(57)【要約】式(１)で示される化合物；ただし、式中、Ｂはオルト位に置換基を有する単環式アリールもしくはヘテロアリール基、または二環式アリールもしくはヘテロアリール基である；１種以上のメタロプロティナーゼ、とりわけＴＡＣＥの阻害に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(１)：
【化１】
2006501192.tif 000036
ただし、式中、
Ｚは−ＣＯＮＲ１５ＯＨおよび−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯから選択される；
Ｒ１５は水素またはＣ１−３アルキルである；
Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基である；ただし、該基にはハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル(１個以上のＲ１７が任意に置換)、アリール(１個以上のＲ１７が任意に置換)、ヘテロアリール(１個以上のＲ１７が任意に置換)、ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、−ＳＲ２、−ＳＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ１６ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ２から独立して選択される１個以上の置換基が任意に置換している；
Ｒ１６は水素またはＣ１−３アルキルである；
Ｒ１７はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキルおよびヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基である；ただし、該基には１個以上のハロが任意に置換している；
Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキルおよびヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基である；ただし、該基には１個以上のハロが任意に置換している；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである；
またはＲ５およびＲ６はそれらが結合する窒素と一緒になってヘテロ環状４員ないし７員環を形成する；
Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ５−７シクロアルケニルから選択される基である；ただし、該基にはハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基が任意に置換している；
Ｒ３およびＲ４は共に水素である；
ｎは０または１である；
ｍは０または１である；
Ｄは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフルオロである；
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である；
Ｂは単環式アリールまたはヘテロアリールであり、その場合それぞれにはオルト位に、また任意にさらなる位置に、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル(Ｒ１３が任意に置換)、Ｃ２−４アルケニル(Ｒ１３が任意に置換)、Ｃ２−４アルキニル(Ｒ１３が任意に置換)、Ｃ３−６シクロアルキル(Ｒ１３が任意に置換)、Ｃ３−６シクロアルケニル(Ｒ１３が任意に置換)、フェニル(ハロまたはＣ１−４アルキルが任意に置換)、ヘテロアリール(ハロまたはＣ１−４アルキルが任意に置換)、ヘテロシクリル(ハロまたはＣ１−４アルキルが任意に置換)、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキルチオ、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＲ１３、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＨＣＯＮＨＲ１３、−ＮＨＣＯＮＨＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３、シアノ、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３および−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１３から独立して選択される１個以上の基が置換している；
またはＢは二環式アリールまたはヘテロアリールであり、その場合それぞれには、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル(Ｒ１３が任意に置換)、Ｃ２−４アルケニル(Ｒ１３が任意に置換)、Ｃ２−４アルキニル(Ｒ１３が任意に置換)、Ｃ３−６シクロアルキル(Ｒ１３が任意に置換)、Ｃ３−６シクロアルケニル(Ｒ１３が任意に置換)、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキルチオ、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＲ１３、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＨＣＯＮＨＲ１３、−ＮＨＣＯＮＨＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３、シアノ、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４および−ＮＨＣＯＲ１３から独立して選択される１個以上の置換基が任意に置換している；
Ｒ１３およびＲ１４は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである；
またはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合する窒素と一緒になってヘテロ環状４員ないし７員環を形成する；
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｂがフェニルまたはピリジルであり、その場合それぞれにはオルト位に、また任意にさらなる位置に、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、アリール、へテロアリール、へテロシクリル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)カルバモイルおよびＮ,Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)２カルバモイルから独立して選択される１個以上の基が置換しているか；またはＢがナフチル、キノリニル、チエノ[２,３−ｄ]ピリミジニルまたはチエノ[３,２−ｄ]ピリミジニルであり、それぞれが任意にハロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびニトロから独立して選択される１個以上の基が置換している請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、へテロアリール、およびアリールもしくはヘテロアリールが置換したＣ１−６アルキルであり、その場合のＲ１がハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基が任意に置換している請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＯである請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
薬物として使用する請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
１種以上のメタロプロティナーゼ酵素が介在する病的症状の処置に使用する薬物の製造における請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
ＴＮＦαが介在する病的症状の処置に使用する薬物の製造における請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物および医薬的に許容し得る賦形剤または担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項９】
ヒトなどの温血動物における自己免疫疾患、アレルギー／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心血管系疾患、再灌流傷害および悪性腫瘍の処置方法であって、かかる処置を必要とする当該動物に請求項１記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１記載の式(１)で示される化合物の製造法であって、Ｚが−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯである場合に、
ａ)式(２)で示されるヒドロキシルアミンを式(１)で示される化合物に変換する工程：
【化２】
2006501192.tif 000037
または、Ｚが−ＣＯＮＲ１５ＯＨである場合に、
ｂ)式(１４)で示される酸を式(１)で示される化合物に変換する工程：
【化３】
2006501192.tif 000038
からなり、さらに要すれば：
ｉ)式(１)で示される化合物を他の式(１)で示される化合物に変換する工程；
ii)保護基を除去する工程；
iii)医薬的に許容し得る塩またはインビボで水解可能なエステルを形成する工程；
を含んでなることを特徴とする製造法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はメタロプロティナーゼの阻害に有用な化合物、とりわけそれらを含有してなる医薬組成物、ならびにその使用に関する。
【０００２】
本発明化合物は１種以上のメタロプロティナーゼ酵素のインヒビターであり、特に、ＴＡＣＥ(ＴＮＦα変換酵素)のインヒビターとして有効である。メタロプロティナーゼはプロティナーゼ(酵素)のスーパーファミリーであり、その数は近年劇的に増大している。構造的および機能的考察に基づき、これらの酵素は文献(N.M. Hooper (1994) FEBS Letters 354: 1-6)記載のようにファミリーとサブファミリーに分類されている。メタロプロティナーゼの例は、コラゲナーゼ(ＭＭＰ１、ＭＭＰ８、ＭＭＰ１３)、ゼラチナーゼ(ＭＭＰ２、ＭＭＰ９)、ストロメリシン(ＭＭＰ３、ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１１)、マトリリシン(ＭＭＰ７)、メタロエラスターゼ(ＭＭＰ１２)、エナメリシン(ＭＭＰ１９)、ＭＴ−ＭＭＰ(ＭＭＰ１４、ＭＭＰ１５、ＭＭＰ１６、ＭＭＰ１７)などのマトリックス・メタロプロティナーゼ(ＭＭＰ)；ＴＮＦ変換酵素(ＡＤＡＭ１０およびＴＡＣＥ)などのセクレターゼおよびシェダーゼを含むレプロリシンまたはアダマリシンまたはＭＤＣファミリー；プロコラーゲンプロセシングプロティナーゼ(ＰＣＰ)などの酵素を含むアスタシンファミリー；およびアグリカナーゼ、エンドセリン変換酵素ファミリーおよびアンギオテンシン変換酵素ファミリーなどその他のメタロプロティナーゼ類である。
【０００３】
メタロプロティナーゼは胚発生、骨形成および月経時の子宮再造形作用などの組織再造形作用に関与する生理学的疾患過程の多血症に重要であると信じられる。これはコラーゲン、プロテオグリカンおよびフィブロネクチンなどの広範囲のマトリックス基質を切断するメタロプロティナーゼの能力に基づくものである。メタロプロティナーゼはまた腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)などの生物学的に重要な細胞メディエーターのプロセシングまたは分泌に、また低親和性ＩgＥレセプターＣＤ２３などの生物学的に重要な膜タンパク質の翻訳後タンパク分解プロセシングまたは に重要であると信じられる(より完全なリストについての参照例：N.M. Hooper et al., (1997) Biochem J. 321: 265-279)。
【０００４】
メタロプロティナーゼは多くの病状と関連がある。１種以上のメタロプロティナーゼ活性を阻害するとは、これらの病状のためによい；例えば、種々の炎症性およびアレルギー性疾患、例えば、関節の炎症(特に、リウマチ様関節炎、骨関節症および通風)、胃腸管の炎症(特に、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎および胃炎)、皮膚炎症(特に、乾癬、湿疹および皮膚炎)；腫瘍転移または侵入；骨関節症などの細胞外マトリックスの非制御崩壊と関連する疾患；骨吸収疾患(骨粗しょう症およびページェット病など)；異常脈管形成と関連する疾患；糖尿病、歯周病(歯肉炎など)、角膜潰瘍化、皮膚潰瘍化、術後症状(結腸吻合術など)および皮膚損傷治癒などと関連するコラーゲン再造形作用増強；中枢および末梢神経系の脱髄性疾患(多発性硬化症など)；アルツハイマー病；および再狭窄およびアテローム性動脈硬化症などの心血管系疾患に見られる細胞外マトリックスの再造形作用などである。
【０００５】
数多くのメタロプロティナーゼ・インヒビターが知られている；異なる分類の化合物は種々のメタロプロティナーゼの阻害に異なる度合いの効力と選択性をもち得る。我々はある一群の化合物がメタロプロティナーゼのインヒビターとなり、それらがＴＡＣＥの阻害に特に興味深いものであることを発見した。本発明化合物は有益な効力および／または薬物動態性を有する。
【０００６】
単離・クローン化されたＴＡＣＥ(ＡＤＡＭ１７としても知られる)[R.A. Black et al. (1997) Nature 385: 729-733; M.L. Moss et al. (1997) Nature 385: 733-736]はアダマリシン族のメタロプロティナーゼのメンバーである。ＴＡＣＥは２６ｋＤａの膜結合タンパク質であるプロ−ＴＮＦαを開裂させて、１７ｋＤａの生物活性のある可溶性ＴＮＦαを遊離することが示されている[Schlondorff et al. (2000) Biochem. J. 347: 131-138]。ＴＡＣＥｍＲＮＡは殆どの組織に見出されているが、ＴＮＦαは主として活性化された単球、マクロファージおよびＴリンパ球により産生される。ＴＮＦαは広範囲の前炎症性生物プロセス、例えば、接着分子とケモカインを誘導して細胞移送を促進すること、マトリックス破壊酵素の誘導、線維芽細胞を活性化してプロスタグランジンを産生させること、および免疫系の活性化などに関わっている[Aggarwal et al. (1996) Eur. Cytokine Netw. 7:93-124]。抗−ＴＮＦ生物薬の臨床用途は、ＴＮＦαがある領域の炎症性疾患、例えば、リウマチ様関節炎、クローン病および乾癬などにおいて重要な役割をもつことを示している[Onrust et al. (1998) Biodrus 10: 397-422, Jarvis et al. (1999) Drugs 57: 945-964]。ＴＡＣＥ活性は他の膜結合タンパク質、例えば、ＴＧＦα、ｐ７５＆ｐ５５ＴＮＦレセプター、Ｌ−セレクチンおよびアミロイド前駆体タンパク質などの放出にも関係している[Black (2002) Int. J. Biochem. Cell Biol. 34: 1-5]。ＴＡＣＥ阻害の生物学は最近再評価を受け、ＴＡＣＥがＴＮＦαの産生に中心的な役割を有し、選択的ＴＡＣＥインヒビターがコラーゲン誘発ＲＡ関節炎モデルにおいて、ＴＮＦαを直接中和する戦略と同等の、また多分それより大きな有効性を示すことを示している[Newton et al (2001) Ann. Rheum. Dis. 60:iii25-iii32]。
【０００７】
従って、ＴＡＣＥインヒビターはＴＮＦαが関与する疾患、例えば、これらに限定されるものではないが、リウマチ様関節炎および乾癬などの炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主疾患、心血管系疾患、再灌流傷害および悪性腫瘍などすべての疾患に有効性を示すと期待される。
【０００８】
マトリックス・メタロプロティナーゼを阻害する化合物は技術上既知である。ＷＯ００／１２４７７はマトリックス・メタロプロティナーゼのインヒビターであるヒドロキサム酸およびカルボン酸誘導体を開示している；ＷＯ００／１２４７８はマトリックス・メタロプロティナーゼの阻害に有用であり、ＭＭＰ１３とＭＭＰ９の阻害に関して特に興味のあるアリールピペラジンを開示している；またＷＯ０１／８７８７０はＡＤＡＭまたはＡＤＡＭ−ＴＳ酵素などのマトリックス・メタロプロティナーゼのインヒビターであるヒドロキサム酸誘導体を開示している。
【０００９】
驚くべきことに、我々は、選択した化合物がＴＡＣＥ(ＡＤＡＭ１７)の強力なインヒビターであり、マトリックス・メタロプロティナーゼの中のＴＡＣＥに対する予期せざる選択性が特に顕著であることを発見した。
加えて、さらに有効な化合物を開示する。
【００１０】
本発明の一側面によると、式(１)：
【化１】
2006501192.tif 000002
【００１１】
[ただし、式中、Ｚは−ＣＯＮＲ１５ＯＨおよび−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯから選択される；
Ｒ１５は水素またはＣ１−３アルキルである；
ただし、Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される基である；ただし、該基にはハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル(１個以上のＲ１７が任意に置換)、アリール(１個以上のＲ１７が任意に置換)、ヘテロアリール(１個以上のＲ１７が任意に置換)、ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、−ＳＲ２、−ＳＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ１６ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ２から独立して選択される１個以上の置換基が任意に置換している；
Ｒ１６は水素またはＣ１−３アルキルである；
Ｒ１７はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキルおよびヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基である；ただし、該基には１個以上のハロが任意に置換している；
Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキルおよびヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基である；ただし、該基には１個以上のハロが任意に置換している；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである；
またはＲ５およびＲ６はそれらが結合する窒素と一緒になってヘテロ環状４員ないし７員環を形成する；
【００１２】
ただし、Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニルおよびヘテロシクリルから選択される基である；ただし、該基にはハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基が任意に置換している；
Ｒ３およびＲ４は共に水素である；
またはＲ１とＲ８が一緒になって炭素環状もしくはヘテロ環状３員ないし６員環を形成する；
ただし、Ｒ３およびＲ４は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである；
ただし、ｎは０または１である；
ただし、ｍは０または１である；
ただし、Ｄは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフルオロである；
ただし、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である；
ただし、Ｂは単環式アリールまたはヘテロアリールであり、その場合それぞれにはオルト位に、また任意にさらなる位置に、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル(Ｒ１３が任意に置換)、Ｃ２−４アルケニル(Ｒ１３が任意に置換)、Ｃ２−４アルキニル(Ｒ１３が任意に置換)、Ｃ３−６シクロアルキル(Ｒ１３が任意に置換)、Ｃ３−６シクロアルケニル(Ｒ１３が任意に置換)、フェニル(ハロまたはＣ１−４アルキルが任意に置換)、ヘテロアリール(ハロまたはＣ１−４アルキルが任意に置換)、ヘテロシクリル(ハロまたはＣ１−４アルキルが任意に置換)、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキルチオ、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＲ１３、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＨＣＯＮＨＲ１３、−ＮＨＣＯＮＨＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３、シアノ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、および−ＮＨＣＯＲ１３から独立して選択される１個以上の基が置換している；
またはＢは二環式アリールまたはヘテロアリールであり、その場合それぞれには、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル(Ｒ１３が任意に置換)、Ｃ２−４アルケニル(Ｒ１３が任意に置換)、Ｃ２−４アルキニル(Ｒ１３が任意に置換)、Ｃ３−６シクロアルキル(Ｒ１３が任意に置換)、Ｃ３−６シクロアルケニル(Ｒ１３が任意に置換)、フェニル(ハロまたはＣ１−４アルキルが任意に置換)、ヘテロアリール(ハロまたはＣ１−４アルキルが任意に置換)、ヘテロシクリル(ハロまたはＣ１−４アルキルが任意に置換)、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキルチオ、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＲ１３、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＨＣＯＮＨＲ１３、−ＮＨＣＯＮＨＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３、シアノ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４および−ＮＨＣＯＲ１３から独立して選択される１個以上の置換基が任意に置換している；
Ｒ１３およびＲ１４は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである；
またはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合する窒素と一緒になってヘテロ環状４員ないし７員環を形成する]
で示される化合物が提供される。
【００１３】
本発明の好適な態様において、
Ｚは−ＣＯＮＲ１５ＯＨおよび−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯから選択される；
