(57)【要約】薬物もしくは医薬物質の、水への溶解度が低い自由流動性固形製剤は、１〜３０重量％の薬物、５〜６０重量％の界面活性剤、１０〜４０重量％の水、１〜２０重量％の不飽和脂肪酸エステル、０〜５０重量％の水と混和可能な薬学的に許容されるポリオール、および１〜１０重量％のリン脂質と、薬学的に適切な固体担体を含む液体もしくはゲル組成物を混合し、その後混合物を乾燥することによって得られる。自由流動性粉剤は、錠剤もしくはカプセル剤に成形するのに適切である。薬物もしくは医薬物質は、製剤中で可溶化されており、その純粋な形態で試験される薬物と比較した場合に著しく改善されたバイオアベイラビリティーを有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１〜３０重量％の、水への溶解性が低い医薬物質もしくは薬物；
５〜６０重量％の薬学的に許容される界面活性剤；
１０〜４０重量％の水；
１〜２０重量％の薬学的に許容される不飽和脂肪酸エステル；
０〜５０重量％の薬学的に許容される水と混和可能なポリオール；および
１〜１０重量％の薬学的に許容されるリン脂質；
を含む組成物。
【請求項２】
ゲルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
液体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
薬物が、０.０００１重量％未満の水への溶解性を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
医薬物質もしくは薬物       2〜15重量％;
界面活性剤                20〜40重量％;
水                        15〜30重量％;
不飽和脂肪酸エステル       4〜10重量％;
水と混和可能なポリオール   1〜30重量％;
リン脂質                   1〜5重量％;
を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
医薬物質もしくは薬物       2〜15重量％;
界面活性剤                20〜40重量％;
水                        15〜30重量％;
不飽和脂肪酸エステル       4〜10重量％;
水と混和可能なポリオール   1〜30重量％;
リン脂質                   1〜5重量％;
を含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
薬物が、ホルモン、コレステロール低下剤、抗酸剤、および抗アレルギー剤からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
薬物が、プロゲステロン、ロバスタチン、シンバスタチン、ファモチジン、ロラタジン、オキサメタシン(oxametacine)、ピロキシカム、ヒドロクロロチアジド、アクリバスチン(acrivastine)、エストラジオールおよびエストラジオール様活性を有するそのエステル、ノルエチンドロン、エストロンおよびエストロン様活性を有するそのエステル、ニフェジピン、オキシメトロン、テストステロンおよびテストステロン様活性を有する誘導体、カルベジロール、クロルサリドン、グァンファシン塩酸塩、トランドラプリル、マレイン酸エナラプリル、フェロジピン、アムロジピン、コレスチポール塩酸塩、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、アトルバスタチン、およびプラバスタチンからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
界面活性剤が、ポリオキシエチレン ソルビタン 脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン アルキル エーテル、ポリオキシエチレン ヒマシ油誘導体、ステアリン酸ポリオキシエチレン、および飽和ポリグリコール化グリセリドからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
不飽和脂肪酸が、リノール酸エチル、パルミトレイン酸、オレイン酸、およびリノール酸からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
水と混和可能なポリオールが、プロピレングリコール、グリセロール、ジエチレングリコール、ジエチレングリコール モノエチル エーテル、およびポリエチレン グリコールからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
リン脂質が、レシチン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、およびホスファチジルイノシトールからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
１〜３０重量％の、水への溶解性が低い医薬物質もしくは薬物；
５〜６０重量％の、ポリオキシエチレン ソルビタン 脂肪酸 エステル、ポリオキシエチレン アルキル エーテル、ポリオキシエチレン ヒマシ油誘導体、ステアリン酸ポリオキシエチレン、および飽和ポリグリコール化グリセリドからなる群から選択される、薬学的に許容される界面活性剤；
１０〜４０重量％の水；
１〜２０重量％の、リノール酸エチル、パルミトレイン酸、オレイン酸、およびリノール酸からなる群から選択される、薬学的に許容される不飽和脂肪酸エステル；
０〜５０重量％の、プロピレン グリコール、グリセロール、ジエチレン グリコール、ジエチレン グリコール モノエチル エーテル、およびポリエチレングリコールからなる群から選択される、薬学的に許容される水と混和可能なポリオール；および
