(57)【要約】インビトロでのグリコーゲンシンターゼキナーゼ（ＧＫＳ３）の活性を阻害する、およびインビボでのＧＳＫ３媒介障害の処置の、新規なピロールベースの化合物、組成物および方法が提供される。本発明の方法、化合物および組成物は、単独で、または他の薬理学的に活性な薬剤との組み合わせで、ＧＳＫ３活性によって媒介される障害（例えば、糖尿病、アルツハイマー病および他の神経変性障害、糖尿病、アテローム硬化性心臓血管障害、本態性高血圧症、多嚢胞性卵巣症候群、Ｘ症候群、虚血、外傷性脳損傷、双極性障害、免疫不全または癌））の処置において用いられ得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造：
【化１】
2006501243.tif 000057
を有する化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｘは、窒素、酸素、または必要に応じて置換された炭素であり；
Ｗは存在しないか、または、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ’ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＲ’−、および−ＮＲ’−からなる群から選択され、ここで、Ｒ’は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロであり；
Ａ１は必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ０およびＲ０’は、水素およびメチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシルならびに必要に応じて置換された低級アルキル、シクロ低級アルキル、環状アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ５およびＲ８は、水素、ハロならびに必要に応じて置換された低級アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルコキシ、カルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、アミジノ、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、グアニジニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシおよびアリールスルホンアミドからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、水素ならびに必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、アミド、アミジノ、イミド、シアノ、スルホニル、メタンスルホニルならびに置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニルアミノ−カルボニル、アミノアリール、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アミノアルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノシクロアミド、シクロチオアミド、シクロアミジノ、ヘテロシクロ−アミジノ、シクロアルキル、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、グアニジニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニルおよびアリールスルホンアミドからなる群から選択される
、化合物。
【請求項２】
Ｘは窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素であり、そして、Ｒ４は、水素、メチル、エチル、アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ピリジルエチル、ピペリジニル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチルおよびモルホニルエチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１は以下の式：
【化２】
2006501243.tif 000058
を有し、
Ｒ９およびＲ１０は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、チオアミド、アミジノ、オキサミジノ、アルコキシアミジノ、イミジノ、グアニジニル、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルアミノ低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アラルキルカルボニル、低級ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５およびＲ８の少なくとも１つは、以下の式：
【化３】
2006501243.tif 000059
の置換もしくは非置換の部分であり、ここで
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、チオアミド、カルボキシル、ヒドロキシならびに必要に応じて置換された低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルアルキニル、アルキルアミノアルキルアルキニル、アルキルチオ、アルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノアミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、アミノアラルキル、低級アルキルアミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アラルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、アラルキルカルボニルオキシアルキルおよびヘテロアラルキルカルボニルオキシアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は水素であり、そして、Ｒ１３は、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびシアノからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５は水素であり、そして、Ｒ１２およびＲ１４は、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アルキルおよびシアノからなる群から独立して選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は水素であり、そして、Ｒ１３はヘテロアリールである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は水素であり、Ｒ１３はヘテロシクロアルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５の少なくとも１つは、ハロであり、そして、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５の残りは水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５およびＲ８の少なくとも１つは、ジクロロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフルオロフェニル、ブロモクロロフェニル、エチルフェニル、メチルクロロフェニル、イミダゾリルフェニル、シアノフェニル、モルホリノフェニルおよびシアノクロロフェニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６は置換もしくは非置換のアリールもしくはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６は、置換もしくは非置換のピリジル、ピリミジニル、ピペラジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、ピロリオピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、ベンゾトリアゾリルおよびベンゾイミダゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６は、以下の構造：
【化４】
2006501243.tif 000060
を有するモノケトピラジニル基であり、
Ｒ１５およびＲ１６は、水素、低級アルキル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール低級アルキル、低級アルキルアリール低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロアリール低級アルキルの炭素環式およびヘテロ環式からなる群から独立して選択されるか；または
Ｒ８は、別のＲ１６もしくはＲ１５と一緒になって炭素環式環、ヘテロ環式環、もしくはアリール環を形成し得；そして
ｏは１〜６の間の整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルもしくはｔ−ブチルのような低級アルキルであるか、または、Ｒ１５は、Ｒ１６と一緒になって、以下の構造：
【化５】
2006501243.tif 000061
を有する基を形成する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５およびＲ８は、独立して水素または低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の構造：
【化６】
2006501243.tif 000062
を有する化合物、その互変異性体、または、その薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｗは、存在しないか、もしくは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ’ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨＦ、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＲ’−および−ＮＲ’−からなる群から選択され、ここで、Ｒ’は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロであり；
Ａ１は必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールもしくは保護基であり；
Ｒ０およびＲ０’は、水素およびメチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシル、ならびに必要に応じて置換された低級アルキル、シクロ低級アルキル、環状アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ５およびＲ８は、水素、ハロ、ならびに必要に応じて置換された低級アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルコキシ、カルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、アミジノ、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、グアニジニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシおよびアリールスルホンアミドからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、水素、ならびに必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、アミド、アミジノ、イミド、シアノ、スルホニル、メタンスルホニル、ならびに置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアリール、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アミノアルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノシクロアミド、シクロチオアミド、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、シクロアルキル、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、グアニジニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニルおよびアリールスルホンアミドからなる群から選択される、
化合物。
【請求項１９】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素であり、そして、Ｒ４は、水素、メチル、エチル、アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ピリジルエチル、ピペリジニル、ピロリジニルエチル、ピペラジニルエチルおよびモルホニルエチルからなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａ１は以下の式：
【化７】
2006501243.tif 000063
を有し、
Ｒ９およびＲ１０は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、チオアミド、アミジノ、オキサミジノ、アルコキシアミジノ、イミジノ、グアニジニル、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルアミノ低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アラルキルカルボニル、低級ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５およびＲ８の少なくとも１つは、以下の式：
【化８】
2006501243.tif 000064
の置換もしくは非置換の部分であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、チオアミド、カルボキシル、ヒドロキシ、ならびに必要に応じて置換された低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルアルキニル、アルキルアミノアルキルアルキニル、アルキルチオ、アルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノアミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、アミノアラルキル、低級アルキルアミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アラルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、アラルキルカルボニルオキシアルキル、およびヘテロアラルキルカルボニルオキシアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は水素であり、そして、Ｒ１３は、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびシアノからなる群から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５は水素であり、そして、Ｒ１２およびＲ１４は、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アルキルおよびシアノからなる群から独立して選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は水素であり、そして、Ｒ１３はヘテロアリールである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は水素であり、そして、Ｒ１３はヘテロシクロアルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５の少なくとも１つはハロであり、そして、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５の残りは水素である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ５およびＲ８の少なくとも１つは、ジクロロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフルオロフェニル、ブロモクロロフェニル、エチルフェニル、メチルクロロフェニル、イミダゾリルフェニル、シアノフェニル、モルホリノフェニルおよびシアノクロロフェニルからなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６は、置換もしくは非置換のアリールもしくはヘテロアリールである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ６は、置換もしくは非置換のピリジル、ピリミジニル、ピペラジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、ピロリオピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、ベンゾトリアゾリルおよびベンゾイミダゾリルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ６は、以下の構造：
【化９】
2006501243.tif 000065
を有するモノケトピペラジニル基であり、
Ｒ１５およびＲ１６は、水素、低級アルキル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール低級アルキル、低級アルキルアリール低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロアリール低級アルキルの炭素環式およびヘテロ環式からなる群から独立して選択されるか；または
Ｒ８は別のＲ１６もしくはＲ１５と一緒になって、炭素環式環、ヘテロ環式環、もしくはアリール環を形成し得；そして
ｏは１〜６の間の整数である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１５は低級アルキルであるか、または、Ｒ１５はＲ１６と一緒になって以下の構造：
【化１０】
2006501243.tif 000066
を有する基を形成する、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ５およびＲ８は、独立して水素または低級アルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３４】
以下の構造：
【化１１】
2006501243.tif 000067
を有する化合物、その互変異性体またはその薬学的に受容可能な塩であって、
Ｗは存在しないか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ’ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、ＣＨＦ、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＲ’−および−ＮＲ’−からなる群から選択され、ここで、Ｒ’はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロであり；
Ｒ２およびＲ３は、水素、ヒドロキシル、ならびに必要に応じて置換された低級アルキル、シクロ低級アルキル、環状アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ５およびＲ８は、水素、ハロ、ならびに必要に応じて置換された低級アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルコキシ、カルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、アミジノ、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、グアニジニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシおよびアリールスルホンアミドからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、水素、ならびに必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、アミド、アミジノ、イミド、シアノ、スルホニル、メタンスルホニル、ならびに置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアリール、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アミノアルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノシクロアミド、シクロチオアミド、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、シクロアルキル、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、グアニジニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニルおよびアリールスルホンアミドからなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、チオアミド、アミジノ、オキサミジノ、アルコキシアミジノ、イミジノ、グアニジニル、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルアミノ低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アラルキルカルボニル、低級ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、最も好ましくは、Ａは、アミノピリジル、ニトロピリジル、アミノニトロピリジル、シアノピリジル、シアノチアゾリル、アミノシアノピリジル、トリフルオロメチルピリジル、メトキシピリジル、メトキシニトロピリジル、メトキシシアノピリジルおよびニトロチアゾリルからなる群から選択される、化合物。
【請求項３５】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素であり、そして、Ｒ４は、水素、メチル、エチル、アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ピリジルエチル、ピペリジニル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチルおよびモルホニルエチルからなる群から独立して選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ５およびＲ７の少なくとも１つは、以下の式：
【化１２】
2006501243.tif 000068
の置換もしくは非置換の部分であり、ここで
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、チオアミド、カルボキシル、ヒドロキシ、ならびに必要に応じて置換された低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルアルキニル、アルキルアミノアルキルアルキニル、アルキルチオ、アルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノアミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、アミノアラルキル、低級アルキルアミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アラルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、アラルキルカルボニルオキシアルキルおよびヘテロアラルキルカルボニルオキシアルキルからなる群から独立して選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は水素であり、そして、Ｒ１３は、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびシアノからなる群から選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５は水素であり、そして、Ｒ１２およびＲ１４は、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アルキルおよびシアノからなる群から独立して選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は水素であり、Ｒ１３はヘテロアリールである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は水素であり、Ｒ１３はヘテロシクロアルキルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５の少なくとも１つがハロであり、該Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５の残りが水素である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ５およびＲ８の少なくとも１つが、ジクロロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフルオロフェニル、ブロモクロロフェニル、エチルフェニル、メチルクロロフェニル、イミダゾリルフェニル、シアノフェニル、モルホリノフェニルおよびシアノクロロフェニルからなる群から独立して選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ６が置換もしくは非置換のアリールもしくはヘテロアリールである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ６が、置換もしくは非置換のピリジル、ピリミジニル、ピペラジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、ピロリオピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、ベンゾトリアゾリルおよびベンゾイミダゾリルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ６は、以下の構造：
【化１３】
2006501243.tif 000069
を有するモノケトピペラジニル基であり、ここで、
