(57)【要約】本発明は、ＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドの投与により、患者の肥満、真性糖尿病、悪液質、筋肉減少症、心臓血管の障害などの代謝障害を治療する方法、減量を促す方法、および筋肉量を増加させる方法を提供する。更に本発明は、患者の肥満、真性糖尿病、悪液質、筋肉減少症、心臓血管の障害などの代謝障害の治療、減量、および筋肉量の増大のための医薬品の製造にＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドを使用する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式のペプチド、
【化１】
2006527772.tif 000144
［式中、ＷはＧｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｃｙａまたは不在、
Ｒ1は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、Ｔｙｒ−βＡｒｇ−、Ａｃ−Ｔｙｒ−β−ｈＡｒｇ−、グルコニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ａｃ−ジアミノブチリル−、Ａｃ−ジアミノプロピオニル−、Ｎ−プロピオニル−、Ｎ−ブチリル−、Ｎ−バレリル−、Ｎ−メチル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−グルタリル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−スクシニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ａｒｇ−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、Ｃ8−Ｃ14二環式アリールスルホニル、フェニル−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）−、Ｃ8−Ｃ14二環式アリール−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）−、
【化２】
2006527772.tif 000145
であり、
Ｒ2は−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＣＨ3、−ＮＨ−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｒ6ＳＯ2ＮＨ−、Ａｃ−Ｃｙａ−ＮＨ−、Ｔｙｒ−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＣＨ3−（Ｃ6Ｈ5）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
Ｒ3はＣ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル、ＮＨ2−ＣＨ2−（ＣＨ2）q−、ＨＯ−ＣＨ2−、（ＣＨ3）2ＣＨＮＨ（ＣＨ2）4−、Ｒ6（ＣＨ2）q−、Ｒ6ＳＯ2ＮＨ−、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、
【化３】
2006527772.tif 000146
であり、
ｑは０、１、２または３、
Ｒ6はフェニルまたはＣ8−Ｃ14二環式アリール、
ｍは１または２、
ｐは１または２、
Ｒ4はＨ、Ｃ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル、フェニル、ベンジルまたは（Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、
ＸはＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、メチルまたはメトキシ、
Ｒ5は−ＮＨ2、−ＯＨ、グリシノール、ＮＨ2−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＮＨ2−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ、ＨＯ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｌｙｓ−、−Ｓｅｒアルコール、−Ｓｅｒ−Ｐｒｏアルコール、−Ｌｙｓ−Ｐｒｏアルコール、ＨＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−、ＮＨ2−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、ＮＨ2−Ｇｌｕ−、ＮＨ2ＣＨ2ＲＣＨ2ＮＨ−、ＲＨＮ−またはＲＯ−（ここにＲはＣ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル）であり、
以下の組み合わせの化合物
ａ）Ｗは不在、Ｒ1＝Ａｃ、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｂ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ｈ、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｃ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ａｃ、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝１−メチル−、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｄ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ａｒｇ−、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＯＨ、
ｅ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−、ｍ＝1、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｆ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ａｃ−Ａｒｇ−、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＯＨ、
ｇ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＯＨ、
ｈ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ａｃ−Ｃｉｔ、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝１−メチル−、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｉ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ１＝Ｎ−グルタリル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＯＨ、
ｊ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ｒ2−ＣＨ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ2＝−ＮＨ−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｒ3＝（ＣＨ2）q−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、ｑ＝２、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝１−メチル−、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｋ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ｎ−スクシニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＯＨ、
ｌ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ｒ2−ＣＨ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ2＝−ＮＨ−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｒ3＝（ＣＨ2）q−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2、ｑ＝２、ｍ＝２、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｍ）Ｗは不在、Ｒ1＝Ｈ、ｍ＝１、ｐ＝２、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｎ）Ｗは不在、Ｒ1＝Ｈ、ｍ＝１、ｐ＝２、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝４−フルオロ−、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｏ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ｒ2−ＣＨ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ2＝−ＮＨ−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｒ3＝（ＣＨ2）q−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2、ｑ＝２、ｍ＝１、ｐ＝２、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2
は除外することを条件とする］
または製薬的に容認可能なその塩を含むＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドの有効量を、それを必要としている患者に投与するステップを含む代謝障害の治療方法。
【請求項２】
以下の構造式のペプチド、
【化４】
2006527772.tif 000147
［式中、ＷはＧｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｃｙａまたは不在、
Ｒ1は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、Ｔｙｒ−βＡｒｇ−、Ａｃ−Ｔｙｒ−β−ｈＡｒｇ−、グルコニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ａｃ−ジアミノブチリル−、Ａｃ−ジアミノプロピオニル−、Ｎ−プロピオニル−、Ｎ−ブチリル−、Ｎ−バレリル−、Ｎ−メチル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−グルタリル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−スクシニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ａｒｇ−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、Ｃ8−Ｃ14二環式アリールスルホニル、フェニル−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）−、Ｃ8−Ｃ14二環式アリール−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）−、
【化５】
2006527772.tif 000148
であり、
Ｒ2は−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＣＨ3、−ＮＨ−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｒ6ＳＯ2ＮＨ−、Ａｃ−Ｃｙａ−ＮＨ−、Ｔｙｒ−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＣＨ3−（Ｃ6Ｈ5）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
Ｒ3はＣ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル、ＮＨ2−ＣＨ2−（ＣＨ2）q−、ＨＯ−ＣＨ2−、（ＣＨ3）2ＣＨＮＨ（ＣＨ2）4−、Ｒ6（ＣＨ2）q−、Ｒ6ＳＯ2ＮＨ−、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、
【化６】
2006527772.tif 000149
であり、
ｑは０、１、２または３、
Ｒ6はフェニルまたはＣ8−Ｃ14二環式アリール、
ｍは１または２、
ｐは１または２、
Ｒ4はＨ、Ｃ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル、フェニル、ベンジルまたは（Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、
ＸはＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、メチルまたはメトキシ、
Ｒ5は−ＮＨ2、−ＯＨ、グリシノール、ＮＨ2−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＮＨ2−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ、ＨＯ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｌｙｓ−、−Ｓｅｒアルコール、−Ｓｅｒ−Ｐｒｏアルコール、−Ｌｙｓ−Ｐｒｏアルコール、ＨＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−、ＮＨ2−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、ＮＨ2−Ｇｌｕ−、ＮＨ2ＣＨ2ＲＣＨ2ＮＨ−、ＲＨＮ−またはＲＯ−（ここにＲはＣ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル）である］
または製薬的に容認可能なその付加塩を含むＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドの有効量を、それを必要としている患者に投与する方法などの代謝障害の治療方法。
【請求項３】
代謝障害が肥満である請求項１または２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
代謝障害が真性糖尿病である請求項１または２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
代謝障害が悪液質である請求項１または２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
代謝障害が筋肉減少症である請求項１または２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
代謝障害が心臓血管障害である請求項１または２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
以下の構造式のペプチド、
【化７】
2006527772.tif 000150
［式中、ＷはＧｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｃｙａまたは不在、
Ｒ1は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、Ｔｙｒ−βＡｒｇ−、Ａｃ−Ｔｙｒ−β−ｈＡｒｇ−、グルコニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ａｃ−ジアミノブチリル−、Ａｃ−ジアミノプロピオニル−、Ｎ−プロピオニル−、Ｎ−ブチリル−、Ｎ−バレリル−、Ｎ−メチル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−グルタリル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−スクシニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ａｒｇ−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、Ｃ8−Ｃ14二環式アリールスルホニル、フェニル−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）−、Ｃ8−Ｃ14二環式アリール−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）−、
