロプロピバロイルクロリドを使用して、（３２）より製造した。
MS-ESI: 511 (M++H)。1H NMR (DMSOd6) 1.20 (s, 6H), 1.20-1.60 (m, 8H), 1.52 (s, 6H), 2.27 (s, 6H), 3.80 (s, 2H), 4.04.4.40 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 12.10 (br s, 1H)。
【０４４４】
実施例９．１は、実施例９を製造するために使用する手順と適切な出発材料によって合成した：
【０４４５】
【化１２４】
2006501232.tif 000151
【０４４６】
MS-ESI: 688 (M++H)。1H NMR (DMSO d6) 1.19-1.65 (m, 7H), 1.51 (s, 6H), 1.80-2.00 (m, 1H), 2.08-2.60 (m, 8H), 2.24 (s, 6H), 2.29 (s, 6H), 2.60-2.80 (m, 3H), 2.71 & 2.89 (2s, 2H), 2.80-2.95 (m, 1H), 2.95-3.40 (m, 6H), 4.09-4.45 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 12.13 (br s, 1H)。
【０４４７】
実施例１０
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−｛４−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０４４８】
【化１２５】
2006501232.tif 000152
【０４４９】
アセトニトリル（４ｍｌ）中の（２９）（０．１８２ｇ；０．４ミリモル）、Ｎ−（ピロリジノカルボニルメチル）ピペラジン（０．０９５ｇ，０．４８ミリモル）、ＮａＩ（０．０７２ｇ；０．４８ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（０．０６７ｇ；０．４８ミリモル）の混合物をアルゴン気体下に８０℃で８時間加熱した。この粗製混合物を蒸発させ、２〜５％のＭｅＯＨ中３．５Ｎ  ＮＨ３／塩化メチレンの勾配液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エーテル／ペンタンにおける摩砕の後で実施例１０を固形物として得た。収率：４２％。
1H NMR (CDCl3): 1.15-1.4 (m, 6H); 1.45-1.75 (m, 6H); 1.59 (s, 6H); 1.8-2 (m, 4H); 2.32 (s, 6H); 2.45-2.75 (m, 6H); 2.9-3 (m, 2H); 3.1 (s, 2H); 3.44-3.5 (m, 4H); 4-4.2 (m, br, 1H); 4.6-4.8 (m, br, 1H); 6.72 (s, 1H); 6.92 (s, 1H); 7.04 (s, 2H); 8.13 (s, 1H)。MS-ESI: 616 [M+H]+。
【０４５０】
実施例１１
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−｛４−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−６−イルメチル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０４５１】
【化１２６】
2006501232.tif 000153
【０４５２】
アセトニトリル（５ｍｌ）中の（１８）（０．２５２ｇ；０．５ミリモル）、６−クロロメチルウラシル（０．０８８ｇ；０．５５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０．０７６ｇ；０．５５ミリモル）及びＮａＩ（０．０８２ｇ；０．５５ミリモル）の混合物をアルゴン気体下に８５℃で４時間加熱した。５〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによりこの混合物を精製して、実施例１１を固形物として得た。収率：６３％。
1H NMR (CDCl3) : 1.2-1.4 (m, 4H); 1.6 (s, 6H); 1.4-1.8 (m, 4H); 2.34 (s, 6H); 2.4-2.7 (m, 10H); 2.85-2.95 (m, 2H); 3.3 (s, 2H); 4-4.2 (m, br, 1H); 4.6-4.8 (m, br, 1H); 5.53 (s, 1H); 6.72 (s, 1H); 6.93 (s, 1H); 7.04 (s, 2H); 8.05-8.2 (m, 2H)。MS-ESI: 629 [M+H]+。
【０４５３】
出発材料は、以下のように製造した：
【０４５４】
【化１２７】
2006501232.tif 000154
【０４５５】
アセトニトリル（１２０ｍｌ）中の（２９）（１２．４ｇ；０．０２７モル）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（１０．１５ｇ；０．０５４モル）、Ｋ２ＣＯ３（７．５２ｇ；０．０５４モル）の混合物をアルゴン気体下に８５℃で３時間加熱した。この混合物を蒸発させて、酢酸エチル／石油エーテルの５０〜１００％勾配液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（８１）を得た。収率：９４％。
1H NMR (CDCl3): 1.15-1.4 (m, 4H); 1.45-1.8 (m, 4H); 1.44 (s, 9H); 1.6 (s, 6H); 2.33 (s, 6H); 2.35-2.5 (m, 4H); 2.6-2.7 (m, 2H); 2.9-3 (m, 2H); 3.4-3.5 (m, 4H); 4.0-4.2 (m, br, 1H); 4.6-4.8 (m, br, 1H); 6.71 (s, 1H); 6.93 (s, 1H); 7.04 (s, 2H); 8.13 (s, 1H)。
【０４５６】
（８１）（１５．３２ｇ；０．０２５モル）の塩化メチレン（２５０ｍｌ）溶液へ０℃でＴＦＡ（９５ｍｌ）を加えた。周囲温度で１時間撹拌した後で、この混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨ中３．５Ｎ  ＮＨ３（１００ｍｌ）で処理し、ＭｅＯＨ中３．５Ｎ  ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２の５〜８％勾配液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エーテルでの摩砕の後で（１８）を固形物として得た。収率：９５％。
1H NMR (CDCl3): 1.15-1.4 (m, 4H); 1.45-1.75 (m, 4H); 1.6 (s, 6H); 2.33 (s, 6H); 2.5 (m, 4H); 2.6-2.7 (m, 2H); 2.85-3 (m, 6H); 4.0-4.2 (m, br, 1H); 4.6-4.8 (m, br, 1H); 6.72 (s, 1H); 6.92 (s, 1H); 7.05 (s, 2H); 8.15 (s, 1H)。
【０４５７】
実施例１１．１〜１１．７
実施例１１の記載に類似した手順に従って、表１１の化合物を製造した。
【０４５８】
【表２７】
2006501232.tif 000155
【０４５９】
【表２８】
2006501232.tif 000156
【０４６０】
実施例１２
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−｛４−（モルホリノカルボニル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０４６１】
【化１２８】
2006501232.tif 000157
【０４６２】
（１８）（０．１８５ｇ；０．３６７ミリモル）及びトリエチルアミン（０．０５４ｍｌ；０．３８５ミリモル）のアセトニトリル（４ｍｌ）懸濁液へアルゴン気体下に０℃で４−モルホリンカルボニルクロリド（０．０５８ｇ；０．３６７ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で３時間撹拌した。蒸発乾固の後で、５〜７％のＭｅＯＨ中３．５Ｎ  ＮＨ３／塩化メチレンの勾配液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、エーテルにおける摩砕の後で実施例１２を固形物として得た。収率：６０％。
1H NMR (CDCl3): 1.15-1.4 (m, 4H); 1.6 (s, 6H); 2.45-2.8 (m, 4H); 2.33 (s, 6H); 2.47-2.50 (m, 4H); 2.6-2.7 (m, 2H); 2.9-3 (m, 2H); 3.15-3.4 (m, 8H); 3.6-3.7 (m, 4H); 4-4.2 (m, br, 1H); 4.6-4.8 (m, br, 1H); 6.7 (s, 1H); 6.93 (s, 1H); 7.03 (s, 2H); 8.13 (s, 1H)。MS-ESI: 618 [M+H]+。
【０４６３】
実施例１２．１〜１２．７
実施例１２の記載に類似した手順に従って、表１２の化合物を製造した。
【０４６４】
【表２９】
2006501232.tif 000158
【０４６５】
【表３０】
2006501232.tif 000159
【０４６６】
実施例１３
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−（４−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０４６７】
【化１２９】
2006501232.tif 000160
【０４６８】
実施例１３は、実施例１１の記載に類似した手順に従って製造した。収率：８９％。
1H NMR (CDCl3): 1.2-1.4 (m, 4H); 1.63 (s, 6H); 1.5-1.8 (m, 4H); 2.36 (s, 6H); 2.63 (s, 6H); 2.5-2.7 (m, 10H); 2.9-3 (m, 2H); 3.18 (s, 2H); 4-4.2 (m, br, 1H); 4.65-4.85 (m, 1H); 6.75 (s, 1H); 6.95 (s, 1H); 7.08 (s, 2H); 8.52 (s, 1H)。MS-ESI: 590 [M+H]+。
【０４６９】
実施例１４
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−｛４−（Ｎ−イソプロピルアミノカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０４７０】
【化１３０】
2006501232.tif 000161
【０４７１】
実施例１４は、実施例１０の記載に類似した手順に従って製造した。収率：６８％。
1H NMR (CDCl3) : 1.15 (d, 6H); 1.2-1.4 (m, 4H); 1.6 (s, 6H); 1.5-1.8 (m, 4H); 2.3 (s, 6H); 2.45-2.7 (m, 10H); 2.85-3 (m, 2H); 2.95 (s, 2H); 4-4.20 (m, br, 2H); 4.6-4.8 (m, br, 1H); 6.71 (s, 1H); 6.93 (m, 2H); 7.04 (s, 2H); 8.12 (s, 1H)。MS-ESI: 604[M+H]+。
【０４７２】
実施例１５
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−（４−｛テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０４７３】
【化１３１】
2006501232.tif 000162
【０４７４】
実施例１５は、実施例１０の記載に類似した手順に従って製造した。収率：７３％。
1H NMR (CDCl3) : 1.2-1.4 (m, 4H); 1.5-1.7 (m, 4H); 1.6 (s, 6H); 1.8-2.3 (m, 4H); 2.35 (s, 6H); 2.4-2.55 (m, 4H); 2.65-2.75 (m, 2H); 2.9-3 (m, 2H); 3.5-3.7 (m, 4H); 3.8-4 (m, 2H); 4-4.2 (m, br, 1H); 4.6 (m, 1H); 4.6-4.8 (m, br, 1H); 6.73 (s, 1H); 6.95 (s, 1H); 7.06 (s, 2H); 8.16 (s, 1H)。MS-ESI: 603 [M+H]+。
【０４７５】
実施例１６
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−（４−｛ヒドロキシエトキシエチル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０４７６】
【化１３２】
2006501232.tif 000163
【０４７７】
実施例１６は、実施例１０の記載に類似した手順に従って製造した。収率：３４％。
1H NMR (DMSOd6) : 1.2-1.4 (m, 4H); 1.5-1.65 (m, 4H); 1.55 (s, 6H); 2.34 (s, 6H); 2.4-2.7 (m, 12H); 2.9 (br s, 2H); 3.48 (t, 2H); 3.56 (t, 2H); 3.58 (br s, 2H); 4.1 (br s, 1H); 4.6 (br s, 1H); 6.73 (br s, 1H); 6.9 (s, 1H); 7.08 (s, 2H); 11-12 (br s, 1H)。MS-ESI: 593 [M+H]+。
【０４７８】
実施例１７
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−｛４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−６−イルメチル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０４７９】
【化１３３】
2006501232.tif 000164
【０４８０】
実施例１７は、実施例１１の記載に類似した手順に従って製造した。収率：５４％。
1H NMR (CDCl3) (δ ppm) 1.22-1.44 (m, 4H); 1.52-1.79 (m, 10H); 2.34 (s, 6H); 2.44-2.73 (m, 8H); 2.93 (m , 2H); 3.26 (s, 2H); 3.34 (s, 3H); 3.42 (s, 3H); 4.10 (br s, 1H); 5.75 (br s, 1H) ; 5.73 (s, 1H); 6.73 (s, 1H); 6.94 (s, 1H);  7.03 (s, 2H); 8.12 (s, 1H)。MS-ESI: 657[M+H]+。
【０４８１】
実施例１８
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−（４−｛ピペリジン−１−イルカルボニルメチル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０４８２】
【化１３４】
2006501232.tif 000165
【０４８３】
実施例１８は、実施例１１の記載に類似した手順に従って製造した。収率：５０％。
1H NMR (CDCl3) : 1.2-1.4 (m, 6H); 1.6 (s, 6H); 1.5-1.8 (m, 10H); 2.35 (s, 6H); 2.45-2.7 (m, 8H); 2.9-3 (m, 2H); 3.17 (s, 2H); 3.45-3.6 (m, 4H); 4.0-4.2 (m, br, 1H); 6.6-6.8 (m, br, 1H); 6.74 (s, 1H); 6.94 (s, 1H); 7.06 (s, 2H); 8.11 (s, 1H)。MS-ESI: 630 [M+H]+。
【０４８４】
実施例１９
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−（４−｛アゼチジン−１−イルカルボニルメチル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０４８５】
【化１３５】
2006501232.tif 000166
【０４８６】
実施例１９は、実施例１１の記載に類似した手順に従って製造した。収率：５０％。
1H NMR (CDCl3) : 1.2-1.4 (m, 6H); 1.45-1.8 (m, 6H); 1.6 (s, 6H); 2.25-2.35 (m, 2H); 2.35 (s, 6H); 2.45-2.7 (m, 6H); 2.9-3 (m, 2H); 3.00 (s, 2H); 4.0-4.1 (m, 2H); 4.0-4.2 (m, br, 1H); 4.2-4.3 (m, 2H); 4.6-4.8 (m, br, 1H); 6.74 (s, 1H); 6.94 (s, 1H); 7.06 (s, 2H); 8.15 (1H)。MS-ESI: 602 [M+H]+。
【０４８７】
実施例２０
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−（４−ピリド−４−イルピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０４８８】
【化１３６】
2006501232.tif 000167
【０４８９】
アセトニトリル（２ｍｌ）中の（２９）（０．２５２ｇ；０．５５５ミリモル）、４−（４−ピペリジニル）ピリジン（０．０９０ｇ，０．５５５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０．０９２ｇ；０．６６ミリモル）の混合物をアルゴン気体下に８５℃で２時間加熱した。この粗製混合物を蒸発させ、５〜７％のＭｅＯＨ中３．５Ｎ  ＮＨ３／塩化メチレンの勾配液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エーテル／ペンタンにおける摩砕の後で実施例２０を固形物として得た。収率：３４％。
1H NMR (CDCl3) : 1.2-1.45 (m, 4H); 1.65 (s, 6H); 1.5-1.8 (m, 4H); 1.8-1.95 (m, 4H); 2.18 (t, 2H); 2.38 (s, 6H); 2.5-2.6 (m, 1H); 2.7-2.8 (m, 2H); 2.95-3.05 (m, 2H); 3.15-3.25 (m, 2H); 4-4.2 (m, br, 1H); 4.65-4.85 (m, br, 1H); 6.78 (s, 1H); 6.98 (s, 1H); 7.10 (s, 2H); 7.18 (d, 2H); 8.22 (s, 1H); 8.53 (d, 2H)。MS-ESI: 581 [M+H]+。
【０４９０】
実施例２０．１〜２０．６
実施例２０の記載に類似した手順に従って、表２０の化合物を製造した。
【０４９１】
【表３１】
2006501232.tif 000168
【０４９２】
【表３２】
2006501232.tif 000169
【０４９３】
実施例２１
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−｛４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）ピペラジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０４９４】
【化１３７】
2006501232.tif 000170
【０４９５】
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の（２９）（０．２８ｇ；０．５ミリモル）、１−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１−γ−（６）−チオフェン−３−イル）−ピペラジン（０．２４ｇ；１．ミリモル）、ＤＩＥＡ（０．４３５ｍｌ；２．５ミリモル）及びＮａＩ（０．０７４ｇ；０．５ミリモル）の混合物をアルゴン気体下に１１０℃で２４時間加熱した。酢酸エチルでの抽出と蒸発の後で、塩化メチレン／ＭｅＯＨ中３．５Ｎ  ＮＨ３で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによりこの混合物を精製して、実施例２１を得た。収率：２７％。