Ｒ１５は水素またはＣ１−３アルキルである；
Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基である；ただし、該基にはハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル(１個以上のＲ１７が任意に置換)、アリール(１個以上のＲ１７が任意に置換)、ヘテロアリール(１個以上のＲ１７が任意に置換)、ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、−ＳＲ２、−ＳＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ１６ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ２から独立して選択される１個以上の置換基が任意に置換している；
Ｒ１６は水素またはＣ１−３アルキルである;
Ｒ１７はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキルおよびヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基である；ただし、該基には１個以上のハロが任意に置換している；
Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキルおよびヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基である；ただし、該基には１個以上のハロが任意に置換している；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである；
またはＲ５およびＲ６はそれらが結合する窒素と一緒になってヘテロ環状４員ないし７員環を形成する；
【００１４】
Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ５−７シクロアルケニルから選択される基である；ただし、該基にはハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基が任意に置換している；
Ｒ３およびＲ４は共に水素である；
ｎは０または１である；
ｍは０または１である；
Ｄは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフルオロである；
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である；
Ｂは単環式アリールまたはヘテロアリールであり、その場合それぞれにはオルト位に、また任意にさらなる位置に、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル(Ｒ１３が任意に置換)、Ｃ２−４アルケニル(Ｒ１３が任意に置換)、Ｃ２−４アルキニル(Ｒ１３が任意に置換)、Ｃ３−６シクロアルキル(Ｒ１３が任意に置換)、Ｃ３−６シクロアルケニル(Ｒ１３が任意に置換)、フェニル(ハロまたはＣ１−４アルキルが任意に置換)、ヘテロアリール(ハロまたはＣ１−４アルキルが任意に置換)、ヘテロシクリル(ハロまたはＣ１−４アルキルが任意に置換)、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキルチオ、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＲ１３、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＨＣＯＮＨＲ１３、−ＮＨＣＯＮＨＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３、シアノ、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３および−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１３から独立して選択される１個以上の基が置換している；
またはＢは二環式アリールまたはヘテロアリールであり、その場合それぞれには、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル(Ｒ１３が任意に置換)、Ｃ２−４アルケニル(Ｒ１３が任意に置換)、Ｃ２−４アルキニル(Ｒ１３が任意に置換)、Ｃ３−６シクロアルキル(Ｒ１３が任意に置換)、Ｃ３−６シクロアルケニル(Ｒ１３が任意に置換)、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキルチオ、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＨＲ１３、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＨＣＯＮＨＲ１３、−ＮＨＣＯＮＨＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３、シアノ、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４および−ＮＨＣＯＲ１３から独立して選択される１個以上の置換基が任意に置換している；
Ｒ１３およびＲ１４は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである；
またはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合する窒素と一緒になってヘテロ環状４員ないし７員環を形成する。
【００１５】
本発明のもう一つの側面は、上記定義の式(１)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩に関する。
理解すべきことは、上記定義の式(１)で示される化合物の一部のものは１個以上の不斉炭素もしくはイオウ原子による光学活性体またはラセミ体として存在し得るので、かかる光学活性体またはラセミ体は、メタロプロティナーゼ阻害活性、特にＴＡＣＥ阻害活性を有する限り、本発明の定義に包含されることである。光学活性体の合成は、技術上周知の標準的有機化学技法により、例えば、光学活性出発原料からの合成により、またはラセミ体の分割により実施し得る。同様に、上記の活性は以下に示す標準的実験室技法により評価し得る。
式(１)で示される化合物は、従って、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体およびアトロプ異性体として提供される。
【００１６】
本発明の範囲内で理解すべきことは、式(１)で示される化合物またはその塩が互変異性体の現象を示し得ること、また本明細書の式描出は可能な互変異性体体の一つのみを表し得るものであることである。理解すべきことは、本発明がメタロプロティナーゼ阻害活性、特にＴＡＣＥ阻害活性を有する互変異性体をも包含し、式描出の範囲内で用いられる一つの互変異性形態にのみ限定されるものではないということである。本明細書の式描出は可能な互変異性体の一つのみを表し得るものであり、理解すべきことは、本明細書はここに構造式として示すことが可能であった形状とは異なる描出化合物の可能な互変異性体すべてを包含することである。
【００１７】
さらに理解すべきことは、式(１)で示される一部の化合物およびその塩が、溶媒和物ならびに非溶媒和物、例えば、水和物の形状で存在し得ることである。理解すべきことは、本発明がメタロプロティナーゼ阻害活性、特にＴＡＣＥ阻害活性を有するかかる溶媒和物形状のすべてを包含することである。
【００１８】
さらに理解すべきことは、式(１)で示される一部化合物が多形性を示し得ること、また本発明がメタロプロティナーゼ阻害活性、特にＴＡＣＥ阻害活性を有するかかる形状のすべてを包含することである。
【００１９】
本発明は本明細書にすでに定義した式(１)で示される化合物ならびにその塩に関する。医薬組成物に使用する塩は医薬的に許容し得る塩であるが、その他の塩も式(１)で示される一部化合物およびそれらの医薬的に許容し得る塩の製造に有用であり得る。本発明の医薬的に許容し得る塩は、例えば、本発明の明細書にすでに定義した式(１)で示される化合物の酸付加塩であり、該化合物はかかる塩を形成するために十分に塩基性の化合物である。かかる酸付加塩は、これらに限定されるものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩およびマレイン酸塩、ならびにリン酸および硫酸で形成する塩である。さらに、式(１)で示される化合物が十分に酸性である場合、塩は塩基塩であり、その例はこれらに限定されるものではないが、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、または例えばトリエチルアミンもしくはトリス−(２−ヒドロキシエチル)アミンなどとの有機アミン塩である。
【００２０】
式(１)で示される化合物はまたインビボで加水分解可能なエステルとしても提供し得る。カルボキシまたはヒドロキシ基を含む式(１)で示される化合物のインビボで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の身体内で開裂して元の酸またはアルコールを生成する医薬的に許容し得るエステルである。かかるエステルは、例えば、試験動物に該試験化合物を静脈内投与し、次いで、試験動物の体液を試験することにより同定し得る。
【００２１】
カルボキシにとって適切な医薬的に許容し得るエステルは、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１,３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１,３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルなどであり、本発明化合物のいずれのカルボキシ基にて形成してもよい。
【００２２】
ヒドロキシにとって適切な医薬的に許容し得るエステルは、リン酸エステル( 環状エステルを含む)などの無機エステル類、およびα−アシルオキシアルキルエーテルとその関連化合物であり、該エステルのインビボ加水分解の結果として分解し、元のヒドロキシ基を生じる化合物である。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシおよび２,２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシである。ヒドロキシに対しインビボで加水分解可能なエステルを形成する基を選択すれば、Ｃ１−１０アルカノイル、例えば、ホルミル、アセチル；ベンゾイル；フェニルアセチル；置換基を有するベンゾイルおよびフェニルアセチル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル(炭酸アルキルエステルを生じる)、例えば、エトキシカルボニル；ジ−(Ｃ１−４)アルキルカルバモイルおよびＮ−(ジ−(Ｃ１−４)アルキルアミノエチル)−Ｎ−(Ｃ１−４)アルキルカルバモイル(カルバミン酸エステルを生じる)；ジ−(Ｃ１−４)アルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルである。フェニルアセチルおよびベンゾイル環上の置換基の例は、アミノメチル、(Ｃ１−４)アルキルアミノメチルおよびジ−((Ｃ１−４)アルキル)アミノメチル、ならびにベンゾイル環の３−もしくは４−位にメチレン連結基を介して環内窒素原子で結合するモルホリノまたはピペラジノである。その他の興味あるインビボで加水分解可能なエステルは、例えば、ＲＡＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６)アルキル−ＣＯ−(ただし、ＲＡは、例えば、ベンジルオキシ−(Ｃ１−４)アルキルまたはフェニルである)である。かかるエステルにおけるフェニル基上の適切な置換基は、例えば、４−(Ｃ１−４)ピペラジノ−(Ｃ１−４)アルキル、ピペラジノ−(Ｃ１−４)アルキルおよびモルホリノ−(Ｃ１−４)アルキルである。
【００２３】
本明細書において、一般用語“アルキル”とは、直鎖および分枝鎖両方のアルキル基を含む。しかし、個々のアルキル基について、例えば、“プロピル”というときは、直鎖のもののみを特定し、tert−ブチルなどの個々の分枝鎖アルキル基についていうときは、分枝鎖のもののみを特定する。例えば、“Ｃ１−３アルキル”はメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルであり、“Ｃ１−４アルキル”の例は、“Ｃ１−３アルキル”の例と、ブチルおよびtert−ブチルを含み、“Ｃ１−６アルキル”の例は、“Ｃ１−４アルキル”の例と、加えて、ペンチル、２,３−ジメチルプロピル、３−メチルブチルおよびヘキシルである。“Ｃ１−２０アルキル”の例は、“Ｃ１−６アルキル”の例と他の直鎖および分枝鎖アルキル基を含む。同様の規定は他の一般的命名にも当てはまり、例えば、“Ｃ２−４アルケニル”はビニル、アリルおよび１−プロペニルを含み、“Ｃ２−６アルケニル”の例は、“Ｃ２−４アルケニル”の例に加えて、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−ペンテニル、３−ペンテニルおよび４−ヘキセニルを含む。“Ｃ２−４アルキニル”の例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルであり、“Ｃ２−６アルキニル”の例は、“Ｃ２−４アルキニル”の例に加えて、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−メチル−２−ペンチニルである。
【００２４】
用語“Ｃ３−６シクロアルキル”はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。用語“Ｃ３−７シクロアルキル”は“Ｃ３−６シクロアルキル”に加えて、シクロペンチルである。用語“Ｃ３−１０シクロアルキル”は“Ｃ３−７シクロアルキル”に加えて、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルである。
【００２５】
“ヘテロシクロアルキル”は、窒素、イオウおよび酸素から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む単環式飽和の３員ないし１０員環であり、環内の窒素またはイオウはＮ−オキシドまたはＳ−オキシドに酸化されていてもよい。
“Ｃ５−７シクロアルケニル”は１個、２個または３個の二重結合を含む単環式５員ないし７員環である。その例はシクロペンテニルおよびシクロヘキセニルである。
用語“ハロ”とはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。
【００２６】
“Ｃ１−４アルコキシ”の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシである。“Ｃ１−６アルコキシ”の例は、“Ｃ１−４アルコキシ”の例に加えて、ペンチルオキシ、１−エチルプロポキシおよびヘキシルオキシである。“Ｃ１−４アルコキシカルボニル”の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよびイソプロポキシカルボニルである。“Ｃ１−４アルキルチオ”の例はメチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオである。“Ｃ３−６シクロアルキルチオ”の例はシクロプロピルチオ、シクロブチルチオおよびシクロペンチルチオである。“Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル”の例は、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイルおよびブチルカルバモイルである。“Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)２カルバモイル”の例は、ジメチルカルバモイル、メチル(エチル)カルバモイルおよびジエチルカルバモイルである。
【００２７】
“アリール”の例はフェニルおよびナフチルである。“単環式アリール”の例はフェニルであり、“二環式アリール”の例はナフチルである。
“アリールＣ１−４アルキル”の例は、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチルおよびナフチルエチルである。
【００２８】
“ヘテロアリール”は５個ないし１０個の環原子を含む単環式または二環式アリール環であって、その原子の１、２、３もしくは４個が窒素、イオウおよび酸素から選択され、その環内窒素は酸化されていてもよい。ヘテロアリールの例は、ピリジル、イミダゾリル、キノリニル、シンノリル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびピラジニルである。好ましいヘテロアリールはピリジル、イミダゾリル、キノリニル、ピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイソキサゾリルである。より好ましいヘテロアリールはピリジル、ピリミジニル、チエニル、キノリニル、チエノ[２,３−ｄ]ピリミジニルおよびチエノ[３,２−ｄ]ピリミジニルである。“単環式へテロアリール”の例は、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびピラジニルである。“二環式へテロアリール”の例は、キノリニル、シンノリニル、チエノ[２,３−ｄ]ピリミジニル、チエノ[３,２−ｄ]ピリミジニルおよびチエノ[３,２−ｂ]ピリジルである。
“ヘテロアリールＣ１−４アルキル”の例は、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリミジニルエチル、ピリミジニルプロピル、キノリニルプロピルおよびオキサゾリルメチルである。
【００２９】
“ヘテロシクリル”は４個ないし１２個の原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の単環式または二環式環であって、その環原子の１、２、３もしくは４個が窒素、イオウおよび酸素から選択され、特に断りのない限り、環原子は連結した炭素または窒素でもよく、その場合の−ＣＨ２−基は−Ｃ(Ｏ)−に任意に置換わり得るものであり、環内窒素またはイオウ原子は任意に酸化されてＮ−オキシドまたはＳ−オキシドを形成してもよく、また−ＮＨ基にはアセチル、ホルミル、メチルまたはメシルが置換していてもよい。用語“ヘテロシクリル”の例および適切な意味は、ピペリジニル、Ｎ−アセチルピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メシルピペラジニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、ピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラニルおよび３,４−ジメチレンジオキシベンジルである。好適な意味は、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−２−イルおよび３,４−ジメチレンジオキシベンジルである。
【００３０】
ヘテロ環は窒素、酸素およびイオウから選択される１、２または３個の還原子を含む環である。“ヘテロ環状５員ないし７員”環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、チオモルホリニル、チオピラニルおよびモルホリニルである。“ヘテロ環状４員ないし７員”環は、“ヘテロ環状５員ないし７員”環の例に加えて、アゼチジニルを包含する。
【００３１】
“飽和へテロ環状３員ないし６員”環は、オキシラニル、アジリジニル、チイラン、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルおよびピペリジニルであり、環内窒素にはホルミル、アセチルおよびメシルから選択される基が置換していてもよい。
【００３２】
“炭素環状３員ないし６員”環は、３〜６個の環内炭素原子を含む飽和、部分的飽和または不飽和の環である。その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ−３−ペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロ−２−ペンテニルである。
【００３３】
任意の置換基を“１個以上”の基または置換基から選択する場合、理解すべきことは、この定義が２個以上の特定の基から選択される特定の基または置換基の１個から選択されるすべての置換基を包含することである。好ましくは、“１個以上”とは“１、２または３個”を意味し、この事例は特に該基または置換基がハロの場合である。“１個以上”はまた“１個または２個”をも意味する。
【００３４】
単環式アリールまたはヘテロアリールが“オルト位”に置換基を有する場合、理解すべきことは、該置換基がラジカル環原子に隣接する環原子に結合しているということである(ただし、ラジカル環原子はＸに結合した環原子である)。例えば、ピロール−２−イルのオルト置換基は(環窒素上の)１位または(環炭素上の)３位に位置する。同様に、３−ピリジルについては、オルト置換基が(環炭素上の)２位または４位に位置し、２−ピリジルについては、オルト置換基が(環炭素上の)３位に位置する。フェニルについては、オルト置換基が２位または６位に位置する。
本発明の化合物は場合によりコンピュータソフトウエア(ＡＣＤ／名称バージョン５.０９)の助けを借りて命名した。
【００３５】
Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、ｎ、ｍ、Ｄ、ＸおよびＢの好適な意味は以下の通りである。かかる意味は、適切な場合には、本明細書における上記または下記の定義、請求項または態様のいずれにおいても使用し得る。
【００３６】
本発明の一側面においては、上記の式(１)で示される化合物を提供する；ただし、Ｚは−ＣＯＮＲ１５ＯＨである。本発明のもう一つの側面において、Ｚは−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯである。
本発明の一側面において、Ｒ１５は水素、メチル、エチルまたはイソプロピルである。もう一つの側面において、Ｒ１５は水素である。さらなる側面において、Ｒ１５はメチル、エチルまたはイソプロピルである。
【００３７】
