(57)【要約】本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしての、一般式（I）（式中、R1〜R5, X, Y, A, B, m及びnは、本明細書に記載される意味を有する）の大環状ピリミジン誘導体に関する。本発明はまた、前記誘導体の生成方法、及び種々の疾病を処理するための医薬としてのその使用にも関する。    【化１】2006501271.tif 000140
2006501271.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式I：
【化１】
2006501271.tif 000128
[式中、Aは、C3-C12−アリーレン又はC3-C18−ヘテロアリーレンを表し；
Bは、結合、あるいはC1-C12−アルキレン、C2-C12−アルケニレン、C2-C12−アルキニレン、C3-C8−シクロアルキレン、C3-C12−ヘテロシクロアルキレン、C3-C12−アリーレン又はC3-C18−ヘテロアリーレン（ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C6−アルキル、C2-C6−アルケニル、C2-C6−アルキニル、C3-C10−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-(CH2)p-C3-C12−アリール、-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール、フェニル−(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, -(CH2)pSO3R8, 又は基-NR8R9, -NR8COR9, -NR8CSR9, -NR8SOR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR8R9, -NR8COOR9, -NR8C(NH)NR9R10, -NR8CSNR9R10, -NR8SONR9R10, -NR8SO2NR9R10, -COR8, -CSR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -SO3R8, -CO2R8, -CONR8R9, -CSNR8R9, -SR8又はCR8(OH)-R9により同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよい）を表し；
X及びYは、個々の場合、お互い独立して、酸素、硫黄、又は基＝NR11-, -NR11(CH2)-, -NR11O-, -ONR11-, =CR6R7, =C=O, =C=S, =SO, =SO2, -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)O-, -OS(O)-, -S(O)2O-, -OS(O)2-, -CONR8-, -N(COR8)-, -N(COOR8)-, -N(CONR8R9)-, -NR8CO-, -OCONR8, -NR8C(O)O-, -CSNR8, -NR8CS-, -OCSNR8-, -NR8CSO-, -SONR8-, -NR8SO-, -SO2NR8-, -S(O)2N(COR8), -NR8SO2-, -NR8CONR9-, -NR8CSNR9-, -NR8SONR9-, -NR8SO2NR9-, -NR8C(O)NR9-又は-NR8C(S)NR9-を表し；
R1及びR5は、個々の場合、お互い独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルケニル、C1-C6−アルキニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、又は基-C1-C6-アルキルオキシ-C1-C6-アルキルオキシ, -(CH2)p-C3-C12−アリール、-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール、フェニル-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, -NR8R9, -NR8COR9, -NR8CSR9, -NR8SOR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR9R10, -NR8COOR9, -NR8C(NH)NR9R10, -NR8CSNR9R10, -NR8SONR9R10, -NR8SO2NR9R10, -COR8, -CSR8, -S(O)R8, -S(O)(NH)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -S(O)2N=CH-NR8R9, -SO3R8, -CO2H, -CO2R8, -CONR8R9, -CSNR8R9, -SR8又は-CR8(OH)-R9, あるいはC1-C10−アルキル、C2-C10−アルケニル、C2-C10−アルキニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール又はC3-C18−ヘテロアリール（ヒドロキシ、C1-C6−アルコキシ、ハロゲン、フェニル又は基-NR3R4により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換されている）を表し、そして前記フェニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-C(CH2)p-C3-C12−アリール及び-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、又は基-CF3もしくは-OCF3により同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換され得、そして前記C3-C10−シクロアルキルの環及びC1-C10−アルキルは任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は環において１又は複数の＝C＝O基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の可能性ある二重結合が環に含まれ得；
R2は、水素又はC1-C10−アルキルを表し；
R3は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C10−アルキル、ハロ-C1-C10−アルキル、C2-C10−アルケニル、C2-C10−アルキニル、C3-C10−シクロアルキル、ヒドロキシ、C1-C6−アルコキシ、C1-C6−アルキルチオ、アミノ、-NH-(CH2)p-C3-C10−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルキル、-NHC1-C6−アルキル、-N(C1-C6−アルキル)2, -SO(C1-C6−アルキル)、-SO2(C1-C6−アルキル)、C1-C6−アルカノイル、-CONR8R9, -COR10, C1-C6−アルキルOAc、カルボキシ、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-(CH2)p-C3-C12−アリール、-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール、フェニル-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, 又は基-NR8R9, あるいはC1-C10−アルキル、C2-C10−アルケニル、C2-C10−アルキニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール又はC3-C18−ヘテロアリール（ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6−アルコキシ、C1-C6−アルキルチオ、アミノ、シアノ、C1-C6−アルキル、-NH-(CH2)p-C3-C10−シクロアルキル、C3-C10−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C2-C6−アルケニル、C2-C6−アルキニル、C1-C6−アルコキシ−C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルキル、-NHC1-C6−アルキル、-N(C1-C6−アルキル)2, -SO(C1-C6−アルキル)、-SO2(C1-C6−アルキル)、C1-C6−アルカノイル、-CONR8R9, -COR10, C1-C6−アルキルOAc、カルボキシ、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-(CH2)p-C3-C12−アリール、-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール、フェニル-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, 又は基-NR8R9により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換されている）を表し、そして前記フェニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-C(CH2)p-C3-C12−アリール及び-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、又は基-CF3もしくは-OCF3により同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換され得、そして前記C3-C10−シクロアルキルの環及びC1-C10−アルキルは任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は環において１又は複数の＝C＝O基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の可能性ある二重結合が環に含まれ得；
R4は、水素、ハロゲン又はC1-C4−アルキルを表し；
R6, R7, R8, R9, R10及びR11 は、個々の場合、お互いに独立して、水素、あるいはC1-C10−アルキル、C2-C10−アルケニル、C2-C10−アルキニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール又はC3-C18−ヘテロアリール（ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C12−アルコキシ、C1-C6−アルキルチオ、アミノ、シアノ、C1-C6−アルキル、-NH-(CH2)p-C3-C10−シクロアルキル、C3-C10−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C2-C6−アルケニル、C2-C6−アルキニル、C1-C6−アルコキシ−C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルキル、-NHC1-C6−アルキル、-N(C1-C6−アルキル)2, -SO(C1-C6−アルキル)、-SO2(C1-C6−アルキル)、C1-C6−アルカノイル、-CONR8R9, -COR10, C1-C6−アルキルOAc、カルボキシ、C3-C12−アリール、C3-C8−ヘテロアリール、-(CH2)p-C3-C12−アリール、-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール、フェニル-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, 又は基-NR8R9により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよい）を表し、そして前記フェニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-(CH2)p-C3-C12−アリール及び-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、又は基-CF3もしくは-OCF3により同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換され得、そして前記C3-C10−シクロアルキルの環及びC1-C10−アルキルは任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は環において１又は複数の＝C＝O基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の可能性ある二重結合が環に含まれ得；
ｍは、０〜８を表し；そして
ｎ及びｐは、０〜６を表す]
で表される化合物、その異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項２】
Aが、フェニレン又はチオフェニレンを表し；
Bが、結合、あるいはC1-C12−アルキレン、C2-C12−アルケニレン、C2-C12−アルキニレン、C3-C8−シクロアルキレン、C3-C12−ヘテロシクロアルキレン、C3-C12−アリーレン又はC3-C18−ヘテロアリーレン（ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C6−アルキル、C2-C6−アルケニル、C2-C6−アルキニル、C3-C10−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-(CH2)p-C3-C12−アリール、-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール、フェニル−(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, -(CH2)pSO3R8, 又は基-NR8R9, -NR8COR9, -NR8CSR9, -NR8SOR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR8R9, -NR8COOR9, -NR8C(NH)NR9R10, -NR8CSNR9R10, -NR8SONR9R10, -NR8SO2NR9R10, -COR8, -CSR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -SO3R8, -CO2R8, -CONR8R9, -CSNR8R9, -SR8又は-CR8(OH)-R9により同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよい）を表し；
X及びYが、個々の場合、お互い独立して、酸素、硫黄、又は基＝NR11-, -NR11(CH2)-, -NR11O-, -ONR11-, =CR6R7, =C=O, =C=S, =SO, =SO2, -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)O-, -OS(O)-, -S(O)2O-, -OS(O)2-, -CONR8-, -N(COR8)-, -N(COOR8)-, -N(CONR8R9)-, -NR8CO-, -OCONR8, -NR8C(O)O-, -CSNR8, -NR8CS-, -OCSNR8-, -NR8CSO-, -SONR8-, -NR8SO-, -SO2NR8-, -S(O)2N(COR8), -NR8SO2-, -NR8CONR9-, -NR8CSNR9-, -NR8SONR9-, -NR8SO2NR9-, -NR8C(O)NR9-又は-NR8C(S)NR9-を表し；
R1及びR5が、個々の場合、お互い独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルケニル、C1-C6−アルキニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、又は基-C1-C6-アルキルオキシ-C1-C6-アルキルオキシ, -(CH2)p-C3-C12−アリール、-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール、フェニル-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, -NR8R9, -NR8COR9, -NR8CSR9, -NR8SOR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR9R10, -NR8COOR9, -NR8C(NH)NR9R10, -NR8CSNR9R10, -NR8SONR9R10, -NR8SO2NR9R10, -COR8, -CSR8, -S(O)R8, -S(O)(NH)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -S(O)2N=CH-NR8R9, -SO3R8, -CO2H, -CO2R8, -CONR8R9, -CSNR8R9, -SR8又は-CR8(OH)-R9, あるいはC1-C10−アルキル、C2-C10−アルケニル、C2-C10−アルキニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール又はC3-C18−ヘテロアリール（ヒドロキシ、C1-C6−アルコキシ、ハロゲン、フェニル又は基-NR3R4により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換されている）を表し、そして前記フェニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-C(CH2)p-C3-C12−アリール及び-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、又は基-CF3もしくは-OCF3により同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換され得、そして前記C3-C10−シクロアルキルの環及びC1-C10−アルキルは任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は環において１又は複数の＝C＝O基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の可能性ある二重結合が環に含まれ得；
R2が、水素又はC1-C10−アルキルを表し；
R3が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C10−アルキル、ハロ-C1-C10−アルキル、C2-C10−アルケニル、C2-C10−アルキニル、C3-C10−シクロアルキル、ヒドロキシ、C1-C6−アルコキシ、C1-C6−アルキルチオ、アミノ、-NH-(CH2)p-C3-C10−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルキル、-NHC1-C6−アルキル、-N(C1-C6−アルキル)2, -SO(C1-C6−アルキル)、-SO2(C1-C6−アルキル)、C1-C6−アルカノイル、-CONR8R9, -COR10, C1-C6−アルキルOAc、カルボキシ、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-(CH2)p-C3-C12−アリール、-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール、フェニル-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, 又は基-NR8R9, あるいはC1-C10−アルキル、C2-C10−アルケニル、C2-C10−アルキニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール又はC3-C18−ヘテロアリール（ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6−アルコキシ、C1-C6−アルキルチオ、アミノ、シアノ、C1-C6−アルキル、-NH-(CH2)p-C3-C10−シクロアルキル、C3-C10−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C2-C6−アルケニル、C2-C6−アルキニル、C1-C6−アルコキシ−C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルキル、-NHC1-C6−アルキル、-N(C1-C6−アルキル)2, -SO(C1-C6−アルキル)、-SO2(C1-C6−アルキル)、C1-C6−アルカノイル、-CONR8R9, -COR10, C1-C6−アルキルOAc、カルボキシ、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-(CH2)p-C3-C12−アリール、-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール、フェニル-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, 又は基-NR8R9により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換されている）を表し、そして前記フェニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-C(CH2)p-C3-C12−アリール及び-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、又は基-CF3もしくは-OCF3により同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換され得、そして前記C3-C10−シクロアルキルの環及びC1-C10−アルキルは任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は環における１又は複数の＝C＝O基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の可能性ある二重結合が環に含まれ得；
R4が、水素、ハロゲン又はC1-C4−アルキルを表し；
R6, R7, R8, R9, R10及びR11 が、個々の場合、お互いに独立して、水素、又はC1-C10−アルキル、C2-C10−アルケニル、C2-C10−アルキニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール又はC3-C18−ヘテロアリール（ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C12−アルコキシ、C1-C6−アルキルチオ、アミノ、シアノ、C1-C6−アルキル、-NH-(CH2)p-C3-C10−シクロアルキル、C3-C10−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C2-C6−アルケニル、C2-C6−アルキニル、C1-C6−アルコキシ−C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルキル、-NHC1-C6−アルキル、-N(C1-C6−アルキル)2, -SO(C1-C6−アルキル)、-SO2(C1-C6−アルキル)、C1-C6−アルカノイル、-CONR8R9, -COR10, C1-C6−アルキルOAc、カルボキシ、C3-C12−アリール、C3-C8−ヘテロアリール、-(CH2)p-C3-C12−アリール、-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール、フェニル-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, 又は基-NR8R9により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよい）を表し、そして前記フェニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-(CH2)p-C3-C12−アリール及び-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、又は基-CF3もしくは-OCF3により同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換され得、そして前記C3-C10−シクロアルキルの環及びC1-C10−アルキルは任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は環における１又は複数の＝C＝O基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の可能性ある二重結合が環に含まれ得；
ｍが、０〜８を表し；そして
ｎ及びｐが、０〜６を表す、請求項１記載の一般式Iの化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項３】
Aが、フェニレン又はチオフェニレンを表し；
Bが、結合、又はC1-C12−アルキレン、C3-C8−シクロアルキレン又はC3-C12−アリーレン（ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル又は-(CH2)pSO3R8により、同じ様に又は異なって１又は複数の位置で、任意には置換されていてもよい）を表し；
X及びYが、個々の場合、お互い独立して、酸素、又は基-NR11-, -NR11(CH2)-, -CONR8-, -SO2NR8−又は-NR8CONR9-を表し；
R1及びR5が、個々の場合、お互い独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、C1-C6−アルキル、又は-NR8R9, -C1-C6−アルキルオキシ-C1-C6−アルキルオキシ又は-S(O)2NR8R9を表し；
R2が、水素を表し；
R3が、水素、ハロゲン、シアノ、C1-C10−アルキル又は-CONR8R9を表し；
R4が、水素を表し；
R8、R9及びR11が、個々の場合、お互い独立して、水素又はC1-C10−アルキルを表し；
ｍが、０〜４を表し；そして
ｐが、０〜６を表す、請求項１又は２記載の一般式（I）の化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項４】
Aが、フェニレンを表し、
Bが、結合、又はC1-C12−アルキレン、シクロヘキレン、又はフェニレン（ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル又は-(CH2)SO3R8により、同じ様に又は異なって１又は複数の位置で、任意には置換されていてもよい）を表し、
Xが、酸素、又は基-CONR8, -SO2NR8−又は-NR8CONR9-を表し、
Yが、酸素、又は基-NR11-を表し、
R1及びR5が、個々の場合、お互い独立して、水素、アミノ、ハロゲン、ニトロ、C1-C6−アルキル、又は基-NR8R9, -C1-C6−アルキルオキシ-C1-C6−アルキルオキシ又は-S(O)2NR8R9を表し、
R2が、水素を表し、
R3が、水素、ハロゲン、シアノ、C1-C10−アルキル又は-CONR8R9を表し、
R4が、水素を表し、
R8、R9及びR11が、個々の場合、お互い独立して、水素又はメチル又はイソブチルを表し、
ｍが、０〜４を表し、そして
ｐが、０〜６を表す、請求項１〜３のいずれか1項記載の一般式（I）の化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項５】
Aが、フェニレンを表し、
Bが、結合、又はC1-C12−アルキレン（ヒドロキシ、C1-C6−ヒドロキシアルキル、又は-(CH2)SO3R8により、同じ様に又は異なって１又は複数の位置で、任意には置換されていてもよい）を表し、
Xが、酸素、又は基 -SO2NR8−又は-NR8CONR9-を表し、
Yが、基-NR11-を表し、
R1及びR5が、個々の場合、お互い独立して、水素、アミノ、ハロゲン、ニトロ、又は基-S(O)2NR8R9を表し、
R2が、水素を表し、
R3が、ハロゲン、又はシアノを表し、
R4が、水素を表し、
R8、R9及びR11が、個々の場合、水素を表し、そして
ｍが、０〜４を表す、請求項１〜４のいずれか1項記載の一般式（I）の化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項６】
Aが、チオフェニレンを表し、
Bが、結合又はC1-C12−アルキレンを表し、
Xが基 -SO2NR8−を表し、
Yが、基-NR11-を表し、
R3が、ハロゲンを表し、
R1、R2、R4、R5、R8、R9及びR11が、個々の場合、水素を表し、
ｍが、０〜２を表す、請求項１〜３のいずれか1項記載の一般式（I）の化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項７】
下記一般式I：
【化２】
2006501271.tif 000129
[式中、Aは、C3-C12−アリーレン又はC3-C18−ヘテロアリーレンを表し；
Bは、結合、又はC1-C12−アルキレン、C2-C12−アルケニレン、C2-C12−アルキニレン、C3-C8−シクロアルキレン、C3-C12−ヘテロシクロアルキレン、C3-C12−アリーレン又はC3-C18−ヘテロアリーレン（ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C6−アルキル、C2-C6−アルケニル、C2-C6−アルキニル、C3-C10−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-(CH2)p-C3-C12−アリール、-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール、フェニル−(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2,又は基-NR8R9, -NR8COR9, -NR8CSR9, -NR8SOR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR8R9, -NR8COOR9, -NR8C(NH)NR9R10, -NR8CSNR9R10, -NR8SONR9R10, -NR8SO2NR9R10, -COR8, -CSR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -SO3R8, -CO2R8, -CONR8R9, -CSNR8R9, -SR8又はCR8(OH)-R9により同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよい）を表し；
X及びYは、個々の場合、お互い独立して、酸素、硫黄、又は基＝NR11-, -NR11O-, -ONR11-, =CR6R7, =C=O, =C=S, =SO, =SO2, -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)O-, -OS(O)-, -S(O)2O-, -OS(O)2-, -CONR8-, -NR8CO-, -OCONR8, -NR8C(O)O-, -CSNR8-, -NR8CS-, -OCSNR8-, -NR8CSO-, -SONR8-, -NR8SO-, -SO2NR8-, -NR8SO2-, -NR8CONR9-, -NR8CSNR9-, -NR8SONR9-, -NR8SO2NR9-, -NR8C(O)NR9-又は-NR8C(S)NR9-を表し；