１〜１０重量％の、レシチン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、およびホスファチジルイノシトールからなる群から選択される、薬学的に許容されるリン脂質；
を含む組成物。
【請求項１４】
薬物が０.０００１重量％未満の水への溶解性を有する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
医薬物質もしくは薬物       2〜15重量％;
界面活性剤                20〜40重量％;
水                        15〜30重量％;
不飽和脂肪酸エステル       4〜10重量％;
水と混和可能なポリオール   1〜30重量％;
リン脂質                   1〜5重量％;
を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
薬物が、ホルモン、コレステロール低下剤、抗酸剤、および抗アレルギー剤からなる群から選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
薬物が、プロゲステロン、ロバスタチン、シンバスタチン、ファモチジン、ロラタジン、オキサメタシン、ピロキシカム、ヒドロクロロチアジド、アクリバスチン、エストラジオールおよびエストラジオール様活性を有するそのエステル、ノルエチンドロン、エストロンおよびエストロン様活性を有するそのエステル、ニフェジピン、オキシメトロン、テストステロンおよびテストステロン様活性を有する誘導体、カルベジロール、クロルサリドン、グァンファシン塩酸塩、トランドラプリル、マレイン酸エナラプリル、フェロジピン、アムロジピン、コレスチポール塩酸塩、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、アトルバスタチン、およびプラバスタチンからなる群から選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１８】
１〜３０重量％の、水への溶解性が低い医薬物質もしくは薬物；
５〜６０重量％の薬学的に許容される界面活性剤；
１０〜４０重量％の水；
１〜２０重量％の薬学的に許容される不飽和脂肪酸エステル；
０〜５０重量％の薬学的に許容される水と混和可能なポリオール；および
１〜１０重量％の薬学的に許容されるリン脂質；
を含む液体もしくはゲル組成物を、薬学的に許容される固体担体と混合し、その後該混合物を乾燥し、自由流動性粉剤を得る段階を含む工程によって得られる医薬物質もしくは薬物の固形製剤。
【請求項１９】
該製剤が、さらに自由流動性粉剤を錠剤もしくはカプセル剤へ成形する段階を含む、請求項１８に記載の固形製剤。
【請求項２０】
薬学的に許容される固体担体は、二酸化ケイ素、マルトデキストリン、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、および澱粉からなる群から選択される、請求項１８に記載の固形製剤。
【請求項２１】
薬学的に許容される固体担体が、コロイド状二酸化ケイ素である、請求項１８に記載の固形製剤。
【請求項２２】
混合工程に用いられる液体もしくはゲル組成物は、
医薬物質もしくは薬物       2〜15重量％;
界面活性剤                20〜40重量％;
水                        15〜30重量％;
不飽和脂肪酸エステル       4〜10重量％;
水と混和可能なポリオール   1〜30重量％;
リン脂質                   1〜5重量％;
を含む、請求項１８に記載の固形製剤。
【請求項２３】
薬物が０.０００１重量％未満の水への溶解性を有する、請求項１８に記載の固形製剤。
【請求項２４】
薬物が０.０００１重量％未満の水への溶解性を有する、請求項２３に記載の固形製剤。
【請求項２５】
薬物が、ホルモン、コレステロール低下剤、抗酸剤、および抗アレルギー剤からなる群から選択される、請求項１８に記載の固形製剤。
【請求項２６】
薬物が、プロゲステロン、ロバスタチン、シンバスタチン、ファモチジン、ロラタジン、オキサメタシン、ピロキシカム、ヒドロクロロチアジド、アクリバスチン、エストラジオールおよびエストラジオール様活性を有するそのエステル、ノルエチンドロン、エストロンおよびエストロン様活性を有するそのエステル、ニフェジピン、オキシメトロン、テストステロンおよびテストステロン様活性を有するその誘導体、カルベジロール、クロルサリドン、グァンファシン塩酸塩、トランドプリル、マレイン酸エナラプリル、フェロジピン、アムロジピン、コレスチポール塩酸塩、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、アトルバスタチン、およびプラバスタチンからなる群から選択される、請求項１８に記載の固形製剤。
【請求項２７】
界面活性剤がポリオキシエチレン ソルビタン 脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン アルキル エーテル、ポリオキシエチレン ヒマシ油誘導体、ステアリン酸ポリオキシエチレン、および飽和ポリグリコール化グリセリドからなる群から選択される、請求項１８に記載の固形製剤。
【請求項２８】
不飽和脂肪酸が、リノール酸エチル、パルミトレイン酸、オレイン酸、およびリノール酸からなる群から選択される、請求項１８に記載の固形製剤。
【請求項２９】
水と混和可能なポリオールが、プロピレン グリコール、グリセロール、ジエチレングリコール、ジエチレン グリコール モノエチル エーテル、およびポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項１８に記載の固形製剤。
【請求項３０】
リン脂質が、レシチン、ホスファチジル エタノールアミン、ホスファリジルセリン、およびホスファチジル イノシトールからなる群から選択される、請求項１８に記載の固形製剤。
【請求項３１】
１〜３０重量％の、水への溶解性が低い医薬物質または薬物；
