(57)【要約】  本発明は、Ａ2Aレセプターに関連する疾患の処置用の一般式（Ｉ）（式中、Ｒは、非置換またはハロゲンもしくは−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）nＯＣＨ3によって置換されたフェニルであるか、あるいはベンジル、低級アルキル、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）nＯＣＨ3であるか、あるいは非置換または低級アルキル、ハロゲン、モルホリニル、−（ＣＨ2）n−ハロゲン、−（ＣＨ2）nＯＣＨ3、−（ＣＨ2）n−モルホリン−４−イル、もしくは−（ＣＨ2）n−ピロリジン−１−イルによって置換されたピリジン３−または４−イルであり；Ｒ1は、非置換もしくはハロゲンによって置換されたフェニル、テトラヒドロピラン−４−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、またはモルホリン−４−イルであり；ｎは、相互に独立して１または２である）の化合物およびその薬学的に許容されうる酸付加塩に関する。
2006516270.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2006516270.tif 000024
（式中、
Ｒは、非置換またはハロゲンもしくは−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）nＯＣＨ3によって置換されたフェニルであるか、
あるいはベンジル、
低級アルキル、
低級アルコキシ、
−（ＣＨ2）nＯＣＨ3であるか、
あるいは非置換または低級アルキル、ハロゲン、モルホリニル、−（ＣＨ2）n−ハロゲン、−（ＣＨ2）nＯＣＨ3、−（ＣＨ2）n−モルホリン−４−イル、もしくは−（ＣＨ2）n−ピロリジン−１−イルによって置換されたピリジン３−または４−イルであり；
Ｒ1は、非置換もしくはハロゲンによって置換されたフェニル、テトラヒドロピラン−４−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、またはモルホリン−４−イルであり；
ｎは、相互に独立して１または２である）
の化合物；およびその薬学的に許容されうる酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ1が４−フルオロフェニルであり、Ｒが請求項１に記載したとおりである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
化合物が、
２−クロロメチル−Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−イソニコチンアミド、
Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−６−メチル−ニコチンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド、または
Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２−メトキシメチル−イソニコチンアミドである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ1が非置換フェニルであり、Ｒが請求項１に記載したとおりである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
化合物が、
４−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ベンズアミドまたは４−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ベンズアミドである、請求項４記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ1がテトラヒドロピラン−４−イルであり、Ｒが請求項１に記載したとおりである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
化合物が、
Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−６−メチル−ニコチンアミドまたは
Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２−メチル−イソニコチンアミド
である、請求項６記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
請求項１〜７記載の式Ｉの化合物を製造する方法であって、
ａ）式
【化２】
2006516270.tif 000025
の化合物を式
Ｒ1ＳｎＢｕ3／触媒Ｐｄ（Ｏ）  （７）
の化合物、または
式
Ｒ1Ｂ（ＯＨ）2／触媒Ｐｄ（Ｏ）  （１０）
の化合物と反応させて、式
【化３】
2006516270.tif 000026
（式中、Ｒ1は、非置換またはハロゲンによって置換されたフェニルである）
の化合物とすること、または
ｂ）式
【化４】
2006516270.tif 000027
の化合物を式
ＣｌＣ（Ｏ）Ｒ／塩基（１１）
の化合物、または
式
ＨＯＣ（Ｏ）Ｒ／ＨＡＴＵ／塩基  （１２）
の化合物と反応させて、式
【化５】
2006516270.tif 000028
（式中、Ｒ1は、非置換またはハロゲンによって置換されたフェニルである）
の化合物とすること、または
ｃ）式
【化６】
2006516270.tif 000029
の化合物をＨ2／Ｐｄ／Ｃで水素添加して、式
【化７】
2006516270.tif 000030
の化合物とすること、または
ｄ）式
【化８】
2006516270.tif 000031
の化合物をＮａＯＨと、次に式
ＣｌＣ（Ｏ）Ｒ／塩基  （１１）
の化合物、または式
ＨＯＣ（Ｏ）Ｒ／ＨＡＴＵ／塩基  （１２）
の化合物と反応させて、式
【化９】
2006516270.tif 000032
の化合物とすること、または
ｅ）式
【化１０】
2006516270.tif 000033
の化合物をＮａＯＨと、次に式
ＣｌＣ（Ｏ）Ｒ／塩基  （１１）
の化合物、または式
ＨＯＣ（Ｏ）Ｒ／ＨＡＴＵ／塩基  （１２）
の化合物と反応させて、式
【化１１】
2006516270.tif 000034
の化合物とすること、または
ｆ）式
【化１２】
2006516270.tif 000035
の化合物を式
ＣｌＣ（Ｏ）Ｒ／塩基  （１１）
の化合物、または式
ＨＯＣ（Ｏ）Ｒ／ＨＡＴＵ／塩基  （１２）
の化合物と反応させて、式
【化１３】
2006516270.tif 000036
の化合物とすること、または
ｇ）先に定義した範囲内で１つ以上の置換基Ｒ1またはＲを修飾することと、
所望の場合には得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することと、
を含む方法。
【請求項９】
請求項８記載の方法によってまたは等価の方法によって製造される、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
アデノシンレセプターに関連する疾患の処置用の請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか一項記載の１種以上の化合物と、薬学的に許容されうる賦形剤とを含有する医薬。
【請求項１２】
アデノシンレセプターに関連する疾患の処置用の請求項１１記載の医薬。
【請求項１３】
アデノシンレセプターに関連する疾患の処置用の相当する医薬品の製造のための請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１４】
本明細書で先に記載したような発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式
【０００２】
【化１４】
2006516270.tif 000003
【０００３】
（式中、
Ｒは、非置換またはハロゲンもしくは−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）nＯＣＨ3によって置換されたフェニルであるか、あるいはベンジル、低級アルキル、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）nＯＣＨ3であるか、あるいは非置換または低級アルキル、ハロゲン、モルホリニル、−（ＣＨ2）n−ハロゲン、−（ＣＨ2）nＯＣＨ3、−（ＣＨ2）n−モルホリン−４−イル、もしくは−（ＣＨ2）n−ピロリジン−１−イルによって置換されたピリジン３−または４−イルであり；
Ｒ1は、非置換もしくはハロゲンによって置換されたフェニル、テトラヒドロピラン−４−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、またはモルホリン−４−イルであり；
ｎは、相互に独立して１または２である）
の化合物およびその薬学的に許容されうる酸付加塩に関する。
【０００４】
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物は、アデノシンレセプターリガンドであることが見出されている。特に本発明の化合物は、Ａ2Aレセプターに対する良好な親和性ならびにＡ1およびＡ3レセプターに対する高い選択性を有する。
【０００５】
アデノシンは、特異的細胞表面レセプターと相互作用することによって広範囲の生理的機能を調節する。アデノシンレセプターの薬物標的としての可能性は、１９８２年に最初に検討された。アデノシンは、構造的にも代謝的にも生物活性ヌクレオチドであるアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）、および環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）に；生化学的メチル化剤であるＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ）に；ならびに構造的に補酵素ＮＡＤ、ＦＡＤ、および補酵素Ａに；ならびにＲＮＡに関連している。アデノシンおよびこれらの関連化合物は、共に、細胞代謝の多くの局面の制御において、また異なる中枢神経系活性の調節において重要である。
【０００６】
アデノシンのレセプターは、Ｇタンパク質共役レセプターのファミリーに属するＡ1、Ａ2A、Ａ2B、およびＡ3レセプターとして分類されている。アデノシンによるアデノシンレセプターの活性化は、シグナル伝達機構を開始する。これらの機構は、レセプター関連Ｇタンパク質に依存している。アデノシンレセプターサブタイプは、それぞれ、ｃＡＭＰをセカンドメッセンジャーとして利用するアデニル酸シクラーゼエフェクター系によって古典的に特徴付けられてきた。Ｇiタンパク質と共役するＡ1およびＡ3レセプターは、アデニル酸シクラーゼを阻害し、細胞のｃＡＭＰレベルの低下を引き起こすが、Ａ2AおよびＡ2Bレセプターは、Ｇsタンパク質と共役し、アデニル酸シクラーゼを活性化して、細胞のｃＡＭＰレベルの上昇を引き起こす。Ａ1レセプター系が、ホスホリパーゼＣの活性化ならびにカリウムおよびカルシウムイオンチャネルの両方の調節を含むことは既知である。Ａ3サブタイプは、そのアデニル酸シクラーゼとの結合に加えて、ホスホリパーゼＣも刺激するので、カルシウムイオンチャネルを活性化する。
【０００７】
Ａ1レセプター（３２６−３２８個のアミノ酸）は、各種の種（イヌ科動物、ヒト、ラット、イヌ、ニワトリ、ウシ、モルモット）から哺乳類種の間で９０〜９５％の配列同一性でクローニングされた。Ａ2Aレセプター（４０９−４１２個のアミノ酸）は、イヌ科の動物、ラット、ヒト、モルモット、およびマウスからクローニングされた。Ａ2Bレセプター（３３２個のアミノ酸）は、ヒトおよびマウスからクローニングされ、ヒトＡ1およびＡ2AレセプターとヒトＡ2Bとの相同性は４５％であった。Ａ3レセプター（３１７−３２０個のアミノ酸）は、ヒト、ラット、イヌ、ウサギ、およびヒツジからクローニングされた。
【０００８】
