(57)【要約】本発明は、R1〜R3が本明細書中で定義される式（I）のP2X7受容体のベンズイミド阻害剤を提供する。本発明の化合物は、骨関節症および慢性関節リウマチのような炎症性疾患；アレルギー、喘息、COPD、癌、卒中もしくは心不全における再潅流または虚血、自己免疫疾患、および他の障害を含むがこれらに限定されないIL−1仲介性障害の治療に有用である。    【化１】2006513205.tif 000095
2006513205.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2006513205.tif 000084
〔式中、R1は（C1〜C6）アルキルであり、任意選択で（C3〜C10）シクロアルキル、（C6〜C10）アリール、（C1〜C10）ヘテロシクリル、または（C1〜C10）ヘテロアリールにより置換され、前記（C1〜C6）アルキル、（C3〜C10）シクロアルキル、（C6〜C10）アリール、（C1〜C10）ヘテロシクリル、または（C1〜C10）ヘテロアリールはそれぞれ任意選択で、ヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2(C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、前記（C3〜C10）シクロアルキルは任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換され；
R2は水素、ハロゲン、−CN、および（C1〜C6）アルキルであり、前記（C1〜C6）アルキルは任意選択でハロ、ヒドロキシ、アミノ、−CN、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、−CF3、CF3O−、（C1〜C6）アルキル−NH−、[（C1〜C6）アルキル]2−N−、（C1〜C6）アルキル−S−、（C1〜C6）アルキル−(S=O)−、（C1〜C6）アルキル−(SO)2−、（C1〜C6）アルキル−O−(C=O)−、ホルミル、（C1〜C6）アルキル−(C=O)−、および（C3〜C6）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され；並びに
R3は、式
【化２】
2006513205.tif 000085
で表わされる適切に置換された窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルである。〕
で表わされる化合物あるいはそれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物又はそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
式
【化３】
2006513205.tif 000086
〔式中、R1は（C1〜C6）アルキルであり、任意選択で（C3〜C10）シクロアルキル、（C6〜C10）アリール、（C1〜C10）ヘテロシクリル、または（C1〜C10）ヘテロアリールにより置換され、前記（C1〜C6）アルキル、（C3〜C10）シクロアルキル、（C6〜C10）アリール、（C1〜C10）ヘテロシクリル、または（C1〜C10）ヘテロアリールはそれぞれ任意選択で、ヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO−（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2(C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、前記（C3〜C10）シクロアルキルは任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換され；
R2は水素、ハロゲン、−CN、および（C1〜C6）アルキルであり、前記（C1〜C6）アルキルは任意選択でハロ、ヒドロキシ、アミノ、−CN、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、−CF3、CF3O−、（C1〜C6）アルキル−NH−、[（C1〜C6）アルキル]2−N−、（C1〜C6）アルキル−S−、（C1〜C6）アルキル−(S=O)−、（C1〜C6）アルキル−(SO)2−、（C1〜C6）アルキル−O−(C=O)−、ホルミル、（C1〜C6）アルキル−(C=O)−、および（C3〜C6）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され；
R3は、式
【化４】
2006513205.tif 000087
（式中、R4およびR5は、独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、−CN、HO−（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキルのような適切な置換基の群から選択され、任意選択で前記（C1〜C6）アルキルは、1〜3個のフッ素、任意選択で1〜3個のフッ素で置換される（C1〜C6）アルコキシ、HO2C−、（C1〜C6）アルキル−O−(C=O)−、R6R8N(O2S)−、（C1〜C6）アルキル−(O2S)−NH−、（C1〜C6）アルキル−O2S−[（C1〜C6）アルキル−N]−、R6R8N(C=O)−、R6R8N(CH2)m−、（C6〜C10）アリール、（C3〜C8）シクロアルキル、（C1〜C10）ヘテロアリール、（C1〜C10）ヘテロシクリル、（C6〜C10）アリール−O−、（C3〜C8）シクロアルキル−O−、（C1〜C10）ヘテロアリール−O−、および（C1〜C10）ヘテロシクリル−O−で置換され；及び
R7は、独立に水素、任意選択で1〜3個のハロゲンで置換される（C1〜C6）アルキル、ヒドロキシ、−CN、（C1〜C6）アルコキシ、（C2〜C6）アルケノキシ、（C1〜C6）アルキル−SO2−、NH2−、（（C1〜C6）アルキル）n−N−、（（C2〜C6）アルケニル）n−N−、（（C2〜C6）アルキニル）n−N−、NH2(C=O)−、（C1〜C6）アルキル−(C=O)N−、（（C1〜C6）アルキル）n−N−(C=O)−、（C2〜C6）アルケニル−(C=O)N−、（（C2〜C6）アルケニル）n−N−(C=O)−、（C2〜C6）アルキニル−(C=O)N−、（（C2〜C6）アルキニル）n−N−(C=O)−、（C1〜C6）アルキル−(C=O)−、（C2〜C6）アルケニル−(C=O)−、（C2〜C6）アルキニル−(C=O)−、（C3〜C10）シクロアルキル−(C=O)−、（（C1〜C10）ヘテロシクリル）−(C=O)−、（C6〜C10）アリール−(C=O)−、（C1〜C10）ヘテロアリール−(C=O)−、（C1〜C6）アルキル−(C=O)O−、（C2〜C6）アルケニル−(C=O)O−、（C2〜C6）アルキニル−(C=O)O−、（C1〜C6）アルキル−O(C=O)−、（C2〜C6）アルケニル−O(C=O)−、（C2〜C6）アルキニル−O(C=O)−、（C3〜C10）シクロアルキル、（C6〜C10）アリール、（C1〜C10）ヘテロシクリル、および（C1〜C10）ヘテロアリールのような適切な置換基の群から選択され；
ここで、R4、R5、およびR7は、それぞれ任意選択で任意の脂肪族または芳香族炭素原子上で、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−CN、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、−CF3、CF3O−、（C1〜C6）アルキル−NH−、[（C1〜C6）アルキル]2−N−、（C1〜C6）アルキル−S−、（C1〜C6）アルキル−(S=O)−、（C1〜C6）アルキル−(SO)2−、（C1〜C6）アルキル−O−(C=O)−、ホルミル、（C1〜C6）アルキル−(C=O)−、および（C3〜C6）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換されてもよく；
R6およびR8は、それぞれ独立に水素、（C1〜C6）アルキル、HO−（C2〜C6）アルキル、および（C3〜C8）シクロアルキルからなる群から選択されるか、または任意選択でR6およびR8はこれらが結合している窒素原子と一緒になって3〜8員へテロ環を形成してもよい。）
で表わされる窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり；
nは0から2の整数であり；並びに
mは0から2の整数である。〕
で表わされる化合物あるいはそれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物又はそれらのプロドラッグ。
【請求項３】
R2が、塩素、メチル、またはエチルである、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項４】
R3が、式（IV）
【化５】
2006513205.tif 000088
〔式中、R4は水素またはメチルであり、及び
R7は
【化６】
2006513205.tif 000089
からなる群から選択される。〕
で表わされる窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルである、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
【請求項５】
R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、R4が水素またはメチルであり、及びR7が
【化７】
2006513205.tif 000090
である、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
【請求項６】
R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、R4が水素またはメチルであり、及びR7が
【化８】
2006513205.tif 000091
からなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
【請求項７】
R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、R4が水素またはメチルであり、及びR7が
【化９】
2006513205.tif 000092
である、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
【請求項８】
R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、R4が水素またはメチルであり、及びR7が
【化１０】
2006513205.tif 000093
から選択される、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
【請求項９】
R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、R4が水素またはメチルであり、及びR7が
【化１１】
2006513205.tif 000094
から選択される、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１０】
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[4−（2−メトキシ−エチル）−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル]−ベンズアミド；
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−（5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル）−ベンズアミド；
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−（3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル）−ベンズアミド；
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[4−（2−ヒドロキシ−エチル）−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル]−ベンズアミド；
2−クロロ−5−（4−シアノメチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル）−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[4−（2−メトキシ−エチル）−3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル]−ベンズアミド；
2−クロロ−5−（4−シアノメチル−3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル）−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−3, 3−ジメチル−シクロヘキシルメチル）−5−（3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル）−ベンズアミド；
5−（4−カルバモイルメチル−3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル）−2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[4−（2−ヒドロキシ−エチル）−3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル]−ベンズアミド；
5−[4−（2−アミノ−エチル）−3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル]−2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[4−（2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル）−3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル]−ベンズアミド；
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[4−（2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル）−3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル]−ベンズアミド；
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[4−（2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル）−3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル]−ベンズアミド
からなる群から選択される化合物。
【請求項１１】
請求項1に記載の化合物あるいはその塩またはプロドラッグの治療上有効な量と、薬学的に許容できる担体または希釈剤とを含む、それらを必要とする哺乳動物のIL−1仲介性疾患の治療のための医薬組成物。
【請求項１２】
請求項1に記載の化合物あるいはその塩またはプロドラッグの治療上有効な量を哺乳動物に投与することを含む、それらを必要とする当該哺乳動物のIL−1仲介性疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、P2X7受容体の新規なベンズアミド阻害剤、それらの調製方法、それらの調製に有用な中間体、それらを含有する医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。本発明のこれら活性な化合物は、骨関節症や慢性関節リウマチなどの炎症性疾患；アレルギー、喘息、COPD、癌、卒中もしくは心不全における再潅流または虚血、自己免疫性疾患、および他の障害の治療に有用である。これらの活性な化合物はまた、P2X7受容体の拮抗薬でもある。
【背景技術】
【０００２】
リガンド・ゲート・イオンチャンネルであるP2X7受容体（以前、P2Z受容体として知られていた）は、様々な細胞型、主として炎症／免疫過程に関係していることが知られているもの、特にマクロファージ、肥満細胞、およびリンパ球（TおよびB）上に存在する。細胞外ヌクレオチド、具体的にはアデノシン三リン酸によるP2X7受容体の活性化は、インターロイキン−1β（IL-1β）の放出と巨細胞の形成（マクロファージ／小膠細胞）、脱顆粒（肥満細胞）と増殖（T細胞）、アポトーシス、およびL−セレクチン脱落（リンパ球）を招く。P2X7受容体はまた、抗原提供細胞（APC）、ケラチノサイト、唾液腺房細胞（耳下腺細胞）、肝細胞、およびメサンギウム細胞上にある。
【０００３】
国際特許公開第WO01/46200号、第WO01/42194号、第WO/01/44213号、第WO99/29660号、第WO00/61569号、第WO99/29661号、第WO99/29686号、第WO00/71529号、および第WO01/44170号中に記載されているもの、ならびに米国特許出願第 号（弁理士整理番号PC23106A、出願日2002年11月12日）中に記載されているものなどのP2X7拮抗薬が当該分野で知られている。
【０００４】
P2X7受容体の阻害以外に使用されるベンズアミド、ヘテロアリールアミド、および逆アミドが、国際特許公開第WO97/22600号、欧州特許第EP138,527号、国際特許公開第WO00/71509号、第WO98/28269号、第WO99/17777号、および第WO01/58883号などの様々な刊行物中に記載されている。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、式
【０００６】
【化１】
2006513205.tif 000003
【０００７】
〔式中、R1は（C1〜C6）アルキルであり、任意選択で（C3〜C10）シクロアルキル、（C6〜C10）アリール、（C1〜C10）ヘテロシクリル、または（C1〜C10）ヘテロアリールにより置換され、上記（C1〜C6）アルキル、（C3〜C10）シクロアルキル、（C6〜C10）アリール、（C1〜C10）ヘテロシクリル、または（C1〜C10）ヘテロアリールはそれぞれ任意選択で、ヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2(C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルは任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換され；
R2は水素、ハロゲン、−CN、および（C1〜C6）アルキルであり、上記（C1〜C6）アルキルは任意選択でハロ、ヒドロキシ、アミノ、−CN、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、−CF3、CF3O−、（C1〜C6）アルキル−NH−、[（C1〜C6）アルキル]2−N−、（C1〜C6）アルキル−S−、（C1〜C6）アルキル−(S=O)−、（C1〜C6）アルキル−(SO)2−、（C1〜C6）アルキル−O−(C=O)−、ホルミル、（C1〜C6）アルキル−(C=O)−、および（C3〜C6）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され；及び
R3は、式
【０００８】
【化２】
2006513205.tif 000004
【０００９】
で表わされる適切に置換された窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルである。〕
で表わされる化合物あるいはそれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物又はそれらのプロドラッグに関する。
【００１０】
本発明は、式
【００１１】
【化３】
2006513205.tif 000005
【００１２】
〔式中、R1は（C1〜C6）アルキルであり、任意選択で（C3〜C10）シクロアルキル、（C6〜C10）アリール、（C1〜C10）ヘテロシクリル、または（C1〜C10）ヘテロアリールにより置換され、上記（C1〜C6）アルキル、（C3〜C10）シクロアルキル、（C6〜C10）アリール、（C1〜C10）ヘテロシクリル、または（C1〜C10）ヘテロアリールそれぞれ任意選択で、ヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO−（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2(C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルは任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換され；
R2は水素、ハロゲン、−CN、および（C1〜C6）アルキルであり、上記（C1〜C6）アルキルは任意選択でハロ、ヒドロキシ、アミノ、−CN、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、−CF3、CF3O−、（C1〜C6）アルキル−NH−、[（C1〜C6）アルキル]2−N−、（C1〜C6）アルキル−S−、（C1〜C6）アルキル−(S=O)−、（C1〜C6）アルキル−(SO)2−、（C1〜C6）アルキル−O−(C=O)−、ホルミル、（C1〜C6）アルキル−(C=O)−、および（C3〜C6）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され；
R3は、式
【００１３】
【化４】
2006513205.tif 000006
