(57)【要約】【課題】ホルモン感受性リパーゼの阻害剤として使用するための1-アリール-4-（アリールオキシカルボニル）-ピペラジン誘導体【解決手段】新規の式（Ｉ）のピペラジン、それらを含む薬学的組成物、及び、ホルモン感受性リパーゼに関する疾病及び疾患の治療及び／又は予防におけるそれらの使用。より詳細には、該化合物は、脂肪分解の調節、例えば脂肪分解の減少が有益である疾病及び疾患の治療及び／又は予防のために有用である。  【化１】2006527211.tif 000077
2006527211.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式 (I)の化合物、並びに、ジアステレオマー、鏡像異性体又はそれらの互変異性型（それらの混合物を含む）、又は薬学的に許容されるそれらの塩：
【化１】
2006527211.tif 000043
式中 
X は N又はC-R3であり、Y は N又はC-R4であり、Z は N又はC-R5であり;
A1 は N又はC-R6であり、A2 は N又はC-R7であり、A3 は N又はC-R8であり; A1、A2及びA3 の少なくとも1つは Nであるよう与えられる;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8 は、独立して、水素、ヒドロキシ、スルファニル、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ペルハロメチル及びペルハロメトキシから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される;
但し、前記化合物は以下のものではない
4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボン酸 4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)フェニル エステル,
4-(ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸 4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニル エステル 又は
4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸 4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニル エステル。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、式中、R1及びR2 は、水素、ヒドロキシ、スルファニル、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ペルハロメチル、ペルハロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物。
【請求項３】
請求項１〜２の何れか一項に記載の化合物であって、式中、R3、R4及びR5 は、水素、ヒドロキシ、スルファニル、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ペルハロメチル、ペルハロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか一項に記載の化合物であって、式中 R6、R7、R8 は、水素、ヒドロキシ、スルファニル、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ペルハロメチル、ペルハロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物であって、式中、R1 が水素である化合物。
【請求項６】
請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物であって、式中、R2 が水素である化合物。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか一項に記載の化合物であって、式中 R1 が水素であり、R2 が水素である化合物。
【請求項８】
請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物であって、式中 R2 が下記からなる群より選択される化合物：
【化２】
2006527211.tif 000044
【請求項９】
請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物であって、式中 R2 が下記からなる群より選択される化合物：
【化３】
2006527211.tif 000045
【請求項１０】
請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物であって、式中 R2 が下記からなる群より選択される化合物：
【化４】
2006527211.tif 000046
【請求項１１】
請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物であって、式中 R2 が下記からなる群より選択される化合物：
【化５】
2006527211.tif 000047
【請求項１２】
請求項１〜１１の何れか一項に記載の化合物であって、式中 X が Nである化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１１の何れか一項に記載の化合物であって、式中 X がCHである化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１１の何れか一項に記載の化合物であって、式中 X がC-R3である化合物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物であって、式中 R3 が下記からなる群より選択される化合物：
【化６】
2006527211.tif 000048
【請求項１６】
請求項１４に記載の化合物であって、式中 R3 が下記からなる群より選択される化合物：
【化７】
2006527211.tif 000049
【請求項１７】
請求項１４に記載の化合物であって、式中 R3 が下記からなる群より選択される化合物：
【化８】
2006527211.tif 000050
【請求項１８】
請求項１４に記載の化合物であって、式中 R3 が下記からなる群より選択される化合物：
【化９】
2006527211.tif 000051
【請求項１９】
請求項１４に記載の化合物であって、式中 Y がC-Hであり、Z がC-Hである化合物。
【請求項２０】
請求項１９に記載の化合物であって、式中 R1 が水素であり、R2 が水素である化合物。
【請求項２１】
請求項１４に記載の化合物であって、式中 R3 が水素、ヒドロキシ、スルファニル、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物。
【請求項２２】
請求項１４に記載の化合物であって、式中 R3 が水素、スルファニル、ハロゲン、スルホ、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物。
【請求項２３】
請求項１４に記載の化合物であって、式中 R3 が水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２３の何れか一項に記載の化合物であって、式中 Z がNである化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２３の何れか一項に記載の化合物であって、式中 Z がC-R5である化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２３の何れか一項に記載の化合物であって、式中 Z が CHである化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２６の何れか一項に記載の化合物であって、式中 Y が Nである化合物。
【請求項２８】
請求項１〜２６の何れか一項に記載の化合物であって、式中 Y がCHである化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２６の何れか一項に記載の化合物であって、式中 Y がC-R4である化合物。
【請求項３０】
請求項１〜２９の何れか一項に記載の化合物であって、式中 X、Y及びZ の一つのみが Nである化合物。
【請求項３１】
請求項１〜１１、１３〜２３、２５〜２６、２８〜２９の何れか一項に記載の化合物であって、式中 X がC-R3であり、Y がC-R4であり、Z が C-R5である化合物。
【請求項３２】
請求項２９に記載の化合物であって、式中 R4 が下記からなる群より選択される化合物：
【化１０】
2006527211.tif 000052
【請求項３３】
請求項２９に記載の化合物であって、式中 R4 が下記からなる群より選択される化合物：
【化１１】
2006527211.tif 000053
【請求項３４】
請求項２９に記載の化合物であって、式中 R4 が下記からなる群より選択される化合物：
【化１２】
2006527211.tif 000054
【請求項３５】
請求項２９に記載の化合物であって、式中 R4 が下記からなる群より選択される化合物：
【化１３】
2006527211.tif 000055
【請求項３６】
請求項１〜３５の何れか一項に記載の化合物であって、式中 A1 がNである化合物。
【請求項３７】
請求項１〜３５の何れか一項に記載の化合物であって、式中 A1 がCHである化合物。
【請求項３８】
請求項１〜３５の何れか一項に記載の化合物であって、式中 A1 がC-R6であり、R6 が水素、ヒドロキシ、スルファニル、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物。
【請求項３９】
請求項３８に記載の化合物であって、式中 R6 は水素、スルファニル、ハロゲン、スルホ、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物。
【請求項４０】
請求項３８に記載の化合物であって、式中 R6 が、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、C1-6-アルキル、ペルハロメチル及びペルハロメトキシから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物。
【請求項４１】
請求項３８に記載の化合物であって、式中 R6 が、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、ここで、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、C1-6-アルキル、ペルハロメチル及びペルハロメトキシから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物。
【請求項４２】
請求項３８に記載の化合物であって、式中 R6 が、ハロゲン、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、ここで、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、C1-6-アルキル、ペルハロメチル及びペルハロメトキシから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物。
【請求項４３】
請求項３８に記載の化合物であって、式中 R6 が、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換されたピリジルであり、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、C1-6-アルキル、ペルハロメチル及びペルハロメトキシから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物。
【請求項４４】
請求項３８に記載の化合物であって、式中 R6 が、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換されたピリジルであり、ここで、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、C1-6-アルキル、ペルハロメチル及びペルハロメトキシから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物。
【請求項４５】
請求項３８に記載の化合物であって、式中 R6 が、ハロゲン、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換されたピリジルであり、ここで、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、C1-6-アルキル、ペルハロメチル及びペルハロメトキシから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物。
【請求項４６】
請求項３８に記載の化合物であって、式中 R6 がピリジルである化合物。
【請求項４７】
請求項１に記載の化合物であって、式中 A1 が C-R6であり、R6 が置換されたピリジルであり、
【化１４】
2006527211.tif 000056
式中 それぞれのR9 は、ハロゲン、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここで、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、C1-6-アルキル、ペルハロメチル及びペルハロメトキシから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物。
【請求項４８】
請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物であって、式中 R6 が下記からなる群より選択される化合物：
【化１５】
2006527211.tif 000057
【請求項４９】
請求項１〜３５の何れか一項に記載の化合物であって、式中 A1 が Nであり、A2 が C-R7であり、A3 が C-R8である化合物。
【請求項５０】
請求項４９に記載の化合物であって、式中 R7及びR8 が、水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここで、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物。
【請求項５１】
請求項１〜３５の何れか一項に記載の化合物であって、式中 A1 が Nであり、A2 が C-Hであり、A3 が C-Hである化合物。
【請求項５２】
請求項５１に記載の化合物であって、式中 R1及びR2 が水素である化合物。
【請求項５３】
請求項５２に記載の化合物であって、式中 X がC-R3である化合物。
【請求項５４】
請求項５３に記載の化合物であって、式中 Y がC-Hである化合物。
【請求項５５】
請求項５４に記載の化合物であって、式中 Z が Nである化合物。
【請求項５６】
請求項５４に記載の化合物であって、式中 Z が C-Hである化合物。
【請求項５７】
請求項５３〜５６の何れか一項に記載の化合物であって、式中 R3 が水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物。
