(57)【要約】本発明は式（Ｉ）の抗菌剤、又はその医薬的に受け入れられる塩を提供し、式中Ａは構造（ｉ）、（ii）、（iii）又は（iv）であり；Ｘは（ａ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ1、（ｂ）ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ1、（ｃ）ＮＨ−ｈｅｔ1、（ｄ）Ｏ−ｈｅｔ1、（ｅ）Ｓ−ｈｅｔ1、又は（ｆ）ｈｅｔ2である。  【化１】2006504726.tif 000069
2006504726.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2006504726.tif 000063
の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩。
上記式中、
Ａは構造ｉ、ii、iii、又はiv
【化２】
2006504726.tif 000064
であり、
Ｘは
（ａ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ1、
（ｂ）ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ1、
（ｃ）ＮＨ−ｈｅｔ1、
（ｄ）Ｏ−ｈｅｔ1、
（ｅ）Ｓ−ｈｅｔ1、又は
（ｆ）ｈｅｔ2
であり、
Ｒ1は
（ａ）ＮＨ2、
（ｂ）ＮＨＣ1-4アルキル、
（ｃ）Ｃ1-4アルキル、
（ｄ）Ｃ2-4アルケニル、
（ｅ）−（ＣＨ2）nＣ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、
（ｆ）ＯＣ1-4アルキル、
（ｇ）ＳＣ1-4アルキル、又は
（ｈ）（ＣＨ2）nＣ3-6シクロアルキル
であり、
Ｒ2及びＲ3は独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃｌ、
（ｃ）Ｆ、
（ｄ）ＣＨ3、
（ｅ）ＮＨ2、又は
（ｆ）ＯＨ
であり、
Ｒ4は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｆ、
（ｃ）Ｃｌ、
（ｄ）ＮＨ2、
（ｅ）ＯＨ、
（ｆ）ＣＮ、
（ｇ）Ｃ1-4アルキル、
（ｈ）ＯＣ1-4アルキル、
（ｉ）Ｃ1-4アルキル−Ｗ−Ｃ1-4アルキル（式中ＷはＯ又はＳである）、
（ｊ）ＮＨＣ1-4アルキル、
（ｋ）（ＣＨ2）nＣ3-6シクロアルキル、
（ｌ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、
（ｍ）ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、
（ｎ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1-4アルキル、
（ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ1-4アルキル、又は
（ｐ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2
であり、
ｈｅｔ1は酸素、硫黄、及び窒素から成る群より選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有するＣ−結合した５員又は６員の複素環であり；ｈｅｔ1は場合により１個又はそれ以上の炭素原子においてＣ1−Ｃ4アルキル、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシ、ハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓから選ばれ、そして場合によりＣ1−Ｃ4アルキルにより置換されている１〜２つの置換基により置換されており、
ｈｅｔ2は少なくとも１個の窒素原子を有し、そして場合により１個の酸素又は硫黄原子を有するＮ−結合した５員又は６員の複素環であり；ｈｅｔ2は場合により１個又はそれ以上の炭素原子においてＣ1−Ｃ4アルキル、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシ、ハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓから選ばれ、そして場合によりＣ1−Ｃ4アルキルにより置換されている１〜２つの置換基により置換されており、
ｎは０、１、又は２であり、そして
それぞれの場合アルキル、アルケニル、又はシクロアルキルは場合により１つ、２つ又は３つのハロゲン、アリール、ｈｅｔ1、又はｈｅｔ2により置換されている。
【請求項２】
下記構造式
【化３】
2006504726.tif 000065
（式中ＷはＯ又はＳである）の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式VII
【化４】
2006504726.tif 000066
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
下記構造式
【化５】
2006504726.tif 000067
（式中ＺはＮＨ、Ｏ又はＳである）の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1はＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨＦ2、ＣＦ3、又はＣＨＣｌ2である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2及びＲ3は独立してＨ又はＦである請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4はＨである請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ｈｅｔ1はイソオキサゾリル、ピリジル、又は１,２,５−チアジアゾリルである請求項１又は４に記載の化合物。
【請求項９】
ｈｅｔ1及びｈｅｔ2は１,２,３−トリアゾリル、４−シアノ−１,２,３−トリアゾリル、４−アミノ−１,２,３−トリアゾリル、４−クロロ−１,２,３−トリアゾリル、４−ヒドロキシ−１,２,３−トリアゾリル、又は４−メルカプト−１,２,３−トリアゾリルである請求項１、３又は４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−
１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−プロピオンアミド；
Ｎ−｛３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−プロピオンアミド；
２,２−ジクロロ−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド；
２,２−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−チオアセトアミド；
｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸メチルエステル；
｛３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸メチルエステル；
｛３−［２−オキソ−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸メチルエステル；
２,２−ジクロロ−Ｎ−｛２−オキソ−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛２−オキソ−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド；
２,２−ジフルオロ−Ｎ−｛２−オキソ−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−チオアセトアミド；
Ｎ−｛２−オキソ−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−プロピオンアミド；
Ｎ−｛３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−２,２−ジフルオロ−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−２,２−ジフルオロ−チオアセトアミド；
Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−２,２−ジフルオロ−チオアセトアミド；
２,２−ジクロロ−Ｎ−｛３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド；
２−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド；
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝
メチル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−３−オキソブタンアミド；
１−｛２−フルオロー４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イルメチル）−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−２,３−ジヒドロピリジン−４（１Ｈ）−オン；
１−｛４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イルメチル）−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−２,３−ジヒドロピリジン−４（１Ｈ）−オン；
（２Ｅ）−３−｛４−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）プロパ−２−エンアミド；又は
（２Ｅ）−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−３−｛４−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝プロパ−２−エンアミド
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａは下記構造
【化６】
2006504726.tif 000068
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体から成る医薬組成物。
【請求項１３】
細菌感染を治療するための薬物を製造するための式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規のジヒドロピリドン化合物及びそれらの製造に関する。これらの化合物はグラム陽性及びグラム陰性細菌に対して強い活性を有する。
【背景技術】
【０００２】
オキサゾリジノン抗菌剤は抗菌性物質の新規の合成種であり、多剤耐性ブドウ球菌及び連鎖球菌のようなグラム陽性好気性細菌、バクテロイデス及びクロストリディウム種のような嫌気性菌、及び結核菌（Mycobacterium tuberculosis）及び鳥結核菌（Mycobacterium avium）のような耐酸性菌を含む多くのヒト及び動物病原菌に対して強い活性を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、オキサゾリジノン類は一般に好気性グラム陰性細菌に対しては有用な濃度で活性を示さない。すなわち、これらのオキサゾリジノン抗菌剤の用途はグラム陽性細菌による感染症に限定される。従って、好気性グラム陰性細菌に対する活性を含むより広範囲の抗菌活性を有する医薬化合物を提供することが本発明の目的の中にある。我々は今回本発明のオキサゾリジノンが、インフルエンザ菌（Haemophilus influenza）及びモラクセラ カタラーリス菌（Moraxella catarrhalis）のようなグラム陰性菌を含めるまでに活性のスペクトルを増大させることを発見した。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は式Ｉ
【化１】
2006504726.tif 000003
の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩を提供する：式中、
Ａは構造ｉ、ii、iii、又はiv
【化２】
2006504726.tif 000004
であり、
【０００５】
Ｘは
（ａ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ1、
（ｂ）ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ1、
（ｃ）ＮＨ−ｈｅｔ1、
（ｄ）Ｏ−ｈｅｔ1、
（ｅ）Ｓ−ｈｅｔ1、又は
（ｆ）ｈｅｔ2
であり、
Ｒ1は
（ａ）ＮＨ2、
（ｂ）ＮＨＣ1-4アルキル、
（ｃ）Ｃ1-4アルキル、
（ｄ）Ｃ2-4アルケニル、
（ｅ）−（ＣＨ2）nＣ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、
（ｆ）ＯＣ1-4アルキル、
（ｇ）ＳＣ1-4アルキル、又は
（ｈ）（ＣＨ2）nＣ3-6シクロアルキル
であり、
Ｒ2及びＲ3は独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃｌ、
（ｃ）Ｆ、
（ｄ）ＣＨ3、
（ｅ）ＮＨ2、又は
（ｆ）ＯＨ
であり、
Ｒ4は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｆ、
（ｃ）Ｃｌ、
（ｄ）ＮＨ2、
（ｅ）ＯＨ、
（ｆ）ＣＮ、
（ｇ）Ｃ1-4アルキル、
（ｈ）ＯＣ1-4アルキル、
（ｉ）Ｃ1-4アルキル−Ｗ−Ｃ1-4アルキル（式中ＷはＯ又はＳである）、
（ｊ）ＮＨＣ1-4アルキル、
（ｋ）（ＣＨ2）nＣ3-6シクロアルキル、
（ｌ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、
（ｍ）ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、
（ｎ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1-4アルキル、
（ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ1-4アルキル、又は
（ｐ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2
であり、
【０００６】
ｈｅｔ1は酸素、硫黄、及び窒素から成る群より選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有するＣ−結合した５員又は６員の複素環であり；ｈｅｔ1は場合により１個又はそれ以上の炭素原子においてＣ1−Ｃ4アルキル、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシ、ハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓから選ばれ、そして場合によりＣ1−Ｃ4アルキルにより置換されている１〜２つの置換基により置換されており、
ｈｅｔ2は少なくとも１個の窒素原子を有し、そして場合により１個の酸素又は硫黄原子を有するＮ−結合した５員又は６員の複素環であり；ｈｅｔ2は場合により１個又はそれ以上の炭素原子においてＣ1−Ｃ4アルキル、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシ、ハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓから選ばれ、そして場合によりＣ1−Ｃ4アルキルにより置換されている１〜２つの置換基により置換されており、
ｎは０、１、又は２であり、そして
それぞれの場合アルキル、アルケニル、又はシクロアルキルは場合により１〜３つのハロゲン、アリール、ｈｅｔ1、又はｈｅｔ2により置換されている。
【０００７】
別の態様において、本発明は又
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体から成る医薬組成物、
