(57)【要約】哺乳類、特にヒトにおける細菌感染症の治療方法に有用なピペリジン誘導体およびその医薬上許容される誘導体である。
2006505505.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体：
【化１】
2006505505.tif 000032
［式中：
ＲＡは、置換されていてもよい以下の構造の二環式炭素環または複素環系であって各環において０−３のヘテロ原子を含む：
【化２】
2006505505.tif 000033
ここで：
環（ｘ）および（ｙ）の少なくとも１つは芳香族； 
Ｚ４およびＺ５の一方はＣまたはＮ、他方はＣ；
Ｚ３は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ、ＣＲ１またはＣＲ１Ｒ１ａ；
Ｚ１およびＺ２は独立に２または３原子リンカー基であって、その各原子は独立に以下から選択される：Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ、ＣＲ１およびＣＲ１Ｒ１ａ；
各環は独立に０−３の基Ｒ１および／またはＲ１ａで置換されている；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の１つはＮ、１つはＣＲ１ａそして残りはＣＨ、または、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の１つはＣＲ１ａそして残りはＣＨ；
Ｒ１およびＲ１ａは独立に、水素；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ、これは以下によって置換されていてもよい：（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ、これらはいずれも以下の１または２によってＮ−置換されていてもよい：（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；シアノ；カルボキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシドまたはアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基、これらは１または２の（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によってＮ−置換されていてもよい、あるいはＺ３および隣接する原子がＣＲ１およびＣＲ１ａの場合、Ｒ１およびＲ１ａはともに（Ｃ１−２）アルキレンジオキシを表してもよい；
ただし同一炭素原子上のＲ１およびＲ１ａは両方がヒドロキシまたはアミノによって置換されていることはない；
ただし、
（ｉ）ＲＡが置換されていてもよいキノリン−４−イルである場合：
それは６−位で置換されていないか；または、
それは２−、５−、６−、７−または８−位で少なくとも１つのヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、シアノまたはカルボキシ基によって置換されているか；または、
それは少なくとも１つのトリフルオロメトキシ基によって置換されているか；または、
Ｒ１およびＲ１ａはともに（Ｃ１−２）アルキレンジオキシを表す；
（ｉｉ）ＲＡが置換されていてもよいキナゾリン−４−イル、シノリン−４−イル、１，５−ナフチリジン−４−イル、１，７−ナフチリジン−４−イルまたは１，８−ナフチリジン−４−イルの場合：
それは２−、５−、６−、７−または８−位において少なくとも１つのヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、シアノまたはカルボキシ基によって置換されている；または、
それは少なくとも１つのトリフルオロメトキシ基によって置換されている；または、
Ｒ１およびＲ１ａはともに（Ｃ１−２）アルキレンジオキシを表す；
Ｒ２は水素、または以下から選択される１〜３の基によって置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニル：
１または２の（Ｃ１−４）アルキル基によって置換されていてもよいアミノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル：（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；アミノカルボニル、ここでアミノ基はヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−４）アルケニルカルボニルによって置換されていてもよい；シアノ；テトラゾリル；Ｒ１０によって置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ１０によって置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−５−イル；５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；ハロゲン；（Ｃ１−４）アルキルチオ；トリフルオロメチル；以下によって置換されていてもよいヒドロキシ：（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；オキソ；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニルまたは（Ｃ１−４）アミノスルホニル、ここでアミノ基は（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによｔて置換されていてもよい；
Ｒ３は水素；または、
Ｒ３は２−、３−または４−位にあって、以下の基であり：
トリフルオロメチル；カルボキシ；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；アミノカルボニル、ここでアミノ基は以下によって置換されていてもよい：ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、そしてこれらはさらに以下の基によって置換されていてもよい：（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニル；シアノ；Ｒ１０によって置換されていてもよいテトラゾリル；２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ１０によって置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−５−イル；または５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；または、
（Ｃ１−４）アルキルまたはエテニル、これはＲ３について上に挙げた置換基のいずれかおよび／または０〜２の独立に以下から選択される基Ｒ１２によって置換されていてもよい：
ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；以下によって置換されていてもよいヒドロキシ：（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニル、ここでアミノ基は以下によって置換されていてもよい：（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；以下によってモノ−またはジ置換されていてもよいアミノ：（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニル、ここでアミノ基は（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよい；アミノカルボニル、ここでアミノ基は以下によって置換されていてもよい：（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、そしてこれらはさらに以下によって置換されていてもよい：（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニル；オキソ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニルまたは（Ｃ１−６）アミノスルホニル、ここでアミノ基は（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよい；または、
Ｒ３は２−位にあってオキソである；または、
Ｒ３は３−位にあって、フッ素、以下から選択される基によって置換されていてもよいアミノ：ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルおよび（Ｃ２−６）アルケニル、ここで（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニル部分は２までの基Ｒ１２によって置換されていてもよい、あるいはＲ１２について上記したように置換されていてもよいヒドロキシ；
加えてＲ３が置換基含有のヒドロキシまたはアミノおよび置換基含有のカルボキシでジ置換されている場合、これらは一緒になって、各々、環状エステルまたはアミド結合を形成してもよい；
Ｒ４は基−Ｕ−Ｒ５、ここで、
ＵはＣＯ、ＳＯ２およびＣＨ２から選択され、
Ｒ５は各環において４までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい二環式炭素環または複素環系（Ａ）：
【化３】
2006505505.tif 000034
ここで、
環（ａ）および（ｂ）のうち少なくとも１つは芳香族；
Ｘ１は芳香族環の一部である場合ＣまたはＮ、あるいは非芳香族環の一部である場合ＣＲ１４；
Ｘ２は芳香族または非芳香族環の一部である場合Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４あるいは非芳香族環の一部である場合付加的にＣＲ１４Ｒ１５であってもよい；
Ｘ３およびＸ５は独立にＮまたはＣ；
Ｙ１は０〜４原子リンカー基であってその各原子は独立に以下から選択される：芳香族または非芳香族環の一部である場合Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４あるいは非芳香族環の一部である場合ＣＲ１４Ｒ１５であってもよい；
Ｙ２は２〜６原子リンカー基であって、Ｙ２の各原子は独立に以下から選択される：芳香族または非芳香族環の一部の場合Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ、ＣＲ１４あるいは非芳香族環の一部である場合さらにＣＲ１４Ｒ１５であってもよい；
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に以下から選択される：Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３における対応する置換基で置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル、ここでアミノ基は（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；アリール（Ｃ１−４）アルコキシによってモノ−またはジ−置換されていてよい、あるいは、
Ｒ１４およびＲ１５はともにオキソを表してもよい；
各Ｒ１３は独立に、Ｈ；トリフルオロメチル；以下によって置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル：ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル、ここでアミノ基は以下によって置換されていてもよい：（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニル、これらはさらに（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよい；
各ｘは独立に０、１または２、
ｎは０およびＡＢはＮＲ１１ＣＯ、ＣＯ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＣＯ、ＮＨＲ１１ＳＯ２、ＣＲ６Ｒ７−ＳＯ２またはＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９、ただし、Ｒ８およびＲ９は置換されていてもよいヒドロキシまたはアミノではなく、Ｒ６およびＲ８は結合を表さない：
あるいはｎは１およびＡＢはＮＲ１１ＣＯ、ＣＯ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＣＯ、ＮＲ１１ＳＯ２、ＣＯＮＲ１１、ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９、Ｏ−ＣＲ８Ｒ９またはＮＲ１１−ＣＲ８Ｒ９；
ただし、Ｒ６およびＲ７、そしてＲ８およびＲ９はともに置換されていてもよいヒドロキシまたはアミノではない；
ここで：
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に以下から選択される：Ｈ；（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；Ｒ３における対応する置換基について置換されていてもよいヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニルまたは（Ｃ１−６）アミノスルホニル、ここでアミノ基は（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよい；
あるいはＲ６およびＲ８はともに結合を表し、Ｒ７およびＲ９は上記の通り；
Ｒ１０は以下から選択される：（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニルおよびアリール、これらはいずれの上記のＲ１２によって置換されていてもよい；カルボキシ；アミノカルボニル、ここでアミノ基は以下によって置換されていてもよい：ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、そしてさらに（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよい；そして、
Ｒ１１は、水素；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；またはアミノカルボニル、ここでアミノ基は以下によって置換されていてもよい：（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニル、そしてさらに（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよい；
あるいはＲ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の一方がカルボキシ基を含み、他方がヒドロキシまたはアミノ基を含む場合、それらはともに環状エステルまたはアミド結合を形成してもよい］。
【請求項２】
ＲＡが以下によって置換されていてもよい請求項１の化合物：イソキノリン５−イル、キノリン−８−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル、キノキサリン−５−イル、イソキノリン８−イル、［１，６］−ナフチリジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルまたは１，２−ジヒドロイソキノリン−８−イル。
【請求項３】
Ｒ１がＨ、メトキシ、メチル、シアノまたはハロゲンでありＲ１ａがＨである、請求項１または２の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素；置換されていてもよいヒドロキシ；置換されていてもよいアミノ；ハロゲン；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ＣＯＮＨ２；１−ヒドロキシアルキル；ＣＨ２ＣＯ２Ｈ；ＣＨ２ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２；１，２−ジヒドロキシアルキル；ＣＨ２ＣＮ；２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル；または２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル（Ｃ１−４アルキル）である、請求項１〜３のいずれかの化合物。
【請求項５】
ｎが０およびＡとＢがともにＣＨ２、ＡがＣＨＯＨおよびＢがＣＨ２またはＡがＮＨおよびＢがＣＯである、請求項１〜４のいずれかの化合物。
【請求項６】
−Ｕ−が−ＣＨ２−である請求項１〜５のいずれかの化合物。
【請求項７】
複素環（Ａ）がそのうちの少なくとも１つがＮまたはＮＲ１３である２−４のヘテロ原子を含む８−１１の環原子を有し、Ｙ２が２−３のヘテロ原子を含み、その１つがＳであり１−２がＮであり、１つのＮがＸ３に結合しているか、あるいは複素環（Ａ）が置換されていてもよいベンゾおよびピリド環から選択される環（ａ）芳香族および環（ｂ）非芳香族を有し、Ｙ２がＯ、ＳまたはＮＲ１３から選択されるＸ５に結合するヘテロ原子を含む３−５原子を有し、Ｒ１３が水素以外であり、ＮＨＣＯがＮを介してＸ３に結合しているか、ＯがＸ３に結合している請求項１〜６のいずれかの化合物。
【請求項８】
Ｒ５が以下から選択される請求項１〜６のいずれかの化合物：
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル。
【請求項９】
以下から選択される請求項１の化合物その医薬上許容される誘導体：
４−（２−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−キノリン−６−カルボニトリル
６−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシキノリン−８−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン
６−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシキノリン−８−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン
６−（｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシキノリン−８−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン
６−（｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシキノリン−８−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン
６−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）−エチル］−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン
６−｛［（１−｛（２Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［３−（メチルオキシ）−５−キノキサリンイル］エチル｝−４−ピペリジンイル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
（１Ｒ／Ｓ）−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジンイル｝−１−［３−（メチルオキシ）−５−キノキサリンイル］エタノール
｛１−［２−（９−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミン
６−｛［（１−｛２−ヒドロキシ−２−［２−（メチルオキシ）−８−キノリンイル］エチル｝−４−ピペリジンイル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−［（｛１−［２−（４−キノリンイル）エチル］−４−ピペリジンイル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
４−［２−（３−ヒドロキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジンイル）エチル］−６−キノリンカルボニトリル（異性体Ｅ２）
４−［２−（３−ヒドロキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジンイル）エチル］−６−キノリンカルボニトリル（異性体Ｅ２）
４−［２−（３−ヒドロキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジンイル）エチル］−６−キノリンカルボニトリル（Ｅ１異性体）
４−［２−（３−ヒドロキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジンイル）エチル］−６−キノリンカルボニトリル（Ｅ１異性体）。
【請求項１０】
哺乳類、特にヒトにおける細菌感染症の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１】
哺乳類における細菌感染症の治療薬の製造における請求項１の化合物の使用。
【請求項１２】
哺乳類における細菌感染症の治療用の請求項１の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
医薬として使用するための請求項１の化合物。
【請求項１５】
哺乳類における細菌感染症の治療用の請求項１の化合物。
【請求項１６】
請求項１の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の調製方法であって、  式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物を反応させる工程：
【化４】
2006505505.tif 000035
［式中、
ｎは式（Ｉ）において定義したとおり；
Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｒ１’、およびＲ３’は、式（Ｉ）において定義したＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１およびＲ３またはそれらに変換可能な基；Ｚ４およびＺ５は式（Ｉ）において定義したとおり；
Ｑ１はＮＲ２’Ｒ４’またはそれらに変換可能な基、ここでＲ２’およびＲ４’は、式（Ｉ）において定義したＲ２およびＲ４またはそれらに変換可能な基そしてＱ２はＨまたはＲ３’あるいはＱ１およびＱ２は保護されていてもよいオキソ基を形成する；
（ｉ）ＸはＡ’−ＣＯＷ、ＹはＨおよびｎは０；
（ｉｉ）ＸはＣＲ６＝ＣＲ８Ｒ９、ＹはＨおよびｎは０；
（ｉｉｉ）Ｘはオキシラン、ＹはＨおよびｎは０；
（ｉｖ）ＸはＮ＝Ｃ＝ＯおよびＹはＨおよびｎは０；
（ｖ）ＸおよびＹの一方はＣＯ２Ｒｙおよび他方はＣＨ２ＣＯ２Ｒｘ；
（ｖｉ）ＸはＣＨＲ６Ｒ７およびＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ９；
（ｖｉｉ）ＸはＣＲ７＝ＰＲＺ３およびＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ９およびｎ＝１；
（ｖｉｉｉ）ＸはＣ（＝Ｏ）Ｒ７およびＹはＣＲ９＝ＰＲＺ３およびｎ＝１；
（ｉｘ）ＹはＣＯＷおよびＸはＮＨＲ１１’、ＮＣＯまたはＮＲ１１’ＣＯＷおよびｎ＝０または１、あるいはｎ＝１の場合ＸはＣＯＷおよびＹはＮＨＲ１１’、ＮＣＯまたはＮＲ１１’ＣＯＷ；
（ｘ）ＸはＮＨＲ１１’ およびＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ８およびｎ＝１；
（ｘｉ）ＸはＮＨＲ１１’ およびＹはＣＲ８Ｒ９Ｗおよびｎ＝１；
（ｘｉｉ）ＸはＮＲ１１’ＣＯＣＨ２ＷまたはＮＲ１１’ＳＯ２ＣＨ２ＷおよびＹはＨおよびｎ＝０；
（ｘｉｉｉ）ＸはＣＲ６Ｒ７ＳＯ２ＷおよびＹはＨおよびｎ＝０；
（ｘｉｖ）ＸはＷまたはＯＨおよびＹはＣＨ２ＯＨおよびｎは１；
（ｘｖ）ＸはＮＨＲ１１’およびＹはＳＯ２ＷまたはＸはＮＲ１１’ＳＯ２ＷおよびＹはＨ、およびｎは０；
（ｘｖｉ）ＸはＷおよびＹはＣＯＮＨＲ１１’；
（ｘｖｉｉ）ＸはＣＨ＝ＣＨ２およびＹはＨおよびｎ＝０；
ここでＷは脱離基、例えば、ハロ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはイミダゾールイル；ＲｘおよびＲｙは、（Ｃ１−６）アルキル；Ｒｚはアリールまたは（Ｃ１−６）アルキル；Ａ’およびＮＲ１１’は式（Ｉ）において定義されているＡおよびＮＲ１１、またはそれらに変換可能な基；およびオキシランは：
【化５】
2006505505.tif 000036
ここでＲ６、Ｒ８およびＲ９は式（Ｉ）において定義したとおり］
その後所望により必要に応じてＱ１およびＱ２をＮＲ２’Ｒ４’に変換する工程；
Ａ’、Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＮＲ１１’をＡ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＮＲ１１に変換する工程；Ａ−Ｂを別のＡ−Ｂに変換する工程、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４を相互変換する工程、および／または
その医薬上許容される誘導体を形成する工程
を含む、調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それを含む組成物およびその抗菌薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際特許出願WO99/37635号、WO00/21948号、WO00/21952号、WO00/43383号、WO00/78748号、WO01/07432号、WO01/07433号、WO02/08224号、WO02/24684号、WO02/50040号、WO02/56882号、WO02/96907号、PCT/EP02/05708号、WO03010138号、WO01/25227号、WO0240474およびWO0207572号は、抗菌活性を有するシクロヘキサン、ピペリジンおよびピペラジン誘導体を開示する。
（発明の開示）
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体:
【化１】
2006505505.tif 000003
［式中：
ＲＡは、以下の構造の、置換されていてもよい二環式炭素環または複素環系：
【化２】
2006505505.tif 000004
各環において０−３のヘテロ原子を含み、ここで：
環（ｘ）および（ｙ）の少なくとも１つは芳香族；
Ｚ４およびＺ５の一方はＣまたはＮであり、他方はＣ；
Ｚ３は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ、ＣＲ１またはＣＲ１Ｒ１ａ；
Ｚ１およびＺ２は独立に２または３原子リンカー基でありその各原子は独立に以下から選択され：Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ、ＣＲ１およびＣＲ１Ｒ１ａ；
そして各環は独立に０−３のＲ１および／またはＲ１ａ基によって置換されている；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の１つはＮであり、１つはＣＲ１ａであり、残りはＣＨであるか、あるいはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の１つはＣＲ１ａであり残りはＣＨである；
Ｒ１およびＲ１ａは独立に以下である：水素；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ、これは以下によって置換されていてもよい：（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ、これらはいずれも以下の１または２によってＮ−置換されていてもよい：（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；シアノ；カルボキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシドまたはアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基、これらは以下の１または２によってＮ−置換されていてもよい：（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基、あるいはＺ３および隣接する原子がＣＲ１およびＣＲ１ａの場合、Ｒ１およびＲ１ａはともに（Ｃ１−２）アルキレンジオキシを表してもよい；
ただし同一炭素原子上のＲ１およびＲ１ａは同時にヒドロキシまたはアミノで置換されていない；
ただし、
（ｉ）ＲＡがキノリン−４−イルで置換されていてもよい場合：
それは６−位では置換されておらず；あるいは、
それは２−、５−、６−、７−または８−位において少なくとも１つのヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、シアノまたはカルボキシ基で置換されている；あるいは、
それは少なくとも１つのトリフルオロメトキシ基で置換されている；あるいは、
Ｒ１およびＲ１ａはともに（Ｃ１−２）アルキレンジオキシを表す；
