(57)【要約】本発明は、Ｒ、Ｒ6、Ｒ7及びＱが、明細書中と同義である、式（Ｉ）又は（II）の化合物に関する。本化合物は、ｐ３８キナーゼ阻害剤として有用であり、よってｐ３８介在疾患の治療に使用することができる。
2006523640.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）又は（II）：
【化１】
2006523640.tif 000031
［式中、
Ｒは、（ａ）場合により１〜３個のＲ17で置換されているＣ1-8アルキル；
（ｂ）場合により、Ｒ18から選択される１、２又は３個の基で置換されているＣ3-7シクロアルキル；及び
（ｃ）場合により置換されているアリール
から選択され；
Ｑは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、及びＣ1-8アルキル（１、２又は３個のハロゲン、シアノ、−ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）pＲ10、−Ｃ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、Ｃ3-7シクロアルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、及び／又は置換ヘテロシクロで置換されている）から選択され；
Ｒ6は、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ7は、水素、Ｃ1-8アルキル、置換Ｃ1-8アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ、及び場合により置換されているＣ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、又はヘテロアリールから選択され；
Ｒ8及びＲ9は、（ｉ）水素、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、ヒドロキシＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、及び置換ヘテロシクロから独立に選択されるか；又は（ii）Ｒ8及びＲ9が、同じ窒素原子に結合しているとき（−Ｃ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、及び−ＮＲ8Ｒ9中のように）、Ｒ8及びＲ9は、一緒になって場合により置換されているヘテロシクロ環を形成してもよく；
Ｒ10は、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、又は置換ヘテロシクロであり；
Ｒ17は、存在すればハロゲン、ハロＣ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、又は場合により置換されているフェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、若しくはＣ3-7シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ18は、存在すればＣ1-8アルキル、置換Ｃ1-8アルキル、ハロゲン、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、Ｃ1-8アルコキシ、アシル、Ｃ1-8アルコキシカルボニル、Ｃ1-8アルキルスルホニル、又は場合により置換されているフェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、若しくはヘテロアリールから独立に選択され；そして
ｐは、１又は２である（ここで、
「置換アルキル」という用語は、ハロ、ハロＣ1-8アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲa、−ＳＲa、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−ＮＲaＲb、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、及び／又は置換ヘテロシクロよりなる群から独立に選択される１、２、３、又は４個の置換基を有するＣ1-8アルキル基を意味し（ここで、Ｒa及びＲbは、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、及びヘテロシクロから独立に選択され、そしてＲcは、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、及びヘテロシクロから選択され、そしてＲa、Ｒb、及びＲcのそれぞれは、１、２、又は３個のＣ1-8アルキル、ハロ、ハロＣ1-8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ、ＳＯ2（Ｃ1-8アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-8アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び／又はＣ（＝Ｏ）Ｃ1-8アルキル、並びに／あるいは１個のＣ1-4アルキル（１〜２個のハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ、−ＳＯ2（Ｃ1-8アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-8アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び／又はＣ（＝Ｏ）Ｃ1-8アルキルで置換されている）で場合により置換されている）；
「アシル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’基（ここで、Ｒ’は、Ｃ1-8アルキル、置換Ｃ1-8アルキル、アリール、又はアリールＣ1-8アルキルである）を意味し；
「アリール」という用語は、少なくとも１個の環が芳香族炭素環残基である、１価の単環式又は二環式残基を意味し（ただし、結合の点は芳香環に対するものである）；
「置換アリール」という用語は、ハロ、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｙ−Ｒp、−Ｙ−アリール、−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｙ−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲp、−Ｙ−ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒp、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒp、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒp、−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒq、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲpＲq、及び／又は−Ｙ−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲpＲq（ここで、Ｙは、存在しないか、又はＣ1-4アルキレン基であり、Ｒは、水素、Ｃ1-4アルキル、又はヒドロキシルＣ1-4アルキルであり、そしてＲp及びＲqは、水素、Ｃ1-8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、及びヘテロシクロから独立に選択されるが、ただし、該置換基が、−ＹＳ（Ｏ）1-2Ｒp又は−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒpであるとき、このような場合のＲpは、水素ではなく、そしてどの場合にも、Ｒp及び／又はＲqのそれぞれは、場合により１〜２個のＣ1-8アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、ヒドロキシＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキル、アミノＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルアミノＣ1-8アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1-8アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-8アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び／又はＣ（＝Ｏ）Ｃ1-8アルキルで置換されている）よりなる群から独立に選択される１個以上の置換基を有するアリール基を意味し；
「シクロアルキル」という用語は、３〜７個の環炭素原子の飽和又は部分不飽和の１価の単環式炭素環残基を意味し、そして更に１、２、又は３個の橋頭炭素原子の炭素−炭素架橋を有しており、かつ／又はそこに第２の環が縮合している、そのような環を含み（ただし、該第２の縮合環は、非芳香族の炭素環又は複素環であり、そしてこの場合、結合の点は、非芳香族炭素環残基に対するものであり、そして更に、シクロアルキル基の１又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル酸素基を含んでいてもよい）；
「置換シクロアルキル」という用語は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｙ−Ｒs、−Ｙ−シクロアルキル、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲs、−Ｙ−ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒs、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒs、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒs、−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒs、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲsＲt、及び／又は−Ｙ−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲsＲt（ここで、Ｙは、存在しないか、又はＣ1-4アルキレン基であり、Ｒは、水素、Ｃ1-4アルキル、又はヒドロキシルＣ1-4アルキルであり、そしてＲs及びＲtは、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、及びヘテロシクロから独立に選択されるが、ただし、該置換基が、−ＹＳ（Ｏ）1-2Ｒs又は−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒsであるとき、このような場合のＲsは、水素ではなく、そしてどの場合にも、Ｒs及び／又はＲtのそれぞれは、場合により１〜２個のＣ1-4アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、ヒドロキシＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキル、アミノＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルアミノＣ1-8アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1-8アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-8アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び／又はＣ（＝Ｏ）Ｃ1-8アルキルで置換されている）よりなる群から独立に選択される１、２、又は３個の置換基を有するシクロアルキル基であり；
「ヘテロシクロ」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環」という用語は、１又は２個の環原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子であり、そして更に１又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル酸素基を含んでいてもよく、そして二環式ヘテロシクロの場合には、２個の環のうち１個は、非芳香族炭素環であってもよいが、結合の点は複素環に対するものである、飽和又は部分不飽和の非芳香族単環式又は二環式残基を意味し；
「置換ヘテロシクロ」又は「置換複素環」という用語は、ハロ、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｙ−Ｒs、−Ｙ−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲs、−Ｙ−ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒs、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒs、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒs、−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒs、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲsＲt、及び／又は−Ｙ−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲsＲt（ここで、Ｙ、Ｒ、Ｒs及びＲtは、置換シクロアルキル基に関する上記と同義であり、そのため、Ｒs及びＲtは、どの場合にも独立に、場合により１〜２個の、置換シクロアルキルに関する定義に上述されている更に別の基で置換されている）よりなる群から選択される１、２、又は３個の置換基を有するヘテロシクロ基を意味し；
「ヘテロアリール」という用語は、それぞれ独立にＮ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、３、又は４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜６個の環原子の１価の単環式芳香族残基を意味し、そしてこれはまた、そこに５〜６個の環原子の第２の環が縮合している、そのような環を含み（ここで、第２の縮合環は、芳香族又は非芳香族であってよく、そして炭素環、複素環、又はヘテロアリール環であってもよいが、ただし、このような場合に、結合の点は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香環に対するものである）；
「置換ヘテロアリール」という用語は、ハロ、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｙ−Ｒp、−Ｙ−アリール、−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｙ−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲp、−Ｙ−ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒp、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒp、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒp、−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒq、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲpＲq、及び／又は−Ｙ−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲpＲq（ここで、Ｙ、Ｒ、Ｒp及びＲqは、置換アリール基に関する上記と同義であり、そのため、Ｒp及びＲqは、どの場合にも独立に、場合により１〜２個の、置換アリールに関する定義に上述されている更に別の基で置換されている）よりなる群から選択される１、２又は３個の置換基を有するヘテロアリール環であり；
