(57)【要約】本発明は、２，３位置換５，６−ジアリール−ピラジン誘導体、例えば、式（Ｉ）の５，６−ジアリール−３−ヘテロシクリルピラジン−２−エステル誘導体と、そのような化合物を製造する方法、肥満、精神医学系及び神経系の障害の治療におけるその使用、その療法的使用の方法、並びにそれらを含有する医薬組成物に関する。本化合物は、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）モジュレーターである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006527769.tif 000009
の化合物とその医薬的に許容される塩
［式中、Ｒ１とＲ２は、独立して、フェニル、チエニル、又はピリジルを表し、そのそれぞれは、Ｚにより表される１以上の基により独立して随意に置換されていてもよく；
Ｚは、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、モノ若しくはジＣ１−３アルキルアミド、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノ若しくはジＣ１−３アルキルカルバモイル、スルファモイル、アセチル、１以上のハロ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより随意に置換されていてもよい芳香族複素環式基、及び、窒素、酸素、又はイオウより選択される１以上のヘテロ原子を含有する飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基を表し、ここで該複素環式基は、１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、ベンジル、又はアミノ基：−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘとＲｙは、独立してＨ又はＣ１−４アルキルを表す）により随意に置換されていてもよく；
Ｒ３とＲ４は、独立して、式：（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ７：
｛式中、ｎは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ７は、Ｃ４−１２アルキル基、Ｃ３−１２シクロアルキル基、又は（Ｃ３−１２シクロアルキル）Ｃ１−３アルキル基を表し、そのそれぞれは、以下：Ｃ１−６アルキル基；フルオロ、アミノ、又はヒドロキシの１以上により随意に置換されていてもよく、又は
Ｒ７は、基：−（ＣＨ２）ａフェニル（式中、ａは、０、１、２、３又は４であり、フェニル基は、Ｚにより表される、同じでも異なってもよい１以上の基により随意に置換されていてもよい）を表すか、又は
Ｒ７は、以下：酸素、イオウ又は窒素の１以上を含有する、飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基を表し、ここで該複素環式基は、１以上のＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アシル基、ヒドロキシ、アミノ、又はベンジルにより随意に置換されていてもよい｝の基を表し；又は
Ｒ３とＲ４は、独立して、式：−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ８｛式中、ｏとｐは、独立して０、１、２、３又は４の整数を表し（但し、Ｒ３もＲ４もメトキシではない）、そしてＲ８はＣ１−１２アルキル基を表すか、又はＲ８は１以上のＺ基により随意に独立して置換されていてもよいフェニルを表すか、又はＲ８は、以下：酸素、イオウ又は窒素の１以上を含有する、芳香族複素環式基又は飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基（ここで、これらの環のそれぞれは、Ｚにより表される、同じでも異なってもよい１以上の基により随意に置換されていてもよい）を表す｝の基を表し；又は、
Ｒ３とＲ４は、独立して、１以上のフルオロ、ヒドロキシ、又はアミノにより随意に置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基を表す（但し、Ｒ３がＣ１−４アルキルであれば、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルであり得ないか、又はｑは、Ｒ４において０であり得ない）；又は
Ｒ３とＲ４は、独立して、式：−（ＣＨ２）ｑＲ９｛式中、ｑは、０、１、２、３又は４であり（但し、ｑがＲ３において０であるならば、ｑは、Ｒ４において０であり得ず、そして逆もそうである）、Ｒ９は、Ｃ３−１２シクロアルキル基、フェニル、以下：酸素、イオウ又は窒素の１以上を含有する、芳香族複素環式基又は飽和又は一部不飽和の５〜１２員複素環式基（ここで、これらの環のそれぞれは、Ｚにより表される、同じでも異なってもよい１以上の基により随意に置換されていてもよく、又はこれらの環のそれぞれは、１以上のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、又はトリフルオロメチルにより随意に置換されていてもよいフェニルにより置換される）を表す｝の基を表し；又は、
Ｒ３とＲ４は、独立して、式：−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ１０｛式中、ｍは、０、１、２、３又は４の整数を表し、式中Ｒ１０は、１以上のフルオロ、ヒドロキシ、又はアミノにより随意に置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基を表すか、又はＲ１０は、式：−（ＣＨ２）ｑＲ９（式中、ｑとＲ９は、上記に記載される通りである）の基を表す｝の基を表し；又は、
Ｒ３とＲ４は同一であり、式：ＣＯＮＲ１１Ｒ１２：
｛式中、Ｒ１１とＲ１２は、独立して、Ｃ１−６アルキル基；
（アミノ）Ｃ１−４アルキル基（式中、アミノは、１以上のＣ１−３アルキル基により随意に置換されていてもよい）；
（Ｃ３−１２シクロアルキル）（ＣＨ２）ｇ−基（ここでｇは、０、１、２又は３であり、ここでシクロアルキルは、１以上のフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アミノ、又はトリフルオロメトキシにより随意に置換されていてもよい）；
基：−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ（式中、ｒは、０、１、２、３又は４であり、ｓは、ｒが０であるとき１であり、他の場合、ｓは１又は２であり、そしてフェニル基は、Ｚにより表される１以上の基で随意に独立して置換されていてもよい）；
ナフチル；
アントラセニル；
窒素、酸素、又はイオウより選択される１以上のヘテロ原子を含有する飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基（ここで該複素環式基は、１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、ベンジル、又はアミノ基：−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘとＲｙは、独立してＨ又はＣ１−４アルキルを表す）により随意に置換されていてもよい）；
１−アダマンチルメチル；
基：−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ（式中、ｔは、０、１、２、３又は４であり、アルキレン鎖は、１以上のＣ１−３アルキル基により随意に置換されていてもよく、そしてＨｅｔは、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基、又はハロより選択される１、２、又は３の基により随意に置換されていてもよい芳香族複素環式基を表す）を表し；
又は、Ｒ１１はＨを表して、Ｒ１２は上記に定義される通りであり；
又は、Ｒ１１とＲ１２は、それらが付く窒素原子と一緒に、１つの窒素と随意に以下：酸素、イオウ、又は追加の窒素の１つを含有してもよい飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基（ここで該複素環式基は、１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジル、Ｃ１−６アルカノイル、又はアミノ基：−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘとＲｙは、独立してＨ又はＣ１−４アルキルを表す）により随意に置換されていてもよい）を表す｝の基を表す；但し、
１）Ｒ３とＲ４がともに式：ＣＯＮＲ１１Ｒ１２の基であるとき、それらは、カルバモイルも、モノ若しくはジＣ１−３アルキルカルバモイルも表さず；そして
２）Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がそれぞれフェニルを表すとき、Ｒ４はベンジルではなく；
３）Ｒ３又はＲ４の一方がＣ１−４アルキルであるとき、他方は、基：−（ＣＨ２）ｑＲ９（式中、ｑは０である）ではない］。
【請求項２】
Ｒ１とＲ２が、１以上のＺ基により随意に置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１とＲ２が、ともに４-クロロフェニルである、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３とＲ４が、独立して、式：ＣＯＯＲ７（式中、Ｒ７はＣ４−８アルキル基である）の基を表す、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が式：ＣＯＯＲ７（式中、Ｒ７はＣ４−８アルキル基である）の基を表し、Ｒ４が式：−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ８（式中、ｏとｐは、独立して０、１、２、３又は４の整数を表し、Ｒ８は、１以上のＺ基により随意に独立して置換されていてもよいフェニルを表す）の基を表す、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３とＲ４が、ともに式：ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１とＲ１２は、それらが付く窒素原子と一緒にピペリジノを表す）の基を表す、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が式：ＣＯＯＲ７（式中、Ｒ７はＣ４−１２アルキル基である）の基を表し、Ｒ４が式：の基を表すか、又はＲ３とＲ４が、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ１０（式中、ｍは、０、１、２、３又は４の整数を表し、式中、Ｒ１０は、１以上のフルオロ、ヒドロキシ、又はアミノにより随意に置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基を表すか、又はＲ１０は、Ｚにより表される、同じでも異なってもよい１以上の基により随意に置換されていてもよいフェニルを表す）の基を表す、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３とＲ４が同一である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
式ＩＩ：
【化２】
2006527769.tif 000010
［式中、Ｒ１とＲ２は、ともに４-クロロフェニルであり；
Ｒ３は、ジヒドロオキサゾリル、（３−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノネニル）、オキサゾリル、又はフェニル又はＣ１−４アルキル基により随意に置換されていてもよいテトラゾール−２−イルメチルを表し；そして
Ｒ７は、Ｃ４−１２アルキル基、Ｃ３−１２シクロアルキル基、又は（Ｃ３−１２シクロアルキル）Ｃ１−３アルキル基を表し、このそれぞれは以下：Ｃ１−６アルキル基；フルオロ、アミノ、又はヒドロキシの１以上により随意に置換されていてもよい］により表される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
以下：
２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５，６−ビス（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピラジン、
ビス−２，３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２，３−ジカルボキシレート、
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（３−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（４−フェニルオキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（５−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの１以上より選択される化合物とその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
医薬品として使用の、請求項１〜１０のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
請求項１又は請求項２のいずれかに定義される、請求項１〜１０のいずれかに記載の式Ｉの化合物と医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体を含んでなる医薬製剤。
【請求項１３】
肥満、精神異常症、精神分裂病及び双極性異常、不安症、不安うつ病、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫異常症、無食症、過食症、注意異常症、てんかん、及び関連状態のような精神医学障害、並びに痴呆症、神経系障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、及びアルツハイマー病のような神経系障害、免疫、心臓血管系、生殖系、及び内分泌系の障害、敗血症ショック、呼吸系及び胃腸系に関連した疾患、及び、長期乱用、嗜癖、及び／又は再発の適応症の治療又は予防用の医薬品の製造における、請求項１〜１０のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１４】
肥満、精神異常症、精神分裂病及び双極性異常、不安症、不安うつ病、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫異常症、無食症、過食症、注意異常症、てんかん、及び関連状態のような精神医学障害、並びに痴呆症、神経系障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、及びアルツハイマー病のような神経系障害、免疫、心臓血管系、生殖系、及び内分泌系の障害、敗血症ショック、呼吸系及び胃腸系に関連した疾患、及び、長期乱用、嗜癖、及び／又は再発の適応症の治療又は予防用の医薬品の製造における、式（Ｉａ）の化合物とその医薬的に許容される塩の使用であって、式Ｉａは、以下の一般式：
【化３】
2006527769.tif 000011
［式中、Ｒ１とＲ２は、独立して、フェニル、チエニル、又はピリジルを表し、そのそれぞれは、Ｚにより表される１以上の基により独立して随意に置換されていてもよく；
