(57)【要約】本発明は、少なくとも１つの乳化剤、少なくとも１つの補助乳化剤及び/又は溶媒、並びに少なくとも１つの脂質を含む医薬製剤に関し、ここで前記乳化剤：補助乳化剤及び/又は溶媒（Smix）の質量比が１：１〜９：１であり、そして合計脂質割合が＞0％（v/v）であり、それにより、少なくとも１つの腸酵素及び/又は少なくとも１つの腸流出システムを少なくとも部分的に阻害することを特徴とする。それらの製剤は、親油性であり、そして/又は腸代謝酵素及び/又は腸流出システムの基質である医薬物質、特にステロイドの生物学的利用性を高めるために使用され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの乳化剤、少なくとも１つの補助乳化剤及び/又は溶媒、並びに少なくとも１つの脂質を含む医薬製剤であって、前記乳化剤：補助乳化剤及び/又は溶媒（Smix）の質量比が１：１〜９：１であり、そして合計脂質割合が＞0％（m/m）であり、それにより、少なくとも１つの腸酵素及び/又は少なくとも１つの腸流出システムを少なくとも部分的に阻害することを特徴とする医薬製剤。
【請求項２】
前記Smixが、３：１〜９：１である請求項１記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記Smixが、９：１である請求項１記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記合計脂質割合が、10〜50％（m/v）である請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項５】
腸酵素が、17β−ヒドロキシ−ステロイド−デヒドロゲナーゼ又はチトクロームモノオキシゲナーゼの群に起因し、そして腸流出システムがP−糖タンパク質の群に起因する請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記乳化剤が、PEG−40−水素化されたヒマシ油（Cremophor（商標）RH40）、PEG−35ヒマシ油（Cremophor（商標）EL）又はPEG−400−モノリシノレート（Estax（商標）54）を含む請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記補助乳化剤及び/又は溶媒が、80％（m/m）以上のグリセリルモノカプリレート（Imwitor（商標）308）又はジエチレングリコールモノエチルエーテル（Transcutol（商標）P）を含む請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記脂質がトリグリセリド、脂肪油又はワックスを含む請求項１〜７のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記トリグリセリドが中鎖トリグリセリド（Miglyol（商標））を含む請求項８記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記脂肪油が、ヒマシ油、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油、ヒマワリ油、落花生油、クルミ油又はジエステル油を含む請求項８記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記ワックスが、エチルオレエート又はイソプロピルミリステートである請求項８記載の医薬製剤。
【請求項１２】
少なくとも１つの医薬物質をさらに含む請求項１〜11のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記医薬物質が、親油性及び/又は水不溶性又は親水性である請求項12記載の医薬製剤。
【請求項１４】
少なくとも１つの医薬物質が、少なくとも１つの腸酵素及び/又は腸流出システムの基質である請求項12又は13記載の医薬製剤。
【請求項１５】
少なくとも１つの腸酵素が、17β−ヒドロキシ−ステロイド−デヒドロゲナーゼ又はチトクロームモノオキシゲナーゼの群に起因する請求項14記載の医薬製剤。
【請求項１６】
少なくとも１つの腸酵素が、17β−HSD2であり、そして/又はチトクロームP430 3A−モノオキシゲナーゼの群に起因する請求項15記載の医薬製剤。
【請求項１７】
少なくとも１つの腸流出システムが、P-gp-トランスポーターシステムの群に起因する請求項14記載の医薬製剤。
【請求項１８】
少なくとも１つの医薬物質が、ステロイドである請求項12〜17のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項１９】
前記ステロイドが、ステラン骨格の17−位において、第２のβ−位ヒドロキシ基を含む請求項18記載の医薬税剤。
【請求項２０】
前記ステロイドが、エストロゲン、抗エストロゲン又はアンドロゲンである請求項18又は19記載の医薬製剤。
【請求項２１】
前記ステロイドが、11-α-ヒドロキシナンドロロン、16-α-フルオロエストラジオール、16-α-ヨードエストラジオール、16-β-フルオロエストラジオール、2,4-ジブロモエストラジオール、2-クロロエストラジオール、2-エトキシエストラジオール、2-フルオロエストラジオール、2-ヒドロキシエストリオール、2-メトキシエストラジオール、2-メトキシエストリオール、2-メトキシメチルエストラジオール、3-メトキシエストリオール、4-ブロモエストラジオール、4-クロロエストラジオール、4-フルオロ-17β-エストラジオール、4-ヒドロキシエストラジオール、4-ヒドロキシテストステロン、4-メトキシエストラジオール、5-β-アンドロスタン-17β-オール-3-オン、6-α-ヒドロキシエストラジオール、3α，17β-アンドロスタンジオール、3β,17β-アンドロスタンジオール、アンドロスタノロン、アンドロステンジオール、ボランジオール、ボラジン、ボルデノン、クロステボール、臭化ダクロニウム、17-デアセチルパンクロニウム、ジデアセチルベクロニウム、ベクロニウム、17β-ジヒドロエクイリン、5α-ジヒドロ-19-ノルテストステロン、16α-ブロモ-7α-(N-ブチル, N-メチル-ウンデカンアミド)-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール、16α-クロロ-7α-(N-ブチル, N-メチル -ウンデカンアミド)-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール、16α-ヨード-7α-(N-ブチル, N -メチル-ウンデカンアミド)-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール、16α-ブロモ-7α-(N -ブチル, N-メチル-ウンデカンアミド)-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール、エピエストリオール、エピチオスタノール、エステトロール、エストラジオール、エストラジオール-3-グルクロニド、エストラジオール-3-メチルエーテル、エストラジオール-3-スルフェート、エストラジオール-3-ベンゾエート、エストラジオール-3-ヘキサヒドロベンゾエート、エストラムスチン、エストリオール、エストリオール-3-グルクロニド、エストリオール-3-スルフェート、エストリオール-16-グルクロニド、エストリンアミン、17β-ヒドロキシ-6-メチレン -アンドロスタ-1,4-ジエン-3-オン、フルベストラン、1-ヒドロキシ-17β-エストラジオール、2-ヒドロキシ-17β-エストラジオール、4-ヒドロキシ-17β-エストラジオール、6-ヒドロキシ-17β-エストラジオール、7-ヒドロキシ-17β-エストラジオール、15-ヒドロキシ-17β-エストラジオール、18-ヒドロキシ-17β-エストラジオール、7-(N-ブチル -ウンデカンアミド)-3,17β-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール、7α-(N-ブチル -ウンデカンアミド)-3,17β-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール、エストラ-1,3,5(10)-トリエン -7β-(N-ブチル)ウンデカンアミド-3,17β-ジオール、7α-(N-ブチル, N-メチル-ウンデカンアミド)-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール、イノコテロン、エストラ-3-スルファメート-1,3,5(10),7-テトラエン-3,17β-ジオール、シクロプロプ[14S,15β]-3',15-ジヒドロ -エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール、エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-スルファメート-17β-オール、メステロロン、メテノロン、16-メチレンエストラジオール、メトゲスト、ナンドロロン、ニステリム、ノルクロステボール、3-オクチルオキシ-5α-アンドロスト-3-エン-17β-オール、エストラジオール-17-フェニルプロピオネート-エストラジオール-ベンゾエート混合物、7-エチル-ナンドロロン、11β-クロロメチル-エストラ-3,17β-���オール、ピペリジニウム-1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-3,17-ジヒドロキシ-2-(1-ピペリジニル)アンドロスタン-16-イル]-1-メチル-ブロミド、17-デアセチルロクロニウム、オキセンドロン、11α-メトキシ-7α-メチル-エストラ-3-17β-ジオール、キネストラドール、17β-ヒドロキシ-7α-メチル-アンドロスト-5-エン-3-オン、11α-エテニル-エストラ-3,17β-ジオール、11β-[4(ジメチルアミノ)フェニル]-エストラ-3，17β-ジオール、7α-{4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}-エストラ-3,17β-ジオール、11β-{4-[(メチルスルホニル)オキシ]フェニル}-エストラ-3,17β-ジオール、11β-{4-[[5-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ペンチル]オキシ]フェニル}-エストラ-3,17β-ジオール、17β-ジヒドロキシ-9α-フルオロ-11β-アンドロスタ-1,4-ジエン-3-オン、ステンボロン、シクロプロプ[14R,15α]エストラ-3',15-ジヒドロ-3-メトキシ-1,3,5(10)-トリエン-17β-オール、シクロプロプ[14S,15β]エストラ-3',15-ジヒドロ-3-メトキシ-1,3,5(10)-トリエン-17β-オール、テストステロン、トレストロン、トリロスタン、13β-エチル-8α-ゴナ-1,3,5(10)-トリエン -3,16α,17β-トリオール、13β-エチル-8β-ゴナ-1,3,5(10)-トリエン-3,16α,17β-トリオール、エストラ-2-{トリシクロ[3.3.1.13,7]デシル}-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール、エント-エストラジオール、8β-ビニル-エストラジオール、11β-フルオロ-7α-{5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルチオ)-プロピルアミノ]ペンチル}-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール、11β-フルオロ-7α-{5-[メチル-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-ノナフルオロデシル)アミノ]ペンチル}エストラ-1,3,5(10) -トリエン-3,17β-ジオール、11β-フルオロ-17α-メチル-7α-{5-[メチル-(8,8,9,9,9-ペンタフルオロノニル)アミノ]-ペンチル}エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール、17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-アンドロスト-4-エン-3-オン、17β-ヒドロキシ-7α-メチル -14α,15α-メチレン-アンドロスト-4-エン-3-オン、4-クロロ-17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-アンドロスト-4-エン-3-オン、4,17β-ジヒドロキシ-14α,15α-メチレン-アンドロスト-4-エン-3-オン、17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-アンドロスタ-1,4-ジエン-3-オン、4-クロロ-17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-アンドロスタ-1,4-ジエン-3-オン、4-クロロ -17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストル-4-エン-3-オン、17β-ヒドロキシ-7α-メチル -14α,15α-メチレン-エストル-4-エン-3-オン、17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストル-4-エン-3-オン、4,17β-ジヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストル-4-エン-3-オン、17β-ヒドロキシ -14α,15α-メチレン-エストラ-4,9,11-トリエン-3-オン、3-エチル-17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-ゴン-4-エン-3-オン、17a-β-ヒドロキシ-17a-ホモアンドロスタ-4,15-ジエン-3-オン、1''-メシル-17α-(トリフルオロメチル)-1'H-ピラゾール[4'',5':2,3]アンドロスト-4-エン-17β-オールである請求項18〜20のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項２２】
