(57)【要約】改良されたポリマーの体内プロテーゼおよび体内プロテーゼを製造する方法が開示されている。前記体内プロテーゼは、選択された領域の幾何学的な形状を変化させることなく、全体的な追従性、選択領域の追従性、および選択的な半径方向の力を改良するものである。前記プロテーゼの多くの他の物理的特性が、製造中に、選択的に変更されてもよい。いくつかの実施形態は、１つ以上の侵食され得る材料を含んでもよい。いくつかの実施形態は、超臨界状態にある溶媒を介して、前記体内プロテーゼ内に混合される１つ以上の治療薬を含んでもよい。
2006506208.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ以上の侵食され得る材料、および第１領域と第２領域とを備える体内プロテーゼにおいて、前記第１領域は全体的な追従性の第１度合いを備え、前記第２領域は全体的な追従性の第２度合いを備え、全体的な追従性の前記第１度合いは前記第２の度合いよりも大きく、前記体内プロテーゼが不規則な形態を有する壁を備えた体腔内に配置されるとき、前記第１領域が前記壁に実質的に追従するようになっていることを特徴とする、体内プロテーゼ。
【請求項２】
前記体内プロテーゼは、第１端と第２端とを備え、前記第１領域は、前記第１端に近接していることを特徴とする、請求項１に記載の体内プロテーゼ。
【請求項３】
前記体内プロテーゼは、体内プロテーゼ要素と、その中に画成される内腔とを備え、前記体内プロテーゼ要素は、前記第１領域と前記第２領域において断面を備え、前記第１領域における前記断面は、前記第２領域における前記断面と実質的に同様であることを特徴とする、請求項１に記載の体内プロテーゼ。
【請求項４】
前記体内プロテーゼは、複数の体内プロテーゼ要素と、それらの中に画成される内腔とを備え、前記体内プロテーゼ要素は、前記第１領域と前記第２領域における線状の寸法を備え、前記第１領域の前記線状の寸法は、前記第２領域の前記線状の寸法と実質的に同様であることを特徴とする、請求項１に記載の体内プロテーゼ。
【請求項５】
１つ以上の侵食され得る材料、および第１領域と第２領域とを備える体内プロテーゼにおいて、前記第１領域は半径方向適合性の第１度合いを備え、前記第２領域は半径方向適合性の第２度合いを備え、半径方向適合性の前記第１度合いは半径方向適合性の前記第２度合いよりも大きいことを特徴とする、体内プロテーゼ。
【請求項６】
前記体内プロテーゼは第１端と第２端とを備え、前記第１領域は、前記第１端に近接していることを特徴とする、請求項５に記載の体内プロテーゼ。
【請求項７】
前記体内プロテーゼは、体内プロテーゼ要素と、その中に画成される内腔とを備え、前記体内プロテーゼ要素は、前記第１領域と前記第２領域における断面を備え、前記第１領域における前記断面は、前記第２領域における前記断面と実質的に同様であることを特徴とする、請求項５に記載の体内プロテーゼ。
【請求項８】
前記体内プロテーゼは、複数の体内プロテーゼ要素と、それらの中に画成される内腔とを備え、前記体内プロテーゼ要素は、前記第１領域と前記第２領域における線状の寸法を備え、前記第１領域の前記線状の寸法は、前記第２領域の前記線状の寸法と実質的に同様であることを特徴とする、請求項５に記載の体内プロテーゼ。
【請求項９】
前記体内プロテーゼは、１つ以上の接続部材をさらに備え、前記第１領域は、前記１つ以上の接続部材に近接していることを特徴とする、請求項５に記載の体内プロテーゼ。
【請求項１０】
１つ以上の侵食し得る材料、および第１領域と第２領域とを備え、前記第１領域は第１半径方向外方の力を備え、前記第２領域は第２半径方向外方の力を備え、前記第２半径方向外方の力は第１半径方向外方の力よりも大きいことを特徴とする、体内プロテーゼ。
【請求項１１】
前記体内プロテーゼは、第１端と第２端とを備え、前記第１領域は、前記第１端に近接していることを特徴とする、請求項１０に記載の体内プロテーゼ。
【請求項１２】
前記体内プロテーゼは、体内プロテーゼ要素と、その中に画成される内腔とを備え、前記プロテーゼ要素は、前記第１領域と前記第２領域における断面を備え、前記第１領域における前記断面は、前記第２領域における前記断面と実質的に同様であることを特徴とする、請求項１０に記載の体内プロテーゼ。
【請求項１３】
前記体内プロテーゼは、複数の体内プロテーゼ要素と、それらの中に画成される内腔とを備え、前記体内プロテーゼ要素は、前記第１領域と前記第２領域における線状の寸法を備え、前記第１領域の前記線状の寸法は、前記第２領域の前記線状の寸法と実質的に同様であることを特徴とする、請求項１０に記載の体内プロテーゼ。
【請求項１４】
前記体内プロテーゼは、１つ以上の接続部材をさらに備え、前記第１領域は、前記１つ以上の接続部材に近接していることを特徴とする、請求項１０に記載の体内プロテーゼ。
【請求項１５】
１つ以上の侵食し得る材料、および第１領域と第２領域とを備える体内プロテーゼにおいて、前記第１領域は第１軸方向可撓性を備え、前記第２領域は第２軸方向可撓性を備え、前記第１軸方向可撓性は、前記第２軸方向可撓性よりも大きいことを特徴とする、体内プロテーゼ。
【請求項１６】
前記体内プロテーゼは、第１端と第２端とを備え、前記第１領域は、第１端に近接していることを特徴とする、請求項１５に記載の体内プロテーゼ。
【請求項１７】
前記体内プロテーゼは、体内プロテーゼ要素と、その中に画成される内腔とを備え、前記体内プロテーゼ要素は、前記第１領域と前記第２領域における断面を備え、前記第１領域における前記断面は、前記第２領域における前記断面と実質的に同様であることを特徴とする、請求項１５に記載の体内プロテーゼ。
【請求項１８】
前記体内プロテーゼは、複数の体内プロテーゼ要素と、それらの中に画成される内腔とを備え、前記体内プロテーゼ要素は、前記第１領域と前記第２領域における線状の寸法を備え、前記第１領域の前記線状の寸法は、前記第２領域の前記線状の寸法と実質的に同様であることを特徴とする、請求項１５に記載の体内プロテーゼ。
【請求項１９】
少なくとも１つの侵食され得るポリマー、および第１領域と第２領域とを備える体内プロテーゼにおいて、前記少なくとも１つの侵食され得るポリマーは、前記第１領域における第１密度と、前記第１密度よりも大きい前記第２領域における第２密度を備えていることを特徴とする、体内プロテーゼ。
【請求項２０】
前記体内プロテーゼは、第１端と第２端とを備え、前記第１領域は、前記第１端に近接していることを特徴とする、請求項１９に記載の体内プロテーゼ。
【請求項２１】
前記体内プロテーゼは、１つ以上の接続部材をさらに備え、前記第１領域は、前記１つ以上の接続部材に近接していることを特徴とする、請求項１９に記載の体内プロテーゼ。
【請求項２２】
第１領域と第２領域とを備える体内プロテーゼにおいて、前記第１領域は第１拡散係数を備え、前記第２領域は前記第１拡散係数よりも大きい第２拡散係数を備えていることを特徴とする、体内プロテーゼ。
【請求項２３】
前記体内プロテーゼは、管腔側表面と血管側表面とを備え、前記第１領域は前記管腔表面に配置され、前記第２領域は前記血管側表面に配置されていることを特徴とする、請求項２２に記載の体内プロテーゼ。
【請求項２４】
１つ以上のポリマー材料、および第１領域と第２領域とを備える体内プロテーゼにおいて、前記１つ以上のポリマー材料は、前記第１領域における第１結晶化度と、前記第１結晶化度よりも大きい前記第２領域における第２結晶化度を備えていることを特徴とする、体内プロテーゼ。
【請求項２５】