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療的に有効な量を必要のある患者に投与することによる哺乳動物におけるグラム陽性細菌感染を治療する方法、
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療的に有効な量を必要のある患者に投与することによる哺乳動物におけるグラム陰性細菌感染を治療する方法、及び  
グラム陽性又はグラム陰性細菌感染を治療するための薬物を製造するための式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の使用
も提供する。
【０００８】
本発明は又式Ｉの化合物を製造するために有用であるいくつかの新規の中間体及び方法も提供する。
【０００９】
別記しない限り、下記の定義を使用する。
用語アルキル、アルケニルなどは直鎖及び分枝鎖の基の両方を指すが、「プロピル」のような個々の基に対する言及は直鎖基のみを含み、「イソプロピル」のような分岐鎖異性体は明確に表される。
種々の炭化水素含有部分の炭素原子含量は部分の炭素原子の最小及び最大数を表す接頭辞により包括的に示され、すなわち、接頭辞Ｃi-jは整数ｉ個から整数ｊ個までの炭素原子を含む部分を示す。従って、例えば、Ｃ1-7アルキルは１ないし７個の炭素原子を含むアルキルを意味する。
【００１０】
用語「ハロ」はフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、又はヨード（Ｉ）を意味する。
【００１１】
アリールは場合によりハロ、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、ＯＣ1-4アルキル、ＣＮ、Ｃ（ＮＯＨ）−ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）nＣ1-4アルキル、及びＮＨ2で置換されたフェニル、ビフェニル、又はナフチルを意味する。
【００１２】
用語“ｈｅｔ”は用語“ｈｅｔ1”及び用語“ｈｅｔ2”の両方を含み、そして酸素、硫黄、及び窒素から成る群より選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有するＣ−又はＮ−に結合した５員又は６員のヘテロアリール環である。
【００１３】
“ｈｅｔ”の例はピリジン、チオフェン、フラン、ピラゾール、ピリミジン、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラジニル、４−オキソー２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、４−オキソ−２−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１,２,３−オキサチアゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,２,５−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾール、４−イソチアゾール、５−イソチアゾール、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソピロリル、４−イソピロリル、５−イソピロリル、１,２,３−オキサチアゾール−１−オキシド、１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,２,４−オキサジアゾール−５−イル、５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−イル、１,２,５−チアジアゾール−３−イル、１,２,４−チアジアゾール−５−イル、３−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−５−イル、１,３,４−チアジアゾール−５−イル、２−オキソ−１,３,４−チアジアゾール−５−イル、１,２,４−トリアゾール−３−イル、１,２,４−トリアゾール−５−イル、１,２,３,４−テトラゾール−５−イル、５−オキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル及び５−イソチアゾリル、１,３,４−オキサジアゾール、４−オキソ−２−チアゾリニル、５−メチル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル、チアゾールジオン、１,２,３,４−チアトリアゾール、１,２,４−ジチアゾロン、１,２,３−トリアゾリル、４−シアノ−１,２,３−トリアゾリル、４−アミノ−１,２,３−トリアゾリル、４−クロロ−１,２,３−トリアゾリル、４−ヒドロキシ−１,２,３−トリアゾリル、又は４−メルカプト−１,２,３−トリアゾリルを含むが、これに限定されない。
【００１４】
「医薬的に許容される塩」は親化合物の生物学的有効性及び性質を有しそして生物学的又はその他の点で望ましくないことがないような塩を表す。
【００１５】
「哺乳動物」は人及び動物を表す。動物は特に、例えば、食用動物又は愛玩動物を表す。
【００１６】
「場合により」又は「あり得る」は引き続いて記述される事象又は状況が起こることがあり得るが、しかしながら必ず起こるということではなく、そして記述は事象又は状況が起こる場合及びそれが起こらない場合を含むことを意味する。
【００１７】
「医薬的に許容される担体」は一般に安全で無毒であり、そして生物学的にも又はその他の点でも望ましくないということがない医薬組成物の製造において有用である担体を意味し、そして人体薬用途のみならず動物用にも許容される担体を含む。本明細書及び特許請求の範囲で使用される「医薬的に許容される担体」は１つの及び１つより多くのそのような担体の含む。
【００１８】
本発明の化合物は一般に IUPAC 又は CAS 命名方式に則って命名される。この技術分野の通常の熟練者によく知られた略語を使用し得る（例えばフェニルに“Ph”、メチルに“Me”、エチルに“Et”、時間に“h”及び室温に“rt”）。
【００１９】
遊離基、置換基、及び範囲について下記に挙げた特定の及び好ましい値は例証のためのみのそれであり、それらは遊離基及び置換基について他の限定した値又は他の限定した範囲内の他の値を排除するものではない。
【００２０】
特に、アルキルは直鎖及び分枝鎖基の両方を表すが、「プロピル」のような個々の遊離基については直鎖遊離基のみを含み、「イソプロピル」のような分枝鎖異性体は明確に表現される。
特に、Ｃ1-4アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、第二級ブチル、及びそれらの異性体形体であることができる。
特に、Ｃ2-4アルケニルはビニル、プロペニル、アリル、ブテニル、及びそれらの異性体形体であることができ、Ｃ3-6シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びそれらの異性体形体であることができる。
特に、ハロはフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）である。
特に、Ｒ1は場合により１個、２個又は３個のフルオロ（Ｆ）、又はクロロ（Ｃｌ）で置換されたＣ1-4アルキルである。
特に、Ｒ1はＣＨ3，ＣＨＦ2，ＣＦ3，又はＣＨＣｌ2である。
特に、Ｒ1は−ＣＨ＝ＣＨ−アリールである。
特に、Ｒ1は−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキルである。
特に、Ｒ2及びＲ3は独立してＨ又はＦである。
特に、Ｒ2及びＲ3の少なくとも１つはＦである。
【００２１】
特に、ｎは１である。
特に、Ｒ4はＨである。
特に、Ｒ5はＨである。
特に、Ｒ2及びＲ3は独立してＨ又はＦであり、そしてＲ4はＨである。
特に、ｈｅｔはイソオキサゾリル、ピリジル、又は１,２,５−チアジアゾール−３−イルである。
特に、ｈｅｔは１,２,３−トリアゾリル、４−シアノ−１,２,３−トリアゾリル、４−アミノ−１,２,３−トリアゾリル、４−クロロ−１,２,３−トリアゾリル、４−ヒドロキシ−１,２,３−トリアゾリル、又は４−メルカプト−１,２,３−トリアゾリルである。
特に、ｈｅｔは１,２,３−トリアゾリルである。
【００２２】
本発明の特定の化合物は構造式ｉ、ii、又はiiiが下記の光学的立体配置を有するそれである。
【化３】
2006504726.tif 000005
【００２３】
本発明の化合物はさらにキラル中心を有してよく、そして光学的活性又はラセミ形体で単離し得ることはこの技術分野の熟練者に理解されていることである。本発明は本明細書に記述した有用な性質を有する本発明の化合物の任意のラセミ、光学的活性、多形、互変異性、又は立体異性形体、又はそれらの混合物を包含すると理解すべきである。光学的活性形体の製造方法（例えば、再結晶法によるラセミ形体の分割により、光学的活性出発物質からの合成により、キラル合成により、又はキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離により）並びに本明細書に記述した標準検査法を使用する、又はこの技術分野でよく知られているその他の同様の検査法を使用する抗ウィルス活性の測定方法はこの技術分野でよく知られている。
【００２４】
本発明の他の特定の化合物は式IIの化合物である。
【化４】
2006504726.tif 000006
【００２５】
本発明の他の特定の化合物は式IIIの化合物である。
【化５】
2006504726.tif 000007
【００２６】
本発明の他の特定の化合物は式IVの化合物である。
【化６】
2006504726.tif 000008
【００２７】
本発明の他の特定の化合物は式Ｖの化合物である。
【化７】
2006504726.tif 000009
【００２８】
本発明の他の特定の化合物は式VIの化合物である。
【化８】
2006504726.tif 000010
【００２９】
本発明の他の特定の化合物は式VIIの化合物である。
【化９】
2006504726.tif 000011
【００３０】
本発明の化合物の例は
Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−プロピオンアミド；
Ｎ−｛３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジ
ン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−プロピオンアミド；
【００３１】
２,２−ジクロロ−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド；
２,２−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−チオアセトアミド；
｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸メチルエステル；
｛３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸メチルエステル；
｛３−［２−オキソ−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸メチルエステル；
【００３２】
２,２−ジクロロ−Ｎ−｛２−オキソ−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛２−オキソ−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド；
２,２−ジフルオロ−Ｎ−｛２−オキソ−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−チオアセトアミド；
Ｎ−｛２−オキソ−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−プロピオンアミド；
Ｎ−｛３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−２,２−ジフルオロ−アセトアミド；
【００３３】
Ｎ−｛３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−２,２−ジフルオロ−チオアセトアミド；
Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−２,２−ジフルオロ−チオアセトアミド；
２,２−ジクロロ−Ｎ−｛３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド；
２−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド；
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）シクロプロパンカルボキサミド；
【００３４】
１−｛２−フルオロー４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾ
ール−１−イルメチル）−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−２,３−ジヒドロピリジン−４（１Ｈ）−オン；
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−３−オキソブタンアミド；
１−｛４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イルメチル）−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−２,３−ジヒドロピリジン−４（１Ｈ）−オン；
（２Ｅ）−３−｛４−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）プロパ−２−エンアミド；又は
（２Ｅ）−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−３−｛４−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝プロパ−２−エンアミド
であるが、これに限定されない。
【００３５】
本発明の化合物はその天然の形体で又は塩として使用し得る。安定で無毒の塩を形成させることが望まれる場合、医薬的に許容される塩としての化合物の投与が適当であろう。医薬的に許容される塩の例は医薬的に許容されるアニオンを形成する酸により形成される有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、ケトグルタル酸塩、及びグリセロリン酸塩である。適当な無機塩も又、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、及び炭酸塩を含めて形成させ得る。
【００３６】
医薬的に許容される塩はこの技術分野でよく知られている標準方法を使用して、例えば本発明の化合物を医薬的に許容されるアニオンを与える適当な酸と反応させることにより得ることができる。
【００３７】
投与経路
本発明のオキサゾリジノン抗菌剤は種々の生物に対して有用な活性を有し、前記生物は黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）、エンテロコッカス フェシウム菌（Enterococcus faecium）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、エンテロコッカス フェカーリス菌（Enterococcus faecalis）、モラクセラ カタラーリス菌及びインフルエンザ菌を含むが、これに限定されない。本発明の化合物又はその医薬組成物を、哺乳動物（すなわち人及び動物）における細菌感染を治療、すなわちこれと闘わせるための治療使用に際しては、経口、非経口、局所、直腸、経粘膜、又は腸内の諸経路により投与することができる。
【００３８】
非経口投与は全身効果をもたらすための間接注射又は罹患部位への直接注射を含む。非経口投与の例は皮下、静脈内、筋肉内、皮内、髄腔内、眼内、鼻内、脳室内注射又は注入法である。
【００３９】
局所投与は、例えば、眼、外耳及び中耳感染を含む耳、膣内、開口傷、表皮及び皮下構造を含む皮膚、又はその他の下部腸管のような局所使用により容易に接近可能な感染部位又は器官の治療を含む。又、全身効果をもたらす経皮送達も含む。