【化８】
2006527772.tif 000151
であり、
Ｒ2は−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＣＨ3、−ＮＨ−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｒ6ＳＯ2ＮＨ−、Ａｃ−Ｃｙａ−ＮＨ−、Ｔｙｒ−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＣＨ3−（Ｃ6Ｈ5）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
Ｒ3はＣ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル、ＮＨ2−ＣＨ2−（ＣＨ2）q−、ＨＯ−ＣＨ2−、（ＣＨ3）2ＣＨＮＨ（ＣＨ2）4−、Ｒ6（ＣＨ2）q−、Ｒ6ＳＯ2ＮＨ−、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、
【化９】
2006527772.tif 000152
であり、
ｑは０、１、２または３、
Ｒ6はフェニルまたはＣ8−Ｃ14二環式アリール、
ｍは１または２、
ｐは１または２、
Ｒ4はＨ、Ｃ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル、フェニル、ベンジルまたは（Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、
ＸはＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、メチルまたはメトキシ、
Ｒ5は−ＮＨ2、−ＯＨ、グリシノール、ＮＨ2−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＮＨ2−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ、ＨＯ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｌｙｓ−、−Ｓｅｒアルコール、−Ｓｅｒ−Ｐｒｏアルコール、−Ｌｙｓ−Ｐｒｏアルコール、ＨＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−、ＮＨ2−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、ＮＨ2−Ｇｌｕ−、ＮＨ2ＣＨ2ＲＣＨ2ＮＨ−、ＲＨＮ−またはＲＯ−（ここにＲはＣ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル）であり、
以下の組み合わせの化合物
ａ）Ｗは不在、Ｒ1＝Ａｃ、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｂ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ｈ、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｃ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ａｃ、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝１−メチル−、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｄ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ａｒｇ−、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＯＨ、
ｅ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｆ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ａｃ−Ａｒｇ−、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＯＨ、
ｇ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＯＨ、
ｈ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ａｃ−Ｃｉｔ、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝１−メチル−、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｉ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ｎ−グルタリル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＯＨ、
ｊ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ｒ2−ＣＨ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ2＝−ＮＨ−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｒ3＝（ＣＨ2）q−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、ｑ＝２、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝１−メチル−、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｋ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ｎ−スクシニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＯＨ、
ｌ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ｒ2−ＣＨ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ2＝−NH−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｒ3＝（ＣＨ2）q−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2、ｑ＝２、ｍ＝２、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ２、
ｍ）Ｗは不在、Ｒ1＝Ｈ、ｍ＝１、ｐ＝２、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｎ）Ｗは不在、Ｒ1＝Ｈ、ｍ＝１、ｐ＝２、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝４−フルオロ−、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｏ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ｒ2−ＣＨ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ2＝−NH−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｒ3＝（ＣＨ2）q−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2、ｑ＝２、ｍ＝１、ｐ＝２、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2
は除外することを条件とする］
または製薬的に容認可能なその塩を含むＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドの有効量を、それを必要としている患者に投与するステップを含む患者の減量を促す方法。
【請求項９】
以下の構造式のペプチド、
【化１０】
2006527772.tif 000153
［式中、ＷはＧｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｃｙａまたは不在、
Ｒ1は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、Ｔｙｒ−βＡｒｇ−、Ａｃ−Ｔｙｒ−β−ｈＡｒｇ−、グルコニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ａｃ−ジアミノブチリル−、Ａｃ−ジアミノプロピオニル−、Ｎ−プロピオニル−、Ｎ−ブチリル−、Ｎ−バレリル−、Ｎ−メチル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−グルタリル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−スクシニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ａｒｇ−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、Ｃ8−Ｃ14二環式アリールスルホニル、フェニル−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）−、Ｃ8−Ｃ14二環式アリール−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）−、
【化１１】
2006527772.tif 000154
であり、
Ｒ2は−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＣＨ3、−ＮＨ−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｒ6ＳＯ2ＮＨ−、Ａｃ−Ｃｙａ−ＮＨ−、Ｔｙｒ−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＣＨ3−（Ｃ6Ｈ5）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
Ｒ3はＣ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル、ＮＨ2−ＣＨ2−（ＣＨ2）q−、ＨＯ−ＣＨ2−、（ＣＨ3）2ＣＨＮＨ（ＣＨ2）4−、Ｒ6（ＣＨ2）q−、Ｒ6ＳＯ2ＮＨ−、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、
【化１２】
2006527772.tif 000155
であり、
ｑは０、１、２または３、
Ｒ6はフェニルまたはＣ8−Ｃ14二環式アリール、
ｍは１または２、
ｐは１または２、
Ｒ4はＨ、Ｃ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル、フェニル、ベンジルまたは（Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、
ＸはＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、メチルまたはメトキシ、
Ｒ5は−ＮＨ2、−ＯＨ、グリシノール、ＮＨ2−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＮＨ2−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ、ＨＯ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｌｙｓ−、−Ｓｅｒアルコール、−Ｓｅｒ−Ｐｒｏアルコール、−Ｌｙｓ−Ｐｒｏアルコール、ＨＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−、ＮＨ2−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、ＮＨ2−Ｇｌｕ−、ＮＨ2ＣＨ2ＲＣＨ2ＮＨ−、ＲＨＮ−またはＲＯ−（ここにＲはＣ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル）である］
または製薬的に容認可能なその塩を含むＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドの有効量を、それを必要としている患者に投与するステップを含む患者の減量を促す方法。
【請求項１０】
以下の構造式のペプチド、
【化１３】
2006527772.tif 000156
［式中、ＷはＧｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｃｙａまたは不在、
Ｒ1は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、Ｔｙｒ−βＡｒｇ−、Ａｃ−Ｔｙｒ−β−ｈＡｒｇ−、グルコニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ａｃ−ジアミノブチリル−、Ａｃ−ジアミノプロピオニル−、Ｎ−プロピオニル−、Ｎ−ブチリル−、Ｎ−バレリル−、Ｎ−メチル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−グルタリル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−スクシニル-Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ａｒｇ−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、Ｃ8−Ｃ14二環式アリールスルホニル、フェニル−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）−、Ｃ8−Ｃ14二環式アリール−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）−、
【化１４】
2006527772.tif 000157
であり、
Ｒ2は−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＣＨ3、−ＮＨ−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｒ6ＳＯ2ＮＨ−、Ａｃ−Ｃｙａ−ＮＨ−、Ｔｙｒ−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＣＨ3−（Ｃ6Ｈ5）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
Ｒ3はＣ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル、ＮＨ2−ＣＨ2−（ＣＨ2）q−、ＨＯ−ＣＨ2−、（ＣＨ3）2ＣＨＮＨ（ＣＨ2）4−、Ｒ6（ＣＨ2）q−、Ｒ6ＳＯ2ＮＨ−、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、
【化１５】
2006527772.tif 000158
であり、
ｑは０，１、２または３、
Ｒ6はフェニルまたはＣ8−Ｃ14二環式アリール、
ｍは１または２、
ｐは１または２、
Ｒ4はＨ、Ｃ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル、フェニル、ベンジルまたは（Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、
ＸはＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、メチルまたはメトキシ、
Ｒ5は−ＮＨ2、−ＯＨ、グリシノール、ＮＨ2−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＮＨ2Ｐｒｏ−Ｌｙｓ、ＨＯ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｌｙｓ−、−Ｓｅｒアルコール、−Ｓｅｒ−Ｐｒｏアルコール、−Ｌｙｓ−Ｐｒｏアルコール、ＨＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−、ＮＨ2−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、ＮＨ2−Ｇｌｕ−、ＮＨ2ＣＨ2ＲＣＨ2ＮＨ−、ＲＨＮ−またはＲＯ−（ここにＲはＣ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル）であり、
