(57)【要約】マイナス鎖ＲＮＡウイルスは、カルチノイド腫瘍を有する哺乳動物被験体を処置するために用いられる。本発明によれば、カルチノイド腫瘍を有する哺乳動物被験体を処置するための方法が提供される。本発明の方法は、該状態を処置するのに有効な所定量の治療用ウイルスを該被験体に投与する工程を包含し、該ウイルスは、マイナス鎖ＲＮＡウイルスである。このウイルスは、好ましい実施形態では、複製能力のある腫瘍崩壊性ウイルスであり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルチノイド腫瘍を有する哺乳動物被験体を処置するための方法であって、該方法は、該状態を処置するのに有効な所定量の治療用ウイルスを該被験体に投与する工程を包含し、該ウイルスは、マイナス鎖ＲＮＡウイルスである、方法。
【請求項２】
前記ウイルスが、複製能力のある腫瘍崩壊性ウイルスである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記腫瘍崩壊性ウイルスが、パラミクソウイルスである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記パラミクソウイルスが、ニューカッスル病ウイルスである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ウイルスが、ニューカッスル病ウイルスの中程度病原性株である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ウイルスが、全身性に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ウイルスが、静脈内に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
投与される前記ウイルスが、ニューカッスル病ウイルスの中程度病原性株である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ウイルスが、２４時間までの投与時間にわたって投与され；かつ用量が、該投与時間内の任意の１０分間のサンプリング時間において、患者の表面積１ｍ２あたり７．０×１０８ＰＦＵまでの速度で投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記速度が、前記投与時間内の任意の１０分間のサンプリング時間において、患者の表面積１ｍ２あたり２．０×１０８ＰＦＵまでである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記投与時間が、少なくとも１時間である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記投与時間が、少なくとも３時間である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記治療用ウイルスが、一回以上のサイクルで前記被験体に投与され、ここで、少なくとも１サイクルが、一用量以上の脱感作用量の該ウイルス、続いて一用量以上の増大した用量の該ウイルスを、順次投与する工程を包含し、ここで、各増大した用量における該ウイルスの量が、各脱感作用量におけるウイルスの量よりも多い、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記サイクルが、患者の表面積１ｍ２あたり１．２×１０１０ＰＦＵ〜４．８×１０１０ＰＦＵである一脱感作用量、および患者の表面積１ｍ２あたり２．４×１０１０ＰＦＵ〜１．２×１０１１ＰＦＵである一用量以上の増大した用量を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記脱感作用量が、患者の表面積１ｍ２あたり約２．４×１０１０ＰＦＵであり、前記一用量以上の増大した用量が、患者の表面積１ｍ２あたり約４．８×１０１０ＰＦＵである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記被験体が、ヒト被験体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記被験体が、非ヒト哺乳動物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記腫瘍の大きさが、前記ウイルスの投与後に減少する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記被験体の尿中の５−ヒドロキシインドール酢酸のレベルが、前記ウイルスの投与後に減少する、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記被験体が、カルチノイド症候群を有し、かつカルチノイド症候群の一種類以上の症状が、前記ウイルスの投与後に軽減される、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