【請求項５８】
請求項１〜５７の何れか一項に記載の化合物であって、式中 A3 が Nである化合物。
【請求項５９】
請求項１〜５７の何れか一項に記載の化合物であって、式中 A3 が CHである化合物。
【請求項６０】
請求項１〜５７の何れか一項に記載の化合物であって、式中 A3 が C-R8であり、R8 が水素、ヒドロキシ、スルファニル、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物。
【請求項６１】
請求項６０に記載の化合物であって、式中 R8 が水素、スルファニル、ハロゲン、スルホ、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物。
【請求項６２】
請求項６１に記載の化合物であって、式中 R8 が水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物。
【請求項６３】
請求項１〜６２の何れか一項に記載の化合物であって、式中 A2 が Nである化合物。
【請求項６４】
請求項１〜６２の何れか一項に記載の化合物であって、式中 A2 が CHである化合物。
【請求項６５】
請求項１〜６４の何れか一項に記載の化合物であって、式中 A2 が C-R7であり、R7 が水素、ヒドロキシ、スルファニル、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物。
【請求項６６】
請求項６５に記載の化合物であって、式中 R7 が水素、スルファニル、ハロゲン、スルホ、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物。
【請求項６７】
請求項６６に記載の化合物であって、式中 R7 が、水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物。
【請求項６８】
請求項１〜６７の何れか一項に記載の化合物であって、一つの遊離−COOH 基を有する化合物。
【請求項６９】
請求項１〜６８の何れか一項に記載の化合物であって、一つの遊離アミノ基、或いは一つの一置換アミノ基又は一つの二置換アミノ基を有する化合物。
【請求項７０】
請求項１〜６９の何れか一項に記載の化合物であって、一つの置換された又は置換されていないピリジン環を有する化合物。
【請求項７１】
請求項１〜７０の何れか一項に記載の化合物であって、一つの置換された又は置換されていないイミダゾール環を有する化合物。
【請求項７２】
請求項１〜７１の何れか一項に記載の化合物であって、前記化合物の分子量が、650 g/mole未満であるする化合物。
【請求項７３】
請求項１〜７２の何れか一項に記載の化合物であって、前記化合物がイオン化可能な（ionisable）基を含まず、cLog P が1.0〜5.0の範囲である化合物。
【請求項７４】
請求項１〜７３の何れか一項に記載の化合物であって、前記化合物がイオン化可能な基を含まず、cLog P が1.0〜4.0の範囲である化合物。
【請求項７５】
請求項１〜７４の何れか一項に記載の化合物であって、ACD LogD が0.8〜3.0の範囲である化合物。
【請求項７６】
請求項１〜７５の何れか一項に記載の化合物であって、H-結合ドナーの数が0、1、2又は3である化合物。
【請求項７７】
請求項１〜７６の何れか一項に記載の化合物であって、H-結合ドナーの数が0、1,又は2である化合物。
【請求項７８】
請求項１〜７７の何れか一項に記載の化合物であって、H-結合アクセプターの数が4〜9の範囲である化合物。
【請求項７９】
請求項１〜７８の何れか一項に記載の化合物であって、H-結合アクセプターの数が、5〜8の範囲である化合物。
【請求項８０】
請求項１〜７９の何れか一項に記載の化合物であって、前記化合物の回転結合の数が、4〜14の範囲である化合物。
【請求項８１】
請求項１〜８０の何れか一項に記載の化合物であって、前記化合物の回転結合の数が、8〜12の範囲である化合物。
【請求項８２】
請求項１〜８１の何れか一項に記載の化合物であって、極性表面領域（polar surface area）(PSA)が40 Å2 〜120 Å2の範囲である化合物。
【請求項８３】
請求項１〜８２の何れか一項に記載の化合物であって、極性表面領域(PSA)が40 Å2 〜100 Å2の範囲である化合物。
【請求項８４】
請求項１〜８３の何れか一項に記載の化合物であって、極性表面領域(PSA)が70 Å2 〜100 Å2の範囲である化合物。
【請求項８５】
請求項１に記載の化合物であって、前記化合物が、
4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジンイル-6'-イル エステル, 4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボン酸 5-ベンゾイルアミノ-ピリジン-2-イル エステル,4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボン酸 4-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-フェニル エステル、及び4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボン酸 4-(5-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-フェニル エステル：からなる群より選択される化合物。
【請求項８６】
請求項１に記載の化合物であって、前記化合物が下記からなる群より選択される化合物：
【表Ａ】
2006527211.tif 000058
2006527211.tif 000059
2006527211.tif 000060
2006527211.tif 000061
2006527211.tif 000062
2006527211.tif 000063
2006527211.tif 000064
2006527211.tif 000065
2006527211.tif 000066
2006527211.tif 000067
2006527211.tif 000068
2006527211.tif 000069
2006527211.tif 000070
2006527211.tif 000071
2006527211.tif 000072
【請求項８７】
請求項１〜８６の何れか一項で定義された化合物又は薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に含有する薬学的組成物。
【請求項８８】
請求項８７に記載の組成物であって、前記組成物が単位投与量形態であり、請求項１〜８６の何れか一項の前記化合物又は薬学的に許容されるその塩の、約0.05〜約2000 mg、好ましくは約0.1〜約500 mg、さらに好ましくは約1.0〜約100 mgを含む組成物。
【請求項８９】
トリアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、コレステロール アシル エステル又はステロイド アシル エステルに対するホルモン感受性リパーゼの脂肪分解性活性を阻害するための医薬として使用するための薬学的組成物であって、前記組成物は、請求項１〜８６の何れか一項の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に含む薬学的組成物。
【請求項９０】
請求項８７〜８９の何れか一項に記載された薬学的組成物であって、経口投与のための薬学的組成物。
【請求項９１】
請求項８７〜８９の何れか一項に記載された薬学的組成物であって、経鼻投与、経皮投与、肺投与、又は非経口投与のための薬学的組成物。
【請求項９２】
請求項１〜８６の何れか一項に記載された化合物の使用であって、薬学的組成物の調製のための使用。
【請求項９３】
請求項１〜８６の何れか一項に記載された化合物の使用であって、ホルモン感受性リパーゼの阻害のための使用。
【請求項９４】
請求項１〜８６の何れか一項に記載された化合物の使用であって、トリアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、コレステロール アシル エステル又はステロイドアシル エステルに対するホルモン感受性リパーゼの脂肪分解性活性を阻害するための薬学的組成物の調製のための使用。
【請求項９５】
遊離脂肪酸、グリセロール、LDL-コレステロール、HDL-コレステロール、インスリン 及び／又は グルコースの血漿レベルを調節することが望まれる何れかの疾患; 及び／又は
細胞内トリアシルグリセロール及びコレステロールエステル貯蔵、脂肪酸、ジアシルグリセロールのような脂肪酸エステル、ホスファチジン酸、長鎖アシル-CoA´、並びにクエン酸又はマロニル-CoAの細胞内レベルを調節することが望まれる何れかの疾患; 及び／又は
脂肪組織、骨格筋、肝臓又は膵臓β細胞におけるインスリン感受性を増大することが望まれる何れかの疾患；及び／又は
膵臓β細胞からのインスリン分泌を調節することが望まれる何れかの疾患、
を治療又は予防するための薬学的組成物の調製のための、請求項１〜８６の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９６】
前記疾患が、インスリン抵抗性、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、代謝シンドロームＸ、グルコース寛容減損、高血糖症、異脂肪血症、肥満症、アテローム性動脈硬化症（atheroschlerosis）、高血圧症、リポタンパク質代謝異常及びそれらの何れかの組合せからなる群より選択される、請求項９５に記載の使用。
【請求項９７】
請求項１〜８６の何れか一項に記載された化合物の使用であって、異脂肪血症の治療及び／又は予防のための薬学的組成物の調製のための使用。
【請求項９８】
請求項１〜８６の何れか一項に記載された化合物の使用であって、高脂血症の治療及び／又は予防のための薬学的組成物の調製のための使用。
【請求項９９】
請求項１〜８６の何れか一項に記載された化合物の使用であって、高血糖症の治療及び／又は予防のための薬学的組成物の調製のための使用。
【請求項１００】
請求項１〜８６の何れか一項に記載された化合物の使用であって、HbA1cを低下させるための使用。
【請求項１０１】
請求項１〜８６の何れか一項に記載された化合物の使用であって、ＩＩ型糖尿病の治療及び／又は予防のための薬学的組成物の調製のための使用。
【請求項１０２】
請求項１〜８６の何れか一項に記載された化合物の使用であって、グルコース寛容減損の治療及び／又は予防のための薬学的組成物の調製のための使用。
【請求項１０３】
請求項１〜８６の何れか一項に記載された化合物の使用であって、代謝シンドロームＸの治療及び／又は予防のための薬学的組成物の調製のための使用。
【請求項１０４】
請求項１〜８６の何れか一項に記載された化合物の使用であって、アテローム性動脈硬化症の治療及び／又は予防のための薬学的組成物の調製のための使用。
【請求項１０５】
請求項１〜８６の何れか一項に記載された化合物の使用であって、グルコース寛容減損からＩＩ型糖尿病への進行の遅延又は予防のための薬学的組成物の調製のための使用。
【請求項１０６】
請求項１〜８６の何れか一項に記載された化合物の使用であって、非-インスリン要求性 ＩＩ型糖尿病からインスリン要求性 ＩＩ型糖尿病へのの進行の遅延又は予防のための薬学的組成物の調製のための使用。
【請求項１０７】
請求項９２〜１０６の何れか一項に記載された使用であって、さらに抗糖尿病薬、抗肥満症薬、血圧降下薬又は食欲制御薬が用いられる使用。
【請求項１０８】
請求項９２〜１０６の何れか一項に記載された使用であって、メトホルミンも用いられる使用。
【請求項１０９】
ホルモン感受性リパーゼの活性の調節が望まれる患者の疾患を治療する方法であって、該方法は、請求項１〜８６の何れか一項に記載された化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を、それらを必要とする被験者に投与することを含む方法。
【請求項１１０】
ホルモン感受性リパーゼの活性を低下させることが望まれる患者の疾患を治療する方法であって、該方法は、請求項１〜８６の何れか一項に記載された化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を、それらを必要とする被験者に投与することを含む方法。
【請求項１１１】
請求項１０９〜１１０の何れか一項に記載された方法であって、前記投与が経口、経鼻、経皮、経肺、又は非経口経路によって行われる方法。
【請求項１１２】
請求項１０９〜１１１の何れか一項に記載された方法であって、前記疾患が、インスリン抵抗性、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、代謝シンドロームＸ、グルコース寛容減損、高血糖症、異脂肪血症、肥満症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、リポタンパク質代謝異常及びそれらの何れかの組合せからなる群より選択される方法。
【請求項１１３】
請求項１０９〜１１２の何れか一項に記載された方法であって、前記化合物の治療的有効量が、１日当たりの前記化合物で約0.05〜約2000 mg、好ましくは約0.1〜約500 mg及びさらに好ましくは約1.0〜約100 mgである方法。
【請求項１１４】
請求項１０９〜１１３の何れか一項に記載された方法であって、さらに抗糖尿病薬、抗肥満症薬、血圧降下薬又は食欲制御薬が前記患者に投与される方法。
【請求項１１５】
請求項１０９〜１１４の何れか一項に記載された方法であって、メトホルミンも前記患者に投与される方法。
【請求項１１６】
請求項１〜８６の何れか一項に記載された化合物又はその薬学的に許容される塩の調製のための方法であって、反応スキーム P1に従って、適切なアルコールを適切なカルバモイル化試薬と溶媒中で反応させること、
【化１６】
2006527211.tif 000073
及び、二置換されたカルバメート産物を単離することを含む方法。
【請求項１１７】
請求項１１６に記載の方法であって、前記カルバモイル化試薬
【化１７】
2006527211.tif 000074
が、下記からなる群より選択される方法：
【化１８】
2006527211.tif 000075
【請求項１１８】
請求項１１６〜１１７の何れか一項に記載された方法であって、前記溶媒が、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド及びN-メチルピロリドンからなる群より選択される方法。
【請求項１１９】
請求項１１６〜１１７の何れか一項に記載された方法であって、前記塩基が、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチルアミン及びＤＡＢＣＯからなる群より選択される方法。
【請求項１２０】
請求項１〜８６の何れか一項に記載された化合物の調製のための方法であって、該方法は、反応スキーム P2に従って、溶媒中、塩基の存在下において、適切なアミンを適切なアシル化試薬で処理すること、
【化１９】
2006527211.tif 000076
及び、二置換されたカルバメートを単離することを含む方法。
【請求項１２１】
請求項１２０に記載の方法であって、Lv が Clである方法。
【請求項１２２】
請求項１１９〜１２１の何れか一項に記載された方法であって、前記溶媒が、ジエチル エーテル、テトラヒドロフラン及びジクロロメタンからなる群より選択される方法。
