(57)【要約】【化１】2006527236.tif 000084  本発明は、オピオイド鎮痛薬、ならびにニューロキニン拮抗活性、とりわけＮＫ１拮抗活性を有する１，４−ジ−ピペリジン−４−イル−ピペラジン誘導体を含んでなる疼痛および／若しくは侵害受容のオピオイドに基づく処置のための新規製剤、嘔吐、疼痛および／若しくは侵害受容の予防および／若しくは処置のため、具体的にはオピオイドに基づく急性および慢性疼痛の処置における、より具体的には炎症性、術後、救急治療室（ＥＲ）、破綻、神経障害性および癌性疼痛の処置における医薬品の製造のための前記製剤の使用、ならびに、疼痛のオピオイドに基づく処置における呼吸抑制の予防および／若しくは処置のための医薬品の製造のためのＮＫ１受容体アンタゴニストの使用に関する。本発明の製薬学的製剤は、製薬学的に許容できる担体、ならびに、有効成分として、治療上有効な量のオピオイド鎮痛薬、および一般式（Ｉ）のＮＫＩアンタゴニスト、それらの製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩、それらの立体異性体、それらのＮ−オキシドの形態およびそれらのプロドラッグ（ここで全部の置換基は請求項１でのとおり定義される）を含んでなる。本発明の製薬学的組成物は、オピオイド鎮痛薬に関連する多数の望ましくない副作用、具体的には嘔吐、呼吸抑制および耐性を大きな程度まで低下させ、それにより疼痛処置における前記オピオイドの全体的な忍容性を増大させる。
2006527236.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
製薬学的に許容できる担体、ならびに有効成分として１種のオピオイド鎮痛薬、および治療上有効な量の式（Ｉ）
【化１】
2006527236.tif 000083
［式中：
ｎは０、１若しくは２に等しい整数であり；
ｍは１若しくは２に等しい整数であるが、但し、ｍが２である場合にはｎは１であり；
ｐは１若しくは２に等しい整数であり；
ＱはＯ若しくはＮＲ３であり；
Ｘは共有結合または式−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−ＮＲ３−の二価の基であり；
各Ｒ３は相互から独立に水素若しくはアルキルであり；
各Ｒ１は、相互から独立にＡｒ１、Ａｒ１−アルキルおよびジ（Ａｒ１）−アルキルの群から選択され；
ｑは０若しくは１に等しい整数であり；
Ｒ２はアルキル、Ａｒ２、Ａｒ２−アルキル、Ｈｅｔ１若しくはＨｅｔ１−アルキルであり；
Ｙは共有結合または式−Ｃ（＝Ｏ）−若しくは−ＳＯ２−の二価の基であり；
各Ａｌｋは、相互から独立に、共有結合；１から６個までの炭素原子を有する二価の直鎖若しくは分枝状の飽和若しくは不飽和の炭化水素基；または３から６個までの炭素原子を有する環状の飽和若しくは不飽和の炭化水素基を表し；各基は１個若しくはそれ以上の炭素原子上で１個若しくはそれ以上のアルキル、フェニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基で場合によっては置換されており；
Ｌは、水素、アルキルオキシ、Ａｒ３−オキシ、アルキルオキシカルボニル、モノおよびジ（アルキル）アミノ、モノおよびジ（Ａｒ３）アミノ、Ａｒ３、Ａｒ３−カルボニル、Ｈｅｔ２およびＨｅｔ２−カルボニルの群から選択され；
Ａｒ１は、ハロ、アルキル、シアノ、アミノカルボニルおよびアルキルオキシの群からそれぞれ相互から独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり；
Ａｒ２は、ハロ、ニトロ、アミノ、モノおよびジ（アルキル）アミノ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニルならびにモノおよびジ（アルキル）アミノカルボニルの群からそれぞれ相互から独立に選択される１、２若しくは３個の置換基でそれぞれ場合によっては置換されているナフタレニル若しくはフェニルであり；
Ａｒ３は、アルキルオキシ、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ピリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、アミノおよびシアノの群からそれぞれ相互から独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で場合によっては置換されているナフタレニル若しくはフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環性の複素環基；若しくはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルの
群から選択される二環性の複素環基であり；各単環および二環性の複素環基はハロおよびアルキルの群から選択される１個の基でいずれかの原子上で場合によっては置換されていてよく；
Ｈｅｔ２は、ピロリジニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルの群から選択される単環性の複素環基；若しくはベンゾピペリジニル、キノリニル、キノキサリニル、インドリル、イソインドリル、クロメニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルの群から選択される二環性の複素環基であり；各単環および二環性の基は、Ａｒ１、Ａｒ１アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ピペリジニル、ピロリル、チエニル、オキソ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルおよびアルキルオキシカルボニルの群から選択される１個若しくはそれ以上の基で場合によっては置換されており；ならびに
アルキルは、１から６個までの炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状の飽和炭化水素基または３から６個までの炭素原子を有する環状の飽和炭化水素基であり；フェニル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基の群から選択される１個若しくはそれ以上の基で１個若しくはそれ以上の炭素原子上で場合によっては置換されている］
の化合物、その製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩、その立体異性体、そのＮ−オキシドの形態およびそのプロドラッグを含んでなる、製薬学的組成物。
【請求項２】
ｎが１であり；
ｍが１であり；
ｐが１であり；
ＱがＯであり；
Ｘが共有結合であり；
各Ｒ１がＡｒ１若しくはＡｒ１−アルキルであり；
ｑが０若しくは１であり；
Ｒ２がＡｒ２であり；
Ｙが共有結合または式−Ｃ（＝Ｏ）−若しくは−ＳＯ２−の二価の基であり；
各Ａｌｋが、相互から独立に、共有結合；１から６個までの炭素原子を有する二価の直鎖若しくは分枝状の飽和若しくは不飽和の炭化水素基；または３から６個までの炭素原子を有する環状の飽和若しくは不飽和の炭化水素基を表し；各基は１個若しくはそれ以上の炭素原子上で１個若しくはそれ以上のフェニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基で場合によっては置換されており；
Ｌが水素、アルキルオキシ、Ａｒ３−オキシ、アルキルオキシカルボニル、モノおよびジ（アルキル）アミノ、モノおよびジ（Ａｒ３）アミノ、Ａｒ３およびＨｅｔ２の群から選択され；
Ａｒ１が１、２若しくは３個のアルキル基で場合によっては置換されているフェニルであり；
Ａｒ２が１、２若しくは３個のアルキル基で場合によっては置換されているフェニルであり；
Ａｒ３が、アルキルオキシ、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ピリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、アミノおよびシアノの群からそれぞれ相互から独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり；
Ｈｅｔ２が、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、フラニル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環性の複素環基；若しくはベンゾピペリジニル、キノリニル、キノキサリニル、インドリル、クロメニルおよびベンズイミダゾリルの群から選択される二環性の複素環基であり；各単環および二環性の基は、Ａｒ１、Ａｒ１アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ピペリジニル、ピロリル、チエニル、オキソおよびアルキルオキシカルボニルの群から選択される１個若しくはそれ以上の基で場合によっては置換されており；ならびに
アルキルが、１個若しくはそれ以上のハロ基で場合によっては置換されている、１から６個までの炭素原子を有する直鎖状の炭化水素基である
ことを特徴とする、請求項１に記載の製薬学的組成物。
【請求項３】
Ｒ１がＡｒ１メチルでありかつ２位に結合されているか、若しくは、Ｒ１がＡｒ１でありかつ３位に結合されていることを特徴とする、請求項１ないし２のいずれか１つに記載の製薬学的組成物。
【請求項４】
Ｒ２−Ｘ−Ｃ（＝Ｑ）−部分が３，５−ジ−（トリフルオロメチル）フェニルカルボニルであることを特徴とする、請求項１ないし３のいずれか１つに記載の製薬学的組成物。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が：
・｛４−［４−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−ベンジル−ピペリジン−１−イル｝−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノンおよび
・（２−ベンジル−４−｛４−［１−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピペリジン−１−イル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
の群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の製薬学的組成物。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物が、実験の節で引用されるところの化合物番号５、１１０、９７、４５、２２、１５１、８０、６２、１０４、８、７８、１２、３９、１１３、１６、５６、１４３、３６、７７、１０６、１０２、６、３、１４２、５１、９、１３、３２、１３９、４、１０８、８９、１１６、２、４２、１４０、８５、３７、６５、１３３、７９、６４、７、１４１、１３２、１３４、１１９、９０、１１、２６、１０および１４４をもつ化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の製薬学的組成物。
【請求項７】
同時、別個若しくは連続使用のため処方されることを特徴とする、請求項１ないし６のいずれか１つに記載の製薬学的組成物。
【請求項８】
オピオイド鎮痛薬が、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルフェンタニル、コデイン、ジアセチルモルヒネ、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、ロフェンタニル、メペリジン、メサドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、レミフェンタニルおよびスフェンタニルの群から選択される１種若しくはそれ以上の化合物；またはそれらの製薬学的に許容できる塩若しくは誘導体であることを特徴とする、請求項１ないし７のいずれか１つに記載の製薬学的組成物。
【請求項９】
オピオイド鎮痛薬が、オキシコドン、コデイン、モルヒネ、フェンタニル、ブプレノルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルホンの群から選択される１種若しくはそれ以上の化合物、ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩および誘導体であることを特徴とする、請求項８に記載の製薬学的組成物。
【請求項１０】
オピオイド鎮痛薬が硫酸モルヒネおよびクエン酸フェンタニルの群から選択される１種若しくはそれ以上の化合物であることを特徴とする、請求項９に記載の製薬学的組成物。
【請求項１１】
経口で投与されるのに適する形態であることを特徴とする、請求項１ないし１０のいずれか１つに記載の製薬学的組成物。
【請求項１２】
疼痛および／若しくは侵害受容の予防および／若しくは処置のための医薬品の製造のための請求項１ないし１１のいずれか１つに記載の製薬学的組成物の使用。
【請求項１３】
急性および慢性疼痛のオピオイドに基づく予防および／若しくは処置のため、より具体的には炎症、術後、救急治療室（ＥＲ）、破綻、神経障害性および癌性疼痛の処置における医薬品の製造のための請求項１ないし１１のいずれか１つに記載の製薬学的組成物の使用。
【請求項１４】
疼痛のオピオイドに基づく処置における嘔吐の予防および／若しくは処置のための医薬品の製造のための請求項１ないし１１のいずれか１つに記載の製薬学的組成物の使用。
【請求項１５】
疼痛のオピオイドに基づく処置における悪心および嘔吐の予防および／若しくは処置のための医薬品の製造のための請求項１４に記載の製薬学的組成物の使用。
【請求項１６】
疼痛のオピオイドに基づく処置における呼吸抑制の予防および／若しくは処置のための医薬品の製造のための、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、とりわけ式（Ｉ）のＮＫ１受容体アンタゴニスト、その製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩、その立体異性体、そのＮ−オキシドの形態およびそのプロドラッグの使用。
【請求項１７】
