(57)【要約】本発明は一般に、特にプロテアーゼ活性、殊にマトリックスメタロプロテイナーゼ(”マトリックスメタロプロテアーゼ”または"MMP"としても知られる)活性、および／またはアグリカナーゼ活性を阻害する、ヘテロアリール−アリールスルホニルメチルヒドロキサム酸およびアミドに関する。本発明はまた、それらの化合物の組成物、それらの化合物の合成のための中間体、それらの化合物の製造方法、ならびにMMP、腫瘍壊死因子（すなわち”TNFα”）および／またはアグリカナーゼ活性に関連する状態、特に病的状態を処置する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造が式1-1に対応する、化合物またはその塩：
【化１】
2006513270.tif 000295
［A1は、水素、ヒドロキシル、カルボサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシよりなる群から選択され；
A2およびA3に関して：
A2とA3は、それら両者が結合している炭素と一緒にヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルを形成し、その際：
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により最高3個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により2個の置換基で置換されて、これら2個の置換基がそれらの結合している原子（1以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成していてもよく、その際：
場合により形成されるこのヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルがさらに、場合により最高3個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、あるいは
A2およびA3は、独立して、水素、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルアルキニル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルアルキルチオ、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルアルキルチオアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルキニル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルアルキルチオ、ヘテロサイクリルチオアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルチオアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により最高3個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、
この群のメンバーはいずれも、場合により2個の置換基で置換されて、これら2個の置換基がそれらの結合している原子（1以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成していてもよく、その際：
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により最高3個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E1は、ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは場合により1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E2は、カルボサイクリルであり、カルボサイクリルは場合により1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E3は、-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-N(Rb)-、-C(O)-N(Rb)-、-N(Rb)-C(O)-、
-C(O)-N(Rb)-N(Rb)-C(O)-、-N(Rb)-C(O)-N(Rb)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、
-N(Rb)-S(O)2-、-S(O)2-N(Rb)-、-O-S(O)2-、-S(O)2-O-、-C(NH)-、-C(NOH)-、
-N(Rb)-C(NH)-、-N(Rb)-C(NOH)-、-C(NH)-N(Rb)-、-C(NOH)-N(Rb)-、アルキル、アルケニル、カルボニルアルキル、アルキルカルボニル、および結合よりなる群から選択され、その際：
この群の置換基のアルキルまたはアルケニル部分はいずれも、場合により1個以上の独立して選択されるRc置換基で置換されていてもよく；
E4は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルコキシアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により1個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよく；
各Rxは、独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、Rb-オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、RbRb-アミノ、RbRb-アミノアルキル、RbRb-アミノアルコキシ、RbRb-アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、カルボサイクリルチオ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリルチオ、アルキルイミノカルボニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルケニル、アルキルスルホニルアルケニル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルイミノカルボニル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルケニル、カルボサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリルチオアルケニル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルケニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルイミノカルボニル、アミノスルホニルアルキル、および-Rｘ1-Rｘ2よりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシおよびアルキルよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rｘ1は、-C(O)-、-C(S)-、-C(NRy)-、-S(O)-、および-S(O)2-よりなる群から選択され；
各Ryは、水素およびヒドロキシよりなる群から選択され；
各Rｘ2は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Rb-オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、RbRb-アミノ、RbRb-アミノアルキル、RbRb-アミノアルコキシ、RbRb-アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシアルコキシよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rbは、独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、およびアルコキシアルキルアミノアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rcは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、-C(H)(NH)、-C(H) (NOH)、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アルキルチオ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、アミノ、アルキル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rdは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、-N(Re)2、-C(O)(Rf)、-S-Re、-S(O)2-Re、カルボサイクリル、アルキルカルボサイクリル、アルコキシカルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、アルキルヘテロサイクリル、アルコキシヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Reは、独立して水素、アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rfは、独立して水素、アルキル、-O-Re、-N(Re)2、カルボサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項２】
A1がヒドロキシである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
構造が式（3-1）に対応する、請求項２に記載の化合物またはその塩：
【化２】
2006513270.tif 000296
［A4は、-C(H)2-、-C(Rx)(H)-、-C(Rx)2-、-O-、-N(H)-、-N(Rx)-、-S-、-S(O)-、および-S(O)2-よりなる群から選択される］。
【請求項４】
構造が式（4-1）に対応する、請求項３に記載の化合物またはその塩：
【化３】
2006513270.tif 000297
【請求項５】
構造が式（5-1）に対応する、請求項３に記載の化合物またはその塩：
【化４】
2006513270.tif 000298
【請求項６】
構造が式6-1に対応する、化合物またはその塩：
【化５】
2006513270.tif 000299
［A1は、水素、ヒドロキシル、カルボサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシよりなる群から選択され；
A2およびA3に関して：
A2とA3は、それら両者が結合している炭素と一緒にヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルを形成し、その際：
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により最高3個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により2個の置換基で置換されて、これら2個の置換基がそれらの結合している原子（1以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成していてもよく、その際：
場合により形成されるこのヘテロサイクリルまたはカルボサイクリル置換基がさらに、場合により最高3個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、あるいは
A2およびA3は、独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルアルキニル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルアルキルチオ、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルアルキルチオアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルキニル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルアルキルチオ、ヘテロサイクリルチオアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルチオアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により最高3個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、
この群のメンバーはいずれも、場合により2個の置換基で置換されて、これら2個の置換基がそれらの結合している原子（1以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成していてもよく、その際：
場合により形成されるこのヘテロサイクリルまたはカルボサイクリル置換基がさらに、場合により最高3個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E1は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサチアジニル、オキセピニル、チエピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピラジニル、イミダゾロピリダジル、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、ピリダジノテトラジニル、ピラジノテトラジニル、ピリミジノテトラジニル、ベンゾイミダゾチアゾリル、カルバゾリル、およびアクリジニルよりなる群から選択され；
この群のメンバーはいずれも、場合により1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E2は、ヘテロサイクリルであり、ヘテロサイクリルは場合により1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E3は、存在しないか、または
-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-N(Rb)-、-C(O)-N(Rb)-、-N(Rb)-C(O)-、
-C(O)-N(Rb)-N(Rb)-C(O)-、-N(Rb)-C(O)-N(Rb)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、
-N(Rb)-S(O)2-、-S(O)2-N(Rb)-、-O-S(O)2-、-S(O)2-O-、-C(NH)-、-C(NOH)-、
-N(Rb)-C(NH)-、-N(Rb)-C(NOH)-、-C(NH)-N(Rb)-、-C(NOH)-N(Rb)-、アルキル、アルケニル、カルボニルアルキル、アルキルカルボニル、および結合よりなる群から選択され、その際：
この群の置換基のアルキルまたはアルケニル部分はいずれも、場合により1個以上の独立して選択されるRc置換基で置換されていてもよく；
E4は、存在しないか、または水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルコキシアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により1個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよく；
各Rxは、独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、Rb-オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、RbRb-アミノ、RbRb-アミノアルキル、RbRb-アミノアルコキシ、RbRb-アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、カルボサイクリルチオ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリルチオ、アルキルイミノカルボニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルケニル、アルキルスルホニルアルケニル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルイミノカルボニル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルケニル、カルボサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリルチオアルケニル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルケニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルイミノカルボニル、アミノスルホニルアルキル、および-Rｘ1-Rｘ2よりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシおよびアルキルよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rｘ1は、-C(O)-、-C(S)-、-C(NRy)-、-S(O)-、および-S(O)2-よりなる群から選択され；
各Ryは、水素およびヒドロキシよりなる群から選択され；
各Rｘ2は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Rb-オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、RbRb-アミノ、RbRb-アミノアルキル、RbRb-アミノアルコキシ、RbRb-アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシアルコキシよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rbは、独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、およびアルコキシアルキルアミノアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rcは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、-C(H)(NH)、-C(H) (NOH)、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アルキルチオ、カルボサイクリル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、アミノ、アルキル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rdは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、-N(Re)2、-C(O)(Rf)、-S-Re、-S(O)2-Re、カルボサイクリル、アルキルカルボサイクリル、アルコキシカルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、アルキルヘテロサイクリル、アルキルヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Reは、独立して水素、アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rfは、独立して水素、アルキル、-O-Re、-N(Re)2、カルボサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項７】
A1がヒドロキシである、請求項６に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
構造が式8-1に対応する、化合物またはその塩：
【化６】
2006513270.tif 000300
［A1は、水素、ヒドロキシル、カルボサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシよりなる群から選択され；
A2およびA3に関して：
A2とA3は、それら両者が結合している炭素と一緒にヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルを形成し、その際：
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により最高3個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により2個の置換基で置換されて、これら2個の置換基がそれらの結合している原子（1以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成していてもよく、その際：
場合により形成されるこのヘテロサイクリルまたはカルボサイクリル置換基がさらに、場合により最高3個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、あるいは
A2およびA3は、独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルアルキニル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルアルキルチオ、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルアルキルチオアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルキニル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルアルキルチオ、ヘテロサイクリルチオアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルチオアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により最高3個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、
この群のメンバーはいずれも、場合により2個の置換基で置換されて、これら2個の置換基がそれらの結合している原子（1以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成していてもよく、その際：
場合により形成されるこのヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルがさらに、場合により最高3個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E1は、ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは場合により1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E2は、カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルよりなる群から選択されその際：
カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルは、場合により1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E3は、-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-N(Rb)-、-C(O)-N(Rb)-、-N(Rb)-C(O)-、
-C(O)-N(Rb)-N(Rb)-C(O)-、-N(Rb)-C(O)-N(Rb)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、
-N(Rb)-S(O)2-、-S(O)2-N(Rb)-、-O-S(O)2-、-S(O)2-O-、-C(NH)-、-C(NOH)-、
-N(Rb)-C(NH)-、-N(Rb)-C(NOH)-、-C(NH)-N(Rb)-、-C(NOH)-N(Rb)-、アルキル、アルケニル、カルボニルアルキル、アルキルカルボニル、および結合よりなる群から選択され、その際：
この群の置換基のアルキルまたはアルケニル部分はいずれも、場合により1個以上の独立して選択されるRc置換基で置換されていてもよく；
E4は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルコキシアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により1個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよく；
各Rxは、独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、Rb-オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、RbRb-アミノ、RbRb-アミノアルキル、RbRb-アミノアルコキシ、RbRb-アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、カルボサイクリルチオ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリルチオ、アルキルイミノカルボニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルケニル、アルキルスルホニルアルケニル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルイミノカルボニル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルケニル、カルボサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリルチオアルケニル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルケニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルイミノカルボニル、アミノスルホニルアルキル、および-Rｘ1-Rｘ2よりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシおよびアルキルよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rｘ1は、-C(O)-、-C(S)-、-C(NRy)-、-S(O)-、および-S(O)2-よりなる群から選択され；
各Ryは、水素およびヒドロキシよりなる群から選択され；
各Rｘ2は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Rb-オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、RbRb-アミノ、RbRb-アミノアルキル、RbRb-アミノアルコキシ、RbRb-アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシアルコキシよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rbは、独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、およびアルコキシアルキルアミノアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rcは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、-C(H)(NH)、-C(H) (NOH)、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アルキルチオ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、アミノ、アルキル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rdは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、-N(Re)2、-C(O)(Rf)、-S-Re、-S(O)2-Re、カルボサイクリル、アルキルカルボサイクリル、アルキルカルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、アルキルヘテロサイクリル、アルキルヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Reは、独立して水素、アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rfは、独立して水素、アルキル、-O-Re、-N(Re)2、カルボサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項９】
哺乳動物において病的に過剰なマトリックスメタロプロテアーゼ、TNF-α変換酵素、またはアグリカナーゼの活性に関連する状態を処置する方法であって、請求項１、６または８に記載の化合物（またはその医薬的に許容できる塩）をその状態の処置のために療法上有効な量で哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１０】
A1がヒドロキシである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
哺乳動物において病的状態を処置する方法であって：
病的状態が、組織破壊、線維性疾患、基質衰弱、不完全創傷修復、心血管疾患、肺疾患、腎疾患、肝疾患、眼疾患、および中枢神経系疾患よりなる群から選択され；
方法が、請求項１、６または８に記載の化合物（またはその医薬的に許容できる塩）を病的状態の処置のために療法上有効な量で哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１２】
哺乳動物において病的状態を処置する方法であって：
病的状態が、骨関節炎、リウマチ様関節炎、敗血症性関節炎、腫瘍浸潤、腫瘍転移、腫瘍血管新生、褥瘡性潰瘍、胃潰瘍、角膜潰瘍、歯周疾患、肝硬変、肺線維性疾患、耳硬化症、アテローム硬化症、多発硬化症、拡張型心筋症、表皮潰瘍、表皮水疱症、大動脈瘤、不完全創傷修復、癒着、瘢痕化、うっ血性心不全、心筋梗塞後症状、冠動脈血栓症、気腫、蛋白尿、アルツハイマー病、骨疾患、慢性閉塞性肺疾患、および中枢神経系疾患よりなる群から選択され；
方法が、請求項１、６または８に記載の化合物（またはその医薬的に許容できる塩）を病的状態の処置のために療法上有効な量で哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１３】
構造が式13-1に対応する、化合物またはその塩：
【化７】
2006513270.tif 000301
［Xは、-O-R1、-NH-O-R2、-NH-O-R3、および-NR4R5よりなる群から選択され；
R1は、水素、C1-C6-アルキル、アリール、およびアリール-C1-C6-アルキルよりなる群から選択され；
R2は、選択的に除去できる保護基であり；
R3は、水素およびC(W)R6よりなる群から選択され；
Wは、OおよびSよりなる群から選択され；
R6は、C1-C6-アルキル、アリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、およびアミノ-C1-C6-アルキルよりなる群から選択され、アミノ-C1-C6-アルキルの窒素は場合により下記のもので置換されていてもよく：
独立してC1-C6-アルキル、アリール、アリール-C1-C6-アルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、およびC1-C6-アルキルカルボニルよりなる群から選択される最高2個の置換基、または
2個の置換基：アミノ-C1-C6-アルキルの窒素とこれら2個の置換基が一緒に5〜8-員ヘテロサイクリルを形成している；
R4およびR5に関して：
R4は、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アミノ-C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、アリール、アリールオキシ、およびアリール-C1-C6-アルキルよりなる群から選択され；R5は、水素、C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、アリール、およびアリール-C1-C6-アルキルよりなる群から選択され、あるいは
R4とR5は、それら両者が結合している窒素原子と一緒に5〜8-員環を形成し、これは場合により酸素、窒素および硫黄よりなる群から選択されるさらに1個の異種原子を含んでもよく；
A2およびA3に関して：
A2とA3は、それら両者が結合している炭素と一緒にヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルを形成し、その際：
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により最高3個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により2個の置換基で置換されて、これら2個の置換基がそれらの結合している原子（1以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成していてもよく、その際：
場合により形成されるこのヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルがさらに、場合により最高3個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、あるいは
A2およびA3は、独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルアルキニル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルアルキルチオ、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルアルキルチオアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルキニル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルアルキルチオ、ヘテロサイクリルチオアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルチオアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により最高3個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、
この群のメンバーはいずれも、場合により2個の置換基で置換されて、これら2個の置換基がそれらの結合している原子（1以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成していてもよく、その際：
場合により形成されるこのヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルがさらに、場合により最高3個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E1は、ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは場合により1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
Yは、ハロゲン、ニトロ、アジド、フェニルスルホキシド、アリールオキシ、C2-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルスルホナート、アリールスルホナート、およびトリ置換アンモニウムよりなる群から選択され、その際：
トリ置換アンモニウム置換基は、独立してアリール、アリール-C1-C6-アルキル、およびC1-C6-アルキルよりなる群から選択され；
各Rxは、独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、Rb-オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、RbRb-アミノ、RbRb-アミノアルキル、RbRb-アミノアルコキシ、RbRb-アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、カルボサイクリルチオ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリルチオ、アルキルイミノカルボニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルケニル、アルキルスルホニルアルケニル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルイミノカルボニル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルケニル、カルボサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリルチオアルケニル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルケニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルイミノカルボニル、アミノスルホニルアルキル、および-Rｘ1-Rｘ2よりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシおよびアルキルよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rｘ1は、-C(O)-、-C(S)-、-C(NRy)-、-S(O)-、および-S(O)2-よりなる群から選択され；
各Ryは、水素およびヒドロキシよりなる群から選択され；
各Rｘ2は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Rb-オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、RbRb-アミノ、RbRb-アミノアルキル、RbRb-アミノアルコキシ、RbRb-アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシアルコキシよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rbは、独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、およびアルコキシアルキルアミノアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項１４】
構造が式14-1に対応する、請求項１３に記載の化合物またはその塩：
【化８】
2006513270.tif 000302
［A4は、-C(H)2-、-C(Rx)(H)-、-C(Rx)2-、-O-、-N(H)-、-N(Rx)-、-S-、-S(O)-、および-S(O)2-よりなる群から選択され；
Xは、-NH-O-R2および-O-R1よりなる群から選択され；
R1は、t-ブチルであり；
R2は、2-テトラヒドロピラニルである］。
【請求項１５】
Yがブロモである、請求項１３に記載の化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[1]  本発明は一般に、特にプロテアーゼ活性、殊にマトリックスメタロプロテイナーゼ（”マトリックスメタロプロテアーゼ”または”MMP”としても知られる）活性および／またはアグリカナーゼ（aggrecanase）活性を阻害する作用をもつヘテロアリールスルホニルメチルヒドロキサム酸およびアミドに関する。本発明はまた、そのような化合物の組成物；そのような化合物の合成のための中間体；そのような化合物を製造する方法；MMP、腫瘍壊死因子（または”TNF”）、および／またはアグリカナーゼの活性に関連する状態、特に病的状態を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
[2]  結合組織はすべての哺乳動物の必須構成要素である。それは、剛性、分化、接着、および場合により柔軟性をもたらす。結合組織成分には、たとえばコラーゲン、エラスチン、プロテオグリカン、フィブロネクチン、およびラミニンが含まれる。これらの生体化学物質は、皮膚、骨、歯、腱、軟骨、基底膜、血管、角膜、および硝子体液などの構造体を構成する（またはその成分である）。
【０００３】
[3]  正常な状態では、結合組織の代謝回転および／または修復プロセスは結合組織の産生と平衡状態にある。結合組織の分解は、常在する組織細胞および／または侵入した炎症細胞もしくは腫瘍細胞から放出されるプロテイナーゼの作用により行われる。
【０００４】
[4]  亜鉛依存性プロテイナーゼのファミリーであるマトリックスメタロプロテイナーゼは、結合組織の分解に関与する主要な酵素クラスを構成する。マトリックスメタロプロテイナーゼは数クラスに分類され、若干のメンバーは慣用される幾つかの異なる名称をもつ。例：MMP-1（コラゲナーゼ1、線維芽細胞コラゲナーゼ、またはEC 3.4.24.3としても知られる）；MMP-2 （ゼラチナーゼA、72kDaゼラチナーゼ、基底膜コラゲナーゼ、またはEC 3.4.24.24としても知られる）、MMP-3（ストロメライシン1またはEC 3.4.24.17としても知られる）、プロテオグリカナーゼ、MMP-7（マトリライシンとしても知られる）、MMP-8（コラゲナーゼII、好中性コラゲナーゼ、またはEC 3.4.24.34としても知られる）、MMP-9（ゼラチナーゼB、92kDaゼラチナーゼ、またはEC 3.4.24.35としても知られる）、MMP-10（ストロメライシン2またはEC 3.4.24.22としても知られる）、MMP-11（ストロメライシン3としても知られる）、MMP-12（メタロエラスターゼ、ヒトマクロファージエラスターゼ、またはHMEとしても知られる）、MMP-13（コラゲナーゼ111としても知られる）、およびMMP-14（MT1-MMPまたは膜MMPとしても知られる）。全般的にWoessner, J.F., “マトリックスメタロプロテアーゼファミリー”，Matrix Metalloproteinases, pp.1-14 (Parks, W.C. & Mecham, R.P.編, Academic Press, カリフォルニア州サンディエゴ, 1998)を参照。
【０００５】
[5]  MMPによる過度の結合組織破壊は、多数の病的状態の特色である。したがってMMPの阻害は、これらの病的状態を処置するための組織分解制御機序を提供する。そのような病的状態には、一般にたとえば組織破壊、線維性疾患、病的な基質衰弱（matrix weakening）、不完全創傷修復（defective injury repair）、心血管疾患、肺疾患、腎疾患、肝疾患、眼疾患、および中枢神経系疾患が含まれる。そのような状態の具体例には、下記のものが含まれる：リウマチ様関節炎、骨関節炎、敗血症性関節炎、多発硬化症、褥瘡性潰瘍（床ずれ）、角膜潰瘍、表皮潰瘍、胃潰瘍、腫瘍転移、腫瘍浸潤、腫瘍血管新生、歯周疾患、肝硬変、線維性肺疾患、気腫、耳硬化症、アテローム硬化症、蛋白尿、冠動脈血栓症、拡張型心筋症、うっ血性心不全、大動脈瘤、表皮水疱症、骨疾患、アルツハイマー病、不完全創傷修復（たとえば脆弱修復、癒着、たとえば外科処置後癒着、および瘢痕化）、心筋梗塞後症状（post-myocardial infarction）、骨疾患、および慢性閉塞性肺疾患。MMP（特にMMP-9）がニトロソ化および酸化ストレスに関係する病的状態に関連することも報告されている。Gu, Zezong et al., “マトリックスメタロプロテイナーゼのS-ニトロシル化：神経細胞死への信号伝達経路” Science, vol. 297, pp. 1186-90 (2002)を参照。
【０００６】
[6]  マトリックスメタロプロテイナーゼは、腫瘍壊死因子(TNF)の生合成にも関与する。腫瘍壊死因子は多数の病的状態に関係することが示唆されている。たとえばTNF-aは、まず28 kDの細胞会合分子として産生されると現在では考えられているサイトカインである。これは活性な17 kD形として放出され、これはin vitro および in vivoで多数の有害作用を仲介することができる。TNF-aは、炎症（たとえばリウマチ様関節炎）、自己免疫疾患、移植片拒絶、多発硬化症、線維性疾患、癌、感染性疾患（たとえばマラリア、マイコバクテリア感染症、髄膜炎など）、発熱、乾癬、心血管疾患（たとえば虚血後再潅流傷害およびうっ血性心不全）、肺疾患、出血、凝血、酸素過剰性肺胞傷害、放射線障害、ならびに感染症および敗血症およびショックに際してみられるような急性期反応（たとえば敗血症性ショックおよび出血性ショック）の原因となり、および／またはその作用に関係する可能性がある。活性TNF-aの慢性的放出は、カヘキシーおよび食欲不振症の原因となる可能性がある。TNF-aは致命的ともなりうる。
【０００７】
[7]  TNF（および関連化合物）の産生および作用を阻害することは、重要な臨床疾患処置である。マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害は、利用できる機序のひとつである。たとえばMMP（たとえばコラゲナーゼ、ストロメライシン、およびゼラチナーゼ）阻害薬はTNF-a放出を阻害すると報告された。たとえばGearing et al. Nature 370, 555 - 557 (1994)を参照。McGeehan et al., Nature 370, 558-561 (1994)も参照。MMP阻害薬は、活性TNF-aの形成に関与するメタロプロテイナーゼであるTNF-a変換酵素も阻害すると報告された。たとえばWIPO国際特許出願公開番号WO 94/24140を参照。WIPO国際特許出願公開番号WO 94/02466も参照。WIPO国際特許出願公開番号WO 97/ 20824も参照。
【０００８】
[8]  マトリックスメタロプロテイナーゼは、哺乳動物における他の生化学的プロセスにも関与している。これらには、排卵調節、分娩後子宮退縮、おそらく移植、APP（b-アミロイド前駆タンパク質）からアミロイド班への開裂、およびaI-プロテアーゼインヒビター（aI-PI）の不活性化が含まれる。したがって、MMPの阻害は妊娠の調節にも利用できる機序となりうる。さらに、内因性または投与したセリンプロテアーゼ阻害物質（たとえばal-PI）のレベルの増大および維持は、気腫、肺疾患、炎症性疾患、および加齢性疾患（たとえば皮膚または臓器の伸展性および弾性の喪失）などの病的状態の処置を支持する。
【０００９】
[9]  多数のメタロプロテイナーゼ阻害薬が知られている。全般的に、Brown, P.D.,“マトリックスメタロプロテイナーゼの合成阻害薬”，Matrix Metalloproteinases, pp. 243-61（Parks, W.C. & Mecham, R.P.編, Academic Press, カリフォルニア州サンディエゴ, 1998)を参照。
【００１０】
[10]  メタロプロテイナーゼ阻害薬には、たとえば天然の生体化学物質、たとえば組織メタロプロテイナーゼインヒビター（tissue inhibitor of metalloproteinase）(TIMP)、a2-マクログロブリン、ならびにそれらの類似体および誘導体が含まれる。これらは、メタロプロテイナーゼと不活性な複合体を形成する高分子量タンパク質分子である。
【００１１】
[11]  より低分子量の多数のペプチド様化合物もメタロプロテイナーゼを阻害すると報告された。たとえばメルカプトアミドペプチジル誘導体はアンギオテンシン変換酵素（ACEとしても知られる）をin vitroおよびin vivoで阻害すると報告された。ACEは、哺乳動物における有効な昇圧物質であるアンギオテンシンIIの産生を補助する。ACEを阻害すると、血圧が降下する。
【００１２】
[12]  多様なチオール化合物がMMPを阻害すると報告された。たとえばWIPO国際特許出願公開番号W095/ 13289を参照。WIPO国際特許出願公開番号W096/ 11209も参照。U.S.P. 4,595,700も参照。U.S.P. 6.013,649も参照。
【００１３】
[13]  種々のヒドロキサム酸化合物もMMPを阻害すると報告された。報告によれば、そのような化合物には炭素主鎖をもつ化合物が含まれる。たとえばWIPO国際特許出願公開番号WO 95/ 29892参照。WIPO国際特許出願公開番号WO 97/ 24117も参照。WIPO国際特許出願公開番号WO 97/ 49679またはU.S.P. 6,300,514も参照。欧州特許番号EP 0 780 386も参照。報告によれば、そのような化合物にはペプチジル主鎖またはペプチド模倣主鎖をもつ化合物も含まれる。たとえばWIPO国際特許出願公開番号WO 90/ 05719を参照。WIPO国際特許出願公開番号WO 93/ 20047も参照。WIPO国際特許出願公開番号WO 95/ 09841も参照。WIPO国際特許出願公開番号WO 96/ 06074も参照。Schwartz et al., Progr. Med. Chem., 29: 271-334 (1992)も参照。Rasmussen et al., PharmacoL Ther., 75(l): 69-75 (1997)も参照。Denis et al., Invest New Drugs, 15: 175-185 (1997)も参照。種々のピペラジニルスルホニルメチルおよびピペリジニルスルホニルメチルヒドロキサム酸化合物もMMPを阻害すると報告された。WIPO国際特許出願公開番号WO 00/ 46221を参照。U.S.P. 6, 448, 250; 6,372,758; および6,492,367も参照。WIPO国際特許出願番号PCT/ US 03/ 13123も参照。また、種々のアリールまたはヘテロアリールスルホンヒドロキサム酸化合物もMMPを阻害すると報告された。WIPO国際特許出願公開番号WO 99/ 25687（U.S.P. 6,541,489として2003年4月1日に発行）を参照。WIPO国際特許出願公開番号WO 00/ 50396も参照。WIPO国際特許出願公開番号WO 00/ 69821も参照。WIPO国際特許出願公開番号WO 02/ 092588も参照。米国特許出願公開番号US- 2003- 0073718も参照。WIPO国際特許出願番号PCT /US 03/ 20028も参照。
【００１４】
[14]  種々のアミド化合物もMMPを阻害すると報告された。報告によれば、そのような化合物にはたとえば種々のアリールおよびヘテロアリールスルホン化合物が含まれる。WIPO国際特許出願公開番号WO 00/ 50396を参照。WIPO国際特許出願公開番号WO 00/ 69821も参照。WIPO国際特許出願番号PCT /US 03/ 20028も参照。
【００１５】
[15]  MMP阻害薬が他のMMP（１以上）より特定のMMP（１以上）を標的とすることが一般に有利である。たとえば癌の処置、転移の阻害、および血管新生の阻害に際しては、MMP-2、MMP-3、MMP-9および／またはMMP-13を阻害することが一般に好ましい。骨関節炎を処置する際にも、一般にMMP-13を阻害することが好ましい。たとえばMitchell et al., J Clin. Invest., 97(3):761-768 (1996)を参照。Reboul et al., J. Clin. Invest., 97(9):2011-2019 (1996)も参照。しかし普通は、MMP-1およびMMP-14に対する阻害作用をほとんどまたは全くもたない薬物を使用することが好ましい。これが好ましいのは、MMP-1およびMMP-14が両方とも幾つかの恒常性プロセスに関与し、MMP-1および／またはMMP-14を阻害するとそのようなプロセスを妨げる傾向があるという事実に由来する。
【００１６】
[16]  多数の既知のMMP阻害薬が、各MMPに対して同一または類似の阻害作用を示す。たとえばバチマスタット（batimastat）（ペプチド模倣ヒドロキサム酸）は、MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、およびMMP-9のそれぞれに対して約1〜20 nMのIC50値をもつと報告された。マリマスタット（marimastat）（他のペプチド模倣ヒドロキサム酸）は、バチマスタットに類似の酵素阻害スペクトルをもつ他の広域MMP阻害薬であると報告された。ただし、報告によればマリマスタットはMMP-3に対して230 nMのIC50値を示した。Rasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75(l): 69-75 (1997)を参照。
【００１７】
[17]  進行の速い末期の治療抵抗性充実性腫瘍癌（結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、および前立腺癌）患者においてマリマスタットを用いた第I／II相試験からのデータのメタ分析は、生物活性の代理マーカーとして用いた癌特異性抗原の増加において、用量関連性低下を示した。マリマスタットはこれらのマーカーによればある程度の有効性を示したが、報告によれば毒性副作用がみられた。それらの臨床試験におけるマリマスタットの最も一般的な薬物関連毒性は、筋骨格痛および硬直であり、これらはしばしば手の小関節に始まり、次いで腕および肩へと広がった。報告によれば、1〜3週間の短期間休薬後に用量を低下させると治療を継続できる。Rasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75(l): 69-75 (1997)を参照。MMP間の阻害作用に特異性がないことがこの作用の原因であると考えられる。
【００１８】
[18]  結合組織の過度の分解に関連する病的状態に関係することが示唆される他の酵素は、アグリカナーゼ、特にアグリカナーゼ-1（ADAMTS-4としても知られる）である。詳細には、関節軟骨はプロテオグリカンであるアグリカンを多量含む。プロテオグリカンであるアグリカンは、関節軟骨が関節接合に際して圧縮変形に耐えるのを補助する機械的特性を備えている。タンパク質分解によりアグリカンフラグメントが失なわれ、それらが滑液中へ放出されることが、骨関節炎およびリウマチ様関節炎における中心的な病態生理学的事象である。アグリカンコアタンパク質のＮ末端領域にあるタンパク質分解感受性球間ドメインに２つの主要な開裂部位があると報告された。これらの部位のうち一方は数種類のマトリックスメタロプロテアーゼにより開裂すると報告された。しかし他方の部位はアグリカナーゼ-1により開裂すると報告された。したがって、過度のアグリカナーゼ活性を阻害することは、炎症状態を処置するための追加方法および／または別法を提供する。全般的にTang, B.L., “ADAMTS: 新規な細胞外マトリックスプロテアーゼファミリー”，Int'l Journal of Biochemistry & Cell Biology, 33, pp. 33-44 (2001)を参照。報告によれば、そのような疾患にはたとえば骨関節炎、リウマチ様関節炎、関節傷害、反応性関節炎、急性ピロリン酸関節炎、および乾癬性関節炎が含まれる。たとえば欧州特許出願公開番号EP 1 081 137 A1を参照。
【００１９】
[19]  アグリカナーゼの阻害は炎症状態のほか癌の処置に利用できるという証拠もある。たとえば、報告によれば、ghoma細胞系について過度のアグリカナーゼ-1レベルがみられた。アグリカナーゼの酵素性およびそれとMMPの類似性が腫瘍の浸潤、転移、および血管新生を支持するとも仮定されている。Tang, Int'l Journal of Biochemistry & Cell Biology, 33, pp. 33-44 (2001)を参照。
【００２０】