Ｚは、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、モノ若しくはジＣ１−３アルキルアミド、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノ若しくはジＣ１−３アルキルカルバモイル、スルファモイル、アセチル、１以上のハロ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより随意に置換されていてもよい芳香族複素環式基、及び、窒素、酸素、又はイオウより選択される１以上のヘテロ原子を含有する飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基を表し、ここで該複素環式基は、１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、ベンジル、又はアミノ基：−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘとＲｙは、独立してＨ又はＣ１−４アルキルを表す）により随意に置換されていてもよく；
Ｒ３とＲ４は、独立して、式：（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ７：
｛式中、ｎは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ７は、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ３−１２シクロアルキル基、又は（Ｃ３−１２シクロアルキル）Ｃ１−３アルキル基を表し、そのそれぞれは、以下：Ｃ１−６アルキル基；フルオロ、アミノ、又はヒドロキシの１以上により随意に置換されていてもよく、又は
Ｒ７は、基：−（ＣＨ２）ａフェニル（式中、ａは、０、１、２、３又は４であり、フェニル基は、Ｚにより表される、同じでも異なってもよい１以上の基により随意に置換されていてもよい）を表すか、又は
Ｒ７は、以下：酸素、イオウ又は窒素の１以上を含有する、飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基を表し、ここで該複素環式基は、１以上のＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アシル基、ヒドロキシ、アミノ、又はベンジルにより随意に置換されていてもよい｝の基を表し；又は
Ｒ３とＲ４は、独立して、式：−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ８｛式中、ｏとｐは、独立して０、１、２、３又は４の整数を表し、そしてＲ８はＣ１−１２アルキル基を表すか、又はＲ８は１以上のＺ基により随意に独立して置換されていてもよいフェニルを表すか、又はＲ８は、以下：酸素、イオウ又は窒素の１以上を含有する、芳香族複素環式基又は飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基（ここで、これらの環のそれぞれは、Ｚにより表される、同じでも異なってもよい１以上の基により随意に置換されていてもよい）を表す｝の基を表し；又は、
Ｒ３とＲ４は、独立して、１以上のフルオロ、ヒドロキシ、又はアミノにより随意に置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基を表し；又は
Ｒ３とＲ４は、独立して、式：−（ＣＨ２）ｑＲ９｛式中、ｑは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ９は、Ｃ３−１２シクロアルキル基、フェニル、以下：酸素、イオウ又は窒素の１以上を含有する、芳香族複素環式基又は飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基（ここで、これらの環のそれぞれは、Ｚにより表される、同じでも異なってもよい１以上の基により随意に置換されていてもよい）を表す｝の基を表し；又は、
Ｒ３とＲ４は、独立して、式：−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ１０｛式中、ｍは、０、１、２、３又は４の整数を表し、式中Ｒ１０は、１以上のフルオロ、ヒドロキシ、又はアミノにより随意に置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基を表すか、又はＲ１０は、式：−（ＣＨ２）ｑＲ９（式中、ｑとＲ９は、上記に記載される通りである）の基を表す｝の基を表し；又は、
Ｒ３とＲ４は、独立して、式：ＣＯＮＲ１１Ｒ１２：
｛式中、Ｒ１１とＲ１２は、独立して、Ｃ１−６アルキル基；
（アミノ）Ｃ１−４アルキル基（式中、アミノは、１以上のＣ１−３アルキル基により随意に置換されていてもよい）；
（Ｃ３−１２シクロアルキル）（ＣＨ２）ｇ−基（ここでｇは、０、１、２又は３であり、ここでシクロアルキルは、１以上のフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アミノ、又はトリフルオロメトキシにより随意に置換されていてもよい）；
基：−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ（式中、ｒは、０、１、２、３又は４であり、ｓは、ｒが０であるとき１であり、他の場合、ｓは１又は２であり、そしてフェニル基は、Ｚにより表される１以上の基で随意に独立して置換されていてもよい）；
ナフチル；
アントラセニル；
窒素、酸素、又はイオウより選択される１以上のヘテロ原子を含有する飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基（ここで該複素環式基は、１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、ベンジル、又はアミノ基：−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘとＲｙは、独立してＨ又はＣ１−４アルキルを表す）により随意に置換されていてもよい）；
１−アダマンチルメチル；
基：−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ（式中、ｔは、０、１、２、３又は４であり、アルキレン鎖は、１以上のＣ１−３アルキル基により随意に置換されていてもよく、そしてＨｅｔは、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基、又はハロより選択される１、２、又は３の基により随意に置換されていてもよい芳香族複素環式基を表す）を表し；
又は、Ｒ１１はＨを表して、Ｒ１２は上記に定義される通りであり；
又は、Ｒ１１とＲ１２は、それらが付く窒素原子と一緒に、１つの窒素と随意に以下：酸素、イオウ、又は追加の窒素の１つを含有してもよい飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基（ここで該複素環式基は、１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジル、Ｃ１−６アルカノイル、又はアミノ基：−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘとＲｙは、独立してＨ又はＣ１−４アルキルを表す）により随意に置換されていてもよい）を表す｝の基を表す；但し、Ｒ３及びＲ４の一方がＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシメチル基、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、又はモノ若しくはジＣ１−３アルキルカルバモイルであるとき、他方は、式：ＣＯＮＲ１１Ｒ１２の基を表さない］を有する、前記使用。
【請求項１５】
肥満、精神医学障害、精神異常症、精神分裂病及び双極性異常、不安症、不安うつ病、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫異常症、無食症、過食症、注意異常症、てんかん、及び関連状態、神経系障害、神経系障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びアルツハイマー病、免疫、心臓血管系、生殖系、及び内分泌系の障害、敗血症ショック、呼吸系及び胃腸系に関連した疾患、及び、長期乱用、嗜癖、及び／又は再発の適応症を治療する方法であって、請求項１〜１０のいずれかに記載の式Ｉの化合物の薬理学的有効量をその必要な患者へ投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１６】
肥満、精神医学障害、精神異常症、精神分裂病及び双極性異常、不安症、不安うつ病、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫異常症、無食症、過食症、注意異常症、てんかん、及び関連状態、神経系障害、神経系障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びアルツハイマー病、免疫、心臓血管系、生殖系、及び内分泌系の障害、敗血症ショック、呼吸系及び胃腸系に関連した疾患、及び、長期乱用、嗜癖、及び／又は再発の適応症を治療する方法であって、式Ｉａの化合物の薬理学的有効量をその必要な患者へ投与することを含んでなり、ここで式Ｉａは、以下の一般式：
【化４】
2006527769.tif 000012
［式中、Ｒ１とＲ２は、独立して、フェニル、チエニル、又はピリジルを表し、そのそれぞれは、Ｚにより表される１以上の基により独立して随意に置換されていてもよく；
Ｚは、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、モノ若しくはジＣ１−３アルキルアミド、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノ若しくはジＣ１−３アルキルカルバモイル、スルファモイル、アセチル、１以上のハロ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより随意に置換されていてもよい芳香族複素環式基、及び、窒素、酸素、又はイオウより選択される１以上のヘテロ原子を含有する飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基を表し、ここで該複素環式基は、１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、ベンジル、又はアミノ基：−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘとＲｙは、独立してＨ又はＣ１−４アルキルを表す）により随意に置換されていてもよく；
Ｒ３とＲ４は、独立して、式：（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ７：
｛式中、ｎは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ７は、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ３−１２シクロアルキル基、又は（Ｃ３−１２シクロアルキル）Ｃ１−３アルキル基を表し、そのそれぞれは、以下：Ｃ１−６アルキル基；フルオロ、アミノ、又はヒドロキシの１以上により随意に置換されていてもよく、又は
Ｒ７は、基：−（ＣＨ２）ａフェニル（式中、ａは、０、１、２、３又は４であり、フェニル基は、Ｚにより表される、同じでも異なってもよい１以上の基により随意に置換されていてもよい）を表すか、又は
Ｒ７は、以下：酸素、イオウ又は窒素の１以上を含有する、飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基を表し、ここで該複素環式基は、１以上のＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アシル基、ヒドロキシ、アミノ、又はベンジルにより随意に置換されていてもよい｝の基を表し；又は
Ｒ３とＲ４は、独立して、式：−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ８｛式中、ｏとｐは、独立して０、１、２、３又は４の整数を表し、そしてＲ８はＣ１−１２アルキル基を表すか、又はＲ８は１以上のＺ基により随意に独立して置換されていてもよいフェニルを表すか、又はＲ８は、以下：酸素、イオウ又は窒素の１以上を含有する、芳香族複素環式基又は飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基（ここで、これらの環のそれぞれは、Ｚにより表される、同じでも異なってもよい１以上の基により随意に置換されていてもよい）を表す｝の基を表し；又は、
Ｒ３とＲ４は、独立して、１以上のフルオロ、ヒドロキシ、又はアミノにより随意に置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基を表し；又は
Ｒ３とＲ４は、独立して、式：−（ＣＨ２）ｑＲ９｛式中、ｑは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ９は、Ｃ３−１２シクロアルキル基、フェニル、以下：酸素、イオウ又は窒素の１以上を含有する、芳香族複素環式基又は飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基（ここで、これらの環のそれぞれは、Ｚにより表される、同じでも異なってもよい１以上の基により随意に置換されていてもよい）を表す｝の基を表し；又は、
Ｒ３とＲ４は、独立して、式：−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ１０｛式中、ｍは、０、１、２、３又は４の整数を表し、式中Ｒ１０は、１以上のフルオロ、ヒドロキシ、又はアミノにより随意に置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基を表すか、又はＲ１０は、式：−（ＣＨ２）ｑＲ９（式中、ｑとＲ９は、上記に記載される通りである）の基を表す｝の基を表し；又は、
Ｒ３とＲ４は、独立して、式：ＣＯＮＲ１１Ｒ１２：
｛式中、Ｒ１１とＲ１２は、独立して、Ｃ１−６アルキル基；
（アミノ）Ｃ１−４アルキル基（式中、アミノは、１以上のＣ１−３アルキル基により随意に置換されていてもよい）；
（Ｃ３−１２シクロアルキル）（ＣＨ２）ｇ−基（ここでｇは、０、１、２又は３であり、ここでシクロアルキルは、１以上のフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アミノ、又はトリフルオロメトキシにより随意に置換されていてもよい）；
基：−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ（式中、ｒは、０、１、２、３又は４であり、ｓは、ｒが０であるとき１であり、他の場合、ｓは１又は２であり、そしてフェニル基は、Ｚにより表される１以上の基で随意に独立して置換されていてもよい）；
ナフチル；
アントラセニル；
窒素、酸素、又はイオウより選択される１以上のヘテロ原子を含有する飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基（ここで該複素環式基は、１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、ベンジル、又はアミノ基：−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘとＲｙは、独立してＨ又はＣ１−４アルキルを表す）により随意に置換されていてもよい）；
１−アダマンチルメチル；
基：−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ（式中、ｔは、０、１、２、３又は４であり、アルキレン鎖は、１以上のＣ１−３アルキル基により随意に置換されていてもよく、そしてＨｅｔは、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基、又はハロより選択される１、２、又は３の基により随意に置換されていてもよい芳香族複素環式基を表す）を表し；
又は、Ｒ１１はＨを表して、Ｒ１２は上記に定義される通りであり；