疼痛のオピオイドに基づく処置におけるオピオイドで観察される耐性を低下かつ／若しくは克服するための医薬品の製造のための、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、とりわけ式（Ｉ）のＮＫ１受容体アンタゴニスト、その製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩、その立体異性体、そのＮ−オキシドの形態およびそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オピオイド鎮痛薬、およびニューロキニン拮抗活性、とりわけＮＫ１拮抗活性を有する１，４−ジ−ピペリジン−４−イル−ピペラジン誘導体を含んでなる疼痛および／若しくは侵害受容のオピオイドに基づく処置のための新規製剤、具体的にはオピオイドに基づく急性および慢性疼痛の処置における、より具体的には炎症、術後、救急治療室（ＥＲ）、破綻、神経障害性および癌性疼痛の処置における、嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、具体的には悪心および嘔吐（ｖｏｍｉｔｔｉｎｇ）、疼痛ならびに／若しくは侵害受容の予防および／若しくは処置のための医薬品の製造のための前記製剤の使用、ならびに疼痛のオピオイドに基づく処置における嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、具体的には悪心および嘔吐（ｖｏｍｉｔｔｉｎｇ）、呼吸抑制ならびに耐性の予防および／若しくは処置のための医薬品の製造のためのＮＫ１受容体アンタゴニストの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイド鎮痛薬は、とりわけ中程度ないし重度の急性および慢性疼痛の区分の疼痛処置の第一歩である。しかしながら、悪心／嘔吐、便秘、呼吸抑制および耐性のような副作用がそれらの使用を制限する。多くの臨床で使用されるオピオイドでの悪心および嘔吐の高発生率の低下はとりわけ、大きなまだ対処されていない医学的必要性と考えられている。
【０００３】
ニューロキニンは、哺乳動物の中枢および末梢神経系に広く分布している短いペプチドの一ファミリーである（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４）。それらは共通のＣ末端配列Ｐｈｅ−Ｘａａ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２を共有している。末梢知覚神経終末から放出されるニューロキニンが神経原性の炎症に関与していると考えられている。脊髄／中枢神経系において、ニューロキニンは、疼痛伝達／知覚ならびに若干の自律反射および挙動においてある役割を演じているとみられる。３種の主要なニューロキニンは、それぞれＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３と命名された３種の別個の受容体サブタイプに対する優先的な親和性をもつサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）である。しかしながら、クローン化した受容体での機能研究は、該３種のニューロキニンとそれらの対応する受容体との間の機能的相互作用を示唆している（非特許文献５）。ＮＫ１受容体の構造の種差はＮＫ１アンタゴニストの種に関連する効力の差違の原因である（非特許文献３；非特許文献４）。ヒトＮＫ１受容体はモルモットおよびスナネズミのＮＫ１受容体に緊密に似ているが、しかしげっ歯類のＮＫ１受容体と顕著に異なる。ニューロキニンアンタゴニストの開発は、今日まで、それらが製薬学的有効成分として使用されるには代謝上不安定すぎることを予期させうる一連のペプチド化合物につながった（非特許文献６）。ＮＫ１アンタゴニストは、嘔吐、（ストレス関連の）不安状態、炎症応答、平滑筋収縮および疼痛認知を包含する多様な適応症に対して研究されてきた。ＮＫ１アンタゴニストは、嘔吐、不安およびうつ、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、概日リズムの混乱、内臓痛、神経原性の炎症、喘息、排尿障害、膵炎ならびに侵害受容のような適応症に対して開発中である。
【０００４】
今や、驚くべきことに、主としてＮＫ１活性をもつ特定の一分類の化合物が、オピオイド鎮痛薬に関連する多数の望ましくない副作用を大きな程度まで低下させてそれにより疼痛処置、具体的にはオピオイドに基づく急性および慢性疼痛の処置、より具体的には炎症、術後、救急治療室（ＥＲ）、破綻、神経障害性および癌性疼痛の処置における前記オピオイドの全体的忍容性を増大させることが見出された。より具体的には、嘔吐が阻害され
、呼吸抑制が低下され、オピオイドに対する耐性が予防されかつ便秘が悪化されなかったことが、疼痛のオピオイドに基づく治療において見出された。また、ＮＫ１アンタゴニストの固有の抗侵害受容活性により、オピオイドの有効性の若干の増大さえ示され、それによりその鎮痛効果を遂げることなくオピオイド用量を低下させる選択肢を創製する。最後に、この組合せにより、ストレス、不安およびうつを低下させることにより向精神性の特性が鎮痛効果に追加された。
背景となる従来技術
ニューロキニンは当該技術分野で公知であり（概要については例えば特許文献１を参照されたい）、そして多様な関連しない化学構造を表す。
【０００５】
１−ピペリジン−４−イル−ピペラジニル部分を含有する化合物は、サブスタンスＰアンタゴニストとしての使用についてＪａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．による１９９７年５月９日公開の特許文献２に、ニューロキニンアンタゴニストとしてのそれらの特定の利点についてＧｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．による２００２年４月２５日公開の特許文献３に（より具体的には４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸アミド誘導体が開示された）、概日調時系（ｃｉｒｃａｄｉａｎ  ｔｉｍｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）に影響を及ぼすためのサブスタンスＰアンタゴニストとしての使用についてＪａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．による２００１年５月３日公開の特許文献４に、およびＮＫ１アンタゴニストとしての使用についてＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧによる２００２年８月１５日公開の特許文献５に開示された。
【０００６】
疼痛および／若しくは侵害受容の予防および／若しくは処置のためのＮＫ１アンタゴニストおよびオピオイド鎮痛薬を含有する製剤は、特許文献６（Ｍｅｒｃｋ、１９９６年７月４日）、特許文献１（Ｍｅｒｃｋ、１９９９年３月９日）および特許文献７（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ、１９９７年７月２４日）に開示されている。嘔吐とは別の副作用の低減の言及は存在しない。
【０００７】
本発明の化合物は、置換ピペリジニル部分であるピペラジニル部分の置換において、ならびにある種のオピオイド誘発性の副作用の低減および前記オピオイドの忍容性を増大させるためにオピオイド鎮痛薬と組合せで治療価値をもつ強力な経口および中枢で活性のニューロキニンアンタゴニストとしてのそれらの改良された能力において、従来技術の化合物と異なる。
【０００８】
該化合物それら自体、ならびにニューロキニンアンタゴニストとしてのそれらの使用は、われわれの同時係属出願、特許文献８（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ、２００４年４月２２日）に開示されている。
【特許文献１】米国特許第５，８８０，１３２号明細書
【特許文献２】第ＷＯ  ９７／１６４４０−Ａ１号明細書
【特許文献３】第ＷＯ  ０２／３２８６７号明細書
【特許文献４】第ＷＯ  ０１／３０３４８−Ａ１号明細書
【特許文献５】第ＷＯ  ０２／０６２７８４−Ａ１号明細書
【特許文献６】第ＷＯ  ９６／２０００９号明細書
【特許文献７】第ＷＯ  ９７／２５９８８号明細書
【特許文献８】第ＷＯ  ２００４／０３３４２８  Ａ１号明細書
【非特許文献１】ＢｅｒｔｒａｎｄとＧｅｐｐｅｔｔｉ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１７：２５５−２５９（１９９６）
【非特許文献２】Ｌｕｎｄｂｅｒｇ、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７３：９０８−９１４（１９９５）
【非特許文献３】Ｍａｇｇｉ、Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２６：９１１−９４４（１９９５）
【非特許文献４】Ｒｅｇｏｌｉら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．４６（４）：５５１−５９９（１９９４）
【非特許文献５】ＭａｇｇｉとＳｃｈｗａｒｔｚ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１８：３５１−３５５（１９９７）
【非特許文献６】Ｌｏｎｇｍｏｒｅ  Ｊ．ら、ＤＮ＆Ｐ  ８（１）：５−２３（１９９５）
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、製薬学的に許容できる担体、ならびに有効成分として、治療上有効な量の１種のオピオイド鎮痛薬および式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
2006527236.tif 000003
【００１１】
［式中：
ｎは０、１若しくは２に等しい整数であり；
ｍは１若しくは２に等しい整数であるが、但し、ｍが２である場合にはｎは１であり；
ｐは１若しくは２に等しい整数であり；
ＱはＯ若しくはＮＲ３であり；
Ｘは共有結合または式−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−ＮＲ３−の二価の基であり；
各Ｒ３は相互から独立に水素若しくはアルキルであり；
各Ｒ１は、相互から独立に、Ａｒ１、Ａｒ１−アルキルおよびジ（Ａｒ１）−アルキルの群から選択され；
ｑは０若しくは１に等しい整数であり；
Ｒ２はアルキル、Ａｒ２、Ａｒ２−アルキル、Ｈｅｔ１若しくはＨｅｔ１−アルキルであり；
Ｙは共有結合または式−Ｃ（＝Ｏ）−若しくは−ＳＯ２−の二価の基であり；
各Ａｌｋは、相互から独立に、共有結合；１から６個までの炭素原子を有する二価の直鎖若しくは分枝状の飽和若しくは不飽和の炭化水素基；または３から６個までの炭素原子を有する環状の飽和若しくは不飽和の炭化水素基を表し；各基は１個若しくはそれ以上の炭素原子上で１個若しくはそれ以上のアルキル、フェニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基で場合によっては置換されており；
Ｌは、水素、アルキルオキシ、Ａｒ３−オキシ、アルキルオキシカルボニル、モノおよびジ（アルキル）アミノ、モノおよびジ（Ａｒ３）アミノ、Ａｒ３、Ａｒ３−カルボニル、Ｈｅｔ２およびＨｅｔ２−カルボニルの群から選択され；
Ａｒ１は、ハロ、アルキル、シアノ、アミノカルボニルおよびアルキルオキシの群からそれぞれ相互から独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり；
Ａｒ２は、ハロ、ニトロ、アミノ、モノおよびジ（アルキル）アミノ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニルならびにモノおよびジ（アルキル）アミノカルボニルの群からそれぞれ相互から独立に選択される１、２若しくは３個の置換基でそれぞれ場合によっては置換されているナフタレニル若しくはフェニルであり；
Ａｒ３は、アルキルオキシ、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ピリジニル、モルホリニル、
ピロリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、アミノおよびシアノの群からそれぞれ相互から独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で場合によっては置換されているナフタレニル若しくはフェニルであり；
Ｈｅｔ１は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環性の複素環基；若しくはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルの群から選択される二環性の複素環基であり；各単環および二環性の複素環基はハロおよびアルキルの群から選択される１個の基でいずれかの原子上で場合によっては置換されていてよく；
Ｈｅｔ２は、ピロリジニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルの群から選択される単環性の複素環基；若しくはベンゾピペリジニル、キノリニル、キノキサリニル、インドリル、イソインドリル、クロメニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルの群から選択される二環性の複素環基であり；各単環および二環性の基は、Ａｒ１、Ａｒ１アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ピペリジニル、ピロリル、チエニル、オキソ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルおよびアルキルオキシカルボニルの群から選択される１個若しくはそれ以上の基で場合によっては置換されており；ならびに
アルキルは、１から６個までの炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状の飽和炭化水素基または３から６個までの炭素原子を有する環状の飽和炭化水素基であり；フェニル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基の群から選択される１個若しくはそれ以上の基で１個若しくはそれ以上の炭素原子上で場合によっては置換されている］
の化合物、その製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩、その立体異性体、そのＮ−オキシドの形態およびそのプロドラッグを含んでなる、製薬学的組成物に関する。
【００１２】
より具体的には、本発明は、製薬学的に許容できる担体、ならびに有効成分として１種のオピオイド鎮痛薬、および治療上有効な量の、
ｎが１であり；
ｍが１であり；
ｐが１であり；
ＱがＯであり；
Ｘが共有結合であり；
各Ｒ１がＡｒ１若しくはＡｒ１−アルキルであり；
ｑが０若しくは１であり；
Ｒ２がＡｒ２であり；
Ｙが共有結合または式−Ｃ（＝Ｏ）−若しくは−ＳＯ２−の二価の基であり；
各Ａｌｋが、相互から独立に、共有結合；１から６個までの炭素原子を有する二価の直鎖若しくは分枝状の飽和若しくは不飽和の炭化水素基；または３から６個までの炭素原子を有する環状の飽和若しくは不飽和の炭化水素基を表し；各基は１個若しくはそれ以上の炭素原子上で１個若しくはそれ以上のフェニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基で場合によっては置換されており；
