(57)【要約】試験を実施することによって装置の清浄度を証明するためのシステムおよび方法を記述する。このシステムは、ターゲット信号強度を計測するとともに、装置サンプルのｎ２≧１個の試験信号強度を計測するためのイオン移動度分光分析計を含む。また、このシステムは、特定の信頼度レベルに関連する統計的信頼度レベルパラメータの値を取得する統計モジュール、および統計的信頼度レベルパラメータの値およびｎ１個のターゲット信号強度とから信号強度の合格範囲を取得する合格範囲モジュールを含む。システムは、さらに、ｎ２個の試験信号強度から平均試験信号強度を取得するための平均化モジュール、および平均試験信号強度が合格範囲にある場合には、装置が試験に合格すると判定し、装置が特定の信頼度レベルの範囲内で有意に清浄であることを指示する結果モジュールを含む。
2006521566.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イオン移動度分光分析計（ＩＭＳ）を使用する試験に基づいて、装置の清浄度を証明する方法であって、
前記ＩＭＳを用いてｎ１≧１個のターゲット信号強度を計測すること、
前記ＩＭＳを用いて装置サンプルのｎ２≧１個の試験信号強度を計測すること、
特定の信頼度レベルに関連する統計的信頼度レベルパラメータの値を取得すること、
前記統計的信頼度レベルパラメータの値およびｎ１個のターゲット信号強度を使用して、信号強度の合格範囲を取得すること、
前記ｎ２個の試験信号強度から平均試験信号強度を計算すること、および
前記平均試験信号強度が前記合格範囲内にある場合に、前記装置が試験に合格すると判定して、前記装置が特定の信頼度レベルの範囲内にあるように有意に清浄であることを指示することを含む、前記方法。
【請求項２】
ｎ１≧１個のターゲット信号強度を計測するステップが、
既知のターゲット濃度を有する汚染物質のターゲットサンプルを提供すること、
ＩＭＳを用いて前記ターゲットサンプルのターゲット信号強度を計測すること、および
前記提供するステップおよび前記ターゲット信号強度を計測するステップを反復して、ｎ１個すべてのターゲット信号強度を取得することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ｎ２≧１個の試験信号強度を計測するステップが、
装置から装置サンプルを獲得すること、
ＩＭＳを用いて前記装置サンプルの試験信号強度を計測すること、および
前記獲得するステップおよび前記試験信号強度を計測するステップを反復して、ｎ２個すべてのターゲット信号強度を取得することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
獲得するステップが、
装置から拭取りサンプルを採取すること、および
適当な量の溶媒で前記拭取りサンプルを抽出処理付すことを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
装置サンプルの試験信号強度を計測するステップが、
前記装置サンプルをイオン化すること、および
前記イオン化サンプルをイオン移動度分析計にかけることを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
取得するステップにおいて、統計的信頼度レベルパラメータがスチューデントのｔパラメータである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
使用するステップが、プール標準偏差を取得することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
プール標準偏差ｓは、次式：
【数１】
2006521566.tif 000020
で与えられ、ここで
【数２】
2006521566.tif 000021
および
【数３】
2006521566.tif 000022
であり、また｛ｘ１，．．．，ｘｎ１｝はｎ１個のターゲット信号強度、｛ｙ１，．．．，ｙｎ２｝はｎ２個の試験信号強度である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
使用するステップが、次式：
【数４】
2006521566.tif 000023
で与えられる、閾強度ｚｔを計算することをさらに含み、合格範囲が［０，ｚｔ］で与えられる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
平均試験信号強度が、合格範囲の補集合で与えられる不合格範囲（ｚｔ，∞）にある場合に、装置が試験に合格しないと判定し、前記装置が特定の信頼度レベルの範囲内で有意に清浄ではないことを示すことをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