少なくとも１つの腸酵素及び/又は少なくとも１つの腸流出システムを阻害するための経口医薬剤の製造のためへの請求項１〜21のいずれか１項記載の医薬製剤の使用。
【請求項２３】
少なくとも１つの腸酵素が、17β−ヒドロキシ−ステロイド−デヒドロゲナーゼ又はチトクローム−P450−モノオキシゲナーゼの群に起因する請求項22記載の医薬製剤の使用。
【請求項２４】
少なくとも１つの腸酵素が、17β−HSD2であり、そして/又はチトクローム−P450− 3A−モノオキシゲナーゼの群に起因する請求項23記載の医薬製剤の使用。
【請求項２５】
少なくとも１つの腸流出システムが、P-gp-トランスポーターである請求項22記載の医薬製剤の使用。
【請求項２６】
前記医薬剤が、治療剤、予防剤の又は診断剤の群からである請求項22〜25のいずれか１項記載の医薬製剤の使用。
【請求項２７】
医薬製剤に含まれ、そして請求項１〜21のいずれか１項に従って経口投与される医薬物質の生物学的利用能を高めるための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１つの乳化剤、少なくとも１つの補助乳化剤及び/又は溶媒、並びに少なくとも１つの脂質を含む医薬製剤、及び経口医薬剤としての本発明の製剤の使用、並びに経口投与される医薬物質の生物学的利用性を高めるための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
次の技術的用語が、下記定義に従って本発明のために使用される。
本発明の目的に関しては、用語、医薬物質は、活性の成分及び/又は医薬剤と類似して使用され、そして主要薬理学的作用を有する物質、及びいずれの主要薬理学的作用を有さないそれらの物質を包含する。
本発明の目的に関しては、用語、医薬剤は、少なくとも１つの医薬物質を含む医薬製剤が治療、予防及び/又は診断目的のために使用される薬物及び手段と類似して使用される。
【０００３】
本発明の目的に関しては、投与形は、投与されるべき形、すなわち、医薬剤の分散形を意味し、それにより、使用の前、実際的な分散形に転換されるべきであるそれらの分散形はまた、これに該当する。
本発明の目的に関しては、医薬製剤は、基本的混合物、予備濃縮物、配合物又は活性成分キャリヤーシステムと類似して使用され、そして医薬物質作用を抑制するか又は支持することができる医薬アジュバント、及び投与形、すなわち医薬物質の製剤の分散形の生成のために必要とされる可能性ある他の基本的物質を含む。
【０００４】
本発明の目的に関しては、乳化剤、補助乳化剤、溶媒及び脂質は、医薬的アジュバントであり、それにより、乳化剤及び補助乳化剤は界面活性剤の群に属し、すなわち分子において親水性及び親油性部分を有する。本発明の目的に関しては、乳化剤は全体として親水性であり、すなわちそれらは10以上、最適には12以上のHLB（親水性−親油性平衡）値を有する。本発明の目的のために使用される補助乳化剤は、全体的親油性であり、すなわち、それらは10以下、最適には８以下のHLB値を有する。本出願の目的に関しては、溶媒は、本発明の配合物の存在する相の溶解性及び自己−乳化能力を改良する目的を有する。特に、有機溶媒、好都合には、アルコール、ポリエチレンオキシドグリコール（PEG）及び変性されたPEG、例えばエーテル化されたPEG（Transcutol（商標）P）が考慮される。
【０００５】
本出願の目的に関しては、Smix（界面活性剤混合物）は、乳化剤：補助乳化剤の質量比に影響を及ぼす。
本発明の目的に関しては、データ（v/v+m）, (m/v) 又は（m/m）においてmは質量であり、そしてvは体積である。
本発明の目的に関しては、基質は、少なくとも１つの腸酵素及び/又は腸流出システムを意味し、そのような物質、特に腸における医薬物質は、それぞれの酵素又は流出システムと相互作用し、その結果、それらは代謝され、そして/又は腸の内腔中に腸上皮から活動的にフラッシュされる。
【０００６】
本出願の目的に関しては、用語、腸酵素及び/又は腸流出システムとは、腸組織において生じ、そして医薬的活性成分の吸収を少なくとも部分的に妨げ、そして従って、経口投与の後、生物学的利用性を低めることができる酵素/流出システムを表す。
本発明の目的に関しては、阻害とは、製剤、又は本発明の製剤のために使用される本発明のアジュバントの存在下で、腸酵素又は腸流出システムの基質が後者により少ない程度、代謝され、そして/又は流出システムにより細胞から活動的にフラッシュされることを意味する。
【０００７】
本発明の目的に関しては、医薬物質の生物学的利用性は、時間の点から全身的に利用できる医薬物質の全体の部分として定義される。
医薬物質の有能な有用性は、医薬開発において、特定の利点が医薬物質の生物学的利用性の最適化において存在するような生物学的利用性に依存する。本発明の目的のために言及される生物学的利用性は、医薬剤の治療的、予防的又は診断的活性部分が、投与形から放出され、そして吸収されるか、又は作用の部位で利用できる速度及び/又は程度である。生物学的利用性は、それぞれの医薬物質、又は体液、例えば血液におけるその代謝物の濃度を通して、時間に基づいて測定される。
【０００８】
胃腸管を通して特に吸収される医薬物質の生物学的利用性は、医薬物質の溶解性及び従って、再吸収能力に依存する。従って、従来技術においては、結果的に、医薬物質の遅く且つ不完全な開放を有する、特に強い親油性及び/又は不良に水溶性の医薬物質の溶解性、及び/又は再吸収性は、溶解された相の形成及び従って、それらの医薬物質の生物学的利用性の上昇を促進する脂質−基材の配合物により高められる。
アメリカ特許第5,391,377A号においては、持効性放出成分、特にC12-C24−脂肪酸、及び医薬的活性物質、好ましくは親油性医薬物質、並びに非持効性放出成分、すなわちC12-C24−脂肪酸から成る、２相医薬組成物が開示される。
【０００９】
WO94/09788A1においては、有機溶媒、特にアルコールにより、及び任意には、さらに、酸によりHIV−プロテアーゼインヒビターの溶解性を改良する医薬製剤が開示される。
アメリカ特許第5,342,625A号においては、水中油エマルジョン（O/Wエマルジョン）を生成し、そして再吸収レベルの核酸の低い個人間及び個人内範囲を有する高い生物学的利用性をもたらすシクロスポリン−含有マイクロエマルジョン予備濃縮物及びマイクロエマルジョンが開示される。
【００１０】
EP670715B1においては、界面活性剤、補助界面活性剤及び親油性相から成る無水医薬製剤が、問題の溶液として開示されている。それらの製剤は、水が一部添加される場合、偽三成分相（乳化財、脂質、水）において、透明な単相領域を有する。それは、透明な単相の水−希釈可能領域が多くとも70％の水部分に制限される場合、不都合であり、その結果、さらに、いわゆる消耗％においては、システムの曇り、特に水−不溶性医薬物質の沈殿又は結晶化、及び従って、医薬物質の悪化された再吸収状態が有力である。
【００１１】
Lienau など., Proc. EUFEPS World Conference on Drug Absorption and Drug Delivery, Copenhagen, Jun. 18-20, 2001, p. 106, 及び Lienau など., Proc. 4 World Meeting ADRITELF/APGI/APV, Florence, Apr. 8/11, 2002, p. 1463 fにおいては、乳化剤、補助乳化剤及び脂質を有し、そして製剤に関して、それらが偽三成分相における段階的水希釈の場合、70％（m/m）の水部分よりも透明な単相領域を有するEP670715B1に従って利点を有する医薬製剤が記載されている。
これまで記載された資料の欠点は、それらの製剤が溶解性の上昇による、強い親油性及び/又は水−不溶性医薬物質の生物学的利用性の上昇のみを教授し、しかし特にまた親水性医薬物質の生物学的利用性の追加の代謝的低下は達成されていないことから成る。
【００１２】
経口投与される医薬物質の生物学的利用性は、例えばチトクロームP450モノオキシゲナーゼのスーパーファミリー、特にCYP-3A又は17β−ヒドロキシ−ステロイドヒドロゲナーゼ（17β−HSD；SANO, T., など., Clin. Sci. 2001, 101 (5): 485-491を参照のこと）、特に17β−HSD２イソフォームからの第１相の酵素、及び第２相のスルファターゼにより、特に胃腸官において代謝される。さらに、経口投与される医薬物質の生物学的利用性は、腸上皮に見出される流出システム、特にP−糖タンパク質トランスポーター（P−gp−トランスポーター）により低められる。
【００１３】
アメリカ特許第6,028,054A号においては、医薬物質の生物学的利用性は、流出システムにより胃腸代謝及び/又は再放出を低める、いわゆる“生物増強剤”の添加により高められる。それらの“生物増強剤”は、追加の成分として、医薬製剤に添加され、そして例えば、正の電荷を有する、２個の同一平面の芳香族環から成る。
アメリカ特許第6,121,234A号においては、疎水性医薬物質を含む医薬製剤へのエーテル性油の添加が開示されており、それによりチトクローム−P450−3A群の酵素及び流出システムの阻害が前記エーテル性油に基づかれている。
WO99/11290A1号及びWO01/003695A1号は、個々の場合、チトクローム−P450−3A群の酵素の阻害を通して生物学的利用性を達成する医薬剤への胆汁酸プロピルエステル及びビタミンC脂肪酸エステル、特にビタミンCパルミテートの添加を開示する。
【００１４】
さらに、高い経腸一次通過の代謝及びP−gp−トランスポーターにより外部輸送を担当する活性成分ロピナビルを含む医薬剤完成品Kaletra（商標）においては、その治療用量の1/6の濃度で、腸内及びたぶんまた、肝臓代謝、及びロピナビルのP−gp−トランスポーターによる外部輸送を低める、リトナビルがアジュバントとして添加される（Rote Liste [Red List], 2002）。
【００１５】
この従来技術の欠点は、一方では、個々の場合、少なくとも１つの追加の物質がそれぞれのシステムの阻害を達成することができる医薬製剤に添加されるべきであるが、しかし医薬製剤開発の基本的規則によれば、アジュバントは定性的及び定量的に最少に制限されるべきであることにある。もう１つの欠点は、前に言及された添加剤が、生物に対して所望しない負荷をもたらすそれら事態の作用を有することができることにある。さらに、医薬物質の他の作用−決定的代謝、例えば17β−HSDを通しての代謝はたぶん阻害されない。17β−HSD2は、腸及び子宮内膜組織において高い発現割合を有し（MARTEL, C. など.: J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 1992, 41: 597-603）、そしてステロイド、特にステラン骨格の17−位に、その対応するケトン代謝物における第２の任意にはβ−位ヒドロキシル基、例えばエストロンにおけるエストラジオールを有するそれらのステロイドを代謝する（Zhu, B. T. など., Carciogenesis, 1998, 19 (1): 1-27）。
【００１６】
17β−HSD2により第２のβ−位OH基の高い酸化代謝速度を低めるための解決方法は、例えばエチニルエストラジオールの17α−位における化学置換基によるステラン骨格の立体的安定化を達成することにある。
第２のβ−位ヒドロキシ基によるステロイドの代謝の阻害の生薬改良が、舌下投与により回避される腸代謝により、Price など., Obstetrics & Gynecology 1997, 89, p. 340 ffに開示される。
