(57)【要約】本発明は、免疫調節剤としてCCR1拮抗剤を使用する方法に関する。特に、本方法は、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩で、式中、X、Y、a、b、c、d、R1、R2、R3およびR5が上記のとおりである化合物の使用に関する。
2006506394.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
線維症、アルツハイマー病、レプチン産生に伴う病態、癌に伴う後遺症、癌転移、炎症部位でのサイトカイン産生に関連する疾患または病態、および感染因子誘発による炎症を原因とする組織損傷から成る群から選択される疾病または病態の治療または予防法であり；前記方法が前記治療または予防を必要とする哺乳類への、薬学的有効量の下記式(I)の化合物または薬学的に許容可能な塩およびそれらのプロドラッグの投与を含む方法：
【化１】
2006506394.tif 000017
式中、
a=0、1、2、3、4または5；
b=0、1または2；
c=0、1または2；
d=0、1、2、3または4；
Xは-O-、-S-、-CH2-、-NR6-；
Yが(C6〜C10)アリール、または(C2〜C9)へテロアリールであり；  
各R1が、独立して、H-、HO-、ハロ-、フッ素原子1〜3個で置換されていてもよい(C1〜C8)アルキル-、アルキル基がフッ素原子1〜3個で置換されていてもよい(C1〜C8)アルキル-O-、HO-(C1〜C8)アルキル-、NC-、H2N-、H2N-(C1〜C8)アルキル-、HO-(C=O)-、(C1〜C8)アルキル-(C=O)-、(C1〜C8)アルキル-(C=O)-(C1〜C8)アルキル-、H2N-(C=O)-、またはH2N-(C=O)-(C1〜C8)アルキル-であり；
各R2およびR3が、独立して、H-、オキソ、フッ素原子1〜3個で置換されていてもよい(C1〜C8)アルキル-、(C1〜C8)アルキル-、(C6〜C10)アリール-、(C6〜C10)アリール-(C1〜C8)アルキル-、HO-(C1〜C8)アルキル-、(C1〜C8)アルキル-O-(C1〜C8)アルキル-、H2N-(C1〜C8)アルキル-、(C1〜C8)アルキル-NH-(C1〜C8)アルキル、[(C1〜C8)アルキル]2N-(C1〜C8)アルキル-、(C2〜C9)へテロシクリル-(C1〜C8)アルキル-、(C1〜C8)アルキル-(C=O)-NH-(C1〜C8)アルキル-、(C1〜C8)アルキル-O-(C=O)-NH-(C1〜C8)アルキル-、H2N-(C=O)-NH-(C1〜C8)アルキル-、(C1〜C8)アルキル-SO2-NH-(C1〜C8)アルキル-、(C2〜C9)ヘテロアリール-(C1〜C8)アルキル、H2N-(C=O)-、またはH2N-(C=O)-(C1〜C8)アルキル-であり；
各R4が、独立して、H-、HO-、ハロ-、NC-、HO-(C=O)-、H2N-、(C1〜C8)アルキル-NH-、[(C1〜C8)アルキル]2N-、フッ素原子1〜3個で置換されていてもよい(C1〜C8)アルキル-、アルキル基がフッ素原子1〜3個で置換されていてもよいC1〜C8)アルキル-O-、HO-(C1〜C8)アルキル-、(C1〜C8)アルキル-O-(C1〜C8)アルキル-、H2N-(C1〜C8)アルキル-、(C1〜C8)アルキル-NH-(C1〜C8)アルキル、[(C1〜C8)アルキル]2N-(C1〜C8)アルキル-、(C1〜C8)アルキル-(C=O)-、(C1〜C8)アルキル-(C=O)-(C1〜C8)アルキル-、(C6〜C10)アリール-、(C2〜C9)へテロアリール-、(C6〜C10)アリールオキシ、H2N-(C=O)-、H2N-(C=O)-(C1〜C8)アルキル-、(C1〜C8)アルキル-NH-(C=O)-、(C1〜C8)アルキル-NH-(C=O)-(C1〜C8)アルキル-、[(C1〜C8)アルキル]2N-(C=O)- 、[(C1〜C8)アルキル]2N-(C=O)-(C1〜C8)アルキル-、(C1〜C8)シクロアルキル-、(C1〜C8)アルキル-SO2-、NC-(C1〜C8)アルキル-、(C1〜C8)アルキル-(C=O)-NH-、H2N-(C=O)-NH-、またはH2N-(C=O)-NH-(C1〜C8)アルキル-であり；
R5は(C1〜C8)アルキル-である。      
【請求項２】
各R1が、独立して、H-、HO-、ハロ、NC-、フッ素原子1〜3個で置換されていてもよい(C1〜C8)アルキル-、または、アルキル基がフッ素原子1〜3個で置換されていてもよい(C1〜C8)アルキル-O-である請求項1に記載の方法。
【請求項３】
R2およびR3が、それぞれ独立して、H-、(C1〜C8)アルキル-、(C3〜C8)シクロアルキル-、(C3〜C8)シクロアルキル-(C1〜C8)アルキル-、(C6〜C10)アリール-、(C6〜C10)アリール-(C1〜C8)アルキル-、HO-(C1〜C8)アルキル-、H2N-(C1〜C8)アルキル-、(C2〜C9)へテロシクリル-(C1〜C8)アルキル-、(C1〜C8)アルキル-O-(C=O)-NH-(C1〜C8)アルキル-、H2N-(C=O)-NH-(C1〜C8)アルキル-、(C1〜C8)アルキル-SO2-NH-(C1〜C8)アルキル-、(C2〜C9)ヘテロアリール-(C1〜C8)アルキル、H2N-(C=O)-、またはH2N-(C=O)-(C1〜C8)アルキル-である請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
Xが-O-であり、Yが(C6〜C10)アリールである請求項1または2に記載の方法。
【請求項５】
Xが-O-であり、Yが(C2〜C9)へテロアリールである請求項1または2に記載の方法。
【請求項６】
R４が独立して、H-、HO-、NC-、(C1〜C8)アルキル-、(C1〜C8)アルキル-O-、(C1〜C8)アルキル-(C=O)-、またはハロである請求項1または2に記載の方法。
【請求項７】
R5がC1〜C3アルキルである請求項1または2に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が：
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
2-(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
2-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
(4-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(3-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
2-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-エタンスルフォン酸；
(4-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(3-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(2-クロロ-6-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[2R-エチル-4-(4-フルオロ-ベンジル)-5S-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
2-(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
2-(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
2-(5-クロロ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
2-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
2-(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
2-(5-クロロ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-エタンスルフォン酸；
3-(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸；
3-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸；
3-(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸；
(2-ブロモ-6-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[2E-エチル-4-(4-フルオロ-ベンジル)-5S-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
3-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸；
2-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
3-(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸；
2-(5-ブロモ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
3-(5-クロロ-2-{2-[4-(3.4-ジフルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸；
3-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-プロパン-1-スルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
3-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(3.4-ジフルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-エタンスルフォン酸； 
(5-ブロモ-2-{2-[2R-エチル-4-(4-フルオロ-ベンジル)-5S-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸； 
3-(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸；
3-(5-クロロ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-エタンスルフォン酸； 
3-(5-ブロモ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸；
(2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-5-メチル-フェニル)-メタンスルフォン酸； 
2-(5-ブロモ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸； 
3-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸； 
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
2-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-エタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-エタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-エタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-エタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-エタンスルフォン酸；
3-(5-ブロモ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-エタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-エタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-エタンスルフォン酸；
3-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-プロパン-1-スルフォン酸；
2-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-2-スルフォン酸；
2-(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-2-スルフォン酸；
2-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-2-メチル-プロパン-1-スルフォン酸；
2-(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-2-メチル-プロパン-1-スルフォン酸；
1-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-スルフォン酸；