【請求項１２３】
請求項１２０〜１２２の何れか一項に記載された方法であって、前記塩基が、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチル-ジイソプロピル-アミン及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンからなる群より選択される方法。
【請求項１２４】
請求項１２０〜１２３の何れか一項に記載された方法であって、前記塩基が、A1、A2又はA3基の一つで官能基として存在し、これによって酸 H-Lvと塩を形成することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の置換されたピペラジンカルバメート、それらの化合物を含む薬学的組成物、それらの化合物の薬学的組成物としての使用、及びそれらの化合物及び組成物を使用する治療方法に関する。本発明の化合物は、ホルモン感受性リパーゼの阻害剤である。その結果、該化合物は、ホルモン感受性リパーゼに関連する疾病及び疾患の治療及び／又は予防のために有用である。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物の全体的なエネルギーホメオスタシスは、適切な時点において適切な基質の利用可能性を保証するための高度の調節を必要とする。血漿グルコースのレベルは、食後状態の間に上昇し、2〜3時間以内に食前のレベルに戻る。この2〜3時間の間に、インスリンは骨格筋及び脂肪組織によるグルコースの取込みを促進し、また脂肪細胞からの遊離脂肪酸（FFA）の放出を減少させて、これら二つの基質が相互に拮抗しないことを保証する。血漿グルコースレベルが低下するときには、種々の組織がグルコースの利用から脂肪の利用にスイッチするように、血漿FFAの上昇が必要とされる。
【０００３】
インスリン抵抗性の個体では、FFAレベルが正常な個体の場合のようにはインスリンに応答して低下せず、骨格筋、脂肪細胞及び肝臓によるグルコースの正常な利用を妨げる。更に、インスリン感受性と血漿FFAレベルとの間には負の相関が存在する。
【０００４】
ホルモン感受性リパーゼ（HSL）は、主に脂肪細胞、マクロファージ、筋肉、副腎、精巣及び膵島で発現される酵素である(Kraemer及びShen、J. Lipid Res. 2002、43、1585-1594)。この酵素の調節を介して、循環FFAのレベルが調節される。インスリンはHSLの不活性化を導き、引き続き食後状態の間に血漿FFAを低下させ、その後にインスリン濃度が低下すると当該酵素が活性化されて、吸収後の期間の間にカテコールアミンが上昇する。絶食の間はFFAが主要なエネルギー源になるので、HSLの活性化によって血漿FFAの増大が導かれる。
【０００５】
HSLの活性化-不活性化は、cAMPタンパク質キナーゼA経路及びAMP依存性キナーゼ経路を通して媒介される。これらの経路を介してHSLの活性化を低下させ、脂肪分解の減少を惹き起こしてFFAレベルの低下を導くような、ニコチン酸及びその誘導体等の化合物が存在する。これらの薬物は、グルコースの利用において、またFFAが増大した患者に見られる過剰なトリグリセリド合成の正常化において有益な効果を有する。しかし、これらの経路は身体における他のプロセスによっても使用されるので、これらの薬物は重篤な副作用を有する。
【０００６】
本発明の化合物に類似するピペラジンは、以前に調製されており、それらの性質が調査されている。
【０００７】
WO 02/08221には、以下の化合物がカプサイシン受容体リガンドとして開示されている：
【化２０】
2006527211.tif 000003
【０００８】
WO 01/94342には、以下の化合物が抗菌剤として開示されている：
【化２１】
2006527211.tif 000004
【０００９】
WO 00/43413には、以下の化合物が、VLA-4によって媒介される白血球接着の阻害剤として開示されている：
【化２２】
2006527211.tif 000005
【００１０】
WO 01/94342には、以下の化合物が、VLA-4によって媒介される白血球接着の阻害剤として開示されている：
【化２３】
2006527211.tif 000006
【００１１】
EP 0 100 200には、高血圧症の治療のための、2-置換4-アミノ-6,7-ジメトキシキノリンの中の一つの化合物が開示されている：
【化２４】
2006527211.tif 000007
【００１２】
幾つかの刊行物には、HSL阻害剤の調製と使用が開示されている（WO 01/87843、WO 01/17981、WO 01/66531、WO 01/83497、及びWO 01/26664）。しかしながら、それらの化合物の構造は、本発明の化合物とは全く異なっている。このように、これらの刊行物に開示されたHSL阻害剤には、本発明の化合物におけるようなピペラジン及びカルバメート構造を包含しているものはない。
【００１３】
我々は、HSLの脂肪分解活性を特異的に阻害し、そして血漿FFAレベルを減少することが期待される、ピペラジン化合物を見出した。これらの化合物は、インスリン抵抗性、シンドロームX、異常脂血症、リポタンパク質代謝の異常のような、血漿FFAレベルの減少が望まれる疾患を治療するために使用することができる。
【００１４】
本発明の一つの目的は、HSLの脂肪分解活性を阻害する化合物及び薬学的組成物を提供することである。更なる目的は、溶解性、生体利用性、特異性などのような良好な薬学的特性を有する化合物を提供することである。
【発明の開示】
【００１５】
【定義】
【００１６】
以下は、本発明の化合物を記述するために使用される用語の詳細な定義である。
【００１７】
本明細書における「ハロゲン」の用語は、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択される原子を意味する。
【００１８】
本明細書における「C1-6-アルキル」の用語は、1〜6の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。代表的な例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、およびイソヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書における「C2-6-アルキル」の用語は、2〜6の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。代表的な例には、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、およびイソヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
本明細書における「C1-6-アルコキシ」の用語は、-O-C1-6-アルキル基を意味し、ここでC1-6-アルキルは上記で定義した通りである。代表的な例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、tert-ペントキシ、n-ヘキソキシ、イソヘキソキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
ここで用いる「C2-6-アルケニル」の用語は、2〜6の炭素原子及び少なくとも一つの二重結合を有する、直鎖または分岐鎖でオレフィン的に不飽和の炭化水素基を意味する。そのような基の例には、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、アリル、イソ-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、ヘキセニル、ペンテニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
ここで用いる「C3-10-シクロアルキル」の用語は、3〜10の炭素原子を有する飽和の単環、二環、三環、またはスピロ環を表す。代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、スピロ[4.5]デシル、ノルピニル、ノルボルニル、ノルカリル、およびアダマンチル等であるが、これらに限定されない。
【００２３】
ここで用いる「C3-8ヘテロシクリル」の用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される一以上のヘテロ原子を含む飽和の3〜8員環を表す。代表的な例は、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニル、およびテトラヒドロフラニル等であるが、これらに限定されない。
【００２４】
ここで用いる「アリール」の用語は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、ビフェニレニル等の単環式、二環式もしくは多環式の炭素環式芳香族環系を表す。アリールは、上記で列記した炭素環式芳香族系の部分的に水素化された誘導体をも含むように意図される。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的な例は、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、および1,4-ジヒドロナフチル等である。
【００２５】
ここで用いる「ヘテロアリール」の用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される一以上のヘテロ原子を含むヘテロ環式の芳香族環系、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（チアナフテニル)、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、及びアクリジニル等を表す。ヘテロアリールはまた、上記で列記したヘテロ環系の部分的に水素化された誘導体をも含むものである。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的な例は、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、3,4-ジヒドロイソキノリニル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、およびオキサゼピニル等である。
【００２６】
ここで用いる「パーハロメチル」の用語は、三つのハロゲン原子で置換されたメチル部分を意味する。パーハロメチルの非限定的な例は、CF3、CCl3、およびCF2Clである。
【００２７】
ここで用いる「パーハロメトキシ」の用語は、酸素原子を介して結合されるパーハロメチル、例えば-O-CF3、-O-CCl3、および-O-CF2Clである。
【００２８】
ここで用いる「環系」の用語は、単環、二環または多環であってよい芳香族環部分ならびに非芳香族環部分を含み、またそれらは窒素、酸素および硫黄から選択されるゼロまたは一以上のヘテロ原子を備えた部分を包含する。このような環系の非制限的な例は、アリール、C3-8-ヘテロシクリル、およびヘテロアリールである。
【００２９】
ここで用いる「ヘテロ環系」の用語には、単環式、二環式または多環式であってよく、またそれらの環構造の中に窒素、酸素および硫黄から選択される一以上のヘテロ原始を含んだ芳香族ならびに非芳香族の環状部分が含まれる。このようなヘテロ環系の非限定的な例は、C3-8-ヘテロシクリルおよびヘテロアリールである。
【００３０】
上記で定義した用語の一定のものは当該構造式の中で２回以上出てくるが、このような場合、かかる用語は他から独立に定義されるべきである。
【００３１】
ここで使用する「任意に置換された」の用語は、問題の基が非置換であってもよく、また特定された一以上の置換基で置換されてもよいことを意味する。問題の基が２以上の置換基で置換されるとき、これらの置換基は同一でもよく、または異なっていてもよい。
【００３２】
ここで用いる「疾患」、「症状」および「疾患」の用語は、人間の正常な生理学的状態にない患者の状態を特定するために互換的に使用される。ここで用いる「治療」の用語は、疾患、状態または疾患を発症した患者を管理またはケアし、ならびに前記疾患、状態または疾患が起きる前に当該疾患、状態または疾患を発症するリスクのある個人を管理およびケアすることを意味する。治療の目的は、これら疾患、状態または疾患と闘うこと、並びに該疾患、状態または疾患の発生と闘うことである。治療には、症状または合併症の発生を予防または遅延させるように、また疾患、状態もしくは疾患を除去または抑制するように、並びに当該疾患、状態または疾患に伴う症状もしくは合併症を緩和するように、活性化合物を投与することが含まれる。
【００３３】
ここで用いる「有効量」の用語は、患者の治療が、治療をしないことと比較して効果的であるための充分な投与量を意味する。
【００３４】
ここで用いる「調節する」の用語は、影響を与えることを意味する。即ち、パラメータを調節するとは、望ましい方法で当該パラメータに影響を与えることを意味する。その例は、β細胞からのインスリン分泌を調節すること、および遊離脂肪酸の血漿レベルを調節することである。
【００３５】
ここで使用する「医薬」の用語は、薬学的に活性な化合物を患者に投与するのに適切な薬学的組成物を意味する。
【００３６】
ここで用いる「薬学的に許容される」の用語は、通常の薬学的応用に適すること、即ち、患者において副作用を生じないこと等を意味する。
【発明の説明】
【００３７】
一つの側面において、本発明は一般式 (I) の化合物、並びに、ジアステレオマー、鏡像異性体又はそれらの互変異性型（それらの混合物を含む）、又は薬学的に許容されるそれらの塩に関する:
【化２５】
2006527211.tif 000008
【００３８】
式中 
X は N又はC-R3であり、Y は N又はC-R4であり、Z は N又はC-R5であり;
A1 は N又はC-R6であり、A2 は N又はC-R7であり、A3 は N又はC-R8であり; A1、A2及びA3 の少なくとも1つは Nであるよう与えられる;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8 は、独立して、水素、ヒドロキシ、スルファニル、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ペルハロメチル及びペルハロメトキシから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される;
但し、前記化合物は以下のものではない
4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボン酸 4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)フェニル エステル,
4-(ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸 4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニル エステル 又は
4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸 4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニル エステル。
【００３９】