【００１４】
（式中、R4およびR5は、独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、−CN、HO−（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキルのような適切な置換基の群から選択され、任意選択で上記（C1〜C6）アルキルは、1〜3個のフッ素、任意選択で1〜3個のフッ素で置換される（C1〜C6）アルコキシ、HO2C−、（C1〜C6）アルキル−O−(C=O)−、R6R8N(O2S)−、（C1〜C6）アルキル−(O2S)−NH−、（C1〜C6）アルキル−O2S−[（C1〜C6）アルキル−N]−、R6R8N(C=O)−、R6R8N(CH2)m−、（C6〜C10）アリール、（C3〜C8）シクロアルキル、（C1〜C10）ヘテロアリール、（C1〜C10）ヘテロシクリル、（C6〜C10）アリール−O−、（C3〜C8）シクロアルキル−O−、（C1〜C10）ヘテロアリール−O−、および（C1〜C10）ヘテロシクリル−O−で置換され；及び
R7は、独立に水素、任意選択で1〜3個のハロゲンで置換される（C1〜C6）アルキル、ヒドロキシ、−CN、（C1〜C6）アルコキシ−、（C2〜C6）アルケノキシ、（C1〜C6）アルキル−SO2−、NH2−、（（C1〜C6）アルキル）n−N−、（（C2〜C6）アルケニル）n−N−、（（C2〜C6）アルキニル）n−N−、NH2(C=O)−、（C1〜C6）アルキル−(C=O)N−、（（C1〜C6）アルキル）n−N−(C=O)−、（C2〜C6）アルケニル−(C=O)N−、（（C2〜C6）アルケニル）n−N−(C=O)−、（C2〜C6）アルキニル−(C=O)N−、（（C2〜C6）アルキニル）n−N−(C=O)−、（C1〜C6）アルキル−(C=O)−、（C2〜C6）アルケニル）−(C=O)−、（C2〜C6）アルキニル−(C=O)−、（C3〜C10）シクロアルキル−(C=O)−、（（C1〜C10）ヘテロシクリル）−(C=O)−、（C6〜C10）アリール−(C=O)−、（C1〜C10）ヘテロアリール−(C=O)−、（C1〜C6）アルキル−(C=O)O−、（C2〜C6）アルケニル−(C=O)O−、（C2〜C6）アルキニル−(C=O)O−、（C1〜C6）アルキル−O(C=O)−、（C2〜C6）アルケニル−O(C=O)−、（C2〜C6）アルキニル−O(C=O)−、（C3〜C10）シクロアルキル、（C6〜C10）アリール、（C1〜C10）ヘテロシクリル、および（C1〜C10）ヘテロアリールのような適切な置換基の群から選択され；
ここで、R4、R5、およびR7は、それぞれ任意選択で任意の脂肪族または芳香族炭素原子上で、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−CN、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、−CF3、CF3O−、（C1〜C6）アルキル−NH−、[（C1〜C6）アルキル]2−N−、（C1〜C6）アルキル−S−、（C1〜C6）アルキル−(S=O)−、（C1〜C6）アルキル−(SO)2−、（C1〜C6）アルキル−O−(C=O)−、ホルミル、（C1〜C6）アルキル−(C=O)−、および（C3〜C6）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換されてもよく；
R6およびR8は、それぞれ独立に水素、（C1〜C6）アルキル、HO−（C2〜C6）アルキル、および（C3〜C8）シクロアルキルからなる群から選択されるか、または任意選択でR6およびR8はこれらが結合している窒素原子と一緒になって3〜8員へテロ環を形成してもよい。）
で表わされる窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり；
nは0から2の整数であり；並びに
mは0から2の整数である。〕
で表わされる化合物あるいはそれらの薬学的に許容できる塩もしくはそれらの溶媒和物又はそれらのプロドラッグに関する。
【００１５】
本発明はまた、式Iの化合物の薬学的に許容できる酸付加塩に関する。本発明の上記基本化合物の薬学的に許容できる酸付加塩の調製に使用される酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち1, 1′−メチレン−ビス−（2−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸塩））などの薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成するものである。
【００１６】
本発明はまた、式Iの化合物の塩基付加塩に関する。本来は酸性である式Iのこれら化合物の薬学的に許容できる塩基塩を調製するために試薬として用いることができる化学塩基は、このような化合物と非毒性の塩基塩を形成するものである。このような非毒性の塩基塩には、アルカリ金属陽イオン（例えばカリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属陽イオン（例えばカリウムおよびマグネシウム）などのこのような薬理学的に許容できる陽イオンから誘導されるものや、N−メチルグルカミン−（メグルミン）などのアンモニウム塩または水溶性アミン付加塩や、低級アルカノールアンモニウム塩およびその他の薬学的に許容できる有機アミンの塩基塩が挙げられるがこれらに限定されない。
【００１７】
本発明はまた、式Iの化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物を包含する。遊離のアミノ、アミド、ヒドロキシ、またはカルボキシル基を有する式Iの化合物は、プロドラッグに転換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基か、またはペプチドを介して共有結合で結合する2個以上（例えば2個、3個、または4個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖のいずれかが、式Iの化合物の遊離のアミノ、アミド、ヒドロキシ、またはカルボキシル基と結合している化合物が挙げられる。これらのアミノ酸残基には、通常3つの文字符号により表される20個の天然に産出するアミノ酸が含まれ、4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、およびメチオニンスルホンがまた含まれる。プロドラッグにはまた、炭酸塩、カルバミン酸塩、アミド、およびアルキルエステルがカルボニル炭素のプロドラッグ側鎖を介して式Iの上記置換基と共有結合で結合している化合物が含まれる。
【００１８】
本発明はまた、保護基を含有する式Iの化合物を包含する。当業者はまた、精製または貯蔵に役立ち、かつ患者への投与に先立って除去することが可能なある種の保護基を用いて本発明の化合物を調製することができることを理解するはずである。官能基の保護および脱保護についてはJ. W. F. McOmie編、「Protective Groups in Organic Chemistry」Plenum Press (1973)ならびにT. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts共著、「Protective Groups in Organic Synthesis」第３版、Wiley-Interscience (1999)中に記載されている。
【００１９】
本発明の化合物には、式Iの化合物のすべての立体異性体（例えばシスおよびトランス異性体）およびすべての光学異性体（例えばRおよびS鏡像異性体）、ならびにラセミ、ジアステレオ、およびこのような異性体のその他の混合物が含まれる。
【００２０】
本発明の化合物、塩、およびプロドラッグは、エノールおよびイミン形、ケトおよびエナミン形、幾何異性体、およびこれらの混合物を含めた幾種類かの互変異性体で存在することができる。すべてのこのような互変異性体が本発明の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では一組の互変異性体の混合物として存在する。固体の形態では通常1種類の互変異性体が主体をなしている。たとえ1種類の互変異性体について記述するとしても、本発明にはこれら化合物のすべての互変異性体が含まれる。互変異性構造の一例では、R3が式
【００２１】
【化５】
2006513205.tif 000007
【００２２】
の基である場合である。
【００２３】
当業者は、この基をその互変異性体
【００２４】
【化６】
2006513205.tif 000008
【００２５】
として描くこともまたできることを理解するはずである。
【００２６】
本発明にはまた、本発明のアトロプ異性体が含まれる。アトロプ異性体は、回転障害異性体に分離することができる式Iの化合物を指す。
【００２７】
本発明の化合物は、オレフィンのような二重結合を含有することができる。このような結合が存在する場合、本発明の化合物はシスおよびトランス形態として、またこれらの混合物として存在する。
【００２８】
「適切な置換基」は、化学的かつ薬学的に許容できる官能基、すなわち本発明の化合物の生物学的活性を無効にしない部分を意味するものである。このような適切な置換基は、当業者により日常的に選択することができる。適切な置換基の例にはハロ基、パーフルオロアルキル基、パーフルオロアルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アリールまたはヘテロアリール基、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシ基、アラルキルまたはヘテロアラルキル基、アラルコキシまたはヘテロアラルコキシ基、HO−(C=O)−基、アミノ基、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基などが挙げられるがこれらに限定されない。当業者は、多くの置換基を更に別の置換基により置換することができることを理解するはずである。適切な置換基の更なる例には、本明細書中でさきに定義したR1〜R7を含めて、式Iの化合物の定義中で引用したものが含まれる。
【００２９】
本明細書中で使用する用語「スピロ」は、2個の基間、置換基間などの結合を意味し、この結合は式
【００３０】
【化７】
2006513205.tif 000009
【００３１】
により表すことができる。
【００３２】
本明細書中で使用する用語「アルキル」および本明細書中で言及する他の基のアルキル部分（例えばアルコキシ）は、直鎖でも分枝鎖でもよく（メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、第二ブチル、第三ブチルなど）；任意選択でフッ素、塩素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）アルコキシ、（C6〜C10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または（C1〜C6）アルキルなどの1個から3個の上記で定義した適切な置換基により置換される。本明細書中で使用する用語「上記アルキルのそれぞれ」とは、アルコキシ、アルケニル、またはアルキルアミノのような基内の前述のアルキル部分のいずれかを意味する。好ましいアルキルには（C1〜C6）アルキルが挙げられ、（C1〜C4）アルキルがより好ましく、またメチルおよびエチルが最も好ましい。
【００３３】
本明細書中で使用する用語「シクロアルキル」は、単環、二環、または三環式炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ[2. 2. 1]ヘプタニル、ビシクロ[3. 2. 1]オクタニル、及びビシクロ[5. 2. 0]ノナニルなど）を指し；これらは任意選択で1個または2個の二重結合を含有し、また任意選択でフッ素、塩素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）アルコキシ、（C6〜C10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または（C1〜C6）アルキルなどの1個から3個の上記で定義した適切な置換基により置換される。
【００３４】
本明細書中で使用する用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、あるいはフッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物が含まれる。
【００３５】
本明細書中で使用する用語「アルケニル」は、炭素原子2個から6個の直鎖または分枝鎖の不飽和ラジカル、例えばこれらには限定されないがエテニル、1−プロペニル、2−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニルなどを意味し；任意選択でフッ素、塩素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）アルコキシ、（C6〜C10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または（C1〜C6）アルキルなどの1個から3個の上記で定義した適切な置換基により置換される。
【００３６】
本明細書中で使用する用語「アルキニル」は、1個の三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル、例えばこれらには限定されないがエチニル、プロピニル、ブチニルなどを意味し；任意選択でフッ素、塩素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）アルコキシ、（C6〜C10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または（C1〜C6）アルキルなどの1個から3個の上記で定義した適切な置換基により置換される。
【００３７】
本明細書中で使用する用語「カルボニル」または「(C=O)」（アルキルカルボニル、アルキル−(C=O)−、またはアルコキシカルボニルなどの語句で使用する）は、その＞C=O部分とアルキルまたはアミノ基などの第二部分の接合部を意味する（すなわちアミド基）。アルコキシカルボニルアミノ（すなわちアルコキシ(C=O)−NH−）は、カルバミン酸アルキル基を意味する。カルボニル基はまた、本明細書中では(C=O)と同様の意味合いで定義される。アルコキシカルボニルアミノは、アセトアミドなどの基を意味する。
【００３８】
本明細書中で使用する用語「オキソ」は、本明細書中ではその結合の相手が炭素原子である二重結合酸素（=O）ラジカルを指すのに用いられる。このようなラジカルもまた、カルボニル基と考えることができる。
【００３９】
本明細書中で使用する用語「（C1〜C4）アルキル−O2S−[（C1〜C4）アルキル−N]」は、本明細書中では式
【００４０】
【化８】
2006513205.tif 000010
【００４１】
のラジカルを指すのに用いられる。
【００４２】
本明細書中で使用する用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルなどの芳香族ラジカルを指し、任意選択でフッ素、塩素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）アルコキシ、（C6〜C10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または（C1〜C6）アルキルなどの1個から3個の上記で定義した適切な置換基により置換される。
【００４３】
本明細書中で使用する用語「ヘテロアリール」は、通常その環中にO、S、およびNから選択される1個のヘテロ原子を有する芳香族へテロ環式基を指す。上記ヘテロ原子に加えてこの芳香族基は、任意選択で環中に4個までのN原子を有することができる。例えばヘテロアリール基には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例えば、1, 3−オキサゾリル、1, 2−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、1, 2−チアゾリル、1, 3−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、1, 2, 3−トリアゾリル、1, 2, 4−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば1, 2, 3−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば1, 3, 4−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリルなどがあり；任意選択でフッ素、塩素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）アルコキシ、（C6〜C10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または（C1〜C6）アルキルなどの1個から3個の上記で定義した適切な置換基により置換される。特に好ましいヘテロアリールには、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、およびピラゾリルが挙げられる。
【００４４】
本明細書中で使用する用語「ヘテロ環式」とは、炭素原子1〜9個と、N、O、S(O)n、またはNRから選択されるヘテロ原子1〜4個とを含有する環状基を指す。このような環の例には、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾオキサジニルなどが挙げられる。上記単環の飽和または部分飽和環系の例は、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、イミダゾリジン−1−イル、イミダゾリジン−2−イル、イミダゾリジン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−イル、ピペラジン−3−イル、1, 3−オキサゾリジン−3−イル、イソチアゾリジン、1, 3−チアゾリジン−3−イル、1, 2−ピラゾリジン−2−イル、1, 3−ピラゾリジン−1−イル、チオモルホリン−イル、1, 2−テトラヒドロチアジン−2−イル、1, 3−テトラヒドロチアジン−3−イル、テトラヒドロチアジアジン−イル、モルホリン−イル、1, 2−テトラヒドロジアジン−2−イル、1, 3−テトラヒドロジアジン−1−イル、1, 4−オキサジン−2−イル、1, 2, 5−オキサチアジン−4−イルなどであり；任意選択で1個または2個の二重結合を含有し、また任意選択でフッ素、塩素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）アルコキシ、（C6〜C10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または（C1〜C6）アルキルなどの1個から3個の上記で定義した適切な置換基により置換される。好ましいヘテロ環には、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが挙げられる。
【００４５】
本明細書中で使用する窒素へテロ原子はN=、＞N、および−NHを意味し、−N=は窒素二重結合を意味し、＞Nは2つの結合の結合部を含有する窒素を意味し、また−Nは一個の結合を含有する窒素を意味する。
【００４６】
本明細書中で用いる「実施形態」は、化合物の特定の分類群を意味するか、または飛び飛びの亜類群について使用する。このような亜類群は、特定のR1またはR3基などの或る特別の置換基により認識できる場合がある。他の亜類群は、R2が塩素であり、R1が任意選択で（C3〜C10）シクロアルキルにより置換される（C1〜C4）アルキルであるすべての化合物など、様々な置換基の組合せにより認識できる。語句「前述の実施形態のそれぞれと組み合わせた」とは、その特定された実施形態と、明細書中で以前に特定された各実施形態との組合せを意味する。したがってR1が任意選択で「前述の実施形態のそれぞれと組み合わせた」（C3〜C10）シクロアルキルにより置換される（C1〜C4）アルキルである化合物の実施形態は、明細書中で以前に特定された各実施形態との組合せを含む追加の実施形態を意味する。
【００４７】
したがって本発明はまた、R1が任意選択で（C3〜C10）シクロアルキルにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2(C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルは任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される化合物を提供する。
【００４８】
本発明はさらに、R1が任意選択で（C6〜C10）アリールにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C6〜C10）アリールが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2(C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルは任意選択でハロゲンからまたは（C1〜C6）アルキル−選択される1個または複数個の部分により置換される化合物を提供する。
【００４９】
さらに本発明は、R2がハロゲンおよび（C1〜C6）アルキルである化合物、好ましくはR2が塩素、メチル、またはエチルである化合物について検討する。
【００５０】
