(57)【要約】本発明は、てんかん、双極性障害、精神疾患、偏頭痛、疼痛、又は運動疾患を治療し、神経を保護するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。    【化３７】2006513156.tif 000039
2006513156.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるそのプロドラッグの治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の偏頭痛、てんかん、又は双極性疾患を治療する方法。
【化１】
2006513156.tif 000035
（式中、
Ａは、シクロアルキル又はビシクロアルキルであり；
ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣは、独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ１は、ＯＲ２又はＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、又は複素環アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル、若しくは、
【化２】
2006513156.tif 000036
であり、又は、
Ｒ３およびＲ４は、両者で、それらが結合している窒素原子とともに複素環を形成しており、該複素環は、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はチオモルホリニルであり；
Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ７は、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシ、又は−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ８は、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル、又は−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、
ｎは、１ないし６の整数である。）
【請求項２】
Ａがシクロアルキルであり；
Ｒ１がＯＲ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルは、１、２、３又は４個のアルキル基で必要に応じて置換されたシクロヘキシルであり；
Ｒ１がＯＲ２であり；
Ｒ２が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が、
スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸；
（ｌＳ）−スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸；
（１Ｒ）−スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸；
２−メチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸；
５，７−ジメチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸；
（４Ｓ，７Ｒ）−４−イソプロピル−７−メチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸；又は、
５，５，７，７−テトラメチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルがビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、シクロヘプチル、シクロペンチル、又はシクロオクチルであり；該シクロアルキルは必要に応じて１又は２個のアルキル基で置換されており；
Ｒ１がＯＲ２であり；
Ｒ２が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物が、
スピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボン酸；
（１Ｒ、５Ｓ）−６，６−ジメチルスピロ［ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−２’−カルボン酸；
２−メチルスピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボン酸；
３，３−ジメチルスピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２、１’−シクロプロパン］−２’−カルボン酸；
スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−２’−カルボン酸；
スピロ［２．６］ノナン−１−カルボン酸；又は、
スピロ［２．７］デカン−１−カルボン酸である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ａがビシクロアルキルであり；
Ｒ１がＯＲ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ａがビシクロアルキルであり、該ビシクロアルキルはビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル又はデカヒドロ−２−ナフタレニルであり；該ビシクロアルキルは必要に応じて１、又は２個のアルキル基で置換されており；
Ｒ１がＯＲ２であり；
Ｒ２が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物が、
４−メチルスピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６，１’−シクロプロパン］−２’−カルボン酸；
オクタヒドロ−ｌ’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−２−カルボン酸；又は、
スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６、１’−シクロプロパン］−２’−カルボン酸である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ａがシクロアルキルであり；
Ｒ１がＮＲ３Ｒ４である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルは１、２、３又は４個のアルキル基で必要に応じて置換されたシクロヘキシルであり；
Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ４が水素又は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物が、
スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
（１Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ）−スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
（１Ｒ）−スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
２−メチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−メチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
５，７−ジメチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５，７−ジメチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
（４Ｓ，７Ｒ）−４−イソプロピル−７−メチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
（４Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−イソプロピル−７−メチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
５，５，７，７−テトラメチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；又は、
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５，５，７，７−テトラメチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミドである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物が、（１Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミドである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物が、（１Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミドである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルは１、２、３又は４個のアルキル基で必要に応じて置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ４がカルボキシアルキル又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ３が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物が、
［（スピロ［２．５］オクト−１−イルカルボニル）アミノ］酢酸；
｛［（１Ｓ）−スピロ［２．５］オクト−１−イルカルボニル］アミノ｝酢酸；
｛［（１Ｒ）−スピロ［２．５］オクト−１−イルカルボニル］アミノ｝酢酸；
（ｌＲ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
（１Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；又は
（１Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミドである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルはビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、シクロヘプチル、シクロペンチル、又はシクロオクチルであり、該シクロアルキルは必要に応じて１又は２個のアルキル基で置換されており
Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ４が水素又は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物が、
スピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボキサミド；
（１Ｒ、５Ｓ）−６，６−ジメチルスピロ［ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２、１’−シクロプロパン］−２’−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６，６−ジメチルスピロ［ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキサミド；
２−メチルスピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−メチルスピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボキサミド；
３，３−ジメチルスピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，３−ジメチルスピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキサミド；
スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２、１’−シクロプロパン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキサミド；
スピロ［２．６］ノナン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［２．６］ノナン−１−カルボキサミド；
スピロ［２．７］デカン−１−カルボキサミド；又は、
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［２．７］デカン−１−カルボキサミドである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ａがビシクロアルキルであり；
Ｒ１がＮＲ３Ｒ４である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
Ａがビシクロアルキルであり、該ビシクロアルキルはビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル又はデカヒドロ−２−ナフタレニルであり；該ビシクロアルキルは必要に応じて１又は２個のアルキル基で置換されており；
Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ４が水素又は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物が、
４−メチルスピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６、１’−シクロプロパン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−メチルスピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６、１’−シクロプロパン］−２’−カルボキサミド；
オクタヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）オクタヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−２−カルボキサミド；
スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６、１’−シクロプロパン］−２’−カルボキサミド；又は、
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキサミドである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の疼痛、運動疾患、又は精神疾患を治療する方法。
【請求項２３】
式（Ｉ）の化合物が（１Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミドである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の神経を保護する方法。
【請求項２５】
式（Ｉ）の化合物が（１Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミドである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
式（ＩＩ）の化合物、
【化３】
2006513156.tif 000037
又は薬学的に許容されるそのプロドラッグ。
（式中、
Ａは、シクロアルキル又はビシクロアルキルであり；該シクロアルキル及びビシクロアルキルは必要に応じて１、２、３又は４個のアルキル基で置換されており；
ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣは、独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ３は、アルケニル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、又は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、若しくは（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル、若しくは、
【化４】
2006513156.tif 000038
であり；又は、
Ｒ３およびＲ４は、両者で、それらが結合している窒素原子とともに複素環を形成しており、該複素環は、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はチオモルホリニルであり；
Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、又は複素環アルキルであり；
Ｒ７は、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシ、又は−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ８は、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル、又は−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、
ｎは、１ないし６の整数である。）
【請求項２７】
Ａが１、２、３又は４個のアルキル基で必要に応じて置換されたシクロアルキルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルは１、２、３又は４個のアルキル基で必要に応じて置換されたシクロヘキシルであり；
Ｒ３が（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルあり；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が水素である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
式（ＩＩ）の化合物が、
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
（１Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−メチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５，７−ジメチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
（４Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−イソプロピル−７−メチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；又は、
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５，５，７，７−テトラメチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミドである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
式（ＩＩ）の化合物が、（１Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミドである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
式（ＩＩ）の化合物が、（１Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミドである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルは１、２、３又は４個のアルキル基で必要に応じて置換されたシクロヘキシルであり；
Ｒ３がカルボキシアルキル又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ４が水素である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３３】
式（ＩＩ）の化合物が、
［（スピロ［２．５］オクト−１−イルカルボニル）アミノ］酢酸；
｛［（１Ｓ）−スピロ［２．５］オクト−１−イルカルボニル］アミノ｝酢酸；
｛［（１Ｒ）−スピロ［２．５］オクト−１−イルカルボニル］アミノ｝酢酸；
（ｌＲ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
（１Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；又は
（１Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミドである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルがビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、シクロヘプチル、シクロペンチル、又はシクロオクチルであり、該シクロアルキルが必要に応じて１又は２個のアルキル基で置換されており；
Ｒ３が（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が水素である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３５】
式（ＩＩ）の化合物が、
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６，６−ジメチルスピロ［ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−メチルスピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，３−ジメチルスピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［２．６］ノナン−１−カルボキサミド；又は、
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［２．７］デカン−１−カルボキサミドである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ａが１、２、３又は４個のアルキル基で必要に応じて置換されたビシクロアルキルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３７】
Ａがビシクロアルキルであり、該ビシクロアルキルはビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル又はデカヒドロ−２−ナフタレニルであり、該ビシクロアルキルが必要に応じて１又は２個のアルキル基で置換されており；
Ｒ３が（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が水素である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３８】
式（ＩＩ）の化合物が、
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−メチルスピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６、１’−シクロプロパン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）オクタヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−２−カルボキサミド；又は、
