(57)【要約】【課題】  １８Ｆ−標識トレーサーの固相合成法の提供。【解決手段】  式（Ｉ）：固体担体−リンカー−Ｘ−トレーサー  （Ｉ）の固体担体結合前駆体を１８Ｆ−で処理して式（II）：１８Ｆ−トレーサー  （II）の標識トレーサーを生成させる。式中、Ｘは結合トレーサーの特異的部位での求核置換反応を促進する基であり、トレーサーは次の式（Ａ）である。【化１】2006510705.tif 000027
2006510705.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１８Ｆ−標識トレーサーの製造方法であって、式（Ｉ）
固体担体−リンカー−Ｘ−トレーサー          （Ｉ）
（式中、Ｘは結合トレーサーの特異的部位での求核置換反応を促進する基であり、トレーサーは次の式（Ａ）のものである。
【化１】
2006510705.tif 000018
式中、Ｒ１及びＲ２は独立に水素、保護基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、Ｒ３〜Ｒ１０は独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ及びニトロから選択されるが、Ｒ１〜Ｒ１０のうちの１つの基は固体担体−リンカー−Ｘ−に結合している。）
の固体担体結合前駆体を１８Ｆ−で処理して式（II）
１８Ｆ−トレーサー                            （II）
（式中、トレーサーは式（Ｉ）の化合物について定義した通りであるが、Ｒ１〜Ｒ１０のうちの１つの基は式（Ｉ）の固体担体−リンカー−Ｘ−の代わりに１８Ｆに結合している。）
の標識トレーサーを生成させ、次いで、適宜、
（ｉ）過剰１８Ｆの、例えばイオン交換クロマトグラフィーによる除去、及び／又は
（ii）保護基の除去、及び／又は
（iii）有機溶媒の除去、及び／又は
（iv）得られた式（II）の化合物の水溶液としての処方
を行う、方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法であって、式（Ｉａ）
固体担体−リンカー−ＳＯ２−Ｏ−トレーサー    （Ｉａ）
（式中、トレーサーは次の式（Ａａ）のものである。
【化２】
2006510705.tif 000019
式中、Ｒ１及びＲ２は独立に水素、保護基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、Ｒ３〜Ｒ１０は独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ及びニトロから選択されるが、（ａ）Ｒ１のＣ１−６アルキル基又は（ｂ）Ｒ３〜Ｒ１０のＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシ基のいずれかが式（Ｉａ）の固体担体−リンカー−ＳＯ２−Ｏ−に結合している。）
の固体担体結合前駆体を１８Ｆ−で処理して式（IIａ）
１８Ｆ−トレーサー                                （IIａ）
（式中、トレーサーは式（Ｉａ）の化合物について定義した通りであるが、（ａ）Ｒ１のＣ１−６アルキル基又は（ｂ）Ｒ３〜Ｒ１０のＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシのいずれかが式（Ｉａ）の固体担体−リンカー−ＳＯ２−Ｏ−の代わりに１８Ｆに結合している。）
の標識トレーサーを生成させ、次いで、適宜
（ｉ）過剰１８Ｆの、例えばイオン交換クロマトグラフィーによる除去、及び／又は
（ii）保護基の除去、及び／又は
（iii）有機溶媒の除去、及び／又は
（iv）得られた式（IIａ）の化合物の水溶液としての処方
を行う、方法。
【請求項３】
前記トレーサーが次の式（Ａａ１）のものである、請求項２記載の方法。
【化３】
2006510705.tif 000020
式中、Ｒ１及びＲ２は独立に水素、保護基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、Ｒ５は水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ８はヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル又はＣ１−６アルキルであるが、Ｒ１、Ｒ５及びＲ８のうちの１つの基が式（Ｉａ）の固体担体−リンカー−ＳＯ２−Ｏ−に結合したＣ１−６アルキルであるか、或いはＲ８が式（Ｉａ）の固体担体−リンカー−ＳＯ２−Ｏ−に結合したＣ１−６アルコキシである。
【請求項４】
請求項１記載の方法であって、式（Ｉｂ）
【化４】
2006510705.tif 000021
（式中、Ｙ−はアニオンであり、トレーサーは次の式（Ａｂ）のものである。
【化５】
2006510705.tif 000022