(2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-5-トリフルオロメチル-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-5-トリフルオロメチル-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-5-メチル-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[2R-エチル-4-(4-フルオロ-ベンジル)-5S-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[2R-エチル-4-(4-フルオロ-ベンジル)-5S-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[2R-エチル-4-(4-フルオロ-ベンジル)-5S-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[2R-エチル-4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[2R-エチル-4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[2R-エチル-4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[2R-エチル-4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
1-(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-スルフォン酸；
2-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチルアミノ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；または 
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチルアミノ}-フェニル)-メタンスルフォン酸
である請求項1に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
2-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；または
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸
である請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物を、式Iの化合物および薬学的に許容可能な担体を含む組成物として投与する請求項1、2、8または9のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
疾病または病態が、肺線維症、末期腎疾患に伴う線維症、放射線による線維症、尿細管間質性線維症、上皮下線維症、強皮症、肝線維症、原発性および続発性胆汁性肝硬変、肥満、悪液質、食欲不振、II型糖尿病、高脂血症、性腺機能亢進症、多発性骨髄腫に伴う後遺症、乳癌、関節組織損傷、過形成、パンヌス形成および骨吸収、肝不全、川崎病、心筋梗塞、急性肝不全、敗血症ショック、うっ血性心不全、肺気腫またはそれに伴う呼吸困難、ウイルス性脳脊髄炎または脱髄、胃腸炎症、細菌性髄膜炎、サイトメガロウイルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、真菌性髄膜炎、ライム病、およびマラリアから成る群から選択される請求項1、2、8または9のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本出願は、2002年10月30日提出の米国特許出願第60/422,573号の優先権を主張するものであり、本明細書にそのまま組み入れる。
【０００２】
本発明は、免疫調節剤としてCCR1拮抗剤を使用する方法、特に、スルフォン酸誘導体を使用する方法に関する。
スルフォン酸誘導体化合物およびその製造法は、同一出願人による、2002年6月19日提出の米国特許出願第10/175645、および2002年4月18日提出のPCT出願第PCT/IB02/1403に開示されているものであり、両者をあらゆる目的のために参照することによって、実質的にそのまま本明細書に組み入れる。
【０００３】
（発明の要旨）
本発明は、線維症、アルツハイマー病、レプチン産生に伴う病態、癌に伴う後遺症、癌転移、炎症部位でのサイトカイン産生に関連する疾患または病態、および感染因子誘発による炎症を原因とする組織損傷から成る群から選択する疾病または病態の治療または予防法に関するもので；該方法が前記治療または予防を必要とする哺乳類への、薬学的有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容可能な塩およびそれらのプロドラッグの投与を含み；
【０００４】
【化１】
2006506394.tif 000003
【０００５】
式中、
a=0、1、2、3、4または5；
b=0、1または2；
c=0、1または2；
d=0、1、2、3または4；
Xは-O-、-S-、-CH2-、-NR6-；
Yは(C６〜C10)アリール、または(C2〜C9)へテロアリールであり；  
各R1は、独立して、H-、HO-、ハロ-、任意にフッ素原子1〜3個で置換された(C1〜C8)アルキル-、アルキル基がフッ素原子1〜3個で任意に置換された(C1〜C8)アルキル-O-、HO-(C1〜C8)アルキル-、NC-、H2N-、H2N-(C1〜C8)アルキル-、HO-(C=O)-、(C1〜C8)アルキル-(C=O)-、(C1〜C8)アルキル-(C=O)-(C1〜C8)アルキル-、H2N-(C=O)-、またはH2N-(C=O)-(C1〜C8)アルキル-であり；
各R2およびR3は、独立して、H-、オキソ、フッ素原子1〜3個で任意に置換された(C1〜C8)アルキル-、(C1〜C8)アルキル-、(C６〜C10)アリール-、(C６〜C10)アリール-(C1〜C8)アルキル-、HO-(C1〜C8)アルキル-、(C1〜C8)アルキル-O-(C1〜C8)アルキル-、H2N-(C1〜C8)アルキル-、(C1〜C8)アルキル-NH-(C1〜C8)アルキル、[(C1〜C8)アルキル]2N-(C1〜C8)アルキル-、(C2〜C9)へテロシクリル-(C1〜C8)アルキル-、(C1〜C8)アルキル-(C=O)-NH-(C1〜C8)アルキル-、(C1〜C8)アルキル-O-(C=O)-NH-(C1〜C8)アルキル-、H2N-(C=O)-NH-(C1〜C8)アルキル-、(C1〜C8)アルキル-SO2-NH-(C1〜C8)アルキル-、(C2〜C9)ヘテロアリール-(C1〜C8)アルキル、H2N-(C=O)-、またはH2N-(C=O)-(C1〜C8)アルキル-であり；
各R4は、独立して、H-、HO-、ハロ-、NC-、HO-(C=O)-、H2N-、(C1〜C8)アルキル-NH-、[(C1〜C8)アルキル]2N-、フッ素原子1〜3個で任意に置換された(C1〜C8)アルキル-、アルキル基がフッ素原子1〜3個で任意に置換されたC1〜C8)アルキル-O-、HO-(C1〜C8)アルキル-、(C1〜C8)アルキル-O-(C1〜C8)アルキル-、H2N-(C1〜C8)アルキル-、(C1〜C8)アルキル-NH-(C1〜C8)アルキル、[(C1〜C8)アルキル]2N-(C1〜C8)アルキル-、(C1〜C8)アルキル-(C=O)-、(C1〜C8)アルキル-(C=O)-(C1〜C8)アルキル-、(C8〜C10)アリール-、(C2〜C9)へテロアリール-、(C6〜C10)アリールオキシ、H2N-(C=O)-、H2N-(C=O)-(C1〜C8)アルキル-、(C1〜C8)アルキル-NH-(C=O)-、(C1〜C8)アルキル-NH-(C=O)-(C1〜C8)アルキル-、[(C1〜C8)アルキル]2N-(C=O)-(C1〜C8)アルキル-、(C3〜C8)シクロアルキル-、(C1〜C8)アルキル-SO2-、NC-(C1〜C8)アルキル-、(C1〜C8)アルキル-(C=O)-NH-、H2N-(C=O)-NH-、またはH2N-(C=O)-NH-(C1〜C8)アルキル-であり；
R5は(C1〜C8)アルキル-である。
【０００６】
ある実施態様では、本発明は、式Iの化合物の使用を含み、式中、各R1は、独立して、H-、HO-、ハロ、NC-、フッ素原子1〜3個で任意に置換された(C1〜C8)アルキル-、または、式中アルキル基がフッ素原子1〜3個で任意に置換されている(C1〜C8)アルキル-O-を含む。
【０００７】
別の実施態様では、本発明は、式Iの化合物の使用を含み、式中、R2およびR3は、それぞれ独立して、H-、(C1〜C8)アルキル-、(C3〜C8)シクロアルキル-、(C3〜C8)シクロアルキル-(C1〜C8)アルキル-、(C6〜C10)アリール-、(C6〜C10)アリール-(C1〜C8)アルキル-、HO-(C1〜C8)アルキル-、H2N-(C1〜C8)アルキル-、(C2〜C9)へテロシクリル-(C1〜C8)アルキル-、(C1〜C8)アルキル-O-(C=O)-NH-(C1〜C8)アルキル-、H2N-(C=O)-NH-(C1〜C8)アルキル-、(C1〜C8)アルキル-SO2-NH-(C1〜C8)アルキル-、(C2〜C9)ヘテロアリール-(C1〜C8)アルキル、H2N-(C=O)-、またはH2N-(C=O)-(C1〜C8)アルキル-であり；
さらに好ましくは、H-、(C1〜C8)アルキル-または(C3〜C8)シクロアルキル-である。
【０００８】
さらに、別の実施態様では、本発明は、式Iの化合物の使用を含み、式中、R４は、独立して、H-、HO-、NC-、(C1〜C8)アルキル-、(C1〜C8)アルキル-O-、(C1〜C8)アルキル-(C=O)-、またはハロであり、この場合、アルキル基をフッ素原子1〜3個で置換することができる。
【０００９】
さらなる実施態様では、本発明は、式(I)の化合物の使用を含み、式中、Xは-O-であり、Yは(C6〜C10)アリール-または(C2〜C9)ヘテロアリールである。
別の実施態様では、式(I)の化合物の使用を含み、式中、R5はC1〜C3アルキルである。
【００１０】
典型的な式(I)の化合物は：
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
2-(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
2-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
(4-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(3-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
【００１１】
(5-クロロ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
2-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-エタンスルフォン酸；
(4-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(3-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(2-クロロ-6-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[2R-エチル-4-(4-フルオロ-ベンジル)-5S-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
2-(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
2-(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
2-(5-クロロ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
2-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
2-(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
2-(5-クロロ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-エタンスルフォン酸；
【００１２】
3-(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸；
3-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸；
3-(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸；
(2-ブロモ-6-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[2E-エチル-4-(4-フルオロ-ベンジル)-5S-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
3-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸；
2-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
3-(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸；
2-(5-ブロモ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
3-(5-クロロ-2-{2-[4-(3.4-ジフルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸；
