(57)【要約】例えばＭＲＩ（磁気共鳴撮影）応用及びＮＭＲ（核磁気共鳴）応用向けの造影剤を提供する構成並びに方法に関する。本発明による方法は、水素化可能な不飽和基質化合物及び基質化合物の水素化用の触媒の溶媒内溶液を得るステップ（１００）と、水素化された造影剤を形成するように、パラ水素（ｐ−１Ｈ２）濃縮水素ガス（Ｈ２）で基質を水素化するステップ（１１０）と、静磁場と組み合わせて振動磁場を造影剤に印加するステップ（１２０）と、を備える。装置は、振動磁場及び静磁場を生成する手段を取り付けた磁気処理ユニット（２４０）を備える。
2006510585.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
磁気共鳴（ＭＲ）造影剤の製造方法であって、
撮影核を含んだ水素化可能な不飽和基質化合物及び基質化合物の水素化用の触媒の溶媒内溶液を得るステップ（１００）と、
水素化された造影剤を形成するように、パラ水素（ｐ−１Ｈ２）濃縮水素ガス（Ｈ２）で基質を水素化するステップ（１１０）と、
磁気共鳴応用に用いられるように構成されている造影剤のコントラスト強調効果を増強するために静磁場と組み合わせて振動磁場を造影剤に印加するステップ（１２０）と、
を含む方法。
【請求項２】
前記振動磁場が無線周波数の領域（例えば約１０Ｈｚ〜数ＧＨｚ）内の周波数で振動する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記振動磁場が５ｋＨｚ〜５００ＭＨｚの区間の周波数で振動する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記静磁場と組み合わせて振動磁場を印加するステップが水素化するステップの間に実行され、印加するステップが、造影剤のスピン系の緩和を抑えることにより造影剤のコントラスト強調効果を増強するために実行される、請求項２記載の方法。
【請求項５】
前記静磁場と組み合わせて振動磁場を印加するステップが水素化するステップの後に実行され、印加するステップが、造影剤の撮影核の分極度を高めることにより造影剤のコントラスト強調効果を増強するために実行される、請求項２記載の方法。
【請求項６】
前記静磁場と組み合わせて振動磁場を印加するステップが、少なくとも１系列の振動磁場のパルス（無線周波数（ＲＦ）パルス）の系列を造影剤に印加するステップを含んでいる、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記印加するステップが、
水素化された造影剤の撮影核のラーモア周波数のパルス及び該パルス同士の間の遅延からなる第一の系列を印加するステップ（４２０）であって、該第一の系列が、系を、プロトン及び撮影核を含むゼロ量子コヒーレンスからなる状態に至らせるように構成されている、印加するステップ（４２０）と、
水素化された造影剤の撮影核のラーモア周波数のパルス及び該パルス同士の間の遅延からなる第二の系列を印加するステップ（４３０〜４８０）であって、該第二の系列が、外部磁場軸の方向での炭素分極の漸進的増大を与えるように構成されている、印加するステップ（４３０〜４８０）と、
を含んでいる、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記印加するステップが、
（ａ）撮影核に１８０°ｘパルス及び続く遅延（ｔｉ）の系列を印加するステップ（４２０）と、
（ｂ）炭素に９０°ｙパルスを印加するステップ（４３０）と、
（ｃ）ｔ／２ｓにわたって待機するステップ（４４０）と、
（ｄ）選択により、磁場不均一の影響を補償するために水素及び撮影核に１８０°ｘパルスを同時に印加するステップ（４５０）と、
（ｅ）選択により、ｔ／２ｓにわたって待機するステップ（４６０）と、
（ｆ）撮影核に角度φｘのパルスを印加するステップ（４７０）と、
（ｇ）選択により、外部磁場軸の方向での撮影核分極の漸進的増大を生成するようにステップ（ｃ）〜（ｆ）を繰り返すステップであって、角度φｘが各回の繰り返し毎に異なっていてよい、繰り返すステップと、
を含んでいる、請求項６記載の方法。
【請求項９】
前記印加するステップが、
水素化された造影剤の撮影核のラーモア周波数のパルス及び該パルス同士の間の遅延からなる第一の系列を印加するステップ（５２０）であって、該第一の系列が、系を、プロトン及び撮影核を含むゼロ量子コヒーレンスからなる状態に至らせるように構成されている、印加するステップ（５２０）と、
水素化された造影剤の水素のラーモア周波数のパルスと交番する水素化された造影剤の撮影核のラーモア周波数のパルスで構成されているパルス及び該パルス同士の間の遅延からなる第二の系列を印加するステップ（５３０〜５４０）であって、該第二の系列が、２個プロトン−二重量子コヒーレンスを撮影核のスピンを含む３個スピンコヒーレンスへ変換するように構成されている、印加するステップ（５３０〜５４０）と、
撮影核の横分極を生成するように構成されている９０°ｙ及び９０°φパルスをそれぞれ撮影核及び水素に同時に印加するステップ（５７０）と、
を含んでいる、請求項６記載の方法。
【請求項１０】
前記印加するステップが、
撮影核に１８０°ｘパルス及び続く遅延ｔ１の系列を印加するステップ（５２０）と、
水素に９０°ｙパルスを印加するステップ（５３０）と、
ｔ２／２ｓにわたって待機するステップ（５４０）と、
選択により、磁場不均一の影響を補償するために水素及び撮影核に１８０°ｘパルスを同時に印加するステップ（５５０）と、
選択により、ｔ２／２ｓにわたって待機するステップ（５６０）と、
撮影核及び水素に９０°ｙパルス及び９０°φパルスを同時に印加するステップ（５７０）と、
ｔ３／２ｓにわたって待機するステップ（５８０）と、
撮影核及び水素に１８０°ｘパルスを同時に印加するステップ（５８５）と、
ｔ３／２ｓにわたって待機するステップ（５９０）と、
炭素に−９０°ｙパルスを印加するステップ（５９５）と、
を含んでいる、請求項６記載の方法。
【請求項１１】
前記無線周波数パルスの１個又は複数が、合成型であるか、或いは振幅、位相若しくは周波数、又はこれらの任意の組み合わせで変調されているかのいずれかである、請求項７〜１０のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
磁気共鳴（ＭＲ）造影剤の磁気処理向けに構成されている磁気処理ユニット（２４０）を備えた磁気共鳴造影剤を製造する装置であって、磁気処理ユニット（２４０）が、振動磁場を生成する手段及び静磁場を生成する手段を含んでなることを特徴とする装置。
【請求項１３】
前記磁気処理ユニット（２４０）が水素化反応器２１０と一体化されている、請求項１１記載の装置。
【請求項１４】
