(57)【要約】必要に応じて第２活性成分と併用する、活性成分フェノフィブレートまたはその誘導体を錠剤の形で含有する製薬組成物の製造方法であって、乾式造粒法による上記活性成分と賦形剤の圧縮工程を含むことを特徴とする上記製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の工程を含むことを特徴とする、活性成分フェノフィブレートまたはその誘導体の１種を、必要に応じてフェノフィブレートまたはその誘導体と第２の活性成分との併用の形で、錠剤形で含有する製薬組成物の製造方法：
(a) フェノフィブレートもしくはその誘導体の１種またはその第２活性成分との併用物および少なくとも１種の固形界面活性剤との、(i) 91質量％〜99質量％のフェノフィブレートまたはその誘導体および(ii) 1質量％〜9質量％の前記固形界面活性剤(１種以上)の比率の混合物を調製する工程；
(b) 工程(a)で得られた前記必要に応じての第２活性成分と併用の形のフェノフィブレートまたはその誘導体の１種および前記界面活性剤(１種以上)との混合物を微粉化してフェノフィブレートまたはその第２活性成分との併用物および前記界面活性剤(１種以上)の微粉化物を得る工程；
(c) 少なくとも１種の帯電防止剤を工程(b)で調製した共微粉化物に添加する工程；
(d) 工程(c)で得られた混合物に、少なくとも１種の希釈剤、少なくとも１種の崩壊剤および少なくとも１種の潤滑剤を添加して錠剤の内部相に相当する固形混合物を得る工程；
(e) 工程(d)で得られた固形混合物を乾式粒状化工程により圧縮して錠剤の最終内部相を得る工程；
(f) 工程(e)で調製した錠剤内部相を、少なくとも１種の潤滑剤を含む外部相と混合し、次いで、得られた組成物の圧縮を実施してフェノフィブレートまたはその誘導体の１種を含有する錠剤形の前記製薬組成物を得る工程。
【請求項２】
工程(a)において、前記必要に応じての第２活性成分と併用の形のフェノフィブレートまたはその誘導体の１種および界面活性剤(１種以上)の混合物が、(i) 95質量％〜98質量％のフェノフィブレートまたはその併用物、および(ii) 2質量％〜5質量％の界面活性剤(１種以上)を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程(b)において、前記共微粉化物が、0.1〜20μmのような粒度を有する粒子からなる、請求項１および２のいずれか１項記載の方法。
【請求項４】
工程(c)において、前記帯電防止剤(１種以上)を、前記組成物の総質量に対して、0.1質量％〜5質量％、好ましくは0.2質量％〜2質量％の量で添加する、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
工程(d)において、前記希釈剤(１種以上)を、前記組成物の総質量に対して、40質量％〜80質量％、好ましくは50質量％〜75質量％の量で添加する、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
工程(d)において、前記崩壊剤(１種以上)を、前記組成物の総質量に対して、1質量％〜20質量％、好ましくは3質量％〜6質量％の量で添加する、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
工程(d)において、前記潤滑剤(１種以上)を、前記組成物の総質量に対して、0.1質量％〜2質量％、好ましくは0.2質量％〜1質量％の量で添加する、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
フェノフィブレートまたはその誘導体が、前記組成物の総質量に対して、20質量％〜50質量％の量で存在する、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
フェノフィブレートまたはその誘導体を第２の活性成分と併用する、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記第２活性成分を、メトホルミン、コバラミン、葉酸、ベタイン、N-アセチルシステイン、ビタミンEおよびHGMCoAのインヒビターから選択する、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記界面活性剤(１種以上)を次の界面活性剤から選択する、請求項１〜１０のいずれか１項記載の方法：ラウリル硫酸ナトリウム；モノオレート、モノラウレート、モノパルミテート、モノステアレートエステルのようなポリソルビタンのポリオキシエチレン化エステル；ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム(DOSS)；およびレシチン。
【請求項１２】
前記帯電防止剤(１種以上)を、コロイド状シリカ、ケイ酸マグネシウム、タルク、ケイ酸カルシウムおよび三塩基リン酸カルシウムから選択する、請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
前記希釈剤(１種以上)を、炭酸または重炭酸カルシウムまたはナトリウム、スクロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、ラクトース、マルチトール、グルコース、セルロース粉末または微結晶性セルロース、澱粉およびその誘導体、二塩基リン酸カルシウム、三塩基リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デキストレート類、デキストリン類、デキストロース賦形剤類、フルクトース、カオリン、ラクチトールから選択する、請求項１〜１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
前記崩壊剤(１種以上)を、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスカルメルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよび軽置換ヒドロキシプロピルセルロースから選択する、請求項１〜１３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
前記潤滑剤(１種以上)を、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルクから選択する、請求項１〜１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
前記方法が、工程(f)で得られた錠剤のさらなるフィルムコーティーング工程(g)をさらに含む、請求項１〜１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
下記を含むことを特徴とする、必要に応じて第２活性成分と併用するフェノフィブレートまたはその誘導体の錠剤：
(a) 前記錠剤の総質量に対し下記からなる内部相：
(i) 少なくとも１種の固形界面活性剤を含む微粉化物形の、20質量％〜50質量％のフェノフィブレートまたはその誘導体の１種および任意成分としての第２活性成分；該微粉化物は、(i) 91質量％〜99質量％の必要に応じて前記第２活性成分と併用するフェノフィブレートまたはその誘導体の１種および(ii)
1質量％〜9質量％の前記固形界面活性剤(１種以上)を含むこと；
(ii) 0.2質量％〜2質量％の少なくとも１種の帯電防止剤；