Ｌが水素、アルキルオキシ、Ａｒ３−オキシ、アルキルオキシカルボニル、モノおよびジ
（アルキル）アミノ、モノおよびジ（Ａｒ３）アミノ、Ａｒ３およびＨｅｔ２の群から選択され；
Ａｒ１が１、２若しくは３個のアルキル基で場合によっては置換されているフェニルであり；
Ａｒ２が１、２若しくは３個のアルキル基で場合によっては置換されているフェニルであり；
Ａｒ３が、アルキルオキシ、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ピリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、アミノおよびシアノの群からそれぞれ相互から独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり；
Ｈｅｔ２が、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環性の複素環基；若しくはベンゾピペリジニル、キノリニル、キノキサリニル、インドリル、クロメニルおよびベンズイミダゾリルの群から選択される二環性の複素環基であり；各単環および二環性の基は、Ａｒ１、Ａｒ１アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ピペリジニル、ピロリル、チエニル、オキソおよびアルキルオキシカルボニルの群から選択される１個若しくはそれ以上の基で場合によっては置換されており；ならびに
アルキルが、１個若しくはそれ以上のハロ基で場合によっては置換されている、１から６個までの炭素原子を有する直鎖状の炭化水素基である
式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩、その立体異性体、そのＮ−オキシドの形態およびそのプロドラッグを含んでなる、製薬学的組成物に関する。
【００１３】
より具体的には、本発明は、製薬学的に許容できる担体、ならびに有効成分として１種のオピオイド鎮痛薬、ならびに、治療上有効な量の、ｍおよびｎが１に等しくかつＡｒが未置換フェニルである式（Ｉ）の化合物についての以下の式のいずれかで例示されるところのＲ１がＡｒ１メチルでありかつ２位に結合されているか若しくはＲ１がＡｒ１でありかつ３位に結合されている式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩、その立体異性体、そのＮ−オキシドの形態およびそのプロドラッグを含んでなる、製薬学的組成物に関する。好ましくは、Ａｒ１メチルは未置換ベンジル基である。
【００１４】
【化２】
2006527236.tif 000004
【００１５】
より具体的には、該製薬学的組成物は、Ｒ２−Ｘ−Ｃ（＝Ｑ）−部分が３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニルカルボニルである一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩、その立体異性体、そのＮ−オキシドの形態およびそのプロドラッグを含んでなる。
【００１６】
より具体的には、該製薬学的組成物は：
・｛４−［４−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−ベンジル−ピペリジン−１−イル｝−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−メタノン；および
・（２−ベンジル−４−｛４−［１−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピペリジン−１−イル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
の群から選択される化合物を含んでなる。
【００１７】
最も具体的には、該製薬学的組成物は、実験の節で引用されるところの化合物番号５、１１０、９７、４５、２２、１５１、８０、６２、１０４、８、７８、１２、３９、１１３、１６、５６、１４３、３６、７７、１０６、１０２、６、３、１４２、５１、９、１３、３２、１３９、４、１０８、８９、１１６、２、４２、１４０、８５、３７、６５、１３３、７９、６４、７、１４１、１３２、１３４、１１９、９０、１１、２６、１０および１４４をもつ、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩、その立体異性体、そのＮ−オキシドの形態およびそのプロドラッグを含んでなる。
【００１８】
本出願の枠組みにおいて、アルキルは１から６個までの炭素原子を有する一価の直鎖若しくは分枝状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシルと定義され；アルキルはさらに、３から６個までの炭素原子を有する一価の環状飽和炭化水素基、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを提供する。アルキルの定義はまた、１個若しくはそれ以上の炭素原子上で１個若しくはそれ以上のフェニル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基、例えばヒドロキシアルキル、とりわけヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル、ならびにポリハロアルキル、とりわけジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルで場合によっては置換されているアルキル基も含んでなる。
【００１９】
本出願の枠組みにおいて、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードに包括的なものである。
【００２０】
本出願の枠組みにおいて、「本発明の化合物」で、一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩、その立体異性体、そのＮ−オキシドの形態およびそのプロドラッグを意味している。
【００２１】
本出願の枠組みにおいて、とりわけ式（Ｉ）の部分Ａｌｋａ−Ｙ−Ａｌｋｂにおいて、前記部分の２個若しくはそれ以上の連続する要素が共有結合を示す場合には、単共有結合が示される。例えば、ＡｌｋａおよびＹが双方とも共有結合を示しかつＡｌｋｂがＣＨ２である場合には、部分Ａｌｋａ−Ｙ−Ａｌｋｂは−ＣＨ２を示す。
【００２２】
製薬学的に許容できる塩は、本発明の化合物が形成することが可能である治療上有効な非毒性の酸付加塩の形態を含むと定義する。前記塩は、塩基の形態の本発明の化合物を適切な酸、例えば無機酸、例えばハロ水素酸、とりわけ塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモ酸で処理することにより得ることができる。
【００２３】
酸性プロトンを含有する本発明の化合物はまた、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの治療上有効な非毒性の金属若しくはアミン付加塩の形態にも転化しうる。適切な塩基塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、とりわけリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩、有機塩基と
の塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒブラミン塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニンおよびリシンとの塩を含んでなる。
【００２４】
逆に、前記塩の形態は、適切な塩基若しくは酸での処理により遊離の形態に転化し得る。
【００２５】
本出願の枠組みにおいて使用されるところの付加塩という用語は、本発明の化合物ならびにそれらの塩が形成することが可能である溶媒和物もまた含んでなる。こうした溶媒和物は例えば水和物およびアルコール和物である。
【００２６】
本発明の化合物のＮ−オキシドの形態は、１個若しくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシド、とりわけ１個若しくはそれ以上の（例えばピペラジニル若しくはピペリジニル基の）三級窒素がＮ−オキシド化されているＮ−オキシドに酸化されている本発明の化合物を含んでなることを意味している。こうしたＮ−オキシドはいかなる発明の技術も用いずに当業者により容易に得ることができ、そしてそれらは本発明の化合物の明らかな代替である。これらの化合物が摂取に際して人体内で酸化により形成される代謝物であるためである。公知であるとおり、酸化は通常、薬物代謝に関与する第一段階である（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７７、７０〜７５ページ）。また公知であるとおり、代謝物の形態の化合物もまた、ほぼ同一の効果を伴い該化合物それ自体の代わりにヒトに投与し得る。
【００２７】
本発明の化合物は最低２個の酸化可能な窒素（三級アミン部分）を有する。従ってＮ−オキシドがヒト代謝において生じるはずであることが高度にありそうである。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物は、三価の窒素をそのＮ−オキシドの形態に転化するための技術既知の手順に従って、対応するＮ−オキシドの形態に転化しうる。前記Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発原料を適切な有機若しくは無機過酸化物と反応させることにより実施しうる。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適切な有機過酸化物は、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸若しくはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドのようなペルオキシ酸を含みうる。適する溶媒は例えば水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびこうした溶媒の混合物である。
【００２９】
上で使用されたところの「立体異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有しうる全部の可能な異性体を定義する。別の方法で挙げられ若しくは示されない限り、化合物の化学的呼称は全部の可能な立体異性体の混合物であり、前記混合物は基礎分子構造の全部のジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。より具体的には、ステレオジェン中心はＲ若しくはＳ配置を有することができ；二価の環状の（部分的）飽和基上の置換基はｃｉｓ若しくはｔｒａｎｓいずれかの配置を有しうる。二重結合を包含する化合物は前記二重結合でＥ若しくはＺの立体化学を有し得る。式（Ｉ）の化合物の立体異性体は、明らかに、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００３０】
ＣＡＳ命名法規約に従い、既知の絶対配置の２個のステレオジェン中心が１分子中に存在する場合は、最小番号のキラル中心すなわち参照中心に（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇの順序規則に基づき）Ｒ若しくはＳ記述子が割り当てられる。第二のステレオジェン中心の配置は相対記述子［Ｒ*，Ｒ*］若しくは［Ｒ*，Ｓ*］を使用して示され、式
中Ｒ*は常に参照中心として指定され、そして［Ｒ*，Ｒ*］は同一のキラリティーをもつ中心を示し、また、［Ｒ*，Ｓ*］は異なるキラリティーの中心を示す。例えば、分子中の最小番号のキラル中心がＳ配置を有しかつ第二の中心がＲである場合は、立体記述子はＳ−［Ｒ*，Ｓ*］と指定されることができる。「α」および「β」が使用される場合、すなわち最小の環番号を有する環系中の非対称炭素原子上の最高優先度の置換基の位置は、自由裁量で常に、該環系により決定される平均面（ｍｅａｎ  ｐｌａｎｅ）の「α」位置である。参照原子上の最高優先度の置換基の位置に関して該環系中の他の非対称炭素原子上の最高優先度の置換基の位置（式（Ｉ）の化合物中の水素原子）は、それが該環系により決定される平均面の同一側にある場合には「α」、若しくは該環系により決定される平均面の他の側にある場合には「β」と命名される。
【００３１】
本発明の化合物および中間体化合物のいくつかはそれらの構造中、すなわちピペリジニル部分の２若しくは３位（ＲおよびＳ）ならびに４位に最低２個のステレオジェン中心を有し、ここで結合されている基は該ピペリジニル部分の２若しくは３位の基に関してｃｉｓ若しくはｔｒａｎｓいずれの位置にあってもよい。
【００３２】
本発明はまた、ｉｎ  ｖｉｖｏで分解されて本発明の化合物を生じる本発明の薬理学的有効成分の誘導体化合物（通常「プロドラッグ」と呼ばれる）を含んでなる本発明の製薬学的組成物も含んでなる。プロドラッグは、通常（しかし常にではなく）、標的受容体にて、それらが分解される化合物より低い効力のものである。プロドラッグは、所望の化合物がその投与を困難若しくは無効にする化学若しくは物理特性を有する場合にとりわけ有用である。例えば、所望の化合物が乏しくのみ溶解性であるかもしれず、それは粘膜上皮を横断してほとんど輸送されないかもしれず、若しくはそれは望ましくない短い血漿半減期を有するかもしれない。プロドラッグについてのさらなる論考は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ら、“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、１９８５、ｐｐ．１１２−１７６およびＤｒｕｇｓ、１９８５、２９、ｐｐ．４５５−４７３に見出しうる。
【００３３】
本発明の薬理学的有効成分のプロドラッグの形態は、一般に、エステル化若しくはアミド化される酸基を有する本発明の化合物であることができる。式−ＣＯＯＲｘ（式中ＲｘはＣ１−６アルキル、フェニル、ベンジル若しくは以下の基
【００３４】
【化３】
2006527236.tif 000005
【００３５】
の１種である）の基がこうしたエステル化された酸基に包含される。
【００３６】
アミド化された基は、式−ＣＯＮＲｙＲｚ（式中ＲｙはＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニル若しくはベンジルでありかつＲｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル若しくはベンジルである）の基を包含する。アミノ基を有する本発明の化合物は、ケトン若しくはホルムアルデヒドのようなアルデヒドで誘導体化してマンニッヒ塩基を形成しうる。この塩基は水性溶液中で一次速度式を伴い加水分解することができる。
