(57)【要約】ニトロン化合物およびこのような化合物を含有する薬学的組成物が開示される。このニトロン化合物は、ニトロン官能基とニトロンアリール環との間を結合する１つ〜６つの付加的な炭素を有する。この開示される組成物は、関節炎のような哺乳類における炎症に関与する状態および無痛覚症、ならびに外傷性の脳創傷および急性脊髄傷害のような神経障害性疼痛および外傷のための治療剤として有用である。本発明は、記載される処置のためのこの化合物および組成物の使用、そして適切な場合、そのような処置のための薬学的組成物の調製のための化合物の使用に及ぶ。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式１：
【化１】
2006511488.tif 000013
の化合物であって、ここで：
（ｉ）ｎが１〜６に及ぶ値の整数であり；
（ｉｉ）各Ｒ１が、以下：
水素、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アルカリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、
ハロ、ハロアルキル、
ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシル、アシル、カルボキシレート、カルボキシル、アルカノイルオキシ、
ニトレート、ニトライト、ニトリル、シアネート、イソシアネート、一級アミノ、二級アミノ、三級アミノ、アジド、カルボキシアミド、アシルアミノ
チオール、スルホニル、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、スルホンアミド、チオアリールオキシ、チオアルコキシ、
酸素複素環、窒素複素環および硫黄複素環
から独立して選択され；
（ｉｉｉ）Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が、水素、アルキルおよびシクロアルキルからそれぞれ独立して選択され；そして
（ｉｖ）Ｒ４が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルケニル、アリールおよびアラルキルから選択され、
ただし、
ａ）ｎが１もしくは２であって、かつＲ４がｔ−ブチルもしくはメチルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、全てが水素ではなく；
ｂ）ｎが１であり、かつＲ１が、４−ジメチルアミノ、４−メチルもしくは４−メトキシであって、その残りのＲ１が水素であり、かつＲ４がメチルである場合、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、全てが水素ではない；
ｃ）ｎが１であって、かつＲ１が、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルであって、その残りのＲ１が水素であり、かつＲ４がｔｅｒｔ−ブチルである場合、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、全てが水素ではなく；
ｄ）ｎが１であって、かつＲ４がｔｅｒｔ−ブチルもしくはフェニルであって、かつＲ２がメチルである場合、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、全てが水素ではない；
ｅ）ｎが１であって、かつＲ４がメチルもしくはフェニルであって、Ｒ５がメチルである場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は全てが水素ではなく；
ｆ）ｎが１であって、かつＲ２およびＲ４がどちらもメチルである場合、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、全てが水素ではなく；
ｇ）ｎが１であって、Ｒ２がメチルであり、かつＲ４がシクロヘキシルもしくはフェニルである場合、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、全てが水素ではなく；
ｈ）ｎが１であって、Ｒ１が２，５−ジメチルもしくは２，５−ジメトキシであって、その残りのＲ１が、水素であり、かつＲ４がシクロヘキシルである場合、Ｒ３およびＲ５は、全てが水素ではなく；そして
ｉ）ｎが４であって、かつＲ４がシクロヘキシルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は全てが水素ではなく、化合物。
【請求項２】
前記Ｒ１基が、水素ならびにアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、スルホニル、スルホネート、スルホンアミド、アシルおよびアリールから選択される０〜３つまでの非水素を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、１〜５つのハロゲンを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが１〜４の値を有する整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｎ＝１であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ５がともに全て水素であるか、または二つの水素と一つの低級アルキルである、請求項１に記載の化合物；ならびに
ｎ＝２もしくは３であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ５が全て水素ならびに二つまで低級アルキルである、物質。
【請求項６】
ｎ＝１であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ５がともに全て水素もしくは二つの水素と一つの低級アルキルである、請求項２に記載の化合物；ならびにｎ＝２もしくは３であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ５が全て水素ならびに二つまで低級アルキルである物質。
【請求項７】
請求項５に記載の化合物であって、
Ｒ１およびＲ４が以下：
【表１Ａ−１】
2006511488.tif 000014
【表１Ａ−２】
2006511488.tif 000015
からなる基から選択される、化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、以下：
化合物２        Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−｛２−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］エチル｝ニトロン
化合物３        Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ニトロン
化合物４        Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ニトロン
化合物５        Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニル］ニトロン
化合物６        Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−イソプロポキシフェニル）エチル］ニトロン
化合物７        Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−エトキシフェニル）エチル］ニトロン
化合物８        Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−ベンゼンスルホニルオキシ）フェニル］エチル]ニトロン
化合物９        Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−アセトアミドフェニル）エチル］ニトロン
化合物１０      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−ベンゼンスルホンアミドフェニル）エチル］ニトロン
化合物１１      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−Ｎ，Ｎ−ジベンゼンスルフィミドフェニル）エチル］ニトロン
化合物１２      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（５−フェニルペンチル）ニトロン
化合物１３      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−イソプロピルフェニル）−１−メチルエチル］ニトロン
化合物１４      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（４−フェニルプロピル）ニトロン
化合物１５      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−エチル］ニトロン
化合物１６      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［１−メチル−２−（４−メトキシフェニル）エチル］ニトロン
化合物１８      Ｎ−シクロヘキシル−Ｃ−（２−フェニルエチル）ニトロン
化合物１９      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［４−フェニルブチル］ニトロン
化合物２１      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エチル］ニトロン
化合物２２      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）メチル］ニトロン
化合物２３      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［４−（メトキシ−フェニル）プロピル］ニトロン
からなる群から選択される、
化合物および薬学的に受容可能なそれらの塩。
【請求項９】
少なくともＰｈ−Ｚ−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（＝Ｏ）−を有するニトロン化合物であって、
ここで、Ｐｈが、置換アリール部分または非置換アリール部分を示し、かつＺが、該アリール部分とニトロン炭素との間で共有結合される長さにして１〜６個の炭素原子の飽和脂肪族炭素鎖である、化合物であって、
Ｚが、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、ＲがＨであり、かつ、Ｐｈが非置換アリールである場合に、該ニトロンのＮ原子は、ｔ−ブチルまたはメチルに結合しておらず；
Ｚが、−ＣＨ２−であり、ＲがＨであり、Ｐｈが、置換アリールであって、その置換が４−Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＯＣＨ３、Ｈおよび４−ＣＨ３からなる群より選択される場合に、該ニトロンのＮ原子は、メチルに結合しておらず；
Ｚが、−ＣＨ２−であり、ＲがＨであり、Ｐｈが置換アリールであって、その置換が、３，５−ジ−ｔ−ブチル、３，４−（ＯＣＨ２Ｏ）−およびＨからなる群より選択され、該ニトロンのＮ原子は、ｔ-ブチルに結合しておらず；
Ｚが−ＣＨ２−であり、ＲがＣＨ３であり、Ｐｈが非置換アリールである場合に、該ニトロンのＮ原子が、メチルまたは非置換フェニルに結合しておらず；
Ｚが−ＣＨ２−であり、ＲがＨであり、Ｐｈが非置換アリールである場合に、該ニトロンのＮ原子が、非置換フェニルに結合しておらず：
Ｚが、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、ＲがＨであり、そして、Ｐｈが置換アリールである場合に、該ニトロンのＮ原子が、メチル、シクロヘキシル、または非置換フェニルに結合しておらず；
Ｚが、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、ＲがＨであり、そして、Ｐｈが置換アリールであり、該置換が、２，５−ジメトキシ、および２，５−ジメチルからなる群より選択され、該ニトロンのＮ原子は、シクロヘキシルに結合しておらず；そして
Ｚが、-ＣＨ２−（ＣＨ２）３−であり、ＲがＨであり、そして、Ｐｈが非置換アリールである場合に、該ニトロンのＮ原子は、シクロヘキシルに結合していない、
ニトロン化合物。
【請求項１０】
Ｚが直鎖アルキレンである、請求項９に記載のニトロン化合物。
【請求項１１】
Ｚが分枝鎖アルキレンである、請求項９に記載のニトロン化合物。
【請求項１２】
Ｚがメチレンである、請求項１０に記載のニトロン化合物。
【請求項１３】
Ｚがエチレンである、請求項１０に記載のニトロン化合物。
【請求項１４】
Ｚがｎ−プロピレンである、請求項１０に記載のニトロン化合物。
【請求項１５】
Ｚがｎ−ブチレンである、請求項１０に記載のニトロン化合物。
【請求項１６】
Ｚがイソプロピレンである、請求項１１に記載のニトロン化合物。
【請求項１７】
前記ニトロン窒素が低級アルキルに結合している、請求項９に記載のニトロン化合物。
【請求項１８】
前記低級アルキルがメチルである、請求項１７に記載のニトロン化合物。
【請求項１９】
前記低級アルキルがｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１７に記載のニトロン化合物。
【請求項２０】
前記アリール部分がフェニルである、請求項１０に記載のニトロン化合物。
【請求項２１】
前記アリール部分が、一つまたは二つの低級アルキルで置換されるフェニル基である、請求項１０に記載のニトロン化合物。
【請求項２２】
前記アリール部分が、一つもしくは二つの低級アルキルおよび一つのヒドロキシルで置換されるフェニルである、請求項１０に記載のニトロン化合物。
【請求項２３】
前記アリール部分が、一つもしくは二つのアルコキシルで置換されるフェニルである、請求項１０に記載のニトロン化合物。
【請求項２４】
薬学的組成物であって、薬学的に受容可能なキャリアおよび活性成分として以下の式Ｉ：
【化２】
2006511488.tif 000016
の一つ以上の化合物を含有し、
ここで：
（ｉ）ｎが１〜６に及ぶ値の整数であり；
（ｉｉ）各Ｒ１が、以下：
水素、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アルカリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、
ハロ、ハロアルキル、
ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシル、アシル、カルボキシレート、カルボキシル、アルカノイルオキシ、
ニトレート、ニトライト、ニトリル、シアネート、イソシアネート、一級アミノ、二級アミノ、三級アミノ、アジド、カルボキシアミド、アシルアミノ、
チオール、スルホニル、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、スルホンアミド、チオアリールオキシ、チオアルコキシ、
酸素複素環、窒素複素環および硫黄複素環
から独立して選択され；
（ｉｉｉ）Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が、水素、アルキルおよびシクロアルキルからそれぞれ独立して選択され；そして
（ｉｖ）Ｒ４が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルケニル、アリールおよびアラルキルから選択される、
薬学的組成物。
【請求項２５】
前記Ｒ１基が、水素、ならびにアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、スルホニル、スルホネート、スルホンアミド、アシルおよびアリールから選択される０〜３つの非水素を含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
ｎが１〜４の値を有する整数である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
ｎ＝１であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ５がともに全て水素であるか、または二つの水素と一つの低級アルキルである、請求項２４に記載の組成物；ならびにｎ＝２もしくは３であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ５が、全て水素であり、そして、二つまで低級アルキルである、物質。
【請求項２８】
ｎ＝１であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ５がともに全て水素であるかもしくは二つの水素と一つの低級アルキルである、請求項２４に記載の組成物；ならびにｎ＝２もしくは３であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ５が全て水素ならびに二つまで低級アルキルである物質。
【請求項２９】
請求項２７に記載の組成物であって、  Ｒ１およびＲ４が、以下：
【表２Ａ】
2006511488.tif 000017
からなる基から選択される、組成物。
【請求項３０】
薬学的組成物であって、薬学的に受容可能なキャリアおよび活性成分として以下：
化合物１        Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（２−フェニルエチル）ニトロン
化合物２        Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−｛２−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］エチル｝ニトロン
化合物３        Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−ヒドロキシフェニル]エチル］ニトロン
化合物４        Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ニトロン
化合物５        Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニル］ニトロン
化合物６        Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−イソプロポキシフェニル）エチル］ニトロン
化合物７        Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−エトキシフェニル）エチル］ニトロン
化合物８        Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−[２−［４−（ベンゼンスルホニルオキシ）フェニル］エチル]ニトロン
化合物９        Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−アセトアミドフェニル）エチル］ニトロン
化合物１０      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−ベンゼンスルホンアミドフェニル）エチル］ニトロン
化合物１１      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−Ｎ，Ｎ−ジベンゼンスルフィミドフェニル）エチル］ニトロン
化合物１２      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（５−フェニルペンチル）ニトロン
化合物１３      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−イソプロピルフェニル）−１−メチルエチル］ニトロン
化合物１４      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（４−フェニルプロピル）ニトロン
化合物１５      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−エチル］ニトロン
化合物１６      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［１−メチル−２−（４−メトキシフェニル）エチル］ニトロン
化合物１７      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−フェニルメチルニトロン
化合物１８      Ｎ−シクロヘキシル−Ｃ−（２−フェニルエチル）ニトロン
