(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）:【化１】2006511546.tif 000014（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｎは本明細書中に定義する）のイミダゾール誘導体に関する。また、本発明は、これらの誘導体を含む医薬組成物、及び、その使用にも関する。
2006511546.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2006511546.tif 000013
：（式中、
・Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基である；
・ｎが０、１又は２である；
・Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、トリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、スルホンアミド基、アシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基又はカルボキシアミド基である；
・また、Ｒ３、Ｒ６及びこれらを有するフェニル環が、ベンゾフラン又はＮ−メチルベンゾトリアゾールを形成している）イミダゾール誘導体、並びに、その酸付加塩、溶媒化合物及び立体異性体。
【請求項２】
式中、
・ｎが０又は１である；
・Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である；
・Ｒ３がシアノ基又はトリフルオロメチル基である；
・Ｒ４が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、トリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基である；
・Ｒ５が水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基又はトリフルオロメチル基である；
・Ｒ６が水素である；又は、
・Ｒ３、Ｒ６及びこれらを有するフェニル環がＮ−メチルベンゾトリアゾールを形成している
ことを特徴とする請求項１に記載の誘導体、並びに、その酸付加塩、溶媒化合物及び立体異性体。
【請求項３】
式中、
・ｎが０又は１である；
・Ｒ１、Ｒ２及びＲ６が各々水素である；
・Ｒ４がハロゲン、シアノ基又はトリフルオロメチル基である
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の誘導体、並びに、その酸付加塩、溶媒化合物及び立体異性体。
【請求項４】
式中、Ｒ３がシアノ基である
ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の誘導体、並びに、その酸付加塩、溶媒化合物及び立体異性体。
【請求項５】
式中、Ｒ５が水素又はトリフルオロメチル基である
ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の誘導体、並びに、その酸付加塩、溶媒化合物及び立体異性体。
【請求項６】
式中、ｎが１である
ことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の誘導体、並びに、その酸付加塩、溶媒化合物及び立体異性体。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の誘導体、又は、その医薬品に許容される酸付加塩、及び、医薬品に許容される基材を含む
ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
アロマターゼ阻害剤組成物である
ことを特徴とする請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記誘導体を０．１〜４００ｍｇ含む
ことを特徴とする請求項７又は８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
エストロゲン依存性疾患を治療又は予防するための薬の製造における請求項１〜６のいずれか１項に記載の誘導体又はその医薬品に許容される酸付加塩の使用であって、
前記誘導体を性内分泌腺治療薬と任意に併用する
ことを特徴とする使用。
【請求項１１】
男性又は女性の生殖能力、妊娠、堕胎又は出産等の生殖機能を制御又は管理するための薬の製造における請求項１〜６のいずれか１項に記載の誘導体又はその医薬品に許容される酸付加塩の使用であって、
前記誘導体を、ＬＨ−ＲＨアゴニスト若しくはアンタゴニスト、発情妊娠前避妊薬、プロゲスチン、プロゲスチン阻害剤又はプロスタグランジンと任意に併用する
ことを特徴とする使用。
【請求項１２】
乳房、子宮又は卵巣の良性又は悪性疾患を治療又は予防するための薬の製造における請求項１〜６のいずれか１項に記載の誘導体又はその医薬品に許容される酸付加塩の使用であって、
前記誘導体を、エストロゲン阻害剤、プロゲスチン又はＬＨ−ＲＨアゴニスト若しくはアンタゴニストと任意に併用する
ことを特徴とする使用。
【請求項１３】
前立腺又は精巣の良性又は悪性疾患を治療又は予防するための薬の製造における請求項１〜６のいずれか１項に記載の誘導体又はその医薬品に許容される酸付加塩の使用であって、
前記誘導体を、アンドロゲン阻害剤、プロゲスチン、リアーゼ阻害剤又はＬＨ−ＲＨアゴニスト若しくはアンタゴニストと任意に併用する
ことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アロマターゼ阻害剤としての１−Ｎ−フェニルアミノ−１Ｈ−イミダゾール誘導体、及び、これを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アロマターゼは、アンドロステンジオン又はテストステロンといった男性ホルモンがそれぞれエストロン及びエストラジオールといったエストロゲンに変わるという特定の転換の原因となる生理学的な酵素である（非特許文献１）。従って、女性の性的な分化、排卵、着床、妊娠、乳房及び子宮内膜における細胞増殖等の、エストロゲン誘導性又はエストロゲン依存性の正常又は異常な生物学的工程、並びに、男性における精子形成若しくは前立腺細胞増殖の調節、又は、骨構成若しくは免疫Ｔ細胞及びサイトカインのバランス等の非生殖機能の調節を妨害するために、アロマターゼの阻害が選択される（非特許文献２〜４）。
【０００３】
抗菌剤として多くのアゾール誘導体が知られている。いくつかのイミダゾール又はトリアゾール誘導体が、アロマターゼ酵素の阻害剤として既に記載されている。一般的に、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）（特許文献１、非特許文献５）：
【０００４】
【化１】
2006511546.tif 000003
【０００５】
、又は、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）（特許文献２、非特許文献６）：
【０００６】
【化２】
2006511546.tif 000004
【０００７】
においてみられるように、イミダゾリル基又はトリアゾリル基は芳香環と結合している。
【０００８】
メチレン基によってベンゾトリアゾールと結合しているイミダゾール又はトリアゾールが、特許文献３中に記載されている：
【０００９】
【化３】
2006511546.tif 000005
【００１０】
パラ位にＮ−アミノイミダゾール基を有するジターブチルフェノール（Ｄｉｔｅｒｂｕｔｙｌ  ｐｈｅｎｏｌ）が特許文献４中に記載されており、炎症抑制特性及び浮腫抑制特性を有していることが示されている：
【００１１】
【化４】
2006511546.tif 000006
【００１２】
より最近、Ｍ．ＯＫＡＤＡら（非特許文献７）が、一連の［４−ブロモフェニルメチル−４−シアノフェニルアミノ］アゾール及びそのアジン類似体について記載している：
【００１３】
【化５】
2006511546.tif 000007
【００１４】
本発明において、１−［Ｎ−フェニルアミノ］基を例外なく含むイミダゾール誘導体が予想外にも高いアロマターゼ阻害能力を有していることが発見された。
【特許文献１】ヨーロッパ特許出願ＥＰ−Ａ−２３６９４０
【特許文献２】ヨーロッパ特許出願ＥＰ−Ａ−２９６７４９
【特許文献３】ヨーロッパ特許出願ＥＰ−Ａ−２９３９７８
【特許文献４】アメリカ合衆国特許ＵＳ４，９０８，３６３
【非特許文献１】Ｓｉｍｐｓｏｎ  ＥＲら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９４，１５：３４２−３５５
【非特許文献２】Ｓｉｍｐｓｏｎ  ＥＲら，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，５２：１８５−２１３
【非特許文献３】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃａｎｃｅｒ（１９９９，ｖｏｌｕｍｅ６，ｎ°２）の全体
【非特許文献４】Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（１９９８，ｖｏｌｕｍｅ４９，ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ｎ°１）の全体
【非特許文献５】Ｌａｍｂ  ＨＭ及びＡｄｋｉｎｓ  ＪＣ，Ｄｒｕｇｓ，１９９８，５６：１１２５−１１４０
【非特許文献６】Ｗｉｓｅｍａｎ  ＬＲ及びＡｄｋｉｎｓ  ＪＣ，Ｄｒｕｇｓ  Ａｇｉｎｇ，１９９８，１３：３２１−３３２
【非特許文献７】Ｍ．ＯＫＡＤＡら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４４（１０），１９９６，１８７１−１８７９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
従って、本発明の目的の一つは、効果的なアロマターゼ阻害剤である１−［Ｎ−フェニルアミノ］イミダゾール誘導体を提供することである。
【００１６】
本発明の別の目的は、下記の１−［Ｎ−フェニルアミノ］イミダゾール誘導体又はその医薬品に許容される酸付加塩を有効成分として含む医薬組成物を提供することである。
【００１７】
