(57)【要約】本発明は、一般式（I）の化合物類、それらの製造方法、それらを含む薬剤及びそれらの製造、並びに医薬的活性剤としてのそれらの化合物の使用を記載する。前記化合物は、タンパク質キナーゼインヒビター、特にsrcファミリーのチロシンキナーゼインヒビターとして活性を示し、そして従って、前記チロシンキナーゼにより介在される疾病の処理のために有用である。
2006506408.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式I：
【化１】
2006506408.tif 000017
［式中、R1は、水素、又はすべて任意に置換されるアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルを表し；
R2は、ハロゲン、シアノ、CF3を表し；
R3は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、-CONH2, -SO2NH2, -S(O)m-アルキル, -NH-アルキル, -N(アルキル)2, -CONH(アルキル), -CON(アルキル)2, -SO2NH(アルキル), -SO2N(アルキル)2、又はすべて任意に置換されるアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルであり；
R4は、水素、アルキル、アルコキシ、シアノを表し；そして
Aは、下記式：
【化２】
2006506408.tif 000018
で表される基であり；
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、-CONH2, -SO2NH2, -S(O)m-アルキル, -NH-アルキル, -N(アルキル)2, -CONH(アルキル), CON(アルキル)2, -SO2NH(アルキル), -SO2N(アルキル)2であり；
R6、R6’は、お互い独立して、水素、アルキル又はオキソを表し；
R7は、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル；あるいはヒドロキシ、シアノ、-S(O)m-アルキル、アミノ、-NH-アルキル又は-N(アルキル)2により任意に置換されるアルキルであり；
R8, R8’は、お互い独立して、水素、オキソ、アルコキシ、アルコキシアルキル；あるいは水素、ヒドロキシ、シアノ、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−アルキル−ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、-S(O)m-アルキル又は基NR9R9’により任意に置換されるアルキルを表し、ここでR9及びR9’は独立して、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Xは、酸素又はS(O)mであり；
点線は、任意の第２の化学結合であり；
ｎは、0, 1又は２であり；
ｍは、0, 1又は２であり；
pは、０，１又は２であり；但し、R8及びR8’がオキソ基を表す場合、このオキソ基はS(O)m基に隣接しない］
で表される化合物、及びその医薬的に許容される塩又はN−オキシド。
【請求項２】
R1が、水素、又はすべて任意に置換されるアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルを表し；
R2が、ハロゲン、シアノ、CF3を表し；
R3が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、-CONH2, -SO2NH2, -S(O)m-アルキル, -NH-アルキル, -N(アルキル)2, -CONH(アルキル), -CON(アルキル)2, -SO2NH(アルキル), -SO2N(アルキル)2、又はすべて任意に置換されるアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルであり；
R4が、水素、アルキル、アルコキシ、シアノを表し；そして
Aが、下記式：
【化３】
2006506408.tif 000019
で表される基であり；
R5が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、-CONH2, -SO2NH2, -S(O)m-アルキル, -NH-アルキル, -N(アルキル)2, -CONH(アルキル), -CON(アルキル)2, -SO2NH(アルキル), -SO2N(アルキル)2であり；
R6、R6’が、お互い独立して、水素、アルキル又はオキソを表し；
R7が、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル；あるいはヒドロキシ、シアノ、-S(O)m-アルキル、アミノ、-NH-アルキル又は-N(アルキル)2により任意に置換されるアルキルであり；
R8, R8’が、お互い独立して、水素、オキソ、アルコキシ、アルコキシアルキル；あるいは水素、シアノ、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−アルキル−ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、-S(O)m-アルキル又は基NR9R9’により任意に置換されるアルキルを表し、ここでR9及びR9’は独立して、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、
Xが、酸素又はS(O)mであり；
点線が、任意の第２の化学結合であり；
ｎが、0, 1又は２であり；
ｍが、0, 1又は２であり；
pが、０，１又は２であり；但し、R8及びR8’がオキソ基を表す場合、このオキソ基はS(O)m基に隣接しない、請求項１記載の化合物、及びその医薬として許容される塩又はN−オキシド。
【請求項３】
Aが、請求項１において定義されるような式A-1, A-2, A-3, A-4, A-5又はA-6の基であり；
R1が、任意に置換されたアルキル又はアリールであり；
R2が、ハロゲン又はシアノであり；
R3が、ハロゲンであり；
nが、0又は１であり；
R5が、水素であり；そして
R4が、水素又はメチルである；請求項２記載の化合物、及びその医薬として許容される塩。
【請求項４】
７−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ]ピリミジン−２−オン；
２−［７−（４，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−2H−４λ*6*-ベンゾ［１，４］オキサチイン−６−イルアミノ）−１−メチル-２−オキソ-１，４−ジヒドロ−2H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−３−イル］−ベンゾニトリル；
である請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Aが、基A-1であり；
R5が、水素であり；
R7が、請求項２に定義される通りであり；
ｐが0であり；
R1が、アルキルであり；
R2が、ハロゲンであり；
R3が、ハロゲンであり；
ｎが、0又は１であり；
R4が、水素である；
請求項２記載の化合物、及びその医薬として許容される塩。
【請求項６】
3-(2-ブロモ−フェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(1'-アセチル-スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン,
3-(2-ブロモ−フェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(1'-エトキシカルボニル-スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン, 
3-(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(1'-アセチル-スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン, 
3-(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(1'-エトキシカルボニル-スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン, 
3-(2-ブロモ−フェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(1'-エチル-スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン,
3-(2-ブロモ−フェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(1'-(2-メトキシエチル)-スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン, 
3-(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(1'-(2-メトキシエチル)-スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)オン,
3-(2-ブロモ−フェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン, 
3-(2-ブロモ−フェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(1'-メチル-スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン,
3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン,
3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(1'-メチル-スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン, 
3-(2-ブロモ−フェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(1'-シアノメチル-スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン, 及び 
3-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン、
である請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Aが、基A-2であり；
R5が、水素であり；
Xが、酸素であり；
R8, R8’は、独立して、水素；あるいは水素、シアノ、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−アルキル−ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、-S(O)m-アルキル又は基NR9R9’により任意に置換されるアルキルを表し、ここでR9及びR9’は独立して、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
R1が、アルキルであり；
R2が、ハロゲンであり；
R3が、ハロゲンであり；
ｎが、0又は１であり；そして
R4が、水素である；
請求項２記載の化合物、及びその医薬として許容される塩。
【請求項８】
3-(2-ブロモ−フェニル)-7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ−フェニル)-1-メチル-7-(2-ピロリジン-1-イルメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ−フェニル)-1-メチル-7-(3-ピロリジン-1-イルメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ−フェニル)-7-(2-ジメチルアミノメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン,
3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-7-(2-ジメチルアミノメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ−フェニル)-7-(3-ジメチルアミノメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-7-(3-ジメチルアミノメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ−フェニル)-7-(2-シクロプロピルアミノメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ−フェニル)-1-メチル-7-(2-モルホリン-4-イルメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ−フェニル)-1-メチル-7-(3-モルホリン-4-イルメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-1-メチル-7-(3-モルホリン-4-イルメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 及び 
3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-1-メチル-7-(3-ピロリジン-1-イルメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン、
である請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Aが、基A-2であり；
R5が、水素であり；
Xが、酸素であり；
R8が、水素であり；
R8’が、ヒドロキシにより置換されるアルキルであり；
R1が、アルキルであり；
R2が、ハロゲンであり；
R3が、ハロゲンであり；
ｎが、0又は１であり；そして
R4が、水素である；
請求項１記載の化合物、及びその医薬として許容される塩。
【請求項１０】
3-(2-ブロモ-フェニル)-7-(2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-1 メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ-フェニル)-7-(3-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-7-(3-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 及び 
3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-7-(2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン、
である請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Aが、基A-2であり；
R5が、水素であり；
Xが、S(O)mであり；
ｍが、0,1又は2であり；
R8,R8’が、水素であり；
R1が、アルキルであり；
R2が、ハロゲンであり；
R3が、ハロゲンであり；
ｎが、0又は１であり；そして
R4が、水素である；
請求項２記載の化合物、及びその医薬として許容される塩。
【請求項１２】
3-(2-ブロモ-フェニル)-7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサチイン-7-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ-フェニル)-7-(4,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-4λ*6*-ベンゾ[1,4]オキサチイン-7-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-7-(4,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-4λ*6*-ベンゾ[1,4]オキサチイン-6-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 及び 
3-(2-ブロモ-フェニル)-7-(4,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-4λ*6*-ベンゾ[1,4]オキサチイン-6-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン、
である請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
Aが、基A-3であり；
R5が、水素であり；
R7が、水素又はアルキルであり；
Xが、S(O)mであり；
ｍが、0, 1又は２であり；
R8, R8’が、独立して、水素、オキソ又はアルコキシを表し、但し、R8, R8’の１つがオキソである場合、点線は不在であり、他方、R8, R8’が水素又はアルコキシである場合、点線は二重結合を形成するための追加の結合を表すことができ；
R1が、アルキルであり；
R2が、ハロゲンであり；
R3が、ハロゲンであり；
ｎが、0又は１であり；
R4が、水素である；
請求項２記載の化合物、及びその医薬として許容される塩。
【請求項１４】
3-(2-ブロモ-フェニル)-1-メチル-7-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-7-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ-フェニル)-1-メチル-7-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-7-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ-フェニル)-1-メチル-7-(4-メチル-1,3-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ*4*-ベンゾ[1,4]チアジン-7-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ-フェニル)-1-メチル-7-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-7-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ-フェニル)-1-メチル-7-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-1-メチル-7-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-7-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-1-メチル-7-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン,