3-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-プロパン-1-スルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
3-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-エタンスルフォン酸； 
(5-ブロモ-2-{2-[2R-エチル-4-(4-フルオロ-ベンジル)-5S-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸； 
3-(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸；
3-(5-クロロ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸；
【００１３】
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-エタンスルフォン酸； 
3-(5-ブロモ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸；
(2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-5-メチル-フェニル)-メタンスルフォン酸； 
2-(5-ブロモ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸； 
3-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸； 
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
2-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-エタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-エタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-エタンスルフォン酸；
【００１４】
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-エタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-エタンスルフォン酸；
3-(5-ブロモ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-エタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-エタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-エタンスルフォン酸；
3-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-プロパン-1-スルフォン酸；
2-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-2-スルフォン酸；
2-(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-2-スルフォン酸；
2-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸；
2-(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-2-メチル-プロパン-1-スルフォン酸；
1-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-スルフォン酸；
(2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-5-トリフルオロメチル-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-5-トリフルオロメチル-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-5-メチル-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[2R-エチル-4-(4-フルオロ-ベンジル)-5S-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
【００１５】
(5-ブロモ-2-{2-[2R-エチル-4-(4-フルオロ-ベンジル)-5S-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[2R-エチル-4-(4-フルオロ-ベンジル)-5S-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[2R-エチル-4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[2R-エチル-4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[2R-エチル-4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[2R-エチル-4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
1-(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-スルフォン酸；
2-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチルアミノ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；および
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチルアミノ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
を含む。
【００１６】
さらに好ましくは、式Iの化合物は：
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
2-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；または
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸である。
【００１７】
さらなる好ましい実施態様では、本方法は、式Iの化合物および薬学的に許容可能な担体を含む組成物の薬学的有効量の投与を含む。
別の好ましい実施態様は、上記の方法を含み、この場合、疾病または病態は、肺線維症、末期腎疾患に伴う線維症、放射線による線維症、尿細管間質性線維症、上皮下線維症、強皮症、肝線維症、原発性および続発性胆汁性肝硬変、肥満、悪液質、食欲不振、II型糖尿病、高脂血症、性腺機能亢進症、多発性骨髄腫に伴う後遺症、乳癌、関節組織損傷、過形成、パンヌス形成および骨吸収、肝不全、川崎病、心筋梗塞、急性肝不全、敗血症ショック、うっ血性心不全、肺気腫またはそれに伴う呼吸困難、ウイルス性脳脊髄炎または脱髄、胃腸炎症、細菌性髄膜炎、サイトメガロウイルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、真菌性髄膜炎、ライム病、およびマラリアから成る群から選択する。
【００１８】
当然に、前記の概説と下記の詳細な説明は共に、典型的かつ説明的なものであるにすぎず、請求の範囲に記載するとおり、本発明を制約するものでない。
【発明の開示】
【００１９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、以下の本発明の典型的実施態様の詳細な説明およびそこに含まれる実施例を参照することによって、さらに容易に理解できる。
【００２０】
本化合物、組成物および方法を開示、説明する前に、本発明が、特定の合成による製造法に制約せず、当然に変更可能である。また、当然に、本明細書で使用する用語は、特定の実施態様を説明することを目的とするにすぎず、制約しようとするものでもない。
【００２１】
本明細書および以下の特許請求の範囲において、下記の意味であると規定する多数の用語を参照する：
別途規定のない限り、本明細書で言うアルキル基は、線状または枝分かれであることができ、環式 (例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル)、二環式(例、ノルボルナニル、ビシクロ[3.2.1]オクタン)であることもでき、環式基団を含有することができる。それらは、0〜2度の不飽和度を含むこともでき、ハロ、HO-、NC-、H2N-、HO-(C=O)-から成る基団から独立して選択する置換基1〜3個で任意に置換することができるが、それらに制約されるものではない。
【００２２】
別途規定のない限り、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を含む。
(C2〜C9)ヘテロシクリル-は、本明細書で使用する場合、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、バルビツリル、イソキサゾリジニル、1,3-オキサゾリジン-3-イル、イソチアゾリジニル、1.3-チアゾリジン-3-イル、1,2-ピラゾリジン-2-イル、1,3-ピラゾリジン-1-イル、ピペリジニル、チオモルフォリニル、1,2-テトラヒドロチアジン-2-イル、1,3-テトラヒドロチアジン-3-イル、テトラヒドロチアジニル、モルフォリニル、1,2-テトラヒドロジアジン-2-イル、1,3-テトラヒドロジアジン-1-イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニルおよびクロマニルを指すが、それらに制約されものではない。前記の(C2〜C9)ヘテロシクリル環は、炭素原子または窒素原子を介して結合する。
【００２３】
(C2〜C9)ヘテロアリール-は、本明細書で使用する場合、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、1,3,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,5-チアジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジニル、ベンゾ[b]チオフェニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-3-イル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルおよびベンゾキサジニルを指すが、それらに制約されるものではなく、また、H-、HO-、ハロ-、任意にフッ素原子1〜3個で置換された(C1〜C8)アルキル-、アルキル基がフッ素原子1〜3個で任意に置換された(C1〜C8)アルキル-O-、HO-(C1〜C8)アルキル-、NC-、H2N-、H2N-(C1〜C8)アルキル-、HO-(C=O)-、(C1〜C8)アルキル-(C=O)-、(C1〜C8)アルキル-(C=O)-(C1〜C8)アルキル-、H2N-(C=O)-、H2N-(C=O)-(C1〜C8)アルキル-、H2NSO2-、(C1〜C8)アルキル-SO2-NH-から成る群から独立して選択する置換基1〜3個で置換できるが、それらに制約されない。
アリールは、本明細書で使用する場合、H-、HO-、ハロ-、任意にフッ素原子1〜3個で置換された(C1〜C8)アルキル-、アルキル基がフッ素原子1〜3個で任意に置換された(C1〜C8)アルキル-O-、HO-(C1〜C8)アルキル-、NC-、H2N-、H2N-(C1〜C8)アルキル-、HO-(C=O)-、(C1〜C8)アルキル-(C=O)-、(C1〜C8)アルキル-(C=O)-(C1〜C8)アルキル-、H2N-(C=O)-、H2N-(C=O)-(C1〜C8)アルキル-、H2NSO2-、(C1〜C8)アルキル-SO2-NH-から成る群から独立して選択する置換基1〜3個で置換できるフェニルまたはナフチルを指すが、それらに制約されない。
【００２４】
本発明の化合物は、オレフィン様二重結合を含有することができる。前記二重結合が含有される場合、本発明の化合物は、シスおよびトランスの立体配置で、また、その混合物として存在する。
【００２５】
本発明は、いずれかの水素を任意に重水素で置換できる式Iの化合物にも関する。
本発明の化合物は、式Iの全立体配座異性体(例、シスおよびトランス異性体)および全光学異性体(例、エナンチオマーおよびジアステレオマー)、並びに、前記異性体のラセミ体、ジアステレオマー体および前記異性体の他混合物を含む。
【００２６】
具体的な好ましい式Iの化合物の例は、次の通りである：
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
2-(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
2-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
(4-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(3-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
【００２７】
(5-クロロ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