1H NMR (CDCl3) : 1.2-1.4 (m, 4H); 1.5-1.8 (m, 4H); 1.68 (s, 6H); 2.15 (m, 1H); 2.35 (s, 6H); 2.42 (m, 1H); 2.5-2.7 (m, 8H); 2.67 (m, 2H); 2.92 (m, 2H); 3-3.1 (m, 2H); 3.2-3.3 (m, 3H); 4.0-4.2 (m, br, 1H); 4.6-4.8 (m, br, 1H); 6.73 (s, 1H); 6.95 (s, 1H); 7.06 (s, 2H); 8.17 (s, 1H)。MS-ESI: 623 [M+H]+。
【０４９６】
実施例２２
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−｛４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０４９７】
【化１３８】
2006501232.tif 000171
【０４９８】
実施例２２は、実施例５の記載に類似した手順に従って製造した。収率：７１％。
1H NMR (CDCl3) : 1.2-1.4 (m, 6H); 1.45-1.75 (m, 6H); 1.6 (s, 6H); 1.85-2 (m, 2H); 2.0-2.1 (m, 2H); 2.25-2.5 (m, 3H); 2.31 (s, 3H); 2.37 (s, 6H); 2.6-2.7 (m, 2H); 2.9-3.15 (m, 4H); 3.45-3.7 (m, 4H); 4.0-4.2 (m, br, 1H); 4.6-4.8 (m, br, 1H); 6.74 (s, 1H); 6.94 (s, 1H); 7.07 (s, 2H); 8.13 (s, 1H)。MS-ESI: 630 [M+H]+。
【０４９９】
実施例２３
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−｛４−（４−アセチルピペラジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０５００】
【化１３９】
2006501232.tif 000172
【０５０１】
実施例２３は、実施例５の記載に類似した手順に従って製造した。収率：２６％。
1H NMR (CDCl3) : 1.2-1.4 (m, 4H); 1.5-1.8 (m, 6H); 1.62 (s, 6H); 1.85-2.14 (m, 4H); 2.13 (s, 3H); 2.35 (s, 6H); 2.4-2.5 (m, 1H); 2.6-2.75 (m, 2H); 2.9-3.15 (m, 4H); 3.4-3.7 (m, 8H); 4.0-4.2 (m, 1H); 4.6-4.8 (m, 1H); 6.74 (s, 1H); 6.95 (s, 1H); 7.07 (s, 2H); 8.15 (s, 1H)。MS-ESI: 658 [M+H]+。
【０５０２】
実施例２４
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−｛４−（（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル｝エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０５０３】
【化１４０】
2006501232.tif 000173
【０５０４】
実施例２４は、実施例５の記載に類似した手順に従って製造した。収率：２６％。
1H NMR (CDCl3) : 1.2-1.4 (m, 4H); 1.5-2.1 (m, 10H); 1.64 (s, 6H); 2.3-2.4 (m, 1H); 2.35 (s, 6H); 2.65-2.68 (m, 2H); 2.93-2.97 (m, 2H); 3.06-3.08 (m, 2H); 3.35-3.54 (m, 2H); 3.82-4.08 (m, 2H); 4.0-4.2 (m, br, 1H); 4.69-4.70 (m, 3H); 4.98 (d, 2H); 6.74 (s, 1H); 6.94 (s, 1H); 7.07 (s, 2H); 8.15 (s, 1H)。MS-ESI: 645 [M+H]+。
【０５０５】
実施例２５
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−（３−ピリド−４−イルアゼチジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０５０６】
【化１４１】
2006501232.tif 000174
【０５０７】
実施例２５は、実施例４の記載に類似した手順に従って製造した。収率：２６％。
1H NMR (CDCl3): 1.1-1.3 (m, 4H); 1.35-1.7 (m, 4H); 1.52 (s, 6H); 2.24 (s, 6H); 2.74-2.8 (m, 4H); 3.05-3.2 (m, 2H); 3.5-3.7 (m, 3H); 3.95-4.15 (m, 1H); 4.5-4.7 (m, 1H); 6.67 (s, 1H); 6.84 (s, 1H); 7.01 (s, 2H); 7.09 (d, 2H); 8.42 (d, 2H); 8.75 (s, 1H)。MS-ESI: [M+H]+。
【０５０８】
実施例２６
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−（４−｛モルホリノカルボニルメチル｝ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０５０９】
【化１４２】
2006501232.tif 000175
【０５１０】
ＤＭＡ（３ｍｌ）中の（２９）（０．１３７ｇ；０．３ミリモル）、４−（４−ピペリジニルアセチル）モルホリン（０．１２７ｇ，０．５１ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０．１１２ｇ；０．８１ミリモル）の混合物をアルゴン気体下に８５℃で６時間加熱した。この粗製混合物を蒸発させ、５〜７％のＭｅＯＨ中３．５Ｎ  ＮＨ３／塩化メチレンの勾配液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エーテル／ペンタンにおける摩砕の後で実施例２６を固形物として得た。収率：７１％。
1H NMR (CDCl3) : 1.2-1.4 (m, 8H); 1.6 (s, 6H); 1.5-1.8 (m, 4H); 1.75-1.85 (m, 2H); 1.8-1.95 (m, br, 1H); 2-2.15 (m, 2H); 2.25-2.26 (m, 2H); 2.35 (s, 6H); 2.6-2.7 (m, 2H); 2.9-3.1 (m, 4H); 4.45-4.55 (m, 2H); 3.6-3.7 (m, 4H); 4-4.2 (m, br, 1H); 4.65-4.85 (m, br, 1H); 6.74 (s, 1H); 6.94 (s, 1H); 7.06 (s, 2H); 8.12 (s, 1H)。MS-ESI: 631[M+H]+。
【０５１１】
実施例２６．１〜２６．５
実施例２６の記載に類似した手順に従って、表２６の化合物を製造した。
【０５１２】
【表３３】
2006501232.tif 000176
【０５１３】
【表３４】
2006501232.tif 000177
【０５１４】
実施例２７
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−（４−｛テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニルアミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０５１５】
【化１４３】
2006501232.tif 000178
【０５１６】
（８２）（０．１７６ｇ；０．３１７ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．０６４ｇ；０．４７５ミリモル）及びテトラヒドロピラン−４−イル−カルボン酸（０．１１ｇ；０．６３４ミリモル）のＤＭＦ（３ｍｌ）撹拌溶液へＥＤＣ（０．０９１ｇ；０．４７５ミリモル）を加えた。１時間撹拌した後で、この混合物を蒸発させて、ＭｅＯＨ／塩化メチレン（３／９７）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例２７を固形物として得た。収率：５０％。
1H NMR (CDCl3) : 1.2-1.4 (m, 4H); 1.5-1.85 (m, 6H); 1.62 (s, 6H); 1.9-2 (m, 2H); 2.1-2.4 (m, 7H); 2.35 (s, 6H); 2.65-2.75 (m, 2H); 2.9-3.05 (m, 4H); 3.35-3.45 (m, 2H); 3.75-3.9 (m, 1H); 4.0-4.1 (m, 2H); 4.0-4.2 (m, br, 1H); 4.65-4.85 (m, br, 1H); 5.5 (d, 1H); 6.78 (s, 1H); 6.95 (s, 1H); 7.05 (s, 2H); 8.14 (s, 1H)。MS-ESI: 631[M+H]+。
【０５１７】
出発材料は、以下のように製造した：
【０５１８】
【化１４４】
2006501232.tif 000179
【０５１９】
ジメチルアセトアミド（１７ｍｌ）中の（２９）（０．１７ｇ；３．７ミリモル）、４−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノピペリジン（０．９７２ｇ，４．８５ミリモル）、ＮａＩ（０．５５４ｇ；４．８５ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（０．６７ｇ；４．８５ミリモル）の混合物をアルゴン気体下に８５℃で３時間加熱した。この粗製混合物を蒸発させ、２〜４％のＭｅＯＨ中３．５Ｎ  ＮＨ３／塩化メチレンの勾配液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ペンタンにおける摩砕の後で（８３）を固形物として得た。収率：８７％。
1H NMR (CDCl3): 1.2-1.4 (m, 4H); 1.44 (s, 9H); 1.5-1.8 (m, 4H); 1.63 (s, 6H); 1.9-2.1 (m, 2H); 2.10-2.40 (m, 2H); 2.36 (s, 6H); 2.6-2.9 (m, 2H); 2.9-3.2 (m, 2H); 3.48-3.62 (m, 1H); 4.0-4.2 (m, 1H); 4.5 (br s, 1H); 4.6-4.85 (br s, 1H); 6.81 (br s, 1H); 6.95 (s, 1H); 7.05 (s, 2H); 8.25 (br s, 1H)。
【０５２０】
（８３）（２ｇ；０．３２ミリモル）のジオキサン（２０ｍｌ）溶液を０℃において１２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）で処理した。１時間後、この混合物を周囲温度で３時間撹拌し、蒸発させて、エーテル／ペンタンにおいて摩砕して、（８２）を固形物として得た。収率：１００％。
1H NMR (DMSOd6): 1.2-1.4 (m, 4H); 1.4-1.7 (m, 4H); 1.54 (s, 6H); 2.0 (m, 2H); 2.15 (m, 2H); 2.36 (s, 6H); 3.05-3.35 (m, 6H); 3.60-3.75 (m, 2H); 4.0-4.2 (m, 1H); 4.3-4.5 (m, 1H); 6.97 (s, 1H); 6.99 (s, 1H); 7.11 (s, 2H); 8.33 (br s, 2H); 10.8 (br s, 1H); 11.49 (s, 1H)。MS-ESI: 519 [M+H]+。
【０５２１】
実施例２７．１〜２７．４
実施例２７の記載に類似した手順に従って、表２７の化合物を製造した。
【０５２２】
【表３５】
2006501232.tif 000180
【０５２３】
実施例２８
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−（４−｛モルホリノカルボニルアミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０５２４】
【化１４５】
2006501232.tif 000181
【０５２５】
（８２）（０．２７７ｇ；０．５ミリモル）及びトリエチルアミンの溶液へアルゴン気体下に０℃で４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．１１１ｇ；１．１ミリモル）を加え、周囲温度で１時間撹拌した後で、モルホリン（０．０５２ｍｌ；０．６ミリモル）を加えた。２時間後、２〜８％勾配液のＭｅＯＨ中３．５Ｎ  ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによりこの混合物を精製して、ペンタン−エーテルでの摩砕の後で実施例２８を固形物として得た。収率：３８％。
1H NMR (CDCl3) : 1.2-1.8 (m, 10H); 1.61 (s, 6H); 1.95-2.05 (m, 2H); 2.1-2.25 (m, 2H); 2.34 (s, 6H); 2.6-2.7 (m, 2H); 2.9-3 (m, 4H); 3.3-3.4 (m, 4H); 3.65-3.8 (m, 5H); 4.0-4.2 (m, br, 1H); 4.4 (d, 1H); 4.6-4.8 (m, br, 1H); 6.8 (s, 1H); 6.94 (s, 1H); 7.05 (s, 2H); 8.17 (s, 1H)。MS-ESI: 632 [M+H]+。
【０５２６】
実施例２８．１〜２８．３
実施例２８の記載に類似した手順に従って、表２８の化合物を製造した。
【０５２７】
【表３６】
2006501232.tif 000182
【０５２８】
実施例２９
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−（４−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルアミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０５２９】
【化１４６】
2006501232.tif 000183
【０５３０】
ジメチルアセトアミド（３ｍｌ）中の（２９）（０．２２５ｇ；０．５ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−４−ピペリジニルスルファミド（０．２５０ｇ，０．６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．０８３ｇ；０．６ミリモル）の混合物をアルゴン気体下に８５℃で５時間加熱した。この粗製混合物を蒸発させ、３．５Ｎ  ＭｅＯＨ−ＮＨ３／塩化メチレン（９５／５）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ペンタンにおける摩砕の後で実施例２９を固形物として得た。収率：５０％。
1H NMR (CDCl3) : 1.2-1.45 (m, 4H); 1.5-1.8 (m, 6H); 1.61 (s, 6H); 2.0-2.1 (m, 2H); 2.1-2.2 (m, 2H); 2.34 (s, 6H); 2.6-2.7 (m, 2H); 2.8 (s, 6H); 2.85-2.95 (m, 4H); 3.2-3.3 (m, 1H); 4.0-4.2 (m, br, 1H); 4.28 (d, 1H); 4.6-4.8 (m, br, 1H); 6.75 (s, 1H); 6.93 (s, 1H); 7.05 (s, 2H); 8.6 (s, 1H)。MS-ESI: 626 [M+H]+。
【０５３１】
実施例３０
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−（４−｛３−オキソ−３−モルホリノプロプ−１−イル｝ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０５３２】
【化１４７】
2006501232.tif 000184
【０５３３】
アセトニトリル（３ｍｌ）及びＤＭＡ（２ｍｌ）中の（２９）（０．１３７ｇ；０．３ミリモル）、（８５）（０．１５８ｇ，０．６ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１．２４ｇ；０．９ミリモル）の混合物をアルゴン気体下に８５℃で一晩加熱した。この粗製混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨ中３．５Ｎ  ＮＨ３／塩化メチレンの５〜７％勾配液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エーテル／ペンタンにおける摩砕の後で実施例３０を固形物として得た。収率：６１％。
1H NMR (CDCl3) : 1.2-1.4 (m, 6H); 1.5-1.8 (m, 9H); 1.6 (s, 6H); 1.95-2.05 (m, br, 2H); 2.3-2.4 (m, 2H); 2.35 (s, 6H); 2.6-2.7 (m, 2H); 2.9-3.1 (m, 4H); 3.4-3.5 (m, 2H); 3.6-3.7 (m, 6H); 4.0-4.2 (m, br, 1H); 4.65-4.85 (m, br, 1H); 6.74 (s, 1H); 6.94 (s, 1H); 7.06 (s, 2H); 8.14 (s, 1H)。MS-ESI: 646 [M+H]+。
【０５３４】
出発材料は、以下のように製造した：
【０５３５】
【化１４８】
2006501232.tif 000185
【０５３６】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジンプロピオン酸（１．２９ｇ；５ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．８７８ｇ；６．５ミリモル）及びモルホリン（０．５７ｇ；６．５ミリモル）の塩化メチレン（１５ｍｌ）撹拌溶液へＥＤＣ（１．２５ｇ；６．５ミリモル）を加えた。１８時間撹拌した後で、この混合物を蒸発させて、ＭｅＯＨ／塩化メチレン（３／９７）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（８４）を固形物として得た。収率：１００％。
1H NMR (CDCl3): 1.1-1.3 (m, 2H); 1.45 (s, 9H); 1.4-1.5 (m, 1H); 1.55-1.75 (m, 4H); 2.33 (t, 2H); 2.6-2.75 (m, 2H); 3.45 (m, 2H); 3.61 (m, 2H); 3.67 (m, 4H); 4.0-4.2 (m, 1H)。
【０５３７】
（８４）（１．５４ｇ；２．４５ミリモル）のジオキサン（１５ｍｌ）溶液を０℃において１２Ｎ  ＨＣｌ（４ｍｌ）で処理した。周囲温度で２時間撹拌した後で、この混合物を蒸発させ、エーテルにおいて摩砕して、（８５）を固形物として得た。収率：１００％。
1H NMR (DMSO): 1.28-1.34 (m, 2H); 1.42-1.45 (m, 3H); 1.79 (d, 2H); 2.32 (t, 2H); 2.7-2.85 (m, 2H); 3.20 (d, 2H); 3.41 (m, 4H); 4.5-4.6 (m, 4H); 8.71 (m, br, NH)。
【０５３８】
実施例３１
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［４−（シクロブチルカルボニルアミノメチル）ピペリジン−１−イルメチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０５３９】
【化１４９】
2006501232.tif 000186
【０５４０】