上記から、腸酵素、特に17β−HSD2及び/又はCYP−3A4の基質、及び/又は腸流れシステム、経口P-gp−トランスポーターである医薬物質の生物学的利用性を低める問題が、経口用量形において満足する手段で達成されていないことが、現在明白である。
【発明の開示】
【００１７】
従って、本発明の目的は、一方では、親水性媒体、例えば腸の流れ又は精製された水による、特に自発的な希釈における、特に親油性医薬物質の溶解性を改良し、そしてさらに、他方では、腸代謝により、特に17β−HSD2及び/又はCYP−3A4により、又は腸流出システム、特にP-gp−トランスポーター（MDR1）又はMRP2タンパク質による腸細胞からの外部の方への活性輸送により、親油性及び/又は親水性医薬物質の生物学的利用性の低下を妨げる経口投与のための医薬製剤を開発することである。
【００１８】
この目的は、少なくとも１つの乳化剤、少なくとも１つの補助乳化剤及び/又は溶媒、並びに少なくとも１つの脂質を含む製剤により、本発明に従って達成され、ここで前記乳化剤：補助乳化剤及び/又は溶媒（Smix）の質量比は１：１〜９：１であり、そして合計脂質割合が＞0％（m/m）であり、それにより、少なくとも１つの腸酵素及び/又は少なくとも１つの腸流出システムを少なくとも部分的に阻害する。
腸酵素及び腸流出システムを阻害する本発明の医薬製剤はまた、酵素−調節−自己−乳化−システム（EMSES）としても言及される。
【００１９】
さらに、前記目的は、経口医薬剤の生成のためへの本発明の医薬製剤の使用により達成され、それにより、この製剤は少なくとも１つの腸酵素及び/又は少なくとも１つの腸流出システムを、少なくとも部分的に阻害する。
さらに、本発明の目的は、経口投与される医薬物質の生物学的利用性を高めるための方法により達成され、それにより、本発明の医薬製剤は医薬物質を含み、そして経口投与される。
本発明の医薬製剤の利点は、それが、従来技術に比較して、親油性及び/又は水−不溶性医薬物質の溶解性を改良し、そして同時に、腸酵素による医薬物質の代謝、及び/又は腸流出システムによる外部方向への活動的輸送を少なくとも部分的に低めることから成る。
【００２０】
本発明の活性成分フリーの医薬製剤のもう1つの利点は、この製剤が前に言及されたプロフィールを有し、すなわち親油性であり、そして/又は腸酵素により代謝され、そして/又は腸上皮から腸の内腔中への腸流出システムにより活動的に輸送される異なった医薬物質のためのキャリヤーシステムとして使用され得、そして従って、時間の浪費であり、且つ費用のかかる医薬物質配合物開発を回避することができることから成る。
もう１つの利点は、さらに、本発明の医薬製剤が、非常に小部分の親水性相に基づいて、経口投与形、特にカプセル、好都合にはゼラチンカプセル又は錠剤を生成するために適切であることから成る。さらに、本発明は、アジュバントで定性的に及び定量的に最少に限定するために、医薬配合物開発の基本的規則に従う。
【００２１】
好ましい態様は従属項に示される。
本発明の好ましい態様は、Smixが３：１〜９：１、好都合には、９：１であり、そして合計脂質割合が10〜50％（m/m）であることから成る。
本発明の特に好ましい態様は、前記乳化剤が、PEG−40−水素化されたヒマシ油（Cremophor（商標）RH40）、PEG−35ヒマシ油（Cremophor（商標）EL）又はPEG−400−モノリシノレート（Estax（商標）54）、補助乳化剤又は、80％（m/m）以上の溶媒グリセリルモノカプリレート（Imwitor（商標）308）又はジエチレングリコールモノエチルエーテル（Transcutol（商標）P）、及び脂質トリグリセリド、脂肪油又はワックスを含む事実から成る。
【００２２】
特に好ましいトリグリセリドは、中鎖トリグリセリド（MCT）、例えばMiglyol（商標）812（C8-C12トリグリセリド）を含み；好ましい脂肪油は、ヒマシ油、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油、ヒマワリ油、落花生油、クルミ油又はジエステル油、特に好ましくは、ヒマシユを含み；そして好ましいワックスはエチルオレエート又はイソプロピルミリステートを含む。
本発明の製剤はさらに、少なくとも１つの医薬物質を含むことがまた可能である。
治療剤、予防剤又は診断剤の群に起因し、そして好ましくは、本発明の製剤と共に配合される医薬物質は、親油性及び/又は水−不溶性、他方では親水性のいずれかである。
【００２３】
本発明の製剤と共に配合される親油性医薬物質が好ましく、そして少なくとも１つの腸代謝酵素及び/又は１つの腸流出システムの基質である医薬物質が特に好ましい。ここで、他方では、17β−ヒドロキシ−ステロイド−デヒドロゲナーゼ又はチトクローム−P450−モノオキシゲナーゼ、特に好都合には、チトクロームP450 3A−モノオキシゲナーゼ（CYP3A4）の基質、又はP-gp−トランスポーターシステムの基質であるそれらの医薬物質が好都合に配合される。本出願の目的に関しては、基質は、それらの物質、例えば医薬物質又は医薬アジュバントが腸酵素と相互作用し、そして後者により代謝され、そして/又は腸上皮から腸の内腔に活動的に、腸流出システムとの相互反応により輸送されることにおいて、少なくとも１つの腸酵素及び/又は腸流出システムを意味する。
【００２４】
医薬物質として、ステロイドは、本発明の製剤の特に好ましいタイプの態様、好都合には、ステラン骨格の17−位に、第２のβ−位ヒドロキシル基を有するそれらのステロイド、及び特に好ましくは、それらのエストロゲン、抗エストロゲン又はアンドロゲンを提供する。
【００２５】
17β−HSDの基質を表す医薬物質は下記に引用されるが、但しそれらだけには限定されず；それらはまた、それらの医薬物質の塩及び/又は誘導体も含む：
11-α-ヒドロキシナンドロロン、16-α-フルオロエストラジオール、16-α-ヨードエストラジオール、16-β-フルオロエストラジオール、2,4-ジブロモエストラジオール、2-クロロエストラジオール、2-エトキシエストラジオール、2-フルオロエストラジオール、2-ヒドロキシエストリオール、2-メトキシエストラジオール、2-メトキシエストリオール、2-メトキシメチルエストラジオール、3-メトキシエストリオール、4-ブロモエストラジオール、4-クロロエストラジオール、4-フルオロ-17β-エストラジオール、4-ヒドロキシエストラジオール、4-ヒドロキシテストステロン、4-メトキシエストラジオール、5-β-アンドロスタン-17β-オール-3-オン、6-α-ヒドロキシエストラジオール、3α, 17β-アンドロスタンジオール、3β,17β-アンドロスタンジオール、アンドロスタノロン、アンドロステンジオール、ボランジオール、ボラジン、ボルデノン、クロステボール、臭化ダクロニウム、17-デアセチルパンクロニウム、ジデアセチルベクロニウム、
【００２６】
ベクロニウム、17β-ジヒドロエクイリン、5α-ジヒドロ-19-ノルテストステロン、16α-ブロモ-7α-(N-ブチル, N-メチル-ウンデカンアミド)-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール（EM-105）、16α-クロロ-7α-(N-ブチル, N-メチル -ウンデカンアミド)-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール（EM-139）、16α-ヨード-7α-(N-ブチル, N -メチル-ウンデカンアミド)-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール（EM-156）、16α-ブロモ-7α-(N -ブチル, N-メチル-ウンデカンアミド)-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール（EM-220）、エピエストリオール、エピチオスタノール、エステトロール、エストラジオール、エストラジオール3-グルクロニド、エストラジオール-3-メチルエーテル、エストラジオール-3-スルフェート、エストラジオール-3-ベンゾエート、エストラジオール-3-ヘキサヒドロベンゾエート、エストラムスチン、エストリオール、エストリオール-3-グルクロニド、エストリオール-3-スルフェート、エストリオール-16-グルクロニド、エストリンアミン、17β-ヒドロキシ-6-メチレン -アンドロスタ-1,4-ジエン-3-オン（FCE-25071）、フルベストラン、1-ヒドロキシ-17β-エストラジオール、
【００２７】
2-ヒドロキシ-17β-エストラジオール、4-ヒドロキシ-17β-エストラジオール、6-ヒドロキシ-17β-エストラジオール、7-ヒドロキシ-17β-エストラジオール、15-ヒドロキシ-17β-エストラジオール、18-ヒドロキシ-17β-エストラジオール、7-(N-ブチル -ウンデカンアミド)-3,17β-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール（ICI-160325）、7α-(N-ブチル -ウンデカンアミド)-3,17β-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール（ICI-163964）、エストラ-1,3,5(10)-トリエン -7β-(N-ブチル)ウンデカンアミド-3,17β-ジオール（ICI-164275）、7α-(N-ブチル, N-メチル-ウンデカンアミド)-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール（ICI-164384）、イノコテロン、エストラ-3-スルファメート-1,3,5(10),7-テトラエン-3,17β-ジオール（J-1059）、シクロプロプ[14S,15β]-3',15-ジヒドロ -エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール（J-824）、エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-スルファメート-17β-オール（J-995）、メステロロン、メテノロン、16-メチレンエストラジオール、メトゲスト、ナンドロロン、ニステリム、
【００２８】
ノルクロステボール、3-オクチルオキシ-5α-アンドロスト-3-エン-17β-オール（オクトスタノール）、エストラジオール-17-フェニルプロピオネート-エストラジオール-ベンゾエート混合物（ORG-369-2）、7-エチル-ナンドロロン（ORG-41640）、11β-クロロメチル-エストラ-3,17β-ジオール（ORG-4333）、ピペリジニウム-1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-3,17-ジヒドロキシ-2-(1-ピペリジニル)アンドロスタン-16-イル]-1-メチル-ブロミド（ORG-7402）、17-デアセチルロクロニウム（ORG-9943）、オキセンドロン、11α-メトキシ-7α-メチル-エストラ-3-17β-ジオール（PDC-7）、キネストラドール、17β-ヒドロキシ-7α-メチル-アンドロスト-5-エン-3-オン（RMI-12936）、11α-エテニル-エストラ-3, 17β-ジオール（RU-39951）、11β-[4(ジメチルアミノ)フェニル]-エストラ-3, 17β-ジオール（RU-43944）、7α-{4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}-エストラ-3,17β-ジオール（RU-45144）、11β-{4-[(メチルスルホニル)オキシ]フェニル}-エストラ-3,17β-ジオール（RU-48382）、11β-{4-[[5-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ペンチル]オキシ]フェニル}-エストラ-3,17β-ジオール（RU-58668）、17β-ジヒドロキシ-9α-フルオロ-11β-アンドロスタ-1,4-ジエン-3-オン（SQ-27957）、
【００２９】