不合格範囲が２つの範囲、すなわち第１の範囲
【数５】
2006521566.tif 000024
と、第２の範囲
【数６】
2006521566.tif 000025
とに分割されており、平均試験信号強度が前記第１の範囲にある場合には、装置は清浄であるが、有意に清浄ではなく、前記平均試験信号強度が前記第２の範囲にある場合には、前記装置は清浄ではないとする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
イオン移動度分光分析計（ＩＭＳ）を使用する試験に基づいて、装置の清浄度を証明する方法であって、
前記ＩＭＳを用いてｎ１≧１個のターゲット信号強度を計測すること、
特定の信頼度レベルに関連する統計的信頼度レベルパラメータの値を供給して、信号強度の合格範囲を求めること、および
ｎ２個の試験信号強度が前記合格範囲にある平均試験信号強度をもたらす場合に、前記装置は試験に合格すると判定し、前記装置が前記特定の信頼度レベルの範囲内で有意に清浄であることを指示する、前記方法。
【請求項１３】
ｎ２≧１個の試験信号強度を計測するステップが、
装置から装置サンプルを獲得すること、
ＩＭＳを用いて前記装置サンプルの試験信号強度を計測すること、および
前記獲得するステップおよび前記試験信号強度を計測するステップを反復して、ｎ２個すべてのターゲット信号強度を取得することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
獲得するステップが、
装置から拭取りサンプルを採取すること、および
適当な量の溶媒で前記拭取りサンプルを抽出処理に付すことを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
装置サンプルの試験信号強度を計測するステップが、
前記装置サンプルをイオン化すること、および
前記イオン化サンプルをイオン移動度分析計にかけることを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
供給するステップにおいて、統計的信頼度レベルパラメータがスチューデントのｔパラメータである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
供給するステップにおいて、ＩＭＳを用いて取得されるｎ１≧１個のターゲット信号強度を使用して合格範囲を取得する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
供給するステップにおいて、合格範囲は［０，ｚｔ］で与えられ、ここで、
【数７】
2006521566.tif 000026
であり、式中でｓは、ｎ１≧１個のターゲット信号強度およびｎ２≧１個の試験信号強度から得られるプール標準偏差であり、
【数８】
2006521566.tif 000027
は、ｎ１≧１個のターゲット信号強度の平均である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
プール標準偏差ｓは、次式：
【数９】
2006521566.tif 000028
で与えられ、ここで
【数１０】
2006521566.tif 000029
は、ｎ２≧１個の試験信号強度の平均である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
試験を実施することによって装置の清浄度を証明するシステムであって、
ｎ１≧１個のターゲット信号強度を計測するとともに、装置サンプルのｎ２≧１個の試験信号強度を計測するイオン移動度分光分析計、
特定の信頼度レベルに関連する統計的信頼度レベルパラメータの値を取得する統計モジュール、
前記統計的信頼度レベルパラメータの値および前記ｎ１個のターゲット信号強度から信号強度の合格範囲を取得する合格範囲モジュール、
前記ｎ２個の試験信号強度から平均試験信号強度を取得する平均化モジュール、および
前記平均試験信号強度が前記合格範囲にある場合に、前記装置が試験に合格すると判定し、前記装置が前記特定の信頼度レベルの範囲内で有意に清浄であることを指示する結果モジュールを含む、システム。
【請求項２１】
ｎ１≧１個のターゲット信号強度を計測するために、
既知のターゲット濃度を有する、汚染物質のターゲットサンプルがＩＭＳ分析のために提供され、
前記ターゲットサンプルのターゲット信号強度がＩＭＳを用いて計測され、そして
前記ターゲットサンプルを提供するステップおよび前記ターゲット信号強度を計測するステップの、最後の２つのステップが反復されてｎ１個すべてのターゲット信号強度が取得される、請求項１に記載のシステム。
【請求項２２】