化合物１９      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［４−フェニルブチル］ニトロン
化合物２０      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［１−（フェニル）エチル］ニトロン
化合物２１      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エチル］ニトロン
化合物２２      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）メチル］ニトロン
化合物２３      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［４−（メトキシ−フェニル）プロピル］ニトロン、
および薬学的に受容可能なそれらの塩
からなる群より選択される一つ以上の化合物
を含有する、薬学的組成物。
【請求項３１】
薬学的キャリアおよび活性成分として少なくとも一つのニトロン化合物を含有する薬学的組成物であって、該ニトロン化合物が、少なくともＰｈ−Ｚ−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（＝Ｏ）−を有するニトロン化合物であって、Ｐｈが置換アリール部分もしくは非置換アリール部分を示し、かつＺが該アリール部分とニトロン炭素との媒介として共有結合される１〜６個の長さの炭素原子の飽和脂肪族炭素鎖である、薬学的組成物。
【請求項３２】
Ｚが直鎖アルキレンである、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
Ｚが分枝鎖アルキレンである、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
Ｚがメチレンである、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
Ｚがエチレンである、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
Ｚがｎ−プロピレンである、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
Ｚがｎ−ブチレンである、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
Ｚがイソプロピレンである、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
前記キャリアが注入可能なキャリアである、請求項２４〜３８のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
前記組成物が、固体キャリアである、請求項２４〜３８のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
前記組成物が、単位用量形態である、請求項２４〜３８のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
哺乳動物における炎症を処置または予防するための方法であって、該方法は、以下：
炎症の治療有効量または予防有効量である請求項２４〜４１のいずれかに記載の薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程
を包含する、方法。
【請求項４３】
哺乳動物における神経障害性疼痛を処置または予防するための方法であって、該方法は、
神経障害性疼痛の治療有効量または予防有効量の、請求項２４〜４１のいずれかに記載の薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４４】
哺乳動物の脳または脊髄に対する外傷性損傷を処置するための方法であって、脳または脊髄の外傷性損傷の治療有効量の請求項２４〜４１のいずれかに記載の薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４５】
前記哺乳動物がヒトである、請求項４２〜４４のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
炎症および／または神経障害性疼痛および／または外傷性脳損傷の、哺乳動物における処置もしくは予防のための、請求項２４〜４１のいずれかに記載の薬学的組成物の使用。
【請求項４７】
炎症および／または神経障害性疼痛および／または外傷性脳損傷の、哺乳動物における処置もしくは予防のための組成物を調製するための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４８】
炎症および／または神経障害性疼痛および／または外傷性脳損傷の、哺乳動物における処置もしくは予防のための組成物を調製するための、請求項１０〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、ニトロン化合物ならびにヒトを含む哺乳類における炎症に関与する状態および神経障害性疼痛の処置のための治療剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（技術水準）      
関節炎および関連する炎症疾患状態は、１００種を超える異なる形態で生じ、これらとしては、関節リウマチ（ＲＡ）、変形性関節炎（ＯＡ）、強直性脊椎炎および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）が挙げられる。関節炎のほとんどの形態が、いくつかの型の慢性的な炎症型により特徴付けられる。例えば、ＲＡは、代表的に、関節および／または内部器官の内層の慢性的炎症が伴う。このような慢性的な炎症は、通常、それら患部の関節において疼痛および腫脹を引き起こし、結果として、軟骨、骨、腱、靭帯などに損傷を与え得、最終的には変形および身体障害を導く。
【０００３】
神経障害性疼痛は、広く研究されている慢性的な疼痛に分類される。神経障害性疼痛は、末梢系の損傷の後に末梢神経および／または中枢神経が過感受性となる場合に生じる。この最初の損傷は、外傷性身体損傷ならびに糖尿、帯状ヘルペス、ＡＩＤＳ／ＨＩＶ、梅毒および種々の他の自己免疫疾患のような全身性疾患を含む、広範な種々の原因から生じ得る。
【０００４】
このクラスの疼痛症候群の例としては、ヘルペス後の神経痛、神経炎、側頭下顎の疾患、筋膜の疼痛、背部の疼痛、および炎症状態により誘導される疼痛が挙げられる。神経障害性疼痛は、全ての身体の領域において生じ得る。例えば、それは歯の領域から起こり得る。それは、罹患した身体領域においてしばしば神経障害性の痛覚過敏を引き起こす、火傷損傷を患う領域において起こり得る。神経障害性疼痛はまた、その急性期で神経内炎症を伴う神経痛から生じ、これによって、一次求心性軸索への損傷を引き起こし得る。神経障害性疼痛はまた、糖尿病性状態（糖尿病性神経症）からも誘導され得る。長い神経における一次求心性軸索の神経障害は、糖尿病患者において見出される。侵害受容器の過感受性が、結果として起こり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、所望されない副作用を生じることなく、関節炎および他の炎症に関与する状態を効果的に治療する、新しいクラスの治療化合物が必要とされている。さらに、関節炎のような関節疾患に関連する疼痛を治療することが必要とされ、そして関節炎存在下、関節炎非存在下ならびに外傷性の脳創傷および急性脊髄損傷のような状態において存在し得る神経障害性疼痛を治療することが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、したがって、これらの状態を処置するための「ニトロン」と呼ばれる化合物の使用に関する。第一の局面において、本発明はアリール置換ニトロン化合物群の開発および開示に関し、この化合物は、アリール基とニトロン官能基との間に、本明細書に定義されるように少なくとも一つのスペーサーもしくはリンカーであるＺを有し、そしてこの化合物は、治療剤としての有用性が証明される。より具体的には、本発明のニトロン化合物は、約１個〜約６個の長さの炭素原子を含むＺにより定義される。
【０００７】
より一般的には、ニトロンは高度に連結されたコア構造
【０００８】
【化３】
2006511488.tif 000002
【０００９】
を有する化合物である。
【００１０】
特定のニトロンは、公知の化合物である。フェニル−ｔｅｒｔ−ブチルニトロン（ＰＢＮ）は、スピントラッピング剤として周知である。薬剤としてのその使用もまた、提案されている。ある範囲の芳香族環置換基および（置換を有するもしくは置換を有しない）アルキルＮ−置換基もしくはアリールＮ−置換基を有するＰＢＮアナログもまた、開示されている。これらの物質は、フェニルもしくは他のアリール環が、特徴的なニトロンコア構造
【００１１】
【化４】
2006511488.tif 000003
【００１２】
の炭素に直接隣接する点で、本発明のニトロンとは異なる。
【００１３】
このように、本発明の一つの実施形態は、少なくともＰｈ−Ｚ−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（＝Ｏ）−を有するニトロン化合物に関し、ここで、Ｐｈは、置換もしくは非置換アリール部分を示し、かつＺは、アリール部分とニトロン炭素との間に共有結合さした１個〜６個の長さの炭素原子の飽和脂肪族炭素鎖であり、ただし：
Ｚが−ＣＨ２−ＣＨ２−であって、ＲがＨであって、かつＰｈが非置換アリールである場合、ニトロンのＮ原子は、ｔ−ブチルもしくはメチルとのどちらとも連結されない；
Ｚが−ＣＨ２−であって、ＲがＨであって、Ｐｈが４−Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＯＣＨ３、Ｈ、および４−ＣＨ３からなる群から選択される置換を有する置換アリールである場合、ニトロンのＮ原子はメチルに連結されない；
Ｚが−ＣＨ２−であって、ＲがＨであって、Ｐｈが３，５−ジ−ｔ−ブチル、３，４−（ＯＣＨ２Ｏ）−およびＨからなる群から選択される置換を有する置換アリールである場合、ニトロンのＮ原子はｔ−ブチルに連結されない；
Ｚが−ＣＨ２−であって、ＲがＣＨ３であって、かつＰｈが非置換アリールである場合、ニトロンのＮ原子はメチルにも非置換フェニルにも連結されない；
Ｚが−ＣＨ２−であって、ＲがＨであって、かつＰｈが非置換アリールである場合、ニトロンのＮ原子は非置換フェニルに連結されない；
Ｚが−ＣＨ（ＣＨ３）−であって、ＲがＨであって、かつＰｈが非置換アリールである場合、ニトロンのＮ原子はメチルにも、シクロヘキシルにも非置換フェニルにも連結されない；
Ｚが−ＣＨ（ＣＨ３）−であって、ＲがＨであって、かつＰｈが２，５−ジメトキシ、および２，５−ジメチルからなる群から選択される置換を有する置換アリールである場合、ニトロンのＮ原子はシクロヘキシルに連結されない；そして
Ｚが−ＣＨ２−（ＣＨ２）３−であって、ＲがＨであって、かつＰｈが非置換アリールである場合、ニトロンのＮ原子はシクロヘキシルに連結されない。より具体的には、Ｚは直鎖もしくは分枝鎖アルキレンであり得、そして例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、もしくはイソプロピレンを含み得る。
【００１４】
本発明のさらなる局面において、ニトロン化合物は式に関して定義される。このように、ニトロン化合物は、式Ｉ
【００１５】
【化５】
2006511488.tif 000004
【００１６】
により定義され得、ここで：
（ｉ）ｎは、１〜６にわたる値の整数であり；
（ｉｉ）各Ｒ１は、以下から独立して選択され：
水素、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アルカリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、
ハロ、ハロアルキル、
ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシル、アシル、カルボキシレート、カルボキシル、アルカノイルオキシ、
ニトレート、ニトライト、ニトリル、シアネート、イソシアネート、一級アミノ、二級アミノ、三級アミノ、アジド、カルボキサミド、アシルアミノ、
チオール、スルホニル、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、スルホンアミド、チオアリールオキシ、チオアルコキシ、
酸素複素環、窒素複素環および硫黄複素環；
（ｉｉｉ）Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、水素、アルキルおよびシクロアルキルからそれぞれ独立して選択され；そして
（ｉｖ）Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルケニル、アリールおよびアラルキルから選択され、
ただし：
ａ）ｎが１もしくは２であって、かつＲ４がｔ−ブチルもしくはメチルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は全てが水素というわけではない；
ｂ）ｎが１であって、かついくつかのＲ１が４−ジメチルアミノ、４−メチルもしくは４−メトキシであって、残りのＲ１が水素であって、かつＲ４がメチルである場合、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は全てが水素というわけではない；
ｃ）ｎが１であって、かついくつかのＲ１が３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルであって、残りのＲ１が水素であって、かつＲ４がｔｅｒｔ−ブチルである場合、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は全てが水素というわけではない；
ｄ）ｎが１であって、かつＲ４がｔｅｒｔ−ブチルもしくはフェニルであって、かつＲ２がメチルである場合、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は全てが水素というわけではない；
ｅ）ｎが１であって、かつＲ４がメチルもしくはフェニルであって、Ｒ５がメチルである場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は全てが水素というわけではない；
ｆ）ｎが１であって、かつＲ２およびＲ４がどちらもメチルである場合、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は全てが水素というわけではない；
ｇ）ｎが１であって、Ｒ２がメチルであって、かつＲ４がシクロヘキシルもしくはフェニルである場合、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は全てが水素というわけではない；
ｈ）ｎが１であって、いくつかのＲ１が２，５−ジメチルもしくは２，５−ジメトキシであって、残りのＲ１が水素であって、かつＲ４がシクロヘキシルである場合、Ｒ３およびＲ５は全てが水素というわけではない；そして
ｉ）ｎが４であって、かつＲ４がシクロヘキシルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は全てが水素というわけではない。
【００１７】
さらに別の実施形態において、本発明は式Ｉの化合物に関し、
【００１８】
【化６】
2006511488.tif 000005
【００１９】
ここで、ｎが１であって、かつ以下の単位がキラル中心である；
【００２０】
【化７】
2006511488.tif 000006
【００２１】
本発明のニトロン化合物の上記の定義は、文献における特定の開示を考慮する。文献は、式Ｉの少数のニトロンを明らかにし、かつ化学中間体としてのこれらの使用および他の同様の非薬学的応用におけるこれらの使用を教示する。この物質は、以下の表Ｉにおいて式Ｉとの関係の観点から示される。
【００２２】
【表１】
2006511488.tif 000007
【００２３】
このように上記に定義される新しい化合物は、表Ｉに含まれる構造を考慮し、そしてこれらを除外する。
【００２４】
上記に記載するように、本発明のある局面は、薬学的物質としてニトロン化合物を用いる。ニトロン化合物は、それらのニトロンコアとそれらのフェニル環との間のアルキレン架橋において存在し得る、１個〜６個のさらなる炭素原子を有するものとして広く定義される。これらのニトロンは、哺乳類における炎症および炎症に関連する疼痛を軽減するための治療剤として、有用である。さらに、これらのニトロン化合物は、神経障害性疼痛、ならびに外傷性の脳創傷および急性骨髄傷害のような状態を処置するための治療剤として有用である。特に、本発明のニトロンは、関節炎、炎症に関連する他の状態、および神経障害性疼痛の処置のために有用である。したがって、本発明はまた、組成物の調製のための本発明のニトロン化合物の使用も含み、そして特に、このような薬学的組成物が、上記に記載される状態、および本明細書において述べられるような他の状態の処置のために、本明細書中において本発明の一つの局面として列挙される。
【００２５】
したがって、さらなる局面において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリア、および活性成分として少なくとも一つのニトロン化合物を含有する薬学的組成物を含み、このニトロン化合物は、少なくともＰｈ−Ｚ−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（＝Ｏ）−を含み、ここで、Ｐｈは、置換もしくは非置換アリール部分を示し、かつＺは、アリール分子とニトロン炭素との間に共有結合される１個〜６個の長さの炭素原子の飽和脂肪族炭素鎖である。本発明はまた、炎症および神経障害性疼痛のような状態、外傷性の脳創傷および急性骨髄傷害のような状態、ならびに本明細書に列挙される他の状態の処置のための、本発明のこの局面の薬学的組成物の使用も含む。
【００２６】
本発明の薬学的組成物はまた、式に関しても定義され得、このように、薬学的に受容可能なキャリアおよび活性成分として一つ以上の式Ｉの化合物を含有し得る：
【００２７】
【化８】
2006511488.tif 000008
【００２８】
式Ｉにおいて：
（ｉ）ｎが１〜６にわたる値の整数であり；
（ｉｉ）各Ｒ１が、以下から独立して選択され：
水素、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アルカリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、
ハロ、ハロアルキル、
ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシル、アシル、カルボキシレート、カルボキシル、アルカノイルオキシ、
ニトレート、ニトライト、ニトリル、シアネート、イソシアネート、一級アミノ、二級アミノ、三級アミノ、アジド、カルボキサミド、アシルアミノ、
チオール、スルホニル、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、スルホンアミド、チオアリールオキシ、チオアルコキシ、
酸素複素環、窒素複素環および硫黄複素環；
（ｉｉｉ）Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が、水素、アルキルおよびシクロアルキルからそれぞれ独立して選択され；そして
（ｉｖ）Ｒ４が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルケニル、アリールおよびアラルキルから選択される。
【００２９】
したがって、別の局面において、本発明は、炎症に関連する状態を有する哺乳類を処置するための方法に関し、この方法は、薬学的に受容可能なキャリアおよび本明細書において定義されるような、少なくとも一つのニトロン化合物の効果的な炎症軽減量を含有する薬学的組成物を、哺乳類に投与する工程を包含する。対応して、本発明は、このような炎症に関連する状態の処置のための薬学的組成物の使用に及び、この状態は、非限定的な実施例により以下に記載される。
【００３０】
本発明の特定の実施形態において、炎症に関連すると考えられる状態ならびに上記の方法および本発明の薬学的組成物の使用に準ずるものにおいて処置される状態としては、慢性関節リウマチ；変形性関節炎；強直性脊椎炎；全身性エリテマトーデス；乾癬関節炎；とりわけ、アルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）のようなニューロン細胞死その他を含み得る神経変性疾患；などが挙げられる。さらに、本発明の化合物は、関節炎に関連する疼痛の処置ならびに神経障害性疼痛、外傷性の脳創傷および急性骨髄損傷の処置において、有用である。
【００３１】