式中、Ｒ１及びＲ２は独立に水素、保護基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、Ｒ３〜Ｒ１０のうちの１つの基は式（Ｉｂ）の固体担体−リンカー−Ｉ＋−基との結合であって、その他の基は独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ及びニトロから選択される。）
の固体担体結合前駆体を１８Ｆ−で処理して式（IIｂ）
１８Ｆ−トレーサー                                （IIｂ）
（式中、トレーサーは式（Ｉｂ）の化合物について定義した通りであるが、Ｒ３〜Ｒ１０のうちの１つの基は式（Ｉｂ）の固体担体−リンカー−Ｉ＋−基との結合の代わりに１８Ｆとの結合である。）
の標識トレーサーを生成させ、次いで、適宜
（ｉ）過剰１８Ｆの、例えばイオン交換クロマトグラフィーによる除去、及び／又は
（ii）保護基の除去、及び／又は
（iii）有機溶媒の除去、及び／又は
（iv）得られた式（IIｂ）の化合物の水溶液としての処方
を行う、方法。
【請求項５】
前記トレーサーが次の式（ＡｂＩ）ものである、請求項４記載の方法。
【化６】
2006510705.tif 000023
式中、Ｒ１及びＲ２は独立に水素、保護基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、Ｒ５は独立に水素、Ｃ１−６アルキル又は式（Ｉｂ）の固体担体−リンカー−Ｉ＋−基との結合であり、Ｒ８はヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル又は式（Ｉｂ）の固体担体−リンカー−Ｉ＋−基との結合であるが、Ｒ５及びＲ８の一方のみが式（Ｉｂ）の固体担体−リンカー−Ｉ＋−基との結合である。
【請求項６】
１８Ｆ−標識トレーサーの製造方法であって、式（III）
【化７】
2006510705.tif 000024
（式中、Ｒ１１及びＲ１２は独立にＣ１−６アルキルから選択され、トレーサーは次の式（Ａｃ）の化合物である。
【化８】
2006510705.tif 000025
式中、Ｒ１及びＲ２は独立に水素、保護基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、Ｒ３〜Ｒ１０のうちの１つの基は式（III）のＳｎとの結合であり、その他の基は独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ及びニトロから選択される。）
の固体担体結合前駆体を１８Ｆ源、好適には１８Ｆ２、１８Ｆ−ＣＨ３ＣＯＯＨ又は１８Ｆ−ＯＦ２で処理して、式（IV）
１８Ｆ−トレーサー                              （IV）
（式中、トレーサーは式（III）の化合物について定義した通りであるが、Ｒ３〜Ｒ１０のうちの１つの基は式（III）のＳｎとの結合の代わりに１８Ｆとの結合である。）
の標識トレーサーを生成させ、次いで、適宜
（ｉ）過剰フッ素化試薬及びフッ素化試薬の生成又は上記反応で生成した１８Ｆイオンの除去、及び／又は
（ii）保護基の除去、及び／又は
（iii）有機溶媒の除去、及び／又は
（iv）得られた式（IV）の化合物の水溶液としての処方
を行う、方法。
【請求項７】
前記トレーサーが好適には次の式（Ａｃ１）の化合物である、請求項６記載の方法。
【化９】
2006510705.tif 000026
式中、Ｒ１及びＲ２は独立に水素、保護基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、Ｒ５は独立に水素、Ｃ１−６アルキル又は式（III）のＳｎとの結合であり、Ｒ８はヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル又は式（III）のＳｎとの結合であるが、Ｒ５及びＲ８の一方のみが式（III）のＳｎとの結合である。
【請求項８】
請求項１乃至７のいずれか１項記載の式（II）、（IIａ）、（IIｂ）又は（IV）のＰＥＴ用１８Ｆ−標識トレーサーの製造方法。
【請求項９】
請求項１乃至７のいずれか１項記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（III）の化合物。
【請求項１０】
ＰＥＴ用１８Ｆ−標識トレーサーの製造用放射性医薬品キットであって、
（ｉ）請求項１乃至５のいずれか１項記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を収容した容器、及び
（ii）１８Ｆ−源で上記容器を溶出する手段、
（iii）過剰１８Ｆ−を除去するためのイオン交換カートリッジ、及び適宜
（iv）請求項１乃至５のいずれか１項記載の式（II）、（IIａ）又は（IIｂ）の生成物の固相脱保護用カートリッジ
を備えるキット。
【請求項１１】