【００３７】
下述される方法で製造されるところの式（Ｉ）の化合物は、技術既知の分割手順に従って相互から分離し得る鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成されることがある。式（Ｉ
）のラセミ化合物は、適するキラルな酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転化しうる。前記ジアステレオマー塩の形態をその後、選択的すなわち分別結晶により分離し、そして鏡像異性体をアルカリによりそれから遊離させる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体の代替の一分離様式は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを必要とする。前記純粋な立体異性体はまた、適切な出発原料の対応する純粋な立体異性体からも得ることができるが、但し、該反応が立体特異的に起こる。好ましくは、特定の一立体異性体が望ましい場合は、前記化合物を立体特異的製造方法により合成することができる。これらの方法は、有利には、鏡像異性的に純粋な出発原料を使用することができる。
【００３８】
本出願の枠組みにおいて、オピオイドという用語は、薬理作用に関してあへん様若しくはモルヒネ様を意味する。広範な群のあへんアルカロイド、あへんアルカロイドに関連する合成誘導体、ならびにモルヒネ様の薬理効果をもつ多くの天然に存在するおよび合成のペプチドをオピオイドと呼ぶ。モルヒネの効果に類似の薬理効果を有することに加え、化合物は、オピオイドとして分類されるために、ナロキソンのようなオピオイドアンタゴニストにより拮抗されなければならない。オピオイド剤が結合して生物学的応答を開始する神経に位置するタンパク質はオピオイド受容体と呼ばれる。オピオイドは末梢および中枢で作用し得る。
【００３９】
本発明での使用に適するオピオイド若しくはオピオイド鎮痛薬は、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルフェンタニル、コデイン、ジアセチルモルヒネ、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、ロフェンタニル、メペリジン、メサドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、レミフェンタニルおよびスフェンタニル；ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩および誘導体の群から選択される１種若しくはそれ以上の化合物を包含する。
【００４０】
鎮痛薬としてのそれらの広範な使用により、本発明での使用の好ましいオピオイド鎮痛薬は、オキシコドン、コデイン、モルヒネ、フェンタニル、ブプレノルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルホンの群から選択される１種若しくはそれ以上の化合物、ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩および誘導体である。
【００４１】
本発明での使用のオピオイド鎮痛薬の適する製薬学的に許容できる塩は、ＮＫ１アンタゴニストの塩に関して上述された塩を包含する。
【００４２】
本発明での使用のオピオイド鎮痛薬の好ましい塩は、塩酸アルフェンタニル、塩酸ブプレノルフィン、酒石酸ブトルファノール、リン酸コデイン、硫酸コデイン、塩酸ジアセチルモルヒネ、重酒石酸ジヒドロコデイン、クエン酸フェンタニル、重酒石酸ヒドロコドン、塩酸ヒドロモルホン、酒石酸レボルファノール、塩酸メペリジン、塩酸メサドン、硫酸モルヒネ、塩酸モルヒネ、酒石酸モルヒネ、塩酸ナルブフィン、塩酸オキシモルホン、塩酸ペンタゾシン、塩酸プロポキシフェンおよびナプシル酸プロポキシフェン（２−ナフタレンスルホン酸（１：１）一水和物）を包含する。
【００４３】
本発明での使用のとりわけ好ましいオピオイド鎮痛薬は、モルヒネ、フェンタニル、ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩および誘導体である。
【００４４】
本発明での使用のよりとりわけ好ましいオピオイド鎮痛薬は硫酸モルヒネおよびクエン酸フェンタニルである。
薬理学
本発明の化合物は、ニューロキニン媒介性の効果、とりわけＮＫ１受容体を介して媒介されるものの強力な阻害剤であり、そして従って、下述されるブタ冠動脈のサブスタンス
Ｐ誘発性の弛緩の拮抗作用によりｉｎ  ｖｉｔｒｏで示されるとおり、ニューロキニンアンタゴニスト、とりわけサブスタンスＰアンタゴニストとして記述されうる。ヒト、モルモットおよびスナネズミのニューロキニン受容体に対する本化合物の結合親和性は、放射リガンドとして３Ｈ−サブスタンスＰを使用する受容体結合試験でｉｎ  ｖｉｔｒｏで測決定しうる。主題の化合物はまた、例えばモルモットにおけるサブスタンスＰ誘発性の血漿溢出の拮抗作用、若しくはフェレットにおける薬物誘発性の嘔吐の拮抗作用により明示されうるとおり、ｉｎ  ｖｉｖｏでサブスタンスＰ拮抗活性も示す（Ｗａｔｓｏｎら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５：８４−９４（１９９５））。
【００４５】
ＮＫ１アンタゴニストとのオピオイド鎮痛薬の組合せは改良された有効性をもたらす。有効性の獲得に加え、本組合せはまた臨床使用されるオピオイドを用いて現在存在する副作用のいくつかも低下させる。オピオイドの鎮痛活性を増強するＮＫ１受容体アンタゴニストはより低用量を必要とし、オピオイドの副作用、とりわけ嘔吐、呼吸抑制および耐性の低下された危険をもたらす。しかし、加えて、（より低いオピオイド用量でではなく）類似の用量でオピオイドにＮＫ１を追加するという利益もまた存在することがわかる。
【００４６】
呼吸抑制はオピオイド鎮痛薬の最も重大な副作用でありかつ過量摂取による死亡の主原因である。オピオイドは二酸化炭素（換気反射の通常の刺激）に対する脳幹の化学受容器の感受性を低下させる。該結果は血液および脳脊髄液中の二酸化炭素圧（ＰＣＯ２）の増大に対する換気応答の鈍化である。等しく有効な鎮痛用量で、大部分のオピオイドは、血液ＰＣＯ２の上昇により示されるような類似の程度の呼吸抑制を生じる。この効果は、全身麻酔薬および鎮静催眠薬を包含するＣＮＳ機能を抑制する他の薬物により生じられるものに少なくとも相加的である。治療用量のオピオイドにより生じられる軽度の呼吸抑制は、通常はほとんど重要でない。しかしながら、オピオイド鎮痛薬は外傷性頭部傷害、肺気腫を伴う患者および病的肥満である患者では慎重に使用しなければならない。その通常の鎮痛用量の３ないし５倍で、モルヒネは非耐性患者で呼吸停止を引き起こし得る。対照的に、はるかにより高用量はモルヒネ耐性の個体で最小限の呼吸効果を有することができる。
【００４７】
耐性は、反復使用に伴う低下した薬物の効果および／若しくは同一効果を生じるためのより高用量に対する必要性を指す。耐性は全部の効果について同一程度まで起こるわけではないため、増大する量の薬物を服用する薬物濫用者は、耐性を発生しない効果への曝露の危険を冒す。耐性はオピオイドの効果の多くに対して発生する。反復薬物投与で、同一の薬理学的応答を生じるのにより大用量が必要になる。耐性発生率は器官の冒される組織で変動する。耐性はオピオイドの制吐効果に対し迅速に；それらの鎮痛、内分泌および呼吸抑制効果に対しより徐々に発生し；そしてそれらの便秘および縮瞳効果に対しては事実上全く発生しない。
【００４８】
本発明の化合物は、オピオイドにより誘発される望ましくない副作用を低下させることが示された。こうした低下は、いくつかの種（例えばフェレット、スナネズミ、ラット、モルモット）、ならびに異なる状態の急性および慢性疼痛を目的とした疼痛モデルを包括する数種の疼痛モデル、ならびにオピオイドの副作用（オピオイド誘発性の嘔吐、ＧＩ移動および呼吸抑制のような）の概略を提示することを目的とした動物モデルを使用するｉｎ  ｖｉｖｏ試験により試験し得る。例えば、本発明の化合物は：
・いくつかの種でオピオイド誘発性の嘔吐を阻害することが可能であり；
・急性、臓器および高強度の疼痛のモデルにおいてオピオイドの抗侵害受容特性を低下させず；
・炎症性および慢性神経障害性疼痛のモデルにおいてオピオイドの抗侵害受容特性に対する付加的な効果を有さず；
・いくつかの種でオピオイドにより誘発される呼吸抑制を低下させ；
・慢性神経障害性疼痛のモデルに連日投与したオピオイドで観察される耐性を低下および克服することが可能であり；
・オピオイドの特徴的な中枢麻薬効果を妨害せず；
・同時に投与した場合にオピオイドの薬物動態に対する影響を有しなかった。これは観察された薬理効果の起源としての薬物動態の相互作用を除外する。
【００４９】
本発明は従って、疼痛および／若しくは侵害受容の予防および／若しくは処置のための医薬品の製造のための本発明の製薬学的組成物の使用にもまた関する。
【００５０】
とりわけ、本発明は、急性および慢性疼痛の、より具体的には炎症性、術後、救急治療室（ＥＲ）、破綻、神経障害性および癌性疼痛の処置におけるオピオイドに基づく予防および／若しくは処置のための医薬品の製造のための本発明の製薬学的組成物の使用に関する。
【００５１】
本発明はさらに、疼痛のオピオイドに基づく処置における嘔吐の予防および／若しくは処置のための医薬品の製造のための本発明の製薬学的組成物の使用に関する。
【００５２】
本発明はさらに、疼痛のオピオイドに基づく処置における嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）の予防および／若しくは処置のための医薬品の製造のための本発明の製薬学的組成物の使用に関し、ここで嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）は悪心および嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）である。
【００５３】
本発明はまた、疼痛のオピオイドに基づく処置における呼吸抑制の予防および／若しくは治療のための医薬品の製造のため、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、具体的には式（Ｉ）のＮＫ１受容体アンタゴニスト、その製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩、その立体異性体、そのＮ−オキシドおよびそのプロドラッグの使用にも関する。
【００５４】
本発明はまた、例えば慢性神経障害性疼痛において連日投与される場合にオピオイドで観察される耐性を低下かつ／若しくは克服するための医薬品の製造のための、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、具体的には式（Ｉ）のＮＫ１受容体アンタゴニスト、その製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩、その立体異性体、そのＮ−オキシドの形態およびそのプロドラッグの使用にも関する。
【００５５】
本発明の製薬学的組成物を製造するために、場合によっては付加塩の形態の有効量の有効成分を、製薬学的に許容できる担体との緊密な混合状態で組合せ、この担体は投与に望ましい製剤の形態に依存して多様な形態を取りうる。該製薬学的組成物は、とりわけ経口で、直腸で、経皮で、非経口注入による、若しくは吸入による投与に適する単位投薬形態物で望ましい。例えば、経口投薬形態物の組成物の製造において、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液のような経口の液体製剤の場合には水、グリコール、油、アルコールなど；若しくは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合にはデンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体の担体のような通常の製薬学的媒体のいずれも使用しうる。投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態物を代表し、その場合には固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物のためには、担体は通常、少なくとも大部分が滅菌水を含むことができるとは言え、例えば溶解性を補助するための他の成分も包含されうる。例えば、担体が生理的食塩水溶液、ブドウ糖溶液若しくは生理的食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を製造しうる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合には、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用しうる。使用直前に液体の形態の製剤に転化されることを意図している固体の形態の製剤もまた包含される。経皮投与に適する組成物中では、担体は、少ない比率のいずれかの性質の適する添加物と場合によっては組合せられる浸透増強剤および／若しくは適する湿潤剤を場合によっ
ては含んでなり、これら添加物は皮膚に対する重大な有害な影響を導入しない。前記添加物は皮膚への投与を助長することができかつ／若しくは所望の組成物を製造するために役立ちうる。これらの組成物は多様な方法で、例えば経皮貼付剤として、スポットオン剤として、軟膏剤として投与しうる。他の組成物は、舌下、鼻内若しくは肺適用に適する、または点眼薬として適する形態の組成物でありうる。
【００５６】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、前述の製薬学的組成物を単位投薬形態物に処方することがとりわけ有利である。本明細書で使用されるところの単位投薬形態物は、単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる製薬学的担体とともに所望の治療効果を生じるように計算された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした単位投薬形態物の例は、錠剤（割線付き錠剤若しくはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤包、カシェ剤、坐剤、注入可能な溶液若しくは懸濁剤など、およびそれらの分離された倍数である。
【００５７】
本発明の化合物は強力な経口で投与可能なＮＫ１アンタゴニストであるため、経口での投与のための前記化合物を含んでなる製薬学的組成物はとりわけ有利である。
