(57)【要約】本発明は、構造式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物またはＮ−オキシド；およびそれらのヒドロ異性体およびそれらの医薬組成物（これらは、ＨＣＶウイルスの複製および／または増殖を阻止する）に関し、ここで：該Ｂ環は、１個〜４個のヘテロ原子を含有する芳香環または非芳香環であり、ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ、互いに別個に、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＮＲ１６、ＮＲ１８、ＳまたはＯから選択されるが、但し、ＸおよびＹは、両方共にＯになることはない；ＵおよびＴは、それぞれ、互いに別個に、Ｃ、ＣＨまたはＮから選択される；Ｚは、Ｎまたは−ＣＨ−である；Ａは、Ｎまたは−ＣＲ２−である；Ｂは、Ｎまたは−ＣＲ３−である；Ｄは、Ｎまたは−ＣＲ４−である；Ｅは、Ｎまたは−ＣＲ５−である；Ｇは、Ｎまたは−ＣＲ６−である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【化１Ａ】
2006501312.tif 000020
に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物またはＮ−オキシドであって、
ここで、
該Ｂ環は、１個〜４個のヘテロ原子を含有する芳香環または非芳香環であり、ここで、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ、互いに独立して、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＮＲ１６、ＮＲ１８、ＳまたはＯから選択され、但し、ＸおよびＹの両方がともに、Ｏになることはなく；
ＵおよびＴは、それぞれ、互いに独立して、Ｃ、ＣＨまたはＮから選択され；
Ｚは、Ｎまたは−ＣＨ−であり；
Ａは、Ｎまたは−ＣＲ２−であり；
Ｂは、Ｎまたは−ＣＲ３−であり；
Ｄは、Ｎまたは−ＣＲ４−であり；
Ｅは、Ｎまたは−ＣＲ５−であり；
Ｇは、Ｎまたは−ＣＲ６−であり；
Ｊは、Ｎまたは−ＣＲ１４−であり；
Ｋは、Ｎまたは−ＣＲ８−であり；
Ｌは、Ｎまたは−ＣＲ９−であり；
Ｍは、Ｎまたは−ＣＲ１０−であり；
Ｒ２およびＲ６は、それぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、フルオロ、クロロ、アルキル、メチル、置換アルキル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、メトキシ、ｉ−プロポキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロアルキル、トリフルオロメチル、スルファモイル、置換スルファモイルおよびシリルエーテルからなる群から選択され、但し、Ｒ２およびＲ６のうち１個は、水素以外のものであり；
Ｒ３およびＲ５は、それぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、クロロ、アルキル、置換アルキル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロアルキル、スルファモイルおよび置換スルファモイルからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロアルキル、スルファモイルおよび置換スルファモイルからなる群から選択され；
Ｒ７は、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１４は、それぞれ、互いに独立して、水素、ハロまたはフルオロであり；
Ｒ１１は、水素、アルキルまたはメチルであり；そして
Ｒ１２は、置換アルキル、ハロアルキル、ハロメチル、ジハロメチル、ジクロロメチル、シクロヘテロアルキルおよび置換シクロヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、それぞれ、互いに独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換低級ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、低級ハロアルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、置換低級アルキルチオ、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、メトキシ、置換メトキシ、低級ヘテロアルコキシ、置換低級ヘテロアルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロヘテロアルコキシ、置換シクロヘテロアルコキシ、低級ハロアルコキシ、モノハロメトキシ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、トリフルオロメトキシ、低級ジアルキルアミノまたは低級モノアルキルアミノ、置換低級ジアルキルアミノまたは置換低級モノアルキルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、置換ヘテロアリールアルキルオキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、置換低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、カーバメート、置換カーバメート、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイルおよび式−Ｌ−Ｒ１７の基からなる群から選択され、ここで、「Ｌ」は、リンカーであり、そしてＲ１７は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルであるが、
但し：
（ｉ）Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、ＬまたはＭの少なくとも１個は、Ｎであり；
（ｉｉ）Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥまたはＧの１個以下は、Ｎであり；そして
（ｉｉｉ）Ｊ、Ｋ、ＬまたはＭの１個以下は、Ｎである、
化合物。
【請求項２】
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥまたはＧの１個が、Ｎであり、そしてＪ、Ｋ、ＬまたはＭの１個が、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥまたはＧの１個が、Ｎであり、そしてＪ、Ｋ、ＬまたはＭのいずれも、Ｎではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥまたはＧのいずれも、Ｎではなく、そしてＪ、Ｋ、ＬまたはＭの１個が、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｂ環が、オキサゾールまたはそれらのヒドロ異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｂ環が、チアゾールまたはそれらのヒドロ異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｂ環が、イミダゾールまたはそれらのヒドロ異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｂ環が、トリアゾールまたはそれらのヒドロ異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｂ環が、オキサジアゾールまたはそれらのヒドロ異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｂ環が、イソオキサゾールまたはそれらのヒドロ異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記Ｂ環が、ピラゾールまたはそれらのヒドロ異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記Ｂ環が、チアジアゾールまたはそれらのヒドロ異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７が、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１が、水素またはメチルであり、そしてＲ１２が、−ＣＨＣｌ２である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが、Ｎであり、Ｙが、Ｏであり、そしてＺが、−ＣＨ−である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａが、−ＣＲ２−であり、Ｇが、−ＣＲ６−であり、Ｒ７が、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１が、水素またはメチルであり、そしてＲ１２が、−ＣＨＣｌ２である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｂが、−ＣＲ３−、Ｄが、Ｎであり、Ｅが、−ＣＲ５−であり、Ｊが、−ＣＲ１４−であり、Ｋが、−ＣＲ８−であり、Ｌが、−ＣＲ９−であり、Ｍが、−ＣＲ１０−であり、そしてＲ３、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１４が、それぞれ、水素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ８が、フッ素である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｂが、−ＣＲ３−であり、Ｄが、−ＣＲ４−であり、Ｅが、−ＣＲ５−であり、Ｊが、−ＣＲ１４−であり、Ｋが、−ＣＲ８−であり、Ｌが、−ＣＲ９−であり、Ｍが、Ｎであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１４が、それぞれ、水素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｂが、−ＣＲ３−であり、Ｄが、−ＣＲ４−であり、Ｅが、−ＣＲ５−であり、Ｊが、−ＣＲ１４−であり、Ｋが、−ＣＲ８−であり、Ｌが、Ｎ、Ｍが、−ＣＲ１０−であり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１４が、それぞれ、水素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２およびＲ６が、それぞれ、互いに独立して、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、チオメチル、メトキシ、ｉ−プロポキシ、Ｎ−モルホリノおよびＮ−モルホリノスルファモイルからなる群から選択される、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２およびＲ６が、それぞれ、互いに独立して、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはｉ−プロポキシからなる群から選択される、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２およびＲ６が、同一または異なるハロである、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘが、Ｎであり、Ｙが、Ｏであり、そしてＺが、−ＣＨ−である、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａが、−ＣＲ２−であり、Ｇが、−ＣＲ６−であり、そしてＲ７が、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１が、水素またはメチルであり、そしてＲ１２が、−ＣＨ２Ｉである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２およびＲ６が、それぞれ、互いに独立して、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、チオメチル、メトキシ、ｉ−プロポキシ、Ｎ−モルホリノおよびＮ−モルホリノスルファモイルからなる群から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２およびＲ６が、それぞれ、互いに独立して、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびｉ−プロポキシからなる群から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２およびＲ６が、それぞれ、同一または異なるハロである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘが、Ｎであり、Ｙが、Ｏであり、そしてＺが、−ＣＨ−である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２９】
Ａが、−ＣＲ２−であり、Ｂが、−ＣＲ３−であり、Ｒ７が、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１が、水素またはメチルであり、そしてＲ１２が、−ＣＨＣｌ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｄが、−ＣＲ４−であり、Ｇが、−ＣＲ６−であり、Ｅが、−ＣＲ５−であり、Ｊが、−ＣＲ１４−であり、Ｋが、−ＣＲ８−であり、Ｌが、−ＣＲ９−であり、Ｍが、Ｎであり、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１４が、それぞれ、水素である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｄが、−ＣＲ４−であり、Ｇが、−ＣＲ６−であり、Ｅが、−ＣＲ５−であり、Ｊが、−ＣＲ１４−であり、Ｋが、−ＣＲ８−であり、Ｌが、Ｎであり、Ｍが、−ＣＲ１０−であり、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１４が、それぞれ、水素である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２が、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、チオメチル、メトキシ、ｉ−プロポキシ、Ｎ−モルホリノまたはＮ−モルホリノスルファモイルであり、そしてＲ３が、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２が、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、そしてＲ３が、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチルである、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ、同一または異なるハロである、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｘが、Ｎであり、Ｙが、Ｏであり、そしてＺが、−ＣＨ−である、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ａが、−ＣＲ２−であり、Ｇが、−ＣＲ６−であり、そしてＲ２およびＲ６が、それぞれ、同一であるが、但し、Ｒ２およびＲ６が、水素ではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ａが、−ＣＲ２−であり、Ｂが、−ＣＲ３−であり、そしてＲ２およびＲ３が、それぞれ、同一であるが、但し、Ｒ２およびＲ３が、水素ではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｂが、−ＣＲ３−であり、Ｅが、−ＣＲ５−であり、そしてＲ３およびＲ５が、それぞれ、同一であるが、但し、Ｒ３およびＲ５が、水素ではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｂが、−ＣＲ３−であり、Ｄが、−ＣＲ４−であり、Ｅが、−ＣＲ５−であり、Ｊが、−ＣＲ１４−であり、Ｋが、−ＣＲ８−であり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１４が、それぞれ、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
−Ｄが、−ＣＲ４−であり、Ｅが、−ＣＲ５−であり、Ｇが、ＣＲ６であり、Ｊが、−ＣＲ１４−であり、Ｋが、−ＣＲ８−であり、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ１４が、それぞれ、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
構造式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）：
【化１Ｂ】
2006501312.tif 000021
を有する、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物またはＮ−オキシドであって、
ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ１１およびＲ１２は、請求項１で先に定義したとおりであり、そして−−−は、単結合または二重結合を表わす、
化合物。
【請求項４２】
Ｒ１１が、水素であり、Ｒ１２が、ジクロロメチルであり、そしてＲ２およびＲ６が、それぞれ、互いに独立して、ハロ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
構造式（Ｉｆ）：
【化１Ｃ】
2006501312.tif 000022
を有する、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物またはＮ−オキシドであって、
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１４は、請求項１で先に定義したとおりであり、そして同じ規定を受け、そして−−−は、単結合または二重結合を表わす、
化合物。
【請求項４４】
図１で示した化合物の群から選択される化合物であって、インビトロアッセイで測定したとき、１００μＭまたはそれ以下のＩＣ５０で、ＨＣＶの複製および／または増殖を阻止する、化合物。
【請求項４５】
１０μＭまたはそれ以下のＩＣ５０を有する、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｃ型肝炎（「ＨＣ」）ビリオンの複製または増殖を阻止する方法であって、ＨＣビリオンを、該ＨＣビリオンの複製を阻止するのに有効な量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項４７】
インビトロで実行される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
インビボで実行される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
ＨＣＶ感染を治療または予防する方法であって、被験体に、ＨＣＶ感染を治療または予防するのに有効な量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５０】
前記被験体が、ヒトである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記化合物が、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇの量で投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記化合物が、１０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの量で投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記化合物が、経口的に投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
前記化合物が、注射により投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５５】
前記化合物が、図１で示した化合物の群から選択され、そしてインビトロアッセイで測定したとき、約１０μＭまたはそれ以下のＩＣ５０で、ＨＣＶの複製および／または増殖を阻止する、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５６】
ＨＣＶに感染した被験体において、治療的に実行される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５７】
ＨＣＶ感染を発症する危険性がある被験体において、予防的に実行される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５８】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に受容可能なビヒクルとを含有する、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（１．発明の分野）
本願は、出願番号第６０／４０５，４６７号（これは、２００２年８月２３日に出願された）、出願番号第６０／４１７，８３７号（これは、２００２年１０月１１日に出願された）および出願番号第６０／  ４７１，３７３号（これは、２００３年５月１５日に出願された）から、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づいて、優先権を主張しており、それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０００２】
（２．発明の分野）
本発明は、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）感染を治療または予防するのに有用なピリジル置換複素環およびそれらの組成物に関する。特に、本発明は、ヒトおよび動物におけるＨＣＶ感染を治療および／または予防することに向けた治療アプローチとして、ＨＣＶの複製および／または増殖を阻止するピリジル置換複素環および対応するヒドロ異性体、それらの組成物およびこのような化合物および組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（３．発明の背景）
Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）感染は、世界的な規模での人類の健康問題であり、毎年、米国だけでも、約１５０，０００人の新たな症列が報告されている。ＨＣＶは、一本鎖ＲＮＡウイルスであり、これは、非Ａ、非Ｂ輸血後および移植後肝炎の殆どの症例で確認された病因物質であり、そして急性散発性肝炎の一般的な原因である（Ｃｈｏｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４４：３５９，１９８９；Ｋｕｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４４：３６２，１９８９；およびＡｌｔｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｉｎ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，ｐ．８３，１９８９）。ＨＣＶに感染した患者の５０％を超える患者が慢性的に感染しており、その２０％が２０年以内に肝硬変を発症すると推定されている（Ｄａｖｉｓら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：１５０１，１９８９；Ａｌｔｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｉｎ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，ｐ．８３，１９８９；Ａｌｔｅｒら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２７：１８９９，１９９２；およびＤｉｅｎｓｔａｇ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ８５：４３０，１９８３）。さらに、ＨＣＶ感染の治療に利用できる唯一の治療法は、インターフェロン−α（ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ；ＲＯＦＥＲＯＮ−Ａ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）である。しかしながら、殆どの患者は、これらの薬剤に応答せず、また、応答した患者のうちでも、治療を停止して６〜１２ヶ月以内に再発する率が高い（Ｌｉａｎｇら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｖｉｒｏｌ．４０：６９，１９９３）。リバビリンは、多くのＲＮＡおよびＤＮＡウイルスに対して広範囲の活性があるグアノシン類似物であるが、臨床試験において、インターフェロン−αと併用したとき、慢性的なＨＣＶ感染に対して有効であることが明らかとなっており（例えば、Ｐｏｙｎａｒｄら、Ｌａｎｃｅｔ  ３５２：１４２６−１４３２，１９９８；Ｒｅｉｃｈａｒｄら、Ｌａｎｃｅｔ  ３５１：８３−８７，１９９８を参照）、この併用療法は、最近、認可された（ＲＥＢＥＴＲＯＮ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）。しかしながら、その応答率は、依然として、５０％を下まわる。従って、ＨＣＶ感染を治療し予防する別の化合物が必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
１局面では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）の複製および／または増殖の強力な阻害剤であるピリジル置換複素環を提供する。１実施態様では、これらの化合物は、構造式（Ｉ）のピリジル置換複素環およびそれらのＢ環ヒドロ異性体であり、これらは、以下の「コア」および番号付け規定を有する：
【０００５】
【化１】
2006501312.tif 000002
【０００６】
ここで、該Ｂ環は、１個〜４個のヘテロ原子を含有する芳香環または非芳香環である。Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ、互いに別個に、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＮＲ１６、ＮＲ１８、ＳまたはＯから選択され、そしてＵおよびＴは、それぞれ、互いに別個に、Ｃ、ＣＨまたはＮから選択されるが、但し、ＸおよびＹは、両方共にＯになることはない。「Ａ」環または「Ｃ」環の一方は、ピリジル環であり、そして他方は、フェニル環またはピリジル環である。「Ａ」および／または「Ｃ」がピリジルであるとき、該環は、任意の利用可能な炭素原子を介して、図示した「Ｂ」環に結合され得る。それゆえ、該「Ａ」環および／または「Ｃ」環は、ピリド−２−イル環、ピリド−３−イル環またはピリド−４−イル環であり得る。
【０００７】
該「Ａ」環は、この結合点のオルト位置（２’−または６’−位置）の置換基を含み、そして必要に応じて、１個〜４個の追加置換基を含有し得る。これらの置換基の性質は、広く変えることができる。該「Ａ」環を置換するのに有用な典型的な置換基には、ハロ基、フルオロ基、クロロ基、アルキル基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シクロヘテロアルキル基、カルバモイル基、ハロアルキル基、ジアルキルアミノ基またはスルファモイル基およびそれらの置換型が挙げられる。１実施態様では、該「Ａ」環は、その２’−または６’−位置で二置換されており、そして他の全ての置換では、非置換である。
【０００８】
