(57)【要約】本発明は、血管形成に関連する疾患状態のヒトなどの温血哺乳類における実質的に正常血圧での処置に使用する医薬の製造における、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーの阻害剤と組み合わせての抗血管新生剤の使用であって、前記Ｓｒｃキナーゼ阻害剤が前記抗血管新生剤により誘導される高血圧を実質的に是正するための有効量で投与される前記使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管形成に関連する疾患状態のヒトなどの温血哺乳類における実質的に正常血圧での処置に使用する医薬の製造における、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーの阻害剤と組み合わせての抗血管新生剤の使用であって、前記Ｓｒｃキナーゼ阻害剤が前記抗血管新生剤により誘導される高血圧を実質的に是正するための有効量で投与される前記使用。
【請求項２】
ヒトなどの温血哺乳類における抗癌効果の実質的に正常血圧での創出に使用する医薬の製造における、請求項１に記載のＳｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせての抗血管新生剤の使用であって、前記Ｓｒｃキナーゼ阻害剤が前記抗血管新生剤により誘導される高血圧を実質的に是正するための有効量で投与される前記使用。
【請求項３】
請求項１に記載のＳｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせての抗血管新生剤の使用であって、抗血管新生剤が：
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン、
７−｛２−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛３−［４−（２−プロピニル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン、
７−｛３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
７−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、および
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン；
または医薬として許容なその酸付加塩
から選択される前記使用。
【請求項４】
請求項１に記載のＳｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせての抗血管新生剤の使用であって、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤：
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−ピペリジノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−モルホリノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−ピペリジノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−イソプロポキシキナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−ピペリジン−４−イルメトキシキナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−ピペリジン−４−イルメトキシキナゾリン、
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−｛２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン、および
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−｛２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ］−５−イソプロポキシキナゾリン；
または医薬として許容なその酸付加塩
から選択される前記使用。
【請求項５】
ヒトなどの温血動物における抗癌効果の創出において、同時に、連続的にまたは別々に使用するための、抗血管新生剤およびＳｒｃキナーゼ阻害剤を含む相乗的組み合わせ製剤。
【請求項６】
抗血管新生剤が請求項３に列記された化合物から選択され、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤が請求項４に列記された化合物から選択される、請求項５に記載の相乗的組み合わせ製剤。
【請求項７】
ヒトなどの温血動物における抗癌効果の創出において、同時に、連続的にまたは別々に使用するための、抗血管新生剤およびＳｒｃキナーゼ阻害剤を含む、血圧効果を回避する組み合わせ製剤。
【請求項８】
抗血管新生剤が請求項３に列記された化合物から選択され、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤が請求項４に列記された化合物から選択される、請求項７に記載の血圧効果を回避する組み合わせ製剤。
【請求項９】
ヒトなどの温血動物における実質的に正常血圧での抗癌効果の創出において、同時に、連続的にまたは別々に使用するための、抗血管新生剤およびＳｒｃキナーゼ阻害剤を含む組み合わせ製剤。
【請求項１０】
請求項９に記載の組み合わせ製剤であって、抗血管新生剤が：
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛３−［４−（２−プロピニル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン、
７−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、および
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
または医薬として許容なその酸付加塩；
から選択され
Ｓｒｃキナーゼ阻害剤が：
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−ピペリジノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−イソプロポキシキナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−｛２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン、および
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−｛２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ｝−５−イソプロポキシキナゾリン、
または医薬として許容なその酸付加塩
から選択される前記組み合わせ製剤。
【請求項１１】
請求項５〜１０のいずれか１項に記載の組み合わせ製剤、および医薬として許容な賦形剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
抗血管新生剤が４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリンまたは医薬として許容なその酸付加塩であり、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤が７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−イソプロポキシキナゾリンまたは医薬として許容なその酸付加塩である、請求項５〜１０のいずれか１項に記載の組み合わせ製剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、抗血管新生効果および／または抗癌効果の創出において使用される医薬の製造における非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーの阻害剤と組み合わせての抗血管新生剤の使用；抗血管新生剤および非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーの阻害剤の投与による抗血管新生効果および／または抗癌効果の提供方法；特定の抗血管新生剤および非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーの特定の阻害剤を含む組み合わせ製剤（配合剤、ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔ）；および特定の抗血管新生剤および非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーの特定の阻害剤を含む医薬組成物に関する。特に本発明は、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーの阻害剤を伴う、血管内皮増殖因子（以下、ＶＥＧＦという）受容体チロシンキナーゼの阻害剤である抗血管新生剤の組み合わせにおける使用に関する。本発明は、血管形成に関連する疾患の処置方法、および癌、特に充実性腫瘍の疾患の治療または予防の方法において有用である。
【０００２】
癌を処置するための現在の選択肢には、外科的切除、遠隔照射治療、および／または全身化学療法が含まれる。これらはある形態の癌には功を奏するが、その他の場合にはあまり有効ではない。癌を処置するための新たな治療法は、引き続き求められている。
【０００３】
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害
通常、血管形成、すなわち新しい血管が形成するプロセスは、胚発育、創傷治癒、およびいくつかの女性生殖機能の要素を含む種々のプロセスにおいて重要な役割を果たしている。しかし、望まれないまたは病的な血管形成は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、関節リュウマチ、アテローマ、カポジ肉腫および血管腫を含む多くの疾患状態と関連する（Ｆａｎら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９５年、第１６巻、第５７〜６６頁；  Ｆｏｌｋｍａｎ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９５年、第１巻、第２７〜３１頁）。
【０００４】
血管形成は、内皮細胞の増殖促進を介して活性化される。酸性および塩基性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ）およびＶＥＧＦを含む、インビトロで内皮細胞増殖促進活性を有するいくつかのポリペプチドが同定されている。その受容体の発現抑制に基づけば、ＶＥＧＦの増殖因子活性は、ａＦＧＦおよびｂＦＧＦとは対照的に、内皮細胞に対して比較的に特異的である。近年の証拠により、ＶＥＧＦは正常時のおよび病的な血管形成（Ｊａｋｅｍａｎら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１９９３年、第１３３巻、第８４８〜８５９頁；Ｋｏｌｃｈら、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  ＲｅｓｅａｒｃｈおよびＴｒｅａｔｍｅｎｔ、１９９５年、第３６巻、第１３９〜１５５頁）および血管透過性（Ｃｏｎｎｏｌｌｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年、第２６４巻、第２００１７〜２００２４頁）の双方の重要な促進因子であることが示されている。血管透過性の変化もまた正常時のおよび病的な生理的プロセスの双方において役割を果たすと考えられている（Ｓｅｎｇｅｒら、ＣａｎｃｅｒおよびＭｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９３年、第１２巻、第３０３〜３２４頁）。
【０００５】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）は細胞の原形質膜を通しての生化学的シグナルの伝達において重要である。これらの膜貫通型の分子は、特質上、細胞内のチロシンキナーゼドメインと原形質膜中のセグメントを介して連結した細胞外のリガンド結合ドメインから成る。受容体へのリガンドの結合は受容体の関連するチロシンキナーゼ活性を高め、受容体およびその他の細胞内分子の双方においてチロシン残基のリン酸化を引き起こす。チロシンリン酸化におけるこれらの変化は、種々の細胞の応答を引き起こすシグナルカスケードを開始させる。これまでに、アミノ酸配列ホモロジーによる定義により明確に区別されるいくつかのＲＴＫサブファミリーが同定されている。１つのＲＴＫファミリーは、ｆｍｓ−様チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１、キナーゼインサートドメイン含有受容体ＫＤＲ（以下Ｆｌｋ−１とも称す）、およびｆｍｓ−様チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−４を含む。これらの関連するＲＴＫのうちの２つ、すなわちＦｌｔ−１およびＫＤＲは、高い親和性でＶＥＧＦと結合することが示されている（Ｄｅ−Ｖｒｉｅｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９２年、第２５５巻、第９８９〜９９１頁；Ｔｅｒｍａｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、１９９２年、第１８７巻、第１５７９〜１５８６頁）。異種細胞において発現したこれらの受容体に対するＶＥＧＦの結合は、細胞内タンパク質のチロシンリン酸化状態とカルシウム流出の変化に関連していた。
【０００６】
ＶＥＧＦは脈管形成および血管形成について鍵となる刺激因子である。このサイトカインは、内皮細胞増殖の誘導による血管発芽の表現型、プロテアーゼの発現および遊走、ならびに病的な血管形成に特徴的な高透過性の、未熟な血管網の形成を促進する毛細管の形成のための細胞の組織化を誘導する。ＫＤＲ単独の活性化により、内皮細胞増殖、遊走および活着、および血管透過性の誘導を含む、ＶＥＧＦに対する主要な表現型応答のすべてが十分に促進されることが示されている。
【０００７】
従って、ＶＥＧＦの活性の遮断（ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ）は、癌などの血管形成および／または血管透過性の増加に関連するいくつかの疾患状態の処置、特に腫瘍の進行の阻害において利益をもたらすことが期待される。
【０００８】
Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼ阻害
近年、ＤＮＡの一部の癌遺伝子、すなわち活性化して悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子への変換のために、細胞が癌化しうることが発見されている。例えば、いくつかの癌遺伝子はチロシンキナーゼ酵素をコードし、特定の増殖因子受容体もまたチロシンキナーゼ酵素であることが知られている。同定された第１のグループは、例えばｐｐ６０ｖ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（またはｖ−Ｓｒｃとして知られている）などのウイルスの癌遺伝子、および例えばｐｐ６０ｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（またはｃ−Ｓｒｃとして知られている）などの通常細胞における対応するチロシンキナーゼから生じた。
【０００９】
非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーは細胞内に存在し、腫瘍細胞の運動性、撒布（ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ）および侵襲性ならびにその後の転移による腫瘍増殖に影響を及ぼすものなどの、生化学的シグナルの伝達に関与している。Ｓｒｃファミリーには、とりわけｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｙｅｓ、ｃ−ｌｃｋおよびｃ−Ｆｙｎなどが含まれる。
【００１０】
さらに、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーは、細胞外からの刺激がなければキナーゼが不活性なコンフォメーションに維持されるように、高度に制御されている。しかし、例えばｃ−ＳｒｃチロシンキナーゼなどのあるＳｒｃファミリーのキナーゼは、通常の人の癌において頻繁に（通常の細胞の水準と比較して）有意に活性化される。
【００１１】
従って、当該非受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、転移による腫瘍増殖の阻害をもたらす、腫瘍細胞の運動性の選択的阻害剤として、および哺乳類癌細胞の撒布および侵襲性の選択阻害剤として価値を有するものであろうことが認識されている。よって、ｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼの主な役割は、血流への撒布、他の組織への侵襲および転移による腫瘍増殖の開始の段階を通して進行する限局性腫瘍において必然的に要求される、細胞の運動性を制御することである。ｃ−Ｓｒｃキナーゼは、腫瘍細胞の転移の侵襲能力および遊走能力をもたらすシグナル伝達段階に関与する。
【００１２】
従って、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤は抗腫瘍剤として、特に転移による腫瘍の増殖を抑制するための、哺乳類の癌細胞の運動性、撒布および侵襲の選択的阻害剤として価値を有する。特に、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤は充実性腫瘍疾患の抑制および／または治療において抗浸潤剤として価値がある。特に当該化合物は、腫瘍細胞の転移の侵襲能力および遊走能力をもたらすシグナル伝達段階に関与するｃ−Ｓｒｃキナーゼなどの、１以上の複合非受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性の腫瘍の予防および治療に有用であることが期待される。さらに、当該化合物は酵素ｃ−Ｓｒｃの阻害により単独または部分的に媒介される上記腫瘍の予防または治療において有用であると考えられる。すなわち、当該化合物は当該処置の必要な温血動物においてｃ−Ｓｒｃ酵素阻害効果を創出するために使用されうる。特に、当該化合物は充実性腫瘍疾患の予防または治療において有用であると考えられる。
【００１３】
血圧効果に対する増殖因子受容体の関連
いくつかのメディエーターの複雑な相互作用により、正常な哺乳類においては血圧の厳格なコントロールがもたらされている。このシステムにおいては、１つのメディエーターのレベルが変化した場合にそれに伴う効果はその他のメディエーターにより正常な血圧が保たれるように補われる（Ｇｕｙｔｏｎら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、１９７２年、第３４巻、第１３〜４６頁、およびＱｕａｎら、ＰａｃｉｎｇおよびＣｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、１９９７年、第２０巻、第７６４〜７７４頁）。血圧がしっかりとコントロールされることは重要である。なぜなら、高血圧は、卒中、急性心筋梗塞および腎不全などの種々の心臓血管疾患の原因となるからである。
【００１４】
多くの物質がインビトロで血管に影響を示し、それは単独で、インビトロで血圧に影響することを示唆しているであろう。しかし、血圧を制御する補正メカニズムの性質のせいで、予想されたインビボの効果が得られず、正常な血圧が維持されることがしばしば起こる。種々の増殖因子受容体は、正常な哺乳類における血圧のコントロールにおけるメディエーターとして関与しうることが報告されている。
【００１５】
（ａ）ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの血圧への影響
ＶＥＧＦおよびＦＧＦは血管の緊張に対して急性の効果を有する。ＶＥＧＦはインビトロでイヌの冠動脈を広げること（Ｋｕら、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、１９９３年、第２６５巻、Ｈ５８５〜Ｈ５９２頁）および意識のあるラットにおいて低血圧を誘導すること（Ｙａｎｇら、Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９６年、第２７巻、第８３８〜８４４頁）が示されている。しかし、インビボでのこれらの薬剤の効果は一時的である。意識のあるラットにおいて非常に高薬量のＶＥＧＦ（２５０μｇ／ｋｇ）を用いても、２０分以内に正常な血圧に戻ることをＹａｎｇらは観察した。より低い薬量のＶＥＧＦでは、血圧は顕著により早く正常に戻った。同様の効果は麻酔をかけたラットにおいても観察され、血圧は１５μｇ／ｋｇのｂＦＧＦの投与の３０分以内に正常に戻った（Ｂｏｕｓｓａｉｒｉら、Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９４年、第２３巻、第９９〜１０２頁）。これらの研究により、成長因子投与の後にタキフィラキシー（または脱感作）が急速に進展することも示された。よって、成長因子のさらなる投与は血圧に何らの効果も有さない。
【００１６】
ＦＧＦおよびＶＥＧＦの双方により誘導される血管拡張は、少なくとも一部は一酸化窒素の放出によるものであることが報告されている（Ｍｏｒｂｉｄｅｌｌｉら、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、１９９６年、第２７０巻、Ｈ４１１−Ｈ４１５頁、およびＷｕら、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、１９９６年、第２７１巻、Ｈ１０８７−Ｈ１０９３頁）。
【００１７】
ＶＥＧＦの血圧における効果についての複雑性および混乱は、対照的な効果を開示する以下の２つの特許出願により示されている。
妊娠した女性における高血圧疾患の処置方法が国際特許出願ＷＯ９８／２８００６に開示されており、当該方法は、ＶＥＧＦの量および／または活性を制御する治療物質を一定量投与することを含む。よって、この開示によれば、ＶＥＧＦ  ＲＴＫ阻害剤は血圧を低下させると考えられうる。
【００１８】
しかし、本態性高血圧の処置方法が国際特許出願ＷＯ００／１３７０３に記載されており、当該方法は、ＶＥＧＦなどの血管由来の因子またはそのアゴニストの有効量を患者に投与することを含む。よって、この開示によれば、ＶＥＧＦ  ＲＴＫ阻害剤は血圧を高めると考えられ得る。
【００１９】
より最近になって、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ただし、それらは妥当なバイオアベイラビリティーをもたらす好適な薬物動態学的特性を有する）が、ラットに投与した場合、特に長期投与をした場合、血圧の持続的な上昇をもたらすことが国際特許出願ＷＯ０１／７４３６０において開示されている。
【００２０】
（ｂ）Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼの血圧への影響
血圧におけるＶＥＧＦの影響についての当初の研究と同様に、以下の２つのグループの開示に示されるとおり、血圧におけるＳｒｃの影響についても複雑であり混乱が生じている。
【００２１】
一方では、ｃ−Ｓｒｃキナーゼを含むチロシンキナーゼのインビトロでの電気生理学的効果に関する種々の文献に、細胞膜を通してのカルシウムイオンの動きにｃ−Ｓｒｃキナーゼ酵素活性が関与することが開示されている（Ｗｉｊｅｔｕｎｇｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、１９９２年、第１８９巻、第１６２０〜１６２３頁、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、１９９５年、第２１７巻、第１０３９〜１０４４頁、およびＢｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９８年、第１２４巻、第３０７〜３１６頁、およびＨｕら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９８年、第２７３巻、第５３３７〜５３４２頁）。しかし、人などの温血動物におけるインビボでの血圧制御におけるＳｒｃキナーゼの当該インビトロの効果の関連性についていかなる開示もされていないように思われる。
【００２２】
対照的に、国際特許出願ＷＯ９９／６１５９０においては、Ｓｒｃキナーゼは、ｂＦＧＦなどの「血管新生促進分子」を組織内に生じさせることにより血管形成を調節するために使用されうることが開示されている。既に述べたとおり、ＶＥＧＦは別の「血管新生促進分子」である。さらに、血管形成因子ＶＥＧＦは、例えば脳における脳虚血（卒中）などの虚血性障害の応答において生産されることが、ＣｈｅｒｅｓｈらによりＮａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００１年、第７巻、第２２２〜２２７頁、および国際特許出願ＷＯ０１／４５７５１に開示されている。ＶＥＧＦ単独では脳浮腫および組織の損傷を引き起こす血管透過性の増加を生じさせないが、Ｓｒｃキナーゼ活性が血管透過性を増加させるＶＥＧＦの能力を制御し（すなわちコントロールし）、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤が血管透過性を妨げることが開示された。動物実験により、Ｓｒｃ阻害剤ＰＰ１の投与により脳虚血の後の梗塞容積が減少し、脳血流に直接的な影響がないことが開示された。Ｓｒｃキナーゼ阻害は卒中の後の二次的損傷の防止に有用であり得るものであり、また「心筋梗塞などのその他の虚血性疾患の治療方針にインパクトを与えうる」ものであることが開示されている。
【００２３】
Ｓｒｃキナーゼ活性がＶＥＧＦの効率をコントロールするとすれば、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤は、長期投与された場合、血圧についてＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤と類似の効果、すなわち（国際特許出願ＷＯ０１／７４３６０に開示されている様な）血圧上昇効果を有するであろうと考えることは合理的である。
【００２４】
しかし、より最近、Ｓｒｃキナーゼは血圧の低下を引き起こすことが同時継続中の英国特許出願番号０３０７３３３．５に記載されている。特に、選択的Ｓｒｃキナーゼ阻害剤は血圧の実質的な低下を引き起こす。より具体的には、温血動物に長期投与した場合に妥当なバイオアベイラビリティーをもたらす薬理動態学的性質を有する選択的Ｓｒｃキナーゼ阻害剤は、血圧に持続的な低下を引き起こす。
【００２５】
ＶＥＧＦ受容体キナーゼ阻害剤およびＳｒｃキナーゼ阻害剤の組み合わせの開示
国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９８／１３３５４およびＷＯ０１／３２６５１において、そこで定義された抗血管新生化合物および／または血管透過性抑制化合物が、単独療法としてまたは手術、放射線療法または化学療法と併用して投与されうることが開示されている。列記された化学療法の選択肢には、抗浸潤剤（例えば、マリマスタットの様なメタロプロテアーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）および増殖因子機能の阻害剤（例えば、血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子、増殖因子の抗体、増殖因子受容体の抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤など）が含まれた。
【００２６】
さらに、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤が、単独療法として、または慣用の手術もしくは放射線療法もしくは化学療法と併用でのいずれかで、抗浸潤処置をもたらすために用いられうることが、国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１およびＷＯ０２／１６３５２に開示されている。そこに列記されている化学療法剤の数種類には、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４に開示された化合物などのＶＥＧＦを阻害するもの、およびその他のメカニズムで作用するもの（例えば、リノマイド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン）などの抗浸潤剤が含まれる。
【００２７】
本発明
本発明は、抗血管新生剤の使用に関連する血圧上昇を起こすことなく、人などの温血動物において創出しうる、例えばＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤の抗血管新生効果に部分的に基づく、抗血管新生効果および／または抗癌効果、特に抗腫瘍効果のための方法に関する。
【００２８】
高血圧は非常に多くの人々に発症している一般的な心臓血管疾患であり、数種類の降圧剤が利用可能であるにもかかわらず、心臓血管疾患は患者疾病率および死亡率の重大原因であり続けている。従って、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤などの抗血管新生剤を投与した場合に生じる血圧の持続的な上昇に対抗することは有用である。
【００２９】
本発明によれば、血管形成に関連する疾患状態のヒトなどの温血哺乳類における実質的に正常血圧での処置に使用する医薬の製造における、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーの阻害剤（以下、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤という）と組み合わせての抗血管新生剤の使用であって、前記Ｓｒｃキナーゼ阻害剤が前記抗血管新生剤により誘導される高血圧を実質的に是正するための有効量で投与される前記使用が提供される。
【００３０】
本発明のさらなる特徴によれば、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせて抗血管新生剤の有効量を投与することを含む、血管形成と関連した疾患状態のヒトなどの温血哺乳類における実質的に正常血圧での処置方法であって、前記Ｓｒｃキナーゼ阻害剤が前記抗血管新生剤により誘導される高血圧を実質的に是正するための有効量で投与される前記方法が提供される。
【００３１】
血管形成に関連した疾患状態には、癌、糖尿病、乾癬、関節リュウマチ、カポジ肉腫、血管腫、リンパ浮腫、急性および慢性腎症、アテローマ、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過度の瘢痕形成および癒着、子宮内膜症、不正子宮出血、加齢に伴う黄斑変性を含む網膜血管増殖を伴う眼疾患が含まれることが理解されるであろう。癌は任意の組織で発症しうるものであり、白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫を含む。特に、本発明の適用により、例えば、大腸、乳房、前立腺、肺および皮膚の原発性および再発性充実性腫瘍の増殖を有利に遅延させることが期待される。さらに、本発明の適用により、白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫を含むＶＥＧＦと関連する癌の任意の形成、およびまた、例えば、大腸、乳房、前立腺、肺、外陰および皮膚の特定の腫瘍を含む、ＶＥＧＦに関連する原発性および再発性の充実性腫瘍の増殖、特にその増殖および拡散においてＶＥＧＦに有意に依存するそのような腫瘍の増殖を抑制することが期待される。
【００３２】
本発明の種々の側面の定義に使用される用語「組み合わせて」は、組み合わせの成分の同時の、別々のまたは連続の投与を想定している。本発明の１つの側面において、「組み合わせて」は、抗血管新生剤とＳｒｃキナーゼ阻害剤の同時の投与を想定する。本発明のさらなる側面において、「組み合わせて」は当該薬剤の連続的投与を想定する。本発明の別の側面において、「組み合わせて」は当該薬剤の別々の投与を想定する。当該薬剤の投与が連続的または別々の場合、第２成分の投与の遅れは、例えば、本発明の組み合わせ治療の目的である血圧における釣り合わせ効果を損なわせるほどであるべきではない。よって、疑義をさけるために、本発明の一つの側面により、血管形成に関連する疾患状態のヒトのなどの温血動物における実質的に正常血圧での処置における使用のための、同時の、連続のまたは別々の投与のための医薬の製造におけるＳｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせての抗血管新生剤使用であって、当該Ｓｒｃキナーゼ阻害剤は抗血管新生剤により誘導される高血圧を実質的に是正するための有効量で投与される前記使用が提供される。
【００３３】
本発明はまた、血管形成に関連する疾患状態のヒトのなどの温血哺乳類の処置における使用のための、同時の、連続のまたは別々の投与のための医薬の製造におけるＳｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせての抗血管新生剤の使用であって、組み合わせのいずれかの成分の個別の使用に関連する対照的な血圧の効果が実質的に釣り合うように、組み合わせの各成分の適当な薬量が選択されることを特徴とする前記使用も提供する。
【００３４】
本発明はまた、血管形成に関係した疾患状態のヒトなどの温血哺乳類における処置方法であって、有効量のＳｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせて有効量の抗血管新生剤を投与することを含み、組み合わせのいずれかの成分の個別の使用に関連する対照的な血圧の効果が実質的に釣り合いをとるように、組み合わせの各成分の適当な薬量が選択されることを特徴とする前記方法も提供する。
【００３５】
本発明のさらなる特徴によれば、ヒトなどの温血哺乳類における抗癌効果の実質的に正常血圧での創出における使用のための医薬の製造における、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせての抗血管新生剤の使用であって、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤が抗血管新生剤により誘導される高血圧を実質的に是正するための有効量で投与される前記使用が提供される。
【００３６】
本発明のされなる特徴によれば、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせての有効量の抗血管新生剤の投与を含む、ヒトなどの温血哺乳類における抗癌効果の実質的に正常血圧での創出の方法であって、当該Ｓｒｃキナーゼ阻害剤が当該抗血管新生剤により誘導される高血圧を実質的に是正するための有効量で投与される前記方法が提供される。
【００３７】
本発明の組み合わせを用いた処置に適した癌には、特に、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング腫瘍、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、メラノーマ、肺癌（非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を含む）、胃癌、頭頸部癌、脳腫瘍、腎臓癌、およびリンパ腫および白血病などの血液癌が含まれる。
【００３８】
特に、本発明は充実性腫瘍の処置において有用であり、すなわち抗腫瘍効果を提供する。
本発明はまた、ヒトなどの温血哺乳類における抗癌効果の創出において使用される医薬の製造における、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせての抗血管新生剤の使用であって、組み合わせのいずれかの成分の個別の使用に関連する対照的な血圧の効果が実質的に釣り合うように、組み合わせの各成分の適当な薬量が選択されることを特徴とする前記使用も提供する。
【００３９】
本発明はまた、有効量のＳｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせての有効量の抗血管新生剤の投与を含む、ヒトなどの温血哺乳類における抗癌効果の創出の方法であって、組み合わせのいずれかの成分の個別の使用に関連する対照的な血圧の効果が実質的に釣り合うように、組み合わせの各成分の適当な薬量が選択されることを特徴とする前記方法も提供する。
【００４０】
本発明のこの側面の抗癌処置は、奏功率、疾患の増悪までの時間および／または生存率などの慣用の手段により評価されうる。本発明の抗腫瘍効果としては、限定はされないが、腫瘍増殖の阻害、腫瘍増殖の遅延、腫瘍の退行、腫瘍の収縮、処置中断における腫瘍の再増殖までの時間の増加および疾患の増悪までの遅延が含まれる。例えば、充実性腫瘍の処置が必要なヒトなどの温血哺乳類に本発明の組み合わせが投与された場合に、当該処置方法が、例えば、抗腫瘍効果の程度、奏功率、疾患の増悪までの時間および生存率の１以上に効果を創出するであろうことが期待される。
【００４１】
本明細書で定義される組み合わせ処置は、組み合わせのいずれかの成分の個別の使用に関連する対照的な血圧の効果が実質的に釣り合いをとるように、組み合わせの各成分の適当な薬量が選択されることを必要とする。本発明の１つの態様において、組み合わせの第１成分はその慣用の薬量で投与され、第２成分は第１成分の個別の使用に関連する血圧効果を実質的に釣り合わせる量で投与される。血圧効果は慣用の手段で測定される。その結果、応答の程度、奏功率、疾患の増悪までの時間および生存率、特に応答の継続時間の１以上により測定された場合に、抗血管新生効果および／または抗癌効果は維持され、または改善される。本発明の別の態様において、組み合わせの第１成分の慣用の薬量は減少させてもよく、第２成分は第１成分の個別の使用に関連する血圧効果を実質的に釣り合わせる量で投与され、応答の程度、奏功率、疾患の増悪までの時間および生存率、特に応答の継続時間の１以上により測定された場合に、抗血管新生効果および／または抗癌効果は維持され改善される。その結果、各成分の慣用の薬量を使用した場合に発生する問題となる副作用と比べてより回数が少なくおよび／またはより小規模の副作用を伴って、抗血管新生効果および／または抗癌効果が維持され、または改善される。
【００４２】
長期投与の際に妥当なバイオアベイラビリティーをもたらす薬物動態学的特性を有する抗血管新生剤は、ラットにおいて約１０〜３０ｍｍＨｇの、およびヒトにおいて約１０〜２０ｍｍＨｇの拡張期血圧の上昇をもたらす。単回投与後に妥当なバイオアベイラビリティーをもたらす薬物動態学的特性を有するＳｒｃキナーゼ阻害剤は、ラットにおいて約１０〜２５ｍｍＨｇの拡張期血圧の低下をもたらす。Ｓｒｃキナーゼ阻害が、拡張期血圧における抗血管新生剤の高血圧効果を約１０ｍｍＨｇ未満まで、特に約５ｍｍＨｇ未満まで減少させた場合に、抗血管新生剤またはＳｒｃキナーゼ阻害剤のいずれかの個別の使用に関連する対照的な血圧効果は実質的に釣り合うであろうことが理解されるであろう。さらに、抗血管新生剤およびＳｒｃキナーゼ阻害剤の組み合わせの適当な薬量のもたらす拡張期血圧効果が約−１０〜＋１０ｍｍＨｇの範囲、特に約−５ｍｍＨｇ〜＋５ｍｍＨｇの範囲の場合、血圧効果は実質的に釣り合うであろう。さらに特に、実質的に正常血圧効果が達成された場合、血圧効果は釣り合うであろう。
【００４３】
釣り合いの必要に応じて、本明細書で定義された抗血管新生剤は、一般的に、例えば体重に対して０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の日薬量が投与されるように、必要であれば分割した薬量で、長期間投与されるであろう。一般的に、非経口経路が用いられる場合、より低い薬量が投与されるであろう。よって、例えば静脈内投与について、体重に対して０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇの範囲の日薬量が一般的に使用されるであろう。同様に、吸入による投与について、例えば体重に対して０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇの範囲の日薬量が一般的に使用されるであろう。しかし、例えば体重に対して０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、好適には体重に対して０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの範囲の日薬量を提供する、経口投与、特に錠剤の形態が好ましい。
