(57)【要約】本発明は、Ｒ１が水素または４−ハロベンジルを表し、Ｒ５が場合により置換された水素、アルキル、またはベンジルを表す、１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（２−アミノピリミジン）ピペリジン（ＩＶ）の誘導体を得る方法に関する。本発明による方法は、１−［１−（Ｒ１）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−（Ｒ２）（Ｒ３）−ピペリジン（Ｉ）［式中、Ｒ２またはＲ３が場合により保護されたヒドロキシを表し、またはＲ２およびＲ３が、互いに独立して、場合により置換されたアルコキシまたはベンジルオキシを表し、またはＲ２およびＲ３がともに場合により置換されたアルキレンジオキシ基を形成する］を、加水分解および／または酸化によって、１−［１−（Ｒ１）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−ピペリドンへの変換を含んで成り、これは、還元アミノ化（形成された中間体イミナの任意の分離による）によって、ピリミジンとの反応によって、１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（２−アミノピリミジン）ピペリジン（ＩＶ）の上記誘導体を生成する対応するアミンを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2006505539.tif 000019
［式中、
Ｒ１が水素または４−ハロベンジルであり、
Ｒ２またはＲ３の１つが水素であり、かつ他の１つがＯＨであり、場合により、ヒドロキシル基の保護基で保護され、または
Ｒ２およびＲ３が、同一もしくは異なり、場合により、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、およびＣ１−Ｃ５ヒドロキシアルキルから選択される１つもしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシであり、または、場合により、芳香環において、ニトロ、ハロゲン、ＯＨ、およびＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される１つもしくはそれ以上の置換基で置換されたベンジルオキシであり、または
Ｒ２およびＲ３が、一括して、式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−の二価基を形成し、式中、ｎが２乃至５の自然数であり、場合により、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、およびＣ１−Ｃ５ヒドロキシアルキルから選択される１つもしくはそれ以上の置換基で置換されている。］の化合物。
【請求項２】
Ｒ１が水素または４−ハロベンジルであり、Ｒ２が水素であり、かつＲ３がＯＨであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素または４−ハロベンジルであり、かつ
Ｒ２およびＲ３が、同一もしくは異なり、場合により、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、およびＣ１−Ｃ５ヒドロキシアルキルから選択される１つもしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシであり、または、場合により、芳香環において、ニトロ、ハロゲン、ＯＨ、およびＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される１つもしくはそれ以上の置換基で置換されたベンジルオキシであり、または
Ｒ２およびＲ３が、一括して、式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−の二価基を形成し、式中、ｎが２乃至５の自然数であり、場合により、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、またはＣ１−Ｃ５ヒドロキシアルキルから選択される１つもしくはそれ以上の置換基で置換されていることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素または４−ハロベンジルであり、Ｒ２が水素であり、かつＲ３がヒドロキシル基の保護基で保護されたＯＨであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉ［式中、Ｒ１が水素または４−フルオロベンジルであり、Ｒ２が水素であり、かつＲ３がＯＨである。］の化合物と、
式Ｉ［式中、Ｒ１が水素または４−フルオロベンジルであり、かつＲ２およびＲ３がメトキシである。］の化合物と、
式Ｉ［Ｒ１が水素または４−フルオロベンジルであり、かつＲ２およびＲ３が、一括して、エチレンジオキシ基を形成する。］の化合物と、から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
８−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンと、
１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジンと、
１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−ピペリドンジメチルアセタールと、から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＩ
【化２】
2006505539.tif 000020
［式中、Ｒ１が水素または４−ハロベンジルである。］のクロロベンズイミダゾールを、
式ＩＩＩ
【化３】
2006505539.tif 000021
［式中、
Ｒ２またはＲ３の１つが水素であり、かつ他の１つがＯＨであり、場合により、ヒドロキシル基の保護基で保護され、または
Ｒ２およびＲ３が、同一もしくは異なり、場合により、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、およびＣ１−Ｃ５ヒドロキシアルキルから選択される１つもしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシであり、または、場合により、芳香環において、ニトロ、ハロゲン、ＯＨ、およびＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される１つもしくはそれ以上の置換基で置換されたベンジルオキシであり、または
Ｒ２およびＲ３が、一括して、式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−の二価基を形成し、式中、ｎが２乃至５の自然数であり、場合により、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、およびＣ１−Ｃ５ヒドロキシアルキルから選択される１つもしくはそれ以上の置換基で置換されている。］のピペリジンと反応させるステップを含んで成ることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物を得るための方法。
【請求項８】
４−ハロベンジルハロゲン化合物と反応させることによって、Ｒ１が水素である式Ｉの化合物をＲ１が４−ハロベンジルである式Ｉの化合物へ変換させるステップをさらに含んで成ることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式ＩＶ
【化４】
2006505539.tif 000022
［式中、
Ｒ１が水素または４−ハロベンジルであり、かつ
Ｒ５が水素、場合により、ハロゲン、ニトロ、および−ＯＲ６基［ここで、Ｒ６がＣ１−Ｃ５アルキルまたはベンジルである］から選択される１つもしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、または場合により、芳香環において、ハロゲン、ニトロ、および−ＯＲ６基［ここで、Ｒ６がＣ１−Ｃ５アルキルまたはベンジルである］から選択される１つもしくはそれ以上の置換基で置換されたベンジルである。］の１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（２−アミノピリミジン）ピペリジンを得るための方法であって、