R1及びR5は、個々の場合、お互い独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルケニル、C1-C6−アルキニル、C3-C6−シクロアルキル、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、又は基-(CH2)p-C3-C12−アリール、-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール、フェニル-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, -NR8R9, -NR8COR9, -NR8CSR9, -NR8SOR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR9R10, -NR8COOR9, -NR8(NH)NR9R10, -NR8CSNR8R10, -NR8SONR9R10, -NR8SO2NR9R10, -COR8, -CSR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -SO3R8, -CO2H, -CO2R8, -CONR8R9, -CSNR8R9, -SR8又は-CR8(OH)-R9, 又はC1-C10−アルキル、C2-C10−アルケニル、C2-C10−アルキニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール又はC3-C18−ヘテロアリール（ヒドロキシ、C1-C6−アルコキシ、ハロゲン、フェニル又は基-NR3R4により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換されている）を表し、そして前記フェニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-C(CH2)p-C3-C12−アリール及び-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、又は基-CF3もしくは-OCF3により同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換され得、そして前記C3-C10−シクロアルキルの環及びC1-C10−アルキルは任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は環における１又は複数の＝C＝O基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の可能性ある二重結合が環に含まれ得；
R2は、水素又はC1-C10−アルキルを表し；
R3は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C10−アルキル、ハロ-C1-C10−アルキル、C2-C10−アルケニル、C2-C10−アルキニル、C3-C10−シクロアルキル、ヒドロキシ、C1-C6−アルコキシ、C1-C6−アルキルチオ、アミノ、-NH-(CH2)p-C3-C10−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルキル、-NHC1-C6−アルキル、-N(C1-C6−アルキル)2, -SO(C1-C6−アルキル)、-SO2(C1-C6−アルキル)、C1-C6−アルカノイル、-CONR8R9, -COR10, C1-C6−アルキルOAc、カルボキシ、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-(CH2)p-C3-C12−アリール、-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール、フェニル-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, 又は基-NR8R9, あるいはC1-C10−アルキル、C2-C10−アルケニル、C2-C10−アルキニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール又はC3-C18−ヘテロアリール（ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6−アルコキシ、C1-C6−アルキルチオ、アミノ、シアノ、C1-C6−アルキル、-NH-(CH2)p-C3-C10−シクロアルキル、C3-C10−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C2-C6−アルケニル、C2-C6−アルキニル、C1-C6−アルコキシ−C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルキル、-NHC1-C6−アルキル、-N(C1-C6−アルキル)2, -SO(C1-C6−アルキル)、-SO2(C1-C6−アルキル)、C1-C6−アルカノイル、-CONR8R9, -COR10, C1-C6−アルキルOAc、カルボキシ、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-(CH2)p-C3-C12−アリール、-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール、フェニル-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, 又は基-NR8R9により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換されている）を表し、そして前記フェニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-C(CH2)p-C3-C12−アリール及び-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、又は基-CF3もしくは-OCF3により同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換され得、そして前記C3-C10−シクロアルキルの環及びC1-C10−アルキルは任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は環における１又は複数の＝C＝O基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の可能性ある二重結合が環に含まれ得；
R4は、水素、ハロゲン又はC1-C4−アルキルを表し；
R6, R7, R8, R9, R10及びR11 は、個々の場合、お互いに独立して、水素、又はC1-C10−アルキル、C2-C10−アルケニル、C2-C10−アルキニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール又はC3-C18−ヘテロアリール（ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C12−アルコキシ、C1-C6−アルキルチオ、アミノ、シアノ、C1-C6−アルキル、-NH-(CH2)p-C3-C10−シクロアルキル、C3-C10−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C2-C6−アルケニル、C2-C6−アルキニル、C1-C6−アルコキシ−C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルキル、-NHC1-C6−アルキル、-N(C1-C6−アルキル)2, -SO(C1-C6−アルキル)、-SO2(C1-C6−アルキル)、C1-C6−アルカノイル、-CONR8R9, -COR10, C1-C6−アルキルOAc、カルボキシ、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-(CH2)p-C3-C12−アリール、-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール、フェニル-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, 又は基-NR8R9により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよい）を表し、そして前記フェニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-C(CH2)p-C3-C12−アリール及び-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、又は基-CF3もしくは-OCF3により同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換され得、そして前記C3-C10−シクロアルキル及びC1-C10−アルキルの環は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は環における１又は複数の＝C＝O基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の可能性ある二重結合が環に含まれ得；
ｍは、０〜８を表し；そして
ｎ及びｐは、０〜６を表す]
で表される化合物、その異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項８】
Aが、フェニレン又はチオフェニレンを表し、
Bが、C1-C12−アルキレン（ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、又はC1-C6−ヒドロキシアルキルにより、同じ様に又は異なって１又は複数の位置で、任意には置換されていてもよい）を表し、
X及びYが、個々の場合、お互い独立して、酸素、又は基-NR11-, -NR8CO-, -CONR8-, -SO2NR8−又は-NR8SO2-を表し、
R1及びR5が、個々の場合、お互い独立して、水素、又は基-SO2NR8R9を表し、
R2が、水素を表し、
R3が、水素、ハロゲン、シアノ、C1-C10−アルキル又は-CONR8R9を表し、
R4が、水素を表し、
R8及びR11が、個々の場合、お互い独立して、水素を表し、
R9が、水素又はC1-C6−アルキルを表し、
ｍが、０〜８を表し、そして
ｎが、０〜６を表す、請求項７記載の一般式（I）の化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項９】
本発明の一般式（I）の化合物の生成方法であって、
ａ）下記一般式VIII：
【化３】
2006501271.tif 000130
[式中、R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, A, B, m及びnは一般式Iに示される意味を有し、そしてLは脱離基を表す]
で表される化合物を、適切な酸により環化して、一般式Iの化合物を生成せしめ；又は
ｂ）下記一般式（IX）：
【化４】
2006501271.tif 000131
[式中、R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, A, B, m及びnは一般式Iに示される意味を有し、そしてLは脱離基を表す]
で表される非環式前駆体を、還流が起こるまで、まず、適切な溶媒及び適切な還元剤において0℃でアミンに還元し、そして次に、中間的に形成されるアミンを一般式Iの化合物に環化することを特徴とする方法。
【請求項１０】
下記一般式（II）、（III ）、（IV）、（V）、（VI）又は（VII ）：
【化５】
2006501271.tif 000132
【化６】
2006501271.tif 000133
【化７】
2006501271.tif 000134
【化８】
2006501271.tif 000135
【化９】
2006501271.tif 000136
【化１０】
2006501271.tif 000137
[式中、R1, R2, R3, R4, R5, R8, R11, A, B及びmは一般式Iに示される意味を有し、そしてDは、-NH2, NAc又は-NO2を表し、ｑは１〜12を表し、Uは、基-OH, -CO2H, -CO2-C1-C6-アルキル、-SO2Cl, -SO2F, -SO3H又は下記式：
【化１１】
2006501271.tif 000138
を表し、そしてWは、基-OH-OH, -CO2H, -CO2-C1-C6−アルキル、-SO2Cl, -SO2F又は-SO3Hを表す]
で表される化合物、及びそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項１１】
Aが、フェニレン又はチオフェニレンを表し、そして
R1, R2, R3, R4, R5, R8, R11, A, B及びｍが一般式Iに示される意味を有し、
Dが、-NH2, -NAc又は-NO2を表し、
ｑが１〜12を表し、
Uが、基-OH, CO2H, -CO2-C1-C6−アルキル、−SO2Cl, -SO2F, -SO3H又は下記式：
【化１２】
2006501271.tif 000139
を表し；そして
Wが、基OH-OH, -CO2H, -CO2-C1-C6−アルキル、-SO2Cl, -SO2F又は-SO3Hを表す、請求項10記載の一般式（II）、（III ）、（IV）、（V）、（VI）又は（VII ）の化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項１２】
癌、血管線維腫、関節炎、眼疾患、自己免疫疾患、化学療法剤−誘発性脱毛症及び粘液分泌抑制、クローン病、子宮内膜症、線維症、血管腫、心血管症、感染性疾患、腎臓症、慢性及び急性神経変性疾患、並びに神経組織に対する損傷、及びウィルス感染の処理のための、及び血管補綴におけるバルーンカテーテル処理の後、又は機械装置、例えばステントが血管の開放を維持するために使用された後、血管の再閉塞を阻害する維持するための医薬剤、及び免疫抑制剤として、及び老人性角化症及び接触性皮膚炎の場合、瘢痕−フリーの治癒を維持するための免疫抑制剤の生成のためへの請求項１〜８のいずれか１項記載の一般式Iの化合物の使用。
【請求項１３】
前記癌が固形腫瘍、腫瘍又は転移性増殖、カポジ肉腫、ホジキン病及び白血病として定義され、
前記関節炎がリウマチ様関節炎として定義され；
前記眼疾患が糖尿病性網膜障害、及び血管新生緑内障として定義され；
前記自己免疫疾患が乾癬、脱毛症及び多発生硬化症として定義され；
前記線維症が肝硬変、糸球体間質細胞増殖疾患及びアテローム硬化症として定義され；
前記感染性疾患が単細胞寄生体により引起される疾病として定義され；
前記心血管疾病が狭窄、例えばステント誘発性再狭窄、動脈硬化及び再狭窄として定義され；
前記肝臓病が糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症、移植片拒絶及び糸球体症として定義され；
前記慢性神経変性疾患がハンチントン病、筋萎縮性外側硬化症、パーキンソン病、AIDS性痴呆症及びアルツハイマー病として定義され；
前記急性神経変性疾患が脳の虚血症及び神経外傷として定義され；そして
前記ウィルス性感染がサイトメガロ感染、ヘルペス、B又はC型肝炎及びHIV疾患として定義される請求項12記載の使用。
【請求項１４】
少なくとも１つの請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物を含む医薬剤。
【請求項１５】
癌、血管線維腫、関節炎、眼疾患、自己免疫疾患、化学療法剤−誘発性脱毛症及び粘液分泌抑制、クローン病、子宮内膜症、線維症、血管腫、心血管症、感染性疾患、腎臓症、慢性及び急性神経変性疾患、並びに神経組織に対する損傷、及びウィルス感染の処理のための、及び血管補綴におけるバルーンカテーテル処理の後、又は機械装置、例えばステントが血管の開放を維持するために使用された後、血管の再閉塞を阻害する維持するための医薬剤、及び免疫抑制剤として、及び老人性角化角化症及び接触性皮膚炎の場合、瘢痕−フリーの治癒を維持するための請求項14記載の医薬剤。
【請求項１６】
前記癌が固形腫瘍、腫瘍又は転移性増殖、カポジ肉腫、ホジキン病及び白血病として定義され、
前記関節炎がリウマチ様関節炎として定義され；
前記眼疾患が糖尿病性網膜障害、及び血管新生緑内障として定義され；
前記自己免疫疾患が乾癬、脱毛症及び多発生硬化症として定義され；
前記線維症が肝硬変、糸球体間質細胞増殖疾患及びアテローム硬化症として定義され；
前記感染性疾患が単細胞寄生体により引起される疾病として定義され；
前記心血管疾病が狭窄、例えばステント誘発性再狭窄、動脈硬化及び再狭窄として定義され；
前記肝臓病が糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症、移植片拒絶及び糸球体症として定義され；
前記慢性神経変性疾患がハンチントン病、筋萎縮性外側硬化症、パーキンソン病、AIDS性痴呆症及びアルツハイマー病として定義され；
前記急性神経変性疾患が脳の虚血症及び神経外傷として定義され；そして
前記ウィルス性感染がサイトメガロ感染、ヘルペス、B又はC型肝炎及びHIV疾患として定義される請求項15記載の医薬剤。
【請求項１７】
請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物及び適切な配合物質及びビークルを含む請求項14〜16のいずれか１項記載の医薬剤。
【請求項１８】
サイクリン−依存性キナーゼのインヒビターとしての、請求項１〜８のいずれかの１項記載の式Iの化合物及び請求項14記載の医薬剤の使用。
【請求項１９】
前記キナーゼが、CDK1、CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8又はCDK9である請求項17記載の使用。
【請求項２０】
グリコーゲン−シンターゼ−キナーゼ（GSK−3β）のインタビューとしての、請求項１〜８のいずれか１項記載の一般式Iの化合物及び請求項14記載の医薬剤。
【請求項２１】
VEGF−受容体チロシンキナーゼのインヒビターとしての、請求項１〜８のいずれか１項記載の一般式Iの化合物及び請求項14記載の医薬剤。
【請求項２２】
サイクリン−依存性キナーゼ及びVEGF−受容体チロシンキナーゼのインヒビターとしての、請求項１〜８のいずれか１項記載の一般式Iの化合物及び請求項14記載の医薬剤。
【請求項２３】
腸内、非経口及び経口投与のための医薬製剤の形での請求項１〜８のいずれか１項記載の一般式Iの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、大環状ピリミジン誘導体類、それらの生成方法、及び種々の疾病を処理するための薬物としてのそれらの使用に関する。
サイクリン−依存性キナーゼ（サイクリン−依存性キナーゼ、CDK）は、細胞周期の調節において重要な役割を演じ、そして従って、小さな阻害分子の発生のために特に好都合な目的を提供する酵素ファミリーである。CDKの選択的インヒビターは、細胞増殖の阻害により引き起こされる癌又は他の疾患を処理するために使用される。
【０００２】
内皮細胞の機能を特異的に調節する受容体チロシンキナーゼ及びそれらのリガンドは、生理学的及び病原性脈管形成において決定的手段で包含される。血管内皮成長因子（VEGF）/VEGF受容体システムが本明細書において特に重要なものである。増強された新生血管形成、例えば腫瘍疾患に付随する病理学的情況においては、脈管形成成長因子及びそれらの受容体の高められた発現が見出されている。VEGF/VEGF−受容体システムのインヒビターは腫瘍における血管システムの形成阻害することができ、その結果、腫瘍は酵素及び栄養供給から分離され、そして従って、腫瘍成長を阻害する。
【０００３】
ピリミジン及び類似体、例えば殺真菌剤としての２−アニリノ−ピリミジン（DE4029650号）、又は神経学的又は神経変性疾患を処理するための置換されたピリミジン誘導体（WO99/19305号）が、活性成分としてすでに記載されている。CDKインヒビターとして、最も変更されたピリミジン誘導体、例えばビス（アニリノ）−ピリミジン誘導体（WO00/12486号）、２−アミノ−４−置換されたピリミジン（WO01/14375号）、プリン（WO99/02162号）、５−シアノ−ピリミジン（WO02/04429号）、アニリノピリミジン（WO00/39101号）が記載されている。
【０００４】
本発明の目的は、すでに知られている化合物よりも良好な性質を有する化合物を提供することである。本発明の物質がサイクリン−依存性キナーゼ及びVEGF−受容体チロシンキナーゼ又はサイクリン−依存性キナーゼ又はVEGF−受容体チロシンキナーゼを、ナノモル範囲で阻害し、そして従って、腫瘍細胞の増殖及び/又は腫瘍脈管形成を阻害できることが驚くべきことには、現在見出された。従って、それらは、他のすでに知られているCDK−又はVEGF−Rインヒビター、例えばオロモウシン及びロスコビチンとは明らかに区別できる。
【０００５】
下記一般式I：
【化１】
2006501271.tif 000003
【０００６】
[式中、Aは、C3-C12−アリーレン又はC3-C18−ヘテロアリーレンを表し；
Bは、結合、あるいはC1-C12−アルキレン、C2-C12−アルケニレン、C2-C12−アルキニレン、C3-C8−シクロアルキレン、C3-C12−ヘテロシクロアルキレン、C3-C12−アリーレン又はC3-C18−ヘテロアリーレン（ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C6−アルキル、C2-C6−アルケニル、C2-C6−アルキニル、C3-C10−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-(CH2)p-C3-C12−アリール、-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール、フェニル−(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, -(CH2)pSO3R8, 又は基-NR8R9, -NR8COR9, -NR8CSR9, -NR8SOR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR8R9, -NR8COOR9, -NR8C(NH)NR9R10, -NR8CSNR9R10, -NR8SONR9R10, -NR8SO2NR9R10, -COR8, -CSR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -SO3R8, -CO2R8, -CONR8R9, -CSNR8R9, -SR8又はCR8(OH)-R9により同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよい）を表し；
【０００７】
X及びYは、個々の場合、お互い独立して、酸素、硫黄、又は基＝NR11-, -NR11(CH2)-, -NR11O-, -ONR11-, =CR6R7, =C=O, =C=S, =SO, =SO2, -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)O-, -OS(O)-, -S(O)2O-, -OS(O)2-, -CONR8-, -N(COR8)-, -N(COOR8)-, -N(CONR8R9)-, -NR8CO-, -OCONR8, -NR8C(O)O-, -CSNR8, -NR8CS-, -OCSNR8-, -NR8CSO-, -SONR8-, -NR8SO-, -SO2NR8-, -S(O)2N(COR8), -NR8SO2-, -NR8CONR9-, -NR8CSNR9-, -NR8SONR9-, -NR8SO2NR9-, -NR8C(O)NR9-又は-NR8C(S)NR9-を表し；
【０００８】
R1及びR5は、個々の場合、お互い独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルケニル、C1-C6−アルキニル、C3-C6−シクロアルキル、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、又は基-C1-C6-アルキルオキシ-C1-C6-アルキルオキシ, -(CH2)p-C3-C12−アリール、-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール、フェニル-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, -NR8R9, -NR8COR9, -NR8CSR9, -NR8SOR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR9R10, -NR8COOR9, -NR8(NH)NR9R10, -NR8CSNR8R10, -NR8SONR9R10, -NR8SO2NR9R10, -COR8, -CSR8, -S(O)R8, -S(O)(NH)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -S(O)2N=CH-NR8R9, -SO3R8, -CO2H, -CO2R8, -CONR8R9, -CSNR8R9, -SR8又は-CR8(OH)-R9, あるいはC1-C10−アルキル、C2-C10−アルケニル、C2-C10−アルキニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール又はC3-C18−ヘテロアリール（ヒドロキシ、C1-C6−アルコキシ、ハロゲン、フェニル又は基-NR3R4により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換されている）を表し、そして前記フェニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-C(CH2)p-C3-C12−アリール及び-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、又は基-CF3もしくは-OCF3により同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換され得、そして前記C3-C10−シクロアルキルの環及びC1-C10−アルキルは任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は環において１又は複数の＝C＝O基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の可能性ある二重結合が環に含まれ得；
【０００９】
R2は、水素又はC1-C10−アルキルを表し；
【００１０】
R3は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C10−アルキル、ハロ-C1-C10−アルキル、C2-C10−アルケニル、C2-C10−アルキニル、C3-C10−シクロアルキル、ヒドロキシ、C1-C6−アルコキシ、C1-C6−アルキルチオ、アミノ、-NH-(CH2)p-C3-C10−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルキル、-NHC1-C6−アルキル、-N(C1-C6−アルキル)2, -SO(C1-C6−アルキル)、-SO2(C1-C6−アルキル)、C1-C6−アルカノイル、-CONR8R9, -COR10, C1-C6−アルキルOAc、カルボキシ、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-(CH2)p-C3-C12−アリール、-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール、フェニル-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, 又は基-NR8R9, あるいはC1-C10−アルキル、C2-C10−アルケニル、C2-C10−アルキニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール又はC3-C18−ヘテロアリール（ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6−アルコキシ、C1-C6−アルキルチオ、アミノ、シアノ、C1-C6−アルキル、-NH-(CH2)p-C3-C10−シクロアルキル、C3-C10−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C2-C6−アルケニル、C2-C6−アルキニル、C1-C6−アルコキシ−C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルキル、-NHC1-C6−アルキル、-N(C1-C6−アルキル)2, -SO(C1-C6−アルキル)、-SO2(C1-C6−アルキル)、C1-C6−アルカノイル、-CONR8R9, -COR10, C1-C6−アルキルOAc、カルボキシ、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-(CH2)p-C3-C12−アリール、-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール、フェニル-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, 又は基-NR8R9により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換されている）を表し、そして前記フェニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-C(CH2)p-C3-C12−アリール及び-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、又は基-CF3もしくは-OCF3により同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換され得、そして前記C3-C10−シクロアルキルの環及びC1-C10−アルキルは任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は環において１又は複数の＝C＝O基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の可能性ある二重結合が環に含まれ得；
【００１１】
R4は、水素、ハロゲン又はC1-C4−アルキルを表し、；
【００１２】
R6, R7, R8, R9, R10及びR11 は、個々の場合、お互いに独立して、水素、あるいはC1-C10−アルキル、C2-C10−アルケニル、C2-C10−アルキニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール又はC3-C18−ヘテロアリール（ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C12−アルコキシ、C1-C6−アルキルチオ、アミノ、シアノ、C1-C6−アルキル、-NH-(CH2)p-C3-C10−シクロアルキル、C3-C10−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C2-C6−アルケニル、C2-C6−アルキニル、C1-C6−アルコキシ−C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルキル、-NHC1-C6−アルキル、-N(C1-C6−アルキル)2, -SO(C1-C6−アルキル)、-SO2(C1-C6−アルキル)、C1-C6−アルカノイル、-CONR8R9, -COR10, C1-C6−アルキルOAc、カルボキシ、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-(CH2)p-C3-C12−アリール、-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール、フェニル-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, 又は基-NR8R9により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよい）を表し、そして前記フェニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-C(CH2)p-C3-C12−アリール及び-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、又は基-CF3もしくは-OCF3により同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換され得、そして前記C3-C10−シクロアルキル及びC1-C10−アルキルの環は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は環において１又は複数の＝C＝O基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の可能性ある二重結合が環に含まれ得；
【００１３】
ｍは、０〜８を表し；そして
ｎ及びｐは、０〜６を表す]で表される化合物、その異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が、既知の欠点を克服することが現在見出された。
【００１４】
アルキルは、個々の場合、直鎖又は枝分かれのアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、メソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル又はデシルとして定義される。
アルコキシは、個々の場合、直鎖又は枝分かれ鎖のアルコキシ基、例えばメチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ又はドデシルオキシとして定義される。
【００１５】
アルキルチオは、個々の場合、直鎖又は枝分かれ鎖のアルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ又はヘキシルチオとして定義される。