【００４４】
釣り合いの必要に応じて、本明細書で定義されたＳｒｃキナーゼ阻害剤は、一般的に、例えば体重に対して０．０２ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇの範囲の日薬量が投与されるように、必要であれば分割した薬量で、長期間投与されるであろう。一般的に、非経口経路が用いられる場合、より低い薬量が投与されるであろう。よって、例えば静脈内投与について、体重に対して０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲の日薬量が一般的に使用されるであろう。同様に、吸入による投与について、例えば体重に対して０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇの範囲の日薬量が一般的に使用されるであろう。しかし、例えば体重に対して０．０２ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、好適には体重に対して０．０２ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの範囲の日薬量を提供する、経口投与、特に錠剤の形態が好ましい。
【００４５】
本発明のさらなる特徴によれば、ヒトなどの温血哺乳類において改善された抗癌効果の実質的に正常血圧での創出において使用するための医薬の製造における、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせての抗血管新生剤の使用であって、当該血管新生剤により誘導される高血圧を実質的に是正するため、および抗血管新生剤の抗癌活性を改善するための有効量で当該Ｓｒｃキナーゼ阻害剤を投与する前記使用が提供される。
【００４６】
本発明のさらなる特徴によれば、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせての有効量の抗血管新生剤を投与することを含む、ヒトなどの温血哺乳類における改善された抗癌効果の実質的に正常血圧での創出の方法であって、当該血管新生剤により誘導される高血圧を実質的に是正するため、および抗血管新生剤の抗癌活性を改善するための有効量で当該Ｓｒｃキナーゼ阻害剤を投与する前記方法が提供される。
【００４７】
本発明のこの側面によれば、当該組み合わせは、改善された抗癌効果、特に抗血管新生効果および抗浸潤効果の双方を含む改善された抗癌効果の提供において有用である。本発明によれば、組み合わせ処置は、効果が相乗的であれば改善された抗癌効果をもたらすものと定義される。例えば、改善されたまたは相乗的な抗癌効果とは、例えば、応答の程度、奏功率、疾患の増悪までの時間および生存率により測定される、組み合わせ処置の成分の一方または他方の投薬で達成される効果より治療的に優れた効果である場合の効果である。例えば、効果が、抗血管新生剤またはＳｒｃキナーゼ阻害剤の単独により達成される効果より治療的に優れている場合、組み合わせ処置の効果は改善されており、または相乗的である。さらに、抗血管新生剤またはＳｒｇキナーゼ阻害剤の単独に対して応答しない（またはわずかに応答する）患者群において有益な効果が得られた場合、組み合わせ処置の効果は改善されており、または相乗的である。さらに、各成分の慣用の薬量を用いて生じる問題となる副作用よりも回数が少なくまたは軽減されている副作用を伴って有益な効果が得られる場合、組み合わせ処置の効果は改善されており、または相乗的である。
【００４８】
本発明はまた、ヒトなどの温血哺乳類における抗癌効果の創出において使用するための医薬の製造における、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせての抗血管新生剤の使用であって、
（ｉ）改善された抗癌効果が得られ；および
（ｉｉ）組み合わせのいずれかの成分の個別の使用に関連する対照的な血圧効果が実質的に釣り合うように、組み合わせの各成分の適当な薬量を選択する；
ことを特徴とする前記使用を提供する。
【００４９】
本発明はまた、有効量のＳｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせての有効量の抗血管新生剤の投与を含む、ヒトなどの温血哺乳類における抗癌効果の創出の方法であって、
（ｉ）改善された抗癌効果が得られ；および
（ｉｉ）組み合わせのいずれかの成分の個別の使用に関連する対照的な血圧効果が実質的に釣り合うように、組み合わせの各成分の適当な薬量を選択する；
ことを特徴とする前記方法を提供する。
【００５０】
本発明のさらなる特徴によれば、ヒトなどの温血哺乳類における抗血管新生効果および抗浸潤効果の双方を含む改善された抗癌効果の実質的に正常血圧での創出において使用するための医薬の製造における、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせての抗血管新生剤の使用であって、当該血管新生剤により誘導される高血圧を実質的に是正するため、および抗血管新生剤の抗癌活性を改善するための有効量で当該Ｓｒｃキナーゼ阻害剤を投与する前記使用が提供される。
【００５１】
本発明のさらなる特徴によれば、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせての有効量の抗血管新生剤の投与を含む、ヒトなどの温血哺乳類における抗血管新生効果および抗浸潤効果の双方を含む改善された抗癌効果の実質的に正常血圧での創出の方法であって、当該血管新生剤により誘導される高血圧を実質的に是正するため、および抗血管新生剤の抗癌活性を改善するための有効量で当該Ｓｒｃキナーゼ阻害剤を投与する前記方法が提供される。
【００５２】
本発明はまた、ヒトなどの温血哺乳類における抗癌効果の創出において使用するための医薬の製造における、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせての抗血管新生剤の使用であって、
（ｉ）改善された抗癌効果が、抗血管新生効果および抗浸潤効果の双方を含んで得られ；および
（ｉｉ）組み合わせのいずれかの成分の個別の使用に関連する対照的な血圧効果が実質的に釣り合うように、組み合わせの各成分の適当な薬量を選択する；
ことを特徴とする前記使用を提供する。
【００５３】
本発明はまた、有効量のＳｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせての有効量の抗血管新生剤の投与を含む、ヒトなどの温血哺乳類における抗癌効果の創出の方法であって、
（ｉ）改善された抗癌効果が、抗血管新生効果および抗浸潤効果の双方を含んで得られ；および
（ｉｉ）組み合わせのいずれかの成分の個別の使用に関連する対照的な血圧効果が実質的に釣り合うように、組み合わせの各成分の適当な薬量を選択する；
ことを特徴とする前記使用を提供する。
【００５４】
本発明のさらなる特徴によれば、ヒトなどの温血哺乳類における改善された抗腫瘍効果の実質的に正常血圧での創出において使用するための医薬の製造における、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせての抗血管新生剤の使用であって、当該血管新生剤により誘導される高血圧を実質的に是正するため、および抗血管新生剤の抗腫瘍活性を改善するための有効量で当該Ｓｒｃキナーゼ阻害剤を投与する前記使用が提供される。
【００５５】
本発明のさらなる特徴によれば、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせての有効量の抗血管新生剤の投与を含む、ヒトなどの温血哺乳類における改善された抗腫瘍効果の実質的に正常血圧での創出の方法であって、当該血管新生剤により誘導される高血圧を実質的に是正するため、および抗血管新生剤の抗腫瘍活性を改善するための有効量で当該Ｓｒｃキナーゼ阻害剤を投与する前記方法が提供される。
【００５６】
本発明はまた、ヒトなどの温血哺乳類における充実性腫瘍疾患の予防または治療において使用するための医薬の製造における、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせての抗血管新生剤の使用であって、
（ｉ）改善された抗腫瘍効果が得られ；および
（ｉｉ）組み合わせのいずれかの成分の個別の使用に関連する対照的な血圧効果が実質的に釣り合うように、組み合わせの各成分の適当な薬量を選択する；
ことを特徴とする前記使用を提供する。
【００５７】
本発明はまた、有効量のＳｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせての有効量の抗血管新生剤の投与を含む、ヒトなどの温血哺乳類における充実性腫瘍疾患の予防または治療の方法であって、
（ｉ）改善された抗腫瘍効果が得られ；および
（ｉｉ）組み合わせのいずれかの成分の個別の使用に関連する対照的な血圧効果が実質的に釣り合うように、組み合わせの各成分の適当な薬量を選択する；
ことを特徴とする前記方法を提供する。
【００５８】
本発明のさらなる特徴によれば、ヒトなどの温血哺乳類における抗血管新生効果および抗浸潤効果の双方を含む改善された抗腫瘍効果の実質的に正常血圧での創出において使用する医薬の製造における、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせての抗血管新生剤の使用であって、当該血管新生剤により誘導される高血圧を実質的に是正するため、および抗血管新生剤の抗腫瘍活性を改善するための有効量で当該Ｓｒｃキナーゼ阻害剤を投与する前記使用が提供される。
【００５９】
本発明のさらなる特徴によれば、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせての有効量の抗血管新生剤の投与を含む、ヒトなどの温血哺乳類における抗血管新生効果および抗浸潤効果の双方を含む改善された抗腫瘍効果の実質的に正常血圧での創出の方法であって、当該抗血管新生剤により誘導される高血圧を実質的に是正するため、および抗血管新生剤の抗腫瘍活性を改善するための有効量で当該Ｓｒｃキナーゼ阻害剤を投与する前記方法が提供される。
【００６０】
本発明はまた、ヒトなどの温血哺乳類における充実性腫瘍疾患の予防または治療において使用するための医薬の製造における、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせての抗血管新生剤の使用であって、
（ｉ）改善された抗腫瘍効果が、抗血管新生効果および抗浸潤効果の双方を含んで得られ；および
（ｉｉ）組み合わせのいずれかの成分の個別の使用に関連する対照的な血圧効果が実質的に釣り合うように、組み合わせの各成分の適当な薬量を選択する；
ことを特徴とする前記使用を提供する。
【００６１】
本発明はまた、有効量のＳｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせての有効量の抗血管新生剤の投与を含む、ヒトなどの温血哺乳類における充実性腫瘍疾患の予防または治療の方法であって、
（ｉ）改善された抗癌効果が、抗血管新生効果および抗浸潤効果の双方を含んで得られ；および
（ｉｉ）組み合わせのいずれかの成分の個別の使用に関連する対照的な血圧効果が実質的に釣り合うように、組み合わせの各成分の適当な薬量を選択する；
ことを特徴とする前記方法を提供する。
【００６２】
本発明のさらなる特徴によれば、ヒトなどの温血哺乳類における改善された抗腫瘍効果の実質的に正常血圧での創出において使用するための医薬の製造における、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせてのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤の使用であって、当該ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤により誘導される高血圧を実質的に是正するため、およびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤の抗腫瘍活性を改善するための有効量で当該Ｓｒｃキナーゼ阻害剤を投与する前記使用が提供される。
【００６３】
本発明のさらなる特徴によれば、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせての有効量のＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤の投与を含む、ヒトなどの温血哺乳類における改善された抗腫瘍効果の実質的に正常血圧での創出の方法であって、当該ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤により誘導される高血圧を実質的に是正するため、およびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤の抗腫瘍活性を改善するための有効量で当該Ｓｒｃキナーゼ阻害剤を投与する前記方法が提供される。
【００６４】
本発明はまた、ヒトなどの温血哺乳類における充実性腫瘍疾患の予防または治療において使用するための医薬の製造における、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせてのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤の使用であって、
（ｉ）改善された抗腫瘍効果が得られ；および
（ｉｉ）組み合わせのいずれかの成分の個別の使用に関連する対照的な血圧効果が実質的に釣り合うように、組み合わせの各成分の適当な薬量を選択する；
ことを特徴とする前記使用を提供する。
【００６５】
本発明はまた、有効量のＳｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせての有効量のＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤の投与を含む、ヒトなどの温血哺乳類における充実性腫瘍疾患の予防または治療の方法であって、
（ｉ）改善された抗腫瘍効果が得られ；および
（ｉｉ）組み合わせのいずれかの成分の個別の使用に関連する対照的な血圧効果が実質的に釣り合うように、組み合わせの各成分の適当な薬量を選択する；
ことを特徴とする前記方法を提供する。
【００６６】
本発明のさらなる特徴によれば、ヒトなどの温血哺乳類における抗血管新生効果および抗浸潤効果の双方を含む改善された抗腫瘍効果の実質的に正常血圧での創出において使用する医薬の製造における、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせてのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤の使用であって、当該ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤により誘導される高血圧を実質的に是正するため、およびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤の抗腫瘍活性を改善するための有効量で当該Ｓｒｃキナーゼ阻害剤を投与する前記使用が提供される。
【００６７】
本発明のさらなる特徴によれば、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせての有効量のＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤の投与を含む、ヒトなどの温血哺乳類における抗血管新生効果および抗浸潤効果の双方を含む改善された抗腫瘍効果の実質的に正常血圧での創出の方法であって、当該ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤により誘導される高血圧を実質的に是正するため、およびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤の抗腫瘍活性を改善するための有効量で当該Ｓｒｃキナーゼ阻害剤を投与する前記方法が提供される。
【００６８】
本発明はまた、ヒトなどの温血哺乳類における充実性腫瘍疾患の予防または治療において使用するための医薬の製造における、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせてのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤の使用であって、
（ｉ）改善された抗腫瘍効果が、抗血管新生効果および抗浸潤効果の双方を含んで得られ；および
（ｉｉ）組み合わせのいずれかの成分の個別の使用に関連する対照的な血圧効果が実質的に釣り合うように、組み合わせの各成分の適当な薬量を選択する；
ことを特徴とする前記使用を提供する。
【００６９】
本発明はまた、有効量のＳｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせての有効量のＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤の投与を含む、ヒトなどの温血哺乳類における充実性腫瘍疾患の予防または治療の方法であって、
（ｉ）改善された抗癌効果が、抗血管新生効果および抗浸潤効果の双方を含んで得られ；および
（ｉｉ）組み合わせのいずれかの成分の個別の使用に関連する対照的な血圧効果が実質的に釣り合うように、組み合わせの各成分の適当な薬量を選択する；
ことを特徴とする前記方法を提供する。
【００７０】
本発明のさらなる特徴によれば、ヒトなどの温血哺乳類においてＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼおよびＳｒｃキナーゼの一方または双方の阻害に感受性の腫瘍の実質的に正常血圧での予防または治療において使用するための医薬の製造における、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせてのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤の使用であって、当該ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤により誘導される高血圧を実質的に是正するための有効量で当該Ｓｒｃキナーゼ阻害剤を投与する前記使用が提供される。
【００７１】
本発明のさらなる特徴によれば、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせての有効量のＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤のヒトなどの温血哺乳類への投与を含む、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼおよびＳｒｃキナーゼの一方または双方の阻害に感受性の腫瘍の実質的に正常血圧での予防または治療の方法あって、当該ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤により誘導される高血圧を実質的に是正するための有効量で当該Ｓｒｃキナーゼ阻害剤を投与する前記方法が提供される。
【００７２】
本発明はまた、ヒトなどの温血哺乳類においてＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼおよびＳｒｃキナーゼの一方または双方の阻害に感受性の腫瘍の予防または治療において使用するための医薬の製造における、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせてのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤の使用であって、組み合わせのいずれかの成分の個別の使用に関連する対照的な血圧効果が実質的に釣り合うように、組み合わせの各成分の適当な薬量を選択することを特徴とする前記使用を提供する。
【００７３】
本発明のさらなる特徴によれば、有効量のＳｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせての有効量のＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤のヒトなどの温血哺乳類への投与を含む、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼおよびＳｒｃキナーゼの一方または双方の阻害に感受性の腫瘍の予防または治療の方法あって、組み合わせのいずれかの成分の個別の使用に関連する対照的な血圧効果が実質的に釣り合うように、組み合わせの各成分の適当な薬量を選択することを特徴とする前記方法を提供する。
【００７４】
本発明の任意の側面での使用のために好適な抗血管新生剤は、ＶＥＧＦシグナリングを阻害することにより新たな血管の増殖および維持を阻害する任意の薬剤である。好適な抗血管新生剤には、
（ｉ）１以上のＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤；
（ｉｉ）ベバシズマブ（ＡｖａｓｔｉｎＴＭ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）などのＶＥＧＦ抗体およびＩＭＣ−１Ｃ１１（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）などのＶＥＧＦ受容体抗体；および
（ｉｉｉ）ＲＰＩ４６１０（ＡｎｇｉｏｚｙｍｅＴＭ、Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ／Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）などのＶＥＧＦ発現の阻害剤
が含まれる。
【００７５】
好適な抗血管新生剤はまた、血管標的により新たな血管の増殖および維持を阻害する任意の薬剤である。好適な血管標的剤には、コンブレスタチンＡ４ホスフェート（Ｏｘｉｇｅｎｅ、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ、米国特許番号４，９９６，２３７）；ＡＶＥ−８０６２；ＥｘｈｅｒｉｎＴＭ（Ａｄｈｅｒｅｘ）；５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）；および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６およびＷＯ００／４０５２９に記載されている血管損傷剤（Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄａｍａｇｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）が含まれる。好ましい血管損傷剤はＮ−アセチルコルチノール−Ｏ−ホスフェート（国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６の実施例１）であり、これはＺＤ６１２６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）としても知られている。
【００７６】
便宜的には、抗血管新生剤は１以上のＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤である。当該化合物には、ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、国際特許出願ＷＯ０１／３２６５１の実施例２）、ｖａｔａｌａｎｉｂＴＭ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４；Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ、国際特許出願ＷＯ９８／３５９５８）、ＳＵ１１２４８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、国際特許出願ＷＯ０１／６０８１４）、ＣＰ−５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ、国際特許出願ＷＯ９９／６２８９０）およびＣＥＰ−７０５５（セファロン）が含まれる。
【００７７】
好適な抗血管新生剤は、一般的に：
（ｉ）例えば、０．００１〜５μＭの範囲、好ましくは、例えば０．００１〜０．５μＭの範囲のＦｌｔ−１および／またはＫＤＲに対してのＩＣ５０値；
（ｉｉ）Ｓｒｃキナーゼに対するよりＶＥＧＦキナーゼに対するより強い阻害能力；および
（ｉｉｉ）温血動物に投与した場合の、特に長期投与の場合の合理的なバイオアベイラビリティーをもたらす薬物動態学的特性
の１以上を有するＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ酵素の阻害剤である。
【００７８】
Ｆｌｔ−１およびＫＤＲなどのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対する化合物の活性は、例えば、国際特許出願ＷＯ９８／１３３５４に記載されているものなどの適当な慣用のアッセイを使用して評価されうる。
【００７９】
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤である化合物は、例えば、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、ＷＯ９７／３４８７６、ＷＯ９７／４２１８７、ＷＯ９８／１３３５４、ＷＯ９８／１３３５０、ＷＯ９９／１０３４９、ＷＯ００／２１９５５、ＷＯ００／４７２１２、ＷＯ０１／３２６５１、ＷＯ０１／６６０９９、ＷＯ０１／７７０８５、ＷＯ０２／１２２２６、ＷＯ０２／１２２２７、ＷＯ０２／１２２２８およびＷＯ０２／１６３４８に、ならびにＷＯ０３／０６４４１３（同時継続の国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ０３／００３４３に起因する）に記載されている。
【００８０】
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ酵素の選択的阻害剤は、他のチロシンキナーゼ酵素に対してより、ＶＥＧＦ受容体キナーゼに対してより強い阻害能力を有する。本発明に使用するための好適な選択的ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、高い親和性でＶＥＧＦと結合することが示されているＦｌｔ−１およびＫＤＲなどのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対して強力な阻害活性を有し、一方で、他の受容体チロシンキナーゼなどの他のチロシンキナーゼに対して、または非受容体チロシンキナーゼに対して、特に非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリー、例えばｃ−Ｓｒｃおよび／またはｃ−Ｙｅｓに対してより弱い阻害活性を有する。上述のＳｒｃキナーゼ阻害の抗高血圧効果を考慮すると、当該ＶＥＧＦ受容体選択性を示す化合物は、有意なＳｒｃキナーゼ阻害活性を有する化合物よりもより高い程度の高血圧をもたらすと理解されるであろう。
【００８１】
一般に、本発明で使用されるＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、例えば０．００１〜１μＭの範囲のＫＤＲのＩＣ５０、および例えば０．０１〜１００μＭの範囲のＳｒｃキナーゼのＩＣ５０を有する。化合物のＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害の選択性は、ＳｒｃキナーゼのＩＣ５０をＫＤＲのＩＣ５０で割って得られる比により評価されうる。ＫＤＲのＩＣ５０に対するＳｒｃキナーゼのＩＣ５０の比が：
（ｉ）一般に、例えば約２〜１０００の範囲内；
（ｉｉ）特に、例えば約１０〜１０００の範囲内；および
（ｉｉｉ）好ましくは、例えば約５０〜１０００の範囲内
の場合、化合物はＳｒｃキナーゼに対してよりＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対して実質的により強い能力を有する。
【００８２】
このような選択的ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害特性を有する好適な化合物は、例えば、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９８／１３３５４、ＷＯ００／４７２１２、ＷＯ０１／３２６５１およびＷＯ０１／７７０８５に、ならびにＷＯ０３／０６４４１３（同時継続の国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ０３／００３４３に起因する）に記載されている。
【００８３】
具体的な選択的ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、例えば、国際特許出願ＷＯ００／４７２１２およびＷＯ０１／３２６５１、ならびにＷＯ０３／０６４４１３（同時継続の国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ０３／００３４３に起因する）に記載されている。
【００８４】
本発明の任意の側面において使用するために好適なＳｒｃキナーゼ阻害剤は、１以上の非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーに対して阻害活性を有する化合物であり、例えば、好適なＳｒｃキナーゼ阻害剤は、１以上の
（ｉ）例えば０．００１〜５μＭの範囲、好ましくは、例えば０．００１〜０．５μＭの範囲のＳｒｃキナーゼに対するＩＣ５０値；
（ｉｉ）ＶＥＧＦ受容体キナーゼに対してよりもＳｒｃキナーゼに対してのより強い阻害能力；
（ｉｉｉ）温血動物に対して投与した場合、特に長期投与の場合、合理的なバイオアベイラビリティーをもたらす薬物動態学的特性
を有する。
【００８５】
Ｓｒｃキナーゼとしての化合物の能力は、例えば、国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１記載されたものなどの慣用のＥｌｉｓａアッセイを使用して評価されうる。
Ｓｒｃキナーゼ阻害特性を有する化合物は、例えば、国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１、ＷＯ０２／１６３５２、ＷＯ０２／３０９２４、ＷＯ０２／３０９２６、ＷＯ０２／３４７４４、ＷＯ０２／０８５８９５、ＷＯ０２／０９２５７７、ＷＯ０２／０９２５７８、ＷＯ０２／０９２５７９およびＷＯ０３／００８４０９に、ならびに同時継続の国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ０３／０４７０３（ヨーロッパ特許出願第０２２９２７３６．２に起因する）に記載されている。
【００８６】
Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００１年、第４４巻、第８２２〜８３３頁および第３９６５〜３９７７頁には、特定の４−アニリノ−３−シアノキノリン誘導体がＳｒｃ依存性細胞増殖の阻害に有用であることが開示されている。ＳＫＩ６０６として知られる４−アニリノ−３−シアノキノリンＳｒｃ阻害剤は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００３年、第６３巻、第３７５頁に記載されている。
【００８７】
Ｓｒｃキナーゼ阻害特性を有するその他の化合物は、例えば、国際特許出願ＷＯ９６／１００２８、ＷＯ９７／０７１３１、ＷＯ９７／０８１９３、ＷＯ９７／１６４５２、ＷＯ９７／２８１６１、ＷＯ９７／３２８７９およびＷＯ９７／４９７０６に記載されている。
【００８８】
Ｓｒｃキナーゼ阻害特性を有するその他の化合物は、例えば、国際特許出願ＷＯ０３／０１３５４０［特に、そこで式Ｉ〜ＶＩＩＩで開示されている化合物、および式ＶＩＩおよびＶＩＩＩに基づく化合物、但しここで、２，６−ジメチルフェニル基は２，６−ジクロロフェニル基または２−クロロ−６−メチルフェニル基で置換されている］に記載されている。
【００８９】
Ｓｒｃキナーゼ阻害特性を有するその他の化合物は、例えば、Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９９年、第１４巻（Ｓｕｐｐｌ．１）、Ｓ４８７頁、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ、１９９９年、第３巻、第６３９〜６４７頁、Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９７年、第４０巻、第２２９６〜２３０３頁、Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９８年、第４１巻、第３２７６〜３２９２頁およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００２年、第１２巻、第１３６１頁および第３１５３頁に記載されている。
【００９０】
具体的なＳｒｃキナーゼには、
（ｉ）国際特許出願ＷＯ９６／１００２８に記載された方法で得ることができる、４−アミノ−５−（３−メトキシフェニル）−７−｛４−［２−（２−メトキシエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび４−アミノ−５−（３−メトキシフェニル）−７−（４−｛２−［ジ−（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
（ｉｉ）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ、１９９９年、第３巻、第６３９〜６４８頁に記載されており、ＰＰ１としても知られている４−アミノ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−トリル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
（ｉｉｉ）Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００２年、第４５巻、第３３９４頁に記載された方法により得ることができる２−（２，６−ジクロロアニリノ）−６，７−ジメチル−１，８−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｈ］イソキノリン−９−オンおよび２−（２，６−ジクロロアニリノ）−７−［（Ｅ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル］−６−メチル−１，８−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｈ］イソキノリン−９−オン；
（ｉｖ）Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９７年、第４０巻、第２２９６〜２３０３頁およびＪｏｕｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００１年、第４４巻、第１９１５頁に記載された方法により得ることができる１−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−ジエチルアミノブチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルウレア；
（ｖ）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９７年、第２８３巻、第１４３３〜１４４４頁に記載されており、ＰＤ１６６２８５としても知られている６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−（２−ジエチルアミノエトキシ）アニリノ］−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
（ｖｉ）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ、２０００年、第１１巻、第５１〜６４頁に記載され、ＰＤ１６２５３１として知られている化合物；
（ｖｉｉ）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０００年、第６０巻、第８８５〜８９８頁に記載され、ＰＤ１６６３２６として知られている化合物；および
（ｖｉｉｉ）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９９年、第５９巻、第６１４５〜６１５２頁に記載され、ＰＤ１７３９５５として知られている化合物；
が含まれる。
【００９１】
Ｓｒｃキナーゼ阻害特性を有しうるその他の化合物は、例えば、国際特許出願ＷＯ０２／０７９１９２、ＷＯ０３／０００１８８、ＷＯ０３／０００２６６、ＷＯ０３／０００７０５、ＷＯ０２／０８３６６８、ＷＯ０２／０９２５７３、ＷＯ０３／００４４９２、ＷＯ００／４９０１８、ＷＯ０３／０１３５４１、ＷＯ０１／００２０７、ＷＯ０１／００２１３およびＷＯ０１／００２１４に記載されている。
【００９２】
選択的Ｓｒｃキナーゼ阻害剤は、ＶＥＧＦ受容体キナーゼに対するよりもＳｒｃキナーゼに対してより強い阻害能力を有する。本発明において使用するために好適な選択的Ｓｒｃキナーゼ阻害剤は、例えばｃ−Ｓｒｃおよび／またはｃ−Ｙｅｓの阻害によるなどの、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーに対して強力な阻害活性を有し、一方で、受容体チロシンキナーゼなどのその他のチロシンキナーゼに対して、特に高い親和性でＶＥＧＦに結合することが示されているＦｌｔ−１およびＫＤＲなどのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対してより弱い阻害活性を有する。当該Ｓｒｃ選択性を示す化合物は、顕著なＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害活性を有するものよりも、より高い程度の低血圧をもたらす。
【００９３】
一般に、本発明に使用されるＳｒｃキナーゼ阻害剤は、例えば０．００１〜１μＭの範囲のＳｒｃキナーゼのＩＣ５０、および例えば０．１〜１００μＭの範囲のＫＤＲのＩＣ５０を有する。化合物のＳｒｃキナーゼ活性の選択性は、ＫＤＲのＩＣ５０をＳｒｃキナーゼのＩＣ５０で割って得られる比により評価されうる。Ｓｒｃキナーゼ阻害剤がＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対してよりＳｒｃキナーゼに対して実質的によりよい能力を有するという場合、これは、ＳｒｃキナーゼのＩＣ５０に対するＫＤＲのＩＣ５０の比が：
（ｉ）一般に、例えば約５〜１００００の範囲内；
（ｉｉ）特に、例えば約２５〜１００００の範囲内；および
（ｉｉｉ）好ましくは、例えば約１００〜１００００の範囲内
であることを意味する。
【００９４】
当該選択的Ｓｒｃキナーゼ阻害特性を有する好適な化合物は、例えば、国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１、ＷＯ０２／１６３５２、ＷＯ０２／３０９２４、ＷＯ０２／３０９２６、ＷＯ０２／３４７４４、ＷＯ０２／０８５８９５、ＷＯ０２／０９２５７７、ＷＯ０２／０９２５７８、ＷＯ０２／０９２５７９およびＷＯ０３／００８４０９、ならびに同時継続の国際出願ＰＣＴ／ＧＢ０３／０４７０３（ヨーロッパ特許出願第０２２９２７３６．２に起因する）に記載されている。
【００９５】
具体的な選択的Ｓｒｃキナーゼ阻害剤は、例えば、国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１、ＷＯ０２／１６３５２、ＷＯ０２／０８５８９５、ＷＯ０２／０９２５７７、ＷＯ０２／０９２５７８およびＷＯ０２／０９２５７９、ならびに同時継続中の国際出願ＰＣＴ／ＧＢ０３／０４７０３（ヨーロッパ特許出願第０２２９２７３６．２に起因する）に記載されている。
【００９６】
さらに、本発明において使用されうる具体的なＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤およびＳｒｃキナーゼ阻害剤には、例えばラット、イヌまたはヒトなどの温血哺乳類への投与後、特に経口投与後の適当な薬物動態学的特性を有する化合物が含まれる。当該化合物は、急性の投与の場合、特に長期間の投与の場合、好適な血液レベルおよび合理的なバイオアベイラビリティーをもたらす。一般的に、これまでに定義したＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤およびＳｒｃキナーゼ阻害剤は、当該組み合わせの抗血管新生効果および／または抗癌効果、特に充実性腫瘍疾患における効果、および患者の血圧への効果の評価を行うため、数日にわたって長期間投与されるであろう。一般的に、経口投与が好ましく、特に錠剤の形態が使用される。