本発明の一実施形態においてR3は式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、式中R4およびR5は独立に水素または（C1〜C4）アルキル、好ましくは水素またはメチルであり、またR7は独立に水素および（C1〜C6）アルキルなどの適切な置換基の群から選択され、上記（C1〜C6）アルキルは任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、CN−、（C1〜C6）アルコキシ−、（C2〜C6）アルケノキシ、（C1〜C6）アルキル−SO2−、NH2−、（（C1〜C6）アルキル）n−N−、（（C2〜C6）アルケニル）n−N−、（（C2〜C6）アルキニル）n−N−、NH2(C=O)−、（C1〜C6）アルキル−(C=O)N−、（（C1〜C6）アルキル）n−N−(C=O)−、（C2〜C6）アルケニル−(C=O)N−、（（C2〜C6）アルケニル）n−N−(C=O)−、（C2〜C6）アルキニル−(C=O)N−、（（C2〜C6）アルキニル）n−N−(C=O)−、（C1〜C6）アルキル−(C=O)−、（C2〜C6）アルキニル−(C=O)−、（C2〜C6）アルキニル−(C=O)−、（C3〜C10）シクロアルキル−(C=O)−、（C1〜C10）ヘテロシクリル−(C=O)−、（C6〜C10）アリール−(C=O)、（C1〜C10）ヘテロアリール−(C=O)、（C1〜C6）アルキル−(C=O)O−、（C2〜C6）アルケニル−(C=O)O−、（C2〜C6）アルキニル−(C=O)O−、（C1〜C6）アルキル−O(C=O)−、（C2〜C6）アルケニル−O−(C=O)−、（C2〜C6）アルキニル−O−(C=O)−、（C3〜C10）シクロアルキル、（C6〜C10）アリール、（C1〜C10）ヘテロシクリル、および（C1〜C10）ヘテロアリールから独立に選択される1個から3個の置換基で置換され；R7は任意選択で、任意の環状脂肪族または芳香族の炭素原子上で、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−CN、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、−CF3、CF3O−、（C1〜C4）アルキル−NH−、[（C1〜C4）アルキル] 2−N−、（C1〜C4）アルキル−S−、（C1〜C4）アルキル−(S=O)−、（C1〜C4）アルキル−(SO2)−、（C1〜C4）アルキル−O−(C=O)−、ホルミル、（C1〜C4）アルキル−(C=O)−、および（C3〜C6）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換されてもよい。
【００５１】
本発明の別の実施形態は、R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルである化合物であり、式中R4およびR5は独立に水素または（C1〜C4）アルキル、好ましくは水素またはメチルであり、またR7は水素である。
【００５２】
本発明の更なる実施形態は、R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルである化合物であり、式中R4およびR5は独立に水素または（C1〜C4）アルキル、好ましくは水素またはメチルであり、またR7は（C1〜C4）アルキルであり、任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、−CN、（C1〜C4）アルコキシ−、（C2〜C4）アルケノキシ、および（C1〜C4）アルキル−SO2−から独立に選択される1個から3個の置換基で置換される。好ましくはR7は、任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、−CN、または（C1〜C4）アルコキシ−から独立に選択される1個から3個の置換基で置換される。
【００５３】
さらに本発明は、R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルである化合物を提供し、式中R4およびR5は独立に水素または（C1〜C4）アルキル、好ましくは水素またはメチルであり、またR7は（C1〜C4）アルキルであり、任意選択でNH2−、（（C1〜C4）アルキル）n−N−、（（C2〜C4）アルケニル）n−N−、（（C2〜C4）アルキニル）n−N−、NH2(C=O)−、（C1〜C4）アルキル−(C=O)N−、（（C1〜C4）アルキル）n−N−(C=O)−、（C2〜C4）アルケニル−(C=O)N−、（（C2〜C4）アルケニル）n−N−(C=O)−、（C2〜C4）アルキニル−(C=O)N−、および（（C2〜C4）アルキニル）n−N−(C=O)−から独立に選択される1個から3個の置換基で置換される。好ましくはR7は、任意選択でNH2−、（（C1〜C4）アルキル）n−N−、NH2(C=O)−、（C1〜C4）アルキル−(C=O)N−、および（（C1〜C4）アルキル）n−N−(C=O)−から独立に選択される1個から3個の置換基で置換される（C1〜C4）アルキルである。
【００５４】
本発明はまた、R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルである化合物を提供し、式中R4およびR5は独立に水素または（C1〜C4）アルキル、好ましくは水素またはメチルであり、またR7は（C1〜C4）アルキルであり、任意選択で（C1〜C4）アルキル−(C=O)−、（C2〜C4）アルケニル−(C=O)−、（C2〜C4）アルキニル−(C=O)−、（C3〜C10）シクロアルキル−(C=O)−、（C1〜C10）ヘテロシクリル−(C=O)−、（C6〜C10）アリール−(C=O)−、および（C1〜C10）ヘテロアリール−(C=O)−から独立に選択される1個から3個の置換基で置換され、好ましくはR7は任意選択で（C1〜C4）アルキル−(C=O)−、（C3〜C10）シクロアルキル−(C=O)−、（C1〜C10）ヘテロシクリル−(C=O)−、（C6〜C10）アリール−(C=O)−、および（C1〜C10）ヘテロアリール−(C=O)−から独立に選択される1個から3個の置換基で置換される（C1〜C4）アルキルである。
【００５５】
本発明の別の実施形態は、R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルである化合物であり、式中R4およびR5は独立に水素または（C1〜C4）アルキル、好ましくは水素またはメチルであり、またR7は（C1〜C4）アルキルであり、任意選択で（C1〜C4）アルキル−(C=O)O−、（C2〜C4）アルケニル−(C=O)O−、（C2〜C4）アルキニル−(C=O)O−、（C1〜C4）アルキル−O(C=O)−、（C2〜C4）アルケニル−O(C=O)−、および（C2〜C4）アルキニル−O(C=O)−から独立に選択される1個から3個の置換基で置換される。好ましくはR7は任意選択で（C1〜C4）アルキル−(C=O)O−および（C1〜C4）アルキル−O(C=O)−から独立に選択される1個から3個の置換基で置換される（C1〜C4）アルキルである。
【００５６】
さらに本発明は、R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルである化合物を提供し、式中R4およびR5は独立に水素または（C1〜C4）アルキル、好ましくは水素またはメチルであり、またR7は（C1〜C4）アルキルであり、任意選択で（C3〜C10）シクロアルキル−、（C6〜C10）アリール−、（C1〜C10）ヘテロシクリル−、および（C1〜C10）ヘテロアリール−から独立に選択される1個から3個の置換基で置換される。
【００５７】
本発明の一実施形態においてR3は式（V）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、式中R4およびR5は独立に水素または（C1〜C4）アルキル、好ましくは水素またはメチルであり、またR7は水素および（C1〜C6）アルキルなどの適切な置換基の群から独立に選択され、上記（C1〜C6）アルキルは任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、−CN、（C1〜C6）アルコキシ−、（C2〜C6）アルケノキシ、（C1〜C6）アルキル−SO2−、NH2−、（（C1〜C6）アルキル）n−N−、（（C2〜C6）アルケニル）n−N−、（（C2〜C6）アルキニル）n−N−、NH2(C=O)−、（C1〜C6）アルキル−(C=O)N−、（（C1〜C6）アルキル）n−N−(C=O)−、（C2〜C6）アルケニル−(C=O)N−、（（C2〜C6）アルケニル）n−N−(C=O)−、（C2〜C6）アルキニル−(C=O)N−、（（C2〜C6）アルキニル）n−N−(C=O)−、（C1〜C6）アルキル−(C=O)−、（C2〜C6）アルケニル−(C=O)−、（C2〜C6）アルキニル−(C=O)−、（C3〜C10）シクロアルキル−(C=O)−、（C1〜C10）ヘテロシクリル−(C=O)−、（C6〜C10）アリール−(C=O)、（C1〜C10）ヘテロアリール−(C=O)、（C1〜C6）アルキル−(C=O)O−、（C2〜C6）アルケニル−(C=O)O−、（C2〜C6）アルキニル−(C=O)O−、（C1〜C6）アルキル−O(C=O)−、（C2〜C6）アルケニル−O−(C=O)−、（C2〜C6）アルキニル−O−(C=O)−、（C3〜C10）シクロアルキル、（C6〜C10）アリール、（C1〜C10）ヘテロシクリル、および（C1〜C10）ヘテロアリールから独立に選択される1個から3個の置換基で置換され；任意選択でR7は、任意の環状脂肪族または芳香族の炭素原子上で、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−CN、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、−CF3、CF3O−、（C1〜C4）アルキル−NH−、[（C1〜C4）アルキル] 2−N−、（C1〜C4）アルキル−S−、（C1〜C4）アルキル−(S=O)−、（C1〜C4）アルキル−(SO2)−、（C1〜C4）アルキル−O−(C=O)−、ホルミル、（C1〜C4）アルキル−(C=O)−、および（C3〜C6）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換されてもよい。
【００５８】
本発明の別の実施形態は、R3が式（V）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルである化合物であり、式中R4およびR5は独立に水素または（C1〜C4）アルキル、好ましくは水素またはメチルであり、またR7は水素である。
【００５９】
本発明の更なる実施形態は、R3が式（V）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルである化合物であり、式中R4およびR5は独立に水素または（C1〜C4）アルキル、好ましくは水素またはメチルであり、またR7は（C1〜C4）アルキルであり、任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、−CN、（C1〜C4）アルコキシ−、（C2〜C4）アルケノキシ、および（C1〜C4）アルキル−(SO2)−から独立に選択される1個から3個の置換基で置換される。好ましくはR7は任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、−CN、または（C1〜C4）アルコキシ−から独立に選択される1個から3個の置換基で置換される（C1〜C4）アルキルである。
【００６０】
さらに本発明は、R3が式（V）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルである化合物であり、式中R4およびR5は独立に水素または（C1〜C4）アルキル、好ましくは水素またはメチルであり、またR7は（C1〜C4）アルキルであり、任意選択でNH2−、（（C1〜C4）アルキル）n−N−、（（C2〜C4）アルケニル）n−N−、（（C2〜C4）アルキニル）n−N−、NH2(C=O)−、（C1〜C4）アルキル−(C=O)N−、（（C1〜C4）アルキル）n−N−(C=O)−、（C2〜C4）アルケニル−(C=O)N−、（（C2〜C4）アルケニル）n−N−(C=O)−、（C2〜C4）アルキニル−(C=O)N−、および（（C2〜C4）アルキニル）n−N−(C=O)−から独立に選択される1個から3個の置換基で置換される。好ましくはR7は、任意選択でNH2−、（（C1〜C4）アルキル）n−N−、NH2(C=O)−、（C1〜C4）アルキル−(C=O)N−、および（（C1〜C4）アルキル）n−N−(C=O)−から独立に選択される1個から3個の置換基で置換される（C1〜C4）アルキルである。
【００６１】
本発明はまた、R3が式（V）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルである化合物を提供し、式中R4およびR5は独立に水素または（C1〜C4）アルキル、好ましくは水素またはメチルであり、またR7は（C1〜C4）アルキルであり、任意選択で（C1〜C4）アルキル−(C=O)−、（C2〜C4）アルケニル−(C=O)−、（C2〜C4）アルキニル−(C=O)−、（C3〜C10）シクロアルキル−(C=O)−、（C1〜C10）ヘテロシクリル−(C=O)−、（C6〜C10）アリール−(C=O)−、および（C1〜C10）ヘテロアリール−(C=O)−から独立に選択される1個から3個の置換基で置換され、好ましくはR7は任意選択で（C1〜C4）アルキル−(C=O)−、（C3〜C10）シクロアルキル−(C=O)−、（C1〜C10）ヘテロシクリル−(C=O)−、（C6〜C10）アリール−(C=O)−、および（C1〜C10）ヘテロアリール−(C=O)−から独立に選択される1個から3個の置換基で置換される（C1〜C4）アルキルである。
【００６２】
本発明の別の実施形態は、R3が式（V）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルである化合物であり、式中R4およびR5は独立に水素または（C1〜C4）アルキル、好ましくは水素またはメチルであり、またR7は（C1〜C4）アルキルであり、任意選択で（C1〜C4）アルキル−(C=O)O−、（C2〜C4）アルケニル−(C=O)O−、（C2〜C4）アルキニル−(C=O)O−、（C1〜C4）アルキル−O(C=O)−、（C2〜C4）アルケニル−O(C=O)−、および（C2〜C4）アルキニル−O(C=O)−から独立に選択される1個から3個の置換基で置換される。好ましくはR7は任意選択で（C1〜C4）アルキル−(C=O)O−および（C1〜C4）アルキル−O(C=O)−から独立に選択される1個から3個の置換基で置換される（C1〜C4）アルキルである。
【００６３】
さらに本発明は、R3が式（V）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルである化合物を提供し、式中R4およびR5は独立に水素または（C1〜C4）アルキル、好ましくは水素またはメチルであり、またR7は（C1〜C4）アルキルであり、任意選択で（C3〜C10）シクロアルキル−、（C6〜C10）アリール−、（C1〜C10）ヘテロシクリル−、および（C1〜C10）ヘテロアリール−から独立に選択される1個から3個の置換基で置換される。
【００６４】
本発明はまた、R3が式（IV）：
【００６５】
【化９】
2006513205.tif 000011
【００６６】
〔式中、R4は水素またはメチルであり、かつ
R7は
【００６７】
【化１０】
2006513205.tif 000012
【００６８】
からなる群から選択される。〕
で表わされる窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルである式（I）の化合物を提供する。
【００６９】
またR3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、R4が水素またはメチルであり、かつR7が
【００７０】
【化１１】
2006513205.tif 000013
【００７１】
である式（I）の化合物を提供する。
【００７２】
本発明はまた、R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、R4が水素またはメチルであり、かつR7が
【００７３】
【化１２】
2006513205.tif 000014
【００７４】
からなる群から選択される式（I）の化合物について検討する。
【００７５】
またR3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、R4が水素またはメチルであり、かつR7が
【００７６】
【化１３】
2006513205.tif 000015
【００７７】
である式（I）の化合物を提供する。
【００７８】
またR3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、R4が水素またはメチルであり、かつR7が
【００７９】
【化１４】
2006513205.tif 000016
【００８０】
から選択される式（I）の化合物を提供する。
【００８１】
最後に本発明はさらに、R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、R4が水素またはメチルであり、かつR7が
【００８２】
【化１５】
2006513205.tif 000017
【００８３】
から選択される式（I）の化合物を提供する。
【００８４】
本発明はまた、R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4が水素またはメチルであり、
R7が
【００８５】
【化１６】
2006513205.tif 000018
【００８６】
からなる群から選択され、及び
R1が任意選択で（C3〜C10）シクロアルキルにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【００８７】
本発明はまた、R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4が水素またはメチルであり、
R7が
【００８８】
【化１７】
2006513205.tif 000019
【００８９】
からなる群から選択され、及び
R1が任意選択で（C6〜C10）アリールにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C6〜C10）アリールが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【００９０】
また、R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4が水素またはメチルであり、
R7が
【００９１】
【化１８】
2006513205.tif 000020
【００９２】
であり、及び
R1が任意選択で（C3〜C10）シクロアルキルにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【００９３】
また、R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4が水素またはメチルであり、
R7が
【００９４】
【化１９】
2006513205.tif 000021
【００９５】
であり、及び
R1が任意選択で（C6〜C10）アリールにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C6〜C10）アリールが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【００９６】
本発明はまた、R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4が水素またはメチルであり、
R7が
【００９７】
【化２０】
2006513205.tif 000022
【００９８】
からなる群から選択され、及び
R1が任意選択で（C3〜C10）シクロアルキルにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物について検討する。
【００９９】
本発明はまた、R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4が水素またはメチルであり、
R7が
【０１００】
【化２１】
2006513205.tif 000023
【０１０１】
からなる群から選択され、及び
R1が任意選択で（C6〜C10）アリールにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C6〜C10）アリールが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【０１０２】
また、R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4が水素またはメチルであり、
R7が
【０１０３】
【化２２】
2006513205.tif 000024
【０１０４】
であり、及び
R1が任意選択で（C3〜C10）シクロアルキルにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【０１０５】
また、R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4が水素またはメチルであり、
R7が
【０１０６】
【化２３】
2006513205.tif 000025
【０１０７】
であり、及び
R1が任意選択で（C6〜C10）アリールにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C6〜C10）アリールが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【０１０８】
また、R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4が水素またはメチルであり、
R7が
【０１０９】
【化２４】
2006513205.tif 000026
【０１１０】
から選択され、及び