ＰＥＴ用１８Ｆ−標識トレーサーの製造用放射性医薬品キットのためのカートリッジであって、
（ｉ）請求項１乃至５のいずれか１項記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を収容した容器、及び
（ii）１８Ｆ−源で上記容器を溶出する手段、
を備えるカートリッジ。
【請求項１２】
ＰＥＴ用１８Ｆ−標識トレーサーの製造用放射性医薬品キットであって、
（ｉ）請求項６又は請求項７記載の式（III）の化合物を収容した容器、及び
（ii）１８Ｆ源で上記容器を溶出する手段、及び適宜
（iii）過剰フッ素化試薬及び１８Ｆ−イオンを除去するためのカートリッジ、及び適宜
（iv）請求項６又は請求項７記載の式（IV）の生成物の固相脱保護用カートリッジ、
を備えるキット。
【請求項１３】
請求項１２記載のＰＥＴ用１８Ｆ−標識トレーサーの製造用放射性医薬品キットのためのカートリッジであって、
（ｉ）請求項６又は請求項７記載の式（III）の化合物を収容した容器、及び
（ii）１８Ｆ源で上記容器を溶出する手段、
を備えるカートリッジ。
【請求項１４】
診断用ＰＥＴ画像を得る方法であって、請求項１０又は請求項１２記載の放射性医薬品キット又は請求項１１又は請求項１３記載の放射性医薬品キット用カートリッジを使用するステップを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は放射標識トレーサーの製造、特にポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）の放射性トレーサーとしての使用に適した１８Ｆ−標識ベンゾチアゾール化合物の製造のための新規固相法に関する。本発明は、かかる新規方法を用いた放射性医薬品キットも包含する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＥＴに好ましい放射性同位元素である１８Ｆは１１０分という比較的短い半減期を有する。そのため、ＰＥＴ用１８Ｆ−標識トレーサーはできるだけ迅速に、理想的には臨床使用の１時間以内に合成・精製しなければならない。フッ素−１８を導入するための標準的合成法は比較的遅く、しかも反応後に精製（例えば、ＨＰＬＣによる。）を要するが、このことは、良好な放射化学収率で臨床用１８Ｆ−標識トレーサーを得るのが難しいことを意味する。放射線被爆からオペレーターを保護するため自動化に対するニーズも存在する。多くの放射性フッ素化は手順が複雑であり、自動化を促進するには手順を単純化する必要がある。
【０００３】
本発明は、迅速に高い比活性の１８Ｆ−標識トレーサーの新規固相合成法を提供するが、本方法は時間のかかる精製工程を必要とせず、得られる１８Ｆ−標識トレーサーはＰＥＴでの使用に適している。固相法は自動化に適しており、製造が容易で処理能力が大きいという利点を有する。本発明はかかる方法を用いる放射性医薬品キットも包含し、放射性医薬品調剤師又は臨床医に１８Ｆ−標識トレーサーの簡便な製造手段を提供する。
【０００４】
アルツハイマー病のインビボイメージングに有用な各種置換ベンゾチアゾール化合物が国際公開第０２／１６３３３号に記載されている。本願出願人の国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ０２／０２５０５号には、固相求核フッ素化法に関して記載されている。
【特許文献１】国際公開第０２／１６３３３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／００２１５７号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、１８Ｆ−標識トレーサーの製造方法であって、式（Ｉ）
固体担体−リンカー−Ｘ−トレーサー          （Ｉ）
（式中、トレーサーは次の式（Ａ）のものである。
【０００６】
【化１】
2006510705.tif 000003
【０００７】
式中、Ｒ１及びＲ２は独立に水素、保護基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、Ｒ３〜Ｒ１０は独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ及びニトロから選択されるが、Ｒ１〜Ｒ１０のうちの１つの基は固体担体−リンカー−Ｘ−に結合している。）
の固体担体結合前駆体を１８Ｆ−で処理して式（II）
１８Ｆ−トレーサー                            （II）
（式中、トレーサーは式（Ｉ）の化合物について定義した通りであるが、Ｒ１〜Ｒ１０のうちの１つの基は式（Ｉ）の固体担体−リンカー−Ｘ−の代わりに１８Ｆに結合している。）
の標識トレーサーを生成させ、次いで、適宜、
（ｉ）過剰１８Ｆの、例えばイオン交換クロマトグラフィーによる除去、及び／又は
（ii）保護基の除去、及び／又は
（iii）有機溶媒の除去、及び／又は