該「Ｃ」環は、メタ（３”または５”）位置で、式−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２の置換基で置換されており、ここで、Ｒ１１は、水素、アルキルまたはメチルであり、そしてＲ１２は、置換アルキル、ハロアルキル、ジハロメチル、ジクロロメチル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである。１実施態様では、Ｒ１２は、ハロアルキル基またはジクロロメチル基である。該「Ｃ」環はまた、必要に応じて、２”−、４”−、５”−および／または６”−位置にて、同一または異なるハロ基で置換され得る。
【０００９】
当業者に認識されているように、該「Ｂ」環の実際の電子分布または二重結合パターンは、置換基Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｔおよび／またはＵの種類に依存している。図示しているように、構造式（Ｉ）は、特に、少なくとも、以下の６個の構造を含むと解釈される：
【００１０】
【化２−１】
2006501312.tif 000003
【００１１】
【化２−２】
2006501312.tif 000004
【００１２】
ここで、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ１１およびＲ１２は、以下で定義されている。
【００１３】
図示しているように、構造式（Ｉ）は、具体的には、例えば、少なくとも、以下のＢ環ヘテロ異性体を含むと解釈される：
【００１４】
【化３】
2006501312.tif 000005
【００１５】
ここで、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１６およびＲ１８は、以下で定義されている。
【００１６】
他の局面では、本発明は、本発明の化合物を含有する組成物を提供する。これらの組成物は、一般に、本発明のピリジル置換複素環またはヒドロ異性体（これは、本明細書全体にわたって、述べられている）またはそれらの塩、水和物、溶媒和物またはＮ−オキシドと、適当な賦形剤、担体または希釈剤とを含有する。この組成物は、獣医学的用途またはヒトでの使用に処方され得る。
【００１７】
本発明の化合物は、ＨＣＶの複製および／または増殖の強力な阻害剤である。従って、さらに他の局面では、本発明は、ＨＣＶの複製または増殖を阻止する方法を提供し、該方法は、Ｃ型肝炎ビリオンを、ＨＣＶの複製または増殖を阻止するするのに有効な量の本発明の化合物または組成物と接触させる工程を包含する。該方法は、インビトロまたはインビボで実行され得、そしてＨＣＶ感染を治療および／または予防することに向けた治療アプローチとして、使用され得る。
【００１８】
最後の局面では、本発明は、ＨＣＶ感染を治療および／または予防する方法を提供する。該方法は、一般に、ＨＣＶ感染を有するかまたはＨＣＶ感染を発症する危険性のある被験体に、ＨＣＶ感染を治療または予防するのに有効な量の本発明の化合物または組成物を投与する工程を包含する。該方法は、獣医学的状況における動物、またはヒトにおいて、実行され得る。
【００１９】
（６．好ましい実施態様の詳細な説明）
（６．１  定義）
本明細書中で使用する以下の用語は、以下の意味を有すると解釈される：
「アルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された飽和または不飽和で分枝の直鎖または環状の一価炭化水素ラジカルをいう。典型的なアルキル基には、メチル；エチル（例えば、エタニル、エテニル、エチニル）；プロピル（例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、シクロプロパ−１−エン−１−イル；シクロプロパ−２−エン−１−イル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル等）；ブチル（例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル等）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
「アルキル」との用語は、具体的には、任意の飽和度または飽和レベルを有する基（すなわち、炭素−炭素単結合だけを有する基、１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する基、１個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有する基、および炭素−炭素単結合、二重結合および三重結合の混合物を有する基）を含むと解釈される。特定レベルの飽和を含むことを意図している場合、「アルカニル」、「アルケニル」および「アルキニル」との表現が使用される。好ましくは、アルキル基は、１個〜１５個の原子を含有し（Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）、さらに好ましくは、１個〜１０個の原子を含有し（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、さらにより好ましくは、１個〜６個の原子を含有する（Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは低級アルキル）。
【００２１】
「アルカニル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルカンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された飽和、分枝の直鎖または環状のアルキルラジカルをいう。典型的なアルカニル基には、メタニル；エタニル；プロパニル（例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イル等）；ブタニル（例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（第二級ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イル等）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
「アルケニル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルケンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する飽和で分枝の直鎖または環状のアルキルラジカルをいう。この基は、この二重結合の周りで、シスまたはトランスのいずれかの立体配座であり得る。典型的なアルケニル基には、エテニル；プロペニル（例えば、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル）；シクロプロパ−２−エン−１−イル；ブテニル（例えば、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル等）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
「アルキニル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルキンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する飽和、分枝の直鎖または環状のアルキルラジカルをいう。典型的なアルキニル基には、エチニル；プロピニル（例えば、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル等）；ブチニル（例えば、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル等）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
「アルコキシ」とは、単独で、または他の置換基の一部として、式−ＯＲ３０のラジカルをいい、ここで、Ｒ３０は、本明細書中で定義したアルキル基またはシクロアルキル基である。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第三級ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
「アルコキシカルボニル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、式−Ｃ（Ｏ）−アルコキシのラジカルをいい、ここで、アルコキシは、本明細書中で記述したとおりである。
【００２６】
「アルキルチオ」とは、単独で、または他の置換基の一部として、式−ＳＲ３１のラジカルをいい、ここで、Ｒ３１は、本明細書中で定義したアルキル基またはシクロアルキル基である。代表的な例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、第三級ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
「アリール」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親芳香環系（これは、本明細書で定義されている）の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された一価芳香族炭化水素基をいう。典型的なアリール基には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、アリール基は、６個〜２０個の原子を含有し（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）、さらに好ましくは、６個〜１５個の原子を含有し（Ｃ６〜Ｃ１５アリール）、さらにより好ましくは、６個〜１０個の原子を含有する（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）。
【００２８】
「アリールアルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、炭素原子（典型的には、末端またはｓｐ３炭素原子）に結合した水素原子の１個をアリール基（これは、本明細書中で定義されている）で置き換えた非環式アルキル基をいう。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定のアルキル部分が意図されている場合、アリールアルカニル、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルとの術語が使用される。好ましくは、アリールアルキル基は、（Ｃ６〜Ｃ３０）アリールアルキルであり（例えば、アリールアルキル基のアルカニル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、そしてアリール部分は、（Ｃ６〜Ｃ２０）アリールである）、さらに好ましくは、アリールアルキル基は、（Ｃ６〜Ｃ２０）アリールアルキルであり（例えば、アリールアルキル基のアルカニル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、そしてアリール部分は、（Ｃ６−Ｃ１２）アリールである）、さらにより好ましくは、アリールアルキルは、（Ｃ６〜Ｃ１５）アリールアルキルである（例えば、アリールアルキル基のアルカニル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分は、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルであり、そしてアリール部分は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである）。
【００２９】
「アリールオキシ」とは、単独で、または他の置換基の一部として、式−Ｏ−アリールのラジカルをいい、ここで、アリールは、本明細書中で定義したとおりである。
【００３０】
「アリールアルキルオキシ」とは、単独で、または他の置換基の一部として、式−Ｏ−アリールアルキルのラジカルをいい、ここで、アリールアルキルは、本明細書中で定義したとおりである。
【００３１】
「アリールオキシカルボニル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールのラジカルをいい、ここで、アリールは、本明細書中で定義したとおりである。
【００３２】
「カルバモイル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３のラジカルをいい、ここで、Ｒ３２およびＲ３３は、それぞれ、互いに別個に、水素、アルキルおよびシクロアルキル（これらは、本明細書中で定義されている）からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ３２およびＲ３３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、シクロヘテロアルキル環（これらは、本明細書中で定義されている）を形成する。
【００３３】
「本発明の化合物」とは、本明細書中で開示した種々の記述および一般式により含まれる化合物を意味する。本発明の化合物は、それらの化学式および／または化学名のいずれかで識別され得る。その化学構造および化学名が競合するとき、その化学構造は、この化合物の素性を決定する。本発明の化合物は、１個またはそれ以上のキラル中心および／または二重結合を含有し得、従って、立体異性体（例えば、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、回転異性体、鏡像異性体またはジアステレオマー）として、存在し得る。従って、キラル中心における空間的配置が特定されていないとき、本明細書中で描写した化学構造は、そのキラル中心における全ての可能な立体配置（立体異性的に純粋な形状（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋またはジアステレオマー的に純粋）および鏡像異性体と立体異性体との混合物を含めて）を含む。鏡像異性体と立体異性体との混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を使用して、それらの鏡像異性成分または立体異性成分に分割できる。本発明の化合物はまた、いくつかの互変異性形状（エノール形状、ケト形状およびそれらの混合物を含めて）で存在し得る。従って、本明細書中で描写した化学構造は、図示した化合物の全ての可能な互変異性形状を含む。本発明の化合物はまた、同位体的に標識した化合物を含み得、この場合、１個またはそれ以上の原子は、天然で通常見られる原子質量とは異なる原子質量を有する。本発明の化合物の取り込まれ得る同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、非溶媒和形態だけでなく、溶媒和形態（水和形態およびＮ−オキシドを含めて）で存在し得る。一般に、これらの水和形態、溶媒和形態およびＮ−オキシド形態は、本発明の範囲内である。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形状または非晶質形状で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明で考慮される用途には等価であり、本発明の範囲内に入ると解釈される。
【００３４】
「シクロアルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、飽和または不飽和の環状アルキルラジカル（これは、本明細書中で定義されている）をいう。特定レベルの飽和を含むことを意図している場合、「シクロアルカニル」または「シクロアルケニル」との術語が使用される。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどから誘導された基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、このシクロアルキル基は、３個〜１０個の環原子を含有し（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、さらに好ましくは、３個〜７個の環原子を含有する（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）。
【００３５】
「シクロヘテロアルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、１個またはそれ以上の炭素原子（または必要に応じて、任意の会合した水素原子）を同一または異なるヘテロ原子で別個に置き換えた飽和または不飽和環状アルキルラジカルを意味する。これらの炭素原子を置き換える典型的なヘテロ原子には、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定レベルの飽和を含むことを意図している場合、「シクロヘテロアルカニル」または「シクロヘテロアルケニル」との術語が使用される。典型的なシクロヘテロアルキル基には、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリドン、キヌクリジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、このシクロヘテロアルキル基は、３個〜１０個の環原子を含有し（３員〜１０員シクロヘテロアルキル）、さらに好ましくは、３個〜７の環原子を含有する（３員〜７員シクロヘテロアルキル）。
【００３６】
「ジアルキルアミノ」とは、単独で、または他の置換基の一部として、式−ＮＲ３４Ｒ３５のラジカルを意味し、ここで、Ｒ３４およびＲ３５は、それぞれ、互いに別個に、アルキルおよびシクロアルキル（これらは、本明細書中で定義した）からなる群から選択される。ジアルキルアミノ基の代表例には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ−（１−メチルエチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）アミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、単独で、または他の置換基の一部として、フルオロ、クロロ、ブロモおよび／またはヨードラジカルを意味する。
【００３８】
「ハロアルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、その水素原子の１個またはそれ以上をハロ基で置き換えたアルキル基（これは、本明細書中で定義した）を意味する。「ハロアルキル」との用語は、具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルなどからパーハロアルキルまでを含むことを意味する。ハロアルキル基を置換しているハロ基は、同一である得るか、またはそれらは、異なり得る。例えば、「（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキル」との表現は、１−フルオロメチル、１−フルオロ−２−クロロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、パーフルオロエチルなどを含む。
【００３９】
「ヘテロアリール」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親ヘテロ芳香環系（これは、本明細書中で定義した）の単一の原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された一価ヘテロ芳香族ラジカルを意味する。典型的なヘテロアリール基には、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、このヘテロアリール基は、５個〜２０個の環原子を含有し（５員〜２０員ヘテロアリール）、さらに好ましくは、５個〜１０個の環原子を含有する（５員〜１０員ヘテロアリール）。好ましいヘテロアリール基には、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールおよびピラジンから誘導したものがある。
【００４０】
「複素環」とは、本明細書中で描写した「Ｂ環」により規定される本発明で含まれる化合物を意味する。このような化合物は、芳香族または非芳香族（ヒドロ異性体）であり得る。このＢ環は、以下の一般式を有し、これは、１個〜４個のヘテロ原子を含む：
【００４１】
【化４】
2006501312.tif 000006
【００４２】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ、互いに別個に、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＮＲ１６、ＮＲ１８、ＳまたはＯから選択される；ＵおよびＴは、それぞれ、互いに別個に、Ｃ、ＣＨまたはＮである；Ｒ１６およびＲ１８は、それぞれ、互いに別個に、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換低級ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、低級ハロアルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、置換低級アルキルチオ、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、メトキシ、置換メトキシ、低級ヘテロアルコキシ、置換低級ヘテロアルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロヘテロアルコキシ、置換シクロヘテロアルコキシ、低級ハロアルコキシ、モノハロメトキシ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、トリフルオロメトキシ、低級ジ−またはモノアルキルアミノ、置換低級ジ−またはモノアルキルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、置換ヘテロアリールアルキルオキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、置換低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、カーバメート、置換カーバメート、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイルおよび式−Ｌ−Ｒ１７の基からなる群から選択され、ここで、「Ｌ」は、リンカーであり、そしてＲ１７は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである。このリンカーは、その窒素原子のＲ１７部分を結合するのに適当な原子の任意の基であり得る。適当なリンカーには、−（ＣＨ２）１〜６−、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＳＯ２ＮＨ−およびそれらの組合せからなる群から選択される部分が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
適当な複素環には、例えば、イソオキサゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアジアゾールおよびそれらのヒドロ異性体が挙げられる。前述の複素環化合物の適当なヒドロ異性体には、例えば、ジヒドロ異性体ならびにテトラヒドロ異性体が挙げられる。このようなヒドロ異性体には、例えば、２−イソオキサゾリン、３−イソオキサゾリン、４−イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、１，２−ピラゾリン、１，２−ピラゾリジン、（３Ｈ）−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール、（５Ｈ）−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、（３Ｈ）−ジヒドロチアゾール、（５Ｈ）−ジヒドロチアゾール、チアゾリジン（テトラヒドロチアゾール）、（３Ｈ）−ジヒドロトリアゾール、（５Ｈ）−ジヒドロトリアゾール、トリアゾリジン（テトラヒドロトリアゾール）、ジヒドロ−オキサジアゾール、テトラヒドロ−オキサジアゾール、（３Ｈ）−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾール、（５Ｈ）−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾリジン（テトラヒドロチアジアゾール）、（３Ｈ）−ジヒドロイミダゾール、（５Ｈ）−ジヒドロイミダゾールおよびテトラヒドロイミダゾールが挙げられる。
【００４４】
「親芳香環系」とは、共役π電子系を有する不飽和で環式または多環式の環系を意味する。具体的には、「親芳香環系」の定義には、環の１個またはそれ以上が芳香族でありかつ環の１個またはそれ以上が飽和または不飽和である縮合環系（例えば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレン等）が含まれる。典型的な親芳香環系には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
「親ヘテロ芳香環系」とは、１個またはそれ以上の炭素原子（および必要に応じて、任意の会合した水素原子）をそれぞれ別個に同一または異なるヘテロ原子で置き換えた親芳香環系を意味する。これらの炭素原子を置き換える典型的なヘテロ原子には、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉなどが挙げられるが、これらに限定されない。「親ヘテロ芳香環系」の定義には、特に、環の１個またはそれ以上が芳香族でありかつ環の１個またはそれ以上が飽和または不飽和である縮合環系（例えば、アルシンドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテンなど）が挙げられる。典型的な親ヘテロ芳香環系には、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
「薬学的に受容可能な塩」とは、対イオンと共に製造される本発明の化合物の塩であって、当該技術分野にて医薬品用途に一般に受容可能でありかつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩には、以下が挙げられる：（１）酸付加塩であって、これは、以下の酸で形成される：無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）；または有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など；または（２）親化合物中に存在している酸性プロトンを金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオン）で置き換えるか有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミンなど）と配位したときに形成される塩。また、アミノ酸の塩（例えば、アルギン酸塩など）および有機酸（例えば、グルクロン酸およびガラクツロン酸）の塩も、含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅら、、１９７７，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照）。
【００４７】
「薬学的に受容可能なビヒクル」とは、本発明の化合物と共に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤または担体を意味する。
【００４８】