「置換フェニル」という用語は、置換アリールに関する上記と同義の群から独立に選択される１個以上の置換基を有するフェニル基を意味する）］を有する化合物、あるいはその異性体、プロドラッグ、又は薬剤学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｑが、Ｃ1-8アルキル又は式：−Ｃ（Ｒ1Ｒ2Ｒ3）を有する置換Ｃ1-8アルキルから選択され；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、水素、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキル、−（Ｃ1-4アルキレン）−Ｓ（Ｏ）pＲ10、−（Ｃ1-4アルキレン）−Ｃ（Ｏ）2Ｒ8、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-8アルキル、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロＣ1-8アルキル（ここで、該Ｃ3-7シクロアルキル及びヘテロシクロ基は、場合により１個以下のＲ12及び１個以下のＲ14で置換されている）から選択され；そして
Ｒ12及びＲ14は、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）から結合価が許せば独立に選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、１〜２個のＣ1-4アルキル、ハロゲン、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、及びニトロで置換されている、フェニルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、下記式：
【化２】
2006523640.tif 000032
で示され；そして
Ｒ4及びＲ5が、ハロゲン、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、及びシアノから選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4及びＲ5が、両方ともハロゲンである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ6及びＲ7が、両方とも水素である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが、Ｃ1-6アルキル又はヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが、場合により置換されているＣ3-7シクロアルキル又は場合により置換されている複素環である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｑが、シクロヘキシル、ピペリジン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イルである（ここで、該環のそれぞれは、場合により２個以下のＣ1-4アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）及び／又は−Ｓ（Ｏ）2（ＣＨ3）で置換されている）、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
下記式：
【化３】
2006523640.tif 000033
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
下記式：
【化４】
2006523640.tif 000034
［式中、
Ｒ4及びＲ5は、両方ともハロゲンであり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ12a）−、又は−ＣＨ（Ｒ12b）−であり；
Ｒ12aは、水素、Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ15、及び−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）から選択され；
Ｒ12bは、水素、Ｃ1-4アルキル、−ＯＲ15、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ15、及び−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）から選択され；
Ｒ14は、Ｃ1-4アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ15、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ15、及び−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）から選択され；
Ｒ15は、水素及びＣ1-4アルキルから選択され；
ｑは、０又は１であり；そして
ｒは、０、１又は２である］を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4及びＲ5が、両方ともフルオロである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが、−ＮＲ12a−であり、Ｒ12aが、−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）であり、そしてｑが、１である、請求項１１又は１２記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ip）：
【化５】
2006523640.tif 000035
［式中、
Ｑは、Ｃ1-8アルキル、置換Ｃ1-8アルキル又は場合により置換されているＣ3-7シクロアルキル若しくはヘテロシクロであり（ただし、Ｑは、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルではない）；そして
Ｒ4及びＲ5は、両方ともハロゲンである（ここで、
置換シクロアルキル及び置換ヘテロシクロは、請求項１と同義である）］を有する化合物。
【請求項１５】
Ｒ4及びＲ5が、両方ともフルオロである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｑが、場合により置換されている単環式Ｃ3-7シクロアルキル又はヘテロシクロ環である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１７】
式（Ｉ）：
【化６】
2006523640.tif 000036
［式中、Ｒ、Ｒ6、Ｒ7及びＱは、請求項１と同義である］で示される化合物の製造方法であって、
（ｉ）式（８）：
【化７】
2006523640.tif 000037
［式中、Ｘは、脱離基である］で示される化合物を供給すること；及び
（ii）該式（８）の化合物を式：ＮＨ2Ｑの化合物と極性非プロトン性溶媒中で接触させることを特徴とする方法。
【請求項１８】
該式（８）の化合物が、式（７）：
【化８】
2006523640.tif 000038
で示される化合物を亜硝酸ｔ−ブチルで処理することにより供給される、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
医薬としての、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
【請求項２０】
ｐ３８介在疾患の処置用の、請求項１〜１６のいずれか１項記載の１つ以上の化合物又はその塩を含む医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項２１】
ｐ３８介在疾患が、関節炎、クローン病、アルツハイマー病、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息、卒中、敗血症、心筋梗塞、及び脊椎炎よりなる群から選択される、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
治療有効量の請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物又はその塩及び賦形剤を含むことを特徴とする、薬剤組成物。
【請求項２３】
本明細書に前述の、特に新しい化合物、中間体、医薬、使用及び製造法に関しての発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｐ３８プロテインキナーゼ阻害剤として有用な、ある種のキナゾリン化合物に関する。具体的には、本発明は、２−アミノ−６−フェノキシ置換７−アザキナゾリン化合物、これを含む製剤、及びこれらの使用方法に関する。
【０００２】
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（Mitogen-activated protein kinase）（ＭＡＰ）は、その基質を二重リン酸化により活性化する、プロリン特異的セリン／トレオニンキナーゼのファミリーである。このキナーゼは、栄養及び浸透圧ストレス、ＵＶ光、成長因子、エンドトキシン、並びに炎症性サイトカインを含む種々のシグナルにより活性化される。ＭＡＰキナーゼの１つの群は、種々のアイソホーム（例えば、ｐ３８α、ｐ３９β、ｐ３８γ及びｐ３８δ）を含むｐ３８キナーゼ群である。ｐ３８キナーゼ群は、転写因子のリン酸化及び活性化を担っており（他のキナーゼ同様）、そしてこれら自体が物理及び化学ストレス、前炎症性サイトカイン、並びに細菌性リポ多糖により活性化される。
【０００３】
更に重要なことには、ｐ３８リン酸化の生成物は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を含む炎症性サイトカインの産生に介在することが証明されている。これらのサイトカインのそれぞれは、多くの病状及び症状に関与している。例えば、ＴＮＦ−αは、主として活性化単球及びマクロファージにより産生されるサイトカインである。ＴＮＦ−αの過剰な又は無秩序な産生は、慢性関節リウマチの病理発生において原因となる役割を担うものとして関与している。更に最近になって、ＴＮＦ産生の阻害は、炎症性症状、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、クローン病、多発性硬化症、及び喘息の治療において幅広く応用されることが証明されている。
【０００４】
更に、ＴＮＦは、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、及びヘルペスウイルス（とりわけ、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン−バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）を含む）、仮性狂犬病、及び鼻気管炎のようなウイルス感染症に関与している。
【０００５】
同様に、ＩＬ−１は、活性化単球及びマクロファージにより産生され、そして慢性関節リウマチ、発熱及び骨吸収の減少を含む、多くの病態生理学的応答においてある役割を果たす。
【０００６】
ｐ３８キナーゼの阻害による、これらのサイトカインの阻害は、これらの病状の多くを制御、軽減及び緩和するのに有用であろう。ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、関節炎及び他の関節疾患、敗血症、卒中、心筋損傷、呼吸器炎症性疾患（慢性閉塞性肺疾患及び喘息など）、及び広範な炎症性症状を含む、幾つかの疾患モデルにおいて効力を証明している。本発明は、ｐ３８キナーゼの阻害に有用な、ある種の２−アミノ−６−フェノキシ置換キナゾリン化合物を提供する。本願と同時出願され、本発明の出願人に譲渡された、米国特許出願第60/463229は、ｐ３８キナーゼ阻害剤として有用な２−アミノ−６−フェノキシ置換キナゾリン化合物を開示しており、そして該出願の全内容は、引用例として本明細書に取り込まれる。
【０００７】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）又は（II）：
【０００８】
【化９】
2006523640.tif 000003
【０００９】
［式中、
Ｒは、（ａ）場合により１〜３個のＲ17で置換されているアルキル；
（ｂ）場合により、Ｒ18から選択される１、２又は３個の基で置換されているシクロアルキル；及び
（ｃ）場合により置換されているアリール
から選択され；
Ｑは、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、及びアルキル（１、２又は３個のハロゲン、シアノ、−ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）pＲ10、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、及び／又は置換ヘテロシクロで置換されている）から選択され；
Ｒ6は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ7は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、及び場合により置換されているシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、又はヘテロアリールから選択され；
Ｒ8及びＲ9は、（ｉ）水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、及び置換ヘテロシクロから独立に選択されるか；又は（ii）Ｒ8及びＲ9が、同じ窒素原子に結合しているとき（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、及び−ＮＲ8Ｒ9中のように）、Ｒ8及びＲ9は、一緒になって場合により置換されているヘテロシクロ環を形成してもよく；
Ｒ10は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、又は置換ヘテロシクロであり；
Ｒ17は、存在すればハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルコキシ、又は場合により置換されているフェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、若しくはシクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ18は、存在すればアルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、又は場合により置換されているフェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、若しくはヘテロアリールから独立に選択され；そして
ｐは、１又は２である］を有する化合物、並びにその異性体、プロドラッグ、及び薬剤学的に許容しうる塩を提供する。
【００１０】
また、上で定義される化合物［これらは、以降（ｉ）の下に言及される］の中で、好ましいのは、以下の化合物である：
【００１１】
（ii）  Ｑが、アルキル又は式：−Ｃ（Ｒ1Ｒ2Ｒ3）を有する置換アルキルから選択され；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−（Ｃ1-4アルキレン）−Ｓ（Ｏ）pＲ10、−（Ｃ1-4アルキレン）−Ｃ（Ｏ）2Ｒ8、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキル（ここで、該シクロアルキル及びヘテロシクロ基は、それぞれ、場合により１個以下のＲ12及び１個以下のＲ14で置換されている）から選択され；そして
Ｒ12及びＲ14が、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）から結合価が許せば独立に選択される、（ｉ）の化合物。
【００１２】
（iii）  Ｒが、１〜２個の低級アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、及びニトロで置換されている、フェニルである、（ｉ）又は（ii）の化合物。
【００１３】
（iv）  Ｒが、下記式：
【００１４】
【化１０】
2006523640.tif 000004
【００１５】
で示され；そして
Ｒ4及びＲ5が、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから選択される、（iii）の化合物。
【００１６】
（ｖ）  Ｒ4及びＲ5が、両方ともハロゲンである、（iv）の化合物。
