(57)【要約】本発明は、本明細書に記載された式Ｉの四級アンモニウム化合物、及び喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎及び感染性鼻炎の治療におけるそれらの使用を特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2006504768.tif 000003
[式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ４アルケニル）及び−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキニル）から選ばれ、ここで、それらの各々は、場合により、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びヒドロキシルからなる群より選ばれる基で置換されていてもよい；及び、Ｘは薬学的に許容される酸のアニオンを表す。]
で表される四級アンモニウム化合物及びその立体異性体。
【請求項２】
Ｘが、次の酸：酒石酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは０〜４）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは１〜４）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ及び安息香酸のアニオンからなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、ヨウ化物、臭化物及び塩化物からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｘがヨウ化物である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが臭化物である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが塩化物である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
ヨウ化 ４−（ジエチルメチルアミニウム）−２−ブチニル−α−フェニルシクロヘキサングリコール酸塩の化合物。
【請求項９】
下記式Ｉ：
【化２】
2006504768.tif 000004
[式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ４アルケニル）及び−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキニル）から選ばれ、ここで、それらの各々は、場合により、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びヒドロキシルからなる群より選ばれる基で置換されていてもよい；及び、Ｘは薬学的に許容される酸のアニオンを表す。]
で表される四級アンモニウム化合物及びその立体異性体の治療上有効量を含む医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物が好適な医薬担体を更に含む、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
医薬製造のための、式Ｉの四級アンモニウム化合物の使用であり、ここで、当該式Ｉの化合物は下記式：
【化３】
2006504768.tif 000005
[式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ４アルケニル）及び−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキニル）から選ばれ、ここで、それらの各々は、場合により、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びヒドロキシルからなる群より選ばれる基で置換されていてもよい；及び、Ｘは薬学的に許容される酸のアニオンを表す。]
で表される構造及びその立体異性体を有する、前記使用。
【請求項１２】
前記医薬が喘息を治療するために使用される、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
前記医薬が慢性閉塞性肺疾患を治療するために使用される、請求項１１記載の使用。
【請求項１４】
前記医薬がアレルギー性鼻炎を治療するために使用される、請求項１１記載の使用。
【請求項１５】