(iii) 40質量％〜80質量％の少なくとも１種の希釈剤；
(iv) 1質量％〜20質量％の少なくとも１種の崩壊剤；および、
(v) 0.1質量％〜1質量％の少なくとも１種の潤滑剤；並びに、
(b) 前記錠剤の総質量に対し0.1%〜2％の少なくとも１種の潤滑剤を含む外部相。
【請求項１８】
前記外部相が、保護ワニス、好ましくは水分散性ポリマー系の保護ワニスで被覆されている、請求項１７記載の錠剤。
【請求項１９】
フェノフィブレートまたはその誘導体を第２活性成分と併用する、請求項１７記載の錠剤。
【請求項２０】
前記第２活性成分が、メトホルミン、コバラミン、葉酸、ベタイン、N-アセチルシステイン、ビタミンEおよびHGMCoAのインヒビターから選択される、請求項１７記載の錠剤。
【請求項２１】
薬物動態プロフィールが、約220000
ng.h/mlの、生体内で測定した血漿濃度曲線の下の領域(AUC)に特徴を有する、200mgで投与する請求項１７〜２０のいずれか１項記載の錠剤。
【請求項２２】
薬物動態プロフィールが、約10600
ng/mlの最高血漿濃度値(Cmax)に特徴を有する、200mgで投与する請求項１７〜２１のいずれか１項記載の錠剤。
【請求項２３】
薬物動態プロフィールが、2.00〜3.75 ng/ml範囲のTmaxに特徴を有する、200mgで投与する請求項１７〜２１のいずれか１項記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分フェノフィブレートまたはその誘導体の１種を、必要に応じて第２の活性成分との併用の形で含有する新規なガレヌス製剤形の製造分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
その国際的一般名(INN)がフェノフィブレートであるイソプロピル2-[4-(4-クロロベンゾイル)フェノキシ]-2-メチルプロピオネートは、脂肪低下活性成分である。フェノフィブレートは、成人における内因性高コレステロール血症および高トリグリセリド血症の治療において、単独または併用の形で、世界中で最も使用されている活性成分である。これらの治療適応症におけるその有効性は、広く実証されている。即ち、治療上の有効投与量で長期間投与するならば、フェノフィブレートは、コレステロール血を20〜25％、トリグリセリド血を40〜50％低下させることを可能にし、治療の最初の1ヶ月からそのように作用する。
満足できるコレステロール低下作用を得るためには、フェノフィブリン酸(フェノフィブレートの活性代謝物)の(循環)血漿レベルを約6〜約10 mg/lのような血漿濃度範囲に維持することが望ましい。フェノフィブレートによる長期治療は、有害作用を完全には回避していない。とりわけ、横紋筋融解、無気力、尿中血液上昇、クレアチン血症、皮膚発疹、じんましん、吐気、嘔吐、腹痛、下痢、トランスアミナーゼ類の上昇、肝障害、アルカリホスファターゼ類の減少、多発性筋炎、筋肉痛、頭痛および目眩のような有害作用が報告されている。
その理由は、試験が、経口経路により吸収されるときの活性成分フェノフィブレートの生体利用性の増大を可能にするガレヌス製剤を開発することを目的としてなされており、フェノフィブレートの投与量を減少させ、従って、結果として、有害作用のリスクを低下させるようにしていることによる。
【０００３】
フェノフィブレートは水溶性に極めて乏しい活性成分であり、消化管からのその吸収は限られている。フェノフィブレートの水溶解性に乏しいこの性質は、この活性成分を含有する種々の従来技術の製薬配合物の設計および調製において配慮されている。
即ち、フェノフィブレートの溶解速度を増大させ且つ容易に投与可能な製薬組成物を取得して治療患者の快適性を改善するための種々の経路が探索されている。
最初の技術的解決法は、ヨーロッパ特許出願 EP
330 532号に記載されているように、フェノフィブレートを界面活性剤と一緒に微粉化することからなっていた。賦形剤を含むが界面活性剤の存在しないフェノフィブレートの共微細化物の粒子を含有するカプセル剤の製造も、従来技術において、例えば、ヨーロッパ特許出願 EP 1 048.295号におけるように記載されている。
フェノフィブレート系製剤製品が販売されている主要剤形は、カプセル剤、とりわけ、フェノフィブレートと組合せた製薬賦形剤からなる支持体顆粒を含有する軟質ゼラチンカプセル剤または硬質ゼラチンカプセル剤からなっている。
フェノフィブレートと界面活性剤との共微分化物と組合せた製薬賦形剤支持体からなる顆粒を含有するカプセル剤の例は、米国特許第4,895,726号に記載されている。カプセル中に含有させる顆粒の調製においては、さらに、水中でのフェノフィブレートの乏しい溶解性に関連しこの活性成分の生体利用性の低下に至る問題を克服するためには、フェノフィブレートを親水性ポリマー溶液中に懸濁させ、その後、懸濁液を水分散性賦形剤の不活性支持体上にスプレーするような製剤手法が、第2.758.459号として公開されたフランス特許出願において記載されているように、使用されている。そのような手法は、WO 01/03.693号として公開されたPCT出願において記載されているように、バインダーおよび安定化添加剤として使用するセルロース誘導体を不活性賦形剤支持体上にスプレーするように設計された水性懸濁液中に混入させることによって改良されている。
【０００４】
カプセル剤形の他の製薬配合物においては、フェノフィブレートの生体利用性を改良するように設計された、(i) FR 2.783.421号として公開されたフランス特許出願に記載されているような、界面活性剤、水および水混和性アルコールを含む液体媒質の存在下でのフェノフィブレートの造粒、(ii) 2.803.203号として公開されたフランス特許出願に記載されているような、水性媒質との接触において水中油微細エマルジョンを自然に形成し得る予備濃縮物の製造(該予備濃縮物は親油性相および乳化系を含む)、(iii) US 2002/0119199号として公開された米国特許出願に記載されているような、微粉化フェノフィブレートとリン脂質との組合せ物の調製、および(iv) ヨーロッパ特許出願 EP
0757 911号に記載されているような、ジエチレングリコールのモノエチルエーテル(EMDG)中溶液中のフェノフィブレートの懸濁液の調製のような別の技術的解決法が開発されている。
フェノフィブレート系製薬配合物は、錠剤形でも調製されている。錠剤形のフェノフィブレート系製薬配合物は、同じ質量において、カプセル剤よりも小さいという利点を有し、さらに、軟質カプセル剤形の配合物の製造において観察される速度よりも高速度でそのような製薬配合物の工業的生産を可能にする。そのような錠剤の製造においては、フェノフィブレートの乏しい水溶性を考慮して、フェノフィブレートの分散懸濁液をポリビニルピロリドン(PVP)のような親水性ポリマーの水溶液中で先ず調製する。第２工程においては、(i) ヨーロッパ特許出願 EP
1.273.293号またはフランス特許出願 FR
2.758.461号に記載されているように、フェノフィブレートを含有する親水性ポリマーの水溶液を不活性賦形剤支持体上にスプレーするか、或いは(ii) フランス特許出願 FR 2
819 720号にも記載されているように、必要に応じて界面活性剤と一緒に共微粉化したフェノフィブレート懸濁液を、最終の錠剤を得るための湿式法による圧縮工程の前の他の可能性ある賦形剤混入の前に、ポリビニルピロリドン水溶液中で湿式造粒化によって造粒するかのいずれかである。
