(57)【要約】式(Ｉ)又は式(II)（式中、Ｍはデアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；ＬはＭ置換基と該化合物の残部との間を０〜１０個の原子で隔てる置換基であり；かつＺ及びＱは本出願で定義されるとおりである）を有する、ヒストンデアセチラーゼを阻害するために使用しうる化合物。
2006520796.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式を含む化合物。
Ｚ−Ｑ−Ｌ−Ｍ
（式中、
Ｚは、下記基：
【化１】
2006520796.tif 000173
（式中、
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
Ｒ1は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ1が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ1はハロ、シアノ、ニトロ及びチオでなく、かつ
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ及びチオでない）
から成る群より選択され；
Ｑは、置換若しくは無置換芳香族環であり；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基とＱ置換基の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【請求項２】
前記化合物が下記式を含む、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2006520796.tif 000174
【請求項３】
Ｑが置換若しくは無置換フェニル環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが置換若しくは無置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インドール、イソベンゾアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、ナフチリジン、ピリドピリジン、キノキサリン、フタラジン、ベンゾチアゾール、及びトリアジンから成る群より選択される置換若しくは無置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
６員環中の少なくとも１個のＸが、置換されている炭素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
６員環中の少なくとも１個のＸ置換基が-ＣＦである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｍが、トリフルオロアセチル（-Ｃ(Ｏ)-ＣＦ3）、-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)ＯＨ-ＣＨ3、スルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨ2）、ヒドロキシスルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨＯＨ）、チオール（-ＳＨ）、及び式-Ｃ(Ｏ)-Ｒ13（Ｒ13はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はアルコキシ基である）を有するカルボニル基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｍが、以下の基：
【化３】
2006520796.tif 000175
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｍが、ヒドロキサム酸成分を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑ-Ｌ-Ｍが下記式である、請求項１に記載の化合物。
【化４】
2006520796.tif 000176
【請求項１２】
下記式を含む化合物。
Ｚ−Ｑ−Ｌ−Ｍ
（式中、
Ｚは、下記基：
【化５】
2006520796.tif 000177
（式中、
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
Ｒ1は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ1が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ1はハロ、シアノ、ニトロ及びチオでなく；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；かつ
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ及びチオでない）
から成る群より選択され；
Ｑは、置換若しくは無置換芳香族環であり；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基とＱ置換基の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【請求項１３】
前記化合物が下記式を含む、請求項１２に記載の化合物。
【化６】
2006520796.tif 000178
【請求項１４】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、又はＲ5の少なくとも１個がフッ素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｍが、トリフルオロアセチル（-Ｃ(Ｏ)-ＣＦ3）、-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)ＯＨ-ＣＨ3、スルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨ2）、ヒドロキシスルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨＯＨ）、チオール（-ＳＨ）、及び式-Ｃ(Ｏ)-Ｒ13（Ｒ13はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はアルコキシ基である）を有するカルボニル基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｍが、以下の基：
【化７】
2006520796.tif 000179
から成る群より選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｍが、ヒドロキサム酸成分を含む、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｑ-Ｌ-Ｍが下記式である、請求項１２に記載の化合物。
【化８】
2006520796.tif 000180
【請求項１９】
下記式から成る群より選択される式を含む化合物。
【化９】
2006520796.tif 000181
（式中、
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
Ｒ1は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ1が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ1はハロ、シアノ、ニトロ及びチオでなく；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ及びチオでなく；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基と該化合物の残部の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【請求項２０】
前記化合物が下記式を含む、請求項１９に記載の化合物。
【化１０】
2006520796.tif 000182
【請求項２１】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9の少なくとも１個がフッ素である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｍが、トリフルオロアセチル（-Ｃ(Ｏ)-ＣＦ3）、-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)ＯＨ-ＣＨ3、スルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨ2）、ヒドロキシスルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨＯＨ）、チオール（-ＳＨ）、及び式-Ｃ(Ｏ)-Ｒ13（Ｒ13はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はアルコキシ基である）を有するカルボニル基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｍが、以下の基：
【化１１】
2006520796.tif 000183
から成る群より選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｍが、ヒドロキサム酸成分を含む、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２５】
-Ｌ-Ｍが下記式である、請求項１９に記載の化合物。
【化１２】
2006520796.tif 000184
【請求項２６】
下記式から成る群より選択される式を含む化合物。
【化１３】
2006520796.tif 000185
（式中、
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
Ｒ1は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ1が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ1はハロ、シアノ、ニトロ及びチオでなく；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ及びチオでなく；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基と該化合物の残部の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【請求項２７】
前記化合物が下記式を含む、請求項２６に記載の化合物。
【化１４】
2006520796.tif 000186
【請求項２８】
Ｍが、トリフルオロアセチル（-Ｃ(Ｏ)-ＣＦ3）、-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)ＯＨ-ＣＨ3、スルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨ2）、ヒドロキシスルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨＯＨ）、チオール（-ＳＨ）、及び式-Ｃ(Ｏ)-Ｒ13（Ｒ13はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はアルコキシ基である）を有するカルボニル基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｍが、以下の基：
【化１５】
2006520796.tif 000187
から成る群より選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｍが、ヒドロキサム酸成分を含む、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３１】
-Ｌ-Ｍが下記式である、請求項２６に記載の化合物。
【化１６】
2006520796.tif 000188
【請求項３２】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9の少なくとも１個がフッ素である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３３】
６員環中の少なくとも１個のＸが、置換されている炭素原子である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３４】
６員環中の少なくとも１個のＸ置換基が-ＣＦである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３５】
下記式から成る群より選択される式を含む化合物。
【化１７】
2006520796.tif 000189
（式中、
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
Ｒ1は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ1が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ1はハロ、シアノ、ニトロ及びチオでなく；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ及びチオでなく；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基とＱ置換基の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【請求項３６】
前記化合物が下記式を含む、請求項３５に記載の化合物。
【化１８】
2006520796.tif 000190
【請求項３７】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、又はＲ5の少なくとも１個がフッ素である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9の少なくとも１個がフッ素である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｍが、トリフルオロアセチル（-Ｃ(Ｏ)-ＣＦ3）、-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)ＯＨ-ＣＨ3、スルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨ2）、ヒドロキシスルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨＯＨ）、チオール（-ＳＨ）、及び式-Ｃ(Ｏ)-Ｒ13（Ｒ13はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はアルコキシ基である）を有するカルボニル基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｍが、以下の基：
【化１９】
2006520796.tif 000191
から成る群より選択される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｍが、ヒドロキサム酸成分を含む、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４２】
-Ｌ-Ｍが下記式である、請求項３５に記載の化合物。
【化２０】
2006520796.tif 000192
【請求項４３】
下記式を含む化合物。
Ｚ−Ｑ−Ｌ−Ｍ
（式中、
Ｚは、下記基：
【化２１】
2006520796.tif 000193
（式中、
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
Ｒ1は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ1が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ1はハロ、シアノ、ニトロ及びチオでなく；
Ｒ10とＲ11とは一緒になって置換若しくは無置換芳香族環を形成しており；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ及びチオでない）
から成る群より選択され；
Ｑは、置換若しくは無置換芳香族環であり；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基とＱ置換基の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【請求項４４】
Ｒ10とＲ11とが一緒になって形成される置換若しくは無置換芳香族環が、置換若しくは無置換アリール及びヘテロアリールから成る群より選択される、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｍが、トリフルオロアセチル（-Ｃ(Ｏ)-ＣＦ3）、-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)ＯＨ-ＣＨ3、スルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨ2）、ヒドロキシスルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨＯＨ）、チオール（-ＳＨ）、及び式-Ｃ(Ｏ)-Ｒ13（Ｒ13はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はアルコキシ基である）を有するカルボニル基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｍが、以下の基：
【化２２】
2006520796.tif 000194
から成る群より選択される、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｍが、ヒドロキサム酸成分を含む、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４８】
-Ｌ-Ｍが下記式である、請求項４３に記載の化合物。
【化２３】
2006520796.tif 000195
【請求項４９】
下記式を含む化合物。
【化２４】
2006520796.tif 000196
（式中、
Ｒ1は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ1が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ1はハロ、シアノ、ニトロ及びチオでなく；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；
かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基と該化合物の残部の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【請求項５０】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、又はＲ5の少なくとも１個がフッ素である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｍが、トリフルオロアセチル（-Ｃ(Ｏ)-ＣＦ3）、-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)ＯＨ-ＣＨ3、スルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨ2）、ヒドロキシスルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨＯＨ）、チオール（-ＳＨ）、及び式-Ｃ(Ｏ)-Ｒ13（Ｒ13はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はアルコキシ基である）を有するカルボニル基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｍが、以下の基：
【化２５】
2006520796.tif 000197
から成る群より選択される、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｍが、ヒドロキサム酸成分を含む、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５４】
-Ｌ-Ｍが下記式である、請求項４９に記載の化合物。
【化２６】
2006520796.tif 000198
【請求項５５】
下記式を含む化合物。
Ｚ−Ｑ−Ｌ−Ｍ
（式中、
Ｚ-Ｑ-は、下記基：
【化２７】
2006520796.tif 000199
（式中、
Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換である）
から成る群より選択され；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基と該化合物の残部の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【請求項５６】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、又はＲ5の少なくとも１個がフッ素である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｍが、トリフルオロアセチル（-Ｃ(Ｏ)-ＣＦ3）、-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)ＯＨ-ＣＨ3、スルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨ2）、ヒドロキシスルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨＯＨ）、チオール（-ＳＨ）、及び式-Ｃ(Ｏ)-Ｒ13（Ｒ13はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はアルコキシ基である）を有するカルボニル基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｍが、以下の基：
【化２８】
2006520796.tif 000200
から成る群より選択される、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｍが、ヒドロキサム酸成分を含む、請求項５５に記載の化合物。
【請求項６０】
-Ｌ-Ｍが下記式である、請求項５５に記載の化合物。
【化２９】
2006520796.tif 000201
【請求項６１】
下記式を含む化合物。
Ｚ−Ｑ−Ｌ−Ｍ
（式中、
Ｚ-Ｑ-は、下記基：
【化３０】
2006520796.tif 000202
（式中、
Ｒ1は、(Ｃ1-4)アルキル、フェニル、1-ピペリジン-4-イルメチル、2-モルフォリ-4-イル-エチル、2-ハロ-フェニル、2-ハロ-フェン(Ｃ1-4)アルキル、3-ハロ-フェン(Ｃ1-4)アルキル、2-ＣＦ3Ｏ-フェン(Ｃ1-4)アルキル、3-ＣＦ3Ｏ-フェン(Ｃ1-4)アルキル、3-ハロ-フェニル、4-ハロ-フェニル、2-メトキシ-フェニル、3-メトキシ-フェニル、4-メトキシ-フェニル、4-フェノキシ-フェニル、4-ベンジルオキシフェニル、4-ピラゾール-1-イル-ベンジル、1-p-トリル-エチル、ピロリジン-3-イル、1-(Ｃ1-4)アルキル-ピロリジン-2-イル、1-(Ｃ1-4)アルキル-ピロリジン-2-イル；2-ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ-エチル、2-ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ-1-メチル-エチル、2-ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ-エチル、2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル、2-ピリジン-2-イル-エチル、2-ピリジン-3-イル-エチル、2-ピリジン-4-イル-エチル、2-(1H-インドール-3-イル)-エチル、3-インドリル(Ｃ1-4)アルキル、1-インダン-2-イル、R-α-(ＨＯＣＨ2)-フェン(Ｃ1-4)アルキル、S-α-(ＨＯＣＨ2)-フェン(Ｃ1-4)アルキル、S-β-(ＨＯＣＨ2)-フェン(Ｃ1-4)アルキル、R-β-(ＣＨ3)-フェン(Ｃ1-4)アルキル、6-プロピルスルファニル、trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル、1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル、1-(Ｃ1-4)アルキル-ピペリジン-3-イル、1-(2,2-ジフルオロ-エチル)-ピペリジン-3-イル、(2-ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ-2-フェニル-エチル)、1-ベンジル-ピペリジン-3-イル、1-アリル-ピペリジン-3-イル、1-アセチル-ピペリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、及びフェン(Ｃ1-4)アルキルから成る群より選択され；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、シアノ、及びニトロから成る群より選択される）
から成る群より選択され；
Ｍは、下記基：
【化３１】
2006520796.tif 000203
から成る群より選択され；
かつＬは、E-ＣＨ2=ＣＨ2-、Z-ＣＨ2=ＣＨ2-、又はE-ＣＨ2=ＣＨ2-／Z-ＣＨ2=ＣＨ2-の混合物である。）
【請求項６２】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、又はＲ5の少なくとも１個がフッ素である、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｍが、トリフルオロアセチル（-Ｃ(Ｏ)-ＣＦ3）、-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)ＯＨ-ＣＨ3、スルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨ2）、ヒドロキシスルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨＯＨ）、チオール（-ＳＨ）、及び式-Ｃ(Ｏ)-Ｒ13（Ｒ13はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はアルコキシ基である）を有するカルボニル基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｍが、以下の基：
【化３２】
2006520796.tif 000204
から成る群より選択される、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｍが、ヒドロキサム酸成分を含む、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６６】
-Ｌ-Ｍが下記式である、請求項６１に記載の化合物。
【化３３】
2006520796.tif 000205
【請求項６７】
下記化合物から成る群より選択される化合物：
3-[3-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
N-ヒドロキシ-3-[3-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリルアミド;
N-ヒドロキシ-3-[3-(1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリルアミド;
(±)-3-{3-[1-(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
N-ヒドロキシ-3-[3-(1-ピペリジン-4-イルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリルアミド;
N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(2-モルフォリン-4-イル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
N-ヒドロキシ-3-[3-(1-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリルアミド;
3-{3-[1-(4-クロロ-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(4-メトキシ-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(4-フェノキシ-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
3-{3-[1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
3-[3-(1-ベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
3-{3-[1-(2-クロロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
3-{3-[1-(3-クロロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
3-{3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(2-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
(R)-N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(1-フェニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
(S)-N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(1-フェニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
(R)-N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(1-p-トリル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
(R)-3-(3-{1-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-フェニル)-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
N-ヒドロキシ-3-[3-(1-フェネチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリルアミド;
3-(3-{1-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-フェニル)-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
3-(3-{1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-フェニル)-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
N-ヒドロキシ-3-(3-{1-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-フェニル)-アクリルアミド;
N-ヒドロキシ-3-(3-{1-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-フェニル)-アクリルアミド;
N-ヒドロキシ-3-(3-{1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-フェニル)-アクリルアミド;
3-(3-{1-[2-(2-クロロ-フェニル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-フェニル)-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
3-(3-{1-[2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-フェニル)-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
3-(3-{1-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-フェニル)-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
(±)-3-(3-{1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-フェニル)-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
(R)-N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(2-フェニル-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
(S)-N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(2-フェニル-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
(S)-N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(1-ヒドロキシメチル-2-フェニルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
(R)-N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(1-ヒドロキシメチル-2-フェニルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
(R)-N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(2-ピリジン-3-イル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
N-ヒドロキシ-3-(3-{1-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-フェニル)-アクリルアミド;
N-ヒドロキシ-3-[3-(1-インダン-2-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリルアミド;
N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(3-フェニル-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
3-[3-(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
N-ヒドロキシ-3-[3-(6-プロピルスルファニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリルアミド;
N-ヒドロキシ-3-[3-(7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリルアミド;
2-[3-(2-ヒドロキシカルバモイル-ビニル)-フェニル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル;
3-[3-(6,7-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
3-{3-[1-(4-メトキシ-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリル酸;
3-{3-[1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリル酸;
3-{3-[1-(4-クロロ-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリル酸;
(R)-3-(3-{1-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-フェニル)-アクリル酸;
(R)-3-{3-[1-(1-p-トリル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリル酸;
3-{3-[1-(4-フェノキシ-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリル酸;
N-(2-アミノ-フェニル)-3-{3-[1-(4-メトキシ-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
N-(2-アミノ-フェニル)-3-{3-[1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
N-(2-アミノ-フェニル)-3-{3-[1-(4-クロロ-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
(R)-N-(2-アミノ-フェニル)-3-(3-{1-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-フェニル)-アクリルアミド;
(R)-N-(2-アミノ-フェニル)-3-{3-[1-(1-p-トリル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
N-(2-アミノ-フェニル)-3-{3-[1-(4-フェノキシ-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
N-ヒドロキシ-3-[4-(1-フェネチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリルアミド;
N-(2-アミノ-フェニル)-3-[4-(1-フェネチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリルアミド;
3-[4-(1-フェネチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリル酸;
N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
3-[3-(1-tert-ブチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
(±)-3-[3-(1-シクロヘキシル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
3-{2-[3-(2-ヒドロキシカルバモイル-ビニル)-フェニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
(±)-N-ヒドロキシ-3-[3-(1-ピペリジン-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリルアミド;
3-{3-[1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
(±)-N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(1-メチル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
(±)-N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(1-イソプロピル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
(±)-N-ヒドロキシ-3-(3-{1-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-フェニル)-アクリルアミド;
(±)-3-{3-[1-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
(±)-3-{3-[1-(1-エチル-ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
(±)-3-{3-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
(±)-3-{3-[1-(2-ジメチルアミノ-1-メチル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
(±)-3-{3-[1-(2-ジイソプロピルアミノ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
(±)-3-{3-[1-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
(R)-3-{3-[1-(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-6,7-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
(R)-3-{3-[1-(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド-トリフルオロ酢酸;
(R)-3-{3-[1-(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
(R)-3-{3-[1-(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-5,6,7-トリフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
(R)-3-{3-[1-(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-4,6,7-トリフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
(R)-3-{3-[1-(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-4,5,6,7-テトラフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
(R)-3-{3-[1-(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
(R)-3-{3-[1-(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
(R)-3-{3-[1-(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
(R)-N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(1-イソプロピル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
(R)-3-{3-[4-フルオロ-1-(1-イソプロピル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
(R)-3-{3-[5-フルオロ-1-(1-イソプロピル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
(R)-3-{3-[4-フルオロ-1-(1-メチル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
(R)-3-{3-[5-フルオロ-1-(1-メチル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
(R)-3-{5-[1-(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-フルオロ-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
(R)-3-{3-[1-(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-フルオロ-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
(R)-3-{4-フルオロ-3-[5-フルオロ-1-(1-メチル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
(R)-3-(3-{1-[1-(2,2-ジフルオロ-エチル)-ピペリジン-3-イル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-フェニル)-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
(±)-3-{3-[1-(2-ジメチルアミノ-2-フェニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
(±)-3-{3-[1-(1-ベンジル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
(±)-N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(1-プロピル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
(±)-N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(1-イソブチル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
(±)-3-{3-[1-(1-アリル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
(±)-3-{3-[1-(1-アセチル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
(S)-N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(1-メチル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
(S)-3-{3-[1-(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
(R)-N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(1-メチル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