3-(2-ブロモ-フェニル)-1-メチル-7-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ-フェニル)-7-(3-メトキシ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1λ*4*-ベンゾ[1,4]チアジン-7-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-1-メチル-7-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-1-メチル-7-(4-メチル-1,1-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ*6*-ベンゾ[1,4]チアジン-7-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ-フェニル)-1-メチル-7-(4-メチル-1,1-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ*6*-ベンゾ[1,4]チアジン-7-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ-フェニル)-1-メチル-7-(4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ*6*-ベンゾ[1,4]チアジン-7-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 及び 
3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-1-メチル-7-(4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ*6*-ベンゾ[1,4]チアジン-7-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン、
である請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
Aが、基A-4であり；
R5が、水素であり；
R6、R6’が、独立して、水素、又はオキソを表し；
R7が、水素；あるいはヒドロキシ、シアノ、-S(O)m-アルキル、アミノ、-NH-アルキル又は-N(アルキル)2により任意に置換されるアルキルであり；
R1が、アルキルであり；
R2が、ハロゲンであり；
R3が、ハロゲンであり；
ｎが、0又は１であり；
R4が、水素である；
請求項２記載の化合物、及びその医薬として許容される塩。
【請求項１６】
5-[6-(2-ブロモ−フェニル)-8-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-メチル-イソインドール-1,3-ジオン, 
3-(2-ブロモ−フェニル)-1-メチル-7-(2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン; 塩酸塩, 
5-[6-(2-ブロモ−フェニル)-8-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-イソインドール-1,3-ジオン, 
5-[6-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-8-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-メチル-イソインドール-1,3-ジオン,及び 
3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-7-[2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルアミノ]-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン; 塩酸塩である請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
Aが、基A-5であり；
R5が、水素であり；
Xが、酸素であり；
R8, R8’が、お互い独立して、水素、又はアルキルであり；
R1が、アルキルであり；
R2が、ハロゲンであり；
R3が、ハロゲンであり；
ｎが、0又は１であり；
R4が、水素である；
請求項２記載の化合物、及びその医薬として許容される塩。
【請求項１８】
7-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルアミノ)-3-(2-ブロモ-フェニル)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オンである請求項17記載の化合物。
【請求項１９】
Aが、基A-5であり；
R5が、水素であり；
Xが、S(O)mであり；
ｍが、0,1又は2であり；
R8, R8’が、お互い独立して、水素、又はアルキルであり；
R1が、アルキルであり；
R2が、ハロゲンであり；
R3が、ハロゲンであり；
ｎが、0又は１であり；
R4が、水素である；
請求項２記載の化合物、及びその医薬として許容される塩。
【請求項２０】
3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-7-(3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-3λ*6*-ベンゾ[1,3]オキサチオール-5-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 及び 
3-(2-ブロモ-フェニル)-7-(3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-3λ*6*-ベンゾ[1,3]オキサチオール-5-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オンである請求項19記載の化合物。
【請求項２１】
Aが、基A-6であり；
R5が、水素であり；
R6, R6’, R7が、請求項２記載の意味を有し；
R1が、アルキルであり；
R2が、ハロゲンであり；
R3が、ハロゲンであり；
ｎが、0又は１であり；
R4が、水素である；
請求項２記載の化合物、及びその医薬として許容される塩。
【請求項２２】
3-(2-ブロモ-5-メトキシ-フェニル)-7-(4,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-4λ*6*-ベンゾ[1,4]オキサチイン-6-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
7-(4,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-4λ*6*-ベンゾ[1,4]オキサチイン-6-イルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ-フェニル)-7-(4,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-4λ*6*-ベンゾ[1,4]オキサチイン-6-イルアミノ)-1,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン; 鏡像異性体 1, 
3-(2-ブロモ-フェニル)-7-(4,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-4λ*6*-ベンゾ[1,4]オキサチイン-6-イルアミノ)-1,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン; 鏡像異性体 2, 
3-(2-ブロモ-フェニル)-1,4-ジメチル-7-(4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ*6*-ベンゾ[1,4]チアジン-7-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン; 鏡像異性体 2, 
3-(2-ブロモ-フェニル)-1,4-ジメチル-7-(4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ*6*-ベンゾ[1,4]チアジン-7-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン; 鏡像異性体 1, 及び 
2-[7-(4,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-4λ*6*-ベンゾ[1,4]オキサチイン-6-イルアミノ)-1-メチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-3-フルオロ-ベンゾニトリルである；
請求項２記載の化合物。
【請求項２３】
下記一般式A-1-I：
【化４】
2006506408.tif 000020
［式中、R5, R6, R7及びｐは、請求項１に与えられる意味を有し；そして
Xは、NO2又は任意に保護されたNH2基である］
で表される化合物。
【請求項２４】
請求項１〜22のいずれか１項記載の一般式Iの化合物の製造方法であって、
ａ）下記一般式：
【化５】
2006506408.tif 000021
［式中、R1〜R4及びｎは、請求項１記載の通りであり、存在するいずれかのヒドロキシ又はアミノ基は保護された形で存在することができ、そしてLは脱離基、例えばベンジルスルホニル、フェニルスルホニル、アルカンスルホニル、ｐ−トリルスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ、アルカンスルフィニル又はハロゲン、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、フルオロを表す］で表される化合物と、
下記一般式：
【化６】
2006506408.tif 000022
［式中、Aは、請求項１記載の通りである］で表されるアミンとを反応せしめ、そして必要とされる場合、反応生成物に存在する保護されたヒドロキシ又は保護されたアミノ基を保護解除し；又は
ｂ）一般式（II）の化合物と、アンモニア、又は保護されたアミン、例えばベンジルアミンとを反応せしめ、そして続いて、保護基を切除し、下記一般式：
【化７】
2006506408.tif 000023
［式中、記号は請求項１記載の通りである］で表されるアミノ誘導体を得、次にこれと、下記式：
【化８】
2006506408.tif 000024
［式中、L’はLについて定義されるような脱離基を表し、そしてAは請求項１記載の通りである］で表される二環式化合物とを反応せしめ；ここで前記（IV）と（V）との反応は、当業界において知られている遷移金属触媒により触媒され得、そして
ｃ）所望により、ａ）又はｂ）から得られた式Ｉの塩基性化合物を、酸により医薬的に許容できる塩に転換するか、又はａ）又はｂ）から得られた式Ｉの酸性化合物を、塩基により医薬的に許容できる塩に転換し、そして
ｄ）所望により、式Ｉの化合物を、酸化剤、例えば３−クロロ−過安息香酸、トリフルオロ過酢酸又はジメチルジオキシランとの反応酸化により、N−オキシドに転換することを含んで成る方法。
【請求項２５】
活性成分としての請求項１〜22のいずれか１項記載の１又は複数の化合物、及び医薬的に許容できるアジュバントを含む薬剤。
【請求項２６】
srcファミリーのチロシンキナーゼの不適切な活性化により介在される疾病の処理のための請求項25記載の薬剤。
【請求項２７】
炎症性、免疫学的、CNS障害又は骨疾患の処理のための請求項25記載の薬剤。
【請求項２８】
癌の処理のための請求項25記載の薬剤。
【請求項２９】
srcファミリーのチロシンキナーゼの不適切な活性化により介在される疾病の処理のための薬剤の製造のためへの請求項１〜22のいずれか１項記載の１又は複数の化合物の使用。
【請求項３０】
srcファミリーのチロシンキナーゼインヒビターとしての請求項１〜22のいずれか１項記載の１又は複数の化合物の使用。
【請求項３１】
細胞シグナル化−調節及び抗−増殖剤としての請求項１〜22のいずれか１項記載の１又は複数の化合物の使用。
【請求項３２】
炎症性、免疫学的、CNS障害又は骨疾患の処理のための請求項１〜22のいずれか１項記載の１又は複数の化合物の使用。
【請求項３３】
癌の処理のための請求項１〜22のいずれか１項記載の１又は複数の化合物の使用。
【請求項３４】
請求項24記載の方法、又は同等の方法により調製される請求項１〜22のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３５】
前記記載されるような発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規二環式−置換されたジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジノン類、それらの製造方法、それらを含む薬剤及びそれらの製造、並びに医薬的活性剤としてのそれらの化合物の使用に関する。
【０００２】
いくつかの置換された二環式窒素複素環式化合物類は、それらのタンパク質キナーゼ、及びそれらのチロシンキナーゼ阻害活性のために当業界において知られている。WO01/29042号及びWO01/29041号は、p38阻害活性を有する、アルキルアミノ−置換されたジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジノン誘導体を開示する。WO99/61444号は、サイクリン−依存性キナーゼ（cdk5）及びシロシンキナーゼのためのインヒビターとして、アリール及びヘテロアリールアミン、スルフィド、スルホキシド及びスルホンにより置換されたジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジノンを記載する。アリール及びヘテロアリールアミン置換されたジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジノンはまた、T−細胞チロシンキナーゼp56lckのインヒビターとしてWO00/24744号に記載されている。
【発明の開示】
【０００３】
本発明の誘導体は、下記式I：
【化１】
2006506408.tif 000003
【０００４】
［式中、R1は、水素、又はすべて任意に置換されるアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルを表し；
R2は、ハロゲン、シアノ、CF3を表し；
R3は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、-CONH2, -SO2NH2, -S(O)m-アルキル, -NH-アルキル, -N(アルキル)2, -CONH(アルキル), -CON(アルキル)2, -SO2NH(アルキル), -SO2N(アルキル)2、又はすべて任意に置換されるアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルであり；
R4は、水素、アルキル、アルコキシ、シアノを表し；そして
【０００５】
Aは、下記式：
【化２】
2006506408.tif 000004
【０００６】
で表される基であり；
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、-CONH2, -SO2NH2, -S(O)m-アルキル, -NH-アルキル, -N(アルキル)2, -CONH(アルキル), CON(アルキル)2, -SO2NH(アルキル), -SO2N(アルキル)2であり；
R6、R6’は、お互い独立して、水素、アルキル又はオキソを表し；
R7は、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル；あるいはヒドロキシ、シアノ、-S(O)m-アルキル、アミノ、-NH-アルキル又は-N(アルキル)2により任意に置換されるアルキルであり；
【０００７】
R8, R8’は、お互い独立して、水素、オキソ、アルコキシ、アルコキシアルキル；あるいは水素、ヒドロキシ、シアノ、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−アルキル−ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、-S(O)m-アルキル又は基NR9R9’により任意に置換されるアルキルを表し、ここでR9及びR9’は独立して、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、
Xは、酸素又はS(O)mであり；
点線は、任意の第２化学結合であり；
ｎは、0, 1又は２であり；
ｍは、0, 1又は２であり；
pは、０，１又は２であり；但し、R8及びR8’がオキソ基を表す場合、このオキソ基はS(O)m基に隣接しない］で表される新規化合物、及びその医薬的に許容できる塩又はN−オキシドである。
【０００８】
本発明の化合物は、タンパク質キナーゼインヒビター、特にsrcファミリーのチロシンキナーゼインヒビターとしての活性を示し、そして従って、前記チロシンキナーゼにより介在される疾病の処理のために有用であり得る。チロシンキナーゼのファミリーは、ペプチド及びタンパク質のチロシン残基をリン酸化することにより細胞シグナル化及び細胞増殖の調節において重要な役割を演じる。チロシンキナーゼの不適切な活性化は、種々の疾病状態、例えば炎症、免疫学的、CNS障害、又は腫瘍学的障害、又は骨疾患に関与することが知られている。
【０００９】
本発明の化合物は、例えば移植片拒絶、炎症性腸症候群、リウマチ様関節炎、乾癬、再狭窄、アレルギー性喘息、アルツハイマー病、パーキンソン病、発作、オステオポローシス、癌及び良性過形成の予防及び治療において活性剤として使用され得る。