本発明の更に別の目的は、様々な疾患を治療又は予防するための、並びに、女性、男性、雌及び雄の野生動物又は家畜の生殖機能を管理するための薬の製造における、１−［Ｎ−フェニルアミノ］イミダゾール誘導体の使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の１−［Ｎ−フェニルアミノ］イミダゾール誘導体は下記の一般式（Ｉ）：
【００１９】
【化６】
2006511546.tif 000008
【００２０】
、並びに、その酸付加塩、溶媒化合物及び立体異性体で表わされ、
式中、
・Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基である；
・ｎ＝０、１、２；
・Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、トリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、スルホンアミド基、アシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基又はカルボキシアミド基である；
・また、Ｒ３、Ｒ６及びこれらを有するフェニル環は、ベンゾフラン又はＮ−メチルベンゾトリアゾールを形成している。
【００２１】
明細書及び特許請求の範囲中において、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基」という用語は、炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐の炭化水素鎖を意味するものとする。（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基又はヘキシル基である。
【００２２】
「ハロゲン」という用語は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はフッ素原子を意味するものとする。
【００２３】
「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基」という用語は、炭素原子を３〜８個有する飽和単環式炭化水素を意味するものとする。（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基又はシクロオクチル基である。
【００２４】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基」という用語は、Ｒが上記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であるＯＲ基を意味するものとする。（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基又はイソペンチルオキシ基である。
【００２５】
「アシル基」という用語は、Ｒ’が水素又は上記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である下記の基：
【００２６】
【化７】
2006511546.tif 000009
【００２７】
：を意味するものとする。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸等の無機酸と、又は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸及びメタンスルホン酸等の有機カルボン酸と、酸付加塩を形成する。
【００２９】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、：
・ｎが０又は１である；
・Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である；
・Ｒ３がシアノ基又はトリフルオロメチル基である；
・Ｒ４が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、トリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基である；
・Ｒ５が水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基又はトリフルオロメチル基である；
・Ｒ６が水素である；又は、
・Ｒ３、Ｒ６及びフェニル環がＮ−メチルベンゾトリアゾールを形成している：
ようなものである。
【００３０】
また、
・ｎが０又は１である；
・Ｒ１、Ｒ２及びＲ６が各々水素である；
・Ｒ４がハロゲン、シアノ基又はトリフルオロメチル基である：
ような式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００３１】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３がシアノ基であるもの、Ｒ５が水素又はトリフルオロメチル基であるもの、及び、ｎが１であるものである。
【００３２】
価値のある化合物は、下記：
４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル、
４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル、
４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル、
４，４’−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ビスベンゾニトリル、
４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル、
４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル、及び、
その酸付加塩、溶媒化合物又は立体異性体：
からなる群より選択される。
【００３３】
本発明の化合物は、アロマターゼ阻害により内因性エストロゲンの供給源を枯渇させる可能性があるため、単独で又は他の有効成分と併用して、人間及び野生動物又は家畜の、任意のエストロゲン依存性疾患の治療又は予防、又は、エストロゲンに調節される生殖機能の管理に使用することができる。
【００３４】
乳房はエストロゲンに刺激された増殖及び／又は分化の影響を受けるため、アロマターゼ阻害剤は、女性の良性胸部疾患、男性の女性化乳房、並びに、女性及び男性における（Ｂｒｏｄｉｅ  ＡＭ及びＮｊａｒ  ＶＣ，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，２０００，６５：１７１−１７９；Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ  ＫＩ，Ｃａｎｃｅｒ，２０００，８５，ｓｕｐｐｌ  １２：３０６５−３０７２）又は雄若しくは雌の家畜における、転移を伴う又は伴わない良性又は悪性の乳ガンの治療又は予防において特に有用である。
【００３５】
排卵、着床及び妊娠の機構にエストロゲンが関与しているため、本発明のアロマターゼ阻害剤は、女性（Ｎｊａｒ  ＶＣ及びＢｒｏｄｉｅ  ＡＭ，Ｄｒｕｇｓ，１９９９，５８：２３３−２５５）及び雌の野生動物又は家畜の種をそれぞれ避妊、胎芽成長抑制（ｃｏｎｔｒａｇｅｓｔｉｖｅ）又は堕胎する目的で使用できる。
【００３６】
また、子宮もエストロゲン性の刺激に感受性のある生殖器であるため、アロマターゼの阻害は、女性（Ｎｊａｒ  ＶＣ及びＢｒｏｄｉｅ  ＡＭ，Ｄｒｕｇｓ，１９９９，５８：２３３−２５５）及び雌の家畜における子宮内膜症、良性子宮疾患、又は、転移を伴う又は伴わない良性又は悪性の子宮ガンの治療又は予防においても有用である。
【００３７】
卵巣はエストロゲンの生理学的な供給源であることから、アロマターゼ阻害剤を、異常な又は時期の不適切な卵巣のエストロゲン産生（それぞれ、多嚢胞性卵巣症候群（ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ  ｏｖａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）又は性早熟症（ｐｒｅｃｏｃｉｏｕｓ  ｐｕｂｅｒｔｙ））を治療するために使用できる（Ｂｕｌｕｎら，Ｊ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ，１９９７，６１：１３３−１３９）。また、卵巣及び卵巣以外の、エストロゲンを産生する、転移を伴う又は伴わない良性又は悪性の腫瘍（Ｓａｓａｎｏ  Ｈ及びＨａｒａｄａ  Ｎ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９８，１９：５９３−６０７）に対しても、本発明のアロマターゼ阻害剤による治療が有効である可能性がある。
【００３８】
男性においては、前立腺及び精巣の組織もエストロゲン性の刺激に対する感受性がある（Ａｂｎｅｙ  ＴＯ，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，１９９９，６４：６１０−６１７；Ｃａｒｒｅａｕ  Ｓら，Ｉｎｔ  Ｊ  Ａｎｄｒｏｌ，１９９９，２２：１３３−１３８）。従って、アロマターゼ阻害剤は、転移を伴う若しくは伴わない良性（Ｓｃｉａｒｒａ  Ｆ及びＴｏｓｃａｎｏ  Ｖ，Ａｒｃｈｉｖ  Ａｎｄｒｏｌ，２０００，４４：２１３−２２０）若しくは悪性の前立腺ガンの治療若しくは予防（Ａｕｃｌｅｒｃ  Ｇら，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，２０００，５：３６−４４）、又は、男性及び雄の野生動物若しくは家畜における、精子形成機能若しくは機能不全の治療、予防若しくは制御に使用できる。
【００３９】
また、エストロゲンは、骨のターンオーバーの調節に関与していることについても知られている。従って、アロマターゼ阻害剤は、単独で又は他の再吸収阻害剤又は骨形成促進剤（ｐｒｏｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃ  ａｇｅｎｔ）と併用して、適切な一連の治療又は摂生による骨疾患の治療又は予防において有用である可能性がある。
【００４０】
また、エストロゲンは、主要な免疫機能であるＴｈ１とＴｈ２との間のバランス調節に関与しているため、狼瘡、多発性硬化症及び慢性関節リウマチ等の性依存性自己免疫疾患の治療又は予防において有用である可能性がある。
【００４１】