(R)-3-{3-[1-(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
(R)-N-ヒドロキシ-3-{3-[3-(1-イソプロピル-ピペリジン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
(S)-N-ヒドロキシ-3-[3-(1-ピペリジン-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリルアミド;
(R)-N-ヒドロキシ-3-[3-(1-ピペリジン-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリルアミド;
(±)-N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(1-プロピル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-プロピオンアミド;
(±)-3-{3-[1-(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド;
N-ヒドロキシ-3-[3-(1-フェネチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-プロピオンアミド;
N-ヒドロキシ-3-{3-[3-(1-メチル-ピペリジン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
(R)-3-{3-[3-(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド;
N-ヒドロキシ-3-[5-(1-フェネチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド;
(R)-N-ヒドロキシ-3-{5-[1-(1-メチル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピリジン-3-イル}-アクリルアミド;及び
(R)-N-ヒドロキシ-3-{5-[3-(1-メチル-ピペリジン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]-ピリジン-3-イル}-アクリルアミド。
【請求項６８】
下記式から成る群より選択される式を含む化合物。
【化３４】
2006520796.tif 000206
（式中、
各Ｖは、Ｃ(Ｒ12)2及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され、少なくとも１個のＶはＮＲ12であり；
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでなく；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、Ｍと環の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【請求項６９】
前記化合物が下記式を含む、請求項６８に記載の化合物。
【化３５】
2006520796.tif 000207
【請求項７０】
Ｖが、該環が無置換若しくは置換ピペリジン-3-イル成分であるように選択される、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｍが、トリフルオロアセチル（-Ｃ(Ｏ)-ＣＦ3）、-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)ＯＨ-ＣＨ3、スルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨ2）、ヒドロキシスルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨＯＨ）、チオール（-ＳＨ）、及び式-Ｃ(Ｏ)-Ｒ13（Ｒ13はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はアルコキシ基である）を有するカルボニル基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｍが、以下の基：
【化３６】
2006520796.tif 000208
から成る群より選択される、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｍが、ヒドロキサム酸成分を含む、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７４】
-Ｌ-Ｍが下記式である、請求項６８に記載の化合物。
【化３７】
2006520796.tif 000209
【請求項７５】
下記式を含む化合物。
Ｚ−Ｌ−Ｍ
（式中、
Ｚは、下記基：
【化３８】
2006520796.tif 000210
（式中、
各Ｖは、Ｃ(Ｒ12)2及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され、少なくとも１個のＶはＮＲ12であり；
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでない）
から成る群より選択され；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、Ｍと環の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【請求項７６】
前記化合物が下記式を含む、請求項７５に記載の化合物。
【化３９】
2006520796.tif 000211
【請求項７７】
Ｖが、該環がN-置換ピペリジン-3-イル成分であるように選択される、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｍが、トリフルオロアセチル（-Ｃ(Ｏ)-ＣＦ3）、-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)ＯＨ-ＣＨ3、スルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨ2）、ヒドロキシスルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨＯＨ）、チオール（-ＳＨ）、及び式-Ｃ(Ｏ)-Ｒ13（Ｒ13はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はアルコキシ基である）を有するカルボニル基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｍが、以下の基：
【化４０】
2006520796.tif 000212
から成る群より選択される、請求項７５に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｍが、ヒドロキサム酸成分を含む、請求項７５に記載の化合物。
【請求項８１】
下記式から成る群より選択される式を含む化合物。
【化４１】
2006520796.tif 000213
（式中、
各Ｖは、Ｃ(Ｒ12)2及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され、少なくとも１個のＶはＮＲ12であり；
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでなく；
Ｑは、置換若しくは無置換芳香族環であり；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基とＱ置換基の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【請求項８２】
前記化合物が下記式を含む、請求項８１に記載の化合物。
【化４２】
2006520796.tif 000214
【請求項８３】
Ｖが、該環がN-置換ピペリジン-3-イル成分であるように選択される、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｍが、トリフルオロアセチル（-Ｃ(Ｏ)-ＣＦ3）、-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)ＯＨ-ＣＨ3、スルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨ2）、ヒドロキシスルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨＯＨ）、チオール（-ＳＨ）、及び式-Ｃ(Ｏ)-Ｒ13（Ｒ13はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はアルコキシ基である）を有するカルボニル基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｍが、以下の基：
【化４３】
2006520796.tif 000215
から成る群より選択される、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｍが、ヒドロキサム酸成分を含む、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８７】
-Ｌ-Ｍが下記式である、請求項８１に記載の化合物。
【化４４】
2006520796.tif 000216
【請求項８８】
下記式を含む化合物。
Ｚ−Ｑ−Ｌ−Ｍ
（式中、
Ｚは、下記基：
【化４５】
2006520796.tif 000217
（式中、
各Ｖは、Ｃ(Ｒ12)2及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され、少なくとも１個のＶはＮＲ12であり；
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでない）
から成る群より選択され；
Ｑは、置換若しくは無置換芳香族環であり；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基とＱ置換基の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【請求項８９】
前記化合物が下記式を含む、請求項８８に記載の化合物。
【化４６】
2006520796.tif 000218
【請求項９０】
Ｖが、該環がN-置換ピペリジン-3-イル成分であるように選択される、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｑが、置換若しくは無置換フェニル環である、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｑが、置換若しくは無置換ヘテロアリールである、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｑが、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インドール、イソベンゾアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、ナフチリジン、ピリドピリジン、キノキサリン、フタラジン、ベンゾチアゾール、及びトリアジンから成る群より選択される置換若しくは無置換ヘテロアリールである、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９４】
６員環中の少なくとも１個のＸが、置換されている炭素原子である、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９５】
６員環中の少なくとも１個のＸ置換基が-ＣＦである、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｍが、トリフルオロアセチル（-Ｃ(Ｏ)-ＣＦ3）、-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)ＯＨ-ＣＨ3、スルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨ2）、ヒドロキシスルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨＯＨ）、チオール（-ＳＨ）、及び式-Ｃ(Ｏ)-Ｒ13（Ｒ13はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はアルコキシ基である）を有するカルボニル基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｍが、以下の基：
【化４７】
2006520796.tif 000219
から成る群より選択される、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｍが、ヒドロキサム酸成分を含む、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９９】
-Ｑ-Ｌ-Ｍが下記式である、請求項８８に記載の化合物。
【化４８】
2006520796.tif 000220
【請求項１００】
下記式を含む化合物。
Ｚ−Ｑ−Ｌ−Ｍ
（式中、
Ｚは、下記基：
【化４９】
2006520796.tif 000221
（式中、
各Ｖは、Ｃ(Ｒ12)2及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され、少なくとも１個のＶはＮＲ12であり；
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでない）
から成る群より独立的に選択され；
Ｑは、置換若しくは無置換芳香族環であり；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基とＱ置換基の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【請求項１０１】
前記化合物が下記式を含む、請求項１００に記載の化合物。
【化５０】
2006520796.tif 000222
【請求項１０２】
Ｖが、該環がN-置換ピペリジン-3-イル成分であるように選択される、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、又はＲ5の少なくとも１個がフッ素である、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｍが、トリフルオロアセチル（-Ｃ(Ｏ)-ＣＦ3）、-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)ＯＨ-ＣＨ3、スルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨ2）、ヒドロキシスルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨＯＨ）、チオール（-ＳＨ）、及び式-Ｃ(Ｏ)-Ｒ13（Ｒ13はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はアルコキシ基である）を有するカルボニル基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｍが、以下の基：
【化５１】
2006520796.tif 000223
から成る群より選択される、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｍが、ヒドロキサム酸成分を含む、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０７】
-Ｑ-Ｌ-Ｍが下記式である、請求項１００に記載の化合物。
【化５２】
2006520796.tif 000224
【請求項１０８】
下記式から成る群より選択される式を含む化合物。
【化５３】
2006520796.tif 000225
（式中、
各Ｖは、Ｃ(Ｒ12)2及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され、少なくとも１個のＶはＮＲ12であり；
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでなく；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基と環の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【請求項１０９】
前記化合物が下記式を含む、請求項１０８に記載の化合物。
【化５４】
2006520796.tif 000226
【請求項１１０】
Ｖが、該環がN-置換ピペリジン-3-イル成分であるように選択される、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9の少なくとも１個がフッ素である、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｍが、トリフルオロアセチル（-Ｃ(Ｏ)-ＣＦ3）、-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)ＯＨ-ＣＨ3、スルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨ2）、ヒドロキシスルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨＯＨ）、チオール（-ＳＨ）、及び式-Ｃ(Ｏ)-Ｒ13（Ｒ13はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はアルコキシ基である）を有するカルボニル基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１３】
Ｍが、以下の基：
【化５５】
2006520796.tif 000227
から成る群より選択される、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１４】
Ｍが、ヒドロキサム酸成分を含む、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１５】
-Ｌ-Ｍが下記式である、請求項１０８に記載の化合物。
【化５６】
2006520796.tif 000228
【請求項１１６】
下記式から成る群より選択される式を含む化合物。
【化５７】
2006520796.tif 000229
（式中、
各Ｖは、Ｃ(Ｒ12)2及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され、少なくとも１個のＶはＮＲ12であり；
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでなく；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基と環の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【請求項１１７】
前記化合物が下記式を含む、請求項１１６に記載の化合物。
【化５８】
2006520796.tif 000230
【請求項１１８】
Ｖが、該環がN-置換ピペリジン-3-イル成分であるように選択される、請求項１１６に記載の化合物。
【請求項１１９】
Ｍが、トリフルオロアセチル（-Ｃ(Ｏ)-ＣＦ3）、-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)ＯＨ-ＣＨ3、スルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨ2）、ヒドロキシスルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨＯＨ）、チオール（-ＳＨ）、及び式-Ｃ(Ｏ)-Ｒ13（Ｒ13はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はアルコキシ基である）を有するカルボニル基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項１１６に記載の化合物。
【請求項１２０】
Ｍが、以下の基：
【化５９】
2006520796.tif 000231
から成る群より選択される、請求項１１６に記載の化合物。
【請求項１２１】
Ｍが、ヒドロキサム酸成分を含む、請求項１１６に記載の化合物。
【請求項１２２】
-Ｌ-Ｍが下記式である、請求項１１６に記載の化合物。
【化６０】
2006520796.tif 000232
【請求項１２３】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9の少なくとも１個がフッ素である、請求項１１６に記載の化合物。
【請求項１２４】
６員環中の少なくとも１個のＸが、置換されている炭素原子である、請求項１１６に記載の化合物。
【請求項１２５】
６員環中の少なくとも１個のＸ置換基が-ＣＦである、請求項１１６に記載の化合物。
【請求項１２６】
下記式から成る群より選択される式を含む化合物。
【化６１】
2006520796.tif 000233
（式中、
各Ｖは、Ｃ(Ｒ12)2及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され、少なくとも１個のＶはＮＲ12であり；
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；  各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでなく；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基と環の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【請求項１２７】
前記化合物が下記式を含む、請求項１２６に記載の化合物。
【化６２】
2006520796.tif 000234
【請求項１２８】
Ｖが、該環がN-置換ピペリジン-3-イル成分であるように選択される、請求項１２６に記載の化合物。
【請求項１２９】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、又はＲ5の少なくとも１個がフッ素である、請求項１２６に記載の化合物。
【請求項１３０】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9の少なくとも１個がフッ素である、請求項１２６に記載の化合物。
【請求項１３１】
Ｍが、トリフルオロアセチル（-Ｃ(Ｏ)-ＣＦ3）、-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)ＯＨ-ＣＨ3、スルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨ2）、ヒドロキシスルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨＯＨ）、チオール（-ＳＨ）、及び式-Ｃ(Ｏ)-Ｒ13（Ｒ13はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はアルコキシ基である）を有するカルボニル基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項１２６に記載の化合物。
【請求項１３２】
Ｍが、以下の基：
【化６３】
2006520796.tif 000235
から成る群より選択される、請求項１２６に記載の化合物。
【請求項１３３】
Ｍが、ヒドロキサム酸成分を含む、請求項１２６に記載の化合物。
【請求項１３４】
-Ｌ-Ｍが下記式である、請求項１２６に記載の化合物。
【化６４】
2006520796.tif 000236
【請求項１３５】
下記式を含む化合物。
Ｚ−Ｑ−Ｌ−Ｍ
（式中、
Ｚは、下記基：
【化６５】
2006520796.tif 000237
（式中、
各Ｖは、Ｃ(Ｒ12)2及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され、少なくとも１個のＶはＮＲ12であり；
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
Ｒ10とＲ11とは一緒になって置換若しくは無置換芳香族環を形成しており；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでない）
から成る群より選択され；
Ｑは、置換若しくは無置換芳香族環であり；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基とＱ置換基の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【請求項１３６】
Ｖが、該環がN-置換ピペリジン-3-イル成分であるように選択される、請求項１３５に記載の化合物。
【請求項１３７】
Ｒ10とＲ11とが一緒になって形成される置換若しくは無置換芳香族環が、置換若しくは無置換アリール及びヘテロアリールから成る群より選択される、請求項１３５に記載の化合物。
【請求項１３８】
Ｍが、トリフルオロアセチル（-Ｃ(Ｏ)-ＣＦ3）、-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)ＯＨ-ＣＨ3、スルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨ2）、ヒドロキシスルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨＯＨ）、チオール（-ＳＨ）、及び式-Ｃ(Ｏ)-Ｒ13（Ｒ13はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はアルコキシ基である）を有するカルボニル基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項１３５に記載の化合物。
【請求項１３９】
Ｍが、以下の基：
【化６６】
2006520796.tif 000238
から成る群より選択される、請求項１３５に記載の化合物。
【請求項１４０】
Ｍが、ヒドロキサム酸成分を含む、請求項１３５に記載の化合物。
【請求項１４１】
-Ｌ-Ｍが下記式である、請求項１３５に記載の化合物。
【化６７】
2006520796.tif 000239
【請求項１４２】
下記式を含む化合物。
【化６８】
2006520796.tif 000240
（式中、
各Ｖは、Ｃ(Ｒ12)2及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され、少なくとも１個のＶはＮＲ12であり；
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでなく；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基と該化合物の残部の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【請求項１４３】
Ｖが、該環がN-置換ピペリジン-3-イル成分であるように選択される、請求項１４２に記載の化合物。
【請求項１４４】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、又はＲ5の少なくとも１個がフッ素である、請求項１４２に記載の化合物。
【請求項１４５】
Ｍが、トリフルオロアセチル（-Ｃ(Ｏ)-ＣＦ3）、-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)ＯＨ-ＣＨ3、スルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨ2）、ヒドロキシスルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨＯＨ）、チオール（-ＳＨ）、及び式-Ｃ(Ｏ)-Ｒ13（Ｒ13はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はアルコキシ基である）を有するカルボニル基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項１４２に記載の化合物。
【請求項１４６】
Ｍが、以下の基：
【化６９】
2006520796.tif 000241
から成る群より選択される、請求項１４２に記載の化合物。
【請求項１４７】
Ｍが、ヒドロキサム酸成分を含む、請求項１４２に記載の化合物。
【請求項１４８】
-Ｌ-Ｍが下記式である、請求項１４２に記載の化合物。
【化７０】
2006520796.tif 000242
【請求項１４９】
下記式を含む化合物。
Ｚ−Ｑ−Ｌ−Ｍ
（式中、
Ｚ-Ｑ-は、下記基：
【化７１】
2006520796.tif 000243
（式中、
各Ｖは、Ｃ(Ｒ12)2及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され、少なくとも１個のＶはＮＲ12であり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでない）
から成る群より選択され；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基とＱ置換基の間を２〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【請求項１５０】
Ｖが、該環がN-置換ピペリジン-3-イル成分であるように選択される、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５１】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、又はＲ5の少なくとも１個がフッ素である、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５２】
Ｍが、トリフルオロアセチル（-Ｃ(Ｏ)-ＣＦ3）、-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)ＯＨ-ＣＨ3、スルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨ2）、ヒドロキシスルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨＯＨ）、チオール（-ＳＨ）、及び式-Ｃ(Ｏ)-Ｒ13（Ｒ13はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はアルコキシ基である）を有するカルボニル基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５３】
Ｍが、以下の基：
【化７２】
2006520796.tif 000244
から成る群より選択される、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５４】
Ｍが、ヒドロキサム酸成分を含む、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５５】
-Ｌ-Ｍが下記式である、請求項１４９に記載の化合物。
【化７３】
2006520796.tif 000245
【請求項１５６】
下記式を含む化合物。
Ｚ−Ｑ−Ｌ−Ｍ
（式中、
Ｚ-Ｑ-は、下記基：
【化７４】
2006520796.tif 000246
（式中、
各Ｖは、Ｃ(Ｒ12)2及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され、少なくとも１個のＶはＮＲ12であり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、シアノ、及びニトロから成る群より選択され；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでない）
から成る群より選択され；
Ｍは、下記基：
【化７５】
2006520796.tif 000247
から成る群より選択され；
かつＬは、E-ＣＨ2=ＣＨ2-、Z-ＣＨ2=ＣＨ2-、又はE-ＣＨ2=ＣＨ2-／Z-ＣＨ2=ＣＨ2-の混合物である。）
【請求項１５７】
Ｖが、該環がN-置換ピペリジン-3-イル成分であるように選択される、請求項１５６に記載の化合物。
【請求項１５８】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、又はＲ5の少なくとも１個がフッ素である、請求項１５６に記載の化合物。
【請求項１５９】
Ｍが、トリフルオロアセチル（-Ｃ(Ｏ)-ＣＦ3）、-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)ＯＨ-ＣＨ3、スルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨ2）、ヒドロキシスルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨＯＨ）、チオール（-ＳＨ）、及び式-Ｃ(Ｏ)-Ｒ13（Ｒ13はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はアルコキシ基である）を有するカルボニル基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項１５６に記載の化合物。
【請求項１６０】
Ｍが、以下の基：
【化７６】
2006520796.tif 000248
から成る群より選択される、請求項１５６に記載の化合物。
【請求項１６１】
Ｍが、ヒドロキサム酸成分を含む、請求項１５６に記載の化合物。
【請求項１６２】
-Ｌ-Ｍが下記式である、請求項１５６に記載の化合物。
【化７７】
2006520796.tif 000249
【請求項１６３】
下記式から成る群より選択される式を含む化合物。
【化７８】
2006520796.tif 000250
（式中、
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでなく；
Ｒ14は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、Ｍと環の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【請求項１６４】
前記化合物が、下記式：
【化７９】
2006520796.tif 000251
から成る群より選択される式を含む、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１６５】
前記化合物が、下記式：
【化８０】
2006520796.tif 000252
から成る群より選択される式を含む、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１６６】
前記化合物が下記式を含む、請求項１６３に記載の化合物。
【化８１】
2006520796.tif 000253
【請求項１６７】
Ｒ14が、水素及び生体内で水素に変換しうる置換基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１６８】
Ｒ14が置換若しくは無置換Ｃ1-6アルキルである、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１６９】
Ｒ14が置換若しくは無置換-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキルである、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１７０】
Ｒ14が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、アセチル、及びBOCから成る群より選択される、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１７１】
Ｍが、トリフルオロアセチル（-Ｃ(Ｏ)-ＣＦ3）、-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)ＯＨ-ＣＨ3、スルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨ2）、ヒドロキシスルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨＯＨ）、チオール（-ＳＨ）、及び式-Ｃ(Ｏ)-Ｒ13（Ｒ13はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はアルコキシ基である）を有するカルボニル基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１７２】
Ｍが、以下の基：
【化８２】
2006520796.tif 000254
から成る群より選択される、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１７３】
Ｍが、ヒドロキサム酸成分を含む、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１７４】
-Ｌ-Ｍが下記式である、請求項１６３に記載の化合物。
【化８３】
2006520796.tif 000255
【請求項１７５】
下記式を含む化合物。
Ｚ−Ｌ−Ｍ
（式中、
Ｚは、下記基：
【化８４】
2006520796.tif 000256
（式中、
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでなく；
Ｒ14は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換である）
から成る群より選択され；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、Ｍと環の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【請求項１７６】
前記化合物が、下記式：
【化８５】
2006520796.tif 000257
から成る群より選択される式を含む、請求項１７５に記載の化合物。
【請求項１７７】
前記化合物が、下記式：
【化８６】
2006520796.tif 000258
から成る群より選択される式を含む、請求項１７５に記載の化合物。
【請求項１７８】
前記化合物が下記式を含む、請求項１７５に記載の化合物。
【化８７】
2006520796.tif 000259
【請求項１７９】
Ｒ14が、水素及び生体内で水素に変換しうる置換基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項１７５に記載の化合物。
【請求項１８０】
Ｒ14が置換若しくは無置換Ｃ1-6アルキルである、請求項１７５に記載の化合物。
【請求項１８１】
Ｒ14が置換若しくは無置換-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキルである、請求項１７５に記載の化合物。
【請求項１８２】
Ｒ14が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、アセチル、及びBOCから成る群より選択される、請求項１７５に記載の化合物。
【請求項１８３】
Ｍが、トリフルオロアセチル（-Ｃ(Ｏ)-ＣＦ3）、-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)ＯＨ-ＣＨ3、スルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨ2）、ヒドロキシスルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨＯＨ）、チオール（-ＳＨ）、及び式-Ｃ(Ｏ)-Ｒ13（Ｒ13はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はアルコキシ基である）を有するカルボニル基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項１７５に記載の化合物。
【請求項１８４】
Ｍが、以下の基：
【化８８】
2006520796.tif 000260
から成る群より選択される、請求項１７５に記載の化合物。
【請求項１８５】
Ｍが、ヒドロキサム酸成分を含む、請求項１７５に記載の化合物。
【請求項１８６】
-Ｌ-Ｍが下記式である、請求項１７５に記載の化合物。
【化８９】
2006520796.tif 000261
【請求項１８７】
下記式を含む化合物。
Ｚ−Ｑ−Ｌ−Ｍ
（式中、
Ｚは、下記基：
【化９０】
2006520796.tif 000262
（式中、
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでなく；
Ｒ14は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換である）
から成る群より選択され；
Ｑは、置換若しくは無置換芳香族環であり；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基とＱ置換基の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【請求項１８８】
前記化合物が、下記式：
【化９１】
2006520796.tif 000263
から成る群より選択される式を含む、請求項１８７に記載の化合物。
【請求項１８９】
前記化合物が、下記式：
【化９２】
2006520796.tif 000264
から成る群より選択される式を含む、請求項１８７に記載の化合物。
【請求項１９０】
前記化合物が下記式を含む、請求項１８７に記載の化合物。
【化９３】
2006520796.tif 000265
【請求項１９１】
Ｒ14が、水素及び生体内で水素に変換しうる置換基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項１９０に記載の化合物。
【請求項１９２】
Ｒ14が置換若しくは無置換Ｃ1-6アルキルである、請求項１９０に記載の化合物。
【請求項１９３】
Ｒ14が置換若しくは無置換-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキルである、請求項１９０に記載の化合物
【請求項１９４】
Ｒ14が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、アセチル、及びBOCから成る群より選択される、請求項１９０に記載の化合物。
【請求項１９５】
Ｑが置換若しくは無置換フェニル環である、請求項１８７に記載の化合物。
【請求項１９６】
Ｑが置換若しくは無置換ヘテロアリールである、請求項１８７に記載の化合物。
【請求項１９７】
Ｑが、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インドール、イソベンゾアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、ナフチリジン、ピリドピリジン、キノキサリン、フタラジン、ベンゾチアゾール、及びトリアジンから成る群より選択される置換若しくは無置換ヘテロアリールである、請求項１８７に記載の化合物。
【請求項１９８】
６員環中の少なくとも１個のＸが、置換されている炭素原子である、請求項１８７に記載の化合物。
【請求項１９９】
６員環中の少なくとも１個のＸ置換基が-ＣＦである、請求項１８７に記載の化合物。
【請求項２００】
Ｍが、トリフルオロアセチル（-Ｃ(Ｏ)-ＣＦ3）、-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)ＯＨ-ＣＨ3、スルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨ2）、ヒドロキシスルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨＯＨ）、チオール（-ＳＨ）、及び式-Ｃ(Ｏ)-Ｒ13（Ｒ13はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はアルコキシ基である）を有するカルボニル基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項１８７に記載の化合物。
【請求項２０１】
Ｍが、以下の基：
【化９４】
2006520796.tif 000266
から成る群より選択される、請求項１８７に記載の化合物。
【請求項２０２】
Ｍが、ヒドロキサム酸成分を含む、請求項１８７に記載の化合物。
【請求項２０３】
-Ｑ-Ｌ-Ｍが下記式である、請求項１８７に記載の化合物。
【化９５】
2006520796.tif 000267
【請求項２０４】
下記式を含む化合物。
Ｚ−Ｑ−Ｌ−Ｍ
（式中、
Ｚは、下記基：
【化９６】
2006520796.tif 000268
（式中、
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；かつ
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでなく；
Ｒ14は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換である）
から成る群より選択され；
Ｑは、置換若しくは無置換芳香族環であり；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基とＱ置換基の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【請求項２０５】
前記化合物が、下記式：
【化９７】
2006520796.tif 000269
から成る群より選択される式を含む、請求項２０４に記載の化合物。
【請求項２０６】
前記化合物が、下記式：
【化９８】
2006520796.tif 000270
から成る群より選択される式を含む、請求項２０４に記載の化合物。
【請求項２０７】
前記化合物が下記式を含む、請求項２０４に記載の化合物。
【化９９】
2006520796.tif 000271
【請求項２０８】
Ｒ14が、水素及び生体内で水素に変換しうる置換基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項２０４に記載の化合物。
【請求項２０９】
Ｒ14が置換若しくは無置換Ｃ1-6アルキルである、請求項２０４に記載の化合物。
【請求項２１０】
Ｒ14が置換若しくは無置換-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキルである、請求項２０４に記載の化合物
【請求項２１１】
Ｒ14が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、アセチル、及びBOCから成る群より選択される、請求項２０４に記載の化合物。
【請求項２１２】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、又はＲ5の少なくとも１個がフッ素である、請求項２０４に記載の化合物。
【請求項２１３】
Ｍが、トリフルオロアセチル（-Ｃ(Ｏ)-ＣＦ3）、-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)ＯＨ-ＣＨ3、スルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨ2）、ヒドロキシスルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨＯＨ）、チオール（-ＳＨ）、及び式-Ｃ(Ｏ)-Ｒ13（Ｒ13はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はアルコキシ基である）を有するカルボニル基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項２０４に記載の化合物。