本発明の化合物は驚くべきことには、src-チロシンキナーゼに対する少なくとも同じ阻害活性と共に、改良された薬物動力学的パラメーターを示すことが見出されており、そして従って、当業界において知られている化合物に比較して、増強された生物利用能を提供することができる。
【００１０】
本発明の目的は、式Iの化合物類及び医薬的に許容できる塩類及びそれらの鏡像異性体形類、上記化合物の調製、それらを含む薬剤及びそれらの製造、並びに疾病、特に上記に言及されたような疾病及び障害の制御又は予防、又は対応する薬剤の製造への上記化合物の使用である。
本明細書において使用される場合、用語“アルキル”とは、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は枝分かれ鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びそれらの異性体を意味する。
【００１１】
本明細書において使用される場合、用語“アルコキシ”とは、“アルキル”部分が上記に定義されたようなアルキル基である、直鎖又は枝分かれ鎖のヒドロカルボノキシ基を言及する。例として、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、２−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ及びｎ−ヘキシルオキシ、並びにそれらの異性体を列挙することができる。
【００１２】
用語“アルコキシアルキル”とは、上記で定義されるようなアルコキシ基により置換される、上記で定義されるようなアルキル基を意味し、そのような基は例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロピルオキシプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、プロピルオキシブチル、ブチルオキシブチル、tert−ブチルオキシブチル、メトキシペンチル、エトキシペンチル、プロピルオキシペンチル及びそれらの異性体である。
【００１３】
用語“シクロアルキル”とは、３〜８個、好ましくは３〜６個の炭素原子を含む飽和単環式環、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペプチル又はシクロオクチルを意味する。
用語“アルコキシカルボニル”においては、アルコキシは上記意味を有する。そのような基の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、２−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル及びｎ−ヘキシルオキシカルボニル、並びにそれらの異性体である。
【００１４】
用語“アシル”及び“アシルアミノ”とは、基R’-C(O)-及びR’-C(O)-NH-（ここで、R’は上記で定義されたようなアルキル基である）を意味する。
用語“アリール”とは、本明細書において使用される場合、フェニル及びナフチル、例えば１−ナフチル、２−ナフチルを示す。
用語“アリールアルキル”とは、本明細書において使用される場合、１〜３個の炭素原子を有する直鎖のアルキレン基に結合される、上記に定義されるようなアリール基を示す。そのような基の例は、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、フェンプロピル及びフェンブチル、並びにそれらの異性体である。
【００１５】
用語“ヘテロアリール”とは、N, O又はSから独立して選択された３個までのヘテロ原子を含む、６又は５員の芳香族環を意味する。そのようなヘテロアリールの例は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、トリアゾリルである。
用語“ヘテロアリールアルキル”とは、本明細書において使用される場合、１〜３個の炭素原子を有する直鎖アルキレン基に結合される、上記に定義されるようなヘテロアリール基を示す。
【００１６】
上記基に関して、用語“任意に置換された”とは、特に断らない限り、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、-CONH2, -SO2NH2, -S(O)m-アルキル, -NH-アルキル, -N(アルキル)2, -CONH(アルキル), CON(アルキル)2, -SO2NH(アルキル), -SO2N(アルキル)2により１度又は数度置換されることを意味する。
用語“ハロゲン”とは、弗素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００１７】
本発明の好ましい態様は、
R1が、水素、又はすべて任意に置換されるアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルを表し；
R2が、ハロゲン、シアノ、CF3を表し；
R3が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、-CONH2, -SO2NH2, -S(O)m-アルキル, -NH-アルキル, -N(アルキル)2, -CONH(アルキル), -CON(アルキル)2, -SO2NH(アルキル), -SO2N(アルキル)2、又はすべて任意に置換されるアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルであり；
R4が、水素、アルキル、アルコキシ、シアノを表し；そして
Aが、下記式：
【００１８】
【化３】
2006506408.tif 000005
【００１９】
で表される基であり；
R5が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、-CONH2, -SO2NH2, -S(O)m-アルキル, -NH-アルキル, -N(アルキル)2, -CONH(アルキル), -CON(アルキル)2, -SO2NH(アルキル), -SO2N(アルキル)2であり；
R6、R6’が、お互い独立して、水素、アルキル又はオキソを表し；
R7が、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル；又はヒドロキシ、シアノ、-S(O)m-アルキル、アミノ、-NH-アルキル又は-N(アルキル)2により任意に置換されるアルキルであり；
【００２０】
R8, R8’が、お互い独立して、水素、オキソ、アルコキシ、アルコキシアルキル；又は水素、シアノ、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−アルキル−ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、-S(O)m-アルキル又は基NR9R9’により任意に置換されるアルキルを表し、ここでR9及びR9’は独立して、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、
Xが、酸素又はS(O)mであり；
点線が、任意の第２化学結合であり；
ｎが、0, 1又は２であり；
ｍが、0, 1又は２であり；
Pが、０，１又は２であり；但し、R8及びR8’がオキソ基を表す場合、このオキソ基はS(O)m基に隣接しない一般式Iの化合物、及びその医薬的に許容できる塩又はN−オキシドである。
【００２１】
本発明のもう１つの態様は、R2が臭素を表し、そしてｎが0である式Iの化合物である。
本発明のもう１つの態様は、R2及びR3がお互い独立して、弗素、塩素、臭素又はヨウ素であり、そしてｎが１である式Iの化合物である。R2が臭素を表し、そしてR3が弗素を表す式Iの化合物が好ましい。最も好ましくは、R3は、フェニル環の６−位に位置する。R2及びR3の両者が塩素を表し、そしてｎが１である式Iの化合物がまた好ましい。
【００２２】
本発明のもう１つの態様は、
Aが、上記において定義されるような式A-1, A-2, A-3, A-4, A-5又はA-6の基であり；
R1が、任意に置換されたアルキル又はアリールであり；
R2が、ハロゲン又はシアノであり；
R3が、ハロゲンであり；
nが、0又は１であり；
R5が、水素であり；そして
R4が、水素又はメチルである化合物；及びその医薬的に許容できる塩である。
【００２３】
そのような化合物は、
７−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１H−ピリミド［４，５−ｄ]ピリミジン−２−オン；又は
２−［７−（４，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−2H−４λ*6*-ベンゾ［１，４］オキサチイン−６−イルアミノ）−１−メチル-２−オキソ-１，４−ジヒドロ−2H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−３−イル］−ベンゾニトリルである。
【００２４】
本発明のもう１つの態様は、Aが上記に定義されるような基A-1である式Iの化合物である。
Aが、基A-1であり；
R5が、水素であり；
R7が、上記に定義される通りであり；
ｐが0であり；
R1が、アルキルであり；
R2が、ハロゲンであり；
R3が、ハロゲンであり；
ｎが、0又は１であり；
R4が、水素である式Iの化合物；及びその医薬的に許容できる塩が特に好ましい。
【００２５】
そのような化合物は、例えば次のものである：
3-(2-ブロモ−フェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(1'-アセチル-スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン,
3-(2-ブロモ−フェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(1'-エトキシカルボニル-スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン, 
3-(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(1'-アセチル-スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン, 
3-(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(1'-エトキシカルボニル-スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン, 
3-(2-ブロモ−フェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(1'-エチル-スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン,
【００２６】
3-(2-ブロモ−フェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(1'-(2-メトキシエチル)-スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン, 
3-(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(1'-(2-メトキシエチル)-スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)オン,
3-(2-ブロモ−フェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン, 
3-(2-ブロモ−フェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(1'-メチル-スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン, 
3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン, 
【００２７】
3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(1'-メチル-スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン, 
3-(2-ブロモ−フェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(1'-シアノメチル-スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン, 及び 
3-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン。
【００２８】
本発明のさらなる好ましい態様は、Aが上記に定義されるような基A-2である式Iの化合物である。
Aが、基A-2であり；
R5が、水素であり；
Xが、酸素であり；
R8, R8’は、独立して、水素；又は水素、シアノ、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−アルキル−ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、-S(O)m-アルキル又は基NR9R9’により任意に置換されるアルキルを表し、ここでR9及びR9’は独立して、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
【００２９】
R1が、アルキルであり；
R2が、ハロゲンであり；
R3が、ハロゲンであり；
ｎが、0又は１であり；
R4が、水素である式Iの化合物；及びその医薬的に許容できる塩が特に好ましい。
【００３０】
そのような化合物は、次のものである：
3-(2-ブロモ−フェニル)-7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ−フェニル)-1-メチル-7-(2-ピロリジン-1-イルメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ−フェニル)-1-メチル-7-(3-ピロリジン-1-イルメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ−フェニル)-7-(2-ジメチルアミノメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-7-(2-ジメチルアミノメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
【００３１】
3-(2-ブロモ−フェニル)-7-(3-ジメチルアミノメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-7-(3-ジメチルアミノメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ−フェニル)-7-(2-シクロプロピルアミノメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
【００３２】
3-(2-ブロモ−フェニル)-1-メチル-7-(2-モルホリン-4-イルメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ−フェニル)-1-メチル-7-(3-モルホリン-4-イルメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-1-メチル-7-(3-モルホリン-4-イルメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 及び 
3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-1-メチル-7-(3-ピロリジン-1-イルメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン。
【００３３】
Aが、基A-2であり；
R5が、水素であり；
Xが、酸素であり；
R8が、水素であり；
R8’が、ヒドロキシにより置換されるアルキルであり；
R1が、アルキルであり；
R2が、ハロゲンであり；
R3が、ハロゲンであり；
ｎが、0又は１であり；
R4が、水素である式Iの化合物；及びその医薬的に許容できる塩がさらに好ましい。
【００３４】
そのような化合物は、次のものである：
3-(2-ブロモ-フェニル)-7-(2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-1 メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ-フェニル)-7-(3-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-7-(3-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 及び 
3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-7-(2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン。
【００３５】
Aが、基A-2であり；
R5が、水素であり；
Xが、S(O)mであり；
ｍが、0,1又は2であり；
R8,R8’が、水素であり；
R1が、アルキルであり；
R2が、ハロゲンであり；
R3が、ハロゲンであり；
ｎが、0又は１であり；
R4が、水素である式Iの化合物；及びその医薬的に許容できる塩がまた特に好ましい。
【００３６】
そのような化合物は、例えば次のものである：
3-(2-ブロモ-フェニル)-7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサチイン-7-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ-フェニル)-7-(4,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-4λ*6*-ベンゾ[1,4]オキサチイン-7-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-7-(4,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-4λ*6*-ベンゾ[1,4]オキサチイン-6-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 及び 
3-(2-ブロモ-フェニル)-7-(4,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-4λ*6*-ベンゾ[1,4]オキサチイン-6-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン。