本発明の一側面において、Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基である；ただし、該基にはハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール(Ｒ１７が任意に置換)、ヘテロアリール(Ｒ１７が任意に置換)、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、−ＳＲ２、−ＳＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ２、−ＣＯ２Ｒ５および−ＮＲ１６ＣＯＲ５から独立して選択される１個以上の置換基が任意に置換している。もう一つの側面において、Ｒ１はＣ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基であり、それぞれにはＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル(Ｒ１７が任意に置換)、アリール(Ｒ１７が任意に置換)およびヘテロアリール(Ｒ１７が任意に置換)から独立して選択される１個以上の置換基が任意に置換している。もう一つの側面において、Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールもしくはヘテロアリールが置換したＣ１−６アルキルであり、この場合のＲ１基にはハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基が任意に置換している。本発明のもう一つの側面において、Ｒ１は水素またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、イソブチル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、ピリミジニル、キノリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルから選択される基であり、該基にはフルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル(ハロまたはＣ１−４アルキルが任意に置換)、ピリミジニル(ハロまたはＣ１−４アルキルが任意に置換)、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、−ＳＲ２、−ＳＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ２、−ＣＯ２Ｒ５および−ＮＲ１６ＣＯＲ５から独立して選択される１個以上の置換基が任意に置換している。本発明のさらなる側面において、Ｒ１は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジルオキシメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、(５−フルオロピリミジン−２−イル)エチル、(５−フルオロピリミジン−２−イル)プロピル、ピリミジン−２−イルエチル、ピリミジン−２−イルプロピル、２−ナフチル、１−ナフチル、３,４−ジクロロフェニル、４−クロロフェニル、ビフェニリル、３−ニトロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−ブロモフェニル、４−(メトキシカルボニル)フェニル、４−ベンジルオキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−(４−クロロフェノキシ)フェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−ブロモ−５−チエニル、２−メチル��５−チエニル、ピリミジン−２−イル、２−メチルピリミジン−５−イル、２−メチルピリミジン−４−イル、キノリン−４−イル、エチニル、メトキシメチル、チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、イソキサゾール−５−イル、４,４−ジフルオロシクロヘキシル、ピリミジン−２−イルメチル、２−ピリミジン−２−イルエチル、３−ピリミジン−２−イルプロピル、２,２,２−トリフルオロエチル、３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルおよび(Ｎ−アセチルアミノ)フェニルから選択される。もう一つの側面において、Ｒ１はメチル、エチル、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルが任意に置換したプロピル、シクロペンチル、フェニルまたはピリジルである。さらなる側面において、Ｒ１はイソブチル、シクロペンチル、３−(ピリミジン−２−イル)プロピル、フェニルまたは３−ピリジルである。
【００３８】
本発明の一側面において、Ｒ１６は水素、メチルまたはエチルである。もう一つの側面において、Ｒ１６はメチルまたはエチルである。本発明のもう一つの側面において、Ｒ１６は水素である。
本発明のもう一つの側面において、Ｒ１７はハロまたはＣ１−４アルキルである。もう一つの側面において、Ｒ１７はフルオロまたはメチルである。
【００３９】
本発明の一側面において、Ｒ２はＣ１−６アルキル、アリールおよびアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、該基にはハロが任意に置換している。もう一つの側面において、Ｒ２はメチル、フェニルおよびベンジルから選択される基であり、該基にはクロロが任意に置換している。本発明の一側面において、Ｒ２はメチルである。
【００４０】
本発明の一側面において、Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキル、アリールおよびアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、該基にはハロが任意に置換している。もう一つの側面において、Ｒ５は水素またはメチル、フェニルおよびベンジルから選択される基であり、該基にはクロロが任意に置換している。
【００４１】
本発明の一側面において、Ｒ６は水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
本発明の一側面において、Ｒ８は水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。もう一つの側面において、Ｒ８は水素である。
本発明の一側面において、Ｒ３は水素、メチル、エチルまたはフェニルである。もう一つの側面において、Ｒ３は水素である。
本発明の一側面において、Ｒ４は水素、メチル、エチル、またはフェニルである。もう一つの側面において、Ｒ４は水素である。
【００４２】
本発明の一側面において、ｎは０である。もう一つの側面において、ｎは１である。
本発明の一側面において、ｍは０である。本発明のもう一つの側面において、ｍは１である。
本発明の一側面において、Ｄは水素、メチルまたはフルオロである。もう一つの側面において、Ｄは水素である。
本発明の一側面において、Ｘは０である。
【００４３】
本発明の一側面において、Ｂはフェニルまたはピリジルであり、それぞれにはオルト位に、また任意にさらなる位置に、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、アセトアミド、プロピルオキシ、メトキシ、メチル、ニトロ、ピロリジニルカルボニル、Ｎ−プロピルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニルおよびピリジルから独立して選択される１個以上の基が置換している；または、Ｂはナフチル、キノリニル、１,６−ナフチリジニル、チエノ[２,３−ｄ]ピリミジニル、チエノ[３,２−ｄ]ピリミジニルまたはチエノ[３,２−ｂ]ピリジルであり、それぞれにはクロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、アセトアミド、プロピルオキシ、メトキシ, メチル, ニトロ, ピロリジニルカルボニル、Ｎ−プロピルカルバモイル, ピロリジニル、ピペリジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニルおよびピリジルから独立して選択される１個以上の基が任意に置換している。
【００４４】
本発明の一側面において、Ｂはフェニルまたはピリジルであり、それぞれにはオルト位に、また任意にさらなる位置に、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、アセトアミド、プロピルオキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ニトロ、ピロリジニルカルボニル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルおよびＮ−メチルカルバモイルから独立して選択される１個以上の基が置換している；または、Ｂはナフチル、キノリニル、１,６−ナフチリジニル、チエノ[２,３−ｄ]ピリミジニル、チエノ[３,２−ｄ]ピリミジニルまたはチエノ[３,２−ｂ]ピリジルであり、それぞれにはクロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、アセトアミド、プロピルオキシ、メトキシ、メチル、ニトロ、ピロリジニルカルボニルおよびＮ−プロピルカルバモイルから独立して選択される１個以上の基が任意に置換している。
【００４５】
もう一つの側面において、Ｂはフェニルまたはピリジルであり、それぞれにはオルト位に、また任意にさらなる位置に、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、アリール、へテロアリール、へテロシクリル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)カルバモイルおよびＮ,Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)２カルバモイルから独立して選択される１個以上の基が置換している；または、Ｂはナフチル、キノリニル、チエノ[２,３−ｄ]ピリミジニルまたはチエノ[３,２−ｄ]ピリミジニルであり、それぞれにはハロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、アリール、へテロアリール、へテロシクリルおよびニトロから独立して選択される１個以上の基が任意に置換している。もう一つの側面において、Ｂはフェニルまたはピリジンであり、それぞれにはオルト位に、また任意にさらなる位置に、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)カルバモイルおよびＮ,Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)２カルバモイルから独立して選択される１個以上の基が置換している；または、Ｂはナフチル、キノリニル、チエノ[２,３−ｄ]ピリミジニルまたはチエノ[３,２−ｄ]ピリミジニルであり、これらすべてにはハロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルおよびニトロから独立して選択される１個以上の基が任意に置換している。
【００４６】
本発明の一側面において、Ｂはフェニルまたはピリジルであり、それぞれにはオルト位に、また任意にさらなる位置に、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、イソプロピルオキシ、メトキシ、メチル、ニトロ、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、イソキサゾリルおよびピペリジニルから独立して選択される１個以上の基が置換している；または、Ｂはナフチル、チエノ[２,３−ｄ]ピリミジニルまたはチエノ[３,２−ｄ]ピリミジニルであり、それぞれにはクロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、メチル、ニトロ、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、イソキサゾリルおよびピペリジニルから独立して選択される１個以上の基が任意に置換している。本発明の一側面において、Ｂはフェニルまたはピリジルであり、それぞれにはオルト位に、また任意にさらなる位置に、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、イソプロピルオキシ、メトキシ、メチル、ニトロおよびＮ−イソプロピルカルバモイルから独立して選択される１個以上の置換基が置換している；または、Ｂはナフチル、チエノ[２,３−ｄ]ピリミジニルまたはチエノ[３,２−ｄ]ピリミジニルであり、それぞれにはクロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、メチルおよびニトロから独立して選択される１個以上の基が任意に置換している。
【００４７】
もう一つの側面において、Ｂはナフチル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−ブロモ−４,６−ジフルオロフェニル、２−ブロモ−４−フルオロフェニル、２,４−ジクロロフェニル、２−シアノフェニル、２−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、２−アセトアミドフェニル、２−(イソプロピルオキシ)フェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−ブロモ−４−クロロフェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、４−クロロ−２−ニトロフェニル、４−メチル−２−ニトロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、２−ニトロフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、２−メトキシ−４−ニトロフェニル、２−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェニル、２−クロロ−４−ニトロフェニル、２−(Ｎ−イソプロピル)カルバモイルフェニル、２−(ピロリジン−１−イル)フェニル、２−(ピペリジン−１−イル)フェニル、４−ブロモ−２−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−ニトロフェニル、２−クロロ−４−ブロモフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、４−フルオロ−２−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、２−(イソキサゾール−５−イル)フェニル、３−クロロピリジン−２−イル、キノリン−４−イル、７−クロロキノリン−４−イル、３−シアノピリジン−２−イル、８−クロロキノリン−４−イル、３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、３,５−ジクロロピリジン−２−イル、６−クロロキノリン−４−イル、５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル、７−メチルチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イル、８−フルオロキノリン−４−イル、２−ピラゾール−５−イルフェニル、４−クロロ−２−(イソキサゾール−５−イル)フェニル、２−(イソキサゾール−５−イル)−４−トリフルオロメチルフェニル、２−イミダゾール−５−イルフェニル、２−(オキサゾール−５−イル)フェニル、２−(チアゾール−５−イル)フェニル、２−(ピリミジン−２−イル)フェニル、２−(ピリジン−２−イル)フェニル、６−フルオロキノリン−４−イル、２−メチルキノリン−４−イル、６−クロロ−２−メチルキノリン−４−イル、１,６−ナフチリジン−４−イル、チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−７−イル、５−フルオロ−２−(イソキサゾール−５−イル)フェニル、４−フルオロ−２−(イソキサゾール−５−イル)フェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニルおよび２−クロロ−５−フルオロフェニルから選択される。もう一つの側面において、Ｂは４−フルオロ−(２−チオフェニル)フェニル、４−フルオロ−２−(ピリジン−２−イル)フェニルである。
【００４８】
さらなる側面において、Ｂは２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−ブロモ−４−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２,４−ジクロロフェニル、２−(イソプロピルオキシ)フェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−２−ニトロフェニル、４−メチル−２−ニトロフェニル、２−メトキシ−４−ニトロフェニル、２−(Ｎ−イソプロピル)カルバモイルフェニル、２−フルオロ−４−ニトロフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、４−フルオロ−２−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、３−クロロピリジン−２−イル、３−シアノピリジン−２−イル、８−クロロキノリン−４−イル、３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、３,５−ジクロロピリジン−２−イル、５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル、７−メチルチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イル、ナフチル、２−ブロモ−４,６−ジフルオロフェニル、２−シアノフェニル、２−イソキサゾール−５−イルフェニル、２−ピペリジン−１−イルフェニル、４−フルオロ−２−チエノ−３−イルフェニルおよび４−フルオロ−２−ピリジン−３−イルフェニルから選択される。
【００４９】
さらなる側面において、Ｂは２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−ブロモ−４−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２,４−ジクロロフェニル、２−(イソプロピルオキシ)フェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−２−ニトロフェニル、４−メチル−２−ニトロフェニル、２−メトキシ−４−ニトロフェニル、２−(Ｎ−イソプロピル)カルバモイルフェニル、２−フルオロ−４−ニトロフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、４−フルオロ−２−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、３−クロロピリジン−２−イル、３−シアノピリジン−２−イル、８−クロロキノリン−４−イル、３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、３,５−ジクロロピリジン−２−イル、５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル、７−メチルチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イル、ナフチル、２−ブロモ−４,６−ジフルオロフェニルおよび２−シアノフェニルから選択される。
【００５０】
本発明の一側面において、Ｒ１３はＣ１−６アルキルである。もう一つの側面において、Ｒ１３はメチルまたはイソプロピルである。
本発明の一側面において、Ｒ１４は水素である。
本発明の一側面において、Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニルを形成する。
【００５１】
好適な一群の化合物は式(１)で示される化合物である；ただし、
Ｚは−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯである；
Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基である；ただし、該基にはハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール(Ｒ１７が任意に置換)、ヘテロアリール(Ｒ１７が任意に置換)、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、−ＳＲ２、−ＳＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ２および−ＮＲ１６ＣＯＲ５から独立して選択される１個以上の置換基が任意に置換している；
Ｒ１６は水素、メチルまたはエチルである；
Ｒ１７はハロまたはＣ１−４アルキルである；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、アリールおよびアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、該基にはハロが任意に置換している；
Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキル、アリールおよびアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、該基にはハロが任意に置換している；
Ｒ６は水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである；
Ｒ８は水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである；
Ｒ３は水素である；
Ｒ４は水素である；
ｎは０である；
ｍは１である；
Ｄは水素、メチルまたはフルオロである；
ＸはＯである；
【００５２】
Ｂはフェニルまたはピリジルであり、それぞれにはオルト位に、また任意にさらなる位置に、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、アリール、へテロアリール、へテロシクリル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)カルバモイルおよびＮ,Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)２カルバモイルから独立して選択される１個以上の置換基が置換している；または、Ｂはナフチル、キノリニル、チエノ[２,３−ｄ]ピリミジニルまたはチエノ[３,２−ｄ]ピリミジニルであり、それらのすべてにハロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、アリール、へテロアリール、へテロシクリルおよびニトロから独立して選択される１個以上の基が任意に置換している。
【００５３】
好適なもう一群の化合物は式(１)で示される以下の化合物である；ただし、
Ｚは−ＣＯＮＲ１５(ＯＨ)である；
Ｒ１５は水素、メチル、エチルまたはイソプロピルである；
Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基である；ただし、該基にはハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール(Ｒ１７が任意に置換)、ヘテロアリール(Ｒ１７が任意に置換)、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、−ＳＲ２、−ＳＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ２、−ＣＯ２Ｒ５および−ＮＲ１６ＣＯＲ５から独立して選択される１個以上の置換基が任意に置換している；
Ｒ１６は水素、メチルまたはエチルである；
Ｒ１７はハロまたはＣ１−４アルキルである；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、アリールおよびアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、該基にはハロが任意に置換している；
Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキル、アリールおよびアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、該基にはハロが任意に置換している；