前記磁気処理ユニット（２４０）が、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光計の磁石系統を本質的に含んでなる、請求項１２又は請求項１３記載の装置。
【請求項１５】
核磁気共鳴分光計の磁石系統がさらに、製造された造影剤を核磁気共鳴分光測定で分析するのに用いられる、請求項１４記載の装置。
【請求項１６】
磁気処理ユニット（２４０）が、静磁場を生成するヘルムホルツコイル対（３６０）及び振動磁場を生成する核磁気共鳴コイル（３６０）を含んでなる、請求項１２又は請求項１３記載の装置。
【請求項１７】
磁気共鳴（ＭＲ）造影剤の製造方法及び製造装置を制御する処理ユニットの内部の処理手段の内部メモリに直接ロード可能なコンピュータ・プログラム・プロダクトであって、請求項１〜請求項１１のいずれか一項記載の各ステップを制御するように構成されているソフトウェアコード手段を備えたコンピュータ・プログラム・プロダクト。
【請求項１８】
磁気共鳴（ＭＲ）造影剤の製造方法及び製造装置を制御する処理ユニット内の処理手段に、請求項１〜請求項１１のいずれか一項記載の各ステップの実行を制御することを行なわせるように構成されている読み取り可能なプログラムを備えたコンピュータによる利用が可能な媒体に記憶されているコンピュータ・プログラム・プロダクト。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物のパラ水素誘発型過分極のための装置及び方法に関し、具体的には、磁気共鳴撮影手順用造影剤の製造のための装置及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
磁気共鳴撮影（ＭＲＩ）は重要な診断手法である。この手法は、非侵襲的であり、また潜在的に有害なＸ線又は放射性物質からの放射線のような放射線を患者に照射しないため、特に注目される。近年、画質に大幅な進歩が見られ、この手法が新たな分野に応用されるようになった。この進歩は、ディジタル画像処理の急速な発展、核磁気共鳴（ＮＭＲ）手法の精密化及び有効なコントラスト剤（造影剤）の開発によるものである。特に関心の持たれる新たな手法に、過分極とも呼ばれる核スピンの予備的分極の原理に基づいて磁気共鳴（ＭＲ）造影剤を用いるものがある。
【０００３】
ＮＭＲ及びＭＲＩの基礎を成す共鳴現象を起こすためには、ノンゼロの核スピンを有する同位体が存在していなければならない。加えて、ＮＭＲは極めて高感度の手法である訳ではないので、特に撮影目的では比較的高い濃度及び／又は高い磁気回転比が必要とされる。選択された同位体を患者の体内に注入される造影剤に用いるので、選択される同位体には例えば毒性に関するさらに他の要件が課される。多くの同位体は所要のスピン特性を有するが、造影剤に用いて関心を持たれると考えられるものは数種しかなく、例えば炭素同位体１３Ｃ及び窒素同位体１５Ｎ等しかない。炭素同位体１３Ｃには、ＭＲＩ造影剤の作用部として有用な多くの特性がある。重要な一つの特徴は、縦緩和時間Ｔ１が長いことである。造影剤の生成の後に、造影剤を患者の体内に注入して造影剤が検査対象の器官に輸送された状態になるまでの時間を設けるためには、緩和時間が長い必要がある。この種の有用なＭＲ造影剤を製造するためには、信号強度は熱平衡信号を大幅に上回るように増強されなければならない。本出願と同じ出願者による国際公開第００／７１１６６号は、分極を増大させ、従って例えば１３Ｃを含む小さい有機分子からの信号を増強する方法及び装置を記載している。信号が１万倍に増大した。この方法をパラ水素誘発型分極（ＰＨＩＰ）と呼び、この方法は、パラ水素から分子内のノンゼロスピン核例えば１３Ｃ核又は１５Ｎ核のスピン分極まで核スピン秩序を伝達することを含んでいてよい。
【０００４】
水素分子は、４種の異なるスピン状態として存在する。これらの形態の一つは反平行のスピンであることを特徴とし、この形態ではプロトンの磁気モーメントは相殺し合う。この形態をパラ水素と呼ぶ。他の三形態は、正味の磁気モーメントを有し、オルト水素と呼ばれる。パラ水素は低温では回転しないが、オルト形態は、波動関数の量子力学的な対称性要件から、全ての温度で高い周波数で回転しなければならない。このことは、低温ではパラ形態はかなり低いエネルギを有し、従ってエネルギ的に好ましい形態であることを示す。２０Ｋ未満の温度では、パラ水素とオルト水素との平衡比は１００：０に近付き、８０Ｋでは４８：５２となり、室温では約１：３となる。遷移金属触媒、例えばＦｅ２Ｏ３が存在すると、平衡化をさらに加速することができる。パラ水素は室温では緩やかに緩和する（触媒が存在しない場合）。
【特許文献１】国際公開第００／７１１６６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
国際公開第００／７１１６６号では、１３Ｃのようなノンゼロスピン核を含む不飽和化合物を触媒を用いて水素化する（パラ水素によって）方法が記載されている。パラ水素からのプロトンのスピン相関は、水素化の最中及び水素化の後にも保存され、１３Ｃ核のスピンに対する影響によってスピン系の対称性が壊れる。このときプロトンはＮＭＲ信号を与えるが、非平衡スピン秩序は、撮影に理想的とは言えない逆相挙動を有するため分子を撮影目的に有用なものとするのには不十分である。上で参照した出願、及びさらに“Ｐａｒａｈｙｄｒｏｇｅｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍａｇｉｎｇ”ｂｙ  Ｋ．Ｇｏｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，４６：１〜５（２００１）では、プロトンスピン秩序を炭素スピン分極に変換する磁場サイクル方法が記載されている。第一段階では、外部磁場を小さくして（比較的高い地球磁場から）、プロトン−炭素の結合スピン系を強い結合領域に至らせる。この領域では、スカラーカップリング（Ｊカップリング）がスピン系の展開に大きな影響を及ぼす。磁場の低下は高速でなければならず、透熱（非断熱）過程を与える。次の段階では、磁場強度を緩やかに増大させる（断熱過程）。この磁場サイクルによって、１３Ｃ核のスピンの分極にかなりの増大が生じ、位相の揃ったＮＭＲ信号を与え、撮影手順に用いられる造影剤としての当該化合物の有用性が高まる。しかしながら、磁場処理の結果は、結合スピン系のスカラーカップリング及び磁場の特性に依存する。国際公開第００／７１１６６号では、磁場サイクル方式が実質的な画質向上を与える例が記載されている。この方法を医療及び診断応用に用いるのにさらに重要なものとするためには、炭素スピンの分極度をさらに高めて核スピン系の緩和時間を延長させると極めて有用である。
【０００６】