【００３７】
本発明のさらなる好ましい態様は、Aが上記に定義されるような基A-3である式Iの化合物である。
Aが、基A-3であり；
R5が、水素であり；
R7が、水素又はアルキルであり；
Xが、S(O)mであり；
ｍが、0, 1又は２であり；
R8, R8’が、独立して、水素、オキソ又はアルコキシを表し、但し、R8, R8’の１つがオキソである場合、点線は不在であり、ところがR8, R8’が水素又はアルコキシである場合、点線は二重結合を形成するための追加の結合を表すことができ；
R1が、アルキルであり；
R2が、ハロゲンであり；
R3が、ハロゲンであり；
ｎが、0又は１であり；
R4が、水素である式Iの化合物；及びその医薬的に許容できる塩が特に好ましい。
【００３８】
そのような化合物は、例えば次のものである：
3-(2-ブロモ-フェニル)-1-メチル-7-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-7-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ-フェニル)-1-メチル-7-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-7-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ-フェニル)-1-メチル-7-(4-メチル-1,3-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ*4*-ベンゾ[1,4]チアジン-7-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ-フェニル)-1-メチル-7-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-7-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ-フェニル)-1-メチル-7-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルアミノ)3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-1-メチル-7-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-7-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
【００３９】
3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-1-メチル-7-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン,
3-(2-ブロモ-フェニル)-1-メチル-7-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ-フェニル)-7-(3-メトキシ-4-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1λ*4*-ベンゾ[1,4]チアジン-7-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-1-メチル-7-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-1-メチル-7-(4-メチル-1,1-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ*6*-ベンゾ[1,4]チアジン-7-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
【００４０】
3-(2-ブロモ-フェニル)-1-メチル-7-(4-メチル-1,1-ジオキソ1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ*6*-ベンゾ[1,4]チアジン-7-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ-フェニル)-1-メチル-7-(4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ*6*-ベンゾ[1,4]チアジン-7-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 及び 
3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-1-メチル-7-(4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ*6*-ベンゾ[1,4]チアジン-7-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン。
【００４１】
本発明の更なる好ましい態様は、Aが上記に定義されるような基A-4である式Iの化合物である。
Aが、基A-4であり；
R5が、水素であり；
R6、R6’は、独立して、水素、又はオキソを表し；
R7は、水素；又はヒドロキシ、シアノ、-S(O)m-アルキル、アミノ、-NH-アルキル又は-N(アルキル)2により任意に置換されるアルキルであり；
R1が、アルキルであり；
R2が、ハロゲンであり；
R3が、ハロゲンであり；
ｎが、0又は１であり；
R4が、水素である式Iの化合物；及びその医薬的に許容できる塩が特に好ましい。
【００４２】
そのような化合物は、例えば次のものである：
5-[6-(2-ブロモ−フェニル)-8-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-メチル-イソインドール-1,3-ジオン, 
3-(2-ブロモ−フェニル)-1-メチル-7-(2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン; 塩酸塩, 
5-[6-(2-ブロモ−フェニル)-8-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-イソインドール-1,3-ジオン, 
5-[6-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-8-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-メチル-イソインドール-1,3-ジオン,及び 
3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-7-[2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルアミノ]-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン; 塩酸塩。
【００４３】
本発明のさらなる好ましい態様は、Aが上記に定義されるような基A-5である式Iの化合物である。
Aが、基A-5であり；
R5が、水素であり；
Xが、酸素であり；
R8, R8’が、お互い独立して、水素、又はアルキルであり；
R1が、アルキルであり；
R2が、ハロゲンであり；
R3が、ハロゲンであり；
ｎが、0又は１であり；
R4が、水素である式Iの化合物；及びその医薬的に許容できる塩が特に好ましい。
【００４４】
そのような化合物は、例えば7-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルアミノ)-3-(2-ブロモ-フェニル)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オンである。
【００４５】
Aが、基A-5であり；
R5が、水素であり；
Xが、S(O)mであり；
ｍが、0,1又は2であり；
R8, R8’が、お互い独立して、水素、又はアルキルであり；
R1が、アルキルであり；
R2が、ハロゲンであり；
R3が、ハロゲンであり；
ｎが、0又は１であり；
R4が、水素である式Iの化合物がまた特に好ましい。
【００４６】
そのような化合物は例えば、次のものである：
3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-7-(3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-3λ*6*-ベンゾ[1,3]オキサチオール-5-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 及び 
3-(2-ブロモ-フェニル)-7-(3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-3λ*6*-ベンゾ[1,3]オキサチオール-5-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン。
【００４７】
本発明のさらに好ましい態様は、Aが上記に定義されるような基A-6である式Iの化合物である。
Aが、基A-6であり；
R5が、水素であり；
R6, R6’, R7が、上記に記載される意味を有し；
R1が、アルキルであり；
R2が、ハロゲンであり；
R3が、ハロゲンであり；
ｎが、0又は１であり；
R4が、水素であるである式Iの化合物が特に好ましい。
【００４８】
さらにもう１つの態様は、下記から成る式Iの化合物である：
3-(2-ブロモ-5-メトキシ-フェニル)-7-(4,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-4λ*6*-ベンゾ[1,4]オキサチイン-6-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
7-(4,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-4λ*6*-ベンゾ[1,4]オキサチイン-6-イルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
3-(2-ブロモ-フェニル)-7-(4,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-4λ*6*-ベンゾ[1,4]オキサチイン-6-イルアミノ)-1,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン; 鏡像異性体 1, 
3-(2-ブロモ-フェニル)-7-(4,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-4λ*6*-ベンゾ[1,4]オキサチイン-6-イルアミノ)-1,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン; 鏡像異性体 2, 
【００４９】
3-(2-ブロモ-フェニル)-1,4-ジメチル-7-(4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ*6*-ベンゾ[1,4]チアジン-7-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン; 鏡像異性体 2, 
3-(2-ブロモ-フェニル)-1,4-ジメチル-7-(4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ*6*-ベンゾ[1,4]チアジン-7-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン; 鏡像異性体 1, 及び 
2-[7-(4,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-4λ*6*-ベンゾ[1,4]オキサチイン-6-イルアミノ)-1-メチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-3-フルオロ-ベンゾニトリル。
【００５０】
本発明のさらなる態様は、式Iの本発明のアミノ置換されたジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジノン誘導体の製造方法である。前記化合物は、
【００５１】
ａ）下記一般式：
【化４】
2006506408.tif 000006
【００５２】
［式中、R1〜R4及びｎは、上記に定義される通りであり、存在するいずれかのヒドロキシ又はアミノ基は保護された形で存在することができ、そしてLは脱離基、例えばベンジルスルホニル、フェニルスルホニル、アルカンスルホニル、スルホニルオキシ誘導体、例えばｐ−トリルスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ、アルカンスルフィニル又はハロゲン、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、フルオロを表す］で表される化合物と、
【００５３】
下記一般式：
【化５】
2006506408.tif 000007
【００５４】
［式中、Aは、上記に記載の通りである］で表されるアミンとを反応せしめ、そして必要とされる場合、反応生成物に存在する保護されたヒドロキシ又は保護されたアミノ基を保護解除することにより；又は
ｂ）一般式（II）の化合物と、アンモニア、又は保護されたアミン、例えばベンジルアミンとを反応せしめ、そして続いて、保護基を切除し、下記一般式：
【００５５】
【化６】
2006506408.tif 000008
【００５６】
［式中、記号は上記に定義される通りである］で表されるアミノ誘導体を得、次にこれと、下記式：
【００５７】
【化７】
2006506408.tif 000009
【００５８】
［式中、L’はLについて定義されるような脱離基、好ましくは、ハロゲン、例えばクロロ、ブロモ、ヨード又はスルホニルオキシ誘導体、例えばｐ−トリルスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシを表し、そしてAは上記に定義される通りである］で表される二環式化合物とを反応せしめることにより；ここで前記（IV）と（V）との反応は、当業界において知られている遷移金属触媒により触媒され得、そして
ｃ）所望により、ａ）又はｂ）から得られた式Ｉの塩基性化合物を、酸により医薬的に許容できる塩に転換するか、又はａ）又はｂ）から得られた式Ｉの酸性化合物を、塩基により医薬的に許容できる塩に転換することにより、そして
ｄ）所望により、式Ｉの化合物を、酸化剤、例えば３−クロロ−過安息香酸、トリフルオロ過酢酸又はジメチルジオキシランとの反応酸化により、N−オキシドに転換することにより調製される。
【００５９】
式IIの化合物と式III のアミンとの工程（ａ）に従っての反応は、溶媒の存在又は不在下で行われ得る。溶媒が使用される場合、これは便利にはハロゲン化された脂肪族炭化水素、例えばジクロロメタン又は、１，２−ジクロロエタン、開鎖エーテル、例えばジエチルエーテル又はジイソプロピルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン（THF）、任意にハロゲン化された芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン又はクロロベンゼン又はホルムアミド、例えばジメチルホルムアミド（DMF）、又はN−メチルピロリドン（NMP）、又はジメチルスルホキシド（DMSO）、又はスルホランであり得る。
【００６０】
適切には、反応は、約0℃〜約200℃、好ましくは約100℃〜約200℃の範囲の温度で行われる。反応は、酸、例えば塩酸（HCl）、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸又はｍ−クロロ安息香酸の存在下で行われ得る。さらに、式III の二環式アニリンが、実施される塩として反応せしめられ得る。他方では、反応は、塩基、例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウム−ジイソプロピルアミド（LDA）、ブチルリチウム又はリチウムヘキサメチルジシラジドの存在下で行われ得る。強塩基を用いる場合、反応はまた、−20℃〜50℃の範囲の低温で行われ得る。
【００６１】
式II又はIII の出発材料に存在するヒドロキシ、アミノ又はカルボン酸基は、任意には、当業界において知られている方法に従って保護され得る。ヒドロキシ基は例えば、エーテル、例えばアルキル又はシリルエーテル、又はエーテル、例えばアルキルエステルの形で保護され得る。保護されたアミノに関しては、フタルイミドがそのような基の例である。保護されたカルボン酸の例は、エステル、例えばアルキルエステルである。
【００６２】
式IIの化合物と式III のアミンとの反応により得られる生成物に存在するそのような保護された基の保護解除は、それ自体知られている態様で行われ得る。従って、エーテル、例えばアルキルエーテルは、臭酸による処理によりヒドロキシに転換され；そしてエステル例えばアルキルエステルは、アルカリ金属アルミニウム水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウムを用いて、ヒドロキシに転換され得る。再び、フタルイミド基は、ヒドラジン水和物による処理によりアミノに転換され得る。保護されたカルボン酸基、例えばエステル、例えばエステル、例えばアルキルエステルは、それをアルキル金属水酸化物により分解することにより、遊離カルボン酸に転換され得る。
【００６３】
ｂ）の工程においては、式IIの化合物が、式IVの２−アミノ−誘導体を形成するために、アンモニア又は保護されたアミンと反応せしめられる。保護基、例えば４−メトキシベンジル基の切断は、それ自体知られている方法を用いて行われ得る。例えば、切断は、便利には、高温で、好ましくは反応混合物の還流温度で、トリフルオロ酢酸を用いて行われ得る。
式IVの２−アミノ誘導体は、50〜180℃の温度で、不活性溶媒、例えばトルエン又はキシレン、THF又はNMP中、塩基、例えばCs2CO3, NaOtert-Bu, NaOPh又はK3PO4の存在下で、Pd-ホスフィン複合体、例えばPd(OAc)2/BINAP, Pd(dba)2/P(tert-Bu)3又はXantphosによる触媒により、WO2001/44258号の方法に類似して、式Vの二環式残基にカップリングされ得る。
【００６４】
Aが基A-1, A-2, A-3, A-4, A-5又はA-6であり、そして基R7, R8又はR8’の１つが任意に置換されたアミノアルキル基である式Iの化合物は、例えば反応スキームIに示されるように、塩化トシル又は塩化チオニルの存在下でのハロゲン又はトシルオキシによるヒドロキシの置換、及び任意に置換されたアミノ基と前記塩化物又はトシレートとの続く反応による二段階反応により、その対応するヒドロキシ−アルキル置換基を担持する式Iの化合物から調製され得る。