ａ）請求項１に記載の式Ｉの化合物を、式Ｖ
【化５】
2006505539.tif 000023
［式中、Ｒ１が既述の意味を有する。］の１−［１−（Ｒ１）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−ピペリドンへ、前記式Ｉの化合物の加水分解および／または酸化によって変換するステップと、
ｂ）前記式Ｖの化合物を式ＶＩ
【化６】
2006505539.tif 000024
［式中、Ｒ１が既述の意味を有する。］の化合物へ、前記式Ｖの化合物のメチルアミンおよび還元剤による、場合により、形成された中間体イミンの単離による還元アミノ化によって変換するステップと、
ｃ）前記式ＶＩの化合物を式ＶＩＩ
【化７】
2006505539.tif 000025
［式中、Ｒ５が既述の意味を有する。］の化合物と反応させ、式ＩＶの化合物を得るステップと、かつ、場合により、
ｄ）Ｒ５が水素と異なる式ＩＶの化合物を、Ｒ５が水素である式ＩＶの化合物へ変換するステップと、を含んで成ることを特徴とする方法。
【請求項１０】
式Ｉの化合物の酸化を含んで成り、式中、Ｒ１が水素または４−ハロベンジルであり、Ｒ２が水素であり、かつＲ３がＯＨであり、前記式Ｖの化合物を得ることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式Ｉの化合物の酸加水分解を含んで成り、式中、
Ｒ１が水素または４−ハロベンジルであり、かつ
Ｒ２およびＲ３が、同一もしくは異なり、場合により、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、およびＣ１−Ｃ５ヒドロキシアルキルから選択される１つもしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシであり、または、場合により、芳香環において、ニトロ、ハロゲン、ＯＨ、およびＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される１つもしくはそれ以上の置換基で置換されたベンジルオキシであり、または
Ｒ２およびＲ３が、一括して、式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−の二価基を形成し、式中、ｎが２乃至５の自然数であり、場合により、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、またはＣ１−Ｃ５ヒドロキシアルキルから選択される１つもしくはそれ以上の置換基で置換され、前記式Ｖの化合物を得ることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
式Ｉの化合物の加水分解を含んで成り、式中、Ｒ１が水素または４−ハロベンジルであり、Ｒ２が水素であり、かつＲ３がヒドロキシル基の保護基で保護されたＯＨであるとともに、水酸化中間体のその後の酸化が生じ、前記式Ｖの化合物を得ることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
式Ｖの化合物をメチルアミンと反応させることによって形成される中間体イミンの単離を含んで成ることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
ステップｂ）において使用される還元剤が、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムであることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
式ＶＩの化合物と式ＶＩＩの化合物との間の反応が、有機塩基の存在下に、場合により、無機塩基を伴い実施されることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
得られた式ＩＶの化合物が、２−（｛１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メチルアミノ）−４（１Ｈ）ピリミジノン［ミゾラスチン］であることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
得られた式ＩＶの化合物が、２−（｛１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メチルアミノ）−４−ベンジルオキシピリミジンであることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
得られた式ＩＶの化合物が、２−（｛１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メチルアミノ）−４−ベンジルオキシピリミジンであり、かつ前記化合物の酸媒体における加水分解を含んで成り、２−（｛１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メチルアミノ）−４（１Ｈ）ピリミジノン［ミゾラスチン］を得ることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１９】
式Ｖ
【化８】
2006505539.tif 000026
［式中、Ｒ１が水素または４−ハロベンジルである。］の化合物。
【請求項２０】
それが化合物１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−ピペリドンであることを特徴とする、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
式ＶＩＩＩ
【化９】
2006505539.tif 000027
［式中、Ｒ１が水素または４−ハロベンジルである。］の化合物。
【請求項２２】
それが１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−４−イミノピペリジンであることを特徴とする、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
化合物２−（｛１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メチルアミノ）−４−ベンジルオキシピリミジン
【化１０】
2006505539.tif 000028
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４位で少なくとも１つの酸化置換基を有する１つのピペリジンおよび１位で１つのベンズイミダゾールを含有することを特徴とする合成中間体による１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（２−アミノピリミジン）ピペリジン誘導体を得るための方法に関する。本発明は前記中間体にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ミゾラスチン［２−（｛１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メチルアミノ）−４（１Ｈ）ピリミジノン］は、１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（２−アミノピリミジン）ピペリジン（１）誘導体
【０００３】
【化１】
2006505539.tif 000002
【０００４】