【請求項２１４】
Ｍが、以下の基：
【化１００】
2006520796.tif 000272
から成る群より選択される、請求項２０４に記載の化合物。
【請求項２１５】
Ｍが、ヒドロキサム酸成分を含む、請求項２０４に記載の化合物。
【請求項２１６】
-Ｑ-Ｌ-Ｍが下記式である、請求項２０４に記載の化合物。
【化１０１】
2006520796.tif 000273
【請求項２１７】
下記式から成る群より選択される式を含む化合物。
【化１０２】
2006520796.tif 000274
（式中、
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでなく；
Ｒ14は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基と環の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【請求項２１８】
前記化合物が、下記式：
【化１０３】
2006520796.tif 000275
から成る群より選択される式を含む、請求項２１７に記載の化合物。
【請求項２１９】
前記化合物が、下記式：
【化１０４】
2006520796.tif 000276
から成る群より選択される式を含む、請求項２１７に記載の化合物。
【請求項２２０】
前記化合物が下記式を含む、請求項２１７に記載の化合物。
【化１０５】
2006520796.tif 000277
【請求項２２１】
Ｒ14が、水素及び生体内で水素に変換しうる置換基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項２１７に記載の化合物。
【請求項２２２】
Ｒ14が置換若しくは無置換Ｃ1-6アルキルである、請求項２１７に記載の化合物。
【請求項２２３】
Ｒ14が置換若しくは無置換-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキルである、請求項２１７に記載の化合物。
【請求項２２４】
Ｒ14が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、アセチル、及びBOCから成る群より選択される、請求項２１７に記載の化合物。
【請求項２２５】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9の少なくとも１個がフッ素である、請求項２１７に記載の化合物。
【請求項２２６】
Ｍが、トリフルオロアセチル（-Ｃ(Ｏ)-ＣＦ3）、-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)ＯＨ-ＣＨ3、スルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨ2）、ヒドロキシスルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨＯＨ）、チオール（-ＳＨ）、及び式-Ｃ(Ｏ)-Ｒ13（Ｒ13はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はアルコキシ基である）を有するカルボニル基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項２１７に記載の化合物。
【請求項２２７】
Ｍが、以下の基：
【化１０６】
2006520796.tif 000278
から成る群より選択される、請求項２１７に記載の化合物。
【請求項２２８】
Ｍが、ヒドロキサム酸成分を含む、請求項２１７に記載の化合物。
【請求項２２９】
-Ｌ-Ｍが下記式である、請求項２１７に記載の化合物。
【化１０７】
2006520796.tif 000279
【請求項２３０】
下記式から成る群より選択される式を含む化合物。
【化１０８】
2006520796.tif 000280
（式中、
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでなく；
Ｒ14は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基と環の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【請求項２３１】
前記化合物が、下記式：
【化１０９】
2006520796.tif 000281
から成る群より選択される式を含む、請求項２３０に記載の化合物。
【請求項２３２】
前記化合物が、下記式：
【化１１０】
2006520796.tif 000282
から成る群より選択される式を含む、請求項２３０に記載の化合物。
【請求項２３３】
前記化合物が下記式を含む、請求項２３０に記載の化合物。
【化１１１】
2006520796.tif 000283
【請求項２３４】
Ｒ14が、水素及び生体内で水素に変換しうる置換基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項２３０に記載の化合物。
【請求項２３５】
Ｒ14が置換若しくは無置換Ｃ1-6アルキルである、請求項２３０に記載の化合物。
【請求項２３６】
Ｒ14が置換若しくは無置換-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキルである、請求項２３０に記載の化合物。
【請求項２３７】
Ｒ14が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、アセチル、及びBOCから成る群より選択される、請求項２３０に記載の化合物。
【請求項２３８】
Ｍが、トリフルオロアセチル（-Ｃ(Ｏ)-ＣＦ3）、-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)ＯＨ-ＣＨ3、スルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨ2）、ヒドロキシスルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨＯＨ）、チオール（-ＳＨ）、及び式-Ｃ(Ｏ)-Ｒ13（Ｒ13はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はアルコキシ基である）を有するカルボニル基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項２３０に記載の化合物。
【請求項２３９】
Ｍが、以下の基：
【化１１２】
2006520796.tif 000284
から成る群より選択される、請求項２３０に記載の化合物。
【請求項２４０】
Ｍが、ヒドロキサム酸成分を含む、請求項２３０に記載の化合物。
【請求項２４１】
-Ｌ-Ｍが下記式である、請求項２３０に記載の化合物。
【化１１３】
2006520796.tif 000285
【請求項２４２】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9の少なくとも１個がフッ素である、請求項２３０に記載の化合物。
【請求項２４３】
６員環中の少なくとも１個のＸが、置換されている炭素原子である、請求項２３０に記載の化合物。
【請求項２４４】
６員環中の少なくとも１個のＸ置換基が-ＣＦである、請求項２３０に記載の化合物。
【請求項２４５】
下記式から成る群より選択される式を含む化合物。
【化１１４】
2006520796.tif 000286
（式中、
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；  各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでなく；
Ｒ14は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基と環の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【請求項２４６】
前記化合物が、下記式：
【化１１５】
2006520796.tif 000287
から成る群より選択される式を含む、請求項２４５に記載の化合物。
【請求項２４７】
前記化合物が、下記式：
【化１１６】
2006520796.tif 000288
から成る群より選択される式を含む、請求項２４５に記載の化合物。
【請求項２４８】
前記化合物が下記式を含む、請求項２４５に記載の化合物。
【化１１７】
2006520796.tif 000289
【請求項２４９】
Ｒ14が、水素及び生体内で水素に変換しうる置換基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項２４５に記載の化合物。
【請求項２５０】
Ｒ14が置換若しくは無置換Ｃ1-6アルキルである、請求項２４５に記載の化合物。
【請求項２５１】
Ｒ14が置換若しくは無置換-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキルである、請求項２４５に記載の化合物。
【請求項２５２】
Ｒ14が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、アセチル、及びBOCから成る群より選択される、請求項２４５に記載の化合物。
【請求項２５３】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、又はＲ5の少なくとも１個がフッ素である、請求項２４５に記載の化合物。
【請求項２５４】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9の少なくとも１個がフッ素である、請求項２４５に記載の化合物。
【請求項２５５】
Ｍが、トリフルオロアセチル（-Ｃ(Ｏ)-ＣＦ3）、-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)ＯＨ-ＣＨ3、スルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨ2）、ヒドロキシスルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨＯＨ）、チオール（-ＳＨ）、及び式-Ｃ(Ｏ)-Ｒ13（Ｒ13はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はアルコキシ基である）を有するカルボニル基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項２４５に記載の化合物。
【請求項２５６】
Ｍが、以下の基：
【化１１８】
2006520796.tif 000290
から成る群より選択される、請求項２４５に記載の化合物。
【請求項２５７】
Ｍが、ヒドロキサム酸成分を含む、請求項２４５に記載の化合物。
【請求項２５８】
-Ｌ-Ｍが下記式である、請求項２４５に記載の化合物。
【化１１９】
2006520796.tif 000291
【請求項２５９】
下記式を含む化合物。
Ｚ−Ｑ−Ｌ−Ｍ
（式中、
Ｚは、下記基：
【化１２０】
2006520796.tif 000292
（式中、
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
Ｒ10とＲ11とは一緒になって置換若しくは無置換芳香族環を形成しており；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでなく；
Ｒ14は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換である）
から成る群より選択され；
Ｑは、置換若しくは無置換芳香族環であり；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基とＱ置換基の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【請求項２６０】
前記化合物が、下記式：
【化１２１】
2006520796.tif 000293
から成る群より選択される式を含む、請求項２５９に記載の化合物。
【請求項２６１】
前記化合物が、下記式：
【化１２２】
2006520796.tif 000294
から成る群より選択される式を含む、請求項２５９に記載の化合物。
【請求項２６２】
Ｒ14が、水素及び生体内で水素に変換しうる置換基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項２５９に記載の化合物。
【請求項２６３】
Ｒ14が置換若しくは無置換Ｃ1-6アルキルである、請求項２５９に記載の化合物。
【請求項２６４】
Ｒ14が置換若しくは無置換-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキルである、請求項２５９に記載の化合物。
【請求項２６５】
Ｒ14が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、アセチル、及びBOCから成る群より選択される、請求項２５９に記載の化合物。
【請求項２６６】
Ｒ10とＲ11とが一緒になって形成される置換若しくは無置換芳香族環が、置換若しくは無置換アリール及びヘテロアリールから成る群より選択される、請求項２５９に記載の化合物。
【請求項２６７】
Ｍが、トリフルオロアセチル（-Ｃ(Ｏ)-ＣＦ3）、-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)ＯＨ-ＣＨ3、スルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨ2）、ヒドロキシスルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨＯＨ）、チオール（-ＳＨ）、及び式-Ｃ(Ｏ)-Ｒ13（Ｒ13はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はアルコキシ基である）を有するカルボニル基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項２５９に記載の化合物。
【請求項２６８】
Ｍが、以下の基：
【化１２３】
2006520796.tif 000295
から成る群より選択される、請求項２５９に記載の化合物。
【請求項２６９】
Ｍが、ヒドロキサム酸成分を含む、請求項２５９に記載の化合物。
【請求項２７０】
-Ｌ-Ｍが下記式である、請求項２５９に記載の化合物。
【化１２４】
2006520796.tif 000296
【請求項２７１】
下記式を含む化合物。
【化１２５】
2006520796.tif 000297
（式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
Ｒ14は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基と該化合物の残部の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【請求項２７２】
前記化合物が、下記式：
【化１２６】
2006520796.tif 000298
から成る群より選択される式を含む、請求項２７１に記載の化合物。
【請求項２７３】
前記化合物が、下記式：
【化１２７】
2006520796.tif 000299
から成る群より選択される式を含む、請求項２７１に記載の化合物。
【請求項２７４】
Ｒ14が、水素及び生体内で水素に変換しうる置換基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項２７１に記載の化合物。
【請求項２７５】
Ｒ14が置換若しくは無置換Ｃ1-6アルキルである、請求項２７１に記載の化合物。
【請求項２７６】
Ｒ14が置換若しくは無置換-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキルである、請求項２７１に記載の化合物。
【請求項２７７】
Ｒ14が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、アセチル、及びBOCから成る群より選択される、請求項２７１に記載の化合物。
【請求項２７８】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、又はＲ5の少なくとも１個がフッ素である、請求項２７１に記載の化合物。
【請求項２７９】
Ｍが、トリフルオロアセチル（-Ｃ(Ｏ)-ＣＦ3）、-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)ＯＨ-ＣＨ3、スルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨ2）、ヒドロキシスルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨＯＨ）、チオール（-ＳＨ）、及び式-Ｃ(Ｏ)-Ｒ13（Ｒ13はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はアルコキシ基である）を有するカルボニル基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項２７１に記載の化合物。
【請求項２８０】
Ｍが、以下の基：
【化１２８】
2006520796.tif 000300
から成る群より選択される、請求項２７１に記載の化合物。
【請求項２８１】
Ｍが、ヒドロキサム酸成分を含む、請求項２７１に記載の化合物。
【請求項２８２】
-Ｌ-Ｍが下記式である、請求項２７１に記載の化合物。
【化１２９】
2006520796.tif 000301
【請求項２８３】
下記式を含む化合物。
Ｚ−Ｑ−Ｌ−Ｍ
（式中、
Ｚ-Ｑ-は、下記基：
【化１３０】
2006520796.tif 000302
（式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
Ｒ14は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換である）
から成る群より選択され；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基とＱ置換基の間を２〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【請求項２８４】
前記化合物が、下記式：
【化１３１】
2006520796.tif 000303
から成る群より選択される式を含む、請求項２８３に記載の化合物。
【請求項２８５】
前記化合物が、下記式：
【化１３２】
2006520796.tif 000304
から成る群より選択される式を含む、請求項２８３に記載の化合物。
【請求項２８６】
Ｒ14が、水素及び生体内で水素に変換しうる置換基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項２８３に記載の化合物。
【請求項２８７】
Ｒ14が置換若しくは無置換Ｃ1-6アルキルである、請求項２８３に記載の化合物。
【請求項２８８】
Ｒ14が置換若しくは無置換-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキルである、請求項２８３に記載の化合物。
【請求項２８９】
Ｒ14が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、アセチル、及びBOCから成る群より選択される、請求項２８３に記載の化合物。
【請求項２９０】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、又はＲ5の少なくとも１個がフッ素である、請求項２８３に記載の化合物。
【請求項２９１】
Ｍが、トリフルオロアセチル（-Ｃ(Ｏ)-ＣＦ3）、-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)ＯＨ-ＣＨ3、スルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨ2）、ヒドロキシスルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨＯＨ）、チオール（-ＳＨ）、及び式-Ｃ(Ｏ)-Ｒ13（Ｒ13はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はアルコキシ基である）を有するカルボニル基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項２８３に記載の化合物。
【請求項２９２】
Ｍが、以下の基：
【化１３３】
2006520796.tif 000305
から成る群より選択される、請求項２８３に記載の化合物。
【請求項２９３】
Ｍが、ヒドロキサム酸成分を含む、請求項２８３に記載の化合物。
【請求項２９４】
-Ｌ-Ｍが下記式である、請求項２８３に記載の化合物。
【化１３４】
2006520796.tif 000306
【請求項２９５】
下記式を含む化合物。
Ｚ−Ｑ−Ｌ−Ｍ
（式中、
Ｚ-Ｑ-は、下記基：
【化１３５】
2006520796.tif 000307
（式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、シアノ、及びニトロから成る群より選択され；
Ｒ14は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換である）
から成る群より選択され；
Ｍは、下記基：
【化１３６】
2006520796.tif 000308
から成る群より選択され；
かつＬは、E-ＣＨ2=ＣＨ2-、Z-ＣＨ2=ＣＨ2-、又はE-ＣＨ2=ＣＨ2-／Z-ＣＨ2=ＣＨ2-の混合物である。）
【請求項２９６】
前記化合物が、下記式：
【化１３７】
2006520796.tif 000309
から成る群より選択される式を含む、請求項２９５に記載の化合物。
【請求項２９７】
前記化合物が、下記式：
【化１３８】
2006520796.tif 000310
から成る群より選択される式を含む、請求項２９５に記載の化合物。
【請求項２９８】
Ｒ14が、水素及び生体内で水素に変換しうる置換基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項２９５に記載の化合物。
【請求項２９９】
Ｒ14が置換若しくは無置換Ｃ1-6アルキルである、請求項２９５に記載の化合物。
【請求項３００】
Ｒ14が置換若しくは無置換-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキルである、請求項２９５に記載の化合物。
【請求項３０１】
Ｒ14が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、アセチル、及びBOCから成る群より選択される、請求項２９５に記載の化合物。
【請求項３０２】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、又はＲ5の少なくとも１個がフッ素である、請求項２９５に記載の化合物。
【請求項３０３】
Ｍが、トリフルオロアセチル（-Ｃ(Ｏ)-ＣＦ3）、-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)ＯＨ-ＣＨ3、スルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨ2）、ヒドロキシスルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨＯＨ）、チオール（-ＳＨ）、及び式-Ｃ(Ｏ)-Ｒ13（Ｒ13はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はアルコキシ基である）を有するカルボニル基から成る群より選択されるメンバーを含む、請求項２９５に記載の化合物。
【請求項３０４】
Ｍが、以下の基：
【化１３９】
2006520796.tif 000311
から成る群より選択される、請求項２９５に記載の化合物。
【請求項３０５】
Ｍが、ヒドロキサム酸成分を含む、請求項２９５に記載の化合物。
【請求項３０６】
-Ｌ-Ｍが下記式である、請求項２９５に記載の化合物。
【化１４０】
2006520796.tif 000312
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、デアセチラーゼ、一変種ではヒストンデアセチラーゼ（HDAC）を阻害するために使用しうる化合物、並びに該化合物の組成物及び該化合物を含むキットに関する。本発明は、HDACのようなデアセチラーゼを阻害する方法、並びに本発明の化合物を用いる治療方法にも関する。
【０００２】
（関連技術の説明）
真核生物細胞内のDNAは、タンパク質（ヒストン）と密接に複合してクロマチンを形成している。ヒストンは、塩基性アミノ酸（生理的pHで正に荷電する）に富む小さい正に荷電したタンパク質であり、DNAのリン酸基（生理的pHで負に荷電する）と接している。５種の主分類、ヒストンH1、H2A、H2B、H3及びH4がある。H2A、H2B、H3、及びH4のアミノ酸配列は種間の顕著な保存を示し、H1はいくらか異なり、別のヒストン、例えばH5によって置換される場合がある。各H2A、H2B、H3、及びH4の４対が一緒に円板形状の八量体タンパク質コアを形成し、その周囲にDNA（約140塩基対）が巻きついてヌクレオソームを形成している。個々のヌクレオソームが別のヒストン分子と関連する短長のリンカーDNAで連結されてビーズ紐に似た構造を形成し、それ自体、ソレノイドとして知られるらせん積み重ね状態で配置されている。
ヒストンの大多数は細胞周期のＳ期の間に合成され、新たに合成されたヒストンは核に入ってDNAと関わるようになる。その合成のすぐあとに、新しいDNAがヌクレオソーム構造内のヒストンと関わってくる。
【０００３】
ヒストンの小フラクション、さらに詳しくはそのアミノ酸側鎖は、メチル、アセチル、又はリン酸基の翻訳後付加によって酵素的に修飾され、側鎖の正電荷が中和され、又は側鎖が負電荷に変換される。例えば、リジン及びアルギニン基はメチル化され、リジン基はアセチル化され、かつセリン基はリン酸化されうる。リジンでは、-(ＣＨ2)4-ＮＨ2がアセチル化され、例えばアセチルトランスフェラーゼ酵素によってアミド-(ＣＨ2)4-ＮＨＣ(=Ｏ)ＣＨ3を与える。ヌクレオソームコアから伸長するヒストンのアミノ末端のメチル化、アセチル化、及びリン酸化はクロマチン構造と遺伝子発現に影響する（Spencer and Davie 1999. Gene 240:1 1-12）。
ヒストンのアセチル化及び脱アセチル化は、細胞の増殖及び／又は分化につながつ転写事象と関係がある。転写因子の機能の調節もアセチル化によって媒介される。ヒストンの脱アセチル化に関する最近のレビューとして、Kouzarides, et al., 1999. Curr. Opin. Genet. Dev. 9:1, 40-48及びPazin, et al. 1997. 89:3 325-328が挙げられる。
ヒストンのアセチル化状態と遺伝子の転写との関係はかなり前から分かっていた。ヒストンのアセチル化状態を調節する特定の酵素、具体的にはアセチラーゼ（例えば、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)）及びデアセチラーゼ（ヒストンデアセチラーゼ又はHDAC）は多くの生物で同定され、かつ多数の遺伝子の調節に関与しており、アセチル化と転写との連鎖を確証している。一般に、ヒストンのアセチル化は転写の活性化と関係し、一方ヒストンの脱アセチル化は遺伝子の抑制に関連すると考えられる。
ますます多くのヒストンデアセチラーゼ(HDAC)が同定されている。大きい多タンパク質複合体の一部としてHDACが作用し、プロモーターにつながれて転写を抑制する。よく特徴づけされているMAD、核リプレッサー及びYY1のような転写リプレッサーがHDAC複合体と会合してそのリプレッサー機能を発揮する。
【０００４】
HDACインヒビターの研究は、これら酵素が細胞の増殖と分化で重要な役割を果たすことを示した。HDACは種々の異なった疾患状態と関連すると考えられており、この疾患状態としては、限定するものではないが、細胞増殖性疾患及び状態（Marks, P.A., Richon, V.M., Breslow, R. and Rifkind, R.A., J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 92, 1210-1215, 2000）、例えば白血病（Lin et al. 1998. Nature 391: 811-814; Grignani, et al.1998. Nature 391: 815-818; Warrell et al. 1998. J. Natl. Cancer Inst. 90:1621-1625; Gelmetti et al. 1998. Mol. Cell Biol. 18:7185-7191; Wang et al. 1998. PNAS 951 0860-10865）、黒色腫/扁平上皮癌（Gillen水, et al., 1998, Int. J. Cancer 75217-224; Saunders, et al., 1999, Cancer Res. 59:399-404）、乳癌、前立腺癌、膀胱癌（Gelmetti et al. 1998. Mol. Cell Biol. 18:7185-7191; Wang et al. 1998. PNAS 951 0860-10865）、肺癌、卵巣癌及び大腸癌（Hassig, et al., 1997, Chem. Biol. 4:783-789; Archer, et al., 1998, PNAS, 956791-6796; Swendeman, et al., 1999, Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. 40, Abstract #3836）が挙げられる。
ヒストンデアセチラーゼインヒビターは、培養及び腫瘍保有動物における種々の形質転換細胞の成長停止、分化、又はアポトーシス細胞死の強力な誘発因子である（Histone deacetylase inhibitors as new cancer drugs, Marks, P.A., Richon, V.M., Breslow, R. and Rifkind, R.A., Current Opinions in Oncology, 2001, Nov. 13 (6): 477-83; Histone deacetylases and cancer: causes and therapies, Marks, P., Rifkind, R.A., Richon, V.M., Breslow, R., Miller, T. and Kelly, W.K., Nat. Rev. Cancer 2001 Dec.1 (3):194-202）。さらに、HDACインヒビターは、原生動物の病気（米国特許第5,922,837号）及び乾癬（PCT公開番号WO 02/26696）の治療又は予防に有用である。
【０００５】
HDACの種々のインヒビターが報告されている。これらインヒビターのいくつかを下表に示す。
【０００６】
【表１】
2006520796.tif 000003
【０００７】
HDACインヒビターのさならる例は、Marks PA, et al., J. Natl. Cancer Inst. 2000, 92:1210-1216 & Weidle UH, et al., Anticancer Res. 2000, 20:1471-1486並びにPCT公開番号WO 02/26696、WO 02/062773、及びWO 01/18171で見つけることができる。
現在まで種々のHDACインヒビターが報告されているにもかかわらず、HDACの新規かつさらに有効なインヒビターに対する要望が継続して存在している。
【０００８】
（発明の概要）
本発明は、HDACを阻害する活性を有する化合物に関する。
本発明は、これら化合物を含む組成物、製品及びキットをも提供する。
一実施態様では、活性成分として本発明のHDACインヒビターを含む医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、任意に、0.001％〜100％のこの発明の１種以上のHDACインヒビターを含みうる。これら医薬組成物は、例えば経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬側、鼻腔内、リポソームにより、吸入により、膣により、眼内、局所送達によって（例えば、カテーテル又はステント）、皮下、脂肪内、関節内、又はくも膜下腔内を含む種々多様の経路で投与又は同時投与することができる。本組成物は、徐放剤形で投与又は同時投与することもできる。
本発明は、HDACに関連する病気状態を治療するためのキット及び他の製品にも関する。
【０００９】
一実施態様では、本発明の少なくとも１種のHDACインヒビターを含んでなる組成物を使用説明書と共に含むキットが提供される。使用説明書は、該組成物を投与しうる病気状態、貯蔵情報、投薬情報及び／又は該組成物の投与方法に関する指導を示しうる。キットは包装材料をも含みうる。包装材料は該組成物を収容するための容器を含みうる。キットは、任意に、該組成物の投与用注射器のようなさらなる成分をも含みうる。キットは単回投与形態又は複数回投与形態の組成物を含みうる。
別の実施態様では、少なくとも１種の本発明のHDACインヒビターを包装材料と共に含む製品が提供される。包装材料は該組成物を収容するための容器を含みうる。容器は、任意に該組成物を投与する病気状態、貯蔵情報、投薬情報及び／又は該組成物の投与方法に関する指導を示すラベルを含みうる。キットは、任意に、該組成物の投与用注射器のようなさらなる成分をも含みうる。キットは単回投与形態又は複数回投与形態の組成物を含みうる。
本発明の化合物、組成物及びキットの製造方法も提供される。例えば、本明細書に本発明の化合物を合成するためのいくつかのスキームが提供される。
本発明の化合物、組成物、キット及び製品の使用方法も提供される。
一実施態様では、本発明の化合物、組成物、キット及び製品を用いてHDACを阻害する。
一実施態様では、本化合物、組成物、キット及び製品を用いて、HDACが病気状態の病理学及び／又は症候学に寄与する活性を有する該病気状態を治療する。
別の実施態様では、被験者に化合物を投与すると、前記被験者内のHDAC活性が変化し、好ましくは低減する。
別の実施態様では、化合物のプロドラッグを被験者に投与して生体内で前記化合物に変換させ、HDACを阻害する。
別の実施態様では、本発明の化合物とHDACを接触させることを含むHDACの阻害方法が提供される。
別の実施態様では、被験者内に本発明の化合物を存在させて、生体内でHDACを阻害することを含むHDACの阻害方法が提供される。
別の実施態様では、被験者に、生体内でHDACを阻害する第２化合物に生体内変換される第１化合物を投与することを含むHDACの阻害方法が提供される。
別の実施態様では、本発明の化合物を投与することを含む治療方法が提供される。
別の実施態様では、細胞を有効量の本発明の化合物と接触させることを含む細胞増殖の阻害方法が提供される。
別の実施態様では、患者に治療的に有効量の本発明の化合物を投与することを含む前記患者の細胞増殖の阻害方法が提供される。
別の実施態様では、HDACによって媒介されることが分かっている患者の状態、又はHDACインヒビターで治療されることが分かっている患者の状態の治療方法であって、前記患者に、治療的に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法が提供される。
別の実施態様では、HDACによって媒介されることが分かっている病気状態、又はHDACインヒビターで治療されることが分かっている病気状態の治療用薬物を製造するための、本発明の化合物の使用方法が提供される。
別の実施態様では、HDACが病気状態の病理学及び／又は症候学に寄与する活性を有する該病気状態の治療方法であって、被験者内に前記病気状態の治療に有効な量で本発明の化合物を存在させることを含む方法が提供される。
別の実施態様では、HDACが病気状態の病理学及び／又は症候学に寄与する活性を有する該病気状態の治療方法であって、生体内で第２化合物に変換する第１化合物を被験者に投与する（前記第２化合物が前記病気状態の治療に有効な量で被験者内に存在するように）ことを含む方法が提供される。本発明の化合物は前記第１又は第２化合物でありうることに注意する。
別の実施態様では、HDACが病気状態の病理学及び／又は症候学に寄与する活性を有する該病気状態の治療方法であって、本発明の化合物が前記病気状態の治療に有効な量で被験者内に存在するように、被験者に前記化合物を投与することを含む方法が提供される。
別の実施態様では、HDACが病気状態の病理学及び／又は症候学に寄与する活性を有する該病気状態の治療方法であって、本発明の化合物が前記病気状態の治療に有効な量で存在するように、被験者に前記化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００１０】
別の実施態様では、本発明の化合物を抗増殖薬と併用して細胞増殖性の病気状態を治療する方法であって、前記細胞を前記抗増殖薬で治療する前、該治療と同時、及び／又は該治療の後に本発明の前記化合物で治療することを含む方法（以後、本明細書では併用療法と称する）が提供される。ある薬剤の他薬剤前の治療は、それら薬剤を一緒に投与するとしても、本明細書では逐次療法と呼ぶことに注意する。併用療法は、複数の薬剤を相前後して投与する場合（逐次療法）及びそれら薬剤を同時に投与する場合を包含することを意図することに注意する。
本発明の化合物及び組成物の投与によって治療しうる病気の例として、限定するものではないが、白血病、黒色腫、扁平上皮癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、肺癌（非小細胞肺癌及び小細胞肺癌を含む）、卵巣癌、大腸癌、扁平上皮癌、星細胞腫、カポジ肉腫、グリア芽細胞腫、頭頚部癌、神経膠腫、結腸直腸癌、泌尿生殖器癌及び胃腸癌のような原生動物の病気並びに細胞増殖性の病気及び状態が挙げられる。
【００１１】
上記の全実施態様について、本発明は、本発明の医薬的に許容しうる塩、生加水分解性エステル、生加水分解性アミド、生加水分解性カルバメート、及び溶媒和物（例えば水和物）を包含することを意図していることに注意する。このことは、このような塩、エステル、アミド、カルバメート又は溶媒和形態で医薬を投与することが技術的に周知なので、このような塩、エステル、アミド、カルバメート又は溶媒和物について言及しているかどうかとは無関係である。さらに、生体内で変化して本発明の化合物になるプロドラッグを投与してもよいことに注意する。例えば、化合物は、任意に、生体内で変換して水素のような異なった置換基に変換しうる置換基を含んでよい。従って、例えば、ヒドロキシ基を含むインヒビターは、生体内での加水分解によって該ヒドロキシ化合物に変換するエステルとして投与することができる。ヒドロキシ化合物に生体内で変換しうる好適なエステルとして、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン-ビス-b-ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ-p-トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、p-トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル、キナ酸エステル、アミノ酸のエステル等が挙げられる。
同様に、アミン基を含むインヒビターを、生体内での加水分解によってそのアミド化合物に変換するアミドとして投与することができる。
本発明の化合物の種々の使用方法は、プロドラッグ送達について言及しているかどうかに関係なく、生体内で本発明の化合物に変換するプロドラッグの投与を包含することを意図している。
【００１２】
（定義）
特に言及しない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用する以下の用語は、この出願の目的では以下の意味を有するものとする。
“脂環式”は、非芳香族環構造を含む成分（moiety）を意味する。脂環式成分は飽和されていてよく、或いは１個以上の二重結合又は三重結合で部分的に不飽和でもよい。脂環式成分は、任意に窒素、酸素及びイオウのようなヘテロ原子を含んでいてもよい。脂環式成分の例として、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクタン、シクロオクテン、及びシクロオクタジエンのようなＣ3〜Ｃ8環が挙げられる。
“脂肪族”は、構成炭素原子の直鎖若しくは分岐鎖配列によって特徴づけされる成分を意味し、飽和されていてよく、或いは１個以上の二重結合又は三重結合で部分的に不飽和でもよい。
単独で表される“アルケニル”は、少なくとも１個の隣接炭素原子間の二重結合を有する炭素原子鎖を有する直鎖若しくは分岐した不飽和の脂肪族基を意味する。通常ＣXアルケニル及びＣX-Yアルケニルが使用され、Ｘ及びＹは鎖内の炭素原子数を示す。例えば、Ｃ2-6アルケニルは、２〜６個の炭素の鎖を有するアルケニルを含む。
“アルコキシ”は、さらにアルキル置換基を有する酸素成分を意味する。
単独で表される“アルキル”は、炭素原子の鎖を有する直鎖若しくは分岐した飽和若しくは不飽和脂肪族基を意味し、任意に、前記炭素原子間に酸素（“オキサアルキル”参照）又は窒素原子（“アミノアルキル”参照）を有することがある。通常ＣXアルキル及びＣX-Yアルキルが使用され、Ｘ及びＹは鎖内の炭素原子数を示す、例えば、Ｃ1-6アルキルは、１〜６個の炭素鎖を有するアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ビニル、アリル、1-プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチルアリル、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル等）を含む。別の基と共に表されるアルキルは（例えば、アリールアルキルにおけるように）、指示された原子数を有する直鎖若しくは分岐した飽和若しくは不飽和脂肪族二価基を意味し、或いは原子が示されないときは結合を意味する（例えば、(Ｃ6-10)アリール(Ｃ0-3)アルキルはフェニル、ベンジル、フェネチル、1-フェニルエチル、3-フェニルプロピル等を含む）。
“アルキレン”は、特に指示されない限り、直鎖若しくは分岐した飽和若しくは不飽和脂肪族二価基を意味する。通常ＣXアルキレン及びＣX-Yアルキレンが使用され、Ｘ及びＹは鎖内の炭素原子数を示す。例えば、Ｃ1-6アルキレンは、メチレン(-ＣＨ2-)、エチレン(-ＣＨ2ＣＨ2-)、トリメチレン(-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-)、テトラメチレン(-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-)、2-ブテニレン(-ＣＨ2ＣＨ=ＣＨＣＨ2-)、2-メチルテトラメチレン(-ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2-)、ペンタメチレン(-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-)等を含む。
“アルキリデン”は、一般式=ＣＲaＲbを有する直鎖若しくは分岐した不飽和脂肪族二価基を意味する。通常ＣXアルキリデン及びＣX-Yアルキリデンが使用されＸ及びＹは鎖内の炭素原子数を示す。例えば、Ｃ1-6アルキリデンは、メチリデン(=ＣＨ2)、エチリデン(=ＣＨＣＨ3)、イソプロピリデン(=Ｃ(ＣＨ3)2)、プロピリデン(=ＣＨＣＨ2ＣＨ3)、アリリデン(=ＣＨ-ＣＨ=ＣＨ2)等を含む。
単独で表される“アルキニル”は、少なくとも１個の隣接炭素原子間の三重結合を有する炭素原子鎖を有する直鎖若しくは分岐した不飽和脂肪族基を意味する。通常ＣXアルキニル及びＣX-Yアルキニルが使用され、Ｘ及びＹは鎖内の炭素原子数を示す。例えば、Ｃ2-6アルキニルは、２〜６個の炭素の鎖を有するアルキニルを含む。
“アミノ”は、さらに２個の置換基を有する窒素成分を意味し、各置換基は該窒素にアルファ結合している水素又は炭素原子を有する。特に指示しない限り、アミノ成分を含有する本発明の化合物は、その保護された誘導体を包含しうる。アミノ成分に好適な保護基として、アセチル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。
“アミノアルキル”は、該アルキルの炭素原子間に１個以上の置換若しくは無置換窒素原子(-Ｎ-)があることを除き、上記定義どおりのアルキルを意味する。例えば、(Ｃ2-6)アミノアルキルは、２〜６個の炭素と、その炭素原子間に位置する１個以上の窒素原子とをを含む鎖を指す。
“動物”は、ヒト、非ヒト哺乳類（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ等）及び非哺乳類（例えば、トリ等）を含む。
“芳香族”は、構成原子が不飽和環系を構成し、この環系内のすべての原子がsp2混成であり、かつπ電子の総数が4n+2に等しい成分を意味する。芳香族環は環原子が炭素原子だけであり、或いは炭素原子と非炭素原子（ヘテロアリール参照）であるような環でよい。
“アリール”は、単環式環或いは縮合二環式環アセンブリー（各環が芳香族であるか又は第２の環と縮合して芳香族環アセンブリーを形成している）を意味する。１個以上の環原子が炭素でない場合（例えば、Ｎ、Ｓ）、該アリールはヘテロアリールである。通常ＣXアリール及びＣX-Yアリールが使用され、Ｘ及びＹは環内の原子数を示す。
“ビシクロアルキル”は、飽和若しくは部分的に不飽和の縮合二環式環又は架橋多環式環アセンブリーを意味する。
“ビシクロアリール”は二環式環アセンブリーであって、環が単結合で連結され又は縮合しており、かつ該アセンブリーを構成する環の少なくとも１個が芳香族性である。通常ＣXビシクロアリール及びＣX-Yビシクロアリールが使用され、Ｘ及びＹは、二環式環アセンブリー内の該環に直接結合している炭素原子数を示す。
“カルバモイル”は、基-ＯＣ(Ｏ)ＮＲaＲbを意味し、Ｒa及びＲbは、それぞれ独立的に、水素又は炭素原子が該窒素に対してアルファであるさらなる置換基である。カルバモイル成分は、その保護された誘導体を包含しうることに注意する。カルバモイル成分に好適な保護基の例として、アセチル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。非保護及び保護された誘導体の両者が本発明の範囲に包含されることに注意する。
“炭素環”は、炭素原子から成る環を意味する。
“炭素環式ケトン誘導体”は、該環が-Ｃ(Ｏ)-成分を含有する炭素環式誘導体を意味する。
“カルボニル”は、基-Ｃ(Ｏ)-を意味する。カルボニル基は、さらに種々の置換基で置換されて異なったカルボニル基（酸、酸ハライド、アミド、エステル、及びケトンを含む）を形成しうることに注意する。
“カルボキシ”は、基-Ｃ(Ｏ)Ｏ-を意味する。カルボキシ成分を含有する本発明の化合物は、その保護された誘導体、すなわち酸素が保護基で置換されている誘導体を包含しうることに注意する。カルボキシ成分に好適な保護基として、ベンジル、tert-ブチル等が挙げられる。
“シアノ”は、基-ＣＮを意味する。