（ｉｉ）ＲＡがキナゾリン−４−イル、シノリン−４−イル、１，５−ナフチリジン−４−イル、１，７−ナフチリジン−４−イルまたは１，８−ナフチリジン−４−イルによって置換されていてもよい場合：
それは少なくとも１つのヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、シアノまたはカルボキシ基によって２−、５−、６−、７−または８−位において置換されている；あるいは、
それは少なくとも１つのトリフルオロメトキシ基によって置換されている；あるいは、
Ｒ１およびＲ１ａはともに（Ｃ１−２）アルキレンジオキシを表す；
【０００４】
Ｒ２は水素、または（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニル、これらは以下から選択される１〜３の基によって置換されていてもよい：
１または２の（Ｃ１−４）アルキル基によって置換されていてもよいアミノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；アミノカルボニル、ここでアミノ基は以下によって置換されていてもよい：ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；シアノ；テトラゾリル；Ｒ１０によって置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ１０によって置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−５−イル；５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；ハロゲン；（Ｃ１−４）アルキルチオ；トリフルオロメチル；以下によって置換されていてもよいヒドロキシ：（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；オキソ；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−４）アミノスルホニル、ここでアミノ基は（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよい；
【０００５】
Ｒ３は水素；または、
Ｒ３は２−、３−または４−位にあり、そして以下の基である：
トリフルオロメチル；カルボキシ；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；アミノカルボニル、ここでアミノ基は以下によって置換されていてもよい：ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、そしてさらに以下によって置換されていてもよい：（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニル；シアノ；テトラゾリル；Ｒ１０によって置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ１０によって置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−５−イル；または５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；あるいは、
Ｒ３について上記に挙げた置換基および／または０〜２の独立に以下から選択される基Ｒ１２のいずれかで置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルまたはエテニル：
ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；以下によって置換されていてもよいヒドロキシ：（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニル、アミノ基は以下によって置換されていてもよい：（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；以下によってモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ：（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニル、ここでアミノ基は以下によって置換されていてもよい：（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニル；アミノカルボニル、ここでアミノ基は以下によって置換されていてもよい：（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、そしてさらに以下によって置換されていてもよい：（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニル；オキソ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−６）アミノスルホニル、ここでアミノ基は以下によって置換されていてもよい：（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニル；あるいは、
【０００６】
Ｒ３は２−位でありオキソである；あるいは、
Ｒ３は３−位であり、フッ素、以下から選択される基によって置換されていてもよいアミノ：ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルおよび（Ｃ２−６）アルケニル、ここで、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニル部分は２までの基Ｒ１２またはＲ１２ヒドロキシについて記載した置換基によって置換されていてもよいヒドロキシによって置換されていてもよい；
さらにＲ３が置換基含有のヒドロキシまたはアミノおよび置換基含有のカルボキシによってジ置換されている場合、それらはともに環状エステルまたはアミド結合をそれぞれ形成してもよい；
Ｒ４は、基−Ｕ−Ｒ５、ここで、
Ｕは以下から選択される：ＣＯ、ＳＯ２およびＣＨ２、そして、
Ｒ５は、置換されていてもよい二環式炭素環または複素環系（Ａ）：
【化３】
2006505505.tif 000005
これは、各環において４までのヘテロ原子を含み、ここで、
少なくとも１つの環（ａ）および（ｂ）は芳香族；
【０００７】
Ｘ１は芳香族環の部分である場合ＣまたはＮ、あるいは非芳香族環の一部である場合ＣＲ１４；
Ｘ２は、芳香族または非芳香族環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４あるいは非芳香族環の一部である場合ＣＲ１４Ｒ１５でもよい；
Ｘ３およびＸ５は独立にＮまたはＣ；
【０００８】
Ｙ１は０〜４原子リンカー基であり、その各原子は独立に以下から選択される：芳香族または非芳香族環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４、非芳香族環の一部である場合さらにＣＲ１４Ｒ１５であってもよい；
Ｙ２は２〜６原子リンカー基であり、Ｙ２の各原子は独立に以下から選択される：芳香族または非芳香族環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ、ＣＲ１４、非芳香族環の一部である場合さらにＣＲ１４Ｒ１５であってもよい；
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に以下から選択される：Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３における対応する置換基について置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル、ここでアミノ基は（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによってモノ−またはジ−置換されていてもよい；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、あるいは、
Ｒ１４およびＲ１５はとものオキソを表してもよい；
各Ｒ１３は独立に：Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル、ここでアミノ基は（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよく、さらに（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよい；
【０００９】
各ｘは独立に０、１または２、
ｎは０およびＡＢはＮＲ１１ＣＯ、ＣＯ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＣＯ、ＮＨＲ１１ＳＯ２、ＣＲ６Ｒ７−ＳＯ２またはＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９、ただし、Ｒ８およびＲ９は置換されていてもよいヒドロキシまたはアミノではなく、Ｒ６およびＲ８は結合を表さない：
あるいはｎは１およびＡＢはＮＲ１１ＣＯ、ＣＯ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＣＯ、ＮＲ１１ＳＯ２、ＣＯＮＲ１１、ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９、Ｏ−ＣＲ８Ｒ９またはＮＲ１１−ＣＲ８Ｒ９；
ただし、Ｒ６およびＲ７、そして、Ｒ８およびＲ９が共に置換されていてもよいヒドロキシまたはアミノであることはない；
ここで：
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のそれぞれは独立に以下から選択される：Ｈ；（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；Ｒ３における対応する置換基について置換されていてもよいヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−６）アミノスルホニル、ここでアミノ基は（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよい；
あるいはＲ６およびＲ８はともに結合を表し、Ｒ７およびＲ９は上記の通り；
【００１０】
Ｒ１０は以下から選択される：（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニルおよびアリール、これらはいずれも上記の基Ｒ１２によって置換されていてもよい；カルボキシ；アミノカルボニル、ここでアミノ基はヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルによって置換されていてもよく、さらに（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよい；そして、
Ｒ１１は、水素；トリフルオロメチル、（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；またはアミノカルボニル、ここで、アミノ基は（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよく、さらに（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよい；
あるいはＲ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の一方がカルボキシ基を含み、他方がヒドロキシまたはアミノ基を含む場合、それらはともに環状エステルまたはアミド結合を形成してもよい。］を提供する。
【００１１】
本発明はまた、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染症の治療方法も提供し、該方法は、かかる治療を必要とする哺乳類に有効量の 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む。
【００１２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の、哺乳類における細菌感染症の治療薬の製造における使用も提供する。
【００１３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
【００１４】
１つの態様において、ＲＡはインドールまたはベンゾフランではない。
【００１５】
好ましくはＺ２は３原子長である。
【００１６】
好ましくはＺ４およびＺ５はともに炭素である。
【００１７】
好ましくはＺ１は３原子長であり、炭素がＺ３に結合し、炭素原子上のＲ１  がＺ３に結合する。
【００１８】
１つの好適な態様において、ＲＡは芳香族および環（ｙ）は縮合ベンゼンである。好ましくは（ｘ）は１または２の窒素原子を含み、その残りが炭素である６員環である。もっとも好ましくはＺ３は窒素であり、残りは炭素またはＺ１は＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−（ＮがＺ５に結合）。
【００１９】
別の好適な態様において、環（ｙ）は縮合ピリジン−４−イル（Ｚ２は３原子長、Ｚ２においてＺ５に結合している原子は窒素であり、残りおよびＺ４およびＺ５は炭素）、Ｚ１は２または３原子長でありＺ３はヘテロ原子、例えば、ＯまたはＳ。
【００２０】
環ＲＡの好適な例としては、置換されていてもよいイソキノリン−５−イル、キノリン−８−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル、キノキサリン−５−イル、イソキノリン−８−イル、［１，６］−ナフチリジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルおよび１，２−ジヒドロイソキノリン−８−イルが挙げられる。もっとも好ましくはＲＡは２−置換されていてもよい−キノリン−８−イルまたは３−置換されていてもよい−キノキサリン−５−イルである。
【００２１】
環（ｘ）および（ｙ）におけるＲ１３は好ましくはＨまたは（Ｃ１−６）アルキルである。
【００２２】
Ｒ１またはＲ１ａが置換されたアルコキシである場合、それは好ましくはＮ−置換されていてもよいアミノによって置換されているか（Ｃ２−６）アルコキシまたはピペリジルによって置換されている（Ｃ１−６）アルコキシである。Ｒ１およびＲ１ａアルコキシの好適な例としては、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソ−ブチルオキシ、アミノエチルオキシ、アミノプロピルオキシ、アミノブチルオキシ、アミノペンチルオキシ、グアニジノプロピルオキシ、ピペリジン−４−イルメチルオキシまたは２−アミノカルボニルプロプ−２−オキシが挙げられる。
【００２３】
好ましくはＲ１およびＲ１ａは独立に、水素、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキル、アミノ（Ｃ３−５）アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシメチルまたはハロゲン；より好ましくは、水素、メトキシ、メチル、シアノ、ハロゲンまたはアミノ（Ｃ３−５）アルキルオキシである。環ＲＡは好ましくは１つの基Ｒ１によって置換されている。もっとも好ましくはＲ１はＨ、メトキシ、メチル、シアノまたはハロゲンであり、Ｒ１ａはＨである。ハロゲンは好ましくはクロロまたはフルオロである。
【００２４】
好ましくはｎは０である。
【００２５】
Ｒ２は好ましくは、水素；カルボキシ、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノまたは（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルで置換された（Ｃ１−４）アルキル；または（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルまたはカルボキシで置換された（Ｃ２−４）アルケニル。より好ましいＲ２についての基は、水素、カルボキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルアリルおよびカルボキシアリル、もっとも好ましくは水素である。
【００２６】
Ｒ３の好ましい例としては以下が挙げられる：水素；置換されていてもよいヒドロキシ；置換されていてもよいアミノ；ハロゲン；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキル；エテニル；置換されていてもよい１−ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；置換されていてもよいアミノカルボニル；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；置換されていてもよいアミノカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；シアノ（Ｃ１−４）アルキル；置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニルおよび置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル（Ｃ１−４アルキル）。より好ましいＲ３基は、水素；ＣＯＮＨ２；１−ヒドロキシアルキル、例えば、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＮ；ＣＨ２ＣＯ２Ｈ；ＣＨ２ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２；１，２−ジヒドロキシアルキル、例えば、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２ＣＮ；２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル（Ｃ１−４アルキル）；置換されていてもよいヒドロキシ；置換されていてもよいアミノ；およびハロゲンであり、特にフルオロである。もっとも好ましくはＲ３は水素、ヒドロキシまたはフルオロである。
【００２７】
Ｒ３は好ましくは３−または４−位である。
【００２８】
Ｒ３が３−位である場合、好ましくはそれは（ＮＲ２）Ｒ４に対してトランスであり、Ｒ立体化学を有するか、ＮＲ２Ｒ４に対してシスでありＳ立体化学を有する。
【００２９】
Ｒ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９がともに環状エステルまたはアミド結合を形成する場合、その結果環が５−７員環となるのが好ましい。さらにエステルまたはアミド結合を形成しない基ＡまたはＢはＣＨ２であるのが好ましい。
【００３０】
好ましくはｎ＝０である。
【００３１】
１つの態様において、ＣＲ６Ｒ７はＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＮＨ２）、Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）またはＣＨ（Ｍｅ）であり、ＣＲ８Ｒ９はＣＨ２である。
【００３２】
ＡがＣＨ（ＯＨ）の場合、Ｒ−立体化学が好ましい。
【００３３】
好ましくはＡは、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＮＨ２）、Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）またはＣＨ（Ｍｅ）である。
【００３４】
好ましくはＢはＣＨ２またはＣＯである。
【００３５】
好ましくはＡ−ＢはＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨＯＨ−ＣＨ２、ＮＲ１１−ＣＨ２またはＮＲ１１−ＣＯである。
【００３６】
特に好ましい化合物においては、ｎ＝０、ＡおよびＢはともにＣＨ２、ＡはＮＨおよびＢはＣＯ、あるいはＡはＣＨＯＨおよびＢはＣＨ２、より好ましくはＡはＣＨＯＨのＲ−異性体である。
【００３７】
好ましくはＲ１１は水素または（Ｃ１−４）アルキル、例えば、メチル、より好ましくは水素である。
【００３８】
Ｕはもっとも好ましくはＣＨ２である。
【００３９】
好ましくはＲ５は８−１１の環原子を有する芳香族複素環（Ａ）であり、それは２−４のヘテロ原子を含み少なくともその１つはＮまたはＮＲ１３、そこで好ましくはＹ２は２−３のヘテロ原子を含み、その１つはＳであり、１−２はＮであり、１つのＮがＸ３に結合している。
【００４０】
あるいは好ましくは、複素環（Ａ）は、置換されていてもよいベンゾおよびピリドから選択される環（ａ）芳香族および環（ｂ）非芳香族を有し、Ｙ２は３−５原子、より好ましくは４原子を有し、それにはＯ、ＳまたはＮＲ１３から選択されるＸ５に結合したヘテロ原子が含まれ、ここでＲ１３は水素以外であり、ＮＨＣＯはＮを介してＸ３に結合するか、ＯはＸ３に結合する。環（ａ）は好ましくは芳香族窒素を含み、より好ましくは環（ａ）はピリジンである。環（Ａ）の例としては置換されていてもよい以下のものが挙げられる：
【００４１】
（ａ）および（ｂ）芳香族
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリド−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１，２，３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフラ−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン３−イル、［１，８］−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、インダン−２−イル、ナフタレン−２−イル、１，３−ジオキソイソインドール−２イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−６−イル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，４］オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シノリン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−２−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン３−イル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン１−オン−３−イル。
【００４２】
（ａ）は非芳香族
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、３−（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル、３−（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、３−（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル、３−置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル。
【００４３】
（ｂ）は非芳香族
１，１，３−ｔｒｉオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ１ｌ６−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン−７−イル（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］チアジン−７−イル）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］チアジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−６−イル、６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，５−トリアザ−ナフタレン−３−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル。
【００４４】
Ｒ１３は好ましくは環（ａ）においてＨまたは環（ｂ）において（Ｃ１−４）アルキル、例えば、メチルまたはイソプロピル。より好ましくは、環（ｂ）においてＮＲ１３がＸ３に結合している場合Ｒ１３はＨそしてＮＲ１３がＸ５に結合している場合（Ｃ１−４）アルキル。
【００４５】
Ｒ１４およびＲ１５は好ましくは独立に以下から選択される：水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニル。より好ましくはＲ１５は水素。
【００４６】
より好ましくは各Ｒ１４は以下から選択される：水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ベンズイルオキシ、ニトロ、シアノおよびメチルスルホニル。もっとも好ましくはＲ１４は以下から選択される：水素、フッ素またはニトロ。
【００４７】
もっとも好ましくはＲ１４およびＲ１５はそれぞれＨ。
【００４８】
もっとも好ましい基Ｒ５には以下が含まれる：
［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
３−メチル２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル（４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル）
４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル
６−ニトロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン３−イル
８−ヒドロキシキノリン−２−イル
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル
ベンゾチアゾール−５−イル
チアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル。
【００４９】
特に以下である。
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル。
【００５０】
本明細書において用いる場合、「アルキル」の語は、直鎖状および分枝状の基を含み、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。「アルケニル」の語は、同様に解釈されるべきである。
【００５１】
ハロまたはハロゲンには、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。
【００５２】
ハロアルキル部分は１−３のハロゲン原子を含む。
【００５３】
特に断りのない限り、本明細書において用いる「複素環」の語は、置換されていてもよい芳香族および非芳香族、単環および縮合環であり好適に各環において酸素、窒素および硫黄から選択される４までのヘテロ原子を含み、かかる環は非置換でもよいし、以下から選択される３までの基によってＣ−置換されていてもよい：（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ、カルボキシ；Ｒ３における対応する置換基について置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル、ここでアミノ基は（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよい；置換されていてもよいアリル、アリール（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルコキシおよびオキソ基。
【００５４】
各複素環は好適に４〜７、好ましくは５または６の、環原子を有する。縮合複素環系っは炭素環を含んでいてもよく、１つの複素環を含むものである。
【００５５】
本発明によるヘテロサイクリル基を含む化合物は、ヘテロサイクリル基の性質に応じて２以上の互変異性形態にて存在しうる；かかるすべての互変異性形態は本発明の範囲に含まれる。
【００５６】
アミノ基が上記の単環または縮合非芳香族複素環の一部を形成する場合、置換されたアミノ基における好適な置換基には以下が含まれる：Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル、ここでアミノ基は（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよく、さらに（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよい。
【００５７】
本明細書において用いる場合「アリール」の語は、置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを含む。
【００５８】
アリール基は５までの、好ましくは３までの、以下から選択される基によって置換されていてもよい：（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３における対応する置換基について置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル、ここでアミノ基は（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよい；フェニル、フェニル（Ｃ１−４）アルキルまたはフェニル（Ｃ１−４）アルコキシ。
【００５９】