2-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-エタンスルフォン酸；
(4-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(3-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(2-クロロ-6-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[2R-エチル-4-(4-フルオロ-ベンジル)-5S-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
2-(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
2-(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
2-(5-クロロ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
2-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
2-(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
2-(5-クロロ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
【００２８】
3-(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸；
3-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸；
3-(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸；
(2-ブロモ-6-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[2E-エチル-4-(4-フルオロ-ベンジル)-5S-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
3-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸；
2-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
3-(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸；
2-(5-ブロモ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
3-(5-クロロ-2-{2-[4-(3.4-ジフルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸；
3-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-プロパン-1-スルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
3-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(3.4-ジフルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-エタンスルフォン酸； 
(5-ブロモ-2-{2-[2R-エチル-4-(4-フルオロ-ベンジル)-5S-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸； 
3-(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸；
3-(5-クロロ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸；
【００２９】
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-エタンスルフォン酸； 
3-(5-ブロモ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸；
(2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-5-メチル-フェニル)-メタンスルフォン酸； 
2-(5-ブロモ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸； 
3-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸； 
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
2-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-エタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-エタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-エタンスルフォン酸；
【００３０】
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-エタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-エタンスルフォン酸；
3-(5-ブロモ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-1-スルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-エタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-エタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-エタンスルフォン酸；
3-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-プロパン-1-スルフォン酸；
2-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-2-スルフォン酸；
2-(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロパン-2-スルフォン酸；
2-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-2-メチル-プロパン-1-スルフォン酸；
2-(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-2-メチル-プロパン-1-スルフォン酸；
1-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-スルフォン酸；
(2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-5-トリフルオロメチル-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-5-トリフルオロメチル-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-5-メチル-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[2R-エチル-4-(4-フルオロ-ベンジル)-5S-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
【００３１】
(5-ブロモ-2-{2-[2R-エチル-4-(4-フルオロ-ベンジル)-5S-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[2R-エチル-4-(4-フルオロ-ベンジル)-5S-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[2R-エチル-4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[2R-エチル-4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸；
(5-クロロ-2-{2-[2R-エチル-4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
(5-ブロモ-2-{2-[2R-エチル-4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；
1-(5-ブロモ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-スルフォン酸；
2-(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチルアミノ}-フェニル)-エタンスルフォン酸；および
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチルアミノ}-フェニル)-メタンスルフォン酸
以下の反応経路は、本発明の化合物の調製を示す。別途規定のない限り、反応経路および以下の考察中のa,b,c,dおよびＲ１〜Ｒ６および構造式Ｉは、上述のとおりに定義される。
調製法A
【００３２】
【化２】
2006506394.tif 000004
【００３３】
調製法B
【００３４】
【化３】
2006506394.tif 000005
【００３５】
反応経路1
【００３６】
【化４】
2006506394.tif 000006
【００３７】
反応経路２
【００３８】
【化５】
2006506394.tif 000007
【００３９】
反応経路3
【００４０】
【化６】
2006506394.tif 000008
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
調製法Aの反応1において、式IIの化合物は、式中bが0、1または2であり、1,2-ジクロロエタンなどの非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基およびトリアセトオキシボロヒドリドナトリウムなどの還元剤の存在下で次式のベンズアルデヒド化合物との反応IIによって、対応する式IIIの化合物に転換する。反応混合物は、室温で約1時間〜約4時間、好ましくは約2時間攪拌する。
【００４２】
【化７】
2006506394.tif 000009
【００４３】
調製法Aの反応2において、式IIIの化合物は、最初に、式中cが0、1または2である次式の化合物を、テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒の存在下で、4-メチルモルフォリンおよびイソブチルクロロフォルメートと反応させ、続いて、そのようにして形成された中間体を式IIIの化合物と反応させて、対応する式IVの化合物に転換する。そのようにして形成された反応混合物を周囲温度で一昼夜攪拌する。
【００４４】
【化８】
2006506394.tif 000010
【００４５】
調製法Aの反応3において、式IVの化合物は、塩化メチレンなどの極性非プロトン性溶媒中で、IVをトリフルオロ酢酸で処理して、対応する式Vのピペラジン-2,5-ジオンに転換する。該反応物を室温で約1時間〜約4時間、好ましくは約2時間攪拌する。
【００４６】
調製法Aの反応4において、式Vの化合物は、Vをリチウムアルミニウムヒドリドなどの還元剤で還元して、対応する式VIの化合物に転換する。該反応は、約−10℃〜約10℃の温度、好ましくは約0℃で約10分〜約90分間、好ましくは約40分間実施する。
【００４７】
調製法Aの反応5において、式VIの化合物は、周囲温度下、塩化メチレンなどの極性非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でVIをクロロアセチルクロライドと約15分〜3時間、好ましくは約30分間反応させて対応する式VIIの化合物に転換する。
【００４８】
調製法Aの反応6において、式VIの化合物は、周囲温度下、塩化メチレンなどの極性非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でVIをアセトキシアセチルクロライドと約15分〜4時間、好ましくは約1時間反応させて対応する式VIIの化合物に転換する。得られたアセチル保護アルコールを、周囲温度下、水、テトラヒドロフランおよびメタノールを含む溶媒混合液中で、水酸化リチウム水和物と1時間〜8時間、好ましくは約2時間反応させる。
【００４９】
調製法Bの反応1において、式IXの化合物は、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、リチウムアルミニウムヒドリドなどの還元剤でIXを処理して、対応する式Xの化合物に転換する。反応混合液は、1時間〜6時間、好ましくは約2時間還流加熱する。
【００５０】
調製法Bの反応2において、式Xの化合物は、最初に、塩化メチレンなどの非プロトン性溶媒中、塩化チオニルとXを反応させてヒドロキシル基をクロル基に転換することによって対応する式XIの化合物に転換する。反応液は、約1時間〜約10時間、好ましくは約3時間還流加熱する。その後、得られたアルキルクロライドを、アセトニトリルおよびクラウンエーテル、例えば18-クラウン-6、などの非プロトン性溶媒中、シアン化カリウムなどのシアニド源で処理する。該反応混合液を、周囲温度で約1時間〜約10時間、好ましくは約3時間攪拌する。