エストロゲン依存性疾患を治療又は予防する目的で式（Ｉ）の化合物を投与する場合、この化合物を、他の一種又は数種の性内分泌腺治療薬と併用することができる。男性又は女性の生殖能力、妊娠、堕胎又は出産等の生殖機能を制御又は管理する場合には、式（Ｉ）の化合物を、例えばＬＨ−ＲＨアゴニスト若しくはアンタゴニスト、発情妊娠前（ｅｓｔｒｏｐｒｏｇｅｓｔａｔｉｖｅ）避妊薬、プロゲスチン、プロゲスチン阻害剤又はプロスタグランジンと併用することができる。式（Ｉ）の化合物で乳房、子宮又は卵巣の良性又は悪性疾患を治療又は予防する場合には、この化合物を、例えばエストロゲン阻害剤、プロゲスチン又はＬＨ−ＲＨアゴニスト若しくはアンタゴニストと併用することができる。前立腺又は精巣の良性又は悪性疾患を治療又は予防する場合には、式（Ｉ）の化合物を、例えばアンドロゲン阻害剤、プロゲスチン、リアーゼ阻害剤又はＬＨ−ＲＨアゴニスト若しくはアンタゴニストと併用することができる。
【００４２】
本明細書中において、「併用する」という用語は、投与時間、及び、ある時間における任意の薬剤の投与量に関係なく、式（Ｉ）の化合物と一種以上の他の薬剤とを任意の方法で併用投与することを指す。上記併用投与は、例えば同時に又は逐次実施することができる。
【００４３】
従って、本発明はまた、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬品に許容される酸付加塩を、任意に別の有効成分と併用して、これを要する患者に投与すること含む、上記疾患を治療又は予防する方法にも関する。
【００４４】
上記の任意の疾患を治療／予防するために、式（Ｉ）の化合物を、例えば経口で、局所的に、非経口的に、医薬品に許容される従来の非毒性の基材、補助剤及び媒体を含む投与単位型の製剤として投与してもよい。このような投薬形態は例示として示すものであり、当業者であれば、式（Ｉ）の化合物を投与するための製剤をこれら以外の投与形態で開発できる可能性がある。本明細書中において、「非経口的」という用語は、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射又は点滴を含む。本発明の化合物は、人間の治療以外にも、マウス、ラット、馬、畜牛羊（ｃａｔｔｌｅ  ｓｈｅｅｐ）、犬、猫等の温血動物の治療にも効果的である。
【００４５】
上記有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、甘味入り錠剤、水性若しくは油性懸濁液、分散可能粉末若しくは顆粒、エマルション、硬質若しくは軟質カプセル、又は、シロップ若しくはエリキシル剤等の、経口使用に適した形態のものであってよい。経口使用するための組成物は、医薬組成物を製造するための従来既知の任意の方法によって調製することができ、このような組成物は、高品質で味の良好な医薬品とするために、甘味料、着香料、着色料及び防腐剤からなる群より選択される一種以上の物質を含んでいてもよい。
【００４６】
錠剤は、錠剤の製造に適切な、医薬品に許容される非毒性の補形薬と、有効成分とを混合して含む。上記補形薬は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム若しくはリン酸ナトリウム等の活性のない賦形剤、例えばコーンスターチ若しくはアルギン酸等の顆粒化剤及び崩壊剤、例えばデンプン、ゼラチン若しくはアラビアゴム等の結合剤、並びに、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸若しくはタルク等の滑剤であってよい。錠剤は、被覆されていなくてもよいし、公知の方法で被覆して胃腸管内での崩壊及び吸収を遅らせることにより効果を長時間持続させたものであってもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリン等の時間遅延用物質を使用してもよい。
【００４７】
また、米国特許Ｎｏ．４，２５６，１０８、Ｎｏ．４，１６６，４５２及びＮｏ．４，２６５，８７４中に記載されている方法で錠剤を被覆して、制御放出用の浸透性治療用錠剤を形成してもよい。
【００４８】
また、経口使用用の製剤は、（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン等の）活性のない固体の賦形剤と有効成分とを混合して含む硬質ゼラチンカプセルとして、又は、水若しくは（例えば落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油等の）油状媒体と有効成分とを混合して含む軟質ゼラチンカプセルとして提示してもよい。
【００４９】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な補形薬と有効成分とを混合して含むものである。このような補形薬とは、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム等の懸濁剤；例えば（レシチン等の）天然リン脂質、又は（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン等の）アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、又は、（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール等の）エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、又は、（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンエステル等の）エチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルとヘキシトールとの縮合物、又は、（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンエステル等の）エチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルとヘキシトール無水物との縮合物等の分散剤又は湿潤剤である。また、上記水性懸濁液は、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル等の一種以上の防腐剤、一種以上の着色料、一種以上の着香料、及び、スクロース、サッカリン又はアスパルテーム等の一種以上の甘味料を含んでいてもよい。
【００５０】
油性懸濁液は、有効成分を、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油等の植物油中に、又は、流動パラフィン等の鉱物油中に懸濁することによって調製してもよい。上記油性懸濁液は、例えば密蝋、固形パラフィン又はセチルアルコール等の増粘剤を含んでいてもよい。上記甘味料及び着香料を添加することによって、味の良好な経口製剤を調製してもよい。このような組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤を添加することによって保存してもよい。
【００５１】
水を添加して水性懸濁液を調製するのに適切な分散可能な粉末及び顆粒において、有効成分は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び一種以上の防腐剤と混合されている。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤の例としては、既に上述したものが挙げられる。また、上記以外の補形薬、例えば甘味料、着香料及び着色料等を使用してもよい。また、本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態であってもよい。油相は、例えばオリーブ油若しくは落花生油等の植物油、又は、例えば流動パラフィン等の鉱物油、又は、これらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、例えば大豆レシチン等の天然リン脂質、及び、（例えばモノオレイン酸ソルビタン等の）脂肪酸とヘキシトール無水物とに由来するエステル又は部分エステル、及び、（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等の）上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物であってよい。また、上記エマルションは、甘味料及び着香料を含んでいてもよい。
【００５２】
上記医薬組成物は、注射可能な無菌の水性懸濁液又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上記適切な分散剤又は湿潤剤及び上述の懸濁剤を使用して公知の技術によって調製してもよい。また、上記注射可能な無菌の製剤は、非経口経路において許容される非毒性の賦形剤又は溶媒中に溶解又は懸濁した、注射可能な無菌の溶液又は懸濁液（例えば１，３−ブタンジオール溶液等）であってもよい。許容される媒体及び溶媒のうちで使用できるのは、水、リンガー溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。また、無菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用される。この目的のために、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の弱刺激性の不揮発性油を使用してもよい。また、オレイン酸等の脂肪酸を注射可能薬剤の調製に使用することもできる。
【００５３】
１日当たり約０．０００１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量、又は、患者１人について１日当たり約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量が、上記症状の治療において有用である。
【００５４】
基材物質と併用することにより単回投与用の形態を作成できる有効成分の量は、治療対象及び各投与法によって異なるであろう。投与単位型の製剤は、一般的に、有効成分を約０．１ｍｇ〜約４００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、概して０．１ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ又は４００ｍｇ含むであろう。
【００５５】
しかし、当然のことながら、任意の特定の患者に対して特効のある投与量は、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬の組み合わせ、及び、治療中の特定の疾患の重症度を含む様々な要因によって異なるであろう。
【００５６】