アセトニトリル（２ｍｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の（２９）（０．１１５ｇ；０．２５ミリモル）、（８７）（０．１１６ｇ，０．５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０．０７ｇ；０．５ミリモル）の混合物をアルゴン気体下に８５℃で３時間加熱した。ＡｃＯＥｔ／塩化メチレン（５０／５０）、ＡｃＯＥｔ、及びＭｅＯＨ中３．５Ｎ  ＮＨ３／ＡｃＯＥｔ（１０／９０）で連続的に溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによりこの粗製混合物を精製して、エーテル／ペンタンにおける摩砕の後で実施例３１を固形物として得た。収率：９０％。
1H NMR (CDCl3) (δ ppm) 1.26-1.32 (m, 6H); 1.45-1.75 (m, 8H ); 1.61 (s, 6H); 1.8-2.3 (m , 8H); 2.34 (s, 6H); 2.6-2.75 (br s, 2H); 2.9-3.15 (m , 6H); 4.1 (br s, 1H); 4.75 (br s, 1H); 5.45 (br s, 1H); 6.72 (s, 1H); 6.944 (s, 1H); 7.058 (s, 2H) ; 8.19 (s, 1H)。MS-ESI: 615 [M+H]+。
【０５４１】
出発材料は、以下のように製造した：
【０５４２】
【化１５０】
2006501232.tif 000187
【０５４３】
シクロブタンカルボン酸（０．３ｇ；３ミリモル）、ＥＤＣ（０．８６４ｇ；４．５ミリモル）、ＤＩＥＡ（０．７８ｍｌ；４．５ミリモル）及びＤＭＡＰ（０．０５５ｇ；０．４５ミリモル）の塩化メチレン（３０ｍｌ）撹拌溶液へアルゴン気体下に１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノメチルピペリジン（０．６４５ｍｇ；３ミリモル）を加えた。この混合物を一晩撹拌し、蒸発させ、塩化メチレン、ＡｃＯＥｔ、及びＭｅＯＨ中３．５Ｎ  ＮＨ３／ＡｃＯＥｔ（１０／９０）で連続的に溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（８６）を固形物として得た。収率：５６％。
1H NMR (CDCl3) 1.23 (m, 2H); 1.44 (s, 9H); 1.61-1.65 (m, 3H); 1.80-2.30 (ms, 6H); 2.68 (br s, 2H); 2.98 (m, 1H); 3.12 (br s, 2H); 4.12 (br s, 2H); 5.42 (br s, 1H)。
【０５４４】
（８６）（０．４４ｇ；１．３５ミリモル）をジオキサン（３ｍｌ）に溶かし、１２Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５／２５）からなる溶液（３ｍｌ）で処理した。この混合物をアルゴン気体下に５５℃で一晩加熱した。蒸発乾固の後で、残渣をＭｅＯＨ、塩化メチレン及びエーテルの混合物において摩砕して、（８７）を固形物として得た。収率：６９％。
1H NMR (DMSO-d6) 1.25 (m, 2H); 1.60-1.80 (m, 4H); 1.87 (m, 1H); 1.99 (m, 2H);  2.08 (m, 2H); 2.77 (m, 2H); 2.80-3.05 (m, 3H); 3.37 (m, 2H)。
【０５４５】
実施例３１．１〜３１．４
実施例３１の記載に類似した手順に従って、表３１の化合物を製造した。
【０５４６】
【表３７】
2006501232.tif 000188
【０５４７】
実施例３２
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−（４−｛イソプロピルスルホニルアミノメチル｝ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０５４８】
【化１５１】
2006501232.tif 000189
【０５４９】
実施例３２は、実施例３１に記載の方法に従って製造した。収率：８８％。
1H NMR (CDCl3): 1.25-1.40 (m, 4H); 1.38 (d, 6H); 1.45-1.80 (m, 7H); 1.62 (s, 6H); 1.90-2.10 (br s, 2H); 2.35 (s, 6H); 2.6-2.80 (br s, 2H); 2.90-3.15 (m , 8H); 3.15 (s, 1H); 4.10 (br s, 2H); 4.75 (br s, 1H); 6.75 (s, 1H); 6.95 (s, 1H); 7.05 (s, 2H); 8.16 (s, 1H)。MS-ESI: 639 [M+H]+。
【０５５０】
出発材料は、以下のように製造した：
【０５５１】
【化１５２】
2006501232.tif 000190
【０５５２】
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノメチル−ピペリジン（０．４ｇ；１．８７ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（０．２８５ｇ；２．０５ミリモル）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液へアルゴン気体下に０℃で塩化イソプロピルスルホニル（０．２３０ｍｌ；２．０５ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で一晩撹拌し、塩化メチレン、ＡｃＯＥｔ／塩化メチレン（８０／２０）で連続的に溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（８８）を固形物として得た。収率：４１％。
1H NMR (CDCl3) 1.13 (m, 2H); 1.38 (d, 6H); 1.45 (s, 9H); 1.60-1.80 (m, 3H); 2.68 (br s, 2H); 3.04 (m, 2H); 3.16 (m, 1H ); 4.06-4.20 (br s, 3H)。
【０５５３】
（８８）（０．３４０ｇ；０．９４ミリモル）をジオキサン（３ｍｌ）／塩化メチレン（０．３ｍｌ）に溶かし、１２Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５／２５）からなる溶液（２ｍｌ）で処理した。この混合物をアルゴン気体下に周囲温度で一晩撹拌した。蒸発乾固の後で、残渣をＭｅＯＨ、塩化メチレン及びエーテルの混合物において摩砕して、（８９）を固形物として得た。収率：１００％。
1H NMR (CDCl3) 1.35 (d, 6H); 1.66 (m, 2H); 1.81 (br s, 1H); 1.92 (m, 2H); 3.08 (m, 2H); 3.17 (m, 1H); 3.51 (m, 2H)。
【０５５４】
実施例３２．１〜３２．２
実施例３２の記載に類似した手順に従って、表３２の化合物を製造した。
【０５５５】
【表３８】
2006501232.tif 000191
【０５５６】
実施例３３
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−（４−｛イソプロポキシカルボニルアミノメチル｝ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０５５７】
【化１５３】
2006501232.tif 000192
【０５５８】
（９１）（０．２８４ｇ；０．５ミリモル）及びトリエチルアミン（０．１３５ｍｌ；１．０５ミリモル）の塩化メチレン（１２ｍｌ）溶液へアルゴン気体下に０℃で４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．１１０．ｇ；０．５５ミリモル）を加え、周囲温度で１時間撹拌した後で蒸発させ、イソプロパノール（１０ｍｌ）を加えた。この混合物を７時間還流し、蒸発乾固させ、ＭｅＯＨ／（ＮＨ４）２ＣＯ３−Ｈ２Ｏ（２ｇ／ｌ）の１０〜８０％勾配液で溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製して、ペンタン−エーテルでの摩砕の後で実施例３３を固形物として得た。収率：５２％。
1H NMR (CDCl3) : 1.22 (d, 6H); 1.20-1.35 (m, 6H); 1.45-1.85 (m, 7H); 1.60 (s, 6H); 2.01 (br s, 2H); 2.35 (s, 6H); 2.66 (br s, 2H); 2.90-3.12 (m, 6H); 4.10 (br s, 1H); 4.67 (m, 2H); 4.89 (m, 1H); 6.74 (s, 1H); 6.94 (s, 1H); 7.06 (s, 2H); 8.13 (s, 1H)。MS-ESI: 619 [M+H]+。
【０５５９】
出発材料は、以下のように製造した：
【０５６０】
【化１５４】
2006501232.tif 000193
【０５６１】
アセトニトリル（５０ｍｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の（２９）（３．２７ｇ；７．２ミリモル）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルピペリジン（３．０８ｇ，１４．２ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１．９５ｇ；１４．２ミリモル）の混合物をアルゴン気体下に８５℃で３時間加熱した。ＡｃＯＥｔ／塩化メチレン（５０／５０）、ＡｃＯＥｔ、及びＭｅＯＨ中３．５Ｎ  ＮＨ３／ＡｃＯＥｔ（２０／８０）で連続的に溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによりこの粗製混合物を精製して、（９０）を固形物として得た。収率：８０％。
1H NMR (CDCl3) 1.26-1.40 (m, 6H); 1.44 (s, 9H); 1.45-1.75 (m, 7H); 1.59 (s, 6H); 2.00 (m, 2H); 2.35 (s, 6H); 2.66 (m, 2H); 2.93-3.49 (ms , 6H); 4.10 (br s, 1H); 4.61 (br s, 1H); 4.75 (br s, 1H); 6.74 (s, 1H); 6.94 ( s, 1H); 7.06 (s, 2H); 8.13 (s, 1H)。
【０５６２】
（９０）（３．０６ｇ；４．８４ミリモル）をジオキサン（１３ｍｌ）に溶かし、１２Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５／２５）からなる溶液（９．７ｍｌ）で処理した。この混合物をアルゴン気体下に周囲温度で一晩撹拌した。蒸発乾固の後で、残渣をＭｅＯＨ、塩化メチレン及びエーテルの混合物において摩砕して、（９１）を固形物として得た。収率：１００％。
1H NMR (DMSO-d6) 1.26-1.45 (m, 6H); 1.40-1.70 (m, 7H); 1.52 (s, 6H); 1.80-2.00 (m, 3H); 2.00 (m, 2H); 2.34 (s, 6H); 2.66 (m, 2H); 3.60 (m, 2H); 4.1 (br s, 1H); 4.55 (br s, 1H); 4.75 (br s, 1H); 6.95 (s, 1H); 6.98 (s, 1H); 7.10 (s, 2H); 8.07 (s, 1H)。
【０５６３】
実施例３４
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−（４−｛テトラヒドロフラン−２−イルカルボニルアミノメチル｝ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０５６４】
【化１５５】
2006501232.tif 000194
【０５６５】
テトラヒドロ−３−フロ酸（０．０２９ｇ；０．２５ミリモル）の塩化メチレン（２ｍｌ）懸濁液へＤＩＥＡ（０．１９０ｍｌ；１．０９ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．１０４ｇ；０．２７５ミリモル）及び（９１）（０．１４６ｇ；０．２５ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ＡｃＯＥｔ／塩化メチレン（５０／５０）とＭｅＯＨ中３．５Ｎ  ＮＨ３／ＡｃＯＥｔ（５／９５）で連続的に溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによりこの粗製混合物を精製して、実施例３４を固形物として得た。収率：８３％。
1H NMR (CDCl3) :1.20-1.45 (m, 6H); 1.45-1.85 (m, 7H); 1.61 (s, 6H); 2.00 (m, 2H); 2.16 (m, 2H); 2.34 (s, 6H); 2.64 (m, 2H); 2.90 (m, 3H); 3.01 (m, 2H); 3.16 (t , 2H); 3.80 (m, 1H); 3.90 (m, 2H); 3.94 (m, 1H); 4.10 (br s, 2H); 4.75 (br s, 1H); 6.74 (s, 1H); 6.94 (s, 1H); 7.05 (s, 2H); 8.15 (s, 1H)。MS-ESI: 631 [M+H]+。
【０５６６】
実施例３４．１〜３４．６
実施例３４の記載に類似した手順に従って、表３４の化合物を製造した。
【０５６７】
【表３９】
2006501232.tif 000195
【０５６８】
実施例３５
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−（４−｛ピロリジン−１−イルカルボニルメチル｝ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０５６９】
【化１５６】
2006501232.tif 000196
【０５７０】
（９１）（０．２５０ｇ；０．２５ミリモル）及びトリエチルアミン（０．０７４ｍｌ；０．５２５ミリモル）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液へアルゴン気体下に０℃で４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．０５６．ｇ；０．２７５ミリモル）を加え、周囲温度で１時間撹拌した後で、ピロリジン（０．０２３ｍｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で一晩撹拌し、蒸発乾固させ、ＭｅＯＨ中３．５Ｎ  ＮＨ３／塩化メチレン（６／９４）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例３５を固形物として得た。収率：７８％。
1H NMR (CDCl3): 1.20-1.35 (m, 4H); 1.45-1. 75 (m, 4H); 1.64 (s, 6H); 1.45-1.95 (m, 10H); 2.03 (m, 2H); 2.36 (s, 6H); 2.60 (m, 2H); 3.12 (m, 2H); 3.18 (m, 6H); 3.54 (m, 2H); 4.18 (br s, 1H); 4.70 (br s, 1H); 6.90 (s, 1H); 6.93 (s, 1H); 7.03 (s, 2H); 8.55 (s, 1H)。
【０５７１】
実施例３５．１〜３５．４
実施例３５の記載に類似した手順に従って、表３５の化合物を製造した。
【０５７２】
【表４０】
2006501232.tif 000197
【０５７３】
実施例３６
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−（４−｛Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル｝ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０５７４】
【化１５７】
2006501232.tif 000198
【０５７５】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の（９３）（０．１３７ｇ，０．２５ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．１５２ｇ；０．４ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．０９ｍｌ；０．５ミリモル）の混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この粗製材料を１０〜８０％アセトニトリル／１％酢酸−Ｈ２Ｏの勾配液で溶出させる逆相シリカで精製した。適切な分画を蒸発させ、エーテルにおいて摩砕して、実施例３４を固形物として得た。収率：５４％。
1H NMR (DMSOd6): 1.25-1.75 (m, 8H); 1.61 (s, 6H); 1.9-2.1 (m, 4H); 2.37 (6H); 2.9-3.24 (m, 13H); 3.45-3.5 (m, 2H); 4.0-4.2 (br m,1H); 4.6-4.8 (m, 1H); 6.77 (s, 1H); 6.98 (s, 1H); 7.05 (m, 2H)。MS-ESI: 575 [M+H]+。
【０５７６】
出発材料は、以下のように製造した：
【０５７７】
【化１５８】
2006501232.tif 000199
【０５７８】
ＤＭＡ（４５ｍｌ）中の（２９）（４．５５ｇ；０．０１モル）、４−エトキシカルボニルピペリジン（２．３６ｇ；０．０１５モル）、トリエチルアミン（１．５３ｍｌ；０．０１１モル）及びＮａＩ（１．５ｇ；０．０１モル）の混合物をアルゴン気体下に１１０℃で４時間加熱した。酢酸エチルでの抽出と蒸発の後で、８０〜１００％酢酸エチル／石油エーテルの勾配液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによりこの混合物を精製して、（９２）を得た。収率：６２％。
1H NMR (CDCl3): 1.25 (t, 3H); 1.2-1.45 (m, 4H); 1.5-1.8 (m, 4H); 1.62 (s, 6H); 1.7-2 (m, 4H); 2.05-2.15 (m, 2H); 2.25-2.35 (m, 1H); 2.35 (s, 6H); 2.64-2.67 (m, 2H); 2.93-2.98 (m, 4H); 4.13 (q, 2H); 4.0-4.2 (br m, 1H); 4.6-4.8 (br m, 1H); 6.74 (s, 1H); 6.94 (s, 1H); 7.07 (s, 2H); 8.13 (s, 1H)。
【０５７９】
（９２）（３．６１ｇ；０．６２７ミリモル）の２Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍｌ）及びＥｔＯＨ（１００ｍｌ）溶液を６０℃で２時間加熱した。塩化メチレン／メタノール（５０／５０）での抽出と蒸発の後で、残渣をエーテルにおいて摩砕して、（９３）を固形物として得た。収率：９３％。
1H NMR (DMSOd6, AcOH) : 1.30 (m, 4H); 1.40-1.70 (m, 4H); 1.53 (s, 6H); 1.80-2.00 (m, 4H); 2.05 (m, 2H); 2.34 (s, 6H); 2.65 (m, br, 1H); 3.14 (m, 2H); 3.27 (m, 2H); 3.30-3.60 (m, 2H); 4.10 (m, br, 1H); 4.50 (m, br, 1H); 6.96 (m, 2H); 7.09 (m, 2H)。
【０５８０】
実施例３６．１〜３６．８
実施例３６の記載に類似した手順に従って、表３６の化合物を製造した。
【０５８１】
【表４１】
2006501232.tif 000200
【０５８２】
【表４２】
2006501232.tif 000201
【０５８３】
実施例３７
２−［Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボニル］−４−［２−（４−｛ピロリジン−１−イルカルボニルメチル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０５８４】
【化１５９】
2006501232.tif 000202
【０５８５】