カルチノイド症候群の前記一種類以上の症状が、下痢、潮紅、および疲労からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
カルチノイド症候群の前記症状が、下痢および潮紅の片方もしくは両方を含み；前記治療用ウイルス処置を開始する前に、オクトレオチドが前記患者に投与されて該症状を制御し；そして、カルチノイド症候群の該症状の軽減が、該症状の制御に必要とされるオクトレオチドの用量の減少によって測定される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記症状が、オクトレオチドなしで制御される、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
ウイルスによる神経内分泌癌を含む新生物の処置は、ＷＯ００／６２７３５に開示される。カルチノイド腫瘍は、神経内分泌腫瘍の一つの型である（ＷＯ００／６２７３５、３２ページを参照）。後に続いてより高い用量を投与する前の、脱感作用量の腫瘍崩壊性ウイルスの投与は、ＷＯ００／６２７３５（３５〜３６ページ）に開示される。Ｐｅｃｏｒａら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（Ｍａｙ  ２００２）２０（９）：２２５１−２２６６；およびＢｅｒｇｓｌａｎｄら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（Ｍａｙ  ２００２）２０（９）：２２２０−２２２２．をまた参照のこと。
【０００２】
静脈内ポンプ、シリンジポンプ、静脈内点滴、または４分〜２４時間の時間に渡る（例えば、２０分〜６０分の時間に渡る）ゆっくりとした注入を使用する腫瘍崩壊性ウイルスの投与は、ＷＯ００／６２７３５（３６ページ、１６〜１９行）に開示される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の要旨）
本発明は、カルチノイドを有する哺乳動物被験体を処置する方法を提供し、この方法は、この状態を処置するのに有効な所定量の治療用ウイルスを被験体に投与する工程を包含し、ここで、このウイルスは、マイナス鎖ＲＮＡウイルスである。
【０００４】
この発明は、マイナス鎖ＲＮＡウイルス（例えば、ニューカッスル病ウイルス）が、カルチノイド症候群の症状を軽くし、そして患者のカルチノイド塊（ｍａｓｓ）を減少させるという発見に基づく。
【０００５】
（発明の詳細な説明）
本明細書中で使用される場合、暫定的な用語「含む」には、制限がない。この用語を使用する請求項は、このような請求項上で示された要素以外の要素を含み得る。したがって、例えば，請求項は、記載された要素またはそれらの等価物が存在する限り、その中で特に記載されない他の治療剤または治療用ウイルス用量をまた含む処置レジメンについて示し得る。
【０００６】
本明細書中で使用される場合、「ＮＤＶ」は、ニューカッスル病ウイルスに対する略語である。本明細書中で使用される場合、「ＤＬＴ」は、用量制限毒性に対する略語である。本明細書中で使用される場合、「プラーク形成単位」（ＰＦＵ）は、一つの感染性ウイルス粒子を意味する。本明細書中で使用される場合、「ＢＰＦＵ」は、１０億ＰＦＵを意味する。本明細書中で使用される場合、「ＰＰ」は、プラーク精製性を意味する。したがって、例えば、ＰＰＭＫ１０７は、プラーク精製性ニューカッスル病ウイルス細胞株ＭＫ１０７を意味する。本明細書中で使用される場合、「ＰＦＵ／ｍ２」（発現用量に関する標準単位である）は、患者の表面積１ｍ２あたりのＰＦＵを意味する。本明細書中で使用される場合、用語「複製能力のある（ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ−ｃｏｍｐｅｔｅｎｔ）」ウイルスとは、癌細胞中で感染性の子孫を産生するウイルスを指す。  