【００６５】
【化８】
2006506408.tif 000010
【００６６】
基A-2, A-3又はA-5のいずれか、又はそれらの置換のいずれかが酸化された形−S(O)-又は-S(O)2-で硫黄原子を含む式Iの化合物はまた、標準の方法に従って、触媒、例えばW-, V-又はMo化合物、又は当業界において知られている他の酸化試薬の存在下で、その対応する式Iのスルファニル化合物の３−クロロ過安息香酸（MCPBA）、オキソン、２−フェニルスルホニル−３−フェニルオキサジリジン、過ヨウ酸ナトリウム又はH2O2による酸化により調製され得る。
【００６７】
工程段階ｃ）によれば、式Iの塩基性化合物は、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭素酸、硫酸、硝酸又はリン酸、又は有機酸、例えば蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、琥珀酸、酒石酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸及び同様のものにより塩を形成できる。式Iの酸性化合物は、塩基、例えば無機塩基、例えばアルカリ及びアルカリ土類金属、又は有機塩基、例えばアミンにより塩を形成できる。無機塩基の例は、カチオンとして使用される金属であり、そしてナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム及び同様のものである。適切なアミンの例は、エチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジ（２−ヒドロキシエチル）アミン、エチルアミン及び同様のものである。それれらの塩は、それ自体知られている態様で形成され、そして単離され得る。酸と式Iの塩基化合物との塩が好ましい。
【００６８】
Lがアルキル−、フェニル−又はベンジルスルホニル基である式IIの出発材料は、WO00/24744号から知られている。それらは、スキーム２に示されるようにして調製され得る（L＝メチルスルホニル）：
【００６９】
【化９】
2006506408.tif 000011
ここでR1及びR4は上記で定義された通りであり、そしてArは、下記式：
【００７０】
【化１０】
2006506408.tif 000012
で示される残基であり、ここでR2, R3及びｎは上記定義された通りである。
【００７１】
段階１：
式VIの化合物が、アミンR1-NH2と反応せしめられ、式VII の化合物が得られる。この反応は便利には、反応条件下で不活性である溶媒、好ましくはハロゲン化された脂肪族炭化水素、特にジクロロメタン、任意にハロゲン化された芳香族炭化水素、開鎖又は環状エーテル、ホルムアミド又は低級アルコール下で行われ得る。適切には、その反応は、約−20℃〜約120℃で行われる。
【００７２】
段階２：
段階２は、式VIIIのアルコールを得るために、式VII の化合物の還元を含んで成る。この還元は、還元の条件下で不活性である溶媒、好ましくは開鎖又は環状エーテル、特にテトラヒドロフラン下で、約−20℃〜約70℃、好ましくは約0℃〜約室温で、それ自体知られている態様で、水素化リチウムアルミニウムを用いて行われる。
【００７３】
段階３：
式IXのカルボキサルデヒドへの式VIIIのアルコールの酸化。この酸化は、便利には、酸化条件下で不活性である溶解、好ましくはハロゲン化された脂肪族炭化水素、特にジクロロメタン、又は任意にハロゲン化された芳香族炭化水素下で、それ自体知られている態様で、二酸化マンガンにより行われる。適切には、酸化は約0℃〜約60℃で行われる。
【００７４】
段階3a：
一般式IVのアルデヒドへの求核性付加は、一般式VIIIaの置換されたアルコールを付与する。そのような付加は、0℃〜還流温度で、不活性溶媒、例えばエーテル又はTHF下で、グリニャール試薬、例えば臭化メチル又はエチルマグネシウムにより行われ得る。他の求核物は、例えば不活性溶媒、例えばジクロロメタン又はトルエン、又はTHFにおいてアルデヒドに付加され得るトリメチルシリルシアン化物又はトリブチルスタニルシアン化物である。他方では、シアン化ナトリウムが、酢酸の存在下で使用され得る。それらの付加反応は、−20℃〜150℃の温度で行われ得る。
【００７５】
段階４：
式Xのイミンを得るためへの式XIII のアミンと式IXのカルボキサルデヒドとの反応。この反応は、反応の間に形成される水の共沸除去を伴って、酸、例えば芳香族スルホン酸、好ましくは４−トルエンスルホン酸の存在下で行われ得る。便利には、反応は、約70℃〜約150℃の温度で、特に溶媒の還流温度で、反応条件下で不活性である溶媒、好ましくは、任意にハロゲン化された芳香族炭化水素、特にトルエン下で行われる。
【００７６】
段階５：
段階５は、式XIの化合物を得るために、式Xのイミンの還元を含んで成る。この還元は、それ自体知られている態様で、硼水素化ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム又は硼水素化ナトリウムトリアセトキシを用いて行われる。好ましくは、式Xの化合物は精製されないが、しかしむしろ、調製される反応混合物は濃縮され、そして得られる濃縮物は、還元の条件下で不活性である溶媒、好ましくは開鎖又は環状エーテル、特にテトラヒドロフラン又は任意にハロゲン化された芳香族炭化水素又は低級アルカノールに取られ、そして次に、前述の還元剤により処理される。還元は適切には、約0℃〜約100℃、好ましくは約25℃で行われる。
【００７７】
段階5a：
他方では、式XIのアミンへの式VIII又はVIIIaのアルコールの転換は、まず、Okuda, Price, J. Org. Chem. 24 (1959) 14に類似して塩化チオニルにより式VIII又はVIIIaのアルコールを塩化し；そして任意には、触媒、例えばヨウ化ナトリウムの存在下で、不活性溶媒、例えばアセトニトリル、DMF、THF又はNMP下で式XIII の芳香族アミンによりクロロを置換することにより達成され得る。この置換反応は、15℃〜200℃、好ましくは室温〜120℃の範囲の温度で行われ得る。
【００７８】
段階5b：
他方では、段階3aに類似する態様で、式Xのイミンへの求核性付加は、式XIの置換されたアミンを得るために行われ得る。段階3a下に記載されるのと同じ試薬及び条件がまた、ここで適切である。さらに、より反応性の求核剤、例えばメチル又はエチルリチウムが使用され得る。イミンへのシアン化シリル又は錫試薬の付加はまた、遷移金属塩、例えばYb(OTf)3又はZr(OtBu)4により触媒され得る。特定の変法においては、式Xのイミンが、Kinko, K., など., Can. J. Chem. 51(1973) 333-337により記載のように、式XIIの中間体を得るために、不活性溶媒、例えばベンゼン又はジクロロメタン下でホスゲンにより環化され得る。そのような中間体においては、前記塩素は、R4がアルコキシである式XIIの化合物を得るために、塩基、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、エチルジイソプロピルアミン又は水素化ナトリウムの存在下で低級アルコールにより置換され得る。
【００７９】
段階６：
式XIの化合物の環化は、式XIIの化合物を生成する。この環化は、便利には、第三有機塩基、好ましくはトリ（C1-C6−アルキル）アミン、特にトリエチルアミンの存在下で、及び反応条件下で不活性である溶媒、好ましくは開鎖又は環状エーテル、特にTHF、任意にハロゲン化された芳香族炭化水素又はハロゲン化された脂肪族炭化水素下で、それ自体知られている態様で、ホスゲン又はトリクロロメチルクロロホルメートとの反応によりもたらされる。他方では、カルボニルジイミダゾールのようなホスゲン同等物が、強塩基、例えば水素化ナトリウム又はカリウムtert−ブトキシドの存在下で、溶媒、例えばTHF, NMP又はDMF下で適用され得る。便利には、反応は、約−20℃〜約50℃、好ましくは約0℃〜約室温で行われる。
【００８０】
段階７：
３−クロロ過安息香酸による式XIIの化合物の酸化は、式II−Aの出発材料、すなわちLがアルキル−S(O)mである式IIの化合物を生成する。酸化は、便利には、酸化の条件下で不活性である溶媒、好ましくはハロゲン化された脂肪族炭化水素、特にジクロロメタン下で、及び約−20℃〜約50℃、好ましくは約0℃〜約室温で、それ自体知られている態様で行われる。
【００８１】
スキーム２における式XIIの化合物、又はR1が水素を表す式IIの出発材料は、アルカリ金属の水素化物、特に水素化ナトリウムによる処理、及び下記式：
R1a−L’’
[ 式中、R1aは、前記R1に従って値のいずれかを有し、但し、水素、アリール又はヘテロアリールを除き、そしてL’’はLについて定義されるような脱離基、例えばスルホニル誘導体、例えばベンジル又はスルホニル、フェニルスルホニル、アルカンスルホニル、スルホニルオキシ誘導体、例えばp−トリルスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ、アルカンスルフィニル又はハロゲン、例えばクロロ、ブロモ、ヨード又はフルオロを表す]
で表される化合物との続く反応によりN−置換され得る。L’’は好ましくは、ヨードを表す。
【００８２】
N−置換は便利には、反応条件下で不活性である溶媒、好ましくはホルムアミド、特にジメチルホルムアミド、開鎖又は環状エーテル、又は任意にハロゲン化された芳香族炭化水素下で行われる。適切には、反応は、約50℃〜約200℃、好ましくは約50℃〜約150℃で行われる。
R1が窒素−含有へテロアリール基を含む場合、その工程は、N−酸化物形成を導くことができる。N−酸化物は、標準の方法、例えばトリフェニルホスフィンとの反応により、遊離N化合物の転換され得る。
【００８３】
式（III ）及びアミンR1-NH2の出発材料は、知られているか、又は当業界において知られている標準方法により調製され得る。例えば、芳香族アミンは、H2/Pd-C, Sn/HCl, 又はNaS2O4による還元によりその反応するニトロ化合物から、又はHoffmann又はCurtius転移により対応する安息香酸誘導体から調製され得る。
式（V）の出発材料は知られているか、又は標準の方法により調製され得る。LがCl又はBrである場合、それは芳香族環のハロゲン化により導入され得る。LがOSO2CF3である場合、それは、塩基の存在下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又はN, N−ビス−トリフルオロメチルスルホニル−アニリンと、その対応するフェノールとの反応により調製され得る。
【００８４】
式A−１〜A〜６の環にオキソ基を含む式III 及びVの中間体はまた、例えばNaBH4, LiAlH4, DIBAL又はBH3Sme2による-CH2-又は-CHOH-成分へのカルボニル成分の還元により、式III 及びVの化合物に転換され得る。そのような還元は、適切には、0℃〜150℃の範囲の温度で、エーテル、THF又はジクロロメタンにおいて行われる。他方では、そのような還元反応はまた、式Iの化合物により行われ得る。
【００８５】
基A-1〜A-6上の置換基R5-R8は、式III の出発材料中に導入されるか、又は他方では、式Iのそれぞれの化合物を得るために、反応工程に続いて、付加され得る。前記置換基は、例えば塩基の存在下で、アミノ−又は-S(O)m-CH2成分と求電子剤との反応により導入され得る。適切な求電子剤は、C1-C6−アルキルハロゲン化物、例えばMeI、アルデヒド及びケトン、例えばホルムアミドアルデヒド又はアセトン、エポキシド、例えばオキシラン、又はアシル化剤、例えば無水酢酸及び同様のものである。適切な塩基は、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシドブチルリチウム、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム及び同様のものであり得る。
【００８６】
式III 又はIVの中間体、又は式Iの化合物における基A-1〜A-6上のヒドロキシアルキル残基は、標準の方法により、脱離基、例えばクロロアルキル又はトシルオキシ−アルキル成分に転換され、そして続いて、シアン化物、アミン、アルコール又はチオールにより置換され得る。適切には、それらの置換反応は、0℃〜180℃の温度で、溶媒、例えばTHE, DMF, NMP, DMSO又はエタノール中、塩基、例えばナトリウムアルコキシド、エチル−ジ−イソプロピルアミン、炭酸カリウム又は水素化ナトリウムの存在下で行われ得る。
【００８７】
酸化されていない形での硫黄原子を含む、式III 又はIVの中間体及び式Iの化合物においては、それらの硫黄原子は、V又はW又はRu触媒の存在下で、標準の試薬、例えば３−クロロ過安息香酸、トリフルオロ過酢酸、オキソン、過ヨウ素酸ナトリウム、過硼酸ナトリウム、ジメチルオキシラン又は過酸化水素により、スルフィニル及びスルホニル成分に酸化され得る。
【００８８】
本発明のもう１つの態様は、下記一般式A-１−I：
【化１１】
2006506408.tif 000013
【００８９】
［式中、R5, R6, R7及びｐは、上記に与えられる意味を有し；
Xは、NO2又は任意に保護されたNH2基である］で表される化合物である。
本発明のさらにもう１つの態様は、一般式Iの化合物の調製のためへの中間体としての一般式A-1-Iの化合物使用である。前記NH2基は任意には、当業者に良く知られている適切な保護基を用いることにより、保護された形で存在することができる。
【００９０】
一般式Iの化合物は、１又はいくつかのキラル中心を含み、そして次に、ラセミ形で、又は光学的活性形で存在することができる。ラセミ体は、既知の方法に従って、鏡像異性体に分離され得る。例えば、結晶化により分離され得るジアステレオマー塩は、光学的活性の酸、例えばD-又はL-酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸又は樟脳スルホン酸との反応により、ラセミ混合物から形成される。他方では、鏡像異性体の分離はまた、市販のキラルHPLC−相上でのクロマトグラフィーを用いることにより達成され得る。本明細書において使用される場合、“鏡像異性体１”及び“鏡像異性体２”とは、ラセミ体の分離のためにキラル相Chiracel OD-CSP (Daicelからの20μmの材料、溶離剤：ヘプタン/イソプロパノール（１：１）)を用いる場合、それぞれ第１及び第２の溶出する鏡像異性体を示す。結果的に、この用語法は、出発材料又は中間体、及びそれぞれの出発材料又は中間体に起因する最終生成物のために使用される。
【００９１】
本発明の化合物は、それらの医薬的に許容できる塩の形で存在することができる。用語“医薬的に許容できる塩”とは、式Iの化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、そして適切な非毒性有機又は無機酸又は有機又は無機塩基から形成される、従来の酸付加塩又は塩基付加塩を言及する。酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭酸、ヨウ酸、硫酸、スルファミド酸、リン酸及び硝酸に由来するそれらの塩、及び有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、琥珀酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸及び同様のものに由来するそれらの塩を包含する。
【００９２】
塩基付加塩は、アンモニア、カリウム、ナトリウム及び四級アンモニウム水酸化物、例えばテトラメチルアンモニウム水酸化物に由来するそれらの塩を包含する。医薬化合物の塩への化学的変性は、化合物の改良された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るために、当業者に良く知られている技法である。それらは、例えば、Ansel, H.,など., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed., 1995, pp. 196 and 1456-1457に記載される。
【００９３】
本発明の化合物類及びそれらの医薬的に許容できる塩は、例えば医薬製剤の形で薬剤として使用され得る。医薬製剤は、錠剤、被覆された錠剤、糖剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形で経口投与され得る。しかしながら、投与はまた、例えば坐剤の形で直腸的に、又は例えば注射用溶液の形で非経口的にもたらされ得る。
【００９４】
上記医薬製剤は、本発明の化合物を、医薬的に不活性な無機又は有機担体により処理することにより得られる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩、及び同様のものが、例えば錠剤、被覆された錠剤、糖剤、及び硬質ゼラチンカプセルのためのそのような担体として使用され得る。軟質ゼラチンカプセルのための適切な担体は例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール、及び同様のものである。しかしながら、活性物質の性質に依存して、担体は、軟質ゼラチンカプセルの場合、常に必要とされるものではない。溶液の生成のための適切な担体は、シロップ、水、ポリオール、グリセロール、植物油及び同様のものである。坐剤のための適切な担体は、例えば天然又は硬化された油、ワックス、脂肪、半液体又は液体ポリオール、及び同様のものである。
【００９５】
さらに、医薬製剤は、保存剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝液、マスキング剤、又は酸化防止剤を含むことができる。それらはまた、他の治療的に価値ある物質も含むことができる。
好ましい医薬製剤は、次の方法を用いることにより得られた：
【００９６】
１．注文製作された管GL25、4cmにおいて4.0gのガラスビーズを計量する（管の半分をビーズにより満たす）。
２．50mgの化合物を添加し、ヘラにより分散し、そしてかき混ぜる。
３．2mlのゼラチン溶液（ビーズ：ゼラチン溶液＝２：１）を添加し、そしてかき混ぜる。
４．キャップし、そして光の保護のためにアルミ箔によりラップする。
５．ミルのためのバランスウェイトを用意する。
【００９７】
６．Retschミルにおいて４時間、20/秒で微粉砕する（ある物質に関しては、30/秒で24時間まで）。
７．400gで２分間の遠心分離により溶液体バイアルに連結される、フィルターホルダー上の二層のフィルター（100μm）によるビーズからの懸濁液を抽出する。
８．抽出物を測定シリンダーに移す。
９．最終体積に達するか、又は抽出物が透明になるまで、小体積（ここにおいては、1ml段階）による洗浄を反復する。
