(57)【要約】経皮経管冠動脈形成術に関連してステントを受けた心筋梗塞患者における死亡率を低下させる方法は、抗炎症性化合物をその患者に投与することを含む。一具体例において、その抗炎症性化合物は、補体成分に対する抗体である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
急性心筋梗塞の治療方法であって、下記を含む当該方法：
死亡率を低下させる量の抗炎症性化合物を、経皮経管冠動脈形成術に関連してステントを受けた患者に投与すること。
【請求項２】
抗炎症性化合物が、補体インヒビターである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
補体インヒビターを、ａ）補体成分Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−５ａ、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、因子Ｄ、因子Ｂ、因子Ｐ、ＭＢＬ、ＭＡＳＰ−１、又はＭＡＳＰ−２に向けられた抗体；及びｂ）天然の又は可溶性形態のＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、因子Ｈ、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、又はＫ７６ＣＯＯＨ２よりなる群から選択する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
抗炎症性化合物が、補体成分Ｃ５の補体成分Ｃ５ａ及びＣ５ｂへの変換を直接又は間接に減少させる抗体である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
抗体が、少なくとも一つの抗体−抗原結合部位を含む抗体であって、該抗体は、ヒトの補体成分Ｃ５への特異的結合を示し、該特異的結合は、ヒトの補体成分Ｃ５のアルファ鎖を標的とし、かかる抗体は、１）ヒトの体液における補体活性化を阻害し；２）精製したヒト補体成分Ｃ５のヒト補体成分Ｃ３又はヒト補体成分Ｃ４への結合を阻害し；及び３）Ｃ５ａに関するヒト補体活性化生成物に特異的に結合しない、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
補体インヒビターが、Ｃ５ｂ−９複合体を形成する成分に特異的に結合する、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
抗炎症性化合物が、接着分子に結合し又は該分子を不活性化する抗体及びインテグリン分子に結合し又は該分子を不活性化する抗体よりなる群から選択する分子である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
急性心筋梗塞の治療方法であって、下記を含む当該方法：
死亡率を低下させる量の、補体成分に結合し或はそれらの生成及び／又は活性をブロックする化合物を、経皮経管冠動脈形成術に関連してステントを受けた患者に投与すること。
【請求項９】
急性心筋梗塞の治療方法であって、下記を含む当該方法：
死亡率を低下させる量の、インテグリンに結合し或はそれらの生成及び／又は活性をブロックする化合物を、経皮経管冠動脈形成術に関連してステントを受けた患者に投与すること。
【請求項１０】
化合物が、抗インテグリン抗体である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
急性心筋梗塞の治療方法であって、下記を含む当該方法：
死亡率を低下させる量の、接着分子に結合し或はそれらの生成及び／又は活性をブロックする化合物を、経皮経管冠動脈形成術に関連してステントを受けた患者に投与すること。
【請求項１２】
化合物が、白血球の表面に結合する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
化合物が、好中球の表面に結合する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
化合物が、抗接着分子抗体である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
化合物を、抗ｃｄ１１ａ抗体、抗ｃｄ１１ｂ抗体及び抗ｃｄ１８抗体よりなる群から選択する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
急性心筋梗塞の治療方法であって、下記を含む当該方法：
死亡率を低下させる量の、抗アポトーシス化合物を、経皮経管冠動脈形成術に関連してステントを受けた患者に投与すること。
【請求項１７】
抗アポトーシス化合物が、カスパーゼインヒビターである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
カスパーゼインヒビターを、ｚ−ＶＡＤ−ＤＣＢ、ｚ−ＤＥＶＤ−ｆｍｋ、遺伝子ｐ３５、ｚ−ＶＡＤ−ｆｍｋ、Ｚ−Ａｓｐ−ＤＣＢ、ＭＭＰＳＩ、Ｚ−ＩＥＴＤ−ｆｍｋ、ｚ−ＬＥＨＤ−ｆｍｋ、Ａｃ−ＤＥＶＤ−ｃｍｋ、アセチル−ＤＥＶＤ−ＣＨＯ、ＢＡＦ、ＢｏｃＤ−ｆｍｋ、Ｙ−ＶＡＤ−ｃｍｋ、ＹＶＡＤ−アルデヒド、ＹＶＡＤ、ＤＥＶＤ−アルデヒド、ＤＥＶＤ、Ａｃ−Ｔｒｙ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−アルデヒド、ｃｒｍＡ、Ａｃ−ＹＶＡＤ−ｃｍｋ、Ａｃ−ＹＶＡＤ−ｆｍｋ、ＣＰＰ、ｚ−ＤＥＶＤ−ｆｍｋ及びアンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)インヒビターよりなる群から選択する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
抗アポトーシス化合物を、ニコランジル、一酸化窒素、インスリン様成長因子Ｉ及びホスファチジルイノシトール３キナーゼよりなる群から選択する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
経皮経管冠動脈形成術に関連してステントを受けた急性心筋梗塞患者の死亡率を低下させる方法であって、下記を含む当該方法：
抗炎症性化合物の第一の投薬量を患者に投与してから、経皮経管冠動脈形成術を行ない；そして
その後、抗炎症性化合物の第二の投与量を、静脈内への点滴を一定期間少なくとも４時間行なうことにより投与する。
【請求項２１】
第二の投与量を、第一の投与量の投与後４時間以内に投与する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
第二の投与量を、８〜２４時間の期間にわたって投与する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
第二の投与量を、１２〜２０時間の期間にわたって投与する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
抗炎症性化合物が、補体インヒビターである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
補体インヒビターを、ａ）補体成分Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−５ａ、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、因子Ｄ、因子Ｂ、因子Ｐ、ＭＢＬ、ＭＡＳＰ−１、又はＭＡＳＰ−２に向けられた抗体；及びｂ）天然の又は可溶性形態のＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、因子Ｈ、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、又はＫ７６ＣＯＯＨ２よりなる群から選択する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