[20]  種々のヒドロキサム酸およびアミド化合物がアグリカナーゼ-1を阻害すると報告された。そのような化合物には、たとえば欧州特許出願公開番号EP 1 081 137 A1に記載のものが含まれる。そのような化合物には、たとえばWIPO国際特許出願公開番号WO 99/ 09000に記載のものも含まれる。そのような化合物には、たとえばWIPO国際特許出願公開番号WO 00/ 59874に記載のものも含まれる。そのような化合物には、たとえばWIPO国際特許出願公開番号WO 02/ 092588に記載のものも含まれる。そのような化合物には、たとえば米国特許出願公開US- 2003- 0073718に記載のものも含まれる。そのような化合物には、たとえばWIPO国際特許出願公開番号WO 03/ 007930に記載のものも含まれる。そのような化合物には、WIPO国際特許出願番号PCT /US 03/ 13123に記載のものも含まれる。そのような化合物には、WIPO国際特許出願番号PCT /US 03/ 20028に記載のものも含まれる。
【００２１】
[21]  幾つかの病的状態の処置にヒドロキサム酸およびアミド化合物が重要であることと、臨床試験を行った２種類の比較的有効なMMP阻害薬が酵素特異性の欠如を示したことからみて、より大きな特異性をもち（好ましくは、ある場合にはMMP-2、MMP-9、MMP-13および／またはアグリカナーゼに対して、特にMMP-13に対して；他の場合にはMMP-2およびMMP-9の両方に対して；他の場合にはMMP-2、MMP-9、およびMMP-13のすべてに対して；他の場合にはアグリカナーゼに対して）、一方、MMP-1および／またはMMP-14（好ましくは、多くの場合、両方）に対してはほとんどまたは全く阻害を示さない、ヒドロキサム酸およびアミド化合物がなお求められている。以下の開示内容には、そのような望ましい活性を示すヒドロキサム酸およびアミド化合物を記載する。
【発明の開示】
【００２２】
発明の概要
[22]  本発明は、病的プロテアーゼ活性（特にMMP-2、MMP-9、MMP-13、および／またはアグリカナーゼの活性）を阻害し、一方、MMP-1および／またはMMP-14活性に対しては一般に相対的に低い活性を示し、または全く阻害を示さない、ヒドロキサム酸およびアミド化合物（およびその塩類）に関する。本発明はまた、MMP活性および／またはアグリカナーゼ活性、特に病的なMMPおよび／またはアグリカナーゼの活性を阻害する方法に関する。この方法は、哺乳動物、たとえばヒト、他の霊長類（たとえばサル、チンパンジーなど）、愛玩動物（たとえばイヌ、ネコ、ウマなど）、家畜（たとえばヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシなど）、実験動物（たとえばマウス、ラットなど）、ならびに野生動物および動物園の動物（たとえばオオカミ、クマ、シカなど）に使用するのに特に適切である。
【００２３】
[23]  したがって要約すると、本発明は一部において、化合物またはその塩に関する。化合物の構造は式（I）：
【００２４】
【化１】
2006513270.tif 000002
【００２５】
に対応する。式中：
[24]  A1は、水素、ヒドロキシ、カルボサイクリルオキシ、またはヘテロサイクリルオキシである。
【００２６】
[25]  ある態様において、A2およびA3は、独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルアルキニル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルアルキルチオ、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルアルキルチオアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルキニル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルアルキルチオ、ヘテロサイクリルチオアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルチオアルキルよりなる群から選択される。それらの置換基はいずれも、場合により下記の置換基で置換されていてもよい：
最高3個の独立して選択されるRx置換基；
2個の置換基：これら2個の置換基がそれらの結合している原子（1以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成し、その際、場合により形成されるこのヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルがさらに、場合により最高3個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。
【００２７】
[26]  ある態様において、A2とA3は、それら両者が結合している炭素と一緒にヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルを形成している。このヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により下記の置換基で置換されていてもよい：
最高3個の独立して選択されるRx置換基；
2個の置換基：これら2個の置換基がそれらの結合している原子（1以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成し、その際、場合により形成されるこのヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルがさらに、場合により最高3個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。
【００２８】
[27]  E1は、ヘテロアリールである。このヘテロアリールは-E2-E3-E4で置換されている。-E2-E3-E4で置換されているほか、ヘテロアリールは場合により1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。
【００２９】
[28]  E2は、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルである。カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルは、-E3-E4が存在しない場合（たとえばE2がオキサトリアゾリルである場合）以外は-E3-E4で置換されている。-E3-E4で置換されているほか、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルは場合により1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。
【００３０】
[29]  E3は、存在しないか、または
-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-N(Rb)-、-C(O)-N(Rb)-、-N(Rb)-C(O)-、
-C(O)-N(Rb)-N(Rb)-C(O)-、-N(Rb)-C(O)-N(Rb)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、
-N(Rb)-S(O)2-、-S(O)2-N(Rb)-、-O-S(O)2-、-S(O)2-O-、-C(NH)-、-C(NOH)-、
-N(Rb)-C(NH)-、-N(Rb)-C(NOH)-、-C(NH)-N(Rb)-、-C(NOH)-N(Rb)-、アルキル、アルケニル、カルボニルアルキル、アルキルカルボニル、および結合よりなる群から選択される。それらの置換基のアルキルまたはアルケニル部分はいずれも、場合により1個以上の独立して選択されるRc置換基で置換されていてもよい。
【００３１】
[30]  E4は、存在しないか、または水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルコキシアルキルよりなる群から選択される。この群のメンバーはいずれも、場合により1個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
【００３２】
[31]  各Rxは、独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、Rb-オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、RbRb-アミノ、RbRb-アミノアルキル、RbRb-アミノアルコキシ、RbRb-アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、カルボサイクリルチオ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリルチオ、アルキルイミノカルボニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルケニル、アルキルスルホニルアルケニル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルイミノカルボニル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルケニル、カルボサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリルチオアルケニル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルケニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルイミノカルボニル、アミノスルホニルアルキル、および-Rｘ1-Rｘ2よりなる群から選択される。この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。そのような任意置換基はいずれも、場合によりさらに、独立してハロゲン、ヒドロキシおよびアルキルよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３３】
[32]  各Rｘ1は、-C(O)-、-C(S)-、-C(NRy)-、-S(O)-、および-S(O)2-である。ここで、各Ryは水素またはヒドロキシである。
[33]  各Rｘ2は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Rb-オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、RbRb-アミノ、RbRb-アミノアルキル、RbRb-アミノアルコキシ、RbRb-アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシアルコキシである。この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。そのような任意置換基はいずれも、場合によりさらに、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３４】
[34]  各Rbは、独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、およびアルコキシアルキルアミノアルキルよりなる群から選択される。この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３５】
[35]  各Rcは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、-C(H)(NH)、-C(H) (NOH)、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アルキルチオ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択される。この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、アミノ、アルキル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３６】
[36]  各Rdは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、-N(Re)2、-C(O)(Rf)、-S-Re、-S(O)2-Re、カルボサイクリル、アルキルカルボサイクリル、アルコキシカルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、アルキルヘテロサイクリル、アルコキシヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択される。この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３７】
[37]  各Reは、独立して水素、アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択される。この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３８】
[38]  各Rfは、独立して水素、アルキル、-O-Re、-N(Re)2、カルボサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択される。この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３９】
[39]  本発明はまた、一部は、哺乳動物において状態（一般に病的状態）を処置する方法であって、その状態が病的に過剰なマトリックスメタロプロテアーゼ、TNF-α変換酵素、またはアグリカナーゼの活性に関連する状態を含む方法に関する。この方法は、前記の化合物（またはその医薬的に許容できる塩）を、その状態の処置のための療法有効量で哺乳動物に投与することを含む。
【００４０】
[40]  本発明はまた、一部は、哺乳動物において状態を処置する方法であって、その状態が組織破壊、線維性疾患、基質衰弱、不完全創傷修復、心血管疾患、肺疾患、腎疾患、肝疾患、眼疾患、または中枢神経系疾患を含む方法に関する。この方法は、前記の化合物（またはその医薬的に許容できる塩）を、その状態の処置のための療法有効量で哺乳動物に投与することを含む。
【００４１】
[41]  本発明はまた、一部は、哺乳動物において状態を処置する方法であって、その状態が骨関節炎、リウマチ様関節炎、敗血症性関節炎、腫瘍浸潤、腫瘍転移、腫瘍血管新生、褥瘡性潰瘍（床ずれ）、胃潰瘍、角膜潰瘍、歯周疾患、肝硬変、線維性肺疾患、耳硬化症、アテローム硬化症、多発硬化症、拡張型心筋症、表皮潰瘍、表皮水疱症、大動脈瘤、不完全創傷修復、癒着、瘢痕化、うっ血性心不全、心筋梗塞後症状、冠動脈血栓症、気腫、蛋白尿、アルツハイマー病、骨疾患、および慢性閉塞性肺疾患を含む方法に関する。この方法は、前記の化合物（またはその医薬的に許容できる塩）を、その状態の処置のための療法有効量で哺乳動物に投与することを含む。
【００４２】
[42]  本発明はまた、一部は、哺乳動物において状態を処置する方法であって、その状態が中枢神経系の病的状態を含む方法に関する。この方法は、前記の化合物（またはその医薬的に許容できる塩）を、その状態の処置のための療法有効量で哺乳動物に投与することを含む。
【００４３】
[43]  本発明はまた、一部は、療法有効量の前記化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物に関する。一般にそのような組成物はさらに、1種類以上の医薬的に許容できる佐剤を含む。
【００４４】
[44]  本発明はまた、一部は、医薬を調製するための、前記化合物（またはその医薬的に許容できる塩）の使用に関する。
[45]  本発明はまた、一部は、たとえば前記化合物および塩類を製造する方法において中間体として有用な化合物またはその塩類に関する。そのような中間化合物の構造は、式（II）に対応する：
【００４５】
【化２】
2006513270.tif 000003
【００４６】
[46]  Xは、-O-R1、-NH-O-R2、-NH-O-R3、または-NR4R5である。
[47]  R1は、水素、C1-C6-アルキル、アリール、またはアリール-C1-C6-アルキルである。
【００４７】
[48]  R2は、選択的に除去できる保護基である。
[49]  R3は、水素またはC(W)R6である。
[50]  Wは、OまたはSである。
【００４８】
[51]  R6は、C1-C6-アルキル、アリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、およびアミノ-C1-C6-アルキルである。アミノ-C1-C6-アルキルの窒素は場合により下記のもので置換されていてもよい：
独立してC1-C6-アルキル、アリール、アリール-C1-C6-アルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、およびC1-C6-アルキルカルボニルよりなる群から選択される最高2個の置換基、または
2個の置換基：アミノ-C1-C6-アルキルの窒素とこれら2個の置換基が一緒に5〜8-員ヘテロサイクリルを形成している。
【００４９】
[52]  R4は、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アミノ-C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、アリール、アリールオキシ、およびアリール-C1-C6-アルキルであり；R5は、水素、C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、アリール、およびアリール-C1-C6-アルキルよりなる群から選択できる。あるいは、R4とR5は、それら両者が結合している窒素原子と一緒に5〜8-員環を形成し、これは場合により酸素、窒素および硫黄よりなる群から選択されるさらに1個の異種原子（すなわちR4およびR5が結合している窒素原子のほかに、1個の異種原子）を含んでもよい。
【００５０】
[53]  ある態様において、A2およびA3は、独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルアルキニル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルアルキルチオ、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルアルキルチオアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルキニル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルアルキルチオ、ヘテロサイクリルチオアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルチオアルキルよりなる群から選択される。この群のメンバーはいずれも、場合により下記のもので置換されていてもよい：
最高3個の独立して選択されるRx置換基；および
2個の置換基：これら2個の置換基がそれらの結合している原子（1以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成し、その際、場合により形成されるこのヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルがさらに、場合により最高3個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。
【００５１】
[54]  ある態様において、A2とA3は、それら両者が結合している炭素と一緒にヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルを形成している。それらのヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により下記のもので置換されていてもよい：
最高3個の独立して選択されるRx置換基；および
2個の置換基：これら2個の置換基がそれらの結合している原子（1以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成し、その際、場合により形成されるこのヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルがさらに、場合により最高3個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。
【００５２】
[55]  E1は、ヘテロアリールである。このヘテロアリールはYで置換されている。Yで置換されているほか、このヘテロアリールは、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。
【００５３】
[56]  Yは、ハロゲン、ニトロ、アジド、フェニルスルホキシド、アリールオキシ、C2-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルスルホナート、アリールスルホナート、およびトリ置換アンモニウムである。トリ置換アンモニウム置換基は、独立してアリール、アリール-C1-C6-アルキル、およびC1-C6-アルキルよりなる群から選択される。
【００５４】
[57]  各Rxは、独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、Rb-オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、RbRb-アミノ、RbRb-アミノアルキル、RbRb-アミノアルコキシ、RbRb-アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、カルボサイクリルチオ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリルチオ、アルキルイミノカルボニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルケニル、アルキルスルホニルアルケニル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルイミノカルボニル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルケニル、カルボサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリルチオアルケニル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルケニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルイミノカルボニル、アミノスルホニルアルキル、および-Rｘ1-Rｘ2よりなる群から選択される。この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。そのような任意置換基はいずれも、場合によりさらに、独立してハロゲン、ヒドロキシおよびアルキルよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００５５】
[58]  各Rｘ1は、-C(O)-、-C(S)-、-C(NRy)-、-S(O)-、または-S(O)2-である。各Ryは、水素またはヒドロキシである。
[59]  各Rｘ2は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Rb-オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、RbRb-アミノ、RbRb-アミノアルキル、RbRb-アミノアルコキシ、RbRb-アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシアルコキシである。この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。そのような任意置換基はいずれも、場合によりさらに、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００５６】
[60]  各Rbは、独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、およびアルコキシアルキルアミノアルキルよりなる群から選択される。この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００５７】
[61]  本発明の他の利点は、本明細書を読むことにより当業者に明らかになるであろう。
好ましい態様の詳細な記述
[62]  この好ましい態様の詳細な記述は、当業者が本発明を具体的な用途の要求条件に最適な多数の形態で適用および利用できるように、本発明、その原理、およびその実際の適用を当業者に理解させるためのものにすぎない。この詳細な記載およびその具体例は本発明の好ましい態様を示すが、説明のためのものにすぎない。したがって本発明は、本明細書に記載したこれらの具体的な態様に限定されず、多様に変更できる。
【００５８】
A.  本発明の化合物
[63]  本発明によれば、特定のヘテロアリールスルホニルメチルヒドロキサム酸化合物およびアミド化合物（およびその塩類）が、プロテアーゼ、特に過度の（または病的な）結合組織破壊に関連するプロテアーゼの阻害に有効となることが見いだされた。詳細には本発明者らは、これらの化合物およびその塩類が、異常に過剰な量または濃度で存在または産生する場合にしばしば特に組織破壊的であるプロテアーゼ（特にMMP-2、MMP-9、MMP-13、病的状態に関連する他のMMP、および／またはアグリカナーゼ）の阻害に有効となることを見いだした。さらに本発明者らは、これらの化合物およびその塩類が病的プロテアーゼ活性の阻害に対して選択的な傾向を示し、一方では、一般に正常な身体機能（たとえば組織の代謝回転および修復）に必須である他のプロテアーゼ（特にMMP-1および／またはMMP-14）の過度の阻害は避けられることを見いだした。
【００５９】
A-1.  好ましい化合物の構造
[64]  前記のように、本発明化合物の構造は一般に式（I）に対応する：
【００６０】
【化３】
2006513270.tif 000004
【００６１】
好ましいA1置換基の全般的記載
[65]  A1は、水素、ヒドロキシ、カルボサイクリルオキシ、またはヘテロサイクリルオキシである。
【００６２】
[66]  ある好ましい態様において、A1は水素である。
[67]  ある好ましい態様において、A1はヒドロキシである。
[68]  ある好ましい態様において、A1はテトラヒドロピラニルオキシである。
【００６３】
好ましいA2およびA3置換基の全般的記載
[69]  ある態様において、A2およびA3は、独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルアルキニル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルアルキルチオ、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルアルキルチオアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルキニル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルアルキルチオ、ヘテロサイクリルチオアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルチオアルキルよりなる群から選択される。これらの置換基はいずれも、場合により下記のもので置換されていてもよい：
最高3個の独立して選択されるRx置換基；および
2個の置換基：これら2個の置換基がそれらの結合している原子（1以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成し、その際、場合により形成されるこのヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルがさらに、場合により最高3個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。
【００６４】
[70]  ある好ましい態様において、A2およびA3は、独立して、水素、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルアルキニル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルアルキルチオ、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルアルキルチオアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルキニル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルアルキルチオ、ヘテロサイクリルチオアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルチオアルキルよりなる群から選択される。この群のメンバーはいずれも、場合により下記のもので置換されていてもよい：
最高3個の独立して選択されるRx置換基；および
2個の置換基：これら2個の置換基がそれらの結合している原子（1以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成し、その際、このヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルが、場合により最高3個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。
【００６５】
[71]  ある態様において、A2とA3は、それら両者が結合している炭素と一緒にヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルを形成している。それらのヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により下記のもので置換されていてもよい：
最高3個の独立して選択されるRx置換基；および
2個の置換基：これら2個の置換基がそれらの結合している原子（1以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成し、その際、場合により形成されるこのヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルがさらに、場合により最高3個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。
【００６６】
[72]  ある好ましい態様において、
【００６７】
【化４】
2006513270.tif 000005
【００６８】
の構造は次式のいずれかに対応する：
【００６９】
【化５】
2006513270.tif 000006
【００７０】
【化６】
2006513270.tif 000007
【００７１】
【化７】
2006513270.tif 000008
【００７２】
【化８】
2006513270.tif 000009
【００７３】
【化９】
2006513270.tif 000010
【００７４】
本発明の化学構造（たとえば前記の構造）に波線を用いる場合、それぞれの波線はそこに示した部分が結合している部分を表わす。
[73]  ある好ましい態様において、
【００７５】
【化１０】
2006513270.tif 000011
【００７６】
の構造は次式のいずれかに対応する：
【００７７】
【化１１】
2006513270.tif 000012
【００７８】
【化１２】
2006513270.tif 000013
【００７９】
【化１３】
2006513270.tif 000014
【００８０】
[74]  ある好ましい態様において、A2とA3はそれら両者が結合している炭素と一緒に環状構造を形成し、したがってその化合物の構造は式（I-1）に対応する：
【００８１】
【化１４】
2006513270.tif 000015
【００８２】
ここで、A4は-C(H)2-、-C(Rx)(H)-、-C(Rx)2-、-O-、-N(H)-、-N(Rx)-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-である。そのような態様の多くにおいて、A4は-O-、-N(H)-、-N(Rx)-、-S-、
-S(O)-、または-S(O)2-である。
【００８３】
[75]  ある特に好ましい態様において、A4は-O-である。それらの態様において、化合物の構造は式（I-2）に対応する：
【００８４】
【化１５】
2006513270.tif 000016
【００８５】
[76]  他の特に好ましい態様において、A4は-N(H)-である。それらの態様において、化合物の構造は式（I-3）に対応する：
【００８６】
【化１６】
2006513270.tif 000017
【００８７】
[77]  他の特に好ましい態様において、A4は-N(Rx)-である。それらの態様において、化合物の構造は式（I-4）に対応する：
【００８８】
【化１７】
2006513270.tif 000018
【００８９】
[78]  他の特に好ましい態様において、A1は2-テトラヒドロピラニルオキシであり、化合物の構造は式（I-5）に対応する：
【００９０】
【化１８】
2006513270.tif 000019
【００９１】
[79]  他の特に好ましい態様において、A1は水素であり、化合物の構造は式（I-6）に対応する：
【００９２】
【化１９】
2006513270.tif 000020
【００９３】
[80]  他の特に好ましい態様において、A1はヒドロキシであり、化合物の構造は式（I-7）に対応する：
【００９４】
【化２０】
2006513270.tif 000021
【００９５】
そのようなある特に好ましい態様において、A4は-O-であり、したがってその化合物の構造は式（I-8）に対応する：
【００９６】
【化２１】
2006513270.tif 000022
【００９７】
そのようなある特に好ましい態様において、A4は-N(Rx)-であり、したがってその化合物の構造は式（I-9）に対応する：
【００９８】
【化２２】
2006513270.tif 000023
【００９９】
好ましいE1、E2、E3およびE4置換基の全般的記載
[81]  E1はヘテロアリールである。このヘテロアリールは、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。ある好ましい態様において、ヘテロアリールはそのような任意置換基をもたない。
【０１００】
[82]  ある好ましい態様において、E1は、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサチアジニル、オキセピニル、チエピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピラジニル、イミダゾロピリダジル、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、ピリダジノテトラジニル、ピラジノテトラジニル、ピリミジノテトラジニル、ベンゾイミダゾチアゾリル、カルバゾリル、またはアクリジニルである。この群のメンバーはいずれも、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。しかし、多くの特に好ましい態様において、そのような任意置換はない。
【０１０１】
[83]  ある好ましい態様において、E1は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサチアジニル、オキセピニル、チエピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピラジニル、イミダゾロピリダジル、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、ピリダジノテトラジニル、ピラジノテトラジニル、ピリミジノテトラジニル、ベンゾイミダゾチアゾリル、カルバゾリル、またはアクリジニルである。この群のメンバーはいずれも、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。しかし、多くの特に好ましい態様において、そのような任意置換はない。
【０１０２】
[84]  ある好ましい態様において、E1は、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサチアジニル、オキセピニル、チエピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピラジニル、イミダゾロピリダジル、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、ピリダジノテトラジニル、ピラジノテトラジニル、ピリミジノテトラジニル、ベンゾイミダゾチアゾリル、カルバゾリル、またはアクリジニルである。この群のメンバーはいずれも、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。しかし、多くの特に好ましい態様において、そのような任意置換はない。
【０１０３】
[85]  ある好ましい態様において、E1は、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサチアジニル、オキセピニル、チエピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピラジニル、イミダゾロピリダジル、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、ピリダジノテトラジニル、ピラジノテトラジニル、ピリミジノテトラジニル、ベンゾイミダゾチアゾリル、カルバゾリル、またはアクリジニルである。この群のメンバーはいずれも、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。しかし、多くの特に好ましい態様において、そのような任意置換はない。
【０１０４】
[86]  ある好ましい態様において、E1は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサチアジニル、オキセピニル、チエピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピラジニル、イミダゾロピリダジル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、ピリダジノテトラジニル、ピラジノテトラジニル、ピリミジノテトラジニル、ベンゾイミダゾチアゾリル、カルバゾリル、またはアクリジニルである。この群のメンバーはいずれも、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。しかし、多くの特に好ましい態様において、そのような任意置換はない。
【０１０５】
[87]  ある好ましい態様において、E1は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサチアジニル、オキセピニル、チエピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピラジニル、イミダゾロピリダジル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、ピリダジノテトラジニル、ピラジノテトラジニル、ピリミジノテトラジニル、ベンゾイミダゾチアゾリル、カルバゾリル、またはアクリジニルである。この群のメンバーはいずれも、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。しかし、多くの特に好ましい態様において、そのような任意置換はない。
【０１０６】
[88]  ある好ましい態様において、E1は、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、トリアジニル、テトラゾリル、オキサチアジニル、オキセピニル、またはチエピニルである。この群のメンバーはいずれも、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。しかし、多くの特に好ましい態様において、そのような任意置換はない。
【０１０７】
[89]  ある好ましい態様において、E1は、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、トリアジニル、テトラゾリル、オキサチアジニル、オキセピニル、またはチエピニルである。この群のメンバーはいずれも、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。しかし、多くの特に好ましい態様において、そのような任意置換はない。
【０１０８】
[90]  ある好ましい態様において、E1は、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、オキサチアジニル、オキセピニル、またはチエピニルである。この群のメンバーはいずれも、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。しかし、多くの特に好ましい態様において、そのような任意置換はない。
【０１０９】
[91]  ある好ましい態様において、E1は5-員環である。この環は、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。ある特に好ましい態様において、環はそのような任意置換基をもたない。
【０１１０】
[92]  E1が5-員環である、ある好ましい態様において、E1はチエニルである。このチエニルは、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。ある特に好ましい態様において、チエニルはそのような任意置換基をもたない。そのような態様において、-E１-E2-E3-E4の構造は、たとえば次式に対応するであろう：
【０１１１】
【化２３】
2006513270.tif 000024
【０１１２】
[93]  ある好ましい態様において、E1は6-員環である。この環は、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。ある特に好ましい態様において、環はそのような任意置換基をもたない。
【０１１３】
[94]  E1が6-員環である、ある好ましい態様において、E1はピラジニルである。このピラジニルは、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。ある特に好ましい態様において、ピラジニルはそのような任意置換基をもたない。そのような態様において、-E１-E2-E3-E4の構造は、たとえば次式に対応するであろう：
【０１１４】
【化２４】
2006513270.tif 000025
【０１１５】
[95]  E1が6-員環である、ある好ましい態様において、E1はピリミジニルである。このピリミジニルは、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。ある特に好ましい態様において、ピリミジニルはそのような任意置換基をもたない。そのような態様において、-E１-E2-E3-E4の構造は、たとえば次式のいずれかに対応するであろう：
【０１１６】
【化２５】
2006513270.tif 000026
【０１１７】
[96]  E1が6-員環である、ある好ましい態様において、E1はピリジニルである。このピリジニルは、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。ある特に好ましい態様において、ピリジニルはそのような任意置換基をもたない。この場合、化合物の構造は、たとえば式（I-10）に対応するであろう：
【０１１８】
【化２６】
2006513270.tif 000027
【０１１９】
ある特に好ましい態様において、化合物の構造は、式（I-11）に対応する：
【０１２０】
【化２７】
2006513270.tif 000028
【０１２１】
[97]  ある好ましい態様において、E1は9-員縮合環構造である。この環構造は、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。ある特に好ましい態様において、この環構造はそのような任意置換基をもたない。そのようなある態様において、たとえば化合物の構造は式（I-12）に対応する：
【０１２２】
【化２８】
2006513270.tif 000029
【０１２３】
ここで、Z-環は5-員環である。たとえばある特に好ましい態様において、化合物の構造は式（I-13）に対応する：
【０１２４】
【化２９】
2006513270.tif 000030
【０１２５】
[98]  ある好ましい態様において、E1は12-員縮合環構造である。この環構造は、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。ある特に好ましい態様において、この環構造はそのような任意置換基をもたない。そのようなある態様において、たとえば化合物の構造は式（I-14）に対応する：
【０１２６】
【化３０】
2006513270.tif 000031
【０１２７】
[99]  E2はカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルである。このカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルは、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。
【０１２８】
[100]  ある好ましい態様において、E2はカルボサイクリルである。このカルボサイクリルは、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。ある好ましい態様において、カルボサイクリルはそのような任意置換基をもたない。
【０１２９】
[101]  ある好ましい態様において、E2はシクロアルキル（代表例は単環式シクロアルキル）である。このシクロアルキルは、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。ある好ましい態様において、E2は単環式シクロアルキルであり、その際シクロアルキルは任意置換基をもたない。
【０１３０】
[102]  ある好ましい態様において、E2はアリール（代表例はフェニル）である。このアリールは、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。ある好ましい態様において、E2はフェニルであり、その際フェニルは任意置換基をもたない。そのようなある態様において、たとえば化合物の構造は式（I-15）に対応する：
【０１３１】
【化３１】
2006513270.tif 000032
【０１３２】
[103]  ある好ましい態様において、E2はヘテロサイクリルである。このヘテロサイクリルは、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。ある好ましい態様において、ヘテロサイクリルはそのような任意置換基をもたない。
【０１３３】
[104]  ある好ましい態様において、E2は、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサチアジニル、オキセピニル、チエピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピラジニル、イミダゾロピリダジル、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、ピリダジノテトラジニル、ピラジノテトラジニル、ピリミジノテトラジニル、ベンゾイミダゾチアゾリル、カルバゾリル、アクリジニル、オキサトリアゾリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキサゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサジニル、イソオキサジニル、オキサジアジニル、モルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピリンジニル、イソインドリル、インドレニニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピラジニル、ピラゾロピリダジル、ベンゾジオキソリル、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、イソチオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、チオクロメニル、イソチオクロメニル、ベンゾジオキサニル、テトラヒドロイソキノリニル、4H-キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾオキサジアジニル、またはキサンテニルである。この群のメンバーはいずれも、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。しかし、多くの特に好ましい態様において、そのような任意置換はない。
【０１３４】
[105]  ある好ましい態様において、E2は、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサチアジニル、オキセピニル、チエピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピラジニル、イミダゾロピリダジル、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、ピリダジノテトラジニル、ピラジノテトラジニル、ピリミジノテトラジニル、ベンゾイミダゾチアゾリル、カルバゾリル、アクリジニル、オキサトリアゾリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキサゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサジニル、イソオキサジニル、オキサジアジニル、モルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピリンジニル、イソインドリル、インドレニニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピラジニル、ピラゾロピリダジル、ベンゾジオキソリル、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、イソチオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、チオクロメニル、イソチオクロメニル、ベンゾジオキサニル、テトラヒドロイソキノリニル、4H-キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾオキサジアジニル、またはキサンテニルである。この群のメンバーはいずれも、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。しかし、多くの特に好ましい態様において、そのような任意置換はない。
【０１３５】
[106]  ある好ましい態様において、E2は、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサチアジニル、オキセピニル、チエピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピラジニル、イミダゾロピリダジル、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、ピリダジノテトラジニル、ピラジノテトラジニル、ピリミジノテトラジニル、ベンゾイミダゾチアゾリル、カルバゾリル、アクリジニル、オキサトリアゾリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキサゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサジニル、イソオキサジニル、オキサジアジニル、モルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピリンジニル、イソインドリル、インドレニニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピラジニル、ピラゾロピリダジル、ベンゾジオキソリル、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、イソチオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、チオクロメニル、イソチオクロメニル、ベンゾジオキサニル、テトラヒドロイソキノリニル、4H-キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾオキサジアジニル、またはキサンテニルである。この群のメンバーはいずれも、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。しかし、多くの特に好ましい態様において、そのような任意置換はない。
【０１３６】
[107]  ある好ましい態様において、E2は、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサチアジニル、オキセピニル、チエピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、オキサトリアゾリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキサゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサジニル、イソオキサジニル、オキサジアジニル、モルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピリンジニル、イソインドリル、インドレニニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾジオキサニル、テトラヒドロイソキノリニル、4H-キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾオキサジアジニル、またはキサンテニルである。この群のメンバーはいずれも、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。しかし、多くの特に好ましい態様において、そのような任意置換はない。
【０１３７】
[108]  ある好ましい態様において、E2は、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである。そのようなある態様において、たとえば-E2-E3-E4の構造は次式のいずれかに対応する：
【０１３８】
【化３２】
2006513270.tif 000033
【０１３９】
この場合、たとえば-E2-E3-E4の構造は、次式のいずれかに対応するであろう：
【０１４０】
【化３３】
2006513270.tif 000034
【０１４１】
【化３４】
2006513270.tif 000035
【０１４２】
そのようなさらに他の態様において、-E2-E3-E4はテトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、この群のメンバーはいずれも、場合によりアルキル、アルコキシ、フルオロアルキル、またはフルオロアルコキシで置換されていてもよい。
【０１４３】
[109]  ある好ましい態様において、E2は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、またはテトラゾリルである。そのようなある態様において、たとえば-E2-E3-E4の構造は次式のいずれかに対応する：
【０１４４】
【化３５】
2006513270.tif 000036
【０１４５】
【化３６】
2006513270.tif 000037
【０１４６】
[110]  ある好ましい態様において、E2は、ピリジニル、ピリミジニル、またはチエニルである。
[111]  ある好ましい態様において、E2は、チエニル、ピラゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはテトラゾリルである。そのようなある態様において、たとえば-E2-E3-E4の構造は次式のいずれかに対応する：
【０１４７】
【化３７】
2006513270.tif 000038
【０１４８】
【化３８】
2006513270.tif 000039
【０１４９】
【化３９】
2006513270.tif 000040
【０１５０】
[112]  ある好ましい態様において、E2は5-員ヘテロサイクリルである。このヘテロサイクリルは、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。ある特に好ましい態様において、ヘテロサイクリルはそのような任意Rx置換基をもたない。
【０１５１】
[113]  ある好ましい態様において、E2は5-員飽和ヘテロサイクリルである。
[114]  ある好ましい態様において、E2は5-員、部分不飽和ヘテロサイクリルである。