“シクロアルキル”は、非芳香族の飽和若しくは部分的に不飽和の単環式環、縮合二環式環又は架橋多環式環アセンブリーを意味する。通常ＣXシクロアルキル及びＣX-Yシクロアルキルが使用され、Ｘ及びＹは該環アセンブリー内の炭素原子数を示す。例えば、Ｃ3-10シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、2,5-シクロヘキサジエニル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、アダマンタン-1-イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタ-1-イル等を含む。
“シクロアルキレン”は、二価の飽和若しくは部分的に不飽和の単環式環又は架橋多環式環アセンブリーを意味する。通常ＣXシクロアルキレン及びＣX-Yシクロアルキレンが使用され、Ｘ及びＹは該環アセンブリー内の炭素原子数を示す。
“病気”は、明確に、動物又はその一部のいかなる不健康な状態をも包含し、かつ当該動物に適用した医学若しくは獣医学療法によって引き起こされ、又はそのような療法に付随する不健康な状態、すなわち該療法の“副作用”を包含する。
“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
単独基又はより大きい基の一部としての“ハロ-置換アルキル”は、１個以上の“ハロ”原子で置換されている“アルキル”を意味し、用語“ハロ”、“アルキル”はこの出願で定義されるとおりである。ハロ-置換アルキルとして、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル等が挙げられる（例えばハロ-置換(Ｃ1-3)アルキルは、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジクロロエチル等を含む）。
“ヘテロ原子”は炭素原子でない原子を指す。ヘテロ原子の特定例として、限定するものではないが、窒素、酸素、イオウ及びハロゲンが挙げられる。
“ヘテロ原子成分”は、該成分が結合している原子が炭素でない成分を含む。ヘテロ原子成分の例として、-Ｎ=、-ＮＲc-、-Ｎ+(Ｏ-)=、-Ｏ-、-Ｓ-又は-Ｓ(Ｏ)2-が挙げられる（Ｒcはさらなる置換基である）。
“ヘテロビシクロアルキル”は、環を形成する１個以上の原子がヘテロ原子であるという条件で、この出願で定義されるとおりのビシクロアルキルを意味する。例えば、この出願でＺを定義するために用いられるようなヘテロ(Ｃ9-12)ビシクロアルキルとして、限定するものではないが、3-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-イル、2-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル、3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル等が挙げられる。
“ヘテロシクロアルキレン”は、指示された環員炭素原子の１個以上がヘテロ原子で置換されるという条件で、この出願で定義されるとおりのシクロアルキレンを意味する。
“ヘテロアリール”は、環を形成する１個以上の原子がヘテロ原子である、この出願で定義されるとおりのアリール環を意味する。
“ヘテロビシクロアリール”は、環を形成する１個以上の原子がヘテロ原子であるという条件で、この出願で定義されるとおりのビシクロアリールを意味する。例えば、この出願で使用される場合、ヘテロ(Ｃ8-10)ビシクロアリールとして、限定するものではないが、2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル等が挙げられる。
“ヘテロシクロアルキル”は、環を形成する１個以上の原子がヘテロ原子であるという条件で、この出願で定義されるとおりのシクロアルキルを意味する。
“ヒドロキシ”は基-ＯＨを意味する。
“イミン誘導体”は、成分-Ｃ(ＮＲ)-（Ｒは、窒素に対してアルファの水素又は炭素原子を意味する）を含む誘導体を意味する。
“異性体”は、同一の分子式を有する化合物であるが、その原子の結合の性質若しくは配列又は原子の空間配置が異なるいずれの化合物をも意味する。その原子の空間配置が異なる異性体を“立体異性体”と称する。相互に鏡像でない立体異性体を“ジアステレオマー”と称し、重ねられない鏡像である立体異性体を“エナンチオマー”と称し、“光学異性体”と呼ぶこともある。４つの同一でない置換基に結合している炭素原子を“キラル中心”と称する。１個のキラル中心がある化合物は、反対のキラリティーの２個のエナンチオマー型を有する。２個のエナンチオマー型の混合物を“ラセミ混合物”と呼ぶ。１個より多くのキラル中心を有する化合物は、２n-1個のエナンチオマー対を有する（ｎはキラル中心の数である）。１個より多くのキラル中心がある化合物は、個々のジアステレオマーとして存在し、或いは“ジアステレオマー混合物”と称するジアステレオマーの混合物として存在しうる。１個のキラル中心が存在する場合、立体異性体を当該キラル中心の絶対配置によって特徴づけすることができる。絶対配置は、該キラル中心に結合している置換基の空間配置を指す。エナンチオマーは、そのキラル中心の絶対配置によって特徴づけられ、Cahn、Ingold及びPrelogのＲ及びＳ順位規則によって表される。立体化学的命名法の慣例、立体化学の決定方法及び立体異性体の分離は技術的に周知である（例えば、"Advanced Organic Chemistry", 4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992参照）。
【００１３】
“ニトロ”は基-ＮＯ2を意味する。
“オキサアルキル”は、１個以上の酸素原子(-Ｏ-)がアルキルの炭素原子間にあること以外、上記定義どおりのアルキルを意味する。例えば、(Ｃ2-6)オキサアルキルは、２〜６個の炭素と、その炭素原子間にある１個以上の酸素原子を含む鎖を指す。
“オキソアルキル”は、さらにカルボニル基で置換されているアルキルを意味する。カルボニル基はアルデヒド、ケトン、エステル、アミド、酸又は酸クロライドでよい。
“医薬的に許容しうる”は、一般的に安全で無毒かつ生物学的にも他でも望ましくなくない医薬組成物の製造に有用であることを意味し、かつヒトの医薬用のみならず獣医学用に許容しうるものも包含する。
“医薬的に許容しうる塩”は、上述したような医薬的に許容しうる、かつ所望の薬理学的活性を有する本発明のインヒビターの塩を意味する。このような塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、o-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸(glucoheptonic acid)、4,4'-メチレンビス(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸と形成される酸付加塩が挙げられる。
医薬的に許容しうる塩は、存在する酸性プロトンが無機又は有機塩基と反応できる場合に形成されうる塩基付加塩をも包含する。許容しうる無機塩基として、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム及び水酸化カルシウムが挙げられる。許容しうる有機塩基として、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミン等が挙げられる。
“プロドラッグ”は、生体内で代謝的に本発明のインヒビターに変換しうる化合物を意味する。プロドラッグ自体がHDAC阻害活性を有していてもよく又はそのような活性を有していなくてもよい。例えば、ヒドロキシ基を含むインヒビターをエステルとして投与して生体内での加水分解によってそのヒドロキシ化合物に変換することができる。生体内でヒドロキシ化合物に変換しうる好適なエステルとして、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン-ビス-b-ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ-p-トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、p-トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル及びキナ酸エステルが挙げられる。
【００１４】
“保護誘導体”は、反応部位が保護基でブロックされているインヒビター誘導体を意味する。保護誘導体はインヒビターの調製で役立ち、或いはそれ自体インヒビターとして活性でありうる。好適な保護基の包括的リストはT.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999で見つけることができる。
“置換又は無置換”は、与えられた成分が、利用可能な原子価によって水素置換基だけから成るか（無置換）、該与えられた成分の名称で特に指定されていない、利用可能な原子価によって１個以上の水素以外の置換基をさらに含みうるかを意味する。例えば、イソプロピルは、エチレン成分が-ＣＨ3で置換されている例である。一般に、水素以外の置換基は、置換されると指定される該与えられた成分の原子に結合しうるいずれの置換基でもよい。置換基の例として、限定するものではないが、アルデヒド、脂環式、脂肪族、アルキル、アルキレン、アルキリデン、アミド、アミノ、アミノアルキル、芳香族、アリール、ビシクロアルキル、ビシクロアリール、カルバモイル、炭素環、カルボキシ、カルボニル基、シクロアルキル、シクロアルキレン、エステル、ハロ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロビシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、イミノケトン、ケトン、ニトロ、オキサアルキル、及びオキソアルキル成分が挙げられ、それぞれ任意に置換又は無置換でよい。
“スルフィニル”は、基-Ｓ(Ｏ)-を意味する。スルフィニル基はさらに種々の置換基で置換されて異なったスルフィニル基（スルフィン酸、スルフィンアミド、スルフィニルエステル、及びスルホキシドを含む）を形成しうることに注意する。
“スルホニル”は、基-Ｓ(Ｏ)(Ｏ)-を意味する。スルホニル基はさらに種々の置換基で置換されて異なったスルホニル基（スルホン酸、スルホンアミド、スルホン酸エステル、及びスルホンを含む）を形成しうることに注意する。
“治療的に有効量”は、病気を治療するために動物に投与したとき、前記病気の治療を達成するために十分な量を意味する。
“チオカルボニル”は、基-Ｃ(Ｓ)-を意味する。チオカルボニル基はさらに種々の置換基で置換されて異なったチオカルボニル基（チオ酸、チオアミド、チオエステル、及びチオケトンを含む）を形成しうることに注意する。
【００１５】
“治療”又は“治療する”は、本発明の化合物のいずれの投与をも意味し、以下のことを包含する：
（１）その病気にかかりやすいが、まだその病気の病理学若しくは症候学を経験又は示していない動物でその病気が発症するのを防止すること、
（２）その病気の病理学若しくは症候学を経験又は示している動物の病気を阻害すること（すなわち、病理学及び／又は症候学のさらなる進展を押さえること）、又は
（３）その病気の病理学若しくは症候学を経験又は示している動物の病気を軽減すること（すなわち、病理学及び／又は症候学を逆転させること）。
本明細書で与えられるすべての定義について、これら定義は当該指定した置換基以外のさらなる置換基を含みうるという意味で無制限であると解釈すべきことに注意する。Ｃ1アルキルは、１個の炭素原子があることを示すが、該炭素原子上に置換基があるものを示さない。しかし、Ｃ1アルキルは、メチル（すなわち-ＣＨ3)のみならず、-ＣＲaＲbＲc（Ｒa、Ｒb、及びＲcはそれぞれ独立的に水素又は他のいずれかの置換基（該炭素に対してアルファの原子がヘテロ原子又はシアノである）でありうる）を含む。従って、ＣＦ3、ＣＨ2ＯＨ及びＣＨ2ＣＮはすべてＣ1アルキルである。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ（本明細書ではHDACと称する）を阻害するために使用しうる化合物、組成物、キット及び製品に関する。本化合物は、任意に、さらに詳細にはHDAC1、HDAC2、HDAC6及びHDAC8のようなクラスＩのHDACのインヒビターとして使用することができる。
実証され又は推定上のHDACをコードする少なくとも17つのヒト遺伝子が現在までに同定されており、そのいくつかは、Johnstone, R. W., “Histone-Deacetylase Inhibitors: Novel Drugs for the Treatment of Cancer”, Nature Reviews, Volume I, pp. 287-299, (2002)並びに及びPCT公開番号00/10583、01/18045、01/42437及び02/08273に記載されている。
HDACは、その相対的な大きさと配列相同性に基づいて３つの異なったクラスに分類されている。下表１〜３に種々のHDAC（ホモサピエンス）、HDACクラス、配列及びこれら種々のHDACについて記載している参考文献を示す。
【００１７】
表１：クラスＩHDAC
2006520796.tif 000004
【００１８】
表２：クラスII HDAC
2006520796.tif 000005
【００１９】
表３：クラスIII HDAC
2006520796.tif 000006
【００２０】
クラスＩのHDACが特に注目される。すべてのクラスＩのHDACはトリコスタチンＡ(TSA)による阻害に感受性のようである。また、特にHDAC8が注目され、出願人はこのタンパク質の構造を決定し、かつこのタンパク質を用いて本発明に到達した。
HDAC8は、広範な組織のみならず、いくつかのヒト腫瘍細胞系の核に局在化される377残基、42kDaのタンパク質である。全長HDAC8の野生型は、GenBank受入番号NP 060956; Buggy,J.J., Sideris,M.L., Mak,P., Lorimer,D.D., McIntosh,B. and Clark,J.M., Cloning and characterization of a novel human histone deacetylase, HDAC8, Biochem. J. 350 Pt 1, 199-205 (2000)に記載されている。Zn2+は、おそらくこのタンパク質に固有であり、HDAC8活性に必要とされる。
【００２１】
１．HDACの結晶構造
最近、Syrra, Inc.（San Diego, California）がHDAC8の結晶構造を解明した。この結晶構造の知識を用いて本明細書で提供するHDACインヒビターの設計を導いた。
図１は、HDAC8の構造のリボン概観図を示し、タンパク質の二次構造要素を強調表示している。HDAC8は、フォールドのオープンα/βクラスに属する単一のドメイン構造を有することが分かった。この構造は、αヘリックスの層間に挟まれた中心の８本鎖の平行なβシートから成る。この中心のβシートのほぼ平面内にリガンド結合裂(clefts)があり、該シートを構成するβ鎖のカルボキシ末端から発するループによって主に形成されている。α/βモチーフのコアを越えて起こり、中心βシートの第２及び最後のβ鎖からの２つの大きい構造伸長がある。第２β鎖からの伸長に含まれる残基は球状“キャップ”を該タンパク質のコアの上に形成し、リガンド結合ポケットの形状を画定する上で重要な役割を果たし、結合したリガンドとの多くの主要な相互作用に関与する。
【００２２】
２．HDACインヒビター
ある実施態様では、下記式を含む本発明のHDACインヒビターが提供される。
Ｚ−Ｑ−Ｌ−Ｍ
（式中、
Ｚは、下記基：
【化１】
2006520796.tif 000007
（式中、
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
Ｒ1は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ1が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ1はハロ、シアノ、ニトロ及びチオでなく、かつ
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ及びチオでない）
から成る群より選択され；
Ｑは、置換若しくは無置換芳香族環であり；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基とＱ置換基の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【００２３】
別の実施態様では、下記式を含む本発明のHDACインヒビターが提供される。
Ｚ−Ｑ−Ｌ−Ｍ
（式中、
Ｚは、下記基：
【化２】
2006520796.tif 000008
（式中、
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
Ｒ1は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ1が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ1はハロ、シアノ、ニトロ及びチオでなく；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；かつ
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ及びチオでない）
から成る群より選択され；
Ｑは、置換若しくは無置換芳香族環であり；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基とＱ置換基の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【００２４】
別の実施態様では、下記式を含む本発明のHDACインヒビターが提供される。
【化３】
2006520796.tif 000009
（式中、
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
Ｒ1は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ1が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ1はハロ、シアノ、ニトロ及びチオでなく；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ及びチオでなく；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基と該化合物の残部の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【００２５】
別の実施態様では、下記式を含む本発明のHDACインヒビターが提供される。
【化４】
2006520796.tif 000010
（式中、
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
Ｒ1は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ1が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ1はハロ、シアノ、ニトロ及びチオでなく；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ及びチオでなく；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基と該化合物の残部の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【００２６】
別の実施態様では、下記式を含む本発明のHDACインヒビターが提供される。
【化５】
2006520796.tif 000011
（式中、
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
Ｒ1は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ1が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ1はハロ、シアノ、ニトロ及びチオでなく；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ及びチオでなく；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基とＱ置換基の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【００２７】
別の実施態様では、下記式を含む本発明のHDACインヒビターが提供される。
Ｚ−Ｑ−Ｌ−Ｍ
（式中、
Ｚは、下記基：
【化６】
2006520796.tif 000012
（式中、
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
Ｒ1は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ1が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ1はハロ、シアノ、ニトロ及びチオでなく；
Ｒ10とＲ11とは一緒になって置換若しくは無置換芳香族環を形成しており；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ及びチオでない）
から成る群より選択され；
Ｑは、置換若しくは無置換芳香族環であり；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基とＱ置換基の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【００２８】
別の実施態様では、下記式を含む本発明のHDACインヒビターが提供される。
【化７】
2006520796.tif 000013
（式中、
Ｒ1は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ1が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ1はハロ、シアノ、ニトロ及びチオでなく；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；
かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基と該化合物の残部の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【００２９】
別の実施態様では、下記式を含む本発明のHDACインヒビターが提供される。
Ｚ−Ｑ−Ｌ−Ｍ
（式中、
Ｚ-Ｑ-は、下記基：
【化８】
2006520796.tif 000014
（式中、
Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換である）
から成る群より選択され；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基と該化合物の残部の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【００３０】
別の実施態様では、下記式を含む本発明のHDACインヒビターが提供される。
Ｚ−Ｑ−Ｌ−Ｍ
（式中、
Ｚ-Ｑ-は、下記基：
【化９】
2006520796.tif 000015
（式中、
Ｒ1は、(Ｃ1-4)アルキル、フェニル、1-ピペリジン-4-イルメチル、2-モルフォリ-4-イル-エチル、2-ハロ-フェニル、2-ハロ-フェン(Ｃ1-4)アルキル、3-ハロ-フェン(Ｃ1-4)アルキル、2-ＣＦ3Ｏ-フェン(Ｃ1-4)アルキル、3-ＣＦ3Ｏ-フェン(Ｃ1-4)アルキル、3-ハロ-フェニル、4-ハロ-フェニル、2-メトキシ-フェニル、3-メトキシ-フェニル、4-メトキシ-フェニル、4-フェノキシ-フェニル、4-ベンジルオキシフェニル、4-ピラゾール-1-イル-ベンジル、1-p-トリル-エチル、ピロリジン-3-イル、1-(Ｃ1-4)アルキル-ピロリジン-2-イル、1-(Ｃ1-4)アルキル-ピロリジン-2-イル；2-ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ-エチル、2-ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ-1-メチル-エチル、2-ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ-エチル、2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル、2-ピリジン-2-イル-エチル、2-ピリジン-3-イル-エチル、2-ピリジン-4-イル-エチル、2-(1H-インドール-3-イル)-エチル、3-インドリル(Ｃ1-4)アルキル、1-インダン-2-イル、R-α-(ＨＯＣＨ2)-フェン(Ｃ1-4)アルキル、S-α-(ＨＯＣＨ2)-フェン(Ｃ14)アルキル、S-β-(ＨＯＣＨ2)-フェン(Ｃ1-4)アルキル、R-β-(ＣＨ3)-フェン(Ｃ1-4)アルキル、6-プロピルスルファニル、trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル、1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル、1-(Ｃ1-4)アルキル-ピペリジン-3-イル、1-(2,2-ジフルオロ-エチル)-ピペリジン-3-イル、(2-ジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ-2-フェニル-エチル)、1-ベンジル-ピペリジン-3-イル、1-アリル-ピペリジン-3-イル、1-アセチル-ピペリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、及びフェン(Ｃ1-4)アルキルから成る群より選択され；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、シアノ、及びニトロから成る群より選択される）
から成る群より選択され；
Ｍは、下記基：
【化１０】
2006520796.tif 000016
から成る群より選択され；
かつＬは、E-ＣＨ2=ＣＨ2-、Z-ＣＨ2=ＣＨ2-、又はE-ＣＨ2=ＣＨ2-／Z-ＣＨ2=ＣＨ2-の混合物である。）
【００３１】
別の実施態様では、下記式を含む本発明のHDACインヒビターが提供される。
【化１１】
2006520796.tif 000017
（式中、
各Ｖは、Ｃ(Ｒ12)2及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され、少なくとも１個のＶはＮＲ12であり；
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでなく；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、Ｍと環の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【００３２】
別の実施態様では、下記式を含む本発明のHDACインヒビターが提供される。
Ｚ−Ｌ−Ｍ
（式中、
Ｚは、下記基：
【化１２】
2006520796.tif 000018
（式中、
各Ｖは、Ｃ(Ｒ12)2及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され、少なくとも１個のＶはＮＲ12であり；
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでない）
から成る群より選択され；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、Ｍと環の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【００３３】
別の実施態様では、下記式を含む本発明のHDACインヒビターが提供される。
【化１３】
2006520796.tif 000019
（式中、
各Ｖは、Ｃ(Ｒ12)2及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され、少なくとも１個のＶはＮＲ12であり；
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでなく；
Ｑは、置換若しくは無置換芳香族環であり；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基とＱ置換基の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【００３４】
別の実施態様では、下記式を含む本発明のHDACインヒビターが提供される。
Ｚ−Ｑ−Ｌ−Ｍ
（式中、
Ｚは、下記基：
【化１４】
2006520796.tif 000020
（式中、
各Ｖは、Ｃ(Ｒ12)2及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され、少なくとも１個のＶはＮＲ12であり；
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでない）
から成る群より選択され；
Ｑは、置換若しくは無置換芳香族環であり；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基とＱ置換基の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【００３５】
別の実施態様では、下記式を含む本発明のHDACインヒビターが提供される。
Ｚ−Ｑ−Ｌ−Ｍ
（式中、
Ｚは、下記基：
【化１５】
2006520796.tif 000021
（式中、
各Ｖは、Ｃ(Ｒ12)2及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され、少なくとも１個のＶはＮＲ12であり；
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでない）
から成る群より独立的に選択され；
Ｑは、置換若しくは無置換芳香族環であり；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基とＱ置換基の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【００３６】
別の実施態様では、下記式を含む本発明のHDACインヒビターが提供される。
【化１６】
2006520796.tif 000022
（式中、
各Ｖは、Ｃ(Ｒ12)2及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され、少なくとも１個のＶはＮＲ12であり；
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでなく；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基と環の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【００３７】
別の実施態様では、下記式を含む本発明のHDACインヒビターが提供される。
【化１７】
2006520796.tif 000023
（式中、
各Ｖは、Ｃ(Ｒ12)2及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され、少なくとも１個のＶはＮＲ12であり；
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでなく；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基と環の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【００３８】
別の実施態様では、下記式を含む本発明のHDACインヒビターが提供される。
【化１８】
2006520796.tif 000024
（式中、
各Ｖは、Ｃ(Ｒ12)2及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され、少なくとも１個のＶはＮＲ12であり；
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；  各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでなく；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基と環の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【００３９】
別の実施態様では、下記式を含む本発明のHDACインヒビターが提供される。
Ｚ−Ｑ−Ｌ−Ｍ
（式中、
Ｚは、下記基：
【化１９】
2006520796.tif 000025
（式中、
各Ｖは、Ｃ(Ｒ12)2及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され、少なくとも１個のＶはＮＲ12であり；
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
Ｒ10とＲ11とは一緒になって置換若しくは無置換芳香族環を形成しており；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでない）
から成る群より選択され；
Ｑは、置換若しくは無置換芳香族環であり；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基とＱ置換基の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【００４０】
別の実施態様では、下記式を含む本発明のHDACインヒビターが提供される。
【化２０】
2006520796.tif 000026
（式中、
各Ｖは、Ｃ(Ｒ12)2及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され、少なくとも１個のＶはＮＲ12であり；
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでなく；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基と該化合物の残部の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【００４１】
別の実施態様では、下記式を含む本発明のHDACインヒビターが提供される。
Ｚ−Ｑ−Ｌ−Ｍ
（式中、
Ｚ-Ｑ-は、下記基：
【化２１】
2006520796.tif 000027
（式中、
各Ｖは、Ｃ(Ｒ12)2及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され、少なくとも１個のＶはＮＲ12であり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでない）
から成る群より選択され；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基とＱ置換基の間を２〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【００４２】
別の実施態様では、下記式を含む本発明のHDACインヒビターが提供される。
Ｚ−Ｑ−Ｌ−Ｍ
（式中、
Ｚ-Ｑ-は、下記基：
【化２２】
2006520796.tif 000028
（式中、
各Ｖは、Ｃ(Ｒ12)2及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され、少なくとも１個のＶはＮＲ12であり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、シアノ、及びニトロから成る群より選択され；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでない）
から成る群より選択され；
Ｍは、下記基：
【化２３】
2006520796.tif 000029
から成る群より選択され；
かつＬは、E-ＣＨ2=ＣＨ2-、Z-ＣＨ2=ＣＨ2-、又はE-ＣＨ2=ＣＨ2-／Z-ＣＨ2=ＣＨ2-の混合物である。）
【００４３】
別の実施態様では、下記式を含む本発明のHDACインヒビターが提供される。
【化２４】
2006520796.tif 000030
（式中、
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでなく；
Ｒ14は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、Ｍと環の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【００４４】
別の実施態様では、下記式を含む本発明のHDACインヒビターが提供される。
Ｚ−Ｌ−Ｍ
（式中、
Ｚは、下記基：
【化２５】
2006520796.tif 000031
（式中、
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでなく；
Ｒ14は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換である）
から成る群より選択され；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、Ｍと環の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【００４５】
別の実施態様では、下記式を含む本発明のHDACインヒビターが提供される。
Ｚ−Ｑ−Ｌ−Ｍ
（式中、
Ｚは、下記基：
【化２６】
2006520796.tif 000032
（式中、
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでなく；
Ｒ14は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換である）
から成る群より選択され；
Ｑは、置換若しくは無置換芳香族環であり；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基とＱ置換基の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【００４６】
別の実施態様では、下記式を含む本発明のHDACインヒビターが提供される。
Ｚ−Ｑ−Ｌ−Ｍ
（式中、
Ｚは、下記基：
【化２７】
2006520796.tif 000033
（式中、
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；かつ
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでなく；
Ｒ14は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換である）
から成る群より選択され；
Ｑは、置換若しくは無置換芳香族環であり；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基とＱ置換基の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【００４７】
別の実施態様では、下記式を含む本発明のHDACインヒビターが提供される。
【化２８】
2006520796.tif 000034
（式中、
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでなく；
Ｒ14は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基と環の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【００４８】
別の実施態様では、下記式を含む本発明のHDACインヒビターが提供される。
【化２９】
2006520796.tif 000035
（式中、
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでなく；
Ｒ14は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基と環の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【００４９】
別の実施態様では、下記式を含む本発明のHDACインヒビターが提供される。
【化３０】
2006520796.tif 000036
（式中、
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；  各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでなく；
Ｒ14は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基と環の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【００５０】
別の実施態様では、下記式を含む本発明のHDACインヒビターが提供される。
Ｚ−Ｑ−Ｌ−Ｍ
（式中、
Ｚは、下記基：
【化３１】
2006520796.tif 000037
（式中、
各Ｘは、ＣＲ12及びＮから成る群より独立的に選択され；
各Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ12から成る群より独立的に選択され；
Ｒ10とＲ11とは一緒になって置換若しくは無置換芳香族環を形成しており；
各Ｒ12は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換であり、但し、Ｒ12が結合している環原子が窒素の場合は、Ｒ12はハロ、シアノ、ニトロ、及びチオでなく；
Ｒ14は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換である）
から成る群より選択され；
Ｑは、置換若しくは無置換芳香族環であり；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基とＱ置換基の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【００５１】
別の実施態様では、下記式を含む本発明のHDACインヒビターが提供される。
【化３２】
2006520796.tif 000038
（式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
Ｒ14は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であり；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基と該化合物の残部の間を０〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【００５２】
別の実施態様では、下記式を含む本発明のHDACインヒビターが提供される。
Ｚ−Ｑ−Ｌ−Ｍ
（式中、
Ｚ-Ｑ-は、下記基：
【化３３】
2006520796.tif 000039
（式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換であ；
Ｒ14は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換である）
から成る群より選択され；
Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり；かつ
Ｌは、前記Ｍ置換基とＱ置換基の間を２〜10個の原子で隔てる置換基である。）
【００５３】
別の実施態様では、下記式を含む本発明のHDACインヒビターが提供される。
Ｚ−Ｑ−Ｌ−Ｍ
（式中、
Ｚ-Ｑ-は、下記基：
【化３４】
2006520796.tif 000040
（式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、シアノ、及びニトロから成る群より選択され；
Ｒ14は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換である）
から成る群より選択され；
Ｍは、下記基：
【化３５】
2006520796.tif 000041
から成る群より選択され；
かつＬは、E-ＣＨ2=ＣＨ2-、Z-ＣＨ2=ＣＨ2-、又はE-ＣＨ2=ＣＨ2-／Z-ＣＨ2=ＣＨ2-の混合物である。）
【００５４】
Ｑを含む上記いずれかの実施態様の一変形では、Ｑが、置換若しくは無置換フェニル環である。Ｑを含む上記いずれかの実施態様の別の変形では、Ｑが、置換若しくは無置換ヘテロアリールである。Ｑを含む上記いずれかの実施態様のさらに別の変形では、Ｑが、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インドール、イソベンゾアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、ナフチリジン、ピリドピリジン、キノキサリン、フタラジン、ベンゾチアゾール、及びトリアジンから成る群より選択される置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
Ｘを含む上記いずれかの実施態様及び変形の一変形では、６員環中の少なくとも１個のＸが、置換されている炭素原子である。Ｘを含む上記いずれかの実施態様及び変形の別の変形では、６員環中の少なくとも１個のＸが、-ＣＦである。
Ｘを含む上記いずれかの実施態様及び変形の一変形では、いずれの２個の隣接するＸ成分も任意にＣＲ12でよく、これらＲ12置換基とは一緒になって環を形成している。
Ｍを含む上記いずれかの実施態様及び変形の一変形では、Ｍが、トリフルオロアセチル（-Ｃ(Ｏ)-ＣＦ3）、-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)ＯＨ-ＣＨ3、スルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨ2）、ヒドロキシスルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨＯＨ）、チオール（-ＳＨ）、及び式-Ｃ(Ｏ)-Ｒ13（Ｒ13はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はアルコキシ基である）を有するカルボニル基から成る群より選択されるメンバーを含む。Ｍを含む上記いずれかの実施態様及び変形の別の変形では、Ｍがヒドロキサム酸を含む。Ｍを含む上記いずれかの実施態様及び変形のさらに別の変形では、Ｍが、以下の基：
【化３６】
2006520796.tif 000042
から成る群より選択される。
【００５５】
ＱＬＭを含む上記いずれかの実施態様及び変形の一変形では、ＱＬＭが下記式である。
【化３７】
2006520796.tif 000043
【００５６】
ＱＬＭを含む上記いずれかの実施態様及び変形の別の変形では、ＱＬＭが下記式である。
【化３８】
2006520796.tif 000044
【００５７】
ＬＭを含む上記いずれかの実施態様及び変形の一変形では、ＬＭが下記式である。
【化３９】
2006520796.tif 000045
【００５８】
ＬＭを含む上記いずれかの実施態様及び変形の別の変形では、ＬＭが下記式である。
【化４０】
