(57)【要約】本発明は、特定の式の縮合ピロール化合物、ならびにその薬学的に許容されうる塩およびプロドラッグに関し、ここでV1、V2、V3、V4、R1、R2、R3、W1およびW2は明細書に記載されるとおりである。本発明の化合物は、癌、炎症性障害、自己免疫疾患およびPDE4または上昇したレベルのサイトカインを含む他の状態を予防または治療するために使用されうる。本発明はまた、かかる障害を治療または予防するために化合物を使用する方法および該化合物を含む医薬組成物を提供する。
2006520385.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2006520385.tif 000030
式中：
W1およびW2の一方は
【化２】
2006520385.tif 000031
であり、他方は、
【化３】
2006520385.tif 000032
であり、
V1、V2、V3およびV4は、独立してCR6またはNであり；あるいは、V1およびV2は一緒になって、またはV3およびV4は一緒になって、S、OまたはNR7で置換されて、融合した5-員複素環を形成してもよく、ここで環A上の2つの隣接する位置は任意に結合して、融合アリール基を形成し、但し、W1が、
【化４】
2006520385.tif 000033
である場合、V1、V2、V3およびV4は全てがCR6でなくてもよく；
Xは共有結合、-C（R4R5）-、-N（R4）-、-O-、-S-、-S（O）-、-S（O）2-、-C（=O）-、-C（=O）-N（R4）-、または-N（R4）-C（=）-であり；
Yは-C（R4R5）-、-N（R4）-、-O-、-S-、-S（O）-、-S（O）2-、-C（=O）-、-C（=S）-、-C（=O）-、N（R4）-、-C（=N-OR8）-、-C（=N-R8）-、または-N（R4）-C（=O）-であり；
Zは=O、=S、=N-OR8または=NR8であり；
R1およびR2は、独立して、-H、置換されていない脂肪族基、置換されている脂肪族基、置換されていない非-芳香族複素環基、置換された非-芳香族複素環基、置換されていないアリール基または置換されたアリール基、あるいはNR1R2は一緒になって、置換されたまたは置換されていない非-芳香族窒素-含有複素環基、または置換されたまたは置換されていない窒素-含有複素環基であり；
R3は置換されたまたは置換されていないアリール基、あるいは置換されたまたは置換されていない脂肪族基であり；
R4およびR5は、各々、独立して、-H、または置換されたもしくは置換されていない脂肪族基であり；各R6は、独立して、-H、または環A置換基であり；
各R7は、独立して、-H、またはヘテロアリール環窒素置換基であり、および
各R8は、独立して、-H、置換されていない脂肪族基、置換された脂肪族基、置換されていない非-芳香族複素環基、置換された非-芳香族複素環基、置換されていないアリール基、または置換されたアリール基である］
の化合物、ならびにその医薬上許容される塩およびプロドラッグ
【請求項２】
Xが-C（R4R5）-、-N（R4）-、-C（=O）-または-O-であり、
Ｙが-C（R4R5）-またはC=Oであり；
Ｚが=Oであり；
R1がＨであり；
R2が置換もしくは非置換のアルキル基または置換もしくは非置換のアリール基であり；
R3が置換もしくは非置換のアリール基であり；
R6が、H、ハロ、-C1〜C4アルキル、-C1〜C4アルコキシ、-C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、-C1〜C4アシル、アミド、置換アミド、-NO2、-CN、-OH、-NH2および置換アミノであり；および
各R8は、独立して、-Hまたは置換若しくは非置換の脂肪族基である、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Xが-CH2-、-CH(低級アルキル)-、-NH-、-N(低級アルキル)-、-C(=O)-または-O-であり；
YがC=Oであり；および
R2が非置換アシル基または低級アルキル、アミド、シアノまたはハロで置換されたアシル基であり、
R3が置換もしくは非置換のフェニル、ピリジルまたはチエニル基であり；
R4およびR5が共にHであり；および
各R8が独立して-Hまたは置換もしくは非置換の低級アルキルである、
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)または(Ig)の構造：
【化５】
2006520385.tif 000034
式中、Xは共有結合、-C（R4R5）-、-N（R4）-、-O-、-S-、-S（O）-、-S（O）2-、-C（=O）-、-C（=O）-N（R4）-、または-N（R4）-C（=）-であり；
Yは-C（R4R5）-、-N（R4）-、-O-、-S-、-S（O）-、-S（O）2-、-C（=O）-、-C（=S）-、-C（=O）-N（R4）-、-C（=N-OR8）-、-C（=N-R8）-、または-N（R4）-C（=O）-であり；
Zは=O、=S、=N-OR8または=NR8であり；
R1およびR2は、独立して、-H、置換されていない脂肪族基、置換されている脂肪族基、置換されていない非-芳香族複素環基、置換された非-芳香族複素環基、置換されていないアリール基または置換されたアリール基、あるいはNR1R2は一緒になって置換されたか、もしくは置換されていない非-芳香族窒素-含有複素環基、または置換されたかもしくは置換されていない窒素-含有複素環基であり；
R3は置換されたか、もしくは置換されていないアリール基、または置換されたか、もしくは置換されていない脂肪族基であり；
R4およびR5は、各々、独立して、-H、または置換されたかもしくは置換されていない脂肪族基であり；各R6は、独立して、-H、または環A置換基であり；
各R8は、独立して、-H、置換されていない脂肪族基、置換された脂肪族基、置換されていない非芳香族複素環基、置換された非芳香族複素環基、置換されていないアリール基、または置換されたアリール基であり；
各R11は、独立して、環A置換基（好ましくは、H、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、置換されたか、または置換されていないアミノ基、置換されたか、または置換されていないアシル基、置換されたか、または置換されていないアミド基、置換されたか、または置換されていないアルキル基、置換されたか、または置換されていないアルコキシ基、または置換されたまたは置換されていないアリール基よりなる群から選択される、を有してなる、請求項１記載の化合物またはその薬学的許容されうる塩およびプロドラッグ。
【請求項５】
Xが-C(R4R5)-、-N(R4)-、-C(=)-または-O-であり、
Yが-C（R4R5）-またはC=Oであり;
Zが=Oであり;
R1が-Hであり;
R2が置換されたもしくは置換されていないアルキル基、または置換されたもしくは置換されていないアリール基であり；
R3が置換されたまたは置換されていないアリール基であり、
各R8が独立して-Hまたは置換若しくは非置換の脂肪族基である、
請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Xが-CH2-、-CH（低級アルキル）-、-NH-、-N（低級アルキル）-、-C（=O）-または-O-であり、
YがC=Oであり；および
R2が非置換のアリール基または低級アルキル、アミド、シアノまたはハロで置換されたアリール基であり；
R3が置換もしくは非置換のフェニル、ピリジルまたは亜チエニル基であり；
R4およびR5が共にHであり；および
各R8が独立して、-Hまたは置換もしくは非置換の低級アルキルである、
請求項３記載の化合物。
【請求項７】
R2が、式(II)〜(XV)：
【化６】
2006520385.tif 000035
式中、環D〜Tの各々は置換または非置換である、
請求項１〜４記載の化合物。
【請求項８】
R2が式(XVI)〜(XXI):
【化７】
2006520385.tif 000036
式中、
各R6は、独立して、H、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、置換されたまたは置換されていないアルキル基、置換されたまたは置換されていないアルコキシ基、または置換されたまたは置換されていないアリール基よりなる群から選択され、および
R10が-H、または置換されたまたは置換されていないアルキル基である、
から選ばれる、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
R2が式(XXII)〜(XXVII)：
【化８】
2006520385.tif 000037
式中、X3が-CH-または-N-であり；
R7およびR8は、独立して、-H、または置換されたまたは置換されていないアルキル基であり；あるいは-NR7R8は一緒になって窒素−含有非−芳香族複素環基であり；
R9は置換されたまたは置換されていないアルキル基であり；および
R10は-H、または置換されたまたは置換されていないアルキル基である、
請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
化合物(I-1)〜(I-14)からなる群より選ばれる請求項１０記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０いずれかにより化合物および薬学的に許容されうる担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項１２】
１つ以上のさらなる治療剤をさらに含有してなる請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
さらなる治療剤が癌薬剤に対する薬剤であり、自己免疫疾患、炎症性障害または疼痛を含有してなる請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１１〜１３いずれか記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む、癌、炎症性障害または自己免疫疾患の治療方法。
【請求項１５】
請求項１１〜１３いずれか記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む、癌、炎症性障害または自己免疫脂環の治療方法。
【請求項１６】
請求項１１〜１３いずれか記載の医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む、PDE4またはサイトカインのレベルの上昇を含む障害を予防または治療するための方法。
【請求項１７】
障害が、TNFαの過剰生産または活性により特徴づけられるか、仲介されるか、または悪化させられる請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
障害が、PDE4の過剰発現または活性により特徴付けられるか、媒介されるか、または悪化させられる請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
細胞と、請求項１〜１０いずれか記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む細胞におけるTNFαまたはpDE4を阻害する方法。
【請求項２０】
請求項１〜１０いずれか記載の化合物の有効量を被験体内に投与することを含む被験体におけるTNFαレベルを低減する方法。
【請求項２１】
細胞と、請求項１〜１０いずれか記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む、炎症細胞の活性化を抑制する方法。
【請求項２２】
癌、炎症性障害、自己免疫疾患またはPDE4もしくはサイトカインのレベルの上昇を含む他の状態の予防または治療のための医薬の製造のための請求項１記載の化合物の使用であって、医薬が化合物の有効量を含む、使用。
【請求項２３】
Cu1塩と式（IINT-B）：
【化９】
2006520385.tif 000038
式中、
V1、V2、V3およびV4は、独立して、CR6またはNであるか；あるいはV1およびV2は一緒になって、またはV3およびV4は一緒になってS、O、またはNR7で置換され、融合5員複素環式環を形成し、ここで環A上の２つの隣接する位置は任意に連結され、融合アリール基を作り出し得、ただしW1が、
【化１０】
2006520385.tif 000039
である場合、V1、V2、V3およびV4は全てがCR6ではなく；
Xは共有結合、-C（R4R5）-、-N（R4）-、-O-、-S-、-S（O）-、-S（O）2-、-C（=O）-、-C（=O）-N（R4）-、または-N（R4）-C（=）-であり；
Yは-C（R4R5）-、-N（R4）-、-O-、-S-、-S（O）-、-S（O）2-、-C（=O）-、-C（=S）-、-C（=O）-N（R4）-、-C（=N-OR8）-、-C（=N-R8）-、または-N（R4）-C（=O）-であり；
Zは=O、=S、=N-OR8または=NR8であり；
R1およびR2は、独立して、-H、置換されていない脂肪族基、置換されている脂肪族基、置換されていない非-芳香族複素環基、置換された非-芳香族複素環基、置換されていないアリール基または置換されたアリール基、あるいはNR1R2は一緒になって置換されたまたは置換されていない非-芳香族窒素-含有複素環基、または置換されたまたは置換されていない窒素-含有複素環基であり；
R3は置換されたまたは置換されていないアリール基、あるいは置換されたまたは置換されていない脂肪族基であり；
R4およびR5は、各々、独立して、-H、または置換されたもしくは置換されていない脂肪族基であり；
各R6は、独立して、-H、または環A置換基であり；
各R7は、独立して、-H、またはヘテロアリール環窒素置換基であり、および
各R8は、独立して、-H、置換されていない脂肪族基、置換された脂肪族基、置換されていない非-芳香族複素環基、置換された非-芳香族複素環基、置換されていないアリール基、または置換されたアリール基である、
により表される前駆化合物とを反応させる工程を含む、式(IINT-A):
【化１１】
2006520385.tif 000040
の化合物を調製する方法。
【請求項２４】
A)式(IINT-A)の化合物と、シュウ酸クロライドとを反応させて、以下の構造式：
【化１２】
2006520385.tif 000041
により表される生成物化合物を形成する工程；および
b)生成物化合物をNHR1R2アミド化して、以下の式：
【化１３】
2006520385.tif 000042
により表される第２の生成物化合物を形成する工程；
をさらに含む請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
式(IINT-B)の化合物が、触媒量のパラジウム塩およびCuI塩の触媒量の存在下で、ピリジン出発化合物およびアルキン出発材料を反応させることにより調製され、ここで出発化合物は以下の構造式：
【化１４】
2006520385.tif 000043
により表され；アルキン出発物質は以下の構造式：
【化１５】
2006520385.tif 000044
により表され；およびRは-Brまたは-Iである、
請求項２３または２４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
１．関連出願の相互参照
米国特許法第119条（e）に従い、本出願は、その内容を本明細書に引用して援用する、2003年3月13日に出願された米国仮出願第60／454，963号に対する優先権を主張する。
【０００２】
２．発明の分野
本出願は新規な生物学的に活性な化学化合物、すなわち、縮合ピロールに関する。
【０００３】
３．発明の背景
かなりの資金が、癌、炎症障害および自己免疫疾患に対する効果的な剤についての研究に捧げられてきた。しかしながら、かなりの進歩にも拘らず、これらの症状に対する治療が多数の理由で不適切である。
【０００４】
例えば、現在利用可能な治療に対して単に応答しないか、または不十分にしか応答しない癌が依然として存在する。治療可能な癌を持つ患者は、しばしば、酷い副作用を引き起こす薬物での化学療法を受けなければならない。これらの薬物で経口的に用いることができるものは少ない。恐らくは、癌化学療法に伴う最も深刻な問題は、多くの癌による多剤耐性の発生である。例えば、最初は、サイズを減少させ、減退にさえ向かわせることによって、抗癌療法に対して積極的に応答する多くの癌は、しばしば、薬物に対する耐性を発生させる。１を超える薬物に対して耐性を生じさせた腫瘍は、「多剤耐性」と言われる。一旦患者の癌が多剤耐性となれば、該病気のさらなる進行を停止させ、または遅らせるためにできることはほとんどない。
【０００５】
最近の研究は、腫瘍壊死因子α（TNFα）の産生または作用の阻害が、炎症性疾患、ならびに多発性硬化症、肺線維症、アテローム性硬化症、およびクローン病のような自己免疫疾患に対して治療効果を有することを明らかとしている。Newtonら, J. Med. Chem.（1999）42（13）：2295-2314参照。TNFαは、また、心不全の発生および進行におけるプロ炎症性メディエーターとして重要な役割を演じている。Mann, D. L., Circ. Res.（2002）91：988-998参照。TNFαの活性は抗体によって阻害することができる。しかしながら、この免疫療法は高価であり、慢性病を治療するのには不便であり得る。なぜならば、抗体は病院内で月1回または2回静脈内投与されるからである。また、ほとんどの他の蛋白質のように、抗体は投与後に不安定となる傾向がある。
【０００６】
ホスホジエステラーゼ4（PDE4）阻害剤に対する前臨床および臨床研究は、これらの剤が、喘息、慢性閉塞性肺病、アトピー性皮膚炎、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、および種々の神経学的傷害を含むある広い範囲の炎症性障害に対して利用性があることを示している。Doherty, A.M., Current Opinion in Chemical Biology （1999）：3：466-473参照。PDE4阻害剤は、炎症性疾患を治療するための薬物としては用いられていなかった。
【０００７】
従って、癌、炎症障害および自己免疫疾患の治療で現在用いられている薬物の前記欠点の1以上を克服する新しい薬物に対する要望が依然として存在する。従って、新しい薬剤の望ましい特性は、現在治療できないまたは不十分にしか治療できない病気または障害に対する効率（例えば、多剤耐性癌に対する効率）、経口生物学的利用性および／または低下した副作用を含む。
【０００８】
４．発明の概要
本発明は、ある種の縮合ピロール化合物が、癌、炎症性障害、自己免疫疾患、およびPDE4またはサイトカインの上昇したレベルに関連する他の症状を予防し、治療するのに効果的であるという発見に基づく。
【０００９】
１つの態様において、本発明は、式（I）：
【００１０】
【化１】
2006520385.tif 000003
【００１１】
［式中、W1およびW2の一方は、
【００１２】
【化２】
2006520385.tif 000004
【００１３】
であり、他方は、
【００１４】
【化３】
2006520385.tif 000005
【００１５】
であり、
V1、V2、V3およびV4が独立してCR6またはNであり；あるいは、V1およびV2は一緒になって、あるいはV3およびV4は一緒になって、S、OまたはNR7で置き換えられて、縮合した5員複素環を形成してもよく、ここで、環A上の2つの隣接した位置は、所望により、結合して縮合アリール基を構成してもよく、但し、W1が、
【００１６】
【化４】
2006520385.tif 000006
【００１７】
である場合、V1、V2、V3およびV4は全てがCR6でなくてもよく；
Xは共有結合、-C（R4R5）-、-N（R4）-、-O-、-S-、-S（O）-、-S（O）2-、-C（＝O）-、-C（＝O）-N（R4）-、または-N（R4）-C（＝）-であり；
Yは-C（R4R5）-、-N（R4）-、-O-、-S-、-S（O）-、-S（O）2-、-C（＝O）-、-C（＝S）-、-C（＝O）-、N（R4）-、-C（＝N-OR8）-、-C（＝N-R8）-、または-N（R4）-C（＝O）-であり；
Zは＝O、＝S、＝N-OR8または＝NR8であり；
R1およびR2は、独立して、-H、置換されていない脂肪族基、置換されている脂肪族基、置換されていない非芳香族複素環基、置換された非芳香族複素環基、置換されていないアリール基または置換されたアリール基、あるいはNR1R2は一緒になって置換されたまたは置換されていない非芳香族窒素含有複素環基、または置換されたまたは置換されていない窒素含有複素環基であり；
R3は置換されたまたは置換されていないアリール基、あるいは置換されたまたは置換されていない脂肪族基であり；
R4およびR5は、各々、独立して、-H、または置換されたまたは置換されていない脂肪族基であり；
各R6は、独立して、-H、または環A置換基であり；
各R7は、独立して、-H、またはヘテロアリール環窒素置換基であり、および
各R8は、独立して、-H、置換されていない脂肪族基、置換された脂肪族基、置換されていない非芳香族複素環基、置換された非芳香族複素環基、置換されていないアリール基、または置換されたアリール基である］