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキサミドである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の神経障害性疼痛及び炎症性疼痛を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スピロシクロプロピルアミド及び酸、てんかん、双極性疾患、精神疾患、偏頭痛、疼痛、運動疾患を治療するためのこれらの化合物の使用、神経を保護するためのこれらの化合物の使用、並びにこれらの化合物の調製に関する。
【背景技術】
【０００２】
てんかんは、脳内の異常な放電に起因する自発的な反復性発作を特徴とする一般的な神経疾患である。てんかんは、世界の人口のおよそ１％が罹患している健康障害である（Ｌｏｓｃｈｅｒ，Ｗ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．，  ２００２，２３（３），１１３−  １１８）。てんかん発作は、大きく、部分発作と全身発作という２つのグループに分けられる。部分（限局性又は局所性）発作が脳の１又は複数の局所部分から生じるのに対して、全身発作は脳の両半球から同時に発生する。４０を超える、異なるてんかんが同定されており、発作の種類、病因、発症年齢、重篤度、ＥＥＧの特徴など様々な因子によって特徴付けられている（Ｃｏｍｍｉｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｅａｇｕｅ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ，Ｐｒｏｐｏｓａｌ  ｆｏｒ  ｒｅｖｉｓｅｄ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｐｉｌｅｐｓｉｅｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，１９８９，３０（４），３８９−３９９）。てんかん性疾患には、抗てんかん薬や抗痙攣薬（ＡＥＤ）治療に対して即座に応答する軽度で良性の症状から、反復性発作がなお薬物治療では解決できず、ときには生命にかかわる重篤な消耗性の症状に至るまで、幅広い重篤度のものが包含される。
【０００３】
現在では、多数の薬物をてんかんの対症療法に使用できる。これらには、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、及びバルプロエートなどの、「第一世代」ＡＥＤが含まれる。ラモトリジン、トピラメート、ビガバトリン、フェルバメート、オクスカルバゼピン、チアガビン、ガバペンチン、ゾニサミド、及びレベチラセタムなどの新しいＡＥＤ、すなわち「第二世代」の薬物が幾つか、ここ１５年の間、市場に出回ってきた（Ｐｅｒｕｃｃａ，Ｅ．，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｅｗ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  ＆  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１，１５，４０５−４１７）。これらより新しいＡＥＤには利点もあるが、効力及び安全性の面で著しい問題が残存している（Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｄ．，  Ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｎｅｗ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ａｆｔｅｒ  ａ  ｄｅｃａｄｅ  ｏｆ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．，  ２００２，５０（１−２），２１−３２；  Ａｓｃｏｎａｐｅ，Ｊ．  Ｊ．，  Ｓｏｍｅ  ｃｏｍｍｏｎ  ｉｓｓｕｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００２，２２（１），２７−３９；  ａｎｄ  Ｗａｌｌａｃｅ，Ｓ．  Ｊ．，  Ｎｅｗｅｒ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ：  ａｄｖａｎｔａｇｅｓ  ａｎｄ  ｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓ，Ｂｒａｉｎ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００１，２３，２７７−２８３）。例えば、およそ１／３のてんかん患者が発作を起こし続ける（Ｌｏｓｃｈｅｒ，Ｗ．  ａｎｄ  Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｄ．，  Ｎｅｗ  ｈｏｒｉｚｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．，  ２００２  ５０（１−２），３−１６）。このため、安全性と有効性が改善された新しいＡＥＤに対する未だ実現されていない緊要なニーズが存在している。
【０００４】
多くのＡＥＤの作用機序は十分に性質決定されているわけではなく、そのうち幾つかは作用機序が全く不明である。しかし、ＡＥＤは、ＣＮＳ内の阻害性の機構と興奮性の機構との釣り合いを上手く取ることによって、最終的に、発作を抑えることができる。細胞レベルでは、この抗発作効果は、概ね大きく３つのカテゴリーに分けられる複数の機序によってもたらされるようである。すなわち、電位開口型イオンチャンネル（ナトリウム、カルシウム、及びカリウム）のモジュレーション、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）によって媒介される阻害的な神経伝達の間接的又は直接的な増強、及び興奮性の（特に、グルタミン酸によって媒介される）神経伝達の阻害である（Ｋｗａｎ，Ｐ．，  Ｓｉｌｌｓ，Ｇ．，  Ｂｒｏｄｉｅ，Ｍ．Ｊ．，  Ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｍｍｏｎｌｙ  ｕｓｅｄ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００１，９０，２１−３４；  Ｓｏｄｅｒｐａｌｍ，Ｂ．，  Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ：  ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅｉｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ，Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐａｉｎ，２００２，６（Ｓｕｐｐｌ  Ａ），３−９）。多くのＡＥＤは、複数の機序を介して作用を発揮する。さらに、性質がよく分からない、これら以外の多くの機序も作用の発現に関わっており、これらの薬物の生物活性に寄与している可能性がある。
【０００５】
当初ＡＥＤとして開発された薬物の中には、双極性障害、偏頭痛、神経障害性疼痛、運動疾患などを含む、数多くの一般的な神経疾患及び精神疾患において有益な効果を発揮する（Ｂｅｇｈｉ，Ｅ．，  Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ｏｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ，１９９９，１１（１），６１−８２）。精神疾患におけるＡＥＤの使用範囲は、拡大の一途を辿っている。現在、患者の１／３は、てんかん以外の多様なＣＮＳ疾患の治療のためにＡＥＤを服用していると報告されている（Ｌｏｐｅｓ  ｄａ  Ｓｉｌｖａ，Ｆ．，  Ｐｏｓｔ，Ｒ．Ｍ．，  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ａ  ｖａｒｉｅｔｙ  ｏｆ  ｏｔｈｅｒ  ＣＮＳ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２，５０（１−２），１９１−１９３）。ＡＥＤの臨床的な用途の多様性が増大していることに鑑みれば、広スペクトルの抗てんかん活性を示す新しい化学物質が、様々な神経疾患や精神疾患の治療に対しても有益な効果を示すものと思われる。
【０００６】
躁状態から鬱状態へと分裂的な気分の変動を示すことを特徴とする慢性の循環性疾患である、双極性障害の様々な側面を治療するために、複数のＡＥＤが臨床的に使用されている。双極性障害は、米国の人口の１％超が罹患している慢性疾患である。カルバマゼピンは、双極性障害を治療するために使用された最初のＡＥＤであった（Ｂｒａｍｂｉｌｌａ，Ｐ．，  Ｂａｒａｌｅ，Ｆ．，  Ｓｏａｒｅｓ，  Ｊ．Ｃ．，  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｂｉｐｏｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１，４，４２１−４４６）。さらに最近になって、バルプロエートが出現し、今では、双極性疾患、特に本疾患に伴う躁状態のエピソードを有する患者に対する第一選択治療として、リチウムと同等に使用されている（Ａｎｇｅｌ，Ｉ．  ａｎｄ  Ｈｏｒｏｖｉｔｚ，Ｔ．，  Ｂｉｐｏｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ａｎｄ  ｖａｌｐｒｏｉｃ  ａｃｉｄ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｅｎｔｒａｌ  ＆  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ（１９９９），１（４），４６６−４６９；  Ｂｏｗｄｅｎ，Ｃ．Ｌ．，  Ｂｒｕｇｇｅｒ，Ａ．Ｍ．，  Ｓｗａｎｎ，Ａ．Ｃ．，  Ｃａｌａｂｒｅｓｅ，Ｊ．Ｒ．，  Ｊａｎｉｃａｋ，Ｐ．Ｇ．，  Ｐｅｔｔｙ，Ｆ．，  Ｄｉｌｓａｖｅｒ，Ｓ．Ｃ．，  Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｍ．，  Ｒｕｓｈ，Ａ．Ｊ．，  Ｓｍａｌｌ，Ｊ．Ｇ．，  Ｇａｒｚａ−Ｔｒｅｖｉｎｏ，Ｅ．Ｓ．，  Ｒｉｓｃｈ  Ｓ．Ｃ．，  Ｇｏｏｄｎｉｃｋ，Ｐ．Ｊ．，  Ｍｏｒｒｉｓ，Ｄ．Ｄ．，  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ  ｖｓ  ｌｉｔｈｉｕｍ  ａｎｄ  ｐｌａｃｅｂｏ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍａｎｉａ．  Ｔｈｅ  Ｄｅｐａｋｏｔｅ  Ｍａｎｉａ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ，ＪＡＭＡ，１９９４，２７１（１２），９１８−２４）。ラモトリジンは、双極性うつ病の治療において有益な効果を示している（Ｍｕｚｉｎａ，Ｄ．  Ｊ．，  Ｅｌ−Ｓａｙｅｇｈ，Ｓ．，  Ｃａｌａｂｒｅｓｅ，Ｊ．Ｒ．，  Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ−ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２，５０（１−２），１９５−２０２；  Ｃａｌａｂｒｅｓｅ，Ｊ．Ｒ．，  Ｓｈｅｌｔｏｎ，Ｍ．Ｄ．，  Ｒａｐｐｏｒｔ，Ｄ．Ｊ．，  Ｋｉｍｍｅｌ，Ｓ．Ｅ．，  Ｂｉｐｏｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ，Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００２，６３（ｓｕｐｐｌ  ３），５−９）。
【０００７】
双極性障害に加えて、数多くの神経精神症候群及び疾患をＡＥＤで治療できる可能性がある（Ｂｉａｌｅｒ，Ｍ．，  Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎ，Ｓ．Ｉ．，  Ｋｕｐｆｅｒｂｅｒｇ，Ｈ．Ｊ．，  Ｌｅｖｙ，Ｒ．Ｈ．，  Ｌｏｉｓｅａｕ，Ｐ．，  Ｐｅｒｕｃｃａ，Ｅ．，  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｎ  ｎｅｗ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ：  ａ  ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｉｘｔｈ  ｅｉｌａｔ  ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ（ＥＩＬＡＴ  ＶＩ），Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．  ２００２，５１，３１−７１；  Ｆｏｕｎｔａｉｎ，Ｎ．Ｂ．，  Ｄｒｅｉｆｕｓｓ，Ｆ．Ｅ．，  Ｔｈｅ  ｆｕｔｕｒｅ  ｏｆ  ｖａｌｐｒｏａｔｅ．  Ｉｎ：  Ｖａｌｐｒｏａｔｅ．，  Ｌｏｓｃｈｅｒ  Ｗ．，  Ｅｄｉｔｏｒ．  １９９９，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｏｓｔｏｎ）。このような精神疾患には、不安及びパニック障害、心的外傷後ストレス症候群、統合失調症、間欠的な抑制不全（ｅｐｉｓｏｄｉｃ  ｄｙｓｃｏｎｔｒｏｌ）、薬物乱用関連疾患、衝動調節障害、様々な精神疾患及び痴呆を伴う全身性の興奮（ｇｅｎｅｒａｌ  ａｇｉｔａｔｉｏｎ）、並びに自閉症を伴う行動疾患が含まれる。
【０００８】
偏頭痛は、頭部の痛み（通常は、片側性）、悪心、嘔吐、光恐怖症、音声恐怖症、めまい、全身の脱力感を特徴とする、周期的に発生する血管性頭痛と定義されている。偏頭痛には、間欠的な身体障害及び苦痛並びに長期的な身体障害及び苦痛が伴う。偏頭痛は血管性頭痛の最も一般的なタイプで、世界の人口の１５％が罹患している（Ｋｒｙｍｃｈａｎｔｏｗｓｋｉ，Ａ．Ｖ．，  Ｂｉｇａｌ，Ｍ．Ｅ．，  Ｍｏｒｅｉｒａ，Ｐ．Ｅ．，  Ｎｅｗ  ａｎｄ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｍｉｇｒａｉｎｅ，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ，２００２，１６（９），６１１−６３４）。バルプロエート、ラモトリジン、ガバペンチン、及びトピラメートを含む、複数のＡＥＤが偏頭痛の抑制に有効であることが示されている（Ｗｈｅｅｌｅｒ，Ｓ．Ｄ．，  Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｏｐｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００２，４，３８３−３９４；Ｋｒｙｍｃｈａｎｔｏｗｓｋｉ，  Ａ．Ｖ．，  Ｂｉｇａｌ，Ｍ．Ｅ．，  Ｍｏｒｅｉｒａ，Ｐ．Ｅ．，  Ｎｅｗ  ａｎｄ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｍｉｇｒａｉｎｅ，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ，２００２，１６（９），６１１−６３４）。多くのＡＥＤは、細胞の過剰興奮を和らげ、偏頭痛の病態生理において役割を果たしている可能性がある因子である、ＧＡＢＡ作動性の阻害と興奮性アミノ酸媒介性の神経興奮との釣り合いを取ることによって作用する。
【０００９】
疼痛（ｐａｉｎ）は、一般的な病状であり、患者が医師に訴える頻度が高い病気である。疼痛は、一般に、期間（急性ｖｓ．慢性）、強度（軽度、中度、重度）、痛みの種類（侵害性ｖｓ．神経障害性）によって分類される。神経障害性疼痛（ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ）には、様々な病因の多岐にわたる疼痛症候群が含まれ、神経系の損傷領域における神経の興奮性の亢進を特徴とする。糖尿病性の神経障害、癌による神経障害、及びＨＩＶ痛が、最も診断数の多い神経障害性疼痛の種類である。三叉神経痛、ヘルペス後の神経痛、外傷性神経痛、幻肢、及び正体が不明の又は原因がはっきりしない他の多数の有痛性疾患など、幅広いその他の疾患に罹患する多数の患者も、神経障害性疼痛に苦しんでいる。一般に、患者は、従来の疼痛治療のアプローチでは十分に回復せず、効力、忍容性、及び安全性が向上した新しい薬物が必要とされている。
【００１０】
カルバマゼピンは、神経障害性疼痛についての対照臨床試験で調査された最初のＡＥＤであり、その結果、三叉神経痛、ヘルペス後の神経痛、及び糖尿病性神経障害における発作（ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ  ａｔｔａｃｋ）の治療に使用できることが裏付けられている（Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ．  Ｓ．，  Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：  ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ，Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐａｉｎ，２００２，６（ｓｕｐｐｌ  Ａ），６１−６８）。対照臨床試験で調べられたＡＥＤのうち、ガバペンチンは、ヘルペス後の神経痛及び有痛性糖尿病性神経障害の治療において鎮痛効果を有することが明瞭に実証された（Ｔｒｅｍｏｎｔ−Ｌｕｋａｔｓ，Ｉ．Ｗ．，  Ｍｅｇｅｆｆ，Ｃ．，  Ｂａｃｋｏｎｊａ，Ｍ．−Ｍ．，  Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ：  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｌａｃｅ  ｉｎ  ｔｈｅｒａｐｙ，Ｄｒｕｇｓ，６０（５），１０２９−１０５２）。ラモトリジンは、他の治療が奏功しない三叉神経痛患者の痛みを緩和する効果があることが実証されている（Ｂａｃｋｏｎｊａ，Ｍ．−Ｍ．，  Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ（ａｎｔｉｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃｓ）ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ，Ｃｌｉｎ．  Ｊ．  Ｐａｉｎ，２０００，１６，Ｓ６７−Ｓ７２）。プレガバリンは、ガバペンチンの後続化合物で、糖尿病性神経障害の臨床試験で有効性が示されている。さらに、多くのＡＥＤが、様々な疼痛状態に関連する動物モデルにおいて、抗侵害活性、抗異痛活性、又は抗痛覚過敏活性を示す。従って、新しいＡＥＤには、疼痛に苦しむ患者に役立つ可能性がある。
【００１１】
ＡＥＤは、様々な運動疾患を治療するためにも、臨床的に使用されており（Ｍａｇｎｕｓ，Ｌ．，  Ｎｏｎｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｕｓｅｓ  ｏｆ  ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，１９９９，４０（ｓｕｐｐｌ  ６），Ｓ６６−Ｓ７２；Ｆｏｕｎｔａｉｎ，Ｎ．Ｂ．，  Ｄｒｅｉｆｕｓｓ，Ｆ．Ｅ．，  Ｔｈｅ  ｆｕｔｕｒｅ  ｏｆ  ｖａｌｐｒｏａｔｅ．  Ｉｎ：  Ｖａｌｐｒｏａｔｅ．，  Ｌｏｓｃｈｅｒ  Ｗ．，  Ｅｄｉｔｏｒ．  １９９９，  Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｏｓｔｏｎ；Ｃｕｔｔｅｒ，Ｎ．，  Ｓｃｏｔｔ，Ｄ．Ｄ．，  Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ｃ．，  Ｗｈｉｔｅｎｅｃｋ，Ｇ．，  Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｓｐａｃｔｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ａ  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌ，２０００，８１，１６４−１６９），運動疾患の動物モデルにおいてプラスの効果が示された（Ｌｏｓｃｈｅｒ  Ｗ．，  Ｒｉｃｈｔｅｒ，Ａ．，  Ｐｉｒａｃｅｔａｍ  ａｎｄ  ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ，ｔｗｏ  ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，ｅｘｅｒｔ  ａｎｔｉｄｙｓｔｏｎｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ａ  ｈａｍｓｔｅｒ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ  ｄｙｓｔｏｎｉａ，Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２０００，３９１，２５１−２５４）。運動疾患には、下肢静止不能症候群、本態性振戦、後天性眼振、無酸素後のミオクロヌス、脊髄性ミオクロヌス、痙縮、舞踏病、及びジストニアが含まれる。
【００１２】
多くのＡＥＤが、様々な虚血モデルにおいて神経保護活性を有する証拠が幾つか実証されている（Ｐｉｔｋａｎｅｎ，Ａ．，  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃｓ  ｔｏ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｍｏｄｅｌｓ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２，５０，１４１−１６０）。これらの神経保護効果は、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）の治療、心停止からの回復後の脳損傷の軽減、てんかん発症の抑制にＡＥＤを使用できる可能性があることを示唆している。
【００１３】
本発明は、抗痙攣薬であり、従って、てんかん、双極性障害、精神疾患、偏頭痛、疼痛、運動疾患などの様々な適応症を治療するために使用することができ、神経保護を与えることができる化合物に関する。
【００１４】
（発明の要旨）
その基本的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるそのプロドラッグの治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物、特にヒトのてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００１５】
【化５】
2006513156.tif 000003
（式中、
Ａは、シクロアルキル又はビシクロアルキルであり；
ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣは、独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ１は、ＯＲ２又はＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、又は複素環アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル、若しくは、
【００１６】
【化６】
2006513156.tif 000004
であり、又は、
Ｒ３およびＲ４は、両者で、それらが結合している窒素原子とともに複素環を形成しており、該複素環は、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はチオモルホリニルであり；
Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ７は、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシ、又は−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ８は、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル、又は−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、