シクロアルキルは、単環式アルキル環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル又はシクロデシルとして定義されるが、しかしまた、二環式又は三環式環、例えばアダマンタニルとしても定義される。
【００１６】
ヘテロシクロアルキルは、３〜12個の炭素原子を含んで成り、そして炭素の代わりに、同じか又は異なっている１又は複数のヘテロ原子、例えば酸素、硫黄又は窒素を含むアルキル環を表す。
ヘテロシクロアルキルとして、次のものが言及され得る：オキシラニル、オキセタニル、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキサニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、キヌクリジニル、等。
【００１７】
任意には、１又は複数の可能性ある二重結合が環に含まれ得る環系は、シクロアルケニル、例えばシクロプロペンチル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロへプテニルとして定義され、それにより、二重結合及び単結合の両者への連鎖が行われ得る。
ハロゲンは個々の場合、弗素、塩素、臭素又はヨウ素として定義される。
【００１８】
アルケニル置換基は個々の場合、直鎖又は枝分かれ鎖であり、それにより、例えば次の基を意味する：ビニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−２−エン−１−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−３−イル、エチニル、プロプ−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−２−イン−１−イル、ブト−３−エン−１−イル及びアリル。
個々の場合、ヘテロアリール基は、３〜18個の環原子を含んで成り、そして炭素の代わりに、環原子に、同じか又は異なっている１又は複数のヘテロ原子、例えば酸素、窒素又は硫黄を含むことができ、そして単環式、二環式又は三環式であり得、そしてさらに、個々の場合、ベンゾ縮合され得る。
【００１９】
例えば、次のものが言及され得る：チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、等、及びそれらのベンゾ誘導体、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、等；又はピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、等、及びそれらのベンゾ誘導体、例えばキノリル、イソキノリル、等；又はアゾシニル、インドリジニル、プリニル、等、及びそれらのベンゾ誘導体；又はシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニルオ、フェノキサジニル、キサンテニル、オキセピニル、１，４−ベンゾジオキサン、等。
【００２０】
酸基が包含される場合、有機及び無機塩基の生理学的に適合できる塩は、塩、例えば容易に溶解できるアルカリ及びアルカリ土類塩、及びN−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノ−メタン、アミノプロパンジオール、Sovak塩基、及び１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールとして適切である。
塩基性基が包含される場合、有機及び無機酸の生理学的適合できる塩は、塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸の塩である。
【００２１】
Aが、フェニレン又はチオフェニレンを表し；
【００２２】
Bが、結合、あるいはC1-C12−アルキレン、C2-C12−アルケニレン、C2-C12−アルキニレン、C3-C8−シクロアルキレン、C3-C12−ヘテロシクロアルキレン、C3-C12−アリーレン又はC3-C18−ヘテロアリーレン（ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C6−アルキル、C2-C6−アルケニル、C2-C6−アルキニル、C3-C10−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-(CH2)p-C3-C12−アリール、-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール、フェニル−(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, -(CH2)pSO3R8, 又は基-NR8R9, -NR8COR9, -NR8CSR9, -NR8SOR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR8R9, -NR8COOR9, -NR8C(NH)NR9R10, -NR8CSNR9R10, -NR8SONR9R10, -NR8SO2NR9R10, -COR8, -CSR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -SO3R8, -CO2R8, -CONR8R9, -CSNR8R9, -SR8又はCR8(OH)-R9により同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよい）を表し；
【００２３】
X及びYが、個々の場合、お互い独立して、酸素、硫黄、又は基＝NR11-, -NR11(CH2)-, -NR11O-, -ONR11-, =CR6R7, =C=O, =C=S, =SO, =SO2, -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)O-, -OS(O)-, -S(O)2O-, -OS(O)2-, -CONR8-, -N(COR8)-, -N(COOR8)-, -N(CONR8R9)-, -NR8CO-, -OCONR8, -NR8C(O)O-, -CSNR8, -NR8CS-, -OCSNR8-, -NR8CSO-, -SONR8-, -NR8SO-, -SO2NR8-, -S(O)2N(COR8), -NR8SO2-, -NR8CONR9-, -NR8CSNR9-, -NR8SONR9-, -NR8SO2NR9-, -NR8C(O)NR9-又は-NR8C(S)NR9-を表し；
【００２４】
R1及びR5が、個々の場合、お互い独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルケニル、C1-C6−アルキニル、C3-C6−シクロアルキル、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、又は基-C1-C6-アルキルオキシ-C1-C6-アルキルオキシ, -(CH2)p-C3-C12−アリール、-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール、フェニル-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, -NR8R9, -NR8COR9, -NR8CSR9, -NR8SOR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR9R10, -NR8COOR9, -NR8(NH)NR9R10, -NR8CSNR8R10, -NR8SONR9R10, -NR8SO2NR9R10, -COR8, -CSR8, -S(O)R8, -S(O)(NH)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -S(O)2N=CH-NR8R9, -SO3R8, -CO2H, -CO2R8, -CONR8R9, -CSNR8R9, -SR8又は-CR8(OH)-R9, 又はC1-C10−アルキル、C2-C10−アルケニル、C2-C10−アルキニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール又はC3-C18−ヘテロアリール（ヒドロキシ、C1-C6−アルコキシ、ハロゲン、フェニル又は基-NR3R4により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換されている）を表し、そして前記フェニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-C(CH2)p-C3-C12−アリール及び-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、又は基-CF3もしくは-OCF3により同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換され得、そして前記C3-C10−シクロアルキルの環及びC1-C10−アルキルは任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は環において１又は複数の＝C＝O基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の可能性ある二重結合が環に含まれ得；
【００２５】
R2が、水素又はC1-C10−アルキルを表し；
【００２６】
R3が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C10−アルキル、ハロ-C1-C10−アルキル、C2-C10−アルケニル、C2-C10−アルキニル、C3-C10−シクロアルキル、ヒドロキシ、C1-C6−アルコキシ、C1-C6−アルキルチオ、アミノ、-NH-(CH2)p-C3-C10−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルキル、-NHC1-C6−アルキル、-N(C1-C6−アルキル)2, -SO(C1-C6−アルキル)、-SO2(C1-C6−アルキル)、C1-C6−アルカノイル、-CONR8R9, -COR10, C1-C6−アルキルOAc、カルボキシ、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-(CH2)p-C3-C12−アリール、-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール、フェニル-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, 又は基-NR8R9, あるいはC1-C10−アルキル、C2-C10−アルケニル、C2-C10−アルキニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール又はC3-C18−ヘテロアリール（ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6−アルコキシ、C1-C6−アルキルチオ、アミノ、シアノ、C1-C6−アルキル、-NH-(CH2)p-C3-C10−シクロアルキル、C3-C10−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C2-C6−アルケニル、C2-C6−アルキニル、C1-C6−アルコキシ−C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルキル、-NHC1-C6−アルキル、-N(C1-C6−アルキル)2, -SO(C1-C6−アルキル)、-SO2(C1-C6−アルキル)、C1-C6−アルカノイル、-CONR8R9, -COR10, C1-C6−アルキルOAc、カルボキシ、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-(CH2)p-C3-C12−アリール、-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール、フェニル-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, 又は基-NR8R9により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で置換されている）を表し、そして前記フェニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-C(CH2)p-C3-C12−アリール及び-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、又は基-CF3もしくは-OCF3により同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換され得、そして前記C3-C10−シクロアルキルの環及びC1-C10−アルキルは任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は環における１又は複数の＝C＝O基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の可能性ある二重結合が環に含まれ得；
【００２７】
R4が、水素、ハロゲン又はC1-C4−アルキルを表し；
【００２８】
R6, R7, R8, R9, R10及びR11 が、個々の場合、お互いに独立して、水素、又はC1-C10−アルキル、C2-C10−アルケニル、C2-C10−アルキニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール又はC3-C18−ヘテロアリール（ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C12−アルコキシ、C1-C6−アルキルチオ、アミノ、シアノ、C1-C6−アルキル、-NH-(CH2)p-C3-C10−シクロアルキル、C3-C10−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C2-C6−アルケニル、C2-C6−アルキニル、C1-C6−アルコキシ−C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルキル、-NHC1-C6−アルキル、-N(C1-C6−アルキル)2, -SO(C1-C6−アルキル)、-SO2(C1-C6−アルキル)、C1-C6−アルカノイル、-CONR8R9, -COR10, C1-C6−アルキルOAc、カルボキシ、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-(CH2)p-C3-C12−アリール、-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール、フェニル-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, 又は基-NR8R9により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよい）を表し、そして前記フェニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-C(CH2)p-C3-C12−アリール及び-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、又は基-CF3又は-OCF3により同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換され得、そして前記C3-C10−シクロアルキルの環及びC1-C10−アルキルは任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は環における１又は複数の＝C＝O基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の可能性ある二重結合が環に含まれ得；
【００２９】
ｍが、０〜８を表し；そして
ｎ及びｐが、０〜６を表す、一般式Iの化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が、特に効果的である。
【００３０】
Aが、フェニレン又はチオフェニレンを表し、
Bが、結合又はC1-C12−アルキレン、C3-C8−シクロアルキレン、又はC3-C12−アリーレン（ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル又は-(CH2)pSO3R8により、同じ様に又は異なって１又は複数の位置で、任意には置換されていてもよい）を表し、
X及びYが、個々の場合、お互い独立して、酸素、又は基-NR11-, -NR11(CH2)-, -CONR8, -SO2NR8−又は-NR8CONR9-を表し、
R1及びR5が、個々の場合、お互い独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、C1-C6−アルキル、又は-NR8R9, -C1-C6−アルキルオキシ-C1-C6−アルキルオキシ又は-S(O)2NR8R9を表し、
【００３１】
R2が、水素を表し、
R3が、水素、ハロゲン、シアノ、C1-C10−アルキル又は-CONR8R9を表し、
R4が、水素を表し、
R8、R9及びR11が、個々の場合、お互い独立して、水素又はC1-C10−アルキルを表し、
ｍが、０〜４を表し、そして
ｐが、０〜６を表す、一般式（I）の化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が、特に効果的である。
【００３２】
Aが、フェニレンを表し、
Bが、結合、又はC1-C12−アルキレン、シクロヘキレン、又はフェニレン（ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル又は-(CH2)pSO3R8により、同じ様に又は異なって１又は複数の位置で、任意には置換されていてもよい）を表し、
Xが、酸素、又は基-CONR8, -SO2NR8−又は-NR8CONR9-を表し、
Yが、酸素、又は基-NR11-を表し、
R1及びR5が、個々の場合、お互い独立して、水素、アミノ、ハロゲン、ニトロ、C1-C6−アルキル、又は-NR8R9, -C1-C6−アルキルオキシ-C1-C6−アルキルオキシ又は-S(O)2NR8R9を表し、
【００３３】
R2が、水素を表し、
R3が、水素、ハロゲン、シアノ、C1-C10−アルキル又は-CONR8R9を表し、
R4が、水素を表し、
R8、R9及びR11が、個々の場合、お互い独立して、水素又はメチル又はイソブチルを表し、
ｍが、０〜４を表し、そして
ｐが、０〜６を表す、一般式（I）の化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が、特に効果的である。
【００３４】
さらに、Aが、フェニレンを表し、
Bが、結合又はC1-C12−アルキレン（ヒドロキシ、C1-C6−ヒドロキシアルキル、又は-(CH2)pSO3R8により、同じ様に又は異なって１又は複数の位置で、任意には置換されていてもよい）を表し、
Xが、酸素、又は基 -SO2NR8−又は-NR8CONR9-を表し、
Yが、基-NR11-を表し、
R1及びR5が、個々の場合、お互い独立して、水素、アミノ、ハロゲン、ニトロ、又は基-S(O)2NR8R9を表し、
【００３５】
R2が、水素を表し、
R3が、ハロゲン、又はシアノを表し、
R4が、水素を表し、
R8、R9及びR11が、個々の場合、お互い独立して、水素を表し、そして
ｍが、０〜４を表す、一般式（I）の化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が選択される。
【００３６】
特に、Aが、チオフェニレンを表し、
Bが、結合又はC1-C12−アルキレンを表し、
Xが基 -SO2NR8−を表し、
Yが、基-NR11-を表し、
R3が、ハロゲンを表し、
R1、R2、R4、R5、R8、R9及びR11が、個々の場合、水素を表し、
ｍが、０〜２を表す、一般式（I）の化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が選択される。
【００３７】
下記一般式I：
【化２】
2006501271.tif 000004
【００３８】
[式中、Aは、C3-C12−アリーレン又はC3-C18−ヘテロアリーレンを表し；
Bは、結合、又はC1-C12−アルキレン、C2-C12−アルケニレン、C2-C12−アルキニレン、C3-C8−シクロアルキレン、C3-C12−ヘテロシクロアルキレン、C3-C12−アリーレン又はC3-C18−ヘテロアリーレン（ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C6−アルキル、C2-C6−アルケニル、C2-C6−アルキニル、C3-C10−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-(CH2)p-C3-C12−アリール、-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール、フェニル−(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2,又は基-NR8R9, -NR8COR9, -NR8CSR9, -NR8SOR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR8R9, -NR8COOR9, -NR8C(NH)NR9R10, -NR8CSNR9R10, -NR8SONR9R10, -NR8SO2NR9R10, -COR8, -CSR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -SO3R8, -CO2R8, -CONR8R9, -CSNR8R9, -SR8又はCR8(OH)-R9により同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよい）を表し；
X及びYは、個々の場合、お互い独立して、酸素、硫黄、又は基＝NR11-, -NR11O-, -ONR11-, =CR6R7, =C=O, =C=S, =SO, =SO2, -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)O-, -OS(O)-, -S(O)2O-, -OS(O)2-, -CONR8-, -NR8CO-, -OCONR8, -NR8C(O)O-, -CSNR8-, -NR8CS-, -OCSNR8-, -NR8CSO-, -SONR8-, -NR8SO-, -SO2NR8-, -NR8SO2-, -NR8CONR9-, -NR8CSNR9-, -NR8SONR9-, -NR8SO2NR9-, -NR8C(O)NR9-又は-NR8C(S)NR9-を表し；
【００３９】
R1及びR5は、個々の場合、お互い独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルケニル、C1-C6−アルキニル、C3-C6−シクロアルキル、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、又は基-(CH2)p-C3-C12−アリール、-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール、フェニル-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, -NR8R9, -NR8COR9, -NR8CSR9, -NR8SOR9, -NR8SO2R9, -NR8CONR9R10, -NR8COOR9, -NR8(NH)NR9R10, -NR8CSNR8R10, -NR8SONR9R10, -NR8SO2NR9R10, -COR8, -CSR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -SO3R8, -CO2H, -CO2R8, -CONR8R9, -CSNR8R9, -SR8又は-CR8(OH)-R9, 又はC1-C10−アルキル、C2-C10−アルケニル、C2-C10−アルキニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール又はC3-C18−ヘテロアリール（ヒドロキシ、C1-C6−アルコキシ、ハロゲン、フェニル又は基-NR3R4により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換されている）を表し、そして前記フェニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-C(CH2)p-C3-C12−アリール及び-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、又は基-CF3もしくは-OCF3により同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換され得、そして前記C3-C10−シクロアルキルの環及びC1-C10−アルキルは任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は環における１又は複数の＝C＝O基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の可能性ある二重結合が環に含まれ得；
【００４０】
R2は、水素又はC1-C10−アルキルを表し；
【００４１】
R3は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C10−アルキル、ハロ-C1-C10−アルキル、C2-C10−アルケニル、C2-C10−アルキニル、C3-C10−シクロアルキル、ヒドロキシ、C1-C6−アルコキシ、C1-C6−アルキルチオ、アミノ、-NH-(CH2)p-C3-C10−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルキル、-NHC1-C6−アルキル、-N(C1-C6−アルキル)2, -SO(C1-C6−アルキル)、-SO2(C1-C6−アルキル)、C1-C6−アルカノイル、-CONR8R9, -COR10, C1-C6−アルキルOAc、カルボキシ、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-(CH2)p-C3-C12−アリール、-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール、フェニル-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, 又は基-NR8R9, あるいはC1-C10−アルキル、C2-C10−アルケニル、C2-C10−アルキニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール又はC3-C18−ヘテロアリール（ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C6−アルコキシ、C1-C6−アルキルチオ、アミノ、シアノ、C1-C6−アルキル、-NH-(CH2)p-C3-C10−シクロアルキル、C3-C10−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C2-C6−アルケニル、C2-C6−アルキニル、C1-C6−アルコキシ−C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルキル、-NHC1-C6−アルキル、-N(C1-C6−アルキル)2, -SO(C1-C6−アルキル)、-SO2(C1-C6−アルキル)、C1-C6−アルカノイル、-CONR8R9, -COR10, C1-C6−アルキルOAc、カルボキシ、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-(CH2)p-C3-C12−アリール、-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール、フェニル-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, 又は基-NR8R9により、同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換されている）を表し、そして前記フェニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-C(CH2)p-C3-C12−アリール及び-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、又は基-CF3もしくは-OCF3により同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換され得、そして前記C3-C10−シクロアルキルの環及びC1-C10−アルキルは任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は環における１又は複数の＝C＝O基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の可能性ある二重結合が環に含まれ得；
【００４２】
R4は、水素、ハロゲン又はC1-C4−アルキルを表し；
【００４３】
R6, R7, R8, R9, R10及びR11 は、個々の場合、お互いに独立して、水素、又はC1-C10−アルキル、C2-C10−アルケニル、C2-C10−アルキニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール又はC3-C18−ヘテロアリール（ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C12−アルコキシ、C1-C6−アルキルチオ、アミノ、シアノ、C1-C6−アルキル、-NH-(CH2)p-C3-C10−シクロアルキル、C3-C10−シクロアルキル、C1-C6−ヒドロキシアルキル、C2-C6−アルケニル、C2-C6−アルキニル、C1-C6−アルコキシ−C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルコキシ-C1-C6−アルキル、-NHC1-C6−アルキル、-N(C1-C6−アルキル)2, -SO(C1-C6−アルキル)、-SO2(C1-C6−アルキル)、C1-C6−アルカノイル、-CONR8R9, -COR10, C1-C6−アルキルOAc、カルボキシ、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-(CH2)p-C3-C12−アリール、-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール、フェニル-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3(R10)2, 又は基-NR8R9により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換されていてもよい）を表し、そして前記フェニル、C3-C10−シクロアルキル、C3-C12−アリール、C3-C18−ヘテロアリール、-C(CH2)p-C3-C12−アリール及び-(CH2)p-C3-C18−ヘテロアリール自体は任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ、又は基-CF3もしくは-OCF3により同じ様に又は異なって、１又は複数の位置で置換され得、そして前記C3-C10−シクロアルキル及びC1-C10−アルキルの環は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は環における１又は複数の＝C＝O基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の可能性ある二重結合が環に含まれ得；
【００４４】
ｍは、０〜８を表し；そして
ｎ及びｐは、０〜６を表す]で表される化合物、その異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が、既知の欠点を克服する。
【００４５】
Aが、フェニレン又はチオフェニレンを表し、
Bが、C1-C12−アルキレン（ヒドロキシ、C1-C6−アルキル、又はC1-C6−ヒドロキシアルキルにより、同じ様に又は異なって１又は複数の位置で、任意には置換されていてもよい）を表し、
X及びYが、個々の場合、お互い独立して、酸素、又は基-NR11-, -NR8CO-, -CONR8-, -SO2NR8−又は-NR8SO2-を表し、
R1及びR5が、個々の場合、お互い独立して、水素、又は基-SO2NR8R9を表し、
【００４６】
R2が、水素を表し、
R3が、水素、ハロゲン、シアノ、C1-C10−アルキル又は-CONR8R9を表し、
R4が、水素を表し、
R8及びR11が、個々の場合、お互い独立して、水素を表し、
