(57)【要約】現行の発明は、化合物と、製薬的に容認可能な塩類の処方（Ｉ）に関するもので、その処方は、インシュリン抵抗、レプチン抵抗、或は高血糖症に繋がる代謝異常の治療に有益である。発明化合物は、たんぱく質チロシン・ホスファターゼの抑制剤を含んでいて、特に糖尿病とガン、神経組織変性疾患と類似する他のＰＴＰ媒介疾病の治療に有益であるたんぱく質チロシン・ホスファターゼ１Ｂ（PTP-1B）を含んでいる。しかも、発明化合物を含む薬剤組成と類似する化合物を用いて前述の状況の治療方法を明らかにした。
2006525366.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
1. 化合物の式：
【化１】
2006525366.tif 000052
或は製薬的に容認可能な塩類、それについては、以下にある、
Rl は Hで, C1-C6 アルキル, フェニール (C1-C6) アルキル, 或はC3-C6 アルケニル; 
L は、結合基で,-SO2-,-C (O)-,-O-(C1-C6) アルキル-,-(C1-C6) アルキル-O-, -C(O)-(C1-C6)アルキル-, -(C1-C6) アルキル-C (O)-,-O-,-S-,-SO-, -SO2-, 或は - (C1-C4) アルキル-, 
L2 は結合基で, -NR8-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -(C1-C4)アルキル-, -NR8C (O) -, 或は-C (O) NR8-;
L3 は結合基で, -(C1-C4)アルキル-O-, -O-(C1-C4)アルキル, -(C1-C4) アルキル-, (C2-C6アルケニル, 或は C (O) ; 
R2 は H, ハロゲン, アリールアルコキシ, アリール, アリールアルキル, アルコキシカルボニル, C1-C6 アルキルで、これらは任意で、フェニールと置換し, C1-C6 アルコキシは任意でフェニール, -(C1-C4) アルキル- C (O) NH2,- (C1-C4) アルキル-C (O) NH (C1-C4) アルキル,- (C1-C4) アルキル- C (O) N (C1-C4) アルキル (C1-C4) アルキル,- (C1-C4) アルキル-S (O) b- (C1-C4) アルキル, -SO2-アリール, (C1-C4) ヒドロオキシアルキル,-(C1-C4) アルキル- ヘテロシクリアルキル, C1-C4 ハロアルキル, C1-C4 ハロアルコキシ, 或は OHと置換する、
但し 各へテロシクロアルキルは、任意で1,2,3, 或は 4 基全体で置換し、この基は、ハロゲン, C1-C4アルキル, C1-C4アルコキシ, 或は-SO2-(C1-C4) アルキルで単独である、
但し 各R2内の各アリール基は、任意で1, 2,3, 4, 或は 5 基で置換し、これらの基はアルキル, アルコキシ, ハロゲン, ハロアルキル, ハロアルコキシ, 或は NO2で単独である;
但し b は 0,1, 或は 2である、
各R6 と R7は、H, C1-C6 アルキル, アリール (C1- C6) アルキル, アルカノイル, アリールアルカノイル, アルコキシカルボニル, アリールアルコキシカルボニル, ヘテロアリールカルボニル, ヘテロアリール, ヘテロチクロアルキルカルボニル, -C (O) NH2,-C (O) NH (C1- C6) アルキル,-C (O) N (C1-C6) アルキル (C1-C6) アルキル, 或は-SO2- アリールである、但し 環基は、任意で1,2, 3, 或は 4 基と置換し、その基は、ハロゲン、 C1-C4 アルキル, C1-C4 アルコキシ, NO2, OH, NH2, NH (C1-C6) アルキル, N (C1-C6) アルキル (C1-C6) アルキル, ハロアルキル 或はハロアルコキシで単独である、
各発生でR8は、H 或は C1-C6 アルキルである、
R20, R21, R22, と R23は、H, アリールアルコキシ, アリールアルキル, ハロゲン, アルキル, OH, アルコキシ, NO2, NHz, NH (C1-C6) アルキル, N (C1-C6) アルキル (C1-C6) アルキル, NH-アリール, NHC (O)-(C1-C4) アルキル-アリール, N (C1-C4 アルキル) C (O)-(C1-C4) アルキル-アリール, N (C1-C4) アルキル-アリール, -NHSO2-アリール, -N (C1- C4aアルキル) SO2アリールから独立して選ばれる、但しアリール 基は、任意で1,2,3, 或は 4 基と置換し、C1-C6アルキル, C1-C6アルコキシ, ハロゲン, OH, NO2, ハロアルキル, ハロアルコキシで単独である、
A環基はアリール、ヘテロアリール、或はヘテロサイクロアルキルで、これらのそれぞれは任意で1,2, 或は3 基と置換し、この基はハロゲン, C1-C6 アルキル, C1-C4 アルコキシ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, NO2, NH2, NH (C1-C6) アルキル, 或は N (C1-C6) アルキル (C1-C6)アルキルで単独である、
B 環基はへトロサイクルアルキル、或はヘテロアリール、但し分別に任意で1,2,3, 或は4 基に置換し、この基はアルキル, アルコキシ, アリールアルキル, アリールアルコキシ, ハロゲン, アルコキシカルボニル, アリール, 或は OHで単独である、
Q は H, アリール,-アリール-カルボニル-アリール,-アリール-アルキル-アリール,-アリール- アルキル-ヘテロアリール, -アリール-ヘテロアリール,-ヘテロアリール-アリール,- アリール-ヘテロサイクロアルキル, ヘテロアリール, -ヘテロアリール-アルキル- アリール, 或は-ヘテロサイクロアルキルである、但し前述の環基は、任意に1,2,3,4, 或は5 基に置換し、その基はアルコキシカルボンニル、C1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ,ハロゲン, ハロアルキル, ハロアルコキシ, NR6R7,或は フェニールで単独である；
Y は、結合基で, -O-(C1-C6 アルキル)-は、任意でフェニール,-NHC (O)- (C1-C4) アルキル-,-N (C1-C4) アルキルC (O)- (C1-C4) アルキル-で置換され、- (C1-C4) アルキル-は任意でフェニール,-N (R8) C1-C6アルキル-,-C (O)-C1-C6 アルキル,-C1-C6 アルキル-C(O)-,-C (O) NR8-,-C (O) N (R8)-C1-C6アルキルと置換する、但しアルキルの部分は、任意でフェニール,-C (O) NRB,-NR8C (O)-,-C1-C6 アルキル- NR8-,-SO2N (R90)-C1-C4 アルキル-, 或は-NR8C (O)-と置換する、
但しR90は H, C1-C6アルキル, フェニール, 或は-C1-C4アルキル-フェニールで, 或は フェニール基は、任意で 1, 2 3,4, 或は 5 基に置換され、アルキル, アルコキシ, ハロゲン, ハロアルキル, CN, 或は ハロアルキルで単独である、次に
Z は不在、或はフェニールが任意で1,2,3.4, 或は 5 基で置換し、その基はC1-C4 アルキル, C1-C4 アルコキシ, ハロゲン, 或はヒドロオキシで単独である。
【請求項２】
請求1に従った化合物、但し
R1は H, C1-C6 アルキル, ベンジル, 或は アリルで、 L3 は結合基で, -(C1-C4)アルキル-O-, -O-(C1-C4)アルキル, -(C1-C4) アルキル-, 或は C (O) である、
R2 はフェニール C1-C4アルコキシ, フェニール, ナフチル, フェニール C1-C4 アルキル, ナフチル C1-C4 アルキル, C1-C6 アルコキシカルボニル, C1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ,- (C1-C4) アルキル-C (O) NH2,- (C1-C4) アルキル- C (O) NH (C1-C4)アルキル, -(C1-C4) アルキル-C (O) N (C1-C4) アルキル (C1- C4) アルキル,- (C1-C4) アルキル-S (O) b- (C1-C4) アルキル,-SO2-フェニール, -SO2-ナフチル, (C1-C4) 水酸化アルキル, -(C1-C4) アルキル- ピペリジニル, - (C1-C4) アルキル-ピロリジニル, -(C1-C4) アルキル- モロフォィニル 或は OHである、
但し、 ピペリジニル, ピロリジニル と モリフォィニル 環基は、任意で1,2,3, 或は4基に置換し、その基はハロゲン, (C1-C4 アルキル, C1-C4 アルコキシ, 或は-SO2- (C1-C4) アルキルで単独である、
但しフェニールとナフチル基は、任意で1,2,3,4, 或は5 基と置換し、その基はC1-C6アルキル, C1-C6 アルコキシ, ハロゲン, C1- C4ハロアルキル, C1-C4ハロアルコキシ, 或は NO2にで単独である、
但し b は 0,1, 或は 2である、
R8 はH 或は C1-C6アルキルである、
R20, R21, R22, と R23は、H, フェニール C1-C6アルコキシ, フェニールC1-C6アルキル, ハロゲン, C1-C6アルキル, OH, C1-C6アルコキシ, NO2, NH2, NH (C1-C6) アルキル, N (C1-C6) アルキル (C1- C6) アルキル, NH-フェニール, NHC (O)-(C1-C4) アルキル-フェニール, N (C1-C4アルキルl) C (O)-(C1-C4) アルキル-フェニール, N (C1-C4) アルキル-フェニール, - NHSO2-フェニール, -N (C1-C4アルキル) SO2フェニール,から任意で選ばれ、 この点で、フェニール基は任意で1,2, 3, 或は 4 基に置換し、その基はC1-C6アルキル, C1-C6アルコキシ, ハロゲン, OH, NO2, C1-C4 ハロアルキル, C1-C4 ハロアルコキシで単独である、
A環基はフェニール, インドリル, ベンゾフラニル,ジベンゾフラニル, ジベンゾチエニル, チアントレニル, チアゾリル, 或は イソインドールで, これらのそれぞれは任意で1,2, 或は3 基に置換し、この基はハロゲン, C1-C6 アルキル, C1-C4 アルコキシ, ハトアルキル, ハロアルコキシ, NO2, NH2, NH (C1-C6) アルキル, 或は N (C1-C6) アルキル (C1-C6)アルキルで単独である、
B 環基はピロリジニル, テトラヒドロイソキノリニル, ピベリジニル, ピベラジニル, ピロリジノニル, ピロリル, チエニル, チアゾリル, ピラゾリル, チアゾリジニル, ジヒドロキノキサリノニル, ピリジノニル, ジヒドロイソキノリニル, インドリル, ベンズイミダゾリル, キノリニル, ピリジニル, 或はピリミジニルで、そこでは各々任意で1,2, 3, 或は4 基に置換し、この基はアルキル, アルコキシ, フェニール (C1-C4) アルキル, フェニール (C1-C4) アルコキシ (ベンジルオキシ), ハロゲン, C1-C6 アルコキシカルボニル, フェニール, 或は OHで単独である、
QはH, フェニール,-フェニール-カルボニル-フェニール,-フェニール-アルキル-フェニール, -フェニール-アルキル-ベンゾフラニル, -フェニール-ビリジル, -フェニール- ベンゾフラニル,-フェニール-ビベリジニル,-フェニール-ピロリジニル, インドリジニル, ベンゾフラニル, インドリル, イソインドリル, キノリニル, -ピリジル-フェニール,-ピリミジル-フェニール, -べンゾフラニル-C1-C4 アルキル-フェニール,-ピリジル-C1-C4 アルキル- フェニール, -ピベリジニル, ピロリジニル, 或はインドリニルで, ここでは各前述の環基は任意で1,2, 3,4, 或は5 基で置換し、その基はC1-C6 アルコキシカルボニル, C1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, ハロゲン, C1-C4 ハロアルキル, C1-C4 ハロアルコキシ, NR6R7, 或はフェニールで単独である、
Y は、-NHC (O)- (C1-C4) アルキル-,-N (C1-C4) アルキル-C (O)- (C1-C4) アルキル-,- (C1-C4) アルキル-の結合基から選ばれ、そこではアルキルは、任意でフェニール,-SO2N (R8)-C1- C6 アルキル-,-C1-C6 アルキル-SO2N (R8), -N (R8) SO2N (R8)-C1-C6 アルキル-,-C1-Cg アルキル-N(R8)SO2-, -(C(O)NR8-, 或は-NR8C(O)-で置換する、次に 
Z は不在、或はフェニールが任意で1,2,3, 或は 4 基で置換し、その基はC1-C4 アルキル, C1-C4 アルコキシ, ハロゲン, 或はヒドロオキシで単独である。
【請求項３】
請求2に従った化合物、但し
R22 と R23両方 Hである、
R2はベンジルオキシ, フェネチルオキシ, フェニール, フェニール C1-C4 アルキル,-CH2- ナフチル, C1-C6 アルコキシカルボニル, C1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, -(C1-C4) アルキル-C (O) NH2,-(C1-C4) アルキル-C (O) NH (C1-C4) アルキル, -(C1-C4) アルキル-C(O) N (C1-C4) アルキル (C1-C4) アルキル, -(C1-C4) アルキル-S (O) b- (C1-C4) アルキル,-SO2-フェニール, (C1-C4) ヒドロキシアルキル, - (C1-C4) アルキル-ピベリジニル, -(C1-C4) アルキル- ヒロリジニル, -(C1-C4) アルキル-モルホリニル, 或は OHである。
但し ビベリジニル, ヒロリジニルとモルホリニル基は、任意で1,2,或は 3基に置換し、その基はハロゲン, C1-C4アルキル, C1-C4アルコキシ, 或は-SO2- (C1-C4) アルキルで単独である、
但しフェニールとナフチル基は、任意に1,2, 3,4, 或は5 基に置換し、その基はC1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, ハロゲン, C1- C4ハロアルキル, C1-C4ハロアルコキシ, 或は NO2で単独である、
各R6 と R7は H, C1-C6アルキル, フェニール(C1- C6) アルキル, C2-C6アルカノイル, フェニール (C1-C6) アルカノイル, (C1- C6) アルコキシカルボニル, フェニール (C1-C6) アルコキシカルボニル, ビリジルカルボニル, ビリジル, ビベリジニル, モルホリニル, ピロリジニルカルボニル, -C (O) NH2, -C (O) NH (C1-C6) アルキル, -C(O) N (C1-C6) アルキル (C1-C6) アルキル, 或は-SO2-フェニールで単独で, 但し環基は任意で1,2, 3, 或は4 基で置換し、その基はハロゲン, C1-C4アルキル, C1-C4アルコキシ, N02, OH, NH2, NH (C1-C6) アキン, N (C1-C6) アルキル(C1- C6) アルキル, C1-C4 ハロアルキル或はC1-C4 ハロアルコキシで単独である、但しb は0,1, 或は 2である、次に 
Z は存在していない。
【請求項４】
請求3の式に従った化合物
【化２】
2006525366.tif 000053
但し
B 環基はピロリジニル, テトラヒドロイソキノリニル, ピベリジニル, ピベラジニル, ピロリジノニル, ピロリル, ピラゾリル, チアゾジニル, ジヒドロキノキサリノニル, ピリジノニル, 或はジヒドロイソキノリニルで、但し分別に任意で1,2,3, 或は4 基に置換し、この基はアルキル, アルコキシ, フェニール (C1-C4) アルキル, （ベンジル）フェニール (C1-C4) アルコキシ (ベンジルオキシ), ハロゲン, C1-C6アルコキシカルボニル, フェニール, 或は OHで単独である、
Q は H, フェニール,-フェニール-アルキル-フェニール,-フェニール-ピリジル,- フェニール-ベンゾフラニル, -フェニール-ピペリジニル,-フェニール- ピロリリジニル, インドリジニル, ベンゾフラニル, インドリル, イソインドリル, キノリニル,-ピリジル-フェニール,-ベンゾフラニル-C1- C4 アルキル-フェニール,-ピリジル-C1-C4 アルキル-フェニール, -ピペリジニル, -ピロリジニル, -インドリニルで, 但し前述した環基は任意で 1,2, 3,4, 或は 5 基と置換し、その基はアルコキシカルボニル, C1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, ハロゲン, C1-C2 ハロアルキル, C1-C2 ハロアルコキシ, NR6R7, 或は フェニールで単独である、但し
R6 と R7はH, C1-C6 アルキル, フェニール (C1- C4) アルキル, C2-C6 アルカノイル, フェニール (C1-C4) アルカノイル, (C1- C6) アルコキシカルボニル, フェニール (C1-C4) アルコキシカルボニル, ピリジルカルボニル或は-SO2-フェニールで単独で, 但し環基は任意で1,2, 3, 或は 4 基と置換し、その基はハロゲン, C1-C4 アルキル, C1-C4 アルコキシ, NO2, OH, NH2, NH (C1-C6) アルキル, N (C1- C6) アルキル (C1-C6) アルキル, C1-C4 ハロアルキル 或は C1-C4 ハロアルコキシで単独である、次に
Y は、-NHC (O)-(C1-C4)アルキル-, -N(C1-C4) アルキルC (O)- (C1-C4) アルキル-,- (C1-C4) アルキル-の結合基から選ばれ、但しアルキルは、任意で フェニール, 或は-NHC (O)-と置換する。
【請求項５】
請求4に従った化合物、但し
R1 はH 或は C1-C4 アルキルである、次に
R2 は ベンジルオキシ, フェネチルオキシ, フェニール, フェニール C1-C4 アルキル,-CH2- ナフチル, C1-C6 アルコキシカルボニル, C1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, - (C1-C4) アルキル-S (O) 2- (C1-C4) アルキル, -SO2-フェニール, (C1-C4) ヒドロキシアルキル,- (C1-C4) アルキル-ビベリジニル,- (C1-C4) アルキル- ピロリジニル, -(C1-C4) アルキル-モルホリニル, 或はOHである、
但し ビベリジニル, ヒロリジニルとモルホリニル基は、任意で1,2或は 3基の全体と置換し、その基はハロゲン, C1-C4 アルキル, C1-C4 アルコキシ, 或は-SO2- (C1-C4) アルキルで単独である;
但しフェニールとナフチル基は、任意で1,2, 3,4, 或は5 基と置換し、その基はC1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, ハロゲン, C1- C4ハロアルキル, C1-C4ハロアルコキシ, 或は NO2で単独である。
【請求項６】
請求5に従った化合物、但し
R20と R2lはH, ベンジルオキシ, ベンジル, ハロゲン, C1-C6 アルキル, OH, C1-C6 アルコキシ, NO2, NH2, NH (C1-C6) アルキル, N (C1-C6) アルキル (C1-C6) アルキル, NH-フェニール, N (C1- C4) アルキル-フェニールから独立して選ばれ, 但しフェニール基は任意でC1-C6アルキル, C1-C6アルコキシ, ハロゲン, OH, NO2, C1-C4 ハロアルキル, C1-C4 ハロアルコキシで単独ない1, 2,3, 或は 4 基と置換する、次に
B 環基はピロリジニル, テトラヒドロイソキノリニル, ピベリジニル, ピロリジノニル, チアゾリジニル, ピロリル, ピラゾリル, ジヒドロキノキサリノニル, ピリジノニル,で、但し分別に任意で1,2, 3, 或は4 基と置換し、この基はアルキル, アルコキシ, ベンジル、ベンジルオキシ, ハロゲン, C1-C6 アルコキシカルボニル, フェニール, OHで単独である。
【請求項７】
請求6に従った化合物、但し
Q は H, フェニール,-フェニール-カルボニル-フェニール,-フェニール--C1-C2 アルキル- フェニール, -フェニール-フェニール-ピリジル,-フェニール-ベンゾフラニル, インドリジニル, ベンゾフラニル, インドリル, イソインドリル, キノリニル, -ベンゾフラニル-C1-C4 アルキル-フェニール,-ピリジル-C1-C4 アルキル- フェニール, -ピペリジニル,-ピロリジニル,或は-インドリニルで, 但し前述の環基は任意で1,2, 3,4, 或は 5 基と置換し、その基は C1-C6アルコキシカルボニル, C1-C6 アルキル, C1-C6アルコキシ, ハロゲン, CF3, OCF3, NR6R7, 或はフェニールで単独である、但し
R6 と R7 はH, C1-C6 アルキル, ベンジル, C2-C6アルカノイル, フェニール (C1-C4) アルカノイル, (C1- C6) アルコキシカルボニル, フェニール (C1-C4) アルコキシカルボニル, 或は-SO2-フェニールで単独で, 但し環基は任意で1,2,3, 或は 4 基と置換し、その基はハロゲン, C1-C4 アルキル, C1-C4 アルコキシ, NO2, OH, NH2, NH (C1-C6) アルキル, N (C1- C6) アルキル (C1-C6) アルキル, C1-C4ハロアルキル 或は C1-C4 ハロアルコキシで単独である。
【請求項８】
請求7の式に従った化合物
【化３】
2006525366.tif 000054
但し
L3 は 結合基, 或は-(C1-C4) アルキル-である、
R1 はH 或は C1-C4 アルキルである、
R2 は ベンジルオキシ, フェニール, フェニール C1-C4 アルキル, C1-C6 アルコキシカルボニル, C1-C6アルキル, C1-C6アルコキシ, -SO2-フェニール, (C1-C4) ヒドロキシアルキル 或は OHで,
但しフェニール基は任意で1,2, 3,4, 或は 5 基と置換し、この基はC1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, ハロゲン, C1-C4ハロアルキル, C1-C4ハロアルコキシ, 或は NO2で単独である、
R20と R2lはH, ベンジルオキシ, ベンジル, ハロゲン, C1-C4 アルキル, OH, C1-C4 アルコキシ, とNO2から独立して選ぶ、
B 環基はピロリジニル, テトラヒドロイソキノリニル, ピベリジニル, ピロリジノニル, チアゾリジニル, ピロリル, ピラゾリル, ジヒドロキノキサリノニル, ピリジノニル,で、但し分別に任意で1,2, 3, 或は4 基と置換し、この基はアルキル, アルコキシ, ベンジル、ベンジルオキシ, ハロゲン, C1-C6 アルコキシカルボニル, フェニール, OHで単独である、
Q はH, フェニール, インドリジニル, ベンゾフラニル, インドリル, アイソインドリル、キノリニル、-ベンゾフラニル-CH2-フェニールで, ただし前述の環基は任意で1,2, 3,4, 或は 5 基と置換し、その基は C1-C6 アルコキシカルボニル, C1-C6 アルキル, C1-C6アルコキシ, ハロゲン、CF3, OCF3, NR6R7, 或は フェニールで単独である、但し
R6 と R7はH, C1-C6 アルキル, ベンジル, C2-C6 アルカノイル, フェニール (C1-C4) アルカノイル, 或は-SO2-フェニールで単独で, 但しフェニール基は任意で1,2,3, 或は 4 基と置換し、その基はハロゲン, C1-C4 アルキル, C1-C4 アルコキシ, NO2, OH, NH2, NH (C1-C6) アルキル, N (C1- C6) アルキル (C1-C6) アルキル, CF3, 或は OCF3で単独である。
【請求項９】
請求8に従った化合物、但し
Y は結合基, 或は-C1-C4アルキル-である。
【請求項１０】
請求8に従った化合物、但し
Y は-NHC (O)-(C1-C4)アルキル-, -N(C1-C4) アルキルC (O)- (C1-C4) アルキル-,- (C1-C4) アルキル-から選ばれ、但しアルキルは、任意で フェニール, 或は-NHC (O)-と置換する。
【請求項１１】
請求1の式に従った化合物
【化４】
2006525366.tif 000055
但し
R1 は H, C1-C4 アルキル, ベンジル 或は アリルである、
B 環基はインドリル、ベンジミデゾリル, キノリニル、ピロリル, ピラゾリル、ピリミヂニル、或はピリジニルで、但し分別に任意で1,2, 3, 或は4 基に置換し、この基はアルキル, アルコキシ, フェニール (C1-C4) アルキル, フェニール (C1-C4) アルコキシ (ベンジルオキシ), ハロゲン, C1-C6 アルコキシカルボニル, フェニール, 或は OHで単独である。
【請求項１２】
請求11に従った化合物、但し
Q は H, フェニール,-フェニール-ベンジル,-フェニール-ピリジル,-フェニール- ベンゾフラニル, -フェニール-C1-C4 アルキル-ベンゾフラニル, -フェニール- ビベリジニル, -フェニール-ピロリジニル, インドリジニル, ベンゾフラニル, インドリル, アイソインドリル, キノリニル, -ベンゾフラニル-C1-C4アルキル-フェニール, -ピリジル-C1-C4アルキル- フェニール, -ビベリジニル, ピロリジニル, 或は インドリニルで、但し前述の環基は任意で1,2,3, 或は 5 基と置換し、その基は C1-C6アルコキシカルボニル, C1-C6 アルキル, C1-C6アルコキシ, ハロゲン, C1-C2ハロアルキル, C1-C2ハロアルコキシ, NR6R7, 或はフェニールで単独である、但し
各 R6 と R7 はH, C1-C6 アルキル, フェニール (C1- C4) アルキル, C2-C6 アルカノイル, フェニール (C1-C4) アルカノイル, (C1- C6) アルコキシカルボニル, フェニール (C1-C4) アルコキシカルボニル, ピリジルカルボニル, 或は-SO2-フェニールで単独で, 但し環基は任意で1, 2.3, 或は 4 基と置換し、その基はハロゲン, C1-C4 アルキル, C1-C4 アルコキシ, NO2, OH, NH2, NH (C1-C6) アルキル, N (C1- C6) アルキル (C1-C6) アルキル, C1-C4ハロアルキル 或は C1-C4 ハロアルコキシで単独である。
【請求項１３】
請求12に従った化合物、但し
R1 はH 或は C1-C4 アルキルである、
R2 は ベンジルオキシ, フェニール, フェニール C1-C4 アルキル, C1-C6 アルコキシカルボニル, C1-C6アルキル, C1-C6アルコキシ, -SO2-フェニール, (C1-C4) ヒドロキシアルキル 或は OHで,
但しアリール基は任意で1,2,3, 或は 5 基と置換し、この基はC1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, ハロゲン, C1-C4ハロアルキル, C1-C4ハロアルコキシ, 或は NO2で単独である、次に
R20と R2lはH, ベンジルオキシ, ベンジル, ハロゲン, C1-C4 アルキル, OH, C1-C4 アルコキシ, とNO2から独立して選ぶ。
【請求項１４】
請求13に従った化合物、但し
B 環基はインドリル、ベンジミデゾリル, 或はピリジニルで、但し分別に任意で1,2,3, 或は4 基に置換し、この基はアルキル, アルコキシ, フェニール (C1-C4) アルキル, フェニール (C1-C4) アルコキシ (ベンジルオキシ), ハロゲン, C1-C6 アルコキシカルボニル, フェニール, 或は OHで単独である、次に
Y は結合基, -(C1-C4) アルキル-, -NHC(O)-(C1-C4) アルキル-,-N (C1-C4) アルキルC (O)-(C1-C4) アルキル-, -(C1-C4) アルキル- から選ばれ、但しアルキルは任意で フェニール, 或は-NHC (O)-と置換する。
【請求項１５】
請求1に従った化合物、但し
L3 は 結合基, 或は-C1-C4アルキル-である、
A環基はベンゾフラニル, インドリル, ジベンゾフラニル或は, チアゾイルで、これらのそれぞれは任意で1,2, 或は3 基と置換し、この基はハロゲン, C1-C6 アルキル, C1-C4 アルコキシ, ハトアルキル, ハロアルコキシ, NO2, NHz, NH (C1-C6) アルキル, 或は N (C1-C6) アルキル (C1-C6)アルキルで単独である、
Q はH, フェニール, インドリジニル, ベンゾフラニル, インドリル, アイソインドリル、キノリニル、-ベンゾフラニル-C1-C4 アルキル-フェニールで, ただし前述の環基は任意で1,2,3,4, 或は 5 基と置換し、その基は C1-C6 アルコキシカルボニル, C1-C6 アルキル, C1-C6アルコキシ, ハロゲン、C1-C2ハロアルキル, C1-C2ハロアルコキシ, NR6R7, 或は フェニールで単独である、但し
各 R6 と R7はH, C1-C6 アルキル, フェニール (C1- C4) アルキル, C2-C6 アルカノイル, フェニール (C1-C4) アルカノイル, (C1- C6) アルコキシカルボニル, フェニール (C1-C4) アルコキシカルボニル, ピリジルカルボニル, 或は-SO2-フェニールで単独で, 但し環基は任意で1,2,3, 或は 4 基と置換し、その基はハロゲン, C1-C4 アルキル, C1-C4 アルコキシ, NO2, OH, NH2, NH (C1-C6) アルキル, N (C1- C6) アルキル (C1-C6) アルキル, C1-C4 ハロアルキル 或は C1-C4 ハロアルコキシで単独である。
【請求項１６】
請求15に従った化合物、但し
R2 は ベンジルオキシフェニール, フェニール C1-C4 アルキル, C1-C6 アルオキシカルボニル, C1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, -SO2-フェニール, (C1-C4) ヒドロキシアルキル 或は OHで, 
但し、アリール基は、任意で1,2,3,4,或は5 基と置換し、その基はC1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, ハロゲン, C1- C4ハロアルキル, C1-C4ハロアルコキシ, 或は NO2で単独である、
B 環基はインドリル、ベンジミデゾリル, ピリジニル、ピロリジニル, ピリジノニル、キノオキサリノニル、ピロリル、ピラゾリル、ベンジミダゾリル、キノオクサリニルで、但し分別に任意で1,2, 3, 或は4 基に置換し、この基はアルキル, アルコキシ, フェニール (C1-C4) アルキル, フェニール (C1-C4) アルコキシ (ベンジルオキシ), ハロゲン, C1-C6 アルコキシカルボニル, フェニール, 或は OHで単独である、
R20と R2lはH, ベンジルオキシ, ベンジル, ハロゲン, C1-C4 アルキル, OH, C1-C4 アルコキシ, とNO2から独立して選ぶ、
R22 と R23は 両方 Hである。
【請求項１７】
請求16に従った化合物、但し
L3 は 結合基, 或は-C1-C4アルキル-である、
A環基はベンゾフラニル, インドリル, アイソインドリル、ジベンゾフラニル、チアゾイルで、これらの各種の化合物は任意で1,2, 或は3 基と置換し、この基はハロゲン, C1-C6 アルキル, C1-C4 アルコキシ, ハトアルキル, ハロアルコキシ, NO2, NH2, NH (C1-C6) アルキル, 或は N (C1-C6) アルキル (C1-C6)アルキルで単独である、
Q はH, フェニール, インドリジニル, ベンゾフラニル, インドリル, -ベンゾフラニル-C1-C4 アルキル-フェニールで, ただし前述の環基は任意で1,2,3,4, 或は 5 基と置換し、その基は C1-C6 アルコキシカルボニル, C1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, ハロゲン、C1-C2 ハロアルキル, C1-C2 ハロアルコキシ, NR6R7, 或は フェニールで単独である、但し
R6 と R7 はH, C1-C6 アルキル, ベンジル, C2-C6アルカノイル, フェニール (C1-C2) アルカノイル, 或は-SO2-フェニールで単独で, 但しフェニール基は任意で1,2, 3, 或は 4 基と置換し、その基はハロゲン, C1-C4アルキル, C1-C4アルコキシ, NO2, OH, NH2, NH (C1-C6) アルキル, N (C1- C6) アルキル (C1-C6) アルキル, CF3, 或は OCF3で単独である、
Z は不在、或はフェニールが任意で1,2,3, 或は 4 基で置換し、その基はC1-C4 アルキル, C1-C4 アルコキシ, ハロゲン, 或はヒドロキシで単独である、
R1 はH 或は C1-C6 アルキルである、
R2 は ベンジルオキシフェニール, フェニール C1-C4 アルキル, C1-C6 アルオキシカルボニル, C1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, -SO2-フェニール, (C1-C4) ヒドロキシアルキル 或は OHで, 
但しフェニール基は、任意で1, 2, 3, 4, 或は5 基と置換し、その基はC1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, ハロゲン, CF3, OCF3, 或は NO2で単独である、
B 環基はインドリル、ベンジミデゾリル, ピリジニル、ピロリジニル, ピリジノニル、キノオキサリノニル、ピロリル、ピラゾリル、ベンジミダゾリル、キノオクサリニルで、但し分別に任意で1,2,3, 或は4 基に置換し、この基はアルキル, アルコキシ, フェニール (C1-C4) アルキル, フェニール (C1-C4) アルコキシ ハロゲン, C1-C6 アルコキシカルボニル, フェニール, 或は OHで単独である、
R20と R2lはH, ベンジルオキシ, ベンジル, ハロゲン, C1-C4 アルキル, OH, C1-C4 アルコキシ, とNO2から独立して選ぶ、
R22 と R23は 両方 Hである。
【請求項１８】
この発明は必要な患者に請求1の化合物の薬学的に容認された量の投与を含むタイプ1或はタイプ2の糖尿病の治療の方法で、その後。
【請求項１９】
請求1に従った化合物を含む製薬的な組成と少なくとも一つの製薬的に容認可能な溶媒、担体、添加剤或は補助剤。
【請求項２０】
請求1に従った化合物、但し
1-{[4'-(2-ベンビル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニール-4-イル] スルホニル}- 4- (ベンジルオキシ) プロリン; 
4-(ベンジルオキシ)-1-{[4'-(1-ブチルインドリジン-2-イル) ビフェニール-4-イル] スルホニル} プロリン ; 
1-{[4'-(2-ベンビル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニール-4-イル] スルホニル} プロリン; 