抗炎症性化合物が、補体成分Ｃ５の補体成分Ｃ５ａ及びＣ５ｂへの変換を直接又は間接に減少させる抗体である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
抗体が、少なくとも一つの抗体−抗原結合部位を含む抗体であって、該抗体は、ヒトの補体成分Ｃ５への特異的結合を示し、該特異的結合は、ヒトの補体成分Ｃ５のアルファ鎖を標的とし、かかる抗体は、１）ヒトの体液における補体活性化を阻害し；２）精製したヒト補体成分Ｃ５のヒト補体成分Ｃ３又はヒト補体成分Ｃ４への結合を阻害し；及び３）Ｃ５ａに関するヒト補体活性化生成物に特異的に結合しない、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
補体インヒビターが、Ｃ５ｂ−９複合体を形成する成分に特異的に結合する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
経皮経管冠動脈形成術に関連してステントを受けた急性心筋梗塞患者の死亡率を低下させる方法であって、下記を含む当該方法：
インテグリンに結合し或はインテグリンの生成及び／又は活性をブロックする化合物の第一の投薬量を患者に投与してから、経皮経管冠動脈形成術を行ない；そして
その後、この化合物の第二の投与量を、静脈内への点滴を一定期間少なくとも４時間行なうことにより投与する。
【請求項３０】
化合物が、抗インテグリン抗体である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
経皮経管冠動脈形成術に関連してステントを受けた急性心筋梗塞患者の死亡率を低下させる方法であって、下記を含む当該方法：
抗アポトーシス化合物の第一の投薬量を患者に投与してから、経皮経管冠動脈形成術を行ない；そして
その後、抗アポトーシス化合物の第二の投与量を、静脈内への点滴を一定期間少なくとも４時間行なうことにより投与する。
【請求項３２】
抗アポトーシス化合物を、カスパーゼインヒビターよりなる群から選択する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
カスパーゼインヒビターを、ｚ−ＶＡＤ−ＤＣＢ、ｚ−ＤＥＶＤ−ｆｍｋ、遺伝子ｐ３５、ｚ−ＶＡＤ−ｆｍｋ、Ｚ−Ａｓｐ−ＤＣＢ、ＭＭＰＳＩ、Ｚ−ＩＥＴＤ−ｆｍｋ、ｚ−ＬＥＨＤ−ｆｍｋ、Ａｃ−ＤＥＶＤ−ｃｍｋ、アセチル−ＤＥＶＤ−ＣＨＯ、ＢＡＦ、ＢｏｃＤ−ｆｍｋ、Ｙ−ＶＡＤ−ｃｍｋ、ＹＶＡＤ−アルデヒド、ＹＶＡＤ、ＤＥＶＤ−アルデヒド、ＤＥＶＤ、Ａｃ−Ｔｒｙ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−アルデヒド、ｃｒｍＡ、Ａｃ−ＹＶＡＤ−ｃｍｋ、Ａｃ−ＹＶＡＤ−ｆｍｋ、ＣＰＰ、ｚ−ＤＥＶＤ−ｆｍｋ及びアンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)インヒビターよりなる群から選択する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
経皮経管冠動脈形成術に関連してステントを受けた急性心筋梗塞患者の死亡率を低下させる方法であって、下記を含む当該方法：
接着分子に結合し或はそれらの生成及び／又は活性をブロックする化合物の第一の投薬量を患者に投与してから、経皮経管冠動脈形成術を行ない；そして
その後、この化合物の第二の投与量を、静脈内への点滴を一定期間少なくとも４時間行なうことにより投与する。
【請求項３５】
化合物が、白血球の表面に結合する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
化合物が、好中球の表面に結合する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
化合物が、抗接着分子抗体である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
化合物を、抗ｃｄ１１ａ抗体、抗ｃｄ１１ｂ抗体及び抗ｃｄ１８抗体よりなる群から選択する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
経皮経管冠動脈形成術に関連してステントを受けた急性心筋梗塞患者の死亡率を低下させる方法であって、その患者に補体インヒビターを投与することを含む当該方法。
【請求項４０】
補体インヒビターを、ａ）補体成分Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−５ａ、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、因子Ｄ、因子Ｂ、因子Ｐ、ＭＢＬ、ＭＡＳＰ−１、又はＭＡＳＰ−２に向けられた抗体；及びｂ）天然の又は可溶性形態のＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、因子Ｈ、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、又はＫ７６ＣＯＯＨ２よりなる群から選択する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
補体インヒビターが、補体成分Ｃ５の補体成分Ｃ５ａ及びＣ５ｂへの変換を直接又は間接に減少させる抗体である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
抗体が、少なくとも一つの抗体−抗原結合部位を含む抗体であって、該抗体は、ヒトの補体成分Ｃ５への特異的結合を示し、該特異的結合は、ヒトの補体成分Ｃ５のアルファ鎖を標的とし、かかる抗体は、１）ヒトの体液における補体活性化を阻害し；２）精製したヒト補体成分Ｃ５のヒト補体成分Ｃ３又はヒト補体成分Ｃ４への結合を阻害し；及び３）Ｃ５ａに関するヒト補体活性化生成物に特異的に結合しない、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
補体インヒビターが、Ｃ５ｂ−９複合体を形成する成分に特異的に結合する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
補体インヒビターを第一の投薬量として投与してから、経皮経管冠動脈形成術を行ない；そして
補体インヒビターの第二の投与量を患者に、静脈内への点滴を一定期間少なくとも４時間行なうことにより投与する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
第二の投与量を、第一の投与量の投与後、４時間以内に投与する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
第二の投与量を、８〜２４時間の期間にわたって投与する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
第二の投与量を、１２〜２０時間の期間にわたって投与する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
経皮経管冠動脈形成術に関連してステントを受けた急性心筋梗塞患者の死亡率を低下させる方法であって、その患者に抗アポトーシス化合物を投与することを含む当該方法。
【請求項４９】
抗アポトーシス化合物を、カスパーゼインヒビターよりなる群から選択する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