前記体内プロテーゼは、１つ以上の接続部材をさらに備え、前記第１領域は、前記１つ以上の接続部材に近接していることを特徴とする、請求項２４に記載の体内プロテーゼ。
【請求項２６】
１つ以上の侵食し得る材料、および１つ以上の体内プロテーゼ要素を備える体内プロテーゼにおいて、前記１つ以上の体内プロテーゼ要素は、台形状の断面を備えていることを特徴とする、体内プロテーゼ。
【請求項２７】
前記体内プロテーゼは、血管側表面積を備え、前記血管側表面積は、等価の非台形状の体内プロテーゼ要素を備える体内プロテーゼの表面積よりも１０％以上大きいことを特徴とする、請求項２６に記載の体内プロテーゼ。
【請求項２８】
１つ以上の体内プロテーゼ要素を備える拡張可能な体内プロテーゼにおいて、前記体内プロテーゼ要素は、複数の直線部分と交互に並ぶ複数の頂点を備え、前記頂点は第１幅を備え、前記直線部分は第２幅を備え、前記第２幅は前記第１幅よりも大きいことを特徴とする、体内プロテーゼ。
【請求項２９】
拡張時において、前記体内プロテーゼ要素は、前記頂点において、優先的に曲げられるようになっていることを特徴とする、請求項２８に記載の体内プロテーゼ。
【請求項３０】
拡張の後、前記頂点は４０°から６５°の間の角度を備えていることを特徴とする、請求項２９に記載の体内プロテーゼ。
【請求項３１】
前記体内プロテーゼは第１材料を備え、前記第１材料は、拡張時において、歪誘発結晶化を受けるようになっていることを特徴とする、請求項３０に記載の体内プロテーゼ。
【請求項３２】
拡張可能な体内プロテーゼにおいて、前記体内プロテーゼの拡張を制限する手段を備えていることを特徴とする、体内プロテーゼ。
【請求項３３】
前記体内プロテーゼは、複数の頂点を有する体内プロテーゼ要素を備え、前記頂点は１つ以上の止め部分を備え、前記止め部分は、拡張前に互いに分離し、前記体内プロテーゼの拡張時において互いに当接するようになっていることを特徴とする、請求項３２に記載の体内プロテーゼ。
【請求項３４】
１つ以上の止め要素を備え、前記１つ以上の止め要素は、拡張前に湾曲形状を備え、および拡張後に線状形状を備え、前記線状形状は、前記体内プロテーゼの一層の拡張を阻止していることを特徴とする、請求項３２に記載の体内プロテーゼ。
【請求項３５】
１つ以上の侵食され得る材料を備える体内プロテーゼにおいて、前記体内プロテーゼは、１つ以上の体内プロテーゼ要素と、１つ以上の補強要素とを備えていることを特徴とする、体内プロテーゼ。
【請求項３６】
前記補強要素は、生体適合性のある腐食性金属から構成されていることを特徴とする、請求項３５に記載の体内プロテーゼ。
【請求項３７】
前記補強要素は、前記１つ以上の体内プロテーゼ要素によってカプセル化されていることを特徴とする、請求項３５に記載の体内プロテーゼ。
【請求項３８】
前記体内プロテーゼは、管腔側表面と血管側表面とを備え、前記補強要素は、前記管腔側表面に配置されていることを特徴とする、請求項３５に記載の体内プロテーゼ。
【請求項３９】
前記補強要素は、前記１つ以上の体内プロテーゼ要素をカプセル化していることを特徴とする、請求項３５に記載の体内プロテーゼ。
【請求項４０】
８０：２０から９５：５の間の比率のポリ乳酸とポリカプロラクトンを備えていることを特徴とする、拡張可能な体内プロテーゼ。
【請求項４１】
前記体内プロテーゼは、５０℃から２００℃の間の温度において、１．５時間から２４時間の間の持続期間、焼鈍されるようになっていることを特徴とする、請求項４０に記載の体内プロテーゼ。
【請求項４２】
前記体内プロテーゼは、拡張時において、歪誘発結晶化を受けるようになっていることを特徴とする、請求項４１に記載の体内プロテーゼ。
【請求項４３】
前記体内プロテーゼは、複数の直線部分と交互に並ぶ複数の頂点を備える体内プロテーゼ要素を備え、前記体内プロテーゼは、拡張時に、前記頂点の近くで歪誘発結晶化を受けるようになっていることを特徴とする、請求項４２に記載の体内プロテーゼ。
【請求項４４】
前記頂点は、前記体内プロテーゼの拡張の後、４０°から９０°の間の直線部分間の挟角を画成していることを特徴とする、請求項４３に記載の体内プロテーゼ。
【請求項４５】
３ｋｓｉから２０ｋｓｉの間の塑性変形を受ける１つ以上のポリマー材料を備えていることを特徴とする、体内プロテーゼ。
【請求項４６】
前記１つ以上のポリマー材料は  塑性変形の後、材料の破損点まで強化を継続していることを特徴とする、請求項４５に記載の体内プロテーゼ。
【請求項４７】
超臨界状態にある溶媒を用いて、前記体内プロテーゼ内に含有される１つ以上の治療物質をさらに備えていることを特徴とする、請求項１に記載の体内プロテーゼ。
【請求項４８】
前記体内プロテーゼは、前記第１組の物理特性を達成するための第１組のパラメータと、前記第１組の物理的特性を達成するための第２組のパラメータを用いて、１つ以上の硬化可能な材料から形成されていることを特徴とする、請求項４７に記載の体内プロテーゼ。
【請求項４９】
体内プロテーゼを製造する方法において、
鋳型を設けるステップと、
第１材料を前記鋳型に配置するステップと、
第２材料を前記鋳型に配置するステップと、
熱と圧力を鋳型に作用させ、フィルムを形成するステップと、
前記フィルムを前記鋳型から取り外すステップと、
前記フィルムから円筒を形成し、前記体内プロテーゼを画成するステップと、
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項５０】
前記鋳型は、第１領域と第２領域を備え、前記第１材料は前記第１領域に配置され、前記第２材料は前記第２領域に配置されることを特徴とする、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記第１材料は第１組の特性を有し、前記第２材料は第２組の特性を有することを特徴とする、請求項５０の方法。
【請求項５２】
前記特性は、材料密度、弾性係数、侵食率、拡張性、圧縮性、機械的強度、引張強度、結晶化度、拡散係数、および透過性であることを特徴とする、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
体内プロテーゼを製造する方法において、
第１材料と第２材料を共押出し、略管状構造を形成するステップと、
前記第１材料の部分を前記管から選択的に除去するステップと、
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項５４】
前記第２材料の部分を選択的に除去する付加的なステップを含むことを特徴とする、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記第１材料は第１組の特性を有し、前記第２材料は第２組の特性を有することを特徴とする、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記特性は、材料密度、弾性係数、侵食率、拡張性、圧縮性、機械的強度、引張強度、結晶化度、拡散係数、および透過性であることを特徴とする、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記体内プロテーゼと親水性治療薬を、超臨界状態にある二酸化炭素のブランケットの下の水に浸漬するステップをさらに含み、前記親水性治療薬が前記体内プロテーゼ内に含まれることを特徴とする、請求項４９に記載の方法。
【請求項５８】