本発明の方法および対応する使用は、したがって、神経障害性疼痛を処置するもしくは防止する効果的な用量の本発明の薬学的組成物を投与することによる、ヒトを含む哺乳類における神経障害性疼痛の処置もしくは防止に及ぶ。同様に、本発明は脳創傷もしくは骨髄障害を処置する効果的な用量の本薬学的組成物を哺乳類に投与する工程を包含することによる、哺乳類の脳または骨髄の外傷性の障害の処置を含む。
【００３２】
本発明の他の局面、ならびに関連する目的および利点は、以下の実例となる図面とともに以下の記載の概要から明らかになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
（発明の詳細な説明）
本発明の目的のために、式Ｉに関して記載されるニトロン化合物のような本発明のニトロン化合物が、従来のニトロン命名法を用いて命名され、すなわち、炭素−窒素二重結合（Ｃ＝Ｎ）の炭素原子がＣ位置で示され、炭素−窒素二重結合の窒素原子上の置換基がＮ接頭辞で示される。
【００３４】
いくつかの場合において、本発明のニトロンは、一つ以上のキラル中心を含み得る。代表的に、このような化合物は、ラセミ体混合物として調製される。しかし、所望される場合は、このような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体に富む混合物として、調製もしくは単離され得る。式Ｉのアルキルニトロンの全てのこのような立体異性体（および立体異性体に富む混合物）は、本発明の範囲に含まれる。純粋な立体異性体（もしくは立体異性体に富む混合物）は、例えば、当該分野において周知の光学的に活性な出発物質もしくは立体選択的な試薬を用いて調製され得る。代替的に、このような化合物のラセミ体混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを用いて分割され得る。
【００３５】
さらに、本発明のニトロン化合物の全ての幾何異性体は、本発明の範囲内に含まれ、例えば、ニトロン官能基の炭素−窒素二重結合の全ての異性体（すなわち、Ｅ異性体およびＺ異性体）が挙げられる。
【００３６】
（定義）
本発明のニトロン、薬学的組成物および方法について記載する場合、別に特定されなければ、以下の用語は以下の意味を有する。
【００３７】
「アシル」は、Ｒが水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルもしくはシクロアルキルである−Ｃ（Ｏ）Ｒ基をいう。
【００３８】
「アルカノイルアミド」もしくは「アシルアミノ」は、各Ｒが独立して水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルもしくはシクロアルキルである−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基をいう。
【００３９】
「アルカノイルオキシ」もしくは「アシルオキシ」は、Ｒが水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルもしくはシクロアルキルである−ＯＣ（Ｏ）Ｒ基をいう。
【００４０】
「アルケニル」は、一価の分枝もしくは非分枝の不飽和炭化水素基であって、好ましくは２個〜１０個の炭素原子を、より好ましくは２個〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１箇所の、好ましくは１〜２箇所の炭素−炭素不飽和二重結合を有する、炭化水素基をいう。好ましいアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）などが挙げられる。
【００４１】
「アルコキシ」もしくは「アルコキシル」は、Ｒがアルキルである−ＯＲ基をいう。好ましいアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピル、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【００４２】
「アルキル」は、一価の分枝もしくは非分枝の飽和炭化水素基であって、好ましくは１個〜約１０個の炭素原子を、より好ましくは１個〜８個の炭素原子を、さらにより好ましくは１個〜６個の炭素原子を有する、炭化水素基をいう。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｔｅｒｔ−オクチルなどのような基により例示される。用語「低級アルキル」は、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基をいう。
【００４３】
「アルキレン」は、二価の分枝もしくは非分枝の飽和炭化水素基であって、好ましくは１個〜１０個の炭素原子を有し、アリール環とニトロン基との間のスペーサーを定義するために使用される場合は、１個〜６個の炭素原子を有する、炭化水素基をいう。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などのような基により例示される。
【００４４】
「アルキニル」は、一価の分枝もしくは非分枝の不飽和炭化水素基であって、好ましくは２〜１０個の炭素原子およびより好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１箇所および好ましくは１〜２箇所の炭素−炭素不飽和三重結合を有する、炭化水素基をいう。好ましいアルキニル基としては、エチニル、プロパルジルなどが挙げられる。
【００４５】
「アミノ」は、−ＮＨ２基をいう。「置換アミノ」は、一つまでのＲが水素であって、かつ少なくとも一つのＲがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキルから独立して選択される−Ｎ（Ｒ）２基、ならびに両方のＲ基が連結されアルキレン基を形成する−Ｎ（Ｒ）２基をいう。一つのＲが非水素である場合、これは「二級」アミノであり、両方のＲが非水素である場合、これは「三級」アミノである。
【００４６】
「アミノカルボニル」もしくは「カルボキサミド」は、各Ｒが独立して水素、アルキル、アリールおよびシクロアルキルである−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基もしくはＲ基が連結されアルキレン基を形成する−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基をいう。
【００４７】
「アリール」は、６〜１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基であって、単環（例えばフェニル）もしくは多重縮合環（例えば、ナフチルもしくはアントリル）を有する、芳香族炭素環式基をいう。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００４８】
「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子の環状アルキル基であって、必要に応じて１〜３個のアルキル基により置換され得る一つの環式環または多重縮合環もしくは多重架橋環を有する、環状アルキル基をいう。このようなシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチルなどのような単環構造またはアダマンタニル基のような多重環もしくは架橋環構造が挙げられる。用語「低級シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基をいう。
【００４９】
「シクロアルケニル」は、４〜１０個の炭素原子の環状アルケニルであって、一つの環式環ならびに必要に応じて１〜３個のアルキル基により置換され得る少なくとも一つの内部不飽和点を有する、環状アルケニル基を示す。適切なシクロアルケニル基の例としては、例えば、シクロペント−３−エニル、シクロヘキソ−２−エニル、シクロオクト−３−エニルなどが挙げられる。
【００５０】
「ハロ」もしくは「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。好ましいハロ基はフルオロもしくはクロロのどちらかである。
【００５１】
「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基をいう。
【００５２】
「ニトライト」は、−ＮＯ基をいう。
【００５３】
「ニトロ」または「ニトレート」は、−ＮＯ２基をいう。
【００５４】
「チオアルコキシ」は、Ｒがアルキルである−ＳＲ基をいう。
【００５５】
「チオアリールオキシ」は、Ｒがアリールである−ＳＲ基をいう。
【００５６】
「チオール」は、−ＳＨ基をいう。
【００５７】
「アルカリール」は、一つ以上のアルキル置換基を有するアリール基をいう。
【００５８】
「アラルキル」は、アリール置換基を有するアルキル基をいう。
【００５９】
「アラルケニル」は、アリール置換基を有するアルケニル基をいう。
【００６０】
「アラルキニル」は、アリール置換基を有するアルキニル基をいう。
【００６１】
「ハロアルキル」は、一つ以上のハロ置換基を有するアルキル基をいう。
【００６２】
「ヒドロキシアルキル」は、一つ以上のヒドロキシ置換基を有するアルキル基をいう。
【００６３】
「アルコキシアルコキシル」は、Ｒがアルキルもしくはアルキレンであり得る−Ｏ−Ｒ−Ｏ−Ｒ構造において二つ以上のエーテル酸素を有するポリエーテル基をいう。
【００６４】
「アルキルスルホネート」は、Ｒがアルキル、シクロアルキルもしくはアラルキルである−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ基を示す。
【００６５】
「アリールスルホネート」は、Ｒがアリールである−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ基をいう。
【００６６】
「スルホンアミド」は、一つもしくは両方の水素がアルキルスルホネート基および／もしくはアリールスルホネート基により置換されているアミノ基をいう。
【００６７】
「スルホニル」は、−ＳＯ３Ｈ基をいう。
【００６８】
「イソシアネート」は、−ＮＣＯ基をいう。
【００６９】
「シアネート」は、−ＯＣＮ基をいう。
【００７０】
「アジド」は、−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ基をいう。
【００７１】
「カルバルコキシ」もしくは「カルボキシレート」は、Ｒがアルキルである−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基をいう。
【００７２】
「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈ基をいう。
【００７３】
「ニトリル」は、−Ｃ≡Ｎ基をいう。
【００７４】
「薬学的に受容可能な塩」は、その生物学的特性を保持し、かつ生物学的にも別の点でも所望されないことがない、本発明の化合物の任意の塩をいう。このような塩は、当該分野で周知の種々の有機的および無機的な対イオンに由来し得、これらとしては、例示として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが挙げられ；そしてこの分子が塩基性官能基を含む場合は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの様な有機的酸もしくは無機酸の塩である。用語「薬学的に受容可能なカチオン」は、酸性官能基の薬学的に受容可能なカチオン対イオンをいう。このようなカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどにより例示される。
【００７５】
（ニトロン）
特定の一連のニトロンは、Ｚが１〜６個の炭素原子の飽和脂肪族炭素鎖であって、Ｚ、ＲおよびＰｈについて特定の値を有するＰｈ−Ｚ−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（＝Ｏ）−構造またはＲ１基として水素およびアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシル、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、スルホンアミド、スルホニル、アシル、およびアリールから選択される０〜３の非水素が挙げられる式Ｉのいずれかを有する物質であり、両方の改変物は、本明細書中上記で、本発明の化合物に関して定義されたとおりである。
【００７６】
式Ｉに関して、特定の一連のＲ１基としては、水素、２−ヒドロキシ、３−ヒドロキシ、４−ヒドロキシ、２−スルホニル、２，４−ジスルホニル、４−メチル、４−イソプロピル、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ、３，５−ジ−ｔ−Ｂｕ−４−ヒドロキシ、および３，５−ジ−ｔ−Ｂｕ−４−メトキシメトキシが挙げられる。
【００７７】
特定のニトロンはまた、ｎが１〜４である式Ｉの化合物を含む。さらなる特定のニトロンは、ｎが２〜４である化合物を含む。
【００７８】
本発明の好ましいニトロンは、ｎ＝１かつＲ２、Ｒ３およびＲ５が全て水素であるかもしくは二つが水素で一つが低級アルキル基である式Ｉの物質；ならびにｎ＝２もしくは３かつＲ２、Ｒ３およびＲ５が全て水素ならびに二つまでが低級アルキルである式Ｉの物質である。ニトロンの中でも特に好ましいのは、Ｒ１およびＲ４が表ＩＩに示されるように選択されるニトロンである。
【００７９】
【表２】
2006511488.tif 000009
【００８０】
したがって、その組成物の別の局面において、本発明は、図９にもまた示される以下の個々の化合物の各々に関する。
【００８１】
化合物１        Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（２−フェニルエチル）ニトロン
化合物２        Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−｛２−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］エチル｝ニトロン
化合物３        Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ニトロン
化合物４        Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ニトロン
化合物５        Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニル］ニトロン
化合物６        Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−イソプロポキシフェニル）エチル］ニトロン
化合物７        Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−エトキシフェニル）エチル］ニトロン
化合物８        Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−ベンゼンスルホニルオキシ）フェニル］エチル］ニトロン
化合物９        Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−アセトアミドフェニル）エチル］ニトロン
化合物１０      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−ベンゼンスルホンアミドフェニル）  エチル］ニトロン
化合物１１      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−Ｎ，Ｎ−ジベンゼンスルフイミドフェニル）エチル］ニトロン
化合物１２      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（５−フェニルペンチル）ニトロン
化合物１３      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−イソプロピルフェニル）−１−メチルエチル］ニトロン
化合物１４      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（４−フェニルプロピル）ニトロン
化合物１５      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−エチル］ニトロン
化合物１６      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［１−メチル−２−（４−メトキシフェニル）エチル］ニトロン
化合物１７      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−フェニルメチルニトロン
化合物１８      Ｎ−シクロヘキシル−Ｃ−（２−フェニルエチル）ニトロン
化合物１９      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［４−フェニルブチル］ニトロン
化合物２０      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［１−（フェニル）エチル］ニトロン
化合物２１      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エチル］ニトロン
化合物２２      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）メチル］ニトロン
化合物２３      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［４−（メトキシ−フェニル）プロピル］ニトロン、およびこれらの薬学的に受容可能な塩。
【００８２】
（一般的合成手順）
本発明のニトロンは、以下の一般的方法および手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。代表的もしくは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、別に記載されなければ、他のプロセス条件もまた用いられ得ることが認められる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質もしくは溶媒により変化し得るが、このような条件は、慣用的な最適化手順により、当業者によって決定され得る。
【００８３】
さらに、当業者にとって明らかなように、特定の官能基が所望されない反応をするのを保護するために、従来の保護基が必要であり得る。特定の官能基のための適切な保護基ならびに保護および脱保護のための適切な条件は、当該分野において周知である。例えば、多くの保護基、ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１およびそれらに引用される参考文献に記載される。
【００８４】
合成の好ましい方法において、本発明のニトロンは、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が上記に定義される、式ＩＩのカルボニル化合物：
【００８５】
【化９】
2006511488.tif 000010
【００８６】
をＲ４が上記に定義される、式ＩＩＩのヒドロキシルアミン：
【００８７】
【化１０】
2006511488.tif 000011
【００８８】
とカップリングすることにより調製される。ヒドロキシルアミンは、通常、酸性塩として存在する。
【００８９】
このカップリング反応は、代表的に、カルボニル化合物ＩＩを、少なくとも１当量、好ましくは約１．１当量〜約２当量のヒドロキシルアミンＩＩＩと、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどのような不活性極性溶媒中で接触させる工程により実施される。この反応は、好ましくは、約０℃〜約１００℃の温度で、約１時間〜約４８時間実施される。必要に応じて、塩酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シリカゲルなどのような酸の触媒量が、この反応に使用され得る。式ＩＩにおけるＲ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ３である場合、少なくとも２当量のヒドロキシルアミンＩＩＩがこの反応に用いられる。反応が完了すると、式Ｉのニトロンは、沈殿、クロマトグラフィー分離、濾過、蒸留、昇華などを含む通常の方法により回収される。
【００９０】