【０００７】
「カルチノイド症候群」とは、カルチノイドと確定された患者が、特定の他の症状（特に、下痢、潮紅、疲労の中の一つ以上）をまた示す場合に下され得る診断である。カルチノイド症候群は、カルチノイド患者の一部に見られる。
【０００８】
本発明の方法に従って、利用される治療用ニューカッスル病ウイルスは、低ビルレンス（レントジェニック（ｌｅｎｔｏｇｅｎｉｃ））、中ビルレンス（中程度病原性）、または高ビルレンス（速現性）であり得る。ビルレンスのレベルは、卵での平均死亡時間（ＭＤＴ）試験によって決定される。（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ、「Ｃｈａｐｔｅｒ  ２７：Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ」ｉｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｖｉａｎ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ、第３版、Ｐｕｒｃｈａｓｅら編（Ｋｅｎｄａｌｌ／Ｈｕｎｔ，Ｉｏｗａ）、１１７ページ。）ウイルスは、ＭＤＴ試験によって、レントジェニック（ＭＤＴ＞９０時間）；中程度病原性（ＭＤＴ  ６０〜９０時間）；および速現性（ＭＤＴ＜６０時間）として分類される。
【０００９】
任意の従来のマイナス鎖ＲＮＡウイルスが、本発明に従って、カルチノイドを有する哺乳動物被験体を処置するために利用され得る。この発明の方法の一つの実施形態において、ウイルスは、複製能力のある腫瘍崩壊性ウイルスである。進歩したより特定の実施形態において、複製能力のある腫瘍崩壊性ウイルスは、パラミクソウイルス（例えば、ニューカッスル病ウイルス）、そしてより具体的には、中程度病原性株のニューカッスル病ウイルスである。
【００１０】
この発明に従って、ウイルスを被験体に投与するための任意の従来経路もしくは従来技術が利用され得る。この発明の一つの実施形態において、ウイルスは、全身性（例えば、静脈内に）に投与される。この発明による治療用ウイルスの静脈内投与において、好ましくは、ウイルスは、ニューカッスル病ウイルスの中程度病原性株である。
【００１１】
望ましくない副作用は、ウイルスが投与される速度を制御することによって、軽減され得る。ニューカッスル病ウイルスの中程度病原性株を静脈内経路によって投与する場合、所定用量のウイルスが２４時間までの投与時間にわたって投与されること；およびその用量が、投与時間内の任意の１０分間のサンプリング時間において、患者の表面積１ｍ２あたり７．０×１０８ＰＦＵの速度で投与されることが、好ましい。より好ましくは、この用量が投与される速度は、投与時間内の任意の１０分間のサンプリング時間において、患者の表面積１ｍ２あたり２．０×１０８ＰＦＵまでである。一般的に、投与の速度を選択して、投与時間が少なくとも１時間であると都合がよい。投与時間が少なくとも３時間である場合、一般的に、副作用はさらにより少なくなる。
【００１２】
この発明の一つの実施形態において、治療用ウイルスは、一回以上のサイクルで被験体に投与される。ここで、少なくとも１サイクルが、一用量以上の脱感作用量のウイルス、続いて一用量以上の増大した用量のウイルスを、順次投与する工程を包含し、この工程において、各増大した用量におけるウイルスの量は、各脱感作用量におけるウイルスの量よりも多い。より特定の実施形態において、このサイクルは、患者の表面積１ｍ２あたり１．２×１０１０ＰＦＵ〜４．８×１０１０ＰＦＵである一脱感作用量、および患者の表面積１ｍ２あたり２．４×１０１０ＰＦＵ〜１．２×１０１１ＰＦＵである一用量以上の増大した用量を含む。より特定の実施形態において、この脱感作用量は、患者の表面積１ｍ２あたり約２．４×１０１０ＰＦＵであり、一用量以上の増大した用量は、患者の表面積１ｍ２あたり４．８×１０１０ＰＦＵ〜１．２×１０１１ＰＦＵである。さらにより特定の実施形態において、この脱感作用量は、患者の表面積１ｍ２あたり約２．４×１０１０ＰＦＵであり、一用量以上の増大した用量は、患者の表面積１ｍ２あたり約４．８×１０１０ＰＦＵである。脱感作用量および増大した用量に利用されるレジメンは、上記の一用量以上の用量を投与する速度を制御する技術と組み合わせられ得る。最初の脱感作用量のウイルスが投与される速度を制御することは、特に有益である。