本発明の式（Ｉ）の１−Ｎ−フェニルアミノ−１Ｈ−イミダゾール誘導体及びその酸付加塩は、下記の一般的なスキーム１によって調製できる。
【００５７】
【化８】
2006511546.tif 000010
【００５８】
スキーム１によれば、アニリン誘導体（１）と式（２）のアルデヒドと縮合させ、イミン中間体を、水素化ホウ素ナトリウムで還元することによって、又は、触媒として酸化パラジウム又は酸化白金を使用して水素化することによって、Ｎ，Ｎ−二置換アニリン（３）が得られる。また、上記アニリン（３）は、ハロゲノ誘導体（８）と式（１）のアニリンとを反応させることによっても調製できる。
【００５９】
標準的な条件で上記Ｎ，Ｎ−二置換アニリン（３）をそのニトロソ誘導体に転化させた後、還元することによって、式（４）の１，１−二置換ヒドラジンが得られる。
【００６０】
また、上記１，１−二置換ヒドラジン（４）は、Ｕ．ＬＥＲＣＨ及びＪ．ＫＯＮＩＧが記載する条件（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８３，２，１５７−８）で、式（７）の化合物と式（８）の化合物とを選択的にＮ−アルキル化することによっても調製できる。
【００６１】
その後、（４）とジアルキルオキシアルキルイソチオシアネート誘導体又はエチレンジオキシアルキルイソシアネート誘導体とを縮合させることによってチオセミカルバジド（５）が得られ、これを酢酸又は硫酸等の酸で処理することによって１−アミノイミダゾール２−チオン（６）に変換する。
【００６２】
Ｓ．ＧＲＩＶＡＳ及びＥ．ＲＯＮＮＥが記載する条件（Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａ，１９９５，４９，２２５−２２９）で酢酸中において（６）を脱硫することによって、最終的に１−Ｎ−フェニルアミノ−１Ｈ−イミダゾール誘導体（Ｉ）が得られ、これをその医薬品に許容される酸付加塩の一種に任意に転化させる。また、Ｎ−イミダゾロアニリン（ｉｍｉｄａｚｏｌｏａｎｉｌｉｎｅ）（９）とハロゲノ誘導体（８）とを縮合させることによって、Ｒ３又はＲ６が電子を引き抜く基であるような化合物（Ｉ）を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６３】
以下の実施例及び試験は本発明の説明を目的とするものであって、限定を意味するものではない。
【００６４】
＜Ｎ−アルキルアニリン（３）の調製＞
【実施例１】
【００６５】
Ｎ−（４−クロロフェニルメチル）−４−シアノアニリン
４−クロロベンズアルデヒド（３５．６９ｇ、０．２５３ｍｏｌ）を無水エタノール（２５０ｍｌ）中に溶解した溶液に、４−アミノベンゾニトリル（３０ｇ、０．２５３ｍｏｌ）を徐々に添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、沈殿をろ過してエーテルで洗浄し、ＴＨＦ／エタノールの１／１混合物（２５０ｍｌ）中に流し入れた。得られた懸濁液を氷冷し、ＮａＢＨ４（４．８ｇ、０．１２７ｍｏｌ）を徐々に添加して、この反応混合物を室温で０．７５時間撹拌した。酢酸（３ｍｌ）及び水（５００ｍｌ）を添加した後、沈殿をろ過して水で洗浄し乾燥させて、白色の固体（５１．２７ｇ、８４％）を得た（ｍｐ：１３０℃）。
【００６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．３５（ｄ、２Ｈ）、４．７５（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、２Ｈ）、７．２０−７．５０（ｍ、６Ｈ）
【００６７】
４−クロロベンズアルデヒドを
・４−メトキシベンズアルデヒド、
・３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド
で置き換える以外は上記と同じ手順で、
・４−シアノ−Ｎ−（４−メトキシフェニルメチル）アニリン（ｍｐ：１０９℃）、及び、
・４−シアノ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニルメチル）アニリン（ｍｐ：１０８℃）
がそれぞれ得られた。
【実施例２】
【００６８】
４−シアノ−Ｎ−（４−メチルフェニルメチル）アニリン
ｐ−トルアルデヒド（４０．６８ｇ、０．３３８ｍｏｌ）と、４−アミノベンゾニトリル（４０ｇ、０．３３８ｍｏｌ）と、Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）を無水エタノール（３００ｍｌ）中に５％で溶解した溶液との混合物を、室温で一晩水素化した。この反応混合物を塩化メチレンで希釈してセライト（Ｒ）でろ過し、濃縮して乾燥させた。そして、エタノールから結晶化させることによって、白色の固体（７４．９ｇ、９９％）が得られた（ｍｐ：１００℃）。
【００６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３５（ｓ、３Ｈ）、４．３（ｄ、２Ｈ）、４．７（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、２Ｈ）、７．１０−７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）  
【００７０】
ｐ−トルアルデヒドを
・４−シアノベンズアルデヒド、
・３，４−ジメトキシベンズアルデヒド
で置き換える以外は上記と同じ手順で、
・４−シアノ−Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）アニリン（ｍｐ：１５６℃）及び、
・４−シアノ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルメチル）アニリン（ｍｐ：１５０℃）
がそれぞれ得られた。
【００７１】
＜Ｎ，Ｎ−二置換ヒドラジン（４）の調製＞
これは、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８２，３８（３）：４１９−４２３、及び、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｏｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  １９６８，１：３７４−３７６）中に記載されている手順で一般的に調製する。
【実施例３】
【００７２】
Ｎ１−（４−クロロフェニルメチル）−Ｎ１−（４−シアノフェニル）ヒドラジン
４−シアノ−Ｎ−（４−クロロフェニルメチル）アニリン（３０ｇ、０．１２５ｍｏｌ）を２ＮのＨ２ＳＯ４（１５０ｍｌ）中に懸濁した懸濁液を氷冷したものに、亜硝酸ナトリウム（９．４８ｇ、０．１３７ｍｏｌ）を水（３０ｍｌ）に溶解した水溶液を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。亜硝酸ナトリウム（９．４８ｇ、０．１３７ｍｏｌ）を水（３０ｍｌ）に溶解した水溶液を添加して、この反応物を一晩撹拌した。亜硝酸ナトリウム（６．６ｇ、０．０９５ｍｏｌ）を水（２０ｍｌ）に溶解した水溶液を添加して、この反応物を１時間撹拌した。酢酸エチルで抽出した後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水及びブラインで連続して有機相を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸発させ、白色の固体（３０．５ｇ）を得た。得られた固体をエーテル（６０ｍｌ）、酢酸（６０ｍｌ）及び水（６０ｍｌ）の混合物中に懸濁した懸濁液に、３５℃未満の温度を維持できる割合の亜鉛粉末（２４．５ｇ、０．３７５ｍｏｌ）を添加した。この混合物を２時間撹拌し、酢酸（６０ｍｌ）、水（６０ｍｌ）及び亜鉛（６ｇ）を添加して、０．５時間撹拌を続けた。エーテル（２００ｍｌ）を添加した後、この反応混合物をろ過して無機物を酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチルで抽出した後、水、ブラインで有機相を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で濃縮し、ジイソプロピルエーテルから結晶化させることによって、固体（１８．７８ｇ、５８％）を得た（ｍｐ：９０℃）。
【００７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．７５（ｓ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）  
【００７４】
４−シアノ−Ｎ−（４−クロロフェニルメチル）アニリンを
・４−シアノ−Ｎ−（４−メトキシフェニルメチル）アニリン、
・４−シアノ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニルメチル）アニリン、
・４−シアノ−Ｎ−（４−メチルフェニルメチル）アニリン、
・４−シアノ−Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）アニリン、
・４−シアノ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルメチル）アニリン、
・４−ブロモ−Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）アニリン
で置き換える以外は上記と同じ手順で、
・Ｎ１−（４−メトキシフェニルメチル）−Ｎ１−（４−シアノフェニル）ヒドラジン（ｍｐ：７４℃）、
・Ｎ１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニルメチル）−Ｎ１−（４−シアノフェニル）ヒドラジン（ｍｐ：１０２℃）、
・Ｎ１−（４−メチルフェニルメチル）−Ｎ１−（４−シアノフェニル）ヒドラジン（ｍｐ：７４℃）、
・Ｎ１−（４−シアノフェニルメチル）−Ｎ１−（４−シアノフェニル）ヒドラジン（ｍｐ：２１５℃）、
・Ｎ１−（３，４−ジメトキシフェニルメチル）−Ｎ１−（４−シアノフェニル）ヒドラジン（ｍｐ：１３４℃）、及び、
・Ｎ１−（４−シアノフェニルメチル）−Ｎ１−（４−ブロモフェニル）ヒドラジン（ｍｐ：１１４℃）
がそれぞれ得られた。
【実施例４】
【００７５】
Ｎ１−（４−トリフルオロメチルフェニルメチル）−Ｎ１−（４−シアノフェニル）ヒドラジン