又は、Ｒ１１とＲ１２は、それらが付く窒素原子と一緒に、１つの窒素と随意に以下：酸素、イオウ、又は追加の窒素の１つを含有してもよい飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基（ここで該複素環式基は、１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジル、Ｃ１−６アルカノイル、又はアミノ基：−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘとＲｙは、独立してＨ又はＣ１−４アルキルを表す）により随意に置換されていてもよい）を表す｝の基を表す；但し、Ｒ３及びＲ４の一方がＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシメチル基、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、又はモノ若しくはジＣ１−３アルキルカルバモイルであるとき、他方は、式：ＣＯＮＲ１１Ｒ１２の基を表さない］を有する、前記方法。
【請求項１７】
肥満の治療に使用の、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式Ｉのある４，５−ジアリール−３−ヘテロシクリルピラジン−２−エステル誘導体、そのような化合物を製造する方法、肥満、精神医学系及び神経系の障害の治療におけるそれらの使用、その治療使用の方法、及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
背景技術
あるＣＢ１モジュレーター（アンタゴニスト又はインバースアゴニストとして知られる）は、肥満、精神医学系及び神経系の障害の治療に有用であることが知られている（ＷＯ０１／７０７００及びＥＰ６５６３５４）。しかしながら、改善された物理化学特性、及び／又はＤＭＰＫ特性、及び／又は薬物動態特性のあるＣＢ１モジュレーターへのニーズがある。
【０００３】
ピラジンカルボキサミドは、抗血栓特性を保有することが報告されている（ＷＯ９２／０２５１３）。この文書において開示される化合物は、本発明の化合物の特許請求項からは除かれている。５，６−ジフェニル−２−ピラジンカルボン酸は、ＣＨ４５８３６１に開示されている。
【０００４】
同時係属中の特許出願ＰＣＴ／ＧＢ０２／０５７４２は、一般式（Ａ）：
【０００５】
【化１】
2006527769.tif 000002
【０００６】
の化合物とその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、及び結晶型［式中、Ｒ１とＲ２は、独立して：
Ｃ１−６アルキル基；
（アミノ）Ｃ１−４アルキル基（式中、アミノは、１以上のＣ１−３アルキル基により随意に置換されていてもよい）；
随意に置換されていてもよい非芳香族Ｃ３−１５炭素環式基；
（Ｃ３−１２シクロアルキル）Ｃ１−３アルキル基；
基：−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ（式中、ｒは、０、１、２、３又は４であり、ｓは、ｒが０であるとき１であり、他の場合は１又は２であり、フェニル基は、Ｚにより表される、１、２、又は３の基により随意に独立して置換されていてもよい）；
ナフチル；
アントラセニル；
１つの窒素と随意に以下：酸素、イオウ、又は追加窒素の１つを含有してもよい飽和の５〜８員複素環式基（ここで、複素環式基は、１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、又はベンジルにより随意に置換されていてもよい）；
１−アダマンチルメチル；
基：−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ（式中、ｔは、０、１、２、３又は４であり、アルキレン鎖は、１以上のＣ１−３アルキル基により随意に置換されていてもよく、Ｈｅｔは、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基、又はハロより選択される１、２、又は３の基により随意に置換されていてもよい芳香族複素環を表す）を表し；
又は、Ｒ１はＨを表し、Ｒ２は、上記に定義される通りであり；
又は、Ｒ１とＲ２は、それらが付く窒素原子と一緒に、１つの窒素と随意に以下：酸素、イオウ、又は追加窒素の１つを含有してもよい飽和の５〜８員複素環式基（ここで、複素環式基は、１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、又はベンジルにより随意に置換されていてもよい）を表し；
Ｘは、ＣＯ又はＳＯ２であり；
Ｙは、存在しないか、又はＣ１−３アルキル基により随意に置換されていてもよいＮＨを表し；
Ｒ３とＲ４は、独立して、フェニル、チエニル、又はピリジルを表し、そのそれぞれは、Ｚにより表される１、２、又は３の基により随意に置換されていてもよく；
Ｚは、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジＣ１−３アルキルアミノ、モノ若しくはジＣ１−３アルキルアミド、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノ若しくはジＣ１−３アルキルカルバモイル、スルファモイル、及びアセチルを表し；そして
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシメチル基、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノ若しくはジＣ１−３アルキルカルバモイル、アセチル、又は式：−ＣＯＮＨＮＲａＲｂ（ここで、ＲａとＲｂは、それぞれＲ１とＲ２についてすでに定義された通りである）のヒドラジノカルボニルであり；
但し、Ｒ１とＲ２が、それらが付く窒素原子と一緒に４−メチルピペラジン−１−イルを表すか、又はＲ１がＨを表して、Ｒ２がメチル又は１−ベンジルピペリジン−４−イルを表し；ＸがＣＯであり；Ｙが存在せず、そしてＲ５がＨであるとき；そのときＲ３とＲ４がともに４−メトキシフェニルを表すことはない］と、肥満、精神医学系及び神経系の障害の治療におけるそれらの使用を開示する。
【０００７】
発明の説明
本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化２】
2006527769.tif 000003
【０００９】
の化合物とその医薬的に許容される塩［式中、Ｒ１とＲ２は、独立して、フェニル、チエニル、又はピリジルを表し、そのそれぞれは、Ｚにより表される１以上の基により独立して随意に置換されていてもよく；
Ｚは、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、モノ若しくはジＣ１−３アルキルアミド、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノ若しくはジＣ１−３アルキルカルバモイル、スルファモイル、アセチル、１以上のハロ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより随意に置換されていてもよい芳香族複素環式基、及び、窒素、酸素、又はイオウより選択される１以上のヘテロ原子を含有する飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基を表し、ここで該複素環式基は、１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、ベンジル、又はアミノ基：−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘとＲｙは、独立してＨ又はＣ１−４アルキルを表す）により随意に置換されていてもよく；
Ｒ３とＲ４は、独立して、式：（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ７：
｛式中、ｎは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ７は、Ｃ４−１２アルキル基、Ｃ３−１２シクロアルキル基、又は（Ｃ３−１２シクロアルキル）Ｃ１−３アルキル基を表し、そのそれぞれは、以下：Ｃ１−６アルキル基；フルオロ、アミノ、又はヒドロキシの１以上により随意に置換されていてもよく、又は
Ｒ７は、基：−（ＣＨ２）ａフェニル（式中、ａは、０、１、２、３又は４であり、フェニル基は、Ｚにより表される、同じでも異なってもよい１以上の基により随意に置換されていてもよい）を表すか、又は
Ｒ７は、以下：酸素、イオウ又は窒素の１以上を含有する、飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基を表し、ここで該複素環式基は、１以上のＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アシル基、ヒドロキシ、アミノ、又はベンジルにより随意に置換されていてもよい｝の基を表し；又は
Ｒ３とＲ４は、独立して、式：−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ８｛式中、ｏとｐは、独立して０、１、２、３又は４の整数を表し（但し、Ｒ３もＲ４もメトキシではない）、そしてＲ８はＣ１−１２アルキル基を表すか、又はＲ８は１以上のＺ基により随意に独立して置換されていてもよいフェニルを表すか、又はＲ８は、以下：酸素、イオウ又は窒素の１以上を含有する、芳香族複素環式基又は飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基（ここで、これらの環のそれぞれは、Ｚにより表される、同じでも異なってもよい１以上の基により随意に置換されていてもよい）を表す｝の基を表し；又は、
Ｒ３とＲ４は、独立して、１以上のフルオロ、ヒドロキシ、又はアミノにより随意に置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基を表し（但し、Ｒ３がＣ１−４アルキルであれば、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルであり得ないか、又はｑは、Ｒ４において０であり得ない）；又は
Ｒ３とＲ４は、独立して、式：−（ＣＨ２）ｑＲ９｛式中、ｑは、０、１、２、３又は４であり（但し、ｑがＲ３において０であるならば、ｑは、Ｒ４において０であり得ず、そして逆もそうである）、Ｒ９は、Ｃ３−１２シクロアルキル基、フェニル、以下：酸素、イオウ又は窒素の１以上を含有する、芳香族複素環式基又は飽和又は一部不飽和の５〜１２員複素環式基（ここで、これらの環のそれぞれは、Ｚにより表される、同じでも異なってもよい１以上の基により随意に置換されていてもよく、又はこれらの環のそれぞれは、１以上のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、又はトリフルオロメチルにより随意に置換されていてもよいフェニルにより置換される）を表す｝の基を表し；又は、
Ｒ３とＲ４は、独立して、式：−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ１０｛式中、ｍは、０、１、２、３又は４の整数を表し、式中Ｒ１０は、１以上のフルオロ、ヒドロキシ、又はアミノにより随意に置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基を表すか、又はＲ１０は、式：−（ＣＨ２）ｑＲ９（式中、ｑとＲ９は、上記に記載される通りである）の基を表す｝の基を表し；又は、
Ｒ３とＲ４は同一であり、式：ＣＯＮＲ１１Ｒ１２：
｛式中、Ｒ１１とＲ１２は、独立して、Ｃ１−６アルキル基；
（アミノ）Ｃ１−４アルキル基（式中、アミノは、１以上のＣ１−３アルキル基により随意に置換されていてもよい）；
（Ｃ３−１２シクロアルキル）（ＣＨ２）ｇ−基（ここでｇは、０、１、２又は３であり、ここでシクロアルキルは、１以上のフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アミノ、又はトリフルオロメトキシにより随意に置換されていてもよい）；
基：−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ（式中、ｒは、０、１、２、３又は４であり、ｓは、ｒが０であるとき１であり、他の場合、ｓは１又は２であり、そしてフェニル基は、Ｚにより表される１以上の基で随意に独立して置換されていてもよい）；
ナフチル；
アントラセニル；
窒素、酸素、又はイオウより選択される１以上のヘテロ原子を含有する飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基（ここで該複素環式基は、１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、ベンジル、又はアミノ基：−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘとＲｙは、独立してＨ又はＣ１−４アルキルを表す）により随意に置換されていてもよい）；
１−アダマンチルメチル；
基：−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ（式中、ｔは、０、１、２、３又は４であり、アルキレン鎖は、１以上のＣ１−３アルキル基により随意に置換されていてもよく、そしてＨｅｔは、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基、又はハロより選択される１、２、又は３の基により随意に置換されていてもよい芳香族複素環式基を表す）を表し；
又は、Ｒ１１はＨを表して、Ｒ１２は上記に定義される通りであり；
又は、Ｒ１１とＲ１２は、それらが付く窒素原子と一緒に、１つの窒素と随意に以下：酸素、イオウ、又は追加の窒素の１つを含有してもよい飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基（ここで該複素環式基は、１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジル、Ｃ１−６アルカノイル、又はアミノ基：−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘとＲｙは、独立してＨ又はＣ１−４アルキルを表す）により随意に置換されていてもよい）を表す｝の基を表す；但し、
１）Ｒ３とＲ４がともに式：ＣＯＮＲ１１Ｒ１２の基であるとき、それらは、カルバモイルも、モノ若しくはジＣ１−３アルキルカルバモイルも表さず；そして
２）Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がそれぞれフェニルを表すとき、Ｒ４はベンジルではなく；
３）Ｒ３又はＲ４の一方がＣ１−４アルキルであるとき、他方は、基：−（ＣＨ２）ｑＲ９（式中、ｑは０である）ではない］に関する。
【００１０】
置換基Ｚが１以上の基において存在する場合、これらの置換基は独立して選択されて、同じでも異なってもよいと理解されたい。
用語「芳香族複素環式基」は、酸素、窒素、及びイオウより選択される５までの環ヘテロ原子のある、芳香族の５、６、又は７員の単環式環、又は９若しくは１０員の二環式環を意味する。好適な芳香族複素環式基には、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリドニル、ピリダジニル、ピリダゾノイル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、又はナフチリジニル、好ましくは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は１，３，５−トリアゼニル、そしてより好ましくは、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、又はピリジルが含まれる。
【００１１】
窒素、酸素、又はイオウより選択される１以上のヘテロ原子を含有する、好適な飽和又は一部不飽和の５〜１２員複素環式基は、単環式でも二環式でもよく、スピロ二環式基を含んでいてもよく、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾリル、１，３−チアゾリジニル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、（３−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イル）、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、又はテトラヒドロピリミジニル、好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、又はピペラジニル、より好ましくは、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン−４−イル、又はピペラジン−１−イルが含まれる。