（iv）得られた式（II）の化合物の水溶液としての処方
を行う方法を提供する。
【０００８】
式（II）の１８Ｆ−標識トレーサーは固相から溶液中に取り出され、未反応前駆体はすべて樹脂に結合したまま残り、簡単な濾過で分離できるので、ＨＰＬＣなどによる面倒な精製の必要性がなくなる。式（II）の１８Ｆ−標識トレーサーは、イオン交換クロマトグラフィーなどによる過剰Ｆ−の除去及び／又は有機溶媒の除去によって純度を高めることができる。得られた式（II）の１８Ｆ−標識トレーサーはさらに臨床用水性処方とすることができる。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物において、Ｘは結合トレーサーの特異的部位での求核置換反応を促進する基である。Ｘの具体例としては、以下の式（Ｉａ）の−ＳＯ２Ｏ−及び以下の式（Ｉｂ）のＩ＋が挙げられる。
【００１０】
別の態様では、本発明は、１８Ｆ−標識トレーサーの製造法であって、式（Ｉａ）
固体担体−リンカー−ＳＯ２−Ｏ−トレーサー    （Ｉａ）
（式中、トレーサーは次の式（Ａａ）のものである。
【００１１】
【化２】
2006510705.tif 000004
【００１２】
式中、Ｒ１及びＲ２は独立に水素、保護基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、Ｒ３〜Ｒ１０は独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ及びニトロから選択されるが、（ａ）Ｒ１のＣ１−６アルキル基又は（ｂ）Ｒ３〜Ｒ１０のＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシ基のいずれかが式（Ｉａ）の固体担体−リンカー−ＳＯ２−Ｏ−に結合している。）
の固体担体結合前駆体を１８Ｆ−で処理して式（IIａ）
１８Ｆ−トレーサー                                （IIａ）
（式中、トレーサーは式（Ｉａ）の化合物について定義した通りであるが、（ａ）Ｒ１のＣ１−６アルキル基又は（ｂ）Ｒ３〜Ｒ１０のＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシのいずれかが式（Ｉａ）の固体担体−リンカー−ＳＯ２−Ｏ−の代わりに１８Ｆに結合している。）
の標識トレーサーを生成させ、次いで、適宜
（ｉ）過剰１８Ｆの、例えばイオン交換クロマトグラフィーによる除去、及び／又は
（ii）保護基の除去、及び／又は
（iii）有機溶媒の除去、及び／又は
（iv）得られた式（IIａ）の化合物の水溶液としての処方
を行う方法を提供する。
【００１３】
式（Ｉａ）の化合物において、トレーサーは好適には式（Ａａ１）のものである。
【００１４】
【化３】
2006510705.tif 000005
【００１５】
式中、Ｒ１及びＲ２は独立に水素、保護基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、Ｒ５は水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ８はヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル又はＣ１−６アルキルであるが、Ｒ１、Ｒ５及びＲ８のうちの１つの基が式（Ｉａ）の固体担体−リンカー−ＳＯ２−Ｏ−に結合したＣ１−６アルキルであるか、或いはＲ８が式（Ｉａ）の固体担体−リンカー−ＳＯ２−Ｏ−に結合したＣ１−６アルコキシである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
スキーム１に示す通り、式（Ｉａ）の化合物は、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂、ＮｏｖａＳｙｎ（登録商標）ＴＧブロモ樹脂、（ブロモメチル）フェノキシメチルポリスチレン、又はＷａｎｇ樹脂のような市販のスルホン酸官能化樹脂から簡便に製造することができ、これらを塩素化剤と反応させて対応塩化スルホニル樹脂を生じさせればよい。これは樹脂を、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム又はアセトニトリルのような適当な不活性溶媒中、五塩化リン、三塩化リン、塩化オキサリル又は塩化チオニルで処理し、昇温下で所定時間加熱することによって実施し得る。過剰の試薬は追加量の不活性溶媒で洗浄することによって樹脂から除去し得る。塩化ホスホリル樹脂を次いでトレーサーのアルコール類似体と反応させて、式（Ｉ）の樹脂結合前駆体を生じさせる。これは、例えば、水素化ナトリウム又はトリアルキルアミン（トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなど）のような可溶性非求核塩基を含有するクロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中のアルコール溶液で樹脂を処理することによって実施し得る。反応は１０〜８０℃の温度、最適には室温で約１〜２４時間実施し得る。過剰のアルコール及び塩基は、次いで追加量のクロロホルム、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒で洗浄することによって固体担体から除去し得る。別法として、リンカーをトレーサーに結合してから固体担体に結合させ、上記と同様の化学的方法で式（Ｉａ）の化合物を形成してもよい。
