(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する（式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、及びＬが本明細書中に記載されている）。本発明は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容できる担体を含有する医薬組成物にも関する。さらに、本発明は、ＣＣＲ１受容体を拮抗することによって治療又は予防することができるものを含む疾患及び状態を治療及び予防するための上記化合物及び組成物の使用方法にも関する。
2006506393.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2006506393.tif 000020
｛式中、Ｒ1は、１つ以上の置換基で任意選択により置換された（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり、各々の置換基は、独立して、水素、酸素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＦＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；
Ｒ2は、フェニル−（ＣＨ2）m−、ナフチル−（ＣＨ2）m−、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル−（ＣＨ2）m、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール−（ＣＨ2）m−であり、ｍは、ゼロ、１、２、３、４であり；前記フェニル−（ＣＨ2）m−、ナフチル−（ＣＨ2）m−、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル−（ＣＨ2）m−、及び（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール−（ＣＨ2）m−基のフェニル、ナフチル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、及び（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール部分の各々は、１つ以上の置換基で任意選択により置換されてもよく、各々の置換基は、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；
Ｒ3は、水素、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル−（ＣＨ2）n−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ2）n−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール−（ＣＨ2）n、又はアリール−（ＣＨ2）n−であり；ｎは、ゼロ、１、２、３、４、５つ、又は６であり；
前記Ｒ3（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基の（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル部分は、１つ以上の置換基で任意選択により置換されてもよく、各々の置換基は、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｒ8−Ｌ−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり：
前記（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルの任意の炭素−炭素単結合は、任意選択により炭素−炭素二重結合で置き換えてもよく；前記（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル−（ＣＨ2）−基の（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル部分は、１〜３個の置換基によって任意選択により置換されてもよく、各々の置換基は、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｒ8−Ｌ−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；
前記Ｒ3（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ2）n基の（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル部分は、窒素、硫黄、酸素、＞Ｓ（＝Ｏ）、＞ＳＯ2、又は＞ＮＲ6を含有し、前記（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ2）n−基の（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル部分は、置換基とのさらなる結合を形成することができる任意の環炭素原子上で任意選択により置換されてもよく、該置換基は、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｒ8−Ｌ−Ｏ−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；
前記Ｒ3（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール−（ＣＨ2）n−基の（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール部分は、窒素、硫黄、酸素を含有し、前記（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール−（ＣＨ2）n−基の（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール部分は、置換基とのさらなる結合を形成することができる任意の環炭素原子上で任意選択により置換されてもよく、該置換基は、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｒ8−Ｌ−Ｏ−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；
前記Ｒ3アリール−（ＣＨ2）n−基のアリール部分は、任意選択により置換されたフェニル又はナフチルであり、該フェニル及びナフチルは、１〜３個の置換基で任意選択により置換されてもよく、各々の置換基は、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｒ8−Ｌ−Ｏ−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；
あるいはＲ3及びそれが結合している炭素は、５〜７員の炭素環式環を形成し、該５員の炭素環（carbocyclic ring）の任意の炭素原子は、置換基で任意選択により置換されてもよく、該置換基は、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｒ8−Ｌ−Ｏ−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；前記５〜７員の炭素環の炭素−炭素結合の１つは、任意選択により置換されたフェニル環に任意選択により縮合されてもよく、該フェニル置換基は、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、��Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであってもよく；
Ｙは、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、Ｒ5Ｒ6Ｎ−スルホニル、又は次式の基であり、
【化２】
2006506393.tif 000021
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ12であり；
Ｒ4は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル−（ＣＨ2）p−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ2）p−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール−（ＣＨ2）p−、フェニル−（ＣＨ2）p−、又はナフチル−（ＣＨ2）p−であり、ｐは、ゼロ、１、２、３、又は４であり；前記（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ2）p−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール−（ＣＨ2）p−、フェニル−（ＣＨ2）p−、又はナフチル−（ＣＨ2）p−の（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、フェニル、及びナフチル基は、置換基とのさらなる結合を支持する（support）ことができる任意の環原子上で任意選択により置換されてもよく、該置換基は、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル＝（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；
あるいはＲ4及びＲ5は、それらが結合している窒素原子と一緒に（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル基を形成し、該（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル基の任意の環原子は、置換基で任意選択により置換され、該置換基は、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；
Ｒ5は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、又はアミノであり；
Ｒ6は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−（ＣＨ2）g−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）g−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（ＳＯ2）−（ＣＨ2）g−、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ−（ＣＨ2）g−、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ2）g−、又は（Ｃ6〜Ｃ10）アリール−（ＳＯ2）−（ＣＨ2）g−であり、ｇは、ゼロ〜４の整数であり；
Ｒ7及びＲ8は、各々、独立して、水素、（ＯＨ）2ＯＰ−、（ＯＨ）Ｏ2Ｓ−、Ｒ11−（ＮＨ）2ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＯＯＨ−Ｒ11−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ11−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ11−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＯＯＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ2−Ｒ11−（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ2−Ｒ11−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、又はＲ11−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｒ11は、水素、（Ｃ1〜Ｃ9）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ9）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ9）アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、アリール、（Ｃ1〜Ｃ9）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ9）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ9）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ9）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ9）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ9）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ9）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ9）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ9）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ9）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ9）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ9）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ9）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ9）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ9）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ9）アルキニルであり、Ｒ11は、無置換であってもよいし、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＨ2−（Ｃ＝ＮＨ）−ＨＮ−、（ＯＨ）2ＯＰ−Ｏ−、（ＯＨ）Ｏ2Ｓ−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ9）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミン、−ＮＨ2−（Ｃ＝Ｏ）−、チオ、チオ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、又はアリールの１つ以上で置換されてもよく；
Ｒ12は、水素、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ9）アルキル、又は（ＳＯ2）−（Ｃ1〜Ｃ9）アルキルであり；
Ｌは、結合又は−Ｏ−（ＣＲ13Ｒ14）−であり；
Ｒ13及びＲ14は、各々、独立して、水素又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり；
但し、Ｌが結合である場合、Ｒ1が１つ以上の酸素基で置換された（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールでない限り、Ｒ7及びＲ3の両方が水素でなくてもよく；
但し、Ｒ4又はＲ5の一方が水素であり、Ｒ4又はＲ5の他方が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、Ｒ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル又はイソプロピルであり、Ｒ3が（Ｃ3〜Ｃ5）アルキル、フェニル、メチルビニル、ジメチルビニル、ハロビニル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、又はアミノ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである場合、Ｒ1は、インドル−５−イル、６−アザインドル−２−イル、２，３−ジクロロ−ピロル−５−イル、４−ヒドロキシキノリン−３−イル、２−ヒドロキシキノキサリン−３−イル、６−アザインドリン−３−イル、又は任意選択により置換されたインドル−２−イル若しくはインドル−３−イル以外でなければならない｝；及びそのような化合物の薬学的に許容できる形態。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）：
【化３】
2006506393.tif 000022
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ7は請求項１に記載される通りである）で示される立体化学を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3が２−メチル−ブタン−２−Ｏ−Ｒ8であり、化合物式（Ｉｂ）：
【化４】
2006506393.tif 000023
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、及びＲ8は請求項１に記載される通りである）を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式中のＲ1は、１つ以上の酸素基で置換された（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール又は式（Ｉｃ）：
【化５】
2006506393.tif 000024