[115]  ある好ましい態様において、E2は5-員ヘテロアリールである。
【０１５２】
[116]  ある好ましい態様において、E2は6-員ヘテロサイクリルである。このヘテロサイクリルは、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。ある特に好ましい態様において、ヘテロサイクリルはそのような任意Rx置換基をもたない。
【０１５３】
[117]  ある好ましい態様において、E2は6-員飽和ヘテロサイクリルである。
[118]  ある好ましい態様において、E2は6-員、部分不飽和ヘテロサイクリルである。
[119]  ある好ましい態様において、E2は6-員ヘテロアリールである。
【０１５４】
[120]  E3は、存在しないか、または
-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-N(Rb)-、-C(O)-N(Rb)-、-N(Rb)-C(O)-、
-C(O)-N(Rb)-N(Rb)-C(O)-、-N(Rb)-C(O)-N(Rb)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、
-N(Rb)-S(O)2-、-S(O)2-N(Rb)-、-O-S(O)2-、-S(O)2-O-、-C(NH)-、-C(NOH)-、
-N(Rb)-C(NH)-、-N(Rb)-C(NOH)-、-C(NH)-N(Rb)-、-C(NOH)-N(Rb)-、アルキル、アルケニル、カルボニルアルキル、アルキルカルボニル、および結合よりなる群から選択される。それらの置換基のアルキルまたはアルケニル部分はいずれも、場合により1個以上の独立して選択されるRc置換基で置換されていてもよい。
【０１５５】
[121]  ある好ましい態様において、E3は、
-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-N(Rb)-、-C(O)-N(Rb)-、-N(Rb)-C(O)-、
-C(O)-N(Rb)-N(Rb)-C(O)-、-N(Rb)-C(O)-N(Rb)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、
-N(Rb)-S(O)2-、-S(O)2-N(Rb)-、-O-S(O)2-、-S(O)2-O-、-C(NH)-、-C(NOH)-、
-N(Rb)-C(NH)-、-N(Rb)-C(NOH)-、-C(NH)-N(Rb)-、-C(NOH)-N(Rb)-、アルキル、アルケニル、カルボニルアルキル、アルキルカルボニル、または結合である。それらの置換基のアルキルまたはアルケニル部分はいずれも、場合により1個以上の独立して選択されるRc置換基で置換されていてもよい。
【０１５６】
[122]  ある好ましい態様において、E3は、結合、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)-N(H)-、
-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(CH2CH3)-、または-CH2-C(O)-である。
[123]  ある好ましい態様において、E3は、-C(O)-、-C(O)-N(CH3)-、または
-CH2-C(O)-である。
【０１５７】
[124]  ある好ましい態様において、E3は、-C(O)-N(H)-、-C(O)-N(CH3)-、または
-C(O)-N(CH2CH3)-である。
[125]  ある好ましい態様において、E3は、結合、アルキル、-O-、-S-、または
-S(O)2-である。
【０１５８】
[126]  ある好ましい態様において、E3は、結合、-O-、または-C(O)-である。
[127]  ある好ましい態様において、E3は-O-である。
[128]  ある好ましい態様において、E3は-S-である。
【０１５９】
[129]  ある好ましい態様において、E3は結合である。
[130]  E4は、存在しないか、または水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルコキシアルキルよりなる群から選択される。この群のメンバーはいずれも、場合により1個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
【０１６０】
[131]  ある好ましい態様において、E4は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、またはヘテロサイクリルアルコキシアルキルである。この群のメンバーはいずれも、場合により1個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
【０１６１】
[132]  ある好ましい態様において、E4は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、またはヘテロサイクリルアルコキシアルキルである。この群のメンバーはいずれも、場合により1個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
【０１６２】
[133]  ある好ましい態様において、E4は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはハロシクロアルキルアルキルである。この群のメンバーはいずれも、場合によりヒドロキシで置換されていてもよい。
【０１６３】
[134]  ある好ましい態様において、E4は、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチルメチル、トリフルオロメチルエチル、トリフルオロメチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはクロロプロピルである。
【０１６４】
[135]  ある好ましい態様において、E4の構造は次式のいずれかに対応する：
【０１６５】
【化４０】
2006513270.tif 000041
【０１６６】
[136]  ある好ましい態様において、E4の構造は次式のいずれかに対応する：
【０１６７】
【化４１】
2006513270.tif 000042
【０１６８】
[137]  ある好ましい態様において、E4は水素である。そのようなある態様において、たとえば-E3-E4は水素である（すなわちE3は結合、E4は水素である）。
[138]  ある好ましい態様において、E4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、またはアミノアルキルである。この群のメンバーはいずれも、場合により1個以上の独立して選択されるRd置換基（しばしば、好ましくはハロゲン）で置換されていてもよい。
【０１６９】
[139]  ある好ましい態様において、E4は、場合により1個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよいアミノアルキルである。そのようなある態様において、たとえばE4はアミノカルボニルメチルであり、このアミノは場合により最高2個の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
【０１７０】
[140]  ある好ましい態様において、E4はC1-C6-アルキルである。
[141]  ある好ましい態様において、E4は、1個以上の独立して選択されるハロゲン（好ましくはクロロまたはフルオロであり、しばしばフルオロがより好ましい）で置換されたC1-C6-アルキルである。
【０１７１】
[142]  ある好ましい態様において、E4はトリフルオロメチル、またはトリフルオロメチルで置換されたC1-C5-アルキルである。
[143]  ある好ましい態様において、E4はペンタフルオロエチル、またはペンタフルオロエチルで置換されたC1-C4-アルキルである。
【０１７２】
[144]  ある好ましい態様において、E4は、1個以上の独立して選択されるハロゲンで部分置換されたC1-C6-アルキルである。そのようなある態様において、たとえばE4は、少なくとも1個の水素および少なくとも1個のハロゲン（しばしば、好ましくはフルオロ）に結合した炭素原子を含むC1-C6-アルキルである。
【０１７３】
[145]  ある好ましい態様において、E4はハロゲンである。そのようなある態様において、たとえば-E3-E4はハロゲンである（すなわちE3は結合、E4はハロゲンである）。
[146]  ある好ましい態様において、E4は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、またはヘテロサイクリルアルコキシアルキルである。この群のメンバーはいずれも、場合により1個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
【０１７４】
[147]  ある好ましい態様において、E4の構造は次式のいずれかに対応する：
【０１７５】
【化４２】
2006513270.tif 000043
【０１７６】
[148]  ある好ましい態様において、E4は、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、またはヘテロサイクリルアルコキシアルキルである。この群のメンバーはいずれも、場合により1個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
【０１７７】
[149]  ある好ましい態様において、E4は、場合により1個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよいカルボサイクリルである。
[150]  ある好ましい態様において、E4は、場合により1個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよいヘテロサイクリルである。
【０１７８】
[151]  ある好ましい態様において、E4は、ハロゲン、アルキル、またはカルボサイクリルである。アルキルまたはカルボサイクリルは、場合により、独立してハロゲン、アルキル、およびアルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。これら任意のアルキルおよびアルコキシがさらに、場合により、1個以上の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい。
【０１７９】
[152]  ある好ましい態様において、-E2-E3-E4は、アルキル、アルコキシ、フルオロアルキル、またはフルオロアルコキシで置換されたフェニルである。
[153]  ある好ましい態様において、-E3-E4は存在しない。そのような態様には、たとえばE2がオキサトリアゾリルである化合物が含まれる。
【０１８０】
好ましいRx置換基の全般的記載
[154]  各Rxは、独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、Rb-オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、RbRb-アミノ、RbRb-アミノアルキル、RbRb-アミノアルコキシ、RbRb-アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、カルボサイクリルチオ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリルチオ、アルキルイミノカルボニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルケニル、アルキルスルホニルアルケニル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルイミノカルボニル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルケニル、カルボサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリルチオアルケニル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルケニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルイミノカルボニル、アミノスルホニルアルキル、および-Rｘ1-Rｘ2よりなる群から選択される。この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。そのような任意置換基はいずれも、場合によりさらに、独立してハロゲン、ヒドロキシおよびアルキルよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。ある特に好ましい態様において、任意のアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシは、場合により、独立してハロゲンおよびアルキルよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい；任意のアミノは、場合により最高2個の独立して選択されるアルキル置換基で置換されていてもよい。
【０１８１】
[155]  各Rｘ1は、-C(O)-、-C(S)-、-C(NRy)-、-S(O)-、または-S(O)2-である。ここで、各Ryは、水素またはヒドロキシである。
[156]  ある好ましい態様において、各Rｘ1は、-C(O)-、-C(S)-、-C(NRy)-、または
-S(O)2-である。
【０１８２】
[157]  各Rｘ2は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Rb-オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、RbRb-アミノ、RbRb-アミノアルキル、RbRb-アミノアルコキシ、RbRb-アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、またはヘテロサイクリルオキシアルコキシである。この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。そのような任意置換基はいずれも、場合によりさらに、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１８３】
好ましいRb、Rc、Rd、Re、およびRf置換基の全般的記載
[158]  各Rbは、独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、およびアルコキシアルキルアミノアルキルよりなる群から選択される。この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１８４】
[159]  各Rcは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、-C(H)(NH)、-C(H)(NOH)、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アルキルチオ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択される。この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、アミノ、アルキル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１８５】
[160]  ある好ましい態様において、各Rcは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、-C(H)(NH)、-C(H)(NOH)、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アルキルチオ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択される。この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、アミノ、アルキル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１８６】
[161]  各Rdは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、-N(Re)2、-C(O)(Rf)、-S-Re、-S(O)2-Re、カルボサイクリル、アルキルカルボサイクリル、アルコキシカルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、アルキルヘテロサイクリル、アルコキシヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択される。この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１８７】
[162]  ある好ましい態様において、各Rdは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、-N(Re)2、-C(O)(Rf)、-S-Re、-S(O)2-Re、カルボサイクリル、アルキルカルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、アルキルヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択される。この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１８８】
[163]  各Reは、独立して水素、アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択される。この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１８９】
[164]  各Rfは、独立して水素、アルキル、-O-Re、-N(Re)2、カルボサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択される。この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１９０】
好ましい態様の詳細な記載
[165]  以上の考察は本発明の化合物および塩類を全般的に記載したものである。以下の考察では、幾つかの好ましい態様を詳述する。
【０１９１】
好ましい態様No.1
[166]  ある好ましい態様において；
[167]  A2とA3は、それら両者が結合している炭素と一緒にヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルを形成している。それらのヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により下記のもので置換されていてもよい：
最高3個の独立して選択されるRx置換基；および
2個の置換基：これら2個の置換基がそれらの結合している原子（1以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成し、その際、場合により形成されるこのヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルがさらに、場合により最高3個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい；
あるいは、A2およびA3は、独立して、水素、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルアルキニル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルアルキルチオ、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルアルキルチオアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルキニル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルアルキルチオ、ヘテロサイクリルチオアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルチオアルキルよりなる群から選択される。この群のメンバーはいずれも、場合により下記のもので置換されていてもよい：
最高3個の独立して選択されるRx置換基；および
2個の置換基：これら2個の置換基がそれらの結合している原子（1以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成し、その際、このヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルが、場合により最高3個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。
【０１９２】
[168]  E2はカルボサイクリルである。このカルボサイクリルは、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。
[169]  E3は、-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-N(Rb)-、-C(O)-N(Rb)-、
-N(Rb)-C(O)-、-C(O)-N(Rb)-N(Rb)-C(O)-、-N(Rb)-C(O)-N(Rb)-、-S-、-S(O)-、
-S(O)2-、-N(Rb)-S(O)2-、-S(O)2-N(Rb)-、-O-S(O)2-、-S(O)2-O-、-C(NH)-、
-C(NOH)-、-N(Rb)-C(NH)-、-N(Rb)-C(NOH)-、-C(NH)-N(Rb)-、-C(NOH)-N(Rb)-、アルキル、アルケニル、カルボニルアルキル、アルキルカルボニル、または結合である。それらの置換基のアルキルまたはアルケニル部分はいずれも、場合により1個以上の独立して選択されるRc置換基で置換されていてもよい。
【０１９３】
[170]  ある好ましい態様において、E4は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、またはヘテロサイクリルアルコキシアルキルである。この群のメンバーはいずれも、場合により1個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
【０１９４】
態様No.1の特に好ましい態様
[171]  ある特に好ましい態様において、E1は、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサチアジニル、オキセピニル、チエピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピラジニル、イミダゾロピリダジル、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、ピリダジノテトラジニル、ピラジノテトラジニル、ピリミジノテトラジニル、ベンゾイミダゾチアゾリル、カルバゾリル、またはアクリジニルである。この群のメンバーはいずれも、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。しかし、多くの特に好ましい態様において、そのような任意置換はない。
【０１９５】
[172]  ある特に好ましい態様において、E1は、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサチアジニル、オキセピニル、チエピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピラジニル、イミダゾロピリダジル、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、ピリダジノテトラジニル、ピラジノテトラジニル、ピリミジノテトラジニル、ベンゾイミダゾチアゾリル、カルバゾリル、またはアクリジニルである。この群のメンバーはいずれも、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。しかし、多くの特に好ましい態様において、そのような任意置換はない。
【０１９６】
[173]  ある特に好ましい態様において、E1は、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサチアジニル、オキセピニル、チエピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピラジニル、イミダゾロピリダジル、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、ピリダジノテトラジニル、ピラジノテトラジニル、ピリミジノテトラジニル、ベンゾイミダゾチアゾリル、カルバゾリル、またはアクリジニルである。この群のメンバーはいずれも、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。しかし、多くの特に好ましい態様において、そのような任意置換はない。
【０１９７】
[174]  ある特に好ましい態様において、E1は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサチアジニル、オキセピニル、チエピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピラジニル、イミダゾロピリダジル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、ピリダジノテトラジニル、ピラジノテトラジニル、ピリミジノテトラジニル、ベンゾイミダゾチアゾリル、カルバゾリル、またはアクリジニルである。この群のメンバーはいずれも、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。しかし、多くの特に好ましい態様において、そのような任意置換はない。
【０１９８】
[175]  ある特に好ましい態様において、E1は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサチアジニル、オキセピニル、チエピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピラジニル、イミダゾロピリダジル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、ピリダジノテトラジニル、ピラジノテトラジニル、ピリミジノテトラジニル、ベンゾイミダゾチアゾリル、カルバゾリル、またはアクリジニルである。この群のメンバーはいずれも、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。しかし、多くの特に好ましい態様において、そのような任意置換はない。
【０１９９】
[176]  ある特に好ましい態様において、E1はチエニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである。そのようなある態様において、たとえば-E１-E2-E3-E4の構造は、次式のいずれかに対応するであろう：
【０２００】
【化４３】
2006513270.tif 000044
【０２０１】
[177]  ある特に好ましい態様において、E1は5-員環である。そのようなある態様において、たとえばE1はチエニルである。
[178]  ある特に好ましい態様において、E1は6-員環である。そのようなある態様において、たとえばA1はヒドロキシであり、E1はピリミジニルであり、化合物の構造は、式（34-1）に対応する：
【０２０２】
【化４４】
2006513270.tif 000045
【０２０３】
[179]  ある特に好ましい態様において、E1は9-員縮合環構造である。そのようなある態様において、たとえばA1はヒドロキシであり、化合物の構造は、式（36-1）に対応する：
【０２０４】
【化４５】
2006513270.tif 000046
【０２０５】
ここで、Z-環は5-員環である。たとえばある特に好ましい態様において、化合物の構造は式（37-1）に対応する：
【０２０６】
【化４６】
2006513270.tif 000047
【０２０７】
[180]  ある特に好ましい態様において、E1は12-員縮合環構造である。そのようなある態様において、たとえばA1はヒドロキシであり、化合物の構造は、式（39-1）に対応する：
【０２０８】
【化４７】
2006513270.tif 000048
【０２０９】
[181]  ある特に好ましい態様において、E2はシクロアルキル（代表例は単環式シクロアルキル）である。このシクロアルキルは、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。そのような多くの態様において、E2は単環式シクロアルキルであり、その際シクロアルキルはそのような任意置換基をもたない。
【０２１０】
[182]  ある特に好ましい態様において、E2はアリール（代表例はフェニル）である。このアリールは、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。多くの態様において、アリールはそのような任意置換基をもたない。
【０２１１】
[183]  ある特に好ましい態様において、E3は、結合、-S-、-O-、-C(O)-、
-C(O)-N(H)-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(CH2CH3)-、または-CH2-C(O)-である。
[184]  ある特に好ましい態様において、E3は、-C(O)-、-C(O)-N(CH3)-、または
-CH2-C(O)-である。
【０２１２】
[185]  ある特に好ましい態様において、E3は、-C(O)-N(H)-、-C(O)-N(CH3)-、または-C(O)-N(CH2CH3)-である。
[186]  ある特に好ましい態様において、E3は、アルキル、-O-、-S-、または-S(O)2-である。
【０２１３】
[187]  ある特に好ましい態様において、E3は-O-である。
[188]  ある特に好ましい態様において、E3は-S-である。
[189]  ある特に好ましい態様において、E3は結合である。そのようなある態様において、たとえばA1はヒドロキシであり、E2はフェニルであり、化合物の構造は、式9-1に対応する：
【０２１４】
【化４８】
2006513270.tif 000049
【０２１５】
[190]  ある特に好ましい態様において、E4は水素である。そのようなある態様において、たとえば-E3-E4は水素である（すなわちE3は結合、E4は水素である）。これらの態様に属する化合物には、たとえば構造が式（42-1）に対応する化合物が含まれる：
【０２１６】
【化４９】
2006513270.tif 000050
【０２１７】
[191]  ある特に好ましい態様において、E4は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、またはヘテロサイクリルアルコキシアルキルである。この群のメンバーはいずれも、場合により1個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
【０２１８】
[192]  ある特に好ましい態様において、E4はハロゲンである。そのようなある態様において、たとえば-E3-E4はハロゲンである（すなわちE3は結合、E4はハロゲンである）。これらの態様に属する化合物には、たとえば構造が次式に対応する化合物が含まれる：
【０２１９】
【化５０】
2006513270.tif 000051
【０２２０】
[193]  ある特に好ましい態様において、E4は、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、またはヘテロサイクリルアルコキシアルキルである。この群のメンバーはいずれも、場合により1個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
【０２２１】
[194]  ある特に好ましい態様において、E4は、場合により1個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよいカルボサイクリルである。そのようなある態様において、たとえばE3は、-C(O)-、-C(O)-N(CH3)-、または-CH2-C(O)-である。そのような態様に属する化合物には、たとえば次式に対応する化合物が含まれる：
【０２２２】
【化５１】
2006513270.tif 000052
【０２２３】
[195]  ある特に好ましい態様において、E4は、場合により1個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよいヘテロサイクリルである。そのようなある態様において、たとえばE3は、-C(O)-、-C(O)-N(CH3)-、または-CH2-C(O)-である。そのような態様に属する化合物には、たとえば次式に対応する化合物が含まれる：
【０２２４】
【化５２】
2006513270.tif 000053
【０２２５】
[196]  ある特に好ましい態様において、E4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、またはアミノアルキルである。この群のメンバーはいずれも、場合により1個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
【０２２６】
[197]  ある特に好ましい態様において、E4は、場合により1個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよいアミノアルキルである。そのようなある態様において、たとえばE4はアミノカルボニルメチルであり、そのアミノは場合により最高2個の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。これらの態様に属する化合物には、たとえば次式に対応する化合物が含まれる：
【０２２７】
【化５３】
2006513270.tif 000054
【０２２８】
[198]  ある特に好ましい態様において、E4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、またはアミノアルキルである。この群のメンバーはいずれも、場合により1個以上の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい。
【０２２９】
[199]  ある特に好ましい態様において、E4はC1-C6-アルキルである。そのようなある態様において、たとえばE3は結合である。そのような態様に属する化合物には、たとえば構造が次式に対応する化合物が含まれる：
【０２３０】
【化５４】
2006513270.tif 000055
【０２３１】
他の態様において、E3は-O-である。そのような態様に属する化合物には、たとえば構造が次式に対応する化合物が含まれる：
【０２３２】
【化５５】
2006513270.tif 000056
【０２３３】
さらに他の態様において、E3は、-C(O)-N(H)-、-C(O)-N(CH3)-または-C(O)-N(CH2CH3)-である。そのような態様に属する化合物には、たとえば構造が次式に対応する化合物が含まれる：
【０２３４】
【化５６】
2006513270.tif 000057
【０２３５】
[200]  ある特に好ましい態様において、E4は、1個以上の独立して選択されるハロゲンで置換されたC1-C6-アルキルである。そのようなハロゲンは、好ましくはクロロまたはフルオロであり、しばしばフルオロがより好ましい。
【０２３６】
[201]  ある特に好ましい態様において、E4はトリフルオロメチル、またはトリフルオロメチルで置換されたC1-C5-アルキルである。そのようなある態様において、たとえばE3は結合である。そのような態様に属する化合物には、たとえば構造が次式に対応する化合物が含まれる：
【０２３７】
【化５７】
2006513270.tif 000058
【０２３８】
他の態様において、E3は-O-である。そのような態様に属する化合物には、たとえば構造が次式に対応する化合物が含まれる：
【０２３９】
【化５８】
2006513270.tif 000059
【０２４０】
さらに他の態様において、E3は-S-である。そのような態様に属する化合物には、たとえば構造が式（80-1）に対応する化合物が含まれる：
【０２４１】
【化５９】
2006513270.tif 000060
【０２４２】
[202]  ある特に好ましい態様において、E4はペンタフルオロエチル、またはペンタフルオロエチルで置換されたC1-C4-アルキルである。そのような態様に属する化合物には、たとえば構造が式（82-1）に対応する化合物が含まれる：
【０２４３】
【化６０】
2006513270.tif 000061
【０２４４】
[203]  ある特に好ましい態様において、E4は、1個以上の独立して選択されるハロゲンで部分置換されたC1-C6-アルキルである。そのようなある態様において、たとえばE4は、少なくとも1個の水素および少なくとも1個のハロゲン（しばしば、好ましくはフルオロ）に結合した炭素原子を含むC1-C6-アルキルである。そのような態様に属する化合物には、たとえば構造が次式に対応する化合物が含まれる：
【０２４５】
【化６１】
2006513270.tif 000062
【０２４６】
[204]  ある特に好ましい態様において、-E2-E3-E4は、アルキル、アルコキシ、フルオロアルキル、またはフルオロアルコキシで置換されたフェニルである。
好ましい態様No.2
[205]  ある好ましい態様において：
[206]  E1は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサチアジニル、オキセピニル、チエピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピラジニル、イミダゾロピリダジル、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、ピリダジノテトラジニル、ピラジノテトラジニル、ピリミジノテトラジニル、ベンゾイミダゾチアゾリル、カルバゾリル、またはアクリジニルである。この群のメンバーはいずれも、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。
【０２４７】
[207]  E2は、ヘテロサイクリルである。このヘテロサイクリルは、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。
態様No.2の特に好ましい態様
[208]  ある特に好ましい態様において、E1は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサチアジニル、オキセピニル、チエピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピラジニル、イミダゾロピリダジル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、ピリダジノテトラジニル、ピラジノテトラジニル、ピリミジノテトラジニル、ベンゾイミダゾチアゾリル、カルバゾリル、またはアクリジニルである。この群のメンバーはいずれも、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。しかし、多くの特に好ましい態様において、そのような任意置換はない。
【０２４８】
[209]  ある特に好ましい態様において、E1は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサチアジニル、オキセピニル、チエピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピラジニル、イミダゾロピリダジル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、ピリダジノテトラジニル、ピラジノテトラジニル、ピリミジノテトラジニル、ベンゾイミダゾチアゾリル、カルバゾリル、またはアクリジニルである。この群のメンバーはいずれも、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。しかし、多くの特に好ましい態様において、そのような任意置換はない。
【０２４９】
[210]  ある特に好ましい態様において、E1は5-員ヘテロアリールである。このヘテロアリールは、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。多くの好ましい態様において、ヘテロアリールはそのような任意置換基をもたない。
【０２５０】
[211]  ある特に好ましい態様において、E1は6-員ヘテロアリールである。このヘテロアリールは、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。多くの好ましい態様において、ヘテロアリールはそのような任意置換基をもたない。
【０２５１】
[212]  ある特に好ましい態様において、E1はピリミジニル、ピリジニル、またはピラジニルである。あるそのような態様において、たとえば-E1-E2-E3-E4の構造は下記よりなる群から選択される式に対応する：
【０２５２】
【化６２】
2006513270.tif 000063
【０２５３】
E1がピリジニルである、ある特に好ましい態様において、-E1-E2-E3-E4の構造は次式に対応する：
【０２５４】
【化６３】
2006513270.tif 000064
【０２５５】
そのような態様に属する化合物には、たとえば構造が式（107-1）に対応する化合物が含まれる：
【０２５６】
【化６４】
2006513270.tif 000065
【０２５７】
[213]  ある特に好ましい態様において、E1は9-員ヘテロアリールである。このヘテロアリールは、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。多くの好ましい態様において、ヘテロアリールはそのような任意置換基をもたない。そのようなある態様において、たとえば-E1-E2-E3-E4の構造は次式に対応する：
【０２５８】
【化６５】
2006513270.tif 000066
【０２５９】
そのような態様には、たとえばE2がチエニル、チアゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、またはベンゾジオキソリルである化合物が含まれる。そのような態様に属する化合物には、たとえば構造が次式に対応する化合物が含まれる：
【０２６０】
【化６６】
2006513270.tif 000067
【０２６１】
[214]  ある特に好ましい態様において、E1は12-員ヘテロアリールである。このヘテロアリールは、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。多くの好ましい態様において、ヘテロアリールはそのような任意置換基をもたない。そのようなある態様において、たとえば-E1-E2-E3-E4の構造は次式に対応する：
【０２６２】
【化６７】
2006513270.tif 000068
【０２６３】
[215]  ある特に好ましい態様において、E2は、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサチアジニル、オキセピニル、チエピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピラジニル、イミダゾロピリダジル、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、ピリダジノテトラジニル、ピラジノテトラジニル、ピリミジノテトラジニル、ベンゾイミダゾチアゾリル、カルバゾリル、アクリジニル、オキサトリアゾリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキサゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサジニル、イソオキサジニル、オキサジアジニル、モルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピリンジニル、イソインドリル、インドレニニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピラジニル、ピラゾロピリダジル、ベンゾジオキソリル、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、イソチオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、チオクロメニル、イソチオクロメニル、ベンゾジオキサニル、テトラヒドロイソキノリニル、4H-キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾオキサジアジニル、またはキサンテニルである。この群のメンバーはいずれも、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。しかし、多くの特に好ましい態様において、そのような任意置換はない。
【０２６４】
[216]  ある特に好ましい態様において、E2は、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサチアジニル、オキセピニル、チエピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピラジニル、イミダゾロピリダジル、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、ピリダジノテトラジニル、ピラジノテトラジニル、ピリミジノテトラジニル、ベンゾイミダゾチアゾリル、カルバゾリル、アクリジニル、オキサトリアゾリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキサゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサジニル、イソオキサジニル、オキサジアジニル、モルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピリンジニル、イソインドリル、インドレニニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピラジニル、ピラゾロピリダジル、ベンゾジオキソリル、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、イソチオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、チオクロメニル、イソチオクロメニル、ベンゾジオキサニル、テトラヒドロイソキノリニル、4H-キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾオキサジアジニル、またはキサンテニルである。この群のメンバーはいずれも、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。しかし、多くの特に好ましい態様において、そのような任意置換はない。
【０２６５】
[217]  ある特に好ましい態様において、E2は、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサチアジニル、オキセピニル、チエピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピラジニル、イミダゾロピリダジル、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、ピリダジノテトラジニル、ピラジノテトラジニル、ピリミジノテトラジニル、ベンゾイミダゾチアゾリル、カルバゾリル、アクリジニル、オキサトリアゾリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキサゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサジニル、イソオキサジニル、オキサジアジニル、モルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピリンジニル、イソインドリル、インドレニニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピラジニル、ピラゾロピリダジル、ベンゾジオキソリル、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、イソチオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、チオクロメニル、イソチオクロメニル、ベンゾジオキサニル、テトラヒドロイソキノリニル、4H-キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾオキサジアジニル、またはキサンテニルである。この群のメンバーはいずれも、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。しかし、多くの特に好ましい態様において、そのような任意置換はない。
【０２６６】
[218]  ある特に好ましい態様において、E2は、チエニル、チアゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、またはベンゾジオキソリルである。
[219]  ある特に好ましい態様において、E2は、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである。そのようなある特に好ましい態様において、たとえば-E2-E3-E4の構造は次式のいずれかに対応する：
【０２６７】
【化６８】
2006513270.tif 000069
【０２６８】
そのような他の特に好ましい態様において、たとえば-E2-E3-E4の構造は次式のいずれかに対応する：
【０２６９】
【化６９】
2006513270.tif 000070
【０２７０】
さらに他の特に好ましい態様において、-E2-E3-E4はテトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、この群のメンバーはいずれも、場合によりアルキル、アルコキシ、フルオロアルキル、またはフルオロアルコキシで置換されていてもよい。
【０２７１】
[220]  ある特に好ましい態様において、E2は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、またはテトラゾリルである。
【０２７２】
[221]  ある特に好ましい態様において、E2は、ピリジニル、ピリミジニル、またはチエニルである。
[222]  ある特に好ましい態様において、E2は、チエニル、ピラゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはテトラゾリルである。そのようなある態様において、たとえば-E2-E3-E4の構造は次式のいずれかに対応する：
【０２７３】
【化７０】
2006513270.tif 000071
【０２７４】
【化７１】
2006513270.tif 000072
【０２７５】
【化７２】
2006513270.tif 000073
【０２７６】
[223]  ある特に好ましい態様において、たとえば-E2-E3-E4は下記よりなる群から選択される：
【０２７７】
【化７３】
2006513270.tif 000074
【０２７８】
【化７４】
2006513270.tif 000075
【０２７９】
[224]  ある特に好ましい態様において、E2は5-員ヘテロサイクリルである。このヘテロサイクリルは、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。そのような多くの態様において、ヘテロサイクリルはそのような任意置換基をもたない。
【０２８０】
[225]  ある特に好ましい態様において、E2は5-員飽和ヘテロサイクリルである。
[226]  ある特に好ましい態様において、E2は5-員、部分不飽和ヘテロサイクリルである。
【０２８１】
[227]  ある特に好ましい態様において、E2は5-員ヘテロアリールである。
[228]  ある特に好ましい態様において、E2は6-員ヘテロサイクリルである。このヘテロサイクリルは、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。そのような多くの態様において、ヘテロサイクリルはそのような任意置換基をもたない。
【０２８２】
[229]  ある特に好ましい態様において、E2は6-員飽和ヘテロサイクリルである。
[230]  ある特に好ましい態様において、E2は6-員、部分不飽和ヘテロサイクリルである。
【０２８３】
[231]  ある特に好ましい態様において、E2は6-員ヘテロアリールである。
[232]  ある特に好ましい態様において、-E3-E4は存在しない。
[233]  ある好ましい態様において、E3は、
-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-N(Rb)-、-C(O)-N(Rb)-、-N(Rb)-C(O)-、
-C(O)-N(Rb)-N(Rb)-C(O)-、-N(Rb)-C(O)-N(Rb)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、
-N(Rb)-S(O)2-、-S(O)2-N(Rb)-、-O-S(O)2-、-S(O)2-O-、-C(NH)-、-C(NOH)-、
-N(Rb)-C(NH)-、-N(Rb)-C(NOH)-、-C(NH)-N(Rb)-、-C(NOH)-N(Rb)-、アルキル、アルケニル、カルボニルアルキル、アルキルカルボニル、または結合である。それらの置換基のアルキルまたはアルケニル部分はいずれも、場合により1個以上の独立して選択されるRc置換基で置換されていてもよい。
【０２８４】
[234]  ある好ましい態様において、E4は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、またはヘテロサイクリルアルコキシアルキルである。それらの置換基はいずれも、場合により1個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
【０２８５】
好ましい態様No.3
[235]  ある好ましい態様において：
[236]  E3は、-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-N(Rb)-、-C(O)-N(Rb)-、
-N(Rb)-C(O)-、-C(O)-N(Rb)-N(Rb)-C(O)-、-N(Rb)-C(O)-N(Rb)-、-S-、-S(O)-、
-S(O)2-、-N(Rb)-S(O)2-、-S(O)2-N(Rb)-、-O-S(O)2-、-S(O)2-O-、-C(NH)-、
-C(NOH)-、-N(Rb)-C(NH)-、-N(Rb)-C(NOH)-、-C(NH)-N(Rb)-、-C(NOH)-N(Rb)-、アルキル、アルケニル、カルボニルアルキル、アルキルカルボニル、または結合である。それらの置換基のアルキルまたはアルケニル部分はいずれも、場合により1個以上の独立して選択されるRc置換基で置換されていてもよい。
【０２８６】
[237]  ある好ましい態様において、E4は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、またはヘテロサイクリルアルコキシアルキルである。この群のメンバーはいずれも、場合により1個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
【０２８７】
態様No.3の特に好ましい態様
[238]  ある好ましい態様において、E1は、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサチアジニル、オキセピニル、チエピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピラジニル、イミダゾロピリダジル、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、ピリダジノテトラジニル、ピラジノテトラジニル、ピリミジノテトラジニル、ベンゾイミダゾチアゾリル、カルバゾリル、またはアクリジニルである。この群のメンバーはいずれも、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。しかし、多くの特に好ましい態様において、そのような任意置換はない。
【０２８８】