2006520796.tif 000046
【００５９】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5を含む上記いずれかの実施態様及び変形の一変形では、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、又はＲ5の少なくとも１個がフッ素である。
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9を含む上記いずれかの実施態様及び変形の一変形では、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、又はＲ9の少なくとも１個がフッ素である。
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9を含む上記いずれかの実施態様及び変形の一変形では、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、又はＲ9は、下記構造サブユニットで示されるように、５員環とＬ基を連結しているフェニル環が１又は２個のフッ素を含むように選択されうることに注意する。
【化４１】
2006520796.tif 000047
【００６０】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9を含む上記いずれかの実施態様及び変形の一変形では、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9置換基について、いずれの２個の隣接置換基も一緒になって環を形成しうることにも注意する。
Ｒ10及びＲ11を含む上記いずれかの実施態様及び変形の一変形では、Ｒ10とＲ11とが一緒になって形成される置換若しくは無置換芳香族環は、任意に置換若しくは無置換アリール又はヘテロアリールでよいことに注意する。
Ｖを含む上記いずれかの実施態様及び変形の一変形では、各Ｖは、該環が無置換若しくは置換ピペリジン-3-イル成分であるように選択される。
Ｒ14を含む上記いずれかの実施態様及び変形の一変形では、Ｒ14は、水素及び生体内で水素に変換しうる置換基から成る群より選択されるメンバーを含む。
Ｒ14を含む上記いずれかの実施態様及び変形の別の変形では、Ｒ14が置換若しくは無置換Ｃ1-6アルキルである。Ｒ14を含む上記いずれかの実施態様及び変形のさらに別の変形では、Ｒ14が置換若しくは無置換-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキルである。Ｒ14を含む上記いずれかの実施態様及び変形のさらなる変形では、Ｒ14が、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換である。Ｒ14を含む上記いずれかの実施態様及び変形のさらに別の変形では、Ｒ14が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、アセチル、及びBOCから成る群より選択される。
【００６１】
上記各実施態様について、与えられたアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノ、チオ、又はカルボニル置換基は、任意にさらに置換されていてもよいことに注意する。また、気づくように、このような２個の置換基は一緒になって環を形成しうる。さらに置換されたアルキル基の例として、限定するものではないが、ハロアルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、オキサアルキル、ヘテロアラルキル、及びアラルキルから成る群より選択される基が挙げられ、それぞれ任意にさらに置換されていてもよい。さらに置換されたアルコキシアリールオキシ、及びヘテロアリールオキシ基の例として、限定するものではないが、ハロアルコキシ、ハロアリールオキシ、及びハロヘテロアリールオキシから成る群より選択される基が挙げられ、それぞれ任意にさらに置換されていてもよい。さらに置換されたアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、及びヘテロアリールスルホニル基の例として、限定するものではないが、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、及びアラルキルスルホニルから成る群より選択される基が挙げられ、それぞれ任意にさらに置換されていてもよい。さらに置換されたアミノ基の例として、限定するものではないが、アルキルアミノ、アリールアミノ、及びアシルアミノから成る群より選択される基が挙げられ、それぞれ任意にさらに置換されていてもよい。さらに置換されたチオ基の例として、限定するものではないが、アルキルチオ、アリールチオ、及びヘテロアリールチオから成る群より選択される基が挙げられ、それぞれ任意にさらに置換されていてもよい。さらに置換されたカルボニル基の例として、限定するものではないが、酸、酸ハライド、アミド、エステル、及びケトンが挙げられる。例えば、カルボニル基は、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、又はヘテロアラルコキシカルボニルでよく、それぞれ任意にさらに置換されていてもよい。
ベースの基に他の置換基を付加することによって、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノ、及びチオ基の他の形態も形成しうるので（そのいくつかは本明細書に記載され、またそれらすべてが本発明に包含されることを意図している）、上記列挙した例に限定することを意図しないことに注意する。
【００６２】
（置換基Ｒ1）
図２Ａは、Ｒ1置換基として使用しうる成分の特定例を示す。下表も異なるＲ1置換基を有する異なる化合物の例を提供する。
【化４２】
2006520796.tif 000048
2006520796.tif 000049
【００６３】
Ｒ1置換基が変化する上表に示される化合物は、その構造に暗に示されている１個以上の水素原子を非水素置換基と置き換えることによって、それぞれさらに置換されていてもよいことを認識すべきである。このようなさらなる置換基は、本明細書でも教示されるように、任意にさらなる縮合環を形成しうる。
一変形では、Ｒ1は、置換基アリール（環原子に対してアルファのＲ1の炭素が三級炭素、すなわち環原子への結合に加え、該炭素原子は２個の非水素置換基を有する）である。このように環原子に対してアルファの炭素の置換は、特に環原子が窒素の場合、当該アルファ炭素の酸化を減らしうると考えられるので、化合物の安定性を増す。
【００６４】
（置換基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9）
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立的に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択され、それぞれ置換され又は無置換である。
Ｒ2とＲ3；Ｒ3とＲ4；及びＲ4とＲ5は、それぞれ任意に、一緒になって環を形成していてもよいことに注意する。形成される環は、任意に５又は６員環でよい。一変形では、形成される環がアリール又はヘテロアリール環である。
Ｒ6とＲ7；Ｒ7とＲ8；及びＲ8とＲ9もそれぞれ任意に、一緒になって環を形成していてもよいことに注意する。形成される環は、任意に５又は６員環でよい。一変形では、形成される環がアリール又はヘテロアリール環である。
【００６５】
（置換基Ｚ）
図２Ｂは、本発明の化合物が含みうるＺ成分の特定例を示す。一特定実施態様では、Ｚ成分は、置換若しくは無置換ベンズイミダゾール又はイミダゾールである。
図２Ｂに示されるＺ成分の例は、本明細書で述べられるように、任意にさらに置換されていてもよい。例えば、環に付加しうる種々のＲ1置換基は図２Ｂに記されていない。
また、図２Ｂは例示としてのみを意図しており、他のＺ置換基を本明細書の教示と一致する本発明の化合物で使用しうることに注意する。
（置換基Ｑ）
上述したように、Ｑは置換若しくは無置換芳香族環でよい。芳香族環の置換基は広範に変化し、かつ任意に、Ｑのコア芳香族環に１個以上のさらなる環が縮合してもよい。
Ｑは、任意に５又は６員芳香族環でよい。Ｑが６員芳香族環の場合、成分Ｚ及びＬは、該６員芳香族環に対して相互にメタ又はパラ置換基でよい。一変形では、成分ＺとＬが相互にメタ置換されている。
Ｑがフェニル環である一変形では、フェニル環は、置換基Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9を有しうる。上述したように、これら置換基は、それぞれ任意に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より独立的に選択され、それぞれ置換され又は無置換である。本発明の意図した範囲を逸脱することなく、他の置換基をさらにフェニル環に付加しうることに注意する。
別の変形では、Ｑはへテロ原子を含む５及び６員芳香族環、すなわちヘテロアリールである。例えば、ヘテロアリール環は任意に、下記式を有しうる。
【化４３】
2006520796.tif 000050
（式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、それぞれ独立的に窒素(Ｎ)又は炭素(Ｃ)である。但し、ａとｃが両方とも窒素の場合、ｃは炭素である。）ａ、ｂ、ｃ、ｄ及び／又はｅが炭素の場合、その与えられた炭素は置換されていてもよい。置換基の例として、限定するものではないが、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、チオ、シアノ、ニトロ、及びカルボニル基から成る群より選択されるメンバーが挙げられ、それぞれ置換され又は無置換である。本発明の意図した範囲を逸脱することなく、他の置換基をさらにヘテロアリール環に付加しうることに注意する。
ヘテロ原子含有５及び６員芳香族環を含むヘテロ原子含有環の例が図２Ｃに示される。図２Ｃに示される環は無置換であるが、既に述べたように任意にさらに置換されていてもよいことに注意する。
Ｑ置換基に含まれる環のさらなる特定例として、限定するものではないが、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、 イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾフラン、 イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インドール、イソベンゾアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、ナフチリジン、ピリドピリジン、キノキサリン、フタラジン、ベンゾチアゾール、及びトリアジンが挙げられる。
驚くべきことに、基Ｑがメタ置換されたアリール又はヘテロアリール基の場合、その結果のインヒビターが対応するパラ置換アリール又はヘテロアリール基のインヒビターより改良された生物学的活性を示すことが分かった。好ましくは、メタ置換アリールは、メタ置換フェニル成分（置換され又は無置換）である。如何なる特定の理論にも拘泥しないが、メタ置換は、亜鉛錯体形成置換基が亜鉛イオンと相互作用しながら、化合物の残部がヒストンデアセチラーゼの結合ポケット内の疎水性領域との相互作用を維持できるように、亜鉛錯体形成置換基Ｍをより好ましい位置に配向するために役立つ。
【００６６】
（金属イオン錯体形成置換基、Ｍ）
上記各実施態様について、置換基Ｍは、デアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基であり、デアセチラーゼの触媒部位に亜鉛イオンが存在することが分かっているので、任意であるがさらに具体的には亜鉛イオンと錯体形成可能な置換基である。従って、Ｍ置換基は、デアセチラーゼの触媒部位に存在する亜鉛イオンと錯体を形成することによってインヒビターの結合を容易にすることができる。一特定変形では、Ｍはヒストンデアセチラーゼ触媒部位及び／又は金属イオンと錯体形成可能な置換基である。
Ｍ置換基として使用しうる亜鉛イオンと錯体形成可能な置換基の例として、限定するものではないが、トリフルオロアセチル（-Ｃ(Ｏ)-ＣＦ3）、-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)ＯＨ-ＣＨ3、スルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨ2）、ヒドロキシスルホンアミド（-ＳＯ2ＮＨＯＨ）、チオール（-ＳＨ）、及び式-Ｃ(Ｏ)-Ｒ13（Ｒ13はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はアルキルオキシ基である）を有するカルボニル基が挙げられる。このような置換基の特定例として、以下の基が挙げられる。
【化４４】
2006520796.tif 000051
一特定変形では、Ｍは、上でも示したヒドロキサム酸（-Ｃ(Ｏ)-ＮＨＯＨ）である。トリコスタチンＡのようなヒドロキサム酸は、ヒストンデアセチラーゼの触媒部位に存在する亜鉛イオンと錯体を形成することによって、ヒストンデアセチラーゼに対する効率的なインヒビターであることが示されたことに注意する。
【００６７】
（リーダー基、Ｌ）
上記実施態様について、リーダー基Ｌは、Ｍ置換基と該化合物の残部の間を０〜10個の原子で隔てるいずれの置換基でもよい。Ｍ置換基と該化合物の残部の間を隔てる原子数が働いて、亜鉛錯体形成置換基Ｍが亜鉛イオンと相互作用しながら、該化合物の残部がデアセチラーゼの結合ポケット内の疎水性領域と相互作用できるように、該化合物の残部から亜鉛錯体形成置換基Ｍの距離を十分伸ばす。
一実施態様では、リーダー基Ｌは、Ｍ置換基から該化合物の残部に伸長する１〜10個の原子、任意に３〜９個、任意に４〜８個の原子を備える。一変形では、Ｍ置換基と該化合物の残部の間を隔てる原子数は、３、４、５、６、７、８又は９原子である。
Ｍ置換基と該化合物の残部の間に伸長するリーダー基の原子は炭素原子のみから成りうることに注意する。或いは、Ｍ置換基と該化合物の残部の間に伸長するリーダー基の原子は、窒素、酸素及びイオウのような非炭素原子を含んでもよい。
Ｍ置換基と該化合物の残部の間に伸長するリーダー基の原子間の結合は、飽和、部分的に不飽和、又は全体的に不飽和でよいことにも注意する。例えば、リーダー基は、１個以上のアルケン（-ＣＨ=ＣＨ-）又はアルキン（-Ｃ≡Ｃ-）結合を含んでよい。
本発明のHDACインヒビターのリーダー基に種々の異なった成分を組み込みうる。このような成分の例が図２Ｄに示される。
リーダー基Ｌの骨格鎖を形成する原子は、任意に、以下のメンバーから成る群より選択される１個以上のメンバーを含みうる：-(ＣＨ2)n-（ｎは１〜10の整数である）；-ＣＨ(ＣＨ3)-；-ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2-及び-ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)-；-ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2-、及び-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)-；-ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2-、及び-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)-；-ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2-、及び-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)-；-ＣＨ(ＣＨ2ＣＨ3)-；-ＣＨ(ＣＨ2ＣＨ3)ＣＨ2-及び-ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ2ＣＨ3)-；-ＣＨ(ＣＨ2ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ2ＣＨ3)ＣＨ2-、及び-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ2ＣＨ3)-；-ＣＨ(ＣＨ2ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ2ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ2ＣＨ3)ＣＨ2-、及び-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ2ＣＨ3)-；-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ2ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ2ＣＨ3)ＣＨ2-、及び-ＣＨ(ＣＨ2ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ2ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＣＨ(ＣＨ2ＣＨ3)；-ＣＨ=ＣＨ-；-ＣＨ=ＣＨＣＨ2-及び-ＣＨ2ＣＨ=ＣＨ-；-ＣＨ=ＣＨＣＨＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ=ＣＨＣＨ2-、及び-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ=ＣＨ-；-ＣＨ=ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ=ＣＨＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ=ＣＨＣＨ2-、及び-Ｈ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ=ＣＨ-；-ＣＨ=ＣＨＣＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ=ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ=ＣＨＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ=ＣＨＣＨ2-、及び-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＣＨ=ＣＨ-；-Ｃ(ＣＨ3)=ＣＨ-及び-ＣＨ=Ｃ(ＣＨ3)-；-Ｃ(ＣＨ3)=ＣＨＣＨ2-、-ＣＨ=Ｃ(ＣＨ3)ＣＨ2-、及び-ＣＨ=ＣＨＣＨ(ＣＨ3)-；-ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)=ＣＨ-、及び-ＣＨ2ＣＨ=Ｃ(ＣＨ3)-；-ＣＨ=ＣＨＣＨ=ＣＨ-；-ＣＨ=ＣＨＣＨ=ＣＨＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ=ＣＨＣＨ=ＣＨ-、及び-ＣＨ=ＣＨＣＨ2ＣＨ=ＣＨ-；-ＣＨ=ＣＨＣＨ=ＣＨＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ=ＣＨＣＨ2ＣＨ=ＣＨＣＨ2-、及び-ＣＨ=ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ2ＣＨ=ＣＨＣＨ=ＣＨＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ=ＣＨＣＨ2ＣＨ=ＣＨ-、及び-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ=ＣＨＣＨ=ＣＨ-；-Ｃ(ＣＨ3)=ＣＨＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ=Ｃ(ＣＨ3)ＣＨ =ＣＨ-、-ＣＨ=ＣＨＣ(ＣＨ3)=ＣＨ-、及び-ＣＨ=ＣＨＣＨ=Ｃ(ＣＨ3)-；-Ｃ≡Ｃ-；-Ｃ≡ＣＣＨ2-、-ＣＨ2Ｃ≡Ｃ-；-Ｃ≡ＣＣＨ(ＣＨ3)-、及び-ＣＨ(ＣＨ3)Ｃ≡Ｃ-；-Ｃ=ＣＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2Ｃ-ＣＣＨ2-、及び-ＣＨ2ＣＨ2Ｃ=Ｃ-；-Ｃ≡ＣＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2-及び-Ｃ≡ＣＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)-；-ＣＨ(ＣＨ3)Ｃ=ＣＣＨ2-及び-ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ(ＣＨ3)-；-ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2Ｃ≡Ｃ-及び-ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)Ｃ≡Ｃ-；-Ｃ≡ＣＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ=ＣＨＣ≡Ｃ-、及び-Ｃ≡ＣＣ≡Ｃ-；-Ｃ≡ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-及び-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ≡Ｃ-；-Ｃ≡ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-及び-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ≡Ｃ-；-Ｃ≡ＣＣＨ=ＣＨＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ=ＣＨＣ≡Ｃ-ＣＨ=ＣＨ-、及び-ＣＨ=ＣＨＣＨ=ＣＨＣ≡Ｃ-；-Ｃ(ＣＨ3)=ＣＨＣ≡Ｃ-、-ＣＨ=Ｃ(ＣＨ3)Ｃ≡Ｃ-、-Ｃ≡ＣＣ(ＣＨ3)=ＣＨ-、及び-Ｃ≡ＣＣＨ=Ｃ(ＣＨ3)。Ｌは、E-ＣＨ2=ＣＨ2-、Z-ＣＨ2=ＣＨ2-、又はE-ＣＨ2=ＣＨ2-／Z-ＣＨ2=ＣＨ2-の混合物でもよい。リーダー基の上記可能な部分の水素原子は、任意にさらなる置換基で置換さ��ていてもよい。
【００６８】
リーダー基は、リーダー基骨格鎖の１個以上の原子から伸長する１個以上の置換基を含みうることにも注意する。一変形では、リーダー基にアルファの炭素とＭ置換基との間に伸長する原子から伸長する２個の置換基が１個以上の３、４、５、６、７、８又は９員環を形成する。環を形成するリーダー基の原子は、相互に０、１、２、３、又は４個の原子で隔てられていてよい。
環は飽和、又は部分的に不飽和（すなわち、１又は２個の二重結合を含む）でよい。環は芳香族でもよく、本明細書ではアリール及びヘテロアリール環と称する。環は任意にさらに置換されていてもよい。これらさらなる環置換基が結合して、骨格鎖の一部を形成する環に縮合したさらなる環、例えば、ビシクロアリール及びビシクロヘテロアリールを形成しうる。
１個以上のリーダー基骨格鎖原子で形成されうるシクロアルキル環の例として、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、フェニル、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクタン、シクロオクテン、及びシクロオクタジエンが挙げられる。
１個以上のリーダー基骨格鎖原子で形成されうるヘテロアリール環の例として限定するものではないが、フラン、チオフラン、ピロール、イソピロール、3-イソピロール、ピラゾール、イソイミダゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフラン、イソベンゾチオフェン、インドール、イソベンゾアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、ナフチリジン、及びピリドピリジンが挙げられる。
本インヒビターは１個以上のキラル中心を含みうることに注意する。キラル中心はＲ又はＳエナンチオマーでよく、置換基によって決まる。
これら種々の実施態様の化合物を合成するための合成スキームは実施例で提供される。これら実施態様のHDACインヒビターの特定例が実施例で提供される。
【００６９】
Ａ．HDACインヒビターの塩、水和物、及びプロドラッグ
本発明の化合物は、生体内で本発明の化合物に変換する塩、水和物、及びプロドラッグの形態で存在してよく、任意にそのような形態で投与しうることを認識すべきである。例えば、技術的に周知の手順に従って本発明の化合物を種々の有機及び無機酸や有機及び無機塩基から誘導されるその医薬的に許容しうる塩形態に変換し、かつその塩形態で使用することは本発明の範囲内である。
本発明の化合物が遊離塩基形態を有する場合、該化合物の遊離塩基形態を医薬的に許容しうる無機又は有機酸と反応させて医薬的に許容しうる酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；他の鉱油及びその対応する塩（硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などのような）；及びアルキル-及びモノアリールスルホン酸塩（エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及びベンゼンスルホン酸塩のような）；及び他の有機酸及びその対応する塩（酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩及びアスコルビン酸塩のような）として調製することができる。本発明のさらなる酸付加塩として、限定するものではないが、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシラート(besylate)）、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物塩、クロロ安息香酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクテル酸塩(galacterate)（粘液酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタオエート(glucoheptaoate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、イソ-酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート(lactobionate)、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩及びフタル酸塩が挙げられる。遊離酸形態は、典型的にはそのそれぞれの塩形態とは極性溶媒中での溶解性のような物理的性質がいくらか異なるが、本発明の目的では、塩はそのそれぞれの遊離酸形態に等価であると認識すべきである。
【００７０】
本発明の化合物が遊離塩基形態を有する場合、該化合物の遊離酸形態を医薬的に許容しうる無機又は有機塩基と反応させることによって、医薬的に許容しうる塩基付加塩を調製することができる。このような塩基の例は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウムを含むアルカリ金属ヒドロキシド；水酸化バリウム及び水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属ヒドロキシド；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエタノラート及びナトリウムプロパノラート；及び水酸化アンモニウム、ピペリジン、ジエタノールアミン及びN-メチルグルタミンのような種々の有機塩基である。本発明の化合物のアルミニウム塩も含まれる。さらなる本発明の塩基塩として、限定するものではないが、銅塩、鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、亜マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩及び亜鉛塩が挙げられる。有機塩基塩として、限定するものではないが、一級、二級及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルフォリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、N-メチル-D-グルカミン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトリス-(ヒドロキシメチル)-メチルアミン（トロメタミン）の塩が挙げられる。遊離塩基形態は、典型的にはそのそれぞれの塩形態とは極性溶媒中での溶解性のような物理的性質がいくらか異なるが、本発明の目的では、塩はそのそれぞれの遊離塩基形態に等価であると認識すべきである。
【００７１】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、(Ｃ1-4)アルキルハライド、例えばメチル、エチル、イソプロピル及びtert-ブチルクロライド、ブロマイド及びヨーダイド；ジ(Ｃ1-4)アルキルスルフェート、例えばジメチル、ジエチル及びジアミルスルフェート；(Ｃ10-18)アルキルハライド、例えばデシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロライド、ブロマイド及びヨーダイド；及びアリール(Ｃ1-4)アルキルハライド、例えば塩化ベンジル及び臭化フェネチルのような物質で四級化されうる。このような塩は、本発明の水溶性かつ油溶性化合物の調製を可能にする。
本発明の化合物のN-オキシドは、当業者に周知の方法で調製することができる。例えば、適切な不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素）中、約０℃で非酸化状態の本化合物を酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ-クロロペルオキシ安息香酸など）で処理することによってNオキシドを調製することができる。或いは、適切な出発原料のN-オキシドから本化合物のN-オキシドを調製することができる。
【００７２】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、本発明の化合物の置換基を改変することによって調製することができ、それら置換基は生体内で別の置換基に変換する。多くの場合、プロドラッグ自体が本発明の化合物の範囲内に包含されることに注意する。例えば、化合物をカルバミル化剤（例えば、1,1-アシルオキシアルキルカルボノクロリデート(acyloxyalkylcarbonochloridate)、パラ-ニトロフェニル炭酸塩など）又はアシル化剤と反応させてプロドラッグを調製することができる。プロドラッグの調製方法のさらなる例は、文献（Saulnier et al.(1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985）に記載されている。
本発明の化合物の保護された誘導体も調製することができる。保護基の生成とその除去に適用しうる技術の例は、文献（T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999）で見つかる。
本発明の化合物は便利に調製することができ、又は本発明の方法の間に溶媒和物（例えば水和物）として生成されうる。本発明の化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はメタノールのような有機溶媒を用いて水性／有機溶媒混合物からの再結晶によって便利に調製することができる。
【００７３】
本明細書では、“医薬的に許容しうる塩”は、その塩の形態で利用される本発明のいずれの化合物をも包含することを意図しており、特にその塩が、化合物の遊離形態又は該化合物の異なる塩形態に比べて該化合物に改良された薬物速度論特性を与える場合の塩を包含する。医薬的に許容しうる塩形態は、最初に該化合物が予め有していなかった望ましい薬物速度論特性をも与え、かつ体内におけるその治療的な活性について該化合物の薬効学にさえもポジティブ効果を及ぼしうる。好ましく作用しうる薬物速度論特性の例は、化合物が細胞膜を横切って輸送され、順次該化合物の吸収、分布、生体内変換及び排出に直接的かつポジティブに作用しうる様式である。医薬組成物の投与経路が重要であり、かつ種々の解剖学的、生理学的及び病理学的因子が決定的にバイオアベイラビリティーに影響しうるが、化合物の溶解性は、通常、利用するその特定の塩形態の性質によって決まる。当業者は、本化合物の水溶液が、治療すべき被験者の体内での本化合物の最も速い吸収を与え、脂質溶液及び懸濁液、並びに固体剤形は本化合物の低速吸着をもたらすことを認めるだろう。
【００７４】
３．HDACインヒビターの調製
本発明の化合物を合成するために種々の方法を開発することができる。これら化合物を合成するための代表的な方法を実施例で提供する。しかし、本発明の化合物は、他人が工夫しうる他の合成経路によっても合成しうることに注意する。
本発明の特定の化合物は、本化合物に特定の立体化学を与える（例えば、キラル中心）他の原子に結合している原子を有することに容易に気づくだろう。本発明の化合物の合成は、種々の立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）の混合物の生成となりうることが分かる。特定の立体化学に言及しない限り、化合物の列挙は、異なる可能な立体異性体のすべてを包含することを意図している。
異なる立体異性体の混合物を分離する種々の方法が技術的に周知である。例えば、化合物のラセミ混合物を光学活性な分割剤と反応させて、１対のジアステレオマー化合物を形成しうる。このジアステレオマーを分離して光学的に純粋なエナンチオマーを回収することができる。分離できる複合体を用いてエナンチオマーを分割することもできる（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは、典型的に十分に異なる物理的性質（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これら相違点を利用して容易に分離することができる。例えば、ジアステレオマーは、典型的にクロマトグラフィー又は溶解度の差異に基づいた分離／分割法によって分離することができる。化合物の立体異性体をそのラセミ混合物から分割するために使用できる方法のさらに詳細な説明は文献（Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981)）で見つけられる。
【００７５】
４．HDACインヒビター使用の適応症
HDACは、いくつかの異なる病気の病理学及び／又は症候学に寄与すると考えられ、阻害による被験者内のHDAC活性の低減を用いてこれら病気状態を治療的に処理することができる。本発明のHDACインヒビターを用いて治療しうる種々の病気の例は本明細書に記載されている。HDACが種々の経路で果たす生物学的役割がさらに完全に理解されるようになるにつれ、本明細書で開示した病気以外にさらなる病気が後に同定されうることに注意する。
【００７６】
Ａ．望ましくない又は制御されない細胞増殖
本発明のHDACインヒビターを用いて治療しうる１組の適応症は、望ましくない又は制御されない細胞増殖を伴うものである。このような適応症として、良性腫瘍、原発腫瘍及び腫瘍転移のような種々のタイプの癌、再狭窄（例えば、冠状血管、頸動脈、及び大脳の傷害）、内皮細胞の異常刺激（アテローム性動脈硬化症）、手術による体組織に対する発作、異常な創傷治癒、異常な血管形成、組織の繊維形成を生じさせる病気、反復性運動障害、非常に血管新生化されない組織障害、及び臓器移植と関係する増殖反応が挙げられる。HDACインヒビターのさらに具体的な適応症として、限定するものではないが、前立腺癌、肺癌、急性白血病、多発性骨髄腫、膀胱癌、腎癌、乳癌、直腸結腸癌、神経芽細胞腫及び黒色腫が挙げられる。
一実施態様では、望ましくない及び制御されない細胞増殖と関係する病気を治療するための方法が提供される。本方法は、制御されない細胞増殖に苦しむ被験者に、前記制御されない細胞増殖を減少させるような治療的に有効量の本発明のHDACインヒビターを投与することを含む。使用するインヒビターの特定の薬用量は、病気状態の重症度、投与経路、及び主治医が決定しうる関連因子によって決まる。一般に、許容でき、かつ有効な毎日の用量は制御されない細胞増殖を効率的に遅くし又は排除するために十分な量である。
【００７７】
望ましくないかつ制御されない細胞増殖を阻害するための他の薬剤と共に本発明のHDACインヒビターを使用することもできる。本発明のHDACインヒビターと共に使用しうる他の抗-細胞増殖薬の例として、限定するものではないが、レチノイド酸及びその誘導体、2-メトキシエストラジオール、ANGIOSTATINTMタンパク質、ENDOSTATINTMタンパク質、スラミン、スクアラミン(squalamine)、メタロプロテイナーゼ-Iの組織インヒビター、メタロプロテイナーゼ-2の組織インヒビター、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター-1、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター-2、軟骨誘導インヒビター、パクリタキセル、血小板第４因子、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（クイーンカニの甲羅から調製）、硫酸化多糖類ペプチドグリカン複合体（sp-pg）、スタウロスポリン、マトリックス代謝のモジュレーターが挙げられ、例えば、プロリン類似体（l-アゼチジン-2-カルボン酸(LACA)、シスヒドロキシプロリン、d,l-3,4-デヒドロプロリン、チアプロリン）、β-アミノプロピオニトリルフマレート、4-プロピル-5-(4-ピリジニル)-2(3H)-オキサゾロン；メトトレキセート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、2マクログロブリン-血清、チンプ-3(chimp-3)、キモスタチン(chymostatin)、β-シクロデキストリンテトラデカスルフェート、エポネマイシン(eponemycin)；フマギリン、チオリンゴ酸ナトリウム金、d-ペニシラミン(CDPT)、β-1-抗コラゲナーゼ-血清、α2-抗プラスミン、ビサントレン(bisantrene)、ロベンザリット２ナトリウム、n-(2-カルボキシフェニル-4-クロロアントロニル酸２ナトリウム(chloroanthronilic acid disodium)又は“CCA”、サリドマイド；アンゴスタティック(angostatic)ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール；BB94のようなメタロプロテイナーゼインヒビターを含む。使用しうる他の抗-血管形成薬として、これら血管形成成長因子：bFGF、aFGF、FGF-5、VEGFイソ型、VEGF-C、HGF/SF及びAng-1/Ang-2に対する抗体、好ましくはモノクロナール抗体が挙げられる（Ferrara N.及びAlitalo, K.“血管形成成長因子とそのインヒビターの臨床用途(Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors)”(1999) Nature Medicine 5:1359-1364）。
一般に、良性腫瘍の細胞はその分化特徴を保持しており、完全に制御されない様式では分割しない。良性腫瘍は通常局在化し、転移しない。本発明のHDACインヒビターを用いて治療できる特有タイプの良性腫瘍として、血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴覚神経腫、神経線維腫、胆管腺腫、胆管嚢胞腺腫、線維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、小結節再生過形成、トラコーマ及び化膿性肉芽腫が挙げられる。
【００７８】
悪性腫瘍の場合、細胞は未分化型になり、体の成長制御シグナルに応答せず、かつ制御されない様式で増える。悪性腫瘍は浸潤性であり、かつ遠隔部位に伝播（転移）しうる。悪性腫瘍は一般的に２つのカテゴリー、原発腫瘍と後発腫瘍に分けられる。原発腫瘍は、それらが見られる組織から直接発生する。後発腫瘍、つまり転移は体のどこかに由来するが、今や遠隔器官に伝播している腫瘍である。転移の普通の経路は、隣接構造への直接的成長、血管又はリンパ系を介した伝播、及び組織面と体腔に沿った追随（腹膜液、髄液など)である。
本発明のHDACインヒビターを用いて治療できる原発又は後発のいずれかの特有タイプの癌又は悪性腫瘍として、限定するものではないが、白血病、乳癌、皮膚癌、骨癌、前立腺癌、肝臓癌、肺癌、脳癌、喉頭、胆のう、膵臓、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、頭頚部、大腸、胃、気管支、腎臓の癌、基底細胞癌、潰瘍性及び乳頭タイプの両方の扁平上皮癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、ベチクルム(veticulum)細胞肉腫、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺腫瘍、胆石、膵島細胞腫瘍、原発脳腫瘍、急性及び慢性のリンパ性腫瘍及び顆粒球性腫瘍、ヘアリーセル腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸管神経節細胞腫(ganglloneuromas)、過形成角膜神経腫瘍、マルファン症候群様体質腫瘍、ウイルム(Wilm's)腫瘍、精上皮腫、卵巣腫瘍、平滑筋腫瘍(leiomyomater tumor)、子宮頚部異形成及びインサイツ癌腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟組織肉腫、悪性カルチノイド、局所皮膚傷害、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨原性肉腫及び他の肉腫、悪性高熱、腎細胞腫瘍、真正赤血球増加、腺癌、神経膠芽腫、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、類表皮癌、及び他の癌腫及び肉腫が挙げられる。 
本発明のHDACインヒビターを用いて、外科手術中の体組織に対する傷害に起因する異常な細胞増殖を治療することもできる。これら傷害は接合手術、腸手術、及びケロイド瘢痕のような種々の外科的措置の結果として起こりうる。線維性組織を生じさせる疾患として気腫が挙げられる。本発明で治療しうる反復性運動障害として、手根管症候群が挙げられる。本発明で治療しうる細胞増殖性障害の例は骨腫瘍である。
本発明のHDACインヒビターを用いて治療しうる臓器移植に付随する増殖性反応として、可能性のある臓器拒絶又は関連合併症に寄与する増殖性反応が挙げられる。具体的には、これら増殖性反応は、心臓、肺、肝臓、腎臓、及び他の体臓器又は臓器系の移植の際に起こりうる。
この発明で治療しうる異常な血管形成として、リウマチ性関節炎、虚血性再灌流関連脳浮腫及び脳損傷、皮質虚血、卵巣過形成及びか過剰血管分布（多嚢胞性卵巣症候群）、子宮内膜症、乾癬、糖尿病性網膜症、及び他の眼血管形成疾患、未熟児網膜症（水晶体後線維増殖）、黄斑変性症、角膜移植片拒絶、ニューロスクラー(neuroscular)緑内障及びオスター・ウェッバー症候群(Oster Webber syndrome)が挙げられる。
本発明によって治療しうる制御されない血管形成と関係する病気の例として、限定するものではないが、網膜／脈絡叢の新血管新生及び角膜の新血管新生が挙げられる。網膜／脈絡叢の新血管新生の例として、限定するものではないが、ベスツ(Bests)病、近視、眼の窪み、シュタルガルト病、ページェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、鎌状細胞貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性偽性黄色腫頸動脈アポ構造疾患(structive diseases)、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎(vitritis)、マイコバクテリア感染、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、ベーチェット病、網膜炎又は脈絡膜炎を引き起こす感染症、推定眼ヒストプラスマ症、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘着性症候群、トキソプラスマ症、外傷及び損傷後合併症、皮膚潮紅を伴う病気（角の新血管新生）及びすべての型の増殖性硝子体網膜症を含む維管束又は線維組織の異常な増殖によって引き起こされる病気が挙げられる。角膜の新血管新生の例として、限定するものではないが、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズ過装着、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、翼状片乾性角膜炎、シェーグレン(sjogrens)、紅斑性ざ瘡、フィレクテニュローシス(phylectenulosis)、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植片拒絶、モーレン潰瘍、テリエン辺縁変性、辺縁性角質溶解、多発動脈炎、ヴェグナーサルコイドーシス、強膜炎、ペリフィゴイド(periphigoid)放射状角膜切開、血管新生緑内障及び後水晶体繊維増殖症、梅毒、マイコバクテリア感染、脂質変性、化学的熱傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染、帯状ヘルペス感染、原虫症及びカポジ肉腫が挙げられる。
【００７９】
制御されない血管形成と関係する慢性炎症性疾患も本発明のHDACインヒビターで治療することができる。慢性炎症は、炎症細胞の流入を維持するための毛細管の芽の連続的形成に左右される。炎症細胞の流入及び存在が肉芽腫を生じさせ、こうして慢性炎症状態を維持する。HDAC単独で又は他の抗炎症薬と共に用いる血管形成の阻害は、肉芽腫の形成を妨げ、ひいては病気を軽減することができる。慢性炎症性疾患の例として、限定するものではないが、クローン病及び潰瘍性結腸炎のような炎症性腸疾患、乾癬、サルコイドーシス、及びリウマチ性関節炎が挙げられる。
クローン病や潰瘍性結腸炎のような炎症性腸疾患は、胃腸管の種々の部位での慢性炎症及び血管形成を特徴とする。例えば、クローン病は、最も一般的には遠位回腸や大腸に発症するが、口から肛門や肛門周囲領域の胃腸管のいずれの部分にも生じうる慢性経壁炎症性疾患として発生する。クローン病の患者は、一般的に腹痛、発熱、摂食障害、減量及び腹部膨満を伴う慢性下痢症を有する。潰瘍性結腸炎も結腸粘膜内で起こる慢性の非特異的炎症性かつ潰瘍性疾患であり、血性下痢の存在を特徴とする。これら炎症性腸疾患は、一般的に、円筒の炎症細胞で包囲された新しい毛細管の芽に関与する、胃腸管全体の慢性肉芽腫性炎症によって引き起こされる。インヒビターによる血管形成の阻害は、この芽の形成を阻害し、かつ肉芽腫の形成を妨げなければならない。炎症性腸疾患は、皮膚傷害のような余分の腸管症状をも示す。このような傷害は、炎症と血管形成を特徴とし、他の胃腸管の多くの部位で起こりうる。本発明のHDACインヒビターによる血管形成の阻害は、炎症細胞の流入を減らし、かつ傷害形成を妨げることができる。