【００９７】
一般的に、ヒトなどの温血哺乳類に投与した際に好適な薬物動態学的特性を有するＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤およびＳｒｃキナーゼ阻害剤の各々は、１以上の以下の薬物動態学的パラメータを有する：
（ｉ）肝血流量の約７５％未満の化合物クリアランス（ヒトの肝血流は約２５ｍＬ／分／ｋｇ、イヌでは約３５ｍＬ／分／ｋｇおよびラットでは約７５ｍＬ／分／ｋｇ）；
（ｉｉ）約３０Ｌ／ｋｇ未満の分配量；
（ｉｉｉ）約２０％を上回るバイオアベイラビリティー；および
（ｉｖ）例えば約０．２〜１５時間の範囲の排出半減期。
【００９８】
一般に、ヒトなどの温血哺乳類に投与した際に好適な薬物動態学的特性を有する具体的なＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤および具体的なＳｒｃキナーゼ阻害剤の各々は、１以上の以下の薬物動態学的パラメータを有する：
（ｉ）肝血流量の約５０％未満の化合物クリアランス；
（ｉｉ）約２０Ｌ／ｋｇ未満の分配量；
（ｉｉｉ）約３０％を上回るバイオアベイラビリティー；および
（ｉｖ）例えば約０．５〜１０時間の範囲の排出半減期。
【００９９】
一般に、ヒトなどの温血哺乳類に投与した際に好適な薬物動態学的特性を有するより具体的なＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤およびより具体的なＳｒｃキナーゼ阻害剤の各々は、１以上の以下の薬物動態学的パラメータを有する：
（ｉ）肝血流量の約４０％未満の化合物クリアランス；
（ｉｉ）約１０Ｌ／ｋｇ未満の分配量；
（ｉｉｉ）約４０％を上回るバイオアベイラビリティー；および
（ｉｖ）例えば約１〜７．５時間の範囲の排出半減期。
【０１００】
本発明において長期間の投与のために使用されうる具体的な選択的ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、例えば、国際特許出願ＷＯ００／４７２１２およびＷＯ０１／３２６５１、ならびにＷＯ０３／０６４４１３（同時継続の国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ０３／００３４３に起因する）に記載されている。
【０１０１】
具体的なＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤には、国際特許出願ＷＯ００／４７２１２の以下の化合物が含まれる：
６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（６−フルオロインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリン、
（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、および
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリン；
ならびに医薬として許容なその塩。
【０１０２】
さらに、具体的なＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤には、国際特許出願ＷＯ０１／３２６５１の以下の化合物が含まれる：
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン，
４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、および
４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン；
ならびに医薬として許容なその塩。
【０１０３】
さらに、具体的なＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤には、ＷＯ０３／０６４４１３（同時継続の国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ０３／００３４３に起因する）の以下の化合物が含まれる：
６−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−メトキシキナゾリン、
７−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イン−１−イルアミノ）エトキシ］キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−メトキシ−６−（３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
６−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（４−フルオロインドール−５−イルオキシ）−７−メトキシキナゾリン、
７−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
７−［（２Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イルメトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
７−［（２Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イルメトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ］キナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝キナゾリン、
７−｛２−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
７−｛２−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−［（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）メトキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−｛［（２Ｒ）−１−イソブチリルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−６−メトキシキナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝キナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛［（２Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛［（２Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝キナゾリン、
７−［３−（４−アリルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−（７−アザインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛３−［４−（２−プロピニル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン、
７−｛３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
７−［（２Ｓ）−１−カルバモイルピロリジン−２−イルメトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
７−｛３−［４−カルバモイルピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
７−｛３−［２，５−ジオキソ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾリジン−１−イル］プロポキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−６−メトキシキナゾリン、
６−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−４−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−メトキシ−６−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロピニル）アミノ］エトキシ｝キナゾリン、
７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン、
７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
７−［３−（４−カルバモイルメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
７−｛３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］キナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−７−｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［４−プロプ−２−イン−１−イルピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン、
７−｛（２Ｒ）−３−［（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デス−８−イル）］−２−ヒドロキシプロポキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
７−｛（２Ｒ）−３−［４−アセチルピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
７−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、および
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
ならびに医薬として許容なその塩。
【０１０４】
さらに具体的な選択的ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤には：
４−（４−フルオロインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン、
７−｛２−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛３−［４−（２−プロピニル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン、
７−｛３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
７−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、および
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
または、医薬として許容なそれらの酸付加塩が含まれる。
【０１０５】
具体的な選択的ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤には：
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン、
７−｛２−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛３−［４−（２−プロピニル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン、
７−｛３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
７−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、および
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン；  
または医薬として許容なその酸付加塩が含まれる。
【０１０６】
本発明に使用するために特に好ましいＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩である。
【０１０７】
さらに、本発明で使用するために特に好ましいＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩である。
【０１０８】
さらに、本発明で使用するために特に好ましいＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩である。
【０１０９】
さらに、本発明で使用するために特に好ましいＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩である。
【０１１０】
さらに、本発明で使用するために特に好ましいＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩である。
【０１１１】
さらに、本発明で使用するために特に好ましいＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩である。
【０１１２】
さらに、本発明で使用するために特に好ましいＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩である。
【０１１３】
さらに、本発明で使用するために特に好ましいＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、４−［（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛３−［４−（２−プロピニル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩である。
【０１１４】
さらに、本発明で使用するために特に好ましいＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、７−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩である。
【０１１５】
さらに、本発明で使用するために特に好ましいＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩である。
【０１１６】
本発明において長期投与のために使用されうる具体的な選択的Ｓｒｃキナーゼ阻害剤は、例えば、国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１、ＷＯ０２／１６３５２、ＷＯ０２／０８５８９５、ＷＯ０２／０９２５７７、ＷＯ０２／０９２５７８およびＷＯ０２／０９２５７９、ならびに同時継続の国際出願ＰＣＴ／ＧＢ０３／０４７０３（ヨーロッパ特許出願第０２２９２７３６．２に起因する）に記載されている。
【０１１７】
具体的なＳｒｃキナーゼ阻害剤には、国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１の以下の化合物が含まれる：
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−５，７−ジ−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロフラン−３−イルオキシキナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−５−テトラヒドロフラン−３−イルオキシキナゾリン、
４−（５−クロロナフト−１−イルアミノ）−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン、
４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン、
７−ベンジルオキシ−４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−５−ピペリジン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−５−ピペリジン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−メトキシ−５−ピペリジン−４−イルメトキシキナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン、
４−（２，５−ジメトキシアニリノ）−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−ピペリジノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−モルホリノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−ピペリジノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−（４−ピリジルオキシエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−｛２−［（２Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−｛２−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−（４−ピリジルメトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（５−メトキシ−２−ピロリジン−１−イルアニリノ）−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−５−シクロペンチルオキシ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−シクロペンチルオキシ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−ピペリジン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−メトキシ−５−ピペリジン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−メトキシ−５−ピペリジン−４−イルメトキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−ピペリジノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−ピペリジン−４−イルメトキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、および
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン；
または医薬として許容なその酸付加塩。
【０１１８】
さらに、具体的なＳｒｃキナーゼ阻害剤には、国際特許出願ＷＯ０２／１６３５２の以下の化合物が含まれる：
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ］キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
７−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−キナゾリン、
７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）キナゾリン、
７−［３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］−６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシ｝キナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン，
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（６−ブロモ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ］キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピリジルメトキシ）キナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−シアノピリド−４−イルメトキシ）−６−メトキシキナゾリン、および
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン；
または医薬として許容なその酸付加塩。
【０１１９】
さらに、具体的なＳｒｃキナーゼ阻害剤には、国際特許出願ＷＯ０２／０８５８９５の以下の化合物が含まれる：
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシフェノキシ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
４−（６−ブロモ−２，３−メチレンジオキシフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシフェノキシ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（６−ブロモ−２，３−メチレンジオキシフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシフェノキシ）−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシフェノキシ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
４−（６−ブロモ−２，３−メチレンジオキシフェノキシ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシフェノキシ）−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン、および
４−（６−ブロモ−２，３−メチレンジオキシフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン；
または医薬として許容なその酸付加塩。
【０１２０】
さらに、具体的なＳｒｃキナーゼ阻害剤には、国際特許出願ＷＯ０２／０９２５７７の以下の化合物が含まれる：
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−ピペリジン−４−イルメトキシキナゾリン、および
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−［２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］キナゾリン；
または医薬として許容なその酸付加塩。
【０１２１】
さらに、具体的なＳｒｃキナーゼ阻害剤には、国際特許出願ＷＯ０２／０９２５７８の以下の化合物が含まれる：
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−ピペリジン−４−イルメトキシキナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−［２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］キナゾリン、および
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）キナゾリン；
または医薬として許容なその酸付加塩。
【０１２２】
さらに、具体的なＳｒｃキナーゼ阻害剤には、国際特許出願ＷＯ０２／０９２５７９の以下の化合物が含まれる：
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリン、および
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン、および
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン
または医薬として許容なその酸付加塩。
【０１２３】
さらに具体的なＳｒｃキナーゼ阻害剤には、同時継続の国際出願ＰＣＴ／ＧＢ０３／０４７０３（ヨーロッパ特許出願第０２２９２７３６．２に起因する）の以下の化合物が含まれる：
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−プロプ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−［３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシ−７−｛３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシ−７−［２−（４−プロプ−２−イニルピペラジン−１−イル）エトキシ］キナゾリン、
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−｛２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン、および
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−｛２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル）エトキシ］−５−イソプロポキシキナゾリン；
または医薬として許容なその酸付加塩。
【０１２４】
さらに、具多的な選択的Ｓｒｃキナーゼ阻害剤には、以下の化合物が含まれる：
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−ピペリジノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−モルホリノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−ピペリジノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−イソプロポキシキナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ］キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−ピペリジン−４−イルメトキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−［２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］キナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−ピペリジン−４−イルメトキシキナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−［２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］キナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−プロプ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−｛２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン、および
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−｛２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル）エトキシ］−５−イソプロポキシキナゾリン；
または医薬として許容なその酸付加塩。
【０１２５】
好ましい選択的Ｓｒｃキナーゼ阻害剤には、以下の化合物が含まれる：
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−ピペリジノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−モルホリノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−ピペリジノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−イソプロポキシキナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−ピペリジン−４−イルメトキシキナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−ピペリジン−４−イルメトキシキナゾリン、
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−｛２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン、および
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−｛２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル）エトキシ］−５−イソプロポキシキナゾリン；
または医薬として許容なその酸付加塩。
【０１２６】
本発明で使用するために特に好ましいＳｒｃキナーゼ阻害剤は、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩である。
【０１２７】
さらに、本発明で使用するために特に好ましいＳｒｃキナーゼ阻害剤は、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩である。
【０１２８】
さらに、本発明で使用するために特に好ましいＳｒｃキナーゼ阻害剤は、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩である。
【０１２９】
さらに、本発明で使用するために特に好ましいＳｒｃキナーゼ阻害剤は、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−ピペリジノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩である。
【０１３０】
さらに、本発明で使用するために特に好ましいＳｒｃキナーゼ阻害剤は、７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−イソプロポキシキナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩である。
【０１３１】
さらに、本発明で使用するために特に好ましいＳｒｃキナーゼ阻害剤は、６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩である。
【０１３２】
さらに、本発明で使用するために特に好ましいＳｒｃキナーゼ阻害剤は、６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩である。
【０１３３】
さらに、本発明で使用するために特に好ましいＳｒｃキナーゼ阻害剤は、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩である。
【０１３４】
さらに、本発明で使用するために特に好ましいＳｒｃキナーゼ阻害剤は、４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩である。
【０１３５】
さらに、本発明で使用するために特に好ましいＳｒｃキナーゼ阻害剤は、７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩である。
【０１３６】
さらに、本発明で使用するために特に好ましいＳｒｃキナーゼ阻害剤は、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−｛２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ｝−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩である。
【０１３７】
さらに、本発明で使用するために特に好ましいＳｒｃキナーゼ阻害剤は、７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩である。
【０１３８】
さらに、本発明で使用するために特に好ましいＳｒｃキナーゼ阻害剤は、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−｛２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ｝−５−イソプロポキシキナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩である。
【０１３９】
十分に塩基性である、本明細書に定義されたＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤またはＳｒｃキナーゼ阻害剤の医薬として許容な好適な塩は、例えば無機酸または有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸など）の酸付加塩などの、医薬として許容な酸付加塩である。十分に酸性である、本明細書に定義されたＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤またはＳｒｃキナーゼ阻害剤の医薬として許容な好適な塩は、例えば医薬として許容なアルカリまたはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）、またはアンモニウム塩、または有機塩基（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンなど）との塩である。
【０１４０】
本発明による本明細書に定義されたＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤またはＳｒｃキナーゼ阻害剤を使用するために、当該化合物は好適な医薬組成物を使用して投与されうる。例えば、組成物は、経口投与（例えば、錠剤またはカプセルなど）、例えば、滅菌溶液、懸濁液または乳液としての非経口的注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）、例えば軟膏またはクリームとしての局所投与、例えば座剤としての直腸内投与に適した形態であってもよく、または投与経路は、腫瘍への直接注射、または局部送達、または局所送達によってもよい。本発明のその他の態様において、成分は、内視鏡的に、気管内的に、病巣内的に、経皮的に、静脈内的に、皮下的にまたは腹腔内的に送達されうる。一般的に、本明細書に記載した成分は、当該技術分野で周知の慣用の賦形剤または担体を使用して慣用の方法により調製されうる。
【０１４１】
錠剤製剤について医薬として許容な好適な賦形剤または担体には、例えば、不活性な賦形剤（例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなど）、造粒剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸など）、結合剤（例えば、ゼラチンまたはデンプンなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなど）、保存剤（例えば、４−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなど）、および抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸など）などが含まれる。錠剤製剤は被覆されていなくてもよく、または消化管内でのその崩壊およびそれに続く活性成分の吸収を調節するため、もしくはその安定性および／または外観を改善するためのいずれかで、いずれの場合も慣用のコーティング剤および当該技術分野において周知の手法を使用して被覆されていてもよい。
【０１４２】
経口使用のための組成物は、中で活性成分が不活性な固体賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなど）と混合されているハードゼラチンカプセル、または中で活性成分と水またはオイル（例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィンまたはオリーブオイルなど）と混合されているソフトゼラチンカプセルの形態であってもよい。
【０１４３】
好適な組成物は、当該技術分野で周知の、慣用の医薬賦形剤を使用して慣用の手法により得ることができる。したがって、経口使用を意図した組成物は、例えば１以上の着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含んでいてもよい。
【０１４４】
本明細書で述べたとおり、用語「組み合わせ」は、当該組み合わせの成分の同時の、別々のまたは連続の投与を想定する。本発明による医薬組成物は、これまでに定義した抗血管新生剤およびＳｒｃキナーゼ阻害剤および医薬として許容な賦形剤または担体を含む医薬組成物を含むことが理解されるであろう。便宜的には、当該組成物は、同時投与のための組み合わせの成分を提供する。本発明の医薬組成物はまた、抗血管新生剤および医薬として許容な賦形剤または担体を含む第１組成物、ならびにＳｒｃキナーゼ阻害剤および医薬として許容な賦形剤または担体を含む第２組成物を含む別々の組成物も含む。当該組成物は、便宜的には、連続的なまたは別々の投与のための組み合わせの成分を提供するが、別々の組成物はまた、同時に投与されうる。便宜的には、本発明の当該医薬組成物は、抗血管新生剤を含有する好適な組成物を有する第１の容器（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）およびＳｒｃキナーゼ阻害剤を含有する好適な組成物を有する第２の容器を含むキットを含む。
【０１４５】
本発明のこの側面によれば、これまでに定義された組み合わせの投薬に使用されるキットであって、
ａ）第１の単位剤形における医薬として許容な賦形剤または担体を伴う抗血管新生剤；
ｂ）第２の単位剤形における医薬として許容な賦形剤または担体を伴うＳｒｃキナーゼ阻害剤；および
ｃ）当該第１および第２の剤形を含む包含手段（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ  ｍｅａｎｓ）
を含み、組み合わせのいずれかの個別の使用に関連する対照的な血圧効果が実質的に釣り合うように組み合わせの各成分の適当な薬量が選択されることを特徴とする、前記キットが提供される。
【０１４６】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物における抗癌効果の創出において、同時に、連続的にまたは別々に使用するための、本明細書で定義された抗血管新生剤および本明細書で定義されたＳｒｃキナーゼ阻害剤を含む相乗的組み合わせ製剤が提供される。
【０１４７】
本発明のこの側面によれば、組み合わせ製剤の効果が、例えば、応答の程度、奏功率、疾患の増悪までの時間または生存期間などにより測定された場合に組み合わせ処置の成分の１または他方の投薬により達成可能な効果を上回る場合には、当該組み合わせ製剤は相乗効果をもたらすものと定義されると了解される。例えば、効果が、抗血管新生剤またはＳｒｃキナーゼ阻害剤の単独で達成可能な効果を治療的に上回る場合、組み合わせ製剤の効果は相乗的である。さらに、抗血管新生剤またはＳｒｃキナーゼ阻害剤の単独に対しては応答しない（または弱く応答する）患者群において有益な効果が得られる場合、組み合わせ製剤の効果は相乗的である。さらに、各成分の慣用の薬量を使用した場合に生じうる問題となる副作用よりも回数が少なくおよび／または軽減された副作用を伴って有益な効果が得られる場合、組み合わせ製剤の効果は相乗的である。
【０１４８】