【００１７】
（vi）  Ｒ6及びＲ7が、両方とも水素である、（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つの化合物。
【００１８】
（vii）  Ｑが、Ｃ1-6アルキル又はヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）である、（ｉ）の化合物。
【００１９】
（viii）  Ｑが、場合により置換されているＣ3-7シクロアルキル又は場合により置換されている複素環である、（ｉ）の化合物。
【００２０】
（ix）  Ｑが、シクロヘキシル、ピペリジン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イルである（ここで、該環のそれぞれは、場合により２個以下の低級アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）及び／又は−Ｓ（Ｏ）2（ＣＨ3）で置換されている）、（viii）の化合物。
【００２１】
（ｘ）  下記式：
【００２２】
【化１１】
2006523640.tif 000005
【００２３】
を有する、（ｉ）の化合物。
【００２４】
（xi）  下記式：
【００２５】
【化１２】
2006523640.tif 000006
【００２６】
［式中、
Ｒ4及びＲ5は、両方とも水素であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ12a）−、又は−ＣＨ（Ｒ12b）−であり；
Ｒ12aは、水素、Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ15、及び−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）から選択され；
Ｒ12bは、水素、Ｃ1-4アルキル、−ＯＲ15、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ15、及び−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）から選択され；
Ｒ14は、Ｃ1-4アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ15、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ15、及び−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）から選択され；
Ｒ15は、水素及びＣ1-4アルキルから選択され；
ｑは、０又は１であり；そして
ｒは、０、１又は２である］を有する、（ｉ）の化合物。
【００２７】
（xii）  Ｒ4及びＲ5が、両方ともフルオロである、（xi）の化合物。
【００２８】
（xiii）  Ｘが、−ＮＲ12a−であり、Ｒ12aが、−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）であり、そしてｑが、１である（xi）又は（xii）の化合物。
【００２９】
（xiv）  式（Ip）：
【００３０】
【化１３】
2006523640.tif 000007
【００３１】
［式中、
Ｑは、アルキル、置換アルキル又は場合により置換されているシクロアルキル若しくはヘテロシクロであり（ただし、Ｑは、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルではない）；そして
Ｒ4及びＲ5は、両方ともハロゲンである］を有する化合物、あるいはその異性体、プロドラッグ、又は薬剤学的に許容しうる塩。
【００３２】
（xv）  Ｒ4及びＲ5が、両方ともフルオロである、（xiv）の化合物。
【００３３】
（xvi）  Ｑが、場合により置換されている単環式シクロアルキル又はヘテロシクロ環である、（xiv）の化合物。
【００３４】
第２の態様において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）、（II）の化合物又はその塩及び賦形剤を含む、薬剤組成物を提供する。
【００３５】
第３の態様において、本発明は、式（Ｉ）又は（II）の化合物の製造のための本明細書に開示された方法を提供する。
【００３６】
第４の態様において、本発明は、式（Ｉ）又は（II）の化合物の製造に有用な、本明細書に開示された新規な中間体を提供する。
【００３７】
第５の態様において、本発明は、内科的治療又は診断において使用するための、特にｐ３８介在疾患の治療において使用するための、式（Ｉ）、（II）の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩を提供する。
【００３８】
第６の態様において、本発明は、ｐ３８介在疾患の治療に有用な医薬の製造のための、式（Ｉ）、（II）の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩の使用を提供する。
【００３９】
特に断りない限り、本明細書及び請求の範囲において使用される以下の用語は、後述の意味を有する。
【００４０】
本明細書において使用されるとき、「アルキル」という用語は、１〜８個の炭素原子（好ましくは１〜６個の炭素原子）の直鎖又は分岐の飽和１価炭化水素残基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルを意味する。「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子のアルキルを意味する。本明細書において炭素原子の後に下付文字が使用されるとき、この下付文字は、この指定される基が含んでいてよい炭素原子の数を指す。即ち、例えば、Ｃ1-4アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルを含む、１〜４個の炭素原子のアルキル（即ち、低級アルキル）を意味する。
【００４１】
「アルキレン」は、１〜８個（好ましくは、１〜６個）の炭素原子の直鎖又は分岐の飽和２価炭化水素残基、例えば、メチレン、エチレン、プロピレンを意味する。−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2Ｒ、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2ＮＲＲ、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲＲ（ここで、Ｙは、アルキレンである）中のように、アルキレンリンカー基について言及されるとき、当然ながら、このアルキレンは、直鎖又は分岐鎖アルキレンであってよく、そして言及された置換基は、このアルキレン直鎖又は分岐鎖の任意の炭素原子に結合していてよい。即ち、例えば、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2Ｒ基は、無制限に、−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2Ｒ、−ＣＨ2−ＣＨ［Ｓ（Ｏ）2Ｒ］−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ｛ＣＨ2ＣＨ［Ｓ（Ｏ）2Ｒ］ＣＨ3｝ＣＨ3を含んでいてよい。
【００４２】
「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」、又は「ヒドロキシアルキル」中のように、別の用語の後に接尾辞として使用されるとき、これは、他の特別に指定された基から選択される、１個以上（好ましくは、１個）の置換基で置換されている、上記と同義のアルキル基を意味するものである。即ち、「フェニルアルキル」は、ベンジル、フェニルエチル、２−フェニルブチルを含む。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、３，４−ジヒドロキシブチルを含む。したがって、本明細書において使用されるとき、「ヒドロキシアルキル」という用語は、以下に定義されるヘテロアルキル基の部分集合を定義するために使用される。「置換シクロアルキルアルキル」の場合には、これは、以下に定義される１〜２個の置換シクロアルキル基で置換されている、上記と同義のアルキル基を意味するものであり、そして同様に、「置換ヘテロシクロアルキルアルキル」は、以下に定義される１〜２個の置換ヘテロシクロ基で置換されている、上記と同義のアルキル基を意味する。
【００４３】
「置換アルキル」という用語は、ハロ、ハロアルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲa、−ＳＲa、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−ＮＲaＲb、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、及び／又は置換ヘテロシクロよりなる群から独立に選択される、１、２、３、又は４個の置換基（好ましくは、１〜２個）を有する、上記と同義のアルキル基を意味する（ここで、Ｒa及びＲbは、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロから独立に選択され、そしてＲcは、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロから選択され、そしてＲa、Ｒb、及びＲcのそれぞれは、１、２、又は３個のアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ＳＯ2（アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び／又はＣ（＝Ｏ）アルキル、並びに／あるいは１個のＣ1-4アルキル（１〜２個のハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、−ＳＯ2（アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び／又はＣ（＝Ｏ）アルキルで置換されている）で場合により置換されている）。
【００４４】
「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’基（ここで、Ｒ’は、アルキル、置換アルキル、アリール、又はアリールアルキルである）を意味する。
【００４５】
「アルコキシ」は、ＯＲ’基（ここで、Ｒ’は、アルキル又は置換アルキルである）を意味する。「低級アルコキシ」は、−ＯＲ’基（ここで、Ｒ’は、Ｃ1-4アルキルである）である。
【００４６】
「アルコキシカルボニル」は、ＣＯＯＲ’基（ここで、Ｒ’は、上記と同義のアルキル又は置換アルキルである）を意味する。
【００４７】
「アルキルスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’基（ここで、Ｒ’は、上記と同義のアルキル又は置換アルキルである）を意味する。
【００４８】
本明細書においてカルボキサミド基：−ＣＯ2ＮＲＲ（例えば、−Ｃ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9中のように）に言及されるとき、当然ながら、これは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＲ基を意味するものである。
【００４９】
「オキシ」という用語が、「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、又は「アリールアルキルオキシ」中のように、別の特別に指定された基の後の接尾辞として使用されるとき、これは、酸素原子が、他の特別に指定された基へのリンカーとして存在することを意味する。即ち、例えば、「アリールオキシ」は、−Ｏ−Ｒ基（ここで、Ｒは、アリールである）を意味し；「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−Ｒ’基（ここで、Ｒ’は、ヘテロアリールである）を意味し；そして「アリールアルキルオキシ」は、−Ｏ−Ｒ”基（ここで、Ｒ”は、ベンジルのようなアリールアルキルである）を意味する。同様に、「置換アリールオキシ」は、−Ｏ−Ｒ基（ここで、Ｒは、置換アリールである）を意味し、そして「置換ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−Ｒ’基（ここで、Ｒ’は、置換ヘテロアリールである）を意味する。
【００５０】
「アミノ」は、ＮＨ2基を意味する。即ち、アミノアルキルは、アミノ置換基を有するアルキル基、例えば、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ（ＮＨ2）−ＣＨ3を意味する。アルキルアミノは、式：−ＮＨＲを有するモノアルキルアミノ基、並びに式：−ＮＲＲを有するジアルキルアミノ基を意味する（ここで、各Ｒは、独立にアルキル、置換アルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、シクロアルキル、又は置換シクロアルキルである）。したがって、アルキルアミノアルキルは、１〜２個の−ＮＨＲ及び／又は−ＮＲＲにより置換されているアルキル基を意味する。「低級アミノアルキル」は、−ＮＨＲ’又は−ＮＲ’Ｒ’基（ここで、各Ｒ’は、Ｃ1-4アルキルである）を意味する。
【００５１】
「アリール」という用語は、少なくとも１個の環が芳香族炭素環残基である、１価の単環式又は二環式残基を意味する。即ち、「アリール」という用語は、フェニル、１−ナフチル、及び２−ナフチルを含む。「アリール」という用語はまた、そこに第２の非芳香族炭素環、又はヘテロアリール環若しくは複素環が縮合している、フェニル環（ベンゾチエニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾピペラジニル、ベンゾシクロヘキシルなど）を含むが、ただし、結合の点は、フェニル環に対するものである。好ましくは、「アリール」は、６〜１０個の環原子の単環式又は二環式芳香族炭化水素ラジカルである。
【００５２】
「置換アリール」は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｙ−Ｒp、−Ｙ−アリール、−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｙ−シクロアルキル、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲp、−Ｙ−ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒp、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒp、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒp、−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒq、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲpＲq、及び／又は−Ｙ−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲpＲq（ここで、Ｙは、存在しないか、又はＣ1-4アルキレン基であり、Ｒは、水素、低級アルキル、又はヒドロキシＣ1-4アルキルであり、そしてＲp及びＲqは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロから独立に選択されるが、ただし、該置換基が、−ＹＳ（Ｏ）1-2Ｒp又は−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒpであるとき、このような場合のＲpは、水素ではない）よりなる群から独立に選択される、１個以上（好ましくは、１、２、又は３個）の置換基を有する、上記と同義のアリール基である。どの場合にも、Ｒp及び／又はＲqのそれぞれは、場合により１〜２個のアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、−ＳＯ2（アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び／又はＣ（＝Ｏ）アルキルで置換されている。アリール置換基の好ましい群は、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルコキシ及びアルコキシから選択されるものである。この群の中で、特に好ましいアリール置換基は、ハロ、アルキル、及びアルコキシである。更に具体的には、「置換アリール」という用語は、特に限定されないが、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニルを含む。