カスパーゼインヒビターを、ｚ−ＶＡＤ−ＤＣＢ、ｚ−ＤＥＶＤ−ｆｍｋ、遺伝子ｐ３５、ｚ−ＶＡＤ−ｆｍｋ、Ｚ−Ａｓｐ−ＤＣＢ、ＭＭＰＳＩ、Ｚ−ＩＥＴＤ−ｆｍｋ、ｚ−ＬＥＨＤ−ｆｍｋ、Ａｃ−ＤＥＶＤ−ｃｍｋ、アセチル−ＤＥＶＤ−ＣＨＯ、ＢＡＦ、ＢｏｃＤ−ｆｍｋ、Ｙ−ＶＡＤ−ｃｍｋ、ＹＶＡＤ−アルデヒド、ＹＶＡＤ、ＤＥＶＤ−アルデヒド、ＤＥＶＤ、Ａｃ−Ｔｒｙ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−アルデヒド、ｃｒｍＡ、Ａｃ−ＹＶＡＤ−ｃｍｋ、Ａｃ−ＹＶＡＤ−ｆｍｋ、ＣＰＰ、ｚ−ＤＥＶＤ−ｆｍｋ及びアンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)インヒビターよりなる群から選択する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
経皮経管冠動脈形成術に関連してステントを受けた急性心筋梗塞患者の死亡率を低下させる方法であって、その患者に、インテグリンに結合し或はインテグリンの生成及び／又は活性をブロックする化合物を投与することを含む当該方法。
【請求項５２】
化合物が、抗インテグリン抗体である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
経皮経管冠動脈形成術に関連してステントを受けた急性心筋梗塞患者の死亡率を低下させる方法であって、その患者に、接着分子に結合し或は該分子の生成及び／又は活性をブロックする化合物を投与することを含む当該方法。
【請求項５４】
化合物が、白血球の表面に結合する、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
化合物が、好中球の表面に結合する、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
化合物が、抗接着分子抗体である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
化合物を、抗ｃｄ１１ａ抗体、抗ｃｄ１１ｂ抗体及び抗ｃｄ１８抗体よりなる群から選択する、請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
急性心筋梗塞の治療方法であって、下記を含む当該方法：
経皮経管冠動脈形成術に関連してステントを施与し、このステントは、補体成分に結合し或は該成分の生成及び／又は活性をブロックする化合物を含む被覆を含む。
【請求項５９】
急性心筋梗塞の治療方法であって、下記を含む当該方法：
経皮経管冠動脈形成術に関連してステントを施与し、このステントは、インテグリンに結合し或はインテグリンの生成及び／又は活性をブロックする化合物を含む被覆を含む。
【請求項６０】
化合物が、抗インテグリン抗体である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
急性心筋梗塞の治療方法であって、下記を含む当該方法：
経皮経管冠動脈形成術に関連してステントを施与し、このステントは、接着分子に結合し或は該分子の生成及び／又は活性をブロックする化合物を含む被覆を含む。
【請求項６２】
化合物が、白血球の表面に結合する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
化合物が、好中球の表面に結合する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
化合物が、抗接着分子抗体である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
化合物を、抗ｃｄ１１ａ抗体、抗ｃｄ１１ｂ抗体及び抗ｃｄ１８抗体よりなる群から選択する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６６】
急性心筋梗塞の治療方法であって、下記を含む当該方法：
経皮経管冠動脈形成術に関連してステントを施与し、このステントは、抗アポトーシス化合物を含む被覆を含む。
【請求項６７】
抗アポトーシス化合物が、カスパーゼインヒビターである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
カスパーゼインヒビターを、ｚ−ＶＡＤ−ＤＣＢ、ｚ−ＤＥＶＤ−ｆｍｋ、遺伝子ｐ３５、ｚ−ＶＡＤ−ｆｍｋ、Ｚ−Ａｓｐ−ＤＣＢ、ＭＭＰＳＩ、Ｚ−ＩＥＴＤ−ｆｍｋ、ｚ−ＬＥＨＤ−ｆｍｋ、Ａｃ−ＤＥＶＤ−ｃｍｋ、アセチル−ＤＥＶＤ−ＣＨＯ、ＢＡＦ、ＢｏｃＤ−ｆｍｋ、Ｙ−ＶＡＤ−ｃｍｋ、ＹＶＡＤ−アルデヒド、ＹＶＡＤ、ＤＥＶＤ−アルデヒド、ＤＥＶＤ、Ａｃ−Ｔｒｙ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−アルデヒド、ｃｒｍＡ、Ａｃ−ＹＶＡＤ−ｃｍｋ、Ａｃ−ＹＶＡＤ−ｆｍｋ、ＣＰＰ、ｚ−ＤＥＶＤ−ｆｍｋ及びアンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)インヒビターよりなる群から選択する、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
抗アポトーシス化合物を、ニコランジル、一酸化窒素、インスリン様成長因子Ｉ及びホスファチジルイノシトール３キナーゼよりなる群から選択する、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
急性心筋梗塞の治療方法であって、下記を含む当該方法：
経皮経管冠動脈形成術に関連してステントを施与し、このステントは、抗炎症性化合物を含む被覆を含む。
【請求項７１】
抗炎症性化合物が、補体インヒビターである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
補体インヒビターを、ａ）補体成分Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−５ａ、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、因子Ｄ、因子Ｂ、因子Ｐ、ＭＢＬ、ＭＡＳＰ−１、又はＭＡＳＰ−２に向けられた抗体；及びｂ）天然の又は可溶性形態のＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、因子Ｈ、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、又はＫ７６ＣＯＯＨ２よりなる群から選択する、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
抗炎症性化合物が、補体成分Ｃ５の補体成分Ｃ５ａ及びＣ５ｂへの変換を直接又は間接に減少させる抗体である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
抗体が、少なくとも一つの抗体−抗原結合部位を含む抗体であって、該抗体は、ヒトの補体成分Ｃ５への特異的結合を示し、該特異的結合は、ヒトの補体成分Ｃ５のアルファ鎖を標的とし、かかる抗体は、１）ヒトの体液における補体活性化を阻害し；２）精製したヒト補体成分Ｃ５のヒト補体成分Ｃ３又はヒト補体成分Ｃ４への結合を阻害し；及び３）Ｃ５ａに関するヒト補体活性化生成物に特異的に結合しない、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
補体インヒビターが、Ｃ５ｂ−９複合体を形成する成分に特異的に結合する、請求項７１に記載の方法。
【請求項７６】