ｎは、１ないし６の整数である。）。
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本明細書に引用されているすべての特許、特許出願、及び参考文献は、その全体を参考文献として本明細書に援用する。
【００１８】
その基本的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるそのプロドラッグの治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物、特にヒトのてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００１９】
【化７】
2006513156.tif 000005
（式中、
Ａは、シクロアルキル又はビシクロアルキルであり；
ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣは、独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ１は、ＯＲ２又はＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、又は複素環アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル、若しくは、
【００２０】
【化８】
2006513156.tif 000006
であり、又は、
Ｒ３およびＲ４は、両者で、それらが結合している窒素原子とともに複素環を形成しており、該複素環は、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はチオモルホリニルであり；
Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ７は、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシ、又は−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ８は、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル、又は−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、
ｎは、１ないし６の整数である。）。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり；Ｒ１がＯＲ２であり；ＲＡ、ＲＢ、Ｒｃ、及びＲ２が式（Ｉ）に定義されているとおりである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００２２】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルは１、２、３又は４個のアルキル基で必要に応じて置換されたシクロヘキシルであり、Ｒ１がＯＲ２であり、Ｒ２が水素であり、ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが式（Ｉ）に定義されているとおりである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルはシクロヘキシルであり；Ｒ１がＯＲ２であり；Ｒ２が水素であり、ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが式（Ｉ）に定義されているとおりである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルはシクロヘキシルであり；Ｒ１がＯＲ２であり；ＲＡ、ＲＢ、Ｒｃ、及びＲ２が水素である、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルはビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、シクロヘプチル、シクロペンチル、又はシクロオクチルであり；該シクロアルキルは必要に応じて１又は２個のアルキル基で置換されてもよく；Ｒ１がＯＲ２であり；Ｒ２が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが式（Ｉ）に定義されているとおりである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、Ａがビシクロアルキルであり；Ｒ１がＯＲ２であり；ＲＡ、ＲＢ、Ｒｃ、及びＲ２が式（Ｉ）に定義されているとおりである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００２７】
別の実施形態において、本発明は、Ａがビシクロアルキルであり、該ビシクロアルキルがビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル又はデカヒドロ−２−ナフタレニルであり；該ビシクロアルキルは必要に応じて１又は２個のアルキル基で置換されており；Ｒ１がＯＲ２であり；Ｒ２が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが式（Ｉ）に定義されているとおりである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００２８】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり；Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；ＲＡ、ＲＢ、Ｒｃ、Ｒ３、及びＲ４が式（Ｉ）に定義されているとおりである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり；Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４がアルキルであり、好ましいアルキルはメチルであり；ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが式（Ｉ）に定義されているとおりである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００３０】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルは１、２又は３個のアルキル基で必要に応じて置換されたシクロヘキシルであり；Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４がアルキルであり、好ましいアルキルはメチルであり；ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが式（Ｉ）に定義されているとおりである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００３１】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルがシクロヘキシルであり；Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４がアルキルであり、好ましいアルキルはメチルであり；ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが水素である、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルは１、２、３又は４個のアルキル基で必要に応じて置換されたシクロヘキシルであり；Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ４が水素又は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり；Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが式（Ｉ）に定義されているとおりである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルがシクロヘキシルであり；Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ４が（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり；ＲＡ、ＲＢ、Ｒｃ、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６が水素である、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００３４】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルがシクロヘキシルであり；Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ４が２−アミノ−２−オキソエチルであり；ＲＡ、ＲＢ、Ｒｃ、及びＲ３が水素である、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００３５】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルは１、２、３又は４個のアルキル基で必要に応じて置換されたシクロヘキシルであり；Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ４がカルボキシアルキルであり；Ｒ３が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが式（Ｉ）に記載されているとおりである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００３６】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルは１、２、３又は４個のアルキル基で必要に応じて置換されたシクロヘキシル；Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ４がヒドロキシアルキルであり；Ｒ３が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが式（Ｉ）に記載されているとおりである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００３７】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルがシクロヘキシルであり；Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ４がヒドロキシアルキルであり、該ヒドロキシアルキルが２−ヒドロキシプロピルであり；ＲＡ、ＲＢ、Ｒｃ、及びＲ３が水素である、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００３８】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルがビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、シクロヘプチル、シクロペンチル、又はシクロオクチルであり、該シクロアルキルが１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ４が水素又は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり；Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが式（Ｉ）に記載されているとおりである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００３９】
別の実施形態において、本発明は、Ａがビシクロアルキルであり；Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；ＲＡ、ＲＢ、Ｒｃ、Ｒ３及びＲ４が式（Ｉ）に記載されているとおりである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００４０】
別の実施形態において、本発明は、Ａがビシクロアルキルであり、該ビシクロアルキルがビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル又はデカヒドロ−２−ナフタレニルであり、該ビシクロアルキルが１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ４が水素又は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり；Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが式（Ｉ）に記載されているとおりである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００４１】
別の実施形態において、本発明は、（１Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミドの治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、双極性障害、又は偏頭痛を治療する方法に関する。
【００４２】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の精神疾患、疼痛、又は運動疾患を治療する方法に関する。
【００４３】
別の実施形態において、本発明は、（１Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミドの治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の精神疾患、疼痛、又は運動疾患を治療する方法に関する。
【００４４】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の神経を保護する方法に関する。
【００４５】
別の実施形態において、本発明は、（１Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミドの治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の神経を保護する方法に関する。
【００４６】
代表的な式（Ｉ）の化合物には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸；
スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
（１Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ）−スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸；
（１Ｓ）−スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
（ｌＲ）−スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸；
（１Ｒ）−スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
スピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボン酸；
スピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルスピロ［ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−２’−カルボン酸；
（ｌＲ，５Ｓ）−６，６−ジメチルスピロ［ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６，６−ジメチルスピロ［ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキサミド；
２−メチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸；
２−メチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−メチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
５，７−ジメチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸；
５，７−ジメチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５，７−ジメチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
２−メチルスピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボン酸；
２−メチルスピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−メチルスピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボキサミド；
３，３−ジメチルスピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−２’−カルボン酸；
３，３−ジメチルスピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，３−ジメチルスピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキサミド；
４−メチルスピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６，１’−シクロプロパン］−２’−カルボン酸；
４−メチルスピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−メチルスピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキサミド；
スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−２’−カルボン酸；
スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキサミド；
スピロ［２．６］ノナン−１−カルボン酸；
スピロ［２．６］ノナン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［２．６］ノナン−１−カルボキサミド；
（４Ｓ，７Ｒ）−４−イソプロピル−７−メチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸；
（４Ｓ，７Ｒ）−４−イソプロピル−７−メチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
（４Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−イソプロピル−７−メチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
オクタヒドロ−ｌ’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−２−カルボン酸；
オクタヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）オクタヒドロ−ｌ’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
スピロ［２．７］デカン−１−カルボン酸；
スピロ［２．７］デカン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［２．７］デカン−１−カルボキサミド；
５，５，７，７−テトラメチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸；
５，５，７，７−テトラメチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５，５，７，７−テトラメチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
［（スピロ［２．５］オクト−１−イルカルボニル）アミノ］酢酸；
｛［（１Ｓ）−スピロ［２．５］オクト−１−イルカルボニル］アミノ｝酢酸；
｛［（ｌＲ）−スピロ［２．５］オクト−１−イルカルボニル］アミノ｝酢酸；
スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６，１’−シクロプロパン］−２’−カルボン酸；
スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキサミド；
（１Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
（１Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
（ｌＲ）−Ｎ−メチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；及び
（１Ｓ）−Ｎ−メチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
又は薬学的に許容されるそれらのプロドラッグ。
【００４８】
好ましい式（Ｉ）の化合物には、以下のものが含まれる。
【００４９】
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド；及び
（１Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド、又は薬学的に許容されるそれらのプロドラッグ。
【００５０】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物、
【００５１】
【化９】
2006513156.tif 000007
又は薬学的に許容されるそのプロドラッグ
（式中、
Ａは、シクロアルキル又はビシクロアルキルであり、該シクロアルキル及びビシクロアルキルは必要に応じて１、２、３又は４個のアルキル基で置換されており；
ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣは、独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ３は、アルケニル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、又は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、若しくは（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル、若しくは、
【００５２】
【化１０】
2006513156.tif 000008
であり；又は、
Ｒ３およびＲ４は、両者で、それらが結合している窒素原子とともに複素環を形成しており、該複素環は、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はチオモルホリニルであり；
Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキルであり；
Ｒ７は、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシ、又は−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ８は、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル、又は−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、