前記体内プロテーゼと疎水性治療薬を超臨界状態にある二酸化炭素に浸漬するステップをさらに含み、前記疎水治療薬が前記体内プロテーゼ内に含まれることを特徴とする、請求項４９に記載の方法。
【請求項５９】
前記体内プロテーゼと親水性治療薬を超臨界状態にある二酸化炭素のブランケット下の水に浸漬するステップをさらに含み、前記親水性治療薬が前記体内プロテーゼ内に含まれることを特徴とする、請求項５３の方法。
【請求項６０】
前記体内プロテーゼと疎水治療薬を超臨界状態にある二酸化炭素のブランケットに浸漬するステップをさらに含み、前記疎水性治療薬が前記体内プロテーゼ内に含まれることを特徴とする、請求項５３の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、米国特許仮出願第６０／４２６，８９８号、および「ポリマー製体内プロテーゼおよび製造方法」の表題の米国特許出願第１０／３４２，７４８号と関連する。上記の出願は、本願出願人に共通に保有され、各々、参照することによって、その全体がここに含まれるものとする。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、一般的に、医学装置およびその製造、並びに人体の管腔における狭窄の治療に用いられる改良された体内プロテーゼに関する。さらに詳細には、本発明は、ポリマー製体内プロテーゼを対象とし、先行技術の欠点、特に、制限されないが、半径方向の強度と弾性的反跳を含む材料の制限の問題を扱うものである。
【背景技術】
【０００３】
虚血性心疾患は、先進工業国において、死亡の主たる原因である。心筋梗塞をもたらすことが多い虚血性心疾患は、冠状動脈のアテローム性硬化症の結果である。アテローム性動脈硬化症は、複雑な慢性の炎症性疾患であり、脂質と炎症細胞の巣状蓄積、平滑筋細胞の増殖と移動、および細胞外基質の合成を含んでいる。「ネイチャー（Nature)」、３６２、８０１−８０９（１９９３）。これらの複雑な細胞反応によって、膠原質に富む線維性蓋によって覆われた脂質に富む核からなるアテローム性斑が形成されている。このアテローム性斑の厚みは、非常にさまざまである。さらに、アテローム性班の崩壊に伴って、程度はさまざまであるが、内出血と管腔血栓症が生じることになる。何故なら、脂質核および露出した膠原質が血栓形成作用を有するからである。「米国心臓学会誌（J Am Coll Cardiol.)」、２３、１５６２−１５６９（１９９４）。急性冠症候群は、通常、このような崩壊、またはいわゆる「脆弱性班」の潰瘍化の結果として、生じるものである。「動脈硬化、血栓症、および血管生態（Arterioscler Thromb Vasc Biol.）」、２２巻、６号、１００２頁（２００２年、６月）。
【０００４】
冠状動脈バイパス手術に加えて、血管閉塞を軽減するための現在の治療の手法には、冠状動脈の内腔をバルーンによって拡張する経皮・経管冠動脈形成術がある。米国では、毎年、約８００，０００人の血管形成手術がなされている（「動脈硬化、血栓症、および血管生態（Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology」、２２巻、６号、８８４頁（２００２年、６月））。しかし、血管形成手術がなされた患者の３０％から５０％は、間もなく、著しい動脈再狭窄、すなわち、平滑筋細胞の移動と成長による動脈の狭窄を患う。
【０００５】
血管形成術の後の著しい動脈再狭窄率に応えて、血管壁を支持し、罹患した冠状動脈を通る流体の流れを維持するために、経皮的に配置される体内プロテーゼが広く開発されている。伝統的に金属合金を用いて作製されるこのような体内プロテーゼ、すなわち、ステントは、脈菅構造内を「前進」し、１つ以上の病巣に近接して配置される自己拡張またはバルーンによって拡張可能な装置を備えている。ステントは血管形成の長期的な利得を著しく高めるが、ステントを受け入れる患者の１０％から５０％は、やはり、動脈再狭窄を患う。（「米国心臓学会誌」、３９、１８３−１９３（２００２））。その結果、該当する患者の集団のかなりの部分を占める人数が、継続的な監視、および、多くの場合、追加的な治療を受けることになる。
【０００６】
ステント技術における継続的な改良は、容易に追跡され、容易に観察され、かつ速やかに展開されるステントであって、罹患した人体の脈菅構造を横切るための小さな送達断面と十分な柔軟性を犠牲にすることなく、必要な半径方向の強度を示すステントを製造する点に向けられている。さらに、炎症細胞が蓄積される細胞機構および平滑筋細胞の増殖と移動の治療のための多数の治療薬は、虚血性心疾患の良好な長期の治療に対する非常に大きな展望を示している。その結果、このような治療薬を疾患の部位の近傍に送達される血管内プロテーゼの機械的な支持部と結合させて送達する技術の進展によって、心臓疾患を患う多数の患者に大きな希望がもたらされることになる。
【０００７】
虚血性心疾患が複雑な慢性の炎症過程であるという理解が進むと共に、冠動脈造影法のような従来の診断技術は、次世代の画像診断法に取って代わられるようになっている。実際、冠動脈造影法は、臨床徴候を生じる傾向にある炎症を起こしたアテローム性斑を識別するのに全く有用でないことがある。例えば、温度差に基づく撮像が、冠動脈疾患を検出するのに用いられるために検討されている。磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）は、現在、脆弱な斑の生成の検出、診断、および監視を向上させる動脈撮像用の診断技術の段階として注目されている。ＭＲＩによって案内される経管侵襲手術がこれに続くと期待されている。しかし、金属は、ＭＲ像に歪と生物現象とは関係のない影響を生じさせるので、冠状動脈、胆管、食道、尿管、および他の体腔内への従来の金属製ステントの使用は、ＭＲＩの使用とは適合しない。
【０００８】
その結果、明らかに、新しい画像診断法と適合し、かつそれを補完する侵襲装置に対する臨床的な必要性が生じている。さらに、人体の遠隔領域、特に冠状動脈の脈菅構造内の予め検出され得ない疾患への追跡性能が改良された装置が必要とされている。最終的に、機械的な支持が改良されると共に、再狭窄の発生を低下または無くすために付加的な治療薬と速やかに適合する装置が必要とされている。
【発明の開示】
【０００９】
１つ以上の侵食され得る材料、および第１領域と第２領域とを備える体内プロテーゼにおいて、前記第１領域は全体的な追従性の第１度合いを備え、前記第２領域は全体的な追従性の第２度合いを備え、全体的な追従性の前記第１度合いは前記第２の度合いよりも大きく、前記体内プロテーゼが不規則な形態を有する壁を備えた体腔内に配置されるとき、前記第１領域が前記壁に実質的に追従するようになっている体内プロテーゼが提供されている。いくつかの実施形態において、より大きな追従性は、体内プロテーゼの一端または両端に近接している。代替的に、本発明によれば、体内プロテーゼの接続部材が、より大きく追従するようにしてもよい。改良された追従性は、体内プロテーゼの断面または幾何学的な形状を変更することなく、達成されるようにすることができる。径方向適合性、軸方向可撓性、線状進展性、半径方向外方の力、密度、結晶化度、透過度、および拡散係数は、すべて、本発明に従って、変更させることができる。本発明によるいくつかの実施形態において、体内プロテーゼ要素は、台形状の断面、狭い頂点、金属補強要素、または１つ以上の治療薬を備えている。本発明によるいくつかの実施形態は、８０：２０から９５：５の比率のポリ乳酸とポリカプロラクトンを含む拡張可能な体内プロテーゼを備えている。体内プロテーゼはさらに、５０℃から２００℃の間の温度で、１．５時間から２４時間の間の持続期間にわたって、焼鈍されてもよく、および拡張時に、歪誘発結晶化を付加的に受けてもよい。