【００１７】
【化４】
2006510705.tif 000006
【００１８】
式（Ｉ）及び式（Ｉａ）及び本発明の以下の態様の化合物において、「固体担体」は、当該プロセスで使用する溶媒には不溶であるが、リンカー及び／又はトレーサーを共有結合させることができる適当な固相担体であればよい。適当な固体担体の具体例としては、ポリスチレン（ポリエチレングリコールなどとのブロックグラフトでもよい）、ポリアクリルアミド又はポリプロピレンのようなポリマー、或いはかかるポリマーで被覆したガラス又はケイ素が挙げられる。固体担体はビーズやピンのような小さな離散粒子の形態でもよいし、或いはカートリッジの内面又はマイクロ加工容器のコーティングでもよい。
【００１９】
式（Ｉ）及び式（Ｉａ）及び本発明の以下の態様の化合物において、「リンカー」は、固体担体構造から反応性部位を十分に離隔して反応性を最大限に発揮させるのに適した有機基であればよい。好適には、リンカーは、０〜４個のアリール基（好適にはフェニル）及び／又はＣ１−１６アルキル（好適にはＣ１−６アルキル）又はＣ１−１６ハロアルキル（好適にはＣ１−６ハロアルキル）、典型的にはＣ１−１６フルオロアルキル（好適にはＣ１−６フルオロアルキル）、又はＣ１−１６アルコキシ又はＣ１−１６ハロアルコキシ（好適にはＣ１−６アルコキシ又はＣ１−６ハロアルコキシ）、典型的にはＣ１−１６フルオロアルコキシ（好適にはＣ１−６フルオロアルコキシ）からなり、適宜、アミド又はスルホンアミド基のような１〜４個の官能基を含む。かかるリンカーの具体例は固相化学の当業者には周知であり、以下のものが挙げられる。
【００２０】
【化５】
2006510705.tif 000007
【００２１】
各例において、ｋは０〜３の整数であり、ｎは１〜１６の整数であり、ＲＬは水素又はＣ１−６アルキルである。
【００２２】
当業者には自明であろうが、放射性標識プロセスに際して、不要な反応を避けるためトレーサーの官能基を保護することが必要とされることがある。かかる保護は保護基化学の常法で達成し得る。放射性標識の完了後、保護基は簡単なしかも当技術分野での常法で除去し得る。適当な保護及び脱保護の方法論は、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．に記載されている。好ましいアミン保護基としては、アルコキシカルボニル（ｔ−ブトキシカルボニルなど）、トリフルオロアセトアミド、フルオレニルメトキシカルボニル及びホルムアミドが挙げられる。好ましいヒドロキシ保護基としては、アルキルもしくはベンジルエーテル、アルキルオキシメチルエーテル、アルコキシカルボニル（ｔ−ブトキシカルボニルなど）及びシリル基が挙げられる。かかる保護基は、例えば、酸又は塩基の存在下での加水分解によって簡便に除去し得る。かかる脱保護は固体に担持した酸又は塩基触媒を用いて実施でき、脱保護後の中和は不要である。
【００２３】
１８Ｆ−による式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の処理は、Ｎａ１８Ｆ、Ｋ１８Ｆ、Ｃｓ１８Ｆ、フッ化１８Ｆテトラアルキルアンモニウム又はフッ化１８Ｆテトラアルキルホスホニウムのような適当な１８Ｆ−源での処理によって実施し得る。フッ化物の反応性を高めるため、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサンのような相間移動触媒を添加して、反応を非プロトン性溶媒中で実施してもよい。こうした条件下で反応性フッ素イオンが得られる。１８Ｆ−での処理は、好適には、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、スルホラン、Ｎ−メチルピロリジノンのような適当な有機溶媒の存在下で適度な温度（例えば１５℃〜１８０℃）、好ましくは昇温下で実施する。反応が完了したら、溶媒中に溶解した式（II）の１８Ｆ−標識トレーサーを濾過によって簡便に固相から分離する。本発明の以下の態様でも同様のフッ素化法を使用し得る。
【００２４】
過剰１８Ｆ−はイオン交換クロマトグラフィー又は固相吸着剤などの適当な手段によって１８Ｆ−トレーサーの溶液から除去し得る。適当なイオン交換樹脂としては、ＢＩＯ−ＲＡＤ  ＡＧ１−Ｘ８又はＷａｔｅｒｓ  ＱＭＡが挙げられ、適当な固相吸着剤としてはアルミナが挙げられる。過剰１８Ｆ−は非プロトン性溶媒中でこうした固相を用いて室温で除去し得る。