【００１２】
式Ｉの化合物中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のさらなる意義が以下に続く。そのような意義は、上記又は下記の定義、特許請求項、又は態様のいずれでも適宜使用してよいと理解されたい。
【００１３】
式Ｉの化合物の第一の群では、Ｒ１とＲ２が１以上のＺ基により随意に置換されていてもよいフェニルである。
式Ｉの化合物の第二の群では、Ｒ１とＲ２がともに４−クロロフェニルである。
【００１４】
式Ｉの化合物の第三の群では、Ｒ３とＲ４が、独立して、式：ＣＯＯＲ７（式中、Ｒ７はＣ４−８アルキル基である）の基を表す。
式Ｉの化合物の第四の群では、Ｒ３が式：ＣＯＯＲ７（式中、Ｒ７はＣ４−８アルキル基である）の基を表し、Ｒ４が式：−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ８（式中、ｏとｐは、独立して０、１、２、３又は４の整数を表し、Ｒ８は、１以上のＺ基により随意に独立して置換されていてもよいフェニルを表す）の基を表す。
【００１５】
式Ｉの化合物の第五の群では、Ｒ３とＲ４が同一であり、それぞれ式：ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１とＲ１２は、条件付きで、上記に定義される通りである）の基を表す。
【００１６】
式Ｉの化合物の第六の群では、Ｒ３とＲ４がそれぞれ式：ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１とＲ１２は、それらが付く窒素原子と一緒にピペリジノを表す）の基を表す。
式Ｉの化合物の第七の群では、Ｒ３が式：ＣＯＯＲ７（式中、Ｒ７はＣ４−８アルキル基である）の基を表し、Ｒ４が式：の基を表すか、又はＲ３とＲ４が、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ１０（式中、ｍは、０、１、２、３又は４の整数を表し、式中、Ｒ１０は、１以上のフルオロ、ヒドロキシ、又はアミノにより随意に置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基を表すか、又はＲ１０は、Ｚにより表される、同じでも異なってもよい１以上の基により随意に置換されていてもよいフェニルを表す）の基を表す。
【００１７】
第一、第二、及び第三の群のそれぞれの亜群である、化合物の第八の群では、Ｒ３とＲ４が同一である。
【００１８】
式Ｉの化合物の特別な群は、式ＩＩ：
【００１９】
【化３】
2006527769.tif 000004
【００２０】
［式中、Ｒ１とＲ２は、ともに４-クロロフェニルであり；
Ｒ３は、ジヒドロオキサゾリル、（３−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノネニル）、オキサゾリル、又はフェニル又はＣ１−４アルキル基により随意に置換されていてもよいテトラゾール−２−イルメチルを表し；そして
Ｒ７は、Ｃ４−１２アルキル基、Ｃ３−１２シクロアルキル基、又は（Ｃ３−１２シクロアルキル）Ｃ１−３アルキル基を表し、このそれぞれは以下：Ｃ１−６アルキル基；フルオロ、アミノ、又はヒドロキシの１以上により随意に置換されていてもよい］により表される。
【００２１】
特に、Ｒ７は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
特に、Ｒ３は、（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）、（３−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イル）、（４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）、（４−メチルオキサゾール−２−イル）、（４−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）、（４−フェニルオキサゾール−２−イル）、（５−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）、又は３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）を表す。
【００２２】
本発明の別の側面は、肥満、精神異常症、精神分裂病及び双極性異常、不安症、不安うつ病、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫異常症、無食症、過食症、注意異常症、てんかん、及び関連状態のような精神医学障害、並びに痴呆症、神経系障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、及びアルツハイマー病のような神経系障害、免疫、心臓血管系、生殖系、及び内分泌系の障害、敗血症ショック、呼吸系及び胃腸系に関連した疾患、及び、長期乱用、嗜癖、及び／又は再発の適応症の治療又は予防用の医薬品の製造における、式（Ｉａ）の化合物とその医薬的に許容される塩の使用に関する。
【００２３】
式Ｉａは、以下の一般式：
【００２４】
【化４】
2006527769.tif 000005
【００２５】
［式中、Ｒ１とＲ２は、独立して、フェニル、チエニル、又はピリジルを表し、そのそれぞれは、Ｚにより表される１以上の基により独立して随意に置換されていてもよく；
Ｚは、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、モノ若しくはジＣ１−３アルキルアミド、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノ若しくはジＣ１−３アルキルカルバモイル、スルファモイル、アセチル、１以上のハロ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより随意に置換されていてもよい芳香族複素環式基、及び、窒素、酸素、又はイオウより選択される１以上のヘテロ原子を含有する飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基を表し、ここで該複素環式基は、１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、ベンジル、又はアミノ基：−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘとＲｙは、独立してＨ又はＣ１−４アルキルを表す）により随意に置換されていてもよく；
Ｒ３とＲ４は、独立して、式：（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ７：
｛式中、ｎは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ７は、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ３−１２シクロアルキル基、又は（Ｃ３−１２シクロアルキル）Ｃ１−３アルキル基を表し、そのそれぞれは、以下：Ｃ１−６アルキル基；フルオロ、アミノ、又はヒドロキシの１以上により随意に置換されていてもよく、又は
Ｒ７は、基：−（ＣＨ２）ａフェニル（式中、ａは、０、１、２、３又は４であり、フェニル基は、Ｚにより表される、同じでも異なってもよい１以上の基により随意に置換されていてもよい）を表すか、又は
Ｒ７は、以下：酸素、イオウ又は窒素の１以上を含有する、飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基を表し、ここで該複素環式基は、１以上のＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アシル基、ヒドロキシ、アミノ、又はベンジルにより随意に置換されていてもよい｝の基を表し；又は
Ｒ３とＲ４は、独立して、式：−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ８｛式中、ｏとｐは、独立して０、１、２、３又は４の整数を表し、そしてＲ８はＣ１−１２アルキル基を表すか、又はＲ８は１以上のＺ基により随意に独立して置換されていてもよいフェニルを表すか、又はＲ８は、以下：酸素、イオウ又は窒素の１以上を含有する、芳香族複素環式基又は飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基（ここで、これらの環のそれぞれは、Ｚにより表される、同じでも異なってもよい１以上の基により随意に置換されていてもよい）を表す｝の基を表し；又は、
Ｒ３とＲ４は、独立して、１以上のフルオロ、ヒドロキシ、又はアミノにより随意に置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基を表し；又は
Ｒ３とＲ４は、独立して、式：−（ＣＨ２）ｑＲ９｛式中、ｑは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ９は、Ｃ３−１２シクロアルキル基、フェニル、以下：酸素、イオウ又は窒素の１以上を含有する、芳香族複素環式基又は飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基（ここで、これらの環のそれぞれは、Ｚにより表される、同じでも異なってもよい１以上の基により随意に置換されていてもよい）を表す｝の基を表し；又は、
Ｒ３とＲ４は、独立して、式：−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ１０｛式中、ｍは、０、１、２、３又は４の整数を表し、式中Ｒ１０は、１以上のフルオロ、ヒドロキシ、又はアミノにより随意に置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基を表すか、又はＲ１０は、式：−（ＣＨ２）ｑＲ９（式中、ｑとＲ９は、上記に記載される通りである）の基を表す｝の基を表し；又は、
Ｒ３とＲ４は、独立して、式：ＣＯＮＲ１１Ｒ１２：
｛式中、Ｒ１１とＲ１２は、独立して、Ｃ１−６アルキル基；
（アミノ）Ｃ１−４アルキル基（式中、アミノは、１以上のＣ１−３アルキル基により随意に置換されていてもよい）；
（Ｃ３−１２シクロアルキル）（ＣＨ２）ｇ−基（ここでｇは、０、１、２又は３であり、ここでシクロアルキルは、１以上のフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アミノ、又はトリフルオロメトキシにより随意に置換されていてもよい）；
基：−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ（式中、ｒは、０、１、２、３又は４であり、ｓは、ｒが０であるとき１であり、他の場合、ｓは１又は２であり、そしてフェニル基は、Ｚにより表される１以上の基で随意に独立して置換されていてもよい）；
ナフチル；
アントラセニル；
窒素、酸素、又はイオウより選択される１以上のヘテロ原子を含有する飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基（ここで該複素環式基は、１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、ベンジル、又はアミノ基：−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘとＲｙは、独立してＨ又はＣ１−４アルキルを表す）により随意に置換されていてもよい）；
１−アダマンチルメチル；
基：−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ（式中、ｔは、０、１、２、３又は４であり、アルキレン鎖は、１以上のＣ１−３アルキル基により随意に置換されていてもよく、そしてＨｅｔは、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基、又はハロより選択される１、２、又は３の基により随意に置換されていてもよい芳香族複素環式基を表す）を表し；
又は、Ｒ１１はＨを表して、Ｒ１２は上記に定義される通りであり；
又は、Ｒ１１とＲ１２は、それらが付く窒素原子と一緒に、１つの窒素と随意に以下：酸素、イオウ、又は追加の窒素の１つを含有してもよい飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基（ここで該複素環式基は、１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジル、Ｃ１−６アルカノイル、又はアミノ基：−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘとＲｙは、独立してＨ又はＣ１−４アルキルを表す）により随意に置換されていてもよい）を表す｝の基を表し；
但し、Ｒ３及びＲ４の一方がＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシメチル基、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、又はモノ若しくはジＣ１−３アルキルカルバモイルであるとき、他方は、式：ＣＯＮＲ１１Ｒ１２の基を表さない］を有する。
【００２６】
式Ｉａの化合物においては、以下の２つのパラグラフが適用される。
用語「芳香族複素環式基」は、酸素、窒素、及びイオウより選択される５までの環ヘテロ原子のある、芳香族の５、６、又は７員の単環式環、又は９若しくは１０員の二環式環を意味する。好適な芳香族複素環式基には、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、又はナフチリジニル、好ましくは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又は１，３，５−トリアゼニル、そしてより好ましくは、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、又はピリジルが含まれる。
【００２７】
窒素、酸素、又はイオウより選択される１以上のヘテロ原子を含有する、好適な飽和又は一部不飽和の５〜８員複素環式基には、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾリル、１，３−チアゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、又はテトラヒドロピリミジニル、好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、又はピペラジニル、より好ましくは、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン−４−イル、又はピペラジン−１−イルが含まれる。
【００２８】
置換基Ｚが１以上の基において存在する場合、これらの置換基は独立して選択されて、同じでも異なってもよいと理解されたい。
「医薬的に許容される塩」には、そのような塩が可能である場合、医薬的に許容される酸付加塩と塩基付加塩の両方が含まれる。
【００２９】
本明細書と付帯の特許請求項を通して、所与の化学式又は名称には、すべての立体及び光学異性体とそのラセミ体、並びに個々のエナンチオマーの様々な比率の混合物（そのような異性体及びエナンチオマーが存在する場合）、並びに、その医薬的に許容される塩が含まれる。異性体は、慣用の技術、例えば、クロマトグラフィー又は分画結晶化を使用して分離することができる。エナンチオマーは、例えば、分画結晶化、分割、又はＨＰＬＣによって、ラセミ体の分離により単離することができる。ジアステレオマーは、例えば、分画結晶化、ＨＰＬＣ、又はフラッシュクロマトグラフィーによって、異性体混合物の分離により単離することができる。あるいは、立体異性体は、ラセミ化もエピマー化も起さない条件下でのキラルな出発材料からのキラル合成によるか、又はキラル試薬を用いた誘導化によって作製してよい。すべての立体異性体が本発明の範囲内に含まれる。すべての互変異性体が、可能である場合、本発明の範囲内に含まれる。
