(57)【要約】選択的ＰＤＥ−ＩＶインヒビターは、血管新生／浮腫関連の疾患および障害を予防および処置するために有用である。本発明は、ＰＤＥ−ＩＶインヒビターを使用する、血管新生および浮腫に関する眼の疾患および障害の予防および処置に関する。本発明は、ＮＶを抑制する一次生物学的効果を有するＰＤＥ  ＩＶ型酵素のインヒビターを適用する。本発明のＰＤＥ−ＩＶインヒビターは、全身的にかまたは局所的にかのいずれかで投与され得る。本発明に従って投与される組成物は、薬学的有効量の１以上の選択的ＰＤＥ−ＩＶインヒビターを含有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管新生／浮腫関連疾患および網膜の障害を処置するための方法であって、該方法は、薬学的有効量の選択的ＰＤＥ−ＩＶインヒビターを投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼の血管新生障害および浮腫性障害の予防および処置に関する。特に、本発明は、哺乳動物において、眼の血管新生障害および浮腫性障害の処置におけるホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）インヒビターの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
新しい血管の形成（血管新生）を阻害することが公知の、多くの薬剤が存在する。例えば、ヘパリンまたは特定のヘパリンフラグメントの存在下で血管新生を阻害するように機能するステロイドが、Ｃｒｕｍら、Ａ  Ｎｅｗ  Ｃｌａｓｓ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｈｅｐａｒｉｎ  ｏｒ  ａ  Ｈｅｐａｒｉｎ  Ｆｒａｇｍｅｎｔ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ．２３０：１３７５−１３７８（１９８５年１２月２０日）に開示されている。その著者らは、このようなステロイドを「血管新生阻害性の（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ）」ステロイドと呼ぶ。コルチゾールおよびコルテキソロンのジヒドロ代謝産物およびテトラヒドロ代謝産物は、血管新生阻害性であることが見出されるこのクラスのステロイドに含まれる。ステロイドが血管新生を阻害する機構についての仮説を試験することに関する追跡研究において、ヘパリン／血管新生阻害性のステロイド組成物が、固定依存性内皮が結合する基底膜骨格の溶解を引き起こし、毛細管退縮を生じることが示された；Ｉｎｇｂｅｒら、Ａ  Ｐｏｓｓｉｂｌｅ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｂｙ  Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ  Ｓｔｅｒｏｉｄｓ：Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｐｉｌｌａｒｙ  Ｂａｓｅｍｅｎｔ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌ．１１９：１７６８−１７７５、１９８６を参照のこと。
【０００３】
血管新生を阻害することにおいて有用なテトラヒドロステロイドの一群は、米国特許第４，９７５，５３７号（Ａｒｉｓｔｏｆｆら）に開示される。それらの化合物は、頭部外傷、脊髄外傷、敗血症性ショックもしくは外傷性ショック、脳卒中、および出血性ショックを処置することにおける使用のために開示される。さらに、その特許は、胚移植におけるこれらの化合物の有用性、ならびに癌、関節炎、および動脈硬化の処置におけるこれらの化合物の有用性を考察する。Ａｒｉｓｔｏｆｆらに開示されるステロイドのうちのいくつかは、温血動物において血管新生を阻害するためにヘパリンまたはヘパリンフラグメントと組み合わせて、米国特許第４，７７１，０４２号に開示される。
【０００４】