「アシル」の語には、ホルミルおよび（Ｃ１−６）アルキルカルボニル基が含まれる。
【００６０】
本発明の化合物のなかには、溶媒、例えば、水性および有機溶媒から結晶化または再結晶できるものもある。かかる場合には、溶媒和化合物が形成されうる。本発明はその範囲に化学量論的溶媒和化合物を含み、それには水和物および様々な量の例えば凍結乾燥などの工程によって生じる水を含む化合物が含まれる。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物として用いられることが意図されているため、それらはそれぞれ好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％純度、より好適には少なくとも７５％純度および好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％重度で提供されることが理解されよう（％は重量に対する重量）。化合物の純粋でない調製物も、医薬組成物に用いられるより純粋な形態の調製に用いられ得る；かかる化合物の純粋でない調製物は少なくとも１％、より好適には少なくとも５％、好ましくは１０〜５９％の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含むべきである。
【００６２】
本発明による特定の化合物は実施例に記載するものおよびその医薬上許容される誘導体を含む。
【００６３】
上記の式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される誘導体には遊離塩基形態または酸付加塩または四級アンモニウム塩が含まれ、例えば、鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸、あるいは有機酸、例えば酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸との塩が含まれる。式（Ｉ）の化合物はN-オキシドとしても調製できる。遊離カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物も生体内で加水分解可能なエステルとして調製できる。本発明はかかる誘導体をすべて含む。
【００６４】
好適な医薬上許容される生体内で加水分解されるエステル-形成基の例としては、ヒトにおいて容易に分解し、親の酸またはその塩を放出するエステル形成基が挙げられる。このタイプの好適な基としては部分式(i)、(ii)、(iii)、(iv)および(v)のものが挙げられる:
【化４】
2006505505.tif 000006
ここで、Ｒａは、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、メチル、またはフェニル、Ｒｂは、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、ベンズイル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ３−７）シクロアルキル、１−アミノ（Ｃ１−６）アルキル、または１−（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６）アルキル；あるいはＲａおよびＲｂはともに１または２のメトキシ基によって置換されていてもよい１，２−フェニレン基を形成する；Ｒｃはメチルまたはエチル基によって置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキレンを表し、ＲｄおよびＲｅは独立に（Ｃ１−６）アルキルを表す；Ｒｆは（Ｃ１−６）アルキルを表す；Ｒｇは水素または３までの以下から選択される基によって置換されていてもよいフェニル：ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシ；Ｑは酸素またはＮＨ；Ｒｈは水素または（Ｃ１−６）アルキル；Ｒｉは水素、ハロゲン、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールによって置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル；あるいはＲｈおよびＲｉはともに（Ｃ１−６）アルキレンを形成する；Ｒｊは水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルを表す；そしてＲｋは（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルコキシまたはアリールを表す。
【００６５】
好適な生体内で加水分解されるエステル基の例としては、例えば以下が挙げられる：アシルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロプ−１−イルおよび（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、例えば、エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチル；ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、特にジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル基、例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；２−（（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル）−２−（Ｃ２−６）アルケニル基、例えば、２−（イソブトキシカルボニル）ペント−２−エニルおよび２−（エトキシカルボニル）ブテ−２−エニル；ラクトン基、例えば、フタリジルおよびジメトキシフタリジル。
【００６６】
さらんる好適な医薬上許容される生体内で加水分解されるエステル−形成基は下記式のものである：
【化５】
2006505505.tif 000007
［式中、
Ｒｋは水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニル；
Ｒは好ましくは水素］。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物は対応するＮ−オキシドとして調製することも出来る。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物のなかには光学異性体の形態、例えば、ジアステレオ異性体およびあらゆる割合の異性体混合物、例えば、ラセミ混合物で存在するものもある。本発明はかかる形態すべて、特に純粋な異性体形態を含む。例えば本発明はＡ−Ｂ基ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２がいずれの異性体立体配置である化合物も含むが、Ｒ−異性体が好ましい。様々な異性体形態が常套方法によって分離または分割でき、あるいは所与の異性体は常套の合成方法または立体特異的または不斉合成によって得ることが出来る。
【００６９】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物、およびその医薬上許容される誘導体の調製方法が提供され、該方法は式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物を反応させる工程：
【化６】
2006505505.tif 000008
［式中、
ｎは式（Ｉ）において定義したとおり；  Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｒ１’、およびＲ３’は式（Ｉ）において定義したＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１およびＲ３またはそれらに変換可能な基；Ｚ４およびＺ５は式（Ｉ）において定義したとおり；
Ｑ１はＮＲ２’Ｒ４’またはそれらに変換可能な基、ここで、Ｒ２’およびＲ４’は式（Ｉ）において定義したＲ２およびＲ４またはそれらに変換可能な基およびＱ２はＨまたはＲ３’あるいはＱ１およびＱ２はともに保護されていてもよいオキソ基を形成する；
（ｉ）ＸはＡ’−ＣＯＷ、ＹはＨおよびｎは０；
（ｉｉ）ＸはＣＲ６＝ＣＲ８Ｒ９、ＹはＨおよびｎは０；
（ｉｉｉ）Ｘはオキシラン、ＹはＨおよびｎは０；
（ｉｖ）ＸはＮ＝Ｃ＝ＯおよびＹはＨおよびｎは０；
（ｖ）ＸおよびＹの一方はＣＯ２Ｒｙおよび他方はＣＨ２ＣＯ２Ｒｘ；
（ｖｉ）ＸはＣＨＲ６Ｒ７およびＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ９；
（ｖｉｉ）ＸはＣＲ７＝ＰＲＺ３およびＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ９およびｎ＝１；
（ｖｉｉｉ）ＸはＣ（＝Ｏ）Ｒ７およびＹはＣＲ９＝ＰＲＺ３およびｎ＝１；
（ｉｘ）ＹはＣＯＷおよびＸはＮＨＲ１１’、ＮＣＯまたはＮＲ１１’ＣＯＷおよびｎ＝０または１あるいはｎ＝１の場合、ＸはＣＯＷおよびＹはＮＨＲ１１’、ＮＣＯまたはＮＲ１１’ＣＯＷ；
（ｘ）ＸはＮＨＲ１１’およびＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ８およびｎ＝１；
（ｘｉ）ＸはＮＨＲ１１’およびＹはＣＲ８Ｒ９Ｗおよびｎ＝１；
（ｘｉｉ）ＸはＮＲ１１’ＣＯＣＨ２ＷまたはＮＲ１１’ＳＯ２ＣＨ２ＷおよびＹはＨおよびｎ＝０；
（ｘｉｉｉ）ＸはＣＲ６Ｒ７ＳＯ２ＷおよびＹはＨおよびｎ＝０；
（ｘｉｖ）ＸはＷまたはＯＨおよびＹはＣＨ２ＯＨおよびｎは１；
（ｘｖ）ＸはＮＨＲ１１’およびＹはＳＯ２ＷまたはＸはＮＲ１１’ＳＯ２ＷおよびＹはＨ、およびｎは０；
（ｘｖｉ）ＸはＷおよびＹはＣＯＮＨＲ１１’；
（ｘｖｉｉ）ＸはＣＨ＝ＣＨ２およびＹはＨおよびｎ＝０；
（ｘｖｉｉｉ）ＸはＣＨ３およびＹはＨおよびｎ＝０ホルムアルデヒドとともに、
ここでＷは脱離基、例えば、ハロ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはイミダゾールイル；ＲｘおよびＲｙは（Ｃ１−６）アルキル；Ｒｚはアリールまたは（Ｃ１−６）アルキル；Ａ’およびＮＲ１１’は式（Ｉ）において定義したＡおよびＮＲ１１またはそれらに変換可能な基；そしてオキシランは：
【化７】
2006505505.tif 000009
ここでＲ６、Ｒ８およびＲ９は式（Ｉ）において定義したとおり］を含み、さらに所望によりまた必要に応じてＱ１およびＱ２をＮＲ２’Ｒ４’に変換する工程；Ａ’、Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＮＲ１１’を；Ａ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＮＲ１１に変換する工程；Ａ−Ｂを別のＡ−Ｂに変換する工程、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４を相互変換する工程、および／またはその医薬上許容される誘導体を形成する工程を含む。
【００７０】
可変基（ｉ）の方法ではまず式（Ｉ）の化合物であって、Ａ−ＢがＡ’−ＣＯであるものが生じる。
【００７１】
可変基（ｉｉ）の方法ではまず式（Ｉ）の化合物であってＡ−ＢがＣＨＲ６−ＣＲ８Ｒ９であるものが生じる。
【００７２】
可変基（ｉｉｉ）の方法ではまず式（Ｉ）の化合物であってＡ−ＢがＣＲ６（ＯＨ）−ＣＲ８Ｒ９であるものが生じる。
【００７３】
可変基（ｉｖ）の方法ではまず式（Ｉ）の化合物であってＡ−ＢがＮＨ−ＣＯであるものが生じる。
【００７４】
可変基（ｖ）の方法ではまず式（Ｉ）の化合物であってＡ−ＢがＣＯ−ＣＨ２またはＣＨ２−ＣＯであるものが生じる。
【００７５】
可変基（ｖｉ）の方法ではまず式（Ｉ）の化合物であってＡ−ＢがＣＲ６Ｒ７−ＣＲ９ＯＨであるものが生じる。
【００７６】
可変基（ｖｉｉ）および（ｖｉｉｉ）の方法ではまず式（Ｉ）の化合物であってＡ−ＢがＣＲ７＝ＣＲ９であるものが生じる。
【００７７】
可変基（ｉｘ）の方法ではまず式（Ｉ）の化合物であって、Ａ−ＢがＣＯ−ＮＲ１１またはＮＲ１１−ＣＯであるものが生じる。
【００７８】
可変基（ｘ）の方法ではまず式（Ｉ）の化合物であってＡ−ＢがＮＲ１１−ＣＨＲ８であるものが生じる。
【００７９】
可変基（ｘｉ）の方法ではまず式（Ｉ）の化合物であってＡ−ＢがＮＲ１１’−ＣＲ８Ｒ９であるものが生じる。
【００８０】
可変基（ｘｉｉ）の方法ではまず式（Ｉ）の化合物であって、Ａ−ＢがＮＲ１１’−ＣＯまたはＮＲ１１’−ＳＯ２およびｎ＝１であるものが生じる。
【００８１】
可変基（ｘｉｉｉ）の方法ではまず式（Ｉ）の化合物であってＡ−ＢがＣＲ６Ｒ７−ＳＯ２であるものが生じる。
【００８２】
可変基（ｘｉｖ）の方法ではまず式（Ｉ）の化合物であってＡ−ＢがＯ−ＣＨ２であるものが生じる。
【００８３】
可変基（ｘｖ）の方法ではまずＡＢがＮＲ１１ＳＯ２である化合物が生じる。
【００８４】
可変基（ｘｖｉ）の方法ではまず式（Ｉ）の化合物であってＡ−ＢがＮＲ１１’−ＣＯであるものが生じる。
【００８５】
可変基（ｘｖｉｉ）および（ｘｖｉｉｉ）の方法ではまず式（Ｉ）の化合物であってＡ−Ｂが−ＣＨ２−ＣＨ２−であるものが生ずる。
【００８６】
可変基（ｉ）および（ｉｘ）の方法において、反応は標準的アミドまたはウレア形成反応であって例えば以下を伴う：
１．カルボン酸の（例えば、酸塩化物、混合無水物、活性エステル、Ｏ−アシル−イソウレアまたはその他の種への）活性化、およびアミンによる処理(Ogliaruso、M.A.; Wolfe、J.F. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai、S.) Suppl. B:  The Chemistry of Acid Derivatives、Pt. 1 (John Wiley and Sons、1979)、pp 442-8;  Beckwith、A.L.J. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai、S.) Suppl. B:  The Chemistry of Amides (Ed. Zabricky、J.) (John Wiley and Sons、1970)、p 73 ff。酸およびアミンは好ましくは活性化試薬、例えば、１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）の存在下で反応させる；あるいは、
２．以下の特定の方法：
ａ．酸からアミン成分への改変Curtius 反応方法によるインサイチュ変換(Shioiri、T.、Murata、M.、Hamada、Y.、Chem. Pharm. Bull. 1987、35、2698)
ｂ．酸成分から酸塩化物への中性条件下でのインサイチュ変換(Villeneuve、G. B.; Chan、T. H.、Tetrahedron. Lett. 1997、38、6489)。
【００８７】
Ａ’は、例えば保護されたヒドロキシメチレンであってもよい。
【００８８】
可変基（ｉｉ）の方法は当業者に周知の方法を用いた標準的付加反応である。該方法は好ましくは極性有機溶媒、例えばアセトニトリル中、有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行う。
【００８９】
可変基（ｉｉｉ）の方法において、カップリングは好適な溶媒、例えば、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中、室温で触媒として１等量の過塩素酸リチウムの存在下で行うとよく(J.E. Chateauneuf et al、J. Org. Chem.、56、5939-5942、1991の一般方法)、あるいはより好ましくはジクロロメタン中のイッテルビウムトリフレートを用いる。場合によっては高温、例えば、４０〜７０℃が好ましい。あるいは、ピペリジンは塩基、例えば、１等量のブチルリチウムで処理してもよく、その結果得られる塩を、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中のオキシランと、好ましくは高温、例えば、８０℃で反応させる。キラルエポキシドの使用により単一のジアステレオマーが得られる。あるいは、ジアステレオマー混合物を分取ＨＰＬＣによって分離してもよく、キラル酸から形成された塩の結晶化による常套の分割によって分離してもよい。
【００９０】
可変基（ｉｖ）の方法はイソシアナートとアミンの反応からの標準的ウレア形成反応であり当業者に周知の方法によって行われる（例えばMarch、J; Advanced Organic Chemistry、Edition 3 (John Wiley and Sons、1985)、p802-3を参照)。該方法は好ましくは極性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行われる。
【００９１】
可変基（ｖ）の方法において該方法は２段階である：まず、塩基、好ましくは水素化ナトリウムまたはアルコキシド、ソーダミド、アルキルリチウムまたはリチウムジアルキルアミドを用いた、好ましくは非プロトン性溶媒、例えばエーテル、ＴＨＦまたはベンゼン中での縮合；次ぎに、水性有機溶媒中の無機酸、好ましくはＨＣｌを用いた０−１００℃での加水分解。同様の経路がDE330945、EP31753、EP53964 and H. Sargent、J. Am. Chem. Soc. 68、2688-2692 (1946)に記載されている。同様のClaisen方法がSoszko et. al.、Pr.kom.Mat. Przyr.Poznan.Tow.Przyj.Nauk.、(1962)、10、15に記載されている。
【００９２】
可変基（ｖｉ）の方法において、反応は、塩基、好ましくは有機金属または金属水素化物、例えば、ＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはＮａＯＥｔの存在下で、好ましくは非プロトン性溶媒、好ましくはＴＨＦ、エーテルまたはベンゼン中で−７８〜２５℃で行う(Gutswiller et al. (1978) J. Am. Chem. Soc. 100、576における類似の方法)。
【００９３】
可変基（ｖｉｉ）および（ｖｉｉｉ）の方法において、塩基を用いる場合それは好ましくは、ＮａＨ、ＫＨ、アルキルリチウム、例えば、ＢｕＬｉ、金属アルコキシド、例えば、ＮａＯＥｔ、ソーダミドまたはリチウムジアルキルアミド、例えば、ジイソプロピルアミドである。類似の方法がUS 3989691およびM.Gates et. al. (1970) J. Amer.Chem.Soc.、92、205、ならびにTaylor et al. (1972) JACS 94、6218に記載されている。
【００９４】
可変基（ｘ）の方法でＹはＣＨＯである場合、反応は、例えば、水素化物ホウ素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを用いる標準的還元的アルキル化である(Gribble、G. W. in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Ed. Paquette、L. A.) (John Wiley and Sons、1995)、p 4649)。
【００９５】
可変基（ｘｉ）の方法は当業者に周知の標準的アルキル化反応であり、例えばアルコールまたはアミンを塩基の存在下でハロゲン化アルキルと反応させる(例えば、 March、J; Advanced Organic Chemistry、Edition 3 (John Wiley and Sons、1985)、p364-366 および p342-343を参照)。該方法は好ましくは極性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行う。
【００９６】
可変基（ｘｉｉ）の方法においては、反応はアルキル化であり、その例は、J. Med. chem. (1979) 22(10) 1171-6に記載されている。式（ＩＶ）の化合物は、酸ＷＣＨ２ＣＯＯＨの適当な誘導体、例えば、酸塩化物によるアシル化またはスルホン酸ＷＣＨ２ＳＯ３Ｈの適当な誘導体、例えば、塩化スルホニルによるスルホン化によって対応する化合物（ＸはＮＨＲ１１’）から調製することが出来る。
【００９７】
可変基（ｘｉｉｉ）の方法において、反応は当業者に周知の標準的スルホンアミド形成反応である。これは例えば、ハロゲン化スルホニルとアミンとの反応であってもよい。
【００９８】
可変基（ｘｉｖ）の方法であって、ＸがＷ、例えば、ハロゲン、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである場合において、Ｙにおけるヒドロキシ基は好ましくはアルコールの塩基による処理によりＯＭ基に変換され、ここで、Ｍはアルカリ金属である。塩基は好ましくは無機塩基、例えば、ＮａＨ、リチウムまたはナトリウムジイソプロピルアミドである。ＸがＯＨの場合、Ｙにおけるヒドロキシ基はMitsunobu 条件下で活性化される(Fletcher et.al. J Chem Soc. (1995)、623)。あるいはＸ＝ＯおよびＹ＝ＣＨ２ＯＨ基は、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）での活性化により直接反応しうる(Chem. Berichte 1962、95、2997 or Angewante Chemie 1963 75、377)。
【００９９】
可変基（ｘｖ）の方法において、反応は有機塩基、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下で例えば、Fuhrman et.al.、J. Amer.Chem. Soc.; 67、1245、1945に記載のように行う。Ｘ＝ＮＲ１１’ＳＯ２ＷまたはＹ＝ＳＯ２Ｗ中間体は、例えば、ＳＯ２Ｃｌ２との反応により、同じ著者により記載された方法（Fuhrman et.al.、J. Amer.Chem. Soc.; 67、1245、1945）と同様に要求性アミンから形成されうる。
【０１００】
可変基（ｘｖｉ）の方法において、脱離基Ｗは好ましくは、クロロ、ブロモまたはヨードあるいはトリフルオロメチルスルホニルオキシであり、反応は「Buchwald」反応として知られているパラジウム触媒による方法である(J. Yin and S. L. Buchwald、Org.Lett.、2000、2、1101)。
【０１０１】
可変基（ｘｖｉｉ）の方法において、反応はは、アミンの求核攻撃を受けやすいオレフィンへの添加である。
【０１０２】
可変基（ｘｖｉｉｉ）の方法においては、反応は弱酸性条件下で行われる３成分縮合反応である。
【０１０３】
カルボニル基  ＡまたはＢのＣＨＯＨへの還元は、当業者に周知の還元剤、例えば、水性エタノールまたはエーテル性溶液中の水素化物ホウ素ナトリウムまたは水素化リチウムアルミニウムを用いて簡単に行われる。これはEP53964、US384556およびJ. Gutzwiller et al、J. Amer.Chem. Soc.、1978、100、576に記載のものと類似の方法である。
【０１０４】
カルボニル基ＡまたはＢは、水酸化ナトリウムの存在下で例えば１３０−１６０℃での還元剤、例えば、エチレングリコール中のヒドラジンでの処理によりＣＨ２に還元される。
【０１０５】
有機金属試薬とカルボニル基ＡまたはＢとの反応により、Ｒ６またはＲ８がＯＨでありＲ７またはＲ９がアルキルである基が生じる。
【０１０６】
ＡまたはＢ上のヒドロキシ基は当業者に周知の酸化剤、例えば、二酸化マンガン、ピリジニウムクロロクロメートまたはピリジニウムジクロメートにより、カルボニル基に酸化される。
【０１０７】
ヒドロキシアルキルＡ−Ｂ基ＣＨＲ７ＣＲ９ＯＨまたはＣＲ７（ＯＨ）ＣＨＲ９は酸無水物、例えば、無水酢酸による処理により脱水され、基ＣＲ７＝ＣＲ９が生じる。
【０１０８】
ＣＨＲ７ＣＨＲ９への還元によるＣＲ７＝ＣＲ９の変換方法は当業者に周知であり、例えば触媒として炭素上のパラジウムを用いた水素化によって行われる。ＣＲ７＝ＣＲ９の変換によりＡ−Ｂ基ＣＲ７（ＯＨ）ＣＨＲ９またはＣＨＲ７ＣＲ９ＯＨを生じさせる方法は、当業者に周知であり、例えば、エポキシ化次いで、金属水素化物による還元、水和、ヒドロホウ素化またはオキシ水銀化により行われる。
【０１０９】
アミドカルボニル基は対応するアミンに、還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウムを用いて還元される。
【０１１０】
ＡまたはＢにおけるヒドロキシ基は、例えばアジ化水素酸を用いるMitsunobu条件下での活性化および置換、またはジフェニルホスホリルアジドおよび塩基による処理によりアジド基に変換され、さらに水素化によりアミノに還元される。
【０１１１】
ＮＲ２Ｒ４に変換可能な基Ｑ１の例は、ＮＲ２’Ｒ４’またはハロゲンである。ハロゲンは常套のアルキル化によってアミンＨＮＲ２’Ｒ４’により置換される。
【０１１２】
Ｑ１Ｑ２がともに保護されたオキソ基を形成する場合、これはアセタール、例えば、エチレンジオキシであり得、これを次いで酸処理により除くと式（ＶＩ）の化合物が得られる：
【化８】
2006505505.tif 000010
［式中の可変部は式（Ｉ）について記載したとおりである］。
【０１１３】
式（ＶＩ）のケトンを可変基（ｘ）の方法について記載したような常套の還元的アルキル化によってアミンＨＮＲ２’Ｒ４’と反応させる。
【０１１４】
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３に変換可能な基Ｚ１’、Ｚ２’およびＺ３’の例は、ＣＲ１またはＣＲ１’ＣＲ１ａ’が挙げられ、ここで、Ｒ１’およびＲ１ａ’はＲ１およびＲ１ａに変換可能な基である。Ｚ１’、Ｚ２’およびＺ３’は好ましくはＺ１、Ｚ２およびＺ３である。
【０１１５】
Ｒ１ａ’、Ｒ１’およびＲ２’は好ましくは、Ｒ１ａ、Ｒ１およびＲ２である。Ｒ２’は好ましくは水素である。Ｒ３’はＲ３またはより好ましくは水素、ビニル、アルコキシカルボニルまたはカルボキシである。Ｒ４’はＲ４またはより好ましくはＨまたはＮ−保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンズイルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルである。
【０１１６】
Ｒ１’、Ｒ１ａ’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’の変換ならびにＲ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の相互変換は常套による。保護されていてもよいヒドロキシ基を含む化合物において、好適な常套のヒドロキシ保護基であって、分子の残りの部分に影響を与えず除去できる保護基としては、アシルおよびアルキルシリル基が含まれる。Ｎ−保護基は常套方法によって除去される。
【０１１７】
例えばＲ１’メトキシはＲ１’ヒドロキシに、リチウムおよびジフェニルホスフィンまたはＨＢｒでの処理によって変換できる（一般方法はIreland et al、J. Amer.chem. oc.、1973、7829に記載)。ヒドロキシ基の脱離基、例えば、ハライドおよび保護されたアミノ、ピペリジル、アミジノまたはグアニジノ基あるいはそれらに変換可能な基、を有する好適なアルキル誘導体によるアルキル化により、変換／脱保護の後、Ｎ−保護されたアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノによって置換されていてもよいＲ１アルコキシが生じる。
【０１１８】
Ｒ３アルケニルは好適な試薬、例えば、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンを用いるヒドロホウ素化、エポキシ化および還元またはオキシ水銀化によりヒドロキシアルキルに変換できる。
【０１１９】
Ｒ３１，２−ジヒドロキシアルキルはオスミウムテトロキシドまたは当業者に周知のその他の試薬を用いて(Advanced Organic Chemistry、Ed. March、J.、John Wiley and Sons、1985、p 732-737およびそこに引用されている文献を参照されたい)またはエポキシ化、加水分解により(Advanced Organic Chemistry、Ed. March、J. John Wiley and Sons、1985、p 332,333 およびそこに引用されている文献を参照されたい)、Ｒ３’アルケニルから調製できる。
【０１２０】
Ｒ３ビニルは標準的ホモロゲーション、例えばヒドロキシエチルへの変換、次いでアルデヒドへの酸化により鎖延長でき、それを次いでWittig反応に供する。
【０１２１】
エポキシド−含有Ｒ３’基のシアニドアニオンによる開環により、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＣＮ基が生じる。
【０１２２】
エポキシド−含有Ｒ３’基のアジドアニオンによる開環により、アジド誘導体が得られ、これを還元するとアミンが得られる。アミンのカルバメートへの変換、次いで塩基による閉環により２−オキソ−オキサゾリジニル含有Ｒ３基が得られる。
【０１２３】
置換された２−オキソ−オキサゾリジニル含有Ｒ３基は対応するアルデヒドからグリシンアニオン同等物による常套の反応により調製され、次いで、その結果得られるアミノアルコールの閉環が起こる(M. Grauert et al、Ann. Chem.、1985、1817; Rozenberg et al、Angew. Chem. Int. Ed. Engl.、1994、33(1)、91)。その結果得られる２−オキソ−オキサゾリジニル基はカルボキシ基を含有し、それはその他のＲ１０基に標準的手順によって変換される。
【０１２４】