前記医薬が感染性鼻炎を治療するために使用される、請求項１１記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な部類の四級アンモニウム化合物、同一のものを含む医薬組成物、医薬として使用するための当該化合物及び特定の医薬製造のための当該化合物の使用に関する。本発明は、当該化合物の投与を含む治療方法にも関する。当該新規な化合物は、抗ムスカリン様物質として有用である。特に、当該新規な化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）と呼ばれる一群の呼吸疾患、アレルギー性鼻炎及び感染性鼻炎の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
「喘息」は、炎症（腫れ）及び気道の周囲の筋肉の引き締めによる、気管支収縮（気道狭窄）を引き起こす慢性肺疾患を言う。当該炎症は、粘液の産生の増加の原因ともなり、長期間続く咳きの原因となる。喘息は、一般的に、息切れ、喘鳴、咳き及び再燃と呼ばれる胸苦しさの再発性の症状を特徴とする。再燃の重大性は、穏やかなものから命にかかわるものまでである。当該再燃は、例えば呼吸器感染、粉塵、かび、花粉、冷気、運動、タバコの煙及び大気汚染物質への暴露の結果である。
【０００３】
「ＣＯＰＤ」は、慢性閉塞性肺疾患を言い、主に現在及び過去のタバコの煙と関連する。それは、気流通過障害の閉塞を含み、主に気腫及び慢性気管支炎と関連する。気腫は、肺胞を弱め、破壊することによって不可逆的肺損傷を引き起こす。慢性気管支炎は、炎症性疾患であり、気道の粘液及び気管支の細菌感染を増加させ、気道を閉塞させる。
【０００４】
「アレルギー性鼻炎」は、急性鼻炎又は鼻炎を言い、花粉症を含む。それは、花粉又は粉塵等のアレルゲンによって起こる。それは、くしゃみ、充血、鼻水、喉、目及び耳の痒みを引き起こす。
【０００５】
「感染性鼻炎」は、感染起源を有する急性鼻炎又は鼻炎を言う。それは、感染性ライノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、アデノウイルス、コクサッキー・ウイルス、エコー・ウイルス又は群Ａβ溶血性連鎖球菌による上気道感染症によって起こり、通常、風邪と呼ばれる。それは、くしゃみ、充血、鼻水及び鼻、喉、目及び目の痒みを引き起こす。
【発明の開示】
【０００６】
一つの態様では、本発明は、下記式Ｉ：
【０００７】
【化１】
2006504768.tif 000002
【０００８】
[式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ４アルケニル）及び−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキニル）から選ばれ、ここで、それらの各々は、場合により、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びヒドロキシルからなる群より選ばれる基で置換されていてもよい；及び、Ｘは薬学的に許容される酸のアニオンを表す。]
で表される四級アンモニウム化合物及びその立体異性体を特徴とする。
【０００９】
本発明の当該態様の具体例は、以下の１以上を含んでもよい。Ｘは、次の酸：酒石酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは０〜４）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは１〜４）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ及び安息香酸のアニオンからなる群より選ばれる。Ｘは、ヨウ化物、臭化物及び塩化物からなる群より選ばれる。ヨウ化 ４−（ジエチルメチルアミニウム）−２−ブチニル−α−フェニルシクロヘキサングリコール酸塩の化合物である。
【００１０】
別の態様では、本発明は、式Ｉの四級アンモニウム化合物の治療上有効量を含む医薬組成物を特徴とする。当該医薬組成物は、好適な医薬担体を含んでもよい。
【００１１】
別の態様では、本発明はまた、医薬として使用するための式Ｉの四級アンモニウム化合物を提供する。本発明はまた、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎及び感染性鼻炎を治療するための医薬製造のために、式Ｉの四級アンモニウム化合物を用いることを含む。
【００１２】
別の態様では、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎又は感染性鼻炎を治療する方法であって、式Ｉの四級アンモニウム化合物の治療上有効量を、そのような治療を必要としている当該哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
有利なことに、式Ｉの四級アンモニウム化合物は、予想外にも、三級アミン、例えば本発明の化合物の非四級化型と比較して、抗ムスカリン様物質として長期間効力を示す。
【００１４】