抗炎症性化合物が、ＮＳＡＩＤである、請求項７０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
技術分野
この開示は、心筋梗塞の患者における死亡率を減少させるための方法に関係する。一層詳細には、この開示は、経皮経管冠動脈形成術に関連してステントを受けた心筋梗塞患者への抗炎症性化合物の投与に関係する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の背景
毎年、米国内で、約１，０００，０００人の患者が、急性心筋梗塞(ＭＩ)を生き延びている。急性ＭＩにおいては、冠状動脈における血流の重大な制限が、心筋への減少した酸素の送達、及びその後の心筋組織の死(梗塞)をもたらす炎症反応のカスケードへと導く。経皮経管冠動脈形成術(ＰＴＣＡ)は、一次治療様式として、冠動脈疾患を有する多くの患者において広く用いられている。ＰＴＣＡは、冠動脈疾患を有する患者の心筋の虚血を、内腔の閉塞を減少させて冠動脈血流を改善することにより軽減させることができる。この外科的手順の利用は、急速に増大した(年間、５００，０００件より多い)。ＰＴＣＡ後の狭窄は、重大な問題として残っており、これらの患者の２５〜３５％が、１〜３ヶ月以内に再狭窄を生じる。再狭窄は、有意の病的状態及び死亡を生じ、頻繁に、更なる介入例えば反復する血管形成術又は冠動脈バイパス外科手術を必要とする。
【０００３】
血栓溶解及び経皮経管冠動脈形成術(ＰＴＣＡ)の出現が、治療された急性ＭＩ患者の約４０〜９０％で血流を回復させるにもかかわらず、更なる炎症反応(「再灌流障害」と呼ばれる)は、上首尾の血流回復後に、前に虚血であった心筋層に更なる組織損傷を生じる。心筋梗塞は、依然として、高い死亡率／罹患率を有している。ＭＩポンプ機能不全に関連した重大な長期の臨床的病的状態及び死亡に加えて、上首尾の急性血行再建、臨床的提示、同時病的状態、及び梗塞の部位に依って、短期の病的状態が、５〜３０％に及ぶ。それ故、急性ＭＩにおける心筋組織の損傷に影響を与える更なる治療様式は、患者の罹患率及び死亡率を有意に低下させうるであろう。
【０００４】
再灌流治療は、急性ＭＩ後の死亡率の低下に有益であることが示されてきた。一層早期の、一層完全な再灌流治療は、改善された生存と関係している。しかしながら、再灌流自体が、筋細胞ネクローシス、微小血管の傷害、心筋の激痛、及び不整脈を含む有害な副作用を生じうるという証拠がある。これらの現象の臨床的関連性についての幾つかの論争がある。再灌流障害の急性の機構は、完全には特性表示されていないが、次の幾つかの異なる機構によって引き起こされると考えられている：酸素遊離基の形成、細胞内カルシウムホメオスタシスの変化、好中球のリクルート、補体の活性化、撹乱された内皮機能、細胞エネルギー産生障害、及び細胞外コラーゲンマトリクスへの改変。
【０００５】
心筋の虚血／再灌流(ＭＩ／Ｒ)傷害の病因論は、ＭＩ／Ｒ傷害のラットモデルにおいて研究され、その間に、抗Ｃ５治療が、細胞のアポトーシス、ネクローシス及び多型核(ＰＭＮ)白血病細胞浸潤を、Ｃ３付着にもかかわらずに有意に阻止するということが注目された。この仕事は、最終的成分Ｃ５ａ及びＣ５ｂ−９が、ＭＩ／Ｒ傷害における組織傷害のキーメディエーターであることを示唆している。この実験からの結果は、急性ＭＩの患者における初期組織損傷並びに再潅流炎症反応の両者の減少における抗Ｃ５ｍＡｂ療法の潜在的効力を示している。
【０００６】
補体は、古典的経路又は代替経路の何れによって活性化されてもよい。これらは、Ｃ５が臨界的な役割を演じ、開裂してＣ５ａ及びＣ５ｂを形成する最終的な共通経路に合流する。Ｃ５ａは、公知の最も強力なアナフィラトキシンであり、強力な前炎症性を有する。それは、平滑筋及び血管緊張の変化を誘導し、並びに血管の透過性を増大させる。それは又、好中球と内皮細胞の両方を活性化する。Ｃ５の開裂は又、Ｃ５ｂ−９又は細胞膜傷害複合体の形成へも導き、これは、血小板及び内皮細胞の膨張、前血栓性微粒子の形成、並びに白血球及び内皮細胞の活性化を引き起こす。
【０００７】
ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖは、Ｃ５の前炎症性副生物への開裂を阻止するようにデザインされた抗Ｃ５モノクローナル抗体(ｍＡｂ)である。(米国特許第６，３５５，２４５号参照、その開示を参考として本明細書中に援用する) 同時に、補体系のＣ５での遮断は、患者のＣ３ｂを生成する能力を保存し、これは、病原性微生物のオプソニン化及び免疫複合体クリアランスに臨界的である。
【０００８】
ラットのＣ５に向けられたモノクローナル抗体を製造して、イン・ビボで、ラットにおいて試験して、ＭＩ／Ｒ誘導されたアポトーシス及びネクローシスにおける補体の役割を評価した。Vakeva等、Circulation, (22):2259-67 (1998)参照。心筋虚血を誘導したラットに投与した場合、抗ラットＣ５ｍＡｂは、そのラットにおけるＭＩ／Ｒ誘導されたネクローシス及びＰＭＮの浸潤を減少させ、ＭＩ／Ｒ誘導されたアポトーシスを減衰させた。
【０００９】
不幸にも、再灌流動物モデルにおいて梗塞サイズを減少させることが示された殆どの薬剤は、大きい患者集団における研究において、失望させるものであった。例えば、ＣＤ１１／ＣＤ１８インテグリンレセプターの４つのイソ型の１つ又はすべてに対する抗体は、動物研究において、梗塞サイズを減少させることが示されてきた。しかしながら、ヒトでの研究において、１つのかかる抗体(Ｈｕ２３Ｆ２Ｇ)は、梗塞サイズに如何なる効果を示すこともできなかった。(Faxon等、JACC, 第40巻、1199-1204頁、2002参照) Faxon等は又、如何なる有意の死亡率の減少又は、死亡率、抗体投薬量及びＰＴＣＡ時のステントの使用の間の如何なる関係を認めることもできなかった。
【００１０】
こうして、急性心筋梗塞に遭遇したときに再灌流傷害を減らして死亡率を改善することのできる薬剤に対する不適当な要求がある。１９９０年に、急性ＭＩから３〜６ヶ月後の死亡率は、依然として、調べた患者集団に依って、約５〜１０％である。更に、相当数の患者は、ＭＩの兆しの後、数カ月〜数年以内に、鬱血性心不全(ＣＨＦ)のために、院内心不全及びその後の再入院を経験する。新規な再灌流治療のための補助的治療が、再灌流傷害現象を更に減衰させて、急性ＭＩの結果を改善するために必要である。
【００１１】
ステントは、冠状動脈疾患の治療において有用であったが、それらの利用は、様々な望ましくない効果を引き起こしうる。例えば、ステントは、経時的に更に発展する中位の傷害を生じる血管壁に傷害を引き起こすことが見出されている。又、ステントは、更なる血管内ダメージをも引き起こすかも知れず、血管内に分かれた内腔を造ることにより潜在的に血流を歪めうる。ステントからの血管壁におけるダメージ及び流れている血液成分に対するダメージは又、急性に又は経時的に下流に運ばれる残骸をも生成しうる。これらの効果は、異なる種類の再灌流治療においてある程度存在しても、再灌流治療がステントの配置を伴う場合に、特に顕著である。
【００１２】
それは、経皮経管冠動脈形成術に関連してステントを受けた心筋梗塞患者における死亡率を低下させるのに有利であろう。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
概要
今般、驚くべきことに、経皮経管冠動脈形成術に関連してステントを受けた心筋梗塞患者における死亡率を低下させる方法が見出された。この方法は、抗炎症性化合物を、経皮経管冠動脈形成術に関連してステントを受けた心筋梗塞患者に投与することを含む。一具体例においては、ある投与量の抗炎症性化合物を、血管形成術前に投与し、次いで、血管形成術後に経時的に投与する。この抗炎症性化合物は、例えば、ＮＳＡＩＤ、抗アポトーシス性化合物、インテグリン又は接着性分子に結合し或はそれらの生成及び／又は活性をブロックする分子、又は補体成分に結合し或はそれらの生成及び／又は活性をブロックする化合物(例えば、補体成分に対する抗体)であってよい。