であり、抗ヒスタミン特性を有し、特許文献１において最初に開示された。前記特許は、ミゾラスチンおよび１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（２−アミノピリミジン）ピペリジン由来の他の類似の化合物を得るためのいくつかの方法（Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤ）を開示しているが、これらは一般に、Ｎ−Ｈ、Ｎ−メチル、またはＮ−メチル−Ｎ−ピリミジニル型の含窒素基を有する４位で官能化されているピペリジンとの２−クロロベンズイミダゾールの縮合に基づく。これらピペリジン中間体の取得のためには、その形成において窒素の選択的官能基化のための保護基を用いて、多かれ少なかれ精密合成を用いることが必要である。別の問題として、２−クロロベンズイミダゾールとの縮合反応そのものにおいて、他の保護基を使用し（方法ＡおよびＤ）、合成を延長することが必要となり、前記保護基が使用されない（方法ＢおよびＣ）他の場合において、２−クロロベンズイミダゾールとの縮合のための含窒素基間の競合が起こる場合には、異性体の混合物を生じさせ、あるいは反応が十分に起こることを防ぐ。
【０００５】
前記方法（方法Ａ）の１つは、２−クロロベンズイミダゾールまたはその誘導体を（アルコキシカルボニル）アミノピペリジンと反応させ、その後に加水分解される中間体を得、かつ結果として生じる生成物がピリミジンと反応されるステップを含んで成る。使用される（アルコキシカルボニル）アミノピペリジンは、調製された、かつしたがって、高価な原材料であり、その使用には追加の合成ステップのほか、２−クロロベンズイミダゾールとの縮合後に結果として生じる中間体を脱保護する必要がある。
【０００６】
前記特許文献１に開示された方法の別の１つ（方法Ｂ）は、２−クロロベンズイミダゾールまたはその誘導体を４−アミノピペリジンと反応させ、ピリミジンと反応される中間体を得るステップを含んで成る。前記４−アミノピペリジンの４位に存在する含窒素基がアミノまたはメチルアミノ基である場合、２−クロロベンズイミダゾールの開示された条件下のアミノピペリジンとの縮合反応は、８日の期間中、高温下にきわめて緩徐に起こる。これらの反応条件下、最終生成物は異性体を含んで成り、具体的には、最終生成物の１５％は不要な異性体であり、これは４位での第２級アミンを介してアミノピペリジンとの２−クロロベンズイミダゾールの別の縮合反応に起因する（非特許文献１）。
【０００７】
前記特許文献１に開示された別の方法（方法Ｃ）は、２−クロロベンズイミダゾールまたはその誘導体を、２−ハロゲンまたは２−アルキルチオピリミジンとともに１−ベンジル−または１−エトキシカルボニル−４−アミノピペリジンのアルキル化の結果から生じる化合物と反応させ、その後に保護基を除去するステップを含んで成る。したがって、ミゾラスチンが直接得られうる。この方法は同じ既述の不利点を有し、さらに、ピペリジン誘導体は、２−クロロベンズイミダゾールと縮合すると、多くの不純物を生成し、収率が低い、単離および精製が困難である吸湿性生成物である。
【０００８】
前記特許文献１における方法Ｄとして識別される方法は、２−クロロベンズイミダゾールまたはその誘導体を、（アルコキシカルボニル）アミノピペリジンと、かつ、その後に、アルキルハロゲン化合物と反応させ、その後に加水分解され、かつ結果として生じる生成物がピリミジンと反応される中間体を得るステップを含んで成る。
【０００９】
前記特許文献１に開示された方法Ａ、Ｂ、およびＤにおいて使用されるピリミジンのうちで、２−メチルチオ−４−ヒドロキシピリミジンが、その使用により、その後の環境的反作用とともに、反応媒体においてメチルメルカプタンを放出する。さらに、メチルメルカプタンは、特にミゾラスチンがこの縮合の結果として直接得られる場合は、最終生成物の考えうる混入物質である。
【特許文献１】欧州特許第０２１７７００Ｂ１号明細書
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９７年３８（３２）、ｐｐ．５６０６−５６１０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、上記の不利点の全部または一部を克服する１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（２−アミノピリミジン）ピペリジン誘導体を得るための別の方法を提供する問題に取り組む。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明によって提供される溶液は、発明者が、４位で少なくとも１つの酸化置換基および１位で１つのベンズイミダゾール基を有するピペリジンの存在によって特徴づけられ、それにより意外にも１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（２−アミノピリミジン）ピペリジン誘導体を得ることが可能であり、そのうちでミゾラスチンが、ピリミジンとの縮合によって十分な収率を有する、新しい合成中間体、１−［１−（Ｒ１）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−（Ｒ２）（Ｒ３）−ピペリジン［ここで、Ｒ１は水素または４−ハロベンジルであり、Ｒ２またはＲ３の１つが場合により保護されたヒドロキシであり、あるいはＲ２およびＲ３は、互いに独立して、場合により置換されたアルコキシまたはベンジルオキシであり、あるいはＲ２およびＲ３は一括して場合により置換されたアルキレンジオキシ基である］を発見した事実に基づく。
【００１２】
前記中間体は、２−クロロベンズイミダゾール（または２位で塩素以外の離脱基を有する別の同等のベンズイミダゾール誘導体）と、前記１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（２−アミノピリミジン）ピペリジン誘導体の特徴を示すが、２−クロロベンズイミダゾールとピペリジンとの間の縮合反応において干渉することがない、４位で少なくとも１つの酸化置換基を有するピペリジンとの間の縮合に由来する。前記中間体の合成用に使用される出発原料は容易に入手可能であり、用途が広く、かつ経済的であり、それらの工業規模での使用を可能にする。
【００１３】
前記中間体は、新しい中間体化合物、１−［１−（Ｒ１）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−ピペリドン［ここで、Ｒ１は水素または４−ハロベンジルである］における加水分解および／または酸化によって変換され、還元アミノ化（場合により形成される中間体イミンの分離による）によって対応するアミンを提供し、ピリミジンとの反応によって、前記１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（２−アミノピリミジン）−ピペリジン誘導体の獲得を可能にしうる。２−メチルチオ−４−ヒドロキシピリミジン以外のピリミジンの使用は、より環境に優しい最終生成物を獲得し、さらにメチルメルカプタンによる最終生成物の汚染の危険性を予防しうる。
【００１４】
したがって、本発明の１つの態様は、１−［１−（Ｒ１）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−（Ｒ２）（Ｒ３）−ピペリジン［ここで、Ｒ１は水素または４−ハロベンジルであり、Ｒ２またはＲ３の１つが場合により保護されたヒドロキシであり、あるいはＲ２およびＲ３は、互いに独立して、場合により置換されたアルコキシまたはベンジルオキシであり、あるいはＲ２およびＲ３は一括して場合により置換されたアルキレンジオキシ基である］に関する。前記化合物を得る方法は、本発明の別の態様を構成する。
【００１５】
本発明の別の態様は、前記１−［１−（Ｒ１）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−（Ｒ２）（Ｒ３）−ピペリジンから開始し、前記化合物の加水分解および／または酸化により１−［１−（Ｒ１）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−ピペリドンを得た後、還元アミノ化およびピリミジンとの反応を含んで成る、１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（２−アミノピリミジン）ピペリジン誘導体を得るための方法に関する。
【００１６】
前記１−［１−（Ｒ１）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−ピペリドン［ここで、Ｒ１は水素または４−ハロベンジルである］、および１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（２−アミノピリミジン）ピペリジン誘導体の合成におけるその使用は、本発明の別の態様を構成する。