５〜６０重量％の、ポリオキシエチレン ソルビタン 脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン アルキル エーテル、ポリオキシエチレン ヒマシ油誘導体、ステアリン酸ポリオキシエチレン、および飽和ポリグリコール化グリセリドからなる群から選択される、薬学的に許容される界面活性剤；
１０〜４０重量％の水；
１〜２０重量％の、リノール酸エチルおよびパルミトレイン酸、オレイン酸、およびリノール酸からなる群から選択される、薬学的に許容される不飽和脂肪酸エステル；
０〜５０重量％の、プロピレン グリコール、グリセロール、ジエチレングリコール、時エチレン グリコール モノエチル エーテル、およびポリエチレン グリコールからなる群から選択される、薬学的に許容される水と混和可能なポリオール；
１〜１０重量％の、レシチンからなる群から選択される薬学的に許容されるリン脂質；
を含む液体もしくはゲル組成物を、薬学的に許容される固体担体と混合すること、そしてその後該混合物を乾燥し、自由流動性粉末を得る段階を含む工程によって得られる、医薬物質もしくは薬物の固形製剤。
【請求項３２】
製剤を得る工程は、さらに自由流動性粉剤を錠剤もしくはカプセル剤に成形する段階を含む、請求項３１に記載の固形製剤。
【請求項３３】
薬物が０.０００１重量％未満の水への溶解性を有する、請求項３１に記載の固形製剤。
【請求項３４】
医薬物質もしくは薬物       2〜15重量％;
界面活性剤                20〜40重量％;
水                        15〜30重量％;
不飽和脂肪酸エステル       4〜10重量％;
水と混和可能なポリオール   1〜30重量％;
リン脂質                   1〜5重量％;
を含む請求項３１に記載の固形製剤。
【請求項３５】
薬物が、ホルモン、コレステロール低下剤、抗酸剤、および抗アレルギー剤からなる群から選択される、請求項３４に記載の固形製剤。
【請求項３６】
薬物が、プロゲステロン、ロバスタチン、シンバスタチン、ファモチジン、ロラタジン、オキサメタシン、ピロキシカム、ヒドロクロロチアジド、アクリバスチン、エストラジオールおよびエストラジオール様活性を有するそのエステル、ノルエチンドロン、エストロンおよびエストロン様活性を有するそのエステル、ニフェジピン、オキシメトロン、テストステロンおよびテストステロン様活性を有する誘導体、カルベジロール、クロルサリドン、グァンファシン塩酸塩、トランドラプリル、マレイン酸エナラプリル、フェロジピン、アムロジピン、コレスチポール塩酸塩、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、アトルバスタチン、およびプラバスタチンからなる群から選択される、請求項３４に記載の固形製剤。
【請求項３７】
二酸化ケイ素、マルトデキストリン、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、および澱粉からなる群から選択される、請求項３１に記載の固形製剤。
【請求項３８】
薬学的に許容される固体担体がコロイド状二酸化ケイ素である、請求項３７に記載の固形製剤。
【請求項３９】
１〜３０重量％の、水への溶解性が低い医薬物質もしくは薬物；
５〜６０重量％の薬学的に許容される界面活性剤；
１０〜４０重量％の水；
１〜２０重量％の薬学的に許容される不飽和脂肪酸エステル；
０〜５０重量％の薬学的に許容される水と混和可能なポリオール；および
１〜１０重量％の薬学的に許容されるリン脂質；
を含む組成物の製造方法であって、該方法が、
１００℃〜１３０℃の温度範囲の界面活性剤を有し、
医薬物質もしくは薬物を、均一な透明な溶液が得られるまで撹拌しながら加え；
その後水と混和可能なポリオールを加え、そして不飽和脂肪酸エステルを加え；
その後撹拌しながら水に溶解したリン脂質を加え；そして
その後該混合物を室温まで冷却し、透明で均一な組成物を得ること；
を含む段階を含む製造方法。
【請求項４０】
冷却された透明な均一な組成物を、二酸化ケイ素、マルトデキストリン、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、および澱粉からなる群から選択される、薬学的に許容される固体担体と混合し、その後該混合物を乾燥し、自由流動性粉剤を得る段階をさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
１個以上の薬学的に許容される賦形剤を、該自由流動性粉剤に加え、該混合物を錠剤もしくはカプセル剤へ圧縮する段階をさらに含む、請求項４０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬製剤の分野における。より特定的には、本発明は、それ自身水への溶解性が低い薬物の自由流動性固形製剤であって、にもかかわらず薬物の改善されたバイオアベイラビリティーを提供する製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
先行技術の簡単な説明
多くの医薬製剤もしくは薬物は、水に対して不溶性もしくは溶解性が低い。経口投与のための固体の形態中の該薬物の使用は、固体の形態からの比較的低い薬物のバイオアベイラビリティーによって妨げられている。例えば、商品名 ZOCOR(登録商標)の場合、その活性薬物の５％未満が、活性阻害剤として全身循環に到達するに過ぎない。さらに、吸収不良の薬物は、しばしば、患者間および患者内において、より大きなバイオアベイラビリティーの変動を示す。にもかかわらず、一般に薬物の固形剤形(例えば錠剤もしくはカプセル剤)による投与が、薬物の経口用液剤もしくは注射剤による投与より好ましい。
【０００３】