【００１３】
この発明に従って処置される被験体は、ヒト被験体または非ヒト哺乳動物被験体のいずれかであり得る。
【００１４】
処置をモニタリングする方法は、本発明の本質的な局面ではないが、処置の治療効果を測定する技術がある。これらは、ウイルスの投与後に腫瘍の大きさを測定する工程を含み、そして腫瘍の大きさの減少は、ポジティブな結果である。あるいは、被験体の尿中の５−ヒドロキシインドール酢酸（５ＨＩＡＡ）のレベルが、ウイルス投与後に測定され、そして５ＨＩＡＡのレベルの減少は、ポジティブな結果である。被験体が、治療用ウイルスの投与前にカルチノイド症候群を有していた場合では、ウイルスの投与後でのカルチノイド症候群の一種類以上の症状（例えば、下痢、潮紅、疲労）の軽減によって、処置の成功がモニタリングされ得る。
【００１５】
本発明は、以下の実施例を参照することによってより理解される。この実施例は、本明細書中に記載される本発明を説明するが、限定しない。以下の実施例において、使用されるＮＤＶは、ニューカッスル病ウイルスのＭＫ１０７株の、三重プラーク精製性の減衰（中程度病原性）種であり、２０００年１０月２６日に公開された国際特許公開ＷＯ００／６２７３５（Ｐｒｏ−Ｖｉｒｕｓ，Ｉｎｃ．）においてより完全に記載される。ＷＯ００／６２７３５の内容全体は、本明細書によって、本明細書中において参考として援用される。
【００１６】
カルチノイド症候群の症状の中の二つ、下痢および／もしくは潮紅、は、一般的にオクトレオチドによって制御される。したがって、このような症状の制御に必要とされるオクトレオチドの用量の減少は、下痢および／もしくは潮紅を起こしているこれらの患者におけるカルチノイド症候群の症状の減少を計測する定量化可能な方法を提供する。好ましくは、オクトレオチドは中止され得、そして下痢および／もしくは潮紅は、オクトレオチドなしで制御される。実施例２、患者２１０２を参照のこと。
【実施例】
【００１７】
（実施例１）
肝臓および腸間膜に進行性カルチノイド転移（ｍｅｔａｔａｓｔａｔｉｃ）を有する６３歳の女性は、エトポシド治療にもかかわらず２００１年に疾患の進行が観察された状態で、５−フルオロウラシルによる前処置を受けた。１ヶ月目、患者は、月々の基本に従って皮下に投与されたオクトレオチドの用量の増加（ＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎＴＭ  ＬＡＲ  ２０ｍｇ）にもかかわらず、顕著な疲労、下痢、および流涙を含むカルチノイド症候群の症状を悪化させた。
【００１８】
３ヶ月目、患者は、２週間にわたる６投薬投与と、それに続く１週間の治療休止からなるＮＤＶ治療のサイクルを開始した。１２０億ＰＦＵ／ｍ２の初回用量を、静脈内に３時間にわたって投与した。各サイクルにおいて、患者の次の５投薬を、２４０億ＰＦＵ／ｍ２で、静脈内に１時間にわたって与えた。
【００１９】
ＮＤＶ治療に対して、患者は、下痢の発作の軽減および患者の疲労の軽減からなる、患者のカルチノイド症候群における症状の改善を示した。患者の尿の腫瘍マーカー（５−ヒドロキシインドール酢酸、５ＨＩＡＡ）を５ヶ月目に測定し、そしてそれは、１ヶ月目の患者のレベルから４３％減少した。６．５ｃｍの腸間膜の塊が、ＮＤＶ治療に続いて＞９０％まで減少したことが、超音波試験によって記録された（６．４×３．０×３．０ｃｍから２．０×０．８×０．８ｃｍへ減少）。
【００２０】
（実施例２）
（方法）
（投与計画および投薬：）
（クール１〜６）
最初の２クールに関しては、２１日サイクルの間、６投薬を、癌患者に対して２週間にわたって与え、ＮＤＶ治療なしの１週間がこれに続いた。
【００２１】
計画：
投薬１  ０日  静脈内注入によって３時間にわたって投与；
投薬２  ３日  静脈内注入によって１時間にわたって投与；
投薬３  ７日  静脈内注入によって１時間にわたって投与；
投薬４  ９日  静脈内注入によって１時間にわたって投与；
投薬５  １１日  静脈内注入によって１時間にわたって投与；
投薬６  １４日  静脈内注入によって１時間にわたって投与。
【００２２】
次の４クールに関しては、２１日サイクルの間、６投薬を、癌患者に対して２週間にわたって与え、ＮＤＶ治療なしの１週間がこれに続いた。
【００２３】
計画：
投薬１  ０日  静脈内注入によって１時間にわたって投与；