本発明の目的は、撮影核のスピンの分極度を高めてＭＲＩ造影剤の製造方法及び製造装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この目的は、請求項１に記載の方法、請求項１１に記載の装置、並びに請求項１７及び請求項１８に記載のコンピュータ・プログラム・プロダクトによって達成される。
【０００８】
本発明による造影剤の製造方法は、水素化可能な不飽和基質化合物及び基質化合物の水素化用の触媒の溶媒内溶液を得るステップと、水素化された造影剤を形成するように、パラ水素（ｐ−１Ｈ２）濃縮水素ガス（Ｈ２）で基質を水素化するステップと、ＭＲ応用に用いるように構成されている造影剤のコントラスト強調効果を増強するために静磁場と組み合わせて振動磁場を造影剤に印加するステップと、を備える。
【０００９】
本発明の一実施形態では、振動磁場は無線周波数の領域（約１０Ｈｚ〜数ＧＨｚ）内の周波数で、好ましくは５ｋＨｚ〜５００ＭＨｚの区間の周波数で振動する。
【００１０】
本発明のさらに他の実施形態では、静磁場と組み合わせて振動磁場を印加するステップは水素化ステップの間に実行され、印加するステップは、造影剤のスピン系の緩和を抑えることにより造影剤のコントラスト強調効果を増強するために実行される。
【００１１】
本発明のさらに他の実施形態では、静磁場と組み合わせて振動磁場を印加するステップは水素化ステップの後に実行され、印加するステップは、造影剤の撮影核の分極度を高めることにより造影剤のコントラスト強調効果を増強するために実行される。振動磁場は、用いられる造影剤に合わせて構成される変化する周波数及び角度を有するパルス系列の形態で印加される。
【００１２】
本発明によるＭＲ造影剤を製造する装置は、振動磁場を発生する手段と、静磁場を発生する手段とを備える。振動磁場及び静磁場を発生する両手段は、ＮＭＲ設備に広く用いられているものと同じ形式のものであると好都合である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明による装置及び方法によって提供される一つの利点は、ＭＲＩ応用において画質を大幅に高め、及び／若しくは工程速度を大幅に速め、且つ／又はＭＮＲ応用での分析性能を高める造影剤を製造し得ることである。
【００１４】
さらにもう一つの利点は、従来の手法では実行が不可能であるか又は極めて困難であった新規形式の撮影を行ない得ることである。
【００１５】
これらの利点は、本発明による装置及び方法によって造影剤の撮影核の高い分極度を提供すると共に、造影剤を製造する工程が高速化し、これにより造影剤のスピン系の緩和に関する問題を軽減し、またスピン系の緩和を実効的に抑えることにより達成される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下、本発明について図面を参照しながら詳しく説明する。
【００１７】
国際公開第００／７１１６６号に記載されている装置の各部分及び方法の各部分は本発明でも有利に利用される。国際公開第００／７１１６６号は、水素化反応が好ましくは、気体状パラ水素（又はオルト重水素）濃縮水素を不飽和化合物及び水素化触媒の溶液と混合することにより行なわれることを教示している。
【００１８】
本発明による方法の主なステップを図１の流れ図を参照して説明する。この方法は、以下の主なステップを含む。
【００１９】
１００：溶媒、水素化可能な不飽和基質化合物及び基質化合物の水素化用の触媒からなる溶液を得るステップ、並びに
１１０：基質を水素化するために、パラ水素（ｐ−１Ｈ２）濃縮水素ガス（Ｈ２）を含む反応室に上述の溶液を導入して、水素化された造影剤を形成するステップ。
【００２０】
本発明による方法は、次の主なステップを導入する。
【００２１】
１２０：静磁場と組み合わせて振動磁場を造影剤に印加するステップ。
【００２２】
振動磁場の振動は好ましくは、ｋＨｚ〜ＭＨｚの領域にあるものとする。かかる振動磁場はＲＦ磁場として周知であり、以下、ＲＦ磁場という用語は５ｋＨｚ〜５００ＭＨｚの区間の周波数を有する振動磁場を表わすのに用いられる。１０ｋＨｚ〜５００ｋＨｚの周波数範囲が多くの応用で好ましい。ＲＦ磁場処理によって、新たに水素化された造影剤のプロトンから同じ分子内の緩和の比較的遅い核、好ましくは１３Ｃ核又は１５Ｎ核の分極にスピン秩序を伝達することが可能になる。これらの核を撮影核と呼ぶものとする。加えて、ＲＦ磁場を用いて、水素化工程の間のスピン系の緩和速度を抑えて造影剤の分極を高めることもできる。造影剤の製造時にＲＦ磁場及び静磁場を形成する本発明による装置及び方法について以下で説明する。この方法及び装置について、炭素（１３Ｃ）を含む造影剤を例に取って説明する。但し、この例は非限定的な例であると看做すべきである。この方法の詳細な工程に僅かな改変を施して他の同位体を用いることができる。
【００２３】
用いられる水素化可能な基質は、国際公開第９９／２４０８０号で議論されているようなパラ水素化基質のような材料であってよい。生物過程若しくは準生物学的過程、又は合成ポリマー（例えばペプチド、ポリ核酸等）合成についてのインビトロ又はインビボのＭＲ研究では、基質は好ましくは水素化可能であって、かかる反応に与る分子、例えばアミノ酸、核酸、受容体結合分子等を、天然のかかる分子又は類似体のいずれかとして形成し得るものとする。
【００２４】
本発明の工程のステップ１００で用いられる溶媒は、基質及び水素化触媒用の溶媒として有用な任意の好都合の物質であってよい。幾つかの可能な溶媒が国際公開第９９／２４０８０号で議論されている。造影剤がインビボＭＲ検査用のものである場合には、溶媒は好ましくは、生理学的に許容可能なものとする。水は溶媒の好ましい選択肢であり、水溶性触媒と組み合わせて用いられる。生理学的に許容可能でない他の溶媒を用いる場合には、患者に用いる前に、例えば真空噴霧によって溶媒を除去しなければならない。但し、他の高速溶媒除去手法、例えばアフィニティ法を用いてもよい。溶媒は好ましくは、水素化反応時に粘度の問題に遭遇することなく基質、触媒及び造影剤を溶液として保つのに必要な最小量又は最小近くの量で用いられる。
【００２５】
水素化触媒は好ましくは、国際公開第９９／２４０８０号で議論されているような触媒であって、例えば金属錯体、特にロジウム錯体である。
【００２６】