好ましい態様を記載するにおいて、明白にするために特定の専門用語を使用する。かかる専門用語は、列挙した態様、及び同様な目的のために同様な方法を使用して同様な結果を得る技術的等価物を包含することを意図するものである。任意の薬学的に活性な化合物が開示又は権利要求される点で、in vivoで産生される全ての活性代謝物を含むことを明白に意図するものであり、当該化合物がその鏡像異性体の、異性体の又は互変体の形で存在することができる全ての鏡像異性体、異性体又は互変体を含むことを明白に意図するものである。全ての立体異性体は、有用な活性を有する。そのため、本発明は、各立体異性体を別々に、及びそれらの混合物として使用することを含む。
【００１５】
式Ｉの化合物は、当業者によって製造することができる。式Ｉの四級アンモニウム化合物は、三級アミンから四級アンモニウム化合物を製造するための当業者に周知の方法によって製造することができる。例えば当該四級アンモニウム化合物は、本明細書に参考として記載した内容である、米国特許第５，９７３，１８２号明細書の三級アミンを用いて、三級窒素原子をアルキル化することによって、及び出発原料として他の公知の化合物から製造できる。
【００１６】
「四級アンモニウム化合物」の一般的語は、ＮＨ４イオンの４つの全ての水素原子を有機基で置換することによって、水酸化アンモニウム又はアンモニウム塩から得られるものと考えられるいずれかの化合物に関する。特定の化合物は、命名の理由のため（例えばケミカル・アブストラクトを参照されたい）、「アミニウム」化合物と呼ばれるが、名称では「アンモニウム」の語を使用することができる。例えば、（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−ｓ−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパニルアミニウムブロミドは、アンモニウム化合物：（３Ｒ）−[３−（２−ヒドロキシ−ｓ−メチルフェニル）−３−フェニルピロピル]ジイソプロピルメチルアンモニウムブロミドとも呼ばれる。
【００１７】
例を示せば、米国特許第５，９７３，１８２号に従う三級アミン又はその塩は、好適な溶媒に溶解することができる。当該三級アミンは、有機ハライド等の有機基質と反応することができる。当該基質は、場合によりフェニル及び脱離基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキルを含む。脱離基の存在は重要ではないが、脱離基はヨウ素又は臭素等のハライドであることが好ましい。従って、具体的な基質は、ヨウ化メチル、臭化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、臭化ベンジル又はヨウ化ベンジルである。得られた反応生成物は、当業者に知られた好適な溶媒中で直ちに結晶化することができる四級アンモニウム化合物である。このようにして得られた結晶は、四級アンモニウム塩である。その正体は、融点測定、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析及び質量分析等の標準的方法によって確認することができる。
【００１８】
本発明の化合物は、好ましくは、カウンターイオンを含む四級アンモニウム塩として投与する。Ｘは、薬学的に許容される酸のアニオン、例えばカウンターイオン等である。例えば、Ｘは、次のアニオン：コハク酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、２〜６の炭素原子を有するカルボキシレート、２〜６の炭素原子を有するジカルボキシレート、マレン酸塩、フマル酸塩及び安息香酸塩からなる群より選ばれる。他の許容される四級アンモニウム塩は、Int. J. Pharm. 33, 201-217 (1986)を参照されたい。特に好ましいイオンは、塩化物、ヨウ化物及び臭化物であり、特に臭化物及びヨウ化物である。
【００１９】
置換基Ｒ１は、場合により１〜２のフェニルもしくはヒドロキシル又はそれらの両方で置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキルを含む基から選ばれる。従って、Ｒ１は、独立して、場合により１〜２のフェニルもしくはヒドロキシル又はそれらの両方で置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル又はイソヘキシルを表す。Ｒ１は、メチル又はエチルが好ましく、メチルが特に好ましい。
【００２０】
本発明に従う化合物は、抗ムスカリン様物質である。「抗ムスカリン様物質」とは、ムスカリン受容体アンタゴニストを言う。周知の抗ムスカリン物質の例は、トルテロディン、ヒドロキシトルテロディン、２−（ジイソプロピルアミノ）エチル−１−フェニルシクロペンタンカルボキシレート、プロピヴェリン、オキシブチニン、トロスピウム、テミヴェリン及びイプラトロピウムを含む。
【００２１】