ｎ２≧１個の試験信号強度を計測するために、
装置サンプルが装置から獲得され、
前記装置サンプルの試験信号強度がＩＭＳを用いて計測され、そして
前記装置サンプルを獲得するステップおよび前記試験信号強度を計測するステップが反復されて、ｎ２個すべてのターゲット信号強度が取得される、請求項２１に記載のシステム。
【請求項２３】
装置を拭き取るためのスワブ、および
前記スワブを抽出処理するための溶媒をさらに含む、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２４】
ＩＭＳが、イオン化されたサンプルをイオン移動度分光法にかける前に装置サンプルをイオン化するための、イオン化装置を含む、請求項２３に記載のシステム。
【請求項２５】
統計的信頼度レベルパラメータがスチューデントのｔパラメータである、請求項２０に記載のシステム。
【請求項２６】
合格範囲モジュールが、プール標準偏差を計算するための偏差モジュールを含み、合格範囲を取得する、請求項２５に記載のシステム。
【請求項２７】
プール標準偏差ｓが、次式：
【数１１】
2006521566.tif 000030
で与えられ、ここで
【数１２】
2006521566.tif 000031
および
【数１３】
2006521566.tif 000032
であり、また｛ｘ１，．．．，ｘｎ１｝はｎ１個のターゲット信号強度、｛ｙ１，．．．，ｙｎ２｝はｎ２個の試験信号強度である、請求項２６に記載のシステム。
【請求項２８】
合格範囲モジュールが、次式：
【数１４】
2006521566.tif 000033
で与えられる閾強度ｚｔを計算する閾モジュールをさらに含み、合格範囲が［０，ｚｔ］で与えられる、請求項２７に記載のシステム。
【請求項２９】
結果モジュールは、平均試験信号強度が合格範囲の補集合で与えられる不合格範囲（ｚｔ，∞）にある場合に、装置が試験に合格しないと判定し、前記装置が特定の信頼度レベルの範囲内で有意に清浄ではないことを示す、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３０】
不合格範囲が２つの範囲、すなわち第１の範囲
【数１５】
2006521566.tif 000034
と、第２の範囲
【数１６】
2006521566.tif 000035
とに分割されており、平均試験信号強度が前記第１の範囲にある場合には、装置は清浄であるが、有意に清浄ではなく、前記平均試験信号強度が前記第２の範囲にある場合には、前記装置は清浄ではないとする、請求項２９に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、イオン移動度分光法を使用する定量解析に関する。
【０００２】
発明の背景
食品または製薬工業における製造施設などの装置の清浄度が、安全規制または基準に合致することを証明することは不可欠であることが多い。サンプル中の汚染物質を計測して、それらが安全レベルを超えないかどうかを判定しなくてはならない。
【０００３】
製薬工業の大部分では、現在、高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を使用して、生産機械から収集されるサンプルが評価されている。高度に訓練された分析室の技術者が、移動相および希釈液を準備して、ＨＰＬＣ機器を設定する。次いで、収集された各サンプルが準備されて、通常はオートローダを使用して、オペレータの介入なしに連続的に注入、処理される。清浄化とサンプル準備に、通常は、丸一日かかるので、分析技術者は、一日の終わりに機器に装填して、次いで、翌朝、必要な計算を実行して、サンプル結果をデータベースに入力する。通常、生産はその日の中頃に再開し、少なくとも１日半の無駄を生ずる。
【０００４】
発明の概要
本発明では、イオン移動度分光法を使用して、装置の清浄度を証明する。イオン移動度分光法とは、電界の影響下で、大気圧のガスを通過してイオンが移動するときのドリフト速度を計測することによって特定される、化学物質の気相イオン移動度に基づいて、化学物質を特徴づける原理、実施方法および機器を意味する。一般的な医薬化合物は、サンプルを気化させるために、熱的に脱着（desorb）される。次いで、気化されたサンプルは、選択的にイオン化される前に、キャリアガス流を介して、イオン移動度分光分析計に導入される。次いで、電子ゲートが周期的に解放されて、有限パルス（finite pulse）の生成イオンがドリフト管中に受け入れられる。このイオンは、低磁場に伝播して、コレクタ電極に当たり、電流を生成する。イオン電流は、増幅されて、イオン移動度スペクトルまたはプラズマグラム（plasmagram）として表示され、電流対時間の関係を示す。
【０００５】