一つの態様において、本発明は、R1及びR2 が水素、ヒドロキシ、スルファニル、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ペルハロメチル、ペルハロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【００４０】
他の態様において、本発明は、R3、R4及びR5 が水素、ヒドロキシ、スルファニル、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ペルハロメチル、ペルハロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【００４１】
他の態様において、本発明は、R6、R7、R8 が水素、ヒドロキシ、スルファニル、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、ペルハロメチル、ペルハロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【００４２】
他の態様において、本発明は、式中 R1 が水素である化合物に関する。
【００４３】
他の態様において、本発明は、式中 R2 が水素である化合物に関する。
【００４４】
他の態様において、本発明は、式中 R1 が水素であり、R2 が水素である化合物に関する。
【００４５】
他の態様において、本発明は、式中 R2 が下記からなる群より選択される化合物に関する：
【化２６】
2006527211.tif 000009
【００４６】
他の態様において、本発明は、式中 R2 が下記からなる群より選択される化合物に関する：
【化２７】
2006527211.tif 000010
【００４７】
他の態様において、本発明は、式中 R2 が下記からなる群より選択される化合物に関する：
【化２８】
2006527211.tif 000011
【００４８】
他の態様において、本発明は、式中 R2 が下記からなる群より選択される化合物に関する：
【化２９】
2006527211.tif 000012
【００４９】
他の態様において、本発明は、式中 X が Nである化合物に関する。
【００５０】
他の態様において、本発明は、式中 X がCHである化合物に関する。
【００５１】
他の態様において、本発明は、式中 X がC-R3である化合物に関する。
【００５２】
他の態様において、本発明は、式中 R3 が下記からなる群より選択される化合物に関する：
【化３０】
2006527211.tif 000013
【００５３】
他の態様において、本発明は、式中 R3 が下記からなる群より選択される化合物に関する：
【化３１】
2006527211.tif 000014
【００５４】
他の態様において、本発明は、式中 R3 が下記からなる群より選択される化合物に関する：
【化３２】
2006527211.tif 000015
【００５５】
他の態様において、本発明は、式中 R3 が下記からなる群より選択される化合物に関する：
【化３３】
2006527211.tif 000016
【００５６】
他の態様において、本発明は、式中 R3が水素、ヒドロキシ、スルファニル、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【００５７】
他の態様において、本発明は、式中 R3 が水素、スルファニル、ハロゲン、スルホ、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【００５８】
他の態様において、本発明は、式中 R3 が水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【００５９】
他の態様において、本発明は、式中 Z が Nである化合物に関する。
【００６０】
他の態様において、本発明は、式中 Z がC-R5である化合物に関する。
【００６１】
他の態様において、本発明は、式中 Z が CHである化合物に関する。
【００６２】
他の態様において、本発明は、式中 Y が Nである化合物に関する。
【００６３】
他の態様において、本発明は、式中 Y がCHである化合物に関する。
【００６４】
他の態様において、本発明は、式中 Y がC-R4である化合物に関する。
【００６５】
他の態様において、本発明は、式中 X、Y及びZの一つのみが Nである化合物に関する。
【００６６】
他の態様において、本発明は、式中 X がC-R3であり、Y がC-R4であり、Z がC-R5である化合物に関する。
【００６７】
他の態様において、本発明は、式中 Y及びZ が何れもCHである化合物に関する。
【００６８】
他の態様において、本発明は、式中 X がC-R3である化合物に関する。
【００６９】
他の態様において、本発明は、式中 R3 が下記からなる群より選択される化合物に関する：
【化３４】
2006527211.tif 000017
【００７０】
他の態様において、本発明は、式中 R3 が下記からなる群より選択される化合物に関する：
【化３５】
2006527211.tif 000018
【００７１】
他の態様において、本発明は、式中 R3 が下記からなる群より選択される化合物に関する：
【化３６】
2006527211.tif 000019
【００７２】
他の態様において、本発明は、式中 R3 が下記からなる群より選択される化合物に関する：
【化３７】
2006527211.tif 000020
【００７３】
他の態様において、本発明は、式中 Y がC-Hであり、Z が C-Hである化合物に関する。
【００７４】
他の態様において、本発明は、式中 R1 が水素であり、R2 が水素である化合物に関する。
【００７５】
他の態様において、本発明は、式中 R3 が水素、ヒドロキシ、スルファニル、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【００７６】
他の態様において、本発明は、式中 A1 が Nである化合物に関する。
【００７７】
他の態様において、本発明は、式中 A1 が CHである化合物に関する。
【００７８】
他の態様において、本発明は、式中 A1 が C-R6であり、R6 が水素、ヒドロキシ、スルファニル、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【００７９】
他の態様において、本発明は、式中 R6 が水素、スルファニル、ハロゲン、スルホ、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【００８０】
他の態様において、本発明は、式中 R6 が水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【００８１】
他の態様において、本発明は、式中 R6 が、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、C1-6-アルキル、ペルハロメチル及びペルハロメトキシから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【００８２】
他の態様において、本発明は、式中 R6が、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、ここで、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、C1-6-アルキル、ペルハロメチル及びペルハロメトキシから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【００８３】
他の態様において、本発明は、式中 R6が、ハロゲン、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、ここで、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、C1-6-アルキル、ペルハロメチル及びペルハロメトキシから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【００８４】
他の態様において、本発明は、式中 R6 が、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換されたピリジルであり、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、C1-6-アルキル、ペルハロメチル及びペルハロメトキシから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【００８５】
他の態様において、本発明は、式中 R6 が、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換されたピリジルであり、ここで、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、C1-6-アルキル、ペルハロメチル及びペルハロメトキシから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【００８６】
他の態様において、本発明は、式中 R6 が、ハロゲン、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換されたピリジルであり、ここで、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、C1-6-アルキル、ペルハロメチル及びペルハロメトキシから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【００８７】
他の態様において、本発明は、式中 R6 がピリジルである化合物に関する。
【００８８】
他の態様において、本発明は、式中 A1 が C-R6であり、R6 が置換されたピリジル
【化３８】
2006527211.tif 000021
【００８９】
であり、
式中 それぞれの R9 が、ハロゲン、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここで、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、C1-6-アルキル、ペルハロメチル及びペルハロメトキシから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【００９０】
他の態様において、本発明は、式中 R6 が下記からなる群より選択される化合物に関する：
【化３９】
2006527211.tif 000022
【００９１】
他の態様において、本発明は、式中 A1 が Nであり、A2 が C-R7であり、A3 が C-R8である化合物に関する。
【００９２】
他の態様において、本発明は、R7及びR8 が水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここで、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【００９３】
他の態様において、本発明は、式中 A1 が Nであり、A2 が C-Hであり、A3 が C-Hである化合物に関する。  
他の態様において、本発明は、式中 R1及びR2 が 水素である化合物に関する。  
他の態様において、本発明は、式中 X がC-R3である化合物に関する。  
他の態様において、本発明は、式中 Y がC-Hである化合物に関する。  
他の態様において、本発明は、式中 Z が Nである化合物に関する。  
他の態様において、本発明は、式中 Z が C-Hである化合物に関する。
【００９４】
他の態様において、本発明は、式中 R3 が  水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【００９５】
他の態様において、本発明は、式中 A3 が Nである化合物に関する。  
他の態様において、本発明は、式中 A3 がCHである化合物に関する。  
他の態様において、本発明は、式中 A3 がC-R8であり、R8 が水素、ヒドロキシ、スルファニル、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【００９６】
他の態様において、本発明は、式中 R8 が水素、スルファニル、ハロゲン、スルホ、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【００９７】
他の態様において、本発明は、式中 R8 が水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【００９８】
他の態様において、本発明は、請求項1〜38の何れか一項に記載された化合物であって、式中 A2 が Nである化合物に関する。  
他の態様において、本発明は、式中 A2 が CHである化合物に関する。  
他の態様において、本発明は、式中 A2 が C-R7であり、R7 が水素、ヒドロキシ、スルファニル、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【００９９】
他の態様において、本発明は、式中 R7 が水素、スルファニル、ハロゲン、スルホ、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【０１００】
他の態様において、本発明は、式中 R7 が水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【０１０１】
他の態様において、本発明は、式中 Y 及び Z が CHであり、X がC-R3であり、R3 が  水素、ヒドロキシ、スルファニル、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【０１０２】
他の態様において、本発明は、式中 Y 及び Z が CHであり、X がC-R3であり、 R3 が水素、スルファニル、ハロゲン、スルホ、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【０１０３】
他の態様において、本発明は、式中 Y 及び Z が CHであり、X がC-R3であり、 R3 が水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【０１０４】
他の態様において、本発明は、式中 Y 及び Z が CHであり、R1及びR2 が Hであり、X がC-R3であり、 R3 が水素、ヒドロキシ、スルファニル、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【０１０５】
他の態様において、本発明は、式中 Y 及び Z が CHであり、R1及びR2 が Hであり、X がC-R3であり、 R3 が水素、スルファニル、ハロゲン、スルホ、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【０１０６】
他の態様において、本発明は、式中 Y 及び Z がCHであり、R1及びR2 が Hであり、X がC-R3であり、R3 が水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【０１０７】
他の態様において、本発明は、式中 Y 及び Z がCHであり、R1及びR2 がHであり、R6 が置換又は非置換フェニルであり、X がC-R3であり、 R3 が水素、ヒドロキシ、スルファニル、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【０１０８】