【００５３】
「置換フェニル」という用語は、置換アリールに関する上記と同義の基から独立に選択される、１個以上の置換基を有するフェニル基を意味する。
【００５４】
「炭素環」という用語は、飽和、部分不飽和、及び不飽和環を含む、全ての環原子が炭素原子である環状残基を意味する。好ましくは、炭素環は、３〜１０個の環原子の残基である。
【００５５】
本明細書において使用されるとき「シクロアルキル」という用語は、３〜７個の環炭素原子の飽和又は部分不飽和の１価の単環式炭素環残基を意味し、そして更に１、２、又は３個の橋頭炭素原子の炭素−炭素架橋を有しており、かつ／又はそこに第２の環が縮合している、そのような環を含む（ただし、該第２の縮合環は、非芳香族の炭素環又は複素環であってよく、そしてこの場合、結合の点は、非芳香族炭素環残基に対するものである）。即ち、「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルなどのような環を含む。更に、シクロアルキル基の１又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル酸素基を含んでいてもよい（例えば、環中の１又は２個の原子は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−の残基であってよい）。好ましくは、「シクロアルキル」は、３〜７個の環炭素の飽和１価環状炭化水素ラジカルであり、そしてシクロアルキル基の１又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル酸素基を含んでいてもよい。
【００５６】
「置換シクロアルキル」は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｙ−Ｒs、−Ｙ−シクロアルキル、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲs、−Ｙ−ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒs、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒs、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒs、−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒs、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲsＲt、及び／又は−Ｙ−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲsＲt（ここで、Ｙは、存在しないか、又はＣ1-4アルキレン基であり、Ｒは、水素、低級アルキル、又はヒドロキシＣ1-4アルキルであり、そしてＲs及びＲtは、水素、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロから独立に選択されるが、ただし、該置換基が、−ＹＳ（Ｏ）1-2Ｒs又は−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒsであるとき、このような場合のＲsは、水素ではない）よりなる群から独立に選択される１、２、又は３個の置換基を有する、上記と同義のシクロアルキル基である。どの場合にも、Ｒs及び／又はＲtのそれぞれは、場合により１〜２個の低級アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、−ＳＯ2（アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び／又はＣ（＝Ｏ）アルキルで置換されている。置換シクロアルキル基の好ましい置換基は、−（アルキレン）n−ヒドロキシ、−（アルキレン）n−低級アルコキシ、−（アルキレン）n−Ｓ（Ｏ）2（低級アルキル）、及び−（アルキレン）n−ＣＯ2（低級アルキル）を含む（ここで、ｎは、０、１、又は２である）。
【００５７】
「ハロ」、「ハロゲン化物」又は「ハロゲン」という用語は、置換基に言及しているとき、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード（好ましくは、フルオロ又はクロロ）を意味する。
【００５８】
「ハロアルキル」という用語は、１個以上の同じであるか又は異なるハロ原子で置換されたアルキル、例えば、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3を意味し、そして更には、全てのアルキル水素原子が、フッ素原子により置換されている、ペルフルオロアルキルのようなアルキル基を含む。
【００５９】
「ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子により結合した、上記と同義のハロアルキル基を意味し、例えば、これは、−Ｏ−ＣＨ2Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＣｌ3を含む。
【００６０】
本明細書において使用されるとき「ヘテロアルキル」という用語は、１、２又は３個の水素原子が、−ＯＲd、−ＮＲdＲe、及びＳ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは、０〜２の整数である）よりなる群から独立に選択される置換基で置換されている、上記と同義のアルキル残基を意味し（ただし、ヘテロアルキル残基の結合の点は、炭素原子を介する）、そしてここで、Ｒd及びＲeは、水素、アルキル、置換アルキル（しかしアリールアルキル又はヘテロアリールアルキルは含まない）、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、及び置換ヘテロシクロから選択されるが、ただし、Ｒdが、−Ｓ（Ｏ）ｎＲdに結合しており、そしてｎが、１又は２であるとき、Ｒdは、水素ではない。更に、Ｒd及びＲeが、同じ窒素原子に結合しているとき、これらは、一緒になって場合により置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成してもよい。代表例は、特に限定されないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピルを含む。
【００６１】
「ヘテロシクロ」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環」は、１又は２個の環原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子であり、そして更に１又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル酸素基を含んでいてもよい（例えば、環内の１又は２個の原子が、式：−Ｃ（＝Ｏ）−の残基であってもよい）、飽和又は部分不飽和の非芳香族単環式又は二環式残基を意味する。即ち、ヘテロシクロという用語は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニルのような環を含む。二環式ヘテロシクロの場合には、２個の環のうち１個は、非芳香族炭素環であってもよいが、結合の点は複素環に対するものである。好ましくは、「ヘテロシクロ」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環」は、３〜１０個の環原子の残基である。
【００６２】
「置換ヘテロシクロ」又は「置換複素環」は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｙ−Ｒs、−Ｙ−シクロアルキル、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲs、−Ｙ−ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒs、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒs、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒs、−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒs、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲsＲt、及び／又は−Ｙ−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲsＲt（ここで、Ｙ、Ｒ、Ｒs及びＲtは、置換シクロアルキル基に関する上記と同義であり、そのため、Ｒs及びＲtは、どの場合にも独立に、場合により１〜２個の、置換シクロアルキルに関する定義に上述されている更に別の基で置換されている）よりなる群から選択される１、２、又は３個の置換基（好ましくは１〜２個の置換基）を有する、上記と同義のヘテロシクロ基を意味する。置換ヘテロシクロ基の好ましい置換基は、−（アルキレン）n−ヒドロキシ、−（アルキレン）n−低級アルコキシ、−（アルキレン）n−Ｓ（Ｏ）2（低級アルキル）、及び−（アルキレン）n−ＣＯ2（低級アルキル）を含む（ここで、ｎは、０、１、又は２である）。
【００６３】
「ヘテロアリール」は、それぞれ独立にＮ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、３、又は４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜６個の環原子の１価の単環式芳香族残基を意味し、そしてこれはまた、そこに５〜６個の環原子の第２の環が縮合している、そのような環を含む（ここで、第２の縮合環は、芳香族又は非芳香族であってよく、そして炭素環、複素環、又はヘテロアリール環であってもよいが、ただし、このような場合に、結合の点は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香環に対するものである）。即ち、ヘテロアリールという用語は、特に限定されないが、ピリジル、フリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾフラン、及びベンゾジアゼピン−２−オン−５−イル、並びにこれらの誘導体を含む。
【００６４】
「置換ヘテロアリール」は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｙ−Ｒp、−Ｙ−アリール、−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｙ−シクロアルキル、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲp、−Ｙ−ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒp、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒp、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒp、−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒq、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲpＲq、及び／又は−Ｙ−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲpＲq（ここで、Ｙ、Ｒ、Ｒp及びＲqは、置換アリール基に関する上記と同義であり、そのため、Ｒp及びＲqは、どの場合にも独立に、場合により１〜２個の、置換アリールに関する定義に上述されている更に別の基で置換されている）よりなる群から選択される１、２又は３個（好ましくは１又は２個）の置換基を有する、上記と同義のヘテロアリール環である。置換ヘテロアリール基の好ましい置換基は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ニトロ、シアノ、及び−（アルキレン）n−ＣＯ2Ｒ（ここで、ｎは、０又は１であり、そしてＲは、水素又はアルキルである）を含む。
【００６５】
「脱離基」は、有機合成化学において従来からこれに関連する意味を有しており（即ち、求核試薬により置換することができる原子又は基）、そしてハロ（クロロ、ブロモ、及びヨードなど）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミノを含む。
【００６６】
「オプションの」又は「場合により」とは、続いて記述される事象が必ずしも存在する必要がなく、そしてその事象が存在する場合と存在しない場合とを含む。例えば、「場合により置換されているシクロアルキル」は、上記と同義の、シクロアルキル基と置換シクロアルキル基の両方に当てはまる。「場合により置換されている」という用語が、例えば、「場合により置換されているシクロアルキル又はヘテロシクロ」、又は「場合により置換されている炭素環又は複素環」、又は「場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロ」中のように、一連の幾つかの異なる型の環に先行するとき、「場合により置換されている」という用語は、一連の特定されている環のそれぞれを修飾することが意図されている。
【００６７】
「場合により置換されている」という用語が、「場合により置換されているシクロヘキシル」、又は「場合により置換されているピペリジニル」のように、特に指定された環状基に関して使用されるとき、当然ながら、このような特に指定された環のオプションの置換基は、特に指定された基がそのメンバーである種類に関する、上述の置換基の群から選択することができる。即ち、例えば、「場合により置換されているシクロヘキシル」は、非置換シクロヘキシル、又は置換シクロアルキルに関して上述の置換基から選択される１、２、若しくは３個の置換基を有するシクロヘキシル基であってよい。
【００６８】
本明細書においてキナゾリン環のＣ５、Ｃ６、７−アザ、又はＣ８炭素原子について述べるとき、環原子の番号付けは、以下のとおりとする：
【００６９】
【化１４】
2006523640.tif 000008
【００７０】
定義が上に与えられた化学基の好ましいラジカルは、実施例に具体的に例示されるものである。
【００７１】
「薬剤学的に許容しうる賦形剤」は、一般に安全で非毒性、かつ生物学的にも他の点でも有害でない、薬剤組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味する。この用語は、ヒトの薬剤学的使用と同様に獣医学的使用に許容しうる賦形剤を含む。本明細書及び請求の範囲において使用されるとき「薬剤学的に許容しうる賦形剤」は、１種及び２種以上のこのような賦形剤の両方を含む。
【００７２】
化合物の「薬剤学的に許容しうる塩」とは、一般に安全で非毒性、かつ生物学的にも他の点でも有害でなく、そして親化合物の目的とする薬理学的活性を持つ塩を意味する。このような塩は、以下を含む：（１）酸付加塩［塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸と形成されるか；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸のような有機酸と形成される］；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換されるか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンのような有機塩基と配位結合するときに形成される塩。
【００７３】
「プロ−ドラッグ」及び「プロドラッグ」という用語は、本明細書では互換的に使用され、そしてこのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与されると、式（Ｉ）の活性親薬物をインビボで放出する、任意の化合物のことをいう。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中に存在する１つ以上の官能基を、その修飾がインビボで開裂して親化合物を放出できるように修飾することにより調製される。プロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基が、インビボで開裂して、それぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、又はスルフヒドリル基を再生する、任意の基に結合している、式（Ｉ）の化合物を含む。プロドラッグの例は、特に限定されないが、式（Ｉ）の化合物中の、ヒドロキシ官能基のエステル類（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル、及び安息香酸エステル誘導体）及びカルバミン酸エステル類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）を含む。