式ＩＩＩのヒドロキシルアミン化合物は、通常の手順により公知の化合物から調製され得る、公知の化合物である。代表的に、式ＩＩＩのヒドロキシルアミン化合物は、活性化亜鉛／酢酸、活性化亜鉛／塩化アンモニウムもしくはアルミニウム／水銀アマルガムのような適切な還元剤を用いて、対応するニトロ化合物（すなわち、Ｒ４が上記に定義される、Ｒ４−ＮＯ２）を還元する工程により調製される。この反応は、代表的に、約１５℃〜約１００℃にわたる温度で、約０．５時間〜約１２時間、好ましくは約２時間〜６時間、亜鉛試薬の場合はアルコール／水混合物のような、もしくはアルミニウムアマルガムの場合はエーテル／水混合物のような水性反応溶媒中で実施される。脂肪族ニトロ化合物も、（それらの塩の形態で）テトラヒドロフラン中で、ボランを用いてヒドロキシルアミンに還元され得る。いくつかのヒドロキシルアミンは、限定された安定性しか有しないので、このような化合物は、通常、式ＩＩのカルボニル化合物との反応の直前に調製される。
【００９１】
本発明における使用のための好ましいヒドロキシルアミンとしては、Ｎ−イソプロピルヒドロキシルアミン、Ｎ−ｎ−プロピルヒドロキシルアミン、Ｎ−ｎ−ブチルヒドロキシルアミン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン、Ｎ−シクロヘキシルヒドロキシルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
（薬学的組成物）
薬剤として用いられる場合、本発明のニトロンは、代表的に、薬学的組成物の形態で投与される。このような組成物は、薬学分野において周知の手順を用いて調製され得、少なくとも一つの活性な化合物を含有し得る。
【００９３】
一般に、本発明の化合物は、薬学的に有効な量で投与される。実際に投与される化合物の量は、代表的に、関連する状況に照らして医師により決定され、関連する状況としては、処置されるべき状態、投与経路の選択、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重症度などが挙げられる。
【００９４】
本発明の薬学的組成物は、例示として、経口経路、局所経路、直腸経路、経皮経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、鼻腔内経路などを含むいずれかの適切な経路により投与され得る。意図された送達の経路に依存して、本発明の化合物は、好ましくは、経口組成物、局所組成物もしくは注射可能組成物のいずれかとして処方される。
【００９５】
経口投与のための薬学的組成物は、バルク液体溶液もしくはバルク液体懸濁剤、またはバルク粉末の形態を取り得る。しかし、より一般的には、このような組成物は、正確な投与を容易にする単位投与形態において示される。用語「単位投与形態」は、ヒト被験体および他の哺乳動物のための、単位の投薬量として適切な物理的に分離した単位を言い、各単位は、適切な薬学的賦形剤と共に、所望の治療効果を生むように計算された所定量の活性物質を含有する。代表的な単位投与形態としては、液体組成物の前もって充填され、前もって測定されたアンプルもしくはシリンジ、または固体組成物の場合は、丸剤、錠剤、カプセル剤などが挙げられる。このような組成物において、ニトロン化合物は、通常少ない成分（約０．１重量％〜約５０重量％もしくは好ましくは、約１重量％〜４０重量％）であり、残りは、種々のビヒクルもしくはキャリアであり、そして加工助剤が、所望の投与形態を形成するための補助となる。
【００９６】
経口投与に適切な液体形態は、緩衝液を有する適切な水系もしくは非水系のビヒクル、懸濁剤および分配剤、着色剤、芳香剤などを含み得る。固体形態は、例えば、以下の成分のいずれかもしくは同様の特徴の化合物を含み得る：微結晶セルロース、トラガカントもしくはゼラチンのような、結合剤；デンプンもしくはラクトースのような、賦形剤；アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌもしくはコーンスターチのような、崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような、滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素のような、滑沢剤；スクロースもしくはサッカリンのような、甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ風味剤のような、風味剤。
【００９７】
局所組成物は、代表的に、通常約０．０１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約１０重量％、そしてより好ましくは、約０．５重量％〜約１５重量％に及ぶ量の活性な成分を含む局所的な軟膏もしくはクリームとして処方される。軟膏として処方される場合、活性成分は代表的にパラフィン軟膏基剤もしくは水混合性のいずれかの軟膏基剤と組み合わされる。代替的に、活性成分は、例えば、水中油クリーム基剤とともにクリームに処方され得る。このような局所処方は当該分野において周知であり、そして一般に、活性成分もしくは処方物の皮膚透過または安定性の促進のための付加的な成分を含有する。このような公知の局所処方物および成分の全てが本発明の範囲に含まれる。
【００９８】
本発明の化合物および組成物はまた、経皮デバイスにより投与され得る。したがって、局所投与は、貯留性もしくは多孔性の膜型様式または固体マトリックス様式のどちらかのパッチを用いて成し遂げられ得る。同様に、化合物および組成物は、肺への送達のために調製および処方され得、当該分野において周知の方法で吸入のために適合された形態において調製され得る。
【００９９】
注入可能な組成物は、代表的に、注入可能な滅菌食塩水もしくはリン酸塩緩衝化食塩水または当該分野において公知の他の注入可能なキャリアに基づく。上記のように、このような組成物におけるアルキルニトロン化合物は、代表的に少量成分であり、しばしば、約０．０５重量％〜約２重量％であり、残りは注入可能なキャリアなどである。
【０１００】
上記に記載される経口投与および局所投与可能な組成物のための成分もしくは注入可能な組成物のための成分は、単に代表的なものにすぎない。他の物質および製造技術などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、１９９０、Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１８０４２のパート８に記載され、本明細書中に参考として援用される。
【０１０１】
本発明の化合物はまた、代表的徐放性形態においてもしくは徐放性薬物送達系により投与され得る。徐放性物質の記載は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて援用される物質において見出され得る。
【０１０２】
以下の処方の例は代表的な本発明の薬学的組成物を示す。しかし、本発明は、以下の薬学的な組成物に限定されない。
【０１０３】
（処方物１−錠剤）
式Ｉの化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤と約１：２の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。錠剤プレス機において、混合物を２４０ｍｇ〜２７０ｍｇの錠剤（錠剤一つにつき８０ｍｇ〜９０ｍｇの活性ニトロン化合物）に成形する。
【０１０４】
（処方物２−カプセル剤）
式Ｉの化合物を、乾燥粉末としてデンプン希釈剤と約１：１の重量比で混合する。混合物を２５０ｍｇのカプセル剤（カプセル剤一つにつき１２５ｍｇの活性ニトロン化合物）に充填する。
【０１０５】
（処方物３−液体）
式Ｉの化合物（１２５ｍｇ）、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）を混和し、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、そして次に前もって作製した微晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９、５０ｍｇ）との水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香味剤、および染料を水で希釈し、添加し攪拌する。その後、十分な水を添加し、全量を５ｍｌとする。
【０１０６】
（処方物４−注入）
式Ｉの化合物を注入可能な緩衝化滅菌食塩水性媒質に溶解し、約５ｍｇ／ｍｌの濃度とする。
【０１０７】
（処方５−軟膏）
ステアリルアルコール（２５０ｇ）および白色ワセリン（２５０ｇ）を約７５℃で融解し、そして次に式Ｉの化合物（５０ｇ）、メチルパラベン（０．２５ｇ）、プロピルパラベン（０．１５ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１０ｇ）、およびプロピレングリコール（１２０ｇ）を水（約３７０ｇ）中に溶解した混合物を添加し、結果として生じる混合物を固化するまで攪拌する。
【０１０８】
（化合物の有効性）
本発明の化合物および薬学的組成物は、ヒトを含む哺乳類において、炎症に関連する状態、慢性疼痛症候群、全身性疼痛症候群、神経障害性疼痛および中枢神経系に対する急性の損傷のような急性の外傷性の傷害を含む、疼痛状態を処置するための治療剤としての使用を見出す。したがって、上記のように、本発明は、本明細書中に記載の状態の処置のための本化合物および薬学的組成物の使用、ならびにこのような処置のためのこのような薬学的組成物の調製のための本化合物の使用に及ぶ。
【０１０９】
神経障害性疼痛の定義に含められる疼痛状態の以下のより完全な列挙は、ＰＡＩＮ  ＭＡＮＡＧＥＭＥＮＴ、Ｒｏｃｈｅｌｌｅ  ＷａｇｎｅｒおよびＲｏｂｅｒｔ  Ｒ．Ｍｙｅｒｓにおいて見出され得る。
【０１１０】
（神経障害性疼痛の例および原因）
（末梢神経障害）
エントラップメントニューロパシー
神経切断（手術を含む）
カウザルギー
切断痛および断端痛
神経腫
単神経障害後の疼痛
（他の単神経障害）
糖尿病性単神経障害
悪性神経／叢浸潤
叢照射
虚血性照射
結合組織疾患（慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、結節性多発性動脈炎）
（多発性神経障害）
糖尿病性多発性神経障害
アルコール性多発性神経障害
栄養性多発性神経障害
アミロイド
ファブリー病
化学物質性（例えば、抗癌治療）多発性神経障害
特発性多発性神経障害
ＡＩＤＳ神経障害
（神経節根および脊髄神経節）
椎間板ヘルニア／圧迫
疱疹後神経痛もしくは三叉神経神経痛
クモ膜炎
神経根引き抜き損傷
腫瘍圧迫
手術性神経根切断
（脊髄）
外傷、相互作用、半側切断
（リッサウアー路切断）
空洞
多発性硬化症
腫瘍圧迫
動静脈先天異常
悪液質（Ｄｙｓｃｒａｐｈｉｓｍ）
ビタミンＢ１２欠乏症
脊髄内出血
梅毒性脊髄炎
交連脊髄切開
（脳幹）
ヴァレンベルグ症候群
多発性硬化症
結核腫
腫瘍
空洞
（視床）
梗塞
腫瘍
主な感覚核における手術性損傷
出血
（コリカル／サブコリカル（Ｃｏｒｒｉｃａｌ／ｓｕｂｃｏｒｒｉｃａｌ））
梗塞
外傷
腫瘍
動静脈先天異常
本発明のアルキルニトロン化合物および薬学的組成物により処置され得る炎症関連状態の中には、関節炎の種々の形態があり、これらとしては、慢性関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、乾癬性関節炎などが挙げられるが、これらに限定されない。他の炎症関連状態としては、例示として、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、敗血症性ショック、らい性結節性紅斑、敗血症、ブドウ膜炎、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、器官拒絶反応、神経炎症状態、心臓炎症状態などが挙げられる。上記のように、原因として炎症に関連していると考えられる特定の状態としては、神経変性疾患が挙げられ、これは、それらの顕著な特徴の内に、同時に生じる神経炎症および神経細胞死を有する。したがって、アルツハイマー病、パーキンソン病およびＡＬＳのような状態は、本明細書中で、このような疾患の非限定的な代表的な例として提供される。
【０１１１】
関節炎のような長期間の状態の処置のためには、処置のためのレジメンは、多くの月もしくは多くの年に及び得、したがって、患者の便宜および患者が許容するために、経口投与が好まれる。経口投与により、一日あたり１〜５経口投与、そして特に２〜４経口投与、そして代表的には３経口投与が代表的なレジメンである。これらの投与様式を用いて、各投与は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇのニトロンを提供し、好ましい用量は、各提供が、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、そして特に約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇである。
【０１１２】
本発明の化合物は、唯一の活性な物質として投与され得、もしくは、それらはシクロオキシゲナーゼ阻害物質、５−リポキシゲナーゼ阻害物質、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド、末梢性の鎮痛剤（例えば、ゾメピラック、ジフルニゾル（ｄｉｆｌｕｎｉｓｏｌ）など）、および他の活性なニトロン誘導体と組み合わせて投与され得る。
【０１１３】
慢性神経障害性疼痛のような長期間の状態の処置のためには、処置のためのレジメンは多くの月もしくは多くの年に及び得、したがって、患者の便宜および患者が許容するために経口投与が好まれる。経口投与では、一日あたり１〜５経口用量、そして特に２〜４経口用量、そして代表的には３経口用量が代表的なレジメンである。これらの投与様式を用いて、各用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇのニトロンを提供し、好ましい用量は、各々が、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、そして特に約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇを提供する。
【０１１４】
本ニトロン化合物は、唯一の活性な物質として投与され得るか、もしくは、それらはオピオイド鎮痛剤のような他の活性な鎮痛剤と組み合わせて投与され得る。
【０１１５】
以下の合成実施例および生物学的実施例は、本発明を説明するために提供され、いかなる様式でも、本発明の範囲を限定するものとして解釈するべきではない。
【実施例】
【０１１６】
以下の実施例において、以下の略語は以下の意味を有する。以下に定義されない略語は、それらの一般に受容される意味を有する。
【０１１７】
ｄｅｃ            ＝    分解物
ｄＨ２Ｏ          ＝    蒸留水
ＥＬＩＳＡ        ＝    酵素結合免疫測定法
ＥｔＯＡｃ        ＝    酢酸エチル
ＥｔＯＨ          ＝    エタノール
ｇ                ＝    グラム
ｈ                ＝    時間
ｉｐ              ＝    腹腔内
Ｌ                ＝    リットル
ＭＡＰキナーゼ    ＝    マイトジェン−活性化タンパク質キナーゼ
ｍｉｎ            ＝    分
Ｍ                ＝    モーラー
ＭｅＯＨ          ＝    メタノール
ｍｇ              ＝    ミリグラム
ｍｌ              ＝    ミリリットル
ｍｍｏｌ          ＝    ミリモル
ｍ．ｐ．          ＝    融点
Ｎ                ＝    正常
ｐｏ              ＝    口を介して、経口
ｑ                ＝    カルテット
ｑｕｉｎｔ．      ＝    クウィンテット
ｓ                ＝    シングレット
ｔ                ＝    トリプレット    
ＴＨＦ            ＝    テトラヒドロフラン
ｔｌｃ            ＝    薄層クロマトグラフィー
μｇ              ＝    マイクログラム
μＬ              ＝    マイクロリットル
ＵＶ              ＝    紫外線
ｒｔ              ＝    室温。
【０１１８】
以下の実施例において、全ての温度は（別に示されなければ）セ氏温度である。実施例１〜実施例２３は種々のニトロンの合成を記載し；そして実施例Ｉ〜実施例Ｖはこのような化合物の試験を記載する。
【０１１９】
（実施例１）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（２−フェニルエチル）ニトロン（化合物１）
３−フェニルプロピオンアルデヒド（１０．０ｇ、７４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）とベンゼン（１５０ｍｌ）との混合物に、クロロホルム（２５ｍｌ）を透明な液体が得られるまで添加した。この透明な液体にＮ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン（７．３１ｇ、８２．０ｍｍｏｌ、１．１（当量）を添加し、結果として生じた混合物を、窒素およびＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ下で２２時間還流した。冷却すると油状物質が分離した。この油状物質を分離し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（２−フェニルエチル）ニトロン（７．３１ｇ、４５．１％）を明るい色の油状物質として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
δ７．３０−７．２７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８０（ｔ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），２．７７−２．６２（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），１．４６（Ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）。
【０１２０】
（実施例２）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−｛２−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］エチル｝ニトロン（化合物２）
ａ．３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノール（化合物２）
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（８．３７ｇ、２２０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）懸濁液に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（２５．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ、１当量）溶液を室温で滴下し、混合物を６０℃で２時間攪拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、そして真空中で濃縮し、３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノールを白色固体（１５．９５ｇ、６９．９％）として得た。
【０１２１】
ｂ．３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−１−プロパノール
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のＮａＨ（０．７０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、１．１当量）懸濁液に、窒素気流下で、ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノール（４．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液を室温で滴下し、そして結果として生じた混合物を１５分間攪拌した。クロロメチルメチルエーテル（２．２２ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をこの混合物に滴下し、そしてこの混合物を室温で２時間攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、３−［４−（メトキシメトキシフェニル）］−１−プロパノール（３．６６ｇ、７０．９％）を無色油状物質として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．２１（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｔ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），１．８６（ｑ，２Ｈ）。