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、請求項１に記載される通りであり； Ｒ9及びＲ10は、各々、独立して、酸素又は電子対であり、但し、Ｒ3がＯ−Ｒ8で置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、Ｒ8がハロゲンであり、Ｒ7がハロゲンである場合、Ｒ9及びＲ10の少なくとも１つは酸素である）の電子対である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、任意選択により置換されたキノキサリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、又はキノリン−６−イルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、任意選択により置換されたフェニル、ベンジル、ナフチル、シクロヘキシル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、オキサゾリル、フラニル、又はチオフェニルであり；該置換基は、各々、独立して、水素、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェノキシ、又はベンジルオキシである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、任意選択により置換されたベンジルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3が、任意選択により置換されたｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、３−メチル−ブチル、２−メチル−ペンチル、アリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルであり、該任意選択による置換基が、フルオロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、又はヒドロキシである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ4又はＲ5が、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル−（ＣＨ2）p−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ2）p−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール−（ＣＨ2）p−、又はフェニル−（ＣＨ2）p−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ7又はＲ8が、ＮＨ2−Ｒ11−（Ｃ＝Ｏ）−又はＲ11−（ＮＨ）2ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、アミノ酸エステルを形成するか、あるいはＲ7又はＲ8が、ＣＯＯＨ−Ｒ11−（Ｃ＝Ｏ）−であり、ジカルボン酸モノエステルを形成する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が以下のものである、請求項１に記載の化合物：
リン酸モノ−（３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチル）エステル；
硫酸モノ−（３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチル）エステル；
リン酸モノ−｛４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチル｝エステル；
硫酸モノ−｛４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチル｝エステル；
リン酸モノ−（３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−メチル−６−ホスホノオキシ−ヘプチル）エステル；
硫酸モノ−（３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−メチル−６−スルホオキシ−ヘプチル）エステル；
１−オキシ−キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−（３−フルオロ−ベンジル）−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド；
４−オキシ−キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−（３−フルオロ−ベンジル）−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド；
１，４−ジオキシ−キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−（３−フルオロ−ベンジル）−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド；
アミノ−酢酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプチルエステル；
２（Ｓ）−アミノ−プロピオン酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルエステル；
２（Ｓ），６−ジアミノ−ヘキサン酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルエステル；
２（Ｓ）−アミノ−５−グアニジノ−ペンタン酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルエステル；
２（Ｓ）−アミノ−３−（３Ｈ−イミダゾル−４−イル）−プロピオン酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルエステル；
２（Ｓ）−アミノ−コハク酸１−（３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチル）エステル；
２（Ｓ）−アミノ−ペンタン二酸１−（３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチル）エステル；
２（Ｓ）−アミノ−スクシナムスクシンアミド酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルエステル；
２（Ｓ）−アミノ−４−カルバモイル−酪酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルエステル；
３−（２，４−ジメチル−６−ホスホノオキシ−フェニル）−３−メチル−酪酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルエステル；
２−アセトキシメチル−安息香酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルエステル；
コハク酸モノ−（３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチル）エステル；
コハク酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルエステルエチルエステル；
ペンタン二酸モノ−（３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチル）エステル；
ペンタン二酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルエステルエチルエステル；
アミノ−酢酸４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチルエステル；
２（Ｓ）−アミノ−プロピオン酸４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチルエステル；
２（Ｓ），６−ジアミノ−ヘキサン酸４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチルエステル；
２（Ｓ）−アミノ−５−グアニジノ−ペンタン酸４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチルエステル；
２（Ｓ）−アミノ−３−（３Ｈ−イミダゾル−４−イル）−プロピオン酸４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチルエステル；
２（Ｓ）−アミノ−コハク酸１−｛４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチル｝エステル；
２（Ｓ）−アミノ−ペンタン二酸１−｛４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチル｝エステル；
コハク酸モノ−｛４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチル｝エステル；
コハク酸４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチルエステルエチルエステル；
ペンタン二酸モノ−｛４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチル｝エステル；
ペンタン二酸４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチルエステルエチルエステル；
アミノ−酢酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルオキシメチルエステル；
２（Ｓ）−アミノ−プロピオン酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルオキシメチルエステル；
アミノ−酢酸４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチルオキシメチルエステル；
２（Ｓ）−アミノ−プロピオン酸４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチルオキシメチルエステル；
コハク酸モノ−（３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルオキシメチル）エステル；
コハク酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルオキシメチルエステルエチルエステル；
ペンタン二酸モノ−（３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルオキシメチル）エステル；
ペンタン二酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルオキシメチルエステルエチルエステル；
コハク酸モノ−｛４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチルオキシメチル｝エステル；
コハク酸４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチルオキシメチルエステルエチルエステル；
ペンタン二酸モノ−｛４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチルオキシメチル｝エステル；
ペンタン二酸４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチルオキシメチルエステルエチルエステル；
（３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルオキシカルボニルオキシ）−酢酸；
３−（３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルオキシカルボニルオキシ）−プロピオン酸；
カルボン酸２−アミノ−エチルエステル３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルエステル；
｛４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチルオキシカルボニルオキシ｝−酢酸；
３−｛４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチルオキシカルボニルオキシ｝−プロピオン酸；
カルボン酸２−アミノ−エチルエステル４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチルエステル；
ブト−２−エン二酸モノ−（３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチル）エステル；
シュウ酸モノ−（３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチル）エステル；
アミノ−酢酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルオキシカルボニルオキシメチルエステル；
カルボン酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルエステル２，３−ジヒドロキシ−プロピルエステル；
Ｃｉｓ−ブト−２−エン二酸モノ−｛４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチル｝エステル；
シュウ酸モノ−｛４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチル｝エステル；
Ｔｒａｎｓ−ブト−２−エン二酸モノ−｛４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチル｝エステル；
酢酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルエステル；
アミノ−酢酸４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチルオキシカルボニルオキシメチルエステル；又は
カルボン酸４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチルエステル２，３−ジヒドロキシ−プロピルエステル。
【請求項１２】
一定量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくはエステル及び薬学的な許容できる担体を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又は有効量の請求項１２に記載の組成物を被検体に投与する工程を含む、被検体でＣＣＲ１受容体に拮抗するかあるいは被検体の炎症性部位でメタロプロテイナーゼ又はサイトカインの産生を阻害することによって治療又は予防することができる障害又は状態の治療又は予防方法。
【請求項１４】
薬学的に有効な量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１２に記載の組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症性状態、アレルギー状態、炎症に関連する感染、ウイルス性炎症、移植組織拒絶反応、アテローム性動脈硬化、再狭窄、ＨＩＶ感染症、哺乳動物における肉芽腫症、線維症、アルツハイマー病、レプチン産生に関連する状態、癌に関連する続発症、癌転移、炎症性部位でのサイトカインの産生に関連する疾患又は状態、並びに病原菌により誘発される炎症によって引き起こされる組織損傷から成る群から選択される障害又は状態の治療又は予防方法。
【請求項１５】
前記障害又は状態が、慢性関節リウマチ、高安関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、Ｉ型糖尿病（最近の発症（recent onset））、狼蒼、炎症性腸疾患、クローン病（Chrohn's disease）、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛、ブドウ膜炎、甲状腺炎及び脈管炎、肺線維症、末期腎疾患に関連する線維症、照射によって引き起こされる線維症、尿細管間質性線維症、上皮下線維症、強皮症、肝線維症、原発性及び続発性胆汁性肝硬変、喘息、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、新生児の呼吸困難症候群、免疫複合体肺胞炎、関節鏡検査によって引き起こされる滑膜炎症、高尿酸血症（hyperuremia）、骨関節炎、虚血再灌流障害、糸球体腎炎、鼻ポリープ症、腸炎、ベーチェット病、子癇前症、口腔扁平苔癬、ギラン・バレー症候群、サルコイドーシス、ライ病、結核、肥満、悪液質、食欲不振、ＩＩ型糖尿病、高脂血症及び性機能亢進症、多発性骨髄腫に関連する続発症、乳癌、関節組織傷害、過形成、パンヌス形成及び骨吸収、肝不全、川崎病、心筋梗塞、急性肝不全、敗血症性ショック、鬱血性心不全、肺気腫又はこれに関連する呼吸困難、ウイルス誘発性脳脊髄炎又は脱髄、肺又は肝臓のウイルス性炎症、胃腸炎症、細菌性髄膜炎、サイトメガロウイルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、真菌性髄膜炎、ライム病、並びにマラリアから成る群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権主張
本出願は、２００２年１０月３日に出願した米国特許出願第６０／４２２，５７４号の優先権を主張し、これを完全な形で本明細書中に取り入れる。
【０００２】
発明の背景
本発明は、ヘテロアリール−ヘキサン酸アミド誘導体、使用方法、及びこれを含有する医薬組成物に関する。
ヘテロアリール−ヘキサン酸アミドの化合物及びその製造方法は、本発明と同一出願人による(commonly assighned）１９９８年２月５日に出願された米国特許出願第０９／３８０，２６９号、１９９９年１月８日に出願された米国特許出願第０９／４０３，２１８号、ＰＣＴ国際公開公報第ＷＯ９８／３８１６７号；及びＰＣＴ国際公開公報第ＷＯ９９／４００６１号に記載され、それらすべてを参照により完全な形で本明細書に取り入れる。
【発明の開示】
【０００３】
発明の概要
本発明は、一実施態様において、以下の式（Ｉ）の化合物に関し、
【化１】
2006506393.tif 000003
｛式中、Ｒ1は、１つ以上の置換基で任意選択により置換された（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり、各々の置換基は、独立して、水素、酸素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＦＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；
【０００４】
Ｒ2は、フェニル−（ＣＨ2）m−、ナフチル−（ＣＨ2）m−、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル−（ＣＨ2）m、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール−（ＣＨ2）m−であり、ｍは、ゼロ、１、２、３、４であり；前記フェニル−（ＣＨ2）m−、ナフチル−（ＣＨ2）m−、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル−（ＣＨ2）m−、及び（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール−（ＣＨ2）m−基のフェニル、ナフチル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、及び（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール部分の各々は、１つ以上の置換基で任意選択により置換されてもよく、各々の置換基は、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；
【０００５】
Ｒ3は、水素、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル−（ＣＨ2）n−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ2）n−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール−（ＣＨ2）n、又はアリール−（ＣＨ2）n−であり；ｎは、ゼロ、１、２、３、４、５つ、又は６であり；