ステンボロン、シクロプロプ[14R,15α]エストラ-3',15-ジヒドロ-3-メトキシ-1,3,5(10)-トリエン-17β-オール（STS-593）、シクロプロプ[14S,15β]エストラ-3',15-ジヒドロ-3-メトキシ-1,3,5(10)-トリエン-17β-オール（STS-651）、テストステロン、トレストロン、トリロスタン、13β-エチル-8α-ゴナ-1,3,5(10)-トリエン -3,16α,17β-トリオール（WY-5090）、13β-エチル-8β-ゴナ-1,3,5(10)-トリエン-3,16α,17β-トリオール、エストラ-2-{トリシクロ[3.3.1.13,7]デシル}-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール（ZYC-5）、エント-エストラジオール、8β-ビニル-エストラジオール、11β-フルオロ-7α-{5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルチオ)-プロピルアミノ]ペンチル}-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール（その後、AE1）、11β-フルオロ-7α-{5-[メチル-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-ノナフルオロデシル)アミノ]ペンチル}エストラ-1,3,5(10) -トリエン-3,17β-ジオール（その後、AE2）、11β-フルオロ-17α-メチル-7α-{5-[メチル-(8,8,9,9,9-ペンタフルオロノニル)アミノ]-ペンチル}エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール、17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-アンドロスト-4-エン-3-オン（WO 99/672275）、17β-ヒドロキシ-7α-メチル -14α,15α-メチレン-アンドロスト-4-エン-3-オン（WO 99/672275）、4-クロロ-17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-アンドロスト-4-エン-3-オン（WO 01/42275）、
【００３０】
4,17β-ジヒドロキシ-14α,15α-メチレン-アンドロスト-4-エン-3-オン（WO 01/42275）、17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-アンドロスタ-1,4-ジエン-3-オン（WO 01/42275）、4-クロロ-17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-アンドロスタ-1,4-ジエン-3-オン（WO 01/42275）、4-クロロ -17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストル-4-エン-3-オン（WO 01/42274）、17β-ヒドロキシ-7α-メチル -14α,15α-メチレン-エストル-4-エン-3-オン（WO 99/67276）、17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストル-4-エン-3-オン（WO 99/67276）、4,17β-ジヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストル-4-エン-3-オン（WO 01/42274）、17β-ヒドロキシ -14α,15α-メチレン-エストラ-4,9,11-トリエン-3-オン（WO 01/42274）、3-エチル-17β-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-ゴン-4-エン-3-オン（WO 01/42274）、17a-β-ヒドロキシ-17a-ホモアンドロスタ-4,15-ジエン-3-オン、及び1''-メシル-17α-(トリフルオロメチル)-1'H-ピラゾール[4'',5':2,3]アンドロスト-4-エン-17β-オール。
【００３１】
親油性であり、そして/又はチトクローム−P450モノオキシゲナーゼの物質を表す医薬物質及び医薬物質群は、下記に引用されるが、但しそれらだけには限定されず；それらはまた、それらの医薬物質の塩及び/又は誘導体も含む：
【００３２】
芳香族炭化水素、アリールアミン、複素環式アミン、カフェイン、1, 3, 7−トリメチルキサンチン、テオフィリン、オダンセルトロン、ジエチルニトロサミン、シクロホスファミド、R-メチル−フェニトイン；抗−糖尿病剤−特にグリベンクラミド、ロシグリタゾン及びトルブタミド、非ステロイド性抗−リウマチ剤（NSAR）−特にジクロフェナック−Na及びイブフロフェン；クマリン、フェンプロクモン、ワルファリン、サルタン、デブリソキン、スパルテイン、β−ブロッカー、コデイン；神経弛緩薬−特にハロペリオドール；フェノチアジン、リスペリドン；選択的セロトニン再摂取インヒビター（SSRI）−特にフルボキサミン；三環式抗うつ薬、ニトロサミン、クロロキサゾン、ジヒドロピリジン、トリアゾラム、ミダゾラム、アステミゾール、アゾール−抗真菌剤、シスアプリド；免疫抑制剤−特にシクロスポリン、タクロリマス及びシロリマス；
【００３３】
カルシウムアンタゴニスト、マクロリド；マラリア剤−特にハロファントリン及びメフロキン；ピモジド；プロテアーゼインヒビター−特にサキナビル、リトナビル及びロピナビル、シンデナフィル；スタチン−特にアルトルバスタチン、フルバスタチン、レボスタチン及びシムバスタチン；ステロイド−エストラジオール、11β−フルオロ−17α−メチル７α−{５−[メチル−（8, 8, 9, 9, 9−ペンタフルオロノニル）アミノ]ペンチル}エストラ−1, 3, 5 (10)−トリエン−3, 17β−ジオール（WO 03/045972号）、11β−フルオロ−7α−{５−[N−メチル−N−３−（4, 4, 5, 5, 5−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ]−ペンチル}−エストラ−1, 3, 5 (10)−トリエン−3, 17β−ジオール（その後、AE 1）、11β−フルオロ−７α−{５−[メチル−（7, 7, 8, 8, 9, 9, 10, 10, 10−ノナフルオロデシル）アミノ]ペンチル}−エストラ−1, 3, 5 (10)−トリエン−3、17β−ジオール（その後、AE2）、タモキシフェン及びテルフェナジン。
【００３４】
P−gp−トランスポーターの基質を表す医薬物質及び医薬物質群がまた、下記に引用されるが、但しそれらだけには限定されず；それらはまた、それらの医薬物質の塩及び/又は誘導体も含む：
【００３５】
アルドステロン、アミドダロン、アジポジン、ベプリジル、ビスアントレン、カタランチン、セファゾリン、セフォペラゾン、セフォテタン、セファランチン、シンコナアルカロイド、クロロプロマジン、シスプラチン、クロザピン、シクロスポリン、デキサメタゾン、デクスニグルジピン、ジブカイン、ジゴキシン、ジルチアゼム、ジピリダモル、ドムペリドン、デメチン、シス−フルペンチキソール、フルフェナジン、フルニトラゼパム、ガロパミル、ハロペリドール、ヒドロコルチゾン、アイバメクチン、ロペルアミド、メタドン、メトトレキセート、ミトキサントロン、モネシン、モルフィン、モルフィン６−グルコロニド、ニカルジピン、オダンセルトロン、ペンフェナジン、フェノキサジン、フェニトイン、プラゾシン、プロゲステロン、タリノロール、タモキシフェン、テルフェナジン、
【００３６】
トポテカン、トリフルペラジン、トリフルプロマジン、バリノマイシン、ベラパミル、ビンドリン、ヨヒンビン、リトナビル、ロピナビル、L−チロキシン、11β−フルオロ−17α−メチル−７α−{５−[メチル−（8, 8, 9, 9, 9−ペンタフルオロノニル）アミノ]ペンチル}エストラ−1, 3, 5 (10)−トリエン−3, 17β−ジオール（WO 03/045972号）、11β−フルオロ−7α−{５−[N−メチル−N−３−（4, 4, 5, 5, 5−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ]−ペンチル}−エストラ−1, 3, 5 (10)−トリエン−3, 17β−ジオール（その後、AE 1）、11β−フルオロ−７α−{５−[メチル−（7, 7, 8, 8, 9, 9, 10, 10, 10−ノナフルオロデシル）アミノ]ペンチル}−エストラ−1, 3, 5 (10)−トリエン−3、17β−ジオール（その後、AE2）。
【００３７】
本発明の製剤の使用の好ましい態様は、P-gp-トランスポーターが、チトクローム−モノオキシゲナーゼの群、好ましくはチトクローム−P450−3A−モノオキシゲナーゼ又は17β−ヒドロキシ−ステロイドデヒドロゲナーゼの群からの酵素、及び/又は腸流出システムとしての酵素の使用により少なくとも部分的に阻害されることにある。親油性相、例えばグリセリド、脂肪油又はワックスの溶解性を高める本発明の医薬製剤の能力、すなわちそれらを容易に水希釈可能にする本発明の医薬製剤の能力が、偽三成分相図により示される（例３；図1a, 1b）。
【００３８】
この場合、乳化剤、補助乳化剤及び/又は溶媒及び脂質を含む、本発明の活性成分−フリー製剤が、親水性媒体、例えば水により段階的に希釈される。評価基準として、透明/曇り及び単相/多相が適用される。透明〜乳光色の単相システムが、25℃又は37℃でのそれらの発生に基づいて、偽三成分相図に可視化された（図1a及び1b）。段階的水希釈の場合におけるEP670715B1からの医薬製剤に比較して、70％（v/v＋m）以上のいわゆる消耗％の割合で本発明の製剤の希釈溶液においては、曇りは進行せず、そして90％（v/v＋m）の水の割合までの本発明の製剤は透明なo/w分散液を有することが現在示されている。
【００３９】
容易に自発的に水希釈でき、そして従ってまた、親油性医薬物質の溶解性を達成する本発明の製剤の能力は、自己−乳化能力に基づく試験において試験され得る（例４；図2a-e）。この試験は、本発明の製剤が過剰に導入される親水性相に添加されるので、胃に経口投与される製剤の自発的水希釈工程を提供する。これに関して、本発明の製剤は、透明且つ均質な分散体を形成する自発的水希釈溶液におけるそれらの能力、すなわち自己−乳化のためのそれらの能力について試験される。この試験は、一方では、Khoo など., Int. J. of Pharmaceutics, 167 (1998) 155-164の等級システムに基づいて１〜５の可視尺度により評価され（表１を参照のこと）、そして他方では、光子相関分光計（PCS）による流体力学的粒子サイズの決定を通して評価される。
【００４０】
【表１】
2006504720.tif 000002
【００４１】
可視等級において、透明、及び/又は透明−乳白色の分散体を生成し、そして/又は200nm以下、特に100nm以下の粒子サイズを有する本発明の製剤は、医薬物質が分子的に溶解された形で利用できることが仮定されるので、特に適切であることが現在、見出された。活性成分−フリーの製剤と活性成分−含有製剤との間で、粒子サイズ及び可視等級に関する有意な差異は、自己−乳化に基づく試験においては見出されなかった。
さらに、好ましくは、本発明の医薬製剤のために使用されるアジュバントはまた、腸酵素又は腸流出システムを少なくとも部分的に阻害する能力も有する。本発明の製剤のための医薬アジュバントの適合性は、一般的に、阻害の上昇と共に上昇する。そのような能力は、当業者に知られている試験システムにより決定され得る。
【００４２】
17β−ヒドロキシ−ステロイド−デヒドロゲナーゼを少なくとも部分的に阻害する本発明の医薬製剤の能力は、一方では、インビトロ17β−HSD試験により証明されている（例５、図３を参照のこと）。ステラン骨格の17−位に、第２のβ−位ヒドロキシル基を有するステロイドを含む本発明の医薬製剤は、17β−HSD2を阻害し、その結果、少ない17−ケト−生物転換生成物が生成される。その阻害能力は、本発明の製剤の質量割合に直接的に比例する。
【００４３】
試験バッチにおいて、Cremophor（商標）EL/Miglyol（商標）812/Transcutol（商標）P（７２T/20T/8 T） から成る本発明の混合物の濃度（0.0%、0.003％、0.01％、0.03％、0.1％及び0.3％）の上昇と共に、17−ケトンを形成する11β-フルオロ-7α-{5-[メチル-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-ノナフルオロデシル)アミノ]ペンチル}エストラ-1,3,5(10) -トリエン-3,17β-ジオール（AE2）の代謝の程度は、30分のインキュベーション時間の後、次の通りに低められ（ｎ＝２）；AE2の出発値の20％及び23％→21％及び18％→14％及び15％→9％及び8％→5％及び6％→−3％及び3％、そしてそれは、ミクロソーム懸濁液において30分後、純粋なAE2の量の上昇を次の通りにもたらす（ｎ＝２）；AE2の出発値の64% 及び 66%→70%及び 71%→75%及び 76%→89%及び 83%→109%及び 114%→106%及び 109%（例５；図３を参照のこと）。本発明の製剤は17β−HSD2を阻害するのに適切であることがこれから見出され得る。
【００４４】
医薬物質、特にステラン骨格の17−位に第２のβ−位ヒドロキシル基を有するステロイドの生物学的利用性を高める本発明の製剤の能力の証明は、当業者に知られているインビボ試験により試験され得る。このインビボ試験（例６を参照のこと）においては、AE2の生物学的利用性は、i.v.及びp.o.投与において決定される。活性成分AE2は非常に強い親油性（logP=5.9）であるので、個々の場合、それぞれの配合物における医薬物質の溶解性を保証し、そして従って、高く開発されたシステムをすでに生成する医薬製剤が使用される。