Ｒ３におけるカルボキシ基は水／メタノール中のクロム酸および硫酸を用いる対応するアルコールＣＨ２ＯＨのJones’酸化により調製できる (E.R.H. Jones et al、J. Chem. Soc.、1946、39)。その他の酸化剤をこの変換に用いてもよく、例えば、トリ塩化ルテニウムに触媒される過ヨウ酸ナトリウム (G.F. Tutwiler et al、J. Med. Chem.、1987、30(6)、1094)、三酸化クロムピリジン(G. Just et al、Synth. Commun.、1979、9(7)、613)、過マンガン酸カリウム(D.E. Reedich et al、J. Org. Chem.,1985、50(19)、3535)、およびピリジニウムクロロクロメート(D. Askin et al、Tetrahedron Lett.、1988、29(3)、277)等が挙げられる。
【０１２５】
カルボキシ基はあるいは２段階方法にて形成でき、まず例えば塩化オキサリルにより活性化されたジメチルスルホキシド(N.Cohen et al、J. Am. Chem. Soc.、1983、105、3661)またはジシクロヘキシルカルボジイミド (R.M.Wengler、Angew. Chim. Int. Ed. Eng.、1985、24(2)、77)を用いたアルコールの対応するアルデヒドへの酸化、またはテトラプロピルアンモニウムペルルテナートによる酸化(Ley et al、J. Chem.Soc. Chem Commun.,1987、1625)を行う。次いでアルデヒドを別々に対応する酸に酸化剤、例えば、酸化銀（ＩＩ）（R.Grigg et al、J. Chem. Soc. Perkin1,1983、1929)、過マンガン酸カリウム(A.Zurch.Erhelv. Chim. Acta.、1987、70 (7)、1937)、トリ塩化ルテニウムによって触媒される過ヨウ酸ナトリウム(T.Sakata et al、Bull. Chem. Soc. Jpn.、1988、61(6)、2025)、ピリジニウムクロロクロメート(R.S.Reddy et al、Synth. Commun.、1988、18(51)、545)または三酸化クロム(R.M.Coates et al、J. Am. Chem. Soc.,1982、104、2198)を用いて酸化する。
【０１２６】
Ｒ３ＣＯ２Ｈ基は、アセトニトリル−四塩化炭素−水溶媒系を用いるトリ塩化ルテニウムによって触媒される過ヨウ酸ナトリウムを用いる、対応するジオール、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨの酸化的開裂からも調製できる(V.S.Martin et al、Tetrahedron Letters、1988、29(22)、2701)。
【０１２７】
Ｒ３におけるカルボキシ基の他の合成経路は当業者に周知である。
【０１２８】
シアノまたはカルボキシ基を含有するＲ３基は、アルコールから好適な脱離基、例えば、対応するトシレート（またはヨウ化物、トリフェニルホスフィンを使用、ヨウ素およびイミダゾール(G. Lange、Synth. Commun.、1990、20、1473)）へのパラ−トルエン塩化スルホニルを用いた反応による変換によっても調製できる(M.R.Bell、J. Med. Chem.,1970、13、389)。第二段階は脱離基のシアニドアニオンによる置換である(L.A. Paquette et al、J. Org. Chem.,1979、44(25)、4603; P.A. Grieco et al、J. Org. Chem.、1988、53(16)、3658。最終的なニトリル基の酸加水分解により所望の酸が生じる(H.Rosemeyer et al、Heterocycles、1985、23 (10)、2669)。加水分解は塩基、例えば、水酸化ナトリウムを用いて(H.Rapoport、J. Org. Chem.,1958、23、248)あるいは酵素的に(T. Beard et al、Tetrahedron AsymmetrＹ１993、4 (6)、1085)行ってもよい。
【０１２９】
Ｒ３シスまたはトランスヒドロキシはvan Deale et al.、Drug Development Research 8:225-232 (1986)またはHeterocycles 39(1)、163-170 (1994)の方法により導入できる。トランスヒドロキシについては、好適な方法ではＮ−保護されたテトラヒドロピリジンをにメタクロロ過安息香酸よる処理によってエポキシドに変換し、次いでエポキシドを好適なアミンＮＲ２’Ｒ４’にて開環する。Ｒ３’ヒドロキシは次いで置換されていてもよいアミノに標準的変換、例えば、Mitsunobu 反応(例えば、Misunobu、Synthesisi、(1981)、1に概説されている)によるＲ３’アミノ誘導体の調製を介して変換される。例えばジエチルアゾジカルボキシラートおよびトリフェニルホスフィンの存在下でのスクシンイミドによりフタルイミドエチルピペリジンが生じる。フタロイル基の例えば、メチルヒドラジンでの処理による除去によりＲ３’アミンが得られる。さらなる置換は当業者に周知のアミン置換の標準的方法によって導入できる。
【０１３０】
Ｒ３４−ＣＦ３は以下のスキームＩによって導入できる：
スキームＩ
【化９】
2006505505.tif 000011
【０１３１】
（ａ）（Ｂｏｃ）２ＣＯＨ２Ｃｌ２；（ｂ）ＬＤＡ、次いでＣＦ３−Ｘ；（ｃ）ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ；（ｄ）ＤＰＰＡ、Ｅｔ３Ｎ、トルエン、次いでＢｎＯＨ；（ｅ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ
【０１３２】
市販のエチルイソニペコテート（Ｉ−１）を適当なアシル化剤、好ましくはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させ、保護された誘導体Ｉ−２を得る。この反応の典型的な溶媒には、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、またはＤＭＦが含まれる。アミンの保護基は次の化学合成に耐えうるものでなければならず、所望の場合容易に除去できる必要がある。アミンの保護方法は当業者に周知であり、標準的テキスト、例えば、Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (published by Wiley-Interscience）に記載されている。Ｉ−２のアルキル化は適当な塩基、典型的にはＬＤＡまたはＬｉＮ（ＴＭＳ）２との非プロトン性溶媒、通常はＴＨＦまたはＤＭＥ中での反応、次いで適当な求電子試薬によるエノラートの捕捉によって行われ、Ｉ−３が得られる。ヨウ化トリフルオロメチル（ＣＦ３Ｉ）またはＳ−（トリフルオロメチル）ジベンゾチオフェニウムトリフルオロメタンスルホナートは求電子性トリフルオロメチル化試薬としては典型的には好適である。Ｉ−３のエチルエステルを、塩基性水溶液、例えば、水性ＴＨＦ中のＬｉＯＨまたは水性メタノールまたはエタノール中のＮａＯＨで加水分解し、中間体カルボキシラート塩を好適な酸、例えばＴＦＡまたはＨＣｌで酸性にしてカルボン酸Ｉ−４を得る。Ｉ−４のCurtius-type転移により中間体イソシアナートが得られ、これは典型的には単離せず、そのまま適当なアルコール、例えば、ベンジルアルコールと反応させて、Ｉ−５を得る。アミン塩基、一般的には、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下でのジフェニルホスホリルアジド(Hunig’s 塩基)は、Ｉ−４のCurtius-type 転移を行うのに好適な試薬の組み合わせであるが、より伝統的な条件、例えば、酸塩化物の形成、アジドアニオンとの反応、およびアシルアジドの加熱、も使用できる。Ｉ−５におけるベンジルオキシカルボニル基は、好適な溶媒、通常は、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ、またはそれらの混合物中のパラジウム触媒、典型的には活性炭上のパラジウムの存在下での水素化分解により除去され、アミンＩ−６が生じる。
【０１３３】
Ｒ３２−ＣＦ３は以下のスキームＩＩによって導入できる：
スキームＩＩ
【化１０】
2006505505.tif 000012
【０１３４】
（ａ）１−メトキシ−３−（トリメチルシリルオキシ）−１，３−ブタジエン、ＺｎＣｌ２、ＣＨ３ＣＮ；（ｂ）ジアステレオマー分離；（ｃ）Ｌ−セレクトリド（登録商標）（リチウムトリ−ｓｅｃ−水素化ホウ素ブチル）、ＴＨＦ次いで、ピリジニウムジクロメート、所望によりＣＨ２Ｃｌ２；（ｄ）ＮＨ２ＯＣＨ３、ｐ−ＴｓＯＨ、トルエン；またはＮＨ２ＯＣＨ３、ＮａＯＡｃ、ＥｔＯＨ；（ｅ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ；またはＡｌ−Ｎｉ、２Ｎ  ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ；（ｆ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２またはＴＨＦまたはＤＭＦ；（ｇ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ
【０１３５】
トリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールと（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンとの酸触媒反応によって標準的に調製したイミンＩＩ−１をシリルオキシジエン、例えば１−メトキシ−３−（トリメチルシリルオキシ）−１，３−ブタジエンとディールスアルダー反応にて反応させ、ピペリドンＩＩ−２を得る。反応は中性溶媒、例えば、ＣＨ３ＣＮ、ＴＨＦ、またはＣＨ２Ｃｌ２中で行い、しばしば、ルイス酸、例えば、ＺｎＣｌ２で媒介する。ジアステレオマーはこの時点でもっともよく分離される。エノンＩＩ−２を好適な溶媒、一般的には、ＴＨＦまたはＤＭＥ中でのＬ−セレクトリド（登録商標）との反応により対応するケトンＩＩ−３に還元し、ケトンを当業者に周知の標準条件下でオキシム誘導体に変換する。標準条件下（ＬｉＡｌＨ４）でのオキシム誘導体の還元によりジアステレオマーのアミン混合物が得られ、これからアミンＩＩ−５が単離できる。アミンを適当な保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（スキームＩ参照）で保護して、ＩＩ−６を得る。ＩＩ−６のα−メチルベンジル基を、好適な溶媒、通常は、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ、またはそれらの混合物中、パラジウム触媒、典型的には活性炭上のパラジウムの存在下での水素化分解により除去し、アミンＩＩ−７を得る。
【０１３６】
Ｒ３３−ＣＦ３は以下のスキームＩＩＩにより導入できる：
スキームＩＩＩ
【化１１】
2006505505.tif 000013
【０１３７】
（ａ）ＴＭＳＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；（ｂ）ＣＦ３−Ｘ、ＤＭＦ；（ｃ）（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン、ｐ−ＴｓＯＨ、トルエン；（ｄ）ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ；（ｅ）ジアステレオマー分離；（ｆ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ
【０１３８】
市販のケトンＩＩＩ−１を、好適な溶媒、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、またはそれらの混合物中で、アミン塩基、典型的にはトリエチルアミンの存在下でシリル化試薬、例えば、塩化トリメチルシリルまたはトリメチルシリルトリフレートとの反応により、対応するシリルエノールエーテルＩＩＩ−２に変換する。シリルエノールエーテルＩＩＩ−２を適当な溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、またはそれらの混合物中で求電子性トリフルオロメチル化試薬、例えば、ヨウ化トリフルオロメチル（ＣＦ３Ｉ）またはより好ましくはＳ−（トリフルオロメチル）ジベンゾチオフェニウムトリフルオロメタンスルホナート（Tet. Lett. 1990、31、3579-3582)参照）と反応させ、α−トリフルオロメチルケトンＩＩＩ−３を得る。ケトンＩＩＩ−３を標準的酸触媒下で、キラルアミン、例えば、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンと反応させ、イミン誘導体ＩＩＩ−４を得、これを還元してアミンＩＩＩ−５を得る。このタイプの還元は典型的には適当な溶媒、例えば、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、またはそれらの混合物中、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは（トリアセトキシ）水素化ホウ素ナトリウムを用いて行う。ジアステレオマーはこの時点でもっともよく分離される。ＩＩＩ−５のα−メチルベンジル基を好適な溶媒、通常は、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ、またはそれらの混合物中、パラジウム触媒、典型的には活性炭上のパラジウムの存在下での水素化分解により除去してアミンＩＩＩ−６を得る。
【０１３９】
Ｒ３２−オキソは以下のスキームＩＶにより導入できる：
スキームＩＶ
【化１２】
2006505505.tif 000014
【０１４０】
（ａ）ＮａＨ、ＴＨＦ、０℃〜ＲＴ；（ｂ）１０％Ｐｄ／ＣＨ２、ＭｅＯＨ
【０１４１】
（Ｒ，Ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）ピペリジン−２−オン（ＩＶ−２、Ｒ，Ｓ）−（アスパラギン酸から調製したHomo-Freidingerラクタム（Weber and Gmeiner、Synlett、1998、885-887の手順にしたがって調製した)）を適当なエポキシド、例えば、６−メトキシ４−（Ｒ）−オキシラニルキノリン（ＶＩ−１）または６−メトキシ４−（Ｒ）−オキシラニル［１，５］ナフチリジンと反応させ、付加体ＩＶ−３を得た。反応は強塩基、好ましくは水素化ナトリウムによって媒介され（これはＩＶ−２の脱プロトンに用いられる）、また、典型的には極性、非プロトン性溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、またはそれらの混合物中で行われる。ＩＶ−３におけるベンジル基は好適な溶媒、通常は、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ、またはそれらの混合物中、パラジウム触媒、典型的には活性炭上のパラジウムの存在下での水素化分解によって除去されアミンＩＶ−４が得られる。
【０１４２】
Ｒ３３−Ｆは以下のスキームＶにより導入できる：
スキームＶ
【化１３】
2006505505.tif 000015
【０１４３】
（ａ）ＴＭＳＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、８０℃；（ｂ）セレクトフラワー（商標）、ＣＨ３ＣＮ；（ｃ）ベンジルアミン、１，２−ジクロロエタン、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ；（ｄ）ジアステレオマー分離；（ｅ）１０％Ｐｄ／ＣＨ２、ＨＣｌ、ＥｔＯＨ
【０１４４】
スキームＩＩＩに記載のように市販のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリドン（Ｖ−１）から調製したトリメチルシリルエノールエーテル（Ｖ−２）を中性溶媒、例えば、ＣＨ３ＣＮ中で求電子性フッ素化剤、好ましくはセレクトフラワー（商標）（１−クロロメチル４−フルオロ−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）と反応させ、α−フルオロケトンＶ−３を得る。スキームＩおよびＩＩＩの手順にしたがったＶ−３のベンジルアミンによる還元的アミノ化により所望の４−アミノベンジル３−フルオロ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン誘導体Ｖ−４およびＶ−５がシス−およびトランス−異性体の８：１混合物として得られる。これらジアステレオマーはシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離する。エナンチオマーの優勢なシス−混合物をスキームＩＩに記載のように触媒的水素化により脱ベンジルし、アミノ誘導体Ｖ−６を得る。
【０１４５】
Ｒ３におけるその他の官能基はヒドロキシ、カルボキシまたはシアノ基の常套の変換により得られる。
【０１４６】
テトラゾールは便宜に、ナトリウムアジドとシアノ基との反応により（例えば、F. Thomas et al、Bioorg. Med. Chem. Lett.、1996、6(6)、631; K. Kubo et al、J. Med. Chem.、1993、36、2182)またはアジドトリ−ｎ−ブチルスタンナンとシアノ基との反応、次いで、酸加水分解(P.L. Ornstein、J. Org. Chem.、1994、59、7682 and J. Med. Chem、1996、39 (11)、2219)により調製できる。
【０１４７】
３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル基(例えば、R.M. Soll、Bioorg. Med. Chem. Lett.、1993、3(4)、757 and W.A. Kinney、J. Med. Chem.、1992、35(25)、4720)は以下の順序によって調製することが出来る：−（１）Ｒ３が（ＣＨ２）ｎＣＨＯ（ｎ＝０，１，２）である化合物をトリエチルアミン、四臭化炭素／トリフェニルホスフィンで処理してまず（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨＢｒを得る；（２）この中間体のデヒドロブロム化により対応するブロモエチン誘導体（ＣＨ２）ｎＣ≡ＣＢｒを得る（この２段階順序についてはD. Grandjean et al、Tetrahedron Lett.、1994、35(21)、3529を参照されたい);（３）ブロモエチンと４−（１−メチルエトキシ）−３−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）シクロブト−３−エン−１，２−ジオンのパラジウム触媒によるカップリング(Liebeskind et al、J. Org. Chem.、1990、55、5359);（４）エチン部分の−ＣＨ２ＣＨ２−への標準条件下での水素および木炭上のパラジウム触媒による還元（Howard et al、Tetrahedron、1980、36、171を参照されたい);そして最後に（４）メチルエトキシエステルの酸加水分解により対応する３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン基を得る(R.M. Soll、Bioorg. Med. Chem. Lett.、1993、3(4)、757)。
【０１４８】
テトラゾール−５−イルアミノカルボニル基は、対応するカルボン酸および２−アミノテトラゾールから、標準的ペプチドカップリング試薬、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾールによる脱水により調製できる(P.L. Ornstein et al、J. Med Chem、1996、39(11)、2232)。
【０１４９】
アルキル−およびアルケニルスルホニルカルボキサミドは同様に対応するカルボン酸およびアルキル−またはアルケニルスルホンアミドから、標準的ペプチドカップリング試薬、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾールでの脱水により調製できる(P.L. Ornstein et al、J. Med. Chem.、1996、39(11)、2232)。
【０１５０】
ヒドロキサム酸基は対応する酸から標準的アミドカップリング反応、例えば、N.R. Patel et al、Tetrahedron、1987、43(22)、5375により調製する。
【０１５１】
２，４−チアゾリジンジオン基はアルデヒドから２，４−チアゾリジンジオンとの縮合、次いで水素化によるオレフィン二重結合の除去によって調製できる。
【０１５２】
５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾールのニトリルからの調製は、Y. Kohara et al、Bioorg. Med. Chem. Lett.、1995、5(17)、1903に記載されている。
【０１５３】
１，２，４−トリアゾール−５−イル基は対応するニトリルから酸性条件下でのアルコールとの反応、次いでヒドラジンそしてＲ１０−置換活性化カルボン酸との反応により調製できる（J.B. Polya "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Edition 1、p762、Ed A.R.Katritzky and C.W. Rees、Pergamon Press、Oxford、1984 and J.J. Ares et al、J. Heterocyclic Chem.、1991、28(5)、1197)。
【０１５４】
Ｒ３アルキルまたはアルケニル上のその他の置換基は常套の方法によって相互変換される。例えば、ヒドロキシはエステル化、アシル化またはエーテル化によって誘導体化される。ヒドロキシ基はハロゲン、チオール、アルキルチオ、アジド、アルキルカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、オキソ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルまたはアミノスルホニルに変換され、これは脱離基への変換および所望の基への置換、または適宜の酸化あるいは活性化された酸、イソシアナートまたはアルコキシイソシアナートとの反応による。一級および二級ヒドロキシ基はそれぞれアルデヒドまたはケトンに酸化され、好適な試薬、例えば、有機金属試薬によってアルキル化されて適宜二級または三級アルコールとなる。カルボキシラート基はこの酸の好適な還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウムエステルを用いた還元によりヒドロキシメチル基に変換できる。
【０１５５】
ピペリジン上のＮＨ２置換基は常套の手段によってＮＲ２Ｒ４に変換され、これは例えばＵがＣＯまたはＳＯ２である化合物については、アシル誘導体Ｒ５ＣＯＷまたはＲ５ＳＯ２Ｗによるアミドまたはスルホンアミド形成、ＵがＣＨ２の場合は塩基の存在下でのＲ５ＣＨ２−ハライドのハロゲン化アルキルによるアルキル化、アシル誘導体Ｒ５ＣＯＷによるアシル化／還元またはアルデヒドＲ５ＣＨＯにより還元的アルキル化によって行われる。
【０１５６】
Ｒ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の一方がカルボキシ基を含み、他方がヒドロキシまたはアミノ基を含む場合、それらはともに環状エステルまたはアミド結合を形成してもよい。この結合は式（ＩＶ）の化合物および標準的ペプチドカップリング試薬の存在下でのピペリジン部分のカップリング際に自然に形成される。
【０１５７】
一定の状況下では、相互変換は、例えばＡまたはＢにおけるＡまたはＢヒドロキシ基を阻害する可能性があり、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’またはＲ４’の変換の際、または式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物のカップリングの際、ピペリジン置換基ＮＨ２は、例えば、カルボキシ−またはシリルエステル基としてヒドロキシについて保護し、ピペリジンＮＨ２についてアシル誘導体として保護する必要があることがあることを理解されたい。
【０１５８】
式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は公知の化合物であり（例えば Smith et al、J. Amer.Chem. Soc.、1946、68、1301を参照されたい)あるいは同様にして調製される。
【０１５９】
ＸがＣＲ６Ｒ７ＳＯ２Ｗである式（ＩＶ）の化合物はAhmed El Hadri et al、J. Heterocyclic Chem.、1993、30(3)、631と類似の経路によって調製できる。したがってＸがＣＨ２ＳＯ２ＯＨである式（ＩＶ）の化合物は、対応する４−メチル化合物とＮ−ブロモスクシンイミドとを反応させ、次いで亜硫酸ナトリウムで処理することによって調製できる。脱離基Ｗはその他の脱離基Ｗ、例えば、ハロゲン基に常套の方法によって変換できる。
【０１６０】
式（ＩＶ）のイソシアナートは常套により４−アミノ誘導体、例えば、４−アミノ−キノリン、およびホスゲン、またはホスゲン同等体（例えば、トリホスゲン）から調製でき、あるいはより便宜には４−カルボン酸からジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）との「one-pot」Curtius反応により調製できる[see T. Shiori et al. Chem. Pharm. Bull. 35、2698-2704 (1987)]。
【０１６１】
４−アミノ誘導体は市販であるか、あるいは常套の手順により対応する４−クロロまたは４−トリフルオロメタンスルホナート誘導体からアンモニアでの処理(O.G. Backeberg et. al.、J. Chem Soc.、381、1942)あるいはプロピルアミンハイドロクロライドでの処理(R. Radinov et. al.、Synthesis、886、1986)により調製できる。
【０１６２】
式（ＩＶ）の４−アルケニル化合物は常套の手順により対応する４−ハロゲノ−誘導体から例えばHeck合成により調製できる。例えば、Organic Reactions、1982、27、345を参照されたい。
【０１６３】
式（ＩＶ）の化合物の４−ハロゲンノ誘導体は市販であるか、あるいは当業者に公知の方法により調製できる。４−クロロキノリンは対応するキノリン−４−オンからオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）または五塩化リン、ＰＣｌ５との反応により調製される。４−クロロキナゾリンは対応するキナゾリン−４−オンからオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）または五塩化リン、ＰＣｌ５との反応により調製される。キナゾリノンおよびキナゾリンは標準的経路によってT.A. Williamson in Heterocyclic Compounds、6、324 (1957) Ed. R.C. Elderfieldに記載のように調製される。
【０１６４】
式（ＩＶ）の化合物の４−カルボキシ誘導体は市販であるかあるいは当業者に周知のカルボキシヘテロ芳香族調製の常套の手順によって調製される。例えば、キナゾリンはT.A. Williamson in Heterocyclic Compounds、6、324 (1957) Ed. R.C. Elderfieldに記載の標準的経路により調製される。これら４−カルボキシ誘導体は常套の手段、例えばハロゲン化アシルまたは無水物への変換によって活性化される。
【０１６５】
ピリダジンは Comprehensive Heterocyclic Chemistry、Volume 3、Ed A.J. Boulton and A. McKillop に記載と類似の経路によって調製され、ナフチリジンはComprehensive Heterocyclic Chemistry、Volume 2、Ed A.J. Boulton and A. McKillopに記載と類似の経路によって調製される。
【０１６６】
式（ＩＶ）の化合物の４−オキシラン誘導体は４−カルボン酸から便宜にまず塩化オキサリルによる酸塩化物への変換、次いでトリメチルシリルジアゾメタンとの反応により、ジアゾケトン誘導体が生じる、次いで５Ｍ塩酸との反応によりクロロメチルケトンが生じる。水性メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムでの還元によりクロロヒドリンが生じ、これはエタノール−テトラヒドロフラン中の塩基、例えば、水酸化ナトリウムでの処理により閉環してエポキシドが得られる。
【０１６７】
あるいは好ましくは、４−オキシラン誘導体はブロモメチルケトンから調製でき、これは４−ヒドロキシ化合物から当業者に周知の別の経路によって得られる。例えば、ヒドロキシ化合物は対応する４−トリフルオロメタンスルホナートへとトリフルオロメタン無水スルホン酸との標準条件下での反応によって変換できる（K. Ritter、Synthesis、1993、735を参照されたい)。対応するブチルオキシビニルエーテルへの変換はパラジウム触媒下でのブチルビニルエーテルとのHeck 反応によりW. Cabri et al、J. Org. Chem、1992、57 (5)、1481の手順にしたがって達成される(あるいは同等の中間体は、トリフルオロメタンスルホナートまたは類似のクロロ誘導体と（１−エトキシビニル）トリブチルスズとのStille カップリングにより得られる(T.R.Kelly、J. Org. Chem.、1996、61、4623))。アルキルオキシビニルエーテルは次いで対応するブロモメチルケトンへと水性テトラヒドロフラン中のＮ−ブロモスクシンイミドでのJ. F. W. Keana、J. Org. Chem.、1983、48、3621 and T. R.Kelly、J. Org. Chem.、1996、61、4623.と類似の点順での処理により変換される。