【０１２２】
ｃ．３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−１−プロピオナール
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノール（３．６６ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液と、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中のピリジニウムクロロクロメート（６．０３ｇ、２８．０ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に室温で添加し、そしてこの混合物を３．５時間攪拌した。この反応混合物をヘキサン（１５０ｍｌ）で希釈し、シリカゲル（６０ｇ）を通して濾過した。このシリカゲルをヘキサンとＥｔＯＡｃ（１：１、２００ｍｌ）との混合物で溶出した。次に、合わせた濾液を真空中で濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］プロピオナール（３．２２ｇ、８９．２％）を無色油状物質として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ９．８１（ｔ，１Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．９４−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０１２３】
ｄ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−｛２−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］エチル｝ニトロン
３−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］プロピオナール（１．６２ｇ、８．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン（０．９３ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加し、続いて１０滴の濃ＨＣｌを添加した。この混合物を室温で１８時間攪拌した。次に、この混合物を真空中で濃縮し、明るい色の油状物質を得た。残査油状物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）続いてＥｔＯＡｃにより精製し、表題化合物（０．８７ｇ、３９．４％）を明るい色の油序湯物質として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１２（ｄ，２Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｔ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．７９（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０１２４】
（実施例３）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ニトロン（化合物３）
ａ．３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパナール
［（メトキシメトキシ）フェニル］−１−プロピオナール（１．６０ｇ、８．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）とＴＨＦ（５０ｍｌ）との混合物に、１２Ｍ  ＨＣｌ（６．８ｍｌ）を添加し、次に混合物を室温で２時間攪拌した。水（５０ｍｌ）をこの混合物に添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、そして濃縮し、３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロピオナールを油状物質（０．９２ｇ、７４．２％）として得た。
【０１２５】
ｂ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）］ニトロン
３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロピオナール（１．０２ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）とメタノール（５０ｍｌ）との混合物に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン（０．７１ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、１．１当量）および濃ＨＣｌ（５滴）を添加した。次に、この混合物を室温で１５時間攪拌し、続いて１９時間還流した。真空中での濃縮により、固体および油状物質を得、これらを、フラッシュクロマログラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により、次に、ＥｔＯＡｃにより精製し、融点１４３．５℃の白色固体を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．２０（ｔ，Ｊ＝５．３２，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６６，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６６，２Ｈ），２．７９−２．６９（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０１２６】
（実施例４）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ニトロン（化合物４）
３−（４−メトキシフェニル）−１−プロピオナール（１０．００ｇ、６０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびメタノール（１５０ｍｌ）の溶液にＮ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン（６．５１ｇ、７３．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、結果として生じた混合物を窒素気流下６時間還流した。この反応混合物を真空中で濃縮し、油状物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ニトロン（７．１３ｇ、４９．８％）を茶色油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ３）δ７．１３（ｄ，２Ｈ），６．８６−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．７９（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０１２７】
（実施例５）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニル］エチルニトロン（化合物５）
ａ．３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニル］−１−プロピオナール
３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロピオナール（１．７０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）とＣＨ２Ｃｌ２（３０．０ｍｌ）との溶液に、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネート（６３．２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。勢いよく攪拌しながら、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．１ｍｌ）溶液を滴下し、そしてこの混合物を室温で１．５時間攪拌した。次に、この混合物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、そして真空中で濃縮して明るい色の油状物質（２．５ｇ、９７．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８１（ｔ，１Ｈ），７．１２−７．０８（ｄ，２Ｈ），６．９９−６．９６（ｄ，２Ｈ），５．３８（ｔ，１Ｈ），４．０７−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．６０（ｍ，５Ｈ）。
【０１２８】
ｂ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニル］エチルニトロン
メタノール（５０ｍｌ）中の３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニル］−１−プロピオナール（２．５０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）混合物にＮ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン（１．１３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、そして次に室温で１８時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、表題ニトロン（０．７６０ｇ、２２．４２％）を融点６８−７０℃の白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１０（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），６．７９（ｔ，１Ｈ），５．３８（ｔ，１Ｈ），３．９２−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７４（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．６２（ｍ，７Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０１２９】
（実施例６）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−イソプロポキシフェニル）エチル］ニトロン（化合物６）
ａ．３−［４−（２−イソプロポキシ）フェニル］−１−プロパノール
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノール（３．００ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、１当量）溶液にＮａＨ（０．４５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、１当量）を室温で少しずつ添加し、そして結果として生じた混合物を１５分間攪拌した。２−ヨードプロパン（１．８８ｍｌ、１８．８ｍｍｏｌ、１当量）を室温で混合物に滴下し、この混合物を２．５時間攪拌した、この反応混合物を次に水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、３−［４−（２−イソプロポキシ）フェニル］−１−プロパノール（１．５２ｇ、４１．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），４．５３−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６５（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），２．６７−２．６１（ｔ，Ｊ＝６．７，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０１３０】
ｂ．３−［４−（２−プロポキシ）フェニル］−１−プロピオナール
（１０ｍｌ）中の３−［４−プロポキシ）フェニル］−１−プロパノール（１．５２ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中のピリジニウムクロロクロメート（２．５３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．５当量）混合物に室温で添加し、そしてこの混合物を３．５時間攪拌した。この反応混合物をヘキサン（１００ｍｌ）で希釈し、そしてシリカゲル（２０ｇ）を通して濾過した。このシリカゲルを、ヘキサンとＥｔＯＡｃ（１：１）の混合物で溶出した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、表題化合物（１．３８ｇ、９２．０％）を淡黄色油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８１（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），４．５５−４．４６（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７１（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０１３１】
ｃ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−プロポキシフェニル）エチル］ニトロン
メタノール（５０ｍｌ）中の３−［４−（２−プロポキシ）フェニル−１−ピロピオナール（１．３８ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン（０．７７ｇ、８．６ｍｍｏｌ、１．２当量）および３滴の濃ＨＣｌを添加し、そして混合物を１７時間還流した。この混合物を真空中で濃縮し、表題のニトロン（１．７０ｇ、８９．５％）を融点７１〜７２℃の淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ６．８１（ｄ，２Ｈ），４．５９−４．５０（ｑ，１Ｈ），２．７１−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．２４−１．２１（２ｓ，６Ｈ）。
【０１３２】
（実施例７）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−エトキシフェニル）エチル］ニトロン（化合物７）
ａ．３−（４−エトキシフェニル）−１−プロパノール
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノール（３．００ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、１当量）溶液にＮａＨ（０．４５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、０．９５当量）を室温で少しずつ添加し、そして結果として生じた混合物を１５分間攪拌した。ヨードエタン（１３．７ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ、１当量）を滴下し、そしてこの混合物を２．５時間攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、そして真空中で濃縮して表題化合物（２．９０ｇ、８１．７％）を得、これをそのまま次の工程に使用した。
【０１３３】
ｂ．３−（４−エトキシフェニル）−１−プロピオナール
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の３−（４−エトキシフェニル）−１−プロパノール（２．９０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中のピリジニウムクロロクロメート（５．２１ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、１．５当量）懸濁液に室温で添加し、そして混合物を３．５時間攪拌した。この反応混合物をヘキサン（１００ｍｌ）で洗浄し、シリカゲル（６０ｇ）を通して濾過した。このシリカゲルをヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（１：１）で溶出した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、３−（４−エトキシフェニル）−１−プロピオナール（２．５１ｇ、８７．５０％）を淡黄色油状物質として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８１（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），４．０３（ｑ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）。
【０１３４】
ｃ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−エトキシフェニル）エチル］ニトロン
メタノール（１００ｍｌ）中の３−（４−エトキシ）フェニル−１−プロピオナール（２．５１ｇ，１４．０ｍｍｏｌ，１．０当量）溶液にＮ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン（１．３８，１５．５ｍｍｏｌ，１．１当量）、濃ＨＣｌ（５滴）を添加し、そして混合物を２２時間還流した。この混合物を真空中で濃縮して油状物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、２：１）により精製してＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−エトキシフェニル）エチル］ニトロン（１．４４ｇ，４０．９％）を融点５４℃〜５７℃の黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１１（Ｊ＝８．４，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），３．９７（ｑ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），２．５７−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）。
【０１３５】
（実施例８）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−ベンゼンスルホニルオキシ）フェニル］エチル］ニトロン（化合物８）
ａ．３−［（４−ベンゼンスルホニルオキシ）フェニル］−１−プロパノール
ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）中の３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノール（３．３０ｇ，２１．７ｍｍｏｌ，１．０当量）溶液にトリエチルアミン（３．８ｍｌ，２７．１ｍｍｏｌ，１．２５当量）を添加し、そしてこの混合物を１５分間攪拌した。ベンゼンスルホニルクロライド（２．９６ｍｌ，２３．２ｍｍｏｌ，１．０７当量）を次に滴下し、そして混合物を３日間攪拌した。反応混合物を５％ＫＩ溶液（１００ｍｌ，ｐＨ＝７．０）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を５％ＫＩ溶液、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４によって乾燥した。この抽出物の濃縮により油状物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ２：１）により精製し、表題化合物（３．２０ｇ，５０．５％）を油状物質として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，２Ｈ）。
【０１３６】
ｂ．３−［（４−ベンゼンスルホニルオキシ）フェニル］−１−プロピオナール