[239]  ある特に好ましい態様において、E1は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサチアジニル、オキセピニル、チエピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピラジニル、イミダゾロピリダジル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、ピリダジノテトラジニル、ピラジノテトラジニル、ピリミジノテトラジニル、ベンゾイミダゾチアゾリル、カルバゾリル、またはアクリジニルである。この群のメンバーはいずれも、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。しかし、多くの特に好ましい態様において、そのような任意置換はない。
【０２８９】
[240]  ある特に好ましい態様において、E1は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサチアジニル、オキセピニル、チエピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピラジニル、イミダゾロピリダジル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、ピリダジノテトラジニル、ピラジノテトラジニル、ピリミジノテトラジニル、ベンゾイミダゾチアゾリル、カルバゾリル、またはアクリジニルである。この群のメンバーはいずれも、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。しかし、多くの特に好ましい態様において、そのような任意置換はない。
【０２９０】
[241]  ある特に好ましい態様において、E1はピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである。あるそのような態様において、たとえば-E1-E2-E3-E4の構造は次式のいずれかに対応する：
【０２９１】
【化７５】
2006513270.tif 000076
【０２９２】
[242]  ある特に好ましい態様において、E1はチエニルである。あるそのような態様において、たとえば-E1-E2-E3-E4の構造は次式に対応する：
【０２９３】
【化７６】
2006513270.tif 000077
【０２９４】
そのような態様に属する化合物には、たとえば構造が次式のいずれかに対応する化合物が含まれる：
【０２９５】
【化７７】
2006513270.tif 000078
【０２９６】
[243]  ある特に好ましい態様において、E2は、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサチアジニル、オキセピニル、チエピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピラジニル、イミダゾロピリダジル、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、ピリダジノテトラジニル、ピラジノテトラジニル、ピリミジノテトラジニル、ベンゾイミダゾチアゾリル、カルバゾリル、アクリジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキサゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサジニル、イソオキサジニル、オキサジアジニル、モルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピリンジニル、イソインドリル、インドレニニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピラジニル、ピラゾロピリダジル、ベンゾジオキソリル、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、イソチオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、チオクロメニル、イソチオクロメニル、ベンゾジオキサニル、テトラヒドロイソキノリニル、4H-キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾオキサジアジニル、またはキサンテニルである。この群のメンバーはいずれも、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。しかし、多くの特に好ましい態様において、そのような任意置換はない。
【０２９７】
[244]  ある特に好ましい態様において、E2は、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサチアジニル、オキセピニル、チエピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピラジニル、イミダゾロピリダジル、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、ピリダジノテトラジニル、ピラジノテトラジニル、ピリミジノテトラジニル、ベンゾイミダゾチアゾリル、カルバゾリル、アクリジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキサゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサジニル、イソオキサジニル、オキサジアジニル、モルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピリンジニル、イソインドリル、インドレニニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピラジニル、ピラゾロピリダジル、ベンゾジオキソリル、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、イソチオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、チオクロメニル、イソチオクロメニル、ベンゾジオキサニル、テトラヒドロイソキノリニル、4H-キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾオキサジアジニル、またはキサンテニルである。この群のメンバーはいずれも、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。しかし、多くの特に好ましい態様において、そのような任意置換はない。
【０２９８】
[245]  ある特に好ましい態様において、E2は、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサチアジニル、オキセピニル、チエピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピラジニル、イミダゾロピリダジル、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、ピリダジノテトラジニル、ピラジノテトラジニル、ピリミジノテトラジニル、ベンゾイミダゾチアゾリル、カルバゾリル、アクリジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキサゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサジニル、イソオキサジニル、オキサジアジニル、モルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピリンジニル、イソインドリル、インドレニニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピラジニル、ピラゾロピリダジル、ベンゾジオキソリル、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、イソチオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、チオクロメニル、イソチオクロメニル、ベンゾジオキサニル、テトラヒドロイソキノリニル、4H-キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾオキサジアジニル、またはキサンテニルである。この群のメンバーはいずれも、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。しかし、多くの特に好ましい態様において、そのような任意置換はない。
【０２９９】
[246]  ある特に好ましい態様において、E3は、結合、-S-、-O-、-C(O)-、
-C(O)-N(H)-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(CH2CH3)-、または-CH2-C(O)-である。
[247]  ある特に好ましい態様において、E3は、結合、-O-、または-C(O)-である。
【０３００】
[248]  ある特に好ましい態様において、E4は、ハロゲン、アルキル、またはカルボサイクリルである。アルキル、またはカルボサイクリルはいずれも、場合により、独立してハロゲン、アルキル、およびアルコキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。これらの任意アルキルおよびアルコキシが、場合によりさらに、1個以上の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよい。
【０３０１】
A-2.  好ましいMMP選択性
[249]  本発明化合物または塩をMMP活性に関連する状態の処置に用いる場合、化合物または塩は好ましくはMMP-1またはMMP-14に対して、MMP-2、MMP-9またはMMP-13に対する阻害活性より実質的に低い阻害活性をもつ。すなわち、本発明化合物または塩は、好ましくはMMP-2、MMP-9およびMMP-13のうち少なくとも１つに対して、MMP-1およびMMP-14のうち少なくとも１つに対する阻害定数（Ki）の約0.1倍を超えない阻害定数をもつ。化合物または塩の阻害定数は、in vitro阻害アッセイ法、たとえば後記の実施例に記載したKiアッセイ法により測定できる。
【０３０２】
[250]  ある特に好ましい態様において、本発明化合物または塩は、好ましくはMMP-2に対して、MMP-1およびMMP-14のうち一方または両方（しばしば、好ましくは両方）に対するKiの約0.1倍を超えない（より好ましくは約0.01倍を超えない、さらに好ましくは約0.001倍を超えない、さらに好ましくは約0.0001倍を超えない、さらに好ましくは約0.00001倍を超えない）Kiをもつ。
【０３０３】
[251]  ある特に好ましい態様において、本発明化合物または塩は、好ましくはMMP-9に対して、MMP-1およびMMP-14のうち一方または両方（しばしば、好ましくは両方）に対するKiの約0.1倍を超えない（より好ましくは約0.01倍を超えない、さらに好ましくは約0.001倍を超えない、さらに好ましくは約0.0001倍を超えない、さらに好ましくは約0.00001倍を超えない）Kiをもつ。このような選択性プロフィールは、たとえば活性窒素(nitrosative）ストレスまたは酸化ストレスに関連する中枢神経系の病的状態を処置する場合にしばしば特に好ましいと考えられる。そのような病的状態は、たとえば脳虚血、卒中、または他の神経変性性疾患である。
【０３０４】
[252]  ある特に好ましい態様において、本発明化合物または塩は、好ましくはMMP-13に対して、MMP-1およびMMP-14のうち一方または両方（しばしば、好ましくは両方）に対するKiの約0.1倍を超えない（より好ましくは約0.01倍を超えない、さらに好ましくは約0.001倍を超えない、さらに好ましくは約0.0001倍を超えない、さらに好ましくは約0.00001倍を超えない）Kiをもつ。このような選択性プロフィールは、たとえば心血管症状または関節炎を処置する場合にしばしば特に好ましいと考えられる。
【０３０５】
[253]  ある特に好ましい態様において、本発明化合物または塩は、好ましくはMMP-2およびMMP-9の両方に対して、MMP-1およびMMP-14のうち一方または両方（しばしば、好ましくは両方）に対するKiの約0.1倍を超えない（より好ましくは約0.01倍を超えない、さらに好ましくは約0.001倍を超えない、さらに好ましくは約0.0001倍を超えない、さらに好ましくは約0.00001倍を超えない）Kiをもつ。このような選択性プロフィールは、たとえば癌、心血管症状、または眼症状を処置する場合にしばしば特に好ましいと考えられる。
【０３０６】
[254]  ある特に好ましい態様において、本発明化合物または塩は、好ましくはMMP-2、MMP-9、およびMMP-13のすべてに対して、MMP-1およびMMP-14のうち一方または両方（しばしば、好ましくは両方）に対するKiの約0.1倍を超えない（より好ましくは約0.01倍を超えない、さらに好ましくは約0.001倍を超えない、さらに好ましくは約0.0001倍を超えない、さらに好ましくは約0.00001倍を超えない）Kiをもつ。このような選択性プロフィールは、たとえば癌、心血管症状、関節炎、または眼症状を処置する場合にしばしば特に好ましいと考えられる。
【０３０７】
[255]  あるいは、本発明化合物または塩の活性および選択性は、in vitro IC50アッセイ法、たとえばWIPO国際特許出願公開番号WO 02/ 092588（出願番号PCT/ US 02/ 15257；2002年5月10日出願；2002年11月21日公開）（本明細書に援用する）に記載のIC50アッセイ法を用いて測定できる。その場合、本発明化合物または塩は、好ましくはMMP-2、MMP-9およびMMP-13のうち少なくとも１つに対して、MMP-1およびMMP-14のうち少なくとも１つに対するIC50値の約0.1倍を超えないIC50値をもつ。
【０３０８】
[256]  ある特に好ましい態様において、本発明化合物または塩は、好ましくはMMP-2に対して、MMP-1およびMMP-14のうち一方または両方（しばしば、好ましくは両方）に対するIC50値の約0.1倍を超えない（より好ましくは約0.01倍を超えない、さらに好ましくは約0.001倍を超えない、さらに好ましくは約0.0001倍を超えない、さらに好ましくは約0.00001倍を超えない）IC50値をもつ。
【０３０９】
[257]  ある特に好ましい態様において、本発明化合物または塩は、好ましくはMMP-9に対して、MMP-1およびMMP-14のうち一方または両方（しばしば、好ましくは両方）に対するIC50値の約0.1倍を超えない（より好ましくは約0.01倍を超えない、さらに好ましくは約0.001倍を超えない、さらに好ましくは約0.0001倍を超えない、さらに好ましくは約0.00001倍を超えない）IC50値をもつ。このような選択性プロフィールは、たとえば活性窒素ストレスまたは酸化ストレスに関連する中枢神経系の病的状態を処置する場合にしばしば特に好ましいと考えられる。そのような病的状態は、たとえば脳虚血、卒中、または他の神経変性性疾患である。
【０３１０】
[258]  ある特に好ましい態様において、本発明化合物または塩は、好ましくはMMP-13に対して、MMP-1およびMMP-14のうち一方または両方（しばしば、好ましくは両方）に対するIC50値の約0.1倍を超えない（より好ましくは約0.01倍を超えない、さらに好ましくは約0.001倍を超えない、さらに好ましくは約0.0001倍を超えない、さらに好ましくは約0.00001倍を超えない）IC50値をもつ。このような選択性プロフィールは、たとえば心血管症状または関節炎を処置する場合にしばしば特に好ましいと考えられる。
【０３１１】
[259]  ある特に好ましい態様において、本発明化合物または塩は、好ましくはMMP-2およびMMP-9の両方に対して、MMP-1およびMMP-14のうち一方または両方（しばしば、好ましくは両方）に対するIC50値の約0.1倍を超えない（より好ましくは約0.01倍を超えない、さらに好ましくは約0.001倍を超えない、さらに好ましくは約0.0001倍を超えない、さらに好ましくは約0.00001倍を超えない）IC50値をもつ。このような選択性プロフィールは、たとえば癌、心血管症状、または眼症状を処置する場合にしばしば特に好ましいと考えられる。
【０３１２】
[260]  ある特に好ましい態様において、本発明化合物または塩は、好ましくはMMP-2、MMP-9、およびMMP-13のすべてに対して、MMP-1およびMMP-14のうち一方または両方（しばしば、好ましくは両方）に対するIC50値の約0.1倍を超えない（より好ましくは約0.01倍を超えない、さらに好ましくは約0.001倍を超えない、さらに好ましくは約0.0001倍を超えない、さらに好ましくは約0.00001倍を超えない）IC50値をもつ。このような選択性プロフィールは、たとえば癌、心血管症状、関節炎、または眼症状を処置する場合にしばしば特に好ましいと考えられる。
【０３１３】
B.  本発明化合物の塩類
[261]  本発明化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩類の形で使用できる。個々の化合物に応じて、塩の１以上の物理的特性、たとえば温度や湿度の変動に際しての薬剤安定性の向上、または水もしくは油中における望ましい溶解度のため、その化合物の塩が有利な場合がある。場合により、化合物の単離、精製、および／または溶解に際しての補助として、その化合物の塩を使用することもできる。
【０３１４】
[262]  塩を患者に投与したい場合、（たとえばin vitro状況での使用と異なり）その塩は好ましくは医薬的に許容できるものである。医薬的に許容できる塩には、遊離酸または遊離塩基のアルカリ金属塩の形成および付加塩の形成に一般に用いられるものが含まれる。概して、これらの塩類は一般に本発明化合物を用いて常法により、たとえば適切な酸または塩基とその化合物を反応させることにより、調製できる。
【０３１５】
[263]  本発明化合物の医薬的に許容できる酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製できる。適切な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が含まれる。適切な有機酸には、一般にたとえば脂肪族酸、脂環式酸、芳香族酸、芳香脂肪族酸、複素環式酸、炭素環式酸、およびスルホン酸クラスの有機酸が含まれる。適切な有機酸の具体例には、下記のものが含まれる：酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸塩、メシラート、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、p-ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモエート）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸、b-ヒドロキシ酪酸塩、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピリクン酸塩、ピバリン酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、およびウンデカン酸塩。
【０３１６】
[264]  本発明化合物の医薬的に許容できる塩基付加塩には、たとえば金属塩および有機塩が含まれる。好ましい金属塩には、アルカリ金属（Ia族）塩、アルカリ土類金属（IIa族）塩、および他の生理的に許容できる金属塩が含まれる。そのような塩類は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛から調製できる。好ましい有機塩は、第三級アミンおよび第四級アミン塩、たとえばトロメタミン、ジエチルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（N-メチルグルカミン）、およびプロカインから調製できる。塩基性窒素含有基を、ハロゲン化低級アルキル（C1-C6）（たとえば塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（たとえば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（たとえば塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（たとえば臭化ベンジルおよびフェネチル）その他の試薬により第四級化することができる。
【０３１７】
[265]  ある特に好ましい態様において、塩は塩酸（HCl）塩を含む。
[266]  他の特に好ましい態様において、塩はトリフルオロ酢酸（CF3COOHまたは"TFA"）塩を含む。
【０３１８】
C.  本発明の化合物および塩類を用いた症状処置
[267]  本発明の１態様は、病的に過剰なMMP、TNF、および／またはアグリカナーゼの活性に関連する病的状態を伴う動物、または伴う素因のある哺乳動物（たとえばヒト、愛玩動物、家畜、実験動物、動物園の動物、または野生動物）において、その病的状態を処置する方法に関する。そのような状態は、たとえば組織破壊、線維性疾患、病的な基質衰弱、不完全創傷修復、心血管疾患、肺疾患、腎疾患、肝疾患、眼疾患、または中枢神経系疾患である。そのような状態の具体例には、下記のものが含まれる：骨関節炎、リウマチ様関節炎、敗血症性関節炎、腫瘍浸潤、腫瘍転移、腫瘍血管新生、褥瘡性潰瘍（床ずれ）、胃潰瘍、角膜潰瘍、歯周疾患、肝硬変、線維性肺疾患、耳硬化症、アテローム硬化症、多発硬化症、拡張型心筋症、表皮潰瘍、表皮水疱症、大動脈瘤、脆弱創傷修復、癒着、瘢痕化、うっ血性心不全、心筋梗塞後症状、冠動脈血栓症、気腫、蛋白尿、骨疾患、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、および中枢神経系疾患（特に活性窒素ストレスまたは酸化ストレスに関連するもの）。
【０３１９】
[268]  ある特に考慮される態様において、病的状態は関節炎を含む。
[269]  ある特に考慮される態様において、病的状態は腫瘍浸潤、腫瘍転移、または腫瘍血管新生を含む。
【０３２０】
[270]  ある特に考慮される態様において、病的状態は歯周疾患を含む。
[271]  ある特に考慮される態様において、病的状態はアテローム硬化症を含む。
[272]  ある特に考慮される態様において、病的状態は多発硬化症を含む。
【０３２１】
[273]  ある特に考慮される態様において、病的状態は拡張型心筋症を含む。
[274]  ある特に考慮される態様において、病的状態は心筋梗塞後症状を含む。
[275]  ある特に考慮される態様において、病的状態はうっ血性心不全を含む。
【０３２２】
[276]  ある特に考慮される態様において、病的状態は慢性閉塞性肺疾患を含む。
[277]  ある特に考慮される態様において、病的状態は眼疾患を含む。
[278]  ある特に考慮される態様において、病的状態は中枢神経系疾患、特に活性窒素ストレスまたは酸化ストレスに関連する疾患を含む。そのような疾患は、たとえば卒中、脳虚血、および他の神経変性性疾患である。
【０３２３】
[279]  あるいは（またはさらに）、病的状態はTNF-a変換酵素活性に関連する。そのような状態の例には、炎症（たとえばリウマチ様関節炎）、自己免疫疾患、移植片拒絶、多発硬化症、線維性疾患、癌、感染性疾患（たとえばマラリア、マイコバクテリア感染症、髄膜炎など）、発熱、乾癬、心血管疾患（たとえば虚血後再潅流傷害、うっ血性心不全など）、肺疾患（たとえば酸素過剰性肺胞傷害）、出血、凝血、放射線障害、感染症および敗血症およびショックに際してみられるような急性期反応（たとえば敗血症性ショック、出血性ショックなど）、カヘキシー、および食欲不振症が含まれる。
【０３２４】
[280]  あるいは（またはさらに）、病的状態はアグリカナーゼ活性に関連する。そのような状態の例には、炎症性疾患（たとえば骨関節炎、リウマチ様関節炎、関節傷害、反応性関節炎、急性ピロリン酸関節炎、および乾癬性関節炎）および癌が含まれる。
【０３２５】
[281]  本明細書において、”（病的）状態（症状）の処置”という句は、状態（症状）の軽減、抑制、根絶、予防、リスク低下、または発症遅延を意味する。病的状態は（a）病的なアグリカナーゼおよび／またはMMP活性自体の結果であるか、ならびに／あるいは（b）アグリカナーゼおよび／またはMMP活性により影響を受けたものである（たとえばTNF-aに関連する疾患）可能性がある。
【０３２６】
[282]  前記の本発明化合物およびその塩を投与するためには、多様な方法を単独で、または組み合わせて使用できる。たとえば本発明化合物またはその塩類を経口、非経口、吸入噴霧、直腸、または局所投与することができる。
【０３２７】
[283]  一般に、本明細書に記載する化合物（またはその医薬的に許容できる塩）を、ターゲットMMP（1以上）、TNF、および／またはアグリカナーゼの阻害に有効な量で投与する。ターゲットMMPは、一般にMMP-2、MMP-9、および／またはMMP-13である。
【０３２８】
[284]  ある好ましい態様において、本発明化合物または塩のA1置換基は水素であり、すなわち化合物はアミドである。他の好ましい態様において、本発明化合物または塩のA1置換基はヒドロキシであり、すなわち化合物はヒドロキサム酸類である。
【０３２９】
[285]  本発明化合物または塩の好ましい全１日量（１回量または分割量で投与）は、一般に約0.001〜約100 mg/kg、より好ましくは約0.001〜約30 mg/kg、さらに好ましくは約0.01〜約10 mg/kg（すなわち体重kg当たりの本発明化合物または塩のmg）である。投与単位組成物は、１日量を構成するそのような量またはその分割量を含有することができる。多くの場合、本発明化合物または塩の投与を複数回反復する。全１日量を増加するためには、所望により一般に１日複数回の投与を採用できる。
【０３３０】
[286]  好ましい投与方式に影響を及ぼす要因には、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事、および状態；病的状態の重症度；投与経路；薬理学的考慮事項、たとえば使用する個々の化合物または塩の活性、有効性、薬物動態、および毒性プロフィール；薬物送達システムの採用の有無；ならびに化合物または塩を薬物併用の一部として投与するかどうかが含まれる。よって、実際に採用する投与方式は多様に変更でき、したがって前記の好ましい投与方式と異なる可能性がある。
【０３３１】
D.  本発明の化合物および塩類を含有する医薬組成物
[287]  本発明はまた、前記の化合物または塩を含む医薬組成物、および前記の化合物または塩を含む医薬組成物（すなわち医薬）の調製方法に関する。
【０３３２】
[288]  好ましい組成物は投与方法に依存し、一般に医薬的に許容できる１種類以上の一般的なキャリヤー、佐剤、および／またはビヒクルを含む。薬物の配合については、たとえばHoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., ペンシルベニア州イーストン: 1975) に全般的に考察されている。Liberman, H.Aも参照。Lachman, L.編, Pharmaceutical Dosage Forms (Marcel Decker, ニューヨーク州ニューヨーク, 1980)も参照。
【０３３３】
[289]  経口投与用の固体剤形には、たとえばカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形においては、本発明化合物または塩類を１種類以上の佐剤と組み合わせる。経口投与する場合、本発明化合物または塩類を乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合し、次いで投与に好都合なように打錠またはカプセル封入することができる。そのようなカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の本発明化合物または塩の分散物として供給できる制御放出配合物を含むことができる。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、これらの剤形は緩衝剤、たとえばクエン酸ナトリウム、または炭酸−もしくは炭酸水素−マグネシウムもしくは−カルシウムをも含有できる。錠剤および丸剤は、さらに腸溶コーティングを備えたものとして製造できる。
【０３３４】
[290]  経口投与用の液体剤形には、たとえば当技術分野で慣用される不活性希釈剤（たとえば水）を含有する、医薬的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。そのような組成物は、佐剤、たとえば湿潤剤、乳化剤、沈殿防止剤、矯味矯臭剤（たとえば甘味剤）、および／または香料をも含むことができる。
【０３３５】
[291]  ”非経口投与”には、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入が含まれる。既知の技術により、適切な分散剤、湿潤剤、および／または沈殿防止剤を用いて、注射用製剤（たとえば注射用の無菌水性または油性懸濁剤）を調製できる。許容できるビヒクルおよび溶剤には、たとえば水、1,3-ブタンジオール、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、無刺激性固定油（たとえば合成モノ−またはジグリセリド）、脂肪酸（たとえばオレイン酸）、ジメチルアセトアミド、界面活性剤（たとえばイオン性または非イオン性界面活性剤）、および／またはポリエチレングリコールが含まれる。
【０３３６】
[292]  非経口投与用の配合物は、たとえば経口投与用配合物における使用に際して述べた１種類以上のキャリヤーまたは希釈剤を含む無菌の粉末または顆粒から調製できる。本発明の化合物または塩を、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または各種緩衝液に溶解することができる。
【０３３７】
[293]  直腸投与用の坐剤は、たとえば薬物と、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する、適切な無刺激性賦形剤とを、混合することにより調製できる。適切な賦形剤には、たとえばカカオ脂；合成モノ−、ジ−もしくはトリグリセリド；脂肪酸；および／またはポリエチレングリコールが含まれる。
【０３３８】
[294]  ”局所投与”には、経皮投与、たとえば局所パッチまたはイオントフォレーゼ用具の使用が含まれる。
[295]  医薬技術分野で周知である他の佐剤および投与様式も使用できる。
【０３３９】
E.  中間体
[296]  本発明はさらに、たとえば前記の本発明化合物または塩類を製造する方法（たとえば後記のセクションGに示すもの）において中間体として有用な化合物に関する。そのような中間化合物の構造は式（13-1）に対応する：
【０３４０】
【化７８】
2006513270.tif 000079
【０３４１】
以下の考察には、この構造に好ましい置換基を記載する。
好ましいX置換基
[297]  ある態様において、Xは-O-R1である。ここで、R1は、水素、C1-C6-アルキル、アリール、またはアリール-C1-C6-アルキルである。ある好ましい態様において、R1はt-ブチルである。
【０３４２】
[298]  ある態様において、Xは-NH-O-R2である。ここで、R2は選択的に除去できる保護基である。ある好ましい態様において、R2は2-テトラヒドロピラニルである。
[299]  ある態様において、Xは-NH-O-R3である。ここで、R3は、水素またはC(W)R6であり、WはOまたはSである。R6は、C1-C6-アルキル、アリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、またはアミノ-C1-C6-アルキルである。アミノ-C1-C6-アルキルの窒素は場合により下記のもので置換されていてもよい：
独立してC1-C6-アルキル、アリール、アリール-C1-C6-アルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、およびC1-C6-アルキルカルボニルよりなる群から選択される最高2個の置換基、または
2個の置換基：アミノ-C1-C6-アルキルの窒素とこれら2個の置換基が一緒に5〜8-員ヘテロサイクリルを形成している。
【０３４３】
[300]  ある態様において、Xは-NR4R5である。ここで、R4は、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アミノ-C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、アリール、アリールオキシ、またはアリール-C1-C6-アルキルであり；R5は、水素、C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、アリール、またはアリール-C1-C6-アルキルである。あるいは、R4とR5は、それら両者が結合している窒素原子と一緒に5〜8-員環を形成し、これは場合により酸素、窒素および硫黄よりなる群から選択されるさらに1個の異種原子（すなわちR4およびR5が結合している窒素原子のほかに、1個の異種原子）を含んでもよい。
【０３４４】
[301]  ある好ましい態様において、R4およびR5は、独立して水素、C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、アリール、およびアリール-C1-C6-アルキルよりなる群から選択される。
【０３４５】
[302]  ある好ましい態様において、R4は、C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、アリール、またはアリール-C1-C6-アルキルであり；R5は、水素、C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、アリール、またはアリール-C1-C6-アルキルである。
【０３４６】
好ましいA2およびA3置換基
[303]  ある態様において、A2およびA3は、独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルアルキニル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルアルキルチオ、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルアルキルチオアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルキニル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルアルキルチオ、ヘテロサイクリルチオアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルチオアルキルよりなる群から選択される。これらの置換基はいずれも、場合により下記のもので置換されていてもよい：
最高3個の独立して選択されるRx置換基；および
2個の置換基：これら2個の置換基がそれらの結合している原子（1以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成し、その際、場合により形成されるこのヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルがさらに、場合により最高3個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。
【０３４７】
[304]  ある態様において、A2とA3は、それら両者が結合している炭素と一緒にヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルを形成している。それらのヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により下記のもので置換されていてもよい：
最高3個の独立して選択されるRx置換基；および
2個の置換基：これら2個の置換基がそれらの結合している原子（1以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成し、その際、場合により形成されるこのヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルがさらに、場合により最高3個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。
【０３４８】
[305]  ある好ましい態様において、
【０３４９】
【化７９】
2006513270.tif 000080
【０３５０】
は次式のいずれかより選択される：
【０３５１】
【化８０】
2006513270.tif 000081
【０３５２】
【化８１】
2006513270.tif 000082
【０３５３】
【化８２】
2006513270.tif 000083
【０３５４】
【化８３】
2006513270.tif 000084
【０３５５】
[306]  ある好ましい態様において、化合物の構造は式（14-1）に対応する：
【０３５６】
【化８４】
2006513270.tif 000085
【０３５７】
ここで、A4は、-C(H)2-、-C(Rx)(H)-、-C(Rx)2-、-O-、-N(H)-、-N(Rx)-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-である。ある特に好ましい態様において、A4は、-O-、-N(H)-、-N(Rx)-、
-S-、-S(O)-、または-S(O)2-である。
【０３５８】
[307]  ある好ましい態様において、化合物の構造は式（247-1）に対応する：
【０３５９】
【化８５】
2006513270.tif 000086
【０３６０】
[308]  ある好ましい態様において、化合物の構造は式（248-1）に対応する：
【０３６１】
【化８６】
2006513270.tif 000087
【０３６２】
好ましいE1置換基
[309]  E1はヘテロアリールである。このヘテロアリールは、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。ある好ましい態様において、このヘテロアリールはそのような任意置換基をもたない。
【０３６３】
[310]  ある好ましい態様において、E1は、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサチアジニル、オキセピニル、チエピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピラジニル、イミダゾロピリダジル、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、ピリダジノテトラジニル、ピラジノテトラジニル、ピリミジノテトラジニル、ベンゾイミダゾチアゾリル、カルバゾリル、またはアクリジニルである。この群のメンバーはいずれも、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。しかし、多くの特に好ましい態様において、そのような任意置換はない。
【０３６４】
[311]  ある好ましい態様において、E1は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサチアジニル、オキセピニル、チエピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピラジニル、イミダゾロピリダジル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、ピリダジノテトラジニル、ピラジノテトラジニル、ピリミジノテトラジニル、ベンゾイミダゾチアゾリル、カルバゾリル、またはアクリジニルである。この群のメンバーはいずれも、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。しかし、多くの特に好ましい態様において、そのような任意置換はない。
【０３６５】
[312]  ある好ましい態様において、E1は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサチアジニル、オキセピニル、チエピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピラジニル、イミダゾロピリダジル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、ピリダジノテトラジニル、ピラジノテトラジニル、ピリミジノテトラジニル、ベンゾイミダゾチアゾリル、カルバゾリル、またはアクリジニルである。この群のメンバーはいずれも、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。しかし、多くの特に好ましい態様において、そのような任意置換はない。
【０３６６】
[313]  ある好ましい態様において、E1はチエニルである。このチエニルは、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。ある特に好ましい態様において、チエニルはそのような任意置換基をもたない。
【０３６７】
[314]  ある好ましい態様において、E1はピリジニルである。このピリジニルは、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。ある特に好ましい態様において、ピリジニルはそのような任意置換基をもたない。
【０３６８】
[315]  ある好ましい態様において、E1はベンゾチアゾリルである。このベンゾチアゾリルは、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。ある特に好ましい態様において、ベンゾチアゾリルはそのような任意置換基をもたない。
【０３６９】
[316]  ある好ましい態様において、E1はベンゾイミダゾチアゾリルである。このベンゾイミダゾチアゾリルは、場合により、1個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。ある特に好ましい態様において、ベンゾイミダゾチアゾリルはそのような任意置換基をもたない。
【０３７０】
好ましいY置換基
[317]  Yは、求核置換可能な脱離基である。一般にYは、たとえばハロゲン、ニトロ、アジド、フェニルスルホキシド、アリールオキシ、C2-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルスルホナート、アリールスルホナート、またはトリ置換アンモニウムである。ここで、トリ置換アンモニウム置換基は、独立してアリール、アリール-C1-C6-アルキル、およびC1-C6-アルキルよりなる群から選択される。
【０３７１】
[318]  ある好ましい態様において、Yは、ハロゲン、ニトロ、アジド、フェニルスルホキシド、アリールオキシ、C1-C6-アルキルスルホナート、アリールスルホナート、またはトリ置換アンモニウムである。ここで、トリ置換アンモニウム置換基は、独立してアリール、アリール-C1-C6-アルキル、およびC1-C6-アルキルよりなる群から選択される。
【０３７２】
[319]  ある好ましい態様において、Yはブロモである。そのような態様に属する化合物には、たとえば構造が式（269-1）に対応する化合物が含まれる：
【０３７３】
【化８７】
2006513270.tif 000088
【０３７４】
好ましいRx置換基
[320]  各Rxは、独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、Rb-オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、RbRb-アミノ、RbRb-アミノアルキル、RbRb-アミノアルコキシ、RbRb-アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、カルボサイクリルチオ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリルチオ、アルキルイミノカルボニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルケニル、アルキルスルホニルアルケニル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルイミノカルボニル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルケニル、カルボサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリルチオアルケニル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルケニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルイミノカルボニル、アミノスルホニルアルキル、および-Rｘ1-Rｘ2よりなる群から選択される。この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。そのような任意置換基はいずれも、場合によりさらに、独立してハロゲン、ヒドロキシおよびアルキルよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０３７５】
[321]  各Rｘ1は、-C(O)-、-C(S)-、-C(NRy)-、-S(O)-、または-S(O)2-である。ここで、各Ryは、水素またはヒドロキシである。
[322]  各Rｘ2は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Rb-オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、RbRb-アミノ、RbRb-アミノアルキル、RbRb-アミノアルコキシ、RbRb-アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、またはヘテロサイクリルオキシアルコキシである。この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。そのような任意置換基はいずれも、場合によりさらに、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０３７６】
好ましいRb置換基
[323]  各Rbは、独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、およびアルコキシアルキルアミノアルキルよりなる群から選択される。この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０３７７】
F.  定義
[324]  用語”アルキル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、一般に1〜約20個の炭素原子、より一般的には1〜約8個の炭素原子、さらに一般的には1〜約6個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖、飽和炭化水素置換基を意味する。そのような置換基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチルなどが含まれる。
【０３７８】
[325]  用語”アルケニル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、１以上の二重結合、および一般に1〜約20個の炭素原子、より一般的には2〜約20個の炭素原子、より一般的には2〜約8個の炭素原子、さらに一般的には2〜約6個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖、炭化水素置換基を意味する。そのような置換基の例には、=CH2、エテニル（ビニル）；2-プロペニル；3-プロペニル；1,4-ペンタジエニル；1,4-ブタジエニル；1-ブテニル；2-ブテニル；3-ブテニル；デセニルなどが含まれる。
【０３７９】
[326]  用語”アルキニル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、１以上の三重結合、および一般に2〜約20個の炭素原子、より一般的には2〜約8個の炭素原子、さらに一般的には2〜約6個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖、炭化水素置換基を意味する。そのような置換基の例には、エチニル、2-プロピニル、3-プロピニル、デシニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニルなどが含まれる。
【０３８０】
[327]  用語”カルボサイクリル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、一般に3〜14個の炭素環原子（”環原子”は、互いに結合して環状置換基の環（１以上）を形成する原子である）を含む飽和環式（すなわち”シクロアルキル”）、部分飽和環式（すなわち”シクロアルケニル”）、または完全不飽和（すなわち”アリール”）炭化水素置換基を意味する。カルボサイクリルは、一般に3〜6個の環原子を含む単環であってもよい。そのような単環式カルボサイクリルの例には、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、およびフェニルが含まれる。あるいは、カルボサイクリルは互いに縮合した多（一般に２または３）環、たとえばナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（”テトラリニル”としても知られる）、インデニル、イソインデニル、インダニル、ビシクロデカニル、アントラセニル、フェナントレン、ベンゾナフテニル（”フェナレニル”としても知られる）、フルオレニル、デカリニル、およびノルピナニルであってもよい。
【０３８１】
[328]  用語”シクロアルキル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、3〜14個の炭素環原子を含む飽和環式炭化水素置換基を意味する。シクロアルキルは、一般に3〜6個の炭素環原子を含む炭素単環であってもよい。そのような単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル（または”シクロプロパニル”）、シクロブチル（または”シクロブタニル”）、シクロペンチル（または”シクロペンタニル”）、および、シクロヘキシル（または”シクロヘキサニル”）が含まれる。あるいは、シクロアルキルは互いに縮合した多（一般に２または３）環、たとえばデカリニルまたはノルピナニルであってもよい。
【０３８２】
[329]  用語”アリール”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、一般に6〜14個の炭素環原子を含む芳香族カルボサイクリルを意味する。アリールの例には、フェニル、ナフタレニル、およびインデニルが含まれる。
【０３８３】
[330]  場合により、炭化水素置換基（たとえばアルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキル）中の炭素原子の数を接頭辞”Cx-Cy”により示す。ここで、ｘは置換基中の炭素原子の最小数、ｙは最大数である。たとえば”C1-C6-アルキル”は、1〜6個の炭素原子を含むアルキル置換基を表わす。さらに、たとえばC3-C6-シクロアルキルは、3〜6個の炭素環原子を含む飽和炭化水素環を意味する。
【０３８４】
[331]  用語”水素”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は水素ラジカル（または”ヒドリド”）を意味し、-Hと表記することができる。
[332]  用語”ヒドロキシ”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、-OHを意味する。
【０３８５】
[333]  用語”ニトロ”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、-NO2を意味する。
[334]  用語”シアノ”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は-CNを意味し、
【０３８６】
【化８８】
2006513270.tif 000089
【０３８７】
により表わすこともできる。
[335]  用語”ケト”（単独で、または他の用語と組み合わせて）はオキソラジカルを意味し、=Oと表記することができる。
【０３８８】
[336]  用語”カルボキシ”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は-C(O)-OHを意味し、
【０３８９】
【化８９】
2006513270.tif 000090
【０３９０】
と表記することもできる。
[337]  用語”アミノ”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、-NH2を意味する。用語”モノ置換アミノ”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、１つの水素の代わりに水素以外の置換基があるアミノ置換基を意味する。用語”ジ置換アミノ”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、両方の水素原子の代わりに水素以外の置換基（同一でも異なってもよい）があるアミノ置換基を意味する。
【０３９１】
[338]  用語”ハロゲン”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、フッ素ラジカル（”フルオロ”、-Fと表記することができる）、塩素ラジカル（”クロロ”、-Clと表記することができる）、臭素ラジカル（”ブロモ”、-Brと表記することができる）、またはヨウ素ラジカル（”ヨード”、-Iと表記することができる）を意味する。一般にフルオロまたはクロロが好ましく、フルオロがしばしば特に好ましい。
【０３９２】
[339]  置換基は、それが１個以上の水素原子に結合した少なくとも１個の炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含む場合、”置換可能”である。たとえば水素、ハロゲン、およびシアノはこの定義に含まれない。
【０３９３】
[340]  置換基が”置換された”と記載された場合、その置換基の炭素、窒素、酸素または硫黄上の水素ラジカルの代わりに水素以外の置換基がある。たとえば置換されたアルキル置換基は、アルキル置換基上の水素の代わりに少なくとも１個の水素以外の置換基があるアルキル置換基である。具体的には、モノフルオロアルキルは１個のフルオロで置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは２個のフルオロで置換されたアルキルである。置換基上に１より多い置換がある場合、水素以外の各置換基は同一でも異なってもよいことを認識すべきである（別途記載しない限り）。
【０３９４】
[341]  置換基が”場合により置換されていてもよい”と記載した場合、その置換基は（1）置換されていなくてもよく、または（2）置換されていてもよい。置換基が場合により最高特定数の水素以外の置換基で置換されていてもよいと記載した場合、その置換基は（1）置換されていなくてもよく；または（2）その特定数までの水素以外の置換基により、または置換基上の最大数までの置換可能な位置において（どちらか少ない方）置換されていてもよい。たとえば置換基が場合により最高３個の水素以外の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであると記載した場合、３未満の置換可能な位置をもつヘテロアリールは、場合によりそのヘテロアリールがもつ置換可能な位置と同じ数までだけの水素以外の置換基で置換されていてもよい。具体的には、テトラゾリル（単結合により１つの水素以外の部分に結合している場合、置換可能な位置を１つだけもつ）は場合により最高１個の水素以外のラジカルで置換されていてもよい。さらに具体的には、アミノ窒素が場合により最高２個の水素以外のラジカルで置換されていてもよいと記載した場合、第一級アミノ窒素は場合により最高２個の水素以外のラジカルで置換されていてもよく、一方、第二級アミノ窒素は場合により最高１個だけの水素以外のラジカルで置換されていてもよい。この定義の具体例は、さらに前記において”好ましいA1およびA2置換基の全般的記載”と題するサブセクションにみられる。
【０３９５】
[342]  本明細書においては、用語”置換基”と”ラジカル”を互換性をもって使用する。