ｎは、１ないし６の整数である。）に関する。
【００５３】
別の実施形態において、本発明は、Ａが１、２、３又は４個のアルキル基で必要に応じて置換されたシクロアルキルであり；ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、Ｒ３、及びＲ４が式（ＩＩ）に定義されているとおりである、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００５４】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルは１、２、３又は４個のアルキル基で必要に応じて置換されたシクロヘキシルであり；Ｒ３がアルキルであり；Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣが式（ＩＩ）に定義されているとおりである、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００５５】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルはシクロヘキシルであり；Ｒ３がアルキルであり、好ましいアルキル基がメチルであり；ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が水素である、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００５６】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルは１、２、３又は４個のアルキル基で必要に応じて置換されたシクロへキシルであり；Ｒ３が（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり；Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣが式（ＩＩ）に定義されているとおりである、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００５７】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルはシクロヘキシルであり；Ｒ３が（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり；Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣが式（ＩＩ）に定義されているとおりである、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００５８】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルはシクロヘキシルであり；Ｒ３が（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり；ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が水素である、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００５９】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルはシクロヘキシルであり；Ｒ３が（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり、該（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルが２−アミノ−２−オキソエチルであり；ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が水素である、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００６０】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルは１、２、３又は４個のアルキル基で必要に応じて置換されたシクロヘキシルであり；Ｒ３がカルボキシアルキル又はヒドロキシアルキルであり；Ｒ４が水素；ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣが式（ＩＩ）に定義されているとおりである、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００６１】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルはシクロヘキシルであり；Ｒ３がカルボキシアルキル又はヒドロキシアルキルであり；Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣが式（ＩＩ）に定義されているとおりである、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００６２】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルはシクロヘキシルであり；Ｒ３がカルボキシアルキル又はヒドロキシアルキルであり；ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が水素である、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００６３】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルはシクロヘキシルであり；Ｒ３がヒドロキシアルキルであり；ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が水素である、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００６４】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルはシクロヘキシルであり；Ｒ３がヒドロキシアルキルであり、該ヒドロキシアルキルが２−ヒドロキシプロピルであり；ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が水素である、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００６５】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルはビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、シクロヘプチル、シクロペンチル、又はシクロオクチルであり、該シクロアルキルが１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；Ｒ３が（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり；Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣが式（ＩＩ）に定義されているとおりである式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００６６】
別の実施形態において、本発明は、Ａが１、２、３又は４個のアルキル基で必要に応じて置換されたビシクロアルキルであり；ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、Ｒ３、及びＲ４が式（ＩＩ）に定義されているとおりである、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００６７】
別の実施形態において、本発明は、Ａがビシクロアルキルであり、該ビシクロアルキルはビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル又はデカヒドロ−２−ナフタレニルであり、該ビシクロアルキルが１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；Ｒ３が（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり；Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣが式（ＩＩ）に定義されているとおりである、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００６８】
（用語の定義）
本明細書及び添付の特許請求の範囲を通じて使用される以下の用語は、以下の意味を有する。
【００６９】
本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、２ないし１０個の炭素原子を含有し且つ２個の水素を除去することによって形成された少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表的な例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、及び３−デセニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
本明細書において使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのアルキル基を意味する。アルコキシの代表的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７１】
本明細書において使用される「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書において定義されるところの別のアルコキシ基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表的な例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、及びメトキシメトキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７２】
本明細書において使用される「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表的な例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチル、及びメトキシメチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７３】
本明細書において使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書において定義されるところのカルボニル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表的な例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７４】
本明細書において使用される「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのアルコキシカルボニル基を意味する。アルコキシカルボニルアルキルの代表的な例には、３−メトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチル、及び２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７５】
本明細書において使用される「アルコキシスルホニル」という用語は、本明細書において定義されるところのスルホニル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのアルコキシ基を意味する。アルコキシスルホニルの代表的な例には、メトキシスルホニル、エトキシスルホニル及びプロポキシスルホニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７６】
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、１ないし１０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、及びｎ−デシルが含まれるが、これらに限定されるものでない。
【００７７】
本明細書において使用される「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書において定義されるところのカルボニル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表的な例には、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチル、及び１−オキソペンチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７８】
本明細書において使用される「アルキルカルボニルアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルアルキルの代表的な例には、２−オキソプロピル、３，３−ジメチル−２−オキソプロピル、３−オキソブチル、及び３−オキソペンチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７９】
本明細書において使用される「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表的な例には、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８０】
「アルキレン」という用語は、１ないし１０個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖炭化水素から誘導された二価の基を意味する。代表的なアルキレン基には、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８１】
本明細書において使用される「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書において定義されるところのスルホニル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのアルキル基を意味する。アルキルスルホニル基の代表的な例には、メチルスルホニル及びエチルスルホニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８２】
本明細書において使用される「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのアルキル基を意味する。アルキルチオの代表的な例には、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、及びヘキシルチオが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８３】
本明細書において使用される「アルキルチオアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのアルキルチオ基を意味する。アルキルチオアルキルの代表的な例には、メチルチオメチル及び２−（エチルチオ）エチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８４】
本明細書において使用される「アルキニル」という用語は、２ないし１０個の炭素原子を含有し且つ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。アルキニルの代表的な例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル，２−ペンチニル、及び１−ブチニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８５】
本明細書において使用される「アリール」という用語は、縮合環の１以上が芳香族である、単環式の環系、又は二環式若しくは三環式縮合環系を意味する。アリールの代表的な例には、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、２，３−ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、フェニル、及びテトラヒドロナフチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８６】
本発明のアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メチレンジオキシ、ニトロ，−ＮＲＤＲＥ、及び（ＮＲＤＲＥ）カルボニルからなる群から独立に選択される１，２、又は３個の置換基で必要に応じて置換される。
【００８７】
本明細書で使用される「アリールアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのアリール基を意味する。アリールアルキルの代表的な例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、及び２−ナフト−２−イルエチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８８】
本明細書で使用される「ビシクロアルキル」という用語は、単環式の環系として定義されるところの別のシクロアルキル基に縮合した、単環式の環系として定義されるところのシクロアルキル基を意味する。ビシクロアルキルの代表的な例には、ビシクロ［２．２．０］シクロヘキサン、ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、デカヒドロナフタレニル、オクタヒドロ−ｌＨ−インデニル、及びオクタヒドロペンタレニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８９】
本発明のビシクロアルキル基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト，−ＮＲＤＲＥ、及び（ＮＲＤＲＥ）カルボニルからなる群から選択される１、２、３又は４個の置換基により、必要に応じて置換される。
【００９０】
本明細書において使用される「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００９１】
本明細書において使用される「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００９２】
本明細書において使用される「カルボキシアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのカルボキシ基を意味する。カルボキシアルキルの代表的な例には、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、及び３−カルボキシプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
【００９３】
本明細書において使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味する。
【００９４】
本明細書において使用される「シアノアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのシアノ基を意味する。シアノアルキルの代表的な例には、シアノメチル、２−シアノエチル、及び３−シアノプロピルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９５】
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、単環式の環系又は架橋された単環式の環系を意味する。単環式の環系の例としては、３ないし８個の炭素原子を含有する飽和された環状炭化水素基が挙げられる。単環式の環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが含まれる。架橋された単環式の環系の例としては、単環式の環の隣接していない２個の炭素原子が本明細書において定義されるところのアルキレン基によって連結されている、単環式の環系が挙げられる。架橋された代表的な単環式の環系の代表的な例には、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、及びビシクロ［４．２．１］ノナンが含まれるが、これらに限定されない。
【００９６】
本発明のシクロアルキル基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト，−ＮＲＤＲＥ、及び（ＮＲＤＲＥ）カルボニルからなる群から選択される１、２、３又は４個の置換基で必要に応じて置換される。
【００９７】
本明細書で使用される「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのシクロアルキル基を意味する。  代表的なシクロアルキルアルキルの例には、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、及び４−シクロヘキシルブチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００９８】
本明細書において使用される「エチレンジオキシ」という用語は、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基を意味し、エチレンジオキシ基の酸素原子は５員環を形成する１個の炭素原子を介して親分子部分に結合されており、又はエチレンジオキシ基の酸素原子は６員環を形成している隣接した２個の炭素原子を介して親分子部分に付着されている。
【００９９】
本明細書において使用される「ホルミル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【０１００】
本明細書において使用される「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆを意味する。
【０１０１】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書において定義されるところのアルコキシ基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところの少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表的な例には、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、及びペンタフルオロエトキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０２】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところの少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表的な例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、及び２−クロロ−３−フルオロペンチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０３】