Ｒ１５およびＲ１６は、水素、低級アルキル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール低級アルキル、低級アルキルアリール低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロアリール低級アルキル炭素環式ヘテロ環式からなる群から独立して選択されるか、または
Ｒ８は、別のＲ１６もしくはＲ１５と一緒になって、炭素環式環、ヘテロ環式環、もしくはアリール環を形成し得；そして
ｏは１〜６の間の整数である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１５は低級アルキルであるか、またはＲ１５は、Ｒ１６と一緒になって以下の構造：
【化１４】
2006501243.tif 000070
を有する基を形成する、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ５およびＲ８は、独立して水素または低級アルキルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４９】
薬学的に受容可能なキャリアと共にヒトもしくは動物の被験体に投与する場合に、該被験体におけるＧＫＳ３活性を阻害するのに有効な、請求項１に記載の化合物の量を含む、組成物。
【請求項５０】
薬学的に受容可能なキャリアと共にヒトもしくは動物の被験体に投与する場合に、該被験体におけるＧＳＫ３活性を阻害するのに有効な量の請求項１８に記載の化合物の量を含む、組成物。
【請求項５１】
薬学的に受容可能なキャリアと共にヒトもしくは動物の被験体に投与する場合に、該被験体におけるＧＳＫ３活性を阻害するのに有効な量の請求項３４に記載の化合物の量を含む、組成物。
【請求項５２】
ヒトもしくは動物の被験体におけるＧＳＫ３活性を阻害する方法であって、該方法は、該ヒトもしくは動物被験体に、請求項４９に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５３】
ヒトもしくは動物の被験体におけるＧＳＫ３活性を阻害する方法であって、該方法は、該ヒトもしくは動物被験体に、請求項５０に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５４】
ヒトもしくは動物の被験体におけるＧＳＫ３活性を阻害する方法であって、該方法は、該ヒトもしくは動物被験体に、請求項５１に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５５】
細胞を処置する方法であって、該方法は、該細胞におけるＧＳＫ３活性を阻害するのに有効な請求項１に記載の化合物の量を該細胞に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５６】
細胞を処置する方法であって、該方法は、該細胞におけるＧＳＫ３活性を阻害するのに有効な請求項１８に記載の化合物の量を該細胞に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５７】
細胞を処置する方法であって、該方法は、該細胞におけるＧＳＫ３活性を阻害するのに有効な請求項３４に記載の化合物の量を該細胞に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５８】
ヒトもしくは動物被験体におけるＧＳＫ３媒介性障害を処置するための方法であって、該方法は、該被験体におけるＧＳＫ３活性を阻害するのに有効な請求項１に記載の化合物の量を該ヒトもしくは動物の被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５９】
前記組成物が、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオン注入、静脈内、動脈内、頬側、舌下、鼻腔内および直腸投与からなる群から選択される投与様式により投与される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記ＧＳＫ３媒介性障害は、糖尿病、アルツハイマー病、肥満、アテローム性心脈管疾患、本態性高血圧症、多嚢胞卵巣Ｘ症候群症候群、虚血、外傷性脳損傷、二極性障害、免疫不全および癌からなる群から選択される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記被験体に、１つ以上のさらなる活性薬剤を投与する工程をさらに包含する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
前記ＧＳＫ３媒介性障害が糖尿病であり、そして、前記さらなる活性薬剤が、インシュリン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、グリピジドおよびメトホルミンからなる群から選択される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６３】
ヒトもしくは動物の被験体を処置するための方法であって、該方法は、該被験体におけるτリン酸化を阻害するのに有効な請求項１に記載の化合物の量を該ヒトもしくは動物の被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６４】
前記化合物は、１−｛３−［（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−４−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
薬学的使用のための請求項１、１８または３４に記載の化合物。
【請求項６６】
ヒトもしくは動物の被験体におけるＧＳＫ３活性の阻害のための、医薬の製造における、請求項１、１８または３４に記載の化合物の使用。
【請求項６７】
糖尿病、アルツハイマー病および他の神経変性疾患、肥満、アテローム性心脈管疾患、本態性高血圧、多嚢胞卵巣Ｘ症候群症候群、虚血、外傷性脳損傷、二極性障害または癌の処置のための医薬の製造における、請求項１、１８または３４に記載の化合物の使用。
【請求項６８】
τリン酸化の阻害のための医薬の製造における、請求項１、１８または３４の化合物の使用。
【請求項６９】
前記化合物が、１−｛３−［（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−４−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドである、請求項６８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）の活性を阻害する新規のピロール誘導体、この化合物を含む薬学的組成物、ならびに単独でかまたは他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせた化合物および組成物の使用に関する。本発明により提供される化合物および組成物は、ＧＳＫ３活性により媒介される障害（例えば、糖尿病、アルツハイマー病、および他の神経変性障害、肥満、アテローム硬化性心臓血管疾患、本態性高血圧症、多嚢胞性卵巣症候群、Ｘ症候群、虚血、特に大脳虚血、外傷性脳損傷、双極性障害、免疫不全および癌）の処置において有用性を有する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）は、セリン／スレオニンキナーゼであり、これについては２つの異性体（αおよびβ）が同定されている。Ｗｏｏｄｇｅｔｔ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１６：１７７−８１（１９９１）。両方のＧＳＫ３異性体は、休止細胞において構成的に活性である。ＧＳＫ３は、もともと、直接リン酸化により、グリコーゲンシンターゼを阻害するキナーゼとして同定された。インスリンの活性化の際、ＧＳＫ３は、不活性化され、それにより、グリコーゲンシンターゼの活性化およびおそらく他のインスリン依存性事象（例えば、グルコース輸送）を可能にする。続いて、ＧＳＫ３活性がまた、レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を介してシグナルを発する他の増殖因子（例えば、インスリン）によって不活性化されることが示された。このようなシグナル伝達分子の例としては、ＩＧＦ−１およびＥＧＦが挙げられる。Ｓａｉｔｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３０３：２７−３１（１９９４）；Ｗｅｌｓｈら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２９４：６２５−２９（１９９３）；およびＣｒｏｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３０３：２１−２６（１９９４）。
【０００３】
ＧＳＫ３活性を阻害する薬剤は、ＧＳＫ３活性により媒介される障害を処置する際に有用である。さらに、ＧＳＫ３の阻害は、増殖因子シグナル伝達経路の活性化を模倣し、従って、ＧＳＫ３インヒビターは、このような経路が不十分に活性である疾患の処置において有用である。ＧＳＫ３インヒビターを用いて処置され得る疾患の例は、以下に記載される。
【０００４】
（糖尿病）
真性糖尿病は、臨床的に上昇したレベルの血中グルコース（高血糖）の存在によって規定される、深刻な代謝性疾患である。高血糖のこの状態は、ペプチドホルモンであるインスリンの活性の、相対的または絶対的な欠乏の結果である。インスリンは、膵臓のβ細胞によって産生および分泌される。インスリンは、グルコース利用、タンパク質合成、ならびにグリコーゲンとしての炭水化物エネルギーの形成および貯蔵を促進すると報告されている。グルコースは、身体中にグリコーゲンとして貯蔵される。グリコーゲンは、重合グルコースの一形態であり、代謝必要要件が満たされるとグルコースに変換し戻され得る。正常な状態では、インスリンは、規定速度およびグルコース刺激後には促進速度の両方において分泌され、これは全て、グリコーゲンへのグルコースの変換により、代謝ホメオスタシスを維持するためである。
【０００５】
用語真性糖尿病は、いくつかの異なる高血糖状態を包含する。これらの状態は、１型糖尿病（インスリン依存性真性糖尿病、すなわちＩＤＤＭ）および２型糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病、すなわち、ＮＩＤＤＭ）を包含する。１型糖尿病の個体に存在する高血糖は、生理学的範囲内に血中グルコースレベルを維持するためには不十分である、インスリンレベルの欠損、減少または非存在に関連する。通常、１型糖尿病は、一般的には非経口経路による、補充用量のインスリンの投与によって処置される。ＧＳＫ３阻害は、インスリン依存性プロセスを刺激するので、その結果、これは、１型糖尿病の処置において有用である。
【０００６】
２型糖尿病は、加齢と共に罹患率が上がる疾患である。これは最初に、インスリンに対する上昇した感受性、および循環インスリン濃度の代償的な上昇により特徴付けられ、この後者は、正常な血液グルコースレベルを維持することを必要とする。上昇したインスリンレベルは、膵臓β細胞からの増加した分泌により生じ、そして生じる高インスリン血症は、糖尿病の心臓血管合併症に関連する。インスリン耐性が悪化するにつれて、膵臓β細胞の需要は、膵臓が、もはや適切なレベルのインスリンを供給できなくなるまで確実に増加し、血液中の上昇したグルコースレベルを生じる。最終的に、顕性高血糖症および高脂血症が生じ、糖尿病に関連する壊滅的な長期の合併症（心臓血管疾患、腎不全および失明を含む）に至る。２型糖尿病を生じる正確な機構は、未知であるが、不適切なインスリン応答に加えて、骨格筋への障害性のグルコース輸送および増加した肝臓グルコース産生が生じる。食餌変更は、しばしば効果が無く、従って最終的に、大部分の患者は、この疾患の合併症の進行を予防および／または遅らせる試みにおいて、薬学的介入を必要とする。多くの患者は、インスリン分泌を増加するために入手可能な多くの経口抗糖尿病剤（スルホニルウレアを含む）の１つ以上で処置され得る。スルホニルウレア薬物の例としては、膵臓グルコース産生の抑制のためのメトホルミン、およびトログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（インスリン感作薬）が挙げられる。これらの薬剤の有用性にもかかわらず、糖尿病の３０〜４０％は、これらの医薬を使用して適切には制御されず、そして皮下インスリン注射を必要とする。さらに、これらの治療の各々は、関連する副作用を有する。例えば、スルホニルウレアは、低血糖症を生じ得、そしてトログリタゾンは、重篤な肝毒性を生じ得る。現在、糖尿病前症患者および糖尿病患者の処置のための新しく改良された薬物の必要性が存在する。
【０００７】
上記のように、ＧＳＫ３阻害は、インスリン依存性プロセスを刺激し、従って２型糖尿病の処置において有用である。リチウム塩を使用して得られた最近のデータは、この概念の証拠を提供する。リチウムイオンは、最近、ＧＳＫ３活性を阻害することが報告されている。Ｋｌｅｉｎら、ＰＮＡＳ  ９３：８４５５−９（１９９６）。１９２４年から、リチウムは、抗糖尿病効果（血漿グルコースレベルを下げる能力、グリコーゲン取込みを増加する能力、インスリンを増強する能力、グルコースシンターゼ活性を上方制御する能力、ならびに皮膚、筋肉および脂肪細胞におけるグリコーゲン合成を刺激する能力を含む）を有することが報告された。しかし、リチウムは、おそらく、ＧＳＫ３以外の分子標的に対する実証された効果のために、ＧＳＫ活性の阻害における使用が広くは受け入れられていない。ＧＳＫ３インヒビターでもあるプリンアナログ５−ヨードツベルジシン（ｉｏｄｏｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）は、同様に、グリコーゲン合成を刺激し、そしてラット肝臓細胞において、グルカゴンおよびバソプレシンによるグリコーゲンシンターゼの不活化を拮抗する。Ｆｌｕｃｋｉｇｅｒ−Ｉｓｌｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ２９２：８５−９１（１９９３；およびＭａｓｓｉｌｌｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ２９９：１２３−８（１９９４）。しかし、この化合物はまた、他のセリン／スレオニンおよびチロシンキナーゼを阻害することが示された。Ｍａｓｓｉｌｌｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ２９９：１２３−８（１９９４）。
【０００８】
真性糖尿病を有する患者の管理における主な目的の１つは、できる限り正常に近い血中グルコースレベルを達成することである。一般に、正常な食後血中グルコースレベルを得ることは、飢餓状態の高血糖を正常化することよりも困難である。さらに、いくつかの易学的研究は、食後高血糖（ＰＰＨＧ）または高インスリン血症が、真性血糖病の大血管合併上の発生についての独立した危険因子であることを示唆する。近年、異なる薬物動態学的プロフィールを有し、ＰＰＨＧを標的とするいくつかの薬物が開発されている。これらとしては、リスプロインスリン、アミリンアナログ、α−グルコシダーゼインヒビターおよびメグリチニドアナログが挙げられる。リスプロインスリンは、レギュラーヒトインスリンと比較して、より迅速な作用発生およびより短い効力持続時間を有する。臨床試験においては、リスプロインスリンの使用は、ＰＰＨＧの改善された制御および低血糖エピソードの低減した発症率と関連している。メグリチニドアナログであるレパグリニドは、短時間作用性のインスリン親和性剤であり、食事前に投与された場合、内因性インスリンの分泌を刺激し、そして食後の高血糖可動域を低下させる。リスプロインスリンおよびレパグリニドは両方とも、食後高インスリン血症に関連する。対照的に、アミリンアナログは、胃腸が空になることおよび胃の吸収表面への栄養の送達を緩慢にすることにより、ＰＰＨＧを低下させる。α−グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）およびボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ））もまた、炭水化物消化酵素を妨害してグルコース吸収を遅延させることにより、主にＰＰＨＧを低下させる。Ｙａｍａｓａｋｉら，Ｔｏｈｏｋｕ  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １９９７年１１月；１８３（３）：１７３−８３。本発明のＧＳＫインヒビターはまた、単独で、または上記の薬剤と組み合わせて、食後高血糖の処置および飢餓時高血糖の処置において有用である。
【０００９】
（アルツハイマー病）
ＧＳＫ３はまた、アルツハイマー（ＡＤ）に関連する生物学的経路に関与する。ＡＤの特徴的な病理学的特徴は、異常にプロセシングされた形態のアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）（いわゆる、β−アミロイドペプチド（β−ＡＰ））の細胞外プラーク、ならびに大部分が過リン酸化されたτタンパク質からなる対螺旋フィラメント（ＰＨＦ）を含む細胞内の神経原線維変化である。ＧＳＫ３は、ＰＨＦτに特徴的な異常な部位で、インビトロにおいてτタンパク質をリン酸化することが見出された多数のキナーゼの１つであり、そしてこれは、生きた細胞および動物においてτタンパク質をリン酸化することもまた示された唯一のキナーゼである。Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４：１０７７−８６（１９９４）；およびＢｒｏｗｎｌｅｅｓら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ８：３２５１−３２５５（１９９７）。さらに、ＧＳＫ３キナーゼインヒビターであるＬｉＣｌは、サイロウニおいて、τ過リン酸化をブロックする。Ｓｔａｍｂｏｌｉｃら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ６：１６６４−８（１９９６）。従ってＧＳＫ３活性は、神経原線維変化の生成、従って、疾患の進行に寄与し得る。最近、ＧＳＫ３βは、ＡＤ病因における別の重要なタンパク質、プレセニリン１（ＰＳ１）と会合することが示された。Ｔａｋａｓｈｉｍａら、ＰＮＡＳ  ９５：９６３７−９６４１（１９９８）。ＰＳ１遺伝子における変異は、β−ＡＰの増加した産生を導くが、著者らはまた、変異体ＰＳ１タンパク質が、ＧＳＫ３βにより強固に結合し、そしてＰＳ１の同じ領域に結合するτタンパク質のリン酸化を増強することを示す。
【００１０】
興味深いことに、別のＧＳＫ３基質であるβ−カテニンが、ＰＳ１に結合することが示された。Ｚｈｏｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ  ３９５：６９８−７０２（１９９８）。細胞質ゾルβカテニンは、ＧＳＫ３によるリン酸化の際の分解に対して標的化され、そして減少したβ−カテニン活性は、β−ＡＰの誘導性ニューロンアポトーシスに対するニューロン細胞の増加した感受性に関連する。従って、ＧＳＫ３βと変異体ＰＳ１との増加した会合は、ＰＳ１変異体ＡＤ患者の脳において観察されたβ−カテニンの低下したレベルの原因であり得、そしてニューロン細胞の死におけるこの疾患に関連した増加原因である。これらの観察と一致して、ＧＳＫ３センスではなくＧＳＫ３アンチセンスの注射が、インビトロにおけるニューロンに対するβ−ＡＰの病理学的効果をブロックし、細胞死の発生における２４時間の遅延をもたらすことが示された。Ｔａｋａｓｈｉｍａら、ＰＮＡＳ  ９０：７７８９−９３（１９９３）。これらの後者の研究において、細胞死に対する効果が、細胞内ＧＳＫ３活性を２倍にすることによって（β−ＡＰ投与の３〜６時間以内に）先行し、このことは、遺伝的機構に加えて、β−ＡＰが、ＧＳＫ活性を上昇させし得ることを示唆する。ＡＤにおけるＧＳＫ３の役割のさらなる証拠は、ＧＳＫ３のタンパク質発現レベル（しかし、この場合、特異的活性ではない）が、正常な脳組織と比較して、ＡＤのポストシナプトソーム上清において５０％上昇するという観察によって提供される。Ｐｅｉら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｔｈｏｌ  Ｅｘｐ  ５６：７０−７８（１９９７）。
【００１１】
さらにより最近では、公知のＧＳＫ３インヒビターである治療濃度のリチウムが、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）切断を妨害することにより、β−ＡＰ産生をブロックすることが示された。Ｐｈｉｅｌら，Ｎａｔｕｒｅ  ４２３（２）：４３５−４３８（２００３）。ＧＳＫ３はまた、神経原線維変化の主な成分であるτタンパク質をリン酸化するので、ＧＳＫ３の阻害は、アミロイド斑および神経原線維変化の減少の両方をもたらし、そしてアルツハイマー病の処置において有用である。
【００１２】
（他のＣＮＳ障害）
上記のリチウムの効果に加えて、双極性障害（躁鬱性症候群）を処置するためのリチウムの使用の長い歴史がある。リチウムに対するこの臨床的応答は、双極性障害の病因におけるＧＳＫ３活性の関与を反映し得、この場合、ＧＳＫ３インヒビターは、この適応症に関連し得る。この意見の支持において、双極性障害の処置において一般に使用される別の薬物である、バルプロエートもまた、ＧＳＫ３インヒビターであることが、最近示された。Ｃｈｅｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ７２：１３２７−１３３０（１９９９）。リチウムおよび他のＧＳＫ３インヒビターが双極性障害を処置するように作用し得る１つの機構は、神経伝達物質であるグルタメートにより引き起こされる異常に高レベルの励起に供されたニューロンの生存を増加することである。Ｎｏｎａｋａら、ＰＮＡＳ  ９５：２６４２−２６４７（１９９８）。グルタメート誘導性ニューロン興奮毒性はまた、急性損傷（例えば、大脳虚血、外傷性脳損傷および細菌感染におけるような）に関連する神経変性の主な原因であると考えられる。さらに、過剰なグルタメートシグナル伝達は、アルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および多発性硬化症（ＭＳ）のような疾患において見られる慢性ニューロン損傷における因子であると考えられる。Ｔｈｏｍａｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｓｏｃ．４３：１２７９−８９（１９９５）。従って、ＧＳＫ３インヒビターは、これらおよび他の神経変性障害の有用な処置であると考えられる。
【００１３】
（免疫増強）
ＧＳＫ３は、転写因子ＮＦ−ＡＴをリン酸化し、そしてカルシニューリンの効果とは逆に、その核からの放出を促進する。Ｂｅａｌｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７５：１９３０−３３（１９９７）。従って、ＧＳＫ３は、ＮＦ−ＡＴを介する早期の免疫応答遺伝子活性化をブロックし、そしてＧＳＫ３インヒビターは、免疫応答の活性化を可能にするかまたは延長する傾向があり得る。従って、ＧＳＫ３インヒビターは、特定のサイトカインの免疫刺激効果を延長し増強すると考えられ、そしてこのような効果は、これらのサイトカインの腫瘍免疫治療、または実際の一般的な免疫治療の可能性を上昇させ得る。
【００１４】
（他の障害）
リチウムはまた、他の生物学的効果を有する。これは、インビトロおよびインビボの両方における造血の強力な刺激因子である。Ｈａｍｍｏｎｄら、Ｂｌｏｏｄ  ５５：２６−２８（１９８０）。イヌにおいて、炭酸リチウムは、再発性好中球減少症を排除し、そして他の血液細胞数を正常化した。Ｄｏｕｋａｓら、Ｅｘｐ  Ｈｅｍａｔｏｌ  １４：２１５−２２１（１９８）。リチウムのこれらの効果が、ＧＳＫ３の阻害により媒介される場合、ＧＳＫ３インヒビターは、さらに広い適用を有し得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
ＧＳＫ３のインヒビターは、多くの疾患の処置において有用であるため、ＧＳＫ３の新たなインヒビターの同定が非常に所望される。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
（発明の要旨）
ここで、驚くべきことに、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）活性が、インビトロまたはインビボで、特定のピロールベースの誘導体よって阻害され得ることが発見された。従って、本発明は、インビトロでＧＳＫ３の活性を阻害する新規化合物、組成物および方法、ならびにインビボでＧＳＫ３媒介性障害を処置する新規化合物、組成物および方法を提供する。１つの局面において、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【００１７】
【化１５】
2006501243.tif 000002
のＧＳＫ３阻害活性を有する新規化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
ここで：
Ｘは、窒素、酸素、または必要に応じて置換された炭素であり；
Ｗは存在しないか、または、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ’ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＲ’−、および−ＮＲ’−からなる群から選択され、ここで、Ｒ’は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロであり；
Ａ１は必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、または保護基であり；
Ｒ０およびＲ０’は、水素およびメチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシルならびに必要に応じて置換された低級アルキル、シクロ低級アルキル、環状アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ５およびＲ８は、水素、ハロならびに必要に応じて置換された低級アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルコキシ、カルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、アミジノ、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、グアニジニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシおよびアリールスルホンアミドからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、水素ならびに必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、アミド、アミジノ、イミド、シアノ、スルホニル、メタンスルホニル、ならびに置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアリール、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アミノアルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノシクロアミド、シクロチオアミド、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、シクロアルキル、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、グアニジニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニルおよびアリールスルホンアミドからなる群から独立して選択される。