「保護基」とは、分子内の反応性官能基に結合したとき、その官能基の反応性を遮蔽、低下または阻止する原子の基を意味する。典型的には、保護基は、合成の過程において望ましいときに、選択的に除去され得る。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  Ｅｄ．，１９９９，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ  ａｎｄ  Ｈａｒｒｉｓｏｎら，，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１−８，１９７１−１９９６，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹで見られる。代表的なアミノ保護基の例には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、第三級ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＳＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシル保護基には、そのヒドロキシル基がアシル化（例えば、メチルおよびエチルエステル、アセテートまたはプロピオネート基またはグリコールエステル）またはアルキル化されたもの（例えば、ベンジルおよびトリチルエーテルならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳまたはＴＩＰＰＳ基）およびアリルエーテル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
「プロドラッグ」とは、使用条件（例えば、体内）下にて活性薬剤を放出するように変換を受ける活性化合物（薬剤）の誘導体を意味する。プロドラッグは、しばしば、必ずしもそうではないが、その活性薬剤に変換されるまで、薬理学的に不活性である。プロドラッグは、典型的には、薬剤中の官能基をマスクすることにより得られ、これは、その官能基、従って活性薬剤を放出する特定の使用条件下にて変換（例えば、開裂）を受けるプロ部分を形成するように、プロ基（以下で定義する）と共に活性に部分的に必要であると考えられている。このプロ部分の開裂は、例えば、加水分解反応を経由して、自発的に進行し得、または、例えば、酵素により、光により、酸により、または物理的または環境パラメータの変化（例えば、温度変化）またはそれに晒すことにより、触媒または誘発され得る。この因子は、使用条件に対して内生的であり得（例えば、そのプロドラッグが投与される細胞内に存在している酵素、または胃の酸性状態）、または外因的に供給され得る。特定の実施態様では、プロドラッグとの用語は、本発明の化合物のヒドロ異性体を含む。本発明に含まれるこのようなヒドロ異性体は、生理学的条件下にて、対応する芳香環系に酸化できる。
【００５０】
活性化合物の官能基をマスクするのに適当な種々のプロ基ならびに得られたプロ部分は、当該技術分野で周知である。例えば、ヒドロキシル官能基は、スルホネート、エステルまたはカーボネートプロ部分としてマスクされ得、これは、インビトロで加水分解されて、水酸基を提供し得る。アミノ官能基は、アミド、イミン、ホスフィニル、ホスホニル、ホスホリルまたはスルフェニルプロ部分としてマスクされ得、これは、インビボで加水分解されて、アミノ基を提供し得る。カルボキシル基は、エステル（シリルエステルおよびチオエステルを含めて）、アミドまたはヒドラジドプロ部分としてマスクされ得、これは、インビボで加水分解されて、カルボキシル基を提供し得る。適当なプロ基およびそれらの各個のプロ部分の他の具体的な例は、当業者に明らかである。
【００５１】
「プロ基」とは、活性薬剤内の官能基をマスクしてプロ部分を形成するのに使用したとき、その薬剤をプロドラッグに変換する種類の保護基を意味する。プロ基は、典型的には、特定の使用条件下にて開裂可能な結合を介して、この薬剤の官能基に結合される。それゆえ、プロ基は、特定の使用条件下にて官能基を放出するように開裂するプロ部分の一部である。特定の例として、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３のアミドプロ部分は、プロ基−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を含む。
【００５２】
「シリルエーテル」とは、活性薬剤内の水酸基をマスクしてプロ部分を形成するのに使用したとき、その薬剤をプロドラッグに変換する種類の保護基を意味する。シリルエーテルは、当該技術分野で公知であり、水酸基をその分子で実行される反応に関与しないようにする除去可能基を意味する。このような基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅにより、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８１のｃｈａｐｔｅｒｓ  ２および７と、Ｊ．Ｗ．Ｂａｒｔｏｎによる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９７３のｃｈａｐｔｅｒ  ２で論述されており、これらの内容は、その全体が本明細書中で参考として援用されている。シリルエーテルには、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基およびメチル−ジイソプロピルシリル基が挙げられる。
【００５３】
「置換」とは、特定の基またはラジカルを修飾するように使用されるとき、特定の基またはラジカルの１個またはそれ以上を、それぞれ、互いに別個に、同一または異なる置換基で置き換えたことを意味する。典型的な置換基には、−Ｍ、−Ｒ４０、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ４０、−ＳＲ４０、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲ４０Ｒ４１、＝ＮＲ４０、−ＣＭ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０、−ＯＳ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４０）（Ｏ−）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４０）（ＯＲ４１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４０、−ＮＲ４２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−ＮＲ４２Ｃ（Ｓ）ＮＲ４０Ｒ４１、−ＮＲ４２Ｃ（ＮＲ４３）ＮＲ４０Ｒ４１および−Ｃ（ＮＲ４２）ＮＲ４０Ｒ４１が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各Ｍは、別個に、ハロゲンである；Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は、それぞれ、互いに別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、−ＮＲ４５Ｒ４６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４５および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４５からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４０およびＲ４１および／またはＲ４５およびＲ４６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環（これらは、本明細書中で定義した）を形成する。
【００５４】
「スルファモイル」は、単独で、または他の置換基の一部として、式−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３６Ｒ３７のラジカルを意味し、ここで、Ｒ３６およびＲ３７は、それぞれ、互いに別個に、水素、アルキルまたはシクロアルキル（これらは、本明細書中で定義した）であるか、あるいは、Ｒ３６およびＲ３７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環（これらは、本明細書中で定義した）を形成する。
【００５５】
（７．化合物）
１実施態様では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）のピリジル置換複素環およびＢ環ヒドロ異性体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物またはＮ−オキシドである：
【００５６】
【化５】
2006501312.tif 000007
【００５７】
ここで：
該Ｂ環は、１個〜４個のヘテロ原子を含有する芳香環または非芳香環であり、ここで、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ、互いに別個に、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＮＲ１６、ＮＲ１８、ＳまたはＯから選択されるが、但し、ＸおよびＹは、両方共にＯになることはない；
ＵおよびＴは、それぞれ、互いに別個に、Ｃ、ＣＨまたはＮから選択される；
Ｚは、Ｎまたは−ＣＨ−である；
Ａは、Ｎまたは−ＣＲ２−である；
Ｂは、Ｎまたは−ＣＲ３−である；
Ｄは、Ｎまたは−ＣＲ４−である；
Ｅは、Ｎまたは−ＣＲ５−である；
Ｇは、Ｎまたは−ＣＲ６−である；
Ｊは、Ｎまたは−ＣＲ１４−である；
Ｋは、Ｎまたは−ＣＲ８−である；
Ｌは、Ｎまたは−ＣＲ９−である；
Ｍは、Ｎまたは−ＣＲ１０−である；
Ｒ２およびＲ６は、それぞれ、互いに別個に、水素、ハロ、フルオロ、クロロ、アルキル、メチル、置換アルキル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、メトキシ、ｉ−プロポキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロアルキル、トリフルオロメチル、スルファモイル、置換スルファモイルおよびシリルエーテルからなる群から選択されるが、但し、Ｒ２およびＲ６の１個は、水素以外のものである；
Ｒ３およびＲ５は、それぞれ、互いに別個に、水素、ハロ、クロロ、アルキル、置換アルキル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロアルキル、スルファモイルおよび置換スルファモイルからなる群から選択される；
Ｒ４は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロアルキル、スルファモイルおよび置換スルファモイルからなる群から選択される；
Ｒ７は、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１４は、それぞれ、互いに別個に、水素、ハロおよびフルオロからなる群から選択される；
Ｒ１１は、水素、アルキルまたはメチルである；そして
Ｒ１２は、置換アルキル、ハロアルキル、ハロメチル、ジハロメチル、ジクロロメチル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである；
Ｒ１６およびＲ１８は、それぞれ、互いに別個に、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換低級ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、低級ハロアルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、置換低級アルキルチオ、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、メトキシ、置換メトキシ、低級ヘテロアルコキシ、置換低級ヘテロアルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロヘテロアルコキシ、置換シクロヘテロアルコキシ、低級ハロアルコキシ、モノハロメトキシ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、トリフルオロメトキシ、低級ジアルキルアミノもしくは低級モノアルキルアミノ、置換低級ジアルキルアミノもしくは低級モノアルキルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、置換ヘテロアリールアルキルオキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、置換低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、カルバメート、置換カルバメート、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイルおよび式−Ｌ−Ｒ１７の基からなる群から選択され、ここで、「Ｌ」は、リンカーであり、そしてＲ１７は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルであるが、
但し：
（ｉ）Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、ＬまたはＭの少なくとも１個は、Ｎである；
（ｉｉ）Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥまたはＧの１個以下は、Ｎである；そして
（ｉｉｉ）Ｊ、Ｋ、ＬまたはＭの１個以下は、Ｎである。
【００５８】
別の実施態様では、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ）のピリジル置換チアゾールおよびＢ環ヒドロ異性体、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物またはＮ−オキシドである：
【００５９】
【化６】
2006501312.tif 000008
【００６０】
ここで、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、ＭおよびＲ７は、構造式（Ｉ）について先に定義したとおりであり、そして同じ規定を受け、そして−−−−は、芳香族または非芳香族のいずれかの（ヒドロ異性体）複素環を表わす。
【００６１】
構造式（Ｉ）の化合物の１実施態様では、Ｚは、この化合物がイソオキサゾールまたはピラゾールであるように、−ＣＨ−である。構造式（Ｉ）の化合物の別の実施態様では、Ｚは、この化合物がオキサジアゾールまたはアゾールであるように、Ｎである。別の実施態様では、構造式（Ｉ）の化合物は、イソオキサジアゾールである。イソオキサゾールの特定の実施態様では、Ｘは、Ｎであり、そしてＹは、Ｏである。さらに別の実施態様では、構造式（Ｉ）の化合物は、オキサジアゾールである。
【００６２】
構造式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の１実施態様では、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥまたはＧは、Ｎであり、そしてＪ、Ｋ、ＬまたはＭの１個は、Ｎである。別の実施態様では、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥまたはＧの１個は、Ｎであり、そしてＪ、Ｋ、ＬまたはＭのいずれも、Ｎではない。さらに別の実施態様では、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥまたはＧのいずれも、Ｎではなく、そしてＪ、Ｋ、ＬまたはＭの１個は、Ｎである。好ましくは、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物の先に記述したいずれかの実施態様では、Ｒ７は、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１は、水素またはメチルであり、そしてＲ１２は、−ＣＨＣｌ２である。
【００６３】
構造式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の別の実施態様では、Ａは、−ＣＲ２−であり、Ｇは、−ＣＲ６−であり、Ｒ７は、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１は、水素またはメチルであり、そしてＲ１２は、−ＣＨＣｌ２である。さらに特定の実施態様では、Ｂは、−ＣＲ３−、Ｄは、Ｎであり、Ｅは、−ＣＲ５−であり、Ｊは、−ＣＲ１４−であり、Ｋは、−ＣＲ８−であり、Ｌは、−ＣＲ９−であり、Ｍは、−ＣＲ１０−であり、そしてＲ３、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１４は、それぞれ、水素である。さらに別の特定の実施態様では、Ｂは、−ＣＲ３−であり、Ｄは、−ＣＲ４−であり、Ｅは、−ＣＲ５−であり、Ｊは、−ＣＲ１４−であり、Ｋは、−ＣＲ８−であり、Ｌは、−ＣＲ９−であり、Ｍは、Ｎであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１４は、それぞれ、水素である。さらに別の特定の実施態様では、Ｂは、−ＣＲ３−であり、Ｄは、−ＣＲ４−であり、Ｅは、−ＣＲ５−であり、Ｊは、−ＣＲ１４−であり、Ｋは、−ＣＲ８−であり、Ｌは、Ｎ、Ｍは、−ＣＲ１０−であり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１４は、それぞれ、水素である。好ましくは、上記実施態様において、Ｒ２およびＲ６は、それぞれ、互いに別個に、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、チオメチル、メトキシ、ｉ−プロポキシ、Ｎ−モルホリノおよびＮ−モルホリノスルファモイルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ２およびＲ６は、それぞれ、互いに別個に、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびｉ−プロポキシからなる群から選択される。好ましくは、上記実施態様において、Ｒ２およびＲ６は、同一または異なり、ハロである。好ましくは、上記実施態様において、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｏであり、そしてＺは、−ＣＨ−である。
【００６４】
構造式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物のなお別の実施態様では、Ａは、−ＣＲ２−であり、Ｇは、−ＣＲ６−であり、そしてＲ７は、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１は、水素またはメチルであり、そしてＲ１２は、−ＣＨ２Ｉである。好ましくは、Ｒ２およびＲ６は、それぞれ、互いに別個に、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、チオメチル、メトキシ、ｉ−プロポキシ、Ｎ−モルホリノおよびＮ−モルホリノスルファモイルからなる群から選択される。さらに好ましくは、Ｒ２およびＲ６は、それぞれ、互いに別個に、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびｉ−プロポキシからなる群から選択される。別の実施態様では、Ｒ２およびＲ６は、それぞれ、同一または異なり、ハロである。好ましくは、上記実施態様では、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｏであり、そしてＺは、−ＣＨ−である。
【００６５】
構造式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ａは、−ＣＲ２−であり、Ｂは、−ＣＲ３−であり、Ｒ７は、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１は、水素またはメチルであり、そしてＲ１２は、−ＣＨＣｌ２である。さらに特定の実施態様では、Ｄは、−ＣＲ４−であり、Ｇは、−ＣＲ６−であり、Ｅは、−ＣＲ５−であり、Ｊは、−ＣＲ１４−であり、Ｋは、−ＣＲ８−であり、Ｌは、−ＣＲ９−であり、Ｍは、Ｎであり、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１４は、それぞれ、水素である。別のさらに特定の実施態様では、Ｄは、−ＣＲ４−であり、Ｇは、−ＣＲ６−であり、Ｅは、−ＣＲ５−であり、Ｊは、−ＣＲ１４−であり、Ｋは、−ＣＲ８−であり、Ｌは、Ｎであり、Ｍは、−ＣＲ１０−であり、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１４は、それぞれ、水素である。好ましくは、Ｒ２およびＲ６は、それぞれ、互いに別個に、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、チオメチル、メトキシ、ｉ−プロポキシ、Ｎ−モルホリノおよびＮ−モルホリノスルファモイルからなる群から選択される。さらに好ましくは、Ｒ２およびＲ６は、それぞれ、互いに別個に、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびｉ−プロポキシからなる群から選択される。他の実施態様では、Ｒ２およびＲ６は、それぞれ、同一または異なるハロである。好ましくは、上記実施態様では、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｏであり、そしてＺは、−ＣＨ−である。
【００６６】
構造式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物のさらに別の実施態様では、Ａは、−ＣＲ２−であり、Ｇは、−ＣＲ６−であり、そしてＲ２およびＲ６は、それぞれ、同一であるが、但し、それらは、水素ではない。別の実施態様では、Ａは、−ＣＲ２−であり、Ｂは、−ＣＲ３−であり、そしてＲ２およびＲ３は、それぞれ、同一であるが、但し、それらは、水素ではない。さらに別の実施態様では、Ｂは、−ＣＲ３−であり、Ｅは、−ＣＲ５−であり、そしてＲ３およびＲ５は、それぞれ、同一であるが、但し、それらは、水素ではない。さらに別の実施態様では、Ｂは、−ＣＲ３−であり、Ｄは、−ＣＲ４−であり、Ｅは、−ＣＲ５−であり、Ｊは、−ＣＲ１４−であり、Ｋは、−ＣＲ８−であり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１４は、それぞれ、水素である。さらに別の実施態様では、Ｄは、−ＣＲ４−であり、Ｅは、−ＣＲ５−であり、Ｇは、ＣＲ６であり、Ｊは、−ＣＲ１４−であり、Ｋは、−ＣＲ８−であり、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ１４は、それぞれ、水素である。
【００６７】
さらなる実施態様では、構造式（Ｉ）の化合物およびそれらのＢ環ヒドロ異性体は、ピリド−３−イルであるＣ環を含む。
【００６８】
さらなる実施態様では、構造式（Ｉ）の化合物およびそれらのＢ環ヒドロ異性体は、ピリド−４−イルであるＣ環を含む。
【００６９】
さらに他の実施態様では、構造式（Ｉ）の化合物は、構造式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）のイソオキサゾール化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物である：
【００７０】
【化７−１】
2006501312.tif 000009
【００７１】
【化７−２】
2006501312.tif 000010
【００７２】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ１１およびＲ１２は、構造式（Ｉ）について先に定義したとおりであり、そして−−−は、Ｂ環の不飽和結合（芳香族複素環）または飽和結合（非芳香族複素環、例えば、ヒドロ異性体）のいずれかを表わす。
【００７３】
１実施態様では、構造式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）および（Ｉｅ）の化合物は、互いに別個に、以下からなる群から選択される１つまたはそれ以上の特徴を有する：
Ｘは、Ｏであり、そしてＹは、Ｎである；
Ｘは、Ｎであり、そしてＹは、Ｏである；
Ｒ１１は、水素である；
Ｒ１２は、ジクロロメチルである；
Ｒ２およびＲ６は、それぞれ、互いに別個に、メチル、ハロ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される；ならびに
Ｒ２およびＲ６は、それぞれ、互いに別個に、ハロ、フルオロおよびクロロからなる群から選択される。
【００７４】
本発明の別の局面では、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｏであり、Ｚは、ＣＨであり、ＴおよびＵは、Ｃ（イソオキサゾール環）であり、Ａは、−ＣＲ２−であり、Ｇは、−ＣＲ６−である。
【００７５】
本発明のさらに別の局面では、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｏであり、Ｚは、ＣＨであり、ＴおよびＵは、Ｃ（イソオキサゾール環）であり、Ａは、−ＣＲ２−であり、Ｇは、−ＣＲ６−であり、ここで、Ｒ６は、ピペラジンまたは置換ピペラジンである。適当なピペラジンには、例えば、
【００７６】
【化８】
2006501312.tif 000011
【００７７】
が挙げられる。
【００７８】
本発明のさらになお別の局面では、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｏであり、Ｚは、ＣＨ２であり、ＴおよびＵは、Ｃ（イソオキサゾール環）であり、Ａは、−ＣＲ２−であり、Ｇは、−Ｃ−Ｏ−Ｒ６−であり、その結果、Ｒ６は、エステル、エーテルまたはシリルエーテルを形成する。エステル、エーテルまたはシリルエーテルを形成する適当なＲ６基には、例えば、アルキル、メチル、置換アルキル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、メトキシ、ｉ−プロポキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロアルキル、トリフルオロメチルおよびシリルエーテルが挙げられる。
【００７９】
本発明の代表的な化合物は、図１および表１で提供されている。
【００８０】
当業者は、本明細書中で記述した本発明の化合物がプロ基でマスクされてプロドラッグを形成できる官能基を含有し得ることを理解する。このようなプロドラッグは、通常、それらの活性薬剤形態に変換されるまで、薬理学的に不活性であるが、そうである必要はない。本発明のプロドラッグでは、任意の利用可能な官能基は、プロ基でマスクされて、プロドラッグを生じ得る。このような官能基をマスクして所望の使用条件下にて開裂可能なプロ部分を生じるのに適切な無数のプロ基は、当該分野で公知である。
【００８１】
（７．１  合成方法）
本発明の化合物は、図２〜７で図示した合成方法によって、得られ得る。図２〜７では、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、ＭおよびＲ７は、構造式（Ｉ）について先に定義したとおりであり、そして同じ規定を受けることが理解されるべきである。
【００８２】
本発明の化合物およびそれらの中間体を調製するのに有用な出発物質は、市販されているか、または周知の合成方法により調製できる（例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」、Ｖｏｌｓ．１−８，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７１−１９９６；「Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｆｅｉｓｅｒら、「Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ｔｒｏｓｔら、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１；「Ｔｈｅｉｌｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４５，Ｋａｒｇｅｒ，１９９１；Ｍａｒｃｈ，「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１；Ｌａｒｏｃｋ  「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９；Ｐａｑｕｅｔｔｅ，「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９５を参照）。本明細書中で記述した化合物および／または出発物質を合成する他の方法は、当該技術分野で記述されているか、または当業者に容易に明らかとなるかのいずれかである。図２〜７で図示した試薬および／または保護基の代替物は、上で提供した参考文献で見出され得、他の概要は、当業者に周知である。適切な保護基を選択するための指針は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９で見られる。従って、本明細書中で提供した合成方法および戦略は、包括的というよりもむしろ例証的である。