Ｒ３は水素である；
Ｒ４は水素である；
Ｒ８は水素である；
ｎは０である；
ｍは１である；
Ｄは水素、メチルまたはフルオロである；
ＸはＯである；
【００５４】
Ｂはフェニルまたはピリジルであり、それぞれにはオルト位に、また任意にさらなる位置に、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、アリール、へテロアリール、へテロシクリル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)カルバモイルおよびＮ,Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)２カルバモイルから独立して選択される１個以上の基が置換している；または、Ｂはナフチル、キノリニル、チエノ[２,３−ｄ]ピリミジニルまたはチエノ[３,２−ｄ]ピリミジニルであり、それらのすべてにハロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、アリール、へテロアリール、へテロシクリルおよびニトロから独立して選択される１個以上の基が任意に置換している。
【００５５】
好適なもう一群の化合物は式(１)で示される以下の化合物である；ただし、
Ｚは−ＣＯＮＨＯＨまたは−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯである；
Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアルールまたはヘテロアリールが置換したＣ１−６アルキルから選択される基である；ただし、基Ｒ１にはハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基が任意に置換している；
Ｒ３は水素である；
Ｒ４は水素である；
Ｒ８は水素である；
ｎは０である；
ｍは１である；
Ｄは水素である；
ＸはＯである；
【００５６】
Ｂはフェニルまたはピリジルであり、それぞれにはオルト位に、また任意にさらなる位置に、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)カルバモイルおよびＮ,Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)２カルバモイルから独立して選択される１個以上の基が置換している；または、Ｂはナフチル、キノリニル、チエノ[２,３−ｄ]ピリミジニルまたはチエノ[３,２−ｄ]ピリミジニルであり、それらのすべてにハロ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルおよびニトロから独立して選択される１個以上の基が任意に置換している。
【００５７】
好適なもう一群の化合物は式(１)で示される以下の化合物である；ただし、
Ｚは−ＣＯＮＨＯＨまたは−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯである；
Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアリールまたはヘテロアリールが置換したＣ１−６アルキルから選択される基である；ただし、基Ｒ１にはハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基が任意に置換している；
Ｒ３は水素である；
Ｒ４は水素である；
Ｒ８は水素である；
ｎは０である；
ｍは１である；
Ｄは水素である；
Ｂはフェニルまたはピリジルであり、それぞれにはオルト位に、また任意にさらなる位置に、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、イソプロピルオキシ、メトキシ、メチル、ニトロ、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、イソキサゾリルおよびピペリジニルから独立して選択される１個以上の基が置換している；または、Ｂはナフチル、チエノ[２,３−ｄ]ピリミジニルまたはチエノ[３,２−ｄ]ピリミジニルであり、それぞれにクロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、メチル、ニトロ、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、イソキサゾリルおよびピペリジニルから独立して選択される１個以上の基が任意に置換している。
【００５８】
好適なもう一群の化合物は式(１)で示される以下の化合物である；ただし、
Ｚは−ＣＯＮＨＯＨまたは−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯである；
Ｒ１はメチル、エチル、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルが任意に置換するプロピル、シクロペンチル、フェニルまたはピリジルである；
Ｒ３は水素である；
Ｒ４は水素である；
Ｒ８は水素である；
ｎは０である；
ｍは１である；
Ｄは水素である；
ＸはＯである；
Ｂはフェニルまたはピリジルであり、それぞれにはオルト位に、また任意にさらなる位置に、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、イソプロピルオキシ、メトキシ、メチル、ニトロおよびＮ−イソプロピルカルバモイルから独立して選択される１個以上の基が置換している；または、Ｂはナフチル、チエノ[２,３−ｄ]ピリミジニルまたはチエノ[３,２−ｄ]ピリミジニルであり、それぞれにクロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、メチルおよびニトロから独立して選択される１個以上の基が任意に置換している。
【００５９】
本発明のもう一つの側面において、本発明の好適な化合物は以下の化合物である：
１−(｛[４−(１−ナフチルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
１−(｛[４−(２−クロロ−４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
１−[(｛４−[２−クロロ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
１−(｛[４−(２−ブロモ−４,６−ジフルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
１−(｛[４−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
１−(｛[４−(２,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
１−(｛[４−(２−シアノフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−｛[４−(２−シアノフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−｛[４−(２−ブロモフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−｛[４−(２−クロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
【００６０】
２−｛[４−(２−クロロ−４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−｛[４−(２,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−｛[４−(２−アセトアミドフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−｛[４−(２−イソプロポキシフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−｛[４−(２−ブロモ−４−クロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−｛[４−(２−メトキシ−４−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−｛[４−(４−クロロ−２−ニトロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−｛[４−(４−メチル−２−ニトロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−｛[４−(２,４−ジフルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
【００６１】
２−｛[４−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−｛[４−(２−ニトロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−｛[４−(４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−｛[４−(２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[２−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−｛[４−(２−クロロ−４−ニトロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−｛[４−(２−(Ｎ−イソプロピルカルバモイル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−｛[４−(２−ピロリジン−１−イルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−｛[４−(２−ピペリジン−１−イルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−｛[４−(４−ブロモ−２−メトキシフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
【００６２】
２−｛[４−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−｛[４−(２−クロロ−４−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−｛[４−(２−クロロ−４−メトキシフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−｛[４−(４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−｛[４−(４−クロロ−２−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−｛[４−(４−フルオロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−｛[４−(２−イソキサゾール−５−イルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(３−クロロピリジン−２−イル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−｛[４−(キノリン−４−イルオキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−ピリジン−３−イル−エチル(ヒドロキシ))ホルムアミド；
２−(｛４−[(７−クロロキノリン−４−イル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
【００６３】
２−(｛４−[(３−シアノピリジン−２−イル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(８−クロロキノリン−４−イル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−[(４−｛[３−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]オキシ｝ピペリジン−１−イル)スルホニル]−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−[(４−｛[３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]オキシ｝ピペリジン−１−イル)スルホニル]−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(３,５−ジクロロピリジン−２−イル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(６−クロロキノリン−４−イル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
２−(｛４−[(７−メチルチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；および
２−(｛４−[(８−フルオロキノリン−４−イル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド。
【００６４】
本発明のさらなる側面において、本発明の好適な化合物は以下の化合物である：
(Ｒ／Ｓ)−１−[(｛４−[２−クロロ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−１−(｛[４−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−(２−ブロモフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−(２−クロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−(２−クロロ−４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−(２,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−ヒドロキシ(２−｛[４−(２−イソプロポキシフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−ヒドロキシ(２−｛[４−(２−トリフルオロメチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−(４−クロロ−２−ニトロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−ヒドロキシ(２−｛[４−(４−メチル−２−ニトロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル)ホルムアミド；
【００６５】
(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−ヒドロキシ(２−｛[４−(２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−ヒドロキシ[２−(｛４−[２−(イソプロピルアミノカルボニル)フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−フェニルエチル]ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−(２−クロロ−４−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−(２−クロロ−４−メトキシフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−(４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−(４−クロロ−２−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−(４−フルオロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(３−クロロピリジン−２−イル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
【００６６】
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(３−シアノピリジン−２−イル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(８−クロロキノリン−４−イル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−ヒドロキシ｛１−ピリジン−３−イル−２−[(４−｛[３−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]オキシ｝ピペリジン−１−イル)スルホニル]エチル｝ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−[(４−｛[３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]オキシ｝ピペリジン−１−イル)スルホニル]−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−[(４−｛[３−クロロ−５−クロロピリジン−２−イル]オキシ｝ピペリジン−１−イル)スルホニル]−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−ヒドロキシ[２−(｛４−[(５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル]ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−ヒドロキシ[２−(｛４−[(７−メチルチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル]ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛[４−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド；
(Ｒ／Ｓ)−３−｛[４−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−２−シクロペンチル−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド；
(Ｒ／Ｓ)−１−[(｛４−[１−ナフチルオキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
【００６７】
(Ｒ／Ｓ)−１−[(｛４−[２−クロロ−４−フルオロフェノキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−１−[(｛４−[２−ブロモ−４,６−ジフルオロフェノキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−１−[(｛４−[２,４−ジクロロフェノキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；および
(Ｒ／Ｓ)−１−[(｛４−[２−シアノフェノキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド。
【００６８】
上記名称の化合物とともに掲載し得る本発明のさらなる化合物は以下のとおりである：
(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−(２−イソキサゾール−５−イルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−ヒドロキシ(１−フェニル−２−｛[４−(２−ピペリジン−１−イルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝エチル)ホルムアミド；
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛[４−(４−フルオロ−２−チエン−３−イルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド；および
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛[４−(４−フルオロ−２−ピリジン−３−イルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド。
【００６９】
もう一つの側面において、本発明は式(１)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはインビボで加水分解可能なエステル(ただし、式中のＺは−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯである)の製造法であって、下記工程からなる方法を提供する：
ａ)式(２)で示されるヒドロキシルアミンを式(１)で示される化合物に変換する工程：
スキーム１
【化２】
2006501192.tif 000003
【００７０】
次いで、要すれば：
ｉ)式(１)で示される化合物を別の式(１)で示される化合物に変換する工程；
ii)保護基を除去する工程；
iii)医薬的に許容し得る塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルを形成させる工程。
ホルミル化は、適切には、予め調製した酢酸(８当量)およびギ酸(過剰)の混合物をテトラヒドロフランもしくはジクロロメタン中の式(２)で示される化合物に加え、その溶液を０℃ないし室温の範囲の温度で１５時間撹拌し、次いでメタノール中で撹拌することにより実施し得る。別法として、M. Med. Chem., 2002, 45, 219 に記載されたギ酸トリフルオロエチルを使用するホルミル化法が使用し得る。
【００７１】
本方法はさらに以下の式(２)で示されるヒドロキシルアミンの製造法を含んでなる：
・ｎが０で、Ｒ４が水素である場合(式(２’)で示される化合物として表示)、以下の工程からなる：
ｂ)式(３)で示されるアルケンを式(２’)で示されるヒドロキシルアミンに変換する工程；
スキーム２
【化３】
2006501192.tif 000004
【００７２】
かかる変換に適する試薬はアルゴン気流下のテトラヒドロフラン中水性ヒドロキシルアミンである。
式(３)で示されるアルケン(Ｒ８は水素である)は、ワッズウォース−エモンス(Wadsworth-Emmons)反応またはピーターソン(Peterson)反応の条件下に、式(４’)で示される化合物と式(５)で示される化合物とを反応させることにより調製し得る：
スキーム３
【化４】
2006501192.tif 000005
【００７３】
ワッズウォース−エモンス(Wadsworth-Emmons)反応またはピーターソン(Peterson)反応は、テトラヒドロフラン中、−７８℃ないし０℃の温度で、２当量のリチウム・ビス(トリメチルシリル)アミドまたは水素化ナトリウムまたはリチウム・ジイソプロピルアミドにより式(４’)で示されるアニオンを形成させ、１当量のジエチルクロロホスフェート(ワッズウォース−エモンス)または１当量の塩化トリメチルシリル(ピーターソン)を反応させることからなる。１時間後に、上記で得られたアニオンに、テトラヒドロフラン中のアルデヒド(１.１当量)を加え、室温で１５時間にわたり反応させる。