Ａ1およびＡ2Aレセプターのサブタイプは、エネルギー供給のアデノシンの制御において代償的な役割を果たすことが提唱されている。アデノシンは、ＡＴＰの代謝産物であり、細胞から拡散して局所的に作用し、アデノシンレセプターを活性化して酸素需要を低下させるか（Ａ1）または酸素供給を上昇させる（Ａ2A）かするので、組織内のエネルギーの供給：需要のバランスを回復させる。両方のサブタイプの作用は、組織に対して利用可能な酸素の量を増加させることと、酸素の短期間の不均衡によって引き起こされた損傷から細胞を保護することである。内因性アデノシンの重要な機能の１つは、傷害、例えば低酸素症、虚血、低血圧、および発作作用における損傷を予防する。
【０００９】
更に、アデノシンレセプターアゴニストのラットＡ3レセプターを発現する肥満細胞への結合が、イノシトール三リン酸および細胞内カルシウム濃度の上昇を引き起し、このことが炎症性介在物質の抗原誘発分泌を可能にしたことは既知である。したがってＡ3レセプターはぜんそく性発作および他のアレルギー反応を仲介する役割を果たす。
【００１０】
アデノシンは、神経調節物質であり、生理学的脳機能の多くの局面を調節することができる。エネルギー代謝とニューロン活動との中心のリンクである内因性アデノシンは、行動状態および（病態）生理学的条件によって変化する。エネルギーの需要増加および利用可能性低下の条件下で（例えば低酸素症、低血糖症、および／または過剰なニューロン活動）、アデノシンは強力な保護フィードバック機構を提供する。アデノシンレセプターとの相互作用は、多数の神経および精神疾患、例えばてんかん、睡眠、運動障害（パーキンソンまたはハンチントン舞踏病）、アルツハイマー病、うつ病、統合失調症、または嗜癖の治療的介入のための有望な標的となる。神経伝達物質放出の増加は、傷害、例えば低酸素症、虚血および発作の後に起こる。これらの神経伝達物質は最終的に、脳損傷または個体の死を引き起こす神経変性および神経死の原因である。したがってアデノシンの中枢阻害効果を模倣するアデノシンＡ1アゴニストは、神経保護剤として有用である。アデノシンは、内因性抗けいれん剤として提唱されており、興奮性ニューロンからのグルタメート放出を阻害し、神経発火を阻害する。したがってアデノシンアゴニストは、抗てんかん薬として使用できる。アデノシンアンタゴニストは、中枢神経系の活性を刺激し、また認知向上物質として有効であることが証明されている。選択的Ａ2ａアンタゴニストは、各種の形の痴呆、例えばアルツハイマー病、および神経変性障害、例えば脳卒中の処置に治療的可能性を有する。アデノシンＡ2ａレセプターアンタゴニストは、線条体ＧＡＢＡ作動性ニューロンの活性を調節し、円滑で十分に調整された運動を制御し、それゆえパーキンソン病様症状の潜在療法を提供する。アデノシンは、鎮静、催眠、統合失調症、不安、疼痛、呼吸、うつ病、および薬物嗜癖（アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイド）に関与する多数の生理学的プロセスにも関わっている。したがってアデノシンレセプターにて作用する薬物は、鎮静剤、筋肉弛緩剤、抗精神病薬、抗不安薬、鎮痛薬、呼吸刺激薬、抗うつ薬としての、そして薬物乱用を処置するための治療的可能性を有する。それらはＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）の処置にも使用できる。
【００１１】
心臓血管系におけるアデノシンの重要な役割は、心臓保護剤としてである。内因性アデノシンのレベルは、虚血および低酸素症に応答して上昇し、傷害の間および後（プレコンディショニング）に心臓組織を保護する。アデノシンＡ1アゴニストはＡ1レセプターにて作用することによって、心筋虚血および再潅流によって引き起こされる傷害から保護する。アドレナリン作動性機能に対するＡ2ａレセプターの調節作用は、各種の障害、例えば冠動脈疾患および心不全への関わり合いを有する。Ａ2ａアンタゴニストは、向上した抗アドレナリン作動性応答が望ましい状況において、例えば急性心筋虚血の間などに治療上有利でありうる。Ａ2ａレセプターにおける選択的アンタゴニストは、上室性不整脈の終止におけるアデノシンの有効性も向上させる。
【００１２】
アデノシンは、レニン放出、糸球体濾過率、および腎血流などの腎機能の多くの局面を調節する。アデノシンの腎臓影響と拮抗する化合物は、腎臓保護剤としての可能性を有する。更にアデノシンＡ3および／またはＡ2ａアンタゴニストは、ぜんそくおよび他のアレルギー反応の処置において、または真性糖尿病および肥満の処置において有用でありうる。
【００１３】
多数の文書、例えば以下の刊行物が、アデノシンレセプターに関する現行の知識について記載している。
【００１４】
【表１】
2006516270.tif 000004
【００１５】
本発明の目的は、式Ｉの化合物の化合物それ自体、アデノシンＡ2レセプターに関連する疾患の処置用医薬品の製造のための式Ｉの化合物およびその薬学的に許容されうる塩の使用、それらの製造、本発明による化合物に基づく医薬およびその製造はもちろんのこと、アデノシン系の調節に基づく疾病、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、神経保護、統合失調症、不安、疼痛、呼吸欠損、うつ病、薬物嗜癖、例えばアンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイドの制御または予防において、あるいはまたはぜんそく、アレルギー反応、低酸素症、虚血、発作、および物質乱用に対する、式Ｉの化合物の使用である。更に本発明の化合物は、鎮静剤、筋肉弛緩剤、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗けいれん薬、および心臓保護剤として障害、例えば冠動脈疾患および心不全に有用である。本発明による最も好ましい適応症は、Ａ2Aレセプター拮抗活性に基づく適応症であり、中枢神経系の障害、例えばアルツハイマー病、ある種の抑うつ障害、薬物嗜癖、神経保護、およびパーキンソン病はもちろんのこと、ＡＤＨＤの治療または予防を含む適応症である。
【００１６】
本明細書で使用するように、「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する飽和直鎖または分岐鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１７】
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素、および臭素を示す。
【００１８】
「低級アルコキシ」という用語は、アルキル残基が先に定義したとおりであり、酸素原子を通じて結合されている基を示す。
【００１９】
「薬学的に許容されうる酸付加塩」という用語は、無機および有機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などによる塩を含む。
【００２０】
本出願の好ましい化合物は、Ｒ1が４−フルオロフェニルである、式Ｉの化合物である。そのような化合物は、
２−クロロメチル−Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−イソニコチンアミド、
Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−６−メチル−ニコチンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド、または
Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２−メトキシメチル−イソニコチンアミドである。
【００２１】
更に好ましいのは、Ｒ1が非置換フェニルである式Ｉの化合物、例えば以下の化合物：４−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ベンズアミドまたは４−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ベンズアミドである。
【００２２】
更に好ましいのは、Ｒ1がテトラヒドロピラン−４−イルである化合物、例えば以下の化合物：
Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−６−メチル−ニコチンアミドまたはＮ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２−メチル−イソニコチンアミドである。
【００２３】
式Ｉの本化合物およびその薬学的に許容されうる塩は、当技術分野において既知の方法によって、例えば以下に記載する工程によって製造することができ、該工程は
ａ）式
【００２４】
【化１５】
2006516270.tif 000005
【００２５】
の化合物を式
Ｒ1ＳｎＢｕ3／触媒Ｐｄ（Ｏ）  （７）
の化合物、または
式
Ｒ1Ｂ（ＯＨ）2／触媒Ｐｄ（Ｏ）  （１０）
の化合物と反応させて、式
【００２６】
【化１６】
2006516270.tif 000006
【００２７】
（式中、Ｒ1は、非置換またはハロゲンによって置換されたフェニルである）
の化合物とすること、または
ｂ）式
【００２８】
【化１７】
2006516270.tif 000007
【００２９】
の化合物を式
ＣｌＣ（Ｏ）Ｒ／塩基（１１）
の化合物、または
式
ＨＯＣ（Ｏ）Ｒ／ＨＡＴＵ／塩基  （１２）
の化合物と反応させて、式
【００３０】
【化１８】
2006516270.tif 000008
【００３１】
（式中、Ｒ1は、非置換またはハロゲンによって置換されたフェニルである）
の化合物とすること、または
ｃ）式
【００３２】
【化１９】
2006516270.tif 000009
【００３３】
の化合物をＨ2／Ｐｄ／Ｃで水素添加して、式
【００３４】
【化２０】
2006516270.tif 000010
【００３５】
の化合物とすること、または
ｄ）式
【００３６】
【化２１】
2006516270.tif 000011
【００３７】
の化合物をＮａＯＨと、次に式
ＣｌＣ（Ｏ）Ｒ／塩基  （１１）
の化合物、または式
ＨＯＣ（Ｏ）Ｒ／ＨＡＴＵ／塩基  （１２）
の化合物と反応させて、式
【００３８】
【化２２】
2006516270.tif 000012
【００３９】
の化合物とすること、または
ｅ）式
【００４０】
【化２３】
2006516270.tif 000013
【００４１】
の化合物をＮａＯＨと、次に式
ＣｌＣ（Ｏ）Ｒ／塩基  （１１）
の化合物、または式
ＨＯＣ（Ｏ）Ｒ／ＨＡＴＵ／塩基  （１２）
の化合物と反応させて、式
【００４２】
【化２４】
2006516270.tif 000014
【００４３】
の化合物とすること、または
ｆ）式
【００４４】
【化２５】
2006516270.tif 000015
【００４５】
の化合物を式
ＣｌＣ（Ｏ）Ｒ／塩基  （１１）
の化合物、または式
ＨＯＣ（Ｏ）Ｒ／ＨＡＴＵ／塩基  （１２）
の化合物と反応させて、式
【００４６】
【化２６】
2006516270.tif 000016
【００４７】
の化合物とすること、または
ｇ）先に定義した範囲内で１個以上の置換基Ｒ1またはＲを修飾することと、
所望の場合には、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することを含む。
【００４８】
式Ｉの化合物を、以下のスキームに従って製造してもよい：
【００４９】
Ｒ1がフェニルまたはハロゲン置換フェニルである式Ｉの化合物の製造
Ｒ1がフェニルまたはハロゲン置換フェニルである式Ｉの化合物の製造の１つの方法は、以下のスキームＩＩに示すように、式（５）の中間体からのものである。式（５）の中間体の製造は、以下の反応スキームＩに示す。
【００５０】
【化２７】
2006516270.tif 000017
【００５１】
【化２８】
2006516270.tif 000018
【００５２】
式中、Ｒ1はフェニルまたはハロゲン置換フェニルであり、Ｒ’は先に定義したとおりである。
【００５３】
式（２）の中間体の製造
出発物質の式（１）の２−ニトロレゾルシノールは、例えばＡｌｄｒｉｃｈから市販されているか、または当技術分野において周知の方法によって製造してもよい。
【００５４】
式（１）の２−ニトロレゾルシノールを、水素添加触媒、好ましく１０％木炭担持パラジウムの存在下で水素添加する。この反応を、各種の有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ジオキサン、またはテトラヒドロフラン、好ましくはメタノールの中で、室温にて、１気圧以上の圧力、好ましくは１気圧にて、２〜２４時間、好ましくは約１８時間行ってもよい。式（２）の生成物、２−アミノ−レゾルシノールを、好ましくは、精製せずに次のステップで使用する。