【００７４】
「保護基」とは、分子中の反応性基に結合している原子又は原子の群を意味し、そして結合している基の反応性をマスキングするか、減少させるか又は妨げる。保護基の例は、GreenとWuts, 「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」（Wiley, 第2版 1991）及びHarrisonとHarrisonら、「有機合成法の概論（Compendium of Synthetic Organic Methods）」, 1-8巻（John Wiley and Sons, 1971-1996）に見い出すことができる。代表的アミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）を含む。代表的ヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ基がアシル化されているか、あるいはベンジル又は低級アルキルなどでアルキル化されているもの、及びトリチルエーテル類並びにアルキルエーテル類、テトラヒドロピラニルエーテル類、トリアルキルシリルエーテル類、及びアリルエーテル類を含む。
【００７５】
疾患の「治療処置（treating）」又は「治療（treatment）」は、以下を含む：（１）疾患を予防すること、即ち、疾患に曝露されているか、又は疾患の素因があるが、まだ疾患の症候に直面していないか、又は症候を示していない哺乳動物において、その疾患の臨床症候を発現させないこと；（２）疾患の進行を阻害すること、即ち、疾患又はその症候の進展を止めるか、又は軽減すること；及び（３）疾患を緩和すること、即ち、疾患又はその症候を緩解させること。
【００７６】
「治療有効量」は、疾患の治療のために哺乳動物に投与されるとき、その疾患の治療を達成するのに充分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、投与される化合物、治療される疾患のタイプ、病状の進行度又は重篤度、並びに治療される哺乳動物の年齢、体重及び全般的な健康度のような因子に応じて変化する。
【００７７】
同一の分子式を持つが、その原子の結合の性質若しくは配列又はその原子の空間配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。その原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互に鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、相互に重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。ある化合物が、不斉中心を有するとき、例えば、ある炭素原子が、４つの異なる基に結合しているならば、１対のエナンチオマーがあり得る。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特性決定することができ、そしてカーン（Cahn）とプレローグ（Prelog）の（Ｒ）及び（Ｓ）順位規則により記述されるか、あるいは分子が、偏光面を回転させる挙動により記述されて、右旋性又は左旋性として表される（即ち、それぞれ（＋）又は（−）−異性体として）。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はその混合物として存在することができる。異なるエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００７８】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を持っていてもよい；よってこのような化合物は、個々の（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体異性体として、又はその混合物として製造することができる。特に断りない限り、明細書及び請求の範囲における特定の化合物の記述又は命名は、個々のエナンチオマーとその混合物（ラセミか又はそうでない）の両方を含むものとする。立体化学の決定及び立体異性体の分離の方法は、当該分野において周知である（March, 「高等有機化学（Advanced Organic Chemistry）」, 第4章, 第4版, John Wiley and Sons, New York [1992]を参照のこと）。
【００７９】
本発明の定義は上述されているが、式（Ｉ）の幾つかの化合物が好ましい。
【００８０】
本発明の好ましい化合物は、式（Ip）：
【００８１】
【化１５】
2006523640.tif 000009
【００８２】
［式中、
Ｒは、場合により置換されているアリールであり；
Ｑは、アルキル（１、２又は３個の−ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）pＲ10、−Ｃ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、及び／又は置換ヘテロシクロで置換されている）であり；
Ｒ8及びＲ9は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、及び置換ヘテロシクロから独立に選択され；
Ｒ10は、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、又は置換ヘテロシクロであり；そして
ｐは、１又は２である］を有する化合物、並びにその異性体、プロドラッグ、及び薬剤学的に許容しうる塩である。
【００８３】
更に好ましいのは、Ｒが、下記式：
【００８４】
【化１６】
2006523640.tif 000010
【００８５】
で示され；そしてＲ4及びＲ5が、両方ともハロゲンである、直前に定義されている式（Ip）の化合物である。
【００８６】
本発明の１つの態様により、好ましい化合物は、Ｑが、Ｃ1-6アルキル又は置換Ｃ1-6アルキル［１〜２個のヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ3-7シクロアルキル、及び／又は５〜６員の単環式複素環（ここで、該環のそれぞれは、場合により１個以下のＲ12及び／又は１個以下のＲ14で置換されており、そしてＲ12及びＲ14は、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）から結合価が許せば独立に選択される）で置換されている］から選択される、直前に定義されている式（Ip）の化合物である。
【００８７】
本発明の別の態様により、好ましい化合物は、Ｑが、アルキル、又は式：−Ｃ（Ｒ1Ｒ2Ｒ3）を有する置換アルキル［ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−（Ｃ1-4アルキレン）−Ｓ（Ｏ）pＲ10、及び−（Ｃ1-4アルキレン）−Ｃ（Ｏ）2Ｒ8（ここで、Ｒ8及びＲ10は、低級アルキルである）から選択される］である、式（Ｉ）及び（Ip）の化合物である。
【００８８】
本発明の別の態様により、好ましい化合物は、Ｑが、場合により置換されているＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである、式（Ｉ）及び（Ip）の化合物である。更に好ましいのは、Ｑが、Ｃ1-4アルキル（場合により置換されているシクロヘキシル、ピペリジン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イルで置換されている）である化合物である。好ましくは、該シクロアルキル及び複素環基は、非置換であるか、あるいはそれぞれＯＨ、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）、及び／又は−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）で、更に好ましくは、一個の−Ｃ（Ｏ）2（Ｅｔ）又は−Ｓ（Ｏ）2（ＣＨ3）で置換されている。
【００８９】
式（Ｉ）及び（Ip）の化合物において、好ましくはＲは、二置換フェニル、更に好ましくは２，４−二置換フェニル、そして更に好ましくは２，４−二ハロ置換フェニルである。最も好ましいのは、Ｒが、２，４−ジフルオロフェニルである化合物である。
【００９０】
別の群の好ましい化合物は、下記式：
【００９１】
【化１７】
2006523640.tif 000011
【００９２】
［式中、Ｑは、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、又はＣ1-6アルキル（１、２又は３個のハロゲン、シアノ、ハロアルコキシ、−ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）pＲ10、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ8、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、及び／又は置換ヘテロシクロで置換されている）であり、そしてここで、Ｒ8は、水素、アルキル、及び場合により置換されているシクロアルキル又はヘテロシクロから選択され、そしてＲ10は、アルキル又は場合により置換されているシクロアルキル若しくはヘテロシクロである］を有する化合物である。
【００９３】
別の群の好ましい化合物は、下記式：
【００９４】
【化１８】
2006523640.tif 000012
【００９５】
［式中、
Ｒ4及びＲ5は、両方ともハロゲン（更に好ましくはフルオロ）であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ12a）−、又は−ＣＨ（Ｒ12b）−であり；
Ｒ12aは、水素、Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ15、及び−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）から選択され；
Ｒ12bは、水素、Ｃ1-4アルキル、−ＯＲ15、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ15、及び−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）から選択され；
Ｒ14は、存在すればＣ1-4アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ15、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ15、及び−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）から選択され；
Ｒ15は、水素及びＣ1-4アルキルから選択され；
ｑは、０又は１であり；そして
ｒは、０、１又は２である］を有する化合物である。
【００９６】
更に好ましいのは、Ｘが、−ＮＲ12a−であり、Ｒ12aが、−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）であり、そしてｑが、１である、直前に定義されている化合物である。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物は、ヒト、又は他の哺乳動物の任意の疾患又は病状であって、過剰な若しくは無秩序な前炎症性サイトカイン（即ち、ＴＮＦ、ＩＬ−１など）、あるいはこのような哺乳動物によるｐ３８キナーゼ活性化によって、増悪するか、又は引き起こされるものの治療に有用である。式（Ｉ）の化合物は、インビトロ測定法においてｐ３８キナーゼを阻害し、そして細胞に基づく測定法においてＴＮＦ−α又はＩＬ−１β放出を阻害する。
【００９８】
ｐ３８キナーゼの阻害剤としてのこれらの活性に照らして、本発明の化合物は、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨疾患、増殖性疾患、脈管形成性疾患、感染性疾患、神経変性疾患、及びウイルス疾患の治療に有用である。本発明の化合物は、特に限定されないが、慢性関節リウマチ、脊椎炎、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、若年性関節炎、及び他の関節炎症状を含む、関節炎の治療に有用である。更に、本発明の化合物は、成人呼吸窮迫症候群、肺サイコイドーシス、喘息、珪肺、及び慢性閉塞性肺疾患を含む、肺疾患又は肺炎症の治療に有用である。更には、本発明の化合物は、敗血症、敗血症ショック、グラム陰性菌敗血、マラリア、髄膜炎、感染症又は悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、肺炎、及びヘルペスウイルスを含む、ウイルス性及び細菌性感染症の治療に有用である。更に、本発明の化合物は、骨粗鬆症のような骨吸収疾患、内毒素性ショック、毒素性ショック症候群、再灌流障害、自己免疫疾患（移植片対宿主反応及び同種移植拒絶反応を含む）、心血管疾患（心筋梗塞、アテローム動脈硬化、血栓症、鬱血性心不全、及び心性再灌流障害を含む）、腎性再灌流障害、肝臓病及び腎炎、並びに感染症による筋肉痛の治療に有用である。
【００９９】
本発明の化合物はまた、インフルエンザ、糖尿病、皮膚関連症状（乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、ケロイド形成、及び瘢痕組織形成など）の治療に有用である。本発明の化合物はまた、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群及び潰瘍性大腸炎のような、胃腸症状の治療に有用である。本発明の化合物はまた、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、羞明のような、眼科疾患、並びに眼組織への急性傷害の治療に使用することができる。本発明の化合物はまた、新生組織形成及び転移を含む癌及び脈管形成；眼科症状（角膜移植片拒絶、眼内新血管形成、傷害又は感染症後の新血管形成を含む網膜新血管形成、糖尿病網膜症、水晶体後線維増殖症及び血管新生緑内障など）；胃潰瘍のような潰瘍性疾患；病的であるが悪性でない症状（幼児性血管腫を含む血管腫、鼻咽頭の線維性血管腫及び骨の無血管性壊死など）；糖尿病性腎症及び心筋症；並びに子宮内膜症のような女性生殖器系の疾患の治療に有用であろう。
【０１００】
本発明の化合物はまた、アルツハイマー病、多発性硬化症、及び鬱病のような、中枢神経系疾患の治療に有用である。
【０１０１】
更に、本発明の化合物はまた、シクロオキシゲナーゼ−２の産生を妨げるのに有用であり、よってＣＯＸ−２の阻害に応答性である疾患［発熱、水腫、及び疼痛（頭痛、神経筋痛、歯痛、関節炎痛及び癌により引き起こされる疼痛を含む）など］の治療に有用である。
【０１０２】
ヒトの治療に有用であることの他に、本発明の化合物はまた、哺乳動物、齧歯類を含む、ペット、珍しい動物及び家畜のような動物の獣医学的治療にも有用である。更に好ましい動物は、ウマ、イヌ、及びネコを含む。
【０１０３】
更には、本発明の化合物は、部分的又は完全に他の従来の抗炎症薬の代わりに、ステロイド類、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤｓ、アスピリン、ＤＭＡＲＤＳ、免疫抑制剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ4アンタゴニスト及びＬＴＡ4ヒドロラーゼ阻害剤と一緒にした共同療法にも使用することができる。
【０１０４】
本明細書において使用されるとき、「ＴＮＦ介在疾患」という用語は、ＴＮＦ自体の制御により、又はＴＮＦが別のモノカイン（特に限定されないが、ＩＬ−１、ＩＬ−６又はＩＬ−８など）を放出させることにより、ＴＮＦがある役割を果たす、任意かつ全ての疾患及び病状のことをいう。よって、例えば、ＩＬ−１が主成分であり、かつその産生又は作用が、ＴＮＦに応じて増悪又は分泌される病状は、ＴＮＦが介在する疾患と考えられよう。
【０１０５】