【００１７】
別の態様においては、本発明は、前記１−［１−（Ｒ１）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−ピペリドンを、その還元アミノ化中に、メチルアミンと反応させることによって得られるイミン、および１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（２−アミノピリミジン）ピペリジン誘導体の合成におけるその使用に関する。
【００１８】
別の態様においては、本発明は、１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（２−アミノピリミジン）ピペリジン誘導体の合成のために、前記１−［１−（Ｒ１）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−ピペリドンの還元アミノ化に由来する１−［１−（Ｒ１）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−アミノ−ピペリジンとの縮合における、ヒドロキシル基またはその前駆体により４位で置換された２−クロロピリミジン誘導体（または２位での塩素以外の別の離脱基）の使用に関する。
【００１９】
別の態様においては、本発明は、保護されたミゾラスチン誘導体、具体的には、本発明の別の態様を構成する、２−（｛１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メチルアミノ）−４−ベンジルオキシ−ピリミジンの加水分解によってミゾラスチンを得るための方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
式１の化合物
１つの態様においては、本発明は、式Ｉ
【００２１】
【化２】
2006505539.tif 000003
【００２２】
［式中、
Ｒ１が水素または４−ハロベンジルであり、
Ｒ２またはＲ３の１つが水素であり、かつ他の１つがＯＨであり、場合により、ヒドロキシル基の保護基で保護され、または
Ｒ２およびＲ３が、同一もしくは異なり、場合により、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、およびＣ１−Ｃ５ヒドロキシアルキルから選択される１つもしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシであり、または、場合により、芳香環において、ニトロ、ハロゲン、ＯＨ、およびＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される１つもしくはそれ以上の置換基で置換されたベンジルオキシであり、また
Ｒ２およびＲ３が、一括して、式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−の二価基を形成し、式中、ｎが２乃至５の自然数であり、場合により、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、およびＣ１−Ｃ５ヒドロキシアルキルから選択される１つもしくはそれ以上の置換基で置換されている。］の１−［１−（Ｒ１）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−（Ｒ２）（Ｒ３）−ピペリジンに関する。
【００２３】
本明細書において使用される「ハロ」なる用語は、ハロゲン、好ましくはフッ素を指す。
「Ｃ１−Ｃ５アルキル」なる用語は、１乃至５個の炭素原子の炭化水素の飽和した直鎖または分岐部分を指す。
「Ｃ１−Ｃ５アルコキシ」なる用語は−ＯＲ基を指し、ここでＲはＣ１−Ｃ５アルキルである。
「Ｃ１−Ｃ５ヒドロキシアルキル」なる用語は、少なくとも１つのヒドロキシル基を含有するＣ１−Ｃ５アルキル基を指す。
「ヒドロキシル基の保護基」なる用語は、ヒドロキシル基、例えば、エステル、エーテル、シリルエーテル、ケタール等を保護する能力がある基を含む。
【００２４】
特定の実施形態においては、式Ｉの化合物は、Ｒ１が水素または４−ハロベンジルであり、Ｒ２が水素であり、かつＲ３がＯＨである式Ｉの化合物に対応する式Ｉａの化合物である。
【００２５】
別の特定の実施形態においては、式Ｉの化合物は、式Ｉ［式中、
Ｒ１が水素または４−ハロベンジルであり、かつ
Ｒ２およびＲ３が、同一もしくは異なり、場合により、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、およびＣ１−Ｃ５ヒドロキシアルキルから選択される１つもしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシであり、または、場合により、芳香環において、ニトロ、ハロゲン、ＯＨ、およびＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される１つもしくはそれ以上の置換基で置換されたベンジルオキシであり、または
Ｒ２およびＲ３が、一括して、式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−の二価基を形成し、式中、ｎが２乃至５の自然数であり、場合により、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、またはＣ１−Ｃ５ヒドロキシアルキルから選択される１つもしくはそれ以上の置換基で置換されている。］の化合物に対応する式Ｉｂの化合物である。
【００２６】
別の特定の実施形態においては、式Ｉの化合物は、Ｒ１が水素または４−ハロベンジルであり、Ｒ２が水素であり、かつＲ３がヒドロキシル基の保護基で保護されたＯＨである式Ｉの化合物に対応する式Ｉｃの化合物である。
【００２７】
式Ｉの化合物は、好ましくは、
式Ｉ［式中、Ｒ１が水素または４−フルオロベンジルであり、Ｒ２が水素であり、かつＲ３がＯＨである。］の化合物と、
式Ｉ［式中、Ｒ１が水素または４−フルオロベンジルであり、かつＲ２およびＲ３がメトキシである。］の化合物と、
式Ｉ［Ｒ１が水素または４−フルオロベンジルであり、かつＲ２およびＲ３が、一括して、エチレンジオキシ基を形成する。］の化合物と
から選択される。
【００２８】
以下は、式Ｉ：
８−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（２）
【００２９】
【化３】
2006505539.tif 000004
１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン（３）
【００３０】
【化４】
2006505539.tif 000005
１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−ピペリドンジメチルアセタール（４）
【００３１】
【化５】
2006505539.tif 000006
の特に好ましい化合物である。
式Ｉの化合物は、式ＩＩ
【００３２】
【化６】
2006505539.tif 000007
［式中、Ｒ１が水素または４−ハロベンジルである。］のクロロベンズイミダゾールを、
式ＩＩＩ
【００３３】
【化７】
2006505539.tif 000008
【００３４】
［式中、
Ｒ２またはＲ３の１つが水素であり、かつ他の１つがＯＨであり、場合により、ヒドロキシル基の保護基で保護され、または
Ｒ２およびＲ３が、同一もしくは異なり、場合により、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、およびＣ１−Ｃ５ヒドロキシアルキルから選択される１つもしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシであり、または、場合により、芳香環において、ニトロ、ハロゲン、ＯＨ、およびＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される１つもしくはそれ以上の置換基で置換されたベンジルオキシであり、または