【００４５】
２％のAE2を含み、そしてi.v.及びp.o.の両者で投与される20％HPβCD溶液が対照として使用される。試験配合物として、例2a）において提供され、そして2.5% AE2, Cremophor（商標）EL 及び Transcutol（商標）P, Smix 9:1, 20% (m/m) Miglyol（商標）812を含む、本発明の医薬製剤が、p.o.投与される。図４においては、本発明のAE2の配合物が、p.o.投与されるこの20％HP−β−CD溶液に比較して、26％高められた生物学的利用性を達成することが見出された。本発明の製剤は特にステロイドの生物学的利用性を高めるために適切であることが、これから見出され得る。
【００４６】
ヒトチトクリームP450イソ酵素を阻害するアジュバントの能力が、CYP試験により決定される（例７を参照のこと）。これに関しては、酵素の阻害は、アジュバントの濃度（IC50、μg/ml）により特徴づけられ、ここで50％のそれぞれのイソ酵素が阻害される。CYP−イソ酵素、特にCYP3A4は、本発明のアジュバントにより選択的に阻害される。少なくとも１つのCYP−イソ酵素に対する本発明のアジュバントは、少なくとも１つの1000以下のIC50、好都合には100以下のIC50を有し、すなわちそれらは、中位の活性及び特に好都合には、10以下のIC50を有し、すなわちそれらは強い活性を有する。例1a)及び/又は1d）に従って生成される本発明の製剤の試験においては、イソ酵素CYP 3A4, CYP 2C9 及び CYP 2C19に対して、それらがそれぞれ個々のアジュバントよりも低いIC50、及び中位〜強い活性を有することが驚くべきことには十分に見出された（表２を参照のこと）。
【００４７】
【表２】
2006504720.tif 000003
【００４８】
それらの結果は、本発明の医薬製剤が、腸酵素、特に17β−HSD2及びチトクローム−イソ酵素、好都合にはCYP3A4を阻害し、そして従って、医薬物質の生物学的利用性の上昇をもたらすことができる。
【００４９】
P-gp−トランスポーターを阻害するアジュバントの能力は、P-pg−トランスポーター試験により決定される（例８を参照のこと）。この試験においては、トランスポーターを阻害する活性は、ブランクの蛍光強度に対する試験溶液の蛍光強度の割合を示し、そしてP-gp−トランスポーターの阻害に直接的に比例する割合（R）により特徴づけられる。蛍光強度試験溶液は、試験溶液およびカルセインAM作業溶液を含む、セルの485/535nm（励起又は発酵）で測定される蛍光強度に対応する。蛍光強度ブランクは、いずれの試験溶液を含まないが、しかしカルセインAM−作業溶液を含み、そして従って、O−値として使用される、セルの485/535nm（励起又は発光）で測定される蛍光強度に対応する。
P-gp−トランスポーターの阻害に対する次の最大活性、すなわちR−値が下記表３にアジュバントについて決定される。
【００５０】
【表３】
2006504720.tif 000004
【００５１】
1.18以上の割合、好都合には1.6以上及び特に好都合には、2.1以上の割合を有するアジュバントが、腸流出システム、特にP-gp−トランスポーターにより医薬物質の活性的な外部への輸送を阻害し、そして医薬物質の生物学的利用性の上昇をもたらすために適切であり、それにより、この場合、医薬物質は、P-gp−トランスポーターの物質であるべきである[R(AE1)=2.43；R(AE2)]。従って、それらのアジュバントは、好ましくは、本発明の医薬製剤のためのアジュバントとして使用するために適切である。
【００５２】
特に親油性医薬物質のそれらの高い水−希釈性及び従って、それらの良好な溶解性、及び腸酵素及び/又は腸流出システムによる外部への活性輸送を阻害するそれらの能力に基づいて、本発明に医薬製剤は、広範囲の種類の医薬物質、特に前に言及されたそれらの物質のための技術的プラットフォームとして使用され得る。表４においては、好ましくは、この目的のために使用される本発明の配合物が示される。表５においては、選択された本発明の医薬配合物の可能性ある活性成分濃度が示される。
【００５３】
【表４】
2006504720.tif 000005
【００５４】
【表５】
2006504720.tif 000006
【実施例】
【００５５】
下記例は本発明の好ましい組成物を提供するが、しかしそれらは本発明を制限するものではない。
例１：本発明の医薬製剤の生成：
ａ）Cremophor（商標）EL, Transcutol（商標）P 及び Miglyol（商標）812を含む本発明の医薬製剤5ｇを生成する。これに関しては、すべてのアジュバントを使用の前、十分に振盪する。3.6ｇのCremophor（商標）EL及び400mgのTranscutol（商標）Pを、ビーカーにおいて、“Genius”分析スケール（Sartorius, Goettingen）上で計量し、そして磁気攪拌器（Heidolph MR3001K）により500rpmで5分間、混合する。この調製物を、透明性及び均質性について視覚的にモニターし、すなわちビーカーを光源の前に、他方では黒色のバックグラウンドの前に保持し、そしてビーカー内の内容物は、いずれの光学的に観察できる曇り又は浮遊粒子も又はいずれの異なった相も有さない。次に、1.0ｇのMiglyol（商標）812を、前記混合物に添加し、そして上記磁気攪拌器により500rpmで5分間、攪拌する。次に、この医薬製剤の基本的混合物を、透明性及び均質性について視覚的に試験する（上記参照のこと）。
【００５６】
ｂ）Cremophor（商標）EL, Imwitor（商標）308 及び Miglyol（商標）812を含む本発明の医薬製剤5ｇを生成する。このためには、すべてのアジュバントは、使用の前、十分に振盪されるべきである。Imwitor（商標）308は、使用の前、加熱できる磁気攪拌器（Heidolph MR3001K）により40℃に加熱することにより流動形に転換されるべきである。3.6ｇのCremophor（商標）EL及び400mgの溶融されたImwitor（商標）308を、ビーカーにおいて、“Genius”分析スケール（Sartorius, Goettingen）上で計量し、そして磁気攪拌器（Heidolph MR3001K）により500rpmで5分間、混合する。均質性及び透明性を、視覚的にモニターする（例1aを参照のこと）。次に、1.0ｇのMiglyol（商標）812を、前記混合物に添加し、そして上記磁気攪拌器により500rpmで5分間、攪拌する。この基本的混合物を、透明性及び均質性について視覚的に試験する（例1aを参照のこと）。
【００５７】
ｃ）Cremophor（商標）RH40, Transcutol（商標）P 及び Miglyol（商標）812を含む本発明の医薬製剤5ｇを生成する。Cremophor（商標）RH40は、使用の前、加熱できる磁気攪拌器（Heidolph MR3001K）により40℃に加熱することにより流動形に転換されるべきである。さらに、すべてのアジュバントは、使用の前、十分に振盪されるべきである。3.6ｇのCremophor（商標）RH40及び400mgのTranscutol（商標）Pを、ビーカーにおいて、“Genius”分析スケール（Sartorius, Goettingen）上で計量し、そして磁気攪拌器（Heidolph MR3001K）により500rpmで5分間、混合する。均質性及び透明性を、視覚的にモニターする（例1aを参照のこと）。次に、1.0ｇのMiglyol（商標）812を、前記混合物に添加し、そして上記磁気攪拌器により500rpmで5分間、攪拌する。この基本的混合物を、透明性及び均質性について視覚的に試験する（例1aを参照のこと）。
【００５８】
ｄ）Estax（商標）54, Transcutol（商標）P 及び Miglyol（商標）812を含む本発明の医薬製剤5ｇを生成する。このためには、すべてのアジュバントは、使用の前、十分に振盪されるべきである。3.6ｇのEstax（商標）54及び400mgのTranscutol（商標）Pを、ビーカーにおいて、“Genius”分析スケール（Sartorius, Goettingen）上で計量し、そして磁気攪拌器（Heidolph MR3001K）により500rpmで5分間、混合する。均質性及び透明性を、視覚的にモニターする（例1aを参照のこと）。次に、1.0ｇのMiglyol（商標）812を、前記混合物に添加し、そして上記磁気攪拌器により500rpmで5分間、攪拌する。この基本的混合物を、透明性及び均質性について視覚的に試験する（例1aを参照のこと）。
【００５９】
ｅ）Estax（商標）54, Imwitor（商標）308 及び Miglyol（商標）812を含む本発明の医薬製剤5ｇを生成する。このためには、すべてのアジュバントは、使用の前、十分に振盪されるべきである。Imwitor（商標）308は、使用の前、加熱できる磁気攪拌器（Heidolph MR3001K）により40℃に加熱することにより流動形に転換されるべきである。3.6ｇのEstax（商標）54及び400mgのImwitor（商標）308を、ビーカーにおいて、“Genius”分析スケール（Sartorius, Goettingen）上で計量し、そして磁気攪拌器（Heidolph MR3001K）により500rpmで5分間、混合する。均質性及び透明性を、視覚的にモニターする（例1aを参照のこと）。次に、1.0ｇのMiglyol（商標）812を、前記混合物に添加し、そして上記磁気攪拌器により500rpmで5分間、攪拌する。この基本的混合物を、透明性及び均質性について視覚的に試験する（例1aを参照のこと）。
【００６０】
ｆ）Estax（商標）54, Transcutol（商標）P 及び 精製されたヒマシ油を含む本発明の医薬製剤5ｇを生成する。このためには、すべてのアジュバントは、使用の前、十分に振盪されるべきである。3.6ｇのEstax（商標）54及び400mgのTranscutol（商標）Pを、ビーカーにおいて、“Genius”分析スケール（Sartorius, Goettingen）上で計量し、そして磁気攪拌器（Heidolph MR3001K）により500rpmで5分間、混合する。均質性及び透明性を、視覚的にモニターする（例1aを参照のこと）。次に、1.0ｇの精製されたヒマシ油を、前記混合物に添加し、そして上記磁気攪拌器により500rpmで5分間、攪拌する。この基本的混合物を、透明性及び均質性について視覚的に試験する（例1aを参照のこと）。
【００６１】
ｇ）Estax（商標）54, Transcutol（商標）P 及び エチルオレエートを含む本発明の医薬製剤5ｇを生成する。このためには、すべてのアジュバントは、使用の前、十分に振盪されるべきである。3.6ｇのEstax（商標）54及び400mgのTranscutol（商標）Pを、ビーカーにおいて、“Genius”分析スケール（Sartorius, Goettingen）上で計量し、そして磁気攪拌器（Heidolph MR3001K）により500rpmで5分間、混合する。均質性及び透明性を、視覚的にモニターする（例1aを参照のこと）。次に、1.0ｇのエチルオレエートを、前記混合物に添加し、そして上記磁気攪拌器により500rpmで5分間、攪拌する。この基本的混合物を、透明性及び均質性について視覚的に試験する（例1aを参照のこと）。
【００６２】
ｈ）Estax（商標）54, Transcutol（商標）P 及び ポリエチレングリコールを含む本発明の医薬製剤5ｇを生成する。このためには、すべてのアジュバントは、使用の前、十分に振盪されるべきである。3.6ｇのEstax（商標）54及び400mgのポリエチレングリコールを、ビーカーにおいて、“Genius”分析スケール（Sartorius, Goettingen）上で計量し、そして磁気攪拌器（Heidolph MR3001K）により500rpmで5分間、混合する。均質性及び透明性を、視覚的にモニターする（例1aを参照のこと）。次に、1.0ｇのMiglyol（商標）812を、前記混合物に添加し、そして上記磁気攪拌器により500rpmで5分間、攪拌する。この基本的混合物を、透明性及び均質性について視覚的に試験する（例1aを参照のこと）。
【００６３】
ｉ）Cremophor（商標）RH40, Transcutol（商標）P 及び精製されたヒマシ油を含む本発明の医薬製剤5ｇを生成する。Cremophor（商標）RH40は、使用の前、加熱できる磁気攪拌器（Heidolph MR3001K）により40℃に加熱することにより流動形に転換されるべきである。さらに、すべてのアジュバントは、使用の前、十分に振盪されるべきである。3.6ｇのCremophor（商標）RH40及び400mgのTranscutol（商標）Pを、ビーカーにおいて、“Genius”分析スケール（Sartorius, Goettingen）上で計量し、そして磁気攪拌器（Heidolph MR3001K）により500rpmで5分間、混合する。均質性及び透明性を、視覚的にモニターする（例1aを参照のこと）。次に、1.0ｇの精製されたヒマシ油を、前記混合物に添加し、そして上記磁気攪拌器により500rpmで5分間、攪拌する。この基本的混合物を、透明性及び均質性について視覚的に試験する（例1aを参照のこと）。