4-(ベンジルオキシ)-1-{[4'-(2-ブチル-1-ベンゾフラン-3-イル) メチル] ビフェニール-4-イル} スルホニル）プロリン ; 
1-({4'-[(2-ブチル-1-ベンゾフラン-3-イル) メチル] ビフェニール-4-イル} スルホニル）プロリン ; 
2-{[4'-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニール-4-イル] カルボニル}-1,2、3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボニル酸; 
1-{[4'-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニール-4-イル] カルボニル}-ピペリジン-2-カルボニル酸; 
1-{[4'-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニール-4-イル] カルボニル}-ピペリジン-3-カルボニル酸; 
1-{[4'-(2-ベンビル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニール-4-イル] カルボニル} プロリン; 
2-{[4'-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニール-4-イル] カルボニル}-1,2、3、４-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸; 
(1-{[4'-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニール-4-イル] カルボニル}-ピペリジン-2-イル）酢酸; 
1-{[4'-(2-ベンビル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニール-4-イル]-3- フェニール プロリン; 
(4R)-1-{[4'-(2-ベンビル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニール-4-イル] メチル}-4- (ベンジルオキシ) -Ｌ-プロリン; 
{1-ベンジル-5-[4-(1H-インドール-1-イル)フェニール]-1H-インドール-3-イル}酢酸; 
1-{[4'-(2-ベンビル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニール-4-イル] メチル}-5-オキソプロリン; 
[5-[4-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニール-3-イル] -1- (第三- ブトオキシカルボニル)-lH-インドール-3-イル]酢酸; 
{5-[4-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)フェニール] -1-[(4-メチル-3- ニトロフェニール) スルホニル]-lH-インドール-3-イル}酢酸; 
3- {[5-{4-[(2-ブチル-1-ベンゾフラン-3-イル)メチル]フェニール}-2-(3- フェニールプロポキシ) ピリジン-3-イル] アミノ}-3-オキソプロパンン酸; 
[5- [4- (lH-インドール-1-イル)フェニール]-1- (2-ナフチルメチル)-lH-インドール- 3-イル] 酢酸；
(4R)-2- [4'-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニール-4-イル] -1, 3- チアゾリジン-4-カルボニル酸; 
(4R)-2- [4'- (1H-インドール-l-イル) ビフェニール-4-イル]-1, 3-チアゾリジン-4- カルボン酸；
1-[4'-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) -3-ニトロビフェニール-4-イル]-4- ヒドロオキシプロリン; 
{5-[4-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)フェニール]-2-ヒドロオキシ-lH- ベンジミダゾール-1-イル} 酢酸;
｛5-[4-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)フェニール]-2-フェニール-lH- ベンジミダゾール-1-イル} 酢酸;
3-｛5-[4-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)フェニール]-2-フェニール-lH- ベンジミダゾール-1-イル} プロパン酸;
4- {2-ベンジル-5-[4-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)フェニール]-lH- ベンジミダゾール-1-イル} ブタン酸;
4-{5[4-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)フェニール]-2-フェニール-lH- ベンジミダゾール-1-イル} ブタン酸;
4-[5-[4-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)フェニール]-2-（2-フェニールエチル）-lH- ベンジミダゾール-1-イル｝ ブタン酸 
4-｛5-[4-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)フェニール]-2-ヒドロキシ-lH- ベンジミダゾール-1-イル} ブタン酸； 
3- {2-ベンジル-5-[4-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)フェニール]-lH- ベンジミダゾール-1-イル} プロパン酸； 
3-[5-[4-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)フェニール]-2-（2−フェニールエチル）-lH- ベンジミダゾール-1-イル｝ プロパン酸； 
{2-ベンジル-5-[4-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)フェニール]-lH- ベンジミダゾール-1-イル} 酢酸； 
3- {1-ベンジル-5-[4-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)フェニール]-lH- ベンジミダゾール-2-イル} プロパン酸 
{1-ベンジル-5-[4-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)フェニール]-lH- ベンジミダゾール-2-イル} 酢酸 
2-｛5-[4-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)フェニール]-2-ヒドロキシ-lH- ベンジミダゾール-1-イル} -3-フェニールプロパン酸 
2-｛5-[4-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)フェニール]-2-メチル-lH- ベンジミダゾール-1-イル} -3-フェニールプロパン酸 
2- {2-ベンジル-5-[4-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)フェニール]-lH- ベンジミダゾール-1-イル} -3-フェニールプロパン酸 
[2-ベンジル-7- [4- (2-ベンジル-l-ベンゾフラン-3-イル) フェニール]-3-オキソ- 3, 4-ジヒドロキノキサリン-1 (2H)-イル] 酢酸; 
メチル 1-{[4-({[4-(4-クロロフェニール)-5-(4-エチルフェニール)-1, 3- チアゾール-2-イル] アミノ}カルボニル)フェニール]スルホニル}プロリン酸塩; 
{3- [4- (1-オキソ-2, 3-ジヒドロ-lH-インデン-5-イル) フェニール]-1-ベンゾフラン- 2-イル} (フェニール) 酢酸;
4-(ベンジルオキシ)-1-{[4'-(5-メチル-1H-インドール-1-イル) ビフェニール-4-イル] カルボニル}-Ｌ- プロリン ; 
{5-[4-(1H-インドール-1-イル)フェニール] -1-[(4-メチル-3- ニトロフェニール) スルホニル]2, 3-ジヒドロ-lH-インドール-3-イル}酢酸; 
｛5-[4-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)フェニール]-1H-インドール-3-イル} 酢酸； 
[6- [4- (2-ベンジル-l-ベンゾフラン-3-イル) フェニール]-2, 3-ジオキソ-3, 4- ジヒドロキノキサリン-1 (2H)-イル] 酢酸;
[4- (4-ジベンゾ [b, d] チエン-4-イルヘニル) ピペラジン-イル] (フェニール) 酢酸； 
(4'- [10- (エチオキシカルボン酸) ピリド [1, 2-a] インドール-3-イル] ビフェニール-4-イル} オキシ) (フェニール) 酢酸; 
N- [5- [4- (2-ブチル-ベンゾフラン-3-イルメチル)-フェニール]-2-オキソ-l- (3- フェニール-プロピル)-1, 2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル] -マロン酸塩酸; 
N- [l-ベンジル-5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-2-オキソ-1, 2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-ショウ酸塩酸； 
[5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-3- (4-メトキシ-フェニール)-4, 5- ジヒドロ-ピラゾール-1-イル]-酢酸;
[5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-3- (4-メトキシ-フェニール)-ピラゾール-1-イル]-酢酸;
1-{[4-({[4-(4-クロロフェニール)-5-(4-エチルフェニール)-1, 3- チアゾール-2-イル] アミノ}カルボニル)フェニール]スルホニル}プロリン; 
{[1-ベンジル-5-(4-ジベンゾ [b, d] フラン-4イルフェニール)-2-オキソ-1, 2- ジヒドロピリジン-3-イル] アミノ} (オキソ) 酢酸; 
4- {5-クロロ-l- [4-(ジベンゾフラン-4-イル-イルアミノ)-1H- インドール-3-イル-4}-オキソ-酪酸；
4- {5-クロロ-l- [4-(2-メトキシ-ジベンゾフラン-3-イルアミノ)-ベンジル]-1H- インドール-3-イル}-4-オキソ-酪酸；
4- [5-クロロ-l- (4-チアントレン-1-イル-ベンジル)-1H- インドール-3-イル]-4-オキソ-酪酸；
4- [5-クロロ-l- (4-ジベンゾフラン-4-イル-ベンジル)-1H- インドール-3-イル]-4-オキソ-酪酸；
4- [5-クロロ-l- (4-ジベンゾフラン-4-イル)-lH-インドール-3-イル]-4-オキソ-酪酸；
4-{5-クロロ-1-[2-オキソ-2-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6, 7,8- テトラヒドロ-ナフタリン-2-イル)-エチル]-lH-インドール-3-イル}-4-オキソ- 酪酸;
4-{5-クロロ-1-[2-(5-クロロ-3-メチル-ベンゾ [b] チオフェン-2-イル)-2-オキソ-エチル-lH-インドール-3-イル}-4-オキソ- 酪酸;
と製薬的に容認可能な塩類である。
【請求項２１】
化合物の式  但し：
【化５】
2006525366.tif 000056
R1 は H, C1-C6 アルキル, 或はフェニール(C1-C6)アルキルである、
L は結合基, -SO2-,-C (O)-, 或は -(C1-C4) アルキル-である、
L2 は結合基, C1-C2 アルキリン, -NR8C(O)-, 或は-C (O) NR8-で, そこで R8は H 或は C1-C6アルキルである、
R2 はフェニール C1-C4アルコキシ, フェニール, ナフチル, フェニール C1-C4 アルキル, ナフチル C1-C4 アルキル, C1-C6 アルコキシカルボニル, C1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ,- (C1-C4) アルキル-C (O) NH2,- (C1-C4) アルキル- C (O) NH (C1-C4)アルキル, -(C1-C4) アルキル-C (O) N (C1-C4) アルキル (C1- C4) アルキル,- (C1-C4) アルキル-S (O) b- (C1-C4) アルキル,-SO2-フェニール, -SO2-ナフチル, (C1-C4) 水酸化アルキル, -(C1-C4) アルキル- ピペリジニル, - (C1-C4) アルキル-ピロリジニル, -(C1-C4) アルキル- モロフォィニル 或は OHである、
但し、 ピペリジニル, ピロリジニル と モリフォィニル 環基は、任意で1,2,3, 或は4基に置換し、その基はハロゲン, (C1-C4 アルキル, C1-C4 アルコキシ, 或は-S02- (C1-C4) アルキルで単独である、
但しフェニールとナフチル基は、任意で1,2,3,4, 或は5 基と置換し、その基はC1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, ハロゲン, C1- C4ハロアルキル, C1-C4ハロアルコキシ, 或は NO2にで単独である、
但し b は 0,1, 或は 2である、
A はフェニール, ベンゾフラニル, 或は ジベンゾフラニルで, それぞれは任意で1, 2,3, 4, 或は 5 基と置換し、その基は C1-C6アルコキシカルボニル, C1-C6アルキル, C1-C6アルコキシ, ヒドロキシ, ニトロ, ハロゲン, C1-C2ハロアルキル, C1-C2ハロアルコキシ, NR6R7, 或は フェニールで単独である、但し
R6 と R7 はH, C1-C6 アルキル, フェニール (C1- C4) アルキル, C2-C6アルカノイル, フェニール (C1-C4) アルカノイル, (C1- C6) アルコキシカルボニル, フェニール (C1-C4) アルコキシカルボニル, ピリジルカルボニル或は-SO2-フェニールで単独で, 但し環基は任意で1,2,3, 或は 4 基と置換し、その基はハロゲン, C1-C4アルキル, C1-C4アルコキシ, NO2, OH, NH2, NH (C1-C6) アルキル, N (C1- C6) アルキル (C1-C6) アルキル, C1-C4ハロアルキル 或は C1-C4 ハロアルコキシで単独である、
R20と R2lはH, ベンジルオキシ, ベンジル, ハロゲン, C1-C6 アルキル, OH, C1-C6 アルコキシ, NO2, NH2, NH (C1-C6) アルキル, N (C1-C6) アルキル (C1-C6) アルキル, NH-フェニール, N (C1- C4) アルキル-フェニールから独立して選ばれ, 但しフェニール基は任意で1,2,3, 或は 4 基と置換し,その基はC1-C6アルキル, C1-C6アルコキシ, ハロゲン, OH, NO2, C1-C4 ハロアルキル, 或はC1-C4 ハロアルコキシで単独である、
B 環基はピロリジニル, テトラヒドロイソキノリニル, ピベリジニル, ピベラジニル, ピロリジノニル, ピラゾィル,  ジヒドロピラゾリル、 チアゾジニル, ジヒドロキノキサリノニル, ピリジノニル, 或はジヒドロイソキノリニルで、但し分別に任意で1,2,3, 或は4 基に置換し、この基はアルキル, アルコキシ, フェニール (C1-C4) アルキル, （ベンジル）フェニール (C1-C4) アルコキシ (ベンジルオキシ), ハロゲン, C1-C6 アルコキシカルボニル, フェニール, 或は OHで単独である、次に
Y は結合基で, -(C1-C4) アルキル- 任意でフェニール, -NHC (O)-(C1-C4) アルキル-, -N(C1-C4) アルキルC (O)- (C1-C4) アルキル-, 或は-NHC (O)-と置換する。
【請求項２２】
請求21に従った化合物、但し
L は結合基, 或は-(C1-C4) アルキル-である。
【請求項２３】
請求22に従った化合物、但し
L2 は結合基或はメチレンである。
【請求項２４】
請求23に従った化合物、但し
R1 はH 或は C1-C4 アルキルである、次に
R2 は ベンジルオキシ, フェネチルオキシ, フェニール, フェニール C1-C4 アルキル,-CH2- ナフチル, C1-C6 アルコキシカルボニル, C1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, - (C1-C4) アルキル-S (O) 2- (C1-C4) アルキル, -SO2-フェニール, (C1-C4) ヒドロキシアルキル,- (C1-C4) アルキル-ビベリジニル,- (C1-C4) アルキル- ピロリジニル, -(C1-C4) アルキル-モルホリニル, 或はOHである、
但しピベリジニル,ピロリジニルとモルホリニル基は、任意で1,2或は 3基の全体と置換し、その基はハロゲン, C1-C4 アルキル, C1-C4 アルコキシ, 或は-SO2- (C1-C4) アルキルで単独である;
但しフェニールとナフチル基は、任意で1,2, 3,4, 或は5 基と置換し、その基はC1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, ハロゲン, C1- C4ハロアルキル, C1-C4ハロアルコキシ, 或は NO2にで単独である。
【請求項２５】
請求24に従った化合物、但し
R1 は Hである。
【請求項２６】
請求25の化合物、但し
R20 と R21は H, ベンジルオキシ, ベンジル, ハロゲン, C1-C6アルキル, OH, C1-C6アルコキシ, NO2, NH2, NH (C1-C6) アルキル, 或はN (C1-C6) アルキル (C1-C6) アルキルから独立して選ぶ。
【請求項２７】
請求24に従った化合物、但し
R2 は ベンジルオキシフェニール, フェニール C1-C4 アルキル, C1-C6 アルオキシカルボニル, C1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, -SO2-フェニール, (C1-C4) ヒドロキシアルキル 或は OHで、
但しフェニール基は、任意で1,2, 3,4, 或は5 基と置換し、その基はC1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, ハロゲン, C1- C4ハロアルキル, C1-C4ハロアルコキシ, 或は NO2にで単独である、次に
R20と R2lはH, ベンジルオキシ, ベンジル, ハロゲン, C1-C4 アルキル, OH, C1-C4 アルコキシ, とNO2から独立して選ぶ。
【請求項２８】
請求27に従った化合物、但し
B 環基はベンジミダゾリル、ピラゾリル、ジヒドロピラゾリル、或はピリジノニルで、但し分別に任意で1,2,或は 3,基に置換し、この基はアルキル, アルコキシ, フェニール (C1-C4) アルキル, ベンジルオキシ, ハロゲン, C1-C6 アルコキシカルボニル, フェニール, 或は OHで単独である、次に
Y は、-NHC (O)-(C1-C4)アルキル-, -N(C1-C4) アルキルC (O)- (C1-C4) アルキル-,- (C1-C4) アルキル-或は、-NHC (O)-の結合基から選ばれる。
【請求項２９】
請求21或は28に従った化合物で、A環基はベンゾフラニル、或はジベンゾフラニルで、これらのそれぞれは任意で1, 或は2 基と置換し、この基はハロゲン, C1-C6 アルキル, C1-C4 アルコキシ, ハトアルキル, ハロアルコキシ, NO2, NH2, NH (C1-C6) アルキル, 或は N (C1-C6) アルキル (C1-C6)アルキルで単独である。
【請求項３０】
請求29に従った化合物、但し
R2 は ベンジルオキシフェニール, フェニール C1-C4 アルキル, C1-C6 アルオキシカルボニル, C1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, -SO2-フェニール, (C1-C4) ヒドロキシアルキル 或は OHで、
但し、アリール基は、任意で1,2,3, 或は5 基と置換し、その基はC1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, ハロゲン, C1- C4ハロアルキル, C1-C4ハロアルコキシ, 或は NO2で単独である、
R20と R2lはH, ベンジルオキシ, ベンジル, ハロゲン, C1-C4 アルキル, OH, C1-C4 アルコキシ, とNO2から独立して選ぶ。
【請求項３１】
請求21の式に従った化合物、但し
【化６】
2006525366.tif 000057
R1 はH 或は C1-C6 アルキルである、
L は結合基、或は-(C1-C2) アルキレンである、
L2 は結合基或は-CH2-である、
A は以下を表す、
【化７】
2006525366.tif 000058
ここでR10とR10は、水素、ハロゲン, C1-C6アルキル, C1-C4アルコキシ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, NO2, NH2, NH (C1-C6) アルキル, 或は N (C1- C6) アルキル (C1-C6) アルキルで単独である、次に
Y は結合基、-NHC (O) -或は-NHC(O)（C1-C2） アルキル-である。
【請求項３２】
請求31に従った化合物、但し
R10 は C1-C6 アルキルである。
【請求項３３】
請求32に従った化合物、但し
B 環基は1-ジヒドロピラゾリル, 1-ピリジノニル 或は 1-ピラゾリルで、但し分別に任意で1, 或は2 基に置換し、この基はアルキル, アルコキシ,ベンジル、フェネチル、ベンジルオキシ, ハロゲン, C1-C6アルコキシカルボニル, フェニール, 或は OHで単独である。
【請求項３４】
請求33に従った化合物、但し
L は結合基である。
【請求項３５】
請求34に従った化合物、但し
Y は結合基である。
【請求項３６】
請求34に従った化合物、但し
Y は-NHC (O)-である。
【請求項３７】
請求34に従った化合物、但し
Y は-NHC (O)(C1-C2) アルキル-である。
【請求項３８】
請求31に従った化合物、但し
R10 は水素ではなく、R10 が水素である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願についての他所参考
この出願は、そっくりそのまま、参考文献としてここに組み込まれた２００３年４月３０日に提出された米国の仮出願一連番号60/467214からの優先権の請求である。
【０００２】
発明の分野
この発明は、複素環式カルボン酸置換基に関するものであり、特にＸ症候群（肥満症、異脂肪症、血液高凝固性、高血圧、インシュリン抵抗と心臓病と糖尿病を導く異常）、肥満症、糖尿病、免疫疾患、出血障害と/或はガンの治療にも有益である化合物に関するものである。更により具体的には、たんぱく質チロシン・ホスファターゼ（PTP）の抑制能力のある化合物に関してであり、とりわけ、インシュリンとレプチンの信号経路の負調整剤で、インシュリン敏感度を改善するたんぱく質チロシン・ホスファターゼ-１B （PTP-1B）に関してである。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の記述
この発明は、各種のPTP、特にPTP-1Bの抑制剤である複素環式カルボン酸置換基のクラスに関するものである。
【０００４】
たんぱく質チロシン・ホスファターゼは、各種の調節プロセス含んだ基質を脱ホスホリル化する膜内外或は細胞内の酵素の大きな分類系の科である。（Fischer他、1991, Science 253,401:401-406）たんぱく質チロシン・ホスファターゼ−１B（PTP-1B）は、約50kdの細胞内たんぱく質で、人間の組織内に豊富の存在である。（Charbonneau他、1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:5252-5256; Goldstein, 1953, Receptor 3:1-15）
【０００５】
どのたんぱく質がPTP-1Bの基質であるかということを断定するのは、極めて興味深いことである。特殊の興味を起こせた基質の一つはインシュリンリセプターである。リセプターへのインシュリン結合は、分子内領域の自動リン酸化を結果として生じる。これはインシュリンリセプター・チロシンキナーゼの活性化の原因になり、チロシンキナーゼは各種のインシュリンリセプター基質（IRS）たんぱく質をリン酸化し、そのたんぱく質はインシュリンの各種の生物学的効力を仲介するためにインシュリンのシグナルの発生をさらに下部に伝達する。
【０００６】
シリー他は、1996, Diabetes 45:1379-1385（”Seely”）、ビトロ内でPTP-1Bとインシュリンリセプターの関係を研究した。シリーは、PTP-1B触媒分子内領域でポイント突然変異を起こしたPTP-1BからグルタチオンS-トランスフェラーゼ（GDT）融合たんぱく質を組み立てた。触媒作用で不活性ではあるが、この融合たんぱく質はインシュリンリセプターに結合でき、インシュリンリセプターは精製リセプター薬剤とインシュリンリセプターを明示した細胞から派生した細胞溶解産物全体からインシュリンリセプターを沈殿させる能力を見せる。
【０００７】
アハメッド他は、1995, J. Biol. Chem. 270:20503-20508、PTP-1B中和抗体をねずみのKRC-7肝ガン細胞内に投入するために浸透圧負荷を用いる。細胞内の抗体の存在は、インシュリン誘導DNA合成内とホスファチジルイノシトール3’キネーゼの作用内で個々に42％と38％の増加をもたらす結果となった。インシュリンリセプターの自動リン酸化とインシュリンリセプター基質-１チロシンリン酸化は、抗体負荷細胞内で個々に2.2と2.0-倍増加した。抗体負荷細胞はまた、外因性ペプチドに対するインシュリン誘導インシュリンリセプターキナーゼ作用で57％の増加を示した。
【０００８】
ケネディー他は、1999, Science 283: 1544-1548,たんぱく質チロシン・ホスファターゼPTP-1Bがインシュリンシグナル経路の負調整剤であることを明らかにし、この酵素の抑制剤がタイプ２糖尿病の治療に有益であることを示し、この糖尿病がインシュリンリセプターそれ自身の構造的欠陥よりもインシュリンシグナルの導入で初期プロセスに欠陥があることを表した。（J.M. Olefsky, W.T. Garvey, R.R. Henry, D. Brillon, S. MatthaiとG.R. Freidenberg, G.R.(1988).非インシュリン依存（タイプII）糖尿病でのインシュリン抵抗の細胞内メカニズム。Am.J. Med. 85:Suppl. 5A, 86-105）インシュリンの感受性を改善した薬は、インシュリン抵抗を緩和しないが、インシュリンの分泌を増加することで代わりに補償するスルホニル尿素導体を用いている非インシュリン依存型糖尿病の伝統的な療法にいくつかの利点をもたらす。
【０００９】
ラガブ他は、（2003, J.Biol. Chem 278(42), 40923-32）PTP 1Bが血小板凝結の調整に関与していることを示した。こんな言う訳で、PTP 1Bの抑制剤は出血障害、と心臓血管疾患に影響を与えると予想することができる。
【００１０】
ロムシキー他は、（2003, Arch Biochem. Biophys 414(1), 40-50）TC PTPが構造的にも機能的にも似ていることを示した。PTP １B抑制剤は、またTC PTPも抑制する可能性が高いのである。TC PTP遺伝子のノックアウトは、免疫機能障害のある表現型を生成する。（You-Ten他、 1997, J, Exp. Med. 186(5), 683-93）こんな言う訳で、PTP 1Bの抑制剤はTC PTPを抑制し、免疫反応を調節することが予想できる。
【００１１】
しかも、PT-P1Bがレプチンシグナルの負調整剤であることも明らかにされた。Kaszua他MolCell. Endocrinology, 195:109-118, 2002）PTP-1B欠乏ねずみは、外因性レプチンが食物摂取を抑制するという向上効力を示している。（Cheng他. Developmental Cell 2:497-503, 2002）このように、PTP-1Bの抑制剤は、普通の各人とレプチン抵抗の個人の食物摂取、体重の調節と代謝でレプチンの有益な影響を増大させる。
【００１２】
したがって、PTPの抑制剤とPTP-1Bの抑制剤は、特に肥満症、症候群X、タイプ２糖尿病の制御或は治療、ブドウ糖許容度の改善と必要な時の患者のインシュリン敏感度の改善に有益である。このような化合物は、またガン治療、神経組織変性疾患、免疫障害、出血と心臓血管疾患などの疾患を仲介した他のPTPを治療し制御することにも有益である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の概要
多くの状況では、発明は下に示した式（I）の化合物を含み、糖尿病や/或はガンの治療で化合物或は組成を使用することができる化合物と方式を含んでいる製薬組成である。
【００１４】
発明は式Iの化合物を提供する。
【化１】
2006525366.tif 000003
或は製薬的に容認可能な塩類について、以下のように示す。
【００１５】
Rl は Hで, C1-C6 アルキルアルキル, フェニール(C1-C6) アルキルアルキル, 或はC3-C6 アルケニル;
L は、結合基で,-SO2-,-C (O)-,-O-(C1-C6) アルキル-,-(C1-C6) アルキル-O-, -C(O)-(C1-C6)アルキル-, -(C1-C6) アルキル-C (O)-,-O-,-S-,-SO-, -SO2-, 或は - (C1-C4) アルキル-,
L2 は結合基で, -NR8-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -(C1-C4)アルキル-, -NR8C (O) -, 或は-C (O) NR8-;
L3 は結合基で, -(C1-C4)アルキル-O-, -O-(C1-C4)一アルキル, -(C1-C4) アルキル-, (C2-C6 アルケニル, 或は C (O) ;
R2 は H, ハロゲン, アリールアルコキシ, アリール, アリールアルキル, アルコキシカルボニル, C1-C6 アルキル で、任意でフェニールと置換し, C1-C6 アルコキシは、任意でフェニール,- (C1-C4) アルキル- C (O) NH2,-(C1-C4) アルキル-C (O) NH (C1-C4) アルキル,- (C1-C4) アルキル- C (O) N (C1-C4) アルキル (C1-C4) アルキル,- (C1-C4) アルキル-S (O) b- (C1-C4) アルキル,-SO2-アリール, (C1-C4) ヒドロキシアルキル,- (C1-C4) アルキル- ヘテロシクロアルキル, C1-C4ハロアルキル, C1-C4ハロアルコキシ, 或は OHと置換する。
但し 各へテロシクロアルキルは、任意で1, 2.3, 或は 4 基全体と置換し、この基は、ハロゲン, C1-C4アルキル, C1-C4アルコキシ, 或は-SO2-(C1-C4) アルキルで単独である。
但し 各R2内の各アリール基は、任意で1.2, 3.4, 4, 或は 5 基と置換し、これらの基はアルキル, アルコキシ, ハロゲン, ハロアルキル, ハロアルコキシ, 或は NO2で単独である。
但しb は 0,1, 或は 2である。
各 R6 と R7 は、 H, C1-C6 アルキル, アリール (C1- C6) アルキル, アルカノイル, アリールアルカノイル, アルコキシカルボニル, アリールアルコキシカルボニル, ヘテロアリールカルボニル, ヘテロアリール, ヘテロシクロアルキルカルボニル, -C (O) NH2,-C (O) NH (C1- C6) アルキル,-C (O) N (C1-C6) アルキル (C1-C6)アルキル, 或は-SO2- アリールで単独で, 但し循環基は任意で1,2, 3,或は 4 基と置換し、その基はハロゲン, C1-C4 アルキル, C1-C4 アルコキシ, NO2, OH, NH2, NH (C1-C6) アルキル, N (C1-C6) アルキル (C1-C6) アルキル, ハロアルキル 或は ハロアルコキシで単独である。
各反応でR8は、H 或はC1-C6 アルキルで単独である。
R20, R21, R22, と R23は、H, アリールアルコキシ, アリールアルキル, ハロゲン, アルキル, OH, アルコキシ, NO2, NH2, NH (C1-C6) アルキル, N (C1-C6) アルキル (C1-C6) アルキル, NH-アリール, NHC (O)-(C1-C4) アルキル-アリール, N (C1-C4 アルキル) C (O)-(C1-C4) アルキル-アリール, N (C1-C4) アルキル-アリール, -NHSO2-アリール, -N (C1- C4アルキル) SO2アリールで単独で、但しアリール基は任意で1,2, 3, 或は 4 基と置換し、その基はC1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, ハロゲン, OH, NO2, ハロアルキル, ハロアルコキシで単独である。
Aリングはアリール、ヘテロアリール、或はヘテロシクロアルキルで、これらのそれぞれは任意で1,2, 或は3 基と置換し、この基はハロゲン, C1-C6 アルキル, C1-C4 アルコキシ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, NO2, NH2, NH (C1-C6) アルキル, 或は N (C1-C6) アルキル (C1-C6)アルキルで単独である。
B リングはへトロシクロアルキル、或はヘテロアリール、但し分別に任意で1,2, 3, 或は4 基に置換し、この基はアルキル, アルコキシ, アリールアルキル, アリールアルコキシ, ハロゲン, アルコキシカルボニル, アリール, 或は OHで単独である。
Q は H, アリール,-アリール-カルボンニル-アリール,-アリール-アルキル-アリール,-アリール- アルキル-ヘテロアリール, -アリール-ヘテロアリール,-ヘテロアリール-アリール,- アリール-ヘテロサイクロアルキル, ヘテロアリール, -ヘテロアリール-アルキル- アリール, 或は-ヘテロサイクロアルキルである。
但し上記の環基は、任意に1,2, 3,4, 或は5 基に置換し、その基はアルコキシカルボンニル、C1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, ハロゲン, ハロアルキル, ハロアルコキシ, NR6R7,或は フェニールで単独である。 ;
Y は、結合基で, -O-(C1-C6 アルキル)-は、任意で フェニール,-NHC (O)- (C1-C4) アルキル-,-N (C1-C4) アルキルC (O)- (C1-C4) アルキル-で置換し、- (C1-C4) アルキル-は任意でフェニール,-N (R8) C1-C6 アルキル-,-C (O)-C1-C6 アルキル,-C1-C6 アルキル-C (O)-,-C (O) NR8-,-C (O) N (R8)-C1-C6 アルキルと置換する。