Ｒ２およびＲ３が、一括して、式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−の二価基を形成し、式中、ｎが２乃至５の自然数であり、場合により、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、およびＣ１−Ｃ５ヒドロキシアルキルから選択される１つもしくはそれ以上の置換基で置換されている。］のピペリジンと反応させるステップを含んで成る方法によって得られうる。
【００３５】
クロロベンズイミダゾール（ＩＩ）とピペリジン（ＩＩＩ）との間の反応は、溶媒および塩基の存在下で、または、代わりとして、溶媒の非存在下および塩基の存在下で実施されうる。クロロベンズイミダゾール（ＩＩ）の使用が指定されているが、当業者であれば、２位で塩素以外の離脱基、例えば、臭素を有する別の同等のベンズイミダゾール誘導体が使用されうることを理解するであろう。
【００３６】
特定の実施形態においては、クロロベンズイミダゾール（ＩＩ）とピペリジン（ＩＩＩ）との間の反応は、高い沸点を有する有機溶媒および塩基中で実施される。好ましくは１００℃もしくはそれ以上の高い沸点を有する実質的にすべての有機溶媒が使用されうる。しかし、特定の実施形態においては、前記有機溶媒は、高い沸点を有するアルコール類、例えば、ブタノール、イソアミルアルコール等、高い沸点を有する芳香族炭化水素類、例えば、キシレン等、高い沸点を有するアミド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等、ＤＭＳＯ等、およびその混合物から選択される。塩基は、有機塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、またはその混合物でありうる。前記有機塩基は、場合により無機塩基、例えば、炭酸カリウムを伴うことができる。これらの条件下に、クロロベンズイミダゾール（ＩＩ）とピペリジン（ＩＩＩ）との間の反応は、１００℃乃至１８０℃、好ましくは１１０℃乃至１３０℃の温度下で実施されうる。
【００３７】
あるいは、別の特定の実施形態においては、クロロベンズイミダゾール（ＩＩ）とピペリジン（ＩＩＩ）との間の反応は、溶媒の非存在下および塩基の存在下で実施される。前の実施形態と同じく、前記塩基は、有機塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、またはその混合物でありうるが、これは場合により無機塩基、例えば、炭酸カリウムを伴うことができる。この場合、クロロベンズイミダゾール（ＩＩ）とピペリジン（ＩＩＩ）との間の反応は、７０℃乃至１６０℃、好ましくは８０℃乃至１２０℃の温度下で実施される。
【００３８】
さらに、必要に応じて、Ｒ１が水素である式Ｉの化合物は、Ｒ１が４−ハロベンジル、例えば、４−フルオロベンジルである式Ｉの化合物へ、４−ハロベンジルハロゲン化合物、例えば、４−フルオロベンジル塩化物との反応によって変換されうる。
式Ｉの化合物は、中でもミゾラスチンである、式ＩＶ（以下に示す）の１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（２−アミノピリミジン）ピペリジン誘導体の合成において使用されうる。
【００３９】
式ＩＶの１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（２−アミノピリミジン）ピペリジン誘導体の獲得
別の態様においては、本発明は、式ＩＶ
【００４０】
【化８】
2006505539.tif 000009
【００４１】
［式中、
Ｒ１は水素または４−ハロベンジルであり、かつ
Ｒ５は水素、場合により、ハロゲン、ニトロ、および−ＯＲ６［ここで、Ｒ６はＣ１−Ｃ５アルキルまたはベンジルである］から選択される１つもしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、または場合により、芳香環において、ハロゲン、ニトロ、および−ＯＲ６［ここで、Ｒ６はＣ１−Ｃ５アルキルまたはベンジルである］から選択される１つもしくはそれ以上の置換基で置換されたベンジルである。］の１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（２−アミノピリミジン）ピペリジンを得るための方法であって、
ａ）式Ｉ
【００４２】
【化９】
2006505539.tif 000010
【００４３】
［式中、
Ｒ１は水素または４−ハロベンジルであり、かつ
Ｒ２またはＲ３の１つは水素であり、かつ他の１つはＯＨであり、場合により、ヒドロキシル基の保護基で保護され、または
Ｒ２およびＲ３が、同一もしくは異なり、場合により、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、およびＣ１−Ｃ５ヒドロキシアルキルから選択される１つもしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシであり、または、場合により、芳香環において、ニトロ、ハロゲン、ＯＨ、およびＣ１−Ｃ５から選択される１つもしくはそれ以上の置換基で置換されたベンジルオキシであり、または
Ｒ２およびＲ３が、一括して、式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−の二価基を形成し、式中、ｎが２乃至５の自然数であり、場合により、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、またはＣ１−Ｃ５ヒドロキシアルキルから選択される１つもしくはそれ以上の置換基で置換されている。］の化合物を
式Ｖ
【００４４】
【化１０】
2006505539.tif 000011
【００４５】
［式中、Ｒ１が既述の意味を有する。］の１−［１−（Ｒ１）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−ピペリドンへ、式Ｉの化合物の加水分解および／または酸化によって変換するステップと、
ｂ）前記式Ｖの化合物を式ＶＩ
【００４６】
【化１１】
2006505539.tif 000012
【００４７】
［式中、Ｒ１が既述の意味を有する。］の化合物へ、前記式Ｖの化合物のメチルアミンおよび還元剤による、場合により、形成された中間体イミンの単離による還元アミノ化によって変換するステップと、
ｃ）前記式ＶＩの化合物を式ＶＩＩ
【００４８】
【化１２】
2006505539.tif 000013
【００４９】
［式中、Ｒ５が既述の意味を有する。］の化合物と反応させ、式ＩＶの化合物を得、かつ、場合により、
ｄ）Ｒ５が水素と異なる式ＩＶの化合物を、Ｒ５が水素である式ＩＶの化合物へ変換するステップと、を含んで成る方法に関する。
【００５０】
ステップａ）：  式Ｉの化合物の式Ｖの化合物への変換
式Ｉの化合物は、ピペリジンの４位に存在する官能基（ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、ヘミアセタール、またはアセタール、場合により環式）によって、水酸化中間体、前記官能基の加水分解、酸化、または加水分解、およびその後の酸化を含んで成り、ピペリジンの４位でカルボニル基を得る、従来の方法によって式Ｖの化合物へ変換されうる。
したがって、式Ｉの化合物を式Ｖの化合物へ変換するための方法は、出発原料として使用される式Ｉの化合物に依存する。
【００５１】
第１の代替法（方法Ａ）においては、出発原料として使用される式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物に対応する式Ｉａの化合物であり、ここでＲ１は水素または４−ハロベンジルであり、Ｒ２は水素であり、かつＲ３はＯＨである。この場合、式Ｖの化合物は式Ｉａの化合物の酸化によって得られうる。
【００５２】
式Ｉａの化合物の酸化は、例えば、ＮａＯＣｌ（アネリ（Ａｎｅｌｌｉ）Ｐ．Ｌ．、モンタナリ（Ｍｏｎｔａｎａｒｉ）Ｆ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８７年（５２）、ｐｐ．２５５９−２５６２）、酢酸中の酸化クロム（ＶＩ）（フィーザー（Ｆｉｅｓｅｒ），Ｌ．Ｆ．、スズムスコビッツ（Ｓｚｍｕｓｚｋｏｖｉｃ）Ｊ．、ＪＡＣＳ、１９４８年（７０）、ｐ．３３５２）、ＤＭＳＯ／（ＣＯＣｌ）２または同様のものとのＳｗｅｒｎ反応（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖｉｅｗ、１９６７年（６７）、ｐ．２４７）、またはヒドロキシル基をカルボニル基へ酸化する能力がある他の適切な酸化剤の使用に基づく従来の方法によって実施されうる。