窒素雰囲気下において、ＴＨＦ（１００ｍｌ）を入れたフラスコ中にナトリウムアミド粉末（９５％、４．８ｇ、０．１１７ｍｏｌ）を撹拌しながら入れた。この溶液を氷冷し、（文献（Ｊｏｓｅ  Ｌ．Ｃａｓｔｒｏら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，３０２３−３０３２））によって調製した）４−シアノ−フェニルヒドラジン塩酸塩（１０ｇ、０．０５８ｍｏｌ）を徐々に添加した。氷浴をはずして、このオレンジ色の懸濁液に窒素を１時間流し入れて通過させ、溶解しているアンモニアの大部分を除去した。氷冷しながら４−トリフルオロメチルベンジル塩化物（１２ｇ、０．０６２ｍｏｌ）を添加した後、この反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、水（１００ｍｌ）中に流し入れた。酢酸エチルで抽出した後、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸発させた。ジイソプロピルエーテルから粉砕することによって、黄色の固体（７．５ｇ、４３％）を得た（ｍｐ：９８℃）。
【００７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．８（ｓ、２Ｈ）、４．８（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、７．６（ｄ、２Ｈ）  
【００７７】
４−トリフルオロメチルベンジル塩化物を
・４−フルオロベンゾニトリル、
・４−フルオロベンジル臭化物、
・４−メチルチオベンジル塩化物、
・３，４−ジフルオロベンジル塩化物、
・２，４−ジフルオロベンジル塩化物、
・３，５−ジフルオロベンジル塩化物、
・４−ブロモベンジル臭化物
で置き換える以外は上記と同じ手順で、
・Ｎ１−ビス（４−シアノフェニル）ヒドラジン（ｍｐ：２２２℃）、
・Ｎ１−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ１−（４−シアノフェニル）ヒドラジン（ｍｐ：１１４〜１１５℃）、
・Ｎ１−（４−メチルチオフェニルメチル）−Ｎ１−（４−シアノフェニル）ヒドラジン（ｍｐ：７２℃）、
・Ｎ１−（３，４−ジフルオロフェニルメチル）−Ｎ１−（４−シアノフェニル）ヒドラジン（ｍｐ：７２℃）、
・Ｎ１−（２，４−ジフルオロフェニルメチル）−Ｎ１−（４−シアノフェニル）ヒドラジン（ｍｐ：７０℃）、
・Ｎ１−（３，５−ジフルオロフェニルメチル）−Ｎ１−（４−シアノフェニル）ヒドラジン（ｍｐ：１２４℃）、及び、
・Ｎ１−（４−ブロモフェニルメチル）−Ｎ１−（４−シアノフェニル）ヒドラジン（ｍｐ：９０℃）
がそれぞれ得られた。
【００７８】
実施例４Ａ
Ｎ１−（４−シアノフェニルメチル）−Ｎ１−（４−メトキシフェニル）ヒドラジン
トルエン（２００ｍｌ）及びトリエチルアミン（４６．４０ｍｌ、３２９．８０ｍｍｏｌ）を入れたフラスコ中にクロロメチルベンゾニトリル（２５ｇ、１６４．９０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら入れた。（文献（Ｊｏｓｅ  Ｌ．Ｃａｓｔｒｏら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，３０２３−３０３２）によって調製した）４−シアノ−フェニルヒドラジン塩酸塩（２８．８０ｇ、１６４．９０ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、この反応混合物を還流しながら３時間撹拌した。冷却した後でこの混合物をろ過し、トルエン（５０ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）で洗浄して、白色の固体（２７．２０ｇ、６５％）を得た（ｍｐ：１１５℃）。
【００７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：３．６５（ｓ、３Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）
【００８０】
＜式（Ｉ）のイミダゾールの調製＞
【実施例５】
【００８１】
４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミノ］ベンゾニトリル
ｔＢｕＯＫ（１．０６ｇ、０．００８９５ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１８ｍｌ）中に溶解して冷却した溶液（１０〜１５℃）中に、（対応する２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール２−チオンを脱硫することによって調製した；Ｊ．Ｇ．Ｓｃｈａｎｔｌ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３７（３），１８７３，１９９４）Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−トリフルオロメチルアニリン（１．８５ｇ、０．００８１４ｍｏｌ）を徐々に添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した後、４−フルオロベンゾニトリル（０．９３６ｇ、０．００７７３ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１８ｍｌ）中に溶解したものを添加し、この反応混合物を２時間撹拌して高濃度の水酸化ナトリウム水溶液中に流し入れた。そして、沈殿を集めて真空下で乾燥させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／ジオキサン：７／３）にかけ、ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、固体（１．６ｇ、６０％）を得た（ｍｐ：１０４℃）。
【００８２】
分析
（計算値）Ｃ：６２．２；Ｈ：３．３８；Ｆ：１７．３６；Ｎ：１７．０７
（実測値）Ｃ：６２．２２；Ｈ：３．４０；Ｆ：１７．３；Ｎ：１７．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：６．９６（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６−７．８５（ｍ、４Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）
【実施例６】
【００８３】
４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル
ａ）４−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル−２−チオン）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル
Ｎ１−（４−トリフルオロメチルフェニルメチル）−Ｎ１−（４−シアノフェニル）ヒドラジン（７．５ｇ、０．０２５ｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）中に懸濁した懸濁液に、２，２−ジメトキシエチルイソチオシアネート（４ｇ、０．０２７ｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を還流しながら２時間加熱した。冷却後に溶媒を真空下で蒸発させて、得られた残渣をＨ２ＳＯ４（２Ｎ）（２０ｍｌ）中に流し入れ、この懸濁液を還流しながら０．３時間加熱した。酢酸エチルで抽出した後に有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／ジオキサン：８／２）にかけ、ジイソプロピルエーテル／エタノールから粉砕することによって、黄色の固体（２．７ｇ、２８％）が得られた（ｍｐ：２００℃）。
【００８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：５−５．４（ｍ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｍ、６Ｈ）
【００８５】
ｂ）４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル
４−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル−２−チオン）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル（２．７ｇ、０．００７２ｍｏｌ）を酢酸（２０ｍｌ）中に懸濁して氷冷した懸濁液に、３５％過酸化水素（１．１ｍｌ、０．０３５ｍｏｌ）を滴下した。ＴＬＣ反応を完全に終了させてこの反応混合物を水で希釈し、水酸化ナトリウムでｐＨ１１に調節して亜硫酸水素ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル：７／３、その後６／４）にかけ、ジイソプロピルエーテルから結晶化させることによって、固体（１ｇ、４１％）を得た（ｍｐ：１３４℃）。
【００８６】
分析
（計算値）Ｃ：６３．１；Ｈ：３．８；Ｎ：１６．３
（実測値）Ｃ：６３．４；Ｈ：３．５８；Ｎ：１６．３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：５．１５（ｓ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、２Ｈ）、７（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｓ、１Ｈ）、７．５−７．９（ｍ、７Ｈ）
Ｍ＋＝３４２
【００８７】
Ｎ１−（４−トリフルオロメチルフェニルメチル）−Ｎ１−（４−シアノフェニル）ヒドラジンを
・Ｎ１−（４−クロロフェニルメチル）−Ｎ１−（４−シアノフェニル）ヒドラジン、
・Ｎ１−（４−メトキシフェニルメチル）−Ｎ１−（４−シアノフェニル）ヒドラジン、
・Ｎ１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニルメチル）−Ｎ１−（４−シアノフェニル）ヒドラジン、
・Ｎ１−（４−メチルフェニルメチル）−Ｎ１−（４−シアノフェニル）ヒドラジン、
・Ｎ１−（４−シアノフェニルメチル）−Ｎ１−（４−シアノフェニル）ヒドラジン、
・Ｎ１−（３，４−ジメトキシフェニルメチル）−Ｎ１−（４−シアノフェニル）ヒドラジン、
・Ｎ１−ビス（４−シアノフェニル）ヒドラジン、
・Ｎ１−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ１−（４−シアノフェニル）ヒドラジン、
