(57)【要約】本発明は、（ｉ）少なくとも一部ホウ素−１０から形成されたホウ素成分；および（ｉｉ）シリコン成分を含んでいるホウ素含有治療用組成物に関する。この組成物は、ホウ素中性子捕獲療法による癌の治療、またはホウ素中性子捕獲滑膜切除術による関節炎の治療において価値がある。
2006516599.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）少なくとも一部がホウ素−１０から形成されたホウ素成分；および
（ｉｉ）吸収性シリコンを含むシリコン成分
を含んでいる治療用組成物。
【請求項２】
前記ホウ素−１０が、元素状ホウ素の形態にあることを特徴とする、請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項３】
ホウ素成分中に存在するホウ素原子の少なくとも９５％が、ホウ素−１０核を有する、請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項４】
前記ホウ素成分が、次のもの：元素状ホウ素、ボラックス、ホウ酸、スルフヒドリル含有多面ボラン（ＢＳＨ）およびボロネート化フェニルアラニン（ＢＰＡ）、シリコンヘキサボライド（ＳｉＢ６）、ホウ素リッチポルフィリンコンジュゲート、カルボランコレステロール類似体、ボラン塩、ホウ素クラスターを含有するヌクレオシド、ホウ素クラスターを含有するオリゴヌクレオチド、ホウ素抗体コンジュゲート、ホウ素含有チオウラシル誘導体、ボロネート化プリン塩基、およびボロネート化ピリジン塩基の１つまたはそれ以上から選択される、請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項５】
前記ホウ素成分が、前記シリコン成分のシリコン原子間の隙間に位置するホウ素原子を含む、請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項６】
前記シリコン成分が、多孔性シリコンを含む、請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項７】
前記ホウ素原子が、前記多孔性シリコンの細孔の少なくともいくつかの中に位置する元素状ホウ素および／またはホウ素化合物を含む、請求項６に記載の治療用組成物。
【請求項８】
癌の治療方法であって、
（ａ）治療用組成物を患者に導入する段階（前記治療用組成物は、（ｉ）吸収性シリコンを含むシリコン成分および（ｉｉ）ホウ素−１０を含むホウ素成分を含む。）、および
（ｂ）前記患者に中性子を照射する段階
を含む、前記方法。
【請求項９】
ホウ素−１０が、元素状ホウ素の形態にあるか、またはホウ素化合物の形態にある、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ホウ素成分中に存在するホウ素原子の少なくとも９５％が、ホウ素−１０核を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
さらに、前記患者に熱中性子および／または熱外中性子を照射する段階を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
さらに、癌が位置する１つまたは複数の部位に熱中性子または熱外中性子を照射する段階を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
１つまたは複数の腫瘍の部位へ前記治療用組成物を導入し、吸収性シリコンが吸収されることを可能にする段階を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
黒色腫の治療方法であって、患者の皮膚に前記治療用組成物を投与する段階を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
前記ホウ素成分が、治療用組成物１ｃｍ３あたり１０２１から１０２５ホウ素原子の濃度で存在する、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
体内治療用組成物が、少なくとも１つのインプラントの少なくとも一部を形成し、前記インプラントまたは前記インプラントの少なくとも１つが、最大寸法０．１から１００ミクロンを有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１７】
関節炎の治療方法であって、（ａ）患者の関節に治療用組成物を投与する段階（前記治療用組成物は、（ｉ）吸収性シリコンを含むシリコン成分および（ｉｉ）ホウ素−１０を含むホウ素成分を含む。）および
（ｂ）前記関節に中性子を照射する段階
を含む、前記方法。
【請求項１８】
ホウ素成分が、治療用組成物１ｃｍ３あたり１０２１から３×１０２２ホウ素原子の濃度で存在する、請求項１に記載の治療組成物。
【請求項１９】
体内治療用組成物が、少なくとも１つのインプラントの少なくとも一部を形成し、前記インプラントまたは前記インプラントの少なくとも１つは、最大寸法０．１から１００ミクロンを有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
薬剤としての使用のための、請求項１から７または請求項１８から１９のいずれか１項記載の治療用組成物。
【請求項２１】
ホウ素中性子捕獲療法による癌の治療への使用のための、請求項１から７または請求項１８から１９のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項２２】
関節炎の治療への使用のための、請求項１から７または請求項１８から１９のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、新規医薬組成物、および癌およびほかの疾患の治療方法に関する。より具体的には本発明は、ホウ素および元素状シリコンを含んでいる新規医薬組成物、およびホウ素および元素状シリコンを含んでいる医薬組成物を用いた、癌またはリウマチ様または変形性関節疾患の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は依然として、特に人口のうちの年配の人々にとって重大な死亡原因である。例えば米国の２万人の市民が毎年、脳腫瘍に罹り、これらのうちの１／４が、多形性膠芽腫の脳腫瘍であり、これは通常、診断の６ヶ月以内に致命的になる癌である。
【０００３】
癌を治療することができるいくつかの主要な方法がある。
【０００４】
外科手術は、考えとしては、多くの型の癌を、特にその初期段階において治癒しうるか、または患者の寿命を延ばすことができる一回限りの処置である。外科手術は、不可避的に患者の入院を必要とする。
【０００５】
また、癌細胞を殺すための高エネルギーＸ線または電子ビームの使用を包含する放射線治療が、癌を治療するために用いうる。放射線治療は、癌がその初期段階において治療されるとき、およびこれが患者の体の小さい容積中に位置するとき、非常に効果的になりうる。高エネルギー放射線は、健康な組織に損傷を引起こすことがある。正常な組織に対して、腫瘍によるより高い線量の吸収は、緻密な幾何学的標的位置決定、コンピュータ補助された思慮深い治療計画、および正確なビーム送達系によって達成することができる。
【０００６】
いくつかの癌に対する第三の型の治療は、近接照射療法である。これは、放射能源が、腫瘍中に直接埋め込まれる放射線治療の一形態である。この技術の利点は、放射線を限られた容積に送達することができ、周りの健康な組織への影響を制限しうるということである。
【０００７】
健康な組織への放射線損傷を最小限にするもう１つの可能性のある方法は、ホウ素−１０の使用を包含する。この技術は、ホウ素中性子捕獲療法（ＢＮＣＴ）として知られ、熱中性子および／または熱外中性子を用い、これらは腫瘍の領域に向けられる。腫瘍部位に位置するホウ素−１０は、ついでこれらの中性子と相互作用し、高エネルギーで細胞傷害性のリチウム−７およびヘリウム−４を生成する。ホウ素−１０および比較的低いエネルギーの中性子は、各々個別には有意な細胞傷害性作用を有していない。
