(57)【要約】本発明は一般式(I)【化１】2006504761.tif 000279（式中、基及び残基Ａ、Ｂ、ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1、R2、及びR3は請求項１に示された意味を有する）のアミド化合物に関する。更に、本発明は少なくとも一種の前記アミドを含む薬物に関する。前記薬物はそのMCH受容体拮抗作用の結果として代謝障害及び／又は食事障害、特に肥満、多食症、拒食症、過食症、及び糖尿病の治療に適している。
2006504761.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉのアミド化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、混合物及びこれらの塩。
【化１】
2006504761.tif 000273
〔式中、
R1、R2は互いに独立にＨ、必要により基R11により置換されていてもよいC1-8-アルキル基もしくはC3-7-シクロアルキル基（５員、６員又は７員シクロアルキル基の３位又は４位の-CH2-基は-O-、-S-又は-NR13-により置換されていてもよい）、又は必要により基R12により一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよいフェニル基もしくはピリジニル基を表し、又は
R1及びR2はC2-8-アルキレンブリッジを形成し、
−１個又は２個の-CH2-基は互いに独立に-CH=N-又は-CH=CH-により置換されていてもよく、かつ／又は
−１個又は２個の-CH2-基はヘテロ原子が互いに直接連結されないような様式で互いに独立に-O-、-S-、-SO-、-(SO2)-、-C=N-O-R18-、-CO-、-C(=CH2)-又は-NR13-により置換されていてもよく、
先に定義されたアルキレンブリッジ中で、１個以上のＨ原子はR14により置換されていてもよく、また
先に定義されたアルキレンブリッジはそのアルキレンブリッジと基Cyの間の結合が
−単結合又は二重結合を介して、
−スピロ環式環系を形成する共通のＣ原子を介して、
−縮合二環式環系を形成する２個の共通の、隣接Ｃ原子及び／又はＮ原子を介して、又は
−ブリッジされた環系を形成する３個以上のＣ原子及び／又はＮ原子を介して
形成されるような様式で１個又は２個の同じ、又は異なる炭素環基又は複素環基により置換されていてもよく、
R3はＨ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル又はC3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキルを表し、
ＸはC1-8-アルキレンブリッジを表し、
−-CH2-基は-CH=CH-又は-C=C-により置換されていてもよく、かつ／又は
−１個又は２個の-CH2-基は夫々の場合に２個のＯ原子、Ｓ原子もしくはＮ原子又はＯ原子とＳ原子が互いに直接連結されない様式で互いに独立に-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)-、-CO-又は-NR4-により置換されていてもよく、
ブリッジＸはR1及びＸに結合されたＮ原子を含むR1に結合されて複素環基を形成してもよく、ブリッジＸは更にまたR2及びＸに結合されたＮ原子を含むR2に結合されて複素環基を形成してもよく、また
アルキレンブリッジの２個のＣ原子又は１個のＣ原子と１個のＮ原子は付加的なC1-4-アルキレンブリッジにより一緒に結合されてもよく、また
Ｃ原子はR10により置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合の１個もしくは２個のＣ原子はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル及びC4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキルから選ばれた１個又は２個の同じ、又は異なる置換基で置換されていてもよく、２個のアルキル置換基及び／又はアルケニル置換基は一緒に結合されて、炭素環式環系を形成してもよく、かつ
Ｗは-CR6aR6b-O-、-CR7a=CR7c-、-CR6aR6b-NR8-、-CR7aR7b-CR7cR7d-及び-NR8-CR6aR6b-の中から選ばれ、
Ｚは単結合、C1-4-アルキレンを表し、２個の隣接Ｃ原子は付加的なC1-4-アルキレンブリッジで一緒に結合されていてもよく、
そのアルキレンブリッジのＣ原子はR10で置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子は互いに独立に１個又は２個の同じ、又は異なるC1-6-アルキル基で置換されていてもよく、２個のアルキル基は一緒に結合されて、炭素環を形成してもよく、かつ
ＹはCyについて示された意味の一つを表し、
R1は基Ｘ及びR1及びＸに結合されたＮ原子を含むＹに結合されて、Ｙに縮合された複素環基を形成してもよく、かつ／又は
ＸはＹに結合されてＹに縮合された炭素環基又は複素環基を形成してもよく、
ＡはCyについて示された意味の一つを表し、
ＢはCyについて示された意味の一つを表し、
ｂは値０又は１を表し、
Cyは下記の意味
−飽和３〜７員炭素環式基、
−不飽和４〜７員炭素環式基、
−フェニル基、
−ヘテロ原子としてＮ原子、Ｏ原子又はＳ原子を有する飽和４〜７員又は不飽和５〜７員複素環基、
−ヘテロ原子として２個以上のＮ原子又は１個もしくは２個のＮ原子とＯ原子もしくはＳ原子を有する飽和又は不飽和５〜７員複素環基、
−Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選ばれた１個以上の同じ、又は異なるヘテロ原子を有する芳香族５又は６員複素環基
の一つから選ばれた炭素環式基又は複素環基を表し、
上記４、５、６又は７員基はフェニル環又はピリジン環に縮合された２個の共通の隣接Ｃ原子を介して結合されてもよく、かつ
上記５、６又は７員基中で、１個又は２個の非隣接-CH2-基は互いに独立に-CO-基、-C(=CH2)-基、-(SO)-基又は-(SO2)-基により置換されていてもよく、かつ
上記飽和６又は７員基はまたイミノブリッジ、N-(C1-4-アルキル)-イミノブリッジ、メチレンブリッジ、C1-4-アルキル-メチレンブリッジ又はジ-(C1-4-アルキル)-メチレンブリッジでブリッジされた環系として存在してもよく、かつ
上記環式基は一つ以上のＣ原子の位置でR20で一置換又は多置換されていてもよく、フェニル基の場合にはそれらはまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のNH基はR21で置換されていてもよく、
R4はR17について示された意味の一つを有し、C2-6-アルケニル又はC3-6-アルキニルを表し、
R6a、R6bはＨ、C1-4-アルキル又はCF3を表し、
R7a、R7b、R7c、R7dはＨ、Ｆ、C1-4-アルキル又はCF3を表し、
R8はＨ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルを表し、
R10はヒドロキシ、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル、カルボキシ、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C1-3-アルキル、アミノ-C1-3-アルコキシ、C1-4-アルキル-アミノ-C1-3-アルコキシ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルコキシもしくはシクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C1-3-アルコキシ、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル又はシクロ-C3-6-アルキレンイミノ-カルボニルを表し、
R11はC2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、R15-O、R15-O-CO、R15-CO-O、R16R17N、R18R19N-CO又はCyを表し、
R12はR20について示された意味の一つを有し、
R13はカルボキシを除いて、R17について示された意味の一つを有し、
R14はハロゲン、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、R15-O、R15-O-CO、R15-CO、R15-CO-O、R16R17N、R18R19N-CO、R15-O-C1-3-アルキル、R15-O-CO-C1-3-アルキル、R15-O-CO-NH、R15-SO2-NH、R15-O-CO-NH-C1-3-アルキル-、R15-SO2-NH-C1-3-アルキル-、R15-CO-C1-3-アルキル、R15-CO-O-C1-3-アルキル、R16R17N-C1-3-アルキル、R18R19N-CO-C1-3-アルキル又はCy-C1-3-アルキルを表し、
R15はＨ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジニル又はピリジニル-C1-3-アルキルを表し、
R16はＨ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル、C4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル、ω-(C1-4-アルコキシ)-C2-3-アルキル、アミノ-C2-6-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C2-6-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-6-アルキル又はシクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-6-アルキルを表し、
R17はR16について示された意味の一つを有し、又はフェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジニル、ジオキソラン-2-イル、-CHO、C1-4-アルキルカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシカルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ-C2-3-アルキル、N-(C1-4-アルキルカルボニル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル、C1-4-アルキルスルホニル、C1-4-アルキルスルホニルアミノ-C2-3-アルキルもしくはN-(C1-4-アルキルスルホニル)-N(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキルを表し、
R18、R19は互いに独立にＨ又はC1-6-アルキルを表し、
R20はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、R22-C1-3-アルキル又はR22について示された意味の一つを表し、
R21はC1-4-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル、ω-C1-4-アルコキシ-C2-6-アルキル、ω-C1-4-アルキル-アミノ-C2-6-アルキル、ω-ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-6-アルキル、ω-シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-6-アルキル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシ-カルボニル又はC1-4-アルキルスルホニルを表し、
R22はフェニル-C1-3-アルコキシ、OHC、HO-N=HC、C1-4-アルコキシ-N=HC、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、カルボキシ、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、シクロ-C3-6-アルキル-アミノ-カルボニル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-カルボニル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-4-アルキル-アミノカルボニル、フェニル-アミノ-カルボニル、C1-4-アルキル-スルホニル、C1-4-アルキル-スルフィニル、C1-4-アルキル-スルホニルアミノ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、C1-4-アルキル-カルボニル-アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、フェニル-C1-3-アルキルアミノもしくはN-(C1-4-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルメチルアミノ、ヒドロキシ-アルキルアミノカルボニル、(4-モルホリニル)カルボニル、(1-ピロリジニル)カルボニル、(1-ピペリジニル)カルボニル、（ヘキサヒドロ-1-アゼピニル）カルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、メチレンジオキシ、アミノカルボニルアミノ又はアルキルアミノカルボニルアミノを表し、
上記基及び残基、特にＡ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1〜R4、R6a、R6b、R7a、R7b、R7c、R7d、R8、R10〜R22中で、特に、夫々の場合に１個以上のＣ原子は更にＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個又は２個のＣ原子は更に互いに独立にCl又はBrにより一置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個以上のフェニル環は更に、互いに独立に、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル-及びジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキルの中から選ばれた１個、２個又は３個の置換基を有してもよく、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよく、また
存在するいずれかのカルボキシ基のＨ原子又はＮ原子に結合されたＨ原子は夫々生体内で開裂し得る基により置換されていてもよく、
但し、下記の(M1)、(M2)及び(M3)を条件とする：
(M1)Ｙが-CNで置換されたフェニレンを表し、Ｘが-CH2-CH(OH)-CH2-O-を表し、Ｚが単結合を表し、R1が１〜10個のＣ原子を有する直鎖又は分岐アルキル基を表し、かつR2及びR3がＨを表す場合には、Ｗは-CR6aR6b-O-を表さず、
(M2)Ｗが-CH=CH-を表し、かつＹがフェニレン基を表し、かつＺが単結合である場合には、ブリッジＸ及び基Ｙのフェニル環にあるＺが互いにパラ位にあり、かつ下記の条件の少なくとも一つが満足され：
(a)フェニレンを意味する基Ｙが少なくとも一置換され、
(b)ｂが値０を有し、かつ基Ａが少なくとも二置換され、
(c)ｂが値１を有する、
(M3)下記の個々の化合物が含まれない：
N-〔4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-3-フェニル-プロピオンアミド、
N-〔4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-フェニル〕-3-フェニル-プロピオンアミド、
3-(4-クロロ-フェニル)-N-{2-〔4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-エチル}-アクリルアミド、
N-{2-〔3-(4-{2-〔2-(4-クロロ-フェノキシ)-アセチルアミノ〕-エチル}-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ〕-エチル}-イソブチルアミド、
シクロペンタンカルボン酸{2-〔3-(4-{2-〔2-(4-クロロ-フェノキシ)-アセチルアミノ〕-エチル}-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ〕-エチル}-アミド、
2-(4-クロロ-フェノキシ)-N-(2-{4-〔2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルアセチルアミノ-エチルアミノ)-プロポキシ〕-フェニル}-エチル)-アセトアミド〕
【請求項２】
R1、R2が互いに独立にＨ、必要により基R11により置換されていてもよいC1-8-アルキル基もしくはC3-7-シクロアルキル基、又は必要により基R12により一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよいフェニル基を表し、又は
R1及びR2がC2-8-アルキレンブリッジを形成し、
−１個又は２個の-CH2-基が互いに独立に-CH=N-又は-CH=CH-により置換されていてもよく、かつ／又は
−１個又は２個の-CH2-基は互いに独立にヘテロ原子が互いに直接に連結されないように-O-、-S-、-CO-、-C(=CH2)-又は-NR13-により置換されていてもよく、
先に定義されたアルキレンブリッジ中で、１個以上のＨ原子がR14により置換されていてもよく、また
先に定義されたアルキレンブリッジはアルキレンブリッジと基Cyの間の結合が
−単結合又は二重結合を介して、
−スピロ環式環系を形成する共通のＣ原子を介して、
−縮合された二環式環系を形成する２個の共通の隣接Ｃ原子及び／又はＮ原子を介して、又は
−ブリッジされた環系を形成する３個以上のＣ原子及び／又はＮ原子を介して
なされるように１個又は２個の同じ、又は異なる炭素環基又は複素環基Cyで置換されていてもよく、
ＸがC1-8-アルキレンブリッジを表し、
−-CH2-基が-CH=CH-又は-C=C-により置換されていてもよく、かつ／又は
−１個又は２個の-CH2-基は夫々の場合に２個のＯ原子、Ｓ原子もしくはＮ原子又はＯ原子とＳ原子が一緒に直接結合されないような様式で互いに独立に-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)-、-CO-又は-NR4-により置換されていてもよく、
ブリッジＸがR1及びＸに結合されたＮ原子を含むR1に連結されて複素環基を形成してもよく、また
アルキレンブリッジの２個のＣ原子又はＣ原子とＮ原子が付加的なC1-4-アルキレンブリッジにより一緒に結合されてもよく、また
Ｃ原子がR10により置換されていてもよく、かつ／又は１個又は２個のＣ原子が夫々の場合に１個又は２個の同じ、又は異なるC1-6-アルキル基により置換されていてもよく、かつ
Ｚが単結合、C1-4-アルキレンを表し、２個の隣接Ｃ原子が付加的なC1-4-アルキレンブリッジにより一緒に結合されてもよく、
そのアルキレンブリッジのＣ原子がR10により置換されていてもよく、かつ／又は１個又は２個のＣ原子が互いに独立に１個又は２個の同じ、又は異なるC1-6-アルキル基により置換されていてもよく、かつ
ｂが値０を有し、
R10がヒドロキシ、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C1-3-アルキル、アミノ-C1-3-アルコキシ、C1-4-アルキル-アミノ-C1-3-アルコキシ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルコキシ又はシクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C1-3-アルコキシを表し、
R14がハロゲン、C1-6-アルキル、R15-O、R15-O-CO、R15-CO、R15-CO-O、R16R17N、R18R19N-CO、R15-O-C1-3-アルキル-、R15-O-CO-C1-3-アルキル、R15-CO-C1-3-アルキル、R15-CO-O-C1-3-アルキル、R16R17N-C1-3-アルキル、R18R19N-CO-C1-3-アルキル又はCy-C1-3-アルキルを表し、
R15がＨ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル又はフェニル-C1-3-アルキルを表し、
R17がR16について示された意味の一つを有し、又はフェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ-C2-3-アルキル、N-(C1-4-アルキルカルボニル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル、C1-4-アルキルスルホニル、C1-4-アルキルスルホニルアミノ-C2-3-アルキル又はN-(C1-4-アルキルスルホニル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキルを表し、
R20がハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、R22-C1-3-アルキル又はR22について示された意味の一つを表し、
R21がC1-4-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル、ω-C1-4-アルコキシ-C2-6-アルキル、ω-C1-4-アルキル-アミノ-C2-6-アルキル、ω-ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-6-アルキル、ω-シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-6-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-カルボニル、カルボキシ、C1-4-アルコキシ-カルボニル又はC1-4-アルキルスルホニルを表し、
R22がフェニル、フェニル-C1-3-アルコキシ、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、カルボキシ、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-カルボニル、C1-4-アルキル-スルホニル、C1-4-アルキル-スルフィニル、C1-4-アルキル-スルホニルアミノ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、フェニル-C1-3-アルキルアミノもしくはN-(C1-4-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルメチルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、(4-モルホリニル)カルボニル、(1-ピロリジニル)カルボニル、(1-ピペリジニル)カルボニル、（ヘキサヒドロ-1-アゼピニル）カルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、メチレンジオキシ、アミノカルボニルアミノ又はアルキルアミノカルボニルアミノを表し、
基及び残基R3、R4、R6a、R6b、R7a、R7b、R7c、R7d、R8、R11、R12、R16、R18、R19、Ｗ、Ｙ、Ａ、Cyが請求項１に示された意味を有することを特徴とする、請求項１記載のアミド化合物。
【請求項３】
R1、R2が互いに独立にＨ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル、ω-(C1-4-アルコキシ)-C2-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-4-アルキル、カルボキシル-C1-4-アルキル、アミノ-C2-4-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C2-4-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-4-アルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-4-アルキル、ピロリジニル、N-(C1-4-アルキル)-ピロリジニル、ピロリジニル-C1-3-アルキル、N-(C1-4-アルキル)-ピロリジニル-C1-3-アルキル、ピペリジニル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジニル、ピペリジニル-C1-3-アルキル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジニル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジル又はピリジル-C1-3-アルキルを表し、
上記基及び残基中で、１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立にClもしくはBrにより一置換されていてもよく、また
フェニル基又はピリジル基が請求項１で定義された基R12により一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１又は２記載のアミド化合物。
【請求項４】
R1及びR2はR1R2N-がアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン、2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン、ピペラジンから選ばれた基を表すような様式で請求項１記載のアルキレンブリッジを形成し、その遊離イミン官能基がR13、ピペリジン-4-オン、ピペリジン-4-オン-オキシム、ピペリジン-4-オン-O-C1-4-アルキル-オキシム、モルホリン及びチオモルホリンにより置換されており、
請求項１記載の１個以上のＨ原子がR14により置換されていてもよく、かつ／又は上記基が請求項１に示された様式で１個又は２個の同じ、又は異なる炭素環基又は複素環基Cyにより置換されていてもよく、かつ／又は
R13、R14及びCyが請求項１又は２に示された意味を有することを特徴とする、請求項１から３の一つ以上に記載のアミド化合物。
【請求項５】
基
【化２】
2006504761.tif 000274
が下記の部分式
【化３】
2006504761.tif 000275
【化４】
2006504761.tif 000276
【化５】
2006504761.tif 000277
（式中、基R1R2N-により形成された複素環の１個以上のＨ原子はR14により置換されていてもよく、また基R1R2N-により形成された複素環に結合された環は１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、またフェニル環の場合にはそれがまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ
X'、X”は互いに独立に単結合又はC1-3-アルキレンを表し、また
基ＹがＣ原子を介してX'又はX”に結合されている場合には、また-C1-3-アルキレン-O-、-C1-3-アルキレン-NH-又は-C1-3-アルキレン-N(C1-3-アルキル)-を表してもよく、また
X”は更にまた-O-C1-3-アルキレン-、-NH-C1-3-アルキレン-又は-N(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキレン-を表してもよく、また
基ＹがＣ原子を介してX”に結合されている場合には、また-NH-、-N(C1-3-アルキル)-又は-O-を表してもよく、
X'、X”について先に示された定義中で、夫々の場合にＣ原子はR10、好ましくはヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル-基及び／又はC1-4-アルコキシ基により置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子は夫々の場合にC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル及びC4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキルから選ばれた１個又は２個の同じ、又は異なる置換基により置換されていてもよく、２個のアルキル置換基及び／又はアルケニル置換基は一緒に結合されて炭素環式環系を形成してもよく、また
X'、X”中で、互いに独立に夫々の場合に１個以上のＣ原子はＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のＣ原子は互いに独立にClもしくはBrにより一置換されていてもよく、かつ
R2、R10、R13、R14、R18、R20、R21及びＸは請求項１又は２に示された意味を有する）
の一つに従って特定されることを特徴とする、請求項１から４の一つ以上に記載のアミド化合物。
【請求項６】
Ｘが非分岐C1-4-アルキレンブリッジを表し、また
基ＹがＣ原子を介してＸに結合されている場合、それがまた-CH2-CH=CH-、-CH2-C=C-、C2-4-アルキレンオキシ又はC2-4-アルキレン-NR4を表してもよく、
ブリッジＸがR1及びＸに結合されたＮ原子を含むR1に連結されて、複素環基を形成してもよく、またブリッジＸが更にまたR2及びＸに結合されたＮ原子を含むR2に連結されて、複素環基を形成してもよく、また
Ｘ中で、Ｃ原子がR10により置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が夫々の場合にC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル及びC4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキルから選ばれた１個又は２個の同じ、又は異なる置換基により置換されていてもよく、２個のアルキル置換基及び／又はアルケニル置換基が一緒に結合されて、炭素環式環系を形成してもよく、また
上記基及び残基中で、１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立にClもしくはBrにより一置換されていてもよく、かつ
R1、R4及びR10が請求項１又は２に定義されたとおりであることを特徴とする、請求項１から５の一つ以上に記載のアミド化合物。
【請求項７】
Ｘが-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH=CH-CH2-又は-CH2-CH2-NR4-CO-を表し、また
基ＹがＣ原子を介してＸに結合されている場合には、それがまた-CH2-CH=CH-、-CH2-C=C-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-もしくは-CH2-CH2-NR4-又は-CH2-CH2-CH2-NR4-を表し、
ブリッジＸがR1及びＸに結合されたＮ原子を含むR1に連結されて、複素環基を形成してもよく、またブリッジＸが更にまたR2及びＸに結合されたＮ原子を含むR2に連結されて、複素環基を形成してもよく、また
Ｘ中で、Ｃ原子がR10、好ましくはヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル基及び／又はC1-4-アルコキシ基により置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立に夫々C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル及びC4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキルから選ばれた１個又は２個の同じ、又は異なる置換基により置換されていてもよく、２個のアルキル置換基及び／又はアルケニル置換基が一緒に結合されて、炭素環式環系を形成してもよく、また
夫々の場合に１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立にClもしくはBrにより一置換されていてもよく、かつ
R1、R4及びR10が請求項１又は２に示された意味の一つを有することを特徴とする、請求項６記載のアミド化合物。
【請求項８】
Ｚが単結合、-CH2-又は-CH2-CH2-を表し、１個又は２個のＣ原子が互いに独立にF、CH3又はCF3により一置換又は二置換されていてもよく、かつ／又はClにより一置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から７の一つ以上に記載のアミド化合物。
【請求項９】
Ｗが-CH2-O-、-CH2-NR8-、-CH2-CH2-又は-CH=CH-を表し、
夫々の場合に１個又は２個のＣ原子が互いに独立にＦ、CH3又はCF3により置換されていてもよく、
R8が請求項１又は２に示された意味の一つを有することを特徴とする、請求項１から８の一つ以上に記載のアミド化合物。
【請求項１０】
基Ｙが２価の環式基フェニル、ピリジニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インドリル、ジヒドロインドリル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル又はテトラヒドロ-イソキノリニルの中から選ばれ、
上記環式基が１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、またフェニル基の場合には更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のＮ原子の位置でR21により置換されていてもよく、
R1がＹに結合されてもよく、かつ／又はＸが請求項１及び２に明記されたようにＹに結合されてもよく、かつ
Ｘ、R1、R20及びR21が請求項１に示された意味を有することを特徴とする、請求項１から９の一つ以上に記載のアミド化合物。
【請求項１１】
基Ｙが２価の環式基
【化６】
2006504761.tif 000278
の中から選ばれ、
上記環式基が１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、またフェニル基の場合には更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のNH基がR21により置換されていてもよく、R20及びR21が請求項１又は２に定義されたとおりであることを特徴とする、請求項１から１０の一つ以上に記載のアミド化合物。
【請求項１２】
基Ａがフェニル、ピリジル又はナフチルを表し、
上記環式基が１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、またフェニル基の場合には更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のNH基がR21により置換されていてもよく、かつ
R20及びR21が請求項１又は２に定義されたとおりであることを特徴とする、請求項１から１１の一つ以上に記載のアミド化合物。
【請求項１３】
ｂが値０を有することを特徴とする、請求項１から１２の一つ以上に記載のアミド化合物。
【請求項１４】
ｂが値１を有し、かつＢがフェニル、フラニル、チエニル及びピリジルの中から選ばれた意味を有し、
上記環式基が１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、またフェニル基の場合には更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ
R20が請求項１又は２に示された意味を有することを特徴とする、請求項１から１３の一つ以上に記載のアミド化合物。
【請求項１５】
Ｙが請求項１１に従って定義され、
Ａが請求項１２に従って定義され、
Ｂが請求項１４に従って定義され、かつ
ｂが値０又は１を有することを特徴とする、請求項１から１４の一つ以上に記載のアミド化合物。
【請求項１６】
R1、R2が請求項３又は４に定義されたとおりであり、
Ｘが請求項７に定義されたとおりであり、
Ｗが請求項９に定義されたとおりであり、かつ
Ｚが請求項８に定義されたとおりであることを特徴とする、請求項１５記載のアミド化合物。
【請求項１７】
R20がＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、C1-3-アルキル-アミノ、ジ-C1-3-アルキル-アミノ、カルボキシ又はC1-4-アルコキシ-カルボニルを表し、繰り返して現れる置換基R20が同じ、又は異なる意味を有してもよく、またフェニル環の場合にはこれが更にニトロにより一置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から１６の一つ以上に記載のアミド化合物。
【請求項１８】
式
(1) N-〔3-クロロ-4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
(2) 2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-N-〔3-シアノ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-アセトアミド
(3) 2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-N-〔1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル〕-アセトアミド
(4) N-〔3-クロロ-4-(3-ジエチルアミノ-プロプ-1-インイル)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
(5) 2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-N-〔1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル〕-アセトアミド
(6) 2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-N-〔1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-1H-インドール-5-イル〕-アセトアミド
(7) 2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-N-〔4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニル〕-アセトアミド
(8) 2-(3-クロロ-ビフェニル-4-イルオキシ)-N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-アセトアミド
(9) N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
(10) 2-(4-tert.-ブチル-2-クロロ-フェノキシ)-N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-アセトアミド
(11) 3-クロロ-4-{〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルカルバモイル〕-メトキシ}-安息香酸-メチルエステル
(12) N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2,4-ジブロモ-フェノキシ)-アセトアミド
(13) 2-(4-ブロモ-2-クロロ-フェノキシ)-N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-アセトアミド
(14) N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-2-(4-ヨード-2-メチル-フェノキシ)-アセトアミド
(15) メチル(2-{2-クロロ-4-〔2-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-アセチルアミノ〕-フェノキシ}-エチルアミノ)-アセテート
(16) N-〔3-クロロ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
(17) N-{3-クロロ-4-〔2-(エチル-プロピル-アミノ)-エトキシ〕-フェニル}-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
(18) N-{3-クロロ-4-〔2-(エチル-メチル-アミノ)-エトキシ〕-フェニル}-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
(19) N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-ジメチルアミノ-フェノキシ)-アセトアミド
(20) (E)-N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド
(21) N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-アセトアミド
(22) N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-フラン-2-イル-フェノキシ)-アセトアミド
(23) N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-チオフェン-2-イル-フェノキシ)-アセトアミド
(24) N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-ピリジン-3-イル-フェノキシ)-アセトアミド
(25) 2-(2-ブロモ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-アセトアミド
(26) N-{3-クロロ-4-〔2-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-エトキシ〕-フェニル}-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
(27) エチル1-(2-{2-クロロ-4-〔2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセチルアミノ〕-フェノキシ}-エチル)-ピペリジン-4-カルボキシレート
(28) N-〔3-クロロ-4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
(29) N-{4-〔2-(2-アミノメチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ〕-3-クロロ-フェニル}-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
(30) N-{3-クロロ-4-〔2-(2-ジメチルアミノメチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニル}-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
(31) N-〔3-ブロモ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
(32) N-{3-クロロ-4-〔2-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニル}-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
(33) N-{3-クロロ-4-〔2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニル}-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
(34) 2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-N-〔4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-ニトロ-フェニル〕-アセトアミド
(35) N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメトキシ-フェニルアミノ)-アセトアミド
(36) N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-アセトアミド
(37) 2-(2-ブロモ-4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-アセトアミド
(38) (E)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-N-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-アクリルアミド
(39) N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
(40) N-{3-クロロ-4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチルアミノ〕-フェニル}-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
(41) (E)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-N-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-アクリルアミド
(42) (E)-3-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-N-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-アクリルアミド
(43) (E)-N-{3-クロロ-4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチルアミノ〕-フェニル}-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド
(44) (E)-N-〔3-クロロ-4-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド
(45) 2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-N-〔4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-メチル-フェニル〕-アセトアミド
(46) (E)-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-N-〔4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-メチル-フェニル〕-アクリルアミド
(47) (E)-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-N-〔4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニル〕-アクリルアミド
(48) (E)-N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-フェニル〕-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド
(49) N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
(50) N-{3-クロロ-4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-フェニル}-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
（これらの塩を含む）
の群から選ばれた請求項１記載のアミド化合物。
【請求項１９】
請求項１から１８の１項以上に記載のアミド化合物の生理学上許される塩。
【請求項２０】
必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に請求項１から１８の１項以上に記載の少なくとも一種のアミド化合物及び／又は請求項１９記載の塩を含むことを特徴とする組成物。
【請求項２１】
必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に請求項１から１８の１項以上に記載の少なくとも一種のアミド化合物及び／又は請求項１９記載の塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２２】
哺乳類の食事挙動に影響するための請求項１から１８の１項以上に記載の少なくとも一種のアミド化合物及び／又は請求項１９記載の塩（請求項１記載の但し書き(M1)、(M2)及び(M3)により除かれた化合物を含む）の使用。
【請求項２３】
哺乳類の体重を減少し、かつ／又は体重の増加を防止するための請求項１から１８の１項以上に記載の少なくとも一種のアミド化合物及び／又は請求項１９記載の塩（請求項１記載の但し書き(M1)、(M2)及び(M3)により除かれた化合物を含む）の使用。
【請求項２４】
MCH受容体拮抗活性を有する医薬組成物を調製するための請求項１から１８の１項以上に記載の少なくとも一種のアミド化合物及び／又は請求項１９記載の塩（請求項１記載の但し書き(M1)、(M2)及び(M3)により除かれた化合物を含む）の使用。
【請求項２５】
MCHにより引き起こされ、又は或る種のその他の様式でMCHと原因上関連している症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための請求項１から１８の１項以上に記載の少なくとも一種のアミド化合物及び／又は請求項１９記載の塩（請求項１記載の但し書き(M1)、(M2)及び(M3)により除かれた化合物を含む）の使用。
【請求項２６】
代謝障害及び／又は食事障害、特に肥満、多食症、神経性多食症、悪液質、拒食症、神経性食欲不振並びに過食症の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための請求項１から１８の１項以上に記載の少なくとも一種のアミド化合物及び／又は請求項１９記載の塩（請求項１記載の但し書き(M1)、(M2)及び(M3)により除かれた化合物を含む）の使用。
【請求項２７】
肥満を伴う疾患及び／又は障害、特に糖尿病、特にII型糖尿病、糖尿病の合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、インスリン耐性、病的グルコーストレランスを含む）、脳出血、心不全、心血管疾患、特に動脈硬化及び高血圧、関節炎並びに膝関節炎の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための請求項１から１８の１項以上に記載の少なくとも一種のアミド化合物及び／又は請求項１９記載の塩（請求項１記載の但し書き(M1)、(M2)及び(M3)により除かれた化合物を含む）の使用。
【請求項２８】
高脂血症、蜂巣炎、脂肪蓄積、悪性肥満細胞症、全身性肥満細胞症、情緒障害、感情障害、鬱病、不安、睡眠障害、生殖障害、性的障害、記憶障害、癲癇、痴呆の形態及びホルモン障害の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための請求項１から１８の１項以上に記載の少なくとも一種のアミド化合物及び／又は請求項１９記載の塩（請求項１記載の但し書き(M1)、(M2)及び(M3)により除かれた化合物を含む）の使用。
【請求項２９】
排尿障害、例えば、尿失禁、活動亢進の膀胱、切迫排尿、夜間多尿及び遺尿症の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための請求項１から１８の１項以上に記載の少なくとも一種のアミド化合物及び／又は請求項１９記載の塩（請求項１記載の但し書き(M1)、(M2)及び(M3)により除かれた化合物を含む）の使用。
【請求項３０】
請求項１から１８の１項以上に記載の少なくとも一種のアミド化合物及び／又は請求項１９記載の塩を非化学的方法により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする、請求項２０から２９の１項以上に記載の組成物又は医薬組成物の調製方法。
【請求項３１】
必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、
請求項１から１８の１項以上に記載のアミド化合物及び／又は請求項１９記載の塩（請求項１記載の但し書き(M1)、(M2)及び(M3)により除かれた化合物を含む）から選ばれた第一活性物質、及び
糖尿病の治療のための活性物質、糖尿病の合併症の治療のための活性物質、肥満の治療のための活性物質、好ましくはMCHアンタゴニスト以外、高血圧の治療のための活性物質、動脈硬化を含む、高脂血症の治療のための活性物質、関節炎の治療のための活性物質、不安状態の治療のための活性物質及び鬱病の治療のための活性物質からなる群から選ばれた第二活性物質
を含むことを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規アミド化合物、それらの生理学上許される塩だけでなく、MCHにより引き起こされ、又は或るその他の様式でMCHと原因上関連する症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に適している医薬製剤を調製する際のそれらの使用に関する。また、本発明は食事挙動に影響し、また哺乳類の体重を減少し、かつ／又は体重の増加を防止するための本発明の化合物の使用に関する。更に、本発明は本発明の化合物を含む組成物及び薬物並びにそれらの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
食物の摂取及び生体中のその転化は全ての生物の寿命に必須の部分である。それ故、食物の摂取及び転化の逸脱は一般に問題そしてまた病気をもたらす。特に工業化された国における、ヒトのライフスタイル及び栄養の変化は、最近の数十年で肥満を促進していた。冒された人々では、肥満が制限された運動及び生活の質の低下を直接もたらす。肥満がしばしばその他の疾患、例えば、糖尿病、異常脂血症、高血圧、動脈硬化及び冠心臓疾患をもたらすという付加的な因子がある。更に、高体重単独は支持及び運動装置に増大された歪を加え、これが慢性の痛み及び疾患、例えば、関節炎又は骨関節炎をもたらし得る。こうして、肥満は社会に重大な健康問題である。
肥満という用語は過剰の脂肪組織を意味する。これに関して、肥満は基本的には健康リスクをもたらす肥満の増大されたレベルと見られるべきである。過去の分析では、正常な個体と肥満を患っている個体の間の区別を正確に描くことは可能ではないが、肥満を伴う健康リスクは肥満のレベルが増大するにつれて絶えず上昇すると推定される。簡素化のために、本発明において、25の値より上、更に特に30より上の、体質量インデックス(BMI)（これは自乗された身長（メートル）により割られた測定された体重（キログラム）と定義される）を有する個体は肥満を患っていると見なされることが好ましい。
肉体的な活動及び栄養の変化は別にして、現在、体重を有効に減少するための確かな治療選択肢はない。しかしながら、肥満は重大かつ更には寿命に脅威の疾患の発生における主要なリスク因子であるので、肥満の予防及び／又は治療のための医薬活性物質を入手することはいっそう重要である。ごく最近提案された一つのアプローチはMCHアンタゴニストの治療上の使用である（とりわけ、WO 01/21577、WO 01/82925を参照のこと）。
【０００３】
メラミン濃縮ホルモン(MCH)は19アミノ酸からなる環状ニューロペプチドである。それは主として哺乳類の視床下部中で合成され、そこから視床下部神経細胞の突起により脳のその他の部分に移動する。その生物学的活性はロドプシン関連GPCRのファミリーからの２種の異なるG-タンパク質結合受容体(GPCR)、即ち、MCH受容体１及び２（MCH-1R、MCH-2R）によりヒト中で媒介される。
動物モデルにおけるMCHの機能についての研究はエネルギーバランスを調節する際、即ち、代謝活性及び食物摂取を変化する際のペプチドの役割について良好な指示を与えた〔1,2〕。例えば、ラットにおけるMCHの心室内投与後に、食物摂取が対照動物と較べて増大された。更に、対照動物より多くのMCHを生じるトランスジェニックラットは、高脂肪食を与えられた場合、実験で変化されたMCHレベルを生じない動物よりも有意に多い体重を得ることにより応答した。また、食物についての増大された欲求の段階とラットの視床下部中のMCH mRNAの量の間に顕著な相関関係があることがわかった。しかしながら、MCHノックアウトマウスによる実験がMCHの機能を示すのに特に重要である。ニューロペプチドの損失は減少された脂肪質量を有するやせた動物をもたらし、これらは対照動物より有意に少ない食物を摂取する。
MCHの食欲抑制の作用はげっ歯類でGAs-結合MCH-1Rにより媒介される〔3-6〕。霊長類、白イタチ及びイヌと違って、第二受容体がげっ歯類では従来見られなかった。MCH-1Rを失った後、ノックアウトマウスは一層低い脂肪質量、増大されたエネルギー転化を有し、高脂肪食で飼育された場合に、対照動物と較べて体重を増やさない。エネルギーバランスを調節する際のMCH-MCH-1R系の重要性の別の指示は受容体アンタゴニスト（SNAP-7941）による実験に由来する〔3〕。長期試験では、アンタゴニストで治療された動物はかなりの量の体重を失う。
【０００４】
MCH-1RアンタゴニストSNAP-7941は、その食欲抑制作用に加えて、ラットについての挙動実験で付加的な不安除去作用及び抗鬱作用をまた奏する〔3〕。こうして、MCH-MCH-1R系はエネルギーバランスを調節するだけでなく、感情性にも関係するという明らかな指示がある。
文献：
1.  Qu, D.ら著“摂食挙動の重要な調節におけるメラニン濃縮ホルモンに関する役割”Nature, 1996. 380(6571): 243-7頁
2.  Shimoda, M.ら著“メラニン濃縮ホルモンを欠いているマウスは食が細く、やせている”Nature, 1998. 396(6712): 670-4頁
3.  Borowsky, B.ら著“メラニン濃縮ホルモン-1受容体アンタゴニストの抗鬱作用、不安除去作用及び食欲抑制作用”Nat Med, 2002. 8(8): 825-30頁
4.  Chen, Y.ら著“メラニン濃縮ホルモン受容体-1の標的分断は摂食亢進及び食事誘発肥満に対する耐性をもたらす”Endocrinology, 2002. 143(7): 2469-77頁
5.  Marsh, D.J.ら著“メラニン濃縮ホルモン１受容体欠乏マウスはやせており、活動亢進であり、食が細く、変化した代謝を有する”Proc Natl Acad Sci USA, 2002. 99(5): 3240-5頁
6.  Takekawa, S.ら著“T-226296：新規な、経口活性かつ選択的なメラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニスト”Eur J Pharmacol, 2002. 438(3): 129-35頁
特許文献に、或る種のアミン化合物がMCHアンタゴニストとして提案されている。こうして、WO 01/21577 (Takeda)は肥満の治療のためのMCHアンタゴニストとして式
【０００５】
【化１】
2006504761.tif 000003
【０００６】
（式中、Ar1は環式基を表し、Ｘはスペーサーを表し、Ｙは結合又はスペーサーを表し、Arは非芳香族環と縮合されてもよい芳香族環を表し、R1及びR2は互いに独立にＨ又は炭化水素基を表し、R1及びR2は隣接Ｎ原子と一緒になってＮ含有複素環を形成してもよく、R2はまたArとともにスピロ環式環を形成してもよく、Ｒは隣接Ｎ原子及びＹと一緒になってＮ含有複素環を形成してもよい）
の化合物を記載している。
更に、WO 01/82925 (Takeda)はまたとりわけ肥満の治療のためのMCHアンタゴニストとして式
【０００７】
【化２】
2006504761.tif 000004
【０００８】
（式中、Ar1は環式基を表し、Ｘ及びＹはスペーサー基を表し、Arは必要により置換されていてもよい縮合多環式芳香族環を表し、R1及びR2は互いに独立にＨ又は炭化水素基を表し、R1及びR2は隣接Ｎ原子と一緒になってＮ含有複素環を形成してもよく、R2は隣接Ｎ原子及びＹと一緒になってＮ含有複素環を形成してもよい）
の化合物を記載している。
EP 073 016 A1（ベーリンガー・インゲルハイム）に、一般式
【０００９】
【化３】
2006504761.tif 000005
【００１０】
（式中、R1はとりわけアリールオキシアルキレンを表してもよい）の1-アリールオキシ-3-アルキルアミノ-2-プロパノールが心臓もしくは冠状動脈の疾患の治療薬としての、又は血圧を低下するための使用に提案されている。しかしながら、MCH拮抗活性を有するこれらの化合物は言及されていない。
米国特許第3,994,900号はジヒドロキノリノン誘導体を合成するための出発物質としてとりわけN-(4-アルコキシ-フェニル)-3-フェニル-アクリルアミド、N-(4-アルキルチオ-フェニル)-3-フェニル-アクリルアミド、N-(4-アルキルスルフィニル-フェニル)-3-フェニル-アクリルアミドを記載している。