投薬２  ２日  静脈内注入によって１時間にわたって投与；
投薬３  ４日  静脈内注入によって１時間にわたって投与；
投薬４  ７日  静脈内注入によって１時間にわたって投与；
投薬５  ９日  静脈内注入によって１時間にわたって投与；
投薬６  １１日  静脈内注入によって１時間にわたって投与。
【００２４】
（クール７＋）
ＮＤＶの７番目のクールの開始から、それ以降のクールは、４週間のサイクルの間に、１週間に３投薬のみを与え、これに次のクールを開始する前のＮＤＶ受容なしの３週間が続くことで構成された。
【００２５】
投薬１  ０日  静脈内注入によって１時間にわたって投与；
投薬２  ２日  静脈内注入によって１時間にわたって投与；
投薬３  ４日  静脈内注入によって１時間にわたって投与。
【００２６】
コホートに従う投薬量：
【００２７】
【表１】
2006510741.tif 000002
この実験において、投薬１は、コホート２の患者のこの投薬において、無症候性の低血圧および中程度の発熱が観察されたため、２４０億ＰＦＵ／ｍ２よりも高く上昇されなかった。しかし、４８０億ＰＦＵ／ｍ２程の高さの初期投薬は、病院の環境で与えられ得る。なぜなら、病院は、このような初期投薬による、予期される症候性低血圧および発熱の適切な管理を提供し得るからである。
【００２８】
（第一クールの第一投薬前：）
アセトアミノフェン（６５０ｍｇ）を投与の直前に与えた。患者２３０４（コホート＃３の最後の患者）から、発熱の予防的制御のため、投薬１の直前にイブプロフェン（４００ｍｇ）投与をさらに行った。患者２２０４（コホート＃２の最初の患者）から、悪心の予防的制御のため、オンダンセトロン（８ｍｇ）の静脈内投薬を、投与の直前にまた与えた。
【００２９】
（第一クールの第一投薬後：）
アセトアミノフェン（６５０ｍｇ）投与の４時間後、８時間後、および１２時間後に与えた。イブプロフェン（４００ｍｇ）を、投与の６時間後、１２時間後、１８時間後、および２４時間後に与えた。オンダンセトロン（８ｍｇ）を、投与の１２時間後、および２４時間後に与えた。患者は、モニタリングのため病院に一晩滞在し、２００ｃｃ／時で２４時間、ＩＶ液を与えられた（これは、前投薬が与えられる前に始めた）。放出の一日後、患者は、自宅で、さらに１ＬのＩＶ液を与えられた。
【００３０】
（第一クールの第二投薬前：）
アセトアミノフェン（６５０ｍｇ）を投与の直前に与えた。患者２２０１から、ＩＶでドラセトロン（Ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）（１００ｍｇ）を、投与の直前に与えた。患者２３０４から、イブプロフェン（４００ｍｇ）を、投与の直前にまた与えた。
【００３１】
（第一クールの第二投薬後：）
アセトアミノフェン（６５０ｍｇ）を投与の４時間後、８時間後、および１２時間後に与えた。イブプロフェン（４００ｍｇ）を、投与の６時間後、１２時間後、１８時間後、および２４時間後に与えた。患者は、投与とともに５００ｍＬ〜１ＬのＩＶ液を与えられた。続く３日間の各日、患者は、自宅で、さらに１ＬのＩＶ液を与えられた。
【００３２】
（第一クールの各段階の投薬前：）
アセトアミノフェン（６５０ｍｇ）を投与の直前に与えた。患者２３０４から、イブプロフェン（４００ｍｇ）を、投与の直前にまた与えた。
【００３３】
（第一クールの各段階の投薬後：）
アセトアミノフェン（６５０ｍｇ）を投与の４時間後、８時間後、および１２時間後に与えた。イブプロフェン（４００ｍｇ）を、投与の６時間後、１２時間後、１８時間後、および２４時間後に与えた。
【００３４】
（患者の説明）
（コホート１（１２／２４×５））
患者２１０１（結腸癌を有する５９歳の女性）；６ヶ月間＋安定病態。
【００３５】
第一投薬投与日：７−８−０２
受けたクール数：８。
【００３６】
説明：ＮＤＶ処置後、この患者は、患者の嚢胞性骨盤腫瘍塊（ｃｙｓｔｉｃ  ｐｅｌｖｉｃ  ｔｕｍｏｒ  ｍａｓｓ）に関連する、骨盤内での嚢胞性の流体を増加させた。他の転移の全ては、（応答と呼ぶには十分でないが）腫瘍の減少を示した。骨盤塊（ｐｅｌｖｉｃ  ｍａｓｓ）に関連するこの流体を吸引し、悪性細胞の形跡がないこと、壊死性物質および炎症細胞のみであることを明らかにした。患者は、（全部で８クールのＮＤＶを受けた後）６ヶ月間安定病態を有し、次いで腫瘍の進行の徴候（嚢胞性骨盤塊の継続的増殖および水腎症によって示されるような徴候）を有した。