【００５３】
特定の実施形態においては、式Ｉａの化合物の酸化は、好ましくは、塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、および有機塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の組合せを用いて、溶媒として、ハロゲン化溶媒、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等、芳香族溶媒、例えば、トルエン等、および一般に、任意の適切な溶媒を用いる、いわゆるＳｗｅｒｎ酸化で実施されうる。
式Ｉａの化合物の酸化は、−１００℃乃至５０℃、好ましくは、−６０℃乃至０℃の温度下で実施されうる。
【００５４】
第２の代替法（方法Ｂ）においては、出発原料として使用される式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物に対応する式Ｉｂの化合物であり、ここで
Ｒ１は水素または４−ハロベンジルであり、かつ
Ｒ２およびＲ３は、同一もしくは異なり、場合により、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、およびＣ１−Ｃ５ヒドロキシアルキルから選択される１つもしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシであり、または、場合により、芳香環において、ニトロ、ハロゲン、ＯＨ、およびＣ１−Ｃ５アルコキシから選択される１つもしくはそれ以上の置換基で置換されたベンジルオキシであり、または
Ｒ２およびＲ３は、一括して、式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−の二価基を形成し、式中、ｎが２乃至５の自然数であり、場合により、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、またはＣ１−Ｃ５ヒドロキシアルキルから選択される１つもしくはそれ以上の置換基で置換されている。
【００５５】
この場合、式Ｖの化合物は、アセタールまたはヘミアセタールを加水分解する能力がある酸の使用によって、式Ｉｂの前記化合物を酸加水分解工程にかけることによって得られうる。アセタールまたはヘミアセタールを加水分解する能力がある実質的にすべての酸、好ましくは、強有機酸、強無機酸、およびその混合物から選択される強酸を使用することができる。しかし、特定の実施形態においては、前記強酸は、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸、およびその混合物から選択される。
【００５６】
式Ｉｂの化合物の酸加水分解は、水および有機溶媒を含んで成る有機水媒体で実施されうる。特定の実施形態においては、前記有機溶媒は、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、アルコール、例えば、メタノール、ニトリル、例えば、アセトニトリル、およびその混合物から選択されうる。
式Ｉｂの化合物の酸加水分解は、室温（１５℃乃至２０℃）と媒体の還流温度との間の温度下で実施されうる。
【００５７】
第３の代替法（方法Ｃ）においては、出発原料として使用される式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物に対応する式Ｉｃの化合物であり、ここで、Ｒ１は水素または４−ハロベンジルであり、Ｒ２は水素であり、かつＲ３はヒドロキシル基の保護基で保護されたＯＨである。
この場合、式Ｖの化合物は、生成されたヒドロキシル基が導入された中間体の加水分解およびその後の酸化の工程に式Ｉｃの前記化合物をかけることによって得られうる。
特定の実施形態においては、式Ｉｃの化合物は、アルカリ金属の水酸化物の水性またはアルコール溶液、例えば、水酸化ナトリウムの水性またはメタノール溶液を含んで成る基礎媒体で加水分解されうる。
【００５８】
あるいは、式Ｉｃの化合物は、有機水媒体において、室温と媒体の還流温度との間の温度下で、ヒドロキシル基の保護基を加水分解する能力がある酸の使用によって酸加水分解工程にかけられうる。ヒドロキシル基の保護基を加水分解する能力がある実質的にすべての酸、好ましくは、強有機酸、強無機酸、およびその混合物から選択される強酸を使用することができる。しかし、特定の実施形態においては、前記強酸は、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸、およびその混合物から選択される。式Ｉｃの化合物の酸加水分解が実施される有機水媒体は、水および有機溶媒を含んで成る。特定の実施形態においては、前記有機溶媒は、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、アルコール、例えば、メタノール、ニトリル、例えば、アセトニトリル、およびその混合物から選択されうる。
【００５９】
式Ｉｃの化合物の酸または塩基加水分解後、ヒドロキシル基が導入された中間体が得られるが、これはＯＨ基の酸化によって、式Ｖの化合物をもたらす。前記ヒドロキシル基が導入された中間体の酸化は、式Ｉａの化合物に関連して既述されているとおり、従来の方法によって、ヒドロキシル基をカルボニル基に酸化させる能力がある酸化剤の使用によって実施されうる。
式Ｖ
【００６０】
【化１３】
2006505539.tif 000014
【００６１】
［式中、Ｒ１は水素または４−ハロベンジルである。］の化合物は、本発明の別の態様を構成する。前記式Ｖの化合物は、式ＩＶの１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（２−アミノピリミジン）ピペリジン誘導体の合成において有用な中間体である。特定の実施形態においては、式Ｖの化合物は、１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−ピペリドン化合物（５）
【００６２】
【化１４】
2006505539.tif 000015
である。
式（５）の化合物は、ミゾラスチンを得るために有用である。
【００６３】
ステップｂ）：  式Ｖの化合物の還元アミノ化
式Ｖの化合物の還元アミノ化は、形成される中間体イミンの単離の有無により実施されうる。
特定の実施形態においては、式Ｖの化合物の還元アミノ化の工程は、形成される中間体イミンの単離により実施される。この場合、式Ｖの前記化合物は、アルコール、例えば、メタノールなどのプロトン性溶媒においてメチルアミンと反応され、式ＶＩＩＩ
【００６４】
【化１５】
2006505539.tif 000016
［式中、Ｒ１は水素または４−ハロベンジルである。］のイミンを得る。
【００６５】
式ＶＩＩＩのイミンは、従来の方法、例えば、ろ過による沈殿および分離によって反応媒体から単離されうる。その後に、式ＶＩＩＩの前記イミンは従来の方法によって還元工程にかけられ、その取得のために使用されるものと同じ溶媒において、または、代わりとして、テトラヒドロフラン、イソプロパノールなど別の適切な溶媒において式ＶＩＩＩのイミンを溶解後、前記式ＶＩの化合物を得る。次いで、式ＶＩＩＩのイミンの還元は、従来の方法によって実施されうる。特定の実施形態においては、前記還元、還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムなどの使用によって実施される。
【００６６】
式ＶＩＩＩの単離イミンは本発明の別の態様を構成し、これは式ＩＶの１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（２−アミノピリミジン）ピペリジン誘導体の合成に有用な中間体である。好ましい実施形態においては、前記式ＶＩＩＩのイミンは、ミゾラスチンの合成に有用な１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−４−イミノピペリジン（６）
【００６７】
【化１６】