本発明の方法は、イオン移動度分光法を使用して、装置の清浄度を証明する。イオン移動度は、分子の大きさおよび形状に依存するので、イオン移動度は、試験されている汚染物質の標識として使用することができる。この方法は、ＨＰＬＣよりも、１００倍程度まで速いとともに、より安価にすることができる。さらに、この方法は、試験を管理する高度に訓練された人材を必要としない。
【０００６】
特に、合格／不合格試験を実施することによる装置の清浄度を証明するためのシステムを、本明細書に記述する。このシステムは、イオン移動度分光分析計を用いてｎ１個≧１個のターゲット信号強度を計測するとともに、装置サンプルのｎ２個≧１個の試験信号強度を計測するための、イオン移動度分光分析計を含む。このシステムは、特定の信頼度レベルに関連する統計的信頼度レベルパラメータを取得するための統計モジュール、および統計的信頼度レベルパラメータの値とｎ１個のターゲット信号強度とから信号強度の合格範囲を取得するための合格範囲モジュールをさらに含む。このシステムは、ｎ２個の試験信号強度から平均試験信号強度を取得するための平均化モジュール、および平均信号強度が合格範囲にある場合には、装置が試験に合格すると判定して、装置が特定の信頼度レベルの範囲内で有意に清浄であることを指示する、結果モジュールをさらに含む。
【０００７】
本明細書には、イオン移動度分光分析計（ＩＭＳ）を利用する試験に基づいて装置の清浄度を証明するための方法について記述するが、この方法は、ＩＭＳを用いてｎ１個≧１個のターゲット信号強度を計測すること、およびＩＭＳを用いて装置サンプルのｎ２個≧１個の試験信号強度を計測すること含む。この方法は、特定の信頼度レベルに関連する、統計的信頼度レベルパラメータの値を取得すること、および統計的信頼度レベルパラメータの値とｎ１個のターゲット信号強度とを利用して、信号強度の合格範囲を取得することをさらに含む。本方法は、また、ｎ２個の試験信号強度から平均試験強度を計算すること，および平均試験信号強度が合格範囲にある場合には、装置が試験に合格すると判定し、特定の信頼度レベルの範囲内で、装置が有意に清浄であることを指示する。
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明をより詳細に理解するとともに、本発明を実際に実施する方法をより明確に示すために、一例として、添付の図面を参照する。
食品または薬品業界における製造機器などの装置の清浄度は、安全規制または基準に合致することを証明しなくてはならないことが多い。本明細書に記述するシステムおよび方法は、存在する汚染物質の量が、ある信頼度で許容できるレベルを超えないことを、正確かつ比較的安価に証明するのに使用することができる。
【０００９】
図１は、合格／不合格試験を実施することによって装置の清浄度を証明するためのシステム１０を示す。システム１０は、イオン化装置１４を備えるイオン移動度分光分析計（ＩＭＳ）１２を含む。また、システム１０は、統計モジュール１６、合格範囲モジュール１８、平均化モジュール２０および結果モジュール２２を含む。
ＩＭＳ１２は、ｎ１≧１個のターゲット信号強度およびｎ２≧１個の試験信号強度を計測するのに使用される。ｎ２個の試験信号強度は、装置サンプルを取得するために装置をスワブで拭き取ること（swabbing）によって計測され、次いで、そのサンプルは、以下にさらに詳細に説明するように、イオン化されてＩＭＳ１２を用いて分析される。
【００１０】
次いで、ターゲット信号強度を計測するために、汚染物質の既知のターゲット濃度を有するターゲットサンプルが提供される。ターゲットサンプルは、イオン化されたサンプルをイオン移動度分光分析器にかける前に、イオン化装置１４を用いてイオン化される。特に、サンプルのターゲット信号強度は、ＩＭＳ１２を用いて計測される。これらのイオン化および計測のステップが反復されてｎ１個すべてのターゲット信号強度が取得される。
【００１１】
統計モジュール１６は、所与のｎ１およびｎ２に対して、特定の信頼度レベルに関連する統計的信頼度レベルパラメータの値を取得するための、ハードウエアおよび／またはソフトウエアを含む。統計モジュール１６には、特定の信頼度レベルを入力するために、マウス、キーボード、およびコンピュータディスプレイなどのハードウエアを含めることができる。統計モジュール１６には、与えられた信頼度レベルに関連する統計的信頼度レベルパラメータの値を計算するための、ソフトウエアおよびハードウエアを含めることができる。例えば、特定の信頼度レベルが百分率で入力されると、統計モジュール１６は、当業者には知られている、関連するスチューデントのｔパラメータ（Student's t parameter）を計算することができる。スチューデントのｔパラメータは、２つの分布が同一の平均を有するかどうかを判定するのに使用される。本発明に応用する場合には、スチューデントのｔパラメータは、ターゲット信号強度に関連する第１の平均と、試験信号強度に関連する第２の平均との間の差が有意であるか、または偶然によるものかを証明するのに使用される。代替手法として、スチューデントのｔパラメータは、統計モジュール１６から直接的に入力することができる。