（９４）（０．１０ｇ；０．１６１ミリモル）、ジブチルアミン（０．０６２ｇ；０．４８３ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．０６２ｇ；０．４８３ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液へ室温で固形のＨＡＴＵ（０．１８３ｇ；０．４８３ミリモル）を１分量で加えた。この反応混合物を１時間静置すると、その後でＨＰＬＣは、残っている出発材料がないことを示した．この反応混合物を分取用ＬＣＭＳ（標準塩基系）により精製して、実施例３７（０．０１８ｇ）をベージュ色の固形物として得た。収率：１８％。
MS-ESI: 606 [M+H]+。1H NMR (CDCl3) 0.96 (t, 6H); 1.34-1.43 (m, 4H); 1.65-1.73 (m, 4H); 1.85 (m, 2H); 1.96 (m, 2H); 2.37 (s, 6H); 2.5-2.73 (m, 8H); 2.97 (m, 2H); 3.13 (s, 2H); 3.46-3.60 (m, 4H); 6.94 (s, 1H); 7.08 (s, 2H); 7.40 (s, 1H); 8.27 (s, 1H)。
【０５８６】
中間体９４は、以下のように製造した：
【０５８７】
【化１６０】
2006501232.tif 000203
【０５８８】
ジクロム酸カリウム（３５．１ｇ；１４３ミリモル）の５Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（３７５ｍｌ）撹拌溶液へ０℃で固形の２−ホルミル−５−ニトロチオフェン（５０．０ｇ；３１８ミリモル）を加えた。生じた懸濁液を１００℃まで１時間加熱すると、その後でＨＰＬＣは、残っている出発材料がないことを示した。この反応混合物を室温へ冷やし、水（３００ｍｌ）で希釈し、生じた沈殿を濾過により採取し、水（５ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、４０℃の真空オーブンで一定重量になるまで乾燥させて、（９５）（３９．５ｇ）を淡緑色の固形物として得た。収率：７２％。
1H NMR (DMSO-d6) 7.70 (d, 1H); 8.09 (d, 1H)。
【０５８９】
（９５）（４０．０ｇ；２３０ミリモル）のＤＭＦ−アセトン（１：５，２００ｍｌ）撹拌溶液へ−１０℃で炭酸カリウム（９５．８ｇ；６９４ミリモル）に続き、硫酸ジメチル（４３．６ｇ；３４６ミリモル）を１０分にわたり滴下した。アセトンを蒸発により除去し、生じた懸濁液を室温で４時間撹拌すると、その後でＨＰＬＣは、残っている出発材料がないことを示した。この反応混合物を５℃へ冷やし、水（１ｌ）を加えると濃厚な沈殿が生じ、これを濾過により採取し、水（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、一定重量になるまで真空オーブンで乾燥させて、（９６）（３８．３ｇ）をベージュ色の固形物として得た。収率：８９％。
1H NMR (DMSO-d6) 3.85 (s, 3H) ; 7.74 (d, 1H) ; 8.21 (d, 1H)。
【０５９０】
（９６）（３５ｇ；１８７ミリモル）のＭｅＯＨ（４００ｍｌ）撹拌溶液へＡｃＯＨ（１００ｍｌ）中１０％パラジウム担持カーボン（３０ｇ）の懸濁液を加えた。生じた懸濁液を１気圧の水素へ８時間曝露すると、その後でＨＰＬＣは、残っている出発材料がないことを示した。セライトのパッドに通す濾過により触媒を除去し、濾液を蒸発乾固させ、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、アミン（１１．４ｇ）をオフホワイトの固形物として得て、これをすぐに次の工程に使用した。このアミン（１１．４ｇ；７２．９ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）撹拌溶液へ二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（（Ｂｏｃ）２Ｏ）（１７．５ｇ；８０．２ミリモル）を加えた。生じた溶液を加熱して３日間還流させると、その後でＨＰＬＣは、残っている出発材料がないことを示した．この反応混合物を蒸発乾固させ、得られた残渣をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で摩砕した。生じた沈殿を濾過により採取し、ジエチルエーテル（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、一定重量になるまで乾燥させて、（９７）（１５．１ｇ）をオフホワイトの結晶性固形物として得た。収率：３２％。
MS-ESI: 258 [M+H]+。1H NMR (DMSO-d6) 1.53 (s, 9H), 3.74 (s, 3H) ; 6.55 (d, 1H) ; 7.57 (d, 1H)。
【０５９１】
（９７）（１３．２ｇ；５１．４ミリモル）のＤＭＦ撹拌溶液へアセトン−氷浴中の−１０℃で鉱油中６０％（ｗ／ｗ）水素化ナトリウム（２．２６ｇ；５６．５ミリモル）懸濁液を加えた。生じた橙色の懸濁液を室温まで温め、１時間撹拌した。この反応混合物を再び−１０℃へ冷やし、（８）（１０．３ｇ；５６．５ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液を１０分の時間にわたり滴下した。最後の１０ｍｌの添加の間に懸濁液が濃化したので、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）を加えてこの懸濁液を可動化した。生じた懸濁液を室温でさらに２時間撹拌すると、その後でＨＰＬＣは、残っている出発材料がないことを示した。沈殿を濾過により採取し、ジエチルエーテル（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、濾液を水（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、橙色のオイルを得た。このオイルをジエチルエーテル（３００ｍｌ）に溶かし、０℃へ冷やし、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ溶液を１０分の時間にわたり加えた。生じた濃白色の沈殿を濾過により採取し、ジエチルエーテル（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、一定重量になるまで乾燥させて、（９８）（９．６３ｇ）を白い固形物として得た。収率：６１％。
MS-ESI: 273 [M+H]+。
【０５９２】
（９８）（１０．０ｇ；３２．５ミリモル）及び（２２）（７．８５ｇ；４８．７ミリモル）の２−ブタノール撹拌溶液へ室温で塩化亜鉛（６．５７ｇ；４８．７ミリモル）を加えた。生じた懸濁液を１１０℃で３時間加熱した。この反応混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭ−アセトニトリル（４：１）で溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（９９）（７．１ｇ）をベージュ色の固形物として得た。収率：６６％。
MS-ESI: 330 [M+H]+。
【０５９３】
（９９）（７．１ｇ；２１．５ミリモル）のエタノール（５０ｍｌ）撹拌溶液へＮａＯＨ（４．３ｇ；１０７ミリモル）の水（２２ｍｌ）溶液を加えた。生じた溶液を７０℃で１時間加熱すると、その後でＨＰＬＣは、残っている出発材料がないことを示した。エタノールをロータリーエバポレーターで除去し、残存する濃縮物へ５℃で激しく振り混ぜながら濃ＨＣｌを１０分の時間にわたり加えた。生じた沈殿を濾過により採取し、水（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、一定重量になるまで４０℃の真空オーブンで乾燥させて、（１００）（５．８１ｇ）を得た。収率：８６％。
MS-ESI: 316 [M+H]+。
【０５９４】
（１００）（５．８１ｇ；１８．４ミリモル）及び炭酸カリウム（３．３１ｇ；２４．０ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍｌ）撹拌懸濁液へ０℃で１０分の時間にわたり純正の臭化アリル（２．４５ｇ；２０．５ミリモル）を滴下した。この反応混合物を室温でさらに４時間撹拌すると、その後でＨＰＬＣは、残っている出発材料がないことを示した。この反応混合物を水（３００ｍｌ）で摩砕し、オイルを得た。デカンテーションにより液体を除去し、油状の残渣をジエチルエーテル（３００ｍｌ）に溶かし、水（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、（１０１）（５．８４ｇ；８９．４％）をベージュ色のフォームとして得て、これをさらに精製せずに使用した。収率：８９％。
MS-ESI: 355 [M+H]-。1H NMR (CDCl3) 2.36 (s, 6H); 3.07 (t, 2H); 3.94 (t, 2H); 4.82 (d, 2H); 5.28 (dd, 1H); 5.42 (dd, 1H); 5.98-6.08 (m, 1H); 6.97 (s, 1H); 7.12 (s, 2H); 7.84 (s, 1H); 8.35 (s, 1H)。
【０５９５】
（１０１）（５．４４ｇ；１５．４ミリモル）のアセトニトリル（５０ｍｌ）撹拌溶液へ０℃でＣＣｌ４（５ｍｌ）に続きトリフェニルホスフィン（４．４９ｇ；１６．９ミリモル）を加えた。生じた橙色の溶液を室温まで温め、４時間撹拌すると、その後でＨＰＬＣは、残っている出発材料がないことを示した。この反応混合物を蒸発乾固させて橙色の残基を得て、ＤＣＭで溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりこれを精製して、（１０２）（５．０２ｇ）を橙色のフォームとして得た。収率：８８％。
MS-ESI: 371 [M+H]-。1H NMR (CDCl3) 2.39 (s, 6H); 3.25 (t, 2H); 3.75 (t , 2H); 4.83 (d, 2H); 5.32 (dd, 1H); 5.44 (dd, 1H); 6.01-6.12 (m, 1H); 7.03 (s, 1H); 7.08 (s, 2H); 7.86 (s, 1H); 8.35 (s, 1H)。
【０５９６】
（１０２）（４．２０ｇ；１１．３ミリモル）のＤＭＡ（２０ｍｌ）撹拌溶液へヨウ化ナトリウム（１．６９ｇ；１１．３ミリモル）、炭酸カリウム（２．３５ｇ；１７．０ミリモル）及び１−ピロリジノカルボニルメチルピペラジン（３．３５ｇ；１７．０ミリモル）を加えた。生じた懸濁液を８５℃で３時間加熱すると、その後でＨＰＬＣは、残っている出発材料がないことを示した。この反応混合物を室温まで冷やし、水（１００ｍｌ）で摩砕して、濃ベージュ色の沈殿を得て、これを濾過により採取し、水（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、一定重量になるまで４０℃の真空オーブンで乾燥させて、（１０３）（６．０３ｇ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。収率：１００％。
MS-ESI: 535 [M+H]+。
【０５９７】
（１０３）（６．９３ｇ；１１．３ミリモル）のＴＨＦ（６０ｍｌ）撹拌溶液へ室温でモルホリン（０．９８４ｇ；１１．３０ミリモル）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．９１ｇ；３．８９ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌すると、その後でＨＰＬＣは、残っている出発材料がないことを示した。この反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（５ｍｌ）を加えた。生じた溶液を蒸発乾固させて、橙色のオイルを得た。トルエン（１０ｍｌ）を加え、残渣を再び蒸発乾固させた。生じた橙色のオイルをジエチルエーテル（１００ｍｌ）で摩砕して灰色の沈殿を得て、これを濾過により採取し、ジエチルエーテル（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、一定重量になるまで乾燥させて（９４）（５．５０ｇ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。収率：７８％。
MS-ESI: 495 [M+H]+。
【０５９８】
実施例３８
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［１Ｓ−メチル−２−（４−｛ピロリジン−１−イルカルボニルメチル｝ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０５９９】
【化１６１】
2006501232.tif 000204
【０６００】
（１０４）（０．２７ｇ；０．３４５ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）撹拌溶液へ室温で固体マグネシウム粉末（０．０８３ｇ；３．４５ミリモル）を加えた。生じた懸濁液を６時間激しく撹拌した。この反応混合物を５℃へ冷やし、塩化アンモニウムの飽和溶液（２ｍｌ）を加えた。生じたゲルをＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で可動化し、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶かし、分取用ＬＣＭＳ（標準塩基系）により精製して、実施例３８（０．１３２ｇ）をベージュ色の固形物として得た。収率：６１％。
MS-ESI: 630 [M+H]+。1H NMR (CDCl3) 1.21-1.42 (m, 7H); 1.45-1.75 (m, 12H); 1.85 (m, 2H); 1.93 (m, 2H); 2.36 (s, 6H); 2.40-2.69 (m, 8H); 3.05 (m , 2H); 3.26 (m, 1H); 3.48 (m, 4H); 4.08 (br s, 1H); 4.73 (br s, 1H); 6.75 (s, 1H); 6.94 (s, 1H); 7.07 (s, 2H); 8.08 (s, 1H)。
【０６０１】
中間体（１０４）は、以下のように製造した：
【０６０２】
【化１６２】
2006501232.tif 000205
【０６０３】
（１０５）（２８．６ｇ；１３９ミリモル）の２−ブタノール（２５０ｍｌ）撹拌溶液へ１１０℃で（２１）（４６．０ｇ；１２６．４ミリモル）を３０分の時間にわたり加えた。この反応混合物を１１０℃で２時間維持した。この反応混合物を室温へ冷やし、塩化亜鉛（２５．８ｇ；１９０ミリモル）を加えた。生じた濃褐色の溶液を１１０℃でさらに３時間加熱すると、その後でＨＰＬＣは、残っている出発材料がないことを示した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、濃褐色の残渣をＤＣＭ−酢酸エチル（９：１）で溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（１０６）（１４．５ｇ）をベージュ色のフォームとして得た。収率：２９％。
MS-ESI: 400 [M+H]+。1H NMR (DMSO-d6) 1.15 (t, 3H); 1.33 (d, 3H); 1.71 (s, 6H); 2.33 (s, 6H); 3.05 (m, 1H); 4.06 (m, 2H); 4.60 (t, 1H); 6.87 (s, 1H); 6.93 (s, 1H); 7.07 (s, 1H)。
【０６０４】
（１０６）（８．００ｇ；２０．１ミリモル）のエタノール（２００ｍｌ）撹拌溶液へ１Ｎ  ＮａＯＨの水溶液（１００ｍｌ）を加えた。生じた溶液を７０℃で３時間加熱すると、その後でＨＰＬＣは、残っている出発材料がないことを示した。エタノールをロータリーエバポレーターで除去し、残存する水溶液を５℃へ冷やし、濃ＨＣｌの添加によりｐＨ１へ酸性化した。生じた沈殿を濾過により採取し、水（５ｘ５０ｍｌ）で洗浄して中性のｐＨとし、一定の重量になるまで乾燥させて、（１０７）（７．４６ｇ）を茶褐色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。収率：１００％。
MS-ESI: 372 [M+H]+。1H NMR (CDCl3) 1.32 (d, 3H); 1.73 (s, 6H); 2.33 (s, 6H); 3.26 (m, 1H); 3.80 (m, 3H); 6.94 (重複している s, 2H); 7.08 (s, 2H); 8.12 (s, 1H) 。
【０６０５】
（１０７）（７．４６ｇ；２０．０ミリモル）のＤＣＭ（２００ｍｌ）撹拌溶液へ０℃でＤＩＰＥＡ（１０．４ｇ；８０．０ミリモル）及び（２７）・ＨＣｌ（２．６４ｇ；２０．０ミリモル）を加えた。次いで、固体のＨＡＴＵ（１１．５ｇ；３０．２ミリモル）を５分の時間にわたり少しずつ加えた。生じた溶液を室温まで温め、１時間撹拌すると、その後でＨＰＬＣは、残っている出発材料がないことを示した。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｘ２０ｍｌ）、水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、（１０８）（７．４６ｇ）をベージュ色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。収率：８３％。
MS-ESI: 451 [M+H]+。
【０６０６】
（１０８）（７．６ｇ；１６．９ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）撹拌溶液へ室温でｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）（０．８５０ｇ；３．４ミリモル）及び３，４−ジヒドロピラン（ＤＨＰ）（４．６２ｇ；０．７ミリモル）を加えた。生じた溶液を加熱して３時間還流させると、その後でＨＰＬＣは、残っている出発材料がないことを示した。溶媒を蒸発により除去し、ＤＣＭ−酢酸エチル（４：１）で溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（１０９）（７．２０ｇ）を得た。収率：８０％。
MS-ESI: 535 [M+H]+。
【０６０７】
（１０９）（７．０ｇ；１３．１ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍｌ）撹拌溶液へ−１０℃で鉱油中６０％（ｗ／ｗ）水素化ナトリウム懸濁液（０．６８２ｇ；１７．０ミリモル）に続き固形のｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．７５ｇ；１４．４ミリモル）を１０分の時間にわたり加えた。この反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌すると、その後でＨＰＬＣは、（１１０）への完全な変換を示した。濃ＨＣｌを滴下し、生じた溶液を室温でさらに２時間撹拌すると、その後でＨＰＬＣは、（１１０）の（１１１）への完全な変換を示した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を水（１００ｍｌ）とＤＣＭ（３００ｍｌ）の間に分画した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍｌ）、塩水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、白いフォームを得た。このフォームをジエチルエーテル（３０ｍｌ）で摩砕し、生じた可動の固形物を濾過により採取し、ジエチルエーテル（４ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、４０℃の真空オーブンで一定重量になるまで乾燥させて（１１１）（２．１２ｇ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。収率：２７％。