理解し得るように、当該技術の状況においては、活性成分フェノフィブレートの溶解方法を前進的に改良して生物体内のターゲット部位に対してその生体利用性を増強させる、錠剤形の製薬配合物(錠剤形は、その工業的生産の見地および治療する患者の快適性の見地の双方からの多くの技術的利点を有する)の製造を含む試みがなされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
フィブレートタイプの活性成分、とりわけフェノフィブレートをベースとする製薬配合物の技術的特性を改良することが当該技術において依然として求められており、さらに、今日においては、(i) そのような製薬配合物の工業的生産条件を改良すること、および(ii) 既知の組成物の生体利用性と少なくとも同等の生体内フィブレート生体利用性を得て治療における良好な治療有効性を得さらにまたこの活性成分の有害作用を最小限にするのを可能にするような製薬配合物を製造することが依然として望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記目的は、本発明に従って達成される。
驚くべきことに、フィブレートタイプの活性成分をベースとする錠剤形の製薬配合物を、錠剤形に圧縮すべき固形製薬支持体の調製前に、親水性ポリマーを含有する水溶液中でのフィブレートの分散または溶解を必要とせずに取得し得ることが本発明に従って証明された。
即ち、水溶液中でのフィブレートの溶解工程なしで調製するフィブレート含有製薬組成物が、当該技術の状況において既知の湿式造粒化によって得られた錠剤形の製薬組成物において観察される生体利用性および薬物動態特性と少なくとも等価の活性成分生体内生体利用性および薬物動態特性を有することが本発明に従って証明された。
従って、乾式方法によって実施する造粒および圧縮工程を専ら含むフィブレート系錠剤の製薬組成物の製造手法が、本発明に従って開発された。
本発明の目的は、下記の工程を含むことを特徴とする、活性成分フェノフィブレートまたはその誘導体の１種を錠剤形で含有する製薬組成物の製造方法に関する：
(a) フェノフィブレートまたはその誘導体の１種(必要に応じて、フェノフィブレートまたはその誘導体と第２活性成分との併用の形で)および少なくとも１種の固形界面活性剤との、(i) 91質量％〜99質量％のフェノフィブレートもしくはその誘導体、またはこれらの第２活性成分との併用物および(ii) 1質量％〜9質量％の固形界面活性剤(１種以上)の比率の混合物を調製する工程；
(b) 工程(a)で得られた前記必要に応じて第２活性成分と併用の形のフェノフィブレートまたはその誘導体の１種および前記界面活性剤(１種以上)の混合物を微粉化してフェノフィブレートまたはその第２活性成分との併用物および前記界面活性剤(１種以上)の微粉化物を得る工程；
(c) 少なくとも１種の帯電防止剤を工程(b)で調製した微粉化物に添加する工程；
(d) 工程(c)で得られた混合物に、少なくとも１種の希釈剤、少なくとも１種の崩壊剤および少なくとも１種の潤滑剤を添加して錠剤の内部相に相当する固形混合物を得る工程；
(e) 工程(d)で得られた固形混合物を乾式粒状化工程により圧縮して錠剤の最終内部相を得る工程；
(f) 工程(e)で得られた錠剤内部相を、少なくとも１種の潤滑剤を含む外部相と混合し、次いで、得られた組成物の圧縮を実施してフェノフィブレートまたはその誘導体の１種を含有する錠剤形の前記製薬組成物を得る工程。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明に従うフェノフィブレートの誘導体は、2-[4-[2-(4-クロロベンズアミド)エチル]フェノキシ]-2メチルプロピオン酸(ベザフィブレート)、2-[4-(2,2-ジクロロシクロプロピル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸(シプロフィブレート)、3-ジメチルカルバモイルプロピルの2-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルプロピオネート(クロフィブライド)、ヒドロキシアルミニウムの2ビス-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルプロピオネート(アルミニウムクロフィブレート)および2,2-ジメチル-5-(2,5-キシリロキシ)吉草酸(ジェムフィブロジル)のようなフェノフィブレート以外のフィブレートタイプのいずれのタイプの活性成分も包含する。フィブロタイプの活性成分は、全て共通して、脂肪低下薬理特性と水性媒質中での貧弱な溶解性という物理化学特性を有する。
本発明に従って調製した製薬組成物においては、フェノフィブレートまたはその誘導体の１種は、PCT出願 WO 99/40904号に記載されているようなメトホルミン；ドイツ特許 DE 1.991.0682号に記載されているようなコバラミン、葉酸、ベタインまたはN-アセチルシステイン；フランス特許出願 FR 19 95 000 126号に記載されているようなビタミンE；PCT出願 WO 01 37 831号またはPCT出願 WO 02 34 359号に記載されているようなHGMCoAのインヒビター(スタチン)のような第２の活性成分との併用の形で含有させ得る。
【０００８】
上記方法は、親水性ポリマーの水溶液中でのフェノフィブレートまたはその誘導体の溶解工程を含まず、結果として、最終錠剤製造前の湿式造粒工程も含まず、従って、従来公知の方法と比較して、その実施において著しく簡素化される。本発明に従う方法の工業的規模での実施は、このように、(i) フェノフィブレートまたはその誘導体の溶解工程が無いためのコスト節減、および(ii) その実施の簡素化が錠剤の工業的生産速度の増大を可能にすることによる、従来技術において公知の方法と比較しての高収率を可能にする。さらにまた、フェノフィブレートまたはその誘導体の水性懸濁液中、例えば、親水性ポリマーを含有する水性懸濁液中での溶解工程を含まず、且つ、結果として、本発明方法の工程全体を乾式手法により専ら実施するという事実に基づく本発明に従う方法は、連続的に実施することができ、収率を増大させ、方法のコストを節減する。
さらにまた、各実施例において例証しているように、本発明の方法に従って得られたフィブレート系錠剤は、フィブレートの等投与量において、従来公知のフィブレート錠剤と少なくとも同等の薬理特性を有する。
【０００９】
好ましくは、本発明方法の工程(a)においては、フェノフィブレートまたはその誘導体と界面活性剤を、混合装置中に、例えば、TurbulaRタイプまたは等価の混合装置中に導入し、該活性成分と界面活性剤(１種以上)を混合する。有利には、上記２つのタイプの化合物の混合は、10分間、例えば、50回転/分の速度で実施する。
工程(a)の特定の実施態様においては、フェノフィブレートまたはその誘導体は第２活性成分との併用の形にあり、フェノフィブレートまたはその誘導体と第２活性成分との混合物および界面活性剤を混合装置に導入する。
本発明方法の工程(b)は、ヨーロッパ特許出願 EP 0330 532号の教示に従って実施し得る。
好ましくは、本発明方法の工程(b)は、必要に応じて第２活性成分との併用の形のフェノフィブレートまたはその誘導体および界面活性剤(１種以上)のエアージェットによる通常の方法による微粉化により、例えば、ALPINEまたはJET MILLタイプのエアージェット微粉化装置を製造業者の推奨に従って使用することにより、実施する。