【００６４】
ｊ）Cremophor（商標）RH40, Transcutol（商標）P 及びエチルオレエートを含む本発明の医薬製剤5ｇを生成する。Cremophor（商標）RH40は、使用の前、加熱できる磁気攪拌器（Heidolph MR3001K）により40℃に加熱することにより流動形に転換されるべきである。さらに、すべてのアジュバントは、使用の前、十分に振盪されるべきである。3.6ｇのCremophor（商標）RH40及び400mgのTranscutol（商標）Pを、ビーカーにおいて、“Genius”分析スケール（Sartorius, Goettingen）上で計量し、そして磁気攪拌器（Heidolph MR3001K）により500rpmで5分間、混合する。均質性及び透明性を、視覚的にモニターする（例1aを参照のこと）。次に、1.0ｇの精製されたヒマシ油を、前記混合物に添加し、そして上記磁気攪拌器により500rpmで5分間、攪拌する。この基本的混合物を、透明性及び均質性について視覚的に試験する（例1aを参照のこと）。
【００６５】
ｋ）Cremophor（商標）RH40, Imwitor（商標）308 及び Miglyol（商標）812を含む本発明の医薬製剤5ｇを生成する。Imwitor（商標）308は、使用の前、加熱できる磁気攪拌器（Heidolph MR3001K）により40℃に加熱することにより流動形に転換されるべきである。このためには、すべてのアジュバントは、使用の前、十分に振盪されるべきである。3.6ｇのEstax（商標）54及び400mgのImwitor（商標）308を、ビーカーにおいて、“Genius”分析スケール（Sartorius, Goettingen）上で計量し、そして磁気攪拌器（Heidolph MR3001K）により500rpmで5分間、混合する。均質性及び透明性を、視覚的にモニターする（例1aを参照のこと）。次に、1.0ｇのMiglyol（商標）812を、前記混合物に添加し、そして上記磁気攪拌器により500rpmで5分間、攪拌する。この基本的混合物を、透明性及び均質性について視覚的に試験する（例1aを参照のこと）。
【００６６】
ｌ）Cremophor（商標）EL, Transcutol（商標）P 及び精製されたヒマシ油を含む本発明の医薬製剤5ｇを生成する。これに関しては、すべてのアジュバントを使用の前、十分に振盪する。3.6ｇのCremophor（商標）EL及び400mgのTranscutol（商標）Pを、ビーカーにおいて、“Genius”分析スケール（Sartorius, Goettingen）上で計量し、そして磁気攪拌器（Heidolph MR3001K）により500rpmで5分間、混合する。この調製物を、透明性及び均質性について視覚的にモニターし、すなわちビーカーを光源の前に、他方では黒色のバックグラウンドの前に保持し、そしてビーカー内の内容物は、いずれの光学的に観察できる曇り又は浮遊粒子も又はいずれの異なった相も有さない。次に、1.0ｇの精製されたヒマシ油を、前記混合物に添加し、そして上記磁気攪拌器により500rpmで5分間、攪拌する。次に、この医薬製剤の基本的混合物を、透明性及び均質性について視覚的に試験する（上記参照のこと）。
【００６７】
ｍ）Cremophor（商標）EL, Transcutol（商標）P 及びエチルオレエートを含む本発明の医薬製剤5ｇを生成する。このためには、すべてのアジュバントを使用の前、十分に振盪する。3.6ｇのCremophor（商標）EL及び400mgのTranscutol（商標）Pを、ビーカーにおいて、“Genius”分析スケール（Sartorius, Goettingen）上で計量し、そして磁気攪拌器（Heidolph MR3001K）により500rpmで5分間、混合する。この調製物を、透明性及び均質性について視覚的にモニターし、すなわちビーカーを光源の前に、他方では黒色のバックグラウンドの前に保持し、そしてビーカー内の内容物は、いずれの光学的に観察できる曇り又は浮遊粒子も又はいずれの異なった相も有さない。次に、1.0ｇのエチルオレエートを、前記混合物に添加し、そして上記磁気攪拌器により500rpmで5分間、攪拌する。次に、この医薬製剤の基本的混合物を、透明性及び均質性について視覚的に試験する（上記参照のこと）。
【００６８】
ｎ）Cremophor（商標）EL, Imwitor（商標）308  及びエチルオレエートを含む本発明の医薬製剤5ｇを生成する。Imwitor（商標）308は、使用の前、加熱できる磁気攪拌器（Heidolph MR3001K）により40℃に加熱することにより流動形に転換されるべきである。このためには、すべてのアジュバントを使用の前、十分に振盪する。3.6ｇのCremophor（商標）EL及び400mgのImwitor（商標）308を、ビーカーにおいて、“Genius”分析スケール（Sartorius, Goettingen）上で計量し、そして磁気攪拌器（Heidolph MR3001K）により500rpmで5分間、混合する。
【００６９】
この調製物を、透明性及び均質性について視覚的にモニターし、すなわちビーカーを光源の前に、他方では黒色のバックグラウンドの前に保持し、そしてビーカー内の内容物は、いずれの光学的に観察できる曇り又は浮遊粒子も又はいずれの異なった相も有さない。次に、1.0ｇのエチルオレエートを、前記混合物に添加し、そして上記磁気攪拌器により500rpmで5分間、攪拌する。次に、この医薬製剤の基本的混合物を、透明性及び均質性について視覚的に試験する（上記参照のこと）。
【００７０】
従って、例1a）〜ｎ）を、９：１のSmix及び20％の基本的混合物における脂質含有率（m/m）により特徴づける。一方では、このアジュバント組成物から成る他の組合せを、組成物が基本的混合物に、例えば10％MCT（Miglyol（商標）812）を含むよう、両親媒性相（Smix）による脂質相の置換により、又は使用されるMCTによる乳化剤混合物（Smix）の一部の置換により生成する。次に、基本的混合物は典型的には、30％, 40%, 又は50％の合計脂質割合を含んだ。さらに、本発明の製剤として適切である他の組合せが、３：１又は１：１へのSmixの変化により、同じ手段で生成され得る。
【００７１】
例２：活性成分−含有医薬製剤の生成：
ａ）12.5mgの11β-フルオロ-7α-{5-[メチル-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-ノナフルオロデシル)アミノ]ペンチル}エストラ-1,3,5(10) -トリエン-3,17β-ジオール（AE2）を、例1aからの医薬製剤５g中に混合し、そして活性成分が配合物において透明な形に溶解されるまで（透明性の試験については、例1aを参照のこと）、磁気攪拌器（Heidolph MR 3001K）により攪拌する。基本的溶液における医薬物質溶解性を促進するために、上記の磁気攪拌器により攪拌しながら、約40℃に達するまで、加熱する。24時間後、そのシステムの透明性を再び試験する（例1aを参照のこと）。
【００７２】
ｂ）10.0mgの1,3,5(10) -エストラトリエン-3,17β-ジオール1/2H2O、すなわちエストラジオール（E2）を、例1ｌからの医薬製剤５g中に混合し、そして活性成分が配合物において透明な形に溶解されるまで（透明性の試験については、例1aを参照のこと）、磁気攪拌器（Heidolph MR 3001K）により攪拌する。基本的溶液における医薬物質溶解性を促進するために、上記の磁気攪拌器により攪拌しながら、約40℃に達するまで、加熱する。24時間後、そのシステムの透明性を再び試験する（例1aを参照のこと）。
【００７３】
ｃ）10.0mgのAE2を、例1ｄからの医薬製剤５g中に混合し、そして活性成分が配合物において透明な形に溶解されるまで（透明性の試験については、例1aを参照のこと）、磁気攪拌器（Heidolph MR 3001K）により攪拌する。基本的溶液における医薬物質溶解性を促進するために、上記の磁気攪拌器により攪拌しながら、約40℃に達するまで、加熱する。24時間後、そのシステムの透明性を再び試験する（例1aを参照のこと）。
【００７４】
ｄ）12.5mgの11β-フルオロ-7α-{5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルチオ)-プロピルアミノ]ペンチル}-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール（AE1）を、例1ｂaからの医薬製剤５g中に混合し、そして活性成分が配合物において透明な形に溶解されるまで（透明性の試験については、例1aを参照のこと）、磁気攪拌器（Heidolph MR 3001K）により攪拌する。基本的溶液における医薬物質溶解性を促進するために、上記の磁気攪拌器により攪拌しながら、約40℃に達するまで、加熱する。24時間後、そのシステムの透明性を再び試験する（例1aを参照のこと）。
【００７５】
例３：段階的水希釈についての試験：偽三成分相図：
個々の場合、Cremophor（商標）EL, Imwitor（商標）308 (Smix 9:1)及び  Miglyol（商標）812 [0−100％（m/m）の合計脂質割合で変化する]を含む、例1b）に類似して、及びCremophor（商標）EL, Transcutol（商標）P (Smix 3:1)及び Miglyol（商標）812 [0−100％（m/m）の合計脂質割合で変化する]を含む、例1a）に類似して、本発明の基本的混合物1.0gを、個々の場合、16mlの傾斜した試験菅における磁気攪拌棒に添加する。それらの製剤の個々を、ミキサーMS1ミニシェーカー（1KA Company, Staufen）の助けにより、最高の段階で、２〜３分間、均質に混合する。
【００７６】
25℃での最初の視覚等級（例1aを参照のこと）の後、個々の場合、10％（v/v）の水を、個々の基本的混合物に、Eppendorfピペットにより少しずつ添加し、このバッチを生成する。接触振盪器における約10秒間の個々の滴定段階の後、システムを十分に混合する。適度な平衡化が、約270rpmの攪拌速度で（60の磁気攪拌位置を備えたVariomag（商標）Telemodul 40S）、37℃で（15Lの水槽のためのJulabo, SeelbachのThermostat F20MH）、生じる。37℃での視覚的等級（例1aを参照のこと）が、0.25−0.5時間後に起こる。水を、上記方法に従って、90％（v/v＋w）の合計水含有率まで添加する。
【００７７】
それらの希釈の間、半固体及びゲル−様バッチが生じ、そして後者を加熱し（60℃の水槽）、そして次に均質化する。
このようにして得られた相図は、図1a及び1bに示されており、そして少なくとも90％（v/v＋W）までの合計水含有率の無水性基本的混合物において、特に９：１のSmix〜50％（m/m）の合計脂質割合を有する本発明の基本的混合物、及び３：１のSmix〜30％（m/m）の合計脂質割合を有する本発明の基本的混合物が、透明且つ均質のエマルジョンを有し、そして従って、本発明の医薬製剤のために適切であることを示す。
【００７８】
例４：活性成分−フリーの医薬製剤の自己乳化能力についての試験：
ａ）個々の場合、Cremophor（商標）EL及び Imwitor（商標）308, Smix 9:1、及び10, 20, 30, 40, 50及び60％（m/m）のそれぞれの合計脂質割合のMiglyol（商標）812を含む、例1bに従って生成された基本的混合物500mgを個々の場合、1mlの使い捨てを注射器において、分析スケール（"Genius," Sartorius Company, Goettingen）上で計量する。充填された注射器を、250mlのpurelab（商標）水に少しずつ添加し、それを37℃に加熱し、そして羽根−攪拌付属名を供えた開放装置DT7R（ERWEKA, Heusen strain）において60rpmで攪拌する。開放溶液を、試験の前、脱イオン水により精製し、そして精製工程の最後で、Purelab（商標）水によりフラッシュする。
【００７９】
一方では、希釈溶液を、10分後、視覚的に等級化し、そして他方では、粒子サイズをPCSにより決定する（図2aを参照のこと）。PCSによる粒子サイズ測定を、37℃の測定温度で行う。1.46を、分散された相の屈折の角度として使用する。それらの強く希釈されたシステムの粘度値を、装置の基本的設定に残した（温度に基づく水の粘度値）。図2aに見られるように、予備濃縮物において10−40％（m/m）の脂質を有する組成物は、それらが200nm以下の粒子サイズを有する、透明〜青色がかったかすかに光った分散体（１及び２の視覚的等級）を有するので、好ましい。透明な分散体（１の視覚的等級）及び100nm以下の粒子サイズを有する、予備濃縮物に10−30％（m/m）の脂質を有する組成物は、これに関して、活性成分が溶解された形で利用できることが仮定されるので、特に好ましい。