【０００８】
ＢＮＣＴからの放射線生成物は、約１２から１３ミクロンの短い経路長を有し、これは細胞寸法に匹敵しうるものであり、この療法が効果的になるためには、ホウ素の比較的高い濃度が腫瘍中に必要とされるということになる。同様に、ホウ素−１０の原子が腫瘍の実質的部分を通って分配されるならば有利であろう。しかしながら、ホウ素と中性子との相互作用が、腫瘍の部位にのみ発生するならば、あらゆる付随的損傷は比較的小さいであろう。
【０００９】
ＢＮＣＴが効果的になるためには、腫瘍１グラムあたり３から３０マイクログラムのホウ素−１０が、患部に送達されなければならない。これらの濃度は、従来の医薬品の濃度の数倍である。例えば、もう１つの２段階の腫瘍治療方法である光線力学療法において、光増感薬品のレベルは典型的には、ＢＮＣＴにおいて必要とされるホウ素のレベルの１００から１，０００倍も低い。したがって全身的毒性が、ボロネート化剤についての主要な問題である。このような標的決定は主として、腫瘍中にホウ素含有薬品を選択的に集中させることによって達成することができる。
【００１０】
原発高グレード脳腫瘍（多形性膠芽腫）および黒色腫の治療について研究が行なわれてきた。このような治療に用いられるビヒクルは当初、ホウ酸またはボラックス（ナトリウムテトラボレート）であった。ＢＮＣＴに対して用いられてきたほかのホウ素剤には、スルフヒドリル含有多面ボラン（ＢＳＨ）およびボロネート化フェニルアラニン（ＢＰＡ）が含まれる。
【００１１】
すべての第Ｉ相（毒性）および第ＩＩ相（有効性）研究の結果は、第ＩＩＩ相試験を正当だと理由づけるような、ＢＮＣＴについての有意な利点をいまだに証明していない。主な問題は、ボロネート化剤の限定された標的決定および腫瘍細胞による保持である。腫瘍細胞中のホウ素の濃度を、正常な組織中の濃度に対して１０倍にしうるような作用物質および技術を開発することができるならば、ＢＮＣＴは、はるかに幅広い範囲の癌に対して用いることができるであろう。現在の技術では、あまりに少ないホウ素が腫瘍中に局在化されるか、または高すぎる濃度が患者の血液中に存在するという結果になる。
【００１２】
次の論文は、本発明に対する背景情報を与える：Ｍｅｄ．Ｐｈｙｓ．２５（１１）、１９９８年１１月、２２２０−２２２５ページ；「放射線保護線量測定（Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ）」、第１０１巻、１〜４号、４３１〜４３４ページ（２００２年）；および「放射線研究（Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、１５１、２３５〜２４３（１９９９年）。これらの論文の各々は、微量線量測定におけるシリコン器具の使用について記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
上記の問題の少なくともいくつかに対処することが、この発明の１つの目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
１つの側面によれば、本発明は、
（ｉ）ホウ素成分；および
（ｉｉ）シリコン成分
を含んでいる、ホウ素含有治療用組成物を提供する。
【００１５】
シリコン成分は、吸収性（ｒｅｓｏｒｂａｂｌｅ）シリコン、生物学的適合性シリコン、生物活性シリコン、多孔性シリコン、多結晶シリコン、非晶性シリコン、およびバルク結晶シリコンの１つまたはそれ以上を含みうる。
【００１６】
シリコン成分は、微孔質シリコン、メソ細孔シリコン、およびマクロ細孔シリコンの１つまたはそれ以上を含みうる。
【００１７】
本明細書の目的のためには、微孔質シリコンは２０Å未満の直径を有する細孔を含有し、メソ細孔シリコンは、２０Åから５００Åの範囲の直径を有する細孔を含有し、マクロ細孔シリコンは、５００Å超の直径を有する細孔を含有する。
【００１８】
シリコン成分は実質的に、ｐ型シリコンからなっていてもよい。
【００１９】
ホウ素成分は、ホウ素−１１を含んでいてもよい。有利にはホウ素成分は、ホウ素−１０を含んでいる。
【００２０】
この明細書の目的のためには、生物活性シリコンは、患者中に埋め込まれたとき、患者の組織との結合を形成しうるシリコンであり；吸収性シリコンは、患者の中に埋め込まれたとき、患者の腫瘍部位において吸収されうるシリコンであり；生物学的適合性シリコンは、抗癌治療または関節炎治療の目的のために生物学的適合性であるシリコンである。多孔質および多結晶シリコンのあるいくつかの形態は、第ＰＣＴ／ＧＢ９６／０１８６３号に開示されているように、生物活性および／または吸収性であることが発見されている。
【００２１】
本明細書の目的のためには、患者はヒトであるか、または動物であってもよい。
【００２２】
ホウ素−１０は、元素状ホウ素のサンプルの一部を形成してもよく、および／または１つまたはそれ以上のホウ素化合物の一部を形成してもよい。
【００２３】
ホウ素−１０は、熱中性子または熱外中性子にとって非常に高い捕獲横断面を有する。熱中性子は、１×１０−６ｅＶから１ｅＶのエネルギーを有する中性子として規定され、熱外中性子は、１ｅＶ超であって１０ＫｅＶまたはそれ以下のエネルギーを有するものとして規定される。
【００２４】
好ましくは、ホウ素成分中に存在するホウ素原子の少なくとも１５％が、ホウ素−１０核を有する。自然発生ホウ素は、１８．７％ホウ素−１０および８１．３％ホウ素−１１である。より好ましくは、ホウ素成分中に存在するホウ素原子の少なくとも９５％が、ホウ素−１０核を有する。より好ましくは、ホウ素成分中に存在するホウ素原子の実質的に１００％が、ホウ素−１０核を有する。
【００２５】
シリコン成分と組み合わせたホウ素成分の使用は、いくつかの利点を有する。シリコンのホウ素でのドーピングは、シリコンの電子用途のための既に非常によく確立された方法である。シリコンは、ＢＮＣＴからの放射線生成物に対して弾性のある材料であり、半導体加工技術によって容易に加工され、シリコンのいくつかの形態は、有利な生物学的性質を有する。
【００２６】
この治療用組成物は、少なくとも１つのインプラントを含んでいてもよい。この治療用組成物は、少なくとも１つのシリコンインプラントを含んでいてもよい。これらのシリコンインプラントまたはこれらのシリコンインプラントの少なくとも１つは、最大寸法０．１ミクロンから２ｍｍを有していてもよい。これらのシリコンインプラントまたはこれらのシリコンインプラントの少なくとも１つは、最大寸法０．５ミクロンから１ｍｍを有していてもよい。これらのシリコンインプラントまたはこれらのシリコンインプラントの少なくとも１つは、最大寸法０．５ミクロンから０．１ｍｍを有していてもよい。
【００２７】
これらのインプラントまたはこれらのインプラントの少なくとも１つは、シード、ペレット、ビーズの１つまたはそれ以上を含んでいてもよい。これらのインプラントまたはこれらのインプラントの少なくとも１つは、ステープル、縫合糸、ピン、プレート、ねじ、コイル、糸、ネイル、およびバーブ（ｂａｒｂ）の１つまたはそれ以上を含んでいてもよい。
【００２８】
この治療用組成物は、非常に多数のインプラントを含んでいてもよい。各インプラントは、シリコン成分の一部およびホウ素成分の一部を含んでいてもよい。
【００２９】
これらのインプラントまたはこれらのインプラントの少なくとも１つは、吸収性シリコンを含んでいてもよい。これらのインプラントまたはこれらのインプラントの少なくとも１つは、吸収性多孔性シリコンを含んでいてもよい。
【００３０】
この治療用組成物は、単一インプラントの少なくとも一部を形成してもよい。
【００３１】
この治療用組成物は、少なくとも１つの微粒子を含んでいてもよい。この治療用組成物は、非常に多数の微粒子を含んでいてもよい。各微粒子は、ホウ素成分の一部およびシリコン成分の一部を含んでいてもよい。
【００３２】