【００４０】
直腸内投与は坐薬の形体を含む。
経粘膜投与は鼻内エーロゾル又は吸入適用を含む。
好ましい投与経路は経口及び非経口である。
【００４１】
組成及び処方
本発明の医薬組成物はこの技術分野でよく知られている方法、例えば慣用的な混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作成、磨砕、乳化、カプセル化、補集、凍結乾燥法又は噴霧乾燥により製造することができる。
【００４２】
本発明による使用のための医薬組成物は、活性化合物の医薬として使用することができる製剤への加工を容易にする賦形剤及び助剤から成る１つ又はそれ以上の医薬的に許容される担体を使用して慣用的な方法で処方することができる。適当な処方は選択した投与経路に依存する。
【００４３】
経口投与のためには、活性化合物をこの技術分野でよく知られた医薬的に許容される担体と混合することにより処方することができる。そのような担体は本発明の化合物を患者による経口摂取のための錠剤、丸薬、ロゼンジ、糖衣錠、カプセル剤、液剤、溶液、乳液、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などに処方することを可能にする。担体は希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤、及びカプセル封入剤としても機能し得る少なくとも１つの物質であることができる。そのような担体又は賦形剤の例は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、スクロース、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、澱粉、ゼラチン、セルロース性物質、低融点ワックス、カカオバター又は粉末、ポリエチレングリコールのようなポリマー及びその他の医薬的に許容される物質を含むが、これに限定されない。
【００４４】
糖衣錠の芯は適当なコーティングを施される。この目的のため、濃厚糖溶液を使用することができ、これは場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル（carbopol gel）、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適当な有機溶媒又は溶媒混合物を含み得る。染料又は色素を錠剤又は糖衣錠コーティングに識別のため又は活性化合物用量の異なる組合わせを特徴付けるために添加し得る。
【００４５】
経口使用することができる医薬組成物は、ゼラチン及びグリセロール又はソルビトールのような可塑化剤で作った軟密封カプセル剤のみならず、ゼラチンで作ったプッシュフィットカプセル剤も含む。プッシュフィットカプセル剤はラクトースのような充填剤、澱粉のような結合剤、及び／又はタルク又はステアリン酸マグネシウムのような滑剤並びに、場合により安定化剤と混合した活性成分を含ませることができる。軟カプセル剤の場合、活性化合物を脂肪油、流動パラフィン、液体ポリエチレングリコール、クレモフォール（cremophor）、カップマル（capmul）、中鎖又は長鎖のモノ、ジ又はトリグリセリドのような適当な液体に溶解又は懸濁し得る。又、安定化剤をこれらの処方物に添加してもよい。
【００４６】
液剤形体組成物は溶液、懸濁液及び乳液を含む。例えば、場合により適当な通常の着色剤、香味剤、安定化剤及び増粘剤を含む水及び水−プロピレングリコール及び水−ポリエチレングリコール系に溶解した本発明の化合物の溶液を提供し得る。
【００４７】
本化合物は又、例えば、注射、ボーラス注射又は持続注入による非経口投与用としても処方し得る。非経口投与用処方物は単位投薬形体で、例えばアンプルで又は多用量容器で、添加した保存料と共に提供し得る。組成物は油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又は乳液のような形体を成し、そして懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤のような処方用物質を含み得る。
【００４８】
注射用としては、本発明の化合物は水性溶液中に、好ましくは生理的に融和性の緩衝液又は生理的塩類緩衝液中に処方し得る。適当な緩衝剤はオルトリン酸三ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ（＋）−リジン及びＬ（＋）−アルギニンを含む。
【００４９】
非経口投与剤は又、活性化合物の、例えば塩（これに限定されない）のような水溶性形体の水性溶液も含む。更に、活性化合物の懸濁液は親油性ビヒクル中にで調製し得る。適当な親油性ビヒクルはゴマ油のような脂肪油、オレイン酸エチル及びトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、又はリポソームのような物質を含む。水性注射用懸濁液はナトリウム カルボキシメチルセルロース、ソルビトール、又はデキストランのような懸濁液の粘度を増す物質を含ませ得る。場合により、懸濁液は又、適当な安定化剤及び／又は高い濃度の溶液の調製を可能にする化合物の溶解性を高める薬剤を含ませ得る。
【００５０】
別法として、活性成分を使用前、適当なビヒクル、例えば無菌の、発熱物質を含まない水と共に構成するため粉末形体とし得る。
【００５１】
坐薬投与のためには、化合物は室温では固体であるが、直腸内温度では液体でありそしてそのため直腸内で溶融して薬物を放出する適当な非刺激性の賦形剤と共に薬剤を混合することによっても処方し得る。そのような物質はカカオバター、蜜蝋及びその他のグリセリドである、
【００５２】
吸入による投与のためには、本発明の化合物は溶液、乾燥粉末、又は懸濁液の形でエーロゾル噴霧により都合よく送達することができる。エーロゾルは加圧パック又は噴霧器及び適当な高圧ガスを使用し得る。加圧エーロゾルの場合、投薬単位は秤量した量を送達するためのバルブを備えることにより調節し得る。吸入器で使用するための、例えば、ゼラチンのカプセル及びカートリッジはラクトース又は澱粉のような支持母体を含ませて処方し得る。
【００５３】
局所使用のためには、医薬組成物は１つ又はそれ以上の担体に懸濁又は溶解した活性成分を含む適当な軟膏に処方し得る。本発明の化合物の局所投与のための担体は鉱物油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水であるが、これに限定されない。別法として医薬組成物を、１つ又はそれ以上の医薬的に許容される担体に懸濁又は溶解した活性成分を含む懸濁液、乳液、又はクリームのような適当なローションに処方することができる。適当な担体は鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート 60 、セチルエステルスワックス、セテアリーアルコール（ceteary alcohol）、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を含むが、これに限定されない。
【００５４】
眼用及び耳炎用のためには、医薬粗製物を等張性、ｐＨ調節済み無菌塩水中の微粉化した懸濁液、又は好ましくは塩化ベンジルアルコニウムのような保存料を添加したか又はしていない等張性、ｐＨ調節済み無菌塩水中の溶液として処方し得る。別に、眼用として、医薬組成物をペトロラタムのような軟膏に処方し得る。
【００５５】
前に記述した処方物の外に、本化合物は又デポー製剤としても処方し得る。そのような長時間作用する処方物はインプラントの形体とし得る。本発明の化合物はこの投与経路用として適当な重合体、疎水性物質と共に、又は、溶解性の乏しい塩（ただしこれに限定されない）のような貧溶解性誘導体として処方し得る。
【００５６】
更に、本化合物は徐放系を使用して送達し得る。種々の徐放性物質が作られておりそし
てこの技術分野の熟練者によく知られている。徐放性カプセルは、それらの化学的性質により２４時間又は数日間に至るまで化合物を放出し得る。
【００５７】
投薬量
本発明における使用に適当な医薬組成物は、活性成分を意図する目的、すなわち感染性疾患の治療又は予防を達成するために十分な量で含む組成物を含む。より明確には、治療的に有効な量とは、病気の徴候を予防、軽減又は改善するか又は治療を受ける患者の生存を延長するために有効な化合物の量を意味する。
【００５８】
医薬組成物及びその単位投与形体中の活性成分、すなわち本発明の化合物の量は投与の方法、特定の化合物の効力及び所望の濃度により広範囲に亙って変動するか又は調節し得る。治療的に有効な量の決定はこの技術分野の熟練者の能力の範囲内で十分である。一般に、活性成分の量は組成物の重量の０.５％ないし９０％の範囲に亙り得る。
【００５９】
一般に、活性成分の投薬の抗菌的に有効な量は約０.１ないし約４００mg／kg体重／日、より好ましくは約１.０ないし約５０mg／kg 体重／日である。投薬量は個々の患者の要件及び治療する細菌感染の症状の度合いによって変動し得ると理解すべきである。平均して、活性成分の有効量は１日当たり約２００mgないし８００mgそして好ましくは６００mgである。
【００６０】
所望の用量は、単一用量で又は適当な間隔で投与される分割した用量、例えば、１日当たり２回、３回、４回又はより多数回の下位用量で、好都合に与えることができる。下位用量自体は更に分割して良く、例えば吸入器からの度々の吸入又は眼中への複数滴の適用のように、無作為の間隔を置いて行われる複数回の不連続な投与に分割することができる。
【００６１】
又、投与する最初の投薬量は所望の血清濃度を速く達成するため上述の上限濃度を超えて増加させ得ると理解すべきである。一方で、個々の状況によっては最初の投薬量を最適量より少なくしてよく、そして１日当たり投薬量を治療の経過の間に次第に増加させ得る。希望により、１日当たり用量は又、投与に関して多数回分に、例えば１日当たり２ないし４回に分割し得る。
【００６２】
局所投与又は選択的摂取の場合、薬物の有効な局所濃度は血清濃度と関連しないことがあり、そしてこの技術分野で既知の他の方法を希望する投薬量を決定するために使用し得る。
【００６３】
本発明の化合物は種々の生物に対して有用な活性を有する。本発明の化合物の試験管内活性は National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pennsylvania, USA. から 1993 年刊行された “Approved Standard Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically”, 3rd ed. に記載された寒天希釈による最小阻止濃度（MIC）の測定のような標準検査方法により評価することができる。黄色ブドウ球菌 UC9213（S.A.）に対する本発明の化合物の活性を表１に示す。
【００６４】
【表１】
2006504726.tif 000012
【００６５】
下記のスキームは本発明の化合物の製造を記述する。すべての出発物質はこれらのスキームに記載された方法により又はこの有機化学分野の通常の熟練者と言える人にはよく知られた方法により製造される。スキームに使用される変数は下記に定義する通り又は特許請求の範囲に記載される通りである。  
【００６６】
ジヒドロピリドン化合物はピペリドン誘導体の酸化的変換の変法により作ることができ、次の参考文献に例示されている：Stutz et al. Tetrahedron Lett., 1973, pp.5095-5098; Dodd et al., Tetrahedron Lett., 1991, pp.3643-3646; Evans et al., Tetrahedron Lett., 1995, pp.3985-3988; Blache et al., Heterocycles, 1997, pp.57-69; 及び Ishii et al., Tetrahedron Lett., 1997, pp.7565-7568。別の実施態様においては、ジヒドロピリドン化合物はイミン誘導体のヘテロ ディールス−アルダー（hetero Diels-Alder）変換の変法により合成することができ、次の刊行物に例示されている：Diez et al., Heterocycles, 1990, p.485; Waldmann et al., Tetrahedron, 1993, pp.397-416; Lock et al., Tetrahedron Lett., 1996, pp.2753-2756; Kirschbaum et al., Tetrahedron Lett., 1997, pp.2829-2832; Kirschbaum et al., Chem.Eur.J., 1997, pp.143-151; 及び Kirschbaum et al., J.Org.Chem., 1998, pp.4936-4946。更に別の実施態様においては、ジヒドロピリドン化合物をピリジン及びピリドン誘導体の還元的変換により製造することができ、例えば、次の参考文献を参照されたい：Haider et al., Helv.Chim.Acta, 1975, p.1287; Guerry et al., Synthesis, 1984, p.485; Guerry et al., Chimia, 1987, p.341; Comins et al., Heterocycles, 1994, p.1121-1140; 及び Dehmlow et al., Heterocycles, 1994, pp.355-366。光学的に純粋の物質は多くの不斉合成法の一つによるか又は別法としてラセミ混合物からの分割により得ることができる。上に挙げた合成方法の変法は、方法の更なる最適化、例えばヘテロ ディールス−アルダー化学のための別の酸化及び還元試薬、又は酸触媒の選択（ただしこれに限定されない）を可能にし得ることは理解される。
【００６７】
ジヒドロピリドンオキサゾリジノンを製造するための合成例は下記において論じられる。
【００６８】
下記のスキームＩはアミン化合物からジヒドロピリドンオキサゾリジノン誘導体の１つの一般的合成法を例証するために役立つ。この合成の段階１において、適当なアニリン誘導体（式中ＮＲＲ’はオキサゾリジノン部分、ＮＨＣＯ2Ｃ1-8アルキル、又はＮＯ2である）は、オルトギ酸トリメチルエステル又はモレキュラーシーブのような任意の有機又は無機脱水剤の存在下でアルデヒドと反応させることによりイミン化合物に転化することができる。この反応は場合により触媒量のトルエンスルホン酸と共に還流するベンゼン又はトルエン中でそして水副生物を除くためディーンスターク装置を使用して実行することができる。
【００６９】
スキームＩの段階２において、適当なイミン中間体をダニシェフスキーのジエン（Danishefsky's diene）（Ｒ4＝Ｈの場合）のような電子に富むジエン化合物と反応させて鍵となるジヒドロピリドン構造を得る。この変換はテトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、又はアセトニトリルのような非プロトン性極性溶媒中で実行するのが好ましい。更に［４＋２］付加環化を過塩素酸、塩化亜鉛、リチウム又はイッテルビウム トリフラート、三フッ化ホウ素エーテル化合物、トリメチルシリルトリフラート、トリフェニルボラート、又は類似の薬剤のような有機又は無機の酸性触媒の存在下で実行するのが好ましい。約−４０℃ないし約２０℃の範囲の温度が一般にこの反応に適当である。必要により、Ｒ5置換基に（Ｒ）又は（Ｓ）配置のいずれかを生成させるため、例えば、Kabayashi et al. により Angew.Chem., Int. Ed., 1998, vol.37, pp.979-981 に記述されたキラル ジルコニウム触媒を使用して鏡像異性選択的方法で実行し得る。別の実施態様においては、イミン中間体をアミナール又はＮ，Ｏ−アセタール誘導体のような適当なイミン前駆体試薬で置き換えることができる（下記の実施例２を参照されたい；溶媒及び触媒の必要条件はイミン付加環化のそれと同様である）。
【００７０】
次いでスキームＩの合成は既知の化学（Brickner et al. により J.Med.Chem., 1996, vol.39, pp.673-679 に記述されたような）を使用して所要のオキサゾリジノン置換基（例えば、ＮＲＲ’がカルバマート又はニトロ基の場合）の構成により完了する。更に本明細書に記述したジヒドロピリドン合成は一般にオキサゾリジノン置換基の代わりにその他の基（例えばイソオキサゾリン、イソオキサゾリノン、又はブテノリド基）を担持するジヒドロピリドン誘導体の合成に適用可能であると理解される。