【０１６８】
４−ヒドロキシ誘導体はアミノ芳香族からメチルプロピオラートとの反応、次いで閉環により調製でき、これはN. E. Heindel et al、J. Het. Chem.、1969、6、77に記載の方法と類似である。例えば、５−アミノ−２−メトキシピリジンはこの方法を用いて４−ヒドロキシ−６−メトキシ［１，５］ナフチリジンへと変換できる。
【０１６９】
キラル還元剤、例えば、（＋）または（−）−Ｂ−クロロジイソピノカムフェニルボラン［ＤＩＰ−クロリド］を水素化ホウ素ナトリウムと置換する場合、プロキラルなクロロメチルケトンがキラルクロロヒドリンにｅｅ値、一般的には、８５−９５％にて変換される[C. Bolm et al、Chem. Ber. 125、1169-1190、(1992)]。キラルエポキシドの再結晶により、母液中に光学純度が上昇した（典型的にはｅｅ９５％）物質が生じる。
【０１７０】
（Ｒ）−エポキシドはピペリジン誘導体と反応するとエタノールアミン化合物が単一のジアステレオマーとして得られる（ベンジル位にて（Ｒ）−立体化学のもの）。
【０１７１】
あるいは、エポキシドは４−カルボキサルデヒドからトリメチルヨウ化スルホニウムを用いるWittigアプローチにより［G.A. Epling and K-Y.Lin、J. Het. Chem.、1987、24、853-857を参照されたい]、あるいは４−ビニル誘導体のエポキシ化により調製できる。
【０１７２】
４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジンは３−アミノピリジン誘導体からジエチルエトキシメチレンマロネートとの反応により４−ヒドロキシ−３−カルボン酸エステル誘導体が得られ、次いで酸への加水分解そしてキノリン中の熱脱炭酸（例えば４−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸について、J. T. Adams et al.、J.Amer.Chem.Soc.、1946、68、1317)により調製できる。４−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジンは４−クロロ誘導体へオキシ塩化リン中の加熱により変換でき、あるいは有機塩基の存在下でのメタン塩化スルホニルまたはトリフルオロメタン無水スルホン酸との反応によりそれぞれ４−メタンスルホニルオキシまたは４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体に変換できる。４−アミノ１，５−ナフチリジンは４−クロロ誘導体からピリジン中のｎ−プロピルアミンとの反応により得られる。
【０１７３】
同様に、６−メトキシ−１，５−ナフチリジン誘導体は３−アミノ−６−メトキシピリジンから調製できる。
【０１７４】
１，５−ナフチリジンは当業者に周知の別の方法により調製できる（例えばP.A. Lowe in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Volume 2、p581-627、Ed A.R.Katritzky and C.W. Rees、Pergamon Press、Oxford、1984を参照されたい）。
【０１７５】
４−ヒドロキシおよび４−アミノ−シノリンは当業者に周知の以下の方法により調製できる［A.R. Osborn and K. Schofield、J. Chem. Soc. 2100 (1955) を参照されたい]。例えば、２−アミノアセトフェノンは亜硝酸ナトリウムおよび酸によりジアゾ化されて４−ヒドロキシシノリンを生じ、１，５−ナフチリジンについて記載したようにクロロおよびアミノ誘導体に変換される。
【０１７６】
環（ｙ）が４−ピリドイルであるＲＡ基は芳香族または複素環アミン（１）であって、少なくとも１つの遊離ＣＨ位をアミンの側に有するものから以下の順によって入手できる。エタノール中のMeldrum酸とトリメチルオルトホーメートとの還流下での反応によって対応する２，２−ジメチル５−フェニルアミノメチレン−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン誘導体（２）が得られる。これを高温で（１８０−２２０℃）不活性溶媒、例えば、Dowtherm中で閉環して対応する１Ｈ−キノリン−４−オン（３）または複素環アナログ、例えば、１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−４−オンが得られる。これら方法は確立されており、Walz and Sundberg (J. Org. Chem.、2000、65 (23)、8001)およびTodter and Lackner (Synthesis、1997 (5) 576)に記載されている。
【化１４】
2006505505.tif 000016
【０１７７】
（３）に関するキノロン種の対応する４−キノリルブロミド（４）への活性化はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の亜リン酸オキシブロミドまたはより好ましくは亜リン酸トリブロミドにより達成される（M. Schmittel et al、Synlett、1997、(9)、1096 および K. Gould et al、J. Med.、Chem.、1988、31 (7)、1445を参照されたい)。対応するクロリド（５）はオキシ塩化リンを用いて入手できる(例えば C. W. Wright et al、J. Med.、Chem.、2001、44 (19)、3187)。
【化１５】
2006505505.tif 000017
【０１７８】
あるいは、キノロン種は、試薬、例えば、トリフリック無水物またはより好ましくはＮ−トリフルオロメタンスルホンイミドの作用により対応する１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸キノリン−４−イルエステル（６）へと活性化できる（例えば、M. Alvarez et al、Tet 2000、56 (23) 3703; M. Alvarez et al、Eur.J. Org.、Chem.、2000、(5)、849; J. Joule et al、Tet、1998、54 (17)、4405; J. K. Stille et al、J.A.C.S.、1988、110 (12)、4051を参照されたい)。
【０１７９】
活性化種、例えば、（４）、（５）および（６）を次ぎに様々な金属−触媒カップリング反応に供し、例えば、一級カルボキサミドによるアミド化により化合物、例えば、（７）がS. L. Buchwald et al (J.A.C.S.、2001、123、4051 and 7727; Org. Lett.、1999、1、35)の手順により得られ、あるいはアセチレンとのSonogashira カップリングにより化合物、例えば、（８）が得あれる（A. Droz et al、Helv. Chim. Acta.、2001、84 (8)、2243; M. Belly et al、Synlett、2001 (2)、222; M. Pirrung et al、J.A.C.S.、2001、123 (16)、3638を参照されたい)。
【化１６】
2006505505.tif 000018
【０１８０】
ＲＡチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル、キノリン−８−イルおよびイソキノリン５−イル誘導体は市販であるか常套の方法により市販または文献記載の誘導体、例えば４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−オン、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（H. Neunhoffer et al、Chem.、Ber.1990、123の方法により調製)、２−メトキシキノリン−８−イルアミン( K. Mislow et al  J.A.C.S. 68、1353 (1946) の方法により調製)、２，８−キノリンジオールまたはトリフルオロメタンスルホン酸−イソキノリン５−イルエステル(D. Ortwine et al、J. Med. Chem.、1992、35 (8)、1345の方法により調製)から調製できる。
【０１８１】
ＲＡキノキサリン−５−イル誘導体は２−または３−メチルキノキサリン−５−オールからY. Abe et al、J. Med. Chem.、1998、41 (21)、4062に記載のように、あるいは好適に置換された誘導体から類似の方法により調製できる。ＲＡ３−メトキシキノキサリン−５−イル誘導体は３−オキソキノキサリン−５−イルからF.J.Wolf et al.、J.A.C.S. 1949、71、6の一般方法により好適なメチル化試薬、例えば、トリメチルシリル(ジアゾメタン)を用いて調製できる。対応する１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イルは好適な還元剤、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムによる酸、例えば、酢酸の存在下での還元により調製できる。
【０１８２】
イソキノリン８−イル系は適当に置換されたベンジルアミンからジエトキシ−アセトアルデヒドとのシクロ縮合により調製できる（例えば、K. Kido and Y. Watanabe、 Chemical & Pharmaceutical Bulletin、35(12)、4964-6;  1987を参照されたい)。あるいは、８−ブロモ−イソキノリン（F.T.Tyson、J.A.C.S.、1939、61、 N. Briet et al.、Tetrahedron  (2002)、 58(29)、 5761-5766 またはW.D. Brown、 et al.、Synthesis  (2002)、  (1)、 83-86. 183の方法により調製）をＮ−酸化および転移に供して８−ブロモ−２Ｈ−イソキノリン１−オンが得られる。これはＮ−メチル化して８−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、適当な２−メチル１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン８−イル系への中間体、を得てもよい。
【０１８３】
１−メトキシソキノリン８−イル系は上記８−ブロモイソキノリン−Ｎ−オキシドからメチルクロロホーメートによる転移によっても得られ、８−ブロモ−１−メトキシソキノリン、１−メトキシソキノリン８−イル系の適当な中間体が生じる。
【０１８４】
式（Ｖ）の化合物について、好適なアミンは対応する４−置換ピペリジン酸またはアルコールから調製できる。第一の例において酸担持置換基を含むＮ−保護されたピペリジンはCurtius転移を経て、中間体イソシアナートがアルコールとの反応によりカルバメートへと変換される。アミンへの変換はアミン保護基除去に用いられる当業者に周知の標準的方法によって達成される。例えば、酸置換Ｎ−保護ピペリジンは例えばジフェニルホスホリルアジドによる処理と加熱によるCurtius 転移を経て、中間体イソシアナートが２−トリメチルシリルエタノールの存在下で反応してトリメチルシリルエチルカルバメートが生じる(T.L. Capson & C.D. Poulter、Tetrahedron Lett.、1984、25、3515)。これはテトラブチルアンモニウムフルオリドによる処理による切断を経て４−アミン置換Ｎ−保護ピペリジンを生じる。
【０１８５】
第二の例において、アルコール担持置換基を含むＮ−保護されたピペリジンはMitsunobu 反応を経て(例えばMitsunobu、Synthesis、(1981)、1に概説されている)、例えばジエチルアゾジカルボキシラートおよびトリフェニルホスフィンの存在下でスクシンイミドと反応してフタルイミドエチルピペリジンが生じる。例えばメチルヒドラジンによる処理によるフタロイル基の除去によって式（Ｖ）のアミンが得られる。
【０１８６】
Ｒ５ＣＨ２−ハライド、アシル誘導体Ｒ５ＣＯＷおよびＲ５ＳＯ２ＷまたはアルデヒドＲ５ＣＨＯは市販されているか常套に調製できる。アルデヒドは水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムによるＲ５−エステルの還元、より好ましくは水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムトリエチルによる還元によってアルコールとなり（Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis、2nd ed.、Wiley、N.Y.1997; JOC、3197、1984; Org. Synth. Coll.、102、1990; 136、1998; JOC、4260、1990; TL、995、1988; JOC、1721、1999; Liebigs Ann./Recl.2385、1997; JOC、5486、1987を参照されたい)、その後二酸化マンガン（ＩＩ）によりアルデヒドへと酸化されるかあるいはSwern手順 (塩化オキサリル/ＤＭＳＯ)によるか、あるいはカリウムジクロメート（ＰＤＣ）を用いて酸化される。アルデヒドはカルボン酸からも２段階で調製される。まず例えばイソブチルクロロホーメートとの反応により混合カルボネートへと変換され、次いで水素化ホウ素ナトリウムにより還元され(R.J. Alabaster et al.、Synthesis、598、1989)、ヒドロキシメチル置換ヘテロ芳香族または芳香族が生じ、次いで標準的酸化剤、例えば、ピリジニウムジクロメートまたは二酸化マンガン（ＩＩ）により酸化される。アシル誘導体Ｒ５ＣＯＷはＲ５−エステルの活性化により調製できる。Ｒ５ＣＨ２−ハライド、例えば、ブロミドはアルコールＲ５ＣＨ２ＯＨからＤＣＭ／トリエチルアミン中の三臭化リンとの反応により調製できる。
【０１８７】
あるいは、アルデヒドＲ５ＣＨＯおよびスルホン酸誘導体Ｒ５ＳＯ２ＷはＲ５Ｈ複素環の好適な試薬での処理によって生じる。例えばベンズオキサジノンまたはより好ましくはそのＮ−メチル化誘導体はトリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸中のヘキサミンで改変Duff手順 [O. I. Petrov et al. Collect. Czech. Chem. Commun. 62、494-497 (1997)]によってホルミル化される。４−メチル４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンもまた、ジクロロメチルメチルエーテルおよび塩化アルミニウムを用いてホルミル化され、６−ホルミル誘導体が生じる。Ｒ５Ｈ複素環とクロロスルホン酸との反応によりスルホン酸誘導体が生じる（Techer et. al.、C.R,Hebd. Seances Acad. Sci. Serc; 270、1601、1970と類似の方法)。
【０１８８】
アルデヒドＲ５ＣＨＯはＲ５ハロゲンまたはＲ５トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体のオレフィンへの変換、次いで標準的方法による酸化的開裂により得られる。例えば、パラジウム触媒下でのトランス−２−フェニルボロン酸のブロモ誘導体との反応により、スチレン誘導体が得られ、オゾン分解により所望のＲ５ＣＨＯが得られる(Stephenson、G. R.、Adv. Asymmetric Synth.  (1996)、275-298.  PublisherChapman & Hall、 London)。
【０１８９】
Ｒ５Ｈ複素環は市販であるか常套の方法により調製できる。例えばベンズオキサジノンが望まれる場合、ニトロフェノールを例えばブロモ酢酸エチルによりアルキル化し、その結果得られるニトロエステルを酢酸中のＦｅで（あるいはＺｎ／ＡｃＯＨ／ＨＣｌまたはＨ２／Ｐｄ／ＣまたはＨ２／ラネーニッケル）還元する。その結果得られるアミンは自然に閉環して所望のベンズオキサジノンとなるか、あるいは閉環は酢酸中の加熱によって誘導してもよい。あるいは、ニトロフェノールをアミノフェノールに還元し、これを塩化クロロアセチルと反応させても［X. Huang and C. Chan、Synthesis 851 (1994)の方法]、ＤＭＳＯ中のブロモ酢酸エチルと反応させてもよい[Z. Moussavi et al. Eur.J. Med. Chim. Ther24、55-60 (1989)]。同じ一般経路をベンゾチアジンオンの調製に適用できる[例えば F. Eiden and F. Meinel、Arch. Pharm. 312、302-312 (1979)、H. Fenner and R Grauert Liebigs. Ann. Chem. 193-313 (1978)]を参照されたい]。様々な経路を用いてベンゾチアジンオンのアザアナログを対応する鍵となるアルデヒドを介して調製できる。例えば、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルバルデヒドは５−フルオロ−２−ピコリンからチアジンオン環をピリドイル環上に構築し、メチル置換基を官能化することにより得られる(E. J. Blanz、F. A. French、J. R. DoAmaral and D. A. French、J. Med. Chem. 1970、13、1124-1130)。このアザ置換パターンのジオキシンアナログ、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒドは、Kojic酸からピロンからピリドンへのアミノ分解、次いでジオキシン環をアニレートすることにより得られる。ピリドチアジン−３−オン、ピリドオキサジン−３−オン、およびピリドジオキシン環系によるその他のアザ置換パターンも得られる。オルト−アミノチオフェノールは便宜に調製でき、その亜鉛複合体として反応しうる[例えば V. Taneja et al Chem. Ind. 187 (1984)を参照されたい]。ベンズオキサゾールオンは対応するアミノフェノールからカルボニルジイミダゾール、ホスゲンまたはトリホスゲンとの反応により調製できる。ベンズオキサゾールオンと五硫化二リンとの反応により対応する２−チオンが得られる。チアジンおよびオキサジンは、対応するチアジンオンまたはオキサジンオンの還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウムによる還元によって得られる。
【０１９０】
アミンＲ２’Ｒ４’ＮＨは市販または常套に調製される。例えば、アミンＲ５ＣＨ２ＮＨ２はブロモメチル誘導体からジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でのナトリウムアジドとの反応、次いでパラジウム−炭素上でのアジドメチル誘導体の水素化により調製できる。別の方法ではカリウムフタルイミド／ＤＭＦを用いてフタルイミドメチル誘導体を得、ＤＣＭ中のヒドラジンとの反応により一級アミンを遊離させる。
【０１９１】
Ｒ１ａ’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’の変換は、その反応前の式（ＩＶ）および（Ｖ）の中間体に対して行い、その反応後に変換について上記したのと同じようにして式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１９２】
式（Ｉ）の化合物の調製のさらなる詳細は実施例を参照されたい。
【０１９３】
式（Ｉ）の化合物は単独で調製してもよいし、少なくとも２、例えば５〜１，０００化合物、そしてより好ましくは１０〜１００の式（Ｉ）の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製してもよい。式（Ｉ）の化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス」アプローチによってあるいは、当業者に公知の手順による液相または固相合成のいずれかを用いた複数並行合成によって調製できる。
【０１９４】
しががって本発明のさらなる態様によると少なくとも２の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む化合物ライブラリーが提供される。
【０１９５】
式（ＩＶ）および（Ｖ）の新規中間体も本発明の一部である。
【０１９６】
本発明による抗菌化合物はヒト医薬または動物用医薬の使用に常套の方法にて投与するように製剤すればよく、その他の抗菌薬と同様である。
【０１９７】
本発明の医薬組成物には経口、局所または非経口使用に適した形態のものが含まれ、ヒトを含む哺乳類における細菌感染症の治療に使用できる。
【０１９８】
該組成物はいずれの経路での投与用に製剤してもよい。該組成物は以下のいずれの形態でもよい：錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、トローチ剤、クリームまたは液体製剤、例えば、経口または無菌非経口溶液または懸濁液。
【０１９９】
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏および点眼薬または点耳薬、浸透性包帯剤およびエアロゾルとして提供すればよく、適当な常套の添加剤。例えば、以下のものを含んでいてもよい。保存料、薬剤浸透を促進する溶媒、軟膏およびクリーム中の軟化剤。
【０２００】
製剤はまた、許容される常套の担体を含んでいてもよく、かかる担体としては、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローション用にはエタノールまたはオレイルアルコールが挙げられる。かかる担体は製剤の約1%〜約98%存在してもよい。より通常には、製剤の約80%までを構成する。
【０２０１】
経口投与用の錠剤およびカプセルは単位用量剤形とすればよく、常套の賦形剤、例えば以下のものを含んでいてもよい：結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン;充填剤、例えば ラクトース、ショ糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン; 錠剤化滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ; 錠剤分解物質、例えばジャガイモデンプン;または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム。錠剤は通常の薬学分野で周知の方法にしたがって被覆してもよい。経口液体製剤は以下のいずれも形態でもよい：例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシル。あるいは使用時に水その他の好適な媒体で再構成される乾燥製剤として提供してもよい。かかる液体製剤は常套の添加剤を含んでいてもよく、例えば以下のものが挙げられる。懸濁剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水添食用脂肪、乳化剤、例えば、レクチン、ソルビタンモノオレアート、またはアカシア;非水性媒体(食用油を含んでいてもよい)、例えばアーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコール;保存料、例えば、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸、および、所望の場合、常套の香味剤または着色剤。
【０２０２】
坐薬は常套の坐薬基剤、例えばカカオ脂またはその他のグリセリドを含む。
【０２０３】
非経口投与のためには、液体単位用量形態は化合物および無菌媒体（水が好適である）を用いて調製する。化合物は媒体および使用濃度に応じて、媒体に懸濁または溶解してもよい。溶液の調製においては、化合物は注射用水に溶解し、フィルター滅菌した後、好適なバイアルまたはアンプルに充填し密封するとよい。
【０２０４】
好ましくは、試薬、例えば、局所麻酔薬、保存料および緩衝薬を媒体に溶解してもよい。安定性を高めるために、組成物をバイアルに充填した後凍結し、減圧下で水を除く。凍結乾燥した粉末をバイアルに密封し、注射用水のバイアルを使用時に液体の再構成に与えればよい。非経口懸濁液は、化合物を媒体に溶解ではなく懸濁し、滅菌はろ過によって行えないことを除いては実質的に同様に調製される。化合物はエチレンオキシドに曝して滅菌後、無菌媒体に懸濁するとよい。好ましくは、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含めて化合物の均一な分布を促進する。
【０２０５】
組成物は0.1重量％以上、好ましくは10〜60重量％の活性物質を、投与方法に応じて含むのがよい。組成物が用量単位を含む場合、各単位は好ましくは50〜500 mgの活性成分を含む。成人の治療に用いる用量は、好ましくは１日あたり100〜3000 mgの範囲、例えば１日あたり1500 mgであり、投与経路や頻度に依存する。かかる用量は１日あたり1.5〜50 mg/kgに相当する。好適には用量は１日あたり5〜20 mg/kgである。
【０２０６】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を上記用量範囲で投与した場合、毒性作用は示されない。
【０２０７】
式（Ｉ）の化合物は本発明の組成物における単一の治療薬であってもよいし、その他の抗菌薬と組み合わせてもよい。その他の抗菌薬がβ-ラクタムの場合、β−ラクタマーゼ阻害剤を使用してもよい。
【０２０８】
式（Ｉ）の化合物は広範な生物に対して活性であり、生物にはグラム陰性およびグラム陽性生物が含まれる。
【０２０９】
本明細書において挙げた、これらに限定されないが特許および特許出願を含むすべての刊行物はそれぞれが具体的かつ個別に完全に示されているかのように本明細書に引用によりその内容が含まれる。
【０２１０】
以下の実施例は特定の式（Ｉ）の化合物の調製および特定の式（Ｉ）の化合物の様々な細菌に対する活性を示す。
【０２１１】
実施例における略語:
RT = 室温
ES = エレクトロスプレー質量スペクトル
LCMS = 液体クロマトグラフィー質量スペクトル.
APCI+ = 大気圧化学イオン化質量スペクトル
【実施例】
【０２１２】
実施例１
４−（２−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−キノリン−６−カルボニトリルジヒドロクロリド
【化１７】
2006505505.tif 000019
【０２１３】
（ａ）４−［（２，２−ジメチル４，６−ジオキソ［１，３］ジオキサン−５−イリデンメチル）アミノ］−ベンゾニトリル
エタノール（１００ｍｌ）中の４−アミノ−ベンゾニトリル（１２．５ｇ、０．１０６ｍｏｌ）、２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（１８．３ｇ、０．１２７ｍｏｌ）およびトリメチルオルトホーメート（１６ｍｌ）の混合物を３時間還流した。冷却後、固体をろ過して除き、エタノールで洗浄し、風乾した。生成物をオフホワイトの固体（２７．９ｇ、９７％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２７３（ＭＨ＋）
【０２１４】
（ｂ）  ４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル
中間体（ａ）（２７．５ｇ、０．１０１ｍｏｌ）を５分かけてゆっくりと還流中のＤｏｗｔｈｅｒｍ  Ａ（２００ｍｌ）に添加した。還流下でさらに５分後、混合物を室温まで放冷し、エーテル（２００ｍｌ）を添加した。生成物をろ別し、エーテルで徹底的に洗浄し、風乾して生成物を金色固体（１６．２ｇ、９４％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１７１（ＭＨ＋）
【０２１５】
（ｃ）４−ブロモ−キノリン−６−カルボニトリル
ＤＭＦ（７５ｍｌ）中の（ｂ）（１２ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）の溶液に亜リン酸トリブロミド（８ｍｌ、８４．６ｍｍｏｌ）を５分間滴下した（わずかに発熱）。反応を室温まで放冷し、氷水（１００ｍｌ）で希釈し１時間撹拌し、さらに水（３００ｍｌ）で希釈した。生成物をろ別し、水で洗浄し、風乾して１４．３ｇの生成物（８７％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２３３（ＭＨ＋）
【０２１６】
（ｄ）４−ビニルキノリン−６−カルボニトリル
脱気したトルエン（２０ｍｌ）中の（ｃ）（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびビニルトリブチルスズ（１．５ｍｌ、５．１７ｍｍｏｌ）の溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４５ｍｇ、５ｍｏｌ％）を添加し、混合物を２時間アルゴン下で還流した。蒸発およびクロロホルムで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより生成物を淡黄色固体（５００ｍｇ、６４％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１８１（ＭＨ＋）