【００１２】
合格範囲モジュール１８は、統計的信頼度レベルパラメメータの値、ｎ１個のターゲット信号強度およびｎ２個の試験信号強度から、信号強度の合格範囲を取得するための、ハードウエアおよび／またはソフトウエアを含む。特に、合格範囲モジュールには、ｎ１個のターゲット信号強度およびｎ２個の試験信号強度を入力するための、マウス、キーボードおよびコンピュータディスプレイなどのハードウエアを含めることができる。代替手法として、これらは、ＩＭＳ１２がターゲット信号強度および試験信号強度を計測した後に、人間の介入なしに自動的に入力することもできる。以下にさらに詳細に説明するように、ｎ２個の試験信号強度から平均化モジュール２０によって計算される、平均試験信号強度
【数１】
2006521566.tif 000003
が、合格範囲に入る場合には、装置は、特定の信頼度レベルの範囲内で有意に清浄である。
【００１３】
結果モジュール２２は、平均試験信号強度が合格範囲ある場合には、装置が試験に合格すると判定して、特定の信頼度レベルの範囲内で装置が有意に清浄であることを指示する、ソフトウエアおよび／またはハードウエアを含む。結果モジュール２２には、清浄度の試験の合格または不合格を指示する、画像または音声を生成することのできる、ディスプレイを含めることができる。
図２は図１の合格範囲モジュール１８を示す。合格範囲モジュール１８は、偏差モジュール２４および閾モジュール２６を含む。
【００１４】
偏差モジュール２４は、合格範囲を取得するために、プール標準偏差ｓを計算する。プール標準偏差ｓは、式：
【数２】
2006521566.tif 000004
で与えられ、ここで
【数３】
2006521566.tif 000005
および
【数４】
2006521566.tif 000006
であり、｛ｘ１，．．．，ｘｎ１｝はｎ１個のターゲット信号強度、｛ｙ１，．．．，ｙｎ２｝はｎ２個の試験信号強度である。
【００１５】
閾モジュール２６は、次式：
【数５】
2006521566.tif 000007
で与えられる閾強度ｚｔを計算する。次いで、合格範囲が［０，ｚｔ］で与えられる。したがって、ｙ∈［０，ｚｔ］の場合には、装置は、ターゲットサンプル内に含まれる特定の汚染物質に対して、特定の信頼度レベルの範囲内で有意に清浄である。一方で、結果モジュール２２は、平均試験信号強度が合格範囲の補集合として与えられる不合格範囲、すなわち（ｚｔ，∞）にある場合には、装置は試験に合格しないと判定し、装置は特定の信頼度レベルの範囲内で有意に清浄ではないことを指示する。
【００１６】
ｔ値に関連する有意性は、ゼロから１の間の数であり、
【数６】
2006521566.tif 000008
が、同じ平均を有する分布に対して、偶然にこの大きさであるか、またはそれよい大きい確率である。
本発明の一態様においては、結果モジュール２２は、不合格範囲をさらに２つの範囲、第１の範囲
【数７】
2006521566.tif 000009
、および第２の範囲
【数８】
2006521566.tif 000010
に分割することができる。平均試験信号
【数９】
2006521566.tif 000011
が、第１の範囲にある場合には、結果モジュール２２は、装置は清浄であるが、有意に清浄ではないと判定し、平均試験信号強度が第２の範囲にある場合には、結果モジュール２２は、装置は清浄ではないと判定する。
【００１７】
図３に、ｎ２≧１個の試験信号強度を計測するのに使用されるシステム１０の設備３０を示してある。設備３０は、装置を拭き取るためのスワブ（swab）３２と、スワブ３２内に存在し得る汚染物質を抽出するための溶媒３６を含む抽出瓶（extraction vial）３４とを含む。スワブ３２には、綿、ポリエステルおよびナイロンを含めることができる。一般的に、微粒子材料を残さず、その後のＩＭＳ分析に干渉しないようなスワブ材料が選択される。拭取りサンプルは、装置の一定の表面領域から採取する。スワブ３２は、一定量の溶媒３６を含む瓶に浸漬され、その溶媒は、例えば、水、アセトン、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールとすることができる。瓶３４は、例えば超音波処理するか、またはシェーキングして抽出を促進することができる。スワブ３２は、複数回抽出して、抽出物を一緒にして、一定体積まで希釈することができる。次いで、スワブを取り除き、液相をフィルタリングして、溶液をＩＭＳ１２に挿入する前に微粒子材料を除去し、それによって結果モジュール２３が試験の結果を提供できるようにすることができる。