好ましくは、これらの微粒子またはこれらの微粒子の少なくとも１つの最大寸法は、０．０５から５μｍの範囲内にある。より好ましくは、これらの微粒子またはこれらの微粒子の少なくとも１つの最大寸法は、０．１から３μｍの範囲内にある。さらにより好ましくは、これらの微粒子またはこれらの微粒子の少なくとも１つの最大寸法は、０．１５から２μｍの範囲内にある。
【００３３】
この治療用組成物は、患者への注射に適した縣濁液であって、非常に多数の微粒子を含む縣濁液を含んでいてもよく、各微粒子は、ホウ素成分の一部およびシリコン成分の一部を含んでいる。縣濁液は、等張液を含んでいてもよい。
【００３４】
シリコンの使用のもう１つの利点は、問題の癌の型の治療によく適した小さいシリコン構造、例えば微粒子、マイクロニードル、および／またはマイクロバーブを製造するための半導体技術の利用可能性である。
【００３５】
ホウ素成分は、次のもの：元素状ホウ素、ボラックス、ホウ酸、スルフヒドリル含有多面ボラン（ＢＳＨ）およびボロネート化フェニルアラニン（ＢＰＡ）、シリコンヘキサボライド（ＳｉＢ６）、ホウ素リッチポルフィリンコンジュゲート、カルボランコレステロール類似体、ボラン塩、ホウ素クラスターを含有するヌクレオシド、ホウ素クラスターを含有するオリゴヌクレオチド、ホウ素抗体コンジュゲート、ホウ素含有チオウラシル誘導体、ボロネート化プリン塩基、Ｋ２Ｂ１２Ｈ１２、およびボロネート化ピリジン塩基の１つまたはそれ以上から選択されてもよい。
【００３６】
このホウ素は、結晶シリコンの四面体配位格子中の置換型不純物として存在する元素状ホウ素であってもよい。このホウ素は、多結晶シリコンの粒界中に存在する元素状ホウ素であってもよい。シリコン成分は、多孔性シリコンを含んでいてもよく、ホウ素成分は、多孔性シリコンの細孔の少なくともいくつかの中に位置する元素状ホウ素、または多孔性シリコンの細孔の少なくともいくつかの中に位置するホウ素化合物を含んでいてもよい。
【００３７】
好ましくはこれらのインプラントまたはこれらのインプラントの少なくとも１つは、シリコンを含み、これらのインプラントまたはこれらのインプラントの少なくとも１つは、近接照射療法に適するような形状および組成を有する。
【００３８】
好ましくはシリコン成分は、吸収性シリコンを含む。より好ましくはシリコン成分は、吸収性シリコンを含み、ホウ素成分は、吸収性シリコンの少なくとも一部にわたって分配される。
【００３９】
ホウ素成分と組み合わせた吸収性シリコンの使用は、非常に有利である。このことはは、腫瘍の部位に配置されたとき、シリコンの吸収によって、ホウ素成分が例えばホウ酸などの形態で放出されることが可能になり、これによって、癌細胞にホウ素が広がるようになるからである。
【００４０】
ホウ素が多孔性シリコン中に位置するならば、ホウ素の放出速度は、多孔性シリコンの多孔度および／または細孔サイズを変えることによって調節することができる。一般に、高い細孔度および高い細孔サイズは、より低い細孔サイズおよび低い多孔度よりも高い吸収速度を有する。ホウ素成分の放出速度を調節することによって、腫瘍中のホウ素の濃度は、中性子照射の時に周りの健康な腫瘍に対して最大にすることができる。もう１つの利点は、分子ＢＮＣＴ剤、例えばＢＰＡの低い溶解性が、多孔性シリコン中への組み込みによって向上させることができるということである。
【００４１】
ホウ素が、例えば従来技術によるシリコンのドーピングの結果として、シリコン成分のシリコン原子間の隙間に位置する原子の形態にあるならば、シリコンの吸収の結果として、比較的小さい分子、例えばホウ酸分子の形態でのホウ素の放出を生じることがあり、このようにして腫瘍細胞中への分散を補助する。さらには、中性子とホウ素および周りの組織との相互作用は、いくつかの局在化加熱を引起こし、このことは、吸収性シリコンの溶解を補助しうる。
【００４２】
シリコン成分は、予め決定されたサイズおよび形状を有する１つまたはそれ以上のインプラントを製造するために、ミクロ機械加工されてもよく、このサイズおよび／または形状は、インプラントの傷および／または膨潤および／または移動を最小限にするために選択される。
【００４３】
吸収性シリコンは、誘導体化された吸収性シリコンを含んでいてもよい。多孔性シリコンは、誘導体化された多孔性シリコンを含んでいてもよく、これには、第ＰＣＴ／ＵＳ９９／０１４２８号に開示されている、誘導体化された多孔性シリコンの型が含まれる。この特許の内容は、本明細書中に参照により組み込まれる。誘導体化は、腫瘍細胞の標的決定を与えるために用いられてもよい。悪性細胞中に過剰発現された細胞膜受容体のためのリガンドは、吸収性シリコンサブミクロン粒子に共有結合されてもよい。
【００４４】
この明細書の目的のためには、誘導体化された多孔性シリコンは、この多孔性シリコンの、細孔を画定する表面を包含する表面の少なくとも一部に化学結合されている、単分子または単原子層を有する多孔性シリコンとして規定される。層とシリコンとの間の化学結合は、Ｓｉ−Ｃおよび／またはＳｉ−Ｏ−Ｃ結合を含んでいてもよい。
【００４５】
有利にはこの治療用組成物は、シリコン成分中に存在するシリコン１モルあたり０．０１から１００モルのホウ素を含んでいる。より有利にはこの治療用組成物は、シリコン成分中に存在するシリコン１モルあたり０．１から１０モルのホウ素を含んでいる。
【００４６】
有利にはこの治療用組成物は、シリコン成分中に存在するシリコン１モルあたり０．０１から１００モルのホウ素−１０を含んでいる。より有利にはこの治療用組成物は、シリコン成分中に存在するシリコン１モルあたり０．１から１０モルのホウ素−１０を含んでいる。
【００４７】
この治療用組成物は、この組成物１ｃｍ３あたり１０２１超のホウ素−１０原子を含んでいてもよい。この治療用組成物は、この組成物１ｃｍ３あたり５×１０２０から１．３×１０２３のホウ素−１０原子を含んでいてもよい。この治療用組成物は、この組成物１ｃｍ３あたり１０２１から３×１０２２のホウ素−１０原子を含んでいてもよい。この治療用組成物は、この組成物１ｃｍ３あたり１０２１から１．３×１０２２のホウ素−１０原子を含んでいてもよい。
【００４８】
この治療用組成物は、１から２５原子パーセントのホウ素−１０を含んでいてもよい。この治療用組成物は、１から５原子パーセントのホウ素−１０を含んでいてもよい。
【００４９】
この治療用組成物は、細胞傷害性薬品を含んでいてもよく、この細胞傷害性薬品は、アルキル化剤例えばシクロホスファミド、細胞傷害性抗体例えばドキソルビシン、代謝拮抗物質例えばフルオロウラシル、ビンカアルカロイド例えばビンブラスチン、ホルモン調節剤例えばＧＮＲＨ、および白金化合物例えばシスプラチンの１つまたはそれ以上から選択されてもよい。
【００５０】
この治療用組成物は、水混和性有機溶媒を含んでいてもよい。この治療用組成物は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−プロペン−３−オール（アリルアルコール）、２−メチル−２−プロパノール（第三ブチルアルコール）、ジアコトンアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジオキサン、アセトン、ピリジン、テトラヒドロフラン、エチレングリコール、およびプロピレングリコールの１つまたはそれ以上を含んでいてもよい。
【００５１】
好ましくはこの治療用組成物は、イオン性カーボネート、より好ましくはこの治療用組成物は、炭酸カルシウムおよび／または炭酸ナトリウムを含む。
【００５２】
有利にはこの治療用組成物は、水素化物を含んでおり、より好ましくはこの治療用組成物は、新たに調製されたシリコン表面との接触によって酸化されうる水素化物を含んでいる。
【００５３】
この治療用組成物は、ガス、例えば二酸化炭素および／または水素を含んでいてもよい。
【００５４】
好ましくはこの治療用組成物は、発泡剤を含んでいる。
【００５５】
カーボネートは、二酸化炭素源として作用してもよく、水素化物は、ひとたび埋め込まれたら、水素源として作用しうる。ガス、例えば二酸化炭素および／または水素の放出は、腫瘍にわたるホウ素成分の分散を補助しうる。ホウ素成分の分散はさらに、ひとたび治療用組成物が埋め込まれたら、ガスと相互作用して、泡を形成しうる発泡剤の使用によってさらに補助されてもよい。