10．ゼラチンにより最終体積まで満たし、そして均質化する。
【００９８】
上記調製は、１〜10μmの粒子サイズを有する式Iの化合物の微小懸濁液を生成する。その懸濁液は、経口投与のために適切であり、そして下記インビボ薬物動力学試験に使用された。
src-ファミリーのチロシンキナーゼのためのインヒビターとしての本発明の化合物の活性が、次のアッセイを用いることにより示された。
SRC−インヒビター−アッセイパラメーター：
【００９９】
反応混合物：
ATP：                       5μM
ペプチド（Ro＋Ja133-Ro）：  10μM
Ja133-Ro          196nM
Ro                9.8μM
PT66                        230ng/ml
【０１００】
アッセイ緩衝液：              4mMのMgCl2
2mMのTCEP
50mMのHEPES
0.1％Tween20 (pH7.3)
酵素：                        2.5U/ml
インヒビター：                最大25μM
最少0.42nM
【０１０１】
材料：
Eu−ラベルされたホスホチロシン抗体：−Lck Cisbio Mab PT66-Kのための、
−Src EG & G Wallac PT66Eu-W1024のための
（すべて市販されている）。
ペプチド：Ro：NH2-A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E-A-K-K-K-K-CONH2、及び
Ja133-Ro：Ja133-G-アミノカプリル酸−A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E-A-K-K-K-K-CONH2、ここでJa133はLightCycler-Red 640-N-ヒドロキシスクシンイミドエステルである；これにより、
両ペプチドは、Zinsser SMP350ペプチド合成機上で、最適化された固相ペプチド合成プロトコール（Merrifield, Fed. Proc. Fed. Amer. Soc. Exp. Biol. 21 (1962) 412）により合成された。手短に言及すれば、ペプチドが160mg（22.8μモル）のRink-Linker変性ポリスチレン固相上で、側鎖機能に依存して、一時的ピペリジン不安定Fmoc−及び永久的酸不安定tert-Bu-, BOC-及びOtert-Bu-基により、それぞれ保護された20倍過剰のアミノ酸を反復して接合することによりアセンブリーされた。基質配列AEEEIYGEFEAKKKKは、スペンサーアミノ酸アミノカプリル酸及びグリシンによりさらに固定されたN−末端であった。N−末端一時的保護基の切断の後、まだ結合され、そして保護されているペプチドが、1.5倍量のLightCycler−Red640−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル（Roche Diagnostics GmbHにより市販されている）及びトリエチルアミンによりラベルされた。
【０１０２】
３時間後、樹脂が、青色の樹脂の溶出物が無色になるまで、ジメチルホルムアミド及びイソプロパノールによ洗浄された。十分に保護され、そしてラベルされたペプチドが、固相から除去され、そして80％トリフルオロ酢酸、10％エタンジチオール、５％チオアニソール及び5％水の混合物による処理により、永久保護基から開放された。最終的に、基質は、分離用逆相HPLC精製により単離された。精製は、12.2mgのRP-HPLC単一ピークの純粋な青色材料（凍結乾燥物）を生成した。同一性は、MALDI質量分光計［2720.0］により証明された。
【０１０３】
酵素：Upstate Lck (p56lck, 活性)、Upstate Src (p60c-src, 一部精製された)は、UBIにより購入された。
時間−分解された蛍光アッセイ：リーダー：Perkin Elmer, Wallac Viktor 1420-040複数ラベルカウンター；液体取扱いシステム：Backman Coulter, Biamek 2000。
ATP, Tween20, HEPESは、Roche Molecular Biochemicalsから購入され、MgCl2及びMnCl2はMerck Euralabから購入され、TCEPはPierceから購入され、384ウェル低体積蛍光プレートはFalconから購入された。
【０１０４】
アッセイの説明：
最初に、酵素が、対応する量の本発明のインヒビターと共に水性溶液において15℃で15分間、プレインキュベートされる。次に、リン酸化反応が、ATP、ペプチド及びPT66を含む反応混合物を添加し、そして続いて振盪することにより開始される。この反応の進行はすぐに、適切なウェルプレートリーダーにおいて、時間分解された蛍光分光計を用いてモニターされる。
IC50−値は、非線上曲線適合（Excelfit）を用いることにより、反応から入手され得る。
【０１０５】
【表１】
2006506408.tif 000014
【０１０６】
【表２】
2006506408.tif 000015
【０１０７】
薬物動態研究：
本発明の化合物の改良された薬物動態が、次の方法に従って示された：
29〜35gの体重の雄NMRIマウスに、本発明の化合物が、30mg/kgの用量（薬剤濃度：3mg/ml、投与される体積：10ml/kg）で、微小懸濁液（7.5％の変性されたゼラチン及び0.22％のNaCl）として及び単一用量投与として、p.o.投与された。
【０１０８】
研究プロトコール：
動物は、化合物の投与後４時間まで、絶食された。個々の一回のp.o.用量に関しては、マウスは、それぞれ４匹の動物を含む３つのグループに割り当てられた。血液サンプルが、0.5, 3及び24時間グループ１から、１及び６時間でグループ２から、及び２及び８時間でグループ３から採取される。
約200μlの血液サンプルは、眼窩後穿刺により得られた。血漿サンプルは、室温での遠心分離により、ヘパリン/EDTA処理された血液から得られ、そして分析まで、−20℃で貯蔵された。
【０１０９】
分析：
血漿が脱タンパク質化され、そして続いて、化合物特異的HPLC−MS方法により化合物の血漿レベルについて分析された。WinNonlinTMが、薬物動態的パラメーターを計算するために使用された。
【表３】
2006506408.tif 000016
【０１１０】
本発明は、次の非制限的調製例によりさらに例示され、ここで次の略語が使用される：
TCL：薄層クロマトグラフィー
HPLC：高性能液体クロマトグラフィー
MS：質量分光計
TFA：トリフルオロ酢酸
NMP：N−メチルピロリドン
DMF：N, N−ジメチルホルムアミド
THF：テトラヒドロフラン
mCPBA：ｍ−クロロ−過安息香酸
LAH：水素化ナトリウムアルミニウム。
【０１１１】
調製例：
出発材料：
ａ）２−ヒドロキシメチル−６−ニトロ−１，４−ベンゾジオキサン：
1,93gの60％水素化ナトリウムを、ヘキサンにより洗浄し、そして90mlのDMFに懸濁した。5℃で、30mlのDMF中、5.15gの４−ニトロベンズカテコールの溶液を、15分間にわたって滴下した。続いて、10mlのDMF中、5.00gのエピブロモヒドリンを15分間にわたって添加した。攪拌を、室温で30分間、次に80℃でさらに３時間、続けた。
前記混合物を氷水に少しづつ注ぎ、そしてジエチルエーテルにより抽出した。有機相を乾燥し、そして蒸発し、そして残渣をトルエンから再結晶化した。第１の結晶収穫物（2.78g）を20mlのメタノールに室温で懸濁し、濾過し、そして濾液を蒸発し、標記化合生物1.65gを得た。
【０１１２】
さらに、0.5gの第２収穫物を、トルエン−母液から得た。
ｂ）２−ヒドロキシメチル−６−アミノ−１，４−ベンゾジオキサン：
120mlのメタノール中、4.2gの上記化合物を、室温で３時間、大気圧下で10％Pd-Cにより水素化した。その混合物を濾過し、そして濾液を蒸発し、3.13gの標記化合物を得た。
ｃ）1’−アセチル−５−ニトロ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソロ−２，4’−ピペリジン］：
156gの65％硝酸を、40mlの酢酸と共に冷却しながら混合した。60mlの酢酸中、19.8gの1’−アセチル−スピロ［１，３−ベンゾジオキソロ−２，4’−ピペリジン］を、４〜８℃で50分以内に添加した。その混合物を5℃で1.5時間、攪拌し、次に氷水中に注ぎ、そして酢酸エチルにより抽出した。組合された有機相を、水性炭酸水素ナトリウムにより洗浄し、そして蒸発し、17.5gの標記生成物を得た。
【０１１３】
ｄ）５−アミノ−1’−アセチル−スピロ［１，３−ベンゾジオキソロ−２，４’−ピペリジン］：
上記ニトロ化合物を、周囲圧力及び温度で５時間、THF中、Pd−Cにより水素化した。濾過、及び濾液の蒸発により、12.35gの標記化合物を得た。
ｅ）５−アミノ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソロ−２，4’―ピペリジン］：
5ｇの５−アミノ−1’−アセチル−スピロ［１，３−ベンゾジオキソロ−２，４−ピペリジン］（ｄからの）及び5.317ｇの水酸化カリウムを、30ｍｌのエタノール及び10ｍｌの水の混合物において18時間、還流した。室温への冷却の後、混合物は固化し、そして20mlの水により希釈し、そしてCH2Cl2により３度、抽出した。組合された有機相を、乾燥し、そして蒸発し、3.45gの標記化合物を得た。
【０１１４】
ｆ）５−アミノ−1’−（２−メトキシエチル）−スピロ［１，３−ベンゾジオキソロ−２，４’−ピペリジン］：
1.134gの上記化合物を、30mlのTHFに懸濁し、そして0.782gのエチルジイソプロピルアミンを添加した。3mlのTHF中、0.764gの２−メトキシブロモエタンを10℃で滴下し、攪拌を室温で3.5時間、続け、次にその混合物を50℃に68時間、加熱した。3mlの濃炭酸水素ナトリウムを添加し、そしてTHFを蒸発した。残渣を、さらに10mlのの水により希釈し、そして生成物をCH2Cl2により抽出し、そしてシリカゲル（CHCl3/メタノール95/５）上でのクロマトグラフィーにより精製した。
収量：0.543gの標記化合物。
【０１１５】
ｇ）６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサチイン−４，４−ジオキシド：
2.554gの66％硫酸及び1.454gの65％硝酸を、０℃で混合した。2.395gの２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサチイン−４，４−ジオキシドを0℃で少しづつ添加した。30/分間の攪拌の後、混合物を水により希釈し、そして生成物を濾過により単離した。シリカ上でのクロマトグラフィー処理により、1.6gの標記化合物及び0.37gの８−ニトロ異性体を得た。
【０１１６】
ｈ）６−アミノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）オキサチイン−４，４−ジオキシド：
0.917gの６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサチイン−４，４−ジオキシド（ｇからの）を、20mlのTHF及び20mlのメタノールの混合物において、大気水素圧下で室温で90分間、0.90gの５％Pd-Cにより水素化した。触媒を濾過し、濾液を蒸発し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、370mgの標記化合物を得た。
【０１１７】
ｉ）６−アミノ−４−メチル−4H−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
50mlのDMF中、4.5gの６−アミノ−４H−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンを、室温で0.695gの95％水素化ナトリウムにより少しづつ処理した。30分後、3.548gのヨウ化メチルを0℃を滴下し、そして攪拌を、さらに30分間、続けた。その混合物を氷及び塩化アンモニウム溶液中の注ぎ、そしてCH2Cl2により抽出した。シリカ上でのクロマトグラフィー処理により、3.1gの粗生成物を得、これをさらに、ジエチルエーテルと共に微粉砕することにより精製した。
収量：3.00gの標記化合物。
【０１１８】
ｊ）７−ニトロ−４−メチル−4H−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
7.3gの７ニトロ−４H−ベンゾ［１，４］チアジン−を、65mlのDMFに懸濁し、そして1.6gの55％水素化ナトリウムにより少しづつ処理した。室温での攪拌を、0.5時間、続け、15mlのDMF中、5.2gのヨウ化メチルを滴下した。さらに３時間後、混合物を氷水に注ぎ、そして標記生成物を、濾過により単離し、7.5gの収量を得た。
【０１１９】
ｋ）７−アミノ−４−メチル−4H−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
3.7gの上記ニトロ化合物を、THFにおいて室温で10％Pd−C上に水素化した。濾過及び溶媒の蒸発により、3.07gの標記生成物を得た。
ｌ）７−ニトロ−４−メチル−４H−ベンゾ［１，４］チアジン：
10mlのTHF中、7gの７−ニトロ−４−メチル−4H−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（ｊからの）を、THF中、2Mのボランジメチル硫化物複合体67.57mlにより滴下処理した。16時間後、混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム中に注ぎ、そして酢酸エチルにより抽出した。溶媒を蒸発し、そして固体残渣をエーテルにより微粉砕した。
収量：5.80gの標記化合物。
【０１２０】
ｍ）７−ニトロ−４−メチル−4H−ベンゾ［１，４］チアジン−１，１−ジオキシド：
70mlのCH2Cl2中、3gの７−ニトロ−４−メチル−４H−ベンゾ［１，４］チアジン（lからの）に、100mlのCH2Cl2中、60％mCPBA8.62gの溶液を滴下し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。室温での16時間の攪拌の後、混合物を、水性硫化ナトリウム及び炭酸ナトリウムにより洗浄し、次に蒸発し、そしてシリカ上でクロマトグラフィー処理した。
収量：2.55gの標記化合物及び0.34gのその対応するスルホキシド。
【０１２１】
ｎ）７−アミノ−４−メチル−4H−ベンゾ［１，４］チアジン−１，１−ジオキシド：
2.4gの上記にニトロ化合物を、ｋ）におけるようにして水素化し、そしてシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製した。
収量：1.15gの標記化合物。
ｏ）７−ニトロ−４−メチル−4H−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−１，１−ジオキシド：
30mlのCH2Cl2中、2gの７−ニトロ−４−メチル−4H−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（ｊからの）を、室温で、150mlのCH2Cl2中、60％mCPBA5.387gの乾燥溶液により処理した。16時間の攪拌の後、その混合物を、水性硫化ナトリウム及び炭酸ナトリウムにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。残渣を、エーテルと共に微粉砕した。
収量：2.18gの標記化合物。
【０１２２】
ｐ）７−アミノ−４−メチル−4H−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−１，１−ジオキシド：
1.5gの上記ニトロ化合物を、大気圧下で、70mlのTHF中、10％Pd-C3g上で水素化した。２時間後、その混合物を濾過し、そして濾液を蒸発した。固体残渣をエーテルと共に微粉砕した。
収量：1.03gの標記化合物。
【０１２３】
ｑ）２−メチル−２，３−ジヒドロ−1H−イソインドール−４−イルアミン：
2.643gの４−アミノ−N−メチルフタルイミドを、50mlのTHFに懸濁し、そして室温で、50mlのTHF中、1.328gの水素化リチウムアルミニウムに添加した。その混合物を３時間、還流し、次に室温でさらに３日間、攪拌した。過剰のLAHを、水の添加により破壊し、そしてその混合物をセライト上で濾過した。水性相を分離し、そしてCH2Cl2により抽出した。組合された有機相を乾燥し、そして蒸発した。残渣を、メタノール中、HClと共に攪拌し、そして蒸発し、塩酸塩として標記化合物1.6gを得た。
【０１２４】
ｒ）２−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−1H−イソインドール：
20gの４−ニトロ−無水フタル酸及び8.94gの２−アミノ−２−メチルプロパノールを、170℃に30分間、加熱した。冷却の後、水及びCH2Cl2を添加し、そして有機相を分離し、濃縮し、そしてシリカ上でのクロマトグラフィー処理により精製した（溶離剤CH2Cl2/メタノール97/3）。
【０１２５】
ｓ）２−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−1H−イソインドール−５−イルアミン：
1.1gの上記ニトロ−化合物を、室温及び大気圧下で、130mlのTHFにおいて、木炭上Pd（10％）2.2gにより水素化した。2.5時間後、前記混合物を濾過し、そして濾液を、蒸発し、0.78gの標記化合物を得た。
【０１２６】
ｔ）１−（４−メチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−エタノール：
1.5gの４−メチルアミン−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒドを、30mlのTHFに溶解し、そしてエーテル中、臭化メチルマグネシウムの1.4M溶液14mlを５℃以下で滴下した。0℃での１時間の攪拌の後、もう１つの14mlのグリニャール溶液を30分以内に添加した。攪拌を0℃で30分間及び最終的にRTで25時間、続けた。その混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液により急冷し、そして酢酸エチルにより抽出した。
収量：1.57gの粗標記生成物。
【０１２７】
ｕ）［５−（１−クロロ−エチル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミン：