2006505539.tif 000017
【００６８】
あるいは、別の特定の実施形態においては、式Ｖの化合物の還元アミノ化の工程は、形成される中間体イミンＶＩＩＩの単離なしに実施される。この場合、式Ｖの化合物はメチルアミンと反応され、その後に、イミンを単離することなく還元剤と反応され、式ＶＩの前記化合物を得る。メチルアミンおよび還元剤と式Ｖの化合物との反応は、プロトン性溶媒、例えば、アルコール、好ましくは、メタノールなどの適切な溶媒において実施される。実質的にすべての還元剤が、この工程を実施するために使用されうる。しかし、特定の実施形態においては、前記還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムである。
【００６９】
ステップｃ）：  式ＶＩの化合物の式ＶＩＩの化合物との反応
式ＩＶの化合物を得る式ＶＩの化合物と式ＶＩＩの化合物との間の反応は、有機塩基の存在下で、場合により、無機塩基を伴って有利に実施される。実質的にすべての有機塩基を前記反応を実施するために使用できる。しかし、特定の実施形態においては、前記有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、およびその混合物から選択される。あるいは、反応媒体は、前記有機塩基に加えて、無機塩基を含んで成る。実質的にすべての無機塩機が使用されうるとしても、特定の実施形態においては、前記無機塩基は炭酸カリウムである。式ＶＩの化合物と式ＶＩＩの化合物との間の反応は、広範囲の温度、有利には、７０℃乃至１６０℃、好ましくは、８０℃乃至１２０℃の範囲で実施されうる。
【００７０】
ステップｄ）：  Ｒ５が水素とは異なる式ＩＶの化合物のＲ５が水素である式ＩＶの化合物への変換
Ｒ５が水素とは異なる式ＩＶの化合物、例えば、アルコキシまたはベンジルオキシ基を有する式ＩＶの化合物を得る場合は、必要に応じて、前記化合物は、従来の方法によって、例えば、酸媒体における加水分解によって、Ｒ５が水素である式ＩＶの化合物へ変換されうる。
【００７１】
ステップａ）、ｂ）、ｃ）、および場合によりｄ）によって規定された工程に従って操作することによって、式ＩＶの１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（２−アミノピリミジン）ピペリジン誘導体が得られる。特定の実施形態においては、式ＩＶの得られる化合物は、ミゾラスチン［２−（｛１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メチルアミノ）−４（１Ｈ）ピリミジノン］である。
別の好ましい実施形態においては、式ＩＶの得られる化合物は、２−（｛１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メチルアミノ）−４−ベンジルオキシピリミジン（７）
【００７２】
【化１７】
2006505539.tif 000018
である。
式（７）の化合物における４−ベンジルオキシ基に酸媒体における加水分解により、ミゾラスチンを得ることが可能となる。
【００７３】
以下の実施例は、本発明を例示し、その範囲の限定であると考えてはならない。
【実施例１】
【００７４】
８−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール１０ｇ、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン１４ｇ、および７０ｍＬイソアミルアルコール中ジイソプロピルエチルアミン２９ｍＬの混合物を還流下に４８時間加熱する。次いで、緩徐に室温へ冷却して沈殿物を得、これをろ過によって単離し、冷却イソアミルアルコール１５ｍＬで洗浄する。ろ過された生成物を水１００ｍＬ中に２時間再懸濁し、ろ過し、６０℃下で乾燥させ、８−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン１２．３ｇを得る。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ，δ（ｐｐｍ））：６３．７０（ＣＨ２），１０６．２（Ｃ），１５５．５６（Ｃ）。
【実施例２】
【００７５】
１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン（３）
４−ヒドロキシピペリジン３．９ｇ、３０ｍＬイソアミルアルコール中２−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−ベンズイミダゾール５ｇの混合物を還流へ１２時間入れる。反応が終了すると、生成物を減圧下に溶媒の除去によって単離し、酢酸エチル１５ｍＬおよび水１５ｍＬ中で残留物を再溶解する。有機相をデカントし、水相を再び７ｍＬの酢酸エチルで抽出する。有機相をいっしょにして溶媒を除去する。得られた残留物をトルエン中で結晶化し、１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン（３）３．７ｇを得る。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：３４．１７（ＣＨ２），４７．０５（ＣＨ２），４８．６４（ＣＨ２），６７．０４（ＣＨ），１０９．２７（ＣＨ），１４３．４０（Ｃ），１６３．３７（Ｃ）。
【実施例３】
【００７６】
８−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２）
８−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン３．７ｇを緩徐にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム１．６ｇの混合物に添加し、半時間後、４−臭化フルオロベンジル２ｍＬを緩徐に１滴ずつ添加する。反応が終了すると、水７４ｍＬをきわめて緩徐に添加し、得られた沈殿物を２時間攪拌し、ろ過し、粗製８−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２）を得る。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：３４．７４（ＣＨ２），４７．１４（ＣＨ２），６４．３１（ＣＨ２），１０６．５９（Ｃ），１２１．９４（ＣＨ），１４１．７０（Ｃ）。
【実施例４】
【００７７】
８−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２）
２−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）ベンズイミダゾール５０ｇ、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン４１ｇ、およびイソアミルアルコール３５０ｍＬ中ジイソプロピルエチルアミン８４ｍＬによって形成された混合物を還流下に４８時間加熱する。反応が終了すると、溶媒１７５ｍＬを蒸留し、緩徐に０乃至５°の温度へ冷却し、白色固体が沈殿するようにする。得られた生成物をろ過し、冷却イソアミルアルコール７５ｍＬで洗浄し、再び水２５０ｍＬおよび酢酸エチル２５０ｍＬ中で溶解する。これを攪拌し、デカントによって有機相を単離する。
生成物を減圧下に溶媒の除去によって単離し、８−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２）を得る。
【実施例５】
【００７８】
１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−ピペリドン（５）
塩化メチレン７．５ｍＬ中の塩化オキサリル０．３ｍＬの溶液を−６０℃以下に冷却する。塩化メチレン１．５ｍＬ中ジメチルスルホキシド０．５ｍＬの溶液を１滴ずつ添加し、１５分間、−６０℃下に維持する。塩化メチレン３ｍＬ中１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン（３）１ｇを１滴ずつ添加する。低温下で半時間後、トリエチルアミン２ｍＬを添加する。