【００８０】
次の式：
【数１】
2006504720.tif 000007
に従っての標準偏差が数値中に組み込まれるよう、粒子サイズを、サンプル数n＝４で決定した。開放−三角記号は、異なったサンプルの視覚的等級を示す。
【００８１】
ｂ）2% (m/m) AE2, Cremophor（商標）EL 及び Imwitor（商標）308, Smix 9:1、及び10, 20, 30, 40, 50及び60％（m/m）のそれぞれの合計脂質割合の例４aのMiglyol（商標）812を含む、例2dに類似して生成された、活性成分−含有基本的混合物500mgを、自発的水希釈能力について試験する。
図2bに見られるように、粒子サイズにおけるような、視覚的等級における有意な差異は図2aにおいて存在しない。
【００８２】
ｃ）7.0% (m/m) AE1, Cremophor（商標）EL 及び Imwitor（商標）308, Smix of 3:1、及び10, 20, 30, 40, 50及び60％（m/m）のそれぞれの合計脂質割合の例４aのMiglyol（商標）812を含む、例2dに類似して生成された、活性成分−含有基本的混合物500mgを、自発的水希釈能力について試験する。
図2cに見られるように、予備濃縮物に10−50％（m/m）の脂質を有する組成物は、それらが透明な分散体（１の視覚的等級）及び100nm以下の粒子サイズを生成し、そして従って、活性成分が溶解された形で利用できることが仮定されるので、特に好ましい。
【００８３】
ｄ）2.0% (m/m) E2, Cremophor（商標）EL 及び Transcutol（商標）P, Smix 9:1、及び10, 20, 30, 40, 50及び60％（m/m）のそれぞれの合計脂質割合の例４aのヒマシ油（RIZ）を含む、例2ｂに類似して生成された、活性成分−含有基本的混合物500mgを、自発的水希釈能力について試験する。
【００８４】
図2dに見られるように、予備濃縮物に10−40％（m/m）の脂質を有する組成物は、それらが、透明〜青色がかったかすかに光った分散体（１及び２の視覚的等級）、及び200nm以下の粒子サイズを有するので、好ましく；透明な分散体（１の視覚的等級）及び100nm以下の粒子サイズを生成する、予備濃縮物に10−30％（m/m）の脂質を有する組成物が、これに関して、活性成分が溶解された形で利用できることが仮定されるので、特に好ましい。
【００８５】
ｅ）2.0% (m/m) AE2, Estax（商標）54 及び Transcutol（商標）P, Smix 9:1、及び10, 20, 30, 40, 50及び60％（m/m）のそれぞれの合計脂質割合の例４aのMiglyole（商標）を含む、例2ｃに類似して生成された、活性成分−含有基本的混合物500mgを、自発的水希釈能力について試験する。
図2ｅに見られるように、予備濃縮物に40及び50％（m/m）の脂質を有する組成物は、それらが、透明〜青色がかったかすかに光った分散体（２の視覚的等級）、及び200nm以下の粒子サイズを有するので、好ましい。それらの場合、活性成分が溶解された形で利用できることが仮定されるので、特に好ましい。
【００８６】
例５：代謝安定性、インビトロ17β−HSD2試験：
例1aに類似して生成され、そしてCremophor（商標）EL 及び Transcutol（商標）P, Smix 9:1, 20% (m/m) Miglyol（商標）812を含む本発明の製剤を、腸ミクロソームにおける17β−HSD2を阻害するその性質について試験する。17β−HSD2は、ケトン基を形成するために、ステラン骨格の17−位におけるOH基の腸酵素脱水素を仲介する。17β−HSD2の阻害は、この酵素の基質であり、そして17−ケト生成物に生物転換される試験物質AE2を通して測定される。AE２濃度及び17−ケト−生物転換生成物の比率は、個々の場合、％（m/m）での出発−AE2濃度に対しての特定時間（0, 10, 20, 30, 45及び60分）で決定される。
【００８７】
それらの試験に関しては、次の材料が使用される：
リン酸ナトリウム緩衝液：100mモルのNa2HPO4・2H2O及び100mモルのNaH2PO4・H2O。
AE2の試験物質溶液：メタノール中、50μモルのAE2（試験バッチにおいて、0.3μモル）。
本発明に従っての上記配合での配合物バッチ（％m/v）：リン酸ナトリウム緩衝液中、0%, 0.00441%, 0.0147%, 0.0441%, 0.147% 及び 0.441%の配合物（試験バッチにおいて、0%, 0.003%, 0.01%, 0.03%, 0.01% 及び 0.3%の配合物）。
【００８８】
補因子溶液：2mlのグルコース−６−ホスフェート（160mモル）/MgCl2（80mモル）−混合物を、400μlのグルコース−６−ホスフェート−デヒドロゲナーゼ溶液に添加し、次に15.6mgのNADP及び13.4mgのNADを添加する。
ミクロソーム溶液：腸ミクロソーム（InVitro Technologies; タンパク質含有率: 24 mg/ml; CYP450 含有率; 0.058 nモル/mg のタンパク質）。
37℃での水浴において融解し（約60秒）、そしてリン酸ナトリウム緩衝液により5mg/mlのタンパク質の濃度に希釈する。
個々の場合、170μl/ウェルの配合緩衝液及び5μl/ウェルのAE2の試験物質溶液を、それらの対応するウェル中に導入し、それにより、二重値が個々の測定時間（0, 10, 20, 30, 45及び60分）で設定される。
【００８９】
個々の場合、250μlの氷冷却されたメタノールを、0−分値で添加する。直後、25μlのミクロソーム溶液及び50μlの補因子溶液を、すべてのウェルに添加する。0−分値のサンプルを、約−20℃での約24時間のインキュベーションを行わないで貯蔵する。他のサンプルを、個々の場合、37℃で10, 20, 30, 45及び60分間インキュベートし、そして脱水素反応を、それらの時間の後、250μlの氷冷却されたメタノールの添加により停止する。サンプルを約24時間、貯蔵し、その後、それらを約−20℃でHPLCにより測定し、そしてそれらを、HPLC分析の前、3000rpmで遠心分離し、それにより、上清液を測定する。
HPLCにより測定されるAE2、及びAE2の17ケトン生成物の濃度を、図３に示す。
【００９０】
例６：ラットにおける本発明の配合物による腸17β−HSD2の阻害についてインビボi.v./p.o.試験：
使用される動物：ラット、雌、200−250g、SchoeWistar。
使用されるHPβCD溶液：20.0gのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（HPβCD）を、注射目的のために、90mlの水に溶解する。1.6mlの1NのHCl溶液を、そのシクロデキストリン溶液に添加する。次に、2.0gのAE2を、シクロデキストリン溶液において計量し、そして室温で溶解する。0.2gのNaCl及び0.242gのトロメタモールを計量し、そして活性成分含有シクロデキストリン溶液に溶解する。そのpHを、INのHClにより7.4で設定する。それを、注射用目的のための水により、100.0mlの最終体積に補充し、そして振盪する。その溶液を、0.2μmの膜フィルターにより濾過し、そして121℃で20分間オートクレープ処理する。
【００９１】
本発明に従って使用される配合物：2% (m/m) AE2, Cremophor（商標）EL 及び Transcutol（商標）P, Smix 9:1, 20% (m/m) Miglyol（商標）812を含む、例2aに類似して生成された製剤。
使用される用量：20％HPβCD溶液中、5mg/kgのAE2（i.v.）、20％HPβCD溶液中、10mg/kgのAE2又は本発明の配合物（p.o.）。
試験は３日間にわたって継続する。
【００９２】
１日目：頚静脈のカテーテル法を、NarKoren麻酔下でのラット（R：1, 2, 3, 5, 6）に対して行う。
２日目：R1及びR2：個々の場合、5mg/kgのAE2−HPβCD溶液を、尾の静脈を通してi.v.投与し：R3：10mg/kgのAE2−HPβCD溶液を投与し；そしてR5及びR6：個々の場合、10mg/kgの本発明のAE2−含有配合物（上記に言及される）を、p.o.−投与針を通してp.o.投与する。血液サンプルを、頸部カテーテルを通して、特定の時間（i.v.：5, 15, 30, 45分；1, 2, 4, 6, 8及び２４時間；p.o.：15, 30, 45分；1, 2, 4, 6, 8及び２４時間）で採血し、そしてサンプル作業パート１の後、作業を行う。
３日目：大静脈から24時間で採血し、サンプル作業パート１及び２を行う。
【００９３】
サンプル作業：
パート１：採血の30分後、3000gで5分間の遠心分離による血清回収。次に、100μlの血清を、沈殿のためにアセトニトリルと１：５で混合する。サンプルは、分析まで、約−20℃でLC/MS/MSにより貯蔵する（少なくとも24時間）。
【００９４】
パート２：沈殿された血清（パート１を参照のこと）を、5000gで５分間、遠心分離し；LC/MS/MSによる分析のためのアリコートをピペットで取る。
薬物動力学パラメーターを、WinNonlin（商標）プログラムにより計算する。AE2及び代謝物のそれぞれの濃度は図４に示される。
【００９５】
例７：チトクロームP450阻害試験、インビトロCYP試験：
それらのインビトロ試験のための材料：
蛍光測定のために適切な96−ウェルプレート；
37℃のための振盪器/インキュベーター；
プレート−蛍光リーダー（Fluostar）。
インキュベーション緩衝液：リン酸カリウム緩衝液、pH7.4（KP緩衝液）。
停止溶液：アセトニトリル/トリス塩基0.5M、80/20（v/v）。
アセトニトリル中、試験物質及び正の対照の溶液、インキュベーション緩衝液による希釈。
【００９６】
試験物質：Cremophor（商標）EL, Cremophor（商標）RH40, Estax （商標）54, Miglyol（商標）812, 精製されたヒマシ油,Transcutol （商標）P, エチルオレエート, Imwitor（商標）308,Tween （商標）80, 20% HPβD溶液（例６に記載される生成）、例1a及び1dの本発明の配合物。
それぞれの試験物質又は試験配合物の原液を、アセトニトリルにおいて生成し、そしてインキュベーション緩衝液により希釈し（バッチにおける2％アセトニトリル中、3mg/ml）；追加の濃度を、一連の希釈により生成する。アセトニトリルの濃度は、すべてのバッチにおいて、多くとも2％である。
【００９７】
インキュベーションを、200μlの合計体積で96−ウェルプレートにおいて二重値で設定する。バックグラウンドバッチは、酵素及び本発明の配合物を有さないバッチの蛍光を調節し、そして物質の固有の蛍光を、緩衝液希釈法により決定する。希釈溶液及びピペット法の調製は、試験キット（Gentest Corp., Woburn, Mass., USA）の製造業者の元の説明書に対応する。
【００９８】
バッチを、酵素/基質混合物の添加により開始し、インキュベーターにおいて37℃で30又は45分間、振動し、そして次に、50μlの停止溶液により中断する。プレートを手短に振盪し、そして蛍光強度を、励起又は発光のための波長でプレート−蛍光リーダーにより測定する。
蛍光生成物の進行は、計算のための基礎を形成する。本発明の配合物の存在又は不在下での基質転換の比較は、チトクロームP450イソ酵素の阻害を示す。そのIC50値を、濃度−依存性阻害から計算する。
【００９９】
ａ）組換えヒトチトクロームP450 3A4イソ酵素の阻害：
インキュベーション緩衝液：  KP緩衝液                           200mモル
酵素混合物：                グルコース-６-ホスフェート（G6P）  0.4mモル
MgCl2                              0.4mモル
NADP+                              8.1μモル
G6Pデヒドロゲナーゼ（G6PD）        0.2IU/ml
組換えヒトCYP450-3A4               1pモル/バッチ
基質：                      ７−ベンジルオキシ-トリフルオロ
メチルクマリン（７-BFC）           50μモル
正の対照：                  ケトコナゾール                     0.25-560nモル
インキュベーション時間：                                       30分
励起/発光の波長：                                              410/530nm
結果は表２に示される。
【０１００】