【００５５】
式（３）の中間体の製造
式（２）の中間体を、やや過剰の臭化シアンと、水性溶媒混合物、好ましくは低級アルコールと水との混合物、好ましくはメタノールと水との混合物中で反応させる。反応は、好ましくは、室温にて約２時間実施する。式（３）の生成物、ベンゾオキサゾール化合物を、従来の手段によって単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。
【００５６】
式（４）の中間体の製造
式（４）の中間体の製造の１つの方法は、式（３）の中間体をやや過剰の強塩基、好ましくは水素化ナトリウムにより、非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、高温、好ましくは約５０℃にて、約１時間に渡り処理し、そのようにして生成された中間化合物を、続いて、ヨウ化メチル、好ましくは約１当量のヨウ化メチルにより、高温、好ましくは約５０℃にて、１〜５時間、好ましくは約３時間に渡って処理することによるものである。式（４）の生成物を、従来の手段によって単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。
【００５７】
式（５）の中間体の製造
式（４）の中間体を、やや過剰のクロロギ酸メチルと、有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中で反応させる。反応は、アミン塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、またはＮ−エチルジイソプロピルアミン、好ましくはピリジンの存在下、室温以下の温度、好ましくは０℃にて、０．２５〜４時間に渡って実施する。式（５）の生成物を、従来の手段によって単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。
【００５８】
式（６）の中間体の製造
式（５）の中間体を、やや過剰のヨウ化試薬、好ましくは一塩化ヨウ素と、有機溶媒、好ましくは酢酸中で反応させる。反応は、弱塩基、好ましくは酢酸ナトリウムの存在下で、室温にて、約２〜３０時間、好ましくは約１６時間に渡って実施する。式（６）の生成物を、従来の手段によって単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。
【００５９】
式Ｉ（８）および／または式（９）の化合物の製造
出発物質の式（７）のトリブチルスタンナン化合物は、例えばＦｌｕｋａから市販されているか、または当技術分野において周知の方法により製造できる。
【００６０】
式（６）の中間体を、過剰の式（７）のトリブチルスタンナン化合物と、パラジウム触媒、好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、触媒量のホスフィンまたはアルシンリガンド、好ましくはトリフェニルアルシン、および過剰の銅塩（Ｉ）、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）を含有する有機溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で反応させる。反応は、高温、好ましくは約８０℃にて、約２〜２４時間、好ましくは約１６時間実施する。生成物は、従来の手段によって単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。パラメータ、例えば反応温度および反応時間によって、反応の主要な生成物は、いくつかの場合では式Ｉ（８）の化合物であり、別の場合では主要な生成物は式（９）の化合物であるか、または反応は、式Ｉ（８）および（９）の生成物の混合物を与えることがある。
【００６１】
式Ｉ（８）および／または式（９）の化合物の代わりの製造
出発物質の式（１０）のボロン酸化合物は、例えばFlukaから市販されているか、または当技術分野において周知の方法により製造できる。
【００６２】
式Ｉ（８）または（９）の化合物を、代わりに、式（６）の中間体を過剰の式（１０）のボロン酸化合物で処理することによって調製できる。反応は、パラジウム触媒、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、過剰のリチウム塩、好ましくは塩化リチウム、および無機塩基、好ましくは炭酸ナトリウムを含有する水性溶媒、好ましくは水、ジオキサン、および１、２−ジエトキシエタンの混合物中で実施する。反応は、好ましくは、溶媒の還流温度、好ましくは約１００℃にて、約２〜２４時間、好ましくは約１６時間に渡って実施する。生成物は、従来の手段によって単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。パラメータ、例えば反応温度および反応時間によって、反応の主要な生成物は、いくつかの場合では式Ｉの化合物（８）であり、別の場合では主要な生成物は式（９）の化合物であるか、または反応は式Ｉ（８）および（９）の生成物の混合物を与えることがある。
【００６３】
式Ｉ（８）の化合物からの式（９）の中間体の製造
式Ｉ（８）の化合物を、過剰の水性塩基、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウムとの反応によって、対応する式（９）の中間体に変換できる。反応は、水性溶媒、好ましくは水と混和性有機溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、またはエチレングリコール、好ましくはエチレングリコールとの混合物中で、高温、好ましくは溶媒の還流温度にて、約２〜１６時間、好ましくは約１６時間に渡って実施する。式（９）の生成物を、従来の手段によって単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。
【００６４】
Ｒ1がフェニルまたはハロゲン置換フェニルである式Ｉの化合物の製造
Ｒ1がフェニルまたはハロゲン置換フェニルである式Ｉの化合物の製造の１つの方法は、式（９）の中間体を、市販されているかまたは当技術分野において周知の方法によって製造できるやや過剰の適切な式（１１）の塩化アシルと処理することによるものである。触媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンも使用してもよい。反応は、塩基、好ましくはＮ−エチルジイソプロピルアミンまたはトリエチルアミンを含有する非プロトン性有機溶媒、好ましくはジクロロメタンとテトラヒドロフランとの混合物中で、室温と溶媒の還流温度との間の温度にて、２〜２４時間、好ましくは１６時間に渡って実施する。Ｒ1がフェニルまたはハロゲン置換フェニルである式Ｉの生成物を、従来の手段によって単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。
【００６５】
Ｒ1がフェニルまたはハロゲン置換フェニルである式Ｉの化合物の代わりの製造
Ｒ1がフェニルまたはハロゲン置換フェニルである式Ｉの化合物の製造の代わりの方法は、式（１２）の適切なカルボン酸を、化学量論当量のペプチドカップリング試薬、好ましくはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ1，Ｎ1−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）による、塩基、好ましくはＮ−エチルジイソプロピルアミンを含有するエーテル溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、室温にて、３０〜９０分、好ましくは１時間に渡る処理を含む。次に、この混合物を、式（９）の中間体によって、溶媒混合物、好ましくはテトラヒドロフラン、ジオキサン、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物中で、室温にて、１６〜２４時間、好ましくは１６時間に渡って処理する。Ｒ1がフェニルまたはハロゲン置換フェニルである式Ｉの生成物を、従来の手段によって単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。
【００６６】
Ｒ1が３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである式Ｉの化合物の製造
Ｒ1が３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである式Ｉの化合物の製造の１つの方法は、以下のスキーム３に示すように、式（６）の中間体からのものである。
【００６７】
【化２９】
2006516270.tif 000019
【００６８】
式中、Ｒは、先に定義したとおりである。
【００６９】
式１（１５）の化合物の製造
出発物質の式（１３）のトリブチルスタンナン化合物を、当技術分野において周知の方法に従って製造できる。
【００７０】
式（６）の中間体を、過剰の式（１３）のトリブチルスタンナン化合物と、パラジウム触媒、好ましくはジス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、および触媒量のホスフィンまたはアルシンリガンド、好ましくはトリ（２−フリル）ホスフィンを含有する有機溶媒、好ましくはジオキサン中で反応させる。反応は、高温、好ましくは約１００℃にて、約２〜２４時間、好ましくは約１６時間に渡って実施する。式Ｉ（１５）の生成物を、従来の手段によって単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。
【００７１】
式Ｉ（１５）の化合物の代わりの製造
出発物質の式（１４）のボロン酸化合物を、当技術分野において周知の方法に従って製造できる。
【００７２】
あるいは、式Ｉ（１５）の化合物を、式（６）の中間体を式（１４）の過剰のボロン酸化合物で処理することによって製造できる。反応を、パラジウム触媒、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、および無機塩基、好ましくは炭酸ナトリウムを含有する水性溶媒、好ましくは水、ジオキサンおよび１，２−ジエトキシエタンの混合物中で実施する。反応は、好ましくは、溶媒の還流温度、好ましくは約１００℃にて約２〜２４時間、好ましくは約１６時間に渡って実施する。式Ｉ（１５）の生成物を、従来の手段によって単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。
【００７３】
式Ｉ（１６）の化合物の製造
式Ｉ（１５）の化合物を、水素添加触媒、好ましくは１０％木炭担持パラジウムの存在下での水素添加によって、式Ｉ（１６）の化合物に変換できる。この反応は、各種の有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはジクロロメタン、好ましくはメタノールとジクロロメタンとの混合物中で、室温で、１気圧以上の圧力、好ましくは１気圧にて、２〜２４時間、好ましくは約１８時間に渡って実施する。式Ｉ（１６）の生成物を、従来の手段によって単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。
【００７４】
Ｒ1が３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである式Ｉ（Ｉａ）の化合物の製造
Ｒ1が３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである式Ｉの化合物を、式（８）の中間体からの式Ｉの化合物の製造について上述した方法と全く類似した方法によって、式Ｉ（１５）の化合物から製造できる。Ｒ1が３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである式Ｉの生成物を、従来の手段によって単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。
【００７５】
Ｒ1がテトラヒドロピラン−４−イルである式Ｉの化合物（Ｉｂ）の製造