・Ｎ１−（４−メチルチオフェニルメチル）−Ｎ１−（４−シアノフェニル）ヒドラジン、
・Ｎ１−（３，４−ジフルオロフェニルメチル）−Ｎ１−（４−シアノフェニル）ヒドラジン、
・Ｎ１−（２，４−ジフルオロフェニルメチル）−Ｎ１−（４−シアノフェニル）ヒドラジン、
・Ｎ１−（３，５−ジフルオロフェニルメチル）−Ｎ１−（４−シアノフェニル）ヒドラジン、
・Ｎ１−（４−ブロモフェニルメチル）−Ｎ１−（４−シアノフェニル）ヒドラジン、
・Ｎ１−（４−シアノフェニルメチル）−Ｎ１−（４−ブロモフェニル）ヒドラジン、
・Ｎ１−（４−シアノフェニルメチル）−Ｎ１−（１−メチルベンゾトリアゾール−６−イル）ヒドラジン、
・Ｎ１−（４−シアノフェニルメチル）−Ｎ１−（３−トリフルオロメチル−４−シアノフェニル）ヒドラジン、
・Ｎ１−フェニルメチル−Ｎ１−（４−シアノフェニル）ヒドラジン、
・Ｎ１−（４−シアノフェニル）−Ｎ１−（３−トリフルオロメチル−４−シアノフェニル）ヒドラジン、
・Ｎ１−（３−フルオロフェニルメチル）−Ｎ１−（４−シアノフェニル）ヒドラジン、
・Ｎ１−（４−メトキシカルボニルフェニルメチル）−Ｎ１−（４−シアノフェニル）ヒドラジン、
・Ｎ１−（４−シアノフェニル）−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）ヒドラジン、
・Ｎ１−（３−トリフルオロメチルフェニルメチル）−Ｎ１−（４−シアノフェニル）ヒドラジン
で置き換える以外は上記と同じ手順で、下記の化合物がそれぞれ得られた。
【実施例７】
【００８８】
４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル、塩酸塩
ｍｐ：１９０℃
分析
（計算値）Ｃ：５９．１５；Ｈ：４．０９；Ｃｌ：２０．５４；Ｎ：１６．２３
（実測値）Ｃ：５９．０４；Ｈ：３．９９；Ｃｌ：２０．５；Ｎ：１６．２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：５．１５（ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｓ、４Ｈ）、７．７５（ｍ、３Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、９．６（ｓ、１Ｈ）
【実施例８】
【００８９】
４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル、塩酸塩
ｍｐ：１７８℃
分析
（計算値）Ｃ：６３．４４；Ｈ：５．０３；Ｃｌ：１０．４０；Ｎ：１６．４４
（実測値）Ｃ：６３．４；Ｈ：５．０１；Ｃｌ：１０．４；Ｎ：１６．６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：３．７０（ｓ、３Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、２Ｈ）、７（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、１Ｈ）
【実施例９】
【００９０】
４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル、塩酸塩
ｍｐ：１９０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：３．８０（ｓ、３Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、７（ｄ、２Ｈ）、７．０５−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、１Ｈ）
【実施例１０】
【００９１】
４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−メチルフェニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル
ｍｐ：１５６℃
分析
（計算値）Ｃ：７４．９８；Ｈ：５．５９；Ｎ：１９．４３
（実測値）Ｃ：７４．５５；Ｈ：５．５６；Ｎ：１９．３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：２．２５（ｓ、３Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、２Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、７．２（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、３Ｈ）
【実施例１１】
【００９２】
４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル、塩酸塩
ｍｐ：１９５℃
分析
（計算値）：Ｃ：６４．３８；Ｈ：４．２；Ｃｌ：１０．５６；Ｎ：２０．８６
（実測値）Ｃ：６４．３１；Ｈ：４．２９；Ｃｌ：１０．６；Ｎ：２０．９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：５．３０（ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．７０−８（ｍ、５Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、９．７（ｓ、１Ｈ）
【実施例１２】
【００９３】
４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル、塩酸塩
ｍｐ：１６７℃
分析
（計算値）Ｃ：６１．５４；Ｈ：５．１６；Ｃｌ：９．５６；Ｎ：１５．１１
（実測値）Ｃ：６１．３９；Ｈ：５．１３；Ｃｌ：９．５７；Ｎ：１５．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、５（ｓ、２Ｈ）、６．６５−７．１５（ｍ、５Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、９．５（ｓ、１Ｈ）
【実施例１３】
【００９４】
４，４’−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノ］ビスベンゾニトリル、塩酸塩
ｍｐ：１９９℃
分析
（計算値）Ｃ：６３．４６；Ｈ：３．７６；Ｃｌ：１１．０２；Ｎ：２１．７６
（実測値）Ｃ：６３．２；Ｈ：３．８１；Ｃｌ：１１．０；Ｎ：２１．９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：７．２６（ｄ、４Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、４Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、９．８０（ｓ、１Ｈ）
【実施例１４】
【００９５】
４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル、塩酸塩半水化物
ｍｐ：１７６−１７８℃
分析
（計算値）Ｃ：６０．４５；Ｈ：４．４８；Ｆ：５．６２；Ｃｌ：１０．５；Ｎ：１６．５９
（実測値）Ｃ：６０．７１；Ｈ：４．６４；Ｆ：５．５４；Ｃｌ：１０．６；Ｎ：１７．０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：５．１５（ｓ、２Ｈ）、７．２（ｔ、２Ｈ）、７．４（ｑ、２Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、７．０−７．８（ＡＢ、４Ｈ）、９．６（ｓ、１Ｈ）
【実施例１５】
【００９６】
４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−メチルチオフェニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル
ｍｐ：１２８℃
分析
（計算値）Ｃ：６７．５６；Ｈ：５．０３；Ｎ：１７．５；Ｓ：１０．０２
（実測値）Ｃ：６７．１２；Ｈ：４．９０；Ｎ：１７．２；Ｓ：９．５１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：２．４（ｓ、３Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、２Ｈ）、７（ｓ、１Ｈ）、７．１５−７．３（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｍ、３Ｈ）
【実施例１６】
【００９７】
４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−メチルスルホニルフェニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル
ｍｐ：１９０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：３．２（ｓ、３Ｈ）、５．２（ｓ、２Ｈ）、６．６（ｄ、２Ｈ）、７（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．６−７．９（ｍ、７Ｈ）
【実施例１７】
【００９８】
４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル
ｍｐ：１３２℃
分析
（計算値）Ｃ：６５．８６；Ｈ：３．９；Ｎ：１８．０７
（実測値）Ｃ：６５．４７；Ｈ：３．７８；Ｎ：１８．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：５．０（ｓ、２Ｈ）、６．７（ｄ、２Ｈ）、６．９−７．８（ｍ、８Ｈ）
【実施例１８】
【００９９】
４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル
ｍｐ：１４９℃
分析
（計算値）Ｃ：６５．８６；Ｈ：３．９；Ｎ：１８．０７
（実測値）Ｃ：６６．０；Ｈ：３．８４；Ｎ：１８．２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：５．１（ｓ、２Ｈ）、６．７（ｄ、２Ｈ）、６．９−７．８（ｍ、８Ｈ）
【実施例１９】
【０１００】
４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル
ｍｐ：１７０℃
分析
（計算値）Ｃ：６５．８６；Ｈ：３．９；Ｎ：１８．０７