以下の組み合わせの化合物
ａ）Ｗは不在、Ｒ1＝Ａｃ、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｂ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ｈ、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｃ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ａｃ、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝１−メチル−、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｄ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ａｒｇ−、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＯＨ、
ｅ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｆ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ａｃ−Ａｒｇ−、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＯＨ、
ｇ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＯＨ、
ｈ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ａｃ−Ｃｉｔ、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝１−メチル−、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｉ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ｎ−グルタリル―Ｔｙｒ−Ａｒｇ、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＯＨ、
ｊ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ｒ2−ＣＨ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ2＝−ＮＨ−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｒ3＝（ＣＨ2）q−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、ｑ＝２、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝１−メチル−、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｋ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ｎ−スクシニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＯＨ、
ｌ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ｒ2−ＣＨ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ2＝−ＮＨ−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｒ3＝（ＣＨ2）q−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2、ｑ＝２、ｍ＝２、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｍ）Ｗは不在、Ｒ1＝Ｈ、ｍ＝１、ｐ＝２、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｎ）Ｗは不在、Ｒ1＝Ｈ、ｍ＝１、ｐ＝２、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝４−フルオロ−、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｏ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ｒ2−ＣＨ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ2＝−ＮＨ−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｒ3＝（ＣＨ2）q−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2、ｑ＝２、ｍ＝１、ｐ＝２、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2
は除外することを条件とする］
または製薬的に容認可能なその塩を含むＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドの有効量を、それを必要としている患者に投与するステップを含む患者の筋肉量を増加する方法。
【請求項１１】
以下の構造式のペプチド、
【化１６】
2006527772.tif 000159
［式中、ＷはＧｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｃｙａまたは不在、
Ｒ1は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、Ｔｙｒ−βＡｒｇ−、Ａｃ−Ｔｙｒ−β−ｈＡｒｇ−、グルコニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ａｃ−ジアミノブチリル−、Ａｃ−ジアミノプロピオニル−、Ｎ−プロピオニル−、Ｎ−ブチリル−、Ｎ−バレリル−、Ｎ−メチル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−グルタリル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−スクシニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ａｒｇ−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、Ｃ8−Ｃ14二環式アリールスルホニル、フェニル−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）−、Ｃ8−Ｃ14二環式アリール−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）−、
【化１７】
2006527772.tif 000160
であり、
Ｒ2は−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＣＨ3、−ＮＨ−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｒ6ＳＯ2ＮＨ−、Ａｃ−Ｃｙａ−NH−、Ｔｙｒ−NH−、ＨＯ−（Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＣＨ3−（Ｃ6Ｈ5）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
Ｒ3はＣ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル、ＮＨ2−ＣＨ2−（ＣＨ2）q−、ＨＯ−ＣＨ2−、（ＣＨ3）2ＣＨＮＨ（ＣＨ2）4−、Ｒ6（ＣＨ2）q−、Ｒ6ＳＯ2ＮＨ−、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、
【化１８】
2006527772.tif 000161
であり、
ｑは０、１、２または３、
Ｒ6はフェニルまたはＣ8−C14二環式アリール、
ｍは１または２、
ｐは１または２、
Ｒ4はＨ、Ｃ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル、フェニル、ベンジルまたは（Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、
ＸはＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、メチルまたはメトキシ、
Ｒ5は−ＮＨ2、−ＯＨ、グリシノール、ＮＨ2−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＮＨ2−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ、ＨＯ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｌｙｓ−、−Ｓｅｒアルコール、−Ｓｅｒ−Ｐｒｏアルコール、−Ｌｙｓ−Ｐｒｏアルコール、ＨＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−、ＮＨ2−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、ＮＨ2−Ｇｌｕ−、ＮＨ2ＣＨ2ＲＣＨ2ＮＨ−、ＲＨＮ−またはＲＯ−（ここにＲはＣ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル）である］
または製薬的に容認可能なその塩を含むＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドの有効量を、それを必要としている患者に投与するステップを含む患者の筋肉量を増加する方法。
【請求項１２】
ＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドがシクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−（４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、Ｎ−シクロペンタンカルボニル−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、４−フェニルブチリル−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、５−グアニジノバレリル−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、Ａｃ−ｎＬｅｕ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、フェニルスルホニル−Ｇｌｙ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2またはＡｃ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−（４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ペニシラミン］−ＮＨ2である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
ＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドが５−グアニジノバレリル−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2である請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
ＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドがＡｃ−ｎＬｅｕ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2である請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
以下の構造式のペプチド、
【化１９】
2006527772.tif 000162
［式中、ＷはＧｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｃｙａまたは不在、
Ｒ1は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、Ｔｙｒ−βＡｒｇ−、Ａｃ−Ｔｙｒ−β−ｈＡｒｇ−、グルコニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ａｃ−ジアミノブチリル−、Ａｃ−ジアミノプロピオニル−、Ｎ−プロピオニル−、Ｎ−ブチリル−、Ｎ−バレリル−、Ｎ−メチル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−グルタリル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−スクシニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ａｒｇ−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、Ｃ8−Ｃ14二環式アリールスルホニル、フェニル−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）−、Ｃ8−Ｃ14二環式アリール−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）−、
【化２０】
2006527772.tif 000163
であり、
Ｒ2は−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＣＨ3、−ＮＨ−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｒ6ＳＯ2ＮＨ−、Ａｃ−Ｃｙａ−ＮＨ−、Ｔｙｒ−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＣＨ3−（Ｃ6Ｈ5）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
Ｒ3はＣ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル、ＮＨ2−ＣＨ2−（ＣＨ2）q−、ＨＯ−ＣＨ2−、（ＣＨ3）2ＣＨＮＨ（ＣＨ2）4−、Ｒ6（ＣＨ2）q−、Ｒ6ＳＯ2ＮＨ−、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、
【化２１】
2006527772.tif 000164
であり、
ｑは０、１、２または３、
Ｒ6はフェニルまたはＣ8−Ｃ14二環式アリール、
ｍは１または２、
ｐは１または２、
Ｒ4はＨ、
Ｃ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル、フェニル、ベンジルまたは（Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、
ＸはＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、メチルまたはメトキシ、
Ｒ5は−ＮＨ2、−ＯＨ、グリシノール、ＮＨ2−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＮＨ2−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ、ＨＯ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｌｙｓ−、−Ｓｅｒアルコール、−Ｓｅｒ−Ｐｒｏアルコール、−Ｌｙｓ−Ｐｒｏアルコール、ＨＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−、ＮＨ2−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、ＮＨ2−Ｇｌｕ−、ＮＨ2ＣＨ2ＲＣＨ2ＮＨ−、ＲＨＮ−またはＲＯ−（ここにＲはＣ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル）であり、
以下の組み合わせの化合物