Ｒ1がテトラヒドロピラン−４−イルである式Ｉの化合物を、式（８）の中間体からの式Ｉの化合物の製造について先に記載した方法と全く類似した方法によって、式Ｉ（１６）の化合物から製造できる。Ｒ1がテトラヒドロピラン−４−イルである式Ｉの生成物を、従来の手段によって単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。
【００７６】
Ｒ1がモルホリン−４−イルである式Ｉの化合物の製造
Ｒ1がモルホリン−４−イルである式Ｉの化合物の製造の１つの方法は、以下のスキーム４に示すように、式（５）の中間体からのものである。
【００７７】
【化３０】
2006516270.tif 000020
【００７８】
式中、Ｒ1は、先に定義したとおりである。
【００７９】
式（１７）の中間体の製造
式（５）の中間体を、硝化剤、好ましくはニトロニウムテトラフルオロボラートと、極性有機溶媒、好ましくはニトロメタン中で反応させる。反応は、０℃と室温との間の温度にて、約２〜２４時間、好ましくは約１８時間に渡って実施する。式（１７）の生成物を、従来の手段によって単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。
【００８０】
式（１８）の中間体の製造
式（１７）の中間体を、水素添加触媒、好ましくは１０％木炭担持パラジウムの存在下での水素添加によって、式（１８）の中間体に変換できる。この反応は、各種の有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはジクロロメタン、好ましくはメタノールとジクロロメタンとの混合物中で、室温で、１気圧以上の圧力、好ましくは１気圧にて、２〜２４時間、好ましくは約１８時間に渡って実施してもよい。式（１８）の生成物を、従来の手段によって単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。
【００８１】
式（１９）の中間体の製造
式（１８）の中間体を、過剰の水性塩基、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウムとの反応によって、式（１９）の中間体に変換できる。反応は、水性溶媒、好ましくは水と、混和性有機溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、またはエチレングリコールとの混合物、好ましくは水、ジオキサン、およびエチレングリコールの混合物中で、高温、好ましくは溶媒の還流温度にて、約２〜１６時間、好ましくは約４時間に渡って実施する。式（１９）の生成物を、従来の手段によって単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。
【００８２】
式（２０）の中間体の製造
式（１９）の中間体を、当技術分野において周知の方法に従って製造できる式（２１）のアルキルジヨード化合物と、塩基、好ましくは炭酸カリウムを含有する有機溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で反応させる。反応は、室温と溶媒の還流温度との間の温度、好ましくは約６０℃にて、約１〜４８時間、好ましくは約４８時間に渡って実施する。式（２０）の生成物を、従来の手段によって単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。
【００８３】
式Ｉｃ（Ｒ1はモルホリン−４−イルである）の化合物の製造
Ｒ1がモルホリン−４−イルである式Ｉの化合物を、式（９）の中間体からの式Ｉの化合物の製造について先に記載した方法と全く類似した方法によって、式（２０）の中間体から製造できる。Ｒ1がモルホリン−４−イルである式Ｉの生成物を、従来の手段によって単離し、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。
【００８４】
式Ｉの化合物の修飾Ｒ置換基を有する他の式Ｉの化合物への変換
式Ｉの化合物が、化学反応性官能基を有するＲ置換基を含有する場合、例えばＲがベンジルハライド官能基または２−ハロ−ピリジル官能基を含有するときに、式Ｉの化合物を、元のＲ置換基に含有された反応性官能基に係わる反応によって、修飾Ｒ置換基を有する式Ｉの別の化合物に変換できる。このような変換は、当技術分野において周知の方法に従って実施でき、以下に与える多数の実施例から具体的な例が得られる。例えばベンジルハライド官能基または２−ハロ−ピリジル官能基を有するＲ官能基を含有する式Ｉの化合物を、求核性アルコールまたはアミン試薬と反応させて、それぞれベンジル型エーテルまたはベンジル型アミン官能基あるいはピリジル−２−イル−エーテルまたはピリジル−２−イル−アミノ官能基を有するＲ置換基を含有する式Ｉの化合物を得ることができる。
【００８５】
化合物の単離および精製
本明細書で述べた化合物および中間体の単離および精製は、所望の場合、適切な分離または精製手順、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取用の低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィー、またはこれらの手順の組合せによって実施できる。適切な分離および単離の手順についての具体的な証明は、本明細書の以下の製造および実施例を参照することにより得ることができる。しかしながら他の等価の分離または単離の手順ももちろん使用できる。
【００８６】
式Ｉの化合物の塩
式Ｉの化合物は、例えば残基Ｒが塩基性基、例えば脂肪族または芳香族アミン部分を含有する場合に、塩基性でもありうる。そのような場合、式Ｉの化合物を対応する酸添加塩に変換できる。
【００８７】
変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、および有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などでの処理によって実施される。通例、遊離塩基を、不活性有機溶媒、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール、またはメタノールなどに溶解させ、この溶媒に酸を添加する。温度を０℃〜５０℃に維持する。得られた塩沈殿物は、自然に沈殿するかまたはより極性の低い溶媒によって析出する。
【００８８】
式Ｉの塩基性化合物の酸添加塩は、少なくとも化学量論当量の適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなどを用いた処理によって、対応する遊離塩基に変換できる。
【００８９】
式Ｉの化合物および薬学的に有用な付加塩は、貴重な薬理学的特性を有する。特に、本発明の化合物はアデノシンレセプターリガンド（Ａ２Ａ）であることが見出されている。更に、好ましい式Ｉの化合物がＡ１レセプターに対して２６〜６５０の範囲で良好な選択性を有することが示されている。
【００９０】
化合物を、以下に与える試験に従って検討した。
【００９１】
ヒトアデノシンＡ２Ａレセプター
ヒトアデノシンＡ２Ａレセプターを、セムリキ森林熱ウイルス発現系を使用して、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞にて組換え発現させた。細胞を採取し、遠心分離によって２回洗浄し、ホモジナイズして、遠心分離により再度洗浄した。最終洗浄膜ペレットを１２０mM  ＮａＣｌ、５mM  ＫＣｌ、２mM  ＣａＣｌ2、および１０mM  ＭｇＣｌ２を含有するトリス（５０mM）緩衝液（pH７．４）（緩衝液Ａ）中に懸濁させた。［３Ｈ］−ＳＣＨ−５８２６１（Dionisotti et al., 1997, Br J Pharmacol 121, 353; 1nM）結合アッセイを９６ウェルプレートにて、膜タンパク質２．５μｇ、Ｙｓｉ−ポリ−ｌ−リジンＳＰＡビーズ０．５mg、およびアデノシンデアミナーゼ０．１Ｕの存在下で、緩衝液Ａの最終体積２００μl中で実施した。非特異性結合は、キサンチンアミンコンジナー（ＸＡＣ；２μM）を使用して明確にした。化合物を１０μM〜０．３nMの１０個の濃度で試験した。すべてのアッセイを２度実施し、少なくとも２回繰り返した。アッセイプレートを、室温にて１時間に渡ってインキュベートしてから遠心分離し、次に結合リガンドをPackard Topcountシンチレーションカウンタを用いて測定した。ＩＣ50値を、非線形曲線フィッティングプログラムを使用して計算し、Ｋｉ値をCheng-Prussoff式を使用して計算した。
【００９２】
好ましい化合物はｐＫｉ＞７．５を示す。以下の表には、これらの化合物についてのＡ２ａレセプターへの親和性およびＡ１レセプターに対するその選択性を示す。
【００９３】
【表２】
2006516270.tif 000021
【００９４】
式Ｉの化合物および式Ｉの化合物の薬学的に許容されうる塩は、例えば医薬製剤の形態で医薬品として使用できる。医薬製剤は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、または懸濁剤の形態で経口投与できる。しかしながら投与は、例えば坐薬の形態で直腸内に、または例えば注射剤の形態で非経口的に投与することもできる。
【００９５】
式Ｉの化合物を、医薬製剤の生産のために、薬学的に不活性な無機または有機担体によって処理できる。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などが、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、および硬ゼラチンカプセル剤用の担体として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。しかしながら活性物質の性質によって、軟ゼラチンカプセル剤には通常担体は必要ない。液剤およびシロップ剤の生産に適切な担体は、例えば水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐薬に適切な担体は、例えば天然油または硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオールなどである。
【００９６】
その上、医薬製剤は、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、または抗酸化剤を含有できる。それらはまた他の治療的に有用な物質さえも含有することができる。
【００９７】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容されうる塩と治療的に不活性な担体とを含有する医薬も、その生産方法であって、式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されうる酸付加塩を１種以上、所望の場合には他の治療的に有用な物質を１種以上、治療的に不活性の担体１種以上と共に、ガレヌス製剤にする事を含む方法と同様に、本発明の目的である。
【００９８】
本発明により、式Ｉの化合物は、その薬学的に許容される塩と同様に、アデノシンレセプターアンタゴニスト活性に基づく疾病、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、神経保護、統合失調症、不安、疼痛、呼吸欠損、うつ病、ぜんそく、アレルギー反応、低酸素症、虚血、発作、および物質乱用などの管理および防止に有用である。更に本発明の化合物は、鎮静剤、筋肉弛緩剤、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗けいれん薬、および心臓保護剤として有用であり、また対応する医薬の生産に有用である。
【００９９】
本発明による最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害、例えば、ある種の抑うつ障害、神経保護、およびパーキンソン病の治療または予防などである。
【０１００】
用量は、広い範囲内で変更可能であり、もちろん各特定の症例において個々の要求に対して調整する必要がある。経口投与の場合、成人のための投薬量は、一般式Ｉの化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mgまたはその薬学的に許容される塩の相当量で変更しうる。１日投薬量は、単回用量としてまたは分割用量で投与でき、加えて指示されることが見出される場合には上限を超過することもできる。
【０１０１】
【表３】
2006516270.tif 000022