【０００６】
前記Ｒ3（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基の（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル部分は、１つ以上の置換基で任意選択により置換されてもよく、各々の置換基は、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｒ8−Ｌ−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり：
【０００７】
前記（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルの任意の炭素−炭素単結合は、任意選択により炭素−炭素二重結合で置き換えてもよく；前記（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル−（ＣＨ2）−基の（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル部分は、１〜３個の置換基によって任意選択により置換されてもよく、各々の置換基は、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｒ8−Ｌ−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；
【０００８】
前記Ｒ3（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ2）n基の（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル部分は、窒素、硫黄、酸素、＞Ｓ（＝Ｏ）、＞ＳＯ2、又は＞ＮＲ6を含有し、前記（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ2）n−基の（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル部分は、置換基とのさらなる結合を形成することができる任意の環炭素原子上で任意選択により置換されてもよく、該置換基は、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｒ8−Ｌ−Ｏ−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；
【０００９】
前記Ｒ3（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール−（ＣＨ2）n−基の（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール部分は、窒素、硫黄、酸素を含有し、前記（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール−（ＣＨ2）n−基の（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール部分は、置換基とのさらなる結合を形成することができる任意の環炭素原子上で任意選択により置換されてもよく、該置換基は、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｒ8−Ｌ−Ｏ−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；
【００１０】
前記Ｒ3アリール−（ＣＨ2）n−基のアリール部分は、任意選択により置換されたフェニル又はナフチルであり、該フェニル及びナフチルは、１〜３個の置換基で任意選択により置換されてもよく、各々の置換基は、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｒ8−Ｌ−Ｏ−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；
【００１１】
あるいはＲ3及びそれが結合している炭素は、５〜７員の炭素環式環を形成し、該５員の炭素環式環の任意の炭素原子は、置換基で任意選択により置換されてもよく、該置換基は、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｒ8−Ｌ−Ｏ−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；前記５〜７員の炭素環の炭素−炭素結合の１つは、任意選択により置換されたフェニル環に任意選択により縮合されてもよく、該フェニル置換基は、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）���ルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであってもよく；
【００１２】
Ｙは、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、Ｒ5Ｒ6Ｎ−スルホニル、又は次式の基であり、
【化２】
2006506393.tif 000004
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ12であり；
【００１３】
Ｒ4は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル−（ＣＨ2）p−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ2）p−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール−（ＣＨ2）p−、フェニル−（ＣＨ2）p−、又はナフチル−（ＣＨ2）p−であり、ｐは、ゼロ、１、２、３、又は４であり；前記（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ2）p−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール−（ＣＨ2）p−、フェニル−（ＣＨ2）p−、又はナフチル−（ＣＨ2）p−の（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、フェニル、及びナフチル基は、置換基とのさらなる結合を支持することができる任意の環原子上で任意選択により置換されてもよく、該置換基は、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル＝（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；
【００１４】
あるいはＲ4及びＲ5は、それらが結合している窒素原子と一緒に（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル基を形成し、該（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル基の任意の環原子は、置換基で任意選択により置換され、該置換基は、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；
【００１５】
Ｒ5は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、又はアミノであり；
【００１６】
Ｒ6は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−（ＣＨ2）g−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）g−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（ＳＯ2）−（ＣＨ2）g−、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ−（ＣＨ2）g−、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ2）g−、又は（Ｃ6〜Ｃ10）アリール−（ＳＯ2）−（ＣＨ2）g−であり、ｇは、ゼロ〜４の整数であり；
【００１７】
Ｒ7及びＲ8は、各々、独立して、水素、（ＯＨ）2ＯＰ−、（ＯＨ）Ｏ2Ｓ−、Ｒ11−（ＮＨ）2ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＯＯＨ−Ｒ11−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ11−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ11−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＯＯＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ2−Ｒ11−（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ2−Ｒ11−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、又はＲ11−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
【００１８】
Ｒ11は、水素、（Ｃ1〜Ｃ9）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ9）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ9）アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、アリール、（Ｃ1〜Ｃ9）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ9）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ9）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ9）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ9）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ9）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ9）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ9）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ9）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ9）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ9）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ9）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ9）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ9）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ9）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ9）アルキニルであり、Ｒ11は、無置換であってもよいし、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＨ2−（Ｃ＝ＮＨ）−ＨＮ−、（ＯＨ）2ＯＰ−Ｏ−、（ＯＨ）Ｏ2Ｓ−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ9）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミン、−ＮＨ2−（Ｃ＝Ｏ）−、チオ、チオ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、又はアリールの１つ以上で置換されてもよく；
【００１９】
Ｒ12は、水素、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ9）アルキル、又は（ＳＯ2）−（Ｃ1〜Ｃ9）アルキルであり；Ｌは、結合又は−Ｏ−（ＣＲ13Ｒ14）−であり；
【００２０】
Ｒ13及びＲ14は、各々、独立して、水素又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり；
【００２１】
但し、Ｌが結合である場合、Ｒ1が１つ以上の酸素基で置換された（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールでない限り、Ｒ7及びＲ3の両方が水素でなくてもよく；
【００２２】
但し、Ｒ4又はＲ5の一方が水素であり、Ｒ4又はＲ5の他方が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、Ｒ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル又はイソプロピルであり、Ｒ3が（Ｃ3〜Ｃ5）アルキル、フェニル、メチルビニル、ジメチルビニル、ハロビニル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、又はアミノ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである場合、Ｒ1は、インドル−５−イル、６−アザインドル−２−イル、２，３−ジクロロ−ピロル−５−イル、４−ヒドロキシキノリン−３−イル、２−ヒドロキシキノキサリン−３−イル、６−アザインドリン−３−イル、又は任意選択により置換されたインドル−２−イル若しくはインドル−３−イル以外でなければならない｝；及びそのような化合物の薬学的に許容できる形態に関する。
【００２３】
好ましい実施態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉａ、Ｉｂ、又はＩｃを有し、
【化３】
2006506393.tif 000005
式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、請求項１に上記の通りであり； Ｒ9及びＲ10は、各々、独立して、酸素又は電子対であり、Ｒ9及びＲ10の少なくとも１つは酸素である。
【００２４】
別の好ましい実施態様において、Ｒ1は、任意選択により置換されたピラゾル［３，４−ｂ］ピリジニル、シノリニル、ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ナフタレニル、キノキサリニル、イソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、又はキノリニルであり、より好ましくはピラゾル［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、シノリン−４−イル、ピリジン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−３−イル、ベンゾチアゾル−２−イル、インドル−２−イル、ピラジン−２−イル、ベンゾイミダゾル−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ナフタレン−２−イル、キノキサリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、又はキノリン−６−イルであり、最も好ましくはキノキサリン−６−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、キノリン−４−イル、又はキノリン−６−イルであり；Ｒ1は、任意選択により置換されたキノキサリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、又はキノリン−６−イルであることがより好ましい。
【００２５】
さらに別の好ましい実施態様において、Ｒ2は、任意選択により置換されたフェニル、ベンジル、ナフチル、シクロヘキシル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、オキサゾリル、フラニル、又はチオフェニルであり；該置換基は、各々、独立して、水素、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェノキシ、又はベンジルオキシであり；Ｒ2は、置換されたベンジルであることが好ましい。
【００２６】
さらに別の好ましい実施態様において、Ｒ3は、任意選択により置換された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ベンジル、ピラニル、又は（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル−（ＣＨ2）n−であり、該（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルの任意の炭素−炭素単結合は、任意選択により炭素−炭素二重結合で置き換えてもよく；Ｒ3は、任意選択により置換されたｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、３−メチル−ブチル、２−メチル−ペンチル、アリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルであることがより好ましく、該置換基が、フルオロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、又はヒドロキシであることがより好ましい。
【００２７】
好ましい一実施態様において、Ｒ4又はＲ5は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル−（ＣＨ2）p−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ2）p−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール−（ＣＨ2）p−、又はフェニル−（ＣＨ2）p−である。
【００２８】
別の好ましい一実施態様において、Ｒ7又はＲ8は、ＮＨ2−Ｒ11−（Ｃ＝Ｏ）−又はＲ11−（ＮＨ）2ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、アミノ酸エステルを形成するか、あるいはＲ7又はＲ8が、ＣＯＯＨ−Ｒ11−（Ｃ＝Ｏ）−であり、ジカルボン酸モノエステルを形成する。
【００２９】
式Ｉの代表的な化合物には、リン酸モノ−（３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチル）エステル；
硫酸モノ−（３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチル）エステル；
リン酸モノ−｛４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチル｝エステル；
硫酸モノ−｛４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチル｝エステル；
