(57)【要約】11βHSD1の阻害に用いる医薬の製造における式（I）の化合物の使用を記載する。  【化１】2006506451.tif 000076
2006506451.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
11βHSD1の阻害に用いる医薬の製造における、式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用：
【化１】
2006506451.tif 000073
［式中：
環Aは、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルから選択され；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR9から選択される基で置換されていてもよく；
R1は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R1は炭素においてR3から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR4から選択される基で置換されていてもよく；
nは、0〜5であり；R1の意味は同一でも異なってもよく；
Xは、直接結合、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR11-、-C(S)NR11-、-C(O)O-、-C(=NR11)-または-CH2-であり；ここでR11は水素、C1-4アルキル、カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから選択され；
Yは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルであり；Yは炭素において１個以上のR2で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR5から選択される基で置換されていてもよく；
R2は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、C1-4アルコキシカルボニル-N-(C1-4アルキル)アミノ、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、アミノチオカルボニルチオ、N-(C1-4アルキル)アミノチオカルボニルチオ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノチオカルボニルチオ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R2は炭素においてR6から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR7から選択される基で置換されていてもよく；
R3およびR6は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、C1-4アルコキシカルボニル-N-(C1-4アルキル)アミノ、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R3およびR6は、独立して炭素において１個以上のR8で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR13から選択される基で置換されていてもよく；
R4、R5、R7、R9およびR13は、独立してC1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
R8は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイルまたはN-メチル-N-エチルスルファモイルから選択され；
Zは、-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-OC(O)NR10-または-SO2NR10-であり；ここでaは0〜2であり；R10は水素およびC1-4アルキルから選択され；
R12は、ヒドロキシ、メチル、エチルまたはプロピルであり；
mは、0または1であり；
qは、0または1である］。
【請求項２】
環Aが、フェニル、1,3-ベンゾジオキソリル、チエニル、シクロペンチル、ピリジル、フリル、チアゾリル、1,3-ベンゾチアゾリル、ベンゾフリルまたはベンゾチエニルである、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項３】
請求項１または２に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用：
R1は、炭素における置換基であり、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、カルボサイクリルおよびカルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R1は炭素においてR3から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
R3は、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、ヘテロサイクリルおよびカルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；
Zは、-S(O)a-または-O-であり；ここでaは0〜2である。
【請求項４】
nが0〜3であり；R1の意味は同一でも異なってもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項５】
Xが-C(O)-である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用：
Yは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルであり；Yは炭素において１個以上のR2で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR5から選択される基で置換されていてもよく；
R2は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、C1-4アルコキシカルボニル-N-(C1-4アルキル)アミノ、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2アミノチオカルボニルチオ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R2は炭素においてR6から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
R6は、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C1-4アルコキシ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリルおよびカルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R6は炭素において１個以上のR8で置換されていてもよく；
R5は、C1-4アルキル、C1-4アルカノイルおよびC1-4アルコキシカルボニルから選択され；
Zは、-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-または-OC(O)NR10-であり；ここでaは0〜2であり；R10は水素から選択され；
R8は、ハロから選択される。
【請求項７】
R12が4-メチル、4-エチル、4-プロピルまたは3-メチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項８】
ｑが0である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項９】
11βHSD1の阻害に用いる医薬の製造における、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用：
環Aは、フェニル、1,3-ベンゾジオキソリル、チエニル、シクロペンチル、ピリジル、フリル、チアゾリル、1,3-ベンゾチアゾリル、ベンゾフリルまたはベンゾチエニルであり；
R1は、炭素における置換基であり、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、カルボサイクリルおよびカルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R1は炭素においてR3から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
R3は、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、ヘテロサイクリルおよびカルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；
Zは、-S(O)a-または-O-であり；ここでaは0〜2であり；
Xは、直接結合、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR11-、-C(S)NR11-、-C(O)O-、-C(=NR11)-または-CH2-であり；ここでR11は水素、C1-4アルキル、カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから選択され；
Yは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルであり；Yは炭素において１個以上のR2で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR5から選択される基で置換されていてもよく；
R2は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、C1-4アルコキシカルボニル-N-(C1-4アルキル)アミノ、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2アミノチオカルボニルチオ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R2は炭素においてR6から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
R6は、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C1-4アルコキシ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリルおよびカルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R6は炭素において１個以上のR8で置換されていてもよく；
R5は、C1-4アルキル、C1-4アルカノイルおよびC1-4アルコキシカルボニルから選択され；
Zは、-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-または-OC(O)NR10-であり；ここでaは0〜2であり；R10は水素から選択され；
R8は、ハロから選択され；
R12は、ヒドロキシ、メチル、エチルまたはプロピルであり；
mは、0または1であり；
qは、0または1である。
【請求項１０】
下記より選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩：
1-(3-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン；
1-(キノリン-3-イルカルボニル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン；
1-(キノリン-2-イルカルボニル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン；
1-(5-トリフルオロメチルフル-2-イル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン；
1-(3-トリフルオロメトキシベンゾイル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン；
1-(テトラヒドロフル-2-イルカルボニル)-4-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン；
1-(5-トリフルオロメチルフル-2-イル)-4-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン；
1-(ピリド-2-イルカルボニル)-4-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン；
1-(チアゾール-4-イルカルボニル)-4-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン；
1-(3,3,3-トリフルオロプロピオニル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン；
1-(4-フルオロベンゾイル)-4-(3-メシルベンゾイル)ピペリジン。
【請求項１１】
式（Ig）の化合物またはその医薬的に許容できる塩：
【化２】
2006506451.tif 000074
［式中：
R1は、炭素における置換基であり、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルS(O)2、N-(C1-4アルキル)スルファモイルまたはN,N-(C1-4アルキル)2スルファモイルから選択され；R1は炭素においてR3から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
nは、0〜3であり；R1の意味は同一でも異なってもよく；
Yは、フェニル、ピリミジン、フラン、チオフェンまたはチアゾールであり；Yは炭素において１個以上のR2で置換されていてもよく；
R2は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、C1-4アルコキシカルボニル-N-(C1-4アルキル)アミノ、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、アミノチオカルボニルチオ、N-(C1-4アルキル)アミノチオカルボニルチオまたはN,N-(C1-4アルキル)2アミノチオカルボニルチオから選択され；R2は炭素においてR6から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
R3およびR6は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、C1-4アルコキシカルボニル-N-(C1-4アルキル)アミノ、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイルまたはC1-4アルキルスルホニルアミノから選択され；R3およびR6は、独立して炭素において１個以上のR8で置換されていてもよく；
R8は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイルまたはN-メチル-N-エチルスルファモイルから選択され；
Zは、-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-OC(O)NR10-または-SO2NR10-であり；ここでaは0〜2であり；R10は水素およびC1-4アルキルから選択され；
R12は、ヒドロキシ、メチル、エチルまたはプロピルであり；
mは、0または1である］；
ただし、該化合物は下記のものではない：
1,4-ジベンゾイルピペリジン；4-ヒドロキシ-1,4-ジベンゾイルピペリジン；1-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-1-ベンゾイルピペリジン；1,4-ジ-(4-メチルベンゾイル)ピペリジン；1-(4-クロロベンゾイル)-4-ベンゾイルピペリジン；1-(3-ニトロベンゾイル)-4-ベンゾイルピペリジン；1-(2-メトキシ-4,6-ジトリフルオロメチルベンゾイル)-4-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン；1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-4-ベンゾイルピペリジン；1-(3-トリフルオロメチルベンゾイル)-4-(ベンゾイル)ピペリジン；1-(4-アミノベンゾイル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン；1-(2-クロロ-4-ニトロベンゾイル)-4-ベンゾイルピペリジン；1-(4-メトキシベンゾイル)-4-ベンゾイルピペリジン；1-(4-t-ブチルベンゾイル)-4-ベンゾイルピペリジン；1-(2,4-ジヒドロキシベンゾイル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン；1-(4-ニトロベンゾイル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン；1-(ピリド-3-イルカルボニル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン；1-(チエン-2-イルカルボニル)-4-ベンゾイルピペリジン；1-(チエン-2-イルカルボニル)-4-(4-メチルベンゾイル)ピペリジン；または1-(フル-2-イルカルボニル)-4-ベンゾイルピペリジン。
【請求項１２】
11βHSD1の阻害に用いる医薬の製造における、式（Ih）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用：
【化３】
2006506451.tif 000075
［式中：
環Aは、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルから選択され；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR9から選択される基で置換されていてもよく；
R1は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R1は炭素においてR3から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR4から選択される基で置換されていてもよく；
nは、0〜5であり；R1の意味は同一でも異なってもよく；
Yは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルであり；Yは炭素において１個以上のR2で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR5から選択される基で置換されていてもよく；
R2は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、C1-4アルコキシカルボニル-N-(C1-4アルキル)アミノ、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、アミノチオカルボニルチオ、N-(C1-4アルキル)アミノチオカルボニルチオ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノチオカルボニルチオ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R2は炭素においてR6から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR7から選択される基で置換されていてもよく；
R3およびR6は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、C1-4アルコキシカルボニル-N-(C1-4アルキル)アミノ、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R3およびR6は、独立して炭素において１個以上のR8で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR13から選択される基で置換されていてもよく；
R4、R5、R7、R9およびR13は、独立してC1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
R8は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイルまたはN-メチル-N-エチルスルファモイルから選択され；
Zは、-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-OC(O)NR10-または-SO2NR10-であり；ここでaは0〜2であり；R10は水素およびC1-4アルキルから選択され；
R12は、ヒドロキシ、メチル、エチルまたはプロピルであり；
mは、0または1である］。
【請求項１３】
請求項１０または１１に記載の式（I）もしくは（Ig）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物。
【請求項１４】
ヒトなどの温血動物の予防処置または治療処置方法に使用するための、請求項１０または１１に記載の式（I）もしくは（Ig）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１５】
医薬として使用するための、請求項１０または１１に記載の式（I）もしくは（Ig）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１６】
ヒトなどの温血動物において11βHSD1阻害作用を発生させる際に用いる医薬の製造における、請求項１０または１１に記載の式（I）もしくは（Ig）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項１７】
11βHSD1阻害作用の発生が代謝症候群の処置を表わす、請求項１〜９、１２および１６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１８】
11βHSD1阻害作用の発生が糖尿病、肥満症、高脂血症、高血糖症、高インスリン血症または高血圧症、特に糖尿病および肥満症の処置を表わす、請求項１〜９、１２および１６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
11βHSD1阻害作用の発生が緑内障、骨粗鬆症、結核、認知症、認知障害またはうつ病の処置を表わす、請求項１〜９、１２および１６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２０】
その処置を必要とするヒトなどの温血動物において11βHSD1阻害作用を発生させる方法であって、該動物に有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、もしくは請求項１１に記載の式（Ig）の化合物、もしくは請求項１２に記載の式（Ih）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、化合物またはその医薬的に許容できる塩類に関する。これらの化合物はヒト11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素（11βHSD1）阻害活性をもち、したがって代謝症候群を含めた疾病状態の処置に有効であり、ヒトなどの温血動物の処置方法に有用である。本発明はまた、それらの化合物の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物において11βHSD1を阻害する医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
グルココルチコイド（ヒトの場合はコルチゾール、げっ歯類の場合はコルチコステロン）は対抗調節ホルモンであり、すなわちそれらはインスリンの作用に対抗する（Dallman MF, Strack AM, Akana SF et al. 1993; Front Neuroendocrinol 14, 303-347）。それらは糖新生に関与する肝酵素の発現を調節し、またそれらは脂肪組織からグリセロールを放出し（脂肪分解の増大）、筋肉からアミノ酸を放出する（タンパク質合成の低下およびタンパク質分解の増大）ことにより、基質供給を増大させる。グルココルチコイドは、前脂肪細胞が分化してトリグリセリドを貯蔵しうる成熟脂肪細胞になる際にも重要である（Bujalska IJ et al. 1999; Endocrinology 140, 3188-3196）。これは、”ストレス”により誘導されたグルココルチコイドが中心性肥満症に関連する疾病状態において重要であると思われる；この肥満症自体は２型糖尿病、高血圧症および心血管疾患の強いリスク因子である（Bjorntorp P & Rosmond R 2000; Int. J. Obesity 24, S80-S85）。
【０００３】
グルココルチコイド活性は、コルチゾールの分泌により制御されるだけでなく、組織レベルにおいて11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、11βHSD1（コルチゾンを活性化する）および11βHSD2（コルチゾールを活性化する）による細胞内での活性コルチゾールと不活性コルチゾンの相互変換によっても制御されることが、現在十分に確立されている（Sandeep TC & Walker BR 2001 Trends in Endocrinol & Metab. 12, 446-453）。この機序がヒトにおいて重要である可能性は、カルベノキソロン（carbenoxolone）（11bHSD1および2の両方を阻害する抗潰瘍薬）処置によりインスリン感受性が増大することによって最初に示された（Walker BR et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159）；これは11bHSD1が活性グルココルチコイドの組織レベルを低下させることによりインスリンの作用を制御している可能性があることを示唆する（Walker BR et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159）。
【０００４】
臨床的には、クッシング症候群がコルチゾール過剰に関連する。この過剰はグルコース不耐性、中心性肥満症（貯蔵部における前脂肪細胞分化の刺激により起きる）、異常脂肪血症および高血圧症に関連する。クッシング症候群は、代謝症候群と明らかに平行する現象を多数示す。代謝症候群は一般には過剰の循環コルチゾールレベルを伴わない（Jessop DS et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 4109-4114）が、異常に高い組織内11bHSD1活性が同じ作用をもつと予想される。肥満症のヒトにおいて、痩せ形の対照と同様またはより低い血漿コルチゾール濃度をもつにもかかわらず、皮下脂肪における11bHSD1活性が大幅に増大していることが示された（Rask E et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 1418-1421）。さらに、代謝症候群に伴う中心脂肪は皮下脂肪よりはるかに高いレベルの11bHSD1活性を示す（Bujalska IJ et al. 1997; Lancet 349, 1210-1213）。このように、グルココルチコイド、11bHSD1および代謝症候群の間には関連があるように思われる。
【０００５】
11bHSD1ノックアウトマウスは、絶食に応答したグルココルチコイド誘導による糖新生酵素活性化の減衰を示し、ストレスまたは肥満症に応答して血漿グルコース濃度を低下させる（Kotelevtsev Y et al. 1997; Proc. Natl. Acad. Sci USA 94, 14924-14929）。これは、11bHSD1の阻害が2型糖尿病における血漿グルコースおよび肝グルコース排出量の低下に有用なことを示唆する。さらに、これらのマウスは抗アテローム形成性リポタンパク質プロフィールを現わし、低いトリグリセリド、高いＨＤＬコレステロールレベルおよび高いアポリポタンパク質Ａｌレベルをもつ（Morton NM et al. 2001; J. Biol. Chem. 276, 41293-41300）。この表現型は、肝臓における脂肪分解酵素およびPPARaの発現が増大したことによる。これも、11bHSD1の阻害が代謝症候群の異常脂肪血症の処置に有用なことを示す。
【０００６】
代謝症候群と11bHSD1の関連を最も確実に示す証拠が、11bHSD1を過剰発現するトランスジェニックマウスについての最近の研究から得られた(Masuzaki H et al. 2001; Science 294, 2166-2170 )。脂肪特異的プロモーターの制御下で発現させると、11bHSD1トランスジェニックマウスは高脂肪レベルのコルチコステロン、中心性肥満症、インスリン抵抗性糖尿病、高脂血症および過食症を示す。最も重要な点は、これらのマウスの脂肪における11bHSD1活性レベルの上昇が肥満症対象にみられるものに類似することである。肝11bHSD1活性および血漿コルチコステロン濃度は正常であったが、肝門脈のコルチコステロン濃度は３倍上昇し、これが肝臓における代謝作用の原因であると考えられる。
【０００７】
全般的に、マウスにおいて脂肪中の11bHSD1を肥満症のヒトの場合と同様なレベルに過剰発現させるだけで、完全な代謝症候群を模倣できることが明らかになった。
11bHSD1の組織分布は広く、グルココルチコイド受容体の分布とオーバーラップする。したがって、11bHSD1の阻害は多数の生理学的／病理学的役割においてグルココルチコイドの作用に対抗する可能性をもつ。11bHSD1はヒトの骨格筋中に存在し、インスリンがタンパク質代謝回転およびグルコース代謝に及ぼす同化作用にグルココルチコイドが対抗することは十分に報告されている(Whorwood CB et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 2296-2308)。したがって、骨格筋は11bHSD1ベースの療法にとって重要なターゲットにちがいない。
【０００８】
グルココルチコイドはインスリン分泌も低下させ、これがグルココルチコイド誘発インスリン抵抗性の作用を増悪させる可能性がある。膵島は11bHSD1を発現し、カルベノキソロンはインスリン放出に対する11-β-デヒドロコルチコステロンの作用を阻害することができる(Davani B et al. 2000; J. Biol. Chem. 275, 34841-34844)。したがって、糖尿病の処置において、11bHSD1阻害薬は組織レベルでインスリン抵抗性に作用するだけでなく、インスリン分泌自体も増大させる。
【０００９】
骨格の発達および骨の機能も、グルココルチコイド作用により調節される。11bHSD1はヒトの破骨細胞および骨芽細胞中に存在し、健康なボランティアをカルベノキソロンで処置すると骨再吸収マーカーの低下を示し、骨形成マーカーには変化がなかった(Cooper MS et al 2000; Bone 27, 375-381)。骨の11bHSD1活性阻害を骨粗鬆症の処置において防御機序として利用できるであろう。
【００１０】
グルココルチコイドは緑内障など眼の疾患にも関与している可能性がある。11bHSD1はヒトにおいて眼内圧に作用することが示され、11bHSD1の阻害は緑内障に関連して上昇した眼内圧を軽減すると期待できる(Rauz S et al. 2001; Investigative Opthalmology & Visual Science 42, 2037-2042)。
【００１１】
げっ歯類およびヒトの両方において、11bHSD1と代謝症候群の間には確実な関係があると思われる。2型肥満性糖尿病患者において11βHCD1を特異的に阻害する薬物が、肝臓における糖新生の低下によって血糖を下げ、中心性肥満症を軽減し、アテローム形成性リポタンパク質表現型を改善し、血圧を降下させ、そしてインシュリン抵抗性を軽減するということを、証拠は示唆している。筋肉におけるインスリン作用は増強され、膵島のベータ細胞からのインスリン分泌も増加するであろう。
【００１２】
現在、代謝症候群について認められている2つの主な定義がある：
1)  代謝症候群の成人治療パネル(ATP III 2001 JMA)定義は、患者が下記の症状のうち3つ以上を伴う場合は代謝症候群があると指示する：
・男性については少なくとも40インチ(102 cm)、女性については少なくとも35インチ(88 cm)のサイズのウェスト；
・少なくとも150 mg/dl (1.69 mmol/l)の血清トリグリセリド濃度；
・男性については40 mg/dl (1.04 mmol/l)未満、女性については50 mg/dl (1.29 mmol/l)未満のＨＤＬコレステロール濃度；
・少なくとも135/80 mm Hgの血圧；および／または
・少なくとも110 mg/dl (6.1 mmol/l)の血糖（血清グルコース）；
2)  WHOコンサルテーションは、下記の定義を推奨している。これは原因関係を示すものではなく、後日改良すべき作業定義であると示唆している：
・患者は下記の条件のうち少なくとも1つを伴う：グルコース不耐性、グルコース耐性障害(IGT)または糖尿病および／またはインスリン抵抗性；ならびに下記のうち2以上：
・動脈血圧上昇；
・血漿トリグリセリド上昇
・中心性肥満症
・マイクロアルブミン尿症。
【００１３】
本発明者らは、本発明において定める化合物またはその医薬的に許容できる塩が有効な11bHSD1阻害薬であり、したがって代謝症候群に関連する疾病状態の処置に有用であることを見いだした。
【００１４】
したがって、11βHSD1の阻害に用いる医薬の製造における、式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される：
【００１５】
【化１】
2006506451.tif 000003
【００１６】
式中：
環Aは、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルから選択され；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR9から選択される基で置換されていてもよく；
R1は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R1は炭素においてR3から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR4から選択される基で置換されていてもよく；
nは、0〜5であり；R1の意味は同一でも異なってもよく；
Xは、直接結合、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR11-、-C(S)NR11-、-C(O)O-、-C(=NR11)-または-CH2-であり；ここでR11は水素、C1-4アルキル、カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから選択され；
Yは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルであり；Yは炭素において１個以上のR2で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR5から選択される基で置換されていてもよく；