【００２５】
有機溶媒は、昇温真空下での蒸発或いは窒素又はアルゴンのような不活性ガス流を溶液に流すなどの常法によって除去し得る。
【００２６】
１８Ｆ−標識トレーサーの使用前に、無菌等張食塩水に１８Ｆ−標識トレーサーを溶解した水溶液などに処方するのが適切なこともあり、無菌等張食塩水はエタノールのような１０％以下の適当な有機溶媒又はリン酸緩衝液のような適当な緩衝液を含んでいてもよい。その他、放射線分解を低減するためアスコルビン酸のような添加剤を加えてもよい。
【００２７】
別の態様では、本発明は、１８Ｆ−標識トレーサーの製造法であって、式（Ｉｂ）
【００２８】
【化６】
2006510705.tif 000008
【００２９】
（式中、Ｙ−はアニオンであり、トレーサーは次の式（Ａｂ）のものである。
【００３０】
【化７】
2006510705.tif 000009
【００３１】
式中、Ｒ１及びＲ２は独立に水素、保護基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、Ｒ３〜Ｒ１０のうちの１つの基は式（Ｉｂ）の固体担体−リンカー−Ｉ＋−基との結合であって、その他の基は独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ及びニトロから選択される。）
の固体担体結合前駆体を１８Ｆ−で処理して式（IIｂ）
１８Ｆ−トレーサー                                （IIｂ）
（式中、トレーサーは式（Ｉｂ）の化合物について定義した通りであるが、Ｒ３〜Ｒ１０のうちの１つの基は式（Ｉｂ）の固体担体−リンカー−Ｉ＋−基との結合の代わりに１８Ｆとの結合である。）
の標識トレーサーを生成させ、次いで、適宜
（ｉ）過剰１８Ｆの、例えばイオン交換クロマトグラフィーによる除去、及び／又は
（ii）保護基の除去、及び／又は
（iii）有機溶媒の除去、及び／又は
（iv）得られた式（IIｂ）の化合物の水溶液としての処方
を行う方法を提供する。
【００３２】
式（Ｉｂ）の化合物において、トレーサーは好適には次の式（ＡｂＩ）の化合物である。
【００３３】
【化８】
2006510705.tif 000010
【００３４】
式中、Ｒ１及びＲ２は独立に水素、保護基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、Ｒ５は独立に水素、Ｃ１−６アルキル又は式（Ｉｂ）の固体担体−リンカー−Ｉ＋−基との結合であり、Ｒ８はヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル又は式（Ｉｂ）の固体担体−リンカー−Ｉ＋−基との結合であるが、Ｒ５及びＲ８の一方のみが式（Ｉｂ）の固体担体−リンカー−Ｉ＋−基との結合である。
【００３５】
式（Ｉｂ）の化合物は、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂又はＷａｎｇ樹脂のような市販の官能化樹脂から簡便に製造し得る。好適には、リンカー基（ヨードフェノールなど）を含むヒドロキシヨードアリールを炭酸セシウムのような無機塩基で処理し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒で予め膨潤させておいた樹脂に添加し、昇温下（例えば３０〜８０℃）で反応させる。過剰の試薬は追加の不活性溶媒で樹脂を洗浄することによって除去し得る。得られるヨードフェノール官能化樹脂を、過酸化水素のような酸化剤の存在下で、酢酸アニオン源（酢酸、無水酢酸又は塩化アセチルなど）で処理して対応ジアセトキシヨードフェニル官能化樹脂を得る。ジアセトキシヨードフェニル官能化樹脂を、塩酸、トリフルオロメタンスルホン酸又は酢酸のような酸の存在下、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で低温（好適には−４０℃〜１０℃）で撹拌してから、トレーサー、好適には適度な温度で樹脂にカップリングし得るホウ酸もしくはトリ有機スズ（トリアルキルスズ）誘導体として官能化したものを添加する。前段と同様、式（Ｉｂ）の所望の化合物は濾過及び不活性溶媒での洗浄によって分離し得る。
【００３６】
式（Ｉｂ）の化合物において、リンカーは上記で定義した通りであるが、好適にはＩ＋にの隣接してアリール基（好適にはフェニル）を含む。好ましい具体例は以下の通りである。
【００３７】
【化９】
2006510705.tif 000011
【００３８】
式中、各フェニル環は適宜、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜４個の基で置換されていてもよいが、好適には非置換である。
【００３９】