（実測値）Ｃ：６５．７３；Ｈ：３．８；Ｎ：１８．０２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：５．１（ｓ、２Ｈ）、６．６（ｄ、２Ｈ）、７−７．２（ｍ、４Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）
【実施例２０】
【０１０１】
４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ブロモフェニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル、塩酸塩
ｍｐ：１２５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：５（ｓ、２Ｈ）、６．８（ｄ、２Ｈ）、７（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）
【実施例２１】
【０１０２】
４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）アミノメチル］ベンゾニトリル
ｍｐ：１３８℃
分析
（計算値）Ｃ：５７．８１；Ｈ：３．７１；Ｎ：１５．８６；Ｂｒ：２２．６２
（実測値）Ｃ：５７．８５；Ｈ：３．７；Ｎ：１５．９；Ｂｒ：２３．２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：４．８５（ｓ、２Ｈ）、６．５（ｄ、２Ｈ）、７（ｓ、１Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．５５（ｍ、５Ｈ）、７．６（ｄ、２Ｈ）
【実施例２２】
【０１０３】
４−［Ｎ−（１−メチルベンゾトリアゾール−６−イル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノメチル］ベンゾニトリル
ｍｐ：１８４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：４．２０（ｓ、３Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、６．５（ｄｄ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、２Ｈ）、７．７−７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．９（ｄ、１Ｈ）
【実施例２３】
【０１０４】
４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）アミノ］−３−トリフルオロメチルベンゾニトリル
ｍｐ：２２６℃
分析
（計算値）Ｃ：６２．１８；Ｈ：３．２９；Ｎ：１９．０８
（実測値）Ｃ：６１．８９；Ｈ：３．３５；Ｎ：１８．９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：５．２５（ｓ、２Ｈ）、６．８−７．０５（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．８（ｄ、３Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）
【実施例２４】
【０１０５】
４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル
ｍｐ：１０７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：５．０５（ｓ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、２Ｈ）、７（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．４（ｍ、６Ｈ）、７．６５−７．７５（ｍ、３Ｈ）
【実施例２５】
【０１０６】
４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）アミノ］−３−トリフルオロメチルベンゾニトリル
ｍｐ：１６６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：７．２（ｍ、３Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）
【実施例２６】
【０１０７】
４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル
ｍｐ：１１２℃
分析
（計算値）Ｃ：６９．９；Ｈ：４．４８；Ｎ：１９．１８
（実測値）Ｃ：６９．３８；Ｈ：４．３５；Ｎ：１９．３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：５．０５（ｓ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、２Ｈ）、７（ｓ、１Ｈ）、７．０５−７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．３−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．７−７．８５（ｍ、３Ｈ）
【実施例２７】
【０１０８】
メチル４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アミノメチル］安息香酸塩
ｍｐ：１７８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：３．８５（ｓ、３Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、２Ｈ）、７（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、７．６５−７．８（ｍ、３Ｈ）、７．９（ｄ、２Ｈ）
【実施例２８】
【０１０９】
４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ］ベンゾニトリル
ｍｐ：１１３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：６．４５（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．５−７．７（ｍ、５Ｈ）、８．２（ｓ、１Ｈ）
【実施例２９】
【０１１０】
４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル
ｍｐ：１２２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：５．１５（ｓ、２Ｈ）、６．７（ｄ、２Ｈ）、７（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｓ、１Ｈ）、７．５−７．８（ｍ、７Ｈ）
【０１１１】
２−イソシアネートアセトアルデヒドジメチルアセタールを
・２−イソチオシアネートプロピオンアルデヒドジエチルアセタール、
・１−イソチオシアネートプロパン−２−オンジエチルアセタール、
・２−イソチオシアネートブタン−３−オンジエチルアセタール、
で置き換える以外は実施例６と同じ手順で、下記の化合物が得られた。
【実施例３０】
【０１１２】
４−［Ｎ−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ブロモフェニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル
ｍｐ：１５２℃
分析
（計算値）Ｃ：５８．９；Ｈ：４．１１；Ｎ：１５．２６
（実測値）Ｃ：５８．６７；Ｈ：４．１６；Ｎ：１５．３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：２．１（ｓ、３Ｈ）、５（ｓ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）
Ｍ＋＝３６６
【実施例３１】
【０１１３】
４−［Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ブロモフェニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル
ｍｐ：１５２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２（ｓ、３Ｈ）、４．９−５．２（ｍ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、２Ｈ）、７（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、７．６（ｄ、２Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）
Ｍ＋＝３６６
【実施例３２】
【０１１４】
４−［Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ブロモフェニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル
ｍｐ：１５０℃
分析
（計算値）Ｃ：５９．８；Ｈ：４．４９；Ｎ：１４．７
（実測値）Ｃ：５８．７；Ｈ：４．４１；Ｎ：１４．６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１．９（ｓ、３Ｈ）、２．１（ｓ、３Ｈ）、４．９５−５．２５（ｍ、２Ｈ）、６．６（ｄ、２Ｈ）、７．３−７．８（ｍ、７Ｈ）
Ｍ＋＝３８０
【実施例３３】
【０１１５】
４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］メチルベンゾニトリル
ａ）４−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル−２−チオン）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］メチルベンゾニトリル
Ｎ１−（４−シアノフェニルメチル）−Ｎ１−（４−メトキシフェニル）ヒドラジン（２７．１０ｇ、１０６．９８ｍｍｏｌ）をエタノール（２５０ｍｌ）中に懸濁した懸濁液に、２，２−ジメトキシエチルイソチオシアネート（１７．３０ｇ、１１７．６７ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を還流しながら２時間加熱した。冷却後に溶媒を真空下で蒸発させ、得られた油を酢酸／水（９／１、２５０ｍｌ）中に希釈して、この懸濁液を還流しながら１．５時間加熱して、室温で一晩置いた。得られた残渣を水（１４００ｍｌ）中に流し入れ、褐色の沈殿を集めた。エタノールから粉砕した後、この褐色の固体から白色の固体（９．６０ｇ、２７％）が得られた（ｍｐ：１５０℃）。