リン酸モノ−（３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−メチル−６−ホスホノオキシ−ヘプチル）エステル；
硫酸モノ−（３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−メチル−６−スルホオキシ−ヘプチル）エステル；
１−オキシ−キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−（３−フルオロ−ベンジル）−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド；
４−オキシ−キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−（３−フルオロ−ベンジル）−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド；
【００３０】
１，４−ジオキシ−キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−（３−フルオロ−ベンジル）−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド；
アミノ−酢酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプチルエステル；
２（Ｓ）−アミノ−プロピオン酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルエステル；
２（Ｓ），６−ジアミノ−ヘキサン酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルエステル；
２（Ｓ）−アミノ−５−グアニジノ−ペンタン酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルエステル；
２（Ｓ）−アミノ−３−（３Ｈ−イミダゾル−４−イル）−プロピオン酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルエステル；
２（Ｓ）−アミノ−コハク酸１−（３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチル）エステル；
２（Ｓ）−アミノ−ペンタン二酸１−（３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチル）エステル；
２（Ｓ）−アミノ−スクシンアミド酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルエステル；
２（Ｓ）−アミノ−４−カルバモイル−酪酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルエステル；
【００３１】
３−（２，４−ジメチル−６−ホスホノオキシ−フェニル）−３−メチル−酪酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルエステル；
２−アセトキシメチル−安息香酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルエステル；
コハク酸モノ−（３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチル）エステル；
コハク酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルエステルエチルエステル；
ペンタン二酸モノ−（３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチル）エステル；
ペンタン二酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルエステルエチルエステル；
【００３２】
アミノ−酢酸４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチルエステル；
２（Ｓ）−アミノ−プロピオン酸４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチルエステル；
２（Ｓ），６−ジアミノ−ヘキサン酸４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチルエステル；
２（Ｓ）−アミノ−５−グアニジノ−ペンタン酸４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチルエステル；
２（Ｓ）−アミノ−３−（３Ｈ−イミダゾル−４−イル）−プロピオン酸４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチルエステル；
２（Ｓ）−アミノ−コハク酸１−｛４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチル｝エステル；
２（Ｓ）−アミノ−ペンタン二酸１−｛４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチル｝エステル；
【００３３】
コハク酸モノ−｛４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチル｝エステル；
コハク酸４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチルエステルエチルエステル；
ペンタン二酸モノ−｛４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチル｝エステル；
ペンタン二酸４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチルエステルエチルエステル；
アミノ−酢酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルオキシメチルエステル；
２（Ｓ）−アミノ−プロピオン酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルオキシメチルエステル；
アミノ−酢酸４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチルオキシメチルエステル；
２（Ｓ）−アミノ−プロピオン酸４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチルオキシメチルエステル；
コハク酸モノ−（３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルオキシメチル）エステル；
コハク酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルオキシメチルエステルエチルエステル；
ペンタン二酸モノ−（３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルオキシメチル）エステル；
ペンタン二酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルオキシメチルエステルエチルエステル；
コハク酸モノ−｛４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチルオキシメチル｝エステル；
コハク酸４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチルオキシメチルエステルエチルエステル；
ペンタン二酸モノ−｛４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチルオキシメチル｝エステル；
ペンタン二酸４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチルオキシメチルエステルエチルエステル；
【００３４】
（３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルオキシカルボニルオキシ）−酢酸；
３−（３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルオキシカルボニルオキシ）−プロピオン酸；
カルボン酸２−アミノ−エチルエステル３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルエステル；
｛４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチルオキシカルボニルオキシ｝−酢酸；
３−｛４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチルオキシカルボニルオキシ｝−プロピオン酸；
カルボン酸２−アミノ−エチルエステル４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチルエステル；
ブト−２−エン二酸モノ−（３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチル）エステル；
【００３５】
シュウ酸モノ−（３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチル）エステル；
アミノ−酢酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルオキシカルボニルオキシメチルエステル；
カルボン酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルエステル２，３−ジヒドロキシ−プロピルエステル；
Ｃｉｓ−ブト−２−エン二酸モノ−｛４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチル｝エステル；
シュウ酸モノ−｛４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチル｝エステル；
Ｔｒａｎｓ−ブト−２−エン二酸モノ−｛４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチル｝エステル；
酢酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルエステル；
アミノ−酢酸４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチルオキシカルボニルオキシメチルエステル；又は
カルボン酸４（Ｒ）−カルバモイル−８−（３−フルオロ−フェニル）−６（Ｓ）−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−７（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−オクチルエステル２，３−ジヒドロキシ−プロピルエステルが含まれる。
【００３６】
本発明の第２の態様は、ある量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくはエステル及び薬学的な許容できる担体を含有する医薬組成物に関する。
【００３７】
本発明の第３の態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物又は上記の組成物を被検体に投与する工程を含む、被検体でＣＣＲ１受容体に拮抗するかあるいは被検体の炎症性部位でメタロプロテイナーゼ又はサイトカインの産生を阻害することによって治療又は予防することができる障害又は状態の治療又は予防方法に関する。
【００３８】
好ましい一実施態様において、本発明の方法は、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症性状態、アレルギー性状態、炎症に関連する感染、ウイルス性炎症、移植組織拒絶反応、アテローム性動脈硬化、再狭窄、ＨＩＶ感染症、哺乳動物での肉芽腫症、線維症、アルツハイマー病、レプチン産生に関連する状態、続発症に関連する癌、癌転移、炎症性部位でのサイトカインの産生に関連する疾患又は状態、並びに病原菌により誘発される炎症によって引き起こされる組織損傷から成る群から選択される被検体での障害又は状態の治療又は予防に有用であり、哺乳動物に薬学的に有効な量の上記化合物又は組成物を投与することを含む。
【００３９】
別の好ましい実施態様において、本発明の方法は、被検体におけるアルツハイマー病、慢性関節リウマチ、高安関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、Ｉ型糖尿病（最近の発症）、狼蒼、炎症性腸疾患、クローン病、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛、ブドウ膜炎、甲状腺炎及び脈管炎、肺線維症、末期腎疾患に関連する線維症、照射によって引き起こされる線維症、尿細管間質性線維症、上皮下線維症、強皮症、肝線維症、原発性及び続発性胆汁性肝硬変、喘息、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、新生児の呼吸困難症候群、免疫複合体肺胞炎、関節鏡検査によって引き起こされる滑膜炎症、高尿酸血症、骨関節炎、虚血再灌流障害、糸球体腎炎、鼻ポリープ症、腸炎、ベーチェット病、子癇前症、口腔扁平苔癬、ギラン・バレー症候群、サルコイドーシス、ライ病、結核、肥満、悪液質、食欲不振、ＩＩ型糖尿病、高脂血症及び性機能亢進症、多発性骨髄腫に関連する続発症、乳癌、関節組織傷害、過形成、パンヌス形成及び骨吸収、肝不全、川崎病、心筋梗塞、急性肝不全、敗血症性ショック、鬱血性心不全、肺気腫又はこれに関連する呼吸困難、ウイルス誘発性脳脊髄炎又は脱髄、肺又は肝臓のウイルス性炎症、胃腸炎症、細菌性髄膜炎、サイトメガロウイルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、真菌性髄膜炎、ライム病、並びにマラリアである障害又は状態の治療又は予防に有用であり、被検体に有効量の式（Ｉ）の化合物又は上記の組成物を投与することを含む。
【００４０】
前述の一般的な記述及び以下の詳細な説明はいずれも、単に代表的かつ例示的であり、特許請求の範囲に記載の本発明を限定するものではないと理解すべきである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
発明の詳細な説明
本発明は、本発明の代表的な実施態様の以下の詳細な説明及び及び該説明中に含まれる実施例を参照することにより、容易に理解することができる。
【００４２】
本化合物、組成物、及び方法を開示及び記載する前に、本発明は具体的な合成方法に限定するものではないこく、該方法は変型を施してもよいことを理解すべきである。本明細書中で用いられる用語は、特定の実施態様を記載する目的のためだけであり、限定を意図するものではないことも理解すべきである。
【００４３】
本明細書中及びこれに付随する特許請求の範囲においては、以下の意味を有するように定義される多くの用語を参照する。
【００４４】
別に述べない限り、本明細書中で言及される「アルキル」基及び本明細書中で言及される他の基のアルキル部分（例えば、アルコキシ）は、直鎖状でも分枝状でもよく、飽和（例えば、アルカン）でも不飽和（例えば、アルケン及びアルキン）でもよく、それらは、環状（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル）でもよく、あるいは直鎖状でも分枝状でもよく、環状部分を含有してもよい。そのようなアルキル基及びアルコキシ基は、１個、２個、又は３個のハロゲン原子及び／又はヒドロキシ原子、好ましくはフッ素原子で任意選択により置換されてもよい。
【００４５】
「アミノ酸エステル」は、少なくとも１個の塩基性アミノ基及び少なくとも１個のカルボン酸基を含有する有機酸のエステルを含まなければならない。これには、限定するものではないが、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンなどの既知の一般的なアミノ酸が含まれる。これには、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（demosine）、イソデモシン（isodemosine）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンを含む他のアミノ酸もすべて含まれる。
【００４６】
「ジカルボン酸モノエステル」には、限定するものではないが、タルトロン酸、リンゴ酸、酒石酸、アラビラル酸（arabiraric）、リバル酸、キシラル酸、リキシアル酸（lyxaric）、グルカン酸、粘液酸、マンナル酸、グルアル酸（gluaric）、アラル酸、アルタル酸（altaric）、イダル酸、タラル酸（talaric）、グルタル酸、マロン酸、パモ酸、コハク酸、アジピン酸、シュウ酸、フタル酸、セバシン酸、及びマレイン酸を含む２個の−ＣＯＯＨ基を含有するカルボン酸化合物のモノエステルが含まれる。
【００４７】
「トリカルボン酸モノエステル」には、限定するものではないが、クエン酸、イソクエン酸、シトラマル酸、アガリシン酸、キナ酸、グルクロン酸、グルクロノラクタン酸（glucuronolactanic）、ガラクツロン酸、アスコルビン酸、ジヒドロアスコルビン酸、ジヒドロキシ酒石酸、及びトロパ酸を含む３個以上の−ＣＯＯＨ基を有するカルボン酸化合物のモノエステルが含まれる。
【００４８】
別に述べない限り、「ハロゲン」、「塩化物」、及び「ハロ」には、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が含まれる。
【００４９】
「（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル」は、本明細書で用いる場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエン、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ノルボニラニルなどのゼロ、１つ、又は２つの不飽和を含有するシクロアルキル基をいう。
【００５０】
「（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で用いる場合、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、イソキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、クロマニルなどをいう。該ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１個の炭素原子を含有し、該ヘテロ原子はＮ、Ｏ、又はＳのいずれの組み合わせであってもよい。当業者は、該（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル環の結合は、炭素又はＳｐ3混成窒素ヘテロ原子を介することを理解している。
【００５１】
「（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール」は、本明細書で用いる場合、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−チアジニル、１，２，３−チアジニル、１，３，５−チアジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キノゾリニル、ヘンゾキサジニルなどをいう。該ヘテロアリール基は少なくても１個の炭素原子を含有し、該ヘテロ原子はＮ、Ｏ、又はＳのいずれの組み合わせであってもよい。当業者は、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル環が炭素又はＳｐ3混成窒素ヘテロ原子を介することを理解している。