【００５８】
該ＮＫ１受容体アンタゴニストおよびオピオイド鎮痛薬は、本発明による同時、別個若しくは連続使用のため、単一の製薬学的製品若しくは組成物に、または、あるいは個別の製薬学的製品若しくは組成物に処方しうる。該製薬学的製品若しくは組成物はまた、別個の単位投薬量としてＮＫ１受容体アンタゴニストおよびオピオイド鎮痛薬を含んでなる１製品でもありうる。
【００５９】
単一若しくは別個のいずれかの製薬学的組成物（１種若しくは複数）として組合せで投与される場合、該ＮＫ１受容体アンタゴニストおよびオピオイド鎮痛薬は、所望の効果の明示に矛盾しない比で提示される。とりわけ、オピオイド鎮痛薬に対するＮＫ１アンタゴニストの重量比は、適してはおよそ１対１であることができる。好ましくは、この比は０．００１対１と１０００対１との間、およびとりわけ０．０１対１と１００対１との間であることができる。
【００６０】
ＮＫ１受容体アンタゴニストに適する投薬量レベルは、１日あたり約０．００１ないし２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり約０．００５ないし１０ｍｇ／ｋｇ、およびとりわけ約０．００５ないし５ｍｇ／ｋｇ日である。該化合物は１日あたり６回まで、好ましくは１日あたり１ないし４回のレジメンで投与しうる。
【００６１】
オピオイド鎮痛薬は、こうした鎮痛薬の慣習的投薬量レベルまでの投薬量レベルで、しかし好ましくは本発明の低下されたレベルで投与しうる。適する投薬量レベルは選ばれたオピオイド鎮痛薬の鎮痛効果に依存することができるが、しかし、典型的には、適するレベルは、１日あたり約０．００１ないし２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり０．００５ないし１０ｍｇ／ｋｇ、およびとりわけ０．００５ないし５ｍｇ／ｋｇ日であることができる。該化合物は、１日あたり６回まで、好ましくは１日あたり１ないし４回のレジメンで投与しうる。
【００６２】
疼痛および侵害受容の予防および／若しくは処置での使用に必要とされるＮＫ１受容体アンタゴニストおよびオピオイド鎮痛薬の量は、選択された特定の化合物若しくは組成物でのみならず、しかしまた投与経路、治療されている状態の性質、ならびにこうした処置を必要とするヒトの年齢および状態でもまた変動することができ、そして究極的には主治医の自由裁量であることができることが認識されるであろう。
製造法
本発明の化合物は、一般に、それぞれが当業者に既知である段階の連続により製造し得
る。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｑ、ｍ、ｎおよびｐが式（Ｉ）でのとおり定義される式（ＩＩ）の中間体を、Ｒ１、Ａｌｋ、Ｙ、Ｌおよびｑが式（Ｉ）でのとおり定義される式（ＩＩＩ）のＮ−置換ピペリジノンで還元的にＮ−アルキル化することにより便宜的に製造される。前記還元的Ｎ−アルキル化は、例えばジクロロメタン、エタノール若しくはトルエンまたはそれらの混合物のような反応不活性溶媒中、および例えばホウ水素化物、例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化若しくはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムのような適切な還元剤の存在下で実施しうる。ホウ水素化物を還元剤として使用する場合、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、１９９０、５５、２５５２−２５５４に記述されるところのチタン（ＩＶ）イソプロピレートのような錯体形成剤を使用することが便宜的でありうる。前記錯体形成剤を使用することはまたｔｒａｎｓ異性体に好都合な改良されたｃｉｓ／ｔｒａｎｓ比ももたらしうる。例えば炭上パラジウム若しくは炭上白金のような適する触媒とともに還元剤として水素を使用することもまた便宜的でありうる。水素を還元剤として使用する場合、例えばアルミニウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような脱水剤を反応混合物に添加することが有利でありうる。反応体および反応生成物中のある種の官能基の望ましくないさらなる水素添加を予防するために、反応混合物に適切な触媒毒、例えばチオフェン若しくはキノリン−イオウを添加することもまた有利でありうる。攪拌、ならびに場合によっては上昇された温度および／若しくは圧が反応速度を高めうる。
【００６４】
【化４】
2006527236.tif 000006
【００６５】
これおよび以下の製造法において、反応生成物を反応媒体から単離し、そして必要な場合は、例えば抽出、結晶化、摩砕およびクロマトグラフィーのような当該技術分野で公知の方法論に従ってさらに精製してよい。
【００６６】
Ａｌｋ−Ｙ−Ａｌｋ−Ｌ−部分がベンジルである前の反応スキームに従ってかようにＡｌｋ−Ｙ−Ａｌｋ−Ｌ−部分がベンジルである式（Ｉ）の化合物を生じる本発明の化合物の製造法がとりわけ有利である。前記化合物は薬理学的に活性であり、かつ、例えば炭上パラジウム若しくは炭上白金のような適する触媒とともに還元剤として例えば水素を使用する還元的水素添加により、Ａｌｋ−Ｙ−Ａｌｋ−Ｌ−部分が水素である本発明の化合物に転化し得る。生じる本発明の化合物をその後、技術既知の変換、例えばアシル化およびアルキル化により本発明の他の化合物に転化し得る。
【００６７】
とりわけ、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｑ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑが式（Ｉ）でのとおり定義される式（Ｉ’）の最終化合物を、ＡｌｋおよびＬが式（Ｉ）でのとおり定義されかつＷ１が例えばハロ、例えばクロロ若しくはブロモのような適切な脱離基またはスルホニルオキシ脱離基例えばメタンスルホニルオキシ若しくはベンゼンスルホニルオキシである式（Ｖ）のアシル化合物と反応させることにより製造し得る。該反応は、例えば塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン、アルコール、例えばエタノール、若しくはケトン、例えばメチルイソブチルケトンのような反応不活性溶媒中、および例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム若しくはトリエチルアミンのような適する塩基の存在下で実施し得る。攪拌が反応速度を高めうる。該反応は、室温と還流温度との間の範囲にわたる温度で便宜的に実施しうる。
【００６８】
【化５】
2006527236.tif 000007
【００６９】
あるいは、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｑ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑが式（Ｉ）でのとおり定義される式（Ｉ’）の最終化合物を、ＡｌｋおよびＬが式（Ｉ）でのとおり定義される式（ＶＩ）のカルボン酸と反応させることによってもまた製造し得る（塩基に触媒される求核付加反応）。該反応は、例えば塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン、アルコール、例えばエタノール、若しくはケトン、例えばメチルイソブチルケトンのような反応不活性溶媒中、および例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム若しくはトリエチルアミンのような適する塩基の存在下で実施し得る。攪拌が反応速度を高めうる。該反応は、室温と還流温度との間の範囲にわたる温度で便宜的に実施しうる。
【００７０】
【化６】
2006527236.tif 000008
【００７１】
上の反応は、式（ＶＩ）のカルボン酸のカルボン酸エステルを用いて同等の条件下でもまた実施しうる。
【００７２】
とりわけ、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｑ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑが式（Ｉ）でのとおり定義される式（Ｉ’）の最終化合物を、Ｗ２が例えばハロゲン、例えばクロロ若しくはブロモのような適切な脱離基またはスルホニルオキシ脱離基例えばメタンスルホニルオキシ若しくはベンゼンスルホニルオキシである式（ＶＩＩ）のケト化合物と反応させることにより製造し得る。該反応は、例えば塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン、アルコール、例えばエタノール、若しくはケトン、例えばメチルイソブチルケトンのような反応不活性溶媒中、および例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム若しくはトリエチルアミンのような適する塩基の存在下で実施し得る。攪拌が反応速度を高めうる。該反応は、室温と還流温度との間の範囲にわたる温度で便宜的に実施しうる。
【００７３】
【化７】
2006527236.tif 000009
【００７４】
式（Ｉｃ）の化合物は、ＡｌｋおよびＬが式（Ｉ）でのとおり定義されかつＷ３が例えばハロゲン、例えばクロロ若しくはブロモのような適切な脱離基またはスルホニルオキシ
脱離基例えばメタンスルホニル若しくはベンゼンスルホニルオキシである式（ＶＩＩＩ）の化合物での、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｑ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑが式（Ｉ）でのとおり定義される式（Ｉ’）の最終化合物の還元的アミノ化／アルキル化により製造し得る。該反応は、例えば塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン、アルコール、例えばエタノール、若しくはケトン、例えばメチルイソブチルケトンのような反応不活性溶媒中で、および例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム若しくはトリエチルアミンのような適する塩基の存在下に実施し得る。攪拌が反応速度を高めうる。該反応は、室温と還流温度との間の範囲にわたる温度で便宜的に実施しうる。
【００７５】
【化８】
2006527236.tif 000010
【００７６】
出発原料および中間体のいくつかは既知化合物でありかつ商業的に入手可能であるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる。例えば、式（ＩＩ）の中間体は、Ｗ４がベンジル基である式（Ｘ）の中間体で式（ＩＸ）の中間体を還元的にＮ−アルキル化することにより製造することができ、その後、式（Ｘ）の化合物をその後還元して式（ＩＩ）の中間体化合物を生じる。前記還元的Ｎ−アルキル化は例えばジクロロメタン、エタノール、トルエン若しくはそれらの混合物のような反応不活性溶媒中、および例えばホウ水素化物、例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化若しくはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムのような適切な還元剤の存在下に実施しうる。ホウ水素化物を還元剤として使用する場合、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、１９９０、５５、２５５２−２５５４に記述されるところのチタン（ＩＶ）イソプロピレートのような錯体形成剤を使用することが便宜的でありうる。前記錯体形成剤を使用することはまた、ｔｒａｎｓ異性体に好都合な改良されたｃｉｓ／ｔｒａｎｓ比ももたらしうる。例えば炭上パラジウム若しくは炭上白金のような適する触媒とともに還元剤として水素を使用することもまた便宜的でありうる。水素を還元剤として使用する場合、例えばアルミニウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような脱水剤を反応混合物に添加することが有利でありうる。反応体および反応生成物中のある種の官能基の望ましくないさらなる水素添加を予防するために、適切な触媒毒、例えばチオフェン若しくはキノリン−イオウを反応混合物に添加することもまた有利でありうる。攪拌、ならびに場合によっては上昇された温度および／若しくは圧が反応速度を高めうる。
【００７７】
【化９】
2006527236.tif 000011
【００７８】
これらおよび他の中間体の製造法は、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．により１９９７年５月９日公開の第ＷＯ  ９７／１６４４０−Ａ１号明細書（引用することにより本明細書に開示される）、ならびに、例えばＥＰ−０，５３２，４５６
−Ａ号明細書のような第ＷＯ  ９７／１６４４０−Ａ１号明細書で挙げられる他の刊行物、およびわれわれの同時係属出願第ＷＯ  ２００４／０３３４２８  Ａ１号明細書に記述されている。
【００７９】
以下の実施例は具体的に説明することを意図しており、そして本発明の範囲を制限することを意図していない。
【実施例】
【００８０】
実験の節
下で、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＣＤＩ」は１，１’−カルボニルジイミダゾールを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＭＩＫ」はメチルイソブチルケトンを意味し、「ＢＩＮＡＰ」は［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］を意味し、「ＮＭＰ」は１−メチル−２−ピロリジノンを意味し、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを意味し、そして「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味している。
中間体化合物の製造
実施例Ａ１
ａ．中間体化合物１の製造
【００８１】
【化１０】
2006527236.tif 000012
【００８２】
Ｅｔ３Ｎ（０．５５ｍｏｌ）をトルエン（１５００ｍｌ）中の７−（フェニルメチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．５ｍｏｌ）の攪拌混合物に添加した。塩化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル（０．５ｍｏｌ）を１時間にわたって添加した（発熱反応）。混合物を室温で２時間攪拌し、その後週末の間静置させかつ水で３回洗浄した（５００ｍｌ、２×２５０ｍｌ）。有機層を分離し、乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。収量：２４５ｇ（１００％）。この画分の一部を石油エーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥した。収量：１．０６ｇの中間体化合物１。