GALETTE ALPINE 200 AS微粉化装置での微粉化における好ましいパラメーターは、以下のとおりである：
１ インジェクター：7〜8本
２ クラウン：4〜6本
３ 空気流：180 m3/時；および、
４ 速度：25 kg/時。
必要に応じて第２活性成分との併用の形のフィブレートおよび界面活性剤(１種以上)の微粉化工程(b)における上記条件は、0.1μm〜20μmの粒度を有する粒子を含む共微粉化物をもたらす。
一般に、上記微粉化物粒子の約90％は、約0.8μm〜約7μmの粒度を有する。試験によれば、上記微粉化物粒子の平均粒度は、2.5μm〜7μmである。
上記微粉化物のビーズまたは粒子の平均粒度は、任意の公知の方法によって測定し得る。詳細には、当業者であれば、実施例において説明しているように、Beckman CoulterまたはMalvernタイプの装置によるレーザー粒度測定法を行使し得る。
【００１０】
有利には、本発明方法の工程(c)は、工程(b)得られた微粉化物と帯電防止剤(１種以上)を容器に導入し、これらを混合し、次いで、この混合物を、例えば、500μmのメッシュサイズを有する篩により篩分けすることによって実施する。その後、このようにして得られた篩分け混合物を、例えば、BohleRタイプのミキサー内部に導入する。
その後、本発明方法の工程(d)において、少なくとも１種の希釈剤と少なくとも１種の崩壊剤を工程(c)で得られた混合物に添加し、次いで、内容物を、上記混合装置により、例えば約20分間混合する。
続いて、必要に応じて、例えば、約500μmのメッシュサイズを有する篩で篩分けした適切量の少なくとも１種の潤滑剤を添加し、その後、混合物を同じ混合装置内で、例えば、約3分間再度混合する。
本発明方法の工程(e)においては、工程(d)で得られた固形混合物の圧縮を、例えば、1.25mmのメッシュ開口を有するステンレススチール格子を装備し得るAlexanderwerckR圧縮装置のような任意の通常の圧縮装置により実施する。
圧縮工程(e)は、圧縮前の混合物に、有利な薬物工学特性を、とりわけ流動特性に関して、圧縮工程(e)を含まない方法によって得られた匹敵する錠剤の溶解プロフィールと比較して、最終錠剤生成物の生体外および生体内溶解プロフィールを変化させることなく付与する。圧縮工程は、工程(d)で得られた固形混合物の密度を増大させる効果を有し、従って、該混合物は、本発明の工程(f)での圧縮時に重力により容易に使用し得る。
本発明の工程(a)〜(e)は、錠剤の内部相の製造を可能にする。
【００１１】
本発明方法の工程(f)においては、工程(e)で調製した錠剤の最終内部相を、少なくとも１種の潤滑剤を含む外部相と混合する。好ましくは、工程(f)は、必要に応じて前以って篩分けした適切量の潤滑剤(１種以上)を添加することによって実施し、工程(e)で調製した内部相を潤滑剤(１種以上)と通常の混合装置、例えばBohleRタイプのミキサー内で、例えば約3分間混合する。
工程(f)においては、工程(e)で得られた錠剤の最終内部相の表面を１種以上の潤滑剤で被覆することにより、その後の錠剤形組成物の圧縮工程における磨耗現象、即ち、圧縮装置部片と圧縮すべき粉末間の摩擦(上記潤滑剤による最終内部相のコーティーングが存在しない場合に観察される圧縮工程の閉塞を引起し得る)の回避を可能にする。
工程(f)においては、圧縮は、任意の通常の装置を使用して実施する。例えば、当業者であれば、KilianRタイプの回転圧縮機に依存し得るであろう。
上記圧縮においては、とりわけ、フラットダイ、円形ダイ、またはタイプ16R16のダイ類のような長方形(oblong)ダイ、或いはタイプ9.5R8のダイ類またはオブロングフォーマット18×8R8のダイ類のような湾曲ダイ、円形ダイを使用し得る。
【００１２】
本発明方法の工程(a)の第１の好ましい局面によれば、フェノフィブレートまたはその誘導体と界面活性剤(１種以上)との混合物は、(i) 95質量％〜98質量％のフェノフィブレートまたはその誘導体と(ii) 2質量％〜5質量％の界面活性剤(１種以上)の比率からなる。
フェノフィブレートまたはその誘導体を第２活性成分と併用する本発明の特定の実施態様においては、上記混合物は、(i) 95質量％〜98質量％のフェノフィブレートまたはその誘導体と第２活性成分との併用物および(ii) 2質量％〜5質量％の界面活性剤(１種以上)の比率からなる。
最も好ましい実施態様においては、必要に応じて第２活性成分との併用の形のフェノフィブレートまたはその誘導体と界面活性剤(１種以上)との混合物は、96.6質量％のフェノフィブレートもしくはその誘導体または上記併用物と、3.4質量％の上記界面活性剤(１種以上)の比率を含む。
界面活性剤(１種以上)は、好ましくは、以下の界面活性剤から選択する：ラウリル硫酸ナトリウム；モノオレート、モノラウレート、モノパルミテート、モノステアレートエステルのようなポリソルビタンのポリオキシエチレン化エステル；ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム(DOSS)；およびレシチン。
最も好ましい実施態様においては、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
本発明方法の工程(b)の好ましい第１の局面によれば、前記微粉化物は、0.1〜20μmの粒度を有する粒子からなる。
好ましくは、前記微粉化物のビーズまたは粒子の平均粒度は、2μm〜7μmである。
【００１３】
本発明方法の工程(c)の第１の好ましい局面によれば、帯電防止剤(１種以上)は、組成物の総質量に対し0.1質量％〜5質量％、好ましくは0.2質量％〜2質量％の量で添加する。
帯電防止剤(１種以上)は、粉末の流動特性を増強し、従って、必要に応じて第２活性成分との併用の形のフェノフィブレートまたはその誘導体のような種々の構成成分の上記混合物中での均質な分散を容易にして、本発明方法の終了時に、所望量の活性成分(１種以上)および各種賦形剤を含有する錠剤の全てを得る。
好ましくは、帯電防止剤(１種以上)は、組成物の総質量に対し0.4質量％〜0.7質量％の量で添加する。
極めて好ましい態様においては、帯電防止剤(１種以上)は、組成物の総質量に対し0.49質量％〜0.50質量％の量で添加する。
好ましくは、帯電防止剤(１種以上)は、コロイド状シリカ、ケイ酸マグネシウム、タルク、ケイ酸カルシウムおよび三塩基リン酸カルシウムから単独または組合せて選択する。
最も好ましい実施態様においては、無水コロイド状シリカからなる単独帯電防止剤を使用する。
本発明方法の工程(d)の第１の好ましい局面によれば、希釈剤(１種以上)は、組成物の総質量に対し40質量％〜80質量％、好ましくは50質量％〜75質量％の量で添加する。
希釈剤とは、本発明によれば、本発明の方法に従って調製した製薬組成物を、選定した量のフェノフィブレートもしくはその誘導体またはフェノフィブレートもしくはその誘導体と第２活性成分との併用物を含有する所定の総容量の組成物が得られるまで、最終製薬組成物(その所望容量は適切量のこの活性成分を含む)の製造において不十分であるような場合の混合物のフェノフィブレート容量を補充するのに使用する薬剤を意味する。
好ましくは、希釈剤の少なくとも１種は、例えば、微結晶性セルロースのように、バインダー機能も奏する。
最も好ましい実施態様においては、希釈剤(１種以上)は、組成物の総質量に対し66質量％〜72質量％、さらに良好には68.5質量％〜70.5質量％の量で添加する。