R9が、水素又はC1-C6−アルキルを表し、
ｍが、０〜８を表し、そして
ｎが、０〜６を表す、一般式（I）の化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩、一般式（I）の化合物が、特にそれらから選択される。
【００４７】
本発明の一般式Iの化合物の生成が記載されていない場合、後者は既知の方法に類似して行われる。
Muskon and Zibeton by Ruzicka ((a) Ruzicka, L. Helv. Chim. Acta 1926, 9, 715. (b) Ruzicka, L. Holv. Chim. Acta 1926, 9, 249) in 1926による大環状フラグメントの構造決定は、大環状化合物の化学の開始を特徴づける。
一般的に、中性（８〜11員）及び大きな（12以上の員）環が大環状化合物として言及される。大環状化合物の確立された合成方法は一部、環拡張反応（Hesse, M. Ring enlargement in Organic Chemistry, VCH, Weinheim, 1991）及びまれではあるが、環縮小（Hayashi, T. J. Org. Chem. 1984, 49, 2326）に基づかれる。
【００４８】
最も頻繁に使用される方法は、二官能性非環式前駆体の環化である（Reviews on the Synthesis of Macrocyclic Compounds: (a) Roxburgh, C.J. Tetrahedron 1995, 51, 9767. (b) Meng, Q. Top. Curr. Chem. 1991, 161, 107. (c) Paterson, I. Tetrahedron 1985, 41, 3569. (d) Masamune, S. Angew. Chem. 1977, 89, 602. (e) Nicolaou, K.C. Tetrahedron 1977, 33, 683. (f) Ruggli, P. Liebigs Ann. Chem. 1912, 92）。
【００４９】
本発明の一般式Iの化合物の生成は、
ａ）下記一般式VIII：
【化３】
2006501271.tif 000005
【００５０】
[式中、R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, A, B, m及びnは一般式Iに示される意味を有し、そしてLは脱離基を表す]で表される化合物が、一般式Iの化合物に、適切な酸により環化されるか、又は
【００５１】
ｂ）下記一般式（IX）：
【化４】
2006501271.tif 000006
【００５２】
[式中、R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, A, B, m及びnは一般式Iに示される意味を有し、そしてLは脱離基を表す]で表される非環式前駆体が、還流が起こるまで、まず、適切な溶媒及び適切な還元剤において0℃でアミンに還元され、そして次に、中間的に形成されるアミンが一般式Iの化合物に環化されるを特徴とすることにより、式（VIII）又は（XI）の非環式前駆体のピリミジンの２位置を通しての閉環により、すばやく且つ非常に良好な収率で行われ得る。
本発明の一般式Iの化合物の生成はまた、本発明の目的である。
【００５３】
適切な溶媒は、例えば単純なケトン、例えばアセトン；アルコール、例えばエタノール又はブタノール；エステル、例えば酢酸エチル；芳香族溶媒、たとえばトルエン又はベンゼン、及び極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、DMSO、DMF又はN−メチルピロリジン、又はそれらの溶媒と水との混合物である。
適切な還元剤は、例えばTi（III ）Cl又はSn（II）Clである。
【００５４】
Lの意味における脱離基は例えば、ハロ−又はスルホニルオキシ基、例えば弗素、塩素、臭素、ヨウ素、メタノスルホニルオキシ、トルエン−４−スルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、等として定義される。
環化に関して、使用される酸は、例えば適切なルュイス酸、例えば無機酸、例えば塩化水素、臭化水素、硫酸；有機酸、例えば酢酸、蟻酸、BBr3；金属塩、例えばTi(III )Cl, Sn(II),  Ln(III )Otf, 等である。
【００５５】
本発明の一般式Iの化合物の生成のために使用される、下記一般式II、III 、IV、V、VI及びVII ：
【化５】
2006501271.tif 000007
【００５６】
【化６】
2006501271.tif 000008
【００５７】
【化７】
2006501271.tif 000009
【００５８】
【化８】
2006501271.tif 000010
【００５９】
【化９】
2006501271.tif 000011
【００６０】
【化１０】
2006501271.tif 000012
【００６１】
[式中、R1, R2, R3, R4, R5, R8, R11, A, B及びmは一般式Iに示される意味を有し、そしてDは、-NH2, NAc又は-NO2を表し、ｑは１〜12を表し、Uは、基-OH, -CO2H, -CO2-C1-C6-アルキル、-SO2Cl, -SO2F, -SO3H又は下記式：
【００６２】
【化１１】
2006501271.tif 000013
【００６３】
を表し、そしてWは、基-OH-OH, -CO2H, -CO2-C1-C6−アルキル、-SO2Cl, -SO2F又は-SO3Hを表す]で表される化合物、及びそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩
はまた、本発明の対象である。
【００６４】
特に、好ましくは、
Aが、フェニレン又はチオフェニレンを表し、そして
R1, R2, R3, R4, R5, R8, R11, A, B及びｍが一般式Iに示される意味を有し、
Dが、-NH2, -NAc又は-NO2を表し、
ｑが１〜12を表し、
Uが、基-OH, CO2H, -CO2-C1-C6−アルキル、−SO2Cl, -SO2F, -SO3H又は下記式：
【００６５】
【化１２】
2006501271.tif 000014
【００６６】
を表し；そして
Wが、基OH-OH, -CO2H, -CO2-C1-C6−アルキル、-SO2Cl, -SO2F又は-SO3Hを表す、一般式II、III 、IV、V、VI及びVII のそれらの中間体生成物が使用される。
【００６７】
他方では、本発明の化合物は、サイクリン−依存性キナーゼである。真核細胞分裂周期は、現像の調整され、そして調節された順序を通して通過することによって、ゲノムの重複及び娘細胞へのその分布を確保する。細胞周期は次の４種の連続期に分けられる：G1期はDNA複製の前の時期を表し、ここで細胞は増殖し、そして外部刺激に対して敏感である。S期においては、細胞はそのDNAを複製し、そしてG2期においては、有糸分裂に入るための調製が行われる。有糸分裂（M期）においては、複製されたDNAが分離し、そして細胞分裂は完結される。
【００６８】
サイクリン−依存性キナーゼ（CDK）、すなわちセリン/トレオニンキナーゼのファミリー（それらのメンバーは、それらを活性化するために調節サブユニットとしてサイクリン（Cyc）の結合を必要とする）は、細胞周期を通して細胞を駆動する。異なったCDK/Cyc対が細胞周期の種々の期において活性的である。細胞周期の基本的機能に対して重要であるCDK/Cyc対は、例えばCDK4(6) /CycD, CDK2/CycE, CDK2/CycA, CDK1/CycA 及び CDK1/CycBである。CDK酵素ファミリーのいくつかのメンバーは上記細胞周期CDKの活性に影響を及ぼすことによって調節機能を有するが、ところが特定の機能はCDK酵素ファミリーの他のメンバーに関連しない。後者の１つ、すなわちCDK5は、それがサイクリンから逸脱する非典型的調節サブユニット（p35）を有し、そしてその活性が脳において最高であることにおいて異なる。
【００６９】
細胞周期への侵入、及び開始した細胞分裂の完結のために追加の成長シグナルとの細胞の無関係性を示す“制限点”を通しての通過は、CDK4(6)/CycD及びCDK2/CycE複合体の活性により調節される。それらのCDK複合体の必須基質は、網膜芽細胞腫タンパク質（Rb）、すなわち網膜芽細胞腫サプレッサー遺伝子の生成物である。Rbは転写コリプレッサータンパク質である。他のまだほとんど理解されていない機構の他に、RbはE2F型の転写因子を結合し、そして不活性化し、そしてヒストン−デアセチラーゼ（HDAC）との転写リプレッサー複合体を形成する（Zhang H. S. など. (2000). Exit from G1 and S phase of the cell cycle is regulated by repressor complexes containing HDAC-Rb-hSWI/SNF and Rb- hSWI/SNF. Cell 101, 79-89）。
【００７０】
CDKによるRbのリン酸化により、結合されたE2F転写因子が放出され、そして遺伝子の転写活性をもたらし、この生成物は、S期を通してのDNA合成及び進行のために必要とされる。さらに、Rb−リン酸化は、Rb−HDAC複合体の破壊をもたらし、これにより、追加の遺伝子が活性化される。CDKによるRbのリン酸化は、“制限点”を越える相当物として処理されるべきである。S期を通しての進行及びその完結に関しては、CDK2/CycE及びCdk2/CycA複合体の活性が必要であり、例えばE2F型の転写因子の活性は、細胞がS期に入るとすぐに、CDK2/CycAによるリン酸化により停止される。DNAの複製が完結した後、CycA又はCycBとの複合体におけるCDK1が、G2及びM期中への侵入及びそれらを通しての通過を調節する（図１）。
【００７１】
細胞分裂周期の特別な重要性に従って、周期を通しての通過は厳格に調節され、そして制御される。周期を通しての進行のために必要である酵素は、正しい時間で活性化されるべきであり、そしてまた、相当する期が通過されるとすぐに再び停止される。相当する制御点（“チェックポイント”）が、DNA損傷が検出される場合、又はDNA複製又は紡錘装置の創造がまだ完結されていない場合、細胞周期を通しての進行を停止する。
【００７２】
CDKの活性は、種々の機構、例えばサイクリンの合成及び分解、CDKとその対応するサイクリンとの複合体化、調節トレオニン及びチロシン基のリン酸化及び脱リン酸化及び天然の阻害タンパク質の結合により直接的に制御される。増殖細胞におけるCDKのタンパク質の量は比較的一定であるが、個々のサイクリンの量は、その周期を通しての通過と共に変動する。従って、例えば、周期G1期の間のCycDの発現は、成長因子により刺激され、そしてCycEの発現は、“制限点”がE2F型の転写因子の活性化により越えた後、誘発される。サイクリン自体は、ユビキチン介在性タンパク質分解により分解される。
【００７３】
リン酸化の活性化及び不活性化は、CDKの活性を調節し、例えばCDK1のCDK−活性化キナーゼ（CAK）Thr160/161をリン酸化するが、対照的に、Wee1/Myt1のファミリーはThr14及びTyr15のリン酸化によりキナーゼCDK1を不活性化する。それらのリン酸化の不活性化は、cdc25ホスファターゼにより破壊され得る。天然のCDKインヒビタータンパク質（CK1）の２種のファミリー、すなわちp21の遺伝子ファミリー（p21, p27, p57）及びp16遺伝子ファミリー（p15, p16, p18, p19）のタンパク質生成物によるCDK/Cyc複合体の活性の調節は非常に有意である。p21ファミリーのメンバーは、CDK1, 2, 4, 6のサイクリン複合体に結合するが、しかしCDK1又はCDK2を含む複合体のみを阻害する。P16ファミリーのメンバーは、CDK4-及びCDK6複合体の特異的インヒビターである。
【００７４】
制御点調節の面は、CDKの活性のこの複合体直接的調節の上部に存在する。制御点は、細胞周期の間、個々の期の規則的な順序の細胞による追跡を可能にする。最も重要な制御は、G1からSへの及びG2からMへの転移で存在する。G1制御点は、細胞が、正しい栄養を有さず、他の細胞又は基質と正しく相互作用せず、そしてそのDNAが損なわれている場合、DNA合成を開始しないことを確証する。G2/M制御点は、細胞が有糸分裂に入る前、DNAの完全な複製及び有糸分裂紡錘体の創造を確かにする。G1制御点は、p53腫瘍サプレッサー遺伝子生成物により活性化される。
【００７５】
p53は、細胞の代謝の変化及びゲノム組込みの検出の後、活性化され、そして細胞周期進行の停止又はアポプトシスのいずれかを誘発することができる。この場合、p53によるCDKインヒビタータンパク質p21の発現の転写活性化が決定的役割を演じる。G1制御点の第２分岐は、UV光又はイオン化放射線によるDNA損傷の後、ATM及びChk1キナーゼの活性化、及びcdc25Aホスファターゼの続くタンパク質分解を包含する（Mailand N.など. (2000). Rapid destruction of human cdc25A in response to DNA damage. Science 288, 1425-1429）。CDKの阻害リン酸化は除去されないので、細胞周期の停止はこれに起因する。G2/M制御点がDNAの損傷により活性化された後、両機構は、細胞周期を通しての進行を停止することにおいて類似する手段で包含される。
【００７６】
細胞周期の調節の欠失及び制御点の機能の欠失は、腫瘍細胞の特徴である。CDK-Rbシグナル路は、ヒト腫瘍細胞の90％以上で突然変異により影響される。最終的に、RBのリン酸化の不活性化をもたらすそれらの突然変異は、遺伝子増幅又は染色体トランスロケーションによるD−及びE−サイクルンの過剰発現、突然変異の不活性化又はp16型のCDKインヒビターの欠失、及び高められた（p27）又は低められた（CycD）タンパク質分解を包含する。腫瘍細胞における突然変異により影響される第２グループの遺伝子は、制御点の成分をコードする。従って、G1及びG2/M制御点のために必須であるp53は、ヒト腫瘍において最も頻繁に突然変異誘発された遺伝子である（約50％）。突然変異を伴わないでp53を発現する腫瘍細胞においては、それは、非常に高められたタンパク質分解のために、しばしば不活性化される。類似する手段で、制御点の機能のために必要である他のタンパク質の遺伝子は、突然変異、例えばATM（突然変異の不活性化）又はcdc25ホスファターゼ（過剰発現）により影響される。
【００７７】
確信できる実験データは、CDK2/Cyc複合体が細胞周期進行の間、決定的な位置を占有することを示す：（１）CDK2、例えばアンチセンスオリゴヌクレオチドによるCDK2発現の転写制御の両優勢−陰性形が細胞の周期進行の停止を生成する。（２）マウスにおけるCycA遺伝子の不活性化は致死性である。（３）細胞透過性ペプチドによる細胞におけるCDK2/CycA複合体の機能の破壊が腫瘍細胞−選択性アポプトシスをもたらした（Chen Y. N. P.など. (1999). Selective killing of transformed cells bycyclin/cyclin-dependent kinase 2 antagonists. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96,4325-4329）。
【００７８】
細胞周期制御の変化は、癌においてのみ役割を演じない。細胞周期は、宿主細胞におけるウィルスの複製を可能にするために、ウィルスの形質転換及びウィルスの非形質転換により、多くのウィルスにより活性化される。通常、後−有糸分裂細胞の細胞周期中への誤った侵入は、種々の神経変性疾患に関連する。
【００７９】
細胞周期調節の機構、疾病におけるそれらの変化、及び細胞周期進行及び特にCDKのインヒビターを開発するための多くのアプローチは、すでにいつつかの出版物における詳細な要約に記載されている（Sielecki T. M.など. (2000). Cyclin-dependent kinase inhibitors : useful targets in cell cycle regulation. J. Med. Chem. 43,1-18 ; Fry D. W. & Garrett M. D. (2000). Inhibitors of cyclin- dependent kinases as therapeutic agents for the treatment of cancer. Curr. Opin. Oncol. Endo. Metab. Invest. Drugs 2,40-59 ; Rosiania G. R. & Chang Y. T. (2000). Targeting hyperproliferative disorders with cyclin dependent kinase inhibitors. Exp. Opin. Ther. Patents 10,215-230 ; Meijer L. など (1999). Properties and potential applications of chemical inhibitors ofcyclin-dependent kinases. Pharmacol. Ther. 82,279-284 ; Senderowicz A. M. & Sausville E. A. (2000). Preclinical and clinical development of cyclin-dependent kinase modulators. J. Natl. Cancer Inst. 92,376-387）。
【００８０】
本発明の一般式Iの化合物はまた、内皮細胞の機能を特異的に調節する、受容体チロシンキナーゼ及びそのリガンドを阻害することができる。内皮細胞の機能を特異的に調節する受容体チロシンキナーゼ及びそれらのリガンドは、生理学的及び病原性脈管形成において決定的な手段で包含される。VEGF/VEGF受容体システムが本明細書において特に重要なものである。増強された新生脈管形成を伴う病理学的情況においては、脈管形成性長因子及びそれらの受容体の高められた発現が見出された。従って、ほとんどの固形腫瘍は多量のVEGFを発現し、そしてVEGF受容体の発現は好ましくは、腫瘍に隣接するか又は腫瘍を通過する内皮細胞において有意に高められる（Plateなど., Cancer Res. 53, 5822-5827, 1993）。
【００８１】
VEGF−中和化抗体によるVEGF/VEGF受容体システムの不活性化（Kimなど., Nature 362, 841-844, 1993）、優性−陰性VEGF−受容体変異体のレトロウィルス発現（Millauerなど., Nature 367, 576-579, 1994）、組換えVEGF−中和化受容体変異体（Goldmanなど., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 9795-8800, 1998）、又はVEGF−受容体チロシンキナーゼの低分子インヒビター（Fongなど., Cancer Res. 59, 99-106, 1999; Wedgeなど., Cancer Res. 60, 970-975, 2000;Woodなど., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000）は、低められる腫瘍成長及び低められた腫瘍脈管形成をもたらした。従って、脈管形成の阻害は、腫瘍疾患のための可能性ある処理方法である。
【００８２】
本発明の化合物は結果的に、サイクリン−依存性キナーゼ、例えばCDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8及びCDK9、並びにグリコーゲン−シンターゼ−キナーゼ（GSK−３β）及びVEGF−受容体チロシンキナーゼ又はサイクリン−依存性キナーゼ又はVEGF−受容体チロシンキナーゼを阻害することができる。それらの作用は、本発明の化合物が、癌、血管線維腫、関節炎、眼疾患、自己免疫疾患、化学療法剤−誘発性脱毛症及び粘液分泌抑制、クローン病、子宮内膜症、線維症、血管腫、心血管症、感染性疾患、腎臓症、慢性及び急性神経変性疾患、並びに神経組織に対する損傷、及びウィルス感染の処理のための、及び血管補綴におけるバルーンカテーテル処理の後、又は機械装置、例えばステントが血管の開放を維持するために使用された後、血管の再閉塞を阻害する維持するための医薬剤、及び免疫抑制剤として、及び老人性角化症及び接触性皮膚炎の場合、瘢痕−フリーの治癒を維持するためにおいて使用さえ得る事実に寄与し、これによれば、
【００８３】
前記癌が固形腫瘍、腫瘍又は転移性増殖、カポジ肉腫、ホジキン病及び白血病として定義され、
前記関節炎がリウマチ様関節炎として定義され；
前記眼疾患が糖尿病性網膜障害、及び血管新生緑内障として定義され；
前記自己免疫疾患が乾癬、脱毛症及び多発生硬化症として定義され；
前記線維症が肝硬変、糸球体間質細胞増殖疾患及びアテローム硬化症として定義され；
前記感染性疾患が単細胞寄生体により引起される疾病として定義され；
【００８４】
前記心血管疾病が狭窄、例えばステント誘発性再狭窄、動脈硬化及び再狭窄として定義され；
前記肝臓病が糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症、移植片拒絶及び糸球体症として定義され；
前記慢性神経変性疾患がハンチントン病、筋萎縮性外側硬化症、パーキンソン病、AIDS性痴呆症及びアルツハイマー病として定義され；
前記急性神経変性疾患が脳の虚血症及び神経外傷として定義され；そして
前記ウィルス性感染がサイトメガロ感染、ヘルペス、B又はC型肝炎及びHIV疾患として定義される。
【００８５】
医薬剤として本発明の化合物を使用するために、前記化合物は、腸内又は非経口投与のための活性成分の他に、適切な医薬的有機又は無機不活性支持媒体、例えば水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウムに、タルク、植物油、ポリアルキレングルコール、等を含む医薬製剤の形にされる。前記医薬製剤は、固体形で、例えば錠剤、被覆された錠剤、坐剤又はカプセルとして、又は液体形で、例えば溶液、懸濁液又はエマルジョンとして存在することができる。さらに、それらは任意には、アジュバント、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤；浸透圧を変えるための塩、又は緩衝液を含む。
【００８６】
それらの医薬製剤はまた、本発明の対象である。
非経口に投与に関しては、特に注射用溶液又は懸濁液、特にポリヒドロキシエトキシル化されたヒマシ油中、活性化合物の水溶液が適切である。
キャリヤーシステムとして、表面活性アジュバント、例えば胆汁酸の塩、又は動物又は植物リン脂質、又はそれらの混合物、及びリポソーム又はそれらの成分がまた使用され得る。
経口投与に関しては、特に錠剤、被覆された錠剤、又はタルク及び/又は炭化水素ビークル又は結合剤、例えばラクトース、トウモロコシ又はジャガイモ沈殿を含むカプセルが適切である。投与はまた、液体形で、例えば任意には甘味剤が添加されているジュースとして行われ得る。
【００８７】
腸内、非経口及び経口投与がまた、本発明の目的である。
活性成分の用量は、投与方法、患者の年齢及び体重、処理される疾病の型及び重症度、及び類似する要因に依存して変化することができる。毎日の用量は0.5〜100mg、好ましくは50〜200mgであり、それにより用量は、一回の用量として投与されるか、又は複数回に分けて投与され得る。
【００８８】
本発明の対象はまた、癌、血管線維腫、関節炎、眼疾患、自己免疫疾患、化学療法剤−誘発性脱毛症及び粘液分泌抑制、クローン病、子宮内膜症、線維症、血管腫、心血管症、感染性疾患、腎臓症、慢性及び急性神経変性疾患、並びに神経組織に対する損傷、及びウィルス感染の処理のための、及び血管補綴におけるバルーンカテーテル処理の後、又は機械装置、例えばステントが血管の開放を維持するために使用された後、血管の再閉塞を阻害する維持するための医薬剤、及び免疫抑制剤として、及び老人性角化角化症及び接触性皮膚炎の場合、瘢痕−フリーの治癒を維持するための医薬剤の生成のためへの一般式Iの化合物の使用でもあり、これにより
【００８９】
前記癌が固形腫瘍、腫瘍又は転移性増殖、カポジ肉腫、ホジキン病及び白血病として定義され、
前記関節炎がリウマチ様関節炎として定義され；
前記眼疾患が糖尿病性網膜障害、及び血管新生緑内障として定義され；
前記自己免疫疾患が乾癬、脱毛症及び多発生硬化症として定義され；
前記線維症が肝硬変、糸球体間質細胞増殖疾患及びアテローム硬化症として定義され；
前記感染性疾患が単細胞寄生体により引起される疾病として定義され；
【００９０】
前記心血管疾病が狭窄、例えばステント誘発性再狭窄、動脈硬化及び再狭窄として定義され；
前記肝臓病が糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症、移植片拒絶及び糸球体症として定義され；
前記慢性神経変性疾患がハンチントン病、筋萎縮性外側硬化症、パーキンソン病、AIDS性痴呆症及びアルツハイマー病として定義され；
前記急性神経変性疾患が脳の虚血症及び神経外傷として定義され；そして
前記ウィルス性感染がサイトメガロ感染、ヘルペス、B又はC型肝炎及びHIV疾患として定義される。
【００９１】
本発明の目的はまた、少なくとも１つの一般式Iの化合物を含む、上記に引用された疾病を処理するための医薬剤、及び適切な配合物質及びビークルを含む医薬剤も包含する。
本発明の一般式Iの化合物は、サイクリン−依存性キナーゼ、例えばCDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDlK8及びCDK9, 並びにグリコーゲン−シンターゼ−キナーゼ（GSK-3β）、及びVEGF-受容体チロシンキナーゼの卓越したインヒビター、又はサイクリン−依存性キナーゼのインヒビター又はVEGF-受容体チロシンキナーゼの良好なインヒビターである。
【００９２】
出発化合物の生成が記載されていない場合、その化合物は既知であるか、又は本明細書に記載される既知の化合物又は方法に類似して生成され得る。本明細書に記載されるすべての反応を、平行反応器において、又は組合せ操作方法により行うことがまた可能である。異性体混合物は、通常使用される方法、例えば結晶化、クロマトグラフィー又は塩形成により、鏡像異性体又はE/Z異性体に分離され得る。
塩の生成は、任意には溶液で存在する、等量又は過剰量の塩基又は酸と共に混合される、式Iの化合物の溶液により、通常の手段で行われ、そして沈殿物が分離されるか又は溶液が通常の手段で作業される。
【００９３】
本発明の化合物の生成
次の例は、本発明の化合物の生成を説明し、本発明の範囲を制限するものではない。
すでに上記に記載される本発明の単一ポット方法の他に、本発明の一般式Iの化合物はまた、次の一般的変法に従って生成され得る。
【００９４】
５−ブロミン誘導体の生成
変法1a：
【化１３】
2006501271.tif 000015
前記一般式においては、R1, R5, B及びmは、一般式I下に示される意味を有する。
【００９５】
例1.0．15−ブロモ−４−チア−２，５，11−トリアザ−１（２，４）−ピリミジナ−３（１，３）−ベンゼナシクロウンデカファン−４，４−ジオキシドの生成
【化１４】
2006501271.tif 000016
【００９６】
アセトニトリル/水/２−ブタノール（8.5ml/1.5ml/0.5ml）中、100mg（0.22mモル）の３−アミノ−N−[５−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ペンチル]−ベンゼンスルホンアミドの溶液を、２時間以内に噴霧ポンプを通して、アセトニトリル/水/ジオキサン中、塩酸の4M溶液の還流溶液（45ml/5ml/0.6ml）に添加する。さらに60分後、アセトニトリルを回転蒸発器において排水し、そして残渣を水（30ml）と共に混合する。それを、酢酸エチル（３×）により抽出する。組合された有機相を、１Mの炭酸水素ナトリウム溶液、10％酢酸及び1Mの炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、濾過し、そして蒸発により濃縮する。83mg（0.20mモル、90％の理論率に対応する）の生成物を得る。
【００９７】
1N-NMR (DMSO): 9.65 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.42 (m, 4H).
13C-NMR (DMSO): 158.5s, 158.3s, 156.1d, 140.9s, 139.7s, 130.0d, 122.7d, 118.8d, 117.9d, 93.1s, 66.7t, 41.0t, 27.0t, 26.1t, 22.8t.
MS: 412 (ES).
【００９８】
変法Iaに従っての中間体生成物の生成
1a)[５−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ペンチル]−カルバミド酸−tert−ブチルエステルの生成
【化１５】
2006501271.tif 000017
【００９９】
4.2ml（30.1mモル）のトリエチルアミンを、50mlのアセトン及び15mlの水中、3.21g（14.5mモル）の３−ニトロベンゼンスルホニル塩化物及び3.0ml（14.5mlモル）のN−Boc−１，５−ジアミノペンタンの溶液に添加する。その反応混合物を室温で１時間、攪拌する。次に、アセトンを回転蒸発器から排水する。水（20ml）を添加した後、それを酢酸エチル（２×）により抽出する。組合された有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。5.00g（12.9mモル、90％の理論率に対応する）の生成物を、淡黄色の油状物として得る。
1N-NMR (DMSO): 8.49 (m, 2H), 8.19 (dd, 1H), 7.88 (m, 2H), 6.72 (t, 1H), 2.82 (m, 4H), 1.32 (t, 15H)。
【０１００】
1b）N−（５−アミノ−ペンチル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの生成
【化１６】
2006501271.tif 000018
【０１０１】
5.00g（12.9mモル）の[５−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ペンチル]−カルバミド酸−tert−ブチルエステルを、15mlのトリフルオロ酢酸と共に混合し、そして室温で90分間、攪拌する。その反応混合物を蒸発により濃縮し、そして残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液により塩基性にする。次に、それを酢酸エチル（２×）により抽出する。組合された有機相を、飽和NaCl溶液により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。3.4g（11.8mモル、91％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1N-NMR (DMSO): 8.49 (m, 2H), 8.19 (dd, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.60 (br, 3H), 2.73 (m, 4H), 1.35 (m, 6H)。
【０１０２】
1c）N−[５−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ペンチル]−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの生成
【化１７】
2006501271.tif 000019
【０１０３】
30mlのアセトニトリル中、1.2g（5.3mモル）の５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジンの溶液を、50mlのアセトニトリル中、1.5g（5.2mモル）のN−（５−アミノ−ペンチル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの溶液に添加する。その反応混合物を、1.0ml（7.2mモル）のトリエチルアミンと共に混合し、そして室温で17時間、攪拌する。水（50ml）を添加した後、それを酢酸エチル（２×）により抽出する。組合された有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残留する残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル２：１、Flashmaster II）により精製する。1.5g（3.1mモル、60％理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 8.49 (m, 2H), 8.19 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.45 (m, 4H), 1.21 (m, 2H).