【００７１】
Ｒ”がＮＨＢｏｃ基であるスキームＩの１つの実施態様において、Ｂｏｃ−保護されたオキサゾリジノン誘導体は脱保護して対応するアミンを得ることができる。ジオキサン中の塩化水素を使用して０℃ないし２４℃でＢｏｃ基を除くのが好都合である；しかしながら、他の脱保護方法も使用することができる。次いで合成は終わりから２番目のアミン中間体を既知の技術を使用してアシル化又はチオアシル化することにより完了する。例えば、アシル化は、アミンをカルボン酸無水物又はエステルと反応させることにより慣用的に実行することができる。これらの変換は一般に０℃ないし５０℃でアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、及びメタノール又はそれらの混合物のような極性溶媒を、場合により、ジクロロメタンのような非極性溶媒と共に使用して実行される。これらの反応は好ましくはピリジン、トリエチルアミン、又は炭酸カリウムのような有機又は無機塩基の存在下で実行される。チオアシル化はアミン中間体をジチオエステル又はチオノエステル及びトリエチルアミンのような第三級アミン塩基と反応させることにより成される。この反応においては、過剰の第三級アミン塩基を段階２でＢｏｃ脱保護により調製したアミン塩と、最初に遊離塩基を単離することなく一緒に使用するのがしばしば好都合である。テトラヒドロフラン、塩化メチレン又は好ましくはメタノールのような溶媒及び約２４℃ないし約５０℃の範囲の温度をこの反応に使用することができる。スキームＩの他のチオカルボニル化合物は PCT国際公開WO 98/54161 に記述された方法により製造することができる。
【００７２】
【化１０】
2006504726.tif 000013
【００７３】
スキームIIはニトロベンゼン及びピペリジン誘導体からジヒドロピリドン オキサゾリノン誘導体の別の一般的な合成を例証するために役立つ。スキームIIにおいて、ＹはＦ，Ｃｌ，Ｏｔｆなどのような脱離基である。段階１は適当なニトロベンゼンの４−ピペリドンのようなピペリジン誘導体との求核的芳香族置換反応を含む。この反応はジメチルホルムアミド、アセトニトリル、又はジメチルスルホキシドのような非プロトン性極性溶媒中でピリジン、トリエチルアミン、又は炭酸カリウムのような有機又は無機塩基の存在下で実行する。約２０℃ないし約８０℃の範囲の温度が一般にこの反応にとって適当である。
【００７４】
スキームIIの段階２は、１−アリールピペリドン中間体及びトリイソプロピルシリル クロリド、トリアルキルシリル トリフラート、又は類似の反応剤(Ｒａは使用されるシリル化剤に対応する）のようなシリル化剤から、シリル エノラートの形成を含む。この反応は代表的にはトリエチルアミン、ピリジン、又はイミダゾールのような有機塩基の存在下で約０℃ないし約６０℃の温度で実行する。
【００７５】
段階３は硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ；Evans et al. により Tetrahedron Lett., 1995, vol.36, pp.3985-3988 に記述されている）又は酢酸パラジウム（Comins et al. により Tetrahedron Lett., 1995, vol.36, pp.9449-9452 に記述されている）のような適当な無機酸化剤を使用するシリル エノラート中間体のジヒドロピリドン化合物への酸化を含む。
【００７６】
その後のオキサゾリジノン基の構成及び５−アミドメチル又は５−チオアミドメチル置換基の導入はスキームＩに関して上に記述した方法を使用することができる。
【化１１】
2006504726.tif 000014
【００７７】
スキームＩ及びIIはいずれもＲ”＝ＯＨの場合そして PCT 国際公開WO 99/64417, WO 01/81350 及び WO 00/21960 に記述された合成方法体系を使用して、スキームＩ又はIIの終わりから２番目の中間体から５−ヘテロアリールアミノメチル及び５−ヘテロアリールオキシメチル置換基の導入に適用可能である。更にジヒドロピリドン化合物は前述の PCT 出願公開には何も開示されていないことに留意すべきである。
【００７８】
ジヒドロピリドン化合物の更に別の合成を以下の実施例により例証する。
【実施例】
【００７９】
実施例１  
Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドの製造
【化１２】
2006504726.tif 000015
国際公開 WO 96/23788 に記述されたように製造した５−（Ｓ）−アセトアミドメチル−３−［４−アミノ−３−フルオロフェニル］オキサゾリジン−２−オン（０.２５０ｇ，０.９３ｍｍｏｌ）、及びヒドロキシメチルベンゾトリアゾール（０.１４０ｇ，０.９３ｍｍｏｌ）を最少量の無水ＥｔＯＨ（約２.０ｍＬ）中で還流しながら溶液が透明に変わるまで加熱する。この溶液を室温で約１６時間保つ。沈殿した白色固体を濾過し、冷ＥｔＯＨで洗浄し、そして真空下で乾燥させて中間体アミナールを得る（０.３６２ｍｇ，９７％）。
【００８０】
ダニシェフスキーのジエン（０.５３０ｍＬ，２.７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２.０ｍｌ）中の前述のアミナール中間体（０.３６２ｇ，０.９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス下、０℃で撹拌しながら添加する。ＢＦ3・ＯＥｔ2（１当量）。混合物を室温まで温まらせそして更に４時間撹拌する。反応を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（約１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして粗物質をＥｔＯＡｃ（約４×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除く。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により、続いて分取ＲＰ ＨＰＬＣ（０〜６０％ＭｅＣＮ−水のグラジエンントで４０分間）により精製して表題化合物を収得する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.08 (s, 3H), 2.61-2.66 (m, 2H), 3.59-3.69 (m, 2H), 3.75-3.80 (m, 1H), 3.90 (t, 2H, J=7.2 Hz), 4.03 (t, 1H, J=8.7 Hz), 7.09-7.20 (m, 3H), 7.55 (dd, 1H, J=12.9 Hz, 2.55 Hz)。MS (m/z): 348 [M+H]+。 
【００８１】
実施例２
Ｎ−｛３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドの製造
段階１  ２,６−ジフルオロ−４−イソプロポキシカルボニルアミノ−安息香酸第三級ブチルエステルの製造 
【化１３】
2006504726.tif 000016
トルエン中１.０Ｍクロロギ酸イソプロピル（９３.０ｍｌ，９３.０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中３,５−ジフルオロアニリン（６.００ｇ，４６.４７ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１６.０ｇ，１１６.１８ｍｍｏｌ）の混合物に撹拌しながら滴下して添加する。この混合物を１６時間撹拌する。エーテル（約２００ｍＬ）を添加し、そして混合物を１Ｎ ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、及び塩水で洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除く。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤−ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して中間体Ｎ−イソプロピルカルバモイル−３,５−ジフルオロアニリンを収得する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.27 (d, J=6.3 Hz, 6H), 4.99 (q, J=6.3 Hz, 1H), 6.42-6
.50 (m, 1H), 6.65 (Br s, 1H), 6.92-6.97 (m, 2H)。 
【００８２】
シクロヘキサン中ＢｕＬｉの２.５Ｍ溶液（１９.７ｍｌ，４９.４ｍｍｏｌ，３.３当量）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中上記Ｎ−イソプロピルカルバモイル−３,５−ジフルオロアニリン（３.２２ｇ，１４.９７ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（１０ｍＬ）の溶液に−７８℃で２５分間に亙って撹拌しながら滴下して添加する。この結果得られる混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、そして次にジ第三級ブチルジカルボナート（６.８ｍＬ，２９.９４ｍｍｏｌ，２当量）を−７８℃で１０分間に亙って撹拌しながら滴下して添加する。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、そして次に一晩に亙って室温まで温まらせる。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（約５０ｍＬ）を添加し、そして混合物を過剰のＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄しそしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥させる。溶媒を真空下で除きそして粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤；ヘキサン中５〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物を収得する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.21 (d, J=6 Hz, 6H), 1.57 (s, 9H), 5.00 (q, J=6.3 Hz,
1H), 6.67-6.78 (m, 3H)。 
【００８３】
段階２  ４−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２,６−ジフルオロ安息香酸第三級ブチルエステルの製造
【化１４】
2006504726.tif 000017
ＴＨＦ中１.０Ｍ ｔ−ＢｕＯＬｉ（２２.７ｍＬ，２２.７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４.８４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０.６１９ｍＬ，１５.２９ｍｍｏｌ）中２,６−ジフルオロ−４−イソプロポキシカルボニルアミノ−安息香酸第三級ブチルエステル（２.３９ｇ，７.５７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で約５分間に亙って撹拌しながら滴下して添加する。１−（Ｓ）−２−アセチルアミノ−１−（クロロメチル）エチル アセタート（２.９３ｇ，１５.１４ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で一度に添加する。混合物を室温まで温まらせそしてその後更に１６時間撹拌する。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）を添加し、次いで水（２５ｍＬ）、塩水（２５ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加する。有機相を分離し、そして水相を過剰のＤＣＭ（４×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させる。溶媒を真空下で除く。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃの５０〜１００％グラジエント）により精製して表題化合物を収得する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.05 (s, 1H), 3.62-3.67 (m, 2H), 3.72-3.77 (m, 1H), 4.00(t, J=10.2 Hz, 1H) 4.74-4.83 (m, 1H), 6.08-6.13 (Br t, 1H) 7.14 (d, J=12.6 Hz, 2H)。   
【００８４】
段階３  Ｎ−［３−（４−アミノ−３,５−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミドの製造
【化１５】
2006504726.tif 000018
ＴＦＡ（１０ｍＬ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中４−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２,６−ジフルオロ安息香酸第三級ブチルエステル（１.４４ｇ，３.８８ｍｍｏｌ）の溶液に撹拌しながら添加する。生成する溶液を１時間撹拌し、そして揮発物を真空下で除いて４−［５−（アセチルアミノ−メチル）−
２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２,６−ジフルオロ−安息香酸を白色固体（
１.２０ｇ）として得る。酸性中間体を乾燥ｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）に溶解する。ジフェニルホスホリル アジド（１ｍＬ，４.６５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１.６２ｍＬ，１１.６４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流しながら３時間加熱しそして室温まで冷却させる。溶媒を真空下で除く。化合物、Ｎ−［３−（４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３,５−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミドをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤−ＥｔＯＡｃ）により精製する。化合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、そしてＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加する。反応を室温で１時間撹拌し、そして揮発物を真空下で除く。粗アニリンをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して純粋な表題化合物を収得する。
MS (m/z): 286 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.16 (s, 3H), 3.73-3.74 (m, 2H),
3.90-3.96 (m, 1H), 4.26 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.93-5.01 (m, 1H), 7.32 (d, J=8.7 Hz, 2H)。 
【００８５】
段階４  Ｎ−｛３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドの製造
【化１６】
2006504726.tif 000019