R2は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、C1-4アルコキシカルボニル-N-(C1-4アルキル)アミノ、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、アミノチオカルボニルチオ、N-(C1-4アルキル)アミノチオカルボニルチオ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノチオカルボニルチオ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R2は炭素においてR6から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR7から選択される基で置換されていてもよく；
R3およびR6は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、C1-4アルコキシカルボニル-N-(C1-4アルキル)アミノ、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R3およびR6は、独立して炭素において１個以上のR8で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR13から選択される基で置換されていてもよく；
R4、R5、R7、R9およびR13は、独立してC1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
R8は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイルまたはN-メチル-N-エチルスルファモイルから選択され；
Zは、-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-OC(O)NR10-または-SO2NR10-であり；ここでaは0〜2であり；R10は水素およびC1-4アルキルから選択され；
R12は、ヒドロキシ、メチル、エチルまたはプロピルであり；
mは、0または1であり；
qは、0または1である。
【００１７】
本発明の他の態様によれば、11βHSD1の阻害に用いる医薬の製造における、式（I'）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される：
【００１８】
【化２】
2006506451.tif 000004
【００１９】
式中：
環Aは、アリールまたはヘテロアリールから選択され；ヘテロアリールが-NH-部分を含む場合、その窒素はR9から選択される基で置換されていてもよく；
R1は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Y-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Y-から選択され；あるいは隣接炭素における2つのR1がオキシC1-4アルコキシ基を形成していてもよく；R1は炭素においてR3から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR4から選択される基で置換されていてもよく；
nは、0〜3であり；R1の意味は同一でも異なってもよく；
Xは、-C(O)-、-S(O)2-または-CH2-であり；
Yは、C1-6アルキル、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルであり；Yは炭素において１個以上のR2で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR5から選択される基で置換されていてもよく；
R2は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Y-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Y-から選択され；R2は炭素においてR6から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR7から選択される基で置換されていてもよく；
R3およびR6は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから選択され；R3およびR6は、独立して炭素において１個以上のR8で置換されていてもよく；
R4、R5、R7およびR9は、独立してC1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
R8は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイルまたはN-メチル-N-エチルスルファモイルから選択される。
【００２０】
したがって、11βHSD1の阻害に用いる医薬の製造における、式（I"）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される：
【００２１】
【化３】
2006506451.tif 000005
【００２２】
式中：
環Aは、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルから選択され；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR9から選択される基で置換されていてもよく；
R1は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R1は炭素においてR3から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR4から選択される基で置換されていてもよく；
nは、0〜5であり；R1の意味は同一でも異なってもよく；
Xは、直接結合、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR11-、-C(S)NR11-、-C(O)O-または-CH2-であり；ここでR11は水素およびC1-4アルキルから選択され；
Yは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルであり；Yは炭素において１個以上のR2で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR5から選択される基で置換されていてもよく；
R2は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、C1-4アルコキシカルボニル-N-(C1-4アルキル)アミノ、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R2は炭素においてR6から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR7から選択される基で置換されていてもよく；
R3およびR6は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、C1-4アルコキシカルボニル-N-(C1-4アルキル)アミノ、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R3およびR6は、独立して炭素において１個以上のR8で置換されていてもよく；
R4、R5、R7およびR9は、独立してC1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
R8は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイルまたはN-メチル-N-エチルスルファモイルから選択され；
Zは、-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-OC(O)NR10-または-SO2NR10-であり；ここでaは0〜2であり；R10は水素およびC1-4アルキルから選択され；
R12は、メチルまたはエチルであり；
mは、0または1であり；
qは、0または1である。
【００２３】
本発明の他の態様においては、式（Ia）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される：
【００２４】
【化４】
2006506451.tif 000006
【００２５】
式中：
環Aは、チエニル、フリルまたはチアゾリルであり；
R1は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；あるいは隣接炭素における2つのR1がオキシC1-4アルコキシ基を形成していてもよく；R1は炭素においてR3から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR4から選択される基で置換されていてもよく；
nは、0〜3であり；R1の意味は同一でも異なってもよく；
Xは、-C(O)-または-S(O)2-であり；
Yは、C1-6アルキル、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルであり；Yは炭素において１個以上のR2で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR5から選択される基で置換されていてもよく；
R2は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R2は炭素においてR6から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR7から選択される基で置換されていてもよく；
R3およびR6は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから選択され；R3およびR6は、独立して炭素において１個以上のR8で置換されていてもよく；
R4、R5およびR7は、独立してC1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
R8は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイルまたはN-メチル-N-エチルスルファモイルから選択され；
Zは、-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-OC(O)NR10-または-SO2NR10-であり；ここでaは0〜2であり；R10は水素およびC1-4アルキルから選択される；
ただし、該化合物は下記のものではない：
1-アセチル-4-[(4-メチルチエン-2-イル)カルボニル]ピペリジン；
1-アセチル-4-[(4-メチル-5-ブロモチエン-2-イル)カルボニル]ピペリジン；または
1-ベンゾイル-4-[(5-メチルチエン-2-イル)カルボニル]ピペリジン。
【００２６】
本発明の他の態様においては、式（Ib）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される：
【００２７】
【化５】
2006506451.tif 000007
【００２８】
式中：
環Aは、ピリジニルであり；
R1は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；あるいは隣接炭素における2つのR1がオキシC1-4アルコキシ基を形成していてもよく；R1は炭素においてR3から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR4から選択される基で置換されていてもよく；
nは、0〜3であり；R1の意味は同一でも異なってもよく；
Xは、-C(O)-または-S(O)2-であり；
Yは、C1-6アルキル、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルであり；Yは炭素において１個以上のR2で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR5から選択される基で置換されていてもよく；
R2は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R2は炭素においてR6から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR7から選択される基で置換されていてもよく；
R3およびR6は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから選択され；R3およびR6は、独立して炭素において１個以上のR8で置換されていてもよく；
R4、R5およびR7は、独立してC1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
R8は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイルまたはN-メチル-N-エチルスルファモイルから選択され；
Zは、-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-OC(O)NR10-または-SO2NR10-であり；ここでaは0〜2であり；R10は水素およびC1-4アルキルから選択される；
ただし、該化合物は下記のものではない：
1-(ピペリジン-4-イルカルボニル)-4-(ピリジン-2-イルカルボニル)ピペリジン。
【００２９】
本発明の他の態様においては、式（Ic）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される：
【００３０】
【化６】
2006506451.tif 000008
【００３１】
式中：
環Aは、チエニル、フリル、チアゾリルまたはピリジルから選択され；
R1は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；あるいは隣接炭素における2つのR1がオキシC1-4アルコキシ基を形成していてもよく；R1は炭素においてR3から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR4から選択される基で置換されていてもよく；
nは、0〜3であり；R1の意味は同一でも異なってもよく；
Yは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリルまたはチアゾリルであり；Yは炭素において１個以上のR2で置換されていてもよく；
R2は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R2は炭素においてR6から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR7から選択される基で置換されていてもよく；
R3およびR6は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから選択され；R3およびR6は、独立して炭素において１個以上のR8で置換されていてもよく；
R4およびR7は、独立してC1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
R8は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイルまたはN-メチル-N-エチルスルファモイルから選択され；
Zは、-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-OC(O)NR10-または-SO2NR10-であり；ここでaは0〜2であり；R10は水素およびC1-4アルキルから選択される；
ただし、該化合物は下記のものではない：
1-(2-ヒドロキシピリド-3-イルメチル)-4-(チエン-2-イルカルボニル)ピペリジン；
1-(2-メトキシピリド-3-イルメチル)-4-(チエン-2-イルカルボニル)ピペリジンまたは
1-ベンジル-4-(チエン-2-イルカルボニル)ピペリジン。
【００３２】
本発明の他の態様においては、式（Id）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される：
【００３３】
【化７】
2006506451.tif 000009
【００３４】
式中：
環Aは、フェニルであり；
R1は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；あるいは隣接炭素における2つのR1がオキシC1-4アルコキシ基を形成していてもよく；R1は炭素においてR3から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR4から選択される基で置換されていてもよく；
nは、0〜3であり；R1の意味は同一でも異なってもよく；
Yは、チエニル、フリルまたはチアゾリルであり；Yは炭素において１個以上のR2で置換されていてもよく；
R2は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R2は炭素においてR6から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR7から選択される基で置換されていてもよく；
R3およびR6は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから選択され；R3およびR6は、独立して炭素において１個以上のR8で置換されていてもよく；
R4およびR7は、独立してC1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
R8は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイルまたはN-メチル-N-エチルスルファモイルから選択され；
Zは、-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-OC(O)NR10-または-SO2NR10-であり；ここでaは0〜2であり；R10は水素およびC1-4アルキルから選択される；
ただし、該化合物は下記のものではない：
1-(チエン-2-イルメチル)-4-(4-メシルアミノベンゾイル)ピペリジン；または
1-(5-メチルフル-2-イルメチル)-4-(4-メシルアミノベンゾイル)ピペリジン。
【００３５】
本発明の他の態様においては、式（Ie）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される：
【００３６】
【化８】
2006506451.tif 000010
【００３７】
式中：
環Aは、炭素で連結したしたピリジル、チエニル、フリルおよびチアゾリルであり；
Aは、OまたはSであり；
Bは、OまたはNであり；
環Dは、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルであり；環Dは炭素において１個以上のR2で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR5から選択される基で置換されていてもよく；
R1は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R1は炭素においてR3から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR4から選択される基で置換されていてもよく；
nは、0〜5であり；R1の意味は同一でも異なってもよく；
Xは、直接結合、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR11-、-C(S)NR11-、-C(O)O-または-CH2-であり；ここでR11は水素およびC1-4アルキルから選択され；
Yは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルであり；Yは炭素において１個以上のR2で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR5から選択される基で置換されていてもよく；
R2は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、C1-4アルコキシカルボニル-N-(C1-4アルキル)アミノ、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R2は炭素においてR6から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR7から選択される基で置換されていてもよく；
R3およびR6は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、C1-4アルコキシカルボニル-N-(C1-4アルキル)アミノ、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R3およびR6は、独立して炭素において１個以上のR8で置換されていてもよく；
R4、R5およびR7は、独立してC1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
R8は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイルまたはN-メチル-N-エチルスルファモイルから選択され；
Zは、-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-OC(O)NR10-または-SO2NR10-であり；ここでaは0〜2であり；R10は水素およびC1-4アルキルから選択され；
R12は、メチルまたはエチルであり；
mは、0または1であり；
qは、0または1である；
ただし、該化合物は下記のものではない：
1-(2-シアノ-4,5-ジメトキシアニリノチオカルボニル)-4-(チエン-2-イルカルボニル)ピペリジン。
【００３８】
本発明の他の態様においては、式（If）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される：
【００３９】
【化９】
2006506451.tif 000011
【００４０】
式中：
環Aは、炭素で連結したピリジル、チエニル、フリルおよびチアゾリルであり；
環Dは、炭素で連結したフェニル、ピリジル、チエニル、フリルおよびチアゾリルであり；環Dは炭素において１個以上のR2で置換されていてもよく；チアゾリルは窒素においてR5から選択される基で置換されていてもよく；
R1は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R1は炭素においてR3から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR4から選択される基で置換されていてもよく；
nは、0〜5であり；R1の意味は同一でも異なってもよく；
Xは、直接結合、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR11-、-C(S)NR11-、-C(O)O-または-CH2-であり；ここでR11は水素およびC1-4アルキルから選択され；
Yは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルであり；Yは炭素において１個以上のR2で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR5から選択される基で置換されていてもよく；
R2は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、C1-4アルコキシカルボニル-N-(C1-4アルキル)アミノ、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R2は炭素においてR6から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR7から選択される基で置換されていてもよく；
R3およびR6は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、C1-4アルコキシカルボニル-N-(C1-4アルキル)アミノ、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R3およびR6は、独立して炭素において１個以上のR8で置換されていてもよく；
R4、R5およびR7は、独立してC1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
R8は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイルまたはN-メチル-N-エチルスルファモイルから選択され；
Zは、-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-OC(O)NR10-または-SO2NR10-であり；ここでaは0〜2であり；R10は水素およびC1-4アルキルから選択され；
R12は、メチルまたはエチルであり；
mは、0または1であり；
qは、0または1である。
【００４１】
本発明の他の態様によれば、式（Ig）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される：
【００４２】
【化１０】
2006506451.tif 000012
【００４３】
式中：
R1は、炭素における置換基であり、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルS(O)2、N-(C1-4アルキル)スルファモイルまたはN,N-(C1-4アルキル)2スルファモイルから選択され；R1は炭素においてR3から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
nは、0〜3であり；R1の意味は同一でも異なってもよく；
Yは、フェニル、ピリミジン、フラン、チオフェンまたはチアゾールであり；Yは炭素において１個以上のR2で置換されていてもよく；
R2は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、C1-4アルコキシカルボニル-N-(C1-4アルキル)アミノ、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、アミノチオカルボニルチオ、N-(C1-4アルキル)アミノチオカルボニルチオまたはN,N-(C1-4アルキル)2アミノチオカルボニルチオから選択され；R2は炭素においてR6から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
R3およびR6は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、C1-4アルコキシカルボニル-N-(C1-4アルキル)アミノ、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイルまたはC1-4アルキルスルホニルアミノから選択され；R3およびR6は、独立して炭素において１個以上のR8で置換されていてもよく；
R8は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイルまたはN-メチル-N-エチルスルファモイルから選択され；
Zは、-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-OC(O)NR10-または-SO2NR10-であり；ここでaは0〜2であり；R10は水素およびC1-4アルキルから選択され；
R12は、ヒドロキシ、メチル、エチルまたはプロピルであり；
mは、0または1である；
ただし、該化合物は下記のものではない：
1,4-ジベンゾイルピペリジン；4-ヒドロキシ-1,4-ジベンゾイルピペリジン；1-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-1-ベンゾイルピペリジン；1,4-ジ-(4-メチルベンゾイル)ピペリジン；1-(4-クロロベンゾイル)-4-ベンゾイルピペリジン；1-(3-ニトロベンゾイル)-4-ベンゾイルピペリジン；1-(2-メトキシ-4,6-ジトリフルオロメチルベンゾイル)-4-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン；1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-4-ベンゾイルピペリジン；1-(3-トリフルオロメチルベンゾイル)-4-(ベンゾイル)ピペリジン；1-(4-アミノベンゾイル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン；1-(2-クロロ-4-ニトロベンゾイル)-4-ベンゾイルピペリジン；1-(4-メトキシベンゾイル)-4-ベンゾイルピペリジン；1-(4-t-ブチルベンゾイル)-4-ベンゾイルピペリジン；1-(2,4-ジヒドロキシベンゾイル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン；1-(4-ニトロベンゾイル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン；1-(ピリド-3-イルカルボニル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン；1-(チエン-2-イルカルボニル)-4-ベンゾイルピペリジン；1-(チエン-2-イルカルボニル)-4-(4-メチルベンゾイル)ピペリジン；または1-(フル-2-イルカルボニル)-4-ベンゾイルピペリジン。
【００４４】
本発明の他の態様によれば、11βHSD1の阻害に用いる医薬の製造における、式（Ih）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される：
【００４５】
【化１１】
2006506451.tif 000013
【００４６】
式中：
環Aは、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルから選択され；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR9から選択される基で置換されていてもよく；
R1は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R1は炭素においてR3から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR4から選択される基で置換されていてもよく；
nは、0〜5であり；R1の意味は同一でも異なってもよく；
Yは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルであり；Yは炭素において１個以上のR2で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR5から選択される基で置換されていてもよく；
R2は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、C1-4アルコキシカルボニル-N-(C1-4アルキル)アミノ、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、アミノチオカルボニルチオ、N-(C1-4アルキル)アミノチオカルボニルチオ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノチオカルボニルチオ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R2は炭素においてR6から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR7から選択される基で置換されていてもよく；
R3およびR6は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、C1-4アルコキシカルボニル-N-(C1-4アルキル)アミノ、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R3およびR6は、独立して炭素において１個以上のR8で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR13から選択される基で置換されていてもよく；
R4、R5、R7、R9およびR13は、独立してC1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
R8は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイルまたはN-メチル-N-エチルスルファモイルから選択され；
Zは、-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-OC(O)NR10-または-SO2NR10-であり；ここでaは0〜2であり；R10は水素およびC1-4アルキルから選択され；
R12は、ヒドロキシ、メチル、エチルまたはプロピルであり；
mは、0または1である。
【００４７】
誤解を避けるために、Xが-C(O)NR11-、-C(S)NR11-または-C(O)O-である場合、式（I）のピペリジン環の窒素に結合しているのはC(O)またはC(S)である。
同様に誤解を避けるために、式（I）の化合物の使用などと本明細書中で述べた場合、これは式（I'）および（I"）の化合物の使用をも表わすことを理解すべきである。
【００４８】
本明細書において用語”アルキル”には直鎖および分枝鎖アルキル基の両方が含まれるが、個々のアルキル基、たとえば”プロピル”は直鎖形のみに特定される。たとえば”C1-6アルキル”および”C1-4アルキル”にはプロピル、イソプロピルおよびt-ブチルが含まれる。しかし、個々のアルキル基、たとえば”プロピル”は直鎖形のみに特定され、個々の分枝鎖アルキル基、たとえば”イソプロピル”は分枝鎖形のみに特定される。同様な取決めが他の基にも適用され、したがって”カルボサイクリルC1-4アルキル”には1-カルボサイクリルプロピル、2-カルボサイクリルエチルおよび3-カルボサイクリルブチルが含まれる。用語”ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表わす。
【００４９】
”１個以上の”基から最適置換基を選ぶ場合、この定義には特定された基のうちの１つから選択されるすべての置換基、または特定された基のうちの2以上から選択されるすべての置換基が含まれることを理解すべきである。
【００５０】
”ヘテロアリール”は、3〜12個の原子を含み、そのうち少なくとも１個の原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、完全不飽和の単環式または二環式の環であり、これらは別途明記しない限り炭素または窒素で連結する。適切には”ヘテロアリール”は、完全不飽和の5もしくは6個の原子を含む単環式環または8〜10個の原子を含む二環式環であり、そのうち少なくとも１個の原子が窒素、硫黄または酸素から選択され、別途明記しない限り炭素または窒素で連結する。用語”ヘテロアリール”の例および適切な意味は、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾチエニル、ピリジルおよびキノリルである。特に”ヘテロアリール”はチエニル、フリル、チアゾリル、ピリジル、ベンゾチエニル、イミダゾリルまたはピラゾリルを表わす。
【００５１】
”アリール”は、3〜12個の原子を含む完全不飽和の単環式または二環式炭素環である。適切には”アリール”は、5もしくは6個の原子を含む単環式環または9もしくは10個の原子を含む二環式環である。”アリール”の適切な意味には、フェニルまたはナフチルが含まれる。特に”アリール”はフェニルである。
【００５２】