本発明に従う方法の実施において優先的に使用する希釈剤は、炭酸または重炭酸カルシウムまたはナトリウム、スクロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、ラクトース、マルチトール、グルコース、セルロース粉末または微結晶性セルロース、澱粉およびその誘導体、二塩基リン酸カルシウム、三塩基リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デキストレート類、デキストリン類、デキストロース賦形剤類、フルクトース、カオリン、ラクチトールから選択する。
最も好ましい実施態様においては、２つの希釈剤の組合せ、それぞれ微結晶性セルロースとラクトース一水和物を使用する。
【００１４】
本発明方法の工程(d)の第２の好ましい局面によれば、崩壊剤(１種以上)は、組成物の総質量に対し1質量％〜20質量％、好ましくは3質量％〜6質量％の割合で添加する。
最も好ましい実施態様においては、崩壊剤(１種以上)は、組成物の総質量に対し4.5質量％〜5.5質量％、さらに良好には4.8質量％〜5.1質量％の量で添加する。
好ましくは、崩壊剤は、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスカルメルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよび低置換ヒドロキシプロピルセルロースから選択する。
最も好ましい実施態様においては、クロスカルメルロースナトリウムを崩壊剤として使用する。
本発明方法の工程(d)の第３の好ましい局面によれば、潤滑剤(１種以上)は、組成物の総質量に対し0.1質量％〜2質量％、好ましくは0.2質量％〜1質量％の量である。
最も好ましい実施態様においては、潤滑剤(１種以上)は、組成物の総質量に対し0.2質量％〜0.8質量％、さらに良好には0.5質量％の量で添加する。
本発明方法によれば、潤滑剤(１種以上)は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルクから選択する。
最も好ましい実施態様においては、ステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として使用する。
【００１５】
好ましくは、必要に応じて第２活性成分との併用の形のフェノフィブレートまたはその誘導体は、本発明方法の工程(a)において、フェノフィブレートもしくはその誘導体、またはフェノフィブレートもしくはその誘導体と第２活性成分との併用物が本発明方法の工程(f)で得られる最終製薬組成物の総質量に対し20〜50質量％の量で存在するような量で使用する。
優先的には、必要に応じて第２活性成分との併用の形のフェノフィブレートまたはその誘導体は、フェノフィブレートもしくはその誘導体、またはその第２活性成分との併用物が本発明方法の工程(f)で得られる最終組成物の総質量に対し20〜25質量％、さらに良好には22質量％〜24質量％の割合で存在するような量で使用する。
本発明に従う方法の特定の実施態様によれば、該方法は工程(f)で得られた錠剤のさらなるフィルムコーティーング工程(g)を含み、その場合、このフィルムは、工程(f)の終了時に得られた錠剤の外部相の表面全体を被覆し、錠剤の組成を、より良好な保存のために、外部環境から保護することを可能にする。さらにまた、このフィルムは、活性成分フェノフィブレートまたはその誘導体の苦味特性を隠蔽する。実施例において示す結果は、本発明の工程(f)の終了時に得られるような錠剤のフィルムコーティーングがフェノフィブレートの放出プロフィールにおいて、いかなる検出可能な変化も生じていないことを示している。
しかしながら、このフィルムコーティーングは、錠剤が、例えば、外部環境による水蒸気交換を抑制する包装材のような他の手段によっても良好に保存し得ることから、不可欠ではない。
【００１６】
上記フィルムコーティーングは、当業者にとって公知の手法に従う通常の方法で、例えば、タービン内に入れた錠剤上にフィルム形成性ポリマーの溶液をスプレーすることによって実施し得る。また、このフィルムコーティーングは、必要に応じて、フィルムコーティーングポリマーの溶液に着色顔料を添加することにより、錠剤を着色することも可能にする。
当該工程(a)の終了時に得られた錠剤のフィルムコーティーングにおいては、当業者であれば、とりわけ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、フィルムコーティーングにおいて使用する水溶液の質量に対し15質量％の濃度の水性懸濁液の形であり得る商品名OpadryRとして市販されているヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体を使用し得るであろう。
本発明に従う好ましいフィルムコーティーングは、(i)
ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなフィルム形成剤、(ii) ポリエチレングリコールのような可塑剤、(iii) ラクトースのような希釈剤、および(iv)
二酸化チタンのような乳白剤として機能し得る充填剤からなる。
本発明によれば、上述の方法は、従来技術におけるような湿式造粒工程を含む方法により調製したフェノフィブレート錠剤において観察される薬物動態プロフィールと少なくとも同等である生体内薬物動態プロフィールを有する、必要に応じて第２活性成分と併用するフェノフィブレートまたはその誘導体の1種の錠剤の取得を容易に且つ費用安にする。
【００１７】
最高血漿濃度値(Cmax)、最高血漿濃度値に達するまでの時間値(Tmax)およびAUC値(血漿濃度曲線の下の領域における)を、本発明に従って調製した錠剤および従来技術におけるような湿式造粒工程を含む方法に従って調製したカプセル剤において、薬物動態プロフィールから算出している。これらの値の全てを実施例３および４において比較している。
従って、本発明のもう１つの目的は、湿式造粒工程を含む方法に従って調製した錠剤の最高血漿濃度と同様な最高血漿濃度を有することを特徴とする、フェノフィブレートまたはその誘導体の１種を含有する錠剤を提供することである。
また、さらなる本発明の目的は、湿式造粒工程を含む方法に従って調製した錠剤において或いはカプセル剤において測定し得るのと同様な血漿濃度曲線下の領域(AUC) 有することを特徴とする、フェノフィブレートまたはその誘導体の１種を含有する錠剤を提供することである。
当業者であれば、本明細書において使用するときの“同様な”とは、統計的に差異のない平均値に相当することを認識されたい。
本発明に従う方法は、フェノフィブレート濃度が30mg〜300mgの範囲にある錠剤を調製するのにとりわけ適する。
好ましくは、本発明に従う錠剤は、200mgで投与し、約220000 ng.h/mlの、生体内で測定した血漿濃度曲線の下の領域(AUC)を特徴とする薬物動態プロフィールを有する。
好ましくは、本発明に従う錠剤は、200mgで投与し、約10600 ng/mlの最高血漿濃度値(Cmax)を特徴とする薬物動態プロフィールを有する。
好ましくは、本発明に従う錠剤は、200mgで投与し、2.00〜3.75 ng/ml範囲のTmaxを特徴とする薬物動態プロフィールを有する。
当業者であれば、本明細書において使用するときの“Tmax”とは、最高血漿濃度に達するまでの時間に相当することを認識されたい。
【００１８】
本発明のさらなる目的はフェノフィブレートまたはその誘導体の１種を含有する錠剤からなり、該錠剤は、下記を含む：