の縮合ピロール化合物、およびその薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグを特徴とする。
【００１８】
本発明の１つの態様は、薬学的に許容され得る担体および式（I）によって表される化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、例えば、癌、炎症性障害、自己免疫疾患、またはPDE4または上昇したレベルのサイトカインに関連する他の症状を予防または治療するために予防または治療で用いることができる。
【００１９】
本発明のもう１つの態様は、癌、炎症性障害、自己免疫疾患、またはPDE4または上昇したレベルのサイトカインに関連する他の症状の予防または治療用の医薬を製造するための式（I）によって表される化合物の使用に関する。この医薬は、有効量の該化合物を含む。
【００２０】
本発明のもう１つの態様は、癌、炎症性障害、自己免疫疾患、またはPDE4または上昇したレベルのサイトカインに関連する他の症状を持つ被験体を治療する方法に関する。該方法は、有効量の式（I）によって表される化合物、または式（I）によって表される化合物を含む医薬組成物を被験体に投与することを含む。
【００２１】
本発明のもう１つの態様は、癌、炎症性障害、自己免疫疾患、およびPDE4または上昇したレベルのサイトカインに関連する他の症状を、そのような障害、病気または症状に罹患性の被験体において予防する方法に関する。該方法は、有効量の式（I）によって表される化合物、または式（I）によって表される化合物を含む医薬組成物を被験体に投与することを含む。
【００２２】
本発明のもう１つの態様は、細胞と有効量の式（I）によって表される化合物、または式（I）によって表される化合物を含む医薬組成物とを接触させることによって、該細胞においてTNFαまたはPDE4を阻害する方法に関する。
【００２３】
本発明のもう１つの態様は、有効量の式（I）によって表される化合物、または式（I）によって表される化合物を含む医薬組成物を被験体に投与することを含む、被験体においてTNFαレベルを低下させる方法に関する。
【００２４】
本発明のもう１つの態様は、細胞と、有効量の式（I）によって表される化合物、または式（I）によって表される化合物を含む医薬組成物とを接触させる工程を含む、炎症細胞活性化を抑制する方法に関する。
【００２５】
もう１つの態様は、式（I）によって表されるある種の化合物の合成における中間体を調製する方法である。該中間体は式（IINT-A）：
【００２６】
【化５】
2006520385.tif 000007
【００２７】
によって表される。
【００２８】
該方法は、CuI塩と、式（IINT-B）：
【００２９】
【化６】
2006520385.tif 000008
【００３０】
［式（IINT-A）および（IINT-B）中、環A、V1、V2、V3、V4、XおよびR3は式（I）において記載した通りである。この方法において、R3は、好ましくは、置換されたまたは置換されていないアルキル基ではなく、より好ましくは、R3は置換されたまたは置換されていないアリール基である］
によって表される前駆体化合物とを反応させる工程を含む。
【００３１】
本発明の縮合ピロールは、癌、炎症性障害、自己免疫疾患、または上昇したサイトカインレベルに関連する他の症状を治療または予防するのに用いる場合にいくつかの利点を有し得る。例えば、癌の場合には、該化合物は多くの多剤耐性細胞系に対して細胞傷害性であり得、従って、他の伝統的癌化学療法が失敗した場合に用いることができる。加えて、該化合物は、最小の副作用を呈することができ、経口投与した場合に活性であり得る。炎症性障害、自己免疫疾患、および上昇したサイトカインレベルに関連する他の症状の場合には、本発明の縮合ピロールは増強された効果、より少ない副作用、および／または改良された投与オプションを提供することができる。
【００３２】
本発明の種々の態様の詳細は以下の記載で述べる。本発明の他の特徴、目的、および利点は以下の記載および請求の範囲から明らかであろう。
【００３３】
５．発明の詳細な説明
5.1  定義
特に断りのない限り、以下の用語（およびそれに類似または同様な用語）を本明細書中で用い、以下のように定義される。
【００３４】
用語「アリール基」とは、フェニル、ナフチル、およびアントラシルのような炭素環または複素環芳香族基（典型的には、その各環において5〜8員環を有する5〜8員の単環芳香族環または多環芳香族環または環系）、イミダゾリル、イソイミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、ピラニル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリルおよびテトラゾリルのようなヘテロアリール基をいう。アリール基は、また、炭素環芳香族環またはヘテロアリール環が1以上の他の炭素環芳香族またはヘテロアリール環に縮合した縮合多環芳香族環系も含む。その例は、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニルおよびイソインドリルを含む。（ピリジルのような）窒素-アリール基は、特に、そのN-オキシド形態を含む。
【００３５】
「脂肪族基」は、完全に飽和された、または1以上の不飽和単位を含む直鎖、分岐鎖または環状非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖または分岐鎖脂肪族基は1〜約10個の炭素原子、好ましくは1〜約4個個の炭素原子を有し、環状脂肪族基は3〜約10個個の炭素原子、好ましくは3〜約8個の炭素原子を有する。脂肪族基は、好ましくは直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルまたはオクチルであるか、あるいは3〜約8個の炭素原子を有するシクロアルキル基である。C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、またはC3〜C8環状アルキル基は、また、「低級アルキル」基もいう。本発明の目的では、「脂肪族基」「アルキル」および接頭辞または接尾辞としての用語を取り込む他の用語（例えば、アルコキシおよびアミノアルキル）は、該基における1以上の炭素が酸素（O）、硫黄（S）、または窒素（N）、で置換された部位も含む。さらに、それらの基は、所望により、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、オキソ、ハロ、アシル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アリール、アルキルアリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルチオ等のような1以上の便宜に用いられるアルキル置換基で置換されていてもよい。
【００３６】
「アルキレン基」は、nが1〜10の整数、好ましくは1〜4の整数であり、-（CH2）n-によって表され、およびその置換されたおよび分岐鎖変種である。
「非芳香族複素」環または基は、環中に窒素、酸素または硫黄のような1以上のヘテロ原子を含む非芳香族炭素環または環系である。典型的には、該環は5、6、7または8員でありえるか、あるいはもし縮合していれば、該系の各環は5、6、7または8員を有することができる。その例は、オキサゾリニル、チアゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルフォリノ、チオモルホリノ、ピオリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびチアゾリジニルを含む。用語「ヘテロシクリル(heterocyclyl)」、「複素環」などは非芳香族および芳香族複素環を共に含む。
【００３７】
環A、脂肪族基、アリール基、または非芳香族複素環基についての適当な置換基は、開示された化合物の予防または治療活性を実質的に妨げないものである。適当な置換基の例は、限定されるものではないが、-OH、ハロゲン（-Br、-Cl、-Iおよび-F）、-ORａ、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N（RaRb）、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRａ、-CON（RaRb）、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON（RaRb）、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON（RaRb）、-C（＝NH）-NH2、-C（＝NH）-NHRa、-C（＝NH）-N（RaRb）、-C（＝NRc）-NH2、-C（＝NRc）-NHRa、-C（＝NRc）-N（RaRb）、-NH-C（＝NH）-NH2、-NH-C（＝NH）-NHRa、-NH-C（＝NH）-N（RaRb）、-NH-C（＝NRc）-NH2、-NH-C（＝NRc）-NHRa、-NH-C（＝NRc）-N（RaRb）、-NRdH-C（＝NH）-NH2、-NRd-C（＝NH）-NHRa、-NRd-C（＝NH）-N（RaRb）、-NRd-C（＝NRc）-NH2、-NRｄ-C（＝NRc）-NHRa、-NRd-C（＝NRc）-N（RaRb）、-NHNH2，-NHNHRa、-NHRaRb、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH＝CHRa、-CH＝CRaRb、-CRc＝CRaRb、-CRc＝CHRa、-CRc＝CRaRb、-CCRa、-SH、SRa、-SOkRa（kは0、1または2）および-NH-C（＝NH）-NH2を含む。Ra〜Rdは、各々、独立して、脂肪族、置換された脂肪族、ベンジル、置換されたベンジル、アリールまたは置換されたアリール基、好ましくはアルキル、ベンジル性またはアリール基である。加えて、-NRaRdは一緒になって、置換されたまたは置換されていない非芳香族複素環基を形成することもできる。また、非芳香族複素環基、ベンジル性基またはアリール基は、置換基として、脂肪族または置換された脂肪族基を有することもできる。また、置換された脂肪族基は非芳香族複素環、置換された非芳香族複素環、ベンジル、置換されたベンジル、アリールまたは置換されたアリール基を置換基として有することもできる。置換された脂肪族、非芳香族複素環基、置換されたアリール、または置換されたベンジル基は、同一または異なってもよい1を超える置換基を有することができる。
【００３８】
他のヘテロアリール環原子に対する3つの共有結合を有するヘテロアリール環窒素原子についての適当な置換基は-OHおよび-アルコキシ（好ましくはC1〜C4）を含む。他のヘテロアリール環原子に対する3つの共有結合を有する置換されたヘテロアリール環窒素原子は正に荷電されており、これは、塩化物、臭化物、フォルメート、アセテート等のような対アニオンにより平衡化されている。他の適当な対アニオンの例は、適当な薬理学的に許容され得る塩に関する以下のセクションで供される。
【００３９】
他のヘテロアリール環原子に対する2つの共有結合を有するヘテロアリール環窒素原子についての適当な置換基はアルキル、置換されたアルキル（ヘテロアリールを含む）、フェニル、置換されたフェニル、-S（O）2-（アルキル）、-S（O）2-NH（アルキル）および-S（O）2-（アルキル）2を含む。
【００４０】
環A上個の炭素原子についての適当な置換基はアリール（例えば、所望により置換されていてもよいフェニル）、ハロ（例えば、-F、-Cl、および-Br）、-C1〜C4アルキル、-C1〜C4アルコキシ、-C1〜C4アルコキシカルボニル、-C1〜C4ハロアルキル、-C1〜C4ハロアルコキシ、-C1〜C4ハロアルコキシカルボニル、-C1〜C4アシル、アミド、置換されたアミド、NO2、-CN、-OH、-NH2および置換されたアミノを含む。環A上の窒素原子についての好ましい置換基はアリール（例えば、所望により置換されていてもよいフェニル）、-C1〜C4アルキル、-C1〜C4アルコキシカルボニル、-C1〜C4ハロアルキル、-C1〜C4ハロアルコキシカルボニル、および-C1〜C4アシルおよび置換されたアミノを含む。環Aは0、1またはそれ以上の置換基を有することができる。置換されたアミドおよび置換されたアミノについては、好ましい置換基は低級アルキルである。
【００４１】
環D〜Tについての好ましい置換基はC1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、N−モルホリノ、ピリミジル、ピリミジルで置換されたC1〜C4アルキル、−N（C1〜C4アルキル）2、C（O）NH2、−C（O）NH（C1〜C4アルキル）、C（O）N（C1〜C4アルキル）2、-NHC（O）（C1〜C4アルキル）、-NO2、C1〜C4アルコキシ、−C（O）O-CH2CH2-N（C1〜C4アルキル）2、
【００４２】
【化７】
2006520385.tif 000009
【００４３】
-NH-（フェニル）、-NH2、-CH2NH-C（O）-O-（C1〜C4アルキル）、−CH2NH2、−Cl、−F、-C（O）-O-（C1〜C4アルキル）、-C（O）-N-（C1〜C4アルキル）、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、-C（O）-N-モルホリノ、-S（-C1〜C4アルキル）、-CN、フリル、-S（O）2-（C1〜C4アルキル）、-S（O）2−NH2、-S（O）2-NH（C1〜C4アルキル）または-S（O）2-N（C1〜C4アルキル）2を含む。
【００４４】
また、本発明には、本明細書中に記載した化合物の薬学的に許容され得る塩が含まれる。十分に酸性、十分に塩基性、または双方の官能基を保有し、従って、多数の有機または無機塩基、および無機および有機酸のいずれかと反応して塩を形成することができる化合物が本明細書中で開示される。塩基性基と共に化合物から酸付加塩を形成するのに通常使用される酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等のような無機酸、およびp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p-ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、琥珀酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等のような有機酸である。そのような塩の例は硫酸塩、ピロ硫酸塩、二硫酸塩、亜硫酸塩、二亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバチン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等を含む。
【００４５】
塩基付加塩はアンモニウムまたはアルカリまたはアルカリ土類金属水素化物、炭酸塩、重炭酸塩等のような無機塩基に由来するものを含む。本発明の塩の調製で有用なそのような塩基は、したがって、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム等を含む。
【００４６】
また、本発明の化合物のプロドラッグ本明細書中で意図される。用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で（インビトロまたはインビボにて）加水分解し、酸化し、またはそうでなければ反応して本発明の化合物を供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生理学的条件下でそのような反応に際して活性となることができるだけでなく、その未反応形態で活性を有し得る。本発明で考えられるプロドラッグの例は、限定されるものではないが、生加水分解可能な(biohydrolyzable)アミド、生加水分解可能なエステル、生加水分解可能なカルバメート、生加水分解可能なカルボネート、生加水分解可能なウレイド、および生加水分解可能なホスフェートアナログのような、生加水分解可能な部位を含む式（I）の化合物のアナログまたは誘導体を含む。プロドラッグの他の例は、−NO、-NO2、-ONO、または−ONO2部位を含む式（I）の化合物の誘導体を含む。プロドラッグは、典型的には、1  BURGER’s  MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY （1995） 172-178, 949-982（Manfred E. Wolff編, 第5版）に記載されたもののようなよく知られた方法を用いて調製することができる。
【００４７】
本明細書中で用いるように、かつ特に断りのない限り、用語「生加水分解可能アミド」、「生加水分解可能エステル」、「生加水分解可能カルバメート」、「生加水分解可能カルボネート」「生加水分解可能ウレイド」および「生加水分解可能ホスフェートアナログ」は、各々、1）当該化合物の生物学的活性を破壊せず、摂取、作用の持続、または作用の開始のような、インビボでその化合物に有利な特性を付与するか；あるいは2）それ自体は生物学的に不活性であるが、インビボにて生物学的に活性な化合物に変換されるアミド、エステル、カルバメート、カルボネート、ウレイド、またはホスフェートアナログを意味する。生加水分解可能なアミドの例は、限定されるものではないが、低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、およびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドを含む。生加水分解可能エステルの例は、限定されるものではないが、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、およびコリンエステルを含む。生加水分解可能カルバメートの例は、限定されるものではないが、低級アルキルアミン、置換されたエチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環および複素環芳香族アミン、およびポリエーテルアミンを含む。
【００４８】
本発明のある種の化合物は1以上のキラル中心および／または二重結合を含むことができ、従って、二重結合異性体（すなわち、幾何学異性体）、エナンチオマー、またはジアステレオマーのような立体異性体として存在することができる。本発明によると、本明細書において示す化学構造、従って、本発明の化合物は、対応する化合物のエナンチオマーおよび立体異性体の全てで、すなわち、立体的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋な、エナンチオマー的に純粋な、またはジアステレオマー的に純粋な）、ならびにエナンチオマーおよび立体異性体混合物の双方を含む。
【００４９】
本明細書中で用いるように、ラセミ混合物は、1つのエナンチオマーの約50％を意味し、約50％は分子中の全てのキラル中心に対する対応するエナンチオマーである。本発明は、式（I）の化合物の全てのエナンチオマー的に純粋な、エナンチオマー的に豊富な、ジアステレオマー的に純粋な、ジアステレオマー的に豊富な、およびラセミ混合物を含む。
【００５０】
エナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高性能液体クロマトグラフィー、キラル塩複合体としての化合物の結晶化、またはキラル溶媒中での化合物の結晶化のようなよく知られた方法によってその構成要素のエナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。また、エナンチオマーおよびジアステレオマーは、よく知られた不斉合成方法によって、ジアステレオマー的に、またはエナンチオマー的に純粋な中間体、試薬および触媒から得ることもできる。
【００５１】
特定の置換基が与えられた構造で複数回起こる場合、置換基の同一性は各場合には独立しており、構造中のその置換基の他の出現と同一または異なってもよい。さらに、以下に示す例示的化合物における個々の置換基は、たとえ、そのような置換基が好ましいと特に示されてなくても、または他の置換基と組み合わせて特に示されてなくても、本発明の化合物における他の置換基と組み合わせて好ましい。
【００５２】
本明細書中で用いる用語「サイトカイン」は、他の細胞の機能に影響する、および免疫または炎症応答において細胞間の相互作用を変調する任意の分泌されたポリペプチドを意味する。サイトカインは、限定されるものではないが、いずれの細胞がそれを生産するかにかかわらず、モノカイン、リンホカイン、およびケモカインを含む。例えば、モノカインは、一般には、単球によって生産され、分泌されることを言うが、多くの他の細胞は、ナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳神経膠星状細胞、骨髄間質細胞、表皮ケラチノサイト、およびBリンパ球のようなモノカインを生産する。リンホカインは、一般には、リンパ球細胞によって生産されることをいう。サイトカインの例は、限定されるものではないが、インターロイキン−1（IL-1）、インターロイキン-6（IL-6）、腫瘍壊死因子α（TNFα）、および腫瘍壊死因子β（TNFβ）を含む。
【００５３】