R1が任意選択で（C3〜C10）シクロアルキルにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【０１１１】
また、R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4が水素またはメチルであり、
R7が
【０１１２】
【化２５】
2006513205.tif 000027
【０１１３】
から選択され、及び
R1が任意選択で（C6〜C10）アリールにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C6〜C10）アリールが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【０１１４】
本発明はさらに、R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4が水素またはメチルであり、
R7が
【０１１５】
【化２６】
2006513205.tif 000028
【０１１６】
から選択され、及び
R1が任意選択で（C3〜C10）シクロアルキルにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【０１１７】
最後に本発明はさらに、R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4が水素またはメチルであり、
R7が
【０１１８】
【化２７】
2006513205.tif 000029
【０１１９】
から選択され、及び
R1が任意選択で（C6〜C10）アリールにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C6〜C10）アリールが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【０１２０】
本発明はまた、R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4が水素またはメチルであり、
R7が
【０１２１】
【化２８】
2006513205.tif 000030
【０１２２】
からなる群から選択され、
R2が、塩素、メチル、またはエチルであり；及び
R1が任意選択で（C3〜C10）シクロアルキルにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【０１２３】
本発明はまた、R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4が水素またはメチルであり、
R7が
【０１２４】
【化２９】
2006513205.tif 000031
【０１２５】
からなる群から選択され、
R2が、塩素、メチル、またはエチルであり；及び
R1が任意選択で（C6〜C10）アリールにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C6〜C10）アリールが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【０１２６】
また、R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4が水素またはメチルであり、
R7が
【０１２７】
【化３０】
2006513205.tif 000032
【０１２８】
であり、
R2が、塩素、メチル、またはエチルであり；及び
R1が任意選択で（C3〜C10）シクロアルキルにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
また、R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4が水素またはメチルであり、
R7が
【０１２９】
【化３１】
2006513205.tif 000033
【０１３０】
であり、
R2が、塩素、メチル、またはエチルであり；及び
R1が任意選択で（C6〜C10）アリールにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C6〜C10）アリールが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【０１３１】
本発明はまた、R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4が水素またはメチルであり、
R7が
【０１３２】
【化３２】
2006513205.tif 000034
【０１３３】
からなる群から選択され、
R2が、塩素、メチル、またはエチルであり；及び
R1が任意選択で（C3〜C10）シクロアルキルにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物について検討する。
【０１３４】
本発明はまた、R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4が水素またはメチルであり、
R7が
【０１３５】
【化３３】
2006513205.tif 000035
【０１３６】
からなる群から選択され、
R2が、塩素、メチル、またはエチルであり；及び
R1が任意選択で（C6〜C10）アリールにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C6〜C10）アリールが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物について検討する。
【０１３７】
また、R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4が水素またはメチルであり、
R7が
【０１３８】
【化３４】
2006513205.tif 000036
【０１３９】
であり、
R2が、塩素、メチル、またはエチルであり；及び
R1が任意選択で（C3〜C10）シクロアルキルにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【０１４０】
また、R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4が水素またはメチルであり、
R7が
【０１４１】
【化３５】
2006513205.tif 000037
【０１４２】
であり、
R2が、塩素、メチル、またはエチルであり；及び
R1が任意選択で（C6〜C10）アリールにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C6〜C10）アリールが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【０１４３】
また、R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4が水素またはメチルであり、
R7が
【０１４４】
【化３６】
2006513205.tif 000038
【０１４５】
から選択され、
R2が、塩素、メチル、またはエチルであり；及び
R1が任意選択で（C3〜C10）シクロアルキルにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【０１４６】
また、R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4が水素またはメチルであり、
R7が
【０１４７】
【化３７】
2006513205.tif 000039
【０１４８】
から選択され、
R2が、塩素、メチル、またはエチルであり；及び
R1が任意選択で（C6〜C10）アリールにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C6〜C10）アリールが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【０１４９】
本発明はさらに、R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4が水素またはメチルであり、
R7が
【０１５０】
【化３８】
2006513205.tif 000040
【０１５１】
から選択され、
R2が、塩素、メチル、またはエチルであり；及び
R1が任意選択で（C3〜C10）シクロアルキルにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【０１５２】
最後に本発明はさらに、R3が式（IV）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4が水素またはメチルであり、
R7が
【０１５３】
【化３９】
2006513205.tif 000041
【０１５４】
から選択され、
R2が、塩素、メチル、またはエチルであり；及び
R1が任意選択で（C6〜C10）アリールにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C6〜C10）アリールが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【０１５５】
本発明はまた、R3が式（V）：
【０１５６】
【化４０】
2006513205.tif 000042
【０１５７】
の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4およびR5が独立に水素またはメチルであり、及び
R7が
【０１５８】
【化４１】
2006513205.tif 000043
【０１５９】
からなる群から選択される式（I）の化合物を提供する。
【０１６０】
また、R3が式（V）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、R4およびR5が独立に水素またはメチルであり、及びR7が
【０１６１】
【化４２】
2006513205.tif 000044
【０１６２】
である式（I）の化合物を提供する。
【０１６３】
本発明はまた、R3が式（V）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、R4およびR5が独立に水素またはメチルであり、及びR7が
【０１６４】
【化４３】
2006513205.tif 000045
【０１６５】
からなる群から選択される式（I）の化合物について検討する。
【０１６６】
また、R3が式（V）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、R4およびR5が独立に水素またはメチルであり、及びR7が
【０１６７】
【化４４】
2006513205.tif 000046
【０１６８】
である式（I）の化合物を提供する。
【０１６９】
また、R3が式（V）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、R4およびR5が独立に水素またはメチルであり、及びR7が
【０１７０】
【化４５】
2006513205.tif 000047
【０１７１】
から選択される式（I）の化合物を提供する。
【０１７２】
最後に本発明はさらに、R3が式（V）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、R4およびR5が独立に水素またはメチルであり、及びR7が
【０１７３】
【化４６】
2006513205.tif 000048
【０１７４】
から選択される式（I）の化合物を提供する。
【０１７５】
本発明はまた、R3が式（V）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4およびR5が独立に水素またはメチルであり、
R7が
【０１７６】
【化４７】
2006513205.tif 000049
【０１７７】
からなる群から選択され、及び
R1が任意選択で（C3〜C10）シクロアルキルにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【０１７８】
本発明はまた、R3が式（V）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4およびR5が独立に水素またはメチルであり、
R7が
【０１７９】
【化４８】
2006513205.tif 000050
【０１８０】
からなる群から選択され、及び
R1が任意選択で（C6〜C10）アリールにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C6〜C10）アリールが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【０１８１】
また、R3が式（V）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4およびR5が独立に水素またはメチルであり、
R7が
【０１８２】
【化４９】
2006513205.tif 000051
【０１８３】
であり、及び
R1が任意選択で（C3〜C10）シクロアルキルにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【０１８４】
また、R3が式（V）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4およびR5が独立に水素またはメチルであり、
R7が
【０１８５】
【化５０】
2006513205.tif 000052
【０１８６】
であり、及び
R1が任意選択で（C6〜C10）アリールにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C6〜C10）アリールが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【０１８７】
本発明はまた、R3が式（V）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4およびR5が独立に水素またはメチルであり、
R7が
【０１８８】
【化５１】
2006513205.tif 000053
【０１８９】
からなる群から選択され、及び
R1が任意選択で（C3〜C10）シクロアルキルにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物について検討する。
【０１９０】
本発明はまた、R3が式（V）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4およびR5が独立に水素またはメチルであり、
R7が
【０１９１】
【化５２】
2006513205.tif 000054
【０１９２】
からなる群から選択され、及び
R1が任意選択で（C6〜C10）アリールにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C6〜C10）アリールが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物について検討する。
【０１９３】
また、R3が式（V）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4およびR5が独立に水素またはメチルであり、
R7が
【０１９４】
【化５３】
2006513205.tif 000055
【０１９５】
であり、及び
R1が任意選択で（C3〜C10）シクロアルキルにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【０１９６】
また、R3が式（V）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4およびR5が独立に水素またはメチルであり、
R7が
【０１９７】
【化５４】
2006513205.tif 000056
【０１９８】
であり、及び
R1が任意選択で（C6〜C10）アリールにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C6〜C10）アリールが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【０１９９】
また、R3が式（V）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4およびR5が独立に水素またはメチルであり、
R7が
【０２００】
【化５５】
2006513205.tif 000057
【０２０１】
から選択され、及び
R1が任意選択で（C3〜C10）シクロアルキルにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【０２０２】
また、R3が式（V）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4およびR5が独立に水素またはメチルであり、
R7が
【０２０３】
【化５６】
2006513205.tif 000058
【０２０４】
から選択され、及び
R1が任意選択で（C6〜C10）アリールにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C6〜C10）アリールが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【０２０５】
本発明はさらに、R3が式（V）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4およびR5が独立に水素またはメチルであり、
R7が
【０２０６】
【化５７】
2006513205.tif 000059
【０２０７】
から選択され、及び
R1が任意選択で（C3〜C10）シクロアルキルにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【０２０８】
最後に本発明はさらに、R3が式（V）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4およびR5が独立に水素またはメチルであり、
R7が
【０２０９】
【化５８】
2006513205.tif 000060
【０２１０】
から選択され、及び
R1が任意選択で（C6〜C10）アリールにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C6〜C10）アリールが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【０２１１】
本発明はまた、R3が式（V）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4およびR5が独立に水素またはメチルであり、
R7が
【０２１２】
【化５９】
2006513205.tif 000061
【０２１３】
からなる群から選択され、
R2が、塩素、メチル、またはエチルであり、及び
R1が任意選択で（C3〜C10）シクロアルキルにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【０２１４】
本発明はまた、R3が式（V）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4およびR5が独立に水素またはメチルであり、
R7が
【０２１５】
【化６０】
2006513205.tif 000062
【０２１６】
からなる群から選択され、
R2が、塩素、メチル、またはエチルであり；及び
R1が任意選択で（C6〜C10）アリールにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C6〜C10）アリールが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【０２１７】
また、R3が式（V）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4およびR5が独立に水素またはメチルであり、
R7が
【０２１８】
【化６１】
2006513205.tif 000063
【０２１９】
であり、
R2が、塩素、メチル、またはエチルであり；及び
R1が任意選択で（C3〜C10）シクロアルキルにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【０２２０】
また、R3が式（V）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4およびR5が独立に水素またはメチルであり、
R7が
【０２２１】
【化６２】
2006513205.tif 000064
【０２２２】
であり、
R2が、塩素、メチル、またはエチルであり；及び
R1が任意選択で（C6〜C10）アリールにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C6〜C10）アリールが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【０２２３】
本発明はまた、R3が式（V）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4およびR5が独立に水素またはメチルであり、
R7が
【０２２４】
【化６３】
2006513205.tif 000065
【０２２５】
からなる群から選択され、
R2が、塩素、メチル、またはエチルであり；及び
R1が任意選択で（C3〜C10）シクロアルキルにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物について検討する。
【０２２６】
本発明はまた、R3が式（V）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4およびR5が独立に水素またはメチルであり、
R7が
【０２２７】
【化６４】
2006513205.tif 000066
【０２２８】
からなる群から選択され、
R2が、塩素、メチル、またはエチルであり；及び