DE 1088955はとりわけ化合物N-〔4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-3-フェニル-アクリルアミド及びN-〔4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-3-フェニル-プロピオンアミドをリストしている。
WO 00/06153（これはCCR5受容体活性を有する化合物を提案する）は、とりわけ化合物3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-N-〔3-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-4-メトキシ-フェニル〕-アクリルアミドを記載している。
FR 1176918は化合物(N-〔4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-フェニル〕-3-フェニル-プロピオンアミド及びN-〔4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-3-フェニル-プロピオンアミドを記載している。
文献A.P. Tamizら著J. Med. Chem. 42 (17), 1999, 3412-3420に、化合物(3-(4-クロロ-フェニル)-N-｛2-〔4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-エチル｝-アクリルアミド)が記載されている。
DE 3016827（これは心血管系に効果を有する化合物に関する）に、とりわけ化合物N-｛2-〔3-(4-｛2-〔2-(4-クロロ-フェノキシ)-アセチルアミノ〕-エチル｝-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ〕-エチル｝-イソブチルアミド、シクロペンタンカルボン酸｛2-〔3-(4-｛2-〔2-(4-クロロ-フェノキシ)-アセチルアミノ〕-エチル｝-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ〕-エチル｝-アミド及び2-(4-クロロ-フェノキシ)-N-(2-｛4-〔2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルアセチルアミノ-エチルアミノ)-プロポキシ〕-フェニル｝-エチル)-アセトアミドが55頁に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は新規アミド化合物、特にMCHアンタゴニストとしての活性を有する化合物を発見することである。
本発明の更なる目的は哺乳類の食事挙動に影響し、特に哺乳類の体重の減少を得、かつ／又は体重の増加を防止することを可能にする新規アミド化合物を提供することである。
更に、本発明はMCHにより引き起こされ、又はそれ以外にMCHに原因上関連する症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に適している新規医薬組成物を提供しようと試みる。特に、本発明の目的は代謝障害、例えば、肥満及び／又は糖尿病だけでなく、肥満及び糖尿病と関連する疾患及び／又は障害の治療のための医薬組成物を提供することである。本発明のその他の目的は本発明の化合物の有利な使用を実証することに関する。また、本発明は本発明のアミド化合物の調製方法を提供しようと試みる。本発明のその他の目的は以上の言及及び以下の言及から当業者に直ちに明らかであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の第一の対象は一般式Ｉ
【００１３】
【化４】
2006504761.tif 000006
【００１４】
のアミド化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、混合物及びこれらの塩を含む。
式中、
R1、R2は互いに独立にＨ、必要により基R11により置換されていてもよいC1-8-アルキル基もしくはC3-7-シクロアルキル基（５員、６員又は７員シクロアルキル基の３位又は４位の-CH2-基は-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4-アルキル)-又は-N(CO-O-C1-4-アルキル)-により置換されていてもよい）、又は必要により基R12により一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよいフェニル基もしくはピリジニル基を表し、又は
R1及びR2はC2-8-アルキレンブリッジを形成し、
−１個又は２個の-CH2-基は互いに独立に-CH=N-又は-CH=CH-により置換されていてもよく、かつ／又は
−１個又は２個の-CH2-基はヘテロ原子が互いに直接連結されないような様式で互いに独立に-O-、-S-、-SO-、-(SO2)-、-C=N-O-R18-、-CO-、-C(=CH2)-又は-NR13-により置換されていてもよく、
先に定義されたアルキレンブリッジ中で、１個以上のＨ原子はR14により置換されていてもよく、また
先に定義されたアルキレンブリッジはそのアルキレンブリッジと基Cyの間の結合が
−単結合又は二重結合を介して、
−スピロ環式環系を形成する共通のＣ原子を介して、
−縮合二環式環系を形成する２個の共通の、隣接Ｃ原子及び／又はＮ原子を介して、又は
−ブリッジされた環系を形成する３個以上のＣ原子及び／又はＮ原子を介して
形成されるような様式で１個又は２個の同じ、又は異なる炭素環基又は複素環基により置換されていてもよく、
【００１５】
R3はＨ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル又はC3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキルを表し、
ＸはC1-8-アルキレンブリッジを表し、
−-CH2-基は-CH=CH-又は-C=C-により置換されていてもよく、かつ／又は
−１個又は２個の-CH2-基は夫々の場合に２個のＯ原子、Ｓ原子もしくはＮ原子又はＯ原子とＳ原子が互いに直接連結されない様式で互いに独立に-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)-、-CO-又は-NR4-により置換されていてもよく、
ブリッジＸはR1及びＸに結合されたＮ原子を含むR1に結合されて複素環基を形成してもよく、ブリッジＸは更にまたR2及びＸに結合されたＮ原子を含むR2に結合されて複素環基を形成してもよく、また
アルキレンブリッジの２個のＣ原子又は１個のＣ原子と１個のＮ原子は付加的なC1-4-アルキレンブリッジにより一緒に結合されてもよく、また
Ｃ原子はR10により置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合の１個もしくは２個のＣ原子はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル及びC4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキルから選ばれた１個又は２個の同じ、又は異なる置換基で置換されていてもよく、２個のアルキル置換基及び／又はアルケニル置換基は一緒に結合されて、炭素環式環系を形成してもよく、かつ
Ｗは-CR6aR6b-O-、-CR7a=CR7c-、-CR6aR6b-NR8-、-CR7aR7b-CR7cR7d-及び-NR8-CR6aR6b-の中から選ばれ、
Ｚは単結合、C1-4-アルキレンを表し、２個の隣接Ｃ原子は付加的なC1-4-アルキレンブリッジで一緒に結合されていてもよく、
そのアルキレンブリッジのＣ原子はR10で置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子は互いに独立に１個又は２個の同じ、又は異なるC1-6-アルキル基で置換されていてもよく、２個のアルキル基は一緒に結合されて、炭素環を形成してもよく、かつ
【００１６】
ＹはCyについて示された意味の一つを表し、
R1は基Ｘ及びR1及びＸに結合されたＮ原子を含むＹに結合されて、Ｙに縮合された複素環基を形成してもよく、かつ／又は
ＸはＹに結合されてＹに縮合された炭素環基又は複素環基を形成してもよく、
ＡはCyについて示された意味の一つを表し、
ＢはCyについて示された意味の一つを表し、
ｂは値０又は１を表し、
Cyは下記の意味
−飽和３〜７員炭素環式基、
−不飽和４〜７員炭素環式基、
−フェニル基、
−ヘテロ原子としてＮ原子、Ｏ原子又はＳ原子を有する飽和４〜７員又は不飽和５〜７員複素環基、
−ヘテロ原子として２個以上のＮ原子又は１個もしくは２個のＮ原子とＯ原子もしくはＳ原子を有する飽和又は不飽和５〜７員複素環基、
−Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選ばれた１個以上の同じ、又は異なるヘテロ原子を有する芳香族５又は６員複素環基
の一つから選ばれた炭素環式基又は複素環基を表し、
上記４、５、６又は７員基はフェニル環又はピリジン環に縮合された２個の共通の隣接Ｃ原子を介して結合されてもよく、かつ
上記５、６又は７員基中で、１個又は２個の非隣接-CH2-基は互いに独立に-CO-基、-C(=CH2)-基、-(SO)-基又は-(SO2)-基により置換されていてもよく、かつ
上記飽和６又は７員基はまたイミノブリッジ、N-(C1-4-アルキル)-イミノブリッジ、メチレンブリッジ、C1-4-アルキル-メチレンブリッジ又はジ-(C1-4-アルキル)-メチレンブリッジでブリッジされた環系として存在してもよく、かつ
上記環式基は一つ以上のＣ原子の位置でR20で一置換又は多置換されていてもよく、フェニル基の場合にはそれらはまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のNH基はR21で置換されていてもよく、
【００１７】
R4はR17について示された意味の一つを有し、C2-6-アルケニル又はC3-6-アルキニルを表し、
R6a、R6bはＨ、C1-4-アルキル又はCF3を表し、
R7a、R7b、R7c、R7dはＨ、Ｆ、C1-4-アルキル又はCF3を表し、
R8はＨ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルを表し、
R10はヒドロキシ、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル、カルボキシ、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C1-3-アルキル、アミノ-C1-3-アルコキシ、C1-4-アルキル-アミノ-C1-3-アルコキシ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルコキシもしくはシクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C1-3-アルコキシ、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル又はシクロ-C3-6-アルキレンイミノ-カルボニルを表し、
R11はC2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、R15-O、R15-O-CO、R15-CO-O、R16R17N、R18R19N-CO又はCyを表し、
R12はR20について示された意味の一つを有し、
R13はカルボキシを除いて、R17について示された意味の一つを有し、
【００１８】
R14はハロゲン、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、R15-O、R15-O-CO、R15-CO、R15-CO-O、R16R17N、R18R19N-CO、R15-O-C1-3-アルキル、R15-O-CO-C1-3-アルキル、R15-O-CO-NH、R15-SO2-NH、R15-O-CO-NH-C1-3-アルキル-、R15-SO2-NH-C1-3-アルキル-、R15-CO-C1-3-アルキル、R15-CO-O-C1-3-アルキル、R16R17N-C1-3-アルキル、R18R19N-CO-C1-3-アルキル又はCy-C1-3-アルキルを表し、
R15はＨ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジニル又はピリジニル-C1-3-アルキルを表し、
R16はＨ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル、C4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル、ω-(C1-4-アルコキシ)-C2-3-アルキル、アミノ-C2-6-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C2-6-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-6-アルキル又はシクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-6-アルキルを表し、
R17はR16について示された意味の一つを有し、又はフェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジニル、ジオキソラン-2-イル、-CHO、C1-4-アルキルカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシカルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ-C2-3-アルキル、N-(C1-4-アルキルカルボニル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル、C1-4-アルキルスルホニル、C1-4-アルキルスルホニルアミノ-C2-3-アルキルもしくはN-(C1-4-アルキルスルホニル)-N(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキルを表し、
【００１９】
R18、R19は互いに独立にＨ又はC1-6-アルキルを表し、
R20はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、R22-C1-3-アルキル又はR22について示された意味の一つを表し、
R21はC1-4-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル、ω-C1-4-アルコキシ-C2-6-アルキル、ω-C1-4-アルキル-アミノ-C2-6-アルキル、ω-ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-6-アルキル、ω-シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-6-アルキル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシ-カルボニル又はC1-4-アルキルスルホニルを表し、
R22はフェニル-C1-3-アルコキシ、OHC、HO-N=HC、C1-4-アルコキシ-N=HC、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、カルボキシ、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、シクロ-C3-6-アルキル-アミノ-カルボニル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-カルボニル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-4-アルキル-アミノカルボニル、フェニル-アミノ-カルボニル、C1-4-アルキル-スルホニル、C1-4-アルキル-スルフィニル、C1-4-アルキル-スルホニルアミノ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、C1-4-アルキル-カルボニル-アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、フェニル-C1-3-アルキルアミノもしくはN-(C1-4-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルメチルアミノ、ヒドロキシ-アルキルアミノカルボニル、(4-モルホリニル)カルボニル、(1-ピロリジニル)カルボニル、(1-ピペリジニル)カルボニル、（ヘキサヒドロ-1-アゼピニル）カルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、メチレンジオキシ、アミノカルボニルアミノ又はアルキルアミノカルボニルアミノを表し、
【００２０】
上記基及び残基、特にＡ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1〜R4、R6a、R6b、R7a、R7b、R7c、R7d、R8、R10〜R22中で、特に、夫々の場合に１個以上のＣ原子は更にＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個又は２個のＣ原子は更に互いに独立にCl又はBrにより一置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個以上のフェニル環は更に、互いに独立に、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル-及びジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキルの中から選ばれた１個、２個又は３個の置換基を有してもよく、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよく、また
存在するいずれかのカルボキシ基のＨ原子又はＮ原子に結合されたＨ原子は夫々生体内で開裂し得る基により置換されていてもよく、
但し、下記の(M1)、(M2)及び(M3)を条件とする：
(M1)Ｙが-CNで置換されたフェニレンを表し、Ｘが-CH2-CH(OH)-CH2-O-を表し、Ｚが単結合を表し、R1が１〜10個のＣ原子を有する直鎖又は分岐アルキル基を表し、かつR2及びR3がＨを表す場合には、Ｗは-CR6aR6b-O-を表さず、
(M2)Ｗが-CH=CH-を表し、かつＹがフェニレン基を表し、かつＺが単結合である場合には、ブリッジＸ及び基Ｙのフェニル環にあるＺが互いにパラ位にあり、かつ下記の条件の少なくとも一つが満足され：
(a)フェニレンを意味する基Ｙが少なくとも一置換され、
(b)ｂが値０を有し、かつ基Ａが少なくとも二置換され、
(c)ｂが値１を有する、
(M3)下記の個々の化合物が含まれない：
N-〔4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-3-フェニル-プロピオンアミド、
N-〔4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-フェニル〕-3-フェニル-プロピオンアミド、
3-(4-クロロ-フェニル)-N-｛2-〔4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-エチル｝-アクリルアミド、
N-｛2-〔3-(4-｛2-〔2-(4-クロロ-フェノキシ)-アセチルアミノ〕-エチル｝-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ〕-エチル｝-イソブチルアミド、
シクロペンタンカルボン酸｛2-〔3-(4-｛2-〔2-(4-クロロ-フェノキシ)-アセチルアミノ〕-エチル｝-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ〕-エチル｝-アミド、
2-(4-クロロ-フェノキシ)-N-(2-｛4-〔2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルアセチルアミノ-エチルアミノ)-プロポキシ〕-フェニル｝-エチル)-アセトアミド。
【００２１】
また、本発明は個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物もしくはラセミ体の形態、互変異性体の形態及び遊離塩基又は薬理学上安全な酸との相当する酸付加塩の形態の化合物に関する。本発明の主題はまた１個以上の水素原子が重水素により置換されている、本発明の化合物（これらの塩を含む）を含む。
また、本発明は上記され、以下に記載される本発明のアミド化合物の生理学上許される塩を含む。
また、本発明は必要により一種以上の生理学上許される賦形剤と一緒に本発明の少なくとも一種のアミド化合物及び／又は本発明の塩を含むことを特徴とする組成物に関する。
また、本発明により、必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に本発明の少なくとも一種のアミド化合物及び／又は本発明の塩を含むことを特徴とする医薬組成物が含まれる。
また、本発明は哺乳類の食事挙動に影響するための本発明の少なくとも一種のアミド化合物及び／又は本発明の塩（但し書き(M1)、(M2)及び(M3)により除かれる化合物を含む）の使用に関する。
更に、本発明は哺乳類の体重を減少し、かつ／又は体重の増加を防止するための本発明の少なくとも一種のアミド化合物及び／又は本発明の塩（但し書き(M1)、(M2)及び(M3)により除かれる化合物を含む）の使用に関する。
【００２２】
また、本発明はMCH-受容体拮抗活性、特にMCH-1受容体拮抗活性を有する医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種のアミド化合物及び／又は本発明の塩（但し書き(M1)、(M2)及び(M3)により除かれる化合物を含む）の使用に関する。
また、本発明はMCHにより引き起こされ、又はそれ以外にMCHと原因上関連している症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種のアミド化合物及び／又は本発明の塩（但し書き(M1)、(M2)及び(M3)により除かれる化合物を含む）の使用に関する。
本発明の更なる対象は代謝障害及び／又は食事障害、特に肥満、多食症、神経性多食症、悪液質、拒食症、神経性食欲不振並びに過食症の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種のアミド化合物及び／又は本発明の塩（但し書き(M1)、(M2)及び(M3)により除かれる化合物を含む）の使用である。
また、本発明は肥満と関連する疾患及び／又は障害、特に糖尿病、特にII型糖尿病、糖尿病の合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、インスリン耐性、病的グルコーストレランスを含む）、脳出血、心不全、心血管疾患、特に動脈硬化及び高血圧、関節炎並びに膝関節炎の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種のアミド化合物及び／又は本発明の塩（但し書き(M1)、(M2)及び(M3)により除かれる化合物を含む）の使用に関する。
更に、本発明は高脂血症、蜂巣炎、脂肪蓄積、悪性肥満細胞症、全身性肥満細胞症、情緒障害、感情障害、鬱病、不安、睡眠障害、生殖障害、性的障害、記憶障害、癲癇、痴呆の形態及びホルモン障害の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種のアミド化合物及び／又は本発明の塩（但し書き(M1)、(M2)及び(M3)により除かれる化合物を含む）の使用に関する。
【００２３】
また、本発明は排尿障害、例えば、尿失禁、活動亢進の膀胱、切迫排尿、夜間多尿及び遺尿症の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種のアミド化合物及び／又は本発明の塩（但し書き(M1)、(M2)及び(M3)により除かれる化合物を含む）の使用に関する。
更に、本発明は本発明の少なくとも一種のアミド化合物及び／又は本発明の塩を非化学的方法により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする、本発明の医薬組成物の調製方法に関する。
また、本発明は必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、本発明のアミド化合物及び／又は相当する塩（但し書き(M1)、(M2)及び(M3)により除かれる化合物を含む）から選ばれる第一活性物質だけでなく、糖尿病の治療のための活性物質、糖尿病の合併症の治療のための活性物質、肥満の治療のための活性物質、好ましくはMCHアンタゴニスト以外、高血圧の治療のための活性物質、動脈硬化を含む、高脂血症の治療のための活性物質、関節炎の治療のための活性物質、不安状態の治療のための活性物質及び鬱病の治療のための活性物質からなる群から選ばれる第二活性物質を含む医薬組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
特に明記されない限り、基、残基及び置換基、特にＡ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1〜R4、R6a、R6b、R7a、R7b、R7c、R7d、R8、R10〜R22、及び指数ｂは、先に示された意味を有する。
一実施態様によれば、基R1、R2、Ｘ、Ｚ、ｂ、R10、R14、R15、R17、R20、R21、R22が下記の意味を有する。
R1、R2が互いに独立にＨ、必要により基R11により置換されていてもよいC1-8-アルキル基もしくはC3-7-シクロアルキル基、又は必要により基R12により一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよいフェニル基を表し、又は
R1及びR2がC2-8-アルキレンブリッジを形成し、
−１個又は２個の-CH2-基が互いに独立に-CH=N-又は-CH=CH-により置換されていてもよく、かつ／又は
−１個又は２個の-CH2-基は互いに独立にヘテロ原子が互いに直接に連結されないように-O-、-S-、-CO-、-C(=CH2)-又は-NR13-により置換されていてもよく、
先に定義されたアルキレンブリッジ中で、１個以上のＨ原子がR14により置換されていてもよく、また
先に定義されたアルキレンブリッジはアルキレンブリッジと基Cyの間の結合が
−単結合又は二重結合を介して、
−スピロ環式環系を形成する共通のＣ原子を介して、
−縮合された二環式環系を形成する２個の共通の隣接Ｃ原子及び／又はＮ原子を介して、又は
−ブリッジされた環系を形成する３個以上のＣ原子及び／又はＮ原子を介して
なされるように１個又は２個の同じ、又は異なる炭素環基又は複素環基Cyで置換されていてもよく、
【００２５】
ＸがC1-8-アルキレンブリッジを表し、
−-CH2-基が-CH=CH-又は-C=C-により置換されていてもよく、かつ／又は
−１個又は２個の-CH2-基は夫々の場合に２個のＯ原子、Ｓ原子もしくはＮ原子又はＯ原子とＳ原子が一緒に直接結合されないような様式で互いに独立に-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)-、-CO-又は-NR4-により置換されていてもよく、
ブリッジＸがR1及びＸに結合されたＮ原子を含むR1に連結されて複素環基を形成してもよく、また
アルキレンブリッジの２個のＣ原子又はＣ原子とＮ原子が付加的なC1-4-アルキレンブリッジにより一緒に結合されてもよく、また
Ｃ原子がR10により置換されていてもよく、かつ／又は１個又は２個のＣ原子が夫々の場合に１個又は２個の同じ、又は異なるC1-6-アルキル基により置換されていてもよく、かつ
Ｚが単結合、C1-4-アルキレンを表し、２個の隣接Ｃ原子が付加的なC1-4-アルキレンブリッジにより一緒に結合されてもよく、
そのアルキレンブリッジのＣ原子がR10により置換されていてもよく、かつ／又は１個又は２個のＣ原子が互いに独立に１個又は２個の同じ、又は異なるC1-6-アルキル基により置換されていてもよく、かつ
ｂが値０を有し、
【００２６】
R10がヒドロキシ、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C1-3-アルキル、アミノ-C1-3-アルコキシ、C1-4-アルキル-アミノ-C1-3-アルコキシ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルコキシ又はシクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C1-3-アルコキシを表し、
R14がハロゲン、C1-6-アルキル、R15-O、R15-O-CO、R15-CO、R15-CO-O、R16R17N、R18R19N-CO、R15-O-C1-3-アルキル-、R15-O-CO-C1-3-アルキル、R15-CO-C1-3-アルキル、R15-CO-O-C1-3-アルキル、R16R17N-C1-3-アルキル、R18R19N-CO-C1-3-アルキル又はCy-C1-3-アルキルを表し、
R15がＨ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル又はフェニル-C1-3-アルキルを表し、
R17がR16について示された意味の一つを有し、又はフェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ-C2-3-アルキル、N-(C1-4-アルキルカルボニル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル、C1-4-アルキルスルホニル、C1-4-アルキルスルホニルアミノ-C2-3-アルキル又はN-(C1-4-アルキルスルホニル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキルを表し、
R20がハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、R22-C1-3-アルキル又はR22について示された意味の一つを表し、
R21がC1-4-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル、ω-C1-4-アルコキシ-C2-6-アルキル、ω-C1-4-アルキル-アミノ-C2-6-アルキル、ω-ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-6-アルキル、ω-シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-6-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-カルボニル、カルボキシ、C1-4-アルコキシ-カルボニル又はC1-4-アルキルスルホニルを表し、
R22がフェニル、フェニル-C1-3-アルコキシ、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、カルボキシ、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-カルボニル、C1-4-アルキル-スルホニル、C1-4-アルキル-スルフィニル、C1-4-アルキル-スルホニルアミノ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、フェニル-C1-3-アルキルアミノもしくはN-(C1-4-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルメチルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、(4-モルホリニル)カルボニル、(1-ピロリジニル)カルボニル、(1-ピペリジニル)カルボニル、（ヘキサヒドロ-1-アゼピニル）カルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、メチレンジオキシ、アミノカルボニルアミノ又はアルキルアミノカルボニルアミノを表し、
基及び残基R3、R4、R6a、R6b、R7a、R7b、R7c、R7d、R8、R11、R12、R16、R18、R19、Ｗ、Ｙ、Ａ、Cyが先に示された意味を有する。
【００２７】
基R3がＨ又はC1-4-アルキル、特に好ましくはＨ又はメチル、特にＨを表すことが好ましい。
R1及びR2がアルキレンブリッジを介して一緒に結合されない場合、R1及びR2が互いに独立に必要により基R11により置換されていてもよいC1-8-アルキル基又はC3-7-シクロアルキル基（５員、６員又は７員シクロアルキル基の３位又は４位の-CH2-基が-O-、-S-もしくは-NH-、-N(C1-4-アルキル)-又は-N(CO-O-C1-4-アルキル)-により置換されていてもよい）、又は必要により基R12により一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよいフェニル基もしくはピリジニル基を表すことが好ましく、基R1及びR2の一つがまたＨを表してもよい。
R1、R2が互いに独立にＨ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル、ω-(C1-4-アルコキシ)-C2-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-4-アルキル、カルボキシル-C1-4-アルキル、アミノ-C2-4-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C2-4-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-4-アルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-4-アルキル、ピロリジン-3-イル、N-(C1-4-アルキル)-ピロリジニル、ピロリジニル-C1-3-アルキル、N-(C1-4-アルキル)-ピロリジニル-C1-3-アルキル、ピペリジニル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジニル、ピペリジニル-C1-3-アルキル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジニル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジル又はピリジル-C1-3-アルキルを表すことが好ましく、上記基及び残基中で、１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立にClもしくはBrにより一置換されていてもよく、またフェニル基又はピリジル基が先に定義された基R12により一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよい。上記フェニル基又はピリジル基の好ましい置換基は基Ｆ、Cl、Br、Ｉ、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル-及びジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキルから選ばれ、フェニル基はまたニトロにより一置換されていてもよい。
【００２８】
基R1及び／又はR2の特に好ましい定義はC1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル、ω-(C1-4-アルコキシ)-C2-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-4-アルキル、カルボキシル-C1-4-アルキルの中から選ばれ、基R1及びR2の一つがまたＨを表してもよい。
特に好ましくは、基R1、R2の少なくとも一つ、最も好ましくは両方の基がＨ以外の意味を有する。
R1及びR2がアルキレンブリッジを形成する場合、それがC3-7-アルキレンブリッジであることが好ましく、
−R1R2N基のＮ原子に隣接しない-CH2-基が-CH=N-又は-CH=CH-により置換されていてもよく、かつ／又は
−R1R2N基のＮ原子に隣接しないことが好ましい-CH2-基は、ヘテロ原子が互いに直接連結されない様式で-O-、-S-、-C(=N-O-R18)-、-CO-、-C(=CH2)-又は-NR13-、最も好ましくは-O-、-S-又は-NR13-により置換されていてもよく、
先に定義されたアルキレンブリッジ中で、１個以上のＨ原子がR14により置換されていてもよく、また
先に定義されたアルキレンブリッジはそのアルキレンブリッジと基Cyの間の結合が
−単結合又は二重結合を介して、
−スピロ環式環系を形成する共通のＣ原子を介して、
−縮合二環式環系を形成する２個の共通の隣接Ｃ原子及び／又はＮ原子を介して、又は
−ブリッジされた環系を形成する３個以上のＣ原子及び／又はＮ原子を介して
なされるような様式で炭素環基又は複素環基Cyにより置換されていてもよい。
【００２９】
また、R1及びR2はR1R2N-がアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン、2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン、ピペラジンから選ばれた基を表すような様式でアルキレンブリッジを形成することが好ましく、その遊離イミン官能基がR13、ピペリジン-4-オン、ピペリジン-4-オン-オキシム、ピペリジン-4-オン-O-C1-4-アルキル-オキシム、モルホリン及びチオモルホリンにより置換されており、R1及びR2の一般の定義によれば、１個以上のＨ原子がR14により置換されていてもよく、かつ／又は上記基がR1及びR2の一般の定義に従って明記された様式で１個又は２個の同じ、又は異なる炭素環基又は複素環基Cyにより置換されていてもよい。特に好ましい基CyはC3-7-シクロアルキル、アザ-C4-7-シクロアルキル、特にシクロ-C3-6-アルキレンイミノだけでなく、1-C1-4-アルキル-アザ-C4-7-シクロアルキルである。
R1及びR2により形成されたC2-8-アルキレンブリッジ（-CH2-基が明記されたように置換されていてもよい）は記載された１個又は２個の同じ、又は異なる炭素環基又は複素環基Cyにより置換されていてもよい。
アルキレンブリッジが単結合を介して基Cyに結合される場合、CyはC3-7-シクロアルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、1H-イミダゾール、チエニル及びフェニルの中から選ばれることが好ましい。
アルキレンブリッジがスピロ環式環系を形成する共通のＣ原子を介して基Cyに結合される場合、CyはC3-7-シクロアルキル、アザ-C4-8-シクロアルキル、オキサ-C4-8-シクロアルキル、2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-オンの中から選ばれることが好ましい。
アルキレンブリッジが縮合された二環式環系を形成する２個の共通の隣接Ｃ原子及び／又はＮ原子を介して基Cyに結合される場合、CyはC4-7-シクロアルキル、フェニル、チエニルの中から選ばれることが好ましい。
アルキレンブリッジがブリッジされた環系を形成する３個以上のＣ原子及び／又はＮ原子を介して基Cyに結合される場合、CyはC4-8-シクロアルキル又はアザ-C4-8-シクロアルキルを表すことが好ましい。
基
【００３０】
【化５】
2006504761.tif 000007
【００３１】
が下記の部分式
【００３２】
【化６】
2006504761.tif 000008
【００３３】
【化７】
2006504761.tif 000009
【００３４】
【化８】
2006504761.tif 000010
【００３５】
（式中、基R1R2N-により形成された複素環の１個以上のＨ原子はR14により置換されていてもよく、また基R1R2N-により形成された複素環に結合された環は１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、またフェニル環の場合にはそれがまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ
X'、X”は互いに独立に単結合又はC1-3-アルキレンを表し、また
基ＹがＣ原子を介してX'又はX”に結合されている場合には、また-C1-3-アルキレン-O-、-C1-3-アルキレン-NH-又は-C1-3-アルキレン-N(C1-3-アルキル)-を表してもよく、また
X”は更にまた-O-C1-3-アルキレン-、-NH-C1-3-アルキレン-又は-N(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキレン-を表してもよく、また
基ＹがＣ原子を介してX”に結合されている場合には、また-NH-、-N(C1-3-アルキル)-又は-O-を表してもよく、
X'、X”について先に示された定義中で、夫々の場合にＣ原子はR10、好ましくはヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル基及び／又はC1-4-アルコキシ基により置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子は夫々の場合にC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル及びC4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキルから選ばれた１個又は２個の同じ、又は異なる置換基により置換されていてもよく、２個のアルキル置換基及び／又はアルケニル置換基は一緒に結合されて炭素環式環系を形成してもよく、また
X'、X”中で、互いに独立に夫々の場合に１個以上のＣ原子はＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のＣ原子は互いに独立にClもしくはBrにより一置換されていてもよく、かつ
R2、R10、R13、R14、R18、R20、R21及びＸは先に、また以下に示される意味を有する）
の一つに従って特定されることが好ましい。
【００３６】
先にリストされたR1R2Nの好ましい定義及び特に好ましい定義において、置換基R14の下記の定義が好ましい：C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-カルボニル、カルボキシ、C1-4-アルコキシカルボニル、ヒドロキシ-カルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ、C1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、C3-7-シクロアルキル-アミノ、N-(C3-7-シクロアルキル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-アミノ-C1-3-アルキル、N-(C3-7-シクロアルキル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C1-3-アルキル、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノ-カルボニル、C3-7-シクロアルキル-アミノ-カルボニル、N-(C3-7-シクロアルキル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル、ピリジニル-オキシ、ピリジニル-アミノ、ピリジニル-C1-3-アルキル-アミノ。
置換基R14の最も特に好ましい定義はC1-4-アルキル、ヒドロキシ、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル、アミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-アミノ-C1-3-アルキル、N-(C3-7-シクロアルキル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル-及びシクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C1-3-アルキルである。
ＸはC1-6-アルキレンブリッジを表すことが好ましく、
−R1R2N基のＮ原子に隣接しない-CH2-基が-CH=CH-又は-C=C-により置換されていてもよく、かつ／又は
−R1R2N基のＮ原子に隣接しない-CH2-基は夫々の場合に２個のＯ原子、Ｓ原子もしくはＮ原子又はＯ原子とＳ原子が一緒に直接結合されない様式で-O-、-S-、-CO-又は-NR4-、特に好ましくは-O-、-S-又は-NR4-により置換されていてもよく、
R4及びＹが一緒に結合されて複素環系を形成してもよく、
ブリッジＸがR1及びＸに結合されたＮ原子を含むR1に連結されて、複素環基を形成してもよく、更にまたブリッジＸがR2及びＸに結合されたＮ原子を含むR2に連結されて、複素環基を形成してもよく、また
アルキレンブリッジの２個のＣ原子又はＣ原子とＮ原子が付加的なC1-4-アルキレンブリッジにより一緒に結合されてもよく、また
Ｃ原子がR10により置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が夫々の場合にC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル及びC4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキルから選ばれた１個又は２個の同じ、又は異なる置換基により置換されていてもよく、２個のアルキル置換基及び／又はアルケニル置換基が一緒に結合されて、炭素環式環系、特にシクロプロピル基、シクロブチル基又はシクロペンチル基を形成してもよい。
【００３７】
基Ｘ中で、基R1R2N-に直ぐに隣接する-CH2-基は-O、-S、-(SO)、-(SO2)、-CO又は-NR4-により置換されないことが好ましい。
基Ｘ中で、アルキレンブリッジの-CH2-基が本発明に従って置換される場合、この-CH2-基はヘテロ原子、二重結合又は三重結合に直接連結されないことが好ましい。
アルキレンブリッジＸ、X'又はX”はイミノ基を有しないか、又は１個以下のイミノ基を有することが好ましい。アルキレンブリッジＸ、X'又はX”内のイミノ基の位置はアミノ官能基がアミノ基NR1R2もしくは別の隣接アミノ基と一緒に形成されないか、又は２個のＮ原子が互いに隣接しないような位置であることが好ましい。
Ｘが非分岐C1-4-アルキレンブリッジを表すことが好ましく、また
基ＹがＣ原子を介してＸに結合されている場合、それがまた-CH2-CH=CH-、-CH2-C=C-、C2-4-アルキレンオキシ又はC2-4-アルキレン-NR4を表してもよく、
R4及びＹが一緒に結合されて複素環系を形成してもよく、
ブリッジＸがR1及びＸに結合されたＮ原子を含むR1に連結されて、複素環基を形成してもよく、また
Ｘ中で、Ｃ原子がR10により置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が夫々の場合にC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル及びC4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキルから選ばれた１個又は２個の同じ、又は異なる置換基により置換されていてもよく、２個のアルキル置換基及び／又はアルケニル置換基が一緒に結合されて、炭素環式環系を形成してもよく、また
上記基及び残基中で、１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立にClもしくはBrにより一置換されていてもよく、かつ
R1、R4及びR10が先に、また後に定義されるとおりである。
【００３８】
Ｘが-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-NR4-CO-を表すことが特に好ましく、また
基ＹがＣ原子を介してＸに結合されている場合には、それがまた-CH2-CH=CH-、-CH2-C=C-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-もしくは-CH2-CH2-NR4-又は-CH2-CH2-CH2-NR4-を表し、
R4及びＹが一緒に結合されて、複素環系を形成してもよく、
ブリッジＸがR1及びＸに結合されたＮ原子を含むR1に連結されて、複素環基を形成してもよく、また
Ｘ中で、Ｃ原子がR10、好ましくはヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル基及び／又はC1-4-アルコキシ基により置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立に夫々１個又は２個の同じ、又は異なるC1-4-アルキルにより置換されていてもよく、２個のアルキル基が一緒に結合されて、炭素環式環系を形成してもよく、また
夫々の場合に１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立にClもしくはBrにより一置換されていてもよい。
基ＹがＣ原子を介してＸに結合される場合、Ｘが-CH2-CH2-O-を表すことが最も特に好ましく、これは先に明記されたように置換されていてもよい。
R4がＹに結合されて複素環系を形成する場合、Ｙが意味フェニルを有することが好ましく、またR4が意味C2-6-アルキル又はC2-6-アルケニルを有することが好ましい。好ましい複素環系はインドール、ジヒドロインドール、ジヒドロキノリン及びテトラヒドロキノリンである。
R4がＹに結合されて、複素環系を形成する場合、基R4がビニルのみを表すことが好ましい。
基Ｘはカルボニル基を有しないことが好ましい。
意味C2-4-アルキレンオキシ、特に-CH2-CH2-CH2-O-を有する基Ｘはヒドロキシ置換基を有しないことが有利である。
Ｃ原子がＸ、X'又はX”中で置換される場合、好ましい置換基はC1-4-アルキル基、C2-4-アルケニル基、C2-4-アルキニル基、C3-7-シクロアルキル基、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル基及びC1-4-アルコキシ基の中から選ばれる。更に、Ｘ、X'又はX”中で、Ｃ原子は二置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が一置換もしくは二置換されていてもよく、好ましい置換基はC1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-7-シクロアルキル及びC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルの中から選ばれ、また２個のC1-4-アルキル置換基及び／又はC2-4-アルケニル置換基が一緒に結合されて飽和又はモノ不飽和炭素環式環を形成してもよい。
【００３９】
Ｘ、X'又はX”中の１個又は２個のＣ原子に最も特に好ましい置換基はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルから選ばれ、またＣ原子の２個のアルキル置換基が一緒に結合されて、炭素環式環を形成してもよい。
Ｙが縮合された二環式環系を表す場合、基Ｘの好ましい定義は-CH2-、-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-、特に-CH2-又は-CH2-CH2-であり、これらは明記されたように置換されていてもよい。
基Ｘ、X'又はX”中で、１個以上のＣ原子がヒドロキシ基及び／又はC1-4-アルコキシ基により置換されている場合、置換されたＣ原子は別のヘテロ原子に直接隣接しないことが好ましい。
Ｚが単結合、-CH2-又は-CH2-CH2-であることが好ましく、１個又は２個のＣ原子が互いに独立にF、CH3又はCF3により一置換又は二置換されていてもよく、かつ／又はClにより一置換されていてもよい。
基Ｚの特に好ましい定義は単結合、-CH2-又は-CH2-CH2-、特に単結合である。
第一実施態様によれば、本発明の化合物はブリッジＷを有し、これは基-CR6aR6b-O-、-CR6aR6b-NR8-、-CR7aR7b-CR7cR7d-及び-NR8-CR6aR6b-から選ばれる。
第二実施態様によれば、本発明の化合物はブリッジＷを有し、これは-CR7a=CR7c-を表す。
Ｗが-CH2-O-、-CH2-NR8-、-CH2-CH2-又は-CH=CH-を表すことが好ましく、最後の二つの意味において、夫々の場合に１個又は２個のＣ原子が互いに独立にＦ、Cl、CH3又はCF3により置換されていてもよい。上記定義-CH2-O-及び-CH2-NR8-において、基ＡがＣ原子を介してブリッジＷに結合されることが有利である。
置換基R8の好ましい定義はＨ及びメチルである。
基Ｗの特に好ましい定義は-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH2-NCH3-及び-CH2-CH2-、特に-CH2-O-である。
基Ｗが必要により置換されていてもよい-CH=CH-ブリッジの上記意味を有する場合、基Ｚは単結合であることが好ましい。
それ故、本発明の好ましい実施態様は下記の式Ia、Ib、Ic及びId：
【００４０】
【化９】
2006504761.tif 000011
【００４１】
（式中、R1、R2、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R3、R8、Ａ、Ｂ及びｂは先に、また後に定義されるとおりであり、特に好ましいと示された意味を有し、R8はＨ又はメチルを表すことが好ましい）
により夫々記載し得る化合物を含む。
基Ｙが２価の環式基フェニル、ピリジニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インドリル、ジヒドロインドリル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル又はテトラヒドロ-イソキノリニルの中から選ばれた意味を有することが好ましく、上記環式基が１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、またフェニル基の場合には更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のＮ原子の位置でR21により置換されていてもよい。R1がＹに結合されてもよく、かつ／又はＸが先に明記されたようにＹに結合されてもよい。
基Ｙの一つの定義が下記の２価の環式基
【００４２】
【化１０】
2006504761.tif 000012
【００４３】
から選ばれることが特に好ましく、特にＹが下記の定義：
【００４４】
【化１１】
2006504761.tif 000013
【００４５】
の一つを有し、先にリストされた環式基は１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、またフェニル基の場合には更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のNH基がR21により置換されていてもよい。
基Ｙは未置換又は一置換もしくは二置換されていることが好ましい。
基Ｙの特に好ましい置換基R20はフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、C1-4-アルキル、C2-6-アルケニル、ヒドロキシ、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C2-4-アルキニル、C1-4-アルコキシカルボニル、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノ-カルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル、-CH=N-OH及び-CH=N-O-C1-4-アルキルの中から選ばれる。
基Ｙの最も特に好ましい置換基R20はフッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシの中から選ばれ、フェニル環の場合には、同様にニトロから選ばれる。
Ｙがフェニル基又はピリジニル基である場合、特に基Ｗが必要により置換されていてもよい-CH=CH-又は-CH2-CH2-を表す場合には、フェニル基又はピリジニル基は少なくとも一置換される。
基Ｙは部分式
【００４６】
【化１２】
2006504761.tif 000014
【００４７】
（式中、L1はR20について先に示された意味、好ましくはＦ、Cl、Br、Ｉ、CH3、CF3、OCH3、OCF3、CN又はNO2の一つを有し、又はＨを表す）
の置換フェニレンを表すことが最も特に好ましい。
ブリッジＷが-CH=CH-を表す場合、基Ｙは上記部分式の一置換フェニレンを表すことが好ましい。
基Ａの好ましい意味はアリール又はヘテロアリールである。
基Ａは環式基フェニル、ピリジニル又はナフチルの中から選ばれることが好ましく、これらは１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、またフェニル環の場合には更にニトロにより一置換されていてもよい。
ｂが値０を有する場合、基Ａは一置換、二置換又は三置換されることが好ましい。
ｂが値１を有する場合、基Ａは未置換又は一置換もしくは二置換されることが好ましい。
Ａは下記の基
【００４８】
【化１３】
2006504761.tif 000015
【００４９】
の一つであることが最も特に好ましく、リストされた基は明記されたようにR20により一置換又は多置換されていてもよい。ｂが値１を有する場合、基Ａについて示された定義フェニル及びピリジルが好ましい。
基Ａに特に好ましい置換基R20はフッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-4-アルキル、C2-6-アルケニル、-CHO、ヒドロキシ、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C2-4-アルキニル、カルボキシ、C1-4-アルコキシカルボニル、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノ-カルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル、-CH=N-OH及び-CH=N-O-C1-4-アルキルの中から選ばれる。
基Ｙの最も特に好ましい置換基R20はフッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキル-アミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノの中から選ばれる。
ｂが値０を有する場合、基Ａの特に好ましい意味は部分式
【００５０】
【化１４】
2006504761.tif 000016
【００５１】
（式中、
L2はR20について示された意味の一つを有し、又はＨ、好ましくはＦ、Cl、Br、Ｉ、CH3、CF3、OCH3、OCF3、CNもしくはNO2を表し、
L3はR20について示された意味の一つを有し、又はＨ、好ましくはＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、OCF3、CN、NO2、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、C3-7-シクロアルキル-O、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ、-COO-C1-4-アルキルもしくは-COOHを表し、
ｑは値０、１又は２を有する）
の置換フェニルであり、但し、そのフェニル基及びナフチル基がせいぜいニトロのみにより一置換されていてもよいことを条件とする。
Ａはｑが１又は２を表し、かつ／又は少なくとも一つの置換基L2が置換基L3に対しメタ位にある上記部分式の置換フェニルであることが特に好ましい。
基Ａは上記部分式の置換フェニルを表すことが好ましく、一方、ブリッジＷが-CH=CH-であり、基Ｙがフェニルを表し、かつｂが値０を有する場合に、ｑが値１又は２を有する。
特にｂが値０を有する場合に、Ａに好ましい別の部分式は
【００５２】
【化１５】
2006504761.tif 000017
【００５３】
（基Ｗへの結合は位置番号２又は３を有するＣ原子を介してなされる）
である。
ｂが値１を有する場合、基Ｂに好ましい意味はアリール又はヘテロアリールであり、これらは明記されたように置換されていてもよい。
基Ｂの好ましい定義はフェニル、ピリジル、チエニル及びフラニルの中から選ばれる。基Ｂはフェニルを表すことが特に好ましい。先に示された意味を有する基ＢはR20により一置換又は多置換されていてもよく、またフェニル基は更にニトロにより一置換されていてもよい。基Ｂは一置換、二置換又は三置換、特に一置換又は二置換されることが好ましい。一置換の場合、その置換基は基Ａに対しパラ位にあることが好ましい。
基Ｂに特に好ましい置換基R20はフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、C1-4-アルキル、ヒドロキシ、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C2-4-アルキニル、カルボキシ、C1-4-アルコキシカルボニル、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノ-カルボニル-及びジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニルの中から選ばれる。
基Ｂに最も特に好ましい置換基R20はフッ素、塩素、臭素、シアノ、CF3、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ及びトリフルオロメトキシの中から選ばれる。