(a) 前記錠剤の総質量に対し下記からなる内部相：
(i) 少なくとも１種の固形界面活性剤を含む微粉化物形の、20質量％〜50質量％の必要に応じて第２活性成分との併用の形のフェノフィブレートまたはその誘導体の１種；該微粉化物は、(i) 91質量％〜99質量％の必要に応じて前記第２活性成分と併用の形のフェノフィブレートまたはその誘導体の１種および(ii) 1質量％〜9質量％の上記固形界面活性剤(１種以上)を含むこと；
(ii) 0.2質量％〜2質量％の少なくとも１種の帯電防止剤；
(iii) 40質量％〜80質量％の少なくとも１種の希釈剤；
(iv) 1質量％〜20質量％の少なくとも１種の崩壊剤；および、
(v) 0.1質量％〜1質量％の少なくとも１種の潤滑剤；
(b) 上記錠剤の総質量に対し0.1%〜2％の少なくとも１種の潤滑剤を含む外部相。
有利な実施態様によれば、上記錠剤は、外部相が保護ワニス、好ましくは水分散性ポリマー系保護ワニスにより被覆されていることに特徴を有する。
実施例において提示しているように、活性成分フェノフィブレートまたはその誘導体の１種を含有する錠剤の形の、本発明の手順に従って調製した各種製薬配合物を製造している。これらの特定の製薬組成物も、本発明の１部を構成する。
【００１９】
また、本発明の目的は、下記を含むことを特徴とする、フェノフィブレートまたはその誘導体の１種の錠剤にも関する：
‐23.09質量％の微粉化フェノフィブレートまたはその誘導体の１種；
‐0.82％の微粉化ラウリル硫酸ナトリウム；
‐0.49％の無水コロイド状シリカ；
‐29.4質量％の微結晶性セルロースと38.81質量％のラクトース一水和物；
‐4.9質量％のクロスカルメルロースナトリウム；
‐0.5質量％のステアリン酸マグネシウム；
‐2質量％のフィルムコーティーング剤。
(上記質量％は、錠剤の総質量に対して表す)。
上記錠剤は、錠剤当り160mgで投与するフェノフィブレートまたはその誘導体の１種の製薬配合物に適している。
また、本発明は、下記を含むことを特徴とする、フェノフィブレートまたはその誘導体の１種の錠剤にも関する：
‐23.56質量％の微粉化フェノフィブレートまたはその誘導体の１種；
‐0.84質量％のラウリル硫酸ナトリウム；
‐0.5質量％の無水コロイド状シリカ；
‐30質量％の微結晶性セルロースと39.6質量％のラクトース一水和物；
‐5質量％のクロスカルメルロースナトリウム；および、
‐0.5質量％のステアリン酸マグネシウム。
(上記質量％は、錠剤の総質量に対して表す)。
上記で定義したような錠剤は、錠剤当り67mgで投与するフェノフィブレートまたはその誘導体の１種の製薬配合物の製造に適している。
また、本発明は、下記を含むことを特徴とする、フェノフィブレートまたはその誘導体の１種の錠剤にも関する：
‐23.56質量％の微粉化フェノフィブレートまたはその誘導体の１種；
‐0.84質量％の微粉化ラウリル硫酸ナトリウム；
‐0.5質量％の無水コロイド状シリカ；
‐30質量％の微結晶性セルロースと39.6質量％のラクトース一水和物；
‐5質量％のクロスカルメルロースナトリウム；および、
‐0.5質量％のステアリン酸マグネシウム。
(上記質量％は、最終組成物の総質量に対して表す)。
上記で定義したような錠剤は、錠剤当り200mgで投与するフェノフィブレートまたはその誘導体の１種系の製薬配合物の製造に適している。
【００２０】
本発明を、添付図面および以下の実施例によってさらに具体的に説明するが、これらの図面および実施例によって如何なる形でも限定されるものではない。
（実施例）
各実施例において使用する材料
1. 材料および製造手順の説明
材料
材料は、全て、適正製造基準(Good
Manufacturing Practices)に従い、製造業者の部署で施行中の手順に従い入手し得る：
‐BO（ウムラウトＯ）HLEミキサー(または等価物)
‐ALPINE 200 ASマイクロナイザー(または等価物)
‐ALEXANDER WERKグラニュレーター(または等価物)
‐FREWITT MG 333ゲージ(または等価物)
‐KILLIAN TX26回転圧縮装置(または等価物)
‐安全棒(comfort bar)を備えた18x8R8フォーマットダイ
‐WALTHER TROWALフィルムコーティーングタービン(または等価物)
‐KLOCKNER HANSEL包装装置(または等価物)
【００２１】
製造手順の説明
製造途中に含まれる工程は、全て適正製造基準に従って実施する。
工程０：秤量
秤量を実施する。
工程１：混合物A
必要に応じてメッシュサイズ 1.0 mmのステンレススチール篩により前以って篩分けし、正確に秤量したフェノフィブレートとラウリル硫酸ナトリウムを、上記ミキサー内部に導入する。約6 rpmで約30分間混合する。
工程２：微粉化
混合物Aを40分間微粉化する。微粉化パラメーターは、下記のとおりである：
‐空気圧：6バール
‐空気流：180 m3/時
‐速度：25kg/時
工程３：混合物B
必要に応じてメッシュサイズ 1.0 mmのステンレススチール篩により前以って篩分けした、上記共微粉化物、ラクトース一水和物、無水コロイド状シリカ、タイプ102微結晶性セルロースおよびクロスカルメルロースナトリウムを、ミキサー内に導入する。6 rpmで約20分間混合する。ステアリン酸マグネシウムの第１画分を添加する。6 rpmで約5分間混合する。
工程４：乾式造粒
混合物Bを、下記のパラメーターを使用することによって圧縮する：
‐圧縮力        55 KN
‐圧縮厚：      1.25 mm
工程５：較正
上記工程で得られたビーズを、メッシュサイズ
1.25mmの格子により上記ゲージにより較正する。較正したビーズを均質化用の最終ミキサーに導入する。6 rpmで約5分間混合する。
【００２２】
工程６：最終混合物
直径 1.0mmの格子により篩分けした後、残りの正確に秤量したステアリン酸マグネシウムを上記ミキサーに導入する。約6 rpmで3分間混合する。
工程７：圧縮
上記圧縮装置に適切なダイを装着する。装置を下記の明細に従う錠剤を得るように調整する。
【００２３】
【表１】
2006520770.tif 000002
【００２４】
工程８および９：フィルムコーティーング
15％(m/m)含有量のフィルムコーティーング懸濁液を調製するための必要量の精製水を適切な容量の受器中に導入する。正確に秤量した白色OPADRYR OYL 28900を上記精製水に振盪させながら添加する。懸濁液を、最小限振盪させながら、少なくとも1時間放置する。
フィルムコーティーング液の量は、フィルムコーティーングにおいて使用する装置の関数として調整し得る。未コーティーング錠剤を上記タービン中に導入し、フィルムコーティーングを開始する：
‐生成温度：38℃〜40℃
‐空気流：28 g/分
‐スプレー圧：2.5バール
‐タービン速度：25 rpm
下記の明細に従う錠剤を得るようにする。
【００２５】
【表２】
2006520770.tif 000003
工程１０：包装
錠剤をPVC/PVDC/Aluブリスターパック内に包装する。
【００２６】
2. 重要工程および中間工程の管理
工程１：混合物A
‐秤量および出発物質の管理回数を検証する。
‐回転速度を検証する：約6 rpm。
‐混合時間を検証する：約30分間。
‐混合物の外観を検証する。
工程２：微粉化
‐微粉化パラメーターを検証する。
‐共微粉化物の粒度分布を検証する：
粒子の75％が粒度 1.75μm±0.17μmを有する。
粒子の25％が粒度 4.7μm±0.47μmを有する。