但しアルキルの部分は、任意でフェニールl,-C (O) NR8,-NR8C (O)-,-C1-C6 アルキル- NR8-,-SO2N (R90)-C1-C4 アルキル-, 或は-NR8C (O)-と置換する。
但しR9０ はH, C1-C6 アルキル, フェニール, 或は-C1-C4 アルキル-フェニールである。
但しフェニール基は任意で1, 2 3,4, 或は5基と置換し、その基はアルキル, アルコキシ, ハロゲン, ハロアルキル, CN, 或は ハロアルキルである。次に
Z は存在していなく、或はフェニールが任意で1,2, 3.4, 或は 5 基で置換し、その基はC1-C4 アルキル, C1-C4 アルコキシ, ハロゲン, 或はヒドロキシで単独である。
【００１６】
式Iの化合物は、PTPに結合し、特にPTP-1Bに結合する。酵素の相互作用、特にPTP-1Bでは、むしろその酵素の抑制剤に帰す。
【００１７】
発明は発明の化合物を生成するのに有益な中間物も含む。
【００１８】
発明は式Iの化合物或は塩類次に少なくとも一つの製薬的に容認可能な担体、溶媒、補助剤或は希釈液を含む製薬の組成も提供する。
【００１９】
発明はそのような治療を必要とする患者の糖尿病、症候群X、ガン、免疫疾患、出血障害、或は心臓血管疾患のような疾患を治療する方法を更に提供し、患者に化合物或は式Iの製薬的に容認可能な塩類、或は式Iの化合物或は塩類を含む製薬の組成を投与することを含む。
【００２０】
他の状況では、発明は、たんぱく質チロシン・ホスファターゼの、むしろPTP-1Bを抑制する方法を提供し、式Iの化合物の療法的に効果のある量を投与することを含む。
【００２１】
他の状況では、発明は、インシュリン抵抗或は或は高血糖症に繋がる代謝疾患を治療するための方法を提供し、式Iの化合物の療法的に効果のある量をそのような治療が必要な患者に投与することを含む。
【００２２】
発明は糖尿病或は或はガン或は或はPTPに繋がる他の疾病を治療するための使用目的による薬物の製造の式Iに従った化合物或は或は塩類の使用目的を提供する。
【００２３】
発明は、発明化合物の調合方法とこの方法で用いる中間物の調合方法も提供する。
【００２４】
発明は、タイプIとタイプIIの糖尿病の組み合わせ療法の方法と組成も提供する。このような詳細な事例によって、この発明は、式Iの化合物と、追加で下記に詳しく公開される化合物と中間物を含むタイプIとタイプIIの糖尿病の治療方法と同様であり、処方と製薬組成を提供する。このような詳細な事例によって、発明の方法は、式Iの化合物が上述の追加化合物と中間物の療法的に効果的な量で処方されるタイプIとタイプII糖尿病の治療方法を含むことができるようになった。選択肢の詳細な事例としては、タイプIとタイプＩＩの糖尿病の治療方法の発明は、上述の追加化合物と中間物の療法的に効果的な量についてここで付加させて、同時に或は一緒に公開した式Ｉの発明化合物の投与も含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
発明の詳細説明
式Ｉの好ましいクラスの化合物は式Ｉ−ａの化合物である。但し、
R1は H, C1-C6 アルキル, ベンジル, 或は アリル; L3 は結合基で, -(C1-C4)アルキル-O-, -O-(C1-C4)アルキル, -(C1-C4) アルキル-, 或は C (O) である。
R2 はフェニール C1-C4アルコキシ, フェニール, ナフチル, フェニール C1-C4 アルキル, ナフチル C1-C4 アルキル, C1-C6 アルコキシカルボニル, C1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ,- (C1-C4) アルキル-C (O) NH2,- (C1-C4) アルキル- C (O) NH (C1-C4)アルキル, -(C1-C4) アルキル-C (O) N (C1-C4) アルキル (C1- C4) アルキル,- (C1-C4) アルキル-S (O) b- (C1-C4) アルキル,-SO2-フェニール, -SO2-ナフチル, (C1-C4) ヒドロキシアルキル, -(C1-C4) アルキル- ペビリジニル, - (C1-C4) アルキル-ピロリジニル, -(C1-C4) アルキル- モロホリニル, 或は OHである。
但し、 ピペリジニル, ピロリジニル とモルホリニル 環基は、任意で1,2, 3, 或は4基と置換し、その基はハロゲン, (C1-C4 アルキル, C1-C4 アルコキシ, 或は-SO2- (C1-C4) アルキルで単独である。
但しフェニールとナフチル基は、任意に1,2, 3,4, 或は5 基と置換し、その基はC1-C4 アルキル, C1-C6 アルコキシ, ハロゲン, C1- C4ハロアルキル, C1-C4 ハロアルコキシ, 或は NO2で単独である。
但し b は 0,1, 或は 2である。
R8 はH 或は C1-C6 アルキルである。
R20, R21, R22, と R23を、H, フェニール C1-C6 アルコキシ, フェニールC1-C6 アルキル, ハロゲン, C1-C6 アルキル, OH, C1-C6 アルコキシ, NO2, NH2, NH (C1-C6) アルキル, N (C1-C6) アルキル (C1- C6) アルキル, NH-フェニール, NHC (O)-(C1-C4) アルキル-フェニール, N (C1-C4アルキル) C (O)-(C1-C4) アルキル-フェニール, N (C1-C4) アルキル-フェニール, - NHSO2-フェニール, -N (C1-C4アルキル) SO2フェニールから独立させて選ばれ, 但し、フェニール基は任意で1,2, 3, 或は 4 基に置換し、その基はC1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, ハロゲン, OH, NO2, C1-C4 ハロアルキル, C1-C4 ハロアルコキシで単独である。
A環基はフェニール, インドリル, ベンゾフラニル, ジベンゾフラニル, ジベンゾチエニル, チアントレニル, チアゾリル, 或は インソインドリルで, これらのそれぞれは任意で1,2, 或は3 基に置換し、この基は独立してハロゲン, C1-C6 アルキル, C1-C4 アルコキシ, ハトアルキル, ハロアルコキシ, NO2, NH2, NH (C1-C6) アルキル, 或は N (C1-C6) アルキルアルキル(C1-C6)アルキルで単独である。
B 環基はピロリジニル, テトラヒドロイソキノリニル, ピベリジニル, ピベラジニル, ピロリジノニル, ピロリル, チエニル, チアゾリル, ピラゾリル, チアゾリジニル, ジヒドロキノキサリノニル, ピリジノニル, ジヒドロイソキノリニル, インドリル, ベンジミダゾリル, キノリニル, ピリジニル, 或はピリミジニルで、そこでは各々任意で1,2, 3, 或は4 基に置換し、この基はアルキル, アルコキシ, フェニール (C1-C4) アルキル, フェニール (C1-C4) アルコキシ (ベンジルオキシ), ハロゲン, C1-C6 アルコキシカルボニル, フェニール, 或は OHで単独である。
QはH, フェニール,-フェニール-カルボニル-フェニール,-フェニール-アルキル-フェニール, -フェニール-アルキル-ベンゾフラニル, -フェニール-ビリジル, -フェニール- ベンゾフラニル,-フェニール-ビベリジニル,-フェニール-ピロリジニル, インドリジニル, ベンゾフラニル, インドリル, イソインドリル, キノリニル, -ピリジル-フェニール,-ピリミジル-フェニール, -べンゾフラニル-C1-C4 アルキル-フェニール,-ピリジル-C1-C4 アルキル- フェニール, -ピベリジニル, ピロリジニル, 或はインドリニルで, ここでは各前述の環基は任意で1,2, 3,4, 或は5 基に置換し、その基はC1-C6 アルコキシカルボニル, C1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, ハロゲン, C1-C4 ハロアルキル, C1-C4 ハロアルコキシ, NR6R7, 或はフェニールで単独である。
Y は結合基-NHC (O)- (C1-C4) アルキル-,-N (C1-C4) アルキル-C (O)- (C1-C4) アルキル-,- (C1-C4) アルキルから選ばれ、-但しアルキルは、任意でフェニール,-SO2N (R8)-C1- C6 アルキル-,-C1-C6 アルキル-SO2N (R8), -N (R8) SO2N (R8)-C1-C6 アルキル-,-C1-Cg アルキル-N(R8)SO2-, -(C(O)NR8-, 或は-NR8C(O)-と置換する。次に
Z は存在していなく、或はフェニールが任意で1,2, 3, 或は 4 基と置換し、その基はC1-C4 アルキル, C1-C4 アルコキシ, ハロゲン, 或はヒドロキシで単独である。
【００２６】
式  I-aの好ましい化合物は式  I-bの化合物である。但し
R22 と R23両方 Hである。
R2はベンジルオキシ, フェネチルオキシ, フェニール, フェニール C1-C4 アルキル,-CH2- ナフチル, C1-C6 アルコキシカルボニル, C1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, -(C1-C4) アルキル-C (O) NH2,-(C1-C4) アルキル-C (O) NH (C1-C4) アルキル, -(C1-C4) アルキル-C(O) N (C1-C4) アルキル (C1-C4) アルキル, -(C1-C4) アルキル-S (O) b- (C1-C4) アルキル,-SO2-フェニール, (C1-C4) ヒドロキシアルキル, - (C1-C4) アルキル-ピベリジニル, -(C1-C4) アルキル- ピロリジニル, -(C1-C4) アルキル-モルホリニル, 或は OHである。
但し ビベリジニル, ピロリジニルとモルホリニル基は、任意で1,2,或は 3基と置換し、その基はハロゲン, C1-C4 アルキル, C1-C4 アルコキシ, 或は-SO2- (C1-C4) アルキルで単独である。;
但しフェニールとナフチル基は、任意で1,2, 3,4, 或は5 基に置換し、その基はC1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, ハロゲン, C1- C4ハロアルキル, C1-C4 ハロアルコキシ, 或は NO2で単独である。 ;
各R6 と R7は H, C1-C6 アルキル, フェニール(C1- C6) アルキル, C2-C6 アルカノイル, フェニール (C1-C6) アルカノイル, (C1- C6) アルコキシカルボニル, フェニール (C1-C6) アルコキシカルボニル, ビリジルカルボニル, ビリジル, ビベリジニル, モルホリニル, ピロリジニルカルボニル, -C (O) NH2, -C (O) NH (C1-C6) アルキル, -C(O) N (C1-C6) アルキル (C1-C6) アルキル, 或は-SO2-フェニールで単独で, 但し環基は任意で1,2, 3, 或は4 基と置換し、その基はハロゲン, C1-C4 アルキル, C1-C4 アルコキシ, N02, OH, NH2, NH (C1-C6) アキン, N (C1-C6) アルキル(C1- C6) アルキル, C1-C4ハロアルキル或はC1-C4ハロアルコキシで単独である。 但しb は0,1, 或は 2である。次に
Z は存在していない。
【００２７】
式  I-b  の好ましい化合物は、式を有する式  II  の化合物を含む。
【化２】
2006525366.tif 000004
但し
n は 0,1, 2,3, 或は 4である。
各R10 はハロゲン, C1-C6 アルキル, C1-C4アルコキシ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, NO2, NH2, NH (C1-C6) アルキル, 或は N (C1- C6) アルキル (C1-C6) アルキルで単独である。
B 環基はピロリジニル, テトラヒドロイソキノリニル, ピベリジニル, ピベラジニル, ピロリジノニル, ピロリル, ピラゾリル, チアゾジニル, ジヒドロキノキサリノニル, ピリジノニル, 或はジヒドロイソキノリニルで、但し分別に任意で1,2, 3, 或は4 基に置換し、この基はアルキル, アルコキシ, フェニール (C1-C4) アルキル, （ベンジル）フェニール (C1-C4) アルコキシ (ベンジルオキシ), ハロゲン, C1-C6 アルコキシカルボニル, フェニール, 或は OHで単独である。
Q は H, フェニール,-フェニール-カルボニル-フェニール,-フェニール-アルキル- フェニール, -フェニール-ピリジル,-フェニール-ベンゾフラニル,-フェニール- ピペリジニル, -フェニール-ピロリジニル, インドリジニル, ベンゾフラニル, インドリル, イソインドリル, キノリニル, -ベンゾフラニル-C1-C4 アルキル-フェニール,-ピリジル-C1-C4 アルキル- フェニール, -ピペリジニル,-ピロリジニル,-インドリニルで, 但し上記の環基は任意で1,2, 3,4, 或は 5 基と置換し、その基は アルコキシカルボニル, C1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, ハロゲン, C1-C2 ハロアルキル, C1-C2 ハロアルコキシ, NR6R7, 或はフェニールで単独である。
但し各 R6 と R7 はH, C1-C6 アルキル, フェニール (C1- C4) アルキル, C2-C6 アルカノイル, フェニール (C1-C4) アルカノイル, (C1- C6) アルコキシカルボニル, フェニール (C1-C4) アルコキシカルボニル, ピリジルカルボニル, 或は-SO2-フェニールで単独で, 但し環基は任意で1,2, 3, 或は 4 基と置換し、その基はハロゲン, C1-C4アルキル, C1-C4アルコキシ, NO2, OH, NH2, NH (C1-C6) アルキル, N (C1- C6) アルキル (C1-C6) アルキル, C1-C4 ハロアルキル 或はC1-C4 ハロアルコキシで単独である。次に
Y は結合基-NHC (O)-(C1-C4)アルキル-, -N(C1-C4) アルキルC (O)- (C1-C4) アルキル-,- (C1-C4) アルキル-から選ばれ、但しアルキルは、任意で フェニール, 或は-NHC (O)-と置換する。
【００２８】
式  IIの好ましい化合物は、式  II-aの化合物を含み、但しLは結合基或は-(C1-C4)アルキルである。
【００２９】
式  IIの好ましい化合物は、式  II-bの化合物を含み、但しLは-SO2-或は-C (O)-である。
【００３０】
式  II、II-a、或はII-b の好ましい化合物は、式  II-cの化合物を含み、但しL3は結合基或は-(C1-C4)アルキルである。
【００３１】
式  II、II-a、或はII-b の好ましい化合物は、式  II-dの化合物を含み、但しL3は結合基或は-(C1-C4) アルキル-O-,-O-(C1-C4) アルキル, 或はC (O)である。他の好ましい具体例では、L3はC (0)である。
【００３２】
式  IIの好ましい化合物は、式  II-eの化合物を含み、但しR1はH或はC1-C4 アルキルである。次に
R2 は ベンジルオキシ, フェネチルオキシ, フェニール, フェニール C1-C4 アルキル,-CH2- ナフチル, C1-C6 アルコキシカルボニル, C1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, - (C1-C4) アルキル-S (O) 2- (C1-C4) アルキル, -SO2-フェニール, (C1-C4) ヒドロキシアルキル,- (C1-C4) アルキル-ビベリジニル,- (C1-C4) アルキル- ピロリジニル, -(C1-C4) アルキル-モルホリニル, 或はOHである。
但し ビベリジニル, ヒロリジニルとモルホリニル基は、任意で1,2,或は 3基の全体と置換し、その基はハロゲン, C1-C4 アルキル, C1-C4 アルコキシ, 或は-SO2- (C1-C4) アルキルで単独である。 ;
但しフェニールとナフチル基は、任意で1,2, 3,4, 或は5 基と置換し、その基はC1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, ハロゲン, C1- C4ハロアルキル, C1-C4 ハロアルコキシ, 或は NO2で単独である。
【００３３】
式  II-eの好ましい化合物は、式  II-fの化合物を含み、但し
R20と R2lをH, ベンジルオキシ, ベンジル, ハロゲン, C1-C6 アルキル, OH, C1-C6 アルコキシ, NO2, NH2, NH (C1-C6) アルキル, N (C1-C6) アルキル (C1-C6) アルキル, NH-フェニール, N (C1- C4) アルキル-フェニールから独立させて選ばれ, 但しフェニール基は任意でC1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, ハロゲン, OH, N02, C1-C4 ハロアルキル, C1-C4ハロアルコキシで単独ない1,2, 3, 或は 4 基と置換します。次に
B 環基はピロリジニル, テトラヒドロイソキノリニル, ピベリジニル, ピロリジノニル, チアゾリジニル, ピロリル, ピラゾリル, ジヒドロキノキサリノニル, ピリジノニル,で、但し分別に任意で1,2, 3, 或は4 基と置換し、この基はアルキル, アルコキシ, ベンジル、ベンジルオキシ, ハロゲン, C1-C6 アルコキシカルボニル, フェニール, OHで単独である。
【００３４】
式  II-fの好ましい化合物は、式  II-gの化合物を含み、但し
Q は H, フェニール,-フェニール-カルボニル-フェニール,-フェニール--C1-C2 アルキル- フェニール, -フェニール-フェニール-ピリジル,-フェニール-ベンゾフラニル, インドリジニル, ベンゾフラニル, インドリル, イソインドリル, キノリニル, -ベンゾフラニル-C1-C4 アルキル-フェニール,-ピリジル-C1-C4 アルキル- フェニール, -ピペリジニル,-ピロリジニル,或は-インドリニルで, 但し前述の環基は任意で1,2, 3,4, 或は 5 基と置換し、その基は C1-C6アルコキシカルボニル, C1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, ハロゲン, CF3, OCF3, NR6R7, 或はフェニールで単独である。 但し
R6 と R7 はH, C1-C6 アルキル, ベンジル, C2-C6 アルカノイル, フェニール (C1-C4) アルカノイル, (C1- C6) アルコキシカルボニル, フェニール (C1-C4) アルコキシカルボニル, 或は-SO2-フェニールで単独で, 但し環基は任意で1,2, 3, 或は 4 基と置換し、その基はハロゲン, C1-C4 アルキル, C1-C4 アルコキシ, NO2, OH, NH2, NH (C1-C6) アルキル, N (C1- C6) アルキル (C1-C6) アルキル, C1-C4 ハロアルキル 或は C1-C4 ハロアルコキシで単独である。
【００３５】
式  II-gの好ましい化合物は、式  II-hの化合物を含み、但しR1はHである。
【００３６】
式  II-gの好ましい化合物は、式  II-iの化合物を含み、但し
Q はH, フェニール, インドリジニル, ベンゾフラニル, インドリル, -ベンゾフラニル-C1-C4 アルキル-フェニール, 或は-インドリニルで, ただし前述の環基は任意で1,2, 3,4, 或は 5 基と置換し、その基は C1-C6 アルコキシカルボニル, C1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, 或はハロゲンで単独である。
【００３７】
式  II-iの好ましい化合物は、式  II-jの化合物を含み、但し
R20 と R21は H, ベンジルオキシ, ベンジル, ハロゲン, C1-C6 アルキル, OH, C1-C6 アルコキシ, NO2, NH2, NH (C1-C6) アルキル, 或はN (C1-C6) アルキル (C1-C6) アルキルから独立して選ばれる。
【００３８】
式  II-gの好ましい化合物は、式  IIIの化合物を含み、但し
【化３】
2006525366.tif 000005
但し
n は 0,1, 2,3, 或は 4である。
各R10はハロゲン, C1-C6 アルキル, C1-C4 アルコキシ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, NO2, NH2, NH (C1-C6) アルキル, 或は N (C1- C6) アルキル (C1-C6) アルキルで単独である。
L3 は 結合基, 或は-(C1-C4) アルキル-である。
R1はH 或は C1-C4 アルキルである。
R2 は ベンジルオキシ, フェニール, フェニール C1-C4アルキル, C1-C6 アルコキシカルボニル, C1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, -SO2-フェニール, (C1-C4) ヒドロキシアルキル 或は OHで, 但しフェニール基は任意で1,2, 3,4, 或は 5 基と置換し、この基はC1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, ハロゲン, C1-C4 ハロアルキル, C1-C4 ハロアルコキシ, 或は NO2で単独である。
R20と R2lはH, ベンジルオキシ, ベンジル, ハロゲン, C1-C4 アルキル, OH, C1-C4 アルコキシ, とNO2から独立して選ぶ。
B 環基はピロリジニル, テトラヒドロイソキノリニル, ピベリジニル, ピロリジノニル, チアゾリジニル, ピロリル, ピラゾリル, ジヒドロキノキサリノニル, ピリジノニル,で、但し分別に任意で1,2, 3, 或は4 基と置換し、この基はアルキル, アルコキシ, ベンジル、ベンジルオキシ, ハロゲン, C1-C4 アルコキシカルボニル, フェニール, OHで単独である。
Q は H, フェニール, インドリジニル, ベンゾフラニル, インドリル, アイソインドリル, キノリニル, 或は -ベンゾフラニル-CH2-フェニールで, 但し前述した環基は任意で 1,2, 3,4, 或は 5 基と置換し、その基は C1-C6 アルコキシカルボニル, C1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, ハロゲン, CF3, OCF3, NR6r7, 或は フェニールで単独である。但しR6 とR7 は H, C1-C6 アルキル, ベンジル, C2-C6 アルカノイル, フェニール (C1-C4)アルカノイル, 或は -SO2-フェニールで単独で, 但しフェニール基は任意で1,2, 3, 或は4 基と置換し、この基はハロゲン, C1-C4 アルキル, C1-C4 アルコキシ, NO2, OH, NH2, NH (C1-C6) アルキル, N (C1-C6) アルキル (C1-C6) アルキル, CF3 或は OCF3で単独である。
【００３９】
式  IIIの好ましい化合物は、式  III-aの化合物を含み、但しYは結合基或は-(C1-C4)アルキルである。
【００４０】
式  IIIの好ましい化合物は式  III-bの化合物を含み、但し
Y は-NHC (O)-(C1-C4)アルキル-, -N(C1-C4) アルキルC (O)- (C1-C4) アルキル-,- (C1-C4) アルキル-から選ばれ、但しアルキルは、任意で フェニール, 或は-NHC (O)-と置換する。
【００４１】
式  III-a或は III-bの好ましい化合物は、III-cの化合物を含み、但し-L3-Qは示すようにフェニール環基に付随している。
【化４】
2006525366.tif 000006
【００４２】
式  III-cの好ましい化合物は、式  III-dの化合物を含み、但しLは結合基或は-(C1-C4)アルキルである。
【００４３】
式  III-cの好ましい化合物は、式  III-eの化合物を含み、但しLは-SO2-或は-C (O)-である。
【００４４】
式 III, III-a, III-b, III-c, III-d, 或はIII-e の好ましい化合物は、式 III-fの化合物を含み, 但し n は 0 或は 1で、 更に望ましいのは0である。
【００４５】
式  Iの好ましい化合物は、式  IVの化合物を含み、但し
【化５】
2006525366.tif 000007
但し
n は 0,1, 2,3, 或は 4である。
各R10 はハロゲン, C1-C6 アルキル, C1-C4 アルコキシ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, NO2, NH2, NH (C1-C6) アルキル, 或は N (C1- C6) アルキル (C1-C6) アルキルで単独である。
R1 は H, C1-C4アルキル, ベネジル 或はアリルである。
B 環基はインドリル、ベンジミデゾリル, キノリニル、ピロリル, ピラゾリル、ピリミヂニル、或はピリジニルで、但し分別に任意で1,2, 3, 或は4 基に置換し、この基はアルキル, アルコキシ, フェニール (C1-C4) アルキル, フェニール (C1-C4) アルコキシ (ベンジルオキシ), ハロゲン, C1-C6 アルコキシカルボニル, フェニール, 或は OHで単独である。
【００４６】
式  IVの好ましい化合物は、式  IV-aの化合物を含み、但し
Q は H, フェニール,-フェニール-ベンジル,-フェニール-ピリジル,-フェニール- ベンゾフラニル, -フェニール-C1-C4アルキル-ベンゾフラニル, -フェニール- ビベリジニル, -フェニール-ピロリジニル, インドリジニル, ベンゾフラニル, インドリル, アイソインドリル, キノリニル, -ベンゾフラニル-C1-C4 アルキル-フェニール, -ピリジル-C1-C4 アルキル- フェニール, -ビベリジニル, ピロリジニル, 或は インドリニルで、但し前述の環基は任意で1, 2.3, 或は 5 基と置換し、その基は C1-C6アルコキシカルボニル, C1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, ハロゲン, C1-C2 ハロアルキル, C1-C2 ハロアルコキシ, NR6R7, 或はフェニールで単独である。 但し
R6 と R7 はH, C1-C6 アルキル, フェニール (C1- C4) アルキル, C2-C6アルカノイル, フェニール (C1-C4) アルカノイル, (C1- C6) アルコキシカルボニル, フェニール (C1-C4) アルコキシカルボニル, ピリジルカルボニル, 或は-SO2-フェニールで単独で, 但し環基は任意で1,2, 3, 或は 4 基と置換し、その基はハロゲン, C1-C4 アルキル, C1-C4 アルコキシ, NO2, OH, NH2, NH (C1-C6) アルキル, N (C1- C6) アルキル (C1-C6) アルキル, C1-C4 ハロアルキル 或は C1-C4 ハロアルコキシで単独である。
【００４７】
式  IV-aの好ましい化合物は、式  IV-bの化合物を含み、但し
R1はH 或は C1-C4 アルキルである。
R2 はベンジルオキシ, フェニール, フェニール C1-C4 アルキル, C1-C6 アルコキシカルボニル, C1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, -SO2-フェニール, (C1-C4) ヒドロキシアルキル或は OHで, 但しアリール基は任意で1, 2.3, 或は 5 基と置換し、この基はC1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, ハロゲン, C1-C4 ハロアルキル, C1-C4 ハロアルコキシ, 或は NO2で単独である。次に
R20と R2lはH, ベンジルオキシ, ベンジル, ハロゲン, C1-C4 アルキル, OH, C1-C4 アルコキシ, とNO2から独立して選ぶ。
【００４８】
式  IV-bの好ましい化合物は、式  IV-cの化合物を含み、但しLは結合基或は-(C1-C4)アルキルである。
【００４９】
式  IV-bの好ましい化合物は、式  IV-dの化合物を含み、但しLは-SO2-或は-C (O)-である。
【００５０】
式  IV-c或はIV-dの好ましい化合物は、式 IV-eの化合物を含み、但しL3は結合基、- (C1-C4) アルキル-, 或はC (O)である。更に好ましい状況は、L3 は結合基或は- (C1-C4) アルキル-である。
【００５１】
式  IV-c或はIV-dの好ましい化合物は、式 IV-fの化合物を含み、但しL3は(C1-C4) アルキル-O-, 或は-0- (C1-C4) アルキルである。更に好ましい状況は、L3 は-(C1-C4) アルキル-O-である。
【００５２】
式  IV-ｂの好ましい化合物は、式  IV-ｇの化合物を含み、但し
B 環基は、インドリル, ベンジミデゾニル, 或は ピリジニルで, 但し分別に、任意で1,2, 3, 或は4 基と置換し、その基はアルキル, アルコキシ, フェニール (C1-C4) アルキル, フェニール (C1-C4) アルコキシ, ハロゲン, C1-C6 アルコキシカルボニル, フェニール, 或は OHで単独である。Y は、結合基,-NHC (O)- (C1-C4) アルキル-,-N (C1-C4) アルキルC (0)- (CI-C4) アルキル-,- (C1-C4) アルキル-フェニール, 或は- NHC (O)-から選ばれる。
【００５３】
式  IV-gの好ましい化合物は、式  IV-hの化合物を含み、但し
B 環基はピロリル、或はピラゾリル、但し分別に任意で1,2, 3, 或は4 基に置換し、この基はアルキル, アルコキシ, フェニール (C1-C4) アルキル, ベンジルオキシ, ハロゲン, C1-C6 アルコキシカルボニル, フェニール, 或は OHで単独である。
【００５４】
式  IV-gの好ましい化合物は、式  IV-iの化合物を含み、但し
L3 は 結合基, 或は-C1-C4 アルキル-である。
A環基はベンゾフラニル, インドリル, ジベンゾフラニル或は, チアゾイル、これらのそれぞれは任意で1,2, 或は3 基と置換し、この基はハロゲン, C1-C6 アルキル, C1-C4 アルコキシ, ハトアルキル, ハロアルコキシ, NO2, NHz, NH (C1-C6) アルキル, 或は N (C1-C6) アルキル (C1-C6)アルキルで単独である。
Q はH, フェニール, インドリジニル, ベンゾフラニル, インドリル, アイソインドリル、キノリニル、-ベンゾフラニル-C1-C4 アルキル-フェニールで, ただし前述の環基は任意で1,2, 3,4, 或は 5 基と置換し、その基は C1-C6 アルコキシカルボニル, C1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, ハロゲン、C1-C2 ハロアルキル, C1-C2 ハロアルコキシ, NR6R7, 或は フェニールで単独である。但し
R6 と R7 はH, C1-C6 アルキル, フェニール (C1- C4) アルキル, C2-C6 アルカノイル, フェニール (C1-C4) アルカノイル, (C1- C6) アルコキシカルボニル, フェニール (C1-C4) アルコキシカルボニル, 或は-SO2-フェニールで単独で, 但し環基は任意で1, 2.3, 或は 4 基と置換し、その基はハロゲン, C1-C4 アルキル, C1-C4 アルコキシ, NO2, OH, NH2, NH (C1-C6) アルキル, N (C1- C6) アルキル (C1-C6) アルキル, C1-C4 ハロアルキル 或は C1-C4 ハロアルコキシで単独である。
【００５５】
式  IV-iの好ましい化合物は、式  IV-jの化合物を含み、但し
R2 は ベンジルオキシ, フェニール, フェニールC1-C4 アルキル, C1-C6 アルコキシカルボニル, C1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, -SO2-フェニール, (C1-C4) ヒドロキシアルキル或は OHで, 但しアリール基は任意で1, 2,3, 4,或は 5 基と置換し、この基はC1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, ハロゲン, C1-C4 ハロアルキル, C1-C4 ハロアルコキシ, 或は NO2で単独である。
B 環基はインドリル、ベンジミデゾリル, ピリジニル、ピロリジニル, ピリジノニル、キノオキサリノニル、ピロリル、ピラゾリル、ベンジミダゾリル、キノオクサリニルで、但し分別に任意で1,2, 3, 或は4 基に置換し、この基はアルキル, アルコキシ, フェニール (C1-C4) アルキル, フェニール (C1-C4) アルコキシ (ベンジルオキシ), ハロゲン, C1-C6 アルコキシカルボニル, フェニール, 或は OHで単独である。
R20と R2lはH, ベンジルオキシ, ベンジル, ハロゲン, C1-C4 アルキル, OH, C1-C4 アルコキシ, とNO2から独立して選ぶ。
R22 とR23は 両方 Hである。
【００５６】
式  IV-jの好ましい化合物は、式  IV-kの化合物を含み、但しL3は結合基或は-C1-C4アルキル-である。
A環基はベンゾフラニル, インドリル, アイソインドリル、ジベンゾフラニル、チアゾイルで、これらの各種のは任意で1,2, 或は3 基と置換し、この基はハロゲン, C1-C6 アルキル, C1-C4 アルコキシ, ハトアルキル, ハロアルコキシ, NO2, NHz, NH (C1-C6) アルキル, 或は N (C1-C6) アルキル (C1-C6)アルキルで単独である。
Q はH, フェニール, インドリジニル, ベンゾフラニル, インドリル, -ベンゾフラニル-C1-C4 アルキル-フェニールで, ただし前述の環基は任意で1,2, 3,4, 或は 5 基と置換し、その基は C1-C6 アルコキシカルボニル, C1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, ハロゲン、C1-C2 ハロアルキル, C1-C2 ハロアルコキシ, NR6R7, 或は フェニールで単独である。但し
R6 と R7 はH, C1-C6 アルキル, ベンジル, C2-C6 アルカノイル, フェニール (C1-C2) アルカノイル, 或は-SO2-フェニールで単独で, 但しフェニール基は任意で1,2, 3, 或は 4 基と置換し、その基はハロゲン, C1-C4 アルキル, C1-C4 アルコキシ, NO2, OH, NH2, NH (C1-C6) アルキル, N (C1- C6) アルキル (C1-C6) アルキル, CF3, 或は OCF3で単独である。
Z は存在していなく、或はフェニールが任意で1,2, 3, 或は 4 基と置換し、その基はC1-C4 アルキル, C1-C4 アルコキシ, ハロゲン, 或はヒドロキシで単独である。
R1はH 或は C1-C6 アルキルである。
R2 はベンジルオキシ, フェニール, フェニール C1-C4 アルキル, C1-C6 アルコキシカルボニル, C1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, -SO2-フェニール, (C1-C4) ヒドロキシアルキル或は OHで, 但しフェニール基は任意で1,2, 3,4, 或は 5 基と置換し、この基はC1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, ハロゲン, CF3, OCF3, 或は NOs で単独である。