”ヘテロサイクリル”は、3〜15個の原子を含み、そのうち少なくとも１個の原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、飽和、部分飽和または不飽和の単環式、二環式または三環式の環であり、これらは別途明記しない限り炭素または窒素で連結する、-CH2-基は-C(O)-または-C(S)-で交換されていてもよく、あるいは環硫黄原子は酸化されてS-オキシドを形成していてもよい。特に”ヘテロサイクリル”は、3〜12個の原子を含み、そのうち少なくとも１個の原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式の環であり、これらは別途明記しない限り炭素または窒素で連結する、-CH2-基は-C(O)-または-C(S)-で交換されていてもよく、あるいは環硫黄原子は酸化されてS-オキシドを形成していてもよい。さらに”ヘテロサイクリル”は、3〜12個の原子を含み、そのうち少なくとも１個の原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式の環であり、これらは別途明記しない限り炭素または窒素で連結する、-CH2-基は-C(O)-で交換されていてもよく、あるいは環硫黄原子は酸化されてS-オキシドを形成していてもよい。好ましくは”ヘテロサイクリル”は、5または6個の原子を含み、そのうち少なくとも１個の原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式の環であり、これらは別途明記しない限り炭素または窒素で連結する、-CH2-基は-C(O)-で交換されていてもよく、あるいは環硫黄原子は酸化されてS-オキシドを形成していてもよい。用語”ヘテロサイクリル”の例および適切な意味は、チエニル、ピペリジニル、モルホリニル、フリル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、1,2,4-トリアゾリル、チオモルホリニル、クマリニル、ピリミジニル、フタリジル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロフリル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリミジニル、ピペリジニル、インドリル、1,3-ベンゾジオキソリルおよびピロリジニルである。さらに用語”ヘテロサイクリル”の例および適切な意味は、1,3-ベンゾジオキソリル、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラジニル、ピロリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、ピリミジニル、2,1-ベンゾイソオキサゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾリル、イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニルおよびピリジルである。さらに用語”ヘテロサイクリル”の例および適切な意味は、ベンゾフラニル、2,1-ベンゾイソオキサゾリル、1,3-ベンゾジオキソリル、1,3-ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾジオキセピニル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル、クロマニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、フリル、イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾリル、インドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフリル、4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドリル、テトラヒドロピラニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリルまたはチエニルである。
【００５３】
”カルボサイクリル”は、3〜15個の原子を含む飽和、部分飽和または不飽和の単環式、二環式または三環式の炭素環である；-CH2-基は-C(O)-で交換されていてもよい。特に”カルボサイクリル”は、3〜12個の原子を含む飽和、部分飽和または不飽和の単環式、または二環式の炭素環である；-CH2-基は-C(O)-で交換されていてもよい。好ましくは”カルボサイクリル”は、5もしくは6個の原子を含む単環式環または9もしくは10個の原子を含む二環式環である。用語”カルボサイクリル”の適切な意味には、シクロプロピル、シクロブチル、1-オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニルまたは1-オキソインダニルが含まれる。特に”カルボサイクリル”は、シクロヘキシル、フェニル、ナフチルまたは2-6-ジオキソシクロヘキシルである。さらに、特に”カルボサイクリル”は、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチルまたはインデニルである。さらに、特に”カルボサイクリル”は、ナフチル、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、インデニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、シクロペンチルまたは(3r)-アダマンタニルである。
【００５４】
”C1-4アルカノイルオキシ”の例は、アセトキシである。”C1-4アルコキシカルボニル”の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-およびt-ブトキシカルボニルが含まれる。”C1-4アルコキシ”の例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。”オキシC1-4アルコキシ”の例には、オキシメトキシ、オキシエトキシおよびオキシプロポキシが含まれる。”C1-4アルカノイルアミノ”の例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる。”C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）”の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。”C1-4アルキルスルホニル”の例には、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。”C1-4アルカノイル”の例には、プロピオニルおよびアセチルが含まれる。”N-(C1-4アルキル)アミノ”の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。”N,N-(C1-4アルキル)2アミノ”の例には、ジ-N-メチルアミノ、ジ-(N-エチル)アミノおよびN-エチル-N-メチルアミノが含まれる。”C2-4アルケニル”の例は、ビニル、アリルおよび1-プロペニルである。”C2-4アルキニル”の例は、エチニル、1-プロピニルおよび2-プロピニルである。”N-(C1-4アルキル)スルファモイル”の例は、N-(メチル)スルファモイルおよびN-(エチル)スルファモイルである。”N-(C1-4アルキル)2スルファモイル”の例は、N,N-(ジメチル)スルファモイルおよびN-(メチル)-N-(エチル)スルファモイルである。”N-(C1-4アルキル)カルバモイル”の例は、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。”N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル”の例は、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。”C1-4アルキルスルホニルアミノ”の例は、メシルアミノおよびエチルスルホニルアミノである。”C0-4アルキレン”の例は、直接結合、メチレンおよびエチレンである。
【００５５】
本発明化合物の適切な医薬的に許容できる塩は、たとえば十分に塩基性である本発明化合物の酸付加塩、たとえば無機酸または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明化合物の適切な医薬的に許容できる塩は、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理的に許容できるカチオンを与える有機塩基との塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
【００５６】
式（I）のある化合物はキラル中心および／または幾何異性中心（E-およびZ-異性体）をもつ場合があり、本発明は11bHSD1阻害活性をもつそのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体をすべて包含すると理解すべきである。
【００５７】
本発明は、11bHSD1阻害活性をもつ式（I）の化合物の互変異性体形のいずれかおよびすべてに関する。
式（I）の特定の化合物が溶媒和形および非溶媒和形、たとえば水和形として存在する可能性があることも理解すべきである。本発明は11bHSD1阻害活性をもつそのような溶媒和形をすべて包含すると理解すべきである。
【００５８】
可変基の具体的意味は下記のものである。そのような意味は、前記および後記に定める定義、特許請求の範囲または態様のいずれについても適宜採用できる。
環Aは、アリールである。
【００５９】
環Aは、ヘテロアリールであり；ヘテロアリールが-NH-部分を含む場合、その窒素はR9から選択される基で置換されていてもよい。
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり；ヘテロアリールが-NH-部分を含む場合、その窒素はR9から選択される基で置換されていてもよい。
【００６０】
環Aは、カルボサイクリルである。
環Aは、ヘテロサイクリルであり；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR9から選択される基で置換されていてもよい。
【００６１】
環Aは、フェニルである。
環Aは、フェニル、1,3-ベンゾジオキソリル、チエニル、シクロペンチル、ピリジルまたはフリルから選択される。
【００６２】
環Aは、フェニル、1,3-ベンゾジオキソリル、チエニル、シクロペンチル、ピリジル、フリル、チアゾリル、1,3-ベンゾチアゾリル、ベンゾフリルまたはベンゾチエニルである。
【００６３】
環Aは、フェニル、1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、チエン-2-イル、シクロペンチル、ピリド-2-イルまたはフル-2-イルから選択される。
環Aは、フェニルであり、(CH2)q基に対してオルトの位置は置換されていないか、あるいはフルオロで置換されており、好ましくは置換されていない。
【００６４】
R1は、ハロまたはC1-4アルキルから選択される。
R1は、炭素における置換基であり、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、カルボサイクリルおよびカルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R1は炭素においてR3から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；ここでR3はハロであり；Zは-S(O)a-であり；aは2である。
【００６５】
R1は、炭素における置換基であり、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、カルボサイクリルおよびカルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R1は炭素においてR3から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
R3はハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、ヘテロサイクリルおよびカルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；
Zは-S(O)a-または-O-であり；aは0〜2である。
【００６６】
R1は、フルオロ、クロロまたはメチルから選択される。
R1は、フルオロ、クロロ、メトキシまたはメチルから選択される。
R1は、炭素における置換基であり、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、t-ブチル、プロピル、メトキシ、フェニルまたは6-ブロモナフツ-2-イルスルホニルから選択される。
【００６７】
R1は、炭素における置換基であり、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、プロピル、t-ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ナフツ-2-イルチオ、ナフツ-2-イルスルホニル、フェニル、メチルチオ、イソプロピルチオ、メシル、イソプロピルスルホニル、メチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルおよびジメチルアミノから選択され；R1は炭素においてR3から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
R3はフルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシおよびチエニルから選択され；
Zは-S(O)a-であり；aは0〜2である。
【００６８】
nは、0〜3であり；R1の意味は同一でも異なってもよい。
nは、0〜2であり；R1の意味は同一でも異なってもよい。
nは、0または1である。
【００６９】
nは、2であり；R1の意味は同一でも異なってもよい。
nは、1である。
nは、0である。
【００７０】
環Aは、フェニルであり、nは1であり、置換基は式（I）のカルボニルに対してパラにある。
環A、R1およびnは、一緒に下記のものを形成する：フェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、4-プロピルフェニル、4-t-ブチルフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、4-(6-ブロモナフツ-2-イルスルホニル)フェニル、4-フェニルフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフェニルフェニル、2-メチル-4-フルオロフェニル、2,4-ジメチルフェニル、1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、チエン-2-イル、5-クロロチエン-2-イル、シクロペンチル、ピリド-2-イル、6-メチルピリド-2-イルおよびフル-2-イル。
【００７１】
環A、(R1)nおよび(CH2)qは、一緒に下記のものを形成する：フェニル、4-ブロモフェニル、3-ブトキシフェニル、4-t-ブチルフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、4-ジメチルアミノフェニル、3-エトキシフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、3-イソプロポキシフェニル、4-イソプロポキシフェニル、4-(イソプロピルチオ)フェニル、4-(イソプロピルスルフィニル)フェニル、4-(イソプロピルスルホニル)フェニル、3-メシルフェニル、4-メシルフェニル、3-(メトキシメチル)フェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、3-メチルスルフィニルフェニル、4-メチルスルフィニルフェニル、3-メチルチオフェニル、4-メチルチオフェニル、4-プロピルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2-メチル-4-フルオロフェニル、3-メチル-4-クロロフェニル、3-メチル-4-メトキシフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3-(ベンジルオキシメチル)-4-クロロフェニル、3-(ヒドロキシメチル)-4-クロロフェニル、3-メトキシ-4-クロロフェニル、3-エトキシ-4-クロロフェニル、4-(6-ブロモナフツ-2-イルチオ)フェニル、4-(6-ブロモナフツ-2-イルスルホニル)フェニル、ベンジル、シクロペンチル、ビフェニル-4-イル、1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、チエン-2-イル、4-クロロチエン-2-イル、5-クロロチエン-2-イル、5-メチルチエン-2-イル、チエン-3-イル、6-メチルピリド-2-イル、ピリド-2-イル、フル-2-イル、5-シアノフル-2-イル、4,5-ジメチルフル-2-イル、チアゾール-2-イル、4,5-ジメチルチアゾール-2-イル、1,3-ベンゾチアゾール-2-イル、ベンゾフル-2-イル、5-クロロベンゾフル-2-イル、ベンゾチエン-2-イル、5-クロロベンゾチエン-2-イル、5-(チエン-2-イル)チエン-2-イル。
【００７２】
環A、R1およびnは、一緒に4-フルオロフェニル、4-クロロフェニルおよび4-メトキシフェニルを形成する。
Xは、-C(O)-である。
【００７３】
Xは、-S(O)2-である。
Xは、-CH2-である。
Xは、-C(O)NR11-であり；ここでR11は水素から選択される。
【００７４】
Xは、-C(O)NR11-であり；ここでR11はC1-4アルキルから選択される。
Xは、-C(O)NR11-であり；ここでR11はメチルから選択される。
Xは、-C(S)NR11-であり；ここでR11は水素から選択される。
【００７５】
Xは、-C(S)NR11-であり；ここでR11はC1-4アルキルから選択される。
Xは、-C(O)O-である。
Xは、直接結合である。
【００７６】
Xは、-C(=NR11)-であり；ここでR11は水素から選択される。
Xは、-C(=NR11)-であり；ここでR11はC1-4アルキルから選択される。
Yは、C1-6アルキルであり；Yは炭素において１個以上のR2で置換されていてもよい。
【００７７】
Yは、カルボサイクリルであり；Yは炭素において１個以上のR2で置換されていてもよい。
Yは、ヘテロサイクリルであり；Yは炭素において１個以上のR2で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR5から選択される基で置換されていてもよい。
【００７８】
Yは、フェニル、チエニル、メチル、フリル、シクロプロピルまたはシクロヘキシルであり；Yは炭素において１個以上のR2で置換されていてもよい。
Yは、フェニル、チエン-2-イル、メチル、フル-2-イル、シクロプロピルまたはシクロヘキシルであり；Yは炭素において１個以上のR2で置換されていてもよい。
【００７９】
Yは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルであり；Yは炭素において１個以上のR2で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR5から選択される基で置換されていてもよい。
【００８０】
Yは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ナフチル、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、チアゾリル、ピラジニル、ピロリル、インドリル、キノリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、インデニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ベンゾフラニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペリジニル、2,1-ベンゾイソオキサゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾリル、イソインドリニル、テトラヒドロフリル、イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾリル、シクロペンチル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル、テトラヒドロピラニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、クロマニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,3-ベンゾチアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾジオキセピニル、(3r)-アダマンタニル、ピロリジニル、オキサゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドリル、キノキサリニルまたは4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフリルであり；Yは炭素において１個以上のR2で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR5から選択される基で置換されていてもよい。
【００８１】
Yは、4-メチルフェニル、4-フルオロフェニル、チエン-2-イル、メチル、フル-2-イル、シクロプロピルまたはシクロヘキシルであり；Yは炭素において１個以上のR2で置換されていてもよい。
【００８２】
R2は、炭素における置換基であり、ハロまたはC1-4アルキルから選択される。
R2は、炭素における置換基であり、フルオロまたはメチルから選択される。
R2は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、C1-4アルキルS(O)a（aは0または2である）、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、C1-4アルコキシカルボニル-N-(C1-4アルキル)アミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R2は炭素においてR6から選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
【００８３】
R6は、ハロ、ニトロ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリルおよびカルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R6は炭素において１個以上のR8で置換されていてもよく；
R5は、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシカルボニルから選択される。
【００８４】
R8は、ハロから選択される。
Zは、-S(O)a-、-O-、-C(O)-または-OC(O)NR10-であり；ここでaは0または2であり；R10は水素から選択される。
【００８５】
Yがフェニルである場合、R2はXに対してパラにある。
Yは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルであり；Yは炭素において１個以上のR2で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR5から選択される基で置換されていてもよく；
R2は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、C1-4アルキルS(O)a（aは0または2である）、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、C1-4アルコキシカルボニル-N-(C1-4アルキル)アミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R2は炭素においてR6から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
R6は、ハロ、ニトロ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリルおよびカルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R6は炭素において１個以上のR8で置換されていてもよく；
R5は、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシカルボニルから選択され；
R8は、ハロから選択され；
Zは、-S(O)a-、-O-、-C(O)-または-OC(O)NR10-であり；ここでaは0または2であり；R10は水素から選択される。
【００８６】
Yは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルであり；Yは炭素において１個以上のR2で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR5から選択される基で置換されていてもよく；
R2は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、C1-4アルコキシカルボニル-N-(C1-4アルキル)アミノ、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2アミノチオカルボニルチオ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R2は炭素においてR6から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
R6は、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C1-4アルコキシ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリルおよびカルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R6は炭素において１個以上のR8で置換されていてもよく；
R5は、C1-4アルキル、C1-4アルカノイルおよびC1-4アルコキシカルボニルから選択され；
Zは、-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-または-OC(O)NR10-であり；ここでaは0〜2であり；R10は水素から選択され；
R8は、ハロから選択される。
【００８７】
Yは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ペンチル、ブチル、t-ブチル、アリル、エチニル、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、インデニル、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラジニル、ピロリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、ピリミジニル、2,1-ベンゾイソオキサゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾリル、イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフリル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニルまたはピリジルであり；Yは炭素において１個以上のR2で置換されていてもよく；ピロリル、インドリル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピラゾリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR5から選択される基で置換されていてもよく；
R2は、炭素における置換基であり、フルオロ、クロロ、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、t-ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、t-ブトキシ、アセチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、メチルチオ、メシル、t-ブトキシカルボニルアミノ、N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(ブチル)アミノ、フェニル、チエニル、イソオキサゾリル、モルホリノ、ピリジル、ピラゾリル、ピロリジニル、インドリル、1,3-ベンゾジオキソリル、イソインドリニル、ピロリル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニルアミノ、チエニルカルボニル、ピリミジン-2-イルチオおよびモルホリノスルホニルから選択され；R2は炭素においてR6から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
R6は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、メチル、エテニル、メトキシ、t-ブトキシカルボニルアミノ、フェニル、フェノキシおよびベンゾイルから選択され；R6は炭素において１個以上のR8で置換されていてもよく；
R5は、メチル、エチルおよびt-ブトキシカルボニルから選択され；
R8は、ブロモから選択される。
【００８８】
Yは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ナフチル、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、チアゾリル、ピラジニル、ピロリル、インドリル、キノリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、インデニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ベンゾフラニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペリジニル、2,1-ベンゾイソオキサゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾリル、イソインドリニル、テトラヒドロフリル、イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾリル、シクロペンチル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル、テトラヒドロピラニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、クロマニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,3-ベンゾチアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾジオキセピニル、(3r)-アダマンタニル、ピロリジニル、オキサゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドリル、キノキサリニルまたは4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフリルであり；Yは炭素において１個以上のR2で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR5から選択される基で置換されていてもよく；
R2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、t-ブトキシ、アセチル、フェニル、チエニル、モルホリノ、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、メシル、インドリル、モルホリノスルホニル、アセチルアミノ、ベンジルオキシ、1,3-ベンゾジオキソリル、チエニルカルボニル、フェノキシ、フェニルチオ、ピリミジニルチオ、t-ブトキシカルボニルアミノ、トリフルオロメトキシ、ベンゾイル、ピロリル、N-ブチル-N-t-ブトキシカルボニルアミノ、N-メチル-N-t-ブトキシカルボニルアミノ、N-メチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N-(t-ブチル)スルファモイル、ピペリジニル、ジメチルアミノチオカルボニルチオ、ピリダジニルまたはアニリノから選択され；R2は炭素においてR6から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
R6は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、イソプロピル、t-ブチル、メトキシ、エトキシ、t-ブトキシ、メチルチオ、フェニル、フェノキシ、エテニル、t-ブトキシカルボニルアミノ、ジメチルアミノまたはモルホリノから選択され；R6は炭素において１個以上のR8で置換されていてもよく；
R5は、メチル、エチル、t-ブトキシカルボニルおよびアセチルから選択され；
Zは、-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-または-OC(O)NR10-であり；ここでaは0〜2であり；R10は水素から選択され；
R8は、ブロモから選択される。
【００８９】