例ｔ）からの生成物0.25gを、10mlのクロロホルムに溶解し、そして0.30gの塩化チオニルを滴下した。その混合物を２時間、還流し、そして蒸発し、0.31gの標記生成物を、塩酸塩として得た。
【０１２８】
ｖ）５−［１−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−エチル］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル−メチル−アミン：
10mlのアセトニトリル中、例ｕ）から生成物0.25ｇ及び34ｍｇのヨウ化ナトリウムを、RTで15分間、攪拌した。得られる懸濁液をRTで、5mlのアセトニトリル中、0.21gの２−ブロモアニリン及び0.33gのN−エチル−ジ−イソプロピルアミンの混合物に滴下した。攪拌を16時間、続け、そしてその混合物を20mlの水により希釈し、そしてジクロロメタンにより抽出した。シリカ上でのクロマトグラフィー処理（溶離剤CHCl3）により、158mgの標記生成物を得た。
ｗ）２−［（４−メチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミノ］−ベンゾニトリル：
例ｖ）に類似して、0.4gの標記生成物を、1.0gの（５−クロロメチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミン塩酸塩及び0.527gの２−シアノ−アニリンから得ることができる。
【０１２９】
ｘ）２−ヒドロキシメチル−７−ニトロ−１，４−ベンゾジオキサン：
17.6gの４−ニトロカテコール及び11.0gの炭酸水素カリウムを、10℃で200mlのDMFにおいて攪拌した。10mlのDMF中、13.99gのエピブロモヒドリンを滴下し、そして攪拌を、60℃でさらに17時間、続けた。DMFを蒸発し、そして残渣を50mlの水により希釈し、そして酢酸エチルにより抽出した。組合された有機相を、苛性アルカリ及び水により洗浄し、乾燥し、そして酢酸エチルにより抽出した。組合された有機相を、苛性アルカリ及び水により洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。粗油上生成物を、200mlのトルエンと共に90℃に加熱し、そして上清液を不溶性部分からデカントした。RTに冷却した後、その溶液を再び、不溶性油状物からデカントし、そしてRTで３日間、放置した。0.75gの結晶性標記生成物の第１収穫物を得た。母液を蒸発し、そして残渣を20mlのジクロロメタンにRTで溶解した。接種及び0℃への急冷により、もう１つの2.78gの結晶性標記生成物を得た。
【０１３０】
ｙ）２−クロロメチル−７−ニトロ−１，４−ベンゾジオキサン：
50mlのトルエン中、例ｘ）からの生成物3.5gを、4mlのトルエン中、2.06gの塩化チオニルにより処理し、そして1.5時間、還流した。もう１つの0.5gの塩化チオニルを添加し、そして還流を７時間、続けた。さらに、0.5gの塩化チオニルを添加し、そして還流をさらに９時間、続けた。RTへの冷却の後、1.6mlのピリジンを添加し、そしてその混合物を、TLC調節を伴って、60〜70℃に16時間、加熱した。さらに、0.2mlのピリジンを添加し、そして加熱をさらに４時間、続けた。最終的に、前記混合物を、水及び炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、乾燥し、そして蒸発し、3.05gの粗標記生成物を得、これを、さらに精製しないで、続く反応に使用した。
【０１３１】
ｚ）４−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−モルホリン：
2.5mlのNMP中、例ｘ）からのクロロメタル化合物0.80g、0.61gのモルホリン及び50mgのヨウ化ナトリウムを、100℃に21時間、加熱した。その混合物を、10mlの水及び1mlの水及び1mlの飽和炭酸ナトリウム溶液により希釈し、そして酢酸エチルにより抽出した。シリカ上での粗生成物のクロマトグラフィー処理により0.67mgの標記生成物を得る。
【０１３２】
za) ３−（２−ブロモ−フェニル）−１，４−ジメチル−７−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；鏡像異性体１＋２：
10mlの無水DMF中、例ｖ）からの生成物1.1gに、0.236gの水素化ナトリウム（95％）を冷却しながら添加した。RTでの20分間の攪拌の後、混合物を5℃に冷却し、そして合計1.01gのカルボニルジイミダゾールにより少しづつ処理した。攪拌を、5℃で30分間、及びRTで一晩、続けた。次に、過剰の水素化ナトリウムを、冷却しながら、少量の水の添加により破壊した。その混合物を、水により希釈し、酢酸エチルにより抽出し、そして組合された有機相を蒸発した。
【０１３３】
粗生成物を、キラル相Chiracel OD-CSP (Daicelからの20μmの材料、溶離剤ヘプタン/イソ−プロパノール１：１)上でクロマトグラフィー処理し、淡黄色の粉末として、それぞれ470mgの標記生成物の２種の分離された鏡像異性体を得た。第１及び第２の溶出する鏡像異性体を、それぞれ、“鏡像異性体１”及び“鏡像異性体２”と命名した。同様に、２種の鏡像異性体出発材料の１つに由来するキラル最終生成物のその対応する鏡像異性体をまた、それぞれ“鏡像異性体１”又は“鏡像異性体２”と命名した。
【０１３４】
zb）３−（２−ブロモ−フェニル）−７−メタンスルホニル−１，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；鏡像異性体１：
0.628gの市販のメタ−クロロ過安息香酸（77％）を、50mlのCH2Cl2に溶解し、そしてこの溶液を、硫酸ナトリウム上での濾過により乾燥した。乾燥されたMCPBA溶液を、20mlのCH2Cl2中、例za）からの鏡像異性体１（0.437g）の溶液に、RTで滴下し、そして攪拌を一晩、続けた。過剰の過酸を、希亜硫酸水素ナトリウム溶液による洗浄により破壊した。有機相を水性炭酸水素ナトリウムにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。酢酸エチル/ヘプタンにおけるシリカ上でのクロマトグラフィー処理により、430mgの標記生成物を得た。
【０１３５】
最終生成物：
例１：3-(2-ブロモ-フェニル)-7-(2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-1 メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン：
1.2gの３−（２−ブロモ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−７−メタンスルホニル−１−メチル−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２（1H）−オン及び1.54gの２−ヒドロキシメチル−６−アミノ−１，４−ベンゾジオキサン（出発材料ｂ）を、20mlのNMPにおいて混合した。0.348gのTFAを添加し、そしてその混合物を140℃に７時間、加熱した。その混合物を、10％水性HCl中に注ぎ、そして酢酸エチルにより抽出した。水性相を、pH>9に調節し、そしてCH2Cl2により抽出した。
【０１３６】
有機相を組合し、そして蒸発した。残渣を、室温でCH2Cl2に懸濁し、そして固体不純物を濾過した。濾液を、再び水により洗浄し、NMPの残りを除去し、次に蒸発した。残渣を、水と共に微粉砕し、濾過し、そして乾燥し、0.6gの標記生成物（mp：156−158℃）を得た。
NMR (CDCl3, ppmでのδ): 2.03 (広い s, 1H); 3.48 (s, 3H); 3.89 (dd, 1H); 3.95 (dd, 1H); 4.15 (dd, 1H); 4.28 (m, 1H); 4.33 (dd, 1H); 4.55 (d, 1H); 4.71 (d, 1H); 6.89 (d, 1H); 6.98 (m, 2H); 7.25 (m, 1H); 7.40 (m, 3H); 7.71 (d, 1H); 7.98 (s, 1H). MS (APCl+): 498 (M+1), 420 (M-Br)。
【０１３７】
例２：３−（２−ブロモ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−７−（２−クロロメチルベンゾジオキサン−６−イル）アミノ−１−メチル−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２（１H）−オン：
例1からの生成物170mgを、20mlのトルエンに懸濁した。100℃で、45mgの塩化チオニルを添加し、そしてその混合物を加熱還流した。数時間後、TLC及びHPLCは、完全な転換を示し、そして溶媒を、わずかに真空にすることにより、90℃で蒸留した。このようにして得られたクロロメチル誘導体を、さらに精製しないで使用した。
【０１３８】
例３：３−（２−ブロモ−フェニル）−１−メチル−７−（２−モルホリン−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン：
例２からのクロロメチル化合物85mg及び130mgのモルホリンを、８mlのNMPにおいて混合した。24mgの臭化テトラブチルアンモニウムを添加し、そしてその混合物を50℃に18時間、加熱した。もう１つの24mgの臭化テトラブチルアンモニウムを添加し、そして温度を100℃に16時間、上昇せしめ、次に、130℃にさらに６時間、上昇せしめた。HPLC-MSによる粗混合物の分離は、40mgの標記化合物を生成した。
【０１３９】
例４：３−（２−ブロモ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−７−［２−（ｐ−トルエンスルホニル）オキシメチル−ベンゾジオキサン−６−イル］アミノ−１−メチル−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン：
例１からの生成物520mgを、20mlのCHCl3に溶解した。213mgの塩化トシル及び13mgの４−ジメチルアミノピリジンを添加し、そしてその混合物を5℃に冷却した。166mgのピリジンを滴下し、そして攪拌を室温で３時間、続けた。その混合物を60℃で１時間、攪拌した。次に105mgの塩化トシルを添加し、そして攪拌を室温で16時間、続けた。その混合物を、50mlのCHCl3により希釈し、そして0.5MのHClにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。シリカ上でのクロマトグラフィー処理により、180mgの標記化合物を得た。
【０１４０】
例５：３−（２−ブロモ−フェニル）−７−（２−ジメチルアミノメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン：
8mlのNMP中、例４からのトシレート90mgを、THF中、2Mのジメチルアミン0.62mlにより処理し、そして室温で３時間、攪拌した。その混合物を、50℃に４時間、次に65℃にさらに２時間、加熱した。攪拌を45℃で一晩、続けた。HPLC−MSによる分離により、NMPにより汚染された粗生成物を得、これをさらに、CHCl3に溶解し、そして水により洗浄することにより精製した。
収量：27mgの標記化合物。
【０１４１】
例６：３（２−ブロモ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−７−（1’−アセチル−スピロ［１，３−ベンゾジオキソロ−２，4’−ピペリジン］−５−イル）アミノ−１−メチル−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２（1H）−オン：
0.8mlのNMP中、80mgの３−（２−ブロモ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−７−メタンスルホニル−１−メチル−ピリミド−［４，５−d］ピリミジン−２（1H）−オン及び207mgの５−アミノ−1’−アセチル−スピロ［１，３−ベンゾジオキソロ−２，4’−ピペリジン］（出発材料ｄ）を、23mgのTFAにより処理し、そしてN2下で140℃に15時間加熱した。分離用HPLC−MSによる精製、続く酢酸エチルへの溶解及び水性希HClによる洗浄により、57mgの標記化合物（mp：200−201℃）を得た。
【０１４２】
例７：３−（２−ブロモ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−７−（スピロ［１，３−ベンゾジオキソロ−２，4’−ピペリジン］−５−イル）アミノ−１−メチル−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２（1H）−オン：
2mlのTHF中、82mgの５−アミノ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソロ−２，4’−ピペリジン］（出発材料e）を、THF中、リチウムヘキサメチルジシラジドの1Mの溶液0.4mlに0℃で添加し、そして20分間、攪拌した。89mgの３−（２−ブロモ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−７−メタンスルホニル−１−メチル−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２（1H）−オンを、0℃で2mlのTHFにおける懸濁液として添加し、そして攪拌を室温で16時間、続けた。その混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルにより抽出した。有機相を濃縮し、そして分離用HPLC-MSにより精製した。生成物含有画分を、CH2Cl2に溶解し、そして水性水酸化ナトリウムにより洗浄し、次に乾燥し、そして蒸発した。
収量：5mgの標記化合物（mp：229−231℃）。
【０１４３】
例８：３−（２−ブロモ−６−フルオロ−フェニル）−７−（４，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−2H−４λ*６*−ベンゾ［１，４］オキサチイン−６−イルアミノ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］−ピリミジン−２−オン：
0.8mlのNMP中、83mgの３−（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−７−メタンスルホニル−１−メチル−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン及び80mgの６−アミノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサチイン−４，４−ジオキシド（出発材料ｈ）を、0.2mlの2MのHClにより処理し、そして120℃に６時間、加熱した。この混合物から、21mgの標記生成物を、分離用HPLC−MSにより単離した（mp：230−233℃）。
【０１４４】
例８a：３−（２−ブロモ−フェニル）−７−（４，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−2H−４λ*６*−ベンゾ［１，４］オキサチイン−６−イルアミノ）−１，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；鏡像異性体１：
例８の方法に類似して、但し例zb)からの生成物100mg及び145mgの出発材料ｈ）を用いて、表記化合物を、淡黄色の粉末として得ることができる。
収量：25mgの標記化合物。
【０１４５】
例９：３−（２−ブロモ−フェニル）−１−メチル−７−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン：
4mlのNMP中、320mgの３−（２−ブロモ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−７−メタンスルホニル−メチル−ピリミド−［４，５−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン及び626mgの７−アミノ−４−メチル−4H−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（出発材料ｋ）を、92mgのTFAにより処理し、そして140℃に12時間、加熱した。その混合物を、水性HClにより希釈し、そして沈殿した生成物を濾過により集めた。
収量：245mgの標記化合物。
【０１４６】
例10：３−（２−ブロモ−フェニル）−７−（３−メトキシ−４−メチル−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−１λ*４*−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イルアミノ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン：
例９からの化合物100mg及び108mgのオキソを、2mlのメタノールにおいて室温で17時間、攪拌した。その混合物を濾過し、そして残渣をTHFにより洗浄した。組合された濾液を濃縮し、そして分離用HPLC−MSにより精製し、10mgの標記化合物を得た。
【０１４７】
例11：３−（２−ブロモ−６−フルオロ−フェニル）−１−メチル−７−（４−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ*６*−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン：
0.8mlのNMP中、83mgの３−（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−７−メタンスルホニル−１−メチル−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン及び85mgの７−アミノ−４−メチル−4H−ベンゾ［１，４］チアジン−１，１−ジオキシド（出発材料ｎ）を、エーテル中、2MのHCl 0.2mlにより処理し、そして120℃に６時間、加熱した。その混合物を、分離用HPLC−MSにより精製し、34mgの標記化合物を得た。
【０１４８】
例12：３−（２−ブロモ−６−フルオロ−フェニル）−７−［２−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２，３−ジヒドロ−1H−イソインドール−５−イルアミノ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；塩酸塩：