濃縮される水素は純粋なｌＨ２若しくは２Ｈ２、又はｌＨ２と２Ｈ２との混合物であってよく、選択随意で他の気体を含んでいてよいが、好ましくは酸素又は他の反応性ガス若しくは常磁性ガスを含まないものとする。かかる濃縮される水素は、好ましくは８０Ｋ未満、さらに好ましくは５０Ｋ未満、さらに一層好ましくは３０Ｋ未満、特に好ましくは２２Ｋ未満の温度まで水素を冷却し、選択随意で固相平衡化促進剤例えばＦｅ３Ｏ４、Ｆｅ２Ｏ３、活性炭等の存在下で核スピン状態を平衡させることにより製造することができる。次いで、濃縮された水素を好ましくは平衡器から取り出して、選択随意で利用前に貯蔵する。濃縮された水素の製造及び貯蔵方法は国際公開第９９／２４０８０号に記載されている。好ましい新規の貯蔵方法及びこの目的のための設備が本発明者によって開発された。濃縮された水素は、不活性材料で製造されたガスシリンダーに移されて貯蔵される。ここで言う「不活性」とは、常磁性物質（主に鉄）及び他のパラ水素緩和性化合物（例えばパラジウム）を本質的に含まない材料で製造されているとの意味であると理解されたい。ガスシリンダーに適した不活性材料の例は、アルミニウム及び炭素繊維強化エポキシである。濃縮された水素は緩やかに減衰する（週当たり１０％程度）。かかる減衰速度は、特に極低温での保存を要する従来の貯蔵方法の経費及び扱いに関する問題点と比較して、殆どの応用で許容可能である。
【００２７】
水素化反応のためには、反応室を濃縮された水素で満たし、選択随意で加圧し、好ましくは５ｂａｒ〜２０ｂａｒの圧力として、触媒及び基質の溶液を噴霧（スプレー又はアトマイズ）することにより細い噴流として反応器に導入する。所望に応じて、別々の触媒溶液と基質溶液とを混合することにより溶液を生成してもよい。適正な混合を保証するために、ディストリビュータ又は複数のスプレーノズルを用いてよく、また例えば機械的攪拌機によって、又は反応室内に反応混合物流が存在しているときに攪乱混合を促すように反応室の壁面を適当に成形することにより、反応室の内容物を混合してよい。
【００２８】
この工程は、流動反応器、例えばループ反応器若しくはチューブ反応器で連続式で行なってもよいし、又は代替的にはバッチ式工程であってもよい。しかしながら、好ましくは濃縮された水素及び溶液の反応器への連続式又は脈動式の流入、反応器の底面からの液体溶液の連続式又はバッチ式の取り出し、並びに未反応ガスの反応器からの連続式又はバッチ式の排気を行なう。反応器に流入する濃縮された水素及び溶液は好ましくは、温度制御されて、反応器内のガス／液滴相が所望の温度になることを保証する。このことは、入力線に温度センサ並びに加熱ジャケット及び／又は冷却ジャケットを設けることにより達成することができる。
【００２９】
非水溶液を用いた場合には、造影剤は好ましくは、水素化及び磁場印加の後に水と混合される。用いられる水は好ましくは滅菌されており、また好ましくは、常磁性汚染物を本質的に含まない。次いで、得られる水溶液は好ましくは、例えばイオン交換カラム、好ましくは常磁性汚染物を含まないカラムに通すことにより水素化触媒を除去するように処理される。水は温度制御されていてよく、同様に混合室も温度制御されていてよく、この混合室において、水及び造影剤溶液を、この水溶液が適当な温度でイオン交換カラムに流入することを保証するように混合する。ＤＯＷＥＸ  ｌｘ２−４００（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）樹脂及びＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ−１２０（いずれもＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能）樹脂のような強酸性ナトリウムイオン入りイオン交換樹脂を、典型的な金属錯体水素化触媒の除去に好都合に用いることができる。高速イオン交換の場合には、樹脂は好ましくは低い程度までしか架橋されず、例えば２％ジビニルベンゼン架橋型スルホン化ナトリウムイオン入りポリスチレン樹脂とする。
【００３０】
次いで、例えば反応室に水溶液を噴霧し、真空を適用して、不活性ガス、好ましくは非常磁性ガス、例えば窒素を用いて反応室から有機溶媒不含の水溶液を駆出することによる噴霧フラッシング蒸留によって非水性溶媒の除去を好都合に行なうことができる。実際に、一般的には、水素化装置を流れる液体成分流は好ましくは、例えば２ｂａｒ〜ｌ０ｂａｒの窒素加圧を用いて生ずる。
【００３１】
得られる造影剤水溶液は凍結させて貯蔵してもよいし、又は選択随意で希釈の後に、若しくはさらに他の溶液成分、例えばｐＨ改質剤、錯生成剤等の溶液成分を加えた後に、好ましくはＭＲ撮影手順又はＭＲスペクトルスコピィ手順で直接用いることができる。かかる直接利用は、例えば連続式点滴、又は代替的には１単位以上の投与量での注射若しくは点滴を含み得る。ボーラス注入は特に関心が持たれる。
【００３２】
水素化の開始から、例えばシリンジでの最終的な造影剤の送達までの工程全体は、１００秒未満で行なわれると好都合であり、実際にｌ０秒間未満で複数単位の投与量を製造することは可能であり、この時間は、関心が持たれる可能性のある撮影核のＴ１よりも実質的に短い。
【００３３】
好ましくは、本発明の工程時に造影剤によって接触される表面は、常磁性材料を実質的に含まず、例えば国際公開第９９／１７３０４号で議論されているような過分極型３Ｈｅの収容に用いられるようなガラス、又は金若しくは選択随意で重水素化したポリマーで製造される。非水性溶媒（例えばアセトン）に接触する表面は耐アセトン性であるものとし、また弁は磁気制御式で耐溶剤性のＴｅｆｌｏｎ又はシリコーンの部品を設けたものであってよい。
【００３４】
本発明による方法によって造影剤を製造するのに適した装置について、図２を参照しながら説明する。パラ水素濃縮水素（ｌＨ２）をパラ水素供給源２００から反応器２１０に供給する。触媒槽２２０から水素化触媒溶液を、また基質槽２３０から水素化可能な基質の溶液を反応器２１０に供給する。反応器２１０に納まった液体（造影剤）を磁気処理ユニット２４０に移す。磁気処理ユニット２４０は本質的に、低磁場２チャネルＮＭＲ分光計によって包囲されている溶液用区画室を含んでいる。次いで、液体造影剤を清浄化、品質管理、並びに可能性として添加剤の添加及び溶媒除去のために最終処理ユニット２５０に移す。最終処理ユニットは、イオン交換カラムと、噴霧ノズルを取り付けた溶媒除去室とを含んでいてよい。最終処理ユニットに通した後に、造影剤を例えば患者に注射するためのシリンジに送達する。代替的には、後の利用のために造影剤を貯蔵する。加えて、反応器２１０には、静磁場及びＲＦ磁場を生成するように構成されている初期磁気処理ユニット２６０が設けられていてよい。代替的には、初期磁気処理ユニット２６０を磁気処理ユニット２４０と一体化することにより、全ての磁気処理を反応器２１０の内部で行なってもよい。
【００３５】