XとYは一緒に下記のものを形成する：6-クロロナフツ-2-イルメチル、ベンジル、チエン-2-イルメチル、カルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジイソプロピルカルバモイル、N-(フェニル)カルバモイル、N-(2-フルオロフェニル)カルバモイル、N-(4-フルオロフェニル)カルバモイル、N-(3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル、N-(3-クロロフェニル)カルバモイル、N-(3-メチルフェニル)カルバモイル、N-(ベンジル)カルバモイル、モルホリノカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、ピリド-4-イル、4-フルオロフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-アセチルフェニル、4-アセトアミドフェニル、4-メトキシフェニル、ピリミジン-2-イル、フェノキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、2-メトキシエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、4-フルオロフェノキシカルボニル、4-メトキシフェノキシカルボニル、ピロール-2-イルカルボニル、4-ブロモピロール-2-イルカルボニル、1-メチルピロール-2-イルカルボニル、4-ニトロピロール-2-イルカルボニル、1,5-ジメチルピロール-2-イルカルボニル、2,5-ジメチルピロール-3-イルカルボニル、チエン-2-イルカルボニル、チエン-3-イルカルボニル、3-クロロチエン-2-イルカルボニル、3-メチルチエン-2-イルカルボニル、5-クロロチエン-2-イルカルボニル、3-ブロモチエン-2-イルカルボニル、5-ブロモチエン-2-イルカルボニル、5-メチルチエン-2-イルカルボニル、2-クロロ-3-メトキシチエン-4-イルカルボニル、チエン-2-イルメチルカルボニル、5-メシルチエン-2-イルカルボニル、フル-2-イルカルボニル、5-ブロモフル-2-イルカルボニル、3-メチルフル-2-イルカルボニル、フル-3-イルカルボニル、2,5-ジメチルフル-3-イルカルボニル、2,3-ジメチルフル-5-イルカルボニル、2-メチルフル-3-イルカルボニル、2-メチル-5-t-ブチルフル-3-イルカルボニル、5-トリフルオロメチルフル-2-イルカルボニル、ピリド-2-イルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、ベンゾイル、3-メチルベンゾイル、4-メチルベンゾイル、2-エチルベンゾイル、3-エチルベンゾイル、4-エチルベンゾイル、4-t-ブチルベンゾイル、2-フルオロベンゾイル、3-フルオロベンゾイル、4-フルオロベンゾイル、2-クロロベンゾイル、3-クロロベンゾイル、4-クロロベンゾイル、2-ブロモベンゾイル、3-ブロモベンゾイル、4-ブロモベンゾイル、2-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ベンゾイル、4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ベンゾイル、2,3-ジフルオロベンゾイル、2,4-ジフルオロベンゾイル、2,5-ジフルオロベンゾイル、3,4-ジフルオロベンゾイル、3,5-ジフルオロベンゾイル、2,3,4-トリフルオロベンゾイル、3,4,5-トリフルオロベンゾイル、2,4,5-トリフルオロベンゾイル、2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル、2-シアノベンゾイル、3-シアノベンゾイル、4-シアノベンゾイル、2-メトキシベンゾイル、3-メトキシベンゾイル、4-メトキシベンゾイル、2,3-ジメトキシベンゾイル、2,4-ジメトキシベンゾイル、3,5-ジメトキシベンゾイル、2,3,4-トリメトキシベンゾイル、2,4,6-トリメトキシベンゾイル、2-エトキシベンゾイル、3-エトキシベンゾイル、4-エトキシベンゾイル、3-プロポキシベンゾイル、4-イソプロポキシベンゾイル、3-(イソブトキシ)ベンゾイル、3-(t-ブトキシ)ベンゾイル、4-(t-ブトキシ)ベンゾイル、2-トリフルオロメチルベンゾイル、3-トリフルオロメチルベンゾイル、4-トリフルオロメチルベンゾイル、4-メチルアミノベンゾイル、4-ジメチルアミノベンゾイル、2-メチルチオベンゾイル、4-メチルチオベンゾイル、2-ニトロベンゾイル、4-ニトロベンゾイル、3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ベンゾイル、2-(フェネチル)ベンゾイル、2-(フェノキシメチル)ベンゾイル、4-(フェノキシメチル)ベンゾイル、2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル、3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル、3-フェノキシベンゾイル、4-フェノキシベンゾイル、3-ベンゾイルベンゾイル、3-ベンジルオキシベンゾイル、3-(アリルオキシ)ベンゾイル、4-ピロール-1-イルベンゾイル、4-(t-ブトキシカルボニルアミノメチル)ベンゾイル、4-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(ブチル)アミノ]ベンゾイル、2-フルオロ-5-メトキシベンゾイル、3-フルオロ-4-メトキシベンゾイル、5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル、3-フルオロ-4-メチルベンゾイル、2-メチル-3-フルオロベンゾイル、2-クロロ-3-メトキシベンゾイル、2-メトキシ-3-メチルベンゾイル、3-メトキシ-4-メチルベンゾイル、2-メトキシ-4-メチルベンゾイル、2-メチル-3-メトキシベンゾイル、2-メチル-4-メトキシベンゾイル、3-メチル-4-メトキシベンゾイル、2,4-ジメトキシ-3-メチルベンゾイル、3-(モルホリノスルホニル)ベンゾイル、4-(モルホリノスルホニル)ベンゾイル、3-ベンジルオキシ-4-メトキシベンゾイル、2-エチルブチリル、4-(2,4-ジメチルフェニル)ブチリル、4-(インドール-3-イル)ブチリル、4-(5-ブロモチエン-2-イルカルボニル)ブチリル、4-モルホリノベンゾイル、イソオキサゾール-5-イルカルボニル、3-メチルイソオキサゾール-5-イルカルボニル、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルカルボニル、4-(ピラゾール-1-イル)ベンゾイル、チアゾール-4-イルカルボニル、2-メチルチアゾール-4-イルカルボニル、3-クロロチアゾール-5-イルカルボニル、2,4-ジメチルチアゾール-5-イルカルボニル、2-(ピリド-2-イル)-4-メチルチアゾール-5-イルカルボニル、2-(ピロリジン-1-イル)ピラジン-6-イルカルボニル、2-フェニルベンゾイル、4-フェニルベンゾイル、2-(2-ニトロフェニル)ベンゾイル、3-(4-フルオロフェニル)ベンゾイル、4-アセチルベンゾイル、インドール-6-イルカルボニル、インドール-7-イルカルボニル、5-フルオロインドール-2-イルカルボニル、1-メチルインドール-3-イルカルボニル、3-メチルインドール-1-イルカルボニル、5-メトキシインドール-2-イルカルボニル、イソキノリン-1-イルカルボニル、キノリン-2-イルカルボニル、キノリン-3-イルカルボニル、キノリン-4-イルカルボニル、キノリン-6-イルカルボニル、2-メチルキノリン-6-イルカルボニル、3-メチルインデン-2-イルカルボニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフツ-5-イルカルボニル、ベンゾフラン-2-イルカルボニル、1,2,3-チアジアゾール-4-イルカルボニル、1,2,5-チアジアゾール-3-イルカルボニル、ピラゾール-3-イルカルボニル、1-メチルピラゾール-3-イルカルボニル、5-メチルピラゾール-3-イルカルボニル、1,5-ジメチルピラゾール-3-イルカルボニル、1-エチル-3-メチルピラゾール-5-イルカルボニル、1-メチル-5-クロロピラゾール-4-イルカルボニル、1-メチル-3-t-ブチルピラゾール-5-イルカルボニル、2,1-ベンゾイソオキサゾール-3-���ルカルボニル、2-(2-クロロフェニル)エチニルカルボニル、3-(5-ブロモ-1,3-ベンゾジオキソール-6-イル)プロピオニル、2-メチルプロピオニル、2,2-ジメチルプロピオニル、2-エチルヘプタノイル、4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-3-イルカルボニル、6-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-イルカルボニル、N-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イルカルボニル、N-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルカルボニル、N-(t-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-イルカルボニル、テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル、テトラヒドロフラン-3-イルカルボニル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフル-2-イルカルボニル、アセチル、(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)アセチル、(4-フルオロフェニル)アセチル、(2-ニトロフェニル)アセチル、(4-ブロモベンゾイルメチルチオ)アセチル、(2,4-ジクロロ-6-メトキシフェノキシ)アセチル、(2-ニトロ-4-クロロフェニルチオ)アセチル、(ピリミジン-2-イルチオ)アセチル、(イソインドリン-2-イル)アセチル、チエン-2-イルスルホニル、メシル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、2-メチルフェニルスルホニル、3-メチルフェニルスルホニル、4-メチルフェニルスルホニル、2,5-ジメチルフェニルスルホニル、4-エチルフェニルスルホニル、3-メトキシフェニルスルホニル、4-メトキシフェニルスルホニル、2-フルオロフェニルスルホニル、3-フルオロフェニルスルホニル、4-フルオロフェニルスルホニル、2-クロロフェニルスルホニル、3-クロロフェニルスルホニル、4-クロロフェニルスルホニル、2-ブロモフェニルスルホニル、3-ブロモフェニルスルホニル、4-ブロモフェニルスルホニル、2-トリフルオロメチルスルホニル、3-トリフルオロメチルスルホニル、4-トリフルオロメチルスルホニル、4-アセトアミドフェニルスルホニル、2,4-ジフルオロフェニルスルホニル、2,6-ジフルオロフェニルスルホニル、2,4,5-トリフルオロフェニルスルホニル、2-シアノフェニルスルホニル、2-クロロ-4-フルオロフェニルスルホニル、2-クロロ-6-メチルフェニルスルホニル、3-フルオロ-6-メチルフェニルスルホニル、2-メトキシ-5-メチルフェニルスルホニル、2-ニトロ-4-メトキシフェニルスルホニル、3-クロロ-4-アミノフェニルスルホニル、2-クロロ-4-シアノフェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、4-フルオロベンジルスルホニル、チエン-3-イルスルホニル、5-クロロチエン-2-イルスルホニル、2,5-ジクロロチエン-3-イルスルホニル、1,3-ジメチル-5-クロロピラゾール-4-イルスルホニル、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルスルホニルおよび(4-フルオロアニリノ)チオカルボニル。
【００９０】
XとYは一緒に下記のものを形成する：水素、t-ブトキシカルボニル、カルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジイソプロピルカルバモイル、アセチル、メシル、イソプロピルスルホニル、エチルスルホニル、ブチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、2-メトキシエトキシカルボニル、イソプロピルカルボニル、ヘプツ-3-イルカルボニル、t-ブチルカルボニル、ペンツ-3-イルカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジメチルアミノチオカルボニルチオアセチル、3,3,3-トリフルオロプロピオニル、4,4,4-トリフルオロブチリル、2-メチル-4,4,4-トリフルオロブチリル、2-(t-ブトキシカルボニルアミノ)アセチル、2-(N-メチル-t-ブトキシカルボニルアミノ)アセチル、2-アミノアセチル、ピリド-4-イル、4-フルオロフェニル、ピリミジン-2-イル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-アセチルフェニル、4-アセチルアミノフェニル、4-メトキシフェニル、6-クロロナフツ-2-イルメチル、ベンジル、チエン-2-イルメチル、4-アセチルベンゾイル、3-アリルオキシベンゾイル、2-アミノベンゾイル、3-ベンゾイルベンゾイル、3-ベンジルオキシベンゾイル、4-ベンジルオキシベンゾイル、3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ベンゾイル、2-ブロモベンゾイル、3-ブロモベンゾイル、4-ブロモベンゾイル、ベンゾイル、4-(N-ブチル-t-ブトキシカルボニルアミノ)ベンゾイル、2-t-ブトキシカルボニルアミノベンゾイル、4-t-ブトキシカルボニルアミノベンゾイル、4-(t-ブトキシカルボニルアミノメチル)ベンゾイル、3-t-ブトキシベンゾイル、4-t-ブトキシベンゾイル、4-ブチルアミノベンゾイル、4-t-ブチルベンゾイル、4-ジフルオロメトキシベンゾイル、2-クロロベンゾイル、3-クロロベンゾイル、4-クロロベンゾイル、2-シアノベンゾイル、3-シアノベンゾイル、4-シアノベンゾイル、2-ジフルオロメトキシベンゾイル、4-ジフルオロメトキシベンゾイル、4-ジメチルアミノベンゾイル、4-(3-ジメチルアミノピリダジン-6-イル)ベンゾイル、ベンゾイル、2-エトキシベンゾイル、3-エトキシベンゾイル、4-エトキシベンゾイル、4-(2-エトキシエトキシ)ベンゾイル、2-エチルベンゾイル、3-エチルベンゾイル、4-エチルベンゾイル、2-フルオロベンゾイル、3-フルオロベンゾイル、4-フルオロベンゾイル、3-(4-フルオロフェニル)ベンゾイル、3-イソブトキシベンゾイル、4-イソプロポキシベンゾイル、4-イソプロピルアミノベンゾイル、2-イソプロピルベンゾイル、2-メトキシベンゾイル、3-メトキシベンゾイル、4-メトキシベンゾイル、2-メチルベンゾイル、4-メチルアミノベンゾイル、4-メチルベンゾイル、2-メチルチオベンゾイル、4-メチルチオベンゾイル、4-モルホリノベンゾイル、3-モルホリノスルホニルベンゾイル、4-モルホリノスルホニルベンゾイル、2-ニトロベンゾイル、4-ニトロベンゾイル、2-(2-ニトロフェニル)ベンゾイル、2-フェネチルベンゾイル、3-フェノキシベンゾイル、4-フェノキシベンゾイル、2-フェノキシメチルベンゾイル、2-フェニルベンゾイル、4-フェニルベンゾイル、4-ピペリジン-1-イルベンゾイル、3-プロポキシベンゾイル、4-ピラゾール-1-イルベンゾイル、4-ピロール-1-イルベンゾイル、2-トリフルオロメトキシベンゾイル、3-トリフルオロメトキシベンゾイル、4-トリフルオロメトキシベンゾイル、2-トリフルオロメチルベンゾイル、3-トリフルオロメチルベンゾイル、4-トリフルオロメチルベンゾイル、2,3-ジフルオロベンゾイル、2,4-ジフルオロベンゾイル、2,5-ジフルオロベンゾイル、3,4-ジフルオロベンゾイル、3,5-ジフルオロベンゾイル、2,4-ジクロロベンゾイル、3,4-ジクロロベンゾイル、2,3-ジメトキシベンゾイル、2,4-ジメトキシベンゾイル、3,5-ジメトキシベンゾイル、3,5-ジトリフルオロメチルベンゾイル、2-(3-トリフルオロメチルアニリノ)ベンゾイル、2-フルオロ-6-メトキシベンゾイル、2-フルオロ-4-クロロベンゾイル、2-フルオロ-4-シアノベンゾイル、2-フルオロ-5-メトキシベンゾイル、2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンゾイル、2-フルオロ-5-メチルベンゾイル、3-フルオロ-4-メトキシベンゾイル、3-フルオロ-4-メチルベンゾイル、3-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンゾイル、2-メチル-3-フルオロベンゾイル、2-メチル-4-メトキシベンゾイル、2-メチル-3-メトキシベンゾイル、3-メチル-4-メトキシベンゾイル、2-メトキシ-3-フルオロベンゾイル、2-メトキシ-5-フルオロベンゾイル、2-メトキシ-4-メチルベンゾイル、2-メトキシ-3-メチルベンゾイル、2-メトキシ-4-クロロベンゾイル、3-メトキシ-4-メチルベンゾイル、3-メトキシ-4-クロロベンゾイル、3-ベンジルオキシ-4-メトキシベンゾイル、2-(t-ブチルスルファモイル)-5-クロロベンゾイル、2-トリフルオロメチル-4-フルオロベンゾイル、3-トリフルオロメチル-4-フルオロベンゾイル、3-トリフルオロメチル-4-メトキシベンゾイル、3-トリフルオロメチル-4-メチルベンゾイル、3-トリフルオロメチル-4-クロロベンゾイル、2-クロロ-4-フルオロベンゾイル、2-クロロ-5-フルオロベンゾイル、2-クロロ-3-メトキシベンゾイル、2-クロロ-5-トリフルオロメチルベンゾイル、2-クロロ-5-(ピロール-1-イル)ベンゾイル、2-クロロ-4-モルホリノベンゾイル、3-クロロ-4-フルオロベンゾイル、3-クロロ-4-トリフルオロメトキシベンゾイル、3-メシル-4-クロロベンゾイル、2,3,4-トリフルオロベンゾイル、2,4,5-トリフルオロベンゾイル、3,4,5-トリフルオロベンゾイル、2,3,4-トリメトキシベンゾイル、2,4,6-トリメトキシベンゾイル、2,4-ジメトキシ-3-メチルベンゾイル、2-クロロ-4,5-ジメトキシベンゾイル、2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル、シクロプロピルカルボニル、1-フェニルシクロプロピルカルボニル、1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、1-フェニルシクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、4-(4-クロロフェノキシ)シクロヘキシルカルボニル、4,4-ジフルオロシクロヘキシルカルボニル、3-メチルインデン-2-イルカルボニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフツ-5-イルカルボニル、(3r)-アダマンタン-1-イルカルボニル、チエン-2-イルカルボニル、チエン-3-イルカルボニル、2-クロロ-3-メトキシチエン-4-イルカルボニル、3-メチルチエン-2-イルカルボニル、5-メチルチエン-2-イルカルボニル、3-クロロチエン-2-イルカルボニル、5-クロロチエン-2-イルカルボニル、5-ブロモチエン-2-イルカルボニル、3-ブロモチエン-2-イルカルボニル、5-メシルチエン-2-イルカルボニル、5-(ピリド-2-イル)チエン-2-イルカルボニル、5-アセチルチエン-2-イルカルボニル、5-メチルチオチエン-2-イルカルボニル、フル-2-イルカルボニル、フル-3-イルカルボニル、5-ブロモフル-2-イルカルボニル、5-トリフルオロメチル��ル-2-イルカルボニル、3-メチルフル-2-イルカルボニル、5-エトキシフル-2-イルカルボニル、2-メチル-5-t-ブチルフル-3-イルカルボニル、2,5-ジメチルフル-3-イルカルボニル、2,3-ジメチルフル-5-イルカルボニル、2-メチルフル-3-イルカルボニル、5-メチルフル-2-イルカルボニル、5-(4-クロロフェニル)フル-2-イルカルボニル、5-(ジメチルアミノメチル)フル-2-イルカルボニル、5-(モルホリノメチル)フル-2-イルカルボニル、5-フェニルフル-2-イルカルボニル、2-トリフルオロメチル-5-フェニルフル-3-イルカルボニル、2-メチル-5-(N,N-ジメチルスルファモイル)フル-3-イルカルボニル、チアゾール-4-イルカルボニル、2-メチルチアゾール-4-イルカルボニル、2-フェニルチアゾール-4-イルカルボニル、2-(4-クロロフェニル)チアゾール-4-イルカルボニル、チアゾール-5-イルカルボニル、2-フェニル-4-メチルチアゾール-5-イルカルボニル、2-クロロチアゾール-5-イルカルボニル、2,4-ジメチルチアゾール-5-イルカルボニル、2-(ピリド-2-イル)-4-メチルチアゾール-5-イルカルボニル、2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イルカルボニル、ピラジン-2-イルカルボニル、2-メチルアミノピラジン-6-イルカルボニル、2-(ピロリジン-1-イル)ピラジン-6-イルカルボニル、ピロール-2-イルカルボニル、1-メチルピロール-2-イルカルボニル、4-ブロモピロール-2-イルカルボニル、1,2-ジメチルピロール-5-イルカルボニル、1,5-ジメチルピロール-3-イルカルボニル、4-ニトロピロール-2-イルカルボニル、インドール-2-イルカルボニル、1-アセチルインドール-2-イルカルボニル、5-フルオロインドール-2-イルカルボニル、5-トリフルオロメトキシインドール-2-イルカルボニル、5,7-ジフルオロインドール-2-イルカルボニル、インドール-5-イルカルボニル、インドール-6-イルカルボニル、インドール-7-イルカルボニル、1-メチルインドール-3-イルカルボニル、1-メチルインドール-7-イルカルボニル、キノリン-2-イルカルボニル、キノリン-3-イルカルボニル、キノリン-4-イルカルボニル、キノリン-6-イルカルボニル、2-メチルキノリン-6-イルカルボニル、ピリド-2-イルカルボニル、3-メチルピリド-2-イルカルボニル、6-メチルピリド-2-イルカルボニル、3-プロポキシピリド-2-イルカルボニル、3-(4-クロロベンゾイル)ピリド-2-イルカルボニル、3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリド-2-イルカルボニル、ピリド-3-イルカルボニル、6-トリフルオロメチルピリド-3-イルカルボニル、4-トリフルオロメチルピリド-3-イルカルボニル、2-(3-トリフルオロメチルアニリノ)ピリド-3-イルカルボニル、イソキノリン-1-イルカルボニル、ベンゾフラン-2-イルカルボニル、2-メチルベンゾフラン-6-イルカルボニル、イソオキサゾール-5-イルカルボニル、3-メチルイソオキサゾール-5-イルカルボニル、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルカルボニル、1,2,3-チアジアゾール-4-イルカルボニル、1,2,5-チアジアゾール-3-イルカルボニル、ピラゾール-3-イルカルボニル、1-メチルピラゾール-3-イルカルボニル、5-メチルピラゾール-3-イルカルボニル、1,5-ジメチルピラゾール-3-イルカルボニル、1-エチル-3-メチルピラゾール-5-イルカルボニル、1-メチル-5-クロロピラゾール-3-イルカルボニル、1-メチル-3-t-ブチルピラゾール-5-イルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イルカルボニル、1-(t-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピペリジン-4-イルカルボニル、2,1-ベンゾイソオキサゾール-3-イルカルボニル、4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-3-イルカルボニル、6-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-イルカルボニル、1-(t-ブトキシカルボニル)-ピペリジン-3-イルカルボニル、1-(t-ブトキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルカルボニル、テトラヒドロフル-2-イルカルボニル、テトラヒドロフル-2-イルカルボニル、テトラヒドロフル-3-イルカルボニル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルカルボニル、4-(t-ブトキシカルボニル)-モルホリン-2-イルカルボニル、テトラヒドロピラン-4-イルカルボニル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イルカルボニル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルカルボニル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イルカルボニル、1,3-ベンゾジオキソール-4-イルカルボニル、1,3-ベンゾジオキソール-5-イルカルボニル、2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イルカルボニル、2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルカルボニル、ベンゾチエン-2-イルカルボニル、クロマン-2-イルカルボニル、2,2-ジメチルクロマン-6-イルカルボニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルカルボニル、1,3-ベンゾチアゾール-6-イルカルボニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾジオキセピン-7-イルカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、2-フェニル-5-トリフルオロメチルオキサゾール-4-イルカルボニル、2-メチル-5-トリフルオロメチルオキサゾール-4-イルカルボニル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-イルカルボニル、キノキサリン-2-イルカルボニル、2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフル-3-イルカルボニル、2-(チエン-2-イル)アセチル、2-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)アセチル、2-(4-フルオロフェニル)アセチル、2-(4-トリフルオロメチルフェニル)アセチル、2-(2-ニトロフェニル)アセチル、2-(4-ブロモベンゾイルメチルチオ)ア
セチル、2-(2,4-ジクロロ-6-メトキシフェノキシ)アセチル、2-(ピリミジン-2-イルチオ)アセチル、2-(イソインドリン-2-イル)アセチル、2-(フェノキシ)アセチル、2-(4-フルオロフェノキシ)アセチル、2-(4-イソプロピルフェノキシ)アセチル、2-(3-クロロフェノキシ)アセチル、2-(3-メトキシフェノキシ)アセチル、2-(4-t-ブチルフェノキシ)アセチル、2-(t-ブトキシフェノキシ)アセチル、2-(4-シアノフェノキシ)アセチル、2-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)アセチル、2-(4-メチルチオフェノキシ)アセチル、2-(3,5-ジクロロフェノキシ)アセチル、2-(2-トリフルオロメチルフェニル)アセチル、2-(3-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニル)アセチル、2-(3-トリフルオロメチル-5-フルオロフェニル)アセチル、2-(3,5-ジトリフルオロメチルフェニル)アセチル、4-(2,4-ジメチルフェニル)ブチリル、4-インドール-3-イルブチリル、4-(5-ブロモチエン-2-イルカルボニル)ブチリル、2-(4-クロロフェノキシ)-2-(メチル)ブチリル、3-(2-クロロフェニル)プロピオロイル、3-(5-ブロモ-1,3-ベンゾジオキソール-6-イル)プロピオニル、3-(3-メチルインドール-1-イル)プロピオニル、3-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロピオニル、2-(4-クロロフェノキシ)プロピオニル、2-(4-クロロフェニル)-2-(メチル)プロピオニル、2-(4-クロロフェノキシ)-2-(メチル)プロピオニル、2-(フェノキシ)-2-(メチル)プロピオニル、2-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-2-(メチル)プロピオニル、4-アセチルアミノフェニルスルホニル、2-ブロモフェニルスルホニル、3-ブロモフェニルスルホニル、4-ブロモフェニルスルホニル、4-クロロフェニルスルホニル、2-シアノフェニルスルホニル、4-エチルフェニルスルホニル、2-フルオロフェニルスルホニル、3-フルオロフェニルスルホニル、4-フルオロフェニルスルホニル、2-クロロフェニルスルホニル、3-クロロフェニルスルホニル、3-メトキシフェニルスルホニル、4-メトキシフェニルスルホニル、2-メチルフェニルスルホニル、3-メチルフェニルスルホニル、4-メチルフェニルスルホニル、2-トリフルオロメチルフェニルスルホニル、3-トリフルオロメチルフェニルスルホニル、4-トリフルオロメチルフェニルスルホニル、2,5-ジメチルフェニルスルホニル、2,4-ジフルオロフェニルスルホニル、2,6-ジフルオロフェニルスルホニル、2-クロロ-4-フルオロフェニルスルホニル、2-メチル-5-フルオロフェニルスルホニル、2-メトキシ-5-メチルフェニルスルホニル、2-メチル-6-クロロフェニルスルホニル、2-ニトロ-4-メトキシフェニルスルホニル、3-クロロ-4-アミノフェニルスルホニル、2-クロロ-4-シアノフェニルスルホニル、2,4,5-トリフルオロフェニルスルホニル、チエン-2-イルスルホニル、チエン-3-イルスルホニル、5-クロロチエン-2-イルスルホニル、2,5-ジクロロチエン-3-イルスルホニル、1,3-ジメチル-5-クロロピラゾール-4-イルスルホニル、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルスルホニル、ベンジルスルホニル、4-フルオロベンジルスルホニル、アニリノカルボニル、N-メチルアニリノカルボニル、2-フルオロアニリノカルボニル、4-フルオロアニリノカルボニル、4-フルオロアニリノチオカルボニル、3-クロロアニリノカルボニル、3-メチルアニリノカルボニル、2-エチルアニリノカルボニル、2-トリフルオロメチルアニリノカルボニル、2,3-ジフルオロアニリノカルボニル、2,5-ジフルオロアニリ���カルボニル、2,6-ジフルオロアニリノカルボニル、3,4-ジフルオロアニリノカルボニル、2,6-ジメチルアニリノカルボニル、4-(ピリド-2-イル)アニリノカルボニル、N-メチル-4-フルオロアニリノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、4-メトキシベンジルアミノカルボニル、4-メチルベンジルアミノカルボニル、2-フルオロベンジルアミノカルボニル、3-フルオロベンジルアミノカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、4-フルオロフェノキシカルボニル、4-メトキシフェノキシカルボニル、[(1R)-1-フェニルエチル]アミノカルボニルまたはイミノフェニルメチル。
【００９１】
R12は4-メチルである。
R12は4-エチルである。
R12は4-プロピルである。
【００９２】
R12は3-メチルである。
mは0である。
mは1である。
【００９３】
qは0である。
qは1である。
本発明の他の態様によれば、11βHSD1の阻害に用いる医薬の製造における、式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される：
環Aは、フェニルであり；
R1は、ハロまたはC1-4アルキルから選択され；
nは1であり；
Xは、-C(O)-、-S(O)2-または-CH2-であり；
Yは、フェニル、チエニル、メチル、フリル、シクロプロピルまたはシクロヘキシルであり；Yは炭素において１個以上のR2で置換されていてもよく；
R2は、炭素における置換基であり、ハロまたはC1-4アルキルから選択され；
qは0である。
【００９４】
本発明の他の態様によれば、11βHSD1の阻害に用いる医薬の製造における、式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される：
環Aは、フェニル、1,3-ベンゾジオキソリル、チエニル、シクロペンチル、ピリジルまたはフリルから選択され；
R1は、炭素における置換基であり、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、カルボサイクリルおよびカルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R1は炭素においてR3から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；R3はハロであり；Zは-S(O)a-であり；ここでaは2であり；
nは、0〜2であり；R1の意味は同一でも異なってもよく；
Xは、直接結合、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR11-、-C(S)NR11-、-C(O)O-または-CH2-であり；ここでR11は水素およびメチルから選択され；
Yは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルであり；Yは炭素において１個以上のR2で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR5から選択される基で置換されていてもよく；
R2は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、C1-4アルキルS(O)a（aは0または2である）、カルボサイクリルおよびカルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R6は炭素においてR8から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
R5は、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシカルボニルから選択され；
R8は、ハロから選択され；
Zは、-S(O)a-、-O-、-C(O)-または-OC(O)NR10-であり；ここでaは0または2であり；R10は水素から選択され；
R12は、メチルまたはエチルであり；
mは、0または1であり；
qは、0または1である。
【００９５】
本発明の他の態様によれば、11βHSD1の阻害に用いる医薬の製造における、式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される：
環Aは、フェニル、1,3-ベンゾジオキソリル、チエニル、シクロペンチル、ピリジル、フリル、チアゾリル、1,3-ベンゾチアゾリル、ベンゾフリルまたはベンゾチエニルであり；
R1は、炭素における置換基であり、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、カルボサイクリルおよびカルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R1は炭素においてR3から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
R3はハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、ヘテロサイクリルおよびカルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；
Zは-S(O)a-または-O-であり；ここでaは0〜2であり；
Xは、直接結合、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR11-、-C(S)NR11-、-C(O)O-、-C(=NR11)-または-CH2-であり；ここでR11は水素、C1-4アルキル、カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから選択され；
Yは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルであり；Yは炭素において１個以上のR2で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR5から選択される基で置換されていてもよく；
R2は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、C1-4アルコキシカルボニル-N-(C1-4アルキル)アミノ、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2アミノチオカルボニルチオ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-およびヘテロサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R2は炭素においてR6から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