固形投与剤形のバイオアベイラビリティーの増大は、多くの製剤における薬物低負荷または製剤製造方法の複雑さのために、研究者に大きな挑戦を課している。液体製剤における僅かな成功は、多くの固形製剤で達成し得る薬物低負荷のために(従って、妥当な治療濃度を与えない)、固形投与剤形に応用できない。従って、不溶性もしくは溶解しにくい薬物を十分な量(負荷)で有し、治療効果および増強したバイオアベイラビリティーを提供する固形投与剤形を開発するために、大きな挑戦が残っている。
【０００４】
先行の技術における１つのアプローチは、水に溶けにくい薬物のバイオアベイラビリティーを増大させるために、特にミクロエマルジョン自己形成薬物送達系(ＳＭＥＤＤＳ)を利用することである。米国特許第 6,143,321号；6,110,490号；6,309,665号；6,312,704号；5,444,041号；5,993,858号；5,972,911号；5,989,583号；6,337,087号；6,103,259号；6,146,825号；6,337,087号；6,231,882号；6,130,209号；6,120,794号；6,017,545号；6,013,665号；6,248,360号；6,054,136号；6,346,273号；6,027,747号；および 6,248,363号は、この点に関心がある。ＳＭＥＤＤＳの望ましい特徴は、それらが胃腸管の液体に曝露した際にミクロエマルジョンを形成することができることである。
【０００５】
ミクロエマルジョンは、正確な濃度のそれぞれの成分が用いられた場合に、自発的に形成する。エマルジョンとミクロエマルジョンを区別する特徴は、後者が熱力学的に安定で、それ自身透明または半透明であり、それに比べて、エマルジョンはミルク状の態様であり、一般的に言って熱力学的に不安定で徐々に分離する。しかし水中油型ミクロエマルジョンは、水もしくは水溶液で希釈されたときには、その系における成分の適切な比が失われるためエマルジョンとなる。
【０００６】
米国特許第 6,280,770 号が、経口投与のための固形投与剤形として、ミクロエマルジョン系を開示している。薬物のミクロエマルジョンは、固体担体に吸着させ、自由流動性圧縮可能粉末に製剤し、それはさらに固形投与剤形、例えば錠剤もしくはカプセル剤に製剤され得る。この文献に記載された固形剤形の粉末中の薬物の濃度(すなわち薬物負荷)は、本発明に従って達成される薬物負荷より著しく低いことが判る。
【０００７】
ミセルは、バイオアベイラビリティーを増大させつつ、リン脂質化合物の溶解性を増大させために、多くの応用例でうまく使用されてきた。ミクロエマルジョンを超えるミセルの魅力的な特徴は、そのより小さい液滴サイズである(５nm vs. ２０nm)。それらがより小さいサイズであるために、ミセルは溶解性を増大させ、薬物の浸透を増大させる。米国特許第 4,572,915 号は、栄養サプリメントおよび化粧品における液体製品のための脂溶性ビタミン、精油、および他の脂溶性物質をミセル化する方法を開示している。ミセル化したビタミンＡおよびＥの臨床試験では、食用油に溶かした場合よりも、これらのビタミンが３−５倍向上した吸収を示した。ミクロエマルジョンと違って、ミセル化した脂溶性ビタミンを水に加えると、透明な溶液を与える。
【０００８】
ミセルを形成するに際して、十分量の薬学的に活性な物質を製剤に含有させることに真の挑戦がある。活性な薬剤が固形である時には特にそうである。本発明は、貧溶性薬物を可溶化し、バイオアベイラビリティーを向上させ、そして所望により増強した薬物負荷により、当該薬物の固形製剤での経口摂取を可能にするという問題を解決するものである。
【発明の開示】
【０００９】
本発明の要約
水への溶解性が低い薬物もしくは医薬物質における良好な もしくは改善されたバイオアベイラビリティーを有する固形製剤を提供することが、本発明の目的である。
【００１０】
水への溶解性が低い薬物もしくは医薬物質のための液体もしくはゲル製剤を提供することが本発明の別の目的であり、ここで当該液体もしくはゲルは適切な固形坦体に吸着可能であり、該薬物もしくは医薬物質の良好なもしくは改善されたバイオアベイラビリティーを有する固形製剤を提供する。
【００１１】
前述の および他の目的および利点は、下記の成分もしくは構成要素：
１〜３０重量％の、水への溶解性が低い医薬物質もしくは薬物；
５〜６０重量％の薬学的に許容される界面活性剤；
１０〜４０重量％の水；
１〜２０重量％の不飽和脂肪酸エステル；
０〜５０重量％の水と混和可能な薬学的に許容されるポリオール；
１〜１０重量％の薬学的に許容されるリン脂質；
を含む、液体もしくはゲル製剤を得ることによって達成される。
【００１２】
前述の組成物の液体もしくはゲル製剤は、薬学的に許容される適切な固体担体によって、例えば二酸化ケイ素、マルトデキストリン、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、またはケイ酸マグネシウム、または澱粉によって容易に吸着させて、そのまま用いることもできるし、あるいは製薬業で錠剤、カプセル剤、または他の固形製剤を製造するために通常用いられるさらなる、または他の賦形剤と混合することができる、自由流動性粉末を提供する。活性な薬物もしくは医薬物質が、本発明に従って、上記の方法で得られる自由流動性固形製剤からの良好な溶解性を有するが、試験により示される。
【００１３】
本発明の詳細な説明、一般的な具体的方法、および特定の実施例
下記の明細書は、本発明の望ましい具体的態様を示す。本明細書中で開示している本発明の具体的態様は、工場において本発明を実施するために本発明者が想定する最善の方法であるが、本発明のパラメータの範囲内で、多様な修飾がなされ得ると理解されるべきである。
【００１４】
一般的態様
本発明は、始めに液体もしくはゲルを、次に薬物もしくは医薬物質の固形製剤を提供するために用いられ、固形製剤は薬物もしくは医薬物質の、良好な もしくは改善されたバイオアベイラビリティーを有する。当業者は、次の記載に基づいて、事実上如何なる薬物もしくは医薬物質であっても本発明に従って製剤化され得るということを、容易に理解するであろう。にもかかわらず、本発明の製剤は、水への溶解性が比較的低く、かつ先行技術において固形製剤が所望より低いバイオアベイラビリティーの薬物の、バイオアベイラビリティーに関する著しい改善もしくは利点を提供する。このために、次の記載および特定の実施例において、記載は、水への溶解性が比較的低い薬物もしくは医薬物質について行う。