これを室温へ加熱し、水１５ｍＬを添加する。相をデカントし、水相を塩化メチレン７．５ｍＬで消耗させる。有機相をいっしょにして溶媒を除去し、実質的に純粋１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−ピペリドン（５）に対応する固体０．９２ｇを得る。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：４０．９２（ＣＨ２），４７．２３（ＣＨ２），５０．５０（ＣＨ２），１２２．２８（ＣＨ），１４１．３０（Ｃ），２０６．９８（Ｃ）。
【実施例６】
【００７９】
１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−ピペリドン（５）
水２４０ｍＬおよびテトラヒドロフラン３００ｍＬ中に溶解した８−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２）６０ｇと硫酸４０ｇの混合物を還流温度下で５時間加熱する。加水分解が終了すると、反応混合物を室温へ冷却し、重炭酸ナトリウムで中和する。水２４０ｍＬを添加し、相をデカントする。テトラヒドロフランを有機相から除去し、残留物を酢酸エチル５４０ｍＬおよび水６４０ｍＬ中で攪拌しながら溶解し、有機相をデカントし、溶媒を除去して乾燥させ、１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−ピペリドン（５）４０ｇを得る。
【実施例７】
【００８０】
１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−４−イミノピペリジン（６）
１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−ピペリドン（５）２７ｇを室温下でメタノール（７．５Ｍ）中メチルアミン１３５ｍＬ中に溶解し、所定の時間後、白色固体を沈殿させ、これをろ過し、メタノールで洗浄する。こうして、粗製１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−４−イミノピペリジン（６）２５ｇを得る。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：３８．１６（ＣＨ３），５１．５３（ＣＨ２），１４１．４８（Ｃ），１６９．１４（Ｃ）。
【実施例８】
【００８１】
１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−４−アミノピペリジン
１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−ピペリドン（５）４０ｇを室温下でメタノール（７．５Ｍ）中メチルアミン２００ｍＬ中に溶解し、所定の時間後、白色固体（形成された対応するイミン）を沈殿させる。したがって、イミンが沈殿した半時間後、最初の反応が完結したと考えられ、次いで、水素化ホウ素ナトリウム４．７ｇを添加する。反応が完結すると、水２００ｍＬを添加することによって処理し、減圧下でメタノールを除去する。次いで、塩化メチレン２４０ｍＬを添加し、ｐＨを塩酸で３に調整する。
【００８２】
廃棄される有機相をデカントし、別の塩化メチレン１２０ｍＬを水相に添加し、ｐＨを５０％水酸化ナトリウム溶液で８．５へ上昇させる。有機相をデカントし、水相を再び別の塩化メチレン６０ｍＬで抽出する。最後の２つの有機相をいっしょにして溶媒を減圧下で除去し、１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−４−アミノピペリジン３５ｇを得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．６（ｃ），２．０（ｄ），２．５（ｄ），２．７（ｍ），３．０（ｔ），３．５（ｄ），５．２（ｓ），７−７．６（ｍ）。
【実施例９】
【００８３】
４−ベンジルオキシ−２−クロロピリミジン
ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム１８．９ｇおよびＴＨＦ８０ｍＬ中ベンジルアルコール４０．６ｇによって形成される混合物を還流温度下で半時間加熱し、その後に０℃へ冷却し、緩徐に１滴ずつ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１３３ｍＬ中に溶解した２，４−ジクロロピリミジン２６．６ｇに添加し、温度を−５０℃以下に維持する。１時間の攪拌後、放置して室温へ至らせ、テトラヒドロフランを減圧下で除去し、得られる残留物を１滴ずつ冷却水８００ｍＬに添加し、沈殿物を得、これを６０℃の温度下で強制空気循環によりオーブン中で乾燥させ、乾燥すると、メタノール７８ｍＬ中で２時間再懸濁し、ろ過し、再び６０℃の温度下で強制空気循環によりオーブン中で乾燥させる。不純物を含まない４−ベンジルオキシ−２−クロロピリミジン２４ｇが得られる。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：６９．１３（ＣＨ２），１０７．３１（ＣＨ），１２８．５０（ＣＨ），１３５．１１（Ｃ），１６０．１１（Ｃ）。
【実施例１０】
【００８４】
２−（｛１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アミノメチル）−４−ベンジルオキシピリミジン（７）
１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−４−アミノピペリジン（９）６．４ｇ、４−ベンジルオキシ−２−クロロピリミジン５ｇ、およびトリエチルアミン６４ｍＬ中炭酸カリウム５．２ｇによって形成される混合物を還流温度下で６２時間加熱する。反応が終了すると、減圧下で溶媒の除去によって処理し、残留物を得、これを塩化メチレン６４ｍＬおよび水６２ｍＬ中に溶解する。形成された混合物を塩酸で中和し、有機相を分離し、水相を再び塩化メチレン３２ｍＬで抽出する。有機相をいっしょにして、水６０ｍＬで洗浄し、溶媒を除去する。得られた残留物をアセトニトリル６４ｍＬ中に再結晶化し、２−（｛１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アミノメチル）−４−ベンジルオキシ−ピリミジン（７）５．６ｇを得る。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：２８．８７（ＣＨ２），２９．０３（ＣＨ３），４７．０９（ＣＨ２），６７．０４（ＣＨ２），１２２．０２（ＣＨ），１４１．６１（Ｃ），１６９．０４（Ｃ）。
【実施例１１】
【００８５】
２−（｛１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メチルアミノ）−４（１Ｈ）ピリミジノン（ミゾラスチン）（１）
メタノール８４ｍＬおよび酢酸中臭化水素酸５６ｍＬ中の２−（｛１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アミノメチル）−４−ベンジルオキシ−ピリミジン（７）５．６ｇによって形成される混合物を還流温度下で１２時間加熱する。反応が終了すると、これを冷却し、５０％水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ８にする。メタノールを減圧下で除去し、塩化メチレン５６ｍＬおよび水５６ｍＬを添加し、これを攪拌する。２つの相が形成され、有機相を分離し、水相を再び別の塩化メチレン２８ｍＬで抽出する。有機相を別個に水５６ｍＬで洗浄し、それらをいっしょにして溶媒を除去する。得られた残留物をエタノール５６ｍＬ中に再懸濁し、ろ過し、粗製２−（｛１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メチルアミノ）−４（１Ｈ）ピリミジノン（１）２．４ｇを得る。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：２８．７３（ＣＨ２），２９．０３（ＣＨ３），４７．１６（ＣＨ２），５２．６８（ＣＨ），１２２．０４（ＣＨ），１３５．２６（Ｃ），１４１．６１（Ｃ），１６５．９９（Ｃ）。
【国際調査報告】
2006505539.tif 000029
2006505539.tif 000030
2006505539.tif 000031
2006505539.tif 000032