ブリッジＷが-CH=CH-を表し、基Ｙがフェニルを表し、かつｂが値１を有する場合、基Ｂは少なくとも一置換されたフェニル環を表すことが好ましい。
【００５４】
R4はR17について示された意味の一つ、好ましくはR16について示された意味の一つを有する。
置換基R4の特に好ましい意味はＨ、C1-6-アルキル及びC3-6-アルケニルである。R4がＹに結合されて、複素環系を形成する場合、R4に特に好ましい意味はC2-6-アルキル及びC2-6-アルケニルである。
基R6a、R6bはＨ、C1-4-アルキル又はCF3、好ましくはＨ又はメチル、特にＨを表す。
基R7a、R7b、R7c、R7dはＨ、Ｆ、C1-4-アルキル又はCF3、好ましくはＨ又はメチル、特にＨを表す。
基R8はＨ又はメチルを表すことが好ましい。
R11がC2-6-アルケニル基又はC2-6-アルキニル基である場合、定義-CH=CH2、-CH=CH(CH3)、-CH=C(CH3)2及び-C=CH、-C=C-CH3が好ましい。
置換基R20は下記の構造要素：
a)-CO-アリール又は-CO-ヘテロアリール、特に-CO-フェニル（ヘテロアリール、アリール及びフェニルは置換されていてもよい）、
b)-C(=NH)-NH-（これらのＨ原子は置換されていてもよい）、及び／又は
c)-NH-CO-NH-（これらのＨ原子は置換されていてもよい）
のいずれをも有しないことが好ましい。
基R20の好ましい定義はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル及びC1-4-アルコキシである。R20はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ又はイソ-プロポキシを表すことが特に好ましい。
【００５５】
基R21の好ましい定義はC1-4-アルキル、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-3-アルキル、-SO2-N(C1-3-アルキル)2及びシクロ-C3-6-アルキレンイミノ-スルホニルである。
CyはC3-7-シクロアルキル、特にC5-7-シクロアルキル基、C5-7-シクロアルケニル基、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アリール又はヘテロアリールを表すことが好ましく、アリール又はヘテロアリールは単環式環系又は縮合された二環式環系を表すことが好ましく、また上記環式基は１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、またフェニル基の場合には更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のNH基がR21により置換されていてもよい。
本発明の好ましい化合物は基、残基、置換基及び／又は指数の一つ以上が好ましいと示された意味の一つを有する化合物である。
本発明の特に好ましい化合物は
Ｙが好ましいと上記された定義に記載のフェニル、1H-インドリル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル又は1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、特に先に示された部分式に従ってL1により置換されたフェニルを表し、かつ／又は
Ａが先に示された部分式に従ってL2及びL3により置換されたフェニルを表す化合物である。
本発明の最も特に好ましい化合物はＡ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1、R2、R3及びＷが互いに独立に上記の好ましい意味の一つ以上を有する化合物である。
本発明の化合物の好ましいグループは下記の式により記載し得る。
【００５６】
【化１６】
2006504761.tif 000018
【００５７】
【化１７】
2006504761.tif 000019
【００５８】
【化１８】
2006504761.tif 000020
【００５９】
式中、R1、R2、Ｚ、R3、R4、R8、R20、Ｂ及びｂは先に示された意味を有し、また
Ｚは単結合又は-CH2-CH2-を表すことが好ましく、
R3はＨ又はメチルを表すことが好ましく、
R4はＨ、C1-6-アルキル又はC2-6-アルケニルを表すことが好ましく、R4はＹに結合されて複素環系を形成してもよく、特にインドール基、ジヒドロインドール基、ジヒドロキノリン基又はテトラヒドロキノリン基を形成することが好ましく、
ＱはCH又はＮを表し、CHはR20により置換されていてもよく、
Ｂはアリール又はヘテロアリールを表すことが好ましく、フェニル、ピリジル、フラニル又はチエニルを表すことが特に好ましく、ＢはR20により一置換又は多置換されていてもよく、
L1はフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はニトロを表すことが好ましく、
ｐは値０又は１を有し、
R20はフッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-4-アルキル、C2-6-アルケニル、-CHO、ヒドロキシ、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C2-4-アルキニル、カルボキシ、C1-4-アルコキシ-カルボニル、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノ-カルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル、-CH=N-OH及び-CH=N-O-C1-4-アルキルを表すことが好ましく、
ｒは値１、２又は３を有し、またｂが値１を有する場合には、ｒはまた０を表してもよく、かつ
但し書き(M1)、(M2)及び(M3)に記載の化合物は含まれない。
下記の個々の化合物が特に好ましい。
【００６０】
【化１９】
2006504761.tif 000021
【００６１】
N-〔3-クロロ-4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
【００６２】
【化２０】
2006504761.tif 000022
【００６３】
2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-N-〔3-シアノ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-アセトアミド
【００６４】
【化２１】
2006504761.tif 000023
【００６５】
2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-N-〔1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル〕-アセトアミド
【００６６】
【化２２】
2006504761.tif 000024
【００６７】
N-〔3-クロロ-4-(3-ジエチルアミノ-プロプ-1-インイル)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
【００６８】
【化２３】
2006504761.tif 000025
【００６９】
2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-N-〔1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル〕-アセトアミド
【００７０】
【化２４】
2006504761.tif 000026
【００７１】
2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-N-〔1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-1H-インドール-5-イル〕-アセトアミド
【００７２】
【化２５】
2006504761.tif 000027
【００７３】
2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-N-〔4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニル〕-アセトアミド
【００７４】
【化２６】
2006504761.tif 000028
【００７５】
2-(3-クロロ-ビフェニル-4-イルオキシ)-N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-アセトアミド
【００７６】
【化２７】
2006504761.tif 000029
【００７７】
N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
【００７８】
【化２８】
2006504761.tif 000030
【００７９】
2-(4-tert.-ブチル-2-クロロ-フェノキシ)-N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-アセトアミド
【００８０】
【化２９】
2006504761.tif 000031
【００８１】
メチル3-クロロ-4-｛〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルカルバモイル〕-メトキシ｝-ベンゾエート
【００８２】
【化３０】
2006504761.tif 000032
【００８３】
N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2,4-ジブロモ-フェノキシ)-アセトアミド
【００８４】
【化３１】
2006504761.tif 000033
【００８５】
2-(4-ブロモ-2-クロロ-フェノキシ)-N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-アセトアミド
【００８６】
【化３２】
2006504761.tif 000034
【００８７】
N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-2-(4-ヨード-2-メチル-フェノキシ)-アセトアミド
【００８８】
【化３３】
2006504761.tif 000035
【００８９】
メチル(2-｛2-クロロ-4-〔2-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-アセチルアミノ〕-フェノキシ｝-エチルアミノ)-アセテート
【００９０】
【化３４】
2006504761.tif 000036
【００９１】
N-〔3-クロロ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
【００９２】
【化３５】
2006504761.tif 000037
【００９３】
N-｛3-クロロ-4-〔2-(エチル-プロピル-アミノ)-エトキシ〕-フェニル｝-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
【００９４】
【化３６】
2006504761.tif 000038
N-｛3-クロロ-4-〔2-(エチル-メチル-アミノ)-エトキシ〕-フェニル｝-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
【００９５】
【化３７】
2006504761.tif 000039
N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-ジメチルアミノ-フェノキシ)-アセトアミド
【００９６】
【化３８】
2006504761.tif 000040
【００９７】
(E)-N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド
【００９８】
【化３９】
2006504761.tif 000041
【００９９】
N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-アセトアミド
【０１００】
【化４０】
2006504761.tif 000042
【０１０１】
N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-フラン-2-イル-フェノキシ)-アセトアミド
【０１０２】
【化４１】
2006504761.tif 000043
【０１０３】
N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-チオフェン-2-イル-フェノキシ)-アセトアミド
【０１０４】
【化４２】
2006504761.tif 000044
【０１０５】
N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-ピリジン-3-イル-フェノキシ)-アセトアミド
【０１０６】
【化４３】
2006504761.tif 000045
【０１０７】
2-(2-ブロモ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-アセトアミド
【０１０８】
【化４４】
2006504761.tif 000046
【０１０９】
N-｛3-クロロ-4-〔2-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-エトキシ〕-フェニル｝-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
【０１１０】
【化４５】
2006504761.tif 000047
【０１１１】
エチル1-(2-｛2-クロロ-4-〔2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセチルアミノ〕-フェノキシ｝-エチル)-ピペリジン-4-カルボキシレート
【０１１２】
【化４６】
2006504761.tif 000048
【０１１３】
N-〔3-クロロ-4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
【０１１４】
【化４７】
2006504761.tif 000049
【０１１５】
N-｛4-〔2-(2-アミノメチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ〕-3-クロロ-フェニル｝-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
【０１１６】
【化４８】
2006504761.tif 000050
【０１１７】
N-｛3-クロロ-4-〔2-(2-ジメチルアミノメチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニル｝-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
【０１１８】
【化４９】
2006504761.tif 000051
【０１１９】
N-〔3-ブロモ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
【０１２０】
【化５０】
2006504761.tif 000052
【０１２１】
N-｛3-クロロ-4-〔2-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニル｝-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
【０１２２】
【化５１】
2006504761.tif 000053
【０１２３】
N-｛3-クロロ-4-〔2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニル｝-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
【０１２４】
【化５２】
2006504761.tif 000054
【０１２５】
2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-N-〔4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-ニトロ-フェニル〕-アセトアミド
【０１２６】
【化５３】
2006504761.tif 000055
【０１２７】
N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメトキシ-フェニルアミノ)-アセトアミド
【０１２８】
【化５４】
2006504761.tif 000056
【０１２９】
N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-アセトアミド
【０１３０】
【化５５】
2006504761.tif 000057
【０１３１】
2-(2-ブロモ-4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-アセトアミド
【０１３２】
【化５６】
2006504761.tif 000058
【０１３３】
(E)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-N-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-アクリルアミド
【０１３４】
【化５７】
2006504761.tif 000059
【０１３５】
N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
【０１３６】
【化５８】
2006504761.tif 000060
【０１３７】
N-｛3-クロロ-4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチルアミノ〕-フェニル｝-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
【０１３８】
【化５９】
2006504761.tif 000061
【０１３９】
(E)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-N-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-アクリルアミド
【０１４０】
【化６０】
2006504761.tif 000062
【０１４１】
(E)-3-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-N-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-アクリルアミド
【０１４２】
【化６１】
2006504761.tif 000063
【０１４３】
(E)-N-｛3-クロロ-4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチルアミノ〕-フェニル｝-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド
【０１４４】
【化６２】
2006504761.tif 000064
【０１４５】
(E)-N-〔3-クロロ-4-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド
【０１４６】
【化６３】
2006504761.tif 000065
【０１４７】
2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-N-〔4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-メチル-フェニル〕-アセトアミド
【０１４８】
【化６４】
2006504761.tif 000066
【０１４９】
(E)-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-N-〔4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-メチル-フェニル〕-アクリルアミド
【０１５０】
【化６５】
2006504761.tif 000067
【０１５１】
(E)-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-N-〔4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニル〕-アクリルアミド
【０１５２】
【化６６】
2006504761.tif 000068
【０１５３】
(E)-N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-フェニル〕-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド
【０１５４】
【化６７】
2006504761.tif 000069
【０１５５】
N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
【０１５６】
【化６８】
2006504761.tif 000070
【０１５７】
N-｛3-クロロ-4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-フェニル｝-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
（これらの塩を含む）。
本発明の化合物を記載するのに先に使用され、また以下に使用される幾つかの表現が今更に充分に定義される。
ハロゲンという用語はＦ、Cl、Br及びＩ、特にＦ、Cl及びBrの中から選ばれた原子を表す。
C1-n-アルキル（ｎは３〜８の値を有する）という用語は、１〜ｎ個のＣ原子を有する飽和、分岐又は非分岐炭化水素基を表す。このような基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソ-ヘキシル等が挙げられる。
C1-n-アルキレン（ｎは１〜８の値を有してもよい）という用語は、１〜ｎ個のＣ原子を有する飽和、分岐又は非分岐炭化水素ブリッジを表す。このような基の例として、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2-CH2-)、1-メチル-エチレン(-CH(CH3)-CH2-)、1,1-ジメチル-エチレン(-C(CH3)2-CH2-)、n-プロプ-1,3-イレン(-CH2-CH2-CH2-)、1-メチルプロプ-1,3-イレン(-CH(CH3)-CH2-CH2-)、2-メチルプロプ-1,3-イレン(-CH2-CH(CH3)-CH2-)等だけでなく、相当する鏡対称形態が挙げられる。
C2-n-アルケニル（ｎは３〜６の値を有する）という用語は、２〜ｎ個のＣ原子及び少なくとも一つのC=C-二重結合を有する分岐又は非分岐炭化水素基を表す。このような基の例として、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソ-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル等が挙げられる。
C2-n-アルキニル（ｎは３〜６の値を有する）という用語は、２〜ｎ個のＣ原子及び少なくとも一つのC=C-三重結合を有する分岐又は非分岐炭化水素基を表す。このような基の例として、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、イソ-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、2-メチル-1-プロピニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、3-メチル-2-ブチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル等が挙げられる。
【０１５８】
C1-n-アルコキシという用語はC1-n-アルキル-O-基（C1-n-アルキルは先に定義されたとおりである）を表す。このような基の例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、イソ-ペントキシ、ネオ-ペントキシ、tert-ペントキシ、n-ヘキソキシ、イソ-ヘキソキシ等が挙げられる。
C1-n-アルキルチオという用語はC1-n-アルキル-S-基（C1-n-アルキルは先に定義されたとおりである）を表す。このような基の例として、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソ-プロピルチオ、n-ブチルチオ、イソ-ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、n-ペンチルチオ、イソ-ペンチルチオ、ネオ-ペンチルチオ、tert-ペンチルチオ、n-ヘキシルチオ、イソ-ヘキシルチオ等が挙げられる。
C1-n-アルキルカルボニルという用語はC1-n-アルキル-C(=O)-基（C1-n-アルキルは先に定義されたとおりである）を表す。このような基の例として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソ-プロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、イソ-ブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニル、イソ-ペンチルカルボニル、ネオ-ペンチルカルボニル、tert-ペンチルカルボニル、n-ヘキシルカルボニル、イソ-ヘキシルカルボニル等が挙げられる。
C3-n-シクロアルキルという用語は３〜ｎ個のＣ原子を有する飽和モノ-、ビ-、トリ-又はスピロ炭素環式基を表す。このような基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ〔3.2.1〕オクチル、スピロ〔4.5〕デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が挙げられる。
C5-n-シクロアルケニルという用語は５〜ｎ個のＣ原子を有するモノ不飽和モノ-、ビ-、トリ-又はスピロ炭素環式基を表す。このような基の例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル等が挙げられる。
C3-n-シクロアルキルカルボニルという用語はC3-n-シクロアルキル-C(=O)基（C3-n-シクロアルキルは先に定義されたとおりである）を表す。
【０１５９】
アリールという用語は炭素環式、芳香族環系、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、ビフェニレニル等を表す。“アリール”の特に好ましい意味はフェニルである。  シクロ-C3-7-アルキレンイミノという用語は３〜７個のメチレン単位だけでなく、イミノ基を有する４〜７員環を表し、その分子の残部への結合はイミノ基を介してなされる。
シクロ-C3-7-アルキレンイミノ-カルボニルという用語はイミノ基を介してカルボニル基に結合されている先に定義されたシクロ-C3-7-アルキレンイミノ環を表す。
この出願に使用されるヘテロアリールという用語は少なくとも１個のＣ原子に加えてＮ、Ｏ及び／又はＳから選ばれた１個以上のヘテロ原子を含む複素環の、芳香族環系を表す。このような基の例はフラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,5-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（チアナフテニル）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノジリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等である。また、ヘテロアリールという用語は部分水素化された複素環の、芳香族環系、特に先にリストされたものを含む。このような部分水素化された複素環の例は2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゼピニル等である。ヘテロアリールはヘテロ芳香族の単環式又は二環式の環系を表すことが特に好ましい。
【０１６０】
アリール-C1-n-アルキル、ヘテロアリール-C1-n-アルキル等の如き用語はアリール基又はヘテロアリール基で置換されている、先に定義されたような、C1-n-アルキルを表す。
先に示された用語の多くが式又は基の定義に繰り返して使用されてもよく、夫々の場合に互いに独立に、先に示された意味の一つを有する。
特に基Cyの定義に使用される、例えば、“不飽和炭素環式基”又は“不飽和複素環基”中の、“不飽和”という用語は、モノ-又はポリ不飽和基に加えて、相当する完全には飽和されていない基、特にモノ-及びジ不飽和基を含む。
この出願に使用される“必要により置換されていてもよい”という用語はこうして表示された基が置換されておらず、又は明記された置換基により一置換もしくは多置換されていることを示す。当該基が多置換されている場合、置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい。
存在するカルボキシ基のＨ原子又はＮ原子に結合されたＨ原子（イミノ基又はアミノ基）は夫々の場合に生体内で開裂し得る基により置換されていてもよい。Ｎ原子から生体内で開裂し得る基は、例えば、ヒドロキシ基、アシル基、例えば、ベンゾイル基もしくはピリジノイル基又はC1-16-アルカノイル基、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基もしくはヘキサノイル基、アリルオキシカルボニル基、C1-16-アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、tert.ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボニル基、デシルオキシカルボニル基、ウンデシルオキシカルボニル基、ドデシルオキシカルボニル基もしくはヘキサデシルオキシカルボニル基、フェニル-C1-6-アルコキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェニルエトキシカルボニル基もしくはフェニルプロポキシカルボニル基、C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-3-アルコキシ-C2-4-アルコキシ-C2-4-アルコキシカルボニル基又はReCO-O-(RfCRg)-O-CO基（式中、
ReはC1-8-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、フェニル基又はフェニル-C1-3-アルキル基を表し、
Rfは水素原子、C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基又はフェニル基を表し、かつ
Rgは水素原子、C1-3-アルキル基又はReCO-O-(RfCRg)-O基（式中、Re〜Rgは先に定義されたとおりである）を表す）
を意味し、
更にフタルイミド基がアミノ基について可能であり、上記エステル基はまた生体内でカルボキシ基に変換し得る基として使用し得る。
【０１６１】
上記残基及び置換基は記載されたようにフッ素により一置換又は多置換されていてもよい。好ましいフッ素化されたアルキル基はフルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルである。好ましいフッ素化されたアルコキシ基はフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシである。好ましいフッ素化されたアルキルスルフィニル基及びアルキルスルホニル基はトリフルオロメチルスルフィニル及びトリフルオロメチルスルホニルである。
本発明の一般式Ｉの化合物は酸基、主としてカルボキシル基を有してもよく、かつ／又は塩基性基、例えば、アミノ官能基を有してもよい。それ故、一般式Ｉの化合物は分子内塩として、また医薬上使用できる無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸もしくは有機酸（例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸又は酢酸）との塩として、又は医薬上使用できる塩基、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくは炭酸塩、水酸化亜鉛もしくは水酸化アンモニウム又は有機アミン、例えば、とりわけジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンとの塩として存在してもよい。
本発明の化合物は原則として知られている合成の方法を使用して得られてもよい。化合物は以下に更に充分に記載される調製の方法（これらはまた本発明の主題である）と同様にして得られることが好ましい。以下に使用される略号は実験部分の序論に定義され、又は当業者に良く知られている。反応プランＡ、Ｂ及びＣに使用されるアルキルという用語は、特にことわらない限り、C1-4-アルキルを表す。
以下にリストされる出発物質又は中間生成物がアミン官能基を有する基R1、R2、R3、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ又はＢを含む場合、これらは、例えば、Boc、Fmoc又はCbz保護基で保護された形態で使用され、反応の終了時に通常の方法により放出されることが好ましい。
【０１６２】
一般反応プランＡによれば、アルキルハロアセテート(A-1)、好ましくは必要により置換されていてもよいエチルブロモアセテートが、好適な溶媒中で好適な塩基の存在下で1:1〜2:1のモル比でヒドロキシ化合物(A-2)、例えば、フェノールと反応させられる。好適な塩基は特に三級アミン、例えば、トリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基だけでなく、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウムである。反応は好適な溶媒中で行なわれ、DMFが使用されることが好ましい。その反応は室温から120℃まで、好ましくは60℃から100℃までの温度範囲で４時間から24時間の期間にわたって起こる。
こうして得られたアルキルアリールオキシ-アセテート(A-3)が、精製された後に、加水分解されて相当するアリールオキシ-酢酸(A-4)を生成する。その反応はエタノール-水混合物中で過剰のアルカリ金属水酸化物、例えば、2-5当量の水酸化ナトリウムの存在下で行なわれることが好ましい。その反応は室温から80℃までの温度範囲で１時間から４時間までの期間にわたって行なわれる。
【０１６３】
アリールオキシ-酢酸(A-4)が精製後にアニリン(A-5)とカップリングされてアミド(A-6)を生成する。酢酸の必要な活性化は混合酸無水物を使用して、又はカップリング試薬を使用して行なわれることが好ましい。適切なアリールオキシ-酢酸(A-4)の混合酸無水物は酢酸を1:1〜1:1.2のモル比で過剰のアルキルクロロホルメート、好ましくはイソプロピルクロロホルメートと反応させることにより調製されることが好ましい。使用される塩基は当該アルキルクロロホルメートに対し等モル量で使用される、三級アミン、例えば、N-メチルモルホリンであることが好ましい。
その反応は好適な溶媒、例えば、THF中で-10℃〜-5℃の温度で行なわれ、10〜30分の期間にわたって起こる。
こうして得られた混合酸無水物が、更に精製しないで、アミン化合物(A-5)、例えば、アニリンと反応させられることが好ましい。アニリンは特別な酢酸(A-4)に対し過剰、好ましくは5-10モル％で使用される。
その反応は、例えば、室温で１〜４時間の期間にわたって行なわれる。別の好ましい反応は好適な溶媒中で好適な塩基を使用してアニリン(A-5)をペプチドカップリング試薬の助けにより相当するアリールオキシ-酢酸(A-4)にカップリングすることによりアミド(A-6)を生じる。アリールオキシ-酢酸(A-4)及びアニリン(A-5)は1.5:1から1:1.5までのモル比で使用されることが好ましい。使用されるペプチドカップリング試薬は、例えば、等モル量又は過剰、好ましくは等モルから50モル％過剰で使用される、TBTUである。また、その反応はまたTBTUに対し等モル量のHOBtの存在下で行なわれてもよい。好ましい溶媒は室温から80℃まで、好ましくは室温から40℃までの温度範囲のTHF及びDMFである。使用される塩基は三級アミン、例えば、トリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基であることが好ましい。
反応プランＡ：（Ｗは-CH2-O-を表す）
【０１６４】
【化６９】
2006504761.tif 000071
【０１６５】
一般反応プランＢによれば、アルキルハロアセテート(B-1)、好ましくはエチルブロモアセテートが、好適な溶媒中で好適な塩基の存在下で、過剰、好ましくは1:1〜1.2:1のモル比で、アミン化合物(B-2)、例えば、アニリンと反応させられる。好適な塩基は、特に、三級アミン、例えば、ヒューニッヒ塩基である。
使用される溶媒はヒューニッヒ塩基、DMF又はこれらの混合物であることが好ましい。
その反応は４〜48時間の期間にわたって90℃から130℃までの温度範囲で行なわれる。エチルアリールアミノ-アセテート(B-3)の更なる反応が一般反応プランＡと同様に加水分解により行なわれてアリールアミノ-酢酸(B-4)を生成した。アミド(B-6)が好適な溶媒中でTBTU及び好適な塩基を使用して酢酸(B-4)及びアニリン(B-5)から調製されることが好ましい。アリールオキシ-酢酸(B-4)及びアニリン(B-5)は1.5:1〜1:1.5のモル比で使用されることが好ましい。使用されるペプチドカップリング試薬は、例えば、TBTUであり、これは等モル量又は過剰、好ましくは等モルから50モル％過剰で使用される。好ましい溶媒は室温から80℃まで、好ましくは室温から40℃までの温度範囲のDMFである。使用される塩基は三級アミン、例えば、ヒューニッヒ塩基であることが好ましい。
反応プランＢ：（Ｗは-CH2-NR8-を表し、この場合、R8=H）
【０１６６】
【化７０】
2006504761.tif 000072
【０１６７】
反応プランＣによれば、アクリル酸エステル(C-3)、例えば、必要により置換されていてもよいエチルフェニルアクリレートが、アルキルアクリレート(C-1)と（ヘテロ）アリールハライド(C-2)のパラジウム触媒反応により調製される。（ヘテロ）アリールブロミド及び（ヘテロ）アリールヨージド(C-2)はアクリル酸に対し過剰、好ましくは1:1〜1:1.5のモル比で反応に添加されることが好ましい。使用される溶媒は、例えば、80℃のアセトニトリルであってもよい。使用されるパラジウム触媒はトリ-o-トリルホスフィン（３〜４モル％）と合わされた酢酸パラジウム(II)（１モル％）であることが好ましい。好適な塩基は三級アミン、例えば、トリエチルアミンである。
精製後に、アクリル酸エステル(C-3)が加水分解されて相当するアクリル酸(C-4)を生成する。その反応はエタノール-水混合物中でアルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム（200-300モル％）の存在下で行なわれることが好ましい。
その反応は周囲温度で１〜４時間の期間にわたって起こる。
精製後に、アクリル酸化合物(C-4)がアミン化合物(C-5)、例えば、アニリンにカップリングされてアクリルアミド(C-6)を生成する。アクリル酸(C-4)の必要な活性化は一般反応プランＡと同様に、好ましくは混合酸無水物を経由して、又はカップリング試薬、例えば、TBTUもしくはHOBtと組み合わせたTBTUを使用して起こる。
反応プランＣ：（Ｗは-CH=CH-を表す）
【０１６８】
【化７１】
2006504761.tif 000073
【０１６９】
本発明の化合物はまた下記の実施例に記載される方法を使用して有利に得られてもよく、これらの方法はまた、例えば、文献により当業者に知られている方法と組み合わされてもよい。
式(I)の立体異性化合物は原則として通常の方法により分離されてもよい。ジアステレオマーはそれらの異なる物理化学的性質に基づいて、例えば、好適な溶媒からの分別結晶化、キラル静止相又は好ましくは非キラル静止相を使用する、高圧液体クロマトグラフィー又はカラムクロマトグラフィーにより分離されてもよい。
一般式(I)により含まれるラセミ体は、例えば、好適なキラル静止相（例えば、キラルAGP、キラルパクAD）によるHPLCにより分離されてもよい。塩基性又は酸性官能基を含むラセミ体はまた光学活性酸、例えば、(+)又は(-)-酒石酸、(+)又は(-)-ジアセチル酒石酸、(+)又は(-)-酒石酸モノメチル又は(+)-ショウノウスルホン酸、或いは光学活性塩基、例えば、(R)-(+)-フェニルエチルアミン、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン又は(S)-ブルシンとの反応で生成されるジアステレオマーの、光学活性塩を経由して分離し得る。
異性体を分離する通常の方法によれば、一般式(I)の化合物のラセミ体が溶媒中で等モル量の上記光学活性酸又は塩基の一種と反応させられ、得られるその結晶性の、ジアステレオマーの、光学活性塩がそれらの異なる溶解性を使用して分離される。この反応はあらゆる型の溶媒中で行なわれてもよいが、但し、それらが塩の溶解性に関して充分な相違を示すことを条件とする。メタノール、エタノール又は、例えば、50:50の容積比のこれらの混合物が使用されることが好ましい。次いで光学活性塩の夫々が水に溶解され、塩基、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、又は好適な酸、例えば、希塩酸もしくは水性メタンスルホン酸で慎重に中和され、この方法で相当する遊離化合物が(+)又は(-)形態で得られる。
一般式Ｉにより含まれる(R)もしくは(S)鏡像体単独又は２種の光学活性ジアステレオマー化合物の混合物がまた(R)もしくは(S)配置の好適な反応成分を用いて上記合成を行なうことにより得られてもよい。
【０１７０】
既に記載されたように、式(I)の化合物はその塩、特に医薬上の使用のためにその生理学上かつ薬理学上許される塩に変換されてもよい。これらの塩は一方では無機酸又は有機酸との式(I)の化合物の生理学上かつ薬理学上許される酸付加塩として存在してもよい。他方で、酸により結合された水素の場合には、式(I)の化合物はまた無機塩基との反応により対イオンとしてのアルカリ又はアルカリ土類金属陽イオンとの生理学上かつ薬理学上許される塩に変換されてもよい。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を使用して調製し得る。更に、上記酸の混合物が使用されてもよい。酸により結合された水素を有する式(I)の化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を調製するために、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物及び水素化物が使用されることが好ましいが、アルカリ金属、特にナトリウム及びカリウムの水酸化物及び水素化物が好ましく、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが最も好ましい。
【０１７１】
生理学上許される塩を含む、本発明の化合物は、MCH受容体、特にMCH-1受容体のアンタゴニストとして有効であり、MCH受容体結合研究で良好なアフィニティーを示す。MCH拮抗特性に関する薬理学試験系が下記の実験部分に記載される。
MCH受容体のアンタゴニストとして、本発明の化合物はMCHにより引き起こされ、又は或るその他の様式でMCHと原因上関連している症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療のための医薬上活性な物質として有利に適している。一般に、本発明の化合物は低毒性を有し、それらは経口経路により良く吸収され、かつ脳内推移性、特に脳接近性を有する。それ故、本発明の少なくとも一種の化合物を含むMCHアンタゴニストは、MCHにより引き起こされ、又はMCHと原因上関連している症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療のために、哺乳類、例えば、ラット、マウス、モルモット、野ウサギ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ウシ、サルそしてまたヒトに特に適している。
MCHにより引き起こされ、又はMCHと原因上関連している疾患は特に代謝障害、例えば、肥満、及び食事障害、例えば、神経性多食症を含む、多食症である。指示肥満として、特に外因性肥満、高インスリン性肥満、形質増殖性肥満、高成長(hyperphyseal)脂肪症、形質低形成性肥満、甲状腺機能低下性肥満、視床下部性肥満、症候性肥満、幼児性肥満、上体肥満、食事性肥満、性腺機能減退性肥満及び中枢性肥満が挙げられる。指示のこの範囲はまた悪液質、拒食症及び過食症を含む。
本発明の化合物は空腹を減少し、食欲を抑制し、食事挙動を制御し、かつ／又は飽満感を誘発するのに特に適しているかもしれない。
【０１７２】
加えて、MCHにより引き起こされ、又はそれ以外にMCHと原因上関連する疾患としてまた、高脂血症、蜂巣炎、脂肪蓄積、悪性肥満細胞症、全身性肥満細胞症、情緒障害、感情障害、鬱病、不安状態、睡眠障害、生殖障害、性的障害、記憶障害、癲癇、痴呆の形態及びホルモン障害が挙げられる。
本発明の化合物はまたその他の病気及び／又は障害、特に肥満を伴うもの、例えば、糖尿病、真性糖尿病、特にII型糖尿病、高血糖、特に慢性高血糖、糖尿病の合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症等を含む）、インスリン耐性、病的グルコーストレランス、脳出血、心不全、心血管疾患、特に動脈硬化及び高血圧、関節炎並びに膝関節炎の予防及び／又は治療のための活性物質として適している。
本発明のMCHアンタゴニスト及び製剤は食事療法、例えば、食事糖尿病治療、及び運動と組み合わせて有利に使用し得る。
本発明の化合物が有利に好適である指示の別の範囲は排尿障害、例えば、尿失禁、活動亢進の膀胱、切迫排尿、夜間多尿及び遺尿症の予防及び／又は治療であり、活動亢進の膀胱及び切迫排尿は良性前立腺過形成と関連していてもよく、また関連していなくてもよい。
このような効果を得るのに必要とされる用量は都合良くは、夫々の場合に毎日１〜３回で、静脈内経路又は皮下経路により、体重1kg当り0.001〜30mg、好ましくは体重1kg当り0.01〜5mgであり、経口経路もしくは鼻内経路又は吸入により、体重1kg当り0.01〜50mg、好ましくは体重1kg当り0.1〜30mgである。
この目的のために、本発明に従って調製された式Ｉの化合物は一種以上の通常の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの好適な混合物と一緒に、必要により以下に記載されるようなその他の活性物質と一緒に製剤化されて、通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液、エマルション、シロップ、吸入のためのエアロゾル、軟膏又は座薬を製造し得る。
医薬組成物に加えて、本発明はまた必要により一種以上の生理学上許される賦形剤と一緒に本発明の少なくとも一種のアミド化合物及び／又は本発明の塩を含む組成物を含む。このような組成物はまた、例えば、本発明の化合物が混入される、食品（これは固体又は液体であってもよい）であってもよい。
【０１７３】
上記組み合わせについて、付加的な活性物質として特に、例えば、上記指示の一つに関して本発明のMCHアンタゴニストの治療効果を強化するもの及び／又は本発明のMCHアンタゴニストの用量を減少することを可能にするものを使用することが可能である。一種以上の付加的な活性物質は
−糖尿病の治療のための活性物質、
−糖尿病の合併症の治療のための活性物質、
−肥満の治療のための活性物質、好ましくはMCHアンタゴニスト以外の活性物質、
−高血圧の治療のための活性物質、
−動脈硬化を含む、高脂血症の治療のための活性物質、
−関節炎の治療のための活性物質、
−不安状態の治療のための活性物質、
−鬱病の治療のための活性物質
の中から選ばれることが好ましい。
活性物質の上記カテゴリーが今例により更に詳しく説明される。
糖尿病の治療のための活性物質の例はインスリン感作物質、インスリン分泌促進剤、ビグアニド、インスリン、α-グルコシダーゼインヒビター、β３アドレノ-受容体アゴニストである。
インスリン感作物質として、ピオグリタゾン及びその塩（好ましくは、塩酸塩）、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、JTT-501、GI-262570、MCC-555、YM-440、DRF-2593、BM-13-1258、KRP-297、R-119702、GW-1929が挙げられる。
【０１７４】
インスリン分泌促進剤として、スルホニル尿素、例えば、トルブタミド、クロロプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリドロピラミド及びそのアンモニウム塩、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリドが挙げられる。インスリン分泌促進剤の更なる例はレパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド(KAD-1229)及びJTT-608である。
ビグアニドとして、メトホルミン、ブホルミン及びフェンホルミンが挙げられる。
インスリンとして、動物、特にウシ又はブタから得られたもの、動物から得られたインスリンから酵素により合成される半合成ヒトインスリン、例えば、エシェリキア・コリ又は酵母から遺伝子操作により得られたヒトインスリンが挙げられる。更に、インスリンという用語はまたインスリン-亜鉛（0.45〜0.9重量％の亜鉛を含む）並びに塩化亜鉛、硫酸プロタミン及びインスリンから得られるプロタミン-インスリン-亜鉛を含む。インシュレーションはまたインスリンフラグメント又は誘導体（例えば、INS-1等）から得られてもよい。
インスリンはまた、例えば、効果の開始時間及び期間に関して異なる種類（“超即時作用型”、“即時作用型”、“２段階型”、“中間型”、“延長作用型”等）を含んでもよく、これらは患者の病状に応じて選ばれる。
α-グルコシダーゼインヒビターとして、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテートが挙げられる。
β3アドレノ受容体アゴニストとして、AJ-9677、BMS-196085、SB-226552、AZ40140が挙げられる。
上記以外の糖尿病の治療のための活性物質として、エルゴセット、プラムリンチド、レプチン、BAY-27-9955だけでなく、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ1Bインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、グリパジド、グリブリドが挙げられる。
【０１７５】
糖尿病の合併症の治療のための活性物質として、例えば、アルドースレダクターゼインヒビター、グリケーションインヒビター及びタンパク質キナーゼＣインヒビターが挙げられる。
アルドースレダクターゼインヒビターは、例えば、トルレスタット、エパルレスタット、イミレスタット、ゼナレスタット、SNK-860、ゾポルレスタット、ARI-50i、AS-3201である。
グリケーションインヒビターの例はピマゲジンである。
タンパク質キナーゼＣインヒビターは、例えば、NGF、LY-333531である。
糖尿病の合併症の治療のための上記以外の活性物質として、アルプロスタジル、チアプリド塩酸塩、シロスタゾール、メキシレチン塩酸塩、エチルエイコサペンテート、メマンチン、ピマゲジン(ALT-711)が挙げられる。
肥満の治療のための活性物質、好ましくはMCHアンタゴニスト以外のものとして、リパーゼインヒビター及び食欲抑制薬が挙げられる。
リパーゼインヒビターの好ましい例はオルリスタットである。
好ましい食欲抑制薬の例はフェンテルミン、マジンドール、デクスフェンフラミン、フルオキセチン、シブトラミン、バイアミン、(S)-シブトラミン、SR-141716、NGD-95-1である。
肥満の治療のための上記以外の活性物質として、リプスタチンが挙げられる。
更に、この出願の目的のために、抗肥満活性物質の活性物質グループとして、食欲抑制薬がまた挙げられ、そのうちのβ3アゴニスト、チロミメチック(thyromimetic)活性物質及びNPYアンタゴニストが強調されるべきである。ここで好ましい抗肥満／食欲抑制活性物質の範囲は例としての下記の追加のリストにより示される：フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン-A（以下、CCK-Aと称される）アゴニスト、モノアミン再摂取インヒビター（例えば、シブトラミン）、交感神経様作用活性物質、セロトニン作動性活性物質（例えば、デクスフェンフルラミン又はフェンフルラミン）、ドーパミンアンタゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラノサイト刺激ホルモン受容体アゴニスト又は模倣薬、メラノサイト刺激ホルモンの類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、MCHアンタゴニスト、OBタンパク質（以下、レプチンと称する）、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、GIリパーゼインヒビター又はレデューサー（例えば、オルリスタット）。その他の食欲抑制薬として、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロン又はその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1受容体のアゴニスト、例えば、エキセンジン並びに毛様体神経栄養因子、例えば、アキソキンが挙げられる。
【０１７６】
高血圧の治療のための活性物質として、アンギオテンシン変換酵素のインヒビター、カルシウムアンタゴニスト、カリウムチャンネル開放薬及びアンギオテンシンIIアンタゴニストが挙げられる。
アンギオテンシン変換酵素のインヒビターとして、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル（塩酸塩）、リシノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル、マニジピン（塩酸塩）が挙げられる。
カルシウムアンタゴニストの例はニフェジピン、アムロジピン、エフォニジピン、ニカルジピンである。
カリウムチャンネル開放薬として、レブクロマカリム、L-27152、AL0671、NIP-121が挙げられる。
アンギオテンシンIIアンタゴニストとして、テルミサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、シレキセチル、バルサルタン、イルベアルタン、CS-866、E4177が挙げられる。
動脈硬化を含む、高脂血症の治療のための活性物質として、HMG-CoAレダクターゼインヒビター、フィブレート化合物が挙げられる。
HMG-CoAレダクターゼインヒビターとして、プラバスタチン、シムバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、リパンチル、セリバスタチン、イタバスタチン、ZD-4522及びそれらの塩が挙げられる。
フィブレート化合物として、ベザフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレート及びシムフィブレートが挙げられる。
【０１７７】
関節炎の治療のための活性物質として、イブプロフェンが挙げられる。
不安状態の治療のための活性物質として、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、オキソゾラム、メダゼパム、クロキサゾラム、ブロマゼパム、ロラゼパム、アルプラゾラム、フルジアゼパムが挙げられる。
鬱病の治療のための活性物質として、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、パロキセチン、セルトラリンが挙げられる。
これらの活性物質に関する用量は最低の通常推奨される用量の1/5から通常推奨される用量の1/1までであることが好都合である。
別の実施態様において、本発明はまた哺乳類の食事挙動に影響するための本発明の少なくとも一種のアミド化合物及び／又は本発明の塩の使用に関する。この使用は本発明の化合物が空腹を減少し、食欲を制限し、食事挙動を制御し、かつ／又は飽満感を促進するのに適し得るという事実に特に基づいている。食事挙動は食物摂取を減少するように影響されることが有利である。それ故、本発明の化合物は体重を減少するのに有利に使用される。本発明の別の使用は、例えば、体重を失うための段階を既にとっており、彼らの一層低い体重を維持するのに関心がある人々における、体重の増加の防止である。この実施態様によれば、それが非治療的使用であることが好ましい。このような非治療的使用は、例えば、外観を変えるための化粧上の使用、又は全般の健康を改善するための適用であるかもしれない。本発明の化合物は診断される食事障害を患っておらず、診断される肥満、多食症、糖尿病及び／又は診断される排尿障害、特に尿失禁のない哺乳類、特にヒトに非治療的に使用されることが好ましい。好ましくは、本発明の化合物は自乗された身長（メートル）により割られた体重（キログラム）と定義される、生体質量インデックス（BMI＝生体質量インデックス）が30以下、特に25以下であるヒトにおける非治療的使用に適している。
以下の実施例は本発明を説明することを目的とする。
【実施例】
【０１７８】
備考
原則として、1H-NMR及び／又は質量スペクトルを調製された化合物について得た。特にことわらない限り、チャンバー飽和を用いないで既製シリカゲル60TLCプレートF254（E. Merck, Darmstadt, 品目番号1.05714）を使用して、Rf値を測定する。チャンバー飽和を用いないで既製酸化アルミニウム60F254TLCプレート（E. Merck, Darmstadt, 品目番号1.05713）を使用して、名称Aloxの下に得られたRf値を測定する。溶離剤について示された比は当該溶媒の容積基準の単位に関する。NH3についての容積基準の単位は水中のNH3の濃厚溶液に関する。ミリポア製のシリカゲル（MATREXTM、35-70my）をクロマトグラフィー精製に使用する。Alox（E. Merck, Darmstadt, 標準化酸化アルミニウム90, 63-200μm, 品目番号1.01097.9050）をクロマトグラフィー精製に使用する。示されたHPLCデータを以下のパラメーターのもとに測定する：
分析カラム：ゾルバクスカラム（Agilent Technologies）、SB（ステーブル・ボンド）-C18; 3.5μm; 4.6 x 75mm; カラム温度：30℃；流量：0.8mL/分；注入容積：５μL；254nmにおける検出（方法Ａ及びＢ）
シンメトリイ300（ウォーターズ）、3.5μm; 4.6 x 75mm; カラム温度：30℃; 流量：0.8mL/分；注入容積：５μL；254nmにおける検出（方法Ｃ）
方法Ａ：９分間にわたって水：アセトニトリル：ギ酸9:1:0.01→1:9:0.01
方法Ｂ：４分間にわたって水：アセトニトリル：ギ酸9:1:0.01→1:9:0.01、次いで６分間にわたって1:9:0.01
方法Ｃ：４分間にわたって水：アセトニトリル：ギ酸9:1:0.01→1:9:0.01、次いで６分間にわたって1:9:0.01
分取カラム：ゾルバクスカラム（Agilent Technologies）、SB（ステーブル・ボンド）-C18; 3.5μm; 30 x 100mm; カラム温度：周囲温度；流量：30mL/分；254nmにおける検出
分取HPLC精製では、原則として、分析HPLCデータを生じるのに使用したのと同じ勾配を使用する。
生成物を質量制御のもとに回収し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥する。
配置について特別な情報がない場合、純粋な鏡像体があるか否か又は部分もしくは完全ラセミ化が起こったか否かは明らかではない。
【０１７９】
下記の略号を先に、また以下に使用する。
abs.                  無水
BOC                   tert-ブトキシカルボニル
Cbz                   ベンジルオキシカルボニル
CDI                   N,N'-カルボニルジイミダゾール
CDT                   1,1'-カルボニルジ-(1,2,4-トリアゾール)
DMF                   N,N-ジメチルホルムアミド
エーテル              ジエチルエーテル
EtOAc                 酢酸エチル
EtOH                  エタノール
Fmoc                  9-フルオレニルメトキシカルボニル
sat.                  飽和
semiconc.             半濃
HCl                   塩酸
HOAc                  酢酸
HOBt                  1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ヒューニッヒ塩基      N-エチルジイソプロピルアミン
HV                    高真空
i.vac.                真空で(in vacuo)
KOH                   水酸化カリウム
【０１８０】