組み合わせ製剤の抗血管新生剤およびＳｒｃキナーゼ阻害剤成分は必ず同時に投与されなければならないという要件は存在しないことが了解されるべきである。これらの成分の連続的または別々の使用は望ましい有益な効果をもたらし、当該投与は本発明のこの側面の範囲に入るものと理解されるべきである。よって、本発明のこの側面には、抗血管新生剤およびＳｒｃキナーゼ阻害剤の同時投与が含まれる。本発明のこの側面にはまた、これらの薬剤の連続的投与が含まれる。この側面にはまた、これらの薬剤の別々の投与が含まれる。これらの薬剤の投与が連続的または別々である場合、第２成分の投与における遅延は、相乗的抗癌効果の利益を失わせるほどのものであるべきではない。
【０１４９】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物における抗癌効果の創出において、同時に、連続的にまたは別々に使用するための、本明細書で定義された抗血管新生剤および本明細書で定義されたＳｒｃキナーゼ阻害剤を含む、血圧効果を回避する組み合わせ製剤が提供される。
【０１５０】
本発明のこの側面は、抗癌効果、特に抗腫瘍効果（例えば、部分的にＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤の血管新生効果に基づく）が、抗血管新生剤の使用に関連する高血圧を生じさせることなく、ヒトなどの温血動物において創出されうる方法に関連する。
【０１５１】
高血圧は非常に多くの人々に発症している一般的な心臓血管疾患であり、数種類の降圧剤が利用可能であるにもかかわらず、心臓血管疾患は患者疾病率および死亡率の重大原因であり続けている。従って、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤などの抗血管新生剤を投与した場合に生じる血圧の持続的な上昇に対抗することは有用でありうる。本発明のこの側面によれば、当該効果はＳｒｃ阻害剤の投与によっても達成されうる。得られる組み合わせ製剤は、血圧の変化を実質的に回避する効果を有する。従って、本発明のこの側面は血圧を保持する組み合わせ製剤を提供する。
【０１５２】
これまでに定義した組み合わせ製剤は、組み合わせ製剤のいずれかの成分の個別の使用に関連する対照的な血圧効果が実質的に釣り合うように、当該組み合わせ製剤の各成分の適当な薬量が選択されることを要件とする。本発明の一つの態様において、組み合わせ製剤の第１成分は慣用の薬量で投与され、第２成分は第１成分の個別の使用に関連する血圧効果を実質的に釣り合わせる量で投与される。血圧効果は慣用の手段で測定される。その結果、応答の程度、奏功率、疾患の増悪までの時間および生存データ、特に応答の継続時間の１以上により測定した場合に、抗癌効果は維持しておりまたは改善されている。本発明の別の態様において、組み合わせ製剤の第１成分の慣用の薬量は低減されてもよく、第２成分は第１成分の個別の使用に関連する血圧効果を実質的に釣り合わせる量で投与され、応答の程度、奏功率、疾患の増悪までの時間および生存データ、特に応答の継続時間の１以上により測定した場合に、抗癌効果は維持しておりまたは改善されている。その結果、各成分の慣用の薬量を使用した場合に生じる問題となる副作用よりもより回数が少なくおよび／またはより軽減された副作用を伴って、抗癌効果は維持しておりまたは改善されている。
【０１５３】
これまでに述べたとおり、長期投与した場合に合理的なバイオアベイラビリティーをもたらす薬物動態学的特性を有する抗血管新生剤は、ラットにおいて約１０〜３０ｍｍＨｇの、およびヒトにおいて約１０〜２０ｍｍＨｇの拡張期血圧の増加をもたらす。単回投与後に合理的なバイオアベイラビリティーをもたらす薬物動態学的特性を有するＳｒｃキナーゼ阻害剤は、ラットにおいて約１０〜２５ｍｍＨｇの拡張期血圧の減少をもたらす。抗血管新生剤またはＳｒｃキナーゼ阻害剤のいずれかの個別の使用に関連する対照的な血圧効果は、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤が血管新生剤の高血圧効果を拡張期血圧で約１０ｍｍＨｇ未満まで、特に約５ｍｍＨｇ未満まで抑制した場合に、実質的に釣り合うであろうことが了解されるであろう。さらに、適当な薬量の抗血管新生剤およびＳｒｃキナーゼ阻害剤の組み合わせ製剤のもたらす拡張期血圧が約−１０〜＋１０ｍｍＨｇの範囲、特に−５〜＋５ｍｍＨｇの範囲の場合、血圧保持効果は実質的に達成されるであろう。より具体的に、ほぼ正常血圧の効果が達成された場合、血圧保持効果は実質的に達成されるであろう。
【０１５４】
血圧保持効果に関して、これまでに定義された抗血管新生剤は、一般的に、例えば体重に対して０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の日薬量が投与されるように、必要であれば分割した薬量で、長期間投与されるであろう。一般的に、非経口経路が用いられる場合、より低い薬量が投与されるであろう。よって、例えば静脈内投与について、体重に対して０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇの範囲の日薬量が一般的に使用されるであろう。同様に、吸入による投与について、体重に対して０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇの範囲の日薬量が一般的に使用されるであろう。しかし、例えば体重に対して０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、好適には体重に対して０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの範囲の日薬量を提供する、経口投与、特に錠剤の形態が好ましい。
【０１５５】
血圧保持効果に関して、これまでに定義されたＳｒｃキナーゼ阻害剤は、一般的に、例えば体重に対して０．０２ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇの範囲の日薬量が投与されるように、必要であれば分割した薬量で、長期間投与されるであろう。一般的に、非経口経路が用いられる場合、より低い薬量が投与されるであろう。よって、例えば静脈内投与について、体重に対して０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲の日薬量が一般的に使用されるであろう。同様に、吸入による投与について、体重に対して０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇの範囲の日薬量が一般的に使用されるであろう。しかし、例えば体重に対して０．０２ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、好適には体重に対して０．０２ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの範囲の日薬量を提供する、経口投与、特に錠剤の形態が好ましい。
【０１５６】
本発明のこの側面の好ましい様式によれば、ヒトなどの温血哺乳類における実質的に正常な血圧の抗癌効果の創出における、これまでに定義された同時の、連続のまたは別々の使用のための、これまでに定義された抗血管新生剤およびこれまでに定義されたＳｒｃキナーゼ阻害剤を含む組み合わせ製剤が提供される。
【０１５７】
本発明のこの側面の好ましい様式によれば、ヒトなどの温血哺乳類における抗癌効果の創出における、これまでに定義された同時の、連続のまたは別々の使用のための、これまでに定義された抗血管新生剤およびこれまでに定義されたＳｒｃキナーゼ阻害剤を含む組み合わせ製剤であって、当該組み合わせ製剤のいずれかの成分の個別の使用に関連する対照的な血圧効果が実質的に釣り合うように当該組み合わせ製剤の各成分の好適な薬量が選択されることを特徴とする前記組み合わせ製剤が提供される。
【０１５８】
本発明のこの側面の好ましい様式によれば、：
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛３−［４−（２−プロピニル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン、
７−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、および
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
または医薬として許容なその酸付加塩；
から選択される抗血管新生剤、および：
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−ピペリジノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−イソプロポキシキナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−｛２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン、および
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−｛２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ｝−５−イソプロポキシキナゾリン、
または医薬として許容なその酸付加塩；
から選択されるＳｒｃキナーゼ阻害剤を含む組み合わせ製剤であって、ヒトなどの温血哺乳類においての実質的に正常血圧での抗癌効果の創出における、これまでに定義された同時の、連続的のまたは別々の使用のための前記組み合わせ製剤、または当該組み合わせのいずれかの成分の個別の使用と関連する対照的な血圧効果が実質的に釣り合うように組み合わせ製剤の各成分の適当な薬量が選択されることを特徴とする、ヒトなどの温血哺乳類においての抗癌効果の創出に使用される前記組み合わせ製剤が提供される。
【０１５９】
本発明のこの側面の組み合わせ製剤は、これまでに定義されたような好適な医薬組成物の形態で投与されうる。本発明のこの側面によれば、医薬として許容な賦形剤または担体を伴ってこれまでに定義された組み合わせ製剤を含む、ヒトなどの温血哺乳類においての抗腫瘍効果の創出において使用される医薬組成物が提供される。
【０１６０】
当該組み合わせのいずれかの成分の個別の使用に関連する対照的な血圧効果が実質的に釣り合う（すなわち、実質的に正常血圧での効果が得られる）ように組み合わせ製剤の各成分の適当な薬量が選択されるという事実を考慮する一方で、１つの剤形を製造するために１以上の賦形剤を組み合わせた活性成分の量は、処置する対象および具体的な投与経路により必然的に変動するであろう。
【０１６１】
釣り合いの必要性に関して、これまでに定義された抗血管新生剤は、一般的に、例えば体重に対して０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の日薬量が投与されるように、必要であれば分割した薬量で、長期間投与されるであろう。一般的に、非経口経路が用いられる場合、より低い薬量が投与されるであろう。よって、例えば静脈内投与について、体重に対して０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇの範囲の日薬量が一般的に使用されるであろう。同様に、吸入による投与について、体重に対して０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇの範囲の日薬量が一般的に使用されるであろう。しかし、例えば体重に対して０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、好適には体重に対して０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの範囲の日薬量を提供する、経口投与、特に錠剤の形態が好ましい。
【０１６２】
釣り合いの必要性に関して、これまでに定義されたＳｒｃキナーゼ阻害剤は、一般的に、例えば体重に対して０．０２ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇの範囲の日薬量が投与されるように、必要であれば分割した薬量で、長期間投与されるであろう。一般的に、非経口経路が用いられる場合、より低い薬量が投与されるであろう。よって、例えば静脈内投与について、体重に対して０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲の日薬量が一般的に使用されるであろう。同様に、吸入による投与について、体重に対して０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇの範囲の日薬量が一般的に使用されるであろう。しかし、例えば体重に対して０．０２ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、好適には体重に対して０．０２ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの範囲の日薬量を提供する、経口投与、特に錠剤の形態が好ましい。
【０１６３】
本発明による医薬組成物には、これまでに定義された組み合わせ製剤（抗血管新生剤およびＳｒｃキナーゼ阻害剤を含む）および医薬として許容な賦形剤または担体を含む医薬組成物が含まれることは理解されるであろう。
【０１６４】
本発明のこの側面による医薬組成物はまた、抗血管新生剤および医薬として許容な賦形剤または担体を含む第１の組成物、ならびにＳｒｃキナーゼ阻害剤および医薬として許容な賦形剤または担体を含む第２の組成物を含む別々の組成物が含まれる。便宜的には、当該組成物は、連続的または別々の投与のためのこれまでに定義された本発明の組み合わせ製剤が提供されるが、別々の組成物はまた同時に投与してもよい。便宜的には、本発明の当該医薬組成物は、抗血管新生剤を含有する好適な組成物を有する第１の容器（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）およびＳｒｃキナーゼ阻害剤を含有する好適な組成物を有する第２の容器を含むキットを含む。
【０１６５】
本発明のこの側面によれば、ヒトなどの温血哺乳類において抗癌効果を創出するためのこれまでに定義した組み合わせ製剤の投与に使用するキットであって、
ａ）第１の単位剤形における医薬として許容な賦形剤または担体を伴う抗血管新生剤；
ｂ）第２の単位剤形における医薬として許容な賦形剤または担体を伴うＳｒｃキナーゼ阻害剤；および
ｃ）当該第１および第２の剤形を含む包含手段（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ  ｍｅａｎｓ）
を含む前記キットが提供される。
【０１６６】
本発明のこの側面のさらに好ましい様式によれば、抗血管新生剤４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩、およびＳｒｃキナーゼ阻害剤７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−イソプロポキシキナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩を含む組み合わせ製剤もまた提供される。
【０１６７】
本発明のこの側面のさらに好ましい様式によれば、抗血管新生剤４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩、およびＳｒｃキナーゼ阻害剤４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩を含む組み合わせ製剤もまた提供される。
【０１６８】
本発明のこの側面のさらに好ましい様式によれば、抗血管新生剤４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩、およびＳｒｃキナーゼ阻害剤７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩を含む組み合わせ製剤もまた提供される。
【０１６９】
本発明のこの側面のさらに好ましい様式によれば、抗血管新生剤４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩、およびＳｒｃキナーゼ阻害剤７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−イソプロポキシキナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩を含む組み合わせ製剤もまた提供される。
【０１７０】
本発明のこの側面のさらに好ましい様式によれば、抗血管新生剤４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩、およびＳｒｃキナーゼ阻害剤４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩もまた提供される。
【０１７１】
本発明のこの側面のさらに好ましい様式によれば、抗血管新生剤４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩、およびＳｒｃキナーゼ阻害剤７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩を含む組み合わせ製剤もまた提供される。
【０１７２】
本発明のこの側面のさらに好ましい様式によれば、抗血管新生剤４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩、およびＳｒｃキナーゼ阻害剤７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−イソプロポキシキナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩を含む組み合わせ製剤もまた提供される。
【０１７３】
本発明のこの側面のさらに好ましい様式によれば、抗血管新生剤４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩、およびＳｒｃキナーゼ阻害剤４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩を含む組み合わせ製剤もまた提供される。
【０１７４】
本発明のこの側面のさらに好ましい様式によれば、抗血管新生剤４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩、およびＳｒｃキナーゼ阻害剤７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩を含む組み合わせ製剤もまた提供される。
【０１７５】
本発明のこの側面のさらに好ましい様式によれば、抗血管新生剤７−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩、およびＳｒｃキナーゼ阻害剤７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−イソプロポキシキナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩を含む組み合わせ製剤もまた提供される。
【０１７６】
本発明のこの側面のさらに好ましい様式によれば、抗血管新生剤７−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩、およびＳｒｃキナーゼ阻害剤４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩を含む組み合わせ製剤もまた提供される。
【０１７７】
本発明のこの側面のさらに好ましい様式によれば、抗血管新生剤７−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩、およびＳｒｃキナーゼ阻害剤７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン、または医薬として許容なその酸付加塩を含む組み合わせ製剤もまた提供される。
【０１７８】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血哺乳類での抗癌効果の実質的に正常血圧での創出に使用するための医薬の製造における、これまでに定義した組み合わせ製剤の使用であって、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤が、抗血管新生剤により誘導される高血圧を実質的に是正するための有効量で投与される前記使用が提供される（または、ヒトなどの温血哺乳類において抗癌効果の創出に使用するための医薬の製造における、これまでに定義した組み合わせ製剤の使用であって、組み合わせ製剤のいずれかの成分の個別の使用に関連する対照的な血圧効果が実質的に釣り合うように、組み合わせ製剤の各成分の適当な薬量が選択されることを特徴とする前記使用が提供される）。
【０１７９】
本発明のさらなる特徴によれば、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせての有効量の抗血管新生剤の投与を含む、ヒトなどの温血哺乳類における抗癌効果の実質的に正常血圧での創出のための方法であって、当該Ｓｒｃキナーゼ阻害剤が、当該抗血管新生剤により誘導される高血圧を実質的に是正する有効量で投与される前記方法が提供される。
【０１８０】
本発明のさらなる特徴によれば、これまでに定義された組み合わせ製剤の成分の有効量の投与を含む、ヒトなどの温血哺乳類における抗癌効果の創出のための方法であって、組み合わせ製剤のいずれかの成分の個別の使用に関連する対照的な血圧効果が実質的に釣り合うように、組み合わせ製剤の各成分の適当な薬量が選択されることを特徴とする前記方法が提供される。
【０１８１】
本発明のさらなる特徴によれば、これまでに定義された組み合わせ製剤の成分の有効量の当該処置を必要とするヒトなどの温血哺乳類に対する、同時の、連続のまたは別々の投与を含む、ヒトなどの温血哺乳類における抗癌効果の創出のための方法であって、組み合わせ製剤のいずれかの成分の個別の使用に関連する対照的な血圧効果が実質的に釣り合うように、組み合わせ製剤の各成分の適当な薬量が選択されることを特徴とする前記方法が提供される。
【０１８２】
実施例
ラジオテレメトリーによる覚醒ラットにおける血圧測定
ラットなどの抑制していない覚醒実験動物の血圧（ＢＰ）、心拍数および活動の遠隔測定の手段となる市販のラジオテレメトリー装置（Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｓａｉｎｔ  Ｐａｕｌ、Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ、ＵＳＡ）を使用して血圧を測定した。このシステムを使用して得られる測定は、試験動物に手術および／または抑制により誘発されるストレスが加わらない点において有利である。
【０１８３】
装置は、実験ラットの腹部に移植された圧トランスデューサー（Ｃｏｄｅ  Ｎｏ．ＴＡ１１ＰＡ−Ｃ４０；以下、「圧トランスデューサーインプラント」と呼ぶ）を含む。トランスデューサーは動物の大動脈の圧を示す無線信号を送達し、この信号は、動物を飼育するプラスチックのかごの下に位置する受信機（ＲＡ１０１０）により検知される。信号は、事前に書かれたコンピューターソフトウエア（ＩｎｔｅｌＴＭ４８６プロセッサーを含むＩＢＭ−互換性パーソナルコンピューターなどの好適なコンピューターにインストールされうるＤａｔａＱｕｅｓｔ２．１）により自動的に記録および評価される。
【０１８４】
移植の方法論
正常血圧のラット（Ａｌｄｅｒｌｅｙ  Ｐａｒｋ種、雄）のグループの各々を吸入麻酔薬「ＦｌｕｏｔｈａｎｅＴＭ」により麻酔した。各ラットの腹部を毛刈りし、皮膚に局所殺菌剤を塗った。外皮を切開し、腹壁を露出させ、それを中心線に沿って切り、開いた。動物の内蔵を開創器で後ろに保持し、腹大動脈の所在を確認した。動脈の２〜３ｃｍの長さにわたって結合組織を除去し、注意深く関連する大静脈から分離した。手術後の腎臓の潜在的閉塞を避けるために、調製した動脈の領域を腎動脈の下に位置させるように注意を払った。２１ゲージ針（Ｍｉｃｒｏ  Ｌａｎｃｅ、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）の先端を針のシャフトに対して約９０度に曲げた。動脈の下に緩いひもを位置させた。ひもを持ち上げて血管を閉塞させ、針を使用して血管に穴を形成した。血管中に針を保持しつつ、針の斜端を注意深く使用して、「圧トランスデューサーインプラント」からのカテーテルの先端を血管内に挿入するようコントロールした。針の先端を引き抜き、手術用接着剤（Ｖｅｔ  Ｂｏｎｄ  ３Ｍ）をカテーテルを伝わせて少量滴下し、カテーテルと血管の間を密封した。セルロースパッチを封の上に設置し、カテーテルを安定させた。「圧トランスデューサーインプラント」を腹壁の内側の位置に縫い込み、吸収性の糸で腹壁を閉じた。縫い目の末端を切り取り、手術用オートクリップ（ａｕｔｏｃｌｉｐｓ）を使用して動物の外皮を閉じ、オートクリップは手術後７日で除去した。
【０１８５】
一般的実験手順
明暗の１２時間周期を使用する設備で動物を飼育した。実験中、通常のラットの挙動が観察された。すなわち、動物は明るい期間に休息し、暗い期間に活動的となった。手術用オートクリップを除去後、さらに１週間、投薬手法に順応させるために、すべてのラットに毎日手を触れ、対照の賦形剤（クエン酸バッファーまたは水中の１％ポリソルベート８０）を毎日投与した。各実験を通して１０分ごとに各動物の血圧データを記録した。より再現可能な基礎血圧測定を得るために、実験動物が不活性である１２時間の明るい期間にデータを得た。
【０１８６】
典型的には、１日目に３匹のラットの各群に対照の賦形剤をおよそ９時に経口投与し、その後２４時間血圧データを記録した。次の日、各ラットに試験化合物または試験化合物の組み合わせの好適な量をおよそ９時に経口投与し、その後の２４時間血圧データを記録した。血圧の持続効果が得られる試験化合物の血中濃度が、適切な実験動物で抗腫瘍効果が得られるであろうことが示唆されるように薬量を選択した。１日目の基礎血圧と、試験化合物または試験化合物の組み合わせ投与後の２日目の基礎血圧との間の差を計算した。単剤の実験について、血圧の最大効果（対照動物の血圧データと比較してのｍｍＨｇで）および正常血圧の回復のための時間（時間で）の双方を記録した。組み合わせの実験について、各化合物の選択した薬量を同時投与し、必要であれば実質的に正常な血圧の効果を得るために調節した。例示的な結果を以下の図に示す。ここで、：
ＶＴＫ−１は国際特許出願ＷＯ００／４７２１２の実施例２３８に示される化合物４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロピル）キナゾリンであり、
Ｓｒｃ−１は、以下に記載されたように調製されうる化合物７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−イソプロポキシキナゾリンである。
【０１８７】
図のデータは、抗血管新生剤ＶＴＫ−１およびＳｒｃキナーゼ阻害剤Ｓｒｃ−１の対照的な血圧効果が実質的に釣り合いうることを示す。
一般的に、以下の実施例において：
（ｉ）特に言及がなければ、操作は周囲温度、すなわち１７〜２５℃の範囲で、アルゴンなどの不活性ガスの雰囲気下で行った。
【０１８８】
（ｉｉ）エバポレーション（留去、濃縮）は減圧下のロータリーエバポレーションにより行い、ワークアップの手順は濾過により残渣の固体を取り除いた後に行った。
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュの手法による）および中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ（ドイツ）から入手したＭｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ｓｉｌｉｃａ（Ａｒｔ．９３８５）またはＭｅｒｃｋ  Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ  ＲＰ−１８（Ａｒｔ．９３０３）逆相シリカにより行い、または高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｃ１８逆相シリカ、例えばＤｙｎａｍａｘ  Ｃ−１８  ６０Åの分取用逆相カラムにより行った。
【０１８９】
（ｉｖ）示されている場合の収率は、必ずしも到達可能な最大値ではない。
（ｖ）一般に、最終生成物には十分な微量分析を行い、それらの構造は核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量分析技術で確認した。高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量分析データはＰｌａｔｆｏｒｍ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを使用して得た。必要に応じて正イオンデータまたは負イオンデータのいずれかを収集した。ＮＭＲケミカルシフト値はδスケールで測定した［プロトン磁気共鳴は、４００ＭＨｚの磁場強度で測定するＪｅｏｌ  ＪＮＭ  ＥＸ  ４００スペクトロメーター、３００ＭＨｚの磁場強度で測定するＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００スペクトロメーター、または３００ＭＨｚの磁場強度で測定するＢｒｕｋｅｒ  ＡＭ３００スペクトロメーターを使用して決定した］。以下の略号を使用した：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロード。
【０１９０】
（ｖｉ）一般的には中間体は完全には特定せず、純度は薄層クロマトグラフィー分析、ＨＰＬＣ分析、赤外（ＩＲ）分析および／またはＮＭＲ分析により評価した。
（ｖｉｉ）融点は修正されておらず、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＳＰ６２自動融点測定装置またはオイルバス装置を使用して決定した。式Ｉの最終生成物の融点は、エタノール、メタノール、アセトン、エーテルまたはヘキサンなどの慣用の有機溶媒の単独、または混合液からの結晶化後に測定した。
【０１９１】
（ｖｉｉｉ）特定の化合物が酸付加塩（例えばモノ塩酸塩またはジ塩酸塩など）として得られた場合、塩の化学量論は化合物中の塩基性基の数および性質に基づき、塩の正確な化学量論は、例えば元素分析データなどによっては一般的には決定しなかった。
【０１９２】
（ｉｘ）以下の略号を使用した：
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＤＭＡ      Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【０１９３】
実施例：Ｓｒｃ−１の調製
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−イソプロポキシキナゾリン
７−（２−クロロエトキシ）−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−イソプロポキシキナゾリン（３．３９ｇ）、１−アセチルピペラジン（３ｇ）、ヨウ化カリウム（２．５７ｇ）およびＤＭＡ（４０ｍＬ）の混合物を撹拌し、９５℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を留去した。残渣をメチレンクロリドおよび５％重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、メチレンクロリドおよびメタノールの極性を増大させる混合液を溶離液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。残渣をジエチルエーテル中で摩砕した。そうして、表題の化合物を結晶性固体として得た（３．４９ｇ）。
【０１９４】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）１．５（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．８６（ｔ、２Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、２Ｈ）、４．８（ｍ、１Ｈ）、６．０３（ｓ、２Ｈ）、６．５（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、９．３９（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ５２８
元素分析  測定値：Ｃ５９．２；Ｈ６．０；Ｎ１３．１；Ｃｌ６．７；Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ５計算値Ｃ５９．１；Ｈ５．７；Ｎ１３．３；Ｃｌ６．７％
【０１９５】
出発物質として使用した７−（２−クロロエトキシ）−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−イソプロポキシキナゾリンは以下のように調製した：
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  アゾジカルボキシレート（２８．９ｇ）を、０℃に冷却した撹拌中の７−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１、その実施例１５、脚注［８］；３０ｇ）、イソプロパノール（７．３ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（３２．９５ｇ）およびメチレンクロリド（３５０ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を周囲温度まで昇温し、１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、メチレンクロリドおよびメタノールの極性を増大させる混合液を溶離液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして、７−ベンジルオキシ−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを固体として得た（２３．８ｇ）。
【０１９６】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６）７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．５−７．３（ｍ、５Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｄ、６Ｈ）
【０１９７】
ギ酸アンモニウム（４８．４ｇ）を、撹拌中の７−ベンジルオキシ−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２３．８ｇ）、１０％炭素担持パラジウム触媒（２．８ｇ）およびＤＭＦ（３００ｍＬ）の混合物に加え、得られる混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。そうして得られた物質をｐＨを７に調整した水中で摩砕した。そうして得られた固体を濾過により回収し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下五酸化リンで乾燥した。そうして、７−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを白色の固体として得た（１５．９ｇ）。
【０１９８】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６）１．３（ｄ、６Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、６．５（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）
【０１９９】
そうして得られた物質、無水酢酸（３４ｍＬ）およびピリジン（０．６２ｍＬ）の混合物を７０℃で３０分間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、過剰の無水酢酸を留去した。そうして得られた白色の固体を熱水（８０℃、２５０ｍＬ）に加え、混合物を激しく撹拌し、２０分間８０℃に加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、固体を単離し、五酸化リンで乾燥した。そうして、７−アセトキシ−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを得た（１７．８６ｇ）。
【０２００】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６）７．９７（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、６Ｈ）
【０２０１】
オキシ塩化リン（２．１３ｍＬ）を、７−アセトキシ−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（８．６２ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（１４０ｍＬ）の混合物に加え、混合物を７５℃で２．５時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、溶媒を減圧下留去し、７−アセトキシ−４−クロロ−５−イソプロポキシキナゾリンを得て、これをさらなる精製なしに使用した。
【０２０２】
そうして得られた物質、６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリン（３．２７ｇ；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１、実施例１７、脚注［３０］）およびイソプロパノール（４５ｍＬ）の混合物を撹拌し、８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を周囲温度に冷却し、溶媒を留去した。残渣を、メチレンクロリドと１０％水酸化アンモニウム水溶液の間で分配した。有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をメチレンクロリド（４５ｍＬ）に溶解し、アンモニアの７Ｎメタノール溶液（４５ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を留去した後に、残渣を、最初に酢酸エチル、その後メチレンクロリドとメタノールの１０：１混合液を溶離液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−ヒドロキシ−５−イソプロポキシキナゾリンを白色の固体として得た（３．７９ｇ）。
【０２０３】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６）１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、４．９３（ｍ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、２Ｈ）、６．６７（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｓ、１Ｈ）
【０２０４】
そうして得られた物質、１，２−ジクロロエタン（５５ｍＬ）および炭酸カリウム（２．５２ｇ）の混合物を撹拌し、８０℃で２４時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、溶媒を留去した。残渣をメチレンクロリドで希釈し、不要物を濾別した。濾液を濃縮し、残渣を、メチレンクロリドおよびメタノールの２０：１混合液を溶離液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして、７−（２−クロロエトキシ）−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−イソプロポキシキナゾリンを得た（３．３９ｇ）。
【０２０５】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）１．５４（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｔ、２Ｈ）、４．３６（ｔ、２Ｈ）、４．８４（ｍ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、２Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ４３６
【０２０６】
国際出願ＰＣＴ／ＧＢ０３／０４７０３（ヨーロッパ特許出願番号０２２９２７３６．２に起因する）に記載されたＳｒｃ阻害剤
実施例１