R6は、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C1-4アルコキシ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル、ヘテロサイクリルおよびカルボサイクリルC0-4アルキレン-Z-から選択され；R6は炭素において１個以上のR8で置換されていてもよく；
R5は、C1-4アルキル、C1-4アルカノイルおよびC1-4アルコキシカルボニルから選択され；
Zは、-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-または-OC(O)NR10-であり；ここでaは0〜2であり；R10は水素から選択され；
R8は、ハロから選択され；
R12は、ヒドロキシ、メチル、エチルまたはプロピルであり；
mは、0または1であり；
qは、0または1である。
【００９６】
本発明の他の態様において、本発明の適切な化合物は実施例のいずれかまたはその医薬的に許容できる塩である。
本発明の他の態様において、本発明の適切な化合物は参考例のいずれかまたはその医薬的に許容できる塩である。
【００９７】
本発明の他の態様において、本発明の適切な化合物は実施例57、76、101、103、161、206、210、213、215、233および398またはその医薬的に許容できる塩である。
本発明のさらに他の態様においては、Ａ群から選択される化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される：
1-[2-ヒドロキシ-2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル)エチル]-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン；
1-(7-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメチル)-4-(ベンゾイル) ピペリジン；
1-(6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメチル)-4-(ベンゾイル) ピペリジン；
1-(7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメチル)-4-(ベンゾイル) ピペリジン；
1-[2-(6-メトキシナフツ-2-イル)プロピオニル]-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン；
1-(4-ブロモインドール-2-イルカルボニル)-4-(ベンゾイル)ピペリジン；および
1-(3-フェニル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルカルボニル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン。
【００９８】
本発明のさらに他の態様においては、11βHSD1の阻害に用いる医薬の製造における、Ｂ群から選択される化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される：
1-[2-((1H,3H)-2,4-ジオキソキナゾリン-3-イル)エチル]-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン；
1-[3-(ナフツ-1-イルオキシ)プロピル]-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン；
1-[2-(2-メチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル)エチル]-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン；
4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン；
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(ベンゾイル)ピペリジン；
1-(アセチル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン；
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン；
1-(2,4-トリフルオロメチル-6-メトキシベンゾイル)-4-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン；
1-(3,4-ジクロロフェニルスルホニル)-4-(4-メチルベンゾイル)ピペリジン；
1-(2-ニトロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-4-(ベンゾイル)ピペリジン；
1-(アニリノカルボニル)-4-(ベンゾイル)ピペリジン；
1-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソオキサゾール-4-イルカルボニル]-4-(ベンゾイル)ピペリジン；
1-(4-クロロベンゾイル)-4-(ベンゾイル)ピペリジン；
1-[(5-トリフルオロメチルピリド-2-イルチオ)アセチル]-4-(ベンゾイル)ピペリジン；
1-[(4-クロロフェニルチオ)アセチル]-4-(ベンゾイル)ピペリジン；
1-(フル-2-イルカルボニル)-4-(ベンゾイル)ピペリジン；
1-(4-メチル-1,2,3-チアジアゾール-5-イルカルボニル)-4-(ベンゾイル)ピペリジン；
1-(チエン-2-イルカルボニル)-4-(ベンゾイル)ピペリジン；
1-(3-トリフルオロメチルベンゾイル)-4-(ベンゾイル)ピペリジン；
1-(プロピルアミノチオカルボニル)-4-(4-メチルベンゾイル)ピペリジン；
1-(5-ニトロフル-2-イルカルボニル)-4-(2,3,4,5,6-ペンタメチルベンゾイル)ピペリジン；
1-(3,5-ジトリフルオロメチルフェニルスルホニル)-4-(4-メチルベンゾイル)ピペリジン；
1-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルスルホニル)-4-(4-メチルベンゾイル)ピペリジン；
1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-4-(ベンゾイル)ピペリジン；
1,4-ビス-(4-メチルベンゾイル)ピペリジン；
1-(3,5-ジトリフルオロメチルフェニルスルホニル)-4-(2,4-ジフルオロベンゾイル)ピペリジン；
1-(2,4-ジフルオロフェニルスルホニル)-4-(2,4-ジフルオロベンゾイル)ピペリジン；
1-(4-メチルベンゾイル)-4-(2,4,6-トリメチルベンゾイル)ピペリジン；
1-(4-クロロフェニルスルホニル)-4-(ベンゾイル)ピペリジン；
1-[2-((1H,3H)-2-チオカルボニル-4-オキソキナゾリン-3-イル)エチル]-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン；
1-(トリフルオロアセチル)-4-(ベンゾイル)ピペリジン；
1-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルスルホニル)-4-(ベンゾイル)ピペリジン；
1-(4-t-ブチルベンゾイル)-4-(ベンゾイル)ピペリジン；
1-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イルスルホニル)-4-(ベンゾイル)ピペリジン；
1-[(4-クロロフェニルスルホニル)アセチル]-4-(ベンゾイル)ピペリジン；
1-(4-クロロアニリノカルボニル)-4-(ベンゾイル)ピペリジン；
1-[3-メチル-4-(4-クロロフェニルスルホニル)チエン-2-イルカルボニル]-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン；
1-(チエン-2-イルカルボニル)-4-(2,4-ジフルオロベンゾイル)ピペリジン；
1-[1-(4-イソブチルフェニル)エチル]-4-(ベンゾイル)ピペリジン；
1-{1-[4-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)フェノキシ]エチル}-4-(ベンゾイル)ピペリジン；
1-(3,5-ジトリフルオロメチルアニリノチオカルボニル)-4-(4-メチルベンゾイル)ピペリジン；
1-(2-メチル-4-ブロモアニリノチオカルボニル)-4-(4-メチルベンゾイル)ピペリジン；
1-(4-フルオロアニリノチオカルボニル)-4-(4-メチルベンゾイル)ピペリジン；
1-(チエン-2-イルカルボニル)-4-(2,4,6-トリメチルベンゾイル)ピペリジン;
1-(シクロブチルカルボニル)-4-(ベンゾイル)ピペリジン；
1-(2,4-ジクロロアニリノチオカルボニル)-4-(4-メチルベンゾイル)ピペリジン。
【００９９】
本発明のさらに他の態様においては、Ｃ群から選択される化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される：
1-[2-(6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル)-2-ヒドロキシエチル]-4-ベンゾイルピペリジン；
1-[2-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル)-2-ヒドロキシエチル]-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン；
1-[3-(4-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-4-ベンゾイルピペリジン；
1-[2-(S)-(2-(S)-5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル)-2-ヒドロキシエチル]-4-ベンゾイルピペリジン；
1-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメチル-4-ベンゾイルピペリジン；
1-[3-(9,10-ジヒドロ-9,10-メタノアントラセン-9-イルメチルアミノ)プロピル]-4-(2-メトキシベンゾイル)ピペリジン；
1-[3-(2-クロロ-9,10-ジヒドロ-9,10-メタノアントラセン-9-イルメチルアミノ)プロピル]-4-ベンゾイルピペリジン；
1-(5-メチル-4-シアノ-4-フェニルヘキシル)-4-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン；
1-(2,4-ジフルオロフェニルスルホニル)-4-(2,3,4,5,6-ペンタメチルベンゾイル)ピペリジン；
1-[N-(1-メチル-3-フェニルピラゾール-5-イル)カルバモイルメチル]-4-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン；
1-[N-(3-メチル-4-ブロモイソオキサゾール-5-イルカルバモイル)メチル]-4-ベンゾイルピペリジン；
1-(4,6-ジメチルインドール-2-イルカルボニル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン；
1-[5-(チエン-2-イル)チエン-2-イルカルボニル]-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン；
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシ-4-(2-フルオロベンゾイル)ピペリジン。
【０１００】
本発明のさらに他の態様においては、11βHSD1の阻害に用いる医薬の製造における、Ｄ群から選択される化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される：
1-[2-(1,3-ジオキソ-2,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル]-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン；
1-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメチル)-4-ベンゾイルピペリジン；
1-(2-クロロ-9,10-ジヒドロ-9,10-メタノアントラセン-9-イルメチル)-4-(ピリド-3-イル)ピペリジン；
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(ピリド-3-イル)ピペリジン；
1-(3-ニトロピリド-2-イル)-4-ベンゾイルピペリジン；
1-(5-ニトロピリド-2-イル)-4-ベンゾイルピペリジン；
1-(5-ニトロピリド-2-イル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン；
1-(5-ニトロピリド-2-イル)-4-(4-メチルベンゾイル)ピペリジン；
1-(5-ニトロピリド-2-イル)-4-(2,4-ジフルオロベンゾイル)ピペリジン；
1-(2-ニトロ-4-アセチルフェニル)-4-ベンゾイルピペリジン；
1-ベンジルカルボニル-4-ベンゾイルピペリジン。
【０１０１】
本発明の他の態様によれば、式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を製造するための下記の方法が提供される（可変基は別途明記しない限り式（I）において定めたものである）：
方法1)  式（I）においてXが-C(O)-である化合物について：式（II）のアミン：
【０１０２】
【化１２】
2006506451.tif 000014
【０１０３】
を式（III）の酸：
【０１０４】
【化１３】
2006506451.tif 000015
【０１０５】
またはその活性化誘導体と反応させる；
方法2)  式（I）においてXが-S(O)2-である化合物について：式（II）のアミンを式（IV）のスルホニルハライド：
【０１０６】
【化１４】
2006506451.tif 000016
【０１０７】
（式中、Zはフルオロまたはクロロである）と反応させる；
方法3)  式（I）においてXが-CH2-である化合物について：式（II）のアミンを式（V）の化合物：
【０１０８】
【化１５】
2006506451.tif 000017
【０１０９】
（式中、Lは置換可能な基である）と反応させる；あるいは
方法4)  式（I）においてXが-CH2-である化合物について：Xが-C(O)-である式（I）の化合物を還元する；
方法5)  式（I）においてXが直接結合である化合物について：式（II）のアミンを式（VI）の化合物：
L-Y
（VI）
と反応させる；
方法6)  式（I）においてXが-C(O)NR11-であり、R11が水素である化合物について：式（II）のアミンを式（VII）のイソシアナート：
O=C=N-Y
（VII）
と反応させる；
方法7)  式（I）においてXが-C(S)NR11-であり、R11が水素である化合物について：式（II）のアミンを式（VIII）のイソチオシアナート：
S=C=N-Y
（VIII）
と反応させる；
方法8)  式（I）においてXが-C(O)O-である化合物について：式（II）のアミンを式（IX）の化合物：
L-C(O)-O-Y
（IX）
（式中、Lは置換可能な基である）と反応させる；
方法9)  式（I）においてqが0である化合物について：式（X）のウェインレブ（Weinreb）アミド：
【０１１０】
【化１６】
2006506451.tif 000018
【０１１１】
を式（XI）の化合物：
【０１１２】
【化１７】
2006506451.tif 000019
【０１１３】
（式中、Mは有機金属試薬である）と反応させる；
方法10)  式（XII）の化合物：
【０１１４】
【化１８】
2006506451.tif 000020
【０１１５】
を脱カルボキシル化する；
方法11)  式（XIII）の化合物：
【０１１６】
【化１９】
2006506451.tif 000021
【０１１７】
（式中、Mは有機金属試薬である）を式（XIV）の化合物：
【０１１８】
【化２０】
2006506451.tif 000022
【０１１９】
と反応させる；
次いで必要または要望があれば：
i)  式（I）の化合物を他の式（I）の化合物に変換する；
ii)  保護基を除去する；
iii)その医薬的に許容できる塩を形成する。
【０１２０】
Lは置換可能な基であり、Lに適した基にはハロ、特にクロロもしくはブロモ、またはメシルオキシが含まれる。
Mは有機金属試薬、好ましくはグリニャール試薬、より好ましくは臭化マグネシウムである。
【０１２１】
前記の反応は、当業者に既知の標準条件下で実施できる。前記の中間体は市販されているか、当技術分野で既知でありるか、あるいは既知の方法で製造できる。
本発明化合物中の各種環置換基のうちあるものを前記方法の前または直後に標準的な芳香族置換反応により導入するか、あるいは一般的な官能基修飾により形成できることは認識されるであろう。それらも本発明の方法態様に含まれる。そのような反応および修飾には、たとえば芳香族置換反応による置換基導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化が含まれる。そのような方法のための試薬および反応条件は化学技術分野の専門家に周知である。芳香族置換反応の具体例には、濃硝酸を用いるニトロ基導入、たとえばハロゲン化アシルおよびルイス酸（たとえば三塩化アルミニウム）をフリーデル−クラフツ条件下で用いるアシル基導入；ハロゲン化アルキルおよびルイス酸（たとえば三塩化アルミニウム）をフリーデル−クラフツ条件下で用いるアルキル基導入；ならびにハロゲノ基の導入が含まれる。修飾の具体例には、たとえばニッケル触媒を用いる接触水素化、または塩酸の存在下に加熱しながら鉄で処理することによる、ニトロ基からアミノ基への還元；アルキルチオからアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【０１２２】
本明細書に述べるある反応において化合物の感受性基を保護することが必要／望ましいことも認識されるであろう。保護が必要または望ましい例、および適切な保護方法は当業者に既知である。一般的な保護基を標準法に従って使用できる(説明についてはT.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991を参照されたい)。たとえば反応体がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に述べたある反応においてはその基を保護することが望ましいであろう。
【０１２３】
アミノ基またはアルキルアミノ基に適切な保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基、たとえばアセチル、アルコキシカルボニル基、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはt-ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、たとえばベンゾイルである。前記保護基の脱保護条件は、選択する保護基に応じて必然的に異なる。たとえばアルカノイルもしくはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたはナトリウムを用いる加水分解により除去できる。あるいは、t-ブトキシカルボニル基などのアシル基は、適切な酸、たとえば塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸で処理することにより除去でき、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル基は、たとえばパラジウム担持炭素などの触媒による水素化、またはルイス酸、たとえばホウ素トリス（トリフルオロアセテート）による処理により除去できる。第一級アミノ基に適切な他の保護基はたとえばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、たとえばジメチルアミノプロピルアミン、またはヒドラジンで処理することにより除去できる。
【０１２４】
ヒドロキシ基に適切な保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基、たとえばアセチル、アロイル基、たとえばベンゾイル、またはアリールメチル基、たとえばベンジルである。前記保護基の脱保護条件は、選択する保護基に応じて必然的に異なる。たとえばアルカノイルまたはアロイル基などのアシル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたはナトリウムを用いる加水分解により除去できる。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、たとえばパラジウム担持炭素などの触媒による水素化により除去できる。
【０１２５】
カルボキシ基に適切な保護基は、たとえばエステル化基、たとえばメチルまたはエチル基であり、これらはたとえば塩基、たとえば水酸化ナトリウムを用いる加水分解により除去できる；あるいはたとえばt-ブチル基であり、これはたとえば酸、たとえば有機酸、たとえばトリフルオロ酢酸で処理することにより除去できる；あるいはたとえばベンジル基であり、これはたとえばパラジウム担持炭素などの触媒による水素化により除去できる。
【０１２６】
保護基は合成の好都合な任意段階で、化学技術分野で周知の常法により除去できる。
前記のように、本発明に定める化合物は11bHSD1阻害活性をもつ。これらの特性は、下記のアッセイ法により評価できる。
【０１２７】
アッセイ法
HeLa細胞（ヒト子宮頸がん由来の細胞）に、β−ガラクトシダーゼレポーター遺伝子（pSV-B-ガラクトシダーゼ由来の3 kb lac Z 遺伝子）に結合した４コピーのグルココルチコイド応答エレメント（GRE）を含む構築体を安定トランスフェクションした。次いでこれらの細胞に、全長ヒト11bHSD1酵素を含む構築体（pCMVHyg中）を安定トランスフェクションして、GRE4-bGal/11bHSD1細胞を作製した。このアッセイ法の原理は下記のとおりである。コルチゾンは細胞に自由に取り込まれ、11bHSD1オキソ−レダクターゼ活性によりコルチゾールに変換され、コルチゾール（コルチゾンではなく）はグルココルチコイド受容体に結合して活性化する。活性化されたグルココルチコイド受容体は次いでGREに結合し、β−ガラクトシダーゼの転写および翻訳を開始する。次いで比色アッセイにより酵素活性を高感度でアッセイすることができる。11bHSD1阻害薬は、コルチゾンからコルチゾールへの変換を低下させ、したがってβ−ガラクトシダーゼの産生を低下させるであろう。
【０１２８】
10%のウシ胎仔血清(LabTech)、1%のグルタミン(Invitrogen)、1%のペニシリンとストレプトマイシン(Invitrogen)、0.5 mg/mlのG418 (Invitrogen)および0.5mg/mlのハイグロマイシン(Boehringer)を含有するDMEM (Invitrogen,英国レンフルーシャー州ペイズリー)中で細胞を培養した。アッセイ培地は、フェノールレッドを含まないDMEM（1%のグルタミン、1%のペニシリンとストレプトマイシンを含有）であった。
【０１２９】
被験化合物(1mM)をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、10% DMSOを含有するアッセイ培地中に連続的に希釈した。次いで希釈化合物を透明な平底384ウェルプレート(Matrix, 米国ニューハンプシャー州ハドソン)に装入した。
【０１３０】
アッセイは、384ウェルマイクロタイタープレート(Matrix)内で、コルチゾン(Sigma, 英国ドーセット州プール, 1mM)、HeLa GRE4-bGal/11bHSD1細胞(10,000個)および被験化合物(3000〜0.01 nM)を含む全体積50mlのアッセイ培地中において実施された。次いでプレートを5% O2、95% CO2中、37℃で一夜、インキュベートした。
【０１３１】
翌日、プレートをβ−ガラクトシダーゼ産生の測定によりアッセイした。
10X Z-緩衝液(600 mM Na2HPO4, 400 mM NaH2PO4.2H2O, 100 mM KCl, 10 mM MgSO4.7H2O, 500 mM b-メルカプトエタノール, pH 7.0)、SDS (0.2%)、クロロフェノールレッド-b-D-ガラクトピラノシド(5mM, Roche Diagnostics)からなるカクテル(25ml)を各ウェルに添加し、37℃で3〜4時間インキュベートした。β−ガラクトシダーゼ活性は黄色から赤色への変化(570nmにおける吸光)により指示され、これをTecan Spectrafluor Ultraにより測定した。
【０１３２】
阻害薬の中央阻害濃度(IC50)値の計算を、Origin 6.0 (Microcal Software、米国マサチュセッツ州ノーザンプトン)を用いて行った。各阻害薬の用量応答曲線を、各阻害薬濃度における最大信号（コルチゾン、化合物なし）に対するOD単位としてプロットし、IC50値を計算した。本発明化合物は、一般にIC50<10mMを示す。たとえば下記の結果が選られた。
【０１３３】
【表１】
2006506451.tif 000023
【０１３４】
本発明の他の態様によれば、前記に定めた式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、Ａ群もしくはＣ群の化合物またはその医薬的に許容できる塩、あるいは実施例の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１３５】
組成物は経口投与に適した形態、たとえば錠剤またはカプセル剤、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入）に適した形態、たとえば無菌液剤、懸濁剤または乳剤、局所投与に適した形態、たとえば軟膏剤またはクリーム剤、あるいは直腸投与に適した形態、たとえば坐剤であってよい。
【０１３６】
一般に、前記の組成物は常法により、一般的な賦形剤を用いて調製できる。
式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、温血動物に0.1〜50 mg/kgの単位量で投与され、これが普通は療法有効量を供給する。単位剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、通常はたとえば1〜1000 mgの有効成分を含有する。しかし１日量は、処置される受容者、具体的な投与経路、および処置される疾患の重症度に応じて必然的に異なるであろう。したがって、最適量は個々の患者を処置している専門医が決定することができる。
【０１３７】
本発明者らは、本発明において定める化合物またはその医薬的に許容できる塩が有効な11bHSD1阻害薬であり、したがって代謝症候群に関連する疾病状態の処置に有用なことを見いだした。
【０１３８】
用語”代謝症候群”を本明細書中で用いる場合、これはこの症候群の1)および／または2)または認識された他の定義に定められる代謝症候群に関するものと理解すべきである。”代謝症候群”について当技術分野で用いられる同義語には、レブン症候群（Reaven’s Syndrome）、インスリン抵抗性症候群およびＸ症候群が含まれる。用語”代謝症候群”は本明細書中でレブン症候群、インスリン抵抗性症候群およびＸ症候群をも表わすと理解すべきである。
【０１３９】
本発明の他の態様によれば、ヒトなどの温血動物の予防処置または治療処置方法に使用するための、前記に定めた式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、Ａ群もしくはＣ群の化合物またはその医薬的に許容できる塩、あるいは実施例の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０１４０】
したがって本発明のこの態様によれば、医薬として使用するための、前記に定めた式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、Ａ群もしくはＣ群の化合物またはその医薬的に許容できる塩、あるいは実施例の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０１４１】
本発明の他の態様によれば、ヒトなどの温血動物において11bHSD1阻害作用を発生する際に用いる医薬の製造における、前記に定めた式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、Ａ群もしくはＣ群の化合物またはその医薬的に許容できる塩、あるいは実施例の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０１４２】
本発明の他の態様によれば、ヒトなどの温血動物において11bHSD1阻害作用を発生する際に用いる医薬の製造における、参考例から選択される化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０１４３】
11bHSD1阻害作用の発生と述べた場合、適切にはこれは代謝症候群の処置を表わす。あるいは、11bHSD1阻害作用の発生と述べた場合、これは糖尿病、肥満症、高脂血症、高血糖症、高インスリン血症または高血圧症、特に糖尿病および肥満症の処置を表わす。あるいは、11bHSD1阻害作用の発生と述べた場合、これは緑内障、骨粗鬆症、結核、認知症（痴呆症）、認知障害またはうつ病の処置を表わす。
【０１４４】
本発明の他の態様によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において11βHSD1阻害作用を発生させる方法であって、該動物に有効量の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１４５】
本発明の他の態様によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において11βHSD1阻害作用を発生させる方法であって、該動物に有効量のＢ群もしくはＣ群の化合物、または式（Ih）の化合物、あるいはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１４６】
本発明のこの態様の他の形態によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において11βHSD1阻害作用を発生させる方法であって、該動物に有効量の式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、Ａ群もしくはＣ群の化合物またはその医薬的に許容できる塩、あるいは実施例の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１４７】
本発明のこの態様の他の形態によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において11βHSD1阻害作用を発生させる方法であって、該動物に有効量の参考例から選択される化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１４８】
式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、療法薬における使用のほかに、新規な療法薬探索の一部として実験動物、たとえばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスにおいて11βHSD1阻害薬の作用を評価するためのインビトロおよびインビボ試験系を開発および標準化する際の薬理学的ツールとしても有用である。
【０１４９】
本明細書に記載する11βHSD1の阻害は、唯一の療法としても適用でき、あるいは本発明の対象のほかに１種類以上の他の物質および／または処置を伴ってもよい。そのような併用療法は、処置の各要素を同時、逐次または個別に施すことにより達成できる。同時処置は、単一錠剤または別個の錠剤中であってよい。たとえば11βHSD1阻害薬、特に本発明の阻害薬と共投与できる薬剤には、下記の主カテゴリーの処置を含めることができる：
1)  インスリンおよびインスリン類似体；
2)  インスリン分泌促進薬：スルホニル尿素（たとえばグリベンクラミド(glibenclamide)、グリピジド(glipizide)）および食事グルコース調節薬（たとえばレパグリニド(repaglinide)、ナテグリニド(nateglinide)）を含む；
3)  インスリン増感薬：PPARgアゴニスト（たとえばピオグリタゾン(pioglitazone)およびロシグリタゾン(rosiglitazone)）を含む；
4)  肝グルコース排出を抑制する薬剤（たとえばメトホルミン(metformin)）；
5)  腸からのグルコース吸収を低下させるように設計された薬剤（たとえばアカルボース(acarbose)）；
6)  持続性高血糖症の合併症を処置するように設計された薬剤（たとえばアルドースレダクターゼ阻害薬；
7)  他の抗糖尿病薬：ホスホチロシンホスファターゼ阻害薬、グルコース-6-ホスファターゼ阻害薬、グルカゴン受容体アンタゴニスト、グルコキナーゼ活性化薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、フルクトース-1,6-ビスホスファターゼ阻害薬、グルタミン：フルクトース-6-リン酸アミドトランスフェラーゼ阻害薬を含む；
8)  抗肥満症薬（たとえばシブトラミン(sibutramine)およびオルリスタット(orlistat)）；
9)  抗異常脂肪血症薬、たとえばHMG-CoAレダクターゼ阻害薬（スタチン類、たとえばプラバスタチン(pravastatin)）；PPARaアゴニスト(フィブレート類、たとえばゲムフィブロジル(gemfibrozil)）；胆汁酸封鎖薬（コレスチラミン(cholestyramine)）；コレステロール吸収阻害薬（植物スタノール類、合成阻害薬）；回腸胆汁酸吸収阻害薬(IBATi)、コレステロールエステル伝達タンパク質阻害薬およびニコチン酸ならびに類似体（ナイアシンおよび徐放性製剤）；
10)  抗高血圧症薬、たとえばβ−遮断薬（たとえばアテノロール(atenolol)、インデラール(inderal)）；ACE阻害薬（たとえばリシノプリル(lisinopril)）；カルシウムアンタゴニスト（たとえばニフェジピン(nifedipine)）；アンギオテンシン受容体アンタゴニスト（たとえばカンデサルタン(candesartan)）、αアンタゴニストおよび利尿薬（たとえばフロセミド(furosemide)、ベンズチアジド(benzthiazide)）；
11)  止血調節薬、たとえば抗血栓薬、フィブリン溶解活性化薬および抗血小板薬；トロンビンアンタゴニスト；第Xa因子阻害薬；第VIIa因子阻害薬；抗血小板薬（たとえばアスピリン、クロピドグレル(clopidogrel)）；抗凝固薬（たとえばヘパリンおよび低分子量類似体、ヒルジン）およびワルファリン(warfarin)；ならびに
12)  抗炎症薬、たとえば非ステロイド系抗炎症薬（たとえばアスピリン）およびステロイド系抗炎症薬（たとえばコルチゾン）。
【０１５０】
前記の他の医薬組成物、方法、使用および医薬製造の態様には、本明細書に記載した化合物の別態様および好ましい態様も適用される。
【０１５１】
実施例
本発明を下記の実施例により説明する。これらは限定ではなく、これらの実施例に記載したものと同様な、当業者に既知の標準法を適宜採用でき、別途記載しない限り下記のとおりである：
(i)  蒸発は減圧下でのロータリーエバポレーションにより実施され、仕上げ処理は乾燥剤などの残留固体を濾過により除去した後に実施された；