conc.                 濃
MeOH                  メタノール
MTBE                  メチル-tert-ブチルエーテル
NaCl                  塩化ナトリウム
NaOH                  水酸化ナトリウム
org.                  有機
Ph                    フェニル
RT                    周囲温度（約20℃）
TBTU                  2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート
TEBAC                 トリエチルベンジルアンモニウムクロリド
TFA                   トリフルオロ酢酸
THF                   テトラヒドロフラン
→*は基の結合部位を表す。
中間生成物の合成
中間生成物１：
【０１８１】
【化７２】
2006504761.tif 000074
【０１８２】
Z1a)  〔2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル〕-ジエチル-アミン臭化水素酸塩
炭酸カリウム40.00g（1.00モル）をDMF700ml中の2-クロロ-4-ニトロ-フェノール50.00g（0.288モル）及び(2-クロロ-エチル)-ジエチル-アミン60.23g（0.350モル）の溶液に添加し、その混合物を80℃で16時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣を水と合わせ、水相をEtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物をEtOAcで再結晶し、母液を真空で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配ジクロロメタン/MeOH10:0→9:1）により精製して所望の生成物を得た。
収量: 29.00 g (理論値の37 % )
C12H17ClN2O3 (M= 272.734)
計算値: モルピーク (M+H)+: 273/275
実測値: モルピーク (M+H)+: 273/275 (Cl)
Z1b)  3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン
EtOH100ml中の濃HCl水溶液100mlの溶液をEtOH200ml中の鉄粉末20.00g（358ミリモル）及び〔2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル〕-ジエチル-アミン20g（73.33ミリモル）の懸濁液に滴下して添加し、その間その温度を氷で冷却することにより20℃以下に保った。その反応混合物を30分間撹拌し、10％の重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、EtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。生成物を窒素雰囲気下で貯蔵した。
収量: 17.40 g (理論値の98 % )
C12H19ClN2O (M= 242.751)
計算値: モルピーク(M+H)+: 243/245
実測値: モルピーク (M+H)+: 243/245 (Cl)
Rf 値: 0.6 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:1)
Z1c)  2-ブロモ-N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-アセトアミド臭化水素酸塩
ジクロロメタン10ml中のブロモアセチルブロミド1.86ml（21.00ミリモル）の溶液を０℃のジクロロメタン100ml中の3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン5.00g（21.00ミリモル）の溶液に滴下して添加し、その混合物を０℃で20分間撹拌した。生成した沈殿を濾別し、ジクロロメタン及びMTBEで洗浄し、真空で40℃で乾燥させた。
収量: 8.20 g (理論値の89 % )
C14H21BrClN2O2 * Br (M= 444.597)
計算値: モルピーク(M+H)+: 363/365/367
実測値: モルピーク (M+H)+: 363/365/367 (BrCl)
HPLC-MS: ５分間にわたって4.2. (ステーブル・ボンド C18; 3.5 μm; 水:アセトニトリル:ギ酸 9:1:0.01 → 1:9:0.01 、９分間にわたって)
中間生成物２：
【０１８３】
【化７３】
2006504761.tif 000075
【０１８４】
Z2a)  エチル(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセテート
炭酸カリウム28.19g（0.204モル）をDMF300ml中の2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノール20.00g（0.102モル）及びエチルブロモ-アセテート11.36ml（0.102モル）の溶液に添加し、その混合物を60℃で７時間そして室温で16時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をEtOAcと合わせた。有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量: 23.79 g (理論値の83% )
C11H10ClF3O3 (M= 282.649)
計算値: モルピーク(M+Na)+: 305/307
実測値: モルピーク (M+Na)+: 305/307 (Cl)
Rf 値: 0.58 (シリカゲル, 石油エーテル / EtOAc 4:1)
Z2b)  (2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-酢酸
2MのNaOH水溶液84mlをEtOH200ml中のエチル(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセテート23.97g（0.084モル）の溶液に添加し、その混合物を１時間還流した。EtOHを真空で蒸発により濃縮し、残渣を氷水で希釈し、2MのHCl水溶液で酸性にした。生成した沈殿を濾別し、水洗し、真空で70℃で乾燥させた。
収量: 12.33 g (理論値の58 % )
C9H6ClF3O3 (M= 254.595)
計算値: モルピーク(M-H)-: 253/255
実測値: モルピーク (M-H)-: 253/255 (Cl)
Rf 値: 0.04 (シリカゲル, 石油エーテル /EtOAc 3:2)
中間生成物３：
【０１８５】
【化７４】
2006504761.tif 000076
【０１８６】
Z3a)  2-クロロ-1-(2,2-ジエトキシ-エトキシ)-4-ニトロベンゼン
2-クロロ-4-ニトロフェノール26.56g（0.150モル）及び2-ブロモ-1,1-ジエトキシ-エタン24.25ml（0.150モル）をDMF250ml中の炭酸カリウム22.80g（0.165モル）の懸濁液に添加し、その混合物を24時間にわたって140℃に加熱した。その反応混合物を水1Lで希釈し、MTBEで徹底的に抽出した。合わせた有機抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量: 32.10 g (理論値の74 % )
C12H16ClNO5 (M= 289.718)
Rf 値: 0.7 (シリカゲル, ジクロロメタン / シクロヘキサン / EtOAc 1:4:1)
Z3b)  3-クロロ-4-(2,2-ジエトキシ-エトキシ)-フェニルアミン
2-クロロ-1-(2,2-ジエトキシ-エトキシ)-4-ニトロベンゼン30g（0.104モル）をEtOAc500ml中のPd/C（10％）1.50gの懸濁液に添加し、その混合物を２時間にわたって1.4kg/cm2（20psi）で水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。
収量: 27.00 g (定量的収率)
C12H18ClNO3 (M= 259.735)
計算値: モルピーク(M+H)+: 260/262
実測値: モルピーク (M+H)+: 260/262 (Cl)
Rf 値: 0.75 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1)
【０１８７】
Z3c)  N-〔3-クロロ-4-(2,2-ジエトキシ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
CDI 4.495g（0.028モル）を無水THF100ml中の(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-酢酸（中間生成物2b）6.365g（0.025モル）の溶液に添加し、その混合物を50℃で30分間撹拌した。3-クロロ-4-(2,2-ジエトキシ-エトキシ)-フェニルアミン6.494g（0.025モル）を添加し、その混合物を室温で16時間撹拌した。その反応混合物を氷水に注ぎ、１時間撹拌した。生成した沈殿を濾別し、水洗し、50℃で乾燥させた。
収量: 11.40 g (理論値の92 % )
C21H22Cl2F3NO5 (M= 496.314)
計算値: モルピーク(M-H)-: 494/496/498
実測値: モルピーク (M-H)-: 494/496/498 (Cl2)
Rf 値: 0.73 (シリカゲル, 石油エーテル /EtOAc 3:2)
Z3d)  N-〔3-クロロ-4-(2-オキソ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
水40ml及びTFA130mlを０℃のクロロホルム130ml中のN-〔3-クロロ-4-(2,2-ジエトキシ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド11.40g（0.023モル）の溶液に添加し、その混合物を０℃で3.5時間そして室温で48時間撹拌した。その反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで徹底的に抽出した。合わせた有機抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量: 8.40g (理論値の86 % )
C17H12Cl2F3NO4(M= 422.191)
計算値: モルピーク(M-H)-: 421/423/425
実測値: モルピーク (M-H)-: 421/423/425 (Cl2)
Rf 値: 0.14 (シリカゲル, 石油エーテル /EtOAc 3:2)
中間生成物４：
【０１８８】
【化７５】
2006504761.tif 000077
【０１８９】
Z4a)  N-〔3-クロロ-4-(2,2-ジエトキシ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-アセトアミド
０℃で、ジクロロメタン4ml中の(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-アセチルクロリド0.57g（2.38ミリモル）の溶液をジクロロメタン10ml中の3-クロロ-4-(2,2-ジエトキシ-エトキシ)-フェニルアミン（中間生成物Z3b）0.50g（2.16ミリモル）及びエチル-ジイソプロピルアミン0.74ml（4.32ミリモル）の溶液に滴下して添加し、その混合物を０℃で１時間撹拌した。MeOHを添加し、沈殿した生成物を濾別した。生成物をMeOHで洗浄し、真空で蒸発させた。
収量: 0.74 g (理論値の79% )
C18H18Cl3NO5 (M= 434.70)
計算値: モルピーク(M-H)-: 432/434/436
実測値: モルピーク (M-H)-: 432/434/436 (Cl3)
HPLC-MS: 5.00 分 (デボシル RPアクエアウス; 30-100% 水 / アセトニトリル 70:30 → 0:100 、5 分間にわたって)
Z4b)  N-〔3-クロロ-4-(2-オキソ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-アセトアミド
０℃で、TFA2ml及び水0.15mlをジクロロメタン2ml中のN-〔3-クロロ-4-(2,2-ジエトキシ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-アセトアミド50mg（0.011ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を3.5時間撹拌した。2Mの炭酸ナトリウム水溶液200mlを添加し、ジクロロメタンで徹底的に抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/ヘキサン1:1）により精製した。
収量: 40 mg (理論値の89 % )
C16H12Cl3NO4 (M= 388.63)
計算値: モルピーク(M-H)-: 386/388/390
実測値: モルピーク (M-H)-: 386/388/390 (Cl3)
Rf 値: 0.25 (シリカゲル, ヘキサン / EtOAc 3:2)
HPLC-MS: 4.56 分 (デボシル RPアクエアウス; 5-100% 水 / アセトニトリル 70:30 → 0:100 、５分間にわたって)
中間生成物５：
【０１９０】
【化７６】
2006504761.tif 000078
【０１９１】
Z5a)  ジエチル-〔2-(4-ニトロ-フェノキシ)-エチル〕-アミン
炭酸カリウム2.07g（15.0ミリモル）をアルゴン雰囲気下でDMF20ml中の4-ニトロフェノール1.04g（7.5ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を80℃で20分間撹拌した。(2-クロロ-エチル)-ジエチル-アミン塩酸塩1.72g（10.0ミリモル）を添加し、その混合物を90℃で８時間撹拌した。2Mの炭酸ナトリウム水溶液100mlを添加し、エーテルで徹底的に抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物を更に精製しないで次の反応工程で使用した。
収量: 1.59 g (理論値の89% )
C12H18N2O3 (M= 238.28)
計算値: モルピーク(M+H)+: 239
実測値: モルピーク (M+H)+: 239
Rf 値: 0.2 (シリカゲル, EtOAc)
Z5b)  4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン
ジエチル-〔2-(4-ニトロ-フェノキシ)-エチル〕-アミン2.6g（10.9ミリモル）をMeOH20ml中のPd/C（10％）130mgの懸濁液に添加し、その混合物を４時間にわたって水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。
収量: 2.19 g (理論値の96% )
C12H20N2O (M= 208.30)
計算値: モルピーク(M+H)+: 209
実測値: モルピーク (M+H)+: 209
Rf 値: 0.2 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1)
中間生成物６：
【０１９２】
【化７７】
2006504761.tif 000079
【０１９３】
Z6a)  ジエチル-〔2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル〕-アミン
中間生成物Z5aと同様にして2-メトキシ-4-ニトロ-フェノール1.27g（7.5ミリモル）及び(2-クロロ-エチル)-ジエチル-アミン塩酸塩1.72g（10.0ミリモル）から出発して、生成物を得た。
収量: 1.01 g (理論値の50 % )
C13H20N2O4 (M= 268.31)
計算値: モルピーク(M+H)+: 269
実測値: モルピーク (M+H)+: 269
Rf 値: 0.2 (シリカゲル, EtOAc)
Z6b)  4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニルアミン
ジエチル-〔2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル〕-アミン0.77g（2.87ミリモル）をEtOH7ml中の鉄粉末1.00g（17.9ミリモル）の懸濁液に添加し、その混合物を室温で10分間撹拌した。濃HCl水溶液6.6mlを15分以内に滴下して添加し、その混合物を１時間撹拌した。2Mの炭酸ナトリウム溶液100mlを添加し、その混合物をEtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量: 0.62 g (理論値の92 % )
C13H22N2O2 (M= 238.33)
計算値: モルピーク(M+H)+: 269
実測値: モルピーク (M+H)+: 269
Rf 値: 0.05 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1)
中間生成物７：
【０１９４】
【化７８】
2006504761.tif 000080
【０１９５】
Z7a)  メチル2-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-5-ニトロ-ベンゾエート
中間生成物Z5aと同様にしてメチル2-ヒドロキシ-5-ニトロ-ベンゾエート1.48g（7.5ミリモル）及び(2-クロロ-エチル)-ジエチル-アミン塩酸塩1.72g（10.0ミリモル）から出発して、生成物を得た。
収量: 0.81 g (理論値の40 % )
C14H20N2O5 (M= 296.32)
計算値: モルピーク(M+H)+: 297
実測値: モルピーク (M+H)+: 297
Rf 値: 0.1 (シリカゲル, EtOAc / MeOH 9:1)
Z7b)  メチル5-アミノ-2-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ベンゾエート
中間生成物Z5bと同様にしてメチル2-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-5-ニトロ-ベンゾエート400mg（1.35ミリモル）から出発して、生成物を得た。
収量: 0.35 g (理論値の97 % )
C14H22N2O3 (M= 266.34)
計算値: モルピーク(M+H)+: 267
実測値: モルピーク (M+H)+: 267
Rf 値: 0.2 (シリカゲル, EtOAc / MeOH 9:1)
中間生成物８：
【０１９６】
【化７９】
2006504761.tif 000081
【０１９７】
Z8a)  ジエチル-〔2-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル〕-アミン
中間生成物Z5aと同様にして2-フルオロ-4-ニトロ-フェノール1.18g（7.5ミリモル）及び得られた(2-クロロ-エチル)-ジエチル-アミン塩酸塩1.72g（10.0ミリモル）から出発して、生成物を得た。
収量: 1.65 g (理論値の86 % )
C12H17FN2O3 (M= 256.27)
計算値: モルピーク(M+H)+: 257
実測値: モルピーク (M+H)+: 257
Rf 値: 0.1 (シリカゲル, EtOAc)
Z8b)  4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-フルオロ-フェニルアミン
中間生成物Z6bと同様にしてジエチル-〔2-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル〕-アミン0.68g（2.65ミリモル）から出発して、生成物を得た。
収量: 0.60 g (定量的収率)
C12H19FN2O (M= 226.29)
計算値: モルピーク(M+H)-: 227
実測値: モルピーク (M+H)+: 227
Rf 値: 0.1 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1)
中間生成物９：
【０１９８】
【化８０】
2006504761.tif 000082
【０１９９】
Z9a)  tert.ブチル(3-ジエチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-カルバミネート
80℃で、THF20ml中のBoc-酸無水物0.90g（4.11ミリモル）の溶液を無水THF20ml中の4-アミノ-2-ジエチルアミノメチル-フェノール1.00g（3.74ミリモル）及びトリエチルアミン0.52ml（3.74ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を24時間還流した。2Mの炭酸ナトリウム水溶液100mlを添加し、その混合物をエーテルで徹底的に抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc）により精製した。
収量: 1.03 g (理論値の94 % )
C16H26N2O3 (M= 294.39)
計算値: モルピーク(M+H)-: 295
実測値: モルピーク (M+H)+: 295
Rf 値: 0.3 (シリカゲル, EtOAc)
Z9b)  tert.ブチル〔4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-ジエチルアミノメチル-フェニル〕-カルバミネート
中間生成物Z5aと同様にしてtert.ブチル(3-ジエチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-カルバミネート2.21g（7.5ミリモル）及び(2-クロロ-エチル)-ジエチル-アミン塩酸塩1.72g（10.0ミリモル）から出発して、生成物を得た。
収量: 0.88 g (理論値の30 % )
C22H39N3O3 (M= 393.56)
計算値: モルピーク(M+H)+: 394
実測値: モルピーク (M+H)+: 394
Rf 値: 0.05 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1)
Z9c)  4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-ジエチルアミノメチル-フェニルアミン
TFA5mlをクロロホルム5ml中のtert.ブチル〔4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-ジエチルアミノメチル-フェニル〕-カルバミネート0.18g（0.457ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。2Mの炭酸ナトリウム水溶液100mlを添加し、エーテルで徹底的に抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量: 0.13 g (理論値の97 % )
C17H31N3O (M= 293.45)
計算値: モルピーク(M+H)+: 294
実測値: モルピーク (M+H)+: 294
Rf 値: 0.05 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 4:1)
中間生成物10：
【０２００】
【化８１】
2006504761.tif 000083
【０２０１】
Z10)  4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン
炭酸カリウム15.4g（111.00ミリモル）をアセトニトリル50ml中の4-アミノ-2-クロロフェノール4.0g（27.86ミリモル）及び1-(2-クロロ-エチル)-ピペリジン5.1g（27.86ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を室温で48時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水と合わせ、水相をEtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水溶液90:10:1）により精製した。
収量: 77 mg (理論値の61 % )
C13H19ClN2O (M= 254.762)
計算値: モルピーク(M+H)+: 255/257
実測値: モルピーク (M+H)+: 255/257 (Cl)
中間生成物11：
【０２０２】
【化８２】
2006504761.tif 000084
【０２０３】
Z11a) 2-ヒドロキシ-5-ニトロ-ベンゾニトリル
45-50℃で、濃酢酸50ml中の65％の硝酸水溶液36.0mlの溶液を濃酢酸150ml中の2-ヒドロキシ-ベンゾニトリル50g（0.416モル）の溶液に滴下して添加し、その混合物を50℃で１時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、水400mlで希釈し、生成した沈殿を濾別した（o-置換生成物とp-置換生成物の混合物）。母液を氷水1Lで希釈し、生成した沈殿を濾別した（生成物）。その生成物混合物をジクロロメタン/MeOHに溶解し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配ジクロロメタン/MeOH10:0→4:1）により精製した。
収量: 25.22 g (理論値の37 % )
C7H4N2O3 (M= 164.122)
計算値: モルピーク(M-H)-: 163
実測値: モルピーク (M-H)-: 163
Rf 値: 0.35 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1)
Z11b) 5-アミノ-2-ヒドロキシ-ベンゾニトリル
2-ヒドロキシ-5-ニトロ-ベンゾニトリル4.50g（27.00ミリモル）をEtOAc45ml中のPd/C（10％）0.45gの懸濁液に添加し、その混合物を３バールのH2雰囲気下で1.5時間にわたって水素化した。触媒を濾別し、残渣を真空で乾燥させた。
収量: 3.40 g (理論値の94 % )
C7H6N2O (M= 134.139)
計算値: モルピーク(M-H)-: 133
実測値: モルピーク (M-H)-: 133
Rf 値: 0.3 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1)
Z11c) 5-アミノ-2-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ベンゾニトリル
炭酸カリウム11.06g（0.080モル）を無水アセトニトリル100ml中の5-アミノ-2-ヒドロキシ-ベンゾニトリル2.683g（0.020モル）及びN,N-ジエチルアミノ-エチルクロリド塩酸塩3.786g（0.022モル）の溶液に添加し、その混合物を室温で48時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水と合わせた。水相をEtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水溶液90:10:1）により精製した。
収量: 0.80 g (理論値の17 % )
C13H19N3O (M= 233.316)
計算値: モルピーク(M+H)+: 234
実測値: モルピーク (M+H)+: 234
Rf 値: 0.15 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:1)
中間生成物12：
【０２０４】
【化８３】
2006504761.tif 000085
【０２０５】
Z12a) ジエチル-〔2-(5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-エチル〕-アミン
炭酸カリウム1.00g（7.262ミリモル）をDMF5ml中の5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール0.477g（2.905ミリモル）及びN,N-ジエチルアミノ-エチルクロリド塩酸塩0.500g（2.905ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を90℃で16時間撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、EtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc）により精製した。
収量: 0.14 g (理論値の18 % )
C14H21N3O2 (M= 263.342)
計算値: モルピーク(M+H)+: 264
実測値: モルピーク (M+H)+: 264
Rf 値: 0.26 (シリカゲル, EtOAc / MeOH 9:1)
Z12b) 1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミン
ジエチル-〔2-(5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-エチル〕-アミン140mg（0.532ミリモル）をMeOH5ml中のラネーニッケル50mgの懸濁液に添加し、その混合物を1.4kg/cm2（20psi）のH2雰囲気下で室温で１時間にわたって水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。粗生成物を更に精製しないで直ちに反応させた（実施例12を参照のこと）。
収量：80mg（理論値の64％）
中間生成物13：
【０２０６】
【化８４】
2006504761.tif 000086
【０２０７】
Z13a) 〔3-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-プロプ-2-インイル〕-ジエチル-アミン
窒素雰囲気下で、3-N,N-ジエチルアミノ-プロピン12.5ml（0.090モル）をアセトニトリル250ml中の4-ブロモ-3-クロロ-ニトロベンゼン25.00g（0.106モル）、トリエチルアミン43.7ml（0.315モル）、テトラキス〔トリフェニルホスフィン〕-パラジウム(II)10.40g（0.009モル）及びヨウ化銅(I)1.71g（0.009モル）に添加し、その混合物を18時間還流した。その反応混合物を真空で蒸発させ、EtOAcと合わせ、有機相を水洗した。有機相を真空で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル/EtOAc10:0→4:1）、続いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）により精製した。
収量: 15.0 g (理論値の62 % )
C13H15ClN2O2 (M= 266.730)
計算値: モルピーク(M+H)+: 267/269
実測値: モルピーク (M+H)+: 267/269 (Cl)
Z13b) 3-クロロ-4-(3-ジエチルアミノ-プロプ-1-インイル)-フェニルアミン
EtOH15ml中の濃HCl水溶液15mlの溶液を激しく撹拌しながらEtOH20ml中の鉄粉末4.189g（75.00ミリモル）及び〔3-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-プロプ-2-インイル〕-ジエチル-アミン2.00g（7.50ミリモル）の懸濁液に添加し、その混合物を30分間撹拌した。その反応混合物を10％の炭酸ナトリウム水溶液200mlで中和し、EtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配ジクロロメタン/MeOH中の10％の濃アンモニア水溶液100:0→5:95）により精製した。
収量: 0.45 g (理論値の25 % )
C13H17ClN2 (M= 236.747)
計算値: モルピーク(M+H)+: 237/239
実測値: モルピーク (M+H)+: 237/239 (Cl)
中間生成物14：
【０２０８】
【化８５】
2006504761.tif 000087
【０２０９】
Z14a) 〔2-(2,3-ジメチル-5-ニトロ-インドール-1-イル)-エチル〕-ジエチル-アミン
炭酸カリウム1.00g（7.262ミリモル）をDMF5ml中の2,3-ジメチル-5-ニトロ-1H-インドール0.553g（2.905ミリモル）及びN,N-ジエチルアミノ-エチルクロリド塩酸塩0.500g（2.905ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を90℃で16時間撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、EtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/MeOH9:1）により精製した。
収量: 0.15 g (理論値の18 % )
C16H23N3O2 (M= 289.3812)
計算値: モルピーク(M+H)+: 290
実測値: モルピーク (M+H)+: 290
Rf 値: 0.54 (シリカゲル, EtOAc / MeOH 9:1)
Z14b) 1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イルアミン
〔2-(2,3-ジメチル-5-ニトロ-インドール-1-イル)-エチル〕-ジエチル-アミン150mg（0.518ミリモル）をMeOH5ml中のラネーニッケル100mgの懸濁液に添加し、その混合物を１時間にわたって室温で1.4kg/cm2（20psi）のH2雰囲気下で水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。粗生成物を更に精製しないで直ちに反応させた（実施例５を参照のこと）。
収量：100mg（理論値の74％）
中間生成物15：
【０２１０】
【化８６】
2006504761.tif 000088
【０２１１】
Z15)  3-クロロ-4-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-フェニルアミン
3-クロロ-4-(3-ジエチルアミノ-プロプ-1-インイル)-フェニルアミン（中間生成物Z13b）2.00g（7.498ミリモル）を無水MeOH50ml中のラネーニッケル0.50gの懸濁液に添加し、その混合物を2.5時間にわたって室温で3.5kg/cm2（50psi）のH2雰囲気下で水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配ジクロロメタン/MeOH中の10％の濃アンモニア水溶液100:0→5:95）により精製した。
収量: 0.90 g (理論値の50 % )
C13H21ClN (M= 240.779)
計算値: モルピーク(M+H)+: 241/243
実測値: モルピーク (M+H)+: 241/243 (Cl)
中間生成物16：
【０２１２】
【化８７】
2006504761.tif 000089
【０２１３】
Z16a) ジエチル-〔2-(4-ニトロ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-エチル〕-アミン
炭酸カリウム5.60g（40.00ミリモル）をDMF40ml中の4-ニトロ-2-トリフルオロメチル-フェノール(J. Org. Chem. 1962, 27, 4660-4662) 4.10g（20.00ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を80℃に加熱した。DMF10ml中のN,N-ジエチルアミノ-エチルクロリド塩酸塩3.5g（20.00ミリモル）の溶液を滴下して添加し、その混合物を80℃で更に３時間撹拌した。その反応混合物を飽和NaCl水溶液100mlで希釈し、EtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機抽出液を10％の炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量: 7.5 g (理論値の80 % )
C13H17F3N2O3 (M= 306.287)
計算値: モルピーク(M+H)+: 307
実測値: モルピーク (M+H)+: 307
Z16b) 4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-トリフルオロメチル-フェニルアミン
4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-トリフルオロメチル-フェニルアミン7.0g（22.854ミリモル）をEtOAc中のPd/C（10％）0.50gの懸濁液に添加し、その混合物を６時間にわたって50℃で3.5kg/cm2(50psi)のH2雰囲気で水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。MTBEを添加し、有機相を数回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、活性炭で濾過し、真空で蒸発させた。
収量: 4.40 g (理論値の70 % )
C13H19F3N2O (M= 276.304)
計算値: モルピーク(M+H)+: 277
実測値: モルピーク (M+H)+: 277
中間生成物17：
【０２１４】
【化８８】
2006504761.tif 000090
【０２１５】
Z17)  3-クロロ-4-((Z)-1-クロロ-3-ジエチルアミノ-プロペニル)-フェニルアミン
EtOH15ml中の濃HCl水溶液15mlの溶液を激しく撹拌しながらEtOH20ml中の鉄粉末2.20g（75.00ミリモル）及び〔3-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-プロプ-2-インイル〕-ジエチル-アミン（中間生成物Z13a）2.20g（8.25ミリモル）の懸濁液に添加し、その混合物を80℃で２時間撹拌した。その反応混合物を10％の炭酸ナトリウム水溶液200mlで中和し、EtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量: 1.70 g (理論値の75 % )
C13H18Cl2N2 (M= 273.208)
計算値: モルピーク(M+H)+: 273/275/277
実測値: モルピーク (M+H)+: 273/275/277 (Cl2)
Rf 値: 0.71 (シリカゲル, EtOAc / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:1)
中間生成物18：
【０２１６】
【化８９】
2006504761.tif 000091
【０２１７】
Z18a) ジエチル-〔2-(5-ニトロ-インドール-1-イル)-エチル〕-アミン
炭酸カリウム1.00g（7.262ミリモル）をDMF5ml中の5-ニトロ-1H-インドール0.47g（2.905ミリモル）及びN,N-ジエチルアミノ-エチルクロリド塩酸塩0.50g（2.905ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を80℃で３時間撹拌した。その混合物を水で希釈し、EtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量: 0.65g (理論値の86 % )
C14H19N3O2 (M= 261.326)
計算値: モルピーク(M+H)+: 262
実測値: モルピーク (M+H)+: 264
Z18b) 1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-1H-インドール-5-イルアミン
ジエチル-〔2-(5-ニトロ-インドール-1-イル)-エチル〕-アミン650mg（2.487ミリモル）をMeOH10ml中のラネーニッケル200mgの懸濁液に添加し、その混合物を２時間にわたって室温で1.4kg/cm2（20psi）のH2雰囲気下で水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。
収量: 520 mg (理論値の90 % )
C14H21N3 (M= 231.344)
計算値: モルピーク(M+H)+: 232
実測値: モルピーク (M+H)+: 232
中間生成物19：
【０２１８】
【化９０】
2006504761.tif 000092
【０２１９】
Z19a) N'-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-N,N-ジエチル-エタン-1,2-ジアミン
50％のKOH水溶液25mlをトルエン50ml中の2-クロロ-4-ニトロ-フェニルアミン1.00g（5.795ミリモル）、(2-クロロ-エチル)-ジエチル-アミン2.995g（17.384ミリモル）及びTEBAC0.66g（2.898ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を５日間還流した。その反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン/MeOH4:1）により精製した。
収量: 1.2 g (理論値の76 % )
C12H18ClN3O2 (M= 271.749)
計算値: モルピーク(M+H)+: 272/274
実測値: モルピーク (M+H)+: 272/274 (Cl)
Z19b) N-(2-ジエチルアミノ-エチル)-ベンゼン-1,4-ジアミン
N'-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-N,N-ジエチル-エタン-1,2-ジアミン1.20mg（4.416ミリモル）をMeOH20ml中のラネーニッケル200mgの懸濁液に添加し、その混合物を２時間にわたって室温で1.4kg/cm2（20psi）のH2雰囲気下で水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。
収量: 800 mg (理論値の87 % )
C12H21N3 (M= 207.321)
計算値: モルピーク(M+H)+: 207
実測値: モルピーク (M+H)+: 207
中間生成物20：
【０２２０】
【化９１】
2006504761.tif 000093
【０２２１】
Z20a) N-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-N',N'-ジエチル-N-メチル-エタン-1,2-ジアミン
N,N-ジエチル-N'-メチル-エタン-1,2-ジアミン1.00ml（6.181ミリモル）をTHF20ml中の2-クロロ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン1.085g（6.181ミリモル）及びトリエチルアミン1.03ml（7.417ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を室温で48時間撹拌した。その反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と合わせ、EtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量: 1.60 mg (理論値の91 % )
C13H20ClN3O2 (M= 285.776)
計算値: モルピーク(M+H)+: 286/288
実測値: モルピーク (M+H)+: 286/288 (Cl)
Z20b) 2-クロロ-N'-(2-ジエチルアミノ-エチル)-N'-メチル-ベンゼン-1,4-ジアミン
N-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-N',N'-ジエチル-N-メチル-エタン-1,2-ジアミン1.60mg（5.599ミリモル）をMeOH20ml中のラネーニッケル200mgの懸濁液に添加し、その混合物を２時間にわたって室温で1.4kg/cm2（20psi）のH2雰囲気下で水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。
収量: 1.30 mg (理論値の91 % )
C13H22ClN3 (M= 255.793)
計算値: モルピーク(M+H)+: 256/258
実測値: モルピーク (M+H)+: 256/258
中間生成物21：
【０２２２】
【化９２】
2006504761.tif 000094
【０２２３】
Z21a) N-〔1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル〕-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド
50％のKOH水溶液50mlをトルエン100ml中の6-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン3.00g（12.284ミリモル）、(2-クロロ-エチル)-ジエチル-アミン6.342g（36.852ミリモル）及びTEBAC1.68g（7.370ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を80℃で１時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/MeOH9:1）により精製した。
収量: 0.75 g (理論値の18 % )
C17H24F3N3O (M= 343.396)
計算値: モルピーク(M+H)+: 344
実測値: モルピーク (M+H)+: 344
Z21b) 1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イルアミン
6MのNaOH水溶液1.1mlを０℃のMeOH5ml中のN-〔1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル〕-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド0.75g（2.184ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を０℃で15分間そして室温で１時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その混合物をEtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水溶液90:10:1）により精製した。
収量: 220 mg (理論値の41 % )
C15H25N3 (M= 247.387)
計算値: モルピーク(M+H)+: 248
実測値: モルピーク(M+H)+: 248
中間生成物22：
【０２２４】
【化９３】
2006504761.tif 000095
【０２２５】
Z22a) N-(4-ニトロ-フェニル)-メタンスルホン酸アミド
4-ニトロアニリン27.60g（0.20モル）をピリジン100mlに溶解した。０℃で、反応温度が20-25℃を越えないように、メタンスルホン酸クロリド16.3ml（0.21モル）を滴下して添加した。次いでその混合物を室温で2.5時間撹拌した。その反応混合物を撹拌しながら氷水800mlに添加し、30分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、水500ml及びEtOH100mlで洗浄し、乾燥させた。
収量: 41.00 g (理論値の95 % )
融点: 183-184℃
Rf 値: 0.50 (シリカゲル, ジクロロメタン / EtOAc = 90:10)
Z22b) N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-(4-ニトロ-フェニル)-メタンスルホン酸アミド
N-(4-ニトロ-フェニル)-メタンスルホン酸アミド36.00g（0.166モル）をアセトン2000mlに溶解した。その溶液を1-クロロ-2-ジメチルアミノエタン塩酸塩47.8g（0.332モル）、炭酸カリウム68.8g（0.498モル）、ヨウ化ナトリウム5.0g（0.033モル）及び水50mlと合わせた。それを撹拌しながら16時間還流した。1-クロロ-2-ジメチルアミノエタン塩酸塩更に23.9g（0.166モル）、炭酸カリウム45.9g（0.332モル）及びヨウ化ナトリウム5.0g（0.033モル）の添加後に、その混合物を撹拌しながら５時間還流した。室温で、無機塩を濾別した。濾液を真空で蒸発させ、残渣をEtOAcに溶解した。有機相を半飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。
収量: 30.57 g (理論値の64 % )
C11H17N3O4S (M= 287.340)
計算値: モルピーク(M+H)+: 288
実測値: モルピーク(M+H)+: 288
Rf 値: 0.60 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 = 90:10:1)
Z22c) N-(4-アミノ-フェニル)-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-メタンスルホン酸アミド
N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-(4-ニトロ-フェニル)-メタンスルホン酸アミド9.00g（31.3ミリモル）をMeOH120mlに溶解した。10％のパラジウム／木炭1.0gの添加後に、その混合物を１時間にわたって室温で3.5kg/cm2（50psi）のH2雰囲気で水素化した。その反応混合物を濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残渣をエーテル／石油エーテル=1:1とともに撹拌した。固体を濾別し、エーテル／石油エーテル=1:1で洗浄し、乾燥させた。
収量: 7.65 g (理論値の95 % )
融点: 151-152℃
Rf 値: 0.40 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 = 90:10:1)
中間生成物23：
【０２２６】
【化９４】
2006504761.tif 000096
【０２２７】
Z23a) エチル4-シアノメチル-ベンゾエート
エタノール1000ml中のエチル4-ブロモメチル-ベンゾエート500g（2.057モル）の溶液を熱水250ml中のシアン化カリウム147.5g（2.263モル）の溶液に滴下して添加する。その反応混合物を１時間還流し、室温で12時間撹拌する。シアン化カリウム更に73.7g（0.5モル）を添加し、その混合物を２時間還流する。反応混合物中に存在する固体を濾別し、濾液をシリカゲルと活性炭の混合物で濾過する。得られた濾液を蒸発させ、残渣を水1000mlに注ぐ。その水溶液をMTBEで抽出し、有機相を水で３回抽出する。次いで有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を蒸留して除く。生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル8:2）により精製する。
収量: 164.46 g (理論値の42.2 % )
C11H11NO2 (M= 189.216)
計算値: モルピーク (M+H)+: 190
実測値: モルピーク (M+H)+: 190
Rf 値: 0.3 (シリカゲル, 石油エーテル/EtOAc 8:2)
Z23b) 4-シアノメチル-安息香酸
エタノール100ml中のエチル4-シアノメチル-ベンゾエート10g（53ミリモル）及び1Mの水酸化ナトリウム2.02mlの溶液を１時間還流する。次いでその反応溶液を蒸発させ、残渣を氷水と合わせる。沈殿が最早生成されなくなるまで、濃塩酸を反応溶液に滴下して添加する。沈殿を濾別し、２回水洗し、乾燥させる。
収量: 4.7 g (理論値の55 % )
C9H7NO2 (M= 161,162)
計算値: モルピーク (M-H)-: 160
実測値: モルピーク (M-H)-: 160
【０２２８】
Z23c) (4-ヒドロキシメチル-フェニル)-アセトニトリル
CDI 5.17g（32ミリモル）をテトラヒドロフラン250ml中の4-シアノメチル-安息香酸4.7g（29ミリモル）の溶液に添加し、ガスが最早放出されなくなるまで撹拌する。この反応混合物を、温度が30℃を超えないように、水200ml中のホウ水素化ナトリウム3.29g（87ミリモル）の溶液に滴下して添加する。その混合物を２時間撹拌し、その反応混合物を硫酸水素カリウム溶液でpH 3-4に調節する。次いでそれをEtOAcで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を分離して除く。
収量: 2.6 g (理論値の60.9 % )
C9H9NO (M= 147.178)
計算値:  モルピーク(M-H)-: 146
実測値: モルピーク (M-H)-: 146
Z23d) (4-ブロモメチル-フェニル)-アセトニトリル
三臭化リン0.86ml（９ミリモル）を０℃のMTBE25ml中の(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-アセトニトリル2.6g（17.66ミリモル）の溶液に滴下して添加する。その反応が終了した後、反応混合物を室温で水と合わせ、有機相を分離し、これらを炭酸水素ナトリウム溶液及び水で連続して抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を蒸留して除く。
収量: 2.9 g (理論値の78.1 % )
C9H8BrN (M= 210.075)
計算値:  モルピーク(M+H)+: 209/211
実測値: モルピーク (M+H)+: 209/211
【０２２９】
Z23e) (4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-アセトニトリル
ピロリジン0.446ml（5.44ミリモル）及び炭酸カリウム1.366g（9.882ミリモル）をジメチルホルムアミド20mlに添加する。(4-ブロモメチル-フェニル)-アセトニトリル1.038g（4.941ミリモル）を撹拌しながら添加し、その混合物を室温で12時間撹拌する。その反応混合物をロータリーエバポレーター中で蒸発させ、残渣をEtOAc及び水で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去する。
収量: 0.732 g (理論値の74 % )
C13H16N2 (M= 200.286)
計算値:  モルピーク(M+H)+: 201
実測値: モルピーク (M+H)+: 201
Rf 値: 0.5 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:1)
Z23f) 2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン
メタノール性アンモニア溶液25ml中の(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-アセトニトリル0.73g（3.66ミリモル）及びラネーニッケル0.1gの反応混合物を９時間にわたって50℃で３バールの水素のもとに水素化する。
収量: 0.72 g (理論値の96.4 % )
C13H20N2 (M= 204.31)
計算値:  モルピーク(M+H)+: 205
実測値: モルピーク (M+H)+: 205
Rf 値: 0.23 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:1)
中間生成物24
【０２３０】
【化９５】
2006504761.tif 000097
【０２３１】
Z24a) (4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-アセトニトリル
例Z23eと同様にしてピペリジン及び(4-ブロモメチル-フェニル)-アセトニトリルから調製した。
収量: 1.6 g (理論値の39 % )
C14H18N2(M= 214.31)
計算値:  モルピーク(M+H)+: 215
実測値: モルピーク (M+H)+: 215
Rf 値: 0.4 (シリカゲル, シクロヘキサン/EtOAc 1:1)
Z24b) 2-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン
例Z23fと同様にして(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-アセトニトリルから調製した。
収量: 1.4 g (理論値の85.9 % )
C14H22N2 (M= 218.34)
計算値.:  モルピーク(M+H)+: 219
実測値: モルピーク (M+H)+: 219
Rf 値: 0.2 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール/アンモニア 20:1:0.1)
中間生成物25：
【０２３２】
【化９６】
2006504761.tif 000098
【０２３３】
Z25a) エチル5-ヒドロキシ-2-ニトロベンゾエート
エタノール性HCl 200ml中の5-ヒドロキシ-2-ニトロ安息香酸5.00g（27.304ミリモル）の溶液を５時間還流し、次いで室温で48時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、EtOAcで希釈した。有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物を更に精製しないで次の反応工程で使用した。
収量: 5.00 g (理論値の87% )
C9H9NO5 (M= 211.176)
計算値: モルピーク (M-H)-: 210
実測値: モルピーク (M-H)-: 210
Z25b) エチル2-ニトロ-5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ベンゾエート
中間生成物Z5aと同様にしてエチル5-ヒドロキシ-2-ニトロベンゾエート及び(2-クロロエチル)-ジエチル-アミン塩酸塩から調製した。
収量: 6.30 g (理論値の85% )
C15H22N2O5 (M= 310.353)
計算値: モルピーク (M+H)+: 311
実測値: モルピーク (M+H)+: 311
Z25c) エチル2-アミノ-5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ベンゾエート
中間生成物Z5bと同様にしてエチル2-ニトロ-5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ベンゾエートから調製した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/MeOH/アンモニア90:10:1）にかけて生成物を得た。
収量: 4.00 g (理論値の71% )
C15H24N2O3 (M= 280.370)
計算値: モルピーク (M+H)+: 281
実測値: モルピーク (M+H)+: 281
中間生成物26：エチル(4-ブロモ-2-クロロ-フェノキシ)-アセテート
【０２３４】
【化９７】
2006504761.tif 000099
【０２３５】
Z26) ヒューニッヒ塩基14.5ml（83.242ミリモル）をDMF100ml中の4-ブロモ-2-クロロフェノール7.800g（37.222ミリモル）及びエチルブロモアセテート4.70ml（41.537ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を100℃で４時間撹拌した。その反応混合物を水と合わせ、EtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物を更に精製しないで次の反応工程で使用した。
収量: 11.36 g (定量的収率)
C10H10BrClO3 (M= 293.546)
Rf 値: 0.65 (シリカゲル, ジクロロメタン)
中間生成物27：
【０２３６】
【化９８】
2006504761.tif 000100
【０２３７】
Z27a) 〔2-(3-クロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル〕-ジエチル-アミン
中間生成物Z5aと同様にして3-クロロ-4-ニトロ-フェノール及び(2-クロロ-エチル)-ジエチル-アミンから出発して調製した。
収量: 1.25 g (理論値の79% )
C12H17ClN2O3 (M= 272.734)
計算値: モルピーク (M+H)+: 273/275
実測値: モルピーク (M+H)+: 273/275 (Cl)
Rf 値: 0.44 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1).
Z27b) 2-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン
EtOAc中の〔2-(3-クロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル〕ジエチル-アミン(Z27a) 1.24g（4.547ミリモル）及びラネーニッケル300mgの懸濁液を室温で３バールで水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。
収量: 1.10 g (定量的収率)
C12H19ClN2O (M= 242.751)
計算値: モルピーク (M+H)+: 243/245
実測値: モルピーク (M+H)+: 243/245 (Cl)
Rf 値: 0.41 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1).