80mgの３−（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−７−メタンスルホニル−１−メチル−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（1H）−オン及び82mgの２−（１，１−ジメチル−２−ヒドキシエチル）−２，３−ジヒドロ−1H−イソインドール−５−イルアミン（出発材料ｓ）を、1mlの無水NMPにおいて混合した。エーテル中、2MのHCl 0.2mlを添加し、そしてその混合物を120℃にN2雰囲気下で24時間、加熱した。生成物を、分離用HPLC−MSにより前記混合物から単離し、そしてさらに、シリカ上での第２のクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分をCH2Cl2に溶解し、そしてエーテル中、2MのHCl（１当量）により処理した。蒸発により、標記生成物の塩酸塩1.5mgを得た。
【０１４９】
例13：
次の追加の化合物を、前記調製方法及び例に従って得た：
13-1： 3-(2-ブロモ-フェニル)-1-メチル-7-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-7-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
13-2：  5-[6-(2-ブロモ-フェニル)-8-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-メチル-イソインドール-1,3-ジオン, 
13-3 ：3-(2-ブロモ-フェニル)-1-メチル-7-(2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルアミノ)3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン; 塩酸塩, 
13-4： 3-(2-ブロモ-フェニル)-7-(3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-3λ*6*-ベンゾ[1,3]オキサチオール-5-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
13-5 ：3-(2-ブロモ-フェニル)-1-メチル-7-(4-メチル-1,3-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ*4*-ベンゾ[1,4]チアジン-7-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
【０１５０】
13-6：3-(2-ブロモ-フェニル)-1-メチル-7-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-7-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
13-7：3-(2-ブロモ-フェニル)-1-メチル-7-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
13-8：7-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルアミノ)-3-(2-ブロモ-フェニル)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
13-9：3-(2-ブロモ-フェニル)-7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
13-10：3-(2-ブロモ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(1'-エトキシカルボニル-スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン, 
【０１５１】
13-11：5-[6-(2-ブロモ-フェニル)-8-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-イソインドール-1,3-ジオン, 
13-12：3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-1-メチル-7-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-7-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン (mp: 145-149℃), 
13-13：3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-1-メチル-7-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
13-14：3-(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(1'-アセチル-スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン, 
13-15：3-(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(1'-エトキシカルボニル-スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H) オン, 
【０１５２】
13-16：5-[6-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-8-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-メチル-イソインドール-1,3-ジオン, 
13-17：3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-7-(3,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-3λ*6*-ベンゾ[1,3]オキサチオール-5-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
13-18：3-(2-ブロモ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(1'-エチル-スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン, 
13-19：3-(2-ブロモ-フェニル)-7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサチイン-7-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
13-20：3-(2-ブロモ-フェニル)-1-メチル-7-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
【０１５３】
13-21：3-(2-ブロモ-フェニル)-1-メチル-7-(2-ピロリジン-1-イルメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン (mp: 201-203℃), 
13-22：3-(2-ブロモ-フェニル)-7-(2-シクロプロピルアミノメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
13-23：3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-7-(2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
13-24：3-(2-ブロモ-フェニル)-7-(4,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-4λ*6*-ベンゾ[1,4]オキサチイン-7-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
13-25：3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-1-メチル-7-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
【０１５４】
13-26：3-(2-ブロモ-フェニル)-1-メチル-7-(4-メチル-1,1-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ*6*-ベンゾ[1,4]チアジン-7-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン (mp: 250-251℃), 
13-27：3-(2-ブロモ-フェニル)-7-(4,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-4λ*6*-ベンゾ[1,4]オキサチイン-6-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
13-28：3-(2-ブロモ-フェニル)-1-メチル-7-(4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ*6*-ベンゾ[1,4]チアジン-7-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
13-29：3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-1-メチル-7-(4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ*6*-ベンゾ[1,4]チアジン-7-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン (mp: 271-275℃), 
13-30：3-(2-ブロモ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(1'-(2-メトキシエチル)-スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)- オン, 
【０１５５】
13-31：3-(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(1'-(2-メトキシエチル)-スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)オン, 
13-32：3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-7-(2-ジメチルアミノメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
13-33：3-(2-ブロモ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(1'-メチル-スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン, 
13-34：7-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルアミノ)-3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-メトキシ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
13-35：3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(1'-メチル-スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン (mp: 191-195℃), 
【０１５６】
13-36：3-(2-ブロモ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(1'-シアノメチル-スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン, 
13-37：3-(2-ブロモ-フェニル)-1-メチル-7-(3-ピロリジン-1-イルメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
13-38：3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-1-メチル-7-(3-ピロリジン-1-イルメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
13-39：3-(2-ブロモ-フェニル)-1-メチル-7-(3-モルホリン-4-イルメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
13-40：3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-1-メチル-7-(3-モルホリン-4-イルメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
【０１５７】
13-41：3-(2-ブロモ-フェニル)-7-(3-ジメチルアミノメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
13-42：3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-7-(3-ジメチルアミノメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
13-43：3-(2-ブロモ-フェニル)-7-(3-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
13-44：3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-7-(3-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
13-45：3-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン, 
【０１５８】
13-46：3-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-7-(スピロ[1,3-ベンゾジオキソロ-2,4'-ピペリジン]-5-イル)アミノ-1-メチル-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン, 
NMR (CDCl3, ppmでのδ): 2.00 (m, 4H); 3.07 (m, 4H); 3.45 (s, 3H); 4.58 (s, 2H); 6.71 (d, 1H); 6.83 (dd, 1H); 6.92 (s, 1H); 7.19 (m, 1H); 7.25 (m, 2H); 7.47 (dd, 1H); 7.96 (s, 1H), MS (APCl): 541 (M+1), mp: 146-153℃。 
13-47：2-[7-(4,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-4λ*6*-ベンゾ[1,4]オキサチイン-6-イルアミノ)-1-メチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-ベンゾニトリル, 
13-48：3-(2-ブロモ-5-メトキシ-フェニル)-7-(4,4-ジオキソ3,4-ジヒドロ-2H-4λ*6*-ベンゾ[1,4]オキサチイン-6-イルアミノ)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
13-49：7-(4,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-4λ*6*-ベンゾ[1,4]オキサチイン-6-イルアミノ)-3-(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン, 
13-50：3-(2-ブロモ-フェニル)-7-(4,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-4λ*6*-ベンゾ[1,4]オキサチイン-6-イルアミノ)-1,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン; 鏡像異性体 2, 
【０１５９】
13-51：3-(2-ブロモ-フェニル)-1,4-ジメチル-7-(4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ*6*-ベンゾ[1,4]チアジン-7-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン; 鏡像異性体 2, 
13-52：3-(2-ブロモ-フェニル)-1,4-ジメチル-7-(4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ*6*-ベンゾ[1,4]チアジン-7-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン; 鏡像異性体 1, 
13-53：2-[7-(4,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-4λ*6*-ベンゾ[1,4]オキサチイン-6-イルアミノ)-1-メチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-3-フルオロ-ベンゾニトリル。
【０１６０】
引例の列挙：
Ansel, H.,など., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Sustems, 6th ed., 1995, pp. 196 and 1456-1457;
Kinko, K., など., Can. J. Chem. 51 (1973) 333;
Merrifield, Fed. Proc. Fed. Amer. Soc. Exp. Biol. 21 (1962) 412;
Okuda, Price, J. Org. Chem. 24 (1959) 14;
WO 00/24744号；
WO 01/29041号;
WO 01/29042号;
WO 99/61444号。
【国際調査報告】
2006506408.tif 000025
2006506408.tif 000026
2006506408.tif 000027