MS-ESI: 605 [M+H]+。1H NMR (DMSO-d6) 1.06 (d, 3H); 1.20-1.50 (m, 8H); 1.57 (s, 6H); 2.26 (s, 6H); 2.50 (m, 1H); 3.05 (m , 2H); 3.26 (m, 1H); 3.48 (m, 4H); 4.00 (br s, 1H); 4.50 (br s, 1H); 6.65 (br s, 1H); 6.73 (br s, 1H); 6.85 (s, 1H); 7.06 (s, 1H); 7.22 (d, 2H); 7.34 (d, 2H)。
【０６０８】
（１１１）（１．０ｇ；１．６６ミリモル）のアセトニトリル（５ｍｌ）撹拌溶液へ室温でＣＣｌ４（０．５ｍｌ）に続きトリフェニルホスフィン（０．４８２ｇ；１．８２ミリモル）を加えた。生じた懸濁液を室温で３時間撹拌すると、ＨＰＬＣは、残っている出発材料がないことを示した。固形物を濾過により採取し、冷アセトニトリルで洗浄し、一定重量になるまで乾燥させて、（１１２）（０．５４２ｇ）を白い固形物として得た。収率：５３％。
MS-ESI: 623 [M+H]+。
【０６０９】
（１１２）（０．４５ｇ；０．７２１ミリモル）、炭酸カリウム（０．５０ｇ；３．６２ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（０．１０６ｇ；０．７２１ミリモル）のＤＭＡ（２ｍｌ）撹拌懸濁液へ室温で１−ピロリジノカルボニルメチルピペラジン（０．７１２ｇ；３．６２ミリモル）を加えた。生じた懸濁液を１１０℃で１２時間加熱すると、その後でＨＰＬＣは、残っている出発材料がないことを示した。この反応混合物を水（２０ｍｌ）で摩砕し、生じたベージュ色の沈殿を濾過により採取し、水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、一定重量になるまで乾燥させた。生じた固形物をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶かし、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（１０４）（０．２７０ｇ）をベージュ色の固形物として得た。収率：４８％。
MS-ESI: 784 [M+H]+。
【０６１０】
実施例３９
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−（３−オキソ−４−｛ピロリジン−１−イルカルボニルメチル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０６１１】
【化１６３】
2006501232.tif 000206
【０６１２】
（２２）（０．３０ｇ；０．６６ミリモル）のＤＭＡ（３ｍｌ）撹拌溶液へ室温で炭酸カリウム（０．２７ｇ；１．９８ミリモル）と（１３４）（０．４２ｇ；１．９８ミリモル）を加えた。生じた懸濁液を１３０℃まで８時間加熱すると、その後でＨＰＬＣは、残っている出発材料がないことを示した。この反応混合物を室温へ冷やし、水（１０ｍｌ）で摩砕した。生じた沈殿を濾過により採取し、水（２ｘ５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。生じたベージュ色の固形物をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶かし、ＤＣＭ−メタノール（９５：５）で溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例３９（０．１２ｇ）を白いフォームとして得た。収率：２５％。
MS-ESI: 630 [M+H]+。1H NMR (CDCl3) 1.25-1.39 (m, 4H); 1.45-1.76 (m, 10H); 1.84 (m, 2H); 1.95 (m, 2H); 2.37 (s, 6H); 2.72 (m, 2H); 2.79 (m, 2H); 2.96 (m , 2H); 3.28 (s, 2H); 3.38 (m, 6H); 4.12 (２つの重複している s, 3H); 4.75 (br s, 1H); 6.73 (br s, 1H); 6.94 (s, 1H); 7.04 (s, 2H); 8.14 (s, 1H)。
【０６１３】
中間体１１６は、以下のように製造した：
【０６１４】
【化１６４】
2006501232.tif 000207
【０６１５】
ピロリジン（１．０ｇ；１４．１ミリモル）及びトリエチルアミン（１．５７ｇ；１５．５ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍｌ）撹拌溶液へ−１０℃で塩化クロロアセチル（１．５２ｇ；１３．４ミリモル）を１０分の時間にわたり加えた。この反応混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（２ｘ１０ｍｌ）、水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を蒸発乾固させて、（１１３）（１．３０ｇ）を得た。収率：６６％。
1H NMR (CDCl3) 1.88 (m, 4H); 1.95 (m, 2H); 3.50 (m, 4H) ; 4.03 (s, 2H)。
【０６１６】
ピペラジン−２−オン（２．０ｇ；１９．９ミリモル）及びトリエチルアミン（２．４２ｇ；２３．９ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）撹拌溶液へアセトン−氷浴中の−１０℃で固体の塩化トリフェニルメチル（５．５７ｇ；１９．９ミリモル）を５分の時間にわたり加えた。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌すると、その後でＨＰＬＣは、残っている出発材料がないことを示した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、生じた白い固形物をジエチルエーテル（３ｘ５０ｍｌ）、水（４ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、一定重量になるまで真空オーブンで乾燥させて、（１１４）（６．８ｇ）を白い固形物として得た。収率：１００％。
1H NMR (CDCl3) (δ ppm) 2.50 (m, 2H); 3.11 (m, 2H) ; 3.46 (s, 2H); 5.93 (s, 1H); 7.21 (m, 3H); 7.31 (m, 7H); 7.35 (m, 5H)。
【０６１７】
（１１４）（１．０ｇ；５．８４ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍｌ）撹拌溶液へ０℃で鉱油中６０％（ｗ／ｗ）ＮａＨ懸濁液（０．２６ｇ；６．４３ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した後で、（１１３）（０．８６４ｇ；５．８４ミリモル）を５分の時間にわたり少しずつ加えた。生じた溶液を室温まで温め、さらに１時間撹拌した。この反応混合物を０℃へ冷やし、水（１００ｍｌ）で摩砕し、生じた沈殿を濾過により採取し、水（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、一定重量になるまで乾燥させて、（１１５）（２．２０ｇ）を白い固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。収率：８３％。
1H NMR (CDCl3) 1.83(m, 2H); 1.97 (m, 2H); 2.46 (m, 2H); 3.15 (m, 2H); 3.46 (m, 4H); 3.49 (m, 2H); 4.12 (s, 2H); 7.17 (m, 3H); 7.27 (m, 7H); 7.46 (m, 5H)。
【０６１８】
（１１５）（２．２ｇ；４．８０ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）撹拌溶液へ室温で濃ＨＣｌ（２ｍｌ）を１分量で加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌すると、その後でＴＬＣ（ＳｉＯ２，ＤＣＭ）は、残っている出発材料がないことを示した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、油状で橙色の残渣を得た。トルエン（５０ｍｌ）を加え、生じた懸濁液を蒸発乾固させて濃橙色のオイルを得て、これを高真空で乾燥させて、（１１６）（１．２ｇ；１００％）を橙色のフォームとして得て、これをさらに精製せずに使用した。収率：１００％。
【０６１９】
実施例４０
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−（４−｛４−オキソ−４−ピロリジン−１−イルブト−３−イル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０６２０】
【化１６５】
2006501232.tif 000208
【０６２１】
（１８）（０．３０ｇ；０．５９５ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）撹拌溶液へ（１１７）（０．２３ｇ；１．１９ミリモル）を加えた。この反応混合物を１３０℃で８時間加熱すると、その後でＨＰＬＣは、残っている出発材料がないことを示した。この反応混合物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９６：４）で溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例４０（０．０９ｇ）をベージュ色の固形物として得た。収率：２４％。
MS-ESI: 644 [M+H]+。1H NMR (CDCl3) 0.83 (t, 3H); 1.17 (m, 2H); 1.25-1.39 (br m, 4H); 1.45-1.76 (m, 8H); 1.84 (m, 2H); 1.91 (m, 6H); 2.33 (s, 6H); 2.46-2.79 (m, 8H); 2.94 (m, 2H); 3.14 (m, 1H); 3.45 (m, 3H); 3.65 (m, 1H); 4.10 (br s,1H); 4.74 (br s, 1H); 6.73 (s, 1H); 6.92 (s, 1H); 7.04 (s, 2H); 8.16 (s, 1H)。
【０６２２】
中間体（１１７）は、以下のように製造した：
【０６２３】
【化１６６】
2006501232.tif 000209
【０６２４】
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のピロリジン（１．０ｇ；１４．１ミリモル）及びトリエチルアミン（１．５７ｇ；１５．５ミリモル）の撹拌懸濁液へ−１０℃で２−クロロブチリルクロリド（１．８０ｇ；１２．７ミリモル）を１０分の時間にわたり加えた。この反応混合物を室温まで温め、さらに１時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）、水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させて、（１１７）（１．２ｇ）を得た。収率：５４％。
1H NMR (CDCl3) 1.03 (t, 3H); 1.61 (m, 2H); 1.84-2.01 (m, 4H); 2.10 (m, 1H); 3.45 (m, 2H); 3.66 (m, 1H); 4.21 (m,1H)。
【０６２５】
実施例４１
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−（４−｛３−オキソ−３−ピロリジン−１−イルプロプ−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０６２６】
【化１６７】
2006501232.tif 000210
【０６２７】
実施例４０の合成についての記載に類似した手順を使用して、（１８）（０．４０ｇ；０．７９４ミリモル）より出発して、実施例４１（０．１２ｇ）をオフホワイトの固形物として得た。収率：２４％。
MS-ESI: 630 [M+H]+。1H NMR (CDCl3) 1.19 (d, 3H); 1.20-1.40 (br m, 4H); 1.45-1.78 (m, 12H); 1.82 (m, 2H); 1.91 (m, 2H); 2.33 (s, 6H); 2.44-2.71 (m, 8H); 2.92 (m, 2H); 3.34 (m, 1H); 3.44 (m, 3H); 3.72 (m, 1H); 4.10 (br s,1H); 4.74 (br s, 1H); 6.72 (s, 1H); 6.93 (s, 1H); 7.03 (s, 2H); 8.21 (s, 1H)。
【０６２８】
（１１７）の合成についての記載に類似した手順を使用して、ピロリジン（１．０ｇ；１４．１ミリモル）と適切な酸クロリドより出発して、（１１８）（１．４７ｇ）を黄色いオイルとして得た。収率：５７％。
1H NMR (CDCl3) 1.65 (d, 3H); 1.86 (m, 2H); 1.95 (m, 2H); 3.5 (m, 3H); 3.69 (m, 1H); 4.47 (m, 1H)。
【０６２９】
実施例４２
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−（４−｛ピロリジン−１−イルカルボニルメチル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０６３０】
【化１６８】
2006501232.tif 000211
【０６３１】
（１１９）（０．２０ｇ；０．３０ミリモル）、（１２０）・ＨＣｌ（０．１２３ｇ；０．９０１ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．１１６ｇ；０．９０１ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液へ室温で固体のＨＡＴＵ（０．３４３ｇ；０．９０１ミリモル）を１分量で加えた。この反応混合物を１時間静置すると、その後でＨＰＬＣは、残っている出発材料がないことを示した。この反応混合物を分取用ＬＣＭＳ（標準塩基系）により精製して、実施例４２（０．０７０ｇ）をベージュ色の固形物として得た。収率：３７％。
MS-ESI: 630 [M+H]+。1H NMR (CDCl3) 1.34-1.69 (m, 20H); 1.85 (m, 2H); 1.94 (m , 2H); 2.34 (s, 6H); 2.5-2.73 (m, 8H); 2.95 (m , 2H); 3.13 (s, 2H); 3.46-3.53 (m, 4H); 6.67 (s, 1H); 6.94 (s, 1H); 7.06 (s, 2H); 8.12 (s, 1H)。
【０６３２】
中間体１１９は、以下のように製造した：
【０６３３】
【化１６９】
2006501232.tif 000212
【０６３４】
（２４）（５．０ｇ；１４．０ミリモル）及び炭酸カリウム（２．４８ｇ；１８．０ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍｌ）撹拌懸濁液へ０℃で１０分の時間にわたり純正の臭化アリル（１．８６ｇ；１５．４ミリモル）を滴下した。この反応混合物を室温でさらに４時間撹拌すると、その後でＨＰＬＣは、残っている出発材料がないことを示した．この反応混合物を水（１００ｍｌ）とジエチルエーテル（３００ｍｌ）の間に分画した。有機層を保持し、水（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、（１２１）（４．８９ｇ）をベージュ色のフォームとして得て、これをさらに精製せずに使用した。収率：８８％。
MS-ESI: 397 [M+H]+。
【０６３５】
（１２１）（４．８９ｇ；１２．３ミリモル）のアセトニトリル（５０ｍｌ）撹拌溶液へ０℃でＣＣｌ４（５ｍｌ）に続きトリフェニルホスフィン（４．９１ｇ；１８．５ミリモル）を加えた。生じた橙色の溶液を室温まで温め、２時間撹拌すると、その後でＨＰＬＣは、残っている出発材料がないことを示した。この反応混合物を蒸発乾固させて橙色の残渣を得て、ＤＣＭで溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりこれを精製して、（１２２）（２．５ｇ）を橙色のフォームとして得た。収率：４９％。
MS-ESI: 415 [M+H]+。
【０６３６】
（１２２）（２．５０ｇ；６．０４ミリモル）のＤＭＡ（２０ｍｌ）撹拌溶液へヨウ化ナトリウム（０．９０５ｇ；６．０４ミリモル）、炭酸カリウム（１．２４ｇ；９．０６ミリモル）及び１−ピロリジノカルボニルメチルピペラジン（１．７９ｇ；９．０６ミリモル）を加えた。生じた懸濁液を８５℃で４時間加熱すると、その後でＨＰＬＣは、残っている出発材料がないことを示した。この反応混合物を室温へ冷やし、水（１００ｍｌ）で摩砕して、オイルを得た。デカンテーションにより水を除去し、オイルをＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶かし、水（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させ、一定の重量になるまで高真空で乾燥させて（１２３）（２．８７ｇ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。収率：８２％。
MS-ESI: 577 [M+H]+。
【０６３７】
（１２３）（２．８７ｇ；４．９８ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍｌ）撹拌溶液へ室温でモルホリン（０．４０９ｇ；４．７０ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．６３ｇ；１．９１ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌すると、その後でＨＰＬＣは、残っている出発材料がないことを示した。この反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（５ｍｌ）を加えた。生じた溶液を蒸発乾固させて、橙色の固形物を得た。トルエン（１０ｍｌ）を加え、残渣を再び蒸発乾固させた。生じた橙色のオイルをジエチルエーテル（５０ｍｌ）で摩砕して沈殿を得て、これを濾過により採取し、ジエチルエーテル（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、一定重量になるまで乾燥させて、（１１９）（２．７４ｇ）をベージュ色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。収率：８３％。
MS-ESI: 537 [M+H]+。
【０６３８】
実施例４３
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−（４−｛１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イルアミノカルボニルメチル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０６３９】
【化１７０】
2006501232.tif 000213
【０６４０】
（１２５）（０．２０ｇ；０．３３４ミリモル）、５−アミノベンゾトリアゾール（０．０６７ｇ；０．５０１ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．１２９ｇ；１．０ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液へ室温で固体のＨＡＴＵ（０．１９１ｇ；０．５０１ミリモル）を１分量で加えた。この反応混合物を１６時間静置すると、その後でＨＰＬＣは、残っている出発材料がないことを示した。この反応混合物を分取用ＬＣＭＳ（標準酸系）により精製して、実施例４３（０．０２８ｇ）を茶褐色の固形物として得た。収率：１２％。
MS-ESI: 679 [M+H]+。1H NMR (DMSO-d6) 1.24-1.33 (m, 4H); 1.35-1.56 (m, 10H); 1.88 (m, 4H); 2.35 (s, 6H); 2.5-2.73 (m, 2H); 2.84 (m , 2H); 3.15 (s, 2H); 3.46-3.53 (m, 4H); 4.10 (br s, 1H); 4.45 (br s, 1H); 6.81 (s, 1H); 6.92 (s, 1H); 7.09 (s, 2H); 7.43 (d, 1H); 7.86 (d, 1H); 8.32 (s, 1H); 9.94 (s, 1H); 11.26 (s, 1H)。