別の慢性炎症性疾患であるサルコイドーシスは、多系性肉芽腫障害として特徴づけられる。この疾患の肉芽腫は体のどこでも生成しうる。従って、肉芽腫の部位及びその疾患が活性かどうかによって症状が決まる。肉芽腫は炎症細胞の一定供給を与える血管原性毛細管の芽によって生成される。本発明のHDACインヒビターを用いて血管形成を阻害することによって、このような肉芽腫の形成を阻害することができる。やはり慢性かつ再発性の炎症性疾患である乾癬は種々の大きさの丘疹と溶菌斑によって特徴づけられる。本インヒビター単独又は他の抗炎症薬と共に使用する治療は、特徴的な傷害を維持するために必要な新しい血管の形成を妨げて、患者をその症状から解放しなければならない。
リウマチ性関節炎(RA)も末梢関節の非特異的炎症を特徴とする慢性炎症性疾患である。関節の滑液ライニング中の血管が血管形成を受けると考えられる。新しい血管ネットワークを形成することに加え、内皮細胞はパンヌス成長と軟骨破壊につながる因子及び反応性酸素種を放出する。血管形成に関与する因子は、リウマチ性関節炎の慢性的に炎症した状態に寄与し、かつその維持を助ける。本発明のHDACインヒビターを単独又は他の抗-RA薬と共に用いる治療は、慢性的な炎症を維持するために必要な新しい血管の形成を妨げて、RA患者をその症状から解放することができる。
【００８０】
５．HDACインヒビターを含む組成物
本発明のHDACインヒビターに関して種々多様な組成物と投与方法を使用しうる。このような組成物は、本発明のHDACインヒビターに加え、通常の医薬賦形剤、及び他の通常の医薬的に不活性な薬剤を含みうる。さらに、組成物は本発明のHDACインヒビターに加えて活性薬を含んでよい。これら追加の活性薬には、本発明のさらなる化合物、又は１種以上の他の医薬的に活性な薬剤が含まれる。
組成物は、用いる投与経路に適した様式で製剤化した気体、液体、半固体又は固体形態でよい。経口投与にはカプセル剤及び錠剤が典型的に使用される。非経口投与では、本明細書で述べるように調製した凍結乾燥粉末の再構成が典型的に使用される。
本発明のHDACインヒビターを含む組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬側、鼻腔内、リポソーム、吸入により、膣、眼内、局所送達により（例えば、カテーテル又はステントによって）、皮下、脂肪内、関節内、又はくも膜下腔内投与又は同時投与することができる。本発明の化合物及び／又は組成物は、徐放剤形で投与又は同時投与することもできる。
HDACインヒビター及びそれらを含む組成物は、いずれの通常の剤形でも投与又は同時投与することができる。この発明の文脈における同時投与は、臨床結果の向上を達成するための協調治療の過程において、１種より多くの治療薬（そのうちの１種はHDACインヒビターを含む）の投与を意味するものとする。このような同時投与は同一時間にわたってもよく、すなわち重複する期間中に起こりうる。
【００８１】
非経口、皮内、皮下、又は局所適用で使用する溶液又は懸濁液は、任意に１種以上の以下の成分を含んでよい：注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒のような無菌希釈剤；ベンゾイルアルコール及びメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸及び亜硫酸水素ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸(EDTA)のようなキレート剤；酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液及びリン酸緩衝液のような緩衝液；塩化ナトリウム又はデキストロースのような緊張度の調整用薬剤、及び組成物の酸性度又はアルカリ性度の調整用薬剤、例えば、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、塩酸、及び有機酸（酢酸やクエン酸）のようなアルカリ性又は酸性化薬剤又は緩衝液。非経口製剤は、任意にガラス、プラスチック若しくは適宜の材料製のアンプル、使い捨て注射器、又は単回用量若しくは複数回用量バイアルに封印することができる。
本発明のHDACインヒビターが不十分な溶解度を示すときは化合物を可溶化する方法を使用しうる。このような方法は当業者に周知であり、限定するものではないが、ジメチルスルホキシド(DMSO)のような共溶媒の使用、TWEENのような界面活性剤の使用、又は炭酸水素ナトリウム水溶液中の溶解が挙げられる。本化合物のプロドラッグのような本化合物の誘導体も有効な医薬組成物の調製で使用しうる。
本発明のHDACインヒビターを組成物に混合又は添加すると、溶液、懸濁液、エマルジョン等が生成されうる。結果の組成物の形態は、意図した投与態様、及び選択した担体又は媒体中での該化合物の溶解度によって決まる。治療する病気を寛解させるために必要な有効濃度は経験的に決定しうる。
【００８２】
本発明の組成物は、任意に、適量の化合物、特に医薬的に許容しうる塩、好ましくはそのナトリウム塩を含有する錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、吸入器用乾燥散剤、顆粒剤、無菌の非経口溶液又は懸濁液、及び経口溶液又は懸濁液、及び油-水エマルジョンのような単位剤形でヒト及び動物への投与用に提供される。典型的に、医薬用の治療的に活性な化合物及びその誘導体は、単位剤形又は複数回剤形で製剤化及び投与される。本明細書では、単位剤形はヒト被験者及び動物被験者に好適な物理的に別個の単位を意味し、技術的に周知なように別々に包装される。各単位用量は、所望の治療効果を実現するために十分な所定量の治療的に活性な化合物を、必要な医薬担体、媒体又は希釈剤と共に含む。単位剤形の例としてアンプル及び注射器、個別包装錠剤又はカプセル剤が挙げられる。単位剤形をフラクションで又はその複数フラクションで投与してよい。複数回剤形は、分離した単位剤形で投与すべく単一容器内に包装された複数個の同一単位剤形である。複数回剤形の例として、錠剤真若しくはカプセル剤のバイアル、ボトル又はパイント若しくはガロンのボトルが挙げられる。従って、複数回剤形は、包装するときに分離されない複数の単位用量である。
【００８３】
本発明の１種以上のHDACインヒビターに加え、本組成物は、ラクトース、スクロース、リン酸２ナトリウム、又はカルボキシメチルセルロースのような希釈剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びタルクのような潤沢剤；及びスターチ、天然ゴム（例えば、アカシアゼラチンゴム）、グルコース、糖蜜、ポリビニルピロリドン、セルロース及びその誘導体、ピロリドン、クロスポビドンのような結合剤及び他の当業者に周知のこのような結合剤を含みうる。液状の医薬的に投与しうる組成物は、例えば、上述したような活性化合物と、任意的な医薬アジュバントを、例えば水、食塩水、デキストロース水、グリセロール、グリコール、エタノールなどに溶解、分散、又は他のやり方で混合して溶液又は懸濁液を生成することによって調製することができる。所望により、投与すべき医薬組成物は、湿潤剤、乳化剤、又は可溶化剤、pH緩衝剤など、例えば、アセテート、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン、及び他のこのような薬剤のような小量の補助物質を含んでもよい。このような剤形の実際の調製方法は技術的に周知であり、或いはこの技術の当業者には明らかだろう。例えば、Remington:  The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, 2000を参照されたい。投与する組成物又は製剤は、いずれの場合にも、生体内でHDAC活性を減少させるために十分な量の本発明のHDACインヒビターを含み、それによって被験者の病気状態を治療する。
剤形又は組成物は、任意に、本明細書で述べる物質のような添加物質を含んで釣り合い、0.005％〜100％（質量/質量）の範囲で１種以上の本発明のHDACインヒビターを含むことができる。経口投与では、医薬的に許容しうる組成物は、任意にいずれかの１種以上の普通に利用される賦形剤、例えば医薬グレードのマンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、セルロース誘導体、ナトリウムクロスカルメロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルカムを含んでよい。このような組成物として、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル剤、散剤、吸入器用乾燥散剤及び徐放製剤（限定するものではないが、インプラント及びマイクロカプセル化送達システムのような）、及び生分解性の生体適合性ポリマー（例えば、コラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸など）が挙げられる。これら製剤の調製方法は当業者に知られている。本組成物は、任意に、0.01％〜100％（質量/質量）、任意に0.1〜95％、任意に１〜95％の１種以上のHDACインヒビターを含有しうる。
【００８４】
Ａ．経口投与用製剤
経口医薬剤形は、固体、ゲル又は液体でよい。固体剤形の例として、限定するものではないが、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、及びバルク散剤が挙げられる。経口錠剤のさらに具体的な例として、圧縮錠剤、咀嚼ロゼンジ剤及び腸溶性コーティング、糖コーティング又はフィルムコーティングしうる錠剤が挙げられる。カプセル剤の例として、硬ゼラチンカプセル剤又は軟ゼラチンカプセル剤が挙げられる。顆粒剤及び散剤は、非発泡性又は発泡性形態で提供しうる。それぞれ当業者に既知の他の成分と組み合わせてよい。
特定実施態様では、本発明のHDACインヒビターは固体剤形、好ましくはカプセル剤又は錠剤として提供される。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、任意に１種以上の以下の成分、又は同様の性質の化合物を含有しうる：結合剤；希釈剤；崩壊剤；潤沢剤；滑剤；甘味剤；及び調味料。
使用しうる結合剤の例として、限定するものではないが、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アカシア粘液、ゼラチン溶液、スクロース及びスターチペーストが挙げられる。
使用しうる潤沢剤として、限定するものではないが、タルク、スターチ、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、石松子及びステアリン酸が挙げられる。
使用しうる希釈剤として、限定するものではないが、ラクトース、スクロース、スターチ、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸２ナトリウムが挙げられる。
使用しうる滑剤の例として、限定するものではないが、コロイド二酸化ケイ素が挙げられる。
使用しうる崩壊剤の例として、限定するものではないが、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート、アルギニン酸、コーンスターチ、ポテトスターチ、ベントナイト、メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。
使用しうる着色剤の例として、限定するものではないが、認可保証されている水溶性FD及びＣ染料、その混合物；及びアルミナ水和物上に懸濁した水不溶性FD及びＣ染料のいずれかが挙げられる。
使用しうる甘味剤の例として、限定するものではないが、スクロース、ラクトース、マンニトール及びシクラミン酸ナトリウムやサッカリンのような人工甘味剤、及びいくつかの噴霧乾燥フレーバーが挙げられる。
使用しうる調味料の例として、限定するものではないが、果実のような植物から抽出した天然フレーバー、及び心地よい感じを生じさせる化合物、例えば、限定するものではないが、ペパーミントやサリチル酸ナトリウムの合成ブレンドが挙げられる。
使用しうる湿潤剤の例として、限定するものではないが、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
使用しうる抗催吐コーティングの例として、限定するものではないが、脂肪酸、脂肪、蝋、セラック、アンモニアと化合したセラック及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。
使用しうるフィルムコーティングの例として、限定するものではないが、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール4000及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。
【００８５】
経口投与が望ましい場合、任意に、胃の酸性環境から化合物を保護する組成物として化合物の塩を提供することができる。例えば、胃内ではその統合性を維持し、かつ腸内では活性化合物を放出する腸溶性コーティング内で組成物を製剤化することができる。組成物を制酸剤又は他のこのような成分と組み合わせて製剤化してもよい。
単位剤形がカプセル剤の場合、単位剤形は、任意にさらに、脂肪油のような液状担体を含んでよい。また、単位剤形は、任意にさらに、投与単位の物理的形態を変える種々の他の物質、例えば、糖衣及び他の腸溶剤を含みうる。
本発明の化合物は、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェーハ剤、スプリンクル剤、チューインガム等の成分として投与することもできる。シロップ剤は、任意に、活性化合物に加え、甘味剤としてスクロース及び特定の保存剤、染料や着色剤及びフレーバーを含むことができる。
本発明のHDACインヒビターは、制酸剤、H2ブロッカー、及び利尿薬のような、所望作用を害さない他の活性物質、又は所望作用を補助する物質と混合してもよい。例えば、喘息又は高血圧を治療するために化合物を使用する場合、それぞれ気管支拡張薬及び抗高血圧薬と共に使用する。
【００８６】
本発明のHDACインヒビターを含む錠剤に含めてよい医薬的に許容しうる担体の例として、限定するものではないが、結合剤、潤沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、調味料、及び湿潤剤が挙げられる。腸溶性コーティング錠は、腸溶性コーティングのため、胃酸の作用に耐え、かつ中性又はアルカリ性の腸内で溶解又は崩壊する。糖衣錠は、医薬的に許容しうる物質の異なった層を適用した圧縮錠剤でよい。フィルムコーティング錠は、ポリマー又は他の適切なコーティングで被覆した圧縮錠剤でよい。多圧縮錠剤は既に述べた医薬的に許容しうる物質を利用して複数回の圧縮サイクルによって調製することができる。着色剤を錠剤に使用してもよい。調味料及び甘味剤を錠剤に使用してよく、咀嚼錠及びロゼンジ剤の形成で特に有用である。
使用しうる液体経口剤形の例として、限定するものではないが、水溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成された溶液及び／又は懸濁液及び発泡性顆粒から再構成された発泡性製剤が挙げられる。
使用しうる水溶液の例として、限定するものではないが、エリキシル剤及びシロップ剤が挙げられる。本明細書では、エリキシル剤は清澄な甘くした水アルコール製剤を指す。エリキシル剤で使用しうる医薬的に許容しうる担体の例として、限定するものではないが、溶媒が挙げられる。使用しうる溶媒の特定例として、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール及びシロップが挙げられる。本明細書では、シロップは糖、例えばスクロースの濃縮水溶液を意味する。シロップは、任意に、保存剤をさらに含みうる。
エマルジョンは、ある液体が別の液体全体に小球の形態で分散している二相系を意味する。エマルジョンは、任意に水中油又は油中水エマルジョンでよい。エマルジョンで使用しうる医薬的に許容しうる担体の例として、限定するものではないが、非水性液、乳化剤及び保存剤が挙げられる。
液体経口剤形に再構成される非発泡性顆粒剤で使用しうる医薬的に許容しうる物質の例として、希釈剤、甘味剤及び湿潤剤が挙げられる。
液剤経口剤形に再構成される発泡性顆粒剤で使用しうる医薬的に許容しうる物質の例として、有機酸及び二酸化炭素源が挙げられる。
上記すべての剤形で任意に着色剤及び調味料を使用しうる。
使用しうる保存剤の特定例として、グリセリン、メチルパラベン及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム及びアルコールが挙げられる。
エマルジョンで使用しうる非水性液の特定例として、鉱油及び綿実油が挙げられる。
使用しうる乳化剤の特定例として、ゼラチン、アカシア、トラガカントゴム、ベントナイト、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような界面活性剤が挙げられる。
使用しうる懸濁剤の特定例として、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ペクチン、トラガカントゴム、ビーゴム(Veegum)及びアカシアが挙げられる。希釈剤としてラクトース及びスクロースが挙げられる。甘味剤としてスクロース、シロップ、グリセリン及びシクラミン酸ナトリウムやサッカリンのような人工甘味剤が挙げられる。
使用しうる湿潤剤の特定例として、プロピレングリコールモノオレエート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
使用しうる有機酸の特定例として、クエン酸及び酒石酸が挙げられる。
発泡性組成物で使用しうる二酸化炭素源として、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤として、認可保証されているいずれの水溶性FDとＣ染料、及びその混合物が挙げられる。
使用しうる調味料の特定例として、果実のような植物から抽出した天然フレーバー、心地よい感じを生じさせる化合物の合成ブレンドが挙げられる。
固体剤形では、例えばプロピレンカーボネート、植物油又はトリグリセリド中では、溶液又は懸濁液は好ましくはゼラチンカプセルに封入される。このような溶液、その調製やカプセル化については、米国特許第4,328,245号；第4,409,239号；及び第4,410,545号に開示されている。液体剤形では、例えばポリエチレングリコール中では、投与するために容易に測定するのに十分な量の医薬的に許容しうる液状担体、例えば水で溶液を希釈することができる。
或いは、液体又は半固体経口製剤は、活性化合物又は塩を植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリセロールエステル（例えばプロピレンカーボネート）及びこのような他の担体中に溶解又は分散させ、かつこれら溶液又は懸濁液を硬ゼラチン又は軟ゼラチンカプセルシェルに封入することによって調製することができる。他の有用な製剤として米国特許第Re28,819号及び第4,358,603号に記載されているものが挙げられる。
【００８７】
Ｂ．注射剤、溶液及びエマルジョン
本発明は、本発明のHDACインヒビターを、一般的に皮下、筋肉内又は静脈内注射を特徴とする非経口投与によって投与するために設計した組成物にも関する。注射剤は、いずれの通常の形態でも調製することができ、例えば、液状溶液又は懸濁液として、注入前の液中溶液若しくは懸濁液に好適な固体形態として、或いはエマルジョンとして調製することができる。
本発明の注射剤と併用しうる賦形剤の例として、限定するものではないが、水、食塩水、デキストロース、グリセロール又はエタノールが挙げられる。注射剤組成物は、任意に、湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝剤、安定剤、溶解促進剤、及びこのような他の薬剤のような小量の無毒補助物質、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエート、トリエタノールオレエート及びシクロデキストリンを含んでもよい。一定レベルの薬用量が維持されるような徐放システム又は持続放出システムの移植も本発明で考慮される（例えば、米国特許第3,710,795号参照）。このような非経口組成物に含まれる活性化合物の割合は、その特有の性質、及びその化合物の活性や被験者の必要性によって大きく左右される。
【００８８】
本製剤の非経口投与として、静脈内、皮下及び筋肉内投与が挙げられる。非経口投与用製剤として、注射用に整えた無菌溶液、本明細書で述べる凍結乾燥粉末のような使用直前に溶媒と併用して整える無菌乾燥可溶製品（皮下注射用錠剤を含む）、注射用に整えた無菌懸濁液、使用直前に媒体と併用して整える無菌乾燥不溶製品及び無菌エマルジョンが挙げられる。溶液は水性又は非水性でよい。
静脈内投与する場合、好適な担体の例として、限定するものではないが、生理食塩水又はリン酸緩衝食塩水（PBS）、並びに増粘剤及び可溶化剤（例えばグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール及びその混合物）を含有する溶液が挙げられる。
任意に非経口製剤で使用しうる医薬的に許容しうる担体の例として、限定するものではないが、水性媒体、非水性媒体、抗菌剤、等張剤、緩衝液、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁剤及び分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤並びに他の医薬的に許容しうる物質が挙げられる。
任意に使用しうる水性媒体の例として、塩化ナトリウム注射剤、リンゲル注射剤、等張デキストロース注射剤、無菌水注射剤、デキストロース及び乳酸化リンゲル注射剤が挙げられる。
任意に使用しうる非水性の非経口媒体の例として、植物起源の不揮発性油、綿実油、コーン油、ゴマ油及びピーナッツ油が挙げられる。
特に製剤を複数回投与容器に詰めて、貯蔵かつ複数回分取り出すように設計する場合、非経口製剤に静菌又は静真菌濃度の抗菌剤を添加することができる。使用しうる抗菌剤の例として、フェノール又はクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルp-ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウムが挙げられる。
使用しうる等張剤の例として、塩化ナトリウム及びデキストロースが挙げられる。使用しうる緩衝液の例として、リン酸緩衝液及びクエン酸緩衝液が挙げられる。使用しうる抗酸化剤の例として硫酸水素ナトリウムが挙げられる。使用しうる局所麻酔薬の例として、塩酸プロカインが挙げられる。使用しうる懸濁剤及び分散剤の例として、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが挙げられる。使用しうる乳化剤の例として、ポリソルベート80（Tween 80）が挙げられる。金属イオンの封鎖剤又はキレート剤としてEDTAが挙げられる。
医薬担体は、任意に、水混和性媒体用のエチルアルコール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコール、並びにpH調整用の水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸又は乳酸を含んでもよい。
非経口製剤中のHDACインヒビターの濃度を調整して、注射が所望の薬理学的効果を生じさせるために十分な医薬的に有効量を投与するようにすることができる。HDACインヒビターの正確な濃度及び／又は使用する薬用量は、技術的に周知なように、最終的には患者又は動物の年齢、体重及び状態によって決まる。
単位用量の非経口製剤は、アンプル、バイアル又は針付き注射器に詰めうる。非経口投与用のすべての製剤は、技術的に周知かつ実用されているように無菌でなければならい。
局所投与及び全身投与用に注射剤を設計することができる。典型的に、治療的に有効な薬用量を調製して、治療組織に対して少なくとも約0.1％w/wから約90％w/w以上まで、好ましくは１％w/wより高濃度のHDACインヒビターを含める。HDACインヒビターを一度に投与してもよく、或いは数回の小用量に分けて時間をおいて投与してもよい。正確な薬用量及び治療の持続期間は、該組成物を投与する場所、担体及び他の変量の関数であり、既知の試験プロトコルを用いて、或いはインビボ又はインビトロ試験データから推定することによって経験的に決定しうることが分かる。濃度及び服用量の値は治療する個体の年齢によっても変わりうることに注意する。さらにいずれの特定の被験者についても、製剤を投与し又は製剤の投与を管理するという個々の必要性と専門的判断に応じて経時的に調整する必要がありうることを理解すべきである。従って、本明細書で述べる濃度範囲は典型例であり、請求している製剤の範囲又はプラクティスを限定することを意図しない。
任意に、HDACインヒビターを微粉化若しくは他の適宜の形態で懸濁させ又は誘導体化して、さらに可溶性の活性生成物を生じさせ又はプロドラッグを生成することができる。結果混合物の形態は、意図した投与態様及び選択した担体又は媒体中での化合物の溶解度を含むいくつかの因子によって決まる。有効濃度は病気状態の症候を寛解させるために十分な濃度であり、経験的に決定することができる。
【００８９】
Ｃ．凍結乾燥散剤
本発明のHDACインヒビターは凍結乾燥散剤として調製してもよく、投与のために溶液、エマルジョン及び他の混合物として再構成することができる。凍結乾燥散剤は固体又はゲルとしても調製しうる。
無菌の凍結乾燥散剤は、ナトリウム塩をデキストロース又は他の適宜の賦形剤を含有するリン酸ナトリウム緩衝溶液に溶かすことによって調製することができる。引き続きその溶液を無菌ろ過後、当業者に既知の標準条件下で凍結乾燥して所望の製剤を得る。要するに、凍結乾燥散剤は、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース又は他の適切な薬剤を、通常ほぼ中性のpHのクエン酸緩衝液、リン酸ナトリウム若しくはリン酸カリウム緩衝液又は当業者に周知のこのような他の緩衝液のような適切な緩衝液に、約１〜20％、好ましくは約５〜15％溶解させて調製しうる。次に、結果混合物に、好ましくは室温より高い温度、好ましくは約30〜35℃でHDACインヒビターを加え、インヒビターが溶けるまで撹拌する。結果混合物に所望濃度までさらに緩衝液を加えて希釈する。結果混合物を滅菌ろ過又は滅菌処理して粒子を除去して無菌性を保証し、凍結乾燥用バイアルに分配する。各バイアルは、単回用量又は複数回用量のHDACインヒビターを含みうる。
【００９０】
Ｄ．局所投与
本発明のHDACインヒビターを局所混合物として投与してもよい。局所混合物は局所投与及び全身投与に使用しうる。結果混合物は溶液、懸濁液、エマルジョン等でよく、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル剤、ローション、懸濁液、チンキ剤、パスタ剤、泡、エアゾール、洗浄剤、噴霧剤、座剤、包帯、経皮パッチ又は局所投与に適した他のいずれの製剤としても調製される。
HDACインヒビターは、吸入によってのような局所投与用エアゾールとして調製しうる（炎症性疾患、特に喘息の治療に有用なステロイドの送達用エアゾールについて述べている米国特許第4,044,126号、第4,414,209号及び第4.364,923号を参照されたい）。気道に投与するためのこれら製剤はネブライザー用のエアゾール若しくは溶液の形態でよく、或いは単独で又はラクトースのような不活性担体と共に吸入するための微細粉末としての形態でよい。このような場合、製剤の粒子は、典型的に50ミクロン未満、好ましくは10ミクロン未満の直径を有する。
HDACインヒビターは、ゲル、クリーム、及びローションの形態で、皮膚及び眼内のような粘膜への局所投与用、及び眼への投与又は嚢内若しくは脊髄内投与用のような局所投与用に調製することもできる。経皮送達のため、及び眼若しくは粘膜への投与のため、又は吸入療法のためにも局所投与が考慮される。HDACインヒビター単独又は他の医薬的に許容しうる賦形剤と併用した鼻用溶液も投与することができる。
Ｅ．他の投与経路用製剤
治療する病気状態によっては、局所適用、経皮パッチ、直腸投与のような他の投与経路も使用しうる。例えば、直腸投与用の医薬剤形は直腸座剤、全身効果用のカプセル剤及び錠剤である。本明細書では、直腸座剤は、体温で融解又は軟化して１種以上の薬理学的又は治療的に活性な成分を放出する、直腸に挿入するための固体を意味する。直腸座剤に利用する医薬的に許容しうる物質は、基剤又は媒体と融点を上昇させるための薬剤である。基剤の例として、ココアバター（カカオ脂）、グリセリン-ゼラチン、カーボワックス、（ポリオキシエチレングリコール）並びに脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリドの適宜の混合物が挙げられる。種々の基剤の組合せを使用しうる。座剤の融点を上昇させるための薬剤として鯨蝋及びワックスが挙げられる。直腸座剤は、圧縮法又は成形によって調製しうる。直腸座剤の典型量は約２〜３ｇである。直腸投与用の錠剤及びカプセル剤は、経口投与用製剤と同一の医薬的に許容しうる物質を用いて同一の方法で製造しうる。
【００９１】
Ｅ．製剤の例
以下は、本発明の化合物で任意に使用しうる経口用、静脈内注射用及び錠剤用製剤の特定例である。これら製剤は、使用する特定化合物及び該製剤を使用する予定の適応症によって変わりうることに注意する。
（経口用製剤）
本発明の化合物            10〜100mg
クエン酸一水和物          105mg
水酸化ナトリウム          18mg
調味料
水                        100mLにするために適量
（静脈内注射用製剤）
本発明の化合物            0.1〜10mg
デキストロース一水和物    等張にするために適量
クエン酸一水和物          1.05mg
水酸化ナトリウム          0.18mg
注射用水                  1.0mLにするために適量
（錠剤用製剤）
本発明の化合物            1％
微結晶性セルロース        73％
ステアリン酸              25％
コロイドシリカ            1％
【００９２】
６．HDACインヒビターを含むキット
本発明は、HDACと関係する病気を治療するためのキット及び他の製品にも関する。病気は、その病理学的及び／又は症候学的状態に寄与する活性をHDACが持っているすべての状態を網羅することを意図していることに注意する。
一実施態様では、少なくとも１種の本発明のHDACインヒビターを含んでなる組成物を使用説明書と共に含むキットが提供される。使用説明書は、該組成物を投与しうる病気状態、貯蔵情報、投薬情報及び／又は該組成物の投与方法に関する指導を示しうる。キットは、包装材料をも含みうる。包装材料は、組成物を収容するための容器を含みうる。キットは、任意に、組成物の投与用注射器のようなさらなるコンポーネントを含みうる。キットは、単回投与形態又は複数回投与形態の組成物を含みうる。
別の実施態様では、少なくとも１種の本発明のHDACインヒビターを含んでなる組成物を包装材料と共に含む製品が提供される。包装材料は組成物を収容するための容器を含みうる。容器は、任意に、組成物を投与しうる病気状態、貯蔵情報、投薬情報及び／又は組成物の投与方法に関する指導を表示するラベルを含みうる。キットは、任意に、組成物の投与用注射器のようなさらなるコンポーネントを含んでもよい。キットは、単回投与形態又は複数回投与形態の組成物を含みうる。
【００９３】
本発明のキット及び製品で使用する包装材料は、分離ボトル又は分離箔包のような複数個の分離容器を形成しうる。容器は、医薬的に許容しうる材料製の技術的に周知な通常の形状又は形態のいずれでもよく、例えば紙若しくは厚紙箱、又はガラス若しくはプラスチックボトル又はジャー、再封止可能バッグ（例えば、異なる容器に入れるための錠剤の“レフィル”を保持するため）、又は治療計画に応じてパックから押し出すための個々用量を備えたブリスターパックがある。採用する容器は、含まれる正確な剤形によって決まり、例えば、通常の厚紙箱は液状懸濁液を保持するためには一般的に使用されない。単一包装で複数個の容器を一緒に用いて単一剤形を市販できると便利である。例えば、ボトルに錠剤を収容し、それを箱に収容することができる。典型的に、キットは個別成分の投与の指図書を含む。個別成分を異なる剤形（例えば、経口、局所、経皮及び非経口）で投与することが好ましい場合、異なる投与間隔で投与する場合、或いは併用する個々の成分を処方医師が滴定することが望ましい場合、特にキット形態が有利である。
【００９４】
本発明のキットの一特定例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界で周知であり、かつ医薬品の単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装で広範に使用されている。ブリスターパックは、通常、好ましくは透明プラスチック材料の箔で覆われた比較的堅い材料のシートから成る。包装過程の間にプラスチック箔内に凹所を形成する。この凹所は、包装すべき個々の錠剤又はカプセル剤の大きさと形状を有し、或いは包装すべき複数個の錠剤及び／又はカプセル剤を収容するための大きさと形状を有することもある。次に、錠剤又はカプセル剤を凹所に置き、この比較的堅い材料のシートを、凹所が形成された方向と反対のプラスチック箔の面でプラスチック箔に対して封止する。結果として、プラスチック箔とシートの間の凹所内で、錠剤又はカプセル剤が所望どおりに別個に封止され或いは集合的に封止される。好ましくはシートの強度は、凹所に手で圧力を加えることによってシート内の凹所の場所に開口が形成されて、ブリスターパックから錠剤又はカプセル剤を取り出せるような強さである。そして、前記開口を介して錠剤又はカプセル剤を取り出すことができる。
キットの別の具体的態様は、その意図した使用順序で一度に１日量を調剤するように設計したディスペンサーである。好ましくは、ディスペンサーは、投与計画のコンプライアンスを容易にするように、記憶補助具を備える。このような記憶補助具の例は、調剤した１日量の数を表示する機械的カウンターである。このような記憶補助具の別の例は、例えば、最後に１日量を服用した日付及び／又は次の用量を服用すべきときを気づかせる液晶表示、又は音響注意信号と連結した電池式マイクロチップメモリーである。
【００９５】
７．併用療法
種々多様な治療薬が、本発明のHDACインヒビターと治療的に付加効果又は相乗効果を有しうる。このような治療薬を付加的に又は相乗的にHDACインヒビターと併用して、望ましくない良性状態又は腫瘍成長をもたらす不適切な細胞成長のような望ましくない細胞成長を阻害する。
一実施態様では、細胞増殖性疾患の治療方法であって、抗増殖薬と併用して本発明の化合物で細胞を治療することを含む方法が提供される。ここで、抗増殖薬による治療前、該治療と同時、及び／又は該治療後に本発明の化合物で細胞を治療する。この方法を本明細書では併用療法と称する。ある薬剤の他薬剤前の治療は、それら薬剤を一緒に投与するとしても、本明細書では逐次療法と呼ぶことに注意する。併用療法は、複数の薬剤を相前後して投与する場合（逐次療法）及びそれら薬剤を同時に投与する場合を包含することを意図することに注意する。
HDACインヒビターと併用しうる治療薬の例として、限定するものではないが、抗癌薬、アルキル化薬、抗生物質、抗代謝薬、ホルモン剤、植物誘導薬、及び生物学的薬剤が挙げられる。
【００９６】
アルキル化薬は、アルキル基を水素イオンと置換する能力を有する多官能性化合物である。アルキル化薬の例として、限定するものではないが、ビスクロロエチルアミン（ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン(melphalan)、ウラシルマスタード）、アジリジン（例えば、チオテパ）、アルキルアルコン(alkone)スルホネート（例えばブスルファン）、ニトロソウレア（例えばカルムスチン(carmustine)、ロムスチン、ストレプトゾシン）、非古典的アルキル化薬（アルトレタミン(altretamine)、ダカルバジン、及びプロカルバジン）、白金化合物（カルボプラチン及びシスプラチン）が挙げられる。これら化合物がホスフェート、アミノ、ヒドロキシル、スルフィヒドリル、カルボキシル、及びイミダゾール基と反応する。生理的条件下、これら薬物はイオン化して正に荷電したイオンを生成し、このイオンが感受性の核酸及びタンパク質に結合して細胞周期静止及び／又は細胞死をもたらす。HDACインヒビターとアルキル化薬を含む併用療法は、癌に対して治療的な相乗効果を有し、かつこれら化学療法薬に関係する副作用を低減しうる。
【００９７】
抗生物質は、天然産物の修飾と同様の方法で製造される１群の薬物である。抗生物質の例として、限定するものではないが、アントラサイクリン（例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン及びアントラセンジオン）、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカトマイシン(plicatomycin)が挙げられる。これら抗生物質は、種々の細胞成分を標的にして細胞成長を妨害する。例えば、アントラサイクリンは、一般的に転写活性DNAの領域内でDNAトポイソメラーゼIIの作用を妨害し、DNA鎖開裂につながると考えられている。ブレオマイシンは、一般的に鉄と結合して活性化錯体を形成し、これらがDNAの塩基に結合して鎖開裂及び細胞死をもたらすと考えられている。HDACインヒビターと抗生物質を含む併用療法は、癌に対して治療的な相乗効果を有し、かつこれら化学療法薬に関係する副作用を低減しうる。
抗代謝薬は、癌細胞の生理機能及び増殖に極めて重要な代謝プロセスを妨害する１群の薬物である。活発に増殖する癌細胞は、大量の核酸、タンパク質、脂質、及び他の生命維持に必要な細胞構成要素の連続的な合成を必要とする。多くの抗代謝薬はプリン又はピリミジンヌクレオシドの合成を阻害し、或いはDNA複製の酵素を阻害する。リボヌクレオシドとRNAの合成及び／又はアミノ酸代謝及びタンパク質合成も妨害する抗代謝薬もある。生命維持に必要な細胞構成要素の合成を妨害することによって、抗代謝薬は癌細胞の成長を遅らせ又は静止することができる。抗代謝薬の例として、限定するものではないが、フルオロウラシル(5-FU)、フロキソウリジン(floxuridine)(5-FUdR)、メトトレキセート、ロイコボリン、ヒドロキシウレア、チオグアニン(6-TG)、メルカプトプリン(6-MP)、シタラビン、ペントスタチン、フルダラビンホスフェート(fludarabine phosphate)、クラドリビン(cladribine)(2-CDA)、アスパラギナーゼ、及びゲムシタビン(gemcitabine)が挙げられる。HDACインヒビターと抗代謝薬を含む併用療法は、癌に対して治療的な相乗効果を有し、かつこれら化学療法薬に関係する副作用を低減しうる。
ホルモン剤は、その標的器官の成長及び発生を調節する１群の薬物である。大部分のホルモン剤は、エストロゲン、アンドロゲン、及びプロゲスチンのような性ステロイドとその誘導体及びその類似体である。これらホルモン剤は性ステロイドの受容体のアンタゴニストとして働いて、受容体発現及び生命維持に必要な遺伝子の転写を下方制御しうる。このようなホルモン剤の例は、合成エストロゲン（例えばジエチルスチベストール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロール及びラロキシフェン(raloxifene)）、抗アンドロゲン（ビカルタミド(bicalutamide)、ニルタミド(nilutamide)、フルタミド(flutamide)）、アロマターゼインヒビター（例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール(anastrozole)及びテトラゾール）、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、リュープロリド(leuprolide)、酢酸メゲストロール及びミフェプリストン(mifepristone)が挙げられる。HDACインヒビターとホルモン剤を含む併用療法は、癌に対して治療的な相乗効果を有し、かつこれら化学療法薬に関係する副作用を低減しうる。
【００９８】
植物誘導薬は、植物から誘導され、或いは該薬剤の分子構造に基づいて修飾された１群の薬物である。植物誘導薬の例として、限定するものではないが、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン(vinzolidine)及びビノレルビン(vinorelbine)）、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド(VP-16)及びテニポシド(teniposide)(VM-26)）、タキサン（例えば、パクリタキセル及びドセタキセル(docetaxel)）が挙げられる。これら植物誘導薬は、チューブリンに結合して有糸分裂を阻害する有糸分裂阻害剤として作用する。エトポシドのようなポドフィロトキシンは、トポイソメラーゼIIと相互作用してDNA鎖開裂をもたらすことによってDNA合成を妨害すると考えられている。HDACインヒビターと植物誘導薬を含む併用療法は、癌に対して治療的な相乗効果を有し、かつこれら化学療法薬に関係する副作用を低減しうる。
生物学的薬剤は、単独で使用し、或いは化学療法及び／又は放射線療法と併用すると、癌／腫瘍の退行を誘発する１群の生体分子である。生物学的薬剤の例として、限定するものではないが、サイトカインのような免疫調節タンパク質、腫瘍抗原に対するモノクロナール抗体、腫瘍抑制遺伝子、及び癌ワクチンが挙げられる。HDACインヒビターと生物学的薬剤を含む併用療法は、癌に対して治療的な相乗効果を有し、腫瘍形成シグナルに対する患者の免疫反応を高め、かつこの化学療法薬に関係する副作用の可能性を低減しうる。
【００９９】
サイトカインは深在性の免疫調節活性を有する。インターロイキン-2(IL-2、アルデスロイキン(aldesleukin))及びインターフェロンのようないくつかのサイトカインは、抗腫瘍活性を示し、転移性腎細胞癌及び転移性悪性黒色腫の患者の治療で一般に承認されている。IL-2はＴ細胞成長因子であり、Ｔ細胞媒介免疫反応の中心である。ある患者に対するIL-2の選択的な抗腫瘍効果は、自己と非自己とを区別する細胞媒介免疫反応の結果であると考えられている。HDACインヒビターと共に使用しうるインターロイキンの例として、限定するものではないが、インターロイキン2(IL-2)、インターロイキン4(IL-4)、及びインターロイキン12(IL-12)が挙げられる。
インターフェロンは、重複する活性を有する23種より多い関連サブタイプ、本発明の範囲内のすべてのIFNサブタイプを含む。IFNは多くの固形悪性腫瘍及び血液学的悪性腫瘍に対する活性を実証しており、後者は特に感受性であると思われる。
HDACインヒビターと共に使用しうる他のサイトカインとして、造血及び免疫機能に深遠な効果を発揮する当該サイトカインが挙げられる。このようなサイトカインの例として、限定するものではないが、エリスロポイエチン、顆粒球-CSF（フィルグラスチン(filgrastin)）、及び顆粒球、マクロファージ-CSF（サルガモスチン(sargramostim)）が挙げられる。これらサイトカインをHDACインヒビターと共に使用して化学療法誘導造血毒性を低減しうる。
サイトカイン以外の他の免疫調節薬をHDACインヒビターと共に使用して異常な細胞成長を阻害することもできる。このような免疫調節薬の例として、限定するものではないが、バシラスCalmette-Guerin(BCG)、レバミゾール、及び天然に存在するホルモンソマトスタチンの作用を模倣するオクトレオチド、持続性オクトレオチドが挙げられる。
【０１００】
腫瘍抗原に対するモノクロナール抗体は、腫瘍によって発現される抗原、好ましくは腫瘍特異的抗原に対して誘発される抗体である。例えば、モノクロナール抗体HERCEPTIN(登録商標)(Trastruzumab)は、転移性乳癌を含むいくつかの乳房腫瘍で過剰発現されるヒト上皮成長因子受容体2(HER2)に対して産生される。HER2タンパク質の過剰発現は、より進行性の疾患及びクリニックでの不十分な治療後経過予想と関係している。転移性乳癌（その腫瘍がHER2タンパク質を過剰発現する）の患者の治療用の単一薬剤としてHERCEPTIN(登録商標)が使用される。HDACインヒビターとHERCEPTIN(登録商標)を含む併用療法は、腫瘍、特に転移性癌に対して治療的相乗効果を有しうる。
腫瘍抗原に対するモノクロナール抗体の別の例はRITUXAN(登録商標)(Rituximab)であり、リンパ腫細胞上のCD20に対して産生され、かつ選択的に正常及び悪性のCD20+プレ-Ｂ及び成熟Ｂ細胞を枯渇する。RITUXAN(登録商標)は、再発した、或いは不応性の低グレード又は濾胞性のCD20+、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫の患者の治療ための単一薬剤として使用される。HDACインヒビターとRITUXAN(登録商標)を含む併用療法は、リンパ腫のみならず、他の形態又はタイプの悪性腫瘍に対する治療的相乗効果を有しうる。
腫瘍抑制遺伝子は、細胞の成長と分裂周期を阻害することによって腫瘍の新生を妨げるように作用する遺伝子である。腫瘍抑制遺伝子の突然変異は、細胞に阻害シグナルネットワークの１つ以上の構成要素を無視させ、細胞周期チェックポイントを克服して高速の制御された細胞成長、すなわち癌をもたらす。腫瘍抑制遺伝子の例として、限定するものではないが、DPC-4、NF-1、NF-2、RB、p53、WT1、BRCA1及びBRCA2が挙げられる。
DPC-4は膵臓癌に関係があり、細胞分裂を阻害する細胞質経路に関与する。NF-1は、Ras、細胞質インヒビタータンパク質を阻害するタンパク質をコードする。NF-1は神経線維腫や神経系の褐色芽細胞種及び骨髄性白血病に関与する。NF-2は髄膜腫、シュワン細胞腫、及び神経系の上衣細胞腫に関与する核タンパク質をコードする。RBは、細胞周期の主要インヒビターである核タンパク質、RBタンパク質をコードする。RBは網膜芽細胞腫、並びに骨癌、膀胱癌、小細胞肺癌及び乳癌に関与する。P53は、細胞分裂を調節してアポトーシスを誘発しうるp53タンパク質をコードする。p53の突然変異及び／又は休止が広範囲の癌で見られる。WT1は腎臓のウィルムス腫瘍に関与する。BRCA1は乳癌及び卵巣癌に関与し、BRCA2は乳癌に関与する。腫瘍抑制遺伝子を腫瘍細胞内に伝達してその腫瘍抑制機能を発揮させることができる。HDACインヒビターと腫瘍抑制遺伝子を含む併用療法は、種々の型の癌に苦しむ患者に対して治療的相乗効果を有しうる。
癌ワクチンは、腫瘍に対する体の特異的免疫反応を誘発する１群の薬剤である。研究開発及び臨床試験中のほとんどの癌ワクチンは腫瘍関連抗原（TAA）である。TAAは腫瘍細胞上に存在し、相対的に正常細胞上には不在又は少ない構造（すなわち、タンパク質、酵素又は炭水化物）である。TAAは、腫瘍細胞にかなり独特なため、認識して破壊する標的を免疫系に与える。TAAの例として、限定するものではないが、ガングリオシド(GM2)、前立腺特異性抗原(PSA)、α-胎児タンパク質(AFP)、癌胎児抗原(CEA)（大腸癌及び他の腺癌、例えば乳癌、肺癌、胃癌及び膵臓癌から生じる）、黒色腫関連抗原(MART-1、gp100、MAGE 1,3チロシナーゼ)、パピローマウイルスE6及びE7フラグメント、自己由来腫瘍細胞及び異質遺伝子的腫瘍細胞の全細胞又は部分／ライセートが挙げられる。
アジュバントを用いてTAAに対する免疫反応を増強させることができる。アジュバントの例として、限定するものではないが、バシラスCalmette-Guerin(BCG)、内毒素性リポ多糖、鍵穴笠貝ヘモシアニン(GKLH)、インターロイキン-2(IL-2)、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)及びシトキサン(cytoxan)、低用量で与えると腫瘍誘発抑制を減らすと考えられている化学療法薬が挙げられる。