MS: 478 (ES)。
【０１０４】
1d）３−アミノ−N−[5−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ペンチル]−ベンゼンスルホンアミドの生成
【化１８】
2006501271.tif 000020
【０１０５】
6mlのエタノール中、300mg（0.63mモル）のN−[５−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ペンチル]−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの溶液を、600mgの塩化錫（II）と共に混合し、そして70℃で30分間、攪拌する。冷却の後、反応混合物を氷水に注意して添加し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液により塩基性にする。それを、酢酸エチル（３×）により抽出する。組合された有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残留する残渣を、クロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン４：１）により）生成する。112mg（0.25mモル、40％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 8.20 (s, 1H), 7.70 (br, 1H), 7.31 (br, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 1.45 (m, 4H), 1.21 (m, 2H)。
【０１０６】
例1.1．15−ブロモ−４−チア−２，５，９−トリアザ−１（２，４）−ピリミジナ−３（１，３）−ベンゼンアシクロノナファン−４，４−ジオキシドの生成
【化１９】
2006501271.tif 000021
【０１０７】
方法A：
アセトニトリル/水/２−ブタノール（9.0ml/1.0ml/0.3ml）中、200mg（0.48mモル）の３−アミノ−N−[３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロピル]−ベンゼンスルホンアミドの溶液を、2.5時間以内に噴霧ポンプを通して、アセトニトリル/水/ジオキサン中、塩酸の4M溶液の還流溶液（45ml/5ml/0.6ml）に添加する。さらなる３時間の還流の後、油浴を止め、そして反応溶液を室温で一晩、攪拌する。形成される沈殿物を濾過し、水により洗浄し、そして次に、真空下で乾燥する。112mg（0.31mモル）の生成物を得る。濾液を、回転蒸発器における蒸発により濃縮する。形成される沈殿物を、水により洗浄し、そして濾過する。乾燥の後、もう１つの45mg（0.12mモル）の生成物を得る。従って、生成物の合計収量を157mg（0.41mlモル、85％の理論率に対応する）である。
【０１０８】
方法B：
9.5mlのエタノール中、450mg（1.00mlモル）のN−[３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロピル]−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの溶液を、960mgの塩化錫（II）と共に混合し、そして70℃で30分間、攪拌する。冷却の後、反応混合物を氷水に注意して添加し、そして1Nの水酸化ナトリウム溶液により塩基性にする。それを酢酸エチル（３×）により抽出する。組合された有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸気により濃縮する。
【０１０９】
残留する残渣を、クロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン４：１）により精製する。72mgの粗生成物を得る。それを、1NのHClと共に混合し、そして酢酸エチルにより抽出する。無色の固形物が水性相から沈殿する。固形物を濾過し、そして乾燥する。20mg（0.05mlモル、５％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 10.45 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.35 (br, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 1.82 (m, 2H).
MS: 384 (ES)。
【０１１０】
変法1aに従っての中間体生成物の生成
1e) ３−アミノ−N−[３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロピル]−ベンゼンスルホンアミドの生成
【化２０】
2006501271.tif 000022
【０１１１】
100mlのテトラヒドロフラン中、1.35g（2.99mモル）のN−[３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロピル]−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの溶液を、室温でアルゴン下で、約10％塩酸中、Ti（III ）Clの15％溶液15mlと共に混合する。17時間後、反応溶液を再び、1mlのTi（III ）Cl溶液と共に混合し、そしてさらに3時間、攪拌する。バッチを、1Mの水酸化ナトリウム溶液により塩基性にし、そして次に、濾過する。フィルターケークを、個々の場合、100mlの酢酸エチル/メタノール（30ml/20ml）により２度、再洗浄する。
【０１１２】
濾液を回転蒸発器における蒸発により濃縮し、そして次に、酢酸エチル（２×）により抽出する。組合された有機相をNaCl溶液により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残留する残渣を、クロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール95：5、Flashmaster II）により精製する。624mg（1.48mモル、49％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1N-NMR (DMSO): 8.21 (s, 1H), 7.63 (t, 1 H), 7.38 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 1.65 (m, 2H)。
【０１１３】
例1.2．rac-15−ブロモ−４−チア−２，５，９−トリアザ−１（２，４）−ピリミジナ−３（１，３）−ベンゼナシクロノナファン−７−オール−４，４−ジオキシドの生成
【化２１】
2006501271.tif 000023
【０１１４】
アセトニトリル/水（9.0ml/1.0ml）中、150mg（0.34mモル）の３−アミノ−N−[３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル]−ベンゼンスルホンアミドの溶液を、2.5時間以内に噴霧ポンプを通して、アセトニトリル/水/ジオキサン中、塩酸の4M溶液の還流溶液（45ml/5ml/0.6ml）に添加する。さらに４時間後、油浴を止め、そして反応溶液を室温で一晩、攪拌する。形成される沈殿物を濾過し、MeCNにより洗浄し、そして次に、真空下で乾燥する。125mg（0.31mlモル、９１％の理論率に対応する）である。
1H-NMR (DMSO): 10.65 (br, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.41 (br, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.88 (m, 2H)。
MS: 402 (ES)。
【０１１５】
変法1aに従っての中間体生成物の生成
1f) ３−アミノ−N−[３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル]−ベンゼンスルホンアミドの生成
【化２２】
2006501271.tif 000024
【０１１６】
20mlのテトラヒドロフラン中、258mg（0.553mモル）のN−[３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル]−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの溶液を、室温でアルゴン下で、約10％塩酸中、Ti（III ）Clの15％溶液2.6mlと共に混合する。２時間後、反応溶液を再び、0.2mlのTi（III ）Cl溶液と共に混合し、そしてさらに１時間、攪拌する。バッチを、1Mの水酸化ナトリウム溶液により塩基性にし、そして次に、濾過する。フィルターケークを、個々の場合、50mlの酢酸エチル/メタノール（30ml/20ml）により２度、再洗浄する。
【０１１７】
濾液を回転蒸発器における蒸発により濃縮し、そして次に、酢酸エチル（２×）により抽出する。組合された有機相をNaCl溶液により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残留する残渣を、クロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール95：5、Flashmaster II）により精製する。155mg（0.36mモル、64％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1N-NMR (DMSO): 8.25 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.86 (m, 1 H), 6.71 (m, 1 H), 5.53 (s, 2H), 5.14 (d, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.72 (m, 2H)。
【０１１８】
変法1bに従っての中間体生成物の生成
【化２３】
2006501271.tif 000025
前記一般式においては、R1, R5, B及びmは、一般式I下に示される意味を有する。
【０１１９】
1g）[３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロピル]−カルバミド酸−tert−ブチル−エステルの生成
【化２４】
2006501271.tif 000026
【０１２０】
100mlのアセトニトリル中、6.1g（26.6mモル）の５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジンの溶液を、5.0g（28.7mモル）のN−boc−１，３−ジアミノプロパン及び4.5ml（32.4mモル）のトリエチルアミンと共に連続的に混合し、そして室温で3.5時間、攪拌する。バッチを、200mlの酢酸エチルにより希釈する。それを、飽和NaCl溶液、クエン酸（10％）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄する。組合された有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。9.7g（26.6mモル、100％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1N-NMR (DMSO): 8.25 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 6.79 (t, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.35 (s, 9H)。
【０１２１】
1h) N−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩の生成
【化２５】
2006501271.tif 000027
【０１２２】
150mlのアセトニトリル中、5.0g（13.7mモル）の[３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロピル]−カルバミド酸−tert−ブチル−エステルの溶液を、ジオキサン中、塩酸の4M溶液25mlと共に混合し、そして室温で攪拌する。４時間後、溶媒を回転蒸発器から除去し、そして残渣を乾燥オーブンにおいて乾燥する。4.1g（13.7mモル、100％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1N-NMR (DMSO): 8.26 (s, 1H), 7.95 (m, 5H), 3.42 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.96 (m, 2H)。
MS:265(ES)
【０１２３】
1i) N−[３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロピル]−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの生成
【化２６】
2006501271.tif 000028
【０１２４】
20mlのアセトン/6mlの水中、530mg（1.76mモル）のN−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩及び352mg（1.6mモル）の３−ニトロベンゼンスルホニル塩化物の溶液を、1mlのチリエチルアミンと共に、室温で混合する。2.5時間後、有機溶媒を、回転蒸発器上で除去する。水（20ml）を添加した後、それを酢酸エチルにより抽出する。組合された有機相を、クエン酸（10％）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和NaCl溶液により洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。633mg（1.41mモル、87％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1N-NMR (DMSO): 8.48 (m, 2H), 8.19 (m, 2H), 8.00 (t, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.63 (t, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 1.67(m, 2H)。
【０１２５】
例1.3．rac-15−ブロモ−４−チア−２，５，９−トリアザ−１（２，４）−ピリミジナ−３（１，３）−ベンゼナシクロノナファン−８−メタノール−４，４−ジオキシド塩酸塩の生成
【化２７】
2006501271.tif 000029
【０１２６】
アセトニトリル/水（9.0ml/1.0ml）中、145mg（0.33mモル）の３−アミノ−N−[３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブチル]−ベンゼンスルホンアミドの溶液を、３時間以内に噴霧ポンプを通して、アセトニトリル/水/ジオキサン中、塩酸の4M溶液の還流溶液（45ml/5ml/0.8ml）に添加する。還流下での14時間後、約20mlのアセトニトリルを回転蒸発器により除去する。冷却の後、形成される沈殿物を吸引し、水及びジイソプロピルエーテルにより洗浄し、そして乾燥する。97mg（0.22mモル、67％の理論率に対応する）の生成物を、塩酸塩の形で得る。
1N-NMR (DMSO): 10.22 (s, 1H), 8.99 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.40 (m, 3H), 6.95 (br, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 1.61(m, 1H)。
MS: 414 (ES)。
【０１２７】
ラセミ体を、キラルHPLCにより鏡像異性体に予備操作的に分離する：
カラム：Chiralpak AD (20μm)；250×60mm
溶離剤：ヘキサン/エタノール80/20＋0.1％DEA
流速：100ml/分
検出器：UV280nm
温度：室温
保留性：鏡像異性体（＋）：38.5分、1.3（＋）−鏡像異性体
保留性：鏡像異性体（−）：59.1分、1.3（−）−鏡像異性体
【０１２８】
例1.4．15−ブロモ−４−チア−２，５，９−トリアザ−１（２，４）−ピリミジナ−３（１，３）−ベンゼナシクロノナファン−35−アミン−４，４−ジオキシドの生成
【化２８】
2006501271.tif 000030
【０１２９】
1mlのTHF中、46mg（0.11mモル）の15−ブロモ−35−ニトロ−４−チア−２，５，９−トリアザ−1（２，４）−ピリミジン−３（１，３）−ベンゼナシクロノナファン−４，４−ジオキシド塩酸塩の溶液を、約10％塩酸中、Ti（III ）Clの15％溶液0.4mlと共に室温で混合する。67時間後、それを再び約10％塩酸中、Ti（III ）Clの15％溶液0.2mlと共に混合し、そしてそれをさらに21時間、攪拌する。バッチを、２NのNaOH溶液により塩基性にし、そして酢酸エチルから抽出する。
【０１３０】
組合された有機相を、NaCl溶液により洗浄し、そして次にWhatmanフィルターを通して濾過し、そして蒸発により濃縮する。形成される残渣を、メタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶化する。24mg（0.06mモル、55％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1N-NMR (DMSO): 9.45 (br, 1H), 8.51 (br, 1H), 8.02 (br, 1H), 7.53 (br, 1H), 7.31 (br, 1H), 6.60 (br, 1H), 6.48 (br, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.30 (m, 4H), 1.78 (m, 2H)
MS: 399 (ES)
【０１３１】
例1.5．15−ブロモ−35−ニトロ−４−チア−２，５，９−トリアザ−１（２，４）−ピリミジナ−３（１，３）−ベンゼナシクロノナファン−４，４−ジオキシド塩酸塩の生成
【化２９】
2006501271.tif 000031
【０１３２】
アセトニトリル/DMF（7.0ml/3.0ml）中、420mg（0.90mモル）の３−アミノ−N−[３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロピル]−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの溶液を、アセトニトリル/ジオキサン中、塩酸の4M溶液（150.0ml/2.5ml）の還流溶液に、２時間以内に、噴霧ポンプによる添加する。冷却の後、形成される沈殿物を吸引する。濾液を蒸発により濃縮し、そして残渣をメタノールにより消化する。151mg（0.36mモル、40％の理論率に対応する）の生成物を、塩酸塩の形で得る。
1N-NMR (DMSO): 10.68 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.15 (m, 4H), 8.02 (m, 1H), 3.41 (m, 4H),1.83 (m, 2H).
MS: 429 (ES)。
【０１３３】
変法1aに従っての中間体生成物の生成
1j）３−アミノ−N−[３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロピル]−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの生成
【化３０】
2006501271.tif 000032
【０１３４】
10mlのテトラヒドロフラン中、602mg（1.28mモル）のN−[３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロピル]−３,５−ジニトロ−ベンゼンスルホンアミドの溶液を、室温で、約10％塩酸中、Ti（III ）Clの15％溶液4.2mlと共に混合する。２時間後、それを再び、約10％塩酸中、Ti（III ）Clの15％溶液3.0mlと共に混合し、そしてさらに16時間、攪拌する。バッチを、1Nの水酸化ナトリウム溶液により塩基性にし、そして次に、濾過する。フィルターケークを、THF及び水により再洗浄する。濾液のTHFを回転蒸発器において除去し、そして酢酸エチルにより抽出する。組合された有機相をWhatamanフィルターに通し、そして蒸発により濃縮する。440mg（0.95mモル、74％の理論率に対応する）の生成物を得る。
MS:465(ES)
【０１３５】
N−アルキル誘導体の生成
変法２：
【化３１】
2006501271.tif 000033
前記一般式においては、R1, R3, R5, R8, B及びmは、一般式I下に示される意味を有する。
【０１３６】
例2.0．15−ブロモ−５−メチル−４−チア−２，５，９−トリアザ−１（２，４）−ピリミジナ−３（１，３）−ベンゼナシクロノナファン−４，４−ジオキシドの生成
【化３２】
2006501271.tif 000034
【０１３７】
4mlのDMSO中、35mg（0.09mモル）の15−ブロモ−４−チア−２，５，９−トリアザ−１（２，４）−ピリミジナ−３（１，３）−ベンゼナシクロノナファン−４，４−ジオキシドの溶液を、鉱油中、水素化ナトリウムの60％分散体6mg（0.15mモル）と共に室温で混合し、そしてそれを10分間、攪拌する。次に、７μlのヨウ化メチルを添加する。４時間後、それを、鉱油中、水素化ナトリウムの60％分散体6mg及び７μlのヨウ化メチルと共に再び混合し、そしてそれを、一晩、攪拌する。バッチを、酢酸エチルにより希釈し、そして飽和NaCl溶液により洗浄する。組合された有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残留する残渣をMTBエーテルにより消化する。10mg（0.05mモル、27％の理論率に応答する）の生成物を得る。
1N-NMR (DMSO): 9.78 (s, 1H), 9.08 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.40 (m, 4H), 3.44 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 1.95 (m, 2H).
MS: 398 (ES)。
【０１３８】
４−オキソ誘導体の生成
変法3a：
【化３３】
2006501271.tif 000035
上記一般式においては、R1, R3, R5, B及びmは、一般式I下に示される意味を有する。
【０１３９】
例3.0．15−ブロモ−９−オキサ−４−チア−２，５−ジアザ−１（２，４）−ピリミジナ−３（１，３）−ベンゼナシクロノナファン−４，４−ジオキシドの生成
【化３４】
2006501271.tif 000036
【０１４０】
アセトニトリル/DMSO（9.5ml/0.5ml）中、30mg（0.07mモル）の３−アミノ−N−[３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロピル]−ベンゼンスルホンアミドの溶液を、２時間以内に噴霧ポンプを通して、アセトニトリル/水/ジオキサン中、塩酸の4M溶液の還流溶液（22.5ml/2.5ml/0.3ml）に添加する。さらなに16時間後、アセトニトリルを回転蒸発器により除去し、そして残渣を１Mの炭酸水素ナトリウム溶液と共に混合する。それを酢酸エチル（２X）により抽出する。組合された有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。形成される残渣を、クロマトグラフィー（DCM/エタノール９：１）により精製する。８mg（0.02mlモル、３０％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1N-NMR (DMSO): 10.29 (s, 1H), 9.08 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.88 (br, 1H), 7.36 (m, 3H), 4.58 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.07 (m, 2H)。
MS: 385 (ES)。
【０１４１】
変法3aに従っての中間体生成物の生成
3a) N−[３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−プロピル]−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの生成
【化３５】
2006501271.tif 000037
【０１４２】
5mlのDMF中、272mg（1.05mモル）のN−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドの溶液を、鉱油（1.22mモル）中、水素化ナトリウムの60％分散体49mgと共に混合し、そして室温で５分間、攪拌する。それを、5mlのDMF中、220mg（0.97mモルの５−ブロモ−2,4−ジクロロ−ピリミジンの溶液と共に混合し、そしてさらに２時間、攪拌する。そのバッチを、飽和NaCl溶液と共に混合し、そして次に酢酸エチル（２×）により抽出する。組合された有機相を、NaCl溶液により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残留する残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル１：１、Flashamaster II）により精製する。75mg（0.16mモル、16％理論率に対応する）の生成物を得る。
1N-NMR (DMSO): 8.66 (s, 1H), 8.47 (m, 2H), 8.16 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.88 (t, 1H), 4.37 (t, 2H), 3.00 (m, 2H) , 1.96(m, 2H)。
MS:451(ES)
【０１４３】
3b）３−アミノ−N−[３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−プロピル]−ベンゼンスルホンアミドの生成
【化３６】
2006501271.tif 000038
【０１４４】
５mlのTHF中、70mg（0.16mモル）のN−[３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロピル]−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの溶液を、０℃で、約10％塩酸中、Ti（III ）Clの15％溶液1.0mlと共に混合する。２時間後、その反応溶液を再び、約10％塩酸中、Ti（III ）Clの15％溶液0.2mlと共に混合し、そしてさらに攪拌する。バッチを、1Nの水酸化ナトリウム溶液により塩基性にし、そして次に、濾過する。フィルターケークを、個々の場合、酢酸エチル/メタノール（30ml/20ml）50mlにより再洗浄する。
【０１４５】
濾液を回転蒸発器における蒸発により濃縮し、そして次に酢酸エチル（２X）により抽出する。組合された有機相をNaCl溶液により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残留する残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル１：１、Flashamaster II）により精製する。32mg（0.08mモル、49％理論率に対応する）の生成物を得る。
1N-NMR (DMSO): 8.67 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 5.54 (s, 1H) , 4.39 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 1.87 (m, 2H)。
MS:421(ES)
【０１４６】
５−カルボキサミド誘導体の生成
変法４：
【化３７】
2006501271.tif 000039
上記一般式において、R1, R5, B及びmは、一般式I下に示される意味を有する。
【０１４７】
例4.0．N−tert−ブチル−４−チア−２，５，９−トリアザ−１（２，４）−ピリミジナ−３（１，３）−ベンゼナシクロノナファン−I5−カルボキサミド−４，４−ジオキシドの生成
【化３８】
2006501271.tif 000040
【０１４８】
10mlのTHF中、150mg（0.32mモル）の２−クロロ−４−[３−（３−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−プロピルアミノ]−ピリミジン−５−カルボン酸−tert−ブチルアミドの溶液を、約10％塩酸中、Ti（III ）Cl の15％溶液1.6mlと共に室温でアルゴン下で混合する。17時間後、その反応溶液を再び、Ti（III ）Clの溶液0.3mlと共に混合し、そしてさらに４時間、攪拌する。バッチを、1Mの水酸化ナトリウム溶液により塩基性にし、そして次に、濾過する。フィルターケークを、個々の場合、酢酸エチル/メタノール（30ml/20ml）50mlにより2度再洗浄する。濾液を回転蒸発器における蒸発により濃縮し、そして次に酢酸エチル（２X）により抽出する。組合された有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。蒸発による濃縮の間、無色の固形沈殿物を濾過し、そして乾燥する。25mg（0.06mモル、18％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 9.95 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.82 (t, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (m, 3H) , 3.50 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.86 (m, 2H)。
MS: 405 (ES)。
【０１４９】
変法４に従っての中間体生成物の生成
4a）２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−カルボニルクロライドの生成
【化３９】
2006501271.tif 000041
【０１５０】
21.7g（139mモル）の２，４−ジヒドロキシ−５−カルボン酸−ピリミジン、96.7g（463mモル）の五塩化リン及び33ml（348mモル）のホスホオキシド塩化物の懸濁液を、115℃で５時間、攪拌する。冷却の後、反応混合物を回転蒸発器において蒸発により濃縮する。形成される残渣を、真空蒸留（Kp 0.1mbar:68℃）により精製する。24.9g（117mモル、84％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 9.11 (s, 1H)。
【０１５１】
4b）２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−カルボン酸−tert−ブチルアミドの生成
【化４０】
2006501271.tif 000042
【０１５２】
125mlのTHF中、24.85g（117.5mモル）の２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−カルボニル塩化物の溶液を、−15℃に冷却する。それを、50mlのTHF中、13.2ml（124.5mモル）のtert−ブチルアミノ及び17.4ml（125.7mモル）のトリエチルアミンの溶液と共にゆっくりと混合し、その結果、反応混合物の温度は−10℃以下に存続する。それを−10℃でさらに２時間、攪拌し、次に冷却浴を除き、そして反応混合物を、攪拌しながら、室温で加熱する。１時間後、形成される沈殿物を濾過し、そして濾液を蒸発により完全に濃縮する。得られる残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル４：１）により精製する。14.01g（56.6mモル、50％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 8.81 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 1.36 (s, 9H)。
【０１５３】
4c）２−クロロ−４−[３−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピルアミノ]−ピリミジン−５−カルボン酸−tert−ブチルアミド
【化４１】
2006501271.tif 000043
【０１５４】
6mlのTHF中、0.95g（3.83mモル）の２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−カルボン酸−tert−ブチルアミドの溶液を、9mlのTHF/0.55mlのトリエチルアミン中、1.00g（3.86mモル）のN−（３−アミノ−プロピル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドから成る懸濁液と共に、攪拌しながら、室温で混合する。19時間後、形成される沈殿物を吸引し、そして酢酸エチルにより洗浄する。濾液を回転せしめ、そして形成される残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル２：１、FlashmasterIII ）により精製する。0.79g（1．67mモル、44％の理論質に対応する）の生成物を得る。
1N-NMR (DMSO): 8.74 (t, 1H), 8.47 (m, 3H), 8.18 (dd, 1H), 8.04 (t, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85 (t, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.87 (m, 2H) , 1.68 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。
【０１５５】
５−シアノ誘導体の生成
変法５：
【化４２】
2006501271.tif 000044
上記一般式において、R1, R5, B及びmは、一般式I下に示される意味を有する。
【０１５６】
例5.0．15−シアノ−４−チア−２，５,９−トリアザ−１（２，４）−ピリミジナ−３（１，３）−ベンゼナシクロノナファン−４，４−ジオキシドの生成
【化４３】
2006501271.tif 000045
【０１５７】
10mlのTHF中、100mg（0.25mモル）のN−[３−（２−クロロ−５−シアノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロピル]−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの溶液を、約10％塩酸中、Ti（III ）Cl の15％溶液1.2mlと共に室温でアルゴン下で混合する。3.5時間後、バッチを、1Mの水酸化ナトリウム溶液（pH13）により塩基性にし、そして次に、濾過する。フィルターケークを、個々の場合、酢酸エチル/メタノール（30ml/20ml）50ml及び酢酸エチル/メタノール/１NのNaOH（40ml/20ml/10ml）70mlにより再洗浄する。
【０１５８】
濾液を回転蒸発器における蒸発により濃縮し、そして次に酢酸エチル（２X）により抽出する。組合された有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。蒸発による濃縮の間、無色の固形沈殿物を濾過する。30mg（0.09mモル、36％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 10.29 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.15 (br, 1H), 7.78 (br, 1H), 7.38 (m, 3H), 3.30 (m, 4H) , 1.85 (m, 2H)。
MS: 331 (ES)。
【０１５９】
変法５に従っての中間体生成物の生成
5a) N−[３−（２−クロロ−５−シアノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロピル]−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの生成
【化４４】
2006501271.tif 000046
【０１６０】
125mg（0.27mモル）の２−クロロ−４−[３−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピルアミノ]−ピリミジン−５−カルボン酸−tert−ブチルアミドを、4mlの塩化チオニルと共に混合し、そして還流下で19時間、攪拌する。その反応混合物を蒸発により濃縮する。それを水及びトルエンと共に混合し、そして乾燥蒸発器において乾燥状態に蒸発する。110mg（0.27mモル、100％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 8.50 (m, 4H), 8.19 (d, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.88 (t, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 1.71 (m, 2H)。
【０１６１】
チオフェン誘導体の生成
変法6a：
【化４５】
2006501271.tif 000047
上記一般式において、B3及びBは、一般式I下に示される意味を有する。