【００８３】
構造式（Ｉ）の置換イソオキサゾール（Ｚが−ＣＨ−のとき）を合成する１方法は、図２Ａで提供されている。図２Ａを参照すると、塩基性条件下にてメチルケトン２０１をベンズアルデヒド２０３とアルドール縮合し、その後、インサイチュで脱水すると、α−β不飽和エノン２０５が得られ、これは、ヒドロキシルアミンで処理することにより、イソオキサゾール２０７に容易に変換され得る。２０７を還元すると、アミノイソオキサゾール２０９が得られ、これは、当業者に周知の種々の方法により、最終生成物２１１に変換され得る。図２Ａの合成方法の具体的な例は、図２Ｂにて、イソオキサゾール９の調製について、例示されている。
【００８４】
構造式（Ｉ）の置換イソオキサゾール（Ｚが−ＣＨ−のとき）を合成する別の方法は、図３Ａで提供されている。塩基性条件下にてメチルケトン２０１をエステル２２３でクライゼン縮合すると、１，３−ジケトン２２９が得られ、これは、ヒドロキシルアミンで処理することにより、イソオキサゾール２０７および２３１の混合物に変換され得る。既に述べたように、２０７を還元すると、アミノイソオキサゾール２０９が得られ、これは、公知の合成方法により、イソオキサゾール２１１に変換され得る。イソオキサゾール２３１は、同じ合成経路により、イソオキサゾール２１１の対応する位置異性体に変換され得ることに注目すべきである。図３Ａの合成方法の具体的な例は、図３Ｂにて、イソオキサゾール９の調製について例示されている。
【００８５】
図３Ａで図示した経路の代替実施態様では、エステル２２５を、メチルケトン２２７と縮合し、１，３−ジケトン２２９を得、これが、次いで、先に記述したように、この合成経路の残りを実行する。
【００８６】
構造式（Ｉ）の置換イソオキサゾール（Ｚが−ＣＨ−のとき）を合成するさらに別の方法は、図４Ａで提供されている。ヒドロキシルアミンをベンズアルデヒド２４５に求核付加すると、中間体オキシムが得られ、これは、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）で処理することにより、α−クロロオキシム２４７に変換され得る。α−クロロオキシム２４７をデヒドロハロゲン化すると、過渡的なイリドが得られ、これは、アセチレン２４９で１，３−双極環化付加を受けて、所望のイソオキサゾール２１１が得られる。アセチレン２４９は、周知の合成方法により、市販の前駆体から容易に調製され得る。
【００８７】
図４Ａの合成方法の具体的な例は、イソオキサゾール９の調製について、図４Ｂで図示されている。図４Ｃは、図４Ｂのアセチレン２５５の調製を図示している。類似の方法は、他のピリジルアセチレン化合物を調製するのに使用され得る。
【００８８】
構造式（Ｉ）の置換イソオキサゾール（Ｚが−ＣＨ−のとき）を合成するさらに別の方法は、図５Ａで提供されている。ヒドロキシルアミンをベンズアルデヒド２４５に求核付加すると、中間体オキシムが得られ、これは、ＮａＯＣｌでイリド２５７に直接変換され得る。イリド２５７をメチルケトン２５９に１，３−双極環化付加すると、所望のイソオキサゾール２１１が得られる。メチルケトン２５９は、周知の合成方法により、市販の前駆体から容易に調製され得る。図５Ａの合成方法の具体的な例は、イソオキサゾール９の調製について、図５Ｂで図示されている。
【００８９】
上記図２〜５で描写した方法は、その反応手順において、ヒドロキシルアミンをヒドラジンで置き換えることにより、ピラゾールの合成に容易に適応され得る。さらに、当業者は、上記図２〜５に示したイソキサゾール位置異性体が、２種の異なる芳香環の反応性官能基を単に交換することより合成され得ることを理解する。このアプローチの一例は、「逆」イソオキサゾール２６２について、図４Ｄで示されている。図４Ｄで理解され得るように、２種の異なる芳香環（すなわち、環ＡおよびＣ）のクロロオキシムとアルキン官能基とを交換すると、位置異性体イソオキサゾール２６２が得られる（２５３および２５５と２５４および２５６とを比較）。さらに、特定の合成スキームは、両方の位置異性体（例えば、図３Ａおよび３Ｂ）を直接提供し得、これらは、標準技術を使用して、互いから単離され得る。
【００９０】
構造式（Ｉ）の置換オキサジアゾール（Ｚが−Ｎ−のとき）を合成する１方法は、図６Ａで提供されている。図６Ａを参照すると、ヒドロキシルアミンをシアン化フェニル２６５に求核付加すると、α−アミノオキシム２６７が得られ、これは、塩化アシル２６９と縮合され得、脱水的環化および還元後に、オキサジアゾール２７１が得られる。アミノオキサジアゾール２７１は、当業者に周知の種々の方法により、最終生成物２７３に変換され得る。図６Ａの合成方法の具体的な例は、オキサジアゾール２８３の調製について、図６Ｂで図示されている。
【００９１】
構造式（Ｉ）の置換オキサジアゾール（Ｚが−Ｎ−のとき）（これらは、上で調製した位置異性体である）を合成する別の方法は、図７Ａで提供されている。図７Ａを参照すると、α−アミノオキシム２８７（これは、ヒドロキシルアミンをシアン化フェニルで縮合することにより、調製した）は、塩化アシル２８５と縮合されて、脱水的環化および還元後、オキサジアゾール２８９が得られ得る。アミノオキサジアゾール２８９は、当業者に周知の種々の方法により、最終生成物２９１に変換され得る。図７Ａの合成方法の具体的な例は、オキサジアゾール３０１の調製について、図７Ｂで図示されている。
【００９２】
上記図６および７で描写した方法は、描写した反応手順において、ヒドロキシルアミンをヒドラジンで置き換えることにより、トリアゾールの合成について容易に適応され得ることに注目すべきである。構造式（ＩＩ）のトリアゾールは、図２〜７の慣用的な適応、または他の周知技術により、調製され得る。
【００９３】
（７．２  ＨＣＶの調節についてのアッセイ）
本発明の化合物は、ＨＣＶの複製および／または増殖の強力なインヒビターである。本発明の化合物の活性は、ウイルスまたはレトロウイルスの複製または増殖の阻害を測定するための適切なインビトロアッセイにおいて確認され得る。このようなアッセイは、当該分野で周知である。特異的な化合物の活性を確認するために適切なレプリコンアッセイの具体的な実施例が、実施例の節に提供される。あるいは、この化合物の活性は、ＨＣＶタンパク質に対して特異的な標識した抗体を利用して定量ウェスタンブロッティングアッセイを使用して確認され得る。本発明の種々の化合物の抗ＨＣＶ特性を確認するために使用され得る別のアッセイは、Ｆｏｕｒｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８；Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．７９（１０）：２３６７−２３７４（これらの開示内容は、参考として援用される）に記載されている。この方法に従って、肝細胞が、特定された試験化合物のプロセスおよび非存在において試験され得、およびその化合物のＩＣ５０が決定される。
【００９４】
一般に、活性化合物は、特に、約１ｍＭ以下の範囲の特定のアッセイにおいて、ＩＣ５０（例えば、複製を５０％低下させる化合物の濃度または測定したＨＣＶタンパク質の量が５０％低下する濃度）を示す化合物である。例えば、約１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭまたはそれらより低い範囲のＩＣ５０を提示する化合物は、ＨＣＶ感染を処置または予防する治療剤または予防剤として特に有用である。あるいは、活性化合物は、約１ｍＭ以下の範囲でＬＤ５０（すなわち、そのウイルスの５０％を殺す化合物の濃度）を示す化合物である。より低い（例えば、約１００μＭ、約１０μＭ、約１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭまたはそれら未満）の範囲でＬＤ５０を提示する化合物は、ＨＣＶ感染を処置または予防するための治療剤または予防剤として特に有用である。
【００９５】
（７．３  使用および投与）
ＨＣＶ複製および／または増殖を阻害するそれらの能力のために、本発明の化合物および／または組成物は、種々の状況で使用され得る。例えば、本発明の化合物は、インビトロアッセイでコントロールとして使用され得、更なる幾分強力な抗ＨＣＶ化合物を同定し得る。別の例として、本発明の化合物および／またはそれらの組成物は、臨床的な設定における保存剤または殺菌剤として使用され得、医学的装置および供給物がＨＣＶウイルスに感染することを防ぐ。この状況において使用されるとき、本発明の化合物および／または本発明の組成物は、その装置に塗布され得、その化合物について測定されたＩＣ５０の、例えば、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、またはそれ以上に濃い濃度で感染を防ぎ得る。
【００９６】
本発明の化合物および／または本発明の組成物は、動物およびヒトにおけるＨＣＶ感染の処置および／または防止において具体的な用途を見出す。この状況において、この化合物は、それ自体で投与されるが、代表的には、薬学的組成物の形態で処方および投与される。必要とされる正確な組成は、とりわけ、投与方法に依存し、そして、これは当業者にとって明らかである。広範な種々の適切な薬学的組成物が、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，１９８９に記載されている。
【００９７】
経口投与について適切な処方物は、以下からなり得る：（ａ）液状溶液（例えば、希釈物（例えば、水、生理食塩水、またはＰＥＧ４００）に懸濁された有効量の活性化合物）；（ｂ）カプセル、サシェ、または錠剤（これらの各々は、液体、固体、顆粒またはゼラチンとして、予め決定された量の活性成分を含む）；（ｃ）適切な液体の懸濁物；および（ｄ）適切な乳濁液。錠剤形態としては、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ポテトスターチ、微晶質性セルロース、ゼラチン、コロイド性二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、および他の賦形剤、着色料、充填剤、結合剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、矯味矯臭剤、色素、崩壊剤、および薬学的適合性のあるキャリアのうちから１以上を含み得る。トローチ錠（Ｌｏｚｅｎｇｅ）形態としては、香味料（例えば、スクロース）中の活性成分、ならびに、不活性基材（例えば、ゼラチン、およびグリセリンまたはスクロース乳濁液およびアラビアゴム乳濁液、ゲルなど）中に活性成分を含むパステル（ｐａｓｔｉｌｌｅ）が挙げられ、これらは、その活性成分に加え、当該分野で公知のキャリアを含む。
【００９８】
単独または他の適切な成分と組み合わせて、選択した化合物を、エアロゾル処方物中に製作し得る（すなわち、これらの化合物は、噴霧され得る。）これらの処方物は、吸入を介して投与され得る。エアロゾル処方物は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などのような圧縮した適切な噴霧体で加圧され得る。
【００９９】
直腸投与に適切な処方物としては、例えば、坐剤が挙げられ、この坐剤は、坐剤用基材を用いたパッケージされた核酸からなる。適切な坐剤用基材としては、天然または合成のトリグリセリンまたはパラフィン系炭化水素が挙げられる。さらに、選択した化合物と機材との組合せ物からなるゼラチン直腸用カプセルを使用することも可能である。この基材は、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、およびパラフィン系炭化水素が挙げられる。
【０１００】
非経口投与（例えば、関節内（ｉｎｔｒａａｒｔｉｃｕｌａｒ）（関節内（ｉｎ  ｔｈｅ  ｊｏｉｎｔｓ））経路、静脈内経路、筋肉内経路、皮内経路、腹膜内経路、および皮下経路）にとって適切な処方物としては、水性および非水性の、等張性滅菌注射溶液（これは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および溶質を含み、これらは、その処方物を意図するレシピエントの血液と等張性の処方物を与える）、ならびに水性および非水性の、滅菌懸濁物（これは、懸濁剤、溶解剤、濃化剤、安定化剤、および保存剤を含み得る）が挙げられる。本発明の実施において、組成物は、静脈内注入により、経口的に、局所的に、腹膜内に、嚢内に、または包膜内に、投与され得る。非経口投与、経口投与、および静脈内投与が、投与の好ましい方法である。化合物の処方は、単位用量または複数用量の密閉した容器（例えば、アンプルおよびバイアル）で提供され得る。注射溶液および懸濁物は、上述した種類の滅菌した、粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
【０１０１】
その薬学的調製物は、好ましくは、単位用量形態である。このような形態において、この調製物は、適切量の活性成分を含む単位用量に部分的に分割される。この単位用量形態は、パッケージされた調製物であり得、このパッケージは、別々の量の調製物を含む（例えば、パケット単位の錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末）。
【０１０２】
また、この単位投与形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤、自体であり得るか、または、これは、パッケージ形態中の適当な数のいずれかであり得る。この組成物も、所望される場合、他の適合性の治療剤を含み得る。
【０１０３】
ＨＣＶ感染の処置のための治療用途において、本発明の薬学的方法において使用される化合物は、治療上の利益を達成するのに適切な投与レベルで、ＨＣＶであると診断された患者に投与される。治療上の利益によって意味することころは、化合物の投与によって、経時的に患者における有益な効果が生じることである。例えば、治療上の利益は、その患者におけるＨＣＶ力価またはＨＣＶ負荷量が、低減されるかまたは増大を停止するときに達成される。この治療上の利益はまた、化合物の投与によって、その患者におけるＨＣＶの力価または負荷量に関わらず、器官の損傷または他の有害な症状（代表的には、ＨＣＶ感染に付随する）の発生が遅延されるかまたは完全に停止される場合に達成される。
【０１０４】
本発明の化合物および／またはそれらの組成物はまた、ＨＣＶ感染が発症する危険性のある患者において、またはそれまでにＨＣＶに曝露された患者において、予防的に投与され、ＨＣＶの感染の発症を防ぎ得る。例えば、本発明の化合物および／またはそれらの組成物は、ＨＣＶ患者と働いているときに針を過って刺してしまった病院勤務者に投与され得、ＨＣＶ感染を発症する危険性を低減し得るか、またはその危険性を完全に避け得る。
【０１０５】
ヒトに対する投与にとって適切な初期投与量は、インビトロアッセイまたは動物モデルから決定され得る。例えば、初期投与量は、インビトロアッセイで測定されるような、投与される特定の化合物のＩＣ５０を含む血清濃度を達成するように処方され得る。あるいは、ヒトに対する初期投与量は、当該分野で周知であるあるように、ＨＣＶ感染の動物モデルにおいて有効であることが見出されている投与量に基づき得る。例示的な適切なモデルシステムは、Ｍｕｃｈｍｏｒｅ，２００１，Ｉｍｍｕｍｏｌ．Ｒｅｖ．１８３：８６−９３およびＬａｎｆｏｒｄ＆Ｂｉｇｇｅｒ，２００２，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ２９３（ｉ）：１−９およびそこで引用された参考文献に記載され、これらの開示は、本明細書中で参考として援用される。１つの例として、初期投与量は、一日あたり、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。１日の投与量の範囲にして、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇが使用され得る。しかし、これらの用量は、処置されるその状態の重篤度、および使用される化合物に依存して変化される。投与量のサイズはまた、特定の患者における特定の化合物の投与に伴う、なんらかの有害な副作用の存在、性質、およびその程度によって、決定付けられる。特定の状況のための適切な投与量の決定は、当業者の技術の範囲である。一般的に、その化合物の最適用量未満の低投与量で処置は開始される。その後、その投与量は、環境下で最適な効果が達成されるまで僅かな量ずつ増大される。簡便性のため、その１日の総用量は、所望される場合、分与され得、そして、その日の間に分けて投与される。
【０１０６】
（７．４  併用療法）
本発明の特定の実施形態において、本発明の化合物および／またはそれらの組成物は、少なくとも１つの他の治療剤との併用療法において使用され得る。本発明の化合物および／またはそれらの組成物ならびに治療剤は、相加的に、またはより好ましくは、相乗的に、作用し得る。好ましい実施形態において、本発明の化合物および／またはその組成物は、別の治療剤の投与と同時に投与される。別の実施形態において、本発明の化合物および／またはそれらの組成物が、別の治療剤の投与の前またはその後に投与される。
【０１０７】
１つの実施形態において、本発明の化合物および／または組成物は、他の抗ウイルス剤を用いる併用療法において使用され得る。１つの実施形態において、本発明の化合物および／またはそれらの組成物は、インターフェロン−αをもちいた併用療法で使用され得る。別の実施形態において、本発明の化合物および／またはその組成物は、リババリン（ｒｉｂａｖａｒｉｎ）を用いた併用療法において使用され得る。別の実施形態において、本発明および／またはその組成物は、リババリンおよびインターフェロンαと併用療法で使用され得る。
【実施例】
【０１０８】
（８．実施例）
以下の実施例は、例示のためのみに提供され、そして、限定されるがために提供されない。当業者は、変化または改変されても本質的に類似の結果を生じる種々の重要でないパラメータを容易に認識する。
【０１０９】
（８．１  ＨＣＶの翻訳または複製を阻害する本発明の例示的な化合物）
本発明の特定の例示的化合物の阻害活性を、ＨＣＶレプリコンアッセイを使用して活性した。このＨＣＶレプリコンは、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ、ＨＣＶ  ３’非翻訳領域、ＨＣＶポリペプチドをコードする選択されたＨＣＶ遺伝子、選択マーカー、およびルシフェラーゼ、ＧＦＰなどのようなレポーター遺伝子を含み得る。このアッセイにおいて、活発に分裂する５−２Ｌｕｃレプリコン含有細胞を、約５，０００細胞／ウェルと約７，５００細胞／ウェルとの間の密度で、９６ウェルプレートに、播種し（１ウェル当たり約９０μｌの細胞）、そして、３７℃、５％ＣＯ２で、２４時間に亘ってインキュベートした。次いで、試験化合物（これは、約１０μｌの体積である）を、種々の濃度で各ウェルに添加して、ルシフェラーゼアッセイの前にさらに２４時間に亘ってインキュベートした。これらの細胞を、回収して、ＨＣＶの複製または翻訳を、レポーターアッセイ（例えば、ルシフェラーゼ）を介してモニターした。この培地を、各々細胞から吸引して、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪ）ルシフェラーゼアッセイ試薬を、製造者の指示書に従って各ウェルに添加した。このアッセイにおいて、ルシフェラーゼ放出における５０％低減を生じる化合物の量（ＩＣ５０）を、決定した。
【０１１０】
本発明の特定の例示的化合物をまた、特定のＨＣＶタンパク質について特異的な抗体を使用する。定量ウェスタンブロット解析を用いて、ＨＣＶ複製を阻害するそれらの能力について試験した。このアッセイにおいて、コントロールサンプルと比較したときの特定したＨＣＶタンパク質の量の５０％低減を生じる試験化合物の量（ＩＣ５０）を決定した。
【０１１１】
このレプリコンアッセイおよびウェスタンブロットアッセイの結果を、以下の表１に提供する。示した化合物の構造を、図１に提供する。表１において、「＋」という値は、その具体的なアッセイにおいて１０μｌ以下のＩＣ５０を示し、「−」という値は、その具体的なアッセイにおいて１０μＭを超えるアッセイを示す。多くの化合物が、そのナノモル濃度の範囲でレプリコンアッセイにおけるＩＣ５０を示す。
【０１１２】
【表１−１】
2006501312.tif 000012
【０１１３】
【表１−２】
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【０１１４】
【表１−３】
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【０１１５】
【表１−４】
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【０１１６】
【表１−５】
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【０１１７】
【表１−６】
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【０１１８】
【表１−７】
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【０１１９】
【表１−８】
2006501312.tif 000019
【０１２０】
カウンタースクリーンを使用して、レポーター遺伝子の非特異的インヒビターを同定した。このカウンタースクリーンにおいて、ＣＭＶ誘導ルシフェラーゼ遺伝子のような構築物を保持する細胞株を使用して、レポーター遺伝子を阻害するがＨＣＶを阻害しない化合物を同定した。ＩＣ５０値は、多くの化合物に対するカウンタースクリーンルシフェラーゼ阻害アッセイにおいて１０μＭを超えた。標準的な細胞増殖アッセイを使用して、本発明の化合物の細胞傷害性を決定した。多くの化合物に対して測定したＬＤ５０は、１０μＭを超え、これによって、これらの結果が、ウイルス増殖の低減をもたらすが、細胞死をもたらさないことを確認した。
【０１２１】
ＴａｑＭａｎ  ＲＴ−ＰＣＲアッセイ（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｐｌｅａｓａｎｔｏｎ，ＣＡ）を使用して、ＨＣＶ  ＲＮＡコピー数を分析した。これによって、ＨＣＶのウイルスゲノムは、複製されていないことを確認した。活発に分裂する９−１３  レプリコン細胞を、２４ウェルプレートに１ｍｌ／ウェルの容量中に３×１０４細胞／ウェルの密度で播種した。次いで、これらの細胞を、３７℃かつ５％ＣＯ２で２４時間に亘ってインキュベートした。種々の濃度の化合物（体積１０μｌ中）を、細胞を播種した２４時間後に各々のウェルに加えた。これらの細胞を、さらに２４時間に亘ってその化合物とともにインキュベートして、培地を吸引によって取り除き、そして、各ウェルからＲＮＡサンプルを調製した。ＴａｑＭａｎワンステップ  ＲＴ−ＰＣＲ（ＴａｑＭａｎ  ｏｎｅ  ｓｔｅｐ  ＲＴ−ＰＣＲ）を、製造者のマニュアルに従って新たに調製したＲＮＡサンプルを使用して実施した。細胞性ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡに対するＨＣＶ  ＲＮＡの比を、ＨＣＶ阻害の特異性の指標として使用し、そして、そのウイルスゲノムが複製されていないことを確認した。
【０１２２】
（８．２  これらの化合物は、細胞モデルおよび動物モデルおいて無毒性である）
（８．２．１  細胞傷害性）
化合物１、３、７、９、１１、１３、１７、１９、２１、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４７、４９、５１、５７および６９を、ＨＣＶレプリコンを含む肝細胞（５−２Ｌｕｃ  細胞、９−１３細胞またはＨｕｈ−７細胞）を用いる細胞傷害性アッセイにおいて試験した。このアッセイにおいて、細胞を、９６ウェルプレートに播種し（体積９０μｌ中の約７５００細胞／ウェル）、そして、３７℃で２４時間に亘って増殖した。第２日目において、種々の濃度の試験化合物（体積にして、１０μｌ）を、そのウェルに添加して、そして、それらの細胞を、３７℃でさらに４８時間に亘って増殖させた。第４日目において、ＡＴＰ依存性Ｒルシフェラーゼアッセイ（Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ  ａｓｓａｙ）を実施して、生存細胞の数を決定した。化合物１３、１９および５７を除いて、試験した全ての化合物が１０μＭ以上のＩＣ５０を提示した。これによって、それらの化合物が、非毒性であることを確認した。残りの化合物うち、化合物１３（３μＭのＩＣ５０）以外の全ての化合物は、５μＭを超えるＩＣ５０を示し、これらの化合物が同様に、十分に、寛容性であることを実証した。
【０１２３】
（８．３  化合物の合成）
（８．３．１  化合物３（Ｒ９０９７９４）および９（Ｒ９０９９２１））
（工程Ａ）
図４Ｃを参照すると、９６％Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）に、０℃で、化合物２３０（２５ｇ、９８．１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、９６％ＨＮＯ３（１７．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を、１３０℃で、３時間加熱した。その反応混合物を冷却し、次いで、氷に注ぎ、炭酸ナトリウムを加えて、沈殿を形成した（ｐＨ＞７）。その生成物を濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥して、黄色固形物２３２（１７．０ｇ、７９％）を得た。
【０１２４】
（工程Ｂ）
ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）中の化合物２３２（１７ｇ、７８ｍｍｏｌ）に、ＰＢｒ３（７．４ｍｌ）を加え、次の混合物を、１時間または薄層クロマトグラフィーにより反応の完結が示されるまで、還流した。その反応物を冷却し、減圧下にて溶媒の大部分を除去して、その残留物を氷に注ぎ、黄色固形物を生成した。この生成物を濾過により集めて、２３４（１４．５ｇ、９２％）を生成した。
【０１２５】
（工程Ｃ）
２３４（６ｇ、０．０２９ｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３）２（６２０ｍｇ、３ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（３３８ｍｇ、６ｍｏｌ％）の混合物に、窒素雰囲気下にて、ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、周囲温度で、数分間攪拌した後、ＴＭＳアセチレン（６．３ｍｌ、１．５当量）を導入した。次いで、その内容物を、６０℃で、２４時間加熱した。減圧下にて溶媒を除去し、その粗製物質をシリカゲルカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １０：１）で濾過して、黄色固形物４．９ｇ（７６％）として、２３６を得た。
【０１２６】
（工程Ｄ）
化合物２３６（１．４ｇ）、Ｆｅ粉末（３．５５ｇ、１０当量）、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）の混合物を、３時間還流した。冷却後、この反応混合物を濾過し、その溶液を濃縮し、その残留物をＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（数回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２３８および脱シリル化生成物２４０の混合物として、粗生成物（１．０ｇ）を得た。この油性混合物をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、そしてＫ２ＣＯ３（約２当量）で処理した。室温で１時間攪拌した後、その反応物を真空中で濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃで溶解し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。暗紫色オイルとして、生成物２４０（５１３ｍｇ）を得た。