【０１０１】
８．HDAC活性アッセイ
１種以上のHDACに対する活性について本発明の化合物をスクリーニングすることができる。この実施例では、HDAC1、HDAC2、HDAC6及びHDAC8に対する活性のアッセイが提供される。
精製HDAC1、HDAC2、HDAC6、及びHDAC8は以下のように得られる。 
HDAC1については、ヒト酵素の全長配列の残基１〜482をコードするDNAをPCRで増幅し、pFastbac(Invitrogen)のBamHI/XbaI部位にクローン化してN-末端に6-ヒスチジンタグを組み込みうる。配列番号１はN-末端6-ヒスチジンタグを有する残基１〜482に相当し、配列番号２は、配列番号１をコードするように用いたDNA配列である。
HDAC2については、ヒト酵素の全長配列の残基１〜488をコードするDNAをPCRで増幅し、pFastbac(Invitrogen)のBamHI/SmaI部位にクローン化してC-末端に6-ヒスチジンタグを組み込みうる。配列番号３はC-末端6-ヒスチジンタグを有する残基１〜488に相当し、配列番号４は、配列番号３をコードするように用いたDNA配列である。
HDAC6については、ヒト酵素の残基73〜845をPCRで増幅し、pFastbac(Invitrogen)のSmaI部位にクローン化してC-末端に6xヒスチジンタグを組み込みうる。配列番号５は、C-末端6-ヒスチジンを有する残基73〜845に相当し、配列番号６は、配列番号５をコードするように用いたDNA配列である。
HDAC8については、ヒト酵素の完全配列に相当する残基１〜377をコードするDNAをPCRで増幅し、pFastbac (Invitrogen)のBamHI/SmaI部位にクローン化してN-末端に6-ヒスチジンタグを組み込みうる。配列番号７はN-末端の6-ヒスチジンタグを有する残基１〜377に相当し、配列番号８は、配列番号７をコードするように用いたDNA配列である。
【０１０２】
Bac-to-Bacシステム(Invitrogen)を用いた転位によって、HDAC構成物を組み込んだ組換えバキュロウィルスを生成することができる。Spodoptera frugiperda Sf9細胞の感染によって、高力価ウイルスストックを生成しうる；10LのWave Bioreactors(Wave Biotech)中でのSpodoptera frugiperda Sf9又はTrichoplusia ni Hi5細胞(Invitrogen)の感染によって組換えタンパク質の発現を達成しうる。
ProBond樹脂(Invitrogen)上での継代によって、細胞抽出物から組換えタンパク質を単離しうる。次いで、N-末端の6Xヒスチジンアフィニティータグの除去用TEVプロテアーゼでHDAC1及びHDAC6を処理しうる（残存する未切断タンパク質はProbond樹脂上での第２継代を通じて除去しうる）。すべてのHDACの一部精製抽出物をBioSep S3000ゲルろ過樹脂上での高圧液体クロマトグラフィーによってさらに精製しうる。変性SDS-PAGEゲル上でHDACタンパク質の純度を決定することができる。次に、精製HDACを、HDAC1では4.0mg/ml、HDAC2では10mg/ml、HDAC6では4.0mg/ml、HDAC8では3mg/mlの最終濃度に濃縮しうる。これらタンパク質は、25mM TRIS-HCl pH7.6、150mM NaCl、0.1mM EDTA及び0.25mM TCEPを含有する緩衝液中-78℃で、又はグリセロール（グリセロールの最終濃度50％）の存在下-20℃で貯蔵することができる。
HDAC1、HDAC2、HDAC6及びHDAC8に対する化合物の阻害特性は以下の反応条件下で白色又は黒色の384-ウェルプレート形式を用いて決定することができる：25mM Tris pH8.0, 100mM NaCl、50mM KCl、0.1mM EDTA、0.01% Brij35、0.1mM TCEP、50uM tBoc-Lys(Ac)-AMC、2% DMSO。蛍光プレートリーダー(Molecular Devices Gemini)を用い、370nmの励起波長及び480nm（白色プレート）又は465nm（黒色プレート）の発光波長による蛍光強度で反応生成物を定量することができる。
アッセイ反応は以下のように開始しうる：プレートの各ウェルに5ulの150uM tBoc-Lys(Ac)AMCを添加後、5ulのインヒビター（各インヒビターについて11データ点用の２倍段階希釈）含有6%DMSOを加えた。5ulのHDAC1、HDAC2、HDAC6又はHDAC8溶液のどれかを加えて反応を惹起しうる（最終酵素濃度は、HDAC1で2.5nM、HDAC2で1nM、HDAC6で2.5nM、HDAC8で10nMだった）。次いで、反応混合物を室温で60分間インキュベートし、クエンチし、かる5ulの10mMフェナントロリン及び4mg/mlのトリプシンを添加して展開しうる（フェナントロリンの最終濃度は2.5mM、トリプシンは1mg/mlである）。室温での30分のインキュベーション後、結果反応混合物の蛍光強度を測定しうる。
化合物濃度と蛍光強度の標準IC50式への非線形曲線フィッティングによってIC50値を計算することができる。このアッセイの基準点として、スベラニロヒドロキサム酸(SAHA)は、HDAC1では63nMのIC50、HDAC2では69nM、HDACでは108nM、HDAC8では242nMを示した。
以下のセクションは、上記アッセイに従って分析したHDACインヒビターの例を提供し、HDAC1、HDAC2、HDAC6、及びHDAC8に対して1000nMより良い活性を有することが分かった。
【０１０３】
（実施例）
１．HDACインヒビターの合成スキーム
種々の反応スキームによって本発明のHDACインヒビターを合成することができる。実施例では、いくつかの例示スキームを提供する。当業者は他の反応スキームを容易に工夫することができるだろう。
【化４５】
2006520796.tif 000052
【０１０４】
N1-置換-フェニル-1,2-ジアミン(2)の合成の一般手順：
DMF(5.0mL)中の適切な1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(1,1.77mmol)と適切なアミン(1.77mmol)の溶液にDIEA(1.94mmol)を加えた。反応を50〜100℃で24〜48時間加熱してから周囲温度に冷ました。結果混合物をH2O中に注ぎ、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。有機層を蒸発乾固させ、必要ならば生成物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の2-ニトロフェニルアミンを得た。適切なN-置換-2-ニトロフェニルアミン(1.10mmol)をMeOH/AcOH(4:1,5.0mL)に溶かし、100℃に加熱した。発泡が止むまで反応部分に亜鉛末(5.50mmol)を添加した。反応を周囲温度に冷まし、ろ過し、蒸発乾固させた。結果のN1-置換-フェニル-1,2-ジアミン(2)はさらに精製せずに使用した。
3-[3-(1-置換-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリル酸(4)の合成の一般手順：
EtOH(5.0mL)中の適切な3-ホルミル-ケイ皮酸(3,0.57mmol)と適切なN1-置換-フェニル-1,2-ジアミン(2,0.57 mmol)の溶液を24〜48時間還流させた。反応を冷まし、蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の3-[3-(1-置換-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリル酸(4)を得た。
N-ヒドロキシ-3-[3-(1-置換-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリルアミド(5)の合成の一般手順：
DMF(5.0mL)中の適切な3-[3-(1-置換-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリル酸(4,0.25mmol)とHOBt(0.38mmol)の溶液にEDCI(0.38mmol)、O-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(0.38mmol)及びDIEA(0.75mmol)を加えた。反応を周囲温度で18時間撹拌した。結果混合物をH2O中に注ぎ、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。有機層を蒸発乾固させ、生成物質をMeOH(2mL)中で再構成した。この溶液にCSA(0.28mmol)を加えた。反応を周囲温度で２時間撹拌し、さらに仕上げずに分取LCMSで精製して所望のN-ヒドロキシ-3-[3-(1-置換-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリルアミド(5)を得た。
N-(2-アミノ-フェニル)-3-[3-(1-置換-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリルアミド(6)の合成の一般手順：
DMF(5.0mL)中の適切な3-[3-(1-置換-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリル酸(5,0.25mmol)とHOBt(0.38mmol)の溶液にEDCI(0.38mmol)、1,2-フェニレンジアミン(0.38mmol)、及びDIEA(0.75mmol)を加えた。反応を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物をH2O中に注ぎ、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。有機層を蒸発乾固させ、生成物質をMeOH(2mL)中で再構成し、分取LCMSで精製して所望のN-(2-アミノ-フェニル)-3-[3-(1-置換-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリルアミド(6)を得た。
【０１０５】
N-ヒドロキシ-3-[3-(1-置換-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-プロピオンアミド(7)の合成の一般手順：
MeOH(1.0mL)中の適切なN-ヒドロキシ-3-[3-(1-置換-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリルアミド(6;0.65mmol)の溶液にPd/C(10%;2.5mg)を加えた。１時間撹拌反応全体にH2(g)を泡立てた。反応をセライトでろ過し、分取LCMSで精製して所望のN-ヒドロキシ-3-[3-(1-置換-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-プロピオンアミド(7)を得た。
3-[3-(1-置換-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリル酸(9)の合成の一般手順：
エタノール(2.0mL)中の適切な3-ホルミル-ケイ皮酸メチルエステル(8,0.75mmol)と適切なN1-置換-フェニル-1,2-ジアミン(2,0.75mmol)の溶液を80℃で24〜48時間加熱した。反応を冷まし、蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製して所望のアクリル酸エステルを得た。MeOH(1.0mL)中の適切なアクリル酸メチルエステル(0.50mmol)の溶液にLiOH(1.0mmol)を加えた。反応を周囲温度で2時間撹拌し、H2O中に注ぎ、HCl(6N)でpH=2に酸性化した。結果の不均一混合物をEtOAcで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ蒸発乾固させて適切な3-[3-(1-置換-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリル酸(9)を得、さらに精製せずに次の反応で用いた。
3-[3-(1-置換-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-N-ヒドロキシアクリルアミド(10)の合成の一般手順：
N-ヒドロキシ-3-[3-(1-置換-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリルアミド(5)の手順を用いた。
【０１０６】
スキーム３：
【化４６】
2006520796.tif 000053
【０１０７】
3-[3-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-N-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-アクリルアミド(11)の合成の一般手順：
EtOH(5.0mL)中の適切な3-ホルミル-ケイ皮酸(3,0.57mmol)と適切な置換-フェニル-1,2-ジアミン(0.57mmol)の溶液を24時間還流させた。反応を冷まし、蒸発乾固させ、結果のアクリル酸をさらに精製せずに用いた。DMF(5.0mL)中の前記アクリル酸(0.25mmol)とHOBt(0.38mmol)の溶液にEDCI(0.38mmol)、O-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(0.38mmol)、及びDIEA(0.75mmol)を加えた。反応を周囲温度で18時間撹拌した。結果の混合物をH2O中に注ぎ、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮乾固させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の3-[3-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-N-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-アクリルアミド(11)を得た。
3-[3-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(12)の合成の一般手順：
MeOH(2mL)中の適切な3-[3-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-N-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-アクリルアミド(11,0.25mmol)の溶液にCSA(0.28mmol)を添加した。反応を周囲温度で２時間撹拌し、さらに仕上げずに分取LCMSで精製して所望の3-[3-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド(12)を得た。
N-ヒドロキシ-3-[3-(1-置換-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリルアミド(13)の合成の一般手順：
無水DMF(1mL)中のNaH(20mg,0.83mmol)の溶液に、無水DMF中の3-[3-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-N-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-アクリルアミド(11,0.28mmol)の溶液を周囲温度で一滴ずつ加えた。反応を30分間撹拌してから適切な臭化アルキル(0.31mmol)を加えた。反応を30分間撹拌し、MeOH(200μL)でクエンチし、H2OとEtOAcに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。生成物をMeOH(2mL)中で再構成した。この溶液にCSA(0.31mmol)を加えた。反応を周囲温度で２時間撹拌し、さらに仕上げずに分取LCMSで精製して所望のN-ヒドロキシ-3-[3-(1-置換-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリルアミド(13)を得た。
上記反応スキームから分かるように、これら反応スキームによって種々多様の異なったHDACインヒビターを合成することができる。本発明は、この実施例で与えた特定の化合物に限定する意図でないことに注意する。むしろ、提供した反応スキームのみならず、本明細書の教示に照らして当業者が工夫しうる他の反応スキームによって、HDAC阻害活性を有する本発明の種々多様な他の化合物を合成することができる。
【０１０８】
２．本発明のインヒビターの実施例
この実施例では、実施例２で提供したアッセイに基づいてHDAC活性を有することが分かった特定化合物を提供する。これら化合物は他のHDACに対する活性も有しうることに注意する。これら化合物は本発明の種々のHDACインヒビターを例示することを意図しており、本発明はこれら化合物に限定することを意図しないことにも注意する。
【０１０９】
化合物１
【化４７】
2006520796.tif 000054
3-[3-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.69 (d, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.82 (m, 5H), 8.14 (d, 1H), 9.30 (s, 1H), 10.90 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 280.2 (M + H)+.
【０１１０】
化合物２
【化４８】
2006520796.tif 000055
N-ヒドロキシ-3-[3-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリルアミド.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 3.93 (s, 3H), 6.60 (d, 1H), 7.33 (バンド, 2H), 7.60-7.81 (バンド, 7H), 7.85 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 294.3 (M + H)+.
【０１１１】
化合物３
【化４９】
2006520796.tif 000056
N-ヒドロキシ-3-[3-(1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.58 (d, 6H), 4.82 (m, 1H), 6.57 (d, 6H), 7.15-7.68 (m, 8H), 8.12 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 10.78 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 322.3 (M +H).
【０１１２】
化合物４
【化５０】
2006520796.tif 000057
(±)-3-{3-[1-(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.21 (t, 3H), 1.76 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 3.23 (m, 4H), 3.52 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.54-7.91 (バンド, 6H), 8.14 (m, 1H), 9.68 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 391.2 (M + H)+.
【０１１３】
化合物５
【化５１】
2006520796.tif 000058
N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 2.27 (m, 2H), 2.80 (m, 5H), 3.20 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.60-7.95 (バンド, 6H), 8.14 (m, 1H), 10.07 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 377.1 (M + H)+.
【０１１４】
化合物６
【化５２】
2006520796.tif 000059
N-ヒドロキシ-3-[3-(1-ピペリジン-4-イルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリルアミド.
この生成物は２個の10-樟脳スルホン酸(CSA)との塩形態で得られる。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 0.71 (s, 6H), 1.02 (s, 6H), 1.23 (m, 2H), 1.24 (q, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.92 (t, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.35 (d, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.85 (d, 2H), 3.12 (m, 2H), 4.47 (d, 2H), 6.64 (d, 1H), 7.40-8.06 (バンド, 11H), 10.8 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 377.1 (M + H)+.
【０１１５】
化合物７
【化５３】
2006520796.tif 000060
N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(2-モルフォリン-4-イル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド.
この生成物は、２個の10-樟脳スルホン酸(CSA)との塩形態で得られる。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.71 (s, 6H), 1.02 (s, 6H), 1.24 (q, 4H), 1.78 (m, 4H), 1.92 (t, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.35 (d, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.81 (d, 2H), 3.14-3.95 (バンド, 8H), 6.62 (d, 1H), 7.51-8.12 (バンド, 9H), 9.09 (s, 1H), 10.86 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 393.3 (M +H)+.
【０１１６】
化合物８
【化５４】
2006520796.tif 000061
N-ヒドロキシ-3-[3-(1-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.43 (d, 1H), 6.38-7.83 (バンド, 14H), 9.16 (s, 1H), 10.7 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 356.4 (M +H) +.
【０１１７】
化合物９
【化５５】
2006520796.tif 000062
3-{3-[1-(4-クロロ-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.45 (d, 1H), 7.22-7.44 (バンド, 7H), 7.52 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 390.1 (M + H)+.
【０１１８】
化合物10
【化５６】
2006520796.tif 000063
N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(4-メトキシ-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.81 (s, 3H), 6.46 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.35-7.44 (バンド, 5H), 7.59 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 386.2 (M + H)+.
【０１１９】
化合物11
【化５７】
2006520796.tif 000064
N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(4-フェノキシ-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.46 (d, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.26 (d, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.40-7.50 (バンド, 8H), 7.63 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 448.2 (M + H)+.
【０１２０】
化合物12
【化５８】
2006520796.tif 000065
3-{3-[1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.15 (s, 2H), 6.47 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.25-7.68 (バンド, 13H), 7.80 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.81 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 462.2 (M + H)+.
【０１２１】
化合物13
【化５９】
2006520796.tif 000066
3-[3-(1-ベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.70 (s, 2H), 6.54 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.49 (m, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 8.01 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.88 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 370.2 (M + H)+.
【０１２２】
化合物14
【化６０】
2006520796.tif 000067
3-{3-[1-(2-クロロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.  
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.60 (s, 2H), 6.51 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.20-7.40 (バンド, 4H), 7.5-7.65 (バンド, 4H), 7.71 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 9.10 (br s, 1H), 10.88 (br s, 1H).  ESI-MS: m/z 404.2 (M + H)+.
【０１２３】
化合物15
【化６１】
2006520796.tif 000068
3-{3-[1-(3-クロロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.  
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.60 (s, 2H), 6.54 (d, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.56 (m, 3H), 7.67 (d, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.88 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 404.2 (M + H)+.
【０１２４】
化合物16
【化６２】
2006520796.tif 000069
3-{3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.  
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.60 (s, 2H), 6.54 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.88 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 404.2 (M + H)+.
【０１２５】
化合物17
【化６３】
2006520796.tif 000070
N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(2-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.65 (s, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.38-7.55 (バンド, 4H), 7.58 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.92 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.88 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 454.2 (M + H)+.
【０１２６】
化合物18
【化６４】
2006520796.tif 000071
N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.71 (s, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.88 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 454.2 (M + H)+.
【０１２７】
化合物19
【化６５】
2006520796.tif 000072
N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド.  
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.66 (s, 2H), 6.56 (m, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.68-7.76 (バンド, 6H), 8.00 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.88 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 436.2 (M + H)+.
【０１２８】
化合物20
【化６６】
2006520796.tif 000073
(R)-N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(1-フェニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.97 (d, 3H), 5.85 (q, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.07-7.32 (バンド, 8H), 7.52-7.72 (バンド, 5H), 7.92 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 384.1 (M + H)+.
【０１２９】
化合物21
【化６７】
2006520796.tif 000074
(S)-N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(1-フェニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 2.00 (d, 3H), 5.85 (q, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.07-7.32 (バンド, 8H), 7.52-7.72 (バンド, 5H), 7.92 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 384.1 (M + H)+.
【０１３０】
化合物22
【化６８】
2006520796.tif 000075
(R)-N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(1-p-トリル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド. 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.95 (d, 3H), 2.22 (s, 3H), 5.80 (q, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.05-7.22 (バンド, 7H), 7.52-7.73 (バンド, 4H), 7.78 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 398.2 (M + H)+.
【０１３１】
化合物23
【化６９】
2006520796.tif 000076
(R)-3-(3-{1-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-フェニル)-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.05 (d, 3H), 5.85 (q, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.90-7.29 (バンド, 8H), 7.50-7.8 (バンド, 4H), 7.90 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 402.2 (M + H)+.
【０１３２】
化合物24
【化７０】
2006520796.tif 000077
N-ヒドロキシ-3-[3-(1-フェネチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.99 (t, 2H), 4.53 (t, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.83 (m, 2H), 7.11 (t, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.49-7.74 (バンド, 7H), 9.11 (s, 1H), 10.8 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 384.4 (M + H)+.
【０１３３】
化合物25
【化７１】
2006520796.tif 000078
3-(3-{1-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-フェニル)-N-ヒドロキシ-アクリルアミド
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 3.00 (m, 2H), 4.57 (m, 2H), 6.55 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.13 (q, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.67 (m, 3H), 9.10 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 402.1 (M + H)+.
【０１３４】
化合物26
【化７２】
2006520796.tif 000079
3-(3-{1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-フェニル)-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.96 (t, 2H), 4.55 (t, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.83-7.73 (バンド, 13H), 9.11 (s, 1H), 10.78 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 402.2 (M + H) +.
【０１３５】
化合物27
【化７３】
2006520796.tif 000080
N-ヒドロキシ-3-(3-{1-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-フェニル)-アクリルアミド.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 2.95 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 4.53 (m, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.69 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.55 (m, 4H), 7.70 (m, 3H), 9.10 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 414.17 (M + H)+.
【０１３６】
化合物28
【化７４】
2006520796.tif 000081
N-ヒドロキシ-3-(3-{1-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-フェニル)-アクリルアミド.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 2.95 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 4.54 (m, 2H), 6.35 (m, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.45-7.80 (バンド, 7H), 9.10 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 414.1 (M + H)+.
【０１３７】
化合物29
【化７５】
2006520796.tif 000082
N-ヒドロキシ-3-(3-{1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-フェニル)-アクリルアミド.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 2.95 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.50 (m, 2H), 6.55 (d, 4H), 6.65-6.80 (バンド, 4H), 7.37 (m, 2H), 7.45-7.80 (バンド, 7H), 9.10 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 414.1 (M + H)+.
【０１３８】
化合物30
【化７６】
2006520796.tif 000083
3-(3-{1-[2-(2-クロロ-フェニル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-フェニル)-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 3.08 (m, 2H), 4.59 (m, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 7.54 (m, 4H), 7.71 (m, 3H), 9.10 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 418.1 (M + H)+.
【０１３９】
化合物31
【化７７】
2006520796.tif 000084
3-(3-{1-[2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-フェニル)-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.95 (t, 2H), 4.56 (t, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.07-7.74 (バンド, 11H), 9.09 (s, 1H), 10.86 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 418.3 (M +H).
【０１４０】
化合物32
【化７８】
2006520796.tif 000085
3-(3-{1-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-フェニル)-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 2.96 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 6.54 (d, 1H), 6.79 (d, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.64-7.74 (バンド, 4H), 9.10 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 418.1 (M + H)+.
【０１４１】
化合物33
【化７９】
2006520796.tif 000086
(±)-3-(3-{1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-フェニル)-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.68 (d, 3H), 3.11 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.58 (t, 2H), 6.84 (t, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.45-7.75 (バンド, 5H), 9.10 (s, 1H), 10.81 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 416.2 (M + H) +.
【０１４２】
化合物34
【化８０】
2006520796.tif 000087
(R)-N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(2-フェニル-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.10 (m, 3H), 3.10 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 6.56 (d, 1H),  6.75 (d, 2H),  7.10 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.50-7.80 (バンド,  7H),  9.10 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 398.2 (M + H)+.
【０１４３】
化合物35
【化８１】
2006520796.tif 000088
(S)-N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(2-フェニル-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.10 (m, 3H), 3.10 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.75 (d, 2H),  7.10 (m, 3H), 7.3 (m, 2H), 7.50-7.80 (バンド,  7H),  9.10 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 398.2 (M + H)+.
【０１４４】
化合物36
【化８２】
2006520796.tif 000089
(S)-N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(1-ヒドロキシメチル-2-フェニルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.08 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 5.24 (t, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.55 (d, 2H), 7.00 (t, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.20-8.00 (バンド, 7H), 9.11 (s, 1H), 10.81 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 414.4 (M + H) +.
【０１４５】
化合物37
【化８３】
2006520796.tif 000090
(R)-N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(1-ヒドロキシメチル-2-フェニルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.09 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 5.24 (t, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.55 (d, 2H), 7.00 (t, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.20-8.00 (バンド, 7H), 9.11 (s, 1H), 10.81 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 414.4 (M + H) +.