【０１６２】
例6.0．15−ブロモ−４−チア−２，５，8−トリアザ−１（２，４）−ピリミジナ−３（4，2）−チオフェナシクロオクタファン−４，４−ジオキシドの生成
【化４６】
2006501271.tif 000048
【０１６３】
アセトニトリル/水（12.0ml/1.5ml）中、170mg（0.41mモル）の４−アミノ−チオフェニレン−２−スルホン酸−[２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル]−アミドの溶液を、アセトニトリル/水/ジオキサン中、塩酸の４M溶液の還流溶液（64ml/7ml/0.8ml）に、２時間以内に噴霧ポンプにより添加する。添加の完結の後、反応混合物を、さらに６時間、還流下で攪拌する。冷却の後、溶媒を回転蒸発器により除去する。残渣を、２NのNaOHと共に混合し、そして酢酸エチル（２×）により抽出する。組合された有機相を、Whatmanフィルターを通して濾過し、そして蒸発により濃縮する。残留する残渣を、メタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化する。41mg（0.11mモル、27％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 9.03 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.48 (br, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 2.91 (m, 4H)。
MS：376（ES）
【０１６４】
変法6aに従っての中間体生成物の生成
6a) ４−ニトロ−チオフェン−２−スルホニル塩化物（A）及び５−ニトロ−チオフェン−２−スルホニル塩化物（B）の生成
【化４７】
2006501271.tif 000049
【０１６５】
20mlのジクロロメタン中、25g（137mモル）のチオフェン−２−スルホニル塩化物の溶液を攪拌しながら、98mlの濃硝酸にゆっくりと滴下する。反応混合物を40℃で２時間、攪拌し、そして次に、氷に添加する。それをジクロロメタン（２×）により抽出する。組合された有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発により濃縮する。24g（105mモル、77％の理論率に対応する）の生成物A及びBの混合物（2/1の比）を得る。
1H-NMR (DMSO): 8.63 (d, 1H, A), 7.93 (d, 1H, B), 7.54 (d, 1H, A), 7.18 (d, 1H, B)。
【０１６６】
6b）[２−（４−ニトロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−エチル]−カルバミド酸−tert−ブチルエステル（A）及び[２−（５−ニトロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−エチル]−カルバミド酸−tert−ブチルエステル（B）の生成
【化４８】
2006501271.tif 000050
【０１６７】
2.8ml（20mlモル）のトリエチルアミンを、40mlのアセトン及び10mlの水中、４−ニトロ−チオフェン−２−スルホニル塩化物及び10mlの水中、４−ニトロ−チオフェン−２−スルホニル塩化物及び５−ニトロ−チオフェン−２−スルホニル塩化物の混合物（2/1の比）2.27g（10mモル）、及び1.64g（10mモル）の（２−アミノ−エチル）−カルバミド酸−tert−ブチルエステルの溶液に添加する。反応混合物を、室温で３時間、攪拌し、そして次に、アセトンを回転蒸発器により除去する。水（20ml）を添加した後、それを酢酸エチル（２×）により抽出する。組合された有機相を、Whatmanフィルターを通して濾過し、そして蒸発により濃縮する。2.65g（7.5mモル、75％の理論率に対応する）の化合物A及びBの混合物（1/1の比）を得る。
1H-NMR (DMSO): 9.02 (d, 1H, A), 8.85 (t, 1H,), 8.15 (m, 2H), 8.02 (d, 1H, A), 7.63 (d, 1H, B), 6.78 (m, 2H,), 2.92 (m, 8H), 1.40 (s, 18H)。
【０１６８】
6c）４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸−[２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル]−アミド（A）及び５−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸−[２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル]−アミド（B）の生成
【化４９】
2006501271.tif 000051
【０１６９】
[２−（４−ニトロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−エチル]−カルバミド酸−tert−ブチルエステル及び[２−（５−ニトロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−エチル]−カルバミド酸−tert−ブチルエステルの混合物（1/1の比）2.65g (7.54mモル)を、9mlのTFAと共に混合し、そして室温で2.5時間、攪拌する。反応混合物を、回転蒸発器において、蒸発により濃縮し、そして水及び1NのNaOH（pH13）と共に混合する。それを酢酸エチル（２×）により抽出する。組合された有機相を、Whatmanフィルターを通して濾過し、そして蒸発により濃縮する。残留する残渣を、クロマトグラフィー（ジクロロメタン/エタノール１：１）により精製する。
【０１７０】
得られる粗生成物を、3mlのアセトニトリルに取り、そして3mlのアセトニトリル中、1.37g（3mモル）の５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン/1mlのトリエチルアミン（7mモル）の溶液と共に混合する。16時間後、反応混合物を、回転蒸発器において蒸発により濃縮し、そして残留する残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル２：１、Flashmaster II）により精製する。10/6の比での位置異性体A及びBの混合物0.87g（1.97mモル、26％の理論率に対応する）を得る。
H-NMR (DMSO): 8.98 (d, 1H, A), 8.50 (t, 1H, B), 8.32 (t, 2H, A), 8.20 (s, 2H, A+B), 8.05 (d, 1H, B), 7.98 (d, 1H, A), 7.63 (m, 3H, A+B), 3.47 (m, 4H, A+B), 3.20 (m, 4H, A+B)。
MS:4.42(ES)。
【０１７１】
6d）４−アミノ−チオフェン−２−スルホン酸−[２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル]−アミド
【化５０】
2006501271.tif 000052
【０１７２】
40mlのTHF中、４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸−[２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル]−アミド及び５−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸−[２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル]−アミドの混合物（10/6の比）600mg（1.35mモル）の溶液を、約10％塩酸中、Ti（III ）Clの15％溶液6.4mlと共に、室温でアルゴン下で混合する。46時間後、その反応溶液を再び、Ti（III ）Cl溶液2.0mlと共に混合し、そしてさらに７時間攪拌する。バッチを、２Nの水酸化ナトリウム溶液により塩基性にし、そして次に、濾過する。
【０１７３】
フィルターケークを、個々の場合、酢酸エチル/メタノール（30ml/20ml）50mlにより再洗浄する。濾液を回転蒸発器における蒸発により濃縮し、そして次に酢酸エチル（２X）により抽出する。組合された有機相を、Whatmanフィルターを通して濾過し、そして蒸発により濃縮する。残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル１：４）により精製する。178mg（0.43mモル、32％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 8.21 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.21 (br, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.02 (m, 2H)。
【０１７４】
変法6bに従っての中間体生成物の生成
【化５１】
2006501271.tif 000053
上記一般式において、R3及びBは、一般式I下に示される意味を有する。
【０１７５】
6e）４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸−[３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロピル]−アミド（A）及び５−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸−[３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロピル]−アミド（B）の生成
【化５２】
2006501271.tif 000054
【０１７６】
40mlのアセトン/10mlの水中、995mg（3.3mモル）のN-（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩、及び４−ニトロ−チオフェン−２−スルホニル塩酸塩及び５−ニトロ−チオフェン−２−スルホニル塩酸塩の混合物（1/1の比）700mg（3.1mモル）の溶液を、2ml（14.4mモル）のトリエチルアミンと共に室温で混合する。15時間後、有機溶媒を回転蒸発器上で除去する。それを150mlの酢酸エチルと共に混合し、そしてクエン酸（10％）、飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和NaCl溶液により洗浄する。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。860mg（1.9mモル、62％の理論率に対応する）の生成物A及びBの混合物（1/1の比）を得る。
1H-NMR (DMSO): 9.00 (d, 1H, A), 8.39 (t, 1H), 8.20 (m, 4H), 8.12 (d, 1H, B), 8.02 (d, 1H, A), 7.68 (t, 1H), 7.61 (d, 1H, B), 3.30 (m, 4H), 2.90 (m, 4H), 1.75 (m, 4H)。
【０１７７】
オキサ−ファンの生成及びスルファモイル基の導入
変法７：
【化５３】
2006501271.tif 000055
上記一般式において、R3, R9, R9及びBは、一般式I下に示される意味を有する。
【０１７８】
例7.0．１5−ブロモ−N, N’−ジメチル−４−オキサ−２，９−ジアザ−１（２，４）−ピリミジナ−３（１，３）−ベンゼナシクロノナファン−34、36−ジスルホンアミドの生成
【化５４】
2006501271.tif 000056
【０１７９】
10mlのクロロスルホン酸を、冷却しながら（４℃）、五塩化リン75mgと共に注意して混合する。60mg（0.18mモル）のI5−ブロモ−４−オキサ−２，９−ジアザ−１（２，４）−ピリミジナ−３（１，３）−ベンゼナシクロノナファンを添加し、そしてそれを室温で３時間、攪拌する。反応混合物を、氷水に注意して添加し、そして１時間、攪拌する。形成される固形物を吸引し、そして1mlのTHFに取る。それを、エタノール中、メチルアミノ溶液2mlと共に混合し、そしてそれを、室温で12時間、攪拌する。反応混合物を、蒸発により濃縮し、そして残留する残渣を、クロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール１：１）により精製する。8mg（0.02mモル、10％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 9.43 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (q, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.15 (q, 1H), 4.55 (br, 2H), 3.42 (br, 2H), 2.45 (m, 6H), 1.91 (m, 4H)。
MS: 521 (ES).
【０１８０】
例7.1．I5−ブロモ−４−オキサ−２，９−ジアザ−１（２，４）−ピリミジナ−３（１，３）−ベンゼナシクロノナファンの生成
【化５５】
2006501271.tif 000057
【０１８１】
アセトニトリル/水（18ml/2ml）中、295mg（079mモル）の[４−（３−アミノ−フェノキシ）−ブチル]−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミンの溶液を、アセトニトリル/水/ジオキサン中、塩酸の4M溶液（105ml/12ml/1.4ml）の還流溶液に、4.5時間以内に噴霧ポンプにより添加する。還流下での60分後、油浴を停止し、そして反応溶液を室温で一晩、攪拌する。反応混合物を2NのNaOHにより塩基性にし、そして酢酸エチル（３×）により抽出する。組合された有機相をNaCl溶液により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして蒸発により濃縮する。残存する残渣をメタノールにより消化する。65mg（0.19mモル、24％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 9.31 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.37 (br, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.36 (dd, 1H), 4.34 (br, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.85 (m, 4H)。
MS：335（ES）。
【０１８２】
変法７に従って中間体生成物の生成
7a）２−[４−（３−ニトロ−フェノキシ）−ブチル]−イソインドール−１，３−ジオンの生成
【化５６】
2006501271.tif 000058
【０１８３】
9.67g（70mモル）の炭酸カリウムを、500mlのDMF中、6.96g（50mモル）の３−ニトロフェノールの溶液に添加し、そして次に、それを室温で10分間、攪拌する。それを、14.1g（50mモル）の２−（４−ブロモ−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオンと共に混合し、そして60℃で４時間、攪拌する。冷却の後、それを、水と共に混合し、そして酢酸エチルにより抽出する。組合された有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。17.2g（50mモル、100５の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 7.85 (m, 3H), 7.70 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 7.18 (dd, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 1.95 (m, 4H)。
【０１８４】
7b）４−（３−ニトロ−フェノキシ）−ブチルアミンの生成
【化５７】
2006501271.tif 000059
【０１８５】
1000mlのエタノール中、17.0g（50mモル）の２−[４−（３−ニトロ−フェノキシ）−ブチル]−イソインドール−１，３−ジオンの溶液を、25mlのヒドラジンと共に混合し、70℃で２時間、攪拌する。冷却の後、形成される沈殿物を吸引し、そして濾液を回転せしめる。残渣を、ジクロロメタンに取る。それを再び濾過し、そして濾液を蒸発により十分に濃縮する。5.8g（28mモル、50％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (CDCl3): 7.79 (dd, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.20 (dd, 1H), 4.03 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.70 (m, 2H)。
【０１８６】
7c)（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−[４−（３−ニトロ−フェノキシ）−ブチル]−アミノ生成
【化５８】
2006501271.tif 000060
【０１８７】
32mlのアセトニトリル中、2.28g（10mモル）の５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン及び1.4mlのトリエチルアミン（10mモル）の溶液を、攪拌しながら、5mlのアセトニトリル中、2.1g（10mモル）の４−（３−ニトロ−フェノキシ）−ブチルアミンの溶液と共に混合する。12時間後、それを酢酸エチルにより希釈し、そして濾過する。濾液を、回転蒸発器による蒸発により濃縮し、そして残存する残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル１：１、Flashmaster II）により精製する。2.7g（7mモル、70％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (CDCl3): 8.11 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.20 (dd, 1H), 5.62 (br, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 1.92 (m, 4H)。
【０１８８】
7d）[４−（３−アミノ−フェノキシ）−ブチル]−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミンの生成
【化５９】
2006501271.tif 000061
【０１８９】
30mlのTHF中、401mg（1.00mモル）の（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−[４−（３−ニトロ−フェノキシ）−ブチル]−アミンの溶液を、室温で、アルゴン下で、約10％塩酸中、Ti（III ）Clの15％溶液4.5mlと共に混合する。3.5時間後、その反応溶液を再び、Ti（III ）Cl溶液0.2mlと共に混合し、そしてさらに12時間攪拌する。バッチを、２Nの水酸化ナトリウム溶液により塩基性にし、そして次に、濾過する。フィルターケークを、個々の場合、酢酸エチル/メタノール（30ml/20ml）50mlにより２度洗浄する。
【０１９０】
濾液を回転蒸発器における蒸発により濃縮し、そして次に酢酸エチル（２X）により抽出する。組合された有機相をNaCl溶液により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残留する残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル１：１、Flashamaster II）により精製する。300mg（0.81mモル、81％理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (CDCl3): 8.10 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.36 (m, 3H), 5.66 (br, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 1.86 (m, 2H)
MS: 371 (ES)。
【０１９１】
スルホンアミド−オキサ−シクロファンの生成
変法8a：
【化６０】
2006501271.tif 000062
上記一般式においては、R1, R3, R8, R9, B及びmは、一般式Iに示される意味を有する。
【０１９２】
例8.0．１5−ブロモ−４−オキサ−２，９−ジアザ−１（２，４）−ピリミジナ−３（１，３）−ベンゼナシクロノナファン−34−スルホンアミドの生成
【化６１】
2006501271.tif 000063
【０１９３】
アセトニトリル/水/２−ブタノール（8ml/1ml/1ml）中、66mg（0.15mモル）の４−アミノ−２−[４−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ブトキシ]−ベンゼンスルホンアミドの溶液を、アセトニトリル/水/ジオキサン中、塩酸の4M溶液（45ml/5ml/0.6ml）の還流溶液に、3.5時間以内に、噴霧ポンプにより添加する。還流下での16時間後、反応混合物を回転蒸発器における蒸発により濃縮する。バッチを、1NのNaOH（pH13）により塩基性にし、そして酢酸エチル（２×）により抽出する。組合された有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残留する残渣をヘキサン及びtert−ブチルメチルエーテルにより消化する。55mg（0.13mモル、87％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 9.70 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 6.82 (s, 2H), 6.67 (dd, 1H), 4.45 (br, 2H), 3.40 (m, 2H), 1.85 (m, 4H)。
MS: 414 (ES)。
【０１９４】
変法8aに従っての中間体生成物の生成
8a) ２−[４−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ブトキシ]−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（A）及び４−[４−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ブトキシ]−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（B）の生成
【化６２】
2006501271.tif 000064
【０１９５】
402mg（1.01mモル）の（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−[４−（３−ニトロ−フェノキシ）−ブチル]―アミンを、4mlの氷冷却されたクロロスルホン酸（冷却：氷/メタノール）に少しずつ導入し、そして次に、それを室温で３時間、攪拌する。そのバッチを、攪拌しながら、氷水に注意して添加する。形成される沈殿物を吸引して、アセトンに取り、そして濃縮されたアンモニアと共に混合する。それを室温で２時間、攪拌し、そしてそのバッチを回転蒸発器における蒸発により濃縮する。それを、水と共に混合し、そして酢酸エチル（２×）により抽出する。組合された有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残存する残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル１：１）により精製する。190mg（0.40mモル、40％の理論率に対応する）の生成物A及び110mg（４−[４−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ブトキシ]−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド）の生成物Bを得る。
【０１９６】
２−[４−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ブトキシ]−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（A）：
1H-NMR (DMSO): 8.25 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.72 (br, 1H), 7.35 (br, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 1.82 (m, 4H)。
MS : 480 (ES)。
４−[４−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ブトキシ]−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（B）：
1H-NMR (DMSO): 8.22 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 1.73 (m, 4H)
MS : 480 (ES)。
【０１９７】
8b) ４−アミノ−２−[４−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ブトキシ]−ベンゼンスルホンアミドの生成
【化６３】
2006501271.tif 000065
【０１９８】
10mlのTHF中、1601mg（0.33mモル）の２−[４−（５−ブロモ−２−クロロ−フェノキピリミジン−４−イルアミノ）−ブトキシ]−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの溶液を、室温で、アルゴン下で、約10％塩酸中、Ti（III ）Clの15％溶液1.4mlと共に混合する。４時間後、その反応溶液を再び、Ti（III ）Cl溶液0.2mlと共に混合し、そしてさらに14時間攪拌する。バッチを、２Nの水酸化ナトリウム溶液により塩基性にし、そして次に、濾過する。フィルターケークを、個々の場合、酢酸エチル/メタノール（30ml/20ml）50mlにより２度洗浄する。
【０１９９】
濾液を回転蒸発器における蒸発により濃縮し、そして次に酢酸エチル（２X）により抽出する。組合された有機相をNaCl溶液により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残留する残渣を、クロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール９：１、Flashamaster II）により精製する。70mg（0.81mモル、47％理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 8.22 (s, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.44 (s, 2H), 6.27 (d, 1H), 6.13 (dd, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 1.76 (m, 4H)。
MS: 450 (ES)。
【０２００】
例8.1．１5−ブロモ−N−（ジメチルアミノエチレン）−４−オキサ−２，９−ジアザ−１（２，４）−ピリミジナ−３（１，３）−ベンゼナシクロノナファン−34−スルホンアミドの生成
【化６４】
2006501271.tif 000066
【０２０１】
1mlのDMF中、40mg（0.096mモル）の15−ブロモ−４−オキサ−２，９−ジアザ−１（２，４）−ピリミジン−３（１，３）−ベンゼナシクロナファン−34−スルホンアミドの懸濁液を、0.02mlのN, N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと共に室温で混合し、そして一晩、攪拌する。溶媒を除去し、そして残存する残渣をMTBにより消化する。40mg（0.085mモル、88％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 9.70 (s, 1H), 8.98 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.69 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.80 (m, 4H) 。
MS: 469 (ES)。
【０２０２】
変法8bに従ってのスルホンアミド−オキサ−シクロファンの生成
【化６５】
2006501271.tif 000067
上記一般式中、R1, R3, B及びmは、一般式I下に示される意味を有する。
【０２０３】
例8.2．（S）−１5−ブロモ−８−（ヒドロキシメチル）−４−オキサ−２，９−ジアザ−１（２，４）−ピリミジナ−３（１，３）−ベンゼナシクロノナファン−３（４）−スルホンアミドの生成
【化６６】
2006501271.tif 000068
【０２０４】
アセトニトリル/メタノール/水（8ml/1ml/1ml）中、90mg（0.17mモル）の（S）−４−アミノ−2−[４−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ヒドロキシ−ペンチルオキシ]−N−ジメチルアミノメチレン−ベンゼンスルホンアミドの溶液を、アセトニトリル/水/ジオキサン中、塩酸の4M溶液（45ml/5ml/0.6ml）の還流溶液に、2.5時間以内に、噴霧ポンプにより添加する。還流下での16時間後、反応混合物を回転蒸発器における蒸発により濃縮する。バッチを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液により塩基性にし、そして酢酸エチル（２×）により抽出する。組合された有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残留する残渣をtert−ブチルメチルエーテルにより消化する。62mg（0.14mモル、83％の理論率に対応する）のS−鏡像異性体を得る。
【０２０５】
1H-NMR (DMSO): 9.79 (s, 1H), 8.53 (br, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.68 (m, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.98 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.64 (m, 2H)。
MS: 444 (ES)。
R−鏡像異性体を、上記説明に類似して生成し、ここで（R）−４−アミノ−2−[４−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ヒドロキシ−ペンチルオキシ]−N−ジメチルアミノメチレン−ベンゼンスルホンアミドが、出発生成物として使用されるべきである。
【０２０６】
変法8bに従っての中間体生成
8c）N−tert−ブチル−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの生成
【化６７】
2006501271.tif 000069
【０２０７】
アセトン/水（60ml/15ml）中、5.0g（19.9mモル）の２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼンスルホニル塩化物の溶液を、2.9mlのトリエチルアミン及び2.2mlのtert−ブチルアミンと共に室温で混合する。５時間後、アセトンを除去し、そして残渣を酢酸エチルから抽出する。組合された有機相を希HCl溶液及び飽和NaCl溶液により洗浄し、そして次に、Whatmanフィルターを通して濾過し、そして蒸発により濃縮する。得られる粗生成物を酢酸エチルから再結晶化する、4.2g（14.6mモル、73％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 8.03 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 1.08 (s, 9H)。
【０２０８】
8d）２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの生成
【化６８】
2006501271.tif 000070
【０２０９】
8.1g（28.1mモル）のN−tert−ブチル−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドを、350mlのトリフルオロ酢酸と共に混合し、そして室温で20時間、攪拌する。トリフルオロ酢酸を除去し、そして残留する残渣を酢酸エチルにより消化する。5.0g（21.6mlモル、77％の理論率に対応する）の生成物を得る。酢酸エチル相を蒸発により濃縮し、そして得られる残渣をクロマトグラフィー（DCM/EtOH 96:1, Flashmaster II）により精製する。さらなる0.84g（3.6mモル、13％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 7.95 (m, 3H), 7.45 (s, 2H), 4.03 (s, 3H)。
MS:233(ES)。
【０２１０】
8e）N−ジメチルアミノメチレン−２−メトキシ−４−ニトロベンゼンスルホンアミドの生成
【化６９】
2006501271.tif 000071
【０２１１】
15mlのDMF中、5.0g（21.5mモル）の２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの溶液を、室温で3.5mlのN, N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと共に混合し、そして2.5時間、攪拌する。そのバッチを、氷水中、５％KHSO4溶液に添加し、そして次に酢酸エチルから抽出する。組合された有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。得られる粗生成物を、酢酸エチルにより消化する。5.6g（19.4mモル、90％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 8.29 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.93(s, 3H)。
【０２１２】
8f）N−ジメチルアミノメチレン−２−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの生成
【化７０】
2006501271.tif 000072
【０２１３】
70mlのDCM中、2.82g（9.8mモル）のN−ジメチルアミノメチレン−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの溶液を、DCM中、三臭化硼素の1Mの溶液13mlと共に室温でゆっくりと混合する。５時間後、DCM中、三臭化硼素の１M溶液3mlを再び添加し、そしてそれをさらに16時間、攪拌する。そのバッチをメタノール及びジイソプロピルエーテルと共に混合する。形成される沈殿物を吸引し、エタノール及びイソプロピルエーテルにより洗浄し、そして乾燥する。1.94g（7.1mモル、72％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 11.55 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.91(s, 3H)。
【０２１４】
8g）（S）−{４−[２−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−５−ニトロ−フェノキシ]−１−ヒドロキシメチル−ブチル}−カルバミド酸−tert−ブチルエステルの生成
【化７１】
2006501271.tif 000073
【０２１５】
10mlのTHF中、1.20g（6.9mモル）のDEADの溶液を、0℃で、30mlのTHF中、1.57g（5.75mモル）のN−ジメチルアミノメチレン−２−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド、1.26g（5.75mモル）の（S）−２−boc−アミノ−ペンタン−ジオール及び1.80g（6.9mモル）のトリフェニルホスフィンの反応混合物に滴下する。24時間後、さらなる0.20g（1.1mモル）のDEADを添加する。５時間後、それを再び、0.28g（1.1mモル）のトリフェニルホスフィンと共に混合し、そして68時間、攪拌する。最終的に、0.2g（1.1mモル）のDEADを添加し、そしてさらに22時間攪拌する。そのバッチを、蒸発により濃縮し、そして残渣をクロマトグラフィー（DCM/EtOH 95:5, Flashmaster II）により精製する。0.71g（1.50mモル、26％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 8.21 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 4.65 (t, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.42 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.73 (m, 4H), 1.39(s,9H).