【００１８】
他の好ましい実施形態において、本発明の新規化合物は、以下の式（ＩＩ）：
【００１９】
【化１６】
2006501243.tif 000003
の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩によって提供され、
ここで：
Ｗは存在しないか、または、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ’ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＲ’−、および−ＮＲ’−からなる群から選択され、ここで、Ｒ’は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロであり；
Ａ１は必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、または保護基であり；
Ｒ０およびＲ０’は、水素およびメチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシルならびに必要に応じて置換された低級アルキル、シクロ低級アルキル、環状アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ５およびＲ８は、水素、ハロならびに必要に応じて置換された低級アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルコキシ、カルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、アミジノ、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、グアニジニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシおよびアリールスルホンアミドからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、水素ならびに必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、アミド、アミジノ、イミド、シアノ、スルホニル、メタンスルホニル、ならびに置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアリール、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アミノアルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノシクロアミド、シクロチオアミド、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、シクロアルキル、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、グアニジニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニルおよびアリールスルホンアミドからなる群から独立して選択される。
【００２０】
なお他の特定の好ましい実施形態において、本発明の新規化合物は、以下の式（ＩＩＩ）：
【００２１】
【化１７】
2006501243.tif 000004
の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩によって提供され、
ここで、Ｗは存在しないか、または、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＯＮＨ−、および−ＮＲ’−からなる群から選択され、ここで、Ｒ’は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり；
Ｒ２およびＲ３、水素、ヒドロキシルならびに必要に応じて置換された低級アルキル、シクロ低級アルキル、環状アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ５およびＲ８は、水素、ハロならびに必要に応じて置換された低級アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルコキシ、カルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、アミジノ、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、グアニジニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシおよびアリールスルホンアミドからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、水素ならびに必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、アミド、アミジノ、イミド、シアノ、スルホニル、メタンスルホニル、ならびに置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアリール、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アミノアルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノシクロアミド、シクロチオアミド、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、シクロアルキル、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、グアニジニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニルおよびアリールスルホンアミドからなる群から独立して選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、チオアミド、アミジノ、オキサミジノ、アルコキシアミジノ、イミジノ、グアニジニル、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルアミノ低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アラルキルカルボニル、低級ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アリールおよびアラルキルである。最も好ましくは、Ａは、アミノピリジル、ニトロピリジル、アミノニトロピリジル、メトキシピリジル、メトキシニトロピリジル、メトキシシアノピリジルおよびニトロチアゾリルから選択される。
【００２２】
本発明の方法、化合物および組成物は、単独で、またはＧＳＫ３活性によって媒介される障害の処置（例えば、糖尿病、アルツハイマー病および他の神経変性障害、肥満、アテローム性心脈管疾患、本態性高血圧症、多嚢胞卵巣Ｘ症候群症候群、虚血（特に、脳虚血）、外傷性脳損傷、二極性障害、免疫不全または癌の処置）における他の薬理学的に活性な薬剤を組合わせて使用され得る。
【００２３】
（発明の詳細な説明）
本発明に従って、化合物、組成物および方法が、インビトロまたはインビボのいずれかにおいて、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）の阻害のために提供される。１つの局面において、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【００２４】
【化１８】
2006501243.tif 000005
のＧＳＫ３阻害活性を有する新規化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
ここで：
Ｘは、窒素、酸素、または必要に応じて置換された炭素であり；
Ｗは存在しないか、または、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ’ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＲ’−、および−ＮＲ’−からなる群から選択され、ここで、Ｒ’は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロであり；
Ａ１は必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、または保護基であり；
Ｒ０およびＲ０’は、水素およびメチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシルならびに必要に応じて置換された低級アルキル、シクロ低級アルキル、環状アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ５およびＲ８は、水素、ハロならびに必要に応じて置換された低級アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルコキシ、カルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、アミジノ、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、グアニジニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシおよびアリールスルホンアミドからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、水素ならびに必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、アミド、アミジノ、イミド、シアノ、スルホニル、メタンスルホニル、ならびに置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアリール、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アミノアルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノシクロアミド、シクロチオアミド、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、シクロアルキル、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、グアニジニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニルおよびアリールスルホンアミドからなる群から独立して選択される。
【００２５】
他の好ましい実施形態において、本発明の新規化合物は、以下の式（ＩＩ）：
【００２６】
【化１９】
2006501243.tif 000006
の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩によって提供され、
ここで：
Ｗは存在しないか、または、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ’ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＲ’−、および−ＮＲ’−からなる群から選択され、ここで、Ｒ’は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロであり；
Ａ１は必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、または保護基であり；
Ｒ０およびＲ０’は、水素およびメチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシルならびに必要に応じて置換された低級アルキル、シクロ低級アルキル、環状アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ５およびＲ８は、水素、ハロならびに必要に応じて置換された低級アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルコキシ、カルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、アミジノ、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、グアニジニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシおよびアリールスルホンアミドからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、水素ならびに必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、アミド、アミジノ、イミド、シアノ、スルホニル、メタンスルホニル、ならびに置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアリール、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アミノアルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノシクロアミド、シクロチオアミド、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、シクロアルキル、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、グアニジニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニルおよびアリールスルホンアミドからなる群から独立して選択される。
【００２７】
なお特に好ましい他の実施形態において、本発明の新規な化合物は、式（ＩＩＩ）：
【００２８】
【化２０】
2006501243.tif 000007
の化合物、その互変異性体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩により提供され、
Ｗは、存在しないか、または、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ’ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＲ’−、および−ＮＲ’−からなる群から選択され、ここで、Ｒ’は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロであり；
Ｒ２およびＲ３は、水素、ヒドロキシル、ならびに必要に応じて置換された低級アルキル、シクロ低級アルキル、環状アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ５およびＲ８は、水素、ハロ、ならびに必要に応じて置換された低級アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルコキシ、カルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、アミジノ、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、グアニジニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシおよびアリールスルホンアミドからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、水素、ならびに必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、アミド、アミジノ、イミド、シアノ、スルホニル、メタンスルホニル、ならびに置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アミノ−カルボニル、アミノアリール、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アミノアルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノシクロアミド、シクロチオアミド、シクロアミジノ、ヘテロシクロ−アミジノ、シクロアルキル、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、グアニジニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニルおよびアリールスルホンアミドからなる群から選択され；  
Ｒ９およびＲ１０は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、チオアミド、アミジノ、オキサミジノ、アルコキシアミジノ、イミジノ、グアニジニル、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルアミノ低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アラルキルカルボニル、低級ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択される。より好ましくは、Ａは、アミノピリジル、ニトロピリジル、アミノニトロピリジル、シアノピリジル、シアノチアゾリル、アミノシアノピリジル、トリフルオロメチルピリジル、メトキシピリジル、メトキシニトロピリジル、メトキシシアノピリジル、およびニトロチアゾリルからなる群より選択される。
【００２９】
構成要素Ａ１（上記式（Ｉ）および（ＩＩ））は、３〜１０個の炭素原子と必要におじて１個以上のヘテロ原子とを有する、芳香環であり得る。Ａは、必要に応じて置換された炭素環式アリールであり得る。あるいは、Ａは、必要に応じて置換されたヘテロアリール（例えば、置換または非置換の、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、およびベンズイミダゾリル）であり、これらは、少なくとも１個でありかつ３個よりは少ない置換基で置換され得る。代表的な置換基は、例えば、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、チオアミノ、アミジノ、オキサミジノ、アルコキシアミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルアミノ低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アラルキルカルボニル、低級ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、およびシアノアルキルかなる群より独立して選択され得る。
【００３０】
本発明の特に好ましい実施形態において、Ａ１は、式：
【００３１】
【化２１】
2006501243.tif 000008
を有し、
Ｒ９およびＲ１０は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、チオアミド、アミジノ、オキサミジノ、アルコキシアミジノ、イミジノ、グアニジニル、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルアミノ低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アラルキルカルボニル、低級ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択される。より好ましくは、Ａは、アミノピリジル、ニトロピリジル、アミノニトロピリジル、シアノピリジル、シアノチアゾリル、アミノシアノピリジル、トリフルオロメチルピリジル、メトキシピリジル、メトキシニトロピリジル、メトキシシアノピリジル、およびニトロチアゾリルからなる群より選択される。
【００３２】
本発明の他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素であるか、または、ハロ低級アルキル、ヘテロシクロアミノアルキル、および低級アミノ低級アルキルもしくは低級アルキルアミノ低級アルキルからなる群から選択される非置換もしくは置換の低級アルキルであり得る。本発明の現在好ましい実施形態は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が水素であり、Ｒ４が、水素、メチル、エチル、アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ピリジルエチル、ピペリジニル、ピロリジニルエチル、ピペラジニルエチル、およびモルホリニルエチルからなる群より選択される、化合物を包含する。
【００３３】
本発明の他の現在好ましい化合物は、Ｒ５およびＲ７のうちの少なくとも１つが、置換および非置換のアリール、ヘテロアリールおよびビアリールからなる群より選択される、式（Ｉ）の化合物を包含する。現在好ましい実施形態において、Ｒ５およびＲ８のうちの少なくとも１つは、式
【００３４】
【化２２】
2006501243.tif 000009
の置換もしくは非置換の部分であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、チオアミド、カルボキシル、ヒドロキシ、ならびに必要に応じて置換された低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルアルキニル、アルキルアミノアルキルアルキニル、アルキルチオ、アルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、アミノアラルキル、低級アルキルアミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アラルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、アラルキルカルボニルオキシアルキルおよびヘテロアラルキルカルボニルオキシアルキルからなる群から独立して選択される。現在特に好ましい化合物が、得られ、その化合物において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５が水素であり、そして、Ｒ１３が、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびシアノからなる群から選択される；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５が水素であり、そして、Ｒ１３がヘテロアリールである；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５が水素であり、Ｒ１３がヘテロシクロアルキルである；ならびにＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５の少なくとも１つは、ハロであり、そして、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５の残りは水素である。
【００３５】
いくつかの例示的実施形態において、Ｒ５およびＲ８の少なくとも１つは、ジクロロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフルオロフェニル、ブロモクロロフェニル、エチルフェニル、メチルクロロフェニル、イミダゾリルフェニル、シアノフェニル、モルホリノフェニルおよびシアノクロロフェニルからなる群から独立して選択される。
【００３６】
本発明の他の例示的実施形態において、Ｒ６は、置換もしくは非置換の、アリールもしくはヘテロアリールであり、例えば、置換もしくは非置換の、ピリジル、ピリミジニル、ピペラジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、ピロリオピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、ベンゾトリアゾリルおよびベンズイミダゾリルである。なお他の実施形態において、Ｒ６は、構造：
【００３７】
【化２３】
2006501243.tif 000010
を有するモノケトピラジニル基であり得、
Ｒ１５およびＲ１６は、水素、低級アルキル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール低級アルキル、低級アルキルアリール低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロアリール低級アルキルの炭素環式および複素環式からなる群から独立して選択されるか；または
Ｒ８は、別のＲ１６もしくはＲ１５と一緒になって炭素環式環、複素環式環、もしくはアリール環を形成し得；そして
ｏは、１〜６の間の整数である。本発明のこの局面の代表的な実施形態において、Ｒ１５は、低級アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルもしくはｔ−ブチル）であるか、または、Ｒ１５は、Ｒ１６と一緒になって、構造：
【００３８】
【化２４】
2006501243.tif 000011
を有する基を形成する。
【００３９】
この基の現在好ましい例示的化合物としては、例えば、以下の実施例１〜３６２の化合物が、挙げられる。
【００４０】
以下の略語および定義が、本出願全体を通して使用される。
【００４１】
「ＧＳＫ−３」は、グリコーゲンシンターゼキナーゼを表す略語である。
【００４２】
「ＡＤ」は、アルツハイマー病を表す略語である。
【００４３】
「ＭＳ」は、多発性硬化症を表す略語である。
【００４４】
「ＡＬＳ」は、筋萎縮性側索硬化症を表す略語である。
【００４５】
「ＤＭＡＰ」は、ジメチルアミノプロピルアミンを表す略語である。
【００４６】
「ＤＩＣ」は、ジイソプロピルカルボジイミドを表す略語である。
【００４７】
「ＴＯＳＭＩＣ」は、トシルメチルイソシアニドを表す略語である。
【００４８】
「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを表す略語である。
【００４９】
「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表す略語である。
【００５０】
「ＤＭＡ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを表す略語である。
【００５１】
「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を表す略語である。
【００５２】
「ＨＢＴＵ」は、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表す略語である。
【００５３】
一般に、特定の元素（例えば、水素またはＨ）に関する言及は、その元素のすべての同位体を包含する。例えば、Ｒ基が、水素またはＨを包含するように規定される場合、そのＲ基は、重水素および三重水素もまた包含する。
【００５４】