【０１１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：３．７０（ｓ、３Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、２Ｈ）、６．７５−７．００（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、４Ｈ）
【０１１７】
ｂ）４−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］メチルベンゾニトリル
４−［Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル−２−チオン）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］メチルベンゾニトリル（９．５０ｇ、２８．２４ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍｌ）中に懸濁して氷冷した懸濁液に、３５％過酸化水素（１．１ｍｌ、０．０３５ｍｏｌ）を滴下した。ＴＬＣ反応を完全に終了させてこの反応混合物を水で希釈し、水酸化ナトリウムでｐＨ１１に調節して亜硫酸水素ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／ジオキサン：６／４）にかけることによって、純粋なオレンジ色の油（５．８０ｇ、６７％）を得た。
【０１１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：３．７０（ｓ、３Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、６．６０−７．００（ｍ、５Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）
【０１１９】
塩酸エタノール（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ  ｅｔｈａｎｏｌ）から結晶化させることによって、白色の結晶（５．７０ｇ、６６％）を得た（ｍｐ：２０７℃）。
【０１２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：３．７０（ｓ、３Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、２Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）
【０１２１】
＜生物学的試験の結果＞
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験
ヒト胎盤の絨毛ガン由来のＪＥＧ−３細胞株は、本質的にヒトアロマターゼを非常に多量に含んでいるため（Ｂａｈｎ  ＲＳら，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ，１９８１，５２：４４７−４５０）、アロマターゼ阻害剤と推定される物質をｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいてスクリーニングして評価することができる有用で実用的な系である（Ｙｕｅ  Ｗ及びＢｒｏｄｉｅ  ＡＭ，Ｊ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ，１９９７，６３：３１７−３２８）。グルコース１ｇ／ｌ及び何も補足していない１０％ウシ胎児血清を含むｐＨ７．４で３７℃のイーグルの最少培地を入れたプラスティック製フラスコ中において、５％ＣＯ２雰囲気下で、ＪＥＧ−３細胞群を単層で８０％コンフルエントまで増殖させる。その後、アロマターゼ活性を測定する２４時間前に、ＪＥＧ−３細胞を９６ウェルマイクロプレート中に分けて播種し（１ウェル当たり生細胞６０，０００〜１００，０００個／培地１００μｌ）、２４時間後にマイクロプレートを洗浄して、放射性アロマターゼ基質（１β−３Ｈ−アンドロステンジオン、１０ｎＭ）を含有する新鮮な培地と、１％ジメチルスルホキシド中に試験時濃度１０−１１〜１０−４Ｍで溶解した試験化合物（総容量１５０μｌ）とを添加する。
【０１２２】
インキュベートを開始して２時間後に、新しい同型の９６ウェルマイクロプレートに上清１００μｌを移す。デキストランで被覆した炭の溶液（１％）を各ウェル中に添加する（１００μｌ／ウェル）；氷上に１０分間静置した後、マイクロプレートを４℃で１０分間遠心分離する（１５００ｇ）。放射性基質及び新たに生合成されたエストロゲンを含むステロイドの全量を上記炭で複雑に捕獲する；１β−３Ｈを除去する特殊な酸化段階を含む１β−３Ｈ−アンドロステンジオン芳香族化段階において特異的に形成される３Ｈ水のみが、この段階において上清中に残っている。上清１００μｌを別の同型の９６ウェルマイクロプレートに移し、シンチレーション計測用液（２００μｌ／ウェル）を添加して、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｐｌｕｓ  １４５０マイクロプレート計測器（Ｗａｌｌａｃ社，ＥＧ＆Ｇ）を使用してβ線を測定した。
【０１２３】
平行して、細胞の入ったマイクロプレート中において、ｐＨ１２．３の１０ｍＭテトラ酢酸エチレンジアミン溶液中でＪＥＧ−３細胞を破砕及び可溶化することによってアロマターゼ反応を停止させる。その後、蛍光色素Ｈｏｅｃｈｓｔ３３２５８及びＶｉｃｔｏｒ２（Ｗａｌｌａｃ社，ＥＧ＆Ｇ）マイクロプレート蛍光計を使用して、標準的な蛍光測定法でＤＮＡを測定する。
【０１２４】
最後に、アロマターゼ活性を２時間測定し（ｆｍｏｌｅ／ＤＮＡμｇ）、アロマターゼ阻害を、阻害剤を使用せずにインキュベートしたコントロールに対する割合で示す。濃度に対する阻害％の非線形の適合度分析によって、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を決定できる：ＩＣ５０が最も小さい阻害剤が最も効果的である（表Ａ）。
【０１２５】
表Ａ：ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるヒトアロマターゼの阻害
【０１２６】
【表１】
2006511546.tif 000011
【０１２７】
ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるアロマターゼの阻害
アロマターゼは、エストロゲンのうちで主要な女性ホルモンであるエストラジオールの生合成における原因となるステロイド合成酵素である。ラットにおいては、４日間の発情周期中の特定時期にエストラジオールが生理学的に合成されて、循環濃度が高くなる：これは、発情前の終わり、すなわち、発情前と発情期との境界の夜間に起こる排卵の直前に起こるものであり、排卵前の急上昇（ｐｒｅｏｖｕｌａｔｏｒｙ  ｓｕｒｇｅ）といわれている。この排卵前の急上昇におけるエストラジオール濃度の阻害に基づいて、アロマターゼ阻害をｉｎ  ｖｉｖｏにおいて評価するための高感度の生理学的モデルが開発された。
【０１２８】
雌のＷｉｓｔａｒラット（成体）に対して膣スミア試験を毎日実施することにより、規則的な４日間の発情周期について観察する；２〜３回の規則的な周期の後、発情間期（すなわち発情前の前日）のおよそ午後４：００において、上記ラットに１０μｇ／ｋｇ（容量では４ｍｌ／ｋｇ）という極少量を一回経口投与して治療する。正確にその２４時間後に、ガスで麻酔して大動脈から血液試料を抜き取る。
【０１２９】
市販のキット（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社，アメリカ合衆国テキサス州ウェブスター）を使用するラジオイムノアッセイによって血漿エストラジオール濃度を測定する。コントロール群及び試験群は通常７〜１０匹のラットから構成され、この数は、実験群のうち、周期の規則的なラットを振り分けることによって決まる。結果は、ｐｇ／ｍｌで示し、その後、媒体のみを経口的に投与したコントロール群のエストラジオール濃度を１００％とした場合の阻害％で示すことによって、異なる別々の試験同士を比較する。というのは、排卵前の急上昇における濃度が各コントロール群において試験毎に約２５〜４０ｐｇ／ｍｌの範囲で異なる可能性があるためである。
【０１３０】
表Ｂ：ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるアロマターゼの阻害
【０１３１】
【表２】
2006511546.tif 000012
【０１３２】
本発明の一般式（Ｉ）を満たす化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいてアロマターゼを阻害することによって、Ｎ−トリアゾ−ル構造の対照として使用したＹＭ５１１（Ｏｋａｄａら，Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ，１９９６，４４：１８７１−１８７９）よりも、又は、既に治療に使用されている標準的なアロマターゼ阻害剤であるアナストロゾールよりも、わずかに大きな又は顕著に大きなエストラジオール生合成阻害を引き起こすことが分かるであろう。従って、一般式（Ｉ）を満たす化合物は、これらの化合物よりも本質的に改善されていることが分かる。
【０１３３】
ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるデ−タ（表Ｂ）はｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるデ−タ（表Ａ）と完全に対応してはいないが、全体として、これら二通りの生物学的結果から、本発明の一連の１−Ｎ−フェニルアミノ−１Ｈ−イミダゾール誘導体によってナノモル単位及びナノモル以下の単位で多量にアロマターゼ阻害剤が得られ、そのうちの数種はｉｎ  ｖｉｖｏにおいてエストロゲン生合成を効果的に阻害することが分かる。従って、これらの化合物は、男性（人間の男性又は雄の動物）及び特に女性（人間の女性又は雌の動物）において、病理学的な又は生理学的なエストロゲン依存性の機構を妨害する又は管理する際に有用である。
【国際調査報告】
2006511546.tif 000015
2006511546.tif 000016
2006511546.tif 000017
2006511546.tif 000018