[343]  接頭辞”ハロ”は、その接頭辞を付した置換基が１個以上の独立して選択されるハロゲンで置換されていることを示す。たとえばハロアルキルは、１個のハロゲンを１個の水素の代わりに、あるいは複数個のハロゲンを同数の水素の代わりにもつアルキル置換基を意味する。ハロアルキルの例には、クロロメチル、1-ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1,1-トリフルオロエチルなどが含まれる。具体的にはさらに、”ハロアルコキシ”は１個のハロゲンが１個の水素の代わりに、あるいは複数個のハロゲンが同数の水素の代わりにあるアルコキシ置換基を意味する。ハロアルコキシ置換基の例には、クロロメトキシ、1-ブロモエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ（”ペルフルオロメチルオキシ”としても知られる）、1,1,1-トリフルオロエトキシなどが含まれる。置換基が１個より多いハロゲンで置換されている場合、それらのハロゲンが同一でも異なってもよいことを認識すべきである（別途記載しない限り）。
【０３９６】
[344]  接頭辞”ペルハロ”は、その接頭辞を付した置換基上の各水素の代わりにハロゲンがあることを示す。すべてのハロゲンが同一である場合、その接頭辞は一般にそのハロゲンを特定する。たとえば用語”ペルフルオロ”は、その接頭辞を付した置換基上の各水素の代わりにフルオロがあることを意味する。具体的には、用語”ペルフルオロアルキル”は、各水素の代わりにフルオロがあるアルキル置換基を意味する。ペルフルオロアルキル置換基の例には、トリフルオロメチル（-CF3）、ペルフルオロブチル、ペルフルオロイソプロピル、ペルフルオロドデシル、ペルフルオロデシルなどが含まれる。具体的にはさらに、用語”ペルフルオロアルコキシ”は、各水素の代わりにフルオロがあるアルコキシ置換基を意味する。ペルフルオロアルコキシ置換基の例には、トリフルオロメトキシ（-O-CF3）、ペルフルオロブトキシ、ペルフルオロイソプロポキシ、ペルフルオロドデコキシ、ペルフルオロデコキシなどが含まれる。
【０３９７】
[345]  用語”カルボニル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は-C(O)-を意味し、
【０３９８】
【化９０】
2006513270.tif 000091
【０３９９】
と表記することもできる。この用語には、水和カルボニル置換基、すなわち-C(OH)2-も含まれるものとする。
[346]  用語”アミノカルボニル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、-C(O)-NH2を意味し、
【０４００】
【化９１】
2006513270.tif 000092
【０４０１】
と表記することもできる。
[347]  用語”オキシ”（単独で、または他の用語と組み合わせて）はエーテル置換基を意味し、-O-と表記することができる。
【０４０２】
[348]  用語”アルコキシ”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、アルキルエーテル置換基、すなわち-O-アルキルを意味する。そのような置換基の例には、メトキシ（-O-CH3）、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシなどが含まれる。
【０４０３】
[349]  用語”アルキルカルボニル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、-C(O)-アルキルを意味する。たとえば”エチルカルボニル”は
【０４０４】
【化９２】
2006513270.tif 000093
【０４０５】
と表記することができる。
[350]  用語”アミノアルキルカルボニル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、-C(O)-アルキル-NH2を意味する。たとえば”アミノメチルカルボニル”は
【０４０６】
【化９３】
2006513270.tif 000094
【０４０７】
と表記することができる。
[351]  用語”アルコキシカルボニル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、-C(O)-O-アルキルを意味する。たとえば”エトキシカルボニル”は
【０４０８】
【化９４】
2006513270.tif 000095
【０４０９】
と表記することができる。
[352]  用語”カルボサイクリルカルボニル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、-C(O)-カルボサイクリルを意味する。たとえば”フェニルカルボニル”は
【０４１０】
【化９５】
2006513270.tif 000096
【０４１１】
と表記することができる。同様に、用語”ヘテロサイクリルカルボニル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、-C(O)-ヘテロサイクリルを意味する。
[353]  用語”カルボサイクリルアルキルカルボニル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、-C(O)-アルキル-カルボサイクリルを意味する。たとえば”フェニルエチルカルボニル”は
【０４１２】
【化９６】
2006513270.tif 000097
【０４１３】
と表記することができる。同様に、用語”ヘテロサイクリルアルキルカルボニル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、-C(O)-アルキル-ヘテロサイクリルを意味する。
【０４１４】
[354]  用語”カルボサイクリルオキシカルボニル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、-C(O)-O-カルボサイクリルを意味する。たとえば”フェニルオキシカルボニル”は
【０４１５】
【化９７】
2006513270.tif 000098
【０４１６】
と表記することができる。
[355]  用語”カルボサイクリルアルコキシカルボニル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、-C(O)-O-アルキル-カルボサイクリルを意味する。たとえば”フェニルエトキシカルボニル”は
【０４１７】
【化９８】
2006513270.tif 000099
【０４１８】
と表記することができる。
[356]  用語”チオ”または”チア”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、チアエーテル置換基、すなわちエーテル酸素原子の代わりに二価硫黄原子があるエーテル置換基を意味する。そのような置換基は、-S-と表記することができる。たとえば”アルキル-チオ-アルキル”はアルキル-S-アルキルを意味する。
【０４１９】
[357]  用語”チオール”または”メルカプト”（単独で、または他の用語と組み合わせて）はスルフヒドリル置換基を意味し、-SHと表記することができる。
[358]  用語”（チオカルボニル）”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、酸素原子の代わりに硫黄があるカルボニルを意味する。そのような置換基は-C(S)-と表記することができ、
【０４２０】
【化９９】
2006513270.tif 000100
【０４２１】
と表記することもできる。
[359]  用語”スルホニル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は-S(O)2-を意味し、
【０４２２】
【化１００】
2006513270.tif 000101
【０４２３】
と表記することもできる。たとえば”アルキル-スルホニル-アルキル”は、アルキル-S(O)2-アルキルを意味する。
[360]  用語”アミノスルホニル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、-S(O)2-NH2を意味し、
【０４２４】
【化１０１】
2006513270.tif 000102
【０４２５】
と表記することもできる。
[361]  用語”スルホキシド”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は-S(O)-を意味し、
【０４２６】
【化１０２】
2006513270.tif 000103
【０４２７】
と表記することもできる。たとえば”アルキル-スルホキシド-アルキル”は、アルキル-S(O)-アルキルを意味する。
[362]  用語”ヘテロサイクリル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、一般に合計3〜14個の環原子を含む、飽和（すなわち”ヘテロシクロアルキル”）、非芳香族−部分飽和（すなわち”ヘテロシクロアルケニル”）、または複素環式芳香族（すなわち”ヘテロアリール”）環構造を意味する。少なくとも１個の環原子が異種原子（一般に酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子は独立して、一般に炭素、酸素、窒素、および硫黄よりなる群から選択される。
【０４２８】
[363]  ヘテロサイクリルは単環であってもよく、一般に3〜7個の環原子、より一般的には3〜6個の環原子、さらに一般的には5〜6個の環原子を含む。単環ヘテロサイクリルの例には、下記のものが含まれる：フラニル、チエニル（”チオフェニル”および”チオフラニル”としても知られる）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリニル、オキサジアゾリル（1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル（”アゾキシミル”としても知られる）、1,2,5-オキサジアゾリル（”フラザニル”としても知られる）、および1,3,4-オキサジアゾリルを含む）、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチオリル、オキサトリアゾリル（1,2,3,4-オキサトリアゾリルおよび1,2,3,5-オキサトリアゾリルを含む）、ピリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（”1,2-ジアジニル”としても知られる）、ピリミジニル（”1,3-ジアジニル”としても知られる）、およびピラジニル（”1,4-ジアジニル”としても知られる）を含む）、トリアジニル（s-トリアジニル（”1,3,5-トリアジニル”としても知られる）、as-トリアジニル（1,2,4--トリアジニルとしても知られる）、およびv-トリアジニル（”1,2,3-トリアジニル”としても知られる）を含む）、オキサチアジニル（1,2,5-オキサチアジニルおよび1,2,6-オキサチアジニルを含む）、オキセピニル、チエピニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル（”ジヒドロチオフェニル”としても知られる）、テトラヒドロチエニル（”テトラヒドロチオフェニル”としても知られる）、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキサゾリル（1,2,3-ジオキサゾリル、1,2,4-ジオキサゾリル、1,3,2-ジオキサゾリル、および1,3,4-ジオキサゾリルを含む）、ピラニル（1,2-ピラニルおよび1,4-ピラニルを含む）、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサジニル（1,2,3-オキサジニル、1,3,2-オキサジニル、1,3,6-オキサジニル（”ペントキサゾリル”としても知られる）、1,2,6-オキサジニル、および1,4-オキサジニルを含む）、イソオキサジニル（o-イソオキサジニルおよびp-イソオキサジニルを含む）、オキサジアジニル（1,4,2-オキサジアジニルおよび1,3,5,2-オキサジアジニルを含む）、モルホリニル、アゼピニル、およびジアゼピニル。
【０４２９】
[364]  あるいはヘテロサイクリルは、互いに縮合した２または３環、たとえばインドリジニル、ピラノピロリル、プリニル、イミダゾピラジニル、イミダゾロピリダジル、ピリドピリジニル（ピリド[3,4-b]-ピリジニル、ピリド[3,2-b]-ピリジニル、ピリド[4,3-b]-ピリジニル、およびナフチリジニルを含む）、プテリジニル、ピリダジノテトラジニル、ピラジノテトラジニル、ピリミジノテトラジニル、ピリンジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピラジニル、ピラゾロピリダジニル、または4H-キノリジニルであってもよい。ある態様において好ましい多環ヘテロサイクリルは、インドリジニル、ピラノピロリル、プリニル、ピリドピリジニル、ピリンジニル、および4H-キノリジニルである。
【０４３０】
[365]  縮合環ヘテロサイクリルの他の例には、たとえば下記のベンゾ縮合ヘテロサイクリルが含まれる：ベンゾフラニル（”クマロニル”としても知られる）、イソベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル（”インドオキサジニル”としても知られる）、アントラニリル、ベンゾチエニル（”ベンゾチオフェニル”、”チオナフテニル”、および”ベンゾチオフラニル”としても知られる）、イソベンゾチエニル（”イソベンゾチオフェニル”、”イソチオナフテニル”、および”イソベンゾチオフラニル”としても知られる）、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル（”ベンゾピラゾリル”としても知られる）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンザジニル（キノリニル（”1-ベンザジニル”としても知られる）およびイソキノリニル（”2-ベンザジニル”としても知られる）を含む）、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（”1,2-ベンゾジアジニル”としても知られる）およびキナゾリニル（”1,3-ベンゾジアジニル”としても知られる）を含む）、ベンゾイミダゾチアゾリル、カルバゾリル、、アクリジニル、インドレニニル（”プソイドインドリル”としても知られる）、ベンゾジオキソリル、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、イソチオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、チオクロメニル、イソチオクロメニル、ベンゾジオキサニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾオキサジニル（1,3,2-ベンゾオキサジニル、1,4,2-ベンゾオキサジニル、2,3,1-ベンゾオキサジニル、および3,1,4-ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾイソオキサジニル（1,2-ベンゾイソオキサジニルおよび1,4-ベンゾイソオキサジニルを含む）、ベンゾオキサジアジニル、およびキサンテニル。ある好ましい態様において、好ましいベンゾ縮合ヘテロサイクリルは、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンザジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾチアジニル、カルバゾリル、アクリジニル、イソインドリル、インドレニニル、ベンゾジオキソリル、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、ベンゾジオキサニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、およびキサンテニルである。
【０４３１】
[366]  ”２縮合環”ヘテロサイクリル（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、縮合した２つの環を含む、飽和、非芳香族部分飽和、またはヘテロアリールを意味する。そのようなヘテロサイクリルには、たとえば下記のものが含まれる：ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピラジニル、イミダゾロピリダジル、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、ピリダジノテトラジニル、ピラジノテトラジニル、ピリミジノテトラジニル、ピリンジニル、イソインドリル、インドレニニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピラジニル、ピラゾロピリダジル、ベンゾジオキソリル、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、イソチオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、チオクロメニル、イソチオクロメニル、ベンゾジオキサニル、テトラヒドロイソキノリニル、4H-キノリジニル、ベンゾオキサジニル、およびベンゾイソオキサジニル。ある態様において、好ましい２縮合環ヘテロサイクリルの例には、たとえば下記のものが含まれる：ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、ピリンジニル、イソインドリル、インドレニニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、テトラヒドロイソキノリニル、4H-キノリジニル、ベンゾオキサジニル、およびベンゾイソオキサジニル。
【０４３２】
[367]  用語”ヘテロアリール”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、一般に5〜14個の環原子を含む芳香族ヘテロサイクリルを意味する。ヘテロアリールは、単環または縮合多（一般に２または３）環であってよい。そのような部分には、たとえば下記のものが含まれる：5-員環、たとえばフラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、およびオキサトリアゾリル；6-員環、たとえばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、およびオキサチアジニル；7-員環、たとえばオキセピニルおよびチエピニル；6/5-員縮合環系、たとえばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピラジニル、およびイミダゾロピリダジル；ならびに6/6-員縮合環系、たとえばキノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、ピリダジノテトラジニル、ピラジノテトラジニル、ピリミジノテトラジニル、ベンゾイミダゾチアゾリル、カルバゾリル、およびアクリジニル。ある態様において、好ましい5-員環には、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、およびイミダゾリルが含まれる；好ましい6-員環には、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルが含まれる；好ましい6/5-員縮合環系には、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、およびプリニルが含まれる；好ましい6/6-員縮合環系には、キノリニル、イソキノリニル、およびベンゾジアジニルが含まれる。
【０４３３】
[368]  カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルは、場合により、たとえば独立してハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル（”アルカノイル”としても知られる）、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキル、アリールアルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、およびシクロアルキルアルコキシカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。より一般的には、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルは、場合により、たとえば独立してハロゲン、-OH、-C(O)-OH、ケト、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、アリール、アリール-C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキル-C1-C6-アルキル、シクロアルキル-C1-C6-アルコキシ、シクロアルキル-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、およびシクロアルキル-C1-C6-アルコキシカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。これらのアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキル、またはアリールアルコキシカルボニル置換基は、さらにたとえば１個以上のハロゲンで置換されていてもよい。そのような任意置換基のアリールおよびシクロアルキル部分は、一般に3〜6個の環原子、より一般的には5〜6個の環原子を含む単環である。
【０４３４】
[369]  アリールまたはヘテロアリールは、場合により、たとえば独立して下記よりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-SH、-C(O)-OH、アミノ、アミノカルボニル、アミノアルキル、アルキル、アルキルチオ、カルボキシアルキルチオ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニルアルキルチオ、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルチオ、カルボサイクリルアルキルチオ、カルボサイクリルアミノ、カルボサイクリルアルキルアミノ、カルボサイクリルカルボニルアミノ、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルカルボニルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシカルボサイクリル、カルボサイクリルチオアルキルチオカルボサイクリル、カルボサイクリルチオアルコキシカルボサイクリル、カルボサイクリルオキシアルキルチオカルボサイクリル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルアルキルチオ、ヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアルキルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルオキシ、ヘテロサイクリルオキシアルコキシヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルチオアルキルチオヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルチオアルコキシヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルオキシアルキルチオヘテロサイクリル。より一般的には、アリールまたはヘテロアリールは場合により、たとえば独立して下記よりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-SH、-C(O)-OH、アミノ、アミノ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、カルボキシ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルカルボニルオキシ、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシカルボニル-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシカルボニル-C1-C6-アルキルチオ、カルボキシ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシカルボニル-C1-C6-アルコキシ、アリール、アリール-C1-C6-アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリール-C1-C6-アルキルチオ、アリールアミノ、アリール-C1-C6-アルキルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ-C1-C6-アルコキシアリール、アリールチオ-C1-C6-アルキルチオアリール、アリールチオ-C1-C6-アルコキシアリール、アリールオキシ-C1-C6-アルキルチオアリール、シクロアルキル、シクロアルキル-C1-C6-アルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキル-C1-C6-アルキルチオ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル-C1-C6-アルキルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、およびヘテロアリールカルボニルオキシ。ここで、これらのいず��かの置換基中の炭素に結合した１個以上の水素が、たとえば場合によりハロゲンで交換されていてもよい。さらに、これら任意置換基のシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール部分は、一般に3〜6個の環原子、より一般的には5または6個の環原子を含む、単環である。
【０４３５】
[370]  多成分置換基に付した接頭辞は、最初の成分にのみ適用される。具体的には、用語”アルキルシクロアルキル”は２つの成分、すなわちアルキルとシクロアルキルを含む。したがって、C1-C6-アルキルシクロアルキルにおけるC1-C6-接頭辞は、アルキルシクロアルキルのアルキル成分が1〜6個の炭素原子を含むことを意味する；C1-C6-接頭辞はシクロアルキル成分について述べたものではない。さらに具体的には、ハロアルコキシアルキルの接頭辞”ハロ”は、アルコキシアルキル置換基のアルコキシ成分のみが１個以上のハロゲンラジカルで置換されていることを示す。あるいは、またはさらに、ハロゲン置換がアルキル成分に起きる場合、その置換基は”ハロアルコキシアルキル”ではなく、代わりに”ハロゲン置換されたアルコキシアルキル”と記載される。最後に、ハロゲン置換がアルキル成分にのみ起きる場合、その置換基は代わりに”アルコキシハロアルキル”と記載される。
【０４３６】
[371]  置換基が群から”独立して選択される”と記載する場合、各置換基は互いに独立して選択される。したがって、各置換基は他の置換基（１以上）と同一でも異なってもよい。
【０４３７】
[372]  置換基を記載するために数語を用いる場合、その置換基の最右に記載する成分が遊離原子価をもつ成分である。具体的には、メトキシエチルで置換されたベンゼンは下記の構造をもつ：
【０４３８】
【化１０３】
2006513270.tif 000104
【０４３９】
これから分かるように、エチルがベンゼンに結合し、メトキシはベンゼンから最も離れた置換基成分である。他の具体例として、シクロヘキサニルチオブトキシで置換されたベンゼンは下記の構造をもつ：
【０４４０】
【化１０４】
2006513270.tif 000105
【０４４１】
[373]  表記した化学構造の他の２つの要素間の連結要素を記載するために数語を用いる場合、その置換基の最右に記載する成分が表記構造中の左要素に結合した成分である。具体的には、化学構造がX-L-Yであり、Lがメチルシクロヘキサニルエチルと記載されている場合、この化学物質はX-エチル-シクロヘキサニル-メチル-Yである。
【０４４２】
[374]  一価置換基を記載するために化学式を用いる場合、その式の左側のダッシュは遊離原子価をもつ置換基部分を示す。具体的には、-C(O)-OHで置換されたベンゼンは下記の構造をもつ：
【０４４３】
【化１０５】
2006513270.tif 000106
【０４４４】
[375]  表記した化学構造の他の２つの要素間の二価（または”連結”）要素を記載するために化学式を用いる場合、置換基の最左ダッシュは表記構造中の左要素に結合した置換基部分を示す。他方、最右ダッシュは表記構造中の右要素に結合した置換基部分を示す。具体的には、表記した化学構造がX-L-Yであり、Lが-C(O)-N(H)-と記載されている場合、この化学物質は下記の構造をもつ：
【０４４５】
【化１０６】
2006513270.tif 000107
【０４４６】
[376]  本明細書において、用語”医薬的に許容できる”は、修飾された名詞が医薬製剤として、または医薬製剤の一部として使用するのに適切であることを表わすための形容詞として用いられる。
【０４４７】
[377]  本発明（特許請求の範囲を含めて）において”含む（comprise、またはcomprises、またはcomprising）”という語の使用に関しては、他の解釈が必要でない限り、限定ではなく包括（例示）と解釈すべきであるという明白な理解に基づいてこれらの語を使用すること、ならびに本発明の解釈に際してこれらの各語をそのように解すべきであることを指摘する。
【０４４８】
G.  化合物の製造
[378]  以下の詳細な例は、本発明の化合物および塩類の製造を説明する。本発明の他の化合物および塩類は、これらの例に説明する方法を用いて（単独で、または当技術分野で一般に既知の技術と組み合わせて）製造できる。そのような既知の技術には、たとえば下記に開示されるものが含まれる：国際特許出願公開番号WO 99/ 25687（PCT特許出願番号PCT/ US 98/ 23242；1999年5月27日公開）、U.S.P. 6,541,489として2003年4月1日に発行（本明細書に援用する）。そのような既知の技術には、たとえば下記に開示されるものも含まれる：国際特許出願公開番号WO 00/ 50396（PCT特許出願番号PCT/ US 00/ 02518；2000年8月31日公開）（本明細書に援用する）。そのような既知の技術には、たとえば下記に開示されるものも含まれる：国際特許出願公開番号WO 00/ 69821（PCT特許出願番号PCT/ US 00/ 06719；2000年11月23日公開）（本明細書に援用する）。そのような既知の技術には、たとえば下記に開示されるものも含まれる：国際特許出願公開番号WO 02/ 092588（PCT特許出願番号PCT/ US 02/ 15257；2002年11月21日公開）（本明細書に援用する）。そのような既知の技術には、たとえば下記に開示されるものも含まれる：米国特許出願US-2003-0073718；2003年4月17日公開（本明細書に援用する）。そのような既知の技術には、たとえば下記に開示されるものも含まれる：WIPO国際特許出願番号PCT/ US 03/ 20028；2003年6月25日出願（本明細書に援用する）。
【実施例】
【０４４９】
[379]  以下の実施例は説明にすぎず、本明細書の他の箇所の開示内容を限定するものではない。
[380]  実施例１．  4-{[5-(4-ブトキシフェニル)チエン-2-イル]スルホニル}-N-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０４５０】
【化１０７】
2006513270.tif 000108
【０４５１】
[381]  パートA．  2-(4-ブトキシフェニル)チオフェン(3)の製造：
【０４５２】
【化１０８】
2006513270.tif 000109
【０４５３】
2-チオフェンボロン酸(1) (Aldrichから, 5.0 g, MW 127.96)、4-ブトキシブロモベンゼン(2) (Maybridgeから, 9.4 g, MW 229.12, 1.05 当量)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(Aldrichから, 2.2 g, MW 1155.58, 0.05 当量)、および2 M炭酸ナトリウム（水溶液）(25.4 ml, 1.3 当量)を、エチレングリコールジメチルエーテル(80 ml)に懸濁した。得られた混合物を80℃で5時間、N2下に撹拌した。次いで反応器を-40℃に冷却した。その後、ジクロロメタン(150 ml)と氷(200 g)の混合物を、前記の混合物に装入した。混合物を室温に高め、次いで層を分離した。有機層を水(2回)で洗浄し、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると褐色の油が得られた。これをクロマトグラフィー処理(酢酸エチル：ヘキサン, 1:49)して、2-(4-ブトキシフェニル)チオフェン(3)を淡黄色固体として得た(5.3 g , 収率58%)。1H NMRにより目的化合物(3)の存在を確認した。前記の”当量”は、2-チオフェンボロン酸の装入量に対する当量を示す。
【０４５４】
[382]  パートB．  2-(4-ブトキシフェニル)-5-(メチルスルホニル)チオフェンの製造：
【０４５５】
【化１０９】
2006513270.tif 000110
【０４５６】
パートAからの2-(4-ブトキシフェニル)チオフェン(3) (3.4 g, MW 232.34)の、テトラヒドロフラン(20 ml)中における溶液を、N2下で0℃に冷却した。冷却すると、n-ブチルリチウム溶液(Aldrichから, 1.6 Mヘキサン溶液, 11.0 ml, 1.2当量)を徐々に添加した。反応物を0℃で１時間撹拌した。その後、二硫化メチル(Aldrichから, 1.4 g, MW 94.2, 1.05当量)の、テトラヒドロフラン(10 ml)中における溶液を添加した。氷浴を取り除き、反応物を室温で2時間撹拌した。リチウム化の完了後、下記のものを順に添加した：水(25 ml)、テトラヒドロフラン(50 ml)、およびオキソン（Oxone）(Aldrichから, 50.8 g, MW 614, 5.7当量)。3時間後、混合物をセライト（Celite）パッドにより濾過した。次いで濾液を分離し、有機層を水(3回)で洗浄し、ブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると暗紫色固体が得られた。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、次いでヘキサンで固体を沈殿させると、2-(4-ブトキシフェニル)-5-(メチルスルホニル)チオフェン(4)が淡紫色固体として得られた。この固体を採集し、乾燥させて、2.65 g (収率58%)を得た。1H NMRにより目的化合物(4)の存在を確認した。前記の”当量”は、2-(4-ブトキシフェニル)チオフェンの装入量に対する当量を示す。
【０４５７】
[383]  パートC．  {[5-(4-ブトキシフェニル)チエン-2-イル]スルホニル}酢酸t-ブチル(5)の製造：
【０４５８】
【化１１０】
2006513270.tif 000111
【０４５９】
パートBからの2-(4-ブトキシフェニル)-5-(メチルスルホニル)チオフェン(4) (3.8 g, MW 310.43, 1.0当量)およびt-ブチルカルボン酸無水物 (Aldrichから, 3.2 g, MW 218.25, 1.2当量)の、テトラヒドロフラン(Aldrichから, 20 ml)中における溶解を、-75℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液(Aldrichから, テトラヒドロフラン中1.0 M, 36.6 ml, 3.0当量)を徐々に添加し、その間、温度を-65℃未満に維持した。その後、混合物を0℃に高め、１時間撹拌した。次いで混合物を再び-75℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液（水溶液）で反応停止した。次いで混合物を室温に高め、層を分離した。水層を酢酸エチル(2回)で抽出した。次いで有機層を合わせて水(2回)で洗浄し、ブライン(2回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると粗製の黒色の油が得られた。この油をクロマトグラフィー処理(酢酸エチル：ヘキサン, 2:10)して、{[5-(4-ブトキシフェニル)チエン-2-イル]スルホニル}酢酸t-ブチル(5)を褐色固体として得た(4.47 g, 収率89%)。1H NMRにより目的化合物(5)の存在を確認した。前記の”当量”は、2-(4-ブトキシフェニル)-5-(メチルスルホニル)チオフェン(4)の装入量に対する当量を示す。
【０４６０】
[384]  パートD．  {[5-(4-ブトキシフェニル)チエン-2-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(6)の製造：
【０４６１】
【化１１１】
2006513270.tif 000112
【０４６２】
パートCからの{[5-(4-ブトキシフェニル)チエン-2-イル]スルホニル}酢酸t-ブチル(5) (4.0 g, MW 410.55)、18-クラウン-6 (Aldrichから, 0.5 g, 触媒量)、炭酸カリウム(Aldrichから, 5.4 g, MW 138.21, 4.0当量)、およびビス（ブロモエチル）エーテル(Aldrichから, 3.4 g, MW 231.93, 1.5当量)を、N,N-ジメチルホルムアミド(20 ml)に懸濁した。得られた混合物を65℃で15時間撹拌した。その後、混合物を水(50 ml)で希釈し、酢酸エチル(3回, 100 ml)で抽出した。有機層を合わせて水(2回)で洗浄し、ブライン(１回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると淡褐色の油が得られた。この油をヘキサンで洗浄し、乾燥させて、{[5-(4-ブトキシフェニル)チエン-2-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(6)を淡褐色の油として得た(4.3 g, 収率91 %)。1H NMRおよびLCMSにより目的化合物(6)の存在を確認した。前記の”当量”は、{[5-(4-ブトキシフェニル)チエン-2-イル]スルホニル}酢酸t-ブチルの装入量に対する当量を示す。
【０４６３】
[385]  パートE．  4-{[5-(4-ブトキシフェニル)チエン-2-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(7)の製造：
【０４６４】
【化１１２】
2006513270.tif 000113
【０４６５】
パートDからの{[5-(4-ブトキシフェニル)チエン-2-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(6) (4.3 g, MW 480.64)の、ジクロロメタン(10 ml)中における溶液に、トリフルオロ酢酸(Aldrichから, 20 ml)を添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。次いで混合物を1/3の体積に濃縮した。濃縮残留物を撹拌ジエチルエーテル(500 ml)に滴加した。生成した固体を採集し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、4-{[5-(4-ブトキシフェニル)チエン-2-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(7)を灰緑色固体として得た(325 g, 収率85 %)。1H NMRにより目的化合物(7)の存在を確認した。
【０４６６】
[386]  パートF．  4-{[5-(4-ブトキシフェニル)チエン-2-イル]スルホニル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(8)の製造：
【０４６７】
【化１１３】
2006513270.tif 000114
【０４６８】
N,N-ジメチルホルムアミド(10 ml)中のパートEからの固体4-{[5-(4-ブトキシフェニル)チエン-2-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(7) (1.6 g, MW 424.53)に、トリエチルアミン(Aldrichから, 0.64 ml, MW 101.19, 2.0当量)、続いてN-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(Aldrichから, 1.0 g, MW 135.13, 2.0当量)、O- (テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(0.88 g, MW 117.16, 2.0当量)、最後に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(Sigmaから, 1.6 g, MW 191.76, 2.2当量)を添加した。混合物を室温で5時間撹拌した。仕上げ処理は下記よりなっていた。水(15 ml)および酢酸エチル(100 ml)で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(2回, 75 ml)でさらに抽出した。有機相を合わせて飽和NaHCO3水溶液(2回, 150 ml)、水(2回, 100ml)、およびブライン(1回, 200 ml)で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、有機層を濃縮して、4-{[5-(4-ブトキシフェニル)チエン-2-イル]スルホニル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(8)を淡褐色の油として得た(2.0g, 粗収率100%)。1H NMRにより目的化合物(8)の存在を確認した。前記の”当量”は、4-{[5-(4-ブトキシフェニル)チエン-2-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の装入量に対する当量を示す。
【０４６９】
[387]  パートG．  4-{[5-(4-ブトキシフェニル)チエン-2-イル]スルホニル}-N-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(9)の製造：
【０４７０】
【化１１４】
2006513270.tif 000115
【０４７１】
パートFからの4-{[5-(4-ブトキシフェニル)チエン-2-イル]スルホニル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(8) (2.0 g, MW 523.66)に、メタノール(1 ml)、およびジオキサン中の4 N HCl(8 ml)を１時間かけて添加した。次いで混合物を1/3の体積に濃縮した。その後、ジエチルエーテルを添加した。生成した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、4-{[5-(4-ブトキシフェニル)チエン-2-イル]スルホニル}-N-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(9)を緑色固体として得た(1.24 g, 収率74 %)。1H NMRにより目的化合物(9)の存在を確認した。HRMSは、C20H25NO6S2についてM+H実測値= 440.1232を示した(M+H 計算値= 440.1201)。
【０４７２】
[388]  実施例２．  N-ヒドロキシ-4-({5-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]チエン-2-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０４７３】
【化１１５】
2006513270.tif 000116
【０４７４】
[389]  パートA．  (チエン-2-イルチオ)酢酸t-ブチル(3)の製造：
【０４７５】
【化１１６】
2006513270.tif 000117
【０４７６】
2-メルカプトチオフェン(1) (Lancaster, 5.0 g, MW 116.21)、ブロモ酢酸t-ブチル(2) (Aldrichから, 6.4 ml, MW 195.05, 1.0当量)、および炭酸カリウム(Aldrichから, 6.2 g, MW 138.21, 1.05当量)を、N,N-ジメチルホルムアミド(80 ml)に懸濁した。混合物を室温で15時間、N2下に撹拌した。完了後、混合物を水(100 ml)で希釈し、次いで酢酸エチル(3回, 100 ml)で抽出した。有機層を水(2回)およびブライン(１回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、(チエン-2-イルチオ)酢酸t-ブチル(3)を褐色の油として得た。これをそのまま次の工程に用いた。1H NMRにより目的化合物(3)の存在を確認した。前記の”当量”は、2-メルカプトチオフェンの装入量に対する当量を示す。
【０４７７】
[390]  パートB．  (チエン-2-イルスルホニル)酢酸t-ブチル(4)の製造：
【０４７８】
【化１１７】
2006513270.tif 000118
【０４７９】
パートAからの(チエン-2-イルチオ)酢酸t-ブチル(3) (9.9 g, MW 230.35)の、テトラヒドロフラン(45 ml)および水(30 ml)中における溶液に、オキソン(Aldrichから, 52.9 g, MW 614, 2.0当量)を徐々に添加した。室温で15時間撹拌した後、混合物をセライトパッドにより濾過した。濾液から有機層をストリッピングした。水層を酢酸エチル(3回, 100ml)で抽出した。次いで有機相を合わせて水(3回)で洗浄し、ブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、(チエン-2-イルスルホニル)酢酸t-ブチル(4)を淡褐色の油として得た(粗収率100%)。1H NMRにより目的化合物(4)の存在を確認した。前記の”当量”は、(チエン-2-イルチオ)酢酸t-ブチルの装入量に対する当量を示す。
【０４８０】
[391]  パートC．  4-(チエン-2-イルスルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(5)の製造：
【０４８１】
【化１１８】
2006513270.tif 000119
【０４８２】
パートBからの(チエン-2-イルスルホニル)酢酸t-ブチル(4) (11.3 g, MW 262.35)、18-クラウン-6 (Aldrichから, 0.5 g, 触媒量)、炭酸カリウム(Aldrichから, 17.9 g, MW 138.21, 3.0当量)、およびビス(ブロモエチル)エーテル(Aldrichから, 15.0 g, MW 231.93, 1.5当量)を、N,N-ジメチルホルムアミド(20 ml)に懸濁し、65℃で15時間撹拌した。その後、混合物を水(50 ml)で希釈し、酢酸エチル(3回, 100 ml)で抽出した。有機相を合わせて水(2回)で洗浄し、ブライン(１回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると淡褐色の油が得られた。この油をクロマトグラフィー処理(シリカゲル, 1:5, 酢酸エチル：ヘキサン)して、4-(チエン-2-イルスルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(5)を白色固体として得た(10.9 g, 収率76 %)。1H NMRおよびLCMSにより目的化合物(5)の存在を確認した。前記の”当量”は、(チエン-2-イルスルホニル)酢酸t-ブチルの装入量に対する当量を示す。
【０４８３】
[392]  パートD．  4-({5-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]チエン-2-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(6)の製造：
【０４８４】
【化１１９】
2006513270.tif 000120
【０４８５】
パートCからの4-(チエン-2-イルスルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(5) (2.0 g, MW 332.44)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Aldrichから, 0.35 g, MW 1155.58, 0.05当量)、酢酸カリウム(Aldrichから, 1.5 g, MW 98.14, 2.5当量)、および4-ブロモ-テトラフルオロエトキシベンゼン(Indofine, 1.8 g, MW 273.03, 1.1当量)を、N,N-ジメチルアセトアミド(15 ml)に懸濁し、80℃で5時間撹拌した。その後、混合物をセライトパッドにより濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水(3回, 50 ml)で洗浄し、ブライン(1回, 100 ml)で洗浄しNa2SO4で乾燥させ、濃縮すると黒色の油が得られた。この油をクロマトグラフィー処理(シリカゲル, 1:10, 酢酸エチル：ヘキサン)して、4-({5-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]チエン-2-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(6)を淡褐色固体として得た(1.1 g, 収率35 %)。1H NMRおよびLCMSにより目的化合物(6)の存在を確認した。前記の”当量”は、4-(チエン-2-イルスルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルの装入量に対する当量を示す。
【０４８６】
[393]  パートE．  4-({5-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]チエン-2-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(7)の製造：
【０４８７】
【化１２０】
2006513270.tif 000121
【０４８８】
パートDからの4-({5-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]チエン-2-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(6) (1.1 g, MW 524.55)の、ジクロロメタン(5 ml)中における溶液に、トリフルオロ酢酸(Aldrichから, 10 ml)を添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。その後、混合物を1/3の体積に濃縮した。次いで残留物を撹拌ジエチルエーテル(500 ml)に滴加した。得られた固体を採集し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、4-({5-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]チエン-2-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(7)を白色固体として得た(1.0 g, 収率100 %)。LCMSにより目的化合物(7)の存在を確認した。
【０４８９】
[394]  パートF．  4-({5-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]チエン-2-イル}スルホニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(8)の製造：
【０４９０】
【化１２１】
2006513270.tif 000122
【０４９１】
N,N-ジメチルホルムアミド(10 ml)中のパートEからの固体4-({5-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]チエン-2-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(7) (1.0 g, MW 468.44)に、トリエチルアミン(Aldrichから, 0.58 ml, MW 101.19, 2.0当量)、続いてN-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(Aldrichから, 0.57 g, MW 135.13, 2.0当量)、O- (テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(0.37 g, MW 117.16, 1.5当量)、最後に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(Sigmaから, 1.0 g, MW 191.76, 2.5当量)を添加した。次いで混合物を室温で15時間撹拌した。その後、混合物を水(15 ml)および酢酸エチル(100 ml)で希釈した。有機相を分離し、水相をさらに酢酸エチル(2回, 75 ml)で抽出した。次いで有機相を合わせて飽和NaHCO3水溶液(2回, 150 ml)で洗浄し、水(2回, 100ml)で洗浄し、ブライン(1回, 200 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、4-({5-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]チエン-2-イル}スルホニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(8)を淡褐色の油として得た(1.5 g, 粗収率100%)。1H NMRにより目的化合物(8)の存在を確認した。前記の”当量”は、4-({5-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]チエン-2-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の装入量に対する当量を示す。
【０４９２】
[395]  パートG．  N-ヒドロキシ-4-({5-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]チエン-2-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(9)の製造：
【０４９３】
【化１２２】
2006513270.tif 000123
【０４９４】
パートFからの4-({5-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]チエン-2-イル}スルホニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(8) (1.5 g, MW 567.57)に、メタノール(1 ml)およびジオキサン中の4 N HCl (8 ml)を１時間かけて添加した。次いで混合物を1/3の体積に濃縮した。次いでジエチルエーテルを添加した。得られた油をメタノールに溶解し、次いで水で固体を沈殿させた。この固体を乾燥させて、N-ヒドロキシ-4-({5-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]チエン-2-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(9)を白色固体として得た(0.53 g, 収率53%)。 1H NMRにより目的化合物(9)の存在を確認した。HRMSは、C18H17F4NO6S2についてM+H実測値= 484.0506を示した(M+H 計算値= 484.0536)。
【０４９５】
[396]  実施例３．  4-[(6-ブロモピリジン-3-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルの製造：
【０４９６】
【化１２３】
2006513270.tif 000124
【０４９７】
[397]  パートA．  2-ブロモ-5-(メチルスルホニル)ピリジン(2)の製造：
【０４９８】
【化１２４】
2006513270.tif 000125
【０４９９】