【０１０２】
製造手順
１．品目１、２、３、および４を混合して、精製水を用いて造粒する。
２．顆粒を５０℃にて乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕機に通す。
４．品目５を添加し、３分間混合し、適切なプレスで圧縮する。
【０１０３】
【表４】
2006516270.tif 000023
【０１０４】
製造手順
１．品目１、２、および３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４および５を添加して、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【０１０５】
以下の実施例は、本発明を説明するが、その範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【０１０６】
４−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ベンズアミド
ａ）２−アミノ−ベンゾオキサゾール−４−オール
２−ニトロレゾルシノール３０ｇ（１９３mmol）のメタノール９００mlによる攪拌溶液に、１０％木炭担持パラジウム２．００ｇを添加し、次に混合物を室温にて水素雰囲気下で１８時間に渡って攪拌した。次に混合物を濾過して、２−アミノレゾルシノールを含有する濾液を臭化シアンの２２．５ｇ（２１３mmol）のメタノール２３０mlと水１００mlとの攪拌溶液に滴加した。攪拌を室温にて２時間継続し、次に混合物を真空中で濃縮した。残留物に重炭酸ナトリウ水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）と、それに続くエーテル中での粉砕により、２−アミノ−ベンゾオキサゾール−４−オール２７．０ｇ（９３％）をベージュ色結晶性固体として得た。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：１５０（Ｍ＋，１００），１０７  （２８）
【０１０７】
ｂ）４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル−アミン
２−アミノ−ベンゾオキサゾール−４−オール１０ｇ（６６mmol）のテトラヒドロフラン１００mlによる攪拌溶液に室温にて、水素化ナトリウム（５５％油分散物）３．４９ｇ（７９．９mmol）を数回に分けて添加し、次に混合物を５０℃にて１時間に渡って攪拌した。次にヨードメタン１４．５ml（２３３mmol）のテトラヒドロフラン５００mlによる溶液を３時間に渡って滴加し、同時に反応混合物を５０℃に維持した。次に混合物を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次に２／９８  メタノール／ジクロロメタン）により、４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル−アミン７．５ｇ（６９％）を褐色結晶性固体として得た。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：１６４（Ｍ＋，１００），１４９（［Ｍ−ＣＨ3］＋，２３），１３５（４６）。
【０１０８】
ｃ）（４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル
４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル−アミン６．５ｇ（４０mmol）とピリジン４．５ml（５６mmol）のジクロロメタン２５０mlとの攪拌溶液に０℃にて、クロロギ酸メチル４．１ml（４９mmol）のジクロロメタン５０mlによる溶液を滴加し、攪拌を３．５時間継続した。次に混合物を水に注入して、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により、（４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル４．７ｇ（５４％）をオフホワイト結晶性固体として得た。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２２２（Ｍ＋，１００），１９０（２７），１６３  （２３）。
【０１０９】
ｄ）（７−ヨード−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル
（４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル４．０ｇ（１８mmol）と酢酸ナトリウム４．４ｇ（５４mmol）の酢酸２０mlとの攪拌溶液に、室温にて一塩化ヨウ素８．８ｇ（５４mmol）を滴加し、攪拌を３０時間継続した。次に混合物を水に注入して、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。エーテル中での粉砕により、（７−ヨード−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル４．１ｇ（６５％）を白色結晶性固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３４９（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【０１１０】
ｅ）４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミン
（７−ヨード−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル８２０mg（２．３６mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０mlによる攪拌溶液に、フェニルトリ−Ｎ−ブチルスタンナン１．１７ml（３．５８mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）１６２mg（０．１８mmol）、トリフェニルアルシン６５mg（０．２１mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）２０８mg（１．０９mmol）を添加した。混合物を８０℃にて１６時間加熱し、次に水に注入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（１／９９  メタノール／ジクロロメタン）と、それに続くエーテル中での粉砕により、４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イル−アミン２００mgを白色固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２４１（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【０１１１】
ｆ）４−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ベンズアミド
４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミン１００mg（０．４２mmol）と、トリエチルアミン０．０８７ml（０．６２mmol）と、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン５．１mgのＴＨＦ  ５mlとの攪拌溶液に室温にて、４−フルオロ−塩化ベンゾイル０．０６４ml（０．５４mmol）のＴＨＦ  ２mlによる溶液を滴加し、攪拌を６５℃にて１６時間継続した。次に反応混合物を真空中で濃縮した。残留物に水を添加し、混合物をジクロロメタンによって３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１／４、次に４／１  酢酸エチル／ヘキサン）と、それに続くエーテル中での粉砕により、４−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ベンズアミド５０mg（３３％）を淡黄色結晶性固体として得た。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３６２（Ｍ＋，９０），１２３（［ＦＣ6Ｈ4ＣＯ＋，１００）。
【０１１２】
類似の方法で、以下を得た：
【実施例２】
【０１１３】
４−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ベンズアミド
４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イル−アミンから、ＴＨＦ中の４−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−塩化ベンゾイル、トリエチルアミン、およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４４６（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【実施例３】
【０１１４】
［７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル
（７−ヨード−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル３．５０ｇ（１０．１mmol）のジオキサン５０mlによる攪拌溶液にトリブチル−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−スタンナン５．６３ｇ（１５．１mmol）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）１７３mg（０．３０mmol）、トリ（２−フリル）ホスフィン３７４mg（１．６１mmol）を添加した。混合物を１００℃にて２２時間加熱し、次に水に注入して、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２／９８  メタノール／ジクロロメタン、次に５／９５  メタノール／ジクロロメタン）と、それに続くジクロロメタン中での粉砕により、［７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル１．３０ｇ（４２％）を白色固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３０５（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【実施例４】
【０１１５】
２−ブロモ−Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−イソニコチンアミド
ａ）［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル
［７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル１．３０ｇ（４．２７mmol）のメタノール２５０mlとジクロロメタン２５０mlとの攪拌溶液に１０％木炭担持パラジウム１．００ｇを添加し、次に混合物を室温、水素雰囲気下で１０時間に渡って攪拌した。次に混合物を濾過し、ジクロロメタン／メタノール（１／１）で洗浄して、濾液を真空中で濃縮して［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル１．３０ｇ（１００％）をオフホワイト固体として与えた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３０７（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【０１１６】
ｂ）４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミン
［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル１．３０ｇ（４．２４mmol）のジオキサン９０mlとエチレングリコール３０mlとの攪拌溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液９０mlを添加して、混合物を１００℃にて１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水に注入して、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次に５／９５  メタノール／ジクロロメタン）は、４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミン０．７８ｇ（７４％）を褐色固体として与えた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２４９  （Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【０１１７】
ｃ）２−ブロモ−Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−イソニコチンアミド
２−ブロモ−イソニコチン酸１０６mg（０．５２mmol）のＴＨＦ  ５mlによる攪拌溶液にＨＡＴＵ  ２３０mg（０．６０mmol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン０．１０ml（０．６０mmol）を添加して、攪拌を室温にて５時間継続した。次に４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミン１００mg（０．４０mmol）のジオキサン５mlとＤＭＦ  １mlとの溶液を添加し、攪拌を４０℃にて７２時間に渡って継続した。次に反応混合物を水１００mlに注入して、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次にメタノール／ジクロロメタン  ２０／８０）と、それに続くエーテル中での粉砕により、２−ブロモ−Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−イソニコチンアミド１４６mg（８４％）を白色結晶性固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４３４（Ｍ｛81Ｂｒ｝＋Ｈ＋，９５），４３２（Ｍ｛79Ｂｒ｝＋Ｈ＋，１００）。
【０１１８】
類似の方法で、以下を得た：
【実施例５】
【０１１９】
４−フルオロ−Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−ベンズアミド
ＴＨＦ中の４−フルオロ安息香酸、ＨＡＴＵ、およびＮ−ジエチルイソプロピルアミンから、次にジオキサンおよびＤＭＦ中の４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イル−アミンによる処理で得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３７１（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【実施例６】
【０１２０】
Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−６−メチル−ニコチンアミド
ＴＨＦ中の６−メチルニコチン酸、ＨＡＴＵおよびＮ−ジエチルイソプロピルアミンから、次にジオキサンおよびＤＭＦ中の４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イル−アミンによる処理で得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３６８（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【実施例７】
【０１２１】
Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２−メチル−イソニコチンアミド
ＴＨＦ中の２−メチルイソニコチン酸、ＨＡＴＵおよびＮ−ジエチルイソプロピルアミンから、次にジオキサンおよびＤＭＦ中の４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イル−アミンによる処理で得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３６８（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【実施例８】
【０１２２】
２−クロロメチル−Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−イソニコチンアミド
ＴＨＦ中の２−クロロメチル−イソニコチン酸、ＨＡＴＵおよびＮ−ジエチルイソプロピルアミンから、次にジオキサンおよびＤＭＦ中の４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イル−アミンによる処理で得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４０４（Ｍ｛37Ｃｌ｝＋Ｈ＋，３０），４０２（Ｍ｛35Ｃｌ｝＋Ｈ＋，１００）。
【実施例９】
【０１２３】
Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド
テフロン（登録商標）カップを装着した厚壁ガラス製圧力管中の、２−ブロモ−Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−イソニコチンアミド４６０mg（１．０６mmol）、炭酸セシウム６９３mg（２．１３mmol）、および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾールの数個の結晶の、モルホリン２．７８ml（３．１９mmol）およびＮ−メチルピロリドン２mlによる攪拌懸濁液を、１４０℃にて２４時間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却して、水に注入した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２／９８  メタノール／ジクロロメタン）と、続いてのエーテル中での粉砕により、Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド１３６mg（２９％）を白色結晶性固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４３９（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【実施例１０】
【０１２４】
２−メトキシメチル−Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−イソニコチンアミド
メタノール０．０５ml（１．２４mmol）のジオキサン５mlとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１mlとの攪拌溶液に室温にて、水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散物）２７mg（０．６２mmol）を添加して、混合物を５０℃まで１時間加熱した。次に２−クロロメチル−Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−イソニコチンアミド５０mg（０．１２mmol）を添加し、混合物を５０℃にて２０時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却して、水に注入した。混合物を１Ｎ塩酸水溶液で酸性化し、次にジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）と、それに続くエーテル中での粉砕により、２−メトキシメチル−Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−イソニコチンアミド３２mg（６５％）を白色結晶性固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３９８（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【０１２５】
実施例４と同様にして、以下のものを得た：
【実施例１１】
【０１２６】
Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド
ＴＨＦ中のフェニル酢酸、ＨＡＴＵおよびＮ−ジエチルイソプロピルアミンから、次にジオキサンおよびＤＭＦ中の４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イル−アミンによる処理で得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３６７（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【実施例１２】
【０１２７】
２−ブロモ−Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−イソニコチンアミド
ａ）［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル
（７−ヨード−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル３．００ｇ（８．６２mmol）のジオキサン２０mlと１，２−ジメトキシエタン６０mlとの攪拌溶液に、塩化リチウム７３１mg（１７．２mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２９９mg（０．２６mmol）、パラ−フルオロベンゼンボロン酸１．４５ｇ（１０．３mmol）、および１Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液１８mlを添加した。混合物を１００℃にて２４時間加熱し、次に水に注入して、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。エーテル中での粉砕により、［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル２．６７ｇ（９８％）をオフホワイト固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３１７（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【０１２８】
ｂ）７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミン
［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル２．８０ｇ（８．８５mmol）のジオキサン１００mlとエチレングリコール３０mlとの攪拌溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００mlを添加し、混合物を１００℃にて１６時間加熱した。室温に冷却した後、水を注入して、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空中で濃縮した。エーテル中での粉砕により、７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル−アミン０．９５ｇ（４２％）をオフホワイト固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２５９（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【０１２９】
ｃ）２−ブロモ−Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−イソニコチンアミド