【００１０】
本発明による体内プロテーゼは、複数の直線部分と交互に並ぶ複数の頂点を備える体内プロテーゼ要素を備え、前記体内プロテーゼは、拡張時において、頂点の近くで歪誘発結晶化を受けるようになっている。本発明による体内プロテーゼを製造する方法も開示されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、制限はされないが、そのいくつかの実施形態において、生物学的に侵食され得る材料を備えている。「侵食され得る」という用語は、所定の期間にわたって構造的な完全性を維持し、その後、徐々に多くの処理を受け、それによって、材料が引張強度と質量を実質的に失うような材料の能力を指している。これらの処理の例として、加水分解、酵素による分解および酵素によらない分解、酸化、および酵素によって助長される酸化など、すなわち、生理学的環境と相互作用するときに、生体再吸収、溶解、および機械的な分解によって、患者の組織が吸収、代謝、呼吸、および／または分泌し得る成分を生じさせる処理が挙げられる。ポリマー鎖は、加水分解によって切り裂かれ、クレブス回路を介して人体から、主に二酸化炭素として、尿内に排出される。「侵食され得る」という用語と、「分解され得る」という用語は、ここでは、同義的に用いられることを意図している。
【００１２】
「体内プロテーゼ」という用語は、制限はされないが、例えば、体腔または導管を通る流体の流れを回復または向上させる目的で、体腔または導管を治療的に処理するために、その体腔または導管内に配置される任意のプロテーゼ装置を指している。
【００１３】
「自己拡張」体内プロテーゼは、装置を縮小された断面形状に保持する拘束物がその装置に存在せずに、縮小断面形状から大断面形状に戻る能力を有している。
【００１４】
「バルーンによって拡張可能」という用語は、縮小された断面形状と拡張された断面形状を備え、任意の適切な膨張媒体によって拡張されたバルーンの半径方向外方の力を介して、縮小された断面形状から拡張された形状に変化する装置を指している。
【００１５】
「バルーンによって助長される」という用語は、最終的な展開が拡張されたバルーンによって助長されるような自己拡張装置を指している。
【００１６】
「繊維」という用語は、ポリマー、金属、または金属合金であろうと、天然または合成であろうと、任意の適切な材料から作製される任意の略細長部材を指している。
【００１７】
繊維と関連して用いられるとき、「交差する点」という語句は、１本または２本以上の繊維の部分が交差、重複、巻付け、接線方向に通過、互いに貫通、または互いに接近または実際に接触する任意の点を指している。
【００１８】
装置を人体内に配置する手術が終了した後、その装置が人体内に留置され、任意の時間だけ保持される場合、ここでは、その装置は「移植された」と呼ばれている。
【００１９】
「拡散係数」という用語は、物質が溶出する速度、または物質から不活発または活発のいずれかで放出される速度を指している。
【００２０】
ここで用いられる「編組み」という用語は、全体的な幾何学的形状および所望の寸法に依存して、一本から数百本の縦方向および／横方向細長要素を、０°から１８０°の間の角度、通常は、４５°から１０５°の間の角度で、任意の方法による織込み、編組み、螺旋巻き、または撚合せによって、製造される任意の編組み、メッシュ、または同様の織り構造を指している。
【００２１】
規定されない限り、適切な取付け手段として、熱溶融、化学的結合、接着、焼結、溶接、または当該技術分野において知られている任意の手段が挙げられる。
【００２２】
「形状記憶」という用語は、構造的な相変態を受ける材料が所定の物理的および／または化学的条件下において第１形状を確定し、それらの条件が変化したときに、代替的形状に戻るような能力を指している。形状記憶材料は、制限はされないが、ニッケルチタンを含む金属合金であってもよいし、ポリマーであってもよい。もし、あるポリマーの元の形状が（軟質セグメントの遷移温度として定義される）形状回復温度を超える温度に加熱することによって回復されるなら、そのポリマーの元の成形された形状が形状回復温度よりも低い温度において機械的に破壊されても、または記憶された形状が他の刺激を加えることによって回復可能であっても、そのポリマーは、形状記憶ポリマーである。このような他の刺激として、制限はされないが、ｐＨ、塩分、および水和などが挙げられる。
【００２３】
ここで用いられる「セグメント」という用語は、形状記憶ポリマーの一部を形成するポリマーのブロックまたは配列を指している。硬質セグメントおよび軟質セグメントという用語は、それらのセグメントの遷移温度に関係する、相対的な用語である。一般的に、硬質セグメントは、例外もあるが、軟質セグメントよりも高いガラス遷移温度を有している。天然のポリマーセグメントまたはポリマーとして、制限はされないが、カゼイン、ゼラチン、グルテン、ゼイン、変性ゼイン、血清アルブミン、およびコラーゲンのようなタンパク質、およびアルギン酸塩、キチン、セルロース、デキストラン、プルレン、およびポリヒアルロン酸、およびポリ（３−ヒドロキシアルカン酸）、特にポリ（βーヒドロキシ酪酸）、ポリ（３−ヒドロキシオクタン酸）、およびポリ（３−ヒドロキシ脂肪酸）のような多糖類が挙げられる。
【００２４】
代表的な天然の侵食され得るポリマーセグメントまたはポリマーとして、アルギン酸塩、デキストラン、セルロース、コラーゲン、およびそれらの化学的誘導体（置換、化学基、例えば、アルキル、アルキレンの添加、水酸化、酸化、および当業者によって通常なされる他の変性による誘導体）のような多糖類、およびアルブミン、ゼイン、およびそれらのコポリマーおよび混合物のようなタンパク質が挙げられる。これらは、単独で用いられてもよいし、または合成ポリマーと組合せて用いられてもよい。
【００２５】
適切な合成ポリマーブロックとして、ポリホスファゼン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアミド、ポリエステルアミド、ポリ（アミノ酸）、合成ポリ（アミノ酸）、ポリ無水物、ポリカーボネート、ポリアクリレート、ポリアルキレン、ポリアクリルアミド、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレート、ポリオルソエステル、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリハロゲン化ビニル、ポリビニルピロリドン、ポリエステル、ポリラクチド、ポリグリコール酸、ポリシロキサン、ポリウレタン、およびそれらのコポリマーが挙げられる。
【００２６】
適切なポリアクリレートの例として、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、およびポリ（オクタデシルアクリレート）が挙げられる。
【００２７】
合成的に変性された天然ポリマーとして、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、およびキトサンのようなセルロース誘導体が挙げられる。適切なセルロース誘導体の例として、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、アルボキシメチルセルロース、三酢酸セルロース、セルロース硫酸ナトリウム塩が挙げられる。これらは、ここでは、「セルロース」と総称される。