Ｎ−［３−（４−アミノ−３,５−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（０.７４５ｇ，２.６１ｍｍｏｌ）及びヒドロキシメチルベンゾトリアゾール（０.３９０ｇ，２.６１ｍｍｏｌ）を乾燥ＥｔＯＨ（２.０ｍＬ）に溶解する。この生成する溶液を５時間還流し、溶媒を真空下で除き、そして生成するアミナール中間体を高真空下で乾燥させる。ダニシェフスキーのジエン（７５.３ｍｇ，０.４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中上記アミナール中間体（０.０９１ｇ，０.２１ｍｍｏｌ）懸濁液に０℃で撹拌しながら添加する；トリメチルシリル トリフラート（約２０ｍＬ）がこれに続く。得られる混合物を２時間に亙って室温まで温らせる。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）を添加し、そして混合物を過剰のＥｔＯＡｃで数回抽出する。溶媒を真空下で除き、そして粗生成物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により続いてＲＰ ＨＰＬＣ（水中ＭｅＣＮの０〜６０％グラジエント）により精製する。
MS (m/z): 366 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.90 (s, 3H), 2.50-2.54 (m, 2H),
3.53-3.64 (m, 2H), 3.84-3.92 (m, 3H), 4.22 (t, 1H, J=9.3 Hz), 4.81-4.89 (m, 1H), 5.04 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.25-7.29 (m, 1H) 7.39-7.51 (m, 3H)。 
【００８６】
実施例３
Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−ジフルオロアセトアミドの製造
段階１  １−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−オンの製造
【化１７】
2006504726.tif 000020
アセトニトリル（２.５リットル）中の４−ピペリドン一水和物塩酸塩（２５８.７ｇ，１.６８ｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５９０ｍｌ，３.３９ｍｏｌ）の撹拌している溶液に３,４−ジフルオロニトロベンゼン（１８６.３ｍｌ，１.６８ｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃に加熱しそして一晩撹拌する。溶媒を室温に冷やしそして真空
下で除く。残留物を酢酸エチル及び１０％ＨＣｌ水（各々１.２０リットル）の間で分配する。層を振盪し、有機層を分離しそして１０％ＨＣｌ及び塩水（各々８００ｍｌ）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させそして濾過する。溶媒が真空下で除かれると固体が沈殿し始める（〜１／４量）。生成するスラリーを０〜５℃に冷却しそして濾過して３３３.７ｇの表題化合物を収得する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.65 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 6.98 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 8.00 (m, 1H); C11H11FN2O3についての分析値；計算値: C, 55.46; H, 4.65; N, 11.76。実測値: C, 55.34; H, 4.60; N, 11.69。 
【００８７】
段階２  １−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンの製造
【化１８】
2006504726.tif 000021
トルエン（４.２リットル）中段階１からのケトン（２５０ｇ，１.０５ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２２３ｇ，２.２０ｍｏｌ）の撹拌している溶液にトリメチルシリル トリフルオロメタンスルホナート（ＴＭＳ−ＯＴｆ，２８０ｇ，１.２６ｍｏｌ）を添加用漏斗を経てゆっくり添加する。撹拌を３０分間続けそして混合物を室温まで温まらせる。水（５リットル）を添加しそして水層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍｌ）で抽出する。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ4上で乾燥させそして溶媒を真空下で除く。ヘキサン（４×５００ｍｌ）を添加しそして溶媒を真空下で除く。４回目の共蒸留時、スラリーが形成される（〜３００ｍｌ）。混合物を０℃に冷却しそして固体を濾過する。濾液を濃縮してスラリーにし、冷却しそして濾過する（第二次収得物）。固体を合わせその結果２７３.７ｇ（８４％）の表題化合物が黄色固体として得られる。
1H NMR (CDCl3) δ0.21 (s, 9H), 2.20 (brs, 2H), 3.52 (brs, 2H), 3.62 (brs, 2H), 4.89 (brs, 1H), 6.65 (t, J=8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=12 Hz, 1H), 7.73 (d, J=12 Hz, 1H)。C14H19FN2O3Siについての分析値；計算値: C, 54.17; H, 6.17; N, 9.02. 実測値: C, 54.01; H, 6.29; N, 9.15。 
【００８８】
段階３  １−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンの製造
【化１９】
2006504726.tif 000022
ＤＭＳＯ（６２５ｍｌ）中の段階２からのエノールシリルエーテル（１００.０ｇ，３２２ｍｍｏｌ）及び炭酸アリルメチル（４３.６ｇ，３８６ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に室温でＰｄ（ＯＡｃ）2（７.２０ｇ，３２ｍｍｏｌ）を添加する。生成する溶液を窒素ガス下、室温で一晩撹拌する。Ｈ2Ｏ（１リットル）を添加しそして溶媒を室温まで冷却させる。水層をＥｔＯＡｃ（２×８００ｍｌ）で抽出しそして有機層を合わせ、塩水（８００ｍｌ）で洗浄しそして有機物をＭｇＳＯ4上で乾燥させる。溶媒を除きそして残留物をＥｔＯＡｃ／ＭＴＢＥから再結晶させて５３.６ｇ（７０％）の表題化合物を黄色固体として収得する。
1H NMR (CDCl3) δ2.71 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 5.41 (d, J=8 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H),
7.35 (d, J=8 Hz, 1H), 8.08 (m, 2H); C11H9FN2O3についての分析値；計算値: C, 55.94; H, 3.84; N, 11.86; F, 8.04。実測値: C, 55.82; H, 3.81; N, 11.67。   
【００８９】
段階４  １−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンの製造
【化２０】
2006504726.tif 000023
５００ｍｌのパーボトル（Parr bottle）中で、段階３からのニトロフェニル化合物（３５ｇ，１４８.３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／ＣａＣＯ3（３.５ｇ，１０重量％）及び酢酸（１７ｍｌ，２９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５０ｍｌ）中で混合する。混合物を４０℃、１５ｐｓｉの水素ガス下で６時間水素化し、その時点で反応はＨＰＬＣにより完了する。反応混合物をＧＦ／Ｆフィルターを通して濾過しそして触媒ケーキをＴＨＦ（３５０ｍｌ）で洗浄する。濾液を５００ｍｌのＮａＨＣＯ3及び５００ｍｌの酢酸エチルの間で分配する。有機層を５００ｍｌのＮａＨＣＯ3で再び洗浄する。有機層を分離しそしてＭｇＳＯ4上で乾燥させる。混合物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮して２９.０ｇ（収率９５％）の粗表題化合物を収得する。
C11H11FN2O についてのMS (ESI-) m/z 205.0 (M-H)- ; 1H NMR (MeOD) δ7.37 (d, J=7.5, 1H), 7.02 (t, J=9.0, 1H), 6.47 (m, 3H), 5.07 (d, J=7.4, 1H), 3.84 (t, J=7.8, 2H), 2.58 (t, J=7.8, 1H); 13C NMR (MeOD) 195.1, 160.1, 157.7, 157.1, 151.2, 127.9, 124.0, 122.9, 112.2, 103.5, 103.2, 100.2, 51.4, 36.8。   
【００９０】
段階５  イソブチル ３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニルカルバマートの製造
【化２１】
2006504726.tif 000024
ジクロロメタン（１０９５ｍｌ）中段階４からのアニリン（６２.０ｇ，３００.７ｍｍｏｌ）及びピリジン（２９.１ｍｌ，３６０.８ｍｍｏｌ）の冷たい（０℃）撹拌している溶液にクロロギ酸イソブチル（４２.９ｍｌ，３３０.７ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で９０分間撹拌する。反応が完了したら溶媒を真空下で除き、そして残留物をジクロロメタン（８００ｍｌ）及び酢酸エチル（１１００ｍｌ）に再度溶解する。混合物を１０％ＨＣｌ水（１１００ｍｌ）で洗浄し、そして水層を１：９／ジクロロメタン：酢酸エチル（１１００ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせそして塩水（１１００ｍｌ）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させそして濾過する。濾液を真空下で濃縮する。残留物を１：９／ジクロロメタン：酢酸エチル中で再結晶させて６６.９ｇ（収率７２％）の表題化合物を褐色固体として収得する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.93 (d, 6H), 1.93 (m, 1H), 2.47 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 4.96 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 9.92 (brs, 1H)。     
【００９１】
段階６  第三級ブチル ｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチルカルバマートの製造
【化２２】
2006504726.tif 000025
固体ＬｉＯＢｕtをＣＨ3ＣＮ／ＴＨＦ（３：２ ｖ／ｖ ４００ｍｌ）中段階５からのカルバマート（８０ｇ，２６１ｍｍｏｌ）及びＰＮＵ−２７７１１７（１０９.６ｇ，５２
２ｍｍｏｌ）の撹拌している混合物に０℃、窒素ガス下で少しづつ添加する。冷却を除きそして混合物を一晩室温で撹拌する。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３２０ｍｌ）の添加によりクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍｌ）及びＨ2Ｏ（１６００ｍｌ）の間で分配する。層を振盪しそして有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させそして溶媒を真空下で除く。残留物をＳｉＯ2フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤 ３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して７３.７ｇ（７０％）の表題化合物を褐色固体として収得する。
1H NMR (CDCl3) δ1.40 (s, 9H), 2.65 (t, J=8 Hz, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.87 (m, 1H),
3.92 (t, J=8 Hz, 2H), 4.03 (t, J=8 Hz, 1H), 4.78 (brs, 1H), 5.01 (brs, 1H), 5.22 (d, J=8 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.57 (d, 1H)。   
【００９２】
段階７  １−｛４−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロフェニル｝−２,３−ジヒドロピリジン−４（１Ｈ）−オン 塩酸塩の製造
【化２３】
2006504726.tif 000026
１,４−ジオキサン中４.０Ｍ ＨＣｌ（２５ｍｌ）を｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸 第三級ブチルエステル（１.０５ｇ，２.６ｍｍｏｌ）に添加し、そして混合物を室温で４５分間撹拌する。溶媒を真空下で除く。得られる残留物を過剰のＭｅＯＨに溶解しそして次に真空下で再び蒸発させて１−［４−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン 塩酸塩を吸湿性のオレンジ色結晶として収得する。収得量 ０.８ｇ（定量的）。
MS (m/z): 306 [M+H]+。  
【００９３】
段階８  Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−ジフルオロアセトアミドの製造
【化２４】
2006504726.tif 000027
ジフルオロ酢酸（０.０３１ｍＬ，０.４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１.５ｍＬ）中の１−［４−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン 塩酸塩（０.１５０ｇ，０.４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０.０７１ｍＬ，０.８８ｍｍｏｌ）を共に添加し、続いてジイソプロピルカルボジイミド（０.０７６ｍＬ，０.４８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１時間撹拌する。大部分の溶媒を高真空下で除き、そして生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製する。クロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）を繰り返してＮ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−ジフルオロアセトアミドを白色固体として収得する。収得量 ０.０６５ｇ（３９％）。
MS (m/z): 384 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.36 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.82-7.49 (m, 4H), 6.44 (t, J=53.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.03-4.98 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 4.07 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.97 (dd, J=6.3 および 9.3 Hz, 1H), 3.72 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.51-3.49 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 2H)。   