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン
ヘキサメチルジシラザンナトリウム（１Ｍ  ＴＨＦ溶液；０．７３４ｍＬ）を、０℃に冷却したＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジン（０．１２ｇ）の溶液に加え、混合物を１５分間攪拌した。４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを少量（０．１ｇ）加え、得られた混合物を攪拌し周囲温度まで昇温した。混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をメチレンクロリドと飽和塩化アンモニウム水溶液の間で分配した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、メチレンクロリドおよび酢酸エチルの極性を増大させる混合液を溶離液として使用して、その後メチレンクロリドおよびアセトニトリルの極性を増大させる混合液を使用してシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして表題化合物を白色の泡状物として得た（０．１１ｇ）。
【０２０７】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６およびＣＤ３ＣＯ２Ｄ）２．３（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、４．４（ｔ、２Ｈ）、６．３（ｓ、２Ｈ）、７．４（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ４２３および４２５
【０２０８】
出発物質として使用した４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジンは以下のように調製した。
ブロモクロロメタン（２０ｍＬ）を、５−クロロ−２，３−ジヒドロキシピリジン（３０ｇ）、炭酸セシウム（１００ｇ）およびＤＭＦ（３００ｍＬ）の混合物に加え、混合物を３．５時間９０℃に加熱攪拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をメチレンクロリドを溶離液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして、５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジンを白色の固体として得た（４．７ｇ）。
【０２０９】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６）６．２５（ｓ、２Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）
【０２１０】
ジイソプロピルアミン（８．２ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物を−７０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２４ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を−７０℃でさらに２０分間攪拌した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジン（４．２ｇ）を１０分かけて加え、反応混合物を−７０℃で１時間攪拌した。乾燥二酸化炭素ガスを反応混合物に３０分間バブリングした。得られた反応混合物を周囲温度まで昇温した。水（２０ｍＬ）を加え、有機溶媒を留去した。１Ｎ塩酸を加えて、残渣をｐＨ２に酸性化した。得られた固体を単離し、水およびジエチルエーテルの順番で洗浄し、減圧下４０℃で乾燥した。そうして、５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジン−４−カルボン酸（３．６ｇ）を得た。
１３Ｃ−ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６）１０３、１２０、１２１、１３８、１４０、１５８、１６３
【０２１１】
そうして得られた物質、ジフェニルホスホリルアジド（３．６ｍＬ）、無水ｔｅｒｔ−ブタノール（１３．５ｍＬ）、トリエチルアミン（４．２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（６３ｍＬ）の混合物を１００℃で３時間加熱攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、メチレンクロリドおよび酢酸エチルの９：１混合液を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルカルバメート（３．８ｇ）を得た。
【０２１２】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６）１．４５（ｓ、９Ｈ）、６．２（ｓ、２Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、９．２（ｓ、１Ｈ）
【０２１３】
そうして得られた物質をメチレンクロリド（３５ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加え、混合物を０℃で３時間攪拌した。混合物を周囲温度まで昇温し、１６時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を氷水で希釈し、混合物の温度を０℃に保ちながら２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７に中和した。得られる混合物をメチレンクロリドで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、メチレンクロリドおよびジエチルエーテルの１９：１混合液を溶離液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして、４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリミジン（２ｇ）を得た。
【０２１４】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６）６．１（ｓ、２Ｈ）、６．２（ｓ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６）１００、１１２、１２５、１３６、１３８、１５７
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  １７３
【０２１５】
出発物質として用いた４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンは以下のように調製した。
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（国際特許出願ＷＯ０２／１６３５２、その実施例１；２０ｇ）、１０％炭素担持パラジウム触媒（３．３ｇ）およびＤＭＦ（５３０ｍＬ）の攪拌中の混合物にギ酸アンモニウム（４５ｇ）を１．２５時間かけて小分けにして加え、反応混合物をさらに３０分攪拌した。触媒を濾過で除去し、溶媒を留去した。そうして、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．６５ｇ）を得た。
【０２１６】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６）３．９（ｓ、３Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）
【０２１７】
そうして得られた物質、無水酢酸（６３ｍＬ）およびピリジン（７．５ｍＬ）の混合物を４．５時間１００℃で加熱した。得られた混合物を周囲温度で１６時間放置した。混合物を攪拌中の氷水（４００ｍＬ）に注いだ。得られた析出物を単離し減圧下乾燥した。分析により、キナゾリン４位のアセテート基の加水分解が不完全であることがわかった。よって、混合物をさらに、水（１５０ｍＬ）およびピリジン（数滴）により９０℃で１５分間加水分解した。得られた混合物を周囲温度まで冷却し、濾過により固体を回収し、水で洗浄し、減圧下乾燥した。そうして、７−アセトキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７．４ｇ）を得た。
【０２１８】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６）２．３（ｓ、３Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）
【０２１９】
そうして得られた物質の一部（２ｇ）、チオニルクロリド（３２ｍＬ）およびＤＭＦ（５滴）の混合物を攪拌し、１．５時間加熱還流した。混合物を周囲温度まで冷却し、過剰のチオニルクロリドを留去した。トルエンを残渣に加え留去した。得られた残渣をメチレンクロリド（１５ｍＬ）で希釈し、メタノールと飽和水酸化アンモニウム水溶液の１０：１混合液（８０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１０分間８０℃で加熱攪拌した。混合物を周囲温度まで冷却し濃縮した。残渣に水を加え、希塩酸を加えて混合物を中和した。得られた析出物を濾過により回収し、減圧下１６時間３５℃で乾燥した。そうして４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１．６５ｇ）を得た。
【０２２０】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６）４．０（ｓ、３Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｓ、１Ｈ）、８．８（ｓ、１Ｈ）
【０２２１】
４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１．６５ｇ）、３−クロロプロパノール（０．７ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（２．６ｇ）およびメチレンクロリド（１００ｍＬ）の攪拌中の混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  アゾジカルボキシレート（２．３ｇ）を数分かけて少しずつ加え、反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。混合物をエバポレーションにより約３０ｍＬの量まで濃縮し、残渣を、石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）および酢酸エチルの極性を増大させる混合液を溶離液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして、４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを白色の固体として得た（２ｇ）。
【０２２２】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６）２．３（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、４．４（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、８．９（ｓ、１Ｈ）
【０２２３】
実施例２
７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン
実施例１に記載した手法と類似の手法を使用して、４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシキナゾリンを４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジンと反応させ９２％の収率で表題の化合物を得た。
【０２２４】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６およびＣＤ３ＣＯ２Ｄ）４．０５（ｓ、３Ｈ）、４．１（ｔ、２Ｈ）、４．５５（ｔ、２Ｈ）、６．３（ｓ、２Ｈ）、７．４（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ４０９および４１１
【０２２５】
出発物質として使用した４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシキナゾリンは以下のように調製した。
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（国際特許出願ＷＯ０２／１６３５２、その実施例２、脚注［４］；８５ｇ）、炭酸カリウム（７７ｇ）およびＤＭＦ（４００ｍＬ）の撹拌中の混合物に１，２−ジクロロエタン（４００ｍＬ）を加え、反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、そうして得られた固体を水で洗浄し、５０℃で五酸化リンにより乾燥した。そうして得られた物質を、メチレンクロリドおよび酢酸エチルの極性を増大させる混合液を溶離液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして、７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを白色固体として得た（６５．６ｇ）。
【０２２６】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）１．２（ｓ、９Ｈ）、３．９（ｔ、２Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）、４．４（ｔ、２Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、８．２（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ３６９および３７１
【０２２７】
そうして得られた物質とアンモニアガスの飽和メタノール溶液（１．６Ｌ）の混合物を２日間周囲温度で撹拌した。エバポレーションにより元の量の約４分の１まで溶媒を濃縮し、析出物を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄した。そうして、７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを白色固体として得た（４４ｇ）。
【０２２８】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６）３．９（ｓ、３Ｈ）、４．０５（ｔ、２Ｈ）、４．４（ｔ、２Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ２５５および２５７
【０２２９】
そうして得られた物質の一部（５ｇ）、チオニルクロリド（２８ｍＬ）およびＤＭＦ（０．７ｍＬ）の混合物を１．５時間８０℃で加熱撹拌した。過剰のチオニルクロリドを留去し、トルエンを加えて留去した。残渣を氷水に懸濁させ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、その後飽和重炭酸ナトリウムの添加によりｐＨ７．５まで塩基性化した。得られた固体を濾過で回収し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下五酸化リンで乾燥した。そうして得られた物質をメチレンクロリドおよびアセトニトリルの極性を増大させる混合液を溶離液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして、４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシキナゾリン（３．０６ｇ）を得た。
【０２３０】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）３．９５（ｔ、２Ｈ）、４．１（ｓ、３Ｈ）、４．５（ｔ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、８．９（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ２７３および２７５
【０２３１】
実施例３
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−プロプ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（０．０８ｇ）、１−プロプ−２−イニルピペラジン（０．０４７ｇ）、ヨウ化カリウム（０．０１ｇ）およびＤＭＡ（２ｍＬ）の混合物を８０℃で３．５時間加熱攪拌した。溶媒を留去し、残渣をメチレンクロリドと飽和アンモニウムクロリド水溶液の間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、留去した。残渣を、メチレンクロリドとメタノールの１９：１混合液、その後メチレンクロリドと飽和アンモニアメタノール溶液の９：１混合液を溶離液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた粘性物をジエチルエーテル中で摩砕した。そうして、表題化合物を固体として得た（０．０６６ｇ）。
【０２３２】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６およびＣＦ３ＣＯ２Ｄ）２．３（ｍ、２Ｈ）、３．２−３．６（ｂｒ  ｍ、１０Ｈ）、３．７５（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｍ、２Ｈ）、６．３（ｓ、２Ｈ）、７．４（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）。
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ５１１および５１３．
【０２３３】
出発物質として使用した１−プロプ−２−イニルピペラジンは以下のように調製した。
プロパルギルブロミド（８０％トルエン溶液；４０ｍＬ）を、０℃まで冷却した１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（５０ｇ）、炭酸カリウム（７４．２ｇ）およびアセトニトリル（２Ｌ）の攪拌中の混合物に１０分かけて滴下した。混合物を１．５時間攪拌し、周囲温度まで昇温した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、メチレンクロリドおよび酢酸エチルの極性を増大させる混合液を溶離液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−プロプ−２−イニルピペラジン−１−カルボキシレートを油状物として得た（４５．５ｇ）。
【０２３４】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）１．４（ｓ、９Ｈ）、２．２（ｓ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、４Ｈ）、３．３（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、４Ｈ）
【０２３５】
メチレンクロリド（１００ｍＬ）中のそうして得られた物質の溶液を１，４−ジオキサン（４Ｍ、４５０ｍＬ）中の塩化水素ガス溶液にゆっくりと加えた。反応はわずかに発熱性であり、二酸化炭素ガスの発生と同時に析出物が形成した。混合物を周囲温度で１時間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、残渣をメチレンクロリド中に懸濁させた。メタノール（７Ｍ、１１０ｍＬ）中のアンモニアガス溶液を加え、混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。油状物が得られ、放置の間に結晶化した。そうして、１−プロプ−２−イニルピペラジン（２３ｇ）を得た。
【０２３６】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）２．２（ｓ、１Ｈ）、２．５（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．８５（ｍ、４Ｈ）、３．２５（ｓ、２Ｈ）
【０２３７】
実施例４
７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン
実施例１に記載されたのと類似の手法を使用して、４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジンと反応させ、表題化合物を３７％の収率で得た。
【０２３８】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）２．０（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）、４．１（ｍ、２Ｈ）、４．４（ｍ、２Ｈ）、４．８（ｍ、１Ｈ）、６．２（ｓ、２Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、８．６（ｓ、１Ｈ）、９．５（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ４７９および４８１
【０２３９】
出発物質として使用した４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンは以下のように調製した。
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  アゾジカルボキシレート（０．３３８ｇ）を、４−クロロ−７−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１、その実施例１５、脚注［１０］；０．２５ｇ）、２−クロロエタノール（０．０７３ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（０．３８５ｇ）およびメチレンクロリド（１５ｍＬ）の攪拌中の混合物に加え、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。混合物をエバポレーションで約５ｍＬの量まで濃縮し、残渣を、石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）および酢酸エチルの極性を増大させる混合液を溶離液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして、４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを固体として得た。（０．１７ｇ）。
【０２４０】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）２．０（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｔ、２Ｈ）、４．１（ｍ、２Ｈ）、４．４（ｔ、２Ｈ）、４．８（ｍ、１Ｈ）、６．７（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）
【０２４１】
実施例５
７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン
実施例１に記載したのと類似の方法を使用して、４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−５−イソプロポキシキナゾリンを４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジンと反応させて、表題化合物を８６％の収率で得た。
【０２４２】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）１．５５（ｄ、６Ｈ）、３．９（ｔ、２Ｈ）、４．４（ｔ、２Ｈ）、４．９（ｍ、１Ｈ）、６．２（ｓ、２Ｈ）、６．６（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ４３７および４３９．
【０２４３】
出発物質として使用した４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−５−イソプロポキシキナゾリンは以下のように調製した。
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  アゾジカルボキシレート（２８．９ｇ）を、０℃に冷却した７−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１、その実施例１５、脚注［８］；３０ｇ）、イソプロパノール（７．３ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（３２．９５ｇ）およびメチレンクロリド（３５０ｍＬ）の攪拌中の混合物に加えた。反応混合物を周囲温度まで昇温し、１．５時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を、メチレンクロリドとメタノールの極性を増大させる混合液を溶離液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして、７−ベンジルオキシ−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを固体として得た（２３．８ｇ）。
【０２４４】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６）７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．５−７．３（ｍ、５Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｄ、６Ｈ）
【０２４５】
ギ酸アンモニウム（４８．４ｇ）を、７−ベンジルオキシ−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２３．８ｇ）、１０％炭素担持パラジウム触媒（２．８ｇ）およびＤＭＦ（３００ｍＬ）の攪拌中の混合物に加え、得られた混合物を周囲温度で２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。そうして得られた物質をそのｐＨをｐＨ７に調節した水中で摩砕した。そうして得られた固体を濾過で回収し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下五酸化リンで乾燥した。そうして、７−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを白色の固体として得た（１５．９ｇ）。
【０２４６】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６）１．３（ｄ、６Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、６．５（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）
【０２４７】
そうして得られた物質、無水酢酸（３４ｍＬ）およびピリジン（０．６２ｍＬ）の混合物を７０℃で３０分間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、過剰の無水酢酸を留去した。そうして得られた白色の固体を熱水（８０℃、２５０ｍＬ）に加え、混合物を激しく攪拌し、２０分間８０℃に加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、固体を単離し、五酸化リンで乾燥した。そうして、７−アセトキシ−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１７．８６ｇ）を得た。
【０２４８】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６）７．９７（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、６Ｈ）
【０２４９】
そうして得られた物質の一部（５．４ｇ）、トリフェニルホスフィン（１０．８ｇ）、四塩化炭素（１２ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）を７０℃で２時間加熱攪拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を留去した。残渣を１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中のアンモニアガスの０．５Ｍ溶液に溶解し、混合物を１０分間７０℃で加熱した。溶媒を留去し、残渣を氷浴中で冷却した。メチレンクロリドおよび水を加え、希塩酸を加えて水層をｐＨ７にした。混合物を濾過した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して泡状の４−クロロ−７−ヒドロキシ−５−イソプロポキシキナゾリンを得て、さらに精製することなくこれを使用した。
【０２５０】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  アゾジカルボキシレート（７．９ｇ）を、そうして得られた４−クロロ−７−ヒドロキシ−５−イソプロポキシキナゾリン、２−クロロエタノール（１．５ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（８ｇ）およびメチレンクロリド（２００ｍＬ）の攪拌中の混合物に加え、反応混合物を周囲温度で４時間攪拌した。混合物をエバポレーションにより濃縮し、残渣を、石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）および酢酸エチルの極性を増大させる混合液を溶離液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして、４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−５−イソプロポキシキナゾリン（２．５ｇ）を得た。
【０２５１】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）１．４５（ｄ、６Ｈ）、３．９（ｔ、２Ｈ）、４．４（ｔ、２Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、８．８（ｓ、１Ｈ）
【０２５２】
実施例６
実施例３に記載したのと類似の手法を使用して、適当な７−ハロアルコキシキナゾリンを適当なヘテロ環化合物と反応させて、表Ｉに記載した化合物を得た。特に言及がなければ、表Ｉに記載した各化合物は遊離の塩基として得た。
【０２５３】
表１
【０２５４】
【化１】
2006525304.tif 000002
【０２５５】
【表１−１】
2006525304.tif 000003
【０２５６】
【表１−２】
2006525304.tif 000004
【０２５７】
脚注
［１］反応剤は４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンおよび１−イソブチリルピペラジンであった。反応混合物を３時間１２０℃に加熱した。反応生成物を、水およびアセトニトリル（１％の酢酸を含む）の極性を減少させる混合液を溶離液として使用するＣ１８逆相シリカカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ｃｏｌｕｍｎ、５ミクロンのシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）のカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして得られた物質をメチレンクロリドに溶解し、イオン交換樹脂（ジエチルアミノポリスチレン樹脂、４当量）を加え、混合物を３０分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をペンタン中で摩砕し、以下の特徴的なデータを示す目的の生成物を５１％の収率で得た。
【０２５８】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）１．１（ｄ、６Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）、４．２５（ｔ、２Ｈ）、６．１（ｓ、２Ｈ）、７．１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ５４３および５４５
【０２５９】
出発物質として使用した１−イソブチリルピペラジンは以下のように調製した。
イソブチリルクロリド（３．２５ｍＬ）を、０℃に冷却した１−ベンジルピペラジン（５ｇ）、トリエチルアミン（４．３５ｍＬ）およびメチレンクロリド（７５ｍＬ）の攪拌中の混合物に加えた。反応混合物を周囲温度まで昇温し、１時間攪拌した。混合物をメチレンクロリドおよび水の間で分配した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、メチレンクロリドおよび酢酸エチルの３：２混合液を溶離液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして、１−ベンジル−４−イソブチリルピペラジン（５．９５ｇ）を油状物として得た。
【０２６０】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）１．１（ｄ、６Ｈ）、２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、３．５（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、７．３（ｍ、５Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ２４７．
【０２６１】
そうして得られた物質、シクロヘキセン（７０ｍＬ）、炭素担持酸化パラジウム触媒（２０％、１．１ｇ）およびエタノール（１２０ｍＬ）の混合物を８０℃で３時間加熱攪拌した。触媒を濾過により除去し、溶媒を留去し、１−イソブチリルピペラジン（３．７ｇ）を固体として得た。
【０２６２】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）１．０５（ｄ、６Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｍ、４Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）
【０２６３】
［２］反応剤は４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンおよび１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジンであった。反応混合物を３時間１２０℃に加熱した。反応生成物を、水およびアセトニトリル（１％の酢酸を含む）の極性を減少させる混合液を溶離液として使用するＣ１８逆相シリカカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ｃｏｌｕｍｎ、５ミクロンのシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）のカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして得られた物質をメチレンクロリドに溶解し、イオン交換樹脂（ジエチルアミノポリスチレン樹脂、４当量）を加え、混合物を３０分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をペンタン中で摩砕し、以下の特徴的なデータを示す求める生成物を７２％の収率で得た。
【０２６４】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）２．１（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｍ、６Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｑ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、４．２５（ｔ、２Ｈ）、６．１（ｓ、２Ｈ）、７．１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ５５５および５５７
元素分析：測定値Ｃ、５１．８；Ｈ、５．０；Ｎ、１４．８；Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ４計算値Ｃ、５１．９；Ｈ、４．７；Ｎ、１５．１％
【０２６５】
出発物質として使用した１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジンは以下のように調製した。
２，２，２−トリフルオロエチル  トリフルオロメタンスルホネート（８．２ｇ）を、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（６ｇ）、炭酸カリウム（５．７７ｇ）およびアセトニトリル（３０ｍＬ）の攪拌中の混合物に加え、得られた混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）および酢酸エチルの極性を増大させる混合液を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２，２，２−トリフルオロエチルピペラジン−１−カルボキシレートを固体として得た（８．１ｇ）。
【０２６６】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）１．４５（ｓ、９Ｈ）、２．６（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｑ、２Ｈ）、３．４（ｍ、４Ｈ）
【０２６７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８ｇ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）中の溶液に塩化水素ガスを１．５時間バブリングした。二酸化炭素ガスの発生と同時に析出物が形成した。析出物を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥した。そうして、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン塩酸塩（７ｇ）を得た。
【０２６８】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６およびＣＦ３ＣＯ２Ｄ）２．８５（ｍ、４Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、３．３５（ｑ、２Ｈ）
【０２６９】
得られた物質をメチレンクロリドに懸濁させ、飽和アンモニアメタノール溶液（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で２０分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下周囲温度で濃縮した。そうして１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジンを得て、それをさらに精製することなく使用した。
【０２７０】
［３］反応剤は７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリンおよび１−プロプ−２−イニルピペラジンであった。求める生成物は５２％の収率で得られ、以下の特徴的なデータを示した。
【０２７１】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６およびＣＦ３ＣＯ２Ｄ）３．３（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．６（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．７５（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、４．６５（ｔ、２Ｈ）、６．３（ｓ、２Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、８．２（ｓ、１Ｈ）、９．０（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ４９７および４９９