【００２８】
分解可能な合成ポリマーセグメントまたはポリマーの例として、ポリヒドロキシ酸、ポリラクチド、ポリグリコール酸、およびそれらのコポリマー、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ヒドロキシブチル酸）、ポリ（ヒドロキシバレリアン酸）、ポリ［ラクチド−co−（ε−カプロラクトン）]、ポリ［グリコール酸−co−（ε−カプロラクトン）]、ポリカーボネート、ポリ（ε−カプロラクトン）、（擬似アミノ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（ヒドロキシアルカン酸）、ポリ無水物、ポリオルソエステル、およびそれらの混合物およびコポリマーが挙げられる。
【００２９】
ポリマーまたはポリマーブロックの結晶化度は、３％から８０％の間、多くの場合、３％から６５％の間である。遷移温度よりも低い温度におけるポリマーの引張係数は、典型的には、５０ＭＰａから２ＧＰａ（ギガパスカル）の間であり、遷移温度よりも高い温度におけるポリマーの引張係数は、典型的には、１ＭＰａから５００ＭＰａの間である。
【００３０】
硬質セグメントの融点とガラス繊維温度は、一般的に、軟質セグメントの繊維温度よりも、少なくとも１０℃、好ましくは２０℃高い。硬質セグメントの遷移温度は、好ましくは、６０℃から２７０℃の間、多くの場合、３０℃から１５０℃の間にある。軟質セグメントに対する硬質セグメントの重量比率は、約５：９５から９５：５の間、多くの場合、２０：８０から８０：２０の間である。ポリマーは、少なくとも１つの物理的な架橋（硬質セグメントの物理的な相互作用）を含むか、または硬質セグメントの代わりに共有架橋を含んでいる。ポリマーは、相互貫通または半相互貫通した網状組織を有することも可能である。
【００３１】
ポリマーの滑らかな表面が侵食されるにつれ、外面に露出されるカルボキシル基を有する、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコール酸）、ポリ無水物、およびポリオルソエステルのような急速に侵食され得るポリマーが用いられるようにすることも可能である。さらに、ポリ無水物やポリエステルのような化学変化を起こしやすい結合を含むポリマーは、加水分解において反応性を有することで、よく知られている。これらの加水分解の程度は、一般的に、ポリマーの骨格とそれらの配列構造を簡単に変化させることによって、変更することが可能である。
【００３２】
適切な親水性ポリマーの例として、制限されることはないが、ポリ（エチレンオキシド）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ（エチレングリコール）、ポリアクリルアミド−ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、親水性ポリウレタン、ＨＹＰＡＮ、指向性ＨＹＰＡＮ、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メトキシル化ペクチンゲル、寒天、糊、変性糊、アルギン酸塩、ヒドロキシエチル炭水化物、およびそれらの混合物およびコポリマーが挙げられる。
【００３３】
ヒドロゲルは、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（酢酸ビニル）、およびそれらのコポリマーおよび混合物から生成することができる。いくつかのポリマーセグメント、例えば、アクリル酸は、そのポリマーが水和されたときにのみゴム弾性状態を呈し、ヒドロゲルが生成される。他のポリマーセグメント、例えば、メタクリル酸は結晶性であり、そのポリマーが水和されないときでも融解可能である。所望の用途および使用の条件に依存して、いずれの種類のポリマーブロックをも用いられ得る。
【００３４】
体内プロテーゼの作製におけるポリマー材料の使用は、可撓性、追従性、および適合性を改良し、多くの従来の体内プロテーゼによっては接近され得ない体腔における治療を可能とする利点をもたらしている。多くの従来の金属合金を上回るこのような利点は、例えば、長手方向の接続部材を備える体内プロテーゼにおいて、最も容易に理解される。このような接続部材は、１つ以上のポリマー材料から作製されると、軸方向の安定性を維持しながら、圧縮負荷の下で接続部材を圧縮し、または、代替的に、張力の下で接続部材に引き伸ばすことができる。さらに、体内プロテーゼの多くの点における多くの接続部材が利用され得る。これらの接続部材は、装置に過度の剛性を与えることなく、装置を安定させている。
【００３５】
本発明による体内プロテーゼの作製は、そのプロテーゼの異なる領域に異なる材料を用いることによって、選択された領域に対して、要望通りの異なる物理的特性を達成することができる。管腔内の湾曲の外径に対する長手方向の接続部材の伸びと、血管内の湾曲の内径への圧縮とを可能とする能力を考慮して選択された材料は、罹患した管腔を通る装置の追尾性を改良することができる。支持要素が十分な半径方向の強度を示すために、その支持要素に対して、異なる材料が選択されてもよい。さらに、ポリマー材料の使用によって、プロテーゼの残りの部分の追従性よりも大きい追従性を有する過渡的端部を備え、体内プロテーゼと罹患した管腔との間の追従性の不整合を可能な限り小さくするような体内プロテーゼを容易に作製することができる。さらに、特に罹患したときに、典型的には、不規則な形態、かつ多くの場合、硬い形態を有する脈動血管に対する良好な全体的な追従性を示す装置を作製するために、ポリマー材料は、均一に処理されるようにすることもできる。これによって、脈菅構造への外傷が可能な限り小さくなり、通常、血管の外傷から生じる再狭窄の罹患率を低減することができる。
【００３６】
ポリマーのさらに他の利点として、種々の技術を用いることによって、ポリマーの特性を制御および変性する能力が挙げられる。本発明によれば、組み合わされたポリマーの最適な比率と最適な処理によって、ポリマーには典型的は見出されない極めて望ましい特性を達成することがわかっている。８０：２０から９５：５の間の比率で組み合わされたポリＬ−乳酸とポリカプロラクトンのようなポリマーは、所望の弾性係数を示す材料を生成する。さらに、（時間と温度を含む選択されたパラメータに基づく材料の加熱を含む）焼鈍プロセスによって、ポリマー鎖の結晶化を増大し、材料の強度を高める。その結果、本発明によれば、所望の材料特性が、材料の適切な比率を用いることによって、およびそれらの材料を焼鈍することによって、達成され得ることになる。
【００３７】
さらに、材料が歪誘発結晶化によって結晶化する度合いを制御することによって、ポリマーの特性を高め、および異ならせることができる。歪誘発結晶化を与える手段は、本発明による体内プロテーゼの展開中に、高められることになる。本発明による体内プロテーゼの拡張時において、塑性変形の焦点的領域が歪による誘発によって結晶化され、装置の所望の機械的特性、例えば、半径方向の強度を高める。体内プロテーゼが所望の点において優先的に曲げられるとき、強度は最適化され、体内プロテーゼ部材の挟角は、４０°から７０°の間である。
【００３８】