中間生成物28：
【０２３８】
【化９９】
2006504761.tif 000101
【０２３９】
Z28a) N-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
ヒューニッヒ塩基17.31ml（98.510ミリモル）を室温で無水THF550ml中の(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-酢酸(Z2b) 7.600g（29.850ミリモル）、4-アミノ-2-クロロ-フェノール4.370g（29.850ミリモル）及びTBTU10.56g（32.840ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を48時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、EtOAcで希釈した。有機相を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配ジクロロメタン/MeOH99:1→19:1）にかけて生成物を得た。
収量: 4.200 g (理論値の37% )
C15H10Cl2F3NO3 (M= 380.153)
計算値: モルピーク (M+H)+: 380/382/384
実測値: モルピーク (M+H)+: 380/382/384 (Cl2)
Rf 値: 0.58 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 19:1).
Z28b) N-〔4-(2-ブロモ-エトキシ)-3-クロロ-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
DMF5ml中の1,2-ジブロモエタン3.66ml（41.56ミリモル）の溶液を室温でDMF20ml中のN-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド1.580g（4.156ミリモル）及び炭酸カリウム2.880g（8.310ミリモル）の懸濁液に徐々に添加し、その混合物を2.5時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、EtOAcで希釈した。有機相を水及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル→ジクロロメタン）にかけて生成物を得た。
収量: 1.120 g (理論値の55% )
C17H13BrCl2F3NO3 (M= 487.103)
計算値: モルピーク (M+H)+: 486/488/490/492
実測値: モルピーク (M+H)+: 486/488/490/492 (BrCl2)
Rf 値: 0.72 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 49:1).
中間生成物29：
【０２４０】
【化１００】
2006504761.tif 000102
【０２４１】
Z29a) 〔2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-プロピル〕-ジエチル-アミン
０℃で、NaH（油中50％）1.60g（33.000ミリモル）を無水DMF50ml中の3-クロロ-4-フルオロ-ニトロベンゼン5.30g（30.000ミリモル）及び3-ジエチルアミノ-プロパノール4.30g（33.000ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を０℃で２時間そして室温で１時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、EtOAcで希釈した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン/EtOH/濃アンモニア水溶液90:10:0.1）にかけて生成物を得た。
収量: 8.00 g (理論値の93% )
C13H19ClN2O3 (M= 286.761)
Rf 値: 0.30 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:0.1)
Z29b) 3-クロロ-4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミン
MeOH170ml中の〔2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-プロピル〕-ジエチル-アミン(Z29a) 8.00g（27.900ミリモル）及びラネーニッケル0.80gの懸濁液を室温で８時間にわたって3.5kg/cm2（50psi）で水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。
収量: 6.70 g (理論値の93% )
C13H21ClN2O (M= 256.778)
計算値: モルピーク (M+H)+: 257/259
実測値: モルピーク (M+H)+: 257/259 (Cl)
Rf 値: 0.40 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 50:10:0.1)
中間生成物30：
【０２４２】
【化１０１】
2006504761.tif 000103
【０２４３】
Z30a) 〔2-(2-ブロモ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル〕-ジエチル-アミン
中間生成物Z29aと同様にして2-ブロモ-1-フルオロ-4-ニトロ-ベンゼン及び2-ジエチルアミノ-エタノールから出発して調製した。
収量: 0.790 g (理論値の83% )
C12H17BrN2O3 (M= 317.185)
計算値: モルピーク (M+H)+: 317/319
実測値: モルピーク (M+H)+: 317/319 (Br)
Rf 値: 0.48 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1).
Z30b) 3-ブロモ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン
中間生成物Z29bと同様にして〔2-(2-ブロモ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル〕-ジエチル-アミン(Z30a)から出発して調製した。
収量: 0.670 g (理論値の96% )
C12H19BrN2O (M= 287.202)
計算値: モルピーク (M+H)+: 287/289
実測値: モルピーク (M+H)+: 287/289 (Br)
Rf 値: 0.30 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1).
中間生成物31：
【０２４４】
【化１０２】
2006504761.tif 000104
【０２４５】
Z31a) N-〔4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-ニトロ-フェニル〕-アセトアミド
硝酸カリウム0.737g（7.286ミリモル）を-10℃で濃硫酸25ml中のN-〔4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-アセトアミド1.520g（6.072ミリモル）の溶液に回分添加し、その混合物を-10℃で１時間撹拌した。その反応混合物を氷と濃アンモニア水溶液の混合物に注ぎ、水相をEtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量: 1.8 g (定量的収率)
C14H21N3O4 (M= 295.341)
計算値: モルピーク (M+H)+: 296
実測値: モルピーク (M+H)+: 296
Rf 値: 0.51 (Alox, ジクロロメタン / MeOH 39:1).
Z31b) 4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-ニトロ-フェニルアミン
半濃HCl水溶液中のN-〔4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-ニトロ-フェニル〕-アセトアミド(Z31a) 1.85g（6.264ミリモル）の溶液を100℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、氷及び濃アンモニア水溶液で塩基性にし、水相をEtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。
収量: 1.38 g (理論値の87% )
C12H19N3O3 (M= 253.304)
計算値: モルピーク (M+H)+: 254
実測値: モルピーク (M+H)+: 254
Rf 値: 0.68 (Alox, ジクロロメタン / MeOH 39:1).
中間生成物32：
【０２４６】
【化１０３】
2006504761.tif 000105
【０２４７】
Z32a) N-(3-クロロ-4-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
イソプロピルクロロホルメート0.55ml（4.200ミリモル）を-5℃で無水DMF5ml中の(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-酢酸(Z2b) 1.018g（4.000ミリモル）及びN-メチルモルホリン0.46ml（4.200ミリモル）の溶液に徐々に滴下して添加し、その混合物を更に５分間撹拌した。(4-アミノ-2-クロロ-フェニル)-メタノール0.662g（4.200ミリモル）を-5℃で添加し、その混合物を室温で２時間撹拌し、次いでその反応混合物を氷水に注いだ。沈殿を濾別し、水洗し、HV中で乾燥させた。
収量: 1.360 g (理論値の83% )
C16H12Cl2F3NO3 (M= 394.180)
Rf 値: 0.50 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 19:1).
Z32b) N-(3-クロロ-4-クロロメチル-フェニル)-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
塩化チオニル1.12ml（16.440ミリモル）をトルエン30ml中のN-(3-クロロ-4-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド(Z32a) 1.620g（4.110ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を80℃で２時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をエーテル／石油エーテルから再結晶した。沈殿を濾別し、石油エーテルで洗浄し、HV中で乾燥させた。
収量: 1.100 g (理論値の65% )
C16H11Cl3F3NO2 (M= 412.626)
計算値: モルピーク (M+H)+: 412/414/416/418
実測値: モルピーク (M+H)+: 412/414/416/418 (Cl3)
Rf 値: 0.69 (シリカゲル, 石油エーテル / EtOAc 3:1).
中間生成物33：
【０２４８】
【化１０４】
2006504761.tif 000106
【０２４９】
Z33a) tert-ブチルメチル-(4-ニトロ-ベンジル)-カルバミネート
Boc-酸無水物17.68g（81.00ミリモル）を０℃でEtOAc25ml中のメチル-(4-ニトロ-ベンジル)-アミン13.40g（81.00ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量: 21.36 g (理論値の99% )
C13H18N2O4 (M= 266.299)
Rf 値: 0.60 (シリカゲル, 石油エーテル / EtOAc 3:7).
Z33b) tert-ブチル(4-アミノ-ベンジル)-メチル-カルバミネート
EtOH/EtOAc (1:1) 460ml中のtert-ブチルメチル-(4-ニトロ-ベンジル)-カルバミネート（中間生成物Z33a）23.00g（86.00ミリモル）及びラネーニッケル2.30gの懸濁液を室温で３バールで水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル/EtOAc 1:1）により精製した。
収量: 9.23 g (理論値の45% )
C13H20N2O2 (M= 236.317)
計算値: モルピーク (M+H)+: 237
実測値: モルピーク (M+H)+: 237
Rf 値: 0.40 (シリカゲル, 石油エーテル / EtOAc 1:1).
中間生成物34：
【０２５０】
【化１０５】
2006504761.tif 000107
【０２５１】
Z34a) エチル(E)-3-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-アクリレート
（エトキシカルボニルメチレン）-トリフェニルホスホラン2.000g（5.560ミリモル）を室温で無水THF50ml中の5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-カルボアルデヒド1.100g（5.050ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を室温で４時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（Alox、中性、活性II-III、石油エーテル/EtOAc5:1）により精製した。石油エーテルから再結晶して生成物を得た。
収量: 1.200 g (理論値の83% )
C16H14ClNO2 (M= 287.748)
計算値: モルピーク (M+H)+: 288/290
実測値: モルピーク (M+H)+: 288/290 (Cl)
Rf 値: 0.60 (シリカゲル, 石油エーテル / EtOAc 5:1).
Z34b) (E)-3-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-アクリル酸
NaOH水溶液(1M) 12.6mlを室温でEtOH50ml中のエチル(E)-3-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-アクリレート(Z34a) 1.200g（4.200ミリモル）の懸濁液に添加し、その混合物を１時間撹拌した。HCl水溶液(1M) 12.6mlを０℃で添加した。生成した沈殿を濾別し、水洗し、100℃で真空で乾燥させた。
収量: 1.000 g (理論値の92% )
C14H10ClNO2 (M= 259.694)
計算値: モルピーク (M+H)+: 260/262
実測値: モルピーク (M+H)+: 260/262 (Cl)
Rf 値: 0.40 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1).
中間生成物35：
【０２５２】
【化１０６】
2006504761.tif 000108
【０２５３】
Z35a) (2-クロロ-4-ニトロ-ベンジル)-ジエチル-アミン
2-クロロ-1-クロロメチル-4-ニトロ-ベンゼン0.80g（3.883ミリモル）をTHF50ml中のジエチルアミン2.60ml（25.000ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を８時間還流した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をEtOAcに吸収させた。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量: 0.750 g (理論値の80% )
C11H15ClN2O2 (M= 242.707)
計算値: モルピーク (M+H)+: 243/245
実測値: モルピーク (M+H)+: 243/245 (Cl)
Rf 値: 0.50 (Alox, 石油エーテル).
Z35b) 3-クロロ-4-ジエチルアミノメチル-フェニルアミン
THF20ml中の(2-クロロ-4-ニトロ-ベンジル)-ジエチル-アミン(Z35a) 0.700g（2.884ミリモル）及びラネーニッケル0.400gの懸濁液を7.5時間にわたって室温で1.8kg/cm2（25psi）で水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Alox、中性、活性II-III、石油エーテル/EtOAc4:1）により精製した。
収量: 0.510 g (理論値の83% )
C11H17ClN2 (M= 212.725)
計算値: モルピーク (M+H)+: 213/215
実測値: モルピーク (M+H)+: 213/215 (Cl)
Rf 値: 0.58 (Alox, 石油エーテル / EtOAc 3:1).
中間生成物36：
【０２５４】
【化１０７】
2006504761.tif 000109
【０２５５】
Z36a) 1-(2-クロロ-4-ニトロ-ベンジル)-4-メチル-ピペリジン
2-クロロ-1-クロロメチル-4-ニトロ-ベンゼン1.00g（4.854ミリモル）を室温で4-メチルピペリジン2.00ml（16.223ミリモル）に添加し、その混合物を更に15分間撹拌した。EtOAcを添加し、有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。
C13H17ClN2O2 (M= 268.746)
計算値: モルピーク (M+H)+: 269/271
実測値: モルピーク (M+H)+: 269/271 (Cl)
Rf 値: 0.40 (Alox, 石油エーテル).
Z36b) 3-クロロ-4-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルアミン
中間生成物Z35bと同様にして1-(2-クロロ-4-ニトロ-ベンジル)-4-メチル-ピペリジン(Z36a)から出発して調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Alox、中性、活性II-III、勾配石油エーテル/EtOAc6:1→3:1）により精製した。
収量: 0.930 g (理論値の80% )
C13H19ClN2 (M= 238.763)
計算値: モルピーク (M+H)+: 239/241
実測値: モルピーク (M+H)+: 239/241 (Cl)
Rf 値: 0.58 (Alox, 石油エーテル / EtOAc 3:1).
中間生成物37：
【０２５６】
【化１０８】
2006504761.tif 000110
【０２５７】
Z37a) エチル(E)-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリレート
酢酸パラジウム(II)0.157g（0.686ミリモル）、トリ-o-トリルホスフィン0.800g（2.550ミリモル）及びトリエチルアミン23.94ml（171.73ミリモル）をアセトニトリル100ml中の2-クロロ-1-ヨード-4-トリフルオロメチル-ベンゼン21.48g（68.69ミリモル）及びエチルアクリレート10.45ml（96.17ミリモル）に添加し、その混合物を６時間還流した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をEtOAcですり砕いた。沈殿を濾別し、HV中で乾燥させた。粗生成物を更に精製しないで次の反応工程で使用した。
収量: 19.1 g (定量的収率)
C12H10ClF3O2 (M= 278.661)
Rf 値: 0.65 (シリカゲル, 石油エーテル / EtOAc 6:1).
Z37b) (E)-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリル酸
水30ml中のNaOH5.80g（145.00ミリモル）の溶液をEtOH100ml中の(E)-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリル酸エチル(Z37a) 19.1g（68.61ミリモル）の溶液に徐々に添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。EtOHを真空で蒸発により濃縮し、水相をEtOAcで洗浄し、半濃HCl水溶液でpH 1に酸性にした。沈殿を濾別し、水洗し、HV中で乾燥させた。
収量: 15.80 g (理論値の92% )
C10H6ClF3O2 (M= 250.606)
計算値: モルピーク (M+H)+: 249/250
実測値: モルピーク (M+H)+: 249/250 (Cl)
Rf 値: 0.50 (シリカゲル, 石油エーテル / EtOAc 3:1).
中間生成物38：
【０２５８】
【化１０９】
2006504761.tif 000111
【０２５９】
Z38a) (E)-3-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-N-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-アクリルアミド
イソブチルクロロホルメート90μL（0.720ミリモル）を-6℃で無水DMF5ml中の(E)-3-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-アクリル酸(Z34b) 0.180g（0.690ミリモル）及びN-メチルモルホリン80μL（0.720ミリモル）の溶液に滴下して添加し、その混合物を５分間撹拌した。4-アミノ-ベンジルアルコール90mg（0.720ミリモル）を添加し、その混合物を２時間撹拌した。その反応混合物を水に注ぎ、沈殿を濾別した。沈殿をトルエン中に懸濁させ、真空で蒸発により濃縮し、次いでエーテルとともに撹拌し、80℃で真空で乾燥させた。
収量: 0.210 g (理論値の83% )
C21H17ClN2O2 (M= 364.835)
計算値: モルピーク (M+H)+: 365/367
実測値: モルピーク (M+H)+: 365/367 (Cl)
Rf 値: 0.30 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / HOAC 90:10:0.1).
Z38b) (E)-N-(4-クロロメチル-フェニル)-3-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-アクリルアミド
塩化チオニル50μL（0.680ミリモル）をジクロロメタン20ml中の(E)-3-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-N-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-アクリルアミド(Z38a) 0.190g（0.520ミリモル）の懸濁液に添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。塩化チオニル更に50μLを添加し、その混合物を再度３時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発により濃縮し、残渣をトルエンに２回吸収させ、真空で蒸発により濃縮した。粗生成物をHCl塩として得、更に精製しないで次の反応工程で使用した。
収量: 0.132 g (理論値の60% )
C21H16Cl2N2O * HCl (M= 419.741)
計算値: モルピーク (M+H)+: 383/385/387
実測値: モルピーク (M+H)+: 383/385/387 (Cl2)
Rf 値: 0.90 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:0.1)
中間生成物39：
【０２６０】
【化１１０】
2006504761.tif 000112
【０２６１】
Z39a) ジエチル-〔2-(2-メチル-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル〕-アミン
０℃で、水素化ナトリウム（油中50％）0.92g（19.2ミリモル）をアルゴン雰囲気下でDMF50ml中の2-フルオロ-5-ニトロ-トルエン2.70g（17.4ミリモル）及び2-ジエチルアミノエタノール2.54ml（19.2ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を０℃で２時間そして周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに吸収させ、水で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。次いで溶離剤としてジクロロメタン／メタノール9:1を用いてそれをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
収量: 3.1 g (理論値の71% )
C13H20N2O3 (M= 252.31)
計算値: モルピーク (M+H)+: 253
実測値: モルピーク (M+H)+: 253
Rf 値: 0.60 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1)
Z39b) 4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-メチル-フェニルアミン
ジエチル-〔2-(2-メチル-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル〕-アミン3.10g（12.3ミリモル）を酢酸エチル250mlに溶解し、ラネーニッケル0.55gを添加し、その混合物を36時間にわたって3.5kg/cm2（50psi）で周囲温度で水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。
収量: 2.70 g (理論値の99% )
C13H22N2O (M= 222.33)
計算値: モルピーク (M+H)+: 223
実測値: モルピーク (M+H)+: 223
Rf 値: 0.35 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 9:1)
中間生成物40：
【０２６２】
【化１１１】
2006504761.tif 000113
【０２６３】
Z40a) N-tert.ブトキシカルボニル-N-メチル-〔2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル〕-アミン
中間生成物29aと同様にして3-クロロ-4-フルオロ-ニトロベンゼン2.00g（11.4ミリモル）、N-tert.ブトキシカルボニル-N-メチル-アミノエタノール2.10g（12.0ミリモル）及び水素化ナトリウム820mg（17.1ミリモル）から出発して生成物を得た。
収量: 3.77 g (理論値の100 % )
C14H19ClN2O5 (M= 330.77)
Rf 値: 0.35 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル 4:1)
Z40b) 4-(N-tert.ブトキシカルボニル-2-メチルアミノ-エトキシ)-3-クロロ-フェニルアミン
中間生成物29bと同様にしてN-tert.ブトキシカルボニル-N-メチル-〔2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル〕-アミン4.19g（12.7ミリモル）から出発して３バールでラネーニッケル500mgを用いる水素化により生成物を得た。
収量: 3.68 g (理論値の94 % )
C14H21ClN2O3 (M= 300.78)
計算値: モルピーク (M+H)+: 301/303
実測値: モルピーク (M+H)+: 301/303
Rf 値: 0.60 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 19:1)
中間生成物41：
【０２６４】
【化１１２】
2006504761.tif 000114
【０２６５】
Z41a) N-tert.ブトキシカルボニル-〔2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル〕-アミン
中間生成物29aと同様にして3-クロロ-4-フルオロ-ニトロベンゼン2.00g（11.4ミリモル）、N-tert.ブトキシカルボニル-アミノエタノール1.85ml（12.0ミリモル）及び水素化ナトリウム（油中50％）820mg（17.1ミリモル）から出発して生成物を得た。
収量: 2.25 g (理論値の62 % )
C13H17ClN2O5 (M= 316.74)
計算値: モルピーク (M-H)-: 315/317
実測値: モルピーク (M-H)-: 315/317
Rf 値: 0.45 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル 4:1)
Z41b) 4-(N-tert.ブトキシカルボニル-2-アミノ-エトキシ)-3-クロロ-フェニルアミン
中間生成物29bと同様にしてN-tert.ブトキシカルボニル-〔2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル〕-アミン2.25g（7.10ミリモル）から出発して３バールでラネーニッケル500mgを用いる水素化により生成物を得た。
収量: 1.95 g (理論値の81 % )
C13H19ClN2O3 (M= 286.76)
計算値: モルピーク (M+H)+: 287/289
実測値: モルピーク (M+H)+: 287/289
Rf 値: 0.55 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 19:1)
中間生成物42：
【０２６６】
【化１１３】
2006504761.tif 000115
【０２６７】
Z42a) N'-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-N,N-ジエチル-エタン-1,2-ジアミン
炭酸カリウム9.440g（34.120ミリモル）をDMF64ml中のN',N'-ジエチル-エタン-1,2-ジアミン4.96ml（34.160ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を室温で15分間撹拌した。2-クロロ-1-フルオロ-4-ニトロ-ベンゼン6.120g（68.240ミリモル）を添加し、得られる混合物を室温で16時間撹拌した。その混合物を氷水に注ぎ、沈殿を濾別し、カラムクロマトグラフィー（Alox、中性、活性II-III、ジクロロメタン/MeOH49:1）により精製した。
収量: 9.20 g (理論値の99 % )
C12H18ClN3O2 (M= 271.749)
計算値: モルピーク (M+H)+: 272/274
実測値: モルピーク (M+H)+: 272/274
Rf 値: 0.72 (Alox, ジクロロメタン/メタノール 49:1)
Z42b) 2-クロロ-N'-(2-ジエチルアミノ-エチル)-ベンゼン-1,4-ジアミン
THF200ml中のN'-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-N,N-ジエチル-エタン-1,2-ジアミン8.850g（32.570ミリモル）及びラネーニッケル4.00gの懸濁液を７時間にわたって1.4kg/cm2（20psi）の水素圧で水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（Alox、中性、活性II-III、勾配ジクロロメタン/MeOH100:0→24:1）により精製した。
収量: 6.150 g (理論値の78 % )
C12H20ClN3 (M= 241.766)
計算値: モルピーク (M+H)+: 242/244
実測値: モルピーク (M+H)+: 242/244
Rf 値: 0.62 (Alox, ジクロロメタン/メタノール 49:1)
中間生成物43：
【０２６８】
【化１１４】
2006504761.tif 000116
【０２６９】
Z43a) tert-ブチル〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-カルバミネート
ジクロロメタン100ml中のtert-ブチル(2-ブロモ-エチル)-カルバミネート10.00g（43.280ミリモル）及び4-メチル-ピペリジン11.60ml（96.000ミリモル）の溶液を室温で16時間撹拌した。粗生成物をAlox（中性、活性II-III、ジクロロメタン/MeOH49:1）で濾過し、濾液を真空で蒸発させた。
収量: 6.150 g (理論値の78 % )
C13H26N2O2 (M= 242.364)
計算値: モルピーク (M+H)+: 243
実測値: モルピーク (M+H)+: 243
Rf 値: 0.65 (Alox, ジクロロメタン/メタノール 19:1)
Z43b) 2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチルアミン-ビス-トリフルオロアセテート
TFA11.56ml（150ミリモル）を室温でジクロロメタン100ml中のtert-ブチル〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-カルバミネート8.500g（35.070ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を室温で16時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をエーテルとともに撹拌した。沈殿を濾別し、エーテルで洗浄し、HV中で乾燥させた。生成物をビス-トリフルオロ酢酸塩として得た。
収量: 12.10 g (理論値の93 % )
C8H18N2 * 2 C2HF3O2 (M= 370.295)
計算値: モルピーク (M+H)+: 143
実測値: モルピーク (M+H)+: 143
【０２７０】
Z43c) (2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-アミン
中間生成物Z42aと同様にして2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチルアミン-ビス-トリフルオロアセテート12.02g（32.450ミリモル）、2-クロロ-1-フルオロ-4-ニトロ-ベンゼン5.810g（32.450ミリモル）及び炭酸カリウム17.94g（129.64ミリモル）から出発して調製した。
収量: 8.85 g (理論値の92% )
C14H20ClN3O2 (M= 297.787)
計算値: モルピーク (M+H)+: 298/300
実測値: モルピーク (M+H)+: 298/300
Z43d) 2-クロロ-N'-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-ベンゼン-1,4-ジアミン
中間生成物Z42bと同様にして(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-アミン8.715g（29.270ミリモル）から出発して調製した。
収量: 7.00 g (理論値の89 % )
C14H22ClN3 (M= 267.805)
計算値: モルピーク (M+H)+: 268/280
実測値: モルピーク (M+H)+: 268/280 (Cl)
Rf 値: 0.60 (Alox, ジクロロメタン/メタノール 49:1)
中間生成物44：
【０２７１】
【化１１５】
2006504761.tif 000117
【０２７２】
Z44a) (2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-アセチル-クロリド
塩化チオニル40ml中の(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-酢酸8.100g（37.571ミリモル）の懸濁液を２時間還流し、室温に冷却し、真空で蒸発させた。粗生成物を更に精製しないで次の反応工程で使用した。
収量: 8.80 g (定量的収率)
C8H5Cl2NO3 (M= 234.040)
Z44b) 2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-N,N-ジエチル-アセトアミド
０℃で、EtOAc50ml中の（2-クロロ-4-ニトロ-フェニル）-アセチル-クロリド3.20g（13.673ミリモル）の溶液をEtOAc50ml中のジエチルアミン5.67ml（54.000ミリモル）の溶液に徐々に滴下して添加し、次いで冷却浴を除去し、その混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、有機相を水洗し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量: 3.70 g (定量的収率)
C12H15ClN2O3 (M= 270.718)
計算値: モルピーク (M+H)+: 271/273
実測値: モルピーク (M+H)+: 271/273 (Cl)
Rf 値: 0.45 (シリカゲル, 石油エーテル / EtOAc 1:1)
Z44c) 〔2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-エチル〕-ジエチル-アミン
ボラン（THF中1M）65ml（65.000ミリモル）を室温でTHF130ml中の2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-N,N-ジエチル-アセトアミド3.702g（13.673ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を４時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をMeOH15ml及び半濃HCl水溶液15mlと合わせ、15分間にわたって100℃に加熱した。水を添加し、その混合物を炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を水及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Alox、中性、活性II-III、勾配石油エーテル/EtOAc8:1→4:1）により精製した。
収量: 2.10 g (理論値の60% )
C12H17ClN2O2 (M= 256.734)
Rf 値: 0.63 (Alox, 石油エーテル / EtOAc 3:1)
Z44d) 3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-フェニルアミン
THF中の〔2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-エチル〕-ジエチル-アミン2.00g（7.790ミリモル）及びラネーニッケル0.80gの懸濁液を室温で1.8kg/cm2（25psi）の水素圧で2.5時間にわたって水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。
収量: 3.70 g (定量的収率)
C12H19ClN2 (M= 226.752)
計算値: モルピーク (M+H)+: 227/229
実測値: モルピーク (M+H)+: 227/229 (Cl)
中間生成物45：
【０２７３】
【化１１６】
2006504761.tif 000118
【０２７４】
Z45a) 3-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-プロプ-2-イン-1-オール
プロパルギルアルコール1.059ml（18.000ミリモル）をアルゴン雰囲気下でアセトニトリル50ml中の4-ブロモ-3-クロロニトロベンゼン5.013g（21.200ミリモル）、トリエチルアミン8.72ml（63.000ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）-パラジウム(II)ジクロリド1.265g（1.800ミリモル）及びヨウ化銅(I)0.343g（1.800ミリモル）に添加し、その混合物を４時間還流した。その反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解し、有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル/EtOAc3:1）そして石油エーテルによるすり砕きにより精製した。
収量: 2.550 g (理論値の67% )
C9H6ClNO3 (M= 211.606)
計算値: モルピーク (M+H)+: 211/213
実測値: モルピーク (M+H)+: 211/213 (Cl)
Rf 値: 0.38 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 50:1)
Z45b) 3-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-プロパン-1-オール
THF50ml中の3-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-プロプ-2-イン-1-オール1.25g（6.808ミリモル）及びラネーニッケル1.00gの懸濁液を12時間にわたって室温で1.8kg/cm2（25psi）の水素圧で水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。
収量: 1.26 g (定量的収率)
C9H12ClNO (M= 185.655)
計算値: モルピーク (M+H)+: 186/188
実測値: モルピーク (M+H)+: 186/188 (Cl)
Rf 値: 0.33 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 19:1)
【０２７５】
Z45c) (E)-N-〔3-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル〕-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド
中間生成物Z32aと同様にして(E)-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリル酸(Z37b)及び3-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-プロパン-1-オールから出発して調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル/EtOAc1:1）により精製した。
収量: 1.800 g (理論値の63% )
C19H16Cl2F3NO2 (M= 418.246)
計算値: モルピーク (M+H)+: 418/420/422
実測値: モルピーク (M+H)+: 418/420/422 (Cl2)
Z45d) (E)-N-〔4-(3-ブロモ-プロピル)-3-クロロ-フェニル〕-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド
トリフェニルホスフィン0.577g（2.200ミリモル）をジクロロメタン10ml中の(E)-N-〔3-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル〕-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド0.836g（2.000ミリモル）及びテトラブロモメタン0.730g（2.200ミリモル）の懸濁液に回分添加し、その混合物を室温で48時間撹拌した。その反応混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）により精製し、残渣を石油エーテルですり砕いた。
収量: 0.620 g (理論値の64% )
C19H15BrCl2F3NO (M= 481.143)
計算値: モルピーク (M+H)+: 480/482/484/486
実測値: モルピーク (M+H)+: 480/482/484/486 (BrCl2)
Rf 値: 0.81 (シリカゲル, ジクロロメタン)
中間生成物46：
【０２７６】
【化１１７】
2006504761.tif 000119
【０２７７】
Z46a) 2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-1-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エタノン
中間生成物Z44bと同様にして(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-アセチル-クロリド(Z44a)及び4-メチルピペリジンから出発して調製した。
収量: 1.050 g (理論値の77% )
C14H17ClN2O3 (M= 296.756)
Rf 値: 0.51 (シリカゲル, 石油エーテル / EtOAc 1:1)
Z46b) 1-〔2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-エチル〕-4-メチル-ピペリジン
中間生成物Z44cと同様にして(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-1-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エタノンから出発して調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Alox、中性、活性II-III、勾配石油エーテル/EtOAc8:1→6:1）により精製した。
収量: 0.820 g (理論値の57% )
C14H19ClN2O2 (M= 282.773)
Rf 値: 0.73 (シリカゲル, 石油エーテル / EtOAc 2:1)
Z46c) 3-クロロ-4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-フェニルアミン
中間生成物Z44dと同様にして1-〔2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-エチル〕-4-メチル-ピペリジンから出発して調製した。
収量: 0.820 g (理論値の57% )
C14H21ClN2 (M= 252.790)
計算値: モルピーク (M+H)+: 253/255
実測値: モルピーク (M+H)+: 253/255 (Cl)
一般実施方法Ｉ（TBTUカップリング）：
トリエチルアミン（1.5当量）又はN-エチルジイソプロピルアミン（1.5当量）及びTBTU（1.0-1.5当量）をTHF又はDMF中のカルボン酸（1.0当量）の溶液に連続して添加する。カルボン酸に応じて、その混合物を周囲温度〜40℃で10分〜12時間撹拌し、その後にアミン（1.0当量）を添加する。その反応液を周囲温度〜40℃で30分〜24時間撹拌し、その後に半飽和NaHCO3溶液を添加する。EtOAcによる水相の抽出後に、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去し、更なる精製をカラムクロマトグラフィー又は結晶化により行なう。また、その反応をケムスピード自動合成装置中で行なってもよい。
下記の化合物を一般実施方法Ｉに従って調製した。
【０２７８】
【化１１８】
2006504761.tif 000120
【０２７９】
以下の表中、生成物を部分式R1-NH-により特定し、関連カルボン酸遊離体を中間生成物の相当する例番号への言及により特定する。
【０２８０】
【化１１９】
2006504761.tif 000121
【０２８１】
【化１２０】
2006504761.tif 000122
【０２８２】
【化１２１】
2006504761.tif 000123
【０２８３】
Lit. ：      文献により知られている
溶離剤：    A)ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水溶液=90:10:1
B)EtOAc/MeOH/濃アンモニア水溶液=90:10:1
一般実施方法II：
THF中の1.0当量の酸クロリドの溶液を５℃のTHF中の1.0当量の3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン及び4.5-6.0当量のトリエチルアミンの溶液に徐々に滴下して添加する。その反応混合物を25-30℃で３時間撹拌し、濾別し、THFで洗浄する。濾液を真空で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。中間生成物をアセトニトリルに溶解し、エーテル性HClで酸性にし、エーテルで沈殿させる。更なる精製を再結晶により行なう。
一般実施方法IIに従って、下記の化合物を調製した。
【０２８４】
【化１２２】
2006504761.tif 000124
【０２８５】
以下の表中、生成物を基R1-により特定する。関連アミノ遊離体は市販されており、かつ／又は文献により知られている。
【０２８６】
【化１２３】
2006504761.tif 000125
【０２８７】
実施例19：
【０２８８】
【化１２４】
2006504761.tif 000126
【０２８９】
19) 2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-N-〔4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニル〕-アセトアミド
CDI 171mg（0.82ミリモル）をテトラヒドロフラン5ml中の(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-酢酸（中間生成物Z2bを参照のこと）185mg（0.73ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を50℃で30分間撹拌した。次いでトリエチルアミン0.1ml（0.73ミリモル）及び4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニルアミン（中間生成物Z6bを参照のこと）200mg（0.73ミリモル）を添加し、その溶液を室温で16時間撹拌した。その反応溶液を水に添加し、室温で45分間撹拌した。濾過後、残渣を循環空気乾燥機中で乾燥させた。
収量: 170 mg (理論値の49 % )
C22H26ClF3N2O4 (M= 474.912)
計算値: モルピーク(M+H)+: 475/477
実測値: モルピーク(M+H)+: 475/477 (Cl)
Rf 値: 0.30 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:1)
実施例20：
【０２９０】
【化１２５】
2006504761.tif 000127
【０２９１】
20) 2-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-〔4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニル〕-アセトアミド
ジクロロメタン0.5ml中の(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-アセチルクロリド70mg（0.290ミリモル）の溶液を無水ジクロロメタン1.5ml中の4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニルアミン（中間生成物Z6b）66mg（0.278ミリモル）及びエチル-ジイソプロピルアミン96μL（0.56ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を室温で15時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン/MeOH9:1）により精製した。
収量: 77 mg (理論値の61 % )
C21H26Cl2N2O4 (M= 441.358)
計算値: モルピーク(M+H)+: 441/443/445
実測値: モルピーク(M+H)+: 441/443/445
Rf 値: 0.32 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1)
実施例20と同様にして下記の化合物を調製した。
【０２９２】
【化１２６】
2006504761.tif 000128
【０２９３】
以下の表中、生成物を基Ｒにより特定し、関連遊離体を中間生成物の相当する例番号への言及により特定し、又は文献により知られていると示す（Lit.）。
【０２９４】
【化１２７】
2006504761.tif 000129
【０２９５】
【化１２８】
2006504761.tif 000130
【０２９６】
Rf値：  Ａ＝（シリカゲル、ジクロロメタン/MeOH9:1）
Ｂ＝（シリカゲル、EtOAc）
実施例32：
【０２９７】
【化１２９】
2006504761.tif 000131
【０２９８】
32) 2-(3-クロロ-ビフェニル-4-イルオキシ)-N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-アセトアミド
炭酸カリウム65mg（0.47ミリモル）を無水DMF1ml中の2-ブロモ-N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-アセトアミド臭化水素酸塩（中間生成物Z1c）70mg（0.159ミリモル）及び3-クロロ-ビフェニル-4-オール64mg（0.314ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を40℃で１時間そして室温で15時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン/MeOH9:1）にかけて生成物を得た。
収量: 51 mg (理論値の67 % )
C26H28Cl2N2O3 (M= 487.431)
計算値: モルピーク(M+H)+: 487/489/491
実測値: モルピーク(M+H)+: 487/489/491 (Cl2)
Rf 値: 0.43 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1)
実施例32と同様にして下記の化合物を調製した。
【０２９９】
【化１３０】
2006504761.tif 000132
【０３００】
以下の表中、生成物を基Ｒにより特定し、関連遊離体は市販されている。
【０３０１】
【化１３１】
2006504761.tif 000133
【０３０２】
【化１３２】
2006504761.tif 000134
【０３０３】
【化１３３】
2006504761.tif 000135
【０３０４】
Rf値：  Ａ＝（シリカゲル、ジクロロメタン/MeOH9:1）
一般実施方法III（フェノールアルキル化Ｉ）：
フェノール（2.0当量）及び炭酸カリウム（3.0-5.0当量）をDMF中のアルキルブロミド（中間生成物Z1cを参照のこと）（1.0当量）の溶液に連続して添加する。その混合物を室温で窒素雰囲気下で48-72時間撹拌し、その後に水に添加する。EtOAcによる水相の抽出後に、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去し、更なる精製をカラムクロマトグラフィー又は結晶化により行なう。
一般実施方法IIIに従って、下記の化合物を調製した。
【０３０５】
【化１３４】
2006504761.tif 000136
【０３０６】
以下の表中、生成物を基R1により特定し、関連遊離体は市販されている。
【０３０７】
【化１３５】
2006504761.tif 000137
【０３０８】
溶離剤：  A)ジクロロメタン/MeOH/アンモニア=90:10:1
一般実施方法IV（フェノールアルキル化II）
ジオキサン中のブロモアセチルブロミド（1.0当量）を-10℃のDMF中のアニリン（中間生成物Z1bを参照のこと）（1.0当量）の溶液に滴下して添加する。次いでその混合物を室温に加熱し、DMF中のフェノール（1.0当量）及びtert-ブタノール中のカリウム-tert-ブトキシド（2.0当量）を連続して添加する。その混合物を４時間にわたって80℃に加熱する。DMFを真空で除き、残渣をEtOAcに溶解する。その酢酸エチル溶液を10％のK2CO3溶液で１回洗浄し、２回水洗する。EtOAcを真空で除く。更なる精製をカラムクロマトグラフィーにより行なう。
一般実施方法IVに従って、下記の化合物を調製した。
【０３０９】
【化１３６】
2006504761.tif 000138
【０３１０】
以下の表中、生成物を基R1により特定し、関連遊離体は市販されている。
【０３１１】
【化１３７】
2006504761.tif 000139
【０３１２】
溶離剤：  A)ジクロロメタン/MeOH/アンモニア=90:10:1
実施例75：
【０３１３】
【化１３８】
2006504761.tif 000140
【０３１４】
75) メチル(2-｛2-クロロ-4-〔2-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-アセチルアミノ〕-フェノキシ｝-エチルアミノ)-アセテート
トリエチルアミン75μL（0.54ミリモル）及びN-〔3-クロロ-4-(2-オキソ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-アセトアミド70mg（0.18ミリモル）をジクロロメタン/THF(1:1) 2ml中のメチルアミノ-アセテート塩酸塩45mg（0.36ミリモル）の懸濁液に添加した。ナトリウムトリアセトキシホウ水素化物114mg（0.54ミリモル）を添加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。2Nの炭酸ナトリウム水溶液100mlを添加し、水相をクロロホルムで徹底的に抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/MeOH9:1）により精製した。
収量: 71 mg (理論値の78 % )
C19H19Cl3N2O5 (M= 461.733)
計算値: モルピーク(M+H)+: 461/463/465/467
実測値: モルピーク(M+H)+: 461/463/465/467 (Cl3)
Rf 値: 0.32 (シリカゲル, EtOAc)
実施例75と同様にして、下記の化合物を調製した。
【０３１５】
【化１３９】
2006504761.tif 000141
【０３１６】
以下の表中、生成物を基Ｒにより特定し、関連遊離体は市販されている。
【０３１７】
【化１４０】
2006504761.tif 000142
【０３１８】
Rf値：  Ａ＝（シリカゲル、ジクロロメタン/MeOH9:1）
Ｂ＝（シリカゲル、EtOAc）
Ｃ＝（シリカゲル、EtOAc/ヘキサン1:1）
一般実施方法Ｖ（還元アミン化）：
濃塩酸（2.0当量）をTHF中のアルデヒド（中間生成物Z3dを参照のこと）（1.0当量）及びアミン（2.0当量）の溶液に添加し、又はそのpHを氷酢酸で4-6の間に調節する。その混合物を室温で10分間撹拌し、次いでTHF中のナトリウムシアノホウ水素化物（2.0当量）又はナトリウムトリアセトキシホウ水素化物（2.0当量）を添加する。アミンに応じて、その反応混合物を室温〜60℃で30分間〜24時間撹拌し、その後に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加する。エーテルによる水相の抽出後に、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去し、更なる精製をカラムクロマトグラフィー又は結晶化により行なう。
一般実施方法Ｖに従って、下記の化合物を調製した。
【０３１９】
【化１４１】
2006504761.tif 000143
【０３２０】
以下の表中、生成物を基R1R2N-により特定し、関連遊離体は市販されており、又は文献により知られている。
【０３２１】
【化１４２】
2006504761.tif 000144
【０３２２】
【化１４３】
2006504761.tif 000145
【０３２３】
溶離剤：  A)ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水溶液=95:5:0.5
B)ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水溶液=90:10:1
C)ジクロロメタン/MeOH=9:1
実施例106：
【０３２４】
【化１４４】
2006504761.tif 000146
【０３２５】
106) 3-クロロ-4-｛〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルカルバモイル〕-メトキシ｝-安息香酸
MeOH20ml中のメチル3-クロロ-4-｛〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルカルバモイル〕-メトキシ｝-ベンゾエート（実施例35から）1.8g（3.835ミリモル）及び2MのNaOH水溶液2mlの溶液を１時間還流した。その反応溶液を真空で蒸発させ、水で希釈し、HClで弱酸性にした。室温で３日後に、その溶液を真空で蒸発させた。残渣を冷EtOHですり砕き、沈殿を濾別した。
収量: 230 mg (理論値の13 % )
C21H24Cl2N2O5 (M= 455.342)
計算値: モルピーク(M+H)+: 454/456/458
実測値: モルピーク(M+H)+: 454/456/458 (Cl2)
Rf 値: 0.05 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:1)
一般実施方法VI：
DMF中の3-クロロ-4-｛〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルカルバモイル〕-メトキシ｝-安息香酸（実施例106から）1.0当量及びTBTU1.07当量の溶液を室温にする。トリエチルアミン1.07当量の添加後に、その混合物を10分間撹拌する。次いでアミン7.0当量を添加し、その混合物を室温で16時間撹拌する。その反応混合物を水又は５％の炭酸ナトリウム溶液と合わせる。沈殿した固体を濾別し、水洗し、真空で乾燥させる。
一般実施方法VIに従って、下記の化合物を調製した。
【０３２６】
【化１４５】
2006504761.tif 000147
【０３２７】
以下の表中、生成物を基R1R2N-により特定し、関連遊離体は市販されており、又は文献により知られている。
【０３２８】
【化１４６】
2006504761.tif 000148
【０３２９】
溶離剤：  A)ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水溶液=90:10:1
一般実施方法VII（スズキカップリング）：
ホウ酸（2.0当量）及びテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム（0.1当量）をトルエン及び2Mの炭酸ナトリウム溶液（4.0当量）中のヨージド（1.0当量；実施例56を参照のこと）の溶液に連続して添加し、80℃で一夜撹拌する。その反応溶液を10％のNa2CO3水溶液と合わせ、水相をEtOAcで抽出する。有機相を合わせ、溶媒を真空で除去する。更なる精製をカラムクロマトグラフィーにより行なう。
一般実施方法VIIに従って、下記の化合物を調製した。
【０３３０】
【化１４７】
2006504761.tif 000149
【０３３１】
以下の表中、生成物を基R1により特定し、関連遊離体は市販されており、又は文献により知られている。
【０３３２】
【化１４８】
2006504761.tif 000150
【０３３３】
溶離剤：  A)ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水溶液=90:10:1
B)EtOAc/MeOH/濃アンモニア水溶液=90:10:1
実施例115：
115) N-〔3-クロロ-4-(2-ピペラジン-1-イル-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
【０３３４】
【化１４９】
2006504761.tif 000151
【０３３５】
tert.ブチル4-(2-｛2-クロロ-4-〔2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセチルアミノ〕-フェノキシ｝-エチル)-ピペラジン-1-カルボキシレート（実施例103から）0.200g（0.338ミリモル）をジクロロメタン5.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸0.5ml（6.760ミリモル）の添加後に、その混合物を室温で２時間撹拌した。その反応溶液を真空で蒸発させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と合わせた。水相をEtOAcで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。更なる精製をカラムクロマトグラフィーにより行なった。
収量: 0.032 g (理論値の16 % )
C21H22Cl2F3N3O3 * 2 CH2O2 (M= 584.381)
計算値: モルピーク(M+H)+: 492/494/496 (Cl2)
実測値: モルピーク(M+H)+: 492/494/496 (Cl2)
Rf 値: 0.22 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:1)
実施例116：
【０３３６】
【化１５０】
2006504761.tif 000152
【０３３７】
116) N-｛3-クロロ-4-〔2-(エチル-ピペリジン-4-イル-アミノ)-エトキシ〕-フェニル｝-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
tert.ブチル4-〔(2-｛2-クロロ-4-〔2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセチルアミノ〕-フェノキシ｝-エチル)-エチル-アミノ〕-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例97から）0.180g（0.284ミリモル）をジクロロメタン5.0mlに溶解した。トリフルオロ酢酸0.44ml（5.680ミリモル）の添加後に、その混合物を室温で２時間撹拌した。その反応溶液を真空で蒸発させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と合わせた。水相をEtOAcで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。更なる精製をカラムクロマトグラフィーにより行なった。
収量: 0.011 g (理論値の6 % )
C24H28Cl2F3N3O3 * 2 CH2O2 (M= 626.462)
計算値: モルピーク(M+H)+: 534/536/538 (Cl2)
実測値: モルピーク(M+H)+: 534/536/538 (Cl2)
Rf 値: 0.25 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:1)
実施例117：
【０３３８】
【化１５１】
2006504761.tif 000153
【０３３９】
117) N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-ジメチルアミノ-フェノキシ)-アセトアミド
2-(4-アミノ-2-クロロ-フェノキシ)-N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-アセトアミド（実施例118から）94.7mg（0.200ミリモル）、ホルムアルデヒド溶液0.149ml（37％、2.000ミリモル）及びナトリウムシアノホウ水素化物62.8mg（1.000ミリモル）を室温のアセトニトリル5.0mlに入れた。撹拌しながらpHを氷酢酸で4-5に調節した。１時間後、その反応混合物を12％のHClで酸性にし、10分間撹拌した。次いでそれを20％の炭酸カリウム溶液でわずかにアルカリ性にした。水相をEtOAcで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；EtOAc/EtOH中10％の濃アンモニア水溶液100:0→5:95）により精製した。油状残渣をエーテル性HClと合わせ、真空で蒸発させ、イソプロパノール10mlに溶解した。生成した沈殿を濾別し、真空で乾燥させた。
収量: 0.035 g (理論値の36 % )
C22H29Cl2N3O3 * HCl (M= 490.862)
計算値: モルピーク(M+H)+: 454/456/458 (Cl2)
実測値: モルピーク(M+H)+: 454/456/458 (Cl2)
Rf 値: 0.40 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:1)
実施例118：
【０３４０】
【化１５２】
2006504761.tif 000154
【０３４１】
118) 2-(4-アミノ-2-クロロ-フェノキシ)-N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-アセトアミド
N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェノキシ)-アセトアミド（実施例66から）0.310g（0.679ミリモル）をEtOAc10.0mlに溶解した。Pt/C（５％）0.030gの添加後に、その混合物を室温で５時間にわたって1.1kg/cm2（15psi）のH2雰囲気下で水素化した。その反応混合物を濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残渣を少量のEtOHで溶解した。生成した沈殿を濾別し、真空で乾燥させた。
収量: 0.050 g (理論値の17 % )
C20H25Cl2N3O3 (M= 426.347)
計算値: モルピーク(M+H)+: 426/428/430 (Cl2)
実測値: モルピーク(M+H)+: 426/428/430 (Cl2)
Rf 値: 0.24 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:1)
実施例119：
【０３４２】
【化１５３】
2006504761.tif 000155
【０３４３】
119) (E)-N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド
トリエチルアミン0.29ml（2.10ミリモル）を無水THF10ml中の3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン塩酸塩（中間生成物Z1b）0.28g（1.00ミリモル）、(E)-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリル酸（Z37b）0.25g（1.00ミリモル）及びTBTU0.34g（1.05ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン及び水と合わせた。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、真空で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配ジクロロメタン／MeOH中10％の濃アンモニア水溶液100:0→5:95）により精製した。
収量: 150 mg (理論値の32 % )
C22H23Cl2F3N2O2 (M= 475.342)
計算値: モルピーク(M+H)+: 475/477/479
実測値: モルピーク(M+H)+: 475/477/479 (Cl2)
Rf 値: 0.2 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 95:5:1)
実施例120：
【０３４４】
【化１５４】
2006504761.tif 000156
【０３４５】
120) N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-アセトアミド
DMF5ml中の2-ブロモ-N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-アセトアミド臭化水素酸塩（中間生成物Z1c）0.228g（0.511ミリモル）及び2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニルアミン0.200g（1.023ミリモル）の溶液を90℃で16時間次いで120℃で24時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をDMFに溶解し、HPLC-MS（ステーブル・ボンドC18；3.5μm；水：アセトニトリル：ギ酸9:1:0.01→1:9:0.01、９分間にわたって）により精製した。
収量: 11 mg (理論値の5 % )
C21H24Cl2F3N3O2 (M= 478.346)
計算値: モルピーク(M+H)+: 478/480/482
実測値: モルピーク(M+H)+: 478/480/482 (Cl2)
Rf 値: 0.24 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:1)
実施例121：
【０３４６】
【化１５５】
2006504761.tif 000157
【０３４７】
121a) 3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸
(E)-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリル酸(Z37b) 2.00g（7.981ミリモル）を室温で無水MeOH中のラネーニッケル0.500gの懸濁液に添加し、その混合物を４時間にわたって3.5kg/cm2（50psi）のH2雰囲気で水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。
収量: 1.90 g (理論値の94 % )
C10H8ClF3O2 (M= 252.622)
計算値: モルピーク(M-H)-: 251/253
実測値: モルピーク(M+H)+: 251/253 (Cl)
121b) N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオンアミド
実施例119と同様にして3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン塩酸塩（中間生成物Z1b）0.400g（1.433ミリモル）及び3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸0.362g（1.433ミリモル）から出発して生成物を得た。
収量: 340 mg (理論値の50% )
C22H25Cl2F3N2O2 (M= 477.358)
計算値: モルピーク(M-H)-: 477/479/481
実測値: モルピーク(M+H)+: 477/479/481 (Cl2)
Rf 値: 0.30 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:1)
実施例122：
【０３４８】
【化１５６】
2006504761.tif 000158
【０３４９】
122a) エチル2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-プロピオネート
DMF100ml中の2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノール10.00g（50.87ミリモル）、エチル2-ブロモプロピオネート7.11ml（55.00ミリモル）及び炭酸カリウム7.60g（55ミリモル）を50℃で16時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を真空で蒸発させ、水と合わせ、EtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機抽出液を10％の炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量: 14.10 g (理論値の93 % )
C12H12ClF3O3 (M= 296.676)
計算値: モルピーク(M+Na)+: 319/321
実測値: モルピーク(M+Na)+: 319/321 (Cl)
Rf 値: 0.6 (シリカゲル, EtOAc / 石油エーテル 4:1)
122b) 2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-プロピオン酸
2MのNaOH水溶液50ml（0.100モル）をEtOH100ml中のエチル2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-プロピオネート14.00g（0.047モル）の溶液に添加し、その混合物を１時間還流した。EtOHを真空で蒸発させ、残渣を氷水で希釈し、2MのHCl水溶液で酸性にした。生成した沈殿を濾別し、水洗し、真空で70℃で乾燥させた。
収量: 12.10 g (理論値の96 % )
C10H8ClF3O3 (M= 268.622)
計算値: モルピーク(M-H)-: 267/269
実測値: モルピーク(M-H)-: 267/269 (Cl)
【０３５０】
122c) N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-プロピオンアミド塩酸塩
エチル-ジイソプロピルアミン0.342ml（2.000ミリモル）を無水THF10ml中の3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン（中間生成物Z1b）0.364g（1.500ミリモル）、2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-プロピオン酸0.403g（1.500ミリモル）及びTBTU0.562g（1.750ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン及び水と合わせた。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、真空で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配ジクロロメタン／MeOH中10％の濃アンモニア水溶液100:0→5:95）により精製した。
収量: 450 mg (理論値の57 % )
C22H25Cl2F3N2O3 * HCl (M= 529.818)
計算値: モルピーク(M+H)+: 493/495/497
実測値: モルピーク(M+H)+: 493/495/497 (Cl2)
Rf 値: 0.30 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 95:5:0.5)
実施例123：
【０３５１】
【化１５７】
2006504761.tif 000159
【０３５２】
123) N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオンアミド
塩化チオニル3.00ml中の(3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオン酸0.271g（1.236ミリモル）の溶液を室温で２時間撹拌し、真空で蒸発させ、ジクロロメタン10mlに溶解した。その酸クロリドのこの溶液を、氷で冷却しながら、ジクロロメタン10ml中の3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン（中間生成物Z1b）0.300g（1.236ミリモル）及びエチル-ジイソプロピルアミン0.32ml（1.854ミリモル）の溶液に徐々に滴下して添加し、その混合物を室温で16時間撹拌した。その反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/MeOH/濃アンモニア水溶液90:10:1）により精製した。
収量: 60 mg (理論値の11 % )
C21H25Cl3N2O2 (M= 443.)