ヒドロコルチゾンの組成物である「テトラヒドロコルチゾール−Ｓ」、およびＵ−７２、７４５Ｇは、各々、βシクロデキストリンと組み合わせて、角膜の新生血管形成を阻害することが示されている：Ｌｉら、Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ  Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｕｌｐｈａｔｅｄ  Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔ  Ｃｏｒｎｅａｌ  Ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ．３２（１１）：２８９８−２９０５（１９９１年１０月）。このステロイドは、単独で新生血管形成を幾分減少させるが、新生血管形成の効果的な退行において単独では有効でない。
【０００５】
テトラヒドロコルチゾール（ＴＨＦ）は、Ｆｏｌｋｍａｎら、Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ  Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．、Ｖｏｌ．２０６（３）、１９８７において、血管新生阻害性のステロイドとして開示されており、血管新生阻害性のステロイドは、異常な新生血管形成によって支配される疾患（糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、および水晶体後線維増殖症が挙げられる）に対する潜在的用途を有し得ることが示唆されている。
【０００６】
以前に、特定の非ステロイド性抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）が、病理状態における血管新生および血管浮腫を阻害し得ることが示されている。たいていのＮＳＡＩＤの血管透過性および血管新生に影響を及ぼす能力は、それらのシクロオキシゲナーゼ酵素（ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２）をブロックする能力に関連するようである。ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の遮断は、炎症伝達物質（例えば、ＰＧＥ２）の減少に関連する。さらに、ＰＧＥ２阻害は、種々のサイトカイン（血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）を含む）の減少した発現および生成を生じるようである。ＶＥＧＦは、前臨床モデルの眼において血管漏出および血管新生を生じることが公知である。また、増加したレベルのＶＥＧＦは、糖尿病性網膜症および加齢性黄斑変性を有する患者の眼由来の新生血管組織および細胞外流体において見出されている。従って、ＮＳＡＩＤは、ＰＧＥ２レベルならびにＶＥＧＦ発現およびＶＥＧＦ活性へのその影響を調節することによって、血管漏出および血管新生を阻害し得る。この理論は、ＣＯＸ−２インヒビターの全身投与が、ＰＧＥ２およびＶＥＧＦ組織レベルを減少させ、それによって腫瘍誘導性血管新生を予防することを実証する、動物腫瘍モデルに関する研究によって支持される。これらのモデルにおいて、ＶＥＧＦ活性および血管新生は、継続したＣＯＸ−２遮断中に外因性ＰＧＥ２を加えることによって回復される。しかし、ＮＳＡＩＤは、眼の新生血管形成（ＮＶ）の動物モデルにおいて可変的な活性を有するようであり、選択的ＣＯＸインヒビターは、網膜前方のＮＶおよび／またはＣＮＶに対する異なる活性が示されている。
【０００７】
共有に係る米国出願番号第０９／９２９，３８１号に記載されるように、特定の３−ベンゾイルフェニル酢酸（３−ｂｅｎｚｏｙｌｐｈｅｎｌａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）および誘導体（これはＮＳＡＩＤである）が、血管新生関連障害を処置するために有用であることが見出された。
【０００８】
ＰＤＥ−ＩＶは、基質優先度、組織分布、および生化学的特性および薬理学的特性によって分類される環状ヌクレオチド加水分解酵素のファミリーに属する。ＰＤＥ−Ｉ酵素はカルシウム／カルモジュリン依存性であり、ＰＤＥ−ＩＩ酵素はｃＧＭＰ刺激性であり、ＰＤＥ−ＩＩＩ酵素はｃＧＭＰ阻害性であり、ＰＤＥ−ＩＶ酵素はｃＡＭＰ特異的であり、ＰＤＥ−ＶはｃＧＭＰ特異的であり、ＰＤＥ−ＶＩは網膜にのみ存在し、そしてＰＤＥ−ＶＩＩ酵素はｃＡＭＰに対して高い親和性を有する。個々のホスホジエステラーゼ酵素の選択的インヒビターは、公知の技術を使用するインビトロ酵素アッセイで同定され得る。ＰＤＥ−ＩＶ活性が炎症細胞におけるｃＡＭＰのレベルを制御するので、この酵素のインヒビターは、抗炎症性活性を有する。ホスホジエステラーゼのインヒビターは、個々の酵素に対する選択性および特異性が異なり、従って、多様な薬理学的特性および毒物学的特性を有し得る。