【００７４】
式(３)で示されるアルケンは、スキーム４に示すように、式(４’)で示される化合物と式(６)で示される化合物との反応により調製し得る：
スキーム４
【化５】
2006501192.tif 000006
【００７５】
適切な塩基は、テトラヒドロフラン中のリチウム・ビス(トリメチルシリル)アミド、水素化ナトリウムまたはリチウム・ジイソプロピルアミドであり、−７８℃ないし０℃の温度でアニオンを形成する。還元工程に適する還元剤は、室温で、エタノール中の水素化ホウ素ナトリウムまたはテトラヒドロフラン中のボラン−テトラヒドロフラン複合体である。脱水工程に適する脱水試薬は、室温で、ジクロロメタン中の塩化メタンスルホニルまたは塩化トシルおよびトリエチルアミンである。
【００７６】
あるいは、式(２)で示されるヒドロキシルアミンの製造法は、
・ｎが０である場合(式(２＃)で示される化合物として示す)以下の工程からなる：
ｃ)ｉ)式(４”)で示される化合物(その調製法についてはスキーム１３参照)とＲ１ＣＯＯＲ、Ｒ１ＣＯＣｌまたは活性化Ｒ１ＣＯＯＲとを反応させて、式(７”)で示されるケトンを生成させる工程(ただし、ＲはＣ１−２０アルキル、例えば、メチル、エチル、またはアリールＣ１−４アルキル、例えば、ベンジル)；
ii)式(７”)で示されるケトンを還元して式(８”)で示されるアルコールを生成させる工程；
iii)式(８”)で示されるアルコールの−ＯＨ基をハロゲン化物、メシル化体、トシル化体などの脱離基(Ｌ)に変換する工程(式(９”)で示される化合物参照)；
iv)脱離基を水性ヒドロキシルアミンと置換えて、式(２＃)で示されるヒドロキシルアミンとする工程；
スキーム５
【化６】
2006501192.tif 000007
【００７７】
式(７”)で示されるケトンはさらにスキーム６に示す方法によっても製造し得る：
スキーム６
【化７】
2006501192.tif 000008
【００７８】
式(３０)で示される化合物に存在するシリル基はフッ化テトラブチルアンモニウムにより除去することが可能である。適切な脱離基(Ｌ)はハロ、メシルおよびトシルである。適切なクロル化剤はＰＯＣｌ３である。式(７”)で示される化合物は、最終段階において、式(３３)で示される化合物と適切なピペリジン試薬とを反応させることにより製造する。
【００７９】
あるいは、式(２)で示されるヒドロキシルアミンの製造法は、
・ｎが１で、Ｒ３とＲ４が共に水素ある場合(式(２＊＊)で示される化合物として示す)さらに以下の工程からなる：
ｄ)ｉ)式(４”)で示される化合物と式(１０)で示される化合物(エポキシドまたはその等価物)とを反応させ、式(８＊＊)で示されるアルコールとする工程；
ii)式(８＊＊)で示されるアルコールの−ＯＨ基をハロゲン化物、メシル化体、トシル化体などの脱離基に変換する工程(式(９＊＊)で示される化合物参照)；
iii)脱離基を水性ヒドロキシルアミンと置換えて、式(２＊＊)で示されるヒドロキシアミンとする工程；
スキーム７
【化８】
2006501192.tif 000009
【００８０】
適切な塩基は−７８℃ないし０℃でのリチウム・ビス(トリメチルシリル)アミドおよびリチウム・ジイソプロピルアミドである。適切な脱離基(Ｌ)は、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルおよびトシルであり、これらは該アルコールから、ジクロロメタン中塩化メタンスルホニルとピリジンでの処理(メシル化体)、ジクロロメタン中塩化トシルとピリジンでの処理(トシル化体)、トリフェニルホスフィンと四臭化炭素での処理(ブロモ)により形成させる；クロロ、ブロモおよびヨード誘導体は、メシル化体またはトシル化体から、アセトンなどの溶媒中、適切なハロゲン化源、例えば、ヨウ化テトラブチルアンモニウムまたはヨウ化ナトリウムまたは塩化リチウムを添加することにより製造し得る。
【００８１】
あるいは、式(２)で示されるヒドロキシルアミンの製造法は、
・ｎが１である場合(式(２＾)で示される化合物として示す)さらに以下の工程からなる：
ｅ)ｉ)式(４”)で示される化合物と式(１１)で示される化合物とを反応させ、式(１２＾)で示されるエステルとする工程；
ii)式(１２＾)で示されるエステルを式(１３＾)で示されるアルコールに変換する工程；
iii)該−ＯＨ基を水性ヒドロキシルアミンと置換えて、式(２＾)で示されるヒドロキシアミンとする工程；
スキーム８
【化９】
2006501192.tif 000010
【００８２】
式(１２＾)の基−ＣＯＯＲは、ＲがＣ１−２０アルキル、例えば、メチル、エチル、またはアリールＣ１−４アルキル、例えば、ベンジルである場合の代表的なエステルである。ジクロロメタン中、過酸、例えば、ｍ−ＣＰＢ(３−クロロペルオキシ安息香酸)などのバイヤー−ビリガー(Baeyer-Villiger)反応条件が、エステル基をアルコール基に変換するために適している。水性ヒドロキシルアミンとの置換前に、該アルコール基をブロモ、ヨード、メシルおよびトシルなどの脱離基に変換するのが適当である。
【００８３】
もう一つの側面において、本発明は、式(１)においてＺが−ＣＯＮＲ１５ＯＨである場合の化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルの製造法であって、下記工程からなる方法を提供する：
ａ)式(１４)で示される酸を式(１)で示される化合物に変換する工程：
スキーム９
【化１０】
2006501192.tif 000011
【００８４】
次いで、要すれば：
ｉ)式(１)で示される化合物を別の式(１)で示される化合物に変換する工程；
ii)保護基を除去する工程；
iii)医薬的に許容し得る塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルを形成させる工程。
【００８５】
式(１４)で示される酸は、酸クロリドなどの酸ハロゲン化物に、またはカルボニルジイミダゾール、カルボジイミドもしくはペンタフルオロフェニルエステルなどで活性エステルに変換することにより、適切に活性化し得る。あるいは、式(１４)で示される酸がエステル、例えば、メチルエステルまたはエチルエステルである場合、ＮＨＲ１５ＯＨとの反応により直接式(１)で示される化合物に変換することができる。
【００８６】
本発明はまた以下の工程からなる式(１４)で示される酸の製造法を提供する：
ｂ)式(４”)で示される化合物と式(１１)で示されるアルケンとを反応させて、式(１２＾)で示されるエステルを生成させ、これを加水分解して式(１４’)で示される酸とする工程(ただし、式(１４’)で示される酸は、式(１４)においてｎが１であり、Ｒ８が水素である酸である)：
スキーム１０
【化１１】
2006501192.tif 000012
【００８７】
式(４”)で示される化合物を脱プロトン化し得る適切な塩基は、ブチルリチウム、リチウム・ジイソプロピルアミドおよびリチウム・ビス(トリメチルシリル)アミドであり、次いで、ジメチルスルフィド、エーテルまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、−７８℃ないし室温の温度で、銅塩、例えば、臭化銅−ジメチルスルフィド複合体、ヨウ化銅などを添加する。
【００８８】
あるいは、式(１４)で示される酸の製造法は以下の工程からなる：
ｃ)式(４”)で示される化合物と式(１５)で示される化合物とを反応させて、式(１４)で示される酸において、ｎが０、Ｒ３が水素、Ｒ４が水素である式(１４＊＊)で示される酸を生成させる工程：
スキーム１１
【化１２】
2006501192.tif 000013
【００８９】
式(４”)で示される化合物を脱プロトン化する適切な塩基は、テトラヒドロフランまたはエーテルなどの溶媒中、−７８℃ないし０℃の温度で、リチウム・ジイソプロピルアミド、リチウム・ビス(トリメチルシリル)アミドおよび水素化ナトリウムである。
【００９０】
もう一つの側面において、本発明は式(１)においてＺが−ＣＯＮＲ１５ＯＨ、Ｒ８が水素、およびｎが０である場合の化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルの製造法を提供する。該方法の工程をスキーム１２に概説する：
スキーム１２
【化１３】
2006501192.tif 000014
【００９１】
スキーム１２の方法は以下の工程からなる：
ｉ)式(２２)で示されるチオールと式(２３)で示されるアクリレートとを０℃ないし７０℃の温度で反応させ、式(２４)で示されるチオエーテルを生成させる工程；
ii)式(２４)で示されるチオエーテル酢酸溶液に０℃ないし室温の温度で塩素ガスを吹き込むことにより該チオールエーテルを酸化し、式(２５)で示される塩化スルホニルとする工程；
iii)式(２５)で示される塩化スルホニルと式(２６)で示されるピペリジンとを標準的スルホンアミド条件下(例えば、０℃ないし５０℃の温度でＤＣＭ中のトリエチルアミン)に反応させ、式(２７)で示される化合物を生成させる工程；
iv)保護基を除去し、式(１)で示される化合物を生成させる工程。
【００９２】
該保護基(ＰＧ)はベンジルまたは２,４−ジメトキシベンジルでよい。前者は水素／パラジウムでの処理により除去可能であり、後者は緩和な酸処理により除去し得る(参照：Tetrahedron Letters, 1998, 39(43), 7865)。スキーム１２の方法は要すればさらに以下の工程を含み得る：
ｖ)式(１)で示される化合物を別の式(１)で示される化合物に変換する工程；
vi)任意の他の保護基を除去する工程；
vii)医薬的に許容し得る塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルを形成させる工程。
【００９３】
本発明のもう一つの側面においては、以下の工程からなる式(４)、式(４’)および(４”)で示される化合物の製造法が提供される：
ｉ)式(１６)においてＢが活性化ハロへテロシクリルである化合物と式(１７)で示される化合物(ただし、ＸはＯまたはＳである)とを、式(１７)で示される化合物を脱プロトン化する塩基の存在下に反応させ、式(１８)で示される化合物を生成させる工程；
ii)式(１８)で示される化合物から保護基(ＰＧ)を除去し、式(１９)で示される化合物を生成させる工程；
iii)式(１９)で示される化合物を適切な試薬と反応させ、式(４)で示される化合物を生成させる工程；および
iv)必要ならば、ＸがＳの場合のＸを酸化する工程。
【００９４】
Ｒ４が水素の場合、式(４’)で示される化合物が生成し、Ｒ３およびＲ４が共に水素である場合、式(４”)で示される化合物が生成する：
スキーム１３
【化１４】
2006501192.tif 000015
【００９５】
式(４)、式(４’)および式(４”)で示される化合物は、以下の工程からなる方法によっても製造し得る：
ｉ)式(２０)で示される化合物(ただし、ＸはＯまたはＳである)と式(２１)で示される化合物とを塩基の存在下に反応させ、式(１８)で示される化合物を生成させる工程；
ii)式(１８)で示される化合物から保護基(ＰＧ)を除去し、式(１９)で示される化合物を生成させる工程；
iii)式(１９)で示される化合物を適切な試薬と反応させ、式(４)で示される化合物を生成させる工程；および
iv)必要ならば、Ｘを酸化する工程。
【００９６】
Ｒ４が水素の場合、式(４’)で示される化合物が生成し、Ｒ３およびＲ４が共に水素である場合、式(４”)で示される化合物が生成する：
スキーム１４
【化１５】
2006501192.tif 000016
【００９７】
スキーム１３および１４の両図において、Ｌはハロ(クロロ、ブロモ、ヨード)、ヒドロキシ、メシルおよびトシルなどの適切な脱離基である；式(１７)および式(２０)で示される化合物を脱プロトン化する適切な塩基は、水素化ナトリウム、リチウム・ジイソプロピルアミド、リチウム・ビス(トリメチルシリル)アミドおよびブチルリチウムである；ａ)についての適切な反応条件は、温度が−７８℃ないし７０℃の範囲、非プロトン性溶媒、例えば、アルゴン気流下のテトラヒドロフランである；適切な保護基(ＰＧ)は、Ｂｏｃ(ｔ−ブトキシカルボニル)、ＣＢｚ(カルボニルオキシベンジル)基およびメシルもしくは他のアルキルスルホニルである。ＰＧがアルキルスルホニルである場合、式(１６)と(１７)の反応および式(２０)と(２１)の反応は、直接、式(４)で示される化合物を生成する。式(１８)で示される化合物は、酸(Ｂｏｃ)または水素／パラジウム(ＣＢｚ)での処理により、式(１９)で示される化合物に変換し得る。式(１９)で示される化合物はジクロロメタンなどの溶媒中、ピリジンなどの塩基の存在下に、塩化アルキルスルホニルで処理することにより、式(４)で示される化合物に変換し得る。Ｂが芳香環、ＸがＯ、ＬがＯＨである場合は、光延反応条件を使用し、式(１８)で示される化合物を形成し得る；すなわち、式(１６)または式(２０)で示される化合物をアゾジカルボン酸ジエチルもしくはアゾジカルボン酸ジイソプロピルとトリフェニルホスフィンおよび式(１７)または式(２１)で示される化合物と反応させ、式(４)で示される化合物を得る。さらに、ＰＧは保護されたヒドロキサム酸であるか、または逆ヒドロキサム酸エステルである。従って、式(１６)と(１７)の反応、および式(２０)と(２１)の反応は、式(１)の保護体を生じるが、このものは次いで脱保護し得る。
【００９８】
式(１)で示される化合物は、亜鉛結合基上の保護基を除去することにより直接製造し得る。保護基(ＰＧ)はベンジルまたは２,４−ジメトキシベンジルである。前者は水素／パラジウムでの処理により除去可能であり、後者は緩和な酸処理により除去し得る(参照：Tetrahedron Letters, 1998, 39(43), 7865)。必要な保護ヒドロキサム酸または逆ヒドロキサム酸エステルは、合成の初期に適切に保護したヒドロキシルアミンを使用することにより入手し得る。
スキーム１５
【化１６】
2006501192.tif 000017
【００９９】
本発明化合物における種々の環上置換基の一部のものは、標準的な芳香族置換反応により導入し得るか、または上記方法に先立ち、もしくはその後直ちに、常法による官能基修飾により生成させ得るものであり、本発明方法の見地からそのまま包含されることが認識されよう。かかる反応および修飾は、芳香族置換による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化などである。かかる手法の試薬および反応条件は化学技術上周知である。芳香族置換反応の具体例は、濃硝酸を用いるニトロ基の導入、例えば、フリーデル−クラフト(Friedel Crafts)条件下でハロゲン化アシルとルイス酸(塩化アルミニウムなど)を用いるアシル基の導入；フリーデル−クラフト条件下でハロゲン化アルキルとルイス酸(塩化アルミニウムなど)を用いるアルキル基の導入；およびハロゲン基の導入である。修飾の具体例は、例えば、ニッケル触媒での接触還元または加熱下に塩酸存在下で鉄との処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化などである。
【０１００】
さらに認識すべきことは、本明細書に記載の反応のあるものは、化合物中の感受性基を保護することが必要であるか、または望ましいことである。保護が必要であるか、または望ましい場合について、また適切な保護方法については当業者既知である。常套の保護基は標準的な方法に従って使用し得る(参照解説：T.W. Green, Protective Groups in Organic  Synthesis (有機合成の保護基)John Wiley and Sons, 1991)。従って、反応 がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に記載の反応のあるものでは、当該基を保護することが望ましい。
【０１０１】
アミノまたはアルキルアミノ基に対する適切な保護基は、例えば、アシル基、たとえば、アセチルなどのアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはtert−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えば、ベンゾイルなどである。上記保護基の脱保護条件は、選択した保護基により必然的に変わる。従って、例えば、アルカノイルもしくはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、水酸化リチウムもしくはナトリウムなどの水酸化アルカリ金属などの適切な塩基による加水分解により除去し得る。あるいは、tert−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの適切な酸により処理することで除去し得る。また、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム−炭素などの触媒での水素化により、またはトリス(トリフルオロ酢酸)ホウ素などのルイス酸での処理により除去し得る。一級アミノ基に適当な代替の保護基は、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンなどのアルキルアミンでの処理、またはヒドラジンでの処理により除去し得るフタロイル基である。
【０１０２】
ヒドロキシ基に適する保護基は、例えば、アシル基、たとえば、アセチルなどのアルカノイル基、アロイル基、例えば、ベンゾイル、またはアリールメチル基、例えば、ベンジルなどである。上記保護基の脱保護条件は、選択した保護基により必然的に変わる。従って、例えば、アルカノイルもしくはアロイル基などのアシル基は、例えば、水酸化リチウムもしくはナトリウムなどの水酸化アルカリ金属などの適切な塩基による加水分解により除去し得る。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、パラジウム−炭素などの触媒での水素化により除去し得る。
【０１０３】
カルボキシ基に適する保護基は、例えば、エステル形成基、例えば、メチルもしくはエチル基(例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基による加水分解により除去し得る)、または例えば、tert−ブチル基(例えば、酸との処理、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理により除去し得る)、または例えば、ベンジル基(例えば、パラジウム−炭素などの触媒での水素化により除去し得る)である。
【０１０４】
該保護基は化学技術上周知の常套法を用い、合成において都合のよい段階で除去することが可能である。
本明細書にてすでに述べたように、本発明で定義した化合物はメタロプロティナーゼ阻害活性、とりわけ、ＴＡＣＥ阻害活性を有する。この性質は、例えば、以下に示す手法により評価することができる。
【０１０５】
単離酵素のアッセイ
ＭＭＰ１３を例とするマトリックス・メタロプロティナーゼ・ファミリー
組換えヒトproＭＭＰ１３はクナウパー(Knauper)らの文献に記載されたとおりに発現させ、精製することができる[V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271: 1544-1550 (1996)]。精製した酵素を用い、活性インヒビターを以下のようにモニターすることができる：精製したproＭＭＰ１３を１ｍＭアミノフェニル第二水銀酸(ＡＰＭＡ)にて、２１℃で２０時間、活性化する；活性化ＭＭＰ１３(１１.２５ｎｇ／アッセイ)をアッセイバッファー(０.１Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７.５；０.１Ｍ−ＮａＣｌ、２０ｍＭ−ＣａＣｌ２、０.０２ｍＭ−ＺｎＣｌおよび０.０５％(w/v)ブリジ３５を含有する)中、インヒビターの存在下または不存在下に、合成基質として７−メトキシクマリン−４−イル)アセチル.Ｐro.Ｌeu.Ｇly.Ｌeu.Ｎ−３−(２,４−ジニトロフェニル)−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル.Ａla.Ａrg.ＮＨ２を用い、３５℃で４〜５時間インキュベートする。活性はλex３２８ｎｍおよびλem３９３ｎｍでの蛍光測定により定量する。阻害率(パーセント)は以下のように計算し得る：％阻害率は、
[蛍光プラスインヒビター−蛍光バックグランド]/[蛍光マイナスインヒビター−蛍光バックグランド]
に等しい。
【０１０６】
同様のプロトコールは、例えば、文献(C. Graham Knight et al., (1992) FEBS Lett. 296(3): 263-266)の記載どおりに、特定のＭＭＰに対し最適の基質とバッファー条件を用いて、他の発現・精製proＭＭＰ１３についても使用し得る。
【０１０７】
ＴＮＦコンベルターゼを例とするアダマリシン・ファミリー
proＴＮＦαコンベルターゼを阻害する化合物の能力は、部分的に精製した単離酵素アッセイを用いて評価した；該酵素は文献(K.M. Mohler et al., (1994) Nature 370: 218-220)記載に従って、ＨＴＰ−１の膜から入手する。精製した酵素の活性およびその阻害は、試験化合物の存在下または不存在下に、基質として４’,５’−ジメトキシ−フルオレセイニル−Ｓer.Ｐro.Ｌeu.Ａla.Ｇln.Ａla.Ｖal.Ａrg.Ｓer.Ｓer.Ｓer.Ａrg.Ｃys(４−(３−スクシンイミド−１−イル)−フルオレセイン)−ＮＨ２を用いて、アッセイバッファー(５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７.４；０.１％(w/v)トリトンＸ−１００および２ｍＭ−ＣａＣｌ２を含有する)中、部分的に精製した酵素を２６℃で４時間インキュベートすることにより定量する。阻害量はＭＭＰ１３と同様に定量したが、ここではλex４８５ｎｍおよびλem５３８ｎｍを用いた。基質は以下のように合成した。基質のペプチド性部分を手動によるか、または自動ペプチド合成機上のＦmoc−ＮＨ−リンク−ＭＢＨＡ−ポリスチレン樹脂上で標準法により構築した；Ｆmoc−アミノ酸とカップリング剤としてヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルアンモニウム(ＨＢＴＵ)を使用し、その際のＦmoc−アミノ酸とＨＢＴＵは少なくとも４倍または５倍過剰に使用した。Ｓer１およびＰro２は二重カップリング結合させた。以下の側鎖保護作戦を採用した：Ｓer１(Ｂut)、Ｇln５(トリチル)、Ａrg８,１２(ＰmcまたはＰbf)、Ｓer９,１０,１１(トリチル)、Ｃys１３(トリチル)。構築に続き、Ｎ−末端Ｆmoc−保護基をＤＭＦ中でＦmoc−ペプチジル樹脂を処理することにより除去した。このように入手したアミノ−ペプチジル樹脂は、ＤＭＦ中ジイソプロピルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで予め活性化した１.５〜２当量の４’,５’−ジメトキシ−フルオレセイニル−４(５)−カルボン酸[Khanna & Ullman, (1980) Anal Biochem. 108: 156-161]と７０℃で１.５〜２時間処理することによりアシル化した。次いで、該ジメトキシフルオレセイニル−ペプチドは、それぞれ５％の水とトリメチルシランを含有するトリフルオロ酢酸で処理することにより、脱保護と開裂を同時に行った。このジメトキシフルオレセイニル−ペプチドは、溶媒留去、ジエチルエーテルでの磨砕、および濾過により単離した。単離したペプチドはジイソプロピルエチルアミン含有ＤＭＦ中４−(Ｎ−マレイミド)−フルオレセインと反応させ、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、最終的に水性酢酸から凍結乾燥により単離した。生成物はＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳおよびアミノ酸分析により特性化した。