本明細書において使用されるとき、「ｐ３８介在疾患」という用語は、ｐ３８自体の制御により、又はｐ３８が別の因子（特に限定されないが、ＩＬ−１、ＩＬ−６又はＩＬ−８など）を放出させることにより、ｐ３８がある役割を果たす、任意かつ全ての疾患及び病状のことをいう。よって、例えば、ＩＬ−１が主成分であり、かつその産生又は作用が、ｐ３８に応じて増悪又は分泌される病状は、ｐ３８が介在する疾患と考えられよう。
【０１０６】
ＴＮＦ−βは、ＴＮＦ−α（カケクチンとしても知られている）と近い構造相同性を持つため、そしてそれぞれが、同様の生物学的応答を誘導して、同じ細胞内受容体に結合するため、ＴＮＦ−αとＴＮＦ−β両方の合成は、本発明の化合物により阻害される。本明細書において一般に「ＴＮＦ」阻害を述べるとき、特に断りない限り、これはＴＮＦ−αとＴＮＦ−β阻害の両方ともを包含するものとする。
【０１０７】
参照の簡略化のため、以下の一般合成スキーム及び実施例において次の略語が使用される：
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム担持炭素
ＴＥＡ又はＥｔ3Ｎ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
Ｍｐ＝融点
ＭＷ＝分子量
ｈ＝時間
ｒｔ．＝室温
【０１０８】
本発明の化合物は、当業者には既知の多くのやり方で調製することができる。好ましい方法は、特に限定されないが、後述の一般合成手順を含む。
【０１０９】
使用される出発物質及び試薬は、アルドリッチ化学（Aldrich Chemical Co.）（ミルウォーキー、ウィスコンシン州、米国）、バッケム（Bachem）（トーランス、カリフォルニア州、米国）、エニカ化学（Enika Chemie）又はシグマ（Sigma）（セントルイス、ミズーリ州、米国）、メイブリッジ（Maybridge）（代理店：ライアン・サイエンティフィック（Ryan Scientific）、私書箱6496、コロンビア、サウスカロライナ州92960）などのような業者から入手できるか；又はこれらは、文献に述べられる手順により当業者には既知の方法により調製することができる。これらのスキームは、単に説明目的であり；これらのスキームには種々の修飾を加えることができ、そしてこのことは当業者には明白であろう。
【０１１０】
この反応の出発物質及び中間体は、必要ならば、特に限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む、従来法を用いて単離及び精製することができる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特性決定することができる。スキームにおいて、変数のＱ、Ｒ、Ｒ6、Ｒ7などは、本明細書及び請求の範囲に前述されるように定義される。
【０１１１】
一般スキーム１：
【０１１２】
【化１９】
2006523640.tif 000013
【０１１３】
化合物（２）は、２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン（１）から、二クロム酸ナトリウム二水和物のようなオキシダントでの濃硫酸中での処理と、これに続くトリメチルシリルジアゾメタンのような適切な物質でのエステル化により、調製することができる。化合物（２）は、適切なアルコールのＲＯＨ及び水素化ナトリウムのような塩基での処理により、目的の２−アルコキシ又はアリールオキシ−５−ニトロ−イソニコチン酸メチルエステル（３）に変換することができる。水素ガスでの化合物（３）の処理により、化合物（４）が得られ、そしてこれが尿素と反応すると、ピリドピリミジン−２，４−ジオン（５）が得られる。化合物（５）は、オキシ塩化リン及びＮ，Ｎ−ジエチルアニリンと反応させることにより、ジクロロ化合物（６）を得ることができるが、これは、ＭｅＯＨのような適切な溶媒中でアンモニアで処理すると、化合物（７）が得られ、次にこれをＴＨＦのような溶媒中で亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルで処理することにより、化合物（８）に変換することができる。ＮＭＰのような溶媒中での化合物（８）と適切に置換されたアミン：ＮＨ2−Ｑとのカップリングにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。化合物（６）〜（８）中のＣｌは、脱離基であり、そしてこれは、本明細書において前述された別の脱離基であってもよい。
【０１１４】
一般スキーム２：Ｎ−オキシドの調製
【０１１５】
【化２０】
2006523640.tif 000014
【０１１６】
一般式（Ｉ）の化合物は、ジメチルジオキシラン、過酸化尿素、又はメチルトリオキソレニウム／Ｈ2Ｏ2のような適切な酸化剤での処理により、対応する式（II）のＮ−オキシドに変換することができる。
【０１１７】
実施例
実施例１
［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン
【０１１８】
【化２１】
2006523640.tif 000015
【０１１９】
１Ａ．  ２−クロロ−５−ニトロ−イソニコチン酸メチルエステル
【０１２０】
【化２２】
2006523640.tif 000016
【０１２１】
濃硫酸（６０ml）中の２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン（アルドリッチ化学）（５．０ｇ、２９．０mmol）の溶液に、０℃で撹拌しながら、濃硫酸（１００ml）中の二クロム酸ナトリウム二水和物（１４．３ｇ、１．６５当量）の溶液を、１０℃未満の内部温度を保持する速度で加えた。添加終了後、反応混合物を０℃〜室温で６時間にわたり撹拌した。ＴＬＣによると、反応が完了していなかったため、更に二クロム酸ナトリウム二水和物（８．４ｇ、１当量）を０℃でこの溶液に直接加えた。生じた溶液を０℃〜室温で一晩撹拌した。翌朝ＴＬＣによると反応が完了したため、これを氷（１Ｌ）とＥｔＯＡｃ（９００ml）との混合物に注ぎ入れた。生じた混合物を約１０分間撹拌し、次に層を分離した。有機層を食塩水（２×６００ml）で洗浄して、ＥｔＯＡｃ層を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。室温で撹拌しながら、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ、１５ml）をＥｔＯＡｃ濾液に加えた。生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣによると、酸が残っていなかったため、ＭｅＯＨ（１５０ml）を加え、そしてこの溶液を３０分間撹拌した。この溶液を濃縮し、次にＥｔＯＡｃ（７００ml）を残渣に加え、そしてこれを硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮してポンピングすることにより標題化合物（１Ａ）をオフホワイト色の粉末として得た（５．７９ｇ、Ｍ+＝２１６、Ｍ．Ｐ．＝６０．５〜６４．１℃）。
【０１２２】
１Ｂ．  ２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５−ニトロ−イソニコチン酸メチルエステル
【０１２３】
【化２３】
2006523640.tif 000017
【０１２４】
ＴＨＦ（６０ml）中の２，４−ジフルオロフェノール（アルドリッチ化学）（２．６８ml、１．１当量）に０℃で水素化ナトリウム（油中６０％）（１．１２３ｇ、１．１当量）を加え、生じた混合物を０℃〜室温で１時間にわたり撹拌した。次にこの溶液を化合物（１Ａ）（５．７９ｇ、２６．７mmol）に加え、生じた混合物を２時間加熱還流した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを確認し、そしてこの混合物を室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（３００ml）及び水（１００ml）を加え、生じた混合物を分割して、層を分離した。有機層を水（３×１００ml）及び食塩水（１×１００ml）で洗浄した。次にＥｔＯＡｃ層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮してポンピングすることにより、標題化合物（１Ｂ）をオフホワイト色の粉末として得た（７．９９ｇ、Ｍ+＝３１０、Ｍｐ＝９０．２〜９１．４℃）。
【０１２５】
１Ｃ．  ５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−イソニコチン酸メチルエステル
【０１２６】
【化２４】
2006523640.tif 000018
【０１２７】
化合物（１Ｂ）（７．９９ｇ、２５．６mmol）をＥｔＯＨ（３５０ml）にとり、窒素ガスをこの溶液に５分間バブリングし、次いで１０％  Ｐｄ／Ｃ（１．６ｇ）を注意深く加えた。生じた混合物を、６０Psiの水素ガス下で４時間パー振盪器（Parr Shaker）にかけた。ＴＬＣによると、出発物質は残っていなかった。この反応混合物を３cm床のセライトにより濾過して、濾液を濃縮することにより、粗生成物７．０ｇを得た。シリカゲル１３０ｇ上をヘキサン中５％  ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中１０％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１Ｃ）をオフホワイト色の粉末として得た（４．２２３ｇ、（Ｍ＋Ｈ）+＝２８１、Ｍｐ＝１０２．０〜１０３．９℃）。
【０１２８】
１Ｄ．  ６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０１２９】
【化２５】
2006523640.tif 000019
【０１３０】
化合物（１Ｃ）（４．２ｇ、１５．０mmol）及び尿素（９．０ｇ、１０当量）を１６０℃で撹拌しながら加熱して溶かした。２時間後、この溶融物が凝固し、ＴＬＣによると反応が完了した。この反応混合物を室温に冷却し、水（２５０ml）を加えて、生じた混合物を１時間静置した。次にこの固体をスパチュラで粉砕して、この混合物を１時間激しく撹拌した。吸引濾過後、黄褐色の粉末を回収して、これを２日間フリット中で空気乾燥した。高真空下で５６℃で乾燥することにより、標題化合物（１Ｄ）を黄褐色の粉末として得た（４．３０７ｇ、（Ｍ−Ｈ）-＝２９０、Ｍ．Ｐ．＞３００℃）。
【０１３１】
１Ｅ．  ２，４−ジクロロ−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
【０１３２】
【化２６】
2006523640.tif 000020
【０１３３】
化合物（１Ｄ）（４．２ｇ、１４．４mmol）をオキシ塩化リン（５５ml）にとり、次にＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（１．３４ml、０．６当量）を加えた。生じた混合物を撹拌しながら２時間加熱還流した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを確認した。この反応混合物を減圧下で５５℃で濃縮し、次にＥｔＯＡｃ（６００ml）を残渣に加えた。０℃で、炭酸ナトリウム（aq）（ｐＨ＝１２）溶液（３００ml）をゆっくり加え、次に生じた混合物を２０分間撹拌した。層を分離し、次に炭酸ナトリウム（aq）（ｐＨ＝１２）溶液を更に３００ml加え、生じた混合物を１５分間撹拌した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（１×２００ml）で抽出して、合わせた有機層を最後に食塩水（１×３００ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を、シリカゲル１３０ｇ上をヘキサン中３％  ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１Ｅ）をオフホワイト色の粉末として得た（３．５８４ｇ、Ｍ+＝３２７、Ｍｐ＝１４４．３〜１４６．２℃）。
【０１３４】
１Ｆ．  ２−クロロ−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０１３５】
【化２７】
2006523640.tif 000021
【０１３６】
化合物（１Ｅ）（１．７５ｇ、５．３３mmol）を封管に入れ、ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア（アルドリッチ化学）（３０ml）を加えた。この管にしっかり蓋をして、生じた均質な混合物を室温で一晩撹拌した。翌朝、ＴＬＣにより、反応が完了したことを確認した。この混合物を丸底フラスコに移し、減圧下で５５℃で濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃ（７００ml）及び水（２５０ml）にとった。層を分割して、次に分離した。有機層を水（２×２５０ml）及び食塩水（１×２５０ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、ポンピングすることにより標題化合物（１Ｆ）をオフホワイト色の粉末として得た（１．８５９ｇ、（Ｍ−Ｈ）-＝３０７、Ｍｐ＞３００℃）。
【０１３７】
１Ｇ．  ２−クロロ−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
【０１３８】
【化２８】
2006523640.tif 000022
【０１３９】
化合物（１Ｆ）（１．８ｇ、５．８３mmol）をＴＨＦ（１００ml）にとり、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（アルドリッチ化学）を加えた。生じた混合物を撹拌しながら４８時間加熱還流して、更に亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルを少量ずつ加えた（総量５ml）。ＴＬＣによると、反応が完了した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で５５℃で除去した。ＥｔＯＡｃ（１８０ml）及び水（６０ml）を残渣に加え、層を分割及び分離した。有機層を水（３×６０ml）及び食塩水（１×６０ml）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層を濾過し、濃縮してポンピングすることにより、粗油状物（３．１４ｇ）を得た。シリカゲル６８ｇ上をヘキサン中５％  ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１Ｇ）を黄色の粉末として得た（０．５４６ｇ、Ｍ+＝２９３）。
【０１４０】
１Ｈ．  ［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン（実施例１）
ＮＭＰ中の化合物（１Ｇ）（２００mg、０．６８mmol）及び１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミン（３６５mg、３当量）を撹拌しながら９０℃で１時間加熱した。ＴＬＣによると、反応が完了したため、室温まで冷却させておいた。ＥｔＯＡｃ（８０ml）及び水（４０ml）を加えて、層を分割及び分離した。有機層を水（３×４０ml）及び食塩水（１×４０ml）で洗浄した。次にＥｔＯＡｃ層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。ＤＣＭ中５％  ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、上記標題化合物（実施例１）を黄色の粉末として得た（０．１８５ｇ、（Ｍ＋Ｈ）+＝４３６、Ｍｐ＝２０９．９〜２１１．９℃）。
【０１４１】
実施例２〜５
【０１４２】
【化２９】
2006523640.tif 000023
【０１４３】
Ｑが、表１に示された値を有する、上記式（Ib）を有する化合物は、工程１Ｈにおいて１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イルアミンの代わりに適切に置換されたアミンを使用したことを除いて、実施例１に上述されたのと同じか又は同様の方法により調製した。
【０１４４】
【表１】
2006523640.tif 000024
【０１４５】
実施例６
下記は、式（Ｉ）又は（II）の化合物を含む代表的な製剤処方である。
【０１４６】
錠剤処方
以下の成分を完全に混合して、二分割線入り錠剤へと打錠した。
【０１４７】
【表２】
2006523640.tif 000025
【０１４８】
カプセル処方
以下の成分を完全に混合して、硬殻ゼラチンカプセル中に充填した。
【０１４９】
【表３】
2006523640.tif 000026
【０１５０】
懸濁剤処方
以下の成分を混合することにより、経口投与用の懸濁剤を生成した。