ＮＭＲユニットの主な部材を概略図示した図３の模式的ブロック図を参照して、本発明による磁気処理ユニット２４０の実施形態について説明する。同じ形式のＮＭＲユニットを初期磁気処理ユニット２６０として用いてもよいし、一体型磁気処理ユニットとして用いてもよい。ＮＭＲユニットは、コイル系統３００、無線周波数合成器３１０、増幅器３２０、及びコンピュータ３３０を含んでなる。コイル系統３００の各コイルは電源３４５に接続されており、電源３４５は好ましくはコンピュータ３３０に接続されてコンピュータ３３０による制御が可能である。コイル系統は、０．１ｍＴ〜１００ｍＴ、好ましくは１ｍＴ〜１０ｍＴの主磁場を与える抵抗磁石を含んでなる。この磁石は好ましくは、約３０ｃｍ径の大径のヘルムホルツコイル対３４０として製造されて、好ましくはコイル系統の中心に１０ｍＬ〜１００ｍＬの容積を有するサンプル空間の全体に高い均一性を与えることができる。コイル系統３００には好ましくは、３体の線形シムコイルｘ、ｙ及びｚ（図示されていない）が設けられて、近くのＭＲＩシステムの存在に主に起因し得る外部磁場勾配の補償を可能にする。また、ヘルムホルツコイル対の不均一もシムによって改善される。この設備の全体的な設計と適合性のある他の任意の幾何学的形状（ソレノイド型）又は磁石設計（永久磁石）を用いることができる。抵抗磁石は、要求される磁場レベルが適度であることから適している。超伝導磁石を用いてもよい。ＭＲＩ磁石の極く近くにこの設備を配置する必要がある場合には、さらに高次のシムを追加することができる。必要に応じて、磁石コイルに完全に又は部分的にアルミニウム線を巻回して軽量化を図ることができる。コンピュータ３３０が磁場攪乱を自動的に補償し得るようにｘ、ｙ及びｚの各方向での磁場勾配の測定を可能にするために、ホール（Ｈａｌｌ）プレート対（図示されていない）又は他の磁場検出器が存在していてもよい。加えて、ホールセンサが磁場強度の平均値を与え、この値を用いて磁場を送信器周波数にロックする。
【００３６】
励起信号を発生するためにＮＭＲコイル３６０が用いられる。励起信号はディジタル式で発生されると好都合である。ＲＦコイル３６０は、切換え手段３６５及び増幅器３２０を介してディジタル波形発生器３７５に接続されており、増幅器と波形発生器とでＲＦ合成器３１０を形成している。ディジタル波形発生器は、スタンドアロン型の機器であってもよいしＰＣカードであってもよい。機器／装置の時間分解能の範囲内で所望の周波数スペクトル及び位相関係が任意に生成される。波形発生器からの励起信号は増幅されて、所望の励起磁場強度をコイルに生成する。一般的には、予期される低周波数ではパルスは長くなるので、結果的に励起電力は小さく、典型的には数ワットである。
【００３７】
ＮＭＲコイル３６０は幾つかの方法で具現化することができる。最も単純なのはソレノイドであり、効率が高く、低周波数では好ましい幾何学的構成である。コイルのＱ値（ｑｕａｌｉｔｙ  ｆａｃｔｏｒ）はリッツ（Ｌｉｔｚ）線の利用によって最大化される。コイルは、励起中に同調（二重同調）されてもよいし同調されなくてもよい。同様に、コイルは受信モードで同調されてもよいし同調されなくてもよい。切換え手段３６５は、機械的リレーであってもよいし受動サーキットリであってもよい。
【００３８】
分光計の受信器部分は、分光計性能を制御して最適化するのに好都合であるが、造影剤の製造には重要ではない。また、受信器部分を分極測定に用いることもできる。受信器鎖の重要な部分は低雑音増幅器３８０であり、この増幅器３８０は分光計の性能を最適にするために必要とされる。増幅器は、十分に大きな帯域幅と、十分に低い雑音（例えば３ｄＢ未満）とを有するものとする。コイルを同調する場合には、負のフィードバックによって帯域幅を拡大することができる（能動型制振）。
【００３９】
増幅された信号は、直接ディジタル化されて、好ましくはＰＣカードとして設けられているＡ／Ｄ変換器３８５によって適当な帯域幅になるように濾波される。補間及びデシメーションによって信号周波数を低くしてサンプリング点数を少なくする。ＮＭＲスペクトルを算出するためには高速フーリエ変換（ＦＦＴ）を信号に適用する。
【００４０】
好ましくは、作用の殆ど、特に周波数発生及びサンプリングをＰＣ環境に統合する。自動のシム及び磁場ロックもＰＣから制御することができる。
【００４１】
次に、本発明による方法について説明する。本発明の方法は、上述の装置を有利に用いて、造影剤の分極を高めるものである。この方法は、ＲＦパルスシーケンスによって、Ｊ結合したｔ１の長い核へのプロトンスピン秩序の伝達を生ずる。パルスは、例えば患者への注入の前の造影剤に印加される。この方法は、広範囲の基質と共に用いるのに広く適用可能であるが、パルスシーケンスは基質及び静磁場Ｂ０に特有のものとなる。この方法を、パラ水素で水素化されているノンゼロスピン核すなわちＳ＝１／２の１３Ｃを１個だけ含む好ましくは水溶液内の分子を例に取って説明する。尚、本発明による方法はこの例に限定されないことを特記しておく。スピン秩序伝達のためにＲＦパルスシーケンスを用いる方法は、１／２スピンのヘテロ核を有する任意の分子に適用可能である。
【００４２】
この方法の前提条件は、水素化触媒が、１分子のパラ水素からの２個の水素原子が１分子の基質に渡されて１分子の生成物を生成するような機構によって作用することである。すると、これらのプロトンの対が、高度の秩序に対応する一重項状態で生成し、ＲＦパルスシーケンスはこの秩序を炭素分極に伝達することを目的とする。
【００４３】
水素化は典型的には地球磁場で行なわれ、この水素化は個々の分子毎に異なる時刻に生ずる。これにより、系は最終的には、状態間での初期相関の損失、及び引き続き生ずる初期秩序の幾分かの損失に対応するスピン系のエネルギ状態の様々な分布によって特徴付けられる統計学的な定常状態になる。本発明による方法は、いずれかのスピン種に対する無線周波数パルス（ＲＦパルス）によるスピン励起を用い、すなわち周波数が核のラーモア周波数に対応するように調節される。このことは、プロトンスピンが所謂強い結合領域にある、すなわち異なる化学シフトによる炭素−プロトン結合の差及び／又はプロトン共鳴周波数の差がプロトン間の相互作用と比較して大きくないような十分に低い磁場で行なわれる。これには二つの重要な利点がある。第一に、秩序から分極への伝達ステップに大きい磁場を用いる必要がないこと、第二に、強いスピン間結合が存在すること自体が、系のスピン状態の効率的操作の基礎となることである。
【００４４】
本発明の実施形態では、印加磁場の角度を定義する表記は回転フレームを基準とし、これはＮＭＲの学問領域で広く用いられている表記である。「炭素に対するパルス」及び「水素に対するパルス」等の表現は、核に合わせた周波数を有するＲＦパルスであり、また静磁場は核のラーモア周波数に対応しているものと理解されたい。
【００４５】
２個の隣接したプロトンのみを有する炭素核の例に直接適用可能な本発明の二つの代替的な実施形態について説明する。これらの前提条件は、例えば２，３−ジデューテロコハク酸−１−１３Ｃで成り立つ。炭素核に２個よりも多いプロトンが結合している例は、上の例よりも複雑であり、遥かに複雑な構造の量子エネルギ状態を与える。すると、パルス間の遅延時間及び印加磁場の角度のようなパラメータをコンピュータシミュレーション又は実験のいずれかによる最適化によって調節する必要がある。