【００１５】
一般的に言って、多くの薬物もしくは医薬物質は、親油性を有し、従って水への溶解性が低い。これは、特に、塩ではないか、塩基性もしくは中程度塩基性のｐＨで薬物を水溶性とする優勢な酸性基(例えばカルボン酸もしくはスルホン酸)、または酸性もしくは中程度酸性のｐＨで薬物を水溶性とする中程度塩基性基(例えばアミノ基)を含まない薬物に当てはまる。さらに、カルボン酸、スルホン酸、アミノ、または他の中程度の塩基性の基を含み、そして、それにもかかわらず水性媒体に溶解性が低い薬物もある。薬物もしくは医薬物質について貧溶性と考えられることに関して数値制限を与えることは難しいが、０.０００１重量％未満の溶解度は、溶解しにくい または不溶であると考えられる。
【００１６】
さらに、一般的に言えば、多くのホルモンおよびステロイド骨格を含む他の薬物、コレステロール低下剤、抗酸剤、抗炎症剤、および抗アレルギー剤は、水への溶解性が低く、そしてそのバイオアベイラビリティーを改善する本発明の製剤に非常に適している。該薬剤のより特定的な例は、プロゲステロン、ロバスタチン、シンバスタチン、ファモチジン、ロラタジン、オキサメタシン(oxametacine)、ピロキシカム、ヒドロクロロチアジド、アクリバスチン(acrivastine)、エストラジオールおよびエストラジオール様活性を有するそのエステル、ノルエチンドロン、エストロンおよびエストロン様活性を有するそのエステル、ニフェジピン、オキシメトロン、テストステロンおよびテストステロン様活性を有する誘導体、カルベジロール、クロルサリドン、グァンファシン塩酸塩、トランドラプリル、マレイン酸エナラプリル、フェロジピン、アムロジピン、コレスチポール塩酸塩、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、アトルバスタチン、およびプラバスタチンである。
【００１７】
プロゲステロン、ロバスタチン、シンバスタチン、ファモチジン、ロラタジン、オキサメタシン、ピロキシカム、ヒドロクロロチアジド、アクリバスチン、エストラジオールおよびエストラジオール様活性を有するそのエステル、ノルエチンドロン、エストロンおよびエストロン様活性を有するそのエステル、ニフェジピン、オキシメトロン、テストステロンおよびテストステロン様活性を有する誘導体、カルベジロール、クロルサリドン、グァンファシン塩酸塩、トランドラプリル、マレイン酸エナラプリル、フェロジピン、アムロジピン、コレスチポール塩酸塩、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、アトルバスタチン、およびプラバスタチンの化学構造および化学名は、標準的な参考文献中、例えば The Merck Index (twelfth edition)中で見出され得る。本発明は、製剤中に組み込まれた薬物もしくは医薬物質の特定の名称もしくは化学構造によって制限されないことを銘記すべきである。
【００１８】
本発明の製剤の別の重要な もしくは主な成分は、薬学的に許容される界面活性剤もしくは乳化剤であり、その例は、ポリオキシエチレン ソルビタン 脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン アルキル エーテル、ポリオキシエチレン ヒマシ油誘導体、ステアリン酸ポリオキシエチレン、および飽和ポリグリコール化グリセリドである。これらの薬学的に許容される界面活性剤は、当業界で周知であり、そして市販されている。
【００１９】
本発明の望ましい具体的態様もしくは実施例を製造するために用いられる界面活性剤の特定の例は、ＰＯＥ(２０) モノオレイン酸ソルビタン(商品名 Polysorbate 80 Glycosperse O-20 で市販されている)；ポリオキシル ４−ラウリル エーテル(商品名 Brij 30 で市販されている)；polyoxyl 35 castor oil (商品名 Cremophor EL で市販されている)；lauroyl macrogol-32 glycerides (商品名 Gelucire 44/14 で市販されている)；polyoxyl 50 stearate (商品名 Myrj 53 で市販されている)；ジエチレン グリコール モノエチル エーテル(商品名 Transcutol P で市販されている)である。
【００２０】
界面活性剤もしくは乳化剤の機能は、他の成分と協同して、ミセルの場合のように可溶化させ、さらに他の成分と協同して、製剤中の活性な薬物または医薬物質を安定化させることである。上記のように、製剤中に用いられる薬物もしくは医薬物質は、水への溶解性が低く、そしてミセル化が起こって可溶化しなければ、非常に少ない量の薬物しか製剤中に用いられる量の水に溶解せず、そして増大したバイオアベイラビリティーは達成し得ない。
【００２１】
製剤中で用いられる界面活性剤または乳化剤は、単一の製品または２個以上の製品または上記の成分の組み合わせであり得る。一般的に言って、１個以上の化合物または特定の一般的なカテゴリーの物質(例えば界面活性剤、不飽和脂肪酸エステル、ポリオール、またはリン脂質、保存料、または風味剤など)は、本発明で用いられ得、次に単一のこのような化合物もしくは物質に代わって、同じ一般的なカテゴリーにない物質の組み合わせもまた用いられ得る。
【００２２】
本発明の製剤のさらに重要な成分は、不飽和脂肪酸の薬学的に許容されるエステルであり、その望ましい例は、リノール酸エチルである。不飽和脂肪酸のエステル、例えばリノール酸エチルは、可溶化剤として作用する。適切な不飽和脂肪酸の他の例は、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸であり、これらは組成物中で、個々に、または組み合わせて存在し得る。