【０１０８】
本発明の化合物はＴＡＣＥに対して０.１ｎＭないし５０μＭで活性であることが見出されており、特に、化合物８は１０μＭで８１％の阻害を示し、化合物１４は１０μＭで７６％の阻害を示した。
【０１０９】
天然基質
アグリカン分解インヒビターとしての本発明化合物の活性は、例えば、文献(E.C. Arner et al., (1998) Osteoarthritis and Cartilage(変形性関節症と軟骨)6: 214-228; (1999) Journal of Biological Chemistry, 274 (10), 6594-6601)の開示に基づく方法により、同書に記載された抗体を用いてアッセイすることができる。コラゲナーゼに対してインヒビターとして作用する化合物の効力は、文献(T. Cawston and A. Barrett (1979) Anal. Biochem. 99: 340-345)記載のように定量し得る。
【０１１０】
細胞／組織による活性においてのメタロプロティナーゼ活性の阻害
ＴＮＦコンベルターゼなど膜シェダーゼ阻害作用因子としての試験
ＴＮＦα産生の細胞プロセシングを阻害する本発明化合物の能力は、本質的には文献(K.M. Mohler et al., (1994) Nature 370: 218-220)に記載されているように、放出されたＴＮＦを検出するＥＬＩＳＡを用いて、ＴＨＰ−１細胞にて評価し得る。同様の様式で、文献(N.M. Hooper et al., (1997) Biochem. J. 321: 265-279)に記載されたような他の膜分子のプロセシングまたは は、適切な細胞株を用い、放出されたタンパク質を検出する適切な抗体により試験し得る。
【０１１１】
細胞による侵入を阻害する作用因子としての試験
侵入アッセイにおいて細胞の移動を阻害する本発明化合物の能力は、文献(A. Albini et al., (1987) Cancer Research 47: 3239-3245)の記載に従って定量し得る。
【０１１２】
全血ＴＮＦシェダーゼ活性阻害作用因子としての試験
ＴＮＦα産生を阻害する本発明化合物の能力は、ヒトの全血アッセイにおいて評価するが、この際、ＴＮＦαの放出を刺激するためにＬＰＳを使用する。ボランティアから採取したヘパリン(１０単位／ml)加ヒト全血１６０μｌをプレートに加え、ＲＰＭＩ１６４０＋炭酸塩、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミンおよび１％ＤＭＳＯ中、加湿インキュベーター(５％ＣＯ２／９５％空気)において、試験化合物(２０μｌ)(二回の実験)と共に３７℃で３０分間インキュベートし、次いで、ＬＰＳ(大腸菌０１１１；最終濃度１０μｇ／ml)を加えた。各アッセイには培地のみ、またはＬＰＳとインキュベートした正味の血液をコントロールとして含める(それぞれのプレートあたり６ウエル)。次いで、プレートを３７℃で６時間インキュベートし(加湿インキュベーター)、遠心分離し(２０００ｒｐｍ、１０分間、４℃)、血漿(５０〜１００μｌ)を採取し、ＴＮＦα濃度をＥＬＩＳＡにより分析するまで、−７０℃で９６ウエルプレートに保存する。
【０１１３】
インビトロ軟骨分解阻害作用因子としての試験
軟骨のアグリカンまたはコラーゲン成分の分解を阻害する本発明化合物の能力は、本質的には文献(K.M. Bottomley et al., (1997) Biochem J. 323: 483-488)記載どおりに評価し得る。
【０１１４】
インビボ評価
抗ＴＮＦ剤としての試験
インビボＴＮＦαインヒビターとしての本発明化合物の能力は、ラットにて評価する。簡単に説明すると、メスのウイスター・アルダーリー・パーク(Wistar Alderley Park)(ＡＰ)ラット(９０〜１００ｇ)の複数群に、化合物(ラット５匹)または薬物ビークル(ラット５匹)を適切な経路、例えば、経口(p.o.)、腹腔内(i.p.)、皮下(s.c.)により、リポ多糖(ＬＰＳ)チャレンジの1時間前に(３０μｇ／ラット、i.v.)投与する。ＬＰＳチャレンジの６０分後にラットを麻酔し、末梢血サンプルを後大静脈から採取する。血液を室温で２時間凝血させ、血清サンプルを得る。これらサンプルはＴＮＦαＥＬＩＳＡと化合物濃度分析用に−２０℃で保存する。
専用のソフトウエアによるデータ解析では、各化合物／用量について計算する：
ＴＮＦαの％阻害＝[平均ＴＮＦα(ビークル対照)−平均ＴＮＦα(処理)]×１００／平均ＴＮＦα(ビークル対照)
【０１１５】
抗関節炎剤としての試験
抗関節炎剤としての化合物の活性は、文献(D.E. Trentham et al., (1977) J. Exp. Med. 146: 857)に定義されているように、コラーゲン誘発関節炎にて試験する。このモデルでは、酸可溶性未変性タイプIIコラーゲンをフロイント不完全アジュバントと共にラットに投与したときに多発関節炎を起こす。同様の条件をマウスと霊長類の関節炎誘発に使用することができる。
【０１１６】
医薬組成物
本発明のさらなる側面によると、式(１)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルを、本明細書に定義の医薬的に許容し得る賦形剤または担体と共に含有してなる医薬組成物が提供される。
【０１１７】
該組成物は経口投与に適した形状で、例えば、錠剤またはカプセル剤として、非経口注射(静脈内、皮下、筋肉内、脈管内または注入を含む)用に無菌溶液、懸濁液またはエマルジョンとして、局所投与用に軟膏またはクリームとして、あるいは直腸投与用に坐剤として使用し得る。該組成物は吸入に適した形状でもよい。
一般に、上記組成物は常套の賦形剤を用いて常套法により調製し得る。
【０１１８】
本発明の医薬組成物は、通常、ヒトに対して、例えば、日用量が０.５〜７５mg／ｋｇ体重(好ましくは、０.５〜３０mg／ｋｇ体重)となるように投与する。この日用量は必要な場合、分割投与してもよいが、化合物の正確な投与量および投与経路は、処置すべき患者の体重、年齢および性別に、また技術上既知の原則に従って処置する特定疾患の症状に左右される。
典型的な単位投与形態では本発明化合物を約１mgないし５００mg含有する。
【０１１９】
従って、本発明のさらなる側面においては、本明細書にすでに定義したように、ヒトなどの温血動物の治療による処置方法に使用する式(１)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルが提供される。
【０１２０】
また、本明細書にすでに定義したように、１種以上のメタロプロティナーゼ酵素が介在する病的症状、とりわけＴＮＦαが介在する病的症状の処置方法に使用する式(１)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルが提供される。
【０１２１】
さらに、本明細書にすでに定義したように、ヒトなどの温血動物における炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心血管系疾患、再灌流傷害および悪性腫瘍の処置方法に使用する式(１)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルが提供される。とりわけ、本明細書にすでに定義した式(１)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルは、リウマチ様関節炎、クローン病および乾癬、特にリウマチ様関節炎の処置方法に使用するために提供される。本明細書にすでに定義した式(１)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルは、喘息またはＣＯＰＤなどの呼吸器障害の処置方法での使用のためにも提供される。
【０１２２】
本発明のさらなる側面によると、本明細書にすでに定義した式(１)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルは、医薬としての使用のためにも提供される。
また、本明細書にすでに定義した式(１)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルは、１種以上のメタロプロティナーゼ酵素が介在する病的症状、とりわけＴＮＦαが介在する病的症状の処置における医薬としての使用のためにも提供される。
【０１２３】
さらに、本明細書にすでに定義した式(１)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルは、ヒトなどの温血動物における炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心血管系疾患、再灌流傷害および悪性腫瘍の処置における医薬としての使用のためにも提供される。特に、本明細書にすでに定義した式(１)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルは、リウマチ様関節炎、クローン病および乾癬、特にリウマチ様関節炎の処置における医薬としての使用のためにも提供される。本明細書にすでに定義した式(１)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルは、喘息またはＣＯＰＤなどの呼吸器障害の処置における医薬としての使用のためにも提供される。
【０１２４】
本発明のもう一つの側面によると、本明細書にすでに定義した式(１)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルの使用であって、ヒトなどの温血動物における１種以上のメタロプロティナーゼ酵素が介在する病的症状、とりわけＴＮＦαが介在する病的症状の処置に使用する医薬の製造における使用が提供される。
【０１２５】
また、本明細書にすでに定義した式(１)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルの使用であって、ヒトなどの温血動物における炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心血管系疾患、再灌流傷害および悪性腫瘍の処置に使用する医薬の製造における使用が提供される。とりわけ、本明細書にすでに定義した式(１)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルの使用は、リウマチ様関節炎、クローン病および乾癬、特にリウマチ様関節炎の処置における医薬の製造において提供される。本明細書にすでに定義した式(１)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルの使用は、喘息またはＣＯＰＤなどの呼吸器障害の処置における医薬の製造において提供される。
【０１２６】
本発明におけるこの側面のさらなる特徴によると、ヒトなどの温血動物においてメタロプロティナーゼ阻害作用を生じさせる方法であって、かかる処置を必要とする当該動物に式(１)で示される化合物の有効量を投与することを特徴とする方法が提供される。
【０１２７】
本発明におけるこの側面のさらなる特徴によると、ヒトなどの温血動物においてＴＡＣＥ阻害作用を生じさせる方法であって、かかる処置を必要とする当該動物に式(１)で示される化合物の有効量を投与することを特徴とする方法が提供される。
【０１２８】
本発明におけるこの側面のさらなる特徴によると、ヒトなどの温血動物において自己免疫疾患、アレルギー／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心血管系疾患、再灌流傷害および悪性腫瘍を処置する方法であって、かかる処置を必要とする当該動物に式(１)で示される化合物の有効量を投与することを特徴とする方法が提供される。
【０１２９】
また、ヒトなどの温血動物においてリウマチ様関節炎、クローン病および乾癬、特にリウマチ様関節炎を処置する方法であって、かかる処置を必要とする当該動物に式(１)で示される化合物の有効量を投与することを特徴とする方法が提供される。さらに、ヒトなどの温血動物において喘息またはＣＯＰＤなどの呼吸器障害を処置する方法であって、かかる処置を必要とする当該動物に式(１)で示される化合物の有効量を投与することを特徴とする方法が提供される。
【０１３０】
治療医学におけるそれらの使用に加えて、式(１)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、新規治療薬の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物において細胞周期活性のインヒビターの作用を評価するインビトロおよびインビボ・テストシステムの開発および標準化に、薬理学的手段としても有用である。
【０１３１】
本明細書に記載した本発明化合物の他の好適な態様は、上記他の医薬組成物、プロセス、方法、使用および医薬製造の特徴にも当てはまる。
【実施例】
【０１３２】
本発明をさらに以下の実施例により説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものではなく、また特に断りのない限り、以下の定義に従う：
(ｉ)温度は摂氏目盛り(℃)で示す；操作は室温または外気温で、すなわち、１８〜２５℃の範囲の温度で実施した。
(ii)有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥した；溶媒留去はロータリーエバポレーターにより、減圧下(６００〜４０００パスカル；４.５〜３０ｍｍＨｇ)に、６０℃までの浴温で実施した。
【０１３３】
(iii)クロマトグラフィーは特に断りのない限り、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)はシリカゲルプレート上で実施した；“ボンドエリュート”(Bond Elut)カラムという場合、このカラムは粒径４０ミクロンの１０ｇまたは２０ｇのシリカを詰めたカラムを意味し、該シリカは６０mlの使い捨てシリンジに詰め、多孔性ディスクで支えたものであり、“メガボンドエリュートＳＩ”の名称でバリアン、ハーバーシティ、カリフォルニア(Varian, Harbor City, California, USA)から入手したものである。“イソリュートTMＳＣＸカラム”(IsoluteTMSCM column)という場合、このカラムはインターナショナル・ソーベント・テクノロジー(International Sorbent Technology Ltd.)(第１棟、ダッフリン工業団地、イストラッド・マイナック、ヘンゴード、ミッド・グラモルガン(1st House, Duffryn Industial Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan, UK))から入手したベンゼンスルホン酸を詰めたカラム(末端非閉鎖)を意味する。フラッシュマスターIIという場合、このものはジョーンズ(Jones)が供給するＵＶ駆動自動化クロマトグラフィーユニットを意味する。
【０１３４】
(iv)一般に、反応の経過はＴＬＣにて追跡し、反応時間は説明のためにのみ示す。
(ｖ)収率を示している場合、これは説明のみのためであり、必ずしも工程開発努力の結果として得たものではない；製造はさらに多くの材料を要した場合に繰り返し行った。
【０１３５】
(vi)１Ｈ−ＮＭＲデータがある場合、それを引用し、主要な解析に有用なプロトンをデルタ値として示し、内部基準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対し１００万分の１(ｐｐｍ)で示し、特に断りのない限り過重水素化ＤＭＳＯ(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)を用い、３００ＭＨｚで測定する；結合定数(Ｊ)はＨｚで示す。
(vii)化学記号は通常の意味を有する；ＳＩ単位と記号を使用する。
(viii)溶媒比は容量パーセントで示す。
【０１３６】
(ix)質量スペクトル(ＭＳ)は直接照射プローブを用い、化学イオン化(ＡＰＣＩ)モードで７０電子ボルトの電子エネルギーにより実施した；指定されている場合のイオン化は電子スプレー(ＥＳ)により実施した；ｍ／ｚ値を示す場合、一般に、親質量を示すイオンのみが報告され、特に断りのない限り、引用した質量イオンは正の質量イオン(Ｍ＋Ｈ)＋である。
【０１３７】
(ｘ)ＬＣＭＳの特性化は一対のギルソン(Gilson)３０６ポンプとギルソン２３３ＸＬサンプラーおよびウオーターズ(Waters)ＺＭＤ４０００質量分析計により実施した。ＬＣは粒径５ミクロンのウオーター対称４.６×５０カラムＣ１８で構成した。溶離液は以下の通りとした：Ａ：０.０５％ギ酸含有水；およびＢ：０.０５％ギ酸含有アセトニトリル。溶離液勾配は６分間で９５％Ａから９５％Ｂまでとした。指定されている場合のイオン化は電子スプレー(ＥＳ)により実施；ｍ／ｚ値を示す場合、一般に、親質量を示すイオンのみが報告され、特に断りのない限り、引用した質量イオンは正の質量イオン(Ｍ＋Ｈ)＋である。
【０１３８】
(xi)以下の略号を使用する：
【表１】
2006501192.tif 000018
本発明を以下の実施例により説明するが、本発明はこれらの実施例により制限されるものではない。
【０１３９】
実施例１
(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−(２−イソキサゾール−５−イルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化１７】
2006501192.tif 000019
【０１４０】
(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−(２−イソキサゾール−５−イルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシルアミン)(下記)(３３０mg、０.７５mmol)をＤＣＭ(０.５ml)に溶かした溶液に、ギ酸(２ml)と無水酢酸(１ml)の事前混合物を加え、反応物をＲＴで一夜撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ(５ml)を加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。蒸発後、残渣をＭｅＯＨに再溶解し、３時間撹拌して、再度蒸発させた。残渣をボンドエリュート・クロマトグラフィーにより、ＤＣＭないし５％メタノール／ＤＣＭにて溶出精製して、(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−(２−イソキサゾール−５−イルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド(８８mg；０.１９mmol)を得た。
MS : 472。
【０１４１】
出発原料の(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−(２−イソキサゾール−５−イルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシルアミン)は以下のように調製した：
ｉ)ＴＨＦ(１００ml)中、塩化Ｅ−β−スチレンスルホニル(１２.０ｇ、０.０５９mol)および４−ヒドロキシピペリジン(８.０ｇ、０.０７９mol)の撹拌溶液にＲＴでトリエチルアミン(８.０ｇ、０.０７９mol)を加えた。一夜撹拌を続け、次いで反応混合物の容量を減少させ、ＥｔＯＡｃに分配し、さらに１Ｍ−ＨＣｌ水、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水に分配した。次いで、有機フラクションを乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、蒸発させて固体産物を得た(１２.７５ｇ；０.０４６mol)。NMR (CDCl3): 1.51.8 (m, 4H), 1.92.1 (m, 2H), 3.03.2 (m, 2H), 3.43.6 (m, 2H), 3.85 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.37.6 (m, 6H); 
MS: 268。
【０１４２】
ii)２−(５−イソキサゾリル)フェノール(１２１mg、０.７５mmol)をＤＣＭ(１ml)に溶解し、Ｅ−１−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イルスルホニル)−２−フェニルエテン(０.２ｇ、０.７５mmol)を加えた。次いで、トリフェニルホスフィン(０.２ｇ、０.７５mmol)のＤＣＭ(２ml)溶液を加え、さらにＤＩＡＤ(０.１５ml、０.７５mmol)のＤＣＭ(２ml)溶液を加え、得られる混合物をＲＴで一夜撹拌した。この混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(ボンドエリュートカートリッジ；ヘキサン(５分；２０ml／分)、１００％へキサン〜１００％ＤＣＭ(１５分))により精製し、Ｅ−[４−(２−(５−イソキサゾリル)フェニルオキシ)ピペリジン−１−イルスルホニル]−２−フェニルエテンを得て次工程で使用した。
【０１４３】
iii)Ｅ−[４−(２−(５−イソキサゾリル)フェニルオキシ)ピペリジン−１−イルスルホニル]−２−フェニルエテンをＴＨＦ(１ml)に溶解し、チューブ内の空気をアルゴンで排除し、次いで、ヒドロキシルアミン／水(５０％溶液、１ml)を加え、混合物を一夜激しく撹拌した。ＥｔＯＡｃ(１ml)を加え、水層を分離した。有機層を食塩水で洗い、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮して(Ｒ／Ｓ)−２−｛[４−(２−イソキサゾール−５−イルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−１−フェニルエチル(ヒドロキシルアミン)を得た；これを最終工程で使用した。
【０１４４】
実施例２
(Ｒ／Ｓ)−１−[(｛４−[２−クロロ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化１８】
2006501192.tif 000020
【０１４５】
ギ酸(２.３２ml)に０℃で無水酢酸(０.８４ml)を加えた。２０分後に、これをＴＨＦ(６.９ml)に溶かした(Ｒ／Ｓ)−１−[(｛４−[２−クロロ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシルアミン)(０.６７ｇ、１.２８mmol)とギ酸(２.３２ml)に加え、得られた溶液を１０分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗い、乾燥して蒸発乾固した。次いで、生成物をＭｅＯＨに再溶解し、一夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をＥｔ２Ｏ中で撹拌し、(Ｒ／Ｓ)−１−[(｛４−[２−クロロ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド(０.１９ｇ、０.３５mmol)を白色固体として得た。
NMR: (CDCl3, 300 MHz): 9.99 (s, 0.5H)*; 9.18 (brs, 0.5H)*; 8.70 (dd, 2H); 8.52 (s, 0.5H)*; 8.05 (s, 0.5H)*, 7.67 (s, 1H);  7.48 (d, 1H); 7.21 (t, 1H); 6.99 (d, 1H); 4.91 (m, 0.5H)*, 4.70 (bs,1H); 4.23 (m, 0.5H)*; 3.63-3.27(m, 5H), 3.20-2.85 (m, 2H), 2.10-1.85 (m, 7H), 1.82-1.60(m, 3H); 