計算値: モルピーク(M-Na)-: 441/443/445
実測値: モルピーク(M-Na)-: 441/443/445 (Cl2)
Rf 値: 0.27 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:1)
実施例124：
【０３５３】
【化１５８】
2006504761.tif 000160
【０３５４】
124) 1-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-3-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-尿素
DMF4ml中のCDT 203mg（1.236ミリモル）をTHF40ml中の3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン塩酸塩（中間生成物Z1b）345mg（1.236ミリモル）及びトリエチルアミン0.56ml（4.000ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。2,4-ジクロロ-ベンジルアミン176mg（1.236ミリモル）を添加し、その反応混合物を４時間還流し、次いで真空で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水溶液80:20:1）により精製し、生成物をジイソプロピルエーテルですり砕いた。
収量: 300 mg (理論値の55 % )
C20H24Cl3N3O2 (M= 444.792)
計算値: モルピーク(M+H)+: 444/446/448
実測値: モルピーク(M+H)+: 444/446/448 (Cl3)
Rf 値: 0.73 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 80:20:1)
実施例125：
【０３５５】
【化１５９】
2006504761.tif 000161
【０３５６】
125a) tert.ブチル〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-カルバミネート
トリエチルアミン0.31ml（2.266ミリモル）を室温のジクロロメタン10ml中の3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン0.500g（2.06ミリモル）及びBoc-酸無水物0.495g（2.266ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を48時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水溶液90:10:1）にかけて生成物を得た。
収量: 500 mg (理論値の71 % )
C17H27ClN2O3 (M= 342.869)
計算値: モルピーク(M+H+: 343/345
実測値: モルピーク(M+H)+: 343/345 (Cl)
125b) 〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-メチル-アミン
窒素雰囲気下で、THF10ml中のtert.ブチル〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-カルバミネート500mg（1.458ミリモル）の溶液を無水THF20ml中の水素化リチウムアルミニウム165mg（4.374ミリモル）の懸濁液に徐々に滴下して添加し、その混合物を室温で16時間撹拌した。水165μL、15％のNaOH水溶液165μL及び水更に495μLを添加し、生成した沈殿を濾別した。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/MeOH/濃アンモニア水溶液90:10:1）により精製した。
収量: 180 mg (理論値の48 % )
C13H21ClN2O (M= 256.778)
計算値: モルピーク(M+H)+: 257/259
実測値: モルピーク(M+H)+: 257/259 (Cl)
Rf 値: 0.61 (シリカゲル, EtOAc / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:1)
125c) N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-N-メチル-アセトアミド
TBTU293mg（0.911ミリモル）及びHOBT123mg（0.911ミリモル）を無水THF5ml中の(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-酢酸（中間生成物Z2b）231mg（0.911ミリモル）の懸濁液に添加し、その混合物を室温で10分間撹拌した。〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-メチル-アミン180mg（0.701ミリモル）及びエチル-ジイソプロピルアミン0.18ml（1.051ミリモル）を添加し、その混合物を室温で16時間撹拌し、真空で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水溶液85:15:1）により精製した。
収量: 150 mg (理論値の43 % )
C22H25Cl2F3N2O3 (M= 493.357)
計算値: モルピーク(M+H)+: 493/495/497
実測値: モルピーク(M+H)+: 493/495/497 (Cl2)
Rf 値: 0.416 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:1)
【０３５７】
【化１６０】
2006504761.tif 000162
【０３５８】
実施例126：
126) N-｛3-クロロ-4-〔2-(エチル-フェニル-アミノ)-エトキシ〕-フェニル｝-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
一般実施方法Ｖに従ってN-〔3-クロロ-4-(2-オキソ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド(Z3d) 0.422g（0.616ミリモル）及びN-エチルアニリン0.094ml（0.739ミリモル）から出発して生成物を得た。
収量: 20 mg (理論値の6.2% )
C25H23Cl2F3N2O3 (M= 527.375)
計算値: モルピーク (M-H)-: 525/527/529
実測値: モルピーク (M-H)-: 525/527/529 (Cl2)
Rf 値: 0.94 (シリカゲル, EtOAc)
実施例127：
【０３５９】
【化１６１】
2006504761.tif 000163
【０３６０】
エチル2-〔2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセチルアミノ〕-5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ベンゾエート
一般実施方法Ｉに従って(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-酢酸(Z2b)1.00g（3.567ミリモル）及びエチル2-アミノ-5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ベンゾエート(Z25c) 0.908g（3.567ミリモル）から出発して生成物を得た。
収量: 1.700 g (理論値の92% )
C24H28ClF3N2O5 (M= 516.949)
計算値: モルピーク (M-H)-: 515/517
実測値: モルピーク (M-H)-: 515/517 (Cl)
Rf 値: 0.35 (シリカゲル, EtOAc / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:1)
実施例128：
【０３６１】
【化１６２】
2006504761.tif 000164
【０３６２】
128) 2-〔2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセチルアミノ〕-5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-安息香酸
NaOH水溶液(1N) 10mlをEtOH30ml中のエチル2-〔2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセチルアミノ〕-5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ベンゾエート（実施例127）0.900g（1.741ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物をHCl水溶液(1M) 10mlで酸性にし、30分間にわたって超音波で処理した。沈殿を濾別し、水洗し、真空で50℃で乾燥させた。
収量: 0.640 g (理論値の75% )
C22H24ClF3N2O5 (M= 488.895)
計算値: モルピーク (M-H)-: 487/489
実測値: モルピーク (M-H)-: 487/489 (Cl)
実施例129：
【０３６３】
【化１６３】
2006504761.tif 000165
【０３６４】
129) 2-(ビフェニル-4-イルオキシ)-N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-アセトアミド
一般実施方法Ｉに従って（ビフェニル-4-イルオキシ）-酢酸及び3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミンから生成物を調製した。
収量: 0.560 g (理論値の58% )
C26H29ClN2O3 (M= 452.986)
計算値: モルピーク (M+H)+: 453/455
実測値: モルピーク (M+H)+: 453/455 (Cl)
Rf 値: 0.76 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / シクロヘキサン / 濃アンモニア水溶液 75:15:15:1)
実施例130：
【０３６５】
【化１６４】
2006504761.tif 000166
【０３６６】
130a) エチル(2-クロロ-4-フラン-2-イル-フェノキシ)-アセテート
炭酸ナトリウム水溶液(1M) 3.5mlをジオキサン65ml中のエチル(4-ブロモ-2-クロロ-フェノキシ)-アセテート(Z26) 1.00g（3.407ミリモル）、2-フランホウ酸0.784g（6.800ミリモル）及びテトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム0.196g（0.170ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を４時間還流した。その反応混合物を室温に冷却し、真空で蒸発させ、水で希釈し、EtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル/EtOAc3:1）にかけて生成物を得た。
収量: 0.800 g (理論値の84% )
C14H13ClO4 (M= 280.710)
計算値: モルピーク (M+H)+: 281/283
実測値: モルピーク (M+H)+: 281/283 (Cl)
Rf 値: 0.56 (シリカゲル, 石油エーテル / EtOAc 3:1)
130b) (2-クロロ-4-フラン-2-イル-フェノキシ)-酢酸
水5ml中のNaOH0.40g（10.00ミリモル）を無水EtOH20ml中のエチル(2-クロロ-4-フラン-2-イル-フェノキシ)-アセテート(130a) 0.280g（2.672ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を室温で16時間撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、半濃HCl水溶液でpH1に酸性にした。沈殿を濾別し、水洗し、HV中で乾燥させた。
収量: 0.630 g (理論値の93% )
C12H9ClO4 (M= 252.656)
計算値: モルピーク (M-H)-: 251/253
実測値: モルピーク (M-H)-: 251/253 (Cl)
130c) N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-フラン-2-イル-フェノキシ)-アセトアミド
一般実施方法Ｉに従って2-クロロ-4-フラン-2-イル-フェノキシ)-酢酸(130b)及び3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン(Z1b)から生成物を調製した。
収量: 0.380 g (理論値の79% )
C24H26Cl2N2O4 (M= 477.392)
計算値: モルピーク (M+H)+: 477/479/481
実測値: モルピーク (M+H)+: 477/479/481 (Cl2)
Rf 値: 0.70 (Alox, ジクロロメタン / MeOH 30:1)
実施例131：
【０３６７】
【化１６５】
2006504761.tif 000167
【０３６８】
131a) エチル(2-クロロ-4-チオフェン-2-イル-フェノキシ)-アセテート
実施例 130a と同様にしてエチル (4-ブロモ-2-クロロ-フェノキシ)-アセテート (Z26)及びチオフェン-2-ホウ酸から調製した。
収量: 0.730 g (理論値の72% )
C14H13ClO3S (M= 296.775)
計算値: モルピーク (M+H)+: 297/299
実測値: モルピーク (M+H)+: 297/299 (Cl)
Rf 値: 0.60 (シリカゲル, 石油エーテル / EtOAc 3:1)
131b) (2-クロロ-4-チオフェン-2-イル-フェノキシ)-酢酸
実施例 130b と同様にしてエチル (2-クロロ-4-チオフェン-2-イル-フェノキシ)-アセテート (131a)から調製した。
収量: 0.600 g (理論値の95% )
C12H9ClO3S (M= 268.721)
計算値: モルピーク (M+H)+: 267/269
実測値: モルピーク (M+H)+: 267/269 (Cl)
131c) N-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2-(2-クロロ-4-チオフェン-2-イル-フェノキシ)-アセトアミド
一般実施方法Ｉに従って2-クロロ-4-チオフェン-2-イル-フェノキシ)-酢酸 (131b) 及び3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン (Z1b)から生成物を調製した。
収量: 0.410 g (理論値の83% )
C24H26Cl2N2O3S (M= 493.456)
計算値: モルピーク (M+H)+: 491/493/495
実測値: モルピーク (M+H)+: 491/493/495 (Cl2)
Rf 値: 0.64 (Alox, ジクロロメタン / MeOH 30:1)
実施例132：
【０３６９】
【化１６６】
2006504761.tif 000168
【０３７０】
132a) エチル 2-(4-ブロモ-2-メトキシ-フェノキシ)-アセテート
中間生成物Z2aと同様にしてエチルブロモ-アセテート及び2-メトキシ-4-ブロモフェノールから調製した。
収量: 3.600 g (理論値の83% )
C11H13BrO4 (M= 289.128)
計算値: モルピーク (M+H)+: 289/291
実測値: モルピーク (M+H)+: 289/291 (Br)
132b) 2-(4-ブロモ-2-メトキシ-フェノキシ)-酢酸
実施例 130b と同様にしてエチル 2-(4-ブロモ-2-メトキシ-フェノキシ)-アセテート (132a)から調製した。
収量: 3.250 g (定量的収率)
C9H9BrO4 (M= 289.128)
計算値: モルピーク (M+H)+: 261/263
実測値: モルピーク (M+H)+: 261/263 (Br).
132c) 2-(4-ブロモ-2-メトキシ-フェノキシ)-N-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アセトアミド
一般実施方法Ｉに従って2-(4-ブロモ-2-メトキシ-フェノキシ)-酢酸 (132b) 及び3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン (Z1b)から生成物を調製した。
収量: 0.050 g (理論値の20% )
C21H26BrClN2O4 (M= 485.809)
計算値: モルピーク (M+H)+: 485/487/489
実測値: モルピーク (M+H)+: 485/487/489 (BrCl)
Rf 値: 0.55 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1)
実施例133：
【０３７１】
【化１６７】
2006504761.tif 000169
【０３７２】
133) 2-(2-アミノ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-アセトアミド
MeOH10ml中の2-(2-アミノ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-アセトアミド（実施例65）0.280g（0.570ミリモル）及びラネーニッケル50mgの懸濁液を3.5kg/cm2（50psi）で５時間にわたって水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（Alox、中性、活性II-III、勾配ジクロロメタン/MeOH49:1→19:1）にかけて生成物を得た。
収量: 0.180 g (理論値の69% )
C21H25ClF3N3O3 (M= 459.900)
計算値: モルピーク (M+H)+: 460/462
実測値: モルピーク (M+H)+: 460/462 (Cl)
Rf 値: 0.42 (Alox, ジクロロメタン / MeOH 19:1)
実施例134：
【０３７３】
【化１６８】
2006504761.tif 000170
【０３７４】
134a) エチル (3,2'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルオキシ)-アセテート
実施例 130a と同様にしてエチル (4-ブロモ-2-クロロ-フェノキシ)-アセテート (Z26)及び2-クロロフェニルホウ酸から調製した。
収量: 1.070 g (理論値の97% )
C16H14Cl2O3 (M= 325.194)
Rf 値: 0.58 (シリカゲル, 石油エーテル / EtOAc 3:1).
134b) (3,2'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルオキシ)-酢酸
実施例 130b と同様にしてエチル (3,2'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルオキシ)-アセテート (134a)から調製した。
収量: 0.900 g (理論値の92% )
C14H10Cl2O3 (M= 297.140)
計算値: モルピーク (M-H)-: 295/297/299
実測値: モルピーク (M-H)-: 295/297/299 (Cl2)
134c) N-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2-(3,2'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルオキシ)-アセトアミド
一般実施方法Ｉに従って(3,2'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルオキシ)-酢酸 (134b)及び3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン (Z1b)から生成物を調製した。
収量: 0.250 g (理論値の48% )
C26H27Cl3N2O3 (M= 521.876)
計算値: モルピーク (M+H)+: 521/523/525/527
実測値: モルピーク (M+H)+: 521/523/525/527 (Cl3)
Rf 値: 0.65 (Alox, ジクロロメタン / MeOH 30:1)
実施例135：
【０３７５】
【化１６９】
2006504761.tif 000171
【０３７６】
135a) エチル (3,4'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルオキシ)-アセテート
実施例 130a と同様にしてエチル (4-ブロモ-2-クロロ-フェノキシ)-アセテート (Z26)及び4-クロロフェニルホウ酸から調製した。
収量: 0.430 g (理論値の68% )
C16H14Cl2O3 (M= 325.194)
Rf 値: 0.62 (シリカゲル, 石油エーテル / EtOAc 3:1)
135b) (3,4'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルオキシ)-酢酸
実施例 130b と同様にしてエチル (3,4'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルオキシ)-アセテート (135a)から調製した。
収量: 0.299 g (理論値の76% )
C14H10Cl2O3 (M= 297.140)
計算値: モルピーク (M-H)-: 295/297/299
実測値: モルピーク (M-H)-: 295/297/299 (Cl2)
135c) N-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2-(3,4'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルオキシ)-アセトアミド
一般実施方法Ｉに従って、(3,4'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルオキシ)-酢酸 (135b) 及び3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン (Z1b)から生成物を調製した。
収量: 0.280 g (理論値の60% )
C26H27Cl3N2O3 (M= 521.876)
計算値: モルピーク (M+H)+: 521/523/525/527
実測値: モルピーク (M+H)+: 521/523/525/527 (Cl3)
Rf 値: 0.48 (Alox, ジクロロメタン / MeOH 50:1)
実施例136：
【０３７７】
【化１７０】
2006504761.tif 000172
【０３７８】
136a) エチル(2-クロロ-4-ピリジン-3-イル-フェノキシ)-アセテート
実施例130aと同様にしてエチル(4-ブロモ-2-クロロ-フェノキシ)-アセテート(Z26)及びピリジン-3-ホウ酸から調製した。
収量: 0.420 g (理論値の58 % )
C16H14ClNO3 (M= 291.737)
Rf 値: 0.45 (シリカゲル, 石油エーテル / EtOAc 1:3).
136b) (2-クロロ-4-ピリジン-3-イル-フェノキシ)-酢酸
水10ml中のNaOH250mg（6.250ミリモル）を無水EtOH40ml中のエチル(2-クロロ-4-ピリジン-3-イル-フェノキシ)-アセテート0.400g（1.371ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物をHCl水溶液(1M)でpH 7.5に酸性にし、沈殿を濾別し、水洗した。
収量: 0.269 g (理論値の74 % )
C13H10ClNO3 (M= 263.683)
計算値: モルピーク (M+Na)+: 264/266
実測値: モルピーク (M+Na)+: 264/266 (Cl3)
136c) N-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2-(2-クロロ-4-ピリジン-3-イル-フェノキシ)-アセトアミド
一般実施方法Ｉに従って、(2-クロロ-4-ピリジン-3-イル-フェノキシ)-酢酸 (136b)及び3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン (Z1b)から生成物を調製した。
収量: 0.328 g (理論値の75% )
C25H27Cl2N3O3 (M= 488.418)
計算値: モルピーク (M+H)+: 488/490/492
実測値: モルピーク (M+H)+: 488/490/492 (Cl2)
Rf 値: 0.47 (Alox, ジクロロメタン / MeOH 30:1)
実施例137：
【０３７９】
【化１７１】
2006504761.tif 000173
【０３８０】
137a) (4'-クロロ-ビフェニル-4-イルオキシ)-酢酸
TFA1.5mlをジクロロメタン20ml中のtert-ブチル(4'-クロロ-ビフェニル-4-イルオキシ)-アセテート0.750g（2.000ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を室温で16時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、1MのNaOH水溶液及びEtOAcで希釈した。沈殿を濾別し、80℃で真空で乾燥させた。
収量: 0.522 g (定量的収率)
C14H11ClO3 (M= 262.695)
計算値: モルピーク (M-H)-: 261/263
実測値: モルピーク (M-H)-: 261/263 (Cl)
137b) 2-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イルオキシ)-N-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-アセトアミド
一般実施方法Ｉに従って、(4'-クロロ-ビフェニル-4-イルオキシ)-酢酸 (137a) 及び4-ピペリジン-イルメチル-フェニルアミンから生成物を調製した。
収量: 0.140 g (理論値の40% )
C26H27ClN2O2 (M= 434.970)
計算値: モルピーク (M+H)+: 435/437
実測値: モルピーク (M+H)+: 435/437 (Cl)
Rf 値: 0.40 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1)
実施例138：
【０３８１】
【化１７２】
2006504761.tif 000174
【０３８２】
138a) エチル (3-クロロ-4'-フルオロ-ビフェニル-4-イルオキシ)-アセテート
実施例 130a と同様にしてエチル (4-ブロモ-2-クロロ-フェノキシ)-アセテート (Z26)及び4-フルオロ-フェニルホウ酸から調製した。
収量: 0.850 g (理論値の81% )
C16H14ClFO3 (M= 308.740)
計算値: モルピーク (M+H)+: 309/311
実測値: モルピーク (M+H)+: 309/311 (Cl)
Rf 値: 0.45 (シリカゲル, 石油エーテル / EtOAc 3:1)
138b) (3-クロロ-4'-フルオロ-ビフェニル-4-イルオキシ)-酢酸
実施例 130b と同様にしてエチル (3-クロロ-4'-フルオロ-ビフェニル-4-イルオキシ)-アセテート (138a)から調製した。
収量: 0.520 g (理論値の67% )
C14H10ClFO3 (M= 280.685)
計算値: モルピーク (M-H)-: 279/281
実測値: モルピーク (M-H)-: 279/281 (Cl)
138c) N-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2-(3-クロロ-4'-フルオロ-ビフェニル-4-イルオキシ)-アセトアミド
一般実施方法Ｉに従って、(3-クロロ-4'-フルオロ-ビフェニル-4-イルオキシ)-酢酸 (138b)及び3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン (Z1b)から生成物を調製した。
収量: 0.440 g (理論値の87% )
C26H27Cl2FN2O3 (M= 505.421)
計算値: モルピーク (M+H)+: 505/507/509
実測値: モルピーク (M+H)+: 505/507/509 (Cl2)
Rf 値: 0.46 (Alox, ジクロロメタン / MeOH 50:1)
実施例139：
【０３８３】
【化１７３】
2006504761.tif 000175
【０３８４】
139a) エチル(2-ブロモ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセテート
ヒューニッヒ塩基20ml中の2-ブロモ-4-トリフルオロメチル-フェノール2.650g（11.000ミリモル）及びエチルブロモ-アセテート1.47ml（13.20ミリモル）の溶液を120℃で５時間撹拌した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、有機相を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配ジクロロメタン/MeOH100:0→19:1）にかけて生成物を得た。
収量: 2.80 g (理論値の78% )
C11H10BrF3O3 (M= 327.100)
計算値: モルピーク (M+H)+: 327/329
実測値: モルピーク (M+H)+: 327/329 (Br)
Rf 値: 0.85 (シリカゲル, ジクロロメタン)
139b) (2-ブロモ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-酢酸
実施例 130b と同様にしてエチル (2-ブロモ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセテート (139a)から調製した。
収量: 2.150 g (理論値の84% )
C9H6BrF3O3 (M= 299.046)
計算値: モルピーク (M-H)-: 297/299
実測値: モルピーク (M-H)-: 297/299 (Br)
Rf 値: 0.35 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 49:1)
139c) 2-(2-ブロモ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-N-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アセトアミド
一般実施方法Ｉに従って、(2-ブロモ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-酢酸 (139b) 及び3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン (Z1b)から生成物を調製した。
収量: 0.450 g (理論値の86% )
C21H23BrClF3N2O3 (M= 523.781)
計算値: モルピーク (M+H)+: 523/525/527
実測値: モルピーク (M+H)+: 523/525/527 (BrCl)
Rf 値: 0.45 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1)
実施例140：
【０３８５】
【化１７４】
2006504761.tif 000176
【０３８６】
140a) 1-(2-クロロ-4-ニトロ-ベンジル)-ピロリジン
炭酸カリウム10.50g（74.452ミリモル）をアセトニトリル150ml中の1-ブロモメチル-2-クロロ-4-ニトロ-ベンゼン7.400g（29.543ミリモル）及びピロリジン5.00ml（59.300ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を室温で16時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタン200mlで希釈し、濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残渣をEtOAc中に吸収させ、有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物を更に精製しないで次の反応工程で使用した。
収量: 6.100 g (理論値の86% )
C11H13ClN2O2 (M= 240.691)
計算値: モルピーク (M+H)+: 241/243
実測値: モルピーク (M+H)+: 241/243 (Cl)
Rf 値: 0.38 (シリカゲル, 石油エーテル / EtOAc 2:1)
140b) 3-クロロ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニルアミン
MeOH30ml中の1-(2-クロロ-4-ニトロ-ベンジル)-ピロリジン(140a) 1.00g（4.155ミリモル）及びラネーニッケル100mgの懸濁液を室温で0.7kg/cm2（10psi）で水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。
収量: 0.840 g (理論値の96% )
C11H15ClN2 (M= 210.709)
計算値: モルピーク (M+H)+: 211/213
実測値: モルピーク (M+H)+: 211/213 (Cl)
Rf 値: 0.78 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / シクロヘキサン / 濃アンモニア水溶液 75:15:15:1)
140c) N-(3-クロロ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
一般実施方法Ｉに従って、(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-酢酸 (Z2b) 及び3-クロロ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニルアミン (140b)から生成物を調製した。
収量: 0.360 g (理論値の51% )
C20H19Cl2F3N2O2 (M= 447.288)
計算値: モルピーク (M+H)+: 447/449/451
実測値: モルピーク (M+H)+: 447/449/451 (Cl2)
Rf 値: 0.58 (シリカゲル, ジクロロメタン / EtOAc / MeOH / 濃アンモニア水溶液 350:75:75:10)
実施例141：
【０３８７】
【化１７５】
2006504761.tif 000177
【０３８８】
141a) N,N,N'-トリメチル-N'-(4-ニトロ-フェニル)-エタン-1,2-ジアミン
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン3.600g（25.514ミリモル）及びN,N,N'-トリメチル-エチレン-1,2-ジアミン8.00ml（62.948ミリモル）を100℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。その反応混合物を水で希釈し、エーテルで徹底的に抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量: 5.771 g (定量的収率)
C11H17N3O2 (M= 223.277)
計算値: モルピーク (M+H)+: 224
実測値: モルピーク (M+H)+: 224
Rf 値: 0.32 (シリカゲル, EtOAc / EtOH / 濃アンモニア水溶液 50:10:1)
141b) N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチルベンゼン-1,4-ジアミン
EtOH中のN,N'-トリメチル-N'-(4-ニトロ-フェニル)-エタン-1,2-ジアミン(141a) 5.770g（25.842ミリモル）及びPd/C（10％）0.60gの懸濁液を4.5時間にわたって3.5kg/cm2（50psi）で水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。粗生成物を更に直ちに反応させた。
収量: 3.162 g (理論値の63% )
C11H19N3 (M= 193.294)
141c) 2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-N-｛4-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-フェニル｝-アセトアミド
一般実施方法Ｉに従って、(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-酢酸 (Z2b) 及びN-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチルベンゼン-1,4-ジアミン (141b)から生成物を調製した。
収量: 0.110 g (理論値の37% )
C20H23ClF3N3O2 (M= 429.873)
計算値: モルピーク (M+H)+: 430/432
実測値: モルピーク (M+H)+: 430/432 (Cl)
Rf 値: 0.37 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:1)
実施例142：
【０３８９】
【化１７６】
2006504761.tif 000178
【０３９０】
142a) N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-(4-ニトロ-フェニル)-アセトアミド
無水酢酸500ml中のN,N-ジメチル-N'-(4-ニトロ-フェニル)-エタン-1,2-ジアミン50g（0.239モル）の溶液を130℃で3.5時間撹拌し、次いで真空で蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。残渣をEtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量: 58.36 g (理論値の97% )
C12H17N3O3 (M= 251.288)
計算値: モルピーク (M+H)+: 252
実測値: モルピーク (M+H)+: 252
Rf 値: 0.55 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:1)
142b) N-(4-アミノ-フェニル)-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-アセトアミド
実施例 141b と同様にしてN-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-(4-ニトロ-フェニル)-アセトアミド) (142a)から出発して調製した。
収量: 50.66 g (理論値の99% )
C12H19N3O (M= 221.305)
計算値: モルピーク (M+H)+: 222
実測値: モルピーク (M+H)+: 222
Rf 値: 0.50 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:1)
142c) N-｛4-[アセチル-(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミノ]-フェニル｝-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
一般実施方法Ｉに従って、(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-酢酸 (Z2b) 及びN-(4-アミノ-フェニル)-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-アセトアミド (142b)から生成物を調製した。
収量: 0.200 g (理論値の64% )
C21H23ClF3N3O3 (M= 457.884)
計算値: モルピーク (M+H)+: 458/460
実測値: モルピーク (M+H)+: 458/460 (Cl)
Rf 値: 0.64 (Alox, ジクロロメタン / MeOH 19:1)
実施例143：
【０３９１】
【化１７７】
2006504761.tif 000179
【０３９２】
143) N-〔2-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
クロロギ酸イソプロピルエステル0.141ml（1.080ミリモル）を-10℃で無水THF20ml中の(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-酢酸(Z2b) 0.254g（0.982ミリモル）及びN-メチルモルホリン0.119ml（1.080ミリモル）の溶液に滴下して添加し、その混合物を更に10分間撹拌した。2-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン(Z27b) 0.250g（1.031ミリモル）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。水を添加し、水相をジクロロメタンで徹底的に抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させ、残渣をエーテルとともに撹拌した。沈殿を濾別し、エーテルで洗浄し、HV中で乾燥させた。
収量: 0.210 g (理論値の45% )
C21H23Cl2F3N2O3 (M= 479.330)
計算値: モルピーク (M+H)+: 479/481/483
実測値: モルピーク (M+H)+: 479/481/483 (Cl2)
Rf 値: 0.67 (Alox, ジクロロメタン / MeOH 39:1)
実施例144：
【０３９３】
【化１７８】
2006504761.tif 000180
【０３９４】
144) 2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-N-[4-(2-ジメチルアミノ-アセチルアミノ)-フェニル]-アセトアミド
実施例 143 と同様にして(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-酢酸 (Z2b) 及びN-(4-アミノ-フェニル)-2-ジメチルアミノ-アセトアミドから出発して調製した。
収量: 0.270 g (理論値の64% )
C19H19ClF3N3O3 (M= 429.830)
計算値: モルピーク (M+H)+: 430/432
実測値: モルピーク (M+H)+: 430/432 (Cl)
Rf 値: 0.82 (Alox, ジクロロメタン / MeOH 39:1)
実施例145：
【０３９５】
【化１７９】
2006504761.tif 000181
【０３９６】
145) N-｛3-クロロ-4-〔2-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-エトキシ〕-フェニル｝-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
ヒューニッヒ塩基2ml中のN-〔4-(2-ブロモ-エトキシ)-3-クロロ-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド(Z28b) 0.145g（0.300ミリモル）及び2,5-ジヒドロ-1H-ピロール30.6μL（0.400ミリモル）の溶液を80℃で３時間にわたって撹拌し、次いで真空で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（Alox、中性、活性II-III、勾配ジクロロメタン/MeOH20:0→19:1）にかけて生成物を得た。
収量: 85 mg (理論値の60% )
C21H19Cl2F3N2O3 (M= 475.298)
計算値: モルピーク (M+H)+: 475/477/479
実測値: モルピーク (M+H)+: 475/477/479 (Cl2)
Rf 値: 0.35 (Alox, ジクロロメタン / MeOH 19:1)
実施例146：
【０３９７】
【化１８０】
2006504761.tif 000182
【０３９８】
146) エチル 1-(2-｛2-クロロ-4-[2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセチルアミノ]-フェノキシ｝-エチル)-ピペリジン-4-カルボキシレート
実施例 145 と同様にしてN-[4-(2-ブロモ-エトキシ)-3-クロロ-フェニル]-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド (Z28b) 及びエチルピペリジン-4-カルボキシレートから出発して調製した。
収量: 190 mg (理論値の82% )
C25H27Cl2F3N2O5 (M= 563.406)
計算値: モルピーク (M+H)+: 563/565/567
実測値: モルピーク (M+H)+: 563/565/567 (Cl2)
Rf 値: 0.52 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1)
実施例147：
【０３９９】
【化１８１】
2006504761.tif 000183
【０４００】
147) tert-ブチル[1-(2-｛2-クロロ-4-[2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセチルアミノ]-フェノキシ｝-エチル)-ピロリジン-3-イル]-カルバミネート
実施例 145 と同様にしてN-[4-(2-ブロモ-エトキシ)-3-クロロ-フェニル]-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド (Z28b) 及びtert-ブチルピロリジン-3-イル-カルバミネートから出発して調製した。
収量: 230 mg (理論値の95% )
C26H30Cl2F3N3O5 (M= 592.447)
計算値: モルピーク (M+H)+: 592/594/596
実測値: モルピーク (M+H)+: 592/594/596 (Cl2)
Rf 値: 0.55 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 19:1)
実施例148：
【０４０１】
【化１８２】
2006504761.tif 000184
【０４０２】
148) N-｛4-〔2-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-エトキシ〕-3-クロロ-フェニル｝-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
TFA0.80ml（10.380ミリモル）を室温でジクロロメタン2ml中のtert-ブチル〔1-(2-｛2-クロロ-4-〔2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセチルアミノ〕-フェノキシ｝-エチル)-ピロリジン-3-イル〕-カルバミネート（実施例147）0.230g（0.340ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を16時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をエーテルですり砕いた。沈殿を濾別し、エーテルで洗浄し、HV中で乾燥させた。生成物をビス-トリフルオロ酢酸塩として得た。
収量: 230 mg (理論値の94% )
C21H22Cl2F3N3O3 * 2 C2HF3O2 (M= 720.378)
計算値: モルピーク (M+H)+: 492/494/496
実測値: モルピーク (M+H)+: 492/494/496 (Cl2)
Rf 値: 0.45 (Alox, ジクロロメタン / MeOH 19:1).
実施例149：
【０４０３】
【化１８３】
2006504761.tif 000185
【０４０４】
149) 1-(2-｛2-クロロ-4-〔2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセチルアミノ〕-フェノキシ｝-エチル)-ピペリジン-4-カルボン酸
NaOH水溶液(1M) 2mlを室温でEtOH4ml中のエチル1-(2-｛2-クロロ-4-〔2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセチルアミノ〕-フェノキシ｝-エチル)-ピペリジン-4-カルボキシレート（実施例146）150mg（0.270ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を16時間撹拌した。その反応混合物をHCl水溶液(1M) 2mlで中和し、真空で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン/MeOH4:1）により精製した。
収量: 100 mg (理論値の69% )
C23H23Cl2F3N2O5 (M= 535.351)
計算値: モルピーク (M+H)+: 535/537/539
実測値: モルピーク (M+H)+: 535/537/539 (Cl2)
Rf 値: 0.35 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 4:1).
実施例150：
【０４０５】
【化１８４】
2006504761.tif 000186
【０４０６】
150) エチル (S)-1-(2-｛2-クロロ-4-[2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセチルアミノ]-フェノキシ｝-エチル)-ピロリジン-2-カルボキシレート
実施例145と同様にしてN-[4-(2-ブロモ-エトキシ)-3-クロロ-フェニル]-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド (Z28b) 及びエチル (S)-ピロリジン-2-カルボキシレートから出発して調製した。
収量: 200 mg (理論値の89% )
C24H25Cl2F3N2O5 (M= 549.378)
計算値: モルピーク (M+H)+: 549/551/553
実測値: モルピーク (M+H)+: 549/551/553 (Cl2)
Rf 値: 0.53 (Alox, ジクロロメタン / MeOH 49:1).