他の態様において、本発明は、式中 Y 及び Z が CHであり、R1及びR2 が Hであり、R6が置換又は非置換フェニルであり、X がC-R3であり、 R3 が水素、スルファニル、ハロゲン、スルホ、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【０１０９】
他の態様において、本発明は、式中 Y 及び Z が CHであり、R1及びR2 が Hであり、R6が置換又は非置換フェニルであり、X がC-R3であり、 R3 が水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【０１１０】
他の態様において、本発明は、式中 Y 及び Z が CHであり、R1及びR2 がHであり、R6 が置換又は非置換ピリジルであり、 X がC-R3であり、 R3 が水素、ヒドロキシ、スルファニル、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【０１１１】
他の態様において、本発明は、式中 Y 及び Z が CHであり、R1及びR2 が Hであり、R6 が置換又は非置換ピリジルであり、X がC-R3であり、 R3 が水素、スルファニル、ハロゲン、スルホ、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【０１１２】
他の態様において、本発明は、式中 Y 及び Z が CHであり、R1及びR2 がHであり、R6 が置換又は非置換ピリジルであり、X がC-R3であり、R3 が水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【０１１３】
他の態様において、本発明は、式中 Y 及び Z が CHであり、R1及びR2がHであり、R6が 置換又は非置換ピリジン-2-イルであり、X がC-R3であり、 R3 が水素、ヒドロキシ、スルファニル、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【０１１４】
他の態様において、本発明は、式中 Y 及び Z が CHであり、R1及びR2 が Hであり、R6 が置換又は非置換ピリジン-2-イルであり、X がC-R3であり、 R3 が水素、スルファニル、ハロゲン、スルホ、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【０１１５】
他の態様において、本発明は、式中 Y 及び Z が CHであり、R1及びR2 が Hであり、R6 が置換又は非置換ピリジン-2-イルであり、X はC-R3であり、 R3 が水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物に関する。
【０１１６】
他の態様において、本発明は、一つの遊離−COOH基を有する化合物に関する。  
他の態様において、本発明は、一つの遊離アミノ基、又は一つの一置換アミノ基又は一つの二置換アミノ基を有する化合物に関する。  
他の態様において、本発明は、一つの置換又は非置換ピリジン環を有する化合物に関する。  
他の態様において、本発明は、一つの置換又は非置換イミダゾール環を有する化合物に関する。  
他の態様において、本発明は、前記化合物の分子量が650 g/mole未満である化合物に関する。  
イオン化可能な基を有さない化合物の性質cLog P は、Tripos Corporation のSybyl 6.6 、バージョン 4.0 (Biobyte Corp.、Claremont CA、USAによって提供される)を用いて算出される。  
他の態様において、本発明は、イオン化可能な基を含まず、cLog Pが1.0〜5.0の範囲である化合物に関する。  
他の態様において、本発明は、イオン化可能な基を含まず、cLog Pが1.0〜4.0の範囲である化合物に関する。
【０１１７】
前記化合物の多くの他の性質、即ち、H-結合ドナーの数、H-結合アクセプターの数、回転結合の数は、Tripos CorporationからのSybyl 6.6を用いて算出される。極性表面領域(PSA)は、Allinger vdw radiiを用いたSAVol 3.7に基づくSAVolプログラムを用いて算出される。極性原子は、酸素、窒素、プラスR. S. Pearlman、J. M. Skell and F. Deanda、Laboratory for Molecular Graphics and Theoretical Modeling、College of Pharmacy、University of Texas、Austin、TX 78712、U.S.A.によって開発されたO及びNに結合した水素である。
【０１１８】
他の態様において、本発明は、ACD LogD が 0.8〜3.0の範囲である化合物に関する。  
他の態様において、本発明は、H-結合ドナーの数が0、1、2又は3である化合物に関する。  
他の態様において、本発明は、H-結合ドナーの数が0、1又は2である化合物に関する。  
他の態様において、本発明は、H-結合アクセプターの数が4〜9の範囲である化合物に関する。  
他の態様において、本発明は、H-結合アクセプターの数が5〜8の範囲である化合物に関する。  
他の態様において、本発明は、前記化合物の回転結合の数が4〜14の範囲である化合物に関する。  
他の態様において、本発明は、前記化合物の回転結合の数が8〜12の範囲である化合物に関する。  
他の態様において、本発明は、極性表面領域(PSA)が40Å2 〜120Å2の範囲である化合物に関する。  
他の態様において、本発明は、極性表面領域(PSA)が40Å2〜100Å2の範囲である化合物に関する。  
他の態様において、本発明は、極性表面領域(PSA)が70Å2〜100Å2の範囲である化合物に関する。
【０１１９】
他の態様において、本発明は、下記からなる群より選択される化合物に関する：
4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボン酸 4,4-ジメチル-2,6 -ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジンイル-6'-イル エステル, 4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボン酸 5-ベンゾイルアミノ-ピリジン-2-イル エステル,
4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボン酸 4-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-フェニル エステル、及び4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボン酸 4-(5-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-フェニル エステル。    他の態様において、本発明は、下記からなる群より選択される化合物に関する：
【表Ｂ】
2006527211.tif 000023
2006527211.tif 000024
2006527211.tif 000025
2006527211.tif 000026
2006527211.tif 000027
2006527211.tif 000028
2006527211.tif 000029
2006527211.tif 000030
2006527211.tif 000031
2006527211.tif 000032
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2006527211.tif 000034
2006527211.tif 000035
2006527211.tif 000036
2006527211.tif 000037
他の側面において、本発明は、一般式 Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に含む薬学的組成物に関する。
【０１２０】
一つの態様において、発明は、単位投与量形態であり、約0.05〜約2000 mg、好ましくは約0.1〜約500 mg、及びさらに好ましくは約1.0〜約100 mgの本発明の前記化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む薬学的組成物に関する。
【０１２１】
他の態様において、本発明は、トリアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、コレステロール アシル エステル又はステロイド アシル エステルに対するホルモン感受性リパーゼの脂肪分解性活性を阻害するための医薬として使用するための薬学的組成物であって、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に含む薬学的組成物に関する。
【０１２２】
他の態様において、本発明は、経口投与のための薬学的組成物に関する。  
他の態様において、本発明は、経鼻投与、経皮投与、肺投与、又は非経口投与のための薬学的組成物に関する。
【０１２３】
他の側面において、本発明は、薬学的組成物の調製のための本発明の化合物の使用に関する。  
一つの態様において、本発明は、ホルモン感受性リパーゼの阻害のための本発明の化合物の使用に関する。  
他の態様において、本発明は、トリアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、コレステロール アシル エステル又はステロイドアシル エステルに対するホルモン感受性リパーゼの脂肪分解性活性を阻害するための薬学的組成物の調製のための、本発明の化合物の使用に関する。
【０１２４】
他の態様において、本発明は、
遊離脂肪酸、グリセロール、LDL-コレステロール、HDL-コレステロール、インスリン 及び／又は グルコースの血漿レベルを調節することが望まれる何れかの疾患; 及び／又は
細胞内トリアシルグリセロール及びコレステロールエステル貯蔵、脂肪酸、ジアシルグリセロールのような脂肪酸エステル、ホスファチジン酸、長鎖アシル-CoA´、並びにクエン酸又はマロニル-CoAの細胞内レベルを調節することが望まれる何れかの疾患; 及び／又は
脂肪組織、骨格筋、肝臓又は膵臓β細胞におけるインスリン感受性を増大することが望まれる何れかの疾患；及び／又は
膵臓β細胞からのインスリン分泌を調節することが望まれる何れかの疾患、
を治療又は予防するための薬学的組成物の調製のための、本発明の化合物の使用に関する。
【０１２５】
他の態様において、本発明は、前記疾患がインスリン抵抗性、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、代謝シンドロームＸ、グルコース寛容減損、高血糖症、異脂肪血症、肥満症、アテローム性動脈硬化症（atheroschlerosis）、高血圧症、リポタンパク質代謝異常及びそれらの何れかの組合せからなる群より選択される上記の使用に関する。
【０１２６】
他の態様において、本発明は、異脂肪血症の治療及び／又は予防のための薬学的組成物の調製のための、本発明の化合物の使用に関する。
【０１２７】
他の態様において、本発明は、高脂血症の治療及び／又は予防のための薬学的組成物の調製のための、本発明の化合物の使用に関する。
【０１２８】
他の態様において、本発明は、高血糖症の治療及び／又は予防のための薬学的組成物の調製のための、本発明の化合物の使用に関する。
【０１２９】
他の態様において、本発明は、HbA1cを低下させるための、本発明の化合物の使用に関する。
【０１３０】
他の態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病の治療及び／又は予防のための薬学的組成物の調整に関する。
【０１３１】
他の態様において、本発明は、グルコース寛容減損の治療及び／又は予防のための薬学的組成物の調製のための本発明の化合物の使用に関する。
【０１３２】
他の態様において、本発明は、代謝シンドロームＸの治療及び／又は予防のための薬学的組成物の調製のための本発明の化合物の使用に関する。
【０１３３】
他の態様において、本発明は、アテローム性動脈硬化症の治療及び／又は予防のための薬学的組成物の調製のための本発明の化合物の使用に関する。
【０１３４】
他の態様において、本発明は、グルコース寛容減損からＩＩ型糖尿病への進行の遅延又は予防のための薬学的組成物の調製のための本発明の化合物の使用に関する。
【０１３５】
他の態様において、本発明は、非-インスリン要求性ＩＩ型糖尿病からインスリン要求性ＩＩ型糖尿病への進行の遅延又は予防のための薬学的組成物の調製のための本発明の化合物の使用に関する。
【０１３６】
他の態様において、本発明は、さらに抗糖尿病薬、抗肥満症薬、血圧降下薬又は食欲制御薬を用いる、上記記載に従った使用に関する。
【０１３７】
他の態様において、本発明は、メトホルミンも使用する上記記載に従った使用に関する。
【０１３８】
他の側面において、本発明は、ホルモン感受性リパーゼの活性の調節が望まれる患者の疾患を治療する方法であって、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を、それらを必要とする被験者に投与することを含む方法に関する。
【０１３９】
一つの態様において、本発明は、ホルモン感受性リパーゼの活性を低下させることが望まれる患者の疾患を治療する方法であって、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を、それらを必要とする被験者に投与することを含む方法に関する
他の態様において、本発明は、前記投与が経口、経鼻、経皮、経肺、又は非経口経路によって行われる上記の方法に関する。
【０１４０】
他の態様において、本発明は、前記疾患が、インスリン抵抗性、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、代謝シンドロームＸ、グルコース寛容減損、高血糖症、異脂肪血症、肥満症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、リポタンパク質代謝異常及びそれらの何れかの組合せからなる群より選択される上記の方法に関する。
【０１４１】
他の態様において、本発明は、前記化合物の治療的有効量が、１日当たりの前記化合物で約0.05〜約2000 mg、好ましくは約0.1〜約500 mg及びさらに好ましくは約1.0〜約100 mgである上記の方法に関する。
【０１４２】
他の態様において、本発明は、さらに抗糖尿病薬、抗肥満症薬、血圧降下薬又は食欲制御薬を前記患者に投与する上記の方法に関する。
【０１４３】
他の側面において、本発明はメトホルミンをも前記患者に投与する上記の方法に関する。
【０１４４】
他の側面において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法であって、反応スキーム P1に従って、適切なアルコールを適切なカルバモイル化試薬と溶媒中で反応させること、
【化４０】
2006527211.tif 000038
【０１４５】
及び、二置換されたカルバメート産物を単離することを含む方法に関する。
【０１４６】
方法P1の一つの態様において、前記カルバモイル化試薬
【化４１】
2006527211.tif 000039
【０１４７】
は、
【化４２】
2006527211.tif 000040
【０１４８】
からなる群より選択される。
【０１４９】
方法P1の他の態様において、前記溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド及びN-メチルピロリドンからなる群より選択される。