２−ブロモ−イソニコチン酸２０３mg（１．００mmol）のＴＨＦ  ５mlによる攪拌溶液に、ＨＡＴＵ  ４４２mg（１．１６mmol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン０．２０ml（１．１６mmol）を添加して、攪拌を室温にて５時間に渡って継続した。次に７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル−アミン２００mg（０．７７mmol）のジオキサン５mlおよびＤＭＦ  １mlによる溶液を添加し、攪拌を４０℃にて１６時間に渡って継続した。次に反応混合物を水１００mlに注入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。エーテル／酢酸エチル（４／１）中での粉砕により、２−ブロモ−Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−イソニコチンアミド２３３mg（６８％）をオフホワイト白色結晶性固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４４４（Ｍ｛81Ｂｒ｝＋Ｈ＋，９０），４４２（Ｍ｛79Ｂｒ｝＋Ｈ＋，１００）。
【０１３０】
類似の方法で以下を得た：
【実施例１３】
【０１３１】
２−クロロメチル−Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−イソニコチンアミド
ＴＨＦ中の２−クロロメチル−イソニコチン酸、ＨＡＴＵおよびＮ−ジエチルイソプロピルアミンから、次にジオキサンおよびＤＭＦ中の７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル−アミンによる処理で得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４１４（Ｍ｛37Ｃｌ｝＋Ｈ＋，３０），４１２（Ｍ｛35Ｃｌ｝＋Ｈ＋，１００）。
【実施例１４】
【０１３２】
Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２−メチル−イソニコチンアミド
ＴＨＦ中の２−メチル−イソニコチン酸、ＨＡＴＵおよびＮ−ジエチルイソプロピルアミンから、次にジオキサンおよびＤＭＦ中の７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル−アミンによる処理で得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３７８（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【実施例１５】
【０１３３】
Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−プロピオンアミド
ＴＨＦ中のプロピオン酸、ＨＡＴＵおよびＮ−ジエチルイソプロピルアミンから、次にジオキサンおよびＤＭＦ中の７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミンによる処理で得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３１５（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【実施例１６】
【０１３４】
Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２−メトキシ−アセトアミド
ＴＨＦ中のメトキシ酢酸、ＨＡＴＵおよびＮ−ジエチルイソプロピルアミンから、ジオキサンおよびＤＭＦ中の７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル−アミンによる処理で得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３３１（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【実施例１７】
【０１３５】
Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−６−メチル−ニコチンアミド
ＴＨＦ中の６−メチル−ニコチン酸、ＨＡＴＵおよびＮ−ジエチルイソプロピルアミンから、次にジオキサンおよびＤＭＦ中の７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル−アミンによる処理で得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３７８（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【実施例１８】
【０１３６】
４−フルオロ−Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−ベンズアミド
ＴＨＦ中の４−フルオロ安息香酸、ＨＡＴＵおよびＮ−ジエチルイソプロピルアミンから、次にジオキサンおよびＤＭＦ中の７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル−アミンによる処理で得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３８１（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【実施例１９】
【０１３７】
Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド
ＴＨＦ中のフェニル酢酸、ＨＡＴＵおよびＮ−ジエチルイソプロピルアミンから、次にジオキサンおよびＤＭＦ中の７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル−アミンによる処理で得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３７７（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【０１３８】
実施例９と同様にして、以下のものを得た：
【実施例２０】
【０１３９】
Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−イソニコチンアミドから、ＮＭＰ中の炭酸セシウムおよびモルホリンを用いて得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４４９（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【０１４０】
実施例１０と同様にして、以下を得た：
【実施例２１】
【０１４１】
Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２−メトキシメチル−イソニコチンアミド
２−クロロメチル−Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−イソニコチンアミドから、ジオキサンおよびＤＭＦ中の水素化ナトリウムおよびエタノールを用いて得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４０８（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【実施例２２】
【０１４２】
２−クロロメチル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
ａ）（４−メトキシ−７−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル
（４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル７８０mg（３．５１mmol）のニトロメタン４０mlによる攪拌溶液に０℃にて、ニトロニウムテトラフルオロボラート６９９mg（５．２７mmol）を添加し、攪拌を１８時間に渡って継続しながら、反応混合物を室温まで徐々に加温した。次に混合物を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により、（４−メトキシ−５−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル３００mg（３２％）をオレンジ色固体として、（４−メトキシ−７−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル２２０mg（３２％）を黄色固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２６８（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【０１４３】
ｂ）（７−アミノ−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル
（４−メトキシ−７−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル２２０mg（０．８２mmol）のメタノール２５mlとジクロロメタン４５mlとの攪拌溶液に、スパチュラ端の１０％木炭担持パラジウムを添加し、攪拌を室温にて水素雰囲気下で１８時間に渡って継続した。次に混合物を濾過し、真空中で濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２／９８  メタノール／ジクロロメタン）により、（７−アミノ−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル１１４mg（５８％）を白色結晶性固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２３８（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【０１４４】
ｃ）４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２，７−ジアミン
（７−アミノ−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル１００mg（０．４２mmol）のジオキサン１５mlとエチレングリコール５mlとの攪拌溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５mlを添加し、混合物を１００℃にて４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水に注入して、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５／９５  メタノール／ジクロロメタン、次に１０／８９／１  メタノール／ジクロロメタン／トリエチルアミン）と、それに続くエーテル中での粉砕により、４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２，７−ジアミン１５mg（２０％）を褐色固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）１８０（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【０１４５】
ｄ）４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾオキサゾール−２−イル−アミン
４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２，７−ジアミン８００mg（４．４７mmol）のＤＭＦ  ４０mlによる攪拌溶液に室温にて、炭酸カリウム２．４７ｇ（１７．９mmol）および１−ヨード−２−（２−ヨード−エトキシ）−エタン２．１８ｇ（６．７０mmol）を添加して、混合物を６０℃にて４８時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２／９８  メタノール／ジクロロメタン、次に１０／９０  メタノール／ジクロロメタン）により、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミン５８５mg（５３％）を淡褐色固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２５０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１４６】