2,5-ジブロモピリジン(1) (Aldrichから, 10.0 g, MW 236.89)を無水ジエチルエーテル(Aldrichから, 200 ml)に溶解し、-78℃に冷却した。次いで無水N-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6 M, 28 ml, 1.05当量)を混合物に徐々に滴加し、その間、温度を-60℃未満に維持した。リチウム-ブロミド交換が終了した後、二硫化メチル(Aldrichから, 4.0 ml, MW 94.2, 1.05当量)の、ジエチルエーテル(80 ml)中における溶液を添加した。この場合も温度を-60℃未満に維持した。-78℃で１時間撹拌した後、反応混合物を水(100 ml)で反応停止し、テトラヒドロフラン(Aldrichから, 100 ml)で希釈した。次いで、混合物を激しく撹拌しながらオキソン(Aldrichから, 77 g, MW 614 g, 3当量)を添加した。その後、氷浴を取り除き、混合物をさらに15時間、室温で撹拌した。次いで混合物をセライトパッドにより濾過し、濾液を分離した。有機層を濃縮すると残留物が得られ、次いでこれを酢酸エチルに溶解した。酢酸エチルを水(3回)で洗浄し、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、2-ブロモ-5-(メチルスルホニル)ピリジン(2)を淡褐色固体として得た(9.2 g, 収率93%)。1H、NOEおよびHMBC NMR、ならびにLCMSにより、目的化合物(2)の存在を確認した。前記の”当量”は、2,5-ジブロモピリジンの装入量に対する当量を示す。
【０５００】
[398]  パートB．  [(6-ブロモピリジン-3-イル)スルホニル]酢酸t-ブチル(3)の製造：
【０５０１】
【化１２５】
2006513270.tif 000126
【０５０２】
パートAからの2-ブロモ-5-(メチルスルホニル)ピリジン(2) (9.2 g, MW 236.09)およびt-ブチルカルボン酸無水物(Aldrichから, 10.5 g, MW 218.25, 1.2当量)の、テトラヒドロフラン(Aldrichから, 80 ml)中における溶液を、-78℃に冷却した。温度を-65℃未満に維持しながら、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液(Aldrichから, テトラヒドロフラン中1.0 M, 116.9 ml, 3.0当量)を徐々に添加した。その後、混合物を0℃に高め、１時間撹拌した。次いで混合物を再び-75℃に冷却し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（水溶液）で反応停止した。続いて混合物を室温に高め、次いで分離した。水層をさらに酢酸エチル(2回)で抽出した。次いで有機層を合わせて水(2回)で洗浄し、ブライン(2回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると粗製の黒色の油が得られた。これをクロマトグラフィー処理(酢酸エチル：ヘキサン, 2:10)して、[(6-ブロモピリジン-3-イル)スルホニル]酢酸t-ブチル(3)を淡褐色の油として得た(7.9g, 収率59 %)。1H NMRにより目的化合物(3)の存在を確認した。前記の”当量”は、2-ブロモ-5-(メチルスルホニル)ピリジンの装入量に対する当量を示す。
【０５０３】
[399]  パートC．  4-[(6-ブロモピリジン-3-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(4)の製造：
【０５０４】
【化１２６】
2006513270.tif 000127
【０５０５】
パートBからの[(6-ブロモピリジン-3-イル)スルホニル]酢酸t-ブチル(3) (4.37 g, MW 262.35)、18-クラウン-6 (Aldrichから, 0.5 g, 触媒量)、炭酸カリウム(Aldrichから, 7.39 g, MW 138.21, 5.3当量)、およびビス（ブロモエチル）エーテル(Aldrichから, 3.4 ml, MW 231.93, 2.1当量)を、N,N-ジメチルホルムアミド(25 ml)に懸濁し、65℃で15時間撹拌した。その後、混合物を水(50 ml)で希釈し、酢酸エチル(3回, 100 ml)で抽出した。有機相を合わせて水(2回)で洗浄し、ブライン(１回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮するとオレンジ色の油性固体が生成した。この油をヘキサンに懸濁し、濾過し、乾燥させて、4-[(6-ブロモピリジン-3-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(4)を黄色固体として得た(3.8 g, 収率72 %)。1H NMRおよびLCMSにより目的化合物(4) の存在を確認した。前記の”当量”は、[(6-ブロモピリジン-3-イル)スルホニル]酢酸t-ブチルの装入量に対する当量を示す。
【０５０６】
[400]  実施例４．  N-ヒドロキシ-4-{[6-(4-ペンチルフェニル)ピリジン-3-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド塩酸塩の製造：
【０５０７】
【化１２７】
2006513270.tif 000128
【０５０８】
[401]  パートA．  4-{[6-(4-ペンチルフェニル)ピリジン-3-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(2)の製造：
【０５０９】
【化１２８】
2006513270.tif 000129
【０５１０】
実施例３からの4-[(6-ブロモピリジン-3-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(1) (1.0 g, MW 406.29)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(Aldrichから, 0.14 g, MW 1155.58, 0.05当量)、炭酸ナトリウム(Aldrichから, 2 M水溶液, 1.6 ml, 1.3当量)、および4-n-ペンチルフェニルボロン酸(Lancaster, 0.53 g, MW 192.06, 1.1当量)を、エチレングリコールジエチルエーテル(10 ml)に懸濁し、80℃で3時間撹拌した。その後、混合物をセライトパッドにより濾過し、酢酸エチルで洗浄した。次いで濾液を水(3回, 50 ml)で洗浄し、ブライン(1回, 100 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると、オレンジ色固体が生成した。この固体をクロマトグラフィー処理(シリカゲル, 3:20, 酢酸エチル：ヘキサン)して、4-{[6-(4-ペンチルフェニル)ピリジン-3-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(2)を淡褐色固体として得た(1.1 g, 収率92 %)。1H NMRおよびLCMSにより目的化合物(2)の存在を確認した。前記の”当量”は、4-[(6-ブロモピリジン-3-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルの装入量に対する当量を示す。
【０５１１】
[402]  パートB．  4-{[6-(4-ペンチルフェニル)ピリジン-3-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸トリフルオロアセテート(3)の製造：
【０５１２】
【化１２９】
2006513270.tif 000130
【０５１３】
パートAからの4-{[6-(4-ペンチルフェニル)ピリジン-3-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(2) (1.1 g, MW 473.63)の、ジクロロメタン(10 ml)中における溶液に、トリフルオロ酢酸(Aldrichから, 5 ml)を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。次いで混合物を1/3の体積に濃縮した。その後、残留物を撹拌ジエチルエーテル(5 ml)に徐々に滴加した。生成した固体を採集し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、4-{[6-(4-ペンチルフェニル)ピリジン-3-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸トリフルオロアセテート(3)を白色固体として得た(0.93 g, 収率97 %)。LCMSにより目的化合物(3)の存在を確認した。
【０５１４】
[403]  パートC．  4-{[6-(4-ペンチルフェニル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(4)の製造：
【０５１５】
【化１３０】
2006513270.tif 000131
【０５１６】
N,N-ジメチルホルムアミド(5 ml)中のパートBからの固体4-{[6-(4-ペンチルフェニル)ピリジン-3-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸トリフルオロアセテート(3) (0.9 g, FW 531.54)に、トリエチルアミン(Aldrichから, 0.47 ml, MW 101.19, 2.0当量)、続いてN-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(Aldrichから, 0.46 g, MW 135.13, 2.0当量)、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(0.31 g, MW 117.16, 1.5当量)、最後に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(Sigmaから, 0.81 g, MW 191.76, 2.5当量)を添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。次いで混合物を水(15 ml)および酢酸エチル(100 ml)で希釈した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(2回, 75 ml)で抽出した。次いで有機層を合わせて飽和NaHCO3水溶液(2回, 150 ml)で洗浄し、水(2回, 100ml)で洗浄し、ブライン(1回, 200 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、4-{[6-(4-ペンチルフェニル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(4)を泡状のオレンジ色固体として得た(0.83 g, 収率94%)。1H NMRおよびLCMSにより目的化合物(4)の存在を確認した。前記の”当量”は、4-{[6-(4-ペンチルフェニル)ピリジン-3-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸トリフルオロアセテートの装入量に対する当量を示す。
【０５１７】
[404]  パートD．  N-ヒドロキシ-4-{[6-(4-ペンチルフェニル)ピリジン-3-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド塩酸塩(5)の製造：
【０５１８】
【化１３１】
2006513270.tif 000132
【０５１９】
パートCからの4-{[6-(4-ペンチルフェニル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(4) (0.83 g, MW 516.65)に、メタノール(1 ml)およびジオキサン中の4 N HCl(5 ml)を１時間で添加した。混合物を1/3の体積に濃縮し、次いでジエチルエーテルを添加した。生成した油をメタノールに溶解し、次いで水で固体を沈殿させた。この固体を乾燥させて、N-ヒドロキシ-4-{[6-(4-ペンチルフェニル)ピリジン-3-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド塩酸塩(5)を淡褐色固体として得た(0.57 g, 収率76%)。1H NMRにより目的化合物(5)の存在を確認した。HRMSは、C22H28N2O5SについてM+H実測値= 433.1759を示した(M+H 計算値= 433.1792)。
【０５２０】
[405]  実施例５．  N-ヒドロキシ-4-({6-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドトリフルオロアセテートの製造：
【０５２１】
【化１３２】
2006513270.tif 000133
【０５２２】
[406]  パートA．  4-({6-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(3)の製造：
【０５２３】
【化１３３】
2006513270.tif 000134
【０５２４】
1-ブロモ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゼン(1) (0.85 g, MW 255.03, 1.5当量)、ピナコールジボラン(Aldrichから, 0.89 g, MW 253.95, 1.6当量)、酢酸カリウム(Aldrichから, 0.86 g, MW 98.15, 4.0当量)、および(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン)ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンの錯体(Aldrichから, 54 mg, MW 816.64, 0.03当量)を、丸底フラスコに装入した。フラスコをN2でパージした。次いでN,N-ジメチルホルムアミド(Aldrichから, 8.0 ml)を添加し、混合物を80℃で2時間撹拌した。次いで4-[(6-ブロモピリジン-3-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(2) (0.90 g, MW 406.29)を、炭酸ナトリウム溶液(2 M水溶液, 5.5 ml, 5当量)および追加のパラジウム錯体(前記, 54 mg, 0.03当量)と一緒に添加した。80℃で3時間、反応を続けた。その後、混合物を室温に冷却し、セライトパッドにより濾過した。フィルターケークを酢酸エチル(2回, 50 ml)で洗浄した。次いで濾液と洗液を合わせて水(3回, 100 ml)およびブライン(1回, 100ml)で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、黒色残留物が得られた。この残留物をクロマトグラフィー処理(シリカゲル, 酢酸エチル：ヘキサン, 1:5)して、4-({6-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(3)を白色固体として得た(0.26 g, 収率24 %)。生成物(3)をLCMSにより確認した。前記の”当量”は、4-[(6-ブロモピリジン-3-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルの装入量に対する当量を示す。
【０５２５】
[407]  パートB．  4-({6-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸トリフルオロアセテート(4)の製造：
【０５２６】
【化１３４】
2006513270.tif 000135
【０５２７】
パートAからの4-({6-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(3) (0.24 g, MW 501.52)の、ジクロロメタン(5 ml)中における溶液に、トリフルオロ酢酸(Aldrichから, 5 ml)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を1/3の体積に濃縮した。その後、残留物を撹拌ジエチルエーテル(5 ml)に滴加した。生成した固体を採集し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、4-({6-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸トリフルオロアセテート(4)を白色固体として得た(0.25 g, 収率96 %)。LCMSにより目的化合物(4)の存在を確認した。
【０５２８】
[408]  パートC．  N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-4-({6-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(5)の製造：
【０５２９】
【化１３５】
2006513270.tif 000136
【０５３０】
N,N-ジメチルホルムアミド(3 ml)中のパートBからの固体4-({6-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸トリフルオロアセテート(4) (0.24 g, FW 559.43)に、トリエチルアミン(Aldrichから, 0.17 ml, MW 101.19, 3.0当量)、続いてN-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(Aldrichから, 0.11 g, MW 135.13, 2.0当量)、O- (テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(0.07 g, MW 117.16, 1.5当量)、最後に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(Sigmaから, 0.19 g, MW 191.76, 2.5当量)を添加した。混合物を室温で15時間撹拌した。その後、混合物を水(15 ml)および酢酸エチル(50 ml)で希釈した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(2回, 50 ml)で抽出した。次いで有機層を合わせて飽和NaHCO3水溶液(2回, 100 ml)で洗浄し、水(2回, 100 ml)で洗浄し、ブライン(1回, 200 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-4-({6-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(5)を泡状のオレンジ色固体として得た(0.31 g, 粗収率100%)。1H NMRおよびLCMSにより目的化合物(5)の存在を確認した。前記の”当量”は、4-({6-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸トリフルオロアセテートの装入量に対する当量を示す。
【０５３１】
[409]  パートD．  N-ヒドロキシ-4-({6-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド・トリフルオロアセテート(6)の製造：
【０５３２】
【化１３６】
2006513270.tif 000137
【０５３３】
パートCからのN-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-4-({6-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(5) (0.83 g, MW 516.65)に、メタノール(1 ml)およびジオキサン中の4 N HCl(5 ml)を１時間かけて添加した。次いで混合物を1/3の体積に濃縮した。その後、ジエチルエーテルを添加した。生成した油を逆相クロマトグラフィー処理(C-18, アセトニトリル：水)して、N-ヒドロキシ-4-({6-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド・トリフルオロアセテート(6)を白色固体として得た(0.05 g, 収率28%)。1H NMRにより目的化合物(6)の存在を確認した。HRMSは、C19H19 F3 N2O6SについてM+H 実測値= 461.0965を示した(M+H計算値= 461.0989)。
【０５３４】
[410]  実施例６．  N-ヒドロキシ-4-({6-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド・トリフルオロアセテートの製造：
【０５３５】
【化１３７】
2006513270.tif 000138
【０５３６】
[411]  パートA．  4-({6-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(3)の製造：
【０５３７】
【化１３８】
2006513270.tif 000139
【０５３８】
4-ブロモ-テトラフルオロエトキシベンゼン(1) (Indofine, 0.50 g, MW 273.03, 1.5当量)、ピナコールジボラン(Aldrichから, 0.49 g, MW 253.95, 1.6当量)、酢酸カリウム(Aldrichから, 0.47 g, MW 98.15, 4.0当量)、および(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン)ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンの錯体(Aldrichから, 29 mg, MW 816.64, 0.03当量)を、丸底フラスコに装入した。フラスコをN2でパージした。次いでN,N-ジメチルホルムアミド(Aldrichから, 5.0 ml)を添加し、混合物を80℃で2時間撹拌した。その後、4-[(6-ブロモピリジン-3-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(2) (0.50 g, MW 406.29)を、炭酸ナトリウム溶液(2 M水溶液, 5.5 ml, 5当量)および追加のパラジウム錯体(前記, 29 mg, 0.03当量)と一緒に添加した。80℃で3時間、反応を続けた。次いで混合物を室温に冷却し、セライトパッドにより濾過した。フィルターケークを酢酸エチル(2回, 50 ml)で洗浄した。次いで濾液と洗液を合わせて水(3回, 100 ml)およびブライン(1回, 100ml)で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、黒色残留物が得られた。この残留物をクロマトグラフィー処理(シリカゲル, 酢酸エチル：ヘキサン, 1:5)して、4-({6-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(3)を白色固体として得た(0.25 g, 収率40 %)。生成物(3)をLCMSにより確認した。前記の”当量”は、4-[(6-ブロモピリジン-3-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルの装入量に対する当量を示す。
【０５３９】
[412]  パートB．  4-({6-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸トリフルオロアセテート(4)の製造：
【０５４０】
【化１３９】
2006513270.tif 000140
【０５４１】
パートAからの4-({6-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(4) (0.22 g, MW 519.21)の、ジクロロメタン(2 ml)中における溶液に、トリフルオロ酢酸(Aldrichから, 3 ml)を添加した。次いで混合物を室温で4時間撹拌した。その後、混合物を濃縮すると油が得られ、これをジエチルエーテル(5回)で摩砕処理した。得られた半固体を乾燥させて、4-({6-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸トリフルオロアセテート(5)を白色固体として得た(0.24 g, 収率100 %)。LCMSにより目的化合物(5)の存在を確認した。
【０５４２】
[413]  パートC．  4-({6-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸トリフルオロアセテート(6)の製造：
【０５４３】
【化１４０】
2006513270.tif 000141
【０５４４】
N,N-ジメチルホルムアミド(3 ml)中のパートBからの固体4-({6-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸トリフルオロアセテート(5) (0.24 g, FW 577.43)に、トリエチルアミン(Aldrichから, 0.17 ml, MW 101.19, 3.0当量)、続いてN-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(Aldrichから, 0.11 g, MW 135.13, 2.0当量)、O- (テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(0.07 g, MW 117.16, 1.5当量)、最後に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(Sigmaから, 0.20 g, MW 191.76, 2.5当量)を添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。その後、混合物を水(15 ml)および酢酸エチル(50 ml)で希釈した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(2回, 50 ml)で抽出した。次いで有機層を合わせて飽和NaHCO3水溶液(2回, 100 ml)で洗浄し、水(2回, 100 ml)で洗浄し、ブライン(1回, 200 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、4-({6-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸トリフルオロアセテート(6)を泡状のオレンジ色固体として得た(0.21 g, 収率88%)。LCMSにより目的化合物(6)の存在を確認した。前記の”当量”は、4-({6-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸トリフルオロアセテートの装入量に対する当量を示す。
【０５４５】
[414]  パートD．  N-ヒドロキシ-4-({6-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド・トリフルオロアセテート(7)の製造：
【０５４６】
【化１４１】
2006513270.tif 000142
【０５４７】
パートCからの4-({6-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸トリフルオロアセテート(6) (0.21 g, MW 562.53)に、メタノール(1 ml)およびジオキサン中の4 N HCl(5 ml)を１時間かけて添加した。次いで混合物を1/3の体積に濃縮した。その後、ジエチルエーテルを添加した。生成した油を逆相クロマトグラフィー処理(C-18, アセトニトリル：水)して、N-ヒドロキシ-4-({6-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド・トリフルオロアセテート(7)を白色固体として得た(0.05 g, 収率26%)。1H NMRにより目的化合物(7)の存在を確認した。HRMSは、C19H18 F4 N2O6SについてM+H 実測値= 479.0863を示した(M+H計算値= 479.0894)。
【０５４８】
[415]  実施例７．  N-ヒドロキシ-4-({5-[5-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)ピリジン-2-イル]チエン-2-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド塩酸塩の製造：
【０５４９】
【化１４２】
2006513270.tif 000143
【０５５０】
[416]  パートA．  2-ブロモ-5-(メチルチオ)チオフェンの製造：
【０５５１】
【化１４３】
2006513270.tif 000144
【０５５２】
2,5-ジブロモチオフェン(Aldrichから, 40.0 g, MW 241.93)をジエチルエーテル(300 ml)に溶解し、次いで-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム(Aldrichから, ヘキサン中1.6 M, 118 ml, 1.15当量)を徐々に添加し、その間、温度を-65℃未満に維持した。モノ交換の終了後、二硫化ジメチル(Aldrichから, 14.2 ml, MW 94.20, 1.0当量)の、ジエチルエーテル(20 ml)中における溶液を添加し、撹拌しながら氷浴を取り除き、混合物を室温に高めた。添加終了後、混合物を水(500 ml)で希釈し、次いで分離した。有機層を水(2回, 200 ml)で洗浄し、ブライン(1回, 200 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、黒色残留物が得られた。この残留物をシリカゲルのプラグに通し、ヘキサンで溶離した。有機層を蒸発させて、目的化合物を淡褐色の油として得た(34.3 g, 収率100+%)。若干の非置換チオフェンが反応中に生成し、生成物と共に溶出した。1H NMRにより目的化合物の存在を確認した。前記の”当量”は、2,5-ジブロモチオフェンの装入量に対する当量を示す。
【０５５３】
[417]  パートB．  5-ブロモ-2-[5-(メチルスルホニル)チエン-2-イル]ピリジンの製造：
【０５５４】
【化１４４】
2006513270.tif 000145
【０５５５】
乾燥した丸底フラスコに、マグネシウム削片(Aldrichから, 1.26 g, MW 24.0 g)およびヨウ化物(Aldrichから, 20 mg, 触媒量)を装入した。紫色の蒸気が見えるまで、フラスコをヒートガンで加熱した。次いでフラスコを室温に冷却した。その後、パートAからの2-ブロモ-5-(メチルチオ)チオフェン(10 g, MW 209.13)の、THF (50 ml)中における溶液を添加して、グリニャール試薬を形成させた。HPLCにより交換完了が認められるまで、反応混合物を加熱還流した。次いで混合物を0℃に冷却した。他の乾燥丸底フラスコ内で、2,5-ジブロモピリジン(Aldrichから, 11.3 g, MW 236.89, 1.0当量)を(1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウムジクロリド(Aldrichから, 1.17 g, MW 816.64, 0.03当量)と一緒に、THF (50 ml)に懸濁した。次いでこのピリジン混合物を0℃に冷却した。続いてグリニャール混合物をピリジン混合物に一度に注入した。氷浴を取り除き、得られた混合物を24時間撹拌した。次いで混合物をセライトプラグにより濾過してパラジウム触媒を除去した。その後、混合物を水(100 ml)で希釈した。次いでオキソン(Aldrichから, 88.1g, MW 614, 3.0当量)を徐々に添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した(この15時間の終了時に反応が完了した)。その後、混合物をセライトパッドにより濾過した。濾液から有機層をストリッピングし、得られた水層を酢酸エチル(3回, 100 ml)で抽出した。有機層を合わせて水(3回)で洗浄し、ブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、目的化合物をオレンジ色固体として得た(4.1 g, 収率27%)。1H NMRにより目的化合物の存在を確認した。前記の”当量”は、2-ブロモ-5-(メチルチオ)チオフェンの装入量に対する当量を示す。
【０５５６】
[418]  パートC．  {[5-(5-ブロモピリジン-2-イル)チエン-2-イル]スルホニル}酢酸t-ブチルの製造：
【０５５７】
【化１４５】
2006513270.tif 000146
【０５５８】
パートBからの生成物(4.1 g, MW 318.21)およびt-ブチルジカルボキシラート(Aldrichから, 3.3 g, MW 218.75, 1.2当量)の、THF (24 ml)中における溶液を、-78℃に冷却した。次いでTHF中のリチウムヘキサメチルジシリリサン（lithium hexamethyldisylisane）溶液(1.0 M, 39 ml, 3.0当量)を徐々に添加し、その間、温度を-65℃未満に維持した。添加後、混合物１時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液(50 ml)に滴加して反応を停止した。得られた混合物を室温に高めた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2回, 100 ml)で抽出した。次いで有機層を合わせて水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると黒色固体が生成した。この固体をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理(酢酸エチル／ヘキサン)して、目的化合物を黄色固体として得た(2.0 g, 収率37%)。1H NMRおよびLCMSにより目的化合物の存在を確認した。前記の”当量”は、パートBからの生成物の装入量に対する当量を示す。
【０５５９】
[419]  パートD．  4-{[5-(5-ブロモピリジン-2-イル)チエン-2-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルの製造：
【０５６０】
【化１４６】
2006513270.tif 000147
【０５６１】
パートCからの生成物(1.75 g, MW 418.33)、炭酸カリウム(Aldrichから, 2.26 g, MW 138.21, 4.0当量)、およびビス（ブロモエチル）エーテル(Aldrichから, 1.16 g, MW 231.93, 1.2当量)を、N,N-ジメチルホルムアミド(10 ml)に懸濁した。得られた混合物を65℃で15時間撹拌した。その後、混合物を水(10 ml)で希釈した。希釈混合物を酢酸エチル(3回, 50 ml)で抽出した。有機層を合わせて水(2回)で洗浄し、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると、オレンジ色の油性固体が得られた。この固体をヘキサンで洗浄し、次いで乾燥させて、目的化合物を黄色固体として得た(0.9 g, 収率45%)。1H NMRおよびLCMSにより目的化合物の存在を確認した。前記の”当量”は、パートCからの生成物の装入量に対する当量を示す。
【０５６２】
[420]  パートE．  4-({5-[5-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)ピリジン-2-イル]チエン-2-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルの製造：
【０５６３】
【化１４７】
2006513270.tif 000148
【０５６４】
パートDからの生成物(0.5 g, MW 488.42)、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム(Strem Chemicalから, 25 mg, MW 383.57, 0.064当量)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2'-メチル-ビフェニル(Strem Chemicalから, 40 mg, MW 364.51, 0.107当量)を、N,N-ジメチルアセトアミド(1.5 ml)に20分間懸濁した。次いで4,4,4,3,3-ペンタフルオロ-ヨード亜鉛ブタン原液(THF中0.7 M, 2 ml, 1.4当量)を添加した。得られた混合物を55℃で2時間撹拌した。反応が終了すると、混合物を1N塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、ジエチルエーテルで抽出し、フイルターシリンジにより濾過し、濃縮すると粗製固体が生成した。エタノールから再結晶して、目的化合物をオレンジ色固体として得た(0.41 g, 収率72%)。1H NMRおよびLCMSにより目的化合物の存在を確認した。前記の”当量”は、パートDからの生成物の装入量に対する当量を示す。
【０５６５】
[421]  パートF．  4-({5-[5-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)ピリジン-2-イル]チエン-2-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の製造：
【０５６６】
【化１４８】
2006513270.tif 000149
【０５６７】
パートEからの生成物(0.41 g, MW 499.47)の、ジクロロメタン(3 ml)中における溶液に、トリフルオロ酢酸(Aldrichから, 5 ml)を添加した。その後、混合物を室温で4時間撹拌した。次いで混合物を1/3の体積に濃縮すると残留物が得られ、これを撹拌ジエチルエーテル(500 ml)に滴加した。生成した固体を採集し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、目的カルボン酸を淡褐色固体として得た(0.31 g, 収率84%)。LCMSにより目的化合物の存在を確認した。
【０５６８】
[422]  パートG．  4-({5-[5-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)ピリジン-2-イル]チエン-2-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の製造：
【０５６９】
【化１４９】
2006513270.tif 000150
【０５７０】
N,N-ジメチルアセトアミド(3 ml)中のパートFからのカルボン酸(0.31 g, MW 499.47)に、トリエチルアミン(Aldrichから, 0.26 ml, MW 101.19, 3.0当量)、続いてN-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(Aldrichから, 0.17 g, MW 135.13, 2.0当量)、O- (テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(0.11 g, MW 117.16, 1.5当量)、最後に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(Sigmaから, 0.30 g, MW 191.76, 2.5当量)を添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。その後、混合物を水(15 ml)および酢酸エチル(100 ml)で希釈した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(2回, 75 ml)で抽出した。有機層を合わせ、次いで飽和NaHCO3水溶液(2回, 150 ml)で洗浄し、水(2回, 100 ml)で洗浄し、ブライン(1回, 200 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、目的とするTHP-ヒドロキサメートを淡褐色泡状物として得た(0.31 g, 粗収率84%)。1H NMRおよびLCMSにより目的とするTHP-ヒドロキサメートの存在を確認した。前記の”当量”は、パートFからの生成物の装入量に対する当量を示す。
【０５７１】
[423]  パートH．  N-ヒドロキシ-4-({5-[5-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)ピリジン-2-イル]チエン-2-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド塩酸塩の製造：
【０５７２】
【化１５０】
2006513270.tif 000151
【０５７３】
パートGからのTHP-ヒドロキサメート生成物(0.31 g, MW 598.61)に、メタノール(0.5 ml)およびジオキサン中の4 N HCl(3 ml)を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで溶媒を1/3の体積に濃縮し、ジエチルエーテルを添加した。生成した固体を乾燥させて、目的ヒドロキサム酸を黄色固体として得た(0.27 g, 収率100%)。1H NMRにより目的化合物の存在を確認した。HRMSは、C19H19F5N2O5S2SについてM+H実測値=515.0729を示した(M+H 計算値=515.0728)。
【０５７４】
[424]  実施例８．  N-ヒドロキシ-4-({5-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]チエン-2-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド塩酸塩の製造：
【０５７５】
【化１５１】
2006513270.tif 000152
【０５７６】
[425]  パートA．  2-ブロモ-5-(メチルスルホニル)チオフェンの製造：
【０５７７】
【化１５２】
2006513270.tif 000153
【０５７８】
2-ブロモ-5-(メチルチオ)チオフェン(10.0g; MW 209.13; 実施例７、パートAに従って製造)をTHF (100 ml)および水(50 ml)に溶離した。次いでオキソン(Aldrichから, 88.1g, MW 614, 3.0当量)を徐々に少量ずつ添加した。得られた混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌した。室温で15時間撹拌した後、混合物をセライトパッドにより濾過した。濾液から有機層をストリッピングし、得られた水層を酢酸エチル(3回, 100 ml)で抽出した。有機層を合わせて水(3回)で洗浄し、ブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、目的化合物を淡黄褐色の油として得た(4.1 g, 収率27%)。1H NMRにより目的化合物の存在を確認した。前記の”当量”は、2-ブロモ-5-(メチルチオ)チオフェンの装入量に対する当量を示す。
【０５７９】
[426]  パートB．  [(5-ブロモチエン-2-イル)スルホニル]酢酸t-ブチルの製造：
【０５８０】
【化１５３】
2006513270.tif 000154
【０５８１】
パートAからの生成物(12.1 g, MW 241.13)およびt-ブチルジカルボキシラート(Aldrichから, 2.6 g, MW 218.75, 1.2当量)の、THF (100 ml)中における溶液を、-78℃に冷却した。次いで、温度を-65℃未満に維持しながら、THF中のリチウムヘキサメチルジシリリサン溶液(1.0 M, 39 ml, 3.0当量)を徐々に添加した。添加後、混合物を１時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液(50 ml)に滴加して反応を停止した。得られた混合物を室温に高めた。その後、有機層を分離した。水層を酢酸エチル(2回, 100 ml)で抽出した。次いで有機層を合わせて水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると黒色固体が生成した。この固体をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理(酢酸エチル／ヘキサン)して、目的化合物を淡褐色の油として得た(18.6 g, 粗収率100+%)。1H NMRおよびLCMSにより目的化合物の存在を確認した。前記の”当量”は、パートAからの生成物の装入量に対する当量を示す。
【０５８２】
[427]  パートC．  4-[(5-ブロモチエン-2-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルの製造：
【０５８３】
【化１５４】
2006513270.tif 000155
【０５８４】
パートBからの生成物(16.4 g, MW 418.33)、炭酸カリウム(Aldrichから, 19.5 g, MW 138.21, 3.0当量)、およびビス（ブロモエチル）エーテル(Aldrichから, 16.8 g, MW 231.93, 1.5当量)を、N,N-ジメチルホルムアミド(100 ml)に懸濁した。得られた混合物を65℃で15時間撹拌した(この15時間の終了時に反応が完了した)。その後、混合物を水(100 ml)で希釈した。希釈混合物を酢酸エチル(3回, 100 ml)で抽出した。有機層を合わせて水(2回)で洗浄し、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると、オレンジ色の油性固体が得られた。この固体をヘキサンで洗浄し、次いでシリカゲル上でクロマトグラフィー処理(酢酸エチル／ヘキサン)して、目的化合物を白色固体として得た(7.0 g, 収率36%)。1H NMRおよびLCMSにより目的化合物の存在を確認した。前記の”当量”は、パートBからの生成物の装入量に対する当量を示す。
【０５８５】
[428]  パートD．  4-({5-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]チエン-2-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルの製造：
【０５８６】
【化１５５】
2006513270.tif 000156
【０５８７】
パートCからの生成物(1.0 g, MW 411.33)、ビス-ピナコールジボラン(Aldrichから, 0.80 g, MW 253.95, 1.3当量)、酢酸カリウム(Aldrichから, 0.95 g, MW 98.15, 4.0当量)、および(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン)パラジウムジクロリド(Aldrichから, 0.06 g, MW 816.64, 0.03当量)を、N,N-ジメチルアセトアミド(5 ml)に懸濁した。得られた混合物を80℃に2時間加熱した。2時間が終了した時点で、HPLCによりブロミドは検出されなかった。さらに(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン)パラジウムジクロリド(Aldrichから, 0.06 g, MW 816.64, 0.03当量)を、炭酸ナトリウム水溶液(2 M, 3.6 ml, 3.0当量)および2-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン(Lancasterから, 0.53 g, MW 181.54, 1.2当量)と一緒に添加した。80℃で2時間、撹拌を続けた。次いで水(5 ml)で反応を停止した。続いて混合物をセライトパッドにより濾過した。濾液を酢酸エチル(3回, 15 ml)で抽出した。次いで有機層を合わせて水(2回, 30 ml)で洗浄し、ブライン(1回, 30 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮すると黒色残留物が得られた。この残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理(酢酸エチル／ヘキサン)して、目的化合物を淡褐色の油として得た(0.34 g, 収率29%)。1H NMRおよびLCMSにより目的化合物の存在を確認した。前記の”当量”は、パートCからの生成物の装入量に対する当量を示す。
【０５８８】
[429]  パートE．  4-({5-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]チエン-2-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の製造：
【０５８９】
【化１５６】
2006513270.tif 000157
【０５９０】
パートDからの生成物(0.30 g, MW 477.52)の、ジクロロメタン(1 ml)中における溶液に、トリフルオロ酢酸(Aldrichから, 3 ml)を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。次いで混合物を1/3の体積に濃縮すると残留物が得られた。これを撹拌ジエチルエーテル(10 ml)に滴加した。生成した固体を採集し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、目的カルボン酸を黄色固体として得た(0.11 g, 収率42%)。LCMSにより目的カルボン酸の存在を確認した。
【０５９１】
[430]  パートF．  N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-4-({5-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]チエン-2-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０５９２】
【化１５７】
2006513270.tif 000158
【０５９３】
N,N-ジメチルアセトアミド(3 ml)中のパートEからのカルボン酸生成物(0.11 g, MW 421.41)に、トリエチルアミン(Aldrichから, 0.07 ml, MW 101.19, 3.0当量)、続いてN-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(Aldrichから, 0.05 g, MW 135.13, 2.0当量)、O- (テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(0.04 g, MW 117.16, 1.5当量)、最後に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(Sigmaから, 0.10 g, MW 191.76, 2.5当量)を添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。次いで混合物を水(1 ml)および酢酸エチル(10 ml)で希釈した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(2回, 15 ml)で抽出した。有機層を合わせて飽和NaHCO3水溶液(2回, 15 ml)で洗浄し、水(2回, 10 ml)で洗浄し、ブライン(1回, 20 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、目的とするTHP-ヒドロキサメートを透明な油として得た(0.1 g, 粗収率100%)。1H NMRおよびLCMSにより目的とするTHP-ヒドロキサメートの存在を確認した。前記の”当量”は、パートEからの生成物の装入量に対する当量を示す。
【０５９４】
[431]  パートG．  N-ヒドロキシ-4-({5-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]チエン-2-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド塩酸塩の製造：
【０５９５】
【化１５８】
2006513270.tif 000159
【０５９６】
パートFからのTHP-ヒドロキサメート生成物(0.20 g, MW 520.44)に、メタノール(0.5 ml)およびジオキサン中の4 N HCl(4 ml)を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで溶媒を1/3の体積に濃縮し、ジエチルエーテルを添加した。生成した固体を乾燥させて、目的ヒドロキサム酸を白色固体として得た(0.07 g, 収率39%)。1H NMRにより目的化合物の存在を確認した。HRMSは、C16H15F3N2O5S2についてM+H実測値=437.0475を示した(M+H 計算値=437.0447)。
【０５９７】
[432]  実施例９．  N-ヒドロキシ-4-({2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０５９８】
【化１５９】
2006513270.tif 000160
【０５９９】
[433]  パートA．  2-ブロモ-6-(メチルスルホニル)-1,3-ベンゾチアゾールの製造：
【０６００】
【化１６０】
2006513270.tif 000161
【０６０１】
乾燥したガラス器具内でN2下に、臭化銅(II)(11.7 g, 52.4 mmol)および亜硝酸t-ブチル(6.7g, 65 mmol)の混合物をアセトニトリル(87 mL)（0℃に冷却）に添加した。この混合物に2-アミノ-6-(メチルスルホニル)ベンゾチアゾール(Aldrichから, 10 g, 43 mmol)を少量ずつ添加し、氷浴を取り除いた。次いで反応混合物をさらに2〜3時間撹拌した(この期間の終了時に反応が完了した)。その後、このスラリーを徐々に水(100 mL)に注入した。生成した固体を濾過し、10% HCl水溶液(50 mL)で洗浄して、目的化合物を淡褐色固体として得た(10 g, 収率78%)。LCMS m/z = 293 [M+H]+。
【０６０２】
[434]  パートB．  [(2-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]酢酸t-ブチルの製造：
【０６０３】
【化１６１】
2006513270.tif 000162
【０６０４】
パートAで製造したメチルスルホン(5 g, 17 mmol)および二炭酸ジt-ブチル(4.5 g, 19 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(17 mL)を、N2下で-78℃に冷却した。得られた黄色懸濁液を、テトラヒドロフラン中の1Mリチウムビス（トリメチルシリル）アミド(52 mL, 51 mmol)で15分間かけて処理した。１時間後、得られた均一な溶液を0℃に高めた。さらに１時間後、混合物を-78℃に冷却した。続いて飽和塩化アンモニウム水溶液(50.0 mL)で反応を停止した。次いで混合物を周囲温度に高め、次いで酢酸エチル(100 mL)および水(50 mL)で分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO3(50 mL)で洗浄し、1:1 ブライン／水(50 mL)で洗浄し、ブライン(2回, 25 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮して、目的エステルを黄色固体として得た(5 g, 収率75%)。LC/MS m/z = 392 [M + H]。
【０６０５】
[435]  パートC．  4-[(2-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルの製造：
【０６０６】
【化１６２】
2006513270.tif 000163
【０６０７】
ビス(2-クロロエチル)エーテル(3.5 g, 19 mmol, Clariantから)、炭酸カリウム(4.8 g, 57 mmol)、および18-クラウン-6 エーテル(0.34 g, 1.29 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(25.0 mL)溶液を、60℃でN2下に撹拌しながら、パートBで製造したエステル( 5.0 g, 13 mmol)で処理した。60℃で23時間後、反応混合物を酢酸エチル(30 mL)で希釈し、水(25 mL)で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(2回, 20 mL)で抽出した。有機層を合わせ、次いで飽和NaHCO3(20 mL)で洗浄し、1:1 ブライン／水(20 mL)で洗浄し、ブライン(20 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮した。得られた油は凝固し、これをメタノールで摩砕処理することにより精製して、目的化合物を固体として得た(6 g, 収率85%)。LC/MS m/z = 462 [M + H]。
【０６０８】
[436]  パートD．  4-({2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルの製造：
【０６０９】
【化１６３】
2006513270.tif 000164
【０６１０】