B 環基はインドリル、ベンジミデゾリル, ピリジニル、ピロリジニル, ピリジノニル、キノオキサリノニル、ピロリル、ピラゾリル、ベンジミダゾリル、キノオクサリニルで、但し分別に任意で1,2, 3, 或は4 基に置換し、この基はアルキル, アルコキシ, フェニール (C1-C4) アルキル, フェニール (C1-C4) アルコキシハロゲン, C1-C6 アルコキシカルボニル, フェニール, 或は OHで単独である。
R20と R2lはH, ベンジルオキシ, ベンジル, ハロゲン, C1-C4 アルキル, OH, C1-C4 アルコキシ, とNO2から独立して選ぶ。次に
R22 と R23は 両方 Hである。
【００５７】
式  IV-kの好ましい化合物は、式  IV-lの化合物を含み、但し
A環基はベンゾフラニル, インドリル, 或はジベンゾフラニルで、これらのそれぞれは任意で1,2, 或は3 基と置換し、この基はハロゲン, C1-C6 アルキル, C1-C4 アルコキシ, ハトアルキル, ハロアルコキシ, NO2, NHz, NH (C1-C6) アルキル, 或は N (C1-C6) アルキル (C1-C6)アルキルで単独である。
【００５８】
式  IV-lの好ましい化合物は、式  IV-mの化合物を含み、但し
B 環基はインドリル、ベンジミデゾリル, ピリジニル、ピロリジニル, ピリジノニル、ピラゾリル、ピロリル、或はベンジミダゾリルで、但し分別に任意で1,2, 3, 或は4 基に置換し、この基はアルキル, アルコキシ, フェニール (C1-C4) アルキル, フェニール (C1-C4) アルコキシハロゲン, C1-C6 アルコキシカルボニル, フェニール, 或は OHで単独である。
Z は存在していない。
【００５９】
式  IV-mの好ましい化合物は、式  IV-nの化合物を含み、但し
B 環基はピラゾリル、インドリル、或はベンジミデゾリルで、但し分別に任意で1,2, 3, 或は4 基に置換し、この基はアルキル, アルコキシ, フェニール (C1-C4) アルキル, フェニール (C1-C4) アルコキシハロゲン, C1-C6 アルコキシカルボニル, フェニール, 或は OHで単独である。
【００６０】
式  IV-kの好ましい化合物は、式  Vの化合物を含み、但し
【化６】
2006525366.tif 000008
但し
L2 は結合基或は -(C1-C2) アルキル-で、 (好ましいのは結合基或は-CH2-) R1は H 或は C1-C6 アルキル, 好ましいのは Hである。R10はハロゲン, C1-C6 アルキル, C1-C4 アルコキシ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, NO2, NH2, NH (C1-C6) アルキル, 或は N (C1-C6) アルキル (C1- C6) アルキルである。 或はR10は-L3-Qである。
【００６１】
式  Vの好ましい化合物は、式  V-aの化合物を含み、但し
R10 は C1-C6 アルキルである。
【００６２】
式V の好ましい化合物は式V-bの化合物を含み, 但しR10は-L3-Q, 但しL3 は-CH2- 次に Qはフェニールである。
【００６３】
式  IV-kの好ましい化合物は、式  VIの化合物を含む。
【化７】
2006525366.tif 000009
【００６４】
式  VIの好ましい化合物は、式  VI-aの化合物を含み、但しR1はH或はC1-C6 アルキルである。次に
Yは結合基, 或は-C1-C4 アルキル-である。
【００６５】
式VI-a の好ましい化合物は、式 VI-bの化合物を含み, 但しL3 は結合基で、次に
Qは水素である。
【００６６】
式 V, V-a, V-b, VI, VI-a 或は VI-bのどれか一つの好ましい化合物は、式 VI-cの化合物を含み,但し
B 環基はインドリル、ベンジミデゾリル、ピリジニル, ピロリジニル, ピリジノニル, キノオキサリノニル或はベンジミデゾリルで、但し分別に任意で1,2, 3, 或は4 基と置換し、この基はアルキル, アルコキシ, ベンジル、フェネチル、ベンジルオキシ, ハロゲン, C1-C6 アルコキシカルボニル, フェニール, OHで単独である。
【００６７】
式  IV-cの好ましい化合物は、式  IV-dの化合物を含み、但し
L は結合基, 或は-(C1-C4) アルキル-である。
【００６８】
式  IV-cの好ましい化合物は、式  IV-eの化合物を含み、但し
L は SO2, 或は-C (O)-である。
【００６９】
式  IV-c或はVI-dの好ましい化合物は、式  IV-fの化合物を含み、但し
L2 は結合基である。
【００７０】
式  IV-c或はVI-dの好ましい化合物は、式  IV-gの化合物を含み、但し
L2 は-NHC (O)-である。
【００７１】
式  IV-c或はVI-dの好ましい化合物は、式  IV-hの化合物を含み、但し
L2 は-N (C1-C4) アルキル-C (O)-である。
【００７２】
式  IV-kの他の好ましい化合物は、式  IV-oの化合物を含み、但し
R1はH 或はC1-C6 アルキルlで、Zは任意で1,2, 3, 或は 4 基で置換したフェニールで、その基はC1-C4 アルキル, C1-C4 アルコキシ, ハロゲン, 或はヒドロキシで単独である。
【００７３】
式 IV-oの好ましい化合物は、式IV-pの化合物を含み, 但し A-環基は ベンゾフラニル,インドリル, 或は ジベンゾフラニル, チアゾリルである。更に好ましいのは、
A-環基が チアゾリルである。
【００７４】
式  IV-kの好ましい化合物は、式  IV-qの化合物を含み、但し R1はHで、次に
A-環基が ジベンゾフラニルである。
【００７５】
式  IV-ｑの好ましい化合物は、式  IV-ｒの化合物を含み、但し
Z は不在である。
【００７６】
式V, V-a, V-b, VI, VI-a, VI-b, VI-c, VI-d, VI-e, VI-f, VI-g, VI-h, IV-o, IV- p,IV-qのどの類別か一つの好ましい化合物は、式IV-sの化合物を含み, 但し
B 環基はインドリル、或はベンジミデゾリルで、但し分別に任意で1,2, 3, 或は4 基に置換し、この基はアルキル, アルコキシ,ベンジル、フェネチル、フェンプロピル, ベンジルオキシ, ハロゲン, C1-C6 アルコキシカルボニル, フェニール, 或は OHで単独である。
【００７７】
式V, V-a, V-b, VI, VI-a, VI-b, VI-c, VI-d, VI-e, VI-f, VI-g, VI-h, IV-o, IV- p, IV-qのどれか一つの好ましい化合物は、式IV-ｔの化合物を含み, 但し
B 環基はビリジニル、ピロリジニル或はピリジノニルで、但し分別に任意で1,2, 3, 或は4 基に置換し、この基はアルキル, アルコキシ, フェニール (C1-C4) アルキル, フェニール (C1-C4) アルコキシハロゲン, C1-C6 アルコキシカルボニル, フェニール, 或は OHで単独である。
【００７８】
式V, V-a, V-b, VI, VI-a, VI-b, VI-c, VI-d, VI-e, VI-f, VI-g, VI-h, IV-o, IV- p, IV-qのどれか一つの好ましい化合物は、式IV-uの化合物を含み, 但し
B 環基はベンジミデゾリル或はキノオクサリニルで、但し分別に任意で1,2, 3, 或は4 基に置換し、この基はアルキル, アルコキシ, フェニール (C1-C4) アルキル, フェニール (C1-C4) アルコキシハロゲン, C1-C6 アルコキシカルボニル, フェニール, 或は OHで単独である。更に好ましいことは、B 環基がベンジミデゾリルで、但し分別に任意で1,2, 3, 或は4 基に置換し、この基はアルキル, アルコキシ, フェニール (C1-C4) アルキル, フェニール (C1-C4) アルコキシハロゲン, C1-C6 アルコキシカルボニル, フェニール, 或は OHで単独である。
【００７９】
式  IV-kの好ましい化合物は、式  IV-ｓの化合物を含み、但し
【化８】
2006525366.tif 000010
但し
R1はH 或は C1-C4 アルキルである。
R10 はハロゲン, C1-C6 アルキル, C1-C4 アルコキシ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, NO2, NH2, NH (C1-C6) アルキル, 或は N (C1- C6) アルキル (C1-C6) アルキル或は
R10 は-L3-Qである。
R2 は ベンジルオキシ, フェニール, フェニールC1-C4 アルキル, C1-C6 アルコキシカルボニル, C1-C6 アルキル, -SO2-フェニール, OHで, 但しフェニール基は任意で1,2, 3,4, 或は 5 基と置換し、この基はC1-C6 アルキル, C1-C6 アルコキシ, ハロゲン, CF3, OCF3, 或は NOs で単独である。次に
Y は C1-C4 アルキルである。
【００８０】
他の見方では、この発明は必要な患者に式Iの化合物の製薬的に容認できる量の投与を含むタイプ1或はタイプ2の糖尿病の治療の方法を提供する。それで患者は人間が好ましいである。
【００８１】
他の見方では、この発明は式Iに従って処方した化合物と少なくとも一つの製薬的に容認できる溶媒、担体、添加剤、或は補助薬を含む製薬組成を提供する。
【００８２】
他の見方では、この発明はそのような治療が必要な患者に式Iの化合物を製薬的に容認できる量投与することを含む糖尿病の治療方法を提供する。
【００８３】
他の見方では、発明は式Iの化合物或は塩類の製薬的に容認できる量と式Iの化合物或は塩類を含む製薬的な組成を必要な患者に投与することを含む糖尿病を治療する方法を含む。
【００８４】
他の見方では、発明は式Iの化合物或は塩類の製薬的に容認できる量と式Iの化合物或は塩類を含む製薬的な組成を必要な患者に投与することを含むTPT-1Bを抑制する方法を含む。
【００８５】
他の見方では、発明は式Iの化合物或は塩類の製薬的に容認できる量と式Iの化合物或は塩類を含む組成を必要な患者に投与することを含むガン或は神経組織変性疾病を治療する方法を含む。
【００８６】
発明の実例となる化合物は、以下を含み、それは、マサチューセッツ州ケンブリッジ市のCambridgesoft.comによって販売されたChemDraw のv. 6.02、或はAdvanced Chemical Development, Inc. , 90 Adelaide Street West, Toronto, Ontario, M5H 3V9, Canadaによって使用可能なName Pro IUPAC Naming Softwareのversion 5.09を使用して命名された。
【００８７】
【表１】
2006525366.tif 000011
【００８８】
上記で注意したように、発明された化合物は結び付けられ、むしろPTP-1Bを抑制する。これらの化合物が、タイプ2の糖尿病を制御、或は治療することを含み、いろいろな疾病に有益であるために、グルコースの許容量を改善し、必要に応じて患者のインシュリンの感受性を改善する。化合物は、またガン治療、神経組織変性疾病、とそのような病の治療のように他のPTP-1B媒介疾病を治療或は制御するのに有益である。
【００８９】
名称「アルコキシ」は、酸素の仲立ちを通して親分子の一部分に接触した炭素原子の表示番号のあるアルキル基を示す。アルコキシ基の例は、例えば、メトキシル、エトキシ、プロポキシ、次にイソプロポキシを含む。
【００９０】
ここで使用したように、名称「アルキル」は炭素原子の表示番号のあるアルキル基を含む。アルキル基は、直接或は枝分れである可能性もある。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ-、第二-と第三ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、3-エチルブチルとこのような物を含む。
【００９１】
名称「アリール」は、少なくとも一つの芳香環基に含まれる芳香炭化水素環基システムを意味する。芳香環基は、任意で融合し、さもなければ、他の芳香炭化水素の環基或は非芳香炭化水素環基に付着する。アリール基の例は、例えば、フェニール、ナフチル、1,2, 3,4-テトラヒドロナフタリン、次にビフェニールである。アリール基の好ましい例は、フェニール、ナフチル、次にアンスラセニルを含む。更に好ましいアリール基はフェニールとナフチルである。最も好ましいのはフェニールである。
【００９２】
名称「シクロアルキル」は、C3-C8 環状炭化水素を意味する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチルとシクロオクチルを含む。
【００９３】
名称「ハロゲン」或は「ハロ」は、フッ素, 塩素, 臭素, 次にヨウ素を示す。
【００９４】
名称「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素、次に硫黄から選択された少なくとも一つのヘテロ原子を含む環基或は環基システムを意味し、そこでは前述のヘテロ原子は非芳香環基内にある。ヘテロシクロアルキル環基は、任意で融合し、さもなければ、他の芳香ヘテロシクロアルキル環基或は非芳香炭化水素環基次に/或はフェニール環基に付着する。好ましいヘテロシクロアルキル基は3から7のメンバーがある。ヘテロシクロアルキル基の例は、例えば、1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリニル, ピベラジニル, モルホリニル, ピベリジニル, テトラヒドロフラニル, ピロリジニル, ピリジノニル, 次にピラゾリジニルを含む。好ましいヘテロシクロアルキル基は、ピベリジニル, ピベラジニル, モルホリニル, ピロリジニル, ピリジノニル, ジヒドロピロリジニル, 次に ピロリジノニルを含む。
【００９５】
名称「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、硫黄から選ばれた少なくとも一つのヘテロ原子を含む芳香環基システムを意味する。ヘテロアリール環基は融合され、さもなければ、一つ或はそれ以上のヘテロアリール環基、芳香或は非芳香炭化水素環基或はヘテロシクロアルキル環基に付着する。ヘテロアリール基の例は、例えば、ピリジン, フラン, チエニル, 5,6, 7,8-テトラヒドロイソキノリン次にピリミジンを含む。ヘテロアリール基の好ましい例は、チエニル, ベンゾチエニル, ピリジル, キノリル, ピラゾリル, ピリミジル, イミダゾリル, ベンジミダゾリル, フラニル, ベンゾフラニル, ジベンゾフラニル, チアゾイル, ベンゾチアゾイル, イソキサゾリル, オキサジゾリル, イソチアゾイル, ベンジソチアゾイル, トリアゾイル, ピロリル, インドリル, ピラゾリル, 次にベンゾピラゾリルを含む。
【００９６】
A と B の環基の片方或は両方が置換された時、置換は炭素或はヘテロ原子のどちらかに起こる可能性がある。
【００９７】
この発明による化合物は、一つ或はそれ以上の不せい炭素原子を含み、そのため化合物は異なった立体異性体の形で存在することが可能である。これらの化合物は、例えば、ラセミ化合物、キラル、非ラセミ或はジアステレオマーであることが可能である。これらの状況で、単一鏡像異性体、例えば、光学活性体は不せい合成或はラセミの分解によって得ることが可能である。ラセミの分解は、例えば、消散剤の存在で結晶化のような常用方法によって成就することが可能である。クロマトグラフィーの使用、例えばキラルHPLCコラム、或はジアステレオマーを生成するために消散剤試薬でラセミの混合物を誘導すること、クロマトグラフィーを通過してジアステレオマーを分離すること、鏡像異性的な強化形内の元の化合物を生成するための消散剤を取り除くことがあげられる。上記のプロセスのどれも、化合物の鏡像異性の純度を増すために繰り返すことが可能である。
【００９８】
ここで記した化合物が、オリフィン族二重結合或は幾何不せいの他の中心を含む時, 次に特に断らない限り、化合物はシス、トランス, Z-次に E-配置を含むことを意味する。同様で、同一部分のフォームも全て含むことを意味する。
【００９９】
一般的な式Iの化合物は、通常の非毒性の製薬的に容認可能な担体、補助剤、次に賦形剤を含む製剤の適量を経口から、局所に、吸入で或はスプレー或は非経口で、或は直腸に投与する。 ここで使用する名称非経口は、経皮、皮下、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、或はクモ膜下注射、或は輸血技術、次にそのようなことを含む。追加で、一般式Iの化合物次に製薬的に容認可能な担体を含む製薬製剤をここで提供する。一般式Iの一つ或はそれ以上の化合物は、もしも他の有効成分を欲する場合には、一つ或はそれ以上の非毒性の製薬的に容認可能な担体次に/或は希釈剤次に/或は補助剤と共に存在する。一般式Iの化合物を含む製薬組成は、経口使用ように最適な形である。例えば、錠剤, 口内錠、トローチ, 水性或は油性の懸濁剤, 消散可能な粉或は粒剤, 乳濁剤, 硬い或は柔らかいカプセル, 或はシロップ或はエリキシル剤である。
【０１００】
経口使用向けの組成は、製薬組成の製造のための技術として周知のある方法に従って調合され、そのような組成は、製薬的に上品で味の良い製剤を提供するために、甘味剤、調味料、着色剤、次に防腐剤からなる基から選ばれた一つ或はそれ以上の薬品を含む。錠剤は、非毒性で、錠剤製造業者にとって最適な製薬的に容認可能な賦形剤を伴った混合剤の中に有効成分を含む。この賦形剤は、例えば、カルシウム炭酸塩、ナトリウム炭酸塩、乳糖、カルシウムリン酸塩、或はナトリウムリン酸塩のような不活性希釈剤である。造粒次に崩壊剤は、例えば, コーンスターチ, 或はアルギン酸である。結着剤は、例えば、スターチ, アルギン酸, 次に潤滑剤は、例えば、マグネシウムステアリン酸塩, ステアリン酸或はタルカである。錠剤は、コーティングが施されていない、或は周知の技術でコーティングを施す。いくつかの場合、そのようなコーティングは、壊変次に胃腸道内での吸収を遅らせるために周知の技術で調合され、その結果長い期間を超えて持続作用性を提供する。例えば、グリセリルモノステライト或はグリセリルジステライトのように時間遅延が使用される。
【０１０１】
経口使用のため製剤もまた、例えば有効成分が、カルシウム炭酸塩、カルシウムリン酸塩或はカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合される硬いゲル化カプセル或は、有効成分が水或は例えばピーナッツオイル、油性パラフィン或はオリーブオイル油性媒体と混合される柔らかいゼラチンカプセルによって代表される。
【０１０２】
経口使用の製剤もまた、懸濁剤によって代表される。
【０１０３】
水性の懸濁剤は、水性懸濁剤の製造業者にとって最適な添加剤と一緒に混合剤の中に有効素材を含む。そのような添加剤は、懸濁薬品で、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース, メチルセルロース, ヒドロプロピル-メチルセルロース, ナトリウム アルギン酸塩, ポリビニルピロリドン, ゴム トラガカント 次に ゴム アカシアである。分散或は湿潤剤は、自然発生のホスファチドで, 例えば、レシチン, 或は 脂肪酸つきの酸化アルキレンの縮合物で、例えば、ポリオキシエチレン ステアリン酸塩, 或は 長い鎖状の脂肪族アルコールつきの酸化エチレンの縮合物, 例えば ヘプタデカシリン酸化セタノール, 或はポリオキシエチレン  ソルピトール  一オレイン酸のような脂肪酸とヘキシトールから派生した部分エステルつきの酸化エチレンの縮合物、或は例えば、ボリエチエン  ソルビタン  一オレイン酸のような脂肪酸とヘキシトールから派生した部分エステルつきの酸化エチレンの縮合物である。水性懸濁剤は、また一つかそれ以上の添加剤を含んでいます。例えばエチル, 或は n-プロピル パラ-ヒドロキシ安息香酸, 一つ或はそれ以上の着色剤, 一つ或はそれ以上の調味料、次にスクロース或はサッカリンのような一つ或はそれ以上の甘味剤である。
【０１０４】
油性懸濁剤は、植物性オイルの有効成分を懸濁させて処方し、例えば、落花生油, オリーブオイル, ごま油或はココナッツ油, 或は液体パラフィンのようなミネラル油である。油性懸濁剤は、濃縮剤を含み、例えばみつろう、硬いパラフィン或はセチルアルコールである。甘味剤と調味料は、味が良くて経口用の製剤を提供するために添加する。これらの組成は、アスコルピン酸のような抗酸化剤の添加によって保たれる。
【０１０５】
水の追加によって水性懸濁剤の調合のための最適な消散可能な粉或は粒剤は、分散或は湿潤剤、懸濁剤、次に一つ或はそれ以上の防腐剤と一緒に混合剤内に有効成分を提供する。上記であるでに記載したこれらが最適な分散或は湿潤剤或は懸濁剤を例示しています。追加の添加剤は、例えば、甘味剤、調味用と着色剤のような存在するものである。
【０１０６】
この発明の製薬組成は、また油入り水性乳濁液の形である。油の相は植物性オイル或はミネラルオイル或はこれらの混合物である。最適な乳濁剤は、自然発生のゴムで、例えばゴムアカシア或はゴムトラガカン, 自然発生のホスファチド, 例えば 大豆, レシチン, 次にエステル或は脂肪酸とヘキシトール、例えばソルビタン  一オレイン酸のような無水物から派生した一部分のエステル、次に例えばポリオキシエチレン、ソルビタン、一オレイン酸のような酸化エチレンを伴った前述の一部のエステルの縮合物である。乳濁剤は、また甘味剤と調味料を含む。
【０１０７】
シロップとエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、ブドウ糖或はスクロースで処方される。そのような製剤は、また緩和剤、防腐剤と調味料と着色剤を含む。製薬組成は、無菌で注入可能な水性或は油性の懸濁剤である。この懸濁剤は、上記で述べたこれらの最適な分散或は湿潤剤と懸濁剤を使用する周知の技術に従って処方される。無菌で注入可能な調合物は、また無菌注入溶液或は例えば、1,3-ブタンジオール入りの溶液のような非毒性の非経口で容認可能な希釈剤或は溶剤の懸濁液である。容認可能な賦形剤と溶剤の中で、採用されるものは、水、リンガー溶液と等張塩水溶液である。追加で、無菌固定油は、溶剤或は懸濁媒体として通常採用される。この目的では、どんなブランドの固定油でも合成単一分子或はジグリセリドを含んで採用される。追加で、オレイン酸のような脂肪酸は、注入調合で使用する。
【０１０８】
一般式Ｉの化合物はまた、例えば薬品の直腸投与のために座薬の形で投与される。これらの組成は、通常の温度では固形であるが、直腸の体温では液化され、従って薬を放出するために直腸で解けるような最適な無刺激の添加剤を伴った薬を混合するように調合できる。そのような素材は、ココアバター次にポリエチレン  グリコールを含む。
【０１０９】
普通の式Ｉの化合物は、無菌の媒体ないで非経口で投与される。賦形剤と使用された濃縮度によって薬は、賦形剤内で懸濁されるか、或は分解することが可能である。都合の良いことに、部分麻酔剤、防腐剤と緩衝剤のような補助剤が賦形剤内で分解することが可能である。
【０１１０】
目或は他の外部組織、例えば口と皮膚などの疾病の場合には製剤は、局所ゲル、スプレー、塗り薬或はクリーム、或は坐薬としての使用が好ましく、例えば30% 水溶液に0.075, 好ましいのは20% 水溶液に 0.2 次に最も好ましいのは15% 水溶液に0.4のように全体量に対して有効成分を含んでいる。軟膏薬として調合する場合には、有効成分は、パラフィン或は水混合性の軟膏ベースで使用する。
【０１１１】
代わりに、有効成分は、油入り水性クリームベースのクリームで調合する。望ましい場合には、クリームベースの水性相は、プロピレン、グリコール、ブタン-1, 3-ジオール, マニトール, ソルビトール, グルセリンポリエチレン グリコール 次に混合物のような少なくとも多価アルコールの30%水溶液を含む。局所用の調合は、皮膚或は他の患部を通して有効成分の吸収或は浸透を高める化合物を含むことが望ましいのである。経皮浸透の相乗剤の例は、ジメチルスルホキシド次に関連類似体を含む。この発明の化合物は、また経皮吸収装置によって投与できる。好ましい局所投与は、保有体次に多孔質膜タイプ或は各種の固形のマトリックスのどれかのパッチを使用して実施する。どの場合でも、有効剤は、受容者の皮膚或は粘膜に接触する有効剤の浸透接着剤内で膜を通して保有体或はマイクロカプセルから継続的に配給される。もしも有効剤が皮膚から吸収される場合には、有効剤の制御次に前もって決定された流れ量を受容者に投与する。マイクロカプセルの場合には、カプセルにつめられた薬剤は、また膜のように機能する。経皮通路は、アクリルエマルジョン、次にポリエステル通路のような接着剤システムを伴った最適な溶剤システム内に化合物を含む。この発明の乳濁液の油性相は、周知の方法どおり周知の成分から構成される。相が単に乳化剤を含んでいる場合には、脂肪或はオイル或は脂肪とオイルの両方を伴った少なくとも一つの乳化剤の混合物を含む。好ましいことは、安定剤のように働く親油乳化剤と共に親水乳化剤が含まれていることである。また、オイルと脂肪の両方が含まれることが好ましいのである。一緒で、安定剤と共に或は無しで乳化剤は、乳化ワックスと呼ばれるものを生成し、オイルと脂肪を伴って一緒にそのワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形作る乳化軟膏ベースと呼ばれるものを生成する。現行の発明の製剤で使用する最適な乳化剤と乳化安定剤は、他のものに混じってトウィーン60, スパン 80, セトステアリルアルコール, リミスチルアルコール, グリセリル単一ステアリン酸塩, 次にナトリウムラウリル硫酸エステルを含む。製薬乳化製剤で使用しそうなほとんどのオイル内の有効化合物の溶解度がとても低いために、製剤のための最適なオイルと脂肪の選択は、望ましい表面様相の特性を成就することに基づいて選ぶ。従って、クリームは、チューブ或は他の容器から漏れない最適な一貫性を伴ったべとべとしなく、色がつかなく、洗浄可能な製品であることが好ましいのである。直鎖或は枝分かれ鎖、ジ-イソアジペイト, イソセチル ステアリン酸塩, プロピレン グリコール ココナッツの脂肪酸のジエステル, イソプロピル ミリスチン酸塩, デシル オレイン酸, イソプロピル パルミチン酸塩, ブチル ステアリン酸塩, 2- エチルヘキシル パルミチン酸塩 或は 枝分かれ鎖エステルの混合のような単一-或は二基アルキルエステルを使用する。 これらは、要求される特性によって、単独或は混合で使用する。代わりに、白の柔らかいパラフィン次に/或は液体パラフィン或は他のミネラルオイルのような高溶解点脂質が使用できる。
【０１１２】
目への局所投与に最適な製剤はまた、有効成分が最適な担体、特に有効成分のための水性溶剤内に溶解或は懸濁する目薬を含む。抗炎症有効成分は、20％に0.5の濃度の製剤の存在が好ましいのである。都合の良いのは、10％で0.5 次に特に1.5%水溶液が好ましいのである。療法目的では、この発明の有効化合物の混合は、通常前述した投与経路に一つあるいはそれ以上の最適な補助剤で混合することである。オンス毎で投与する場合には、その化合物は、乳糖, スクロース, スターチ粉, アルカン酸のセルロースエステル, セルロース アルキル エステル, タルク, ステアリン酸, マグネシウムステアリン酸塩, 酸化マグネシウム, ナトリウム次に リン酸カルシウム塩 次に 硫酸, ゼラチン, アカシア ゴム, ナトリウム アルギン酸塩, ポリビニルビロリドン, 次に/或は ポリビニルアルコールで混合され, 次に錠剤化或はカプセル詰めにして都合良く投与される。そのようなカプセル或は錠剤は、ヒドロキシプロビルメチル  セルロースの有効化合物の分散で提供されるように制御放出製剤を含む。非経口投与による製剤は、水性或は非水性等張無菌注入溶液或は懸濁液の形である。これらの溶液次に懸濁液は、経口投与のために製剤で使用するため記述した一つか或はそれ以上の担体或は希釈剤を伴った無菌粉或は粒剤から処方する。化合物は、水、ポリエチレン グリコール, プロピレン グリコール, エタノール, コーンオイル, 綿実オイル, ピーナッツ オイル, こま油, ベンジルアルコール 塩化ナトリウム, 次に/或は いろいろな緩衝液に溶ける。他の補助剤次に投与モードは、製薬技術としては良く次に広く周知されている。
【０１１３】
一日当たりの体重キログラムに対し約0.1 mgから約140 mgまでの注文投薬量のレベルは、上記で述べた状況の治療では有益である。(1日当あたり患者に対して約 0.5 mg から約7g)単一投与量を生成するために担体材料と共に混合する有効成分の量は、治療される受容者と投与の個々のモードによって変わる。投与量単一体型は、一般に有効成分の約1 mgから約500 mgまでの間に含まれる。一日量は、一日当たり1から4錠を投与できる。皮膚の不良の場合には、一日2から4回患部にこの発明化合物の局所調合を施用することが好ましいのである。
【０１１４】
それは理解するが、但し、特殊な患者のための特定の投与量は、採用される特定の化合物の活動、年齢，体重，一般的な健康，性別，食事，投与の時間，投与の経路，次に排出率，薬剤混合次に療法を受けている特定の各種の疾病を含むいろいろな要因に依存する。
【０１１５】
人間以外の動物への投与のために、組成はまた動物の飼料或は飲用水に追加される。動物の飼料次に飲料水の組成を処方することは都合が良く、そうすると動物が食事と共に療法的に最適な量の組成を取れる。また、飼料或は飲料水に追加するために前もって混合したものとして組成が存在することは都合が良いである。好ましい人間以外の動物は家畜を含む。
【０１１６】
上記で言及したように、発明は、またタイプIとタイプIIの糖尿病の組み合わせ療法のための方法と組成も提供する。そのような見方では、発明は患者が経験している心臓血管のリスクの度合いの改善、或は症候群Ｘ或はタイプＩＩ糖尿病（非インシュリン依存糖尿病のメリチン）の問題の改善するための酵素(ACE)の抑制剤を変換する一つ或はそれ以上のアンジオテンシンを組み合わせた式Ｉの化合物を使用する方法を提供する。好ましいのは人間タイプＩＩ糖尿病の問題の改善である。これらの方法は、またタイプＩＩ糖尿病で心臓疾病、卒中或は心臓発作の危険性要素の削減を特徴としている。
【０１１７】
これらの方法は、患者が経験する高脂質血症の削減と症候群Ｘ或はタイプＩＩ糖尿病の問題の削減を含む。これらの方法は、低濃度のリポタンパク質(LDL)血液レベルを下げ、高濃度のリポタンパク質(HDL)の血液レベルを増加させる方法を含む。ここでの方法は、タイプＩＩ糖尿病でのセロスクレロシスを抑制、防止、或は削減する或はそのリスク要因を減らすのに有益であるという特徴を持っている。
【０１１８】
これらの方法は、また遊離脂肪酸の血液レベル次にタイプＩＩ糖尿病でのトリグリセリドのレベルを低下させることを含む。
【０１１９】
ACEの間では、ここで記述した発明で利用される抑制剤は、キナプリル，ラミープリル，ベラパミル，カプトプラル, ジルチアゼム, クロニジン，塩酸サイアザイド，ベナゼプリル，プラゾシン，フォシノプリル，リシノプリル，アテノロール，エナラプリル，ペリンドロプリル，ペリンドロプリルテルテ-プチルアミン，トランドラプチル次にモエクシプリル，或は これらの化合物の一つ或はそれ以上からなる製薬的に容認可能な塩類である。
【０１２０】
この発明はまた、患者が経験する心臓血管或は脳血管のリスクの度合いの改善或はタイプＩＩの糖尿病（非インシュリン依存糖尿病）の問題の改善のための式ＩのPTP酵素の制御剤を使用する方法を提供する。好ましいのは、人間タイプＩＩ糖尿病或は患者の経験しているものの改善或は症候群Ｘの問題の改善である。これらの方法は、またタイプＩＩ糖尿病、或は患者が経験している、或は症候群Ｘの問題での心臓疾病、卒中或は心臓発作のリスク要因の削減を特徴としています。
【０１２１】
この発明はまた、治療の必要な患者にタイプＩＩ糖尿病或は症候群Ｘの治療のために一つ或はそれ以上のPTP酵素、一つ或はそれ以上のビクアニド剤、任意で一つ或はそれ以上のスルホンリル尿素の抑制剤の製薬的な組み合わせを使用する方法を提供する。また、それはここで必要な患者にインシュリン抵抗或は高血糖によって仲介された代謝障害を治療する或は抑制するためにこれらの薬剤を使用する方法を提供する。それ以上にこの発明に含まれていることは、必要な患者が血液グルコースレベルを調整する方法である。
【０１２２】
この方法が分別に、以下の物の製薬的に効果のある量を必要な患者に投与することを含む。
a) 式ＩのPTP酵素の抑制剤、次に
b) ビグアニド剤、次に
c) 任意でスルホニル尿素剤である。
【０１２３】
この発明で有益なビグアニド剤は、メトホルミン次にその製薬的に容認可能な塩類を含む。この発明の方法と組み合わせのための有益なスルホニル尿素剤は、グリプリドの基で、グリブリド, グリピジデ, グリメピリジ, クロルプロバミド, トルブタミド, 或はトラザミド, 或はこれらの薬剤の製薬的に容認可能な塩類から選択する 。
【０１２４】
発明はまた、患者が経験している心臓血管のリスクの度合いの改善、或は症候群Ｘ或はタイプＩＩ糖尿病（非インシュリン依存糖尿病）の問題の改善のために、ミグリトル或はアカラボセのような一つ或はそれ以上のアルファ-グルコシダーゼの制御剤を組み合わせで式ＩのPTP酵素の抑制剤を使用する製薬的な組成次に方法を提供する。好ましいのは人間タイプＩＩ糖尿病の問題を改善である。これらの方法は、またその必要のある患者に対して心臓疾病、卒中或は心臓発作のリスク要因の削減を特徴としている。
【０１２５】
この方法は、タイプＩＩの糖尿病で高脂質血症の削減を含み、低濃度のリポタンパク質(LDL)の血液レベルを下げ、高濃度のリポタンパク質(HDL)の血液レベルを増加させるためのタイプＩＩ糖尿病での方法も含む。ここでの方法は、タイプＩＩ糖尿病或は患者が経験する或は症候群Ｘの問題、或は各々のリスクの要因でのセロスクレロシスを抑制、防止、或は削減することに有益である特徴がある。
【０１２６】
これらの方法は、また遊離脂肪酸の血液レベル次にタイプＩＩ糖尿病で、或は患者の経験で、或は症候群Ｘの問題でトリグリセリドのレベルを低下させることを含む。
【０１２７】
アルファ-グルコシダーゼの間では、ここで記述した発明で利用される抑制剤は、ミグリトル或は アカラボセ, 或はこれらの化合物の一つ或はそれ以上の製薬的に容認可能な塩類である。
【０１２８】
この発明は、発明のPTP酵素抑制剤と、症候群X或はタイプ2糖尿病の管理のためのスルホニル尿素剤を使用する方法、次に患者が経験する心臓血管のリスクの度合い或はこれらの疾病の問題を改善するための方法をさらに提供する。これらの方法は、またタイプＩＩ糖尿病で心臓疾病、卒中或は心臓発作のためにそのような患者のリスク要因の削減を特徴としています。そのような方法は、患者の経験で、或は症候群Xの問題で、或はタイプIIの糖尿病での高脂質血症の削減を含み、低濃度のリボタンパク質(LDL)の血液レベル、高濃度のリボタンパク質(HDL)の血液レベル、全体の血液リボタンパク質のレベルを下げる方法を含む。ここでの方法は、患者の問題で、或は症候群Ｘの経験で、或はタイプＩＩ糖尿病で、或はこれらのリスク要因で、セロスクレロシスを抑制、防止、或は削減することで特徴がある。これらの方法は、またそのような患者の遊離脂肪酸の血液レベル次にトリグリセリドのレベルを低下させることをさらに含む。
【０１２９】
代表するスルホニル尿素剤は、グリピジデ, グリブリド(グリベンクラミド), クロルプロバミド, トルブタミド, トラザミド 次に グリメプリリデ, 或は製薬的に容認可能な塩類である。
【０１３０】