【０１５０】
方法P1の他の態様において、前記塩基は、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチルアミン及びDABCOからなる群より選択される。
【０１５１】
他の側面において、本発明は、本発明の化合物の調製のための方法であって、反応スキーム P2に従って、溶媒中、塩基の存在下において、適切なアミンを適切なアシル化試薬で処理すること、
【化４３】
2006527211.tif 000041
【０１５２】
及び、二置換されたカルバメートを単離することを含む方法に関する。
【０１５３】
方法P2の他の態様において、前記Lv は Clである。
【０１５４】
方法P2の他の態様において、前記溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジクロロメタンからなる群より選択される。
【０１５５】
方法P2の他の態様において、前記塩基はトリメチルアミン、トリエチルアミン、エチル-ジイソプロピル-アミン及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンからなる群より選択される。
【０１５６】
方法P2の他の態様において、前記塩基はA1、A2又はA3基の一つで官能基として存在し、これによって酸 H-Lvと塩を形成する。
【０１５７】
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容される塩をも包含する。このよう塩には、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される塩基付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウム塩、およびアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸ならびに有機酸の塩が含まれる。適切な無機酸の代表的な例は、塩酸塩、臭酸塩、ヨウ素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩などが含まれる。適切な有機酸の代表的な例には、蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、蓚酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サルフェート、ナイトレート、ホスフェート、パークロレート、ボレート、アセテート、ベンゾエート、ヒドロキシナフトエート、グリセロホスフェート、ケトグルタレートなどが含まれる。薬学的に許容される無機または有機の酸付加塩の更なる例には、本明細書の一部として援用するJ. Pharm. Sci. 1977, 66, 2に列記された薬学的に許容される塩が含まれる。金属塩の例には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、亜鉛、カルシウム塩などが含まれる。アミンおよび有機アミンの例には、アンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、テトラメチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、マグネシウム、エチレンジアミン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、N-ベンジルフェニルエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、グアニジン等が含まれる。陽イオン性アミノ酸の例には、リジン、アルギニン、およびヒスチジン等が含まれる。
【０１５８】
薬学的に許容される塩は、エーテル、THF、メタノール、t-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノール等の溶媒中において、式Iの化合物を、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムt-ブトキシド、水酸化カルシウム、および水酸化マグネシウム等のような1〜4当量の塩基と反応させることによって調製される。溶媒の混合物を使用してもよい。リジン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアニジン、およびそれらの誘導体のような有機塩基を使用してもよい。或いは、適用可能な場合は、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、THF、ジオキサン等のような溶媒中において、塩酸、臭酸、硝酸、硫酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、および酒石酸等の酸で処理することにより、酸付加塩を調製する。溶媒の混合物を使用してもよい。
【０１５９】
本発明の一部を形成する当該化合物の立体異性体は、可能な場合は常に、反応体を単一のエナンチオマー形態で使用することによって、または単一のエナンチオマー形態の試薬もしくは触媒の存在下で反応を行うことによって、または慣用の方法により立体異性体の混合物を分割することによって調製すればよい。好ましい方法の幾つかには、微生物的分割、酵素的分割、或いはマンデル酸、カンファースルホン酸、酒石酸、および乳酸等のようなキラル酸、またはブルシン、(R)-または(S)-フェニルエチルアミン、キナアルカロイドおよびそれらの誘導体等のようなキラル塩基で形成されたジアステレオマー塩を分割することが含まれる。通常使用される方法は、Jaques et alの「エナンチオマー、ラセミ体および分割」（Wiley Interscience、1981）に従う。より詳細に言えば、式Iの化合物を、キラルのアミン、アミノ酸、アミノ酸から誘導されるアミノアルコールで処理することにより、ジアステレオマーアミドの1：1混合物に変換すればよく；従来の反応条件を用いて酸をアミドに変換してもよく；このジアステレオマーを分別結晶化またはクロマトグラフィーによって分離し、純粋なジアステレオマーアミドを加水分解することにより、式Iの化合物の立体異性体を調製すればよい。
【０１６０】
本発明の一部をなす一般式Iの化合物の種々の多形体は、異なる条件下で式Iの化合物を結晶化することにより調製すればよい。例えば、再結晶化に通常使用される異なる溶媒またはそれらの混合物；異なる温度での結晶化；結晶化の際の超高速冷却から超低速冷却に亘る種々のモードでの冷却を使用する。多形体は、該化合物を加熱または溶融し、続いて徐々にまたは迅速に冷却することによって得てもよい。多形体の存在は、固相プローブＮＭＲ分光分析、ＩＲ分光分析、走査型示差熱量計、粉末Ｘ線回折または他の技術によって決定することができる。
【０１６１】
また、本発明は、投与したときに、活性な薬理学的物質になる前に代謝プロセスによって化学変換を受けるような、本発明の化合物のプロドラッグをも包含する。一般に、このようなプロドラッグは、インビボにおいて式Ｉの必要な化合物に容易に変換される、本発明の化合物の官能基誘導体であろう。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製するための慣用的な方法は、例えば、H. Bundgaard, Elsevier編（1985）による「プロドラッグの設計」に記載されている。
【０１６２】
本発明はまた、本発明の化合物の活性代謝物をも包含する。
【０１６３】
本発明はまた、活性成分として、少なくとも一つの式Ｉの化合物、その何れかの光学異性体、幾何異性体もしくは互変異性体（これらの混合物を含む）またはその薬学的に許容される塩を、一以上の薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と共に含有する薬学的組成物に関する。
【０１６４】
更に、本発明は、上記で述べた状態のような、減少した血漿FFAレベルが望ましい疾患を治療および／または予防する薬学的組成物を調製するための、一般式Ｉの化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形体、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物の使用に関する。
【０１６５】
もう一つの側面において、本発明は、２型糖尿病、インスリン抵抗性、代謝性シンドロームX、グルコース寛容減損、異常脂肪血症、およびリポタンパク質代謝異常を治療および／または予防する方法に関する。
【０１６６】
更なる側面において、本発明は、２型糖尿病、インスリン抵抗性、代謝性シンドロームX、グルコース寛容減損、異常脂肪血症、およびリポタンパク質代謝異常を治療および／または予防する薬学的組成物を調製するための、一般式Ｉの一以上の化合物または薬学的に許容されるそれら塩の使用に関する。
【０１６７】
更なる側面において、本発明の化合物は、グルコース寛容減損から２型糖尿病への進行を遅延させ、または予防するために有用である。  
更なる側面において、本発明の化合物は、非インスリン要求性２型糖尿病からインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅延させ、または予防するために有用である。  
もう一つの側面において、本発明の化合物はトリグリセリドのレベルを低下させ、従って、糖尿病および／または肥満のような病気または疾患を治療および／または予防するために有用である。  
もう一つの側面において、一般式Ｉの化合物は、高脂血症、HbA1cレベル増大、高インスリン血症、1.5型糖尿病、成人における潜在的自己免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes）、成人期発症糖尿病（maturity onset diabetes）、β細胞アポトーシス、血色素症に誘導された糖尿病、グルコース寛容減損、空腹時血糖疾患（impaired fasting glucose）、代謝性シンドロームX、インスリン抵抗性、脂質寛容減損、嚢胞性線維症関連糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、および妊娠性糖尿病の治療のために有用である。
【０１６８】
更にもう一つの側面において、一般式Ｉの化合物は、肥満、異常脂肪血症、糖尿病性脂血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高血圧、本態性高血圧、急性高血圧エマージェンシー、動脈硬化、アテローム硬化症、再狭窄、間欠性跛行（アテローム硬化性閉塞）、心血管系疾患、心筋症、心肥大、左心室肥大、冠動脈疾患、初期冠動脈疾患、心不全、運動負荷、慢性心不全、中等度慢性心不全、不整脈、心律動異常、失神（syncopy）、心発作、心筋梗塞、Ｑ波心筋梗塞、発作、急性冠動脈症候群、狭心症、不安定狭心症、心臓バイパス再閉塞、拡張期機能不全（diastolic dysfunction）、収縮期機能不全（systolic dysfunction）、非Ｑ波心壊死（non-Q-wave cardiac necrosis）、術後異化変化（catabolic changes after surgery）、急性膵臓炎、および過敏性大腸症候群の治療のために有用である。
【０１６９】
もう一つの側面において、一般式Ｉの化合物は、糖尿病性網膜症、バックグラウンド網膜症、前増殖性網膜症（preproliferative retinopathy）、増殖性網膜症、黄斑状浮腫（edema）、白内障、腎疾患、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎疾患、ミクロアルブミン尿症、マクロアルブミン尿症、神経疾患、糖尿病性神経症、遠位対称性感覚運動多発神経疾患（distal symmetrical sensorimotor polyneuropathy）、糖尿病性自立神経疾患（diabetic autonomic neuropathy）の治療のために有用であり得る。
【０１７０】
更にもう一つの側面において、一般式Ｉの化合物は、患者におけるβ細胞の数を増大させ、患者におけるβ細胞のサイズを増大させ、またはそれを必要としている患者におけるベータ細胞の増殖を刺激し、β細胞機能およびインスリン分泌を調節するために有用であり、この方法は、それを必要としている患者に対して有効量の一般式Ｉの化合物を投与することを含む。
【０１７１】
本発明の化合物はまた、それを必要としている患者の体重を減量するために有用であると思われる。  
本発明の化合物はまた、上記疾患の体重ニュートラル治療（weight neutral treatment）のために有用であると思われる。  
本発明の化合物はまた、それを必要としている患者において、脂肪の再分布のために有用であると思われる。  
本発明の化合物はまた、それを必要としている患者における中心性脂肪を再分布させるためにも有用であると思われる。  
本発明の化合物はまた、中心性肥満を低下または予防するためにも有用であると思われる。  
本発明の化合物はまた、食後血清脂質可動域（postprandial serum lipid excursions）を減少させるためにも有用であると思われる。  
本発明の化合物はまた、MCADのような脂肪酸酸化疾患の治療のためにも有用であると思われる。
【０１７２】
更にもう一つの側面において、一般式Ｉの化合物は、コレステロールが前駆体である疾病、状態または疾患の治療のために有用であると思われる。このような疾病、状態または疾患は、テストステロン、例えば、男性避妊薬、過剰なテストステロンレベル、PCOSおよび前立腺癌に関係する可能性がある。それらはまた、コルチゾルまたはコルチコトロピン、例えばクッシング病に関係するかもしれない。  
本発明の化合物はまた、癌の治療のためにも有用であると思われる。従って、一般式Ｉの化合物は、インスリノーマ（膵臓島細胞腫瘍）、例えば悪性インスリノーマおよび多重インスリノーマ、脂肪細胞カルチノーマ、例えばリポカルコノーマ（lipocarconoma）、の治療のために有用であり得る。  
本発明の化合物はまた、褐色細胞腫（phaechromocytoma）および増大したカテコールアミン分泌を伴う他の疾患の治療のためにも有用であると思われる。  
本発明の化合物はまた、前立腺癌、例えば腺癌の治療のためにも有用であると思われる。
【０１７３】
更にもう一つの側面において、一般式Ｉの化合物は、肝脂肪変性の治療のためにも有用である可能性がある。  
更にもう一つの側面において、一般式Ｉの化合物は、肝硬変の治療のためにも有用である可能性がある。  
更にもう一つの側面において、一般式Ｉの化合物は、AIDS、またはAIDS関連の疾患、状態もしくは疾患の治療のためにも有用である可能性がある。  
更にもう一つの側面において、一般式Ｉの化合物は、リポジストロフィーの治療のためにも有用である可能性がある。  
更にもう一つの側面において、一般式Ｉの化合物は、乳酸アシドーシスの治療のためにも有用である可能性がある。  
更にもう一つの側面において、本発明の化合物は、CNSの疾病、状態または疾患の治療のためにも有用である可能性がある。  
このように、本発明の化合物は、パーキンソン病、アルツハイマー病、ADHD（注意欠陥過活動性疾患）、過食症および食欲不振症のような摂食疾患、抑鬱、不安症、認識記憶疾患、加齢関連認識減退、中程度の認識疾患、および統合失調症の治療のためにも有用である可能性がある。
【０１７４】
更にもう一つの側面において、本発明の化合物は炎症性疾患、例えばリューマチ性関節炎、乾癬、全身性炎症反応症候群、および敗血症等の治療のためにも有用である可能性がある。