パートCからのブロモ-ベンゾチアゾール生成物(3.0 g, 6.5 mmol)の、ジメトキシエタン(13 ml)中における溶液に、トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸(Aldrichから, 3.4 g, 14 mmol)および炭酸ナトリウム水溶液(13 mL)を添加した。この混合物を周囲温度で20分間撹拌し、その間、N2流を溶液の表面下に吹き込んだ。次いで[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) (Aldrichから, 1 g, 1.2 mmol)を添加し、得られた混合物を、分析用逆相高速液体クロマトグラフィーが反応完了を示すまで、80℃で撹拌した。次いで混合物を周囲温度に冷却し、セライトパッドにより濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲル上で精製(酢酸エチル／ヘキサン)して、目的化合物を黒色の油として得た(2.6 g, 収率75%)。LC/MS m/z = 531 [M + H]。1H NMRにより目的化合物の存在を確認した。
【０６１１】
[437]  パートE．  4-({2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の製造：
【０６１２】
【化１６４】
2006513270.tif 000165
【０６１３】
パートDで製造した生成物(2.6 g, 4.9 mmol)の塩化メチレン溶液(20 mL)を、トリフルオロ酢酸(5.0 mL, 64.9 mmol)で処理し、周囲温度で撹拌した。14時間後、反応混合物を真空濃縮した。次いで濃縮混合物をジエチルエーテル(25 mL)で処理し、真空濃縮した。この交換を再度繰り返した。得られた物質をジエチルエーテル(20 mL)で処理し、周囲温度で15分間撹拌した。その後、溶液から分離した固体を濾過して、目的とするカルボン酸化合物を白色固体として得た(2.2 g)。
【０６１４】
[438]  パートF．  N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-4-({2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０６１５】
【化１６５】
2006513270.tif 000166
【０６１６】
乾燥したガラス器具内でN2下に、パートCからのカルボン酸生成物(2.1 g, 3.9 mmol)を乾燥ジメチルホルムアミド(30 mL)に溶解した。次いで下記の試薬を下記の順に添加した：N-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.55 g, 3.9 mmol)、トリエチルアミン(1.2 mL, 12 mmol)、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(0.5,6mmol)、および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.1 g, 6 mmol)。周囲温度で12時間後、混合物を水に注入した。次いでTHP-ヒドロキサメート生成物を抽出し（酢酸エチルを使用）、水で洗浄し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル上，酢酸エチル／ヘキサン）により、THP-ヒドロキサメートを白色泡状物として得た(1.9 g, 収率81%)。LCMS m/z = 587 [M+H]+。
【０６１７】
[439]  パートG．  N-ヒドロキシ-4-({2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０６１８】
【化１６６】
2006513270.tif 000167
【０６１９】
パートFからのTHP-ヒドロキサメート生成物(1.9 g, 3.2 mmol)に、アセトニトリル(20 mL)および6 N HCl水溶液(4 mL)を添加した。この溶液を周囲温度で１時間撹拌した(この期間の終了時に反応が完了した)。次いでN2流を溶液の表面に装入した。１時間後、目的とするヒドロキサム酸生成物を溶液から分離させるのに十分なアセトニトリルを蒸発させた。この固体を濾過し、乾燥させて、ヒドロキサム酸生成物を白色固体として得た(0.55 mg, 収率40%)。HRMS (ES+) M+ H+：C20H17N2O6S2F3について計算値：503.2, 実測値：503.1。
【０６２０】
[440]  実施例１０．  4-[(2-{4-[(5-ブチルチエン-2-イル)カルボニル]ピペリジン-1-イル}-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]-N-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド塩酸塩の製造：
【０６２１】
【化１６７】
2006513270.tif 000168
【０６２２】
[441]  パートA．  4-[(2-{4-[(5-ブチルチエン-2-イル)カルボニル]ピペリジン-1-イル}-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルの製造：
【０６２３】
【化１６８】
2006513270.tif 000169
【０６２４】
4-[(2-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(0.70 g; MW 462.38; 実施例９，パートCに従って製造)、(5-ブチル-チオフェン-2-イル)-ピペリジン-4-イル-メタノン塩酸塩(0.52 g, MW 287.85, 1.2当量)、および炭酸カリウム(Aldrichから, 0.63 g, MW 138.25, 3.0当量)を、N,N-ジメチルホルムアミド(5 ml)に懸濁した。得られた混合物を80℃に16時間加熱した。次いで水(5 ml)で反応を停止した。その後、混合物を酢酸エチル(3回, 15 ml)で抽出した。有機層を合わせ、次いで1% HCl水溶液(1回, 20 ml)で洗浄し、水(2回, 30 ml)で洗浄し、ブライン(1回, 30 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮すると淡褐色の油が得られた。この残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理(酢酸エチル／ヘキサン)して、目的化合物を淡褐色の油として得た(0.45 g, 収率47%)。1H NMRおよびLCMSにより目的化合物の存在を確認した。前記の”当量”は、カルボン酸t-ブチルの装入量に対する当量を示す。
【０６２５】
[442]  パートB．  4-[(2-{4-[(5-ブチルチエン-2-イル)カルボニル]ピペリジン-1-イル}-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の製造：
【０６２６】
【化１６９】
2006513270.tif 000170
【０６２７】
パートAからの生成物(0.45 g, MW 632.85)の、ジクロロメタン(4 ml)中における溶液に、トリフルオロ酢酸(Aldrichから, 6 ml)を添加した。次いで混合物を室温で4時間撹拌し、次いで1/3の体積に濃縮すると残留物が得られた。これを撹拌ジエチルエーテル(10 ml)に滴加した。生成した固体を採集し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、目的とするカルボン酸化合物を淡褐色固体として得た(0.31 g, 収率63%)。LCMSにより目的化合物の存在を確認した。
【０６２８】
[443]  パートC．  4-[(2-{4-[(5-ブチルチエン-2-イル)カルボニル]ピペリジン-1-イル}-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０６２９】
【化１７０】
2006513270.tif 000171
【０６３０】
N,N-ジメチルアセトアミド(3 ml)中のパートBからのカルボン酸生成物(0.31 g, MW 576.76)に、トリエチルアミン(Aldrichから, 0.15 ml, MW 101.19, 3.0当量)、続いてN-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(Aldrichから, 0.14 g, MW 135.13, 2.0当量)、O- (テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(0.10 g, MW 117.16, 1.5当量)、最後に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(Sigmaから, 0.26 g, MW 191.76, 2.5当量)を添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。続いて混合物を水(1 ml)および酢酸エチル(10 ml)で希釈した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(2回, 15 ml)で抽出した。有機層を合わせて飽和NaHCO3水溶液(2回, 15 ml)で洗浄し、水(2回, 10 ml)で洗浄し、ブライン(1回, 20 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、目的とするTHP-ヒドロキサメートを灰白色固体として得た(0.35 g, 粗収率97%)。1H NMRおよびLCMSにより目的とするTHP-ヒドロキサメートの存在を確認した。前記の”当量”は、パートBからの生成物の装入量に対する当量を示す。
【０６３１】
[444]  パートD．  4-[(2-{4-[(5-ブチルチエン-2-イル)カルボニル]ピペリジン-1-イル}-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]-N-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド塩酸塩の製造：
【０６３２】
【化１７１】
2006513270.tif 000172
【０６３３】
パートCからのTHP-ヒドロキサメート生成物(0.35 g, MW 675.88)に、メタノール(0.5 ml)およびジオキサン中の4 N HCl(6 ml)を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで溶媒を1/3の体積に濃縮し、ジエチルエーテルを添加した。生成した固体を乾燥させて、目的ヒドロキサム酸を白色固体として得た(0.26 g, 収率81%)。1H NMRにより目的ヒドロキサム酸の存在を確認した。HRMSは、C27H33N3O6S3についてM+H実測値=592.1618を示した(M+H 計算値=592.1604)。
【０６３４】
[445]  実施例１１．  N-ヒドロキシ-4-{[2-(4-プロピルフェニル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０６３５】
【化１７２】
2006513270.tif 000173
【０６３６】
[446]  パートA．  4-{[2-(4-プロピルフェニル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルの製造：
【０６３７】
【化１７３】
2006513270.tif 000174
【０６３８】
4-[(2-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(1.5 g; MW 465.63; 実施例９，パートCに従って製造)、n-プロピルフェニルボラン酸(Aldrichから, 0.58 g, MW 164.01, 1.1当量)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(Strem Chemicalから, 185 mg, MW 1155.58, 0.05当量)、および2 M炭酸ナトリウム(水溶液, 2.1 ml, 1.3当量)を、エチレングリコールジメチルエーテル(12 ml)に懸濁し、55℃に3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでセライトプラグにより濾過した。濾液を水(20 ml)で希釈した。希釈混合物を酢酸エチル(3回, 25 ml)で抽出した。有機層を合わせて水(2回, 30 ml)で洗浄し、ブライン(1回, 30 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮すると黒色の油が得られた。この残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理(酢酸エチル／ヘキサン)して、目的エステルをオレンジ色固体として得た(0.61 g, 収率38%)。1H NMRおよびLCMSにより目的エステルの存在を確認した。前記の”当量”は、カルボン酸t-ブチルの装入量に対する当量を示す。
【０６３９】
[447]  パートB．  4-{[2-(4-プロピルフェニル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の製造：
【０６４０】
【化１７４】
2006513270.tif 000175
【０６４１】
パートAからのエステル生成物(0.6 g, MW 501.66)の、ジクロロメタン(4 ml)中における溶液に、トリフルオロ酢酸(Aldrichから, 6 ml)を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌し、次いで1/3の体積に濃縮すると残留物が得られた。これを撹拌ジエチルエーテル(10 ml)に滴加した。生成した固体を採集し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、目的カルボン酸を褐色固体として得た(0.6 g, 粗収率100+%)。LCMSにより目的カルボン酸の存在を確認した。
【０６４２】
[448]  パートC．  4-{[2-(4-プロピルフェニル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０６４３】
【化１７５】
2006513270.tif 000176
【０６４４】
N,N-ジメチルアセトアミド(3 ml)中のパートBからのカルボン酸生成物(0.60 g, MW 445.55)に、トリエチルアミン(Aldrichから, 0.28 ml, MW 101.19, 3.0当量)、続いてN-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(Aldrichから, 0.36 g, MW 135.13, 2.0当量)、O- (テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(0.23 g, MW 117.16, 1.5当量)、最後に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(Sigmaから, 0.66 g, MW 191.76, 2.5当量)を添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。その後、混合物を水(1 ml)および酢酸エチル(10 ml)で希釈した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(2回, 15 ml)で抽出した。次いで有機層を合わせて飽和NaHCO3水溶液(2回, 15 ml)で洗浄し、水(2回, 10 ml)で洗浄し、ブライン(1回, 20 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗生成物がベージュ色固体の形で生成した。この固体をクロマトグラフィー処理(RP-カーボン 18, アセトニトリル／水)して、目的とするTHP-ヒドロキサメートを無色の油として得た(0.14 g, 収率19%)。1H NMRおよびLCMSにより目的とするTHP-ヒドロキサメートの存在を確認した。前記の”当量”は、パートBからの生成物の装入量に対する当量を示す。
【０６４５】
[449]  パートD．  N-ヒドロキシ-4-{[2-(4-プロピルフェニル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０６４６】
【化１７６】
2006513270.tif 000177
【０６４７】
パートCからのTHP-ヒドロキサメート生成物(0.14 g, MW 508.65)に、メタノール(0.5 ml)およびジオキサン中の4 N HCl(5 ml)を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで溶媒を1/3の体積に濃縮し、ジエチルエーテルを添加した。生成した固体を乾燥させて、目的ヒドロキサム酸を白色固体として得た(0.09 g, 収率75%)。1H NMRにより目的ヒドロキサム酸の存在を確認した。HRMSは、C22H24N2O5S2についてM+H実測値=461.5698を示した(M+H 計算値=461.5684)。
【０６４８】
[450]  実施例１２．  N-ヒドロキシ-4-{[2-(2-イソブチル-1,3-チアゾール-5-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０６４９】
【化１７７】
2006513270.tif 000178
【０６５０】
[451]  パートA．  4-{[2-(4-エトキシフェニル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルの製造：
【０６５１】
【化１７８】
2006513270.tif 000179
【０６５２】
2-イソブチルチアゾール(Aldrichから; 0.72 g; MW 141.25; 1.3当量)の、テトラヒドロフラン(15 ml)中における溶液を、-78℃に冷却した。次いでt-ブチルリチウム溶液(Aldrichから; ペンタン中1.7M; 5.06 ml; 2.7当量)を徐々に添加した。次いで混合物を-78℃で30分間撹拌した。その後、塩化亜鉛(II) (Aldrichから; ジエチルエーテル中1.0 M; 6.4 ml; 2.0当量) を徐々に添加した。次いで混合物を周囲温度に高め、30分間撹拌した。最後に、4-[(2-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(1.5 g; MW 462.38; 実施例９，パートCに従って製造)、およびビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム(Aldrichから, 0.11 g, MW 701.89, 0.05当量を添加)の、テトラヒドロフラン(20 ml)中における溶液を添加した。得られた混合物を16時間、加熱還流した。次いで飽和塩化アンモニウム溶液(20 ml)で反応を停止した。水層を分離し、酢酸エチル(2回, 25 ml)で抽出した。得られた有機層を合わせてブライン(2回, 50 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると暗色の油が生成した。この油をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理(酢酸エチル／ヘキサン)して、目的化合物を淡褐色固体として得た(0.55 g, 収率33%)。1H NMRおよびLCMSにより目的化合物の存在を確認した。前記の”当量”は、カルボン酸t-ブチルの装入量に対する当量を示す。
【０６５３】
[452]  パートB．  4-{[2-(2-イソブチル-1,3-チアゾール-5-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の製造：
【０６５４】
【化１７９】
2006513270.tif 000180
【０６５５】
パートAからの生成物(0.55g, MW 522.70)の、ジクロロメタン(2 ml)中における溶液に、トリフルオロ酢酸(Aldrichから, 4 ml)を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌し、1/3の体積に濃縮すると残留物が得られた。これを撹拌ジエチルエーテル(10 ml)に滴加した。生成した固体を採集し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、目的カルボン酸を黄色固体として得た(0.39 g, 粗収率80%)。LCMSにより目的化合物の存在を確認した。
【０６５６】
[453]  パートC．  4-{[2-(2-イソブチル-1,3-チアゾール-5-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０６５７】
【化１８０】
2006513270.tif 000181
【０６５８】
N,N-ジメチルアセトアミド(5 ml)中のパートBからのカルボン酸生成物(0.55 g, MW 466.60)に、トリエチルアミン(Aldrichから, 0.17 ml, MW 101.19, 3.0当量)、続いてN-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(Aldrichから, 0.22 g, MW 135.13, 2.0当量)、O- (テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(0.14 g, MW 117.16, 1.5当量)、最後に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(Sigmaから, 0.40 g, MW 191.76, 2.5当量)を添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。その後、混合物を水(1 ml)および酢酸エチル(10 ml)で希釈した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(2回, 15 ml)で抽出した。有機層を合わせ、次いで飽和NaHCO3水溶液(2回, 15 ml)で洗浄し、水(2回, 10 ml)で洗浄し、ブライン(1回, 20 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗生成物がベージュ色固体の形で生成した。この固体をジエチルエーテルで摩砕処理し、次いで乾燥させて、目的とするTHP-ヒドロキサメートを淡褐色の油として得た(0.38 g, 収率83%)。1H NMRおよびLCMSにより目的とするTHP-ヒドロキサメートの存在を確認した。前記の”当量”は、パートBからの生成物の装入量に対する当量を示す。
【０６５９】
[454]  パートD．  N-ヒドロキシ-4-{[2-(2-イソブチル-1,3-チアゾール-5-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０６６０】
【化１８１】
2006513270.tif 000182
【０６６１】
パートCからのTHP-ヒドロキサメート生成物(0.38g, MW 565.73)に、メタノール(0.5 ml)およびジオキサン中の4 N HCl(5 ml)を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで溶媒を1/3の体積に濃縮し、ジエチルエーテルを添加した。生成した固体を乾燥させて、目的ヒドロキサム酸を淡黄色固体として得た(0.19 g, 収率68%)。1H NMRにより目的化合物の存在を確認した。HRMSは、C20H23N3O5S3についてM+H実測値= 482.6206を示した(M+H 計算値=482.6198)。
【０６６２】
[455]  実施例１３．  N-ヒドロキシ-4-({2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０６６３】
【化１８２】
2006513270.tif 000183
【０６６４】
[456]  パートA．  4-({2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルの製造：
【０６６５】
【化１８３】
2006513270.tif 000184
【０６６６】
4-[(2-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(2.0 g; MW 465.63; 実施例９，パートCに従って製造)、3-トリフルオロメチルフェニルボラン酸(Aldrichから, 0.90 g, MW 184.93, 1.1当量)、(1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン)パラジウムジクロリド(Aldrichから, 0.18 g, MW 816.64, 0.05当量)、および2 M炭酸ナトリウム(水溶液, 6.5 ml, 1.3当量)を、エチレングリコールジメチルエーテル(10 ml)に懸濁した。得られた混合物を55℃に3時間加熱した。その後、混合物を室温に冷却し、セライトプラグにより濾過した。濾液を水(20 ml)で希釈した。希釈混合物を酢酸エチル(3回, 25 ml)で抽出した。有機層を合わせ、次いで水(2回, 30 ml)で洗浄し、ブライン(1回, 30 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮すると黒色の油性固体が得られた。メタノールから再結晶して、目的エステルを淡褐色固体として得た(1.3 g, 収率56%)。1H NMRおよびLCMSにより目的エステルの存在を確認した。前記の”当量”は、カルボン酸t-ブチルの装入量に対する当量を示す。
【０６６７】
[457]  パートB．  4-({2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の製造：
【０６６８】
【化１８４】
2006513270.tif 000185
【０６６９】
パートAからのエステル生成物(1.3 g, MW 527.59)の、ジクロロメタン(4 ml)中における溶液に、トリフルオロ酢酸(Aldrichから, 8 ml)を添加した。この混合物を室温で4時間撹拌し、次いで1/3の体積に濃縮すると残留物が得られた。これを撹拌ジエチルエーテル(10 ml)に滴加した。生成した固体を採集し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、目的カルボン酸を褐色固体として得た(0.95 g, 粗収率82%)。LCMSにより目的化合物の存在を確認した。
【０６７０】
[458]  パートC．  N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-4-({2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０６７１】
【化１８５】
2006513270.tif 000186
【０６７２】
N,N-ジメチルアセトアミド(5 ml)中のパートBのカルボン酸生成物(0.98 g, MW 471.48)に、トリエチルアミン(Aldrichから, 0.40 ml, MW 101.19, 3.0当量)、続いてN-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(Aldrichから, 0.51 g, MW 135.13, 2.0当量)、O- (テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(0.34 g, MW 117.16, 1.5当量)、最後に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(Sigmaから, 0.93 g, MW 191.76, 2.5当量)を添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。その後、混合物を水(1 ml)および酢酸エチル(10 ml)で希釈した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(2回, 15 ml)で抽出した。有機層を合わせ、次いで飽和NaHCO3水溶液(2回, 15 ml)で洗浄し、水(2回, 10 ml)で洗浄し、ブライン(1回, 20 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗生成物がベージュ色固体の形で生成した。得られた固体をクロマトグラフィー処理(RP-カーボン 18, アセトニトリル／水)して、目的とするTHP-ヒドロキサメートを無色の油として得た(0.50 g, 収率46%)。1H NMRおよびLCMSにより目的とするTHP-ヒドロキサメートの存在を確認した。前記の”当量”は、パートBからの生成物の装入量に対する当量を示す。
【０６７３】
[459]  パートD．  N-ヒドロキシ-4-({2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０６７４】
【化１８６】
2006513270.tif 000187
【０６７５】
パートCからのTHP-ヒドロキサメート生成物(0.50 g, MW 570.61)に、メタノール(0.5 ml)およびジオキサン中の4 N HCl(5 ml)を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで溶媒を1/3の体積に濃縮し、ジエチルエーテルを添加した。生成した固体を乾燥させて、目的ヒドロキサム酸をピンク色固体として得た(0.42 g, 収率98%)。1H NMRにより目的ヒドロキサム酸の存在を確認した。HRMSは、C20H17F3N2O5S2についてM+H実測値=487.0628を示した(M+H 計算値=487.0604)。
【０６７６】
[460]  実施例１４．  N-ヒドロキシ-4-[(2-{4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピペリジン-1-イル}-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０６７７】
【化１８７】
2006513270.tif 000188
【０６７８】
[461]  パートA．  4-[(2-{4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピペリジン-1-イル}-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルの製造：
【０６７９】
【化１８８】
2006513270.tif 000189
【０６８０】
4-[(2-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(3.0 g, 6.5 mmol, 実施例９，パートCに従って製造)の、ジオキサン(20 ml)中における溶液に、4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピペリジン(2.1 g, 7 mmol)および炭酸カリウム(2 g, 15 mmol)を添加した。得られた混合物を、分析用逆相高速液体クロマトグラフィーが反応完了を示すまで、80℃で撹拌した。次いで混合物を周囲温度に冷却した。混合物をロータリーエバポレーターにより濃縮した後、水(100 ml)を添加した。次いで混合物を濾過し、得られた残留物を風乾して、目的エステルを白色固体として得た(3.5 g, 収率84%)。LC/MS m/z = 643 [M + H]。1H NMRにより目的エステルの存在を確認した。
【０６８１】
[462]  パートB．  4-{2-[4-(4-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-ベンゾチアゾール-6-スルホニル}テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸の製造：
【０６８２】
【化１８９】
2006513270.tif 000190
【０６８３】
パートAからのエステル生成物(3.5 g, 5.5 mmol)の塩化メチレン溶液(20 ml)を、トリフルオロ酢酸(5.0 mL, 64.9 mmol)で処理した。この溶液を周囲温度で14時間撹拌した。その後、混合物を真空濃縮した。濃縮混合物をジエチルエーテル(25 mL)で処理し、次いで真空濃縮した。この交換を再度繰り返した。次いで残留物をジエチルエーテル(20 mL)で処理した。この混合物を周囲温度で15分間撹拌し、溶液から分離した固体を濾過して、目的カルボン酸を白色固体として得た(2.9 g)。
【０６８４】
[463]  パートC．  4-{2-[4-(4-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-ベンゾチアゾール-6-スルホニル}-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-アミドの製造：
【０６８５】
【化１９０】
2006513270.tif 000191
【０６８６】
乾燥したガラス器具内でN2下に、パートBからのカルボン酸生成物(2.8 g, 4.8 mmol)を乾燥ジメチルアセトアミド(25 ml)に溶解した。次いでさらに下記のものを溶液に下記の順に添加した：N-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.65 g, 4.8 mmol)、トリエチルアミン(1.2 mL, 12 mmol)、O- (テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(0.5,6mmol)、および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.1 g, 6 mmol)。周囲温度で12時間後、混合物を水に注入した。次いでこのTHP-ヒドロキサメートを酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル上，酢酸エチル／ヘキサン）により、THP-ヒドロキサメートを白色泡状物として得た(2.8 g, 収率85%)。LCMS m/z = 686 [M+H]+。
【０６８７】
[464]  パートD．  4-{2-[4-(4-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-ベンゾチアゾール-6-スルホニル}-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸ヒドロキシアミドの製造：
【０６８８】
【化１９１】
2006513270.tif 000192
【０６８９】
パートCからのTHP-ヒドロキサメート生成物(2.8 g, 4 mmol)に、アセトニトリル(20 mL)および6N HCl 水溶液(4 mL)を添加した。この溶液を周囲温度で１時間撹拌した。反応終了後、N2流を溶液の表面に装入した。次の１時間で、ヒドロキサム酸を溶液から分離させるのに十分なアセトニトリルを蒸発させた。この固体を濾過し、乾燥させ、逆相クロマトグラフィー(C18)で精製して、目的ヒドロキサム酸を灰白色固体として得た(1 g, 収率40%)。HRMS (ES+) M+ H+：C25H25N3O7S2F3について計算値：602, 実測値：602。
【０６９０】
[465]  実施例１５．  N-ヒドロキシ-4-({2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０６９１】
【化１９２】
2006513270.tif 000193
【０６９２】
[466]  パートA．  4-({2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルの製造：
【０６９３】
【化１９３】
2006513270.tif 000194
【０６９４】
4-[(2-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(1.0 g; MW 465.63; 実施例９，パートCに従って製造)、4-トリフルオロメチルフェニルボラン酸(Aldrichから, 0.49 g, MW 184.93, 1.2当量)、(1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン)パラジウムジクロリド(Aldrichから, 0.09 g, MW 816.64, 0.05当量)、および2 M炭酸ナトリウム(水溶液, 3.3 ml, 3.0当量)を、エチレングリコールジメチルエーテル(15 ml)に懸濁した。得られた混合物を55℃に3時間加熱した。その後、混合物を室温に冷却した。冷却混合物をセライトプラグにより濾過した。濾液を水(20 ml)で希釈した。希釈混合物を酢酸エチル(3回, 25 ml)で抽出した。有機層を合わせ、次いで水(2回, 30 ml)で洗浄し、ブライン(1回, 30 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮すると黒色の油性固体が得られた。メタノールから再結晶して、目的エステルを淡褐色固体として得た(1.0 g, 収率86%)。1H NMRおよびLCMSにより目的エステルの存在を確認した。前記の”当量”は、カルボン酸t-ブチルの装入量に対する当量を示す。
【０６９５】
[467]  パートB．  4-({2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の製造：
【０６９６】
【化１９４】
2006513270.tif 000195
【０６９７】
パートAからのエステル生成物(1.3 g, MW 527.59)の、ジクロロメタン(4 ml)中における溶液に、トリフルオロ酢酸(Aldrichから, 8 ml)を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。次いで混合物を1/3の体積に濃縮すると残留物が得られた。これを撹拌ジエチルエーテル(10 ml)に滴加した。生成した固体を採集し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、目的カルボン酸を褐色固体として得た(0.95 g, 粗収率82%)。LCMSにより目的カルボン酸の存在を確認した。
【０６９８】
[468]  パートC．  N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-4-({2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０６９９】
【化１９５】
2006513270.tif 000196
【０７００】
N,N-ジメチルアセトアミド(5 ml)中のパートBからのカルボン酸生成物(0.40 g, MW 471.48)に、トリエチルアミン(Aldrichから, 0.24 ml, MW 101.19, 3.0当量)、続いてN-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(Aldrichから, 0.23 g, MW 135.13, 2.0当量)、O- (テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(0.15 g, MW 117.16, 1.5当量)、最後に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(Sigmaから, 0.42 g, MW 191.76, 2.5当量)を添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。その後、混合物を水(1 ml)および酢酸エチル(10 ml)で希釈した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(2回, 15 ml)で抽出した。有機層を合わせ、次いで飽和NaHCO3水溶液(2回, 15 ml)で洗浄し、水(2回, 10 ml)で洗浄し、ブライン(1回, 20 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗生成物がベージュ色固体の形で生成した。この固体をクロマトグラフィー処理(RP-カーボン 18, アセトニトリル／水)して、目的とするTHP-ヒドロキサメートを無色の油として得た(0.45 g, 収率94%)。1H NMRおよびLCMSにより目的とするTHP-ヒドロキサメートの存在を確認した。前記の”当量”は、パートBからの生成物の装入量に対する当量を示す。
【０７０１】
[469]  パートD．  N-ヒドロキシ-4-({2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０７０２】
【化１９６】
2006513270.tif 000197
【０７０３】
パートCからのTHP-ヒドロキサメート生成物(0.45g, MW 570.61)に、メタノール(0.5 ml)およびジオキサン中の4 N HCl(5 ml)を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで溶媒を1/3の体積に濃縮し、ジエチルエーテルを添加した。生成した固体を乾燥させて、目的ヒドロキサム酸を白色固体として得た(0.35 g, 収率92%)。1H NMRにより目的ヒドロキサム酸の存在を確認した。HRMSは、C20H17F3N2O5S2についてM+H実測値=487.0628を示した(M+H 計算値=487.0604)。
【０７０４】
[470]  実施例１６．  4-{[2-(4-エチルフェニル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０７０５】
【化１９７】
2006513270.tif 000198
【０７０６】
[471]  パートA．  4-{[2-(4-エチルフェニル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルの製造：
【０７０７】
【化１９８】
2006513270.tif 000199
【０７０８】
4-[(2-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(1.0 g; MW 465.63; 実施例９，パートCに従って製造)、4-トリフルオロメチルフェニルボラン酸(Aldrichから, 0.39 g, MW 149.99, 1.2当量)、(1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン)パラジウムジクロリド(Aldrichから, 0.09 g, MW 816.64, 0.05当量)、および2 M炭酸ナトリウム(水溶液, 3.3 ml, 3.0当量)を、エチレングリコールジメチルエーテル(15 ml)に懸濁した。得られた混合物を55℃に3時間加熱した。続いて混合物を室温に冷却した。冷却混合物をセライトプラグにより濾過した。濾液を水(20 ml)で希釈した。希釈混合物を酢酸エチル(3回, 25 ml)で抽出した。有機層を合わせ、次いで水(2回, 30 ml)で洗浄し、ブライン(1回, 30 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮すると黒色の油性固体が得られた。メタノールから再結晶して、目的エステルを淡褐色固体として得た(0.5 g, 収率47%)。1H NMRおよびLCMSにより目的エステルの存在を確認した。前記の”当量”は、カルボン酸t-ブチルの装入量に対する当量を示す。
【０７０９】
[472]  パートB．  4-{[2-(4-エチルフェニル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の製造：
【０７１０】
【化１９９】
2006513270.tif 000200
【０７１１】
パートAからのエステル生成物(1.3 g, MW 487.64)の、ジクロロメタン(4 ml)中における溶液に、トリフルオロ酢酸(Aldrichから, 8 ml)を添加した。この混合物を室温で4時間撹拌した。その後、混合物を1/3の体積に濃縮すると残留物が得られた。これを撹拌ジエチルエーテル(10 ml)に滴加した。生成した固体を採集し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、目的カルボン酸を褐色固体として得た(0.39 g, 粗収率91%)。LCMSにより目的カルボン酸の存在を確認した。
【０７１２】
[473]  パートC．  N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-4-({2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０７１３】
【化２００】
2006513270.tif 000201
【０７１４】
N,N-ジメチルアセトアミド(5 ml)中のパートBからのカルボン酸生成物(0.39 g, MW 431.53)に、トリエチルアミン(Aldrichから, 0.25 ml, MW 101.19, 3.0当量)、続いてN-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(Aldrichから, 0.24 g, MW 135.13, 2.0当量)、O- (テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(0.15 g, MW 117.16, 1.5当量)、最後に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(Sigmaから, 0.43 g, MW 191.76, 2.5当量)を添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。その後、混合物を水(1 ml)および酢酸エチル(10 ml)で希釈した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(2回, 15 ml)で抽出した。有機層を合わせ、次いで飽和NaHCO3水溶液(2回, 15 ml)で洗浄し、水(2回, 10 ml)で洗浄し、ブライン(1回, 20 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗生成物がベージュ色固体の形で生成した。この固体をクロマトグラフィー処理(RP-カーボン 18, アセトニトリル／水)して、目的とするTHP-ヒドロキサメートを無色の油として得た(0.47 g, 収率98%)。1H NMRおよびLCMSにより目的とするTHP-ヒドロキサメートの存在を確認した。前記の”当量”は、パートBからの生成物の装入量に対する当量を示す。
【０７１５】
[474]  パートD．  4-{[2-(4-エチルフェニル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}-N-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０７１６】
【化２０１】
2006513270.tif 000202
【０７１７】
パートCからのTHP-ヒドロキサメート生成物(0.47g, MW 530.67)に、メタノール(0.5 ml)およびジオキサン中の4 N HCl(5 ml)を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで溶媒を1/3の体積に濃縮し、ジエチルエーテルを添加した。生成した固体を乾燥させて、目的ヒドロキサム酸を白色固体として得た(0.37 g, 収率92%)。1H NMRにより目的ヒドロキサム酸の存在を確認した。HRMSは、C21H22N2O5S2についてM+H実測値=447.5507を示した(M+H 計算値= 447.5499)。
【０７１８】
[475]  実施例１７．  4-{[2-(5-クロロチエン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０７１９】
【化２０２】
2006513270.tif 000203
【０７２０】
[476]  パートA．  4-{[2-(5-クロロチエン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルの製造：
【０７２１】
【化２０３】
2006513270.tif 000204
【０７２２】
4-[(2-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(1.0 g; MW 465.63; 実施例９，パートCに従って製造)、4-クロロチオフェンボロン酸(Aldrichから, 0.42 g, MW 162.40, 1.2当量)、(1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン)パラジウムジクロリド(Aldrichから, 0.09 g, MW 816.64, 0.05当量)、および2 M炭酸ナトリウム(水溶液, 3.3 ml, 3.0当量)を、エチレングリコールジメチルエーテル(15 ml)に懸濁した。得られた混合物を55℃に3時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をセライトプラグにより濾過した。濾液を水(20 ml)で希釈した。希釈混合物を酢酸エチル(3回, 25 ml)で抽出した。有機層を合わせ、次いで水(2回, 30 ml)で洗浄し、ブライン(1回, 30 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮すると黒色の油性固体が得られた。メタノールから再結晶して、目的エステルを褐色固体として得た(0.90 g, 収率82%)。1H NMRおよびLCMSにより目的エステルの存在を確認した。前記の”当量”は、カルボン酸t-ブチルの装入量に対する当量を示す。
【０７２３】
[477]  パートB．  4-{[2-(5-クロロチエン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の製造：
【０７２４】
【化２０４】
2006513270.tif 000205
【０７２５】
パートAからのエステル生成物(0.55g, MW 522.70)の、ジクロロメタン(2 ml)中における溶液に、トリフルオロ酢酸(Aldrichから, 4 ml)を添加した。この混合物を室温で4時間撹拌した。その後、混合物を1/3の体積に濃縮すると残留物が得られた。これを撹拌ジエチルエーテル(10 ml)に滴加した。生成した固体を採集し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、目的カルボン酸を褐色の油として得た(0.94 g, 粗収率100+%)。LCMSにより目的カルボン酸の存在を確認した。
【０７２６】
[478]  パートC．  4-{[2-(5-クロロチエン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０７２７】
【化２０５】
2006513270.tif 000206
【０７２８】
N,N-ジメチルアセトアミド(5 ml)中のパートBからのカルボン酸生成物(0.80 g, MW 443.95)に、トリエチルアミン(Aldrichから, 0.59 ml, MW 101.19, 3.0当量)、続いてN-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(Aldrichから, 0.57 g, MW 135.13, 2.0当量)、O- (テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(0.37 g, MW 117.16, 1.5当量)、最後に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(Sigmaから, 1.04 g, MW 191.76, 2.5当量)を添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。その後、混合物を水(1 ml)および酢酸エチル(10 ml)で希釈した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(2回, 15 ml)で抽出した。有機層を合わせ、次いで飽和NaHCO3水溶液(2回, 15 ml)で洗浄し、水(2回, 10 ml)で洗浄し、ブライン(1回, 20 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗生成物がベージュ色固体の形で生成した。この固体をジエチルエーテルで摩砕処理し、次いで乾燥させると、目的とするTHP-ヒドロキサメートが淡褐色の油として得られた。この油をクロマトグラフィー処理(RP-C18, アセトニトリル／水)して、THP-ヒドロキサメートを透明な油として得た(0.25 g, 収率22%)。1H NMRおよびLCMSにより目的化合物の存在を確認した。前記の”当量”は、パートBからの生成物の装入量に対する当量を示す。
【０７２９】
[479]  パートD．  4-{[2-(5-クロロチエン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}-N-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０７３０】
【化２０６】
2006513270.tif 000207
【０７３１】
パートCからのTHP-ヒドロキサメート生成物(0.25g, MW 543.08)に、メタノール(0.5 ml)およびジオキサン中の4 N HCl(5 ml)を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで溶媒を1/3の体積に濃縮し、ジエチルエーテルを添加した。生成した固体を乾燥させて、目的ヒドロキサム酸を黄色固体として得た(0.10 g, 収率48%)。1H NMRにより目的ヒドロキサム酸の存在を確認した。HRMSは、C17H15ClN2O5S3についてM+H実測値=459.9714を示した(M+H 計算値=459.9702)。
【０７３２】
[480]  実施例１８．  4-{[2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}-N-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０７３３】
【化２０７】
2006513270.tif 000208
【０７３４】
[481]  パートA．  4-{[2-(3,4-ジフルオロフェニル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルの製造：
【０７３５】
【化２０８】
2006513270.tif 000209
【０７３６】
4-[(2-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(1.0 g; MW 465.63; 実施例９，パートCに従って製造)、3,4-ジフルオロフェニルボラン酸(Aldrichから, 0.41 g, MW 157.91, 1.2当量)、(1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン)パラジウムジクロリド(Aldrichから, 0.09 g, MW 816.64, 0.05当量)、および2 M炭酸ナトリウム(水溶液, 3.3 ml, 3.0当量)を、エチレングリコールジメチルエーテル(15 ml)に懸濁した。得られた混合物を55℃に3時間加熱した。その後、混合物を室温に冷却し、次いでセライトプラグにより濾過した。濾液を水(20 ml)で希釈した。希釈混合物を酢酸エチル(3回, 25 ml)で抽出した。有機層を合わせ、次いで水(2回, 30 ml)で洗浄し、ブライン(1回, 30 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮すると黒色の油性固体が得られた。メタノールから再結晶して、目的エステルを淡褐色固体として得た(0.76 g, 収率71%)。1H NMRおよびLCMSにより目的エステルの存在を確認した。前記の”当量”は、カルボン酸t-ブチルの装入量に対する当量を示す。
【０７３７】
[482]  パートB．  4-{[2-(3,4-ジフルオロフェニル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の製造：
【０７３８】
【化２０９】
2006513270.tif 000210
【０７３９】
パートAからのエステル生成物(0.30 g, MW 495.57)の、ジクロロメタン(4 ml)中における溶液に、トリフルオロ酢酸(Aldrichから, 8 ml)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。仕上げ処理は下記よりなっていた。混合物を1/3の体積に濃縮し、次いで残留物を撹拌ジエチルエーテル(10 ml)に滴加した。生成した固体を採集し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、目的カルボン酸を褐色固体として得た(0.70 g, 粗収率100+%)。LCMSにより目的カルボン酸の存在を確認した。
【０７４０】
[483]  パートC．  4-{[2-(3,4-ジフルオロフェニル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０７４１】
【化２１０】
2006513270.tif 000211
【０７４２】