ａ）Ｗは不在、Ｒ1＝Ａｃ、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｂ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ｈ、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｃ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ａｃ、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝１−メチル−、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｄ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ａｒｇ−、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＯＨ、
ｅ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｆ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ａｃ−Ａｒｇ−、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＯＨ、
ｇ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＯＨ、
ｈ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ａｃ−Ｃｉｔ、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝１−メチル−、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｉ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ｎ−グルタリル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＯＨ、
ｊ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ｒ2−ＣＨ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ2＝−NH−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｒ3＝（ＣＨ2）q−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、ｑ＝２、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝１−メチル−、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｋ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ｎ−スクシニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、ｍ＝１、ｐ＝１、  Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＯＨ、
ｌ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ｒ2−ＣＨ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ2＝−NH−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｒ3＝（ＣＨ2）q−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2、ｑ＝２、ｍ＝２、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｍ）Ｗは不在、Ｒ1＝Ｈ、ｍ＝１、ｐ＝２、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｎ）Ｗは不在、Ｒ1＝Ｈ、ｍ＝１、ｐ＝２、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝４−フルオロ−、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｏ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ｒ2−ＣＨ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ2＝−NH−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｒ3＝（ＣＨ2）q−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2、ｑ＝２、ｍ＝１、ｐ＝２、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2
は除外することを条件とする］
または製薬的に容認可能なその塩を含むＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドの医薬品としての用途。
【請求項１６】
以下の構造式のペプチド、
【化２２】
2006527772.tif 000165
［式中、ＷはＧｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｃｙａまたは不在、
Ｒ1は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、Ｔｙｒ−βＡｒｇ−、Ａｃ−Ｔｙｒ−β−ｈＡｒｇ−、グルコニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ａｃ−ジアミノブチリル−、Ａｃ−ジアミノプロピオニル−、Ｎ−プロピオニル−、Ｎ−ブチリル−、Ｎ−バレリル−、Ｎ−メチル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−グルタリル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−スクシニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ａｒｇ−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、Ｃ8−Ｃ14二環式アリールスルホニル、フェニル−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）−、Ｃ8−Ｃ14二環式アリール−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）−、
【化２３】
2006527772.tif 000166
であり、
Ｒ2は−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＣＨ3、−ＮＨ−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｒ6ＳＯ2ＮＨ−、Ａｃ−Ｃｙａ−ＮＨ−、Ｔｙｒ−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＣＨ3−（Ｃ6Ｈ5）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
Ｒ3はＣ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル、ＮＨ2−ＣＨ2−（ＣＨ2）q−、ＨＯ−ＣＨ2−、（ＣＨ3）2ＣＨＮＨ（ＣＨ2）4−、Ｒ6（ＣＨ2）q−、Ｒ6ＳＯ2ＮＨ−、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、
【化２４】
2006527772.tif 000167
であり、
ｑは０、１、２または３、
Ｒ6はフェニルまたはＣ8−Ｃ14二環式アリール、
ｍは１または２、
ｐは１または２、
Ｒ4はＨ、Ｃ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル、フェニル、ベンジルまたは（Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、
ＸはＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、メチルまたはメトキシ、
Ｒ5は−ＮＨ2、−ＯＨ、グリシノール、ＮＨ2−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＮＨ2−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ、ＨＯ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｌｙｓ−、−Ｓｅｒアルコール、−Ｓｅｒ−Ｐｒｏアルコール、−Ｌｙｓ−Ｐｒｏアルコール、ＨＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−、ＮＨ2−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、ＮＨ2−Ｇｌｕ−、ＮＨ2ＣＨ2ＲＣＨ2ＮＨ−、ＲＨＮ−またはＲＯ−（ここにＲはＣ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル）である］
または製薬的に容認可能なその塩を含むＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドの医薬品としての用途。
【請求項１７】
肥満の治療用の医薬品の製造における請求項１５または１６のいずれか１項に記載の用途。
【請求項１８】
真性糖尿病の治療用の医薬品の製造における請求項１５または１６のいずれか１項に記載の用途。
【請求項１９】
悪液質の治療用の医薬品の製造における請求項１５または１６のいずれか１項に記載の用途。
【請求項２０】
筋肉減少症の治療用の医薬品の製造における請求項１５または１６のいずれか１項に記載の用途。
【請求項２１】
減量を促す医薬品の製造における請求項１５または１６のいずれか１項に記載の用途。
【請求項２２】
筋肉量を増加させる医薬品の製造における請求項１５または１６のいずれか１項に記載の用途。
【請求項２３】
心臓血管障害の治療用の医薬品の製造における請求項１５または１６のいずれか１項に記載の用途。
【請求項２４】
ＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドがシクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−（４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、Ｎ−シクロペンタンカルボニル−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、４−フェニルブチリル−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、５−グアニジノバレリル−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、Ａｃ−ｎＬｅｕ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、フェニルスルホニル−Ｇｌｙ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2またはＡｃ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−（４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ペニシラミン］−ＮＨ2である請求項１５〜２３のいずれか１項に記載の用途。
【請求項２５】
ＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドが５−グアニジノバレリル−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2である請求項１５〜２３のいずれか１項に記載の用途。
【請求項２６】
ＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドがＡｃ−ｎＬｅｕ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−D−Phe−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2である請求項１５〜２３のいずれか１項に記載の用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＭＣ３受容体のペプチド作用薬をこの受容体の活性化に応答的な障害、例えば肥満、真性糖尿病、悪液質の治療に使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）遺伝子は、７つの成熟ペプチドホルモンの前駆体である３１〜３６ｋＤａのプレプロホルモンをコード化している。ＰＯＭＣのプロセシングは組織内で特定の方法を使って行なわれ、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、α−メラノサイト刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）、β−ＭＳＨ、そしてγ−ＭＳＨの４つのメラノコルチンペプチドを生成する。
【０００３】
今まで５つのメラノコルチン受容体が確認されており、ＭＣ１、ＭＣ２、ＭＣ３、ＭＣ４、そしてＭＣ５と呼ばれている。主要内因性リガンドがα−ＭＳＨであるＭＣ１は色素沈着に関係している。主要内因性リガンドがＡＣＴＨであるＭＣ２はステロイド産生に関係している。ＭＣ２は他のメラノコルチン受容体とは明確に異なっており、ＡＣＴＨまたはその類似体以外の内因性または合成ＭＳＨとは相互作用しないと考えられている（シオス（Ｓｃｈｉｏｅｔｈ）等、ライフサイエンス（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）５９（１０）：７９７−８０１、１９９６）。ＭＣ５には主要リガンドがα−ＭＳＨとＡＣＴＨの２つ存在すると考えられており、アメナンド外分泌皮脂腺の脂質分泌に関係している。
【０００４】
マクネイル（ＭａｃＮｅｉｌ）等は、体重調節に関連したメラノコルチンとその機能について優れた全体像を提供している（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．４４０（２−３）：１４１−５７、２００２）。ＭＣ３もＭＣ４も脳で発現する。ＭＣ４は脳全体で発現するが、ＭＣ３は主に視床下部で発現し、そこにＭＣ３が豊富に存在するようになる（ロセリ−レーファス（Ｒｏｓｅｌｌｉ−Ｒｅｈｆｕｓｓ）等、ＰＮＡＳ ＵＳＡ  ９０：８８５６−６０、１９９３）。ＭＣ３もＭＣ４もエネルギー代謝の調節に関係している。Ｍｃ３ｒ−／−マウスの分析により、体重調節の面でＭＣ３受容体がＭＣ４受容体の役割を補足していることが示されている。マウスは、給餌の効率を高めることにより、過度に肥満になることはないが体重が増加する（バトラー（Ｂｕｔｌｅｒ）等、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１４１：３５１８−２１、２０００；チェン（Ｃｈｅｎ）等、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２６：９７−１０２、２０００）。ＭＣ４受容体は食物の摂取とエネルギーの消費を調節するが、ＭＣ３受容体は給餌の効率と栄養素の脂肪への配分を調節しているとキム（Ｋｉｍ）等は提案している（糖尿病（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）４９：１７７−８２、２０００；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０５（７）：１００５−１１、２０００）。更に、両受容体がインスリンの活性を調節する（ファン（Ｆａｎ）等、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１４１（９）：３０７２−７９、２０００；オビシ（Ｏｂｉｃｉ）等、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０８：１０７９−８５、２００１）。
【０００５】