句「アルキル」とは、ヘテロ原子を含まないアルキル基を指す。従って、この句は、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなど）を包含する。この句はまた、直鎖アルキル基の分枝鎖アイソマーを包含し、このアイソマーとしては、例として提供される以下：−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）などが挙げられるが、これらに限定されない。この句はまた、環状アルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル、ならびに上記に規定されるような直鎖アルキル基および分子鎖アルキル基（例えば、アダマンチル、３−メチル−１−（メチルエチル）シクロペンタン、および２−メチルビシクロ［２．２．０］ヘキサン基）で置換されている環を包含する。句「アルキル基」は、一級アルキル基、二級アルキル基、および三級アルキル基を包含する。好ましいアルキル基としては、１〜１２個の炭素原子を有する、直鎖および分子鎖のアルキル基ならびに環状アルキル基が挙げられる。
【００５５】
句「置換アルキル」とは、炭素または水素に対する１つ以上の結合が、非水素非炭素原子（例えば、ハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ）；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、およびエステル基などの基中の酸素原子；チオール基、アルキルスルフィド基およびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基のような基中のイオウ原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、およびエナミンのような基中の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基のような基中のケイ素原子；ならびに他の種々の基中の他のヘテロ原子）への結合により置換されている、上記に規定されるようなアルキル基を指す。置換アリール基はまた、炭素原子または水素原子に対する１つ以上の結合が、ヘテロ原子（例えば、オキソ基、カルボニル基、カルボキシル基、およびエステル基における酸素；イミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルのような基）に対するより高次の結合（例えば、二重結合または三重結合）により置換されている、基を包含する。置換アルキル基はさらに、炭素原子または水素原子に対する１つ以上の結合が、アリール基、ヘテロシクリル基、またはシクロアルキル基に対する結合により置換されている、アルキル基を包含する。好ましい置換アルキル基としては、とりわけ、炭素原子または水素原子に対する１つ以上の結合が、フッ素原子に対する１つ以上の結合により置換されている、アルキル基が挙げられる。別の好ましい置換アルキル基は、トリフルオロメチル基、およびそのトリフルオロメチル基を含む他のアルキル基である。他の好ましい置換基としては、炭素原子または水素原子に対する１つ以上の結合が、酸素原子に対する結合により置換されて、その置換アルキル基は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、またはアリールオキシ基を含むようになっている、置換アルキル基が挙げられる。なお他の好ましい置換アルキル基としては、アミン、または置換もしくは非置換のアルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、（アルキル）（アリール）アミン、ジアリールアミン、ヘテロシクリルアミン、ジヘテロシクリルアミン、（アルキル）（ヘテロシクリル）アミン、もしくは（アリール）（ヘテロシクリル）アミン基を含む、アルキル基が挙げられる。
【００５６】
本明細書中で使用される場合、代表的なヘテロシクロ基は、例えば、下記に列挙され示されるヘテロシクロ基（下記に示される置換基と他の置換基との結合点は、左上の結合を介する）を包含する。これらのヘテロシクロ基は、有機化学および医薬品化学の当業者にとって本明細書中の開示と組み合わせて明らかなように、さらに置換され得、そして種々の点で結合され得る。それらのヘテロシクロ基としては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、メチルピロリジン、ピロリジン−３−イルアミン、ジメチルピロリジン−３−イルアミン、２−アミノキヌクリジン、ピロリジン−２−オン、テトラヒドロフラニル、ピロリジン−３−オール、４−ピペリジルピペリジン、１−ベンジル−４−ピペリジルアミン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、ホモモルホリン、メチルピロリジン、
【００５７】
【化２５】
2006501243.tif 000012
代表的なヘテロアリール基としては、例えば、下記に示される基が挙げられる。これらのヘテロアリール基は、有機化学および医薬品化学の当業者にとって本明細書中の開示と組み合わせて明らかなように、さらに置換され得、そして種々の点で結合され得る。
【００５８】
【化２６】
2006501243.tif 000013
代表的なシクロイミド基およびヘテロシクロイミド基としては、例えば、下記に示される基が挙げられる。これらのシクロイミド基およびヘテロシクロイミド基は、有機化学および医薬品化学の当業者にとって本明細書中の開示と組み合わせて明らかなように、さらに置換され得、そして種々の点で結合され得る。
【００５９】
【化２７】
2006501243.tif 000014
代表的な置換アミジノ基およびヘテロシクロアミジノ基としては、例えば、下記に示される基が挙げられる。これらのアミジノおよびヘテロシクロアミジノ基は、有機化学および医薬品化学の当業者にとって本明細書中の開示と組み合わせて明らかなように、さらに置換され得、そして種々の点で結合され得る。
【００６０】
【化２８】
2006501243.tif 000015
代表的な置換アルキルカルボニル網の、アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、およびアリールカルボニルアミノ基としては、例えば、下記に示される基が挙げられる。これらの基は、有機化学および医薬品化学の当業者にとって本明細書中の開示と組み合わせて明らかなように、さらに置換され得、そして種々の点で結合され得る。
【００６１】
【化２９】
2006501243.tif 000016
代表的な置換アミノカルボニル基としては、例えば、以下に示すものが挙げられる。これらは、本明細書中の開示と組み合わせて、有機化学および医薬品化学分野の当業者に明らかであるように、ヘテロシクロ基およびヘテロアリール基によってさらに置換され得る。好ましいアミノカルボニル基としては、以下：Ｎ−（２−シアノエチル）カルボキサミド、Ｎ−（３−メトキシプロピル）カルボキサミド、Ｎ−シクロプロピル−カルボキサミド、Ｎ−（２−ヒドロキシ−イソプロピル）カルボキサミド、メチル２−カルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロパノエート、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）カルボキサミド、Ｎ−（２−ヒドロキシ−イソプロピル）カルボキサミド、Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］カルボキサミド、Ｎ−（２−カルボニルアミノエチル）−アセトアミド、Ｎ−（２−（２−ピリジル）エチル）カルボキサミド、Ｎ−（２−ピリジルメチル）カルボキサミド、Ｎ−（オキソラン−２−イルメチル）カルボキサミド、Ｎ−（４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）カルボキサミド、Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルボキサミド、Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルボキサミド、Ｎ−［２−（２−オキソ−４−イミダゾリニル）エチル］カルボキサミド、Ｎ−（カルボニルアミノメチル）アセトアミド、Ｎ−（３−ピロリジニルプロピル）カルボキサミド、Ｎ−［１−（カルボニルアミノメチル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド、Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）カルボキサミド、Ｎ−［３−（２−オキソピロリジニル）プロピル］カルボキサミド、４−メチル−２−オキソピペラジンカルバルデヒド、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジニルプロピル）−カルボキサミド、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル）カルボキサミド、Ｎ−｛２−［（５−シアノ−２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルボキサミド、３−（ジメチルアミノ）ピロリジンカルバルデヒド、Ｎ−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］カルボキサミド、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−ホルミルピロリジン−３−イル）アセトアミド、
【００６２】
【化３０】
2006501243.tif 000017
が、挙げられる。
【００６３】
代表的な置換アルコキシカルボニル基としては、例えば、以下に示すものが挙げられる。これらのアルコキシカルボニル基は、本明細書中の開示と組み合わせて、有機化学および医薬品化学分野の当業者に明らかであるように、さらに置換され得る。
【００６４】
【化３１】
2006501243.tif 000018
用語「ビアリール」とは、互いに縮合しない２つのアリール基が結合する基または置換基をいう。例示的なビアリール化合物としては、例えば、フェニルベンゼン、ジフェニルジアゼン、４−メチルチオ−１−フェニルベンゼン、フェノキシ−ベンゼン、（２−フェニルエチニル）ベンゼン、ジフェニルケトン、（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）ベンゼン、フェニルベンジルアミン、（フェニルメトキシ）ベンゼンなどが挙げられる。好ましい必要に応じて置換されたビアリール基としては、以下：２−（フェニルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−アセトアミド、１，４−ジフェニルベンゼン、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−［ベンジルアミノ］−アセトアミド、および２−アミノ−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］プロパンアミドが挙げられる。
【００６５】
用語「ヘテロアリールアリール」とは、アリール基の１つがヘテロアリール基であるビアリール基をいう。例示的なヘテロアリールアリール基としては、例えば、２−フェニルピリジン、フェニルピロール、３−（２−フェニルエチニル）ピリジン、フェニルピラゾール、５−（２−フェニルエチニル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン、４−フェニル−１，２，３−チアジアゾール、２−（２−フェニルエチニル）ピラジン、２−フェニルチオフェン、フェニルイミダゾール、３−（２−ピペラジニル−フェニル）フラン、３−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピロールなどが挙げられる。好ましい必要に応じて置換したヘテロアリールアリール基としては、以下：５−（２−フェニルエチニル）ピリミジン−２−イルアミン、１−メトキシ−４−（２−チエニル）ベンゼン、１−メトキシ−３−（２−チエニル）ベンゼン、５−メチル−２−フェニル−ピリジン、５−メチル−３−フェニルイソキサゾール、２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン、３−フルオロ−５−（２−フリル）−２−メトキシ−１−プロプ−２−エニルベンゼン、（ヒドロキシイミノ）（５−フェニル（２−チエニル））−メタン、および５−［（４−メチルピペラジニル）メチル］−２−フェニルチオフェンが挙げられる。用語「ヘテロアリール−ヘテロアリール」とは、アリール基の両方がヘテロアリール基であるビアリール基をいう。例示的なヘテロアリールアリール基としては、例えば、３−ピリジルイミダゾール、２−イミダゾリルピラジンなどが挙げられる。好ましい必要に応じて置換されたヘテロアリールアリール基としては、以下：２−（４−ピペラジニル−３−ピリジル）フラン、ジエチル（３−ピラジン−２−イル（４−ピリジル））−アミン、およびジメチル｛２−［２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチニル］（４−ピリジル）｝アミンが挙げられる。
【００６６】
ヒドロキシル基、アミン基、およびスルフヒドリル基に関して、用語「保護」または「保護基」は、当業者に公知の保護基との望ましくない反応から保護されている官能基の形態をいい、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，（第１版，１９８１）に記載されており、ここに示される手順を用いて付加または除去され得る。保護ヒドロキシル基の例としては、試薬（例えば、ｔ−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランであるが、これらに限定されない）とのヒドロキシル基の反応によって得られるシリルエーテル；置換メチルエーテルおよび置換エチルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテル、メチチオメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテルであるが、これらに限定されない）；エステル（例えば、ギ酸ベンゾイル、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、およびトリフルオロ酢酸であるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。保護アミン基の例としては、アミド（例えば、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミドおよびベンズアミド）；イミド（例えば、フタルイミドおよびジチオスクシニミド）；他が挙げられるが、これらに限定されない。保護スルフヒドリル基の例としては、チオエーテル（例えば、Ｓ−ベンジルチオエーテルおよびＳ−４−ピコリルチオエーテル）；置換Ｓ−メチル誘導体（例えば、ヘミチオアセタール、ジチオアセタールおよびアミノチオアセタール）；他が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能な担体とともに、投与した場合に、ヒトまたは動物被験体においてＧＳＫ３活性を調節するのに有効である量の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を含む組成物を提供する。
【００６８】
なお他の実施形態において、本発明は、ヒトまたは動物被験体においてＧＳＫ３活性を阻害する方法を提供し、この方法は、ヒトまたは動物被験体に、ＧＳＫ３阻害性量の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を投与する工程を包含する。
【００６９】
本発明はさらに、ヒトまたは動物被験体において、ＧＳＫ３媒介障害を患うヒトまたは動物被験体を処置する方法を提供し、この方法は、ヒトまたは動物被験体に、治療的有効量の上記式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を、単独でまたは他の治療的活性な薬剤との併用でのいずれかで投与する工程を包含する。
【００７０】
なお他の実施形態において、本発明は、薬剤としての使用のための式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、ならびに糖尿病、アルツハイマー病および他の神経変性障害、肥満、アテローム性動脈硬化性心臓血管疾患、本態性高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、Ｘ症候群、虚血、特に、脳虚血、外傷性脳外傷、双極型（ｂｉｐｏｌａｒ）障害、免疫不全または癌の処置のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用の方法を提供する。
【００７１】
上および本明細書中そのほかに使用されるように、以下の用語は、以下に定義される意味を有する：
「グリコーゲンシンターゼキナーゼ３」および「ＧＳＫ３」は、本明細書中交換可能に使用され、ヒトＧＳＫ３βアミノ酸配列（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ番号Ｌ３３８０１）の５６位と３４０位との間のアミノ酸に６０％より多い配列相同性を有する任意のタンパク質をいう。２つのアミノ酸配列または２つの核酸の相同性の割合を決定するために、この配列は、最適比較の目的のために整列される（例えば、ギャップは、他のポリペプチドまたは核酸との最適配列について１つのポリペプチドまたは核酸の配列に導入され得る）。次いで、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置でアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。１つの配列の位置が、他の配列の対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドによって占められる場合、分子は、その位置で相同である（すなわち、本明細書中で使用される場合、アミノ酸または核酸の「相同性」は、アミノ酸または核酸の「同一性」と等しい）。２つの配列間の相同性の割合は、配列によって共有される同一の位置の数の関数である（すなわち、％相同性＝同位置の数／全ての位置の数×１００）。ＧＳＫ３は、Ｗｏｏｄｇｅｔｔら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１６：１７７−８１（１９９１）（本明細書中で参考として援用される）に記載されるグリコーゲンシンターゼのリン酸化によってもともと同定された。ＧＳＫ３キナーゼ活性を阻害することによって、ＧＳＫ３活性の下流の活性は、阻害され得るか、あるいは刺激され得る。例えば、ＧＳＫ３活性が阻害される場合、グリコーゲンシンターゼは、活性化され得、グリコーゲン産生の増加を生じる。ＧＳＫ３はまた、種々の他の内容（例えば、ｃ−ｊｕｎ、β−カテニンおよびτタンパク質のリン酸化を含む）においてキナーゼとして作用することが公知である。ＧＳＫ３キナーゼ活性の阻害が種々の生物学的内容において種々の効果を導き得る。しかし、本発明は、本発明が作用する方法に関しての機構の任意の理論によって限定されない。
【００７２】
「ＧＳＫインヒビター」とは、本明細書中で使用される場合、本明細書中、以下に一般的に記載されるＧＳＫ３阻害性活性についての無細胞アッセイにおいて測定される、約１００μＭ以下、そしてより代表的には約５０μＭ以下のＧＳＫに関するＩＣ５０を示す化合物をいう。「ＩＣ５０」は、酵素（例えば、ＧＳＫ３）の活性を最大レベルの半分へ減少させるインヒビターの濃度である。本発明の代表的な化合物は、ＧＳＫ３に対する阻害性活性を示すことを発見した。本発明の化合物は、好ましくは、無細胞ＧＳＫ３キナーゼアッセイにおいて測定される、約１０μＭ以下、そしてより好ましくは約５μＭ以下、なおより好ましくは約１μＭ以下、最も好ましくは、約２００ｎＭのＧＳＫ３に関してＩＣ５０を示す。
【００７３】
「必要に応じて置換される」または「置換または非置換の」とは、水素の、一価または二価のラジカルでの置換をいう。適切な置換基としては、例えば、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサイミジノ、メトキシアミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シクロアルキルなどが挙げられる。
【００７４】
置換基は、それ自身置換され得る。置換基上で置換される基は、カルボキシ、ハロ；ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ、またはシクロアルキルであり得、ここで、Ｒは、代表的に、水素、ヒドロキシルまたは低級アルキルである。
【００７５】
置換された置換基が直鎖基を含む場合、この置換は鎖内（例えば、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチルなど）または鎖の末端（例えば、２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピルなど）のいずれかで起こり得る。置換された置換基は、共有結合した炭素またはヘテロ原子の直鎖状、分枝状または環状の構造であり得る。
【００７６】
「低級アルキル」は、本明細書中で使用される場合、１〜１０個の炭素原子を含む分枝状または直鎖状のアルキル基をいい、これは非置換であるか、または、例えば１つ以上のハロゲン、ヒドロキシルまたは他の基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられる）で置換されている。
【００７７】
「アルキレニル」とは、１〜２０個の炭素原子を有する二価の直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪族ラジカルをいう。本発明の化合物において使用される代表的なアルキレニル基は、その骨格に１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキレニル基である。「アルケニル」とは、本明細書中では、１つ以上の二重結合および２〜２０個の炭素原子を有する、直鎖状、分枝状、または環状のラジカルをいう。「アルキニル」とは、本明細書中では、１つ以上の三重結合および２〜２０個の炭素原子を有する、直鎖状、分枝状または環状のラジカルをいう。
【００７８】
「低級アルコキシ」とは、本明細書中で使用される場合、ＲＯ−をいい、ここでＲは低級アルキルである。低級アルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００７９】
「シクロアルキル」とは、単環式または多環式の、複素環式または炭素環式アルキルの置換基をいう。代表的なシクロアルキル置換基は、３〜８個の骨格（すなわち、環の）原子を有し、ここで各骨格原子は、炭素またはヘテロ原子のいずれかである。用語「ヘテロシクロアルキル」とは、本明細書中では、１〜５個、そしてより代表的には１〜４個のヘテロ原子をその環構造に有するシクロアルキル置換基をいう。本発明の化合物中で用いられる適切なヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄である。代表的なヘテロシクロアルキル部分としては、例えば、モルホリノ、ピペラジニル、ピペラジニルなどが挙げられる。カルボシクロアルキル基は、全ての環原子が炭素であるシクロアルキル基である。シクロアルキル置換基と関連して使用される場合、用語「多環式」とは、本明細書中では、縮合または非縮合のアルキル環式構造をいう。
【００８０】
「ハロ」とは、本明細書中ではハロゲンラジカル（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）をいう。「ハロアルキル」とは、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルラジカルをいう。用語「ハロ低級アルキル」とは、１つ以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルラジカルをいう。用語「ハロアルコキシ」とは、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルコキシラジカルをいう。用語「ハロ低級アルコキシ」とは、１つ以上のハロゲン原子で置換された低級アルコキシラジカルをいう。
【００８１】
「アリール」とは、３〜１４個の骨格炭素またはヘテロ原子を有する、単環式および多環式の芳香族基をいい、そして炭素環式アリール基および複素環式アリール基の両方が含まれる。炭素環式アリール基は、芳香族環の全ての環原子が炭素であるアリール基である。用語「ヘテロアリール」とは、本明細書中では、環原子として１〜４個のヘテロ原子を芳香族環中に有し、この環原子の残りが炭素原子であるアリール基をいう。アリール置換基と関連して使用される場合、用語「多環式」とは、本明細書中では、少なくとも１つの環構造が芳香族（例えば、ベンゾジオキソゾロ（これは、フェニル基に縮合した複素環式構造、すなわち
【００８２】
【化３２】
2006501243.tif 000019
、ナフチルなどを有する））である、縮合および非縮合の環状構造をいう。本発明の化合物で置換基として用いられる例示的アリール部分としては、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、およびベンズイミダゾリルなどが挙げられる。
【００８３】
「アラルキル」とは、アリール基で置換されたアルキル基をいう。代表的に、本発明の化合物で用いられるアラルキル基は、このアラルキル基のアルキル部分に組み込まれた１〜６個の炭素原子を有する。本発明の化合物において用いられる適切なアラルキル基としては、例えば、ベンジル、ピコリルなどが挙げられる。
【００８４】
「アミノ」とは、本明細書中では−ＮＨ２基をいう。用語「アルキルアミノ」とは、本明細書中では基−ＮＲＲ’をいい、ここでＲおよびＲ’は、水素または低級アルキルから各々独立して選択される。用語「アリールアミノ」とは、本明細書中では基−ＮＲＲ’をいい、ここでＲはアリールでありそしてＲ’は、水素、低級アルキル、またはアリールである。用語「アラルキルアミノ」とは、本明細書中では基−ＮＲＲ’をいい、ここでＲは低級アラルキルであり、そしてＲ’は、水素、低級アルキル、アリール、または低級アラルキルである。
【００８５】
用語「アリールシクロアルキルアミノ」とは、本明細書中では、基アリール−シクロアルキル−ＮＨ−をいい、ここでシクロアルキルは二価のシクロアルキル基である。代表的に、シクロアルキルは３〜６個の骨格原子を有し、このうち、必要に応じて１〜約４個はへテロ原子である。用語「アミノアルキル」とは、アミノ基で末端置換されたアルキル基をいう。
【００８６】
用語「アルコキシアルキル」とは、基−ａｌｋ１−Ｏ−ａｌｋ２をいい、ここでａｌｋ１は、アルキレニルまたはアルケニルであり、そしてａｌｋ２は、アルキルまたはアルケニルである。用語「低級アルコキシアルキル」とは、アルコキシアルキルをいい、ここでａｌｋ１は、低級アルキレニルまたは低級アルケニルであり、そしてａｌｋ２は、低級アルキルまたは低級アルケニルである。用語「アリールオキシアルキル」とは、基−アルキレニル−Ｏ−アリールをいう。用語「アラルコキシアルキル」とは、基−アルキレニル−Ｏ−アラルキルをいい、ここでアラルキルは低級アラルキルである。
【００８７】
用語「アルコキシアルキルアミノ」とは、本明細書中では、基−ＮＲ−（アルコキシルアルキル）をいい、ここでＲは、代表的には水素、低級アラルキル、または低級アルキルである。用語「アミノ低級アルコキシアルキル」とは、本明細書中ではアミノアルコキシアルキルをいい、ここでこのアルコキシアルキルは低級アルコキシアルキルである。
【００８８】