本発明は、さらに、有効量の式（I）の化合物を被験体に投与する工程を含む、被験体においてTNFαレベルを低下させる方法を提供する。本明細書中で用いる用語「TNFαレベルを低下する」は、
a）限定されるものではないが、単球またはマクロファージを含む全ての細胞によりTNFαのインビボ放出の阻害によって、哺乳動物において過剰のインビボTNFαレベルを正常なレベルまたは正常なレベル未満まで低下させる；または
b）哺乳動物において過剰なインビボTNFαレベルの、翻訳または転写レベルにおける、正常なレベルまたは正常なレベル未満までのダウンレギュレーションを誘導し；または、
c）翻訳後事象として、TNFαの直接的合成の阻害によって、ダウンレギュレーションを誘導することを意味する。
【００５４】
さらに、本発明の化合物は、炎症細胞活性化を抑制するにおいて有用である。本明細書中で用いる用語「炎症細胞活性化」は、増殖性細胞応答の（限定されるものではないが、サイトカイン、抗原または自己抗体を含む）刺激体による誘導、（限定されるものではないがサイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド、または血管活性アミンを含む）可溶性メディエーターの生産、または（限定されるものではないが、単球、マクロファージ、Tリンパ球、Bリンパ球、顆粒球、多形核白血球、肥満細胞、好塩基球、好酸球、樹状細胞および内皮細胞を含む）炎症細胞における（限定されるものではないが、主要組織適合性抗原または細胞接着分子を含む）新しいまたは増大した数のメディエーターの細胞表面発現を意味する。これらの細胞におけるこれらの表現型の1つまたは組合せの活性化は、炎症疾患の開始、永続、または亢進に寄与し得ることは当業者に認識されるであろう。
【００５５】
理論に拘束されるつもりはないが、本発明の化合物はTNFαおよび／またはPDE4を阻害する。この意味において、「阻害する」は、直接的にまたは間接的な方法で、TNFαまたはPDE4の生産または活性に妨げることをいう。例えば、本発明の化合物は、転写、翻訳または翻訳後レベルにおいて妨げ、またはPDE4酵素の活性をブロックすることによって、TNFαの生産をブロックし得る。いくつかの場合、本発明の化合物はTNFαを阻害するが、PDE4を阻害しない。TNFαおよび／またはPDE4を阻害する本発明の化合物の能力は、本明細書中に記載した技術、および当業者に知られた他の技術を用いて容易に評価することができる。
【００５６】
本発明の化合物を用いて、多剤耐性癌を含む癌を持つ患者を治療することができる。癌は、それが、腫瘍が初期に薬物に応答してしまった後に該薬物への治療を受けつつ、腫瘍増殖の通常速度を回復する場合に薬物に耐性である。腫瘍は、それが、腫瘍質量の減少、または腫瘍増殖の速度の減少を呈する場合に「薬物に応答する」。用語「多剤耐性癌」とは、2以上の薬物、典型的には5以上の薬物に耐性である癌をいう。
【００５７】
本明細書中で用いるように、用語「癌」は、調節されていない増殖、分化の欠如、局所的組織侵入、および転移をもたらす、正常な制御が喪失された細胞の増殖によって特徴付けられる病気、症状または障害を意味する。癌は、第一に、与えられた正常な組織に由来する異常な細胞の数の増大、これらの異常な細胞による隣接組織の侵入、および局所的リンパ節および遠隔部位（転移）への悪性細胞のリンパ系または血液由来の拡大によって特徴付けられる。臨床データおよび分子生物学的研究は、癌は、ある条件下では新形成まで進行し得る些細な前新形成変化で始まる多工程プロセスであることを示す。前悪性異常細胞増殖は過形成、化生、または最も特には形成異常によって例示される（そのような異常な増殖疾患のレビューについては、RobbinsおよびAngell（1976） Basic Pathology, 第2版, W. B. Saunders Co., Philadelphia, 68-79参照）。本発明の化合物を用いて、これらの場合の各々において癌を予防または治療することができ、本明細書中で用いる用語「癌」は、それが癌性または前癌性であるかを問わず、全てのそのような異常な増殖疾患を含む。
【００５８】
過形成は、構造または機能の有意な変化なしに、組織または器官の細胞数の増加に関連する制御された細胞増殖の形態である。１つの例外を除いて、子宮内膜過形成は、しばしば、内膜癌に進行する。化生は、成人または十分に分化した１つのタイプが成人細胞のもう１つのタイプに代えて置き換わる制御された細胞増殖の形態である。化生は、上皮または結合組織細胞で起こり得る。非典型的な化生は、幾分無秩序な化生上皮を含む。形成異常は、しばしば、癌の前駆症状であり、上皮で主として見出され、それは、個々の細胞均一性、および細胞の人工的配向性の喪失に関連する、非新形成細胞増殖の最も無秩序形態である。形成異常細胞は、しばしば、異常に大きく濃く染色される核を有し、多形耐性を呈する。形成異常は、慢性的刺激または炎症が存在する場合に特徴的に起こり、しばしば、頸部、呼吸器系通路、口腔、および膀胱で見出される。新形成病巣は、特に、新形成細胞が宿主の免疫救済から逃れる条件下で、クローン的に進化し、侵入、増殖、転移、および不均一性についての能力の増大を生じさせ得る（Roitt，I.,Brostoff, JおよびKale, D.（1993） Immunology, 第3版, Mosby, St. Louis, 17.1-17.12）。
【００５９】
本発明の化合物および方法によって治療または予防することができる癌は、限定されるものではないがヒト肉腫および癌腫、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨形成性肉腫、軟骨腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫、骨膜種、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋肉腫、結腸癌種、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平細胞癌腫、基底細胞癌腫、腺癌腫、汗腺癌腫、皮脂腺癌腫、乳頭癌腫、乳頭腺癌腫、嚢胞腺癌、髄質癌腫、気管支原生癌腫、腎臓細胞癌腫、肝臓腫、単管癌腫、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌腫、ウィルム腫瘍、頚癌、精巣腫、肺癌腫、小細胞肺癌腫、膀胱癌腫、上皮癌腫、神経膠細胞腫、腫神経膠星状、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、脳質上衣、細腫松果体腫、血管細胞腫、聴覚神経腫、稀突起神経膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽腫、網膜芽腫；白血病、例えば、急性リンパ性白血病および急性骨髄性白血病（骨髄芽球、プロ骨髄芽球、骨髄単球、単球および赤血球白血病）；慢性白血病（慢性骨髄性（顆粒球）白血病および慢性リンパ性白血病）；および赤血球増加症、リンパ腫（ホジキン病および非ホジキン病）、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、および重鎖病を含む。癌の場合には、用語「治療する」は、以下：癌の増殖または拡大の阻止、癌の程度の低下（例えば、腫瘍のサイズの低下、または侵された部位の数の低下）、癌の増殖速度の阻害、および（組織または血清成分のような）癌に関連する臨床兆候またはインジケーターの軽減または改良の１以上を部分的にまたは実質的に達成することを含む。
【００６０】
本明細書中で用いるように、用語「喘息」は可逆性気道閉塞、気道炎症および種々の刺激物に対する増大した気道応答性によって特徴付けられる肺の病気、障害または症状を意味する。
【００６１】
本発明の化合物は、自己免疫疾患を持つ患者を治療するのに用いることができる。本明細書中で用いるように、用語「自己免疫疾患」は、それ自体に誤って攻撃し、それにより、動物自身の体の細胞、組織および／または器官を標的化する、動物の免疫系によって引き起こされる病気、障害または症状を意味する。例えば、自己免疫反応は、多発性硬化症における脳およびクローン病における腸に対して向けられる。全身性エリテマトーデス（狼瘡）のような他の自己免疫疾患においては、侵された組織および器官は同一の病気を持つ個体間で変化し得る。狼瘡を持つ一人の個人は侵された皮膚および関節を有するかも知れず、他方、もう一人は侵された皮膚、腎臓、および肺を有するかもしれない。最終的には、免疫系によるある種の組織に対する損傷は、真性糖尿病における膵臓のインスリン生産細胞の破壊に関するように、永久的であり得る。本発明の化合物および方法を用いて軽減することができる具体的な自己免疫疾患は、限定されるものではないが、神経系の自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン−バレー、および自己免疫ブドウ膜炎のような自己免疫神経障害）、血液の自己免疫疾患（例えば、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血、および自己免疫血小板減少症、血管の自己免疫疾患（例えば、側頭動脈炎、抗−リン脂質症候群、ウェグナー肉芽腫症、およびベーチェット病のような脈管炎）、皮膚の自己免疫疾患（例えば、乾癬、ヘルペス状皮膚炎、尋常性天疱瘡、および白斑）、胃腸系の自己免疫疾患（例えば、クローン病、潰瘍性結腸炎、原発性胆汁性肝硬変、および自己免疫肝炎）、内分泌腺の自己免疫疾患（例えば、1型または免疫媒介糖尿病、グラーベ病、ハシモト甲状腺炎、自己免疫疾患卵巣炎および精巣炎、および副腎の自己免疫疾患）；および（結合組織および筋骨格系病を含む）複数器官の自己免疫疾患（例えば、慢性関節リューマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊髄炎のような脊髄関節症、およびシェーグレン症候群）を含む。加えて、対宿主性移植片病およびアレルギー性障害のような他の免疫系媒介病も、本明細書中における自己免疫疾患の定義に含まれる。多数の自己免疫疾患が炎症によって引き起こされるので、自己免疫疾患および炎症性障害と考えられる障害の間にはある程度重複がある。本発明の目的では、そのような重複する障害の場合には、それは自己免疫疾患または炎症性障害いずれかと考えることができる。本明細書中において「自己免疫疾患の治療」とは、本発明の組成物を、自己免疫疾患、そのような病気の兆候またはそのような病気に向けての素因を有する被験体に、自己免疫疾患、その兆候、またはそれに向けての素因を治癒、軽減、改変、影響、または予防する目的で投与することをいう。
【００６２】
本明細書中で用いるように、用語「アレルギー性障害」は、本来は無毒の物質に対するアレルギー応答に関連する病気、症状または障害を意味する。これらの物質は環境で見出すことができる（室内空気汚染物および空気アレルゲンのような）か、あるいはそれらは非環境性（皮膚病学的または食物アレルギーを引き起こすもののような）であり得る。アレルゲンは、吸入、摂取、（昆虫にかまれることを含む）皮膚との接触または注射によることを含む、多数の経路を通じて身体に入ることができる。多くのアレルギー障害はアトピー、アレルギー性抗体IｇＥを生じさせる素因に連結している。IｇＥは身体中の任意の場所における肥満細胞を感作することができるので、アトピーの個体は、しばしば、1を超える器官で病気を発現する。本発明の目的では、アレルギー障害は、感作アレルゲンへの再暴露に際して起こる任意の過剰感度も含み、これは、次には炎症メディエーターの放出を引き起こす。アレルギー障害は、限定されるものではないが、アレルギー性鼻炎（例えば、枯草熱）、静脈洞炎、鼻静脈洞炎、慢性または再発性眼炎中膜、薬物反応、昆虫刺反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィラキシーおよびアナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息および食物アレルギーを含む。
【００６３】
本発明の化合物を用いて、炎症性障害を持つ被験体を予防または治療することができる。本明細書中で用いるように、「炎症性障害」は、体組織の炎症によって特徴付けられる病気、障害または症状を意味する。これらは局所的な炎症応答および全身的炎症を含む。そのような炎症性障害の例は：移植拒絶；関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎、および骨再吸収の増加に関連する骨病を含む関節の慢性の炎症性障害；回腸炎、潰瘍性結腸炎、バレット症候群、およびクローン病のような炎症性腸病；喘息、成人呼吸困難症候群、および慢性閉塞性気道疾患のような慢性肺障害；角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感神経性眼炎および眼内炎を含む眼の炎症性障害；歯肉炎および歯周炎を含む歯茎の炎症性障害；結核；らい病；尿毒症合併症、糸球体腎炎およびネフローゼを含む腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬および湿疹を含む皮膚の炎症性障害；神経系の慢性脱髄病、多発性硬化症、AIDS関連神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症およびウイルス性もしくは自己免疫脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患；自己免疫疾患、免疫複合体脈管炎、全身性狼瘡およびエリテマトーデス；全身性狼瘡エリテマトーデス（ＳＬＥ）；および心筋障害、虚血性心臓病高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症のような心臓の炎症病；ならびに子癇前症を含む重要な炎症成分を持つ種々の他の病気；慢性肝臓不全、脳および脊髄外傷、癌を含む。また、グラム陽性またはグラム陰性ショック、出血性またはアナフィラキシーショック、またはプロ炎症性サイトカインに応答する癌化学療法によって誘導されたショック、例えば、プロ炎症性サイトカインに関連するショックによって例示される身体の全身性炎症もある。そのようなショックは、例えば、癌化学療法で用いる化学療法剤によって誘導することができる。本明細書中で用いる「炎症性障害の治療」とは、炎症性障害、そのような障害の兆候、またはそのような障害に向けられた素因を有する被験体に、該炎症性障害、その兆候、またはそれに向けられた素因を治癒し、軽減し、改変し、影響し、または予防する目的で本発明の組成物を投与することをいう。
【００６４】
「有効量」は、化合物が被験体に投与された場合に、有用な結果が達成される化合物の量、あるいはインビボまたはインビトロで所望の活性を保有する化合物の量である。癌の場合には、有用な臨床的結果は癌質量の低下、腫瘍増殖の速度の低下、転移の低下、癌に関連する兆候の重篤度の低下および／または治療の非存在と比較した被験体の寿命および／または生活の質の増加を含む。炎症性障害および自己免疫疾患の場合には、有用な臨床的結果は、病気または障害に関連する兆候の程度または重症度の低下および／または治療の非存在と比較した被験体の寿命および／または生活の質の増加を含む。被験体に投与される化合物の正確な量は、病気または症状のタイプおよび重篤度、および一般的な健康、年齢、性別、体重および薬物に対する許容性のような被験体の特徴に依存するであろう。それは、癌、炎症性障害または自己免疫疾患の程度、重篤度およびタイプにも依存するであろう。当業者であれば、これらおよび他の因子に応じて、適切な投与量を決定することができるであろう。開示した化合物の有効量は、典型的には、１日当たり約1mg／mm2〜1日当たり約10グラム／mm2の間、好ましくは1日当たり10mg／mm2〜約5グラム／mm2の間の範囲である。
【００６５】
開示された化合物は、例えば、カプセル剤、懸濁剤または錠剤での経口を含む任意の適当な経路によって、あるいは非経口投与によって投与される。非経口投与は、例えば、筋肉内、静脈内、皮下または腹腔内注射によるような全身投与を含むことができる。また、化合物は、治療すべき癌のタイプに応じて、経口（例えば、規定食）、局所、吸入（例えば、気管支内、鼻腔内、経口吸入または鼻腔内ドロップ）、または直腸投与することもできる。経口または非経口投与は投与の好ましい様式である。
【００６６】
開示された化合物は、医薬組成物の一部として、許容される医薬担体、アジュバント、希釈剤、賦形剤または溶媒と組み合わせて被験体に投与することができる。便宜上、用語「担体」は、全てのそのような担体、アジュバント、希釈剤、賦形剤、溶媒または他の不活性な添加剤を含む。投与すべき化合物の製剤は、選択された投与の経路（例えば、溶液、エマルジョン、カプセル）、および標的化された病気、症状または障害に従って変化するであろう。適当な医薬担体は、当該化合物と実質的に相互作用しない不活性な成分を含むことができる。Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PAに記載されたもののような標準的な医薬製剤化技術を使用することができる。非経口投与のための適当な医薬担体は、例えば、滅菌水、生理食塩水、静菌生理食塩水（約0.9％mg／mlベンジルアルコールを含有する生理食塩水）、リン酸緩衝化生理食塩水、ハンクスの溶液、乳酸加リンゲル液等を含む。（硬質ゼラチンまたはシクロデキストラン(cyclodextrasn)のコーティグ中におけるような）組成物をカプセル化する方法は当該分野で知られている（Bakerら,「Controlled Release of Biological Active Agents」, John Wiley and Sons, 1986）。
【００６７】
任意に、開示された化合物はタキソール、ビンクリスチン、アドリアマイシン、エトポシド、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン等のような他の抗癌剤と共に投与することができる。好ましくは、開示された化合物は、癌が多剤耐性を生じる前に、あるいは癌が多剤耐性を発生しつつあるが、癌が用いられる抗癌薬剤に対して完全に耐性となる前に共に投与される。また、該方法は、外科的処置、放射線等のような他の癌治療と組み合わせて行うこともできる。
【００６８】
「被験体」は哺乳動物、好ましくはヒトであるが、獣医学的治療を必要とする動物、例えば、愛玩動物（例えば、イヌ、ネコ等）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ等）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）であり得る。
【００６９】
本発明の化合物を用いて、「PDE4または上昇したレベルのサイトカインに関連する他の疾患」を治療または予防することができる。この用語は、限定されるものではないが、TNFαの過剰生産または活性によって特徴付けられ、媒介されまたは憎悪する任意の病気、症状または障害も含む。加えて、この用語は、限定されるものではないが（それが上昇したレベルのサイトカインをもたらすか否かに拘らず）PDE4の過剰生産または活性によって特徴付けられ、媒介されまたは憎悪する任意の病気、症状または障害も含む。そのような疾患は、炎症性腸病（例えば、クローン病）、喘息、敗血症、発作、心不全、慢性閉塞性肺病、アレルギー性鼻炎、および自己免疫疾患（例えば、関節炎、多発性硬化症、アテローム性硬化症、および乾癬）を含む多くのタイプの炎症性障害を含むが、他のカテゴリーの病気も含むであろう（限定されるものではないが、鬱血性心不全のような心筋障害、発熱、悪液質、感染または悪性疾患に対して二次的な悪液質、後天性免疫不全症候群（AIDS）に対して二次的な悪液質、AIC（AIDS-関連合併症、脳マラリア、骨粗鬆症および骨再吸収病、ならびに感染による発熱および筋痛を含む。加えて、本発明の化合物は尿崩症、ならびに鬱病および多梗塞痴呆症のような中枢神経系障害の治療で有用である）。
【００７０】
本明細書中で用いるように、化合物を「実質的に」含む組成物は、該組成物が約80重量％を超える、より好ましくは約90重量％を超える、なおより好ましくは約95重量％を超える、最も好ましくは約97重量％を超える化合物を含有することを意味する。
【００７１】
本明細書中で用いるように「実質的に完全な」反応は、該反応が約80重量％を超える所望の産物、より好ましくは約90重量％を超える所望の産物、なおより好ましくは約95重量％を超える所望の産物、最も好ましくは約97重量％を超える所望の産物を含むことを意味する。
【００７２】
本明細書中で用いるように、ラセミ混合物は約50％の1つのエナオンチオマーを意味し、50％が分子中の全てのキラル中心に対する対応するエナンチオマーである。本発明は、式（I）の化合物の全てのエナンチオマー的に純粋な、エナンチオマー的に豊富な、ジアステレオマー的に純粋な、ジアステレオマー的に豊富な、およびラセミ混合物を含む。
【００７３】
エナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高性能液体クロマトグラフィー、キラル塩複合体としての化合物の結晶化、またはキラル溶媒中での化合物の結晶化のようなよく知られた方法によってそれらの成分のエナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。また、エナンチオマーおよびジアステレオマーは、よく知られた不斉合成方法によってジアステレオマー的にまたはエナンチオマー的に純粋な中間体試薬および触媒から得ることもできる。