【０１７５】
本発明の化合物はまた、例えば、抗肥満剤、抗糖尿病薬、高血圧治療薬、糖尿病に由来または付随する合併症の治療および／または予防のための薬剤、並びに肥満に由来または付随する合併症の治療および／または予防のための薬剤から選択される、一以上の更なる薬理学的活性物質と組合せて投与してもよい。  
このように、本発明の更なる側面において、本発明の化合物は一以上の抗肥満剤または食欲調節剤と組み合わせて投与されてもよい。  
このような薬剤は、CART（コカインアンフェタミンに調節される転写）アゴニスト、NPY（ニューロペプチドY）アンタゴニスト、MC4（メラノコルチン4）アゴニスト、オーレキシンアンタゴニスト、TNF（腫瘍壊死因子）アゴニスト、CRF（コルチコトロピン放出因子）アゴニストCRF BP（コルチコトロピン放出因子結合性タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト、MSH（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、MCH（メラニン細胞濃縮ホルモン）アンタゴニスト、CCK（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再吸収阻害剤、およびノルアドレナリン再吸収阻害剤、混合セロトニンおよびノルアドレナリン化合物、5HT（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出性化合物、TRH（甲状腺刺激ホルモン放出性ホルモン：thyreotropin releasing hormone）アゴニスト、UCP 2または3（結合解離タンパク質2または3：uncoupling protein 2 or 3）モジュレータ、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、RXR（レチノイドX受容体）モジュレータ、またはTR βアゴニストからなる群から選択されてよい。
【０１７６】
本発明の一つの態様において、前記抗肥満剤はレプチンである。  
もう一つの態様において、前記抗肥満剤はデキシアンフェタミンまたはアンフェタミンである。  
もう一つの態様において、前記抗肥満剤はフェンフルラミンまたはデキシフェンフルラミンである。  
更にもう一つの態様において、前記抗肥満剤はシブトラミンである。  
更なる態様において、前記抗肥満剤はオルリスタットである。  
もう一つの態様において、前記抗肥満剤はマジンドールまたはフェンテルミンである。
【０１７７】
適切な抗肥満剤は、インスリン、エキセンジン-4、本明細書の一部として援用されるノボノルディスクA/SのWO 98/08871に開示されたようなGLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）誘導体、並びに経口的に活性な血糖低下剤を含有するものである。
【０１７８】
この経口的に活性な血糖低下剤は、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、グルコシダーゼ阻害剤、本明細書の一部として援用されるノボノルディスクA/SおよびAgouron Pharmaceuticals, Inc.のWO 99/01423に開示されたようなグルカゴンアンタゴニスト、GLP-1アゴニスト、本明細書の一部として援用されるノボノルディスクA/SのWO 97/26265およびWO 99/03861に開示されているようなカリウムチャンネル開放剤、DPP-IV（ジペプチジルペプチダーゼ-IV）阻害剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取込みモジュレータ、HMG CoA阻害剤（スタチン類）としての抗高脂血症剤および抗脂血症剤のような脂質代謝を変更する化合物、食物摂取を低下させる化合物、RXRアゴニスト、およびβ細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤を含有する。
【０１７９】
本発明の一つの態様において、本発明の化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。  
更なる態様において、本発明の化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリカジドと組み合わせて投与される。  
もう一つの態様において、本発明の化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与される。  
更にもう一つの態様において、本発明の化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニドまたはセナグリニドと組み合わせて投与される。  
更なる態様において、本発明の化合物は、α-グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトールまたはアカルボースと組み合わせて投与される。  
もう一つの実施例において、本発明の化合物は、β細胞のATP-依存性カリウムチャンネルに対して作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジドまたはレパグリニドと組合せて投与される。  
更に、本発明の化合物は、ナテグリニドと組合せて投与されてもよい。
【０１８０】
更にもう一つの態様において、本発明の化合物は、抗高脂血症剤、または抗脂血症剤、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ジェムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコールまたはデキストロチロキシンと組合せて投与される。
【０１８１】
更なる態様において、本発明の化合物は、一以上の上記で述べた化合物と組合せて、例えば、スルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボース、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリン、インスリンとロバスタチン等と組合せて投与される。
【０１８２】
更に、本発明の化合物は、一以上の高血圧治療薬と組合せて投与してもよい。高血圧治療薬の例は、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロールのようなβブロッカー；ベナゼプリル、カプトプリル、アラトリオプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリルのようなACE（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤；ニフェジピン、フェロジピン、ニカリジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム、およびヴェラパミルのようなカルシウムチャンネルブロッカー；ドキシアゾシン、ウラピジル、プラゾシン、およびテラゾシンのようなαブロッカーである。更に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995を参照することができる。
【０１８３】
本発明による化合物と、一以上の上記化合物および任意に一以上の更なる薬理学的活性物質との適切な組合せも、本発明の範囲内にあるものとみなされる。
【０１８４】
本発明はまた、上記の新規化合物、その誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、その多形体、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物を調製するための、反応スキームP1およびP2に従う方法にも関する。
【０１８５】
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容される担体または賦形剤と組合せて、単回投与量または多回投与量で投与すればよい。本発明による薬学的組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤、並びに何れか他の既知のアジュバントおよび賦形剤と共に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995に開示されたような慣用の技術に従って処方すればよい。該組成物は、慣用の形態、例えばカプセル、錠剤、エアロゾル、溶液、懸濁液または局部塗布剤として世に出されればよい。
【０１８６】
この薬学的組成物は、経口、直腸、鼻、肺、局部（頬および舌下）、経皮、大槽内、腹腔内、膣、および非経口的（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内および皮内を含む）経路のような何れか適切な経路による投与のために特別に処方すればよいが、経口経路が好ましい。好ましい経路は、治療すべき被験者の一般状態および年齢、治療すべき状態の性質、並びに選択される活性成分に依存することが理解されるであろう。
【０１８７】
経口投与のための薬学的組成物には、カプセル、錠剤、ドラジェー、ピル、ロゼンジ、粉末および顆粒のような固体投与形態が含まれる。適切な場合には、それらはエンテリックコーティングのようなコーティングを伴って調製することができ、または当該技術において周知の方法に従って、持続放出または延長放出のような活性成分の制御された放出を提供するように処方することができる。
【０１８８】
経口投与のための液体投与形態には、溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップおよびエリキシールが含まれる。
【０１８９】
非経口的投与のための薬学的組成物には、滅菌済の水性および非水性の注射溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョン、並びに使用前に滅菌注射溶液または分散液に再構成される滅菌粉末が含まれる。デポー注射製剤もまた、本発明の範囲内にあるものと考えられる。
【０１９０】
他の適切な投与形態には、座薬、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、皮膚パッチ、インプラントなどが含まれる。
【０１９１】
当該化合物の治療的投与量は、投与の頻度およびモード、治療される被験者の性別、年齢、体重および一般状態、治療される状態の性質および重篤度、並びに同時に治療されるべき何らかの疾病、および当業者に明らかな他の因子に依存するであろう。該処方は、当業者に既知の方法によって、単位投与量形態で便宜に提供されてよい。一つの態様において、単位投与量形態の当該組成物は、約0.05〜約2000 mg、好ましくは約0.1〜約500 mgの式Iの化合物、その薬学的に許容される塩を含有する。
【０１９２】
更なる態様において、当該薬学的組成物は経口投与、経鼻投与、肺投与、または非経口的投与のためのものである。
【０１９３】
静脈内、くも膜下腔内、筋肉内、および同様の投与のような非経口的経路についての投与量は、典型的には、経口投与について用いられる投与量の約半分程度である。
【０１９４】
本発明の化合物は、一般には遊離物質として、またはその薬学的に許容される塩として利用される。一つの例は、遊離塩基の有用性を有する化合物の酸付加塩である。本発明の化合物が遊離塩基を含むとき、このような塩は、当該化合物の溶液または懸濁液を化学当量の薬学的に許容される酸、例えば無機酸および有機酸で処理することにより、従来の方法で調製される。代表的な例は上記で述べられている。ヒドロキシ基を備えた化合物の生理学的に許容される塩には、ナトリウムイオンまたはアンモニウムイオンのような適切な陽イオンと組合された、前記化合物の陰イオンが含まれる。
【０１９５】
非経口投与については、滅菌水溶液、水性プロピレングリコール、または胡麻油またはピーナッツ油中の本発明の化合物の溶液が用いられる。このような水溶液は、必要であれば適切に緩衝されるべきであり、当該液体希釈液は最初に充分な塩水またはグルコースで等張にされる。水溶液は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、および腹腔内投与に特に適している。用いられる滅菌水性媒質は、当業者に既知の標準技術によって容易に入手可能である。
【０１９６】
適切な薬学的担体には、不活性な固体希釈剤もしくは充填剤、滅菌溶液および種々の有機溶媒が含まれる。適切な担体の例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ひまし油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、乳糖、白土、蔗糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、またはセルロースの低級アルキルエーテル、珪酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンである。同様に、該担体または希釈剤は、当該技術において既知の何れかの持続放出材料、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを単独で、またはワックスと混合して含んでいてもよい。当該処方剤はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤、甘味剤または香料を含んでいてもよい。
【０１９７】
本発明の化合物および薬学的に許容される担体を組み合わせることにより形成された薬学的組成物は、次いで、開示された投与経路に適した種々の投与量形態で容易に投与される。該処方剤は、調剤の技術分野で既知の方法により、単位投与量形態で提供するのが便利である。
【０１９８】
経口投与に適した本発明の処方剤は、各々が予め定められた量の活性成分を含み、且つ適切な賦形剤を含んでもよいカプセルまたは錠剤のような、分離された単位として提供すればよい。これらの処方剤は、粉末もしくは顆粒の形態、水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油もしくは油中水の液体エマルジョンとしての形態であってもよい。
【０１９９】
経口投与のために固体担体が用いられるのであれば、該製剤は錠剤化されてもよく、硬質ゼラチンカプセルの中に粉末もしくはペレットの形態で配置されてもよく、またはトローチもしくはロゼンジの形態であることもできる。該固体担体の量は広範に変化するであろうが、通常は、約25 mg〜約1 gであろう。もし液体担体が用いられるのであれば、該製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、または水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液のような滅菌注射液の形態であってよい。
【０２００】
従来の錠剤化技術によって調製できる典型的な錠剤は、下記のものを含有することができる。
【０２０１】
コア：
活性化合物（遊離化合物またはその塩として）   5.0 mg
コロイド状二酸化ケイ素（AerosilTM）          1.5 mg
微結晶セルロース（AvicelTM）                  70 mg
修飾セルロースガム（Ac-Di-SolTM）            7.5 mg
ステアリン酸マグネシウム                      q.s.