【００４６】
第一の実施形態によるパルスシーケンスは、連続する二つの主要部を含んでなる。第一の部分は、水素化の終盤での定常状態密度行列から開始する１８０°パルス及び続く展開時間による系の状態の準備であり、第二の部分は、非１８０°パルス（最初は９０°）及び展開時間による正味スピンＳ（炭素）の分極の生成である。原理的にはスピンＳのみが励起されるが、実際にはスピンＳに１８０°パルスを印加すると同時にスピンＩ（プロトン）に１８０°パルスを印加して、磁場不均一の影響を低減することができる。
【００４７】
水素化の後の定常状態密度行列σｓｓ
は、密度行列
【００４８】
【数１】
2006510585.tif 000003
【００４９】
をハミルトニアンの固有状態
【００５０】
【数２】
2006510585.tif 000004
【００５１】
に投影したものによって与えられ（回転フレーム）、すなわち
【００５２】
【数３】
2006510585.tif 000005
【００５３】
となる。係数ｐ及びｑはスカラー結合Ｊｉｊに依存し、獲得可能な分極の理論的な限度を決める。
【００５４】
第一の主要部は、上述の定常状態密度行列を
【００５５】
【数４】
2006510585.tif 000006
【００５６】
に可能な限り似た状態に変換することからなっており、すなわちこの演算子の前の（スカラー）定数を最適化する。このことは、１８０°パルス及び続く展開時間の系列によって達成される。
【００５７】
シーケンスの第二の主要部は９０ｙ（Ｓ）パルスで開始し、ＳｚＫｙをＳｘＫｙへ変換する。続いての展開は、この状態を２ＳｘＫｙ→ｅｘｐ（−ｉＨｔ）２ＳｘＫｙｅｘｐ（ｉＨｔ）へ変換し、この式はＳｙ、２ＫｙＳｘ及び２ＫｚＳｘの線形結合である。（但し、
【００５８】
【数５】
2006510585.tif 000007
【００５９】
である。）これらの項の前の係数は振動し、展開の持続時間は、Ｓｙを含む項が最大化する（同時に２ＫｚＳｘが消える）ように選択される。次いで、Ｓｚ及び２ＫｙＳｘの線形結合を生成する９０ｘ（Ｓ）パルスが印加される。さらにもう１回の（同等の）展開時間が（Ｓｚ＋ＣＳｙ）及び２ＫｙＳｘの各項の線形結合を与える。角度φ＝ａｒｃｔａｎ（Ｃ）のパルスφｘ（Ｓ）がＳｚ及び２ＫｙＳｘの項を与える。（最後の項はＯｘの周りのＳに対するパルスの影響は受けない。）緩和を無視すると、続いて生ずる展開はＳｚには影響を与えないが、項２ＫｙＳｘは上述のように変換する。以上の手順を繰り返し、これに応じて角度φを変化させると、炭素の分極（すなわちＳｚ）が増大する。
【００６０】
本発明による方法の第一の実施形態の実現形態について図４の流れ図を参照して説明する。第一の実施形態の実現形態は次のステップを含んでなる。
【００６１】
４００：静磁場Ｂ０を印加する。
【００６２】
４１０：磁場Ｂ０の存在下で基質をパラ水素で水素化する。
【００６３】
４２０：炭素に１８０°ｘパルス及び続く遅延ｔｉの系列を印加する。各々のパルスの後の遅延は典型的にはそれぞれ異なる。遅延ｔｉは典型的には１ｍｓ〜１００ｍｓ程度である。繰り返し回数は典型的には１回〜２回であるが、これよりも多くてもよい。このステップの目的は、系を、２個のプロトン及び炭素を含むゼロ量子コヒーレンスからなる状態に至らせることにある。遅延及び繰り返し回数の決定は、解析的に行なわれてもよい（１個の炭素及び２個のプロトンを有する場合）し、数値的方法によって行なわれてもよく（さらに多数のスピンの場合）、項
【００６４】
【数６】
2006510585.tif 000008
【００６５】
を最大化することを含んでいる。ここで、Ｓは炭素のスピン演算子を表わし、Ｉ１及びＩ２は２個のプロトンのスピン演算子を表わす。ステップ４２０は本実施形態の第一の主要部に対応する。
【００６６】
４３０：炭素に９０°ｙパルスを印加する。
【００６７】
４４０：ｔ／２ｓにわたって待機する。
【００６８】
４５０：選択により、磁場不均一の影響を補償するために水素及び炭素に同時に１８０°ｘパルスを印加する（スピンエコーパルス）。
【００６９】
４６０：選択によりｔ／２ｓにわたって待機する。
【００７０】
４７０：炭素にパルスφｘを印加する。角度φｘは各々のステップで異なっていてよく、上述のように解析的計算又は数値シミュレーションによって決定される。
【００７１】
４８０：ステップ４４０〜４７０をｍ回繰り返す。ステップ４４０〜４７０によって、外部磁場軸の方向での炭素分極が次第に増大する。繰り返し回数ｍは典型的には１〜５である。ステップ４３０〜４８０は本実施形態の第二の主要部に対応する。
【００７２】
第一の実施形態は、分極を実質的に生ずるパルスが炭素核にのみ印加される、すなわち炭素のラーモア周波数に対応する周波数で印加されることを特徴とする。炭素及び水素の両方に対するパルスを含むステップは、実験の不完全性を補償するためにのみ実行される。分子に依存して、５０％〜８５％の炭素スピン分極が典型的に達成される。分極過程の合計持続時間は約１００ミリ秒〜数百ミリ秒である。従って、この方法は高速であり、このことはスピン緩和による分極の損失のため極めて重要であり得る。
【００７３】
第二の実施形態は連続した三つの主要部を含んでなる。第一の主要部は、定常状態密度行列（上述を参照）を
【００７４】
【数７】
2006510585.tif 000009
【００７５】
に可能な限り似た状態に変換し、すなわち演算子Ｋｘの前の（スカラー）定数を最適化する（１に等しいと最適）。このことは、１８０°パルス及び等持続時間の後続の展開時間の系列によって達成される。この部分の終盤では、密度行列は（小さい項及び重要でない定数項は無視すると）
【００７６】
【数８】
2006510585.tif 000010
【００７７】
に比例する（ｃは１単位に近い）。第二の主要部は、項
【００７８】
【数９】
2006510585.tif 000011
【００７９】
を生成する９０ｙ（Ｉ）パルスから開始する。続く展開時間は、項
【００８０】
【数１０】
2006510585.tif 000012
【００８１】
を与える。第三の主要部は、Ｓｚ→Ｓｘの変換を行なう９０ｙ（Ｓ）パルス、及び
【００８２】
【数１１】
2006510585.tif 000013
【００８３】
を
【００８４】
【数１２】
2006510585.tif 000014
【００８５】
へ変換する適当な位相φの９０φ（Ｉ）パルスで開始する。密度演算子の有用な部分は、ここでは
【００８６】
【数１３】
2006510585.tif 000015
【００８７】