(ii)  反応はすべて、別途記載しない限り、不活性雰囲気下に周囲温度、一般に18〜25℃で、HPLC等級溶媒を用いて無水条件下で実施された；
(iii)  カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）はシリカゲル40〜63 mm (Merck)上で実施された；
(iv)  収率は説明のために示したにすぎず、必ずしも達成可能な最大ではない；
(v)  式（I）の最終生成物の構造は一般に核（一般にプロトン）磁気共鳴(NMR)および質量分析法により確認された；磁気共鳴スペクトルの化学シフト値は重水素化CDCl3（別途記載しない限り）中、デルタ目盛(テトラメチルシランから低磁場のppm)で測定された；別途記載しない限り、プロトンデータを引用する；スペクトルをVarian Mercury-300 MHz、Varian Unity plus-400 MHz、Varian Unity plus-600 MHzまたはVarian Inova-500 MHz分光計により記録し、別途記載しない限りデータを400MHzで記録した；ピーク多重度を下記のように示す： s, 一重線; d, 二重線; dd, 二重の二重線; t, 三重線; tt, 三重の三重線; q, 四重線; tq, 三重の四重線; m, 多重線; br, 幅広い; ABq, AB四重線; ABd, AB二重線, ABdd, 二重のAB二重線; dABq, 二重のAB四重線；LCMSはWaters ZMD, LC カラム xTerra MS C8(Waters)により記録され、ダイオードアレイ搭載HP 1100 MS-検出器により検出された；質量スペクトル(MS)(ループ)は、ダイオードアレイ搭載HP-1100 MS-検出器を備えたVG Platform II (Fisons Instruments)により記録された；別途記載しない限り質量イオンは(MH+)である；
(vi)  本文中に詳細を明記しない限り、分析用高速液体クロマトグラフィー(HPLC)はPrep LC 2000 (Waters), Cromasil C8, 7 mm, (Akzo Nobel)上で; 移動相としての適切な組成のMeCNおよび脱イオン水、10 mM酢酸アンモニウムにより実施された；
(vii)  中間体は一般に完全には特性解明されず、薄層クロマトグラフィー(TLC)、HPLC、赤外線分析(IR)、MSまたはNMR分析により評価された；
(viii)  溶液を乾燥させる場合、硫酸ナトリウムが乾燥剤であった；
(ix)  “ISOLUTE-Si”カラムと述べた場合、これはシリカ1または2 gを装填したカラムを意味し、シリカを6 mlの使い捨て注射器に装填し、細孔サイズ54Aの多孔質ディスクにより支持したものであり、International Sorbent Technologyから“ISOLUTE”の名称で入手された；“ISOLUTE”は登録商標である；
(x)  前記または後記において下記の略号を用いる：
DCM  ジクロロメタン；
MeCN  アセトニトリル；
THF  テトラヒドロフラン；
HATU  O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
PS-DIEA  ポリマー支持ジイソプロピルエチルアミン(Argonaut Technologiesから)；
DIEA  ジイソプロピルエチルアミン；
PS-トリスアミン  トリス-(2-アミノエチル)アミンポリスチレン；
LHMDS  リチウムビス(トリメチルシリル)アミド；
TFA  トリフルオロ酢酸；
EtOAc  酢酸エチル；
xi)  Isolute SCX-2カラムと述べた場合、これは塩基性化合物を吸着するための”イオン交換”抽出カートリッジ、すなわちベンゼンスルホン酸ベースの強カチオン交換吸着材を装填したポリプロピレンチューブを意味し、International Sorbent Technologies Limited, Dyffryn Business Park, Hengeod, Mid Glamorgan, UK, CF82 7RJから得た製造業者の指示書に従って使用された；
xii)  Isolute-NH2カラムと述べた場合、これは酸性化合物を吸着するための”イオン交換”抽出カートリッジ、すなわちシリカ粒子に共有結合したアミノシランを装填したポリプロピレンチューブを意味し、International Sorbent Technologies Limited, Dyffryn Business Park, Hengeod, Mid Glamorgan, UK, CF82 7RJから得た製造業者の指示書に従って使用された；
xiii)  Mettler Toledeo Myriad ALLEX液−液抽出器と述べた場合、これは水相と有機相を分離できる自動液−液抽出作業ステーションを表わす；
xiv)Isco CombiFlash Optix-10 パラレルフラッシュクロマトグラフィーシステムと述べた場合、これはプレパックシリカカートリッジを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製を最高10個平行して実施できる自動クロマトグラフィー作業ステーションを意味する；
xv)  “Biotage Quad3+ フラッシュクロマトグラフィーシステム”と述べた場合、これはプレパックシリカカートリッジ（たとえばBiotage Inc. A Dyax Corp. Companyから入手できるSi 12+M）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製を最高12個平行して実施できる自動クロマトグラフィー作業ステーションを意味する。
【０１５２】
xvi)  ”相分離カートリッジ”と述べた場合、これはInternational Sorbent Technologyから入手できるIsolute Phase Separator (70ml)である；
xvii)  ”逆相ボンドエルート（reverse phase bond elute）”と述べた場合、これはVarrianから各種サイズで供給される逆相ボンドエルートカートリッジである。
【０１５３】
実施例１
1-(4-フルオロベンゾイル)-4-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン
(4-クロロフェニル)(4-ピペリジル)メタノン塩酸塩(187mg, 0.72mmol)およびトリエチルアミン(240ml, 1.71mmol)の、DCM (3ml)中における撹拌溶液に、4-フルオロベンゾイルクロリド(109mg, 0.69mmol)を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで分液ろうとに移し、DCMで約10mlに希釈した。この溶液を2M HCl (5ml)、水(5ml)およびブライン(5ml)で洗浄し、次いで乾燥、濾過および蒸発させて、生成物を固体として得た(70mg, 29%。NMR (DMSO-d6, 100oC): 1.60 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.65 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 7.20 (t, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.95 (d, 2H); m/z: 346。
【０１５４】
実施例２〜１６および参考例１〜２
”4-フルオロベンゾイルクロリド”および”(4-クロロフェニル)(4-ピペリジル)メタノン塩酸塩”の代わりに適宜な試薬を用いて実施例１に記載の操作を繰り返し、下記の化合物を得た。場合によりブライン洗浄前に塩基洗浄(NaHCO3)も実施した。
【０１５５】
【表２】
2006506451.tif 000024
【０１５６】
【表３】
2006506451.tif 000025
【０１５７】
【表４】
2006506451.tif 000026
【０１５８】
１  カラムクロマトグラフィーにより精製(10gのシリカ, 40% EtOAc/イソヘキサン)
【０１５９】
実施例１７
1-(5-クロロチエン-2-イル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン
5-クロロチオフェン-2-カルボン酸(35.5mg, 0.2mmol)の、DCM (8 ml)中における撹拌溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(57.5mg, 0.3mmol)およびN, N ジイソプロピルエチルアミン(69.7mg, 0.5mmol)を添加し、混合物を15分間撹拌した。4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン塩酸塩(58mg, 0.24mmol)を添加し、反応物を室温で16時間撹拌した。溶液を2M HCl (5ml)、飽和炭酸ナトリウム(5ml)、水(5ml)で、Mettler Toledeo Myriad ALLEX液−液抽出器を用いて洗浄し、次いで乾燥、濾過および蒸発させて、生成物を固体として得た(33.6mg, 43%)。M/z 351。
【０１６０】
実施例１８〜１２２
実施例１７の操作により下記の化合物を製造した。”＊”は式（A）のカルボニルに結合した炭素原子を示す。
【０１６１】
【表５】
2006506451.tif 000027
【０１６２】
【表６】
2006506451.tif 000028
【０１６３】
【表７】
2006506451.tif 000029
【０１６４】
【表８】
2006506451.tif 000030
【０１６５】
【表９】
2006506451.tif 000031
【０１６６】
【表１０】
2006506451.tif 000032
【０１６７】
実施例１２３
1-(2-シアノベンゾイル)-4-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン
試験管に2-シアノ安息香酸(49mg, 0.33mmol)、4-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン塩酸塩(86mg, 0.33mmol)、N-メチルモルホリン(36ml, 0.33mmol)および無水THF (4ml)を装入した。得られた懸濁液を室温で15分間撹拌した後、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド水和物(106mg, 0.36mmol)を添加した。反応物を室温で一夜撹拌し、次いで後処理した。1M HCl (2ml)を添加し、反応物に蓋をして短時間振とうし、次いで沈静させた。有機層を4ドラムバイアルに移し、次いで蒸発させると粗生成物が得られた。この物質を分取用LCMS (9.5分間かけて1〜40% MeCN/水、一定の5ml/分で4%ギ酸/ MeCN)により精製して固体を得た(19mg, 16%)。m/z 353。
【０１６８】
実施例１２４〜１２９
”2-シアノ安息香酸”の代わりに適宜な試薬を用いて実施例１２３に記載の操作を繰り返し、下記の化合物を得た。
【０１６９】
【表１１】
2006506451.tif 000033
【０１７０】
1  NMR: 1.60 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.70 9m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.10 (br s, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.60 (d, 2H), 8.00 (d, 2H)。
【０１７１】
下記の一般法を用いて実施例１３０〜３４５および参考例３〜５を製造した。
一般法XX
酸(A)に、2-ドラムガラスバイアル内で順次、PS-DIEA (B)、およびDMF (D)中のHATU (C)溶液を添加した。混合物を撹拌し、5〜10分間放置した後、4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン塩酸塩(E)およびDIEA (F)の、DMF (G)中における溶液を添加した。混合物を振とうし（溶解させるのに必要であれば超音波処理した）、撹拌せずに16時間放置した。反応混合物を、Isolute-NH2カラム(1 g, 0.6mmol/g)上方に配列したIsolute SCX-2カラム(1 g, 0.4mmol/g)にDCM (0.5ml)で注入した。次いでカラムを大気圧下にDCM (2.5 カラム体積)で溶離した。次いで溶離剤を減圧下で蒸発させ、MeCN (1ml)に装入し、LC-MS分析用試料(10ml)を採取し、再び減圧下で蒸発させて最終化合物を得た。
【０１７２】
一般法YY
酸(A)に、2-ドラムガラスバイアル内で順次、下記のものを添加した：PS-DIEA (B)、4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン塩酸塩(E)およびDIEA (F)の、DMF (G)中における溶液、ならびにDMF (D)中のHATU (C)溶液。混合物を振とうし（溶解させるのに必要であれば超音波処理した）、撹拌せずに16時間放置した。反応混合物を二重フリット6ml リザバー（double fritted 6ml reservoir）により濾過し、残留物をDCM (0.5ml)で洗浄し、濾液を真空濃縮した。試料を分取用HPLCにより精製した。分取用逆相HPLCは、Xterra 19x50mm C18カラムを用いて次表に示す水(A) / MeCN (B)勾配により25 ml/分で実施された。クロマトグラフィー中に、溶離剤はMeCN中の5%アンモニア溶液(C)の流入により変更した。
【０１７３】
【表１２】
2006506451.tif 000034
【０１７４】
一般法ZZ
方法XXを実施した。ただし化合物をさらにEtOAcに溶解し、1gのIsolute-Siカラムに装入し、EtOAc (3カラム体積)で溶離した。15mlの分析試料(LC-MS用)を濾液から採取し、残りを減圧下蒸発させて目的化合物を得た。
【０１７５】
一般法AA
方法YYを実施した。ただしIsco CombiFlash Optix-10 パラレルフラッシュクロマトグラフィーシステムにより精製を実施した。蒸発させた試料をEtOAc (1ml)に溶解し、2gのIsolute-Siカラムに装入した。これらを12gシリカカラム上方のOptics-10システムに取り付け、下記のいずれかの方法で操作した：
i)  イソヘキサン/EtOAcの勾配、流速30 ml/分
0〜3分  50%〜100% EtOAc
3〜6分  100% EtOAc
ii)  イソヘキサン/EtOAcの勾配、流速30 ml/分
0〜5分  100% EtOAc。
【０１７６】
前記一般法の具体的変数を次表に示す。
【０１７７】
【表１３】
2006506451.tif 000035
【０１７８】
方法YYを実施した。ただしBiotage Quad3+フラッシュクロマトグラフィーシステムにより精製を実施した。蒸発させた試料をDCM (1ml)に溶解し、Biotage Si 12+Mカラムに装入し、これをBiotageシステムに配置し、化合物の極性に応じてイソヘキサン(25%) / EtOAc (75%)またはイソヘキサン(50%) / EtOAc (50%)を用いてクロマトグラフィー処理した。
【０１７９】
実施例１３０〜３４５および参考例３〜５
前記一般法により下記の化合物を製造した。”＊”は式（A）のカルボニルに結合した炭素原子を示す。
【０１８０】
【表１４】
2006506451.tif 000036
【０１８１】
【表１５】
2006506451.tif 000037
【０１８２】
【表１６】
2006506451.tif 000038
【０１８３】
【表１７】
2006506451.tif 000039
【０１８４】
【表１８】
2006506451.tif 000040
【０１８５】
【表１９】
2006506451.tif 000041
【０１８６】
【表２０】
2006506451.tif 000042
【０１８７】
【表２１】
2006506451.tif 000043
【０１８８】
【表２２】
2006506451.tif 000044
【０１８９】
【表２３】
2006506451.tif 000045
【０１９０】
実施例３４６〜３５１
下記の方法を用いて実施例３４６〜３５１を製造した。
酸R3-C(O)-OH, (1.83 mmol)に、4-ドラムガラスバイアル内で、順次、PS-DIEA (880mg)、およびDMF (6ml)中のHATU (1.83 mmol)溶液を添加した。混合物を撹拌し、5〜10分間放置した後、ベンゾイルピペリジン(R1-Ph C(O)-ピペリジン) (1.83 mmol)およびDIEA (2.01 mmol)の、DMF (6ml)中における溶液を添加した。混合物を振とうし（溶解するのに必要であれば超音波処理した）、撹拌せずに16時間放置した。反応混合物をDCM (2ml)でIsolute SCX-2カラム(10g)に注入し、DCM (2.5カラム体積)で溶離し、次いで濾液をIsolute-NH2カラム(20g)に通し、DCMで溶離した。次いで溶離剤を減圧下蒸発させ、EtOAcを加え、再び減圧下で蒸発させるとピペリジンアミドが得られた。これらのアミド(0.29 mmol)をTHF (2.5 ml)に溶解し、LHMDS (0.46 ml，THF中の1.6 M溶液)を添加し、次いでアルキル化剤(R2-Br) (1.18mmol)を添加した。反応物を室温でアルゴン下に19時間撹拌し、次いで水で反応を停止した。反応混合物を減圧下濃縮し、DCMで希釈し、相分離カートリッジに通した。粗製物質をBiotage Quad3+フラッシュクロマトグラフィーシステムにより25% EtOAc/イソヘキサンで溶離して、最終生成物を得た。
【０１９１】
【表２４】
2006506451.tif 000046
【０１９２】
実施例３５２〜３５３
下記の一般法を用いて実施例３５２〜３５３を製造した。
相当するBoc保護アミド(10 mg)を1,4-ジオキサン(1ml)に加え、4M HClを添加した(1ml)。反応物を室温で24時間放置した。次いで反応物を減圧下濃縮して、対応する塩酸塩を得た。
【０１９３】
【表２５】
2006506451.tif 000047
【０１９４】
実施例３５４〜３５６および参考例６
下記の一般法を用いて実施例３５４〜３５６および参考例６を製造した。
DMF (1ml)中の酸(0.3mmol)に、順次、PS-DIEA (190mg, 3.56mmol/g)、およびDMF (1ml)中のHATU (0.3mmol)溶液を添加した。混合物を5-10分間放置した後、アミン(0.3mmol)およびDIEA (0.3mmol)の、DMF (1ml)中における溶液を添加した。混合物を2時間振とうし、次いで16時間放置した。反応混合物を濾過してPS-DIEAを分離した。反応混合物を、Isolute-NH2カラム(1 g, 0.6mmol/g)上方に配列したIsolute SCX-2カラム(1 g, 0.4mmol/g)に、DCM (0.5ml)で注入した。次いでカラムを大気圧下にDCM (2.5 カラム体積)で溶離した。LCMS試料を採取し、次いで溶離剤を減圧下で蒸発させて最終化合物を得た。
【０１９５】
【表２６】
2006506451.tif 000048
【０１９６】
実施例３５７
1-(4-メトキシベンゾイル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン
パラメトキシ安息香酸(34mg, 0.225mmol)に、2-ドラムガラスバイアル内で4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン塩酸塩(0.25mmol, 60mg)、HATU (0.25mmol, 95mg)およびDIEA (0.75mmol, 130ml)の、THF (2ml)中における懸濁液を添加し、さらに1 mlのTHFで移した。混合物を19時間撹拌し、Isolute SCX-2 (2x2g)で濾過し、THF (1カラム体積)で十分に洗浄した。次いで濾液をIsolute-NH2 (1g)で濾過し、THF (1カラム体積)で洗浄した。濾液を真空中で蒸発させると無色の油が得られた。メタノールに溶解し、蒸発させて白色固体を得た。収量64.6mg, 76.8%。NMR (300MHz) 1.8-2.0 (4H), 3.0-3.2 (2H), 3.4-3.6 (1H), 3.9 (3H), 4-4.6 (2H), 6.9 (2H), 7.2 (2H), 7.4 (2H), 8.0 (2H); m/z 342.47。
【０１９７】
実施例３５８
４-(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)ピペリジン塩酸塩
リーケ（Rieke）マグネシウム(101mg, 4.15mmol)の、無水THF (8ml)中における懸濁液に、1-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンの、無水THF (4ml)中における溶液を添加した。反応物を5分間放置し、次いでさらに5分間撹拌した。得られた溶液に、1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(N-メチル-N-メトキシカルバモイル)ピペリジン(J. Med. Chem. 2000, 43, 21, 3895-3905; 282mg, 1.04mmol)の、無水THF (4ml)中における溶液を添加した。得られた反応物を室温で30分間撹拌し、次いで飽和NH4Cl溶液(20ml)で反応を停止した。反応混合物を水(20ml)とEtOAc (20ml)の間で分配し、層を分離し、水層をEtOAc (10ml)で再抽出した。有機層を合わせてブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発させると固体が得られた。この固体をDCM (10ml)に溶解し、TFA (1.5ml)で処理し、得られた反応物を室温で１時間撹拌し、次いで約20mlに希釈し、1M NaOH (20ml)およびブライン(10ml)で洗浄した。DCMを減圧下で蒸発させるとオレンジ色の油が得られた。この油をIsolute SCX-2カラムに装入し、次いでMeOHで十分にフラッシし、すべての不純物が溶出した時点で生成物を1% NH3/MeOH溶液で溶離した。生成物をEtOH (20ml)に溶解し、1.1当量のエーテル中1M HClで処理した。次いで溶媒を蒸発させて表題化合物を得た(80mg, 25%)。M/z 274。
【０１９８】
実施例３５９
1-(シクロヘキシルカルボニル)-4-(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)ピペリジン
4-(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)ピペリジン塩酸塩（実施例358; 100mg, 0.32mmol)およびトリエチルアミン(82mg, 0.81mmol)の、DCM (5ml)中における撹拌溶液に、シクロヘキサンカルボニルクロリド(43mg, 0.29mmol)を添加した。反応物を室温で3時間撹拌した後、1M HCl (2 x 3ml)、飽和NaHCO3 (3ml)およびブラインで洗浄した。次いで得られた溶液を蒸発させて生成物を得た(28mg, 25%)。M/z 384。
【０１９９】
実施例３６０〜３６２
”シクロヘキサンカルボニルクロリド”の代わりに適宜な試薬を用いて実施例３５９に記載の操作を繰り返し、下記の化合物を得た。生成物をさらにカラムクロマトグラフィー(10gのシリカ, 20〜60% EtOAc/イソヘキサン)により精製した。
【０２００】
【表２７】
2006506451.tif 000049
【０２０１】
実施例３６３
1-(2-フルオロ-5-メチルベンゾイル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン
実施例１７の方法により表題化合物を製造した。M/z 344。
【０２０２】
実施例３６４
1-(4-フルオロベンゾイル)-4-(3-クロロベンゾイル)ピペリジン
1-(4-フルオロベンゾイル)-4-(N-メチル-N-メトキシカルバモイル)ピペリジン(方法2; 327mg, 1.11mmol)の、無水THF (8ml)中における撹拌溶液に、0oCでTHF中の0.5M  3-クロロフェニルマグネシウムブロミド溶液(6.66ml, 3.33mmol)を添加した。反応物を0℃で10分間撹拌し、次いで室温に高め、さらに30分間撹拌した。飽和NH4Cl (約20ml)で反応を停止し、EtOAc (2 x 15ml)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発させると油が得られた。この油をカラムクロマトグラフィー(10gのシリカ, 20% EtOAc/イソヘキサンから40%EtOAc/イソヘキサンまで)により精製して固体を得た(55mg, 15%)。NMR (DMSO-d6): 1.60 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 3.20 (t, 2H), 3.70 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 7.20 (t, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.90 (m, 2H); m/z 346。
【０２０３】
実施例３６５〜３７６
”3-クロロフェニルマグネシウムブロミド”の代わりに適宜な試薬を用いて実施例３６４に記載の操作を繰り返し、下記の化合物を得た。
【０２０４】
【表２８】
2006506451.tif 000050
【０２０５】
【表２９】
2006506451.tif 000051
【０２０６】
1  分取用LCMS (9.5分間かけて1〜40% MeCN/水、一定の5ml/分で4%ギ酸/ MeCN)でさらに精製；
2  分取用LCMS (9.5分間かけて9〜95% MeCN/水、一定の5ml/分で4%ギ酸/ MeCN)でさらに精製；
3  分取用LCMSにより精製、条件は次表；Aは水；BはMeCN；Cは36%アンモニア/ MeCN。254 nmで採集。
【０２０７】
【表３０】
2006506451.tif 000052
【０２０８】
実施例３７７
1-(4-フルオロベンゾイル)-4-(3-メトキシメチルベンゾイル)ピペリジン
リーケMg (36mg)の、THF (1.4ml)中における懸濁液に、室温でアルゴン下に、(3-ブロモフェニル)メチルメチルエーテル(JACS, 1989, 111(16), 6311-20; 301mg, 1.5mmol)溶液を添加した。反応物を10分間放置し、次いでさらに5分間、低速撹拌した。得られた黄色溶液に、1-(4-フルオロベンゾイル)-4-(N-メチル-N-メトキシカルバモイル)ピペリジン(方法2; 150mg, 0.51mmol)の、THF (1ml)中における溶液を添加した。反応物を室温で3.5時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl (約10ml)で反応を停止し、EtOAc (2x5ml)で抽出した。有機層を合わせてブライン(5ml)で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発させると油が得られた。この油をカラムクロマトグラフィー(20gのシリカ, 20〜60% EA/イソヘキサン)により精製して、生成物を白色固体として得た(40mg, 30%)。NMR (DMSO-d6): 1.60 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 3.20 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.20 (t, 2H), 7.50 (br m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.90 (s, 2H); m/z 356。
【０２０９】
実施例３７８〜３９２
”(3-ブロモフェニル)メチルメチルエーテル”の代わりに適宜な試薬を用いて実施例３７７に記載の操作を繰り返し、下記の化合物を得た。
【０２１０】
【表３１】
2006506451.tif 000053
【０２１１】
【表３２】
2006506451.tif 000054
【０２１２】
1  出発物質：方法１０；
2  出発物質：J. Med. Chem., (1998), 41(26), 5198-5218；
3  出発物質：方法１１。
【０２１３】
実施例３９３
1-(4-フルオロベンゾイル)-4-(3-トリフルオロメトキシベンゾイル)ピペリジン
リーケマグネシウム(100mg)の、THF (4ml)中における懸濁液を、試験管に入れた。この懸濁液に、1-ブロモ-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(1g, 4.1mmol)の、THF (2ml)中における溶液を添加した。得られた反応物を室温で20分間撹拌した後、1-(4-フルオロベンゾイル)-4-(N-メチル-N-メトキシカルバモイル)ピペリジン(方法2; 301mg, 1mmol)の、THF (3ml)中における溶液を添加した。次いで反応物を2.5時間撹拌した後、飽和NH4Cl溶液で反応を停止した。次いで反応物を水(2ml)で処理し、蓋をして振とうし、次いで沈静させた。有機層をデカントし、蒸発させると油が得られた。この油をカラムクロマトグラフィー(40g Si, 20〜100% EA/イソヘキサン)により精製して、生成物を白色固体として得た(86mg, 21%)。NMR (DMSO-d6): 1.50 (m, 2H), 1.80 (br m, 1H), 3.75 (m, 1H), 7.25 (t, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.05 (d, 1H); m/z 396。
【０２１４】
実施例３９４〜３９５
”１−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン”の代わりに適宜な試薬を用いて実施例３９３に記載の操作を繰り返し、下記の化合物を得た。
【０２１５】
【表３３】
2006506451.tif 000055
【０２１６】
1  出発物質：J. Med. Chem., 40, 23, 1997, 3804-3819。
【０２１７】
実施例３９６
1-(4-フルオロベンゾイル)-4-(4-メチルスルホニルベンゾイル)ピペリジン；および
【０２１８】
実施例３９７
1-(4-フルオロベンゾイル)-4-(4-メチルスルフィニルベンゾイル)ピペリジン；および
1-(4-フルオロベンゾイル)-4-(4-メチルチオベンゾイル)ピペリジン(実施例376; 250mg, 0.7mmol)の、THF (5ml)中における撹拌溶液に、3-クロロ過安息香酸(75%) (242mg, 1.05mmol)を添加した。得られた反応物を室温で2時間撹拌し、次いで分液ろうとに移した。反応混合物を1M NaOH (3ml)で洗浄し、層を分離し、水層をEtOAc (5ml)で再抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発させると固体が得られた。この固体をカラムクロマトグラフィー(5g Si, EtOAcから10% MeOH/EtOAcまで)により精製して両化合物を得た。実施例396: NMR (DMSO-d6): 1.65 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 3.20 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 4.00 (br d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.45 (m, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.15 (d, 2H); m/z 390。実施例397: NMR (DMSO-d6): 1.60 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 4.00 (br d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.10 (d, 2H); m/z 374。
【０２１９】
実施例３９８〜４００
実施例３７６の代わりに適宜な試薬を用いて実施例３９６および３９７に記載の操作を繰り返し、下記の化合物を得た。
【０２２０】
【表３４】
2006506451.tif 000056
【０２２１】
実施例４０２
1-(4-メチルベンゾイル)-4-(4-ジメチルアミノベンゾイル)ピペリジン
1-(4-メチルベンゾイル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン(実施例187; 80mg, 0.25mmol)、モルホリン(45mg, 0.52mmol)およびDMF (4ml)を入れたバイアルを、マイクロ波で190℃に45分間加熱した。この操作を3回繰り返し、得られた粗反応混合物を仕上げ処理および精製のために混和した。揮発性成分を減圧下で除去し、得られた油をカラムクロマトグラフィー(20gのシリカ, 20〜60% EtOAc/イソヘキサン)により精製して、生成物を固体として得た(118mg, 29%)。NMR (DMSO-d6): 1.50 (m, 2H), 1.70 (br s, 2H), 2.30 (s, 3H), 3.00 (s, 6H), 3.60 (m, 1H), 6.70 (d, 2H), 7.25 (m, 4H), 7.85 (d, 2H); m/z 351。
【０２２２】
実施例４０３
1-(4-メチルベンゾイル)-4-(4-シアノベンゾイル)ピペリジン
1-(4-メチルベンゾイル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン(実施例187; 80mg, 0.25mmol)、KCN (16mg, 0.24mmol)およびDMF (4ml)を入れたバイアルを、マイクロ波で180℃に55分間加熱した。この操作を2回繰り返し、得られた3つの粗反応混合物を合わせて減圧下で蒸発させた。得られたオレンジ色固体をEtOAc (30ml)と水(30ml)の間で分配し、有機層を分離し、次いでブライン(15ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発させるとガム質固体が得られた。EtOHで再結晶すると40mgの表題化合物が得られた。次いでEtOH濾液を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(10gのシリカ, 20〜60% EtOAc/イソヘキサン)により精製して、さらに46 mgの物質を得た。NMR (DMSO-d6): 1.60 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.20 (t, 2H), 3.75 (m, 1H), 4.05 (br d, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.90 (d, 2H), 8.10 (d, 2H); m/z 333。
【０２２３】
実施例４０４
1,4-ビス-(4-フルオロベンゾイル)-4-メチルピペリジン