【００３７】
患者２１０２（悪性カルチノイドを有する６３歳の女性。注：実施例１と同じ患者）；放射線に軽度の応答；大きな生化学応答が継続；現在、８ヶ月間＋研究中。
【００３８】
第一投薬投与日：７−２２−０２
受けたクール数：１０＋。
【００３９】
説明：この患者は、カルチノイド症候群（主に下痢およびある程度の潮紅を有する疲労）を有し、本研究を開始する前、オクトレオチド処置下にあり、下痢を不完全に制御した状態であった。ＮＤＶ処置の開始後、この患者は、以下であったことが観察された：
１）完全な症状の改善。患者は、オクトレオチドを中止し、そして下痢／潮紅の徴候がない状態で１００日間、中止したままであった。１００日目における症状の回復時での、患者の長時間作用性の注入は、さらに１１４日間完全に症状がないという結果になった。
【００４０】
２）オクトレオチドによるＮＤＶ処置前レベルと、オクトレオチド中止状態でのＮＤＶ処置後レベルとを比較して、５ＨＩＡＡが４３％減少。
【００４１】
３）患者の腸間膜塊が、＞９０％減少（患者の肝臓転移の大きさの最小変化に基づいて、全体として軽度の応答）。
【００４２】
患者は、まだ研究中である。
【００４３】
患者２１０３（腹膜転移した境界悪性卵巣癌を有する４０歳の女性）；４ヶ月間安定病態；その後、腫瘍進行（３つの新しい腫瘍小結節）。
【００４４】
第一投薬投与日：７−２９−０２
受けたクール数：６。
【００４５】
説明：第一クール後、ＣＡ−１２５は５０％の減少を示した。
【００４６】
（コホート２（２４／４８×５））
患者２２０１（直腸癌を有する６１歳の男性）；部分応答が確認され、そして継続中；現在、７ヶ月＋研究中。
【００４７】
第一投薬投与日：８−１９−０２
受けたクール数：７＋。
【００４８】
説明：最初のＣＴスキャンの後、５０％の腫瘍減少を観察した。２回目のスキャンでＰＲが観察された。３回目のスキャンは、腫瘍の大きさがベースラインから全体として７０％減少したことを示した。患者のＣＥＡはまた、初期に７０％の減少を示した。
【００４９】
患者２２０２（直腸癌および骨盤転移を有する３５歳の男性）；腫瘍の大きさが５０％減少（部分応答）、なお研究中。
【００５０】
第一投薬投与日：９−９−０２
受けたクール数：５。
【００５１】
説明：この患者は、クール１の投薬１の後、敗血を発症した。血液培養物は、ｖｉｒｉｄａｓｉｓ  ｓｔｒｅｐ  （Ｓｔｒｅｐ  ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）を示した。この患者は、投薬１の前に、激しく歯垢取り（ｔｅｅｔｈ  ｃｌｅａｎｉｎｇ）を行った。このことは、患者の口腔細菌のために、敗血症の原因となった可能性がある。クール１の間の患者の残りの投薬は、休止された。抗生剤治療への応答後に、この患者は、ＮＤＶ処置を再開した。クール２の間、患者は、坐骨神経痛を悪化させ、高用量高頻度のジラウジド（Ｄｉｌａｕｄｉｄ）（ヒドロモルフォン）を開始し、適切な軟下剤を摂取しなかった。その後患者は、その後のＥ．ｃｏｌｉによる感染によって、小さな腸閉塞を発症した。これは、患者の回腸造瘻術の非無菌性患者管理に起因するであろうと考えられた。この患者は、最近、直腸瘻を発症し、外科手術から回復した。５サイクル後および外科手術前の経過観察スキャンは、腫瘍の大きさが全体で５０％減少（部分応答）したことを示し、そしてこの患者は、研究を継続中である。患者２２０３は、登録したが投与を受けていない。
【００５２】
患者２２０４（結腸癌を有する５０歳の男性）；２ヶ月間安定し、次いで腫瘍進行を発症した。
【００５３】
第一投薬投与日：１０−７−０２
受けたクール数：３。
【００５４】
患者２２０５（喉頭のカルチノイドを有する４５歳の男性）：軽度の応答を継続中；現在、５ヶ月間＋研究中。
【００５５】
第一投薬投与日：１０−２１−０２
受けたクール数：６＋。
【００５６】
説明：この患者の喉頭腫瘍は、２サイクルの後、ベースラインから３０％減少した。現在、６サイクル後の評価を待っている。
【００５７】
患者２２０６（移動中転移巣性黒色腫を有する５６歳の女性）：部分応答を継続中；現在、４ヶ月間＋研究中。
【００５８】
第一投薬投与日：１０−２８−０２
受けたクール数：６＋。
【００５９】
説明：この患者は、＞３０の移動中皮膚転移巣を有し、これらのうちの最も大きな１０個を、大きさを追跡した。これらは、腫瘍面積の合計で６７％の減少を示し、いくつかの病変は完全に消失した。興味深いことに、この患者は、投与後、病変が（赤く）炎症を起こし、そしてこれが翌日までに回復すると述べた。この患者は、現在体調が良好である。