【００３０】
以下の定義は、本明細書と付帯の特許請求項を通して適用される。
他に言明又は明示しなければ、用語「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。前記アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルが含まれる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及び三級ブチルである。
【００３１】
他に言明又は明示しなければ、用語「アルコキシ」は、基：Ｏ−アルキルを意味し、ここでアルキルは、上記に定義される通りである。
他に言明又は明示しなければ、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【００３２】
本発明の具体的な化合物は、以下：
２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５，６−ビス（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピラジン、
ビス−２，３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２，３−ジカルボキシレート、
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（３−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（４−フェニルオキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（５−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
の１以上と、その医薬的に許容される塩である。
【００３３】
製造の方法
本発明の化合物は、以下に概説されるように、以下のいずれかに従って製造することができる。しかしながら、本発明は、これらの方法に限定されず、本化合物は、先行技術において構造的に関連した化合物について記載されるように製造してもよい。
【００３４】
式Ｉ（式中、Ｒ１とＲ２は、先に定義される通りであり、Ｒ４は基：ＣＯＯＲ４であり、Ｒ３はＣＯＮＲ１１Ｒ１２である）の化合物は、式ＩＩＩ：
【００３５】
【化５】
2006527769.tif 000006
【００３６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、直前に定義される通りである］の化合物を式ＩＶ：
Ｒ１１Ｒ１２ＮＨ２    ＩＶ
［式中、Ｒ１１とＲ１２は、先に定義される通りである］のアミンと、不活性溶媒、例えばジクロロメタンにおいて、カップリング剤、例えばカルボジイミド（例、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）の存在下、そして随意に触媒、例えば塩基性触媒（例、４−ジメチルアミノピリジン）の存在下に−２５℃〜１５０℃の範囲の温度で反応させることによって製造することができる。
【００３７】
式ＩＩＩの化合物は、式Ｖ：
【００３８】
【化６】
2006527769.tif 000007
【００３９】
［式中、Ｒ１とＲ２は、先に定義される通りである］の化合物を式ＶＩ：
Ｒ７ＯＨ    ＶＩ
［式中、Ｒ７は、先に定義される通りである］の化合物と不活性溶媒、例えばアセトニトリルにおいて、そして随意に触媒、例えば塩基性触媒（例、４−ジメチルアミノピリジン）の存在下に−２５℃〜１５０℃の範囲の温度で反応させることによって製造することができる。
【００４０】
式Ｉの化合物は、式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と反応させること、次いでその生成物を式ＩＶの化合物と直接反応させることによって製造してもよい。
式ＩＩＩ、Ｖ、及びＶＩＩの化合物は、市販されているか、又は当業者に知られた方法によって製造してよい。式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶのある化合物は新規であり、有用な中間体として本発明のさらなる側面として特許請求される。
【００４１】
式Ｖの化合物は、式ＶＩＩＩ：
【００４２】
【化７】
2006527769.tif 000008
【００４３】
［式中、Ｒ１とＲ２は、先に定義される通りである］の化合物を脱水剤、例えば塩化アセチルと０℃〜１５０℃の範囲の温度で反応させることによって製造することができる。
式Ｉの他の化合物は、類似の方法によって製造しても、当業者に知られた方法によって製造してもよい。
【００４４】
本発明の化合物は、慣用の技術を使用して、その反応混合物より単離することができる。
当業者は、本発明の化合物を代わりの、場合によってはより簡便なやり方で得るために、上記に言及される個別の方法工程を異なる順序で実施しても、及び／又は個別の反応を全体経路の異なる段階で実施してもよい（即ち、上記の特定の反応に関連した中間体と異なる中間体に対して化学変換を実施してよい）ことを理解されよう。
【００４５】
表現「不活性溶媒」は、出発材料、試薬、中間体、又は生成物と、所望される生成物の収率に悪影響を及ぼすやり方で反応しない溶媒を意味する。
【００４６】
医薬製剤
通常、本発明の化合物は、有効成分又は医薬的に許容される付加塩を医薬的に許容される剤形において含んでなる医薬製剤の形態で、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下、又は他の注射可能なやり方で、頬内、直腸、膣、経皮、及び／又は経鼻の経路、及び／又は吸入により投与する。治療すべき障害及び患者と投与の経路に依存して、本組成物は、変動する用量で投与してよい。
【００４７】
本発明の化合物のヒトの療法的治療において好適な１日用量は、約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ（体重）である。
０．５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲、例えば１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、及び２５０ｍｇの活性化合物の用量を提供するには、経口製剤、特に、当業者に知られた方法によって製剤化することができる、錠剤又はカプセル剤が好ましい。
【００４８】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の化合物のいずれか、又はその医薬的に許容される誘導体が医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤及び／又は担体との混合において含まれる医薬製剤も提供される。
【００４９】
薬理学的特性
式（Ｉ）の化合物は、肥満、精神異常症、精神分裂病、双極性異常、不安症、不安うつ病、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫異常症、無食症、過食症、ＡＤＨＤのような注意異常症、てんかん、及び関連状態のような精神医学障害、並びに痴呆症、神経系障害（例、多発性硬化症）、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、及びアルツハイマー病のような神経系障害の治療に有用である。本化合物は、免疫、心臓血管系、生殖系、及び内分泌系の障害、敗血症ショック、呼吸系及び胃腸系に関連した疾患（例、下痢）の治療にも潜在的に有用である。本化合物は、長期乱用、嗜癖、及び／又は再発の適応症の治療、例えば、薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、オピエート、等）依存症を治療すること、及び／又は薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、オピエート、等）禁断症状を治療することの薬剤としても潜在的に有用である。本化合物は、禁煙に通常付随する、体重の増加を消失させる可能性もある。
【００５０】
別の側面において、本発明は、医薬品として使用の、先に定義されるような式Ｉの化合物を提供する。
さらなる側面において、本発明は、肥満、精神異常症、精神分裂病、双極性異常、不安症、不安うつ病、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫異常症、無食症、過食症、ＡＤＨＤのような注意異常症、てんかん、及び関連状態のような精神医学障害、痴呆症、神経系障害（例、多発性硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、及びアルツハイマー病のような神経系障害、免疫、心臓血管系、生殖系、及び内分泌系の障害、敗血症ショック、呼吸系及び胃腸系に関連した疾患（例、下痢）、及び、長期乱用、嗜癖、及び／又は再発の適応症（例えば、薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、オピエート、等）依存症を治療すること、及び／又は薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、オピエート、等）禁断症状を治療すること）の治療又は予防用の医薬品の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００５１】
なおさらなる側面において、本発明は、肥満、精神異常症、精神分裂病、双極性異常、不安症、不安うつ病、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫異常症、無食症、過食症、ＡＤＨＤのような注意異常症、てんかん、及び関連状態のような精神医学障害、痴呆症、神経系障害（例、多発性硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、及びアルツハイマー病のような神経系障害、免疫、心臓血管系、生殖系、及び内分泌系の障害、敗血症ショック、呼吸系及び胃腸系に関連した疾患（例、下痢）、及び、長期乱用、嗜癖、及び／又は再発の適応症（例えば、薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、オピエート、等）依存症を治療すること、及び／又は薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、オピエート、等）禁断症状を治療すること）を治療する方法を提供し、該方法は、式Ｉの化合物の薬理学的有効量をその必要な患者へ投与することを含んでなる。
【００５２】
なおさらなる側面において、本発明は、肥満、精神異常症、精神分裂病、双極性異常、不安症、不安うつ病、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫異常症、無食症、過食症、ＡＤＨＤのような注意異常症、てんかん、及び関連状態のような精神医学障害、痴呆症、神経系障害（例、多発性硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、及びアルツハイマー病のような神経系障害、免疫、心臓血管系、生殖系、及び内分泌系の障害、敗血症ショック、呼吸系及び胃腸系に関連した疾患（例、下痢）、及び、長期乱用、嗜癖、及び／又は再発の適応症（例えば、薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、オピエート、等）依存症を治療すること、及び／又は薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、オピエート、等）禁断症状を治療すること）を治療する方法を提供し、該方法は、式Ｉａの化合物の薬理学的有効量をその必要な患者へ投与することを含んでなる。式Ｉａは、上記に定義される通りである。
【００５３】
本発明の化合物は、例えば、食欲及び体重の抑制、減量の維持、及びリバウンドの予防による、肥満の治療に特に適している。
【００５４】
組合せ療法
本発明の化合物は、高血圧症、高脂血症、脂質異常症、糖尿病、及びアテローム性動脈硬化症のような、肥満の進展及び進行に関連した障害の治療に有用である別の治療薬剤と組み合わせてよい。例えば、本発明の化合物は、熱産生、脂肪分解、脂肪吸収、満腹、又は腸管運動に影響を及ぼす化合物と組み合わせて使用してよい。本発明の化合物は、ＬＤＬ：ＨＤＬの比を減少させる別の薬剤、又はＬＤＬ−コレステロールの循環レベルの減少を引き起こす別の治療薬剤と組み合わせてよい。糖尿病の患者では、微小血管症に関連した合併症を治療するために使用する治療薬剤と本発明の化合物を組み合わせてもよい。
【００５５】
本発明の化合物は、肥満とその関連合併症、代謝症候群、及び２型糖尿病の治療用の他の療法とともに使用してよく、これらには、ビグアニド薬、インスリン（合成インスリン類似体）、及び経口の抗高脂血症剤（これらは、食事グルコース調節剤とα−グルコシダーゼ阻害剤へ分類される）が含まれる。
【００５６】
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩は、ＰＰＡＲ調節剤とともに投与してよい。ＰＰＡＲ調節剤には、限定されないが、ＰＰＡＲα及び／又はγ−アゴニスト又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はこれらのプロドラッグが含まれる。好適なＰＰＡＲα及び／又はγ−アゴニスト、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はこれらのプロドラッグは、当該技術分野でよく知られている。
【００５７】
さらに、本発明の組合せは、スルホニル尿素と一緒に使用してよい。本発明には、コレステロール降下剤と組み合わせた本発明の化合物も含まれる。本出願において言及されるコレステロール降下剤には、限定されないが、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ）の阻害剤が含まれる。好適には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、スタチンである。
【００５８】
本出願において、用語「コレステロール降下剤」には、エステル、プロドラッグ、及び代謝産物のような、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学修飾物も、活性であれ不活性であれ、含まれる。
【００５９】
本発明には、回腸胆汁酸輸送系の阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）と組み合わせた本発明の化合物も含まれる。本発明には、胆汁酸結合樹脂と組み合わせた本発明の化合物も含まれる。
【００６０】
本発明には、胆汁酸封鎖剤、例えば、コレスチポール又はコレスチラミン又はコレスタゲルと組み合わせた本発明の化合物も含まれる。
本発明の追加のさらなる側面によれば、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を、医薬的に許容される希釈剤又は担体と随意に一緒に、以下より選択される１以上の薬剤：
ＣＥＴＰ（コレステリルエステル転移タンパク質）阻害剤；
コレステロール吸収アンタゴニスト；
ＭＴＰ（ミクロソーム転移タンパク質）阻害剤；
ニコチン酸誘導体（徐放性製剤及び組合せ製剤が含まれる）；
フィトステロール化合物；
プロブコール；
抗凝固薬；
ω−３脂肪酸；
別の抗肥満化合物；
降圧化合物（例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アドレナリン作用ブロッカー、α−アドレナリン作用ブロッカー、β−アドレナリン作用ブロッカー、混合型α／β−アドレナリン作用ブロッカー、アドレナリン作用刺激薬、カルシウムチャネルブロッカー、ＡＴ−１ブロッカー、塩排泄利尿薬、利尿薬、又は血管拡張薬）；
メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）アンタゴニスト；
ＰＤＫ阻害剤；又は
核受容体のモジュレーター、例えばＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲ、及びＲＯＲα；
ＳＳＲＩ；
セロトニンアンタゴニスト；
又はこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はこれらのプロドラッグとの同時、連続、又は分離した投与で、医薬的に許容される希釈剤又は担体と随意に一緒に、そのような療法的治療の必要なヒトのような温血動物へ投与することを含んでなる、組合せ治療が提供される。
【００６１】
故に、本発明の追加の特徴において、肥満とその関連合併症をその治療の必要なヒトのような温血動物において治療する方法が提供され、該方法は、この組合せ療法の節に記載の他の化合物のクラスの１つからの化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はこれらのプロドラッグの有効量との同時、連続、又は分離した投与において式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【００６２】
故に、本発明の追加の特徴において、高脂血症状態をその治療の必要なヒトのような温血動物において治療する方法が提供され、該方法は、この組合せ療法の節に記載の他の化合物のクラスの１つからの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はこれらのプロドラッグの有効量との同時、連続、又は分離した投与において式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【００６３】
本発明のさらなる側面によれば、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩とこの組合せ療法の節に記載の他の化合物のクラスの１つからの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はこれらのプロドラッグを医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物が提供される。
【００６４】
本発明のさらなる側面によれば、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩とこの組合せ療法の節に記載の他の化合物のクラスの１つからの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はこれらのプロドラッグを含んでなるキットが提供される。
【００６５】
本発明のさらなる側面によれば：
ａ）第一の単位剤形における、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩；
ｂ）第二の単位剤形における、この組合せ療法の節に記載の他の化合物のクラスの１つからの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はこれらのプロドラッグ；そして
ｃ）前記第一及び第二の剤形を含有するための容器手段を含んでなるキットが提供される。
【００６６】
本発明のさらなる側面によれば：
ａ）第一の単位剤形における、医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒の、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩；
ｂ）第二の単位剤形における、この組合せ療法の節に記載の他の化合物のクラスの１つからの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はこれらのプロドラッグ；そして
ｃ）前記第一及び第二の剤形を含有するための容器手段を含んでなるキットが提供される。
【００６７】
本発明の別の特徴によれば、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩と、この組合せ療法の節に記載の他の化合物の１つ又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はこれらのプロドラッグの、肥満とその関連合併症のヒトのような温血動物における治療に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【００６８】
本発明の別の特徴によれば、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩と、この組合せ療法の節に記載の他の化合物の１つ又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はこれらのプロドラッグの、高脂血症状態のヒトのような温血動物における治療に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【００６９】
本発明のさらなる側面によれば、医薬的に許容される希釈剤又は担体と随意に一緒の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を、医薬的に許容される希釈剤又は担体と随意に一緒であってもよいこの組合せ療法の節に記載の他の化合物の１つ、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はこれらのプロドラッグの有効量の同時、連続、又は分離した投与とともに、そのような療法的治療の必要なヒトのような温血動物へ投与することを含んでなる、組合せ治療が提供される。
【００７０】
さらに、本発明の化合物は、肥満に関連した障害又は状態（ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質異常症、耐糖能低下、高血圧症、冠動脈性心疾患、非アルコール性脂肪便（steatorheic）肝炎、骨関節炎、及びある種の癌のような）と精神医学系及び神経系の状態の治療に有用である治療薬剤と組み合わせてもよい。
【００７１】
実施例
略語：
ＤＣＭ−ジクロロメタン
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ−４−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＴＥＡ−トリエチルアミン
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＤＥＡ−ジエチルアミン
ＰＣＣ−クロロクロム酸ピリジニウム
ＤＣＭ−ジクロロメタン
ＰｙＢＯＰ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリ−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＡＴＵ−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＤＡＳＴ−三フッ化（ジエチルアミノ）イオウ
ＤＩＥＡ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＤＱ−２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＨＲＭＳ−高解像質量分析器
ｔ  三重項
ｓ  一重項
ｄ  二重項
ｑ  四重項
ｑｖｉｎｔ  五重項
ｍ  多重項
ｂｒ  ブロード
ｂｓ  ブロード一重項
ｄｍ  多重項の二重項
ｂｔ  ブロード三重項
ｄｄ  二重項の二重項
【００７２】
一般的な実験手順
質量スペクトルは、いずれも空気支援エレクトロスプレーインターフェイス装着式（ＬＣ−ＭＳ）Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ単一四重極又はＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＺ単一四重極のいずれかの質量分析計で記録した。１Ｈ−ＮＭＲ測定は、３００及び５００ＭＨｚの１Ｈ周波数でそれぞれ作動する、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００又はＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ５００のいずれかで実施した。化学シフトは、ＣＤＣｌ３を内部標準としてｐｐｍで示す。他に述べなければ、ＮＭＲの溶媒としてＣＤＣｌ３を使用する。質量起動式フラクションコレクター付き半分取用ＨＰＬＣ、１９ｘ１００ｍｍ  Ｃ８カラム装着式のＳｈｉｍａｄｚｕ  ＱＰ  ８０００単一四重極質量分析計で精製を実施した。使用する移動相は、他に何も述べなければ、アセトニトリルと緩衝液（０．１Ｍ  ＮＨ４Ａｃ：アセトニトリル  ９５：５）であった。
【００７３】
異性体の単離には、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ＣＮ  Ｅ９３４４（２５０ｘ２０ｍｍ内径）カラムを使用した。移動相（１ｍｌ／分）としてヘプタン：酢酸エチル：ＤＥＡ  ９５：５：０．１を使用した。ＵＶ検出器（３３０ｎｍ）を使用して、分画採取を導いた。
【００７４】
本発明の実施例
実施例１
２，３−ビス（４−クロロフェニル）−５，６−ビス（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピラジン
５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２，３−ジカルボン酸（５８９ｍｇ，１．５１ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍｌ）及びＤＭＦ（０．２ｍｌ）懸濁液へ塩化オキサリル（１．３ｍｌ，１５ミリモル）を加えた。１０分後、溶媒を真空で除去した。残渣を乾燥トルエンに再び取り、セライトに通して濾過し、２回蒸発させて、過剰の塩化オキサリルを完全に除去した。残渣をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶かして、ピペリジン（７７３ｍｇ，９．０８ミリモル）のＤＣＭ溶液を加えた。１時間後、反応混合物を塩酸（２Ｍ）、水で洗浄して、乾燥（硫酸マグネシウム）させた。溶媒の蒸発により、標的化合物（４３ｍｇ，５４％）を得た。
1H NMR (400 MHz) δ 7.40 (d, 4H), 7.30 (d, 4H), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.49-3.43 (m, 4H), 1.72-1.64 (m, 12H)．ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｃ２８Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２］Ｈ＋の計算値：５２３．１６６８，実測値：５２３．１６５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７５】
実施例２
ビス−２，３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２，３−ジカルボキシレート
５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２，３−ジカルボン酸（２１０ｍｇ，０．５４ミリモル）の塩化メチレン（５ｍｌ）懸濁液へ塩化オキサリル（１ｍｌ，１１ミリモル）を加えてから、ＤＭＦ（２０マイクロリットル）を加えた。１時間後、やや濁った溶液が形成されて、これをセライトに通して濾過して、溶媒を真空で除去した。トルエンの添加と溶媒の蒸発に次いで、残渣をピリジン（１ｍｌ）及びアセトニトリル（５ｍｌ）に溶かしたｔ−ブチルアルコール（１．０５ｇ，１４ミリモル）と混合した。５分後、溶媒を真空で除去して、残渣を塩化メチレンと０．３Ｍ  ＫＨＳＯ４の間に分画した。ＫＨＳＯ４及び重炭酸塩溶液でもう一回の洗浄、乾燥（硫酸マグネシウム）、そして溶媒の蒸発によって残渣を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製した。収量は６０ｍｇ（２２％）であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, 4H), 7.31 (d, 4H), 1.64 (s, 18H)．ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｃｌ２］Ｈ＋の計算値：５０１．１３４８，実測値：５０１．１３９６。
【００７６】
ビス−２，３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２，３−ジカルボキシレートは、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸をｔｅｒｔ−ブタノールと当業者によく知られた方法により反応させることによって製造してもよい。
【００７７】
実施例３
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程Ａ：５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルカルバモイル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピラジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ，０．５６１ミリモル）とＨＡＴＵ（３２０ｍｇ，０．８４２ミリモル）を無水ピリジン（５ｍｌ）中で２時間撹拌した。この混合物へ２−メチル−２−アミノ−１−プロパノール（７５ｍｇ，０．８４２ミリモル）を加えた。３時間後、反応物は検出されなかった。無水ジクロロメタン（１ｍｌ）に溶かしたＰｙＢＯＰ（４０９ｍｇ，０．７８６ミリモル）を加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶かして、１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水、及び飽和ＮａＨＣＯ３で連続的に洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル  ７５：２５、次いで６０：４０のステップ勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルカルバモイル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９２ｍｇ，０．１７８ミリモル、３２％）を無色のフォームとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.48-7.28 (m, 8H), 4.56 (t, 6.4 Hz, 1 H), 3.73 (d, 6.4 Hz, 2H), 1.66 (s, 9H), 1.42 (s, 6H)．
【００７８】
工程Ｂ：５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルカルバモイル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９１ｍｇ，０．１７６ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かして、−７８℃に冷やした。ＤＡＳＴ（３１μｌ，０．２３４ミリモル）を滴下して、この溶液を−７８℃で９０分間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（４９ｍｇ，０．３５２ミリモル）を加えて、この溶液を室温へ達せしめた。この反応混合物をジクロロメタンで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル  ９０：１０、８５：１５、次いで８０：２０のステップ勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８ｍｇ，０．０９６ミリモル、５５％）を無色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.28 (m, 8H), 4.19 (s, 2H), 1.65 (s, 9H), 1.42 (s, 6H)．ＨＲＭＳ  ［Ｃ２６Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ］＋の計算値：４９９．１４３０．実測値：４９９．１３８９。