【０２１７】
（ｅ）｛１−［２−（６−シアノ−キノリン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（ｄ）（１５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（０．５ｍｌ）の混合物をゆるくキャップをしたバイアル中で５０℃に６時間加熱した。生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（クロロホルム中０−２％メタノールグラジエントで溶出）により精製し、生成物を泡状物（３０４ｍｇ、９６％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３８１（ＭＨ＋）
【０２１８】
（ｆ）２−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン
３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジン（２０ｇ、０．１４３ｍｏｌｅ）をメタノール（４００ｍｌ）に溶解し、メタノール中の２５％ナトリウムメトキシド（３３ｍｌ、０．１３ｍｏｌ）溶液を室温で添加した。混合物を３０分間撹拌し、０℃に冷却し、臭素（７．２ｍｌ、０．１４ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応を０℃で３０分間撹拌し、次いで、氷ＡｃＯＨ（２．５ｍｌ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除き物質（３０ｇ、９６％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２１９（ＭＨ＋）
【０２１９】
（ｇ）エチル（６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）アセテート
ヒドロキシピリジン（ｆ）（３０ｇ、０．１４ｍｏｌ）をアセトン（２００ｍｌ）中に懸濁し、炭酸カリウム（３９ｇ、０．２８ｍｏｌ）を添加し、次いでブロモ酢酸エチル（１５．７ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１０時間還流下で加熱し、次いで室温まで放冷しＥｔ２Ｏで希釈した。沈殿を吸引ろ過により除き、ろ液を減圧下で濃縮し物質（３８ｇ、８９％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３０５（ＭＨ＋）
【０２２０】
（ｈ）６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ニトロピリジン（ｇ）（３８ｇ、０．１２５ｍｏｌ）を氷ＡｃＯＨ（１５０ｍｌ）に溶解し、鉄粉（２０ｇ、０．３６ｍｏｌｅ）を添加した。混合物を機械的に撹拌し９０℃に５時間加熱し、室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈した。混合物をシリカゲルのパッドでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨから再結晶させた（１５ｇ、５２％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２９（ＭＨ＋）
【０２２１】
（ｉ）６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ブロモピリジン（ｈ）（６．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）およびトランス−２−フェニルビニルボロン酸（３．９ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）に溶解し、溶液をアルゴンで脱気した。（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、水（２０ｍｌ）中の炭酸カリウム（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応を還流下でアルゴン下で一晩加熱し、室温まで放冷しＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈した。溶液を水および塩水で順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。固体残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５−１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）で精製し固体（２．５ｇ、３８％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２５３（ＭＨ＋）
【０２２２】
（ｊ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド
ピリジン（ｉ）（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。オゾンで淡青色が現れるまで溶液を撹拌しながら気泡し、過剰のオゾン酸素を溶液に１５分間通気することにより除いた。ジメチルスルフィド（１．７６ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応を−７８℃で３時間撹拌し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）で粉砕した。収集した固体をさらなるＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて固体（７００ｍｇ、８２％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１７９（ＭＨ＋）
【０２２３】
（ｋ）標題化合物：
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の（ｅ）（１１９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を少しずつトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。蒸発させて乾燥させアミンの粗トリフルオロアセテート塩を得、これをジクロロメタン（３ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）に再溶解した。アルデヒド（ｊ）（５５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１時間撹拌して放置した。クロロホルムでの希釈、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液での洗浄、乾燥および蒸発により油を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー（クロロホルム中２−１０％メタノールで溶出）により標題化合物の遊離塩基を油として得た。酢酸エチル−メタノール中への再溶解および２等量のＨＣｌでの処理により生成物のジヒドロクロリド塩が沈殿し、これをろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させた（４５ｍｇ、２６％）。
1H NMR  (MeOH-d4、400 MHz): 8.92 (d、1H)、8.48 (d、1H)、8.20 (d、1H)、7.84 (dd、1H)、7.40 (d、1H)、7.20 (d、1H)、6.94 (d、1H)、4.65 (s、2H)、3.85 (s、2H)、3.28 (m、2H)、3.02 (m、2H)、2.72 (m、2H)、2.56 (m、1H)、2.15 (m、2H)、1.96 (m、2H)、1.54 (m、2H)
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４４３（ＭＨ＋）
【０２２４】
実施例２
６−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシキノリン−８−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンジヒドロクロリドおよび６−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシキノリン−８−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンジヒドロクロリド
【化１８】
2006505505.tif 000020
【０２２５】
（ａ）８−ベンジオキシキノリン−２−オール
イソプロピルアルコール（６０ｍｌ）中の２，８−キノリンジオール（３０．８４ｍｍｏｌ、４．９７ｇ；Ｆｌｕｋａ）およびＤＢＵ（４０．２ｍｍｏｌ、６ｍｌ）の撹拌溶液にベンジルブロミド（３０．８４ｍｍｏｌ、３．７ｍｌ）を添加した。溶液を還流下で一晩加熱した。反応混合物を放冷し、減圧下で濃縮した。その結果得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、０．５Ｎ  ＮａＯＨ、１０％ＨＣｌおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮により６ｇ（７７％）の黄褐色固体を得、これをさらに精製せずに用いた。
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２６】
（ｂ）８−ベンジルオキシ−２−メトキシキノリン
８−ベンジルオキシキノリン−２−オール（ａ）（６ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（４５ｍｌ）に添加し、撹拌しながら８０℃に１０時間加熱した。反応を室温まで放冷し、過剰のＰＯＣｌ３をゆっくりと混合物を３０℃の水にそそぐことにより分解させた。生成物をトルエンに抽出し、混合有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮により６．９ｇの無色油である、粗２−クロロ−８−ベンジルオキシキノリンを得、これを次の反応工程に直接用いた。
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２７】
上記の粗２−クロロ−８−ベンジルオキシキノリンをトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の２５重量％ＮａＯＭｅの撹拌溶液に添加した。反応溶液を一晩７０℃に撹拌しながら加熱した。室温まで冷却後、反応溶液を氷に注ぎトルエンで抽出した。混合有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して無色油（６．１４ｇ、９２％）を得た。生成物をさらに精製せずに用いた。
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２８】
（ｃ）１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸２−メトキシキノリン−８−イルエステル
８−ベンジルオキシ−２−メトキシキノリン（ｂ）（６．１４ｇ、２３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し１０％Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ）で処理した。反応混合物をＨ２雰囲気下で（２０ｐｓｉ）、Ｐａｒｒ振盪装置で３．５時間水素化した。反応をろ過し、濃縮し、３．８ｇ（９６％）の無色油を得た。
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ１７６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２９】
上記の生成物（３．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（３．６ｍｌ、２５．８ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（８．５４ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を撹拌しながら４０℃で８時間加熱た。室温まで冷却後、Ｋ２ＣＯ３水溶液を添加し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２に抽出した。混合有機抽出物を水（５ｘ７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して６．８ｇ（１００％）のトリフレートを明黄褐色結晶性固体として得、さらに精製せずに次の反応に直接用いた。
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３０】
（ｄ）２−ブロモ−１−（２−メトキシキノリン−８−イル）−エタノン
ＤＭＦ中のトリフレート（２ｃ）、トリエチルアミン、ブチルビニルエーテル、パラジウム（ＩＩ）アセテートおよび１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを６０℃に３時間加熱し、蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけた（ジクロロメタン）。生成物をＴＨＦおよび水に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミドで１時間で処理し、蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ケトンを得た。
【０２３１】
（ｅ）（Ｒ）−２−ブロモ−１−（２−メトキシキノリン−８−イル）−エタノール
トルエン中のケトン（２ｄ）を（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカムフェニルボラン（（＋）−ＤＩＰ−クロリド）で処理し、一晩撹拌し、ジエタノールアミンを添加し、混合物を３時間撹拌し、ろ過し、蒸発させた。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより生成物を得た。
【０２３２】
（ｆ）２−メトキシ８−（Ｒ）−オキシラニルキノリン
メタノール中のアルコール（ｅ）を炭酸カリウムとともに１時間撹拌し、蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、生成物を得た。
【０２３３】
（ｇ）（３Ｒ，４Ｓ）および（３Ｓ、４Ｒ）−４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル３−フルオロピペリジン
ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中のシス−４−ベンジルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル３−フルオロピペリジンのエナンチオマー混合物（J. Med. Chem. 1999、42、2087-2104の手順にしたがって調製、１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌｅ）の溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ（２．５ｍｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。反応をＨ２下で（４０ｐｓｉ）Ｐａｒｒ装置で１４時間振盪し、セライト（登録商標）でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製して標題化合物（３７０ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３４】
（ｈ）（３Ｒ，４Ｓ）および（３Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリエチルアミン（３．５ｍｌ）を含有するジクロロメタン（１５０ｍｌ）中のアミン（２ｇ）（５．４９ｇ）をベンジルクロロホーメート（４．０ｍｌ）で処理し、室温で５時間撹拌した。それを蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけて生成物（４．２７ｇ）を得た。
【０２３５】
（ｉ）（（３Ｒ，４Ｓ）および（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル
カルバメート（２ｈ）（４．２７ｇ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）で室温で３時間処理し、蒸発させて乾燥させた。残渣を炭酸ナトリウムで塩基性にし、１０％メタノール−ジクロロメタンで抽出した。溶液を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させて生成物を白色固体（２．９２ｇ）として得た。
【０２３６】
（ｊ）｛（３Ｒ，４Ｓ）および（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシキノリン−８−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
オキシラン（２ｆ）およびピペリジン（２ｉ）の１：１混合物を８５℃に３時間加熱し、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。
【０２３７】
（ｋ）（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ）および（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−１−（２−メトキシキノリン−８−イル）−エタノール
カルバメート（２ｊ）をメタノール中室温で、１０％パラジウム木炭上で水素化し、ろ過し、蒸発させて生成物を得た。
【０２３８】
（ｌ）メチル３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシラート
ＤＭＦ（４８ｍｌ）中のエチル２−メルカプトアセテート（１．４７３ｍｌ）の溶液を氷冷し水素化ナトリウム（５４０ｍｇの６０％油中分散液）で処理した。１時間後、メチル６−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボキシラート（３ｇ）（T.R.Kelly and F. Lang、J. Org. Chem. 61、1996、4623-4633）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１リットル）で希釈し、水（３Ｘ３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて約１０ｍｌとした。白色固体をろ別し少量のＥｔＯＡｃで洗浄しエステル（０．９５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２２３（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０２３９】
（ｍ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸
ジオキサン（１２０ｍｌ）／水（３０ｍｌ）中のエステル（２ｌ）（７８８ｍｇ）の溶液を２時間少しずつ０．５Ｍ  ＮａＯＨ溶液（８ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した。約３ｍｌまで蒸発させた後、水（５ｍｌ）を添加し、２Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨ４とした。沈殿した固体をろ別し、少容量の水で洗浄し、減圧下で乾燥させて固体（６３６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２０９（［Ｍ−Ｈ］−、５％）、１６５（［Ｍ−ＣＯＯＨ］−、１００％）
【０２４０】
（ｎ）６−ヒドロキシメチル３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン
トリエチルアミン（０．３９６ｍｌ）を含むＴＨＦ（２４ｍｌ）中カルボン酸（２ｍ）（５００ｍｇ）の溶液を−１０℃に冷却し、イソブチルクロロホーメート（０．３３９ｍｌ）を添加した。２０分後、懸濁液を珪藻土でろ過し氷冷した水（８ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（２７２ｍｇ）溶液に注ぎ、混合物を３０分間撹拌し、ｐＨを希ＨＣｌで７に下げた。溶媒を蒸発させ、残渣を水で粉砕した。生成物をろ過し、減圧下で乾燥させ白色固体（３４６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ１９５（［Ｍ−Ｈ］−、５０％）、１６５（１００％）
【０２４１】
（ｏ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒド
ジクロロメタン（３０ｍｌ）／ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のアルコール（２ｎ）（３３０ｍｇ）の溶液を二酸化マンガン（７３０ｍｇ）で処理し、室温で撹拌した。さらなる二酸化マンガンを１時間後（７３０ｍｇ）および１６時間後（３００ｍｇ）にに添加した。全部で２０時間後、混合物を珪藻土でろ過し、ろ液を蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で粉砕し、収集して固体（１８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ１９５（［Ｍ−Ｈ］−、９５％）、１６５（１００％）
【０２４２】
（ｐ）標題化合物
ＤＭＦ／メタノール／酢酸中のカルボキサルデヒド（２ｏ）およびアミン（２ｋ）（１００ｍｇ）そして３Ａ分子ふるいの混合物を８５℃に２時間加熱し、冷却し、過剰のシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理した。一晩撹拌した後、混合物をクロロホルム（２０ｍｌ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機画分を乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルでの残渣のクロマトグラフィーにより標題化合物の遊離塩基を得た。ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌでの処理、蒸発およびエーテルでの粉砕により標題化合物を得た。
【０２４３】
実施例３
６−（｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシキノリン−８−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンジヒドロクロリドおよび６−（｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシキノリン−８−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンジヒドロクロリド
【化１９】
2006505505.tif 000021
【０２４４】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート
１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１５．０ｇ、１８０ｍｍｏｌｅ）を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）に添加し、溶液を０℃に冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３９．８ｇ、１８２ｍｍｏｌｅ）を激しく撹拌しながら１５分間かけて一部ずつ添加した。溶液を０℃で１時間撹拌し、室温に昇温させ、さらに１８時間撹拌した。反応溶液をＥｔ２ＯとＮａＣｌ飽和溶液に分配した。エーテル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、油（３１．８０ｇ、９６％）を得、これはさらに精製する必要はなかった。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４５】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシラート
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中の（３ａ）（１５．０ｇ、８１．９ｍｍｏｌｅ）の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）中のメタクロロ過安息香酸（１８．３６ｇ、１０６．４ｍｍｏｌｅ）溶液で処理し、これは０℃で３０分間かけて添加した。溶液を室温に昇温させ１８時間撹拌した。反応溶液を５％水Ｋ２ＣＯ３溶液およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮してオフホワイトの固体を得た。これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、白色固体（１２．８０ｇ、７８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２００（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４６】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（±）−トランス−４−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
エステル（３ｂ）（１３．２４ｇ、６６．５ｍｍｏｌｅ）をベンジルアミン（１４．５３ｍｌ、１３３ｍｍｏｌｅ）と混合し、撹拌し１１５℃で加熱した。反応を８時間１１５℃で撹拌し、次いで放冷して周囲温度とした。ＥｔＯＡｃを添加し、有機層をＨ２ＯおよびＮａＣｌ飽和溶液で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し黄色固体（１９．３１ｇ、９５％）を得た：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４７】
この位置異性体混合物をクロマトグラフィーにかけた（分取ＨＰＬＣ）：リクロスフェアシリカゲル６０Ａ；１２ｕ，１００ｍｍＩＤＸ２５０ｍｍ  Ｌ；  ７０：３０：０．５ヘキサン：ＴＨＦ：ジエチルアミン；５００ｍｌ／分；ＵＶ検出２５４ｎｍ；４．５ｇ混合物／注入。生成物、ｔｅｒｔ−ブチル（±）−トランス−３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル（±）−トランス−４−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシラート、（ＮＭＲで確認）を、３：１の比で保持時間８．４分および６．５分にてそれぞれ得た。
【０２４８】
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル（±）−トランス−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中のエステル（３ｃ）（０．５ｇ、１．６３ｍｍｏｌｅ）の溶液を１０％炭素上のパラジウム（触媒量）で処理し、Ｐａｒｒ容器で６時間４０ｐｓｉにて水素化した。溶液をセライト（登録商標）栓でろ過し、フィルターパッドをＥｔＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮して黄色油（０．３５ｇ、９９％）を得た。さらなる精製は必要ではなかった。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４９】
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル（±）−トランス−３−ヒドロキシ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
アミン（３ｄ）の溶液をＤＭＦ／メタノール／酢酸中のカルボキサルデヒド（２ｏ）および３Ａ分子ふるいとともに８５℃に２時間加熱し、冷却し過剰のシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理した。一晩撹拌した後、混合物をクロロホルム（２０ｍｌ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機画分を乾燥させ、蒸発させた。残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより生成物を得た。
【０２５０】
（ｆ）（±）−トランス−３−ヒドロキシ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）アミノ］ピペリジン
ＣＨ２Ｃｌ２中の（３ｅ）の溶液を４．０Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理した。溶液を３０分間撹拌し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、ＭＰ−カーボネート樹脂で処理した。溶液をろ過し、蒸発させて乾燥させた。
【０２５１】
（ｇ）標題化合物