R1が任意選択で（C6〜C10）アリールにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C6〜C10）アリールが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物について検討する。
【０２２９】
また、R3が式（V）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4およびR5が独立に水素またはメチルであり、
R7が
【０２３０】
【化６５】
2006513205.tif 000067
【０２３１】
であり、
R2が、塩素、メチル、またはエチルであり；及び
R1が任意選択で（C3〜C10）シクロアルキルにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【０２３２】
また、R3が式（V）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4およびR5が独立に水素またはメチルであり、
R7が
【０２３３】
【化６６】
2006513205.tif 000068
【０２３４】
であり、
R2が、塩素、メチル、またはエチルであり；及び
R1が任意選択で（C6〜C10）アリールにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C6〜C10）アリールが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【０２３５】
また、R3が式（V）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4およびR5が独立に水素またはメチルであり、
R7が
【０２３６】
【化６７】
2006513205.tif 000069
【０２３７】
から選択され、
R2が、塩素、メチル、またはエチルであり；及び
R1が任意選択で（C3〜C10）シクロアルキルにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【０２３８】
また、R3が式（V）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4およびR5が独立に水素またはメチルであり、
R7が
【０２３９】
【化６８】
2006513205.tif 000070
【０２４０】
から選択され、
R2が、塩素、メチル、またはエチルであり；及び
R1が任意選択で（C6〜C10）アリールにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C6〜C10）アリールが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【０２４１】
本発明はさらに、R3が式（V）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4およびR5が独立に水素またはメチルであり、
R7が
【０２４２】
【化６９】
2006513205.tif 000071
【０２４３】
から選択され、
R2が、塩素、メチル、またはエチルであり；及び
R1が任意選択で（C3〜C10）シクロアルキルにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【０２４４】
最後に本発明はさらに、R3が式（V）の窒素結合（C1〜C10）ヘテロシクリルであり、
R4およびR5が独立に水素またはメチルであり、
R7が
【０２４５】
【化７０】
2006513205.tif 000072
【０２４６】
から選択され、
R2が、塩素、メチル、またはエチルであり；及び
R1が任意選択で（C6〜C10）アリールにより置換される（C1〜C4）アルキルであり、上記（C1〜C4）アルキルまたは（C6〜C10）アリールが任意選択でヒドロキシ、ハロゲン、CN−、（C1〜C6）アルキル、HO（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル−NH(C=O)−、NH2 (C=O)−、（C1〜C6）アルコキシ、または（C3〜C10）シクロアルキルからなる群から独立に選択される1個から3個の適切な部分により置換され、上記（C3〜C10）シクロアルキルが任意選択でハロゲンまたは（C1〜C6）アルキル−から選択される1個または複数個の部分により置換される式（I）の化合物を提供する。
【０２４７】
式Iの化合物の例は、
2−クロロ−5−（3−エチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル）−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−（3−メトキシメチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル）−ベンズアミド、
2−クロロ−5−（3−シクロプロピル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル）−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[3−（2−ヒドロキシ−エチル）−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル]−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−（5−オキソ−3−フェニル−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル）−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−（5−オキソ−3−ピリジン−4−イル−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル）−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−5−（3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル）−ベンズアミド、
2−クロロ−N−[2−（2−クロロ−フェニル）−エチル]−5−（3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル）−ベンズアミド、
2−クロロ−5−（3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル）−N−（1−p−トリル−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−5−（3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル）−N−（1−p−トリル−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−5−[4−（2, 3−ジヒドロキシ−プロピル）−3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル）−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−5−{4−[（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−メチル]−3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル}−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−5−（4−ジメチルカルバモイルメチル−3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル）−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−（3−メチル−4−メチルカルバモイルメチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル）−ベンズアミド、
2−クロロ−5−（4−エチルカルバモイルメチル−3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル）−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−（3−メチル−4−{[（オキセタン−3−イルメチル）−カルバモイル]−メチル}−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル）−ベンズアミド、
5−[4−（アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル）−3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル]−2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[3−メチル−5−オキソ−4−（ピロリジン−3−イルカルバモイルメチル）−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル]−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[3−メチル−5−オキソ−4−（ピペリジン−4−イルカルバモイルメチル）−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル]−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−{3−メチル−5−オキソ−4−[（テトラヒドロ−ピラン−4−イルカルバモイル）−メチル]−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル}−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−{3−メチル−5−オキソ−4−[（テトラヒドロ−フラン−3−イルカルバモイル）−メチル]−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル}−ベンズアミド、
2−クロロ−5−[4−（3−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシ−プロピル）−3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル）−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[4−（2−ヒドロキシ−3−ピロリジン−1−イル−プロピル）−3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル]−ベンズアミド、
5−[4−（3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル）−3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル]−2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−{4−[2−ヒドロキシ−3−（オキセタン−3−イルオキシ）−プロピル]−3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル}−ベンズアミド、
5−{4−[3−（アゼチジン−3−イルオキシ）−2−ヒドロキシ−プロピル]−3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル}−2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
5−{4−[3−（アゼチジン−3−イルオキシ）−プロピル]−3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル}−2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−{4−[2−ヒドロキシ−3−（ピロリジン−3−イルオキシ）−プロピル]−3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル}−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−{3−メチル−5−オキソ−4−[3−（ピロリジン−3−イルオキシ）−プロピル] −4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル}−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−{4−[2−ヒドロキシ−3−（ピペリジン−4−イルオキシ）−プロピル] −3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル}−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−{3−メチル−5−オキソ−4−[3−（ピペリジン−4−イルオキシ）−プロピル] −4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル}−ベンズアミド、
2−クロロ−5−[4−（3, 4−ジヒドロキシ−ブチル）−3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル]−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[3−メチル−5−オキソ−4−（2−トリフルオロメトキシ−エチル）−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル]−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[4−（2−メトキシ−エチル）−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル]−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−（5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル）−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−（3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル）−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[4−（2−ヒドロキシ−エチル）−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル]−ベンズアミド、
2−クロロ−5−（4−シアノメチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル）−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[4−（2−メトキシ−エチル）−3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル]−ベンズアミド、
2−クロロ−5−（4−シアノメチル−3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル）−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−3, 3−ジメチル−シクロヘキシルメチル）−5−（3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル）−ベンズアミド、
5−（4−カルバモイルメチル−3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル）−2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[4−（2−ヒドロキシ−エチル）−3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル]−ベンズアミド
5−[4−（2−アミノ−エチル）−3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル]−2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[4−（2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル）−3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル]−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[4−（2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル）−3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル]−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[4−（2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル）−3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル]−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−5−（4−メチル−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル）−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−5−（2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル）−ベンズアミド、
2−クロロ−5−（4−メチル−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル）−N−（1−p−トリル−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−5−（2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル）−N−（1−p−トリル−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（4, 4−ジフルオロ−1−p−トリル−シクロヘキシルメチル）−5−（4−メチル−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル）−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（4, 4−ジフルオロ−1−p−トリル−シクロヘキシルメチル）−5−（2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル）−ベンズアミド、
2−クロロ−5−[3−（2, 3−ジヒドロキシ−プロピル）−4−メチル−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−5−[3−（2, 3−ジヒドロキシ−プロピル）−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−5−{3−[（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−メチル]−4−メチル−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル}−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−5−{3−[（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−メチル]−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル}−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−5−（3−ジメチルカルバモイルメチル−4−メチル−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル）−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−5−（3−ジメチルカルバモイルメチル−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル）−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−（4−メチル−3−メチルカルバモイルメチル−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル）−ベンズアミド、