粒子の90％が、0.824μm±0.8μm〜6.5μm±0.65μmの粒度を有する。
d (0.5) = 3.143μm±0.31μm。
工程３：混合物B
‐秤量および出発物質の管理回数を検証する。
‐回転速度を検証する：約6 rpm。
‐混合時間を検証する：約20分間。
‐混合物の外観を検証する。
ステアリン酸マグネシウムの添加後に、
‐回転速度を検証する：約6 rpm
‐混合時間を検証する：約5分間。
‐混合物の外観を検証する。
工程４：乾式造粒
‐圧縮パラメーターを検証する。
‐ビーズの外観を検証する。
【００２７】
工程５：較正
‐較正格子(1.25 mm)の適合性を検証する。
‐均質化のための回転速度を検証する：約6
rpm。
‐均質化時間を検証する：約5分間。
工程６：最終混合物
‐時間および速度を検証する：6 rpmで約3分間。
‐外観を検証する。
‐残留湿分[3g、70℃、15分]をチェックする：< 10.0%。
工程７：圧縮
‐ダイフォーマットを検証する：快適棒を備えた18x8R8。
‐定期的に圧縮パラメーターを検証する。
‐装置条件設定を記録する。
工程８および９：フィルムコーティーング
‐フィルムコーティーング液の調製速度、時間および外観(平滑性および少数の気泡)を検証する。
‐フィルムコーティーング装置のパラメーターを検証し、記録する。
‐フィルムコーテッド錠剤の適合性を検証する。
工程１０：包装
‐包装材の適合性を検証する。
‐シールの密閉性を検証する。
‐法制情報(バッチ番号、有効期限)の有無を検証する。
【実施例１】
【００２８】
フェノフィブレートの投与量67mg錠剤の調製
1.1 該錠剤の定性的および定量的組成
フェノフィブレートの投与量67mg錠剤の定性的および定量的組成を、下記の表３に示す。
【００２９】
【表３】
2006520770.tif 000004
【００３０】
1.2 製造手順および分析
製造手順の説明
製造途中で実施する全工程を適正製造基準に従って実施する。
装置および作業領域の清浄度を検証する。
工程０：秤量
秤量を実施する。
工程１：混合物A
必要に応じてメッシュサイズ 1.0 mmのステンレススチール篩により前以って篩分けし、正確に秤量したフェノフィブレートとラウリル硫酸ナトリウムを、上記ミキサー内部に導入する。約6 rpmで約30分間混合する。
工程２：微粉化
混合物Aを40分間微粉化する。微粉化パラメーターは、下記のとおりである：
‐空気圧：6バール
‐空気流：180 m3/時
‐速度：25kg/時
工程３：混合物B
必要に応じてメッシュサイズ 1.0 mmのステンレススチール篩により前以って篩分けした、上記共微粉化物、ラクトース一水和物、無水コロイド状シリカ、タイプ102微結晶性セルロースおよびクロスカルメルロースナトリウムを、ミキサー内に導入する。6 rpmで約20分間混合する。
ステアリン酸マグネシウムの第１画分を添加する。6
rpmで約5分間混合する。
工程４：乾式造粒
混合物Bを、下記のパラメーターを使用することによって圧縮する：
‐圧縮力        55 KN
‐圧縮厚：      1.25 mm
【００３１】
工程５：較正
上記工程で得られたビーズを、メッシュサイズ
1.25mmの格子により上記ゲージによって較正する。較正したビーズを均質化用の最終ミキサーに導入する。6 rpmで約5分間混合する。
工程６：最終混合物
直径 1.0mmの格子により篩分けした後、残りの正確に秤量したステアリン酸マグネシウムを上記ミキサーに導入する。約6 rpmで3分間混合する。
工程７：圧縮
上記圧縮装置に適切なダイを装着する。装置を下記表４に示す明細に従う錠剤を得るように調整する。
【００３２】
【表４】
2006520770.tif 000005
工程１０：包装
錠剤をPVC/PVDC/Aluブリスターパック内に包装する。
【００３３】
SLSにより微粉化したフェノフィブレートの結果
コールター(Coulter)粒度分布
共微粉化の粒度明細
100% < 20μm
50％< 6μm
20％< 4μm
重合せ篩によるビーズの粒度分布
組成物の粒度分布を、下記の表５に示す。
【００３４】
【表５】
2006520770.tif 000006
【００３５】
薬物工学特性(圧縮前の最終混合物)
組成物の薬物工学特性を下記の表６に示す。
【００３６】
【表６】
2006520770.tif 000007
【００３７】
重ね合せ篩による粒度分布
組成物の粒度分布を下記の表７に示す。
【００３８】
【表７】
2006520770.tif 000008
【００３９】
薬物工学特性(圧縮前の最終混合物)
圧縮前の最終混合物の薬物工学特性を下記の表８に示す。
【００４０】
【表８】
2006520770.tif 000009
【００４１】
圧縮前の最終混合物の粒度特性を下記の表９に示す。
【００４２】
【表９】
2006520770.tif 000010
【００４３】
薬物工学試験結果
薬物工学試験の結果を下記の表１０に示す。
【００４４】
【表１０】
2006520770.tif 000011
【００４５】
生体外溶解性の比較
フェノフィブレートの生体外放出プロフィールを、バッチ番号 01および02の本発明による手順に従って調製したフェノフィブレート投与量67mg錠剤と商品名LipanthylRとして販売されている同じ投与量の錠剤との間で比較している。
結果を図１に示す。
本発明の手順に従って調製したバッチ番号 01および02の錠剤は、LipanthylR 67mg錠剤の溶解性プロフィールと同一ではないにしても極めて類似したフェノフィブレートの生体外溶解性プロフィールを有する。
【実施例２】
【００４６】
フェノフィブレートの投与量200mg錠剤の調製
2.1 該錠剤の定性的および定量的組成
表１１：投与量200mg錠剤の定性的および定量的組成
該錠剤の定性的および定量的組成を下記の表１１に示す。
【００４７】
【表１１】
2006520770.tif 000012
【００４８】
2.2 製造手順および分析
製造手順の説明
製造途中で実施する全工程を適正製造基準に従って実施する。
装置および作業領域の清浄度を検証する。
工程０：秤量
秤量を実施する。
工程１：混合物A
必要に応じてメッシュサイズ 1.0 mmのステンレススチール篩により前以って篩分けし、正確に秤量したフェノフィブレートとラウリル硫酸ナトリウムを、上記ミキサー内部に導入する。約6 rpmで約30分間混合する。
工程２：微粉化
混合物Aを40分間微粉化する。微粉化パラメーターは、下記のとおりである：
‐空気圧：6バール
‐空気流：180 m3/時
‐速度：25 kg/時
工程３：混合物B
必要に応じてメッシュサイズ 1.0 mmのステンレススチール篩により前以って篩分けした、上記共微粉化物、ラクトース一水和物、無水コロイド状シリカ、タイプ102微結晶性セルロースおよびクロスカルメルロースナトリウムを、ミキサー内に導入する。6 rpmで約20分間混合する。
ステアリン酸マグネシウムの第１画分を添加する。6回転/分で約5分間混合する。
工程４：乾式造粒
混合物Bを、下記のパラメーターを使用することによって圧縮する：
‐圧縮力        55 KN
‐圧縮厚：      1.25 mm
【００４９】
工程５：較正
上記工程で得られたビーズを、メッシュサイズ
1.25mmの格子により上記ゲージによって較正する。
較正したビーズを均質化用の最終ミキサーに導入する。6 rpmで約5分間混合する。
工程６：最終混合物