本明細書において使用される「複素環」又は「複素環式」という用語は、単環式、二環式又は三環式の環系を意味する。単環式の環系の例としては、酸素、窒素及び硫黄からなる群から独立に選択される複素原子を含有する任意の三員環若しくは四員環；又は窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立に選択される１、２又は３個の複素原子を含有する五員環、六員環若しくは七員環が挙げられる。前記五員環はゼロないし２個の二重結合を有し、前記六員環及び七員環はゼロないし３個の二重結合を有する。単環式の環系の代表的な例としては、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼピニル、１，３−ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、フリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニル、チオモルホリニル、１、ｌ−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルフィンスルホン）、チオピラニル、トリアジニル、トリアゾリル、及びトリチアニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。二環式の環系の例としては、本明細書で定義されるところのアリール基、本明細書で定義されるところのシクロアルキル基、又は別の単環式の環系に縮合された任意の上記単環式の環系が挙げられる。二環式の環系の代表的な例には、例えば、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、インドリジニル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、フタラジニル、ピラノピリジニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、及びチオピラノピリジニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。三環式の環系の例としては、本明細書で定義されるところのアリール基、本明細書で定義されるところのシクロアルキル基、又は単環式の環系に縮合された任意の上記二環式の環系が挙げられる。三環式の環系の代表的な例には、アクリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、ジベンゾ［ｂ、ｄ］フラニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］フラン、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、チアンスレニル、チオキサンテニル及びキサンテニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０４】
本発明の複素環は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メチレンジオキシ、ニトロ、オキソ，−ＮＲＤＲＥ、及び（ＮＲＤＲＥ）カルボニルからなる群から独立に選択される１、２、又は３個の置換基で必要に応じて置換される。
【０１０５】
本明細書で使用される「複素環アルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところの複素環を意味する。複素環アルキルの代表的な例には、ピリジン−３−イルメチル及び２−ピリミジン−２−イルプロピルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０６】
本明細書において使用される「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【０１０７】
本明細書において使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところの少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表的な例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチル、及び２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０８】
本明細書において使用される「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を意味する。
【０１０９】
本明細書において使用される「メルカプトアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのメルカプト基を意味する。
【０１１０】
メルカプトアルキルの代表的な例には、２−メルカプトエチル及び３−メルカプトプロピルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１１】
本明細書において使用される「メチレンジオキシ」という用語は、−ＯＣＨ２Ｏ−基を意味し、メチレンジオキシの酸素原子は２個の隣接する炭素原子を介して親分子部分に付着されている。
【０１１２】
本明細書において使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味する。
【０１１３】
本明細書において使用される「−ＮＲＤＲＥ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に付加された２個の基、ＲＤとＲＥを意味する。ＲＤとＲＥは、各々独立に、水素、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、及びホルミルからなる群から選択される。−ＮＲＤＲＥの代表的な例には、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、エチルメチルアミノ、ベンジルアミノ、メトキシスルホニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１４】
本明細書において使用される「（ＮＲＤＲＥ）カルボニル」という用語は、本明細書において定義されるところのカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるところの−ＮＲＤＲＥ基を意味する。（ＮＲＤＲＥ）カルボニルの代表的な例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル及び（エチルメチルアミノ）カルボニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１５】
本明細書において使用される「（ＮＲ５Ｒ６）アルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるところの−ＮＲ５Ｒ６基を意味する。（ＮＲ５Ｒ６）アルキルの代表的な例には、２−アミノエチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、及び３−アミノプロピルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１６】
本明細書において使用される「（ＮＲ５Ｒ６）カルボニル」という用語は、本明細書において定義されるところのカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるところの−ＮＲ５Ｒ６基を意味する。（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルの代表的な例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、及び（エチルメチルアミノ）カルボニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１７】
本明細書において使用される「（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるところの（ＮＲ５Ｒ６）カルボニル基を意味する。（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルの代表的な例には、２−アミノ−２−オキソエチル、２−メチルアミノ−２−オキソエチル、及び２−ジメチルアミノ−２−オキソエチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１８】
本明細書において使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏ部分を意味する。
【０１１９】
本明細書において使用される「スルホニル」という用語は、−ＳＯ２−基を意味する。
【０１２０】
本発明の化合物は、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，  Ｔｏｒｏｎｔｏ，ＯＮ，Ｃａｎａｄａにより開発）によって命名されるか、又はＡＣＤ命名法に従って命名した。
【０１２１】
本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の立体配置に応じて、「Ｒ」又は「Ｓ」で表記される。本明細書で使用される「Ｒ」と「Ｓ」という用語は、「ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．，  （１９７６），４５：  １３−３０」に定義されている立体配置である。本発明は、様々な立体異性体及びそれらの混合物を想定しており、これらは本発明の範囲に明確に属する。立体異性体には、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の各立体異性体は、不斉中心又はキラル中心を含有する市販の出発物質から合成によって調製することができ、又はラセミ混合物を調製してから分割する（当業者に周知の技術である）ことによって調製することができる。これらの分割法の例としては、（１）キラル補助物（ｃｈｉｒａｌ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ）に鏡像異性体の混合物を付着させ、生じたジアステレオマーの混合物を再結晶又はクロマトグラフィーによって分離し、前記補助物からの光学的に純粋な生成物を解離すること、（２）キラルクロマトグラフィーカラム上で光学鏡像異性体の混合物を直接分離すること、又は（３）ジアステレオマー塩を形成させた後に、ジアステレオマー塩のうちの１つの選択的に再結晶させることが挙げられる。
【０１２２】
略号
以下のスキーム及び実施例の記載の中で使用されている略号は、ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド、ＴＥＡ−トリエタノールアミンである。
【０１２３】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、様々な合成経路によって調製することができる。代表的な手順が、スキーム１及び２に示されている。
【０１２４】
【化１１】
2006513156.tif 000009
一般式（８）及び（１０）のスピロ環（式中、Ａ、ＲＢ、ＲＣ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式（Ｉ）に定義されているとおりである。）は、スキーム１に記載されているように調製することができる。購入された又は当業者に公知の手法を用いて調製された一般式（１）のアルコールは、Ｓｗｅｒｎ条件下（塩化オキサリル／ＤＭＳＯ／ＴＥＡ）で酸化することができ、あるいは、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、ＭｎＯ２などの酸化剤、又はメタ−クロロペルオキシ安息香酸などの過酸で処理して、一般式（２）のケトンを与えることができる。一般式（２）のケトンは、一般式（３）のリンイレン又はリンイリドで処理して、一般式（４）のアルケンを与えることができる。一般式（４）のアルケンは、ジアゾ酢酸エチル及び銅粉末で処理して、一般式（５）のスピロ環状化合物を与えることができる。一般式（５）のエステルは、鹸化して一般式（６）の酸を与えることができる。一般式（６）の酸は、塩化チオニル及び一般式（７）のアルコールで処理して、一般式（８）のエステルを与えることができる。一般式（６）の酸は、一般式（９）のアミン、及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）カップリング試薬、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩、又は塩化チオニルなどのカップリング試薬で処理して、一般式（１０）のアミドを与えることができる。
【０１２５】
【化１２】
2006513156.tif 000010
一般式（１５）及び（１６）のスピロ環は、（式中、Ａ、ＲＢ、ＲＣ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式（Ｉ）に定義されているとおりであり、ＲＡは本明細書において定義されているアルキルである。）は、スキーム２に記載されているように調製することができる。スキーム１に記載されているように調製された一般式（５）のスピロ環は、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、又は水素化ナトリウムなどの塩基、及びＴＨＦ又はＤＭＦなどの溶媒中のヨードメタン又はヨードエタンなどの一般式（１２）のハロゲン化アルキルで処理して、一般式（１３）のエステルを与えることができる。一般式（１３）のエステルは、スキーム１に記載されているように処理して、一般式（１５）及び（１６）のスピロ環を与えることができる。
【実施例】
【０１２６】
（実施例１）
スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
（実施例１Ａ）
スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸エチル
２５０ｍＬの丸底フラスコに、メチレンシクロヘキサン（２０．０ｇ、０．２１ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから購入）、銅粉末（２．８ｇ）、メチルシクロヘキサン（５０ｍＬ）を加え、１０５℃まで加熱した。温度を１００−１０５℃に保ちながら、８時間にわたって、ジアゾ酢酸エチル（２６ｇ、０．２３ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから購入）を滴下して添加した。添加が終了したら、この混合物をさらに２時間加熱し、室温まで冷却して、さらに１２時間攪拌した。この反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を取得し、さらなる精製を行わずに使用した。
【０１２７】
（実施例１Ｂ）
スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
水１００ｍＬ中の実施例１Ａで得られた生成物をＮａＯＨ（１１．４ｇ，０．２９ｍｏｌ）で処理し、還流しながら８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。濃ＨＣｌを慎重に添加して水層をｐＨ３になるように酸性化し、ジエチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。このエーテル抽出物を合わせて、減圧下で濃縮し、得られた油を真空下（１２０℃、６０ｔｏｒｒ）で蒸留し、透明な油として表題化合物を得た。
【０１２８】
【化１３】
2006513156.tif 000011
【０１２９】
（実施例２）
スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物（２．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）、及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を１００ｍＬのフラスコに入れた。この混合物を、室温で４時間、窒素下において攪拌した後、濃水酸化アンモニウム２０ｍＬを添加し、この混合物を１８時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機抽出物を水（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗精製物を炭素で処理し、メタノール水溶液から再結晶させて、表題化合物を白色結晶として得た（３ｇ、収率７８％）。
【０１３０】
【化１４】
2006513156.tif 000012
【０１３１】
（実施例３）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物（４２０ｇ，２７２ｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（５３０ｇ、３．２７ｍｏｌ）を、酢酸エチル（８．９Ｋｇ）中に室温で混合し、２時間攪拌した。この混合物を、水（５０ｍＬ）と２−アミノアセトアミド塩酸塩（３６８ｇ、３．２７ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから購入）で処理し、６５℃で１０時間加熱し、室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（４．９Ｋｇ）とヘプタン（１．３５Ｋｇ）で希釈し、１０℃まで冷却すると、固体が形成された。この固体をろ過によって集め、Ｈ２Ｏ（４４０ｇ）と酢酸エチル（３５０ｇ）の混合物で洗浄した。得られた湿潤ケーキをＨ２Ｏ（２．０Ｋｇ）でスラリーにして、ろ過し（５５０ｇのヘプタンで洗浄）、乾燥して、表題化合物を得た。
【０１３２】
【化１５】
2006513156.tif 000013
【０１３３】
（実施例４）
（１Ｓ）−Ｎ−［（ｌＳ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物（４７．８ｇ、０．３１ｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６０．８ｇ、０．３７ｍｏｌ）、及び酢酸エチル５００ｍＬを１０００ｍＬのフラスコに入れた。この混合物を室温で２時間攪拌した後、（２Ｓ）−２−アミノプロパンアミド塩酸塩（４６．７ｇ，０．７０  ｍｏｌＡｌｄｒｉｃｈから購入）及び水３０ｍＬをフラスコに入れた。この反応混合物を６５℃で１９時間加熱した。室温まで冷却した後、水５００ｍＬを前記反応フラスコに加え、４時間攪拌すると、結晶固体が形成された。この固体をろ過し、酢酸エチル１００ｍＬで濯ぎ、乾燥させて、ＨＰＬＣ（Ｚｏｂａｘ  ＲＸ−Ｃ８カラム、５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍ；検出器λ＝２０５ｎｍ、１５％のＣＨ３ＣＮ／０．０３Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４で１０分間、次いで、３５％のＣＨ３ＣＮ／０．０３Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４で１５分間溶出；保持時間２０．０１分）によって測定したところ、９７％のジアステレオマー過剰比（ｄｅ；ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ）で表題化合物が得られた。立体化学は、Ｘ線結晶によって決定した。Ｘ線データ：ＭＷ＝２２４．３０、Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２Ｏ２、結晶サイズ０．４０ｘ０．４０ｘ０．４０ｍｍ、単純斜方晶、Ｐ２１２１２１（＃１９）、ａ＝６．９８４５（９）Å、ｂ＝８．６４２（１）Å、ｃ＝２２．０８１（３）Å、Ｖ＝１３３２．８（３）Å３、Ｚ＝４、Ｄｃａｌｃ＝１．１１８ｇ／ｃｍ３。結晶学的データは、ＭｏＫα黒鉛モノクロメータ放射を用いて集めた（λ＝０．７１０６９Å）。構造の精密化は、２０４９個の観察された反射（Ｉ＞３．００σ（Ｉ））のフルマトリックス最小二乗による精密化と１４５の可変パラメータを使用して行い、Ｒ＝０．０６８及びＲｗ＝０．０７５の重み付けしない一致係数と重み付けした一致係数でまとめた。
【０１３４】
【化１６】
2006513156.tif 000014
【０１３５】
（実施例５）
（１Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
実施例４で得られた残りの母液を乾燥するまで蒸留し、６０℃まで加熱しながら残留物をメタノール／水に溶かした。この溶液を３０℃まで冷却すると、結晶固体が形成された。固体をろ過によって集め、乾燥させて、９３％のｄｅで表題化合物を得た（ＨＰＬＣ（Ｚｏｂａｘ  ＲＸ−Ｃ８カラム、５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍ；検出器λ＝２０５ｎｍ、１５％のＣＨ３ＣＮ／０．０３Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４で１０分間、次いで、３５％のＣＨ３ＣＮ／０．０３Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４で１５分間；保持時間２０．３３分）。
【０１３６】
【化１７】
2006513156.tif 000015
【０１３７】
（実施例６）
（ｌＳ）−スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
実施例４で得られた生成物（２５．０  ０．１１２ｍｏｌ，９７％ジアステレオマー過剰比）、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）、及び４Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）を８時間還流した。得られた溶液をヘプタン（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を濃縮して、表題化合物（９７％鏡像異性体過剰比）を得た。このカルボン酸の鏡像異性体過剰比は、Ｃｈｉｒａｌｄｅｘ  ＧＴＡカラム（３０ｍｘ０．２５ｍｍ，ｌｏｔ  ０６８４７  Ｓｅｒｉａｌ  ＃  Ｇ０１１２−１５）；１．０μＬの注入容量、２５０℃の注入温度、ヘリウムキャリアガス２０ｐｓｉ、オーブン温度１６０℃の等温、保持時間９．０２分を使用して、炎イオン化検出器（２５０℃）と、スプリットモードのキャピラリー注入システム（比率３０：１）を備えたＨｅｗｌｅｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ５８９０シリーズガスクロマトグラフ上でのキラルガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって決定した。
【０１３８】
（実施例７）
（１Ｓ）−スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
実施例２に記載されている手順を使用し、実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例６で得られた生成物を用いることによって、表題化合物を調製することができる。
【０１３９】
（実施例８）
（１Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
実施例３に記載されている手順を使用し、実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例６で得られた生成物を用いることによって、表題化合物を調製することができる。キラル純度は、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＡＳ，  ４．６ｘ２５０ｍｍ；検出器λ＝２１０ｎｍ，流速１ｍＬ／分、２０％  ＥｔＯＨ／ヘキサンで溶出、６．６５分の保持時間）によって評価した。
【０１４０】
【化１８】
2006513156.tif 000016
【０１４１】
（実施例９）
（１Ｒ）−スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
実施例６に記載されている手順を使用し、実施例４で得られた生成物に代えて実施例５で得られた生成物を用いることによって、表題化合物を調製した。９７％の鏡像異性体過剰比が、Ｃｈｉｒａｌｄｅｘ  ＧＴＡカラム（３０ｍｘ０．２５ｍｍ，ｌｏｔ  ０６８４７  Ｓｅｒｉａｌ  ＃  Ｇ０１１２−１５）；１．０μＬの注入容量、２５０℃の注入温度、ヘリウムキャリアガス２０ｐｓｉ、オーブン温度１６０℃等温、保持時間９．６７分を使用して、炎イオン化検出器（２５０℃）と、スプリットモードのキャピラリー注入システム（比率３０：１）を備えたＨｅｗｌｅｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ５８９０シリーズガスクロマトグラフ上でのキラルガスクロマトグラフィーによって測定された。