更に、ＭＣ３受容体は、心臓、腸、胃、膵臓、胎盤、精巣、卵巣、筋肉、腎臓などの末梢組織で発現する（ガンツ（Ｇａｎｔｚ）等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：８２４６−５０、１９９３；クハジュラニ（Ｃｈｈａｊｌａｎｉ）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔ．３８：７３−８０、１９９６）。脳室内投与により血圧と心拍数を減少させる化合物であるガンマ−メラノコルチン刺激ホルモン（γ）−ＭＳＨ）は、優先的にＭＣ３レセプターを活性化する。これは、ＭＣ３レセプターが心血管機能を調整する役割を果たしていることを示唆している（ベルスティーグ（Ｖｅｒｓｔｅｅｇ）等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６０：１−１４、１９９８）。
【０００６】
メラノコルチン受容体の選択的ペプチド作用薬の開発は、種々のメラノコルチン受容体のサブタイプとその主要リガンドの同定の直後に行なわれた。マクネイル（ＭａｃＮｅｉｌ）、前出。１３アミノ酸ペプチドであるα−ＭＳＨは、ＭＣ１とＭＣ３〜ＭＣ５の４つのメラノコルチン受容体の非選択的作用薬である。ＮＤＰα−ＭＳＨは更に強力なプロテアーゼ抵抗性を示すが、やはりα−ＭＳＨの非選択的類似体である。
【０００７】
ＭＴＩＩとして知られるα−ＮＤＰ−ＭＳＨの４−１０断片由来のラクタムはインビボでＮＤＰ−α−ＭＳＨより更に強力であるが、非選択的である。ＭＴＩＩのＤ−ＰｈｅをＤ−（２’）ＮａＩで置き換えると、ＭＣ３とＭＣ４に高親和的な拮抗薬が生産され、それはＭＣ１とＭＣ５受容体の作用薬である。このペプチドはＳＨＵ９１１９として知られている。
【０００８】
メラノコルチン作用薬の開発分野でいくらかの前進はあったにも拘わらず、製薬的に望ましい選択性、効力、効率を有し、特に肥満、悪液質、筋肉減少症、異脂肪血症など代謝障害の治療に医薬品として使用できるＭＣ３作用薬の必要性が依然として求められている。特に求められているのは、臨床的に望ましい薬理作用と安全性を有するＭＣ３作用薬である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
肥満
肥満、特に上半身の肥満は、米国でも世界の他の地域でも同様に深刻な健康問題を呈している。最近の統計によると、米国人の２５％とカナダ人の２７％は肥満である（クズマルスキ（Ｋｕｃｚｍａｒｓｋｉ）、Ａｍｅｒ．Ｊ．ｏｆ  Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．５５：４９５Ｓ−５０２Ｓ、１９９２；リーダー（Ｒｅｅｄｅｒ）等、Ｃａｎ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｎ．Ｊ．、２３：２２６−３３、１９９２）。上半身の肥満は、ＩＩ型真性糖尿病にとって最大のリスク要因として知られており、心臓血管病と癌のリスク要因でもある。肥満の治療にかかる医療費は、全世界で、１，５００億ドルであると推測されている。公衆衛生局長官が米国でますます増大する肥満との闘いを率先して行なっているほど、これは深刻な問題である。ＭＣ３には体重調節の面でＭＣ４Ｒを補う役割があるので、ＭＣ３受容体の作用性は肥満の治療に利用することができる。
【００１０】
糖尿病
糖尿病は、哺乳動物の血糖値を調節する機能が損なわれる病気である。グルコースをグリコーゲンに換え、筋肉や肝細胞に貯蔵する機能が減少することにより生じる。Ｉ型糖尿病では、インスリン生産の減少によりグルコース貯蔵機能が減退する。ＩＩ型糖尿病または非インスリン依存真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、主要インスリン感性組織である筋肉、肝臓、脂肪組織において、グルコースや脂質の代謝を刺激したり調節したりするインスリンの機能が阻害されることにより生じる糖尿病である。インスリン応答が阻害されることにより、グルコースの摂取、酸化、筋肉内の貯蔵に必要なインスリンの活性が不十分となり、脂肪組織における脂質分解と肝臓でのグルコース生産及び分泌に関与するインスリンの抑制機能が不十分となる。こういう細胞のインスリン感性の低下に伴って、体は異常な量のインスリンを生産することによりそれを補おうとし、その結果、高インスリン血症が生じる。高インスリン血症は高血圧と肥満に関係している。インスリンは、インスリン感性細胞がグルコース、アミノ酸、そしてトリグリセリドを血液から吸収するのを促進するのであるから、インスリン感性の低下した人は、心臓血管障害のリスク要因であるトリグリセリドとＬＤＬの値が高くなる。高インスリン血症と高血圧、肥満、高トリグリセリド、高ＬＤＬが組み合わさった症状はＸ症候群として知られている。ＭＣ３Ｒは、ＭＣ４Ｒと同様、インスリン活性を調節することが知られている。この点を考慮すれば、ＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドは真性糖尿病やＸ症候群などの関連障害の治療に利用することができる。
【００１１】
減量および虚弱障害
悪液質は、癌などの病気が進行したときに生じる虚弱症状である。悪液質が原因で生じる減量には、脂肪組織の減少、筋肉など除脂肪体重、更には骨の減少なども含まれる。更に、食欲減退（拒食症）、虚弱（無力症）、貧血なども生じる。マークス（Ｍａｒｋｓ）とコーン（Ｃｏｎｅ）は、ＭＣ３受容体が悪液質の面で重要な役割を演じていると述べている（Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９９４：２５８−６６、２００３）。
【００１２】
筋肉減少症は老化に伴って生じる筋肉の減少である。筋肉減少症は、関節炎や骨粗鬆症などの成人病同様、体の動きや機能に影響を及ぼし、転倒やけがの危険性を増大する。筋肉量の減少に伴って骨も弱くなるので、脆弱度が増す。更に、筋肉量の減少は代謝機能にマイナスの影響を及ぼし、それが肥満、糖尿病、体温調節機能の障害となって現れる。ＭＣ３は栄養素を脂肪に配分する機能を調節しているので、ＭＣ３受容体の作用薬は筋肉減少症や脆弱障害の治療に利用することができる。
【００１３】
異脂肪血症および心臓血管障害
異脂肪血症は、血液中の脂質の量に関係した障害である。そういう脂質には、低密度および高密度リポ蛋白や中性脂肪が含まれる。異脂肪血症やその後遺症であるアテローム性動脈硬化症、高血圧、緊張亢進、卒中、糖尿病、腎臓病、甲状腺機能不全などは、人の死亡、罹患率、経済的損失の主な原因である。スタチンのようなコレステロール値を下げる薬が使用されてはいるが、高コレステロール血症や他の異脂肪血症は依然として大きな問題である。ベルスティーグ（Ｖｅｒｓｔｅｅｇ）等（前出）は、ＭＣ３受容体は心臓血管機能の調節に重要な役割を演じており、従って、ＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドは心臓血管障害の治療に有効であると示唆している。例えば、ナイ（Ｎｉ）等、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１１（８）：１２５１−８、２００３；及びルーデルフーバー（Ｒｅｕｄｅｌｈｕｂｅｒ）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１１（８）：１１１５−６、２００３を参照。
【００１４】
ＭＣ３受容体に関連している、またはそれによって調節されている障害が存在するので、そういう障害の治療に有効なＭＣ３作用薬の提供が依然として求められている。本出願は、そういうニーズに応えるため、減量などの代謝障害の治療や筋肉量の増加などに使用されるＭＣ３作用薬ペプチドおよびその使用方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
１つの実施形態では、本発明はＭＣ３受容体を作用させる方法に関しており、以下に記載のＭＣ３Ｒ作用薬ペプチド（以後「ＭＣ３Ｒ作用薬ペプチド」）の有効量のそれを必要としている患者への投薬が含まれる。
【００１６】
別の実施形態では、本発明は患者の肥満を治療する方法に関しており、製薬的に有効な量のＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドをそれを必要としている患者に投薬するステップが含まれる。
【００１７】
別の実施形態では、本発明は患者の真性糖尿病を治療する方法に関しており、製薬的に有効な量のＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドをそれを必要としている患者に投薬するステップが含まれる。
【００１８】
別の実施形態では、本発明は患者の悪液質を治療する方法に関しており、製薬的に有効な量のＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドをそれを必要としている患者に投薬するステップが含まれる。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は患者の筋肉減少症を治療する方法に関しており、製薬的に有効な量のＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドをそれを必要としている患者に投薬するステップが含まれる。
【００２０】
別の実施形態では、本発明は患者の減量を促す方法に関しており、製薬的に有効な量のＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドをそれを必要としている患者に投薬するステップが含まれる。
【００２１】
別の実施形態では、本発明は患者の筋肉量を増大する方法に関しており、製薬的に有効な量のＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドをそれを必要としている患者に投薬するステップが含まれる。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は患者の異脂肪血症や高血圧など心臓血管障害を治療する方法に関しており、製薬的に有効な量のＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドをそれを必要としている患者に投薬するステップが含まれる。
【００２３】
別の実施形態では、本発明はＭＣ３Ｒ作用薬ペプチド化合物の薬としての用途にも関している。
【００２４】
別の実施形態では、本発明はＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドの肥満の治療用の薬の製造での用途にも関している。
【００２５】
別の実施形態では、本発明はＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドの真性糖尿病の治療用の薬の製造での用途にも関している。
【００２６】
別の実施形態では、本発明はＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドの悪液質の治療用の薬の製造での用途にも関している。
【００２７】
別の実施形態では、本発明はＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドの筋肉減少症の治療用の薬の製造での用途にも関している。
【００２８】
別の実施形態では、本発明はＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドの減量を促す薬の製造での用途にも関している。
【００２９】
別の実施形態では、本発明はＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドの筋肉量を増やす薬の製造での用途にも関している。
【００３０】
別の実施形態では、本発明はＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドの異脂肪血症や高血圧など心臓血管障害の治療用の薬の製造での用途にも関している。
【００３１】
本出願で開示され請求されている本発明に使用されている用語は、以下のように定義される。
【００３２】
メラノコルチン受容体についてＭＣＸ受容体、ＭＣＸＲ、そしてＭＣＸと言う用語が使用されるが、ここにＸは特定のメラノコルチンに関連する１から５までの数字である。例えば、メラノコルチン３受容体は、本明細書全体にわたって、ＭＣ３受容体、ＭＣ３Ｒ、そしてＭＣ３と同意義に使用されている。
【００３３】
米国暫定特許出願６０／４７９，７４０および６０／５７０，７３７で一連のＭＣ４Ｒ作用薬ペプチドが定義されている。ＭＣ４Ｒ作用薬のうちの多くが、以下に定義されるＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドとしても有効であることが見出されている。上述の出願で定義されているＭＣ４Ｒ作用薬ペプチドには、以下の構造式Ｉによって表される作用薬ペプチド、
【化１】
2006527772.tif 000002
［式中、ＷはＧｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｃｙａまたは不在、
Ｒ1は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、Ｔｙｒ−βＡｒｇ−、Ａｃ−Ｔｙｒ−β−ｈＡｒｇ−、グルコノイル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ａｃ−ジアミノブチリル−、Ａｃ−ジアミノプロピオニル−、Ｎ−プロピオニル−、Ｎ−ブチリル−、Ｎ−バレリル−、Ｎ−メチル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−グルタリル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−スクシニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ａｒｇ−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、Ｃ8−Ｃ14二環式アリールスルホニル、フェニル−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）−、Ｃ8−Ｃ14二環式アリール−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）−、
【化２】
2006527772.tif 000003
であり、
Ｒ2は−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＣＨ3、−ＮＨ−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｒ6ＳＯ2ＮＨ−、Ａｃ−Ｃｙａ−ＮＨ−、Ｔｙｒ−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＣＨ3−（Ｃ6Ｈ5）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｒ3はＣ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル、ＮＨ2−ＣＨ2−（ＣＨ2）q−、ＨＯ−ＣＨ2−、（ＣＨ3）2ＣＨＮＨ（ＣＨ2）4−、Ｒ6（ＣＨ２）q−、Ｒ6ＳＯ2ＮＨ−、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、
【化３】
2006527772.tif 000004
;
ｑは０、１、２または３、
Ｒ6はフェニルまたはＣ8−Ｃ14二環式アリール、
ｍは１または２、ｎは１、２、３または４、
Ｒ9は（ＣＨ2）pまたは（ＣＨ3）2Ｃ−、
Ｐは１または２、
Ｒ10はＮＨ−または不在、
Ｒ7は５または６員環のヘテロアリール、または適宜Ｒ4で置換されていてもよい５または６員環のヘテロアリール環、
Ｒ4はＨ、Ｃ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル、フェニル、ベンジルまたは（Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、
Ｒ8はフェニル、適宜Ｘで置換されていてもよいフェニル環またはシクロへキシル、
ＸはＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、メチルまたはメトキシ、
Ｒ11は−Ｃ（Ｏ）または−ＣＨ2、
Ｒ5は−ＮＨ2、−ＯＨ、グリシノール、ＮＨ2−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＮＨ2−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−、ＨＯ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｌｙｓ−、−Ｓｅｒアルコール、−Ｓｅｒ−Ｐｒｏアルコール、−Ｌｙｓ−Ｐｒｏアルコール、ＨＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−、ＮＨ2−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、ＮＨ2−Ｇｌｕ−、ＮＨ2ＣＨ2ＲＣＨ2ＮＨ−、ＲＨＮ−またはＲＯ−（ここにＲはＣ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキルである）、