となる。展開時間はこの有用な部分Ｓｘを生成し（関心のない項は無視する）、最終的には９０ｙ（Ｓ）パルスによってＳｚへ変換される。
【００８８】
本発明による方法の第二の実施形態の実現形態について図５の流れ図を参照して説明する。第二の実施形態の実現形態は次のステップを含んでなる。
【００８９】
５００：静磁場Ｂ０を印加する。
【００９０】
５１０：磁場Ｂ０の存在下で基質をパラ水素で水素化する。
【００９１】
５２０：炭素に１８０°ｘパルス及び続く遅延ｔ１の系列を印加する。繰り返し回数は典型的には１回〜２回であるが、これよりも多くてもよい。このステップの目的は、系を、２個のプロトンのゼロ量子コヒーレンスからなる状態に至らせることにある。遅延及び繰り返し回数の決定は、解析的に行なわれてもよい（１個の炭素２個のプロトンを有する場合）し、数値的方法によって行なわれてもよく（さらに多数のスピンの場合）、係数
【００９２】
【数１４】
2006510585.tif 000016
【００９３】
を最大化することを含んでいる。ステップ５２０は第二の実施形態の第一の主要部に対応する。
【００９４】
５３０：水素に９０°ｙパルスを印加する。これにより、２個プロトン−二重量子コヒーレンスとなる。
【００９５】
５４０：ｔ２／２ｓにわたって待機する。この時間中に、２個プロトン−二重量子コヒーレンスは炭素スピンを含む３個スピンコヒーレンスに変換する。ステップ５３０及び５４０は第二の実施形態の第二の主要部に対応する。
【００９６】
５５０：選択により、磁場不均一の影響を補償するために水素及び炭素に同時に１８０°ｘパルスを印加する（スピンエコーパルス）。
【００９７】
５６０：選択によりｔ２／２ｓにわたって待機する。
【００９８】
５７０：炭素に９０°ｙパルスを、また水素に９０°φパルスを同時に印加して、横炭素分極を生成する。
【００９９】
５８０：ｔ３／２ｓにわたって待機する。
【０１００】
５８５：炭素及び水素に１８０°ｘパルスを同時に印加する。
【０１０１】
５９０：ｔ３／２ｓにわたって待機する。
【０１０２】
５９５：炭素に−９０°ｙパルスを印加して、横炭素分極を、印加磁場に平行な縦分極へ変換する。ステップ５７０〜５９５は第二の実施形態の第三の主要部に対応する。
【０１０３】
尚、第二の実施形態では第一の実施形態とは対照的に、分極を直接生ずるＲＦパルスが炭素核及び水素核の両方に印加されることを特記しておく。第二の実施形態によって達成可能な分極は典型的には、分子に依存して６０％〜９８％である。殆どの例で、分極は第一の実施形態よりも大きくなるが、パルスシーケンスは殆どの場合にさらに複雑で分極シーケンスの持続時間は一般的には長い。従って、長くなった工程時間中のスピン緩和による損失を考慮しなければならない。このように実際の条件下でいずれの実施形態を用いるべきかについては、これらの要因及び設備の能力に基づいて決定される。この決定は典型的には「ケースバイケース」である。具現化例及びシミュレーションの結果を付録Ａに掲げておく。ＮＭＲ及びＭＲＩに熟練した当業者には認められるように、ＮＭＲ応用及びＭＲＩ応用におけるパルスシーケンスを決定するのに用いられるツール及び手段を、本発明に従って造影剤を製造するのに用いられるパルスシーケンスの決定の指針として用いることができる。
【０１０４】
振幅、位相若しくは周波数、又はこれらの任意の組み合わせを変調させたパルスを用いることが想到され得る。代替的には、個々のパルスを合成パルス（すなわち位相をずらしたＲＦパルスの系列）で置き換えてもよい。これにより、さらに広い帯域幅にわたってさらに十分な位相制御を行なうことができる。これにより、実用時の結果が良好になり、またハードウェアの精度に対する要求が緩和される。合成パルスの例は、Ｂａｎｄ−Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  Ｐｕｌｓｅｓ”，Ｇｅｅｎ，Ｈ．，Ｆｒｅｅｍａｎ，Ｒ．，Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓ．，９３，９３?１４１（１９９１）、“Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  Ｐｕｌｓｅｓ”，Ｌｅｖｉｔｔ，Ｍ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  ＮＭＲ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ，１８，６１?１２２（１９８６）、“Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  Ｐｕｌｓｅｓ  ｗｉｔｈｏｕｔ  Ｐｈａｓｅ  Ｄｉｓｔｏｒｔｉｏｎ”，Ｔｙｃｋｏ，Ｒ．，Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓ．，６１，９０?１０１（１９８５）、及び“Ｂｒｏａｄｂａｎｄ，Ｎａｒｒｏｗｂａｎｄ，ａｎｄ  Ｐａｓｓｂａｎｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  Ｐｕｌｓｅｓ  ｆｏｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＮＭＲ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ”，Ｗｉｍｐｅｒｉｓ，Ｓ．，Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓ．Ｓｅｒ  Ａ１０９，２２１?２３１（１９９４）に記載されている。
【０１０５】
本書に記載したいずれの実施形態でも、遅延時間ｔｉは典型的には１ｍｓ〜１００ｍｓ程度である。ＲＦ磁場の振幅は典型的には１μＴ〜１００μＴであり、パルスの持続時間は目標の核のラーモア周波数に見合ったＲＦ振幅及び周波数によって決まる。ステップ４００及び５００で印加される静磁場Ｂ０はそれぞれ好ましくは０．１ｍＴ〜１００ｍＴであり、さらに好ましくは１ｍＴ〜１０ｍＴである。
【０１０６】
本発明による方法は、分極度の高い造影剤の製造を容易にする。スピン系の緩和速度を低下させると造影剤の特性をさらに改善することができる。スピン系の緩和速度を低下させるすなわち最終的な造影剤の有効寿命を延長する一つの方法は、水素化工程での元のパラ水素のプロトンの結合分離によるものである。造影剤にＲＦパルスを印加する本発明による装置及び方法を用いるとスピン系の緩和を抑えることもできて有利である。
【０１０７】