【００２３】
本発明の製剤のさらに別の成分は、水と混和可能で、かつ薬学的に許容されるポリオールであり、その望ましい例は、プロピレン グリコールである。他の適切な水と混和可能で、かつ薬学的に許容されるポリオールの例は、グリセロール、およびジエチレングリコール、ジエチレン グリコール モノエチル エーテル(商品名 Transcutol P で市販されている)、およびポリエチレン グリコールである。水と混和可能な、薬学的に許容されるポリオールは、乳化剤もしくは可溶化剤として作用し、また本発明に従って初めに得られる液体もしくはゲル製剤の粘度を増大させる。しかし、水と混和可能な薬学的に許容されるポリオールは、本発明の製剤を製造するために、全く必須のものではなく、そしてそのパーセント範囲が、本発明の要約で記載されているように０〜５０％であることが、この理由である。とは言へ、本製剤中に水と混和可能な薬学的に許容されるポリオールを含むことが望ましく、下記の特定の例の全てにおいてプロピレン グリコールが存在する。
【００２４】
本発明の製剤中のさらに別の重要な成分は、リン脂質を含む。リン脂質の機能はまた、薬物もしくは医薬物質を可溶化することである。本発明の製剤中に含まれる薬学的に許容されるリン脂質の望ましい例は、レシチンである。本発明で組み込まれるのに適切なリン脂質の他の例は、ホスファチジル エタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトールである。リン脂質、例えばレシチンは、水溶液に加えられ得、その場合、この溶液の水は、上記で挙げた成分を溶解し、そして可溶化し、ゲルもしくは液体溶液の何れか得るために用いられる、一部のもしくは全ての水を提供する。
【００２５】
上記のように、本発明の製剤中のさらに別の成分は水であり、製薬産業における慣行に従って、脱イオン化されるか、または蒸留される。
本発明の液体もしくはゲル製剤における該成分の望ましい範囲を、下記に挙げた。
医薬物質または薬物         2〜15重量％; 
界面活性剤                20〜40重量％;
水                        15〜30重量％; 
不飽和脂肪酸エステル       4〜10重量％; 
水と混和可能なポリオール   1〜30重量％; 
リン脂質                   1〜5重量％.
【００２６】
上記の成分を、下記の“一般的な手順”に従って完全に混合し、透明な液体もしくは透明なゲルを得る。当業者は、本方法で得られた製剤の性質および濃度(consistency)(それが液体であってもゲルであっても、そしてゲルの濃度)が、用いられる幾つかの成分の性質および量に依存することを容易に理解するであろう。ここに挙げられた成分のパーセンテージの範囲で、何れかの示された組成物中に、全てのまたは大部分の成分が表示された範囲のそれぞれの最大値で存在することは、そのような組成物が、その成分の合計が１００％を超えて含有することになって存在し得ないのであるから、本発明の範囲として意図されていないと解されるべきである。むしろ１個またはそれ以上の成分がその範囲の最大値である場合、他の成分の比はその範囲の最大値より少なく、そして全ての成分(上記に表示したかどうかにかかわらず)の合計が、１００％となることが意図されている。
【００２７】
成分を混合して透明なゲルもしくは透明な液体を形成するための一般的な手順
界面活性剤もしくは乳化剤を、１００℃〜１３０℃の範囲の温度に、好ましくは約１２０℃に達するよう加熱する。次に活性な薬物を、強撹拌しながら徐々に加えて、均一で透明な溶液を得る。徐々に、かつ連続的に、水と混和可能なポリオール(好ましくはプロピレン グリコール)および不飽和脂肪酸(好ましくはリノール酸エチル)をこの順に加える。その後、リン脂質の水溶液(好ましくは５％レシチン水溶液)を、強撹拌しながら、組成物に加え、１００％とする。次に、混合物をすぐに冷水浴で冷却する。冷却後、得られたゲルは透明で、均一で、水と混和可能であり、透明な溶液を形成する。
【００２８】
本発明に従って得られるゲル、より特定的には特定の例に関して下記に記載されているゲルが、人工胃液(gastric medium)(ｐＨ １.２)中に加えたとき、有意なパーセンテージの薬物(シンバスタチン)が数分以内に溶解することが試験で示される。比較により、同一の薬物それ自体を人工胃液に接触させたとき、薬物の測定可能な量が同じ時間で溶解しない。
【００２９】
上記した通りに得られる製剤のゲルもしくは液体は、そのままで、それに含まれる薬物もしくは医薬物質の担体として、ヒトを含む哺乳動物に投与するのに適切である。しかし、本発明によれば、ゲルもしくは液体が、適切な薬学的に許容される固体担体に、例えば二酸化ケイ素、マルトデキストリン、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、または澱粉に吸着されることが望ましい。これらの固体担体の中で、二酸化ケイ素、特にコロイド状二酸化ケイ素が現在望ましい。これらの担体は、それ自体が、当業界で周知であり、そしてここでさらに説明することを要しない。ゲルもしくは液体製剤は、造粒もしくはスプレードライの何れかによって、固体担体に吸着され得る。造粒およびスプレードライの両方法は、当業界で周知であり、ここでさらに説明することを要しない。本方法で固体担体に吸着される液体もしくはゲル製剤は、錠剤もしくはカプセル剤に成形されるのに適切な自由流動性粉末となる。しかし、他の薬学的に許容される賦形剤もまた、上記の方法で得られる自由流動性粉末に加えられ、錠剤もしくはカプセル剤もしくは他の実際の経口投与に適切な固形製剤を製造し得る。さらに、着色料、香味剤、または保存料、および通常もしくは場合により錠剤もしくはカプセル剤に含まれる他の薬学的に許容される物質、さらに薬理学的に活性な薬物はまた、錠剤もしくはカプセル剤に含まれ得る。このような非活性成分はまた、それが液体もしくはゲルの場合、または該成分を混合して液体もしくはゲルを形成する前に、製剤に加える。