追加で、この発明は、発明のPTP酵素の抑制剤の組み合わせと、少なくとも一つのチアゾリドネジオン剤を提供する。そのような組み合わせは、治療の必要な患者にとって抑制、或は症候群Xの維持或はタイプIIの糖尿病の治療に有益である。したがって、そのような組み合わせの使用の方法は、発明によって提供される。したがって、発明はここで必要な患者にインシュリン抵抗或は高血糖によって仲介された代謝障害を治療或は抑制するためにこれらの薬剤を使用する方法を提供する。それ以上に、この発明に含まれるのは、ここで必要な患者への血液グルコースレベルを調整する方法である。
【０１３１】
この方法のそれぞれは、以下の物の製薬的に効果のある量を必要な患者に投与することを含む。
a) ピオグリチゾンとロシグリタゾンの基から選ばれたようなチアゾリドネジオン剤、或はこれらの薬剤の製薬的に容認可能な塩類次に
b) 式Iの化合物。
【０１３２】
この発明はまた、製薬的な組成次に一つ或はそれ以上のアンチリペミック剤の組み合わせでPTP酵素の抑制剤の使用方法を提供する。その方法と組成は、患者が経験する、あるいはタイプIIの糖尿病の問題（非-インシュリン依存の糖尿病）で、心臓血管のリスクの度合いを改善するために有益である。好ましいのは、タイプIIの糖尿病或は症候群Xの場合である。これらの方法はまた、タイプIIの糖尿病或は患者が経験する、或は症候群Xの問題で心臓疾病、卒中或は心臓発作のためのリスクの要因を削減することを含む。そのような方法は、むしろタイプIIの糖尿病で高脂質血症の削減を含み、低濃度のリポタンパク質（LDL）の血液レベルを下げ、高濃度のリポタンパク質の（HDL）の血液レベルを増加するためのタイプIIの糖尿病のそのような方法を含む。ここでの組成と方法はまた、タイプＩＩ糖尿病或は患者が経験する或は症候群Ｘの問題、或は各種のリスクの要因でのセロスクレロシスを抑制、防止、或は削減することに有益である特徴がある。この見方では、組成と方法は、タイプＩＩ糖尿病或は患者が経験する或は症候群Ｘの問題で、遊離脂肪酸の血液レベルと、トリグリセリドのレベルを下げるのに有益である。
【０１３３】
この発明の使用には適用している抗高脂質血症で知られる代表的な抗脂肪或は薬剤は、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブリック酸誘導体, HMG-CoA 還元酵素抑制剤次にニコチン酸化合物である。この発明では有益な胆汁酸金属イオン封鎖剤は、コレスチポール次にコレスエビラム次にそれらの製薬的に容認可能な塩類を含む。現行の発明で使用されているフィブリック酸誘導体は、クリフォフィブラテ, グムフィブロジル次にフェノフィブラテを含む。この発明と共に有益で、スタテンとしてまた知られているHMG-CoA 還元酵素抑制剤は、セリバスタテン, フルバスタテン, アトーバスタテン, ロバスタテン, プラバスタテン次にシンバスタテン, 或は製薬的に容認可能な塩類である。ニコチン酸は、この発明の方法で使用するニコチン酸の化合物の例である。またオーリステトのようなリパーゼ制御剤は有益である。
【０１３４】
この発明はまた、式Iの組み合わせで、アルドース還元酵素抑制剤(ARI)である製薬化合物を提供する。そのような組み合わせは、タイプIIの糖尿病、或はそれと関係し、或は伴った症状、疾病と疾患を治療、或は抑制、或は防止するための有益な方法である。これらの方法は、式IとARIの化合物の製薬的に影響力のある量の組み合わせを含む組成の製薬的に影響力のある量を治療の必要な患者に投与することを含む。これらの組成と方法は、糖尿病の神経障害, 糖尿病の腎障害, ケラトオパシ, ケラトパシ, 糖尿病のブドウ膜炎, 白内障の治療、防止、或は抑制に有益である。
【０１３５】
代表的で、最適なARIは、米国の特許番号6,420, 426 と 6,214, 991. で公開している。
【０１３６】
式IとARIの化合物の組み合わせはまた、タイプIIの糖尿病で心臓疾病、卒中、或は心臓発作のリスク要因の抑制或は削減にとって有益である。したがって、この見方ではこの発明はタイプIIの糖尿病での高脂質血症次に/或は 低濃度リポタンパク質(LDL)血液レベルの削減に有益である。またこの見方では、タイプIIの糖尿病でのアステロームまたリスク要因の抑制、防止或は削減のための方法である。この見方は、遊離脂肪酸の血液レベルと、トリグリセリドのレベルの低下を含む。
【０１３７】
この発明はまた、式Iの化合物とタイプI或はタイプIIの糖尿病の管理のためのインシュリンの使用方法を提供する。従って、この発明は例えば、インシュリンとの組み合わせで式I化合物をどこに投与するかのような組み合わせ療法を提供する。そのような組み合わせ療法は、式Iの化合物とインシュリンの同時或は連続投与を含む。この見方で有益なインシュリンは、自然に発生するインシュリン次に合成インシュリンの療法を含む。
【０１３８】
この発明の組み合わせ方法によるインシュリンは、速効作用インシュリン, 中間作用インシュリン, 長期作用インシュリン次に中間と速効作用インシュリンの混合のものがある。
【０１３９】
速効作用の一般市場で使用可能なインシュリン製品は、HUMALOG（登録商標） ブランドLispro 注射 (rDNA 起源); HUMULIN（登録商標） 人間常用注射, USP [rDNA 起源]; HUMULIN R常用 U- 500 濃縮人間用注射, USP [rDNA 起源]; 常用 ILETIN（登録商標） II (インシュリン注射, USP, 洗浄済み豚) がEli Lilly and Co.から使用可能で、次にNOVALIN（登録商標） 人間用インシュリン注射と、VENOSULIN（登録商標） BR B緩衝人間常用注射で分別にNovo Nordisk Pharmaceuticalsから使用可能である。
【０１４０】
この発明に伴って有益な一般市場で使用可能な中間作用インシュリンは以下を含むが、但しそれに限らず、the HUMULIN（登録商標） L ブランドの LENTE（登録商標） 人間用インシュリン [rDNA 起源] 亜鉛懸濁液, HUMULIN（登録商標） N NPH 人間用インシュリン [rDNA 起源] イソフェン懸濁液, LENTE ILETIN（登録商標）. RTM. II インシュリン亜鉛懸濁液, USP, 洗浄済み豚, 次に NPH ILETIN（登録商標） II イソフェンインシュリン インシュリン懸濁液, USP, 洗浄済み豚はEli Lilly and Companyから使用可能で、LANTUS（登録商標） インシュリン グレアジン [rDNA 起源] 注射は, Aventis Pharmaceuticalsから使用可能で、次にNOVOLIN L Lente（登録商標） 人間用インシュリン亜鉛懸濁液 (組換えDNA 起源), 次にNOVOLIN N NPH 人間用インシュリンイソフェン懸濁液 (組換えDNA 起源) の製品はNovo Nordisk Pharmaceuticals, Inc, Princeton N. Jから使用可能である。
【０１４１】
またこの発明の方法と組成によって使用可能なものは、中間と速効作用インシュリンの組み合わせで、例えばHUMALOG（登録商標） Mix 75/25 (75% インシュリン リスプロプロタミン懸濁液と25% インシュリン リスプロ注射), HUMULIN（登録商標） 50/50 (50% 人間用インシュリンイソファン 懸濁液 と 50% 人間用 インシュリン 注射) と HUMULIN（登録商標） 70/30 (70% 人間用 インシュリン イソファン懸濁液 と 30% 人間用インシュリン 注射), 分別に、Eli Lilly and Companyから使用可能である。また、Novo Nordisk Pharmaceuticalsから使用可能な混合製品のNOVALIN（登録商標） 70/30 (70% NPH, 人間用 インシュリン イソファン 懸濁液 と30% 常用, 人間用 インシュリン 注射) ラインは有益である。
【０１４２】
この発明によって使用する一般市場で使用可能な長期作用インシュリンHUMULIN（登録商標） U ウルトラレンテ 人間用インシュリン [rDNA 起源] 亜鉛懸濁液限定はEli Lilly and Companyから使用可能である。
【０１４３】
また、吸入インシュリン製品、例えばPfizer Inc. と Aventis によって開発されたSA EXUBERA（登録商標） 吸入インシュリン製品は、この発明の方法で有益になる。
【０１４４】
これらのインシュリン製品を分別に、参考としてここに組み込まれた直接に関連する部分として Montvale, N. J.のMedical Economics Company, Inc.社によって出版されたPhysicians'Desk Reference, 55 Edition, 2001で各製品について出版したように先端技術のなかで知られている投与、投薬量と生活規制を使用して医療専門家によって管理されるように投与することができる。
【０１４５】
この見方では、 この発明は例えば、患者の経験する心臓血管と脳血管のリスク度合い、次にタイプI或はタイプIIの糖尿病（非-インシュリン依存糖尿病）の問題を改善する方法である。好ましいのは人間のタイプII糖尿病の場合である。これらの方法はまた、抑制剤として或はタイプＩＩ糖尿病で心臓疾病、卒中或は心臓発作のリスク要因の削減を特徴としている。
【０１４６】
現行の発明の化合物は、良く知られた科学反応と手順によって調合される。この発明の化合物を合成する代表的な方法は、下に示している。望ましい合成方法は望ましい目的化合物に必要な置換基の性質によってしばしば決定される。これらの方法の可変基の全部は、下で特別に定義しない場合には、属の説明の箇所で説明する。
【０１４７】
調合の方法
【化９】
2006525366.tif 000012
【０１４８】
図Ｉはこの発明化合物の調合を図解していて、そこでＢ−環基は、ピラゾール或はジヒドロピラゾールで、Ａ−環基は非置換ジベンゾフランである。
【０１４９】
技術での技の一つは、Ａ−環基がフェニール、インドール、或はジベンゾフランを含めて分子内に位置していることである。その上、ヘック或はスティラー作用のような他の連結作用は、コアへＡ−環基の連結を実行するために使用する。
【化１０】
2006525366.tif 000013
【０１５０】
図2は、発明の化合物の合成を図解していて、そこでB-環基は、ビリジノン環基で、A- 環基はジベンゾフランである。
【０１５１】
技術での技の一つは、他のA-環基がフェニール、インドール、或はジベンゾフランを含めて分子内に位置していることである。その上、ヘック或はスティラー作用のような他の連結作用は、コアへ A-環基の連結を実行するために使用する。
【０１５２】
技術を掌握したこれらの発明は、以下の例で示したように、開始材料と作用状態を変え、作用順序を変更し、現行の発明で達成された化合物の製造をするためのに追加のステップが採用されていることを認める。いくつかの場合、ある反応の機能性の保護は、上記で述べた形質転換を成就するには必要である。一般的に、基の接続と除去のために必要な条件と同じくらいそのような保護基の必要性は、有機合成の技術では熟練を要するものであることは明らかである。
【０１５３】
特許を含んで、この申請で記した文献や参考資料の全ての開示は、そっくりそのまま参考資料としてここに組み込まれている。
【０１５４】
現行の発明の化合物の調合は、次の例によって更に詳しく図解し、これらの例はここで陳述する特定の手順と化合物に発明の範囲や精神で発明の限界を築くものではない。全ての場合に、特定しない限り、シリカゲル固相を使用してカラムクロマトグラフィーを実行する。
【実施例】
【０１５５】
例 1
[5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-3- (4-メトキシ-フェニール)-4, 5- ジヒドロ-ピラゾール-1-イル]-酢酸
【化１１】
2006525366.tif 000014
【０１５６】
ステップ1：調合1- (4-ブロモ-フェニール)-3- (4-メトキシ- フェニール) -プロペノン
【化１２】
2006525366.tif 000015
【０１５７】
4-ブロモアセトフェノン(8.0 g, 4.0 mmol) と 4- メトキシベンズアルデヒド (5.1 mL, 4.2 mmol)の乾燥メタノール (25 mL)溶液は カルシウムメトキシド(2.26 g, 4.2 mmol)で処理し、室温で18時間掻き混ぜる。反応混合物は、0.5 N HCl (25 mL)で酸化する。結果として発生した沈殿物は、濾過して集め、50% aq のメタノール溶液(3 X 25 mL)で洗浄し、白い結晶性固体 (98%)のような1- (4-ブロモ-フェニール)-3- (4-メトキシ-フェニール)-プロペノンになる。
【０１５８】
ステップ2：[5- (4-ブロモ-フェニール)-3- (4-メトキシ- フェニール) -4, 5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル]-酢酸 エチルエステルの調合
【化１３】
2006525366.tif 000016
【０１５９】
( [l- (4-ブロモフェニール)-3- (4-メトキシフェニール)- プロペン]) (3.17 g, 10 mmol)とエチルヒドラジノアセテート塩酸塩 (1. 54 g, 10 mmol)のエタノール(50 mL)溶液を、4時間還流で暖め、室温まで冷やした後、濃縮され、水(50 mL)で希釈し、エチル酢酸塩(3 X 50 mL)で抽出しました。結合有機抽出物は、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮する。カラムクロマトグラフィー (5- 10% ヘプタン中のエチル酢酸塩) フラッスによる精製は、オイルのような[5- (4-ブロモ-フェニール)-3- (4-メトキシ-フェニール) -4, 5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル]-酢酸 エチルエステル (3.25 g, 78%) になる。
【０１６０】
ステップ3：[5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-3- (4-メトキシル-フェニール)-4, 5- ジヒドロ-ピラゾール-1-イル]-酢酸エチルエステルの調合
【化１４】
2006525366.tif 000017
【０１６１】
[5- (4-ブロモ-フェニール)-3- (4-メトキシ-フェニール)- 4, 5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル]-酢酸 エチルエステル (0.417 g, 1.0 mmol) と 4-ジベンゾブランホウ酸(0.233 g, 1.1 mmol)トルエン(15 mL, X M)溶液を、2 N aq K2CO3 (1.5 mL, xx mmol) とPd [PPh3] 4 (0.058 g, 0.05 mmol)で処理する。結果として残った溶液は、2時間還流で暖められ、室温まで冷やされ、水 (50 mL) で洗浄し、エチル酢酸塩 (3 x 50 mL)で抽出する。結合有機抽出物は、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮する。カラムクロマトグラフィー (10% ヘプタン中のエチル酢酸塩) フラッスによる精製は、白い結晶性固形の[5- (4-ジベンォフラン-4-イル-フェニール)-3- (4-メトキシ-フェニール) -4, 5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル]-酢酸 エチルエステル (0.394 g, 78%) になる。
【０１６２】
ステップ5：[5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-3- (4-メトキシル-フェニール)-4, 5- ジヒドロ-ピラゾール-1-イル]-酢酸
【化１５】
2006525366.tif 000018
【０１６３】
[5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-3- (4- メトキシ-フェニール) -4, 5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル]-酢酸 エチル エステル (0.120 g, 0.275 mmol)のTHF (2 mL)とメタノール(6 mL)溶液は、10% aq KOH (0.5 mL, 1 mmol) で処理され、室温で掻き混ぜる。2時間後、溶液は0.5 N HClでPH 2-3 に酸化し、エチル酢酸塩(3 X 15 mL)で抽出する。フラッスカラムクロマトグラフィー (50% ヘプタン中のエチル酢酸塩) による精製は、白い結晶性固形の[5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-3- (4-メトキシ-フェニール) -4, 5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル]-酢酸 (0.108 g, 95%) になる。
【０１６４】
例2
[5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-3- (4-メトキシル-フェニール)-ピラゾール-1-イル]-酢酸
【０１６５】
ステップ1：[5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-3- (4-メトキシル-フェニール)-ピラゾール-1-イル]-酢酸エチルエステル
【化１６】
2006525366.tif 000019
【０１６６】
[5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-3- (4- メトキシ-フェニール) -4, 5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル]-酢酸エチル エステル (0.250 g, 0.495 mmol)のベンゼン (20 mL)溶液は、DDC(0.17 g, 15mmol)で処理され、6時間還流で暖められた。室温で冷やされた後、反応混合物は、精製し、フラッシュカラムクロマトグラフィー (5-10% ヘプタン中のエチル酢酸塩) で洗浄し、白い結晶性固形の[5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-3- (4-メトキシ-フェニール) -4, 5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル]-酢酸 エチルエステル (0.236 g, 95%) になった。
【０１６７】
ステップ2：[5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-3- (4-メトキシル-フェニール)-ピラゾール-1-イル]-酢酸
【化１７】
2006525366.tif 000020
【０１６８】
[5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-3- (4- メトキシ-フェニール) -ピラゾール-1-イル]-酢酸エチル エステル (0.200 g, 0.4 mmol)のTHF (2 mL)とメタノール(6 mL)溶液を、10% aq KOH (1 mL, 2 mmol) で処理し、室温で掻き混ぜる。2時間後、溶液は0.5 N HClでPH 2-3 に酸化し、エチル酢酸塩(3 X 15 mL)で抽出する。フラッシュカラムクロマトグラフィー (50% ヘプタン中のエチル酢酸塩)による精製は、白い結晶性固形の[ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-3- (4-メトキシ-フェニール) -ピラゾール-1-イル]-酢酸 (178 g, 95%) になる。
【０１６９】
例3
N- [4'- (2-ブチル-ベンゾフラン-3-イル-メチル)-4- (3-フェニール- プロポキシ)-ジフェニール-3-イル]-オキサラミック酸
ステップ1：(4-ブロモ-フェニール)- (2-ブチル-ベンゾフラン-3-イル)-メタノン
【化１８】
2006525366.tif 000021
【０１７０】
2-n-ブチルベンゾフラン(19.8 g, 114 mmol) と 4-ブロモベンゾール塩化物 (25.0 g, 114 mmol) の乾燥ジクロメタン(300 mL, 0.4 M)溶液を 0 ℃ に冷やし、3部分のAlC13 (16.6 g, 1.1 当量, 125.4 mmol) で処理する。添加が完了した後、溶液は3時間掻き混ぜられ、注意深く氷水を加える。分離後、水性層はジクロロメタン(2 X 200 mL) で抽出され、結合有機層は水、NaClの飽和水溶液で洗浄し、 無水 MgSO4で乾燥させ、濾過して空砲に濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(1-2% ヘプタン中に0-2%エチル酢酸塩)による精製は、 (4- ブロモ-フェニール)- (2-ブチル-ベノフラン-3-イル)-メタノン (14.6 g, 36%)を産出する。
【０１７１】
ステップ2：3-(4-ブロモ-ベンジル)-2-ブチル-ベンゾフラン
【化１９】
2006525366.tif 000022
【０１７２】
(4-ブロモ-フェニール)- (2-ブチル-ベンゾフラン-3-イル)- メタノン (2.25 g, 6.32 mmol) のエタノール (20 mL, 0.3 M)溶液を 0 ℃に冷やし、NaBH4 (0.263 g, 1.1 当量, 6.95 mmol)で処理する。1時間掻き混ぜた後、混合物を50% エーテルの水溶液(200 mL)に注ぐ。分離後、水性層はエーテル(50 mL) で抽出され、結合有機層は水、NaClの飽和水溶液で洗浄し、無水 MgSO4で乾燥させ、濾過して空砲に濃縮する。結果として産出したアルコールを、その後乾燥ジクリメタン(50 mL)に溶解し、0 ℃ に冷やし、注射器を通して滴状のトリエチルシレン(2.0 mL, 2.0当量. 12.64 mmol) で処理する。追加で5分間掻き混ぜた後、トリフルオロ酢酸 (2.43 mL, 5.0当量, 31.6 mmol)を、2分間追加し、混合物を3時間掻き混ぜる。一回終了すると、溶液は水、NaCl飽和水溶液で洗浄し、無水 MgSO4で乾燥させ、濾過し、空砲に濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中に0-2%エチル酢酸塩)による精製は、蒼白く黄色いオイルのような3-(4- ブロモ-フェニール) -2-ブチル-ベノフラン(1.34 g, 63%)を産出する。
【０１７３】
ステップ3：2-ブチル-3- [4- (4, 4,5, 5-テトラメチル-, [1,3, 2] ジオキサボロレン-2-イル)-ベンシル]-ベナゾフラン
【化２０】
2006525366.tif 000023
【０１７４】
3- (4-ブロモ-ベンジル)-2-ブチル-ベンゾフラン (14.03 g, 41.5 mmol), ビス (ピナコラト) ジボラン (11.60 g, 1.1当量, 45.7 mmol), カリウム酢酸塩 (12.2 g, 3.0当量, 125 mmol)のDMSO (100 mL, 0.4 M)溶液を、PdC12 (dppf)CH2C12 (4.15 g, 0.1当量, 4.15 mmol) で処理し、80 ℃で希釈する。TLCで対抗した後、溶液は室温で冷やされ、水(150 mL)で希釈し、セライトを通し濾過する。 (エーテルで洗浄 500 mL).分離後、水性層は、エーテル(2 X 150 mL)で抽出する。結合有機層は水、NaCl飽和水溶液で洗浄し,無水 MgSO4で乾燥させ、濾過し、空砲に濃縮する。 フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中に2-5%エチル酢酸塩)による精製は、 蒼白く黄色いオイルのような2-ブチル-3- [4- (4, 4,5, 5- テトラメチル- [1, 3,2] ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-ベンゾフラン (11.2g, 69%) を産出する。
【０１７５】
例4
N- [l-ベンジル-5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-2-オキソ-1, 2- ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-ショウ酸塩酸
ステップ1：(4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール) -トリメチル-シラン
【化２１】
2006525366.tif 000024
【０１７６】
ジベンゾフラン-4-イル-ホウ素酸 (20.0 g, 94.3 mmol), (4-ブロモ-フェニール)-トリメチル-シラン (21.62 g, 94.3 mmol), K2CO3 (39.1 g, 3当量, 283 mmol) のトルエン(100 mL), エタノール (60 mL) と水(30 mL)溶液を、5分間窒素で取り除き(溶液で泡立つ) 、 Pd (PPh3) 4(3.59 g, 2.9 mmol)で処理する。4時間80 ℃に熱した後、その溶液を、室温で放冷し、水(300 mL) に注入し、エチル酢酸塩(300 mL)で抽出する。有機層は水、NaCl飽和水溶液で洗浄し、無水 MgSO4で乾燥させ、濾過し、空砲に濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の5-20% エチル酢酸塩) は無色のオイル(28.9 g, 96%)のような(4- ジベンゾフラン-4-イル-フェニール) -トリメチルシラン を産出する。
【０１７７】
ステップ2：4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール -ホウ素酸
【化２２】
2006525366.tif 000025
【０１７８】
(4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-トリメチル- シラン(28 6 g, 90.2 mmol) のジクロロメタン(350 mL, 0.26 M)溶液を、-78 ℃ に冷やし、注意深くホウ素トリブロミド (135 mL, 1.5当量, 135 mmol)で処理する。添加が終わった後、溶液は室温で暖められ、3時間掻き混ぜる。次に、反応混合物は、- 78 ℃に再冷却され、乾燥メタノール(30 mL)で処理し、ゆっくりと室温で暖めて1.5 時間掻き混ぜる。次に、溶液は-78 ℃で再冷却され、注意深く10% aq HCl (50 mL)で急冷し、室温で暖めて１時間掻き混ぜる。(固体形)結果として産出した溶液に、水(500 mL) を注入し、エチル酢酸塩(3 X 700 mL)で抽出する。結合有機層は水、NaCl飽和水溶液で洗浄し、無水 MgSO4で乾燥させ、濾過し、空砲に濃縮する。粗灰製品は、10% エチル酢酸塩のヘプタン溶液に懸濁し、濾過して同じ溶液 (5 X 60 mL)で洗浄し、白い固形の4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール-ホウ素酸 (20.2 g, 77%)を産出する。
【０１７９】
ステップ3：1-ベンジル-5-ブロモ-3-ニトロ-lH-ピリジン-2-オン
【化２３】
2006525366.tif 000026
【０１８０】
5-ブロモ-3-ニトロ-ピリジン-2-オール(5.0 g, 22.8 mmol) と K2CO3(9.5 g, 3当量, 69 mmol) のDMF (25 mL)溶液を、ベンジル ブロミデ (4.3 g, 1.1 equiv , 25 mmol)で処理して50 ℃に暖める。一晩中掻き混ぜた後、溶液を水 (150 mL)に注入し エチル酢酸塩 (2 X 150 mL)で抽出する。結合有機層はNaCl飽和水溶液で洗浄し、無水 MgSO4で乾燥させ、濾過し、空砲に濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中に30-40%エチル酢酸塩)による精製は、蒼白く黄色いオイルのような1-ベンジル-5- ブロモ-3-ニトロ-lH-ピリジン-2-オン(5.56 g, 79%)を産出する。
【０１８１】
ステップ4：1-ベンジル-5-(4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-3-ニトロ-lH-ピリジン-2-オン
【化２４】
2006525366.tif 000027
【０１８２】
1-ベンジル-5-ブロモ-3-ニトロ-lH-ピリジン-2-オン (1.0 g, 3.24 mmol), 4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール-ホウ素酸 (932 mg, 3.24 mmol), K2C03 (1.34 g, 3当量, 9.7 mmol)のトルエン(15 mL), エタノール (10 mL) と水(5 mL)の溶液を、Pd (PPh3) 4 (125 mg)で処理する。一晩中 80 ℃ に熱した後、溶液は室温で放冷されて、結果として産出した固体は濾過され、エーテル (2 X 6 mL)で洗浄し、黄色い固形の1-ベンジル-5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-3-ニトロ- 1H-ピリジン-2-オン (1.53 g, 92%)を産出する。
【０１８３】
ステップ5：3-アミノ-1-ベンジル-5-(4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-lH-ピリジン-2-オン
【化２５】
2006525366.tif 000028
【０１８４】
1-ベンジル-5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-3-ニトロ-lH- ピリジン-2-オン (100 mg, 0.212 mmol) を、熱い50% エタノール DMF (8 mL)溶液に溶解して室温で放冷する。10% Pd- C (10 mg) を添加した溶液を、2時間の間60 psi H2のバー水素化器で振る。その結果産出した混合物は、水(30 mL) とエチル酢酸塩 (70 mL)で希釈され、エチル酢酸塩 (100 mL)で分離し抽出する。結合有機層は、NaClの飽和水溶液で洗浄され、無水 MgSO4で乾燥させ、濾過し空砲に濃縮し、更に良く精製しないで使用した黄色い固形のように3-アミノ-1-ベンジル-5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-1H- ピリジン-2-オンを産出する。
【０１８５】
ステップ6：N- [l-ベンジル-5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-2-オキソ-1, 2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-ショウ酸塩酸エチルエステル
【化２６】
2006525366.tif 000029
【０１８６】
3-アミノ-1-ベンジル-5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-lH-ピリジン-2-オン (250 mg, 0.565 mmol), トリエチアミン (0.24 mL, 3.0当量, 1.7 mmol)の ジクロロメタン(5 mL)溶液を0 ℃に冷やし、エチルクロロオキシラテ(0.10 mL, 1.1当量, 0.622 mmol)で処理する。10分後、反応混合物を室温で暖め、2時間掻き混ぜる。その結果産出した溶液は、部分的に濃縮され、その後フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタンの30-75% エチル酢酸塩) 精製され、N- [l-ベンジル-5- (4-ジベンゾフラン-4- イル-フェニール)-2-オキシ-1, 2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-ショウ酸塩酸エチルエステル (0.218 mg, 71%)を生成する。
【０１８７】
ステップ7：N- [l-ベンジル-5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-2-オキソ-1, 2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-ショウ酸塩酸
【化２７】
2006525366.tif 000030
【０１８８】
N- [l-ベンジル-5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)- 2-オキシ-1, 2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-ショウ酸塩酸 エチル エステル (110 mg, 0.203 mmol) の 1,4-ジオキサン (4 mL)溶液を、 NaOH (24 mg, 3当量, 0.6 mmol) で処理し室温で掻き混ぜる。4時間後、溶液を10% HClで pH < 5に酸化する。 その結果産出した沈殿物は、白い固形のエーテル (2 X 2 mL)で洗浄すると、N- [l-ベンジル-5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)- 2-オキシ-1, 2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-ショウ酸塩酸(102.4 mg, 99%)を生成する。Mp 220-223 ℃ ; Rf 0.63 (エチル酢酸塩に50% メタノール), 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 10.36 (s, 1 H), 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.20-7.99 (m, 5 H), 7.72, (dd, J1 = 10.2 Hz, J2 = 8.1 Hz, 4 H), 7.53-7.28 (m, 7 H), 5.28 (s, 2 H)) ; C32H22N205用 ESI- LCMS m/z :514; 515 (M + 1) +の発見
【０１８９】
例5
1-{4- [4- (4-クロロ-フェニール)-5- (4-エチル-フェニール)-チアゾール-2- イルカルバミル]-ベンゼンスルホニル}-ピロリジン-2-カルボン酸
【化２８】
2006525366.tif 000031
【０１９０】
Mp 289-292 ℃ ; Rf 0.08 (ジクロロメタンに20% メタノール)
【０１９１】
例6
4-ヒドロオキシ-N-第三-ブトキシカルボニル-プロリン メチルエステル
【化２９】
2006525366.tif 000032
【０１９２】
4-オキシプロリン(7.54 g, 42 mmol) とトリエチレミン (14.7 mL, 105 mmol) の50% 水性アセトン(50 mL) 溶液を、 0 ℃に冷やし、ジ-第三-ブチル ジカルボニル (10.1 g, 46.4 mmol)で処理する。添加が終了した後、反応混合物は16時間掻き混ぜられ、濃縮されて更に精製しないで使用できる固体のような10.5 g 粗 4-ヒドロオキシ-N-第三- ブトキシカルボニル-プロリンメチル エステルを産出する。純粋サンプルは、50% エチル酢酸塩のヘプタンで結晶化すると獲得できる。1H NMR (CDC13), 4.52 (b, 1 H), 4.41 (dd, J = 6,8 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.64 (dd, J = 1,8 Hz, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 2. 08 (m, 2 H), 1. 46 (s, 9 H).