【００５１】
調製法Bの反応3において、式XIの化合物は、最初に、エタノールと水の混合液中で、水酸化カリウムなどの水酸化物源でXIを処理して式XIIの化合物に転換する。反応混合液は、約1時間〜約10時間、好ましくは約8時間還流加熱する。
【００５２】
調製法Bの反応4において、式XIIの化合物は、周囲温度、塩酸などの酸の存在下で、約8時間〜約16時間、好ましくは約12時間エタノール処理して、式XIIIの化合物に転換する。
調製法Bの反応5において、式XIIIの化合物は、最初に、上記の調製法Bの反応１のとおりの還元剤でXIIIを処理して、対応する式XIVの化合物に転換する。得られたアルコールは、周囲温度下、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、Dess-Martinペルヨージナンなどの酸化剤によって、約１時間〜約16時間、好ましくは約4時間かけてXIVに転換することができる。調製法Bの反応6では、式Xの化合物は、最初に、周囲温度下、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、Dess-Martinペルヨージナンなどの酸化剤によって、約１時間〜約16時間、好ましくは約4時間かけてXを処理し、対応する式XIVの化合物に転換する。
【００５３】
調製法Bの反応7において、式XVの化合物は、式中eは2〜7に相当することができ、最初に、次式のフォスフォニウム塩から誘導するフォスフォニウムイリドでXVをテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で処理して対応する式XVIの化合物に転換する：
【００５４】
【化９】
2006506394.tif 000011
【００５５】
式中、ｆは(C1〜6)-アルキルであることができ、この場合、アルキルは上記のとおりに規定する。該反応は、−78℃〜還流温度で、約4時間〜約16時間、好ましくは約10時間実施するが、好ましい温度は、どのフォスフォリウムイリドを活用するかによって異なる(同様の変換については、J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 217参照)。その後、得られるオレフィンエステルを、酢酸エチルなどの非プロトン性溶媒中、二酸化プラチナなどの触媒および陽圧下で振盪させて水素添加する。次に、該エステルを、調整法Bの反応5に記述の手順に従って、還元、再酸化し、式XVIの化合物を得る。
【００５６】
調製法Cの反応8において、式XIV、XVまたはXVIの化合物は、47%臭化水素水溶液などの酸でメチルエーテルを脱メチル化することによって対応する式XVIIIの化合物に転換する。式中、gは0〜7に相当する。反応液は約10時間〜約30時間、好ましくは24時間環流加熱する。
【００５７】
反応経路1の反応1において、式VIIの化合物は、炭酸カリウム、ヨウ化カリウムおよびジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中でVIIを式XVIIの化合物と反応させて、対応する式XVIIIの化合物に転換する。式中、gは0〜7に相当する。反応液は約4時間〜約8時間、好ましくは約6時間還流加熱する。
【００５８】
反応経路1の反応2において、式XVIIIの化合物は、約−10℃〜周囲温度、好ましくは周囲温度下、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、XVIIIを水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と15分間〜9時間、好ましくは約60分間反応させて対応する式XIXの化合物に転換する。式中、gは0〜7に相当する。
【００５９】
反応経路1の反応3において、式XIXの化合物は、調製法Bの反応2の記述のとおりに、対応する式XXの化合物に転換する。式中、gは0〜7に相当する。
反応経路1の反応4において、式XXの化合物は、70℃〜100℃の温度、好ましくは100℃で、XXを水中で亜硫酸ナトリウムと、1時間〜5時間、好ましくは約1時間反応させて対応する式XIXの化合物に転換する。触媒のヨウ化ナトリウムの添加が有利であると思われる。
【００６０】
反応経路2の反応1において、式VIIIの化合物は、VIIIを次式の化合物と反応させて、対応する式XXIの化合物に転換し：
Cl-Y[(R4)d]-(CH2)h-CHO
式中、Yは(C2〜C9)へテロアリールで、この場合、塩素はヘテロ原子に隣接する炭素原子と結合させる(例、2-ピリジル)。この場合、ｈは0〜7に相当する。反応液は、アセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、還流温度で約4時間〜24時間、好ましくは約12時間攪拌する。
【００６１】
反応経路２の反応2において、式XXIの化合物は、式中Yは(C2〜C9)へテロアリールであり、上記の反応経路1の方法論を使ってIに転換することができる。
反応経路3の反応1において、式VIIの化合物は、室温下、塩化メチレンなどの非プロトン性溶媒中でtert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸と、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドとVIIを約1〜24時間、好ましくは約3時間反応させて、式中Yが(C2〜C9)へテロアリールの、対応する式XXIIの化合物に転換できる。その後、式XXIIの化合物は、室温下で、トリフルオロ酢酸を約1〜12時間、好ましくは約4時間作用させることによって、このカルバメートから生成できる。
【００６２】
反応経路3の反応2において、式XXIIの化合物は、反応経路2の反応1で述べた先の実施例に従って、式中Yが(C2〜C9)へテロアリールの対応する式XXIIIの化合物に転換できる。  
反応経路3の反応3において、式XXIIIの化合物は、最初に、約20℃〜還流温度、好ましくは還流温度下、tert-ブタノールおよびメタノール中、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で1時間〜6時間、好ましくは約1時間かけて該エステルを還元し、対応するアルコールにすることによって、式中Yが(C2〜C9)へテロアリールの対応する式XXIVの化合物に転換することができる。得られたアルコールは、周囲温度下、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、Dess-Martinペルヨージナンなどの酸化剤で、約１時間〜約16時間、好ましくは約4時間処理してXXIVに転換することができる。
【００６３】
反応経路3の反応4において、式XXIVの化合物は、式中Yが(C2〜C9)へテロアリールであり、上記の反応経路1の方法論を使って、Iに転換できる。
別途規定のない限り、上記の各反応の圧力は重要でない。一般に、約1〜約3気圧、好ましくは周囲圧(約1気圧)で反応を実施する。塩基性の性質を持つ式Iの化合物は、各種の無機および有機酸と多様な塩を形成することができる。前記の塩は、動物への投与に対して薬学的に許容可能なものでなければならないが、しばしば、初めに反応混合物から薬学的に許容可能な塩として式Iの化合物を単離し、次に、アルカリ試薬処理によって簡単に該塩を遊離塩基化合物に再転換した後、薬学的に許容可能な酸付加塩に転換するのが、実践において望ましい。本発明の塩基化合物酸付加塩は、水性溶媒中またはメタノールやエタノールなどの適切な有機溶媒中で、選択した鉱酸または有機酸で該塩基化合物を実質的に等量で処理することで調製するのが容易である。溶媒を慎重に蒸発させると、固体の塩が得られる。
【００６４】
本発明の塩基化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩の調製に使用する酸は、非有毒な酸付加塩を形成するもの、即ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸または重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルフォン酸塩、エタンスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸塩、p-トルエンスルフォン酸塩およびパモ酸塩(即ち、1,1-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート))などの薬理学的に許容可能な陰イオンを含有する塩である。
【００６５】
酸性の性質を持つ式(I)の化合物は、各種の薬理学的に許容可能な陽イオンと塩基性の塩を形成できる。前記の非有毒塩基性塩は、アルカリ金属陽イオン（例、カリウムおよびナトリウム)およびアルカリ土類金属陽イオン(例、カルシウムおよびマグネシウム)などの前記の薬理学的に許容可能な陽イオンから誘導されるもの、N-メチルグルカミン-(メグルミン)および低級アルカノールアンモニウムなどのアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、および他の薬学的に許容可能な有機アミンの塩基性塩を含むが、それらに制約されない。これらの塩は、全て、普通の技術で調製される。本発明の薬学的に許容可能な塩基性塩の調製に使用する化学塩基は、本明細書で述べる式Iの酸性化合物と非有毒塩基性塩を形成するものである。これらの塩は、所望の薬理学的に許容可能な陽イオンを含有する水溶液で対応する酸性化合物を処理した後、得られた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発させることによって容易に調製できる。別法として、該酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドを合わせて混合した後、得られた溶液を前記のとおりの方法で蒸発乾固することによってもそれらを調製できる。いずれの場合も、確実に反応を完了し、最大生成物収量を得るために、化学量論量の試薬を使用するのが好ましい。
【００６６】
式Iの化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩(以後、総称して「活性化合物」とも言う)は、MIP-1α(CCL3)の強力な阻害剤で、炎症および免疫調節細胞(好ましくは白血球およびリンパ球)上に認められるそのレセプターCCR1に結合する。CCR1レセプターは、時には、CC-CKR1レセプターとも称する。これらの化合物は、THP-1細胞およびヒト白血球のMIP-1α(およびCCR1と相互作用することが明らかな関連ケモカイン(例、RANTES(CCL5)、MCP-2(CCL8)、MCP-3(CCL7)、HCC-1(CCL14)およびHCC-2(CCL15)誘発による化学走性も阻害し、以下の疾病および病態の治療と予防に有用と思われる：自己免疫疾患(慢性関節リウマチ、高安関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節炎、強直性脊椎炎、I型糖尿病(近時発症)、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、視神経炎、乾癬、神経免疫疾患(多発性硬化症(MS)、原発性進行型MS、続発性進行型MS、慢性進行性MS、進行性再発型MS、再発寛解型MS、悪化型MS)、リウマチ性多発性筋痛症、ブドウ膜炎、甲状腺炎および血管炎など)；線維症(肺線維症(例えば、突発性肺線維症、間質性肺線維症)、末期腎疾患に伴う繊維症、放射線による線維症、尿細管間質性線維症、上皮下線維症、強皮症(進行性全身性硬化症)、肝線維症(アルコール性またはウイルス性肝炎によるものを含む)、原発性および続発性胆汁性肝硬変）；アレルギー性病態(喘息、接触性皮膚炎およびアトピー性皮膚炎など)；眼内炎症を含む急性および慢性炎症、狭窄、肺炎症(慢性気管支炎、慢性閉鎖性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、乳幼児呼吸窮迫症候群、免疫複合体肺胞炎など)、組織移植から生じるまたは再狭窄(血管形成術および/またはステント挿入後の再狭窄を含むが、それに制約されない)中の血管炎症および他の急性および慢性炎症性病態(関節鏡検査による滑膜炎症、高尿酸血症、または外傷、骨関節炎、虚血性再灌流障害、糸球体腎炎、鼻ポリープ、腸炎、ベーチェット病、子癇前症、口内扁平苔癬、ギラン-バレー症候群など)；急性および慢性移植拒絶反応(異種移植を含む)；HIV感染性（コレセプター使用)；肉芽腫性疾患(サルコイドーシス、らい病および結核を含む)；アルツハイマー病；慢性疲労症候群；疼痛；アテローム性動脈硬化症；レプチン産生に伴う病態(肥満、悪液質、食欲不振、II型糖尿病、高脂血症および性腺機能亢進症など)；および多発性骨髄腫などの特定の癌に伴う後遺症。この治療法は、乳癌を含むが、それに制約されない癌の転移の予防にも有用であると思われる。
【００６７】
本治療法は、炎症部位でのメタロプロテイナーゼおよびサイトカインの産生(MMP9、TNF、IL-1およびIL-6を含むが、それらに制約されない)も直接、間接に阻害し(細胞浸潤減少の結果として)、それによって、これらのサイトカインに関連する疾患または病態(関節組織損傷、過形成、パンヌス形成および骨吸収、肝不全、川崎病、心筋梗塞、急性肝不全、敗血症ショック、うっ血性心不全、肺気腫またはそれに伴う呼吸困難など)に効果を示すことができる。本治療法は、感染因子誘発による炎症が惹起する組織損傷も予防できる(ウイルス誘発性脳脊髄炎または脱髄、肺または肝臓のウイルス性炎症(例えば、インフルエンザまたは肝炎により引き起こされる)、胃腸炎症(例えば、H. pylori感染症から起こる)、細菌性髄膜炎、HIV-1、HIV-2、HIV-3、サイトメガロウイルス(CMV)、アデノウイルス、ヘルペスウイルス(帯状疱疹および単純疱疹)、真菌性髄膜炎、ライム病、マラリアなど)。