【０００９】
白血球接着は、初期の角膜血管新生において重要な初期事象であることが報告され（Ｂｅｃｋｅｒら、ＩＯＶＳ、１９９９、Ｖｏｌ．４０（３）：６１２−６１８）、そして糖尿病性網膜症のモデルに見られるような網膜の血管障害において重要な初期事象であることが報告されている（Ａｄａｍｉｓ，Ａ．Ｐ．ら、ＩＯＶＳ、２０００、Ｖｏｌ．４１（４）：Ｓ４０６）。白血球接着のプロセスは、白血球インテグリンおよび内皮表面上の細胞内接着分子−１によって第一に媒介される。ＰＤＥ−ＩＶインヒビターは、白血球活性化を阻害することにより内皮細胞ＩＣＡＭ−１発現を抑制することによって、白血球接着を予防する（例えば、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍａｎｏｌ．、１９９８、Ｖｏｌ．８９（１−２）：９７−１０３を参照のこと）。また、ＰＤＥ−ＩＶインヒビターは、内皮細胞および上皮細胞からのサイトカインおよびエイコサノイドの放出を抑制することが報告されている。従って、ＰＤＥ−ＩＶインヒビターは、いくつかの細胞型由来の種々の炎症誘発性伝達物質および血管新生誘発性伝達物質の放出を減少させる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、ＰＤＥ−ＩＶインヒビターを使用する、血管新生および浮腫に関する眼の疾患および障害の予防および処置に関する。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
後区新生血管形成は、視覚を脅かす病状であり、先進国において後天性失明の２つの最も一般的な原因：滲出性加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）および増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）を引き起こす。現在、滲出性ＡＭＤで起こる後区新生血管形成（ＮＶ）について唯一承認された処置は、レーザー光凝固術またはＶｉｓｕｄｙｎｅ（登録商標）を用いる光線力学療法である；いずれの治療法も、患部の脈管構造の閉塞に関与し、網膜に対する局所的レーザー誘導損傷を生じる。硝子体切除および膜除去を用いる外科的介入が、増殖性糖尿病性網膜症を有する患者にとって、現在利用可能な唯一の選択肢である。厳密には、後区ＮＶに対する使用について薬理学的処置は承認されていないが、いくつかの異なる化合物が臨床的に評価されおり、例えば、酢酸アネコルタブ（Ａｌｃｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｌｔｄ．）、Ｍａｃｕｇｅｎ（Ｅｙｅｔｅｃｈ／Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、スクアラミン（Ｇｅｎａｅｒａ）、およびＡＭＤについてのａｄＰＥＤＦ（ＧｅｎＶｅｃ）、ならびに糖尿病性黄斑浮腫についてのＬＹ３３３５３１（Ｌｉｌｌｙ）およびＦｌｕｏｃｉｎｏｌｏｎｅ（Ｂａｕｓｃｈ  ＆  Ｌｏｍｂ）が挙げられる。
【００１２】
黄斑浮腫を発症している糖尿病患者における高血糖症によって誘導される網膜微小血管系の変化に加えて、新生血管膜の増殖もまた、網膜の血管漏出および浮腫に関連する。浮腫が斑を含む場合、視力が悪化する。糖尿病性網膜症において、黄斑浮腫は失明の主要な原因である。血管形成障害のように、レーザー光凝固術が、浮腫状態を安定化するかまたは解消するために使用される。不運なことに、レーザー光凝固術は、細胞破壊性の手順であり、さらなる浮腫が発症するのを予防するが、患部の眼の視野を変化させる。
【００１３】
後区ＮＶおよび浮腫に対して有効な薬理学的治療は、患者に対して実質的な効力を提供するようであり、それによって浸襲性の外科的レーザー手順または有害なレーザー手順を回避する。ＮＶの有効な処置は、患者の生活の質および社会における生産性を改善する。また、盲目に対する援助および医療を提供することに関する社会的費用が、劇的に減少する。
【００１４】