用語「アミノカルボニル」とは、本明細書中では基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２をいう。「置換アミノカルボニル」とは、本明細書中では基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’をいい、ここでＲは低級アルキルであり、そしてＲ’は水素または低級アルキルである。用語「アリールアミノカルボニル」とは、本明細書中では基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’をいい、ここでＲはアリールであり、そしてＲ’は、水素、低級アルキルまたはアリールである。「アラルキルアミノカルボニル」とは、本明細書中では基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’をいい、ここでＲは低級アラルキルであり、そしてＲ’は、水素、低級アルキル、アリール、または低級アラルキルである。
【００８９】
「アミノスルホニル」とは、本明細書中では基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２をいう。「置換アミノスルホニル」とは、本明細書中では基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＲ’をいい、ここでＲは低級アルキルであり、そしてＲ’は水素または低級アルキルである。用語「アラルキルアミノスルホニルアリール」とは、本明細書中では基−アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アラルキルをいい、ここで、アラルキルは低級アラルキルである。
【００９０】
「カルボニル」とは、二価の基−Ｃ（Ｏ）−をいう。
【００９１】
「カルボニルオキシ」とは、一般に基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒをいい、Ｒは、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリールまたは低級アラルキルである。用語「カルボニルオキシシクロアルキル」とは、本明細書中では一般に「カルボニルオキシカルボシクロアルキル」および「カルボニルオキシヘテロシクロアルキル」（すなわち、ここでＲが、それぞれカルボシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである）の両方をいう。用語「アリールカルボニルオキシ」とは、本明細書中では基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールをいい、ここでアリールは単環式または多環式のカルボシクロアリールまたはヘテロシクロアリールである。用語「アラルキルカルボニルオキシ」とは、本明細書中では−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アラルキルをいい、ここでアラルキルは低級アラルキルである。
【００９２】
用語「スルホニル」とは、本明細書中では基−ＳＯ２−をいう。「アルキルスルホニル」とは、構造−ＳＯ２Ｒ−の置換スルホニルをいい、ここでＲはアルキルである。本発明の化合物で用いられるアルキルスルホニル基は、代表的に１〜６個の炭素原子をその骨格構造に有する低級アルキルスルホニル基である。したがって、本発明の化合物において用いられる代表的なアルキルスルホニル基としては、例えば、メチルスルホニル（すなわち、Ｒがメチル）、エチルスルホニル（すなわち、Ｒがエチル）、プロピルスルホニル（すなわち、Ｒがプロピル）などが挙げられる。用語「アリールスルホニル」とは、本明細書中では基−ＳＯ２−アリールをいう。用語「アラルキルスルホニル」とは、本明細書中では基−ＳＯ２−アラルキルをいい、ここでアラルキルは低級アラルキルである。用語「スルホンアミド」とは、本明細書中では−ＳＯ２ＮＨ２をいう。
【００９３】
本明細書中で使用される場合、用語「カルボニルアミノ」とは、二価の基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−をいい、ここでカルボニルアミノ基のアミド水素の水素原子は、低級アルキル、アリール、または低級アラルキル基に置換され得る。このような基としては、カルバメートエステル（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ）およびアミド−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ（ここで、Ｒは、直鎖または分枝鎖の低級アルキル、シクロアルキル、またはアリール、あるいは低級アラルキルである）のような部分が挙げられる。用語「低級アルキルカルボニルアミノ」とは、アルキルカルボニルアミノをいい、ここでＲは、その骨格構造に１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキルである。用語「アリールカルボニルアミノ」とは、基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒをいい、ここでＲはアリールである。同様に、用語「アラルキルカルボニルアミノ」とは、カルボニルアミノをいい、ここでＲは低級アラルキルである。
【００９４】
本明細書中で使用される場合、用語「グアニジノ」または「グアニジル」とは、グアニジン（Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２）から誘導された部分をいう。このような部分としては、形式的な（ｆｏｒｍａｌ）二重結合を有する窒素原子で結合したもの（グアニジンの「２」位、例えば、ジアミノメチレンアミノ（Ｈ２Ｎ）２Ｃ＝ＮＨ−））、および形式的な単結合を有する窒素原子のいずれかで結合したもの（グアニジンの「１」位および／または「３」位、例えば、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−）が挙げられる。この窒素の任意の水素原子は、低級アルキル、アリールまた低級アラルキルのような適切な置換基で置換され得る。
【００９５】
本明細書中で使用される場合、用語「アミジノ」とは、Ｒ−Ｃ（＝Ｎ）−ＮＲ’−（この基は「Ｎ１」窒素にある）およびＲ（ＮＲ’）Ｃ＝Ｎ−（この基は、「Ｎ２」窒素にある）の部分をいい、ここで、ＲおよびＲ’は、水素、低級アルキル、アリール、または低級アラルキルであり得る。
【００９６】
本発明の化合物は、本明細書中に記載の方法、または当該分野で周知の他の方法を使用して容易に合成され得る。例えば、種々の置換基を有するピロールの合成は、Ｂｌａｎｃｈｅｔｔｅ，Ｍ．Ａ．；Ｃｈｏｙ，Ｗ．；Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｔ．；Ｅｓｓｅｎｆｅｌｄ，Ａ．Ｐ．；Ｍａｓａｍｕｎｅ，Ｓ．；Ｒｏｕｓｃｈ，Ｗ．Ｒ．；Ｓａｋａｉ，Ｔ．Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．１９８４，２５，２１８３；Ｈａｖｅ，Ｒ．；Ｌｅｕｓｉｎｋ，Ｆ．Ｒ；ｖａｎ  Ｌｅｕｓｅｎ，Ａ．Ｍ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９６，８７１−８７６；Ｍａｒｋ  Ｔｒｕｄｅｌｌ，ＪＯＣ，１９９７，６２，２６４９−２６５１；およびＷｏｒｒａｌｌ，Ｄ．Ｅ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｉｌ．Ｖｏｌ．１  １９４７，４１３−４１６（これらは、本明細書中において参考として援用される）に包括的に概説される。
【００９７】
本発明のＧＳＫ３インヒビター化合物は、例えば、クロマトグラフィー、結晶化などのような公知の方法を使用して精製され得る。
【００９８】
本発明の化合物は、好ましくは、少なくとも他の１つの型のキナーゼと比較して、ＧＳＫ３に対して相対的に実質的に選択的である阻害活性を示す。本明細書中で使用される場合、用語「選択的」とは、少なくとも他の１つの型のキナーゼと比較して、ＧＳＫ３に対する阻害についての相対的により高い効力をいう。好ましくは、本発明のＧＳＫ３インヒビターは、少なくとも２つの他の型のキナーゼと比較して、ＧＳＫ３について選択的である。ＧＳＫ３以外のキナーゼについてのキナーゼ活性アッセイは、一般に公知である。例えば、Ｈａｖｌｉｃｅｋら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０：４０８−１２（１９９７）（これは、本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。ＧＳＫ３選択性は、以下に従って定量化され得る：ＧＳＫ３選択性＝ＩＣ５０（他のキナーゼ）÷ＩＣ５０（ＧＳＫ３）、ここで、ＧＳＫ３インヒビターは、ＩＣ５０（他のキナーゼ）＞ＩＣ５０（ＧＳＫ３）の場合に、ＧＳＫ３について選択的である。したがって、ＧＳＫ３に対して選択的なインヒビターは、ＧＳＫ３以外のキナーゼの阻害に関して１倍より高いＧＳＫ３選択性を示す。本明細書中で使用される場合、用語「他のキナーゼ」とは、ＧＳＫ３以外のキナーゼをいう。このような選択性は、一般に実施例２６５に記載される無細胞アッセイで測定される。
【００９９】
代表的に、本発明のＧＳＫ３インヒビターは、他のキナーゼと比較して、ＧＳＫ３について少なくとも約２倍（すなわち、ＩＣ５０（他のキナーゼ）÷ＩＣ５０（ＧＳＫ３））の選択性を示し、より代表的には、これらは少なくとも約５倍の選択性を示す。通常、本発明のＧＳＫ３インヒビターは、少なくとも１つの他のキナーゼと比較して、ＧＳＫ３に対して少なくとも約１０倍、望ましくは少なくとも約１００倍、そしてより好ましくは少なくとも約１０００倍の、選択性を示す。
【０１００】
ＧＳＫ３阻害活性は、本明細書中に記載されるアッセイ、ならびに当業者に一般に公知のアッセイを使用して、容易に検出され得る。ＧＳＫ３の特異的インヒビターを同定するための例示的な方法としては、無細胞アッセイおよび細胞ベースのＧＳＫ３キナーゼアッセイの両方が含まれる。無細胞ＧＳＫ３キナーゼアッセイは、ポリペプチドＧＳＫ３と直接相互作用することによって作用するインヒビターを検出し、一方、細胞ベースのＧＳＫ３キナーゼアッセイは、ＧＳＫ３それ自体との直接相互作用、あるいは、ＧＳＫ３発現の妨害または成熟した活性ＧＳＫ３の産生に必要な翻訳後プロセシングを妨害、あるいはＧＳＫ３の細胞内局在化の変更を含む他の機構によって機能するインヒビターを同定し得る。
【０１０１】
一般に、無細胞ＧＳＫ３キナーゼアッセイは、以下によって容易に実施され得る：（１）ＧＳＫ３を、ペプチド基質、放射性標識されたＡＴＰ（例えば、γ３３Ｐ−またはγ３２Ｐ−ＡＴＰ、この両方はＡｍｅｒｓｈａｍ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓから入手可能）、マグネシウムイオン、および必要に応じて１つ以上の候補インヒビターと共にインキュベートすること；（２）この混合物を、ＧＳＫ３活性によって放射標識ホスフェートをペプチド基質に取り込むことを可能とする時間インキュベートすること；（３）この酵素反応混合物の全てまたは一部を、均一量の捕捉リガンド（これは、ペプチド基質上のアンカーリガンドに結合し得る）を含む別の容器（代表的には、マイクロタイターウェル）に移すこと；（４）未反応の放射標識ＡＴＰを除去するために洗浄すること；次いで（５）各ウェルに残存する３３Ｐまたは３２Ｐの量を数量化すること。この量は、このペプチド基質に取り込まれた放射標識ホスフェートの量を示す。阻害は、このペプチド基質への放射標識ホスフェートの取り込みにおける減少によって観察される。
【０１０２】
無細胞アッセイにおける使用に適切なペプチド基質は、適切な量のＡＴＰの存在下でＧＳＫ３によってリン酸化され得る、任意のペプチド、ポリペプチドまたは合成ペプチド誘導体であり得る。適切なペプチド基質は、ＧＳＫ３の種々の天然のタンパク質基質の配列の一部に基づき得、そしてまた、Ｎ末端またはＣ末端での改変または伸長（スペーサー配列およびアンカーリガンドを含む）を含み得る。したがって、このペプチド基質は、より大きなポリペプチドに存在し得るか、またはＧＳＫ３によるリン酸化のために設計された単離ペプチドであり得る。
【０１０３】
例えば、ペプチド基質は、ＤＮＡ結合タンパク質ＣＲＥＢ（例えば、Ｗａｎｇら，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２２０：３９７−４０２（１９９４）（これは、本明細書中に参考として援用される）に記載されるＣＲＥＢ  ＤＮＡ結合タンパク質のＳＧＳＧ連結ＣＲＥＢペプチド配列）の部分配列に基づいて設計され得る。Ｗａｎｇらによって報告されるアッセイにおいて、ＣＲＥＢペプチドのＳＸＸＸＳモチーフのＣ末端セリンは、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）によって酵素的に前リン酸化され、この工程は、Ｎ末端セリンをＧＳＫ３によってリン酸化可能なモチーフにするために必要である。代替として、同じＳＸＸＸＳモチーフを有し、そしてＮ末端アンカーリガンドもまた含むが、その前リン酸化されたＣ末端セリンを用いて合成される、改変されたＣＲＥＢペプチド基質が用いられ得る（このような基質は、Ｃｈｉｒｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＰＴＹ  Ｌｔｄ．，Ｃｌａｙｔｏｎ，Ａｕｓｔｒａｌｉａから市販されている）。ペプチド合成の間のＳＸＸＸＳモチーフの第２のセリンのリン酸化は、分離工程としてＰＫＡを残す酵素的リン酸化の必要性を排除し、そしてアンカーリガンドの組み込みは、ＧＳＫ３との反応後のペプチド基質の捕捉を容易にする。
【０１０４】
一般に、キナーゼ活性アッセイに使用されるペプチド基質は、ＧＳＫ３によってリン酸化可能な１つ以上の部位、および他のキナーゼによってリン酸化されるがＧＳＫ３によってはリン酸化されない１つ以上の他の部位を含み得る。したがって、これらの他の部位は、ＧＳＫ３によってリン酸化可能なモチーフを作製するためにリン酸化され得る。用語「前リン酸化された」とは、本明細書中では、基質ペプチドを用いるキナーゼアッセイを行う前の、非放射標識ホスフェートでのこの基質ペプチドのリン酸化をいう。このような前リン酸化は、ペプチド基質の合成の間に、好都合に行われ得る。
【０１０５】
ＳＧＳＧ結合ＣＲＥＢペプチドは、ビオチンのようなアンカーリガンドに結合され得、ここでＰとＹとの間のＣ末端付近のセリンが前リン酸化される。本明細書中で使用される場合、用語「アンカーリガンド」とは、捕捉リガンド上のペプチド基質の捕捉を容易にするためにペプチド基質に結合し得るリガンドをいい、そしてこれは、洗浄工程の間にこのペプチド基質を適切な位置に保持するように機能し、なお未反応の放射標識ＡＴＰの除去を可能にする。例示的なアンカーリガンドはビオチンである。用語「捕捉リガンド」とは、本明細書中では、高親和性でアンカーリガンドに結合し得る分子をいい、そしてこれは固体構造体に結合される。結合捕捉リガンドの例としては、例えば、アビジンコーティングまたはストレプトアビジンコーティングされたマイクロタイターウェルまたはアガロースビーズが挙げられる。捕捉リガンドを保有するビーズは、シンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）にさらに結合し得、捕捉された放射標識基質ペプチドの検出手段を提供するか、または後の工程で捕捉したペプチドにシンチラントが加えられ得る。
【０１０６】
捕捉された放射標識ペプチド基質は、公知の方法を使用してシンチレーションカウンターで定量化され得る。このシンチレーションカウンターで検出されるシグナルは、このペプチド基質の制限された部分のみ（例えば、２０％未満）がリン酸化される条件下でこの酵素反応がなされた場合、ＧＳＫ３活性に比例する。この反応の間にインヒビターが存在する場合、ＧＳＫ３活性は減少し、したがってより少量の放射標識ホスフェートがペプチド基質に取り込まれる。そのため、より低いシンチレーションシグナルが検出される。結果的に、ＧＳＫ３阻害活性は、反応の間にインヒビターが存在しないネガティブコントロールで観測されるものと比較した、シンチレーションシグナルの減少として検出される。このアッセイは、本明細書中以下の実施例２６５により詳細に記載される。
【０１０７】
細胞ベースのＧＳＫ３キナーゼ活性アッセイは、代表的には、ＧＳＫ３およびＧＳＫ３基質の両方（例えば、ＧＳＫ３をコードする遺伝子で形質転換された細胞およびその基質）（この遺伝子の発現のための調節制御配列を含む）を発現する細胞を用いる。細胞ベースのアッセイの実施において、この遺伝子を発現し得る細胞は、本発明の化合物の存在下でインキュベートされる。この細胞は溶解され、そしてこのリン酸化形態における基質の割合が決定される（例えば、ＳＤＳ  ＰＡＧＥ上で非リン酸化形態と比較したその移動度を観察することによって、または基質のリン酸化形態に特異的な抗体によって認識される基質の量を決定することによって）。基質のリン酸化の量は、この化合物の阻害活性を示す（すなわち、阻害は、インヒビターが存在せずに行われたアッセイと比較した、リン酸化の減少として検出される）。細胞ベースのアッセイにおいて検出されたＧＳＫ３阻害活性は、例えば、ＧＳＫ３の発現の阻害に起因し得るか、またはＧＳＫ３のキナーゼ活性の阻害によるものであり得る。
【０１０８】
従って、細胞ベースアッセイはまた、ＧＳＫ３阻害（例えば、τタンパク質リン酸化、インシュリン信号伝達の相乗作用などの阻害）によって影響を与えられる活性について特異的にアッセイするために使用され得る。例えば、ＧＳＫ３インヒビターが微小管結合τタンパク質のアルツハイマー様リン酸化を阻害する能力を評価するために、細胞は、ヒトＧＣＫ３βおよびヒトτタンパク質を用いて共トランスフェクトされ得、次いで１つ以上の候補インヒビターと共にインキュベートされ得る。種々の哺乳動物細胞株および発現ベクターは、このタイプのアッセイに対して使用され得る。例えば、ＣＯＳ細胞は、Ｓｔａｍｂｏｌｉｃら、１９９６、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ６：１１６４−６８（本明細書中に参考として援用される）に記載のプロトコルに従うヒトＧＳＫ３β発現プラスミド、およびｐＳＧ５などの発現プラスミド（初期ＳＶ４０プロモーターの元でヒトτタンパク質をコードする配列を含む）の両方を用いてトランスフェクトされ得る。本明細書中に援用されるＧｏｅｄｅｒｔら、ＥＭＢＯ  Ｊ．，８：３９３−３９９（１９８９）をまた参照のこと。τのアルツハイマー様リン酸化は、細胞を溶解後、例えばＰｏｌｙｍｅｄｃｏ  Ｉｎｃ．（Ｃｏｒｔｌａｎｄｔ  Ｍａｎｏｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）から入手可能なＡＴ８などの特異的な抗体を用いてたやすく検出され得る。このアッセイは、本明細書中、以下の実施例においてさらに詳細に記載される。
【０１０９】
同様に、ＧＳＫ３インヒビター化合物がグリコーゲンシンターゼを活性化するによってインシュリンシグナル伝達を強化する能力は、細胞ベースグリコーゲンシンターゼ活性アッセイを使用してたやすく確かめられ得る。このアッセイは、グリコーゲンシンターゼ活性を増加することによってインシュリン刺激に応答する細胞（例えば、野生型インシュリンレセプターを過剰発現するＣＨＯ−ＨＩＲＣ細胞株（約１００，０００結合部位／細胞））を使用する。ＣＨＯ−ＨＩＲＣ細胞株は、Ｍｏｌｌｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５：１４９７９−１４９８５（１９９０）およびＭｏｌｌｅｒら、Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，４：１１８３−１１９１（１９９０）（共に本明細書中に参考として援用される）に記載されるように産生され得る。アッセイは、血清枯渇ＣＨＯ−ＨＩＲＣ細胞を培地において本発明の種々の濃度の化合物の存在でインキュベートし、引き続きインキュベーション期間の終わりに細胞を溶解することによって実施され得る。グリコーゲンシンターゼ活性は、Ｔｈｏｍａｓら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２５：４８６−４９９（１９６８）に記載のように溶解物中において検出され得る。グリコーゲンシンターゼ活性は、各サンプルに対して、Ｔｈｏｍａｓら（上記）に記載のように最大グリコーゲンシンターゼ活性のパーセンテージとして見積もられ、そして候補ＧＳＫ３インヒビター濃度の関数としてプロットされ得る。グリコーゲンシンターゼ活性を増加する候補ＧＳＫ３インヒビターの最大濃度の半分の濃度（すなわちＥＣ５０）は、当業者に周知の慣用的な曲線適合方法を使用して４つのパラメーターＳ字状曲線に合うようにすることによって計算され得る。このことは、本明細書中下の実施例２６６により詳細に記載される。
【０１１０】
ＧＳＫ３インヒビターは、例えば、当業者に周知の方法を使用してインビボ活性についてたやすくスクリーニングされ得る。例えば、２型糖尿病の処置において強力な治療活性を有する候補化合物は、２型糖尿病の動物モデルにおいてグルコース耐性を改善する能力を検出することによってたやすく同定され得る。特に、候補化合物は、糖尿病のマウス（例えば、ＫＫ、ｄｂ／ｄｂ、ｏｂ／ｏｂ）または糖尿病ラット（例えば、Ｚｕｃｋｅｒ  Ｆａ／ＦａまたはＧＫ）のいずれかにおいてグルコースボーラスの投与の前に任意のいくつかの経路を使用して投薬され得る。候補化合物およびグルコースの投与に引き続いて、血液サンプルが、前もって選択された時間間隔で取り出され、そして血清グルコースおよびインシュリンレベルについて評価される。上昇した分泌レベルの内因性のインシュリンが存在しない改善されたグルコースの処理は、インシュリン感作と考察され得、そして化合物効果を示し得る：本アッセイの詳細な記載は、本明細書中以下の実施例において提供される。
【０１１１】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸由来の塩の形態で使用され得る。これらの塩として、以下が挙げられるがそれらに限定されない：アセテート、アジパート、アルギナート、シトラート、アスパルテート、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート、重硫酸塩、ブチラート、ショウノウ酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、ショウノウスルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ジグルコナート（ｄｉｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、シクロペンタンプロピオナート、ドデシル硫酸塩、エタン硫酸塩、グルコノヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、エキサノン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタン硫酸塩、ラクタート、マレアート、メタン硫酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレン硫酸塩、オキザラート、パモエート、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、硫酸塩、３−フェニルポリピオナート、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオナート、スクシナート、タータラート、チオシアン酸塩、ｐ−トルエン硫酸塩、およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、以下のような因子で４級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）；硫酸ジアルキル（硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルのような）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、アラルキルハロゲン化物（臭化ベンジル、およびフェネチルおよび他のような）。これによって、水または油溶解性または分散性の生成物が得られる。
【０１１２】
薬学的に受容可能な酸付加塩を形成するために使用され得る酸の例として、塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。塩基付加塩は、最終単離および式（Ｉ）の化合物の精製の間にインサイチュにおいて、またはカルボン酸部分を適切な塩基（例えば、薬学的に受容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩）またはアンモニア、または有機一級、二級もしくは三級アミンと反応することによって調製され得る。薬学的に受容可能な塩として以下が挙げられるがそれらに限定されない：アルカリ金属およびアルカリ土類金属に基づくカチオン（例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩など）、ならびに非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられるがこれらに限定されない）。塩基付加塩の形成に有用である他の代表的な有機アミンとして、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。
【０１１３】
本発明の化合物は、種々の方法（経腸経路、非経口経路および局所経路の投与を含む）で投与され得る。例えば、投与の適切なモデルとして、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオン導入、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、硬膜下、直腸などが挙げられる。
【０１１４】
本発明の他の実施形態に従って、本発明のＧＳＫ３インヒビター化合物を含有する組成物が薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と共に提供される。
【０１１５】
適切な薬学的に受容可能な賦形剤として、プロセシング薬剤および薬物送達モディファイアーおよびエンハンサー（例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、でんぷん、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低溶融ワックス、イオン交換樹脂、など、ならびにそれらの任意の２つ以上の組み合わせ）が挙げられる。他の適切な薬学的に受容可能な賦形剤は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）（本明細書中に参考として援用される）に記載される。
【０１１６】
本発明のＧＳＫ３インヒビター化合物を含有する薬学的組成物は、意図された投与の方法に適した任意の形態（例えば、溶液、懸濁液、またはエマルジョンを含む）であり得る。液体キャリアは、溶液、懸濁液、およびエマルジョンを調製する際に代表的に使用される。本発明の実施における使用に意図される液体キャリアとして、水、生理食塩水、薬学的に受容可能な有機溶媒、薬学的に受容可能な油または脂肪など、ならびにそれらの２つ以上の混合物が挙げられる。液体キャリアは、他の適切な薬学的に受容可能な添加物（例えば、可溶化剤、乳化剤、栄養素、緩衝剤、防腐剤、懸濁剤、濃縮剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、粘度調節剤、安定化剤、など）を含み得る。適切な有機溶媒として、例えば、一価アルコール（例えば、エタノール）、および多価アルコール（例えば、グリコール）が挙げられる。適切な油として、例えば、ダイズ油、ココナッツ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油、などが挙げられる。非経口投与について、キャリアはまた、油性エステル（オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなど）であり得る。本発明の組成物はまた、マイクロ粒子、マイクロカプセル、リポソーム被包など、ならびにそれらの２つ以上の組み合わせの形態であり得る。