【０１４２】
（実施例１０）
（ｌＲ）−スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
実施例２に記載されている手順を使用し、実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例９で得られた生成物を用いることによって、表題化合物を調製することができる。
【０１４３】
（実施例１１）
（ｌＲ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
実施例３に記載されている手順を使用し、実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例９で得られた生成物を用いることによって、表題化合物を調製した。キラル純度は、実施例８に記載されたキラルＨＰＬＣ条件を用いることによって決定した。保持時間８．０４分。
【０１４４】
【化１９】
2006513156.tif 000017
【０１４５】
（実施例１２）
スピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボン酸
（実施例１２Ａ）
スピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボン酸エチル
メチレンシクロヘキサンに代えてメチレンシクロペンタン（Ａｌｄｒｉｃｈから購入）を使用して、実施例１Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０１４６】
（実施例１２Ｂ）
スピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボン酸
実施例１Ａから得られた生成物に代えて実施例１２Ａから得られた生成物を使用して、実施例１Ｂに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０１４７】
（実施例１３）
スピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｂから得られた生成物に代えて実施例１２Ｂから得られた生成物を使用して、実施例２に記載されているように、表題化合物を調製した。
【０１４８】
【化２０】
2006513156.tif 000018
【０１４９】
（実施例１４）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｂから得られた生成物に代えて実施例１２Ｂから得られた生成物を使用して、実施例３に記載されているように、表題化合物を調製した。
【０１５０】
【化２１】
2006513156.tif 000019
【０１５１】
（実施例１５）
（ｌＲ，５Ｓ）−６，６−ジメチルスピロ［ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−２’−カルボン酸
（実施例１５Ａ）
（ｌＲ，５Ｓ）−６，６−ジメチルスピロ［ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−２’−カルボン酸エチル
メチレンシクロヘキサンに代えて（１Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−２−メチレンビシクロ［３．１．１］ヘプタン（Ａｌｄｒｉｃｈから購入）を使用して、実施例１Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０１５２】
（実施例１５Ｂ）
（ｌＲ，５Ｓ）−６，６−ジメチルスピロ［ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−２’−カルボン酸
実施例１Ａから得られた生成物に代えて実施例１５Ａから得られた生成物を使用して、実施例１Ｂに記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１５３】
（実施例１６）
（１Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルスピロ［ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキサミド
実施例１Ｂから得られた生成物に代えて実施例１５Ｂから得られた生成物を使用して、実施例２に記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
（実施例１７）
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６，６−ジメチルスピロ［ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキサミド
実施例１Ｂから得られた生成物に代えて実施例１５Ｂから得られた生成物を使用して、実施例３に記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
（実施例１８）
２−メチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
（実施例１８Ａ）
２−メチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸エチル
メチレンシクロヘキサンに代えてエチリデンシクロヘキサン（Ａｌｄｒｉｃｈから購入）を使用して、実施例１Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０１５６】
（実施例１８Ｂ）
２−メチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
実施例１Ａから得られた生成物に代えて実施例１８Ａから得られた生成物を使用して、実施例１Ｂに記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  １８６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１５７】
（実施例１９）
２−メチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｂから得られた生成物に代えて実施例１８Ｂから得られた生成物を使用して、実施例２に記載されているように、表題化合物を調製した。
【０１５８】
（実施例２０）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−メチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｂから得られた生成物に代えて実施例１８Ｂから得られた生成物を使用して、実施例３に記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
（実施例２１）
５，７−ジメチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
（実施例２１Ａ）
１，３−ジメチル−５−メチレンシクロヘキサン
２−デカロンに代えてＡｌｄｒｉｃｈから購入した３，５−ジメチルシクロヘキサノンを使用して、実施例４５Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０１６０】
（実施例２１Ｂ）
５，７−ジメチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸エチル
メチレンシクロヘキサンに代えて実施例２１Ａから得られた生成物を使用して、実施例１Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０１６１】
（実施例２１Ｃ）
５，７−ジメチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
実施例１Ａから得られた生成物に代えて実施例２１Ｂから得られた生成物を使用して、実施例１Ｂに記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  １８２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１６２】
（実施例２２）
５，７−ジメチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｂから得られた生成物に代えて実施例２１Ｃから得られた生成物を使用して、実施例２に記載されているように、表題化合物を調製することができる。
【０１６３】
（実施例２３）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５，７−ジメチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｂから得られた生成物に代えて実施例２１Ｃから得られた生成物を使用して、実施例３に記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
（実施例２４）
６−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
（実施例２４Ａ）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチレンシクロヘキサン
２−デカロンに代えてＡｌｄｒｉｃｈから購入した４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノンを使用して、実施例４５Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０１６５】
（実施例２４Ｂ）
６−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸エチル
メチレンシクロヘキサンに代えて実施例２４Ａから得られた生成物を使用して、実施例１Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０１６６】
（実施例２４Ｃ）
６−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
実施例１Ａから得られた生成物に代えて実施例２４Ｂから得られた生成物を使用して、実施例１Ｂに記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１６７】
（実施例２５）
６−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｂから得られた生成物に代えて実施例２４Ｃから得られた生成物を使用して、実施例２に記載されているように、表題化合物を調製することができる。
【０１６８】
（実施例２６）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｂから得られた生成物に代えて実施例２４Ｃから得られた生成物を使用して、実施例３に記載されているように、表題化合物を調製することができる。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１６９】
（実施例２７）
２−メチルスピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボン酸
（実施例２７Ａ）
２−メチルスピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボン酸エチル
メチレンシクロヘキサンに代えてＡｖｏｃａｄｏから購入したエチレンシクロペンタンを使用して、実施例１Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０１７０】
（実施例２７Ｂ）
２−メチルスピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボン酸
実施例１Ａから得られた生成物に代えて実施例２７Ａから得られた生成物を使用して、実施例１Ｂに記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  １５４（Ｍ）＋。
【０１７１】
（実施例２８）
２−メチルスピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｂから得られた生成物に代えて実施例２７Ｂから得られた生成物を使用して、実施例２に記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  １５４（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例２９）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−メチルスピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｂから得られた生成物に代えて実施例２７Ｂから得られた生成物を使用して、実施例３に記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
（実施例３０）
３，３−ジメチルスピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−２’−カルボン酸
（実施例３０Ａ）
３，３−ジメチルスピロビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−２’−カルボン酸エチル
メチレンシクロヘキサンに代えてＡｌｄｒｉｃｈから購入した２，２−ジメチル−３−メチレンビシクロ［２．２．１］ヘプタンを使用して、実施例１Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０１７３】
（実施例３０Ｂ）
３，３−ジメチルスピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−２’−カルボン酸
実施例１Ａから得られた生成物に代えて実施例３０Ａから得られた生成物を使用して、実施例１Ｂに記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９４（Ｍ）＋。
【０１７４】
（実施例３１）
３，３−ジメチルスピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキサミド
実施例１Ｂから得られた生成物に代えて実施例３０Ｂから得られた生成物を使用して、実施例２に記載されているように、表題化合物を調製した
（実施例３２）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，３−ジメチルスピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキサミド
実施例１Ｂから得られた生成物に代えて実施例３０Ｂから得られた生成物を使用して、実施例３に記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
（実施例３３）
４−メチルスピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６，１’−シクロプロパン］−２’−カルボン酸
２−メチル−７−メチレンビシクロ［３．２．０］ヘプタン
２−デカロンに代えて、「Ｄｏｗｄ，Ｐａｕｌ；Ｚｈａｎｇ，Ｗｅｉ．，  Ｊ．  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．（１９９２），１１４，１００８４−５」に記載されているとおりに調製した４−メチルビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−オンを使用して、実施例４５Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０１７６】
（実施例３３Ｂ）
４−メチルスピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６．１’−シクロプロパン］−２’−カルボン酸エチル
メチレンシクロヘキサンに代えて実施例３３Ａから得られた生成物を使用して、実施例１Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０１７７】
（実施例３３Ｃ）
４−メチルスピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６，１’−シクロプロパン］−２’−カルボン酸
実施例１Ａから得られた生成物に代えて実施例３３Ｂから得られた生成物を使用して、実施例１Ｂに記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １７９（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７８】
（実施例３４）
４−メチルスピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキサミド
実施例１Ｂから得られた生成物に代えて実施例３３Ｃから得られた生成物を使用して、実施例２に記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  １８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
（実施例３５）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−メチルスピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキサミド
実施例１Ｂから得られた生成物に代えて実施例３３Ｃから得られた生成物を使用して、実施例３に記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
（実施例３６）
スピロ［ビシクロ［２．２．ｌ］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−２’−カルボン酸
（実施例３６Ａ）
２−メチレンビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−デカロンに代えてＡｌｄｒｉｃｈから購入したビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンを使用して、実施例４５Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０１８１】
（実施例３６Ｂ）
スピロ［ビシクロ［２．２．ｌ］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−２’−カルボン酸エチル
メチレンシクロヘキサンに代えて実施例３６Ａから得られた生成物を使用して、実施例１Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０１８２】
（実施例３６Ｃ）
スピロ［ビシクロ［２．２．ｌ］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−２’−カルボン酸
実施例１Ａから得られた生成物に代えて実施例３６Ｂから得られた生成物を使用して、実施例１Ｂに記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １６５（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８３】
（実施例３７）
スピロ［ビシクロ［２．２．ｌ］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキサミド
実施例１Ｂから得られた生成物に代えて実施例３６Ｃから得られた生成物を使用して、実施例２に記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  １６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
（実施例３８）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［ビシクロ［２．２．ｌ］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキサミド
実施例１Ｂから得られた生成物に代えて実施例３６Ｃから得られた生成物を使用して、実施例３に記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
（実施例３９）
スピロ［２．６］ノナン−１−カルボン酸
（実施例３９Ａ）
メチレンシクロヘプタン
２−デカロンに代えてＡｌｄｒｉｃｈから購入したシクロヘプタノンを使用して、実施例４５Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０１８６】
（実施例３９Ｂ）
スピロ［２．６］ノナン−１−カルボン酸エチル
メチレンシクロヘキサンに代えて実施例３９Ａから得られた生成物を使用して、実施例１Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０１８７】
（実施例３９Ｃ）
スピロ［２．６］ノナン−１−カルボン酸
実施例１Ａから得られた生成物に代えて実施例３９Ｂから得られた生成物を使用して、実施例１Ｂに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０１８８】
【化２２】
2006513156.tif 000020
【０１８９】
（実施例４０）
スピロ［２．６］ノナン−１−カルボキサミド
実施例１Ｂから得られた生成物に代えて実施例３９Ｃから得られた生成物を使用して、実施例２に記載されているように、表題化合物を調製した。
【０１９０】
【化２３】
2006513156.tif 000021
【０１９１】
（実施例４１）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［２．６］ノナン−１−カルボキサミド
実施例１Ｂから得られた生成物に代えて実施例３９Ｃから得られた生成物を使用して、実施例３に記載されているように、表題化合物を調製した。
【０１９２】
【化２４】
2006513156.tif 000022
【０１９３】
（実施例４２）
（４Ｓ，７Ｒ）−４−イソプロピル−７−メチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
（実施例４２Ａ）
（１Ｓ，４Ｒ）−１−イソプロピル−４−メチル−２−メチレンシクロヘキサン
２−デカロンに代えてＡｌｄｒｉｃｈから購入した（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノンを使用して、実施例４５Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０１９４】
（実施例４２Ｂ）
（４Ｓ，７Ｒ）−４−イソプロピル−７−メチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸エチル
メチレンシクロヘキサンに代えて実施例４２Ａから得られた生成物を使用して、実施例１Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０１９５】
（実施例４２Ｃ）
（４Ｓ，７Ｒ）−４−イソプロピル−７−メチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
実施例１Ａから得られた生成物に代えて実施例４２Ｂから得られた生成物を使用して、実施例１Ｂに記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１０（Ｍ）＋。
【０１９６】
（実施例４３）
（４Ｓ，７Ｒ）−４−イソプロピル−７−メチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｂから得られた生成物に代えて実施例４２Ｃから得られた生成物を使用して、実施例２に記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
（実施例４４）