【００１８】
図４を参照すると、特定の汚染物質の質量応答曲線を示してあり、これは（平均）信号強度対汚染物質量（ナノグラム単位）に対応する。このような曲線を取得するために、汚染物質のイオン移動度が調査される。当業者には知られているように、イオン移動度は、ドリフト時間に対応する。異なる量の汚染物質に対して、その汚染物質のドリフト時間において、ＩＭＳ１２の検出器からの信号強度の読取りを行うことができる。結果として得られる図４のカーブは、単調に増加しており、この理由は、より大量の汚染物質が存在するほど、ドリフト時間において検出器に到達する汚染物質イオンの数は多くなる（とともに、それによって信号強度が大きくなる）ためである。
【００１９】
適当な量の溶媒３６を用いてスワブで拭き取るために、ターゲット質量が選択され、それは平均ターゲット信号強度
【数１０】
2006521566.tif 000012
と関連しており、これより上では装置は清浄ではないと判断される。ターゲット質量は、ＩＭＳ１２に挿入される溶液内に存在する可能性のある、試験中の汚染物質の質量である。小さな質量によって得られる単位質量当たりの高い応答と、大きな質量によって得られる小さな相対標準偏差との間の妥協をもたらすターゲット質量を選択するために、図４における曲線の直線限界（limit of linearity）が選択されるが、これは、直線領域は、最高の感度を有するとともに、一般に最低の相対標準偏差をもたらすからである。ターゲット質量が選択されると、これは図４に示す例証的な曲線では１０ナノグラムであり、抽出のために使用する溶媒３６の量を以下のように計算することができる。
【００２０】
ターゲット質量と関連する平均ターゲット信号強度が、曲線からわかる。図４の図式化した曲線においては、
【数１１】
2006521566.tif 000013
である。考慮すべきその他の因子としては、サンプル質量をＩＭＳ１２に配送するのに使用されるサンプル体積（通常は１〜１０マイクロリットル）、ターゲット濃度（ターゲット質量とサンプル体積とを用いて求められる）、およびＩＭＳ１２におけるターゲット清浄化レベル（通常は、１００〜１０００ｎｇ／ｃｍ２）がある。最悪事態スワブ拭取りシナリオが想定されており、それは通常、スワブ拭取りによる６０〜９０％回収である。
【００２１】
上記の因子は、実行レベル（action level）において拭取りサンプルをターゲット濃度に希釈するのを確実にするために使用する。例えば、ターゲット質量が１０ｎｇ、サンプル体積が１μＬ、ターゲット清浄化実行レベルが２００ｎｇ／ｃｍ２、スワブ拭取り面積が１００ｃｍ２、そしてスワブ拭取り回収が１６μｇであれば、ターゲット濃度は１μｇ／ｍＬ、スワブ上の実行レベルは１６μｇである。したがって、スワブを抽出処理すべき体積は、スワブ当たり１６ｍＬである。
【００２２】
一般に、スワブから抽出すべき体積は、
【数１２】
2006521566.tif 000014
であり、ここで
Ｖｅｘは、スワブが抽出処理された結果の体積（ｍＬ単位）、
Ｆは、表面のスワブ拭取りに対する回収率係数、
Ｄは、初期抽出物が非常に高濃度の場合に、必要となる希釈係数、
Ｃは、実行レベル表面のターゲット表面濃度（ｎｇ／ｃｍ２単位）、
Ａは、スワブ拭取りの面積（ｃｍ２単位）、
Ｖｔｓは、分析すべきターゲットサンプル体積（μＬ単位）、
ｍｔｓは、分析すべきサンプル質量（ｎｇ単位）である。
【００２３】
すなわち、先の例に対して、Ｆ＝０．８、Ｄ＝１（希釈なし）、Ｃ＝２００ｎｇ／ｃｍ２、Ａ＝１００ｃｍ２、Ｖｔｓ＝１．０μＬ、およびｍｔｓ＝１であり、サンプルスワブは、サンプルを適切に希釈するために、１６ｍＬの溶媒中に抽出処理される。
ターゲット濃度を達成すると、ＩＭＳ１２は、ターゲット濃度においていくつかのサンプルの信号強度を計測して、平均
【数１３】
2006521566.tif 000015
を計算する。次いで、装置から拭取りサンプルが採取されて、上述のように、適正な量の溶媒で試験サンプルを調製することができる。平均試験信号強度
【数１４】
2006521566.tif 000016
が、合格範囲にある場合には、
【数１５】
2006521566.tif 000017
は、
【数１６】
2006521566.tif 000018
よりも有意に小さく、清浄度試験の合格を指示する。
【００２４】