【００９４】
実施例４
Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−プロピオンアミドの製造
【化２５】
2006504726.tif 000028
プロピオン酸無水物（１０４ｍｇ，０.８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中実施例３段階７からのアミン塩酸塩（１６０ｍｇ，０.３９ｍｍｏｌ）及びピリジン（０.１２８ｍＬ，１.６ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。４８時間後反応を減圧下で濃縮しそして粗表題化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（グラジエント：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）により続いてＭｅＯＨからの再結晶により精製する。
MS (m/z): 362 [M+1]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.14 (Br t, 1H), 7.60 (dd, J=11.81 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.48-7.29 (m, 3H), 4.98 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.75-4.71 (m, 1H), 4.11 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.29 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H), 2.08 (q, J=7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
【００９５】
実施例５
２,２−ジクロロ−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドの製造
【化２６】
2006504726.tif 000029
ＴＦＡ（０.７５ｍｌ）をジクロロメタン（３.０ｍＬ）中実施例３段階６からのカルバマート（１００ｍｇ，０.２４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。この溶液を１.５時間撹拌し、そして溶媒を真空下で除く。残留物をＭｅＯＨ（４.０ｍＬ）に溶解する。ＴＥＡ（１０５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、続いてジクロロ酢酸エチル（７７ｍｇ，０.４９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を真空下で除き、そして粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（グラジエント：ＤＣＭ中１％ないし２％ＭｅＯＨ）により精製する。
MS (m/z): 417 [M+1]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.17 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.69-7.48 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 5.17 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.05-4.99 (m, 1H), 4.35 (t, J=9.1 Hz, 1H), 4.06 (t, J=7.7 Hz, 3H), 3.93 (dd, J=6.0 および 9.3 Hz, 1H), 3.74-3.72 (m, 2H), 3.51-3.49 (m, 2H)。
【００９６】
実施例６
２,２−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−チオアセトアミドの製造
段階１  ジフルオロ−酢酸−Ｏ−（３,３−ジフェニループロピル）エステルの製造
【化２７】
2006504726.tif 000030
ジシクロヘキシルカルボジイミド（１２.６ｇ，６２.４ｍｍｏｌ）をエチルエーテル（１８０ｍＬ）中ジフルオロ酢酸（４.０ｇ，４.０ｍＬ，６２.４ｍｍｏｌ）、３,３−ジフェニル−１−プロパノール（１４.４ｇ，１３.８ｍＬ，６８.４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（７３２ｍｇ，６.２ｍｍｏｌ）の溶液に０〜５℃で撹拌しながら少しづつ添加する。反応混合物を室温まで温まらせ、そして室温で一晩撹拌する。沈殿した尿素副生成物を濾去しそして過剰のエチルエーテルで洗浄する。合わせた濾液を真空下で除き、そして表題化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中５％エチルエーテル）により精製する。白色結晶性固体（１７.３ｇ，９６％）。
HPLC Rt=7.2。MS (m/z): 291 [M+H]+。   
【００９７】
段階２  ジフルオロ−チオ酢酸−Ｏ−（３,３−ジフェニル−プロピル）エステルの製造
【化２８】
2006504726.tif 000031
キシレン（１００ｍＬ）中ジフルオロ−酢酸−Ｏ−（３,３−ジフェニループロピル）エステル（１７.３ｇ，５９.７ｍｍｏｌ）の溶液をローウェッソンの試薬（Lawesson's reagent）（２９.０ｇ，７１.６ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を１３５〜１４５℃で２４時間撹拌する。生ずる固体を濾別しそして過剰の酢酸エチルで洗浄する。溶媒を真空下で除き、そして表題化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン）により精製する。
HPLC Rt=7.6。MS (m/z): 307 [M+H]+。   
【００９８】
段階３  ２,２−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−チオアセトアミドの製造
【化２９】
2006504726.tif 000032
ジフルオロ−チオ酢酸−Ｏ−（３,３−ジフェニル−プロピル）エステル（８４ｍｇ，０.２５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１.２ｍＬ）及びＤＭＦ（０.２ｍＬ）中の１−［４−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンの溶液に添加する。この溶液を３６時間撹拌しその時点で反応を減圧下で濃縮しそして表題化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ中１％ＭｅＯＨ）により精製する。収得量 ４５ｍｇ（４１％）。
MS (m/z) 400 [M+1]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.32 (s, 1H), 7.83-7.51 (m, 4H), 6.69 (t, J=55.2 Hz, 1H), 5.25-5.17 (m, 2H), 4.39 (t, J=9.1 Hz,1H), 4.22-4.03 (m, 6H), 3.55-3.49 (m, 2H)。   
【００９９】
実施例７
｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸 メチルエステルの製造
【化３０】
2006504726.tif 000033
ＴＦＡ（１.５ｍＬ）をジクロロメタン（６.０ｍＬ）中｛３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸 第三級ブチルエステル（３００ｍｇ，０.７４ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。この溶液を１.５時間撹拌する。溶媒を真空下で除き、そして残留物をＭｅＣＮ（３.０ｍＬ）に溶解する。ＴＥＡ（０.４１ｍＬ，３ｍｍｏｌ）と、続いてクロロギ酸メチル（９８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を真空下で除き、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）により精製して生成物を黄色固体として収得する。収得量 １００ｍｇ（３７％）。
MS (m/z): 364 [M+1]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.62-7.30 (m, 4H), 4.98 (dd, J=7.7 Hz, 3.0 Hz, 1H), 4.80-4.65 (m, 1H), 4.11 (dd, J=6.86 Hz, 2H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H)。   
【０１００】
実施例８
２,２−ジクロロ−Ｎ−｛２−オキソ−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドの製造
【化３１】
2006504726.tif 000034
段階１  １−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−オンの製造
【化３２】
2006504726.tif 000035
１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−オンを実施例３に記述された方法に従い４−ニトロベンゼン（９.５ｇ，６７.３ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して製造する。反応を５０℃で一晩実行する。
MS (m/z): 221 [M+1]+。1H NMR (300 MHz, CDCl3 δ8.15(d, J=9.3 Hz, 2H), 6.83 (d, J=9.6 Hz, 2H), 3.80 (t, J=7.7 Hz, 4H), 2.61 (t, J=6.6 Hz, 4H)。   
【０１０１】
段階２  １−（４−ニトロ−フェニル）−４−（トリイソプロピル−シラニルオキシ）−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジンの製造
【化３３】
2006504726.tif 000036
１−（４−ニトロ−フェニル）−４−（トリイソプロピル−シラニルオキシ）−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジンは１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−オ
ン（９.９０ｇ，４５ｍｍｏｌ）から実施例３に記述された方法に従って製造しそしてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント：ヘキサン中０ないし１５％ＥｔＯＡｃ）により精製する。収得量 ９.７０ｇ（５７％）。
MS (m/z): 377 [M+1]+。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ8.04 (d, J=9.3 Hz, 2H), 4.92 (d, J=9.6, 2H), 4.92 (t, J=3.0 Hz, 1H), 3.88 (br. d, 2H), 3.66 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.50-2.20 (m, 2H), 1.97-1.12 (m, 3H), 1.02 (d, J=6.6 Hz, 18H)。   
【０１０２】
段階３  １−（４−ニトロ−フェニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンの製造
【化３４】
2006504726.tif 000037
１−（４−ニトロ−フェニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンは１−（４−ニトロ−フェニル）−４−（トリイソプロピル−シラニルオキシ）−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン（２.５０ｇ，６.６５ｍｍｏｌ）から実施例３に記述された方法に従って製造する。反応を４時間実行し、そして生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント：ヘキサン中５％ないし６０％ＥｔＯＡｃ）により精製する。収得量 ２.１０ｇ（５７％）。
MS (m/z): 219 [M+1]+。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.39 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.49 (d,
J=8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=9.1 Hz, 2H), 5.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.06 (t, J=7.4 Hz, 4H), 2.72 (t, J=7.4 Hz, 4H)。   
【０１０３】
段階４  １−（４−アミノフェニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンの製造
【化３５】
2006504726.tif 000038
１−（４−アミノフェニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンは１−（４−ニトロ−フェニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（２.７５ｇ，１２.６ｍｍｏｌ）から実施例３に記述された方法に従って製造する。
MS (m/z): 211 (M+Na)+。  
【０１０４】
段階５  ［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンー１−イル）−フェニル］−カルバミン酸 ベンジルエステルの製造
【化３６】
2006504726.tif 000039
［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンー１−イル）−フェニル］−カルバミン酸 ベンジルエステルは１−（４−アミノフェニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（２.０ｇ，１０.６ｍｍｏｌ）から実施例３に記述された方法に従って製造しそしてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント：ヘキサン中２０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ）により精製する。
MS (m/z): 323 [M+1]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.97 (br. s, 1H), 7.87 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.67-7.51 (m, 6H), 7.38 (d, J=9.1 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.14 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.11 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.65 (t, J=7.4 Hz, 2H)。   