実施例151：
【０４０７】
【化１８５】
2006504761.tif 000187
【０４０８】
151) (S)-1-(2-｛2-クロロ-4-[2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセチルアミノ]-フェノキシ｝-エチル)-ピロリジン-2-カルボン酸
実施例149と同様にしてエチル (S)-1-(2-｛2-クロロ-4-[2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセチルアミノ]-フェノキシ｝-エチル)-ピロリジン-2-カルボキシレート (実施例 150)から出発して調製した。
収量: 114 mg (理論値の30% )
C22H21Cl2F3N2O5 (M= 521.324)
計算値: モルピーク (M+H)+: 521/523/525
実測値: モルピーク (M+H)+: 521/523/525 (Cl2).
実施例152：
【０４０９】
【化１８６】
2006504761.tif 000188
【０４１０】
152) N-[3-クロロ-4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
実施例145と同様にしてN-[4-(2-ブロモ-エトキシ)-3-クロロ-フェニル]-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド (Z28b) 及び3-クロロ-4-(3-ジエチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミン (Z29b)から出発して調製した。
収量: 330 mg (理論値の68% )
C22H25Cl2F3N2O3 (M= 493.357)
計算値: モルピーク (M+H)+: 493/495/497
実測値: モルピーク (M+H)+: 493/495/497 (Cl2).
Rf 値: 0.30 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:0.1)
実施例153：
【０４１１】
【化１８７】
2006504761.tif 000189
【０４１２】
153) tert. ブチル [1-(2-｛2-クロロ-4-[2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセチルアミノ]-フェノキシ｝-エチル)-ピロリジン-2-イルメチル]-カルバミネート
実施例143と同様にしてN-[4-(2-ブロモ-エトキシ)-3-クロロ-フェニル]-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド (Z28b) 及びtert-ブチルピロリジン-2-イルメチル-カルバミネートから出発して調製した。
収量: 280 mg (定量的収率)
C27H32Cl2F3N3O5 (M= 606.474)
計算値: モルピーク (M-H)-: 604/606/608
実測値: モルピーク (M-H)-: 604/606/608 (Cl2).
Rf 値: 0.85 (Alox, ジクロロメタン / MeOH 19:1).
実施例154：
【０４１３】
【化１８８】
2006504761.tif 000190
【０４１４】
154) N-｛4-[2-(2-アミノメチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-3-クロロ-フェニル｝-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
実施例148と同様にしてtert. ブチル [1-(2-｛2-クロロ-4-[2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセチルアミノ]-フェノキシ｝-エチル)-ピロリジン-2-イルメチル]-カルバミネート (実施例 153)から出発して調製した。
収量: 280 mg (定量的収率)
C22H24Cl2F3N3O3 * C2HF3O2 (M= 734.405)
計算値: モルピーク (M-H)-: 504/506/508
実測値: モルピーク (M-H)-: 504/506/508 (Cl2).
Rf 値: 0.14 (Alox, ジクロロメタン / MeOH 19:1).
実施例155：
【０４１５】
【化１８９】
2006504761.tif 000191
【０４１６】
155) N-｛3-クロロ-4-〔2-(2-ジメチルアミノメチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニル｝-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
ホルムアルデヒド（水中37％）0.46ml（6.080ミリモル）をMeOH7ml中のN-｛4-〔2-(2-アミノメチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ〕-3-クロロ-フェニル｝-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド（実施例154）250mg（0.340ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。ホウ水素化ナトリウム103mg（2.720ミリモル）を回分添加し、その混合物を室温で更に16時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタンに吸収させた。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン/MeOH49:1）にかけて生成物を得た。
収量: 170 mg (理論値の94% )
C24H28Cl2F3N3O3 (M= 534.410)
計算値: モルピーク (M+H)+: 534/536/538
実測値: モルピーク (M+H)+: 534/536/538 (Cl2).
Rf 値: 0.58 (Alox, ジクロロメタン / MeOH 19:1).
実施例156：
【０４１７】
【化１９０】
2006504761.tif 000192
【０４１８】
156) N-[3-ブロモ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
実施例143と同様にして(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-酢酸 (Z2b) 及び3-ブロモ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン (Z30b)から出発して調製した。
収量: 0.310 g (理論値の60% )
C21H23BrClF3N2O3 (M= 523.781)
計算値: モルピーク (M+H)+: 523/525/527
実測値: モルピーク (M+H)+: 523/525/527 (BrCl).
Rf 値: 0.64 (Alox, ジクロロメタン / MeOH 39:1).
実施例157：
【０４１９】
【化１９１】
2006504761.tif 000193
【０４２０】
157) N-｛3-クロロ-4-[2-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル｝-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
実施例145と同様にしてN-[4-(2-ブロモ-エトキシ)-3-クロロ-フェニル]-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド (Z28b) 及び4-メトキシ-ピペリジンから出発して調製した。
収量: 0.200 g (理論値の94% )
C23H25Cl2F3N2O4 (M= 521.368)
計算値: モルピーク (M+H)+: 521/523/525
実測値: モルピーク (M+H)+: 521/523/525 (Cl2).
Rf 値: 0.75 (Alox, ジクロロメタン / MeOH 49:1).
実施例158：
【０４２１】
【化１９２】
2006504761.tif 000194
【０４２２】
158) N-｛3-クロロ-4-[2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル｝-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
実施例145と同様にしてN-[4-(2-ブロモ-エトキシ)-3-クロロ-フェニル]-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド (Z28b) 及び4-ヒドロキシ-ピペリジンから出発して調製した。
収量: 0.190 g (理論値の91% )
C22H23Cl2F3N2O4 (M= 507.341)
計算値: モルピーク (M+H)+: 507/509/511
実測値: モルピーク (M+H)+: 507/509/511 (Cl2).
Rf 値: 0.55 (Alox, ジクロロメタン / MeOH 19:1).
実施例159：
【０４２３】
【化１９３】
2006504761.tif 000195
【０４２４】
159) 2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-N-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-ニトロ-フェニル]-アセトアミド
実施例143と同様にして(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-酢酸 (Z2b) 及び4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-ニトロ-フェニルアミン (Z31a)から出発して調製した。
収量: 0.410 g (理論値の45% )
C21H23ClF3N3O5 (M= 489.883)
計算値: モルピーク (M+H)+: 490/492
実測値: モルピーク (M+H)+: 490/492 (Cl).
Rf 値: 0.46 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1).
実施例160：
【０４２５】
【化１９４】
2006504761.tif 000196
【０４２６】
160) N-〔3-アミノ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-N-〔4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-ニトロ-フェニル〕-アセトアミド（実施例160）330mg（0.674ミリモル）及びラネーニッケル200mgの懸濁液を室温で３バールで水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。
収量: 0.310 g (定量的収率)
C21H25ClF3N3O3 (M= 459.900)
計算値: モルピーク (M+H)+: 460/462
実測値: モルピーク (M+H)+: 460/462 (Cl).
Rf 値: 0.45 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1).
実施例161：
【０４２７】
【化１９５】
2006504761.tif 000197
【０４２８】
161) N-〔3-アセチルアミノ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
無水酢酸10ml中のN-〔3-アミノ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド（実施例160）100mg（0.217ミリモル）の溶液を100℃で３時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と合わせ、EtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させ、残渣をエーテルとともに撹拌した。沈殿を濾別し、エーテルで洗浄し、HV中で乾燥させた。
収量: 0.108 g (定量的収率)
C23H27ClF3N3O4 (M= 501.938)
計算値: モルピーク (M+H)+: 502/504
実測値: モルピーク (M+H)+: 502/504 (Cl).
Rf 値: 0.42 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1).
実施例162：
【０４２９】
【化１９６】
2006504761.tif 000198
【０４３０】
162) 2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-N-〔4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-メタンスルホニルアミノ-フェニル〕-アセトアミド
ピリジン5ml中のN-〔3-アミノ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド（実施例160）100mg（0.217ミリモル）の溶液を０℃でメタンスルホニルクロリド18μL（0.239ミリモル）に添加し、その混合物を室温に徐々に加熱し、室温で３時間撹拌した。その反応混合物を氷水に注ぎ、水相をEtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣を凍結乾燥した。
収量: 0.080 g (理論値の87% )
C22H27ClF3N3O5S (M= 537.990)
計算値: モルピーク (M+H)+: 538/540
実測値: モルピーク (M+H)+: 538/540 (Cl).
Rf 値: 0.40 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1).
実施例163：
【０４３１】
【化１９７】
2006504761.tif 000199
【０４３２】
163a) 2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-N-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-アセトアミド
一般実施方法Ｉに従って(4-ブロモ-フェニルアミノ)-酢酸及び4-ジメチルアミノメチル-フェニルアミンから生成物を調製した。
収量: 1.340 g (理論値の28% )
C17H20BrN3O (M= 362.272)
計算値: モルピーク (M+H)+: 362/364
実測値: モルピーク (M+H)+: 362/364 (Cl).
Rf 値: 0.68 (Alox, ジクロロメタン / MeOH 19:1).
163b) 2-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イルアミノ)-N-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-アセトアミド
実施例130aと同様にして2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-N-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-アセトアミド (実施例 163a)及び4-クロロ-フェニル-ホウ酸から出発して調製した。
収量: 0.160 g (理論値の41% )
C23H24ClN3O (M= 393.920)
計算値: モルピーク (M+H)+: 394/396
実測値: モルピーク (M+H)+: 394/396 (Cl).
Rf 値: 0.48 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:1)
実施例164：
【０４３３】
【化１９８】
2006504761.tif 000200
【０４３４】
164a) (2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-メチル-アミン
N,N-ジメチル-ホルムアミド-ジメチルアセタール7.04ml（59.059ミリモル）を窒素雰囲気下でDMF10ml中の2-クロロ-4-トリフルオロメトキシ-フェニルアミン2.100g（10.738ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を60℃で５時間そして室温で16時間撹拌した。ホウ水素化ナトリウム1.421g（37.583ミリモル）を添加し、その混合物を60℃で更に３時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その混合物をEtOAcで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で30℃で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル）にかけて生成物を得た。
収量: 1.100 g (理論値の49% )
C8H7ClF3N (M= 209.600)
計算値: モルピーク (M+H)+: 210/212
実測値: モルピーク (M+H)+: 210/212 (Cl).
Rf 値: 0.75 (シリカゲル, 石油エーテル / EtOAc 9:1).
164b) N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-2-〔(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-メチル-アミノ〕-アセトアミド
DMF2ml中の2-ブロモ-N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-アセトアミド臭化水素酸塩0.200g（0.450ミリモル）及び(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-メチル-アミン（実施例164a）0.141g（0.675ミリモル）の溶液をマイクロウェーブ中で２時間にわたって100℃に加熱した。その反応混合物を真空で蒸発させ、DMF3mlで希釈し、HPLC-MS（ステーブル・ボンドC18；3.5μm；水：アセトニトリル：ギ酸9:1:0.01→1:9:0.01、９分間にわたって）により精製した。生成物をギ酸塩として得た。
収量: 36 mg (理論値の15% )
C22H26Cl2F3N3O2 * CH2O2 (M= 538.399)
計算値: モルピーク (M+H)+: 492/494/496
実測値: モルピーク (M+H)+: 492/494/496 (Cl2).
Rf 値: 0.69 (シリカゲル, EtOAc / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:1)
実施例165：
【０４３５】
【化１９９】
2006504761.tif 000201
【０４３６】
165a) エチル(2-クロロ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-アミノ)-アセテート
エチルブロモアセテート0.566ml（5.000ミリモル）を室温でヒューニッヒ塩基10ml中の(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-メチル-アミン0.95g（4.266ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を４時間還流した。水を添加し、水相をEtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機相を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物を更に精製しないで次の反応工程で使用した。
収量: 1.200 g (理論値の57% )
C11H11ClF3NO3 (M= 297.663)
Rf 値: 0.68 (シリカゲル, 石油エーテル / EtOAc 3:1).
165b) (2-クロロ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-アミノ)-酢酸
中間生成物Z2bと同様にしてエチル [(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-メチル-アミノ]-アセテート (実施例 165a)から出発して調製した。
収量: 0.630 g (理論値の97% )
C9H7ClF3NO3 (M= 209.600)
計算値: モルピーク (M+H)+: 210/212
実測値: モルピーク (M+H)+: 210/212 (Cl).
Rf 値: 0.75 (シリカゲル, 石油エーテル / EtOAc 9:1).
165c) N-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメトキシ-フェニルアミノ)-アセトアミド
一般実施方法Ｉに従って(2-クロロ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-アミノ)-酢酸 (実施例 165b) 及び3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン (Z1b)から生成物を調製した。
収量: 0.220 g (理論値の44% )
C21H24Cl2F3N3O3 (M= 494.345)
計算値: モルピーク (M-H)-: 492/494/496
実測値: モルピーク (M-H)-: 492/494/496 (Cl).
Rf 値: 0.48 (Alox, ジクロロメタン / MeOH 30:1).
実施例166：
【０４３７】
【化２００】
2006504761.tif 000202
【０４３８】
166a) エチル(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-アセテート
実施例165aと同様にして2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニルアミン及びエチルブロモアセテートから出発して調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 勾配ジクロロメタン / MeOH 20:0 → 19:1)により精製した。
収量: 0.980 g (理論値の82% )
C11H11F4NO2 (M= 265.209)
計算値: モルピーク (M+H)+: 266
実測値: モルピーク (M+H)+: 266
Rf 値: 0.72 (シリカゲル, 石油エーテル / EtOAc 3:1).
166b) (2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-酢酸
中間生成物Z2bと同様にしてエチル (2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-アセテート (実施例 166a)から出発して調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 勾配ジクロロメタン / MeOH 20:0 → 19:1)により精製した。
収量: 0.670 g (理論値の79% )
C9H7F4NO2 (M= 237.155)
計算値: モルピーク (M-H)-: 236
実測値: モルピーク (M-H)-: 236.
166c) N-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-アセトアミド
一般実施方法Ｉに従って(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-酢酸 (実施例 166b) 及び3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン (Z1b)から出発して生成物を得た。
収量: 0.150 g (理論値の32% )
C21H24ClF4N3O2 (M= 461.891)
計算値: モルピーク (M+H)+: 462/464
実測値: モルピーク (M+H)+: 462/464 (Cl)
実施例167：
【０４３９】
【化２０１】
2006504761.tif 000203
【０４４０】
167a) エチル (2-ブロモ-4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-アセテート
実施例166aと同様にして2-ブロモ-4-トリフルオロメチル-フェニルアミン及びエチルブロモアセテートから出発して調製した。
収量: 1.200 g (理論値の36% )
C11H11BrF3NO2 (M= 326.115)
Rf 値: 0.72 (シリカゲル, 石油エーテル / EtOAc 3:1).
167b) (2-ブロモ-4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-酢酸
中間生成物Z2bと同様にしてエチル (2-ブロモ-4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-アセテート (実施例 167a)から出発して調製した。
収量: 0.438 g (定量的収率)
C9H7BrF3NO2 (M= 298.061)
計算値: モルピーク (M-H)-: 296/298
実測値: モルピーク (M-H)-: 296/298.
167c) 2-(2-ブロモ-4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-N-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-アセトアミド
一般実施方法Ｉに従って(2-ブロモ-4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-酢酸 (実施例 167b) 及び3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン (Z1b)から出発して生成物を得た。
収量: 0.300 g (理論値の84% )
C21H24BrClF3N3O2 (M= 522.797)
計算値: モルピーク (M+H)+: 522/524/526
実測値: モルピーク (M+H)+: 522/524/526 (BrCl)
Rf 値: 0.45 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1).
実施例168：
【０４４１】
【化２０２】
2006504761.tif 000204
【０４４２】
168a) 2-クロロ-4-トリフルオロメチル-ベンジルアミン
濃厚なメタノール性アンモニア中の2-クロロ-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル1.000g（4.865ミリモル）及びラネーニッケル100mgの懸濁液を２時間にわたって室温で３バールで水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。
収量: 0.870 g  (理論値の85% )
C8H7ClF3N (M= 209.600)
計算値: モルピーク (M+H)+: 210/212
実測値: モルピーク (M+H)+: 210/212 (Cl)
Rf 値: 0.48 (シリカゲル, 石油エーテル / EtOAc 2:1).
168b) 1-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-尿素
CDT 0.770g（4.457ミリモル）を０℃で無水THF50ml中の2-クロロ-4-トリフルオロメチル-ベンジルアミン（実施例168a）0.870g（4.151ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン(Z1b) 1.080g（4.449ミリモル）を添加し、その混合物を５時間還流した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタンに吸収させた。有機相を15％の炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物をジイソプロピルエーテルですり砕き、沈殿を濾別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、HV中で乾燥させた。
収量: 0.570 g  (理論値の29% )
C21H24Cl2F3N3O2 (M= 478.346)
計算値: モルピーク (M+H)+: 478/480/482
実測値: モルピーク (M+H)+: 478/480/482 (Cl2)
Rf 値: 0.36 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / シクロヘキサン / 濃アンモニア水溶液 70:15:15:2)
実施例169：
【０４４３】
【化２０３】
2006504761.tif 000205
【０４４４】
169) 1-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-尿素
実施例168bと同様にしてC-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-メチルアミン及び4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニルアミンから出発して調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(Alox, 中性, 活性II-III, ジクロロメタン / MeOH 98:2)により精製した。
収量: 0.390 g  (理論値の90% )
C26H28ClN3O (M= 433.986)
計算値: モルピーク (M+H)+: 434/436
実測値: モルピーク (M+H)+: 434/436 (Cl)
Rf 値: 0.42 (Alox, ジクロロメタン / MeOH 39:1).
実施例170：
【０４４５】
【化２０４】
2006504761.tif 000206
【０４４６】
170) N-〔3-クロロ-4-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
4-メチルピペリジン0.24ml（2.000ミリモル）を無水THF5ml中のN-(3-クロロ-4-クロロメチル-フェニル)-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド(Z32b) 0.206g（0.500ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を２時間還流した。その反応混合物を氷水に注ぎ、沈殿を濾別し、水洗し、HV中で乾燥させた。
収量: 0.214 g (理論値の90% )
C22H23Cl2F3N2O2 (M= 475.342)
計算値: モルピーク (M+H)+: 475/477/479
実測値: モルピーク (M+H)+: 475/477/479 (Cl2)
Rf 値: 0.66 (Alox, 石油エーテル / EtOAc 3:1).
実施例171：
【０４４７】
【化２０５】
2006504761.tif 000207
【０４４８】
171) N-(3-クロロ-4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
実施例170と同様にしてN-(3-クロロ-4-クロロメチル-フェニル)-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド (Z32b) 及びジエチルアミンから出発して調製した。粗生成物を石油エーテルから再結晶した。
収量: 0.154 g (理論値の69% )
C20H21Cl2F3N2O2 (M= 449.304)
計算値: モルピーク (M+H)+: 449/451/453
実測値: モルピーク (M+H)+: 449/451/453 (Cl2)
Rf 値: 0.53 (Alox, 石油エーテル / EtOAc 3:1).
実施例172：
【０４４９】
【化２０６】
2006504761.tif 000208
【０４５０】
172) (E)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-N-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-アクリルアミド
DMF10ml中の(E)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アクリル酸0.544g（2.103ミリモル）、4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニルアミン0.440g（2.313ミリモル）、TBTU0.736g（2.313ミリモル）、HOBt0.313g（2.313ミリモル）及びトリエチルアミン1.025ml（7.361ミリモル）の溶液を室温で３時間撹拌し、次いで氷水及び少量のEtOAcに注いだ。沈殿を濾別し、水洗し、真空で80℃で乾燥させた。
収量: 0.154 g (理論値の69% )
C27H27ClN2O (M= 430.982)
計算値: モルピーク (M+H)+: 431/433
実測値: モルピーク (M+H)+: 431/433 (Cl)
Rf 値: 0.31 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1).
実施例173：
【０４５１】
【化２０７】
2006504761.tif 000209
【０４５２】
173) 3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-N-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオンアミド
EtOAc50ml中の(E)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-N-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-アクリルアミド（実施例172）0.200g（0.464ミリモル）及びラネーニッケル100mgの懸濁液を室温で3.5kg/cm2（50psi）で水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させ、残渣をエーテルですり砕いた。沈殿を濾別し、エーテルで洗浄し、真空で50℃で乾燥させた。
収量: 55 mg (理論値の27% )
C27H29ClN2O (M= 432.998)
計算値: モルピーク (M+H)+: 433/435
実測値: モルピーク (M+H)+: 433/435 (Cl)
Rf 値: 0.23 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1).
実施例174：
【０４５３】
【化２０８】
2006504761.tif 000210
【０４５４】
174) (E)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-N-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-アクリルアミド
実施例172と同様にして(E)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アクリル酸及び4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルアミンから出発して調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:0.1)により精製した。
収量: 0.410 g (理論値の61% )
C27H28ClN3O (M= 445.997)
計算値: モルピーク (M+H)+: 446/448
実測値: モルピーク (M+H)+: 446/448 (Cl)
Rf 値: 0.40 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1).
実施例175：
【０４５５】
【化２０９】
2006504761.tif 000211
【０４５６】
175) (E)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-N-[4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-フェニル]-アクリルアミド
実施例172と同様にして(E)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アクリル酸及び4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-フェニルアミンから出発して調製した。
収量: 0.350 g (理論値の58% )
C25H25ClN2O (M= 404.944)
計算値: モルピーク (M+H)+: 405/407
実測値: モルピーク (M+H)+: 405/407 (Cl)
Rf 値: 0.40 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:0.1)
実施例176：
【０４５７】
【化２１０】
2006504761.tif 000212
【０４５８】
176) (E)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-N-メチル-N-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-アクリルアミド
実施例172と同様にして(E)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アクリル酸及びメチル-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-アミンから出発して調製した。
収量: 0.200 g (理論値の45% )
C28H29ClN2O (M= 445.009)
計算値: モルピーク (M+H)+: 445/447
実測値: モルピーク (M+H)+: 445/447 (Cl)
Rf 値: 0.60 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:0.1)
実施例177：
【０４５９】
【化２１１】
2006504761.tif 000213
【０４６０】
177) N-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-フェニル]-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
一般実施方法Ｉに従って(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-酢酸 (Z2b) 0.270g（1.060ミリモル）及び2-クロロ-N'-(2-ジエチルアミノ-エチル)-ベンゼン-1,4-ジアミン (Z42b) 0.260g（1.080ミリモル）から出発して生成物を調製した。
収量: 0.340 g (理論値の67% )
C21H24Cl2N3O2 (M= 478.346)
計算値: モルピーク (M+H)+: 478/480/482
実測値: モルピーク (M+H)+: 478/480/482 (Cl2)
Rf 値: 0.45 (Alox, ジクロロメタン / MeOH 45:1).
実施例178：
【０４６１】
【化２１２】
2006504761.tif 000214
【０４６２】
178a) tert-ブチル ｛4-[(E)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アクリロイルアミノ]-ベンジル｝-カルバミネート
実施例172と同様にして(E)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アクリル酸及びtert-ブチル (4-アミノ-ベンジル)-カルバミネートから出発して調製した。粗生成物をMeOHとともに撹拌し、沈殿を濾別し、HV中で乾燥させた。
収量: 1.000 g (理論値の72% )
C27H27ClN2O3 (M= 462.981)
計算値: モルピーク (M+H)+: 463/465
実測値: モルピーク (M+H)+: 463/465 (Cl)
Rf 値: 0.70 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1).
178b) (E)-N-(4-アミノメチル-フェニル)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アクリルアミド
TFA5mlを室温で無水ジクロロメタン50ml中のtert-ブチル｛4-〔(E)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アクリロイルアミノ〕-ベンジル｝-カルバミネート0.950g（2.050ミリモル）の懸濁液に添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、トルエンと合わせ、再度真空で蒸発させた。残渣をエーテルですり砕き、沈殿を濾別し、真空で80℃で乾燥させた。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量: 0.930 g (理論値の95% )
C22H19ClN2O * C2HF3O2 (M= 476.887)
計算値: モルピーク (M+H)+: 363/365
実測値: モルピーク (M+H)+: 363/365 (Cl)
Rf 値: 0.40 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:0.1)
実施例179：
【０４６３】
【化２１３】
2006504761.tif 000215
【０４６４】
179) N-｛3-クロロ-4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチルアミノ]-フェニル｝-2-(2-クロロ-4-トリフルオロ-メチル-フェノキシ)-アセトアミド
一般実施方法Ｉに従って(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-酢酸 (Z2b) 0.270g（1.060ミリモル）及び2-クロロ-N'-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ベンゼン-1,4-ジアミン (Z43d) 0.290g（1.080ミリモル）から出発して生成物を調製した。
収量: 0.360 g (理論値の67% )
C23H26Cl2F3N3O2 (M= 503.384)
計算値: モルピーク (M+H)+: 504/506/508
実測値: モルピーク (M+H)+: 504/506/508 (Cl2)
Rf 値: 0.44 (Alox, ジクロロメタン / MeOH 49:1).
実施例180：
【０４６５】
【化２１４】
2006504761.tif 000216
【０４６６】
180a) tert-ブチル ｛4-[(E)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アクリロイルアミノ]-ベンジル｝-メチル-カルバミネート
実施例172と同様にして(E)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アクリル酸及びtert-ブチル (4-アミノ-ベンジル)-メチル-カルバミネート (Z33b)から出発して調製した。粗生成物をMeOHとともに撹拌し、沈殿を濾別し、HV中で乾燥させた。
収量: 0.620 g (理論値の43% )
C28H29ClN2O3 (M= 477.008)
計算値: モルピーク (M+H)+: 477/479
実測値: モルピーク (M+H)+: 477/479 (Cl)
Rf 値: 0.80 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1).
180b) (E)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-N-(4-メチルアミノメチル-フェニル)-アクリルアミド
実施例178と同様にしてtert-ブチル ｛4-[(E)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アクリロイルアミノ]-ベンジル｝-メチル-カルバミネート (実施例 179)から出発して調製した。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量: 0.540 g (理論値の87% )
C23H21ClN2O * C2HF3O2 (M= 490.914)
計算値: モルピーク (M+H)+: 377/379
実測値: モルピーク (M+H)+: 377/379 (Cl)
Rf 値: 0.40 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:0.1)
実施例181：
【０４６７】
【化２１５】
2006504761.tif 000217
【０４６８】
181) (E)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-N-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-アクリルアミド
ホルムアルデヒド（水中37％）1.00mlを０℃でギ酸1ml中の(E)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-N-(4-メチルアミノメチル-フェニル)-アクリルアミド（実施例180）0.100g（0.280ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を室温で１時間そして90℃で２時間撹拌した。その反応混合物を氷水に注ぎ、水相をEtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させ、残渣をエーテルとともに撹拌した。沈殿を濾別し、エーテルで洗浄し、真空で100℃で乾燥させた。
収量: 81 mg (理論値の74% )
C24H23ClN2O (M= 390.917)
計算値: モルピーク (M+H)+: 391/393
実測値: モルピーク (M+H)+: 391/393 (Cl)
Rf 値: 0.50 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:0.1)
実施例182：
【０４６９】
【化２１６】
2006504761.tif 000218
【０４７０】
182) (E)-N-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-3-ピリジン-2-イル-アクリルアミド
実施例172と同様にして(E)-3-ピリジン-2-イル-アクリル酸及び3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン (Z2b) から出発して室温（72時間）で調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:0.1) 及び石油エーテルからの再結晶により精製した。
収量: 0.930 g (理論値の50% )
C20H24ClN3O2 (M= 373.886)
計算値: モルピーク (M+H)+: 374/376
実測値: モルピーク (M+H)+: 374/376 (Cl)
Rf 値: 0.40 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:0.1)
実施例183：
【０４７１】
【化２１７】
2006504761.tif 000219
【０４７２】
183) (E)-3-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-N-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-アクリルアミド
実施例143と同様にして(E)-3-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-アクリル酸 (Z34b) 及び4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニルアミンから出発して調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ジクロロメタン / EtOH / 濃アンモニア水溶液 50:10:0.1)により精製した。
収量: 0.450 g (理論値の52% )
C26H26ClN3O (M= 431.970)
計算値: モルピーク (M+H)+: 432/434
実測値: モルピーク (M+H)+: 432/434 (Cl)
Rf 値: 0.50 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:0.1)
実施例184：
【０４７３】
【化２１８】
2006504761.tif 000220
【０４７４】
184) (E)-3-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-N-[4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-フェニル]-アクリルアミド
実施例143と同様にして(E)-3-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-アクリル酸 (Z34b) 及び4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-フェニルアミンから出発して調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ジクロロメタン / EtOH / 濃アンモニア水溶液 50:10:0.1)により精製した。
収量: 0.140 g (理論値の45% )
C24H24ClN3O (M= 405.931)
計算値: モルピーク (M+H)+: 406/408
実測値: モルピーク (M+H)+: 406/408 (Cl)
Rf 値: 0.60 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:0.1)
実施例185：
【０４７５】
【化２１９】
2006504761.tif 000221
【０４７６】
185) (E)-3-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-N-メチル-N-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-アクリルアミド
実施例143と同様にして(E)-3-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-アクリル酸 (Z34b) 及びメチル-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-アミンから出発して調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ジクロロメタン / EtOH / 濃アンモニア水溶液 50:10:0.1)により精製した。
収量: 0.300 g (理論値の67% )
C27H28ClN3O (M= 445.997)
計算値: モルピーク (M+H)+: 446/448
実測値: モルピーク (M+H)+: 446/448 (Cl)
Rf 値: 0.70 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:0.1)
実施例186：
【０４７７】
【化２２０】
2006504761.tif 000222
【０４７８】
186) (E)-N-｛3-クロロ-4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチルアミノ]-フェニル｝-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド
一般実施方法Ｉに従って(E)-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリル酸(Z37b) 0.250g（1.000ミリモル）及び2-クロロ-N'-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ベンゼン-1,4-ジアミン (Z43d) 0.270g（1.000ミリモル）から出発して生成物を調製し、カラムクロマトグラフィー(Alox, 中性, 活性II-III 勾配ジクロロメタン / MeOH 100:0 → 49:1)により精製した。
収量: 0.220 g (理論値の44% )
C24H26Cl2F3N3O (M= 500.396)
計算値: モルピーク (M+H)+: 500/502/504
実測値: モルピーク (M+H)+: 500/502/504 (Cl2)
Rf 値: 0.70 (Alox, ジクロロメタン / MeOH 49:1).
実施例187：
【０４７９】
【化２２１】
2006504761.tif 000223
【０４８０】
187a) tert-ブチル (4-｛(E)-3-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-アクリロイルアミノ｝-ベンジル)-メチル-カルバミネート
実施例182と同様にして(E)-3-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-アクリル酸 (Z34b) 及びtert-ブチル (4-アミノ-ベンジル)-カルバミネートから出発して調製した。粗生成物をMeOHとともに撹拌し、沈殿を濾別し、HV中で乾燥させた。
収量: 0.620 g (理論値の86% )
C27H28ClN3O3 (M= 477.996)
計算値: モルピーク (M+H)+: 478/480
実測値: モルピーク (M+H)+: 478/480 (Cl)
Rf 値: 0.60 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1).
187b) (E)-3-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-N-(4-メチルアミノメチル-フェニル)-アクリルアミド
実施例178bと同様にしてtert-ブチル (4-｛(E)-3-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-アクリロイルアミノ｝-ベンジル)-メチル-カルバミネートから出発して調製した。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量: 0.500 g (理論値の81% )
C22H20ClN3O * C2HF3O2 (M= 491.901)
計算値: モルピーク (M+H)+:  378/380
実測値: モルピーク (M+H)+: 278/380 (Cl)
Rf 値: 0.30 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:0.1)
実施例188：
【０４８１】
【化２２２】
2006504761.tif 000224
【０４８２】
188) (E)-N-(3-クロロ-4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド
実施例143と同様にして(E)-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリル酸 (Z37b) 及び3-クロロ-4-ジエチルアミノメチル-フェニルアミン (Z35b)から出発して調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(Alox, 中性, 活性II-III, 石油エーテル / EtOAc 3:1)により精製した。
収量: 0.192 g (理論値の43% )
C21H21Cl2F3N2O (M= 445.316)
計算値: モルピーク (M+H)+: 445/447/449
実測値: モルピーク (M+H)+: 445/447/449 (Cl2)
Rf 値: 0.53 (Alox, 石油エーテル / EtOAc 3:1).
実施例189：
【０４８３】
【化２２３】
2006504761.tif 000225
【０４８４】
189) (E)-N-[3-クロロ-4-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド
実施例143と同様にして(E)-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリル酸 (Z37b) 及び3-クロロ-4-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルアミン (Z36b)から出発して調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(Alox, 中性, 活性II-III, 石油エーテル / EtOAc 3:1)により精製した。
収量: 0.176 g (理論値の37% )
C23H23Cl2F3N2O (M= 471.354)
計算値: モルピーク (M+H)+: 471/473/475
実測値: モルピーク (M+H)+: 471/473/475 (Cl2)
Rf 値: 0.47 (Alox, ジクロロメタン / MeOH 50:1).
実施例190：
【０４８５】
【化２２４】
2006504761.tif 000226
【０４８６】
190a) tert-ブチル (4-｛(E)-3-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-アクリロイルアミノ｝-ベンジル)-カルバミネート
実施例182と同様にしてtert-ブチル (E)-3-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-アクリル酸 (Z34b) 及び(4-アミノ-ベンジル)-メチル-カルバミネート (Z33b)から出発して調製した。粗生成物をMeOHとともに撹拌し、沈殿を濾別し、HV中で乾燥させた。
収量: 0.610 g (理論値の88% )
C26H26ClN3O3 (M= 463.968)
計算値: モルピーク (M+H)+: 464/466
実測値: モルピーク (M+H)+: 464/466 (Cl)
Rf 値: 0.60 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1).
190b) (E)-N-(4-アミノメチル-フェニル)-3-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-アクリルアミド
実施例178と同様にしてtert-ブチル (4-｛(E)-3-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-アクリロイルアミノ｝-ベンジル)-カルバミネート (実施例 186)から出発して調製した。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量: 0.600 g (理論値の99% )
C21H18ClN3O * C2HF3O3 (M= 477.874)
計算値: モルピーク (M-H)-: 362/364
実測値: モルピーク (M-H)-: 362/364 (Cl)
Rf 値: 0.40 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:0.1)
実施例191：
【０４８７】
【化２２５】
2006504761.tif 000227
【０４８８】
191) (E)-3-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-N-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-アクリルアミド
モルホリン80μL（0.930ミリモル）をTHF20ml中の(E)-N-(4-クロロメチル-フェニル)-3-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-アクリルアミド(Z38b) 0.130g（0.310ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を50℃で５時間そして75℃で５時間撹拌した。モルホリン更に200μLを添加し、その混合物を70℃で５時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア水溶液90:10:0.1）により精製した。生成物をエーテルとともに撹拌し、沈殿を濾別し、真空で70℃で乾燥させた。
収量: 80 mg (理論値の60% )
C251H24ClN3O2 (M= 433.942)
計算値: モルピーク (M+H)+: 434/436
実測値: モルピーク (M+H)+-: 434/436 (Cl)
Rf 値: 0.50 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1).
実施例192：
【０４８９】
【化２２６】
2006504761.tif 000228
【０４９０】
192) (E)-3-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-N-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-アクリルアミド
実施例181と同様にして(E)-N-(4-アミノメチル-フェニル)-3-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-アクリルアミド (実施例 190)から出発して調製した。
収量: 0.120 g (理論値の56% )
C23H22ClN3O (M= 391.904)
計算値: モルピーク (M+H)+: 392/394
実測値: モルピーク (M+H)+: 392/394 (Cl)
Rf 値: 0.30 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH / 濃アンモニア水溶液 90:10:0.1)
実施例193：
【０４９１】
【化２２７】
2006504761.tif 000229
【０４９２】
193) (E)-N-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-フェニル]-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド
DMF中で実施例143と同様にして(E)-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリル酸 (Z37b) 及び2-クロロ-N'-(2-ジエチルアミノ-エチル)-ベンゼン-1,4-ジアミン (Z42b)から出発して調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(Alox, 中性, 活性II-III, ジクロロメタン / MeOH 49:1)及びエーテル/石油エーテルによるすり砕きにより精製した。
収量: 0.215 g (理論値の45% )
C22H24Cl2F3N3O (M= 474.357)
計算値: モルピーク (M+H)+: 474/476/478
実測値: モルピーク (M+H)+: 474/476/478 (Cl2)
Rf 値: 0.58 (Alox, ジクロロメタン / MeOH 49:1).
実施例194：
【０４９３】
【化２２８】
2006504761.tif 000230
【０４９４】
194) (E)-N-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-フェニル]-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド
DMF中で実施例143と同様にして(E)-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリル酸 (Z37b) 及び3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-フェニルアミン (Z44d)から出発して調製した。その反応混合物を氷水に注ぎ、沈殿を濾別し、水洗し、HV中で乾燥させた。残渣をエーテルですり砕き、沈殿を濾別し、エーテルで洗浄し、HV中で乾燥させた。
収量: 0.278 g (理論値の60% )
C22H23Cl2F3N2O (M= 459.343)
計算値: モルピーク (M+H)+: 459/461/463
実測値: モルピーク (M+H)+: 459/461/463 (Cl2)
Rf 値: 0.32 (Alox, 石油エーテル / EtOAc 1:1).
実施例195：
【０４９５】
【化２２９】
2006504761.tif 000231
【０４９６】
195) (E)-N-〔3-クロロ-4-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-フェニル〕-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド
ジエチルアミン2ml中の(E)-N-〔4-(3-ブロモ-プロピル)-3-クロロ-フェニル〕-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド(Z45d) 0.290g（0.603ミリモル）の溶液をマイクロウェーブ中でシールした反応容器中で５分間にわたって100℃に加熱した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をエーテルですり砕き、沈殿を濾別し、エーテルで洗浄し、HV中で乾燥させた。
収量: 0.180 g (理論値の63% )
C23H25Cl2F3N2O (M= 473.370)
計算値: モルピーク (M+H)+: 473/475/477
実測値: モルピーク (M+H)+: 473/475/477 (Cl2)
Rf 値: 0.33 (Alox, ジクロロメタン / MeOH 30:1).
実施例196：
【０４９７】
【化２３０】
2006504761.tif 000232
【０４９８】
196a) N-〔4-(N-tert.ブトキシカルボニル-2-メチルアミノ-エトキシ)-3-クロロ-フェニルアミン〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
実施例143と同様にして(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-酢酸(Z2b) 260mg（1.00ミリモル）、N-メチルモルホリン0.120ml（1.10ミリモル）、イソブチルクロロホルメート0.140ml（1.10ミリモル）及び4-(N-tert.ブトキシカルボニル-2-メチルアミノ-エトキシ)-3-クロロ-フェニルアミン(Z40b) 330mg（1.10ミリモル）から生成物を調製した。
収量: 0.54 g (理論値の100% )
C23H25Cl2F3N2O5 (M= 537.36)
計算値: モルピーク (M-H)-: 535/537/539
実測値: モルピーク (M-H)-: 535/537/539 (Cl2)
Rf 値: 0.75 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 19:1)
196b) N-〔4-(2-メチルアミノ-エトキシ)-3-クロロ-フェニルアミン〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
実施例115と同様にしてN-〔4-(N-tert.ブトキシカルボニル-2-メチルアミノ-エトキシ)-3-クロロ-フェニルアミン〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド560mg（1.04ミリモル）から生成物を得た。
収量: 0.43 g (理論値の94% )
C18H17Cl2F3N2O3 (M= 437.24)
計算値: モルピーク (M+H)+: 437/439/441
実測値: モルピーク (M+H)+: 437/439/441
Rf 値: 0.35 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1)
実施例197：
【０４９９】
【化２３１】
2006504761.tif 000233
【０５００】
197) 2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-N-〔4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-メチル-フェニル〕-アセトアミド
(E)-N-〔4-(3-ブロモ-プロピル)-3-クロロ-フェニル〕-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド(Z45d) 0.290g（0.603ミリモル）及び4-メチルピペリジン0.270g（2.614ミリモル）をマイクロウェーブ中で５分間にわたってシールした反応容器中で100℃に加熱した。
その反応混合物をEtOAcで希釈し、生成した沈殿を濾別し、1NのNaOH水溶液とともに撹拌し、水洗し、HV中で乾燥させた。
収量: 0.280 g (理論値の93% )
C25H27Cl2F3N2O (M= 499.408)
計算値: モルピーク (M+H)+: 499/501/503
実測値: モルピーク (M+H)+: 499/501/503 (Cl2)
Rf 値: 0.33 (Alox, ジクロロメタン / MeOH 30:1).