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の３−（４−ベンゼンスルホニルフェニル）−１−プロパノール（３．２０ｇ，１０．９ｍｍｏｌ，１．０当量）溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中のピリジニウムクロロクロメート（３．５２ｇ，１６．４ｍｍｏｌ，１．５当量）懸濁液に添加し、そしてこの混合物を１８時間、室温で攪拌した。この反応混合物をヘキサン（１００ｍｌ）で洗浄し、そしてシリカゲル（６０ｇ）を通して濾過した。このシリカゲルをヘキサンとＥｔＯＡｃ（１：１）の混合物により溶出した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、表題化合物（３．１６ｇ，９９．５０％）を淡黄色油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．６８（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｔ，３Ｈ），７．６７（ｔ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），４．０３（ｑ，２Ｈ），２．８５−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．５２−２．５０（ｍ，３Ｈ）。
【０１３７】
ｃ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−ベンゼンスルホニルオキシ）フェニル］エチル］ニトロン
メタノール（１５０ｍｌ）中の３−［（４−ベンゼンスルホニルオキシ）フェニル］−１−プロピオナール（３．１６ｇ，１０．９ｍｍｏｌ，１．０当量）溶液にＮ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン（１．０７ｇ，１２．０ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、そしてこの混合物を２０時間還流した。この混合物を真空中で濃縮して油状物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）により精製し、表題のニトロン（２．５７ｇ，６５，２％）をオフホワイトの油状物質として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），７．５５−７．４６（ｔ，２Ｈ），７．１１（ｔ，２Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），２．８３−２．７３（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｔ，９Ｈ）。
【０１３８】
（実施例９）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−アセトアミドフェニル）エチル］ニトロン（化合物９）
ａ．Ｎ−（４−ヨードフェニル）アセトアミド
４−ヨードアニリン（２０．００ｇ，９０．０ｍｍｏｌ，１．０当量）、トリエチルアミン（３８．４ｍｌ，２７４ｍｍｏｌ，３．０当量）、およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）の混合物を０℃に冷却した。無水酢酸（２６．０ｍｌ，２７０ｍｍｏｌ，３．０当量）を滴下した。この反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、そして室温で２時間攪拌した。真空中で揮発性物質を除去し、そして固体残渣を３０ｍｌの熱ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この溶液をフリーザー中に７２時間放置した。分離した固体を濾過し、そして真空中で乾燥してＮ−（４−ヨードフェニル）アセトアミド（２０．３５ｇ，８６．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５８−７．２８（ｄ，２Ｈ），７．２５−７．２３（ｄ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０１３９】
ｂ．３−（４’−アセトアミドフェニル）−１−プロパナール
Ｎ−（４−ヨードフェニル）アセトアミド（１０．８ｇ，４２ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＤＭＦ（５０．０ｍｌ）の混合物にテトラブチルアンモニウムクロライド（１１．７ｇ，４２ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＮａＨＣＯ３（８．７ｇ，１０５ｍｍｏｌ）、およびアリルアルコール（４．２ｍｌ，６３ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加し、そしてこの混合物を１０分間攪拌した。結果として生じた混合物にＰｄＣｌ２（１．２１ｇ，９．６ｍｍｏｌ，０．２３当量）を添加し、そしてこの混合物を窒素気流存在下、４５時間攪拌した。結果として生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を５％ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ７０：３０）により精製し、３−（４’−アセトアミドフェニル）−１−プロパナール（１．９２ｇ，２３．１％）を得、これをそのまま次の工程において使用した。
【０１４０】
ｃ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−アセトアミドフェニル）エチル］ニトロン
トルエン（２００ｍｌ）中の３−［（４−アセトアミドフェニル］−１−プロピオナール（１．９２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，１．０当量）溶液にＮ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン（１．０７ｇ，１２．０ｍｍｏｌ，１．２当量）、ｐ−トルエンスルホン酸（結晶数個）を添加し、そしてこの混合物を窒素気流存在下およびＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ存在下、２５時間還流した。この混合物を真空中で濃縮して油状物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ７０：３０）により精製し、続いてＥｔＯＡｃ中の５％メタノールによりカラムを洗浄してＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−アセトアミドフェニル）エチル］ニトロン（０．７７０ｇ，２９．４％）をベージュ色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．７２（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０１４１】
（実施例１０）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−ベンゼンスルホンアミドフェニル）エチル］ニトロン（化合物１０）
ａ．４−ベンゼンスルホンアミド−１−ヨードベンゼン
４−ヨードアニリン（１０．００ｇ，４５．７ｍｍｏｌ，１．０当量）、トリエチルアミン（６．３６ｍｌ，４５．７ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）の混合物を０℃に冷却した。ベンゼンスルホニルクロライド（５．８５ｍｌ，４５．７ｍｍｏｌ，１．０当量）を滴下した。この反応混合物を３時間、室温で攪拌し、そして次に真空中で濃縮して白色固体（８．４５ｇ，５１．５％）を得、これを乾燥してそのまま次の工程において使用した。
【０１４２】
ｂ．３−（４−ベンゼンスルホンアミドフェニル）−１−プロピオナール
ＤＭＦ（５０．０ｍｌ）中の４−ベンゼンスルホンアミド−１−ヨードベンゼン（８．４５ｇ，２３．５ｍｍｏｌ，１．０当量）の混合物にテトラブチルアンモニウムクロライド（６．５４ｇ，２３．５ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＮａＨＣＯ３（４．９４ｇ，５８．８ｍｍｏｌ）、およびアリルアルコール（２．０５ｍｌ，３５．３ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加し、そしてこの混合物を１０分間攪拌した。結果として生じた混合物にＰｄＣｌ２（０．９５ｇ，５．４ｍｍｏｌ，０．２３当量）を添加し、そしてこの混合物を窒素気流存在下、７０時間攪拌した。結果として生じた混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた抽出物を５％ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、そして真空中で濃縮して油状物質を得た。残査をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：１）により精製して３−（４−ベンゼンスルホンアミドフェニル）−１−プロピオナール（４．００ｇ，５８．８％）を淡黄色油状物質として得、これをそのまま次の工程において使用した。
【０１４３】
ｃ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−ベンゼンスルホンアミドフェニル）エチル］ニトロン
メタノール（５０ｍｌ）中の３−（４−ベンゼンスルホンアミドフェニル）−１−プロピオナール（１．０４ｇ，３．５９ｍｍｏｌ，１．０当量）溶液にＮ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン（０．３５ｇ，３．９５ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、そしてこの混合物を１８時間還流した。この混合物を真空中で濃縮して彩黄色固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：１）により精製してＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−ベンゼンスルホンアミドフェニル）エチル］ニトロン（０．８３０ｇ，６４．３％）を融点１６０℃のベージュ色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７３（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．３６（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，４Ｈ），６．８０（ｔ，１Ｈ），２．７８−２．６４（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０１４４】
（実施例１１）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−Ｎ，Ｎ−ジベンゼンスルフィミドフェニル）エチル］ニトロン（化合物１１）
ａ．４−（Ｎ，Ｎ−ジベンゼンスルフィミド）−１−ヨードベンゼン
４−ヨードアニリン（１０．００ｇ，４５．７ｍｍｏｌ，１．０当量）およびトリエチルアミン（１９．１ｍｌ．１３７ｍｍｏｌ，３．０当量）およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）の混合物を０℃に冷却した。ベンゼンスルホニルクロライド（１７．３ｍｌ，１３５ｍｍｏｌ，３．０当量）を滴下した。この反応混合物を２時間、室温で攪拌した。結果として生じた混合物を真空中で濃縮して黄色固体を得た。この固体にＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）を添加し、そして白色不溶固体を得た。この白色固体を水の補助によりＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、そして真空中で濃縮して４−（Ｎ，Ｎ−ジベンゼンスルフィミド）−１−ヨードベンゼン（１６．５１ｇ，７２．３５％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９３−７．９０（ｍ，４Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，４Ｈ），６．７５−６．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０１４５】
ｂ．３−［（４−（Ｎ，Ｎ−ジベンゼンスルフィミド）フェニル］−１−プロピオナール
ＤＭＦ（５０．０ｍｌ）中の４−（Ｎ，Ｎ−ジベンゼンスルフィミド）−１−ヨードベンゼン（１０．０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ，１．０当量）溶液にテトラブチルアンモニウムクロライド（５．５７ｇ，２０．０ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＮａＨＣＯ３（４．２０ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）、およびアリルアルコール（１．７４ｇ，３０．０ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加し、そして混合物を１０分間攪拌した。結果として生じた混合物にＰｄＣｌ２（０．８１ｇ，４．６ｍｍｏｌ，０．２３当量）を添加し、そしてこの混合物を次に窒素気流存在下、７０時間攪拌した。結果として生じた混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、そして合わせた抽出物を５％ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、そして真空中で濃縮して固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：１）により精製して３−［（４−（Ｎ，Ｎ−ジベンゼンスルフィミド）フェニル］−１−プロピオナール（７．２４ｇ，８４．３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ），２．９９−２．７８（ｍ，４Ｈ）。
【０１４６】
ｃ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−Ｎ，Ｎ−ジベンゼンスルフィミドフェニル）エチル］ニトロン
３−［（４−Ｎ，Ｎ−ジベンゼンスルフィミド）フェニル］−１−プロピオナール（２．００ｇ，４．０ｍｍｏｌ，１．０当量）およびメタノール（１００ｍｌ）の溶液にＮ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン（０．４０ｇ，４．５ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、そして結果として生じた混合物を１８時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮して白色ガラス状固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝（１：１）、次にＥｔＯＡｃ）により精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−Ｎ，Ｎ−ジベンゼンスルフィミドフェニル）エチル］ニトロン（１．４２ｇ，７１．０％）を融点４４℃〜４７℃のオフホワイトの固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８６−７．５９（ｍ，１０Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），２．９６−２．７２（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０１４７】
（実施例１２）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（５−フェニルペンチル）ニトロン（化合物１２）
ａ．６−フェニル−１−ヘキサナール
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の６−フェニルヘキサノール（５．００ｇ，２８．０ｍｍｏｌ，１当量）溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中のピリジニウムクロロクロメート（９．０７ｇ，４２．１ｍｍｏｌ，１．５当量）溶液に室温で添加し、そして混合物を３．５時間攪拌した。この反応混合物をヘキサンで希釈し、そしてシリカゲル（２０ｇ）を通して濾過した。このシリカゲルをヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物（１：１）により溶出した。合わせた濾液を真空中で濃縮して６−フェニル−１−ヘキソナールを無色油状物質として得、これをそのまま次の工程において使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．７５（ｔ，１Ｈ），７．２８−７．１４（ｍ，５Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），２．４４−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ，５Ｈ），１．４２−１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０１４８】
ｂ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（５−フェニルペンチル）ニトロン
メタノール（５０ｍｌ）中の６−フェニル−１−ヘキサナール（４．９３ｇ，２８．０ｍｍｏｌ，１当量）溶液にＮ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン（３．００ｇ，３３．６ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、そしてこの混合物を４時間、室温で攪拌した。この混合物の濃縮により、明るい色の油状物質を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製してＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（５−フェニルペンチル）ニトロン（４．３９ｇ，８９．０％）を無色油状物質として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．２８−７．１１（ｍ，６Ｈ），２．６６−２．２４（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．２４（ｍ，１５Ｈ）。
【０１４９】
（実施例１３）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−イソプロピルフェニル）−１−メチルエチル］ニトロン（化合物１３）
［２−メチル−３−（４−イソプロピルフェニル）−プロピオンアルデヒド］（３．０ｇ，１５．８ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン（１．７６ｇ，１９．７ｍｍｏｌ，１．３当量）およびトルエン（６０ｍｌ）の混合物にｐ−ＴｓＯＨ（５０ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物を１８時間、室温で攪拌した。低圧下での溶媒の除去により、固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：１）により精製してＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（４−イソプロピルフェニル）−１−メチルエチル］ニトロン（１．０４ｇ，２５．１８％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１２（ｄ，Ｊ＝１．０，４Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），３．４７−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６３（ｄｄ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．９，３Ｈ）。
【０１５０】
（実施例１４）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（４−フェニルプロピル）ニトロン（化合物１４）