【００６８】
本発明の化合物の活性は、当業者に周知の手法に従って評価できる。認知されているCCR1誘発による遊走測定法は、Coligan, J.E., Kruisbeek, A.M., Margulies, D.H., Shevach, E.M., Strober, W. editors: Current Protocols In Immunology, 6. 12. 3. (John Wiley and Sons, NY, 1991)に開示されている。化合物の遊走阻害活性の測定法の具体例を以下に詳細に述べる。    
化学走性アッセイ：化合物の各種ケモカインへの化学走性阻害能は、5ミクロンのポリカーボネートフィルター付き標準48または96穴Boyden Chambersを使って評価できる。ウシ血清アルブミン1mg/ml補充標準RPMI(BioWhitiker Inc.)組織培養培地中で全試薬および細胞を調製できる。手短にいえば、MIP-1α(Peprotech, Inc., P.O. Box 275, Rocky Hill NJ)または他の被験アゴニストをBoydenチャンバーの下位チャンバーに静置した。その後、ポリカーボネートフィルターを適用し、上位チャンバーを固定した。選択アゴニストの量は、この系で最大量の化学走性を発揮することが判明した量である(例、MIP-1αとしては1nMが適切であろう)。
【００６９】
次に、標準技術で単離したTHP-1細胞(ATCC TIB-202)、初期ヒト単球または初期リンパ球を、各種濃度の被験化合物と共に3回繰り返しで上位チャンバーに加えることができる。化合物希釈液は、標準的血清検査技術を使って調製でき、チャンバーに添加する前に細胞と混合する。
【００７０】
37℃での適切な培養時間経過後(例、THP-1細胞が3.5時間、初期単球が90分)、チャンバーを外し、上位チャンバー中の細胞を吸引し、フィルター上部をふき取り、遊走細胞数を以下の方法に従って測定できる。THP-1細胞については、チャンバー(96穴型、Neuroprobe製造)を遠心分離し、下位チャンバーから細胞を押し出し、染料フルオレセインジアセテートの色の変化で細胞数を標準線に対して定量できる。
【００７１】
初期ヒト単球またはリンパ球については、該フィルターをDis Quick(登録商標)染料(American Scientific Products)で染色し、遊走細胞数を顕微鏡で測定できる。
被験化合物の存在下での遊走細胞数を対照穴(被験化合物なし)中での遊走細胞数で除す。その商が被験化合物の阻害率(%)で、次に、これを標準グラフ技術を使って、使用した化合物濃度に対してプロットできる。その後、全被験濃度について、50%阻害点をline fit(直線の当てはめ) 分析によって決定する。妥当なアッセイとみなすためには、全データ点のline fitが>90% の相関係数を示さなければならない。
【００７２】
検討対象の本発明の全化合物は、化学走性アッセイにおいて、IC50が10μM未満であった。
本発明の組成物は、1種類以上の薬学的に許容可能な担体を使って普通の方法で配合できる。従って、本発明の活性化合物は、経口、口内、鼻内、局所、経皮、非経口(例、静脈内、筋肉内または皮下)、眼内または直腸投与用に、あるいは、吸入または通気による投与に適した剤型で配合することができる。本発明の活性化合物は、持続送達用にも配合できる。
【００７３】
経口投与に関して、医薬組成物は、例えば結合剤(例、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)；フィラー(例、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム)；滑沢剤(例、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ)；崩壊剤(例、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム)；または湿潤剤（例、ラウリル硫酸ナトリウム)などの薬学的に許容可能な賦形剤による普通の手段で調製される錠剤またはカプセルの剤形とすることができる。錠剤は、技術上周知の方法で被覆できる。経口投与用液剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の剤型とすることができ、使用前に水または他の適切な分散媒で溶かすドライシロップとすることができる。前記の液剤は、懸濁剤(例、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水添食用油脂)；乳化剤(例、レシチンまたはアカシア)；非水性分散媒(例、アーモンド油、油状エステルまたはエチルアルコール)；および防腐剤(例、p-ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸)を使って普通の手段で調製できる。
【００７４】
口内投与に関して、該組成物は、普通の方法で配合される錠剤または薬用ドロップの剤型とすることができる。さらに、舌下吸収用に急速溶解錠を配合できる。
本発明の活性化合物は、普通のカテーテル挿入技術または注入の使用を含めて注射による非経口投与用に配合できる。注射用配合薬は、防腐剤を添加して、単位剤形、例えばアンプルまたはマルチドースコンテナとすることができる。組成物は、油状または水性分散媒中の懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの剤型とすることができ、懸濁剤、安定化剤および/または分散剤などの配合用添加剤を含有できる。別法として、活性成分は、使用前には、適切な分散媒、例えば滅菌発熱物質除去水、による還元用として粉末状であることができる。
【００７５】
本発明の活性化合物は、例えばカカオバターや他のグリセライドなどの普通の坐薬基剤を含有する坐薬または保留浣腸などの直腸用組成物に配合できる。鼻内投与または吸入投与に関して、本発明の活性化合物は、患者が絞って、あるいは、ポンプを使用してポンプスプレーコンテナから溶液または懸濁液として、あるいは、適切な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体、を使用して加圧コンテナまたはネブライザーからエアゾルスプレーとして送達させるのが便利である。加圧エアゾルの場合、1回の投与量は、一定量を送り出すバルブを設けて測定できる。加圧コンテナまたはネブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を含有できる。インヘラーまたはインサフレーターで使用するカプセルおよびカートリッジ(例えば、ゼラチン製)は、本発明の粉末混合物およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤を含有させて配合し、乾燥粉末の吸入用とすることができる。
【００７６】
上記病態(例、慢性関節リウマチ)の治療を目的とした平均的成人への経口、非経口、鼻内または口内投与用に提案する本発明の活性化合物の投与量は、単位投与量当たり有効成分0.1〜1000mgで、これは、例えば1日1〜4回投与可能である。
【００７７】
平均的成人の上記病態(例、慢性関節リウマチ)の治療用のエアゾル配合物は、エアゾルの1目盛りの量または1回の「パフ」が本発明の化合物20〜1000μgを含有するように設定するのが好ましい。エアゾルの合計1日量は、0.1mg〜1000mgの範囲とする。投与は、1日数回、例えば2、3、4または8回行い、例えば各回に1、2または3倍量を与えるのがよい。
【００７８】
当業者に周知の方法に従って、持続送達用に活性剤を配合できる。前記配合の例が米国特許3,358,214, 4,060,598, 4,173,626, 3,119,742および3,492,397に開示されており、その全部を、全目的のためにそのまま本明細書に組み入れる。
【００７９】
本発明の化合物は、他の治療薬との併用療法にも利用でき、該治療薬は、免疫細胞活性化および/またはサイトカインの分泌または作用を阻害するもの(即ち、サイクロスポリンA、ISAtx247、ラパマイシン、エベロリムス、FK-506、アザチオプリン、マイコフェノレートモフェチル、マイコフェノール酸、ダクリズマブ、バシリキシマブ、ムロモナブ、ウマ抗胸腺細胞グロブリン、ポリクロナールウサギ抗胸腺細胞グロブリン、レフルノミド、FK-778(MNA-715)、FTY-720、BMS-188667（CTLA4-Ig)、BMS-224818(CTLA4-Ig)、RG-1046(CTLA4-Ig)、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンスレプタネート、コーチゾン、ハイドロコーチゾン、メソトレキセート、スルファサラジン、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ(D2E7)、CDP-571、CDP-870、アナキンラ、抗-インターロイキン-6レセプターモノクロナール抗体(MRA))、NSAIDS(非ステロイド性消炎剤、アスピリン、アセトアミノフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジクロフェナックおよびピロキシカム)、COX-2阻害剤(セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、L-745337、COX-189、MBS-347070、S-2474、JTE-522、CS-502、P-54、DFP)、酢酸グラチラマー、インターフェロンベータ1-a、インターフェロンベータ1-b、ミトキサントレン、ピメクロリムス、または細胞動員メカニズムを阻害する(例、インテグリン上方調節または機能の阻害剤)、あるいは、白血球輸送を変化させる物質などである。
【実施例】
【００８０】
以下の実施例は、本明細書の特許請求の範囲に記載する化合物、組成物および方法の製造および評価の仕方の開示および説明を当業者に提供するために提示するものであり、本発明の典型例にすぎないことを意反応経路し、発明人がその発明と考えるものの範囲を制約することを意反応経路しない。別途規定のない限り、パーセントは、重量パーセントで、組成物の成分および総重量に付すものであり、温度は℃または周囲温度であり、圧力は大気圧であるか、大気圧に近い圧力である。市販試薬は、さらに精製せずに利用した。融点は未補正である。NMRデータは、百万分率ppm(δ)で示し、サンプル溶媒からの重水素ロックシグナルを参照する(別途規定のない限り、ジュウテロクロロホルム)。クロマトグラフィーは、32〜63mmシリカゲルを使って実施するカラムクロマトグラフィーを指し、窒素圧(フラッシュクロマトグラフィー)条件下で実施する。パーティクルビームマススペクトルは、化学イオン化(アンモニウム)利用のHewlett Packard 5989(登録商標)に記録し、またはアセトニトリル/水の50/50混合液利用のFison(または、MicroMass)大気圧化学イオン化(APCI)プラットフォームに記録した。
【００８１】
室温または周囲温度は20〜25℃を指す。全非水性反応は、便宜上、また、収率を最大化するために窒素雰囲気下で実施した。真空濃縮は、ロータリーエバポレーターを使用したことを意味する。本発明の化合物の名称は、Beilstein Informationssysteme GmbH(ISBN 3-89536-976-4)のAutonom 2.0 PC-バッチバージョンで作成した。本明細書で提示する全数字は近似値であるが、数字に関して(例量、温度など)、精度を確保するように努力を払った点に注意されたい；しかし、若干の誤差および偏差を明らかにする必要がある。
実施例１
【００８２】
【化１０】
2006506394.tif 000012
【００８３】
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-(2R,5S)-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸
(S)-2-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-プロピオン酸メチルエステル
1,2-ジクロロエタン(200 ml)中(S)-2-アミノ-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩(25 g、179 mmol)および4-フルオロベンズアルデヒド(23 ml、215 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(25 ml、179 mmol)を添加した。生じた混合液を周囲温度で2時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(57 g、268 mmol)を4回に分けて添加した。得られた混合液を周囲温度で一昼夜攪拌した。反応液を希薄水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで表題化合物が得られた(34.4 g)。
(2S)-2-[(2R)-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオニル)-(4-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル
0℃の乾燥テトラヒドロフラン(250 ml)中(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸溶液(37 g、195 mmol)に、4-メチルモルフォリン(21.5 ml、195 mmol)を、続いて、クロロギ酸イソブチル(25.3 ml、195 mmol)を添加した。反応液を周囲温度まで加温し、2時間攪拌した。この後、(2S)-2-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-プロピオン酸メチルエステル(34.4 g、162 mmol)を添加した。得られた混合液を周囲温度で一昼夜攪拌した。反応混合液をセライトパッドで濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで表題化合物(43.2 g)を得た。
(3R,6S)-1-(4-フルオロ-ベンジル)-3,6-ジメチル-ピペラジン-2,5-ジオン
0℃のジクロロメタン(120 ml)中(2S)-2-[(2R)-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオニル)-(4-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル(43g、382 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(60 ml)を添加した。反応液を周囲温度まで加温し、2時間攪拌した。反応液を0℃まで冷却し、塩基性になるまで3N 水酸化ナトリウムを添加して反応をゆっくりと停止(quench)させた。得られた混合液をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、真空濃縮し、表題化合物(22 g)を得た。
(2R,5S)-1-(4-フルオロ-ベンジル)-2,5-ジメチル-ピペラジン
0℃の乾燥テトラヒドロフラン(160 ml)中(3R,6S)-1-(4-フルオロ-ベンジル)-3,6-ジメチル-ピペラジン-2,5-ジオン(22 g、87.9 mmol)溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド(テトラヒドロフラン中1M、373 ml、373 mmol)溶液を40分間かけて滴下した。次に、反応混合液を4時間還流させ、周囲温度まで冷却し、水でゆっくりと反応を停止(quench)させた。生じた混合液をセライトパッドで濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。その後、濾液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、真空濃縮し、表題化合物を得た(17.7 g)。
2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-(2R,5S)-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-エタノン
0℃の乾燥ジクロロメタン(11 ml)中(2R,5S)-1-(4-フルオロ-ベンジル)-2,5-ジメチル-ピペラジン(2.5 g、11.2 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.57 ml、11.2 mmol)を、続いて、塩化クロロアセチル(0.86 ml、11.2 mmol)を添加した。得られた反応混合液を30分間攪拌した。その後、反応液をセライトパッドで濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、得られた濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで表題化合物を得た(2.84 g)。 
5-クロロ-2-{2-4-(4-フルオロ-ベンジル)-(2R,5S)-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ベンズアルデヒド
ジメチルホルムアミド(20 ml)中2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-ベンル)-(2R,5S)-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-エタノン(2.87 g、9.6 mmol)溶液に、5-クロロサリチルアルデヒド(1.65 g、10.5 mmol)、炭酸カリウム(2.64 g、19.2 mmol)およびヨウ化カリウム(1.59 g、9.6 mmol)を添加した。得られた混合液を100℃まで12時間加熱した。反応液を冷却し、飽和水性ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た(3.4 g)。
2-(4-クロロ-2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-1-[4-(4-フルオロ-ベンジル)- (2R,5S)-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-エタノン
乾燥メタノール(25 ml)中5-クロロ-2-{2[4-(4-フルオロ-ベンジル)-(2R,5S)-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-オキソ-エトキシ}-ベンズアルデヒド(0.99 g、2.36 mmol)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.19 g、4.92 mmol)を添加した。1時間後、1N塩酸を添加して、反応液をpＨ2に酸性化した。5分後、1N水酸化ナトリウムで反応液を中和し、メタノールを蒸発除去した。得られた水性懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た(0.98 g)。
2-(4-クロロ-2-クロロメチル-フェノキシ)-1-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-エタノン
塩化メチレン(6 ml)中2-(4-クロロ-2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-1-[4-(4-フルオロ-ベンジル)- (2R,5S)-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-エタノン(0.55 g、1.3 mmol)に、塩化チオニル(0.26 ml、3.58 mmol)を添加した。反応液を2時間還流加熱した。冷却後、水を添加して、反応を停止(quench)させた。有機層を、飽和重炭酸ナトリウムで、続いて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その後、有機層を濃縮し、表題化合物を黄色油として得た(0.52 g)。
5-クロロ-2-{2-4-(4-フルオロ-ベンジル)-(2R,5S)-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ-フェニル}-メタンスルフォン酸
1：1エタノール：水(6 ml)中2-(4-クロロ-2-クロロメチル-フェノキシ)-1-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-エタノン(0.52 g、1.2 mmol)に、亜硫酸ナトリウム(0.75 g、5.97 mmol)を添加した。反応液を12時間還流加熱した。冷却後、反応液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物をナトリウム塩として得た(0.39 g)。
【００８４】
実施例２
【００８５】
【化１１】
2006506394.tif 000013
【００８６】
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)メタンスルフォン酸
(3R)-1-(4-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-ピペラジン
エタノール(80 ml)中(2R)-2-メチル-ピペラジン(4.5 g、45 mmol)溶液に、4-フルオロベンジルクロライド(5.38 ml、45.0 mmol)および炭酸水素ナトリウム(11.3 g、135 mmol)を添加した。反応液を一昼夜還流させ、冷却後、濃縮した。残った残渣をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、濃縮し、透明な油を得た。シリカゲルクロマトグラフィーで表題化合物を得た(5.0 g)。
2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-エタノン
ジクロロメタン(40 ml)中(3R)-1-(4-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-ピペラジン(3 g、14.4 mmol)溶液に、トリエチルアミン(2.0 ml、14.4 mmol)を添加した。反応液を0℃まで冷却し、塩化クロロアセチルを添加した(1.1 ml、14.4 mmol)。反応液を周囲温度まで加温し、2時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、10%クエン酸で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで表題化合物を得た(3.9 g)。
5-クロロ-2-{2-4-(4-フルオロ-ベンジル)-(2R,5S)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ベンズアルデヒド
ジメチルホルムアミド(5 ml)中2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-(2R,5S)-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-エタノン(0.1 g、0.352 mmol)溶液に、5-クロロサリチルアルデヒド(60 mg、0.387 mmol)、炭酸カリウム(97 mg、0.704 mmol)およびヨウ化カリウム(58 mg、0.352 mmol)を添加した。生じた混合液を65℃まで2時間加熱した。反応液を冷却し、ジメチルホルムアミドを真空除去した。粗反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和水溶液で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮し、表題化合物(140 mg)を得て、これを次の段階に直接使用した。
5-クロロ-2-{2-4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルフォン酸
テトラヒドロフラン(2 ml)中5-クロロ-2-{2-4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ベンズアルデヒド(90 mg、0.223 mmol)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(25 mg、0.667 mmol)を添加した。1時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で、続いてブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し、対応するアルコールを得て、これを次の段階に使用した。
【００８７】
塩化メチレン(3 ml)中2-(4-クロロ-2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-1-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-(2R,5S)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-エタノン(0.223 mmol)に、塩化チオニル(0.04 ml、0.558 mmol)を添加した。反応液を1時間還流加熱した。冷却後、塩化メチレンを追加して反応液を希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、続いてブラインで洗浄した。その後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮し、対応する塩化物を黄色油として得て、これを次の段階に使用した。1：1エタノール：水(2 ml)中2-(4-クロロ-2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-1-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R-メチル-ピペラジン-1-イル]-エタノン(0.223 mmol)に、亜硫酸ナトリウム(0.75g、5.97 mmol)を添加した。反応液を12時間還流加熱した。冷却後、反応液を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(実施例2)をナトリウム塩(10 mg)として得た。
【００８８】
実施例３
【００８９】
【化１２】
2006506394.tif 000014
【００９０】
2-(5-クロロ-2-{2-4-(4-フルオロ-ベンジル)-(2R,5S)-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸
(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノール
0℃のTHF(100 ml)中5-クロロ-2-メトキシ-安息香酸メチルエステル(20 g、9.97 mmol)溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド溶液(210 ml、210 mmol、THF中1M溶液)を滴下した。続いて、該溶液を2時間還流加温した。反応液を0℃まで冷却し、冷水を添加して、慎重に反応を停止(quench)させた。混合液をセライトで濾過し、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空濃縮によって表題化合物を得た(17.2 g)。
(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-アセトニトリル
塩化メチレン(100 ml)中(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-メタノール(17.1 g、99.1 mmol)溶液に、塩化チオニル(14.5 ml、198 mmol)を添加した。反応液を還流下で3時間攪拌し、室温まで冷却し、真空濃縮した。粗生成物を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空濃縮によって4-クロロ-2-クロロメチル-1-メトキシベンゼン(18.4 g)が得られた。アセトニトリル(100 ml)中4-クロロ-2-クロロメチル-1-メトキシベンゼン(18.4 g、96.4 mmol)溶液に、シアン化カリウム(12.5 g、193 mmol)および18-クラウン-6(2.54 g、9.64 mmol)を添加した。反応液を周囲温度で12時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルパッドに通して精製し、塩化メチレンで溶出し、表題化合物を得た(17.2 g)。
(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-酢酸
エタノール(200 ml)および水(20 ml)中(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-アセトニトリル(17.2 g、96.3 mmol)溶液に、水酸化カリウム(27g、481 mmol)を添加した。反応液を12時間還流加熱し、冷却後、真空濃縮でエタノールを除去した。残った溶液を塩酸水溶液(3 M)で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮し、表題化合物を得た(15.6 g)。
(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸エチルエステル
48%臭化水素水溶液中(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-酢酸(15.5 g、77.5 mmol)溶液を20時間還流加熱した。該溶液を冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、真空濃縮した。粗生成物を2：1塩化メチレン：ヘキサン中の粉砕によって精製し、(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸(12.8 g)を得た(12.8 g)。これを塩化水素酸飽和エタノール溶液に溶解し、12時間攪拌した。反応液を真空濃縮した後、粗生成物をジエチルエーテルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮し、表題化合物を得た(12.7 g）。
5-クロロ-2-{2-4-(4-フルオロ-ベンジル)-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-酢酸エチルエステル
2-ブタノン(100 ml)中2-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-(2R,5S)-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-エタノン(3.3 g、11.0 mmol)溶液に、(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸エチルエステル(2.3 g、11.0 mmol)、炭酸カリウム(3.05 g、22.1 mmol)およびヨウ化カリウム(1.83 g、11.0 mmol)を添加した。反応液を48時間還流加熱した。該溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、真空濃縮した。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルパッドに通して精製した。真空濃縮によって、表題化合物を得た(5.13 g)。
2-[4-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-フェノキシ]-1-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-エタノン
tert-ブタノール(1 ml)中5-クロロ-2-{2-4-(4-フルオロ-ベンジル)-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-酢酸エチルエステル(0.05 g、0.1 mmol)溶液に、水素化ホウ素リチウム(0.01 g、0.26 mmol)を添加した。反応液を還流加熱し、メタノール(0.2 ml)を1時間かけて添加した。1時間後、反応液を酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た(0.04 g)。
2-(5-クロロ-2-{2-4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エタンスルフォン酸
塩化メチレン(2 ml)中2-[4-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-フェノキシ]-1-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-エタノン(0.072 g、0.166 mmol)に、塩化チオニル(0.1 ml、0.83 mmol)を添加した。反応液を室温で14時間攪拌し、さらに3時間還流加熱した。冷却後、水を添加して反応を停止(quench)させ、塩化メチレンを添加して希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その後、有機層を濃縮し、対応する塩化物を褐色油として得た(0.075 g)。
【００９１】
1：1エタノール：水(5 ml)中2-[4-クロロ-2-(2-クロロ-エチル)-フェノキシ]-1-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-エタノン(0.075 g、0.166 mmol)に、亜硫酸ナトリウム(0.1 g、0.79 mmol)およびヨウ化カリウム(0.024 g、0.16 mmol)を添加した。反応液を20時間還流加熱した。冷却後、反応液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(6.0 mg)をナトリウム塩として得た。
【００９２】
実施例４
【００９３】
【化１３】
2006506394.tif 000015
【００９４】
5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸
酢酸2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチルエステル 
0℃の塩化メチレン(45 ml)中1-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン(2 g、9 mmol)に、トリエチルアミン(1.36 ml、9.9 mmol)を、続いて、酢酸クロロカルボニルメチルエステル(1.06 ml、9.9 mmol)を添加した。3時間後、反応液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た(2.6 g)。
1-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-(2R,5S)-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-エタノン
テトラヒドロフラン/メタノール/水(2：2：1、40 ml)中酢酸2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチルエステル(2.6 g、8 mmol)に、水酸化リチウム水和物(0.5 g、12 mmol)を添加した。2時間後、反応液を濃縮乾固し、酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濃縮し、表題化合物を得た(2.12 g)。
5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ニコチン酸メチルエステル
0℃のテトラヒドロフラン(1 ml)中1-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-エタノン(0.05 g、1.78 mmol)に、水素化ナトリウム(11 mg、0.275 mmol)を、続いて、18-クラウン-6(26 mg、0.10 mmol)を添加した。15分後、反応液を周囲温度まで加温し、テトラヒドロフラン(0.25 ml)中2,5-ジクロロ-ニコチン酸メチルエステル(55 mg、0.267 mmol)(J. Med. Chem., 1997, 40, 2674の変法から)をゆっくりと添加した。2時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止(quench)させ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって表題化合物を得た(25 mg)。
2-(5-クロロ-3-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-1-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-エタノン
還流下で、tert-ブタノール(1 ml)中5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ニコチン酸メチルエステル(24 mg、0.053 mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(5 mg、0.132 mmol)に、メタノール(0.04 ml、1.06 mmol)を添加した。90分後、反応液を周囲温度まで冷却し、真空下で溶媒を除去した。反応液を水に取り込み、塩化メチレンで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって表題化合物を得た(22 mg)。
(5-クロロ-2-{2-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-ピリジン-3-イル)-メタンスルフォン酸
塩化メチレン(1.5 ml)中2-(5-クロロ-3-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-1-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-エタノン(0.067 g、0.159 mmol)に、塩化チオニル(0.04 ml、0.49 mmol)を添加した。反応液を室温で1時間攪拌した。水を添加して反応を停止(quench)させ、塩化メチレンを添加して希釈した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、該有機層を濃縮し、対応する塩化物を褐色油として得た(0.07g)。
【００９５】
1：1エタノール：水(1 ml)中2-(5-クロロ-3-クロロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-1-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2R,5S-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-エタノン(0.05 g、0.161 mmol)に、亜硫酸ナトリウム(0.07 g、0.58 mmol)を添加した。反応液を20時間還流加熱した。冷却後、反応液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(46 mg)をナトリウム塩として得た。
【００９６】
実施例１〜６
表１の化合物を上記の方法に従って調製した。
【００９７】
【表１】
2006506394.tif 000016
【００９８】
本出願全体を通して、各種刊行物が参照されている。全目的のためにこれら刊行物の開示を参照し、本出願にそのまま組み入れる。
本発明の範囲または精神を逸脱することなく、本発明に様々な修正や変更を加えることができることが、当業者に明らかとなる。本発明の他の実施態様は、本明細書の検討、並びに、本明細書に開示されている発明の実践から当業者に明らかとなる。本明細書および実施例は、単なる典型例であるとみなすことを意反応経路しており、本発明の真の範囲および精神は、添付した特許請求の範囲に示されている。
【国際調査報告】
2006506394.tif 000018
2006506394.tif 000019
2006506394.tif 000020