コーティング：
ＨＰＭＣ                                    略 9 mg 
＊Mywacett 9-40 T                            略 0.9 mg
* フィルムコーティング用可塑剤として使用したアシル化モノグリセリド
本発明の化合物は、それを必要としている哺乳類、特にヒトに対して投与することができる。このような哺乳類には、家畜（例えば、家で買われるペット）および野生のような非家畜の両方の動物も含まれる。
【０２０２】
本発明の更なる側面において、本発明の化合物は、更なる薬理学的活性物質、例えば抗糖尿病薬、またはインスリン抵抗性および病理学的機構がインスリン抵抗性である糖尿病の治療および／または予防のための他の化合物を含む他の薬理学的活性物質と組み合わせて投与してもよい。
【０２０３】
更に、本発明による化合物は、抗糖尿病薬または食欲調節剤と組み合わせて投与してもよい。
【実施例】
【０２０４】
［例１］
4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジンイル-6'-イル エステル
0 °Cで、ホスゲン (5 mL、トルエン中20%) を、ジクロロメタン (10 mL)中の6'-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-[1,3']ビピリジンイル-2,6ジオン (0.47 g、2.00 mmol、参照;PCT/DK02/00852)及びトリエチルアミン (0.29 mL、2.00 mmol)の攪拌された懸濁液に加えた。室温で0.5 時間攪拌した後、この溶媒及び過剰のホスゲンを減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン (10 mL)を残渣に加え、続いて1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン (224 mg、2.00 mmol)及び1-(2-ピリジル)ピペラジン (0.33 g、2.00 mmol)を加えた。攪拌を室温で0.5時間続けた。産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中 60-80% 酢酸エチル勾配)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(335 mg、40% 収率)。
【０２０５】
1H NMR (300MHz、CDCl3):δ1.21 (s、6H)、2.70 (s、4H)、3.63 (m、4H)、3.71 (m、2H)、3.82 (m、2H)、6.67 (m、2H)、7.26 (d、1H)、7.51 (m、2H)、8.10 (d、1H)、8.21 (dd、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 424 (M+H)+; Rt = 2.13 min。
【０２０６】
［例２］
4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボン酸 5-ベンゾイルアミノ-ピリジン-2-イル エステル
ホスゲン (5 mL、トルエン中20%)を、ジクロロメタン (10 mL)中のN-(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル)-ベンズアミド (0.43 g、2.00 mmol、参照;PCT/DK02/00852)及びトリエチルアミン (0.29 mL、2.00 mmol)の攪拌された懸濁液に加えた。室温で0.5時間攪拌した後、溶媒及び過剰なホスゲンを減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン (10 mL)をこの残渣に加え、続いて1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン (224 mg、2.00 mmol)及び1-(2-ピリジル)ピペラジン (0.33 g、2.00 mmol)を加えた。攪拌を0.5時間、室温で続けた。産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中酢酸エチル勾配)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(45 mg、6% 収率)。
【０２０７】
1H NMR (300MHz、CDCl3): δ3.67 (m、6H)、3.82 (m、2H)、6.69 (m、2H)、7.12 (d、1H)、7.44-7.61 (m、4H)、7.90 (d、2H)、8.12 (s、1H)、8.21 (dd、1H)、8.30 (dd、1H)、8.44 (d、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 404 (M+H)+; Rt = 2.29 min。
【０２０８】
中間体 4-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-フェノール及び4-(5-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-フェノールは、PCT/DK02/00852に開示されているとおりに調製した。
【０２０９】
［例３］
4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボン酸 4-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-フェニル エステル
a) 4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]フェニル クロロホルメート
エチルジイソプロピルアミン (0.7 mL、4.02 mmol)を、20% ホスゲンのトルエン(3 ml、5.5 mmol)中の4-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-フェノール (1.0 g、4.0 mmol)の溶液に、0℃で攪拌しながら加えた。混合物を溶融氷槽中で3時間攪拌し、蒸発させて乾燥した。残渣を３部のジエチルエーテルで倍散し、混合性有機相を蒸発させて乾燥し、1.12 g (89%)の粗製クロロホルメートを得た。これは、さらなる精製なしで次の工程に用いられる。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 4.04 (s、2 H)、7.15 (d、2 H)、7.21 (d、2 H)、7.28 (d、2 H)、7.56 (d、2 H)。
【０２１０】
b) 4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボン酸 4-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-フェニル エステル
エチルジイソプロピルアミン (0.21 mL、1.21 mmol)を、ジクロロメタン (3 mL)中の4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]フェニル クロロホルメート (314 mg、1.0 mmol) の溶液に加え、続いて1-(ピリジン-2-イル)-ピペラジン (163 mg、1.0 mmol)を加え、この混合物を窒素下、100 °Cで、密封フラスコ内で一晩攪拌した。この混合物を蒸発して乾燥させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/メタノール (19:1))で精製し、108 mg (24%)のほとんど純粋な産物を得た。これは、ジエチルエーテル中の塩化水素による処理によって、その純粋な塩酸塩に転換される。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):δ 3.5-4.0 (m、8 H + NH + 水)、4.06 (s、2 H)、6.95 (t、1 H)、7.09 (d、2 H)、7.27 (d、2 H)、7.33 (d、1 H)、7.48 (d、2 H)、7.66 (d、2 H)、7.98 (t、1 H)、8.07 (dd、1 H); HPLC-MS: m/z = 442 (M+1)+、Rt = 3.61 min。
【０２１１】
［例４］
4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボン酸 4-(5-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-フェニル エステル
a) 4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボニルクロリド
ジクロロメタン(5 mL)中のトリクロロメチルクロロホルメート (0.543 mL、4.5 mmol)の溶液を、ジクロロメタン (10 mL)中の1-ピリジン-2-イル-ピペラジンの溶液に、窒素下で攪拌しながら滴下して加えた。この混合物を次いで、室温で90分間攪拌し、蒸発させて乾燥した。残渣をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/アセトン (500:1))で精製し、427 mg (63%)のカルバモイル塩化物を得た。HPLC-MS: m/z = 226/228 (M+1)+、Rt = 1.2 min。
【０２１２】
b)4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボン酸 4-(5-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-フェニル エステル
乾燥ピリジン (5 mL)中の、4-(5-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-フェノール (100 mg、0.5 mmol)及び4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボニルクロリド(125 mg、0.55 mmol)の溶液を、室温で3日間攪拌し、蒸発させて乾燥した。この残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて乾燥した。得られた黄色の油を、アセトニトリル (2 mL)で倍散してろ過した。ろ液を蒸発させて乾燥し、残渣を分取HPLC (Gilson)で精製し、続いてジエチルエーテル中の塩化水素で処理して、35 mg (18%)の産物をその塩酸塩として得た。HPLC-MS: m/z = 389 (M+1)+、Rt = 1.92 min。
【薬理学的方法】
【０２１３】
式Iの化合物は、そのHSLを阻害する効果および能力についてインビトロで評価することができ、このような評価は以下に説明するようにして行えばよい。
【０２１４】
＜アッセイ＞
ホルモン感受性リパーゼ（HLS）
材料：  ホルモン感受性リパーゼは、スエーデン国Lund大学からCecilia Holm博士によって提供され、或いは、Holm博士が使用した試薬およびプロトコールを用いて、ノボ・ノルディスク社（NN）によって製造および精製された。使用した基質は、英国バッキンガムシアのアマーシャム社から入手した3Hでラベルされたトリオレイン（TO）カタログナンバーTRA191；トルエン中に溶解された5〜20 Ci/mmolのトリオレイン（シグマ社、カタログ番号T-1740）、従来の方法でノボ・ノルディスク社が製造した、フルオロクロムでラベルされたトリアシルグリセリド（cis-オクタデカ-9-エン酸2-[12-(7-ニトロベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-4-イルアミノ)ドデカノイルオキシ]-1-cis-オクタデカ-9-エノイルオキシメチル-エチルエステル）、および英国アマーシャム・ファルマシア・バイオテック社と共同で調製され、WO 01/073442に記載された1,3-（ジ[3H]-ステアリン）-2-（PEG-ビオチン）グリセロールである。ホスファチジルコリン（PC）およびホスファチジルイノシン（PI）は、シグマ社（セントルイス市、カタログ番号はそれぞれP-3556およびP-5954)から入手したものである。他の全ての試薬は、種々の商業的供給源から得られた商業的等級のものである。
【０２１５】
方法：
3190.1：サンプル濃度10μMの化合物により、ホルモン感受性リパーゼの阻害パーセントを決定するためのアッセイ
蛍光色素でラベルされたトリグリセリドおよびリン脂質との脂質エマルジョンを、標準濃度の高度に精製されたHSL（600 ng/mLの最終濃度に対応する12μg/mLの初期濃度）と共に、基質として使用する。BSAを生成物受容体として添加する。脂質相から水（BSA）層への蛍光色素の移動は、該蛍光色素の蛍光特性を変化させる。この変化は、450nmの励起波長および545nmの発光波長を用いて、蛍光強度計上でモニターすることができる。
【０２１６】
基質（100μL）を添加する前に、化合物およびHSL（20μLの化合物、10μLの酵素および70μLのPED-BSAバッファ）を25℃で30分間プレインキュベートする。37℃で120分間インキュベートした後に、形成された生成物の量を測定する。
【０２１７】
結果は、阻害されないサンプル（化合物なし)に対する活性パーセントとして与えられる。
【０２１８】
3190.2：  化合物によるホルモン感受性リパーゼの阻害について、IC50を決定するためのアッセイ。化合物の標準濃度は、100μMおよび5倍希釈である（10μMの最終濃度及び５倍に対応する初期濃度）。
【０２１９】
蛍光色素でラベルされたトリグリセリドおよびリン脂質との脂質エマルジョンを、標準濃度の高度に精製されたHSL（600 ng/mLの最終濃度に対応する12μg/mLの初期濃度）と共に、基質として使用する。BSAを生成物受容体として添加する。脂質相から水（BSA）層への蛍光色素の移動は、該蛍光色素の蛍光特性を変化させる。この変化は、450nmの励起波長および545nmの発光波長を用いて、蛍光強度計上でモニターすることができる。
【０２２０】
基質（100μL）を添加する前に、化合物およびHSL（20μLの化合物、10μLの酵素および70μLのPED-BSAバッファ）を25℃で30分間プレインキュベートする。37℃で120分間インキュベートした後に、形成された生成物の量を測定する。
【０２２１】
結果は、得られた活性データの4PL適合後のIC50値として与えられる。
【０２２２】
＜結果＞
これらの方法を用いて、例に記載した化合物について下記の結果が得られた。
【結果】
【０２２３】
これらの方法により例の化合物がＨＳＬの阻害剤であることが分かった：
【表１】
2006527211.tif 000042
【国際調査報告】
2006527211.tif 000078
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2006527211.tif 000080
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