ここでの実施形態のいくつかを作製するのに用いられる硬化可能な材料として、架橋、重合、または他の適切な処理によって、流動性のあるまたは軟質な材料から硬質な材料に変換可能な任意の材料が挙げられる。材料は、経時的、化学的、または放射線への露光によって、硬化されるとよい。放射線への露光によって硬化される材料の場合、その材料に依存して、多くの種類の放射線が用いられ得る。約１００〜１３００ｎｍのスペクトル範囲内の波長が用いられるとよい。材料は、組織、血液成分、生理液、または水によって速やかに吸収される波長範囲内の光を吸収しなくてはならない。可視線、赤外線、および熱線と共に、約１００〜４００ｎｍの範囲内の波長を有する紫外線が用いられるとよい。硬化可能な材料の例として、以下の材料、すなわち、ウレタン、ポリウレタン−オリゴマ混合物、アクリル酸塩モノマー、脂肪族ウレタンアクリレートオリゴマ、アクリルアミド、ＵＶポリ無水物、ＵＶ硬化可能なエポキシ、および他のＵＶ硬化可能なモノマーが挙げられる。代替的に、硬化可能な材料は、室温で加硫されるシリコーン基化合物のような化学的に硬化され得る材料であってもよい。
【００３９】
本発明によるいくつかの実施形態は、所望のパターンで硬化される材料を備えている。このような材料は、前述の手段のいずれによって硬化されてもよい。さらに、光硬化可能な材料の場合、このようなパターンは、標準的なフォトレジスト技術を用いて、所望のパターンの負の画像が得られるように、その材料にマスク材を被覆することによって、生成されるとよい。これによって、直接放射と入射放射の両方の吸収がマスク領域において遮られ、装置を所望のパターンに硬化させることになる。制限はされないが、金、マグネシウム、アルミニウム、銀、銅、プラチナ、インコネル、クロム、チタニウム−インジウム、インジウム−錫−酸化物を含む種々の生体適合性のある侵食され得る被膜材料が用いられるとよい。真空における２４０ｎｍ未満の紫外線波長を用いる投影式光学的フォトリソグラフィシステムは、より小さい断面寸法を達成するという点において利得をもたらしている。１９３ｎｍまたは１５７ｎｍ波長領域の紫外線波長を利用するこのようなシステムは、より小さい断面寸法を有する精緻なマスキング装置を改良することが可能である。
【００４０】
ポリマー材料を備える体内プロテーゼは、磁気共鳴撮像との適合性という付加的な利点、場合によっては、長期の臨床的な利得を有している。さらに、血管造影を行なう多くの従来の診断用ツールが送達および監視のための技術として継続されている場合、放射線不透過性がポリマー材料に手軽に適用され得る。
【００４１】
制限されないが、本発明によるいくつかの実施形態は、自発的に、またはプロテーゼの侵食に伴われて、表面、構造、またはプロテーゼから溶出する１つ以上の治療物質を備えている。体内プロテーゼ部材の断面は、装置の血管側表面からの治療薬の送達に利用される表面積を可能な限り大きくするように、本発明に従って、変更されてもよい。台形の幾何学的形状は、同一の断面積の矩形の幾何学的形状に対して、表面積が２０％大きくなる。さらに、体内プロテーゼの表面の種々の領域の拡散係数および／または拡散の方向は、特定表面の所望の拡散係数に従って、変化させてもよい。管腔側表面と血管側表面の結晶化度を変化させることによって、例えば、菅腔側表面の透過度が最小化され、また、例えば、血管側表面の拡散が最大化されてもよい。
【００４２】
本発明によれば、このような表面処理および／または治療物質の混和は、二酸化炭素液、例えば、液状または超臨界状態の二酸化炭素を用いる１つ以上のプロセスを利用することによって、なされるとよい。超臨界液は、その臨界温度および臨界圧（または「臨界点」）を越える物質である。気体を圧縮すると、通常、相分離を生じ、分離した液相が現れる。しかし、全ての気体は、臨界温度、すなわち、その温度よりも高い温度においてその気体が圧力の増大によって液化される温度と、臨界圧力、すなわち、臨界温度においてその気体を液化するのに必要な圧力を有している。例えば、超臨界状態にある二酸化炭素は、その液体状態と気体状態が互いに識別できない形態として存在する。二酸化炭素の場合、臨界温度は約３１℃（８８°Ｄ）であり、臨界圧力は約７３気圧、すなわち、約１０７０ｐｓｉである。
【００４３】
ここで用いられる「超臨界二酸化炭素」という用語は、約３１℃よりも高い温度で、かつ約１０７０ｐｓｉよりも高い圧力にある二酸化炭素を指している。液状の二酸化炭素は、約−１５℃から約−５５℃の間の温度で、かつ約７７ｐｓｉから約３３５ｐｓｉの間の圧力で得られる。一種以上の溶媒およびその混合物が、状況に応じて、二酸化炭素に含まれてもよい。例示的な溶媒として、制限はされないが、４フッ化イソプロパノール、クロロホルム、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、および塩化メチレンが挙げられる。このような溶媒の含有量は、典型的には、約２０重量％未満である。
【００４４】
一般的に、二酸化炭素は、ポリマー材料のガラス遷移温度を効果的に低下させ、薬剤をポリマー材料内に浸透させるのを容易にするために用いられるとよい。このような薬剤として、制限はされないが、疎水性薬剤、親水性薬剤、および粒状の形態の薬剤が挙げられる。例えば、作製後に、体内プロテーゼと疎水性薬剤が超臨界二酸化炭素内に浸漬されるとよい。超臨界二酸化炭素は、ポリマー材料を「可塑化」するものである。すなわち、超臨界二酸化炭素は、ポリマー材料を低温において軟化させ、その薬剤が変質および／または損傷しない温度において、ポリマー製の体内プロテーゼまたはステントのポリマー被膜内にその薬剤を浸透させるのを容易にすることができる。
【００４５】
他の例として、体内プロテーゼと親水性薬剤を水中に浸漬し、二酸化炭素の「ブランケット」で覆うようにすることも可能である。親水性薬剤は水中の溶液内に入り、二酸化炭素が前述したようにポリマー材料を「可塑化」し、これによって、ポリマー製の体内プロテーゼまたはその体内プロテーゼのポリマー被膜内にその薬剤を浸漬させるのが容易となる。
【００４６】
さらに他の例として、二酸化炭素は、「粘着性を持たせる」のに用いられてもよい。すなわち、二酸化炭素は、ポリマー製の体内プロテーゼまたは体内プロテーゼのポリマー被膜により流動性と接着性を与え、薬剤を乾燥した微粉状態でそこに塗布するのを容易にするのに用いられてもよい。薬剤を内部に拡散し得る能力の点から選択された薄膜形成ポリマーが体内プロテーゼを覆って層状に形成されてもよい。適切な手段によって硬化させた後、所定の期間にわたって薬剤の拡散を許容する薄膜が形成される。
【００４７】
本発明による体内プロテーゼを形成する材料またはその体内プロテーゼを被覆する材料内に治療物質を含ませる目的として、動脈損傷部位における血小板の付着および凝集の低減、成長因子およびそれらの受容器官の発現の阻止、成長因子に対して優位性のある拮抗筋の発育、反応性のある細胞と上記の受容器官との関連の阻止、および平滑筋の増殖に対する阻害物質の促進が挙げられる。抗血小板剤、抗凝血剤、抗腫瘍剤、抗血餅剤、酵素および酵素抑制剤、抗有糸分裂剤、抗代謝剤、抗炎症剤、抗トロンビン剤、抗増殖剤、および抗生物質などが好適である。
【００４８】