水素化工程で、スピン系のかなりの緩和が生ずる。緩和は、中間状態でパラ水素が触媒に結合しているとき、及び後に造影剤分子に伝達されたときの両方に生ずる。緩和によって、ＰＨＩＰ効果の低下が生じ、造影剤の性能が損なわれる。水素化の際に、異なる分子が異なる時刻に水素化されて、元のパラ水素プロトンは最早一重項状態ではなくなる。分子内の双極子−双極子結合によってスピン系の緩和が生ずる。双極子−双極子相互作用の緩和に対する寄与は、プロトンを強制的に一重項状態に留まらせることにより大幅に低減することができる。スピン系の量子力学的な考察から、水素化工程がＲＦ磁場及び静磁場の両方の存在下で起こるようにすることにより、プロトンを強制的に一重項状態に留まらせ得ると認めることができる。従って、緩和を大幅に抑えることができる。
【０１０８】
水素化の際にＲＦ磁場及び磁場を印加する方法を用いるためには、反応器２１０に両磁場を生成する手段を取り付けなければならない。加えて、反応器２１０の材質は、ＲＦ照射及び静磁場の両方に対して透明でなければならない。好ましくは、非伝導性すなわち非金属の材料が用いられ、例えばガラス繊維強化エポキシが用いられる。この材料はまた、工程時に用いられるかなりの圧力に耐えることもできる。外部静磁場及びＲＦ磁場は好ましくは、上述の磁気処理ユニット２４０に類似した磁石系統によって形成することができる。代替的には、外部磁場はソレノイドコイルによって形成されてもよい。所要の磁場強度は１ｍＴ程度であり、均一性の要件はかなり緩やかであって±６％までの不均一は許容可能である。ＲＦ磁場は好ましくは、円形分極したＲＦ磁場を生成することのできる交差させた直交サドルコイル及びさらに複雑な結合分離シーケンスによって形成される。ＲＦ磁場の周波数はプロトンのラーモア周波数に対応したものとし、例えば外部磁場が１ｍＴである場合には４２．６ｋＨｚである。（尚、
【０１０９】
【数１５】
2006510585.tif 000017
【０１１０】
であり、式中、νはＲＦ磁場の周波数、γは磁気回転比、Ｂ０は磁場である）。ＲＦ磁場の強度は好ましくは場合毎に最適化されるものとする。適当なＲＦ磁場振幅は典型的には約５０μＴであり、許容可能な不均一は１０μＴ程度である。所要の磁場の生成及び制御はＮＭＲの分野では周知であり、選択される具現化形態を当業者によって認められるような多くの方法で改変することができる。全ての磁場処理は好ましくは、同じ磁石系統を用いて同じ処理室で行なわれる。従って、装置のこの好適実施形態では、反応器２１０及び磁気処理ユニット２４０は一つのユニットとして一体化される。
【０１１１】
以上で説明した本発明による方法の実施形態は、外部磁場及びＲＦ磁場の結合磁場の存在下で水素化ステップ（ステップ４００、５００）を行なうことにより緩和を抑える磁気的処理も含むように改変することができる。この好適実施形態のステップは次の通りである。
【０１１２】
４００、５００：基質のパラ水素による水素化を、外部静磁場及び外部ＲＦ磁場の存在下で実行する。
【０１１３】
水素化の際に造影剤に外部磁場及びＲＦ磁場の結合磁場を印加する方法は、本書に記載した一連のＲＦパルスを用いる方法以外のスピン秩序伝達の方法と組み合わせることができる。例えば、水素化の際に外部磁場及びＲＦ磁場の結合磁場が存在していれば、国際公開第００／７１１６６号に記載されている磁場サイクル法を用いる方法を改善することができる。
【０１１４】
本発明の好適実施形態の磁気処理ユニット２４０は２チャネル型ＮＭＲ分光計の全性能を有しているため、製造された造影剤の特性を決定して品質を検査するのに有利に用いることができる。製造された造影剤の特性を決定する能力、例えば分極度を測定する能力は、上述の実施形態のパルスシーケンスを展開して微調整するのに極めて有用である。このことは明らかに、パルスシーケンスのパラメータを実験から確定しなければならない場合に最も有用であるが、パラメータが解析的に又は計算機式の最適化によって決定される場合にも、例えば遅延時間のようなパラメータを実験的に微調整することにより分極度を高めることができる。
【０１１５】
本発明の方法は好ましくは、本発明による装置の各部を制御することによりこの方法の各ステップを実行するソフトウェアコード手段を含むコンピュータ・プログラム・プロダクトによって具現化される。コンピュータ・プログラム・プロダクトは典型的には、コンピュータ３３０上で実行される。コンピュータ・プログラムは直接、又はフロッピィディスク、ＣＤ、インターネット等のようにコンピュータで利用可能な媒体からロードされる。
【０１１６】
以上に記載した本発明から、本発明を多くの方法で変更し得ることは明らかであろう。かかる変更は、本発明の概念からの逸脱とは看做されず、当業者に明らかであるような全ての改変は、特許請求の範囲内に包含されるものとする。
【０１１７】
付録Ａ
パルスシーケンス例：
以下にパルスを掲げる。位相は添字として度で表わし、遅延は時間ｔに添字で番号を示す。シーケンス１〜２は本発明の第一の実施形態に対応し、シーケンス３は第二の実施形態に対応し、またシーケンス４は二重水素化に関連した特殊例である。
【０１１８】
【表１】
2006510585.tif 000018
【０１１９】
予測の実例：
【０１２０】
【表２】
2006510585.tif 000019
【０１２１】
【表３】
2006510585.tif 000020
【０１２２】
【表４】
2006510585.tif 000021
【０１２３】
【表５】
2006510585.tif 000022
【０１２４】
特殊例：高速シーケンスで２個のパラ水素の反応によってアセチレンジカルボン酸から生成されるコハク酸
【図面の簡単な説明】
【０１２５】
【図１】本発明による方法の主なステップを示す流れ図である。
【図２】本発明による装置を示す模式図である。
【図３】本発明による装置の磁気処理ユニットを示す模式図である。
【図４】本発明による方法の一実施形態を示す流れ図である。
【図５】本発明による方法の一実施形態を示す流れ図である。
【符号の説明】
【０１２６】
２００  パラ水素供給源
２１０  反応器
２２０  触媒槽
２３０  基質槽
２４０  磁気処理ユニット
２５０  最終処理ユニット
２６０  初期磁気処理ユニット
３００  コイル系統
３１０  無線周波数合成器
３２０  増幅器
３３０  コンピュータ
３４０  ヘルムホルツコイル対
３６０  ＲＦコイル
３６５  切換え手段
３７５  ディジタル波形発生器
３８０  低雑音増幅器
３８５  Ａ／Ｄ変換器
【図１】
2006510585.tif 000023
【図２】
2006510585.tif 000024
【図３】
2006510585.tif 000025
【図４】
2006510585.tif 000026
【図５】
2006510585.tif 000027
【国際調査報告】
2006510585.tif 000028
2006510585.tif 000029
2006510585.tif 000030