2−クロロ−5−（3−ジメチルカルバモイルメチル−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル）−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−5−（3−エチルカルバモイルメチル−4−メチル−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル）−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−5−（3−エチルカルバモイルメチル−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル）−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−（4−メチル−3−{[（オキセタン−3−イルメチル）−カルバモイル]−メチル}−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル）−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−（3−{[（オキセタン−3−イルメチル）−カルバモイル]−メチル}−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル）−ベンズアミド、
5−[3−（アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル）−4−メチル−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
5−[3−（アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル）−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[4−メチル−2−オキソ−3−（ピロリジン−3−イルカルバモイルメチル）−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[2−オキソ−3−（ピロリジン−3−イルカルバモイルメチル）−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[4−メチル−2−オキソ−3−（ピペリジン−4−イルカルバモイルメチル）−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[2−オキソ−3−（ピペリジン−4−イルカルバモイルメチル）−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−{4−メチル−2−オキソ−3−[（テトラヒドロ−ピラン−4−イルカルバモイル）−メチル]−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル}−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−{2−オキソ−3−[（テトラヒドロ−ピラン−4−イルカルバモイル）−メチル]−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル}−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−{4−メチル−2−オキソ−3−[（テトラヒドロ−フラン−3−イルカルバモイル）−メチル]−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル}−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−{2−オキソ−3−[（テトラヒドロ−フラン−3−イルカルバモイル）−メチル]−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル}−ベンズアミド、
2−クロロ−5−[3−（3−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシ−プロピル）−4−メチル−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−5−[3−（3−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシ−プロピル）−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[3−（2−ヒドロキシ−3−ピロリジン−1−イル−プロピル）−4−メチル−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[3−（2−ヒドロキシ−3−ピロリジン−1−イル−プロピル）−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−ベンズアミド、
5−[3−（3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル）−4−メチル−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
5−[3−（3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル）−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−{3−[2−ヒドロキシ−3−（オキセタン−3−イルオキシ）−プロピル]−4−メチル−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−{3−[2−ヒドロキシ−3−（オキセタン−3−イルオキシ）−プロピル]−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル}−ベンズアミド、
5−{3−[3−アゼチジン−3−イルオキシ）−2−ヒドロキシ−プロピル]−4−メチル−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル}−2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
5−{3−[3−アゼチジン−3−イルオキシ）−2−ヒドロキシ−プロピル]−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル}−2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
5−{3−[3−（アゼチジン−3−イルオキシ）−プロピル]−4−メチル−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル}−2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
5−{3−[3−（アゼチジン−3−イルオキシ）−プロピル]−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル}−2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−{3−[2−ヒドロキシ−3−（ピロリジン−3−イルオキシ）−プロピル]−4−メチル−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル}−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−{3−[2−ヒドロキシ−3−（ピロリジン−3−イルオキシ）−プロピル]−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル}−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−{4−メチル−2−オキソ−3−[3−（ピロリジン−3−イルオキシ）−プロピル]−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル}−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−{2−オキソ−3−[3−（ピロリジン−3−イルオキシ）−プロピル]−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル}−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−{3−[2−ヒドロキシ−3−（ピペリジン−4−イルオキシ）−プロピル]−4−メチル−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル}−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−{3−[2−ヒドロキシ−3−（ピペリジン−4−イルオキシ）−プロピル]−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル}−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−{4−メチル−2−オキソ−3−[3−（ピペリジン−4−イルオキシ）−プロピル]−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル}−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−{2−オキソ−3−[3−（ピペリジン−4−イルオキシ）−プロピル]−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル}−ベンズアミド、
2−クロロ−5−[3−（3, 4−ジヒドロキシ−ブチル）−4−メチル−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−5−[3−（3, 4−ジヒドロキシ−ブチル）−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[4−メチル−2−オキソ−3−（2−トリフロオロメトキシ−エチル）−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[2−オキソ−3−（2−トリフロオロメトキシ−エチル）−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−（4−メチル−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル）−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−（2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル）−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[3−（2−ヒドロキシ−エチル）−4−メチル−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[3−（2−ヒドロキシ−エチル）−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−ベンズアミド、
2−クロロ−5−（3−シアノメチル−4−メチル−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル）−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−5−（3−シアノメチル−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル）−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[3−（2−メトキシ−エチル）−4−メチル−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[3−（2−メトキシ−エチル）−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−ベンズアミド、
5−（3−カルバモイルメチル−4−メチル−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル）−2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
5−（3−カルバモイルメチル−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル）−2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
5−[3−（2−アミノ−エチル）−4−メチル−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
5−[3−（2−アミノ−エチル）−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[3−（2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル）−4−メチル−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[3−（2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル）−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−ベンズアミド、
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[3−（2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル）−4−メチル−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−ベンズアミド、および
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[3−（2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル）−2−オキソ−2, 3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−ベンズアミド
である。
【０２４８】
本発明の幾つかの特定の化合物は、実施例1〜14において特定されるそれら化合物であり、これらは参照により本明細書中に組み込まれる。
【０２４９】
本発明にはまた同位元素で標識した化合物が含まれ、これらは1種または複数種の原子が、通常自然界に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられることを除いては式Iで列挙したものと同一である。本発明の化合物に取り込むことができる同位元素の例には、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Clなどのそれぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素がある。前述の同位元素および／または他の原子の他の同位元素を含有する本発明の化合物、それらのプロドラッグ、および上記化合物または上記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内にある。同位元素で標識した本発明の幾つかの化合物、例えば3Hおよび14Cなどの放射性同位元素が取り込まれているものは、薬物および／または基質組織の分布検定に有用である。トリチウム化すなわち3H同位元素と、炭素−14すなわち14C同位元素が、それらの調製しやすさおよび検出能の故に好ましい。さらに、重水素すなわち2Hなどのより重い同位元素による置換は、より高い代謝安定性、例えば半減期の増加または投与必要量の低減の結果としてもたらされる幾つかの治療上の利点を与えることができ、したがって幾つかの条件下では好ましい場合がある。同位元素で標識した本発明の式Iの化合物およびそれらのプロドラッグは一般に、同位元素で標識されていない試薬を、容易に入手できる同位元素で標識した試薬に置き換えることにより下記の「スキーム」中ならびに／あるいは「実施例」および「製法」中で開示する手順を行うことによって調製することができる。
【０２５０】
式Iの化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩は、これらには限られないが単核細胞および／またはマクロファージなどのヒトまたは他の哺乳動物の細胞による過剰または無秩序な細胞毒の生成により悪化する、または引き起こされるこのような哺乳動物における任意の疾患状態の予防または治療処置用の薬剤の製造に用いることができる。
【０２５１】
本発明は、哺乳動物に式Iの化合物の有効量を投与することを含む、それらを必要とする上記哺乳動物におけるIL−1仲介性疾患の治療方法に関する。
【０２５２】
本発明はまた、IL−1が仲介する症状の治療方法に関する。本明細書中で定義する「IL−1が仲介する症状」には、下記のような症状の治療に有効な式Iの化合物の量をヒトを含めた哺乳動物に投与することを含む、（関節症性乾癬、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、関節性風疹、脊椎性リウマチ、骨関節症、関節性痛風、および急性滑膜炎を含めた）哺乳動物における関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、成人呼吸窮迫症候群、喘息、気管支慢性閉塞性肺疾患、慢性炎症性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、アレルギー性反応、アレルギー性接触過敏性反応、湿疹、接触皮膚炎、乾癬、日焼け、癌、組織潰瘍形成、再狭窄、歯周疾患、表皮水泡症、骨粗鬆症、骨呼吸病、人工関節インプラントの弛緩、アテローム性動脈硬化、大動脈瘤、鬱血性心不全、心筋梗塞、卒中、脳虚血、頭部外傷性障害、神経外傷、脊髄傷害、神経変性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、偏頭痛、鬱病、末梢神経障害、痛み、脳アミロイド脈管障害、精神向性または認識の高揚、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼脈管形成、角膜傷害、黄斑変性、角膜の瘢痕、鞏膜炎、病的創傷治癒、火傷、自己免疫障害、ハンチントン病、糖尿病、AIDS、悪液質、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、結膜炎性ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、脳性マラリア、心臓および腎臓の再灌流傷害、血栓症、糸球体腎炎、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、臓器移植中毒、潰瘍性大腸炎、または筋変性からなる群から選択される疾患または障害が挙げられるがこれらには限定されない。
【０２５３】
本発明は、式Iによる化合物の有効量と薬学的に許容できる担体とを含む、哺乳動物におけるIL−1仲介性疾患の治療用の医薬組成物に関する。
【０２５４】
本発明は、ヒトを含めた哺乳動物におけるIL−1が仲介する症状の治療に有効な式Iの化合物と薬学的に許容できる担体とを含む、このような症状の治療用の医薬組成物に関する。
【０２５５】
好ましくは本発明の化合物は、慢性関節リウマチ、骨関節症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、気管支慢性閉塞性肺疾患（COPD）、気道の過敏反応、敗血症性ショック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化、悪性細胞の成長および転移、筋原細胞性白血病、糖尿病、アルツハイマー病、髄膜炎、骨粗鬆症、火傷、虚血性心疾患、卒中、および静脈瘤の治療に有効である。
【０２５６】
本発明はまた、治療に使用される、本明細書中でさきに定義した式（I）の化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物を提供する。
【０２５７】
別の態様において本発明は、治療に使用する薬物の製造における、本明細書中でさきに定義した式（I）の化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の使用を提供する。
【０２５８】
本発明はさらに、本明細書中でさきに定義した式（I）の化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の治療上有効な量を患者に投与することを含む骨関節症の治療方法を提供する。
【０２５９】
本発明はさらに、本明細書中でさきに定義した式（I）の化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の治療上有効な量を患者に投与することを含む免疫抑制（例えば、慢性関節リウマチ、過敏性腸疾患、アテローム性動脈硬化、または乾癬の治療における）を起こす方法を提供する。
【０２６０】
本発明はまた、本明細書中でさきに定義した式（I）の化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の治療上有効な量を患者に投与することを含む気道閉塞性疾患（例えば、喘息またはCOPD）の治療方法を提供する。
【０２６１】
本明細書中で使用する用語「治療する」とは、このような用語があてはまる障害または症状、あるいはこのような障害または症状の1つまたは複数の症候の進行を逆転、緩和、抑制、またはそれを予防することを意味する。本明細書中で使用する用語「治療」とは、「治療する」をこの直前で定義したような治療行為を意味する。
【０２６２】
本発明はまた、本明細書中でさきに定義したような式（I）の化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物を、薬学的に許容できるアジュバンド、希釈剤、または担体と併せて含む医薬組成物を提供する。
【０２６３】