1,4-ビス-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン(実施例8; 200mg, 0.61mmol)の、無水THF (5ml)中における撹拌溶液に、THF中の1Mリチウムビス（トリメチル）アミド溶液(1.53ml, 1.53mmol)を添加した。反応物を室温で15分間撹拌した後、MeI (346mg, 2.44mmol)を添加した。次いで反応物を室温で一夜撹拌した。水(2ml)を反応物に添加し、次いで揮発性成分を減圧下で除去した。生成物を1M HCl (15ml)とDCM (20ml)の間で分配した。次いで有機層を分離し、飽和NaHCO3 (15ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発させると油が得られた。この油をカラムクロマトグラフィー(10gのシリカ, 10% EtOAc/イソヘキサンから40% EtOAc/イソヘキサンまで)により精製して固体を得た(83mg, 39%)。NMR (DMSO-d6): 1.40 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 7.25 (m, 4H), 7.45 (m, 2H), 7.80 (m, 2H); m/z 344。
【０２２４】
実施例４０５
3,4-シス-1,4-ビス-(4-フルオロベンゾイル)-3-メチルピペリジン
3-メチル-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン塩酸塩(方法4; 119mg, 0.46mmol)およびトリエチルアミン(140mg, 1.39mmol)の、DCM (4ml)中における撹拌溶液に、4-フルオロベンゾイルクロリド(66mg, 0.41mmol)を添加した。反応物を室温で30分間撹拌し、次いで後処理した。反応物を分液ろうとに移し、DCMで10mlに希釈し、次いで1M HCl (2 x 5ml)、飽和NaHCO3 (5ml)およびブライン(5ml)で洗浄した。次いで有機層を乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発させて固体を得た(101mg, 71%)。NMR (DMSO-d6): 0.70 (d, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.95 (br m, 1H), 7.25 (t, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.45 (m, 2H), 8.05 (m, 2H); m/z 344。
【０２２５】
実施例４０６〜４０７
”4-フルオロベンゾイルクロリド”の代わりに適宜な試薬を用いて実施例４０５に記載の操作を繰り返し、下記の化合物を得た（次式に示す立体化学構造は絶対ではなく相対的なものであり、すなわちシス異性体である）。
【０２２６】
【表３５】
2006506451.tif 000057
【０２２７】
実施例４０８
1-(チエン-2-イルスルホニル)-4-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン
(4-クロロフェニル)(4-ピペリジル)メタノン塩酸塩(100mg, 0.41mmol)およびトリエチルアミン(104mg, 1.03 mmol)の、DCM (4ml)中における撹拌溶液に、2-チオフェンスルホニルクロリド(71mg, 039mmol)を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いでDCMで希釈して約10mlにし、分液ろうとへ移した。次いで溶液を2M HCl (5ml)、水(5ml)およびブライン(5ml)で洗浄し、次いで乾燥、濾過および蒸発させて、生成物を固体として得た(83mg, 55%)。NMR (DMSO-d6): 1.55 (m, 2H), 1.90 (d, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.65 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.60 (br s, 1H), 8.00 (d, 2H), 8.05 (m, 1H); m/z 370。
【０２２８】
実施例４０９〜４２６
”2-チオフェンスルホニルクロリド”の代わりに適宜な試薬を用いて実施例４０８に記載の操作を繰り返し、下記の化合物を得た。場合によりブライン洗浄前に塩基洗浄(NaHCO3)も実施した。
【０２２９】
【表３６】
2006506451.tif 000058
【０２３０】
【表３７】
2006506451.tif 000059
【０２３１】
1  生成物をカラムクロマトグラフィー(10gのシリカ, 40% EtOAc/イソヘキサン)により精製して白色固体を得た；
2  用いたスルホニルクロリドは4-アセトアミド-3-クロロベンゼンスルホニルクロリドであり、そのアセチル基は反応／後処理中に除去された。
【０２３２】
実施例４２７
1-(3-クロロフェニルスルホニル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン
4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン塩酸塩(51mg, 0.21mmol)およびトリエチルアミン(52mg, 0.51 mmol)の、DCM (8ml)中における撹拌溶液に、3-クロロベンゼンスルホニルクロリド(40mg, 0.19m.mol)を添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。次いで得られた溶液を2M HCl (5ml)、飽和炭酸ナトリウム(5ml)および水(5ml)で、Mettler Toledeo Myriad ALLEX液−液抽出器により洗浄し、次いで乾燥、濾過および蒸発させて、表題化合物を固体として得た(58.8mg, 62.4%)。M/z 382。
【０２３３】
実施例４２８〜４５６
適宜な試薬を用いて実施例４２７に記載の操作を繰り返し、下記の化合物を得た。
【０２３４】
【表３８】
2006506451.tif 000060
【０２３５】
実施例４５７
1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-4-(3-メトキシベンゾイル)ピペリジン
1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-4-(N-メチル-N-メトキシカルバモイル)ピペリジン(方法8; 250mg, 0.76mmol)の、無水THF (5ml)中における撹拌溶液に、0℃でTHF中の1M  3-メトキシフェニルマグネシウムブロミド溶液(2.66ml, 2.66mmol)を添加した。反応物を0℃で10分間撹拌し、次いで温度を高め、さらに30分間撹拌した。飽和NH4Cl溶液で反応を停止し、次いでEtOAc (2x15ml)で抽出した。有機層を合わせてブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発させると油が得られた。この油をカラムクロマトグラフィー(10gのシリカ, 20% EtOAc/イソヘキサンから40% EtOAc/イソヘキサンまで)により精製して、白色固体を得た(115mg, 40%)。NMR (DMSO-d6): 1.60 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.85 (m, 2H); m/z 378。
【０２３６】
実施例４５８〜４６４
”3-メトキシフェニルマグネシウムブロミド”の代わりに適宜な試薬を用いて実施例４５７に記載の操作を繰り返し、下記の化合物を得た。
【０２３７】
【表３９】
2006506451.tif 000061
【０２３８】
1  最初のクロマトグラフィーから回収した物質を分取用LCMS (9.5分間かけて1〜40% MeCN/水、一定の5ml/分で4%ギ酸/ MeCN)で精製；
2  最初のクロマトグラフィーから回収した物質を分取用LCMS (9.5分間かけて5〜95% MeCN/水、一定の5ml/分で4%ギ酸/ MeCN)で精製；
3  生成物をEtOAc再結晶により精製。
【０２３９】
実施例４６５〜４６６
”3-メトキシフェニルマグネシウムブロミド”の代わりの適宜な試薬、および1-(イソプロピルスルホニル)-4-(N-メチル-N-メトキシカルバモイル)ピペリジン(方法9)を用いて実施例４５７に記載の操作を繰り返し、下記の化合物を得た。
【０２４０】
【表４０】
2006506451.tif 000062
【０２４１】
実施例４６７
1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-4-(3-フルオロベンゾイル)ピペリジン
1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-4-(N-メチル-N-メトキシカルバモイル)ピペリジン(方法8; 36mg, 0.11mmol)の、無水THF (1ml)中における撹拌溶液に、THF中の0.5M  3-フルオロフェニルマグネシウムブロミド溶液(0.78ml, 0.39mmol)を添加した。反応物を室温で3時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl溶液で反応を停止した。水(1ml)およびEtOAc (3ml)を添加し、反応物に蓋をし、短時間振とうし、次いで静置した。秤量したバイアルに有機層を移し、次いで蒸発させると粗生成物が得られた。これを分取用LCMSにより精製して粘性物質を得た(9mg, 20%)。M/z 366。
【０２４２】
実施例４６８〜４７４
”3-フルオロフェニルマグネシウムブロミド”の代わりに適宜な試薬を用いて実施例４６７に記載の操作を繰り返し、下記の化合物を得た。
【０２４３】
【表４１】
2006506451.tif 000063
【０２４４】
1  NMR: (DMSO-d6): 0.85 (t, 3H), 1.55 (m, 4H), 1.80 (br d, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.50 (t, 2H), 7.85 (m, 4H)。
【０２４５】
実施例４７５
1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-4-(4-フルオロベンゾイル)-4-エチルピペリジン
1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン(実施例419; 200mg, 0.55mmol)の、無水THF (5ml)中における撹拌溶液に、0℃でTHF中の1Mリチウムビス(トリメチル)アミド(1.1ml, 1.1mmol)を添加した。反応物を短時間撹拌した後、ヨウ化エチル(171mg, 1.1mmol)を添加した。次いで反応物を室温に高め、一夜撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、得られたガム質固体を水とEtOAcの間で分配した。有機層を分離し、次いでブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発させると油が得られた。この油をカラムクロマトグラフィー(20gのシリカ, 10% EtOAc/イソヘキサンから40% EtOAc/イソヘキサンまで)により精製して、白色固体を得た(16mg, 7%)。NMR (DMSO-d6): 0.70 (t, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.85 (q, 2H), 2.25 (br d, 2H), 2.40 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.50 (t, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (m, 2H); m/z 394。
【０２４６】
実施例４７６
1-(チエン-2-イルメチル)-4-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン
(4-クロロフェニル)(4-ピペリジル)メタノン塩酸塩(200mg, 0.82mmol)の、THF (6ml)中における撹拌懸濁液に、2-チオフェンカルボキシアルデヒド(101mg, 0.90mmol)を添加した。反応物を35℃で5時間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(434mg, 2.05mmol)を添加した。反応物を35℃で48時間撹拌した後、水(10ml)の添加により反応を停止した。揮発性成分を減圧下で除去し、得られた固体を水とDCMの間で分配した。DCM層を分離し、水層をDCMで再抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、次いで乾燥、濾過および蒸発させると粗生成物が得られた。この粗生成物をDCMに溶解し、PS-トリスアミン(60mg)およびPS-トシルクロリド(290mg)で12時間処理した。これらのポリマー結合試薬を濾別し、溶媒を除去して生成物を得た(98mg, 38%)。NMR: 1.85 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.85 (d, 2H)。
【０２４７】
実施例４７７
1-(ベンジル)-4-(4-ブロモベンゾイル)ピペリジン
N-ベンジルイソニペコチン酸エチル(5.7g, 24.2mmol)の、メタノール(60ml)中における撹拌溶液に、1M  NaOH溶液(60ml, 60mmol)を添加した。得られた混合物を4時間撹拌した。溶液を2M  HCl溶液(30ml, 60mmol)の添加により中和し、次いで溶媒を減圧下、留去した。残留物をTHF (3x100ml)で摩砕処理し、摩砕処理液を合わせて蒸発させると4.12gのN-ベンジルイソニペコチン酸が得られた。これを精製せずにそのまま使用した。このN-ベンジルイソニペコチン酸(3.94g, 18.0mmol)をTHF (100ml)にアルゴン下で懸濁し、次いで-78℃に冷却した。次いで撹拌しながら2Mリチウムジイソプロピルアミド溶液(22.5ml, 45mmol)を滴下した。次いで反応物を室温に高め、続いてアルゴン下でさらに１時間還流した(油浴温度50℃)。次いでこの溶液を放冷して室温に戻した。別個のフラスコ内で4-ブロモベンゾイルクロリド(5.93g, 27mmol)をTHF (100ml)に溶解し、-78℃に冷却した。この酸クロリド溶液に前記のジアニオン溶液を30分間かけて滴下した。反応混合物を-78℃でさらに30分間撹拌し、次いで一夜放置して室温に高めた。砕氷100g 中の2M HCl (36ml, 72mmol)の添加により反応を停止した。生成物を200mlのDCMで3回抽出し、MgSO4で乾燥させ、次いで蒸発させると褐色の油が得られた。フラッシュクロマトグラフィーを実施し、DCM中の0〜5% MeOHで溶離した。1.7gの純物質をオレンジ色固体として得た。M/z 358。
【０２４８】
実施例４７８
1-(ピリミジン-2-イル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン
4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン塩酸塩(300mg, 1.23mmol)、2-クロロピリミジン(141mg, 1.23mmol)およびトリエチルアミン(261mg, 2.58mmol)の、EtOH (10ml)中における溶液を、5時間、還流撹拌した。次いで反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をEtOAc (20ml)と水(20ml)の間で分配した。有機層を分離し、ブライン(10ml)で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発させると粗生成物が得られた。この物質をカラムクロマトグラフィー(溶離剤DCM)により精製して、生成物を油として得た。これは放置すると結晶化した(123mg, 35%)。NMR (DMSO-d6): 1.50 (m, 2H), 1.83 (br d, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 4.65 (br d, 2H), 6.60 (t, 1H), 7.35 (t, 2H), 8.10 (m, 2H), 8.30 (d, 2H); m/z 286。
【０２４９】
実施例４７９
1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン
ヨウ化銅(10mg, 0.05mmol)、K3PO4(636mg, 3mmol)および4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン塩酸塩(292mg, 1.2mmol)をガラス試験管に入れた。試験管をシューバシール（subaseal）で密閉し、排気し、アルゴンを再充填した。このアルゴンパージを3回繰り返した。次いでイソプロパノール(1ml)、エチレングリコール(111ml)および4-ヨードベンゾトリフルオリド(272mg, 1mmol)を注射器で添加した。反応物を75℃に加温し、この温度で一夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、水(10ml)とエーテル(15ml)の間で分配した。層を分離し、水層をエーテルで再抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発させると油が得られた。この油をカラムクロマトグラフィー(10gのシリカ,10% EtOAc/イソヘキサンから40% EtOAc/イソヘキサンまでで溶離)により精製して固体を得た(54mg, 15%)。NMR (DMSO-d6): 1.60 (m, 2H), 1.85 (br d, 2H), 3.00 (t, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.90 (br d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.45 (d, 2H), 8.10 (m, 2H); m/z 352。
【０２５０】
実施例４８０〜４８３
”4-ヨードベンゾトリフルオリド”の代わりの適宜な試薬を用いて実施例４７９に記載の操作を繰り返し、下記の化合物を得た。”ヨード”化合物が固体の場合、それを反応の開始時、アルゴンパージの前に添加した。
【０２５１】
【表４２】
2006506451.tif 000064
【０２５２】
実施例４８４
1-(ピリド-4-イル)-4-(4-メトキシベンゾイル)ピペリジン
1-(ピリド-4-イル)-4-(カルボキシ)ピペリジン(10.31 g, 50 mmol)の、DCM (200 ml)中における撹拌懸濁液に、4℃で塩化オキサリル(13 ml, 151.3 mmol)を添加し、DMF (触媒)を添加した。混合物を周囲温度に高め、18時間撹拌した。揮発性成分を蒸発により除去すると固体が得られた。この固体を徐々に、塩化アルミニウム(40.0 g, 300 mmol)およびアニソール(40 ml, 368 mmol)の混合物に添加した。混合物を85℃に加熱し、3時間撹拌し、次いで周囲温度に放冷し、さらに16時間撹拌した。混合物を氷／水混合物に注入した。これをDCM (400 ml)で抽出した。抽出液を水(150 ml)、ブライン(50 ml)、水(2 x 200 ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。揮発性成分を蒸発により除去すると固体が残留した。これをフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の5〜10%メタノールで溶離して精製すると固体が得られた。これをエタノールから再結晶して、表題化合物(0.839 g)を固体として得た。NMR (d6-DMSO): 1.55 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.94 (m, 2H), 6.80 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), MS: (ESP+) m/z 297.0。
【０２５３】
実施例４８５
1-(6-クロロナフツ-2-イルメチル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン
2-クロロ-6-クロロメチルナフタレン(European Journal of Medicinal Chemistry (1984), 19(3), 205-14; 0.11g; 0.5mmol)をDMF (3ml)中に含有する溶液を、DMF (3ml)中の4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン塩酸塩(0.5mmolに秤量)に添加した。固体炭酸カリウムを添加し、混合物を100℃で3時間撹拌した。冷却後、混合物を約1 mlにまで蒸発させ、水(7ml)を添加した。固体生成物を濾過により採集し、水(1ml)で洗浄した。収率90%。M/z 382.2。
【０２５４】
実施例４８６
1-(4-フルオロアニリノチオカルボニル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン
4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン塩酸塩(300mg, 1.22mmol)およびトリエチルアミン(134mg, 1.32mmol)の、DCM (6ml)中における撹拌溶液に、イソチオシアン酸4-フルオロフェニル(170mg, 1.1mmol)を添加した。反応物を室温で15分間撹拌し、次いで後処理した。反応物を分液ろうとに移し、DCMで約5mlに希釈した。DCMを1M HCl (10ml)、水(10ml)およびブライン(5ml)で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発させて固体を得た(300mg, 68%)。NMR (DMSO-d6): 1.50 (m, 2H), 1.85 (br d, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.70 (m, 1H), 4.75 (br d, 2H), 7.10 (t, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.35 (t, 2H), 8.10 (m, 2H), 9.25 (s, 1H); m/z 361。
【０２５５】
実施例４８７
1-(フェノキシカルボニル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン
4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン塩酸塩(244mg, 1mmol)の、DCM (10ml)中における撹拌懸濁液に、PS-DIEA, 3.66mmol/g, 683mgを添加した。反応物を15分間撹拌し、次いでクロロギ酸フェニル(188mg, 1.2mmol)を添加した。反応物を16時間撹拌した。PS-トリスアミン(3.75mmol/g, 133mg)を添加し、さらに１時間撹拌を続けた後、PTFE相分離膜で濾過した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10gのシリカ)により、イソヘキサン中の25% EtOAcで溶離し、白色固体として単離した(118mg, 36%)。NMR (DMSO-d6): 1.40-1.70 (br s, 2H), 1.86 (d, 2H), 3.00-3.20 (br m, 2H), 3.71 (m, 1H), 4.0-4.3 (br d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.36 (t, 4H), 8.10 (m, 2H). M/z 391.47 (M+MeCN+Na)+。
【０２５６】
実施例４８８〜４９３ならびに参考例７および８
クロロギ酸フェニルの代わりに適宜なクロロギ酸エステル試薬を用いて、実施例４８７に示した方法により下記の化合物を合成した。
【０２５７】
【表４３】
2006506451.tif 000065
【０２５８】
実施例４９４
1-(4-フルオロアニリノカルボニル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン
4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン塩酸塩(200mg, 0.82mmol)およびトリエチルアミン(87mg, 0.86mmol)の、DCM (4ml)中における撹拌溶液に、イソシアン酸4-フルオロフェニル(101mg, 0.74mmol)を添加した。反応物を室温で15分間撹拌し、次いで後処理した。反応物を分液ろうとに移し、DCMで約5mlに希釈した。DCMを1M HCl (10ml)、水(10ml)およびブライン(5ml)で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発させて固体を得た(153mg, 54%)。NMR (DMSO-d6): 1.50 (m, 2H), 1.80 (br d, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.65 (m, 1H), 4.10 (br d, 2H), 7.05 (t, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.45 (m, 2H), 8.10 (m, 2H), 8.50 (s, 1H); m/z 345。
【０２５９】
実施例４９５〜５１５ならびに参考例９および１０
”4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン塩酸塩”および”イソシアン酸4-フルオロフェニル”の代わりに適宜な試薬を用いて実施例４９４に記載の操作を繰り返し、下記の化合物を得た。
【０２６０】
【表４４】
2006506451.tif 000066
【０２６１】
【表４５】
2006506451.tif 000067
【０２６２】
【表４６】
2006506451.tif 000068
【０２６３】
【表４７】
2006506451.tif 000069
【０２６４】
実施例５１６
1-[4-(ピリド-2-イル)アニリノカルボニル]-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン
4-(2-ピリジル)アニリン(172mg, 1.01mmol)およびPS-DIEA (2 mmol)の、DCM (5 ml)中における撹拌懸濁液に、トリクロロアセチルクロリド(134 ml, 1.2 mmol)を添加した。溶液を72時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残留物をDMSO (3 ml)に溶解し、炭酸ナトリウム(424 mg, 4 mmol)および4-フルオロベンゾイルピペリジン(約1mmolを2mlのDMSOに溶解)により80℃で6時間処理した。反応混合物を室温に冷却し、高真空下で蒸発させた。得られた粘性物質をEtOAc (10ml)で摩砕処理し、濾過により生成物を灰白色固体として得た(135mg, 33%)。NMR (DMSO-d6): 1.41-1.61 (m, 2H), 1.73-1.88 (br d, 2H), 3.01 (t, 2H), 3.59-3.77 (m, 1H), 4.08-4.25 (br d, 2H), 7.18-7.28 (app t, 1H), 7.36 (t, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.73-7.90 (m, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.03-8.15 (m, 2H), 8.59 (d, 1H), 8.66 (s, 1H); m/z 371.51。
【０２６５】
実施例５１７
1-(N-メチル-4-フルオロアニリノカルボニル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン
トリホスゲン(297mg, 1.0mmol)の、DCM中における撹拌溶液に、4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン塩酸塩(293mg, 1.2mmol)およびDIEA (383ml, 2.2mmol)を一度に添加した。反応物を室温で30分間撹拌した後、4-フルオロ-N-メチルアニリン(126mg, 1.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで後処理した。反応物を分液ろうとに移し、DCMで約5mlに希釈した。DCMを2M HCl (10ml)、水(10ml)およびブライン(5ml)で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発させて固体を得た(65mg, 18%)。NMR (DMSO-d6): 1.2-1.38 (m, 2H), 1.60 (br d, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.43-3.58 (m, 1H), 3.70 (br d, 2H), 7.16 (d, 4H), 7.35 (t, 2H), 8.0 (dd, 2H); m/z 359。
【０２６６】
実施例５１８〜５２１
実施例５１７の方法により下記の化合物を得た。
【０２６７】
【表４８】
2006506451.tif 000070
【０２６８】
実施例５２２
1-(4-フルオロベンゾイル)-4-(2-フルオロベンゾイル)ピペリジン
マグネシウム(55mg, 2.25mmol)をフラスコに入れ、エーテル(6ml)で覆った。反応物をアルゴン下で短時間撹拌した後、ヨウ素結晶を添加した。反応物を0℃に冷却した後、2-フルオロヨードベンゼン(500mg, 2.25mmol)の、エーテル(2ml)中における溶液を徐々に添加した。次いで反応物を徐々に30℃に加熱したが、発熱しないように思われた。この時点で1-(4-フルオロベンゾイル)-4-(N-メチル-N-メトキシカルバモイル)ピペリジン(方法2; 1g, 3.38mmol)を添加し、反応物を3時間撹拌した。次いで飽和NH4Cl (10ml)で反応を停止し、EtOAc (2 x 10ml)で抽出した。有機画分を合わせてブライン(10ml)で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発させると油が得られた。油をカラムクロマトグラフィー(10% EtOAc/イソヘキサンから50% EtOAc/イソヘキサンまで)により精製すると油が得られた。この油は透明でなかったので、この物質をさらに分取用LCMS (9.5分間かけて1〜40% MeCN/水、一定の5ml/分で4%ギ酸/ MeCN)により精製して固体を得た(1mg, 0.14%)。m/z 330。
【０２６９】
実施例５２３
1-(4-フルオロベンゾイル)-4-(ピリド-2-イルカルボニル)ピペリジン
エチルマグネシウムブロミド(THF中1M溶液, 380ml, 0.38mmol)を、2-ヨードピリジン(70mg, 0.34mmol)の、THF (4ml)中における溶液に、室温で不活性雰囲気下に添加した。40分間撹拌した後、1-(4-フルオロベンゾイル)-4-(N-メチル-N-メトキシカルバモイル)ピリジン(方法2; 120mg, 0.41mmol)をTHF (1ml)中の溶液として添加した。室温で一夜撹拌した後、さらにグリニャール試薬(1.36mmol−前記に従って調製)を添加した。反応混合物をさらに64時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液(10ml)で反応を停止した。混合物をDCM (2x10ml)で抽出した後、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(50% EtOAc/イソヘキサンから80% EtOAc/イソヘキサンまで)により精製した。収量−31mg (29%)。NMR: 0.95 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.85 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.68 (m, 1H); m/z 313。
【０２７０】
実施例５２４
1-(4-フルオロベンゾイル)-4-(フル-2-イルカルボニル)ピペリジン
n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M−1.23ml, 1.97mmol)を不活性雰囲気下で、フラン(120ml, 1.64mmol)の、THF (8ml)中における溶液に、0℃(氷浴)で添加した。反応混合物を室温に高め、20分間撹拌した後、0℃に再冷却した。反応混合物に臭化マグネシウム(363mg, 1.97 mmol)、続いてTHF (1ml)中の1-(4-フルオロベンゾイル)-4-(N-メチル-N-メトキシカルバモイル)ピリジン(方法2; 120mg, 0.41mmol)を添加した。反応混合物を室温に高め、一夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(20ml)で反応を停止し、次いでEtOAc (2x20ml)で抽出した。有機層をさらに水(20ml)で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空中で除去した。得られた黄色の粘性物質をEt2O/イソヘキサンで摩砕処理して黄色固体を得た(60mg, 49%)。NMR (DMSO-d6): 1.52 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.98 (m, 1H); m/z 302。
【０２７１】
実施例５２５
1-(フル-2-イルカルボニル)-4-(3-メトキシベンゾイル)ピペリジン
4-(3-メトキシベンゾイル)ピペリジン(方法3; 52mg, 0.24mmol)およびトリエチルアミン(26mg, 0.26mmol)の、DCM (3ml)中における撹拌溶液に、2-フロイルクロリド(28mg, 0.21mmol)を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで後処理した。反応物を分液ろうとに移し、次いでDCMで約10mlに希釈した。次いでDCMを1M HCl (5ml)、飽和NaHCO3 (5ml)およびブライン(5ml)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過および蒸発させて固体を得た(18mg, 24%)。NMR (DMSO-d6): 1.60 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.30 (d, 2H), 6.60 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.75 (s, 1H); m/z 314。
【０２７２】
実施例５２６
1-(4-フルオロベンゾイル)-4-[4-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)ベンゾイル]ピペリジン
1-(4-フルオロベンゾイル)-4-[4-クロロ-3-(ベンジルオキシメチル)ベンゾイル]ピペリジン(実施例386; 50mg, 0.11mmol)の、DCM中における撹拌溶液に、-78℃でアルゴン下にDCM中の1M  BBr3溶液(0.11ml, 0.11mmol)を添加した。反応物を-78℃で10分間撹拌し、次いで0℃に加温し、さらに20分間撹拌した。水(5ml)で反応を停止し、DCM (2 x 5ml)で抽出した。有機層を合わせてブライン(5ml)で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発させると油が得られた。この油をカラムクロマトグラフィー(10gのシリカ, 20〜60% EtOAc/イソヘキサン)により精製して、生成物を固体として得た(21mg, 51%)。NMR (DMSO-d6): 1.60 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 4.00 (br d, 2H), 4.70 (s, 2H), 5.20 (br s, 2H), 7.20 (t, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.15 (m, 1H); m/z 376。