【００５６】
もう１つの側面によれば、本発明は、治療方法であって、患者にホウ素含有治療用組成物を導入する段階を含み、この治療用組成物が、
（ｉ）吸収性シリコン、生物学的適合性シリコン、生物活性シリコン、多孔性シリコン、多結晶シリコン、アモルファスシリコン、バルク結晶シリコンの１つまたはそれ以上から選択されたシリコン成分；および
（ｉｉ）少なくとも一部ホウ素−１０から形成されたホウ素成分
を含んでいる方法を提供する。
【００５７】
シリコン成分は、微孔質シリコン、メソ細孔シリコン、およびマクロ細孔シリコンの１つまたはそれ以上を含んでいてもよい。
【００５８】
この明細書の目的のためには、微孔質シリコンは、２０Å未満の直径を有する細孔を含有し；メソ細孔シリコンは、２０Åから５００Åの範囲の直径を有する細孔を含有し；マクロ細孔シリコンは、５００Å超の直径を有する細孔を含有する。
【００５９】
シリコン成分は実質的に、ｐ型シリコンからなっていてもよい。
【００６０】
ホウ素成分は、ホウ素−１１を含んでいてもよい。有利にはホウ素成分は、ホウ素−１０を含んでいる。
【００６１】
ホウ素成分は、次のもの：元素状ホウ素、ボラックス、ホウ酸、スルフヒドリル含有多面ボラン（ＢＳＨ）およびボロネート化フェニルアラニン（ＢＰＡ）、シリコンヘキサボライド（ＳｉＢ６）、ホウ素リッチポルフィリンコンジュゲート、カルボランコレステロール類似体、ボラン塩、ホウ素クラスターを含有するヌクレオシド、ホウ素クラスターを含有するオリゴヌクレオチド、ホウ素抗体コンジュゲート、ホウ素含有チオウラシル誘導体、ボロネート化プリン塩基、Ｋ２Ｂ１２Ｈ１２、およびボロネート化ピリジン塩基の１つまたはそれ以上から選択されてもよい。
【００６２】
好ましくはこの方法はさらに、患者に熱中性子および／または熱外中性子を照射する段階も含む。
【００６３】
有利にはこの方法は、癌が位置する１つまたはそれ以上の部位に、熱中性または熱外中性子を照射する段階を含む。
【００６４】
この治療方法は、ホウ素中性子捕獲療法の方法であってもよい。この治療方法は、ホウ素中性子捕獲滑膜切除術の方法であってもよい。
【００６５】
この治療方法は、ホウ素中性子捕獲療法の方法であってもよく、微小癌組織の転移の治療に用いられてもよい。この治療方法は、ホウ素中性子捕獲療法の方法であってもよく、肺、骨、大脳、肝臓、結腸、直腸、乳房、卵巣、膵臓、胃、子宮、精巣、および／または神経組織中に位置する微小癌組織の転移の治療に用いられてもよい。
【００６６】
この治療方法は、免疫障害の治療を包含する悪性状態を治療するため、およびリウマチ様または変形性関節疾患を治療するために用いられてもよい。
【００６７】
この治療方法は、この治療用組成物の直接腫瘍内送達段階を含んでいてもよい。
【００６８】
この治療用組成物は、多様な技術を用いて非常に正確に腫瘍に導入することができる。
【００６９】
この治療方法は、次の技術：コンピュータトモグラフィー、超音波、ガンマカメラ画像化、ポジトロン放射トモグラフィー、および磁気共鳴腫瘍画像化の１つまたはそれ以上を用いる段階を含んでいてもよい。
【００７０】
ホウ素−１０は、元素状ホウ素形態、またはホウ素化合物形態にあってもよい。
【００７１】
好ましくは、ホウ素成分中に存在するホウ素原子の少なくとも２０％が、ホウ素−１０核を有する。より好ましくは、ホウ素成分中に存在するホウ素原子の少なくとも９５％が、ホウ素−１０核を有する。さらにより好ましくは、ホウ素成分中に存在するホウ素原子の実質的に１００％が、ホウ素−１０核を有する。
【００７２】
有利にはこの治療用組成物は、シリコン成分中に存在するシリコン１モルあたり０．０１から１００モルのホウ素−１０を含んでいる。より有利にはこの治療用組成物は、シリコン成分中に存在するシリコン１モルあたり０．１から１０モルのホウ素−１０を含んでいる。
【００７３】
この治療用組成物は、この組成物１ｃｍ３あたり１０２１超のホウ素−１０原子を含んでいてもよい。この治療用組成物は、この組成物１ｃｍ３あたり５×１０２０から１．３×１０２３のホウ素−１０原子を含んでいてもよい。この治療用組成物は、この組成物１ｃｍ３あたり１０２１から３×１０２２のホウ素−１０原子を含んでいてもよい。この治療用組成物は、この組成物１ｃｍ３あたり１０２１から１．３×１０２２のホウ素−１０原子を含んでいてもよい。
【００７４】
この治療用組成物は、１から２５原子パーセントのホウ素−１０を含んでいてもよい。
【００７５】
この治療用組成物は、１から５原子パーセントのホウ素−１０を含んでいてもよい。
【００７６】
有利にはこの治療用組成物は、少なくとも１つのインプラントを含み、治療用組成物を導入する段階は、患者の体内へこれらのインプラントまたはこれらのインプラントの少なくとも１つを埋め込む段階を含む。より有利には、これらのインプラントまたはこれらのインプラントの少なくとも１つを埋め込む段階は、これらのインプラントまたはこれらのインプラントの少なくとも１つを、腫瘍の部位の中にバイオリスティカルに（ｂｉｏｌｉｓｔｉｃａｌｌｙ）に埋め込む段階を含む。
【００７７】
患者の中にこの治療用組成物を導入する段階は、癌が位置する患者の体の１つまたは複数の部分にこの治療用組成物を導入する段階を含んでいてもよい。
【００７８】
患者の中にこの治療用組成物を導入する段階は、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内、および／または表皮にこの治療用組成物を導入する段階を含んでいてもよい。
【００７９】
患者の中にこの治療用組成物を導入する段階は、肺、骨、大脳、肝臓、結腸、直腸、乳房、卵巣、膵臓、胃、子宮、精巣、および／または神経組織中にこの治療用組成物を導入する段階を含んでいてもよい。
【００８０】
患者の中にこの治療用組成物を導入する段階は、脈管構造または管からなる組織中にこの治療用組成物を導入する段階を含んでいてもよい。
【００８１】
好ましくはこの治療用組成物は、非常に多数の微粒子であって、各々が、ホウ素成分の一部およびシリコン成分の一部を含む微粒子を含んでいる。有利にはこの治療用製品は、非常に多数の均一微粒子を含み、各均一微粒子は、最大寸法０．０５から５μｍを有する。より好ましくは各均一微粒子の最大寸法は、０．１から３μｍの範囲内にある。
【００８２】
さらにより好ましくは各均一微粒子の最大寸法は、０．１５から２μｍの範囲内にある。
【００８３】
この治療用組成物は、少なくとも１つのインプラントを含んでいてもよい。この治療用組成物は、少なくとも１つのシリコンインプラントを含んでいてもよい。これらのシリコンインプラントまたはこれらのシリコンインプラントの少なくとも１つは、最大寸法０．１ミクロンから２ｍｍを有していてもよい。これらのシリコンインプラントまたはこれらのシリコンインプラントの少なくとも１つは、最大寸法０．５ミクロンから１ｍｍを有していてもよい。これらのシリコンインプラントまたはこれらのシリコンインプラントの少なくとも１つは、最大寸法０．５ミクロンから０．１ｍｍを有していてもよい。
【００８４】
この治療用組成物は、非常に多数のインプラントであって、各々が、シリコン成分の一部およびホウ素成分の一部を含むインプラントを含んでいてもよい。
【００８５】
この治療用組成物は、非常に多数のホウ素−シリコンインプラントであって、各々が、シリコン成分の一部およびホウ素成分の一部を含むインプラントを含んでいてもよい。
【００８６】
癌の治療方法は、近接照射療法の方法であってもよく、インプラントは腫瘍中に、またはこれらの腫瘍の少なくとも１つの中に埋め込まれる。
【００８７】
患者の中に治療用製品を導入する段階は、癌が位置する１つまたはそれ以上の部位にこの治療用組成物を導入する段階を含んでいてもよい。
【００８８】
患者の中に治療用製品を導入する段階は、１つまたはそれ以上の腫瘍中にこの治療用組成物を導入する段階を含んでいてもよい。
【００８９】