オキシラン（２ｆ）とピペリジン（３ｆ）の１：１混合物を８５℃に３時間加熱し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけて生成物を得た。
【０２５２】
実施例４
６−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）−エチル］−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン
【化２０】
2006505505.tif 000022
【０２５３】
（ａ）７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミン
テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミン（１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、１滴の濃硫酸、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１時間かけて室温まで昇温させ、蒸発させた。残渣をエーテルに溶解し、水そして塩水で洗浄し、乾燥および蒸発させて油（１．４ｇ、９３％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２３１（ＭＨ＋）
【０２５４】
（ｂ）５−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−メチレン］−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン
エタノール（７０ｍｌ）中のアニリン（４ａ）（１４．８ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）、トリエチルオルトホーメート（１２．７ｍｌ、７７．２ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（Ｍｅｌｄｒｕｍ’ｓ酸）（１１．１ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）の混合物を還流して加熱した。１時間後、混合物を室温まで放冷し、ろ過し、エタノール次いでエーテルで洗浄し、白色固体（２２．９ｇ、９３％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３８５（ＭＨ＋）
【０２５５】
（ｃ）６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−オン
エナミン（４ｂ）（２２．９ｇ）を還流中のＤｏｗｔｈｅｒｍ  Ａ（４５ｍｌ）に３分間かけて一部ずつ添加した。さらに還流下で３分後、混合物を室温まで放冷した。酢酸エチル／ヘキサン（１０ｍｌ／２０ｍｌ）を添加し、黒色固体をろ過により単離した。この残渣を熱メタノール（４００ｍｌ）に溶解し、珪藻土でろ過した。水（８００ｍｌ）を添加し、混合物を５℃で一晩保存した。ろ過および乾燥により淡黄色固体（１０．３ｇ、６１％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２８１［Ｍ−Ｈ］−
【０２５６】
（ｄ）２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−オン
水／ジオキサン（１５０ｍｌ／８０ｍｌ）中の（４ｃ）（３．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で処理し、溶液を木炭上の１０％パラジウム（１．５ｇ）上で２０時間水素化した。混合物をろ過し、５Ｍ塩酸水溶液で酸性にした。約１００ｍｌの濃縮したところ、固体が析出し始めた。混合物を５℃で一晩保存した。ろ過および乾燥により淡黄色固体（２．８ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２０２［Ｍ−Ｈ］−
【０２５７】
（ｅ）１０−ブロモ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
乾燥ＤＭＦ（８ｍｌ）中のキノリンオン（４ｄ）を氷中で冷却し、三臭化リン（０．７ｍｌ）を滴下し、混合物を３０分間氷冷しながら撹拌し、次いで室温まで昇温させさらに２時間撹拌した。それを氷中で冷却し、炭酸ナトリウム溶液を添加し、固体を収集し、水でよく洗浄し、減圧下で乾燥させ、淡黄色固体（１．６５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５８】
（ｆ）１０−ビニル２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
脱気したトルエン（１５ｍｌ）中の（４ｅ）（０．８ｇ）およびビニルトリブチルスズ（１．０５ｍｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７３ｍｇ）を添加し、混合物をアルゴン下で２日間還流した。さらにビニルトリブチルスズ（０．８ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７３ｍｇ）を添加し、反応混合物を１３０℃にさらに１８時間加熱した。蒸発およびフラッシュシリカクロマトグラフィー（ヘキサン−ＤＣＭおよび酢酸エチルＤＣＭで溶出）により生成物を黄色油（５００ｍｇ、６４％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２１４（ＭＨ＋）
【０２５９】
（ｇ）｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）−エチル］−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
（４ｆ）（３７３ｍｇ）、ピペリジン（２ｉ）（４４０ｍｇ）およびクロロホルム（３ｍｌ）の混合物をゆるくキャップをしたバイアル中で１８時間アルゴン下で１２０℃に加熱した。生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタングラジエント中０−５％メタノールで溶出）で精製し、生成物を泡状物（４８０ｍｇ、５９％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４６６（ＭＨ＋）
【０２６０】
（ｈ）（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）−エチル］−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルアミン
カルバメート（４ｇ）をメタノール中、室温で１０％パラジウム木炭上で水素化し、ろ過し、蒸発させて生成物（２４０ｍｇ、７１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３３２（ＭＨ＋）
【０２６１】
（ｉ）標題化合物
ＤＭＦ／メタノール／酢酸と３Ａ分子ふるい中のアルデヒド（２ｏ）（１４２ｍｇ）およびアミン（４ｈ）（２４０ｍｇ）の混合物を８５℃に３時間加熱し、過剰のシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理した。一晩撹拌した後、混合物をクロロホルム（２０ｍｌ）で希釈し炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機画分を乾燥および蒸発させた。残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより標題化合物の遊離塩基（９５ｍｇ）を得た。
【０２６２】
1H NMR δH (DMSO、400MHz)、1.29-1.32 (2H、m)、1.66-1.68 (2H、d)、2.07 (2H、t)、2.56 (2H、m)、2.89 (2H、m)、3.20 (3H、m)、3.95 (3H、s)、6.76 (1H、d)、7.20 (1H、s)、7.35 (1H、d)、8.15 (1H、d)、8.72 (1H、s) 
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ５１０（ＭＨ＋）
【０２６３】
実施例５
６−｛［（１−｛（２Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［３−（メチルオキシ）−５−キノキサリンイル］エチル｝−４−ピペリジンイル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンジヒドロクロリド
【化２１】
2006505505.tif 000023
【０２６４】
（ａ）２−ニトロ−６−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニルアミン
テトラヒドロフラン（７５０ｍｌ）中の２−アミノ−３−ニトロ−フェノール（４２．９ｇ、２７８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２８．４ｇ、４１７ｍｍｏｌ）の溶液をクロロ−トリイソプロピル−シラン（６２．３ｇ、３２３ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、混合物をろ過し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥および蒸発させて油（９１ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３１１（ＭＨ＋）
【０２６５】
（ｂ）３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンゼン−１，２−ジアミン
エタノール（５００ｍｌ）中の（５ａ）（９１ｇ）の溶液を３日間木炭上の１０％パラジウム（８．５ｇ）上で水素化し、ろ過および蒸発させて油（８０．７ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２８１（ＭＨ＋）
【０２６６】
（ｃ）８−トリイソプロピルシラニルオキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
エタノール（１リットル）中の（５ｂ）（８０．７ｇ）の溶液をトルエン（６０ｍｌ、２９４ｍｍｏｌ）中のエチルグリオキサレートの５０％溶液で処理し、還流して２時間加熱した。混合物を室温で一晩放置し、ろ過し、５−トリイソプロピルシラニルオキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを得た。ろ液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン中メタノールの０−３％グラジエントで溶出）にかけ、８−トリイソプロピルシラニルオキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを白色固体（１４．９ｇ）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３１９（ＭＨ＋）
【０２６７】
（ｄ）２−メトキシ−８−トリイソプロピルシラニルオキシ−キノキサリン
ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（４０ｍｌ／４ｍｌ／４０ｍｌ）中の（５ｃ）（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン（１．１ｍｌ、８ｍｍｏｌ）で処理し、ヘキサン中の（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液（２Ｍ；４ｍｌ、８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を一晩撹拌し、蒸発させた。残渣をシリカでのクロマトグラフィー（ジクロロメタンで溶出）にかけ、油（１．０ｇ、４８％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３３３（ＭＨ＋）
【０２６８】
（ｅ）３−メトキシキノキサリン−５−オール
テトラヒドロフラン／メタノール（２８０ｍｌ／１４０ｍｌ）中の（５ｄ）（６．９５ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液をセシウムフルオリド（４．７３ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルと希塩酸水溶液に分配した。水相をさらにジエチルエーテルで抽出し、混合抽出物を乾燥および蒸発させて油（４．２ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１７７（ＭＨ＋）
【０２６９】
（ｆ）１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸３−メトキシキノキサリン−５−イルエステル
ジクロロメタン（３５ｍｌ）中の（５ｅ）（４．２３ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン（４．５ｍｌ、３２．１ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１１．４ｇ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をさらにジクロロメタンで抽出し、混合有機抽出物を乾燥および蒸発させた。残渣をシリカでのクロマトグラフィーにかけ（ジクロロメタン中５０％ヘキサン、次いでジクロロメタンで溶出）、油（５．６ｇ、８７％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３０９（ＭＨ＋）
【０２７０】
（ｇ）１−（３−メトキシキノキサリン−５−イル）エタノン
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のトリフレート（５ｆ）（７．４ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１．０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、パラジウムアセテート（０．５５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．７３ｍｌ、４８．６ｍｍｏｌ）およびブチルビニルエーテル（１２．６ｍｌ、９７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に８．５時間加熱した。ＤＭＦを減圧下で除き、残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−２％メタノールで溶出）にかけ、生成物を油（４．２２ｇ、６８％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０３（ＭＨ＋）
【０２７１】
（ｈ）２，２−ジブロモ−１−［３−（メチルオキシ）−５−キノキサリンイル］エタノン
ジオキサン（４０ｍｌ）中のエタノン（５ｇ）（３．９５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（４０ｍｌ）中の臭素（１．１４ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で添加した。反応混合物を室温で二晩撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により塩基性にし、ジクロロメタンで数回抽出した。混合有機抽出物を亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−２％メタノールで溶出）にかけ、生成物を油（４．１９ｇ、５９％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３６１（ＭＨ＋）
【０２７２】
（ｉ）２−ブロモ−１−［３−（メチルオキシ）−５−キノキサリンイル］エタノン
０℃に冷却したＴＨＦ（２０ｍｌ）中のエタノン（５ｈ）（４．１９ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の亜リン酸水素ジエチル（１．５６ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．６８ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）の混合物をゆっくりと添加した。反応混合物を一晩室温にした。さらなる亜リン酸水素ジエチル（２ｘ０．０８ｍｌ）、およびトリエチルアミン（２ｘ０．０８ｍｌ）を添加し、反応混合物を７．５時間後減圧下で蒸発させた。水を残渣に添加した。固体が析出し、水で洗浄し、乾燥させ生成物を白色粉末（２．６８ｇ、８２％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２８２（ＭＨ＋）
【０２７３】
（ｊ）（＋／−）２−（メチルオキシ）−８−（２−オキシラニル）キノキサリン
ケトン（５ｉ）（２．８３ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）を部分的にメタノール（５０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（０．７８ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。さらなる水素化ホウ素ナトリウムを添加し（０．１４ｇ）、新しい反応混合物をさらに２０分間撹拌した。炭酸セシウム（７．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで昇温させた。室温での撹拌をエポキシドに完全に変換するまで３日間続けた。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで数回抽出した。混合有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１％メタノールで溶出）にかけ、生成物を白色固体（０．８３ｇ、４１％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０３（ＭＨ＋）
【０２７４】
（ｋ）（＋／−）１，１−ジメチルエチル（１−｛２−ヒドロキシ−２−［３−（メチルオキシ）−５−キノキサリンイル］エチル｝−４−ピペリジンイル）カルバメート
ＤＭＦ（１ｍｌ）中のオキシラン（５ｊ）（０．８３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル４−ピペリジンイルカルバメート（１．２３ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃に４時間加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。混合有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２−５％メタノールで溶出）にかけ、生成物を白色固体（１．４６ｇ、８８％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４０３（ＭＨ＋）
【０２７５】
（ｌ）（＋／−）２−（４−アミノ−１−ピペリジンイル）−１−［３−（メチルオキシ）−５−キノキサリンイル］エタノール
ジオキサン（１０ｍｌ）中のアミン（５ｋ）の溶液を４．０Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理した。溶液を３．５時間室温で撹拌して放置した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、ろ過した。沈殿をさらなるジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。それをメタノール／ジクロロメタンから再結晶させた。結晶を最小量の水に再溶解し、炭酸水素ナトリウムの添加により溶液を塩基性にした。溶液を１０％メタノールジクロロメタン中で数回抽出した。混合有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過および減圧下で蒸発させて生成物を固体（０．６４ｇ、５７％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３０３（ＭＨ＋）
【０２７６】
（ｍ）標題化合物
クロロホルム／メタノールと３Ａ分子ふるい中のエタノール（５ｌ）（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（２ｏ）（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を５時間還流下で加熱し、冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。４８時間室温で撹拌した後、混合物をクロロホルムで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を再びメタノール／ジクロロメタンで抽出した。混合有機画分を乾燥および蒸発させた。残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５−１０％メタノールで溶出）により、標題化合物の遊離塩基（２３ｍｇ、４８％）を得た。
【０２７７】
1H NMR δH (CDCl3、250MHz)、1.60-1.91 (2H、m)、2.00-2.16 (2H、m) 2.15-2.20 (1H、m) 2.32-2.84 (6H、m)、3.47 (2H、s)、3.87 (2H、s)、4.05 (3H、s)、5.78 (1H、m)、6.98 (1H、d)、7.55-7.61 (2H、m)、7.91-7.94 (2H、m)、8.48 (1h、s)
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４８１（ＭＨ＋）
【０２７８】
ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌでの処理、蒸発およびエーテルでの粉砕により標題化合物を得た。
【０２７９】
エナンチオマー混合物を超臨界液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（キラルパックＡＤ固定相、液体二酸化炭素中６５％メタノール（０．５％イソプロピルアミン含有）で溶出）で分離した。これによりより速く移動するエナンチオマー（６１ｍｇ、保持時間＝９．４分、アルファＤ＝−９１．５度）そしてより遅く移動するエナンチオマー（６８ｍｇ、保持時間＝１９．９分、アルファＤ＝＋８９．１度）を得た。
【０２８０】
実施例６
（１Ｒ／Ｓ）−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジンイル｝−１−［３−（メチルオキシ）−５−キノキサリンイル］エタノールジヒドロクロリド
【化２２】
2006505505.tif 000024
【０２８１】
（ａ）５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン
５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル４−ピロン（D. Erol、J. Med. Chem.、1994、29、893の方法によりＫｏｊｉｃ酸から調製）（９．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、濃（８８０）アンモニア水溶液（１００ｍｌ）、およびエタノール（２０ｍｌ）の混合物を還流して一晩加熱した。混合物を室温まで放冷し、ろ過した。その結果得られた固体をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた（５．９ｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２３２（ＭＨ＋）
【０２８２】
（ｂ）（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−メタノール
水酸化ナトリウム（１７ｍｍｏｌ）を含有する水（２２０ｍｌ）中の（６ａ）（２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液を木炭上の１０％パラジウム（１ｇ）上で４時間水素化した。混合物をろ過および蒸発させ、白色固体を得た。この固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に溶解し炭酸カリウム（２．９ｇ）および１，２−ジブロモエタン（０．６ｍｌ、７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８５℃に一晩加熱した。冷却した混合物をシリカで蒸発させ、クロマトグラフィー（酢酸エチル中１０−３０％メタノールで溶出）にかけ、白色固体（２５０ｍｇ、２１％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１６８（ＭＨ＋）
【０２８３】
（ｃ）２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサルデヒド
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（６ｂ）（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を二酸化マンガン（６５０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）で処理した。３日後、混合物をろ過および蒸発させ、白色固体（１５０ｍｇ、６１％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１６６（ＭＨ＋）
【０２８４】
（ｄ）標題化合物
遊離塩基をアミン（５ｌ）（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（６ｃ）（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から実施例５のようにして調製した。
1H NMR δH (CDCl3、250MHz)、1.43-1.61 (2H、m)、1.90-1.95 (2H、m) 2.15 (1H、m) 2.37-2.94 (6H、m)、3.47 (2H、m)、3.81 (2H、s)、4.05 (3H、s)、4.25-4.35 (4H、m)、5.74-5.79 (1H、m)、6.83 (1H、d)、7.55-7.61 (1H、m)、7.91-7.94 (2H、m)、8.11 (1H、s)、8.48 (1H,s)
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４５２（ＭＨ＋）
【０２８５】
ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌでの処理、蒸発、エーテルでの粉砕により標題化合物を得た。
【０２８６】
実施例７
｛１−［２−（９−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミンジヒドロクロリド
【化２３】
2006505505.tif 000025
【０２８７】
（ａ）９−クロロ−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０（７Ｈ）−オン
酢酸（７０ｍｌ）中のキノロン（４ｄ）（５．０５ｇ）を超音波処理しすべて溶解するまで昇温させ、Ｎ−クロロスクシンイミド（３．６４ｇ）で処理し、混合物を３５℃に１８時間加熱し、冷却し、固体を収集し、酢酸で洗浄し、減圧下で４０℃で一晩乾燥させ、白色固体（１．６５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２３８／２４０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８８】
（ｂ）１０−ブロモ−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
乾燥ＤＭＦ（８ｍｌ）中のクロロキノロン（７ａ）を氷中で冷却し、三臭化リン（０．７ｍｌ）を滴下し、混合物を３０分間氷冷しながら撹拌し、室温まで昇温させ、さらに２時間撹拌した。それを氷中で冷却し、炭酸ナトリウム溶液を添加し、固体を収集し、水でよく洗浄し、減圧下で乾燥させ、淡黄色固体（１．６５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０１／３０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８９】
（ｃ）９−クロロ−１０−ビニル２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
アルゴン下のＤＭＥ（６０ｍｌ）中のブロミド（７ｂ）（１．６５ｇ）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３２ｇ）で処理し、混合物を室温で２０分間撹拌した。無水炭酸カリウム（０．７６ｇ）、水（１８ｍｌ）、およびビニルボラン：ピリジン複合体（F. Kerins and D O'Shea J. Org. Chem. 2002、67、4968-4971を参照されたい）を添加し、混合物を１００℃に２時間加熱した。それを冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて乾燥させた。取り出した後、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（メタノール−ＤＣＭで溶出）にかけ、白色固体（１．３５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４８／２５０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９０】