【０６４１】
中間体１２５は、以下のように製造した：
【０６４２】
【化１７１】
2006501232.tif 000214
【０６４３】
（１８）（６．８２ｇ；１３．５ミリモル）及び炭酸カリウム（２．４３ｇ；１７．６ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍｌ）撹拌懸濁液へ室温でブロモ酢酸ｔ−ブチル（２．６４ｇ；１３．５ミリモル）を加えた。生じた橙色の懸濁液を５０℃で２時間加熱すると、その後でＨＰＬＣは、残っている出発材料がないことを示した。この反応混合物を０〜５℃へ冷やし、水（３００ｍｌ）を加えると濃厚な沈殿を生成し、これを濾過により採取し、水（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、一定重量になるまで乾燥させて、（１２４）（７．０ｇ）をベージュ色の固形物として得た。収率：８４％。
MS-ESI: 619[M+H]+。
【０６４４】
（１２４）（７．０ｇ；１１．３ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍｌ）撹拌溶液へ室温で濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を４０℃で２時間加熱すると、その後でＨＰＬＣは、残っている出発材料がないことを示した。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させて、橙色の残渣を得た。トルエン（５０ｍｌ）を加え、生じたオイル懸濁液を蒸発乾固させ、一定重量になるまで高真空で乾燥させて、（１２５）（６．７７ｇ）をベージュ色のフォームとして得て、これをさらに精製せずに使用した。収率：１００％。
MS-ESI: 563 [M+H]+。
【０６４５】
実施例４４
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−（４−ヒドロキシ−４−｛Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル｝ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０６４６】
【化１７２】
2006501232.tif 000215
【０６４７】
アセトニトリル（３ｍｌ）及びＤＭＦ（２ｍｌ）中の（２９）（０．１６ｇ；０．３５ミリモル）、（１２８）（０．１５３ｇ，０．６９ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（０．１５３ｇ；１．０４ミリモル）の混合物をアルゴン気体下に９０℃で３時間加熱した。この粗製混合物を３．５Ｎ  ＭｅＯＨ−ＮＨ３／塩化メチレン（９５／５）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ペンタンにおける摩砕の後で実施例４４を固形物として得た。収率：５１％。
MS-ESI: 605 [M+H]+。1H NMR (CDCl3) 1.01 (t, 6H); 1.20-1.44 (m, 4H); 1.50-1.70 (m, 8H); 1.62 (s, 6H); 2.35 (s, 6H); 2.37 (m, 2H); 2.45 (m, 2H); 2.59 (q, 4H); 2.69 (m, 2H); 2.72 (m, 2H); 2.97 (m, 2H); 4.1 (br s, 1H); 4.61 (br s, 1H); 4.75 (br s, 1H); 6.76 (s, 1H); 6.94 (s, 1H); 7.07 (s, 2H); 8.15 (s, 1H)。
【０６４８】
出発材料は、以下のように製造した：
【０６４９】
【化１７３】
2006501232.tif 000216
【０６５０】
（１２６）（０．６３９ｇ；３ミリモル）及びジエチルアミン（０．６２０ｍｌ；６ミリモル）のエタノール（５ｍｌ）溶液をアルゴン気体下に周囲温度で一晩撹拌した。蒸発乾固の後で、３．５Ｎ  ＭｅＯＨ−ＮＨ３／塩化メチレン（９５／５）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（１２７）を固形物として得た。収率：８６％。
1H NMR (CDCl3) 1.01 (t, 6H); 1.39 (m, 2H); 1.45 (s, 9H); 1.58 (m, 2H); 2.34 (s, 2H); 2.58 (q , 4H); 3.15 (br s, 2H); 4.85 (br s, 2H)。
【０６５１】
（１２７）（０．４６５ｇ；１．６２ミリモル）を塩化メチレン（０．８ｍｌ）及びジオキサン（６ｍｌ）に溶かし、１２Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５／２５）からなる溶液（４．５ｍｌ）で処理した。この混合物をアルゴン気体下に周囲温度で一晩撹拌した。蒸発乾固の後で、ＭｅＯＨ、塩化メチレン及びエーテルの混合物において残渣を摩砕して、（１２８）を固形物として得た。収率：１００％。
1H NMR (DMSO-d6) 1.25 (t , 6H); 1.81 (m , 2H); 1.96 (m, 2H); 2.51 (s, 2H); 3.02-3.30 (m, 6H); 3.37 (br s, 2H)。
【０６５２】
実施例４５
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−（４−メトキシ−４−｛Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル｝ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０６５３】
【化１７４】
2006501232.tif 000217
【０６５４】
本化合物は、アミン（１２８）の代わりにアミン（１３１）を用いて、実施例４４の記載に類似した方法を使用して製造した。収率：７２％。
MS-ESI: 619 [M+H]+。
1H NMR (CDCl3) 0.97 (t, 6H); 1.20-1.40 (m,4 H); 1.40-1.85 (m, 8H); 1.63 (s, 6H); 2.35 (s, 6H); 2.37-2.55 (m, 4H); 2.57 (q, 4H) ; 2.85 (m, 2H); 3.04 (m, 4H); 3.19 (s, 3H); 4.10 (br s, 1H); 4.70 (br s, 1H); 6.81 (s, 1H) ; 6.94 (s, 1H); 7.04 (s, 2H); 8.18 (s, 1H)。
【０６５５】
出発材料は、以下のように製造した：
【０６５６】
【化１７５】
2006501232.tif 000218
【０６５７】
（１２９）（０．８２ｇ；２．６ミリモル）のＴＨＦ（１８ｍｌ）撹拌溶液へ鉱油中６０％（ｗ／ｗ）水素化ナトリウム懸濁液（０．１７５ｇ）を加えた。生じた懸濁液を室温で３分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．３ｍｌ）と１５−５クラウンエーテルを加え、この反応混合物をさらに一晩撹拌した。蒸発乾固の後で、３．５Ｎ  ＭｅＯＨ−ＮＨ３／塩化メチレン（９７／３）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（１３０）を固形物として得た。収率：７９％。
1H NMR (CDCl3) 0.97 (t, 6H); 1.47 (s, 9H); 1.58 (m, 2H); 1.75 (m, 2H); 2.38 (s, 2H); 3.05 (br s, 2H); 3.21 (s, 3H); 3.85 (br s, 2H)。
【０６５８】
（１３０）（０．６８０ｇ；２．２６ミリモル）を塩化メチレン（１．２ｍｌ）及びジオキサン（９ｍｌ）に溶かし、１２Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５／２５）からなる溶液（５．５ｍｌ）で処理した。この混合物をアルゴン気体下に周囲温度で一晩撹拌した。蒸発乾固の後で、ＭｅＯＨ、塩化メチレン及びエーテルの混合物において残渣を摩砕して、（１３１）を固形物として得た。収率：１００％。
1H NMR (DMSO-d6) 1.24 (t, 6H); 1.80 (m, 2H); 2.08 (m, 2H); 2.92 (m, 2H); 3.20 (s, 3H); 3.10-3.30 (m, 8H)。
【０６５９】
実施例４６
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）ピペラジン−１−イルメチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０６６０】
【化１７６】
2006501232.tif 000219
【０６６１】
酢酸（５ｍｌ）中の１−［２−（ピペラジン）−１−イル）アセチル］ピロリジン（０．０６５ｇ；０．３３ミリモル）及びホルムアルデヒド（０．０１３ｇ；０．１６ミリモル）の混合物へジオキサン（８ｍｌ）中の（３２）（０．０６５ｇ；０．１７ミリモル）を室温で加えた。４時間後、この粗製混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨ中３．５Ｎ  ＮＨ３／塩化メチレンの２〜１０％勾配液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エーテル／ペンタンにおける摩砕の後で実施例４６を固形物として得た。収率：６５％。
MS-ESI: 602 [M+H]+。1H NMR (CDCl3): 1.20-1.40 (m, 4H); 1.45-1.80 (m, 4H); 1.62 (s, 6H); 1.84 (m, 2H); 1.94 (m, 2H); 2.35 (s, 6H); 2.54 (br m, 8H); 3.10 (s, 2H); 3.45-3.52 (m, 4H); 3.54 (s, 2H); 4.14 (br m, 1H); 4.73 (br m, 1H); 6.81 (s, 1H); 6.94 (s, 1H); 7.26 (s, 2H); 8.25 (s, 1H)。
【０６６２】
実施例４６．１〜４６．５
実施例４６の記載に類似した手順に従って、表４６の化合物を製造した。
【０６６３】
【表４３】
2006501232.tif 000220
【０６６４】
実施例４７
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［４−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−６−イルメチル）ピペラジン−１−イルメチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０６６５】
【化１７７】
2006501232.tif 000221
【０６６６】
ジメチルアセトアミド（８ｍｌ）中の（１３２）（０．１７０ｇ；０．３５ミリモル）、クロロメチルウラシル（０．０６１ｇ；０．３８ミリモル）、ＮａＩ（０．０５７ｇ；０．３８ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（０．０５３ｇ；０．３８ミリモル）の混合物をアルゴン気体下に８０℃で１７時間加熱した。この粗製混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨ中３．５Ｎ  ＮＨ３／塩化メチレンの２〜８％勾配液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エーテル／ペンタンにおける摩砕の後で実施例４７を薄褐色の固形物として得た。収率：４１％。
MS-ESI: 615 [M+H]+。1H NMR (CDCl3): 1.20-1.40 (br m, 4H); 1.56 (br m, 4H); 1.63 (s, 6H); 2.36 (s, 6H); 2.50 (br m, 8H); 3.29 (s, 2H); 3.58 (s, 2H); 4.15 (br m, 1H); 4.75 (br m, 1H); 5.53 (s, 1H); 6.80 (s, 1H); 6.96 (s, 1H); 7.21 (s, 2H); 7.97 (br s, 1H); 8.25 (s, 1H); 8.53 (br s, 1H)。
【０６６７】
実施例４６．４（０．８７８ｇ，１．４９ミリモル）をジオキサン（１５ｍｌ）中濃ＨＣｌ（１．５ｍｌ）で室温において４時間脱保護した。この粗製混合物を蒸発させてから、１００ｍｌのＭｅＯＨ中３．５Ｎ  ＮＨ３を加え、再び蒸発させた。ＭｅＯＨ中３．５Ｎ  ＮＨ３／塩化メチレンの０〜１０％勾配液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより粗製残渣を精製して、（１３２）を得た。収率＝１００％。
MS-ESI: 491 [M+H]+。1H NMR (DMSO-d6) : 1.26 (br m, 4H); 1.45 (br m, 4H); 1.52 (s, 6H); 2.30 (s, 6H); 2.35 (m, 4H); 2.67 (m, 4H); 3.41 (m, 2H); 4.20-4.45 (br m, 2H); 6.79 (s, 1H); 6.90 (s, 1H); 7.31 (s, 2H); 11.34 (br s, 1H)。
【０６６８】
実施例４８
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［４−（モルホリノカルボニル）ピペリジン−１−イルメチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０６６９】
【化１７８】
2006501232.tif 000222
【０６７０】
酢酸（１０ｍｌ）中の（３０）（０．０５８ｇ；０．２９ミリモル）及びホルムアルデヒド（０．０２１ｇ；０．２６ミリモル）の混合物へジオキサン（２０ｍｌ）中の（３２）（０．１０４ｇ；０．２７ミリモル）を室温で加えた。４時間後、この粗製混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨ中３．５Ｎ  ＮＨ３／塩化メチレンの１〜５％勾配液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エーテル／ペンタンにおける摩砕の後で実施例４８を固形物として得た。収率：９８％。
MS-ESI: 603 [M+H]+。1H NMR (CDCl3): 1.20-1.40 (m, 4H); 1.62 (s, 6H); 1.68 (m, 5H); 1.85 (m, 2H); 2.00 (m, 2H); 2.35 (s, 6H); 2.42 (m, 1H); 3.05 (m, 2H); 3.47 (m, 5H); 3.61 (m, 2H); 3.66 (m, 4H); 4.14 (br m, 1H); 4.73 (br m, 1H); 6.79 (s, 1H); 6.94 (s, 1H); 7.27 (s, 2H); 8.27 (s, 1H)。
【０６７１】
実施例４９
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０６７２】
【化１７９】
2006501232.tif 000223
【０６７３】
ジメチルアセトアミド（３ｍｌ）中の（２９）（０．１３３ｇ；０．２９ミリモル）、（１３５）（０．０６３ｇ，０．３２ミリモル）、ＮａＩ（０．０４８ｇ；０．３２ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（０．０４４ｇ；０．３２ミリモル）の混合物をアルゴン気体下に８５℃で４時間加熱した。この粗製混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨ中３．５Ｎ  ＮＨ３／塩化メチレンの４〜８％勾配液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エーテル／ペンタンにおける摩砕の後で実施例４９を固形物として得た。収率：５２％。
MS-ESI: 616 [M+H]+。1H NMR (CDCl3): 1.29 (m, 4H); 1.61 (s, 6H); 1.45-1.80 (m, 4H); 2.00 (m, 1H); 2.08 (s, 3H); 2.34 (s, 6H); 2.42 (m, 5H); 2.48 (m, 1H); 2.55 (m, 1H); 2.70 (m, 1H); 2.80 (m, 2H); 2.88 (m, 2H); 2.93 (m, 2H); 3.46 (m, 2H); 3.62 (m, 2H); 4.10 (br m, 1H); 4.75 (br m, 1H); 6.73 (s, 1H); 6.94 (s, 1H); 7.06 (s, 2H); 8.16 (s, 1H)。
【０６７４】
（１３５）は、以下のように製造した：
【０６７５】
【化１８０】
2006501232.tif 000224
【０６７６】
ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の（１３３）（０．４６１ｇ；１．３９ミリモル）及びアセチルピペラジン（０．５３５ｇ；４．１７ミリモル）の混合物をアルゴン気体下に還流で１時間加熱した。この粗製混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨ中３．５Ｎ  ＮＨ３／塩化メチレンの０〜３％勾配液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（１３４）をオイルとして得た。収率：８０％。
MS-ESI: 288 [M+H]+。1H NMR (CDCl3): 1.73 (m, 3H); 2.00 (m, 1H); 2.07 (s, 3H); 2.30-2.50 (m, 3H); 2.54 (m, 1H); 2.69 (m, 1H); 2.79 (m, 1H); 2.88 (m, 1H); 3.45 (m, 2H); 3.60 (m, 4H); 7.25 (m, 2H); 7.31 (m, 3H)。
【０６７７】
メタノール（３ｍｌ）中の（１３４）（０．３５８ｇ；１．２５ミリモル）の混合物へギ酸アンモニウム（０．２３６ｇ；３．７４ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（０．０１３ｇ，０．１２５ミリモル）を加えた。この反応物を還流で１時間加熱してから、セライトに通して濾過した。この粗製混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨ中３．５Ｎ  ＮＨ３／塩化メチレンの１０〜２０％勾配液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（１３５）をオイルとして得た。収率：６６％。
MS-ESI: 198 [M+H]+。1H NMR (CDCl3): 1.65 (m, 1H); 1.97 (m, 1H); 2.08 (s, 3H); 2.08 (br m, 2H); 2.41-2.50 (m, 3H); 2.76 (m, 2H); 2.97 (m, 1H); 3.07 (m, 1H); 3.12 (m, 1H); 3.47 (m, 2H); 3.62 (m, 2H)。
【０６７８】
実施例４９．１〜４９．３
実施例４９の記載に類似した手順に従って、表４９の化合物を製造した。
【０６７９】
【表４４】
2006501232.tif 000225
【０６８０】
実施例５０
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−（３−｛モルホリノカルボニル｝ピロリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０６８１】
【化１８１】
2006501232.tif 000226
【０６８２】
ジメチルアセトアミド（３ｍｌ）中の（２９）（０．１３９ｇ；０．３１ミリモル）、（１３８）（０．０６２ｇ；０．３４ミリモル）、ＮａＩ（０．０４６ｇ；０．３１ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（０．０５１ｇ；０．３７ミリモル）の混合物をアルゴン気体下に８５℃で３時間加熱した。この粗製混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨ中３．５Ｎ  ＮＨ３／塩化メチレンの１〜３％勾配液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エーテル／ペンタンにおける摩砕の後で実施例５０を白い固形物として得た。収率：６２％。