（４Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−イソプロピル−７−メチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｂから得られた生成物に代えて実施例４２Ｃから得られた生成物を使用して、実施例３に記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
（実施例４５）
オクタヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−２−カルボン酸
（実施例４５Ａ）
２−メチレンデカヒドロナフタレン
窒素下、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３０．９ｇ、０．２７６ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから購入）の攪拌されたスラリーに、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（９８．６ｇ、０．２７６ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから購入）を添加した。得られた黄色の混合物を４５℃で１時間加熱した後、２−デカロン（４０．０ｇ、０．２６３ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから購入）を１時間にわたって滴下しながら添加した。この混合物を６０℃で１８時間加熱した後、室温まで冷却し、水（４００ｍＬ）で反応を停止させた。有機抽出物を濃縮すると油状残留物が得られ、この残留物をペンタン（２ｘ１６０ｍＬ）で希釈すると、沈殿物（トリフェニルホスフィンオキシド）が形成され、これをろ過によって除去した。ろ過物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮すると油（３７．７ｇ）が得られ、減圧蒸留（ハウスバキューム、１１０℃まで容器を加温）によって精製すると、ＨＰＬＣ及び１Ｈ  ＮＭＲによる分析で純粋な無色の油（３２．１ｇ、収率８１．３％）として表題化合物が得られた。ＨＰＬＣ条件：Ｚｏｒｂａｘ  ＲＸ−Ｃ８カラム、５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍ；０−１５分の間にＭｅＣＮ：０．１％  Ｈ３ＰＯ４水溶液１０：９０から９０：１０になるグラジエント、次いで、９０：１０のＭｅＣＮ：０．１％  Ｈ３ＰＯ４水溶液で５分間、波長２００ｎｍ、流速１．５ｍＬ／分、室温、表題化合物の保持時間：１６．４５分；
【０１９９】
【化２５】
2006513156.tif 000023
【０２００】
（実施例４５Ｂ）
オクタヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−２−カルボン酸エチル
メチレンシクロヘキサンに代えて実施例４５Ａから得られた生成物を使用して、実施例１Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０２０１】
（実施例４５Ｃ）
オクタヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−２−カルボン酸
実施例１Ａから得られた生成物に代えて実施例４５Ｂから得られた生成物を使用して、実施例１Ｂに記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０８（Ｍ）＋。
【０２０２】
（実施例４６）
オクタヒドロ−ｌ’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−２−カルボキサミド
実施例１Ｂから得られた生成物に代えて実施例４５Ｃから得られた生成物を使用して、実施例２に記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
（実施例４７）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）オクタヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ナフタレン］−２−カルボキサミド
実施例１Ｂから得られた生成物に代えて実施例４５Ｃから得られた生成物を使用して、実施例３に記載されているように、表題化合物を調製した。
【０２０４】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
（実施例４８）
Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
２−アミノアセトアミドに代えて３−アミノプロパンアミドを使用して、実施例３に記載されているように表題化合物を調製した。
【０２０６】
【化２６】
2006513156.tif 000024
【０２０７】
（実施例４９）
スピロ［２．７］デカン−１−カルボン酸
（実施例４９Ａ）
メチレンシクロオクタン
３，５−ジメチルシクロヘキサノンに代えてシクロオクタノンを使用して、実施例２１に記載されているように、表題化合物を調製した。
【０２０８】
（実施例４９Ｂ）
スピロ［２．７］デカン−１−カルボン酸エチル
メチレンシクロヘキサンに代えて実施例４９Ａから得られた生成物を使用して、実施例１Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０２０９】
（実施例４９Ｃ）
スピロ［２．７］デカン−１−カルボン酸
実施例１Ａから得られた生成物に代えて実施例４９Ｂから得られた生成物を使用して、実施例１Ｂに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０２１０】
（実施例５０）
スピロ［２．７］デカン−１−カルボキサミド
実施例１Ｂから得られた生成物に代えて実施例４９Ｃから得られた生成物を使用して、実施例２に記載されているように、表題化合物を調製した。
【０２１１】
（実施例５１）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［２．７］デカン−１−カルボキサミド
実施例１Ｂから得られた生成物に代えて実施例４９Ｃから得られた生成物を使用して、実施例３に記載されているように、表題化合物を調製した。
【０２１２】
（実施例５２）
５，５，７，７−テトラメチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
（実施例５２Ａ）
１，１，３，３−テトラメチル−５−メチレンシクロヘキサン
２−デカロンに代えてシクロヘプタノン（Ｗｉｌｅｙから購入）３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサノンを使用して、実施例４５Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０２１３】
（実施例５２Ｂ）
５，５，７，７−テトラメチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸エチル
メチレンシクロヘキサンに代えて実施例５２Ａから得られた生成物を使用して、実施例１Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０２１４】
（実施例５２Ｃ）
５，５，７，７−テトラメチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
実施例１Ａから得られた生成物に代えて実施例５２Ｂから得られた生成物を使用して、実施例１Ｂに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０２１５】
【化２７】
2006513156.tif 000025
【０２１６】
（実施例５３）
５，５，７，７−テトラメチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｂから得られた生成物に代えて実施例５２Ｃから得られた生成物を使用して、実施例２に記載されているように、表題化合物を調製した。
【０２１７】
【化２８】
2006513156.tif 000026
【０２１８】
（実施例５４）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５，５，７，７−テトラメチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｂから得られた生成物に代えて実施例５２Ｃから得られた生成物を使用して、実施例３に記載されているように、表題化合物を調製した。
【０２１９】
【化２９】
2006513156.tif 000027
【０２２０】
（実施例５５）
［（スピロ［２．５］オクト−１−イルカルボニル）アミノ）酢酸
実施例１Ｂで得られた生成物（４．５０ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（５．０ｇ，３０．８ｍｍｏｌ，１．０６等量）を１，２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）中に混合し、室温で１．５時間攪拌した。グリシンメチルエステル塩酸塩（３．８５ｇ，３０．８ｍｍｏｌ，１．０６等量，Ａｌｄｒｉｃｈから購入）と水（０．２ｍＬ）を添加し、この反応混合物を６５℃で６時間加熱した。この反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。この有機抽出液を濃縮し、残留物をエタノール（２０ｍＬ）中に溶かした。ＮａＯＨ（１．５２ｇ，３８ｍｍｏｌ，１．３等量）の水溶液を加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌの添加により、ｐＨ３まで酸性化した。この有機抽出液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ）から結晶化させて、表題化合物（４．０ｇ、６５％）を得た。
【０２２１】
【化３０】
2006513156.tif 000028
【０２２２】
（実施例５６）
｛［（１Ｓ）−スピロ［２．５］オクト−１−イルカルボニル］アミノ｝酢酸
実施例６で得られた生成物（１５．４ｇ，０．１００ｍｍｏｌ）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（１７．８ｇ，０．１１０ｍｏｌ）を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に混合し、室温で１．５時間攪拌した。グリシンメチルエステル塩酸塩（１２．６７ｇ，０．１００ｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈから購入）と水（１０ｍＬ）を添加し、この反応混合物を３時間還流した。この反応溶液を室温まで冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液で希釈した。層を分離し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で水相を抽出した。合わせた有機抽出液を濃縮した。残留物を１：１  ＭｅＯＨ／水（２００ｍＬ）中に溶かし、ＬｉＯＨ一水和物（１５ｇ、０．３５７ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１５分間還流し、室温まで冷却した後、ヘプタン（１５０ｍＬ）で２回抽出した。５ＭのＨ２ＳＯ４水溶液を添加することにより水相をｐＨ２まで酸性化し、酢酸エチル（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）から結晶化して、表題化合物（９．５ｇ、４５％）を得た。
【０２２３】
【化３１】
2006513156.tif 000029
【０２２４】
（実施例５７）
｛［（ｌＲ）−スピロ［２．５］オクト−１−イルカルボニル］アミノ｝酢酸
実施例５２に記載されている手順を使用し、実施例６で得られた生成物に代えて実施例９で得られた生成物（５．９２ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を用いることによって、８９％の収率で表題化合物を調製した。
【０２２５】
【化３２】
2006513156.tif 000030
【０２２６】
（実施例５８）
スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６，１’−シクロプロパン］−２’−カルボン酸
（実施例５８Ａ）
６−メチレンビシクロ［３．２．０］ヘプタン
２−デカロンに代えて、Ｍａｒｋｏ，Ｉｓｔｖａｎ；  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．（１９８５），１０７（７），２１９２−４に記載されているように調製したビシクロ｛３．２．０｝ヘプタン−６−オンを使用し、実施例４５Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０２２７】
（実施例５８Ｂ）
スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６，１’−シクロプロパン］−２’−カルボン酸エチル
メチレンシクロヘキサンに代えて実施例５８Ａで得られた生成物を使用し、実施例１Ａに記載されているように表題化合物を調製した。
【０２２８】
（実施例５８Ｃ）
スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６，１’−シクロプロパン］−２’−カルボン酸
実施例１Ａで得られた生成物に代えて実施例５８Ｂで得られた生成物を使用し、実施例１Ｂに記載されているように表題化合物を調製した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
（実施例５９）
スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例５８Ｃで得られた生成物を使用し、実施例２に記載されているように表題化合物を調製した。
【０２３０】
（実施例６０）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例５８Ｃで得られた生成物を使用し、実施例３に記載されているように表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
（実施例６１）
（１Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例９で得られた生成物を、２−アミノアセトアミド塩酸塩に代えてＡｌｄｒｉｃｈから購入した（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノールを使用し、実施例３に記載されているように表題化合物を調製した。
【０２３２】
【化３３】
2006513156.tif 000031
【０２３３】
（実施例６２）
（１Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例６で得られた生成物を、２−アミノアセトアミド塩酸得に代えてＡｌｄｒｉｃｈから購入した（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノールを使用し、実施例３に記載されているように表題化合物を調製した。
【０２３４】
【化３４】
2006513156.tif 000032
【０２３５】
（実施例６３）
（１Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例９で得られた生成物を、２−アミノアセトアミド塩酸塩に代えてＡｌｄｒｉｃｈから購入した（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールを使用し、実施例３に記載されているように表題化合物を調製した。
【０２３６】
【化３５】
2006513156.tif 000033
【０２３７】
（実施例６４）
（１Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］スピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例６で得られた生成物を、２−アミノアセトアミド塩酸塩に代えてＡｌｄｒｉｃｈから購入した（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールを使用し、実施例３に記載されているように表題化合物を調製した。
【０２３８】
【化３６】
2006513156.tif 000034
【０２３９】
（実施例６５）
（１Ｒ）−Ｎ−メチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物を実施例９で得られた生成物に置き換え、水酸化アンモニウムをＮ−メチルアミンで置き換えたことを除き、実施例２に記載されている手順を使用することにより、表題化合物を調製することができる。
【０２４０】
（実施例６６）
（１Ｓ）−Ｎ−メチルスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物を実施例６で得られた生成物に置き換え、水酸化アンモニウムをＮ−メチルアミンで置き換えたことを除き、実施例２に記載されている手順を使用することにより、表題化合物を調製することができる。
【０２４１】
抗けいれん効果の測定
本発明の数多くの代表的な化合物の抗けいれん効果は、本明細書の以下に記載されている手順を用いて測定した。
【０２４２】
雄の成体ＣＤ−１マウス（２２−２５グラム）をＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  （Ｐｏｒｔａｇｅ，  ＭＩ）から購入し、明期１２時間／暗期１２時間の標準的な照明条件下で、午前６時に照明を点けて、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ）で飼育した。食事と水は自由に与え、検査の時点でのマウスの体重は２３−２５ｇであった。
【０２４３】
１００μＬ  Ｔｗｅｅｎ（Ｒ）  ８０／ｍＬヒドロキシプロピルメチルセルロース（２ｍｇ／ｍＬ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）のビヒクル中に懸濁することによって、経口投与用に化合物を調製した。化合物溶液は、１０ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。
【０２４４】
最大電気ショックの手順：
使用した方法は、「Ｅ．Ａ．  Ｓｗｉｎｙａｒｄ，Ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ：  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ，Ａｎｔｉ−ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒ．  Ｌｅｖｅｙ，ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄｉｔｏｒｓ．  １９８９，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｔｄ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ」と同様の方法であった。電気刺激の３０分前に、本発明の化合物でマウスに予め経口処置を施した。電気刺激は、発作を誘導するための角膜電極を介して与えたパルス電流（５０ｍＡ、０．４秒間、パルス幅０．５ｍ秒、６０パルス／秒）からなった。刺激は、ＥＣＴ  Ｕｎｉｔ（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  ＃７８０１）を用いて供給された。角膜との接触を良好にするために、前記ユニットの電極は、心電図電解質（Ｓｉｇｎａ  Ｃｒｅｍｅ，Ｐａｒｋｅｒ  Ｌａｂｓ  ＆ｎｕｍ；１７０８）で被覆した。強直発作の開始と死亡について、刺激後にマウスを観察した。後肢の長時間伸長（身体の平面から＞９０°）が存在した場合にのみ、マウスが強直発作を起こしたと考えた。マウスには、「プラス」又は「マイナス」のうち何れかのスコアを割り振った。プラスのスコアは症候が存在したことを表し、マイナスのスコアは症候が存在しなかったことを表す。発作を起こさなかったマウスは、保護されたものと考えた。各グループにつき合計２０匹のマウスを使用した。強直発作からの％保護は、保護されたマウスの数をグループ内の総数で除することによって計算した。化合物のＥＤ５０は、ＰＲＯＢＩＴ解析を用いて計算し、マウスの５０％が強直発作から保護される用量を表す。バルプロエートは、１．２ｍｍｏｌ／ｋｇのＥＤ５０を示した。本発明の代表的な化合物は、約０．３６ｍｍｏｌ／ｋｇないし約０．２０ｍｍｏｌ／ｋｇの範囲のＥＤ５０を示した。
【０２４５】
皮下ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）発作の手順：
使用した方法は、「Ｅ．Ａ．  Ｓｗｉｎｙａｒｄ，Ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ：  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ，Ａｎｔｉ−ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒ．  Ｌｅｖｅｙ，ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄｉｔｏｒｓ．  １９８９，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｔｄ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ」と同様の方法であった。実験の間、観察のために、透明なポリカーボネートのケージの中で個体ごと分けてマウスを飼育した。対照を除くマウスには、ＰＴＺ注入の３０分前に、本発明の化合物で予め経口処置を施し、ＰＴＺの投与後、１５分間観察を行った。襟首のすぐ下に、ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ、８５ｍｇ／ｋｇ）を皮下注射して、発作を誘発した。間代性発作及び強直発作が誘発されるまでの時間に注目し、発作を起こしたマウスの数を記録した。各グループにつき、計２０匹のマウスを使用した。化合物のＥＤ５０は、線形回帰を用いて計算し、マウスの５０％が強直発作から保護される用量を表す。バルプロエートは、１．８ｍｍｏｌ／ｋｇのＥＤ５０を示した。本発明の代表的な化合物は、約０．８４ｍｍｏｌ／ｋｇないし約０．３５ｍｍｏｌ／ｋｇの範囲のＥＤ５０を示した。
【０２４６】
本発明の化合物は、「Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｄ．，  Ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｎｅｗ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ａｆｔｅｒ  ａ  ｄｅｃａｄｅ  ｏｆ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．，  ２００２，５０（１−２），２１−３２；  Ａｓｃｏｎａｐｅ，Ｊ．Ｊ．，  Ｓｏｍｅ  ｃｏｍｍｏｎ  ｉｓｓｕｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００２，２２（１），２７−３９；  ａｎｄ  Ｗａｌｌａｃｅ，Ｓ．Ｊ．，  Ｎｅｗｅｒ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ：  ａｄｖａｎｔａｇｅｓ  ａｎｄ  ｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓ，Ｂｒａｉｎ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００１，２３，２７７−２８３」に記載されているように、てんかんなど（これに限定されない）の発作を治療するために使用することができる。
【０２４７】