【００７４】
本発明の化合物は、それらの化学構造および／または化学名称によって本明細書中では定義される。化合物が化学構造および化学名称双方によって言われ、化学構造および化学名称が矛盾する場合、化学構造が化合物の同一性を決定する。
【００７５】
患者、例えば、動物的使用のための、または家畜の改良のための非ヒト動物、または臨床的使用のためのヒトに投与する場合、本発明の化合物は単離された形態で、あるいは医薬組成物中の単離された形態として投与される。本明細書中で用いるように、「単離された」は、本発明の化合物が（a）植物または細胞、好ましくは細菌培養物のような天然源、または（b）合成有機化学反応混合物任意の他の成分から分離されることを意味する。好ましくは、慣用的な技術を介して、本発明の化合物は精製される。本明細書中で用いるように、「精製された」は、単離された場合に、単離物が、少なくとも約90％、好ましくは少なくとも約95％、またはより好ましくは少なくとも約98％の、単離物の重量による本発明の化合物を含むことを意味する。
【００７６】
本明細書中で用いるように、化合物を「実質的に含まない」組成物は、組成物が約20重量％未満、より好ましくは約10重量％未満、なおより好ましくは約5重量％未満、最も好ましくは約3重量％未満の化合物を含むことを意味する。
【００７７】
本発明によって考えられる置換基および変数の選択および組合せは、安定な化合物の形成がもたらされるもののみである。本明細書中で用いるように用語「安定な」とは、製造を可能とするのに十分な安定性を保有する、本明細書中に詳細に記載する目的（例えば、被験体への治療的または予防的投与）に有用な十分な時間、化合物の完全性を維持する化合物をいう。典型的には、そのような化合物は、過剰な水分の非存在下で、40℃以下の温度にて、少なくとも1週間安定である。そのような選択および組合せは当業者に明らかであり、過度な実験なくして決定することができる。
【００７８】
5.2  化学構造
本発明は、式（I）：
［式中、W1およびW2の一方は、
【化８】
2006520385.tif 000010
【００７９】
【化９】
2006520385.tif 000011
【００８０】
であり、他方は、
【００８１】
【化１０】
2006520385.tif 000012
【００８２】
であり、
V1、V2、V3およびV4は、独立して、CR6またはNであり；あるいはV1とV2が一緒になって、あるいはV3およびV4は一緒になって、S、OまたはNR7と置き換えられ、縮合された5員の複素環を形成してもよく、ここで、環A上の2つの隣接した位置は、所望により、縮合されたアリール基を作るように結合することができ、但し、W1が、
【００８３】
【化１１】
2006520385.tif 000013
【００８４】
である場合、V1、V2、V3およびV4は全てがCR６となることができるのではなく；
Xは共有結合、-C（R4R5）-、-N（R4）-、-O-、-S-、-S（O）-、-S（O）2-、-C（＝O）-、-C（＝O）-N（R4）-、または-N（R4）-C（＝O）であり；
Yは-C（R4R5）-、-N（R4）-、-O-、-S-、-S（O）-、-S（O）2-、-C（＝O）-、-C（＝S）-、-C（＝O）-N（R4）-、-C（＝N-OR8）-、-C（＝N-R8）-、またはN（R4）-C（＝O）-であり；
Zは＝O、＝S、＝N-OR8または＝NR8であり；
R1およびR2は、独立して、-H、置換されていない脂肪族基、置換された脂肪族基、置換されていない非芳香族複素環基、置換された非芳香族複素環基、置換されていないアリール基または置換されたアリール基であり、あるいはNR1R2は一緒になって、置換されたまたは置換されていない非芳香族窒素含有複素環基、または置換されたまたは置換されていない窒素含有複素環基であり；
R3は置換されたまたは置換されていないアリール基、または置換されたまたは置換されていない脂肪族基であり；
R4およびR5の各々は、独立して、-H、または置換されたまたは置換されていない脂肪族基であり；
各R6は、独立して、-H、または環A置換基であり；
各R7は、独立して、-H、またはヘテロアリール環窒素置換基であり、および
各R8は、独立して、-H、置換されていない脂肪族基、置換された脂肪族基、置換されていない非芳香族複素環基、置換された非芳香族複素環基、置換されていないアリール基、または置換されたアリール基である］
の縮合ピロール化合物、およびその薬学的に許容され得る塩およびそのプロドラッグを特徴とする。
【００８５】
1つの特定の態様は、各R6が、独立して、H、ハロ、-C1〜C4アルキル、-C1〜C4アルコキシ、-C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、-C1〜C4アシル、アミド、置換されたアミド、-NO2、-CN、-OH、-NH2および置換されアミノから選択され；Yが-C（R4R5）-またはC＝Oであり；Zが＝Oであり；R1が-Hであり；R2が置換されたまたは置換されていないアルキル基、または置換されたまたは置換されていないアリール基であり；R3が置換されたまたは置換されていないアリール基であり;各R8が、独立して、-H、または置換されたまたは置換されていない脂肪族基であり、およびXが-C（R4R5）-、-N（R4）-、-C（＝O）-または-O-である式（I）の化合物を提供する。これらの化合物のサブセットにおいては、R4およびR5は共にHであり、YはC＝Oであり；およびR4およびR5は共にHである。もう1つの特定の態様において、R2は置換されていないアリール基、または低級アルキル、アミド、シアノ、またはハロで置換されたアリール基であり；R3は置換されたまたは置換されていないフェニル、置換されたまたは置換されていないピリジル、または置換されたまたは置換されていないチエニルであり；各R8は、独立して、-H、または置換されたまたは置換されていない低級アルキルであり、およびXは-CH2-、-CH（低級アルキル）-、-NH-、-N（低級アルキル）-、-C（＝O）-または-O-である。
【００８６】
式（I）の特定の構造の例は式（Ia）〜（Ig）：
【化１２】
2006520385.tif 000014
（式中、環A、X、Y、Z、R1、R2およびR3は式（I）について前記した通りであり、R11は環Aの各固定されていない位置で起こり、各R11は、独立して、環A置換基（好ましくは、H、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、置換されたまたは置換されていないアミノ基、置換されたまたは置換されていないアシル基、置換されたまたは置換されていないアミド基、置換されたまたは置換されていないアルキル基、置換されたまたは置換されていないアルコキシ基、または置換されたまたは置換されていないアリール基よりなる群から選択される（より好ましくは、H、ハロ、-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、-C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、-C1-C4アシル、アミド、置換されたアミド、-NO2、-CN、-OH、-NH2および置換されたアミノ））よりなる群から選択される）
の構造を含む。
【００８７】
1つの態様において、Yは-C（R4R5）-またはC＝Oであり;Zは＝Oであり;R1は-Hであり;R2は置換されたもしくは置換されていないアルキル基、または置換されたもしくは置換されていないアリール基であり；R3は置換されたまたは置換されていないアリール基であり；Xは-C（R4R5）-、-N（R4）-、-C（＝O）-または-O-（好ましくは、-C（R4R5））であり、およびR11は前記した通りである。これらの化合物のサブセットにおいて、R4およびR5は共にHであって、YはC＝Oである。もう1つの態様において、R3は置換されたまたは置換されていないフェニル、ピリジル、またはチエニル基である。
【００８８】
前記したように、R1〜R3についての値は置換されたおよび置換されていないアリール基を含む。これらの置換基（および特にR2）については、アリール基は式（II）〜（XV）：
【化１３】
2006520385.tif 000015
によって表されるものを含む。
【００８９】
環D〜Tは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい。R2についての特定のアリール基は式（XVI）〜（XXI）：
【化１４】
2006520385.tif 000016
（式中、R6は各環D、F、G、I、H、MおよびOにおいて各固定されていない位置において起こり、各R6は、独立して、H、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、置換されたまたは置換されていないアルキル基、置換されたまたは置換されていないアルコキシ基、または置換されたまたは置換されていないアリール基よりなる群から選択され、R10は-H、または置換されたまたは置換されていないアルキル基であり、および環D、F、G、I、H、MおよびOは前記した通りである）
によって表される。
【００９０】
R1、R2およびR3（特に、R2）についてのさらなるアリール基は式（XXII）〜（XXVII）：
【化１５】
2006520385.tif 000017
（式中、X3は-CH-または-N-であり；
R7およびR8は、独立して、-H、または置換されたまたは置換されていないアルキル基であり；あるいは-NR7R8は一緒になって窒素−含有非−芳香族複素環基であり；
R9は置換されたまたは置換されていないアルキル基であり；および
R10は-H、または置換されたもしくは置換されていないアルキル基である）
によって表される。
【００９１】
5.3  本発明の例示的化合物
本発明の例示的化合物は以下の表1に描く。
【００９２】
【表１−１】
2006520385.tif 000018
【００９３】
【表１−２】
2006520385.tif 000019
【００９４】
【表１−３】
2006520385.tif 000020
【００９５】
【表１−４】
2006520385.tif 000021
【００９６】
5.4  治療および予防の方法
本発明によると、有効量の式（I）の化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグまたは式（I）の化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを含む医薬組成物を、癌、炎症性障害、自己免疫疾患、またはTNFαおよび／またはPDE4の阻害によって軽減される他の状態の治療または予防を必要とする対象に投与される。対象は、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。本明細書中の開示に基づき、そのような使用から利益を受ける他の状態、病気および障害は当業者に明らかであろう。対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト。
【００９７】
1つの態様において、「治療」または「治療する」とは、病気または障害の軽減、または少なくともその1つの認識可能な兆候の軽減をいう。もう1つの態様において、「治療」または「治療する」とは、患者によって必ずしも識別されない少なくとも1つの測定可能な物理的パラメーターの軽減をいう。さらにもう1つの態様において「治療」または「治療する」とは、物理的に（例えば、認識可能な兆候の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメーターの安定化）のいずれか、または双方にての病気または障害の進行の阻害をいう。さらにもう1つの態様において、「治療」または「治療する」とは、病気もしくは障害、またはその兆候の開始を遅らせることをいう。
【００９８】
ある態様において、本発明の化合物、または本発明の組成物は、特定の状態、病気および障害に対する治療または予防手段として対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに投与される。本明細書中で用いるように、「予防」または「予防する」とは、所定の状態、病気または障害を獲得する危険性の低下をいう。該態様の好ましい態様において、本発明の組成物は、患者に対する予防的手段として、好ましくは癌、炎症性障害、自己免疫疾患、または本明細書中に記載したTNFαおよび／またはPDE4の阻害によって軽減される他の状態のいずれかに対して遺伝的な素因を有するヒトに投与される。本発明の治療または予防方法の各々において、治療上または予防上有効量の式（I）の化合物、またはその医薬上許容される塩またはピロドラッグが対象に投与される。
【００９９】
式（I）の化合物、およびその医薬上許容される塩およびプロドラッグは、ヒトで用いるに先立ち、所望の治療または予防活性につきイン・ビトロまたはイン・ビボでアッセイすることができる。例えば、動物モデル系を用いて、本発明の化合物の安全性および効率を示すことができる。
【０１００】
5.5  医薬組成物および投与形態
本発明の医薬組成物および投与形態は、相対的量の1以上の有効成分を含み、与えられた医薬組成物または投与形態が所望の生物学的効果を有するように製剤化される。好ましい医薬組成物および投与形態は、所望により、１以上の更なる活性な剤と組み合わせてもよい、式（I）の化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを含む。これらの化合物は、医薬組成物の一部としての、許容される医薬担体、アジュバント、希釈剤、賦形剤、溶媒または他の添加剤と組み合わせて対象に投与することができる。便宜のために、用語「担体」は、全てのそのような担体、アジュバント、希釈剤、賦形剤、溶媒または他の添加剤を含む。本発明の単一の単位投与形態は、患者への経口、粘膜（例えば、鼻、舌下、膣、バッカルまたは直腸）、非経口（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内、または動脈内）、または経皮投与に適している。投与形態の例は、限定されるものではないが、錠剤；カプレット；ソフト弾性ゼラチンカプセルのようなカプセル；サシェ；トローチ；ロゼンジ；分散液；坐薬；軟膏；湿布（パップ）；ペースト；粉末；包帯；クリーム；プラスター；溶液；パッチ；エアロゾル（例えば、鼻スプレイまたは吸入剤）；ゲル；懸濁液（例えば、水性または非−水性液体懸濁液、水中油型エマルジョン、または油中水型液体エマルジョン）、溶液およびエリキシルを含めた患者への経口または粘膜投与に適した液体投与形態；患者への非経口投与に適した液体投与形態；および患者への非経口投与に適した液体投与形態を供するように復元することができる滅菌固体（例えば、結晶性またはアモルファス固体）を含む。
【０１０１】
本発明の投与形態の組成、形状およびタイプは、典型的にはそれらの用途に応じて変化するであろう。例えば、粘膜投与に適した投与形態は、同一症状を治療するのに用いられる経口投与形態よりも少量の有効成分を含むことができる。本発明のこの態様は当業者に容易に明らかであろう。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences（1990）18thed., Mack Publishing, Easton PA参照。
【０１０２】
典型的な医薬組成物および投与形態は1以上の賦形剤を含む。適当な賦形剤は製剤の分野の当業者によく知られており非−限定的な適当な賦形剤の例は本明細書中に供する。特定の賦形剤が医薬組成物または投与形態に取り込むのに適当か否かは、限定されるものではないが、該投与形態が患者に投与される方法を含めた、当該分野でよく知られた種々の因子に依存する。例えば、錠剤のような経口投与形態は、非経口投与形態で用いるのに適しない賦形剤を含むことができる。また、特定の賦形剤の適当性は、投与形態における特別な有効成分にも依存するであろう。例えば、いくつかの有効成分の分解は、ラクトースのようないくつかの賦形剤によって、あるいは水に暴露された場合に加速され得る。第一級または第二級アミン（例えば、N-デスメチルベンラファキシンおよびN,N-ジデスメチルベンラファキシン）を含む有効成分が、そのような加速された分解に特に感受性である。結果的に、本発明は、もし含んでもほとんどラクトースを含まない医薬組成物および投与形態を含む。本明細書中で用いるように、用語「ラクトース−非含有」は、存在するラクトースの量が、もしあっても、有効成分の分解速度を実質的に増加させるのに不十分なことを意味する。
【０１０３】
本発明のラクトース−非含有組成物は、当該分野でよく知られ、例えば、U.S. Pharmocopia（USP）SP（XXI）／NF（XVI）にリストされている賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトース−非含有組成物は、医薬上適合するかつ医薬上許容される量の有効成分、バインダー／充填剤および滑沢剤を含む。好ましいラクトース−非含有投与形態は、有効成分、マイクロクリスタリンセルロース、プレ−ゼラチン化澱粉、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１０４】
本発明は、さらに、有効成分を含む無水医薬組成物および投与形態を含む。というのは、水はいくつかの化合物の分解を促進し得るからである。例えば、水の添加（例えば、5％）は、経時的な製材の寿命または安定性のような特徴を決定するために、長期貯蔵をシミュレートする手段として医薬業界で広く許容される。例えば、Jens T. Carstensen （1995） Drug Stability： Principles ＆ Practice 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 379-80参照。事実、水および熱はいくつかの化合物の分解を加速する。かくして、製剤に対する水の影響は非常に重要であり得る。というのは、水分および／または湿度は、製剤の製造、取扱、包装、貯蔵、出荷、および使用の間に通常遭遇するからである。
【０１０５】
本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を用いて調製することができる。ラクトース、および第一級または第二級アミンを含む少なくとも１つの有効成分を含む医薬組成物および投与形態は、もし製造、包装および／または貯蔵の間において水分および／または湿度と実質的に接触が予測されれば、好ましくは無水である。
【０１０６】
無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように調製し、貯蔵すべきである。従って、無水組成物は、それが適当な製剤キットに含まれ得るように、水への暴露を防ぐことが知られている物質を用いて好ましくは包装される。適当な包装の例は、限定されるものではないが、ハーメチック密閉ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイヤル）、ブリスターパック、およびストリップパックを含む。
【０１０７】
本発明は、さらに、有効成分が分解される速度を低下させる1以上の化合物を含む医薬組成物および投与形態を含む。本明細書中では「安定化剤」というそのような化合物は、限定されるものではないが、アスコルビン酸のような抗酸化剤、pH緩衝剤、または塩緩衝液を含む。
【０１０８】
賦形剤の量およびタイプのように、投与形態における有効成分の量および特定のタイプは、限定されるものではないが、それが患者に投与される経路のような因子に依存して異なるであろう。しかしながら、本発明の典型的な投与形態は、式（I）の化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを約1mg〜約1000mgの量、好ましくは約50mg〜約500mgの量、より好ましくは約75mg〜約350mgの量にて含む。式（I）の化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグの典型的な合計日用量は、1日当たり約1mg〜約5000mg、好ましくは1日当たり約50mg〜約1500mgの量、より好ましくは1日当たり約75mg〜約1000mgの範囲であり得る。任意の対象についての適当な用量および投与形態を決定するのは当業者の技量内のものである。
【０１０９】
5.5.1  経口投与形態
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、限定されるものではないが、錠剤（例えば、咀嚼錠剤）、カプレット、カプセル、および液体（例えば、フレーバー付シロップ）のような区別される投与形態として提供することができる。そのような投与形態は、所定の量の有効成分を含み、当業者によく知られた製剤の方法によって調製することができる。一般に、Remington’s Pharmaceutical Sciences （1990）18thed., Mack Publishing, Easton PA参照。
【０１１０】