好ましくはこの治療用組成物は、等張液中に縣濁された非常に多数の微粒子を含み、この体内治療用組成物を導入する段階は、癌が位置する器官へ連結されるか、および／またはこの中に位置する動脈または静脈中にこの縣濁液を注入する段階を含む。
【００９０】
この治療用組成物の投与方法は、良性または悪性障害によって変わる。
【００９１】
シリコン成分は、吸収性シリコンを含んでいてもよく、この方法はさらに、１つまたはそれ以上の腫瘍の部位に治療用組成物を導入し、吸収性シリコンが吸収されるのを可能にする段階を含んでいてもよい。
【００９２】
シリコン成分は、吸収性シリコンを含んでいてもよく、この方法はさらに、１つまたはそれ以上の腫瘍の部位に治療用組成物を導入し、１つまたはそれ以上の腫瘍の部位に熱中性子または熱外中性子を照射することによって、吸収性シリコンの吸収を増加させる段階を含んでいてもよい。
【００９３】
ホウ素成分は、吸収性シリコンの一部にわたって分配されてもよく、または吸収性シリコンは、ホウ素成分と１つまたはそれ以上の腫瘍の部位との間にバリヤーを形成しうる。吸収性シリコンおよびホウ素成分の配列は、吸収性シリコンの腐食の結果、腫瘍中へのホウ素成分の放出を生じるようなものであってもよい。
【００９４】
この治療用組成物は、溶媒を含んでいてもよく、ホウ素およびシリコン成分は、縣濁液の形態で溶媒を通って分散される。患者の中にこの治療用組成物を導入する段階は、針を用いて患者の中に縣濁液を注射する段階を含んでいてもよい。この針は、柔軟性皮下注射針（ｆｌｅｘｉｂｌｅ  ｓｋｉｎｎｙ  ｎｅｅｄｌｅ）であってもよい。
【００９５】
この治療用組成物は、水混和性有機溶媒を含んでいてもよい。この治療用組成物は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−プロペン−３−オール（アルキルアルコール）、２−メチル−２−プロパノール（第三ブチルアルコール）、ジアコトンアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジオキサン、アセトン、ピリジン、テトラヒドロフラン、エチレングリコール、およびプロピレングリコールの１つまたはそれ以上を含んでいてもよい。
【００９６】
好ましくはこの治療用組成物は、イオン性カーボネートを含んでおり、より好ましくはこの治療用組成物は、炭酸カルシウムおよび／または炭酸ナトリウムを含んでいる。
【００９７】
有利にはこの治療用組成物は、水素化物を含んでおり、より好ましくはこの治療用組成物は、新たに調製されたシリコン表面との接触によって酸化されうる水素化物を含んでいる。
【００９８】
この治療用組成物は、ガス、例えば二酸化炭素および／または水素を含んでいてもよい。
【００９９】
好ましくはこの治療用組成物は、発泡剤を含んでいる。
【０１００】
カーボネートは、二酸化炭素源として作用しうるし、水素化物は、ひとたび患者の中に埋め込まれたら、水素源として作用しうる。ガス、例えば二酸化炭素および／または水素の放出は、腫瘍を通るホウ素成分の分散を補助しうる。ホウ素成分の分散はさらに、ひとたびこの治療用組成物が埋め込まれたら、ガスと相互作用して泡を形成しうる発泡剤の使用によってさらに補助されてもよい。
【０１０１】
この治療方法は、この治療用組成物が患者の中に導入された部位において、ガスを放出させる段階を含んでいてもよい。この方法によるガスの放出によって、この治療用組成物を腫瘍を通って分散させることができる。
【０１０２】
治療方法は、患者の中に、固体二酸化炭素を含んでいる治療用組成物を導入する段階を含んでいてもよい。
【０１０３】
もう１つの側面によれば、本発明は、ボロン−１０および固体二酸化炭素を含んでいる治療用組成物を提供する。
【０１０４】
もう１つの側面によれば、本発明は、薬剤としての使用のための、上記側面のいずれかに規定されている体内治療用組成物を提供する。さらにもう１つの側面によれば本発明は、ホウ素中性子捕獲療法による癌の治療用薬剤の製造のための、上記側面のいずれかに規定されている治療用組成物の使用を提供する。
【０１０５】
この明細書の目的のためには、「患者」という用語は、動物の患者であるか、またはヒトの患者である。
【０１０６】
バルク結晶シリコン中へのホウ素の導入方法は、周知である。例えば伝統的にホウ素は、気相源、例えばＢＢｒ３、ＢＦ３、およびＢ２Ｈ６からシリコン中に拡散される。これらすべての方法における第一段階は、バルク結晶シリコンの表面上への酸化ホウ素の形成である。酸化物の元素状ホウ素への還元後、ホウ素原子は、バルク結晶シリコン中に拡散する。拡散が一般的に発生する温度は通常、９００℃から１，４００℃の範囲内にある。
【０１０７】
もう１つの側面によれば、本発明は、ホウ素処理された多孔性シリコンの製造方法であって、（ｉ）２０℃から９０℃の温度において５分から２００分間、ホウ素化合物の溶液中で多孔性シリコンのサンプルをインキュベーションする段階を含む方法に関する。
【０１０８】
ホウ素化合物はホウ酸であってもよい。ホウ素化合物は、ボロネート化フェニルアラニンであってもよい。
【０１０９】
好ましくはホウ素化合物溶液は、エタノール、メタノール、およびプロパノールの１つまたはそれ以上から選択された溶媒を含んでいる。より好ましくはこの方法は、インキュベーション段階が完了した後、多孔性シリコンから溶媒を除去するさらなる段階（ｉｉ）を含む。
【０１１０】
ホウ素処理された多孔性シリコンの製造方法はさらに、ホウ素化合物と糖とを錯体化する段階を含んでいてもよい。ホウ素処理された多孔性シリコンの製造方法はさらに、段階（ｉ）の前に、ホウ素化合物と糖とを錯体化する段階を含んでいてもよい。ホウ素処理された多孔性シリコンの製造方法はさらに、ホウ素化合物とスクロースとを錯体化する段階を含んでいてもよい。
【０１１１】
有利には、ホウ素ドーピングされた多孔性シリコンの製造方法は、段階（ｉ）の結果として生じたホウ素含有多孔性シリコンを、５分から１０時間の間に８００℃から１，５００℃の温度に加熱する、段階（ｉｉ）後に実施される段階を含む。
【０１１２】
シリコン１グラムあたり８．６×１０１９未満のホウ素原子のホウ素濃度を有する、多孔質化されていないバルク単結晶質ホウ素ドーピングシリコンウエハが、市販されている。
【０１１３】
もう１つの側面によれば、本発明は、シリコン１グラムあたり１０２０超のホウ素原子のホウ素濃度を有する、ホウ素処理された多孔性シリコンを提供する。
【０１１４】
好ましくはホウ素濃度は、シリコン１グラムあたり５×１０２０超のホウ素原子である。より好ましくはホウ素濃度は、シリコン１グラムあたり５×１０２０から１０２４ホウ素原子である。さらにより好ましくはホウ素濃度は、シリコン１グラムあたり１０２１から１０２２ホウ素原子である。
【０１１５】
有利にはこの多孔性シリコンは、１０％から９０％の多孔度を有する。より有利にはこの多孔性シリコンは、５０％から８０％の多孔度を有する。
【０１１６】
好ましくはこの多孔性シリコンは、２ｎｍから５００ｎｍの細孔サイズを有する。より好ましくはこの多孔性シリコンは、５ｎｍから２５０ｎｍの細孔サイズを有する。
【０１１７】
もう１つの側面によれば、本発明は、（ｉ）ホウ素化合物の溶融段階、および（ｉｉ）この溶融ホウ素化合物を多孔性シリコンの細孔中に通させる段階を含む、ホウ素処理された多孔性シリコンの製造方法を提供する。
【０１１８】
有利にはこの多孔性シリコンは、１０％から９０％の多孔度を有する。より有利にはこの多孔性シリコンは、５０％から８０％の多孔度を有する。
【０１１９】
好ましくはこの多孔性シリコンは、２ｎｍから５００ｎｍの細孔サイズを有する。より好ましくはこの多孔性シリコンは、５ｎｍから２５０ｎｍの細孔サイズを有する。
【０１２０】
もう１つの側面によれば、本発明は、治療用組成物の製造方法であって、（ａ）シリコンのサンプルおよびホウ素のサンプルを溶融する段階、および（ｂ）ホウ素とシリコンとの溶融混合物が形成されるように、シリコンのサンプルとホウ素のサンプルとを組合わせる段階、および（ｃ）ホウ素とシリコンとの溶融混合物を冷却する段階を含む方法を提供する。