ｂ．中間体化合物２の製造
【００８３】
【化１１】
2006527236.tif 000013
【００８４】
化学的に純粋なＨＣｌ（３００ｍｌ）をエタノール（３００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３００ｍｌ）中の中間体化合物１（０．５ｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を６０℃で２０時間攪拌した。沈殿物を濾過分離し、粉砕し、Ｈ２Ｏ中で攪拌し、濾過分離し、石油エーテルで洗浄しかつ乾燥した。収量：１９２ｇの中間体化合物２（（＋−）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン）（８９．４％）（ＲおよびＳ鏡像異性体の混合物）。
ｃ．中間体化合物３の製造
【００８５】
【化１２】
2006527236.tif 000014
【００８６】
中間体化合物２（０．０４６ｍｏｌ）、１−（フェニルメチル）ピペラジン（０．０５１ｍｏｌ）およびＣ（０．０５６ｍｏｌ）の混合物を４０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。分析純度（ｐ．ａ．）のエタノール（３５０ｍｌ）を添加した。ＢＨ４Ｎａ（０．１３８ｍｏｌ）を添加した。生じる反応混合物を室温で１時間、その後５０℃で１時間攪拌した。さらに多くのＢＨ４Ｎａ（５．２ｇ）を添加し、そして反応混合物を５０℃で２時間攪拌した。再度、ＢＨ４Ｎａを添加しかつ反応混合物を室温で一夜、その後５０℃で２時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を添加した。混合物を１５分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）を添加しかつ混合物を１５分間攪拌した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ディカライトを添加し、混合物をディカライトで濾過し、そして濾液を蒸発させた。この画分を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより（ＣＩＳ）および（ＴＲＡＮＳ）に分離した。所望の（ＴＲＡＮＳ）画分を収集しかつ溶媒を蒸発させ、１４．８ｇの残渣（（Ｉ）、１．０６％（ＣＩＳ））および４．９ｇの残渣（（ＩＩ）、６％（ＣＩＳ））を生じた。それらの（ＴＲＡＮＳ）画分（合計で±２０ｇ）の分割および精製を、Ｐｒｏｃｈｒｏｍ  ＬＣ１１０  ３５ｂａｒ（溶離液：ヘキサン／エタノール  ９０／１０）での固相Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ（１９００Ｇｒ）でのクロマトグラフィーにより得た。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：９．５ｇの中間体化合物３（２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−ピペリジン。
ｄ．中間体化合物４の製造
【００８７】
【化１３】
2006527236.tif 000015
【００８８】
メタノール（７００ｍｌ）中の中間体化合物３（０．２８８ｍｏｌ）の混合物を、触媒として１０％  Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）を用い４０℃で水素添加した。Ｈ２（１等量）の取り込み後に触媒を濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。収量：１４１．２ｇの中間体化合物４（＋）−（２Ｒ−ｔｒａｎｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−（１−ピペラジニル）ピペリジン。
実施例Ａ２
中間体化合物５の製造
【００８９】
【化１４】
2006527236.tif 000016
【００９０】
分析純度のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−チロシン１，１−ジメチルカーボネート（０．００５ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジナミン（０．００６ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．００６ｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。Ｎ−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン一塩酸塩（０．００６ｍｏｌ）を一部分ずつ添加しかつ室温で４５分間攪拌した。その後、最終化合物２（実施例Ｂ１．ｂに記述された）（０．００５ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で一夜攪拌した。混合物をＨ２ＯおよびＮａ２ＣＯ３で洗浄した。分離した有機層を乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をガラスフィルター上のシリカゲルで精製した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０；９８／２；９６／４；９４／６）。最も純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：１．４ｇの中間体化合物５（３０％）。
実施例Ａ３
ａ．中間体化合物６の製造
【００９１】
【化１５】
2006527236.tif 000017
【００９２】
トルエン（９００ｍｌ）中の７−（ヒドロキシフェニルメチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．５ｍｏｌ）および２−メチル−２−プロパノールカリウム塩（６ｇ）の混合物を２時間攪拌かつ還流した。混合物を蒸発させかつ残渣を石油エーテルおよび少量の水中で攪拌した。混合物をデカンテーションし、そして残渣をＤＩＰＥ中で攪拌した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥した。収量：１２７．４ｇの中間体化合物６（９２％）。
ｂ．中間体化合物７の製造
【００９３】
【化１６】
2006527236.tif 000018
【００９４】
メタノール（７００ｍｌ）中の中間体化合物６（０．５ｍｏｌ）の混合物を、触媒として１０％  Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）を用いて５０℃で一夜水素添加した。Ｈ２（１等量）の取り込み後に触媒を濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。残渣を水に溶解しかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ蒸発させた。収量：９９ｇの中間体化合物７（８５％）。
ｃ．中間体化合物８の製造
【００９５】
【化１７】
2006527236.tif 000019
【００９６】
Ｅｔ３Ｎ（０．５５ｍｏｌ）をトルエン（１５００ｍｌ）中の中間体化合物７（０．５ｍｏｌ）の混合物に添加した。塩化３，５−ジメチルベンゾイル（０．５ｍｏｌ）を、温度を５０℃より下に保ちつつかつ攪拌を継続しつつ１時間にわたって一滴ずつゆっくりと添加した。混合物を室温で一夜攪拌し、その後水で３回洗浄し（５００ｍｌ、２×２５０ｍｌ）、そしてその層に分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸
発させた。収量：１９７ｇ（１１３％）。この画分の一部を乾燥した。収量：０．６５ｇの中間体化合物８。
ｄ．中間体化合物９の製造
【００９７】
【化１８】
2006527236.tif 000020
【００９８】
エタノール（３００ｍｌ）、ＨＣｌ（３００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３００ｍｌ）中の中間体化合物８（０．５６ｍｏｌ）の混合物を６０℃で８時間攪拌した。混合物を室温で週末中攪拌した。沈殿物を濾過分離し、水に溶解し、濾過分離し、石油エーテルで洗浄しかつ乾燥した。収量：１４０．９ｇの中間体化合物９（８８％）。
ｅ．中間体化合物１０の製造
【００９９】
【化１９】
2006527236.tif 000021
【０１００】
チオフェン４％溶液（２ｍｌ）およびトルエン（５００ｍｌ）中の中間体化合物９（０．０５ｍｏｌ）および１−（フェニルメチル）−ピペラジン（０．０５ｍｏｌ）の混合物を、触媒として１０％  Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を用いて水素添加した。Ｈ２（１等量）の取り込み後に触媒を濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９９／１）により精製した。純粋な画分を収集しかつ蒸発させた。収量：１７．０７ｇ（７１％）。画分１の純粋な画分を収集しかつ蒸発させた。収量：２．５ｇの中間体化合物１０（１０％）。
ｆ．中間体化合物１１の製造
【０１０１】
【化２０】
2006527236.tif 000022
【０１０２】
メタノール（１００ｍｌ）中の中間体化合物１０（０．００５２ｍｏｌ）の混合物を、触媒として１０％  Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を用いて５０℃で一夜水素添加した。Ｈ２（１等量）の取り込み後に触媒を濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。残渣をガラスフィルター上でシリカゲルで精製した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９９／１、９８／２、９７／３、９６／４および９５／５）。純粋な画分を収集しかつ蒸発させた。収量：中間体化合物１１上の１．７ｇ（８３％）。
実施例Ａ４
中間体化合物１２の製造
【０１０３】
【化２１】
2006527236.tif 000023
【０１０４】
２−プロパノール（５０ｍｌ）中の最終化合物２（Ｂ１ｂに従って製造した）（０．０１ｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．１５ｍｏｌ）の混合物を１８時間攪拌かつ還流した。溶媒を蒸発させ、その後残渣をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）に溶解し、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａＯＨ（１Ｎ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。収量：３．２５ｇの中間体化合物１２（９５％）。
最終化合物の製造
実施例Ｂ１
ａ．最終化合物１の製造
【０１０５】
【化２２】
2006527236.tif 000024
【０１０６】
メタノール（２５０ｍｌ）中の中間体化合物４（０．１２ｍｏｌ）および１−（フェニル）−４−ピペリジノン（０．１２ｍｏｌ）の混合物を、チオフェン溶液（２ｍｌ）の存在下に触媒として１０％  Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）を用いて５０℃で水素添加した（Ｈ１６３−０６６）。Ｈ２（１等量）の取り込み後に触媒を濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。残渣を石油エーテルに懸濁し、濾過分離しかつＤＩＰＥから結晶化した。収量：４６ｇ（Ｆ１）。濾液を蒸発させた。収量：３７．７ｇ（Ｆ２）。Ｆ１およびＦ２を合わせ、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９１／９）により精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：４６ｇ（Ｆ３）。Ｆ３をＤＩＰＥから結晶化した。収量：０．６５ｇの最終化合物１。
ｂ．最終化合物２の製造
【０１０７】
【化２３】
2006527236.tif 000025
【０１０８】
メタノール（１５０ｍｌ）中の最終化合物１（０．００７４ｍｏｌ）の混合物を、触媒として１０％  Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を用いて水素添加した（Ｈ１６３−０７７）。Ｈ２（１等量）の取り込み後に触媒を濾過分離しかつ濾液を濃縮した。収量：４．３ｇの最終化合物２。
実施例Ｂ２
最終化合物３の製造
【０１０９】
【化２４】
2006527236.tif 000026
【０１１０】
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の化合物２（０．００１５ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１ｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。塩化ベンゾイル（０．００２５ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解しかつ反応混合物に一滴ずつ添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。ＮａＯＨ（１Ｎ；１００ｍｌ）を添加し、そして混合物を室温で３０分間攪拌した。分離した水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、
濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０；９０／１０）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．６２４ｇの最終化合物３。（６１％）。
実施例Ｂ３
ａ．最終化合物４の製造
【０１１１】
【化２５】
2006527236.tif 000027