直径 1.0mmの格子により篩分けした後、残りの正確に秤量したステアリン酸マグネシウムを上記ミキサーに導入する。約6 rpmで3分間混合する。
工程７：圧縮
上記圧縮装置に適切なダイを装着する。装置を下記表１２に示す明細に従う錠剤を得るように調整する。
【００５０】
【表１２】
2006520770.tif 000013
工程９：包装
錠剤をPVC/PVDC/Aluブリスターパック内に包装する。
【００５１】
フェノフィブレートの結果
ビーズの薬物工学特性
ビーズの薬物工学特性を下記の表１３に示す。
【００５２】
【表１３】
2006520770.tif 000014
【００５３】
重合せ篩による上記ビーズの粒度分布
上記組成物の粒度分布を下記の表１４に示す。
【００５４】
【表１４】
2006520770.tif 000015
【００５５】
薬物工学特性(圧縮前の最終混合物)
最終混合物の薬物工学特性を下記の表１５に示す。
【００５６】
【表１５】
2006520770.tif 000016
【００５７】
重ね合せ篩による粒度分布
組成物の粒度分布を下記の表１６に示す。
【００５８】
【表１６】
2006520770.tif 000017
【００５９】
薬物工学特性(圧縮前の最終混合物)
最終混合物の薬物工学特性を下記の表１７に示す。
【００６０】
【表１７】
2006520770.tif 000018
【００６１】
重ね合せ篩による粒度分布
粒度分布を下記の表１８に示す。
【００６２】
【表１８】
2006520770.tif 000019
【００６３】
フェノフィブレート錠剤の管理結果を下記の表１９に示す。
【００６４】
【表１９】
2006520770.tif 000020
【００６５】
比較生体外溶解試験
フェノフィブレートの生体外放出プロフィールを、バッチ番号 01および02の本発明による手順に従って調製した200mg投与量のフェノフィブレート錠剤と商品名LipanthylRとして販売されている同じ投与量の錠剤との間で比較している。
結果を図２に示す。
本発明の手順に従って調製したバッチ番号 01および02の錠剤は、LipanthylR 200mg錠剤の溶解性プロフィールと同一ではないにしても極めて類似したフェノフィブレートの生体外溶解性プロフィールを有する。
【実施例３】
【００６６】
本発明に従う200mg投与量のフェノフィブレート錠剤と同じ投与量の商品名LipanthylR
200Mして販売されているフェノフィブレートカプセル剤間の生体内薬物動態の比較分析
年齢18〜40歳の17名の男性と6名の女性の23名の個々人の群を、２つの下位群、即ち、本発明に従う200mg投与量フェノフィブレート錠剤で治療する第１下位群と200mg投与量の商品名LipanthylRとして販売されているフェノフィブレート錠剤で治療する第２下位群に分けた。
朝食後、各個人は、本発明に従う200mg錠剤または200mg LipanthylR錠剤を、経口経路により240mlの水と一緒に服用した。
その場合、10mlの静脈血液サンプルを、フェノフィブレート錠剤の経口服用前、並びにフェノフィブレート錠剤服用後の1、2、3、4、4.5、5、5.5、6、7、8、10、12、16、24、48、72および96時間で、各個々人からヘパリン処理ガラスチューブ内に採血した。
ng/mlで表すフェノフィブリン酸濃度を、採血した各血液サンプルにおいて測定した。
２群各々の個々人全てのフェノフィブリン酸の平均濃度を算出した。結果を図３に示している。
図３の結果は、本発明に従う200mgフェノフィブレート錠剤で治療した個々人におけるフェノフィブレートの生体内薬物動態プロフィールが200mg投与量のLipanthylR錠剤で治療した個々人におけるフェノフィブレートの薬物動態プロフィールと同一であることを示している。
【実施例４】
【００６７】
本発明に従う200mg投与量のフェノフィブレート錠剤と同じ投与量の商品名LipanthylRして販売されているフェノフィブレートカプセル剤間の生体内薬物動態の比較分析
それぞれ、年齢18〜55歳の12名の男性と14名の女性の26名の個々人の群を、各々96時間の２通りの治療処置、即ち、本発明に従う200mg投与量フェノフィブレート錠剤により治療処置および200mg投与量の商品名LipanthylR
200mgの特定製品として販売されているフェノフィブレートカプセル剤による治療処置を含む試験において選定した。２つの治療処置は、フェノフィブリン酸半減期を考慮して14日間に亘って別々であった。各患者の治療順序は、無作為化した。
各患者は、脂肪リッチで精力的な朝食を摂取し、朝食終了の5分後に、本発明に従う200mgフェノフィブレート錠剤と200mg LipanthylRカプセル剤を、経口経路により180mlの水と一緒に服用した。
その場合、10mlの静脈血液サンプルを、それぞれ、フェノフィブレート錠剤またはフェノフィブレートカプセル剤の経口服用前、並びにフェノフィブレート錠剤またはカプセル剤服用後の1、2、3、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、9、10、12、16および24時間で、各個々人からヘパリン処理ガラスチューブ内に採血した。
ng/mlで表すフェノフィブリン酸濃度を、採血した各血液サンプルにおいて測定した。
また、経時的に変化するフェノフィブリン酸の算術平均濃度も、本発明に従う200mgフェノフィブレート錠剤による治療処置後および200mg投与量のLipanthylRカプセル剤による治療処置後の個々人の全員において算出した。
また、血漿フェノフィブリン酸算術平均濃度対時間の変動曲線もプロットした。
最高血漿濃度(Cmax)、最高血漿濃度に達するまでの時間(Tmax)および血漿濃度曲線の下の領域(AUC)を各治療において測定した。
これらの変動値、平均値および範囲における値を各治療処置において算出し、下記の表２０に示している。
【００６８】
【表２０】
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【００６９】
表２０の変動値は、下記の表２１で比較した。
【００７０】
【表２１】
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上記表２１の集計結果は、本発明に従う200mgフェノフィブレート錠剤による治療処置によって治療した個々人におけるフェノフィブレートの生体内薬物動態プロフィールが、200mg投与量のLipanthylRカプセル剤による治療処置に従って治療した個々人におけるフェノフィブレートの薬物動態プロフィールと同じであることを示している。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】本発明に従う67mgフェノフィブレート錠剤と商品名LipanthylRとして販売されている67mgフェノフィブレート錠剤の生体外溶解プロフィールの比較試験を示す。
【図２】本発明に従う200mgフェノフィブレート錠剤と商品名LipanthylRとして販売されている200mgフェノフィブレート錠剤の生体外溶解プロフィールの比較試験を示す。
【図３】本発明に従う200mgフェノフィブレート錠剤と商品名LipanthylRとして販売されている200mgフェノフィブレートカプセル剤間の生体内薬物動態プロフィールの比較試験を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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