【００１４】
好適具体例の詳細な説明
この開示に従う方法を利用して、経皮経管冠動脈形成術に関連してステントを受けた心筋梗塞患者における死亡率を、抗炎症性化合物を該患者に投与することによって減少させる。本発明の方法は、かかる患者の死亡率を、最大で約７０％減少させることができる。
【００１５】
ここに記載したこれらの方法で用いることのできる抗炎症性化合物は、非ステロイド性抗炎症薬(ＮＳＡＩＤＳ)を包含する。このＮＳＡＩＤＳは、次のカテゴリーから選択することができる：プロピオン酸誘導体；酢酸誘導体；フェナム酸誘導体；ビフェニルカルボン酸誘導体；及びオキシカム。これらのＮＳＡＩＤＳのすべては、１９９１年１月１５日に発行されたSunshine等の米国特許第４，９８５，４５９号(参考として、本明細書中に援用する)に完全に記載されている。最も好ましいのは、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン及びブクロクス酸を含む(これらに限らない)プロピオン性ＮＳＡＩＤＳである。抗炎症性化合物の他の有用なクラスには、シクロオキシゲナーゼ−１(ＣＯＸ−１)のインヒビター及びシクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)のインヒビターが含まれる。やはり有用なのは、ヒドロコーチゾンなどを包含するステロイド性抗炎症薬である。特に有用なのは、好中球の活性化又は単球の活性化を約３０％以上低減させ又はアポトーシスを約３０％低減させる抗炎症性化合物である。
【００１６】
アポトーシスを減少させる有用な薬剤には、カスパーゼインヒビターが含まれる。適当なカスパーゼインヒビターには、心臓細胞と反応性の少なくとも一のカスパーゼ酵素に対する阻害活性を有する任意の化合物又は組成物が含まれる。かかるカスパーゼインヒビターには、ｚ−ＶＡＤ−ＤＣＢ(不可逆的ＩＣＥ／カスパーゼ−１インヒビター)、ｚ−ＤＥＶＤ−ｆｍｋ(カスパーゼ−３の幾分特異的なインヒビター)、ウイルスカスパーゼインヒビター遺伝子ｐ３５及び広いスペクトルのカスパーゼインヒビターのベンジロキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−フルオロメチルケトン(ｚ−ＶＡＤ−ｆｍｋ)(カスパーゼ−３又はカスパーゼ様プロテアーゼを阻害)、ベンゾイルカルボニル−Ａｓｐ−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)−２，６−ジクロロベンゼン(Ｚ−Ａｓｐ−ＤＣＢ)、カスパーゼ３／７−選択的インヒビター例えば(Ｓ)−(＋)−５(１−(２−メトキシメチルピロリジニル)スルホニル)イサチン(「ＭＭＰＳＩ」)、カスパーゼ８インヒビター例えばＺ−ＩＥＴＤ−ｆｍｋ；カスパーゼ９インヒビター例えばベンゾキシカルボニル−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−ＯＭｅ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ(ＯＭｅ)−フルオロメチルケトン(ｚ−ＬＥＨＤ−ｆｍｋ)；カスパーゼ３インヒビター例えばアセチル−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｃｍｋ(Ａｃ−ＤＥＶＤ−ｃｍｋ)、及びアセチル−ＤＥＶＤ−ＣＨＯ；Ｂｏｃアスパルチル(ＯＭｅ)−フルオロメチルケトン(ＢＡＦ又はＢｏｃＤ−ｆｍｋ)(カスパーゼ−１及びカスパーゼ−３のインヒビター)、及びカスパーゼ−１特異的インヒビター例えばＡｃ−Ｔｒｙ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−クロロメチルケトン(Ｙ−ＶＡＤ−ｃｍｋ)、ＹＶＡＤ−アルデヒド、ＹＶＡＤ、ＤＥＶＤ−アルデヒド、ＤＥＶＤ、Ａｃ−Ｔｒｙ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−アルデヒド、ｃｒｍＡ(サイトカイン応答改変遺伝子及びウイルスカスパーゼインヒビター)、Ａｃ−ＹＶＡＤ−ｃｍｋ(カスパーゼ１のインヒビター)、アセチル−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−クロロメチルケトン(Ａｃ−ＹＶＡＤ−ｆｍｋ)、ＣＰＰ(カスパーゼ１及び３のインヒビター)、ｚ−ＤＥＶＤ−ｆｍｋ(カスパーゼ３のインヒビター)及びアンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)インヒビター例えば薬物エナラプリラトが含まれるが、これらに限られない。他の公知のカスパーゼインヒビター例えば米国特許第６，１５３，５９１号及び「Apoptosis in Neuronal Development and Transplantation: Role of Caspases and Trophic Factors」, Exp.Neurol. 156:1-156(1999)(これらの内容を、参考として、本明細書中に援用する)に開示されたものを利用することができる。カスパーゼインヒビターの組合せをここに記載の組成物及び方法において用いることができるということは、理解されるべきである。好ましくは、このカスパーゼインヒビターは、一のカスパーゼに特異的でない。特に有用なカスパーゼインヒビターは、ｂｏｃアスパルチル(ｏ−メチル)−フルオロメチルケトン(ＢＡＦ)及びＡｃ−ＹＶＡＤ−ｃｍｋである。ここで有用な抗アポトーシス効果を有する他の化合物には、薬物ニコランジル、一酸化窒素(ＮＯ)、インスリン様成長因子Ｉ(ＩＧＦ−Ｉ)及びホスファチジルイノシトール３キナーゼ(ＰＩ３キナーゼ)が含まれる。
【００１７】
他の抗炎症性化合物には、インテグリン又は接着性分子に結合し或はそれらの生成及び／又は活性をブロックする分子が含まれる。かかる分子には、炎症部位への白血球リクルートを、白血球表面のリガンド例えば好中球及び他の白血球上のＬＦＡ−１(ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８複合体)及び食細胞上のＭａｃ−１(ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８)への接着によって邪魔し又は媒介する化合物が含まれる。従って、ここでの利用のための適当な抗炎症性化合物の内には、抗インテグリン抗体及び抗接着分子抗体が含まれる。
【００１８】
好適な抗炎症性化合物は、補体成分に結合し或はそれらの生成及び／又は活性をブロックする化合物である。特に有用なかかる化合物の特殊なクラスは、ヒト補体成分に特異的な抗体である。
【００１９】
補体系は、身体の他の免疫系と共に作用して、細胞及びウイルス性病原体の侵入を防御する。少なくとも２５の補体タンパク質があり、これらは、血漿タンパク質と膜補因子との複雑な集合として見出される。これらの血漿タンパク質は、脊椎動物の血清中のグロブリンの約１０％を構成する。補体成分は、一連の複雑であるが正確な酵素的開裂及び膜結合事象において相互作用することによって、それらの免疫学的防御機能を達成する。その結果生成した補体カスケードは、オプソニン機能、免疫制御機能及び溶解機能を有する生成物の生成へと導く。補体活性化と関連する生物活性の簡潔な要約は、例えば、The Merck Manual, 第１６版中に与えられている。
【００２０】