【００５２】
「アリール」は、本明細書で用いる場合、フェニル又はナフチルをいう。
【００５３】
記号「−」は、置換基の２つの基の間で用いられる場合、化学結合をいう。
【００５４】
「薬学的に許容できる」とは、生成学的にあるいはその他望ましくないものではない材料を意味し、すなわち、材料は、実質的に望ましくない如何なる生物学的効果も引き起こすことなく、あるいは中に含有されている医薬組成物の他の成分と有害な形式で相互作用することなく、選択した化合物と一緒に個体に投与することができる。
【００５５】
「薬学的に許容できる形態」、本明細書中で用いられる場合、配座異性体（シス及びトランス異性体）及びすべての光学異性体（例えば、エナンチオマー及びジアステレオマー）、ラセミ体、ジアステレオ異性、及びそのような異性体の他の混合物、並びに溶媒和物、水和物、同形体、多形体、互変異性体、エステル、塩形態、及びプロドラッグを含む、任意の薬学的に許容できる誘導体又は変形体（variation）をいう。
【００５６】
「被検体」との用語は、個体を意味する。被検体は、霊長類などの哺乳動物であることが好ましく、ヒトであることがより好ましい。「被検体」には、家畜（domesticated animals）、家畜（livestock）、及び実験動物が含まれる。
【００５７】
一般的に、「有効量」又は「有効投与量」は、所望の結果（障害又は状態の治療又は予防）を達成するのに必要な量を意味する当業者は、効力、したがって「有効量」は、本発明で用いられる種々の化合物につき変わることを認識している。当業者は、化合物の効力を容易に評価することができる。
【００５８】
別に述べない限り、本明細書中及び特許請求の範囲に記載された数の値は近似したものである。該値内での変動は、装置の校正（calibration）、装置誤差、材料の純度、他の要因に因るものとすることができる。さらに、なお同じ結果を得ることができる間は変動があってもよい。
【００５９】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及びＩｃの化合物は、当該技術分野で既知の任意の方法によって調製することができる。具体的には、David Fleisher, et al Advanced Drug Delive!y Reviews, 1996, 1 9, 115-130及びReza Oliyai Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 1 9. 275-286。プロドラッグの製造方法を教示する。さらに、本発明の化合物は、以下の反応スキーム及び論述に従って調製することができる。別に述べない限り、以下の反応スキーム及び論述でのすべての構造式の置換基は、先に定義したものと同じである。スキーム１は、式Ｉ及びＩａの化合物の製造方法をしている。
【化４】
2006506393.tif 000006
【００６０】
スキーム１の反応１及び１ａは、式Ｉ−１及びＩａ−１の化合物の対応する式Ｉ及びＩａの化合物への変換を表す。これらの反応は、５つの一般的な分類に属する：対応するリン酸エステルへの変換（Ｌ＝結合、（ＯＨ）2ＯＰ−）；対応する硫酸エステルへの変換（Ｌ＝結合、Ｒ7＝（ＯＨ）Ｏ2Ｓ−）；対応するエステルへの変換（Ｌ＝結合、Ｒ7＝Ｒ11−（ＮＨ）2ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＯＯＨ−Ｒ11−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ11−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＯＯＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ2−Ｒ11−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ11−（Ｃ＝Ｏ）−）；対応するメチレンオキシ結合化合物への変換（Ｌ＝−ＣＲ13Ｒ14−Ｏ−、Ｒ7＝（（ＯＨ）2ＯＰ−、（ＯＨ）Ｏ2Ｓ−、Ｒ11−（ＮＨ）2ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＯＯＨ−Ｒ11−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ11−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ11−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＯＯＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ2−Ｒ11−（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ2−Ｒ11−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、又はＲ11−（Ｃ＝Ｏ）−；又は対応する炭酸エステル結合化合物への変換（Ｌ＝結合、Ｒ7＝Ｒ11−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−）。しかしながら、これらの変換の各々は、当業者に既知の方法を用いて達成することができる。
【００６１】
例えば、対応する式Ｉ又はＩａのリン酸エステル（Ｌ＝結合、Ｒ7＝（ＯＨ）2ＯＰ−）へのＩ−１又はＩａ−１の変換は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、又は１−メチルイミダゾールなどの塩基の存在下でＩ−１又はＩａ−１をクロロリン酸ジフェニル又はクロロリン酸ジエチルなどのリン酸ジアルキル又はリン酸ジアリールと反応させることによって達成することができる。この反応は、塩化メチレン又はジエチルエーテルなどの極性非プロトン性溶媒中で０℃及び５０℃の間の温度で１時間〜２４時間行う。次いで、このように形成されたリン酸ジアルキルを式Ｉ又はＩａのリン酸エステルに変換する。リン酸ジアルキルは、塩酸などの酸と反応させることによってリン酸エステルに変換することができる。リン酸ジアリール又はリン酸ジベンジルは、当業者に既知の標準技術を用いて化合物を水素化することにより、リン酸エステルに変換することができる。例えば、パラジウム−炭（Ｐｄ／Ｃ）、パラジウム−硫酸バリウム（Ｐｄ／ＢａＳＯ4）、白金−炭（Ｐｔ／Ｃ）、又はトリス（トリフェニルホスフィン）塩化ロジウム（ウィルキンソン触媒）などの触媒を用いて、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又は酢酸エチルなどの適切な溶媒中、約１〜約５の大気圧及び約１０℃〜約６０℃の温度で、水素ガス（Ｈ2）で脱保護を行うことができる。リン酸エステルの調製を記載する参照には、：J. Org. Chem. 1991, 56, 4084; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1285; Tet. Lett. 1988, 29, 979; Proc. Res. Dev. 2002, 6, 109が含まれる。
【００６２】
式Ｉ−１／Ｉａ−１の化合物の対応する式Ｉ／Ｉａの硫酸エステル（Ｌ＝結合、Ｒ7＝（ＯＨ）Ｏ2Ｓ−）への変換は、ピリジンなどの溶媒中又はニート（すなわち、溶媒なし）のいずれかで、０℃及び５０℃の間の温度で、１時間〜４８時間、Ｉ−１／Ｉａ−１をスルホン酸トリメチルアミン、スルホン酸ピリジン、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドスルホネートなどの三酸化硫黄複合体と反応させることによって達成することができる。硫酸エステルの調製を記載する参照には、：Orq. Lett. 2000, 2, 2921;Carbohyd. Res. 2000, 329, 667; J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 5017; J. Chem. Soc. Perkins I 1990, 1739; Tet. Lett. 1994, 35, 8795; Sulfation of Drugs and Related Compounds, Mulder, G. R. , Ed.; CRC Press: Boca Raton, FL, 1981が含まれる。
【００６３】
式Ｉ−１／Ｉａ−１化合物の対応する式Ｉ／Ｉａのエステル（Ｌ＝結合、Ｒ7＝Ｒ11−（ＮＨ）2ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＯＯＨ−Ｒ11−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ11−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＯＯＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ2−Ｒ11−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ11−（Ｃ＝Ｏ）−）への変換は、当業者に既知の方法を用いて、ヒドロキシル中間体１−１／Ｉａ−１を必要なカルボン酸とカップリングすることによって達成することができる。そのようなカップリング反応は、一般的には、約−３０℃〜約８０℃、好ましくは約０℃〜約２５℃の温度で行う。カルボン酸官能基を活性化する好適なカップリング試薬の例には、ジシクロヘキシルカルボジイミド／ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＢＴ）；ジシクロヘキシルカルボジイミド／ジメチルアミノピリジン（ＤＣＣ／ＤＭＡＰ）；Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ／ＨＢＴ）；２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）；カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）；カルボニルジイミダゾール／ジメチルアミノピリジン（ＣＤＩ／ＤＭＡＰ）；及びクロロギ酸イソプロピル／トリエチルアミン／ジメチルアミノピリジン（ＩＣＦ／ＴＥＡ／ＤＭＡＰ）が含まれる。カップリングは、不活性溶媒、好ましくはアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、及びジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中でで行う。１つの好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。エステルの調製を記載する参照には、Helv. Chim. Acta 2000, 83, 2607; J. Org. Chem. 2000, 65, 3034; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001,11, 13が含まれる。式Ｉ／１ａのエステルは、式Ｉ−１／Ｉａ−１の化合物と酸塩化物又は酸無水物などの「活性化エステル」との反応を伴う当業者に既知の方法によっても調製することができる。ミツノブカップリングを用いて式Ｉ／Ｉａのエステルを調製することもできるが、この手法ではヒドロキシル基が結合するＳｐ3炭素のキラリティーが逆（inversion）になってしまう（Synthesis 1981, 1を参照のこと）。
【００６４】
式Ｉ−１／Ｉａ−１の化合物の対応するメチレンオキシ結合アナログ（Ｌ＝−ＣＲ13Ｒ14−Ｏ−）への変換は、ヒドロキシル中間体１−１／Ｉａ−１を次式の中間体
【化５】
2006506393.tif 000007
とカップリングすることによって達成することができ、式中、Ｒ13及びＲ14は先に定義した通りであり、Ｒ7は先に定義した通りであり、任意選択により変換の成功を可能とするのに必要な保護基を含有する。例えば、Ｒ7がリン酸エステル又は硫酸エステルである場合、それをリン酸ジアルキル若しくはリン酸ジアリール又は硫酸アルキルとして保護することができる。Ｒ7がＲ11（Ｃ＝Ｏ）−である場合、Ｒ11は先に言及した反応を進行させるために保護することが必要な官能基を含有することができる。例えば、Ｒ11中に存在するアミノ、カルボキシ、及びヒドロキシ基を、当業者に既知の方法によって保護することができる(Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W., Wuts, P. G. M. John Wiley and Sons,Inc., 1991及びこの中で引用されている参照も参照のこと。）ヒドロキシル中間体１−１／Ｉａ−１と上記のハロ中間体との反応は、典型的には、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、又はアセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、０℃及び６０℃の間の温度で、典型的には周囲温度で、１時間〜７２時間、典型的には約１２時間行うであろう。
【００６５】
式Ｉ−１／Ｉａ−１化合物の対応する炭酸エステル結合アナログ（Ｌ＝結合、Ｒ7＝Ｒ11−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−）への変換は、ヒドロキシル中間体１−１／Ｉａ−１を次式の中間体
【化６】
2006506393.tif 000008
とカップリングすることによって達成することができ、式中、Ｒ13及びＲ14は先に定義した通りであり、Ｒ11は先に定義した通りである。Ｒ11は、上記の反応を進行するために保護することが必要な官能基を含有することができる。例えば、Ｒ11中に存在するアミノ、カルボキシ、及びヒドロキシ基は、当業者に既知の方法により保護することができる(protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W., Wuts, P. G. M. John Wiley and Sons, Inc., 1991及びこの中で引用されている参照も参照のこと。）。ヒドロキシル中間体１−１／Ｉａ−１と上記のハロ中間体との反応は、典型的には、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、又はアセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、０℃及び６０℃の間の温度で、典型的には周囲温度で、７２時間、典型的には約１２時間行なうであろう。
【００６６】
スキーム１において、式Ｉ−１及びＩａ−１のの化合物は、Brownら（ＷＯ９８３８１６７及びこの中で引用されている参照）に記載されている方法又はスキーム１−１に記載した方法を含む任意の許容できる方法によって調製することができる。
【化７】
2006506393.tif 000009
【００６７】
スキーム１−１に関し、式Ｉ−１の化合物（式中、Ｒ4又はＲ5の一方又は双方は、水素以外である）は、極性溶媒中、約０℃〜約１００℃の温度、好ましくは用いる溶媒の沸点、すなわち、メタノールが溶媒である場合は６５℃で、式Ｒ4Ｒ5ＮＨの化合物との反応により、式ＩＩ（すなわち、ＩＩａ及びＩＩｂ）の化合物から工程４ａ及び４ｂにおいてそれぞれ調製することができる。好適な溶媒には、メタノール、エタノール、若しくはブタノールなどのアルコール又はグリム若しくはジオキサンなどのエーテル（エーテル溶媒とともに酸触媒を用いることが好ましい）が含まれる。溶媒はジオキサンであることが好ましい。
【００６８】
あるいは、工程４ａ及び４ｂにおいて、式Ｉ−１の化合物（式中、Ｒ4及びＲ5の一方又は他方は、水素である）は、極性溶媒中、約−１０℃〜約３５℃の温度で、好ましくは約３０℃で、アンモニア又は別の揮発性アミンとの反応により、式ＩＩ（すなわち、ＩＩａ及びＩＩｂ）の化合物から調製することができる。好適な溶媒には、メタノール、エタノール、若しくはブタノールなどのアルコール又はグリム若しくはジオキサンなどのエーテル（エーテル溶媒とともに酸触媒を用いることが好ましい）が含まれる。溶媒はメタノールであることが好ましい。
【００６９】
式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩ（すなわち、ＩＩＩａ及びＩＩＩｂ）の化合物を式Ｒ1ＣＯ2Ｈの酸とカップリングすることにより、スキーム１−１の工程３ａ及び３ｂにおいて調製される。そのようなカップリング反応は、一般には、約−３０℃〜約８０℃、好ましくは約０℃〜約２５℃の温度で行う。カルボン酸官能基を活性化する好適なカップリング試薬の例は、ジシクロヘキシルカルボジイミド／ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＢＴ）、Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）／ＨＢＴ、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）／ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、及びジエチルホスホリルシアニドである。カップリングは、不活性溶媒、好ましくはアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、及びジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で行う。好ましい溶媒はジクロロメタンである。
【００７０】
アミドカップリングに用いる他の条件の論述については、Houben- Weyl, Vol. XV, part II, E. Wunsch, Ed. , George Theime Veriag, 1974, Stuttgart、並びに M. Bodanszky. Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin (1984)及びThe Peptides, Analysis. Synthesis and Biology (ed. E. Gross and J. Meienhofer), Vois 1-5. (Academic Press, New York) 1979-1983に記載のものを参照のこと。
【００７１】
式ＩＩＩの化合物（式中、Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル−（ＣＨ2）n−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ2）n−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール−（ＣＨ2）n−、又はアリール−（ＣＨ2）n−である）は、スキーム１−１の工程２ａ及び２ｂで表される通り、式ＩＶの化合物（すなわち、ＩＶａ及びＩＶｂ）の脱保護によって調製することができる。式Ｐの好適な保護基には、カルボベンジルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニル、又は９−フロオレニル−メチレンオキシカルボニルが含まれる。