元素分析：測定値Ｃ、５６．３；Ｈ、５．４；Ｎ、１６．２；Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ４０．７Ｈ２Ｏ計算値Ｃ、５６．６；Ｈ、５．２；Ｎ、１６．５％
【０２７２】
［４］反応剤は７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンおよび１−アセチルピペラジンであった。反応混合物を８０℃で３時間、その後１１０℃で５時間加熱した。反応生成物を、水およびアセトニトリル（１％の酢酸を含む）の極性を減少させる混合液を溶離液として使用するＣ１８逆相シリカカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ｃｏｌｕｍｎ、５ミクロンのシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）のカラムクロマトグラフィーにより精製した。有機溶媒を留去し、水層のｐＨを７．５に調整した。溶液をメチレンクロリドで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル中で摩砕し、求める生成物を４５％の収率で得て、それは以下の特徴的なデータを示した。
【０２７３】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）２．０（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｓ、３Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、４Ｈ）、４．１（ｍ、２Ｈ）、４．３（ｍ、２Ｈ）、４．８（ｍ、１Ｈ）、６．２（ｓ、２Ｈ）、６．６（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、９．５（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ５７１および５７３
元素分析：測定値Ｃ、５５．３；Ｈ、５．４；Ｎ、１３．９；Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ６１Ｈ２Ｏ計算値Ｃ、５５．１；Ｈ、５．７；Ｎ、１４．３
【０２７４】
［５］反応剤は７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンおよび（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジンであった。８０℃で３時間、その後１１０℃で５時間加熱した。反応生成物を、水およびアセトニトリル（１％の酢酸を含む）の極性を減少させる混合液を溶離液として使用するＣ１８逆相シリカカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ｃｏｌｕｍｎ、５ミクロンのシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）のカラムクロマトグラフィーにより精製した。有機溶媒を留去し、水層のｐＨを７．５に調整した。溶液をメチレンクロリドで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル中で摩砕し、求める生成物を６９％の収率で得て、それは以下の特徴的なデータを示した。
【０２７５】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）２．０（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｔ、２Ｈ）、３．３（ｄ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、４．１（ｍ、２Ｈ）、４．３（ｔ、２Ｈ）、４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．８（ｍ、１Ｈ）、４．９（ｓ、１Ｈ）、５．２（ｓ、１Ｈ）、６．２（ｓ、２Ｈ）、６．６（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、９．５（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ５５８および５６０
元素分析：測定値Ｃ、５６．５；Ｈ、５．３；Ｎ、１２．５；Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ７０．２Ｅｔ２Ｏ計算値Ｃ、５６．２；Ｈ、５．３；Ｎ、１２．２％
【０２７６】
出発物質として使用した（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジンは以下のように調製した。
酢酸エチル（１２５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ  ブチル−ジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ、７８．９５ｇ）を、０℃に冷却した３−ピロリン（２５ｇ；６５％純度、ピロリジンを含む）および酢酸エチル（１２５ｍＬ）の撹拌中の混合物に滴下した。加える間は反応温度を５〜１０℃に保った。得られた反応混合物を一晩周囲温度まで昇温した。反応混合物を、水、０．１Ｎ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。そうして、無色の油状物（６２ｇ）として、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ピロリン−１−カルボキシレート、ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）１．４５（ｓ、９Ｈ）、４．１（ｄ、４Ｈ）、６．７５（ｍ、２Ｈ）、およびｔｅｒｔ−ブチル  ピロリジン−１−カルボキシレート、ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）１．５（ｓ、９Ｈ）、１．８（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．３（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）の２：１の混合物を得た。
【０２７７】
そうして得られた物質の混合物のアセトン（５００ｍＬ）中の溶液を、反応温度を２５℃以下に保ちながら、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２８．４５ｇ）、四酸化オスミウム（１ｇ）および水（５００ｍＬ）の混合物に滴下した。その後、反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）および酢酸エチルの極性を増大させる混合液を溶離液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより、さらにメチレンクロリドおよびメタノールの極性を増大させる混合液を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして、ｔｅｒｔ−ブチル  （３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを油状物として得た（３４．６ｇ）。
【０２７８】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）１．４５（ｓ、９Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）
【０２７９】
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（３４．６ｇ）を０〜５℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物、０．３７５ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を５℃で１時間撹拌した。ジブロモメタン（１５．６ｍＬ）を加え、反応混合物を５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで昇温し、１６時間撹拌した。ＤＭＦを留去し、残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）および酢酸エチルの極性を増大させる混合液を溶離液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして、ｔｅｒｔ−ブチル  （３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−カルボキシレートを無色の油状物として得た（１９．７７ｇ）
【０２８０】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）１．４５（ｓ、９Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．９（ｓ、１Ｈ）、５．１（ｓ、１Ｈ）
【０２８１】
冷却した塩化水素の５Ｍイソプロパノール（１５０ｍＬ）溶液を、氷浴で冷却したメチレンクロリド（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−カルボキシレート（１９．７ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度まで昇温し、４時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテル中で摩砕した。析出物を濾過で回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。そうして、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン塩酸塩をベージュ色の固体として得た（１３．１８ｇ）。
【０２８２】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６）３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｓ、１Ｈ）、４．８（ｍ、２Ｈ）、５．１（ｓ、１Ｈ）
【０２８３】
そうして得られた物質をジエチルエーテル中に懸濁させ、飽和アンモニアメタノール溶液を加えた。得られた混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下周囲温度で留去した。そうして、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジンを得て、これはいかなる追加の精製もせずに使用した。
【０２８４】
［６］反応剤は７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリンおよび１−アセチルピペラジンであった。反応混合物を８時間８５℃に加熱した。反応生成物を、メチレンクロリドとメタノールの極性を増大させる混合液を溶離液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物は８９％の収率で得られ、以下の特徴的なデータを示した。
【０２８５】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）１．５５（ｄ、６Ｈ）、２．１（ｓ、３Ｈ）、２．６（ｍ、４Ｈ）、２．９（ｔ、２Ｈ）、３．５（ｔ、２Ｈ）、３．７（ｔ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、２Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、２Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６（ｓ、１Ｈ）、９．６（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ５２９および５３１
元素分析：測定値Ｃ、５７．０；Ｈ、５．７；Ｎ、１５．７；Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ５計算値Ｃ、５６．８；Ｈ、５．５；Ｎ、１５．９％
【０２８６】
［７］反応剤は７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリンおよび（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジンであった。反応混合物を９５℃で３時間加熱した。反応生成物を、水およびアセトニトリル（１％の酢酸を含む）の極性を減少させる混合液を溶離液として使用するＣ１８逆相シリカカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ｃｏｌｕｍｎ、５ミクロンのシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）のカラムクロマトグラフィーにより精製した。有機溶媒を留去し、水層のｐＨを７に調整した。溶液をメチレンクロリドで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル中で摩砕し、求める生成物を６４％の収率で得て、それは以下の特徴的なデータを示した。
【０２８７】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）１．５５（ｄ、６Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．９（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｄ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、２Ｈ）、４．６（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．９（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、２Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６（ｓ、１Ｈ）、９．６（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ５１６および５１８
元素分析：測定値Ｃ、５４．７；Ｈ、５．２；Ｎ、１３．２；Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ６０．５Ｈ２Ｏ計算値Ｃ、５４．９；Ｈ、５．２；Ｎ、１３．３％
【０２８８】
［８］反応剤は４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン（その調製は以下の実施例７に記載されている）およびモルホリンであった。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。求める生成物を６９％の収率で得て、以下の特徴的なデータを確認した。
【０２８９】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３およびＣＤ３ＣＯ２Ｄ）３．３（ｍ、４Ｈ）、３．５（ｔ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、４Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、４．６（ｔ、２Ｈ）、６．１５（ｓ、２Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、２Ｈ）、８．６（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ４６０および４６２
元素分析：測定値Ｃ、５３．４５；Ｈ、４．８；Ｎ、１４．５；Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ５０．５５Ｈ２Ｏ計算値Ｃ、５３．７；Ｈ、５．０；Ｎ、１４．９％
【０２９０】
［９］反応剤は４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリンおよび１−メチルピペラジンであった。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応生成物を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｔｅｒｒａシリカカラム（Ｃ１８逆相、５ミクロン、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ｉｎｃ．、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ０１７５７、ＵＳＡ）を使用して精製し、炭酸アンモニウムバッファー（水中２ｇ／Ｌ）およびアセトニトリルの極性を減少させる混合液により溶出した。適当なフラクションを回収し、有機溶媒を留去し、得られた混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。そうして、求める生成物を２９％の収率で得て、以下の特徴的なデータを確認した。
【０２９１】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３およびＣＤ３ＣＯ２Ｄ）２．７（ｓ、３Ｈ）、３．２５−３．３５（ｂｒ  ｍ、１０Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、４．４５（ｔ、２Ｈ）、６．１５（ｓ、２Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ４７３および４７５
元素分析：測定値Ｃ、５４．９；Ｈ、５．３；Ｎ、１７．１；  Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ４  ０．４Ｈ２Ｏ計算値Ｃ、５５．０；Ｈ、５．４；Ｎ、１７．５％
【０２９２】
［１０］反応剤は４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリンおよびピロリジンであった。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。求める生成物を４１％の収率で得て、以下の特徴的なデータを確認した。
【０２９３】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３およびＣＤ３ＣＯ２Ｄ）２．１５（ｍ、４Ｈ）、３．３−３．６（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．７（ｔ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、４．６５（ｔ、２Ｈ）、６．１５（ｓ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ４４４および４４６
元素分析：測定値Ｃ、５５．０；Ｈ、５．０；Ｎ、１４．９；  Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ４  ０．７Ｈ２Ｏ計算値Ｃ、５５．２５；Ｈ、５．２；Ｎ、１５．３％
【０２９４】
［１１］反応剤は４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリンおよび１−アセチルピペラジンであった。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。求める生成物を５１％の収率で得て、以下の特徴的なデータを確認した。
【０２９５】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３およびＣＤ３ＣＯ２Ｄ）２．１５（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｔ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）、４．５５（ｔ、２Ｈ）、６．１５（ｓ、２Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、８．６（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ５０１および５０３
【０２９６】
［１２］反応剤は４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリンおよび（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジンである。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。求める生成物を７３％の収率で得て、以下の特徴的なデータを確認した。
【０２９７】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３およびＣＤ３ＣＯ２Ｄ）２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、２Ｈ）、３．６５（ｄ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、４．５５（ｔ、２Ｈ）、４．８（ｍ、３Ｈ）、５．２（ｓ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、２Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ４８８および４９０．
【０２９８】
［１３］反応剤は４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−（３−クロロプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン（その調製は以下の実施例８に記載されている）およびピロリジンであった。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。求める生成物を５０％の収率で得て、以下の特徴的なデータを確認した。
【０２９９】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３およびＣＤ３ＣＯ２Ｄ）２．１（ｍ、４Ｈ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、３．０−３．８（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．４（ｔ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｔ、３Ｈ）、６．１（ｓ、２Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ４５８および４６０
元素分析：測定値Ｃ、５７．３；Ｈ、５．４；Ｎ、１４．５；Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ４０．１５Ｈ２Ｏ計算値Ｃ、５７．４；Ｈ、５．３；Ｎ、１５．２％
【０３００】
［１４］反応剤は４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−（３−クロロプロポキシ）−７−メトキシキナゾリンおよびモルホリンであった。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。求める生成物を７２％の収率で得て、以下の特徴的なデータを確認した。
【０３０１】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）２．１（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｍ、４Ｈ）、２．６（ｔ、２Ｈ）、３．７（ｍ、４Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、４．２５（ｔ、２Ｈ）、６．１（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．７（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ４７４および４７６
【０３０２】
［１５］反応剤は４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−（３−クロロプロポキシ）−７−メトキシキナゾリンおよび１−アセチルピペラジンであった。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。求める生成物を３９％の収率で得て、以下の特徴的なデータを確認した。
【０３０３】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３およびＣＤ３ＣＯ２Ｄ）２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．３（ｍ、６Ｈ）、３．８（ｍ、２Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）、４．３（ｔ、２Ｈ）、６．１５（ｓ、２Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ５１５および５１７．
【０３０４】
［１６］反応剤は４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−（３−クロロプロポキシ）−７−メトキシキナゾリンおよび１−アセチルピペラジンであった。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。求める生成物を２７％の収率で得て、以下の特徴的なデータを確認した。
【０３０５】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３およびＣＤ３ＣＯ２Ｄ）２．３（ｍ、２Ｈ）、２．７（ｓ、３Ｈ）、３．３（ｔ、２Ｈ）、３．４（ｍ、４Ｈ）、３．５（ｍ、４Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）、４．３（ｔ、２Ｈ）、６．１５（ｓ、２Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ４８７および４８９．
【０３０６】
［１７］反応剤は４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−（３−クロロプロポキシ）−７−メトキシキナゾリンおよび（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジンであった。反応混合物を９５℃で３時間加熱した。反応生成物を、水およびアセトニトリル（１％の酢酸を含む）の極性を減少させる混合液を溶離液として使用するＣ１８逆相シリカカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ｃｏｌｕｍｎ、５ミクロンのシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）のカラムクロマトグラフィーにより精製した。有機溶媒を留去し、水層のｐＨを７に調整した。溶液をメチレンクロリドで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル中で摩砕し、求める生成物を５７％の収率で得て、それは以下の特徴的なデータを示した。
【０３０７】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３およびＣＤ３ＣＯ２Ｄ）２．３（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｔ、２Ｈ）、３．６（ｄ、２Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）、４．３（ｔ、２Ｈ）、４．８（ｍ、３Ｈ）、５．２（ｓ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、２Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、８．６（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ５０２および５０４．
【０３０８】
［１８］反応剤は４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（２−クロロエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンおよび１−プロプ−２−イニルピペラジンであった。反応混合物を８０℃で３時間、その後１１０℃で５時間加熱した。反応生成物を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｔｅｒｒａシリカカラム（Ｃ１８逆相、５ミクロン、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、炭酸アンモニウムバッファー（水中２ｇ／Ｌ）およびアセトニトリルの極性を減少させる混合液により溶出した。適当なフラクションを回収し、有機溶媒を留去し、得られた混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。そうして、求める生成物を５４％の収率で得て、以下の特徴的なデータを確認した。
【０３０９】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６およびＣＤ３ＣＯ２Ｄ）１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．５−３．０（ｍ、１０Ｈ）、３．１５（ｓ、１Ｈ）、３．３（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｔ、２Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）、４．３（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、６．２（ｓ、２Ｈ）、６．９（ｓ、２Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ５６７および５６９
元素分析：測定値Ｃ、５５．９；Ｈ、５．６；Ｎ、１４．０；  Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ５  ２Ｈ２Ｏ計算値Ｃ、５５．８；Ｈ、５．８５；Ｎ、１３．９％．
【０３１０】
［１９］直前の脚注［１８］に記載した詳細な条件を用いて、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（２−クロロエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンをモルホリンと反応させ、以下の特徴的なデータを示す求める生成物を４８％の収率で得た。
【０３１１】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６およびＣＤ３ＣＯ２Ｄ）１．８（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）、４．３（ｔ、２Ｈ）、５．１（ｍ、１Ｈ）、６．２（ｓ、２Ｈ）、６．９（ｍ、２Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ５３０および５３２
元素分析：測定値Ｃ、５１．８；Ｈ、５．８；Ｎ、１２．１；Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ６２．５Ｈ２Ｏ計算値Ｃ、５２．２；Ｈ、５．８；Ｎ、１２．２％
【０３１２】
［２０］反応剤は４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（以下の実施例９に記載）およびモルホリンであった。求める生成物を３０％の収率で得て、以下の特徴的なデータを確認した。
【０３１３】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３およびＣＦ３ＣＯ２Ｄ）２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、４Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）、４．２（ｍ、６Ｈ）、５．０（ｍ、１Ｈ）、６．３（ｓ、２Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、８．７（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ５４４および５４６．
【０３１４】
［２１］反応剤は４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンおよび１−プロプ−２−イニルピペラジンであった。反応生成物を、水およびアセトニトリル（１％の酢酸を含む）の極性を減少させる混合液を溶離液として使用するＣ１８逆相シリカカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ｃｏｌｕｍｎ、５ミクロンのシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）のカラムクロマトグラフィーにより精製した。有機溶媒を留去し、水層のｐＨを９に調整した。溶液をメチレンクロリドで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をペンタン中で摩砕し、求める生成物を４８％の収率で得て、それは以下の特徴的なデータを示した。
【０３１５】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６およびＣＤ３ＣＯ２Ｄ）１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．５−２．８（ｂｒ  ｍ、１０Ｈ）、３．１５（ｓ、１Ｈ）、３．３（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｔ、２Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）、４．２（ｔ、２Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、６．２（ｓ、２Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ５８１および５８３
【０３１６】
［２２］反応剤は７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリンおよびピペラジンであった。求める生成物を３０％の収率で得て、以下の特徴的なデータを確認した。
【０３１７】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）１．５５（ｄ、６Ｈ）、２．６（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｔ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、４Ｈ）、４．２５（ｔ、２Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、２Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６（ｓ、１Ｈ）、９．６（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ４８７および４８９
元素分析：測定値Ｃ、５５．４；Ｈ、５．５；Ｎ、１６．４；Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ４０．１Ｅｔ２Ｏ  ０．６Ｈ２Ｏ計算値Ｃ、５５．６５；Ｈ、５．８；Ｎ、１６．６％．
【０３１８】
［２３］反応剤は７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリンおよび１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンであった。反応混合物を、メチレンクロリドおよびメタノールの極性を増大させる混合液を溶離液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして得られた物質をジエチルエーテル中で摩砕し、以下の特徴的なデータを示す求める生成物を６７％の収率で得た。
【０３１９】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）１．５（ｄ、６Ｈ）、２．５−２．７（ｂｒ  ｍ、１２Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、２Ｈ）、４．８（ｍ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、２Ｈ）、６．６（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６（ｓ、１Ｈ）、９．６（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ５３１および５３３
元素分析：測定値Ｃ、５５．４；Ｈ、６．０５；Ｎ、１５．２；Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ５０．１Ｅｔ２Ｏ  ０．５Ｈ２Ｏ計算値Ｃ、５５．７；Ｈ、６．１；Ｎ、１５．３５％．
【０３２０】
［２４］反応剤は７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリンおよびピロリジンであった。反応混合物を８０℃で４時間加熱した。反応生成物を、水およびアセトニトリル（１％の酢酸を含む）の極性を減少させる混合液を溶離液として使用するＣ１８逆相シリカカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ｃｏｌｕｍｎ、５ミクロンのシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）のカラムクロマトグラフィーにより精製した。有機溶媒を留去し、水層のｐＨを９に調整した。溶液をメチレンクロリドで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をペンタン中で摩砕し、求める生成物を６２％の収率で得て、それは以下の特徴的なデータを示した。
【０３２１】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）１．５５（ｄ、６Ｈ）、１．８５（ｍ、４Ｈ）、２．６（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｔ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、２Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、２Ｈ）、６．６（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６（ｓ、１Ｈ）、９．６（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ４７２および４７４
元素分析：測定値Ｃ、５８．３；Ｈ、５．４；Ｎ、１４．７；  Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ４計算値Ｃ、５８．５；Ｈ、５．５５；Ｎ、１４．８％
【０３２２】
［２５］直前の脚注［２４］に記載した詳細な条件を使用して、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（２−クロロエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンをピペリジンと反応させて、以下の特徴的なデータを示す求める生成物を５２％の収率で得た。