【０１９３】
例7
4-(4'-ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニール-4-イルオキシ)-N-第三- ブトキシカルボニル-プロリン
【０１９４】
1.  4-メチルスルホニルオキシ-N-第三-ブトキシカルボニル-プリライン メチルエステル
【化３０】
2006525366.tif 000033
【０１９５】
4-ヒドロオキシ-N-第三-ブトキシカルボニル-プロリン メチルエステル (5.89 g, 24 mmol) と トリエチラミン (4 mL, 28.8 mmol) のジクロロメタン(80 mL)溶液を、0 ℃に冷やし、エチルスルホニル塩化物(2.1 mL)で処理する。追加で2時間掻き混ぜた後、反応混合物を2% HCl (20 mL)で酸化してジクロロメタン (3 x 20 mL)で抽出する。結合有機層は NaHC03飽和水溶液と NaCl飽和水溶液で継続的に洗浄され、MgSO4で乾燥させて濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(5% ヘプタンの5% エチル酢酸塩)による精製は、4-メチルスルホニルオキシ-N-第三-ブトキシカルボニル- プロリン メチルエステルを産出しました。1H NMR (CDCl3), 5.25 (m, 1 H), 4.41 (m, 1 H), 3.78 (m, 5 H), 3.06 (s, 3 H), 2.61 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H).
【０１９６】
2. 4-ブロモフェニールスルファニル-N-第三-ブトキシカルボニル-プロリン メチルエステル
【化３１】
2006525366.tif 000034
【０１９７】
4-メチルスルファニルオキシ-N-第三-ブトキシカルボニル-プロリンメチル エステル (2 g, 6.19 mmol) と 4-ブロモベンゼンチオール(1.17g, 6.19 mmol) のDMF (25 mL)溶液を、0 ℃に冷やし、Cs2CO3 (2.2 g, 6.8 mmol)で処理する。2時間室温で掻き混ぜた後、反応混合物を5% HCl (25 mL)で酸化する。分離後、水性層はメチル酢酸塩(3 x 25 mL) で抽出され、結合有機層は水、NaClの飽和水溶液で洗浄し、無水 MgSO4で乾燥させ、濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタンの5% エチル酢酸塩)による精製は、白い固形の4-（4'-ブロモフェニールスルホニル）-N-ブトキシカルボニル- プロリン メチル エステル(1.57g, 61%)を産出する。1H NMR (CDCl3), d 7.42 (m, 2 H), 7.24 (m, 2 H), 4.26 (ddd, J = 8,8, 24 Hz, 1 H), 3.92 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3. 59 (m, 1 H), 3. 36 (m, 1 H), 2. 60 (m, 1 H), 2. 03 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H).
【０１９８】
3. 4-(4'-ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニール-4-イルスルファニル)-N-第三- ブトキシカルボニル-プロリン  メチルエステル
【化３２】
2006525366.tif 000035
【０１９９】
4- (4'-ブロモフェニールスルホニル)-N-第三- プトキシカルボニル-プロリン メチル エステル (416 mg, 1 mmol), (4- ジベンゾフラン-4-イル-フェニール) ホウ酸 (302 mg, 1.05 mmol), Pd (PPh3)4(52 mg, 5% mol) のトルエン(10 mL)とエタノール(2.5 mL)溶液を、溶液が透明になるまで加熱し、その後 2 M K2CO3 (1.5 mL)で処理する。反応混合物を、2時間還流で熱し、室温まで放冷し、エチル酢酸塩 (100 mL)で希釈する。有機層を、2% aq HClとNaClの飽和水溶液で継続的に洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ペプタン中に2-10%エチル酢酸塩)で精製し、 4- (4'-ジベンゾフラン-4-イル-ジフェニール-4-イルスルファニル)-N-第三- プロキシカルボニル-プロリン メチル エステル (410 mg, 73%)を産出しました。 lH NMR (CDCl3), d 8. 01 (m, 3 H), 7. 95 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7. 73 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7.62 (m, 4 H), 7.41 (m 5 H), 4.37-4. 28 (m, 1 H), 4.01 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.69 (m, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 2.07 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H).LCMS 580 (M+ +1).
【０２００】
4. 4-(4'-ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニール-4-イルスルファニル)-N-第三- ブトキシカルボニル-プロリン
【化３３】
2006525366.tif 000036
【０２０１】
4- (4'-ジベンゾフラン-4-イル-ジフェニール-4- イルスルファニル) -N-第三-ブトキシカルボニル-プロリン メチル エステル (0.25 g, 0.44 mmol) の THF (2 mL) と メタノール (2 mL) 溶液を、0 ℃に冷やし、2 N KOH (1 mL)で処理する。1時間室温で掻き混ぜた後、溶液を10% HCl で pH 2 に酸化し、25mlのエチル酢酸塩で希釈する。分離後、水性層はメチル酢酸塩(3 x 15 mL) で抽出され、結合有機層を、MgSO4で乾燥させ、濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン中に2-5%のメタノール)による精製は、蒼黄色の固形の4- (4'-ジベンゾフラン-4-イル-ジフェニール-4-イルスルファニル)-N-第三- ブトキシカルボニル-プロリンe (120 mg, 50%)を生成する。1H NMR (CDC13), d 8.03 (m, 4 H), 7.80 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.80 (d, J = 9,2 H), 7.69 (d J = 9 Hz, 2 H), 7.47 (m, 5 H), 4.29 (t, J = 9 Hz, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.72 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H).LCMS 460 (M+ -100).
【０２０２】
例8
4-(4'-ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニール-4-イルオキシ)-N-第三- ブトキシカルボニル-プロリン
【０２０３】
1. 4-(4'-ブロモジファン-4-イルオキシ)-N-第三-ブトキシカルボニル-プロリン メチルエステル
【０２０４】
DEAD (1.6 mL, 9.8 mmol)のベンゼン(10 mL)溶液を、 4-ヒドロオキシ-N-第三- ブトキシカルボニル-プロリン メチルエステル(2.2 g, 8.97 mmol)の第二溶液に追加し、トリフェニールホスフィン (2.6 g, 9.87 mmol) のベンゼン (20 mL) と THF (5 mL)溶液を、0℃に冷す。添加が終了した後、反応混合物は、室温で暖められ、16時間掻き混ぜ、水(20 mL)で急冷し、エチル酢酸塩 (3 x 20 mL)で抽出する。結合有機層は NaHC03飽和水溶液と NaCl飽和水溶液で洗浄され、MgSO4で乾燥させて濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプトン中の5-25% エチル酢酸塩) は、白い固形の4- (4'-ブロモジファン-4-イルオキシ)-N-第三-ブトキシカルボニル-プロリン メチルエステル (3.2 g, 77%) を生成しました。lH NMR (CDC13), d 7.39 (m, 6 H), 6.84 (dd, J = 3,9 Hz, 2 H), 4.94 (m, 1 H), 4.46 (m, 1 H), 3.77 (m, 5 H), 2.51 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H).
【０２０５】
2. 4-(4'-ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニール-4-イルオキシ)-N-第三- ブトキシカルボニル-プロリン  メチルエステル
【化３４】
2006525366.tif 000037
【０２０６】
4- (4'-ブロモジファン-4-イルオキシ)-N-第三- プトキシカルボニル-プロリン メチル エステル (476 mg, 1 mmol), (4- ジベンゾフランホウ素酸 (222 mg, 1.05 mmol), Pd (PPh3) 4 (52 mg, 5% mol) のトルエン(10 mL)とエタノール(2.5 mL)溶液を、溶液が透明になるまで加熱し、その後 2 M K2CO3 (1.5 mL)で処理する。反応混合物は、2時間還流で熱せられ、室温まで冷やされ、エチル酢酸塩 (100 mL)で希釈する。有機層は、2% aq HClとNaClの飽和水溶液で継続的に洗浄され、MgSO4で乾燥し、濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘプトン中に2-10%のメチル酢酸塩)による精製は、泡のような4- (4'-ジベンゾフラン-4-イル-ジフェニール-4-イルオキシ)-N-第三- ブトキシカルボニル-プロリンメチルエステル (423 mg, 75%)を生成する。1H NMR (CDC13), d 7.97 (m, 4 H), 7.71 (dd, J = 1,8 Hz, 2 H), 7.62 (m, 4 H), 7.45 (m, 3 H), 6.90 (dd, J = 1,9 Hz, 2 H), 4.96 (m, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 3.78 (m, 5 H), 2.52 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H).LCMS 464 (M+ -100).
【０２０７】
3. 4-(4'-ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニール-4-イルオキシ)-N-第三- ブトキシカルボニル-プロリン
【０２０８】
4- (4'-ジベンゾフラン-4-イル-ジフェニール-4- イルオキシ) -N-第三-ブトキシカルボニル-プロリンメチルエステル (400 mg, 0.71 mmol) の THF (3 mL) と メタノール (2 mL) 溶液を、0 ℃に冷やし、2 N KOH (1.25 mL)で処理する。1時間室温で掻き混ぜた後、溶液は10% HCl で pH 2 に酸化し、25mlのエチル酢酸塩で希釈する。分離後、水性層をメチル酢酸塩(3 x 25 mL) で抽出し、結合有機層は、MgSO4で乾燥させ、濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン中に2-5%のメタノール)による精製は、蒼黄色の固形の4- (4'-ジベンゾフラン-4-イル-ジフェニール-4-イルオキシ)-N- ブトキシカルボニル-プロリン (320 mg, 82%)を生成する。0.320g (yield 82.1 %). lH NMR (DMSO-d6), d 8.16 (dd, J = 8,12 Hz, 2 H), 7.98 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.80 (m, 6 H), 7.47 (m, 3 H), 6.97 (d, J = 9 Hz, 2 H), 5.08 (m, 1 H), 4.29 (t, J = 9 Hz, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 3.42 (dd, J = 6,9 Hz, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 2.20 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H).LCMS 450 (M+-100).
【０２０９】
例9
[[5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-チオフェン-2-スルホニル]- (3- トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-酢酸
【化３５】
2006525366.tif 000038
【０２１０】
白い固体として分離する。Rf 0.20 (10% メタノール-90% メチレン塩化物) ; 1H NMR (DMSO-d6) 8.18 (t, J= 7.2Hz, 2H), 8.02 (d, J= 8.7Hz, 2H), 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.67 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 7.63-7. 40 (m, 7H), 4.64 (s, 2H), 4.64 (s, 2H).
【０２１１】
例10
4- [1- (4, 6-ビス-ジメチルアミノ- [1, 3, 5]-トリアジン-2-イル)-5-ブロモ-lH- インドール-3-イル]-4-オキソ-酪酸
【０２１２】
4- (5-ブロモ-lH-インドール-3-イル)-4-オキソ酪酸(148 mg, 0.5 mmol) の無水ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液を、 ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液中のナトリウム水素化物(95%, 50 mg, 2.0 mmol)の攪拌懸濁液に滴状で追加する。30分後、N2, N2, N4, N4-テトラメチル-6-クロロ- [1, 3, 5]- トリアジン-2,4-ジアミン (100 mg, 0.5 mmol) のジメチルホルムアミド(5 mL)溶液を滴加する。反応混合物を、16時間70℃で掻き混ぜ、室温で冷やし、それから注意深く水 (20 mL)に注入し、pH 4に 0.5N 塩化水素酸で酸化し、エチル酢酸塩(3 x 25 mL)で濃縮する。結合抽出物は水、塩水で洗浄され、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し空砲に濃縮する。 フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の5% メタノール)による精製は、白い固形の純度のある化合物を提供する。(111 mg, 48%), Rf:0.40 (ジクロロメタン中の10% メタノール); 1H NMR (DMSO-d6,300 MHz) d 8.96 (1H, s, ArH), 8.55 (1H, d, J = 9 Hz, ArH), 8.33 (1H, d, J = 2 Hz, ArH), 7.47 (1H, dd, J = 9,2 Hz, ArH), 3.22 (2H, t, J = 7 Hz, CH2), 3.18 (6H, s, 2 x Me), 3.12 (6H, s, 2 x Me), 2.59 (2H, t, J = 7 Hz, CH2) ; C19H21BrN6O3 461.318をもとに計算されたESI-LCMS e/z , 461 [M+H (79Br)] +, 463 [M+H (8lBr)] +, 483 [M+Na (79Br)] +, 485 [M+Na (8lBr)] +の発見.
【０２１３】
例11
4- {5-ブロモ-l- [4- (3, 4-ジヒドロ-lH-イソキノリン-2-イル)-6- ピロリジン-1-イル- [1, 3, 5]-トリアジン-2-イル)-lH-インドール-3-イル]-4-オキソ- 酪酸
【化３６】
2006525366.tif 000039
【０２１４】
4- (5-ブロモ-lH-インドール-3-イル)-4-オキソ酪酸(148 mg, 0.5 mmol) の無水ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液を、ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液中のナトリウム水素化物(95%, 50 mg, 2.0 mmol)の攪拌懸濁液に滴加する。30分後、1- (4-クロロ-6-テトラヒドロ-lH-ピロール-1-イル- [1, 3, 5]- トリアジン-2-イル)-1, 2,3, 4-テトラヒドロキノリン (158 mg, 0.5 mmol) のジメチルホルマミド(5 mL)溶液を、滴加する。反応混合物は、16時間70℃で掻き混ぜられ、室温で冷やされ、それから注意深く水 (20 mL)に注がれ、pH 4に 0.5N 塩化水素酸で酸化され、エチル酢酸塩(3 x 25 mL)で濃縮される。結合抽出物を水、塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し空砲に濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の5% メタノール)による精製は、白い固形のタイトル化合物を産出する。(221 mg, 77 %), Rf:0.30 (ジクロロメタン中の10% メタノール) ; 1H NMR (THF-d8, 300 MHz) d 8.78 (1H, s, ArH), 8.43 (1H, d, J = 9 Hz, ArH), 8.36 (1H, d, J = 2 Hz, ArH), 7.77 (lH, d, J = 9 Hz, ArH), 7.20 (1H, dd, J = 9,2 Hz, ArH), 7.08 (1H, t, J = 7 Hz, ArH), 7.02 (1H, d, J = 7 Hz), 6.92 (1H, t, J = 7 Hz, Ar-H), 3.98 (2H, t, J = 6 Hz, CH2N), 3.45 (4H, br s, 2 x CH2N), 3. 06 (2H, t, J = 6 Hz, CH2CO), 2. 78 (1H, s, CHHN), 2.72 (2H, t, J = 7 Hz, CH2CO), 2.64 (1H, s, CHHN), 2.56 (2H, t, J = 7 Hz, CH2), 1.92 (4H, m, CH2CH2) ; ESI- LCMS e/z calculated for C28H27BrN603575.464, found 575 [M+H (79Br)] +, 577 [M+H (8lBr)] +, 597 [M+Na (78Br)]+, 599 [M+Na (8lBr)] +.
【０２１５】
例12
4- 5-クロロ-1- [4- (2, 3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-6-ビベリジン-1-イル- [1, 3, 5]-トリアジン-2-イル]-lH-インドール-3-イル}-4-オキソ-酪酸
【０２１６】
インドリン(0.967 mL, 8.63 mmol)を、ナトリウム水素化物(207 mg, 8.63 mmol)の溶液に加え、0℃ のフレーム乾燥フラスコ中の無水テトラヒドロフラン (15 mL)を窒素大気下で攪拌する。ガスの発生が終わってから15分間、シアヌル酸塩化物を(1.59 g, 8.63 mmol)、固形で加え、反応物は周囲の気温で暖められ窒素下で掻き混ぜられる。終了時点で (ヘプタン中のTLC 20% エチル酢酸塩) 反応混合物を、水で急冷し、エチル酢酸塩(3x)で抽出する。結合抽出物を水と塩水で連続して洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し空砲に濃縮する。
【０２１７】
1- (4, 6-ジクロロ- [1, 3, 5]-トリアジン-2-イル)-2, 3-ジヒドロ-lH- インドール (259 mg, 0.970 mmol) を、固形でテトラヒドロフラン (10 mL)中のビベリジン(0.096 mL, 0.970 mmol) とトリエチラミン(0.203 mL, 1.45 mmol)の攪拌溶液に加える。終了時点で (ヘプタン中のTLC 30% エチル酢酸塩），反応混合物を、水で急冷し、エチル酢酸塩(3x)で抽出する。結合抽出物を水と塩水で連続して洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し空砲に濃縮する。
【０２１８】
1- (4-クロロ-6-ビベリジン-1-イル- [1,3, 5]-トリアジン-2-イル)-2, 3-ジヒドラ-lH-インドール (97 mg, 0.307 mmol), 4- (5-クロロ-lH-インドール-3-イル)-4-オキソ-酪酸 2- トリメチルシラニル-エチルエステル (108 mg, 0.307 mmol), カリウム炭酸塩 (85 mg, 0.614 mmol) と DMAP (4 mg, 0.0307mmol) のアセトニトリル(30 mL)の反応混合物を、80℃の封印チューブないで掻き混ぜる。終了時点で (ヘプタン中のTLC 30% エチル酢酸塩), 反応混合物を、水で急冷し、エチル酢酸塩(3x)で抽出する。結合抽出物を、水と塩水で連続的に洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、空砲で濃縮してフラッシュクロマトグラフィー(Si02; 溶離液としてヘプタン中に20% のエチル酢酸塩)によって精製する。
【０２１９】
4-[5-クロロ-1- [4- (2, 3-ジヒドロ- インドール-1-イル)-6-ビベリジン-1-イル- [1, 3, 5]-トリアジン-2-イル]-lH-インドール-3- イル}-4-オキソ-酪酸 2-トリメチルシラニル-エチル エステル (0.198 g, 0.314 mmol)のジクロロメタン(3 mL)攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸(0.25 mL, 3.25 mmol)を加える。終了時点で(ジクロロメタン中にTLC 5%のメタノール), 溶液は空胞で濃縮し、白い固形の純度のある混合物を産出する。Rf 0.21 (ジクロロメタン中に5% のメタノール) ; 1H NMR (THF- d8,300 MHz) d 9.04 (1H, s, ArH), 8.73 (1H, d, J = 9 Hz, ArH), 8.39 (1H, d, J = 2 Hz, ArH), 8.34 (1H, d, J = 7 Hz, ArH), 7.32 (1H, dd, J = 9,2 Hz, ArH), 7.23-7. 16 (2H, m, ArH), 6. 95 (1H, t, J = 7 Hz, ArH), 4. 40 (2H, m, CH2), 3. 97 (4H, m, CH2), 3.28-3. 18 (4H, m, CH2, CH2), 2.71 (2H, t, J = 6 Hz, CH2), 1.75-1. 65 (6H, m, NCH2) ; C28H27C1N603530.183をもとに計算されたESI-LCMS e/z , 531 (M+H)+, 553 (M+Na)+の発見.
【０２２０】
例13
4- 5-クロロ-1- [4- (2, 3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-6-ピロリジン-1-イル- [1, 3, 5]-トリアジン-2-イル]-lH-インドール-3-イル}-4-オキソ-酪酸
【０２２１】
4-｛5-クロロ-1- [4- (2, 3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-6-ピロリジン-1-イル- [1, 3, 5]-トリアジン-2-イル]-lH-インドール-3-イル}-4-オキソ-酪酸を、ピロリジンがビベリジンに置換されることを除いては前に記述した類似方法で調合する。Rf 0.19 (ジクロロメタン中に5%のメタノール); 1H NMR (DMSO-d6,300 MHz) d 8.90 (1H, s, ArH), 8.59 (1H, d, J = 9 Hz, ArH), 8. 26 (1H, d, J = 7 Hz, ArH), 8.13 (1H, s, ArH), 7.33 (1H, dd, J = 9,2 Hz, ArH), 7.23-7. 16 (2H, m, ArH), 6.96 (1H, t, J = 7 Hz, ArH), 4.19 (2H, m, CH2), 3.55 (4H, m, CH2), 3.18-3. 06 (4H, m, CH2), 2.56 (2H, m, CH2), 1.93 (4H, m, CH2) ; C27H25C1N603 516.168をもとに計算されたESI-LCMS e/z , 517 (M+H)+, 539 (M+Na)+の発見.
【０２２２】
例14
4- 5-クロロ-1- [4- (5-フルオロ-2, 3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-6-ピロリジン-1-イル- [1, 3, 5]-トリアジン-2-イル]-lH-インドール-3-イル}-4-オキソ-酪酸
【０２２３】
4-｛5-クロロ-1- [4- (5-フルオロ-2, 3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-6-ピロリジン-1-イル- [1, 3, 5]-トリアジン-2-イル]-lH-インドール-3-イル}-4-オキソ-酪酸を、5-フルオロインドリンがインドリンに置換し、ピロリジンがビベリジンに置換されることを除いては前に記述した類似方法で調合する。Rf 0.26 (ジクロロメタン中に5%のメタノール) ; 1H NMR (DMSO-d6,300 MHz) d 8.87 (1H, s, ArH), 8.55 (1H, d, J = 9 Hz, ArH), 8.17 (1H, m, ArH), 8.11 (1H, s, ArH), 7.31 (1H, dd, J = 9, 2 Hz, ArH), 7.06 (1H, d, J = 8 Hz, ArH), 6.98 (1H, td, J = 9, 2 Hz, ArH), 4.19 (2H, m, CH2), 3.53 (4H, m, CH2), 3.16-3. 07 (4H, m, CH2), 2.56 (2H, m, CH2), 1.92 (4H, m, CH2) ; C27H24C1FN603 534.158をもとに計算されたESI-LCMS e/z , 535 (M+H)+, 557 (M+Na)+の発見.
【０２２４】
例15
4-｛5-クロロ-1- [4- (5-フルオロインドール-1-イル)-6-ピロリジン-1-イル- [1, 3, 5]-トリアジン-2-イル]-lH-インドール-3-イル}-4-オキソ-酪酸
【０２２５】
4-｛5-クロロ-1- [4- (5-フルオロ-インドール-1-イル)-6-ピロリジン-1-イル- [1, 3, 5]-トリアジン-2-イル]-lH-インドール-3-イル}-4-オキソ-酪酸を、5-フルオロインドリンがインドリンに置換し、ピロリジンがビベリジンに置換されることを除いては前に記述した類似方法で調合する。Rf 0.21 (ジクロロメタン中に5%のメタノール) ; 1H NMR (THF-d8,300 MHz) d 9.04 (1H, s, ArH), 8.75-8.68 (2H, m, ArH), 8.41-8.36 (2H, m, ArH), 7.32-7.26 (2H, m, ArH), 7.06 (1H, td, J = 9,2 Hz, ArH), 6.69 (1H, d, J = 4 Hz, ArH), 3.74 (4H, m, CH2), 3.24 (2H, t, J = 6 Hz, CH2), 2.70 (2H, t, J = 6 Hz, CH2), 2.08 (4H, m, CH2) ; C27H22C1FN603532.143をもとに計算されたESI- LCMS e/z , 533 (M+H)+, 555 (M+Na)+の発見.
【０２２６】
例16
4- {5-クロロ-l- [4- (3, 4-ジヒドロ-lH-イソキノリン-2-イル)-6-(3, 4- ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)- [1, 3, 5]-トリアジン-2-イル)-lH-インドール-3-イル]-4-オキソ- 酪酸
【０２２７】
4-｛5-クロロ-4- [4- (3, 4-ジヒドロ-lH-イソキノリン-2-イル)-6- (3, 4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-[1, 3, 5]-トリアジン-2-イル]-lH-インドール-3-イル}-4-オキソ-酪酸を、1,2, 3,4- テトラヒドロキノリン がインドリンに置換し、1,2, 3,4- テトラヒドロイソキノリンがビベリジンに置換されることを除いては前に記述した類似方法で調合する。Rf 0.31 (ジクロロメタン中に5%のメタノール) ; 1H NMR (THF-d8, 300 MHz) d 8.94 (1H, s, ArH), 8.54 (1H, t, J = 8 Hz, ArH), 8.26 (1H, d, J = 2 Hz, ArH), 7.78 (1H, d, J = 5 Hz, ArH), 7.16-6. 96 (8H, m, ArH), 4.96 (1H, s, CHH), 4.88 (1H, s, CHH), 4.12-3. 99 (4H, m, CH2), 3.14 (2H, t, J = 7 Hz, CH2), 2.90 (2H, m, CH2), 2.73 (2H, t, J = 7 Hz, CH2), 2. 60 (2H, t, J = 7 Hz, CH2), 1.95 (2H, m, CH2) ; C33H29ClN603592.199をもとに計算されたESI-LCMS e/z , 593 (M+H)+, 615 (M+Na)+の発見
【０２２８】
例17
4-｛5-クロロ-1- [4- (3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-6-(4-フェニール- ビベラジン-1-イル)- [1, 3, 5]-トリアジン-2-イル]-lH-インドール-3-イル}-4-オキソ-酪酸
【化３７】
2006525366.tif 000040
【０２２９】
4-｛-5-クロロ-1- [4- (3, 4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-6-(4- フェニール-ピペラジン-1-イル)- [1, 3, 5]-トリアジン-2-イル]-lH-インドール-3-イル}-4-オキソ-酪酸を、1,2, 3,4-テトラヒドロキノリンがインドリンに置換し、4-フェニールピペラジンがビベリジンに置換されることを除いては前に記述した類似方法で調合する。Rf 0.32 (ジクロロメタン中に5%のメタノール); 1H NMR (THF-d8,300 MHz) d 9.04 (1H, s, ArH), 8.61 (1H, d, J = 9 Hz, ArH), 8.36 (1H, d, J = 2 Hz, ArH), 7.85 (1H, d, J = 8 Hz, ArH), 7.26-6. 97 (8H, m, ArH), 6.80 (1H, t, J = 8 Hz), 4.18-4. 06 (6H, m, CH2), 3.28-3. 21 (6H, m, CH2), 2.83 (2H, t, J = 7 Hz, CH2), 2. 69 (2H, t, J = 7 Hz, CH2), 2.05 (2H, m, CH2); C34H32ClN703 621.226をもとに計算されたESI-LCMS e/z, 622 (M+H)+, 644 (M+Na)+ +の発見.
【０２３０】
例18
4- 5-クロロ-1- [4- シクロペンチルオキシ-6- (3, 4-ジヒドロ-2H-キノリン-l- イル) [1, 3, 5]-トリアジン-2-イル]-lH-インドール-3-イル}-4-オキソ-酪酸
【０２３１】
シクロペンタノール (0.080 mL, 0.886 mmol) を、ナトリウム水素化物(0.021 g, 0.886 mmol)の溶液に加え、0℃ のフレーム乾燥フラスコ内の無水テトラヒドロフラン (15 mL)を、窒素大気下で攪拌する。ガスの発生が終わった後15分間、1- (4, 6-ジクロロ-[1,3, 5]-トリアジン-2-イル)- 1,2, 3,4-テトラヒドロ-キノリン (0.249 g, 0.886 mmol）を、例5で調合したように、固形で加え、反応物を周囲の気温に暖め、窒素下で掻き混ぜる。終了時点で (ヘプタン中のTLC 20% エチル酢酸塩), 反応混合物を、水で急冷し、エチル酢酸塩(3x)で抽出する。結合抽出物を水と塩水で連続して洗浄され、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し空砲に濃縮する。
【０２３２】
前に概要を述べたように、1- (4-クロロ-6-シクロペンチルオキシ- [1,3, 5]-トリアジン-2-イル)-1, 2,3, 4−テトラヒドロ−キノリンと共に4-(5-クロロ-lH-インドール-3-イル)-4-オキソ-酪酸 2-トリメチルシラニル-エチルエステルのアリール化とその後の加水分解はタイトル化合物を生成する。Rf 0.30 (ジクロロメタン中に5%のメタノール) ; 1H NMR (DMSO-d6,300 MHz) d 8.97 (1H, s, ArH), 8.55 (1H, d, J = 9 Hz, ArH), 8.18 (1H, d, J = 2 Hz, ArH), 7.81 (1H, d, J = 8 Hz, ArH), 7.35-7.10 (4H, m, ArH), 5.44 (1H, m, CH), 4.08 (2H, t, J = 6 Hz, CH2), 3.22 (2H, t, J = 6 Hz, CH2), 2.78 (2H, t, J = 6 Hz, CH2), 2.58 (2H, t, J = 6 Hz, CH2),2.01-1.61 (10H, m, CH2) ; C29H28ClN504545.183をもとに計算されたESI-LCMS e/z, 546 (M+H)+, 568 (M+Na)+ +の発見.
【０２３３】
例19
4- 5-クロロ-1- [4- (3, 4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-6-フェニール- [1, 3, 5]-トリアジン-2-イル]-lH-インドール-3-イル}-4-オキソ-酪酸
【化３８】
2006525366.tif 000041
【０２３４】
窒素大気下で攪拌されたフレーム乾燥チューブで1M フェニールマグネシウムブロミデのテトラヒドロフラン(1.00 mL, 1.00 mmol)溶液を窒素大気下で掻き混ぜ、テトラヒドロフラン (25 mL)で希釈する。テトラヒドロフラン(1.00 mL, 1.00 mmol)に1M ZnC12を加える。窒素大気下の周囲気温で0.5時間攪拌した後、1- (4, 6- ジクロロ- [1, 3, 5]-トリアジン-2-イル)-1, 2,3, 4-テトラヒドロ-キノリン(0.281 g, 1.00 mmol) と テトラキス- (トリフェニールホスフィン) パラジウム (0) (0.069 mg, 0.060 mmol)が加えられ、反応混合物を、90℃の密閉チューブ内で攪拌する。終了時点で(HPLC control), 反応混合物を、空胞で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2；溶離液としてヘプタン中に1%のエチル酢酸塩)で精製する。
【０２３５】
前に概要を述べたように、1- (4-クロロ-6- フェニール- [1,3, 5]-トリアジン-2-イル)-1, 2,3, 4−テトラヒドロ−キノリンと共に4-(5-クロロ-lH-インドール-3-イル)-4-オキソ-酪酸 2-トリメチルシラニル-エチルエステルのアリール化とその後の加水分解はタイトル化合物を生成する。Rf 0.34 (ジクロロメタン中に5%のメタノール) ; 1H NMR (THF-d8,300 MHz) d 9.21 (1H, s, ArH), 8.72 (1H, m, ArH), 8.59 (2H, d, J = 7 Hz, ArH), 8.39 (1H, d, J = 2 Hz, ArH), 7.95 (1H, d, J = 8 Hz, ArH), 7.62-7. 51 (3H, m, ArH), 7.35-7.15 (4H, m, ArH), 4.32 (2H, t, J = 6 Hz, CH2), 3.30 (2H, t, J = 7 Hz, CH2), 2.88 (2H, t, J = 6 Hz, CH2), 2.72 (2H, t, J = 7 Hz, CH2), 2.13 (2H, m, CH2) ; C30H24ClN503537.157をもとに計算されたESI-LCMS e/z, 538 (M+H)+, 560 (M+Na)+の発見.
【０２３６】
例20
4- [l- (4-ブロモベンジル)-5-クロロ-lH-インドール-3-イル]- 4-オキソ-酪酸
【０２３７】
メチル- (5-クロロ-lH-インドール-3-イル)-4-オキソ- 酪酸塩 (650 mg, 2.45 mmol)の無水テトラヒドロフラン(25 mL)溶液を、 テトラヒドロフラン(10 mL)中のナトリウム水素化物(95%, 68 mg, 2.7 mmol)の攪拌懸濁液に滴加する。30分後、4-ブロモベンジル 臭化物 (675 mg, 2.7 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL)溶液を加え、合成された溶液を、50℃で2時間掻き混ぜ、室温で冷やし、次に注意深く水(20 mL)に注入し、pH 4 に0.5N 塩酸で酸化し、エチル酢酸塩(3 x 25 mL)で抽出する。結合抽出物を水、塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し空砲に濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘプタン中に50 %のエチル酢酸塩) による精製は、無色のオイルのようなメチルエステル, メチル-4- [1- (4-ブロモベンジル)-5-クロロ-lH-インドール-3- イル]-4-オキソ-酪酸塩を産出する。
【０２３８】
2N ナトリウム水酸化合物の溶液(0.21 mL, 0.42 mmol)を、メチルl-4- [1- (4- ブロモベンジル)-5-クロロ-lH-インドール-3-イル]-4-オキソ-酪酸塩 (59 mg, 0.14 mmol) のテトラヒドロフラン(5 mL) とメタノール(1 mL)の攪拌溶液に滴加する。澄んだ反応混合物を、反応が終了するまで (TLC コントロール)室温で掻き混ぜ、それから水 (10 mL)で希釈し、2N塩酸でpH 3に酸化する。反応混合物を、エチル酢酸塩(2 x 20 mL)で抽出する。結合抽出物を水、塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し空砲に濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる製品の精製は、溶離液として5%メタノールのメチレン塩化物を使用して、白い固形のタイトル化合物を産出する。(56 mg, 95%)Rf:0.30 (ジクロロメタン中に5%のメタノール) ; 1H NMR (DMSO- d6,300 MHz) d 12.1 (1H, br s, OH), 8.67 (1H, s, ArH), 8.13 (1H, d, J = 2 Hz, ArH), 7.52 (3H, m, ArH), 7.24 (3H, m, ArH), 5.48 (2H, s, CH2N), 3.12 (2H, t, J = 7 Hz, CH2CO), 2.57 (2H, t, J = 7 Hz, CH2CO).