（ｄ）｛１−［２−（９−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（０．９ｍｌ）およびテトラメチルグアニジン（５滴）中のビニルキノリン（７ｃ）（６８０ｍｇ）およびピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８１５ｍｇ）の混合物を１００℃に１８時間加熱た。それを冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて乾燥させた。取り出した後、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（メタノール−ＤＣＭで溶出）にかけ、所望の生成物（０．８２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９１】
（ｅ）１−［２−（９−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン
ＤＣＭ（２１ｍｌ）中のエステル（７ｄ）（０．８２ｇ）をＴＦＡ（２１ｍｌ）で室温で１時間処理し、蒸発させた。水および炭酸ナトリウムを添加し、溶液を酢酸エチル中１０％メタノールで抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて生成物（０．５３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９２】
（ｆ）標題化合物
アミン（７ｅ）（０．５３ｇ）およびアルデヒド（６ｃ）（０．２５ｇ）をＤＭＦ（１６ｍｌ）に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．９６ｇ）を添加し、溶液を一晩室温で撹拌した。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にし、メタノール−ＤＣＭで抽出し、標題化合物の遊離塩基（０．２５ｇ）を得た。
【０２９３】
1H NMR  ；ハイドロクロライド塩 δH (d6-DMSO)9.60 (2H、bs)、8.73 (1H、s)、8.20 (1H、s)、7.60 (1H、d)、7.45 (1H、d)、7.20 (1H、s)、4.50 (2H、m)、4.40 (4H、m)、4.32 (2H、m)、4.25 (2H、m)、3.90-3.70 (3H、m)、3.40-3.10 (6H、m)、2.35-2.05 (4H、m)
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４９７（ＭＨ＋）
【０２９４】
このクロロホルム／メタノール中の溶液としての物質をエーテル中の過剰の１Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥させた。固体をエーテルで粉砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させて標題化合物（０．３３ｇ）を得た。
【０２９５】
実施例８
６−｛［（１−｛２−ヒドロキシ−２−［２−（メチルオキシ）−８−キノリンイル］エチル｝−４−ピペリジンイル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化２４】
2006505505.tif 000026
【０２９６】
（ａ）８−（１−ブトキシ−ビニル）−２−メトキシキノリン
トリフレート（２ｃ）（２．５０ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解した。ブチルビニルエーテル（４．２１ｍｌ、３２．５５ｍｍｏｌ）、パラジウムアセテート（０．１８２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．３３４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．２５ｍｌ、２４．４ｍｍｏｌ）を逐次添加した後、反応を６０℃に加熱し、１８時間撹拌した。溶液を周囲温度に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液に注いだ。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、水（３Ｘ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除いて油（２．８０ｇ、＞１００％粗）を得た。１
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２５８（ＭＨ＋）
【０２９７】
（ｂ）２−ブロモ−１−（２−メトキシキノリン−８−イル）−エタノン
ビニル（８ａ）（２．４２ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解した。水（１０ｍｌ）、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（１．８４ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。添加の直後、色が明るい色に変化した。反応を１０分撹拌し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。これをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ２Ｃｌ２）、黄色固体（１．２５ｇ、４７％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２８０（ＭＨ＋）
【０２９８】
（ｃ）｛１−［２−（２−メトキシキノリン−８−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３５６ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（０．５２ｍｌ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１５分間周囲温度で撹拌した。別のフラスコにて、ブロモメチル（８ｂ）（０．５０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍｌ）に溶解し、最初の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度１８時間撹拌して放置した。溶液を酢酸エチルで希釈し水およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。反応によりオフホワイトの固体（０．５０１ｇ、７０％）が生じた。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４００（ＭＨ＋）
【０２９９】
（ｄ）｛１−［２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシキノリン−８−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ケトン（８ｃ）（０．２５ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し溶液を０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（０．０２４ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃で２時間撹拌し周囲温度に一晩昇温させた。反応が完了しなかったため、さらに等量のＮａＢＨ４（０．０２４ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を周囲温度に昇温させさらに３時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、アセトン／クロロホルム）での精製によりオフホワイトの固体（０．１６２ｇ、６５％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４０２．４（ＭＨ＋）
【０３００】
（ｅ）（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−１−（２−メトキシキノリン−８−イル）−エタノール
カルバメート（８ｄ）（０．１５８ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した。ジオキサン中のＨＣｌ（１．０Ｍ：５ｍｌ：５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１８時間撹拌して放置した。溶媒および過剰のＨＣｌを減圧下で除去し、ジ−ＨＣｌ塩（０．１４４ｇ、９８％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３０２．４（ＭＨ＋）
【０３０１】
（ｆ）標題化合物
アミン（８ｅ）（０．１４４ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）およびＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶解したアルデヒド（１ｊ）（０．０９４ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）に添加した。ＮａＨＣＯ３（０．２０２ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１７時間周囲温度で撹拌して放置した。溶液を０℃に冷却し、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、それを周囲温度で４時間撹拌して放置した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぎＣＨＣｌ３（３Ｘ）で抽出した。有機層を水（２Ｘ）および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて黄色油を得た。これをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ（９０：１０：１  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）オフホワイトの固体（０．０１２ｇ、５％）を得た。
【０３０２】
1H NMR  (400 MHz、CDCl3) δ 7.98 (d、1H)、7.84 (d、1H)、7.62 (d、1H)、7.39 (t、1H)、7.20 (d、1H)、6.94 (d、1H)、6.89 (d、1H)、5.77 (dd、1H)、4.63 (s、3H)、4.02 (s、3H)、3.84 (s、2H)、3.15 (d、1H)、3.01 (d、1H)、2.59 (m、2H)、2.38 (m、1H)、2.21 (m、1H); 1.97 (m、2H); 1.58 (m、2H).
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４６４．４（ＭＨ＋）
【０３０３】
実施例９
６−［（｛１−［２−（４−キノリンイル）エチル］−４−ピペリジンイル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンジヒドロクロリド
【化２５】
2006505505.tif 000027
【０３０４】
（ａ）１，１−ジメチルエチル｛１−［２−（４−キノリンイル）エチル］−４−ピペリジンイル｝カルバメート
エタノール（１ｍｌ）中のレピジン（２．５ｍｍｏｌ、０．３３ｍｌ）、１，１−ジメチルエチル４−ピペリジンイルカルバメート（２．５ｍｍｏｌ、０．５００ｇ）、３７％水性ホルムアルデヒド（２．６ｍｍｏｌ、０．２０ｍｌ）、および６Ｎ  ＨＣｌ（２．６ｍｍｏｌ、０．４４ｍｌ）の溶液を５０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、クロロホルムで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を除き、有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、クロマトグラフィー（９０：１０：１  クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム中）にかけ、生成物を白色固体（２７８ｍｇ、３１％）として得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ３５６（ＭＨ＋）
【０３０５】
（ｂ）１−［２−（４−キノリンイル）エチル］−４−ピペリジンアミントリハイドロクロライド
１，１−ジメチルエチル｛１−［２−（４−キノリンイル）エチル］−４−ピペリジンイル｝カルバメート（９ａ）（２７８ｍｇ）をクロロホルムに溶解し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液で希釈した。２時間の撹拌後、反応混合物を蒸発させて乾燥させ、生成物を固体（１８０ｍｇ、１００％）として得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ２８６（ＭＨ＋）
【０３０６】
（ｃ）標題化合物
アミン（９ｂ）のトリハイドロクロライド塩（０．３６ｍｍｏｌ、１８０ｍｇ）を３ｍｌの１：１ジクロロメタン：メタノールに溶解し炭酸水素ナトリウム（１．８ｍｍｏｌ、１５２ｍｇ）およびカルバルデヒド（２ｏ）（０．３６ｍｍｏｌ、７０ｍｇ）で処理し、一晩撹拌した。懸濁液を水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．５４ｍｍｏｌ、１１４ｍｇ）で処理し、一晩撹拌した。その結果得られた反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。水層をジクロロメタンで抽出し、混合有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、クロマトグラフィー（９０：１０：１  クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム中）にかけた。最終生成物を３４％収率、５２ｍｇで得、ジヒドロクロリド塩に変換した。
【０３０７】
δH (CDCl3、400MHz)、8.81 (d、1H)、8.11 (d、1H)、 8.09 (bs、1H)、8.06(d、1H)、7.70 (t、1H)、7.63-7.55 (m、2H)、7.28 (s、1H)、6.99 (d、1H)、3.85 (s、2H)、3.43 (s、2H)、3.28 (t、2H)、3.04 (m、2H)、2.73 (t、2H)、2.56 (m、1H)、2.17 (m、1H)、1.95 (m、1H)、1.64-1.52 (m、2H)
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０８】
実施例１０
４−［２−（３−ヒドロキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジンイル）エチル］−６−キノリンカルボニトリルジヒドロクロリド（異性体Ｅ２）
【化２６】
2006505505.tif 000028
【０３０９】
（ａ）シス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル．
ラセミシス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから出発してKim et al. [Syn. Comm. 2001、31、1081-1089]の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１０】
（ｂ）シス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルエナンチオマー１およびシス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルエナンチオマー２
７１．０ｇのラセミ化合物（１０ａ）をメタノール（７１０ｍｌ）に溶解し、キラルパックＡＤカラム（７７Ｘ２５０ｍｍ）（１００％メタノールで溶出、流速２８０ｍｌ／分、ＵＶ検出２５４ｎｍ）での複数注入（１ｘ８ｇサブストレート注入；５ｘ１０ｇサブストレート注入；１ｘ７ｇサブストレート注入；および１ｘ６ｇサブストレート注入）により分割した。３１．１５ｇのシス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、速く移動する異性体（＞９９％ｅｅ、保持時間３．８分（シャープ）、異性体１という）および２６．７５ｇのシス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、遅く移動する異性体（＞９９％ｅｅ、保持時間８．０分（非常にブロード）、異性体２という）を得た。
【０３１１】
（ｃ）シス−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル異性体２
１０．０ｇのシス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの遅く移動する異性体２（１０ｂ）をメタノール（３５０ｍｌ）に溶解し、脱気した。Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒（炭素上の水酸化パラジウム、２０重量％Ｐｄ（乾燥重量）、＜５０％水５００ｍｇ）を添加し、混合物を水素でパージし、水素のバルーン下で撹拌を１２時間続けた。混合物をアルゴンで脱気し、セライト栓（登録商標）でろ過し、蒸発させて乾燥させて６．２ｇ（１００％）の白色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１２】
（ｄ）１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（６−シアノ−４−キノリンイル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンイル｝カルバメート
ビニルキノリン（１ｄ）とピペリジン（１０ｃ）の混合物を実施例（７ｄ）のように処理し、所望の生成物を８６％収率で得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１３】
（ｅ）４−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンイル］エチル｝−６−キノリンカルボニトリルジヒドロクロリド
カルバメート（１０ｄ）をジクロロメタンに溶解した。ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌを添加しジ−ＨＣｌ塩を黄色固体として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２９７（ＭＨ＋）
【０３１４】
（ｆ）標題化合物
ジヒドロクロリド塩（１０ｅ）（１．４ｍｍｏｌ、６５０ｍｇ）を３ｍｌメタノールに溶解し９ｍｌジクロロメタンで希釈した。溶液をトリエチルアミン（７．１ｍｍｏｌ、０．９９ｍｌ）およびアルデヒド（１ｊ）（１．４ｍｍｏｌ、２５３ｍｇ）で処理し、一晩撹拌した。その結果得られた溶液を水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｍｍｏｌ、５４ｍｇ）で処理し、２時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。水層をクロロホルムで抽出し、混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、クロマトグラフィー（９０：１０：１  クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム中）にかけ、生成物を固体（３９４ｍｇ、６０％）として得た。
【０３１５】
δH (DMSO、400MHz)、8.94 (d、1H)、8.81 (d、1H)、 8.15 (d、1H)、8.05 (d、1H)、7.58 (t、1H)、7.30 (d、1H)、7.02 (d、1H)、4.61 (s、2H)、4.43 (bs、1H)、3.70 (m、3H)、3.29 (t、2H)、2.66 (t、3H)、2.60 (bs、1H)、2.39 (m、1H)、2.28 (m、1H)、2.00 (m、1H)、1.66 (m、1H)、1.52 (m、1H)
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４５９（ＭＨ＋）
この物質を実施例（２ｐ）の手順によりジヒドロクロリド塩に変換した。
【０３１６】
実施例１１
４−［２−（３−ヒドロキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジンイル）エチル］−６−キノリンカルボニトリルジヒドロクロリド（Ｅ２異性体）
【化２７】
2006505505.tif 000029
【０３１７】
（ａ）標題化合物
ジヒドロクロリド（１０ｅ）（１．４ｍｍｏｌ、６５０ｍｇ）を３ｍｌメタノールに溶解し、９ｍｌジクロロメタンで希釈した。溶液をトリエチルアミン（７．１ｍｍｏｌ、０．９９ｍｌ）およびアルデヒド（２ｏ）（１．４ｍｍｏｌ、３４５ｍｇ、８０％純度）で処理し、一晩撹拌した。その結果得られた溶液を水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｍｍｏｌ、５４ｍｇ）で処理し、２時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。水層をクロロホルムで抽出し、混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、クロマトグラフィー（９０：１０：１  クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム中）にかけ、生成物を固体（４０５ｍｇ、６０％）として得た。
【０３１８】
δH (DMSO、400MHz)、10.91 (bs、1H)、8.94 (d、1H)、8.81 (d、1H)、 8.15 (d、1H)、8.04 (d、1H)、7.73 (d、1H)、7.58 (d、1H)、7.10 (d、1H)、4.43 (bs、1H)、3.72 (m、3H)、3.53 (s、1H)、3.28 (t、2H)、3.17 (d、1H)、2.66 (t、1H)、2.60 (bs、1H)、2.39 (m、1H)、2.27 (m、1H)、2.06 (m、1H)、1.66 (m、1H)、1.52 (m、1H)
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４７５  （ＭＨ＋）．
【０３１９】
この物質を実施例（２ｐ）の手順によりジヒドロクロリド塩に変換した。
【０３２０】
実施例１２
４−［２−（３−ヒドロキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジンイル）エチル］−６−キノリンカルボニトリル（Ｅ１異性体）
【化２８】
2006505505.tif 000030
【０３２１】
（ａ）標題化合物
カルボニトリルジヒドロクロリド（１０ｅ）（４９２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌｅ）、アルデヒド（１ｊ）（２６４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌｅ）およびトリエチルアミン（１．０３ｍｌ、７．４２ｍｍｏｌｅ）をジクロロメタンおよびメタノール（２０ｍｌ）１：１混合物中で混合し、混合物を３時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（５６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌｅ）を添加し、反応を室温で３０分間撹拌した。溶液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体を得た。これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（９０：１０：１  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）にかけ、標題化合物（４５０ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。
【０３２２】
1H NMR  (400 MHz、DMSO) δ8.96 ( d、1 H )、8.79 ( s、1 H )、8.31 ( s、1 H )、8.17 ( d、1 H)、8.08 (d、1 H )、7.70 ( d、1 H )、7.55 ( s、1 H )、7.01 (d、1 H )、4.60( s、2 H )、4.45 ( m、1 H )、3.76-3.80 ( m、3 H )、3.24-3.37 ( m、2 H )、2.59-2.79 ( m、4 H )、2.40-2.50 ( m、1 H )、2.20-2.35 ( m、1 H )、1.65-1.78 ( m、1 H )、1.42-1.60( m、1 H )、1.00-1.13(m、2 H )
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４５９．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２３】
この物質を実施例（２ｐ）の手順によりジヒドロクロリド塩に変換した。
【０３２４】
実施例１３
４−［２−（３−ヒドロキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジンイル）エチル］−６−キノリンカルボニトリル（Ｅ１異性体）
【化２９】
2006505505.tif 000031
【０３２５】
（ａ）標題化合物
カルボニトリルジヒドロクロリド（１０ｅ）（４９２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌｅ）、アルデヒド（２ｏ）（２８７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌｅ）およびトリエチルアミン（１．０３ｍｌ、７．４２ｍｍｏｌｅ）をジクロロメタンとメタノール（２０ｍｌ）の１：１混合物中で混合し、混合物を３時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（５６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌｅ）を添加し、反応を室温で３０分間撹拌した。反応をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体を得た。これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（９０：１０：１  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）にかけ、標題化合物（２３０ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。
【０３２６】
1H NMR  (400 MHz、DMSO) δ10.91 ( s、1 H )、8.95 ( d、1 H )、8.81 ( s、1 H )、8.32 ( s、1 H )、8.15 ( d、1 H)、8.04 (d、1 H )、7.74 ( d、1 H )、7.59 ( s、1 H )、7.10 (d、1 H )、4.45 ( m、1 H )、3.70-3.78 ( s、3 H )、3.51( s、2 H )、3.28-3.34 ( m、2 H )、2.66-2.79 ( m、4 H )、2.42-2.50 ( m、1 H )、2.25-2.35 ( m、1 H )、1.68-1.80 ( m、1 H )、1.43-1.60( m、1 H )、1.08-1.13( m、2 H )
MS (ES) m/e 475.5 (Ｍ＋Ｈ）＋.
【０３２７】
この物質を実施例（２ｐ）の手順によりジヒドロクロリド塩に変換した。
【０３２８】
生物活性
被験化合物の様々な生物に対するMIC (μg/ml)を測定した。生物は以下の通り:
S. epidermidis CL7、S. aureus WCUH29、S. pneumoniae 1629、S. pyogenes CN10、H. influenzae ATCC 49247、E.faecalis 2、M. catarrhalis Ravasio、E. coli 7623。
実施例1、5、6、7、8、11、13はすべての生物に対してMIC＜2g/mlであった。
実施例4、10、12はすべての生物に対してMIC＜16g/mlであった。
実施例9はいくらかの生物に対してMIC＜16g/mlであった。
【国際調査報告】
2006505505.tif 000037
2006505505.tif 000038
2006505505.tif 000039
2006505505.tif 000040
2006505505.tif 000041
2006505505.tif 000042
2006505505.tif 000043