【０３２３】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｄ、６Ｈ）、１．６５（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｔ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、２Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、２Ｈ）、６．６（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６（ｓ、１Ｈ）、９．６（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ４８６および４８８
元素分析：測定値Ｃ、５９．３；Ｈ、５．９；Ｎ、１４．４；Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ４計算値Ｃ、５９．３；Ｈ、５．８；Ｎ、１４．４％
【０３２４】
［２６］直前の脚注［２４］に記載した詳細な条件を使用して、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（２−クロロエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンをモルホリンと反応させて、以下の特徴的なデータを示す求める生成物を５７％の収率で得た。
【０３２５】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）１．５５（ｄ、６Ｈ）、２．６（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｔ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、４Ｈ）、４．２５（ｔ、２Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、２Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６（ｓ、１Ｈ）、９．６（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ４８８および４９０
元素分析：測定値Ｃ、５６．６；Ｈ、５．４；Ｎ、１４．２；Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ５計算値Ｃ、５６．６；Ｈ、５．４；Ｎ、１４．３５％
【０３２６】
［２７］直前の脚注［２４］に記載した詳細な条件を使用して、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（２−クロロエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを１−プロプ−２−イニルピペラジンと反応させて、以下の特徴的なデータを示す求める生成物を４１％の収率で得た。
【０３２７】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）１．５５（ｄ、６Ｈ）、２．２５（ｓ、１Ｈ）、２．６５（ｂｒ  ｍ、８Ｈ）、２．９（ｔ、２Ｈ）、３．３（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、２Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、２Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６（ｓ、１Ｈ）、９．６（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ５２５および５２７
元素分析：測定値Ｃ、５９．３；Ｈ、５．４；Ｎ、１５．８５；Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ４計算値Ｃ、５９．５；Ｈ、５．６；Ｎ、１６．０％
【０３２８】
［２８］反応剤は７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリンおよび（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジメトキシピロリジンであった。求める生成物を７８％の収率で得て、以下の特徴的なデータを確認した。
【０３２９】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６およびＣＤ３ＣＯ２Ｄ）１．４５（ｄ、６Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｓ、６Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、２Ｈ）、５．５（ｍ、１Ｈ）、６．２（ｓ、２Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ５３２および５３４
元素分析：測定値Ｃ、５６．０；Ｈ、５．６；Ｎ、１２．８５；Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ６０．３Ｈ２Ｏ計算値Ｃ、５６．２５；Ｈ、５．７；Ｎ、１３．１％
【０３３０】
出発物質として用いた（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジメトキシピロリジンは以下のようにして得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  （３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液を０〜５℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物）を少しずつ加えた。反応混合物を５℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（０．６７５ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度まで昇温し、１６時間撹拌した。ＤＭＦを留去し、残渣をジエチルエーテルと水の間で分配した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）および酢酸エチルの極性を増大させる混合液を溶離液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして、ｔｅｒｔ−ブチル  （３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジメトキシピロリジン−１−カルボキシレートを油状物として得た（１．０６ｇ）。
【０３３１】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）１．４５（ｓ、９Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、６Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）
【０３３２】
イソプロパノール（３ｍＬ）中の冷却した５Ｍ塩化水素溶液を、氷浴で冷却したｔｅｒｔ−ブチル  （３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジメトキシピロリジン−１−カルボキシレート（１ｇ）のメチレンクロリド（２５ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度まで昇温し、１６時間撹拌した。溶媒を留去した。そうして、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジメトキシピロリジン塩酸塩を油状物として得た（０．７２ｇ）。
【０３３３】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６）３．１（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、６Ｈ）、４．０（ｍ、２Ｈ）、９．３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）
【０３３４】
そうして得られた物質をメチレンクロリドに溶解し、７Ｍアンモニアメタノール溶液（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で５分間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下周囲温度で留去した。そうして、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジメトキシピロリジンを得て、それをさらなる精製なしに使用した。
【０３３５】
［２９］生成物をペンタンではなくジエチルエーテル中で摩砕した以外は直前の脚注［２４］に記載した詳細な条件を使用して、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（２−クロロエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−エチリデンジオキシピロリジンを反応させて、以下の特徴的なデータを示す求める化合物を６７％の収率で得た。
【０３３６】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）１．４５（ｄ、３Ｈ）、１．５５（ｄ、６Ｈ）、２．３（ｄ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｄ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、２Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．８（ｍ、１Ｈ）、５．０（ｍ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、２Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６（ｓ、１Ｈ）、９．６（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ５３０および５３２
元素分析：測定値Ｃ、５６．７；Ｈ、５．５；Ｎ、１２．９；Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ６０．１Ｅｔ２Ｏ計算値Ｃ、５６．８；Ｈ、５．４；Ｎ、１３．０％
【０３３７】
出発物質として使用した（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−エチリデンジオキシピロリジンは以下のように調製した。
メチレンクロリド（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ）の溶液を０〜５℃に冷却し、アセトアルデヒドジメチルアセタール（０．７８２ｍＬ）および４−トルエンスルホン酸（０．０２５ｇ）を順番に加えた。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、残渣を、石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）および酢酸エチルの極性を増大させる混合液を溶離液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして、ｔｅｒｔ−ブチル  （３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−エチリデンジオキシピロリジン−１−カルボキシレートを油状物として得た（０．４８４ｇ）。
【０３３８】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）１．４（ｄ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｍ、２Ｈ）、４．６（ｍ、２Ｈ）、５．０（ｑ、１Ｈ）
【０３３９】
イソプロパノール（４ｍＬ）中の５Ｍ塩化水素溶液を、氷浴で冷却したメチレンクロリド（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−エチリデンジオキシピロリジン−１−カルボキシレート（０．４７５ｇ）溶液に加えた。反応混合物を周囲温度まで昇温し、２時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテル中で摩砕した。析出物を濾過で回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。そうして、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−エチレンジオキシピロリジン塩酸塩（０．２８ｇ）を得た。
【０３４０】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６およびＣＤ３ＣＯ２Ｄ）１．３５（ｄ、３Ｈ）、３．１（ｄ、２Ｈ）、３．４（ｄ、２Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、４．９（ｑ、１Ｈ）
【０３４１】
そうして得られた物質をメチレンクロリドに溶解し、７Ｍアンモニアメターノール溶液（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で５時間攪拌した。混合物を濾過し、溶液を減圧下周囲温度で濃縮した。そうして、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−エチリデンジオキシピロリジンを得て、それをさらなる精製なしに使用した。
【０３４２】
［３０］反応剤は、７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）キナゾリンおよび１−メチルピペラジンであった。求める生成物を７４％の収率で得て、以下の特徴的なデータを確認した。
【０３４３】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３およびＣＤ３ＣＯ２Ｄ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ５０１および５０３
元素分析：測定値Ｃ、５７．５；Ｈ、６．５；Ｎ、１６．０；Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ４０．２３Ｈ２Ｏ計算値Ｃ、５７．８；Ｈ、６．１；Ｎ、１６．２％
【０３４４】
［３１］反応剤は、７−（３−クロロプロポキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン（その調製は、以下の実施例１２に記載されている）およびモルホリンであった。求める生成物を７４％の収率で得て、以下の特徴的なデータを確認した。
【０３４５】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）１．５５（ｄ、６Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．５５（ｔ、２Ｈ）、３．７（ｍ、４Ｈ）、４．１５（ｔ、２Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、２Ｈ）、６．５（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６（ｓ、１Ｈ）、９．６（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ５０２および５０４
元素分析：測定値Ｃ、５７．３；Ｈ、５．６５；Ｎ、１３．６；Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ５計算値Ｃ、５７．４；Ｈ、５．６；Ｎ、１３．９５％
【０３４６】
［３２］反応剤は、７−（３−クロロプロポキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）キナゾリン（その調製は、以下の実施例１３に記載されている）およびモルホリンであった。求める生成物を４５％の収率で得て、以下の特徴的なデータを確認した。
【０３４７】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６およびＣＦ３ＣＯ２Ｄ）２．３（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｍ、２Ｈ）、６．３（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、８．７（ｄ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ４４４および４４６
元素分析：測定値Ｃ、５７．０；Ｈ、５．１；Ｎ、１５．７；Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ４計算値Ｃ、５６．８；Ｈ、５．０；Ｎ、１５．８％
【０３４８】
［３３］反応剤は、７−（３−クロロプロポキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）キナゾリンおよび１−アセチルピペラジンであった。求める生成物を３４％の収率で得て、以下の特徴的なデータを確認した。
【０３４９】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６およびＣＦ３ＣＯ２Ｄ）２．０５（ｓ、３Ｈ）、２．３（ｓ、２Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．３−３．４（ｍ、４Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、６．３（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、８．７（ｄ、１Ｈ）、９．０（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ４８５および４８７
元素分析：測定値Ｃ、５６．９；Ｈ、５．４；Ｎ、１６．６；Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ４０．１５Ｅｔ２Ｏ計算値Ｃ、５７．１；Ｈ、５．４；Ｎ、１６．９％．
【０３５０】
［３４］反応剤は、７−（２−クロロエトキシ）−４−（２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）キナゾリン（その調製は、以下の実施例１４に記載されている）および１−プロプ−２−イニルピペラジンであった。反応混合物を冷却し、溶媒を留去した後に、残渣を水中で摩砕し、得られた析出物を単離し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。求める生成物を６０％の収率で得て、以下の特徴的なデータを確認した。
【０３５１】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）２．２６（ｓ、１Ｈ）、２．８−２．６（ｍ、８Ｈ）、２．９７（ｔ、２Ｈ）、３．３（ｓ、２Ｈ）；４．０３（ｓ、３Ｈ）、４．３３（ｔ、２Ｈ）、６．１４（ｓ、２Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ４６３
【０３５２】
［３５］反応剤は、７−（３−クロロプロポキシ）−４−（２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）キナゾリン（その調製は、以下の実施例１５に記載されている）および１−プロプ−２−イニルピペラジンであった。求める生成物を５７％の収率で得て、以下の特徴的なデータを確認した。
【０３５３】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、１Ｈ）、２．６（ｍ、１０Ｈ）、３．３１（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、４．２６（ｔ、２Ｈ）、６．１４（ｓ、２Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ４７７
【０３５４】
実施例７
６−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン
実施例１に記載されたのと類似の方法を使用して、４−クロロ−６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリンを４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジンと反応させて、表題の化合物を５９％の収率で得た。
【０３５５】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）３．９５（ｔ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、４．４（ｔ、２Ｈ）、６．１（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ４０９および４１１
【０３５６】
出発物質として使用した４−クロロ−６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリンは以下のように調製した。
６−アセトキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（国際特許出願ＷＯ９６／１５１１８、その実施例３９；８ｇ）、チオニルクロリド（８０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．８ｍＬ）の混合物を８０℃で１．５時間加熱攪拌した。混合物を周囲温度に冷却し、チオニルクロリドを留去した。そうして得られた物質をトルエンに懸濁させ、乾固するまで濃縮した（２度）。得られた残渣をメチレンクロリド（５ｍＬ）で希釈し、メタノールと飽和水酸化アンモニウム水溶液の１０：１混合液（２９０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を８０℃で５分間加熱攪拌した。溶媒を留去し、固体の残渣を水中に懸濁させた。希塩酸を加えて混合物の塩基性をｐＨ７に調整した。得られた固体を濾過で回収し、水で洗浄し、五酸化リンで減圧下乾燥した。そうして、４−クロロ−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（６．０８ｇ）を得て、さらなる精製なしで使用した。
【０３５７】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６）４．０５（ｓ、３Ｈ）、７．４（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、８．８（ｓ、１Ｈ）
【０３５８】
４−クロロ−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（１ｇ）、２−クロロエタノール（０．３８２ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（１．７４ｇ）およびメチレンクロリド（３０ｍＬ）の攪拌中の混合物にジ−ｔｅｒｔ−ブチル  アゾジカルボキシレート（１．５３ｍＬ）を少しずつ数分かけて加え、反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を、メチレンクロリドおよび酢酸エチルの極性を増大させる混合液を溶離液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして、４−クロロ−６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリンを白色の固体として得た（１．０６ｇ）。
【０３５９】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）３．９５（ｔ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、４．４５（ｔ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｓ、１Ｈ）、８．９（ｓ、１Ｈ）
【０３６０】
実施例８
６−（３−クロロプロポキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン
実施例１に記載されたのと類似の方法を使用して、４−クロロ−６−（３−クロロプロポキシ）−７−メトキシキナゾリンを４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジンと反応させ、表題の化合物を５８％の収率で得た。
【０３６１】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）２．４（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｔ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｔ、２Ｈ）、６．１５（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．７（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ４２３および４２５
【０３６２】
出発物質として使用した４−クロロ−６−（３−クロロプロポキシ）−７−メトキシキナゾリンは以下のように調製した。
４−クロロ−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（１．２ｇ）、３−クロロプロパノール（０．５７２ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（２．１ｇ）およびメチレンクロリド（３０ｍＬ）の攪拌中の混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  アゾジカルボキシレート（１．８４ｇ）を少しずつ数分かけて加え、反応混合物を周囲温度で３時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を、メチレンクロリドと酢酸エチルの極性を増大させる混合液を溶離液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして得られた物質をジエチルエーテル中で摩砕した。得られた固体を単離し、減圧下乾燥した。そうして、４−クロロ−６−（３−クロロプロポキシ）−７−メトキシキナゾリンを白色の固体として得た（０．８４ｇ）。
【０３６３】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）２．４（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｔ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｔ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、８．９（ｓ、１Ｈ）
【０３６４】
実施例９
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン
実施例１に記載されたのと類似の方法を使用して、４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジンと反応させ、表題の化合物を７８％の収率で得た。
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ４９３および４９５
【０３６５】
出発物質として使用した４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンは以下のように調製した。
出発物質の調製に関する実施例４の部分に記載されたのと類似の方法を使用して、４−クロロ−７−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（２．５ｇ）を３−クロロプロパノールと反応させた。そうして、求める出発物質を２１％の収率で得た。
【０３６６】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６およびＣＦ３ＣＯ２Ｄ）１．７（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｔ、２Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）、４．３（ｔ、２Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、９．２（ｓ、１Ｈ）
【０３６７】
実施例１０
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−５−イソプロポキシキナゾリン
実施例１に記載されたのと類似の方法を使用して、４−クロロ−７−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−５−イソプロポキシキナゾリンを４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジンと反応させ、表題の化合物を７５％の収率で得た。
【０３６８】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）１．５５（ｄ、６Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、４．８（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、６．１５（ｓ、２Ｈ）、６．５（ｍ、２Ｈ）、６．６（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６（ｓ、１Ｈ）、９．６（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ５２５および５２７
【０３６９】
出発物質として使用した４−クロロ−７−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−５−イソプロポキシキナゾリンは以下のように調製した。
５℃に冷却したＤＭＦ（５００ｍＬ）中のイソプロパノール（３０ｇ）溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物；４０ｇ）を少しずつ加えた。混合物を周囲温度まで昇温し、６０分間攪拌した。５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１；９０ｇ）を加え、混合物を周囲温度で３時間攪拌した。混合物を水（１Ｌ）に注ぎ、激しく攪拌しながら氷酢酸を加え、混合物をｐＨ５まで酸性化した。得られた固体を単離し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥した。そうして、７−フルオロ−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７９ｇ）を得た。
【０３７０】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６）１．３１（ｓ、６Ｈ）、４．７３（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ２２３
【０３７１】
７−フルオロ−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６１ｇ）、２，４−ジメトキシベンジルアルコール（１３８ｇ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８５ｇ）およびＴＨＦ（１．５Ｌ）の混合物を攪拌し、１８時間加熱還流した。冷却後、溶媒を留去し、メチレンクロリド（４００ｍＬ）および水（６００ｍＬ）の混合液を加えた。冷却しながら、２Ｎ塩酸を加えて２相混合物を中和した。混合物を濾過し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をジエチルエーテル中で摩砕した。そうして、７−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６８ｇ）を得た。
【０３７２】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６）１．２８（ｓ、６Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、６．５５（ｍ、２Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ３７１．
【０３７３】
そうして得られた物質の一部（４ｇ）、オキシ塩化リン（１．９８ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．６ｇ）およびメチレンクロリド（１００ｍＬ）の混合物を７５℃で３時間加熱攪拌した。混合物を冷却し、濃縮した。残渣を、減圧下１時間乾燥し、メチレンクロリドと酢酸エチルの２０：３混合液を溶離液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして、４−クロロ−７−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−５−イソプロポキシキナゾリンを固体として得た（２．６３ｇ）。
【０３７４】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、６．５２（ｍ、２Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ３８９．
【０３７５】
実施例１１
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−５−イソプロポキシキナゾリン
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−５−イソプロポキシキナゾリン（０．５３ｇ）のメチレンクロリド（９ｍＬ）中の溶液にトリフルオロ酢酸（４．５ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。溶媒を留去し、求める化合物のジ−トリフルオロ酢酸塩（０．６１８ｇ）を得た。塩の一部をメチレンクロリド（２ｍＬ）に溶解し、７Ｍアンモニアメタノール溶液を加えた。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。そうして、表題の化合物を得た。
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ３７５および３７７．
【０３７６】
実施例１２
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−５−イソプロポキシキナゾリン
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−５−イソプロポキシキナゾリン  ジ−トリフルオロ酢酸塩（０．６１５ｇ）、１，３−ジクロロプロパン（０．３８ｍＬ）、炭酸カリウム（０．５６ｇ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）の混合物を８０℃で５時間加熱攪拌した。冷却後、固体を濾別し、濾液を濃縮した。残渣を、メチレンクロリドとメタノールの２４：１混合液を溶離液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして、表題の化合物を得た（０．３２ｇ）。
【０３７７】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）１．５５（ｄ、６Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｔ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、２Ｈ）、４．９（ｍ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、２Ｈ）、６．５（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６（ｓ、１Ｈ）、９．６（ｓ、１Ｈ）
【０３７８】
実施例１３
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン
実施例１に記載されたのと類似の方法を使用して、４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリンを４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジンと反応させ、表題の化合物を８９％の収率で得た。
【０３７９】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６およびＣＦ３ＣＯ２Ｄ）２．２５（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｔ、２Ｈ）、４．３５（ｔ、２Ｈ）、６．２５（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、８．７（ｄ、１Ｈ）、９．０（ｓ、１Ｈ）
【０３８０】
出発物質として使用した４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリンは以下のように調製した。
０℃に冷却した１，３−プロパンジオールおよびＤＭＦ（２０ｍＬ）の攪拌中の混合物に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物；２．９２ｇ）を４５分かけて少しずつ加えた。得られた混合物を周囲温度で１時間攪拌し、その後６０℃に加熱した。７−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（国際特許出願ＷＯ０１／０４１０２、その実施例２、脚注［１２］；２ｇ）を加え、その後反応混合物を１１５℃で３．５時間加熱攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加えた。２Ｎ塩酸を加えて混合物をｐＨ５．９に酸性化した。得られた析出物を濾過で回収し、水で洗浄し、４０℃で減圧下五酸化リンで乾燥した。そうして得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で再度乾燥した。そうして、７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．１ｇ）を得た。
【０３８１】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６）１．９（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｍ、２Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ２２１
【０３８２】
７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１ｇ）、１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（５．２４ｇ）および四塩化炭素（２．９ｍＬ）の混合物を７０℃で２時間加熱攪拌した。溶媒を留去し、残渣を、溶離液として最初にメチレンクロリドを使用し、その後メチレンクロリドとメタノールの９：１混合物まで溶媒の極性を徐々に増大させるシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして、４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン（１．２３ｇ；生成物１モルにつき０．６モルのトリフェニルホスフィンオキシドを含む）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ３９３および３９５
【０３８３】
実施例１４
７−（２−クロロエトキシ）−４−（２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン
０℃に冷却した４−アミノ−２，３−メチレンジオキシピリジン（０．１３８ｇ）、４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシキナゾリン（０．２７２ｇ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物に、ヘキサメチルジシラザンナトリウム（１Ｍ  ＴＨＦ溶液；２ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で１時間攪拌した。得られた混合物を周囲温度まで昇温し、２時間攪拌した。氷酢酸（０．１２ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。溶媒を留去し、残渣をメチレンクロリドと水酸化アンモニウム水溶液の間で分配した。有機層を回収し、少量になるまで濃縮した。ジエチルエーテルを加え、析出物が形成した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。そうして、表題の化合物を得た（０．２４５ｇ）。