Ｌは−Ｓ−Ｓ−または−Ｓ−ＣＨ2−Ｓ-である］
及び製薬的に容認可能なその塩が含まれる。
【００３４】
上で定義したＭＣ４Ｒ作用薬ペプチドには、これだけに限定されるものではないが、以下の表に掲載した化合物も含まれる。
表１．特異的ＭＣ４Ｒ作用薬ペプチド
【表１】
2006527772.tif 000005
2006527772.tif 000006
2006527772.tif 000007
2006527772.tif 000008
2006527772.tif 000009
2006527772.tif 000010
【００３５】
ＭＣ４Ｒ作用薬ペプチドとして確認されたペプチドの多くが、ＭＣ３Ｒ作用薬であることが分かっている。特に、本発明に使用されるＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドには、以下の構造式ＩＩのペプチド、
【化４】
2006527772.tif 000011
［式中、ＷはＧｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｃｙａまたは不在、
Ｒ1は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、Ｔｙｒ−βＡｒｇ−、Ａｃ−Ｔｙｒ−β−ｈＡｒｇ−、グルコニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ａｃ−ジアミノブチリル−、Ａｃ−ジアミノプロピオニル−、Ｎ−プロピオニル−、Ｎ−ブチリル−、Ｎ−バレリル−、Ｎ−メチル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−グルタリル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−スクシニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ａｒｇ−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、Ｃ8−Ｃ14二環式アリールスルホニル、フェニル−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）−、Ｃ8−Ｃ14二環式アリール−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）−、
【化５】
2006527772.tif 000012
であり、
Ｒ2は−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＣＨ3、−ＮＨ−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｒ6ＳＯ2ＮＨ−、Ａｃ−Ｃｙａ−ＮＨ−、Ｔｙｒ−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＣＨ3−（Ｃ6Ｈ5）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
Ｒ3はＣ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル、ＮＨ2−ＣＨ2−（ＣＨ2）q−、ＨＯ−ＣＨ2−、（ＣＨ3）2ＣＨＮＨ（ＣＨ2）4−、Ｒ6（ＣＨ2）q−、Ｒ6ＳＯ2ＮＨ−、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、
【化６】
2006527772.tif 000013
であり、
ｑは０、１、２または３、
Ｒ6はフェニルまたはＣ8−Ｃ14二環式アリール、
ｍは１または２、
ｐは１または２、
Ｒ4はＨ、Ｃ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル、フェニル、ベンジルまたは（Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、
ＸはＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、メチルまたはメトキシ、
Ｒ5は−ＮＨ2、−ＯＨ、グリシノール、ＮＨ2−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＮＨ2−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ、ＨＯ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｌｙｓ−、−Ｓｅｒアルコール、−Ｓｅｒ−Ｐｒｏアルコール、−Ｌｙｓ−Ｐｒｏアルコール、ＨＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−、ＮＨ2−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、ＮＨ2−Ｇｌｕ−、ＮＨ2ＣＨ2ＲＣＨ2ＮＨ−、ＲＨＮ−またはＲＯ−（ここにＲはＣ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル）であり、
以下の組み合わせの化合物
ａ）Ｗは不在、Ｒ1＝Ａｃ、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5=ＮＨ2、
ｂ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ｈ、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5=ＮＨ2、
ｃ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ａｃ、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝１−メチル−、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｄ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ａｒｇ−、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＯＨ、
ｅ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｆ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ａｃ−Ａｒｇ−、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＯＨ、
ｇ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＯＨ、
ｈ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ａｃ−Ｃｉｔ、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝１−メチル−、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｉ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ｎ−グルタリル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＯＨ、
ｊ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ｒ2−ＣＨ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ2＝−ＮＨ−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｒ3＝（ＣＨ2）q−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、ｑ＝２、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝１−メチル−、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｋ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ｎ−スクシニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、ｍ＝１、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＯＨ、
ｌ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ｒ2−ＣＨ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ2＝−ＮＨ−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｒ3＝（ＣＨ2）q−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2、ｑ＝２、ｍ＝２、ｐ＝１、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｍ）Ｗは不在、Ｒ1＝Ｈ、ｍ＝１、ｐ＝２、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｎ）Ｗは不在、Ｒ1＝Ｈ、ｍ＝１、ｐ＝２、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝４−フルオロ−、およびＲ5＝ＮＨ2、
ｏ）Ｗ＝Ｇｌｕ、Ｒ1＝Ｒ2−ＣＨ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ2＝−ＮＨ−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｒ3＝（ＣＨ2）q−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2、ｑ＝２、ｍ＝１、ｐ＝２、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、およびＲ5＝ＮＨ2
は除外することを条件とする］
及び製薬的に容認可能なその塩が含まれる。
【００３６】
本発明に使用されるＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドの別の群には、式Ｉ（前出）の亜属の化合物も含まれる。式ＩＩＩとして示されるこういう亜属には、以下の構造式、
【化７】
2006527772.tif 000014
［式中、ＷはＧｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｃｙａまたは不在、
Ｒ1は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、Ｔｙｒ−βＡｒｇ−、Ａｃ−Ｔｙｒ−β−ｈＡｒｇ−、グルコニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ａｃ−ジアミノブチリル−、Ａｃ−ジアミノプロピオニル−、Ｎ−プロピオニル−、Ｎ−ブチリル−、Ｎ−バレリル−、Ｎ−メチル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−グルタリル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｎ−スクシニル−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ａｒｇ−、Ｒ6−ＳＯ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルカルボニル、フェニルスルホニル、Ｃ8−Ｃ14二環式アリールスルホニル、フェニル−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）−、Ｃ8−Ｃ14二環式アリール−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）−、
【化８】
2006527772.tif 000015
であり、
Ｒ2は−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-4ＣＨ3、−ＮＨ−ＴｙｒＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｒ6ＳＯ2ＮＨ−、Ａｃ−Ｃｙａ−ＮＨ−、Ｔｙｒ−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＣＨ3−（Ｃ6Ｈ5）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
Ｒ3はＣ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル、ＮＨ2−ＣＨ2−（ＣＨ2）q−、ＨＯ−ＣＨ2−、（ＣＨ3）2ＣＨＮＨ（ＣＨ2）4−、Ｒ6（ＣＨ2）q−、Ｒ6ＳＯ2ＮＨ−、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、
【化９】
2006527772.tif 000016
であり、
ｑは０、１、２または３、
Ｒ6はフェニルまたはＣ8−Ｃ14二環式アリール、
ｍは１または２、
ｐは１または２、
Ｒ4はＨ、Ｃ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル、フェニル、ベンジルまたは（Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2、
ＸはＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、メチルまたはメトキシ、
Ｒ5は−ＮＨ2、−ＯＨ、グリシノール、ＮＨ2−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＮＨ2−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ、ＨＯ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−、ＨＯ−Ｌｙｓ−、−Ｓｅｒアルコール、−Ｓｅｒ−Ｐｒｏアルコール、−Ｌｙｓ−Ｐｒｏアルコール、ＨＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−、ＮＨ2−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、ＮＨ2−Ｇｌｕ−、ＮＨ2ＣＨ2ＲＣＨ2ＮＨ−、ＲＨＮ−またはＲＯ−（ここにＲはＣ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル）である］
及び製薬的に容認可能なその塩が含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
本発明に使用されるＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドには表１（特定のＭＣ４Ｒ作用薬ペプチド）に掲載された化合物が含まれる。但し、化合物番号１、２９、３４、４５、４７、４９、５３、５６、７６、７８、８２、８５、８８、９５、１００、１０２、１０４、１０５、１０７、１１０、１１１、１１２、１２５、１３１、１３６、１６６、１６７、１７９、１８０、１８１、１９２、および１９８を含むペプチドは除外する。
【００３８】
本発明に使用される好ましい群のＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドには、化合物番号５０、８６、８９、９２、１２１、１２２、１３４、１３５、１３７、１４１から１４９、１５３、１５８、１６０、１６１、１６２、１６４、１６９から１７４、１７７、および１９１を含むペプチドが含まれる。本発明に使用される更に好ましい群のＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドには、化合物番号１３５、１４３、１４７、１４９、１６０、１６１、１６９、および１７７が含まれる。本発明に使用される最も好ましい群のＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドには、５−グアニジノバレリル−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2と名付けられている化合物番号１４９、およびＡｃ−ｎＬｅｕ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2と名付けられている化合物番号１６０が含まれる。