【０１２１】
段階（ｂ）は、段階（ａ）の前または後に実施されてもよい。この製造方法は、ホウ素とシリコンとの溶融混合物を噴霧し、噴霧された粒子を冷却して、ホウ素−シリコン微粒子生成物を形成するさらなる段階（ｄ）を含んでいてもよい。
【０１２２】
この製造方法は、ホウ素−シリコン微粒子生成物を染色エッチングして、多孔質化微粒子生成物を形成するさらなる段階を含んでいてもよい。
【０１２３】
ここで本発明の実施態様を、添付図面を参照して例として記載する。
【０１２４】
本発明の治療用組成物は、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内、または表皮技術による投与に適した多様な形態を有してもよい。
【０１２５】
本発明による治療用製品は、球形、トローチ剤形状、さお形状、ストリップ形態、または円筒形であってもよい。
【０１２６】
シリコン成分は、粉末、縣濁液、コロイド、凝結体（ａｇｇｒｅｇａｔｅ）、および／または凝集塊（ｆｌｏｃｃｕｌａｔｅ）の一部または少なくとも一部を形成してもよい。この治療用組成物は、１つのインプラント、またはいくつかのインプラントを含んでいてもよく、このインプラントまたは各インプラントは、シリコン成分およびホウ素成分を含んでいる。このような１つまたは複数のインプラントは、腫瘍が位置する器官の中に、抗癌成分の効果を最適化するように埋め込むことができる。
【０１２７】
縣濁液での腫瘍の処理
本発明は、被検者の標的部位のＢＮＣＴへの使用のための、各々がシリコン成分およびホウ素成分を含んでいる微粒子の縣濁液を包含する。これらの微粒子は、選択された濃度で水溶液中に縣濁される。最適な濃度は、これらの微粒子の特徴、治療用途の型、および投与方法による。水溶液は、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、および５％ヒト血清アルブミンの１つまたはそれ以上であってもよい。この縣濁液は、患者の血液と等張性であってもよい。この溶液は、１つまたはそれ以上の緩衝液および／または１つまたはそれ以上の防腐剤、および１つまたはそれ以上の賦形剤を含んでいてもよい。この溶液は、ポリペプチド、タンパク質、アミノ酸、炭水化物、またはキレート剤を含んでいてもよい。微粒子の縣濁液は、非常に小さい直径の針、カテーテルを介して、または内視鏡の送達チャネルによって投与されてもよい。
【０１２８】
近接照射療法での腫瘍の処理
近接照射療法によって処理されることになる腫瘍の物理的接近可能性は、不可欠である。深い経皮アクセスおよび腫瘍内ＢＮＣＴの方法は、細針生検技術のために開発された方法と類似している。このような技術の例には、２０から２５ゲージ針での細針吸引、および１１から１４ゲージ針が用いられるコア針生検が含まれる。１腫瘍あたり単回または多数回注射が必要とされることがある。この投与形態のための関連技術および装置の評論は、「軟組織病変の細針吸引（Ｆｉｎｅ  Ｎｅｅｄｌｅ  Ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｏｆｔ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｌｅｓｉｏｎｓ）」、（Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．第１８巻、５０７から５４０ページ（１９９８年））に示されている。この文献は、本明細書中に参照により組み込まれる。
【０１２９】
本発明は、ホウ素成分およびシリコン成分を含むインプラントを包含する。このインプラントは、近接照射療法での腫瘍の治療に用いることができる。このインプラントは、針またはトロカール（カニューレを備えた鋭い先端の器具）を用いて投与することができる。インプラントの配置は、高解像度超音波またはコンピュータトモグラフィーによって尊くことができる。
【０１３０】
理想的には、悪性腫瘍の部位の中への針またはトロカールの挿入を手術中に視覚化するための方法が用いられる。このリアルタイム視覚化は、悪性腫瘍の部位の中へのインプラントの配置の精度の向上を与え、潜在的なエラー源、例えば針またはトロカール挿入の間に発生しうる悪性腫瘍の移動および内部組織の歪みの同定および修正を可能にする。この改良された画像化能力および針またはトロカールの使用は、外科的切除の必要性を回避させ、この処置が費用有効ベースで実施されることを可能にする。
【０１３１】
また、近接照射療法を受ける器官は、外科的に減量（ｄｅｂｕｌｋ）されてもよく、残留空間が、この治療用組成物で満たされてもよい。もう１つの側面において、治療されることになる器官は、一連の針で中心が抜き取られてもよく、これらの抜き取られた中心は、この治療用組成物で再び満たされてもよい。
【０１３２】
腫瘍内部の活性化
ホウ素−１０の導入後、中性子照射が開始される最適な時がある。最適な時の計算は、いくつかの要因による。効果的なＢＮＣＴは、中性子照射の前に腫瘍の中に保持されている、投与されたホウ素−１０の実質的な割合による。ホウ素−１０が少なくとも一部、腫瘍中に保持されなければならないだけでなく、これはできるだけこの腫瘍の多くにわたって分配されているべきである。これらのプロセスが発生するのにかかる時間の結果として、中性子照射は、ホウ素−１０が投与された３０分から４８時間後に開始されうる。
【０１３３】
ＢＮＣＴへの使用に適したエネルギーの中性子ビームを送達する方法は、米国特許第４，５１６，５３５号に記載されている。この特許は本明細書中に参照により組み込まれる。患者を、０．５から３０ＫｅＶのエネルギーを有する中性子のビームの前に配置することができる。患者に送達される総線量は、１ｃｍ２あたり５×１０１２未満の中性子であってもよい。
【０１３４】
ホウ素含有治療用組成物の調製
方法Ａ
各々が直径０．５ｍｍから２ｍｍ、および純度９９．９９％を有する多結晶シリコンビーズをジェット微粉砕して、直径２から６ミクロンを有する減少したサイズのシリコン粒子を得る。これらの減少したサイズの粒子を、ＨＦ／ＨＮＯ３酸混合物を用いて染料エッチングして、多孔性シリコン粒子を得る。ついで、１原子パーセント超のレベルへのホウ素ドーピングは、３０から８０℃の温度範囲において、５から２００分間、ホウ酸／エタノール混合物中にこの粉末をインキュベーションして達成することができる。場合により、もう１つの段階的熱駆動（ｔｈｅｒｍａｌ  ｄｒｉｖｅ  ｉｎ  ｓｔｅｐ）が用いられてもよい。この場合、多孔質粒子は、６００から１，１００℃で１から１００時間焼き戻され、ついでＨＦ浸漬が行なわれる。
【０１３５】
方法Ｂ
縮退的に（ｄｅｇｅｎｅｒａｔｅｌｙ）ドーピングされたシリコンウエハを、標準的湿潤エッチング技術、例えば「生物医学エンジニアリングにおけるＩＥＥＥ処理（ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）」、第３８巻、第８号、１９９１年８月、７５８〜７６８ページに記載されているような技術によって、マイクロニードルのアレーに転換する。
【０１３６】
２組の深い（２００ミクロン）直交カットを、３８０ミクロン厚さのウエハの中に行なう。このウエハを、一方向における第一組のｎカットと、直交方向における第二組のｍカットとの間で９０°回転させる。のこ引き（ｓａｗｉｎｇ）は、どの地点でもウエハを切り開かず、これらのカットの間隔あけによって決定されたアスペクト比を有する、ｎ×ｍの正方形カラムの列を作り出す。７５ミクロン幅のブレートおよび１７５ミクロンのピッチの場合、１００ミクロン幅の正方形カラムを生じる。ダーツ様形状を画定するための続くエッチングプロセスは、３段階を有する。第一の化学的エッチングは、のこぎり損傷を除去し、カラムの幅を等方向的に減少させ、カラムの基部でこれらの縁部を丸くするためである。これは、激しい攪拌をともなって実施されるＨＦ：ＨＮＯ３エッチング（例えば５％から９５％）を用いる。第二の化学的エッチングは、静的条件下に実施され、これらの条件は、カラムの頂部の優先的侵蝕を促進して、先の尖った先端および先細りのシャフトを生じる。第三のエッチング段階は、カラムの基部において機械的弱さを作り出すことであり、これは、下にあるシリコン膜からの剥離を容易にする。このことは、これらのカラムの下部を切り取るドライエッチング条件の使用によって達成することができる。