【００３０】
一般的に言って、ゲルまたは液体から得られる自由流動性粉末は、２０〜８０重量％のゲルもしくは液体、および２０〜８０重量％の固体担体を含む。より好ましくは、ゲルもしくは液体から得られる自由流動性粉末は、５０〜８０重量％のゲルもしくは液体、および２０〜５０重量％の固体担体を含む。自由流動性粉末を用いることによって作製された錠剤もしくはカプセル剤は、同じ％で含まれるか、または他の賦形剤、例えば微晶性セルロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、およびステアリン酸マグネシウムによってさらに希釈され得る。
【００３１】
打錠のための一般的な手順
ステアリン酸マグネシウムを除く全てのアイテムを、秤量し、篩過してＶ−混合に入れ、そして約１５分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを混合器に加え、さらに５分混合する。該粉末を取り出し、錠剤に打錠する。
【００３２】
錠剤の試験のための一般的な手順
前述の手順に従って得られる錠剤は、パドルを有するＵＳＰ溶解装置で試験する。溶解液は、３７℃の０.１Ｎ ＨＣｌ溶液である。試料を集めＨＰＬＣを用いてアッセイする。
【実施例】
【００３３】
実施例１
ＰＯＥ(２０) モノオレイン酸ソルビタン       34%
(Polysorbate 80 Glycosperse O-20)
プロピレン グリコール                       24%
リノール酸エチル                             8%
シンバスタチン                              10%
５％ レシチン水溶液                         QS
界面活性剤モノオレイン酸ソルビタンを１２０℃で加熱する。シンバスタチンを、強撹拌しながら、徐々に加えて均一な透明な溶液を得る。徐々に、かつ連続的に、プロピレングリコール およびリノール酸エチルを加える。次に５％のレシチン水溶液を、強撹拌しながら組成物に加え、１００％にする。得られた透明なゲルを、冷水浴で冷却する。冷却したゲルは透明で均一で水と混和可能であり、透明な溶液を形成する。ｐＨ１.２での人工胃液中の in vitro 溶解試験は、２４％のシンバスタチンが、人工胃液との接触により１０分以内に溶解することを示している。
【００３４】
実施例２
ＰＯＥ(２０) モノオレイン酸ソルビタン      35%
(Polysorbate 80 Glycosperse O-20)
プロピレン グリコール                      25%
リノール酸エチル                            8%
シンバスタチン                              4%
５％ レシチン水溶液                         QS
上記の成分を“一般的な手順”で記載した通りに混合し、透明なゲルを室温で提供した。このゲルは水と混和可能であり、透明な溶液を形成する。ゲルをｐＨ １.２の人工胃液中で撹拌した場合、７４％の薬物シンバスタチンが１０分以内に溶解した。比較により、薬物シンバスタチン自身を同じ人工胃液に接触させたとき、同等時間の接触後に測定可能な量の薬物は検出されなかった。
この実施例および他の特定の実施例において、用語ＱＳは、十分な５％のレシチン水溶液を組成物に加え、１００％とすることを意味する。この実施例におけるレシチン溶液は、５重量％である。従って、総量１００ｇの実施例２の製剤を製造しなければならないときには、２８ｇの５％ 水溶液を他の成分に加える。２８ｇの５％ レシチン水溶液は、１.４ｇのレシチン(リン脂質)と２６.６ｇの水を含む。
【００３５】
実施例３：
ポリオキシル ４−ラウリル エーテル(Brij 30)      35%
プロピレン グリコール                            25%
リノール酸エチル                                  8%
シンバスタチン                                    4%
５％ レシチン水溶液                               QS
上記の成分を“一般的な手順”で記載した通りに混合し、透明なゲルを室温で提供した。該ゲルをｐＨ１.２の人工胃液に接触させたとき、５２％の薬物シンバスタチンが、１０分以内で溶解した。
【００３６】
実施例４：
polyoxyl 35 castor oil (Cremophore EL)        35%
プロピレン グリコール                         25%
リノール酸エチル                               8%
シンバスタチン                                 4%
５％ レシチン水溶液                            QS
上記の成分を“一般的な手順”で記載した通りに混合し、透明なゲルを室温で提供した。該ゲルをｐＨ１.２の人工胃液に接触させたとき、５２％の薬物シンバスタチンが、１０分以内で溶解した。
【００３７】
実施例５：
polyoxyl 35 castor oil (Cremophore EL)        35%
プロピレン グリコール                         25%
リノール酸エチル                               8%
シンバスタチン                                 8%
５％ レシチン水溶液                            QS
上記の成分を、“一般的な手順”に記載した通りに混合し、室温で透明なゲルを提供した。該ゲルをｐＨ１.２の人工胃液に接触させたとき、３７％の薬物シンバスタチンが、１０分以内で溶解した。
【００３８】
実施例６：