MS: 475 (ES)。
【０２１６】
8h）２−[４−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ヒドロキシ−ペンチルオキシ]−N−ジメチルアミノメチレン−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの生成
【化７２】
2006501271.tif 000074
【０２１７】
5mlのアセトニトリル中、212mg（0.45mモル）の（S）−{４−[２−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−５−ニトロ−フェノキシ]−１−ヒドロキシメチル−ブチル}−カルバミド酸−tert−ブチルエステルの溶液を、室温で、ジオキサン中、塩酸の4Mの溶液0.75mlと共に混合する。４時間後、そのバッチを蒸発により濃縮し、そして２−（４−アミノ−５−ヒドロキシ−ペンチルオキシ）−N−ジメチルアミノメチレン−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドを塩酸塩の形で得る。
【０２１８】
次に、4mlのアセトニトリル中、得られる生成物の溶液を、室温で、4mlのアセトニトリル中、110mg（0.48mモル）の５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジンと共に混合する。そのバッチを蒸発により濃縮し、そして残渣をクロマトグラフィー（DCM/エタノール95:4, Flashmaster II）により精製する。152mg（0.27mモル、60％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 4.89 (t, 1H), 4.21 (m, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.78(m,4H).
MS: 565 (ES)。
【０２１９】
8i）（S）−４−アミノ−２−[４−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ヒドロキシ−ペンチルオキシ]−N−ジメチルアミノメチレン−ベンゼンスルホンアミドの生成
【化７３】
2006501271.tif 000075
【０２２０】
20mlのTHF中、145mg（0.30mモル）の２−[４−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ヒドロキシ−ペンチルオキシ]−N−ジメチルアミノメチレン−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの溶液を、室温で、アルゴン下で、約20〜30％塩酸中、Ti（III ）Clの10％溶液2.0mlと共に混合する。２時間後、その反応溶液を再び、Ti（III ）Cl溶液0.3mlと共に混合し、そしてさらに18時間攪拌する。バッチを、酢酸エチルにより希釈し。そして1Nの水酸化ナトリウム溶液により塩基性にする。
【０２２１】
相を分離し、そして水性相を再び酢酸エチルにより抽出する。組合された有機相を、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残留する残渣を、クロマトグラフィー（DCM/メタノール９：１、Flashamaster II）により精製する。90mg（0.17mモル、56％理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 8.28 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.11 (m, 2H), 5.79 (s, 2H), 4.89 (t, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.75 (m, 4H)
MS: 535 (ES)。
【０２２２】
変法8c：
【化７４】
2006501271.tif 000076
上記一般式において、R1, R2, R5, B及びmは、一般式I下に示される意味を有する。
【０２２３】
例8.3．１5−ブロモ−４−オキサ−２，８−ジアザ−１（２，４）−ピリミジナ−３（１，２）−ベンゼナシクロオクタファンの生成
【化７５】
2006501271.tif 000077
【０２２４】
アセトニトリル（10ml）中、145mg（0.41mモル）の [３−（２−アミノ−フェノキシ）−プロピル]−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミンの溶液を、アセトニトリル/水/ジオキサン中、塩酸の4M溶液（45ml/5ml/0.6ml）の還流溶液に、３時間以内に、噴霧ポンプにより添加する。添加の完結後、反応混合物をさらに16時間、還流下で拡販する。バッチを、蒸発により濃縮し、そして残渣をクロマトグラフィー（DCM/エタノール９：１、Flashamaster II）により精製する。81mg（0.25mモル、61％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 9.21 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (br, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.86 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.79 (m, 2H)。
MS: 321 (ES)。
【０２２５】
変法8cに従っての中間体生成物の生成
8j）（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−[３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロピル]−アミンの生成
【化７６】
2006501271.tif 000078
【０２２６】
30mlのTHF中、1.06g（4.0mモル）の３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール、0.65g（4.8mモル）の２−ニトロ−フェノール及び1.25g（4.8mモル）のトリフェニルホスフィンの溶液を、0℃でアルゴン下で、8.0mlのDEADと共に混合する。反応混合物を、攪拌しながら、室温に加熱する。20時間後、バッチを回転し、そして残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル３：１、Flashmaster II）により精製する。1.15g（3.0mモル、74％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 8.22 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.03(m, 2H)。
【０２２７】
8k）[３−（２−アミノ−フェノキシ）−プロピル]−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミンの生成
【化７７】
2006501271.tif 000079
【０２２８】
20mlのTHF中、500mg（1.29mモル）の（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−[３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロピル]−アミン溶液を、室温で、20〜30％塩酸中、Ti（III ）Clの約10％溶液6.0mlと共に混合する。21時間後、さらに2.0mlのTi（III ）Cl溶液を添加する。前記Ti（III ）Cl溶液のさらなる添加を、４時間後（3.0ml）又は16時間後（4.0ml）行う。さらに６時間後、バッチを酢酸エチルにより希釈し、そして１Nの水酸化ナトリウム溶液により塩基性にする。それをセライト上で濾過し、そしてフィルターケークを酢酸エチルにより洗浄する。有機相を分離し、乾燥し、そして蒸発により濃縮する。得られる残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル7：3）により精製する。290m g（0.81 mモル、62 ％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 8.25 (s, 1H), 7.83 (t, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.33 (m, 2H), 6.49 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.58(m, 2H), 2.03(m, 2H)。
MS:357 (ES)。
【０２２９】
例8.4．１5−ブロモ−４−オキサ−２，８−ジアザ−１（２，４）−ピリミジナ−３（１，２）−ベンゼナシクロオクタファン−3（4）−スルホンアミドの生成
【化７８】
2006501271.tif 000080
【０２３０】
14mlのTHF中、200mg（0.42mモル）の４−[３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロポキシ]−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの溶液を、20〜30％塩酸中、Ti（III ）Clの約10％溶液3mlと共に混合し、そしてそれを室温で19時間、攪拌する。TLCモニターに従って、184時間の間、さらに9mlのTi（III ）Cl溶液を少しづつ添加する。そのバッチを、2Nの水酸化ナトリウム溶液により塩基性にし、そして酢酸エチルから抽出する。組合された有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発にリ濃縮する。得られる残渣をクロマトグラフィー（DCM/エタノール95：5）により精製する。62mg（0.14mモル、33％の理論率に対応する）の生成物を得る。
【０２３１】
得られる生成物を、5mlのアセトニトリルに溶解し、そして２時間以内に、噴霧ポンプを通して、アセトニトリル/水/ジオキサン中、塩酸の4M溶液（30ml/3m/0.4ml）の還流溶液に添加する。次に、そのバッチを還流下でさらに16時間、攪拌する。冷却の後、形成される沈殿物を吸引し、そしてアセトニトリル及び水により洗浄する。13mg（0.03mモル、8％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 10.53 (s, 1H), 8.97 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 4.31 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 1.88(m, 2H)。
【０２３２】
中間生成物の生成
8l）４−[３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロポキシ]−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの生成
【化７９】
2006501271.tif 000081
【０２３３】
398mg（1.02mモル）の（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−[３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロピル]−アミンを、4mlの氷冷却されたクロロスルホン酸に少しづつ添加する。バッチを2.5時間、攪拌し、そして反応混合物を氷に注意して添加する。次に、形成される固形物を濾過し、水により洗浄し、そして乾燥する。得られる粗生成物を20mlのアセトンに溶解し、3mlのアンモニア（33％）と共に混合し、そして室温で１時間、攪拌する。バッチを蒸発により濃縮し、酢酸エチルと共に混合し、そして水により洗浄する。組合された有機相を、Whatmanフィルターを通して濾過し、そして蒸発により濃縮する。223mg（0.48mモル、47％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 8.29 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.47 (m, 3H), 4.29 (t, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.04(m, 2H)。
MS:466 (ES)。
【０２３４】
アミド誘導体の生成
変法９：
【化８０】
2006501271.tif 000082
上記一般式において、R1, R3, R5, B及びmは、一般式I下に示される意味を有する。
【０２３５】
例9.0．１5−ブロモ−２，5,10−トリアザ−１（２，４）−ピリミジナ−３（１，３）−ベンゼナシクロデカファン−４−オンの生成
【化８１】
2006501271.tif 000083
【０２３６】
アセトニトリル/DMF/水（25ml/5ml/5ml）中、440mg（1.1mモル）の３−アミノ−N−[４−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ブチル]−ベンズアミドの溶液を、２時間以内に添加用漏斗を通して、アセトニトリル/水/ジオキサン中、塩酸の4M溶液（150ml/10ml/2ml）の還流溶液に添加する。還流下でのさらなる3時間後、バッチを油浴から取る。冷却の後に形成される沈殿物を吸引し、そして水及びジイソプロピルエーテルにより洗浄する。38mg（0.10mモル、9％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 10.45 (s, 1H), 8.40 (m, 3H), 8.25 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 1.48(m, 4H)。
MS:363 (ES)。
【０２３７】
変法９に従っての中間体生成物の生成
9a）N−（４−アミノ−ブチル）−３−ニトロ−ベンズアミドの生成
【化８２】
2006501271.tif 000084
【０２３８】
2.27g（6.72mモル）の[４−（３−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−ブチル]−カルバミド酸−tert−ブチルエステルを、9mlのトリフルオロ酢酸と共に混合し、そして室温で３時間、攪拌する。そのバッチを、2Nの水酸化ナトリウム溶液に注意して添加し、そして次に、酢酸エチルから抽出する。組合された有機相を、Whatmanフィルターを通して濾過し、そして蒸発により濃縮する。得られる組成物を、エタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶化する。519mg（2.19mモル、33％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 8.95 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.86 (m, 1H), 8.78 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 1.55(m, 2H) ,1.40(m, 2H)。
MS:238 (ES)。
【０２３９】
9b）N−[４−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ブチル]−３−ニトロ−ベンズアミドの生成
【化８３】
2006501271.tif 000085
【０２４０】
2.5mlのアセトニトリル中、502mg（2.2mモル）の５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン及び0.4ml（2.3mモル）のトリエチルアミンの溶液を、0℃で攪拌しながら、547mg（2.3mモル）のN−（４−アミノ−ブチル）−３−ニトロ−ベンズアミドと共に混合する。バッチを室温で一晩、攪拌する。形成される沈殿物を吸引し、水により洗浄し、そして乾燥する。574mg（1.3mモル、61％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 8.87 (t, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 1.55(m, 4H)。
MS:427(ES)。
【０２４１】
9c）３−アミノ−N−[４−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ブチル]−ベンズアミドの生成
【化８４】
2006501271.tif 000086
【０２４２】
15mlのTHF中、568mg（1.32mモル）のN−[４−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ブチル]−３−ニトロ−ベンズアミドの溶液を、室温で、約10％塩酸中、Ti（III ）Clの15％溶液9mlと共に混合する。21時間後、バッチを、2Nの水酸化ナトリウム溶液により塩基性にし、酢酸エチルと共に混合し、そしてセライト上で濾過する。フィルターケークを酢酸エチルにより再洗浄する。濾液の有機相をWhatmanフィルターを通して濾過し、そして蒸発により濃縮する。447mg（1.12mモル、85％の理論率に対応する）の生成物を得る。
MS：398（ES）。
【０２４３】
ウレア誘導体の生成
変法10：
【化８５】
2006501271.tif 000087
上記一般式において、R1, R3, R6, B及びmは、一般式I下に示される意味を有する。
【０２４４】
例10.0．１5−ブロモ−２，４,６,10−テトラアザ−１（２，４）−ピリミジナ−３（１，３）−ベンゼナシクロデカファン−５−オンの生成
【化８６】
2006501271.tif 000088
【０２４５】
アセトニトリル/ジオキサン/水（8ml/1ml/1ml）中、265mg（0.66mモル）の１−（３−アミノ−フェニル）−３−[３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロピル]ウレアの溶液を、２時間以内に噴霧ポンプにより、アセトニトリル/水/ジオキサン中、塩酸の4M溶液（70ml/5ml/1ml）の還流溶液に添加する。還流下でのさらなる18時間後、冷却の後、2NのNaOHにより塩基性にし、そして酢酸エチルから抽出する。組合された有機相を、Whatmanフィルターを通して濾過し、そして蒸発により濃縮する。得られる残渣を、クロマトグラフィー（DCM/エタノール９：１）により精製する。得られる粗生成物を、メタノールから再結晶化する。7mg（0.02mモル、3％の理論率に対応する）の生成物を得る。
【０２４６】
1N-NMR (DMSO): 9.31 (s, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.14(m, 2H), 1.65(m, 2H).
13C-NMR (DMSO): 158.6s, 157.8s, 156.1s, 155.5s, 141.6s, 140.9s, 129.0d, 112.7d, 112.2d, 110.3d, 92.1s, 38.3t, 36.3t, 30.3t.
MS: 363 (ES).
【０２４７】
変法10に従っての中間体生成物の生成
10a）{３−[３−（３−ニトロ−フェニル）−ウレイド]−プロピル}−カルバミド酸−tert−ブチルエステルの生成
【化８７】
2006501271.tif 000089
【０２４８】
50mlのエタノール中、3.35g（19.2mモル）のN−boc−１，３−ジアミノプロパンの溶液を、3.15g（19.2mモル）の３−ニトロフェニルイソシアネートと共に0℃で少しずつ混合する。そのバッチを室温で一晩、攪拌し、そして次に、回転蒸発器上での蒸発により濃縮する。それをDCMと共に混合し、そして水により洗浄する。有機相を、Whatmanフィルターを通して濾過し、そして蒸発により濃縮する。6.4g（18.9mモル、98％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1N-NMR (DMSO): 9.11 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.48 (t, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.32 (t, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.38(s, 9H).
MS: 339 (CI).