本発明の典型的な経口投与形態は、慣用的な医薬調合技術に従って、少なくとも1つの賦形剤と混合した有効成分を合わせることによって調製される。賦形剤は、投与で望まれる製剤の形態に応じて、広く種々の形態をとることができる。例えば、経口液体またはエアロゾル投与形態で用いるのに適した賦形剤は、限定されるものではないが、水、グリコール、油、アルコール、フレーバー剤、保存剤、および着色剤を含む。固体経口投与形態（例えば、粉末、錠剤、カプセル、およびカプレット）で用いるのに適した賦形剤の例は、限定されるものではないが、澱粉、糖、マイクロクリスタリンセルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、バインダー、および崩壊剤を含む。
【０１１１】
投与のその容易性のため、錠剤およびカプセルは、最も有利な経口投与単位形態を表し、その場合、固体賦形剤が使用される。所望であれば、錠剤は、標準的な水性または非水性技術によってコーティングすることができる。そのような投与形態は製剤の方法のいずれかによって調製することができる。一般に、医薬組成物および投与形態は、有効成分を液体担体、微粉末固体担体、または双方と均一かつ親密に混合し、次いで、必要であれば、生成物を所望の形に成型することによって調製される。
【０１１２】
例えば、錠剤は圧縮または成型によって調製することができる。圧縮された錠剤は、適当なマシーンにて、所望により、賦形剤と混合した、粉末または顆粒のような自由−流動形態の有効成分を圧縮することによって調製することができる。成型された錠剤は、適当なマシーンにて、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成型することによって作製することができる。
【０１１３】
本発明の経口投与形態で用いることができる賦形剤の例は、限定されるものではないが、バインダー、充填剤、崩壊剤、滑沢剤を含む。医薬組成物および投与形態で用いるのに適したバインダーは、限定されるものではないが、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、または他の澱粉、ゼラチン、アカシアのような天然および合成ガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末化トラガカント、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、プレ−ゼラチン化澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Nos.2208、2906,2910）、マイクロクリスタリンセルロース、およびその混合物を含む。
【０１１４】
マイクロクリスタリンセルロースの適当な形態は、限定されるものではないが、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105（FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから入手可能）、およびそれらの混合物のような市販されている物質を含む。1つの特定のバインダーは、AVICEL RC-581として市販されるマイクロクリスタリンセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物である。適当な無水または低水分賦形剤または添加剤はAVICEL-PH-103JおよびStarch 1500LMを含む。
【０１１５】
本明細書に開示された医薬組成物および投与形態で用いるのに適した充填剤の例は、限定されるものではないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒剤または粉末）、マイクロクリスタリンセルロース、粉末化セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、澱粉、プレーゼラチン化澱粉、およびその混合物を含む。本発明の医薬組成物中のバインダーまたは充填剤は、典型的には、医薬組成物または投与形態の約50〜99重量％で存在させる。
【０１１６】
崩壊剤は、水性環境に暴露された場合に崩壊する錠剤を提供するために本発明の組成物で用いる。余りにも多くの崩壊剤を含む錠剤は貯蔵中に崩壊するかも知れず、他方、余りにも少ない崩壊剤を含有するそれは、所望の速度にて、または所望の条件下で崩壊することができない。かくして、有効成分の放出を有害に改変するのに余りにも多くなく、余りにも少なくない十分な量の崩壊剤を用いて、本発明の固体経口投与形態を形成すべきである。用いる崩壊剤の量は製剤のタイプに基づいて変化し、これは、当業者に容易に認識できる。典型的な医薬組成物は、約0.5〜約15重量％の崩壊剤、好ましくは約1〜約5重量％の崩壊剤を含む。
【０１１７】
本発明の医薬組成物および投与形態で用いることができる崩壊剤は、限定されるものではないが、アガーアガー、アルギン酸、炭酸カルシウム、マイクロクリスタリンセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリンカリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、他の澱粉、プレ−ゼラチン化澱粉、他の澱粉、クレイ、他のアルギン、他のセルロース、ガム、およびその混合物を含む。
【０１１８】
本発明の医薬組成物および投与形態で用いることができる滑沢剤は、限定されるものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水添植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、エチルラウレエート、寒天、およびその混合物を含む。さらなる滑沢剤は、例えば、シロイドシリカゲル（W. R. Grace Co. of Baltimore, MDによって製造されたAEROSIL 200）、（Degussa Co. of Plano, TXによって市販される）合成シリカの凝固したアエロゾル、CAB-O-SIL（Cabot Co. of Boston, MAによって市販される発熱性二酸化ケイ素製品）、およびその混合物を含む。もし少しでも用いるのであれば、滑沢剤は、典型的には、それを配合する医薬組成物または投与形態の約1重量％未満の量で用いられる。
【０１１９】
5.5.2  制御放出投与形態
本発明の有効成分は、当業者によく知られた制御放出手段、または送達デバイスによって投与することができる。その例は、限定されるものではないが、ここに引用してその各々を援用する、米国特許第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；および第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、および第5,733,566号に記載されているものを含む。そのような投与形態を用いて、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透膜、浸透圧システム、多層コーティング、ミクロ粒子、リポソーム、マイクロスフィアー、またはその組合せを用いて1以上の有効成分の遅延または制御−放出を供して、種々の割合の所望の放出プロフィールを提供することができる。本明細書中に記載したものを含めた、当業者に知られた適当な制御−放出製剤は、本発明の有効成分で用いるのに容易に選択することができる。本発明は、かくして、限定されるものではないが、制御−放出に適合した錠剤、カプセル、ゲルカップ、およびカプレットのような経口投与に適した単一ユニット投与形態を含む。
【０１２０】
全ての制御−放出医薬生成物は、その非−制御カウンターパートによって達成されるよりも薬物療法を改良する共通の目標を有する。理想的には、医療処置における最適に設計された制御−放出製剤の使用は、最少量の時間にて状態を治癒または制御するのに使用される最小量の薬物物質によって特徴付けられる。制御−放出製剤の利点は、薬物の延長された活性、低下した投与頻度、および増大した患者コンプライアンスを含む。加えて、制御−放出製剤を用いて、作用の開始時間、または薬物の血中レベルのような他の特徴に影響させることができ、かくして、副作用（例えば、有害）作用の発生に影響させることができる。
【０１２１】
ほとんどの制御−放出製剤は、迅速に所望の治療効果を生じるある量の薬物（有効成分）を最初に放出し、他の量の薬物を徐々に、かつ継続的に放出して、延長された時間にわたって、このレベルの治療または予防効果を維持するように設計される。この一定レベルの薬物を身体中で維持するためには、薬物は、代謝され、身体から排出されるべき薬物の量を置き換える速度にて投与形態から放出されなければならない。有効成分の制御−放出は、限定されるものではないが、pH、温度、酵素、水、または他の生理学的条件または化合物を含めた種々の条件によって刺激することができる。
【０１２２】
本発明の特定の持続放出製剤は、さらに、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物でコーティングされたマイクロクリスタリンセルロース、および、所望により、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースを含むスフェロイド中に、治療上または予防上有効量の式（I）の化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを含む。そのような持続放出製剤は、ここに引用してその全体を援用する米国特許第6,274,171号に従って調製することができる。
【０１２３】
本発明の特定の制御−放出製剤は約6重量％〜約40重量％の式（I）の化合物、約50重量％〜約94重量％のマイクロクリスタリンセルロース、NF、および所望により、約0.25重量％〜約1重量％のヒドロキシプロピル−メチルセルロース、USPを含み、ここで、スフェロイドは、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースよりなるフイルムコーティング組成物でコーティングされている。
【０１２４】
5.5.3  非経口投与形態
非経口投与形態は、限定されるものではないが、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内、および動脈内を含めた種々の経路によって患者に投与することができる。それらの投与は、典型的には、患者の汚染物に対する天然の防御を回避するので、非経口投与形態は、好ましくは、滅菌されたものであるか、患者への投与に先立って滅菌することができる。非経口投与形態の例は、限定されるものではないが、注射に直ぐに対応できる溶液、注射用の医薬上許容されるビヒクルに溶解または懸濁するのに対応できる乾燥製品、注射に使用できる懸濁液、およびエマルジョンを含む。
【０１２５】
本発明の非経口投与形態を供するのに用いることができる適当なビヒクルは当業者によく知られている。その例は、限定されるものではないが、注射用水USP;限定されるものではないが、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、デキストロース注射、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射、および乳酸化リンゲル注射のような水性ビヒクル;限定されるものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールのような水混和性ビヒクル；および限定されるものではないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジルのような非−水性ビヒクルを含む。
【０１２６】
また、本明細書中に開示する有効成分の1以上の溶解度を増大させる化合物を、本発明の非経口投与形態に配合することもできる。
【０１２７】
5.5.4  経皮、局所、および粘膜投与形態
本発明の経皮、局所、および粘膜投与形態は、限定されるものではないが、眼科溶液、スプレイ、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルジョン、懸濁液、または当業者に知られた他の形態を含む。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences （1980 ＆ 1990） 16thand 18th eds., Mack Publishing, Easton PAおよびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms （1985） 4th ed., Lea ＆ Febiger, Philadelphia参照。口腔内粘膜組織を治療するのに適した投与形態は、マウスウォッシュまたは経口ゲルとして製剤化することができる。さらに、経皮投与形態は「貯蔵器タイプ」または「マトリックスタイプ」パッチを含み、これは、所望の量の有効成分の浸透を可能とする特定の時間の間、皮膚に適応し、塗布することができる。
【０１２８】
本発明に含まれる経皮、局所および粘膜投与形態を供するのに用いることができる適当な賦形剤および他の物質は、医薬分野の当業者によく知られており、これは、所定の医薬組成物または投与形態が適用される特定の組織に依存する。その事実を心に留めると、局所賦形剤は、限定されるものではないが、非−毒性であって、医薬上許容される、ローション、チンキ、クリーム、エマルジョン、ゲルまたは軟膏を形成するための水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびその混合物を含む。モイスチャライザーまたは保湿剤を、所望であれば、医薬組成物および投与形態に添加することもできる。そのようなさらなる成分の例は当該分野でよく知られている。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences （1980 ＆ 1990） 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA参照）。
【０１２９】
治療対象の特定の組織に応じて、さらなる成分は、本発明の有効成分での治療に先立って、それと一緒に、または引き続いて用いることができる。例えば、浸透促進剤を用いて、有効成分を組織に送達するのを援助することができる。適当な浸透促進剤は、限定されるものではないが、アセトン；エタノール、オレイル、およびテトラヒドロフリルのような種々のアルコール；ジメチルスルホキシドのようなアルキルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドンのようなピロリドン；Kollidonグレード（ポビドン、ポリビドン）；尿素；およびTween80（ポリソルベート80）およびSpan60（ソルビタンモノステアレート）のような種々の水溶性または水不溶性糖エステルを含む。
【０１３０】
医薬組成物もしくは投与形態のpH、または医薬組成物もしくは投与形態を適用する組織のpHを調整して、1以上の有効成分の送達を改良することもできる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または等張性を調整して、送達を改良することができる。ステアレートのような化合物を医薬組成物または投与形態に添加して、有利には、送達を改良するように、1以上の有効成分の親水性または親油性を改変することもできる。この点に関し、ステアレートは、製剤用の脂質小胞として、乳化剤または界面活性剤として、および送達−増強剤または浸透−増強剤として働くことができる。有効成分の異なる塩、水和物または溶媒和物を用いて、得られる組成物の特性をさらに調整することができる。
【０１３１】
5.5.5  キット
本発明は、医師によって用いられる場合に、適当な量の有効成分の患者への投与を簡略化することができるキットを含む。
【０１３２】
本発明の典型的なキットは、式（1）の化合物、またはその医薬上許容されるプロドラッグまたは塩の単位投与形態、および有効成分を投与するのに用いることができるデバイスを含む。そのようなデバイスの例は、限定されるものではないが、シリンジ、ドリップバッグ、パッチ、および吸入器を含む。
【０１３３】
本発明のキットは、さらに、1以上の有効成分を投与するのに用いることができる医薬上許容されるビヒクルを含むことができる。例えば、もし有効成分が、非経口投与のために再構成しなければならない固体形態で提供されるならば、該キットは、有効成分を溶解させて、非経口投与に適した粒状物−非含有滅菌溶液を形成することができる適当なビヒクルの密封された容器を含むことができる。そのような使用のための医薬上許容されるビヒクルの例は、限定されるものではないが：注射用水USP;限定されるものではないが、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、デキストロース注射、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射、および乳酸化リンゲル注射のような水性ビヒクル；限定されるものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールのような水−混和性ビヒクル；限定されるものではないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジルのような非-水性ビヒクルを含む。
【０１３４】
5.6  組合せ療法
本発明による病気、障害および状態を治療または予防する方法は、さらに、有効量の1以上のさらなる治療剤を対象に投与することを含むことができる。そのような治療剤は、（特定の癌、自己免疫疾患、炎症性障害、またはPDE4または上昇したレベルのサイトカインが関係する他の障害のような）特定の病気、障害または状態を予防または治療するのに慣用的に用いられるものを含むことができる。例えば、他の治療剤は、限定されるものではないが、ステロイド、非−ステロイド抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、抗癌剤およびその適当な混合物を含むことができる。そのような組合せ治療処置において、本発明の化合物および他の薬物剤は共に慣用的な方法によって哺乳動物（例えば、ヒト、雄または雌）に投与される。該剤は単一投与形態で、または別々の投与形態で投与することができる。他の治療剤の有効量は当業者によく知られている。しかしながら、他の治療剤の最適有効量の範囲を決定するのは当業者の技量内のものである。もう1つの治療剤が対象に投与される本発明の１つの態様において、本発明の化合物の有効量は、他の治療剤が投与されない場合のその有効量未満である。もう1つの態様において、慣用的剤の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合のその有効量未満である。このように、いずれかの剤の高用量に関連する望まない副作用を最小化することができる。（限定されるものではないが、改良された投与方法および／または低下した薬物コストを含めた）他の優れた利点は当業者に明らかであろう。
【０１３５】
自己免疫疾患および炎症性障害の場合には、他の治療剤はステロイドまたは非−ステロイド抗−炎症剤であり得る。有用な非−ステロイド抗−炎症剤は、限定されるものではないが、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナック、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェニックアシッド、フルプロフェン、ブクロキシックアシッド、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、ティオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オキシピナック、メフェナミックアシッド、メクロフェナミックアシッド、フルフェナミックアシッド、ニフルミックアシッド、トルフェナミックアシッド、ジフルリザール、フルフェニザール、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム；アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムトリサリシレート、サルサレート、ジフルニザール、サリチルサリチル酸、スルファザラジン、およびオルサラジンを含めたサリチル酸誘導体；アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含めたパラ−アミノフェンノール誘導体；インドメタシン、スリンダック、およびエトドラックを含めたインドールおよびインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナック、およびケトロラックを含めたヘテロアリール酢酸；メフェナミックアシッド、およびメクロフェナミックアシッドを含めたアントラニル酸（フェナメート）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、およびピラゾリジンイジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）を含めたエノリックアッシド；およびナブメトンを含めたアルカノン、およびそれらの医薬上許容される塩、およびそれらの混合物を含む。NSAIDのより詳細な記載については、Paul A. Insel, Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 （Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9th ed 1996）およびGlen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remilgton： The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 （A.R.Gennaro ed, 19thed.1995）参照（これらを、ここに引用してその全体を援用する）。