【００６０】
患者２２０７（結腸癌を有する５８歳の男性）：最近２サイクルを完了し、なお研究中である。
【００６１】
第一投薬投与日：１１−４−０２
受けたクール数：６。
【００６２】
説明：患者は、６サイクルのＮＤＶを問題なく完了し、患者の最初のスキャンで安定病態を有した。
【００６３】
（コホート３（２４／９６×５））
患者２３０１（卵巣癌を有する６７歳の女性）：２サイクル後、腫瘍が進行し、患者は研究を中止した。
【００６４】
第一投薬投与日：１１−１８−０２
受けたクール数：２。
【００６５】
患者２３０２は、登録したが、処置されていない。
【００６６】
患者２３０３（卵巣癌を有する４５歳の女性）：安定病態で３ヶ月間研究中
第一投薬投与日：１２−２−０２
受けたクール数：４＋。
【００６７】
説明：患者の３回目の大量投与（９６０億ＰＦＵ／ｍ２）中、患者は、硬直および硬直に関連する低酸素症を伴う重篤な胸痛を経験した（２００３年１月３日、サイクル２の投薬４）。この痛みは、注入を終えたときに回復した。患者はまた、デメロール、ニトロスプレー、および酸素により処置された。次の数回の投薬の間、彼女は、予防的なベネドリルをを与えられ、注入時間は２時間に増加し、その後患者はこの注入関連の副作用を再発しなかった。患者は現在、前処置の必要がない。ベネドリルおよびその注入時間は、１時間である。患者は、３ヶ月間＋安定病態である。
【００６８】
患者２３０４（右大腿の円形細胞肉腫および骨盤骨転移を有する４５歳の男性）。最近２クールを完了した。評価は結果待ちの状態である。患者は、患者の骨転移に関する疼痛管理の承認を要求した。
【００６９】
第一投薬投与日：１−２０−０３
受けたクール数：２。
【００７０】
（コホート４（２４／１２０×５））
患者２４０１（肝臓転移のあるＧＥ（胃食道（ｇａｓｔｒｏ−ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ））移行部の癌を有する６２歳の男性）。最近２クールを完了した。患者は、転移がある肝臓に痛みを有する。患者はまた、嘔吐があり、食欲が減退している。患者は、脱水の予防のため、自宅での水分補給を断続的に継続することを必要とした。評価は結果待ちの状態である。
【００７１】
第一投薬投与日：２−０３−０３
受けたクール数：２。
【００７２】
患者２４０２（再発性の子宮頸癌を有する３３歳の女性）。最近最初のクールを完了し、処置に良好な耐容性を示した。軽度の疲労および悪心が、唯一の症状であった。
【００７３】
第一投薬投与日：２−１７−０３
受けたクール数：１＋。
【００７４】
患者２４０３は、登録したが処置されなかった。
【００７５】
患者２４０４（結腸癌および肝臓転移を有する５２歳の男性）。この患者は、最近、ＮＤＶ処置の最初のクールを完了し、軽度の疲労および数回の嘔吐のみで、処置に良好な耐容性を示した。
【００７６】
第一投薬投与日：２−２４−０３
受けたクール数：１。
【００７７】
患者２４０５（結腸癌および肝臓転移を有する５３歳の女性）。この患者は、最近、最初のクールを開始した。軽度の疲労が観察された。患者は、３回目の投薬の間、軽度の注入応答を経験し、これは、ベネドリルおよび注入時間の延長によって回復した。５回目の投薬でベネドリルを与えなかったが、注入時間の延長を維持した。
【００７８】
第一投薬投与日：３−０３−０３
受けたクール数：１。
【手続補正書】
【提出日】平成17年6月1日(2005.6.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルチノイド腫瘍を有する哺乳動物被験体を処置するための組成物であって、該組成物は、該状態を処置するのに有効な所定量の治療用ウイルスを含有し、該ウイルスは、マイナス鎖ＲＮＡウイルスである、組成物。
【請求項２】