【０１１２】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の５−メチル−４−イソキサゾールカルボン酸（０．００１５ｍｏｌ）および１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（０．００１５ｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。化合物２（Ｂ１．ｂに従って製造した）（０．００１ｍｏｌ）を添加した。一夜攪拌した後、反応混合物を希ＮａＯＨで洗浄し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２−勾配０→１０％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を乾燥した。収量：０．２０４ｇの最終化合物４。
ｂ．最終化合物５の製造
【０１１３】
【化２６】
2006527236.tif 000028
【０１１４】
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の３−チオフェンカルボン酸（０．００１８８ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジナミン（０．００２５５ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．００２５５ｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（メチルカルボンイミドイル）−１，３−プロパンジアミン（０．００２５５ｍｏｌ）を一部分ずつ添
加し、そして混合物を室温で１時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２中の化合物２（Ｂ１ｂに従って製造した）（０．００１８８ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、そして反応混合物を室温で週末中攪拌した。混合物を１ｇ  ＮａＯＨ／水中に注いだ。層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００／０から９０／１０まで）により精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．７４９ｇの化合物５（５８％）。
実施例Ｂ４
ａ．最終化合物６の製造
【０１１５】
【化２７】
2006527236.tif 000029
【０１１６】
分析純度のＭＩＫ（１２５ｍｌ）中の化合物２（Ｂ１ｂに従って製造した）（０．００５ｍｏｌ）、４−（クロロフェニルアセチル）−モルホリン（０．００５ｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０１ｍｏｌ）の混合物を、水分離装置を使用して１８時間攪拌かつ還流した。反応混合物を水で洗浄し、乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をガラスフィルター上のシリカゲル（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９５／５）で精製した。生成物の画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥに懸濁し、濾過分離しかつ乾燥した。収量：１．７０２ｇの化合物６。
ｂ．最終化合物７の製造
【０１１７】
【化２８】
2006527236.tif 000030
【０１１８】
ＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）中の化合物２（Ｂ１ｂに従って製造した）（０．００１２ｍｏｌ）、２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．００１４ｍｏｌ）およびＫ
２ＣＯ３（０．００１８ｍｏｌ）の混合物を１２時間攪拌かつ還流し、その後室温に冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣（０．９５ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０／１０／０．５；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣（０．１４ｇ）をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥した。収量：０．０８７ｇの化合物７（１０％）（ｍｐ．１３５℃）。
ｃ．最終化合物８の製造
【０１１９】
【化２９】
2006527236.tif 000031
【０１２０】
化合物２（Ｂ１ｂに従って製造した）（０．００５ｍｏｌ）および２−（クロロメチル）−６−メチル−３−ピリジノール（０．００６ｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解した。Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−プロパンアミン（０．０２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を±６５℃で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解しかつ希ＮＨ３溶液で洗浄した。分離した有機層を乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）  ９５／５）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥに懸濁した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥した。収量：１．４２３ｇの化合物８。
実施例Ｂ５
最終化合物９の製造
【０１２１】
【化３０】
2006527236.tif 000032
【０１２２】
化合物２（Ｂ１ｂに従って製造した）（０．００３ｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアルデヒド（０．００４６ｍｏｌ）の混合物を、チオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下に触媒として１０％  Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を用いてＨ２下５０℃で水
素添加した。Ｈ２（１等量）の取り込み後に触媒を濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）  ９７／３；９５／５）により精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を石油エーテルに懸濁した。収量：１．０７９ｇの化合物９。
実施例Ｂ６
最終化合物１０および１１の製造
【０１２３】
【化３１】
2006527236.tif 000033
【０１２４】
メタノール（１５０ｍｌ）中の中間体化合物２（Ａ１ｂに従って製造した）（０．００５ｍｏｌ）、中間体化合物１１（Ａ３ｆに従って製造した）（０．００５ｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒｏ）４（３ｇ）の混合物を、チオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下に触媒として１０％  Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を用いてＮ２流下５０℃で水素添加した。Ｈ２（１等量）の取り込み後に触媒を濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。残渣をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。混合物を１０分間攪拌しかつディカライトで濾過した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９７／３）により精製した。２画分を収集しかつそれらの溶媒を蒸発させた。収量：０．５３ｇの化合物１０および０．４ｇの化合物１１。
実施例Ｂ７
最終化合物１２の製造
【０１２５】
【化３２】
2006527236.tif 000034
【０１２６】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の化合物２（Ｂ１ｂに従って製造した）（０．００１ｍｏｌ）およびＣ（０．００１５ｍｏｌ）の混合物を一夜攪拌した。反応混合物を希ＮａＯＨで洗浄し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラム
クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００／０および９０／１０）により精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．６４５ｇの化合物１２。
実施例Ｂ８
最終化合物１３の製造
【０１２７】
【化３３】
2006527236.tif 000035
【０１２８】
ＨＣｌ／２−プロパノール（５ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）中の中間体化合物１２（Ａ４に従って製造した）（０．００１５ｍｏｌ）の混合物を１時間攪拌かつ還流した。反応混合物を結晶化し、濾過分離しかつ乾燥した。収量：０．４３ｇの最終化合物１３（３８％）。
実施例Ｂ９
最終化合物４０の製造
【０１２９】
【化３４】
2006527236.tif 000036
【０１３０】
最終化合物３１（Ｂ２に従って製造した）（０．０６５ｍｍｏｌ）、４−ピリジニルボロン酸（０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１５ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．０３ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１ｍｌ）およびＤＭＥ（２ｍｌ）の混合物を１００℃で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させかつ残渣をＨ２Ｏに溶解し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をクロマシルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５／５）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：１ｍｇの最終化合物４０。
実施例Ｂ１０
最終化合物８５の製造
【０１３１】
【化３５】
2006527236.tif 000037
【０１３２】
トルエン（５ｍｌ）中の最終化合物８３（Ｂ２に従って製造した）（０．０００４ｍｏｌ）、ピロリジン（０．０００６ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００００１ｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．００００３ｍｏｌ）および２−メチル−２−プロパノールナトリウム塩（０．０００６ｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させかつ残渣をＨ２Ｏに溶解し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をクロマシルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５／５）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．１１９ｇの最終化合物８５。
実施例Ｂ１１
最終化合物４３の製造
【０１３３】
【化３６】
2006527236.tif 000038
【０１３４】
ＮＭＰ（５ｍｌ）中の最終化合物３１（Ｂ２に従って製造した）（０．０６５ｍｍｏｌ）、イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン（０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１５ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．０３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させかつ残渣をＨ２Ｏに溶解し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をクロマシルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５／５）により精製した。所望の画分を収
集しかつ溶媒を蒸発させた。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：８ｍｇの最終化合物４３。
実施例Ｂ１２
最終化合物４４の製造
【０１３５】
【化３７】
2006527236.tif 000039
【０１３６】
１気圧のＣＯ下のジグリム（３ｍｌ）中の化合物３１（Ｂ２に従って製造した）（０．０６５ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１５ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させかつ残渣をＨ２Ｏに溶解し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をクロマシルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５／５）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：３ｍｇの最終化合物４４。
実施例Ｂ１３
最終化合物１４４の製造
【０１３７】
【化３８】
2006527236.tif 000040
【０１３８】
メタノール（２０ｍｌ）中の４−［（４−アセチルオキシ）メチル］−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．００１ｍｏｌ）、最終化合物２（Ｂ１ｂに従って製造した）（０．００２ｍｏｌ）、ＮａＣＮ（２０ｍｇ）の混合物を２０時間攪拌かつ還流した。溶媒を蒸発させかつ残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０から８０／２０まで）により精製した
。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を石油エーテルに懸濁した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥した。収量：０．１１０ｇの最終化合物１４４。
実施例Ｂ１４
最終化合物１３０の製造
【０１３９】
【化３９】