ｅ）２−クロロメチル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
２−クロロメチル−イソニコチン酸７２mg（０．４２mmol）のＴＨＦ  ５mlによる攪拌溶液に、ＨＡＴＵ  １８３mg（０．４８mmol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン０．０８ml（０．４８mmol）を添加して、攪拌を室温にて５時間継続した。次に４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾオキサゾール−２−イル−アミン８０mg（０．３２mmol）のジオキサン５mlおよびＤＭＦ  １mlによる溶液を添加し、攪拌を４０℃にて４８時間継続した。次に反応混合物を水５０mlに注入し、１Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３／９７  メタノール／ジクロロメタン、次に１０／９０  メタノール／ジクロロメタン）と、それに続くエーテル中での粉砕により、２−クロロメチル−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−イソニコチンアミドをオフホワイト結晶性固体８mg（６％）を得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４０５（Ｍ｛37Ｃｌ｝＋Ｈ＋，３５），４０３（Ｍ｛35Ｃｌ｝＋Ｈ＋，１００）。
【０１４７】
類似の方法で以下を得た：
【実施例２３】
【０１４８】
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−６−メチル−ニコチンアミド
ＴＨＦ中の６−メチル−ニコチン酸、ＨＡＴＵおよびＮ−ジエチルイソプロピルアミンから、次にジオキサンおよびＤＭＦ中の４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾオキサゾール−２−イル−アミンによる処理で得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３６９（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【実施例２４】
【０１４９】
４−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ベンズアミド
ＴＨＦ中の４−フルオロ安息香酸、ＨＡＴＵおよびＮ−ジエチルイソプロピルアミンから、次にジオキサンおよびＤＭＦ中の４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾオキサゾール−２−イル−アミンによる処理で得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３７２（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【０１５０】
実施例９と同様にして、以下のものを得た：
【実施例２５】
【０１５１】
Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド
ＴＨＦ中の２−ブロモ−イソニコチン酸、ＨＡＴＵおよびＮ−ジエチルイソプロピルアミンから、それに続くジオキサン中の４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾオキサゾール−２−イル−アミンにより処理した。次にＮＭＰ中の炭酸セシウムおよびモルホリンによる処理で得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４４０（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【実施例２６】
【０１５２】
Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２−ピロリジン−１−イルメチル−イソニコチンアミド
２−クロロメチル−Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−イソニコチンアミド１００mg（０．２４mmol）およびピロリジン０．３５ｇ（４．８６mmol）の混合物を室温にて１０分間に渡って超音波処理した。次に反応混合物を水に注入して、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。エーテル／酢酸エチル（５／１）中での粉砕により、Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２−ピロリジン−１−イル−メチル−イソニコチンアミド５６mg（５２％）を黄色結晶性固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４４７（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【０１５３】
類似の方法で以下を得た：
【実施例２７】
【０１５４】
Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２−モルホリン−４−イル−メチル−イソニコチンアミド
２−クロロメチル−Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−イソニコチンアミドおよびモルホリンから得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４６３（Ｍ＋Ｈ＋，１００）。
【手続補正書】
【提出日】平成17年9月12日(2005.9.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2006516270.tif 000037
（式中、
Ｒは、非置換またはハロゲンもしくは−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）nＯＣＨ3によって置換されたフェニルであるか、
あるいはベンジル、
低級アルキル、
低級アルコキシ、
−（ＣＨ2）nＯＣＨ3であるか、
あるいは非置換または低級アルキル、ハロゲン、モルホリニル、−（ＣＨ2）n−ハロゲン、−（ＣＨ2）nＯＣＨ3、−（ＣＨ2）n−モルホリン−４−イル、もしくは−（ＣＨ2）n−ピロリジン−１−イルによって置換されたピリジン３−または４−イルであり；
Ｒ1は、非置換もしくはハロゲンによって置換されたフェニル、テトラヒドロピラン−４−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、またはモルホリン−４−イルであり；
ｎは、相互に独立して１または２である）
の化合物；およびその薬学的に許容されうる酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ1が４−フルオロフェニルであり、Ｒが請求項１に記載したとおりである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
化合物が、
２−クロロメチル−Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−イソニコチンアミド、
Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−６−メチル−ニコチンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド、または
Ｎ−［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２−メトキシメチル−イソニコチンアミドである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ1が非置換フェニルであり、Ｒが請求項１に記載したとおりである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
化合物が、
４−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ベンズアミドまたは４−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ベンズアミドである、請求項４記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ1がテトラヒドロピラン−４−イルであり、Ｒが請求項１に記載したとおりである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
化合物が、
Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−６−メチル−ニコチンアミドまたは
Ｎ−［４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２−メチル−イソニコチンアミド
である、請求項６記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
請求項１〜７記載の式Ｉの化合物を製造する方法であって、
ａ）式
【化２】
2006516270.tif 000038
の化合物を式
Ｒ1ＳｎＢｕ3／触媒Ｐｄ（Ｏ）  （７）
の化合物、または
式
Ｒ1Ｂ（ＯＨ）2／触媒Ｐｄ（Ｏ）  （１０）
の化合物と反応させて、式
【化３】
2006516270.tif 000039
（式中、Ｒ1は、非置換またはハロゲンによって置換されたフェニルである）
の化合物とすること、または
ｂ）式
【化４】
2006516270.tif 000040
の化合物を式
ＣｌＣ（Ｏ）Ｒ／塩基（１１）
の化合物、または
式
ＨＯＣ（Ｏ）Ｒ／ＨＡＴＵ／塩基  （１２）
の化合物と反応させて、式
【化５】
2006516270.tif 000041
（式中、Ｒ1は、非置換またはハロゲンによって置換されたフェニルである）
の化合物とすること、または
ｃ）式
【化６】
2006516270.tif 000042
の化合物をＨ2／Ｐｄ／Ｃで水素添加して、式
【化７】
2006516270.tif 000043
の化合物とすること、または
ｄ）式
【化８】
2006516270.tif 000044
の化合物をＮａＯＨと、次に式
ＣｌＣ（Ｏ）Ｒ／塩基  （１１）
の化合物、または式
ＨＯＣ（Ｏ）Ｒ／ＨＡＴＵ／塩基  （１２）
の化合物と反応させて、式
【化９】
2006516270.tif 000045
の化合物とすること、または
ｅ）式
【化１０】
2006516270.tif 000046
の化合物をＮａＯＨと、次に式
ＣｌＣ（Ｏ）Ｒ／塩基  （１１）
の化合物、または式
ＨＯＣ（Ｏ）Ｒ／ＨＡＴＵ／塩基  （１２）
の化合物と反応させて、式
【化１１】
2006516270.tif 000047
の化合物とすること、または
ｆ）式
【化１２】
2006516270.tif 000048
の化合物を式
ＣｌＣ（Ｏ）Ｒ／塩基  （１１）
の化合物、または式
ＨＯＣ（Ｏ）Ｒ／ＨＡＴＵ／塩基  （１２）
の化合物と反応させて、式
【化１３】
2006516270.tif 000049
の化合物とすること、または
ｇ）先に定義した範囲内で１つ以上の置換基Ｒ1またはＲを修飾することと、
所望の場合には得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することと、
を含む方法。
【請求項９】
請求項８記載の方法によってまたは等価の方法によって製造される、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
アデノシンレセプターに関連する疾患の処置用の請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか一項記載の１種以上の化合物と、薬学的に許容されうる賦形剤とを含有する医薬。
【請求項１２】
アデノシンレセプターに関連する疾患の処置用の請求項１１記載の医薬。
【請求項１３】
アデノシンレセプターに関連する疾患の処置用の相当する医薬品の製造のための請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2006516270.tif 000050
2006516270.tif 000051