この補体カスケードは、古典的経路又は代替経路によって進行する。これらの経路は、多くの成分を共有し、初期段階において異なっていても、それらは収束して、標的細胞の活性化及び破壊に責任のある同じ「最終的補体」成分(Ｃ５〜Ｃ９)を共有する。古典的補体経路は、典型的には、標的細胞上の抗原性部位の抗体認識と該部位への抗体結合により開始される。代替経路は、通常、抗体非依存性であり、病原体表面上のある種の分子によって開始されうる。加えて、このレクチン経路は、典型的には、マンノース結合性レクチン(ＭＢＬ)の高マンノース基質への結合により開始される。これらの経路は、補体成分Ｃ３が活性なプロテアーゼ(各経路により異なる)によって開裂されてＣ３ａ及びＣ３ｂを生成する点に収束する。補体攻撃を活性化する他の経路は、補体機能の種々の面へ導く事象のシーケンスにおいて一層遅く作用することができる。
【００２１】
Ｃ３ａは、アナフィラトキシンである(下記の検討参照)。Ｃ３ｂは、細菌及び他の細胞並びにある種のウイルス及び免疫複合体に結合して、それらを循環からの除去のために標識する。(この役割におけるＣ３ｂは、オプソニンとして知られる。）このＣ３ｂのオプソニン機能は、一般に、補体系の最も重要な抗感染作用であると考えられている。Ｃ３ｂ機能をブロックする遺伝的障害を有する患者は、広く多様な病原性生物体により感染を受けやすく、一方、補体カスケードシーケンスで一層遅く障害を有する患者(即ち、Ｃ５機能をブロックする障害を有する患者)は、淋菌にのみ一層(その上、幾分)感染しやすいことが見出されている(Fearon, Intensive Review of Internal Medicine, 第二版。Fanta及びMinaker 編、Brigham and Women's and Beth Israel Hospitals, 1983)。
【００２２】
Ｃ３ｂは又、各経路にユニークな他の成分と複合体を形成して、古典的又は代替のＣ５コンバーターゼを形成し、これは、Ｃ５をＣ５ａとＣ５ｂに開裂させる。こうして、Ｃ３は、代替経路と古典経路の両方において必須であるので、補体反応シーケンスにおける中心的タンパク質と考えられる(Wurzner等、Complement Inflamm. 8:328-340, 1991)。Ｃ３ｂの特性は、血清プロテアーゼ因子Ｉによって調節され、これは、Ｃ３ｂに作用してｉＣ３ｂを生成する。ｉＣ３ｂは、オプソニンとして依然として機能的であるが、活性なＣ５コンバーターゼを形成することができない。
【００２３】
Ｃ５ａは、他のアナフィラトキシンである(下記の検討参照)。Ｃ５ｂは、Ｃ６、Ｃ７及びＣ８と結合して、標的細胞の表面でＣ５ｂ−８複合体を形成する。幾つかのＣ９分子の結合に際して、膜攻撃複合体(ＭＡＣ、Ｃ５ｂ−９、末端補体複合体−ＴＣＣ)が形成される。十分な数のＭＡＣが標的細胞膜に挿入された場合には、それらが造る開口(ＭＡＣ孔)が、標的細胞の急速な浸透溶解を媒介する。一層低い、非溶解的濃度のＭＡＣは、他の効果を生じうる。特に、内皮細胞及び血小板への少数のＣ５ｂ−９複合体の膜挿入は、有害な細胞活性化及びアポトーシスを引き起こしうる。幾つかの場合には、活性化が細胞溶解に先行しうる。
【００２４】
上記のように、Ｃ３ａ及びＣ５ａは、アナフィラトキシンである。これらの活性化された補体成分は、マスト細胞の脱顆粒の引き金を引くことができ、これは、ヒスタミン及び他の炎症メディエーターを放出させて、平滑筋の収縮、増大した血管透過性、白血球活性化、及び他の炎症現象(細胞充実性過多を生じる細胞増殖を含む)を生じる。Ｃ５ａは又、補体活性化部位に前炎症性顆粒球を誘引するのに役立つ走化性ペプチドとしても機能する。
【００２５】
ヒトの補体成分に結合し或はそれらの何れかの生成及び／又は活性をブロックする任意の化合物例えばヒトの補体成分に特異的な抗体は、ここで有用である。幾つかの化合物には、１）補体成分Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−５ａ、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、因子Ｄ、因子Ｂ、因子Ｐ、ＭＢＬ、ＭＡＳＰ−１、ＡＮＤ ＭＡＳＰ−２に向けられた抗体及び２）天然の、改変された又は可溶性形態の補体阻害性化合物例えばＣＲ１、ＬＥＸ−ＣＲ１、ＭＣＰ、ＤＡＦ、ＣＤ５９、因子Ｈ、コブラ毒因子、ＦＵＴ−１７５、コンプレスタチン、及びＫ７６ＣＯＯＨが含まれる。ここでの利用に適当な化合物は、補体成分Ｃ５の補体成分Ｃ５ａ及びＣ５ｂへの変換を直接又は間接に減少させる抗体である。有用な抗体の一つのクラスは、少なくとも一つの抗体−抗原結合部位を有して、ヒトの補体成分Ｃ５への特異的結合を示す(この特異的結合は、ヒトの補体成分Ｃ５のアルファ鎖を標的とする)ものである。かかる抗体は、１）ヒトの体液における補体活性化を阻害し；２）精製したヒト補体成分Ｃ５のヒト補体成分Ｃ３又はヒト補体成分Ｃ４への結合を阻害し；及び３）Ｃ５ａに関するヒト補体活性化生成物に特異的に結合しない。特に有用な補体インヒビターは、Ｃ５ａ及び／又はＣ５ｂ−９の生成を約３０％以上減じる化合物である。特に有用な抗Ｃ５抗体は、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖである。ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖの製造方法は、１９９５年６月７日に出願された米国特許出願第０８／４８７，２８３号(現在、米国特許第６，３５５，２４５号)及び「Inhibition of Complement Activity by Humanized Anti-C５ Antibody and Single Chain Fv」，Thomas等、Molecular Immunology, 第33巻、No.17/18, 第1389-1401, 1996 (これらの開示を、そっくりそのまま、参考として本明細書に援用する)に記載されている。
【００２６】
抗炎症性化合物の投与経路は、公知の方法例えば静脈内、腹腔内、脳内、筋肉内、皮下、眼内、動脈内、髄腔内注射又は点滴、吸入又は病変内局注経路、又は下記のような持続的放出システムによる方法と合っている。抗炎症性化合物は、好ましくは、点滴により又はボーラス注射によって、連続的に投与する。抗炎症性化合物は、局所的又は全身的仕方で投与することができる。ステントの表面上に被覆された抗炎症性化合物を投与することができる。被覆されたステントを製造する技術は、当業者の活動範囲内にある。例えば、米国特許第６，３５８，５５６号及び６，２５８，１２１号(これらの開示を、参考として本明細書中に援用する)を参照されたい。
【００２７】
特に有用な具体例においては、抗炎症性化合物の第一の投与量を投与してから、経皮経管冠動脈形成術を行ない、その後、抗炎症性化合物の第二の投与量の安定した点滴を一定期間行なう。抗炎症性化合物の第二の投与量の点滴は、好ましくは、第一の点滴後４時間以内に開始する。抗炎症性化合物の第二の投与量の点滴は、少なくとも４時間、好ましくは８〜２４時間、一層好ましくは１２〜２０時間にわたって投与すべきである。しかしながら、他の投薬管理も有用でありうるということは理解されるべきである。
【００２８】
抗炎症性化合物は、製薬上許容しうるキャリアーとの混合物にて製造することができる。本願の化合物の配合及び投与のための技術は、「Remington's Pharmaceutical Sciences」, Mack Publishing Co., Easton, PA (最新版)中に見出すことができる。この治療用組成物は、静脈投与することができ又は、好ましくは、液体又は粉末エアゾル(凍結乾燥品)として鼻若しくは肺経由で投与することができる。この組成物は又、非経口又は皮下投与することができる(所望であれば)。全身投与する場合、この治療用組成物は、無菌的であり、発熱物質フリーであるべきであって、ｐＨ、等張性及び安定性に対する正当な考慮を有する、非経口的に受容可能な溶液中にあるべきである。これらの条件は、当業者に公知である。