【０２３９】
例21
4- [5-クロロ-l- (4-ベンゾフラン-4-イル)-lH-インドール-3-イル]-4-オキソ-酪酸
【０２４０】
1. メチル4- [5-クロロ-l- (4-ベンゾフラン-4-イル)-lH-インドール-3-イル]-4-オキソ-酪酸塩
【化３９】
2006525366.tif 000042
【０２４１】
ジベンゾフラン-4-ホウ素酸 (144 mg, 0.68 mmol) のメタノール(5 mL)溶液を、メチル-4- [1- (4-ブロモベンジル)-5-クロロ-lH-インドール-3-イル]-4-オキソ- 酪酸塩 (250 mg, 0.57 mmol) とテトラキス- (トリフェニールホスフィン) パラジウム(0) (33 mg, 5 mol%) のトルエン(20 mL)攪拌溶液に加える。2N ナトリウム炭酸塩 (0.6 mL, 1.2 mmol) を加え、反応は終了するまで((TLC コントロール)90℃ (オイル入浴温度) で 2-3時間熱せられる。反応混合物を室温で放冷し、水とジエチルエーテルの間で分割させる。各相は、ジエチルエーテル (2 x 20 mL)で更に抽出された水性相を分離する。結合抽出物を、水と塩水で洗浄する。エーテル溶液を、無水MgSO4で乾燥し、濾過して空胞で濃縮し、白い固形のメチル-4- [5-クロロ-l- (4- ジベンゾフラン-4-イル)-lH-インドール-3-イル]-4-オキソ-酪酸塩 (253 mg, 85 %) を産出しました。; Rf:0.3 (ヘプタン中に30%のエチル酢酸塩); 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.40 (1H, s, ArH), 7.95 (4H, m, ArH), 7.58 (2H, m, ArH), 7.42 (4H, m, ArH), 7.06-7. 38 (6H, m, ArH), 5.42 (2H, s, CH2N), 3.72 (3H, s), 3.12 (2H, t, J = 7 Hz, CH2CO), 2.77 (2H, t, J = 7 Hz, CH2CO).
【０２４２】
2. 4- [5-クロロ-l- (4-ベンゾフラン-4-イル)-lH-インドール-3-イル]-4-オキソ-酪酸
【化４０】
2006525366.tif 000043
【０２４３】
2N ナトリウム水酸化合物の溶液(0.75 mL, 1.50 mmol)を、メチルl-4- [5- クロロ-１-(4-ジベンゾフラン-4-イル)-lH-インドール-3-イル]-4-オキソ-酪酸塩 (253 mg,0.48 mmol) のテトラヒドロフラン(10 mL) とメタノール(2 mL)の攪拌溶液に滴加する。澄んだ反応混合物を、反応が終了するまで (TLC コントロール)室温で掻き混ぜ、それから水 (10 mL)で希釈し、2N 塩酸でpH 3に酸化する。反応混合物を、エチル酢酸塩(2 x 20 mL)で抽出する。結合抽出物を水、塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し空砲に濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる製品の精製は、 溶離液として5%メタノールのメチレン塩化物を使用して、白い固形のタイトル化合物を産出する。 (241 mg, 95%)Rf:0.35 (ジクロロメタン中に5%のメタノール); 1H NMR (THF- d8, 300 MHz) 6 8.37 (1H, d, J = 2 Hz, ArH), 8.32 (1H, s, ArH), 8.02 (1H, d, J = 8 Hz, ArH), 7.97 (1H, d, J = 8 Hz, ArH), 7.87 (2H, d, J = 8 Hz, ArH), 7.58 (2H, m, ArH), 7.32-7. 46 (6H, m, ArH), 7.15 (1H, d, J = 8 Hz, ArH), 5. 52 (2H, s, CH2N), 3. 20 (2H, t, J = 7 Hz, CH2CO), 2.67 (2H, t, J = 7 H2, CH2CO) ; C31H22ClNO4 507.971をもとに計算されたESI- LCMS e/z , 508 [M+H (35Cl)]+, 510 [M+H (37C1)]+, 530 [M+Na (35C1)]+, 532 [M+Na (37C1)]+の発見.
【０２４４】
例22
4- [5-クロロ-l- (6-ジベンゾフラン-4-イル-ピリジン-3-イルメチル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-酪酸
【０２４５】
1. メチル-4- [5-クロロ-l-(6-ジベンゾフラン-4-イル-ピリジン-3-イルメチル)-lH-インドール-3-イル]-4-オキソ-酪酸塩
【０２４６】
メチル- (5-クロロ-lH-インドール-3-イル)-4-オキソ-酪酸塩 (520 mg, 1.96 mmol) の無水テトラヒドロフラン(25 mL)溶液を、 テトラヒドロフラン(10 mL)中のナトリウム水素化物(95%, 55 mg,2.16mmol)の攪拌懸濁液に滴加する。30分後、2-クロロ-5-(クロロメチル) ピリジン (350 mg, 2.16 mmol) のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液を加え、合成された溶液を、50℃で2時間掻き混ぜ、室温で放冷し、次に注意深く水(20 mL) を注入し、pH 4 に0.5N 塩酸で酸化し、エチル酢酸塩(3 x 25 mL)で抽出する。結合抽出物を水、塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し空砲に濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘプタン中に50 %のエチル酢酸塩) による精製は、無色のオイルのようなメチルエステル、メチル-4- [5-1- (6-クロロピリジン-3- イルメチル)-lH-インドール-3- イル]-4-オキソ-酪酸塩(667 mg, 87%)を産出する。
【０２４７】
ジベンゾフラン-4-ホウ素酸 (422 mg, 1.98mmol) のメタノール(10 mL)溶液を、メチル-4- [5-1−(6-クロロピリジン-3-イルメチル)-lH-インドール-3-イル]-4-オキソ-酪酸塩 (650 mg, 1.66mmol) と テトラキス- (トリフェニールホスフィン) パラジウム(0) (72 mg, 5 mol%) のトルエン(40 mL)攪拌溶液に加える。2N ナトリウム炭酸塩 (1.66 mL, 3.32 mmol) を加え、反応は終了するまで(TLC コントロール)90℃ (オイル入浴温度) で 2-3時間熱せられる。反応混合物を室温で放冷し、水とジエチルエーテルの間で分離させる。相は分離され、水性相はジエチルエーテル (2 x 30 mL)で更に抽出される。結合抽出物を、水と塩水で洗浄する。エーテル溶液を、無水MgSO4で乾燥し、濾過して空胞で濃縮し、白い固形のメチル-4- [5-クロロ-l- (6- ジベンゾフラン-4-イル-ピリジン-3-エルメチル)-lH-インドール-3-イル]-4-オキソ-酪酸塩 (713 mg, 82 %) を産出する。；Rf:0.5 (ヘプタン中に50%のエチル酢酸塩) ; 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.71 (1H, s, ArH), 8.41 (2H, m, ArH), 8.27 (1H, d, J = 8 Hz, ArH), 8.00 (2H, m, ArH), 7.89 (2H, s, ArH), 7.44-7. 58 (4H, m, ArH), 7.39 (2H, m, ArH), 5.43 (2H, s, CH2N), 3.71 (3H, s OMe), 3.21 (2H, t, J = 7 Hz, CH2CO), 2.80 (2H, t, J = 7 Hz, CH2CO) ; C31H23ClN 204 522.980をもとに計算されたESI-LCMS e/z , 523 [M+H (35C1)]+, 525 [M+H (37C1)]+, 545 [M+Na (35C1)]+, 547 [M+Na (37C1)]+の発見.
【０２４８】
例23
4- [5-クロロ-l- (6-ジベンゾフラン-4-イル-ピリジン-3-イルメチル)-1H- インドール-3-イル]-4-オキソ-酪酸
【化４１】
2006525366.tif 000044
【０２４９】
2N ナトリウム水酸化合物の溶液(1.45 mL, 2.9 mmol)を、メチルl-4- [5- クロロ-１-(6-ジベンゾフラン-4-イル-ピリジン-3-エルメチル)-lH-インドール-3-イル]-4-オキソ-酪酸塩 (500 mg,0.95 mmol) のテトラヒドロフラン(10 mL) とメタノール(2 mL)の攪拌溶液に滴加する。澄んだ反応混合物を、反応が終了するまで(TLC コントロール)室温で掻き混ぜ、それから水 (10 mL)で希釈させ、2N 塩酸でpH 3に酸化する。反応混合物を、エチル酢酸塩(2 x 20 mL)で抽出する。結合抽出物を水、塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し空砲に濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる製品の精製は、溶離液として5%メタノールのメチレン塩化物を用いて、白い固形のタイトル化合物を産出する。 (475 mg, 98%)Rf:0.35 (ジクロロメタン中に10%のメタノール); 1H NMR (DMSO-d6,300 MHz) d 8.82 (1H, d, J = 2 Hz, ArH), 8.76 (1H, s, ArH), 8.31 (1H, d, J = 8 Hz, ArH), 8.18 (4H, m, ArH), 7.88 (1H, dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 7.72 (2H, d, J = 9 Hz, ArH), 7.50 (2H, q, J = 6 Hz, ArH), 7.40 (1H, t, J = 7 Hz, ArH), 7.27 (1H, dd, J = 8,2 Hz, ArH), 5.65 (2H, s, CH2N), 3.16 (2H, t, J = 7 Hz, CH2CO), 2.59 (2H, t, J = 7 Hz, CH2CO) ; C30H21ClN204508.950をもとに計算されたESI-LCMS e/z , 509 [M+H (35Cl)]+, 511 [M+H (37Cl)+, 531 [M+Na (35Cl)]+, 533 [M+Na (37Cl)]+の発見.
【０２５０】
例24
4- [5-クロロ−l−[2,6−ジフェニール-ピリジン-4-イルメチル)-1H- インドール-3-イル]-4-オキソ酪酸
【０２５１】
1. エチル-2,6-ジフェニール-イソニコチン酸塩
【０２５２】
フェニールホウ素酸 (915 mg, 7.50 mmol)のメタノール (15 mL) 溶液を、エチル-2,6-ジクロロ-イソニコチン酸塩 (750 mg, 3.41 mmol) とテトラキス-(トリフェニールホスフィン)-パラジウム (0) (197 mg, 5 mol%) のトルエン(60 mL)の攪拌溶液に加える。2N ナトリウム炭酸塩 (3.41 mL, 6.82 mmol) を加え、反応物は終了するまで(TLC コントロール)90℃ (オイル入浴温度) で 2-3時間熱せられる。反応混合物を室温で放冷し、水とジエチルエーテルの間で分離させる。相は分離され、水性相はジエチルエーテル (3 x 30mL)で更に抽出される。結合抽出物を、水と塩水で洗浄する。エーテル溶液は、無水MgSO4で乾燥させ、濾過して空胞で濃縮し、白い固形のタイトル化合物を産出する。(941 mg, 91 %) ; Rf:0.5 (ヘプタン中に30%の エチル酢酸塩); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 8.18 (2H, s, ArH), 8.12 (4H, m, ArH), 7.42 (6H, m, ArH), 4.38 (2H, q, J = 7 Hz, CH20), 1.39 (2H, t, J = 7Hz, CH3).
【０２５３】
2.  4-ブロモメチル-2, 6-ジフェニールピリジン
【０２５４】
エチル-2, 6-ジフェニール-イソニコチン酸塩 (930 mg, 3.06 mmol) の無水テトラヒドロフラン (10 mL) の溶液を、リチウム アルミニウム 水素化物(116 mg, 3.06 mmol) のテトラヒドロフラン(20 mL)の攪拌スラリーに 0℃の滴加する。その反応物を 0℃で1 時間掻き混ぜ、それから追加の水 (0.12 mL)、 2N カルシウム水酸化物 (0.12 mL) と最後に水(0.36 mL)で急冷する。セライトを追加し、反応物はジエチルエーテル(50 mL)で希釈し、10分攪拌し、濾過する。エーテル溶液は、無水MgSO4で乾燥させ、濾過して空胞で濃縮し、白い固形の第一級アルコールを産出する。(782 mg, 98 %).
【０２５５】
ジブロモトリフェニールホスホラン (1.40 g, 3.24 mmol)を、アルコール (前の還元ステップで調合した) (775 mg, 2.95 mmol) の無水ジクロロメタベ (40 mL)の溶液に固形で追加する。反応物を、室温で4時間掻き混ぜて、それから水とジエチルエーテルに分離する。相は分離され、水性相はジエチルエーテル (3 x 30 mL)で更に抽出される。結合抽出物を、水と塩水で洗浄する。エーテル溶液は、無水MgSO4で乾燥させ、濾過して空胞で濃縮し、白い固形の純度の良い化合物を産出する。(874 mg, 92 %) ; Rf:0.8 (ヘプタン中に30%のエチル酢酸塩); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 8.16 (2H, s, ArH), 8.12 (2H, s, ArH), 7.68 (2H, s, ArH), 7.48 (6H, m, ArH), 4.52 (2H, s, CH2Br).
【０２５６】
3.  メチル4- [5-クロロ-l- (2、6-ジフェニール-ピリジン-4-イルメチル)-1H- インドール-3-イル]-4-オキソ酪酸塩
【０２５７】
メチル- (5-クロロ-lH-インドール-3-イル)-4-オキソ- 酪酸塩 (260 mg, 0.98 mmol) の無水テトラヒドロフラン(20 mL)溶液を、 テトラヒドロフラン(10 mL)中のナトリウム水素化物(95%, 28 mg,1.03 mmol)の攪拌懸濁液に滴加する。30分後、4-ブロモメチルl-2,6-ジフェニールピリジン (334 mg, 1.03 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL)溶液が加えられ、合成された溶液は、50℃で2時間掻き混ぜられ、室温で放冷して、次に注意深く水(20 mL) を注入して、pH 4 に0.5N 塩酸で酸化され、エチル酢酸塩(3 x 25 mL)で抽出される。結合抽出物は水、塩水で洗浄され、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し空砲に濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘプタン中に50 %のエチル酢酸塩) による精製は、無色のオイルのようなメチルエステル, メチル-4- [5-クロロー1- (2、6-ジフェニール-ピリジン-4- イルメチル)-lH-インドール-3- イル]-4-オキソ酪酸塩(449 mg, 90%)を産出する。0.4 (ヘプタン中に50%のエチル酢酸塩); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 8.42 (1H, s, ArH), 8.04 (4H, m, ArH), 7.89 (1H, s, ArH), 7.42 (6H, m, ArH), 7.20 (4H, m, ArH), 5.41 (2H, s, CH2N), 3.68 (3H, s OMe), 3.21 (2H, t, J = 7 Hz, CH2CO), 2.78 (2H, t, J = 7 Hz, CH2CO) ; C31H25ClN203509.003, 509 [M+H (35Cl)]+, 531 [M+Na (35Cl)]+の発見.
【０２５８】
4. 4- [5-クロロ-l- (2、6-ジフェニール-ピリジン-4-イルメチル)-1H- インドール-3-イル]-4-オキソ酪酸
【０２５９】
2N ナトリウム水酸化合物の溶液(1.45 mL, 2.9 mmol)を、メチル-4- [5- クロロ-１-(2、6-ジフェニール-ピリジン-4-イル-イルメチル)-lH-インドール-3-イル]-4-オキソ酪酸塩 (254 mg, 0.5mmol) のテトラヒドロフラン(10 mL) とメタノール(2 mL)の攪拌溶液に滴加する。 澄んだ反応混合物は、反応が終了するまで(TLC コントロール)室温で掻き混ぜられ、それから水 (10 mL)で希釈して、2N 塩酸でpH 3に酸化する。反応混合物を、エチル酢酸塩(2 x 20 mL)で抽出する。結合抽出物は水、塩水で洗浄され、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し空砲に濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる製品の精製は、 溶離液として5-10 %メタノールのメチレン塩化物を使用して、白い固形のタイトル化合物を産出する。 (240 mg, 98%)：Rf:0.45 (ジクロロメタン中に10%のメタノール) ; 1H NMR (DMSO-d6,300 MHz) d 12.09 (1H, s, COOH), 8.80 (1H, s, ArH), 8.15 (1H, d, J = 2 Hz, ArH), 8.09 (4H, m, ArH), 7.83 (2H, s, ArH), 7.69 (1H, d, J = 8 Hz, ArH), 7.46 (6H, m, ArH), 7.24 (1H, dd, J = 8,2 Hz, ArH), 5.66 (2H, s, CH2N), 3.17 (2H, t, J = 7 Hz, CH2CO), 2.59 (2H, t, J = 7 Hz, CH2CO) ; C30H23ClN203494.976をもとに計算されたESI-LCMS e/z , 495 [M+H (35Cl)]+, 497 [M+H (37Cl)]+, 517 [M+Na (35Cl) 519 [M+Na (37Cl)]+ の発見
【０２６０】
例25
1- (4-ブロモフェニール)-lH-インドール
【０２６１】
1H-インドール (3.0 g, 25.6 mmol), 4- フルオロブロモベンゼン (4.48 g, 25.6 mmol), カリウムフッ化物 (酸化アルミニウムの40% wt ; 3.0 g) と 18-クラウン-6 (690 mg, 2.56 mmol) の無水DMSO (30 mL)の溶液を、150℃ で24 時間熱し、それから室温で放冷する。反応混合物に、水(50 mL) を注入し、エチル酢酸塩(3 X 50 mL)で抽出される。結合有機抽出物は水(2 x 30 mL)と塩水(3 x 30 mL)で洗浄され、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し空砲に濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる製品の精製は、 溶離液として20 %エチル酢酸塩/ヘキサンを用いて、白い固形のタイトル化合物を産出する。 (5.5 g, 76%)
【０２６２】
例26
4'-インドール-1-イル-ジフェニール-4-カーバルデハイド
【化４２】
2006525366.tif 000045
【０２６３】
臭化物 (前の例から) (7.77 g, 28.6 mmol) と テトラキス- (トリフェニールホスフィン) パラジウム (0) (1.8 g, 1.45 mmol) のトルエン (100 mL) の攪拌溶液に、4-ホルミルフェニルホウ素酸 (5.21 g, 34.5 mmol) のエタノール(20 mL) と2N カルシウム炭酸塩 (28.6 mL, 57.2 mmol)の溶液を加える。結果として産出する懸濁液を、90℃で4 時間掻き混ぜる。(TLC コントロール)反応物は、、水(500 mL)で希釈し、ジエチルエーテル(3 X 100 mL)で抽出され。結合抽出物は水、塩水で洗浄され、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し空砲に濃縮する。結果として発生する茶色の固体を、テトラヒドロフラン(50 mL)に再び融解する。2N 塩酸 (10 mL)が追加され、結果として産出する溶液は、室温で1 時間掻き混ぜられ、その後水 (50 mL)で希釈され、ジエチルエーテル(3 x 100 mL)で抽出される。結合抽出物は水、塩水で洗浄され、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し空砲に濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる製品の精製は、溶離液としてヘプタン中に20%のエチル酢酸塩を使用し、白い固形のタイトル化合物を産出する。(8.02 g, 94 %), 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 5 10.1 (1H, s, CHO), 8.01 (2H, d, J = 8 Hz, Ar-H), 7.70 (5H, m, Ar-H), 7.62 (2H, d, J = 8 Hz, Ar-H), 7.39 (1H, d, J = 3.5 Hz, Ar-H), 7.22 (3H, m, Ar-H), 6.74 (1H, d, J = 3.5 Hz, Ar-H).
【０２６４】
例27
2- (4'-インドール-1-イル-ビフェン-4-イル) チアドリジン-4-カルボン酸
【化４３】
2006525366.tif 000046
【０２６５】
4'-インドール-1-イル-ビフェニル-4-バルバルデヒデ (500 mg, 1.68 mmol) と L-シスチン (150 mg, 1.26 mmol) のエタノール (5 mL) とジオキサン (5 mL)の溶液を、50℃ で16 時間掻き混ぜ、室温で冷やし、空胞で濃縮する。 ジエチルエーテルでの粉砕は、ベージュ色の固形のタイトル化合物を産出する。 (302 mg, 45%) :mp.135-137℃ (dec).Rf 0.10 (ジクロロメタン中に20%のメタノール).1H NMR (DMSO-d6,300 MHz) d 8 7.82 (4H, m, Ar-H), 7.65 (6H, m, Ar-H), 7.52 (1H, d, J = 8 Hz, Ar- H), 7.10-7. 24 (2H, m, Ar-H), 6.74 (1H, s, Ar-H), 5.77 と 5.58 (both 0.5H, s, H-2,1 :1 ジアステレオマー), 4.21 と 3.92 (both 0.5H, m, H-4, 1 :1 ジアステレオマー), 3.10-3. 38 (2H, m, 2 x H-5); C24H20N202Sをもとに計算されたESI-LCMS e/z :400.500, 401 (M+H)+- の発見
【０２６６】
例28
4- (4-ブロモベンジル)-ピペラジン-1, 2-ジカルボン酸, 1-第三- ブチルエステル, 2-メチル エステル
【０２６７】
ピペラジン-1, 2-ジカルボン酸, 1-第三-ブチル エステル, 2- メチル エステル (250 mg, 1.03 mmol) を、4-ブロモメンジル 臭化物 (283 mg, 1.14 mmol) と セシウム炭酸塩 (1.0 g, 3.09 mmol) の無水DMF (10 mL)の攪拌懸濁液に室温の滴状で加える。反応混合物は、40℃で 3 時間(TLC コントロール) それから水(25 mL)に注入し、ジエチルエーテル(3 x 25 mL)で抽出する。結合抽出物は水(2 x 10 mL)と塩水(3 x 10 mL)で洗浄され、無水MgSO4で乾燥させ, 濾過し空砲に濃縮する。 フラッシュカラムクロマトグラフィーによる製品の精製は、 溶離液として40 %エチル酢酸塩/ヘキサンを用いて、白い泡のようなタイトル化合物を産出する。(270 mg, 64 %)
【０２６８】
例29
4- (4-ブロモベンゾイル)-ピペラジン-1, 2-ジカルボン酸, 1-第三- ブチルエステル, 2-メチルエステル
【０２６９】
ピペラジン-1, 2-ジカルボン酸, 1-第三-ブチル エステル, 2- メチル エステル (250 mg, 1.03 mmol) を、4-ブロモメンジル 塩化物 (250 mg, 1.14 mmol) とトリエチラミン(0.43 mL, 3.09 mmol) とDMAP (5 mg) の 無水 1,2-ジクロロエタン (10 mL) の攪拌懸濁液に室温の滴状で加える。反応混合物は、 2 時間(TLC コントロール)掻き混ぜられ、 それから水(25 mL)に注入し、ジエチルエーテル(3 x 25 mL)で抽出する。結合抽出物は水(2 x 10 mL)と塩水(3 x 10 mL)で洗浄され、無水MgSO4で乾燥させ, 濾過し空砲に濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる製品の精製は、 溶離液として40 %エチル酢酸塩/ヘキサンを用いて、白い泡のタイトル化合物を産出する。(310 mg, 71 %)
【０２７０】
例30
4- (4-ブロモベネスルホニル)-ピペラジン-1, 2-ジカルボン酸, 1-第三- ブチルエステル, 2-メチル エステル
【０２７１】
ピペラジン-1, 2-ジカルボン酸, 1-第三-ブチル エステル, 2- メチル エステル (250 mg, 1.03 mmol) を、4-ブロモベンゼンスルホニル 塩化物 (290 mg, 1.14 mmol) とピリジン(1 mL) の 無水 1,2-ジクロロエタン (10 mL) の攪拌懸濁液に室温で滴加する。反応混合物は、 1 時間(TLC コントロール)掻き混ぜられ、それから水(25 mL)に注入し、ジエチルエーテル(3 x 25 mL)で抽出する。結合抽出物は水(2 x 10 mL)と塩水(3 x 10 mL)で洗浄され、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し空砲に濃縮する。 フラッシュカラムクロマトグラフィーによる製品の精製は、 溶離液として40 %エチル酢酸塩/ヘキサンを使用して、白い泡のタイトル化合物を産出する。 (350 mg, 74 %)
【０２７２】
例31
スズキ  カップ環基：一般方法
【０２７３】
一般方法Ａ：
4- (ジベンゾフラン-4-イル) フェニール ホウ素酸 (5.0 mmol) のエタノール (10 mL)溶液を、要求されたアリール 臭化物 (4.0 mmol) とテトラキス- (トリフェニールホスフィン) パラジウム(0) (5 mol %) のトルエン(40 mL)攪拌溶液に加える。2N ナトリウム炭酸塩 (4.0 mL, 8.0 mmol)を加え、反応は終了するまで(TLC コントロール)80℃(オイル入浴温度) で 2-3時間熱せられる(TLC コントロール)。反応混合物は室温で冷やされ、水(30 mL)とジエチルエーテル(50 mL)の間で分離する。相は分離され、水性相はジエチルエーテル (2 x 30 mL)で更に抽出される。結合抽出物を水と塩水で連続して洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し空砲に濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる製品の精製は、溶解液として20-50 % のエチル酢酸塩/ヘキサンを使用して、対応するメチルエステルのタイトル化合物を産出する。
【０２７４】
2Nナトリウム水酸化物(1.0 mL)を、 テトラヒドロフラン(10 mL)とメタノール (2 mL)の混合物内のアミノメチル エステルの攪拌溶液に加える。溶液を、1時間掻き混ぜ、 2N 塩酸でpH 3に酸化する。反応混合物は、エチル酢酸塩(3 x 20 mL)で抽出される。結合抽出物は水、塩水で洗浄され、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し空砲に濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる製品の精製は、溶離液として5-20%メタノールのメチレン塩化物を使用して、化合物を産出する。
【０２７５】
一般方法Ｂ：
所要 アリール 臭化物 (1 mmol), 4- (ジベンゾフラン-4-イル) フェニール ホウ素酸 (1.2 mmol), セシウム 炭酸塩 (3.0 mmol), [1. 1'-ビス- (ジフェニールホドフィノ) - フェロセン] ジクロロパラジウム (II), ジクロロメタン (3 mol %) と 1. 1'ビス- (ジフェニールホドフィノ) フェロセン (3 mol %) の無水 ジオキサン (20 mL) の合成物懸濁液を、4-6 時間 (TLC コントロール)還流で加熱する。反応が終了した時点で、反応混合物を、室温で冷やし、水 (25 mL)に注入し、ジエチルエーテル (3 x 30 mL)で抽出する。結合抽出物は水と塩水で連続して洗浄され、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し空砲に濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる製品の精製は、溶解液として20-50 % のエチル酢酸塩/ヘキサンを使用して、対応するメチルエステルのタイトル化合物を産出する。
【０２７６】
2N ナトリウム水酸化物(1.0 mL)を、 テトラヒドロフラン(10 mL) とメタノール (2 mL)の混合物内のアミノメチル エステルの攪拌溶液に加える。溶液を、1時間掻き混ぜ、 2N塩酸でpH 3に酸化する。反応混合物を、エチル酢酸塩(3 x 20 mL)で抽出する。結合抽出物は水、塩水で洗浄され、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し空砲に濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる製品の精製は、溶離液として5-20%メタノールのメチレン塩化物を使用して、化合物を産出する。
【０２７７】
例32
4- (4-ジベンゾフラン-4-イルビフェン-4-イル-メチル)-ピペラジン-1, 2-ジカルボン酸, 1-第三- ブチル エステル
【０２７８】
4- (4'-ジベンゾフラン-4-イルビフェン-4-イルメチル)- ピペラジン- 1,2-ジカルボン酸, 1-第三-ブチル エステルは、スズキ結合方法Ｂで陳述した方法に従って、所要アリール臭化物のように4- (4-ブロモベンジル)-ピペラジン-1, 2-ジカルボン酸, 1- 第三-ブチル エステル, 2-メチル エステルを用いて調合する。タイトル化合物は、白い固形として分離される。Rf:0.60 (ジクロロメタン中に10%のメタノール) ; 1H NMR (DMSO-d6,300 MHz) :d 8.19 (1H, d, J = 9 Hz, Ar-H), 8.15 (1H, d, J = 9 Hz, Ar-H), 8. 01 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H), 7.86 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H), 7.72 (4H, m, Ar-H), 7.52 (2H, q, J = 8 Hz, Ar-H), 7.42 (3H, m, Ar-H), 4.42 (1H, m, CHN), 3.60 (2H, m), 3.20 (2H, m), 3.08 (1H, m), 2.82 (1H, m), 2.10 (2H, m), 1.40 (9H, s, CMe3) ; C35H34N205 562.663をもとに計算されたESI- LCMS e/z , 563 (M+H)+の発見.
【０２７９】
例33
4- (4'-ジベンゾフラン-4-イルビフェン-4-イルメチル)-ピペラゼン-2- カルボン酸
【化４４】
2006525366.tif 000047
【０２８０】
トリフルオロ酢酸 (0.5 mL) を、 4- (4'-ジベンゾフラン-4-イルビフェン-4-イルメチル)-ピペラジン-1, 2- ジカルボン酸, 1-第三-ブチルエステル (80 mg) の無水 ジクロロメタン溶液に加える。反応物を、室温で2 時間 (TLC コントロール)掻き混ぜる。結果として合成された茶色のオイルは、再構成され、メタノール(3 x 10 mL)からその後ジクロロメタン(2 x 10 mL)から濃縮され、白い固形の(65 mg, 100 %)のタイトル混合物を産出する。Rf 0.25 (ジクロロメタン中に20%のメタノール).1H NMR (DMSO-d6,300 MHz)d 8.19 (1H, d, J = 9 Hz, Ar-H), 8.16 (1H, d, J = 9 Hz, Ar-H), 8.01 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H), 7.86 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H), 7.72 (4H, m, Ar-H), 7.53 (2H, q, J = 8 Hz, Ar-H), 7.45 (3H, m, Ar- H), 4.22 (1H, m, CHN), 3.78 (2H, s), 3.35 (1H, m), 3.08 (2H, m), 2.86 (1H, m), 2.58 (2H, m); C30H26N203462.546をもとに計算されたESI-LCMS e/z , 563 (M+H)+ の発見
【０２８１】
例34
4- (4-ジベンゾフラン-4-イルビフェン-4-カルボニル)-ピペラジン-1, 2-ジカルボン酸, 1-第三- ブチル エステル
【０２８２】
4- (4'-ジベンゾフラン-4-イルビフェン-4-カルボニル)- ピペラジン- 1,2-ジカルボン酸, 1-第三-ブチル エステルは、スズキ結合方法Ｂで陳述した方法に従って、所要アリール臭化物のように4- (4-ブロモベンジル)-ピペラジン-1, 2-ジカルボン酸, 1- 第三-ブチル エステル, 2-メチル エステルを用いて調合する。 タイトル化合物は、白い固形として分離される。Rf:0.30 (ジクロロメタン中に10%のメタノール) ; 1H NMR (DMSO-d6,300 MHz) :d 8. 18 (2H, t, J = 9 Hz, Ar-H), 8.04 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H), 7.90 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H), 7.82 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H), 7.75 (2H, dd, J = 9, 4 Hz, Ar-H), 7.52 (2H, q, J = 8 Hz, Ar- H), 7.45 (3H, m, Ar-H), 4.56 (1H, m, CHN), 3.80 (2H, m), 3.20 (2H, m), 3.14 (2H, m), 1.41 (9H, s, CMe3) ; C35H32N206576.646をもとに計算されたESI-LCMS e/z , 577 (M+H)+, 599 (M+Na)+の発見.