【０２７３】
実施例５２７
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[4-(6-ブロモナフツ-2-イルチオ)ベンゾイル]ピペリジン
60%水素化ナトリウム(717mg, 18mmol)を無水ジメチルホルムアミド(50ml)に窒素下に5℃で懸濁した。これに6-ブロモナフタレン-2-チオール(3.89g, 16mmol)を少量ずつ添加した。混合物を5℃で30分間撹拌した。次いで1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン(参考例12; 5.00g 16mmol)をこの溶液に添加し、反応物を60℃で16時間加熱した。溶液を水(75ml)に注入し、EtOAc (2x75ml)で洗浄した。次いで有機層を合わせて、水、次いでブラインで洗浄した。溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過および蒸発させた後、固体が単離した。これをEtOAc/イソヘキサンから再結晶して、クリーム色固体を得た(2.96g, 35%)。NMR (DMSO-d6) 1.37 (s, 11H), 1.72 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.93 (m, 4H), 8.17 (s, 1H), 8.26 (s, 1H); m/z 470。
【０２７４】
実施例５２８
1-(4-フルオロベンゾイル)-4-(チアゾール-2-イルカルボニル)ピペリジン
n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M−275ml, 0.44mmol)を不活性雰囲気下で、チアゾール(54.5mg, 0.4mmol)の、THF (2ml)中における溶液に、-78℃で添加した。反応混合物を-78℃で10分間撹拌した後、THF (2ml)中の1-(4-フルオロベンゾイル)-4-(N-メチル-N-メトキシカルバモイル)ピペリジン(方法2; 118mg, 0.4mmol)を添加した。混合物を-78℃で30分間撹拌した後、室温に高め、一夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(8ml)で反応を停止し、次いでDCM (8ml)で抽出した。二相混合物を相分離カートリッジに通し、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をクロマトグラフィー(EtOAc/イソヘキサン勾配)により精製して、生成物を得た(15mg, 12%)。NMR: 1.2-2.2 (m, 6H), 3.10 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.03 (d, 1H); m/z 319。
【０２７５】
実施例５２９〜５３４
チアゾールの代わりに適宜な複素環式化合物を用いて実施例５２８に記載の操作を繰り返し、下記に示す化合物を得た。
【０２７６】
【表４９】
2006506451.tif 000071
【０２７７】
実施例５３５
1-(4-フルオロベンゾイル)-4-(5-シアノフル-2-イルカルボニル)
チアゾールの代わりに2-フロニトリル、およびn-ブチルリチウムの代わりにリチウムジイソプロピルアミド(THF/ヘプタン中2M)を用いて実施例５２８に記載の操作を繰り返した。生成物を褐色の粘性物質として単離した。NMR (DMSO-d6): 1.50 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 3.48 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.76 (d, 1H); m/z 327。
【０２７８】
参考例１１
1-ベンジル-4-ベンゾイルピペリジン
1,2-ジブロモエタン(19ml, 0.22mmol)およびヨウ素結晶をマグネシウム削片(97mg, 4mmol)に不活性雰囲気下で添加した。1-ベンジル-4-ブロモピペリジン(1g, 4mmol)をTHF (8ml)中の溶液として徐々に添加した。添加終了時に混合物を10分間、加熱還流した後、室温に冷却した。ベンゾニトリル(360ml, 3.5mmol)をTHF (4ml)中の溶液として添加し、反応混合物を3時間、加熱還流した。冷却後、飽和塩化アンモニウム溶液(15ml)、続いてEtOAc (15ml)を添加した。有機層をさらに水(15ml)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフィー(溶離剤: DCM/メタノール/NH3−20/0.5/0.05)により精製して、生成物を褐色の粘性物質として得た(399mg, 41%)。NMR (DMSO-d6): 1.60 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.100 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 7.27 (m, 5H), 7.50 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.94 (d, 2H); m/z 280。
【０２７９】
実施例５３６
1-シクロプロピルカルボニル-4-(5-メチルチエン-2-イル)ピペリジン
1,2-ジブロモエタン(35ml, 0.4mmol) およびヨウ素結晶をマグネシウム削片(228mg, 4mmol)に不活性雰囲気下で添加した。1-ベンジル-4-ブロモピペリジン(2g, 7.87mmol)をTHF (１０ml)中の溶液として徐々に添加した。添加終了時に混合物を10分間、加熱還流した後、0℃に冷却した。5-メチル-2-チオフェンカルボキシアルデヒド(15.74mmol)をTHF (5ml)中の溶液として添加し、反応混合物を室温に高め、16時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(20ml)、続いてEtOAc (20ml)を添加した。有機相をさらに水(20ml)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留粘性物質をDCM (15ml)に溶解し、アルゴン下で撹拌した。クロロギ酸a-クロロエチル(826ml, 8mmol)を溶液に添加し、室温で30分間撹拌した後、真空濃縮した。得られた残留物をメタノール(10ml)に溶解し、溶液を40分間、加熱還流した後、溶媒を除去した。得られた生成物をDCM (20ml)に装入し、トリエチルアミン(2.19ml, 15.74mmol)を添加し、溶液を5部分に分けた。この溶液の１部分(1.574mmol)を不活性雰囲気下で撹拌し、シクロプロパンカルボニルクロリド(1.574mmol)を添加した。反応混合物を64時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液(8ml)で反応を停止し、DCM (8ml)を添加した。二相混合物を相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をクロマトグラフィー(20% EtOAc/イソヘキサンから100% EtOAcまでの勾配)により精製して生成物を得た(49mg, 11%)。NMR: 0.76 (m, 2H), 1.00 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.58 (d, 1H); m/z 278。
【０２８０】
実施例５３７〜５５０
”5-メチル-2-チオフェンカルボキシアルデヒド”および”シクロプロパンカルボニルクロリド”の代わりに適宜な試薬を用いて実施例５３６に記載の操作を繰り返し、下記に示す化合物を得た。
【０２８１】
【表５０】
2006506451.tif 000072
【０２８２】
1  この方法には対応する酸塩化物の代わりに対応するカルボン酸と1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩を使用；
2  NMR: 1.60-2.00 (m, 6H), 3.12 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 8.09 (m, 1H)。
【０２８３】
参考例１２
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン
4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジンのp-トルエンスルホン酸塩(20.00g, 53mmol)をDCM (200ml)およびトリエチルアミン(14.68ml, 106mmol)に溶解した。これに二炭酸ジ-t-ブチル(12.65g, 58mmol)の、DCM (100ml)中における溶液を滴加した。混合物を周囲温度で3時間撹拌した。次いで溶液を水(100ml)、次いで飽和NaHCO3で洗浄した。次いで溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過および蒸発させた後、油が単離した。これをシリカ上、0〜20% EtOAc/イソヘキサンで溶離してクロマトグラフィー処理した。関連画分を合わせて白色固体を得た(14.22g, 88%)。NMR (DMSO-d6) 1.38 (s, 11H), 1.72 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 7.32 (t, 2H), 8.05 (m, 2H); m/z 308。
【０２８４】
実施例５５１
1-(シクロペンチルカルボニル)-4-(4-クロロベンゾイル)-4-エチルピペリジン
前記の実施例１３０〜３４５および参考例３〜５に用いたものと同じ方法で表題化合物を製造した。方法タイプは”XXe”であった。M/z 364.4。
【０２８５】
実施例５５２
1-(4-フルオロベンゾイル)-4-(3-シアノベンゾイル)ピペリジン
1-(4-フルオロベンゾイル)-4-エトキシカルボニル-4-(3-シアノベンゾイル)ピペリジン(方法13)を0.19 mmolの2部分に分け、塩化リチウム(0.37 mmol)および水(数滴)と共にジメチルアセトアミド(2ml)中でマイクロ波により200℃に10〜15分間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を水とDCMの間で分配し、相分離カートリッジを通し、粗物質をBiotage Quad3+フラッシュクロマトグラフィーシステムにより25% EtOAc/イソヘキサンで溶離して精製し、表題化合物を得た。NMR: 8.21 (1H, s), 8.19 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 7.43 (2H, dd), 7.12 (2H, dd), 3.53 (1H, m), 3.19 (2H, bs), 2.0-1.71 (4H, m), 1.30 (1H, m); m/z 332.5。
【０２８６】
実施例５５３
1-(2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾフラン-3-イルカルボニル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン
前記の実施例１３０〜３４５および参考例３〜５に用いたものと同じ方法で表題化合物を製造した。方法タイプは”YYb”であった。M/z 370。
【０２８７】
実施例５５４
1-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン
ピロリジン(81ml, 1.0mmol)およびDIEA (174ml, 1.0mmol)の、DCM (5ml)中における溶液に、予め調製した、4-(4-フルオロベンゾイルピペリジン)塩酸塩(293mg, 1.2mmol)およびトリホスゲン(297mg, 1.0mmol)の、DCM (5ml)中における溶液を添加した。添加終了後、DIEA (2.0mmol)を反応混合物に添加し、室温で16時間撹拌した。次いでさらにトリホスゲン(1.0mmol)、ピロリジン(1.0mmol)およびDIEA (1.0mmol)を反応混合物に添加して、反応完了を促進した。室温でさらに24時間撹拌した後、反応は完了し、これを後処理した。反応混合物を分液ろうとに移し、DCMで約5mlに希釈した。DCMを2M HCl (10ml)、水(10ml)およびブライン(5ml)で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発させると、粗生成物が黄色の油として得られた。分取用LCMSにより精製し、生成物を黄色固体として得た(85mg, 0.28mmol, 28%)。NMR (DMSO-d6): 1.48 (q, 2H), 1.71 (br s, 6H), 2.84 (t, 2H), 3.23 (t, 5H), 3.55 (dt, 1H), 3.63 (br d, 2H), 7.34 (t, 2H), 8.06 (dd, 2H); m/z 305。
【０２８８】
実施例５５５
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[4-(6-ブロモナフツ-2-イルスルホニル)ベンゾイル]ピペリジン
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[4-(6-ブロモナフツ-2-イルチオ)ベンゾイル]ピペリジン(実施例527; 2.93g, 5.6mmol)をDCM (50ml)に溶解し、これに3-クロロ過安息香酸(5.79g, 17mmol)を添加した。反応物を18時間撹拌した後、2M NaOH (25ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた後、蒸発させると粗物質が得られた。この化合物をシリカゲル上、トルエン中0〜10% EtOAcで溶離するクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体として得た(958mg, 31%)。NMR (DMSO-d6) 1.31 (m, 11H), 1.71 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.14 (m, 6H), 8.34 (s, 1H), 8.79 (s, 1H); m/z 559。
【０２８９】
実施例５５６
4-[4-(6-ブロモナフツ-2-イルスルホニル)ベンゾイル]ピペリジン塩酸塩
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[4-(6-ブロモナフツ-2-イルスルホニル)ベンゾイル]ピペリジン(実施例555; 944mg, 1.7mmol)をEtOAc (25ml)に溶解し、次いでEtOAc中の4M HClで処理し、次いで3時間撹拌した。次いでこのスラリーを蒸発させ、次いでエーテル(40ml)に懸濁した後、濾過し、表題化合物を白色固体として得た(744mg, 89%)。NMR (DMSO-d6) 1.80 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.14 (m, 6H), 8.34 (s, 1H), 8.79 (m, 2H), 9.04 (bs, 1H); m/z 458。
【０２９０】
実施例５５７
1-[2-(t-ブトキシカルボニルアミノ)アセチル]-4-[4-(6-ブロモナフツ-2-イルスルホニル)ベンゾイル]ピペリジン
4-[4-(6-ブロモナフツ-2-イルスルホニル)ベンゾイル]ピペリジン塩酸塩(実施例556; 200mg, 0.41mmol)を、N-(t-ブトキシカルボニル)グリシン(78mg, 0.45mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物(68mg, 0.45mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(86mg, 0.45mmol)および4-メチルモルホリン(0.093ml, 0.85mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミド(20ml)中における溶液に添加した。混合物を周囲温度で16時間撹拌した。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物をDCM (20ml)および水(10ml)に溶解し、層を分離した後、2M HCl、次いで飽和NaHCO3で洗浄した。蒸発により白色固体が得られた。この化合物をシリカゲル上、DCM中の0〜2%メタノールで溶離するクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体として得た(198mg, 80%)。NMR (DMSO-d6) 1.40 (m, 11H), 1.77 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 3.71 (m, 4H), 4.27 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.14 (m, 6H), 8.34 (s, 1H), 8.79 (s, 1H); m/z 615。
【０２９１】
実施例５５８
1-(2-アミノアセチル)-4-[4-(6-ブロモナフツ-2-イルスルホニル)ベンゾイル]ピペリジン塩酸塩
表題化合物を1-[2-(t-ブトキシカルボニルアミノ)アセチル]-4-[4-(6-ブロモナフツ-2-イルスルホニル)ベンゾイル]ピペリジン(実施例557)から実施例556の方法により得た。NMR (DMSO-d6) 1.43 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.80 (m, 4H), 4.31 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.14 (m, 6H), 8.34 (s, 1H), 8.79 (s, 1H); m/z 515。
【０２９２】
実施例５５９
1-(イミノ(フェニル)メチル)-4-[4-(6-ブロモナフツ-2-イルスルホニル)ベンゾイル]ピペリジン二塩酸塩
4-[4-(6-ブロモナフツ-2-イルスルホニル)ベンゾイル]ピペリジン塩酸塩(実施例556; 150mg, 0.30mmol)、メチルベンゾイミデート塩酸塩(104mg, 0.61mmol)およびトリエチルアミン(0.17ml, 1.2mmol)をメタノール／クロロホルム(20ml)に溶解し、16時間撹拌した。メチルベンゾイミデート塩酸塩(104mg, 0.61mmol)およびトリエチルアミン(0.17ml, 1.2mmol)をさらに添加し、続いて16時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、化合物をシリカゲル上、DCM中の0〜15%エタノールで溶離するクロマトグラフィーにより精製した。化合物をさらに逆相ボンドエルート（bond elute）により精製した。表題化合物を白色固体として得た(90mg, 47%)。NMR, DMSO-d6 1.80 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 3.84 (m, 1H), 7.61 (m, 5H), 7.83 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.14 (m, 6H), 8.34 (s, 1H), 8.79 (s, 1H); m/z 561。
【０２９３】
出発物質の製造
前記実施例の出発物質は市販されているか、あるいは既知物質から標準法によって容易に製造できる。たとえば下記の反応は前記反応に用いた出発物質のあるものの説明であるが、限定ではない。
【０２９４】
方法１
1-(4-フルオロベンゾイル)-4-(エトキシカルボニル)ピペリジン
イソニペコチン酸エチル(2.5g, 0.016mol)およびトリエチルアミン(1.77g, 0.017mol)の、DCM (100ml)中における撹拌溶液に、4-フルオロベンゾイルクロリド(2.39g, 0.015 mol)を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで後処理した。反応物を分液ろうとに移し、DCMで約150mlに希釈した。次いでDCMを1M HCl (100ml)、飽和NaHCO3 (100ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発させて油を得た(3.67g, 83%)。NMR (DMSO-d6): 1.20 (t, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.95 (br d, 2H), 4.10 (q, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.55 (m, 2H); m/z 280。
【０２９５】
方法２
1-(4-フルオロベンゾイル)-4-(N-メチル-N-メトキシカルバモイル)ピペリジン
1-(4-フルオロベンゾイル)-4-(エトキシカルボニル)ピペリジン(方法1; 1g, 3.58mmol)の、無水THF (30ml)中における撹拌溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(350mg, 3.58mmol)を添加した。得られた溶液を-10℃に冷却した後、2Mイソプロピルマグネシウムクロリド溶液(3.58ml, 7.16mmol)を添加した。反応物を-10℃で15分間撹拌し、次いで室温に高めた。反応物を室温で60分間撹拌した後、さらにイソプロピルマグネシウムクロリド(0.18ml, 0.36mmol)を添加した。次いで反応物をさらに10分間撹拌した後、後処理した。飽和NH4Cl溶液(約20ml)で反応を停止し、次いでEtOAc (2 x 20ml)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発させて表題化合物を得た(880mg, 84%)。NMR (DMSO-d6): 1.60 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 7.20 (t, 2H), 7.45 (m, 2H); m/z 295。
【０２９６】
方法３
4-(3-メトキシベンゾイル)ピペリジン
撹拌したTHF中1M  3-メトキシフェニルマグネシウムブロミド溶液(12ml, 0.012mol)に、1-アセチルピペリジン-4-カルボニトリル(1g, 6.57mol)の、THF (4ml)中における溶液を添加した。次いで反応物を暗所で一夜撹拌した。飽和NH4Clで反応を停止し、次いで40℃に加温し、この温度で１時間撹拌した。揮発性有機成分を減圧下で除去し、得られた水層をエーテル(2 x 20ml)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、次いで蒸発させると油が得られた。この油をジオキサン(7ml)に溶解し、5M HCl (7ml)で処理した。反応物を100oに加熱し、この温度で一夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をDCMに溶解し、2M NaOH、水およびブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させると黄色の油が得られた。この油を少量のMeOHに溶解し、SCX-2カラムに装入した。不純物がそれ以上溶出しなくなるまでカラムをMeOHで溶離した。次いで目的生成物を1% NH3/MeOHで溶離して油を得た(52mg, 4%)。m/z 220。
【０２９７】
方法４
3-メチル-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン塩酸塩
1-(t-ブトキシカルボニル)-3-メチル-4-(N-メチル-N-メトキシカルバモイル)ピペリジン(方法5; 85mg, 0.3mmol)の、無水THF (2ml)中における溶液に、0℃でTHF中の1M  4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド溶液(1ml, 1mmol)を添加した。反応物を0℃で１時間撹拌し、次いで室温に高め、さらに90分間撹拌した。この段階でさらに4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド(0.5ml, 0.5mmol)を添加し、反応物をさらに１時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液(約5ml)で反応を停止し、次いでEtOAc (2 x 5ml)で抽出した。次いで有機層を合わせてブライン(約5ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発させると油が得られた。この油をDCM (約1ml)に溶解し、TFA (約0.1ml)で処理し、次いで室温で一夜撹拌した。次いで反応混合物を分液ろうとに移し、DCMで約5mlに希釈した。次いでDCM層を1M NaOHで洗浄し、蒸発させると油が得られた。この油をMeOHによりIsolute SCX-2カラムに通した。すべての不純物が溶出した時点で生成物を1% NH3/MeOHで溶離した。この生成物をエーテルに溶解し、次いで1.1当量のエーテル中1M HClで処理した。得られた懸濁液を減圧下で蒸発させると固体が得られた。この固体を高真空下に一夜放置して、生成物を塩酸塩として得た(22mg, 30%)。NMR (DMSO-d6): 0.90 (d, 3H), 1.90 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 3.20 (m, 3H), 3.90 (m, 1H), 7.30 (t, 2H), 8.05 (m, 2H), 8.60 (br s, 2H); m/z 222。
【０２９８】
方法５
1-(t-ブトキシカルボニル)-3-メチル-4-(N-メチル-N-メトキシカルバモイル)ピペリジン
N-Boc-3-メチル-4-ピペリジンカルボン酸(100mg, 0.41mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(40mg, 0.41mmol)およびN-メチルモルホリン(41mg, 0.41mmol)の、DCM (5ml)中における撹拌溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(79mg, 0.41mmol)を添加した。得られた溶液を室温で48時間撹拌した。反応混合物を分液ろうとに移し、1M HCl (2 x 5ml)、飽和NaHCO3 (5ml)およびブライン(5ml)で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発させて固体を得た(85mg, 73%)。NMR (DMSO-d6): 0.85 (d, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.47 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 3.05 (m, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.80 (m, 1H)。
【０２９９】
方法６
1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-4-(エトキシカルボニル)ピペリジン
イソニペコチン酸エチル(15g, 0.095mol)およびトリエチルアミン(10.6g, 0.105mol)の、DCM (380ml)中における撹拌溶液に、0℃で、4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(17.6g, 0.09mol)の、DCM (20ml)中における溶液を添加した。反応物を0℃で10分間撹拌し、次いで室温に高め、さらに2時間撹拌した。反応混合物を分液ろうとに移し、2M HCl (80ml)、水(40ml)、飽和NaHCO3 (40ml)およびブライン(40ml)で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発させて白色固体を得た(25.75g, 88%)。NMR (DMSO-d6): 1.15 (t, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 4.05 (q, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.80 (m, 2H); m/z 316。
【０３００】
方法７
1-(イソプロピルスルホニル)-4-(エトキシカルボニル)ピペリジン
方法６の方法により表題化合物を製造した。NMR (DMSO-d6): 1.20 (m, 9H), 1.50 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 4.10 (q, 2H); m/z 264。
【０３０１】
方法８
1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-4-(N-メチル-N-メトキシカルバモイル)ピペリジン
1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-4-(エトキシカルボニル)ピペリジン(方法6; 8g, 0.025mol)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.49g, 0.025mol)の、無水THF (200ml)中における撹拌溶液に、0℃で、THF中の2Mイソプロピルマグネシウムクロリド溶液(26ml, 0.053mol)を添加した。反応物を0℃で10分間撹拌し、次いで室温に高め、2.5時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液(100ml)で反応を停止し、EtOAc (2x100ml)で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発させると油が得られた。この油をカラムクロマトグラフィー(50gのシリカ, 20% EtOAc/イソヘキサンから60% EtOAc/イソヘキサンまで)により精製すると油が得られ、これを放置すると結晶化した(6g, 73%)。NMR (DMSO-d6): 1.60 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.65 (m, 5H), 7.40 (t, 2H), 7.80 (m, 2H); m/z 331。
【０３０２】
方法９
1-(イソプロピルスルホニル)-4-(N-メチル-N-メトキシカルバモイル)ピペリジン
方法８の方法により表題化合物を製造した。ただしこの生成物にはクロマトグラフィーは必要なかった。NMR (DMSO-d6): 1.20 (d, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.70 (s, 3H); m/z 279。
【０３０３】
方法１０
5-ブロモ-2-クロロ-1-(ベンジルオキシメチル)フェニル
5-ブロモ-2-クロロベンジルアルコール(2.5g, 0.011mol)の、DMF (100ml)中における撹拌溶液に、NaH (60%懸濁) (497mg, 0.012mol)を添加した。得られた反応物を室温で30分間撹拌した後、臭化ベンジル(1.79g, 0.01mol)を添加した。反応物を室温で3時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl溶液(10ml)で反応を停止した。揮発性成分を減圧下で除去し、得られたスラリーをEtOAcと水(それぞれ約100ml)の間で分配した。層を分離し、水層をEtOAc (約30ml)で再抽出した。有機層を合わせてブライン(30ml)で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発させると油が得られた。この油をカラムクロマトグラフィー(20gのシリカ, イソヘキサンから10% EtOAc/イソヘキサンまで)により精製して、生成物を油として得た(1.32g, 42%)。NMR (DMSO-d6): 4.58 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.40 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.65 (m, 1H); m/z 310。
【０３０４】
方法１１
5-ブロモ-2-クロロ-1-(メトキシメチル)フェニル
5-ブロモ-2-クロロベンジルアルコール(5.46g, 0.025mol)の、無水THF (50ml)中における撹拌溶液に、NaH (60%懸濁) (1.18g, 0.03mol)を添加した。得られた反応物を室温で20分間撹拌した後、ヨウ化メチル(4.68g, 0.033mol)を添加した。反応物を3時間撹拌し、次いで2M HCl (約20ml)で反応を停止し、EtOAc (2 x 15ml)で抽出した。有機層を合わせてブライン(20ml)で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発させると油が得られた。この油をカラムクロマトグラフィー(50gのシリカ, 20% EtOAc/イソヘキサン)により精製して無色の油を得た(5.46g, 93%)。NMR (DMSO-d6): 3.35 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 1.60 (m, 1H); m/z: 234。
【０３０５】
方法１２
1-(4-フルオロベンゾイル)-4-エトキシカルボニルピペリジン
イソニペコチン酸エチル(95 mmol)およびトリエチルアミン(114 mmol)の、DCM (350 ml)中における溶液に、5℃で4-フルオロベンゾイルクロリド(90 mmol)を添加した。得られた懸濁液をこの温度で3時間撹拌した。次いで反応混合物を1M HCl、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾液を真空濃縮して表題化合物を得た。M/z: 280.5。
【０３０６】
方法１３
1-(4-フルオロベンゾイル)-4-エトキシカルボニル-4-(3-シアノベンゾイル)ピペリジン
1-(4-フルオロベンゾイル)-4-エトキシカルボニルピペリジン(方法12; 1.2 mmol)の、THF (10 ml)中における溶液を、LHMDS (3 mmol)に室温でアルゴン下に添加し、次いで3-シアノベンゾイルクロリド(4.8 mmol)を添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水で反応停止し、真空濃縮し、残留物を水とDCMの間で分配した後、相分離カートリッジに通した。粗生成物をBiotage Quad3+フラッシュクロマトグラフィーシステムにより、25% EtOAc/イソヘキサンで溶離して精製し、表題化合物を得た。M/z: 409.2。
【国際調査報告】
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