【０１２７】
（工程Ｅ）
化合物２４０（５１３ｍｇ）を乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、そして窒素下にて、Ｅｔ３Ｎ（０．７８６ｍｌ、１．３当量）を加えた。その混合物を氷浴中で冷却し、そして塩化ジクロロアセチル（０．４８３ｍＬ、１．１当量）の乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下した。その反応物を、６時間にわたって、室温まで温め、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その粗製物質をシリカゲルのプラグに通し、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出した。その画分を濃縮して、紫色オイルを生成し、これを、高真空下にて固化して、化合物２５５（６５８ｍｇ）を得た。
【０１２８】
（工程Ｆ）
２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンズアルデヒドのクロロオキシム（６４５ｍｇ、１．１当量）および化合物２５５（６５８ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、そしてＥｔ３Ｎ（０．５２１ｍＬ、１．３当量）を加えた。その混合物を、室温で、１時間攪拌し、次いで、反応が完結するまで、５時間還流した。真空下にて溶媒を除去し、その残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をクロマトグラフィー（３：２  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物３（８００ｍｇ）を生成した。２，６−ジクロロベンズアルデヒドのクロロオキシムおよび２５５から、類似の様式で、化合物９を調製した。
【０１２９】
（８．３．２  化合物４９（Ｒ９０５９５２）の合成）
（３−（２−メトキシ−６−トリフルオロメチルフェニル）−５−（４−アミノピリジル）イソオキサゾールの調製）
塩化Ｎ−ヒドロキシ−（２−メトキシ−６−トリフルオロメチルベンゼン）カルボキシミドイル（１ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−エチニルピリジン（３１０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、トリエチルアミン（５５０ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌し、次いで、３時間還流した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を加えた。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得た。ヘキサン：酢酸エチル（４：１）を使うフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、最終生成物である３−（２−メトキシ−６−トリフルオロメチルフェニル）−５−（４−アミノピリジル）イソオキサゾール（６０９ｍｇ）を得た。
【０１３０】
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝３３５．２８、ｔｒ＝８．３８分。（方法Ｙ）Ｍ＋＝３３５．２８。
【０１３１】
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）、６．６（ｍ、１Ｈ）、４．８（ｂｓ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）。
【０１３２】
（２，２−ジクロロ−Ｎ−［２−［３−（２−メトキシ−６−トリフルオロメチルフェニル）−５−イソオキサゾリル］−（４−ピリジル）アセトアミドの調製）
ジクロロメタン中の３−（２−メトキシ−６−トリフルオロメチルフェニル）−５−（４−アミノピリジル）イソオキサゾール（６０９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴中で冷却した。塩化ジクロロアセチル（１．３ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を滴下した。さらに１時間攪拌した後、水および酢酸エチルを加えた。その有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（４：１）を使うフラッシュクロマトグラフィーにより、最終生成物である２，２−ジクロロ−Ｎ−［２−［３−（２−メトキシ−６−トリフルオロメチルフェニル）−５−イソオキサゾリル］−（４−ピリジル）アセトアミド（３００ｍｇ）を得た。
【０１３３】
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４４６．２１、ｔｒ＝９．８４分。（方法Ｙ）ＭＨ＋＝４４７．２１。
【０１３４】
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．８４（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｍ、１Ｈ）、７．９（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、５．６４（ｓ、１Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）。
【０１３５】
（レプリコン活性＋＋）
（８．３．３  化合物５７（Ｒ９０５９４８）の合成）
（３−（２，２−ジクロロアセトアミド）−５−エチニルピリジンの調製）
ジクロロメタン中の３−アミノ−５−エチニルピリジン（２．７３ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５４ｍＬ、２５．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴中で冷却した。塩化ジクロロアセチル（２．５７ｍＬ、２５．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を滴下した。さらに１時間攪拌した後、水および酢酸エチルを加えた。その有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、３−（２，２−ジクロロアセトアミド）−５−エチニルピリジン（３．５ｇ）を得た。
【０１３６】
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝２２９．３１、ｔｒ＝９．７６分。（方法Ｙ）ＭＨ＋＝２３０．３。
【０１３７】
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．７（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．２（ｍ、２Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、１Ｈ）。
【０１３８】
（２，２−ジクロロ−Ｎ−［３−［３−（２−メトキシ−６−トリフルオロメチルフェニル）−５−イソオキサゾリル］−（５−ピリジル）アセトアミドの調製）
塩化Ｎ−ヒドロキシ−（２−メトキシ−６−トリフルオロメチルベンゼン）カルボキシミドイル（１１１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および３−（２，２−ジクロロアセトアミド）−５−エチニルピリジン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、トリエチルアミン（０．９１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌し、次いで、３時間還流した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を加えた。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得た。ヘキサン：酢酸エチル（４：１）を使うフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、最終生成物である２，２−ジクロロ−Ｎ−［３−［３−（２−メトキシ−６−トリフルオロメチルフェニル）−５−イソオキサゾリル］−（５−ピリジル）アセトアミド（１０３ｍｇ）を得た。
【０１３９】
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４４６．３１、ｔｒ＝１３．４５分。（方法Ｙ）ＭＨ＋＝４４７．３１。
【０１４０】
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．４（ｂｓ、１Ｈ）、９．０（ｓ、１Ｈ）、８．９（ｓ、２Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、６．２（ｓ、１Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）。
【０１４１】
（レプリコン活性＋＋）
（８．３．４  本発明の化合物の一般的な合成）
さらに、本発明の化合物は、図８〜６３で概説した方法により、調製できる。当業者は、本明細書中だけでなく、図１〜６３、これらの図面で引用された参考文献で提供された指針に基づいて、さらに、米国仮特許出願第６０／４６７，６５０号（これは、２００３年５月２日に出願された）（代理人整理番号Ｐ−７１８４７−２）（その教示内容は、本明細書中で参考として援用されている）で提供された実験的手順を考慮して、本発明の範囲内の化合物を容易に調製できる。例えば、非窒素含有「Ｃ」環異性体の一般的な合成については、第５．３節および６．１節以下を参照。ピリド−２−イル、ピリド−３−イルまたはピリド−４−イルは、「Ｃ」環にて、本明細書中で記載した非ヘテロ芳香環の置換物として、使用できる。さらに、図１〜６３にわたって、便宜上、「Ｃ」環の位置異性体が使用されることが理解できるはずである。このピリジル環がピリド−２−イル、ピリド−３−イルまたはピリド−４−イルのいずれかであり得ることが理解できるはずである。さらに、これらの調製物の多くは、「Ａ」環を２，６−ジクロロフェニルとして言及していることに注目すべきである。これは、例示であり、いかなる様式でも、限定するものとは解釈されない。
【０１４２】
本発明の化合物およびそれらの中間体を調製するのに有用な出発物質は、市販されているか、または周知の合成方法により調製できる（例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」、Ｖｏｌｓ．１−８（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７１−１９９６）；「Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、  Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｆｅｉｓｅｒら、「Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−２１，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ｔｒｏｓｔら、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１；「Ｔｈｅｉｌｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４５，Ｋａｒｇｅｒ，１９９１；Ｍａｒｃｈ，「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１；Ｌａｒｏｃｋ  「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９；Ｐａｑｕｅｔｔｅ，「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」  ３ｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９５を参照）。本明細書中で記述した化合物および／または出発物質を合成する他の方法は、当該技術分野で記述されているか、または当業者に容易に明らかであるか、いずれかである。図１〜６３で図示した試薬および／または保護基の代替物は、上で提供した参考文献で見出され得、他の実施形態では、当業者に周知である。適切な保護基を選択する指針は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９で見出され得る。従って、本明細書中で提示した合成方法および戦略は、包括的というよりもむしろ例証的である。
【０１４３】
特に、構造式（Ｉ）のジフェニルイソオキサゾール（Ｚが−ＣＨ−のとき）を合成する方法は、図２Ａ〜７ｂおよび図１２Ｃ〜１２Ｅで提供されている。
【０１４４】
図４Ｃ、４Ｄおよび１５〜１８は、アセチレン化合物の調製を記載しているが、実施例の節で論述されている。
【０１４５】
図１〜６３では、本明細書中の多くにわたって、「Ｃ」環のメタ異性体は、例でのみ示されていることが理解できるはずである。「Ｃ」環のオルト、メタまたはパラの位置異性体を調製する方法は、当業者に選択できる。従って、「Ｃ」環のメタ異性体を述べるとき、オルトまたはパラの「Ｃ」環異性体を調製するために類似の方法が適用できる。このメタ異性体は、対象化合物を調製する性能を示すために、便宜上一貫して、図１〜６３にわたって選択した。
【０１４６】
図１〜６３では、置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１４は、合成中に保護する必要がある反応性官能基を含み得る。適当な保護基の選択は、この官能基の種類および使用する合成方法に依存しており、当業者に明らかである。適当な保護基を選択する指針は、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ（上記）およびそこで引用された種々の他の参考文献で見出され得る。
【０１４７】
１，３−双極付加環化反応（これはまた、１，３−双極付加、［３＋２］環化または［３＋２］付加環化とも呼ばれている）を実行するさらなる指針は、以下で見出され得る：「Ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｓ．およびＪｏｒｇｅｎｓｅｎ，Ｋ．Ａ．編），２００２，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ．１  −  ３３２（特に、［３＋２］付加環化および１，３−双極付加について、Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ６および７，ｐｐ．２１１−２４８および２４９−３００）；「１，３−Ｄｉｐｏｌａｒ  Ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ」、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌ．５９，（Ｐａｄｗａ，Ａ．およびＰｅａｒｓｏｎ，Ｗ．編），２００２，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．１−９４０；「Ｎｉｔｒｉｌｅ  Ｏｘｉｄｅｓ，Ｎｉｔｒｏｎｅｓ，Ｎｉｔｒｏｎａｔｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｎｏｖｅｌ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｉｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｏｒｓｓｅｌ，Ｋ．Ｂ．Ｇ．，１９８８，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．１−３３２；Ｂａｒｎｅｓ  ＆  Ｓｐｒｉｇｇｓ，１９４５，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．６７：１３４；Ａｎｊａｎｅｙｕｌｕら、１９９５，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｅｃｔ．５  ３４（１１）：９３３−９３８）；およびＴ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，Ｐｉｔｍａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｌｔｄ，１９８５  ＩＳＢＮＯ−２７３−０２２３７−７；Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ，Ｌｅｄｎｉｃｅｒ，Ｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９８。
【０１４８】
イソキサゾールおよびそれらのヒドロ異性体を合成するさらなる指針は、以下で見出され得る：Ｍ．Ｓｕｔｈａｒｃｈａｎａｄｅｖｉ，Ｒ．Ｍｕｒｕｇａｎ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ，Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ編；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｖｏｌ．３，ｐ．２２１；Ｒ．Ｇｒｕｅｎａｇｅｒ，Ｐ，Ｖｉｔａ−Ｆｉｎｚｉ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌ．４９，Ｉｓｏｘａｚｏｌｅｓ，Ｐａｒｔ  ｏｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１；Ｋ．Ｂ．Ｇ．Ｔｏｒｓｓｅｌｌ，Ｎｉｔｒｉｌｅ  Ｏｘｉｄｅｓ，Ｎｉｔｒｏｎｅｓ，ａｎｄ  Ｎｉｔｒｏｎａｔｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８８；Ｙ−Ｙ．Ｋｕ，Ｔ．Ｇｒｉｅｍｅ，Ｐ．Ｓｈａｒｍａ，Ｙ．−Ｍ．Ｐｕ，Ｐ．Ｒａｊｅ，Ｈ．Ｍｏｒｔｏｎ，Ｓ．Ｋｉｎｇ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００１，３，４１８５；Ｖ．Ｇ．Ｄｅｓａｉ，Ｓ．Ｇ．Ｔｉｌｖｅ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．，１９９９，２９，３０１７；Ｘ．Ｗｅｉ，Ｊ．Ｆａｎｇ，Ｙ．Ｈｕ，Ｈ．Ｈｕ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９２，１２０５；Ｃ．Ｋａｓｈｉｍａ，Ｎ．Ｙｏｓｈｉｈａｒａ，Ｓ．Ｓｈｉｒａｉ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８１，１６，１４５；Ａ．Ｓ．Ｒ．Ａｎｊａｎｅｙｕｌｕ，Ｇ．Ｓ．Ｒａｎｉ，Ｋ．Ｇ．Ａｎｎａｐｕｒｎａ，Ｕ．Ｖ．  Ｍａｌｌａｖａｄｈａｎｉ，Ｙ．Ｌ．Ｎ．Ｍｕｒｔｈｙ  Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ  Ｂ，１９９５，３４，９３３；Ｒ．Ｐ．Ｂａｒｎｅｓ，Ａ．Ｓ．Ｓｐｒｉｇｇｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４５，６７，１３４；Ａ．Ａｌｂｅｒｏｌａ，Ｌ．Ｃａｌｖｏ，Ａ．Ｇ．Ｏｒｔｅｇａ，Ｍ．Ｌ．Ｓａｂａｄａ，Ｍ．Ｃ．Ｓａｎｕｄｏ，Ｓ．Ｇ．Ｇｒａｎｄａ，Ｅ．Ｇ．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９９，５１，２６７５；Ｘ．Ｗａｎｇ，Ｊ．Ｔａｎ，Ｋ．Ｇｒｏｚｉｎｇｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０００，４１，４７１３；Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｍ．Ｗａｎｇ，Ｓ．Ｚｈａｎｇ，Ｍ．Ｖ．Ｖｏｒｏｎｋｏｖ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，６７８７；Ｊ．Ｂｏｈｒｉｓｃｈ，Ｍ．Ｐａｅｔｚｅｌ，Ｃ．Ｍｕｅｇｇｅ，Ｊ．Ｌｉｅｂｓｃｈｅｒ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１，１１５３；ＳＨＡＮＫＡＲ，Ｂ．Ｂ．；Ｙａｎｇ，Ｄ．Ｙ．；Ｇｉｒｔｏｎ，Ｓ．；Ｇａｎｇｕｌｙ，Ａ．Ｋ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ（ＴＥＬＥＡＹ）１９９８，３９（１７），２４４７−２４４８．  ＣＨＥＮＧ，Ｗ．Ｃ．；Ｗｏｎｇ，Ｍ．；Ｏｌｍｓｔｅａｄ，Ｍ．Ｍ．；Ｋｕｒｔｈ，Ｍ．Ｊ．；Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ（ＯＲＬＥＦ７）２００２，４（５），７４１−７４４．  ＫＨＡＮ，Ｍ．Ｓ．Ｙ．；Ｂａｗａ，Ｓ．；Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ，Ｓｅｃｔ  Ｂ：Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｃｌ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（ＵＳＢＤＢ）２００１，４０（１２），１２０７−１２１４．  ＳＩＭＯＮＩ，Ｄ．ら；Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（ＪＭＣＭＡＲ）２００１，４４（１４）２３０８−２３１８．  ＮＵＧＩＥＬ，Ｄ．Ａ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ（ＴＥＬＥＡＹ）２００１，４２（２１），３５４５−３５４７．  ＡＲＡＩ，Ｎ．；Ｉｗａｋｏｓｈｉ，Ｍ．；Ｔａｎａｂｅ，Ｋ．；Ｎａｒａｓａｋａ，Ｋ．；Ｂｕｌｌ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｊｐｎ（ＢＣＳＪＡ８）１９９９，７２（１０），２２７７−２２８５．  ＳＡＧＩＮＯＶＡ，Ｌ．Ｇ．；Ｇｒｉｇｏｒｅｖ，Ｅ．Ｖ．；Ｃｈｅｍ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｄ  Ｃｏｍｐｄ（Ｎ  Ｙ）（ＣＨＣＣＡＬ）１９９９，３５（２），２４４−２４７．  ＭＵＲＩ，Ｄ．；Ｂｏｄｅ，Ｊ．Ｗ．；Ｃａｒｒｅｉｒａ，Ｅ．Ｍ．；Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ（ＯＲＬＥＦ７）２０００，２（４），５３９−５４１．  ＫＡＮＥＭＡＳＡ，Ｓ．；Ｍａｔｓｕｄａ，Ｈ．；Ｋａｍｉｍｕｒａ，Ａ．；Ｋａｋｉｎａｍｉ，Ｔ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（ＴＥＴＲＡＢ）２０００，５６（８），１０５７−１０６４．  ＭＯＣＨＡＬＯＶ，Ｓ．Ｓ．；Ｋｕｚｍｉｎ，Ｙ．Ｉ．；Ｆｅｄｏｔｏｖ，Ａ．Ｎ．；Ｔｒｏｆｍｏｖａ，Ｅ．Ｖ．；Ｇａｚｚａｅｖａ，Ｒ．Ａ．；Ｓｈａｂａｒｏｖ，Ｙ．Ｓ．；Ｚｅｆｉｒｏｖ，Ｎ．Ｓ．；Ｚｈ  Ｏｒｇ  Ｋｈｉｍ（ＺＯＲＫＡＥ）１９９８，３４（９），１３７９−１３８７．  ＤＡＶＩＥＳ，Ｃ．Ｄ．；Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｓ．Ｐ．；Ｓｔｏｋｅｓ，Ｅ．Ｓ．Ｅ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ（ＴＥＬＥＡＹ）１９９８，３９（４６）８５１３−８５１６．  ＫＡＮＥＭＡＳＡ，Ｓ．；Ｍａｔｓｕｄａ，Ｈ．；Ｋａｍｉｍｕｒａ，Ａ．；Ｋａｋｉｎａｍｉ，Ｔ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（ＴＥＴＲＡＢ）２０００，５６（８），１０５７−１０６４．  ＷＥＩＤＮＥＲ  ＷＥＬＬＳ，Ｍ．Ａ．；Ｆｒａｇａ  Ｓｐａｎｏ，Ｓ．Ａ．；Ｔｕｒｃｈｉ，Ｉ．Ｊ．；Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ（ＪＯＣＥＡＨ）１９９８，６３（１８），６３１９−６３２８．  ＰＡＤＭＡＶＡＴＨＩ，Ｖ．；Ｂｈａｓｋａｒ  Ｒｅｄｄｙ，Ａ．Ｖ．；Ｓｕｍａｔｈｉ，Ｒ．Ｐ．；Ｐａｄｍａｊａ，Ａ．；Ｂｈａｓｋａｒ  Ｒｅｄｄｙ，Ｄ．；Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ  Ｃｈｅｍ，Ｓｅｃｔ  Ｂ：Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｃｌ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（１ＪＳＢＤＢ）１９９８，３７（１２），１２８６−１２８９．  ＷＩＬＬＩＡＭＳ，Ａ．Ｒ．；Ａｎｇｅｌ，Ａ．Ｊ．；Ｆｒｅｎｃｈ，Ｋ．Ｌ．；Ｈｕｒｓｔ，Ｄ．Ｒ．；Ｂｅｃｋｍａｎ，Ｄ．Ｄ．；Ｂｅａｍ，Ｃ．Ｆ．；Ｓｙｎｔｈ  Ｃｏｍｍｕｎ（ＳＹＮＣＡＶ）１９９９，２９（１１），１９７７−１９８８．  ＣＡＲＡＭＥＬＬＡ，Ｐ．；Ｒｅａｍｉ，Ｄ．；Ｆａｌｚｏｎｉ，Ｍ．；Ｑｕａｄｒｅｌｌｉ，Ｐ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（ＴＥＴＲＡＢ）１９９９，５５（２２），７０２７−７０４４．  ＫＩＤＷＡＪ，Ｍ．；Ｍｉｓｒａ，Ｐ．；Ｓｙｎｔｈ  Ｃｏｍｍｕｎ（ＳＹＮＣＡＶ）１９９９，２９（１８），３２３７−３２５０．  ＳＹＡＳＳＩ，Ｂ．；Ｅｌ  Ｂａｋｋａｌｉ，Ｂ．；Ｂｅｎａｂｄｅｌｌａｈ，Ｇ．Ａ．；Ｈａｓｓｉｋｏｕ，Ａ．；Ｄｉｎｉａ，Ｍ．Ｎ．；Ｒｉｖｅｒｅ，Ｍ．；Ｂｏｕｇｒｉｎ，Ｋ．；Ｓｏｕｆｉａｏｕｉ，Ｍ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ（ＴＥＬＥＡＹ）１９９９，４０（４０），７２０５−７２０９．  ＳＹＡＳＳＩ，Ｂ．；Ｂｏｕｇｒｉｎ，Ｋ．；Ｓｏｕｆｉａｏｕｉ，Ｍ．；Ｔｅ���ｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ（ＴＥＬＥＡＹ）１９９７，３８（５１），８８５５−８８５８．ＬＩ，Ｐ．；Ｇｉ，Ｈ．Ｊ．；Ｓｕｎ，Ｌ．；Ｚｈａｏ，Ｋ．；Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ（ＪＯＣＥＡＨ）１９９８，６３（２），３６６−３６９．  ＢＯＵＧＲＩＮ，Ｋ．；Ｌａｍｒｉ，Ｍ．；Ｓｏｕｆｉａｏｕｉ，Ｍ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ（ＴＥＬＥＡＹ）１９９８，３９（２５），４４５５−４４５８．  ＳＲＩＶＡＳＴＡＶＡ，Ｙ．Ｋ．；Ｓｕｋｈｗａｉ，Ｓ．；Ａｓｈａｗａ，Ａ．；Ｖｅｒｍａ，Ｂ．Ｌ．；Ｊ  Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ（ＪＩＣＳＡＨ）１９９７，７４（７）５７３−５７４．  ＣＯＲＳＡＲＯ，Ａ．；Ｂｕｅｍｉ，Ｇ．；Ｃｈｉａｃｃｈｉｏ，Ｕ．；Ｐｉｓｔａｒａ，Ｖ．；Ｒｅｓｃｉｆｉｎａ，Ａ．；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（ＨＴＣＹＡＭ）１９９８，４８（５）９０５−９１８．  ＣＯＲＳＡＲＯ，Ａ．；Ｌｉｂｒａｎｄｏ，Ｖ．；Ｃｈｉａｃｃｈｉｏ，Ｕ．；Ｐｉｓｔａｒａ，Ｖ．；Ｒｅｓｃｉｆｎａ，Ａ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（ＴＥＴＲＡＢ）１９９８，５４（３１），９１８７−９１９４．  ＣＯＲＳＡＲＯ，Ａ．；Ｌｉｂｒａｎｄｏ，Ｖ．；Ｃｈｉａｃｃｈｉｏ，Ｕ．；Ｐｉｓｔａｒａ，Ｖ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（ＴＥＴＲＡＢ）１９９６，５２（４０），１３０２７−１３０３４．  ＢＥＬＥＮＫＩＩ，Ｌ．Ｉ．；Ｇｒｏｍｏｖａ，Ｇ．．；Ｌｉｃｈｉｔｓｈｉｉ，Ｂ．Ｖ．；Ｋｒａｙｕｓｈｋｉｎ，Ｍ．Ｍ．