【０１３７】
これらの針の基部における狭い首部分は、エッチングストップ（例えば酸化ケイ素）と組み合わせた標準的なディープドライエッチング技術によって形成されてもよい。
【０１３８】
これらの針は、標準的染色エッチング技術によって多孔質化することができる。ついでホウ素濃度は、これらの多孔質化された針を溶融ホウ素化合物と接触させることによって高めることができる。溶融されたホウ素化合物は、表面張力によって多孔性シリコン針の細孔中に引っ張られる。
【０１３９】
このようにして製造された１つまたは複数の多孔性シリコンマイクロニードルは、腫瘍の部位中に埋め込まれたとき、細孔中に含まれたホウ素化合物、およびシリコンそれ自体の中に位置する隙間ホウ素の両方から、ホウ素を放出しうる。
【０１４０】
方法Ｃ
０．００５から０．０１５Ωｃｍホウ素ドーピングされた単結晶ｃｚＳｉウエハを、３５ｍＡｃｍ−２で９０分間、等容積の４０％ＨＦおよびエタノールを含む電解質中に陽極酸化する。加えられた電流密度を、ついで３０秒間１１７ｍＡｃｍ−２に上げる。エタノール中で続く濯ぎ洗いしたとき、多孔性シリコン層全体が、６５％多孔度および約１５０ミクロンの厚さの膜として、下にあるウエハから剥離する。空気乾燥後、この膜を、まず濾紙において手動で、ついで乳棒および乳鉢によって押し潰す。乳棒および乳鉢における１時間の磨砕後、平均粒子サイズは、５０ミクロン未満に減少される。アルカリ緩衝剤、例えば無水ボラックス（Ｎａ２Ｂ４Ｏ７）を、ついで乾燥形態にある多孔性シリコン微粒子とブレンドする。
【０１４１】
方法Ｄ
ｐ型シリコンウエハを、３２．５ｍＡｃｍ−２で４分間、２０％エタノールＨＦ溶液中に陽極酸化した。このシリコンウエハを、天然ホウ素でのドーピングによって、陽極酸化前にｐ型にした。ｐ型ウエハへの抵抗率は、０．００１オームｃｍ未満であった。天然ホウ素は、ホウ素−１０（１８．７％）およびホウ素−１１（８１．３％）の両方を含んでいる。
【０１４２】
陽極酸化は、多孔性シリコンの吸収性メソ細孔層を発生させた。ついで多孔質化ウエハのセグメントを、７０℃で１５分間、２５ｍｌエタノール（アリスター（Ａｒｉｓｔａｒ）グレードＢＤＨ）中の２．５ｇホウ酸（Ｈ３ＢＯ３）を含む溶液中に浸漬した。ホウ酸およびエタノール溶液は、ｐＨ４を有する。この比較的低いｐＨは、多孔性シリコンの腐食を防ぐのに役立つ。除去後、これらのセグメントを、水での濯ぎ洗いを行なわずに１００℃で空気乾燥した。
【０１４３】
図１ａは、ホウ酸で処理されている多孔性シリコンのＳＥＭ画像を示している。図１ｂおよび１ｃは、多孔質構造の上部および下部におけるその組成のＥＤＸスペクトルを示している。図１ｂは、図１ａにおける位置１ｂに対応する。図１ｃは、図１ａにおける位置１ｃに対応する。このＥＤＸスペクトルは、ホウ酸での処理の結果として多孔性シリコンの酸素含量の増加があることを示している。これらのＥＤＸ結果は、細孔壁のボロネート化酸化物コーティングと一貫性がある。多孔性シリコンの同じサンプルを、二次イオン質量分析法（ＳＩＭＳ）に付し、これらの結果を図２に示す。図２のＳＩＭＳプロットは、多孔質化されたシリコンウエハの表面からの、深さにともなうホウ素濃度の変動を示している。ウエハのバルク結晶領域に対応する、表面から約３ミクロン超の深さにおいて、ホウ素濃度は、約３×１０２０ホウ素原子ｃｍ−３である。多孔性シリコン領域に対応するより低い深さにおいて、ホウ素原子の濃度は、３×１０２１ホウ素原子ｃｍ−３の領域にある。天然ホウ酸が用いられたので、多孔質領域におけるホウ素−１０の濃度は、５．６×１０２０ｃｍ−３である。
【０１４４】
方法Ｅ
ｐ型シリコンウエハを、７０ｍＡｃｍ−２で２分間、２０％エタノールＨＦ溶液中に陽極酸化し、吸収性メソ細孔シリコンを得た。このシリコンウエハを、天然ホウ素でのドーピングによって、陽極酸化前にｐ型にした。
【０１４５】
ついでウエハのセグメントを、６０℃で５分間、１２．５ｍｌエタノール（アリスターグレードＢＤＨ）中の０．７ｇ同位体濃縮されたホウ酸を含む溶液中に浸漬した。この同位体濃縮されたホウ酸は、９９％がホウ素−１０であるホウ素原子を含む。これらのセグメントを、水での濯ぎ洗いを行なわずに１００℃で空気乾燥した。
【０１４６】
図３は、同位体濃縮されたホウ酸で処理されている多孔質化ウエハのＳＩＭＳプロフィールを示している。データは、多孔性シリコン領域の大部分にわたる、約１０２１原子ｃｍ−３のホウ素−１０濃度を明らかにしている。これは、ホウ素−１１濃度よりも１０倍高い係数（ｆａｃｔｏｒ）よりも大きい。このホウ素−１０濃度は、多孔性シリコン領域において、５０シリコン原子あたり２原子パーセント、または１ホウ素原子と同等である。
【０１４７】
図３から分かるように、ホウ素−１１の濃度は、深さとともに比較的一定である。換言すれば、これは、多孔質からバルク結晶質領域へ有意には変わらない。このことは、多孔質領域のホウ素−１１含量が、陽極酸化前に存在する天然ホウ素によることを示している。
【０１４８】
同位体濃縮されたホウ酸で処理されている多孔性シリコン領域におけるホウ素−１０のレベルは、多孔性シリコンがそのように処理されなかったならば存在したであろうレベルよりも約１００倍大きい。
【０１４９】
方法Ｆ
ボロノフェニルアラニン（ＢＰＡ）は、ＢＮＣＴに対するＦＤＡ承認薬である。これは、優先的に黒色腫細胞中に蓄積する。ＢＰＡの静脈内注入は、腫瘍への標的送達の可能性のある経路であり、これは、生理的ｐＨにおけるこの薬品の低い溶解性によって、広く用いられてこなかった。
【０１５０】
方法Ｄに記載された方法によって調製された、多孔質化シリコンウエハのセグメントを、ホウ酸／エタノール／水溶液中のＢＰＡの縣濁液中に浸漬した。ホウ酸を同位体濃縮し（ホウ素原子の９９％がホウ素−１０である）、ＢＰＡは、天然ホウ素を含んでいた（ホウ素原子の８１．３％がホウ素−１１である）。この溶液の組成は、０．７ｇのホウ酸、０．２ｇのＢＰＡ、１２．５ｍｌのエタノール、および１２．５ｍｌの水であった。ＢＰＡの低い溶解度の結果、この化合物の過飽和溶液を生じた。これは乳状の外見を有する。
【０１５１】
図４は、上記のようにホウ酸およびＢＰＡで処理されている多孔質化セグメントのＳＩＭＳプロットを示している。多孔質領域におけるホウ素−１１濃度は、バルク結晶質基質のものに対して有意には高くない。このことは、溶液相の明らかな浸透にもかかわらず、非常にわずかな薬品しか細孔中に入らなかったことを示している。
【０１５２】
米国特許第５，９３５，９４４号および米国特許第６，１６９，０７６号に記載された方法によって、ＢＰＡおよびホウ酸の溶液を調製した。これらの特許は、本明細書中に参照により組み込まれる。ＢＰＡ０．２ｇを、脱イオン水５ｍｌに添加し、その結果、乳白色の縣濁液を得る。ついで０．２ｇのスクロースおよび９ｍｌの０．２Ｍ  ＮａＯＨを添加して、ｐＨ１０に高め、その結果として透明溶液が得られる。ついで２分以内に、１ｍｌの５Ｍ  ＨＣｌの添加によって、ｐＨを１に下げる。１３ｍｇ／ｍｌのＢＰＡの濃度を有する溶液は、依然として透明なままであった。
【０１５３】
図５は、ＢＰＡおよび上で調製されたスクロース溶液で処理された多孔質化セグメントについてのＳＩＭＳプロットを示している。この多孔質化セグメントを、５０℃で１５分間この溶液中でインキュベーションした。図５のＳＩＭＳプロフィールは、ＢＰＡおよびスクロース組み込みの結果として、多孔質領域中での炭素およびホウ素の両方の上昇したレベルを示している。
【０１５４】
方法Ｇ