2006527236.tif 000041
【０１４０】
２，２，２−トリフルオロエタノール（５ｍｌ）中の最終化合物２（Ｂ１ｂに従って製造した）（０．００１ｍｏｌ）、グリコールアルデヒド二量体（０．００１ｍｏｌ）および３−チオフェンボロン酸（０．００１ｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。次いでこれにＫ２ＣＯ３の溶液（１０％）を添加しかつ酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空下に濃縮した。残渣（０．６ｇ）をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９２／０８／０．２）により精製し、そして生成物の画分を濃縮して、０．２９ｇ（４７％）の最終化合物１３０を提供した。
実施例Ｂ１３
最終化合物１５３の製造
【０１４１】
【化４０】
2006527236.tif 000042
【０１４２】
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の中間体化合物１２（Ａ４に従って製造した）（０．００９３４ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０２ｍｏｌ）の混合物を氷浴上で攪拌し、その後ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の塩化４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボニル（０．００９４３ｍｏｌ）の溶液を０℃で１５分にわたって一滴ずつ添加した。反応混合物を室温に達せさせ、そして室温で１時間攪拌し、ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を添加しかつ反応混合物を室温で１５分間攪拌した。層を分離しかつ水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた
。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）  １００／０／０から９０／１０／０ないし９０／１０／０まで）により精製した。２つの生成物画分を収集しかつそれぞれ溶媒を蒸発させた。収量  画分１：１．２６０ｇの最終化合物１５３（２２％）。
【０１４３】
以下の表１〜５に例示される化合物は、前述の実施例Ｂ１ないしＢ１５の１つに類似の様式で製造した。
【０１４４】
【表１】
2006527236.tif 000043
【０１４５】
【表２】
2006527236.tif 000044
【０１４６】
【表３】
2006527236.tif 000045
【０１４７】
【表４】
2006527236.tif 000046
【０１４８】
【表５】
2006527236.tif 000047
【０１４９】
【表６】
2006527236.tif 000048
【０１５０】
【表７】
2006527236.tif 000049
【０１５１】
【表８】
2006527236.tif 000050
【０１５２】
【表９】
2006527236.tif 000051
【０１５３】
【表１０】
2006527236.tif 000052
【０１５４】
【表１１】
2006527236.tif 000053
【０１５５】
【表１２】
2006527236.tif 000054
【０１５６】
【表１３】
2006527236.tif 000055
【０１５７】
【表１４】
2006527236.tif 000056
【０１５８】
【表１５】
2006527236.tif 000057
【０１５９】
【表１６】
2006527236.tif 000058
【０１６０】
【表１７】
2006527236.tif 000059
【０１６１】
【表１８】
2006527236.tif 000060
【０１６２】
【表１９】
2006527236.tif 000061
【０１６３】
【表２０】
2006527236.tif 000062
【０１６４】
【表２１】
2006527236.tif 000063
【０１６５】
【表２２】
2006527236.tif 000064
【０１６６】
【表２３】
2006527236.tif 000065
【０１６７】
【表２４】
2006527236.tif 000066
【０１６８】
【表２５】
2006527236.tif 000067
【０１６９】
【表２６】
2006527236.tif 000068
【０１７０】
【表２７】
2006527236.tif 000069
【０１７１】
【表２８】
2006527236.tif 000070
【０１７２】
分析データ
多数の化合物について、融点、ＬＣＭＳデータ若しくは旋光度のいずれかを記録した。融点
可能な場合は、ビッキの融点装置Ｂ−５４５を用いて融点（若しくは範囲）を得た。加熱媒体は金属ブロックである。サンプルの融解は拡大レンズおよび大きな明コントラストにより視覚的に観察する。融点は摂氏３若しくは１０度／分いずれかの温度勾配を用いて測定する。融点を表６に示す。
【０１７３】
【表２９】
2006527236.tif 000071
【０１７４】
【表３０】
2006527236.tif 000072
【０１７５】
【表３１】
2006527236.tif 000073
【０１７６】
ＬＣＭＳ条件
ＨＰＬＣ勾配は、４０℃に設定したカラムヒーターを伴うＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９０装置により供給した。カラムからの流れを、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器、ならびに陽および陰イオン化モードで稼働させる電子スプレーイオン化源を伴うＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計に分割した。逆相ＨＰＬＣは１．６ｍｌ／分の流速を用いてＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５ｍｍ、４．６×１００ｍｍ）で実施した。３種の移動相（移動相Ａ  ９５％  ２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を使用して、勾配条件を１００％Ａから６．５分で５０％Ｂおよび５０％Ｃ、１分で１００％Ｂへ、１分間１００％Ｂで運転し、そして１００％Ａで１．５分間再平衡化した。１０ｍＬの注入容量を使用した。
【０１７７】
質量スペクトルは０．１秒の滞留時間を使用して１秒に１００から１０００まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は３ｋＶであり、また、イオン源温度は１４０℃に維持した。窒素はネブライザーガスを使用された。コーン電圧は陽イオン化モードについて１０Ｖおよび陰イオン化モードについて２０Ｖであった。データ取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。データを表７に示す。
【０１７８】
【表３２】
2006527236.tif 000074
【０１７９】
【表３３】
2006527236.tif 000075
【０１８０】
【表３４】
2006527236.tif 000076
【０１８１】
旋光度
旋光度は旋光計（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で２０℃で記録した。濃度、波長および溶媒の詳細を表８に示す。
【０１８２】
【表３５】
2006527236.tif 000077
【０１８３】
Ｃ．薬理学的実施例
実施例Ｃ．１：ｈ−ＮＫ１、ｈ−ＮＫ２およびｈ−ＮＫ３受容体についての結合実験
本発明の化合物を、放射リガンド結合技術を使用して、多様な神経伝達物質受容体、イオンチャンネルおよび輸送体結合部位との相互作用について検討した。目的の受容体若しくは輸送体を発現する組織ホモジェネート若しくは細胞からの膜を放射活性標識物質（［３Ｈ］−若しくは［１２５Ｉ］リガンド）とともにインキュベートして、特定の受容体を標識した。放射リガンドの特異的受容体結合は、受容体部位への結合について該放射リガンドと競合することが既知の未標識薬物（ブランク）で受容体標識を選択的に阻害することにより、非特異的膜標識と区別した。インキュベーション後に、標識された膜を収集し、そして過剰の冷緩衝液ですすいで、吸引下の迅速濾過により未結合放射活性を除去した。膜結合した放射活性をシンチレーションカウンターでカウントし、そして結果を１分あたりのカウント（ｃｐｍ）として表した。
【０１８４】
化合物はＤＭＳＯに溶解し、そして１０−１０から１０−５Ｍまでの範囲にわたる１０濃度で試験した。
【０１８５】
本発明の化合物の、ＣＨＯ細胞中で発現させたクローン化ヒトｈ−ＮＫ１受容体から［３Ｈ］−サブスタンスＰを追い出す能力、Ｓｆ９細胞中で発現させたクローン化ヒトｈ−ＮＫ２受容体から［３Ｈ］−ＳＲ−４８９６８を追い出す能力、およびＣＨＯ細胞中で発現させたクローン化ヒトｈ−ＮＫ３受容体から［３Ｈ］−ＳＲ−１４２８０１を追い出す能力を評価した。
【０１８６】
化合物の代表的選択物についてのｈ−ＮＫ１、ｈ−ＮＫ２およびｈ−ＮＫ３受容体試験のｐＩＣ５０データを表９に提示する。
【０１８７】
全部の選択された化合物は、それらの大部分がｈ−ＮＫ２およびｈ−ＮＫ３受容体に対する１００倍以上の選択性を伴い、ｈ−ＮＫ１受容体に対するナノモル濃度（以下）の親和性を示す。
実施例Ｃ．２：シグナル伝達
この試験はｉｎ  ｖｉｔｒｏの機能的ＮＫ１拮抗活性を評価する。細胞内Ｃａ＋＋濃度の測定のため、Ｃｏｓｔａｒからの９６ウェル（黒壁／透明底）プレート上で細胞をそれらがコンフルエンスに達するまで２日間増殖させた。細胞に、０．１％ＢＳＡおよび２．５ｍＭプロベネシドを含有するＤＭＥＭ中２μＭ  Ｆｌｕｏ３を３７℃で１時間負荷した。それらを２．５ｍＭプロベネシドおよび０．１％ＢＳＡを含有するクレブス緩衝液（１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭブドウ糖、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ；１．２５ｍＭ  ＣａＣｌ２；ｐＨ  ７．４）（Ｃａ＋＋緩衝液）で３回洗浄した。細胞をある濃度範囲のアンタゴニストともにＲＴで２０分間プレインキュベートし、そしてアゴニストの添加後のＣａ＋＋シグナルを蛍光イメージプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、英国・クローリーからのＦＬＩＰＲ）中で測定した。一過性Ｃａ＋＋のピークを関連するシグナルとみなし、そして対応するウェルの平均値を下述するとおり分析した。
【０１８８】
ＧｒａｐｈＰａｄプログラムを使用するコンピュータ処理カーブ当てはめにより、Ｓ字状用量応答曲線を分析した。化合物のＥＣ５０値は最大効果の５０％を示す有効用量である。平均曲線について、最高効力をもつアゴニストに対する応答を１００％に正規化した。アンタゴニスト応答について、非直線回帰を使用してＩＣ５０値を計算した。
【０１８９】
【表３６】
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【０１９０】
【表３７】
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【０１９１】
【表３８】
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【０１９２】
実施例Ｃ．３：制吐効果：フェレットにおけるロペラミド誘発性の嘔吐（ｒｅｔｃｈｉｎｇ）
別の方法で指定されない限り、全部の後の試験において化合物３および７７を評価した。
【０１９３】
制吐効果はフェレットにおけるロペラミド誘発性の嘔吐モデル（すなわちオピオイドにより誘発される嘔吐）を使用して測定した。制吐活性の種差を排除するため、双方の化合物はイヌにおいてアポモルヒネに対する制吐活性についてもまた試験した。
【０１９４】
末梢選択的オピオイド、ロペラミド（０．３１ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）により誘発した嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）の拮抗作用を、試験化合物若しくは溶媒で前処置したフェレットでの嘔吐攻撃直後に開始する１時間にわたって試験した。溶媒で前処置した対照動物において、ロペラミドは顕著な嘔吐（ｒｅｔｃｈｉｎｇ）（平均±ＳＤ：９５±３９回；ｎ＝５２９）およびより少ない程度まで嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）（５±４）を誘発した。
【０１９５】
表１０は、経口、ｓ．ｃ．およびｉ．ｖ．投与後いくつかの時間間隔でのロペラミド誘発性の嘔吐（ｒｅｔｃｈｉｎｇ）の阻害（２０回未満の嘔吐；２．０％擬陽性）および遮断（＝０回の嘔吐；０％擬陽性）について得た化合物３および７７のＥＤ５０（９５％ＣＬ；ｍｇ／ｋｇ）を列挙する。
【０１９６】
【表３９】
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【０１９７】
経口投与後、嘔吐は、それぞれ０．１６、１．０および０．８５ｍｇ／ｋｇのグラフで推定されるピーク効果ＥＤ５０だけ阻害（２０回未満の嘔吐）され、また、それぞれ０．３４、１．４および１．５ｍｇ／ｋｇで完全に遮断（＝０回の嘔吐）された。ピーク効果用量の４倍で、該化合物は、作用の迅速な発生（１．０ｈ未満）、ならびに化合物７７について１６時間および化合物３について３２時間の作用持続時間を示した。
【０１９８】
ｓ．ｃ．注入１時間後に、嘔吐はそれぞれ０．１８、０．５５および１．２５ｍｇ／ｋｇで阻害され、また、それぞれ０．３２、０．９６および３．１６ｍｇ／ｋｇで完全に遮断された。皮下ＥＤ５０（１時間で得た）に対する経口ＥＤ５０（ピーク効果時点）の比は、３種の化合物、すなわち化合物７７（１．１）および化合物３（１．４〜１．８）について小さかった。
【０１９９】
表１１は数種の従来技術のＮＫ１アンタゴニストの制吐活性を比較する。化合物７７はＧＲ−２０３０４０のものに匹敵する優れた制吐活性を示す。
【０２００】
【表４０】
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【０２０１】
化合物７７はまた、嘔吐の阻害（ＥＤ５０：それぞれ０．１５および０．３９ｍｇ／ｋｇ）ならびに嘔吐の遮断（ＥＤ５０：それぞれ０．２６および０．８８ｍｇ／ｋｇ）の双方について、ｉ．ｖ．注入１時間後に化合物３より強力であることも見出された。
【国際調査報告】
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