【０１５１】
【表４】
2006523640.tif 000027
【０１５２】
注射剤処方
以下の成分を混合することにより、注射用処方を生成した。
【０１５３】
【表５】
2006523640.tif 000028
【０１５４】
水を除く全ての上記成分を合わせて、撹拌しながら６０〜７０℃に加熱した。次に６０℃で充分量の水を激しく撹拌しながら加えることにより、成分を乳化し、そして次に１００ｇまで水を適量加えた。
【０１５５】
坐剤処方
総重量２．５ｇの坐剤は、本発明の化合物をウィテップゾール（Witepsol）（登録商標）Ｈ−１５（飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド；リッチェズ−ネルソン社（Riches-Nelson, Inc.）、ニューヨーク）と混合することにより調製したが、これは以下の組成を有する：
【０１５６】
【表６】
2006523640.tif 000029
【０１５７】
実施例７
ｐ−３８（ＭＡＰ）キナーゼの阻害−インビトロ測定法
本発明の化合物のインビトロのｐ−３８  ＭＡＰキナーゼ阻害活性は、Ahnら、J. of Biol. Chem., Vol. 266(7), 4220-4227 (1991)に報告された方法の小改変法を利用して、ｐ−３８キナーゼによるγ−33Ｐ−ＡＴＰからミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）へのγ−リン酸の移行を測定することにより求めた。
【０１５８】
組換えｐ３８  ＭＡＰキナーゼのリン酸化型は、大腸菌（E. coli）中でＳＥＫ−１及びＭＥＫＫと一緒に発現させ（Khokhlatchevら、J. of Biol. Chem. Vol. 272(17), pp. 11057-11062(1997)を参照のこと）、次にニッケルカラムを用いる親和性クロマトグラフィーにより精製した。
【０１５９】
リン酸化ｐ３８  ＭＡＰキナーゼは、キナーゼ緩衝液（２０mM  ３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸、ｐＨ７．２、２５mM  β−グリセロールリン酸、５mMエチレングリコール−ビス（ベータ−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、１mMバナジン酸ナトリウム、１mMジチオトレイトール、４０mM塩化マグネシウム）に希釈した。ＤＭＳＯに溶解した試験化合物又はＤＭＳＯのみ（対照）を加えて、試料を３０℃で１０分間インキュベートした。キナーゼ反応は、ＭＢＰ及びγ−33Ｐ−ＡＴＰを含む基質カクテルの添加により開始させた。３０℃で更に２０分間インキュベート後、反応は、０．７５％リン酸を加えることにより停止させた。次にリン酸化ＭＢＰを、ホスホセルロース膜（ミリポア（Millipore）、ベッドフォード、マサチューセッツ州）を用いて残留γ−33Ｐ−ＡＴＰから分離して、シンチレーションカウンター（パッカード（Packard）、メリデン、コネチカット州）を用いて定量した。
【０１６０】
実施例８
本実施例は、ＴＨＰ１細胞におけるＬＰＳ誘導ＴＮＦ−α産生の阻害を評価するためのインビトロ測定法を説明する。
【０１６１】
ＴＮＦ−α放出を阻害する本発明の化合物の能力は、Blifeldら、Transplantation, 51:498-503 (1991)に報告された方法の小改変法を利用して求めた。
【０１６２】
（ａ）ＴＮＦ生合成の誘導：
ＴＨＰ−１細胞を、培地［１０％ウシ胎仔血清、０．０２mM  ２−メルカプトエタノールを含むＲＰＭＩ（ギブコ（Gibco-BRL）、ゲーサーズバーグ、メリーランド州）］に、２．５×１０6細胞／mLの濃度で懸濁し、次に９６ウェルプレートで平板培養した（各ウェルに０．２mlアリコート（aliquots））。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、次に最終ＤＭＳＯ濃度が５％になるように培地で希釈した。２５μlアリコートの試験溶液又はＤＭＳＯを含む培地のみ（対照）を各ウェルに加えた。細胞を３７℃で３０分間インキュベートした。ＬＰＳ（シグマ（Sigma）、セントルイス、ミズーリ州）を、０．５μl/mlの最終濃度でウェルに加えて、細胞を更に２ｈインキュベートした。インキュベーション時間の終わりに、培養上清を回収して、後述のとおりＥＬＩＳＡ測定法を用いて存在するＴＮＦ−αの量を求めた。
【０１６３】
（ｂ）ＥＬＩＳＡ測定法：
存在するヒトＴＮＦ−αの量は、Reimund, J.M.ら、GUT. Vol. 39(5), 684-689 (1996)に記載されている２種の抗ＴＮＦ−α抗体（２ＴＮＦ−Ｈ１２及び２ＴＮＦ−Ｈ３４）を用いる特異的トラッピングＥＬＩＳＡ測定法により求めた。
【０１６４】
ポリスチレンの９６ウェルプレートを、ＰＢＳ中の抗体２ＴＮＦ−Ｈ１２（５μg/ml）５０μl/ウェルでコーティングして、加湿チャンバー中で４℃で一晩インキュベートした。プレートをＰＢＳで洗浄し、次にＰＢＳ中の３％脱脂粉乳で室温で１時間ブロックして、ＰＢＳ中の０．１％  ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）で洗浄した。
【０１６５】
ＴＮＦ標準液は、ヒト組換えＴＮＦ−α（Ｒ＆Ｄシステムズ（R&D Systems）、ミネアポリス、ミネソタ州）のストック溶液から調製した。測定でのこの標準液の濃度は、１０ng/mlから開始して、続いて６回の半対数連続希釈を行った。
【０１６６】
２５μLアリコートの上記培養上清又はＴＮＦ標準液又は培地のみ（対照）を２５μlアリコートのビオチン化モノクローナル抗体２ＴＮＦ−Ｈ３４（０．１％  ＢＳＡを含むＰＢＳ中に１μg/ml）と混合し、次に各ウェルに加えた。この試料を、穏やかに振盪しながら室温で２hrインキュベートし、次にＰＢＳ中の０．１％  ＢＳＡで３回洗浄した。ＰＢＳ中に０．４１６μg/mlのペルオキシダーゼ−ストレプトアビジン及び０．１％  ＢＳＡを含む、ペルオキシダーゼ−ストレプトアビジン溶液（ザイメド（Zymed）、サウスサンフランシスコ、カリフォルニア州）５０μlを各ウェルに加えた。この試料を室温で更に１hrインキュベートして、ＰＢＳ中の０．１％  ＢＳＡで３回洗浄した。Ｏ−フェニレンジアミン溶液（０．２Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ４．５）中の１μg/mlのＯ−フェニレン−ジアミン及び０．０３％過酸化水素）５０μLを各ウェルに加え、この試料を暗所で室温で３０分間インキュベートした。試料及び標準の光学密度をそれぞれ４５０nm及び６５０nmで読みとった。ＴＮＦ−αレベルは、使用した濃度に対する４５０nmの光学密度のグラフから求めた。
【０１６７】
ＩＣ50値は、４５０nm吸光度の最大の半分の減少に対応する試験化合物の濃度として定義された。
【０１６８】
本明細書の実施例に記載された化合物は、上の測定法で試験して、測定可能なレベルのｐ−３８阻害活性を有することが見い出された。一例として、下記表２は、本発明の幾つかの化合物で検出された、近似的ｐ−３８阻害活性を列挙している（ＩＣ50（分析されたｐ−３８酵素の５０％阻害を引き起こす濃度）として表現）。
【０１６９】
【表７】
2006523640.tif 000030
【０１７０】
本発明の前述の考察は、例示及び解説の目的で提供されている。前記は、本明細書に開示された形態に本発明を限定するものではない。本発明の記述は、１つ以上の実施態様並びにある種の変法及び改変法を含んでいるが、他の変法及び改変法も本発明の範囲に含まれる（例えば、当業者の技能と知識に含まれるように）。特許請求されるものに対して、代わりの、互換的及び／又は均等な構造、機能、範囲又は工程を含む（このような代わりの、互換的及び／又は均等な構造、機能、範囲又は工程が、本明細書に開示されていようといまいと）許容される程度の代替実施態様を含む権利を、任意の特許可能な対象を公に供する意図なく取得しようとするものである。本明細書に引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、その全体が引用例として本明細書に取り込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成17年12月12日(2005.12.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）又は（II）：
【化１】
2006523640.tif 000039
［式中、
Ｒは、（ａ）場合により１〜３個のＲ17で置換されているＣ1-8アルキル；
（ｂ）場合により、Ｒ18から選択される１、２又は３個の基で置換されているＣ3-7シクロアルキル；及び
（ｃ）場合により置換されているアリール
から選択され；
Ｑは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、及びＣ1-8アルキル（１、２又は３個のハロゲン、シアノ、−ＯＲ8、−ＳＲ8、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）pＲ10、−Ｃ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、Ｃ3-7シクロアルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、及び／又は置換ヘテロシクロで置換されている）から選択され；
Ｒ6は、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ7は、水素、Ｃ1-8アルキル、置換Ｃ1-8アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ、及び場合により置換されているＣ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、又はヘテロアリールから選択され；
Ｒ8及びＲ9は、（ｉ）水素、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、ヒドロキシＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、及び置換ヘテロシクロから独立に選択されるか；又は（ii）Ｒ8及びＲ9が、同じ窒素原子に結合しているとき（−Ｃ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、及び−ＮＲ8Ｒ9中のように）、Ｒ8及びＲ9は、一緒になって場合により置換されているヘテロシクロ環を形成してもよく；
Ｒ10は、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、又は置換ヘテロシクロであり；
Ｒ17は、存在すればハロゲン、ハロＣ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、又は場合により置換されているフェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、若しくはＣ3-7シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ18は、存在すればＣ1-8アルキル、置換Ｃ1-8アルキル、ハロゲン、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、Ｃ1-8アルコキシ、アシル、Ｃ1-8アルコキシカルボニル、Ｃ1-8アルキルスルホニル、又は場合により置換されているフェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、若しくはヘテロアリールから独立に選択され；そして
ｐは、１又は２である（ここで、
「置換アルキル」という用語は、ハロ、ハロＣ1-8アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲa、−ＳＲa、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−ＮＲaＲb、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、及び／又は置換ヘテロシクロよりなる群から独立に選択される１、２、３、又は４個の置換基を有するＣ1-8アルキル基を意味し（ここで、Ｒa及びＲbは、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、及びヘテロシクロから独立に選択され、そしてＲcは、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、及びヘテロシクロから選択され、そしてＲa、Ｒb、及びＲcのそれぞれは、１、２、又は３個のＣ1-8アルキル、ハロ、ハロＣ1-8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ、ＳＯ2（Ｃ1-8アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-8アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び／又はＣ（＝Ｏ）Ｃ1-8アルキル、並びに／あるいは１個のＣ1-4アルキル（１〜２個のハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ、−ＳＯ2（Ｃ1-8アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-8アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び／又はＣ（＝Ｏ）Ｃ1-8アルキルで置換されている）で場合により置換されている）；
「アシル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’基（ここで、Ｒ’は、Ｃ1-8アルキル、置換Ｃ1-8アルキル、アリール、又はアリールＣ1-8アルキルである）を意味し；
「アリール」という用語は、少なくとも１個の環が芳香族炭素環残基である、１価の単環式又は二環式残基を意味し（ただし、結合の点は芳香環に対するものである）；
「置換アリール」という用語は、ハロ、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｙ−Ｒp、−Ｙ−アリール、−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｙ−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲp、−Ｙ−ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒp、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒp、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒp、−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒq、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲpＲq、及び／又は−Ｙ−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲpＲq（ここで、Ｙは、存在しないか、又はＣ1-4アルキレン基であり、Ｒは、水素、Ｃ1-4アルキル、又はヒドロキシルＣ1-4アルキルであり、そしてＲp及びＲqは、水素、Ｃ1-8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、及びヘテロシクロから独立に選択されるが、ただし、該置換基が、−ＹＳ（Ｏ）1-2Ｒp又は−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒpであるとき、このような場合のＲpは、水素ではなく、そしてどの場合にも、Ｒp及び／又はＲqのそれぞれは、場合により１〜２個のＣ1-8アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、ヒドロキシＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキル、アミノＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルアミノＣ1-8アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1-8アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-8アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び／又はＣ（＝Ｏ）Ｃ1-8アルキルで置換されている）よりなる群から独立に選択される１個以上の置換基を有するアリール基を意味し；