３−フェニルブチルアルデヒド（１０．０ｇ，６７．５ｍｍｏｌ，１．０当量）およびベンゼン（１５０ｍｌ）およびシリカゲル（５ｇ）の混合物にＮ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン（７．２２ｇ，８１．０ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、そしてこの混合物を１８時間、室温で攪拌した。この混合物を濾過し、そしてこの濾液を真空中で濃縮してＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（４−フェニルプロピル）ニトロン（１３．７４ｇ，９２．８０％）を淡黄色油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．１９（ｍ，５Ｈ），６．６５（ｔ，１Ｈ），３．１８−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３４−１．３２（ｄ，３Ｈ）。
【０１５１】
（実施例１５）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロピル］ニトロン（化合物１５）
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ブチルアルデヒド（１０．０ｍｌ，４６．５ｍｍｏｌ，１．０当量）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物にＮ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン（４．９７ｇ，５５．８ｍｍｏｌ，１．２当量）、濃ＨＣｌ（１０滴）を添加し、そしてこの混合物を２０時間、室温で攪拌した。この混合物を濾過し、そして真空中で濃縮してＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［１−（４−ブチルベンジル）エチル］ニトロン（１２．３０ｇ，９６．００％）を無色油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２７（ｄ，２Ｈ），７．１３−７．１０（ｄ，２Ｈ），６．５５−６．６２（ｄ，１Ｈ），３．４７−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．６４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．８７−１．０６（ｄ，３Ｈ）。
【０１５２】
（実施例１６）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［１−２−（４−メトキシフェニル）メチルエチル］ニトロン（化合物１６）
Ｃａｎｔｈｏｘａｌ（５．０ｍｌ，３０．５ｍｍｏｌ，１．０当量）およびベンゼン（２００ｍｌ）の混合物にＮ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン（４．９７ｇ，５５．８ｍｍｏｌ，１．２当量）、シリカゲル（１０ｇ）を添加し、そしてこの混合物を次に１７時間、室温で攪拌した。この混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して無色油状物質を得た。この生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：１）により精製して表題化合物（５．１２ｇ，８３．１０％）を無色油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１２−７．０８（ｄ，２Ｈ），６．８４−６．８０（ｄ，２Ｈ），６．６３−６．６１（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７９（ｄｄ，１Ｈ），２．６８−２．６０（ｄｄ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．０７−１．０５（ｄ，３Ｈ）。
【０１５３】
（実施例１７）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−フェニルメチルニトロン（化合物１７）
フェニルアセトアルデヒド（１．２０ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（５０ｍｌ）の混合物にＮ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン（１．０７ｇ，１２．００ｍｍｏｌ）を添加し、続いて濃ＨＣｌ５滴を添加した。この混合物を１８時間、室温で攪拌した。この混合物を真空中で濃縮して油状物質を得た。この残査をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）、続いてＥｔＯＡｃにより精製して表題化合物を白色固体として得た：収率：８０％、融点１４３℃：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）。
【０１５４】
（実施例１８）
Ｎ−シクロヘキシル−Ｃ−（２−フェニルエチル）ニトロン（化合物１８）
３−フェニルプロピオンアルデヒド（５．０ｇ，３７．３ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＣＨＣｌ３（１５０ｍｌ）の混合物にＮ−シクロヘキシルヒドロキシルアミン（４．３０ｇ，４１．０ｍｍｏｌ，１．１当量）およびｐ−ＴｓＯＨ（数個の結晶）を添加し、そして結果として生じた混合物を２２時間、窒素気流存在下で還流した。溶媒を除去することにより油状物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製してＮ−シクロヘキシル−Ｃ−（２−フェニルエチル）ニトロン（６．４１ｇ，７４．４％）を融点９７．２℃の白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．１９（ｍ，５Ｈ），６．６９−６．６５（ｔ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），３．６７−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７８（ｍ，４Ｈ），１．９７−１．６３（ｍ，７Ｈ），１．３７−１．１０（ｍ，３Ｈ）。
【０１５５】
（実施例１９）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［４−フェニルブチル］ニトロン（化合物１９）
５−フェニルペンタナール（１．６２ｇ，１０ｍｍｏｌ．１．０当量）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物にＮ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン（０．９３ｇ，１０．４３ｍｍｏｌ，１．２５当量）を添加し、続いて濃ＨＣｌを１０滴添加した。この混合物を１８時間、室温で攪拌した。この混合物を真空中で濃縮して明るい色の油状物質を得た。この残査油状物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１）、続いてＥｔＯＡｃにより精製して表題化合物を明るい色の油状物質として得た：収率：３９％：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０１５６】
（実施例２０）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［１−（フェニル）エチル］ニトロン（化合物２０）
２−フェニルプロピオナール（１．３４ｇ，１０ｍｍｏｌ，１．０当量）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物にＮ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン（０．９３ｇ，１０．４３ｍｍｏｌ，１．２５当量）を添加し、続いて濃ＨＣｌを１０滴添加した。この混合物を１８時間、室温で攪拌した。この混合物を真空中で濃縮して明るい色の油状物質を得た。この残査油状物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１）、続いてＥｔＯＡｃにより精製して表題化合物を固体として得た。収率：７１％、融点５６℃：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ７．３０（ｓ，５Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１５７】
（実施例２１）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニル）エチル］ニトロン（化合物２１）
３−［３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル］プロピオナール（２．００ｇ，７．６２ｍｍｏｌ，１．０当量）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物にＮ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン（１．０２ｇ，１１．４４ｍｍｏｌ，１．２５当量）を添加し、続いて濃ＨＣｌを１０滴添加した。この混合物を１８時間、室温で攪拌した。この混合物を真空中で濃縮して白色固体を得た。この残査をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１）、続いてＥｔＯＡｃにより精製して表題化合物（１．９６ｇ，８０％）を白色固体として得た：収率：８０％、融点１４９℃：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９７（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，１８Ｈ）。
【０１５８】
（実施例２２）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）メチル］ニトロン（化合物２２）
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル−１−エタナール（１．５０ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）の溶液にＮ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン（２８０ｍｇ，３．１４ｍｍｏｌ）を添加し、そして結果として生じた混合物を６時間、窒素気流存在下で攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して油状物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製してＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）メチル］ニトロンを固体として得た。：収率：３１％、融点１２４℃、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．００（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，１８Ｈ）。
【０１５９】
（実施例２３）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−［（４−メトキシフェニル）プロピル］ニトロン（化合物２３）
４−（４−メトキシフェニル）−１−ブタナール（０．４３ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）の溶液にＮ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン（２８０ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ）を添加し、そして結果として生じた混合物を６時間、窒素気流存在下で還流した。この反応混合物を真空中で濃縮して油状物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して表題化合物を固体として得た：収率：５３％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．４５（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０１６０】
（実施例Ｉ）
（鎮痛試験）
以下の研究の目的は、末梢神経障害の慢性収縮障害（ＣＣＩ）ラットモデルにおいて試験化合物が鎮痛活性を有する否かを決定することであった。神経障害ラットを、ＰＢＮ、および他の試験化合物もしくはビヒクルとして１．０％ＭＣ中の２．５％ＤＭＳＯにより試験し、そして侵害受容応答を評価するために低温異痛アッセイにおいて試験した。
【０１６１】
（実験設計）
低温異痛アッセイの１週間前に、ＣＣＩラットを以下のように準備した。雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（１５８−２２４ｇ）の右坐骨神経を、無菌状態下、ゆるく結さつした。低温異痛応答を観察するために、ラットを低温の水浴（２−４℃、深さ２．５ｃｍ）に置くことにより足を引っ込める潜伏期応答を決定した。これらの条件下で、正常ラットは痛みを示さず、もしくはその足を引っ込めない。右肢に神経障害を与えられたラットは、神経障害側（右後ろ肢）の過度の引っ込め応答を示す。低温異痛アッセイのために、二つの低温に対する投与前潜伏時間を記録した。終点は、過度に水から足を出すこととした。一貫した神経障害応答を示さないラットは、この研究から排除した。残りのラットを処置群に分割した。各薬物の投与前に、各ラットについて二つの別々の潜伏期を得た。図１に示される第一の研究において、ラットに、ビヒクル中の懸濁液として化合物１（３０ｍｇ／ｋｇ、経口投与）もしくはＰＢＮ（１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）またはビヒクルのみ（１ｍｇ／ｋｇ、経口投与）を投与した。図２として示される第二の研究において、化合物１の３つの異なる用量（１０，３０，１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）をＣＣＩラットに投与した。両方の研究において、電子タイマーを用いて水面よりも上に結さつされた足を引っ込める潜伏期を記録した。試験者は試験する時点で動物の処置群を知らされていなかった。
【０１６２】
いずれの実験においても潜伏期の最大時間は２０秒であった。一組みにされた群（投与前と投与後の比較）について、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定および一組にされない群の間には、Ｄｕｎｎ事後（ｐｏｓｔ  ｈｏｃ）検定と一緒にＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定を用いて、統計的な有意性を評価した。ｐ＜０．０５の確率を統計学的に有意であると見なした。
【０１６３】
（実施例ＩＩ）
（アジュバントアッセイ）
この実施例において、ラットにおける、式Ｉの化合物のアジュバント誘導性のフットパッド水腫を軽減する能力を証明する。このアッセイは慢性的な炎症のモデルである。例えば、Ｂ．Ｍ．Ｗｅｉｃｈｍａｎ、「Ｒａｔ  Ａｄｊｕｖａｎｔ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：Ａ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、３６３−３８０（１９８９）およびそこに引用される参考を参照。
【０１６４】
このアッセイにおいて、ペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｍｌ）の３０ｍｇ／ｋｇの腹腔内注射によって、１８０ｇ〜２２０ｇの間の体重の雄Ｌｅｗｉｓラットを軽く麻酔した。鉱油中に懸濁された、乾燥されたＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｕｍ（Ｄｉｆｃｏ、２０ｍｇ／ｍｌ）を皮下の尾の付け根の両側に注射した（５０μＬ）。足根関節の角の５ｍｍ上に、両後ろ足に線を入れ墨した。アジュバント注射の日（０日目）および１４日目に、体積変動測定器（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）を用いた体積置換によって、この線の下の足の体積を測定した。１４日目に、足の体積の平均±ＳＤに等しい足の体積を有する動物を、ランダムに処置群とした。±１  ＳＤを越えたラットは、この実験には使用しなかった。一方の群には、経口経路によりビヒクル（１％メチルセルロース）を与え、そして他方の群には、インドメタシン（１％メチルセルロース中に懸濁された３ｍｇ／ｋｇ）を与えた。投与は１４日目に開始し、そしてアジュバントの注射後２１日目の最終の評価まで継続した。アジュバントも試験化合物も受けなかった別の群もまた、コントロールとしてモニタリングした。２１日目の足の体積を、０日目の値から引いた場合、この群は、ラットの成長に起因するわずかな正の体積の増加を有する。公知の抗炎症化合物であるインドメタシン（３ｍｇ／ｋｇ、経口投与）は、ビヒクルコントロールと比較して足の体積を有意に減少させた。足の体積を、ビヒクルコントール群と比較して少なくとも約３０％減少させる化合物は、この試験において、効果的であると考えられた。代表的な結果を図３に示す。
【０１６５】
（実施例ＩＩＩ）
（コラーゲン関節炎アッセイ）
この実施例において、ラットにおける、式Ｉの化合物のコラーゲンフットパッド水腫を軽減する能力を証明する。このアッセイは、抗炎症薬物候補を選別および評価するために一般的に使用される。例えば、Ｌａｒｓｓｏｎら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、３３：６９３−７０１、１９９０およびそこに引用される参考を参照。
【０１６６】
これらの実験において、ＣｒｅｍｅｒらによるＪ．ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１４９：１０４５−１０５３、１９９２に記載されるように、雌ＤＡラット（７〜８週齢）をウシ鼻中隔由来ＩＩ型コラーゲンで免疫した。コラーゲンを溶解し、そしてフロイント不完全アジュバント（ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ  ａｄｊｕｖａｎｔ）と共に投与した。その投与の前にコラーゲンが変性することを回避するために、調製の間に溶液を低温に保つなどの標準的な注意を払った。ラットを、０日目に、尾の付け根に免疫した。投与は１０日目に開始し、ラットの足の重量および体積を２１日目に測定した。２１日目の足の重量および／もしくは体積と比較することにより、関節炎を評価した。コントロールと比較して足の重量もしくは足の体積を少なくとも約３０％減少させる化合物もまた、このアッセイにおいて効果的であると考えられた。代表的な結果を図４に示す。
【０１６７】
（アッセイ結果）
上記のアッセイにおいて試験された式Ｉの各化合物は、鎮痛、アジュバントおよび／もしくはコラーゲンアッセイにおいて効果的であることが見出された。例えば、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｃ−（２−フェニルエチル）ニトロンは、疼痛末梢神経障害のモデルにおいて、１０ｍｇ／ｋｇ、経口投与で、有意に活性であった。さらに、それはラットコラーゲンモデルにおいて有意に活性であった。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルニトロン(ＰＢＮ)のような密接に関連する構造が上記のアッセイにおいて不活性もしくはほぼ不活性であることから、これらの知見は、全体として予測されなかったものである。ＰＢＮは、上記の全てのアッセイにおいて試験され、そして完全に不活性であることが見出された。
【０１６８】
さらに、化合物Iは、全歩行スコアを減少させることにより（図４参照）、コラーゲン関節炎アッセイにおいて有意な活性を示した。この活性は、このモデルにおける疼痛の軽減に関連し、そしてこの一連の化合物が、関節炎における鎮痛活性および抗炎症活性を有することを示す。したがって、化合物１のような化合物は、抗炎症活性および鎮痛活性の両方を有する。
【０１６９】
（実施例ＩＶ）
本発明のニトロン化合物の鎮痛効果の研究のために、タキソールモデルを用いた。以下の実施例は、化合物１４の、神経障害性疼痛に対する活性のこの試験の結果を示す。この実施例において従うプロトコルを、以下に記載する。
【０１７０】
ａ．タキソール誘導性神経障害疼痛モデル