MS-ESI: 603 [M+H]+。1H NMR (CDCl3) : 1.31 (m, 4H); 1.45-1.80 (m, 4H); 1.62 (s, 6H); 2.05-2.15 (m, 2H); 2.35 (s, 6H); 2.49 (m, 1H); 2.65 (m, 1H); 2.75 (m, 1H); 2.82 (m, 1H); 2.96 (m, 3H); 3.04 (m, 1H); 3.19 (m, 1H); 3.48 (m, 2H); 3.65 (m, 6H); 4.10 (br m, 1H); 4.75 (br m, 1H); 6.74 (s, 1H); 6.94 (s, 1H); 7.06 (s, 2H); 8.13 (s, 1H)。
【０６８３】
（１３８）は、以下のように製造した：
【０６８４】
【化１８２】
2006501232.tif 000227
【０６８５】
塩化メチレン（５ｍｌ）中の（１３６）（０．１２７ｇ；０．６２ミリモル）、モルホリン（０．０８１ｍｌ；０．９３ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．１４３ｇ；０．７４ミリモル）及びＨＯＢＴ（０．０８４ｇ；０．６２ミリモル）の混合物をアルゴン気体下に室温で２４時間撹拌した。この粗製混合物を酢酸エチルに溶かし、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、ＭｅＯＨ中３．５Ｎ  ＮＨ３／塩化メチレンの５〜１０％勾配液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（１３７）をオイルとして得た。収率：７５％。
MS-ESI: 275 [M+H]+。1H NMR (CDCl3) : 2.00-2.15 (m, 2H); 2.46 (q, J = 9 Hz, 1H); 2.60 (t, J = 8.5 Hz, 1H); 2.83 (m, 1H); 2.94 (t, J = 9 Hz, 1H); 3.16 (m, 1H); 3.47 (m, 2H); 3.65 (m, 8H); 7.24 (m, 2H); 7.32 (m, 3H)。
【０６８６】
メタノール（５ｍｌ）中の（１３７）（０．１０８ｇ；０．３０ミリモル）の混合物へギ酸アンモニウム（０．０７４ｇ；１．１８ミリモル）とＰｄ／Ｃ（０．００４ｇ；０．０４ミリモル）を加えた。この反応物を還流で３時間加熱してから、セライトに通して濾過した。この粗製混合物を蒸発させて、ＭｅＯＨ中３．５Ｎ  ＮＨ３／塩化メチレンの２０〜２２％勾配液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（１３８）をオイルとして得た。収率：８８％。
MS-ESI: 185 [M+H]+。1H NMR (CDCl3): 2.07 (m, 2H); 3.01 (m, 1H); 3.07 (m, 1H); 3.16 (m, 2H); 3.28 (m, 1H); 3.53 (m, 2H); 3.62 (m, 2H); 3.67 (m, 5H)。
【０６８７】
実施例５０．１〜５０．３
実施例５０の記載に類似した手順に従って、表５０の化合物を製造した。
【０６８８】
【表４５】
2006501232.tif 000228
【０６８９】
実施例５１
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−（５−ｔ−ブトキシカルボニル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０６９０】
【化１８３】
2006501232.tif 000229
【０６９１】
ジメチルアセトアミド（３ｍｌ）中の（２９）（０．１２３ｇ；０．２７ミリモル）、（１３９）（０．０６３ｇ，０．３０ミリモル）、ＮａＩ（０．０４０ｇ；０．２７ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（０．０４５ｇ；０．３２ミリモル）の混合物をアルゴン気体下に８５℃で３時間加熱した。この粗製混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨ中３．５Ｎ  ＮＨ３／塩化メチレンの１〜３％勾配液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エーテル／ペンタンにおける摩砕の後で実施例５１を白い固形物として得た。収率：７８％。  MS-ESI: 631 [M+H]+。1H NMR (CDCl3) : 1.31 (m, 6H); 1.45 (s, 9H); 1.50-1.75 (m, 4H); 1.62 (s, 6H); 2.35 (s, 6H); 2.72 (m, 2H); 2.80 (m, 4H); 2.94 (m, 2H); 3.25 (br m, 2H); 3.55 (br m, 2H); 4.10-4.20 (br m, 1H); 4.70-4.80 (br m, 1H); 6.74 (s, 1H); 6.95 (s, 1H); 7.07 (s, 2H); 8.12 (s, 1H)。
【０６９２】
実施例５１．１
実施例５１．１は、ジオキサン中のＨＣｌを用いた実施例５０の脱保護により得た。
【０６９３】
【表４６】
2006501232.tif 000230
【０６９４】
実施例５２
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−（３−｛モルホリノカルボニルアミノ｝ピロリジン-１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０６９５】
【化１８４】
2006501232.tif 000231
【０６９６】
ジメチルアセトアミド（４ｍｌ）中の（２９）（０．２００ｇ；０．４４ミリモル）、（１４２）（０．１７８ｇ，０．７６ミリモル）、ＮａＩ（０．０６６ｇ；０．４４ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（０．２４３ｇ；１．７６ミリモル）の混合物をアルゴン気体下に８５℃で４時間加熱した。この粗製混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨ中３．５Ｎ  ＮＨ３／塩化メチレンの２〜４％勾配液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エーテル／ペンタンにおける摩砕の後で実施例５２を薄褐色の固形物として得た。収率：４２％。
MS-ESI: 618 [M+H]+。1H NMR (CDCl3) : 1.25-1.40 (m, 4H); 1.62 (s, 6H); 1.50-1.80 (m, 4H); 2.20-2.40 (m, 3H); 2.35 (s, 6H); 2.52 (m, 1H); 2.74 (m, 3H); 2.95 (m, 3H); 3.32 (m, 4H); 3.67 (m, 4H); 4.10 (br m, 1H); 4.39 (br m, 1H); 4.71 (br m, 1H); 4.87 (br m, 1H); 6.74 (s, 1H); 6.95 (s, 1H); 7.06 (s, 2H); 8.16 (s, 1H)。
【０６９７】
（１４２）は、以下のように製造した：
【０６９８】
【化１８５】
2006501232.tif 000232
【０６９９】
（１４０）（０．５００ｇ；２．６８ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液へ０℃でトリエチルアミン（０．４１０ｍｌ；２．９５ミリモル）に次いでｐ−ニトロクロロホルメート（０．５９４ｇ；２．９５ミリモル）を加えた。１時間後、モルホリン（０．２６０ｍｌ；２．９５ミリモル）を加え、この反応混合物をアルゴン気体下に室温で２４時間撹拌した。この粗製混合物を水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、最初に純粋なＡｃＯＥｔで、次に１０％のＭｅＯＨ中３．５Ｎ  ＮＨ３／塩化メチレンで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（１４１）を白いフォームとして得た。収率：８６％。
MS-ESI: 300 [M+H]+。1H NMR (CDCl3) : 1.46 (s, 9H); 1.75-1.90 (m, 1H); 2.15 (m, 1H); 3.15 (m, 1H); 3.34 (m, 4H); 3.30-3.50 (m, 2H); 3.65 (m, 1H); 3.69 (m, 4H); 4.30-4.50 (m, 2H)。
【０７００】
（１４１）（０．６８０ｇ；２．２７ミリモル）のジオキサン（２２ｍｌ）溶液へ濃ＨＣｌ（０．６０ｍｌ）を加えた。この反応物を室温で７時間撹拌してから蒸発させて、塩化メチレン／エーテル／ペンタンにおける摩砕の後で（１４２）を薄褐色のフォームとして得て、これをさらに特性決定せずに実施例５２で使用した。収率：４７％。
【０７０１】
実施例５２．１〜５２．３
実施例５２の記載に類似した手順に従って、，表５２の化合物を製造した。
【０７０２】
【表４７】
2006501232.tif 000233
【０７０３】
実施例５３
２−［１，１−ジメチル−２−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルエチル］−４−［２−（３−｛１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルメチル｝ピロリジン−１−イル）エチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０７０４】
【化１８６】
2006501232.tif 000234
【０７０５】
ジメチルアセトアミド（３ｍｌ）中の（２９）（０．２５０ｇ；０．５５ミリモル）、（１４５）（０．２０３ｇ，０．８３ミリモル）、ＮａＩ（０．０８２ｇ；０．５５ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（０．２２８ｇ；１．６５ミリモル）の混合物をアルゴン気体下に８５℃で４時間加熱した。この粗製混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨ中３．５Ｎ  ＮＨ３／塩化メチレンの２〜６％勾配液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エーテル／ペンタンにおける摩砕の後で実施例５３を固形物として得た。収率：６２％。
【０７０６】
MS-ESI: 665 [M+H]+。1H NMR (CDCl3) : 1.32 (m, 4H); 1.62 (s, 6H); 1.40-1.78 (m, 8H); 2.16 (s, 1H); 2.35 (s, 6H); 2.52 (m, 3H); 2.65-2.78 (m, 4H); 2.95 (m, 2H); 3.02 (m, 3H); 3.95 (m, 2H); 4.10 (br m, 3H); 4.72 (br m, 1H); 6.73 (s, 1H); 6.95 (s, 1H); 7.07 (s, 2H); 8.16 (s, 1H)。
【０７０７】
（１４５）は、以下のように製造した：
【０７０８】
【化１８７】
2006501232.tif 000235
【０７０９】
塩化メチレン（１０ｍｌ）中の（１４３）（０．５５８ｇ；２．５４ミリモル）、チオモルホリン−１，１−ジオキシド（０．５１６ｇ；３．８２ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．５８５ｇ；３．０５ミリモル）及びＨＯＢＴ（０．３４４ｇ；２．５４ミリモル）の混合物をアルゴン気体下に室温で２４時間撹拌した。この粗製混合物を酢酸エチルに溶かし、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、ＭｅＯＨ中３．５Ｎ  ＮＨ３／塩化メチレンの５〜１０％勾配液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（１４４）をオイルとして得た。収率：８２％。
1H NMR (CDCl3): 1.43 (m, 1H); 2.13 (m, 1H); 2.27 (m, 1H); 2.48 (m, 3H); 2.66 (m, 3H); 2.99 (m, 4H); 3.54 (d, J= 13 Hz, 1H); 3.62 (d, J = 13 Hz, 1H); 3.92 (m, 2H); 4.07 (m, 2H); 7.26 (m, 2H); 7.30 (m, 3H)。
【０７１０】
メタノール（１０ｍｌ）中の（１４４）（０．６９８ｇ；２．０８ミリモル）の混合物へギ酸アンモニウム（０．４３２ｇ；６．８５ミリモル）とＰｄ／Ｃ（０．０２２ｇ；０．２１ミリモル）を加えた。この反応物を還流で１．５時間加熱してから、セライトに通して濾過した。この粗製混合物を蒸発させて、（１４５）をオイルとして得て、さらに精製せずに使用した。収率：９５％。
1H NMR (CDCl3) : 1.73 (m, 1H); 2.25 (m, 2H); 2.55 (m, 1H); 2.70 (m, 1H); 2.85 (m, 1H); 3.03 (m, 4H); 3.19 (m, 2H); 3.38 (m, 2H); 3.87-4.07 (m, 3H); 4.24 (m, 1H)。
【０７１１】
実施例５３．１〜５３．３
実施例５３の記載に類似した手順に従って、表５３の化合物を製造した。
【０７１２】
【表４８】
2006501232.tif 000236
【０７１３】
実施例５４
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−４−［（４−ピリジン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０７１４】
【化１８８】
2006501232.tif 000237
【０７１５】
ホルムアルデヒドの酢酸溶液（１００ｍｌの酢酸中３７％ホルムアルデヒド水溶液の０．６１ｍｌより調製した２．８ｍｌ，０．２１ミリモル）へ４−ピペリジン−４−イルピリジン（Brown, George Robert; Newcombe, Nicholas John; Foubister, Alan John.「オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害剤として有用な１−（アリールスルホニル）−４−［［４−（４−ピリジル）ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペラジンと類似体」ＰＣＴ国際出願（１９９８）、ＷＯ９８３５９５９  Ａ１  １９９８０８２０  ＣＡＮ１２９：１８９３４５  ＡＮ１９９８：５６８８２２を参照のこと）（０．０３３ｇ，０．２０ミリモル）を加え、この混合物を周囲温度で５分間撹拌した。２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（亜リン酸トリエチルとの１．１：１混合物として）（０．０８３ｇ，０．１６ミリモル）の酢酸（１ｍｌ）溶液を滴下してから、この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残渣を２Ｎ塩酸と酢酸エチルの間に分画した。水層を分離し、２Ｎ水酸化ナトリウムの添加により塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和塩水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させてから、蒸発させて、黄色いオイルを残した。ジクロロメタン中２〜３％メタノール（７Ｎアンモニアを含有する）で溶出させるシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物（０．０４３ｇ）を薄黄色の固形物として得た。収率：５０％。
1H NMR (CDCl3): 1.6-1.76 (m, 12H + H2O), 1.78-1.86 (m, 2H), 2.10-2.18 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.46-2.55 (m, 1H), 3.08-3.20 (m, 4H), 3.50-3.58 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.28 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.50 (d, 2H)。MS-ESI: 541 [M+H]+。
【０７１６】
中間体（１４６）は、以下のスキームに従って製造した：
【０７１７】
【化１８９】
2006501232.tif 000238
【０７１８】
２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロールは、以下のように製造した：
５−ブロモ−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸（Nemec, M.; Janda, Miroslav; Srogl, Jan; Stibor, I. Collection of Czechoslovak Chemical Communications (1974), 39(12), 3527-31）（２．５ｇ，１１ミリモル）をジクロロメタン（２５ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）に懸濁させた。塩化オキサリル（１．１ｍｌ，１３ミリモル）を加え、この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の酸クロリドを真空で乾燥させた。この酸クロリドをアセトニトリル（２０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）及びトリエチルアミン（２．０ｍｌ，１４ミリモル）の混合物に溶かし、この混合物を氷浴で冷やした。（トリメチルシリル）ジアゾメタン（８．５ｍｌ）のヘキサン溶液（２．０Ｍ，１７ミリモル）を滴下し、この混合物を氷浴において２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を１Ｎ塩酸と酢酸エチルの間に分画した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させてから蒸発させて、黄色い固形物を残した。この粗製のα−ジアゾケトンをベンジルアルコール（１０ｍｌ）及び２，４，６−トリメチルピリジン（１０ｍｌ）の混合物に溶かし、１８０℃まで２時間加熱した。この混合物を冷やしてから、イソヘキサン中１０％酢酸エチルの混合物で溶出させるシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製して、（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）酢酸ベンジル（０．９８２ｇ）を濃黄色のオイルとして得た。収率：２７％。
1H NMR (CDCl3): 2.12 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.32-7.37 (m, 5H)。MS-ESI: 325 / 327 [M+H]+。
【０７１９】
リチウムジイソプロピルアミド［ジイソプロピルアミン（１．０２ｍｌ，７．３ミリモル）とｎ−ブチルリチウム（４．５４ｍｌ）のヘキサン溶液（１．６Ｍ，７．２６ミリモル）より作製した］のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液へ（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）酢酸ベンジル（０．９８２ｇ，３．０２ミリモル）のテトラヒドロフラン（３．５ｍｌ）溶液を滴下して、−７８℃へ冷やした。この混合物を−７８℃で２時間撹拌してから、ヨウ化メチル（１．０ｍｌ，１６ミリモル）を加え、この混合物を４時間にわたり周囲温度へ温めた。この混合物を水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離してから、１Ｎ塩酸溶液に続き、飽和塩水溶液で洗浄した。この酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させてから、蒸発させて、２−（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）−２−メチルプロパン酸ベンジルを黄色いオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3): 1.61 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 7.25-7.37 (m, 5H)。