「シクロアルキル」という用語は、３〜７個の環炭素原子の飽和又は部分不飽和の１価の単環式炭素環残基を意味し、そして更に１、２、又は３個の橋頭炭素原子の炭素−炭素架橋を有しており、かつ／又はそこに第２の環が縮合している、そのような環を含み（ただし、該第２の縮合環は、非芳香族の炭素環又は複素環であり、そしてこの場合、結合の点は、非芳香族炭素環残基に対するものであり、そして更に、シクロアルキル基の１又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル酸素基を含んでいてもよい）；
「置換シクロアルキル」という用語は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｙ−Ｒs、−Ｙ−シクロアルキル、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲs、−Ｙ−ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒs、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒs、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒs、−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒs、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲsＲt、及び／又は−Ｙ−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲsＲt（ここで、Ｙは、存在しないか、又はＣ1-4アルキレン基であり、Ｒは、水素、Ｃ1-4アルキル、又はヒドロキシルＣ1-4アルキルであり、そしてＲs及びＲtは、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、及びヘテロシクロから独立に選択されるが、ただし、該置換基が、−ＹＳ（Ｏ）1-2Ｒs又は−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒsであるとき、このような場合のＲsは、水素ではなく、そしてどの場合にも、Ｒs及び／又はＲtのそれぞれは、場合により１〜２個のＣ1-4アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、ヒドロキシＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキル、アミノＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルアミノＣ1-8アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1-8アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-8アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び／又はＣ（＝Ｏ）Ｃ1-8アルキルで置換されている）よりなる群から独立に選択される１、２、又は３個の置換基を有するシクロアルキル基であり；
「ヘテロシクロ」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環」という用語は、１又は２個の環原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子であり、そして更に１又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル酸素基を含んでいてもよく、そして二環式ヘテロシクロの場合には、２個の環のうち１個は、非芳香族炭素環であってもよいが、結合の点は複素環に対するものである、飽和又は部分不飽和の非芳香族単環式又は二環式残基を意味し；
「置換ヘテロシクロ」又は「置換複素環」という用語は、ハロ、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｙ−Ｒs、−Ｙ−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲs、−Ｙ−ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒs、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒs、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2ＮＲsＲt、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒs、−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒs、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲsＲt、及び／又は−Ｙ−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲsＲt（ここで、Ｙ、Ｒ、Ｒs及びＲtは、置換シクロアルキル基に関する上記と同義であり、そのため、Ｒs及びＲtは、どの場合にも独立に、場合により１〜２個の、置換シクロアルキルに関する定義に上述されている更に別の基で置換されている）よりなる群から選択される１、２、又は３個の置換基を有するヘテロシクロ基を意味し；
「ヘテロアリール」という用語は、それぞれ独立にＮ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、３、又は４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜６個の環原子の１価の単環式芳香族残基を意味し、そしてこれはまた、そこに５〜６個の環原子の第２の環が縮合している、そのような環を含み（ここで、第２の縮合環は、芳香族又は非芳香族であってよく、そして炭素環、複素環、又はヘテロアリール環であってもよいが、ただし、このような場合に、結合の点は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香環に対するものである）；
「置換ヘテロアリール」という用語は、ハロ、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｙ−Ｒp、−Ｙ−アリール、−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｙ−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲp、−Ｙ−ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒp、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2Ｒp、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）2ＮＲpＲq、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒp、−Ｙ−ＮＲＳ（Ｏ）2Ｒq、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）2ＮＲpＲq、及び／又は−Ｙ−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲpＲq（ここで、Ｙ、Ｒ、Ｒp及びＲqは、置換アリール基に関する上記と同義であり、そのため、Ｒp及びＲqは、どの場合にも独立に、場合により１〜２個の、置換アリールに関する定義に上述されている更に別の基で置換されている）よりなる群から選択される１、２又は３個の置換基を有するヘテロアリール環であり；
「置換フェニル」という用語は、置換アリールに関する上記と同義の群から独立に選択される１個以上の置換基を有するフェニル基を意味する）］を有する化合物、あるいはその異性体、プロドラッグ、又は薬剤学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｑが、Ｃ1-8アルキル又は式：−Ｃ（Ｒ1Ｒ2Ｒ3）を有する置換Ｃ1-8アルキルから選択され；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、水素、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキル、−（Ｃ1-4アルキレン）−Ｓ（Ｏ）pＲ10、−（Ｃ1-4アルキレン）−Ｃ（Ｏ）2Ｒ8、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-8アルキル、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロＣ1-8アルキル（ここで、該Ｃ3-7シクロアルキル及びヘテロシクロ基は、場合により１個以下のＲ12及び１個以下のＲ14で置換されている）から選択され；そして
Ｒ12及びＲ14は、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）から結合価が許せば独立に選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、１〜２個のＣ1-4アルキル、ハロゲン、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、及びニトロで置換されている、フェニルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、下記式：
【化２】
2006523640.tif 000040
で示され；そして
Ｒ4及びＲ5が、ハロゲン、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシ、及びシアノから選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4及びＲ5が、両方ともハロゲンである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ6及びＲ7が、両方とも水素である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが、Ｃ1-6アルキル又はヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが、場合により置換されているＣ3-7シクロアルキル又は場合により置換されている複素環である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｑが、シクロヘキシル、ピペリジン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イルである（ここで、該環のそれぞれは、場合により２個以下のＣ1-4アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）及び／又は−Ｓ（Ｏ）2（ＣＨ3）で置換されている）、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
下記式：
【化３】
2006523640.tif 000041
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
下記式：
【化４】
2006523640.tif 000042
［式中、
Ｒ4及びＲ5は、両方ともハロゲンであり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ12a）−、又は−ＣＨ（Ｒ12b）−であり；
Ｒ12aは、水素、Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ15、及び−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）から選択され；
Ｒ12bは、水素、Ｃ1-4アルキル、−ＯＲ15、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ15、及び−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）から選択され；
Ｒ14は、Ｃ1-4アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ15、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ15、及び−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）から選択され；
Ｒ15は、水素及びＣ1-4アルキルから選択され；
ｑは、０又は１であり；そして
ｒは、０、１又は２である］を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4及びＲ5が、両方ともフルオロである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが、−ＮＲ12a−であり、Ｒ12aが、−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-4アルキル）であり、そしてｑが、１である、請求項１１又は１２記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ip）：
【化５】
2006523640.tif 000043
［式中、
Ｑは、Ｃ1-8アルキル、置換Ｃ1-8アルキル又は場合により置換されているＣ3-7シクロアルキル若しくはヘテロシクロであり（ただし、Ｑは、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルではない）；そして
Ｒ4及びＲ5は、両方ともハロゲンである（ここで、
置換シクロアルキル及び置換ヘテロシクロは、請求項１と同義である）］を有する化合物。
【請求項１５】
Ｒ4及びＲ5が、両方ともフルオロである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｑが、場合により置換されている単環式Ｃ3-7シクロアルキル又はヘテロシクロ環である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１７】
式（Ｉ）：
【化６】
2006523640.tif 000044
［式中、Ｒ、Ｒ6、Ｒ7及びＱは、請求項１と同義である］で示される化合物の製造方法であって、
（ｉ）式（８）：
【化７】
2006523640.tif 000045
［式中、Ｘは、脱離基である］で示される化合物を供給すること；及び
（ii）該式（８）の化合物を式：ＮＨ2Ｑの化合物と極性非プロトン性溶媒中で接触させることを特徴とする方法。
【請求項１８】
該式（８）の化合物が、式（７）：
【化８】
2006523640.tif 000046
で示される化合物を亜硝酸ｔ−ブチルで処理することにより供給される、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
医薬としての、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
【請求項２０】
ｐ３８介在疾患の処置用の、請求項１〜１６のいずれか１項記載の１つ以上の化合物又はその塩を含む医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項２１】
ｐ３８介在疾患が、関節炎、クローン病、アルツハイマー病、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息、卒中、敗血症、心筋梗塞、及び脊椎炎よりなる群から選択される、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
治療有効量の請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物又はその塩及び賦形剤を含むことを特徴とする、薬剤組成物。
【国際調査報告】
2006523640.tif 000047
2006523640.tif 000048
2006523640.tif 000049