【００２９】
簡単にいえば、抗炎症性化合物の投薬配合物は、所望の程度の純度を有する化合物を、生理的に許容しうるキャリアー、賦形剤又は安定剤と混合することによって、貯蔵又は投与のために製造される。かかる物質は、受容者に対して、用いる投薬量及び濃度で無毒であり、緩衝剤例えばＴＲＩＳ ＨＣｌ、ホスフェート、シトレート、アセエテート及び他の有機酸塩；抗酸化剤例えばアスコルビン酸；低分子量(約１０残基未満)ペプチド例えばポリアルギニン、タンパク質例えば血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン；親水性ポリマー例えばポリビニルピロリジノン；アミノ酸例えばグリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸又はアルギニン；単糖類、二糖類、及び、セルロース又はその誘導体、グルコース、マンノース又はデキストリンを含む他の炭水化物；キレート剤例えばＥＤＴＡ；糖アルコール例えばマンニトール又はソルビトール；対イオン例えばナトリウム及び／又は非イオン性界面活性剤例えばＴＷＥＥＮ、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ又はポリエチレングリコールが含まれうる。イン・ビボ投与に用いる場合、抗炎症性配合物は、無菌でなければならず、慣用の製薬業務に従って配合することができる。
【００３０】
用いる抗炎症性化合物の投薬量は、投与すべき特異的抗炎症性化合物を含む(但し、限定はしない)因子の数に依存する。ここに記載の抗炎症性分子の毒性及び治療的効力は、例えばＬＤ50(集団の５０％に致死的である投与量)及びＥＤ50(集団の５０％において治療上有効である投与量)の測定につき、細胞培養又は実験動物における標準的製薬手順によって、決定することができる。毒性と治療効果との間の投与量比は、治療インデックスであり、ＬＤ50とＥＤ50との間の比として表すことができる。これらの細胞培養アッセイ及び動物研究から得られるデータは、ヒトにおける利用のための投薬量の範囲を配合する際に利用することができる。かかる分子の投薬量は、好ましくは、ＥＤ50を含み且つ殆ど又は全く毒性がない循環濃度の範囲内にある。この投薬量は、この範囲内で、用いる投薬形態及び用いる投与経路に依って変化しうる。正確な配合、投与の経路及び投薬量は、個々の医師によって、患者の状態を考慮して、選択することができる。(例えば、Fingl等、1975, 「The Pharmacological Basis of Therapeutics」, 第1章、第1頁参照)。典型的な日々の投薬量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇに、一層好ましくは、約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇに及ぶことができ、一層好ましくは、約０．０５０〜２０ｍｇ／ｋｇの抗炎症性化合物が、患者への投与のための最初の候補の投薬量であってよい。
【００３１】
ステント配置を伴う経皮経管冠動脈形成術を行なうための技術は、当業者の活動範囲内にある。
【００３２】
下記の非制限的実施例は、本発明を説明するために含まれるものであり、その範囲を制限することを意図するものではない。
【実施例】
【００３３】
実施例１ − 経皮経管冠動脈形成術による再灌流治療を受けている急性心筋梗塞患者における、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖの２つの静脈内投与量管理の、ランダム化した、二重盲検の、プラシーボ対照試験による研究                                              
急性ＭＩの兆候の開始から６時間以内のＰＴＣＡ再灌流治療に関連して、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖの静脈内(ＩＶ)投与の、多中心の、ランダム化した、二重盲検の、プラシーボ対照試験による研究を行なった。患者を、３つの処理グループに分割した。各グループに対する治療管理は、下記の通りであった：
【００３４】
【表１】
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【００３５】
患者を、緊急治療室に到着した際に篩い分けした。２４時間の治療期間と６カ月の追従期間があった。この２４時間の治療期間は、次のように進行した：ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖ又はプラシーボのボーラスを(患者のグループ割り振りに依って)、ＰＴＣＡの前に１０分間にわたって静脈注射した。ＰＴＣＡ治療を、抗体又はプラシーボの全ボーラス投与量を投与した後に開始した。このボーラスの１０分間の投与の約４時間後に、ＩＶ点滴を、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖ又はプラシーボを用いて開始して、２０時間にわたって蠕動ポンプ(例えば、ＩＭＥＤ)又は同様の装置を利用して持続した。それ故、研究薬物を用いた治療の持続時間は、約２４時間であった。
【００３６】
ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖ及びマッチングするプラシーボを、ガラス瓶で供給し及び３０ｍｌのバイアル中に２ｍｇ／ｍｌの濃度で注射用溶液としてパッケージ化した。これは、二重盲検試験による研究であった。この研究に参加したすべての人員は、各患者についての投与量管理を知らされなかった。
【００３７】
急性ＭＩの兆候の開始から６時間以内に与えられた患者(ＥＣＧでのＳＴ部分の２ｍｍの上昇により確認)が、この研究に参加した。インフォームドコンセントが得られた。患者を、ＭＩの位置(急性分離下壁ＭＩ対急性非下壁ＭＩ)によって階層化し、上記の３つの治療グループの一つに対する部位によってランダム化した。対話式音声活性化応答システム(ＩＶＲＳ)を利用して、ＭＩプロフィルを追跡して記録し、急性分離下壁ＭＩの患者の記載／ランダム化を、かかる患者の研究幅限界(約２００)に達するまで許した。一度患者をランダム化したならば、ベースラインの評価を行なってから、抗炎症性化合物又はプラシーボの投与を行なった。患者は、ＰＴＣＡ治療を行なう決定、適格性の決定及びインフォームドコンセントの署名の後、できるだけ早期(但し、兆候の開始後６時間以内)に研究薬物のボーラスを受けた。研究薬物の全ボーラスを与えた後に、ＰＴＣＡ治療を開始して再灌流障害に対して防御した。患者の観察を、退院の際に、又は６日目、１４日目、３０日目及び９０日目に、７２時間にわたって行なった。１８０日目に、患者／代理人との６ヵ月フォローアップの電話コンタクトをした。心筋梗塞における血栓溶解(ＴＩＭＩ)流を、ＰＴＣＡ手順後、注意した。
【００３８】
安全性のモニターには、臨床研究室試験結果、１２リードＥＧＧ測定並びに副作用(ＡＥ)の頻度及び程度の概観が含まれた。ＡＥに関する情報は、インフォームドコンセントが９０日目に得られた時点から収集した。
【００３９】
ＭＩ患者は、緊急治療室への到着時には、Ｃ５ｂ−９のレベルが上昇していた。レベルは、２４時間にわたって上昇したままであり、４８時間までに減少し始めた。従って、この研究のために投与量管理を選ぶ基準は、完全な補体の抑制が約２４時間にわたって達成されるという仮説に基づいていた。
【００４０】