ｂ）組換えヒトチトクロームp450 2C9イソ酵素の阻害：
インキュベーション緩衝液：  KP緩衝液                           50mモル
酵素混合物：                グルコース-６-ホスフェート（G6P）  0.4mモル
MgCl2                              0.4mモル
NADP+                              8.1μモル
G6Pデヒドロゲナーゼ（G6PD）        0.2IU/ml
組換えヒトCYP450-2C9               1.0pモル/バッチ
基質：                      ７−メトキシ-トリフルオロメチル
クマリン（７-MFC）                 37.5μモル
正の対照：                  スルファフェナゾール               0.005-10μモル
インキュベーション時間：                                       45分
励起/発光の波長：                                              410/530nm
結果は表２に示される。
【０１０１】
ｃ）組換えヒトチトクロームP450 2C19イソ酵素の阻害：
インキュベーション緩衝液：  KP緩衝液                           50mモル
酵素混合物：                グルコース-６-ホスフェート（G6P）  0.4mモル
MgCl2                              0.4mモル
NADP+                              8.1μモル
G6Pデヒドロゲナーゼ（G6PD）        0.2IU/ml
組換えヒトCYP450-2C19              1.5pモル/バッチ
基質：                      ３−シアノ−７−エトキシクマリン
（CEC）                            25μモル
正の対照：                  トラニルシクロミン                 0.045-100μモル
インキュベーション時間：                                       30分
励起/発光の波長：                                              410/460nm
結果は表２に示される。
【０１０２】
例８：P-gp-トランスポーターの阻害についての試験；P-gp-トランスポーター試験：
次のアジュバントを、ヒト腸P-gp-トランスポーターを阻害するそれらの能力について試験する：Cremophor（商標）EL, Estax（商標）54, Cremophor（商標）RH40, 精製されたヒマシ油, PEG 400, Imwitor（商標）308, Transcutol（商標）P, Miglyol（商標）。
【０１０３】
この目的に関しては、ヒト乳癌細胞系、すなわちMATU−細胞系（Max-Dellbruck-Centrum (MDC)-Berlin-Buch; 40,000 細胞/ウエル/200 μl）の懸濁液を、最初にマイクロタイタープレート（Greinerブラック96プレート、透明な底、無菌）に添加する。P-pgの安定し且つ高い発現を確めるために、細胞を、アドリアマイシン（ADR）−含有培地上で３日にわたって培養し、そして次に、ADR−フリー培地に転換する。
【０１０４】
培養培地は、500 ml の RPMI (2.0 g/l の NaHCO3; w/o L-グルタミン , w/o フェノールレッド, 製品番号: F1275, Biochrom Company, Berlin), 5 ml の PenStrep(R) (10,000 U のペニシリン, 10,000 μg/ml のストレプトマイシン, 製品番号: A2213, Biochrom Company, Berlin), 5 μlのL-グルタミン (200 mmol, 製品番号: K0283, Biochrom Company, Berlin), 50 μlの FCS (製品番号: S 0115, Biochrom Company, Berlin), 及び50 μlの ドキソルビシン (1μg/μl)を含む。
【０１０５】
４日間、細胞を、インキュベーション緩衝液により試験のために洗浄し、そして次に、インキュベーション緩衝液により約10日間、平衡化する。インキュベーション緩衝液、すなわちHEPES−炭酸緩衝液（pH7.2）は、128.1 mモルの NaCl, 5.4 mモル のKCl, 1.0 mモル の MgSO4・7H2O, 1.8 mモルのCaCl2・2H2O, 1.2 mモルの Na2HPO4・7H2O, 0.4 mモルの NaH2PO4・H2O, 15.0 mモルの Hepes, 20.0 mモルのグルコース, 及び 4.2 mモルの NaHCO3を含む。96−マイクロタイタープレートにおいて分化される細胞をまず、インキュベーション緩衝液により２度、洗浄する。96−マイクロタイタープレートは現在、区画に分割される。ウェル当たり180μlのそれぞれの試験溶液を区画に添加し、そして全マイクロタイタープレートを、37℃で30分間プレインキュベートする。試験溶液は、0.3〜33.3μモルの濃度の試験物質を有する。
【０１０６】
33.3μlモルの濃縮されたCremophor（商標）EL試験溶液を、DMSO中、アジュバントの原液30mモルから生成し、ここで前記原液はインキュベーション緩衝液により1：901に希釈され、33.3μモルにされ、そして従って、バッチにおいて30μモルの濃度を生成し、それにより、バッチ中ンDMSOの濃度の合計は0.2％（v/v）を越えない。希釈溶液を同様にして生成する。上記に言及されたアジュバントについての試験溶液を同様にして合成する。
【０１０７】
次に、すべてのウェルへのカルセインAM作業溶液（20μl/ウェル）の添加を、試験溶液と共に、又はそれを伴わないで行う。プレートを手短に注意して振盪し、そして37℃でさらに30分間インキュベートする。カルセインAM作業溶液は、DMSO中、1mモルのカルセインAM−原液を、インキュベーション緩衝液により10μモルのカルセインAM作業溶液に希釈することにより、希釈される。インキュベーションの完結の後、蛍光を、485/535nm（励起又は発光）でプレート−蛍光リーダー（Fluostar（商標）, B&L Systems, Maarssen）により測定する。
【０１０８】
次の比率、すなわちブランクの蛍光強度に対する試験溶液の蛍光強度の比率（R）を決定する。
試験溶液の蛍光強度は、試験溶液及びカルセインAM作業溶液を含むセルの485/535nm（励起又は発光）で測定される蛍光強度に対応する。
ブランクの蛍光強度は、いずれの試験溶液も含まないが、しかしむしろ、カルセインAM作業溶液を含み、そして従ってO―値として使用されるセルの485/535nm（励起又は発光）で測定される蛍光強度に対応する。
結果は表３に示される。
【０１０９】
さらなる労力を伴わないで、当業者は、前述の記載を用いて、本発明をその十分な程度に利用できると思われる。従って、前述の好ましい特定の態様は、単なる例示として構成され、そして本発明を制限するものではない。
前述及び例においては、すべての温度は℃で補正されないで示され、そしてすべての部及び％は、特にことわらない限り、重量によってである。
本明細書に引用されるすべての出願、特許及び出版物、及び2002年10月９日に出願された、対応するアメリカ仮出願番号第60/416,920号の全開示は、引用により本明細書に組み込まれる。
【０１１０】
前述の例は、本発明の一般的に又は特定に記載される反応体及び/又は操作条件を、前述の例に使用されるそれらにより置換することにより、類似する好結果を伴って反復され得る。
前述の記載から、当業者は、本発明の必須の特徴を容易に確かめることができ、そして本発明の範囲内で、種々の変更及び修飾を行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【０１１１】
【図１ａ】図1aは、偽三成分相の図を示し、25℃及び37℃で水により滴定された、Cremophor（商標）EL 及び Imwitor（商標）308, Smix 9:1, Miglyol（商標）812から成る混合物の偽三成分相図を示す。Leg表示は左回りに作用する。25℃及び37℃での透明な単相領域は、縦のストライプにより示されている。
【図１ｂ】図1bは、偽三成分相の図を示し、25℃及び37℃で水により滴定された、Cremophor（商標）EL 及び Transcutol（商標）P, Smix 3:1, Miglyol（商標）812から成る混合物の偽三成分相図を示す。Leg表示は左回りに作用する。25℃及び37℃での透明な単相領域は、縦のストライプにより示されている。
【図２ａ】図2aは、混合物の自己−乳化についての試験を示し、Cremophor（商標）EL 及び Transcutol（商標）P, Smix 9:1, 10 〜60% (m/m), Miglyol（商標）812を含む混合物の自己−乳化についての試験を示す。視覚的等級の記号：□及び△；粒子サイズの記号はPCS（標準偏差を伴って、ｎ＝４）により決定される。
【図２ｂ】図2bは、混合物の自己−乳化についての試験を示し、2% (m/m) AE2, Cremophor（商標）EL 及び Transcutol（商標）P, Smix 9:1, 10 〜60% (mn/m), Miglyol（商標）812を含む混合物の自己−乳化についての試験を示す。視覚的等級の記号：□及び△；粒子サイズの記号はPCS（二重値）により決定される。
【図２ｃ】図2cは、混合物の自己−乳化についての試験を示し、7.5% AE1, Cremophor（商標）EL 及び Imwitor（商標）308, Smix 3:1, 10 〜60% (m/m), Miglyol（商標）812を含む混合物の自己−乳化についての試験を示す。視覚的等級の記号：□及び△；粒子サイズの記号はPCS（二重値）により決定される。
【図２ｄ】図2dは、混合物の自己−乳化についての試験を示し、2% E2, Cremophor（商標）EL 及び Transcutol（商標）P, Smix 9:1, 10〜60% (m/m), Miglyol（商標）812を含む混合物の自己−乳化についての試験を示す。視覚的等級の記号：□及び△；粒子サイズの記号はPCS（二重値）により決定される。
【図２ｅ】図2ｅは、混合物の自己−乳化についての試験を示し、2%AE2, Estax（商標）54 及びTranscutol（商標）P, Smix 9:1, 10 〜60% (n/m) Miglyol（商標）812を含む混合物の自己−乳化についての試験を示す。視覚的等級の記号：□及び△；粒子サイズの記号はPCS（二重値）により決定される。
【図３】図3は、腸起源のミクロソームに対する17β−HSD2試験を示す。Cremophor（商標）EL 及び Transcutol（商標）P, Smix 9:1, 20% (m/m), Miglyol（商標）812を含む本発明の配合物の濃度（m/v）に基づいて、30分後の腸ミクロソーム懸濁液における0.3μMのAE2の代謝安定性及び17−ケトン代謝物の生成を示す。  Y−軸：AE2（記号：黒塗りの棒）及びAE2のケトン代謝物（記号：縦のストライプの棒）の％での割合。  X−軸：本発明の配合物の％での割合。
【図４】図4は、0〜24時間、i.v.及びp.o.投与の後、雌のラットにおけるAE2の血清濃度（黒塗りつぶされた記号）、及びその17−ケトン代謝物の血清濃度（空向の記号）の比較を示し、それにより、ラット（R）１及び２においては、5mg/kgのAE2が20％HPBCD溶液によりi.v.投与され；そしてR5及び６においては、10mg/kgのAE2が本発明の例2aの製剤により投与される。Y−軸：ng/mlでの血清濃度；X−軸：対数尺度での時間（時）。
【図１ａ】
2006504720.tif 000008
【図１ｂ】
2006504720.tif 000009
【図２ａ】
2006504720.tif 000010
【図２ｂ】
2006504720.tif 000011
【図２ｃ】
2006504720.tif 000012
【図２ｄ】
2006504720.tif 000013
【図２ｅ】
2006504720.tif 000014
【図３】
2006504720.tif 000015
【図４】
2006504720.tif 000016
【国際調査報告】
2006504720.tif 000017
2006504720.tif 000018
2006504720.tif 000019
2006504720.tif 000020
2006504720.tif 000021
2006504720.tif 000022
2006504720.tif 000023
2006504720.tif 000024