【０１３６】
アレルギー障害に関連するもので特に、他の治療剤は抗ヒスタミン剤であり得る。有用な抗ヒスタミン剤は、限定されるものではないが、ローラータジン、セチリジン、フエキソフェナジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、クロルシクリジン、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、ドキセピン、カルビノキサミン、クレマスチン、トリペレンナミン、ブロムフェニラミン、ヒドロキシジン、シクリジン、メクリジン、シプロヘプタジン、フェンインダミン、アクリバスチン、アゼラスチン、レボカバスチン、およびその混合物を含む。抗ヒスタミン剤のより詳細な記載については、Goodman ＆ Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics （2001） 651-57,10th ed）参照。
【０１３７】
癌の場合には、他の治療剤は、標的癌に適したいずれかの慣用的抗癌剤から選択することができる。そのような抗癌剤の例は、限定されるものではないが、アシビシン；アクラルビシン、アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；アメタントロン酢酸塩；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ビスナフィドジメシレート；ビゼレシン；ブレオマイシン硫酸塩；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴル；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトルメシレート；シクロホスファミド；シタラビン；デカルバジン；ダクチノマイシン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシレート；ジアジコン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンクエン酸塩；ドロモスタノロンプロピオン酸塩；デュアゾマイシン；エダトレキセート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；エトポシドリン酸塩；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチナイド；フロキシウリジン；フルダラビンリン酸塩；フルオロウラシル；フルロシタビン；フォスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシ尿素；イダルビシン塩酸塩；イフォスファミド；イルモフォシン；（組換えインターロイキンII、またはrlL2を含めた）インターロイキンII、インターフェロンα-2a;インターフェロンα−2b;インターフェロンα−n1；インターフェロンα-n3;インターフェロンβ−la;インターフェロンγ-lb;イプロプラチン；イリノテカン塩酸塩；ランレオチド酢酸塩；レトロゾール；レウプロリド酢酸塩；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；マイタミシン；メクロレタミン塩酸塩；メゲストロール酢酸塩；メレンゲストロール酢酸塩；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；マイトカルシン；マイトクロミン；マイトギリン；マイトマルシン；マイトマイシン；マイトスペール；マイトタン；マイトキサントロン塩酸塩；マイコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムチン；ペプロマイシン硫酸塩；ペルフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィメールナトリウム；ポルフィロマイシン；プ��ドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；プロマイシン；プロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴル；サフィンゴル塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌール；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トレミフェンクエン酸塩；トレストロン酢酸塩；トリシリビンリン酸塩；トリメトレキセート；トリメトレキセートグルクロン酸塩；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン硫酸塩；ビンクリスチン硫酸塩；ビンデシン；ビンデシン硫酸塩；ビネピジン硫酸塩；ビングリシネート硫酸塩；ビンレウロシン硫酸塩；ビノレルビン酒石酸塩；ビンロシジン硫酸塩；ビンゾリジン硫酸塩；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシン塩酸塩を含む。本発明の化合物との組合せ療法で用いることができる他の抗癌薬剤は、限定されるものではないが：20-エピ−1,25ジヒドロキシビタミンD3；5−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ALL-TKアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミフォスチン；アミノレブリニックアシッド；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラフォリド；アンジオゲネシス阻害剤；アンタゴニスト D;アンタゴニストG；アンタレリックス；抗−ドルサライジング形態形成性プロテイン−1；抗アンドロゲン、前立腺癌腫；抗エストロゲン；抗ネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシスレギュレーター；アプリニックアシッド；ara-CDP-DL-PTBA;アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン1；アキシナスタチン2;アキシナスタチン3；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バクカチンIII誘導体；バラノール；バチマスタット；BCR／ABLアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；ベータクラマイシンB；ベツリニックアシッド；bFGF阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンA；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルフォキシミン；カルシポトリオール；カルフォスチンC；カンプトテシン誘導体；カナリポックス IL-2；カペシタビン；カルボキシアミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；CaRest M3;CARN700；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ICOS）；カスタノスペルミン；セクロピンB；セトロレリックス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェンアナログ；クロトリマゾール；コリスマ���シンA;コリスマイシンB;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチンアナログ；コナゲニン；クラムビスシジン816；クリスナトール；クリプトフィシン8；クリプトフィシンA誘導体；クラシンA;シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクフォスフェート；細胞溶解性因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデンニンB；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシフォスファミド；デキシラゾキサン；デキシベラパミル；ジアジキノン；ジデムニンB；ジドックス；ジエチルノルスペルミジン；ジヒドロ−5-アザシチジン；ジヒドロタキソール、9-；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムシチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンSA；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エデュレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチンアナログ；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；エトポシドリン酸塩；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシン塩酸塩；フォルフェニメックス；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゲラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセタミド；ハイペリシン；イバンドロニックアシッド；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモフォシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモット；免疫刺激ペプチド；インスリン−様成長因子−1受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、4-;イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンB；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドF;ラメラリン−N三酢酸塩；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナン硫酸塩；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミソール；リアロゾール；直線ポリアミンアナログ；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リスソクリナミド7；ロバプラスチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンA；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；MIF阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチした二本鎖RNA；マイトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシンアナログ；マイトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；マイトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛膜ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質A＋ミオバクテリウム細胞壁sk；モピダモール；多薬物耐性遺伝子阻害剤；多重腫瘍サプレッサー1-ベースの療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドB;マイコバクテリウム細胞壁抽出物；ミリアポロン；N-アセチルジナリン；N-置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスティップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロニックアシッド；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；酸化窒素抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ6-ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカインインデューサー；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセルアナログ；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロニックアシッド；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾ−ル；ペルフルブロン；ペルフォスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンA;プラセチンB;プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤；白金複合体；白金化合物；白金−トリアミン複合体；ポルフィメールナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンJ2；プロテアソーム阻害剤;プロテインA-ベースの免疫モジュレーター；プロテインキナーゼC阻害剤；プロテインキナーゼC阻害剤、ミクロアルガル；蛋白質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；rafアンタゴニスト；ラルチロレキセド；ラモセトロン；rasファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤；ras阻害剤；ras-GAP阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムRe 186エチドロネート；リゾキシ
ン；リボザイム；RIIレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンB1；ルボキシル；サフィンゴル；サイントピン；SarCNU；サルコフィトルA;サルグラモスチム；Sdi 1ミメティックス；セムスチン；老化由来阻害剤1;センスオリゴヌクレオチド；シグナル変換阻害剤；シグナル変換モジュレーター；単一鎖抗原−結合蛋白質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合蛋白質；ソネルミン；スパルフォシックアシッド；スピカマイシンD；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン1；スクワラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管活性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グルコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオダイド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチンミメティック；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；チタノセン二塩化物；トプセンチン；トレミフェン；多能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルフォスチン；UBC阻害剤；ウベニメックス；尿生殖器洞−由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンB;ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレゾール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラメールを含む。好ましいさらなる抗癌薬物は5-フルオロウラシルおよびロイコボリンである。本発明の化合物と組み合わせて用いることができる抗癌治療抗体の例は、限定されるものではないが、転移性乳癌を持つ患者の治療のためのヒト化抗-HER2モノクローナル抗体であるHERCEPTIN（登録商標）（Trastuzumab）（Gnentech, CA）；血餅形成の防止のための血小板に対する抗−糖蛋白質IIb／IIIa受容体であるREOPRO（登録商標）（アブシキシマブ）（Centocor）；急性腎臓同種移植辺拒絶の防止のための免疫抑制ヒト化抗−CD25モノクローナル抗体であるZENAPAX（登録商標）（ダクリズマブ）（Roche Pharmaceuticals、スイス国）；ネズミ抗−17-1A細胞表面抗原IgG2a抗体であるPANOREX（商標）（Glaxo Wellcome／Centocor）;ネズミ抗−イディオタイプ（GD3エピトープ）IgG抗体であるBEC2（ImClone System）;キメラ抗-EGFR IgG抗体であるIMC-C225（ImClone System）;ヒト化抗−V3インテグリン抗体であるVITAXIN（商標）（Applied Molecular Evolution／Medlmmune）;ヒト化抗CD52 IgG1抗体であるCampath 1H／LDP-03（Leukosite）;ヒト化抗−CD33 IgG抗体であるSmart M195（Protein Design Lab／Kanebo）;キメラ抗−CD20 IgG1抗体であるRITUXAN（商標）（IDEC Pharm／Genentech,Roche／Zettyaku）;ヒト化抗−CD22 IgG抗体であるLYMPHOCIDE（商標）（Immunomedics）;LYMPHOCIDE（商標）Y-90（Immunomedics）;Lymphoscan （Tc-99m-標識;放射性イメージング；Immunomedics）;Nuvion （CD3に対する；Protein Design Labs.）;CM3はヒト化抗−ICAM3抗体（ICOS Pharm）である；IDEC-114はプリマタイド抗−CD80抗体（IDEC Pharm／Mitsubishi）である；ZEVALIN（商標）は放射性標識ネズミ抗−CD20抗体（IDEC／Schering AG）である；IDEC-131はヒト化抗−CD40L抗体（IDEC／Eisai）である；IDEC-151はプリマタイズド抗−CD4抗体（IDEC）である；IDEC-152はプリマタイズド抗−CD23抗体（IDEC／Seikagaku）である；SMART抗−CD3はヒト化抗−CD3 IgG（Protein Design Lab）である；5G1.1はヒト化抗−補体因子5（C5）抗体（Alexion Pharm）である；D2E7はヒト化抗−TNF-抗体（CAT／BASF）である；CDP870はヒト化抗−TNF-Fab断片（Celltech）である；IDEC-151はプリマタイズド抗−CD4 IgG1抗体（IDEC Pharm／SmithKline Beecham）である；MDX-CD4はヒト抗−CD4 IgG抗体（Medarex／Eisai／Genmab）である；CD20-スレプトアビジン（＋ビオチン−イットリウム90;NeoRx）;CDP571はヒト化抗−TNF-IgG4抗体（Celltech）である；LDP-02はヒト化抗−47抗体（LeukoSite／Genentech）である；OrthoClone OKT4Aはヒト化抗−CD4 IgG抗体（Ortho Biotech）である；ANTOVA（商標）はヒト化抗−CD40L IgG抗体（Biogen）である；ANTEGREN（商標）はヒト化抗−VLA-4 IgG抗体（Elan）である；およびCAT-152はヒト抗−TGF-2抗体（Cambridge Ab Tech）である；を含む。本発明の組合せ療法の方法および組成物で用いることができる化学療法剤は、限定されるものではないがアルキル化剤、抗代謝産物、天然産物、またはホルモンを含む。特定の癌（特に、T-細胞悪性疾患に関係するもの）の治療または予防で有用なアルキル化剤の例は、限定されるものではないが、窒素マスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、等）、アルキルスルフォネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン等）、またはトリアゼン（デカルバジン等）を含む。特定の癌（特に、T-細胞悪性疾患に関係するもの）の治療または予防で有用な抗代謝産物の例は、限定されるものではないが、葉酸アナログ（例えば、メトトレキセート）、またはピリミジンアナログ（例えば、シタラビン）、プリンアナログ（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）を含む。特定の癌（特に、T-細胞悪性疾患に関係するもの）の治療または予防で有用な天然産物の例は、限定されるものではないが、ビンカアルカロイド（例えば、ビングラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビスン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、L-アスパラギナーゼ）、または生物学的応答モディファイアー（例えば、インターフェロンα）を含む。