以前の研究からの薬力学的データは、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖの２．０又は４．０ｍｇ／ｋｇのボーラスだけでは、完全な２４時間の補体の阻害を与えなかったことを示している。同様に、６時間間隔で投与した２．０ｍｇ／ｋｇのｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖの２つのボーラスは、完全な２４時間の阻害を与えなかった。健康な志願者における用量研究は、２ｍｇ／ｋｇのｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖのボーラスを用いて行われ、その後、直ちに２４時間又は４時間遅れで２０時間にわたって、プラシーボの点滴又は０．０５、０．１０、０．２０ｍｇ／ｋｇのｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖの点滴を行なった。薬力学的プロフィルの分析は、血清補体の溶血活性が、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖ単独のボーラスを受けた患者において、少なくとも４時間にわたって殆ど完全にブロックされたことを示した。２．０ｍｇ／ｋｇの初期ボーラスと０．０５又は０．１ｍｇ／ｋｇ／時の点滴を受けた患者は、補体活性を、少なくとも３６時間にわたって、殆どの患者において、完全にブロックした。０．０５ｍｇ／ｋｇ／時の点滴の７２時間の時点において、本質的に、大多数の患者において(８人中６人)、ベースラインの溶血補体活性への完全な復帰があった。プラシーボと活性な薬物のグループの間で、副作用の全体的発生率には、有意の差異はなかった。まとめると、薬力学及び安全性のデータは、２．０ｍｇ／ｋｇのボーラスとその後、直ちに２４時間又はボーラス後４時間遅れての２０時間の、０．０５ｍｇ／ｋｇ／時の点滴が、十分に許容され且つダメージを与える補体活性を２４時間にわたって完全にブロックするのに十分であることを示唆している。
【００４１】
この研究の終点は、梗塞の大きさ(７２時間にわたってＣＫ−ＭＢＡＵＣにより測定)を減少させることである。複合的終点は、死亡、新しい又は悪化したＣＨＦ、心臓性ショック又は発作の臨床結果よりなり、個々の成分は、第二の終点である。死亡は、すべての引き起こされた死として定義された。鬱血性心不全(ＣＨＦ)の臨床的結果は、医師の評価に基づいたものであり、ＣＨＦの記載及び再入院の、少なくとも２４時間後に起きる病院ＣＨＦを含む。心臓性ショックは、少なくとも１時間にわたって続き、流体回復単独に応答性でなく、心不全に対して二次的と思われ、低潅流の臨床的兆候と関連している９０ｍｍＨｇの収縮期血圧より低い低血圧として定義された。発作は、Stroke Patient Functional Status Scale (下記参照)により、少なくとも中位か又は重いと分類され、退院まで又は３０日間続き(何れが最初であっても)又は死亡に至り、医師により発作と分類される新たな焦点の神経学的欠損として定義された。
【００４２】
心筋梗塞の大きさを、ＣＫ−ＭＢ ＡＵＣにより測定した。ＣＫ ＭＢのための血液試料は、中央研究所によって分析された。ＰＴＣＡ後の流れ回復／血管開通性の程度を、標的血管を通るＴＩＭＩ流れの視覚的評価によって注意した。ＴＩＭＩ流れの等級の標準的規約は、下記の通りである：
【００４３】
第０等級 − 潅流なし；閉塞点を超える順行流なし
第１等級 − 潅流なしの貫通；コントラスト剤は、閉塞領域を超えて通過するが、血管映画撮影持続期間にわたって、閉塞から遠位の冠状動脈床全体を不透明化することはできない
第２等級 − 部分的潅流；コントラスト剤は、閉塞を横切って通過する。しかしながら、コントラスト剤が閉塞から遠位の血管へ入る速度又はその遠位床からのクリアランス(又は、両者)の速度は、以前に閉塞した血管(例えば、反対の冠状動脈又は閉塞に近い冠状動脈床)によって潅流されない比較領域への流れ又は該領域からのクリアランスよりもかなり遅い
第３等級 − 完全な潅流；閉塞から遠位の床への順行流れが、閉塞に近い床への順行流れが起きるとすぐに起き、コントラスト剤の複雑な床からのクリアランスは、同じ血管内又は反対の動脈の複雑でない床からのクリアランスと同じくらいに急速である。
【００４４】
この研究に記載するのに適格であるためには、患者は、下記の基準のすべてに合わなければならない：
１．１８歳以上である。
２．少なくとも２０分にわたる虚血性の不快感の持続的症状を経験したことがある。
３．ＥＣＧが、下記の一つを示す：
− 隣接する２つの前胸部リードＶ1−Ｖ6におけるＳＴ部分の２ｍｍ以上の上昇、又は
− リードＩ、ＡＶＬにおけるＳＴ部分の２ｍｍ以上の上昇、又は
− 新たな左脚ブロック。
４．緊急治療室に来たとき、ＰＴＣＡ再灌流治療に適格であり、胸痛の開始から６時間以内にＰＴＣＡを受けた。
５．インフォームドコンセントを与えた(又は、合法的に授権した患者の代理人が、インフォームドコンセントを与えた)。
【００４５】
患者は、下記の排除基準の何れかに合致した場合には、不適格であった：
１．Ｈｇｂ＜９．５ｇ／ｄｌ：ＷＢＣ＜３×１０3／ｍｍ3；好中球＜１２００／ｍｍ3；血小板＜１００，０００／ｍｍ3で規定される異常な血液学的機能の病歴を有した。
２．活性なナイセリア感染又はその疑いを有した。
３．既知の遺伝的な補体欠乏又はその疑いを有した。
４．任意の他の薬物研究に参加しているか又は３０日以内に他の研究薬剤に曝された。
５．妊娠中、授乳中であったか、又は研究期間中(追跡期間も含む)に妊娠する意図を有した。
【００４６】
患者は、患者が研究からの撤退を希望し、又は任意の量の研究薬物を受容後に、研究からの撤退を必要とする(研究者の見解において)有害な事象若しくは併発症が起きた場合には、研究から撤退した。
【００４７】
研究所の分析は、安全性評価の部分として行なわれた。退院時に、患者及びその家族／介護人は、任意の副作用の出現及び並行薬物療法における任意の変化に注意するように指導を受けた。
【００４８】
この研究は、抗炎症性化合物(この場合、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖ)の投与が、最大の梗塞の発生率を少し減少させることを示した。ＴＩＭＩ３流れの患者においては死亡率は梗塞の大きさと無関係に見えたが、ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖは、最適以下のＴＩＭＩ流れ０〜２の患者において、梗塞の大きさを減じ且つ死亡率を減少させた。ｈ５Ｇ１．１−ｓｃＦｖは又、心臓性ショックの患者においても、心臓性ショックの発生率と梗塞の大きさを減少させた。
【００４９】
収集した９０日死亡率データの統計的分析は、ステントをも受けた患者の治療に伴う死亡率の有意の減少を示した(ｐ＝０．００９対プラシーボ)。そのデータを、下記の表に与える：
【００５０】
【表２】
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*(ｐ＝０．００９対プラシーボ)
【００５１】
かなりの及び投与量依存性の７４％の死亡率の減少が、並行ステント療法に加えての、ｈ５Ｇ１．１ｓｃ−Ｆｖの利用と関係した。並行ステント配置を受けなかった患者における抗炎症性化合物の投与に伴う死亡率の明白な減少はなかった。
【００５２】
ここに開示した具体例に対する様々な改変がなされうるということは、理解されよう。それ故、上記は、限定と解するべきではなく、好適具体例の単なる例示である。当業者は、本書に添付した請求の範囲の範囲及び精神の内で他の改変を構想するであろう。
【国際調査報告】
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