本発明による具体的な実施形態の以下の説明によって、本発明の詳細が良好に理解されることになる。一例として、図１において、標準的な送達カテーテル１の体内プロテーゼ１０を支持する遠位端３が示されている。本発明による体内プロテーゼは、自己拡張性であってもよいが、遠位端３に取り付けられた体内プロテーゼ１０は、バルーンによって拡張可能である。従って、体内プロテーゼ１０は、遠位端３にバルーン５を備える送達カテーテル１によって展開されることになる。体内プロテーゼ１０は、分子量、化学成分、および他の性質を考慮して選択された１つ以上の前述したような従来の材料または形状記憶材料、ポリマー、または他の適切な材料から、所望の幾何学的形状を達成するように作製され、次いで、滅菌、所望の幾何学的形状、および生体内の寿命が達成されるように処理されるとよい。体内プロテーゼ１０は、その低断面送達形状において、バルーン５の上に「皺寄せ」して重ねられている。また、体内プロテーゼ１０は、体内プロテーゼ１０が展開され得る体腔内の病巣まで、決められた進路を前進させるようにすることが可能である。体内プロテーゼ１０を展開するために、バルーン５がカテーテル１を通る膨張媒体を介して膨張される。バルーン５を拡張する半径方向外方の力は、体内プロテーゼ１０をその展開形状に拡張させ、かつ体内プロテーゼ１０を永久的に塑性変形させ、罹患した体腔に半径方向外方の力を加えるものである。
【００４９】
図２は、体内プロテーゼ１０を示している。従って、体内プロテーゼ１０は、患者の体腔（図示せず）に依存して、０．５ｍｍから１０．０ｍｍの間の展開直径を有しているとよい。体内プロテーゼ１０は、支持要素１２と１つ以上の接続要素１４とを備えている。
【００５０】
本発明による体内プロテーゼの製造は、図３Ａ〜３Ｃの検討によって、より明快に理解されることになる。図３Ａは、鋳型２０の端面図を示している。本発明による体内プロテーゼの作製の第１ステップでは、８０：２０から９５：５の比率のポリＬ−ラクチドとポリカプロラクトンの混合物が得られる。この素材が、鋳型２０上に配置され、加熱および加圧され、平坦な成型フィルム２５を生成する。平坦な成型フィルム２５は、図３Ｂに示されるように、鋳型２０から取り出され、ロール加工され、図３Ｃの平面図に示される体内プロテーゼ３０を形成する。バルーンによって拡張可能な体内プロテーゼ３０は、薄いフィルム部３２と、１つ以上のリブ３４を備えている。代替的に、薄いフィルム部３２は、リブを相互に接続する部分を残して、取り外されるようにすることもできる。または、代替的実施形態において、得られた体内プロテーゼが設置場所において１つ以上の治療薬を溶出するように、１つ以上の治療薬がポリマー混合物に添加されるようにすることもできる。
【００５１】
本発明による代替的な実施形態を、図４Ａ〜図４Ｃに関連して説明する。図４Ａは、平板４２にエッチングされた鋳型４０を示す平面図である。鋳型４０は、体内プロテーゼ要素４４と接続部材４６のためのレリーフを備えている。鋳型４０を用いて体内プロテーゼを製造する第１ステップでは、所望の特性を有するポリマーが鋳型４０上に置かれ、加熱および加圧され、図４Ｂに示される平坦な成型フィルム４８を形成する。平坦な成型フィルム４８は、鋳型４０から取り出され、制限されないが、１５０ｎｍから２５０ｎｍの間の波長のエキシマレーザ、または二酸化炭素レーザを含む当該技術分野において知られているレーザ技術によって、余分な箇所が縁取りされ、次いで、ロール加工され、図４Ｃに示される体内プロテーゼ５０を形成する。自己拡張式の代替案も可能であるが、体内プロテーゼ５０はバルーンによって拡張可能である。本発明による体内プロテーゼは、代替的に、射出成型、圧縮成形、管のレーザ切断、または管の化学エッチングによって、作製されてもよい。
【００５２】
本発明によるさらに他の実施形態が図５Ａ〜図５Ｃに示されている。図５Ａの鋳型６０は、体内プロテーゼ要素６２と接続要素６４のためのレリーフを備えている。第１ステップにおいて、適切な「マスク」材料６５が接続要素６４用のエッチングされた箇所を覆うように置かれ、その後、得られる体内プロテーゼに所望の物理的特性をもたらすように選択された所望の体内プロテーゼ選択材料が鋳型６０上に置かれ、加熱および加圧される。従って、第１ステップ中、接続要素の形成が阻止されることになる。体内プロテーゼ要素６２の形成の後、マスク材料６５が除去され、図５Ｂに示されるように、体内プロテーゼ６２が第１薄膜６３によって覆われる。次いで、得られる接続部材に所望の物理的な特性をもたらすように選択された所望の第２体内プロテーゼ選択材料が鋳型６０上に置かれ、加熱および加圧され、図５Ｃに示される複合平フィルム６８を形成する。代替案において、マスク材料が体内プロテーゼ要素６２を覆って置かれてもよい。形成された後、複合平フィルム６６が鋳型６０から取り出され、余分な箇所が縁取りされ、次いで、ロール加工されて、図５Ｄに示される複合体内プロテーゼ６８を形成する。
【００５３】
代替的に、体内プロテーゼの他の領域、例えば、端部領域が、得られる端部領域に所望の物理的特性をもたらすように、第３ポリマー組成物から選択的に形成されてもよい。管腔内プロテーゼの管腔表面は、体内プロテーゼの領域の他の例であり、特定のポリマー組成物から選択的に形成されるとよい。本発明によって制御され得る物理的特性として、制限されないが、密度、弾性係数、結晶化度、透過度、および拡散係数が挙げられる。
【００５４】
図６を参照すると、本発明による他の実施形態が提供されている。体内プロテーゼ７０は、剛性のある細径繊維７４を包む極めて追従性のある管状部材７２を備えている。剛性のある細径繊維７４の交差点には、１つ以上の塑性変形可能な結合部７６が形成されている。体内プロテーゼは、自己拡張式、バルーン助長式、またはバルーン拡張式のいずれであってもよい。
【００５５】
付加的な実施形態が図７に示されている。体内プロテーゼ８０は略管状部材８２を備え、この管状部材８２はさらに空洞８４をカプセル化している。空洞８４には、適切な硬化可能な材料８６が充填されている。バルーンの拡張によって展開した後、硬化可能な材料８６は硬化し、体内プロテーゼ８０に剛性を与える。
【００５６】
図８は、親水性治療薬がすでに含まれている層１１０を備える本発明の代替的実施形態の端面図を示している。任意の適切な材料からここに述べた任意の方法に従って、体内プロテーゼ１１５を作製した後、体内プロテーゼ１１５は、超臨界二酸化炭素の「ブランケット」によって覆われたポリマー、水、および親水性治療薬の溶液に浸漬される。二酸化炭素は、治療薬の混和に対して、ポリマーをより敏感にする。治療薬を含むポリマーは、体内プロテーゼ１１５の表面に、設置場所で溶出させるための層１１０を形成する。
【００５７】
図９を参照するに、本発明の体内プロテーゼの要素の一部が平面部分として示されている。体内プロテーゼ要素１２０は略蛇行形状であり、０．００８インチ（０．０２０センチ）から０．０１０インチ（０．０２５センチ）の間の幅を有している。２つの互いに対向する接続部材１２５は、体内プロテーゼ要素間に配置され、螺旋状に４５°の角度で離間している。図１０Ａは、本発明による体内プロテーゼ１２６の長軸に沿った断面の端面図を示している。体内プロテーゼ要素１２７は台形の断面を備え、この台形の断面は、その最も広い側が外径、すなわち、体内プロテーゼ１２６の血管側表面に配置されるように、定置されている。このような断面は、体内プロテーゼ１２６を血管内の追跡と送達のための最小断面に皺寄せすることが可能であると共に、等価の断面領域と比較して、２０％よりも大きく、体内プロテーゼ１２６の血管側表面を可能な限り大きくする。体内プロテーゼ１２６は円筒からエキシマレーザ切断されるとよく、従って、体内プロテーゼ要素１２７は台形の断面を示すように切断されることになる。図１０Ｂは、略矩形の断面を有する要素１２８を備える先行技術による体内プロテーゼの断面の端面図を示している。
【００５８】