【００７２】
例えば、（ａ）式ＩＶの化合物の保護基Ｐがカルボベンジルオキシである場合、後者は、水素の存在下での水酸化パラジウム又は水酸化パラジウム−炭などの貴金属触媒により水素化により除去することができる。水素化は、一般的には、約０℃〜約１００℃、好ましくは約２０℃〜５０℃の温度で行う。（ｂ）保護基Ｐがｔ−ブトキシカルボニル基である場合、そのような基は酸分解により除去することができる。酸分解は、ジオキサン中でＨＣｌにより、あるいは塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸により、約−３０℃〜約−７０℃、好ましくは約−５℃〜約３５℃の温度で行うことができる。（ｃ）保護基Ｐが９−フロオレニルメチレンオキシカルボニルである場合、そのような基はアミン塩基、好ましくはピペリジンによる処理によって除去することができる。この反応は、溶媒としてのピペリジン中、１０℃〜約１００℃、好ましくは２５℃で実施することができる。
【００７３】
式ＩＩＩ化合物（式中、Ｒ3は置換された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル−（ＣＨ2）n−、又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ2）n−である）は、スキーム１−１工程１ａ及び１ｂに記載される通り、式ＩＶの化合物（式中、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル−（ＣＨ2）n−、又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ2）n−であり、炭素−炭素単結合の１つは、当業者に既知の方法により、炭素−炭素二重結合と置き換えることができる）から調製することができる。具体的に、Ｒ3基への置換の導入の一例である式ＩＩＩの化合物（式中、Ｒ3は、１〜３個のフルオロ基で置換された（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルである）は、式ＩＶの化合物（式中、Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり、該（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルの炭素−炭素単結合の１つが炭素−炭素二重結合によって置き換えられている）から、反応不活性溶媒中、ピリジン中のフッ化水素（すなわち、ピリジニウムポリ（フッ化水素））との反応によって調製することができる。好適な溶媒には、シクロヘキサン、トルエン又はベンゼン、好ましくはベンゼンが含まれる。前述の反応は、約−７８℃〜約３５℃の温度で実施する。この反応は、ベンゼン中で約２５℃で行うことが好ましい。
【００７４】
式ＩＶの化合物（式中、Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル−（ＣＨ2）n−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ2）n−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール−（ＣＨ2）n、又はアリール−（ＣＨ2）n−であり、ｎは、ゼロ以外である）は、式Ｖの化合物と式Ｒ3−Ｌの化合物（式中、Ｌは、非プロトン性極性溶媒中の強塩基の存在下において脱離基である）との反応によって調製することができる。好適な脱離基には、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トリフレート、又はトシラートが含まれる。脱離基は、トリフレート、ヨウ化物、又は臭化物であることが好ましい。トリフレートは、Beard, et al., JProChem., 38, 3673(1973)の方法によって容易に調製することができる。好適な塩基には、リチウムＮ−イソプロピル−Ｎ−シクロヘキシルアミドなどのリチウムジアルキルアミド又は水素化カリウムが含まれる。好適な溶媒には、エーテル（ＴＨＦ、グリム、又はジオキサンなど）、ベンゼン、又はトルエン、好ましくはＴＨＦが含まれる。前述の反応は、約−７８℃〜約０℃、好ましくは約−７８Ｃで行う。
【００７５】
あるいは、式ＩＶの化合物（式中、Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル−（ＣＨ2）n−、又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ2）n−である）は、式Ｖの化合物をＲ3のアルデヒド又はケトン前駆体と反応させることにより、アルドール縮合で調製することができる。例えば、式Ｖの化合物は、塩基の存在下で式Ｒ3（＝Ｏ）の化合物と反応させて、次式のアルドール中間体を形成することができ、
【化８】
2006506393.tif 000010
該中間体を単離し、最終生成物とするか（taken on）、あるいは水を除去することによって同じ反応工程で式ＩＶの化合物に直接変換することができる。式ＩＩの化合物の式Ｉのアルドール生成物への変換の完了の程度は、薄層クロマトグラフィー又は質量分析などの分析技術を１つ以上用いて評価することができる。いくつかの場合において、式ＶＩの中間体を単離することが可能であり、あるいは望ましい。そのような場合、式ＶＩの化合物を、当業者によく理解されている技術を用いて水を除去することにより、例えば、式ＶＩの化合物の溶液をベンゼン、トルエン、又はキシレンなどの溶媒中で触媒量の五酸化リン（phosphorous pentoxide）、ベンゼンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸の存在下、好ましくは（メトキシカルボニルスルファモイル）−トリエチルアンモニウムヒドロキシド（(methoxycarbonylsu, famoyl)- triethylammonium hydroxide）（バーゲス（Burgess）試薬）の存在下、生じた水の除去を条件に還流温度に加熱することにより、式ＩＶの化合物に変換することができる。そのような水除去技術では、溶媒との共沸混合物として作り出される水を単離するために、モレキュラーシーブ又はディーン−スターク（Dean−Stark）トラップを使用することができる。
【００７６】
アルドール反応は、典型的には、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール、又はエタノールなどの極性溶媒中、約−７８℃〜約８０℃の温度で行う。この反応は、ＴＨＦ中、約−７８℃で行うことが好ましい。アルドール形成工程での使用に好適な塩基には、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）、炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、ナトリウムメトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、ピロリジン、及びピペリジンが含まれる。リチウムジイソプロピルアミドが好ましい。アルドール縮合は、“Modern Synthetic Reactions,” Herbert O. House, 2d. Edition, W. A. Benjamin, Menlo Park, California, 629-682 (1972), J. Orq. Chem., 49, 2455 (1984), and Tetrahedron, 38(20), 3059 (1982)に記載されている。
【００７７】
式ＩＶの化合物（式中、Ｒ3は不飽和である）は、当業者に既知である標準技術を用いて炭素−炭素二重結合を含有する化合物を水素化することにより、飽和のアナログに変換することができる。例えば、二重結合の還元は、Catalytic Hydroaenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc., San Diego, 31-63 (1979)に記載される通り、パラジウム−炭（Ｐｄ／Ｃ）、パラジウム−硫酸バリウム（Ｐｄ／ＢａＳＯ4）、白金−炭（Ｐｔ／Ｃ）、又はトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム塩化物(tris (triphenylphosphine) rhodium chloride）（ウィルキンソン触媒）などの触媒を用いて、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサン、又は酢酸エチルなどの適切な溶媒中、約１〜約５の大気圧及び約１０℃〜約６０℃の温度で、水素ガス（Ｈ2）によって行うことができる。Ｐｄ−炭素、メタノール、２５℃、及び５０ｐｓｉの水素ガスの条件が好ましい。この方法では、上記の手順において1Ｈ2を2Ｈ2又は3Ｈ2に置き換えることにより、水素同位体（すなわち、重水素、三重水素）の導入も与える。
【００７８】
不活性雰囲気（例えば、窒素又はアルゴンガス）下、還流温度においてメタノール中でのギ酸アンモニウム及びＰｄ／Ｃなどの試薬の使用を伴う代替の手順は、式Ｉの化合物の炭素−炭素二重結合の還元にも有効である。別の代替方法は、炭素−炭素結合の選択的還元を伴う。これは、R.Yanada et. al., Synlett., 443-4(1995)に記載される通り、サマリウム及びヨウ素又はヨウ化サマリウム（ＳｍＩ2）を用いて、メタノール又はエタノール中、約室温で達成することができる。
【００７９】
式Ｖの化合物は、当業者に既知の方法によって調製することができるか、市販されている。具体的には、式Ｖａ及びＶｂ（後述）の化合物は、Fray et al., (J. Pro. Chem., 51, 4828-4833 (1986)）の方法により、次式の（Ｓ）−アルデヒドを用いて調製することができる。
【化９】
2006506393.tif 000011
【００８０】
式ＶＩＩの化合物は、アミノ酸又はアミノエステルをアルコールに還元し（Stanfield et al., J. Org. Chem. 46, 4799-4800 (1981), Soai et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 57, 2327 (1984））、続いて該アルコールを式ＶＩＩのアルデヒドに酸化することによって調製される（Luly et al., J. Org. Chem., 53 (26), 6109-6112 (1988)及びDenis et al., J Orq. Chem., 56 (24), 6939-6942 (1991).）。非天然アミノ酸は、Myers et al., Tet. Lett. 36, (1995) and Myers et al. J. Am. Chem. Soc., 117, 8488-8489 (1995)の方法に従って調製することができる。
【００８１】
あるいは、式Ｖの化合物は、DeCamp., (Tetrahedron Lett., 32,1867 (1991) )の方法によって製造することができる。
【００８２】
式Ｉの化合物は、（Ｓ）−アルデヒドからFray上掲の方法により調製することができる次式の少量のラクトンジアステレオマー
【化１０】
2006506393.tif 000012
又は対応する（Ｒ）−アルデヒドを用いてFray上掲の方法に従って調製することができる次式の代替ジアステレオマーの組
【化１１】
2006506393.tif 000013
を用いて、スキーム１の方法に従って調製することができる。
【００８３】
基Ｒ3のアルデヒド又はケトン前駆体は、市販されているか（例えば、シクロヘキサノン）、あるいはJ. Am. Chem. Soc., 90, 7001 (1968)及びJ. Org. Chem., 40, 574(1975)などに記載される当業者に既知の方法により製造することができる。
【００８４】
スキーム２は、式Ｉｂの化合物を形成するための典型的な反応を表す。
【化１２】
2006506393.tif 000014
【００８５】
スキーム２の反応１において、式Ｉｂ−１の化合物を、Ｉ−１／Ｉａ−１のＩ／Ｉａへの変換のためにスキーム１で先に記載した方法により、対応する式Ｉｂの化合物（式中、−Ｌ−Ｒ8は−Ｏ−Ｈである）に変換する。これらの方法は、上記の通り、５つの一般的な分類に属する：対応するリン酸エステルへの変換（Ｌ＝結合、Ｒ7＝（ＯＨ）2ＯＰ−）；対応する硫酸エステルへの変換（Ｌ＝結合、Ｒ7＝（ＯＨ）Ｏ2Ｓ−）；対応するエステルへの変換（Ｌ＝結合、Ｒ7＝Ｒ11−（ＮＨ）2ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＯＯＨ−Ｒ11−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ11−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＯＯＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ2−Ｒ11−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ11−（Ｃ＝Ｏ）−）；対応するメチレンオキシ結合化合物への変換（Ｌ＝−ＣＲ13Ｒ14−Ｏ−、Ｒ7＝（ＯＨ）2ＯＰ−、（ＯＨ）Ｏ2Ｓ−、Ｒ11−（ＮＨ）2ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＯＯＨ−Ｒ11−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ11−（Ｃ−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ11−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＯＯＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ2−Ｒ11−（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ2−Ｒ11−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、又はＲ11−（Ｃ＝Ｏ）−；又は対応する炭酸エステル結合化合物への変換（Ｌ＝結合、Ｒ7＝Ｒ11−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−）。
【００８６】
スキーム２の反応２において、式Ｉｂ−１の化合物を、当業者に既知の方法により、対応する式Ｉｂ−２の化合物（式中、Ｐは、酢酸エステル、トリアルキルシリル、ベンジル、又はベンジルオキシカルボニル基などであるが限定するものではない既知ヒドロキシル保護基である）に変換する。保護アルコールの調製方法については、Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W. , Wuts, P. G. M. John Wiley and Sons, Inc., 1991及びこの中で引用されている参照を参照のこと。
【００８７】
スキーム２の反応３において、式Ｉｂ−２の化合物を、Ｉ−１／Ｉａ−１のＩ／Ｉａへの変換のためのスキーム１の上記の方法により、対応する式Ｉｂ−３の化合物に変換する。これらの方法は、上記の通り、５つの一般的な分類に属する対応するリン酸エステルへの変換（Ｌ＝結合、Ｒ7＝（ＯＨ）2ＯＰ−）；対応する硫酸エステルへの変換（Ｌ＝結合、Ｒ7＝（ＯＨ）Ｏ2Ｓ−）；対応するエステルへの変換（Ｌ＝結合、Ｒ7＝Ｒ11−（ＮＨ）2ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＯＯＨ−Ｒ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＯＯＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ2−Ｒ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ−（Ｃ＝Ｏ）−）；対応するメチレンオキシ結合化合物への変換（Ｌ＝−ＣＲ13Ｒ14−Ｏ−、Ｒ7＝（ＯＨ）2ＯＰ−、（ＯＨ）Ｏ2Ｓ−、Ｒ11−（ＮＨ）2ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＯＯＨ−Ｒ11−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ11−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ11−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＯＯＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ2−Ｒ11−（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ2−Ｒ11−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、又はＲ11−（Ｃ＝Ｏ）−；又は対応する炭酸エステル結合化合物への変換（Ｌ＝結合、Ｒ7＝Ｒ11−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−）。
【００８８】
スキーム２の反応４において、スキーム２の反応２で先に導入されたヒドロキシル保護基を除去することにより、式Ｖの化合物を対応する式Ｉｂの化合物に変換する。該保護基の除去方法については、Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W. , Wuts, P. G. M. John Wiley and Sons, Inc., 1991及びこの中で引用されている参照を参照のこと。
【００８９】
式Ｉｂ−１の化合物は、Kathら（ＷＯ９９４００６１）に記載されている方法及び本明細書中のスキーム１−１に表される方法を含む任意の好適な方法によって調製することができる。さらに、スキーム２−１、２−２、及び２−３に示す通りにして、化合物Ｉｂ−１を式Ｖ−１の化合物から調製することができる。
【化１３】
2006506393.tif 000015
【００９０】
スキーム２−１の工程１において、塩基の存在下で４−ハロ−２−メチル−２−ブテン及び式（ｖ−１）の化合物を反応させることにより、式（ＩＶａ１−１）の化合物を形成することができる。代表的な塩基には、リチウムｎ−イソプロピル−ｎ−シクロヘキシルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミドなどのリチウムジアルキルアミド、及び水素化カリウムが含まれる。好適な溶媒には、エーテル（テトラヒドロフラン、グリム、又はジオキサンなど）、ベンゼン、又はトルエンなど非プロトン性極性溶媒が含まれ、テトラヒドロフランが好ましい。前述の反応は、約−７８℃〜約０℃、好ましくは約−７８℃の温度で行う。一実施態様において、ラクトン（ｖ−１）のアルキル化は、テトラヒドロフラン中、約−７８℃〜約−５０℃の温度において、ラクトン（ｖ−１）をリチウムビス（トリメチルシリル）アミド及び臭化ジメチルアリルと反応させることによって達成される。反応時間は数時間の範囲とするか、ジメチルイミダゾリジノンなどの添加剤が存在する場合には反応は数分で完了することができる。
【００９１】
スキーム２−２に従い、式（ｉｖａ１−１）の化合物を用いて式（ｉｂ−１）の化合物を生成することができる。