【００３９】
本出願で使用される場合、Ｃ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキルとは、完全に飽和され非置換である１から４の炭素原子を持つ直鎖または側鎖の炭化水素を意味する。Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルとは、飽和され非置換である３〜７の炭素原子を持つ炭化水素環を意味する。Ｃ1−Ｃ4直鎖または側鎖へテロアルキルとは、完全に飽和され非置換である１〜４の炭素原子を持ち、少なくとも１つのヘテロ原子を含む直鎖または側鎖の炭化水素を意味する。ヘテロ原子とは窒素、酸素または硫黄である。Ｃ3−Ｃ7へテロシクロアルキルとは、３〜７の炭素原子を持ち、少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和非置換の炭化水素環を意味する。Ｃ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4直鎖または側鎖へテロアルキル、そしてＣ3−Ｃ7へテロシクロアルキルは、カルボニル、スルホニル、スルホンアミドなど別の官能基への置換体を記述する総称的な修飾子としても使用可能である。例えば、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルカルボニルは、カルボニル基と結合した３〜７の炭素原子を持つ飽和非置換の炭化水素環を意味する。
【００４０】
Ｃ8−Ｃ14二環式アリールとは、ナフタレンのように、８〜１４の炭素原子を持つ２から３の炭化水素環が縮合したものを意味する。Ｃ8−Ｃ14二環式アリール環には少なくとも１つの芳香環が含まれている。５または６員環へテロアリールとは、５から６の原子を持ち、そのうち１〜４の原子がヘテロ原子である単環式芳香環を意味する。８〜１４員環の二環式へテロアリール環とは、８〜１４の原子、少なくとも１つの芳香環、そして１〜４のヘテロ原子を含む２または３の炭化水素環が縮合したものを意味する。
【００４１】
フェニル、ベンジル、ベンゾイル、Ｃ8−Ｃ14二環式アリール、５または６員環ヘテロアリール、あるいは８〜１４員環の二環式ヘテロアリールは、Ｃ1−Ｃ4直鎖または側鎖アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、メトキシ、フェニル、ベンジル、ベンゾイルまたはベンジルオキシメチルで置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。更に、フェニル、ベンジル、ベンゾオイル、Ｃ8−Ｃ14二環式アリール、５または６員環ヘテロアリール、そして８〜１４員環の二環式ヘテロアリールは、カルボニル、スルホニル、スルホンアミドなど別の官能基への置換体を記述する総称的な修飾子としても使用可能である。例えば、C8〜Ｃ14二環式アリールスルホニルとは、スルホニルに結合した８〜１４の炭素原子を持つ二環式アリール環を意味する。
【００４２】
修飾されたアミノ酸は、アミノ酸と修飾子を括弧で括ってある（例えば（４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ）はフェニルアラニンＤ異性体の４−クロロ修飾を意味する）。式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩに記述されている部分の１文字の略号は定義された通りであり、その文字に対応する１文字のアミノ酸を意味するものではない。
【００４３】
前述の３文字の略号の前に付されたＤと言う文字、例えばＤ−ＰｈｅのＤはアミノ酸のＤタイプを意味している。アミノ酸の１文字略号を使用する場合は、アミノ酸のＤタイプを示す文字の前にｄを挿入する（例えばｄＦ＝Ｄ−Ｐｈｅ）。
【００４４】
アミノアルコールとは、Ｃ末端のカルボニル基を還元してメチル基に修飾したアミノ酸を意味する。アミノアルコールは、一般名としてＸａａアルコールとして示される。ここでＸａａとはカルボニル基が除去される特定のアミノ酸である。具体例として、Ｓｅｒアルコールは、アミノ酸のＳｅｒの構造であるＨ2Ｎ−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）−ＣＯＯＨの代わりにＨ2Ｎ−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）−ＣＨ2ＯＨの構造を有している。
【００４５】
単結合とは、本出願で使用される場合、特定の位置にアミノ酸を含まない構造を意味する。特定の位置の隣のカルボニルとその位置の反対側の隣のアミンとが互いにペプチド結合を形成する場合のように、その位置にアミノ酸が不在であることを示すのに用いられる。
【００４６】
＊はＤとＬの両方の異性体が可能であることを意味する。
【００４７】
Ａｃはアセチル（すなわち−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3）を意味する。
【００４８】
Ｏｒｎはオルニチンを意味する。
【００４９】
ｈＣｙｓはホモシステインを意味する。
【００５０】
ｈＡｒｇはホモアルギニンを意味する。
【００５１】
Ｌｙｓ（ｉｐｒ）はリシン（Ｎ−イソプロピル）を意味する。
【００５２】
Ｃｉｔはシトルリンを意味する。
【００５３】
ｎＬｅｕはノルロイシンを意味する。
【００５４】
Ｍｅはメチルを意味する。
【００５５】
ＯＭｅはメトキシを意味する。
【００５６】
Ｃｙａはシステイン酸を意味する。
【００５７】
Ｄａｐはジアミノプロピオニルを意味する。
【００５８】
Ｄａｂはジアミノブチリルを意味する。
【００５９】
製薬的に容認可能な塩とは、哺乳動物に実質的に非毒性である式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の塩を意味する。製薬的に容認可能な典型的な塩には、本発明の化合物とミネラルまたは有機酸、あるいは有機塩基または無機塩基との反応により調製される塩が含まれる。そういう塩はそれぞれ酸付加塩および塩基付加塩として知られている。本発明の塩の一部を形成する特定の対イオンは、塩が全体として製薬的に容認可能であり、その対イオンが全体的に好ましくない性質をその塩に提供しない限り重要ではない。
【００６０】
製薬的な酸付加塩とは、式Ｉの化合物の遊離塩基と製薬用の酸との反応により形成される塩を意味する。製薬用の酸は、例えば、製薬技術百科事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、編集者ジェームス・スウォーブリック（Ｊａｍｅｓ  Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ）及びジェームスＣ．ボイラン（Ｊａｍｅｓ Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ）、第１３巻（１９９６）；「塩としての製薬生成物の保存および吸収」などに記されている。塩には、これだけに限定されるものではないが、酢酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、４−クロロベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ｄ−グルコン酸塩、ｄ−グルクロン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ｄｌ−乳酸塩、マレイン酸塩、ｄ−リンゴ酸塩、ｌ−リンゴ酸塩、マロン酸塩、ｄ−マンデル酸塩、ｌ−マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、ｄ−酒石酸塩、ｌ−酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などが含まれる。
【００６１】
製薬的塩基付加塩は、式Ｉの化合物の遊離酸と前出の製薬技術百科事典などに記載されている製薬用の塩基との反応により形成される塩である。塩には、これだけに限定されるものではないが、カルシウム、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、リシン、マグネシウム、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン（トリス、トリズマ）塩などが含まれる。
【００６２】
活性成分という用語は、式ＩＩおよびＩＩＩにより一般的に記述されるＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドとその化合物の塩を意味する。
【００６３】
製薬的に容認可能とは、担体、希釈剤、賦形剤、そして塩が組成物の他の成分と反応せず、臨床的に有害な反応を示さないことを意味する。本発明の製薬組成物は、当業者に良く知られている方法と容易に入手可能な成分を使って調製される。
【００６４】
作用薬と言う用語には、ＭＣ３受容体に親和性があり、ＭＣ３受容体を含む細胞、組織、および有機体において減量に関連する測定可能な生物活性を生じる分子すべてが含まれる。同様に、逆作用薬には、ＭＣ３受容体に親和性があり、ＭＣ３受容体を含む細胞の内因性の活性を下げ、ＭＣ３またはＭＣ４受容体を含む細胞、組織、および有機体において体重増加に関係している分子すべてが含まれる。拮抗薬と言う用語には、ＭＣ３受容体の生物活性を完全または部分的に阻害または中和する分子すべてが含まれる。そのような活性を測定するアッセイは当技術分野で周知である。
【００６５】
選択的と言う用語は、受容体の活性を示す全細胞、組織または有機体アッセイに基づいて定量可能な活性が、ある受容体において他の受容体よりも高いことを意味する。選択性は、関連受容体のＥＣ５０値を比較することにより確認される。
【００６６】
減量と言う用語には、患者の体重の減少すべてが含まれる。減量には、患者の体重の全体的な減少も患者の脂肪重量の減少も含まれる。
【００６７】
肥満または太り過ぎと言う用語は体脂肪の過剰な蓄積を意味し、通常、体が使用するカロリー以上のカロリーを摂取することにより生じる。過剰のカロリーは脂肪または脂肪組織として貯蔵される。中程度の過剰体重は、特に筋肉質または骨太の人の場合は必ずしも肥満ではない。しかし一般的には、至適体重の２０％またはそれ以上超えている体重は肥満に関係している可能性が高い。
【００６８】
本発明の代謝障害には、これだけに限定されるものではないが、肥満、真性糖尿病、悪液質、虚弱、心臓血管障害などが含まれる。本発明の心臓血管障害には、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、緊張亢進、卒中、高コレステロール血症、および関連の病理学的後遺症が含まれる。
【００６９】
被験者または患者は哺乳動物、好ましくは人である。しかし、他の哺乳動物が被験者または患者であってもよい。例えば、犬や猫などのペット、ラット、マウス、猿、モルモットなどの実験用動物、牛、羊、豚、馬などの家畜などである。
【００７０】
それを必要としている患者と言う用語は、病理学的症状またはその後遺症で苦しんでいる患者、または担当医が決定する医学的診断によりそういう危険性を認識している患者を意味する。
【００７１】
治療する、治療、および療法と言う用語は、本出願で使用される場合、病気、症状または障害との闘いの面で患者を管理し世話することを意味する。治療には、ＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドを投与し、症状または合併症の開始を予防、症状または合併症を軽減、病気、症状または障害を排除することも含まれる。
【００７２】
治療には、治癒的療法と予防的療法が含まれる。予防的療法とは、例えば、標的としている病理学的症状または障害を予防または軽減することである。治療を必要としている人には、既に病気に罹っている人、病気に罹りやすい人、あるいは病気を予防したい人が含まれる。
【００７３】
製薬的に有効な量と言うのは、組織、システムまたは哺乳類の生物学的または医学的反応を引き出す、および／または本出願記載の症状を治療することのできる、あるいはＭＣ３および／またはＭＣ４受容体に作用することのできる化合物またはその塩の量を意味する。被験者に投与されるペプチドの有効量は、病気または症状のタイプや重篤度、および一般的健康、年齢、性別、体重、医薬品の許容性など被験者の条件によっても左右される。患者の担当医は、様々な関連条件に基づいて投与量を決定すべきである。
【００７４】
製薬的に有効な量は、病気や症状が進行しやすいと考えられる患者に予防的に投与してもよい。そういう量が予防的に患者に投与される場合、症状を予防したり重篤度を軽減したりするのにも有効である。本発明の化合物を含む製剤の投与量は、種々の要因を考慮の上、医学界または獣医学界の当業者により選択される。その要因には、必ずしもこれだけに限定されるものではないが、投与経路、患者の病歴、治療の対象となる病理学的状況または症状、治療される状況・症状の重篤度、患者の年齢と性別などが含まれる。しかし投与量は、諸般の関連状況を考慮の上、担当医が決定すべきであることは了解済みである。
【００７５】
本発明の化合物の１日最低有効投与量は、一般的に、約０．０１ｍｇを超える。１日の最高有効投与量は、ふつう約１０００ｍｇを超えることはない。より好ましい１日最低有効投与量は約０．０５ｍｇと５０ｍｇの間であり、更に好ましいのは０．１ｍｇと１０ｍｇの間である。本発明のＭＣ３Ｒ作用薬の最も好ましい１日最低有効投与量は、約２μｇ／ｋｇ超で約２０μｇ／ｋｇ以下である。正確な投与量は、医学界の標準的なやり方である用量滴定法、つまり最初は化合物の低用量を投与し、目的の治療効果が観察されるまで徐々にその量を増やしていく方法に従って決定してもよい。
【００７６】
ＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドは、単一の１日投薬量として投与してもよいし、１日投薬量を２、３またはそれ以上の回数に分割して投与してもよい。あるいは連続注入を行なってもよい。勿論、投与が経皮により行なわれる場合は投与は連続的である。
【００７７】
ＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドの投与経路には、経口、皮下、局所、非経口（例えば静脈内や筋肉内）、気管支内、鼻腔内など種々の経路が含まれる。
【００７８】
ＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドの連続注入とは、コントロールされた環境の下に、ペプチドを患者に長期間、非経口的に投与することを意味する。ペプチドの投与には、これだけに限定されるものではないが、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、脳内、動脈内投与などの方法を使って、ポンプ、デポー剤、座薬、ペッサリー、経皮パッチ、あるいは他の局所投与（例えば、頬内、舌下、スプレー、軟膏、ゲルなど）により行なう方法が含まれる。
【００７９】
ＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドを送達するポンプは、患者の体内に埋め込むこともできる。あるいは、カテーテル、針または他の連結方法を使ってポンプを患者の体の外に装着してもよい。医薬品の送達に適したポンプであれば、どのようなものでも使用可能である。例えば、米国特許番号６，６５９，９８２に記載されているようなポンプでもよい。
【００８０】
デポー剤はＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドを含む生体適合性ポリマーであり、ペプチドを時間をかけて送達する。例えば、マイクロスフェア、マイクロカプセル、ナノ粒子、リポソーム、ヒドロゲル、あるいは他のポリマー・インプラントがそれに含まれる。デポー剤により作用薬を送達する好ましい期間は、１週間、２週間、そして１ヶ月である。必要ならば、患者に別のデポー剤を投与して、ペプチドの継続送達を行なう。
【００８１】
半減期を長くするようにＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドを加工することによっても、ＭＣ３受容体作用薬が受容体に送達する時間を持続させることができる。そういう修飾には、アルブミン、抗体、および抗原などの分子量の大きい蛋白質と結合させる方法や、脂肪酸、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーなどと結合させることにより半減期を長くする化学修飾などが含まれる。
【００８２】
ＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドは、目的とする治療内容により、単独で使用してもよいし、１つまたはそれ以上の活性成分と組み合わせて使用してもよい。併用療法には、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物と１つまたはそれ以上の活性成分を含む単一の製薬合成物を投与する方法、および式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物と各活性成分をそれぞれ別の製薬調剤として投与する方法も含まれる。調剤を別々に投与する方法の場合は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物と１つまたはそれ以上の活性成分を実質的に同時に投与してもよいし、時間をずらして、つまり一定の順序に従ってそれを投与してもよい。併用療法にはこういう方法のすべてが含まれていることは了解済みである。
【００８３】
肥満治療のための好ましい併用療法は、ＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドをシブトラミン（またはシブトラミンの活性代謝産物、例えばデスメチル・シブトラミンおよびジデスメチル・シブトラミン）と組み合わせて使用する方法である。シブトラミン塩酸塩一水和物であるのが更に好ましい。別の好ましい組み合わせは、ＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドをオーリスタットと組み合わせて使用する方法である。
【００８４】
本発明のペプチドはすべて手動または自動合成技術を使い、固体相合成法により合成できる（メリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８５：２１４９−５４、１９６３）。自動アセンブリーは、ＡＢＩ  ４３１Ａまたは４３３Ａシンセサイザーを使って実現できる。
【００８５】
以下の実施例は本発明の範囲を制限する意図を持って行われたものではない。
【実施例１】
【００８６】
ＭＣ受容体発現プラスミドの作成
ヒトＭＣ１発現プラスミドの作成：ヒトゲノムＤＮＡ（クロンテック（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）カタログ番号６５５０−１）をテンプレートとしてＰＣＲによりヒトＭＣ１ ｃＤＮＡをクローン化する。開始コドン（ＡＴＧ）とＥｃｏＲＩ部位を含むｈＭＣ１遺伝子特異的なフォーワードプライマー、および停止コドンとＸｂａＩ部位を含むｈＭＣ１遺伝子特異的なリバースプライマーをＰＣＲに使用する。ＰＣＲにより生成された全長のｈＭＣ１ ｃＤＮＡをｐＵＣ１８／ＳｍａＩプラスミド（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）カタログ番号２７−５２６６−０１）にクローン化し、正しいｈＭＣ１ ｃＤＮＡをＤＮＡ配列決定で確認する。配列決定されたｐＵＣ１８ｈＭＣ１はＥｃｏＲＩとＸｂａＩで消化し、ｈＭＣ１ ｃＤＮＡ断片をｐｃＤＮＡ３．１（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）カタログ番号Ｖ７９０−２０）にサブクローン化し、発現プラスミドｐＣＤＮＡ３−ｈＭＣ１を作成する。
【００８７】
ヒトＭＣ３発現プラスミドの作成：ヒトゲノムＤＮＡ（クロンテック（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）カタログ番号６５５０−１）をテンプレートとしてＰＣＲによりヒトＭＣ３ ｃＤＮＡをクローン化する。開始コドン（ＡＴＧ）とＥｃｏＲＩ部位を含むｈＭＣ３遺伝子特異的なフォーワードプライマー、および停止コドンとＸｂａＩ部位を含むｈＭＣ３遺伝子特異的なリバースプライマーをＰＣＲに使用する。ＰＣＲにより生成された全長のｈＭＣ３  ｃＤＮＡをｐＵＣ１８／ＳｍａＩプラスミド（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）カタログ番号２７−５２６６−０１）にクローン化し、正しいｈＭＣ３  ｃＤＮＡをＤＮＡ配列決定で確認する。配列決定されたｐＵＣ１８ｈＭＣ３はＥｃｏＲＩとＸｂａＩで消化し、ｈＭＣ３  ｃＤＮＡ断片をｐｃＤＮＡ３．１（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）カタログ番号）Ｖ７９０−２０）にサブクローン化し、発現プラスミドｐＣＤＮＡ３−ｈＭＣ３を作成する。
【００８８】
ヒトＭＣ４発現プラスミドの作成：ｈＭＣ３  ｃＤＮＡと同じような方法で、ヒト胎児脳ｃＤＮＡ（クロンテック（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）カタログ番号７４０２−１）をテンプレートとして使い、ＰＣＲによりヒトＭＣ４（ｈＭＣ４）ｃＤＮＡをクローン化する。ｈＭＣ４  ｃＤＮＡ  ＰＣＲ生成物をＥｃｏＲＩ／ＸｂａＩで消化し、ｐＣＩｎｅｏ（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）カタログ番号）Ｅ１８４１）にクローン化し、配列決定する。その結果得られるｈＭＣ４Ｒプラスミドには２つの突然変異があるので、それを修正し、正しいｈＭＣ４蛋白質をコード化するｈＭＣ４ ｃＤＮＡを作成する。修正したｈＭＣ４  ｃＤＮＡはｐｃＤＮＡ３．１にサブクローン化し、発現プラスミドｐＣＤＮＡ３−ｈＭＣ４を作成する。
【００８９】
ヒトＭＣ５発現プラスミドの作成：ヒトゲノムＤＮＡ（クロンテック（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）カタログ番号６５５０−１）をテンプレートとしてＰＣＲによりヒトＭＣ５ ｃＤＮＡをクローン化する。開始コドン（ＡＴＧ）とＨｉｎｄＩＩＩ部位を含むｈＭＣ５遺伝子特異的なフォーワードプライマー、および停止コドンとＸｂａＩ部位を含むｈＭＣ５遺伝子特異的なリバースプライマーをＰＣＲに使用する。ＰＣＲにより生成された全長のｈＭＣ５ ｃＤＮＡをｐＵＣ１８／ＳｍａＩプラスミド（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）カタログ番号２７−５２６６−０１）にクローン化し、正しいｈＭＣ５ ｃＤＮＡをＤＮＡ配列決定で確認する。配列決定されたｐＵＣ１８ｈＭＣ５はＥｃｏＲＩとＸｂａＩで消化し、ｈＭＣ５ ｃＤＮＡ断片をｐｃＤＮＡ３．１（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）カタログ番号Ｖ７９０−２０）にサブクローン化し、発現プラスミドｐＣＤＮＡ３−ｈＭＣ５を作成する。
【００９０】
ヒトＭＣＲＳを発現する安定ＨＥＫ−２９３細胞：全ｈＭＣＲを発現する安定２９３細胞は、リポフェクタミンプラス試薬（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）カタログ番号１０９６４−０１３）のプロトコールに従って、ｐＣＤＮＡ３−ｈＭＣ４ＲとＣＲＥルシフェラーゼ・レポーター・プラスミドをＨＥＫ−２９３細胞に同時形質移入することにより作成する。安定トランスフェクタントを選択するため、形質移入の開始から４８時間後にゲンチシン（Ｇ４１８）を３００μｇ／ｍＬの濃度で培地に加える。２〜３週間後、４０〜５０の分離されたクローンを選択し、増殖させ、ルシフェラーゼ・レポーター・ジーン・アッセイ・キット（ロシュ（Ｒｏｃｈｅ）カタログ番号）１８１４０３６）を使ってルシフェラーゼ活性のアッセイを行なう。１０ｎＭ  ＮＤＰ−αＭＳＨによってルシフェラーゼ活性を強く刺激される安定クローンを約５つ確立する。
【実施例２】
【００９１】
メランコルチン受容体全細胞ｃＡＭＰ蓄積アッセイ
フェノールレッドを含まないハンクスの平衡塩溶液（ＨＢＳＳ−０９２）、１Ｍ ＨＥＰＥＳ、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）、牛胎児血清（ＦＢＳ）、抗体／抗真菌性溶液、および酢酸ナトリウムはＧｉｂｃｏＢＲＬから入手する。Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、アスコルビン酸、ｃＡＭＰ、および３−イソブチル−１−メチル-キサンチン（ＩＢＭＸ）はシグマ（Ｓｉｇｍａ）から購入する。牛血清アルブミン（ＢＳＡ）はロシュ（Ｒｏｃｈｅ）から入手する。ＳＰＡ  ＰＶＴ抗体結合ビーズタイプＩＩ抗ヒツジビーズおよび１２５Ｉ ｃＡＭＰはアマーシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）から入手する。抗ヤギｃＡＭＰ抗体はＩＣＮから入手する。無酵素細胞解離溶液Ｈａｎｋ’ｓ  ｂａｓｅｄはスペシャルティ・メディア（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｄｉａ）から入手する。ＮＤＰ−αＭＳＨはカルバイオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）から入手する。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）はアルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）から入手する。
【００９２】
化合物の調製
作用薬アッセイにおいては、化合物は１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭとして、ＮＤＰ−αＭＳＨ（コントロール）は３３．３μＭ保存溶液として調製する。これらの溶液は１００％ＤＭＳＯで連続的に希釈する。化合物プレートは化合物希釈緩衝液（ＨＢＳＳ−０９２、１ｍＭアスコルビン酸、１ｍＭ ＩＢＭＸ、０．６％ＤＭＳＯ、０．１％ＢＳＡ）でさらに希釈し、アッセイの最終濃度範囲を得る。化合物に関しては０．５％ＤＭＳＯ中６００ｎＭ〜６ｐＭ、ＮＤＰ−αＭＳＨコントロールに関しては１００ｎＭ〜１ｐＭである。化合物溶液の２０μＬをこのプレートから４つのＰＥＴ９６ウェルプレートへ移す（アッセイはすべて各受容体に関して重複して行なう）。
【００９３】
細胞の培養および細胞の刺激
ヒトＭＣ３ＲまたはＭＣ４Ｒで安定的に形質移入されたＨＥＫ２９３細胞は、１０％ＦＢＳおよび１％抗体／抗真菌性溶液を含むＤＭＥＭ中で成長させる。アッセイが行なわれる日、細胞は無酵素細胞解離溶液で解離し、１×１０６細胞／ｍＬで、細胞緩衝液（ＨＢＳＳ−０９２、０．１％ＢＳＡ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）に再び懸濁する。２０μＬの希釈化合物またはコントロールを含むＰＥＴ９６ウェルプレートに、ウェルあたり４０μＬの細胞懸濁液を加える。プレートは３７℃の水浴中、２０分間インキュベートする。５０μＬのクエンチバッファー（５０ｍＭ酢酸ナトリウム、０．２５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）でアッセイを停止する。
【００９４】
ｃＡＭＰ濃度の決定
放射性リガンド結合アッセイは、ＳＰＡ緩衝液（５０ｍＭ酢酸ナトリウム、０．１％ＢＳＡ）中で行なう。ビーズ、抗体、および放射性リガンドをＳＰＡ緩衝液で希釈し、各９６ウェルプレートにその十分量を提供する。クエンチしたアッセイ用の各ウェルにビーズ３３．３３μＬ、抗体３３．３３μＬ、そして１２５Ｉ−ｃＡＭＰ３３．３３μＬを含む１００μＬの混合液を加える。この値は、最終アッセイ容量２１０μＬの最終濃度であるビーズ６．３ｍｇ／ｍＬ、０．６５％抗ヤギ抗体、そして６１ｐＭの１２５Ｉ−ｃＡＭＰ（２５，０００−３０，０００ＣＰＭを含む）に基づいている。プレートは、１２時間のインキュベーションの後、Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａカウンターで計数する。
【００９５】
データは、同じ条件の下にアッセイした標準曲線を使ってｃＡＭＰ ｐｍｏｌに換算する。そのデータはＡｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅソフトウェアを使って解析し、作用薬効力（ＥＣ５０）およびＮＤＰ−αＭＳＨと比較した効力比較％データを算出する。
表２：ＭＣ３の効力
【表２】
2006527772.tif 000017
2006527772.tif 000018
2006527772.tif 000019
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2006527772.tif 000022
【実施例３】
【００９６】
ＭＣ４ＲノックアウトマウスとＭＣ４Ｒ野生型マウスへのＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドの投与：
給餌と減量へのＭＣ３Ｒの効果を知るため、ＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドをＭＣ４Ｒノックアウトマウスを含むグループとＭＣ４Ｒ野生型マウスを含むグループの２つのグループに投与した。比較のため、ＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドの調剤に使用した生理食塩水を２つの同じようなマウスのグループにも注射した。投与内容は以下の表３に示してある。
表３．マウスのグループおよび投与されたサンプル
【表３】
2006527772.tif 000023
＊  ＷＴは野生型、ｋ／ｏはノックアウトを表す。
【００９７】
体重の変化を知るため、マウスの体重を実験の前後で量った。時間ゼロでＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドを注射した。次にマウスを開放回路カロリーメーター（オキシマックス（Ｏｘｙｍａｘ）, オハイオ州コロンバス（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ））の箱に２４時間置いた。酸素消費と炭酸ガス放出をマウス毎に約３９分連続測定しそれを記録した。予め重量を測定したペレット状の食物（Ｔｅｋｌａｄ ＴＤ９５２１７）をマウスの入っている箱に置き、食物の摂取を知るため、試験の終わりにもう一度重量を測定した。データはすべてカロリーメーター・プログラムに入力し、燃料摂取、燃料利用、エネルギー収支、呼吸率、カロリー消費、そして脂肪の利用を計算した。実験の典型的な結果は以下の表４に示してある。
表４．熱量測定データ
【表４】
2006527772.tif 000024
【００９８】
本実験のペプチドはＭＣ３Ｒ／ＭＣ４Ｒ作用薬ペプチド（ＭＣ３Ｒ、Ｋｉ＝５４．７７ｎＭ；ＭＣ４Ｒ、Ｋｉ＝０．７８ｎＭ）である。受容体の活性の違いを知るため、ＭＣ４Ｒノックアウトマウスと野生型のマウスを使用した。ＭＣ３Ｒでは作用薬の効力は低いので、ＭＣ３Ｒ仲介の代謝反応を促しマウス間に差をつけるため、大量の作用薬をＭＣ４Ｒノックアウトマウスと野生型のマウスに投与した。
【００９９】
間接熱量測定で測定されるＶＣＯ２/ＶＯ２（基質酸化で生じるＣＯ２／酸化基質で消費される酸素）の比率は、呼吸率（ＲＱ）である。ＲＱは利用される燃料基質のタイプを示す。ＲＱ値１．０は炭水化物の利用を示し、ＲＱ値が０．７近くに下がったら燃料基質が脂肪の利用に変わったことを示す。データを見ると、生理食塩水を与えられたグループ１と２は同じようなＲＱ値を示している。グループ３の２４時間平均ＲＱ値は低下しており、炭水化物の利用から脂肪の利用に変わったことを示している。グループ4のＱＲ値の低下はグループ3ほどではないが、機能ＭＣ４受容体を欠如したマウスでもこのＲＱ値の変化が測定可能であり、ＭＣ３受容体仲介の反応が促されたことをそれは示している。
【０１００】
２４時間エネルギー収支と燃料摂取もＭＣ３受容体の作用薬により影響を受けている。エネルギー収支に関しては、グループ１と２の値はかなり異なっている。従って、最も好ましい比較はグループ１と３（２つの野生型グループ）およびグループ２と４（２つのノックアウト・グループ）である。グループ１と３の比較では、ＭＣ４受容体の作用薬がエネルギー収支の変化の原因である。グループ３では燃料摂取（ｋｃａｌ／ｋｇ／２４時間）が大幅に低下し、燃料利用（ｋｃａｌ／ｋｇ／２４時間）が増大しており、エネルギー収支は大きくマイナスに傾いている。グループ４では、グループ３ほどの大きな変化ではないが、グループ２と比べて燃料摂取が低下し、燃料利用には変化は見られない。これは、ＭＣ４Ｒノックアウトマウスにおいて、燃料摂取および利用の微妙な変化がＭＣ３Ｒ代謝効果にのみ起因していることを示している。
【０１０１】
このデータは、ＭＣ３受容体の作用薬がエネルギー収支と脂肪の利用に変化をもたらす場合があることを示している。つまりＭＣ３Ｒ作用薬ペプチドが、肥満、真性糖尿病、異脂肪血症などの代謝障害の治療に有効であることをこの結果は示唆している。
【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】平成17年12月19日(2005.12.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2006527772000001.app
【国際調査報告】
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