本発明は、ＮＶを抑制する一次生物学的効果を有するＰＤＥ  ＩＶ型酵素のインヒビターを適用する。ＰＤＥ  ＩＶ型酵素の選択的インヒビターが好ましい。本明細書中で使用される場合、「選択的ＰＤＥ−ＩＶインヒビター」とは、（他の型のホスホジエステラーゼ酵素活性と比較して）ＩＶ型ホスホジエステラーゼ酵素活性を選択的に阻害する非ステロイド化合物を意味する。本明細書中で使用される場合、ＩＶ型ホスホジエステラーゼ酵素活性を選択的に阻害する化合物は、他のいずれの型のホスホジエステラーゼ酵素活性よりもＩＶ型ホスホジエステラーゼ酵素活性を阻害することに関して、少なくとも１０倍強力な化合物である。本発明における使用のために好ましいＰＤＥ−ＩＶインヒビターは、他のいずれの型のホスホジエステラーゼ酵素活性よりもＩＶ型ホスホジエステラーゼ酵素活性を阻害することに関して、少なくとも１，０００倍強力である。
【００１５】
選択的ＰＤＥ−ＩＶインヒビターは公知である。本発明の方法において有用な選択的ＰＤＥ−ＩＶインヒビターの例としては、ＥＰ  ０  ７３８  １５に開示される２−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ピリダジン−３−オンおよび関連化合物；ＷＯ  ９６／００２１８に開示される３−[３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリンヒドロクロリド（Ｖ−１１２９４Ａとしてもまた公知）および関連化合物；ＷＯ  ９６／３６５９５に開示される８−メトキシキノリン−５−[Ｎ−（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）］カルボキサミド（Ｄ−４４１８としてもまた公知）および関連化合物；ＵＳ  ５，６０５，９１４に開示される化合物；シパムフィリイン（ｃｉｐａｍｆｙｌｌｉｉｎｅ）（ＢＲＬ−６１０６３としてもまた公知）；アリフロ（ＳＢ−２０７４９９としてもまた公知）；ならびにＷＯ  ９９／５０２７０に開示される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
本発明の方法に従って、全身投与もしくは局所投与のための、１以上の選択的ＰＤＥ−ＩＶインヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリアを含有する組成物は、それらを必要とする哺乳動物に投与される。この組成物は、望ましい特定の投与経路について当該分野で公知の方法に従って処方される。
【００１７】
本発明のＰＤＥ−ＩＶインヒビターは、全身的にかまたは局所的にかのいずれかで投与され得る。全身投与としては、経口、経皮、皮下（ｓｕｂｄｅｒｍａｌ）、腹腔内、皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、経鼻、舌下、または直腸が挙げられる。好ましい投与は、経口である。眼投与のための局所投与としては、局所、硝子体内、眼周囲、経強膜、眼球後、腱下（ｓｕｂ−ｔｅｎｏｎ）、または眼内デバイスを介した投与が挙げられる。
【００１８】
本発明に従って投与される組成物は、薬学的有効量の１以上の選択的ＰＤＥ−ＩＶインヒビターを含有する。本明細書中で使用される場合、「薬学的有効量」は、ＮＶおよび／または浮腫を減少させるかまたは予防するのに十分な量である。一般的に、眼のＮＶの処置のために全身的に投与されることが意図される組成物について、選択的ＰＤＥ−ＩＶインヒビターの総量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇである。
【００１９】
本発明の好ましい組成物は、ＮＶ疾患または浮腫性障害（例えば、糖尿病性網膜症、慢性緑内障、網膜剥離、鎌状赤血球網膜症、加齢性黄斑変性、虹彩ルベオーシス、ブドウ膜炎、新生物、フックス異色性虹彩毛様体炎、血管新生緑内障、角膜新生血管形成、硝子体切除と水晶体切除との組み合わせから生じる新生血管形成、網膜虚血、脈絡膜血管不全、脈絡膜血栓症、頚動脈虚血、打撲性眼外傷、および未熟網膜症）に罹患しているヒト患者に対する投与のために意図される。
【００２０】
本発明は、特定の好ましい実施形態を参照することによって記載される；しかし、その特有の特質または本質的な特質から逸脱することなく、それらの他の特定の形態またはバリエーションで実施され得ることが理解されるべきである。従って、上記の実施形態は、すべての点において例示的でありかつ非限定的であり、本発明の範囲が上記の明細書ではなく添付の特許請求の範囲によって示されることが考慮される。
【国際調査報告】
2006501269.tif 000002