【０１１７】
本発明の化合物はまた、所望の通常の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、およびビヒクルを含む投薬単位処方において経口的、非経口的、舌下的、吸入スプレーによって、直腸的、または局所的に投与され得る。局所投与はまた、経皮投与の使用（経皮パッチまたはイオン泳動デバイス）を含み得る。本明細書中で使用される場合、用語非経口は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨下注射または注入技術を含む。
【０１１８】
注射可能な調製物（例えば、滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁液）は、適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して公知の技術に従って処方され得る。滅菌された注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈液または溶媒（例えば、１，３−プロパンジオールにおける溶液）において滅菌された注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒の中では、水、リンガー液、および等浸透圧性の塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌、固定油は、溶媒または懸濁培地として伝統的に使用される。本目的について、任意の無刺激固定油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む）は、使用され得る。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射可能物の調製における使用を見出す。
【０１１９】
薬物の直腸投与のための坐剤は、適切な非刺激賦形剤（例えば、通常の温度では固体であるが、直腸の温度では液体であるカカオバターおよびポリエチレングリコール）と共に混合することによって調製され得、それにより直腸において融解しそして薬物を放出する。
【０１２０】
経口投与のための固体の投与形態として、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒が挙げられ得る。このような固体の投与形態において、活性化合物は、少なくとも１つの希釈剤（例えば、ショ糖、乳糖およびでんぷん）と混合され得る。このような投与形態はまた、通常の実施の場合、挿入希釈剤以外のさらなる物質（例えば、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム））を含み得る。カプセル、錠剤、および丸剤の場合において、投与形態はまた、緩衝剤を含み得る。錠剤および丸剤は、さらに、腸溶性コーティング剤で調製され得る。
【０１２１】
経口投与のための液体投与形態として、当該分野で一般的に使用される挿入希釈剤（例えば、水）を含む薬学的に受容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルがまた挙げられ得る。このような組成物はまた、アジュバント（例えば、湿潤剤、乳化および懸濁剤、シクロデキストリン、ならびに甘味、矯味および香味剤）を含み得る。
【０１２２】
さらに他の実施形態に従い、本発明は、ヒトまたは動物被験体においてＧＳＫ３活性を阻害する方法を提供し、この方法は、被験体においてＧＳＫ３活性を阻害するのに有効な構造（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有するＧＳＫ３インヒビター化合物（またはこの互変異性体もしくはこのような化合物を含む組成物）の量を被験体に投与する工程を包含する。他の実施形態は、ヒトまたは動物被験体において細胞またはＧＳＫ３媒介障害を処置する方法を提供し、この方法は、細胞またはヒトもしくは動物被験体に、細胞または被験体におけるＧＳＫ３活性を阻害するのに有効な量の本発明の化合物または組成物を投与する工程を包含する。好ましくは、被験体はヒトまたは非ヒト動物である。ＧＳＫ３活性の阻害は、コントロールと比較してまたは予測されるＧＳＫ３活性と比較してのいずれかで検出可能なＧＳＫ３活性の抑制を含む。
【０１２３】
本発明の有効な量の化合物は、概して、本明細書中に記載の任意のアッセイによって、当業者に公知の他のＧＳＫ３キナーゼ活性アッセイによって、またはＧＳＫ３媒介障害に罹患する被験体において症候の緩和を検出することによって検出可能にＧＳＫ３活性を阻害するのに十分な任意の量を含む。
【０１２４】
本発明に従って処置され得るＧＳＫ３媒介障害として、ＧＳＫ３活性が関連するもしくは、ＧＳＫ３の阻害が処置されるべき疾患において特徴的に欠失のある経路を介するシグナル伝達を増強する、任意の生物学的障害または医学的障害が挙げられる。状態または障害は、異常なＧＳＫ３活性によって原因となり得るかまたは特徴付けられ得る。代表的なＧＳＫ３媒介障害として、例えば、２型糖尿病、アルツハイマー病および他の神経変性障害、肥満、アテローム硬化性心臓血管障害、本態性高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、Ｘ症候群（ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｘ）、虚血、特定大脳虚血（ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ）、外傷性脳損傷、双極性障害、免疫不全、癌などが挙げられる。
【０１２５】
本発明に従う被験体の成功した処置は、医学的障害または生物学的障害に罹患した被験体において症候の減少または軽減の誘導を生じ得、それにより障害のさらなる進行または障害の予防を停止し得る。従って、例えば、糖尿病の処置は、患者においてグルコースまたはＨｂＡｌｃレベルにおける減少を生じ得る。同様に、アルツハイマー病の処置は、例えば、痴呆の増加速度における減少を測定することによって検出される疾患の進行の減少を、生じ得る。
【０１２６】
単一投薬形態を生成するキャリア物質と組み合わせられ得る有効成分の量は、処置される宿主および投与の特定のモデルに依存して変化する。しかし、任意の特定の患者に対する特殊な投薬レベルは、種々の因子（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、常食、投与の時間、投与の経路、排泄の速度、薬物組み合わせ、および処置を受ける特定の疾患の重篤を含む）に依存することが理解される。所定の情況に対する治療的に有効な量は、慣用的な実験法によってたやすく決定され得、そして通常の臨床医の技術および判断による。
【０１２７】
本発明の目的のため、治療的に有効な用量は、一般的に約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、そしてもっとも好ましくは約２ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の本発明のＧＳＫ３インヒビター化合物であり、これは１つまたは複数の用量で投与され得る。
【０１２８】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与され得る。当該分野で公知のように、リポソームは、一般的にリン脂質または他の脂質物質由来である。リポソームは、水性媒体中に分散された、単層または多層状の水和された液晶によって形成される。リポソームを形成し得る任意の無毒性な生理学的に受容可能なおよび代謝可能な脂質が、使用され得る。リポソーム形態における本化合物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、防腐剤、賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は、天然および合成の両方のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシリン）である。リポソームを形成する方法は、当該分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ、編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｗ．、ｐ．３３以下参照（１９７６）を参照のこと。
【０１２９】
本発明の化合物は、単独活性の薬学的薬剤として投与され得るが、この化合物はまた、障害の処置において１つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。２型糖尿病の処置について本発明の化合物と組み合わせにおいて有用な代表的な薬剤として、例えば、インシュリン、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン、グリピジン（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、メトホルミン、スルホニル尿素、アカルボース、などが挙げられる。アルツハイマー病の処置について本発明の化合物と組み合わせにおいて有用な代表的な薬剤として、例えば、トネペジル、タクリンなどが挙げられる。双極障害の処置について本発明の化合物と組み合わせにおいて有用な代表的な薬剤として、例えば、リチウム塩、バルプロ酸塩、カルバマゼピンなどが挙げられる。発作の処置について本発明の化合物と組み合わせにおいて有用な代表的な薬剤として、例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーターが挙げられる。
【０１３０】
さらなる活性薬剤が、本発明の化合物と組み合わせて使用される場合、さらなる活性薬剤は、ＰＨＹＳＩＣＩＡＮＳ’  ＤＥＳＫ  ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ（ＰＤＲ）第５３版（１９９９）（本明細書中に参考として援用される）において示されるような治療量、または当業者に公知の治療的に有用な量において一般的に使用され得る。
【０１３１】
本発明の化合物および他の治療的に活性な薬剤は、推奨される最大臨床用量でまたはより低い用量で投与され得る。本発明の組成物における活性化合物の投薬レベルは、投与経路、疾患の重篤度および患者の応答に依存して所望の治療応答を得るように変更され得る。組み合わせは、別個の組成物としてまたは両方の薬剤を含有する単一投薬形態として投与され得る。組み合わせとして投与される場合、治療的薬剤は、同時にまたは別の時間に与えられる別個の組成物として処方され得るか、または治療的薬剤は、単一組成物として与えられ得る。
【０１３２】
本発明の前述および他の局面は、以下の代表的な実施例と関連してより理解され得る。
【実施例】
【０１３３】
（実施例１）
（ピロールの合成）
【０１３４】
【化３３】
2006501243.tif 000020
（ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロップ−２−エノエート（２）の調製）
ニートＤＩＣ（１．４当量）を、室温にてアルゴン下で、桂皮酸エステル（1当量）、ｔ-ブチルアルコール（４当量）、ＤＭＡＰ（４当量）の十分に攪拌されたＣＨ２Ｃｌ２溶液に加えた（注釈−桂皮酸エステルは、完全に溶解状態でなければならず、これは、穏やかな加温を必要とし得る。ＤＩＣを加える前に、この溶液を室温まで冷却させる。より大きいスケールでの発熱を避けるために、添加の前にＤＩＣをＣＨ２Ｃｌ２で用心深く希釈し得、そして氷浴を用意する。）8時間攪拌後、反応物は白色沈殿物を発生した。反応物を、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＴＬＣでモニターし得た（生成物のＲｆは０．９）。全反応物を分液漏斗にロードした（ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する）。有機混合物を、クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、乾燥状態まで濃縮して、油状物として粗製生成物を得た。粗製油状物を、ヘキサンと混合して３０分間攪拌した。形成する沈殿物をセライトで濾過して、濾液をエバポレートした。ヘキサン混合物を、シリカのフィルタプラグにロードして、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（９７：２  ｖ／ｖ）で溶出した。第１の溶出されたＵＶ活性分画を集めて、エバポレートして、＞９９％の純粋な２（７５〜８０％収率）を得た。
【０１３５】
【化３４】
2006501243.tif 000021
（ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジクロロフェニル）ピロール−３−カルボキシレート（３）の調製）
乾燥エーテルを、アルゴン下でＮａＨ（油状分散物として１．５当量）に加えた。シリンジを介してエーテルからデカントした後、ＮａＨを、アルゴン下で、再び新たなエーテルで懸濁した。エーテルおよびＤＩＭＳＯの混合物に溶解したＴＯＳＭＩＣ（１．１当量）および２（１当量）の溶液を、攪拌されたＮａＨの懸濁液に０℃にて２０〜３０分にわたって滴下した。この添加は、穏やかに発熱であり、ガスを発した。この添加後、反応物を室温まで温めた。反応の進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＵＶ活性生成物は、Ｒｆ＝０．４にあった）およびＬＣＭＳにより、完結するまで（２〜３時間）追跡した。完結後、反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌを注意深くクエンチして（ゆっくりと加えて、強いガスの発生および発熱を避ける）、そしてエーテルで希釈した。層を分離して、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。粗製暗色固体を、再結晶により精製し得た。最良の結果は、熱ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３  ｖ／ｖ）の混合物から直接再結晶を介してか、あるいは粗製生成物を最小の熱ＥｔＯＡｃに溶解した後、ヘキサン（ＥｔＯＡｃの容積に基づいて２容積のヘキサン）を加えることによってかのいずれかで達成された。この熱い溶液を室温まで冷却させて、一晩放置した。この結晶を最初に濾過して、次いで、ヘキサンで洗浄して９９％純粋な生成物（６０〜７０％収率）を得た。
【０１３６】
【化３５】
2006501243.tif 000022
（ｔｅｒｔ-ブチル４−（２，４−ジクロロフェニル)−１−「３−（１，３-ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリン−２−イル）プロピル］ピロール−３−カルボキシレート（４）の調製）
室温にて攪拌され、そしてアルゴンをフラッシュしたＤＭＦに溶解したピロール３（１当量）および３-ブロモプロピルフタルイミド（１．２当量）の溶液に、固体ＮａＨ（油状分散物として１．５当量）を、室温にて少量ずつ加えた。注釈−いくらかのガスが発生するが、温度は４０〜５０℃より上に上昇しないように見える。反応物を、アルゴン下で室温にて１．５時間攪拌した。反応物を、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトニトリル（９５：５  ｖ／ｖ）、ＵＶ活性生成物は、Ｒｆ＝０．５にあった）およびＬＣＭＳによって追跡した。完結後、反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌを注意深くクエンチした（ゆっくりと加えて、強いガスの発生および発熱を避ける）。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて乳濁を避けて、この塩基性有機混合物をエーテルで抽出した。合わせたエーテル層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、乾燥状態まで濃縮して粗製生成物を得た。この粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ/ヘキサン（１：４  ｖ/ｖ）で溶出するシリカを介して精製した。精製された生成物は、残渣３-ブロモプロピルフタルイミドを含み、これは、その後の合成工程を妨げなかった。この物質を採用して、さらに精製せずに使用した。定量収率を想定する。
【０１３７】
【化３６】
2006501243.tif 000023
（ｔｅｒｔ−ブチル１-（３-アミノプロピル)−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピロール−３−カルボキシレート（５）の調製）
フタルイミドピロール４（１当量）を、室温にて窒素下で、エタノールおよびヒドラジン（３当量）に溶解した。加熱還流の際に、反応物は白色沈殿物を生じた。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトニトリル（９５：５  ｖ／ｖ）、ＵＶ活性生成物は、Ｒｆ＝０．２にあった）およびＬＣＭＳにより完結するまで（約２時間）還流攪拌した。完結に達する際に、反応物を室温まで冷却させて、微細な焼結ガラスフィルタを使用して沈殿物を減圧濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粘着性固体にした。この粗製生成物を、エタノール／ＥｔＯＡｃ（１：１  ｖ／ｖ）に溶解して、攪拌して、前記のように同じ方法で沈殿物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、次いで、減圧下で１０〜１５分間乾燥させた。エタノール／ＥｔＯＡｃを加えて、濾過して、濃縮するというこの過程は、１回以上または、大部分の白色沈殿物および残渣ヒドラジンを除去するのに必要とされる回数行なわれる。次いで、生成物を、減圧下で一晩乾燥させた。この物質を精製せずに使用した。一旦乾燥すると、反応物は、ガラスとして生成物を生じた（２工程にわたって約８７％収率）。
【０１３８】
【化３７】
2006501243.tif 000024
（ｔ−ブチル１−｛３−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ]プロピル｝−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピロール−３−カルボキシレート（７）の調製）
前以て乾燥させた試薬、ピロール５（１当量）および粉末６−クロロ−３−ニトロ−２−ピリジルアミン（６）（１．１当量）に、室温で攪拌しながら、ＤＭＡ、その後にヒューニッヒベース（２当量）を順次に加えた。次いで、反応物を一晩８０℃まで加熱した。反応物を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１  ｖ／ｖ）、ＵＶ活性生成物は、Ｒｆ＝０．２５にあった）、ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳにより追跡した。ＨＰＬＣによる判断として完結した際に、反応物を７０℃まで冷却した。次いで、エチレンジアミン（無水）を反応物に加えて、残存する未反応のクロロピリジン６を破壊した。７０℃で１５分の攪拌後、反応物を冷まして、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出して、合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、乾燥状態まで濃縮して、褐色−黄色固体として粗製生成物を得た。この粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ/ヘキサン（４：６  ｖ/ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。精製されたＳｎＡｒ付加体７は、黄色固体として５８％収率で単離された。
【０１３９】
【化３８】
2006501243.tif 000025
（１−｛３−［６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］プロピル｝−４−（２，４−ジクロフェニル）ピロール−３−カルボン酸（８）の調製）
バイアル中に、ＴＦＡ（触媒量）を、ｔｅｒｔ−ブチルエステルピロール７（１当量）、水（１％）、およびＣＨ２Ｃｌ２の攪拌された混合物に、室温にて加えた。完結するまで（約１２時間）室温で攪拌した。次いで、反応物を、室温にて減圧下で濃縮して、減圧下で乾燥させた。粗製生成物を、再びＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、室温にて減圧下で濃縮した。この物質を、ＴＨＡ塩としてさらに精製せずに最終のカップリング工程に使用した。
【０１４０】
【化３９】
2006501243.tif 000026
（Ｎ−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−イソプロピル）（１−｛３−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］プロピル｝−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピロール−３−イル）カルボキサミドの調製）
（２Ｓ）−（＋）−２−アミノプロパン−１−オール（１．５当量）を、酸（８）（１当量）、ＨＢＴＵ（１．５当量）、ヒューニッヒベース（２当量）およびＤＭＦ（バイアル中にこの順番で順次に前以て混合した）の攪拌された混合物に、アルゴン下で室温にて加えた。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣにより示されるように完結するまで、反応物を、３〜４時間攪拌した。その後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、ＮａＨＣＯ３で洗浄して、濃縮して、粉末（７０％収率）を得た。
【０１４１】
（桂皮酸エステルの別の生成）
（ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−（４−エチルフェニル）プロップ−２−エノエートの調製）
４−エチルベンズアルデヒド（１当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ジエトキシカルボニル）アセテート（１．２当量）、ヒューニッヒベース（６当量）、ＬｉＣｌ（３当量）およびＣＨ３ＣＮの攪拌された懸濁液に加えた。５０〜６０℃にて１２時間加熱後、ＴＬＣにより反応物が完結したと判断した。ＬｉＣｌの微細な懸濁液を含む反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配させた。有機層を、１Ｍクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、乾燥状態まで濃縮して、固体として粗製生成物を得た。粗製固体を、最小量の熱ＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、その後、約６倍量のヘキサンを加えた。少し濁った混合物を一晩放置して、結晶化させた。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−（４−エチルフェニル）プロップ−２−エノエートを油状物として得て、これをさらに溶出液としてヘキサン中５〜１０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３３．３  ＭＨ＋（８０％収率）。
【０１４２】
（実施例２〜３６２）
（ピロール化合物の合成）
実施例２〜３６２を、方法１およびスキーム１〜４において上記した合成スキームに従って、直接以下の表を合成した。前駆物質は、当業者に容易に認識可能であり、Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）またはＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｕｂｕｒｇｈ，ＰＡ）から市販されている。
【０１４３】
【化４０−１】
2006501243.tif 000027
【０１４４】
【化４０−２】
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【０１４５】
【化４０−３】
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【０１４６】
【化４０−４】
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【０１４７】
【化４０−５】
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【０１４８】
【化４０−６】
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【０１４９】
【化４０−７】
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【０１５０】
【化４０−８】
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【０１５１】
【化４０−９】
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【０１５２】
【化４０−１０】
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【０１５３】
【化４０−１１】
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【０１５４】
【化４０−１２】
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【０１５５】
【化４０−１３】
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【０１５６】
【化４０−１４】
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【０１５７】
【化４０−１５】
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【０１５８】
【化４０−１６】
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【０１５９】
【化４０−１７】
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【０１６０】
【化４０−１８】
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【０１６１】
【化４０−１９】
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【０１６２】
【化４０−２０】
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【０１６３】
【化４０−２１】
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【０１６４】
【化４０−２２】
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【０１６５】