【０１３８】
本発明の組合せ方法および組成物において他の癌の治療または予防で有用なアルキル化剤の例は、限定されるものではないが、窒素マスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン等）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン等）、またはトリアゼン（デカルバジン等）を含む。本発明の組合せ方法および組成物において他の癌の治療または予防に有用な抗代謝産物の例は、限定されるものではないが、葉酸アナログ（例えば、メトトレキセート）、またはピリミジンアナログ（例えば、フルオロウラシル、フロキソウリジン、シタラビン）、プリンアナログ（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）を含む。本発明の組合せ方法および組成物において他の癌の治療または予防で有用な天然産物の例は、限定されるものではないが、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、テニポシド）、抗生物質（例えば、アクチノマイシンD、ラウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン）、酵素（例えば、L-アスパラギナーゼ）、または生物学的応答モディファイアー（例えば、インターフェロンα）を含む。
【０１３９】
本発明の組合せ方法および組成物において他の癌の治療または予防で有用なホルモンおよびアンタゴニストの例は、限定されるものではないが、アドレノコルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸塩、メゲストロール酢酸塩、メドロキシプロゲステロン酢酸塩）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、テストステロンプロピオン酸塩、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ（例えば、ロイプロリド）を含む。癌の治療または予防のために本発明の組合せ方法および組成物で用いることができる他の抗癌剤は白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボブラチン）、アントラセンジオン（例えば、マイトキサントロン）、置換された尿素（例えば、ヒドロシキ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、マイトタン、アミノグルテチミド）を含む。
【０１４０】
また、本発明の化合物は、安定化された微小管のためG2-M期において細胞を阻止することによって作用する抗癌剤と組み合わせて投与することもできる。タキソール（パクリタキセル）、およびそのアナログおよび誘導体に加えて、このメカニズムによって作用する抗癌剤の他の例は、限定されることなく、以下の市販の薬物および開発中の薬物を含む：（R-55104としても知られた）エルブロゾール、（DLS-10およびNSC-376128としても知られた）ドラスタチン10、（CI-980としても知られた）ミボブリンイセチオネート、ビンクリスチン、NSC-639829、（NVP-XX-A-296としても知られた）ジスコデルモリド、ABT-751（Abbott、E-7010としても知られている）、（アルトルフルチンAおよびアルトルフルチンCのような）アルトルヒルチン、（スポンギスタチン1、スポンギスタチン2、スポンギスタチン3、スポンギスタチン4、スポンギスタチン5、スポンギスタチン6、スポンギスタチン7、スポンギスタチン8およびスポンギスタチン9のような）スポンギスタチン、（LU-103793およびNSC-D-669356としても知られた）セマドチン塩酸塩、（エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC（デスオキシエポチロンA、またはdEpoAとしても知られている）、エポチロンD（KOS-862、dEpoB、およびデスオキシエポチロンBとしても知られている）、エポチロンE、エポチロンF、エポチロンB N-オキシド、エポチロンA N-オキシド、16-アザ-エポチロンB、（BMS-310705としても知られた）21-アミノエポチロンB、（デスオキシエポチロンFおよびdEpoFとしても知られた）21-ヒドロキシエポチロンD、26-フルオロエポチロンのような）エポチロン、（NSC-654663としても知られた）アウリスタチンPE、（TZT-1027としても知られた）ソブリドチン、LS-4559-P（Pharmacia、LS-4577としても知られている）、LS-4578 （Pharmacia、LS-477-Pとしても知られている）、LS-4477（Pharmacia）、LS-4559（Pharmacia）、RPR-112378（Aventis）、ビンクリスチン硫酸塩、DZ-3358（Daiichi）、FR-182877（Fujisawa、WS-9885Bとしても知られている）、GS-164（Takeda）、GS-198（Takeda）、KAR-2（Hungarian Academy of Sciences）、BSF-223651（BASF、ILX-651およびLU-223651としても知られている）、SAH-49960（Lilly／Novartis）、SDZ-268970（Lilly／Novartis）、AM-97（Armad／Kyowa Hakko）、AM-132（Armad）、AM-138（Armad／Kyowa Hakko）、IDN-5005（Indena）、クリプトフィシン52（LY-355703としても知られている）、AC-7739（Ajinomoto、AVE-8063AおよびCS-39.HClとしても知られている）、AC-7700（Ajinomoto、AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl、およびRPR-258062Aとしても知られている）、ビチレブアミド、ツブリシンA、カナデンゾール、センタウレイジン（NSC-106969としても知られている）、T-138067（Tularik、T-67、TL-138067およびTI-138067としても知られている）、COBRA-1（Parker Hughes Institute、DDE-261およびWHI-261としても知られている）、H10（Kansas State University）、H16（Kansas State University）、オンコシジンA1（BTO-956およびDIMEとしても知られている）、DDE-313（Parker Hughes Institute）、フィジアノリドB、ラウリマリド、SPA-2（Parker Hughes Institute）、SPA-1（Parker Hughes Institute、SPIKET-Pとしても知られている）、3-IAABU（Cytoskeleton／Mt. Sinai School of Medicine、MF-569としても知られている）、ナルコシン（NSC-5366としても知られている）、ナスカピン、D-24851（Asta Medica）、A-105972（Abbott）、ヘミアステルリン、3-BAABU（Cytoskeleton／Mt. Sinai School of Medicine、MF-191としても知られている）、TMPN（Arizona State University）、バナドセンアセチルアセトネート（T-138026（Tularik）、モンサトロール、イナノシン（NSC-698666としても知られている）、3-IAABE（Cytoskeleton／Mt. Sinai School of Medicine）、A-204197（Abbott）、T-607（Tularik、T-900607としても知られている）、RPR-115781（Aventis）、（デスメチルエレウテロビン、デスアエチルエレウテロビン、イソエレウテロビンA、およびZ-エレウテロビンのような）エレウテロビン、カリバエオシド、カリバエオシン、ハリコンドリンB、D-64131（Asta Medica）、D-68144（Asta  Medica）、ジアゾナミドA、A-293620（Abbott）、NPI-2350（Nereus）、タクカロノリドA、TUB-245（Aventis）、A-259754（Abbott）、ジオゾスタチン、（-）-フェニルアヒスチン（NSCL-96F037としても知られている）、D-68838（Asta Medica）、D-68836（Asta Medica）、ミオセベリンB、D-43411（Zentaris、D-81862としても知られている）、A-289099（Abbott）、A-318315（Abbott）、HTI-286（SPA-110 トリフルオロ酢酸塩としても知られている）（Wyeth）、D-82317（Zentaris）、D-82318（Zentaris）、SC-12983（ＮＣI）、レスベラスタチンリン酸ナトリウム、BPR-0Y-007（National Health Research Institutes）、およびSSR-250411（Sanofi）。
【０１４１】
疼痛が標的障害の要素であるいずれの場合においても、他の治療剤は鎮痛剤であり得る。有用な鎮痛剤は、限定されるものではないが、フェナセチン、ブタセチン、アセトアミノフェン、ネフォパム、アセトアミドキノン、およびその混合物を含む。
【０１４２】
これまでのおよび他の有用な組合せ療法は当業者によって理解され、認識されるであろう。そのような組合せ療法の優れた利点は、個々の有効成分の各々のより少量を用いて、毒性副作用を最小化する能力、効率における相乗的改良、投与または使用の改良された容易性、および／または化合物調製または製剤の低下した全出費を含む。
【０１４３】
5.7  他の態様
本発明の化合物は研究ツールとして（例えば、競合結合アッセイによって新しいTNFαまたはPDE4阻害剤のメカニズムを評価するための、またはアフィニティークロマトグラフィーを用いて本発明の化合物のリガンドを単離するための陽性対照として）用いることができる。本発明の化合物および組成物のこれらのおよび他の使用および態様は、当業者に明らかであろう。
【０１４４】
本発明は、さらに、本発明の化合物の調製を詳細に記載する以下の実施例を参照することによって定義される。材料および方法双方に対する多くの修飾が、本発明の目的および興味から逸脱することなく実施できることは当業者に明らかであろう。以下の実施例は、本発明を理解するのを助けるために記載され、本明細書に記載され特許請求される発明を具体的に限定するものと解釈されるべきではない。当業者の見地内にある、現在知られ、または後に開発される全ての等価物の置換を含めた、本発明のそのような変形、および処方の変化、または実験設計の些細な変化は、本明細書中に組み込まれる本発明の範囲内にあると考えられる。
【実施例】
【０１４５】
6.  実施例
6.1  中間体の合成
本発明の1つの態様は、式（I）によって表されるある種の化合物の合成における中間体を調製する方法である。1つの中間体は、式（IINT-A）：
【０１４６】
【化１６】
2006520385.tif 000022
によって表される。
【０１４７】
IINT-Aを製造する方法は、Cu1塩を、式（IINT-B）：
【０１４８】
【化１７】
2006520385.tif 000023
【０１４９】
によって表される前駆体化合物と反応させる工程を含む。
【０１５０】
式（IINT-A）および（IINT-B）において、環A、V1、V2、V3、V4、XおよびR3は式（I）に記載した通りである。この方法において、R3は、好ましくは、置換されたまたは置換されていないアルキル基ではなく、より好ましくは、R3は置換されたまたは置換されていないアリール基である。
【０１５１】
他の中間体を製造するためのさらなる方法もここに以下に詳細に記載する。
【０１５２】
反応図式1は、式（IINT-B）の化合物から式（IINT-A）の化合物を製造する工程を一体化する全合成方法の例を示す。
【０１５３】
【化１８】
2006520385.tif 000024
【０１５４】
［式中、V1、V2、V3、V4、R1、R2、R3およびXは式（I）の化合物について定義した通りである］
【０１５５】
式（IINT-A）によって表される中間体は、式（IINT-B）によって表される前駆体化合物を環化する事によって調製される。環化反応は、CuI、CuBr、CuCl、Cu（トリフレート）等のようなCu1塩の存在下で行われる。CuClは最も普通に使用されるCu1塩である。典型的には、Cu1塩および前駆体化合物の等モル量を用いる。しかしながら、過剰のCu1塩、例えば、5倍モル過剰まで、より通常には3倍モル過剰、好ましくは50％以下のモル過剰を用いるのも普通である。この反応のための適当な溶媒はジメチルアセトアミド（DMA）、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ヘキサメチルホスホルアミド（HMPA）およびN-メチルピロリジノン（NMO）のような極性非プロトン性溶媒を含む。反応は、典型的には、上昇した温度、例えば、70℃および溶媒の沸点の間、好ましくは100℃および160℃の間、より好ましくは120℃および140℃の間で行われる。第三級アミンが、典型的には、共溶媒として、典型的には、極性非プロトン性溶媒に対して1：20および4：1v／vの間、より典型的には1：10および1：1v／vの量で反応混合物に加えられる。適当な第三級アミンの例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等を含む。トリエチルアミンは最も普通に用いられる。この反応を行うために用いられる条件の具体的例は実施例5.2.5に提供される。
【０１５６】
反応図式1に従って式（I）の具体的な化合物を合成する次の工程は、式（IINT-A）によって表される中間体の、塩化オキサリルまたはその合成等価体（例えば、臭化オキサリル）でのアシル化である。等モル量の中間体およびアシル化剤を用いることができるが、典型的には、アシル化剤は過剰に、例えば、20倍モル過剰、好ましくは10倍モル過剰、より好ましくは3倍モル過剰で用いる。エーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、グライム、ジグライムおよびメチルtert-ブチルエチル）および芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレン）が通常に用いられる。適当な反応温度は-50℃から溶媒の沸点、より典型的には-10℃から室温、好ましくは-10℃から10℃の範囲である。この反応を行うのに用いる条件の具体的な例は実施例5.2.5に提供される。
【０１５７】
反応図式1による合成は、R1およびR2が式（I）の化合物について記載した通りであるアミンHNR1R2とアシル化中間体と反応させることによって完了される。アシル化中間体およびアミンは適当な溶媒、例えば、エーテル性溶媒または芳香族溶媒中で混合される。適当な反応温度はアシル化反応について前記した通りである。過剰な1つの反応体を用いることができる（例えば、10倍モル過剰まで）が、より典型的には20％モルおよび100％モル過剰の間である。2当量未満のアミンHNR1R2を用いる場合、トリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジンのような第三級アミンが、少なくとも2当量のアミンがアシル化中間体に対して反応混合物に存在するように、一般的には加えられる。この反応を行うのに用いる条件の具体的例は実施例5.2.5に提供される。
【０１５８】
以下に示す反応図式2は、式（I）の化合物を製造するのに有用な他の中間体を調製する第2の方法を示す。反応図式2においては、示された中間体（100）を、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルフェート、あるいはジメチルホルムアミドジ-tert-ブチルアセタールから調製された試薬で環化する。このタイプの反応の例は、ここに引用してその全教示を援用する、2002年9月13日に出願された［Method for Preparing 3-Acyl-Indolizines］なる発明の名称の同時係属米国仮出願により十分に記載されている。
【０１５９】
【化１９】
2006520385.tif 000025
【０１６０】
反応図式2における反応は、式（1）の化合物を製造するための具体的中間体を調製するのに対して示されるが、他の中間体は、出発材料および条件を適当に選択することによって調製することができる。
【０１６１】
以下に示す反応図式3は、式（I）によって表されるさらなる化合物を調製するための第3の方法を示す。
【０１６２】
【化２０】
2006520385.tif 000026
【０１６３】
反応図式3における反応は具体的R2を有する化合物を調製することに関して記載するが、本発明の他の化合物は、出発材料および反応条件を適当に選択することによって容易に調製することができる。反応図式3に示す反応の具体的な例は実施例5.2.1におけるものである。
【０１６４】
6.2  式（I）の具体的化合物の合成
6.2.1  N-（3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル）-2-［1-（4-フルオロ-ベンジル）-インドリジン-3-イル］2-オキソ-アセトアミド（化合物I-1）の合成
【０１６５】
【化２１】
2006520385.tif 000027
【０１６６】
4-フルオロアセトフェノン（13.81g,0.1モル）、ギ酸メチル（7.58mL，0.12モル）およびナトリウムメトキシド（2.3gのNaおよび50mLのメタノールから作成）の無水エーテル（100mL）中混合物を1時間還流した。沈殿を濾過し、エーテルで洗浄して、1-（4-フルオロ-フェニル）-3-ヒドロキシ-プロペノン、ナトリウム塩（13.2g,70％）を得た。次いで、それをDMF（120mL）に溶解させ、ジメチルスルフェート（7.7g,61ミリモル）を、氷で冷却したその溶液に滴下した。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌し、水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を水、2％NaOH水溶液、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒の除去およびシリカゲル上での精製（30％EtOAc／ヘキサン）により、1-（4-フルオロ-フェニル）-3-メトキシ-プロペノンを固化された油（7.6g,60％）として得た。1H NMR（CDCL3：δ9.60（d,J＝7.2Hz,1H）,8.62（d,J＝8.7Hz,1H）,7.88（m,2H）,7.76（s,1H）,7.45（dd,J＝9.0および6.9Hz,1H）,7.20（m,2H）,7.11（t,J＝6.9Hz,1H）,4.40（q,J＝7.1Hz,2H）,1.40（t,J＝7.0Hz,3H）。
【０１６７】
エタノール（55mL）中の1-（4-フルオロ-フェニル）-3-メトキシ-プロペノン（1.03g,5.7ミリモル）、臭化-1-エトキシカルボニルメチルピリジニウム（1.4g,5.7ミリモル）およびトリエチルアミン（1.7mL,12.2ミリモル）の溶液を8時間還流した。溶媒および過剰なトリエチルアミンの除去の後、水を残渣に添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、シリカゲル（16％EtOAc／ヘキサン）の上のクロマトグラフィーに付して、１-（４-フルオロ-ベンゾイル）-インドリジン-3-カルボン酸エチルエステル（0.75g,2.4ミリモル,42％）を得た。1H NMR（CDCl3）：δ9.60（d,J＝7.2Hz,1H）,8.62（d,J＝8.7Hz,1H）,7.88（m,2H）,7.76（s,1H）,7.45（dd,J＝9.0および6.9Hz,1H）,7.20（m,2H）,7.11（t,J＝6.9Hz,1H）,4.40（q,J＝7.1Hz,2H）,1.40（t,J＝7.0Hz,3H）。
【０１６８】