前記ウイルスが、複製能力のある腫瘍崩壊性ウイルスである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記腫瘍崩壊性ウイルスが、パラミクソウイルスである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記パラミクソウイルスが、ニューカッスル病ウイルスである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記ウイルスが、ニューカッスル病ウイルスの中程度病原性株である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が、全身性に投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、静脈内に投与される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が、ニューカッスル病ウイルスの中程度病原性株を含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が、２４時間までの投与時間にわたって投与され；かつ用量が、該投与時間内の任意の１０分間のサンプリング時間において、患者の表面積１ｍ２あたり７．０×１０８ＰＦＵまでの速度で投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記速度が、前記投与時間内の任意の１０分間のサンプリング時間において、患者の表面積１ｍ２あたり２．０×１０８ＰＦＵまでである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記投与時間が、少なくとも１時間である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記投与時間が、少なくとも３時間である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、一回以上のサイクルで前記被験体に投与され、ここで、少なくとも１サイクルが、一用量以上の脱感作用量の該組成物、続いて一用量以上の増大した用量の該組成物を、順次投与する工程を包含し、ここで、各増大した用量の組成物における該ウイルスの量が、各脱感作用量の組成物におけるウイルスの量よりも多い、請求項８に記載の組成物。
【請求項１４】
前記サイクルが、患者の表面積１ｍ２あたり１．２×１０１０ＰＦＵ〜４．８×１０１０ＰＦＵである一脱感作用量、および患者の表面積１ｍ２あたり２．４×１０１０ＰＦＵ〜１．２×１０１１ＰＦＵである一用量以上の増大した用量を含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記脱感作用量が、患者の表面積１ｍ２あたり約２．４×１０１０ＰＦＵであり、前記一用量以上の増大した用量が、患者の表面積１ｍ２あたり約４．８×１０１０ＰＦＵである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記被験体が、ヒト被験体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記被験体が、非ヒト哺乳動物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記腫瘍の大きさが、前記組成物の投与後に減少する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記被験体の尿中の５−ヒドロキシインドール酢酸のレベルが、前記組成物の投与後に減少する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記被験体が、カルチノイド症候群を有し、かつカルチノイド症候群の一種類以上の症状が、前記組成物の投与後に軽減される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
カルチノイド症候群の前記一種類以上の症状が、下痢、潮紅、および疲労からなる群から選択される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
カルチノイド症候群の前記症状が、下痢および潮紅の片方もしくは両方を含み；前記治療用ウイルス処置を開始する前に、オクトレオチドが前記患者に投与されて該症状を制御し；そして、カルチノイド症候群の該症状の軽減が、該症状の制御に必要とされるオクトレオチドの用量の減少によって測定される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
前記症状が、オクトレオチドなしで制御される、請求項２２に記載の組成物。
【国際調査報告】
2006510741.tif 000003