【０１０５】
段階６  ｛３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸 第三級ブ
チルエステルの製造
【化３７】
2006504726.tif 000040
｛３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸 第三級ブチルエステルは［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸 ベンジルエステル（１.８ｇ，５.６０ｍｍｏｌ）から実施例３に記述された方法に従って製造しそしてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント：ヘキサン中４０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物を収得する。
MS (m/z): 388 [M+1]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.93 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=9 Hz, 2H), 7.50-7.40 (m, 3H), 5.17 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.89-4.85 (m, 1H), 4.33-4.12 (m, 3H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.50-3.45 (m, 2H), 2.68-2.17 (m, 2H), 1.55 (s, 9H)。   
【０１０６】
段階７  １−［４−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン 塩酸塩の製造
【化３８】
2006504726.tif 000041
１−［４−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン 塩酸塩は｛３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−カルバミン酸 第三級ブチルエステルから実施例３に記述された方法に従ってＤＣＥ中２５％ＴＦＡを使用して製造する。
MS (m/z): 288 [M-HCl+H]+。   
【０１０７】
段階８  ２,２−ジクロロ−Ｎ−｛２−オキソ−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドの製造
【化３９】
2006504726.tif 000042
２,２−ジクロロ−Ｎ−｛２−オキソ−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドは｛３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸 第三級ブチルエステル（１００ｍｇ，０.２５ｍｍｏｌ）から実施例５に記述された方法に従って製造する。精製はシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ中２％ＭｅＯＨ）により達成される。
MS (m/z): 382 [M+1]。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.98 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.27 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.97 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.81-4.76 (m, 1H), 4.14 (t, J=9.1, 1H), 3.95 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.72 (dd, J=6.6 および 9.1 Hz, 1H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.31-2.45 (m, 2H)。       
【０１０８】
実施例９
Ｎ−｛２−オキソ−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドの製造
【化４０】
2006504726.tif 000043
ＴＨＦ中の１.０Ｍ ＬｉＯＢｕ−ｔ（５ｍＬ，５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０.１２７ｍＬ）中の酢酸 １−（アセチルアミノ−メチル）−２−クロロ−エチルエステル（０.６００ｇ，３.１０ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下、０℃で撹拌しながら滴下して添加する。［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸 ベンジルエステル（．５００ｇ，１.５５ｍｍｏｌ；実施例８に記述されたように製造する）を添加し、そして混合物を徐々に室温まで温まらせそして更に２４時間撹拌する。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＮａＣｌ水溶液で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。有機層を合わせそして塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4上で乾燥させる。溶媒を真空下で除き、そして粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント：２０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して表題化合物を白色固体として収得する。収得量 １３７ｍｇ（２６％）。
MS (m/z): 330 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.24 (br. t, J=5.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.7, 1H), 7.53 (d, J=9.1, 2H), 7.27 (d, J=9.1, 2H), 4.97 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.72-4.67 (m, 1H), 4.10 (t, J=9.1 Hz, 2H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.40 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.50-2.49 (m, 2H), 1.82 (s, 3H)。   
【０１０９】
実施例１０
２,２−ジフルオロ−Ｎ−｛２−オキソ−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−チオアセトアミドの製造
【化４１】
2006504726.tif 000044
ＴＦＡ（１ｍＬ）をＤＣＥ（４ｍＬ）中の｛３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸 第三級ブチルエステル（２００ｍｇ，０.５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。この溶液を１.５時間撹拌し、そして混合物を真空下で濃縮して１−［４−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンのＴＦＡ塩を収得する。ＴＥＡ（１０５ｍｇ，１.０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４.０ｍＬ）中の上記塩の溶液に添加し続いてジフルオロチオ酢酸−Ｏ−（３,３−ジフェニル−プロピル）エステル（８４ｍｇ，０.２５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を５０℃で４時間撹拌し、そして溶媒を真空下で除く。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ中１.５％ＭｅＯＨ）により精製する。
MS (m/z): 382 [M+1]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.93 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=9.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J=9.3 Hz, 2H), 6.69 (t, J=55.2 Hz, 1H), 5.21-5.17 (m, 2H), 4.38 (t, J=9.1 Hz, 1H), 4.18-4.12 (m, 4H), 4.05 (dd, J=6.3 および 9.1 Hz, 1H), 3.48 (d, J=7.1 Hz, 2H)。   
【０１１０】
実施例１１
２,２−ジフルオロ−Ｎ−｛２−オキソ−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドの製造
【化４２】
2006504726.tif 000045
化合物は｛３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸 第三級ブチルエステル（２５０ｍｇ，０.６４ｍｍｏｌ）及びジフルオロ酢酸エチル（１２０ｍｇ，０.９６ｍｍｏｌ）から実施例５に記述された方法に従って（出発物質としてジフルオロ酢酸エチルを使用して）製造する。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ中１％ＭｅＯＨ）により精製しそしてＭｅＯＨから再結晶させて表題化合物を収得する。
MS (m/z): 366 [M+1]。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ9.16 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.28 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.24 (t, J=53.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.14 (t, J=9.1 Hz, 1H), 3.97-3.92 (m, 2H), 3.76 (dd, J=6.3 および 9.1 Hz, 1H), 3.52 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.47 (t, J=7.1 Hz, 2H)。   
【０１１１】
実施例１２
Ｎ−｛２−オキソ−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−プロピオンアミドの製造
【化４３】
2006504726.tif 000046
化合物は｛３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸 第三級ブチルエステル（２３２ｍｇ，０.６０ｍｍｏｌ）及びプロピオン酸無水物（１２０ｍｇ，０.９６ｍｍｏｌ）から実施例５に記述された方法に従って製造する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中２％ないし５％ＭｅＯＨ）により精製して表題化合物を固体として収得する。
MS (m/z): 344 [M+1]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.16 (br. t, 1H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.27 (d, J=7.4 Hz, 2H), 4.97 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.80-4.65 (m, 1H), 4.10 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.94 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.41-3.99 (m, 2H), 2.49-2.47 (m, 2H), 2.09 (q, J=5.8 Hz, 2H), 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
【０１１２】
実施例１３
Ｎ−｛３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−２,２−ジフルオロ−アセトアミドの製造
段階１  １−（２,６−ジフルオロ−４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−オンの製造
【化４４】
2006504726.tif 000047
表題化合物は１,２,６−トリフルオロ−４−ニトロベンゼン（３.００ｇ，１６.９４ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して実施例３に記述された方法に従って製造する。
MS (m/z): 257 [M+1]+。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.80 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.63 (dd, J=6.0 および 6.2 Hz, 4H), 2.59 (dd, J=6.0 および 6.0 Hz, 4H)。   
【０１１３】
段階２  １−（２,６−ジフルオロ−４−ニトロ−フェニル）−４−（トリイソプロピル−シラニルオキシ）−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジンの製造
【化４５】
2006504726.tif 000048
表題化合物は１−（２,６−ジフルオロ−４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−オン（１.７３ｇ，６.７５ｍｍｏｌ）から実施例３に記述された方法に従って製造しそしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント：ヘキサン中０ないし２５％ＥｔＯＡｃ）により精製する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.73 (d, J=10.4 Hz, 2H), 4.89-4.86 (m, 1H), 3.90-3.87 (m, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 2.34-2.30 (m, 2H), 1.07-0.99 (m, 21H)。   
【０１１４】
段階３  １−（２,６−ジフルオロ−４−ニトロ−フェニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン
【化４６】
2006504726.tif 000049
表題化合物は１−（２,６−ジフルオロ−４−ニトロ−フェニル）−４−（トリイソプロピル−シラニルオキシ）−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン（３.１０ｇ，７.５１ｍｍｏｌ）から実施例３に記述された方法に従って製造しそしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製する。
MS (m/z): 255 [M+1]+。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.23 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.53-7.49 (m, 1H), 5.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.95 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.53-2.47 (m, 2H)。