【００７９】
実施例４
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（３−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程Ａ：５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−１−シクロペンチル）カルバモイル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピラジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ，０．５６１ミリモル）、シクロロイシノール（９７ｍｇ，０．８４２ミリモル）、及びトリエチルアミン（３９０μｌ，２．８ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に懸濁させた。次いで、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（４３８ｍｇ，０．８４２ミリモル）を滴下した。生じる混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液を酢酸エチルへ注いで、１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水、及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル  ８５：１５、次いで７０：３０のステップ勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−１−シクロペンチル）カルバモイル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５２ｍｇ，０．４６５ミリモル、８３％）を無色のフォームとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.46-7.28 (m, 8H), 4.49 (t, 6.2 Hz, 1H), 3.78 (d, 6.4 Hz, 2H), 2.03-1.71 (m, 8H), 1.65 (s, 9H)．
【００８０】
工程Ｂ：５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（３−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチルカルバモイル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１９ｍｇ，０．２１９ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かして、−７８℃に冷やした。ＤＡＳＴ（４３μｌ，０．３２９ミリモル）を滴下して、この溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（９１ｍｇ，０．６５８ミリモル）を加えて、この溶液を室温へ達せしめた。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル  ９０：１０を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（３−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５ｍｇ，０．１４３ミリモル、６５％）を無色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.28 (m, 8H), 4.32 (s, 2H), 2.10-1.65 (m, 8H), 1.64 (s, 9H)．ＨＲＭＳ  ［Ｃ２８Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ］＋の計算値：５２５．１５８７．実測値：５２５．１５６３。
【００８１】
実施例５
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程Ａ：５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）カルバモイル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピラジン−２−カルボン酸（４００ｍｇ，０．８９８ミリモル）、ＤＬ−アラニノール（１０１ｍｇ，１．３４７ミリモル）、及びトリエチルアミン（６２５μｌ，４．４９１ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かした。次いで、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（７０１ｍｇ，１．３４７ミリモル）を滴下した。生じる混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液を酢酸エチルへ注いで、１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水、及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル  ８５：１５、７５：２５、次いで６０：４０のステップ勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）カルバモイル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８４ｍｇ，０．７６５ミリモル、８５％）を無色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, 7.4 Hz, 1H), 7.52-7.29 (m, 8H), 4.26-4.28 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 1H), 1.67 (s, 9H), 1.31 (d, 6.8 Hz, 3H)．
【００８２】
工程Ｂ：５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルカルバモイル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８０ｍｇ，０．７５６ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かして、−７８℃に冷やした。ＤＡＳＴ（１４９μｌ，１．１３５ミリモル）を滴下して、この溶液を−７８℃で１時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（３１４ｍｇ，２．２６９ミリモル）を加えて、この溶液を室温へ達せしめた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチル  ９０：１０〜７５：２５の線形勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０ｍｇ，０．４７４ミリモル，６３％）を無色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.28 (m, 8H), 4.62 (dd, 9.3 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.53-4.46 (m, 1H), 4.05 (dd, 8.1 Hz, 8.0 Hz, 1H), 1.64 (s, 9H), 1.41 (d, 6.4 Hz, 3H)．ＨＲＭＳ  ［Ｃ２８Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ］＋の計算値：４８５．１２７３．実測値：４８５．１２８４。
【００８３】
実施例６
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４６ｍｇ，０．３０１ミリモル）とＤＤＱ（１０３ｍｇ，０．４５２ミリモル）を撹拌子付きマイクロ波容器においてトルエン（２ｍｌ）に溶かした。この容器をマイクロ波処理した（温度設定：１５０℃，保持時間：１０分）。この混合物をシリカゲルのプラグに通して濾過し、トルエン／ＥｔＯＡｃ  ９：１、次いで８：２で溶出した。
【００８４】
ヘプタン／酢酸エチル  ９：１を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって生成物含有分画を精製した。５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６ｍｇ，０．０３２３ミリモル、１０．７％）を無色の固形物として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.49-7.29 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), 1.62 (s, 9H)．ＨＲＭＳ  ［Ｃ２５Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ］＋の計算値：４８３．１１１７．実測値：４８３．１１１０。
【００８５】
実施例７
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（４−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
工程Ａ：５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルカルバモイル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピラジン−２−カルボン酸（４００ｍｇ，０．８９８ミリモル）、フェニルグリシノール（１８５ｍｇ，１．３４７ミリモル）、及びトリエチルアミン（６３０μｌ，４．５ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶かした。次いで、５ｍｌ  ＤＣＭに溶かしたＰｙＢＯＰ（７０１ｍｇ，１．３４７ミリモル）を滴下した。生じる混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチルへ注いで、１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水、及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル  ８０：２０、次いで６０：４０のステップ勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルカルバモイル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１２ｍｇ，０．７３０ミリモル、８１％）を無色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.49-7.26 (m, 13H), 5.31 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 1.65 (s, 9H)．
【００８６】
工程Ｂ：５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（４−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルカルバモイル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３３ｍｇ，０．２３６ミリモル）を無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶かして、−７８℃に冷やした。次いで、ＤＡＳＴ（５０μｌ，０．３５３ミリモル）を滴下して、生じる混合物を−７８℃で２時間撹拌した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（９８ｍｇ，０．７０７ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温へ達せしめた。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、相を分離させて、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル  ９０：１０、次いで８５：１５のステップ勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（４−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ，０．２０１ミリモル、８５％）を無色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.51-7.27 (m, 13H), 5.51 (dd, 8.9 Hz, 8.6 Hz, 1H), 4.90 (dd, 8.5 Hz, 8.4 Hz, 1H), 4.38 (t, 8.4 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H)．ＨＲＭＳ  ［Ｃ３０Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ］＋の計算値：５４７．１４３０．実測値：５４７．１４１１。
【００８７】
実施例８
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（４−フェニルオキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（４−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４ｍｇ，０．０９９ミリモル）とＤＤＱ（３４ｍｇ，０．１４８ミリモル）を撹拌子付きマイクロ波容器においてトルエン（２ｍｌ）に溶かした。この容器を、温度設定１５０℃、保持時間なしで１０分間マイクロ波処理した。このシステムが１５０℃になるのに５分かかったので、有効加熱時間は５分であった。この反応混合物へ２００μｌの酢酸エチルを加え、これをシリカのプラグに通して濾過して、トルエン／酢酸エチル  ９：１で洗浄した。ヘプタン／酢酸エチル  ９：１を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって生成物含有分画をさらに精製した。５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（４−フェニルオキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５ｍｇ，０．０２７ミリモル、２８％）を無色の固形物として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.82-7.85 (m, 2H), 7.52-7.31 (m, 11H), 1.59 (s, 9H)．ＨＲＭＳ  ［Ｃ３０Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ］＋の計算値：５４５．１２７４．実測値：５４５．１２７１。
【００８８】
実施例９