【０２８３】
例35
4- (4'-ジベンゾフラン-4-イルビフェン-4-カルボニル)-ピペラゼン-2- カルボン酸
【化４５】
2006525366.tif 000048
【０２８４】
トリフルオロ酢酸(0.5 mL) を、 4- (4'-ジベンゾフラン-4-イルビフェン-4-カルボニル)-ピペラジン-1, 2- ジカルボン酸, 1-第三-ブチルエステル (135 mg) の無水 ジクロロメタン溶液に加える。反応物は、室温で2 時間 (TLC コントロール)掻き混ぜられる。結果として合成された茶色のオイルは、再構成され、メタノール(3 x 10 mL)からその後ジクロロメタン(2 x 10 mL)から濃縮され、白い固形の(112 mg, 100 %)のタイトル混合物を産出する。Rf 0.10 (ジクロロメタン中に20%のメタノール).1H NMR (DMSO-d6,300 MHz):d 8.18 (2H, t, J = 9 Hz, Ar-H), 8.04 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H), 7.92 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H), 7.86 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H), 7.75 (2H, t, J = 8 Hz, Ar-H), 7.61 (2H, m, Ar-H), 7.53 (2H, t, q, J = 8 Hz, Ar-H), 7.43 (1H, t, J = 8 Hz, Ar-H), 4.34 (1H, m, CHN), 3.40 (4H, m), 3.18 (2H, m); C30H24N204476.530をもとに計算されたESI-LCMS e/z , 477 (M+H)+, 499 (M+Na)+の発見.
【０２８５】
例36
4- (4'-ジベンゾフラン-4-イルビフェニール-4-スルホニル)-ピペラジン-1, 2-ジカルボン酸, 1-第三- ブチル エステル
【０２８６】
4- (4'-ジベンゾフラン-4-イルビフェニール-4-スルホニル)- ピペラジン- 1,2-ジカルボン酸, 1-第三-ブチル エステルは、スズキ結合方法Ｂで陳述した方法に従って、所要アリール臭化物のように4- (4-ブロモベンスルホニル)-ピペラジン-1, 2-ジカルボン酸, 1- 第三-ブチル エステル, 2-メチル エステルを使用して調合する。タイトル化合物は、白い固形として分離される。Rf:0.60 (ジクロロメタン中に10%のメタノール) ; 1H NMR (DMSO-d6,300 MHz) :d 13.2 (1H, br s, OH), 8.18 (2H, t, J = 9 Hz, Ar-H), 8.06 (4H, m Ar-H), 7.96 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H), 7.82 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H), 7.75 (2H, t, J = 9,4 Hz, Ar-H), 7.52 (2H, m, Ar-H), 7.44 (1H, t, J = 8 Hz, Ar-H), 4.60 (1H, m, CHN), 4.11 (2H, m), 3.82 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.06 (1H, m), 2.20 (1H, m), 1.41 (9H, s, CMe3) ; C34H32N207S 612.700をもとに計算されたESI-LCMS e/z , 635 (M+Na)+の発見.
【０２８７】
例37
4- (4'-ジベンゾフラン-4-イルビフェニール-4-スルホニル)-ピペラジン-2- カルボン酸
【０２８８】
トリフルオロ酢酸(0.5 mL) を、 4- (4'-ジベンゾフラン-4-イルビフェン-4-スルホネル)-ピペラジン-1, 2- ジカルボン酸, 1-第三-ブチルエステル (120 mg) の無水 ジクロロメタン溶液に加える。反応物は、室温で2 時間 (TLC コントロール)掻き混ぜられる。結果として合成された茶色のオイルは、再構成され、メタノール(3 x 10 mL)からその後ジクロロメタン(2 x 10 mL)から濃縮され、白い固形の(101 mg, 100 %)のタイトル混合物を産出する。Rf 0.10 (ジクロロメタン中に20%のメタノール).1H NMR (DMSO-d6,300 MHz):d 8.19 (2H, t, J = 9 Hz, Ar-H), 8.08 (4H, m Ar-H), 7.94 (4H, m, Ar-H), 7.74 (2H, t, J = 9,4 Hz, Ar-H), 7.54 (2H, m, Ar-H), 7.44 (1H, t, J = 8 Hz, Ar-H), 4.38 (1H, m, CHN), 3.71 (1H, m), 3.46 (2H, m), 3.19 (1H, m), 2.98 (1H, m), 2.83 (1H, m), 1.41 (9H, s, CMe3) ; C29H24N205S 612.700をもとに計算されたESI-LCMS e/z , 635 (M+Na)+の発見
【０２８９】
例38
(2RS, 4R)-2- [4'- (2-ベンジルベンゾフラン-3-イル) ビフェン-4- イル] チアゾリジン-4-カルボン酸
【化４６】
2006525366.tif 000049
【０２９０】
4'-(2-ベンジルベンゾフラン-3-イル) ビフェニール-4- カルバルデヒデ (400 mg, 1.03 mmol と L-シスチン (100 mg, 0.83 mmol) のエタノール (5 mL) とジオキサン (5 mL)の溶液を、40℃ で16 時間掻き混ぜ、室温で冷やし、空胞で濃縮する。ジエチルエーテルでの粉砕は、薄紫色付きの固形のタイトル化合物を産出する。 (380 mg, 75%) :mp.148℃(dec).Rf 0.10 (ジクロロメタン中に20%のメタノール).1H NMR (MeOH-d4,300 MHz) d 7.88 (6H, m, Ar-H), 7.76 (3H, m, Ar-H), 7.52 (1H, d, J = 8 Hz, Ar-H), 7.20-7. 38 (7H, m, Ar-H), 6.16 と5.96 (both 0.5H, s, H-2, 1:1 ジアステレオマー), 4.98 と 4.78 (両方 0.5H, m, H-4.1, 1 :1 ジアステレオマー), 3.60-3. 90 (2H, m, 2 x H-5); C31H25NO3S 491.608をもとに計算されたESI-LCMS e/z 、492 (M+H) +の発見。
【０２９１】
例39
4-ベンジル-2,6-ジクロロ-ピリミジン
【０２９２】
1.78g (9.70 mmoles)の2,4, 6-トリクロロ-ピリミジンを、10 mls の無水THF に溶解し、-78℃に冷蔵する。4.9 mls (9.8 mmoles) の ベンジル マグネシウム塩化物(2M in THF)を、滴加して、この溶液を、周辺温度に暖めることが許される。反応物を、3 時間掻き混ぜ、それから20 mlsの水で急冷し、エチル酢酸塩で三回抽出する。結合有機相は、NaCl飽和溶液で洗浄し、NaSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗残留物は、溶離液としてEtOAc/ヘプタンを使用し、フラッシュクロマトグラフィーで精製され、薄黄色のオイルのような1.08 g (47%) の 4-ベンジル-2,6-ジクロロ-ピリミジンを産出する。1H NMR (CDC13 03-499-77b)。
【０２９３】
例40
(6-ベンジル-2-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ) - 酢酸メチルエステル
【０２９４】
1.87 g (7.8 mmole) の 4-ベンジル-2,6-ジクロロ-ピリミジンを、15 mls の DMFに溶解する。この溶液に、1.08 g の グルシン メチル エステル HClを加える。次に 3.0 mlsのトリエチル アミノを滴加して、攪拌反応物を、それから70℃で3 時間加熱する。反応物を、10 mls の H20で希釈し、EtOAcの2部分で抽出する。結合有機層を2部分のNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し減圧下で蒸発させ、原油を産出する。この素材を、溶離液として10% エチル 酢酸塩-90%へプタンと共にシリカゲルで色層分析する。(6-ベンジル-2-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ) -酢酸メチルエステル (0.354 g, 20%)をきれいなオイルに分離する。
【０２９５】
例41
6-ベンジル-2- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-ピリミジン-4-イルアミン]-酢酸メチルエステル
【０２９６】
0.398 g (1.36mモル) の(6-ベンジル-2-クロロ-ピリミジン-4- イルアミノ) -酢酸 メチル エステルと0.404g(1.4 mモル)の4-ジベンゾフラン-4-イル-ホウ素酸を7 mlsトルエン-3 mls EtOHのなかで溶解する。この溶液に0.157 g (0.14mモル)のPd (PPh3) 4を加え、それから0.430g(4.05 mmole) Na2CO3 で4 mlsのH2O を攪拌溶液に加え、3時間還流して加熱する。その後、反応混合物を室温で冷やし、それから50 mlのエチル酢酸塩で希釈する。それから、水性層を分離し、有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮し、次にそれから、残留物は、フラッシュカラムによって10%のエチル酢酸塩のヘプタンで精製し、0.513 gのタイトル化合物を産出し、これは、75%の収量である。
【０２９７】
例42
6-ベンジル-2- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-ピリミジン-4-イルアミン]-酢酸
【０２９８】
0.320 g (0.64 mmole)の6-ベンジル-2- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-ピリミジン-4-イルアミン]-酢酸メチルエステル を10 mls THF-1 ml MeOHで溶解する。この溶液に3.0 mls の1M NaOHを加える。10% HClで急冷する前に。反応物は、室温で12 時間掻き混ぜる。PHを2に調節し、25mlのエチル酢酸塩で希釈する。有機層を分離した後、水性層は15mlのエチル酢酸塩で抽出する。有機層を結合し、MgSO4で乾燥させ濃縮する。残留物をフラッシュカラムによって2-5%メタノールのジクロロメタンで精製し、薄黄色の固形の119g (60%)のタイトル化合物を産出する。MP 172-174 ℃, Rf 0.46 (20% メタノール-80% Mメチレン 塩化物) ; 1H NMR (DMSO-d6) 12.45 (br s, 1H), 8.23-8.16 (m, 4H), 8.03 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.54-7.20 (m, 9H), 4.00 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H).
【０２９９】
例43
3- (2-ベンジル-6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ) -プロピオン酸メチルエステル
【化４７】
2006525366.tif 000050
【０３００】
0.503 g (2.1 mmole) の 2-ベンジル-4,6-ジクロロ-ピリミジンを、10 mls の DMFに溶解する。この溶液に、0.340 g の 3-アミノ-プロピオン酸 メチル エステル HClを加える。次に 0.6 mls の トリエチル アミン 94.3mmole) を滴加し、反応物を室温で12 時間掻き混ぜる。反応物を、10 mls の H2Oで希釈し、EtOAcの2部分で抽出する。結合有機層を2部分のNaCl飽和溶液で洗浄し、 MgSO4で乾燥し、濾過し減圧下で蒸発させ、原油を産出する。この素材を、溶離液として10% エチル 酢酸塩-90% ヘプタンと共にでシリカゲルで色層分析する。3- (2-ベンジル-6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ) -プロピオン酸メチルエステル (0.531g, 79 %)をきれいなオイルに分離する。
【０３０１】
例44
3- [2-ベンジル2- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピオン酸メチルエステル
【０３０２】
0.244 g (0.76 mmole) の3- (2-ベンジル-6-クロロ-ピリミジン-4- イルアミノ) -プロピオン酸 メチルエステル と 0.230 g (0.79 mmole) の 4-ジベンゾフラン-4-イル-ホウ素酸を7 mls トルエン-3 mls EtOHのなかで溶解する。この溶液に0.092 g (0.14mモル)のPd (PPh3)4を加え、それから 0.258 g (4.05 mmole) Na2CO3 の5 mls H2O液を攪拌溶液に加え、2時間還流して加熱する。その後、反応混合物を室温で冷やし、それから50 mlのエチル酢酸塩で希釈する。それから、水性層を分離し、有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ濃縮し、次にそれから、残留物は、フラッシュカラムによって10% エチル酢酸塩のヘプタンで精製し、0.241 g のタイトル化合物を産出する。これは、60 %の収量である。
【０３０３】
例45
3- [2-ベンジル-6- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピオン酸
【０３０４】
薄紫色付き付き固体として分離する。MP 205 ℃decomp, Rf 0.61 (20% メタノール-80% メチレン 塩化物) ; 1H NMR (DMSO-d6) d 12.23 (br s, 1H), 8.21-8.08 (m, 4H), 8.02 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.76- 7.72 (m, 2H), 7.56-7. 17 (m, 8H), 6.88 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.55-2. 47 (DMSOで混濁したm, 2H ); C32H25N3O3をもとに計算されたLCMS m/z :499.56は 500.3 (M+1)を発見。
【０３０５】
例46
3- [2-ベンジル-6- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピオン酸
【０３０６】
薄黄色の固形に分離する。MP 210 ℃decomp, Rf 0.15 (10% メタノール-90% メチレン塩化物) ; 1H NMR (DMSO-d6) 12.50 (br s, 1H), 8.49-8.46 (m, 2H), 8.36-8.17 (m, 4H), 8.08 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.57-7.40 (m, 7H), 7.01 (s, 1H), 3.70 (m, 2H), 4.65 (t, J= 6.9 Hz, 2H); C31H23N3O3をもとに計算されたLCMS m/z :485.54は 486.3 (M+1)を発見。
【０３０７】
例47
3- [2- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-6-フェニール-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピオン酸
【化４８】
2006525366.tif 000051
【０３０８】
薄黄色の泡に分離する。Rf 0.21 (20% メタノール-80% メチレン 塩化物) ; 1H NMR (DMSO-d6) 8.62 (d, J= 8. 7 Hz, 2H), 8.21-8.10 (m, 4H), 8.06 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.78 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 7.56-7.40 (m, 7H), 6.95 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.66 (t, J=6.6 Hz, 2H), C31H23N303をもとに計算されたLCMS m/z :485.54 は 486.3 (M+1)を発見
【０３０９】
例48
[2- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-6-フェニール-ピリミジン-4-イルアミノ]-酢酸
【０３１０】
薄黄色の泡に分離する。Rf 0.44 (20% メタノール-80% メチレン 塩化物) ; 1H NMR (DMSO-d6) 12.60 (br s, 1H), 8.59 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.20-8.10 (m, 4H), 8.05 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.77 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 7.56-7.40 (m, 6H), 7.05 (s, 1H), 4.18 (d, J= 4.5 Hz, 2H).
【０３１１】
例49
以下を含む発明の代表的な化合物
【０３１２】
1-{[4'-(2-ベンビル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニール-4-イル] スルホニル}- 4- (ベンジルオキシ) プロリン;
4-(ベンジルオキシ)-1-{[4'-(1-ブチルインドリジン-2-イル) ビフェニール-4- イル] スルホニル} プロリン ;
1-{[4'-(2-ベンビル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニール-4-イル] スルホニル} プロリン;
4-(ベンジルオキシ)-1-{[4'-(2-ブチル-1-ベンゾフラン-3-イル) メチル] ビフェニール-4-イル} スルホニル）プロリン ;
1-({4'-[(2-ブチル-1-ベンゾフラン-3-イル) メチル] ビフェニール-4-イル} スルホニル）プロリン ;
2-{[4'-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニール-4-イル] カルボニル}-1,2,3,4-テラヒドロイソキノリン-3-カルボニル酸;
1-{[4'-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニール-4-イル] カルボニル}-ピペリジン-2-カルボニル酸;
1-{[4'-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニール-4-イル] カルボニル}-ピペリジン-3-カルボニル酸;
1-{[4'-(2-ベンビル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニール-4-イル] カルボニル} プロリン;
(2-{[4'-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニール-4-イル] カルボニル}-1,2,3、４-テトラヒドロイソキノリン)カルボニル酸;
1-{[4'-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニール-4-イル] カルボニル}-ピペリジン-2-イル）酢酸;
1-{[4'-(2-ベンビル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニール-4-イル]-3- フェニール プロリン;
(4R)-1-{[4'-(2-ベンビル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニール-4-イル] メチル}-4- (ベンジルオキシ) -Ｌ-プロリン;
{1-ベンジル-5-[4-(1H-インドール-1-イル)フェニール]-1H-インドール-3-イル}酢酸;
1-{[4'-(2-ベンビル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニール-4-イル]メチル}-5- オキソプロリン;
[5-{[4-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニール-3-イル] -1- (第三- ブトオキシカルボネル)-lH-インドール-3-イル）酢酸;
{5-[4'-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニール] -1-[(4-メチル-3- ニトロフェニール) スルホニル]-lH-インドール-3-イル）酢酸;
3- {[5-{4-[(2-ブチル-1-ベンゾフラン-3-イル)メチル]フェニール}-2-(3- フェニールプロポキシ) ピリジン-3-イル] アミノ}-3-オキソプロパン酸;
[5- [4- (lH-インドール-1-イル)フェニール]-1- (2-ナフチルメチル)-lH-インドール- 3-イル] 酢酸;
(4R)-2- [4'-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル) ビフェニール-4-イル] -1, 3- チアゾリジン-4-カルボニル酸;
(4R)-2- [4'- (1H-インドール-l-イル) ビフェニール-4-イル]-1, 3-チアゾリジン-4- カルボン酸;
1-[4'-(2-ベンビル-1-ベンゾフラン-3-イル) -3-ニトロビフェニール-4-イル]-4- ヒドロオキシプロリン;
{5-[4-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)フェニール]-2-ヒドロオキシ-lH- ベンジミダゾール-1-イル} 酢酸;
{5-[4-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)フェニール]-2-フェニール-lH- ベンジミダゾール-1-イル} 酢酸;
3-｛5-[4-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)フェニール]-2-フェニール-lH- ベンジミダゾール-1-イル} プロパン酸;
4- {2-ベンジル-5-[4-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)フェニール]-lH- ベンジミダゾール-1-イル} ブタン酸;
4-｛5-[4-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)フェニール]-2-フェニール-lH- ベンジミダゾール-1-イル} ブタン酸;
4-｛5-[4-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)フェニール]-2-（2-フェニールエチル）-lH- ベンジミダゾール-1-イル} ブタン酸;
4-{5-[4-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)フェニール]-2-ヒドロオキシ-lH- ベンジミダゾール-1-イル} ブタン酸;
3- {2-ベンジル-5-[4-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)フェニール]-lH- ベンジミダゾール-1-イル} プロパン酸;
3-[5-[4-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)フェニール]-2-（2−フェニールエチル）-lH- ベンジミダゾール-1-イル} プロパン酸;
{2-ベンジル-5-[4-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)フェニール]-lH- ベンジミダゾール-1-イル} 酢酸;
3- {1-ベンジル-5-[4-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)フェニール]-lH- ベンジミダゾール-2-イル} プロパン酸;
{1-ベンジル-5-[4-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)フェニール]-lH- ベンジミダゾール-2-イル} 酢酸;
2-｛5-[4-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)フェニール]-2-ヒドロオキシ-lH- ベンジミダゾール-1-イル}-3- フェニールプロパン酸;
2-｛5-[4-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)フェニール]-2-メチル-lH- ベンジミダゾール-1-イル} -3-フェニールプロパン酸;
2- {2-ベンジル-5-[4-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)フェニール]-lH- ベンジミダゾール-1-イル} -3-フェニールプロパン酸;
[2-ベンジル-7- [4- (2-ベンジル-l-ベンゾフラン-3-イル) フェニール]-3-オキソ- 3, 4-ジヒドロキノキサリン-1 (2H)-イル] 酢酸;
メチル 1-{[4-({[4-(4-クロロフェニール)-5-(4-エチルフェニール)-1, 3- チアゾール-2-イル] アミノ}カルボニル)フェニール]スルホニル}プロリン酸塩;
{3- [4- (1-オキソ-2, 3-ジヒドロ-lH-インデン-5-イル) フェニール]-1-ベンゾフラン- 2-イル} (フェニール) 酢酸
4-(ベンジルオキシ)-1-{[4'-(5-メチル-1H-インドドール-1-イル) ビフェニール-4-イル] カルボン}-Ｌ- プロリン ;
{5-[4-(1H-インドール-1-イル)フェニール] -1-[(4-メチル-3- ニトロフェニール) スルホニル-]-2, 3-ジヒドロ-lH-インドール-3-イル}酢酸;
｛5-[4-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)フェニール]-1H-インドール-3-イル} 酢酸；
[6- [4- (2-ベンジル-l-ベンゾフラン-3-イル) フェニール] -2, 3-ジオキソ-3, 4- ジヒドロキノキサリン-1 (2H)-イル] 酢酸;
[4- (4-ジベンゾ [b, d] チエン-4-イルヘニル) ピペラジン-イル] (フェニール) 酢酸;
3- {[5-{4-[(2-ブチル-1-ベンゾフラン-3-イル)メチル]フェニール}-2-オキソ-1-(3- フェニールプロピル) -1, 2-ジヒドロピリジン-3-イル] アミノ}-3-オキソプロパン酸;
(4'- {[10- (エチオキシカルボン酸) ピリド [1, 2-a] インドール-3-イル] ビフェニール-4-イル} オキシ) (フェニール) 酢酸;
N- [5- [4- (2-ブチル-ベンゾフラン-3-イルメチル)-フェニール]-2-オキソ-l- (3- フェニール-プロピル)-1, 2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル] -マロン酸塩酸;
N- [l-ベンジル-5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-2-オキソ-1, 2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-ショウ酸塩酸;
[5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-3- (4-メトキシ-フェニール)-4, 5- ジヒドロ-ピラゾール-1-イル]-酢酸;
[5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-3- (4-メトキシ-フェニール)-ピラゾール-1-イル]-酢酸;
1-{[4-({[4-(4-クロロフェニール)-5-(4-エチルフェニール)-1, 3- チアゾール-2-イル] アミノ}カルボニル)フェニール]スルホニル}プロリン;
{[1-ベンジル-5-(4-ジベンゾ [b, d] フラン-4-イルフェニール)-2-オキソ-1, 2- ジヒドロピリジン-3-イル] アミノ} (オキソ) 酢酸;
[5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-3- フェニール−2，3−ジヒドロ-ピラゾール-1-イル]-酢酸;
[5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-3- (4-フルオロ-フェニール)-ピラゾール-1-イル]-酢酸;
2- {[4-(2-ジベンゾフラン-4-イル-チョアゾール-4-イル)-ベンゼンスルホニル]- エチル-アミノ}-3-フェニール-プロピオン酸;
N- [5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-1- (3-フルオロ-ベンジル)-2-オキソ- 1, 2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-シュウ酸塩酸;
[5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-1- (3-フルオロ-ベンジル)-2-オキソ- 1, 2-ジヒドロ-ピリジン-3-イルアミノ]-酢酸;
N- [5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-2-オキソー1- (3-フェニール-プロピル)- 1, 2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-シュウ酸塩酸;
2- { [2- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-4-トリフルオロメチル- ピリミジン-5-カルビニル]-アミノ}-3-フェニール-プロピオン酸;
N- [l-ベンジル-5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-2-オキソ-1, 2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-マロン酸塩酸;
2- { [6- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-ピリジン-3-カルボニル]- アミノ}-3-フェニール-プロピオン酸;
N- [4-ブロモ-5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-チアゾール-2-イル]- ショウ酸塩酸;
[5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-6-メチル-ピリミジン-2-イルオキシ]-フェニール−酢酸;
[5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-インドール-1-イル]-フェニール-酢酸;
[6-ベンジル-2- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-ピリミジン-4-イルアミノ]-酢酸;
3- [2-ベンジル-6- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピオン酸;
3- [6- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-2-フェニール-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピオン酸;
3- [2- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-6-フェニール-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピオン酸;
[2- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-6-フェニール-ピリミジン-4-イルアミノ]-酢酸;
4- [1- (2-ビフェニール-4-イル-2-オキソ-エチル)-5-クロロ-lH-インドール-3-イル]- 4-オキソ-酪酸;
4- (5-クロロ-l- {2- [4- (2-メトキシ-ジベンゾフラン-3-イルアミノ)- フェニール]-2-オキソ-エチル}-lH-インドール-3-イル)-4-オキソ-酪酸;
4- (4'-ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニール-4-イルメチル)-ピペラジン-1, 2-ジカルボン酸, 1-第三- ブチル エステル;
4- (4'-ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニール-4-スルホン)-ピペラジン-1, 2-ジカルボン酸, 1-第三- ブチル エステル;
4- [5-クロロ-l- (4-チアントレン-ｌ-イル-ベンジル)-lH-インドール-3-イル]-4-オキソ-酪酸;
4- [5-クロロ-l- (4-ジベンゾチオフェン-4-イル-ベンジル)-1H- インドール-3-イル]-4-オキソ-酪酸；
1- (第三-ブトキシカルボニル)-4- [ (4'-ジベンゾ [b, d] フラン-4-イルビフェニール-4-イル) オキシ] プロリン;
1- (第三-ブトキシカルボニル)-4- [ (4'-ジベンゾ [b, d] フラン-4-イルビフェニール-4-イル) チオ] プラリン;
1- (第三-ブトキシカルボニル)-4- [ (4'-ジベンゾ [b, d] フラン-4-イルビフェニール-4-イル) スルフィニル] プロリン;
1- (第三-ブトキシカルボニル)-4- [ (4'-ジベンゾ [b, d] フラン-4-イルビフェニール-4-イル) スルホニル] プラィン;
1-{4- [4- (4-クロロ-フェニール)-5- (4-エチル-フェニール)-チアゾール-2-イルカルバミル]-ベンゼンスルホニル}-ピロリジン-2-カルボン酸；
4-(4'-ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニール-4-イルスルファニル)-N-第三- ブトキシカルボニル-プロリン；
4-(4'-ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニール-4-イルオキシ)-N-第三- ブトキシカルボニル-プロリン;
[[5- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-チオフェン-2-スルホニル]- (3- トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-酢酸;
4- [1- (4, 6-ビス-ジメチルアミノ- [1, 3, 5]-トリアジン-2-イル)-5-ブロモ-lH- インドール-3-イル]-4-オキソ-酪酸;
4- {5-ブロモ-l- [4- (3,4-ジヒドロ-lH-イソキノリン-2-イル)-6- ピロリジン-1-イル- [1, 3, 5]-トリアジン-2-イル)-lH-インドール-3-イル]-4-オキソ- 酪酸;
4-{5-クロロ-1- [4- (2, 3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-6-ピロリジン-1-イル- [1,3, 5]-トリアジン-2-イル]-lH-インドール-3-イル}-4-オキソ-酪酸;
4-｛5-クロロ-1- [4- (2, 3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-6-ピロリジン-1-イル- [1,3, 5]-トリアジン-2-イル]-lH-インドール-3-イル}-4-オキソ-酪酸;
4-｛5-クロロ-1- [4- (5-フルオロ -2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-6-ピロリジン-1-イル- [1, 3, 5]-トリアジン-2-イル]-lH-インドール-3-イル}-4-オキソ-酪酸;
4-｛5-クロロ-1- [4- (5-フルオロ-インドール-1-イル)-6-ピロリジン-1-イル- [1.3, 3, 5]-トリアジン-2-イル]-lH-インドール-3-イル}-4-オキソ-酪酸;
4- {5-クロロ-l- [4- (3, 4-ジヒドロ-lH-イソキノリン-2-イル)-6-(3, 4- ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)- [1, 3, 5]-トリアジン-2-イル)-lH-インドール-3-イル]-4-オキソ- 酪酸;
4-｛5-クロロ-1- [4- (3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-6-(4-フェニール- ビベラジン-1-イル)- [1, 3, 5]-トリアジン-2-イル]-lH-インドール-3-イル}-4-オキソ-酪酸；
4- ｛5-クロロ-1- [4- シクロペンチルオキシ-6- (3, 4-ジヒドロ-2H-キノリン-l- キ) [1, 3, 5]-トリアジン-2-イル]-lH-インドール-3-イル}-4-オキソ-酪酸；
4- {5-クロロ-1- [4- (3, 4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-6-フェニール- [1, 3, 5]-トリアジン-2-イル]-lH-インドール-3-イル}-4-オキソ-酪酸；
4- [5-クロロ-l- (4-ジベンゾフラン-4-イル)-lH-インドール-3-イル]-4-オキソ-酪酸；
4- [5-クロロ-l- (6-ジベンゾフラン-4-イル-ピリジン-3-イルメチル)-1H- インドール-3-イル]-4-オキソ-酪酸；
4- [5-クロロ-l- (6-ジベンゾフラン-4-イル-ピリジン-3-イルメチル)-1H- インドール-3-イル]-4-オキソ-酪酸；
4- [5-クロロ-l- (2,6-ジフェニール-ピリジン-4-イルメチル)-1H- インドール-3-イル]-4-オキソ酪酸；
2- (4'-インドール-1-イル-ビフェン-4-イル) チアゾリジン-4-カルボン酸；
4- (4-ブロモベンジル)-ピペラジン-1, 2-ジカルボン酸, 1-第三- ブチル エステル, 2-メチル エステル;
4- (4-ブロモベンジル)-ピペラジン-1, 2-ジカルボン酸, 1-第三- ブチル エステル, 2-メチル エステル；
4- (4'-ジベンゾフラン-4-イルビフェン-4-イル-メチル)-ピペラジン-1, 2-ジカルボン酸, 1-第三- ブチル エステル；
4- (4'-ジベンゾフラン-4-イルビフェン-4-イルメチル)-ピペラジン-2- カルボン酸；
4- (4'-ジベンゾフラン-4-イルビフェン-4-カルボニル)-ピペラジン-1, 2-ジカルボン酸, 1-第三- ブチル エステル；
4- (4'-ジベンゾフラン-4-イルビフェニール-4-カルボニル)-ピペラジン-2- カルボン酸;
4- (4'-ジベンゾフラン-4-イルビフェニール-4-スルホニル)-ピペラジン-1, 2-ジカルボン酸, 1-第三- ブチル エステル；
4- (4'-ジベンゾフラン-4-イルビフェニール-4-スルホニル)-ピペラジン-2- カルボン酸；
(2RS, 4R)-2- [4'- (2-ベンジルベンゾフラン-3-イル) ビフェン-4-イル] チアゾリジン-4-カルボン酸；
6-ベンジル-2- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-ピリミジン-4-イルアミノ]-酢酸；
3- [2-ベンジル-6- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピオン酸メチルエステル ；
3- [2-ベンジル-6- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピオン酸；
3- [2-フェニール-6- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピオン酸；
3- [2- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-6-フェニール-ピリミジン-4-イルアミノ]-プロピオン酸；
[2- (4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニール)-6-フェニール-ピリミジン-4-イルアミノ]-酢酸；
4- {5-クロロ-l- [4-ジベンゾフラン-4-イル-イルアミノ]-1H- インドール-3-イル}-4-オキソ-酪酸；
4- {5-クロロ-l- [4-(2-メトキシ-ジベンゾフラン-3-イルアイノ)-ベンジル}-1H- インドール-3-イル]-4-オキソ-酪酸；
4- [5-クロロ-l- (4-チアントレン-1-イル-ベンジル)-1H- インドール-3-イル]-4-オキソ-酪酸；
4- [5-クロロ-l- (4-ジベンゾフラン-4-イル-ベンジル)-1H- インドール-3-イル]-4-オキソ-酪酸；
4- [5-クロロ-l- (4-ジベンゾチオフェン-4-イル-ベンジル)-1H- インドール-3-イル]-4-オキソ-酪酸；
4-{5-クロロ-1-[2-オキソ-2-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8- テトラヒドロ-ナフタリン-2-イル)-エチル]-lH-インドール-3-イル}-4-オキソ- 酪酸;
4-{5-クロロ-1-[2-(5-クロロ-3-メチル-ベンゾ [b] チオフェン-2-イル)-2-オキソ-エチル]-lH-インドール-3-イル}-4-オキソ- 酪酸;
と製薬的に容認可能な塩類である。
【０３１３】
例50
PTP-1B の活動を測定する方法
【０３１４】
最高の化合物は、ホスホチロシルドデカペプチドTRDI (P) YETD (P) Y (P) YRKを伴った人間の組換えPTP1Bに対してのガラス内の抑制作用によって評価される。1142-1153 インシュリンの受容体キナーゼ調節ドメインへのこの対応を、1146,1150 と 1151 チロシン残留物でリン酸化する。気質の根源としてのIR-トリホスホペプチド酵素反応の進行は、ホスホペプチドをマラカイトグリーン−アンモニウムモリブデン酸塩方法で検出するように無機リン酸塩の放出を通して監視される。
【０３１５】
発明による好ましい化合物は、 10 μMより少ない値のIC50を示す。更に好ましい化合物は、1 μMより更に小さい値のIC50を示し、特に好ましい化合物は、 300 nMより小さい値のICsoを示すことである。
【０３１６】
発明とそれを生成し使用する方法とプロセスは、同じ物を作り、使用するために、それに関する技術で技を持った人が出来るように、今十分に、明らかな、簡潔で、正確な語で述べられています。 前述のものは、発明の好ましい具体例を述べたもので、請求のなかで述べたように発明の精神と範囲から離れることなくここでは変更が行われる可能性があります。発明に関する問題を特に指摘して、明確に申請するために、次の請求はこの仕様を含んでいます。
【国際調査報告】
2006525366.tif 000059
2006525366.tif 000060
2006525366.tif 000061