1-（4-フルオロ-ベンゾイル）-インドリジン-3-カルボン酸エチルエステルを、メタノール（7mL）中の水酸化カリウム（0.74g,12ミリモル）と共に3時間還流した。溶媒の除去、および残渣の6N HCLでの酸性化により、沈殿したインドリジン-酸が得られ、これを水で洗浄し、乾燥し、ポリリン酸で擦った。得られたペーストを100℃にて1時間加熱し、氷-水に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、シリカゲル（16％EtOAc／へキサン）上でのクロマトグラフィーに付して、（4-フルオロ-フェニル）-インドリジン-1-イル-メタノン（0.2g,35％）を得た。（4-フルオロ-フェニル）-インドリジン-１-イル-メタノンをTHF（5mL）に溶解させ、BH3-THFの1M溶液（1.75mL）で処理した。反応混合物を45分間撹拌し、氷で冷却し、氷-水で注意深くクエンチした。酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、シリカゲル（10％EtOAc／へキサン）上で迅速にクロマトグラフィーに付して、1-（4-フルオロ-ベンジル）-インドリジン（0.16g,85％）を得た。1H NMR（CDCl3）：δ7.83（d,J＝6.9Hz,1H）,7.31（d,J＝8.9Hz,1H）,7.20（m,2H）,6.93（m,2H）,6.55（m,2H）,6.34（m,2H）,4.07（s,2H）。
【０１６９】
氷で冷却したジクロロメタン（4mL）中の塩化オキサリル（0.025mL,0.28ミリモル）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（4mL）中の1-（4-フルオロ-ベンジル）-インドリジン（52mg,0.23ミリモル）の溶液を滴下し、反応混合物を0℃にて10分間撹拌した。次いで、4-ニトロ-フェノール（64.2mg,0.46ミリモル）を固体として添加し、反応混合物を室温にて15分間撹拌し、トリエチルアミン（0.08ml,0.56ミリモル）で処理し、シリカゲルの層を通して濾過し、黄色に着色した洗浄液が観察されなくなるまでジクロロメタンで溶出させた。得られた溶液を濃縮し、無水DMF（0.5mL）に溶解させた。無水DMF（1mL）中の4-アミノ-3,5-ジクロロ-ピリジン（75.2mg,0.46ミリモル）の溶液に、NaH（20.3mg,0.5ミリモル）を、0℃にて、窒素パージ下で加え、得られた混合物を5分間撹拌し、インドリジン溶液と合わせた。反応混合物を室温にて30分間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を水（4回）、ブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、残渣をシリカゲル（16％EtOAc／へキサン）上で精製して、N-（3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル）-2-［1-（4-フルオロ-ベンジル）-インドリジン-3-イル］-2-オキソ-アセトアミド（30mg,29％）を黄色結晶として得た。1H NMR（CDCl3）：δ10.04（d,J＝7.2Hz,1H）,9.55（brs,1H）,8.58（s,2H）,8.42（s,1H）,7.50（d,J＝8.4Hz,1H）,7.36（t,J＝7.2Hz,1H）,7.19（m,2H）,7.09（t,J＝6.9Hz,1H）,6.96（m,2H）,4.10（s,2H）; ESMS C22H14Cl2FN3O2として計算値：441.04;実測値：442.0（M+H）+。
【０１７０】
6.2.2. 2-［1-（4-フルオロ-ベンジル）-インドリジン-3-イル］-N-（3-メチル-イソチアゾール-5-イル）-2-オキソ-アセトアミド（化合物I-2）の合成
氷で冷却した無水THF（4mL）中の塩化オキサリル（0.025mL,0.28ミリモル）の撹拌溶液に、無水THF（4mL）中の1-（4-フルオロ-ベンジル）-インドリジン（52mg,0.23ミリモル）の溶液を滴下し、反応混合物を0℃にて10分間撹拌した。次いで、無水THF（4mL）中の5-アミノ-3-メチルイソチアゾール（64mg,0.56ミリモル）の溶液を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、シリカゲル上で精製して、2-［1-（4-フルオロ-ベンジル）-インドリジン-3-イル］-N-（3-メチル-イソチアゾール-5-イル）-2-オキソ-アセトアミド（36mg,40％）を黄色結晶として得た。1H NMR（CDCl3）：δ10.49（brs,1H）,10.01（d,J＝6.9Hz,1H）,8.53（s,1H）,7.50（dtr,J＝8.9および1.2Hz,1H）,7.36（td,J＝7.9および1.2Hz,1H）,7.19（m,2H）,7.08（td,J＝6.9および1.2Hz,1H）,6.97（m,2H）,6.78（s,1H）,4.10（s,2H）,2.46（s,3H）;ESMS C21H16FN3O2Sとして計算値：393.09;実測値：394.0（M+H）+。
【０１７１】
6.2.3. 2-［1-（4-フルオロ-ベンジル）-インドリジン-3-イル］-2-オキソ-N-ピリジン-3-イル-アセトアミド（化合物I-3）の合成
3-アミノピリジン（53mg,0.56ミリモル）を用い、2-［1-（4-フルオロ-ベンジル）-インドリジン-3-イル］-2-オキソ-N-ピリジン-3-イル-アセトアミド（23mg,39％）を前記したように調製した。1H NMR（CDCl3）：δ10.02（d,J＝7.2Hz,1H）,9.59（brs,1H）,8.80（d,J＝2.4Hz,1H）,8.50（s、1H）,8.42（d,J＝3.6Hz,1H）,8.32（d,J＝8.4Hz,1H）,7.50（d,J＝8.4Hz,1H）,7.34（m,2H）,7.20（m,2H）,7.08（t,J＝6.9Hz,1H）,6.97（m,2H）,4.11（s,2H）;ESMS C22H16FN3O2として計算値：373.12;実測値：374.0（M+H）+。
【０１７２】
6.2.4. N-（3,5-ジクロロ-1-オキシ-ピリジン-4-イル）-2-［7-（4-フルオロ-ベンジル）-ピロロ［1,2-B］-ピリダジン-5-イル］-2-オキソ-アセトアミド（化合物I-4）および関連化合物の合成
【０１７３】
【化２２】
2006520385.tif 000028
【０１７４】
2-ブロモ-4’-フルオロアセトフェノン（2.2g,10モル）CH3CN（5ml）溶液に、3-メチルピリダジン（1.2g,10ミリモル）を加え、室温にて一晩撹拌し、混合物にEtOAc-ヘキサン（1：1,20ml）を加え、沈殿を濾過によって収集し、EtOAcで洗浄し、次の工程で直接的に用いた。得られた臭化物塩（2g）DMF（10ml）懸濁液に、DMF-Me2SO4（14ml、1eq. DMFおよび1eq Me2SO4の混合物を60から80℃にて3時間、次いで室温にて撹拌および維持することによって得られた混合物）を加え、室温にて15分間撹拌し、次いで、混合物にEt3N（15ml）を加え、内部温度を25から40℃に維持しつつ2時間攪拌した。得られた混合物に氷水（30ml）を加え、EtOAc（100ml）で抽出し、水（20ml×3）で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒の蒸発の後、残渣をシリカゲルCC（ヘキサン：CH2Cl2  1：1、CH2Cl2）に付して、（4-フルオロ-フェニル）-ピロロ［1,2-b］ピリダジン-7-イル-メタノン（210mg）を得た。
【０１７５】
（4-フルオロ-フェニル）-ピロロ［1,2-b］ピリダジン-7-イル-メタノン（210mg,0.88ミリモル）THF（10ml）溶液にBH3-THF（1M,2.5ml）を加え、得られた混合物を室温にて1時間攪拌した。反応を氷水（10ml）でクエンチし、混合物をEtOAc（50ml）で抽出し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルCC（ヘキサン：CH2Cl2  1：1、CH2Cl2）に付して、7-（4-フルオロ-フェニル）-ピロロ［1,2-b］ピリダジン（100mg,収率50％）を得た。
【０１７６】
塩化オキサリル（64mg,0.5ミリモル）CH2Cl2溶液（2ml）に、0℃にて、7-（4-フルオロ-フェニル）-ピロロ［1,2-b］ピリダジン（100mg）CH2Cl2溶液（1ml）を加え、5分間攪拌し、混合物に4-ニトロフェノール（139mg,1ミリモル）を加え、室温にてさらに5分間攪拌し、TEA（150mg）を加え、得られた溶液を直ちに短シリカゲル漏斗で濾過し、CH2Cl2（15ml）で洗浄した。CH2Cl2溶媒を蒸発させ、残渣をNaH-4-アミノ-3,5-ジクロロピリジンＮ-オキシドDMF溶液（8ml  DMF中の40mg 60％NaH,180mg N-オキシドから調製）と室温にて混合し、20分間攪拌し、水（15ml）中の1％酢酸でクエンチした。混合物をEtOAc（30ml）で抽出し、水（10ml×3）で洗浄した。溶媒の除去の後、残渣をシリカゲルCC（CH2Cl2、ヘキサン：EtOAc 1：1、EtOAc）、および分取用TLC（MeOH：CH3Cl：NH4OH,7：92：1）に付して、N-（3,5-ジクロロ-1-ヒドロキシ-ピリジン-4-イル）-2-［7-（4-フルオロ-ベンジル）-ピロロ［1,2-b］ピリダジン-5-イル］-2-オキソ-アセトアミド（3mg,収率：1.5％）を得た。1H NMR（CDCl3）：δ4.24（s,2H）,6.86-7.29（m,5H）,7.95（s,1H）,8.27（s,2H）,8.41（m,1H）,8.81（m,1H）,9.07（s,1H） ppm. ESMS C21H14Cl2FN4O3として計算値：459.04;実測値：460.1（M+H）+。
【０１７７】
2-［7-（4-シアノ-ベンジル）-ピロロ［1,2-b］ピリダジン-5-イル］-Ｎ-（３，５-ジクロロ-ピリジン-4-イル）-2-オキソ-アセトアミド（化合物I-5）、2-［7-（4-メトキシーベンジル）-ピロロ［1,2-b］ピリダジン-5-イル］-2-オキソ-N-ピリジン-4-イル-アセトアミド（化合物I-6）、2-［7-（4-クロロ-ベンジル）-ピロロ［1,2-b］ピリダジン-5-イル］-Ｎ-イソオキサゾール-5-イル-2-オキソ-アセトアミド（化合物I-7）、およびN-（3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル）-2-［6-（4-メトキシ-ベンジル）-ピロロ［1,2-a］ピラジン-8-イル］-2-オキソ-アセトアミド（化合物I-8）、N-（3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル）-2-［7-（4-フルオロ-ベンジル）-ピロロ［1,2-c］ピリミジン-5-イル］-2-オキソ-アセトアミド（化合物I-9）は、先に示した化合物I-4についての合成と類似の経路によって合成することができる。
【０１７８】
6.2.5. 2-［5-（4-シアノ-ベンジル）-ピロロ［2,1-B］チアゾール-７-イル］-N-（3-メチル-イソチアゾール-5-イル）-2-オキソ-アセトアミド（化合物I-10）および関連化合物の合成
【０１７９】
【化２３】
2006520385.tif 000029
【０１８０】
脱気したTEA（5mL）中の2-ブロモチアゾール（160mg,1ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（14mg,0.02ミリモル）およびヨウ化銅（I）（3.8mg,0.02ミリモル）の攪拌溶液に4-ブタ-3-イニル-ベンゾニトリル（155mg,1ミリモル）を加えた。次いで、混合物を60℃まで加熱し、乾燥窒素の雰囲気下で6時間攪拌した。未溶解物質を濾去し、濾液を濃縮し、続いてSGC精製（ヘキサンから10％EtOAc／ヘキサン）を行った。4-（4-チアゾール-2-イル-ブタ-3-イニル）-ベンゾニトリルを白色粉末（140mg,59％収率）として得た。
【０１８１】
Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド（2.1mL）およびTEA（0.29mL）中の4-（4-チアゾール-2-イル-ブタ-3-イニル）-ベンゾニトリル（110mg,0.46ミリモル）および塩化銅（I）（23mg,0.23ミリモル）の混合物を窒素下で130℃にて21時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をセライトを通して濾過し、次いで、EtOAc（15mL）および水（10mL）の間に分配した。EtOAc層を分離し、水（各々10mLで2回）で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒の除去、続いてのSGC（ヘキサンから2％EtOAc／へキサン）により、生成物4-ピロロ［2,1-b］チアゾール-5-イル-メチル-ベンゾニトリルを黄色固体（58mg,53％収率）として得た。1H NMR（CDCl3）：  δ4.1（s,2H）,6.1（d,1H,J＝3.6）,6.5（d,1H,J＝5）,6.55（d,1H,J＝4.2）,6.85（d,J＝4.2）,7.41（d,2H,J＝9）,7.51（d,2H,J＝9）ppm. ESMS C14H10N2Sとして計算値：238.1;実測値：239.1（M+H）+。
【０１８２】
乾燥THF（1mL）中の4-ピロロ［2,1-b］チアゾール-5-イル-メチル-ベンゾニトリル（28mg,0.12ミリモル）の溶液を、0℃にて、乾燥THF中の塩化オキサリル（12.3μL,0.14ミリモル）の攪拌溶液にゆっくりと加えた。同温度で30分間攪拌した後、減圧下で揮発性成分を除去し、真空中で乾燥した。次いで、0℃にて、残渣を乾燥THF（1mL）に溶解させ、乾燥THF（1mL）中の3-メチル-イソチアゾール-5-イルアミン（16mg,0.14ミリモル）の溶液を、シリンジを介して加えた。室温で2時間攪拌した後、EtOAc（20mL）を加え、水（2×15mL）およびブライン（15mL）で洗浄し、乾燥した（Na2SO4）。溶媒の除去により赤色固体が得られ、これをEtOAcで洗浄した。
【０１８３】
2-［5-（4-シアノ-ベンジル）-ピロロ［2,1-b］チアゾール-7-イル］-N-（3-メチル-イソチアゾール-5-イル）-2-オキソ-アセトアミドが赤色結晶（20mg,42％収率）として得られた。1H NMR（DMSO-d6）：δ ppm：2.3（s,3H）,4.3（s,2H）,7.1（s,1H）,7.25（d,1H,J＝4）,7.45（d,1H,J＝4）,7.58（d,2H,J＝9）,7.80（d,2H,J＝9）,8.05（s,1H）,12.6（b,1H,NH）。ESMS C20H14N4S2として計算値：406.1; 実測値：407.1（M+H）+。
【０１８４】
2-［5-（4-シアノ-ベンジル）-ピロロ［2,1-b］オキサゾール-7-イル］-N-（3-メチル-イソチアゾール-5-イル）-2-オキソ-アセトアミド（化合物I-11）、2-［5-（4-シアノ-ベンジル）-ピロロ［2,1-b］チアゾール-7-イル］-N-（3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル）-2-オキソ-アセトアミド（化合物I-12）、N-（3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル）-2-［5-（4-フルオロ-ベンジル）-ピロロ［2,1-b］チアゾール-7-イル］-2-オキソ-アセトアミド（化合物I-13）および2-［5-（4-シアノ-ベンジル）-1-メチル-H-ピロロ［1,2-a］イミダゾール-7-イル］-N-（3-メチル-イソチアゾール-5-イル）-2-オキソ-アセトアミド（化合物I-14）は、先に示した化合物I-10についての合成に類似した経路によって合成することができる。
【０１８５】
6.3. TNFα阻害を測定するイン・ビトロアッセイ
試薬。リポ多糖（LPS, Serratia marscencens）はSigma（St. Louis,MO）から入手した。RPMI-1640培地および胎児ウシ血清（FCS）はATCC（Manassas,VA）から購入した。
【０１８６】
アッセイ。ヒト末梢血液細胞（PBMC）はFicoll-Paque（Pharmacia Biotech，Uppsala,，スウェーデン国）を用いる遠心によって単離し、10％FCS、100U／mLペニシリン、および100μg／mLストレプトマイシンを補足したRPMI-1640培地に懸濁させた。次いで、細胞を5×105細胞／ウェル濃度にて96-ウェルプレートのウェル中で平板培養し、LPS（1μg／mL）を加えることによって刺激した。各テスト化合物をDMSOに溶解させ、ウェルに加えた。最終DMSO濃度は、化合物-フリー対照を含めた全ての培養中で0.25％に調整し、各テスト化合物の濃度は0から10μMの範囲であった。無細胞上澄を、サイトカインの測定のために、18時間後に採取した。細胞生存率は、18時間および48時間後に、MTS［3-（4,5-ジメチルチアゾール-2-イル）-5-（3-カルボキシメトキシフェニル）-2-（4-スロフェニル）-2H-テトラゾリウム］の生物還元を用いて評価した。細胞の生存は、化合物-フリー対照における吸光度に対する、化合物-処理培養の各々における吸光度の比率を測定することによって見積もった。
【０１８７】
抗-ヒトTNFα抗体（Cell Sciences, Norwood,MA）でのELISAアッセイを用いることによって、上澄をTNFαの量につきアッセイした。アッセイは、製造業者の指示に従って行った。
【０１８８】
化合物I-4およびI-10をテストした。これらの化合物は、各々、約50nMおよび1μMのIC50値を示した。この実験の結果は、本発明のテストした化合物がTNFαの生産を阻害することを示す。
【０１８９】
6.4 PDE4阻害を測定するイン・ビトロアッセイ
Tenor ら（Clin Exp Allegy（1995）25：625-633）の方法に従い、PDE4はU937ヒト単球細胞から調製した。簡単に述べれば、10mMのHepes、1mMのb-メルカプトエタノール、1mMのMgCl2、1mMのEGTA、137mMのNaCl、2.7mMのKCl、1.5mMのKH2PO4、8.1mMのNa2HPO4、5μmのペプスタインA、10μMのロイペプチン、50μMのPMSF、10μMの大豆トリプシン阻害剤、および2mMのベンズアミンジンを含有するpH7.4の混合物中で、U937細胞をホモゲナイズした。ホモゲネートを200,000×gにて30分間遠心した。上澄中のPDE4活性を、40mMのトリス-HCl、pH7.5、23nMの［3H］-アデノシン3’,5’環状一リン酸（cAMP）、8.3mMのMgCl2、1.7mMのEGTA、0.25％DMSO、およびテスト化合物を含有する200μlの反応中でアッセイした。アッセイ混合物を37℃にて30分間インキュベートし、18mMのZnSO4に懸濁した100μLのケイ酸イットリウムSPAビーズ（Amersham Pharmacia Biotech  Piscataway, NJ）の添加によって反応を停止させた。アッセイ混合物を3分間回転して、ビーズへの［3H］-5’アデノシン一リン酸の結合を確認した。最後に、ビーズを回転下降させ、6mMのZnSO4で2回洗浄し、100μlの0.1N  NaOHに再懸濁させ、次いで、液体シンチレーションカウンターで放射能をカウントした。
【０１９０】
化合物I-4をテストした。この化合物は約5nMのIC50値を示した。この実験の結果は、本発明のテストした化合物がPDE4の生産を阻害することを示す。
【０１９１】
6.5. 抗癌活性を測定するイン・ビトロアッセイ
インビトロ抗癌活性は、ATCC（American Type of Culture Collection）から入手したヒト癌細胞系MDA435（ヒト乳癌）において測定した。
【０１９２】
10％FCS,100ユニット／mlのペニシリン、100ug／mlのストレプトマイシン、および2mMのL-グルタミンを補足したRPMI1640（GIBCO）に細胞系を維持した。細胞を3日毎に分け、実験の１日前に、2×105細胞／mlの濃度に希釈した。実験は、指数関数的に増殖する細胞培養で行った。細胞密度はこの実験では2.5×104細胞／mlであった。
【０１９３】
化合物（I-4）のストック溶液は、該化合物を100％DMSOに1mMの濃度で溶解させることによって調製した。最終濃度は、ストック溶液を組織培養基に直接的に希釈することによって得られた。細胞を種々の濃度の化合物と共に72時間インキュベートし、MTS（すなわち、臭化3-（4,5-ジメチルチアゾール-2-イル）-2,5-ジフェニルテトラゾリウム）アッセイによってIC50を決定した。この実験においては、IC50は、50％腫瘍細胞増殖を阻害するのに必要な化合物の濃度を表す。化合物（I-4）は約1μMのIC50値を提供した。
【０１９４】
本明細書中で引用した全ての刊行物、特許出願、特許、および他の書類はここに引用してその全体を援用する。コンフリクトする場合、定義を含めた本発明の明細書が支配する。加えて、材料、方法および実施例は説明のためのものであり、限定する意図のものではない。
【国際調査報告】
2006520385.tif 000045
2006520385.tif 000046
2006520385.tif 000047