【０７２０】
メタノール（１０ｍｌ）及び水（２．５ｍｌ）中の２−（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）−２−メチルプロパン酸ベンジル及び水酸化ナトリウム（０．３３ｇ，８．３ミリモル）の混合物を還流で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を１Ｎ塩酸で摩砕してから、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させてから蒸発させて、２−（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）−２−メチルプロパン酸を黄色いゴムとして残し、これを精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3): 2.09 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 6.69 (s, 1H)。
【０７２１】
触媒量のジメチルホルムアミドを含むジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）−２−メチルプロパン酸の混合物へ塩化オキサリル（０．３０ｍｌ，０．３４ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の酸クロリドを真空で乾燥させた。この粗製の酸クロリドをジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、氷浴中で冷やした。ピロリジン（１．２ｍｌ，１４ミリモル）を加え、この混合物を氷浴中で冷やしながら３０分間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）へ注いでから、１Ｎ塩酸で抽出した。有機層を飽和塩水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させてから、蒸発させて、１−［２−（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）−２−メチルプロパノイル］ピロリジンを紅いオイルとして残し、これを精製せずに次の工程に使用した。
MS-ESI: 316 / 318 [M+H]+。
【０７２２】
１−［２−（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）−２−メチルプロパノイル］ピロリジンの酢酸（８ｍｌ）及び水（５ｍｌ）の溶液へ亜鉛粉末（１．０ｇ，１５ミリモル）を加えた。この混合物を還流で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かしてから、１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、及び飽和塩水溶液で順に洗浄した。この酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させてから、蒸発させた。イソヘキサン中２０〜７５％酢酸エチルの混合物で溶出させるシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１−［２−メチル−２−（４−メチル−２−チエニル）プロパノイル］ピロリジン（０．１５１ｇ）を無色の固形物として得た。収率：（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）酢酸ベンジルからの４工程で２１％。
1H NMR (CDCl3): 1.46 (s, 6H), 1.56-1.65 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.90 (br, 2H), 3.30 (br, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.92-6.95 (m, 1H)。MS-ESI: 238 [M+H]+。
【０７２３】
−５０℃へ冷やした１−［２−メチル−２−（４−メチル−２−チエニル）プロパノイル］ピロリジン（０．１４５ｇ，０．６１ミリモル）のジメトキシエタン（５ｍｌ）溶液へテトラフルオロホウ酸ニトロニウム（０．１６８ｇ，１．２６ミリモル）を加えた。この混合物を１時間にわたり−３０℃へ温めた。この混合物を水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液に次いで飽和塩水溶液で順に洗浄した。この酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させてから、蒸発させて、１−［２−メチル−２−（４−メチル−５−ニトロ−２−チエニル）プロパノイル］ピロリジンを黄色い固形物として得て、これを精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3): 1.62 (s, 6H), 1.73-1.81 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 3.03 (br, 2H), 3.53 (br, 2H), 6.66 (3, 1H)。
【０７２４】
触媒量のピロリジンを含有するエタノール（５ｍｌ）中の１−［２−メチル−２−（４−メチル−５−ニトロ−２−チエニル）プロパノイル］ピロリジン及び３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０．１６１ｇ，１．２ミリモル）の混合物を還流で１８時間加熱した。この混合物を周囲温度へ冷やしてから、沈殿を濾過した。この固形物を冷エタノール（２ｘ５ｍｌ）で洗浄してから、真空で乾燥させて、１−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（３，５−ジメチルフェニル）ビニル］−５−ニトロ−２−チエニル｝−２−メチルプロパノイルピロリジン（０．１４４ｇ）を明黄色のふわふわした固形物として残し、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。収率：１−［２−メチル−２−（４−メチル−２−チエニル）プロパノイル］ピロリジンからの２工程で５９％。
1H NMR (d6 DMSO): 1.57 (s, 6H), 1.64-1.70 (m, 4H), 2.30 (s, 6H), 3.04 (br, 2H), 3.37 (br, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.88 (d, 1H)。
【０７２５】
１−（２−｛４−［（Ｅ）−２−（３，５−ジメチルフェニル）ビニル］−５−ニトロ−２−チエニル｝−２−メチルプロパノイルピロリジン（０．１４０ｇ，０．３５ミリモル）及び亜リン酸トリエチル（１．０ｍｌ）の混合物を１８０℃で１時間加熱した。この混合物を濃縮し、イソヘキサン中２０％酢酸エチルの混合物で溶出させるシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を直接精製して、２−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（０．１０７ｇ）を亜リン酸トリエチルとの１．１：１混合物である紅いオイルとして得た。収率：５９％（亜リン酸トリエチルとの１．１：１混合物に基づく）
1H NMR (CDCl3): 1.65 (s, 6H), 1.70 (br, 4H), 2.34 (s, 6H), 3.13 (br, 2H), 3.54 (br, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 9.25 (s, 1H)。MS-ESI: 367 [M+H]+。
【０７２６】
治療上の使用
式（Ｉ）の化合物は、患者、例えば男性及び／又は女性においてゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）活性に拮抗する医薬品として提供される。この目的のために、式（Ｉ）の化合物は、製剤的に許容される希釈剤若しくは担体（例、水）も含まれる医薬製剤の一部として提供することができる。この製剤は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤（例、脂肪乳剤）、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、滴剤、懸濁液剤（例、水性若しくは油性懸濁液剤）、又は溶液剤（例、水性若しくは油性溶液剤）の形態であってよい。所望されるならば、本製剤には、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤、乳糖、シアル酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、ショ糖、コーンスターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ脂、及びエチレングリコールより独立して選択される１以上の追加物質を含めてよい。
【０７２７】
本化合物は、好ましくは患者へ経口投与されるが、非経口若しくは直腸投与のような他の投与経路も可能である。静脈内、皮下又は筋肉内の投与では、患者は、本化合物の０．１ｍｇｋｇ−１〜３０ｍｇｋｇ−１（好ましくは、５ｍｇｋｇ−１〜２０ｍｇｋｇ−１）の１日用量を服用してよく、本化合物を１日に１〜４回投与する。静脈内、皮下及び筋肉内の用量は、ボーラス注射の手段により与えてよい。あるいは、静脈内用量は、ある時間にわたる連続注入により与えてよい。あるいは、患者は、１日非経口用量にほぼ同等である１日経口用量を服用してよく、本組成物を１日に１〜４回投与する。好適な医薬製剤は、例えば錠剤又はカプセル剤のように、単位剤形で経口投与に適しているものであり、これは本発明の化合物の１０ｍｇ〜１ｇ（好ましくは、１００ｍｇ〜１ｇ）を含有する。
【０７２８】
製剤化を促進するために、緩衝剤、製剤的に許容される助溶媒（例、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、又はＥｔＯＨ）、又はヒドロキシ−プロピルβ−シクロデキストリンのような包接化（complexing）剤を使用してよい。
【０７２９】
本発明の１つの側面は、本発明に記載の化合物の、患者の下垂体によるＬＨ及び／又はＦＳＨの分泌を抑制するための使用に関する。この点に関して、この抑制は、ＬＨ及びＦＳＨの生合成における抑制、及び／又は下垂体によるＬＨ及びＦＳＨの放出における抑制による可能性がある。このように、本発明に記載の化合物は、患者の性ホルモン関連状態を治療的に処置する、及び／又は予防するために使用することができる。「予防する」とは、患者がこの状態に罹るリスクを抑制することを意味する。「処置する」は、患者においてその状態を一掃するか又はその重篤性を抑制することを意味する。性ホルモン関連状態の例は、性ホルモン依存癌、良性前立腺肥大症、子宮の筋腫、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣疾患、子宮線維腫、前立腺肥大、子宮筋腫、多毛症、及び性的早熟である。性ホルモン依存癌の例は、前立腺癌、子宮癌、乳癌、及び下垂体性腺刺激性腺腫である。
【０７３０】
本発明の化合物は、性ホルモン関連状態を治療する／予防するために使用する他の薬物／療法と組み合わせて使用してよい。
一定用量として製剤化されるならば、そのような組合せ製品は、本発明の化合物を本明細書に記載の投与量範囲内で、そして他の医薬活性剤をその承認された投与量範囲内で利用する。組合せ製剤が不適切であるときは、連続使用を考慮する。
【０７３１】
医科腫瘍学の分野において、そのような組合せの例には、以下の治療薬剤のカテゴリーとの組合せが含まれる：
ｉ）抗血管新生剤（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、アンジオスタチン、エンドスタチン、ラゾキシン、サリドマイド）、並びに血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＲＴＫＩ）（例えば、その文献の開示全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際特許出願公開公報番号：ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６及びＷＯ９８／１３３５４に記載のもの）；
ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、エキセメスタン）、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤（例えば、フィナステリド）、抗浸潤剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤とウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）、並びに増殖因子機能の阻害剤（こうした増殖因子には、例えば、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、血小板由来増殖因子及び肝細胞増殖因子が含まれ、こうした阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる）といった、細胞増殖抑止剤；
ｉｉｉ）生物学的応答調節剤（例えば、インターフェロン）；
ｉｖ）抗体（例えば、エドレコロマブ（edrecolomab））；
ｖ）代謝拮抗剤（例えば、メトトレキセートのような抗葉酸剤、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン類、プリン及びアデノシン類似体、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシンのようなアントラサイクリン類、ダウノマイシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイドと、タキソール、タキソテレのようなタキソイド類）；酵素（例えば、アスパラギナーゼ）；並びにチミジル酸シンターゼ阻害剤（例えば、ラルチトレキセド）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン）のような、医科腫瘍学において使用される抗増殖／抗新生物薬とその組合せ。
【０７３２】
本発明の化合物は、外科療法又は放射線療法と組み合わせて使用してもよい。
【０７３３】
アッセイ
本発明に記載の化合物の、ＧｎＲＨのアンタゴニストとして作用する能力は、以下の in vitro アッセイを使用して決定することができる。
【０７３４】
ラット下垂体ＧｎＲＨ受容体を使用する結合アッセイ
このアッセイは、以下のように実施する：
１．ラット下垂体組織より調製した粗製の形質膜を、ウシ血清アルブミン（０．１％）、［Ｉ−１２５］Ｄ−ｔ−Ｂｕ−Ｓｅｒ６−Ｐｒｏ９−エチルアミド−ＧｎＲＨ、及び試験化合物を含有するＴｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５，５０ｍＭ）においてインキュベートする。インキュベーションは、４℃で９０分〜２時間である。
２．速やかに濾過し、ガラス繊維フィルターに通して繰り返し洗浄する。
３．γ−カウンターを使用して、膜結合性放射リガンドの放射活性を決定する。
このデータから、放射リガンドのＧｎＲＨ受容体への結合を５０％阻害するのに必要とされる化合物の濃度として、試験化合物のＩＣ５０を決定することができる。本発明に記載の化合物は、１ｎＭ〜５μＭの濃度で活性を有する。
【０７３５】
ヒトＧｎＲＨ受容体を使用する結合アッセイ
ヒトＧｎＲＨ受容体を発現するＣＨＯ細胞より調製した粗製膜が、ＧｎＲＨ受容体の供給源である。本発明に記載の化合物の結合活性は、［１２５Ｉ］ブセレリンのＧｎＲＨ受容体への特異結合を５０％阻害するのに必要とされる化合物濃度である、ＩＣ５０として決定することができる。ここでは、［１２５Ｉ］ブセレリン（ペプチドのＧｎＲＨ類似体）をこの受容体の放射標識リガンドとして使用する。
【０７３６】
ＬＨ放出の阻害を決定するアッセイ
ＬＨ放出アッセイは、ＧｎＲＨ誘導性ＬＨ放出における抑制により証明されるように、化合物のアンタゴニスト活性を証明するために使用することができる。
【０７３７】
下垂体の調製
ラットより入手する下垂体は、以下のように調製する。好適なラットは、一定温度（例、２５℃）で、１２時間の明期／１２時間の暗期サイクルで維持したウィスター雄性ラット（１５０〜２００ｇ）である。このラットを断頭により犠牲にした後で、下垂体を無菌的に取り出して、ハンクスの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）を含有する試験管へ入れる。さらに、この腺を以下のように処理する：
１．２５０ｘｇで５分間の遠心分離；
２．ＨＢＳＳ溶液の吸引；
３．この腺をペトリ皿に移した後で、外科用メスで刻むこと；
４．０．２％コラゲナーゼ及び０．２％ヒアルロニダーゼ含有ＨＢＳＳの１０ｍｌアリコートに、刻んだ組織を３回連続して懸濁させることによって、その組織を遠心分離管へ移すこと；
５．この管を３７℃の水浴に保ちながら、この組織懸濁液を穏やかに撹拌することによって細胞を分散させること；
６．ピペットを使用して２０〜３０回吸引し、未消化下垂体断片を３〜５分間静置させること；
７．懸濁した細胞の吸引に続く、１２００ｘｇで５分間の遠心分離；
８．０．３７％  ＮａＨＣＯ３、１０％ウマ血清、２．５％ウシ胎仔血清、１％非必須アミノ酸、１％グルタミン、及び０．１％ゲンタマイシンを含有するＤＭＥＭの培養基における細胞の再懸濁；
９．未消化下垂体断片のコラゲナーゼ及びヒアルロニダーゼの３０ｍｌアリコートでの３回の処理；
１０．細胞懸濁液をプールして、３ｘ１０５細胞／ｍｌの濃度へ希釈すること；
１１．この懸濁液の１．０ｍｌを２４穴トレイのそれぞれに入れ、細胞を、加湿した５％  ＣＯ２／９５％空気の気体において３７℃で３〜４日間維持すること。
【０７３８】
化合物の試験
試験化合物をＤＭＳＯに溶かし、インキュベーション培地中０．５％の最終濃度とする。
アッセイに先立つ１．５時間前に、０．３７％  ＮａＨＣＯ３、１０％ウマ血清、２．５％ウシ胎仔血清、１％非必須アミノ酸（１００Ｘ）、１％グルタミン（１００Ｘ）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（１ｍｌにつきそれぞれ１０，０００ユニット）及び２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含有するＤＭＥＭで細胞を３回洗浄する。このアッセイの直前に、細胞をこの培地で再び２回洗浄する。
【０７３９】
これに続き、試験化合物及び２ｎＭ  ＧｎＲＨを含有する１ｍｌの新鮮培地を２つのウェルへ加える。他の試験化合物については（１つより多い化合物を試験することが所望される場合）、これを他のそれぞれ同一２検体のウェルへ加える。次いで、インキュベーションを３７℃で３時間行う。
【０７４０】
インキュベーションの後で、ウェルから培地を取り出し、この培地を２０００ｘｇで１５分間遠心分離して細胞の材料を除去することによって、各ウェルを分析する。上清を取り出し、二重抗体ラジオイムノアッセイを使用してＬＨ含量をアッセイする。好適な対照（試験化合物なし）との比較を使用して、試験化合物がＬＨ放出を抑制するかどうかを決定する。本発明に記載の化合物は、１ｎＭ〜５μＭの濃度で活性を有する。
【国際調査報告】
2006501232.tif 000264
2006501232.tif 000265
2006501232.tif 000266
2006501232.tif 000267