プロピヴェリンは、１−メチル−４−ピペリジル Ｉ,Ｉ−ジフェニル−Ｉ−（ｎ−プロポキシ）アセテートであり、東ドイツ特許第１０６，６４３号明細書及びＣＡＳ  ８２−１５５８４１ｓ（１９７５）に開示されている。トロスピウムは、３Ｉ−ヒドロキシスピロ[１ＩＨ，５Ｈ−ノルトロパン ８，１’ピロリジニウム]クロリドベンジレートである。テミヴェリンは、３Ｓベンゼン酢酸、Ｉ−シクロヘキシル−Ｉ−ヒドロキシ−，４−（ジエチルアミノ）−１，１−ジメチル−２−ブチニルエステルであり、米国特許第５，０３６，０９８号明細書に開示されている。イプラトロピウムは、８−イソプロピルノルアトロピン・メタブロミドであい、米国特許第３，５０５，３３７号明細書に開示されている。
【００２２】
式Ｉの化合物は、抗コリン様特性を有し、予想外にも肺において長期間活性を示す、従って、式Ｉの化合物は、アセチルコリン介在障害の治療に有用である。特に、当該化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎及び感染性鼻炎の治療に有用である。
【００２３】
本発明の化合物は、ヒト及び馬を含む哺乳動物の治療に使用できる。当該哺乳動物はヒトであることが好ましい。本発明に従う化合物は、薬学的に許容される酸の遊離塩基又は塩の形態であるいはその溶液で、薬学的に許容された方法に従った経口、直腸、経皮的、非経口、鼻腔内又は肺経路による投与のための組成物等の好適な投与剤形にすることができる。特に、当該化合物は、吸入又は吹き入れによって投与することができる。本発明に従う医薬組成物は、当該分野で周知である適合性の薬学的に許容される担体材料又は希釈剤と関連する本発明に従う化合物を含む。当該担体は、投与に好適な有機もしくは無機の任意の不活性材料、例えば水、ゼラチン、ガムアラビカム、ラクトース、マイクロクリスタリン・セルロース、でんぷん、ナトリウム・でんぷんグリコレート、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石粉、コロイド状二酸化ケイ素などである。かかる組成物は、安定剤、湿潤剤、乳化剤、香料、緩衝液、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、滑沢剤、抗接着剤、発射薬などの他の薬学的に活性な薬物及び慣用的な添加剤を含んでいてもよい。非活性成分等の担体は、活性な薬剤が十分溶解できるようにｐＨ調整された（滅菌）水でもよい。そのｐＨは７又は７付近が好ましい。あるいは、好ましくは、非活性担体剤は、好適にｐＨ調整された生理食塩水である必要がある。
【００２４】
本発明に従う新規化合物は、任意の好適な方法で投与することができる。本発明に従う化合物は、錠剤、カプセル、粉剤、シロップ、エリキシルなど、エアゾール、殺菌溶液、懸濁液もしくはエマルションなどの固体又は液体の形態で調合できる。当該化合物は、吸入又は吹きこむによって有利に投与できる。投与形態が吸入又は吹き込みである場合には、当該化合物は、好ましくはエアゾール又は粉剤のいずれかの形態である。
【００２５】
「有効量」とは、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎及び感染性鼻炎の治療のための治療上有効な量を言う。「治療」又は「治療的に」の語は、予防を含む全ての種類の治療を包含する。特に、「治療上有効な」とは、抗コリン様治療に効果的であることを意味する。
【００２６】
説明の目的のために、投薬量は、Atrovent Inhalation Aerosol製品（Boehringer Ingelheim）等のエアゾール溶液の吸入に基いて表す。他の吸入投与法による投与のための投薬量の調製は当業者に周知である。
【００２７】
一般的に、抗ムスカリン物質の治療上有効量は、約１μｇ〜１０００μｇ、例えば約１０μｇ〜１０００μｇから約１００μｇ〜１０００μｇである。しかしながら、本発明に従う特定化合物の厳密な投薬量は、その効力、投与方法、患者の年齢や体重、治療されるべき症状の重大さによって異なるだろう。例えば日用量は、約０．０１μｇ〜約１０μｇ／体重ｋｇの範囲で、例えば各約１μｇ〜約１０００μｇの用量で単回又は複数回投与することができる。式Ｉの化合物は、日に１〜４回、例えば日に１又は２回投与することができる。
【００２８】
吸入のための投薬形態は、エアゾールでよい。エアゾールデリバリーの最少量は、約０．２ｍｌであり、最大エアゾールデリバリーは約５ｍｌである。本発明に従う化合物の濃度は、デリバリーされるスプレイの総量が約０．２ｍｌ〜約５ｍｌ量内にあり、式Ｉの化合物の治療上有効量をデリバリーする限り、変えてもよい。当該濃度が高ければ、同一の有効量をデリバリーするために少ない量を与えることは当業者に周知である。
【００２９】
吸入のための剤形は、鼻腔内スプレイによることもできる。エアゾールデリバリーの最少量は、鼻孔当り約０．０２ｍｌであり、最高エアゾールデリバリーは、鼻孔当り約０．２ｍｌである。本発明に従う化合物の濃度は、デリバリーされるスプレイの総量が、鼻孔当り約０．０２ｍｌ〜鼻孔当り約０．２ｍｌ、例えば鼻孔当り約０．０５ｍｌ〜鼻孔当り約０．０８ｍｌ内にあり、式Ｉの化合物の治療上有効量をデリバリーする限り、変えてもよい。