lauroyl macrogol-32 glycerides                35%
(Gelucire 44/14)
プロピレン グリコール                         25%
リノール酸エチル                               8%
シンバスタチン                                 4%
５％ レシチン水溶液                            QS
上記の成分を“一般的な手順”に記載された通りに混合し、透明なゲルを昇温(＞５０℃)で提供した。ゲルをｐＨ１.２の人工胃液に接触させたとき、５７％の薬物シンバスタチンが、１０分以内で溶解した。
【００３９】
実施例７：
polyoxyl 50 stearate (Myrj 53)                35%
プロピレン グリコール                         25%
リノール酸エチル                               8%
シンバスタチン                                 4%
５％ レシチン水溶液                            QS
上記の成分を“一般手な手順”に記載された通りに混合し、室温で透明なゲルを提供した。該ゲルをｐＨ１.２の人工胃液に接触させたとき、６５％の薬物シンバスタチンが、１０分以内で溶解した。
【００４０】
実施例８：
ＰＯＥ(２０) モノオレイン酸ソルビタン         35%
(Polysorbate 80 Glycosperse O-20)
プロピレン グリコール                         25%
リノール酸エチル                               8%
ジエチレングリコール モノエチル エーテル       6%
(Transcutol P)
シンバスタチン                                 8%
５％ レシチン水溶液                            QS
上記の成分を“一般的な手順”に記載された通りに混合し、透明なゲルを室温で提供した。該ゲルをｐＨ１.２の人工胃液に接触させたとき、５７％の薬物シンバスタチンが、１０分以内で溶解した。
【００４１】
実施例９：
ＰＯＥ(２０) モノオレイン酸ソルビタン         35%
(Polysorbate 80 Glycosperse O-20)
ポリエチレン グリコール                       25%
リノール酸エチル                               8%
シンバスタチン                                 4%
５％ レシチン水溶液                            QS
上記の成分を、“一般的な手順”に記載された通りに混合し、透明なゲルを室温で提供した。該ゲルをｐＨ１.２の人工胃液に接触させたとき、６９％の薬物シンバスタチンが、１０分以内で溶解した。
【００４２】
自由流動性粉末の製造
実施例１０：
３０％のコロイド状二酸化ケイ素を、実施例２で製造した７０％のゲルと共に造粒し、均一な湿った粒子を得た。粒子を約６０〜８０℃で乾燥し、自由流動性粉末を提供した。この粉末をｐＨ１.２の人工胃液に接触させたとき、６７％の薬物シンバスタチンが、１０分以内に溶解した。
【００４３】
実施例１１：
３０％のコロイド状二酸化ケイ素を、実施例３で製造した７０％のゲルと共に造粒し、均一な湿った粒子を得た。該粒子を約６０〜８０℃で乾燥し、自由流動性粉末を提供した。この粉末をｐＨ１.２の人工胃液に接触させたとき、５２％の薬物シンバスタチンが、１０分以内で溶解した。
【００４４】
実施例１２：
３０％のコロイド状二酸化ケイ素は、実施例４で製造した７０％のゲルと共に造粒し、均一な湿った粒子を得た。該顆粒を約６０〜８０℃の温度で乾燥し、自由流動性粉末を提供した。この粉末をｐＨ１.２の人工胃液に接触させたとき、５２％の薬物シンバスタチンが、１０分以内で溶解した。
【００４５】
実施例１３：
３０％のコロイド状二酸化ケイ素を、実施例８で製造した７０％のゲルと共に造粒し、均一な湿った粒子を得る。該顆粒を約６０〜８０℃で乾燥し、自由流動性粉剤を提供する。この粉剤がｐＨ１.２の人工胃液に接触させたとき、５７％の薬物シンバスタチンが、１０分以内で溶解した。
実施例１０、１１、１２、および１３に記載の自由流動性粉剤から、人工胃液に溶解する薬物の量は、対応するゲル製剤から同様の試験で溶解した量と同量もしくはほぼ同量である。
【００４６】
錠剤の製造
実施例１４
５５０mgの錠剤における成分
実施例８の自由流動性粉剤                          145 mg      26.36 %
(シンバスタチン 6.9%, ＨＰＬＣアッセイによる)
微晶性セルロース                                  235 mg      42.72 %
リン酸二カルシウム                                135 mg      24.53 %
ステアリン酸                                       30 mg       5.45 %
ステアリン酸マグネシウム                            5 mg       0.91 %
錠剤を、錠剤を製造する一般的な手順に記載された通りに製造する。パドルを備えたＵＳＰ溶解装置中で試験した場合、０.１Ｎ ＨＣｌ溶液の溶液と共に、３７℃で行う。サンプルを集め、ＨＰＬＣを用いてアッセイする。３０分以内で、薬物がミセル化していない場合の検出されない量のシンバスタチンに対して、５０％のラベルを付したシンバスタチンを検出する。
【国際調査報告】
2006511536.tif 000002
2006511536.tif 000003
2006511536.tif 000004