本発明はさらに、本明細書中でさきに定義したような式（I）の化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物を、薬学的に許容できるアジュバンド、希釈剤、または担体と混合するステップを含む、本発明の医薬組成物の調製方法を提供する。
【０２６４】
上記治療に使用する場合、その投与される用量は、もちろん採用される化合物、投与の仕方、所期の治療、および療法が必要な障害によって変わることになる。式（I）の化合物／塩／溶媒和物（活性成分）の一日当たりの用量は、 1 mgから1 g、好ましくは1 mgから250 mg、より好ましくは10 mgから100 mgの範囲にある。
【０２６５】
本発明はまた、徐放性組成物を包含する。
【０２６６】
本発明はまた、式（I）の化合物の調製方法およびそのような方法に使用される中間体に関する。
【０２６７】
本発明の方法の一実施形態は式（I）の化合物の調製に関し、スキームI〜VIIIで略述し、下記に詳述する合成方法の1つまたは複数によって行うことができる。本発明はまた、式（I）の化合物の合成に有用な、下記スキームI〜VIII中で特定される方法および中間体を提供する。
【０２６８】
当業者は、本発明の化合物が様々な疾患の治療に有効なことを理解するはずである。当業者はまた、本発明の化合物を特定の疾患の治療に使用する場合、本発明のそれら化合物をその疾患に使用される様々な既存の治療薬と組み合わせることができることも理解するはずである。
【０２６９】
慢性関節リウマチの治療の場合、本発明の化合物は、抗TNFモノクローナル抗体（Remicade、CDP-870、およびD2E7など）およびTNF受容体免疫グロブリン分子（Enbrel（登録商標））などのTNF-α阻害剤、COX-2阻害剤（メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パラコキシブ、およびエトリコキシブなど）、低用量メトトレキサート、レフノミド、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、アウラノフィン、あるいは非経口または経口の金などの薬品と組み合わせることができる。
【０２７０】
本発明はさらに、ジロイトン；ABT-761；フェンロイトン；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；N−（5−置換）−チオフェン−2−アルキルスルホンアミド類；2, 6−ジ−tert−ブチルフェノールヒドラゾン類；Zeneca ZD-2138などのメトキシテトラヒドロピラン類；化合物SB-210661；L-739,010などのピリジニル置換2−シアノナフタレン化合物；L-746,530などの2−シアノキノリン化合物；MK-591やMK-886やBAY x 1005などのインドールおよびキノリン化合物からなる群から選択される、ロイコトリエン生合成阻害剤、5−リポキシゲナーゼ（5-LO）阻害剤、または5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（FLAP）拮抗薬と、本発明の化合物との組合せに関する。
【０２７１】
本発明はさらに、L-651,392などのフェノチアジン−3−オン；CGS-25019cなどのアミジノ化合物；オンタゾラストなどのベンゾキサルアミン類；BIIL 284/260などのベンゼンカルボキシイミダミド類；およびザフィルルカストや、アブルカストや、モンテルカストや、プランルカストや、ベルルカスト（MK-679）や、RG-12525や、Ro-245913や、イラルカスト（CGP 45715A）や、BAY x 7195などの化合物からなる群から選択される、ロイコトリエン類LTB4、LTC4、LTD4、およびLTE4に対する受容体拮抗薬と、本発明の化合物との組合せに関する。
【０２７２】
本発明はさらに、イソ型PDE4Dの阻害剤を含めたPDE4阻害剤と、本発明の化合物との組合せに関する。
【０２７３】
本発明はさらに、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミンを含めた抗ヒスタミンH1受容体拮抗薬と、本発明の化合物との組合せに関する。
【０２７４】
本発明はさらに、胃保護用H2受容体拮抗薬と、本発明の化合物との組合せに関する。
【０２７５】
本発明はさらに、プロピルヘキセドリン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、およびエチルノルエピネフリン塩酸塩を含めたα1−およびα2−アドレナリン受容体アゴニストの血管収縮因子交感神経興奮薬と、本発明の化合物との組合せに関する。
【０２７６】
本発明はさらに、イプラトロピウム臭化物；チオトロピウム臭化物；オキシトロピウム臭化物；ピレンゼピン；およびテレンゼピンを含めた抗コリン薬と、本発明の化合物との組合せに関する。
【０２７７】
本発明はさらに、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシル酸塩、およびピルブテロールを含めたβ1−〜β4−アドレナリン受容体アゴニスト；またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含めたメチルキサンタニン、またはクロモグリク酸ナトリウム、またはムスカリン様受容体（M1、M2、およびM3）拮抗薬と、本発明の化合物との組合せに関する。
【０２７８】
本発明はさらに、インスリン様模擬性I型増殖因子（IGF-1）と本発明の化合物との組合せに関する。
【０２７９】
本発明はさらに、プレドニゾン、プレドニソロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオン酸塩、ブデソニド、フルチカゾンプロピオン酸塩、およびモメタゾンフロ酸塩を含めた全身的副作用の少ない吸入グルココルチコイドと、本発明の化合物との組合せに関する。
【０２８０】
本発明はさらに、（a）トリプターゼ阻害剤；（b）血小板活性化因子（PAF）拮抗薬；（c）インターロイキン変換酵素（ICE）阻害剤；（d）IMPDH阻害剤；（e）VLA-4拮抗薬を含めた接着分子阻害剤；（f）カテプシン；（g）MAPキナーゼ阻害剤；（h）グルコース−6リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；（i）キニン−B1−およびB2−受容体拮抗薬；（j）抗痛風薬、例えばコルチシン；（k）キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；（l）尿酸排泄促進薬、例えばプロベンシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロン；（m）成長ホルモン分泌促進薬；（n）トランスフォーミング成長因子（TGFβ）；（o）血小板由来増殖因子（PDGF）；（p）繊維芽細胞増殖因子、例えば塩基性繊維芽細胞増殖因子（bFGF）；（q）顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）；（r）カプサイシンクリーム；（s）NKP-608C、SB-233412（タルネタント）；およびD-4418からなる群から選択されるタキキニンNK1およびNK3受容体拮抗薬；および（t）UT-77およびZD-0892からなる群から選択されるエラスターゼ阻害剤と、本発明の化合物との組合せに関する。
【０２８１】
本発明はさらに、マトリックスメタロプロテアーゼ類（MMP）、すなわちストロメライシン類、コラゲナーゼ類、およびゼラチナーゼ類の阻害剤、ならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−1（MMP-1）、コラゲナーゼ−2（MMP-8）、コラゲナーゼ−3（MMP-13）、ストロメライシン−1（MMP-3）、ストロメライシン−2（MMP-10）、およびストロメライシン−3（MMP-11）の阻害剤と、本発明の化合物との組合せに関する。
【０２８２】
本発明の化合物はまた、骨関節症治療用の既存の治療薬と組み合わせて用いることもできる。組み合わせて使用することができる好適な薬品には、ピロキシカム、ジクロフェナックなどの標準的な非ステロイド性抗炎症薬（以後NSAID類）と、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェンなどのプロピオン酸類と、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾンなどのフェナメート類と、フェニルブタゾンなどのピラゾロン類と、アスピリンなどのサリチル酸塩類と、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、およびエトリコキシブなどのCOX-2阻害剤と、コルチコステロイド類などの関節内治療薬と、ヒアルガンおよびシンビスクなどのヒアルロン酸類とがある。
【０２８３】
本発明の化合物はまた、エンドスタチンおよびアンギオスタチンなどの抗癌剤、またはアドリアマイシン、ダウノマイシン、シス−プラチナ、エトポシド、タキソール、タキソティア、およびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などの細胞傷害性薬剤や、VegF阻害剤や、COX-2阻害剤や、メトトレキサート抗悪性腫瘍薬などの代謝拮抗物質、特にビンブラスチンおよびビンクリスチンなどのビンカアルカロイド類を含めた有糸分裂阻害剤と組み合わせて使用することもできる。
【０２８４】
本発明の化合物はまた、ビラセプト、AZT、アシクロビア、およびファムシクロビアなどの抗ウィルス薬、およびValantなどの防腐性化合物と組み合わせて使用することもできる。
【０２８５】
本発明の化合物はまた、カルシウムチャンネル遮断薬などの心臓血管薬、スタチン類などの脂質低下剤、フィブラート類、β遮断薬、Ace阻害剤、アンジオテンシン-2受容体拮抗薬、および血小板凝集反応阻害剤と組み合わせて使用することもできる。
【０２８６】
本発明の化合物はまた、抗鬱薬（セルタリンなど）などのCNS薬、抗パーキンソン薬（デプレニル、L−ドーパ、Requip、ミラペックス、セレギンおよびラサギリンなどのMAOB阻害剤、タスマールなどのcomP阻害剤、A-2阻害剤、ドーパミン再摂取阻害剤、NMDA拮抗薬、ニコチンアゴニスト類、ドーパミンアゴニスト類、および神経酸化窒素シンターゼの阻害剤など）、およびドネペジル、タクリン、COX-2阻害剤、プロペントフィリン、またはメトリホン酸塩などの抗アルツハイマー薬と組み合わせて使用することもできる。
【０２８７】
本発明の化合物はまた、ロロオキシフェン、ドロロオキシフェン、ラソフォオキシレン、またはフォソマックスなどの骨粗鬆症薬、およびFK-506、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリン、およびメトトレキサートなどの免疫抑制剤と組み合わせて使用することもできる。
【０２８８】
式Iの化合物は、下記の反応スキームおよび考察に従って調製することができる。別段の指示がない限り、下記の反応スキームおよび考察中のR1からR7は上記で定義したとおりである。
【０２８９】
【化７１】
2006513205.tif 000073
【０２９０】
【化７２】
2006513205.tif 000074
【０２９１】
【化７３】
2006513205.tif 000075
【０２９２】
【化７４】
2006513205.tif 000076
【０２９３】
【化７５】
2006513205.tif 000077
【０２９４】
スキーム1は、式VIの化合物の調製を意味する。式VIの化合物は、塩基の存在下で式VIIの化合物L−R7と反応させることにより式Iの化合物から調製することができ、式VIIでLは塩素、臭素、ヨウ素、トシル酸エステルまたはメシル酸エステルなどの適切な脱離基である。好適な塩基にはこれらには限定されないが、トリエチルアミン、ポリマー支持BEMP、炭酸セシウム、炭酸カリウム、および水素化ナトリウムが挙げられ、これらの中では炭酸セシウムが好ましい。上記反応は、これらには限定されないがジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、同量のジメチルスルホキシドとアセトン、または同量のジメチルホルムアミドおよびアセトンを含めた極性溶媒の存在下で一般には2時間〜72時間、0℃から100℃の範囲の温度において行うことができ、好ましい条件は18時間、周囲温度でのジメチルホルムアミドである。
【０２９５】
式VIの化合物はまた、薄めずに、またはこれらには限定されないがジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびテトラヒドロフランを含めた極性溶媒の存在下のいずれかで式VIIIの適切に置換されたエポキシドの反応により式Iの化合物から調製することができる。上記反応は、2時間〜72時間、0℃から100℃の範囲の温度において行うことができ、好ましい条件は24時間、60℃でのジメチルホルムアミドである。
【０２９６】
スキーム2は、式Iの化合物の調製を意味する。式Iの化合物は、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶媒に溶かした1−[3−（ジメチルアミノ）プロピル]−3−エチルカルボジイミド（EDCI）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DDC）、1, 1’−カルボニルジイミダゾール（CDI）などのカップリング試薬とジメチルアミノピリジン（DMAP）またはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、好ましくはジメチルホルムアミドに溶かした1−[3−（ジメチルアミノ）プロピル]−3−エチルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下で式XIの化合物H2N−R1と反応させることにより式IXの化合物から調製することができる。上記反応は、22℃〜60℃の温度で1時間〜20時間、好ましくは22℃で18時間行うことができる。
【０２９７】
式Iの化合物はまた、塩化メチレン、酢酸エチル、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶媒、好ましくは水性水酸化ナトリウムおよびジクロロエタンの非プロトン性溶媒に溶かした、これらには限定されないがジメチルアミノピリジン（DMAP）、トリエチルアミン、水性水酸化ナトリウム、または水性水酸化カリウムを含めた塩基の存在下で式XIの化合物と反応させることにより式Xの化合物から調製することができる。上記反応は、22℃〜60℃の温度で1時間〜24時間、好ましくは周囲温度で3時間行うことができる。化合物Xは、温度22℃〜60℃において1時間〜24時間、酢酸エチル、塩化メチレン、またはジクロロエタンなどの極性非プロトン性溶媒の存在下で塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどの酸性塩化物を生成することができる試薬と反応させることにより、好ましくは周囲温度で16時間塩化メチレンに溶かした塩化オキサリルと反応させることにより化合物IXから調製することができる。
【０２９８】
スキーム3は、式XIVおよびIXの化合物の調製を意味する。式IXの化合物は、スキーム2で述べた方法により式Iの化合物に変換することができる。式IXの化合物は、温度80℃と120℃の間で2〜16時間、好ましくは120℃で2時間、アジ化ジフェニルホスホリルと、かつトリエチルアミン、ピリジン、またはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基、好ましくはトリエチルアミンと反応させることにより式XIVの化合物から調製することができる。
【０２９９】
式XIVの化合物は、10％塩酸の存在下で温度20℃と80℃の間で1〜24時間、好ましくは周囲温度で1.5時間、式XIIIの化合物HO2C(CO)R4と反応させることにより式XIIの化合物から調製することができる。
【０３００】
スキーム4は、式XVIおよびXIIの化合物の調製を意味する。式XIIの化合物は、スキーム3で述べた方法により式XIVの化合物に変換することができる。式XIIの化合物は、塩酸および／または氷酢酸などの酸と反応させ、続いて水などの溶媒に溶かした亜硝酸ナトリウムで0℃〜25℃の温度で処理することにより式XVIの化合物から調製することができ、この反応は一般に30分から約2時間、好ましくは0℃で30分間行われる。次いでこの中間体は、酸、好ましくは塩酸などの溶媒に溶かした塩化スズ（II）二水和物で0℃〜25℃の温度で2〜8時間、好ましくは0℃で30分間処理される。
【０３０１】
式XVIの化合物は、周囲温度と還流の間の温度で4〜24時間、好ましくは還流で4時間、硫酸などの酸の存在下でメタノールと反応させることにより式XVの化合物から調製することができる。
【０３０２】
スキーム5は、式XVIIの化合物の調製を意味する。式XVIIの化合物は、塩基の存在下で式VIIの化合物と反応させることにより式Iの化合物から調製することができ、式VIIでLは塩素、臭素、ヨウ素、トシル酸エステル又はメシル酸エステルなどの適切な脱離基である。好適な塩基にはこれらには限定されないが、トリエチルアミン、ポリマー支持BEMP、炭酸セシウム、炭酸カリウム、および水素化ナトリウムが挙げられ、これらの中では炭酸セシウムが好ましい。上記反応は、これらには限定されないがジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、同量のジメチルスルホキシドとアセトン、または同量のジメチルホルムアミドおよびアセトンを含めた極性溶媒の存在下で一般には2時間〜72時間、0℃から100℃の範囲の温度において行うことができ、好ましい条件は18時間、周囲温度でのジメチルホルムアミドである。
【０３０３】
式XVIIの化合物もまた、薄めずに、またはこれらには限定されないがジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびテトラヒドロフランを含めた極性溶媒の存在下のいずれかで式VIIIの適切に置換されたエポキシドの反応により式Iの化合物から調製することができる。上記反応は、2時間〜72時間、0℃から100℃の範囲の温度において行うことができ、好ましい条件は24時間、60℃でのジメチルホルムアミドである。
【０３０４】
スキーム6は、式XIXの化合物の調製を意味する。式XIXの化合物は、NaOHなどの塩基と反応させ、続いて塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶媒に溶かした1−[3−（ジメチルアミノ）プロピル]−3−エチルカルボジイミド（EDCI）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DDC）、1, 1’−カルボニルジイミダゾール（CDI）などのカップリング試薬とジメチルアミノピリジン（DMAP）またはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、好ましくはジメチルホルムアミドに溶かした1−[3−（ジメチルアミノ）プロピル]−3−エチルカルボジイミドとジメチルアミノピリジンの存在下で式XIの化合物と反応させることにより式XVIIIの化合物から調製することができる。上記反応は、22℃〜60℃の温度で1時間〜20時間、好ましくは22℃で18時間行うことができる。
【０３０５】
スキーム7は、式XXIIおよびXVIIIの化合物の調製を意味する。式XIXの化合物は、周囲温度から還流温度までの温度で2〜16時間、希硫酸または濃塩酸などの酸と反応させることにより式XXIIの化合物から調製することができる。式XXIIの化合物は、ジメチルスルホキシドなどの溶媒に溶かしたトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジンなどの有機塩基の存在下で周囲温度から60℃までの温度で2〜24時間、式XXIの化合物H2NCH(R4)CR5(OCH3)2の化合物と反応させることにより式XXの化合物から調製することができる。
【０３０６】
スキーム8は、式XXの化合物の調製を意味する。式XXの化合物は、スキーム7で述べた方法により式XXIIおよびXVIIIの化合物に変換することができる。式XXの化合物は、0℃から周囲温度までの温度で2〜24時間、好ましくは周囲温度で12時間、テトラヒドロフランなどの溶媒に溶かしたピリジンなどの有機塩基をクロロギ酸フェニルと反応させることにより式XVIの化合物から調製することができる。
【０３０７】
上記の様々な障害に対する本発明の化合物の活性は、下記検定法の1つまたは複数により決定することができる。試験した本発明の化合物のすべてが、下記in vitro検定において10μM未満のIC50を示した。
【０３０８】
好ましくは本発明の化合物は、下記in vitro検定において100 nM未満、より好ましくは50 nM未満、また最も好ましくは10 nM未満のIC50を有する。さらに本発明の化合物は、好ましくは0.01 nM〜100 nMの範囲、より好ましくは0.05 nM〜50 nMの間、最も好ましくは0.10 nM〜10 nMの間のIC50を有する。
【０３０９】
薬理学的分析
アデノシン三リン酸ベンゾイルベンゾイル（bbATP）などの幾つかの化合物は、形質膜中に孔の形成を引き起こすP2X7受容体のアゴニストであることが知られている（Drug Development Research (1996), 37 (3), p126）。したがって、臭化エチジウム（蛍光DNAプローブ）の存在下でbbATPを用いてこの受容体を活性化すると細胞内でDNAと結合した臭化エチジウムの蛍光発光の増加が観察される。別法では色素の取り込みを検出するためにプロピジウム色素YOPRO-1を臭化エチジウムの代わりに用いることができる。蛍光発光の増加はP2X7受容体活性の尺度として用いることができ、したがって或る化合物のP2X7受容体に及ぼす影響を定量化するために用いることができる。
【０３１０】