式（Ｉｂ）の化合物において、Ｙ−はアニオン、好ましくはトリフルオロメチルスルホン酸（トリフレート）アニオン又はテトラフェニルホウ酸アニオンである。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は新規であり、本発明の別の態様をなす。例えば、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は本発明の別の態様をなす。
【００４１】
他の態様では、本発明は１８Ｆ−標識ベンゾチアゾールの求電子固相合成法を提供する。
【００４２】
別の態様では、本発明は、１８Ｆ−標識トレーサーの製造方法であって、式（III）
【００４３】
【化１０】
2006510705.tif 000012
【００４４】
（式中、Ｒ１１及びＲ１２は独立にＣ１−６アルキルから選択され、トレーサーは次の式（Ａｃ）の化合物である。
【００４５】
【化１１】
2006510705.tif 000013
【００４６】
式中、Ｒ１及びＲ２は独立に水素、保護基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、Ｒ３〜Ｒ１０のうちの１つの基は式（III）のＳｎとの結合であり、その他の基は独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ及びニトロから選択される。）
の固体担体結合前駆体を１８Ｆ源、好適には１８Ｆ２、１８Ｆ−ＣＨ３ＣＯＯＨ又は１８Ｆ−ＯＦ２で処理して、式（IV）
１８Ｆ−トレーサー                              （IV）
（式中、トレーサーは式（III）の化合物について定義した通りであるが、Ｒ３〜Ｒ１０のうちの１つの基は式（III）のＳｎとの結合の代わりに１８Ｆとの結合である。）
の標識トレーサーを生成させ、次いで、適宜
（ｉ）過剰フッ素化試薬及びフッ素化試薬の生成又は上記反応で生成した１８Ｆイオンの除去、及び／又は
（ii）保護基の除去、及び／又は
（iii）有機溶媒の除去、及び／又は
（iv）得られた式（IV）の化合物の水溶液としての処方
を行う製造法を提供する。
【００４７】
式（III）の好ましい化合物においては、Ｒ１１及びＲ１２は共にメチルである。
【００４８】
式（III）の化合物において、トレーサーは好適には次の式（Ａｃ１）の化合物である。
【００４９】
【化１２】
2006510705.tif 000014
【００５０】
式中、Ｒ１及びＲ２は独立に水素、保護基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、Ｒ５は独立に水素、Ｃ１−６アルキル又は式（III）のＳｎとの結合であり、Ｒ８はヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル又は式（III）のＳｎとの結合であるが、Ｒ５及びＲ８の一方のみが式（III）のＳｎとの結合である。
【００５１】
１８Ｆによる式（III）の化合物の処理は、適当な有機溶媒、好適にはトリクロロフルオロメタンのようなクロロフルオロカーボン又はフルオロカーボンの存在下、１８Ｆ２、１８Ｆ−ＣＨ３ＣＯＯＨ又は１８Ｆ−ＯＦ２のような適当な１８Ｆ源で、適度な温度（例えば−１０℃〜６０℃）、好ましくは室温で処理することによって実施し得る。反応完了後、溶媒中に溶解した式（IV）の１８Ｆ−標識トレーサーを濾過によって簡便に固相から分離する。１８Ｆ２は、例えばＮｅ＋０．２％Ｆ２（１００μｍｏｌ）を標的ガスとしてＲｏｓｓｅｎｄｏｒｆサイクロトロンＵ−１２０の１３．５Ｍｅｖ重陽子を用いた２０Ｎｅ（ｄ、α）１８Ｆ反応で製造し得る。別法として、１８Ｆ２はサイクロトロンからの１１Ｍｅｖ陽子を用いた１８Ｏ２（ｐ，ｎ）１８Ｆ反応でも製造し得る（Ａ．Ｊ．Ｂｉｓｈｏｐ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，３２：１０１０（１９９１））。
【００５２】
式（III）の化合物の反応後、過剰フッ素化剤或いはフッ素化剤の生成もしくは反応で生じた１８Ｆ−イオンを、式（IV）の１８Ｆ−トレーサー溶液から、適当な手段、例えば適当な溶媒（好適にはクロロフルオロメタンや塩化メチレンのようなジクロロフルオロカーボン又はクロロカーボン）中で亜硫酸ナトリウムとシリカゲルのカラムに流すことによって除去し得る。
【００５３】
式（III）の化合物は、スキーム２又はスキーム３に概略を示すように市販の出発原料から製造し得る。
【００５４】
【化１３】
2006510705.tif 000015
【００５５】
【化１４】
2006510705.tif 000016
【００５６】
上述の通り、１８Ｆ−標識トレーサーの固相合成法の利点としては、プロセスが比較的迅速であること、精製法が簡単であること、自動化が容易であることが挙げられ、これらはすべては本プロセスがＰＥＴ用１８Ｆ−標識トレーサーの製造に適していることを意味する。従って、本発明は式（II）、（IIａ）、（IIｂ）又は（IV）のＰＥＴ用１８Ｆ−標識トレーサーの製造法を提供する。