金属グレードシリコンのサンプルを、１７０ｐｐｍまたはそれ以下の水含量を有する、同位体濃縮されたホウ酸のサンプルの上にあるガラス質カーボンるつぼに入れることができる。ついでこれらのシリコンおよびホウ酸サンプルを、誘導加熱によって溶融してもよく、この溶融体の温度は、１，４２０℃以上である。このようにして、０．１から１．３原子パーセントのホウ素を含むシリコン合金を製造することができる。これと同様な方法が、米国特許第５，４０１，３３１号に記載されている。この特許は、本明細書中に参照により組み込まれる。溶融されたシリコン合金を噴霧し、染色エッチングして、ホウ素−１０を含む固体多孔性シリコン粒子を生じうる。
【０１５５】
方法Ｈ
ホウ素を含むシリコンのフィルムを、蒸着によって製造することができる。例えばシリコンおよびホウ素水素化物ガスを分解して、ホウ素および水素を含むシリコンフィルムが得られる。これは、米国特許第４，０６４，５２１号に記載されている方法であり、この特許は本明細書中に参照により組み込まれる。もう１つの実施例において、Ｌｕｏらによる「超高ドーピングの理解：シリコン中のホウ素の場合（Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  Ｕｌｔｒａｈｉｇｈ  Ｄｏｐｉｎｇ：Ｔｈｅ  Ｃａｓｅ  ｏｆ  Ｂｏｒｏｎ  ｉｎ  Ｓｉｌｉｃｏｎ）」、Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｌｅｔｔｅｒｓ第９０（２）巻、０２６１０３〜１ページに記載されている方法のような非平衡付着方法において、結晶シリコンのフィルム中にホウ素が組み込まれてもよい。この文献は、本明細書中に参照により組み込まれる。例えば、ガス源分子ビームエピタキシーは、Ｓｉ（００１）基質上で６００℃で２５原子パーセントまで達した。
【０１５６】
ひとたびホウ素を含むフィルムを付着させたら、これを、標準的陽極酸化技術によって、多孔質および吸収性にすることができる。ついで多孔質膜は、適切な時間の間、電流密度を増加させることによって、フィルムの残りから剥離することができる。ついでこの膜を機械的に粉砕し、濾過すると、細いゲージ針によって患者に投与するのに適した微粒子を生じうる。
【図面の簡単な説明】
【０１５７】
【図１ａ】図１ａは、ホウ酸で処理されている多孔性シリコンのサンプルのＳＥＭ画像を示している。
【図１ｂ】図１ｂは、図１ａに示されている多孔性サンプルの上部および下部において測定されたサンプルのＥＤＸスペクトルを示している。
【図１ｃ】図１ｃは、図１ａに示されている多孔性サンプルの上部および下部において測定されたサンプルのＥＤＸスペクトルを示している。
【図２】図２は、図１に示されている処理済み多孔性シリコンのサンプルについてのＳＩＭＳプロフィールを示している。
【図３】図３は、同位体濃縮されたホウ酸で処理されている多孔性シリコンのサンプルについてのＳＩＭＳプロフィールを示している。
【図４】図４は、ボロノフェニルアラニン（ＢＰＡ）およびホウ酸で処理されている多孔性シリコンのサンプルについてのＳＩＭＳプロフィールを示している。
【図５】図５は、ＢＰＡ−スクロース錯体で処理されている多孔性シリコンのサンプルについてのＳＩＭＳプロフィールを示している。
【図１ａ】
2006516599.tif 000003
【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【手続補正書】
【提出日】平成16年10月14日(2004.10.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
近接照射療法による癌の治療用薬剤の製造のための治療用組成物であって、吸収性多孔性および／または多結晶シリコンを含むシリコン成分；およびホウ素−１０を含むホウ素成分を含み、前記治療用組成物１ｃｍ３あたり１０２１超のホウ素原子の濃度で存在するホウ素成分を含んでいる、前記治療用組成物。
【請求項２】
前記ホウ素−１０が、元素状ホウ素の形態にあることを特徴とする、請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項３】
ホウ素成分中に存在するホウ素原子の少なくとも９５％が、ホウ素−１０核を有することを特徴とする、請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項４】
前記ホウ素成分が、次のもの：ボラックス、ホウ酸、スルフヒドリル含有多面ボラン（ＢＳＨ）およびボロネート化フェニルアラニン（ＢＰＡ）、シリコンヘキサボライド（ＳｉＢ６）、ホウ素リッチポルフィリンコンジュゲート、カルボランコレステロール類似体、ボラン塩、ホウ素クラスターを含有するヌクレオシド、ホウ素クラスターを含有するオリゴヌクレオチド、ホウ素抗体コンジュゲート、ホウ素含有チオウラシル誘導体、ボロネート化プリン塩基、およびボロネート化ピリジン塩基の１つまたはそれ以上から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項５】
前記ホウ素成分が、前記シリコン成分のシリコン原子間の隙間に位置するホウ素原子を含むことを特徴とする、請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項６】
前記ホウ素成分が、治療用組成物１ｃｍ３あたり１０２１から１．３×１０２２、または１０２１から３×１０２２ホウ素原子の濃度で存在することを特徴とする、請求項１に記載の治療組成物。
【請求項７】
前記シリコン成分が、多孔性シリコンを含み、前記ホウ素成分が、前記多孔性シリコンの細孔の少なくともいくつかの中に位置することを特徴とする、請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項８】
癌患者の治療方法であって、（ａ）１つまたはそれ以上の癌部位に治療用組成物を導入する段階（前記治療用組成物は、吸収性多孔性および／または多結晶シリコンを含むシリコン成分；およびホウ素−１０を含むホウ素成分を含む。）、および（ｂ）前記患者に中性子を照射する段階
を含む、前記方法。
【請求項９】
前記ホウ素成分が、次のもの：ボラックス、ホウ酸、スルフヒドリル含有多面ボラン（ＢＳＨ）およびボロネート化フェニルアラニン（ＢＰＡ）、シリコンヘキサボライド（ＳｉＢ６）、ホウ素リッチポルフィリンコンジュゲート、カルボランコレステロール類似体、ボラン塩、ホウ素クラスターを含有するヌクレオシド、ホウ素クラスターを含有するオリゴヌクレオチド、ホウ素抗体コンジュゲート、ホウ素含有チオウラシル誘導体、ボロネート化プリン塩基、およびボロネート化ピリジン塩基の１つまたはそれ以上から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ホウ素−１０が、元素状ホウ素の形態にある、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記ホウ素成分中に存在するホウ素原子の少なくとも９５％が、ホウ素−１０核を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
さらに、前記患者に熱中性子および／または熱外中性子を照射する段階を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
さらに、癌が位置する１つまたは複数の部位に熱中性子または熱外中性子を照射する段階を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
黒色腫の治療方法であって、患者の皮膚に前記治療用組成物を投与する段階を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
前記ホウ素成分が、治療用組成物１ｃｍ３あたり１０２１から１０２５ホウ素原子の濃度で存在する、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
前記ホウ素成分が、治療用組成物１ｃｍ３あたり５×１０２０から１．３×１０２３ホウ素原子の濃度で存在する、請求項８に記載の治療組成物。
【国際調査報告】
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