【０２４９】
10b）１−（３−アミノ−プロピル）−３−（３−ニトロ−フェニル）−ウレアの生成
【化８８】
2006501271.tif 000090
【０２５０】
6.4g（18.9mモル）の{３−[３−（３−ニトロ−フェニル）−ウレイド]−プロピル}−カルバミド酸−tert−ブチルエステルを、22mlのトリフルオロ酢酸と共に混合し、そして室温で２時間、攪拌する。溶媒を除去し、バッチを炭酸水素ナトリウム溶液と共に混合し、そして酢酸エチルから抽出する。組合された有機相をWhatmanフィルターを通して濾過し、そして蒸発により濃縮する。4.4g（18.5m盛る、95％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1N-NMR (DMSO): 9.46 (s, 1H), 8.55 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.88 (t, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 1.72 (m, 2H)。
MS: 239 (ES)。
【０２５１】
10c）１−[３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）プロピル]−３−（３−ニトロ−フェニル）−ウレアの生成
【化８９】
2006501271.tif 000091
【０２５２】
30mlのアセトニトリル中、1.6g（6.7mモル）の１−（３−アミノ−プロピル）−３−（３−ニトロ−フェニル ）−ウレアの溶液を、10mlのアセトニトリル中、1.6g（7.0mモル）の５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジンの溶液と共に混合する。2.0mlのトリエチルアミンを添加し、そしてそれを、室温で90分間、攪拌する。それを酢酸エチル（150ml）により希釈し、そしてクエン酸（10％）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和NaCl溶液により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残留する残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル１：１）により精製する。1.7g（4.0mモル、60％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1N-NMR (DMSO): 9.08 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.46 (t, 1H), 6.38 (t, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.72 (m, 2H)。
【０２５３】
10d）１−（３−アミノ−フェニル）−３−[３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロピル−ウレアの生成
【化９０】
2006501271.tif 000092
【０２５４】
50mlのTHF中、1.71g（3.98mモル）の１−[３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）プロピル]−３−（３−ニトロ−フェニル）−ウレアの溶液を、室温で、約10％塩酸中、Ti（III ）Clの15％溶液30.0mlと共に混合する。24時間後、さらに、Ti（III ）Cl溶液５mlを添加する。さらに６時間後、バッチを、２Nの水酸化ナトリウム溶液により塩基性にし、そして酢酸エチルにより抽出する。組合された有機相を、Whatman  フィルターえお通して濾過し、そして蒸発により濃縮する。得られる残渣を、クロマトグラフィー（DCM/エタノール９：１、Flashamaster II）により精製する。850mg（2.13mモル、54％理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 8.25 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.78 (t, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.06 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 1.67 (m, 2H)。
MS: 399 (ES)。
【０２５５】
二環能非環状前駆体の閉環
変法11：
【化９１】
2006501271.tif 000093
【０２５６】
A, B, R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, m及びnは、一般下に示される意味を有する。U及びVは、基、例えば-OH, -CO2H, -CO2-C1-C6-アルキル、-SO2Cl, -SO2F, -SO3H, 等を表す。
大環状化合物の閉環又は合成をまた、既知方法（(a) Roxburgh, C.J. Tetrahedron 1995, 51, 9767. (b) Meng, Q. Top. Curr. Chem. 1991, 161, 107. (c) Paterson, I. Tetrahedron 1985, 41, 3569. (d) Masamune, S. Angew. Chem. 1977, 89, 602. (e) Nicolaou, K.C. Tetrahedron 1977, 33, 683. (f) Ruggli, P. Liebigs Ann. Chem. 1912, 92）に類似して行うことができる。
【０２５７】
Mitsunobu反応による閉環
変法12：
【化９２】
2006501271.tif 000094
【０２５８】
上記一般式において、R1, R3, R6, B及びmは、一般式下に示される意味を有する。
Mitsunobu反応の使用による大環状化合物の合成は、一般的に知られており、そして(a) Xue, C.-B. J. Med. Chem. 2001, 44, 2636. (b) Steglich, W. Tet. Lett. 1991, 32, 5781. (c) Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1を参照のこと。
【０２５９】
例12.0．15−ブロモ−４−オキサ−２，９−ジアザ−１（２，４）−ピリミジナ−３（１，３）−ベンゼナシクロノナファンの生成
【化９３】
2006501271.tif 000095
【０２６０】
THF/N−メチルモルホリン（9ml/1ml）中、108mg（0.31mモル）の３−[５−ブロモ−４−（４−ヒドロキシ−ブチルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ]−フェノールの溶液を、３時間以内に攪拌しながら、40℃での100mlのTHF中、710mg（2.7mモル）のトリフェニルホスフィン及び481mg（2.8mモル）のDEADの混合物に添加する。さらに30分後、反応混合物を回転蒸発器上での蒸発により濃縮する。水を添加した後、それを酢酸エチル（２×）により抽出する。組合された有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。形成される残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール９：１）により精製し、そして得られる粗生成物をイソプロピルエーテルにより消化する。17mg（0.05mモル、17％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1N-NMR (DMSO): 9.18 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.31 (dd, 1H), 3.30 (m, 4H), 1.90 (m, 4H)。
MS: 334 (EI)。
【０２６１】
変法12に従っての中間体生成物の生成
12a）４−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ブタン−１−オールの生成
【化９４】
2006501271.tif 000096
【０２６２】
10mlのアセトニトリル中、2.28g（10.0mモル）の５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン及び1.7ml（12.0mモル）のトリエチルアミンの溶液を、1.1ml（12.0mモル）の４−アミノ−ブタノールと共に0℃で混合する。反応混合物を、氷浴の除去により、攪拌しながら室温にゆっくりと加熱する。16時間後、形成される沈殿物を濾過する。濾液を蒸発により完全に濃縮し、そしてジイソプロピルエーテルにより消化スル。2.74g（9.8mモル、98％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1N-NMR (DMSO): 8.19 (s, 1H), 7.72 (t, 1H), 4.45 (br, 1H), 3.38 (m, 4H), 1.56 (m, 2H), 1.45 (m, 2H)。
MS: 279 (EI)。
【０２６３】
12b）３−[５−ブロモ−４−（４−ヒドロキシ−ブチルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ]−フェノールの生成
【化９５】
2006501271.tif 000097
【０２６４】
9mlのアセトニトリル中、327mg（3.0mモル）の３−アミノフェノール及び864mg（3.1mモル）の４−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−イルアミノ）−ブタン−２−オールの反応混合物を、ジオキサン中、塩酸の4M溶液0.75mlと共に混合し、そしてそれを還流下で一晩、攪拌する。冷却の後、反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発により完全に濃縮する。得られる油状物を、酢酸エチル/エタノールから再結晶化する。固形物を濾過し、そして次に水に溶解する。トリエチルアミンを添加することにより、溶液を塩基性にし、そして酢酸エチル（２×）により抽出する。組合された有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。444mg（1.2mモル、40％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 9.18 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 6.32 (m, 1H), 4.45 (t, 1H), 3.40 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.47 (m, 2H)。
MS: 352 (ES)。
【０２６５】
巨大ラクタム化による閉環
変法13：
【化９６】
2006501271.tif 000098
【０２６６】
上記一般式において、R1, R3, R5, B及びmは、一般式I下に示される意味を有し、そしてNHZは、下記式：
【化９７】
2006501271.tif 000099
【０２６７】
で表される基を表す。
巨大ラクタムの合成は、標準の方法（(a) Xue, C.-B. J. Med. Chem. 2001, 44, 2636. (b) Jackson, F.W. J. Org. Chem. 2002, 67, 4882）に従って行われる。
【０２６８】
例13.0．15−ブロモ−２，５，11−トリアザ−１（２，４）−ピリミジナ−３（１，３）−ベンゼナシクロウンデカファン−４−オン（A）及び２，５，11−トリアザ−１（２，４）−ピリミジナ−３（１，３）−ベンゼナシクロウンデカファン−４−オン（B）の生成
【化９８】
2006501271.tif 000100
【０２６９】
メタノール/ジクロロメタン（40ml/5ml）中、300mg（0.57mモル）の３−[４−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンチルアミノ）−５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ]−安息香酸の溶液を、350mgのPd/C（10％）と共に混合し、そして低圧装置において150分間、水素化する。反応混合物をセライト上で濾過し、そして蒸発により完全に濃縮する。残存する残渣をDMF/メタノール/水（10.0ml/1.0ml/0.2ml）に溶解し、そして200mlのDMF中、410mg（2.2mモル）のEDC、330mg（2.2mモル）のHOBt及び0.25mlのN−メチルモルホリンの溶液に、噴霧ポンプにより２時間にわたって添加する。
【０２７０】
72時間後、反応混合物を蒸発により濃縮し、水と共に混合し、そして酢酸エチル（２×）により抽出する。組合された有機相を水により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。形成される残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール１：１）により精製する。35mg（0.09mモル、16％の理論率に対応する）の15−ブロモ−２，５，11−トリアザ−１（２，４）−ピリミジナ−３（１，３）−ベンゼナシクロウンデカファン−４−オン（A）及び13（0.04mモル、７％の理論率に対応する）の２，５，11−トリアザ−１（２，４）−ピリミジナ−３（１，３）−ベンゼナシクロウンデカファン−４−オン（B）を得る。
【０２７１】
15−ブロモ−２，５，11−トリアザ−１（２，４）−ピリミジナ−３（１，３）−ベンゼナシクロウンデカファン−４−オン（A）：
1H-NMR (DMSO): 9.45 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.12 (t, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.20 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 1.78 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.30 (m, 2H)。
MS: 376 (ES)。
２，５，11−トリアザ−１（２，４）−ピリミジナ−３（１，３）−ベンゼナシクロウンデカファン−４−オン（B）：
1H-NMR (DMSO): 9.21 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.10 (t, 1 N), 7.72 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 5.84 (d, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.30 (m, 2H)。
MS: 298 (ES)。
【０２７２】
変法13に従っての中間体生成物の生成
13a）[５−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ペンチル]−カルバミド酸−ベンジルエステルの生成
【化９９】
2006501271.tif 000101
【０２７３】
6mlのアセトニトリル中、860mg（3.8mモル）の５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン及び1.2ml（8.5mモル）のトリエチルアミンの溶液を、1.0g（3.7mモル）の（５−アミノ−ペンチル）−カルバミド酸−ベンジルエステルと共に0℃で混合する。反応混合物を、攪拌しながら、氷浴の除去により室温にゆっくりと加熱する。60時間後、それを水と共に混合し、そして次に、酢酸エチル（２×）により抽出する。組合された有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。形成される残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル１：１）により生成する。1.2g（2.8mモル、77％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 8.21 (s, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.23 (t, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 1.47 (m, 4H), 1.27 (m, 2H)。
MS: 427 (ES)。
【０２７４】
13b）３−[４−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンチルアミノ）−５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ]−安息香酸の生成
【化１００】
2006501271.tif 000102
【０２７５】
アセトニトリル/水（8ml/1.5ml）中、1.20g（2.8mモル）の[５−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ペンチル]−カルバミド酸−ベンジルエステル及び0.37g（2.7mモル）のアミノ安息香酸の反応混合物を、20時間、還流下で攪拌する。反応混合物を回転し、そして残存する残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール９：１、Flashmaster II）により精製する。1,27g（2.4mモル、86％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 10.03 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.30 (m, 7H), 4.98 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.32 (m, 4H)。
MS: 528 (CI)。
【０２７６】
アザ−ファン誘導体の生成
変法14：
【化１０１】
2006501271.tif 000103
上記一般式において、R1, R5, R11, B及びmは、一般式I下に示される意味を有する。
【０２７７】
例14.0．15−ブロモ−４−メシル−２，４，９−トリアザ−１（２，４）−ピリミジナ−３（１，３）−ベンゼナシクロノナファンの生成
【化１０２】
2006501271.tif 000104
【０２７８】
10mlのアセトニトリル中、160mg（0.33mモル）のN−（３−{[４−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ブチル]−メタンスルホニル−アミノ}−フェニル）−アセトアミドの溶液を、３時間以内に噴霧ポンプにより、アセトニトリル/水/ジオキサン中、塩酸の4M溶液（4ml/10ml/1ml）の還流溶液に添加する。添加の完結の後、バッチを還流下でさらに16時間、攪拌し、そして次に、有機溶媒を除去する。それを酢酸エチルと共に混合し、そして希炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄する。組合された有機相を蒸発により濃縮し、そして得られる残渣を酢酸エチル、メタノール及び水により洗浄する。乾燥の後、81mg（0.20mモル、63％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 9.38 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.06 (s, 3H) , 1.77 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
MS: 412 (ES)。
【０２７９】
中間体生成物の生成
14a）N−（３−{[４−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ブチル]−メタンスルホニル−アミノ}−フェニル）−アセトアミド
【化１０３】
2006501271.tif 000105
【０２８０】
25mlのエタノール及び0.5mlの濃塩酸中、460mg（1.56mモル）のN−{３−[（３−シアノ−プロピル）−メタンスルホニル−アミノ]−フェニル}−アセトアミドを、通常の圧力下で室温で５時間、60mg（0.26mモル）の酸化白金（IV）の使用により水素化する。そのバッチを濾過し、そして蒸発により濃縮する。得られる残渣を、15mlのアセトニトリル中、355mg（1.56mモル）の５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジンの溶液と共に混合する。0.45mlのトリエチルアミンを滴下し、そしてそれを室温で16時間、攪拌する。バッチを蒸発により濃縮し、そして得られる残渣を、クロマトグラフィー（DCM/エタノール96：5）により精製する。330mg（0.67mモル、43％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 10.03 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.03 (m,1H), 3.60 (t, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.57 (m, 2H) ,1.36 (m, 2H).
MS: 490 (ES)。
【０２８１】
14b）N−{３−[（３−シアノ−プロピル）−メタンスルホニル−アミノ]−フェニル}−アセトアミド
【化１０４】
2006501271.tif 000106
【０２８２】
10mlのピリジン中、510mg（2.35mモル）のN−［３−（３−シアノ−プロピルアミン）−フェニル］−アセトアミドの溶液を、0℃で、0.21mlのメタンスルホニル塩化物と共に混合し、そして次に、室温に24時間、攪拌する。TLCモニタリングの後、それを再び0.1mlのメタンスルホニル塩化物と共に混合し、そしてさらに３時間、攪拌する。バッチを酢酸エチルにより希釈し、そしてクエン酸（10％）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄する。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。469mg（1.60mモル、68％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 10.11 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.02 (s,3H), 2.51 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.67 (p, 2H)。
MS: 321 (ES)。
【０２８３】
14c）N−[３−（３−シアノ−プロピルアミン）−フェニル]−アセトアミド
【化１０５】
2006501271.tif 000107
【０２８４】
100mlのアセトニトリル中、3.18g（21.2mモル）の溶液を、室温で、1.9mg（19.0mモル）の４−ブロモ酪酸ニトリル及び2.6mlのトリエチルアミンと共に混合し、そして次に還流下で一晩、攪拌する。冷却の後、それを酢酸エチルにより希釈し、そしてクエン酸（10％）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄する。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。得られる残渣を、クロマトグラフィー（DCM/エタノール95：5）により精製する。0.56g（2.35mモル、12％の理論率に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 9.66 (s, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.72 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 5.69 (t, 1H), 3.04 (m,2H), 2.62 (t, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.82 (p, 2H)。
MS: 218 (ES)。
次の化合物をまた、個々の場合、上記変法に類似する手段で生成する：
【０２８５】
【表１】
2006501271.tif 000108
【０２８６】
【表２】
2006501271.tif 000109
【０２８７】
【表３】
2006501271.tif 000110
【０２８８】
【表４】
2006501271.tif 000111
【０２８９】
当業者によりアセンブリーされ得るので、上記方法は、本発明に従っての生成物のすべての可能性ある生成方法を記載するものではない。関連する方法は、当業者に明白である。さらに、前記生成方法は、この順序で行われることに制限されない。本出願に記載され、そして合成方法のために必要である化学転移及び保護基は、従来の技術、特にR. Larock, Comprehensive Organic Transformation, VCH Publishers(1989), T. W. Greene und P.G. M. Wurtz, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1994) and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synhtesis, John Wiley and Sons(1995)に記載されている。
次の例は、当業者に明らかである、これまでに記載された変法に類似して得ることができる：
【０２９０】
【表５】
2006501271.tif 000112
【０２９１】
スルホキシミン誘導体に関する追加の合成必要条件は、a) M. Regglin, C. Zurnthesis,2000, 1, 1-64. b) S.L. Huang, C. Swern, Phosphorous and sulfur, 1976, 1, 309-314. c) S. Oae, K. Harada, K. Tsujihara, N. Furukawa, Int. J. Sulfur Chem., Part A, 2, 1, 49-61. d) S.G. Pyne, Sulfur Reports, 12, 1, 57-93.に記載されている。
【０２９２】
【表６】
2006501271.tif 000113
【０２９３】
【表７】
2006501271.tif 000114
【０２９４】
【表８】
2006501271.tif 000115
【０２９５】
【表９】
2006501271.tif 000116
【０２９６】
【表１０】
2006501271.tif 000117
【０２９７】
【表１１】
2006501271.tif 000118
【０２９８】
【表１２】
2006501271.tif 000119
【０２９９】
【表１３】
2006501271.tif 000120
【０３００】
【表１４】
2006501271.tif 000121
【０３０１】
【表１５】
2006501271.tif 000122
【０３０２】
【表１６】
2006501271.tif 000123
【０３０３】
【表１７】
2006501271.tif 000124
【０３０４】
【表１８】
2006501271.tif 000125
【０３０５】
第２又は第３アルコール誘導体は、例えばWO02/096888号、186-191ページの方法に類似して、酸化/グリニャール反応を通して第１アルコールから生成され得る。酸化に関しては、TPAP酸化が適切である（S.V. Ley, Synthesis, 1994,639を参照のこと）。Methods of Organic Chemistry (Houben-Weyl), 1973, Vol. 13/2a, p.49において、B.H. Gilmanは、グリニャール反応に対する概観を提供する。
それぞれの誘導体の生成に対する追加の情報を提供する追加の文献は、特定の例に関連する他の文献として列挙される。
次の例は、本発明の化合物の生物学的作用を記載するものであり、本発明を制限するものではない。
【実施例】
【０３０６】
例１．CDK1/CycBキナーゼアッセイ
バキュロウィルス−感染された昆虫細胞（Sf9）から精製された、組換えCDK1−及びCycB−GST融合タンパク質を、ProQinase GmbH, Freiburgから購入した。キナーゼ基質として使用されるヒストンIII Sは、Sigma Companyから市販されている。
CDK1/CycB（200ng/測定）を、アッセイ緩衝液（50mモルのトリス/HCl、pH8.0、10mモルのMgCl2、0.1mモルのNaオルト−バナデート、1.0mモルのジチオトレイトール、0.5μmのアデノシン三リン酸（ATP）、10μg/測定点のヒストンIII S、0.2μCi/測定点の33P-γATP、0.05％のNP40, 12.5％のジメチルスルホキシド）における種々の濃度の試験物質（Oμm、及び0.01〜100μm以内）の存在下で22℃で15分間インキュベーした。反応は、EDTA溶液（250mモル、pH8.0、14μl/測定点）を添加することにより停止された。
【０３０７】
個々の反応バッチから、10μlを、P30フィルターストリップ（Wallac Company）に適用し、そして組込まれなかった33P−ATPを、0.5％のリン酸におけるそれぞれ10分間のフィルターストリップの３回の洗浄サイクルにより除去した。フィルターストリップを70℃で１時間、乾燥した後、フィルターストリップを、シンチレーターストリップ（MeltilexTMA、Wallac Company）により被覆し、そして90℃で１時間、焼付けした。組込まれる33P（基質リン酸化）の量を、γ−線測定装置（Wallac）により決定した。
【０３０８】
例２．CDK2/CycEキナーゼアッセイ
バキュロウィルス−感染された昆虫細胞（Sf9）から精製された、組換えCDK2−及びCycE−GST融合タンパク質を、ProQinase GmbH, Freiburgから購入した。キナーゼ基質として使用されるヒストンIII Sは、Sigma Companyから市販されている。
CDK2/CycE（50ng/測定）を、アッセイ緩衝液（50mモルのトリス/HCl、pH8.0、10mモルのMgCl2、0.1mモルのNaオルト−バナデート、1.0mモルのジチオトレイトール、0.5μmのアデノシン三リン酸（ATP）、10μg/測定点のヒストンIII S、0.2μCi/測定点の33P-γATP、0.05％のNP40, 12.5％のジメチルスルホキシド）における種々の濃度の試験物質（Oμm、及び0.01〜100μm以内）の存在下で22℃で15分間インキュベーした。反応は、EDTA溶液（250mモル、pH8.0、14μl/測定点）を添加することにより停止された。
【０３０９】
個々の反応バッチから、10μlを、P30フィルターストリップ（Wallac Company）に適用し、そして組込まれなかった33P−ATPを、0.5％のリン酸におけるそれぞれ10分間のフィルターストリップの３回の洗浄サイクルにより除去した。フィルターストリップを70℃で１時間、乾燥した後、フィルターストリップを、シンチレーターストリップ（MeltilexTMA、Wallac Company）により被覆し、そして90℃で１時間、焼付けした。組込まれる33P（基質リン酸化）の量を、γ−線測定装置（Wallac）により決定した。
【０３１０】
例３．VEGF受容体−２キナーゼアッセイ
組換えVEGF受容体チロシンキナーゼ−２を、バキュロウィルス−感染された昆虫細胞（Sf9）からGST−融合タンパク質として精製した。キナーゼ基質として使用されるポリ−（Glu4Tyr）は, Sigma Companyから購入された。
VEGF受容体チロシンキナーゼ（90ng/測定点）を、30μlのアッセイ緩衝液（40mモルのトリス/HCl、pH5.5、10mモルのMgCl2、１mモルのMgCl2、３μモルのNaオルト−バナデート、1.0mモルのジチオトレイトール、８μmのアデノシン三リン酸（ATP）、27μg/測定点のポリ−（Glu4Tyr）、0.2μCi/測定点の33P-γATP、１％のジメチルスルホキシド）における種々の濃度の試験物質（Oμm、及び0.01〜30μM以内）の存在下で22℃で10分間インキュベーした。反応は、EDTA溶液（250mモル、pH7.0、10μl/測定点）を添加することにより停止された。
【０３１１】
個々の反応バッチから、10μlを、P30フィルターストリップ（Wallac Company）に適用し、そして組込まれなかった33P−ATPを、0.5％のリン酸におけるそれぞれ10分間のフィルターストリップの３回の洗浄サイクルにより除去した。フィルターストリップを70℃で１時間、乾燥した後、フィルターストリップを、シンチレーターストリップ（MeltilexTMA、Wallac Company）により被覆し、そして90℃で１時間、焼付けした。組込まれる33P（基質リン酸化）の量を、γ−線測定装置（Wallac）により決定した。IC50値を、ブランク読み取り（EDTA−停止反応）の除去の後、阻害されていない組込みの50％にリン酸組込みを阻害するのに必要であるインヒビター濃度から測定した。
【０３１２】
例４．増殖アッセイ
培養されたヒト腫瘍細胞（MCF7, ホルモン−無関係ヒト乳癌細胞、ATCC HTB22に関する；NCI-H460, ヒト非小細胞肺癌細胞、ATCC HTB-177, HCT116, ヒト結腸癌細胞、ATCC CCL-247; DU145, ホルモン−無関係ヒト前立腺癌細胞、ATCC HTB-81; MaTu-MDR, ホルモン−無関係、多薬剤−耐性ヒト乳癌細胞、EPO−GmbH, Berlin）を、200μlのその対応する増殖培地を含む96−ウェルマルチタイタープレートにおけるそれぞれの細胞の増殖速度に依存して、約5000細胞/測定点の密度で平らにした。
【０３１３】
24時間後、１つのプレート（ゼロ点プレート）の細胞を、クリスタルバイオレットにより着色し（下記参照のこと）、そして他のプレートの培地を、試験物質が種々の濃度（0μm、及び0.01〜30μモル；溶媒ジメチルスルオキシドの最終濃度は0.5％であった）で添加されている新鮮な培地（200μl）により置換した。細胞を、試験物質の存在下で４日間インキュベートした。細胞増殖を、クリスタルバイオレットによる細胞の着色により決定した：細胞を20μl/測定点の11％グルタルアルデヒド溶液を室温で15分間、添加することにより固定した。水による前記固定された細胞の３回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥した。
【０３１４】
細胞を100μl/測定点の0.1％クリスタルバイオレット溶液（pH は、酢酸の添加により３に設定された）の添加により着色した。水による前記着色された脂肪の３回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥した。色素を、100μl/測定点の10％酢酸溶液の添加により溶解した。吸光度を、595nmの波長で、測光法により測定した。％での細胞増殖の変化を、ゼロ点プレート（＝0％）の吸光度及び未処理（0μm）の細胞（＝100％）の吸光度値への測定された値の標準化により計算した。
例からの結果は、次の表に示される。
【０３１５】
【表１９】
2006501271.tif 000126
【０３１６】
前記表の結果から、本発明の大環状ピリミジンが、CDK−及びVEGF−受容体インヒビター又はCDK1−又はCDK2−インヒビターとして、又はVEGF−受容体インヒビターとして区別されることは明白である。CDK1及び/又はCDK2及び/又はVEGFに比較しての活性は、物質の細胞作用を説明する。従って、大環状化合物は、これまで知られている化合物よりも明らかに卓越している。
【０３１７】
【表２０】
2006501271.tif 000127
【０３１８】
さらなる労力を伴わないで、当業者は、前述の記載を用いて、本発明のをその最大の程度まで利用することができると思われる。従って、前述の好ましい特定の態様は、単なる例示目的であり、本発明のを制限するものではない。
前述及び例においては、すべての温度は、0℃で設定され、そしてすべての部及び％は、特にことわらない限り重量による。
【０３１９】
本明細書に引用されるすべての出願、特許及び出版物、及び2002年8月21日に出願された、対応するドイツ出願番号10239042.8号、及び2003年9月26日に出願されたアメリカ継続出願番号60/413,444号の全開示は、引用により本明細書に組込まれる。
前述の例は、本発明の一般的に又は特異的に記載されている反応体及び/又は操作条件と前述の例に使用されるそれらとを置換することにより、類似する好結果を伴って反復され得る。
前述の記載から、当業者は本発明の実質的な特徴を容易に確めることができ、そして本発明の範囲内で、本発明の種々の変更及び修飾を行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【０３２０】
【図１】図１は、サイクリンが関与する細胞サイクルを示す図である。
【図１】
2006501271.tif 000141
【国際調査報告】
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