【化１４】
2006506393.tif 000016
【００９２】
スキーム２−２の工程１において、式（ＩＶａ１−１）の化合物をリン酸と反応させることにより、式（ＩＩＩａ１−１）の化合物を形成することができる。この反応は、非アルコール性溶媒などの任意の好適な溶媒中で行うことが好ましい。２つの好ましい溶媒には、テトラヒドロフラン及びジクロロメタンが含まれる。反応は、任意の好適な温度、好ましくは約−２５℃〜約１２０℃、より好ましくは約１５℃〜約４０℃で行うことができる。反応時間は、温度及びバッチサイズ、量、その他の要因に依存するが、典型的には、反応時間は約２時間〜約１４時間である。
【００９３】
スキーム２−２の工程２は、化合物ＩＩＩａ１−１を式Ｒ1−ＣＯ−Ｘを有する化合物とカップリングして式（ＩＩａ１−１）の化合物を形成することを表している。このカップリング反応は、一般的には、約−３０℃〜約８０℃、好ましくは約０℃〜約２５℃の温度で行う。カップリング反応は、酸官能基を活性化するカップリング試薬を用いて行うことができる。代表的なカップリング試薬には、ジシクロヘキシルカルボジイミド／ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＢＴ）、Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ／ＨＢＴ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、及びジエチルホスホリルシアニドが含まれる。カップリングは、不活性溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で行う。１つの好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。一実施態様において、キノキサリン酸を無水テトラヒドロフラン中でＣＤＩと合わせ、加熱して、アシルイミダゾールを与える。化合物ＩＩＩａ１−１をアシルイミダゾールに室温で添加して、化合物ＩＩａ１−１を形成する。
【００９４】
スキーム２−２の工程３は、式ＩＩａ１−１の化合物を式ＮＨＲ4Ｒ5を有するアミンと反応させて式（Ｉｂ−１）の化合物を形成することを含む。一実施態様において、アミンは、有機溶媒中のアンモニア無水物であるか、又は約−１０℃〜約３５℃、好ましくは約３０℃の温度で極性溶媒に添加される水酸化アンモニウムの水溶液としてである。好適な溶媒には、メタノール、エタノール、若しくはブタノールなどのアルコール；テトラヒドロフラン、グリム、若しくはジオキサンなどのエーテル；又は水性混合物（acqueous mixtures）を含むそれらの混合物が含まれる。溶媒はメタノールであることが好ましい。一実施態様において、化合物ＩＩａ１−１をアンモニアガスで飽和されたメタノールに溶解する。別の実施態様では、メタノール中の化合物ＩＩａ１−１を、室温において、テトラヒドロフラン中の水酸化アンモニウムにより室温で処理する。
【００９５】
スキーム２−３は、式ＩＶａ１−１の化合物から式Ｉｂ−１の化合物を形成するための代替方法を表す。
【化１５】
2006506393.tif 000017
【００９６】
スキーム２−３の工程１において、式（ＩＶａ１−１）の化合物を式Ｒ9−ＳＯ2−ＯＨの化合物と反応させて、式（ＩＶａ２−１）の化合物を形成する。任意の好適な酸性脱保護反応を行うことができる。一例では、酢酸エチル中の過剰のｐ−トルエンスルホン酸水和物を室温で化合物ＩＶａ１−１に導入する。好適な溶媒には、酢酸エチル、アルコール、テトラヒドロフラン、及びそれらの混合物が含まれる。反応は、周囲又は高温で進行させることができる。典型的には、反応は２及び１２時間内に実質的に完了する。得られた化合物ＩＶａ２−１を反応混合物から結晶化して分離し、温（hot）酢酸エチルから再結晶化することによって不純物を除去するためにさらに精製をすることができる。
【００９７】
スキーム２−３の工程２において、化合物ＩＶａ２−１を式Ｒ1−ＣＯ−Ｘを有する化合物とカップリングして、式（ＩＩＩａ２−１）の化合物を形成することができる。このカップリング反応は、一般的には、約−３０℃〜約８０℃、好ましくは約０℃〜約２５℃温度で行う。カップリング反応は、酸官能基を活性化するカップリング試薬により行うことができる。代表的なカップリング試薬には、ジシクロヘキシルカルボジイミド／ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＢＴ）、Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ／ＨＢＴ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）／ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、及びジエチルホスホリルシアニドが含まれる。カップリングは、不活性溶媒中、好ましくはアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で行う。１つの好ましい溶媒は、塩化メチレンである。一実施態様において、キノキサリン酸を塩化メチレン、オキサリル塩化、及び触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと合わせて、酸塩化物複合体を形成する。化合物ＩＶａ２−１を該酸塩化物複合体に添加し、続いて約０℃〜約２５℃温度でトリエチルアミンを添加して、化合物ＩＩＩａ２−１を形成する。
【００９８】
スキーム２−３の工程３は、化合物ＩＩＩａ２−１をトリフルオロ酢酸と反応させて、式（ＩＩａ２−１）の化合物を生成することを含む。一実施態様において、トリフルオロ酢酸による水和は、塩化メチレン溶液中、室温で行う。水和は室温では完了するまでに数時間かかる。触媒量の硫酸を反応溶液に添加して、反応速度を増すことができる。
【００９９】
スキーム２−３の工程４は、式ＩＩａ２−１の化合物を式ＮＨＲ4Ｒ5のアミンと反応させて、式（Ｉｂ−１）の化合物を形成することを含む。一実施態様において、アミンは、アミンは、有機溶媒中のアンモニア無水物であるか、又は約−１０℃〜約３５℃、好ましくは約３０℃の温度で極性溶媒に添加される水酸化アンモニウムの水溶液としてである。好適な溶媒には、メタノール、エタノール、若しくはブタノールなどのアルコール；テトラヒドロフラン、グリム、若しくはジオキサンなどのエーテル；又は水性混合物を含むそれらの混合物が含まれる。溶媒は、メタノールであることが好ましい。一実施態様において、化合物ＩＩａ２−１をアンモニアガスで飽和されたメタノールに溶解する。別の実施態様において、メタノール中の化合物ＩＩａ２−１を、室温において、テトラヒドロフラン中の水酸化アンモニウムにより処理する。
【０１００】
スキーム３は、式Ｉｃの化合物を形成するための代表的な反応を表す。
【化１６】
2006506393.tif 000018
【０１０１】
スキーム３の反応１において、ジシクロヘキシルカルボジイミド／ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＢＴ）；Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ／ＨＢＴ）；２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）；カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）／ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）；及びジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）などの好適なカップリング試薬の存在下で式Ｉｃ−１の化合物を式ＶＩＩＩの化合物と反応させることにより、式Ｉｃ−１の化合物を対応する式Ｉｃ−２の化合物に変換する：
【化１７】
2006506393.tif 000019
カップリングは、不活性溶媒、好ましくはアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、及びジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で行う。１つの好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。そのようなカップリング反応は、一般的には、約−３０℃〜約８０℃、好ましくは約０℃〜約２５℃温度で行う。式ＶＩＩＩの化合物は、市販されているか、あるいは既知の方法によって調製される（J. Het. Chem. 1981, 18, 655及びJ. Het. Chem. 1980, 17, 1107）。
【０１０２】
アミドカップリングに用いる他の条件については、Houben-Weyl, Vol. XV, part II, E. Wunsch, Ed., George Theime Veriag, 1974, Stuttgart、並びにM. Bodanszky. Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin (1984) 及びThe Peptides, Analysis. Synthesis and Biology (ed. E. Gross and J. Meienhofer), Vois 1-5. (Academic Press, New York) 1979-1983に記載のものを参照こと。
【０１０３】
スキーム３の反応２において、極性溶媒中、約０℃〜約１００℃、好ましくは用いる溶媒の沸点、すなわちメタノールが溶媒である場合には６５℃の温度で化合物Ｉｃ−２を式Ｒ4Ｒ5ＮＨの化合物と反応することにより、式Ｉｃ−２の化合物を対応する式Ｉｃの化合物に変換する。好適な溶媒には、メタノール、エタノール、若しくはブタノールなどのアルコール又はグリム若しくはジオキサンなどのエーテル（エーテル溶媒とともに酸触媒を用いることが好ましい）が含まれる。溶媒はジオキサンであることが好ましい。
【０１０４】
あるいは、式Ｉｃの化合物（式中、Ｒ4及びＲ5の一方又は両方が水素である）は、極性溶媒中、約−１０℃〜約３５℃、好ましくは約３０℃の温度でアンモニア又は別の揮発性アミンと反応させることによって式Ｉｃ−２の化合物から調製することができる。好適な溶媒には、メタノール、エタノール、若しくはブタノールなどのアルコール；又はグリム若しくはジオキサンなどのエーテル（エーテル溶媒とともに酸触媒を用いることが好ましい）が含まれる。溶媒は、メタノールであることが好ましい。
【０１０５】
中間体Ｉｃ−１は、Brownら（ＷＯ９８３８１６７）又はKathら（ＷＯ９９４００６１）の方法及びこれらの中で引用されている参照を含む任意の好適な方法によって調製することができる。さらに、化合物ｃ−１は、化合物Ｖａ及びＩＶｂ（スキーム１−１）及びＩＶａ１−１（スキーム２−１）の調製についてのスキーム１−１及び２−１で一般的に記載される通りにして調製することができる。
【０１０６】
別に述べない限り、上記反応の各々の圧力はあまり重要ではない。一般的には、反応は、約１〜約３の大気圧で、好ましくは周囲圧力（約１気圧）で行う。
【０１０７】
塩基性の性質を有する（basic in nature）式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、又はＩｃの化合物は、種々の無機酸及び有機酸と非常に種々の異なる塩を形成することができる。そのような塩は動物への投与に対して薬学的に許容できなければならないが、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、又はＩｃの化合物を反応混合物から薬学的に許容されない塩としてまず単離し、次いで該塩をアルカリ試薬による処理により遊離塩基化合物（base compound）に簡単に変換し直し、続いて遊離塩基を薬学的な許容できる酸付加塩に変換することが実際上しばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体又はメタノール若しくはエタノールなどの好適な有機溶媒中で塩基化合物を実質的に等量の選択した鉱物又は有機酸により処理することで容易に調製される。注意深く溶媒を蒸発すると、望ましい固体塩が得られる。
【０１０８】
本発明の塩基化合物の薬学的な許容できる酸付加塩の調製に用いる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容できるアニオンを含む塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくは重硫酸塩、リン酸塩若しくは酸リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩若しくは酸クエン酸塩、酒石酸塩若しくは重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、及びパモ酸［１，１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート（naphthoate））］塩など）を形成するものである。
【０１０９】
酸性の性質を有する（acidix in nature）それらの式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、又はＩｃの化合物は、種々の薬理学的に許容できるカチオンと塩基塩を形成することができる。本発明の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として用いる化学塩基は、本明細書中に記載された式Ｉａ、Ｉｂ、又はＩｃの酸性化合物と非毒性の塩基塩を形成するものである。そのような非毒性の塩基塩には、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウム及びナトリウム）及びアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム及びマグネシウム）などのそのような薬理学的に許容できるカチオンに由来するもの、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）及び低級アルカノールアンモニウムなどのアンモニウム又は水溶性アミン付加塩、並びに薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基塩が含まれるが、限定するものではない。これらの塩はすべて、対応する酸性化合物を望ましい薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発して乾燥することによって、慣用技術により調製される。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶液及び望ましいアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで得られた溶液を前述と同じ形式で蒸発して乾燥することにより、それらを調製することができる。いずれの場合も、反応の完了及び最大の生成物収率を確実にするために、化学量論量の試薬を用いることが好ましい。
【０１１０】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及びＩｃの化合物並びにそれらの薬学的に許容できる形態（本明細書中では、まとめて「活性化合物」とも称する）は、ケモカイン受容体ＣＣＲ１（例えば、ＭＩＰ−１ａ（ＣＣＬ３）、ＲＡＮＴＥＳ（ＣＣＬ５）、ＭＣＰ−２（ＣＣＬ８）、ＭＣＰ−３（ＣＣＬ７）、ＨＣＣ−１（ＣＣＬ１４）、及びＨＣＣ−２（ＣＣＬ１５）と相互作用することが知られているケモカインの選択的拮抗作用により、ヒト含む動物における多くの障害の治療及び予防に潜在的に（potentially）有用である。受容体ＣＣＲ１は、炎症性及び免疫調節細胞（好ましくは白血球及びリンパ球）上に見出され、Ｃ−ＣＫＲ１受容体と呼ばれることもある。活性化合物は、以下の障害及び状態の治療及び予防に潜在的に有用である：自己免疫疾患（慢性関節リウマチ、高安関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節炎、強直性脊椎炎、Ｉ型糖尿病（最近の発症）、狼蒼、炎症性腸疾患、クローン病、視神経炎、乾癬、神経免疫疾患（多発性硬化症（ＭＳ）、原発性進行性ＭＳ、続発性進行性ＭＳ、慢性進行性ＭＳ、進行性再発性（relapsing）ＭＳ、再発性弛張性（remitting）ＭＳ、悪化性（worsening）ＭＳ）、リウマチ性多発筋痛、ブドウ膜炎、甲状腺炎及び脈管炎など）；線維症（肺線維症（例えば、特発性肺線維症、間質性肺線維症）、末期腎疾患に関連する線維症、照射によって引き起こされる線維症、尿細管間質性線維症、上皮下線維症、強皮症（進行性全身性硬化症）、肝線維症（アルコール症又はウイルス性肝炎によって引き起こされるものを含む）、原発性及び続発性胆汁性肝硬変などの）；アレルギー状態（喘息、接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎など）；急性及び慢性炎症性状態（眼炎症、狭窄、肺炎症（慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、新生児の呼吸困難症候群、免疫複合体肺胞炎など）、組織移植からに生ずるあるいは再狭窄中（血管形成術及び／又はステント挿入後の再狭窄を含むが、限定するものではない）の血管炎症、及びその他の急性及び慢性炎症性状態（関節鏡検査によって引き起こされる滑膜炎症、高尿酸血症、又は心的外傷、骨関節炎、虚血再灌流障害、糸球体腎炎、鼻ポリープ症、腸炎、ベーチェット病、子癇前症、口腔扁平苔癬、ギラン・バレー症候群など）を含む）；急性及び慢性移植拒絶反応（異種間移植を含む）；ＨＩＶ感染症（補助受容体用法（usasge））；肉芽腫症（サルコイドーシス、ライ病、及び結核を含む）；アルツハイマー病；慢性の疲労症候群；疼痛；アテローム性動脈硬化；レプチン産生に関連する状態（肥満、悪液質、食欲不振、ＩＩ型糖尿病、高脂血症及び性機能亢進症など）；及び多発性骨髄腫などのある種の癌に関連する続発症。これ治療方法は、限定するものではないが乳癌を含む癌転移の予防のための有用性も有する。
【０１１１】
この治療方法は、炎症性部位におけるメタロプロテイナーゼ及びサイトカイン（ＭＭＰ９、ＴＮＦ、ＩＬ−１、及びＩＬ−６を含むが限定するものではない）の産生を直接又は間接的に阻害することができ（細胞浸潤の減少の結果として）、したがって、これらのサイトカインに関連した疾患又は状態（関節組織傷害、過形成、パンヌス形成、及び骨吸収、肝不全、川崎病、心筋梗塞、急性肝不全、敗血症性ショック、鬱血性心不全、肺気腫又はこれに関連する呼吸困難など）のための有益性を提供する。この治療方法は、病原菌によって誘発される炎症（ウイルス誘発性脳脊髄炎若しくは脱髄、肺若しくは肝のウイルス性炎症（例えば、インフルエンザ又は肝炎によって引き起こされるもの）、胃腸の炎症（例えば、ヘリコバクター・ピロリ菌感染から生じるもの）、細菌性髄膜炎、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（帯状疱疹及び単純疱疹）、真菌性髄膜炎、ライム病、マラリアから生じる炎症など）によって引き起こされる組織損傷も予防することができる。
【０１１２】
本発明の化合物の活性を当業者に既知の手順に従って評価することができる。ケモカイン仲介細胞移動の阻害についての化合物の活性を決定する方法の具体的な一例を以下に詳細に説明する。