；Ｉｚｖ  Ａｋａｄ  Ｎａｕｋ，Ｓｅｒ  Ｋｈｉｍ（ＩＡＳＫＥＡ）１９９７，（１），１０６−１０９．  ＫＡＳＨＩＭＡ，Ｃ．；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｋ．；Ｆｕｋｕｃｈｉ，Ｉ．；Ｆｕｋｕｓａｋａ，Ｋ．；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（ＨＴＣＹＡＭ）１９９７，４４（１）２８９−３０４．  ＢＡＳＥＬ，Ｙ．；Ｈａｓｓｎｅｒ，Ａ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ＳＹＮＴＢＦ）１９９７，（３），３０９−３１２．  ＢＡＮＮＩＫＯＶ，Ｇ．Ｆ．；Ｅｒｓｈｏｖ，Ｖ．Ｖ．；Ｎｉｋｉｆｏｒｏｖ，Ｇ．Ａ．；Ｉｚｖ  Ａｋａｄ  Ｎａｕｋ，Ｓｅｒ  Ｋｈｉｍ（ＩＡＳＫＥＡ）１９９６（２），４２６−４２９．  ＴＯＫＵＮＡＧＡ，Ｙ．；Ｉｈａｒａ，Ｍ．；Ｆｕｋｕｍｏｔｏ，Ｋ．；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（ＨＴＣＹＡＭ）１９９６，４３（８），１７７１−１７７５．  ＡＨＭＥＤ，Ｇ．Ａ．；Ｊ  Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ（ＪＩＣＳＡＨ）１９９５，７２（３）１８１−１８３．  ＬＵ，Ｔ．Ｊ．；Ｙａｎｇ，Ｊ．Ｆ．；Ｓｈｅｕ，Ｌ．Ｊ．；Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ（ＪＯＣＥＡＨ）１９９５，６０（２３）７７０１−７７０５．  ＥＡＳＴＯＮ，Ｃ．Ｊ．；Ｈｕｇｈｅｓ，Ｃ．Ｍ．Ｍ．；Ｔｉｅｋｉｎｋ，Ｅ．Ｒ．Ｔ．；Ｓａｖａｇｅ，Ｇ．Ｐ．；Ｓｉｍｐｓｏｎ，Ｇ．Ｗ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ（ＴＥＬＥＡＹ）１９９５，３６（４）６２９−６３２．  ＷＡＬＬＡＣＥ，Ｒ．Ｈ．；Ｌｉｕ，Ｊ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ（ＴＥＬＥＡＹ）１９９４，３５（４１）７４９３−７４９６．  ＢＡＬＤＯＬＩ，Ｃ．；Ｇｉｏｆｆｒｅｄａ，Ｆ．；Ｚｅｃｃｈｉ，Ｇ．；Ｊ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ  Ｃｈｅｍ（ＪＨＴＣＡＤ）１９９４，３１（１），２５１−２５３．  ＷＥＩＤＮＥＲ  ＷＥＬＬＳ，Ｍ．Ａ．；Ｆ���ａｇａ，Ｓ．Ａ．；Ｄｅｍｅｒｓ，Ｊ．Ｐ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ（ＴＥＬＥＡＹ）１９９４，３５（３５），６４７３−６４７６．  ＨＡＮＳＥＮ，Ｊ．Ｆ．；Ｇｅｏｒｇｉｏｕ，Ｐ．Ｊ．；Ｊ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ  Ｃｈｅｍ（ＪＨＴＣＡＤ）１９９４，３１（６），１４８７−１４９１．  ＡＮＫＨＩＷＡＬＡ，Ｍ．Ｄ．；Ｈａｔｈｉ，Ｍ．Ｖ．；Ｊ  Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ（ＪＩＣＳＡＨ）１９９４  ７１（９）５８７−５８９．  ＫＡＭＩＭＵＲＡ，Ａ．；Ｈｏｒｉ，Ｋ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（ＴＥＴＲＡＢ）１９９４，５０（２７）７９６９−７９８０．  ＡＢＢＡＤＹ，Ｍ．Ａ．；Ｈｅｂｂａｃｈｙ，Ｒ．；Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ  Ｃｈｅｍ，Ｓｅｃｔ  Ｂ（ＩＪＳＢＤＢ）１９９３，３２（１１），１１１９−１１２４．  ＭＯＲＩＹＡ，Ｏ．；Ｔａｋｅｎａｋａ，Ｈ．；Ｉｙｏｄａ，Ｍ．；Ｕｒａｔａ，Ｙ．；Ｅｎｄｏ，Ｔ．；Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １（ＪＣＰＲＢ４）１９９４（４），４１３−４１７．  ＴＡＮＡＫＡ，Ｓ．；Ｋｏｈｍｏｔｏ，Ｓ．；Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｍ．；Ｙａｍａｄａ，Ｋ．；Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｇａｋｕ  Ｋａｉｓｈｉ（ＮＫＡＫＢ８）１９９２（４），４２０−４２２．  ＮＡＧＡＲＡＪＡＮ，Ａ．；Ｐｉｌｌａｙ，Ｍ．Ｋ．；Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ  Ｃｈｅｍ，Ｓｅｃｔ  Ｂ（ＩＪＳＢＤＢ）１９９３，３２（４），４７１−４７４．  ＳＴＯＹＡＮＯＶＩＣＨ，Ｆ．Ｍ．；Ｂｕｌｇａｋｏｖａ，Ｖ．Ｎ．；Ｋｒａｙｕｓｈｋｉｎ，Ｍ．Ｍ．；Ｌｚｖ  Ａｋａｄ  Ｎａｕｋ  ＳＳＳＲ，Ｓｅｒ  Ｋｈｉｍ（ＩＡＳＫＡ６）１９９１（１１），２６０６−２６１１．  ＢＡＬＤＯＬＩ，Ｃ．；Ｄｅｌ  Ｂｕｔｔｅｒｏ，Ｐ．；Ｍａｎｏｒａｎａ，Ｓ．；Ｚｅｃｃｈｉ，Ｇ．；Ｍｏｒｅｔ，Ｍ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ（ＴＥＬＥＡＹ）１９９３，３４（１５），２５２９−２５３２．  ＭＩＺＵＮＯ，Ｋ．；Ｉｃｈｉｎｏｓｅ，Ｎ．；Ｔａｍａｉ，Ｔ．；Ｏｔｓｕｊｉ，Ｙ．；Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ（ＪＯＣＥＡＨ）１９９２，５７（１７），４６６９−４６７５．  ＨＵＡＮＧ，Ｚ．Ｔ．；Ｗａｎｇ，Ｍ．Ｘ．；Ｓｙｎｔｈ  Ｃｏｍｍｕｎ（ＳＹＮＣＡＶ）１９９１，２１，１１６７−１１７６．  ＭＯＨＡＭＥＤ，Ｔ．Ａ．；Ｋａｎｄｅｅｌ，Ｍ．Ｍ．；Ａｗａｄ
，Ｉ．Ｍ．Ａ．；Ｙｏｕｓｓｅｆ，Ｍ．Ｓ．Ｋ．；Ｃｏｌｌｅｃｔ  Ｃｚｅｃｈ  Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ（ＣＣＣＣＡＫ）１９９１，５６（１２），２９９９−３００５．  ＭＯＲＩＹＡ，Ｏ．；Ｕｒａｔａ，Ｙ．；Ｅｎｄｏ，Ｔ．；Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ（ＪＣＣＣＡＴ）１９９１（１３），８８４−８８５．  ＨＵＡＮＧ，Ｚ．Ｔ．；Ｗａｎｇ，Ｍ．Ｘ．；Ｓｙｎｔｈ  Ｃｏｍｍｕｎ（ＳＹＮＣＡＶ）１９９１，２１，１１６７−１１７６．  ＭＯＲＩＹＡ．Ｏ．；Ｔａｋｅｎａｋａ，Ｈ．；Ｕｒａｔａ，Ｙ．；Ｅｎｄｏ，Ｔ．；Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ（ＪＣＣＣＡＴ）１９９１（２３），１６７１−１６７２．  ＳＯＵＦＩＡＯＵＩ，Ｍ．；Ｓｙａｓｓｉ，Ｂ．；Ｄａｏｕ，Ｂ．；Ｂａｂａ，Ｎ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ（ＴＥＬＥＡＹ）１９９１，３２（３０），３６９９−３７００．  ＳＡＧＩＮＯＶＡ，Ｌ．Ｇ．；Ｋｕｋｈａｒｅｖａ，Ｉ．Ｌ．；Ｌｅｂｅｄｅｖ，Ａ．Ｔ．；Ｓｈａｂａｒｏｖ，ＹＵ，Ｓ．；Ｚｈ  Ｏｒｇ  Ｋｈｉｍ（ＺＯＲＫＡＥ）１９９１，２７（９）１８５２−１８６０．  ＫＡＮＥＭＡＳＡ，Ｓ．；Ｎｉｓｈｉｕｃｈｉ，Ｍ．；ＷＡＤＡ，Ｅ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ（ＴＥＬＥＡＹ）１９９２，３３（１０），１３５７−１３６０．  ＭＡＭＡＥＶＡ，Ｏ．Ｏ．；Ｋｒａｙｕｓｈｋｉｎ，Ｍ．Ｍ．；Ｓｔｏｙａｎｏｖｉｃｈ，Ｆ．Ｍ．；Ｉｚｖ  Ａｋａｄ  Ｎａｕｋ  ＳＳＳＲ，Ｓｅｒ  Ｋｈｉｍ（ＩＡＳＫＡＧ）１９９０（４），９１３−９１６．  ＢＲＴＯＫＨＯＶＥＴＳＫＩＩ，Ｄ．Ｂ．；Ｂｅｌｅｎｋｉｉ，Ｌ．Ｉ．；Ｋｒａｙｕｓｈｋｉｎ，Ｍ．Ｍ．；Ｉｚｖ  Ａｋａｄ  Ｎａｕｋ  ＳＳＳＲ，Ｓｅｒ  Ｋｈｉｍ（ＩＡＳＫＡＧ）１９９０（７），１６９２−１６９３．  ＩＴＯ，Ｓ．；Ｓａｔｏ，Ｍ．；Ｂｕｌｌ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｊｐｎ（ＢＣＳＪＡ８）１９９０，６３（９），２７３９−２７４１．  ＭＯＲＩＹＡ，Ｏ．；Ｕｒａｔａ，Ｙ．；Ｅｎｄｏ，Ｔ．；Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ（ＪＣＣＣＡＴ）１９９１（１），１７−１８．  ＡＬＭＴＯＲＰ，Ｇ．Ｔ．；Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｔ．Ｌ．；Ｔｏｒｓｓｅｌｌ，Ｋ．Ｂ．Ｇ．；Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ  Ｓｃａｎｄ（ＡＣＨＳＥ７）１９９１，４５（２），２１２−２１５．  ＫＨＡＮ，Ｍ．Ｓ．Ｙ．；Ｋｈａｎ，Ｍ．Ｈ．；Ｋｕｍａｒ，Ｍ．；Ｊａｖｅｄ，Ｋ．；Ｊ  Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ（ＪＩＣＳＡＨ）１９９０，６７（８），６８９−６９１．  ＫＨＡＬＩＬ，Ｚ．Ｈ．；Ｙａｎｎｉ，Ａ．Ｓ．；Ａｂｄｅｌ−Ｈａｆｅｚ，Ａ．Ａ．；Ｋｈａｌａｆ，Ａ．Ａ．；Ｊ  Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ（ＪＩＣＳＡＨ）１９９０，６７（１０），８２１−８２３．  ＳＨＩＭＩＺＵ，Ｔ．；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｙ．；Ｆｕｒｕｋａｗａ，Ｎ．；Ｔｅｒａｍｕｒａ，Ｋ．；Ｂｕｌｌ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｊｐｎ（ＢＣＳＪＡ８）１９９１，６４（１），３１８−３２０．  ＦＡＤＤＡ，Ａ．Ａ．；Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ  Ｃｈｅｍ，Ｓｅｃｔ  Ｂ（ＩＪＳＢＤＢ）１９９１，３０（８），７４９−７５３．  ＲＡＭＡ  ＲＡＯ，Ｋ．；Ｂｈａｎｕｍａｔｈｉ，Ｎ．；Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎ，Ｔ．Ｎ．；Ｓａｔｔｕｒ，Ｐ．Ｂ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ��ｎ  Ｌｅｔｔ（ＴＥＬＥＡＹ）１９９０，３１，８９９．  ＩＣＨＩＮＯＳＥ，Ｎ．；Ｍｉｚｕｎｏ，Ｋ．；Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｋ．；Ｏｔｓｕｊｉ，Ｙ．；Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ（ＣＭＬＴＡＧ）１９８８，７２３．  ＳＩＮＩＳＴＥＲＲＡ，Ｊ．Ｖ．；Ｍａｒｉｎａｓ，Ｊ．Ｍ．；Ｂｕｌｌ  Ｓｏｃ  Ｃｈｉｍ  Ｂｅｌｇ（ＢＳＣＢＡＧ）１９８７，９６（４），２９３．  ＢＡＬＡＢＡＮ，Ａ．Ｔ．；Ｚｕｇｒａｖｅｓｃｕ，Ｉ．；Ａｖｒａｍｏｖｉｃｉ，Ｓ．；Ｓｉｌｈａｎ，Ｗ．；Ｍｏｎａｔｓｈ  Ｃｈｅｍ（ＭＯＣＭＢ７）１９７０，１０１，７０４．  ＬＩＴＩＮＡＳ，Ｋ．Ｅ．；Ｎｉｃｏｌａｉｄｅｓ，Ｄ．Ｎ．；Ｖａｒｅｌｉａ，Ｅ．Ａ．；Ｊ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ  Ｃｈｅｍ（ＪＨＴＣＡＤ）１９９０，２７，７６９．  ＩＣＨＩＮＯＳＥ，Ｎ．；Ｍｉｚｕｎｏ，Ｋ．；Ｔａｍａｉ，Ｔ．；Ｏｔｓｕｊｉ，Ｙ．；Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ（ＣＭＬＴＡＧ）１９８８，２３３．  ＴＨＯＳＥＮ，Ｉ．；Ｔｏｒｓｓｅｌｉ，Ｋ．Ｂ．Ｇ．；Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ  Ｓｃａｎｄ，Ｓｅｒ  Ｂ（ＡＣＢＯＣＶ）１９８８，４２，３０３．  ＲＯＣＨＥ；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ＳＹＮＴＢＦ）１９８４（１２），１０８３．  ＣＵＲＲＡＮ，Ｄ．Ｐ．；Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ（ＪＡＣＳＡＴ）１９８３，１０５（１８），５８２６．  ＪＡＧＥＲ，Ｖ．ら．；Ｂｕｌｌ  Ｓｏｃ  Ｃｈｉｍ  Ｂｅｌｇ（ＢＳＣＢＡＧ）１９８３，９２，１０３９．  ＲＡＯ，Ｃ．Ｊ．；Ｒｅｄｄｙ，Ｋ．Ｍ．；Ｍｕｒｔｈｙ，Ａ．Ｋ．；Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ  Ｃｈｅｍ，Ｓｅｃｔ  Ｂ（ＩＪＳＢＤＢ）１９８１，２０，２８２．  ＥＩＫＡＳＡＢＹ，Ｍ．Ａ．；Ｓａｌｅｍ，Ｍ．Ａ．Ｉ．；Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ  Ｃｈｅｍ（ＩＪＯＣＡＰ）１９５０，１９，５７１．  ＣＨＩＮＣＨＯＬＫＡＲ，Ｍ．Ｍ．；Ｊａｍｏｄａ，Ｖ．Ｓ．；Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ  Ｃｈｅｍ（ＩＪＯＣＡＰ）１９７９，１７  ６１０．  ＳＨＡＢＡＲＯＶ，Ｙ．Ｓ．；Ｓａｇｉｎｏｖａ，Ｌ．Ｇ．；Ｇａｚｚａｅｖａ，Ｒ．Ａ．；Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  ＵＳＳＲ（Ｅｎｇｌ  Ｔｒａｎｓｌ）（ＪＯＣＹＡ９）１９８２，１８，２３１９．  ＳＨＩＭＩＺＵ，Ｔ．；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｙ．；Ｙａｍａｄａ，Ｋ．；Ｎｉｓｈｌｏ，Ｔ．；Ｔｅｒａｍｕｒａ，Ｋ．；Ｂｕｌｌ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｊｐｎ（ＢＣＳＪＡ８）１９８１，５４，２１７．  ＷＩＴＺＣＡＫ，Ｚ．；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（ＨＴＣＹＡＭ）１９８０，１４，１３１９．  ＤＥＭＩＮＡ，Ｌ．Ａ．ら．；Ｚｈ  Ｏｒｇ  Ｋｈｉｍ（ＺＯＲＫＡＥ）１９７９，１５，７３５．  ＣＨＥＭ  ＡＢＳＴＲＡ（ＣＨＡＢＡ８），９１（７４５１２）．  ＡＲＣＨＩＢＡＬＤ，Ａ．Ｔ．；Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｔ．Ｇ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ（ＴＥＬＥＡＹ）１９６８，３３７５．  ＫＯＨＬＥＲ，Ｅ．Ｐ．；Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｇ．Ｒ．；Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ（ＪＡＣＳＡＴ）１９２４，４６，２１０５．  ＤＥＭＩＮＡ，Ｌ．Ａ．；Ｋｈｉｓｍｕｔｄｉｎｏｖ，Ｇ．Ｋ．；Ｔｋａｃｈｅｖ，Ｓ．Ｖ．；Ｆａｉｎｚｉｌｂｅｒｇ，Ａ．Ａ．；Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  ＵＳＳＲ（Ｅｎｇｌ  Ｔｒａｎｓｌ）（ＪＯＣＹＡ９）１９７９，１５，６５４．  ＢＡＡＶＡ，Ｌ．Ｎ．；Ｄｅｍｉｎａ，Ｌ．Ａ．；Ｔｒｕｓｏｖａ，Ｔ．Ｖ．；Ｆｕｒｉｎ���Ｇ．Ｇ．；Ｋｈｉｓａｍｕｔｄｉｎｏｖ，Ｇ．Ｋ．；Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  ＵＳＳＲ（Ｅｎｇｌ  Ｔｒａｎｓｌ）（ＪＯＣＹＡ９）１９７９，１５，２１７９．  ＣＡＲＡＭＥＬＬＡ，Ｐ．；Ｃｅｌｌｅｒｉｎｏ，Ｇ．；Ｈｏｕｋ，Ｋ．Ｎ．；Ａｌｂｉｎｉ，Ｆ．Ｍ．；Ｓａｎｔｉａｇｏ，Ｃ．；Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ（ＪＯＣＥＡＨ）１９７８，４３，３００７．  ＣＡＲＡＭＥＬＬＡ，Ｐ．；Ｃｅｌｌｅｒｉｎｏ，Ｇ．；Ｈｏｕｋ，Ｋ．；Ａｌｂｉｎｉ，Ｆ．Ｍ．；Ｓａｎｔｉａｇｏ，Ｃ．；Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ（ＪＯＣＥＡＨ）１９７８，４３，３００６．  ＳＡＵＴＥＲ，Ｆ．；Ｂｕｙｕｋ，Ｇ．；Ｍｏｎａｔｓｈ  Ｃｈｅｍ（ＭＯＣＭＢ７）１９７４，１０５，２５４．  ＥＬＫＡＳＡＢＹ，Ｍ．Ａ．；Ｓａｌｅｍ，Ｍ．Ａ．Ｉ．；Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ  Ｃｈｍ（ＩＪＯＣＡＰ）１９８０，１９，５７１．  ＢＡＥＶＡ，Ｌ．Ｎ．；Ｄｅｍｉｎａ，Ｌ．Ａ．；Ｔｒｕｓｏｖａ，Ｔ．Ｖ．；Ｆｕｒｉｎ，Ｇ．Ｇ．；Ｋｈｉｓａｍｕｔｄｉｎｏｖ，Ｇ．Ｋ．；Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  ＵＳＳＲ（Ｅｎｇｌ  Ｔｒａｎｓｌ）（ＪＯＣＹＡ９）１９７９，１５，２１７９．  ＭＡＫＳＯＵＤ，Ａ．Ａ．；Ｈｏｓｎｉｇ，Ｇ．；Ｈａｓｓａｎ，Ｏ．；Ｓｈａｆｉｋ，Ｓ．；Ｒｅｖ  Ｒｏｕｍ  Ｃｈｉｍ（ＲＲＣＨＡＸ）１９７８，２３，１５４１．  ＦＵＫＵＮＡＧＡ，Ｋ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ＳＹＮＴＢＦ）１９７８，５５．  ＦＡＲＡＧＨＥＲ，Ｒ．；Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，Ｔ．Ｌ．；Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １（ＪＣＰＲＢ４）１９７７，１１９６．  ＢＩＡＮＣＨＩ，Ｇ．；Ｄｅ  Ｍｉｃｈｅｌｉ，Ｃ．；Ｇａｎｄｏｌｆｉ，Ｒ．；Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １（ＪＣＰＲＢ４）１９７６，１５１８．  ＬＯ  ＶＥＣＣＨＩＯ，Ｇ．；Ａｔｔｉ  Ａｃｃａｄ  Ｐｅｌｏｒｉｔａｎａ  Ｐｅｒｉｏｃｏｌａｎｔｉ，ＣＩ  Ｓｃｉ  Ｆｉｓ，Ｍａｔ  Ｎａｔ（ＡＡＰＦＡＯ）１９７２，５２，２０７．  ＪＵＲＤ，Ｌ．；Ｃｈｅｍ  Ｉｎｄ（Ｌｏｎｄｏｎ）（ＣＨＩＮＡＧ）１９７０，２，６２４．  ＢＥＬＴＲＡＭＥ，Ｐ．Ｌ．；Ｃａｔｔａｎｉａ，Ｍ．Ｇ．；Ｒｅｄａｅｌｌｉ，Ｖ．；Ｚｅｃｃｈｉ，Ｇ．；Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  ２（ＪＣＰＫＢＨ）１９７７，７０６．  ＰＡＲＫ，Ｃ．Ａ．；Ｂｅａｍ，Ｃ．Ｆ．；Ｋａｉｓｅｒ，Ｅ．Ｍ．；Ｈａｕｓｅｒ，Ｃ．Ｒ．ら．；Ｊ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｏｌ  Ｃｈｅｍ（ＪＨＴＣＡＤ）１９７６，１３，４４９．  ＬＯ  ＶＥＣＣＨＩＯ，Ｇ．；Ａｔｔｉ  Ａｃｃａｄ  Ｐｅｌｏｒｉｔａｎａ  Ｐｅｒｉｃｏｌａｎｔｉ，ＣＩ  Ｓｃｉ  Ｆｉｓ，Ｍａｔ  Ｎａｔ（ＡＡＰＦＡＯ）１９７２，５２，２１７．  ＢＯＲＫＨＡＤＥ，Ｋ．Ｔ．；Ｍａｒａｔｈｅｙ，Ｍ．Ｇ．；Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ  Ｃｈｅｍ（ＩＪＯＣＡＰ）１９７０，８，７９６．  ＷＡＫＥＦＩＥＬＤ，Ｂ．Ｊ．；Ｗｒｉｇｈｔ，Ｄ．Ｊ．；Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｃ（ＪＳＯＯＡＸ）１９７０，１１６５．  ＵＮＴＥＲＨＡＬＴ，Ｂ．；Ｐｈａｍ  Ｚｅｎｔｒａｌｈａｌｌｅ（ＰＨＺＥＢＥ）１９６８，１０７，３５６．  ＮＩＥＬＳＥＮ，Ａ．Ｔ．；Ａｒｃｈｉｂａｌｄ，Ｔ．Ｇ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ（ＴＥＬＥＡＹ）１９６８，３３７５．  ＫＩＲＴＺ��Ｄ．Ｗ．；Ｓｈｅｃｈｔｅｒ，Ｈ．；Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ（ＪＣＣＣＡＴ）１９６５，６８９．  ＪＯＳＨＩ，Ｋ．Ｃ．；Ｊａｕｈａｒ，Ａ．Ｋ．；Ｊ  Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ（ＪＩＣＳＡＨ）１９６５，４２，７３３．  ＮＩＥＬＳＥＮ，Ａ．Ｔ．；Ａｒｃｈｉｂａｌｄ，Ｔ．Ｇ．；Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ（ＪＯＣＥＡＨ）１９６９，３４，９８４．  ＢＡＴＴＡＧＬＩＡ，Ａ．；Ｄｏｎｄｏｎｉ，Ａ．；Ｒｉｏ  Ｓｃｉ（ＲＩＳＣＡＺ）１９６８，３８，２０１．  ＭＯＮＩＯＲＴＥ，Ｆ．；Ｌｏ  Ｖｅｃｃｈｉｏ，Ｇ．；Ａｔｔｉ  Ａｃｃａｄ  Ｐｅｌｏｒｉｔａｎａ  Ｐｅｒｉｏｃｏｌａｎｔｉ，Ｃｌ  Ｓｃｉ  Ｆｉｓ，Ｍａｔ  Ｎａｔ（ＡＡＰＦＡＯ）１９６６，４９，１６９．  ＡＲＢＡＳＩＮＯ，Ｍ．；Ｆｉｎｚｉ，Ｐ．Ｖ．；Ｒｉｏ  Ｓｃｉ（ＲＩＳＣＡＺ）１９６６，３６，１３３９．  ＲＯＴＨ，Ｈ．Ｊ．；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｍ．；Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｅｒ  Ｄｔｓｃｈ  Ｐｈａｒｍ  Ｇｅｓ（ＡＰＢＤＡＪ）１９６１，２９４，７６９．  ＲＯＴＨ，Ｈ．Ｊ．；Ｓｃｈｗａｒｚ，Ｍ．；Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｅｒ  Ｄｔｓｃｈ  Ｐｈａｒｍ  Ｇｅｓ（ＡＰＢＤＡＪ）１９６１，２９４，７６１．  ＧＲＵＮＡＮＧＥＲ，Ｐ．；Ｇａｎｄｉｎｉ，Ｃ．；Ｑｕｉｌｉｃｏ，Ａ．；Ｒｅｎｄ  −  １ｓｔ  Ｌｏｍｂ  Ａｃｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｌｅｔｔ，Ａ：Ｓｃｉ  Ｍａｔ，Ｆｉｓ，Ｃｈｉｍ  Ｇｅｏｌ（ＲＬＭＡＡＫ）１９５９，９３，４６７．  ＲＵＰＥ，Ｈ．；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｆ．；Ｃｈｅｍ  Ｂｅｒ（ＣＨＢＥＡＭ）１８９５，２８，９５７．  ＢＡＲＬＵＥＮＧＡ，Ｊ．；Ａｚｎａｒ，Ｆ．；Ｐａｌｏｍｅｒｏ，Ｍ．Ａ．；Ｃｈｅｍ  Ｅｕｒ  Ｊ（ＣＥＵＪＥＤ）２００１，７（２４），５３１８−５３２４．  ＡＳＣＨＷＡＮＤＥＮ，Ｐ．；Ｆｒａｎｔｚ，Ｄ．Ｅ．；Ｃａｒｒｅｉｒａ，Ｅ．Ｍ．；Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ（ＯＲＬＥＦ７）２０００，２（１５），２３３１−２３３３．  ＢＡＬＡＳＵＮＤＡＲＡＭ，Ｂ．；Ｖｅｌｕｃｈａｍｙ，Ｔ．Ｐ．；Ｖｅｌｍｕｒｕｇａｎ，Ｄ．；Ｐｅｒｕｍａｌ，Ｐ．Ｔ．；Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ  Ｃｈｅｍ，Ｓｅｃｔ  Ｂ（ＩＪＳＢＤＢ）１９９５，３４（５），３６７−３７１．  ＣＨＡＮ，Ｋ．Ｓ．；Ｙｅ
ｕｎｇ，Ｍ．Ｌ．；Ｃｈａｎ，Ｗ．；Ｗａｎｇ，Ｒ．−Ｊ．；Ｍａｋ，Ｔ．Ｃ．Ｗ．；Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ（ＪＯＣＥＡＨ）１９９５，６０（６），１７４１−１７４７．  ＣＨＩＡＣＣＨＩＯ，Ｕ．；Ｃａｓｕｓｃｅｌｌｉ，Ｆ．；Ｌｉｇｕｏｒｉ，Ａ．；Ｒｅｓｃｉｆｉｎａ，Ａ．；Ｒｏｍｅｏ，Ｇ．；Ｓｉｎｄｏｎａ，Ｇ．；Ｕｃｃｅｌｌａ，Ｎ．；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（ＨＴＣＹＡＭ）１９９３，３６（３），５８５−６００．  ＣＨＡＮ，Ｋ．Ｓ．；Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １（ＪＣＰＲＢ４）１９９１（１０），２６０２−２６０３．  ＬＩＧＵＯＲＩ，Ａ．；Ｏｔｔａｎａ，Ｒ．；Ｒｏｍｅｏ，Ｇ．；Ｓｉｎｄｏｎａ，Ｇ．；Ｕｃｃｅｌｉａ，Ｎ．；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（ＨＴＣＹＡＭ）１９８８，２７，１３６５．  ＳＴＡＭＭ，Ｈ．；Ｓｔａｕｄｉｅ，Ｈ．；Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍ（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒ）（ＡＲＰＭＡＳ）１９７６，３０９，１０１４．  ＴＡＳＺ，Ｍ．Ｋ．；Ｐｌｅｎａｔ，Ｆ．；Ｃｈｒｉｓｔａｕ，Ｈ．−Ｊ．；Ｓｋｏｗｒｏｎｓｋｉ，Ｒ．；Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｒｅｌａｔ  Ｅｌｅｍ（ＰＳＳＬＥＣ）１９９１，５７，１４３−１４６．  ＡＬＢＥＲＯＩＡ，Ａ．；Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ａ．Ｍ．；Ｌａｇｕｎａ，Ｍ．Ａ．；Ｐｕｌｉｄｏ，Ｆ．Ｊ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ＳＹＮＴＢＦ）１９８２，１０６７．  ＪＡＣＯＢ  Ｋ．Ｃ．；Ｊａｄｈａｒ，Ｇ．Ｖ．；Ｖａｋｈａｒｉａ，Ｍ．Ｎ．；Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ（ＰＳＴＤＡＮ）１９７２，６，９４．  ＣＬＥＲＩＣＩ，Ｆ．；Ｇｅｌｍｉ，Ｍ．Ｌ．；Ｐｉｎｉ，Ｅ．；Ｖａｌｌｅ，Ｍ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ［ＴＥＴＲＡＢ］２００１，５７（２５），５４５５−５４５９．  ＪＵＲＤ，Ｌ．；Ｃｈｅｍ  Ｉｎｄ（Ｌｏｎｄｏｎ）［ＣＨＩＮＡＧ］１９７０，２，６２４．  ＪＵＲＤ，Ｌ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ［ＴＥＴＲＡＢ］１９７５，３１，２８８４。
【０１４９】
ピラゾールを合成するさらなる指針は、Ｊ．Ｅｌｇｕｅｒｏ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｅｓ，Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ．編；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９６；Ｖｏｌ．３，ｐ．１で見出され得る。
【０１５０】
図８Ａおよび８Ｂで記載した化合物を合成する指針は、以下で見出され得る：ＬＨＯＴＡＫ，Ｐ．；Ｋｕｒｆｕｅｒｓｔ，Ａ．；Ｃｏｌｌｅｃｔ  Ｃｚｅｃｈ  Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ［ＣＣＣＣＡＫ］１９９３，５８（１１），２７２０−２７２８．  ＢＲＡＩＮ，Ｃ．Ｔ．；Ｐａｕｌ，Ｊ．Ｍ．；Ｓｙｎｌｅｔｔ［ＳＹＮＬＥＳ］１９９９，（１０），１６４２−１６４４．  ＶＡＲＭＡ，Ｒ．Ｓ．；Ｋｕｍａｒ，Ｄ．；Ｊ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ  Ｃｈｅｍ［ＪＨＴＣＡＤ］１９９８，３５（６），１５３３−１５３４．  ＦＥＤＹＵＮＹＡＥＶＡ，Ｉ．Ａ．；Ｙｕｓｈｋｏ，Ｅ．Ｇ．；Ｂｏｎｄａｒｅｎｋｏ，Ｖ．Ｅ．；Ｋｈｉｍ  Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ  Ｓｏｅｄｉｎ［ＫＧＳＳＡＱ］１９９６（３），３３３−３３７．  ＤＯＲＯＳＨＥＮＫＯ，Ａ．Ｏ．；Ｐａｔｓｅｎｋｅｒ，Ｌ．Ｄ．；Ｂａｕｍｅｒ，Ｖ．Ｎ．；Ｃｈｅｐｅｌｅｖａ，Ｌ．Ｖ．；Ｖａｎｋｅｖｉｃｈ，Ａ．Ｖ．；Ｓｈｉｌｏ，Ｏ．Ｐ．；Ｙａｒｍｏｌｅｎｋｏ，Ｓ．Ｎ．；Ｓｈｅｒｓｈｕｋｏｖ，Ｖ．Ｍ．；Ｍｉｔｉｎａ，Ｖ．Ｇ．；Ｐｏｎｏｍａｒｅｖ，Ｏ．Ａ．；Ｚｈ  Ｏｂｓｈｃｈ  Ｋｈｉｍ［ＺＯＫＨＡ４］１９９４，６４（４），６４６−６５２．  ＦＥＤＹＵＮＹＡＥＶＡ，Ｉ．Ａ．；Ｓｈｅｒｓｈｕｋｏｖ，Ｖ．Ｍ．；Ｋｈｉｍ  Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ  Ｓｏｅｄｉｎ［ＫＧＳＳＡＱ］１９９３（２），２３４−２３７．  ＫＬＥＩＮ，Ｒ．Ｆ．Ｘ．；Ｈｏｒａｋ，Ｖ．；Ｂａｋｅｒ，Ｇ．Ａ．Ｓ．；Ｃｏｌｌｅｃｔ  Ｃｚｅｃｈ  Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ［ＣＣＣＣＡＫ］１９９３，５８（７），１６３１−１６３５．    ＫＥＲＲ，Ｖ．Ｎ．；Ｈａｙｅｓ，Ｆ．Ｎ．；Ｏｔｔ，Ｄ．Ｇ．；Ｌｉｅｒ，Ｒ．；Ｈａｎｓｂｕｒｙ，Ｅ．，Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ（ＪＯＣＥＡＨ］１９５９，２４，１８６４．  ＮＩＳＨＩＯ，Ｔ．；Ｏｒｉ，Ｍ．；Ｈｅｌｖ  Ｃｈｉｍ  Ａｃｔａ［ＨＣＡＣＡＶ］２００１，８４（８），２３４７−２３５４．  ＬＨＯＴＡＫ，Ｐ．；Ｋｕｒｆｕｅｒｓｔ，Ａ．；Ｃｏｌｌｅｃｔ  Ｃｚｅｃｈ  Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ［ＣＣＣＣＡＫ］１９９３，５８（１１），２７２０−２７２８．  ＳＩＥＧＲＥＳＴ，Ａ．Ｅ．；Ｈｅｌｖ  Ｃｈｉｍ  Ａｃｔａ［ＨＣＡＣＡＶ］１９６７，５０，９０６；およびＧＡＢＲＩＥＬ，Ｓ．；Ｃｈｅｍ  Ｂｅｒ［ＣＨＢＥＡＭ］１９１０，４３，１３４。