実施例198：
【０５０１】
【化２３２】
2006504761.tif 000234
【０５０２】
198) N-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-メチル-フェニル]-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
一般実施方法Ｉに従って(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-酢酸 (Z2b) 100mg（0.40ミリモル）及び4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-メチル-フェニルアミン (Z39b) 100mg（0.44ミリモル）から生成物を調製した。粗生成物をギ酸塩として得た。
収量: 51 mg (理論値の25% )
C22H26ClF3N2O3 (M= 458.91)
計算値: モルピーク (M+H)+: 459/461
実測値: モルピーク (M+H)+: 459/461
Rf 値: 0.4 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1)
実施例199：
【０５０３】
【化２３３】
2006504761.tif 000235
【０５０４】
199) (E)-N-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-メチル-フェニル]-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アクリルアミド
実施例119と同様にして(E)-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリル酸 (Z37b) 100mg（0.40ミリモル）及び4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-メチル-フェニルアミン (Z39b) 100mg（0.44ミリモル）から生成物を調製した。生成物をギ酸塩として得た。
収量: 44 mg (理論値の22% )
C23H26ClF3N2O2 (M= 454.92)
計算値: モルピーク (M+H)+: 454/456
実測値: モルピーク (M+H)+: 455/456
Rf 値: 0.2 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1)
実施例200：
【０５０５】
【化２３４】
2006504761.tif 000236
【０５０６】
200) (E)-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-N-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-ニトロ-フェニル]-アクリルアミド
実施例119と同様にして(E)-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリル酸 (Z37b) 100mg（0.40ミリモル）及び4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-ニトロ-フェニルアミン (Z31a) 110mg（0.44ミリモル）から生成物を調製した。生成物をギ酸塩として得た。
収量: 27 mg (理論値の13% )
C22H23ClF3N3O4 (M= 485.89)
計算値: モルピーク (M+H)+: 485/487
実測値: モルピーク (M+H)+: 486/488
Rf 値: 0.3 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1)
実施例201：
【０５０７】
【化２３５】
2006504761.tif 000237
【０５０８】
201) N-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
一般実施方法Ｉに従って(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-酢酸 (Z2b) 100mg（0.40ミリモル）及び4-ジエチルアミノメチル-フェニルアミン (調製について、WO 01/27081を参照のこと)80mg（0.44ミリモル）から生成物を調製した。生成物をギ酸塩として得た。
収量: 92 mg (理論値の50% )
C20H22ClF3N2O2 (M= 414.85)
計算値: モルピーク (M+H)+: 414/416
実測値: モルピーク (M+H)+: 415/417
Rf 値: 0.25 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1)
実施例202：
【０５０９】
【化２３６】
2006504761.tif 000238
【０５１０】
202) (E)-N-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アクリルアミド
実施例119と同様にして(E)-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリル酸 (Z37b) 100mg（0.40ミリモル）及び4-ジエチルアミノメチル-フェニルアミン (調製について、WO 01/27081を参照のこと)80mg（0.44ミリモル）から生成物を調製した。生成物をギ酸塩として得た。
収量: 27 mg (理論値の15% )
C21H22ClF3N2O (M= 410.87)
計算値: モルピーク (M+H)+: 410/412
実測値: モルピーク (M+H)+: 411/413
Rf 値: 0.15 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1)
実施例203：
【０５１１】
【化２３７】
2006504761.tif 000239
【０５１２】
203) N-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
一般実施方法Ｉに従って(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-酢酸 (Z2b) 100mg（0.40ミリモル）及び4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン (Z5b) 90mg（0.44ミリモル）から生成物を調製した。生成物をギ酸塩として得た。
収量: 45 mg (理論値の23% )
C21H24ClF3N2O3 (M= 444.88)
計算値: モルピーク (M+H)+: 444/446
実測値: モルピーク (M+H)+: 445/447
Rf 値: 0.3 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1)
実施例204：
【０５１３】
【化２３８】
2006504761.tif 000240
【０５１４】
204) (E)-N-[4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アクリルアミド
実施例119と同様にして(E)-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリル酸 (Z37b) 100mg（0.40ミリモル）及び4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン (Z5b) 90mg（0.44ミリモル）から生成物を調製した。生成物をギ酸塩として得た。
収量: 35 mg (理論値の18% )
C22H24ClF3N2O2 (M= 440.89)
計算値: モルピーク (M+H)+: 440/442
実測値: モルピーク (M+H)+: 441/443
Rf 値: 0.2 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1)
実施例205：
【０５１５】
【化２３９】
2006504761.tif 000241
【０５１６】
205) N-[4-(3-ジエチルアミノ-プロピルオキシ)-フェニル]-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
一般実施方法Ｉに従って(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-酢酸 (Z2b) 100mg（0.40ミリモル）及び4-(3-ジエチルアミノ-プロピルオキシ)-フェニルアミン (調製について、WO 99/52869を参照のこと)100mg（0.44ミリモル）から生成物を調製した。生成物をギ酸塩として得た。
収量: 48 mg (理論値の23.8% )
C22H26ClF3N2O3 (M= 458.91)
計算値: モルピーク (M+H)+: 458/460
実測値: モルピーク (M+H)+: 459/61
Rf 値: 0.40 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1)
実施例206：
【０５１７】
【化２４０】
2006504761.tif 000242
【０５１８】
206) (E)-N-[4-(3-ジエチルアミノ-プロピルオキシ)-フェニル]-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アクリルアミド
実施例119と同様にして(E)-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリル酸 (Z37b) 100mg（0.40ミリモル）及び4-(3-ジエチルアミノ-プロピルオキシ)-フェニルアミン (調製について、WO 99/52869を参照のこと)100mg（0.44ミリモル）から生成物を調製した。生成物をギ酸塩として得た。
収量: 33 mg (理論値の16% )
C23H26ClF3N2O2 (M= 454.92)
計算値: モルピーク (M+H)+: 454/456
実測値: モルピーク (M+H)+: 455/7
Rf 値: 0.39 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1)
実施例207：
【０５１９】
【化２４１】
2006504761.tif 000243
【０５２０】
207) (E)-N-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-N-メチル-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アクリルアミド
実施例119と同様にして(E)-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリル酸 (Z37b) 100mg（0.40ミリモル）及びN-[3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-メチルアミン (Z125b) 110mg（0.44ミリモル）から生成物を調製した。生成物をギ酸塩として得た。
収量: 38 mg (理論値の18% )
C23H25Cl2F3N2O2 (M= 489.36)
計算値: モルピーク (M+H)+: 487/489/491
実測値: モルピーク (M+H)+: 489/91/93
Rf 値: 0.48 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1)
実施例208：
【０５２１】
【化２４２】
2006504761.tif 000244
【０５２２】
208) (E)-N-｛4-[N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-アミノ]-フェニル｝-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アクリルアミド
実施例119と同様にして(E)-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリル酸 (Z37b) 100mg（0.40ミリモル）及びN-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-ベンゼン-1,4-ジアミン (Z141b) 90mg（0.44ミリモル）から生成物を調製した。生成物をギ酸塩として得た。
収量: 34 mg (理論値の18% )
C21H23ClF3N3O (M= 425.88)
計算値: モルピーク (M+H)+: 425/427
実測値: モルピーク (M+H)+: 426/8
Rf 値: 0.29 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1)
実施例209：
【０５２３】
【化２４３】
2006504761.tif 000245
【０５２４】
209) (E)-N-[4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-フェニル]-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アクリルアミド
実施例119と同様にして(E)-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリル酸 (Z37b) 100mg（0.40ミリモル）及び4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-フェニルアミン (調製について、WO 01/27081を参照のこと)90mg（0.44ミリモル）から生成物を調製した。生成物をギ酸塩として得た。
収量: 27 mg (理論値の14% )
C22H24ClF3N2O (M= 424.89)
計算値: モルピーク (M+H)+: 424/426
実測値: モルピーク (M+H)+: 425/27
Rf 値: 0.30 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1)
実施例210：
【０５２５】
【化２４４】
2006504761.tif 000246
【０５２６】
210) (E)-N-[3-クロロ-4-(3-ジエチルアミノ-プロピルオキシ)-フェニル]-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アクリルアミド
実施例119と同様にして(E)-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリル酸 (Z37b) 100mg（0.40ミリモル）及び3-クロロ-4-(3-ジエチルアミノ-プロピルオキシ)-フェニルアミン (Z29b)110mg（0.44ミリモル）から生成物を調製した。生成物をギ酸塩として得た。
収量: 38 mg (理論値の18% )
C23H25Cl2F3N2O2 (M= 489.36)
計算値: モルピーク (M+H)+: 489/491
実測値: モルピーク (M+H)+: 489/91/93
Rf 値: 0.36 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1)
実施例211：
【０５２７】
【化２４５】
2006504761.tif 000247
【０５２８】
211) N-〔3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-フェニル〕-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
実施例143と同様にして(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-酢酸(Z2b)及び3-クロロ-4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-フェニルアミン(Z44d)から出発して調製した。その反応混合物を氷水に注ぎ、水相をEtOAcで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（Alox、中性、活性II-III、勾配石油エーテル/EtOAc5:2→1:1）により精製した。
収量: 0.258 g (理論値の65% )
C21H23Cl2F3N2O2 (M= 463.331)
計算値: モルピーク (M+H)+: 463/465/467
実測値: モルピーク (M+H)+: 463/465/467 (Cl2)
Rf 値: 0.46 (Alox, 石油エーテル / EtOAc 1:1)
実施例212：
【０５２９】
【化２４６】
2006504761.tif 000248
【０５３０】
212) N-｛3-クロロ-4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-フェニル｝-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセトアミド
実施例143と同様にして(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-酢酸(Z2b)及び3-クロロ-4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-フェニルアミン(Z46c)から出発して調製した。その反応混合物を氷水に注ぎ、水相をEtOAcで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（Alox、中性、活性II-III、勾配石油エーテル/EtOAc3:1→1:1）により精製した。
収量: 0.218 g (理論値の52% )
C23H25Cl2F3N2O2 (M= 489.369)
計算値: モルピーク (M+H)+: 489/491/493
実測値: モルピーク (M+H)+: 489/491/493 (Cl2)
Rf 値: 0.46 (Alox, 石油エーテル / EtOAc 1:1)
実施例213：
【０５３１】
【化２４７】
2006504761.tif 000249
【０５３２】
213) (E)-N-｛3-クロロ-4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-フェニル｝-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド
DMF中で実施例143と同様にして(E)-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリル酸(Z37b)及び3-クロロ-4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル〕-フェニルアミン(Z46c)から出発して調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Alox、中性、活性II-III、勾配石油エーテル/EtOAc3:1→2:1）により精製し、次いで石油エーテルですり砕いた。
収量: 0.240 g (理論値の51% )
C24H25Cl2F3N2O (M= 485.381)
計算値: モルピーク (M+H)+: 485/487/489
実測値: モルピーク (M+H)+: 485/487/489 (Cl2)
Rf 値: 0.38 (Alox, 石油エーテル / EtOAc 1:1)
実施例214：
【０５３３】
【化２４８】
2006504761.tif 000250
【０５３４】
214) エチル5-〔2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセチルアミノ〕-2-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ベンゾエート
実施例143と同様にして(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-酢酸(Z2b)及びエチル5-アミノ-2-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ベンゾエートから出発して調製した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（Alox、中性、活性II-III、勾配石油エーテル/EtOAc70:30→50:50）により精製して生成物を得た。
収量: 1.220 g (理論値の59% )
C24H28ClF3N2O5 (M= 516.949)
計算値: モルピーク (M+H)+: 517/519
実測値: モルピーク (M+H)+: 517/519 (Cl)
Rf 値: 0.62 (Alox, 石油エーテル / EtOAc 2:1)
実施例215：
【０５３５】
【化２４９】
2006504761.tif 000251
【０５３６】
215) 5-〔2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセチルアミノ〕-2-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-安息香酸
1MのNaOH水溶液4.00mlをEtOH30ml中のエチル5-〔2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセチルアミノ〕-2-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ベンゾエート1.00g（1.934ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。1MのHCl水溶液4.00mlを添加し、再度混合物を１時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、水と合わせ、沈殿を濾別した。
収量: 0.220 g (理論値の23% )
C22H24ClF3N2O5 (M= 488.895)
計算値: モルピーク (M+H)+: 487/489
実測値: モルピーク (M+H)+: 487/489 (Cl)
Rf 値: 0.36 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1)
実施例216：
【０５３７】
【化２５０】
2006504761.tif 000252
【０５３８】
216) (E)-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-N-〔4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニル〕-アクリルアミド
一般実施方法Ｉに従って(E)-3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリル酸(Z37b) 0.100g（0.400ミリモル）及び4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニルアミン0.121g（0.440ミリモル）から出発して生成物を調製した。粗生成物をHPLC（ステーブル・ボンドC18；3.5μm；水／アセトニトリル／ギ酸9:1:0.01→1:9:0.01、９分間にわたって）により精製し、生成物をギ酸塩として得た。
収量: 41 mg (理論値の20% )
C23H26ClF3N2O3 * CH2O2 (M= 516.949)
計算値: モルピーク (M+H)+: 471/473
実測値: モルピーク (M+H)+: 471/473 (Cl)
Rf 値: 0.35 (シリカゲル, ジクロロメタン / MeOH 9:1)
以上の実施例と同様にして、下記の化合物を調製し得る。
【０５３９】
【化２５１】
2006504761.tif 000253
【０５４０】
【化２５２】
2006504761.tif 000254
【０５４１】
【化２５３】
2006504761.tif 000255
【０５４２】
【化２５４】
2006504761.tif 000256
【０５４３】
【化２５５】
2006504761.tif 000257
【０５４４】
【化２５６】
2006504761.tif 000258
【０５４５】
以上の実施例と同様にして、下記の化合物を調製し得る。
【０５４６】
【化２５７】
2006504761.tif 000259
【０５４７】
【化２５８】
2006504761.tif 000260
【０５４８】
【化２５９】
2006504761.tif 000261
【０５４９】
【化２６０】
2006504761.tif 000262
【０５５０】
【化２６１】
2006504761.tif 000263
【０５５１】
【化２６２】
2006504761.tif 000264
【０５５２】
【化２６３】
2006504761.tif 000265
【０５５３】
【化２６４】
2006504761.tif 000266
【０５５４】
【化２６５】
2006504761.tif 000267
【０５５５】
【化２６６】
2006504761.tif 000268
【０５５６】
【化２６７】
2006504761.tif 000269
【０５５７】
【化２６８】
2006504761.tif 000270
【０５５８】
【化２６９】
2006504761.tif 000271
【０５５９】
MCH-受容体拮抗活性を測定するための或る試験方法が今記載される。加えて、例えば、Hoogduijn Mら著“メラニン濃縮ホルモン及びその受容体はヒトの皮膚中で発現され、機能性である”, Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701により記載されているような、cAMP生成のMCH-受容体媒介抑制を抑制することにより、またKarlsson OP及びLofas S.著“表面プラスモン共鳴バイオセンサーにおける適用のためのＧプロテイン結合受容体のフロー媒介表面上の再生”, Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138により記載されているような、プラスモン共鳴による拮抗物質の存在下のMCH受容体へのMCHの結合のバイオセンサリー測定による、当業者に知られているその他の試験方法が使用される。MCH受容体に対する拮抗活性のその他の試験方法が前記文献及び特許書類に含まれ、使用される試験方法の記載がこの出願に含まれる。
【０５６０】
MCH-1受容体結合試験
方法：          hMCH-1Rトランスフェクト細胞へのMCH結合
種：            ヒト
試験細胞：      CHO/Gアルファ16細胞に安定にトランスフェクトされたhMCH-1R
結果：          IC50値
シリンジ（ニードル0.6x25mm）を使用して、ヒトhMCH-1Rで安定にトランスフェクトされたCHO/Gアルファ16細胞からの膜を再懸濁させ、試験緩衝液（50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM EGTA、pH 7.00; 0.1％ウシ血清アルブミン（無プロテアーゼ）、0.021％バシトラシン、１μg/mlのアプロチニン、１μg/mlのロイペプチン及び１μMのホスホルアミドン）中で５〜15μg/mlの濃度に希釈する。
この膜フラクション（タンパク質１〜３μgを含む）200マイクロリットルを250マイクロリットルの最終容積で100pMの125I-チロシルメラミン濃縮ホルモン（NENから商業上得られる125I-MCH）及び次第に増大する濃度の試験化合物とともに周囲温度で60分間インキュベートする。そのインキュベーション後に、細胞ハーベスターを使用してその反応液を0.5％PEI処理ガラス繊維フィルター（GF/B、ユニフィルター・パッカード）により濾過する。次いでフィルターに保持された膜結合放射能を測定装置（パッカードのトップカウント）中でシンチレーター物質（パッカード・ミクロシント20）の添加後に測定する。
非特異的結合をインキュベーション期間中の１マイクロモルのMCHの存在下で結合された放射能と定義する。
濃度結合曲線の分析を一つの受容体結合部位の仮定のもとに行なう。
標準：
非標識MCHは0.06〜0.15nMのIC50値で受容体結合について標識125I-MCHと競合する。
ラジオリガンドのKD値は0.156nMである。
【０５６１】
MCH-1受容体結合Ca2+動態化試験
方法：          ヒトMCH(FLIPR384)によるカルシウム動態化試験
種：            ヒト
試験細胞：      hMCH-R1で安定にトランスフェクトされたCHO/Gアルファ16細胞
結果：    １回目の測定：基準（MCH 10-6M）の刺激％
２回目の測定：pKB値
試薬：    HBSS(10x)             （ギブコ）
HEPES緩衝液(1M)       （ギブコ）
プルロニックF-127     （モレキュラー・プローブス）
Fluo-4                （モレキュラー・プローブス）
プロベネシド          （シグマ）
MCH                   （ビーチャム）
ウシ血清アルブミン    （セルバ）
（無プロテアーゼ）
DMSO                  （セルバ）
ハムのF12             （バイオウィッテーカー）
FCS                   （バイオウィッテーカー）
L-グルタミン          （ギブコ）
ハイグロマイシンＢ    （ギブコ）
PENStrep              （バイオウィッテーカー）
ゼオシン              （インビトロゲン）
【０５６２】
クローンCHO/Gアルファ16hMCH-R1細胞をハムのF12細胞培地（L-グルタミン；バイオウィッテーカー；カタログ番号：BE12-615Fを含む）中で培養する。これは500ml当り10％FCS、１％PENStrep、L-グルタミン（200mM原液）5ml、ハイグロマイシンＢ（PBS中50mg/ml）3ml及びゼオシン（100μg/mlの原液）1.25mlを含む。実験の１日前に、細胞をキャビティ当り2500細胞の密度で384-ウェル・ミクロタイタ・プレート（コスターによりつくられた、透明ベースを備えた黒色の壁付き）に塗布し、上記培地中で37℃、５％のCO2及び95％の相対湿度で一夜培養する。実験の日に、細胞を細胞培地（2mM Fluo-4及び4.6mM プロベネシドが添加された）とともに37℃で45分間インキュベートする。蛍光色素を仕込んだ後、細胞をハンクス緩衝液（1xHBSS、20mM HEPES）で４回洗浄し、これを0.07％のプロベネシドと合わせる。試験物質をハンクス緩衝液中で希釈し、2.5％のDMSOと合わせる。非刺激細胞のバックグラウンド蛍光をFLIPR384装置（モレキュラー・デバイシズ；励起波長：488nm；発光波長：バンドパス510〜570nm）中で最後の洗浄工程の５分後に384-ウェル・ミクロタイタ・プレート中で物質の存在下で測定する。細胞を刺激するために、MCHを0.1％のBSAを含むハンクス緩衝液中で希釈し、最後の洗浄工程の35分後に384-ウェル細胞培養プレートにピペットで入れ、次いでMCH-刺激蛍光をFLIPR384装置中で測定する。
【０５６３】
データ分析：
１回目の測定：細胞のCa2+動態化を相対的蛍光のピーク−バックグラウンドとして測定し、基準（MCH 10-6M）の最大シグナルの％として表す。この測定は試験物質の可能な拮抗作用を同定するのに利用できる。
２回目の測定：細胞のCa2+動態化を相対的蛍光のピーク−バックグラウンドとして測定し、基準（MCH 10-6M；シグナルが100％に標準化される）の最大シグナルの％として表す。試験物質（特定濃度）を用い、また用いない、MCH用量活性曲線のEC50値をグラフパッド・プリズム2.01曲線プログラムによりグラフで測定する。MCHアンタゴニストはMCH刺激曲線をプロットされたグラフで右にシフトさせる。
抑制をpKB値として表す：
pKB=log（EC50(試験物質+MCH)/EC50(MCH)-1）-log c(試験物質)
本発明の化合物（それらの塩を含む）は、上記試験でMCH-受容体拮抗活性を示す。上記MCH-1受容体結合試験を使用して、拮抗活性を約10-10〜10-5M、特に10-9〜10-6Mの用量範囲で得る。
上記MCH-1受容体結合試験を使用して、下記のIC50値を測定した。
【０５６４】
【化２７０】
2006504761.tif 000272
【０５６５】
製剤の幾つかの実施例が以下に記載され、“活性物質”という用語は本発明の一種以上の化合物（それらの塩を含む）を表す。記載された一種以上の活性物質との組み合わせの一つの場合、“活性物質”という用語はまた追加の活性物質を含む。
実施例Ａ
活性物質1mgを含む粉末吸入用のカプセル
組成：
粉末吸入用の１カプセルは下記の成分を含む。
活性物質                        1.0mg
ラクトース                     20.0mg
硬質ゼラチンカプセル           50.0mg
71.0mg
調製の方法：
活性物質を吸入に必要とされる粒子サイズに粉砕する。粉砕された活性物質をラクトースと均一に混合する。その混合物を硬質ゼラチンカプセルに詰める。
実施例Ｂ
活性物質1mgを含むレスピマット（登録商標）用の吸入可能な溶液
組成：
１回のスプレーは下記の成分を含む。
活性物質                       1.0mg
塩化ベンザルコニウム           0.002mg
エデト酸二ナトリウム           0.0075mg
添加精製水                    15.0μl
調製の方法：
活性物質及び塩化ベンザルコニウムを水に溶解し、レスピマット（登録商標）カートリッジに詰める。
【０５６６】
実施例Ｃ
活性物質1mgを含むネブライザー用の吸入可能な溶液
組成：
１個のバイアルは下記の成分を含む。
活性物質                       0.1g
塩化ナトリウム                 0.18g
塩化ベンザルコニウム           0.002g
添加精製水                    20.0ml
調製の方法：
活性物質、塩化ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを水に溶解する。
実施例Ｄ
活性物質1mgを含む噴射剤型計量用量エアロゾル
組成：
１回のスプレーは下記の成分を含む。
活性物質                        1.0mg
レシチン                        0.1％
添加噴射剤ガス                 50.0μl
調製の方法：
微粉砕された活性物質をレシチン及び噴射剤ガスの混合物中で均一に懸濁させる。その懸濁物を計量弁を備えた加圧容器に移す。
【０５６７】
実施例Ｅ
活性物質1mgを含む鼻スプレー
組成：
活性物質                        1.0mg
塩化ナトリウム                  0.9mg
塩化ベンザルコニウム            0.025mg
エデト酸二ナトリウム            0.05mg
添加精製水                      0.1ml
調製の方法：
活性物質及び賦形剤を水に溶解し、相当する容器に移す。
実施例Ｆ
5ml当り活性物質5mgを含む注射溶液
組成：
活性物質                         5mg
グルコース                     250mg
ヒト血清アルブミン              10mg
グリコフロール                 250mg
注射用の水、添加                 5ml
調製：
グリコフロール及びグルコースを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIを特定容積まで補給し、窒素ガスの下でアンプルに移す。
【０５６８】
実施例Ｇ
20ml当り活性物質100mgを含む注射溶液
組成：
活性物質                        100mg
リン酸二水素一カリウム
=KH2PO4                          12mg
リン酸水素二ナトリウム
=Na2HPO4・2H2O                    2mg
塩化ナトリウム                  180mg
ヒト血清アルブミン               50mg
ポリソルベート80                 20mg
注射用の水、添加                 20ml
調製：
ポリソルベート80、塩化ナトリウム、リン酸二水素一カリウム及びリン酸水素二ナトリウムを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIを特定容積まで補給し、アンプルに移す。
実施例Ｈ
活性物質10mgを含む凍結乾燥製剤
組成：
活性物質                         10mg
マンニトール                    300mg
ヒト血清アルブミン               20mg
調製：
マンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIを特定容積まで補給し、バイアルに移し、凍結乾燥する。
凍結乾燥製剤用の溶媒：
ポリソルベート80＝トゥイーン80       20mg
マンニトール                        200mg
注射用の水、添加                     10ml
調製：
ポリソルベート80及びマンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、アンプルに移す。
【０５６９】
実施例Ｉ
活性物質20mgを含む錠剤
組成：
活性物質                            20mg
ラクトース                         120mg
トウモロコシ澱粉                    40mg
ステアリン酸マグネシウム             2mg
ポビドンK25                         18mg
調製：
活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉を均一に混合し、ポビドンの水溶液で造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤プレス中で圧縮する。錠剤の重量200mg。
実施例Ｊ
活性物質20mgを含むカプセル
組成：
活性物質                             20mg
トウモロコシ澱粉                     80mg
高度に分散されたシリカ                5mg
ステアリン酸マグネシウム              2.5mg
調製：
活性物質、トウモロコシ澱粉及びシリカを均一に混合し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、その混合物をカプセル充填機中でサイズ３硬質ゼラチンカプセルに詰める。
【０５７０】
実施例Ｋ
活性物質50mgを含む座薬
組成：
活性物質                                       50mg
硬質脂肪（アデプス・ソリダス）充分な量添加   1700mg
調製：
硬質脂肪を約38℃で融解し、粉砕された活性物質を融解された硬質脂肪中に均一に分散させ、約35℃に冷却した後、それを冷却金型に注入する。
実施例Ｌ
1ml当り活性物質10mgを含む注射溶液
組成：
活性物質                             10mg
マンニトール                         50mg
ヒト血清アルブミン                   10mg
注射用の水、添加                      1ml
調製：
マンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIを特定容積まで補給し、窒素ガスの下でアンプルに移す。
【手続補正書】
【提出日】平成17年8月17日(2005.8.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉのアミド化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、混合物又はこれらの塩。
【化１】
2006504761.tif 000280
〔式中、
R1、R2は互いに独立にＨ、必要により基R11により置換されていてもよいC1-8-アルキル基もしくはC3-7-シクロアルキル基（５員、６員又は７員シクロアルキル基の３位又は４位の-CH2-基は-O-、-S-又は-NR13-により置換されていてもよい）、又は必要により基R12により一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよいフェニル基もしくはピリジニル基を表し、又は
R1及びR2はC2-8-アルキレンブリッジを形成し、
−１個又は２個の-CH2-基は互いに独立に-CH=N-又は-CH=CH-により置換されていてもよく、かつ／又は
−１個又は２個の-CH2-基はヘテロ原子が互いに直接連結されないような様式で互いに独立に-O-、-S-、-SO-、-(SO2)-、-C=N-O-R18-、-CO-、-C(=CH2)-又は-NR13-により置換されていてもよく、
先に定義されたアルキレンブリッジ中で、１個以上のＨ原子はR14により置換されていてもよく、また
先に定義されたアルキレンブリッジはそのアルキレンブリッジと基Cyの間の結合が
−単結合又は二重結合を介して、
−スピロ環式環系を形成する共通のＣ原子を介して、
−縮合二環式環系を形成する２個の共通の、隣接Ｃ原子及び／又はＮ原子を介して、又は−ブリッジされた環系を形成する３個以上のＣ原子及び／又はＮ原子を介して
形成されるような様式で１個又は２個の同じ、又は異なる炭素環基又は複素環基により置換されていてもよく、
R3はＨ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル又はC3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキルを表し、
ＸはC1-8-アルキレンブリッジを表し、
−-CH2-基は-CH=CH-又は-C=C-により置換されていてもよく、かつ／又は
−１個又は２個の-CH2-基は夫々の場合に２個のＯ原子、Ｓ原子もしくはＮ原子又はＯ原子とＳ原子が互いに直接連結されない様式で互いに独立に-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)-、-CO-又は-NR4-により置換されていてもよく、
ブリッジＸはR1及びＸに結合されたＮ原子を含むR1に結合されて複素環基を形成してもよく、ブリッジＸは更にまたR2及びＸに結合されたＮ原子を含むR2に結合されて複素環基を形成してもよく、また
アルキレンブリッジの２個のＣ原子又は１個のＣ原子と１個のＮ原子は付加的なC1-4-アルキレンブリッジにより一緒に結合されてもよく、また
Ｃ原子はR10により置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合の１個もしくは２個のＣ原子はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル及びC4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキルから選ばれた１個又は２個の同じ、又は異なる置換基で置換されていてもよく、２個のアルキル置換基及び／又はアルケニル置換基は一緒に結合されて、炭素環式環系を形成してもよく、かつ
Ｗは-CR6aR6b-O-、-CR7a=CR7c-、-CR6aR6b-NR8-、-CR7aR7b-CR7cR7d-及び-NR8-CR6aR6b-の中から選ばれ、
Ｚは単結合、C1-4-アルキレンを表し、２個の隣接Ｃ原子は付加的なC1-4-アルキレンブリッジで一緒に結合されていてもよく、
そのアルキレンブリッジのＣ原子はR10で置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子は互いに独立に１個又は２個の同じ、又は異なるC1-6-アルキル基で置換されていてもよく、２個のアルキル基は一緒に結合されて、炭素環を形成してもよく、かつ
ＹはCyについて示された意味の一つを表し、
R1は基Ｘ及びR1及びＸに結合されたＮ原子を含むＹに結合されて、Ｙに縮合された複素環基を形成してもよく、かつ／又は
ＸはＹに結合されてＹに縮合された炭素環基又は複素環基を形成してもよく、
ＡはCyについて示された意味の一つを表し、
ＢはCyについて示された意味の一つを表し、
ｂは値０又は１を表し、
Cyは下記の意味
−飽和３〜７員炭素環式基、
−不飽和４〜７員炭素環式基、
−フェニル基、
−ヘテロ原子としてＮ原子、Ｏ原子又はＳ原子を有する飽和４〜７員又は不飽和５〜７員複素環基、
−ヘテロ原子として２個以上のＮ原子又は１個もしくは２個のＮ原子とＯ原子もしくはＳ原子を有する飽和又は不飽和５〜７員複素環基、
−Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選ばれた１個以上の同じ、又は異なるヘテロ原子を有する芳香族５又は６員複素環基
の一つから選ばれた炭素環式基又は複素環基を表し、
上記４、５、６又は７員基はフェニル環又はピリジン環に縮合された２個の共通の隣接Ｃ原子を介して結合されてもよく、かつ
上記５、６又は７員基中で、１個又は２個の非隣接-CH2-基は互いに独立に-CO-基、-C(=CH2)-基、-(SO)-基又は-(SO2)-基により置換されていてもよく、かつ
上記飽和６又は７員基はまたイミノブリッジ、N-(C1-4-アルキル)-イミノブリッジ、メチレンブリッジ、C1-4-アルキル-メチレンブリッジ又はジ-(C1-4-アルキル)-メチレンブリッジでブリッジされた環系として存在してもよく、かつ
上記環式基は一つ以上のＣ原子の位置でR20で一置換又は多置換されていてもよく、フェニル基の場合にはそれらはまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のNH基はR21で置換されていてもよく、
R4はR17について示された意味の一つを有し、C2-6-アルケニル又はC3-6-アルキニルを表し、
R6a、R6bはＨ、C1-4-アルキル又はCF3を表し、
R7a、R7b、R7c、R7dはＨ、Ｆ、C1-4-アルキル又はCF3を表し、
R8はＨ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルを表し、
R10はヒドロキシ、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル、カルボキシ、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C1-3-アルキル、アミノ-C1-3-アルコキシ、C1-4-アルキル-アミノ-C1-3-アルコキシ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルコキシもしくはシクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C1-3-アルコキシ、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル又はシクロ-C3-6-アルキレンイミノ-カルボニルを表し、
R11はC2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、R15-O、R15-O-CO、R15-CO-O、R16R17N、R18R19N-CO又はCyを表し、
R12はR20について示された意味の一つを有し、
R13はカルボキシを除いて、R17について示された意味の一つを有し、
R14はハロゲン、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、R15-O、R15-O-CO、R15-CO、R15-CO-O、R16R17N、R18R19N-CO、R15-O-C1-3-アルキル、R15-O-CO-C1-3-アルキル、R15-O-CO-NH、R15-SO2-NH、R15-O-CO-NH-C1-3-アルキル-、R15-SO2-NH-C1-3-アルキル-、R15-CO-C1-3-アルキル、R15-CO-O-C1-3-アルキル、R16R17N-C1-3-アルキル、R18R19N-CO-C1-3-アルキル又はCy-C1-3-アルキルを表し、
R15はＨ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジニル又はピリジニル-C1-3-アルキルを表し、
R16はＨ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル、C4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル、ω-(C1-4-アルコキシ)-C2-3-アルキル、アミノ-C2-6-アルキル、C1-4-アルキ
ル-アミノ-C2-6-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-6-アルキル又はシクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-6-アルキルを表し、
R17はR16について示された意味の一つを有し、又はフェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジニル、ジオキソラン-2-イル、-CHO、C1-4-アルキルカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシカルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ-C2-3-アルキル、N-(C1-4-アルキルカルボニル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル、C1-4-アルキルスルホニル、C1-4-アルキルスルホニルアミノ-C2-3-アルキルもしくはN-(C1-4-アルキルスルホニル)-N(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキルを表し、
R18、R19は互いに独立にＨ又はC1-6-アルキルを表し、
R20はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、R22-C1-3-アルキル又はR22について示された意味の一つを表し、
R21はC1-4-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル、ω-C1-4-アルコキシ-C2-6-アルキル、ω-C1-4-アルキル-アミノ-C2-6-アルキル、ω-ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-6-アルキル、ω-シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-6-アルキル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシ-カルボニル又はC1-4-アルキルスルホニルを表し、
R22はフェニル-C1-3-アルコキシ、OHC、HO-N=HC、C1-4-アルコキシ-N=HC、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、カルボキシ、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、シクロ-C3-6-アルキル-アミノ-カルボニル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-カルボニル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-4-アルキル-アミノカルボニル、フェニル-アミノ-カルボニル、C1-4-アルキル-スルホニル、C1-4-アルキル-スルフィニル、C1-4-アルキル-スルホニルアミノ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、C1-4-アルキル-カルボニル-アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、フェニル-C1-3-アルキルアミノもしくはN-(C1-4-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルメチルアミノ、ヒドロキシ-アルキルアミノカルボニル、(4-モルホリニル)カルボニル、(1-ピロリジニル)カルボニル、(1-ピペリジニル)カルボニル、（ヘキサヒドロ-1-アゼピニル）カルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、メチレンジオキシ、アミノカルボニルアミノ又はアルキルアミノカルボニルアミノを表し、
上記基及び残基、特にＡ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1〜R4、R6a、R6b、R7a、R7b、R7c、R7d、R8、R10〜R22中で、特に、夫々の場合に１個以上のＣ原子は更にＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個又は２個のＣ原子は更に互いに独立にCl又はBrにより一置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個以上のフェニル環は更に、互いに独立に、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル-及びジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキルの中から選ばれた１個、２個又は３個の置換基を有してもよく、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよく、また
存在するいずれかのカルボキシ基のＨ原子又はＮ原子に結合されたＨ原子は夫々生体内で開裂し得る基により置換されていてもよく、
但し、下記の(M1)、(M2)及び(M3)を条件とする：
(M1)Ｙが-CNで置換されたフェニレンを表し、Ｘが-CH2-CH(OH)-CH2-O-を表し、Ｚが単結合を表し、R1が１〜10個のＣ原子を有する直鎖又は分岐アルキル基を表し、かつR2及びR3がＨを表す場合には、Ｗは-CR6aR6b-O-を表さず、
(M2)Ｗが-CH=CH-を表し、かつＹがフェニレン基を表し、かつＺが単結合である場合には、ブリッジＸ及び基Ｙのフェニル環にあるＺが互いにパラ位にあり、かつ下記の条件の少なくとも一つが満足され：
(a)フェニレンを意味する基Ｙが少なくとも一置換され、
(b)ｂが値０を有し、かつ基Ａが少なくとも二置換され、
(c)ｂが値１を有する、
(M3)下記の個々の化合物が含まれない：
N-〔4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-3-フェニル-プロピオンアミド、
N-〔4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-フェニル〕-3-フェニル-プロピオンアミド、
3-(4-クロロ-フェニル)-N-｛2-〔4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル〕-エチル｝-アクリルアミド、
N-{2-〔3-(4-｛2-〔2-(4-クロロ-フェノキシ)-アセチルアミノ〕-エチル｝-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ〕-エチル｝-イソブチルアミド、
シクロペンタンカルボン酸｛2-〔3-(4-｛2-〔2-(4-クロロ-フェノキシ)-アセチルアミノ〕-エチル｝-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ〕-エチル｝-アミド、
2-(4-クロロ-フェノキシ)-N-(2-｛4-〔2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルアセチルアミノ-エチルアミノ)-プロポキシ〕-フェニル｝-エチル)-アセトアミド〕
【請求項２】
R1、R2が互いに独立にＨ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル、ω-(C1-4-アルコキシ)-C2-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-4-アルキル、カルボキシル-C1-4-アルキル、アミノ-C2-4-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C2-4-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-4-アルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-4-アルキル、ピロリジニル、N-(C1-4-アルキル)-ピロリジニル、ピロリジニル-C1-3-アルキル、N-(C1-4-アルキル)-ピロリジニル-C1-3-アルキル、ピペリジニル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジニル、ピペリジニル-C1-3-アルキル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジニル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジル又はピリジル-C1-3-アルキルを表し、
上記基及び残基中で、１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立にClもしくはBrにより一置換されていてもよく、また
フェニル基又はピリジル基が請求項１で定義された基R12により一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１記載のアミド化合物。
【請求項３】
基
【化２】
2006504761.tif 000281
が下記の部分式
【化３】
2006504761.tif 000282
【化４】
2006504761.tif 000283
【化５】
2006504761.tif 000284
（式中、基R1R2N-により形成された複素環の１個以上のＨ原子はR14により置換されていてもよく、また基R1R2N-により形成された複素環に結合された環は１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、またフェニル環の場合にはそれがまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ
X'、X”は互いに独立に単結合又はC1-3-アルキレンを表し、また
基ＹがＣ原子を介してX'又はX”に結合されている場合には、また-C1-3-アルキレン-O-、-C1-3-アルキレン-NH-又は-C1-3-アルキレン-N(C1-3-アルキル)-を表してもよく、また  X”は更にまた-O-C1-3-アルキレン-、-NH-C1-3-アルキレン-又は-N(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキレン-を表してもよく、また
基ＹがＣ原子を介してX”に結合されている場合には、また-NH-、-N(C1-3-アルキル)-又は-O-を表してもよく、
X'、X”について先に示された定義中で、夫々の場合にＣ原子はR10、好ましくはヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル-基及び／又はC1-4-アルコキシ基により置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子は夫々の場合にC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル及びC4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキルから選ばれた１個又は２個の同じ、又は異なる置換基により置換されていてもよく、２個のアルキル置換基及び／又はアルケニル置換基は一緒に結合されて炭素環式環系を形成してもよく、また
X'、X”中で、互いに独立に夫々の場合に１個以上のＣ原子はＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のＣ原子は互いに独立にClもしくはBrにより一置換されていてもよく、かつ
R2、R10、R13、R14、R18、R20、R21及びＸは請求項１に示された意味を有する）の一つに従って特定されることを特徴とする、請求項１又は２記載のアミド化合物。
【請求項４】
Ｘが非分岐C1-4-アルキレンブリッジを表し、また
基ＹがＣ原子を介してＸに結合されている場合、それがまた-CH2-CH=CH-、-CH2-C=C-、C2-4-アルキレンオキシ又はC2-4-アルキレン-NR4を表してもよく、
ブリッジＸがR1及びＸに結合されたＮ原子を含むR1に連結されて、複素環基を形成してもよく、またブリッジＸが更にまたR2及びＸに結合されたＮ原子を含むR2に連結されて、複素環基を形成してもよく、また
Ｘ中で、Ｃ原子がR10により置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が夫々の場合にC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル及びC4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキルから選ばれた１個又は２個の同じ、又は異なる置換基により置換されていてもよく、２個のアルキル置換基及び／又はアルケニル置換基が一緒に結合されて、炭素環式環系を形成してもよく、また
上記基及び残基中で、１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立にClもしくはBrにより一置換されていてもよく、かつ
R1、R4及びR10が請求項１に定義されたとおりであることを特徴とする、請求項１から３のいずれか１項記載のアミド化合物。
【請求項５】
Ｚが単結合、-CH2-又は-CH2-CH2-を表し、１個又は２個のＣ原子が互いに独立にF、CH3又はCF3により一置換又は二置換されていてもよく、かつ／又はClにより一置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項記載のアミド化合物。
【請求項６】
Ｗが-CH2-O-、-CH2-NR8-、-CH2-CH2-又は-CH=CH-を表し、
夫々の場合に１個又は２個のＣ原子が互いに独立にＦ、CH3又はCF3により置換されていてもよく、
R8が請求項１に示された意味の一つを有することを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項記載のアミド化合物。
【請求項７】
基Ｙが２価の環式基フェニル、ピリジニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インドリル、ジヒドロインドリル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル又はテトラヒドロ-イソキノリニルの中から選ばれ、
上記環式基が１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、またフェニル基の場合には更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のＮ原子の位置でR21により置換されていてもよく、
R1がＹに結合されてもよく、かつ／又はＸが請求項１に明記されたようにＹに結合されてもよく、かつ
Ｘ、R1、R20及びR21が請求項１に示された意味を有することを特徴とする、請求項１から６のいずれか１項記載のアミド化合物。
【請求項８】
基Ａがフェニル、ピリジル又はナフチルを表し、
上記環式基が１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、またフェニル基の場合には更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のNH基がR21により置換されていてもよく、かつ
R20及びR21が請求項１に定義されたとおりであることを特徴とする、請求項１から７のいずれか１項記載のアミド化合物。
【請求項９】
ｂが値０を有することを特徴とする、請求項１から８のいずれか１項記載のアミド化合物。
【請求項１０】
ｂが値１を有し、かつＢがフェニル、フラニル、チエニル及びピリジルの中から選ばれた意味を有し、
上記環式基が１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、またフェニル基の場合には更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ
R20が請求項１に示された意味を有することを特徴とする、請求項１から９のいずれか１項記載のアミド化合物。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか１項記載のアミド化合物の生理学上許される塩。
【請求項１２】
必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に請求項１から１０のいずれか１項記載の少なくとも一種のアミド化合物及び／又は請求項１１記載の塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１から１０のいずれか１項記載の少なくとも一種のアミド化合物及び／又は請求項１１記載の塩（請求項１記載の但し書き(M1)、(M2)及び(M3)により除かれた化合物を含む）を含有する哺乳類の食事挙動に影響を与えるための組成物。
【請求項１４】
請求項１から１０のいずれか１項記載の少なくとも一種のアミド化合物及び／又は請求項１１記載の塩（請求項１記載の但し書き(M1)、(M2)及び(M3)により除かれた化合物を含む）を含有する哺乳類の体重を減少し、かつ／又は体重の増加を防止するための組成物。
【請求項１５】
請求項１から１０のいずれか１項記載の少なくとも一種のアミド化合物及び／又は請求項１１記載の塩（請求項１記載の但し書き(M1)、(M2)及び(M3)により除かれた化合物を含む）を含有するMCH受容体拮抗活性を有する医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１から１０のいずれか１項記載の少なくとも一種のアミド化合物及び／又は請求項１１記載の塩（請求項１記載の但し書き(M1)、(M2)及び(M3)により除かれた化合物を含む）を含有する、MCHにより引き起こされ、又は或る種のその他の様式でMCHと原因上関連している症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１から１０のいずれか１項記載の少なくとも一種のアミド化合物及び／又は請求項１１記載の塩（請求項１記載の但し書き(M1)、(M2)及び(M3)により除かれた化合物を含む）を含有する、代謝障害及び／又は食事障害の予防及び／又は治療用医薬組成物。
【請求項１８】
必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、
請求項１から１０のいずれか１項記載のアミド化合物及び／又は請求項１１記載の塩（請求項１記載の但し書き(M1)、(M2)及び(M3)により除かれた化合物を含む）から選ばれた第一活性物質、及び
糖尿病の治療のための活性物質、糖尿病の合併症の治療のための活性物質、肥満の治療のための活性物質、高血圧の治療のための活性物質、動脈硬化を含む、高脂血症の治療のための活性物質、関節炎の治療のための活性物質、不安状態の治療のための活性物質及び鬱病の治療のための活性物質からなる群から選ばれた第二活性物質
を含むことを特徴とする医薬組成物。
【国際調査報告】
2006504761.tif 000285
2006504761.tif 000286
2006504761.tif 000287
2006504761.tif 000288
2006504761.tif 000289
2006504761.tif 000290
2006504761.tif 000291
2006504761.tif 000292