【０１１３】
走化性アッセイ：
５ミクロンのポリカーボネートフィルターを備える標準の４８又は９６ウエルのボイデンチャンバーを用いて、化合物の種々のケモカインに対する走化性阻害能力を評価することができる。試薬及び細胞はすべて、１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミンを補足した標準ＲＰＭＩ（バイオウィティカー社（BioWhitikker Inc．））組織培地で調製することができる。簡単に言えば、ＭＩＰ−１α（ペプロテック社（Peprotech,Inc.）、Ｐ．Ｏ．ボックス２７５、ロッキー・ヒル、ニュージャージー州）又は他の試験アゴニストをボイデンチャンバーの下部チャンバーに入れる。次いで、ポリカーボネートフィルターを当て、上部チャンバーに留める。選択したアゴニストの量は、この系において最大量の走化性を与えるために決定された量である（例えば、ＭＩＰ−１αに対して１ｎＭは十分であるはずである）。
【０１１４】
次いで、標準の技術によって単離されたＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ  ＴＩＢ−２０２）、一次性（primary）ヒト単球、又は一次性リンパ球を種々の濃度の試験化合物と一緒に三つ組で上部チャンバーに添加した。化合物希釈物を標準の血清学的技術を用いて調製することができ、チャンバーに添加する前に細胞と混合する。
【０１１５】
摂氏３７℃での好適なインキュベーション期間後（例えば、ＴＨＰ−１細胞では３．５時間、一次性単球では９０分間）にチャンバーを取り除き、上部チャンバー中の細胞を吸引し、フィルターの上部を拭き、以下の方法に従って細胞移動の数を決定することができる。
【０１１６】
ＴＨＰ−１細胞では、チャンバー（ニューロプローブ社（Neuroprobe）により製造された９６ウエル種（variety））を遠心分離して細胞を下部チャンバーから押し出し、二酢酸フルオレセン色素の色の変化によって標準曲線に対して細胞数を定量化することができる。
【０１１７】
一次性ヒト単球又はリンパ球では、フィルターをディフ・キック（Dif Quik）（登録商標）色素（アメリカン・サイエンティフィック・プロダクツ社（American Scientific Products））で染色し、細胞移動数を顕微鏡で決定することができる。
【０１１８】
化合物の存在下で移動した細胞の数を対照ウエル中（化合物なし）で移動した細胞数で割る。式の結果（quotant）は、化合物についての％阻害であり、次いで標準のグラフ算技術を用いて、用いた化合物の濃度に対してプロットすることができる。次いで、ラインフィット（line fit）分析を用いて、すべての濃度について５０％阻害点を決定する。正確なアッセイであるとみなすためには、すべてのデータ点についてのラインフィットが９０％を超える補正係数（Ｒ平方）を有しなければならない。
【０１１９】
本発明の化合物のいくつかは、in vivoで活性であるが、このin vitro試験では活性を実証することができない。
【０１２０】
本発明の化合物のin vivo評価は、正常なマウス又はヒトＣＣＲ１受容体を発現するように操作されたマウスのいずれかの空気嚢モデルを用いてその細胞浸潤阻害能力を評価することにより行うことができる。嚢は、０日目及び３日目に動物の背に空気３〜４ｍｌを皮下注射することによって形成される。３日目に、動物を腹腔内（i.p.）、皮下、p．ｏ．、又は静脈内のいずれかで試験化合物により処置し、次いで同時に１μｇ／ｍｌのＭＩＰ−１αを嚢に注入し、２時間後に再度注射する。ある場合には、試験化合物をＭＩＰ−１ａの前に数時間投与することができる一方、他の場合には、該試験化合物をＭＩＰ−１ａの初回注射後に投与することができる。さらに、ある場合には、ＭＩＰ−１ａ（例えば、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＨＣＣ−１）ではなく、ＣＣＲ１受容体の代替のリガンドを注射することができる。嚢を無菌緩衝生理食塩水で洗浄し、手によりあるいは自動化細胞計測器を用いて細胞を計数することにより、細胞浸潤阻害を評価する。結果が統計的に有意な細胞浸潤阻害を示す場合、化合物を活性とみなす。試験化合物は、約３０μＭ未満のＥＤ50結果を示した。
【０１２１】
本発明の組成物は、１つ以上の薬学的な許容できる担体を用いて、慣用の様式で製剤化することができる。したがって、本発明の活性化合物は、経口、口腔内、鼻腔内、局所、経皮、非経口（例えば、静脈内、筋内、又は皮下）眼、又は直腸投与投与用にあるいは吸入又は吹入（insufflation）に好適な形態で製剤化することができる。本発明の活性化合物は持続性送達用に製剤化することもできる。
【０１２２】
経口投与用では、医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファ化（pregelatinized）トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填材（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、又はリン酸カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ポテトデンプン又はグリコール酸ナトリウムデンプン）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容できる賦形剤とともに慣用の手段により調製される錠剤又はカプセル剤などの形態をとることができる。錠剤は、当該技術分野において周知の方法によってコーティングすることができる。経口投与用の液状調製物（preparations）は、例えば、水剤、シロップ剤、又は懸濁剤の形態をとることができ、あるいは使用前に水又はその他の好適なビヒクルによる構成のための乾燥品として調製することができる。そのような液状調製物は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、又は水素化食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチン又はアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、扁桃油、油性エステル、又はエチルアルコール）；及び保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル又はソルビン酸）などの薬学的な許容できる添加剤を用いて慣用の手段によって調製することができる。
【０１２３】
口腔（buccal）投与用では、組成物は、慣用の様式で製剤化された錠剤又はロゼンジの形態をとることができる。さらに、舌下吸収用に急速溶解錠剤(quick dissolve tablets)を製剤化することができる。
【０１２４】
本発明の活性化合物は、慣用のカテーテル法技術又は輸注（infusion）を用いることを含む注射による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、添加保存剤とともに単位剤形（例えば、アンプル又は多数回投与収容物）中に存在することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁化剤、水剤、又は乳剤などの形態をとることができ、懸濁剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの製剤化用物質（formulating agents）を含有することができる。あるいは、活性成分は、使用前には好適なビヒクル（例えば、滅菌パイロジェンフリー水）による再構成のための粉末体であってもよい。
【０１２５】
本発明の活性化合物は、例えばカカオバター又は他のグリセリドなどの慣用の坐剤基剤を含有する坐剤又は停留浣腸剤などの直腸用組成物に製剤化することもできる。
【０１２６】
鼻腔内投与又は吸入による投与用では、本発明の活性化合物は、好都合には、好適な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又はその他の好適なガス）を使用して、患者が強く握るかポンプで注入される（squeezed or pumped）されるポンプ噴霧容器から溶液又は懸濁液の形態で送達されるか、あるいは加圧容器又はネブライザーからのエアゾールスプレー付与として送達される。加圧エアゾールの場合、計測量を送達するためのバルブを備えることにより、投与量単位（dosage unit）を決定することができる。加圧容器又はネブライザーは、活性化合物の溶液又は懸濁液を含有することができる。吸入器又は吹き付け器（insufflator）で使用するためのカプセル剤及びカートリッジ剤（例えば、ゼラチンから作られる）を、乾燥粉末吸入用とするために本発明の化合物の粉末混合物及びラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基剤を含有させて製剤化することができる。
【０１２７】
先に言及した状態（例えば、慢性関節リウマチ）の治療用に平均成人ヒトに経口、非経口、鼻腔、又は口腔内投与するための本発明の活性化合物の提案用量は、単位用量あたり活性成分０．１〜１０００ｍｇであり、これを例えば１日に１〜４回投与することができるであろう。
【０１２８】
平均の成人ヒトにおける先に言及した状態（例えば、慢性関節リウマチ）の治療用のエアゾール製剤は、各計測用量又はエアゾールの「一吹き」が本発明の化合物を２０μｇ〜１０００μｇ含有するように用意されることが好ましい。エアゾールによる日用量合計は、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲内である。投与は１日に数回（例えば、２回、３回、４回、又は８回）であり、各回に例えば１、２、又は３用量（dose）与える。
【０１２９】
当業者に既知の方法に従い、持続性送達用に活性剤を製剤化することができる。そのような製剤化の例は、米国特許第３，５３８，２１４号、第４，０６０，５９８号、第４，１７３，６２６号、第３，１１９，７４２号、及び第３，４９２，３９７号に見出すことができ、これらすべてをすべての目的のために参照により本明細書に完全な形で取り入れる。
【０１３０】
本発明の化合物は、免疫細胞活性及び／又はサイトカイン分泌若しくは作用を阻害する治療剤（すなわち、シクロスポリンＡ、ＩＳＡｔｘ２４７、ラパマイシン、エベロリムス、ＦＫ−５０６、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、ダクリズマブ、バシリキマブ、ムロノナブ、ウマ抗胸腺細胞グロブリン、ポリクローナルウサギ抗胸腺細胞グロブリン、レフルノミド、ＦＫ−７７８（ＭＮＡ−７１５）、ＦＴＹ−７２０、ＢＭＳ−１８８６６７（ＣＴＬＡ４−Ｉｇ）、ＢＭＳ−２２４８１８（ＣＴＬＡ４−Ｉｇ）、ＲＧ−１０４６（ＣＴＬＡ４−Ｉｇ）、プレドニソン、プレドニゾロン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メトトレキセート、スルファサラジン、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ（Ｄ２Ｅ７）、ＣＤＰ−５７１、ＣＤＰ−８７０、アナキンラ、抗インターロイキン−６受容体モノクローナル抗体（ＭＲＡ））、ＮＳＡＩＤＳ（アスピリン、アセタミノフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジクロフェナク、及びピロキシカム）、ＣＯＸ−２阻害剤（セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、Ｌ−７４５３３７、ＣＯＸ−１８９、ＢＭＳ−３４７０７０、Ｓ−２４７４、ＪＴＥ−５２２、ＣＳ−５０２、Ｐ−５４、ＤＦＰ）、酢酸グラチラマー、インターフェロンベータｉ−ａ、インターフェロンベータｉ−ｂ、ミトキサントロン、ピメクロリムス、又は細胞漸増（recruitment）機構を阻害する作用物質（例えば、インテグリンアップレギュレーション又は機能阻害剤）又は白血球輸送（leukocyte trafficking）を変化させる治療剤などの他の治療剤との併用療法でも利用することができる。
【０１３１】
実験
以下の実施例は、特許請求の範囲に記載された化合物、組成物、及び方法の作成及び評価方法の開示及び記載を当業者に提供するために示すが、単に本発明の代表例であって、本発明者らが発明とみなすものの範囲を限定するものではないことを意図している。別に示さない限り、パーセントは、組成物の成分及び全重量を与えた場合の重量パーセントであり、温度は℃であるか周囲温度であり、圧力は大気圧か大気圧近くである。市販の試薬をさらに精製することなく用いた。融点は補正していない（uncollected）。ＮＭＲデータは百万分の一（δ）で報告し、試料溶媒（別に特定しない限り、重水素化クロロホルム）からの重水素ロックシグナルをいう。クロマトグラフィーは、３２〜６３ｍｍのシリカゲルを用い、かつ、窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で行われるカラムクロマトグラフィーをいう。低分解質量スペクトル（ＬＲＭＳ）は、化学イオン化（アンモニウム）を用いたヒューレット・パッカード（Hewlett Packard）５９８９（登録商標）上で記録するか、イオン化剤として０．１％ギ酸とともにアセトニトリル／水の５０／５０混合物を用いたファイソンズ（Fisons）（又はマイクロ・マス（Micro Mass））大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）プラットフォーム上で記録した。室温又は周囲温度は、２０〜２５℃をいう。非水性反応はすべて、便宜上及び収率を最大にするために窒素雰囲気下で実施した。真空中での濃度は、ロータリーエバポレーターを用いたことを意味する。本発明の化合物は、バイルシュタイン・インフォメーションズシステムズ社（Beilstein Informationssystems GmbH）の自動命名（Autonom）２．０ＰＣ−バッチバージョン（国際標準図書番号（ISBN）３−８９５３６−９７６−４）により命名した。市販の試薬はさらに精製することなく用いた。本明細書中では以下の略語を用いた。
【０１３２】
ＡＡは、アミノ酸である。
ＡｃＯＨは、酢酸である。
Ｂｏｃは、ｔ−ブトキシカルボニルである
ＣＤＣｌ3は、重水素トリクロロメタン（deuteriotrichloromethane）である。
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである。
ＨＣｌは、塩酸である。
ＨＭＤＳは、ヘキサメチルジシラザンである。
ＩＰＥは、イソプロピルエーテルである。
ＭｅＯＨは、メタノールである。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。
ｇは、グラムである。
Ｌは、リットルである。
【０１３３】
Ｍは、モルである。
ｍｌは、ミリリットルである。
ｍｍｏｌは、ミリモルである。
ＭＨｚは、メガヘルツである。
Ｎは、正常（normal）である。
ｐｓｉは、毎平方インチあたりポンドである。
ｈは、時間である。
ｍｉｎは、分である。
ｓｅｃは、秒である。
ｍｐは、融点である。
ＲＴは、室温である。
Ｖａｃｕｏは、真空中である。
〜は、ほぼ近似している（approximate）ことである。*
ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーである。
ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフ質量分析計である。
ＮＭＲは、核磁気共鳴である。
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーである。
【０１３４】
*本明細書中に示されるすべての数において近似しているが、数（例えば、量、温度など）に関して正確を期するための努力がなされているもののいくつかの誤差及び偏差について説明をする必要があることに留意すべである。
【実施例】
【０１３５】
実施例１
コハク酸モノ−（３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチル）エステル
０℃の塩化メチレン（２ｍＬ）中のキノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−（３−フルオロ−ベンジル）−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド（０．２２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液にジメチルアミノピリジン（０．０１７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び無水コハク酸（０．０４７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度に暖め、１８時間攪拌した。反応物をアニオン交換カラムに直接ローディングし、ＴＨＦ中の２Ｍ  ＨＯＡｃで溶出した。有機物を真空下で濃縮し、得られた油状物を塩化メチレンに溶解し、１等量のＮａＯＨで処理した。ジエチルエーテルによる滴定によって、表題化合物がナトリウム塩として得られた（０．０８５ｇ、ＬＲＭＳ：５８３．３）。
【０１３６】
実施例２
酢酸３（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１（Ｓ）−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルエステル
ピリジン（４ｍＬ）中のキノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−（３−フルオロ−ベンジル）−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド（１．０５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液にジメチルアミノピリジン（０．０６１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．２１５ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を周囲温度で２時間攪拌した。無水酢酸（０．０５０ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応物をさらなる時間攪拌した。反応を塩化メチレンで希釈し、１Ｍ塩酸で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た（１．２６ｇ、ＬＲＭＳ：５２５，５０７）。
【０１３７】
本出願全体にわたり、種々の公表物を参照している。これらの公表物の開示は完全な形で、すべての目的のために参照により本明細書に取り入れる。
【０１３８】
本発明の範囲及び本質から逸脱することなく本発明の種々の改変及び変型を成すことができることは当業者に明らかである。本発明の他の実施態様は、本明細書及び本明細書中に開示したプラクティスを考慮すれば明らかである。本明細書及び実施例は単なる例示とみなすものであって、本発明の真の範囲及び本質は添付の特許請求の範囲により示される。を意図している。
【国際調査報告】
2006506393.tif 000025
2006506393.tif 000026
2006506393.tif 000027
2006506393.tif 000028