【０１１５】
段階４  １−（４−アミノ−２,６−ジフルオロ−フェニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンの製造
【化４７】
2006504726.tif 000050
表題化合物は１−（２,６−ジフルオロ−４−ニトロ−フェニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（１.３４ｇ，５.２７ｍｍｏｌ）から実施例３に記述された方法に従って製造する。
【０１１６】
段階５  ［３,５−ジフルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−
１−イル）−フェニル］−カルバミン酸 ベンジルエステルの製造
【化４８】
2006504726.tif 000051
表題化合物は１−（４−アミノ−２,６−ジフルオロフェニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（１.０８ｇ，４.８１ｍｍｏｌ）から実施例３に記述された方法に従って製造しそしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント：ヘキサン中２５％ないし７５％ＥｔＯＡｃ）により精製する。
MS (m/z): 359 [M+1]+。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.39-7.35 (m, 5H), 7.13-6.91 (m,
5H), 5.20-5.17 (m, 3H), 3.79 (t, J=7.1 Hz, 4H), 2.62 (m, J=7.69 Hz, 4H)。   
【０１１７】
段階６  ｛３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸 第三級ブチルエステルの製造
【化４９】
2006504726.tif 000052
表題化合物は［３,５−ジフルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸 ベンジルエステル（１.５０ｇ，４.１８ｍｍｏｌ）から実施例３に記述された方法に従って製造しそしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント：ヘキサン中５０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ）により精製する。
MS (m/z): 424 [M+1]+。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.82-7.22 (m, 2H), 7.05-7.01 (m,
1H), 5.21 (d, J=7.50 Hz, 1H), 5.20-4.80 (m, 1H), 4.94 (br. t, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.01 (t, J=9.1 Hz, 1H), 3.85-3.77 (m, 3H), 3.53-3.49 (m, 2H), 2.69-2.62 (m, 2H), 1.43-1.38 (m, 9H)。   
【０１１８】
段階７  １−［４−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン 塩酸塩の製造
【化５０】
2006504726.tif 000053
表題化合物は｛３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸 第三級ブチルエステルから実施例３に記述された方法に従って製造する。
MS (m/z): 324 [M-HCl+H]+。   
【０１１９】
段階８  Ｎ−｛３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−２,２−ジフルオロ−アセトアミドの製造
【化５１】
2006504726.tif 000054
化合物は｛３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸 第三級ブチルエステル（４０２ｍｇ，０.９２ｍｍｏｌ）及びジフルオロ酢酸エチル（３６０ｍｇ，２.８８ｍｍｏｌ）から実施例９に記述された方法に従って製造する。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）により精製して白色固体を収得する。収得量 ６８ｍｇ（１８％）。
MS (m/z): 402 [M+1]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.16 (br. t, 1H), 7.46-7.38 (m,
3H), 6.24 (dd, J=11.0 および 14.8 Hz, 1H), 4.99 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.85-4.81 (m, 1H), 4.15 (t, J=9.3 Hz, 1H), 3.81-3.74 (m, 3H), 3.52 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.48 (m, 2H)。   
【０１２０】
実施例１４
Ｎ−｛３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−２,２−ジフルオロ−チオアセトアミドの製造
【化５２】
2006504726.tif 000055
表題化合物は｛３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸 第三級ブチルエステル（２５０ｍｇ，０.５９ｍｍｏｌ）及びジフルオロチオ酢酸−Ｏ−（３,３−ジフェニル−プロピル）エステル（４２０ｍｇ，１.２５ｍｍｏｌ）から実施例１０に記述された方法に従って製造する。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（グラジエント：ヘキサン中５０ないし１００％ＥｔＯＡｃ）により精製する。
MS (m/z): 418 [M+1]+。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ11.13 (br. s, 1H), 7.46-7.38 (m,
3H), 6.49 (t, J=55.2 Hz, 1H), 5.07-4.98 (m, 2H), 4.19 (t, J=9.1 Hz, 1H), 4.02-3.76 (m, 5H)。   
【０１２１】
実施例１５
２,２−ジクロロ−Ｎ−｛３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドの製造
【化５３】
2006504726.tif 000056
表題化合物は｛３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸 第三級ブチルエステル（２５０ｍｇ，０.５９ｍｍｏｌ）から実施例５に記述された方法に従って製造する。精製はシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）と続いてＭｅＯＨからの再結晶により達成する。
MS (m/z): 435 [M+1]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.96 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 7.46 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.86-4.81 (m, 1H), 4.15 (t, J=9.0 Hz, 1H), 3.80-3.71 (m, 3H), 3.57-3.51 (m, 2H), 2.50-2.44 (m, 2H)。   
【０１２２】
実施例１６
１−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イルメチル）−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−２,３−ジヒドロピリジン−４（１Ｈ）−オンの製造
【化５４】
2006504726.tif 000057
【０１２３】
段階１  ［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸 ベンジルエステルの製造
【化５５】
2006504726.tif 000058
実施例８、段階５に記述された方法に従い、但し１−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンを出発物質として、表題化合物を製造する。
【０１２４】
段階２  １−［（５Ｒ）−２−フルオロ−４−（５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンの製造
【化５６】
2006504726.tif 000059
ＴＨＦ無水物（１５ｍＬ）中上記段階１の生成物（１ｇ，２.９ｍｍｏｌ，１当量）の溶液を−７８℃に冷却し、そしてＴＨＦ中１.０Ｍリチウム ビス（トリメチルシリル）アミド（３.２ｍＬ，３.２ｍｍｏｌ，１.１当量）を滴下して添加する。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌する。（Ｒ）−（−）−グリシダール ブチラート（４６６ｍｇ，０.４６ｍＬ，３.２ｍｍｏｌ，１.１当量）を滴下して添加しそして反応混合物を室温まで徐々に温まらせそして週末に亙って撹拌したまま置く。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水（３０ｍＬ）で希釈しそしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。塩水で洗浄した有機物をＭｇＳＯ4上で乾燥させそして濃縮する。生成物を溶離剤としてＤＣＭ中１〜３％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を固体（３８０ｍｇ，１.２４ｍｍｏｌ，４２.８％）として収得する。
HPLC Rt=4.36, MS=(M+H)+=307。   
【０１２５】
段階３  １−［（５Ｒ）−２−フルオロ−４−（５−アジドメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンの製
造
【化５７】
2006504726.tif 000060
ＤＣＭ（５ｍＬ）中１−［（５Ｒ）−２−フルオロ−４−（５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（３８０ｍｇ，１.２４ｍｍｏｌ，１当量）及びＴＥＡ（２５１ｍｇ，０.３４５ｍＬ，２.４８ｍｍｏｌ，２当量）の混合物を０℃に冷却しそして塩化メタンスルホニル（２２３ｍｇ，０.１５１ｍＬ，１.９５ｍｍｏｌ，１.５当量）に添加（滴下により）する。混合物を徐々に室温まで温まらせそして約３時間撹拌する。溶液を水（５０ｍＬ）に注入しそしてＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物をＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で飽和し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）そして濃縮して粘稠油性のメシラート（１.２４ｍｍｏｌ）を収得する。
HPLC Rt=4.80, MS=(M+H)+=385。
次いでＤＭＦ（４ｍＬ）中のメシラート（１.２４ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（４０３ｍｇ，６.２ｍｍｏｌ，５当量）で処理しそして５０ないし６０℃で２４時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水（３５ｍＬ）で希釈しそしてＥｔＯＡｃ（３×４５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物を水（４０ｍＬ）及び塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）そして濃縮して表題化合物（２６５ｍｇ，０.８０ｍｍｏｌ，６４.６％）を収得する。
HPLC Rt=5.10, MS=(M+H)+=332。   
【０１２６】
段階４  １−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イルメチル）−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−２,３−ジヒドロピリジン−４（１Ｈ）−オンの製造
【化５８】
2006504726.tif 000061
ジオキサン（５ｍＬ）中のアジド（２６５ｍｇ，０.８０ｍｍｏｌ，１当量）の溶液をビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２,５−ジエンで処理する。混合物をゆっくり加熱して還流（〜１００℃）しそして混合物を約４時間加熱する。反応混合物を濃縮し、最初にＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲル、そして次にＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶離する第２のシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ＥｔＯＡｃにより誘発させる結晶化により表題化合物を白色固体（５０ｍｇ，０.１４ｍｍｏｌ，１７.５％）として収得する。
MS=(M+H)+=358。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.17 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.46-7.56
(m, 3H), 7.38 (t, J=9.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=9, 2.1 Hz, 1H), 5.12-5.17 (m, 1H),
4.98 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.24 (t, J=9.3 Hz, 1H), 3.84-3.92 (m, 3H), 2.47 (m, 2H)。   
【０１２７】
実施例１７
１−｛４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イルメチル）−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−２,３−ジヒドロピリジン−４（１Ｈ）−オンの製造
【化５９】
2006504726.tif 000062
実施例１６に記述された方法に従いそして類似の条件下で、但し１−（４−アミノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンを出発物質として表題化合物を製造する。
1HNMR (400 MHz, CD3CN) δ7.88 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (d, J=8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J=9.2 Hz, 1H), 重複 5.04-5.06 (m, 1H) および 5.04 (d, J=8 Hz, 1H), 4.74-4.76 (m, 2H), 4.18 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.87 (dd, J=9.2, 5.2 Hz, 1H), 2.52 (t, J=7.6 Hz, 2H)。
【国際調査報告】
2006504726.tif 000070
2006504726.tif 000071
2006504726.tif 000072
2006504726.tif 000073