δC (CDCl3, 75.5 MHz):162.0, 157.6, 157.5, 157.4, 128.3, 125.4, 119.3, 115.0, 72.2, 72.0, 56.1, 51.5, 51.4, 50.5, 42.1, 49.1, 41.7, 37.9, 37.3, 30.5, 30.3, 30.1, 28.6, 24.1, 23.8; 
MS: 551.42;
ＨＰＬＣ：５％〜９５％ＭｅＯＨ、１０分の勾配：９.０８８分、９１.６２％。
*回転異性体シグナル。
【０１４６】
出発原料の(Ｒ／Ｓ)−１−[(｛４−[２−クロロ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシルアミン)は以下のように調製した：
ｉ)トルエン(１６０ml)中、４−ヒドロキシピペリジンカルボン酸tert−ブチル(４.２７ｇ、２１.２mmol)とトリフェニルホスフィン(７.７８ｇ、２９.７mmol)の溶液に、０℃、アルゴン気流下にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(６.６８ml、３３mmol)を滴下した。この混合物を１／２時間撹拌し、次いで、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノール(５.００ｇ、２５.５mmol)を滴下し、反応物を一夜でＲＴに戻した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をイソヘキサン中で１時間撹拌した。沈殿を濾去し、濾液を濃縮して橙黄色油としてこれをフラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により精製し、４−(２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレートtert−ブチル(４.５９ｇ、１２mmol)を得た。
NMR: (CDCl3, 300 MHz): 7.68 (s, 1H);  7.46 (d, 1H); 6.98 (d, 1H); 4.68 (m, 1H);  3.69-3.44 (m, 4H); 1.79-1.92 (m, 4H); 1.46 (s, 9H)。
【０１４７】
ii)ＤＣＭ(２３.５ml)中の４−(２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレートtert−ブチル(４.５９ｇ、１２mmol)溶液に０℃でＴＦＡ(１１.７６ml)を加え、該溶液を２０時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を２Ｍ−水酸化ナトリウム溶液と水に取込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濃縮して４−(２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルオキシ)ピペリジンＴＦＡ塩(４.４７ｇ、１１.４mmol)を白色固体として得た。
NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.66 (s, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 4.83 (bs, 1H);  3.50-3.19 (m, 4H); 2.40-2.11 (m, 4H)。
【０１４８】
iii)トリエチルアミン(６.６７ml)およびＤＣＭ(５８ml)中、４−(２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルオキシ)ピペリジンＴＦＡ塩(４.４７ｇ、１１.４mmol)の溶液に、アルゴン気流下０℃で、塩化メタンスルホニル(１.３６ml)を滴下した。この混合物をＲＴで週末にわたり放置した。反応混合物にＤＣＭを加え、有機層を水洗し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧濃縮して４−(２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルオキシ)ピペリジン−１−イルスルホニルメタン(１.４３ｇ、４mmol)を油として得た。
NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.67 (s, 1H);  7.51 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 4.75 (m, 1H;  3.59-3.49 (m, 2H); 3.39-3.20(m, 2H); 2.83 (s, 3H); 2.15-2.00 (m, 4H)。
【０１４９】
iv)ＴＨＦ(１１ml)中、４−(２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルオキシ)ピペリジン−１−イルスルホニルメタン(１.００ｇ、２.８mmol)の溶液に、アルゴン気流下−１０℃で、ＬＨＭＤＳ(ＴＨＦの１Ｍ溶液６.１５ml)を滴下した。この混合物を１０分間撹拌し、次いで、塩化トリメチルシリル(０.３６ml)を−１０℃に滴下した。さらに２０分間撹拌を続け、次いで、４−(２−ピリミジニル)ブタン−１−アール§(４６２mg、３.１mmol)をＴＨＦ(５ml)に添加し、再び温度が−１０℃を超えないようにした。反応混合物を２時間撹拌し、次いで、−１０℃で食塩水にて反応停止した。該溶液をＲＴに戻し、水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)、濃縮して黄色油を得た；これをフラッシュ・カラムクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製し、Ｅ／Ｚ−１−｛４−(２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルオキシ)ピペリジン−１−イルスルホニル｝−５−(ピリミジン−２−イル)ペンタン−１−エン(０.６４ｇ、１.３mmol)を得た。
NMR: (CDCl3, 300 MHz): 8.67 (2x d overlaid, 2H)*; 7.64 (m, 1H);  7.46 (bd, 1H); 7.14 (m, 1H); 7.00 (dd, 1H); 6.80 (dt, 0.5H)*; 6.40 (dt, 0.5H)*; 6.18 (d, 0.5H)*; 6.05 (d, 0.5H)*; 4.70 (bs,1H);  3.50-3.32 (m, 2H); 3.29-3.09 (m, 2H); 3.02 (dd, J = 7.7 Hz, J = 7.7Hz, 2H, CH2CH2Ar); 2.73 (ddd, J = 14.9 Hz, J = 7.34 Hz, 1H, 1H);  2.39 (ddd, H); 2.10-1.95 (m, 6H); 
LCMS: 490.36 (M+H)。
*シス／トランス・シグナル
【０１５０】
ｖ)ＴＨＦ(９.５ml)中、Ｅ／Ｚ−１−｛４−(２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルオキシ)ピペリジン−１−イルスルホニル｝−５−(ピリミジン−２−イル)ペンタン−１−エン(０.６４ｇ、１.３mmol)の溶液に、ＲＴでヒドロキシルアミン溶液(５０％水溶液１.９０ml)を加え、この混合物を一夜撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、黄色油として(Ｒ／Ｓ)−１−[(｛４−[２−クロロ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシルアミン)(０.６７ｇ、１.２８mmol)を得た。
NMR: (CDCl3, 300 MHz): 8.64 (d, 2H); 7.65 (d, 1Hl);  7.48 (d, 1H); 7.16 (t, 1H); 7.00 (d, 1H); 4.75 (m,1H);  3.60-3.32 (m, 6H); 3.17 (m, 1H); 3.03 (m, 1H); 2.85 (d, 1H);  2.15-1.50 (m, 7H)。
§４−(２−ピリミジニル)−ブタノールは文献に報告されており、ＣＡＳ登録番号２６０４４１−１０−９(ＣＡ索引名称：２−ピリミジンブタナール)をもつ。
【０１５１】
実施例３
(Ｒ／Ｓ)−１−(｛[４−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化１９】
2006501192.tif 000021
【０１５２】
実施例２に記載の手法に従い、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノールに代えて２−ブロモ−４−フルオロフェノール(４.７８ｇ、２５mmol)を使用し、(Ｒ／Ｓ)−１−(｛[４−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド(１９５mg、０.３６mmol)を得た。
NMR: 9.7 & 9.35 (d, 1H), 8.5 (d, 2H), 8.14 & 7.7 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.1 (t, 1H), 7.0 (m, 2H), 4.4 & 3.9 (br d, 1H), 2.9 (brm, 6H), 2.6 (t, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.5 (m, 6H); 
MS: 545/ 547。
【０１５３】
実施例４〜２１
出発原料２−(５−イソキサゾール)−フェノールを記載のフェノールに置換えたこと以外、実施例１に記載の手法に従った。
【表２】
2006501192.tif 000022
【０１５４】
【表３】
2006501192.tif 000023
【０１５５】
【表４】
2006501192.tif 000024
【０１５６】
【表５】
2006501192.tif 000025
【０１５７】
【表６】
2006501192.tif 000026
【０１５８】
実施例２２
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(３−クロロピリジン−２−イル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化２０】
2006501192.tif 000027
【０１５９】
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(３−クロロピリジン−２−イル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチルヒドロキシルアミン(０.７５mmol)(以下のように調製し、そのまま使用)をＤＣＭ(１ml)に溶解し、無水酢酸(１ml)およびギ酸(２ml)の事前形成混合物を加え、ＲＴで一夜撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ(５ml)を加え、３０分撹拌後、混合物を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ(２ml)に再溶解し、ＲＴに一夜放置した。蒸発後、混合物をボンドエリュート・クロマトグラフィー(１０ｇシリカ)により、ＤＣＭないし５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配により溶出して、(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(３−クロロピリジン−２−イル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチル(ヒドロキシ)ホルムアミド(４７mg、０.１１mmol)を得た。
MS : 441。
【０１６０】
出発原料の(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(３−クロロピリジン−２−イル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチルヒドロキシルアミンは以下のように調製した：
ｉ)４−ヒドロキシピペリジン(８ｇ；０.０８mol)のＤＣＭ(８０ml)溶液を氷浴で冷却し、これにピリジン(７.４ml；０.０９mol)およびＴＢＤＭＳトリフレート(２０ml；０.０８８mol)を加えた。得られた混合物を２.５時間撹拌した。氷水を加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥、蒸発させて４−(tert−ブチルジメチルシリル)オキシピペリジンを淡黄色残渣(２４ｇ)として得た。
【０１６１】
ii)ＤＣＭ(２０ml)中、４−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−ピペリジン(２.７ｇ；０.０１２mol)およびＤＩＰＥＡ(４.４ml；０.０２５mol)の溶液に塩化メタンスルホニル(１.０ml；０.０１２mol)を加え、全体をＲＴで一夜撹拌した。水(２０ml)を加え、有機層を分離し、２Ｍ塩酸、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、蒸発させて、１−メタンスルホニル−４−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジンを黒色油状残渣として得た。
【０１６２】
iii)１−メタンスルホニル−４−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン(２.０ｇ；６.８mmol)のＴＨＦ(５０ml)溶液をアルゴンで被い、氷／アセトン浴で冷却し、これにＬＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液(１５.０ml；１Ｍ；１５.０mmol)を滴下した。３０分間撹拌した後、クロロリン酸ジエチル(１.０ml；６.８mmol)を加え、さらに５０分間撹拌を続けた。次いで、ニコチンアルデヒド(０.６４ml；６.８mmol)を加え、その溶液を外気温に戻して一夜撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。乾燥した有機層を減圧下濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィーにより、ヘキサンないし５０％酢酸エチル／ヘキサンの上昇勾配で溶出して精製し、Ｅ−[４−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン−１−イルスルホニル]−２−(３−ピリジル)エテン(１.９３ｇ、５.０５mmol)を得た。
【０１６３】
iv)塩化アセチル(２ml)およびメタノール(２０ml)の事前混合物に、Ｅ−[４−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン−１−イルスルホニル]−２−(３−ピリジル)エタン(１.９３ｇ、５.０５mmol)を加え、室温で２時間撹拌した。減圧濃縮により固形物を得て、これを飽和重炭酸ナトリウムと酢酸エチルに分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。シリカ(２０ｇ)上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭないし２０％メタノール／ＤＣＭの勾配で溶出し、精製した。生成物を含むフラクションを蒸発させてＥ−[４−(ヒドロキシ)ピペリジン−１−イルスルホニル]−２−(３−ピリジル)エテン(０.４ｇ；３０％)を白色固体として得た。
NMR (400MHz): 1.4 (2H, m, CH2); 1.8 (2H, m, CH2); 2.9 (2H, m, CH2); 3.2 (2H, m, CH2); 3.6 (1H, m, CH); 4.8 (1H, d, OH); 7.5 (3H, m, CH); 8.2 (1H, m, CH); 8.6 (1H, m, CH); 8.9 (1H, d, CH)。
【０１６４】
ｖ)Ｅ−[４−(ヒドロキシ)ピペリジン−１−イルスルホニル]−２−(３−ピリジル)エテンのＤＭＦ溶液(０.２ｇ；０.７５mmol／３ml)を２,３−ジクロロピリジン(１.５mmol)に加えた。チューブにアルゴンガスを導入して被い、固形の水素化ナトリウム(０.１ｇ含油)を注意しながら３回に分けて撹拌反応物に加えた。撹拌を一夜続けた。水(５ml)を加え(最初は滴下)、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(５ml)で抽出した。有機層を分離し、水層を再度ＥｔＯＡｃ(３ml)で洗浄した。有機層を結合して蒸発させ、ＤＣＭ(５ml)に再溶解し、１０ｇのシリカ・ボンドエリュートカラムに付し、ＤＣＭないし２.５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配により溶出した。純生成物を含むフラクションを蒸発した。この物質をＴＨＦ(１ml)に溶かし、５０％水性ヒドロキシルアミン(１ml)を加え、この混合物をＲＴで一夜激しく撹拌した。水と酢酸エチル間に分配した後、有機層を蒸発乾固し、(Ｒ／Ｓ)−２−(｛４−[(３−クロロピリジン−２−イル)オキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)−１−ピリジン−３−イルエチルヒドロキシルアミンを得た。
【０１６５】
実施例２３〜２９
出発原料として使用した２,３−ジクロロピリジンを表記載のハロ−ヘテロ環に置換えた以外は、実施例２２に記載の手法に従った。
【表７】
2006501192.tif 000028
【０１６６】
【表８】
2006501192.tif 000029
【０１６７】
実施例３０
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛[４−(４−フルオロ−２−チエン−３−イルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド
【化２１】
2006501192.tif 000030
トルエン中ヒドロキシルアミン(６５mg)の懸濁液に、不活性気流下５℃で、トリメチルアルミニウム(０.５ml、２Ｍトルエン溶液)を加えた。この混合物を９０分でＲＴとし、乾燥トルエン(１ml)中の(Ｒ／Ｓ)−２−(｛[４−(４−フルオロ−２−チエン−３−イルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−メチルペンタン酸メチル(８０mg)溶液を加えた。この混合物を外気温で１時間撹拌し、２Ｎ塩酸と酢酸エチル間に分配した。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、さらに減圧下乾燥して生成物(４８mg)を黄色ガムとして得た。
NMR (CDCl3): 0.84-0.96 (6H, m), 1.1-1.91 (7H, m), 2.62-2.74 (2H, m), 2.93-3.06 (2H, m), 3.14-3.28 (3H, m), 4.4-4.48 (1H, m), 6.9-6.98 (2H, m), 7.13-7.20 (2H, m), 7.23-7.30 (1H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.51-7.56 (1H, m)。
【０１６８】
出発原料の(Ｒ／Ｓ)−２−(｛[４−(４−フルオロ−２−チエン−３−イルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−メチルペンタン酸メチルは以下のようにして調製した。
ｉ)テトラヒドロフラン(２００ml)中、トリフェニルホスフィン(２１.５ｇ)、２−ブロモ−４−フルオロフェノール(１５.６ｇ)および４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル(１５ｇ)の溶液に、不活性気流下２０℃でＤＩＡＤ(１６ml)を滴下した。外気温で４時間撹拌した後、混合物を水とＥｔＯＡｃ間に分配した。有機相を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させて黄色油を得た。これをエーテルで破砕して、白色沈殿を濾過単離した。濾取物をカラムクロマトグラフィーにより、イソヘキサンないし２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンの勾配を溶出液として精製し、４−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(１７.２ｇ)を澄明油として得た。NMR (CDCl3): 1.49 (9H, s), 1.75-1.95 (4H, m), 3.39-3.49 (2H, m), 3.62-3.74 (2H, m), 4.21-4.29 (1H, m), 6.85-7.01 (2H, m) and 7.26-7.34 (1H, m)。
【０１６９】
ii)ＤＣＭ(２００ml)中、４−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(１９ｇ)の溶液にＴＦＡ(２０ml)を外気温で添加した。ＲＴで３時間撹拌した後、該混合物を減圧蒸発させ、ＤＣＭと２Ｎ水酸化ナトリウム溶液間に分配した。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させて４−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)ピペリジン(１２.７７ｇ)を澄明油として得た。
NMR (CDCl3) 1.72-1.84 (2H, m), 1.94-2.05 (2H, m), 2.33 (1H, bs), 2.71-2.82 (2H,m), 3.15-3.26 (2H, m), 4.3-4.41 (1H, m), 6.84-7 (2H, m), 7.26-7.33 (1H, m)。
【０１７０】
iii)ＤＣＭ(１５０ml)中、４−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)ピペリジン(６ｇ)およびトリエチルアミン(３.８ml)の溶液に、ＲＴにて塩化メタンスルホニル(２ml)を加え、発熱を認めた。ＲＴでさらに２時間撹拌した後、混合物を水洗し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより、５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを溶出液として精製し、４−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)−１−(メチルスルホニル)ピペリジン(６.５ｇ)を白色固体として得た。
NMR (CDCl3): 1.92-2.1 (4H, m), 3.02 (3H, s), 3.27-3.39 (2H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 4.51-4.6 (1H, m), 6.84-6.9 (1H, m), 6.95-7.03 (1H, m), 7.29-7.33 (1H, m); 
MS: 352.5/354.5。
【０１７１】