【化４０−２３】
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【０１６６】
【化４０−２４】
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【０１６７】
【化４０−２５】
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（スキーム１：ニトロピロールの合成）
（１−［１−｛３−［（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−４−メチルピペラジン−２−オン（実施例５９）の合成）
【０１６８】
【化４１−１】
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【０１６９】
【化４１−２】
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（４−エチルｔｒａｎｓ−β−ニトロスチレン（２）の合成）
水性６Ｍ  ＮａＯＨ溶液（１．０５等量）を、０℃で攪拌した４−エチルベンズアルデヒド（１等量）およびニトロメタン（１等量）のメトノリック溶液（ｍｅｔｈｏｎｏｌｉｃ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）に添加した。塩基をゆっくりと添加している間、温度を１０〜１５℃に維持する。反応は、濁った白色沈殿を生成する。滑らかに攪拌するために、さらなる量のＭｅＯＨを添加した。さらに１５分間攪拌した後、氷浴を取り除いた。ＲＴで反応させる際、水を反応物に添加した。この反応物は、結果、透明になった。透明な溶液を、攪拌した６Ｍ水性ＨＣｌ溶液を含むフラスコに添加した。黄色の結晶質沈殿物を形成した。１０分後、この結晶質生成物をろ過し、水で徹底的に洗浄し、吸引乾燥させ、ａｂｓ．ＥｔＯＨから再結晶化した。４−エチルｔｒａｎｓ−β−ニトロスチレン（２）を、黄色結晶質生成物を黄色結晶質生成物として得た（５２％収率および＞９９％純度（ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ  １７８．２  ＭＨ））。
【０１７０】
（４−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ニトロピロール（３）の調製）
ＴＨＦ中ＴＯＳＭＩＣ（１等量）の溶液を、−７８℃にてアルゴン下でｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（２．４等量）の攪拌溶液に滴下した。１０分後、ＴＨＦに溶解したｔｒａｎｓ−β−ニトロスチレン（２）（１．０５等量）を滴下した。１５分間、−７８℃にて攪拌した後、この反応物を−４０℃まで暖めた。反応の経過をＴＬＣ（２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＵＶ活性産物はＲｆ＝０．８であった）に供した。次いで、この反応を水でクエンチし、生成物をエーテルで抽出した。エーテル層を、続いてブラインで洗浄し。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾固するまで濃縮して暗ゴム状物を得た。粗生成物を還流ＥｔＯＡｃに溶解し、冷却するまで置いた。１２時間後、この生成物は、溶液がなくなって完全に結晶化した。この生成物をＢｕｃｈｎｅｒろ過によって回収した。結晶の第２のクラップは、ろ液の体積を減少させることによって得られた。冷却し、６時間置いた後、生成物の第２のクラップを回収した。この結晶を、最小のエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させ４−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ニトロピロール（３）を、軽オレンジ結晶よして（３２％収率）、＞９９％純度（ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５８．１  ＭＨ＋）で得た。上清に残った生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）によって精製した。
【０１７１】
（２−｛３−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ニトロピロールイル］プロピル｝ベンゾ［ｃ］アゾリン−１，３−ジオン（４）の調製）
ＮａＨ（１．２等量）を、アルゴン下で乾燥フラスコに添加した。ＮａＨをＤＭＦに懸濁し、ＤＭＦ中４−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ニトロピロール（１等量）の溶液を、ＲＴで攪拌しながら添加した。気泡の噴出が停止した後、この反応物を、さらに１５分間（これは、ＤＭＦ中３−ブロモプロピルフタリミド（１．１等量）の溶液が黄褐色の溶液に添加される時間である）にわたって攪拌した。２時間後、透明な茶色反応物を完了させた（ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２／アセトニトリル（９５：５ｖ／ｖ）によって決定され、ＵＶ活性化生成物はＲｆは０．５であった）。完了の際、この反応を半分飽和した水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした（強いガスの噴出および放熱を避けるためにゆっくりと添加した）。ＥｔＯＡｃを添加し、そして象牙色の沈殿（これは、クエンチの間に形成された）を振盪した後、ろ過により回収した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮して、象牙色固体として所望の生成物を得た。生成物の両方の部分を合わせて、９５％純度２−｛３−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ニトロピロールイル］プロピル｝ベンゾ［ｃ］アゾリン−１，３−ジオン（４）を得た（−９４％収率）。これを、さらなる精製なしで使用した（ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５．３  ＭＨ＋）。
【０１７２】
（２−｛３−１３−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピロリル］プロピル｝ベンズ［ｃ］アゾリン−１，３−ジオン（５）の調製）
ジオキサン中、２−｛３−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ニトロピロールイル］プロピル｝ベンゾ［ｃ］アゾリン−１，３−ジオン（４）（１等量）および濃縮ＨＣｌ（７等量）の攪拌溶液を含む丸底フラスコに、一部に固体ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１０等量）を添加した。透明な黄色反応物を、１２時間（ＬＣ／ＭＳによって完了が確認される時間である）にわたって攪拌した。この反応物を、６Ｍ水性ＮａＯＨ、続いてＥｔＯＡｃの添加によってｐＨ７に中和した。有機層をろ過し、濃縮して、２−｛３−［３−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピロールイル］プロピル｝ベンゾ［ｃ］アゾリン−１，３−ジオン（５）の溶液を得た。これは、不安定であり、次の工程で直接使用した（ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．３  ＭＨ＋）。仮定の定量的収率。
【０１７３】
（Ｎ−｛４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［３−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリン−２−イル）プロピル］−ピロール−３−イル｝−２−ブロモアセトアミド（６）の調製）
水性ＮａＨＣＯ３（８等量）を、ＲＴにてＥｔＯＡｃ中２−｛３−［３−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピロールイル］プロピル｝ベンゾ［ｃ］アゾリン−１，３−ジオン（５）（１等量）の攪拌溶液に添加した。最小ＥｔＯＡ中２−ブロモアセチルクロリド（１．５等量）を激しく攪拌した反応溶液にゆっくりと添加した。この反応をＬＣ／ＭＳによってモニタリングし、そして３０分以内に完了されることを確定した。この有機層を、分離し、そして水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、乾固するまで濃縮して粗Ｎ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［３−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリン−２−イル）プロピル］ピロール−３−イル｝−２−ブロモアセトアミド（６）を、暗黄色ガラス状物として得た（７６％収率）（−９０％純度、ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ  ５３６．２  ＭＨ＋）。この生成物（６）を、分解しないように−４℃で保存した。
【０１７４】
（Ｎ−｛４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［３−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリン−２−イル）プロピル］−ピロール−３−イル｝−２−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］アセトアミド（７）の調製）
Ｎ−メチル−エタノールアミン（２当量）を、Ｎ−｛４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［３−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリン−２−イル）プロピル］−ピロール−３−イル｝−２−ブロモアセトアミド（６）（８．６５当量）のＣＨ３ＣＮの攪拌された溶液に、室温にて加えた。反応を、ＬＣ／ＭＳによりモニターし、１２時間後に反応が完結することを決定した。この反応物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中メタノール（５：９５、ｖ／ｖ）で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。精製された画分を集めて濃縮した後、淡黄色ガラス（２１％収率、ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３０．４ＭＨ＋）の９５％純度として、Ｎ−｛４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［３−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリン−２−イル）プロピル］−ピロール−３−イル｝−２−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］アセトアミド（７）を得た。
【０１７５】
（２−｛３−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（４−メチル−２−オキソピペラジニル）ピロリル］−プロピル｝ベンゾ［ｃ］アゾリン−１，３−ジオン（８）の調製）
ＤＥＡＤ（２．５当量）およびＰＰｈ３（２当量）を、ＴＨＦに溶解させたＮ−｛４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［３−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリン−２−イル）プロピル］−ピロール−３−イル｝−２−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］アセトアミド（７）（１当量）に室温で加えた。反応物を、ＬＣ／ＭＳにより完結が決定されるまで１時間、５５℃まで加熱した。この反応物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中メタノール（５：９５、ｖ／ｖ）で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。精製された画分を集めて濃縮した後、淡黄色ガラス（ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１２．４ＭＨ＋）の定量収率として２−｛３−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（４−メチル−２−オキソピペラジニル）ピロリル］−プロピル｝ベンゾ［ｃ］アゾリン−１，３−ジオン（８）を得た。
【０１７６】
（１−（１−｛３−［６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］プロピル｝−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピロ−ル−３−イル）−４−メチルピペラジン−２−オン（１１）の調製）
ヒドラジン（１．３当量）を、２−｛３−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（４−メチル−２−オキソピペラジニル）ピロリル］−プロピル｝ベンゾ［ｃ］アゾリン−１，３−ジオン（８）の無水メタノール溶液に加えて、７５℃で２時間攪拌した。反応物は、白色沈殿を発生し、これを濾過した。このメタノールを減圧下濃縮した。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に取り込み、沈殿物を再び濾過した。この有機相を、ある形態までエバポレートした。定量収率を想定して、この残渣をＣＨ３ＣＮおよびＤＭＡ（４：１）中に取り込んだ。Ｈｕｎｉｇ塩基（１．３当量）をこの混合物に加えて、その後、６−クロロ−３−ニトロ−２−ピリジルアミン（１０）（１．２当量）を加えた。反応物を、ＬＣ／ＭＳにより完結が決定されるまで２時間、８０℃まで加熱した。その後、反応物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解して、水、ブラインで洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、乾燥状態まで濃縮して、１−（１−｛３−［６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］プロピル｝−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピロ−ル−３−イル）−４−メチルピペラジン−２−オン（１１）を得た。生成物（１１）を、ＣＨ２Ｃｌ２中メタノール（５：９５、ｖ／ｖ）で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。精製された画分を集めて濃縮した後、淡黄色形態（ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１９．４ＭＨ＋、４２％収率）の９５％純度を得た。
【０１７７】
（スキーム２：アミノピリールの合成）
【０１７８】
【化４２】
2006501243.tif 000054
（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛１−［３−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリン−２−イル］−４−（４−エチルフェニル）ピロール−３−イル｝カルボキサミド（２））
２−｛３−［３−アミノ−４−（４−エチルフェニル）ピロリル］プロピル｝ベンゾ［ｃ］アゾリン−１，３−ジオン（１当量）を、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．５当量）およびジオキサンと共に混合し、透明な褐色溶液を形成する。Ｈｕｎｉｇ塩基（１．３当量）を、攪拌された混合物に、アルゴン下室温で加える。１２時間後、さらなる当量の（Ｂｏｃ）２Ｏを、反応物に加える。これは、出発物質の残りを所望の生成物に変換する。この反応物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：２、ｖ／ｖ）（Ｔｆ＝０．６）で溶出するＬＣＭＳおよびＴＬＣによりモニターし得る。この反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、１Ｎ  クエン酸で洗浄する。この有機相を、分離して、１Ｎ  クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾燥状態まで濃縮して、暗褐色油状物として粗生成物を得た。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７ｖ／ｖ）で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色粉末の６３％収率（９５％純度）として生成物を得た。
【０１７９】
（Ｎ−［１−（３−アミノプロピル）−４−（４−エチルフェニル）ピロール−３−イル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボキサミド（３）の調製）
ヒドラジン（１．５当量）を、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛１−［３−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリン−２−イル］−４−（４−エチルフェニル）ピロール−３−イル｝カルボキサミド（１当量）の無水エタノール溶液に５０℃で２時間加えた。この反応物は、白色沈殿を発生し、これを濾過した。このエタノールを減圧下濃縮した。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に取り込み、沈殿物を再び濾過した。この有機溶液を、エバポレートして生成物および溶媒を含む黄色固体を得た。定量収率を想定した。
【０１８０】
（Ｎ−（１−｛３−［６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］プロピル｝−４−（４−エチルフェニル）ピロール−３−イル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボキサミド（４）の調製）
Ｎ−［１−（３−アミノプロピル）−４−（４−エチルフェニル）ピロール−３−イル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボキサミド（１当量）および６−クロロ−３−ニトロ−２−ピリジルアミン（１．２当量）を、アルゴン下室温で攪拌しながらＤＭＡに溶解した。Ｈｕｎｉｇ塩基（１．５当量）を、この透明な暗褐色溶液に加え、これを、ＬＣ／ＭＳおよびＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：２ｖ／ｖ）で溶出するＴＬＣにより完結が決定されるまで、１２時間６０℃まで加熱した。ＥｔＯＡｃを反応混合物に加えて、次いでこれを、水、ブラインで洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、乾燥状態まで濃縮して、褐色粗生成物を得た。この褐色残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２４：２６、ｖ／ｖ）で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。精製された画分を集めて濃縮した後、淡黄色固体（７５％収率）として生成物を単離した。
【０１８１】
（｛３−［３−アミノ−４−（４−エチルフェニル）ピロリル］プロピル｝（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミン（５）の調製）
Ｎ−（１−｛３−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］プロピル｝−４−（４−エチルフェニル）ピロール−３−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（１当量）を、ＣＨ３ＣＮおよび１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４５％  ｖ／ｖ）に溶かした。透明な褐色溶液を、ＬＣ／ＭＳにより完結するまで、１２時間６０℃まで加熱した。反応を、室温まで冷まし、ＣＨ３ＣＮおよび水の溶液で希釈した。この混合物を、凍結乾燥して、ＨＣｌ二塩として定量収量の純粋な暗黄色粉末を得た。｛３−［３−アミノ−４−（４−エチルフェニル）ピロリル］プロピル｝（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミン（５）を、さらに精製せずに使用した。
【０１８２】
（Ｎ−（１−｛３−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］プロピル｝−４−（４−エチルフェニル）ピロール−３−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］プロパンアミド（６）の調製）
Ｈｕｎｉｇ塩基（１．５当量）を、Ｂｏｃ−セリン（１．５当量）およびＨＢＴＵのＤＭＡ溶液に加えた。この混合物を、３０分間室温で振盪した。｛３−［３−アミノ−４−（４−エチルフェニル）ピロリル］プロピル｝（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミン・２ＨＣｌ（１当量）を、この活性化されたアミノ酸に加える。１６時間振盪した後、全反応溶液を、０．１％ＴＦＡを有するＣＨ３ＣＮ／水の勾配で溶出する分取ＨＰＬＣカラム（Ｃ１８逆相系）に注入した。精製された生成物分画を集めて凍結乾燥した後、ＴＦＡ一塩として黄色粉末を得た。
【０１８３】
（２−アミノ−Ｎ−（１−｛３−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］プロピル｝−４−（４−エチルフェニル）ピロール−３−イル）−３−ヒドロキシプロパンアミド（７）の調製）
Ｎ−（１−｛３−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］プロピル｝−４−（４−エチルフェニル）ピロール−３−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］プロパンアミド（１当量）を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（７５％  ｖ／ｖ）およびＣＨ３ＣＮの混合物に溶解し、５５℃で１２時間加熱して透明な黄色溶液を形成した。ＬＣ／ＭＣから、この反応物は、９０％以上純粋な生成物であることが示された。この反応物を、ＣＨ３ＣＮ／水溶液（１：１  ｖ／ｖ）で希釈して、凍結乾燥してＨＣｌ塩水和物として黄色粉末を得た。
【０１８４】
（Ｎ−（１−｛３−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］プロピル｝−４−（４−エチルフェニル）ピロール−３−イル）−２−ブロモアセトアミドの調製）
２−ブロモアセチルクロライド（２当量）のＴＨＦ溶液を、｛３−［３−アミノ−４−（４−エチルフェニル）ピロリル］ピロリル｝（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミン（１当量）のＴＨＦ懸濁液に室温で加えて、その後、２，６−ルチジン（４当量）を加えた。この透明な黄色溶液を３０分間攪拌して、ＬＣ／ＭＣにより完結を判断した。この反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、この有機相を１Ｎ  クエン酸水溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮し、７６％収率（＞９０％純粋）の黄色ガラスとして粗生成物を得た。この生成物を、ガラスとして冷凍保存し、さらに精製せずにすぐに使用した。
【０１８５】
（Ｎ−（１−｛３−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］プロピル｝−４−（４−エチルフェニル）ピロール−３−イル）−２−［（３−メトキシプロピル）アミノ］アセトアミドの調製）
Ｎ−メチルエタノールアミン（１０当量）を、Ｎ−（１−｛３−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］プロピル｝−４−（４−エチルフェニル）ピロール−３−イル）−２−ブロモアセトアミド（１当量）ＤＭＦ溶液に、室温で加えた。この反応物を１６時間振盪して、ＬＣ／ＭＣによりチェックした。この反応は、完結に達せず（＞８０％生成物）、１６時間５５℃まで加熱した。一旦完結すると、全反応溶液を、０．１％ＴＦＡを有するＣＨ３ＣＮ／水の勾配で溶出する分取ＨＰＬＣカラム（Ｃ１８逆相系）に注入した。
精製された生成物を集めて凍結乾燥した後、ＴＦＡ一塩（４０％収率）として黄色粉末を得た。
【０１８６】
（Ｎ−（１−｛３−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］プロピル｝−４−（４−エチルフェニル）ピロール−３−イル）アセトアミドの調製）
３−［３−アミノ−４−（４−エチルフェニル）ピロリル］プロピル｝（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミン（５）（１当量）、無水酢酸（２当量）、Ｈｕｎｉｇ塩基（４当量）のＴＨＦ溶液を、室温で４５分間攪拌した。反応を、ＬＣ／ＭＣにより続けた。黄色溶液を濃縮してガラスにし、次いでＤＭＳＯに溶解した。一旦完結すると、全反応溶液を、０．１％ＴＦＡを有するＣＨ３ＣＮ／水の勾配で溶出する分取ＨＰＬＣカラム（Ｃ１８逆相系）に注入した。精製された生成物を集めて凍結乾燥した後、ＴＦＡ一塩として黄色粉末を得た。
【０１８７】
（スキーム３：２，４−アミドピロールの合成）
【０１８８】
【化４３】
2006501243.tif 000055
（｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］スルホニル｝ベンゼン（２）の調製）
ベンゼンスルホン酸ナトリウム（２当量）を、アルゴン下室温で、攪拌された２，４−ジクロロベンジルクロライド（１）（１当量）のＤＭＦ溶液に加えた。４時間後、反応物を、攪拌されたビーカーの水に注いだ。この水相をエーテルで抽出して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮して白色固体（定量収率）を得た。粗｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］スルホニル｝ベンゼンを、９５％純度にて得た。
【０１８９】
（２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（フェニルスルホニル）エチルアセテート（３）の調製）