【０３８４】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６）３．９７（ｓ、３Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、２Ｈ）、６．１２（ｓ、２Ｈ）、７．１３（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ３７５
【０３８５】
出発物質として使用した４−アミノ−２，３−メチレンジオキシピリジンは以下のように調製した。
ジブロモメタン（３１．５ｍＬ）を、２，３−ジヒドロキシピリジン（３３ｇ）、炭酸カリウム（６２ｇ）およびＮＭＰ（２００ｍＬ）の混合物に加え、混合物を９０℃で１６時間加熱攪拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、濾過した。濾液をジエチルエーテル（５×１００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の間で分配した。有機抽出液をあわせ、約２０ｍＬの量まで減圧下濃縮した。石油エーテル（ｂ．ｐ．４０−６０℃；３００ｍＬ）を加え、溶液を食塩水で洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。そうして、２，３−メチレンジオキシピリジンを液体として得た（５．１ｇ）。
【０３８６】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）６．０５（ｓ、２Ｈ）、６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）
【０３８７】
出発物質の４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジンの調製に関する実施例１の部分の第２パラグラフに記載されているのと類似の手法を使用して、２，３−メチレンジオキシピリジンを二酸化炭素ガスと反応させ、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−カルボン酸を８０％の収率で得た。
【０３８８】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６）６．２４（ｓ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）；  ７．６３（ｄ、１Ｈ）
【０３８９】
出発物質の調製に関する実施例１の部分の第３パラグラフに記載されているのと類似の手法を使用して、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−カルボン酸をジフェニルホスホリルアジドおよび無水ｔｅｒｔ−ブタノールと反応させ、ｔｅｒｔ−ブチル  ２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルカルバメートを６２％の収率で得た。
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ２３９  
【０３９０】
出発物質の調製に関する実施例１の部分の最終パラグラフに記載されているのと類似の手法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルカルバメートをトリフルオロ酢酸と反応させて、４−アミノ−２，３−メチレンジオキシピリジンを８０％の収率で得た。
【０３９１】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）３．９８（ｍ、２Ｈ）、５．９８（ｓ、２Ｈ）、６．２４（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  １３９
【０３９２】
実施例１５
７−（３−クロロプロポキシ）−４−（２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン
実施例１４に記載されたのと類似の方法を使用して、４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを４−アミノ−２，３−メチレンジオキシピリジンと反応させて、表題の化合物を６８％の収率で得た。
【０３９３】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６）２．２６（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、４．２８（ｍ、２Ｈ）、６．１２（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、９．７９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ３８９
【０３９４】
実施例１６
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン
実施例１に記載されたのと類似の方法を使用して、７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−クロロ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（０．１１３ｇ）を４−アミノ−２，３−メチレンジオキシピリジン（０．０３６ｇ）と反応させた。反応混合物を氷酢酸（０．０３１ｇ）でクエンチし、メタノールで希釈した。混合物を濃縮し、残渣を、水およびアセトニトリル（１％の酢酸を含む）の極性を減少させる混合液を溶離液として使用するＣ１８逆相シリカカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ｃｏｌｕｍｎ、５ミクロンのシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）のカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして得られた物質を７Ｍアンモニアメタノール溶液で希釈した。混合物を濃縮し、そうして得られた物質をメチレンクロリドに溶解させた。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、表題の化合物を５３％の収率で泡状物として得た。
【０３９５】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｍ、４Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、４．１（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．７３（ｍ、１Ｈ）、６．１３（ｓ、２Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ５３７
【０３９６】
出発物質として使用した７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−クロロ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンは以下のように調製した。
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物；０．６ｇ）、５℃に冷却したＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（０．７８ｇ）の溶液に少しずつ加えた。混合物を周囲温度まで昇温し、１５分間攪拌した。５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１；０．９ｇ）を加え、混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、激しく攪拌しながら氷酢酸を加え混合物をｐＨ５まで酸性化した。得られた固体を単離し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥した。そうして、７−フルオロ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．１ｇ）を得た。
【０３９７】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６）１．６−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．９−２．０（ｍ、２Ｈ）、３．５−３．６（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．８（ｍ、１Ｈ）、６．９（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ２６５
【０３９８】
前の反応を繰り返した後に、７−フルオロ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５．３ｇ）、２−ピペラジン−１−イルエタノール（３．９ｇ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．７ｇ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）の混合物を攪拌し、３時間加熱還流した。２度目のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．７ｇ）を加え、混合物をさらに１２時間加熱還流した。混合物を周囲温度まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をメチレンクロリドと７Ｍアンモニアメタノール溶液の極性を増大させる混合液を溶離液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして得られた物質をジエチルエーテル中で摩砕した。そうして、７−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５．２ｇ）を得た。
【０３９９】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６およびＣＦ３ＣＯ２Ｄ）１．７５（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、３．２−４．０（ｍ、１４Ｈ）、４．５９（ｍ、２Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ３７５．
【０４００】
無水酢酸（１．５１ｍＬ）を、７−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５ｇ）および水（２０ｍＬ）の攪拌中の混合物に加え、得られた混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテル中で摩砕した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥した。そうして、７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５．５ｇ）を得た。
【０４０１】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６およびＣＦ３ＣＯ２Ｄ）１．７５（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、３．０−４．２（ｍ、１３Ｈ）、４．５６（ｍ、３Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ４１７．
【０４０２】
そうして得られた物質の一部（０．４１６ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．６５５ｇ）、四塩化炭素（０．３４ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）の混合物を７０℃で１．５時間加熱攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を、メチレンクロリドと７Ｍアンモニアメタノール溶液の極性を増大させる混合液（１％から３％のアンモニアメタノール溶液の溶媒勾配）を溶離液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして、７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−クロロ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを固体として得た（０．３５ｇ）。
【０４０３】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）２．０（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、４Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ４３５および４３７
【０４０４】
実施例１７
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン
実施例１６に記載されたのと類似の方法を使用して、７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−クロロ−５−イソプロポキシキナゾリンを４−アミノ−２，３−メチレンジオキシピリジンと反応させ、表題の化合物を５５％の収率で得た。
【０４０５】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）１．５５（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）、２．１（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、６．１３（ｓ、２Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ４９５
【０４０６】
出発物質として必要となる７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−クロロ−５−イソプロポキシキナゾリンは、出発物質の調製に関連する実施例１６の一部に記載されたのと類似の手法を使用して、以下のように調製した。
５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンをイソプロパノールと反応させ、７−フルオロ−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを７３％の収率で得た。
【０４０７】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６）１．３１（ｓ、６Ｈ）、４．７３（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ２２３．
【０４０８】
そうして得られた物質を２−ピペラジン−１−イルエタノールと反応させ、５−イソプロポキシ−７−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを６３％の収率で得た。
【０４０９】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４−３．０（ｍ、１０Ｈ）、４．２（ｔ、２Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）
【０４１０】
そうして得られた物質を、水ではなくメチレンクロリドを反応溶媒として使用して、過剰の無水酢酸と反応させた。反応混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。混合物をメチレンクロリドと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニトリルおよびジエチルエーテルの混合液中で摩砕した。そうして、７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを７０％の収率で得た。
【０４１１】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、２．１（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．８７（ｔ、２Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、２Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、９．９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ３７５．
【０４１２】
そうして得られた物質を四塩化炭素およびトリフェニルホスフィンと反応させて、７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−クロロ−５−イソプロポキシキナゾリンを６８％の収率で得て、さらなる精製なしに使用した。
【０４１３】
実施例１８
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−｛２−［４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−５−イソプロポキシキナゾリン
０℃に冷却した２−ジメチルアミノアセチルクロリド塩酸塩（０．０９７ｇ）、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ）およびメチレンクロリド（５ｍＬ）の混合物に、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシ−７−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）キナゾリン（０．２ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度まで昇温し、２時間攪拌した。２度目の２−ジメチルアミノアセチルクロリド塩酸塩（０．０９７ｇ）およびトリエチルアミン（０．０５７ｍＬ）を各々加え、反応を一晩周囲温度で１６時間攪拌した。メチレンクロリド（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２度抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、メチレンクロリドとメタノールの９：１混合液で開始し、メチレンクロリド、メタノールおよび飽和アンモニアメタノール溶液の９０：８：２の混合液で終了する極性を増大させる溶媒混合液を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして、表題の化合物を泡状物質として得た（０．１５５ｇ）。
【０４１４】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ３）１．５５（ｄ、６Ｈ）、２．３（ｓ、６Ｈ）、２．６（ｍ、４Ｈ）、２．９（ｔ、２Ｈ）、３．１（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、４Ｈ）、４．２５（ｔ、２Ｈ）、４．８５（ｓ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、２Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６（ｓ、１Ｈ）、９．６（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ５７２および５７４
元素分析：測定値Ｃ、５５．１；Ｈ、６．１；Ｎ、１６．８；Ｃ２７Ｈ３４ＣｌＮ７Ｏ５０．７５Ｈ２Ｏ計算値Ｃ、５５．４；Ｈ、６．１；Ｎ、１６．７％
【０４１５】
実施例１９
７−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン
実施例１に記載されたのと類似の方法を使用して、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジン（０．１９３ｇ）の溶液を攪拌中のＤＭＦ（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物、０．０４８ｇ）の懸濁液中に加え、混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。ＤＭＦ（４ｍＬ）中の７−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメトキシ）−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン［国際特許出願ＷＯ０２／１６３５２（その実施例２の中の脚注［２４］；０．３８ｇ）の溶液を加え、得られた混合物を周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、メチレンクロリドおよびメタノールの４９：１混合液を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして、表題の化合物を固体として得た（０．２４ｇ）。
【０４１６】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６）１．２９（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、４．０（ｍ、７Ｈ）、８．１２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、８．３７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．３７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ５４４および５４６．
【０４１７】
実施例２０
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）をメチレンクロリド（１０ｍＬ）中の７−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン（０．２５３ｇ）の溶液に加え、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。トルエンを残渣に加え、混合物を濃縮した。残渣を、７Ｍアンモニアメタノール溶液を溶離液として使用するシリカ（Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸカラム）のカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして、表題の化合物を固体として得た（０．１８７ｇ）。
【０４１８】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６）１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｄ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｄ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｄ、２Ｈ）、６．１７（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ４４４および４４６
【０４１９】
実施例２１
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−［Ｎ−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−６−メトキシキナゾリン
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（０．１５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．０４２ｇ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．１５４ｇ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物にジイソプロピルエチルアミン（０．１１８ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、メチレンクロリドと７Ｍアンモニアメタノール溶液の１００：３混合液を溶離液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして、表題の化合物を固体として得た（０．０５１ｇ）。
【０４２０】
ＮＭＲスペクトラム：（ＤＭＳＯｄ６）１．１１−１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｄ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、６Ｈ）、２．６１（ｔ、１Ｈ）、３．０３（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｄ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、４．０６（ｍ、３Ｈ）、４．４（ｄ、１Ｈ）、６．１９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．１９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）、８．３９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ５２９および５３１
【０４２１】
実施例２２
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン
７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン（２４ｇ）、１−アセチルピペラジン（２１ｇ）、ヨウ化カリウム（１８ｇ）およびＤＭＡ（５００ｍＬ）の混合物を１００℃で４時間加熱攪拌した。溶媒を留去し、残渣をメチレンクロリド（１Ｌ）および水（５００ｍＬ）の間で分配した。水層をメチレンクロリドで抽出した。有機層をあわせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、メチレンクロリドおよびメタノールの極性を増大させる混合液（２０：１混合液から１０：１混合液まで）を溶離液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして、表題の化合物を白色の固体として得た（２６．２ｇ）。
ｍ．ｐ．２０８−２１０℃
【０４２２】
出発物質として使用した７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリンは以下のように調製した。
【０４２３】
４−クロロ−７−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−５−イソプロポキシキナゾリン（３２ｇ）、４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジン（１５．６ｇ）およびＴＨＦ（４３０ｍＬ）の氷冷した混合物に、反応混合物の温度を約３℃に保ちながらヘキサメチルジシラザンナトリウム（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１６４ｍＬ）を１時間かけて滴下した。滴下終了時に、反応混合物を周囲温度まで昇温し、２．５時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、酢酸（９．４ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）の混合液を加えた。混合物を濃縮し、残渣をメチレンクロリドおよび水の間で分配した（３Ｎ塩酸を加えて、水層の塩基性を７．５に調整した）。有機層を分離し、メチレンクロリドで水層を３回抽出した。有機層をあわせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた固体を酢酸エチル中で摩砕した。そうして、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−５−イソプロポキシキナゾリンを白色の固体として得た（３８ｇ）。
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ５２５および５２７
【０４２４】
氷冷したメチレンクロリド（５６０ｍＬ）中の４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−５−イソプロポキシキナゾリン（３７．７ｇ）の溶液に、トリエチルシラン（７０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（４８ｍＬ）を順番に加え、得られた反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。溶媒を高減圧下で留去した。得られた固体を酢酸エチル中で摩砕した。そうして得られた物質を単離し、酢酸エチルで洗浄し、高度の減圧下乾燥した。そうして、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−５−イソプロポキシキナゾリンのジ−トリフルオロ酢酸塩（３７．４ｇ）を得て、さらに精製せずに使用した。
【０４２５】
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−５−イソプロポキシキナゾリン  ジ−トリフルオロ酢酸塩（４９ｇ）、１，２−ジクロロエタン（４４０ｍＬ）およびＤＭＦ（２４５ｍＬ）の混合物に炭酸カリウム（３４．６ｇ）を加え、混合物を９０℃で３．５時間加熱攪拌した。炭酸カリウムの追加分（７ｇ）を加え、混合物を９０℃でさらに１時間攪拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、固体を濾別し、メチレンクロリドで洗浄した。濾液および洗浄液をあわせ、濃縮した。得られた残渣を、メチレンクロリドとメタノールの極性を増大させる混合液（５０：１混合液から２０：１混合液まで）を溶離液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして、７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリンを白色固体として得た（３７．１ｇ）。
質量分析：Ｍ＋Ｈ＋  ４３７および４３９．
【図面の簡単な説明】
【０４２６】
【図１】時間（分）を横軸にプロットし、拡張期血圧（ｍｍＨｇ）を縦軸にプロットした、対照のクエン酸塩バッファー賦形剤（薄い線）または１．５ｍｇ／ｋｇのＶＴＫ−１（濃い線）をおよそ午前９時に単回経口投与した後の拡張期血圧プロフィールを示す。
【図２】時間（分）を横軸にプロットし、拡張期血圧（ｍｍＨｇ）を縦軸にプロットした、対照のクエン酸塩バッファー賦形剤（薄い線）または２５ｍｇ／ｋｇのＳｃｒ−１（濃い線）をおよそ午前９時に単回経口投与した後の拡張期血圧プロフィールを示す。
【図３】時間（分）を横軸にプロットし、拡張期血圧（ｍｍＨｇ）を縦軸にプロットした、対照のクエン酸塩バッファー賦形剤（薄い線）または１．５ｍｇ／ｋｇのＶＴＫ−１および２５ｋｇ／ｍｇのＳｃｒ−１の組み合わせ（濃い線）をおよそ午前９時に単回経口投与した後の拡張期血圧プロフィールを示す。
【図１】
2006525304.tif 000005
【図２】
2006525304.tif 000006
【図３】
2006525304.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成18年1月11日(2006.1.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管形成に関連する疾患状態のヒトなどの温血哺乳類における実質的に正常血圧での処置に使用する医薬の製造における、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーの阻害剤と組み合わせての抗血管新生剤の使用であって、前記Ｓｒｃキナーゼ阻害剤が前記抗血管新生剤により誘導される高血圧を実質的に是正するための有効量で投与される前記使用。
【請求項２】
ヒトなどの温血哺乳類における抗癌効果の実質的に正常血圧での創出に使用する医薬の製造における、請求項１に記載のＳｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせての抗血管新生剤の使用であって、前記Ｓｒｃキナーゼ阻害剤が前記抗血管新生剤により誘導される高血圧を実質的に是正するための有効量で投与される前記使用。
【請求項３】
請求項１に記載のＳｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせての抗血管新生剤の使用であって、抗血管新生剤が：
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン、
７−｛２−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛３−［４−（２−プロピニル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン、
７−｛３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
７−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、および
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン；
または医薬として許容なその酸付加塩
から選択される前記使用。
【請求項４】
請求項１に記載のＳｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせての抗血管新生剤の使用であって、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤：
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−ピペリジノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−モルホリノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−ピペリジノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−イソプロポキシキナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−ピペリジン−４−イルメトキシキナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−ピペリジン−４−イルメトキシキナゾリン、
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−｛２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン、および
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−｛２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ］−５−イソプロポキシキナゾリン；
または医薬として許容なその酸付加塩
から選択される前記使用。
【請求項５】
ヒトなどの温血動物における抗癌効果の創出において、同時に、連続的にまたは別々に使用するための、抗血管新生剤およびＳｒｃキナーゼ阻害剤を含む相乗的組み合わせ製剤。
【請求項６】
抗血管新生剤が請求項３に列記された化合物から選択され、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤が請求項４に列記された化合物から選択される、請求項５に記載の相乗的組み合わせ製剤。
【請求項７】
ヒトなどの温血動物における抗癌効果の創出において、同時に、連続的にまたは別々に使用するための、抗血管新生剤およびＳｒｃキナーゼ阻害剤を含む、血圧効果を回避する組み合わせ製剤。
【請求項８】
抗血管新生剤が請求項３に列記された化合物から選択され、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤が請求項４に列記された化合物から選択される、請求項７に記載の血圧効果を回避する組み合わせ製剤。
【請求項９】
ヒトなどの温血動物における実質的に正常血圧での抗癌効果の創出において、同時に、連続的にまたは別々に使用するための、抗血管新生剤およびＳｒｃキナーゼ阻害剤を含む組み合わせ製剤。
【請求項１０】
請求項９に記載の組み合わせ製剤であって、抗血管新生剤が：
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−［（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−｛３−［４−（２−プロピニル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン、
７−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、および
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン、
または医薬として許容なその酸付加塩；
から選択され
Ｓｒｃキナーゼ阻害剤が：
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−ピペリジノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−イソプロポキシキナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−｛２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン、および
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−｛２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ｝−５−イソプロポキシキナゾリン、
または医薬として許容なその酸付加塩
から選択される前記組み合わせ製剤。
【請求項１１】
請求項５〜１０のいずれか１項に記載の組み合わせ製剤、および医薬として許容な賦形剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
抗血管新生剤が４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリンまたは医薬として許容なその酸付加塩であり、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤が７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−イソプロポキシキナゾリンまたは医薬として許容なその酸付加塩である、請求項５〜１０のいずれか１項に記載の組み合わせ製剤。
【請求項１３】
ヒトなどの温血哺乳類における抗癌効果の実質的に正常血圧での創出のための方法であって、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤と組み合わせての抗血管新生剤を当該温血哺乳類に投与することを含み、前記Ｓｒｃキナーゼ阻害剤が前記抗血管新生剤により誘導される高血圧を実質的に是正するための有効量で投与される前記方法。
【国際調査報告】
2006525304.tif 000008
2006525304.tif 000009
2006525304.tif 000010
2006525304.tif 000011
2006525304.tif 000012
2006525304.tif 000013