この方法で本発明の化合物の拮抗活性をP2X7受容体で試験することができる。96ウェルの平底マイクロタイタープレートを、10-4M臭化エチジウムを含有するTHP-1細胞の懸濁液（2.5 x 106細胞／mL、より好ましくは上記文献に記載のように受容体発現を促進させるためにLPSとTNFの組合せを用いて予め刺激する）200μLと、10-5M bbATPを含有する高カリウム低ナトリウム緩衝液（10 mMヘペス、150 mM KCl、5 mM D−グルコース、および1.0％FBS、pH7.5）25μLと、3 x 10-5M試験化合物（より好ましくは5 x 10-4M、より好ましくは1 x 10-4M、より好ましくは1 x 10-3M）を含有する高カリウム緩衝液25μLとを含む試験溶液250μLで満たす。このプレートをプラスチックシートで覆い、37℃で1時間インキュベートする。次いでこのプレートをパーキン−エルマー蛍光プレート読取装置（励起520 nm、発光595 nm、スリット幅Ex 15 nm、Em 20 nm）で読み取る。比較のために対照としてこの試験においてbbATP（P2X7受容体アゴニスト）および5−リン酸ピリドキサル（P2X7受容体拮抗薬）を別々に使用することができる。得られた読取値からpIC50値を各試験化合物について計算することができ、この値はbbATPアゴニスト活性を50％低下させるのに必要な試験化合物の濃度の負対数である。
【０３１１】
同様の方法で本発明の化合物は、サイトカインIL-1βを表示値として用いてP2X7受容体における拮抗活性を試験することができる。健常なボランティアから集めた血液を、ヘパリンの存在下でOrganon Technica（Westchester, PA）から得たリンパ球分離媒体を用いて分別する。得られた帯状単核細胞を含有する勾配領域を採取し、維持液（RPMI 1640、5％FBS、25 mMヘペス、pH7.2、1％ペニシリン／ストレプトマイシン）10 mLで希釈し、遠心分離により細胞を集める。得られた細胞ペレットを維持液10 mL中に懸濁させ、細胞数を数えた。ある平均的な実験では2 x 105個の単核細胞を総体積0.1 mLで96ウェルプレートの各ウェルに播種する。単球を2時間接着するに任せ、その後上澄みを捨て、結合した細胞を2度水洗し、次いで5％CO2環境中において維持液中で37℃で一晩インキュベートする。
【０３１２】
この培養した単球は、LPS（大腸菌血清型055:B5、Sigma Chemicals, St. Louis, MO）1 mL当たり10 ngで活性化することができる。2時間のインキュベートの後、活性化媒体を除去し、この細胞をチェイス媒体（RPMI 1640、1％FBS、20 mMヘペス、5 mM NaHCO3、pH6.9）で2度水洗し、次いで試験物質を含有するチェイス媒体0.1 mLを加え、このプレートを30分間インキュベートする。各試験物質の濃度の値は3つのウェルで求めることができる。次いでAPTを導入（100 mM原液、pH7から）して最終濃度2 mMにし、このプレートを37℃でさらに3時間インキュベートする。培地を採取し、遠心分離により澄ませ、それらのIL-1β含有量をELISA（R & D Systems, Minneapolis, MN）により求めた。
【０３１３】
本発明の組成物は、1種または複数種の薬学的に許容できる担体を用いて通常の方法で製剤化することができる。したがって本発明の活性化合物は、経口、舌下、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、局所、または直腸投与用に、あるいは吸入または吹送による投与に適した形態に製剤化することができる。
【０３１４】
経口投与の場合、その医薬組成物は、結着剤（例えば、未ゼラチン化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、またはリン酸カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ）；崩壊剤（例えば、バレイショデンプン、またはデンプングリコール酸ナトリウム）；あるいは湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）等の薬学的に許容できる賦形剤と一緒に従来の手段により調製される、例えば錠剤またはカプセル剤の形態を採ることができる。これらの錠剤は、当業界でよく知られている方法によりコーティングすることができる。経口投与用の液体調合剤は、例えば水剤、シロップ剤、または懸濁剤の形態を採ることができ、あるいはそれらは使用前に水または他の適切なビヒクルと一緒に構成されるような乾燥製品として提供することもできる。このような液体調合剤は、沈殿防止剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、または水素添加可食性脂肪）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、扁桃油、油性エステル類、またはエチルアルコール）；および保存剤（例えば、p−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、もしくはソルビン酸）などの薬学的に許容できる添加剤と一緒に従来の手段により調製することができる。
【０３１５】
舌下投与の場合、その組成物は、従来の方法で処方される錠剤またはトローチ剤の形態を採ることができる。
【０３１６】
式Iの化合物はまた、当業者によく知られている方法により徐放送達用に製剤化することもできる。このような製剤の例は、米国特許第3,538,214号明細書、同第4,060,598号明細書、同第4,173,626号明細書、同第3,119,742号明細書、および同第3,492,397号明細書中に見出すことができ、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０３１７】
本発明の活性化合物は、従来のカテーテル挿入技術または輸液の使用を含めた注射による非経口投与用に製剤化することができる。注射用の製剤は、追加の保存剤と共に単位用量形態で、例えばアンプルまたは多数回用量容器で提供することができる。これらの組成物は、油性または水性ビヒクルに溶かした懸濁剤、水剤、または乳剤のような形態を採ることができ、また沈殿防止剤、安定剤、および／または分散剤を含有することができる。別法ではこの活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば無菌で発熱物質を含まない水で再構成されるような散剤の形態で存在することもできる。
【０３１８】
本発明の活性化合物はまた、例えばカカオバターまたは他のグリセリド類などの通常の坐剤用基剤を含有する坐剤または保留性浣腸剤などの直腸用組成物に製剤化することもできる。
【０３１９】
鼻腔内投与または吸入による投与の場合、便利には本発明の活性化合物は、患者が搾り出すかまたはポンプで汲み出すポンプスプレー容器から水剤、乾燥散剤製剤、または懸濁剤の形態で、あるいは適切な発射薬、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヘプタフルオロアルカン類、二酸化炭素、または他の好適なガスを使用することにより与圧容器またはネブライザーからエアゾルスプレーで与えられるものとして送達される。与圧エアゾルの場合、計量された量を送達するための弁を設けることにより用量単位を決めることができる。与圧容器またはネブライザーは、この活性化合物の水剤または懸濁剤を含有することができる。本発明の化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な散剤用基剤との粉末混合物を含有する吸入器またはインサフレーターで使用するカプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチンで作られる）を処方することができる。
【０３２０】
上記で言及した症状（炎症）の治療のための平均的な成人のヒトに対する経口、非経口、または口内投与用の本発明の活性化合物の提案される用量は、単位用量当たりの活性成分が0.1〜200 mgであり、例えばこれを1日当たり1〜4回投与することができる。
【０３２１】
式（I）の化合物とその薬学的に許容できる塩および溶媒和化合物は、それら単独で用いることができるが、通常は式（I）の化合物／塩／溶媒和物（活性成分）が薬学的に許容できるアジュバンド、希釈剤、または担体と一緒になった医薬組成物の形態で投与されるはずである。投与の仕方によるがこの医薬組成物は、活性成分を好ましくは0.05〜99％w（重量％）、より好ましくは0.10〜70％w、また薬学的に許容できるアジュバンド、希釈剤、または担体を1〜99.95％w、より好ましくは30〜99.90 w％含むはずである。これらすべての重量比は全組成物を基準とする。
【０３２２】
平均的な成人のヒトにおける上記で言及した症状の治療用のエアゾル製剤は、好ましくはエアゾルの計量された各用量すなわち「ひと吹きの量」が、本発明の化合物を20μg〜1000μg含有するように調整される。エアゾルによる全体としての1日当たりの用量は、100μgから10 mgの範囲内にあるはずである。投与は、例えば毎回1、2、または3用量を与えて毎日数回、例えば2、3、4、または8回であることができる。
【０３２３】
平均的な成人のヒトにおける上記で言及した症状（例えば、成人呼吸促迫症候群）の治療用のエアゾル併用製剤は、好ましくはエアゾルの計量された各用量すなわち「ひと吹きの量」が本発明の化合物を約1μg〜1000μg含有するように調整される。エアゾルの場合の全体として1日当たりの用量は、100μgから10 mgの範囲内にあるはずである。投与は、例えば毎回1、2、または3用量を与えて毎日数回、例えば2、3、4、または8回であることができる。
【０３２４】
平均的な成人のヒトにおける上記で言及した症状（例えば、成人呼吸促迫症候群）の治療用のエアゾル製剤は、好ましくはエアゾルの計量された各用量すなわち「ひと吹きの量」が本発明の化合物を約20μg〜1000μg含有するように調整される。エアゾルの場合の全体として1日当たりの用量は、P2X7受容体阻害剤100μgから10 mgの範囲内にあるはずである。投与は、例えば毎回1、2、または3用量を与えて毎日数回、例えば2、3、4、または8回であることができる。
【０３２５】
本発明はまた、式Iの化合物を含有する医薬組成物、および式Iの化合物のプロドラッグを投与することを含む治療または予防の方法を包含する。遊離のアミノ、アミド、ヒドロキシ、またはカルボキシル基を有する式Iの化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基か、またはペプチドを介して共有結合で結合している2個以上（例えば2、3、または4個）のペプチド鎖のいずれかが、式Iの化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシ、またはカルボン酸基と結合している化合物が含まれる。これらのアミノ酸残基には、通常3つの文字符号により表される20個の天然に産出するアミノ酸が含まれ、また4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、およびメチオニンスルホンが含まれる。プロドラッグにはまた、炭酸塩、カルバミン酸塩、アミド、およびアルキルエステルがカルボニル炭素のプロドラッグ側鎖を介して式Iの上記置換基と共有結合で結合している化合物が含まれる。
【０３２６】
下記の実施例は本発明の化合物の調製について例示する。融点は未補正である。NMRデータはppm（d）で表わされ、試料溶媒（別段の指示がない限り重水素クロロホルム）由来の重水素ロックシグナルを基準とする。質量分析データは、ギルソン勾配高性能液体クロマトグラフを備えたMicromass ZMD APCI質量分析計を用いて得た。分析には下記の溶媒および勾配を用いた。溶媒Aは、水98％／アセトニトリル2％／ギ酸0.01％、また溶媒Bはギ酸0.005％を含有するアセトニトリルである。通常、勾配は溶媒A 95％で始まり、溶媒B 100％で終わる約4分間にわたって行った。次いで主要溶出成分のマススペクトルを、165 AMUから1100 AMUまでの分子量範囲を走査する正または負イオンモードで得た。比旋光度は、ナトリウムD線（589 nm）を用いて室温で測定した。市販の試薬類はさらに精製することなく使用した。THFはテトラヒドロフランを意味する。DMFはN, N−ジメチルホルムアミドを意味し、クロマトグラフィーは32〜63 mmシリカゲルを用いて行う、かつ窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で行うカラムクロマトグラフィーを意味する。室温または周囲温度は20〜25℃を意味する。すべての非水性反応は、簡便性及び収率が最大になるように窒素雰囲気中で行った。減圧下での濃縮とは回転蒸発器を用いたことを意味する。
【０３２７】
当業者ならば、幾つかのケースでは調製の間、保護基を必要とする場合があることを理解するはずである。目標の分子が得られた後、この保護基はGreeneおよびWuts共著、「Protective Groups in Organic Synthesis」（第３版、John Wiley & Sons, 1999）中に記載されているものなど当業者によく知られている方法により除去することができる。
【実施例】
【０３２８】
実施例1
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−クロロヘプチルメチル）−5−[4−（2−メトキシ−エチル）−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル]−ベンズアミド
【０３２９】
【化７６】
2006513205.tif 000078
【０３３０】
（A）5−アミノ−2−クロロ安息香酸メチルエステル
メタノール（150 mL）に溶かした5−アミノ−2−クロロ安息香酸（20.0 g、0.12モル）のスラリーに濃硫酸（25 mL）を加えた。得られた反応物を還流で4時間加熱し、冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水中に溶解しNa2CO3で中和した。この水性液をCH2Cl2で抽出した（3x）。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して上記に示した化合物（14.0 g）を得た。
【０３３１】
（B）2−クロロ−5−ヒドラジノ安息香酸メチルエステル塩酸塩
水（100 mL）に溶かした5−アミノ−2−クロロ安息香酸メチルエステル（14.0 g、75.0 mモル）に濃HCl（100 mL）、続いて氷酢酸（100 mL）を加えた。この溶液を周囲温度で15分間攪拌した。次いでこの反応物を0℃まで冷却し、温度を0℃に保ちながら水（15 mL）に溶かした亜硝酸ナトリウム（5.69 g、82.5 mmol）溶液を30分かけて滴下して加えた。得られた反応物を0℃で30分間攪拌し、次いで濃HCl（100 mL）に溶かしたSnCl2・2H2O（50.8 g、225 mmol）の溶液を温度を0℃に保ちながら30分かけて加えた。このスラリーを0℃で30分間攪拌し、得られた沈殿物を濾過により回収し、水、続いてヘキサンで洗浄した。この固形物を真空オーブン中で50℃で乾燥して標題の化合物（16.3 g）を得た。
【０３３２】
（C）5−（N′−カルボキシメチレン−ヒドラジノ）−2−クロロ安息香酸メチルエステル
2−クロロ−5−ヒドラジノ安息香酸メチルエステル塩酸塩（2.0 g、8.5 mmol）とオキソ酢酸（1.0 g、10 mmol）を10％HCl中に溶解し、周囲温度で1.5時間攪拌した。得られたオレンジ色の沈殿物を濾過により回収した。このフィルターケーキをEtOAcに溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で濃縮して上記に示した化合物（1.2 g）を得た。
【０３３３】
（D）2−クロロ−5−（5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル）安息香酸メチルエステル
トルエン（15 mL）に溶かした5−（N−カルボキシメチレン−ヒドラジノ）−2−クロロ安息香酸メチルエステル（514.0 mg、2.0 mmol）、アジ化ジフェニルホスホリル（605.0 mg、2.2 mモル）、およびトリエチルアミン（0.3 mL、2.2 mmol）をN2下で120℃で1時間加熱した。この反応物を冷却し、次いで1.0M NaOH（20 mL）を加え、得られた溶液を10分間攪拌した。層を分離し、有機層を1.0N HClを用いてpH 1まで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、真空オーブン中で50℃で12時間乾燥して標題の化合物（0.24 g）を得た。
【０３３４】
（E）2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−（5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル）−ベンズアミド
DMF（3 mL）に溶かした2−クロロ−5−（5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル）安息香酸メチルエステル（48.0 mg、0.2 mmol）に、1−アミノメチル−シクロヘプタノールHCl（54.0 mg、0.3 mmol）、ポリマー支持CDI（660 mg、0.6 mmol）、ポリマー支持DMAP（280 mg、0.20 mmol）、およびHOBt（40.0 mg、0.3 mmol）を加えた。得られた反応物を周囲温度で3時間振とうした。この反応物を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を（アセトニトリル中0.1％ギ酸と水中0.1％ギ酸との5〜100％勾配）を用いた逆相HPLCにより精製して上記に示した化合物（20 mg）を得た。
【０３３５】
（F）2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[4−（2−メトキシ−エチル）−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル]−ベンズアミド
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−（5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル）−ベンズアミド（44.4 mg、0.122 mmol）およびCS2CO3（66.0 mg、0.202 mmol）のスラリーをDMSO（0.813 mL）中で周囲温度において20分間攪拌した。2−ブロモエチルメチルエーテル（17.0 mg、0.122 mmol）を加え、この反応物を周囲温度において48時間攪拌した。この反応物を水で希釈（15倍）し、この水性液をCH2Cl2で抽出した（3x）。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を（アセトニトリル中0.1％ギ酸と水中0.1％ギ酸との25〜65％勾配）を用いた逆相HPLCにより精製して標題の化合物（18 mg）を得た。LCMS（m/z）423.5 M+1。
【０３３６】
次の表1中で特定される実施例2〜11の化合物は、実施例1の方法に従って調製することができた。
【０３３７】
【表１】
2006513205.tif 000079
【０３３８】
【表２】
2006513205.tif 000080
【０３３９】
【表３】
2006513205.tif 000081
【０３４０】
実施例12
2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[4−（2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル）−3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル]−ベンズアミド
【０３４１】
【化７７】
2006513205.tif 000082
【０３４２】
（A）2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−[4−（2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル）−3−メチル−5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル]−ベンズアミド
DMF（0.1 mL）に溶かした2−クロロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−5−（5−オキソ−4, 5−ジヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾール−1−イル）−ベンズアミド（38 mg、0.1 mmol）とR−（−）−グリシジルメチルエーテル（0.3 mL）を80℃で2時間加熱した。この反応物を減圧下で濃縮し、次いで（アセトニトリル中0.1％ギ酸と水中0.1％ギ酸との25〜50％勾配）を用いた逆相HPLCにより精製して標題の化合物（20 mg）を得た。LCMS（m/z）467.6 M+1。
【０３４３】
次の表2中で特定される実施例13〜14の化合物は、実施例12の方法に従って調製することができた。
【０３４４】
【表４】
2006513205.tif 000083
【０３４５】
本発明は、本明細書中で述べた特定の実施形態による範囲内に限定されるべきではない。実際には本明細書中で述べたものに加えて本発明の様々な修正形態が、当業者には前述の説明および添付図から明らかになるはずである。このような修正形態は、別添の特許請求の範囲の範囲内にあるものである。
【０３４６】
本明細書中で引用したすべての特許、出願、刊行物、試験法、文献、およびその他の資料は、これによりそれらの全体を参照により本明細書中に組み込む。
【国際調査報告】
2006513205.tif 000096
2006513205.tif 000097
2006513205.tif 000098