【０１４６】
化合物38
【化８４】
2006520796.tif 000091
(R)-N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.40 (d, 2H), 5.91 (t, 1H), 5.78 (br., 1H), 6.55 (d, 1H), 7.03-7.29 (バンド, 5H), 7.39 (t, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.70-7.89 (バンド, 5H), 9.10 (s 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 400.2 (M +H) +.
【０１４７】
化合物39
【化８５】
2006520796.tif 000092
N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.14 (t, 2H), 4.69 (t, 2H), 6.54 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.52-7.94 (バンド, 7H), 8.38 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.78 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 385.1 (M +H) +.
【０１４８】
化合物40
【化８６】
2006520796.tif 000093
N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(2-ピリジン-3-イル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 3.20 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 7.46-7.90 (バンド, 11H), 7.95 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.54 (d, 1H).  ESI-MS: m/z 385.1 (M + H)+.
【０１４９】
化合物41
【化８７】
2006520796.tif 000094
N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 3.25 (m, 2H), 4.82 (m, 2H), 6.52 (d, 1H), 7.35-7.67 (バンド, 7H), 7.76-7.82 (m, 3H), 7.95 (m, 1H), 8.54 (d, 2H).  ESI-MS: m/z 385.1 (M + H)+.
【０１５０】
化合物42
【化８８】
2006520796.tif 000095
N-ヒドロキシ-3-(3-{1-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-フェニル)-アクリルアミド.  
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.09 (t, 2H), 4.53 (t, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.25-8.13 (m, 14H), 9.11 (s, 1H), 10.77 (s, 1H). 12.7 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 423.1 (M +H) +.
【０１５１】
化合物43
【化８９】
2006520796.tif 000096
N-ヒドロキシ-3-[3-(1-インダン-2-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリルアミド
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 3.56 (m, 4H), 5.51 (m, 1H), 6.62(d, 1H), 7.07-7.33 (バンド, 7H), 7.54-7.77 (バンド, 5H), 7.92 (s, 1H),  9.10 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 396.2 (M + H)+.
【０１５２】
化合物44
【化９０】
2006520796.tif 000097
N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(3-フェニル-プロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド. 
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 2.07 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 6.56 (d, 1H), 7.07-7.32 (バンド, 8H), 7.52-7.72 (バンド, 5H), 7.92 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 398.2 (M + H)+.
【０１５３】
化合物45
【化９１】
2006520796.tif 000098
3-[3-(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.61 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.70 (m, 3H), 8.13 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 10.90 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 298.2 (M + H)+.
【０１５４】
化合物46
【化９２】
2006520796.tif 000099
N-ヒドロキシ-3-[3-(6-プロピルスルファニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.92 (t, 3H), 1.53 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 6.58 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.73 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 10.90 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 354.2 (M + H)+.
【０１５５】
化合物47
【化９３】
2006520796.tif 000100
N-ヒドロキシ-3-[3-(7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリルアミド.  
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.63 (s, 3H), 6.58 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 10.90 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 294.2 (M + H)+.
【０１５６】
化合物48
【化９４】
2006520796.tif 000101
2-[3-(2-ヒドロキシカルバモイル-ビニル)-フェニル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル.  
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.91 (s, 3H), 6.62 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 10.90 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 338.2 (M + H)+.
【０１５７】
化合物49
【化９５】
2006520796.tif 000102
3-[3-(6,7-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.  
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.58 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 10.90 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 316.2 (M + H)+.
【０１５８】
化合物50
【化９６】
2006520796.tif 000103
3-{3-[1-(4-メトキシ-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリル酸.  
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.72 (s, 3H), 6.23 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.29-7.39 (バンド, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.73 (d, 1H).  ESI-MS: m/z 371.2 (M + H)+.
【０１５９】
化合物51
【化９７】
2006520796.tif 000104
3-{3-[1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリル酸.  
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.10 (s, 2H), 6.23 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.18-7.38 (バンド, 8H), 7.43 (m, 3H), 7.52 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (d, 1H).  ESI-MS: m/z 447.2 (M + H)+.
【０１６０】
化合物52
【化９８】
2006520796.tif 000105
3-{3-[1-(4-クロロ-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリル酸.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.35 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.41-7.53 (バンド, 5H), 7.66 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.82 (d, 1H).  ESI-MS: m/z 375.2 (M + H)+.
【０１６１】
化合物53
【化９９】
2006520796.tif 000106
(R)-3-(3-{1-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-フェニル)-アクリル酸.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.05 (d, 3H), 5.89 (q, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.15-7.33 (バンド, 7H), 7.68 (m, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.98 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 387.2 (M + H)+.
【０１６２】
化合物54
【化１００】
2006520796.tif 000107
(R)-3-{3-[1-(1-p-トリル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリル酸.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.95 (d, 3H), 2.23 (s, 3H), 5.80 (q, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.04-7.27 (バンド, 7H), 7.63 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.90 (m, 2H).  ESI-MS: m/z 383.2 (M + H)+.
【０１６３】
化合物55
【化１０１】
2006520796.tif 000108
3-{3-[1-(4-フェノキシ-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリル酸.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.25 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.35-7.42 (バンド, 5H), 7.46 (d, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.76 (d, 1H).  ESI-MS: m/z 433.2 (M + H)+.
【０１６４】
化合物56
【化１０２】
2006520796.tif 000109
N-(2-アミノ-フェニル)-3-{3-[1-(4-メトキシ-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.81 (s, 3H), 5.01 (br s, 2H), 6.58 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.26-7.43 (バンド, 6H), 7.50 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.21 (s, 1H) 9.42 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 461.2 (M + H)+.
【０１６５】
化合物57
【化１０３】
2006520796.tif 000110
N-(2-アミノ-フェニル)-3-{3-[1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.00 (br s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.58 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.26-7.45 (バンド, 9H), 7.50 (m, 3H), 7.65 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 9.50 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 537.2 (M + H)+.
【０１６６】
化合物58
【化１０４】
2006520796.tif 000111
N-(2-アミノ-フェニル)-3-{3-[1-(4-クロロ-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.01 (br s, 2H), 6.52 (t, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.22-7.39 (バンド, 6H), 7.46 (m, 3H), 7.60 (m, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 9.38 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 465.2 (M + H)+.
【０１６７】
化合物59
【化１０５】
2006520796.tif 000112
(R)-N-(2-アミノ-フェニル)-3-(3-{1-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-フェニル)-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.00 (d, 3H), 5.00 (br s, 2H), 5.89 (q, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.10-7.28 (バンド, 7H), 7.38 (d, 1H), 7.62-7.74 (バンド, 4H), 7.84 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 9.45 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 477.2 (M + H)+.
【０１６８】
化合物60
【化１０６】
2006520796.tif 000113
(R)-N-(2-アミノ-フェニル)-3-{3-[1-(1-p-トリル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.94 (d, 3H), 2.23 (s, 3H), 4.98 (br s, 2H), 5.84 (q, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 7.00-7.22 (バンド, 8H), 7.36 (d, 1H), 7.60-7.71 (バンド, 4H), 7.82 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 9.40 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 473.2 (M + H)+.
【０１６９】
化合物61
【化１０７】
2006520796.tif 000114
N-(2-アミノ-フェニル)-3-{3-[1-(4-フェノキシ-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.00 (br s, 2H), 6.59 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.19 (m, 3H), 7.23-7.39 (バンド, 4H), 7.41-7.55 (バンド, 7H), 7.67 (t, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.21 (s, 1H) 9.45 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 523.2 (M + H)+.
【０１７０】
化合物62
【化１０８】
2006520796.tif 000115
N-ヒドロキシ-3-[4-(1-フェネチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.00 (t, 2H), 4.62 (t, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.44 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.75 (m, 3H), 7.88 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.88 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 384.2 (M + H)+.
【０１７１】
化合物63
【化１０９】
2006520796.tif 000116
N-(2-アミノ-フェニル)-3-[4-(1-フェネチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリルアミド. 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.00 (t, 2H), 4.65 (t, 2H), 6.71 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.99 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.43 (m, 3H), 7.65 (m, 3H), 7.78 (m, 3H), 7.88 (d, 1H), 9.78 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 459.2 (M + H)+.
【０１７２】
化合物64
【化１１０】
2006520796.tif 000117
3-[4-(1-フェネチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリル酸.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.90 (t, 2H), 4.45 (t, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.84 (m, 2H), 7.06 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.61 (m, 2H), 7.71 (d, 2H).  ESI-MS: m/z 369.2 (M + H)+.
【０１７３】
化合物65
【化１１１】
2006520796.tif 000118
N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.19-1.29 (m, 6H), 2.10-2.20 (m, 4H), 2.83 (t, 2H), 4.49 (t, 2H), 6.56 (d, 1H), 7.22-7.30 (バンド, 2H), 7.56-7.82 (バンド, 6H), 7.96 (s, 1H), 9.09 (br.,s, 1H), 10.86 (br.,s, 1H).  ESI-MS: m/z 391.4 (M + H) +.
【０１７４】
化合物66
【化１１２】
2006520796.tif 000119
N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.20 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.48 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.62 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.56-7.86 (バンド, 6H), 9.09 (s, 1H), 10.86 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 378.2 (M +H) +.
【０１７５】
化合物67
【化１１３】
2006520796.tif 000120
3-[3-(1-tert-ブチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.58 (d, 9H), 6.53 (d, 1H), 7.25-7.96 (バンド, 8H), 9.06 (s, 1H), 10.78 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 336.3 (M + H) +.
【０１７６】
化合物68
【化１１４】
2006520796.tif 000121
(±)-3-[3-(1-シクロヘキシル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アクリルアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.88 (m, 2H), 1.28 (m, 4H), 1.57 (m, 4H), 4.14 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 7.25-7.91 (バンド, 9H), 9.06 (s, 1H), 10.71 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 362.2 (M +H) +.
【０１７７】
化合物69
【化１１５】
2006520796.tif 000122
3-{2-[3-(2-ヒドロキシカルバモイル-ビニル)-フェニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.42 (バンド, 11H), 1.78 (d, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.56-7.99 (バンド, 7H), 9.09 (s, 1H), 10.86 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 463.2 (M + H)+.
【０１７８】
化合物70
【化１１６】
2006520796.tif 000123
(±)-N-ヒドロキシ-3-[3-(1-ピペリジン-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリルアミド.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 0.82 (m, 1H), 1.24 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 6.57-6.61 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.56-7.99 (バンド, 7H), 9.09 (s, 1H), 10.86 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 363.2 (M + H)+.
【０１７９】
化合物71
【化１１７】
2006520796.tif 000124
3-{3-[1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 0.63 (t, 6H), 2.25 (q, 4H), 2.62 (t, 2H), 4.36 (t, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.55-8.10 (バンド, 7H), 9.09 (s, 1H), 10.86 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 379.2 (M + H)+.
【０１８０】
化合物72
【化１１８】
2006520796.tif 000125
(±)-N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(1-メチル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.50 (m, 1H), 1.78 (d, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.25 (m, 5H), 2.74 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.56-7.88 (バンド, 7H), 9.09 (s, 1H), 10.86 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 376.19 (M + H)+.
【０１８１】
化合物73
【化１１９】
2006520796.tif 000126
(±)-N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(1-イソプロピル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.95 (m, 6H), 1.45 (m, 1H), 1.78 (d, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.26-2.31 (m, 2H), 2.68-2.76 (m, 2H), 2.94-2.96 (d, 2H), 4.35-4.37 (m, 1H), 6.57-6.61 (d, 1H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.55-7.89 (バンド, 7H), 9.09 (s, 1H), 10.86 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 405.2 (M + H)+.
【０１８２】
化合物74
【化１２０】
2006520796.tif 000127
(±)-N-ヒドロキシ-3-(3-{1-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-フェニル)-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 1.49-1.55 (m, 1H), 1.78 (d, 1H), 2.02-2.05 (m, 1H), 2.12-2.18 (t, 1H), 2.28-2.33 (m, 1H), 2.45 (t, 2H), 2.83-2.89 (t, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.45-3.49 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 6.57-6.61 (d, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.55-7.71 (バンド, 4H), 7.78 (m, 1H), 7.86-7.89 (m, 2H).  ESI-MS: m/z 407.2 (M + H)+.
【０１８３】
化合物75
【化１２１】
2006520796.tif 000128
(±)-3-{3-[1-(1-エチル-ピロリジン-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.69 (t, 3H), 1.29 (m, 1H), 1.44 (m, 3H), 2.00 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 6.59 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.55-7.75 (バンド, 5H), 7.90 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 391.1 (M + H)+.
【０１８４】
化合物76
【化１２２】
2006520796.tif 000129
(±)-3-{3-[1-(1-エチル-ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.10 (t, 3H), 2.33 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.55-7.71 (バンド, 4H), 7.77 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.23-8.25 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 377.1 (M + H)+.
【０１８５】
化合物77
【化１２３】
2006520796.tif 000130
(±)-3-{3-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.00 (s, 6H), 2.55 (t, 2H), 4.38 (t, 2H), 6.59 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.55-7.80 (バンド, 6H), 7.99 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 351.1 (M + H)+.
【０１８６】
化合物78
【化１２４】
2006520796.tif 000131
(±)-3-{3-[1-(2-ジメチルアミノ-1-メチル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.62 (d, 3H), 1.87 (s, 6H), 2.50 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.54-7.82 (バンド, 6H), 7.86 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.79 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 365.1 (M + H)+.
【０１８７】
化合物79
【化１２５】
2006520796.tif 000132
(±)-3-{3-[1-(2-ジイソプロピルアミノ-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.62 (d, 12H), 2.57 (t, 2H), 2.75 (m, 2H), 4.28 (t, 2H), 6.59 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.55-7.85 (バンド, 6H), 8.00 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 407.1 (M + H)+.
【０１８８】
化合物80
【化１２６】
2006520796.tif 000133
(±)-3-{3-[1-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.53 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.53-7.90 (バンド, 7H), 9.10 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 389.1 (M + H)+.
【０１８９】
化合物81
【化１２７】
2006520796.tif 000134
(R)-3-{3-[1-(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-6,7-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.96 (t, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.96 (m, 4H), 2.37 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.81 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 427.1 (M + H)+.
【０１９０】
化合物82
【化１２８】
2006520796.tif 000135
(R)-3-{3-[1-(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド-トリフルオロ酢酸.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.18 (t, 3H), 1.60 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 3.22 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.82 (m, 3H), 4.72 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.61  (m, 3H), 7.85 (m, 3H), 8.27 (m, 1H), 9.40 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 427.1 (M + H)+.
【０１９１】
化合物83
【化１２９】
2006520796.tif 000136
(R)-3-{3-[1-(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.98 (t, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 2.35 (m, 3H), 2.71 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 427.1 (M + H)+.
【０１９２】
化合物84
【化１３０】
2006520796.tif 000137
(R)-3-{3-[1-(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-5,6,7-トリフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.95 (t, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 2.03 (m, 3H), 2.38 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.84 (m, 2H), 9.11 (s, 1H), 10.81 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 445.1 (M + H)+.
【０１９３】
化合物85
【化１３１】
2006520796.tif 000138
(R)-3-{3-[1-(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-4,6,7-トリフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.95 (t, 3H), 1.46(m, 1H), 1.78 (m, 1H), 2.03 (m, 3H), 2.37 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 10.81 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 445.1 (M + H)+.
【０１９４】
化合物86
【化１３２】
2006520796.tif 000139
(R)-3-{3-[1-(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-4,5,6,7-テトラフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.95 (t, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.04 (m, 3H), 2.37 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 10.81 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 463.1 (M + H)+.
【０１９５】
化合物87
【化１３３】
2006520796.tif 000140
(R)-3-{3-[1-(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 0.96 (t, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.32 (m, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.04(m, 1H), 4.38 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.80 (s, 1H). ESI-MS: m/z 409.1 (M + H)+.
【０１９６】
化合物88
【化１３４】
2006520796.tif 000141
(R)-3-{3-[1-(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.96 (t, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.32 (m, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 409.1 (M + H)+.
【０１９７】
化合物89
【化１３５】
2006520796.tif 000142
(R)-3-{3-[1-(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.96 (t, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 2.32 (m, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 409.1 (M + H)+.
【０１９８】
化合物90
【化１３６】
2006520796.tif 000143
(R)-N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(1-イソプロピル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.95 (d, 6H), 1.45 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 405.2 (M + H)+.
【０１９９】
化合物91
【化１３７】
2006520796.tif 000144
(R)-3-{3-[4-フルオロ-1-(1-イソプロピル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.95 (d, 6H), 1.45 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 423.1 (M + H)+.
【０２００】
化合物92
【化１３８】
2006520796.tif 000145
(R)-3-{3-[5-フルオロ-1-(1-イソプロピル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.95 (d, 6H), 1.44 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 423.1 (M + H)+.
【０２０１】
化合物93
【化１３９】
2006520796.tif 000146
(R)-3-{3-[4-フルオロ-1-(1-メチル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.49 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 2.24 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 395.1 (M + H)+.
【０２０２】
化合物94
【化１４０】
2006520796.tif 000147
(R)-3-{3-[5-フルオロ-1-(1-メチル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.49 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 2.24 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 395.1 (M + H)+.
【０２０３】
化合物95
【化１４１】
2006520796.tif 000148
(R)-3-{5-[1-(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-フルオロ-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.96 (t, 3H), 1.51 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 2.34 (m, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 9.15 (s, 1H), 10.90 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 409.1 (M + H)+.
【０２０４】
化合物96
【化１４２】
2006520796.tif 000149
(R)-3-{3-[1-(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-フルオロ-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.01 (t, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 2.32 (m, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.90 (m, 3H), 9.10 (s, 1H), 10.77 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 409.1 (M + H)+.
【０２０５】
化合物97
【化１４３】
2006520796.tif 000150
(R)-3-{4-フルオロ-3-[5-フルオロ-1-(1-メチル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.47 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.19 (m, 4H), 2.69 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.87 (m, 2H), 7.96 (m, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 413.1 (M + H)+.
【０２０６】
化合物98
【化１４４】
2006520796.tif 000151
(R)-3-(3-{1-[1-(2,2-ジフルオロ-エチル)-ピペリジン-3-イル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-フェニル)-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.49 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.83 (m, 3H), 3.08 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 6.13 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 445.1 (M + H)+.
【０２０７】
化合物99
【化１４５】
2006520796.tif 000152
(±)-3-{3-[1-(2-ジメチルアミノ-2-フェニル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.92 (s, 6H), 3.46 (t, 1H), 4.52 (q, 1), 5.02 (q, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.83 (d, 2H), 7.05-7.28 (バンド, 5H), 7.52-7.72 (バンド, 7H), 9.11 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 427.2 (M + H)+.
【０２０８】
化合物100
【化１４６】
2006520796.tif 000153
(±)-3-{3-[1-(1-ベンジル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.50 (m, 1H), 1.78 (d, 1H), 2.03 (br s, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.23-7.34 (バンド, 7H), 7.53-7.69 (バンド, 4H), 7.75-7.87 (バンド, 3H), 9.11 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 453.2 (M + H)+.
【０２０９】
化合物101
【化１４７】
2006520796.tif 000154
(±)-N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(1-プロピル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 0.79 (t, 3H), 1.45 (m, 3H), 1.78 (d, 1H), 2.04 (m, 2H), 2.29 (m, 3H), 2.78 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.55-7.71 (バンド, 4H), 7.78 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 9.11 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 405.2 (M + H)+.
【０２１０】
化合物102
【化１４８】
2006520796.tif 000155
(±)-N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(1-イソブチル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 0.82 (d d, 6H), 1.46 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 2.09 (m, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 3.04 (d, 1H), 4.38 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.55-7.89 (バンド, 7H), 9.11 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 419.2 (M + H)+.
【０２１１】
化合物103
【化１４９】
2006520796.tif 000156
(±)-3-{3-[1-(1-アリル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.49 (m, 1H), 1.79 (d, 1H), 2.09 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.97 (m, 3H), 4.40 (m, 1H), 5.15 (M, 2H), 5.79 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.56-7.71 (バンド, 4H), 7.82  (m, 3H), 9.11 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 403.2 (M + H)+.
【０２１２】
化合物104
【化１５０】
2006520796.tif 000157
(±)-3-{3-[1-(1-アセチル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400MHz, CDCl3-d): δ 1.60 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 3.28 (t, 1H), 3.60 (t, 1H), 3.99 (d, 1H), 4.57 (m, 1H), 5.39 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.51-7.69 (バンド, 5H), 7.89 (m, 2H), 9.11 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 405.1 (M + H)+.
【０２１３】
化合物105
【化１５１】
2006520796.tif 000158
(S)-N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(1-メチル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.50 (m, 1H), 1.78 (d, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.24 (m, 5H), 2.74 (br s, 2H), 2.94 (br s, 1H), 4.42 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.56-7.88 (バンド, 7H), 9.11 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 377.1 (M + H)+.
【０２１４】
化合物106
【化１５２】
2006520796.tif 000159
(S)-3-{3-[1-(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 0.96 (t, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.78 (d, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.33 (m, 3H), 2.75 (t, 1H), 2.84 (d, 1H), 3.02 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.51-7.88 (バンド, 7H), 9.11 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 391.2 (M + H)+.
【０２１５】
化合物107
【化１５３】
2006520796.tif 000160
(R)-N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(1-メチル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.50 (m, 1H), 1.78 (d, 1H), 2.02 (m, 2H), 2.21-2.33 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.56-7.88 (バンド, 7H), 9.11 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 377.1 (M + H)+.
【０２１６】
化合物108
【化１５４】
2006520796.tif 000161
(R)-3-{3-[1-(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 0.96 (t, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.78 (d, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.33 (m, 3H), 2.75 (t, 1H), 2.84 (d, 1H), 3.02 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.55-7.88 (バンド, 7H), 9.11 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 391.2 (M + H)+.
【０２１７】
化合物109
【化１５５】
2006520796.tif 000162
(R)-N-ヒドロキシ-3-{3-[3-(1-イソプロピル-ピペリジン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 0.95 (br s, 6H), 1.43 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.75 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 406.2 (M + H)+.
【０２１８】
化合物110
【化１５６】
2006520796.tif 000163
(S)-N-ヒドロキシ-3-[3-(1-ピペリジン-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリルアミド.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.70 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.49 (m, 3H), 3.30 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.51-7.90 (m, 7H), 9.11 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 363.2 (M + H)+.
【０２１９】
化合物111
【化１５７】
2006520796.tif 000164
(R)-N-ヒドロキシ-3-[3-(1-ピペリジン-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-アクリルアミド.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.39 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.45 (m, 3H), 2.80 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.51-7.90 (m, 7H), 9.11 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 363.2 (M + H)+.
【０２２０】
化合物112
【化１５８】
2006520796.tif 000165
(±)-N-ヒドロキシ-3-{3-[1-(1-プロピル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-プロピオンアミド.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 0.98 (t, 3H), 1.71 (m, 3H), 2.01 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.74 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 407.2 (M + H)+.
【０２２１】
化合物113
【化１５９】
2006520796.tif 000166
(±)-3-{3-[1-(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (t, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.74 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 9.68 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 393.2 (M + H)+.
【０２２２】
化合物114
【化１６０】
2006520796.tif 000167
N-ヒドロキシ-3-[3-(1-フェネチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-プロピオンアミド.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 2.28 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 4.62 (t, 2H), 6.85 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.77 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.45 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 386.2 (M + H)+.
【０２２３】
化合物115
【化１６１】
2006520796.tif 000168
N-ヒドロキシ-3-{3-[3-(1-メチル-ピペリジン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.49 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.56-7.60 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.41 (d, 1H).  ESI-MS: m/z 377.19 (M + H)+.
【０２２４】
化合物116
【化１６２】
2006520796.tif 000169
(R)-3-{3-[3-(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]-フェニル}-N-ヒドロキシ-アクリルアミド.
ESI-MS: m/z 392.2 (M + H)+.
【０２２５】
化合物117
【化１６３】
2006520796.tif 000170
N-ヒドロキシ-3-[5-(1-フェネチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピリジン-3-イル]-アクリルアミド.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 2.97 (t, 2H), 4.61 (t, 2H), 6.65 (m, 3H), 7.02 (m, 3H), 7.32 (d t, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.80 (m, 3H), 8.61 (s, 1H), 8.83 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 385.2 (M + H)+.
【０２２６】
化合物118
【化１６４】
2006520796.tif 000171
(R)-N-ヒドロキシ-3-{5-[1-(1-メチル-ピペリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピリジン-3-イル}-アクリルアミド.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.56 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.27 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.98 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 378.2 (M + H)+.
【０２２７】
化合物119
【化１６５】
2006520796.tif 000172
(R)-N-ヒドロキシ-3-{5-[3-(1-メチル-ピペリジン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]-ピリジン-3-イル}-アクリルアミド.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.51 (m, 1H), 1.92 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.71 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 6.78 (br d, 1H), 7.33 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).  ESI-MS: m/z 379.2 (M + H)+.
【０２２８】
本明細書では、これら方法、スキーム及び実施例で使用する記号及び慣例は、現代の科学文献、例えばJournal of the American Chemical Society又はJournal of Biological Chemistryで使用されるものと一致する。一般的に、標準的な１文字又は３文字の略語を用いてアミノ酸残基を表し、特に言及しない限り、L-配置であると仮定する。特に言及しない限り、すべての出発原料は、商業的供給業者から得、さらに精製せずに用いた。具体的には、実施例及び本明細書全体にわたって以下の略語を使用しうる：
g (グラム);                             mg (ミリグラム);
L (リットル);                           mL (ミリリットル);
μL (マイクロリットル);                 psi (ポンド/平方インチ);
M (モル濃度);                           mM (ミリモル濃度);
i.v. (静脈内);                          Hz (ヘルツ);
MHz (メガヘルツ);                       mol (モル);
mmol (ミリモル);                        RT (周囲温度);
min (分);                               h (時間);
mp (融点);                              TLC (薄層クロマトグラフィー);
Tr (保持時間);                          RP (逆相);
MeOH (メタノール);                      i-PrOH (イソプロパノール);
TEA (トリエチルアミン);                 TFA (トリフルオロ酢酸);
TFAA (無水トリフルオロ酢酸);            THF (テトラヒドロフラン);
DMSO (ジメチルスルホキシド);            EtOAc (酢酸エチル);
DME (1,2-ジメトキシエタン);             DCM (ジクロロメタン);
DCE (ジクロロエタン);                   DMF (N,N-ジメチルホルムアミド);
DMPU (N,N'-ジメチルプロピレンウレア);    CDI (1,1-カルボニルジイミダゾール);
IBCF (イソブチルクロロホルメート);      HOAc (酢酸);
HOSu (N-ヒドロキシスクシンイミド);      HOBT (1-ヒドロキシベンゾトリアゾール);
Et2O (ジエチルエーテル);           EDCI (エチルカルボジイミドハイドロクロライド);
BOC (tert-ブチルオキシカルボニル);      FMOC (9-フルオレニルメトキシカルボニル);
DCC (ジシクロヘキシルカルボジイミド);   CBZ (ベンジルオキシカルボニル);
Ac (アセチル);                          atm (気圧);
TMSE (2-(トリメチルシリル)エチル);      TMS (トリメチルシリル);
TIPS (トリイソプロピルシリル);          TBS (t-ブチルジメチルシリル);
DMAP (4-ジメチルアミノピリジン);        Me (メチル);
OMe (メトキシ);                         Et (エチル);
Et (エチル);                            tBu (tert-ブチル);
HPLC (高圧液体クロマトグラフィー);
BOP (ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィンクロライド);
TBAF (テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオライド);
mCPBA (メタ-クロロ過安息香酸。
【０２２９】
すべてのエーテル又はEt2Oはジエチルエーテルを表し；食塩水はNaClの飽和水溶液を表す。特に指定しない限り、すべての温度は度（摂氏）で表される。特に言及しない限り、すべての反応はRTで不活性雰囲気下で行った。
1H NMRスペクトルはBruker Avance 400で記録した。化学シフトは百万分率(ppm)で表される。結合定数はヘルツ単位(Hz)である。分裂パターンは見掛けの多重度を示し、s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、m(多重線)、br(ブロード)として表される。
低分解能質量スペクトル(MS)及び化合物純度データはエレクトロスプレーイオン化(ESI)源、UV検出器(220と254nm)、及び蒸発性光散乱検出器(ELSD)を備えたWaters ZQ LC/MS 単四極子システムで得た。薄層クロマトグラフィーは0.25mmのE. Merckシリカゲルプレート(60F-254)上で行い、UV光、5%のエタノール性リンモリブデン酸、ニンヒドリン又はp-アニスアルデヒド溶液で可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲル(230-400メッシュ, Merck)上で行った。
【０２３０】
当業者には、本発明の精神又は範囲を逸脱することなく、本発明の化合物、組成物、キット、及び方法に種々の修正及び変更を生じさせうることは明かだろう。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲及びその均等範囲内に入る限り、この発明の修正及び変更を包含することを意図する。
【図面の簡単な説明】
【０２３１】
【図１】HDAC8の構造のリボン概観図を示し、該タンパク質の二次構造要素を強調表示している。
【図２Ａ】Ｚ成分に使用しうる置換基Ｒ1の特定例を示す。
【図２Ｂ】本発明の化合物が含みうるＺ成分の特定例を示す。
【図２Ｃ】リーダー基（Ｌ）を本化合物の残部に連結するためにリーダー基が含みうる成分Ｑの例を示す。
【図２Ｄ】リーダー基が含みうる成分の特定例を示す。  図２Ａ〜２Ｄについて、短くくねくねした線は隣接成分への結合を示すことを意図していることに注意する。図示される置換基は、任意に、図示以外にさらに置換されていてもよいことにも注意する。さらに、任意に、図示される炭素原子が１個以上のヘテロ原子で置換されうる。図２Ｄに関し、リーダー基成分は、いずれかの可能な配向でリーダー基内に組み込まれることに注意する。
【図３】HDAC1の残基１〜482及びそのN-末端の6-ヒスチジンタグを示す（配列番号１）。
【図４】配列番号１をコードするために用いたDNA配列（配列番号２）を示す。
【図５】HDAC2の残基１〜488及びそのC-末端の6-ヒスチジンタグを示す（配列番号３）。
【図６】配列番号３をコードするために用いたDNA配列（配列番号４）を示す。
【図７】HDAC6の残基73〜845及びそのC-末端の6-ヒスチジンタグを示す（配列番号５）。
【図８】配列番号５をコードするために用いたDNA配列（配列番号６）を示す。
【図９】HDAC8の残基１〜377及びそのN-末端の6-ヒスチジンタグを示す（配列番号７）。
【図１０】配列番号７をコードするために用いたDNA配列（配列番号８）を示す。
【図１】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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