iv)乾燥ＴＨＦ(４５ml)中の４−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)−１−(メチルスルホニル)ピペリジン(４.５ｇ)溶液に、不活性気流下−２０℃で１０分を要してＬＨＭＤＳ(１３.５ml)を添加した(溶液Ａ)。同時に、乾燥ＴＨＦ(３５ml)中ＤＬ−アルファ−ブロモカプロン酸(２.６４ｇ)の溶液に、不活性気流下−２０℃でＬＨＭＤＳ(１３.５ml)を加えた。−２０℃でさらに１０分間撹拌した後、これを溶液Ａに加え、その混合物を２.５時間でＲＴに戻した。塩化アンモニウム水溶液を加え、次いで６Ｎ塩化水素水溶液を加えて混合物を酸性とした。反応混合物は水とＥｔＯＡｃ間に分配した。有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下蒸発させ、ＤＣＭないし３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配により精製して、(Ｒ／Ｓ)−２−(｛[４−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−メチルペンタン酸を澄明油として得た。
NMR (CDCl3):  0.9-1.1 (6H, m), 1.4-1.51 (1H, m), 1.6-1.73 (2H, m), 1.9-2.0 (4H, m), 2.91-3.09 (2H, m), 3.31-3.55 (5H, m), 4.49-4.57 (1H, m), 6.85-6.91 (1H, m), 6.94-7.02 (1H, m), 7.28-7.32 (1H, m); 
MS (M-H-): 466/464。
【０１７２】
ｖ)ＤＣＭ(１０ml)中、(Ｒ／Ｓ)−２−(｛[４−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−メチルペンタン酸(３２０mg)および塩化オキサリル(１０ml)の混合物にＤＭＦ(１滴)を加えた。混合物をＲＴで１時間撹拌し、減圧下に蒸発させ白色固体を得た。これをＭｅＯＨ(２０ml、乾燥)に溶解し、ＲＴで１８時間撹拌した。混合物を減圧下に乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭないし１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を溶出液として精製し、(Ｒ／Ｓ)−２−(｛[４−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−メチルペンタン酸メチル(２８５mg)を澄明なガムとして得た。
NMR (CDCl3):  1.9-1.98 (6H, m), 1.34-1.44 (1H, m), 1.52-1.66 (2H,m), 1.92-2.01 (4H, m), 2.87-3.07 (2H, m), 3.39-3.53 (5H, m), 3.74 (3H, s), 4.49-4.55 (1H, m), 6.82-6.89 (1H, m), 6.94-7.01 (1H, m), 7.27-7.32 (1H, m)。
【０１７３】
vi)ジメトキシエタン(１０ml)中、(Ｒ／Ｓ)−２−(｛[４−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−メチルペンタン酸メチル(２８５mg)、３−チエニルホウ酸(２３０mg)、水(１ml)および炭酸水素ナトリウム(１５０mg)からなる混合物にアルゴンパージにより脱ガスし、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(触媒)を加えた。混合物をアルゴン気流下に８５℃に１８時間加熱し、２Ｎ水性ＨＣｌとＥｔＯＡｃに分配した。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより、イソヘキサンないし３０％ＥｔＯＡｃ／へキサンの勾配を溶出液として精製し、(Ｒ／Ｓ)−２−(｛[４−(４−フルオロ−２−チエン−３−イルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−メチルペンタン酸メチル(１９６mg)を黄色ガムとして得た。
NMR (CDCl3):  0.9-1.01 (6H, m), 1.34-1.45 (1H, m), 1.5-1.66 (2H, m), 1.82-1.95 (4H, m), 2.69-2.79 (1H, m), 2.93-3.15 (3H, m), 2.99-3.13 (3H, m), 3.7 (3H, s), 4.4-4.49 (1H, m), 6.9-7 (2H, m), 7.12-7.30 (1H, m), 7.33-7.42 (2H, m), 7.5-7.57 (1H, m); 
MS: 484。
【０１７４】
実施例３１
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛[４−(４−フルオロ−２−ピリジン−３−イルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド
【化２２】
2006501192.tif 000031
【０１７５】
標題化合物は(Ｒ／Ｓ)−２−(｛[４−(４−フルオロ−２−ピリジン−３−イルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−メチルペンタン酸メチル(３１１mg)(下記)から実施例３０に記載の方法と同じ方法で調製した。(Ｒ／Ｓ)−２−(｛[４−(４−フルオロ−２−ピリジン−３−イルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド(７０mg)をガムとして得た。
NMR (CDCl3): 0.94 (6H, d), 1.43-1.94 (7H, m), 2.55-2.63 (1H,m), 2.82-3.03 (3H, m), 3.22-3.42 (1H, m), 3.51-3.66 (2H, m), 4.54-4.6 (1H, m), 6.89-6.91 (1H, m), 7.02-7.12 (2H, m), 7.43-7.5 (1H, m), 7.79 (1H, d), 8.56 (1H, d), 8.94 (1H,s); 
MS: 480。
【０１７６】
出発原料の(Ｒ／Ｓ)−２−(｛[４−(４−フルオロ−２−ピリジン−３−イルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−メチルペンタン酸エステルは以下のように調製した：
ｉ)(Ｒ／Ｓ)−２−(｛[４−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−メチルペンタン酸メチル(７５０mg)(実施例３０のパートｖ)に記載)から(Ｒ／Ｓ)−２−(｛[４−(４−フルオロ−２−チエン−３−イルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−メチルペンタン酸メチルについてと同様の方法で、(Ｒ／Ｓ)−２−(｛[４−(４−フルオロ−２−ピリジン−３−イルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−メチルペンタン酸エステルを調製した；ただし、３−チオフェンホウ酸の代わりに３−ピリジンホウ酸を使用し、生成物４８０mgを得た。
NMR (CDCl3): 0.89-0.96 (6H, m), 1.34-2.02 (1H, m), 1.48-1.63 (2H, m), 1.73-2.33 (4H, m), 2.67-2.75 (1H, m), 2.91-3.03 (3H, m), 3.15-3.28 (3H, m), 3.67 (3H, s), 4.35-4.22 (1H, m), 6.93-7.09 (3H, m), 7.33-7.40 (1H, m), 7.80-7.86 (1H, m), 8.59 (1H, dd), 8.78-8.79 (1H, m)。
MS: 479。
【０１７７】
実施例３３
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛[４−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド
【化２３】
2006501192.tif 000032
【０１７８】
(Ｒ／Ｓ)−２−(｛[４−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−４−メチルペンタン酸(１４０mg)(実施例３０に記載)のＤＣＭ(３ml)溶液に、塩化オキサリル(５ml)およびＤＭＦ(１滴)を加えた。この混合物をＲＴで１.５時間撹拌し、次いで、減圧下に溶媒を蒸発除去し、ＤＣＭ(５ml)に再溶解し、５０％ヒドロキシルアミン／水(０.５ml)およびＴＨＦ(３ml)を加えた。混合物をＲＴで一夜撹拌した後、塩化アンモニウムとＥｔＯＡｃに分配した。有機相を乾燥し、減圧下に蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭないし３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を溶出液として精製し、(Ｒ／Ｓ)−２−(｛[４−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝メチル)−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド(２８mg)を澄明ガムとして得た。
NMR (CDCl3): 0.89-1.01 (6H, m), 1.23-2.07 (7H, m), 2.70-2,96 (2H, m), 3.34-3.51 (5H, m), 4.48-4.57 (1H, m), 6.83-7.03 (2H, m), 7.25-7.36 2H, m); 
MS (M-H-) 497/481。
【０１７９】
実施例３４
(Ｒ／Ｓ)−３−｛[４−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−２−シクロペンチル−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド
【化２４】
2006501192.tif 000033
【０１８０】
標題化合物は(Ｒ／Ｓ)−３−｛[４−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−２−シクロペンチルプロパン酸(下記)から実施例３３に記載の方法で調製した。(Ｒ／Ｓ)−３−｛[４−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−２−シクロペンチル−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド(１０７mg)を白色泡状物として得た。
NMR: 1.08-1.99 (13H, m), 2.31 (1H, t), 2.98 (1H, d), 3.09-3.52 (5H, m), 4.55-4.64 (1H, m), 7.14-7.25 (2H, m), 7.50-7.57 (1H, m), 10.525 (1H, bs); 
MS (M-H-): 493。
【０１８１】
出発原料の(Ｒ／Ｓ)−３−｛[４−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−２−シクロペンチルプロパン酸は、下記のように調製した：
ｉ)金属ナトリウム(２.８８ｇ)を少量ずつ無水エタノール(２２０ml)にＲＴでアルゴン気流下撹拌しながら加えた。完全な溶液が得られたところで、マロン酸ジエチル(２０ｇ)と臭化シクロペンチル(１８.６４ｇ)の混合物を加え、その混合物を２時間撹拌還流し、冷却して、過剰の溶媒を減圧除去する。残渣を水(１５０ml)とＥｔ２Ｏ(３×２００ml)間に分配し、有機層を併合し、乾燥(硫酸ナトリウム)、減圧濃縮し、シリカ１００ｇのボンドエリュート上、５〜３５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン勾配(５０分間)を溶出液として精製し、シクロペンチルマロン酸ジエチル(１８.３４ｇ)を無色油として得た。
NMR: δ 1.1 (m, 9H), 1.5 (m, 4H), 1.7 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 4.1 (q, 4H)。
【０１８２】
ii)シクロペンチルマロン酸ジエチル(１８.３３ｇ)、ＴＨＦ(３００ml)およびＭｅＯＨ(３００ml)からなる撹拌溶液に、３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(２００ml)を加えた。一夜撹拌を続け、次いで有機溶媒を減圧下除去した。得られる水溶液を塩で飽和し、濃塩酸で酸性とし、酢酸エチルに３回分配した。併合した有機抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧下に濃縮し、トルエンと１回共沸させ、シクロペンチルマロン酸(１２.７ｇ)を灰白色の固体として得た。
NMR: δ 1.2 (m, 2H), 1.5 (m, 4H), 1.7 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 3.0 (d, 1H), 12.5 (s, 2H); 
MS: 171.18 (ES-)。
【０１８３】
iii)シクロペンチルマロン酸(１２.６９ｇ)、水(５５ml)および酢酸(９ml)からなる撹拌溶液に、ＲＴでモルホリン(７.０８ml)を加えた。２０分後に、３７％水性ホルムアミド(３.３３ｇ)を加え、一夜撹拌を続けた。次いで、反応物を８０℃に加熱し、２時間維持してからＲＴに冷却し、固形の炭酸水素ナトリウムにより塩基性とした。この溶液をＤＣＭ(１００ml)で洗浄し、次いで２Ｍ塩酸、さらに濃塩酸で酸性とし、ＤＣＭ(３×１５０ml)に分配した。併合した有機抽出物を水(１００ml)および食塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧下に濃縮して、２−シクロペンチル−２−プロペン酸(２.８ｇ)を白色固体として得た。
NMR: δ 1.3(m, 2H), 1.6(m, 4H), 1.8(m, 2H), 2.85(m, 1H), 5.5(s, 1H), 6.0(s, 1H), 12.3(s, 1H); 
MS 139.11 (ES-)。
【０１８４】
iv)臭化水素(３０重量％酢酸溶液、２２ml)を２−シクロペンチルプロペン酸(２.８ｇ)に加えた。この混合物をＲＴで一夜撹拌し、次いで注意しながら水(１３０ml)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３×７５ml)に分配した。併合した有機抽出物を水(５０ml)および食塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧下に濃縮し、トルエンで２回共沸処理した。粗生成物を５０ｇのシリカ・ボンドエリュート上、２５〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン勾配(４５分)を溶出液として精製し、(Ｒ／Ｓ)−３−ブロモ−２−シクロペンチルプロピオン酸(２.５１ｇ)を淡黄色固体として得た。
NMR: δ 1.2(m, 2H), 1.6(m, 6H), 1.9(m, 1H), 2.5(m, 1H+DMSOd6), 3.6(m, 2H); 
MS: 223.23(ES+), 221.15 (ES-)。
【０１８５】
ｖ)(Ｒ／Ｓ)−３−ブロモ−２−シクロペンチルプロピオン酸(２.５ｇ)をＤＣＭ(３５ml)、イソブチレン(１８ml)および濃硫酸(２滴)と混合し、１バールの加圧下(高圧設備)に２５℃で４８時間反応させた。該溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(５０ml)で処理し、乾燥、減圧濃縮して(Ｒ／Ｓ)−３−ブロモ−２−シクロペンチルプロピオン酸tert−ブチル(１.２ｇ)を淡緑色油として得た。
NMR: δ 1.3 (m, 3H), 1.4 (s, 9H), 1.6(m, 5H), 1.9 (m, 1H), 2.5(m, 1H), 3.6(m, 2H); 
MS 278 (ES+)。
【０１８６】
vi)(Ｒ／Ｓ)−３−ブロモ−２−シクロペンチルプロピオン酸tert−ブチル(１.１９ｇ)とＤＭＦ(２５ml)からなる撹拌溶液に、アルゴン気流下ＲＴでチオ酢酸カリウム(１.２３ｇ)を加えた。この溶液を１００℃に加熱して３時間維持し、次いで冷却して水(１００ml)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３×１５０ml)に分配した。併合した有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(５０ml)、水(５０ml)および食塩水(５０ml)で処理し、乾燥(硫酸ナトリウム)、減圧濃縮し、２０ｇのシリカ・ボンドエリュート上、０〜１０％酢酸エチル／イソヘキサン勾配(４５分)を溶出液として精製し、(Ｒ／Ｓ)−３−アセチルチオ−２−シクロペンチルプロピオン酸tert−ブチル(８７０mg)を淡褐色油として得た。NMR: δ 1.2(m, 3H), 1.4(s, 9H), 1.5(m, 4H), 1.8(m, 1H), 1.9(m, 1H), 2.2(m, 1H), 2.3(s, 3H), 3.0(m, 2H); 
MS: 273(ES+), 271(ES-)。
【０１８７】
vii)(Ｒ／Ｓ)−３−アセチルチオ−２−シクロペンチルプロピオン酸tert−ブチル(８６０mg)を５％酢酸／水(５０ml)に懸濁し、室温で撹拌した。塩素ガスを該懸濁液中に３０分間吹き込んだ。次いで、塩素源を除き、反応物をさらに３０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ(３×１００ml)に分配し、併合した有機抽出物を水(５０ml)と食塩水(５０ml)で処理し、乾燥(硫酸マグネシウム)、減圧濃縮してトルエンで１回共沸処理し、(Ｒ／Ｓ)−３−クロロスルホニル−２−シクロペンチルプロピオン酸tert−ブチル(９３０mg)を淡黄色油として得た。
NMR (CDCl3): δ 1.4(m, 2H), 1.5(s ,9H), 1.7(m, 6H), 2.1(m, 1H), 2.9(m, 1H), 3.9(m, 2H); 
MS 296.61(ES+)。
【０１８８】
viii)(Ｒ／Ｓ)−３−クロロスルホニル−２−シクロペンチルプロピオン酸tert−ブチル(４８６mg)をＤＣＭ中の４−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)ピペリジン(４３０mg)(実施例３０記載)およびトリエチルアミン(０.２２ml)の混合物に外気温で加えた。外気温で１８時間撹拌した後、混合物を水洗し、乾燥(相分離カートリッジ)減圧下蒸発させて、カラムクロマトグラフィーにより、イソヘキサンないし２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを勾配として精製し、(Ｒ／Ｓ)−３−｛[４−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−２−シクロペンチルプロパン酸tert−ブチル(４２０mg)を白色固体として得た。
NMR (CDCl3): 1.17-1.85 (17H, m), 1.94-2.05 (5H, m), 2.6-2.7 (1H, m), 2.92-3.01 (1H, m), 3.4-3.58 (5H, m), 4.49-4.56 (1H, m), 6.83-6.91 (1H, m), 6.95-7.02 (1H, m), 7.25-7.34 (1H, m)。
【０１８９】
ix)ＤＣＭ(２０ml)中、(Ｒ／Ｓ)−３−｛[４−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−２−シクロペンチルプロパン酸tert−ブチル(２１０mg)の溶液に、ＴＦＡ(２０ml)を加えた。混合物を外気温で３.５時間撹拌し、溶媒を減圧蒸発させて除去し、(Ｒ／Ｓ)−３−｛[４−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]スルホニル｝−２−シクロペンチルプロパン酸(１７５mg)をガムとして得た。
NMR (CDCl3): 0.78-2.10 (13H, m), 2.75-2.82 (1H, m), 3.00-3.09 (1H, m), 3.31-3.60 (5H, m), 3.7-3.95 (1H, bs), 4.49-4.56 (1H, m), 6.83-6.90 (1H, m), 6.91-7.01 (1H, m), 7.27-7.33 (1H, m)。
【０１９０】
実施例３５〜３８
実施例２に示す方法に従ったが、ただし、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノールの代わりに適切なアリールアルコール誘導体を使用し、下記表記載の生成物を得た。
【表９】
2006501192.tif 000034
【０１９１】
実施例３９
(Ｒ／Ｓ)−１−[(｛４−[２−シアノフェノキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド
【化２５】
2006501192.tif 000035
【０１９２】
実施例２に示す方法に従ったが、ただし、４−(２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルオキシ)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの代わりに、４−(２−シアノフェニルオキシ)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルを用いて、(Ｒ／Ｓ)−１−[(｛４−[２−シアノフェノキシ]ピペリジン−１−イル｝スルホニル)メチル]−４−ピリミジン−２−イルブチル(ヒドロキシ)ホルムアミド(０.６１ｇ)をクリーム固体として得た。
NMR (CDCl3): 1.4-1.9 (8H, m), 2.7-2.9 (3H, m), 3.0-3.4 (5H, m), 4.0 (1H, m)*, 4.5 (1H, m), 4.7 (1H, m)*, 6.8 (2H, m), 7.0 (1H, m), 7.3 (2H, m), 7.8 (1H, s)*, 8.2 (1H, s)*, 8.4 (2H, m)。
MS: 474。
＊＝回転異性体シグナル。
【０１９３】
出発原料の４−(２−シアノフェニルオキシ)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルは以下のように調製した：
ｉ)アルゴン気流下、ＤＭＦ(１００ml)中の水素化ナトリウム(１.３２ｇ、３３mmol)撹拌溶液に、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(５.５ｇ、２７.５mmol)を加え、次いで２−フルオロベンゼンニトリル(３ml、２７.５mmol)を加えた。１５時間後、この混合物を濃縮し、酢酸エチルを加えた。混合物を洗浄(水および食塩水)し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、濃縮して４−(２−シアノフェニルオキシ)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(８ｇ、２６.５mmol)を粗製物として得た。
MS : 203(MH+, Boc)。
【国際調査報告】
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