タキソールは、癌患者の処置のための化学療法剤である。タキソール化学療法下の癌患者は、重篤な機械的異痛の症状を伴う神経障害性疼痛を生じ得、そのため軽い接触（正常な状態では無害な刺激）が痛みとなる。タキソールは、微小管安定物質としての機能のために、β−チューブリンと相互作用することが示されている。最近の研究により、タキソールが、小グリア細胞においてＴＮＦ−α放出に関与することが示されている。一つの臨床的に関連性のあるモデルとして、タキソール誘導性神経性疼痛が、マウスおよびラットにおいて発生した。末梢感覚神経系における、直径の小さな閾値の高い侵害受容器のＣ線維は、完全にではないにしても、広く、タキソール誘導性神経障害性疼痛モデルにおいて影響を受けると考えられている。
【０１７１】
この一連の実験において、５週齢、雄Ｃ５７Ｂ１／６マウスをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒから購入し、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  ＦｒａｎｃｉｓｃｏのＲｅｎｏｖｉｓ動物施設で飼育した。マウスを、Ｐｌｅｘｉｇｌａｓで作製した２インチ×２．５インチ×３．５インチ（Ｗ、Ｈ、およびＬ）寸法の網目の金属支持体を有する囲いにおいて、一週間養成した。機械的刺激に対する応答のベースラインを、フォン・フレイフィラメント（０．６ｇ＝３．８４ｍＮ）を用いて測定した。通常、ベースライン応答は０〜４０％の間である。
【０１７２】
５０％  Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬおよび５０％アルコール中にタキソールを溶解し（１ｍｇ／ｍｌ）、そして新たに生理食塩水で希釈し、１０％  Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、１０％アルコール中、０．２ｍｇ／ｍｌの最終濃度にした。マウスに、１ｍｇ／ｋｇ体重、腹腔内投与により、毎日タキソールを投与し、同時にコントロール群の動物にビヒクル（生理食塩水中、１０％  Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬおよび１０％アルコール）を与えた。
【０１７３】
このタキソールの毎日の投与を受けた動物は、神経障害性疼痛を生じる。この機械的異痛を、タキソール投与後７日目、８日目もしくは１４日目に測定した。
【０１７４】
ｂ．化合物１４の溶液の調製
２００ｍｇの量の化合物１４（実施例１４）を０．４ｍｌの１００％ＤＭＳＯに溶解して５００ｍｇ／ｍｌの濃度を得、そして使用まで４℃に維持した。脱イオン化蒸留水にメチルセルロースを溶解して、１％の濃度を得た。化合物の懸濁液（２．５％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）および１％メチルセルロース中に１０ｍｇの化合物）を作製するために、新たに調製されたメチルセルロースを使用した。動物に投与する前に、懸濁液を、３０秒につき５秒間の間隔をおいて、６分間超音波処理した。
【０１７５】
ｃ．化合物投与および行動測定
５０ｍｇ／ｋｇ（体重）の量の化合物もしくはビヒクル（２．５％ＤＭＳＯおよび１％メチルセルロース）、１００μｌ／２０ｇ（体重）を、ランダムな盲検様式で、栄養飼育手順を介して動物に与えた。次に、アッセイのための囲いに動物を置いた。投与後の種々の時間に、フォン・フレイフィラメント（０．６ｇ＝３．８４ｍＮ）により機械的異痛を測定した。化合物の投与の結果は、図５に示す。
【０１７６】
ｄ．化合物１４は、神経障害性疼痛モデルにおける機械的異痛を阻害する
図５を参照すると、タキソール（または偽処置）による神経障害性疼痛の誘導の前に、動物群におけるベースラインを、２５＋／−４％（ｎ＝２４、±ＳＥＭ）として測定し、この神経障害性疼痛の誘導においては、治験の百分率として、フォン・フレイフィラメント（０．６ｇ＝３．８４ｍＮ）により応答が測定され、引っ込めの応答を、そのフィラメントでプローブした後に観察する。パーセンテージが高くなるほど、推測される疼痛も大きい。
【０１７７】
神経障害性疼痛を誘導するために、１６匹の動物をタキソールで毎日処置した。機械的異痛を８日目にアッセイした；平均引っ込め応答を、８１±５％（ｎ＝１６、±ＳＥＭ）として測定した。偽動物を作製するために、１６匹の動物を該当するビヒクルで処置した。次に、タキソール動物および偽動物を、薬物試験対ビヒクル試験の各８匹の二つの群に、ランダムに分離した。薬物もしくはビヒクルコントロールの投与１時間後、６時間後、２４時間後、および７２時間後に、フォン・フレイフィラメントプローブへの引っ込め応答を測定し、そして各動物について平均した。図５は、薬物投与もしくはビヒクル投与前の応答に対する、平均引っ込めパーセンテージにおけるこれらの時点での変化を示す（エラーバーはＳＥＭを反映する）。負の値は、推測される疼痛における減少を反映する。
【０１７８】
（実施例Ｖ）
ａ．さらなる化合物の神経障害性疼痛試験
この一連の実験において、本発明のさらなる化合物を、神経障害性疼痛の処置における可能な活性のために試験した。この試験は、特に、実施例ＩＶで使用されるタキソール誘導性の神経障害性疼痛モデル、ラットを用いる脊髄神経結さつモデル（Ｃｈｕｎｇモデル）を含んだ。各試験は、以下で議論する。
【０１７９】
ｂ．タキソール誘導神経障害性疼痛モデル
マウス神経障害性疼痛研究のために、Ｃ５７Ｂ１／６系統、５週齢の雄マウスを、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡから得た。総数１２０匹のマウスを、研究に使用した。１ケージにつき４匹のマウスを、（Ｒｅｎｏｖｉｓ、Ｉｎｃ、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ施設において）１２時間明るくし、かつ１２時間暗くするサイクルの標準の条件で飼育した。ラット神経障害性疼痛研究のために、１８０ｇ〜２００ｇにわたる体重の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、Ｈａｒｌａｎから得た。総数４２匹のラットを、この研究に使用した。１ケージにつき３匹のラットを、（Ｒｅｎｏｖｉｓ、Ｉｎｃ．、Ｒｅｄｗｏｏｄ  Ｃｉｔｙ施設において）１２時間明るくし、かつ１２時間暗くするサイクルの標準の条件で飼育した。
【０１８０】
フォン・フレイフィラメントセットを、Ｓｔｏｅｌｉｎｇから購入した。機械的異痛試験のために、特別注文された［２．５インチ×２．５インチ×３インチ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）の寸法の］マウス囲いおよび［３．５インチ×４インチ×１０インチ（Ｗ×Ｈ×Ｌ）の寸法の］ラット囲いを、ＩＩＴＣから得た。
【０１８１】
以下のように、腹腔内投与のためにタキソールを調製した。タキソール誘導性神経障害性疼痛マウスモデルのために、１ｍｇのタキソールを５０％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ／５０％の無水ＥｔＯＨ（体積／体積）に溶解し、そして暗所で３日間以下、４℃で維持した。投与前に、タキソール溶液を生理食塩水により希釈し（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ／ＥｔＯＨ（５０：５０）中の１ｍｇのタキソール溶液１体積を、生理食塩水４体積に添加）、１０％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、１０％のＥｔＯＨおよび８０％の生理食塩水中、０．２ｍｇ／ｍｌのタキソールを得た。１ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量を与えるために、マウスの体重２０ｇにつき１００μＬのタキソール溶液を、腹腔内投与によりマウスに投与した。
【０１８２】
タキソール誘導性神経障害性疼痛ラットモデルのために、５ｍｇのタキソールを５０％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ／５０％の無水ＥｔＯＨ（体積／体積）に溶解し、そして暗所で３日間以下、４℃で維持した。投与前に、タキソール溶液を生理食塩水により希釈し（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ／ＥｔＯＨ（５０：５０）中の１ｍｇのタキソール溶液１体積を、生理食塩水４体積に混合）、１０％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、１０％のＥｔＯＨおよび８０％の生理食塩水中、１ｍｇ／ｍｌのタキソールを得た。１ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量を与えるために、ラットモデルに基づく体重２００ｇにつき２００μＬのタキソール溶液を、腹腔内投与により各ラットに投与した。
【０１８３】
ｃ．試験のための化合物の処方物の調製
ラットにおけるニトロン化合物の経口栄養飼育のためのメチルセルロール処方物を、以下のように調製した。１％のメチルセルロースを水中に溶解し、そして４℃に維持した。１２サイクルの超音波処理（各サイクルは、３０秒連続し、５秒間氷上で間隔をおく）により、５０ｍｇ／ｍｌおよび２０ｍｇ／ｍｌの化合物／１％メチルセルロース懸濁液を作製した。体重１ｋｇにつき５０ｍｇ／ｍｌの化合物もしくは２０ｍｇ／ｍｌの化合物のいずれか１ｍｌを、経口栄養飼育（経口投与）を介してラットに投与し、５０ｍｇ／ｋｇ（体重）もしくは２０ｍｇ／ｋｇ（体重）のいずれかの用量を得た。１％メチルセルロースの同じ対応する体積を、ビヒクルコントロールとして使用した。
【０１８４】
化合物１４および化合物２３を、腹腔内投与のために以下のように調製した。注射前に、２５０ｍｇ／ｍｌの各試験されるべき各化合物を、氷上での短期間の超音波処理により、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ／アルコール（９０：１０）（体積：体積）の混合物にそれぞれ溶解し、続いて生理食塩水溶液（９％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ；１％ＥｔＯＨおよび９０％生理食塩水）にさらに１０倍に希釈することにより、最終濃度２５ｍｇ／ｍｌを得た。１ｍｌ／ｋｇ（体重）の化合物溶液を腹腔内投与によりラットに投与し、２５ｍｇ／ｋｇの用量を得た。
【０１８５】
ｃ．マウスにおけるタキソール誘導性神経障害性疼痛モデル
したがって、ベースラインの測定前に、一週間、朝に、一日あたり一時間、囲いにおいてＣ５７Ｂ１／６雄マウスを前処理（養成）した。機械的刺激に対するベースライン応答を、０．６ｇ重量（フォン・フレイ数  ３．８４）のフォン・フレイフィラメントを用いて測定した。その後すぐに、上記で示されるように、フォン・フレイフィラメントをマウスの右後ろ足の播種領域に適用した。足の引っ込めの頻度を、応答の百分率として計算し、ここで、百分率の上昇もしくはより高い百分率は、痛みが多いことを示し、百分率の減少もしくはより低い百分率は、痛みが少ないことを示す。
【０１８６】
雄成熟マウスのＣ５７Ｂ１／６系統による実験に基づいて、応答の４０％以下のベースラインを有する動物をさらなる研究に含み、同時に、自発性の機械的異痛として知られるこの特別な刺激の強制に対して、４０％より大きい足の引っ込め応答を有するマウスを、これらの研究から除外した。足の引っ込め行動は、刺激した足をなめること、足を勢いよくふるわせること、および害のない機械的刺激の適用の際の能動的回避を含む。自発性の機械的異痛を有しないそれらのマウスのために、前の節に示されるように、マウスに毎日、週に５日、一週間より長い期間にわたってタキソールを投与した。
【０１８７】
一般的に、毎日、１ｍｇ／ｋｇ（体重）のタキソールの腹腔内投与により処置されたマウスは、９日目およびそれ以降に、比較的安定な機械的異痛、神経障害性疼痛を生じる。化合物の投与前、０．６ｇのフォン・フレイフィラメントに対するマウスの応答を、連続する２日にわたって朝に測定した。機械的異痛として計数された、６０％以上のこの特定のフォン・フレイフィラメント刺激に対する足の引っ込め応答を有するマウスのみを、後の化合物試験に含めた。
【０１８８】
ｄ．結果
８つのニトロン化合物（化合物１、４，６、７、１４、１５および２１）を、マウスにおけるタキソール誘導性神経障害性疼痛モデルにおいて、５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、単回投与で試験し、そして機械的異痛を、投与後１時間、６時間、２４時間、４８時間もしくは７２時間に測定した。化合物１は、投与後１時間で鎮痛効果を示した。化合物１４は、投与後１時間〜投与後２４時間まで、機械的異痛の有意な軽減を示した。異なる用量もしくは処方物、異なるモデルもしくは異なる生物、または実際のヒトの疾患の場合のように、これらのデータは、この後者の群の化合物による鎮痛活性の論証を排除しないが、試験された他の化合物は、５０ｍｇ／ｋｇで経口栄養飼育を介して、タキソール誘導性疼痛マウスに有意な鎮痛効果を示さなかった。
【０１８９】
化合物１および化合物１４の効果を証明する結果を、図６および図７に記載し、そして全ての化合物の結果の要旨を、以下の表ＩＩＩの最初の８列に示す。この表の最後の２列は、以下の実施例ＶＩに記載のＣｈｕｎｇモデルにおける化合物１および化合物１４の試験の結果を示す。
【０１９０】
【表３】
2006511488.tif 000012
【０１９１】
（実施例ＶＩ）
ａ．脊髄神経結さつ（Ｃｈｕｎｇ）モデルにおける神経障害性疼痛試験
１８０〜２００ｇの体重の、Ｈａｒｌａｎ由来の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを用いた。それらを、標準の飼育条件で飼育し、そしてベースラインの測定の前に１週間養成した。ラットを、上記の実施例Ｖに記載する方法で、タキソールの腹腔内投与により調製した。脊髄神経結さつ手術を、Ｋｉｍ＆Ｃｈｕｎｇ（Ｋｉｍ，Ｓ．Ｏ．、およびＣｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ、Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔ．Ｐａｉｎ．１９９２；５０：３５５−３６３）により記載されるように行った。
【０１９２】
神経障害性疼痛の発達を、５０％閾値の測定を用いて、フォン・フレイフィラメントを用いて測定した。連続する２日の測定について、７ｇ以下の足の引っ込め閾値を示したラットのみを、薬物試験に含んだ。一般的に言われるように、脊髄神経結さつモデルラットにおける機械的異痛は、１〜４ｇの足の引っ込め閾値の範囲に入った。この試験の結果を、図８に記載し、そして表ＩＩＩの最後の２列に要約する。
【０１９３】
ｂ．結果
二つの化合物、化合物１４および化合物２３を、ラットにおけるＣｈｕｎｇモデルにおいて、２５ｍｇ／ｋｇ、単回腹腔内投与で試験した。両方の化合物が、コントロールを上回る有意な鎮痛効果を示し、そして化合物の一回の投与について長期間にわたってこのような効果を維持した。これらの結果はさらに、本発明の化合物、そして本明細書中で教示される対応する薬学的組成物の治療活性を強める。
【０１９４】
先の記載から、本発明の組成物および方法における種々の改変および変化は、当業者に想起される。添付の請求の範囲内に現れる全てのこのような改変は、そこに含まれるものとして解釈される。
【図面の簡単な説明】
【０１９５】
【図１】ＣＣＩラットの化合物１による処置が、低温異痛アッセイにおける潜伏期を上昇させることを示すグラフ。低温刺激に対し潜伏期を示す慢性収縮傷害（ＣＣＩ）ラットを、ビヒクル、化合物１（３０ｍｇ／ｋｇ、経口内投与）もしくはＰＢＮ（１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）により処置した。投与９０分後に、再び動物を試験した。投与前および投与後の平均スコアを示す。３０ｍｇ／ｋｇの化合物１による処置の投与９０分後、有意により高い潜伏期スコアが記録された（投与前スコアに対して＊ｐ＜０．０５、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定）。Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定は、３０ｍｇ／ｋｇの化合物１により処置された動物において、ビヒクル（ｎ＝１１）を上回る有意な投与後潜伏期スコアを示した（投与後のビヒクルに対してｐ＜０．０５、ｎ＝１０、Ｄｕｎｎ’ｓ事後検定）。同一の条件下、同じアッセイにおいて、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルニトロン（ＰＢＮ）は完全に不活性であった。
【図２】ＣＣＩラットの化合物１による処置が、慢性収縮傷害（ＣＣＩ）の低温異痛アッセイにおける潜伏期を上昇させることを示すグラフ。低温刺激に対し潜伏期を示すラットを、ビヒクルおよび異なる濃度の化合物１（１０、３０、１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）により処置した。投与９０分後に、再び動物を試験した。投与前および投与後の平均スコアを示す。１０、３０、および１００ｍｇ／ｋｇの化合物１による処置は、投与前スコアより上に潜伏時間を有意に上昇させた（投与前スコアに対して＊ｐ＜０．０５、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定）。Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定は、３０ｍｇ／ｋｇ（投与後のビヒクルに対してｐ＜０．０５、ｎ＝１０、Ｄｕｎｎ’ｓ事後検定）および１００ｍｇ／ｋｇ（投与後のビヒクルに対してｐ＜０．０１、ｎ＝１０、Ｄｕｎｎ’ｓ事後検定）の化合物１により処置された動物において、ビヒクル（ｎ＝１０）を上回る有意な投与後潜伏期スコアを示した。
【図３】上記のラットコラーゲンアッセイにおける、試験化合物による処置後の前足体積の差異を示すグラフ。このモデルにおける、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルニトロン（ＰＢＮ）と比較して予想外の化合物１の活性に留意されたい。ＰＢＮは、このモデルにおいて１００ｍｇ／ｋｇで試験した場合、不活性である。
【図４】ラットコラーゲンモデルにおいて、化合物１が鎮痛剤として活性を有することを示すグラフ。この研究において、疼痛の指標として歩行スコアの総和を測定した。このモデルにおいて、歩行スコアは疼痛と関係することが公知である。歩行スコアの総和の低下は、疼痛からの解放を示す。
【図５】ラットモデルにおいて、化合物１４がタキソール誘導性疼痛の防止活性を有することを示すグラフ。
【図６】タキソール誘導性の神経障害性疼痛モデルの機械的疼痛への化合物１の鎮痛効果を示すグラフ。
【図７】化合物１４がタキソール誘導性の神経障害性疼痛モデルにおいて機械的異痛を阻害することを示すグラフ。
【図８】Ｃｈｕｎｇモデルにおいて化合物１４および２３が機械的異痛を減弱することを示すグラフ。
【図９】実施例において作製される本発明のいくつかの化合物を示す一連の構造式。
【図１】
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【図３】
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【図６】
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【図２】
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【図４】
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【図５】
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【手続補正書】
【提出日】平成17年6月15日(2005.6.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
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【図３】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図２】
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【図４】
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【図５】
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【図９】
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【国際調査報告】
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