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（５−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程Ａ：５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）カルバモイル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピラジン−２−カルボン酸（４００ｍｇ，０．８９８ミリモル）、２−アミノ−１−フェニルエタノール（１８５ｍｇ，１．３４７ミリモル）、及びトリエチルアミン（６３０μｌ，４．５ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶かした。次いで、５ｍｌ  ＤＣＭに溶かしたＰｙＢＯＰ（７０１ｍｇ，１．３４７ミリモル）を滴下した。生じる混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチルへ注いで、１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水、及び飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル  ８０：２０、７５：２５、次いで７０：３０のステップ勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）カルバモイル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５７ｍｇ，０．８１０ミリモル、９０％）を無色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01-8.00 (m, 1H), 7.47-7.28 (m, 13H), 4.93-4.95 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.31 (s, H), 1.66 (s, 9H)．
【００８９】
工程Ｂ：５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（５−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルカルバモイル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８８ｍｇ，０．５１ミリモル）とＢｕｒｇｅｓｓ試薬（１３４ｍｇ，０．５６１ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし、生じる混合物を７０℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチル  ８５：１５、次いで８０：２０のステップ勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（５−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７０ｍｇ，０．３１１ミリモル、６１％）を無色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.26 (m, 13H), 5.77 (dd, 8.4 Hz, 8.3 Hz, 1H), 4.58 (dd, 15.3 Hz, 10.2 Hz, 1H), 4.09 (dd, 15.5 Hz, 8.2 Hz, 1H), 1.56 (s, 9H)．ＨＲＭＳ  ［Ｃ３０Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ］＋の計算値：５４７．１４３０．実測値：５４７．１４２７。
【００９０】
実施例１０
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程Ａ：５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチルと５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（０．３２ｇ，０．８０ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液へ１Ｈ−テトラゾール（８４ｍｇ，１．２０ミリモル）とトリフェニルホスフィン（０．２５ｇ，０．９６ミリモル）を加えた。０℃へ冷却後すぐに、アゾジカルボン酸ジエチル（０．１６ｍｌ，０．８４ミリモル）を滴下した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧で除去して、分取用ＨＰＬＣによる分離によって、２つの異性体：白い固形物としての５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（１８０ｍｇ，５０％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.22 (d, 4H), 6.52 (s, 2H), 4.53 (q, 2H), 1.47 (t, 3H)．MS m/z455 (M+H)+．
と、白い固形物としての５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（８８ｍｇ，２４％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.27 (d, 4H), 6.29 (s, 2H), 4.55 (q, 2H), 1.49 (t, 3H)．MS m/z455 (M+H)+．
を得た。
【００９１】
工程Ｂ：５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（２００ｍｇ，０．４４ミリモル）のアセトニトリル溶液へ水酸化リチウム（４２ｍｇ，１．７６ミリモル）の水（３．０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を加えた。この反応溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧で除去して、残渣へ水を加えた。１Ｍ  ＨＣｌを加えることによって水相を酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を蒸発させて、表題化合物（１８７ｍｇ，１００％）を白い固形物として得た。
MS m/z 427 (M+H)+。
【００９２】
工程Ｃ：５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸（１０４ｍｇ，０．２４ミリモル）をトルエンに懸濁させて、７７℃へ加熱した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジｔｅｒｔ−ブチルアセタール（１９８ｍｇ，０．９７ミリモル）を注意深く加えて、この反応溶液を還流で一晩加熱した。この反応混合物を冷やし、水とジエチルエーテルを加えた。有機相を分離させて、ＮａＨＣＯ３と水で洗浄した後で、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧で蒸発させて、分取用ＨＰＬＣによって表題化合物（５５ｍｇ，４７％）を固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.21 (s, 4H), 6.46 (s, 2H), 1.65 (s, 9H)．MS m/z483 (M+H)+。
【００９３】
中間体の製法
ａ）１，２−ビス（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタノン
エタノール（１３０ｍｌ）中の４−クロロベンズアルデヒド（１４０．６ｇ，１モル）へシアン化ナトリウム（１０．６ｇ，０．２１６モル）の水（１０５ｍｌ）溶液を加えた。この混合物を還流で２．５時間加熱してから、ＤＣＭで抽出した。有機相を酸性亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄して、溶媒を真空で蒸発させた。この化合物をジエチルエーテル／ヘプタンからの結晶化によって単離した。４８ｇ，３４％。
1H NMR (400 MHz) δ 7.82 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.47 (s, 1H)．MS m/z279, 281 (M-H)-。
【００９４】
ｂ）１，２−ビス（４−クロロフェニル）エタン−１，２−ジオン
１，２−ビス（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタノン（９０ｇ，０．３２０モル）と硝酸（１７０ｍｌ）を、酸化窒素の発生が４時間後に止むまで１００℃で加熱した。この反応混合物を冷やし、水（２５０ｍｌ）を注意深く加えた。この粗生成物を濾過し、水で数回洗浄し、減圧で乾燥させて、黄色い固形物（４０．４ｇ，４５％）を得た。
1H NMR (500 MHz) δ 7.94 (d, 4H), 7.53 (d, 4H)．
【００９５】
ｃ）５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２，３−ジカルボニトリル
エタノール（１４０ｍｌ）及び水（９３ｍｌ）中の１，２−ビス（４−クロロフェニル）エタン−１，２−ジオン（２０ｇ，７１．６５ミリモル）、ジアミノマレオニトリル（８．５ｇ，７８．８２ミリモル）、及び酢酸（６ｍｌ）を７５℃で一晩加熱した。この反応混合物を冷やして、水を加えた。沈殿を濾過し、エタノールに次いでエーテルで洗浄した。この粗生成物をＤＣＭに溶かし、活性炭で処理してから、セライトに通して濾過した。蒸発後、固形物が生じ、ＤＣＭ／エタノールより再結晶させて、薄黄色の固形物（１７．３ｇ，６９％）を得た。
1H NMR (400 MHz) δ 7.49 (d, 4H), 7.38 (d, 4H)．
【００９６】
ｄ）５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２，３−ジカルボン酸
水（８４ｍｌ）中の５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２，３−ジカルボニトリル（１６．３ｇ，４６．２８ミリモル）及びＫＯＨ（２６ｇ，４６３ミリモル）へ過酸化水素（３５％，１９ｍｌ）に続き数滴のノナノールを加えて、発泡を抑えた。この反応混合物を還流で２時間加熱し、冷やし、ジエチルエーテルで１回洗浄して、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ４へ酸性化した。フィルターに通して沈殿を採取し、水で洗浄し、減圧で乾燥させて、粗生成物を得た。この粗生成物を塩化水素／メタノール（１００ｍｌ）との還流によってジメチルエステルへ変換し、ＨＰＬＣにより精製して、１２．８５ｇのメチルエステルを得た。生じるメチルエステルをアセトニトリル（１４０ｍｌ）及び水（９０ｍｌ）中の水酸化リチウム（２．９５ｇ，０．１２３ミリモル）で周囲温度に１．５時間処理した。アセトニトリルを減圧で除去し、この水溶液をジエチルエーテルで１回洗浄した。塩酸（２Ｍ）での酸性化と濾過によって、表題化合物（１１．８ｇ，６６％ミリモル）を薄黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz) δ 7.51 (d, 4H), 7.41 (d, 4H). MS m/z 389, 391 (M+H)+．
【００９７】
ｅ）２，３−ビス（４−クロロフェニル）フロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，７−ジオン
５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２，３−ジカルボン酸（６．７ｇ，１７．３０ミリモル）と塩化アセチル（２０ｍｌ）を還流で一晩加熱した。塩化アセチルを減圧で除去して、表題化合物（６．２ｇ，９７％）を薄黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz) δ 7.51 (d, 4H), 7.41 (d, 4H)．
【００９８】
ｆ）５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピラジン−２−カルボン酸
２，３−ビス（４−クロロフェニル）フロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，７−ジオン（８７７ｍｇ，２．３６ミリモル）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液へｔｅｒｔ−ブタノール（８７６ｍｇ，１１．８ミリモル）とＤＭＡＰ（３４６ｍｇ，２．８ミリモル）を加えた。３０分後、溶媒を真空で除去して、残渣をＤＣＭに溶かした。２Ｍ硫酸水素カリウムと水で洗浄し、続いて乾燥（硫酸マグネシウム）、濾過、そして溶媒の蒸発により残渣を得て、これをＨＰＬＣにより精製して表題化合物（４３１ｍｇ，４１％）を得た。
1H NMR (400 MHz) δ 7.35-7.17 (m, 8H), 1.57 (s, 9H)．MS m/z445 (M+H)+, 443 (M-H)-。
【００９９】
薬理学的活性
本発明の化合物は、ＣＢ１遺伝子の受容体産物に対して活性がある。本発明の化合物は、ＣＢ１受容体で活性である（ＩＣ５０＜１マイクロモル濃度）。最も好ましい化合物は、２００ナノモル濃度未満のＩＣ５０を有する。本発明の化合物の中枢カンナビノイド受容体へのアフィニティーは、Devane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605 に記載の方法か、又はＷＯ０１／７０７００又はＥＰ６５６３５４に記載の方法で実証可能である。あるいは、このアッセイは、以下のように実施してよい。
【０１００】
ＣＢ１遺伝子で安定的にトランスフェクトした細胞より調製した１０μｇの膜を２００μｌの１００ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４），１ｍＭ  ＤＴＴ，０．１％  ＢＳＡ，及び１００μＭ  ＧＤＰに懸濁させた。これへＥＣ８０濃度のアゴニスト（ＣＰ５５９４０）と、必要とされる濃度の試験化合物と０．１μＣｉ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳを加えた。反応を３０℃で４５分間進行させた。次いで、細胞採取器を使用して、試料をＧＦ／Ｂフィルター上へ移し、洗浄緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４），５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，５０ｍＭ  ＮａＣｌ）で洗浄した。次いで、フィルターをシンチラントでカバーして、フィルターの保持した［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの量を計数した。
【０１０１】
活性は、全リガンドの非存在下（最小活性）又はＥＣ８０濃度のＣＰ５５９４０の存在下（最大活性）で測定する。これらの活性をそれぞれ０％と１００％の活性として設定する。新規リガンドの様々な濃度で、最大活性の百分率として活性を計算して、プロットする。等式：ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（Ｃ／ｘ）ＵＤ））を使用してデータを適合させて、使用する条件下でＧＴＰγＳ結合の最大半値阻害をもたらすのに必要とされる濃度としてＩＣ５０値を決定する。
【０１０２】
例えば、実施例５、（５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）は、ＩＣ５０（ｈＣＢ１）を１．８ｎＭで明示する。
【０１０３】
本発明の化合物は、代表的な参照ＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストに比較して、効力、選択性、バイオアベイラビリティ、血漿中半減期、血液−脳透過性、血漿タンパク結合性、又は溶解性に関して追加の利益を提供する可能性がある。
【国際調査報告】
2006527769.tif 000013
2006527769.tif 000014
2006527769.tif 000015
2006527769.tif 000016
2006527769.tif 000017