本発明の化合物は、「Ｂｒａｍｂｉｌｌａ，Ｐ．，  Ｂａｒａｌｅ，Ｆ．，  Ｓｏａｒｅｓ，Ｊ．  Ｃ．，  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｂｉｐｏｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１，４，４２１−４４６；  Ａｎｇｅｌ，１．  ａｎｄ  Ｈｏｒｏｖｉｔｚ，Ｔ．，  Ｂｉｐｏｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ａｎｄ  ｖａｌｐｒｏｉｃ  ａｃｉｄ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｅｎｔｒａｌ  ＆  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ（１９９９），１（４），４６６−４６９；Ｍｕｚｉｎａ，Ｄ．  Ｊ．，  Ｅｌ−Ｓａｙｅｇｈ，Ｓ．，  Ｃａｌａｂｒｅｓｅ，Ｊ．Ｒ．，  Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ−ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２，５０（１−２），１９５−２０２；  ａｎｄ  Ｃａｌａｂｒｅｓｅ，Ｊ．Ｒ．，  Ｓｈｅｌｔｏｎ，Ｍ．  Ｄ．，  Ｒａｐｐｏｒｔ，Ｄ．Ｊ．，  Ｋｉｍｍｅｌ，Ｓ．Ｅ．，  Ｂｉｐｏｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ，Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００２，６３（ｓｕｐｐｌ  ３），５−９」に記載されている双極性障害を治療するために使用することができる。
【０２４８】
本発明の化合物は、「Ｂｉａｌｅｒ，Ｍ．，  Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎ，Ｓ．Ｉ．，  Ｋｕｐｆｅｒｂｅｒｇ，Ｈ．Ｊ．，  Ｌｅｖｙ，Ｒ．Ｈ．，  Ｌｏｉｓｅａｕ，Ｐ．，  Ｐｅｒｕｃｃａ，Ｅ．，  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｎ  ｎｅｗ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ：ａ  ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｉｘｔｈ  ｅｉｌａｔ  ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ（ＥＩＬＡＴ  ＶＩ），Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．  ２００２，５１，３１−７１；  Ｆｏｕｎｔａｉｎ，Ｎ．  Ｂ．，  Ｄｒｅｉｆｕｓｓ，Ｆ．Ｅ．，  Ｔｈｅ  ｆｕｔｕｒｅ  ｏｆ  ｖａｌｐｒｏａｔｅ．  Ｉｎ：  Ｖａｌｐｒｏａｔｅ．，  Ｌｏｓｃｈｅｒ  Ｗ．，  Ｅｄｉｔｏｒ．  １９９９，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｏｓｔｏｎ；Ｆｏｕｎｔａｉｎ，Ｎ．  Ｂ．，  Ｄｒｅｉｆｕｓｓ，Ｆ．Ｅ．，  Ｔｈｅ  ｆｕｔｕｒｅ  ｏｆ  ｖａｌｐｒｏａｔｅ．  Ｉｎ：  Ｖａｌｐｒｏａｔｅ．，  Ｌｏｓｃｈｅｒ  Ｗ．，  Ｅｄｉｔｏｒ．  １９９９，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｏｓｔｏｎ；  ａｎｄ  Ｂａｌｆｏｕｒ，Ｊ．Ａ．，  Ｂｒｙｓｏｎ，Ｈ．Ｍ．  Ｖａｌｐｒｏｉｃ  ａｃｉｄ：  Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｉｔｓ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｉｎ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ，１９９４，２（２），１４４−１７３」に記載されているような、不安及びパニック障害、心的外傷後ストレス症候群、統合失調症、間欠的な抑制不全、薬物乱用関連疾患、衝動調節障害、様々な精神疾患及び痴呆を伴う全身性の興奮、並びに自閉症を伴う行動疾患などの精神疾患（これらに限定されるものではない）を治療するために使用することができる。
【０２４９】
本発明の化合物は、「Ｗｈｅｅｌｅｒ，Ｓ．Ｄ．，  Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｏｐｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００２，４，３８３−３９４；Ｋｒｙｍｃｈａｎｔｏｗｓｋｉ，Ａ．Ｖ．，  Ｂｉｇａｌ，Ｍ．Ｅ．，  Ｍｏｒｅｉｒａ，Ｐ．Ｅ．，  Ｎｅｗ  ａｎｄ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｍｉｇｒａｉｎｅ，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ，２００２，１６（９），６１１−６３４）」に記載されているような古典的な偏頭痛や一般的な偏頭痛などの偏頭痛の様々な種類を治療するために使用することができる。
【０２５０】
本発明の化合物は、「Ｔｒｅｍｏｎｔ−Ｌｕｋａｔｓ，Ｉ．  Ｗ．，  Ｍｅｇｅｆｆ，Ｃ．，  Ｂａｃｋｏｎｊａ，Ｍ．−Ｍ．，  Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃｈ  ｐａｉｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ：  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｌａｃｅ  ｉｎ  ｔｈｅｒａｐｙ，Ｄｒｕｇｓ，６０（５），１０２９−１０５２；  Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．，  Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：  ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ，Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐａｉｎ，２００２，６（ｓｕｐｐｌ  Ａ），６１−６８；  ａｎｄ  Ｂａｌｆｏｕｒ，Ｊ．Ａ．，  Ｂｒｙｓｏｎ，Ｈ．Ｍ．  Ｖａｌｐｒｏｉｃ  ａｃｉｄ：  Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｉｔｓ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｉｎ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ，１９９４，２（２），１４４−１７３；  Ｈａｒｄｙ，Ｊ．Ｒ．，  Ｒｅｅｓ，Ｅ．Ａ．Ｊ．，  Ｇｗｉｌｌｉａｍ，Ｂ．，  Ｌｉｎｇ，Ｊ．，  Ｂｒｏａｄｌｅｙ，Ｋ．，  Ａ’Ｈｅｒｎ，Ｒ．，  Ｊ．  ｏｆ  Ｐａｉｎ  ａｎｄ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，２００１，２１（３），２０４−２０９」に記載されているような、糖尿病性の神経障害、癌による神経障害、ＨＩＶ痛、三叉神経痛、ヘルペス後の神経痛、外傷性神経痛、幻肢、重篤な治療抵抗性の疼痛、電撃痛などの神経障害性疼痛などの疼痛（これらに限定されるものではない）を治療するために使用することができる。
【０２５１】
本発明の化合物は、「Ｐｉｔｋａｎｅｎ，Ａ．，  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃｓ  ｔｏ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｍｏｄｅｌｓ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２，５０，１４１−１６０」に記載されているような神経保護を与えるために使用することができる。
【０２５２】
本発明の化合物は、「Ｍａｇｎｕｓ，Ｌ．，  Ｎｏｎｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｕｓｅｓ  ｏｆ  ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，１９９９，４０（ｓｕｐｐｌ  ６），Ｓ６６−Ｓ７２；Ｆｏｕｎｔａｉｎ，Ｎ．Ｂ．，  Ｄｒｅｉｆｕｓｓ，Ｆ．Ｅ．，  Ｔｈｅ  ｆｕｔｕｒｅ  ｏｆ  ｖａｌｐｒｏａｔｅ  Ｉｎ：  Ｖａｌｐｒｏａｔｅ．，  Ｌｏｓｃｈｅｒ  Ｗ．，  Ｅｄｉｔｏｒ．  １９９９，  Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｏｓｔｏｎ；Ｃｕｔｔｅｒ，Ｎ．，  Ｓｃｏｔｔ，Ｄ．Ｄ．，  Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ｃ．，  Ｗｈｉｔｅｎｅｃｋ，Ｇ．，  Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｓｐａｃｔｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，２０００，８１，１６４−１６９」に記載されているような、下肢静止不能症候群、睡眠時周期性四肢運動（ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｌｉｍｂ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｌｅｅｐ）、本態性振戦、後天性眼振、無酸素後のミオクロヌス、脊髄性ミオクロヌス、痙縮、舞踏病、及びジストニアなどの運動疾患（これらに限定されるものではない）を治療するために使用することができる。
【０２５３】
本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。該医薬組成物は、１又は複数の毒性のない薬学的に許容される担体とともに調合された本発明の化合物を含む。
【０２５４】
本発明の薬学的組成物は、経口、直腸、非経口、後頭内、膣内、局所（粉末、軟膏又は点眼薬などによって）、頬内から、又は経口若しくは経鼻スプレーとして、ヒト及びその他の哺乳動物に投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内注射及び注入を含む投与の様式を表す。
【０２５５】
本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、毒性のない、不活性な固体、半固体又は液体の、あらゆる種類の増量剤（ｆｉｌｌｅｒ）、希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）、封入物質又は調合補助剤を意味する。薬学的に許容される担体としての役割を果たすことができる物質の幾つかの例は、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖；コーンスターチ及びポテトスターチなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロースとその誘導体；粉末化されたトラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバター及び座剤ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチル及びラウリル酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質の含まれていない水；等張の生理的食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝溶液、並びに、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの毒性のないその他の適合性のある潤滑剤、並びに着色剤、解除剤、コーティング剤、甘味料、香味料及び香料、防腐剤及び抗酸化剤を、調合者の判断に従って、前記組成物中に加えることもできる。
【０２５６】
非経口注射用の本発明の医薬組成物には、薬学的に許容される無菌の水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、並びに、使用の直前に注射可能な無菌溶液又は懸濁液に戻すための無菌粉末が含まれる。適切な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物油（オリーブ油）、注射可能な有機エステル（オレイン酸エチルなど）やこれらの適切な混合物が含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング物質を使用することによって、分散液の場合には必要とされる粒径を維持することによって、界面活性剤を使用することによって維持することができる。
【０２５７】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの佐剤（ａｄｊｕｖａｎｔ）を含有することもできる。様々な抗細菌剤や抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって、微生物の作用を抑制することができる。糖質、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。注射可能な薬剤形態の長期にわたる吸収は、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンなど、吸収を遅らせる物質を含めることによって達成することができる。
【０２５８】
幾つかの事例では、薬物の効果を延長するために、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水への溶解度が低い結晶又は非晶質の液体懸濁物の使用によって達成することができる。薬物の吸収速度は、次いで、その溶解速度に依存し、溶解速度は結晶の大きさや結晶の形態に依存することがある。あるいは、薬物を油ビヒクル中に溶解し又は懸濁することによって、非経口投与される薬物形態の遅延吸収が達成される。
【０２５９】
注射可能な持続性製剤の形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で薬物のミクロカプセル封入マトリックス（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ  ｍａｔｒｉｃｅｓ）を形成させることによって作製される。ポリマーに対する薬物の比率及び用いるポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。持続性製剤の注射可能な調合物は、身体組織と適合性があるリポソーム又はミクロエマルジョンの中に薬物を取り込ませることによって調製することもできる。
【０２６０】
注射可能な調合物は、例えば、細菌を保持するフィルターを通過させるろ過によって、又は、使用直前に無菌水又は注射可能な他の無菌媒体中に溶解させ又は分散させることができる無菌の固体組成物の形態の殺菌剤を取り込ませることによって、滅菌することができる。
【０２６１】
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒が含まれる。このような固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの薬学的に許容される不活性な担体又は賦形剤及び／又はａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マニトール及びケイ酸などの充填剤又は増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴムなどの結合剤；ｃ）グリセロールなどの保湿剤；ｄ）寒天−寒天、炭酸カルシウム、ポテトスターチ又はタピオカスターチ、アルギン酸、ある種のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）；ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；ｈ）カオリン及びベントナイトクレイなどの吸収剤並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物などの潤滑剤と混合することができる。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、前記剤形は、緩衝剤を含むこともできる。
【０２６２】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖などの担体と高分子量のポリエチレングリコールなどを用いて、軟及び硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
【０２６３】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングや製薬調合分野で周知のその他のコーティングなどのコーティングや殻（ｓｈｅｌｌ）を用いて調製することができる。これらは、必要に応じて、不透明化剤（ｏｐａｃｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含有してもよく、腸管の一定部分のみで、又は腸管の一定部分で優先的に、必要に応じて遅延した様式で活性成分を放出するような組成物としてもよい。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー物質と蝋が含まれる。
【０２６４】
活性化合物は、適宜、１又は複数の上記担体とともに、マイクロカプセル封入の形態とすることもできる。
【０２６５】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが含まれる。前記活性化合物に加えて、前記液体剤形は、例えば、水又は他の溶媒などの本分野で一般的に用いられる不活性な希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル並びにこれらの混合物などの可溶化剤及び乳化剤を含有することもできる。
【０２６６】
不活性な希釈剤以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料及び香料などの佐剤を含むこともできる。
【０２６７】
前記活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天−寒天、トラガカント及びこれらの混合物などの懸濁剤を含有することもできる。
【０２６８】
直腸又は膣投与用の組成物は、適切な非刺激性担体、又は、室温では固体であるが、体温では液体であるため、直腸又は膣腔内で溶けて、活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール又は座剤ワックスなどの担体と本発明の化合物を混合することによって調製することができる座剤であることが好ましい。
【０２６９】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。本分野において公知であるように、リポソームは、一般に、リン脂質又は他の脂質物質から得られる。リポソームは、水性媒体中に分散される単一又は多層の含水液晶によって形成される。毒性のない、生理学的に許容され且つ代謝可能で、リポソームを形成できる任意の脂質を使用することができる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、防腐剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質は、別個に又は共に使用される天然及び合成のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。
【０２７０】
リポソームを形成する方法は、本分野において公知である。例えば、「Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６），ｐ．３３  ｅｔ  ｓｅｑ」を参照されたい。
【０２７１】
本発明の化合物を局所投与するための剤形には、粉末、スプレー、軟膏及び吸入剤が含まれる。前記活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体及び必要とされる任意の防腐剤、緩衝液、又は必要な場合がある噴射剤とともに混合することができる。眼用調合物、眼用軟膏、粉末及び溶液も、本発明の範囲に属するものと想定されている。
【０２７２】
本発明の薬学的組成物における活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者、組成物及び投与様式に対して所望の治療応答を達成するのに有効な活性化合物の量を得るために、変動させることができる。選択される用量レベルは、化合物の活性、投与の経路、治療されている症状の重篤度及び症状及び治療されている患者の既往歴に依存するであろう。
【０２７３】
上記又は他の治療に使用する場合、本発明の化合物の１つの治療的有効量は、純粋な形態で使用することが可能であり、薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグの形態が存在する場合には、かかる形態で使用することができる。本発明の化合物の「治療的有効量」という用語は、あらゆる医学的治療に適用できる合理的なベネフィット／リスク比で、疾患を治療するのに十分な化合物の量を意味する。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の合計一日用量は、健全な医学的判断の範囲内で、担当医によって決定されることが理解できるであろう。ある患者に対する具体的な治療的有効用量のレベルは、治療されている疾患、疾患の重篤度；用いられている具体的な化合物の活性；用いられている具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康；性別及び食事；投与の時間、投与の経路、及び使用されている具体的な化合物の排泄速度；治療の期間、使用されている具体的な化合物とともに又は同時に用いられる薬物；並びに医学分野において周知の類似の要因など、様々な要因に依存するであろう。
【０２７４】
本明細書において使用される「薬学的に許容されるプロドラッグ」又は「プロドラッグ」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを生じさせずに、ヒト及びヒトより下等な動物の組織に接触させる使用に適した本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば、血中での加水分解によって、式（Ｉ）の化合物にインビボで急速に変換され得る。
【０２７５】
本発明は、合成的手段によって形成される又はインビボで生体内変換によって形成される式（Ｉ）の化合物を想定する。
【０２７６】
本発明の化合物は、溶媒和されていない形態及び半水和物（ｈｅｍｉ−ｈｙｄｒａｔｅ）などの水和された形態を含む溶媒和された形態で存在することができる。一般に、特に水やエタノールなどの薬学的に許容される溶媒で溶媒和された形態は、本発明において、溶媒和されていない形態と等価である。
【０２７７】
ヒト又はヒトより下等な動物に投与される本発明の化合物の合計一日用量は、約０．００３ないし約９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とすることができる。経口投与を目的とする場合、さらに好ましい用量は、約０．０１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。所望であれば、有効一日用量は、投与のために複数用量に分割することができ、従って、単回投与組成物は、このような量又はそれらの約数を含有して、一日用量を構成することができる。
【国際調査報告】
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