【００３０】
喘息を治療するための多くにエアゾールを含む、種々の薬剤の吸入のためのエアゾールが当業者に知られている。エアゾールは、噴霧器を用いて作ることができる。典型的には、噴霧器には、抗ムスカリン用化合物の治療上有効量を効果的にデリバリーするために十分な量で、担体溶液及び式Ｉの化合物を充填することができる。例えば、噴霧器及びその操作条件によるが、噴霧器には、式Ｉの化合物の約１μｇ〜約１０００μｇ、例えば約１０μｇ〜約１０００μｇから約５０μｇ〜約５００μｇをデリバリーするために、数百ｍｇの抗ムスカリン用化合物を充填することができる。
【００３１】
吸入のための剤形は、粉剤でもよい。種々の薬剤の吸入のための粉体は、喘息を治療するための多くの粉体を含み、当業者に周知である。剤形が粉体である場合には、本発明に従う化合物は、純粋な形で又不活性な担体で希釈して投与することができる。不活性な担体を使用する場合には、本発明に従う化合物は、デリバリーする粉体の総量が本発明に従う化合物の「有効量」をデリバリーするように混合する。活性化合物の実際の濃度は、変化させてもよい。濃度が低ければ、多くの粉体をデリバリーする必要があり；濃度が高ければ、本発明に従う活性化合物の有効量を提供するために、少ない総原料をデリバリーする必要がある。
【００３２】
薬学的な許容は、組成物、調合、安定性、患者の受け入れ及びバイオアベイラビリティに関して、薬理学的／毒性学的観点から患者に、及び物理学的／化学的観点から調合の薬剤師に許容されるその性質及び／又は物質を言う。
【実施例】
【００３３】
更に苦心することなく、当業者は、先述の詳細な説明を用いて本発明を十分な程度に実施することができると考えられる。以下の詳細な実施例は、如何にして種々の化合物を調製する及び／又は本発明の種々の方法を実施するかを記載するものであり、これらは単なる例示を構成するものにすぎず、何であれ、先の開示に限定されるものではない。当業者は、反応物及び反応条件に関する手段や技術から、好適なバリエーションを迅速に理解するだろう。
【００３４】
温度は全て摂氏温度である。エーテルはジエチルエーテルを言う。生理食塩水は、０．９％塩化ナトリウム水溶液を言う。溶媒を二つ用いる場合には、使用する溶媒の割合は、体積/体積（v/v）である。溶媒中の固体の溶解度が使用する場合には、溶媒に対する固体の割合は、重さ/体積（wt/v）である。
【００３５】
実施例１：ヨウ化 ４−（ジエチルメチルアミニウム）−２−ブチニル−α−フェニルシクロヘキサングリコール酸塩
４−（ジエチルアミノ）−２−ブチニル−α−フェニルシクロヘキサングリコール酸塩（１）は、米国特許第５，９７３，１８２号に記載の方法に準じて製造することができる。塩基を含まないトルエン中の化合物（１）に、ヨウ化メチル（１ｍｌ）を加えた。アセトニトリル（５ｍｌ）を当該混合物に加え、２０〜２５℃で終夜攪拌した。溶媒を乾燥窒素を噴霧して除いた。アセトン（１ｍｌ）及びヘキサン（２ｍｌ）を加え、混合物を２０〜２５℃でろ過し、標題化合物を得た。当該化合物の正体を、ＭＮＲ分析、質量分析及び融点測定によって更に確認し、特徴付けた。
【００３６】
実施例２：Ｂａｌｂ/ｃマウスでの吸入された四級アンモニウム塩の気管支拡張効果
体重１９〜２２ｇの雌性ＢＡＬＢ/ｃマウスをCharles River Laboratories（Kingston, NC）から入手した。マウスには餌と水を任意に与えた。この試験の全ての方法は、Animal Act Regulaton, 9CFP. Parts 1 and 2, Publication (NIH) 85-23, 1985に従って行った。
【００３７】
エアゾール投与のための化合物は、殺菌Dulbeccoリン酸緩衝生理食塩水で調製した。マウスを、鼻のみをチェンバーの外に露出させて回転型に設置し、ICN SPAG-2噴霧器を使って、５分間、エアゾールを吸入させた。この噴霧器は、約０．２５ｍｌ/分の速度で、平均１．３ミクロンのエアゾール粒子を生成する。
【００３８】
３６時間１０分後、マウスを体全部、プレチモグラフ・チェンバーに移動させた。気管支拡張は、５分間、プレチモグラフ・チェンバー内に８０ｍｇ/ｍｌメタコリン（ＭＣ）ワゾールを投与することによって誘導された。マウスは、８０ｍｇ/ｍｌメタコリンを含むエアゾールを吸入した後、ＤＰＢＳ媒質（Dulbeccoリン酸緩衝生理食塩水）で吸入処置するか、あるいは８０ｍｇ/ｍｌメタコリンを吸入した後、１．２９ｍｇ/ｍｌの実施例１の標題化合物で吸入処置した。気道抵抗に相当する平均増大休止（Ｐｅｎｈ、肺抵抗）を測定し、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ ｏｎｅ ｗａｙ ＡＮＯＶＡを使って統計的に解析した。ベースラインを測定するために、生理食塩水エアゾール（メタコリンなし）もマウスに別投与した。
【国際調査報告】
2006504768.tif 000006
2006504768.tif 000007