【００５７】
簡便には、式（Ｉ）又は（III）の固体担体前駆体は、放射線医薬品調剤室向けのキットの一部として提供できる。キットは適当な自動化合成機に装着できるカートリッジを含んでいてもよい。カートリッジは、固体担体結合前駆体とは別に、不要フッ素イオンを除去するためのカラム、反応混合物を蒸発させて生成物を必要に応じて処方することができるように連結された適当な容器を含んでいてもよい。試薬、溶媒その他合成に必要な消耗品を、放射能濃度、体積、送達時間などに関する顧客条件に合致するように合成機を操作できるようにするソフトウエアを記録したコンパクトディスクと共に含んでいてもよい。
【００５８】
簡便には、キットの部品はすべて作業間の汚染のおそれを最小限とし、無菌及び品質を保証するため使い捨てとする。
【００５９】
本発明は、さらに、ＰＥＴ用１８Ｆ−標識トレーサーの製造用放射性医薬品キットであって、
（ｉ）上記で定義した式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を収容した容器、及び
（ii）１８Ｆ−源で上記容器を溶出する手段、
（iii）過剰１８Ｆ−を除去するためのイオン交換カートリッジ、及び適宜
（iv）上記定義の式（II）、（IIａ）又は（IIｂ）の生成物の固相脱保護用カートリッジ
を備えるキットを提供する。
【００６０】
本発明は、さらに、ＰＥＴ用１８Ｆ−標識トレーサーの製造用放射性医薬品キットのためのカートリッジであって、
（ｉ）式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を収容した容器、及び
（ii）１８Ｆ−源で上記容器を溶出する手段、
を備えるカートリッジを提供する。
【００６１】
本発明は、さらに、ＰＥＴ用１８Ｆ−標識トレーサーの製造用放射性医薬品キットであって、
（ｉ）上記で定義した式（III）の化合物を収容した容器、及び
（ii）１８Ｆ源で上記容器を溶出する手段、及び適宜
（iii）過剰フッ素化試薬及び１８Ｆ−イオンを除去するためのカートリッジ、及び適宜
（iv）上記定義の式（IV）の生成物の固相脱保護用カートリッジ、
を備えるキットを提供する。
【００６２】
本発明は、さらに、ＰＥＴ用１８Ｆ−標識トレーサーの製造用放射性医薬品キットのためのカートリッジであって、
（ｉ）上記で定義した式（III）の化合物を収容した容器、及び
（ii）１８Ｆ源で上記容器を溶出する手段、
を備えるカートリッジを提供する。
【００６３】
本発明の別の態様では、診断用ＰＥＴ画像を得る方法であって、上記で定義した放射性医薬品キット又は放射性医薬品キット用カートリッジを使用するステップを含んでなる方法を提供する。
【実施例】
【００６４】
以下の実施例で本発明を例示する。
【００６５】
実施例１
【００６６】
【化１５】
2006510705.tif 000017
【００６７】
６−メトキシメトキシ−２−（フェニル−４’−アミノプロパノール）−ベンゾチアゾール（１）を４−（クロロスルホニル）安息香酸（１当量）の存在下でピリジン／ＤＣＭ（１：１）に溶解する。反応は室温で攪拌しながら１２時間行う。水性処理後、化合物（２）をシリカゲルで精製する。
【００６８】
オーブン乾燥したＲａｄｌｅｙｓ反応管に、１ｇのポリスチレン樹脂（１ｇ、１．３０ｍｍｏｌ／ｇ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ０１−６４−０１４３、１００〜２００メッシュ）及び１６ｍＬの乾燥ＤＣＭ（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を入れる。次いで、化合物（２）（１．１当量）、Ｈｕｎｉｇｓ塩基（２．０当量）及びＤＰＰＣｌ（１．１当量）を加える。５時間後に樹脂を濾別し、ＤＣＭとメタノールで十分に洗浄する。固体を減圧下で乾燥する。
【００６９】
実施例２  放射性フッ素化による［１８Ｆ］−ベンゾチアゾールトレーサーの製造
カートリッジに収容した樹脂（実施例１化合物３に記載の通り製造）に、クリプトフィックス、炭酸カリウム及び［１８Ｆ］−フッ素の乾燥アセトニトリル溶液を加える。懸濁液を８５℃に１０分間加熱し、溶液を濾過する。次いで、溶液を水で希釈し、Ｃ１８固相抽出カートリッジに流し、水洗してアセトニトリル、クリプトフィックス、炭酸カリウム及び未反応の［１８Ｆ］−フッ素を除去する。有機溶媒でカートリッジから放射性フッ素化生成物を溶出し、保護基を酸性溶液中で加熱して除去してから、中和し、分析する。
【国際調査報告】
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2006510705.tif 000029
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