一例として図４を参照すると，ターゲットサンプルに対して１０回の分析を実行し、平均ターゲット信号強度が１００ディジタル単位（ｄｕ）で、標準偏差が５ｄｕの場合に、式（１）を用いることによって、一回の計測（すなわちｎ２＝１）に対して、ｚｔ＝８３ｄｕ未満の試験信号強度を生成する溶液は、少なくとも９９．５％の信頼度で清浄である。ＩＭＳ１２を用いて行う計測に必要な時間は短いので、追加ターゲット計測を実施するのは賢明なことであり、その理由は、それによって、標準偏差に対する予測精度が向上して、限界閾が増大し、したがって、フォールスポジティブ（false positive）の確率が低下するからである。
【００２５】
ほとんどの場合には、最初に計測されるとき、スワブは清浄と分析される。場合によっては，スワブの応答は、閾をはるかに超えて、さらなる清浄化が必要なことを示す。まれには、スワブの応答は、わずかに閾を上まわる。ＩＭＳ１２は、迅速に結果を生成するので、この場合には、再洗浄することを決定する前に、サンプルのさらにいつくかのアリコート（aliquot）を分析することが推奨される。上述のように、再現サンプルの平均が合格範囲にある場合には、スワブは清浄であると断定することができる。再現サンプルを分析するときには、ｔ検定の特性のために、合格／不合格閾は高くなる。フォールスネガティブを防止するために、いくつかの予防策をとることができる。第１は、スワブが整合性を伴って回収されることを検証することである。第２は、システム応答を確証するために、対象とする範囲全体にわたる機器応答を検査することである。第３は、まれに分析物の信号が、特定の化合物、特に洗浄剤または賦形剤の存在によって抑制されることがあるので、存在し得る潜在的な干渉（例えば、賦形剤）の影響を評価することである。
【００２６】
試験しようとする装置からサンプルを獲得する様々な方法がある。上述のように、ひとつの方法は、所定の領域を拭取り、次いで溶媒を用いてスワブから汚染物質を抽出する方法である。第２の方法は、装置の所定の領域を溶媒ですすぎ、試験用のサンプルを調製する方法である。
【００２７】
実験内容
装置に対して実施される清浄度試験の実験上の詳細について、この章で説明する。ＩＭＳ１２として、ＩｏｎＳｃａｎ−ＬＳ（米国、ニュージャージ州、Warren、Smiths Detection社）を使用した。代表的な分析においては、対象とするサンプルを含む基板を、ＩＭＳの脱着器（desorber）上に配置して、この脱着器は２９０℃の一定プログラム温度に維持された。キャリアガス、すなわち空気が、熱的に蒸発したサンプル材料をイオン化反応領域に輸送する。蒸発化合物は、６３Ｎｉ−ｓｏｕｒｃｅ、および制御化学イオン化環境を有するイオン化装置１４によって選択的にイオン化されて、分子イオンまたはイオンクラスタを生成する。次いで、それらのイオンは、大気圧で、ゲート誘導されてＩＭＳ１２のドリフト室に入り、そこでイオンは、印加された電界の下で、コレクタ電極に向かって加速される。
【００２８】
化合物の識別は、それらの特性減少イオン移動度（characteristic reduced ion mobility）Ｋ０（ｃｍ２／Ｖｓｅｃ）値に基づいている。Ｋ０は、次式：
Ｋ０ observed＝Ｋ０ internal calibrant Ｘ（τｃａｌ／τｏｂｓ）
を用いて求められ、ここでτｃａｌは、内部calibrantのドリフト時間、τｏｂｓは観察ピークのドリフト時間である。内部calibrantのＫ０は既知の値であり、calibrantおよび観察ピークのドリフト時間は実験的に計測される値である。外部較正過程においては、この式で使用される内部calibrantＫ０値は、外部（一次）calibrantに対して観察されるＫ０が、Ｋ０＝１．１６００（コカイン（cocaine））の値を有するように設定される。
【００２９】
ここで理解すべきことは、アルゴンまたは窒素などの、その他のキャリアガスも使用できることである。同様に、２９０℃よりも高いか、または低い、その他の脱着器温度も適切である。
ドリフト領域に印加される電界の極性は、正または負のいずれかとして、正または負のイオンの分析が可能となる。適正な電荷のイオンは、反応領域からドリフト領域に向かって加速される。ＩＭＳスペクトルの各走査は、ゲートグリッドが短時間開いてイオンのバーストをドリフトチューブに受け入れるときに始まり、ゲートグリッドが再び開く直前に終了する。この間隔が、「走査期間（scan period）」である。いくつかの走査からのデータが互いに相互加算されて、シグナル／ノイズ比が向上し、「セグメント」と呼ばれる。サンプルに対する、特性イオンピークを有する一連のセグメントが取得されて、一連の個別セグメント、対、秒単位の脱着時間（３Ｄプラズマグラム）として、または分析中に取得されるすべてのセグメントの平均（２Ｄプラズマグラム）として表示することができる。
【００３０】
ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（登録商標）製の試験品および賦形剤を供給される状態で使用した。殺虫薬グレードのアセトンを使用して、試験品サンプルを調製し、賦形剤は水またはエタノール中で調製した。テフロン（登録商標）基板（０．４５ミクロン空孔）をＯｓｍｏｎｉｃｓ（登録商標）（米国、ミネソタ州、Minnetonka）から取得した。
サンプルの１μＬアリコートを、１．０μＬ注射器（オールトラリア、メルボルン、ＳＧＥ（登録商標））を使用して、テフロン（登録商標）基板の上に堆積させ、分析の前に１５秒間蒸発させた。
【００３１】
１ｎｇの試験品を含む８つの標準試料を分析して、合格／不合格閾を求めた。次いで、０．２５〜１０ｎｇの範囲の、４８の試験溶液を分析した。その目的は、この限界試験が、１．５ｎｇ未満の試験品を含有するサンプルを清浄として識別し、少なくとも１．５ｎｇを含むサンプルを清浄でないと識別することを検証することであった。
【００３２】
ターゲットサンプルのターゲットレベルデータは、次のように要約される：質量＝１．５ｎｇ、ｎ１＝８、
【数１７】
2006521566.tif 000019
、ｓ＝１０ｄｕ（ＲＳＤ＝２．６％）、９９．９５％信頼度に対してｔ＝５．４０８、およびｚｔ＝３３９ｄｕである。これらの８つのデータ点から計算される合格／不合格閾は３３９ｄｕであり、したがって、ある試験サンプルの１つの分析が３３９ｄｕ未満の信号強度を示す場合には、少なくとも９９．９５％信頼度で、その試験サンプルは、実行レベル量未満の作用医薬成分（ＡＰＩ：Active Pharmaceutical Ingredient）を含有することになる。
【００３３】
試験サンプルデータに関して、２４の清浄サンプル（１．５ｎｇ未満のＡＰＩを含有）が分析された。これらの２３の場合において、サンプルは清浄度試験に合格した。しかしながら、１つのフォールスポジティブがあった。２４の「汚れた」試験サンプルに対しては、フォールスネガティブはなかった。すべての汚れたサンプルはそのとおりの試験結果となった。上記の１つのフォールスポジティブの場合には、所定の実行方法は、そのサンプルについて２つの追加アリコートを分析すること、およびその３つの結果の平均に限界検定（limit test）を適用することであった。この平均を、多くの計測値に基づいており、したがってより高くなっている、改訂閾と比較することになる。最悪事態例として、１ｎｇに対する３つの最高応答（３２９、３３０および３４４ｄｕ）が、平均信号強度３３４ｄｕを示し、これは３つの試験サンプルに対する３６５ｄｕの改訂閾よりも小さい。したがって、試験サンプルは、清浄であると断定される。
【００３４】
方法開発および検証の一部として、賦形剤による潜在的な干渉効果を調査した。３種の賦形剤：ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルローズ（ＨＰＭＣ）、およびラクトースについて調査した。干渉の試験をするために、試験品の１０個のサンプルを、３種類すべての賦形剤１０００ｎｇの存在下で、同時に試験した。次いで、溶液中の各賦形剤のサンプル（１０００ｎｇ）を分析した。ＨＰＭＣだけを検出した。Ｋ０＝０．９６８８における試験品ピークの最大振幅を比較に使用した。このデータは、１００倍過剰の３種類の賦形剤によって、試験品信号は抑制されなかったことを示している。
【００３５】
方法開発およびルーチン分析の両方に対する分析時間がはるかに短いことから、清浄化検証をＨＰＬＣからＩＭＳに切り替えることにことによって達成される、生産停止の大幅な低減の実現が容易になる。ここで理解すべきことは、添付のクレームによってその範囲が定義される本発明から逸脱することなく、本明細書に記述して図解した態様に対して様々な修正および改造を加えることができることである。例えば、装置の清浄度についての結論の導出について、スチューデントのｔ検定を重視したが、当業者に知られているその他の統計的検定を使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】本発明の原理に従って、合格／不合格試験を実施することによって装置の清浄度を証明するシステムを示す図である。
【図２】図１の合格範囲モジュールを示す図である。
【図３】試験信号強度を計測するのに使用される図１のシステムの設備を示す図である。
【図４】特定の汚染物質の質量応答曲線を示す図である。
【図１】
2006521566.tif 000036
【図２】
2006521566.tif 000037
【図３】
2006521566.tif 000038
【図４】
2006521566.tif 000039
【国際調査報告】
2006521566.tif 000040
2006521566.tif 000041