【０１５１】
図９Ａおよび９Ｂで記載した化合物を合成する指針は、以下で見出され得る：ＺＨＡＮＧ，Ｐ．−Ｆ．；Ｃｈｅｎ，Ｚ．−Ｃ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ＳＹＮＴＢＦ）２００１，（１４），２０７５−２０７７．  ＢＵＴＬＥＲ，Ｒ．Ｎ．；Ｃｌｏｏｎａｎ，Ｍ．Ｏ．；ＭｃＭａｈｏｎ，Ｊ．Ｍ．；Ｂｕｒｋｅ，Ｌ．Ａ．；Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １（ＪＣＰＲＢ４）１９９９，（１２），１７０９−１７１２．  ＮＡＫＡＷＩＳＨＩ，Ｓ．；Ｏｔｓｕｊｉ，Ｙ．；Ｎａｎｔａｋｕ，Ｊ．；Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ（ＣＭＬＴＡＧ）１９８３，３４１．  ＰＯＣＡＲ，Ｄ．；Ｓｔｒａｄｉ，Ｒ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ（ＴＥＬＥＡＹ）１９７６，１８３９．  ＰＯＰＩＬＩＮ，Ｏ．Ｎ．；Ｔｉｓｈｃｈｅｎｋｏ，Ｖ．Ｇ．；Ｋｈｉｍ  Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ  Ｓｏｅｄｉｎ（ＫＧＳＳＡＱ）１９７２，１２６４；およびＫＵＮＣＫＥＬＬ，Ｆ．；Ｃｈｅｍ  Ｂｅｒ（ＣＨＢＥＡＭ）１９０１，３４，６３７。
【０１５２】
図１０Ａおよび１０Ｂで記載した化合物を合成する指針は、以下で見出され得る：ＶＡＲＬＡＭＯＶ，Ａ．Ｖ．；Ｔｕｒｃｈｉｎ，Ｋ．Ｆ．；Ｃｈｅｒｎｙｓｈｅｖ，Ａ．Ｉ．；Ｚｕｂｋｏｖ，Ｆ．Ｉ．；Ｂｏｒｉｓｏｖａ，Ｔ．Ｎ．；Ｃｈｅｍ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ  Ｃｏｍｐｄ（Ｎ  Ｙ）［ＣＨＣＣＡＬ］２０００，３６（５），６２１−６２２．  ＣＡＳＵＳＣＥＬＬＩ，Ｆ．；Ｃｈｉａｃｃｈｉｏ，Ｕ．；Ｒｅｓｃｉｆｉｎａ，Ａ．；Ｒｏｍｅｏ，Ｒ．；Ｒｏｍｅｏ，Ｇ．；Ｔｏｍｍａｓｉｎｉ，Ｓ．；Ｕｃｃｅｌｌａ，Ｎ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（ＴＥＴＲＡＢ）１９９５，５１（１０），２９７９−２９９０．  ＣＨＩＡＣＣＨＩＯ，Ｕ．；Ｃａｓｕｓｃｅｌｌｉ，Ｆ．；Ｃｏｒｓａｒｏ，Ａ．；Ｒｅｓｃｉｆｉｎａ，Ａ．；Ｒｏｍｅｏ，Ｇ．；Ｕｃｃｅｌｌａ，Ｎ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（ＴＥＴＲＡＢ）１９９４，５０（２２），６６７１−６６８０．  ＭＵＫＡＩ，Ｃ．；Ｋｉｍ，Ｉ．Ｊ．；Ｃｈｏ，Ｗ．Ｊ．；Ｋｉｄｏ，Ｍ．；Ｈａｎａｏｋａ，Ｍ．；Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １（ＪＣＰＲＢ４）１９９３（２０），２４９５−２５０３．  ＭＩＮＡＭＩ，Ｔ．；Ｉｓｏｎａｋａ，Ｔ．；Ｏｋａｄａ，Ｙ．；Ｉｃｈｉｋａｗａ，Ｊ．；Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ（ＪＯＣＥＡＨ）１９９３，５８（２５），７００９−７０１５．  ＴＡＮＡＫＡ，Ｋ．；Ｍｏｒｉ，Ｔ；Ｍｉｔｓｕｈａｓｈｉ，Ｋ．；Ｂｕｌｌ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｊｐｎ（ＢＣＳＪＡ８）１９９３，６６（１），２６３−２６８．  ＨＵＩＳＧＥＮ，Ｒ．ら．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ（ＴＥＬＥＡＹ）１９６０，１２，５．  ＣＨＥＭ  ＢＥＲ（ＣＨＢＥＡＭ）１９６８，１０１，２０４３．  ＣＨＥＭ  ＢＥＲ（ＣＨＢＥＡＭ）１９６８，１０１，２５６８．  ＣＨＥＭ  ＢＥＲ（ＣＨＢＥＡＭ）１９６９，１０２，１１７．  ＳＡＳＡＫＩ，Ｔ．；Ｂｕｌｌ  Ｓｏｃ  Ｃｈｉｍ  Ｆｒ（ＢＳＣＦＡＳ）１９６８，４１，２９６０；およびＳＡＳＡＫＩ，Ｔ．；Ｂｕｌｌ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｊｐｎ（ＢＣＳＪＡ８）１９６８，４１，２９６４。
【０１５３】
図１１Ａおよび１１Ｂで記載した化合物を合成する指針は、以下で見出され得る：ＫＡＴＲＩＺＫＹ，Ａ．Ｒ．；Ｑｉ，Ｍ．；Ｆｅｎｇ，Ｄ．；Ｚｈａｎｇ，Ｇ．；Ｇｒｉｆｆｉｔｈ，Ｍ．Ｃ．；Ｗａｔｓｏｎ，Ｋ．；Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ（ＯＲＬＥＦ７）１９９９，１（８），１１８９−１１９１．  ＦＲＡＮＣＩＳ，Ｊ．Ｅ．；Ｃａｓｈ，Ｗ．Ｄ．；Ｂａｒｂａｚ，Ｂ．Ｓ．；Ｂｅｒｎａｒｄ，Ｐ．Ｓ．；Ｌｏｖｅｌｌ，Ｒ．Ａ．；Ｍａｚｚｅｎｇａ，Ｇ．Ｃ．；Ｆｒｉｅｄｍａｎｎ，Ｒ．Ｃ．；Ｈｙｕｎ，Ｊ．Ｌ．；Ｂｒａｕｎｗａｌｄｅｒ，Ａ．Ｆ．；Ｌｏｏ，Ｐ．Ｓ．；Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｄ．Ａ．；Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（ＪＭＣＭＡＲ）１９９１，３４（１），２８１−２９０．  ＰＯＴＴＳ，Ｋ．Ｔ．；Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ（ＪＣＳＯＡ９）１９５４，３４６１．  ＥＩＮＨＯＲＮ，Ａ．；Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ  Ｃｈｅｍ（ＪＬＡＣＢＦ）１９０５，３４３，２０７．  ＳＨＩＢＡ，Ｓ．Ａ．；Ｅｌ−Ｋｈａｍｒｙ，Ａ．Ａ．；Ｓｈａｂａｎ，Ｍ．Ｅ．；Ａｔｉａ，Ｋ．Ｓ．；Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（ＰＨＡＲＡＴ）１９９７，５２（３），１８９−１９４；およびＭＯＬＩＮＡ，Ｐ．；Ｔａｒｒａｎｇａ，Ａ．；Ｅｓｐｉｎｏｓａ，Ａ．；Ｌｉｄｏｎ，Ｍ．Ｊ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ＳＹＮＴＢＦ）１９８７（２），１２８。
【０１５４】
図１２Ａおよび１２Ｂで記載した化合物を合成する指針は、以下で見出され得る：ＡＳＣＨＷＡＮＤＥＮ，Ｐ．；Ｆｒａｎｔｚ，Ｄ．Ｅ．；Ｃａｒｒｅｉｒａ，Ｅ．Ｍ．；Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ（ＯＲＬＥＦ７）２０００，２（１５），２３３１−２３３３．  ＢＡＬＡＳＵＮＤＡＲＡＭ，Ｂ．；Ｖｅｌｕｃｈａｍｙ，Ｔ．Ｐ．；Ｖｅｌｍｕｒｕｇａｎ，Ｄ．；Ｐｅｒｕｍａｌ，Ｐ．Ｔ．；Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ  Ｃｈｅｍ，Ｓｅｃｔ  Ｂ（ＩＪＳＢＤＢ）１９９５，３４（５），３６７−３７１．  ＣＨＡＮ，Ｋ．Ｓ．；Ｙｅｕｎｇ，Ｍ．Ｌ．；Ｃｈａｎ，Ｗ．；Ｗａｎｇ，Ｒ．−Ｊ．；Ｍａｋ，Ｔ．Ｃ．Ｗ．；Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ（ＪＯＣＥＡＨ）１９９５，６０（６），１７４１−１７４７．  ＡＬＢＥＲＯＬＡ，Ａ．；Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ａ．Ｍ．；Ｌａｇｕｎａ，Ｍ．Ａ．；Ｐｕｌｉｄｏ，Ｆ．Ｊ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ＳＹＮＴＢＦ）１９８２，１０６７；およびＪＡＣＯＢ，Ｋ．Ｃ．；Ｊａｄｈａｒ，Ｇ．Ｖ．；Ｖａｋｈａｒｉａ，Ｍ．Ｎ．；Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ（ＰＳＴＤＡＮ）１９７２，６，９４。
【０１５５】
以下の化合物は、本発明の代表例である。以下で同定した化合物は、本明細書全体を通じて概説した方法により、調製した。
【０１５６】
（融点方法）
融点は、Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ  ＩＡ９１００シリーズデジタル融点装置で得た。全ての融点は、補正していない。
【０１５７】
（元素分析）
元素分析は、Ｄｅｓｅｒｔ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ，Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺにより、実行した。
【０１５８】
（ＮＭＲ方法）
ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙシステムで得た。
【０１５９】
（ＬＣ−ＭＳ方法）
（一般）
ＬＣ−ＭＳは、エレクトロスプレーイオン化を使用して、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ機器で実行した。そのＨＰＬＣ成分は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｏｄｅｌ  ２６９０  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎモジュールであり、これは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｏｄｅｌ  ９９６光ダイオードアレイ検出器と連結されている。
【０１６０】
（方法Ｗ）
この方法は、３６分間にわたって、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水を使って、０．２５ｍＬ／分の流量および５〜８５％アセトニトリルの勾配で、２．１×２５０ｍｍの５μＭ  Ｃ−１８  Ａｌｔｉｍａ逆相カラム（Ａｌｌｔｅｃｈ）を使用した。この勾配を、次いで、０．５分間にわたって、１００％アセトニトリルに立ち上げ、そして１００％アセトニトリルで、３．５分間継続する。
【０１６１】
（方法Ｘ）
この方法は、１５分間にわたって、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水を使って、０．２５ｍＬ／分の流速および５〜８５％アセトニトリルの勾配で、２．１×２５０ｍｍの５μＭ  Ｃ−１８  Ａｌｔｉｍａ逆相カラム（Ａｌｌｔｅｃｈ）を使用した。この勾配を、次いで、０．５分間にわたって、１００％アセトニトリルに立ち上げ、そして１００％アセトニトリルで、２５分間継続する。
【０１６２】
（方法Ｙ）
この方法は、１６分間にわたって、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水を使って、０．３ｍＬ／分の流速および１０〜１００％アセトニトリルの勾配で、２．１×１５０ｍｍのＡｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ５μＭ  Ｃ−１８逆相カラムを使用し、次いで、１００％アセトニトリルで、２分間継続する。
【０１６３】
（方法Ｚ）
この方法は、８分間にわたって、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水を使って、０．５ｍＬ／分の流速および５〜１００％アセトニトリルの勾配で、２．１×５ｍｍのＡｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ５μＭ  Ｃ−１８逆相カラムを使用し、次いで、１００％アセトニトリルで、２分間継続する。
【０１６４】
化合物１。（Ｒ９０９８５０）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［２−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−イソキサゾリル］−（４−ピリジル）］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４０１、ｔｒ＝３２．６３分（方法Ｗ）ＭＨ＋＝３９９〜４０３
化合物３。（Ｒ９０９７９４）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［２−［３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル）−５−イソキサゾリル］−（４−ピリジル）］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４３４、ｔｒ＝３４．０１分（方法Ｗ）ＭＨ＋＝４３２〜４３６
化合物５。（Ｒ９１１４２７）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［２−［３−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５−イソキサゾリル］−（４−ピリジル）］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝３９６、ｔｒ＝３１．２８分（方法Ｗ）ＭＨ＋＝３９４〜３９８
化合物７。（Ｒ９１１４１８）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［５−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソキサゾリル］−（３−ピリジル）］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４１７、ｔｒ＝３３．１０分（方法Ｗ）ＭＨ＋＝４１５〜４１９
化合物９。（Ｒ９０９９２１）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［２−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソキサゾリル］−（４−ピリジル）］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４１７、ｔｒ＝３４．２５分（方法Ｗ）ＭＨ＋＝４１５〜４１９
Ｍ．Ｐ．＝１８７〜１８８℃
化合物１１。（Ｒ９０９８３３）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［３−［３−［（２，６−ジクロロ）−４−ピリジル］−５−イソキサゾリル］フェニル］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４１７、ｔｒ＝３４．１３分（方法Ｗ）ＭＨ＋＝４１５〜４１９
化合物１３。（Ｒ９０９８４５）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［５−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−イソキサゾリル］−（３−ピリジル）］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４０１、ｔｒ＝３２．５５分（方法Ｗ）ＭＨ＋＝３９９〜４０３
化合物１７。（Ｒ９１１４２４）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［５−［３−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５−イソキサゾリル］−（３−ピリジル）］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝３９６、ｔｒ＝３０．４７分（方法Ｗ）ＭＨ＋＝３９４〜３９８
化合物１９。（Ｒ９０９８５１）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［２−［３−（２，６−ジメチルフェニル）−５−イソキサゾリル］−（４−ピリジル）］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝３７６、ｔｒ＝３４．６３分（方法Ｗ）ＭＨ＋＝３７４〜３７８
化合物２１。（Ｒ９０９８４６）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［５−［３−（２，６−ジメチルフェニル）−５−イソキサゾリル］−（３−ピリジル）］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝３７６、ｔｒ＝２９．６９分（方法Ｗ）ＭＨ＋＝３７４〜３７８
化合物２７。（Ｒ９１１４２２）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［５−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−イソキサゾリル］−（３−ピリジル）］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝３８４、ｔｒ＝３１．６４分（方法Ｗ）ＭＨ＋＝３８２〜３８６
化合物２９。（Ｒ９１１４２３）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［５−［３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−イソキサゾリル］−（３−ピリジル）］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４１７、ｔｒ＝３４．９９分（方法Ｗ）ＭＨ＋＝４１５〜４１９
化合物３１。（Ｒ９０９８６４）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［２−［３−（２−モルホリノ−６−トリフルオロメチルフェニル）−５−イソキサゾリル］−（４−ピリジル）］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５０１、ｔｒ＝６．９７分（方法Ｚ）ＭＨ＋＝４９９〜５０３
化合物３３。（Ｒ９０４８５５）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［３−［３−（３−メチル−２−ピリジル）−５−イソキサゾリル］フェニル］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝３６２、ｔｒ＝３０．８９分（方法Ｗ）ＭＨ＋＝３６０〜３６４
化合物３５。（Ｒ９０４８００）２，２−ジクロロ−Ｎ−［６−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソキサゾリル］−（２−ピリジル）］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４１７、ｔｒ＝２０．７４分（方法Ｘ）ＭＨ＋＝４１５〜４１９
化合物３７。（Ｒ９０９７９３）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［５−［３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル）−５−イソキサゾリル］−（３−ピリジル）］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４３４、ｔｒ＝３２．７９分（方法Ｗ）ＭＨ＋＝４３２〜４３６
化合物４３。（Ｒ９０９８７３）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［２−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソキサゾリル］−［４−（１−オキシピリジル）］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４３３、ｔｒ＝６．４４分（方法Ｚ）ＭＨ＋＝４３１〜４３５
化合物４５。（Ｒ９０９８７８）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［３−［３−［（３−エトキシカルボニル）−２−ピリジル］−５−イソキサゾリル］フェニル］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４２０、ｔｒ＝６．６５分（方法Ｚ）ＭＨ＋＝４１８〜４２２
化合物４７。（Ｒ９０９８８４）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［２−［３−（２−フルオロ−６−モルホリノスルファモイルフェニル）−５−イソキサゾリル］−（４−ピリジル）］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５１５、ｔｒ＝６．３２分（方法Ｚ）ＭＨ＋＝５１３〜５１７
化合物４９。（Ｒ９０５９５２）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［２−［３−（２−メトキシ−６−トリフルオロメチルフェニル）−５−イソキサゾリル］−（４−ピリジル）］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４４６、ｔｒ＝１４．４１分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝４４４〜４４８
化合物５１。（Ｒ９０９９０９）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［２−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソキサゾリル］−（４−ピリジル）］−Ｎ−メチルアセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４３１、ｔｒ＝１４．９９分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝４２９〜４３３
化合物５３。（Ｒ９０５９５４）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［２−［３−［２−クロロ−６−［４−（Ｎ−２−ピリジル）ピペラジノ］フェニル］）−５−イソキサゾリル］−（４−ピリジル）］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５４４、ｔｒ＝１１．８１分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５４２〜５４６
化合物５７。（Ｒ９０５９４８）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［５−［３−（２−メトキシ−６−トリフルオロメチルフェニル）−５−イソキサゾリル］−（３−ピリジル）］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４４６、ｔｒ＝１３．４５分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝４４４〜４４８
化合物６１。（Ｒ９０５９６１）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［５−［３−［２−クロロ−６−［４−（Ｎ−アセチル）ピペラジノ］フェニル］）−５−イソキサゾリル］−（３−ピリジル）］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５０９、ｔｒ＝１２．１１分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５０７〜５１１
化合物６３。（Ｒ９０５９６２）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［５−［３−［２−クロロ−６−［４−（Ｎ−エチル）ピペラジノ］フェニル］）−５−イソキサゾリル］−（３−ピリジル）］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４９５、ｔｒ＝９．４８分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝４９３〜４９７
化合物６５。（Ｒ９０４８５７）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［５−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソキサゾリル］−（２−ピリジル）］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４１７、ｔｒ＝３５．１９分（方法Ｗ）ＭＨ＋＝４１５〜４１９
化合物６７。（Ｒ９０５４５１）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［５−［３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５−イソキサゾリル］−（３−ピリジル）］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４１６、ｔｒ＝１３．８１分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝４１４〜４１８
化合物６９。（Ｒ９０５９４９）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［５−［３−［２−クロロ−６−［４−（Ｎ−２−ピリジル）ピペラジノ］フェニル］）−５−イソキサゾリル］−（３−ピリジル）］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５４４、ｔｒ＝１１．２９分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５４２〜５４６
化合物７１。（Ｒ９０５９６５）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［５−［３−［２−クロロ−６−［４−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル）ピペラジノ］フェニル］）−５−イソキサゾリル］−（３−ピリジル）］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５６７、ｔｒ＝１５．９１分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５６５〜５６９
化合物７３。（Ｒ９０５９６６）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［５−［３−（２−クロロ−６−ピペラジノフェニル）−５−イソキサゾリル］−（３−ピリジル）］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４６７、ｔｒ＝９．５１分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝４６５〜４６９
化合物７５。（Ｒ９０５９６７）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［５−［３−（２−クロロ−６−第三級ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−５−イソキサゾリル］−（３−ピリジル）］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５１３、ｔｒ＝１７．４９分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５１１〜５１５