図１１において、体内プロテーゼ要素１３０は略楕円または長円形状を有している。接続部材１３５は、概して、体内プロテーゼ要素１３０の中間部１３１と両端部１３２において、各隣接する体内プロテーゼ要素１３０を接合している。体内プロテーゼ要素１３０は高い弾性係数と強度を示す第１材料から作製され、接続部材１３５は、エラストマのようなより柔軟な第２材料から作製されるとよい。
【００５９】
図１２は、部分的に拡張されまたは展開された形状にある本発明による代替的実施形態の作製に用いられる要素の一部を示している。体内プロテーゼ部材１４０は、拡張時に、内側頂点１４５において優先的に曲げが生じ得るように、その内側頂点１４５において、薄い断面を備えている。このような優先的な曲げは、体内プロテーゼの均一な展開を一層改良するものである。挟角１４６は４０°から６５°の間である。拡張時に、曲げ部位において歪誘発結晶化がポリマー内に誘発され、曲げ部位において、結晶化度、その結果として、材料の強度を増大させる。
【００６０】
図１３Ａは、略蛇行形状の体内プロテーゼ要素１５０が１つ以上の頂点１５２に展開止め１５１を備える本発明による代替的実施形態の一部を示している。図１３Ｂに示されるように、いったん体内プロテーゼの拡張がある点に達すると、展開止め１５１の縁が互いに接触し、その要素のさらなる拡張を防ぎ、次の要素の拡張を促し、従って、均一な拡張を確実なものにする。
【００６１】
図１４Ａは、拡張前の本発明によるさらに他の実施形態を示している。図１４Ｂは、拡張後の図１４Ａの実施形態の一部を示している。体内プロテーゼ要素１５５は、各冠要素１５７の内側に展開止め１５６を備えている。図１４Ｂに示されるような線状形状に達すると、展開止め１５６は、その要素のさらなる拡張を防ぎ、次の要素の拡張を促し、従って、均一な拡張を確実なものにする。
【００６２】
本発明による代替的実施形態が、図１５では体内プロテーゼ１６０の断面で示されている。台形形状の体内プロテーゼ要素１６５は、金属補強要素１６６を備えている。金属補強要素１６６は、例えば、マグネシウムのような任意の適切な生体適合性のある腐食性金属から作製されるとよい。この複合体は、装置の機械的性能を大きく向上させることが可能である。
【００６３】
図１６は、体内プロテーゼ１７０の断面を示している。体内プロテーゼ要素１７５は、体内プロテーゼ１７０の管腔側表面１７７に配置される金属補強層１７６を備えている。図１５に示される金属補強要素１６６と同様に、金属補強層１７６は任意の適切な生態適合性のある腐食性金属から作製されるとよい。図１７は、体内プロテーゼ１８０の断面を示している。体内プロテーゼ要素１８１は、金属補強層１８２によってカプセル化され、この金属補強層１８２は任意の適切な生体適合性のある腐食性金属からなるとよい。このカプセル化は、噴霧被覆、浸漬、静電被覆、イオンビーム蒸着、または当業者によって知られている任意の手段によってなされるとよい。
【００６４】
図１８を参照すると、本発明による材料によって示される応力−歪曲線は、曲線Ａである。工業用の引張応力−歪曲線は、材料に静的な負荷を作用させることによって、すなわち、負荷を材料の全ての部分がどの瞬間においても平衡状態にあるのに十分に緩慢な速度で作用させることによって得られた。殆どの工業用材料において、曲線は、変形が可逆的で、かつ時間非依存性である初期の直線状の領域を有している。この領域の勾配がヤング率である。比例弾性限は、曲線が直線から外れ始める点である。弾性限は、その弾性限を越えると、負荷を取除いた後に、塑性変形が現れる曲線上の点である。もし応力がさらに増すと、応力−歪曲線は、直線からさらに一層外れる。図１８において、脆弱な材料の曲線はＢによって示される。典型的なコポリマーの殆どは曲線Ｃで表され、低弾性係数の材料は曲線Ｄによって示される。曲線Ａは、ステンレス鋼合金の応力−歪曲線に非常に類似し、応力下において既知のポリマーの性能を根本的に超えている。
【００６５】
本発明によれば、８０：２０から９５：５の間の比率のポリＬ−ラクチドとポリカプロラクトンの混合物が好ましい。この比率のポリマーからなる材料は、安定して、図１８の曲線Ａによって示される弾性係数を達成する。この曲線の形状は、血管ステントに通常用いられる材料であるステンレス鋼３１６Ｌのようなバイオメタルによって得られる形状に酷似している。さらに、この混合物が、不活性な湿気のない環境において、１時間から２４時間の間、最も望ましくは、１時間から３時間の間、約１００℃で焼鈍される場合、ポリマー鎖の結晶化が増し、その結果、塑性変形が生じる点が高くなる。さらに、展開時において、歪誘発結晶化が起こり、塑性変形が生じる曲線上の点がさらに高まる。
【００６６】
以上、本発明の特定の形態について、図示しかつ説明したが、前述の説明は例示にすぎず、当業者にとって、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、種々の変更がなされ得ることは明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】本発明によるステントが取り付けられた従来のバルーンカテーテルの遠位端の平面図である。
【図２】展開形状にある図１の実施形態を示す図である。
【図３Ａ】本発明による製造の方法を示す図である。
【図３Ｂ】本発明による製造の方法を示す図である。
【図３Ｃ】本発明による製造の方法を示す図である。
【図４Ａ】本発明による製造の方法を示す図である。
【図４Ｂ】本発明による製造の方法を示す図である。
【図４Ｃ】本発明による製造の方法を示す図である。
【図５Ａ】本発明による代替的な方法を示す図である。
【図５Ｂ】本発明による代替的な方法を示す図である。
【図５Ｃ】本発明による代替的な方法を示す図である。
【図５Ｄ】本発明による代替的な方法を示す図である。
【図６】本発明による代替的実施形態を示す図である。
【図７】本発明によるさらに他の実施形態を示す図である。
【図８】本発明による追加的な実施形態を示す図である。
【図９】本発明による実施形態の平面図である。
【図１０Ａ】本発明による実施形態の断面の端面図である。
【図１０Ｂ】先行技術の体内プロテーゼの断面の端面図である。
【図１１】本発明による代替的実施形態の平面図である。
【図１２】本発明による代替的実施形態の平面図である。
【図１３Ａ】本発明による他の代替的実施形態の平面図である。
【図１３Ｂ】展開形状にあるときの要素の変更された形状を示す、図１３Ａの要素の一部の平面図である。
【図１４Ａ】本発明によるさらに他の代替的実施形態の平面図である。
【図１４Ｂ】展開形状にあるときの要素の変更された形状を示す、図１４Ａの要素の一部の平面図である。
【図１５】本発明によるさらに他の実施形態の断面の端面図である。
【図１６】本発明によるさらに他の実施形態の断面の端面図である。
【図１７】本発明によるさらに他の実施形態の断面の端面図である。
【図１８】先行技術による材料と本発明による材料の弾性係数を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図６】
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【図７】
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【図９】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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