粗スルホン（２）（１当量）のＴＨＦを、付加漏斗を介して滴下して、ジイソプロピルアミン（１．３当量）、ｎ−ＢｕＬｉ  ２．５Ｍのヘキサン（１：１当量）およびＴＨＦの溶液を、Ｎ２下−７８℃にて、攪拌しながら新しく調製した。３０分後、パラホルムアルデヒド（２．１当量）を加えた。反応物をさらなる３０分間攪拌し、この時間にて、反応を４．５時間かけて室温まで温めた。次いで、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で止めた。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮して、粗スルホニルヒドリンを得て、これをさらに精製せずに使用した。粗スルホニルヒドリンを、ＣＨ２Ｃｌ２（過剰）に溶解して、ピリジン（１．２当量）を加えた後、Ａｃ２Ｏ（１．１当量）を加えた。室温にて、１４．５時間攪拌した後、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で止めた。
相を分離して、水相をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、高純度の２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（フェニルスルホニル）エチルアセテート（３）（９４％収率）を得た。
【０１９０】
（｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）ビニル］スルホニル｝ベンゼン（４）の調製）
ＤＢＵ（１．５当量）のＴＨＦを、２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（フェニルスルホニル）エチルアセテート（３）（１当量）のＴＨＦ溶液に加えた。４０分間攪拌した後、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で止めた。相を分離して、水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮して、｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）ビニル］スルホニル｝ベンゼン（４）（９７％収率）を得た。
【０１９１】
（４−（２，４−ジクロロフェニル）ピロール−２−カルボキシレート（６）の調製）
［１−（２，４−ジクロロフェニル）ビニル］スルホニル｝ベンゼン（４）（１当量）およびベンジル  ２−イソシアノアセテート（５）（−Ｌａｓｈ，Ｔ．Ｄ．：Ｂｅｌｌｅｔｔｉｎｉ，Ｊ．Ｒ．：Ｂａｓｔｉａｎ，Ｊ．Ａ．；Ｃｏｕｃｈ，Ｋ．Ｂ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９４，１７０−１７２．の方法により調製した（２当量））のＴＨＦ溶液を、Ｎ２下室温で攪拌しながら、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（２当量）のＴＨＦ懸濁液に加えた。１４時間後、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で止めた。相を分離して、水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。残渣を、最小限の熱い溶媒（ＴＨＦ／ヘキサン、１：１  ｖ／ｖ）から２回再結晶して、純粋な黄色結晶性固体（３４％収率）として、４−（２，４−ジクロロフェニル）ピロール−２−カルボキシレート（６）を得た。
【０１９２】
フェニルメチル  １−｛３−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］プロピル｝−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピロール−２−カルボキシレート（１０）の合成を、ニトロピロールの３，４−エステル（スキーム２）について前記されるように行なった。
【０１９３】
（１−｛３−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］プロピル｝−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピロール−２−カルボン酸（１１）の調製）
固体水酸化リチウム（２０当量）を、１−｛３−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］プロピル｝−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピロール−２−カルボキシレート（１０）（１当量）の攪拌されたＴＨＦおよび水の溶液に加えた。この混合物を、ＬＣ／ＭＣにより完結するまで１２時間５０℃まで加熱した。この反応物を、室温まで冷まして、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性にした。この酸性溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮し、粘着性黄色固体（９９％収率）として、純粋な１−｛３−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］プロピル｝−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピロール−２−カルボン酸（１１）を得た。
【０１９４】
（１−｛３−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］プロピル｝−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピロール−２−イル）−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミド（１２）の調製）
Ｈｕｎｉｇ塩基（２．５当量）、ＨＯＢＴ（１．２当量）、ＥＤＣ（１．２当量）および１−（２−アミノエチル）ピロリジン（１．５当量）を、１−｛３−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］プロピル｝−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピロール−２−カルボン酸（１１）（１当量）のＤＭＦ（２Ｍ）溶液に、室温で攪拌しながら続いて加えた。１２時間後、遠心エバポレータを介する高減圧下でＤＭＦを除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物を、４％メタノールのＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカのプラグ（ｐｌｕｇ）を使用して精製して、黄色固体（１３％収率、９６％純粋）として１−｛３−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］プロピル｝−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピロール−２−イル）−Ｎ−（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミド（１２）を得た。
【０１９５】
（スキーム４：２，３−アミドピロールの合成）
【０１９６】
【化４４】
2006501243.tif 000056
（フェニルメチル３−（２，４−ジクロロフェニル）ピロール−２−カルボキシレート（２）の調製）
２，４−ジクロロニトロスチレン（１）（１当量）およびベンジル２−イソシアノアセテート（０．９当量）のＴＨＦ攪拌溶液に、Ｎ２下で、−７８℃で、ＤＢＵ（１当量）を添加した。この反応物を２時間にわたって室温まで加温させた。この反応物をＣＨＣｌ３（Ｒｆ＝０．３）を用いてＴＬＣ溶出を行なった。
さらに１２時間の攪拌後、この反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃで希釈した。この有機混合物を、０．１Ｎ  ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、オイルにした。粗生成物を、ＣＨＣｌ３を用いたシリカカラムクロマトグラフィー溶出を使用して精製し、純粋なフェニルメチル３−（２，４−ジクロロフェニル）ピロール−２−カルボキシレート（２）を得た（収率１５％）。
【０１９７】
１−｛３−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］プロピル｝−３−（２，４−ジクロロフェニル）ピロール−２−カルボキシレート（５）の調製のための工程およびピロールフェニルメチルのベンジルエステル１０への変換は、一連の３，４−エステルおよびニトロピロールに対してこれまでに記載した手順と同一の手順を使用する。
【０１９８】
（実施例３６３  細胞ベースのグリコーゲン合成アッセイを使用するＧＳＫ３阻害活性に対するスクリーニング）
ＣＨＯ−ＨＩＲＣ細胞を、ＨａｍのＦ１２倍地／１０％透析ウシ胎仔血清中で、１０ｃｍ組織培養プレート中で維持する。コンフルーエントな１０ｃｍのプレートから細胞を回収し、６ウェル組織培養プレートの６ウェルに、最終体積２ｍｌの培地に分ける。その細胞を３７℃で、２４時間増殖させる。次いで、その細胞を、ウシ胎仔血清を含有しないＨａｍのＦ１２培地で３回洗浄し、そして、最後に、その細胞を、血清を含有しない２ｍｌの培地中で、３７℃で、さらに２４時間置いておく。
【０１９９】
この時間の終わりの時に、２０μｌのＤＭＳＯに溶解した化合物を各ウェルに添加し、その後、３７℃でインキュベートする。２０分後、培地を除去し、細胞を室温で、１回ＰＢＳ中で洗浄し、次いで、液体窒素中のプレート内で、急速に凍結する。次いで、細胞を、ウェルあたり１４０μｌの溶解緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．８；１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００ｍＭ  ＮａＦ、２５μｇ／ｍｌ  ロイペプチン、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ）の存在下で、氷上で溶解させる。細胞を、プレートからすくいとり、ドライアイス上のエッペンドルフチューブ中で凍結させる。次いで、溶解物を解凍し、その後、ドライアイス上で再度凍結させる。
【０２００】
再解凍後、溶解物を１４，０００ｇで、１５分間遠心する。次いで、上清を取り除き、氷上に保存する。各上清（４５μｌ）を、４５μｌの反応緩衝液（６５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．８；２６ｍＭ  ＥＤＴＡ，３２．５ｍＭ  ＫＦ、９．３ｍＭ  ＵＤＰ−グルコース；１１ｍｇ／ｍｌ  グリコーゲン；５００ｎＣｉ／ｍｌ  １４Ｃ−ＵＤＰ−グルコース）に添加し、さらに、４５μｌを、４５μｌ  反応緩衝液／２０ｍＭ  グルコース−６−リン酸に添加する。反応物を、３０℃で、３０分間インキュベートし、次いで、２ｃｍ角の３１ＥＴクロマトグラフペーパー（Ｗｈａｔｍａｎ）上にスポッティングする。ろ紙を６６％エタノール中で、２０分間２回洗浄し、アセトン中で短くリンスし、そして、室温で１時間乾燥させる。
【０２０１】
フィルターを、５ｍｌの液体シンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）に添加し、液体シンチレーションカウンターで計数する。任意の溶解物空の活性な総グリコーゲンシンターゼの割合を、１００×（ｃｐｍ−グルコース６リン酸）／（ｃｐｍ＋グルコース６リン酸）として表す。この値を、二連で、５つの異なる濃度の化合物およびＤＭＳＯのみに対して決定し、次いで、その値を濃度の対数に対してプロッティングする。グリコーゲンシンターゼ活性を、最大レベルの５０％まで刺激する化合物の濃度を、プロッティングしたデータに、ｓｉｇｍｏｉｄａｌ曲線を合わせることによって決定する。その最大レベルを、試験化合物の濃度が実質的に、ＥＣ５０を越えて増加するにつれて、漸近的な傾向であるグリコーゲンシンターゼのレベルとして定義する。本発明の代表的な化合物は、１０μＭ未満の濃度の活性しか有さないことが示された。
【０２０２】
（実施例３６４  τタンパク質リン酸化の阻害に対するスクリーニング）
（Ａ．ＧＳＫ３発現プラスミドおよびτ発現を用いたＣＯＳ細胞の一時的なトランスフェクション）
（プラスミド構築物）
ＣＯＳ細胞を、高グルコースＭＥＭ培地／５％ウシ胎仔血清中で、Ｔ２５組織培養フラスコ中で維持する。コンフルーエントなＴ２５フラスコから細胞を回収し、８０，０００細胞／ウェルを、Ｃｏｒｎｉｎｇ６ウェル組織培養プレートに、最終体積２ｍｌ／ウェルの培地に播種する。その細胞を３７℃で、４８時間増殖させる。次いで、その細胞を、ウシ胎仔血清を含有しないＯｐｔｉ−ＭＥＭ中で２回洗浄し、そして、最後に、その細胞を、１ｍｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭ中に置いておく。
【０２０３】
τタンパク質をコードするポリヌクレオチドを、τ発現プラスミドを生成するために、初期ＳＶ４０プロモーターの下で、プラスミドｐＳＧ５にサブクローニングする。τタンパク質をコードするｃＤＮＡのクローニングは、一般的に、Ｇｏｅｄｅｒｔら、ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ、８（２）：３９３−３９９（１９８９）に記載され、これは、参考として本明細書中に援用される。ＧＳＫ３発現プラスミドは、ＧＳＫ３βをコードするポリヌクレオチドをｐＣＧ（これは、Ｇｉｅｓｅら、Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、９：９９５−１００８（１９９５）およびＭａｔｔｈｉａｓら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１７：６４１８（１９８９）に記載される（これらは、両方とも本明細書中に参考として援用される）ＡｐＥＶＲＦ誘導体である）中にサブクローニングすることにより調製される。
【０２０４】
以下の溶液を１．５ｍｌエッペンドルフチューブ中に調製する：溶液Ａ：各トランスフェクションに対して、２μｇのＤＮＡ（τ発現プラスミド）および０．７μｇのＤＮＡ（ＧＳＫ３発現プラスミド）を、１００μｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）中に希釈する；溶液Ｂ：各トランスフェクションに対して、８μｌのリポフェクタミン試薬を、１００μｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭに希釈する。この二つの溶液を合わせ、穏やかに混合し、そして、ＤＮＡ−リポソーム複合体を形成するまで、４５分間室温でインキュベートする。各トランスフェクションに対して、０．８ｍｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭを、複合体を含有するチューブに添加する。この希釈溶液を、穏やかに混合し、リンスした細胞上にオーバーレイする。その細胞を、ＣＯ２インキュベーター内で、３７℃で、６時間、複合ＤＮＡ／リポフェクタミンとともにインキュベートする。インキュベート後、２０％ＦＢＳを含有する１ｍｌの増殖培地（高グルコースＭＥＭ）を各ウェルに添加し、３７℃で一晩インキュベートする。培地を、トランスフェクションの開始後１８時間で、新鮮な完全培地で置き換え、細胞を３７℃で、さらに４８時間増殖させる。
【０２０５】
（Ｂ．τリン酸化阻害アッセイ）
回収２時間前に、２μｌのＤＭＡＳＯ中に溶解した試験化合物（ＧＳＫ３インヒビター）を、各ウェルに添加し、３７℃でインキュベートする。２時間後、培地を取り除き、細胞をドライアイス上のプレート上で急速凍結し、−７０℃で保存する。細胞を、２００μｌの溶解緩衝液（１％  Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ−１００、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、１５％  グリセロール、２５μｇ／ｍｌ  ロイペプチン、１μｇ／ｍｌ  ペプスタチンＡ、１μＭ  ＰＭＳＦ、２１μｇ／ｍｌ  アプロチニン、５０ｍＭ  ＮａＦ、５０ｍＭ  β−グリセロリン酸塩、１５ｍＭ  ピロリン酸ナトリウム、１ｍＭ  オルトバナジウム酸ナトリウム）の存在下で、氷上で溶かす。各ウェルの内容物を、４℃で、１４，０００ｇで、５分間遠心し、上清を、清潔なチューブに移す。この時点で、溶解物を、−２０℃で保存し得る。
【０２０６】
（Ｃ．細胞溶解物中のリン酸化したτを検出するためのＥＬＩＳＡ）
Ｉｍｍｕｌｏｎ  ４ストリップ（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）を、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含有するＰＢＳ中で、５μｇ／ｍｌで、１００μｌ／ウェルで、モノクローナル抗リン酸化τ（ＡＴ８、Ｐｏｌｙｍｅｄｃｏ，Ｉｎｃ）を用いてコーティングする。４℃で一晩インキュベーションした後、このストリップを洗浄緩衝液（０．０５％  Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０を含有するＰＢＳ）で２回洗浄し、１％  ＢＳＡ、５％  正常マウス血清および０．０５％  Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０を含有するＰＢＳを用いて、室温で１時間ブロックする。このストリップを洗浄緩衝液で５階洗浄する。１％  ＢＳＡ、０．１％  ＮａＮ３を含有するＰＢＳに１：１０で希釈した溶解物（１００μｌ）を、各ウェルに添加し、室温で１時間インキュベートする。洗浄後、ＰＢＳ−ＢＳＡ中０．５μｇ／ｍｌのビオチン化モノクローナル抗（非リン酸化）τ（ＨＴ７、Ｐｏｌｙｍｅｄｃｏ，Ｉｎｃ）を各ウェルに１００μｌ添加する。ストリップを、５回洗浄し、ＨＲＰ結合ストレプトアビジンを添加し、室温で３０分間インキュベートし、洗浄緩衝液を用いて広範囲にわたって洗浄する。ＴＭＢ基質（Ｐｉｅｒｃｅ）を、着色のために使用し、そして、０．８Ｍの硫酸を等体積添加することによって、その反応を停止する。ストリップを、４５０ｎｍフィルターを用いるＥＬＩＳＡプレートリーダーで読み取る。τリン酸化を最大レベルの５０％まで阻害する化合物の濃度（すなわち、ＩＣ５０）を、プロッティングしたデータに、ｓｉｇｍｏｉｄａｌ曲線を合わせることによって決定する。
【０２０７】
（実施例３６５  ＧＳＫ３インヒビターの、一次海馬細胞をグルタミン酸塩興奮毒性から防御する能力の試験）
海馬を、１８日〜１９日のラット胚から切開した。この組織を、ＨｉｂｅｒｎａｔｅＴＭ培地（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）中に回収し、約１ｍｍの断片に細分化した。組織を、Ｐａｐａｉｎ  Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ  ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて、解離した。単離後、細胞を、Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ  ＴＭ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）、２％  Ｂ２７  サプリメント（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）、Ｌ−グルタミンおよび抗生物質からなる血清を含有しない培地に、再懸濁した。細胞を、ディッシュあたり７．５×１０４細胞の濃度で、ポリ−Ｌ−リジンでコーティングした３５ｍｍ組織培養ディッシュ中に配置した。３７℃で、５％  ＣＯ２中で、１０〜１４日後、細胞をリンスし、新鮮な培地を与えた。次の日、本発明の代表的な化合物を、培養培地に、１ｎＭと１００μＭとの間の最終濃度まで添加した。化合物の添加の４〜８時間後、調整培地を細胞から取り除き、３７℃で保存した。培養物を、１０μＭのグリシンを含有するＨＥＰＥＳ平衡緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ）で２回リンスした（ＧｒａｂｂおよびＣｈｏｉ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １９：１６５７−６２（１９９９）。次いで、培養物を５分間室温で、同ＨＢＳＳ中の２００μＭ  グルタミン酸に露出した。露出後、培養物を、その緩衝液で３回リンスし、次いで、化合物を含有する元の調整培地に戻した。グルタミン酸に露出して、２０時間〜２４時間後、培養物をＨＢＳＳ中でリンスし、その後、１０分間トリパンブルーに露出した。この色素は、死細胞に取り込まれる。培養物をリンスし、次いで、４％パラホルムアルデヒド中で、３０分間固定した。生存大型ニューロンおよび死亡大型ニューロン（青色核）の数を、位相差顕微鏡法によって計数し（少なくとも各培養物から２００細胞）、写真を撮る。この方法を用いて、本発明の化合物は、グルタミン酸塩の神経細胞死を誘導する能力を有意に低減し得ることを示した。
【０２０８】
（実施例３６６  糖尿病げっ歯類における効果の評価（グルコース負荷試験））
（経口投与のための化合物処方）
試験化合物を、経口強制飼養のために、投与の前日に、水溶液としてまたは１％  カルボキシメチルセルロース／０．１％  ｔｗｅｅｎ−８０（両方ともＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍ，ＭＯから）中の懸濁液として、代表的に処方化した。以下の手順で共通の手順に従って、いくつかの初期化合物を１５％  Ｃａｐｔｉｓｏｌ（ＣｙＤｅｘ  Ｃｏ．，ＩＬによる改変シクロデキストリン）中の溶液として、処方化した。水溶液に関しては、乾燥し、凍結乾燥した試験化合物粉末を、蒸留水に溶解し、ボルテックスによりよく混合し、超音波で分解する。必要な場合、試験溶液を、１Ｎ  ＮａＯＨまたは１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ調整し、最後に、０．２ミクロンの酢酸セルロース膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏ．，ＭＡ）を付加したシリンジを通して滅菌ろ過する。経口懸濁液に関しては、試験化合物粉末を、１％カルボキシメチルセルロース／０．１％  ｔｗｅｅｎ−８０の新鮮な懸濁液と混合し、よく超音波で分解し、必要な場合、上記のようにｐＨ調整し、そして、粒子サイズが、均質で、１０ミクロン未満の大きさになるまでボルテックスする。
【０２０９】
（糖尿病マウスのグルコース負荷試験）
肥満ｄｂ／ｄｂ（雌性  Ｃ５７Ｂ１Ｋｓ／Ｊ）マウスを、Ｊａｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）から８週齢で入手し、１〜２週間後、有効性試験に用いた。試験の朝に、朝早くに飼料を取り除いた（グルコースボーラス投与の７〜８時間前）。局所麻酔剤（ＥＭＬＡ  ｃｒｅｍｅ、Ａｓｔｒａ  Ｐｈａｒｍ，ＭＡ）を尾の末端に適用し、５０〜１００μｌの血液サンプルを尾部先端の切れ目から獲得し、後の血漿の単離と一体となって、５００Ｕ／ｍｌのヘパリンナトリウム（Ｅｌｋｉｎｓ−Ｓｉｎｎ，ＮＪ）を５μｌ含有するエッペンドルフチューブ中に回収した。サンプルを、１日を通して種々の間隔で、合計６〜８の時点で入手した。マウスを、無作為に処置群に抽出し、グルコースの４．５時間前に、試験化合物の最初の経口投与量（０．２ｍｌ体積）投与し、０．２ｍｌの５０％デキストロース（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂ，ＩＬ）の投与の０．５時間前に再度、経口強制飼養または腹腔内投与により投与した。グルコース投与後約２時間の最終血液サンプル後、飼料を動物に戻した。
【０２１０】
（基底血糖症およびインスリン血症の制御）
試験化合物を、代表的に、ｄｂ／ｄｂマウス（上記を参照のこと）またはＺＤＦラット（Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｍｏｄｅｌｓ，Ｉｎｃ；Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）に、複数日、多投薬レジメンまたは単回のボーラスとして、経口投与した。ＺＤＦラットを、８週齢で受けとり、１〜２週間後、有効性試験に用いた。投与する約３０分前に、飼料を取り除き、試験化合物の単回のボーラス（１〜８ｍｇ／ｍｌの範囲の投与量）を投与した。血液を、次の２〜３時間に、１〜６時点で、上記のように、サンプリングした。血液をサンプリングした後に、飼料を、動物ケージに戻した。
【０２１１】
（主な評価項目）
グルコースレベルおよびインスリンレベルを、血漿サンプルおよび／または血液サンプルから測定する。グルコースレベルを、Ｏｎｅ−Ｔｏｕｃｈ  ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒ（Ｌｉｆｅｓｃａｎ  Ｃｏ．，ＣＡ）によって、全血から測定し、Ｂｅｃｋｍａｎ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ａｎａｌｙｚｅｒによって、血漿から測定する。グルコースの結果は、代表的に、マウスの研究の血液の値およびラットの研究の血漿の値を反映している。インスリンレベルの測定は、供給者のプロトコルに従って、ＥＬＩＳＡ（Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｃｈｅｍ  Ｃｏ．，ＩＬ）によって行った。
【０２１２】
（結果の評価法）
有効性は、ｍｇ／ｄＬ  グルコースもしくはｎｇ／ｍｌインスリン、または血漿グルコース（１００ｍｇ／ｄＬの正常血糖性ベースラインの上を取る）およびインスリン（１ｎｇ／ｍＬの正常インスリン性ベースラインの上を取る）に対する曲線の下の領域（ＡＵＣ）として表され得る。代表的に、ＡＵＣとして表される場合、その結果は、実際に、低減したＡＵＣとして表される（［（ビヒクルコントロールＡＵＣ−試験群ＡＵＣ）／ビヒクルコントロールＡＵＣ×１００］）。このような表示は、改善したグルコース除去の大きさおよび／またはプラセボのコントロール群に対する基底高血糖またはインスリンの保持の低減の単一の定量的表示を提供する。
【０２１３】
（結果）
本発明の代表的な化合物は、インビトロの良好な有効性を示し、そして、ｃａｐｔｉｓｏｌ中に処方化し、皮下注射でマウスに投与（３０ｍｇ／ｋｇ）する場合、インビボでの高いバイオアベイラビリティーおよび高い組織浸透率を示した。グルコース負荷試験のすぐ前の基底高血糖症における有意な減少およびグルコース負荷試験後の有意に改善されたグルコース除去が観察された。グルコース反応を、−６０分〜＋１２０分までの血液グルコース曲線の下の領域（ＡＵＣ）を測定することにより決定する場合、コントロール群に対するＡＵＣの４５〜５０％の低減が観察された。これは、Ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ（６０または１００ｍｇ／ｋｇ／日のどちらかで、少なくとも数日間経口投与された場合）で得られた有効性と同程度である。処置した動物において、インスリンレベルが、コントロールマウスより低いままであったという観察結果もまた重要である。
【０２１４】
本発明の好ましい実施形態が、例証され、記載されているが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、種々の変更が本発明になされ得ることは明らかである。
【０２１５】
独占的な性質または特典が特許請求される本発明の実施形態は、添付の特許請求の範囲により規定される。
【国際調査報告】
2006501243.tif 000071
2006501243.tif 000072
2006501243.tif 000073
2006501243.tif 000074
2006501243.tif 000075
2006501243.tif 000076