化合物７７。（Ｒ９０５９６８）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［５−［３−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−５−イソキサゾリル］−（３−ピリジル）］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝３９９、ｔｒ＝１２．５１分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝３９７〜４０１
化合物７９。（Ｒ９０５９６９）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［５−［３−（２−クロロ−６−Ｎ−エチルカルバモイルオキシフェニル）−５−イソキサゾリル］−（３−ピリジル）］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４７０、ｔｒ＝１２．８５分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝４６８〜４７２
化合物８１。（Ｒ９０５９７０）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［５−［３−［２−クロロ−６−［４−（Ｎ−エチルカルボキサミド）ピペラジノ］フェニル］）−５−イソキサゾリル］−（３−ピリジル）］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５３８、ｔｒ＝１２．７７分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５３６〜５４０
化合物８３。（Ｒ９０５９７１）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［２−［３−（２−クロロ−６−第三級ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−５−イソキサゾリル］−（４−ピリジル）］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝５１３、ｔｒ＝１７．９６分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝５１１〜５１５
化合物８５。（Ｒ９０５９７３）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［２−［３−（２−クロロ−６−Ｎ−プロピルカルバモイルオキシフェニル）−５−イソキサゾリル］−（４−ピリジル）］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４８４、ｔｒ＝１３．３６分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝４８２〜４８６
化合物８７。（Ｒ９０５９８２）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［２−［３−（２−クロロ−６−メトキシメトキシフェニル）−５−イソキサゾリル］−（４−ピリジル）］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４４３、ｔｒ＝１４．６５分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝４４１〜４４５
化合物８９。（Ｒ９０５９８３）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［２−［３−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−５−イソキサゾリル］−（４−ピリジル）］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝３９９、ｔｒ＝１３．５３分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝３９７〜４０１
化合物９１。（Ｒ９０５９８４）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［３−［３−［（４−クロロ−２−ジメチルアミノ）−３−ピリジル］−５−イソキサゾリル］フェニル］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４２６、ｔｒ＝１３．３３分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝４２４〜４２８
化合物９３。（Ｒ９０５９８５）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［３−［３−［（２，４−ジクロロ）−３−ピリジル］−５−イソキサゾリル］フェニル］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４１７、ｔｒ＝１５．３７分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝４１５〜４１９
化合物９５。（Ｒ９０５９８７）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［３−［３−［（２−クロロ−４−モルホリノ）−３−ピリジル］−５−イソキサゾリル］フェニル］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４６８、ｔｒ＝１３．７３分（方法Ｙ）ＭＨ＋＝４６６〜４７０
化合物９７。（Ｒ９０９８７４）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［３−［３−［（６−ブロモ）−２−ピリジル］−５−イソキサゾリル］−（４−ピリジル）］アセトアミド
ＬＣ−ＭＳで確認したＭＷ＝４２７、ｔｒ＝３６．０３分（方法Ｗ）ＭＨ＋＝４２５〜４２９
（Ｒ９０４８７１）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［２−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソキサゾリル］−（４−ピリジル）］アセトアミド塩酸塩
ＭＷ＝４５３
Ｍ．Ｐ．＝２４０〜２４１℃
元素分析：Ｃ１６Ｈ１０Ｃｌ５Ｎ２Ｏ２は、以下を必要とする：Ｃ、４２．３７；Ｈ、２．２２；Ｃｌ、３９．０９；Ｎ、９．２７；実測値：Ｃ、４２．５１；Ｈ、２．１８；Ｃｌ、３９．０６；Ｎ、９．０５
（Ｒ９０９９１９）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［２−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソキサゾリル］−（４−ピリジル）］アセトアミドトルエンスルホン酸塩
ＭＷ＝５８９
Ｍ．Ｐ．＝２４６〜２４７℃
元素分析：Ｃ２３Ｈ１７Ｃｌ４Ｎ３Ｏ５Ｓは、以下を必要とする：Ｃ、４６．８８；Ｈ、２．９１；Ｎ、７．１３；Ｓ、５．４４；実測値：Ｃ、４７．０５；Ｈ、３．０６；Ｎ、７．００；Ｓ、５．３０
（Ｒ９０９９２０）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［２−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソキサゾリル］−（４−ピリジル）］アセトアミドエタンスルホン酸塩
ＭＷ＝５２７
Ｍ．Ｐ．＝２１０〜２１１℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１５Ｃｌ４Ｎ３Ｏ５Ｓは、以下を必要とする：Ｃ，４１．０１；Ｈ，２．８７；Ｎ，７．９７；Ｓ，６．０８；実測値：Ｃ，４１．００；Ｈ，２．７７；Ｎ，７．７２；Ｓ，５．８０
（Ｒ９０９９２３）  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［２−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソキサゾリル］−（４−ピリジル）］アセトアミドモノ−硝酸塩
ＭＷ＝４８０
Ｍ．Ｐ．＝１７５〜１７６℃
元素分析：Ｃ１６Ｈ１０Ｃｌ４Ｎ４Ｏ５は、以下を必要とする：Ｃ，４０．０３；Ｈ，２．１０；Ｎ，１１．６７；実測値：Ｃ，４０．３３；Ｈ，１．９４；Ｎ，１１．２５
以下は、本発明の特定の化合物を合成する際に有用な追加実験である。
【０１６５】
（方法Ｆ；図１５を参照）
（工程１；アセチレン交差カップリング反応）
適当に置換したｏ−ブロモニトロベンゼンまたはｏ−ヨードニトロベンゼンを適当な溶媒（例えば、ｐ−ジオキサンまたはＴＨＦ）に溶解し、次いで、少なくとも５モル当量の適当なアミン塩基（これは、トリエチルアミン、ジエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであり得る）で処理した。あるいは、このアミン塩基は、単独で、溶媒として使用し得る。次いで、この溶液に、数分間にわたって、アルゴン気体の流れを泡立たせ、続いて、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３〜４モルパーセント）、ＣｕＩ（６〜８モルパーセント）を加え、最後に、トリメチルシリルアセチレン（１．２〜１．５モル当量）を加えた。次いで、その反応混合物を、５０〜８０℃で、ＴＬＣまたはＬＣ−ＭＳでモニターしたときに反応が完結するまで、加熱した。さらに反応性が高い置換ｏ−ヨードニトロベンゼンを使用したとき、このアセチレン交差カップリング反応は、室温で、実行できた。もし、この反応が緩慢に見えたなら、トリメチルシリルアセチレンを追加する。この一般方法は、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングとして、文献で公知である（Ｋ．Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９７５，４４６７）。次いで、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、この溶液をブラインで数回洗浄した。あるいは、その粗反応混合物をセライトのパッドで濾過し、次いで、酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。そのように得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物で溶出する）で精製して、所望の置換ｏ−（トリメチルシリルエチニル）ニトロベンゼンを得た。
【０１６６】
（工程２；ニトロ基のアミンへの還元）
工程１で調製した置換ｏ−（トリメチルシリルエチニル）ニトロベンゼンを、メタノール中の１０〜１５容量パーセントの濃塩酸の混合物に溶解した。次いで、鉄粉（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）（５−１０モル当量）を加え、その混合物を、７０〜８０℃で、３〜４時間加熱した。この反応は、大規模に実行したとき、非常に発熱性であり得る。室温まで冷却した後、この反応混合物をセライトで濾過し、その濾液を減圧下にて濃縮した。その残留物を酢酸エチルに溶解し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液または炭酸水素ナトリウム水溶液のいずれかで慎重に洗浄した。その水層を捨て、その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。もし必要なら、その粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で溶出する）で精製でき、所望の置換ｏ−（トリメチルシリルエチニル）アニリンを得た。
【０１６７】
（工程３；アセチレンからのトリメチルシリル基の除去）
工程２で調製した置換ｏ−（トリメチルシリルエチニル）アニリンをメタノール（これは、２〜５％の水を含有する）に溶解した。もし、このアニリンのメタノール中での溶解度が低かったなら、共溶媒として、適当な量のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を使用した。次いで、無水炭酸カリウム（１モル当量）を加え、その混合物を、室温で、ＴＬＣ分析により反応が完結するまで、１〜２４時間攪拌した。この反応混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物を酢酸エチルに溶解し、そしてブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。この置換ｏ−アミノフェニルアセチレンは、もし必要なら、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出する）で精製できた。
【０１６８】
（工程４；ハロアセトアミドまたはジハロアセトアミド側鎖の導入）
工程３で調製した置換ｏ−アミノフェニルアセチレンを、ジクロロメタンに溶解した。トリエチルアミン（１．３モル当量）を加え、その溶液を、窒素下にて、氷浴中で冷却した。次いで、塩化ハロアセチルまたは塩化ジハロアセチル（１．０モル当量）のジクロロメタン溶液を滴下した。この添加が完了した後、その反応物を、０℃で、０．５〜１時間攪拌し、次いで、室温で、温めた。全体で１〜４時間の反応時間後、この反応混合物を水で希釈した。その有機層を分離し、さらに、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、置換２−ハロ−または２，２−ジハロ−Ｎ−（２−エチニルフェニル）アセトアミドを得た。あるいは、この置換ｏ−アミノフェニルアセチレン出発物質をジクロロメタンに溶解し、そして１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１モル当量）、ハロ−またはジハロ酢酸（１モル当量）で連続的に洗浄し、最後に、トリエチルアミン（１モル当量）で洗浄した。次いで、この反応混合物を、室温で、置換ｏ−アミノフェニルアセチレン出発物質がＴＬＣで測定したときに消費されるまで、室温で、攪拌した。その混合物を水で洗浄し、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、乾燥状態まで濃縮して、置換２−ハロ−または２，２−ジハロ−Ｎ−（２−エチニルフェニル）アセトアミドのいずれかを得た。
【０１６９】
（方法Ｇ（図１５を参照））
適当に置換したｏ−ヨードアニリンまたはｏ−ブロモアニリン出発物質を、方法Ｆの工程１で記述したようにして、トリメチルシリルアセチレンとカップリングした。次いで、得られた置換ｏ−（トリメチルシリルエチニル）アニリンを、方法Ｆの工程３で記述した手順を使用して脱保護して、置換ｏ−アミノフェニルアセチレンを得、これを、次いで、方法Ｆの工程４で記述したようにして、所望の２−ハロ−または２，２−ジハロ−Ｎ−（２−エチニルフェニル）アセトアミドに変換した。
【０１７０】
（２−ハロ−または２，２−ジハロ−Ｎ−（４−エチニルフェニル）アセトアミドを調製する一般手順）
（方法Ｈ（図１７を参照））
（ハロアセトアミドまたはジハロアセトアミド側鎖の導入）
ｐ−アミノフェニルアセチレン（これは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏから購入した）をジクロロメタンに溶解した。トリエチルアミン（１．３モル当量）を加え、その溶液を、窒素下にて、氷浴中で冷却した。次いで、塩化ハロアセチルまたは塩化ジハロアセチル（１．０モル当量）のジクロロメタン溶液を滴下した。この添加が完了した後、その反応物を、０℃で、０．５〜１時間攪拌し、次いで、室温で、温めた。全体で１〜４時間の反応時間後、この反応混合物を水で希釈した。その有機層を分離し、さらに、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、置換２−ハロ−または２，２−ジハロ−Ｎ−（４−エチニルフェニル）アセトアミドを得た。あるいは、この置換ｐ−アミノフェニルアセチレン出発物質をジクロロメタンに溶解し、そして１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１モル当量）、ハロ−またはジハロ酢酸（１モル当量）で連続的に洗浄し、最後に、トリエチルアミン（１モル当量）で洗浄した。次いで、この反応混合物を、室温で、置換ｐ−アミノフェニルアセチレン出発物質がＴＬＣで測定したときに消費されるまで、室温で、攪拌した。その混合物を水で洗浄し、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、乾燥状態まで濃縮して、置換２−ハロ−または２，２−ジハロ−Ｎ−（４−エチニルフェニル）アセトアミドのいずれかを得た。
【０１７１】
本願で引用した全ての出版物、特許出願および特許の内容は、各個々の出版物、特許出願または特許の内容が、個々に本明細書中で参考として援用されているごとく、本明細書中で参考として援用されている。
【０１７２】
前述の発明は、理解し易くする目的のために、例として、ある程度詳細に記述されているものの、本発明の教示に照らして、添付の請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく、ある種の変更および改良を行い得ることは、当業者に容易に明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【０１７３】
【図１】図１は、本発明の代表的な化合物を提供する。
【図２−１】図２は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図２−２】図２−２は、図２−１の続きである。
【図３−１】図３は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図３−２】図３−２は、図３−１の続きである。
【図４】図４は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図５】図５は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図６】図６は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図７】図７は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図８−１】図８は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図８−２】図８−２は、図８−１の続きである。
【図９−１】図９は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図９−２】図９−２は、図９−１の続きである。
【図１０−１】図１０は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図１０−２】図１０−２は、図１０−１の続きである。
【図１１−１】図１１は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図１１−２】図１１−２は、図１１−１の続きである。
【図１２−１】図１２は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図１２−２】図１２−２は、図１２−１の続きである。
【図１２−３】図１２−３は、図１２−２の続きである。
【図１２−４】図１２−４は、図１２−３の続きである。
【図１２−５】図１２−５は、図１２−４の続きである。
【図１３】図１３は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図１４】図１４は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図１５】図１５は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図１６】図１６は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図１７】図１７は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図１８】図１８は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図１９】図１９は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図２０】図２０は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図２１】図２１は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図２２】図２２は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図２３】図２３は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図２４】図２４は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図２５】図２５は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図２６】図２６は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図２７】図２７は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図２８】図２８は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図２９】図２９は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図３０】図３０は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図３１】図３１は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図３２】図３２は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図３３】図３３は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図３４】図３４は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図３５】図３５は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図３６】図３６は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図３７】図３７は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図３８】図３８は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図３９】図３９は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図４０】図４０は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図４１】図４１は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図４２】図４２は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図４３】図４３は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図４４】図４４は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図４５】図４５は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図４６】図４６は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図４７】図４７は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図４８】図４８は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図４９】図４９は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図５０】図５０は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図５１】図５１は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図５２】図５２は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図５３】図５３は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図５４】図５４は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図５５】図５５は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図５６】図５６は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図５７】図５７は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図５８】図５８は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図５９】図５９は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図６０】図６０は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図６１】図６１は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図６２】図６２は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図６３】図６３は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図８−１】
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【図８−２】
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【図９−１】
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【図９−２】
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【図１０−１】
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【図１０−２】
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【図１１−１】
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【図１１−２】
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【図１２−１】
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【図１２−２】
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【図１２−３】
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【図１２−４】
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【図１２−５】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【国際調査報告】
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2006501312.tif 000108
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