N,N-ジメチルアセトアミド(5 ml)中のパートBからのカルボン酸生成物(0.70 g, MW 439.45)に、トリエチルアミン(Aldrichから, 0.33 ml, MW 101.19, 3.0当量)、続いてN-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(Aldrichから, 0.43 g, MW 135.13, 2.0当量)、O- (テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(0.27 g, MW 117.16, 1.5当量)、最後に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(Sigmaから, 0.78 g, MW 191.76, 2.5当量)を添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。その後、混合物を水(1 ml)および酢酸エチル(10 ml)で希釈した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(2回, 15 ml)で抽出した。有機層を合わせ、次いで飽和NaHCO3水溶液(2回, 15 ml)で洗浄し、水(2回, 10 ml)で洗浄し、ブライン(1回, 20 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗生成物がベージュ色固体の形で生成した。この固体をジエチルエーテルで摩砕処理し、次いで乾燥させて、目的とするTHP-ヒドロキサメートを無色の油として得た(0.83 g, 収率96%)。1H NMRおよびLCMSにより目的とするTHP-ヒドロキサメートの存在を確認した。前記の”当量”は、パートBからの生成物の装入量に対する当量を示す。
【０７４３】
[484]  パートD．  4-{[2-(3,4-ジフルオロフェニル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}-N-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０７４４】
【化２１１】
2006513270.tif 000212
【０７４５】
パートCからのTHP-ヒドロキサメート生成物(0.83g, MW 538.59)に、メタノール(0.5 ml)およびジオキサン中の4 N HCl(5 ml)を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで溶媒を1/3の体積に濃縮し、ジエチルエーテルを添加した。生成した固体を乾燥させて、目的ヒドロキサム酸を白色固体として得た(0.61 g, 収率87%)。1H NMRにより目的ヒドロキサム酸の存在を確認した。HRMSは、C17H15F2N2O5S2についてM+H実測値= 455.4783を示した(M+H 計算値=455.4776)。
【０７４６】
[485]  実施例１９．  4-{[2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０７４７】
【化２１２】
2006513270.tif 000213
【０７４８】
[486]  パートA．  4-{[2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルの製造：
【０７４９】
【化２１３】
2006513270.tif 000214
【０７５０】
4-[(2-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(1.0 g; MW 465.63; 実施例９，パートCに従って製造)、2,4-ジフルオロフェニルボラン酸(Aldrichから, 0.41 g, MW 157.91, 1.2当量)、(1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン)パラジウムジクロリド(Aldrichから, 0.09 g, MW 816.64, 0.05当量)、および2 M炭酸ナトリウム(水溶液, 3.3 ml, 3.0当量)を、エチレングリコールジメチルエーテル(15 ml)に懸濁した。得られた混合物を55℃に3時間加熱した。その後、混合物を室温に冷却した。冷却混合物をセライトプラグにより濾過した。濾液を水(20 ml)で希釈した。希釈混合物を酢酸エチル(3回, 25 ml)で抽出した。有機層を合わせ、次いで水(2回, 30 ml)で洗浄し、ブライン(1回, 30 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮すると黒色の油性固体が得られた。メタノールから再結晶して、目的エステルを淡褐色固体として得た(0.34 g, 収率31%)。1H NMRおよびLCMSにより目的エステルの存在を確認した。前記の”当量”は、カルボン酸t-ブチルの装入量に対する当量を示す。
【０７５１】
[487]  パートB．  4-{[2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の製造：
【０７５２】
【化２１４】
2006513270.tif 000215
【０７５３】
パートAからのエステル生成物(0.30 g, MW 495.57)の、ジクロロメタン(4 ml)中における溶液に、トリフルオロ酢酸(Aldrichから, 8 ml)を添加した。この混合物を室温で4時間撹拌した。次いで混合物を1/3の体積に濃縮すると残留物が得られた。これを撹拌ジエチルエーテル(10 ml)に滴加した。生成した固体を採集し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、目的カルボン酸を褐色固体として得た(0.30 g, 粗収率100+%)。LCMSにより目的カルボン酸の存在を確認した。
【０７５４】
[488]  パートC．  4-{[2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０７５５】
【化２１５】
2006513270.tif 000216
【０７５６】
N,N-ジメチルアセトアミド(5 ml)中のパートBからのカルボン酸生成物(0.30 g, MW 495.57)に、トリエチルアミン(Aldrichから, 0.33 ml, MW 101.19, 3.0当量)、続いてN-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(Aldrichから, 0.43 g, MW 135.13, 2.0当量)、O- (テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(0.27 g, MW 117.16, 1.5当量)、最後に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(Sigmaから, 0.78 g, MW 191.76, 2.5当量)を添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。その後、混合物を水(1 ml)および酢酸エチル(10 ml)で希釈した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(2回, 15 ml)で抽出した。有機層を合わせ、次いで飽和NaHCO3水溶液(2回, 15 ml)で洗浄し、水(2回, 10 ml)で洗浄し、ブライン(1回, 20 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗生成物がベージュ色固体の形で生成した。この固体をジエチルエーテルで摩砕処理し、次いで乾燥させて、目的とするTHP-ヒドロキサメートを無色の油として得た(0.38 g, 収率100+%)。1H NMRおよびLCMSにより目的とするTHP-ヒドロキサメートの存在を確認した。前記の”当量”は、パートBからの生成物の装入量に対する当量を示す。
【０７５７】
[489]  パートD．  4-{[2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}-N-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０７５８】
【化２１６】
2006513270.tif 000217
【０７５９】
パートCからのTHP-ヒドロキサメート生成物(0.38g, MW 538.59)に、メタノール(0.5 ml)およびジオキサン中の4 N HCl(5 ml)を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで溶媒を1/3の体積に濃縮し、ジエチルエーテルを添加した。生成した固体を乾燥させて、目的ヒドロキサム酸を白色固体として得た(0.23 g, 収率72%)。1H NMRにより目的ヒドロキサム酸の存在を確認した。HRMSは、C17H15F2N2O5S2についてM+H実測値=455.4785を示した(M+H 計算値=455.4776)。
【０７６０】
[490]  実施例２０．  N-ヒドロキシ-4-[(2-チエン-3-イル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０７６１】
【化２１７】
2006513270.tif 000218
【０７６２】
[491]  パートA．  4-[(2-チエン-3-イル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルの製造：
【０７６３】
【化２１８】
2006513270.tif 000219
【０７６４】
4-[(2-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(1.0 g; MW 465.63; 実施例９，パートCに従って製造)、3-チオフェンボロン酸(Aldrichから, 0.33 g, MW 127.96, 1.2当量)、(1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン)パラジウムジクロリド(Aldrichから, 0.09 g, MW 816.64, 0.05当量)、および2 M炭酸ナトリウム(水溶液, 3.3 ml, 3.0当量)を、エチレングリコールジメチルエーテル(15 ml)に懸濁した。得られた混合物を55℃に3時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却した。冷却混合物をセライトプラグにより濾過した。濾液を水(20 ml)で希釈し、次いで酢酸エチル(3回, 25 ml)で抽出した。有機層を合わせ、次いで水(2回, 30 ml)で洗浄し、ブライン(1回, 30 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮すると黒色の油性固体が得られた。メタノールから再結晶して、目的エステルを淡褐色固体として得た(0.69 g, 収率68%)。1H NMRおよびLCMSにより目的エステルの存在を確認した。前記の”当量”は、カルボン酸t-ブチルの装入量に対する当量を示す。
【０７６５】
[492]  パートB．  4-{[2-(2-チエン-3-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の製造：
【０７６６】
【化２１９】
2006513270.tif 000220
【０７６７】
パートAからのエステル生成物(0.65 g, MW 465.61)の、ジクロロメタン(4 ml)中における溶液に、トリフルオロ酢酸(Aldrichから, 8 ml)を添加した。この混合物を室温で4時間撹拌した。その後、混合物を1/3の体積に濃縮すると残留物が得られた。これを撹拌ジエチルエーテル(10 ml)に滴加した。生成した固体を採集し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、目的カルボン酸を褐色固体として得た(0.60 g, 粗収率100+%)。LCMSにより目的カルボン酸の存在を確認した。
【０７６８】
[493]  パートC．  4-{[2-(2-チエン-3-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０７６９】
【化２２０】
2006513270.tif 000221
【０７７０】
N,N-ジメチルアセトアミド(5 ml)中のパートBからのカルボン酸生成物(0.60 g, MW 409.50)に、トリエチルアミン(Aldrichから, 0.31 ml, MW 101.19, 3.0当量)、続いてN-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(Aldrichから, 0.40 g, MW 135.13, 2.0当量)、O- (テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(0.26 g, MW 117.16, 1.5当量)、最後に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(Sigmaから, 0.74 g, MW 191.76, 2.5当量)を添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。次いで混合物を水(1 ml)および酢酸エチル(10 ml)で希釈した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(2回, 15 ml)で抽出した。有機層を合わせて飽和NaHCO3水溶液(2回, 15 ml)で洗浄し、水(2回, 10 ml)で洗浄し、ブライン(1回, 20 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗生成物がベージュ色固体の形で生成した。この固体をジエチルエーテルで摩砕処理し、次いで乾燥させて、目的とするTHP-ヒドロキサメートを淡褐色の油として得た(0.71 g, 収率93%)。1H NMRおよびLCMSにより目的とするTHP-ヒドロキサメートの存在を確認した。前記の”当量”は、パートBからの生成物の装入量に対する当量を示す。
【０７７１】
[494]  パートD．  4-{[2-(2-チエン-3-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}-N-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０７７２】
【化２２１】
2006513270.tif 000222
【０７７３】
パートCからのTHP-ヒドロキサメート生成物(0.71g, MW 508.63)に、メタノール(0.5 ml)およびジオキサン中の4 N HCl(5 ml)を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで溶媒を1/3の体積に濃縮し、ジエチルエーテルを添加した。生成した固体を乾燥させて、目的ヒドロキサム酸を白色固体として得た(0.49 g, 収率83%)。1H NMRにより目的ヒドロキサム酸の存在を確認した。HRMSは、C17H16N2O5S3についてM+H実測値=425.5259を示した(M+H 計算値=425.5254)。
【０７７４】
[495]  実施例２１．  N-ヒドロキシ-1-(2-メトキシエチル)-4-({2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミドの製造：
【０７７５】
【化２２２】
2006513270.tif 000223
【０７７６】
[496]  パートA．  ({2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル}スルホニル)酢酸t-ブチルの製造：
【０７７７】
【化２２３】
2006513270.tif 000224
【０７７８】
[(2-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]酢酸t-ブチル(5.0 g, 12.8 mmol, 実施例９，パートBに従って製造)の、ジメトキシエタン(25 ml)中における溶液に、トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸(Aldrichから, 2.8 g, 14 mmol)および炭酸ナトリウム水溶液(20 mL)を添加した。この混合物を周囲温度で20分間撹拌し、その間、N2流を溶液の表面下に吹き込んだ。次いで[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) (Aldrichから, 1 g, 1.2 mmol)を添加し、得られた混合物を、分析用逆相高速液体クロマトグラフィーが反応完了を示すまで、80℃で撹拌した。その後、混合物を周囲温度に冷却し、次いでセライトパッドにより濾過した。濾液を濃縮すると残留物が得られ、これをシリカゲル上で精製(酢酸エチル／ヘキサン)して、目的とするt-ブチルエステルを黒色の油として得た(4 g, 収率66%)。LC/MS m/z = 474 [M + H]。1H NMRにより目的とするt-ブチルエステルの存在を確認した。
【０７７９】
[497]  パートB．  1-(2-メトキシエチル)-4-({2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチルの製造：
【０７８０】
【化２２４】
2006513270.tif 000225
【０７８１】
ビス(2-クロロエチル)-2-メトキシエチルアミンHCl(3.5 g, 19 mmol, Clariantから)、炭酸カリウム(4.8 g, 57 mmol)、および18-クラウン-6 エーテル(0.34 g, 1.29 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(25.0 mL)溶液を、60℃でN2下に撹拌しながら、パートAにおいて製造したエステル( 5.0 g, 13 mmol)で処理した。60℃で23時間後、混合物を酢酸エチル(30 mL)で希釈し、次いで水(25 mL)で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(2回, 20 mL)で抽出した。有機層を合わせ、次いで飽和NaHCO3 (20 mL)で洗浄し、1:1 ブライン／水(20 mL)で洗浄し、ブライン(20 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮した。得られた油は凝固し、これをメタノールで摩砕処理して、目的エステルを固体として得た(6 g, 収率85%)。LC/MS m/z = 601 [M + H]。
【０７８２】
[498]  パートC．  1-(2-メトキシエチル)-4-({2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボン酸の製造：
【０７８３】
【化２２５】
2006513270.tif 000226
【０７８４】
パートBで製造したエステル(2.6 g, 4.9 mmol)の塩化メチレン溶液(20 mL)を、トリフルオロ酢酸(5.0 mL, 64.9 mmol)で処理し、周囲温度で撹拌した。14時間後、反応混合物を真空濃縮した。次いで濃縮混合物をジエチルエーテル(25 mL)で処理し、次いで真空濃縮した。この交換を再度繰り返した。得られた物質をジエチルエーテル(20 mL)で処理した。この混合物を周囲温度で15分間撹拌した後、溶液から分離した固体を濾過した。これにより目的カルボン酸を白色固体として得た(2.2 g)。
【０７８５】
[499]  パートD．  4-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ベンゾチアゾール-6-スルホニル]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-アミドの製造：
【０７８６】
【化２２６】
2006513270.tif 000227
【０７８７】
乾燥したガラス器具内でN2下に、パートCからのカルボン酸(2.2 g, 4 mmol)を乾燥ジメチルホルムアミド(30 mL)に溶解した。次いで下記の試薬を下記の順に添加した：N-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.65 g, 4 mmol)、トリエチルアミン(1.2 mL, 12 mmol)、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(0.5 ,6mmol)、および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.1 g, 6 mmol)。周囲温度で12時間後、混合物を水に注入した。次いで粗生成物を酢酸エチルで抽出した。この粗生成物を水で洗浄し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上，酢酸エチル／ヘキサン）により、目的とするTHP-ヒドロキサメートを白色泡状物として得た(1.9 g, 収率80%)。LCMS m/z = 587 [M+H]+。
【０７８８】
[500]  パートE．  N-ヒドロキシ-1-(2-メトキシエチル)-4-({2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミドの製造：
【０７８９】
【化２２７】
2006513270.tif 000228
【０７９０】
パートDからのTHP-ヒドロキサメート生成物(1.9 g, 3.2 mmol)に、アセトニトリル(20 mL)および6 N HCl水溶液(4 mL)を添加した。この溶液を周囲温度で１時間撹拌した(この期間の終了時に反応が完了した)。その後、N2流を溶液の表面に装入した。１時間後、目的とするヒドロキサム酸生成物を溶液から分離させるのに十分なアセトニトリルを蒸発させた。この固体を濾過し、乾燥させ、逆相カラムクロマトグラフィー（C18）により精製して、目的とするヒドロキサム酸生成物を灰白色固体として得た(0.25 mg, 収率14%)。HRMS (ES+) M+ H+：C23H24N3O6S2F3について計算値：560.4, 実測値：560。
【０７９１】
[501]  実施例２２．  N-ヒドロキシ-4-{[2-(4-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０７９２】
【化２２８】
2006513270.tif 000229
【０７９３】
[502]  パートA．  4-{[2-(4-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルの製造：
【０７９４】
【化２２９】
2006513270.tif 000230
【０７９５】
4-[(2-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(2.5 g; 5.5 mmol; 実施例９，パートCに従って製造)の、ジオキサン(20 ml)中における溶液に、フェニルイミダゾール(800 mg, 5.6 mmol)および炭酸カリウム(1.5g, 12 mmol)を添加した。この混合物を、分析用逆相高速液体クロマトグラフィーが反応完了を示すまで、80℃で撹拌した。その後、混合物を周囲温度に冷却し、次いでロータリーエバポレーターにより濃縮した。水(100 ml)を添加した後、混合物を濾過した。得られた残留物を風乾して、目的エステルを白色固体として得た(3.5 g, 収率84%)。LC/MS m/z = 525 [M + H]。1H NMRにより目的エステルの存在を確認した。
【０７９６】
[503]  パートB．  4-[2-(4-フェニル-イミダゾール-1-イル)-ベンゾチアゾール-6-スルホニル]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸の製造：
【０７９７】
【化２３０】
2006513270.tif 000231
【０７９８】
パートAからのエステル(3.5 g, 5.5 mmol)の塩化メチレン溶液(20 mL)を、トリフルオロ酢酸(5.0 mL, 64.9 mmol)で処理した。この混合物を周囲温度で14時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮した。濃縮混合物をジエチルエーテル(50 mL)で処理し、次いで真空濃縮した。この交換を再度繰り返した。得られた物質をジエチルエーテル(20 mL)で処理した。混合物を周囲温度で15分間撹拌した後、溶液から分離した固体を濾過して、目的カルボン酸を白色固体として得た(2.5 g)。
【０７９９】
[504]  パートC．  4-[2-(4-フェニル-イミダゾール-1-イル)-ベンゾチアゾール-6-スルホニル]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸 (テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-アミドの製造：
【０８００】
【化２３１】
2006513270.tif 000232
【０８０１】
乾燥したガラス器具内でN2下に、パートBからのカルボン酸(2.4 g, 5.1 mmol)をジメチルアセトアミド(25 mL)に溶解した。次いで下記の試薬を下記の順に添加した：N-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.65 g, 4.8 mmol)、トリエチルアミン(1.2 mL, 12 mmol)、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(0.5 g,6mmol)、および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.1 g, 6 mmol)。周囲温度で12時間後、混合物を水に注入し、粗製THP-ヒドロキサメート生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出生成物を水で洗浄し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル上，酢酸エチル／ヘキサン）により、目的とするTHP-ヒドロキサメートを白色泡状物として得た(2.1 g, 収率72%)。LCMS m/z = 568 [M+H]+。
【０８０２】
[505]  パートD．  N-ヒドロキシ-4-{[2-(4-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０８０３】
【化２３２】
2006513270.tif 000233
【０８０４】
パートCからのTHP-ヒドロキサメート生成物(2.1 g, 3.6 mmol)に、アセトニトリル(20 mL)および6 N HCl水溶液(4 mL)を添加した。この溶液を周囲温度で１時間撹拌した(この期間の終了時に反応が完了した)。次いでN2流を溶液の表面に装入した。１時間後、目的とするヒドロキサム酸生成物を溶液から分離させるのに十分なアセトニトリルを蒸発させた。この固体を濾過し、乾燥させ、逆相カラムクロマトグラフィー（C18）により精製して、目的ヒドロキサム酸を灰白色固体として得た(1 g, 収率40%)。HRMS (ES+) M+ H+：C22H20N4O5S2について計算値：485.6, 実測値：485.1。
【０８０５】
[506]  実施例２３．  4-{[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}-N-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０８０６】
【化２３３】
2006513270.tif 000234
【０８０７】
[507]  パートA．  4-{[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルの製造：
【０８０８】
【化２３４】
2006513270.tif 000235
【０８０９】
4-[(2-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(1.0 g; MW 465.63; 実施例９，パートCに従って製造)、1,3-ベンゾジオキソール-5-イルボロン酸(Lancasterから, 0.43 g, MW 165.94, 1.2当量)、(1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン)パラジウムジクロリド(Aldrichから, 0.09 g, MW 816.64, 0.05当量)、および2 M炭酸ナトリウム(水溶液, 3.3 ml, 3.0当量)を、エチレングリコールジメチルエーテル(15 ml)に懸濁した。得られた混合物を55℃に3時間加熱した。その後、混合物を室温に冷却した。冷却混合物をセライトプラグにより濾過した。濾液を水(20 ml)で希釈し、次いで酢酸エチル(3回, 25 ml)で抽出した。有機層を合わせ、次いで水(2回, 30 ml)で洗浄し、ブライン(1回, 30 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮すると黒色の油性固体が得られた。メタノールから再結晶して、目的エステルを白色固体として得た(0.45 g, 収率44%)。1H NMRおよびLCMSにより目的エステルの存在を確認した。前記の”当量”は、カルボン酸t-ブチルの装入量に対する当量を示す。
【０８１０】
[508]  パートB．  4-{[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}-N-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の製造：
【０８１１】
【化２３５】
2006513270.tif 000236
【０８１２】
パートAからのエステル生成物(0.45g, MW 503.59)の、ジクロロメタン(4 ml)中における溶液に、トリフルオロ酢酸(Aldrichから, 8 ml)を添加した。この混合物を室温で4時間撹拌した。その後、混合物を1/3の体積に濃縮すると残留物が得られた。これを撹拌ジエチルエーテル(10 ml)に滴加した。生成した固体を採集し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、目的カルボン酸を淡褐色固体として得た(0.45 g, 粗収率100+%)。LCMSにより目的カルボン酸の存在を確認した。
【０８１３】
[509]  パートC．  4-{[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０８１４】
【化２３６】
2006513270.tif 000237
【０８１５】
N,N-ジメチルアセトアミド(5 ml)中のパートBからのカルボン酸生成物(0.44 g, MW 447.48, 1.0当量)に、トリエチルアミン(Aldrichから, 0.19 ml, MW 101.19, 3.0当量)、続いてN-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(Aldrichから, 0.24 g, MW 135.13, 2.0当量)、O- (テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(0.16 g, MW 117.16, 1.5当量)、最後に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(Sigmaから, 0.44 g, MW 191.76, 2.5当量)を添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。その後、混合物を水(1 ml)および酢酸エチル(10 ml)で希釈した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(2回, 15 ml)で抽出した。有機層を合わせ、次いで飽和NaHCO3水溶液(2回, 15 ml)で洗浄し、水(2回, 10 ml)で洗浄し、ブライン(1回, 20 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗生成物がベージュ色固体の形で生成した。この固体をジエチルエーテルで摩砕処理した。次いでこの混合物を乾燥させて、目的とするTHP-ヒドロキサメートを淡褐色の油として得た(0.18 g, 収率37%)。1H NMRおよびLCMSにより目的とするTHP-ヒドロキサメートの存在を確認した。
【０８１６】
[510]  パートD．  4-{[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}-N-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０８１７】
【化２３７】
2006513270.tif 000238
【０８１８】
パートCからのTHP-ヒドロキサメート生成物(0.18g, MW 546.61, 1.0当量)に、メタノール(0.5 ml)およびジオキサン中の4 N HCl(5 ml)を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで溶媒を1/3の体積に濃縮し、ジエチルエーテルを添加した。生成した固体を乾燥させて、目的ヒドロキサム酸を黄色固体として得た(0.15 g, 収率100+ %)。1H NMRにより目的ヒドロキサム酸の存在を確認した。HRMSは、C20H18N2O7S2についてM+H実測値=463.0653を示した(M+H 計算値=463.0628)。
【０８１９】
[511]  実施例２４．  4-{[2-(4-エトキシフェニル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}-N-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０８２０】
【化２３８】
2006513270.tif 000239
【０８２１】
[512]  パートA．  4-{[2-(4-エトキシフェニル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルの製造：
【０８２２】
【化２３９】
2006513270.tif 000240
【０８２３】
4-[(2-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(1.0 g; MW 465.63; 実施例９，パートCに従って製造)、4-エトキシボロン酸(Aldrichから, 0.43 g, MW 165.98, 1.2当量)、(1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン)パラジウムジクロリド(Aldrichから, 0.09 g, MW 816.64, 0.05当量)、および2 M炭酸ナトリウム(水溶液, 3.3 ml, 3.0当量)を、エチレングリコールジメチルエーテル(15 ml)に懸濁した。得られた混合物を55℃に3時間加熱した。その後、混合物を室温に冷却し、次いでセライトプラグにより濾過した。濾液を水(20 ml)で希釈した。希釈混合物を酢酸エチル(3回, 25 ml)で抽出した。有機層を合わせ、次いで水(2回, 30 ml)で洗浄し、ブライン(1回, 30 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮すると黒色の油性固体が得られた。メタノールから再結晶して、目的エステルを白色固体として得た(0.45 g, 収率44%)。1H NMRおよびLCMSにより目的エステルの存在を確認した。前記の”当量”は、カルボン酸t-ブチルの装入量に対する当量を示す。
【０８２４】
[513]  パートB．  4-{[2-(4-エトキシフェニル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の製造：
【０８２５】
【化２４０】
2006513270.tif 000241
【０８２６】
パートAからのエステル生成物(0.45g, MW 503.63, 1.0当量)の、ジクロロメタン(4 ml)中における溶液に、トリフルオロ酢酸(Aldrichから, 8 ml)を添加した。この混合物を室温で4時間撹拌した。その後、混合物を1/3の体積に濃縮すると残留物が得られた。これを撹拌ジエチルエーテル(10 ml)に滴加した。生成した固体を採集し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、目的カルボン酸を淡褐色固体として得た(0.45 g, 粗収率100+%)。LCMSにより目的カルボン酸の存在を確認した。
【０８２７】
[514]  パートC．  4-{[2-(4-エトキシフェニル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０８２８】
【化２４１】
2006513270.tif 000242
【０８２９】
N,N-ジメチルアセトアミド(5 ml)中のパートBからのカルボン酸生成物(0.44 g, MW 447.48, 1.0当量)に、トリエチルアミン(Aldrichから, 0.19 ml, MW 101.19, 3.0当量)、続いてN-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(Aldrichから, 0.24 g, MW 135.13, 2.0当量)、O- (テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(0.16 g, MW 117.16, 1.5当量)、最後に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(Sigmaから, 0.44 g, MW 191.76, 2.5当量)を添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。その後、混合物を水(1 ml)および酢酸エチル(10 ml)で希釈した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(2回, 15 ml)で抽出した。有機層を合わせ、次いで飽和NaHCO3水溶液(2回, 15 ml)で洗浄し、水(2回, 10 ml)で洗浄し、ブライン(1回, 20 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗生成物がベージュ色固体の形で生成した。この固体をジエチルエーテルで摩砕処理し、次いで乾燥させて、目的とするTHP-ヒドロキサメートを淡褐色の油として得た(0.41 g, 収率84%)。1H NMRおよびLCMSにより目的とするTHP-ヒドロキサメートの存在を確認した。
【０８３０】
[515]  パートD．  4-{[2-(4-エトキシフェニル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]スルホニル}-N-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０８３１】
【化２４２】
2006513270.tif 000243
【０８３２】
パートCからのTHP-ヒドロキサメート生成物(0.41g, MW 546.66, 1.0当量)に、メタノール(0.5 ml)およびジオキサン中の4 N HCl(5 ml)を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで溶媒を1/3の体積に濃縮し、ジエチルエーテルを添加した。生成した固体を乾燥させて、目的ヒドロキサム酸を白色固体として得た(0.25 g, 収率68 %)。1H NMRにより目的ヒドロキサム酸の存在を確認した。HRMSは、C21H22N2O6S2についてM+H実測値=463.1015を示した(M+H 計算値=463.0992)。
【０８３３】
[516]  実施例２５．  N-ヒドロキシ-4-[(2-{4-[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０８３４】
【化２４３】
2006513270.tif 000244
【０８３５】
[517]  パートA．  4-[(2-{4-[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルの製造：
【０８３６】
【化２４４】
2006513270.tif 000245
【０８３７】
4-(トリフルオロメチルチオ)ブロモベンゼン(Lancasterから, 0.67 g, MW 257.07, 1.2当量) 、ビス-ピナコールジボラン(Aldrichから, 0.73 g, MW 253.95, 1.3当量)、酢酸カリウム(Aldrichから, 0.86 g, MW 98.15, 4.0当量)、および(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン)パラジウムジクロリド(Aldrichから, 0.09 g, MW 816.64, 0.03当量)を、N,N-ジメチルアセトアミド(5 ml)に懸濁した。得られた混合物を80℃に2時間加熱した。この時点で、HPLCによりブロミドは検出されなかった。さらに(1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン)パラジウムジクロリド(Aldrichから, 0.09 g, MW 816.64, 0.03当量)を、炭酸ナトリウム水溶液(2 M, 3.3 ml, 3.0当量)および4-[(2-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(1.0 g; MW 465.63; 実施例９，パートCに従って製造)と一緒に添加した。80℃でさらに2時間、撹拌を続けた。その後、水(5 ml)で反応を停止した。次いで混合物をセライトパッドにより濾過した。濾液を酢酸エチル(3回, 15 ml)で抽出した。有機層を合わせ、次いで水(2回, 30 ml)で洗浄し、ブライン(1回, 30 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮すると黒色残留物が得られた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（酢酸エチル／ヘキサン）して、目的エステルを白色固体として得た(0.25 g, 収率21%)。1H NMRおよびLCMSにより目的エステルの存在を確認した。前記の”当量”は、4-[(2-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルの装入量に対する当量を示す。
【０８３８】
[518]  パートB．  4-[(2-{4-[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の製造：
【０８３９】
【化２４５】
2006513270.tif 000246
【０８４０】
パートAからのエステル生成物(0.24 g, MW 559.64)の、ジクロロメタン(4 ml)中における溶液に、トリフルオロ酢酸(Aldrichから, 8 ml)を添加した。この混合物を室温で4時間撹拌した。その後、混合物を1/3の体積に濃縮すると残留物が得られた。これを撹拌ジエチルエーテル(10 ml)に滴加した。生成した固体を採集し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、目的カルボン酸を白色固体として得た(0.22 g, 粗収率100%)。LCMSにより目的カルボン酸の存在を確認した。
【０８４１】
[519]  パートC．  N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-4-[(2-{4-[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０８４２】
【化２４６】
2006513270.tif 000247
【０８４３】
N,N-ジメチルアセトアミド(5 ml)中のパートBからのカルボン酸生成物(0.22 g, MW 503.54)に、トリエチルアミン(Aldrichから, 0.12 ml, MW 101.19, 3.0当量)、続いてN-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(Aldrichから, 0.12 g, MW 135.13, 2.0当量)、O- (テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(0.08 g, MW 117.16, 1.5当量)、最後に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(Sigmaから, 0.22 g, MW 191.76, 2.5当量)を添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。その後、混合物を水(1 ml)および酢酸エチル(10 ml)で希釈した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(2回, 15 ml)で抽出した。有機層を合わせ、次いで飽和NaHCO3水溶液(2回, 15 ml)で洗浄し、水(2回, 10 ml)で洗浄し、ブライン(1回, 20 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗生成物がベージュ色固体の形で生成した。この固体をジエチルエーテルで摩砕処理し、次いで乾燥させて、目的とするTHP-ヒドロキサメートを淡褐色の油として得た(0.28 g, 収率100+%)。1H NMRおよびLCMSにより目的とするTHP-ヒドロキサメートの存在を確認した。前記の”当量”は、パートBからの生成物の装入量に対する当量を示す。
【０８４４】
[520]  パートD．  N-ヒドロキシ-4-[(2-{4-[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０８４５】
【化２４７】
2006513270.tif 000248
【０８４６】
パートCからのTHP-ヒドロキサメート生成物(0.26g, MW 602.67)に、メタノール(0.5 ml)およびジオキサン中の4 N HCl(5 ml)を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで溶媒を1/3の体積に濃縮し、ジエチルエーテルを添加した。生成した固体を乾燥させて、目的ヒドロキサム酸を白色固体として得た(0.16 g, 収率73 %)。1H NMRにより目的ヒドロキサム酸の存在を確認した。HRMSは、C20H172N2O5S3についてM+H実測値=519.5619を示した(M+H 計算値=519.5607)。
【０８４７】
[521]  実施例２６．  N-ヒドロキシ-4-({6-[4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)フェニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド塩酸塩の製造：
【０８４８】
【化２４８】
2006513270.tif 000249
【０８４９】
[522]  パートA．  2-ブロモ-5-メタンスルホニル-ピリジンの製造：
【０８５０】
【化２４９】
2006513270.tif 000250
【０８５１】
2,5-ジブロモピリジン(Aldrichから, 10.0 g, MW 236.89)を無水ジエチルエーテル(Aldrichから, 200 ml)に溶解し、-78℃に冷却した。得られた混合物にn-ブチルリチウム(Aldrichから, ヘキサン中1.6 M, 28 ml, 1.05当量)を徐々に滴加し、その間、温度を-60℃未満に維持した。リチウム-ブロミド交換の終了後、二硫化メチル(Aldrichから, 4.0 ml, MW 94.2, 1.05当量)の、ジエチルエーテル(80 ml)中における溶液を混合物に添加し、その間、温度を-60℃未満に維持し続けた。-78℃で１時間撹拌した後、水(100 ml)で反応を停止した。次いで混合物をテトラヒドロフラン(Aldrichから, 100 ml)で希釈した。激しく撹拌しながら、オキソン(Aldrichから, 77 g, MW 614 g, 3当量)を希釈混合物に添加した。氷浴を取り除き、混合物を室温で15時間撹拌した。次いで混合物をセライトパッドにより濾過した。濾液を分離した後、有機層を濃縮すると残留物が得られた。これを酢酸エチルに装入した。酢酸エチルを水(3回)で洗浄し、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、目的化合物を淡褐色固体として得た(9.2 g, 収率93%)。1H、NOE、およびHMBC NMR、ならびにLCMSにより目的化合物の存在を確認した。前記の”当量”は、2,5-ジブロモピリジンの装入量に対する当量を示す。
【０８５２】
[523]  パートB．  (6-ブロモ-ピリジン-3-スルホニル)-酢酸t-ブチルエステルの製造：
【０８５３】
【化２５０】
2006513270.tif 000251
【０８５４】
パートAからの生成物(9.2 g, MW 236.09)およびt-ブチルカルボン酸無水物(Aldrichから, 10.5 g, MW 218.25, 1.2当量)の、テトラヒドロフラン(Aldrichから, 80 ml)中における溶液を、-78℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液(Aldrichから, テトラヒドロフラン中1.0 M, 116.9 ml, 3.0当量)を徐々に冷却溶液に添加した。その間、温度を-65℃未満に維持した。添加後、混合物を0℃に高め、１時間撹拌した。続いて混合物を-75℃に冷却した。次いで飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止した。得られた混合物を室温に高め、次いで分離した。水層を酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を合わせ、次いで水(2回)で洗浄し、ブライン(2回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると黒色の油が得られた。この油をクロマトグラフィー処理(酢酸エチル：ヘキサン, 2:10)して、目的エステルを淡褐色の油として得た(7.9g 収率59 %)。1H NMRにより目的化合物の存在を確認した。前記の”当量”は、パートAからの生成物の装入量に対する当量を示す。
【０８５５】
[524]  パートC．  4-(6-ブロモ-ピリジン-3-スルホニル)-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルエステルの製造：
【０８５６】
【化２５１】
2006513270.tif 000252
【０８５７】
パートBからのエステル生成物(4.37 g, MW 262.35)、18-クラウン-6 (Aldrich, 0.5 g, 触媒量)、炭酸カリウム(Aldrichから, 7.39 g, MW 138.21, 5.3当量)、およびビス（ブロモエチル）エーテル(Aldrichから, 3.4 ml, MW 231.93, 2.1当量)を、N,N-ジメチルホルムアミド(25 ml)に懸濁した。得られた混合物を65℃で15時間撹拌した(この期間の終了時に反応が完了した)。その後、混合物を水(50 ml)で希釈し、酢酸エチル(3回, 100 ml)で抽出した。有機層を合わせ、次いで水(2回)で洗浄し、ブライン(１回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮するとオレンジ色の油性固体が得られた。この油をヘキサンで懸濁し、濾過し、乾燥させて、目的エステルを黄色固体として得た(3.8 g, 収率72 %)。1H NMRおよびLCMSにより目的エステルの存在を確認した。前記の”当量”は、パートBからの生成物の装入量に対する当量を示す。
【０８５８】
[525]  パートD．  4-[6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ピリジン-3-スルホニル]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルの製造：
【０８５９】
【化２５２】
2006513270.tif 000253
【０８６０】
パートCからのエステル生成物(14.62 g, 36.0 mmol)、4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(Aldrichから, 9.50 g, 43.2 mmol)、および [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) とCH2Cl2の錯体(Aldrichから, 1:1, 0.88 g, 1.08 mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミド(212 mL)懸濁液を、N2下に2 M NaHCO3(90 mL, 180 mmol)で処理した。得られたオレンジ色懸濁液はまず発熱して34℃となり、次いで撹拌しながら80℃に4時間加熱した。その後、混合物を周囲温度に冷却し、1:1 酢酸エチル／ジエチルエーテル(200 mL)で希釈した。希釈混合物をさらに脱イオン水(150 mL)で分配した。層がきわめて徐々に分離した。水層を分離し、NaCl (s)で飽和させ、酢酸エチル(5回, 100 mL)で抽出した。得られた水層になお生成物が含まれていたので、それを塩化メチレン(2回, 100 mL)で抽出した。取扱いを容易にするために、有機層を合わせてロータリーエバポレーターにより元の体積の約半分に濃縮した。次いで濃縮有機層を飽和NaHCO3(50 mL)で洗浄し、ブライン(2回, 25 mL)で洗浄し、MgSO4で一夜乾燥させ、真空濃縮した。得られた褐色の油をジエチルエーテル(約15 mL)で希釈し、沈殿させた。沈殿を濾過し、ジエチルエーテル(約5 mL)で洗浄し、真空オーブンで乾燥させると、目的フェノール生成物が褐色固体粉末として得られた。濾過により得た濾液を濃縮し、次いで再び沈殿処理すると、２回目の生成物が採集された。生成物の全量は10.94 g (収率72%)であった。目的フェノールの存在を1H-NMRにより確認した。LC/MS m/z = 420 [M+H], 442 [M+Na]。
【０８６１】
[526]  パートE．  4-[6-(4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル)-ピリジン-3-スルホニル]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルエステルの製造：
【０８６２】
【化２５３】
2006513270.tif 000254
【０８６３】
パートEからの生成物のピリジン(4.0 mL)溶液を、N2下に0℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(Aldrichから, 1.06 mL, 6.32 mmol)で処理した。この混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで周囲温度に高め、一夜撹拌した。0℃に冷却し、さらにトリフルオロメタンスルホン酸無水物(Aldrichから, 1.00 mL, 5.94 mmol)を添加し、次いで一夜、混合物を周囲温度に高めることにより、反応を完了させた。次いで1:1 ジエチルエーテル／酢酸エチル(25 mL)で希釈することにより反応を停止し、次いで脱イオン水で分配した。水層を酢酸エチル(10 mL)で抽出した。有機層を合わせて1:1 ブライン／脱イオン水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮した。得られた淡黄色／黄色の油は残留ピリジンを含有していたので、それを酢酸エチルに溶解し、2 M HCl水溶液(2回, 25 mL) で洗浄し、ブライン(2回, 25 mL) で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮した。これにより目的エステルを黄色固体として得た(2.77 g, 収率95%)。目的エステルの存在を1H-NMRおよび19F-NMRにより確認した。LC/MS m/z = 552 [M+H], 574 [M+Na]。
【０８６４】
[527]  パートF．  4-{6-[4-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-フェニル]-ピリジン-3-スルホニル}-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルエステルの製造：
【０８６５】
【化２５４】
2006513270.tif 000255
【０８６６】
Zn (Aldrichから, 粉末, 325メッシュ, 30.0 g, 461 mmol)のTHF (75 mL)懸濁液を、N2下に周囲温度で10分間撹拌した。その後、1,2-ジブロモエタン(Aldrichから, 4.75 g, 25.3 mmol)を添加した。得られた混合物をヒートガンでN2下に還流し、次いで水浴内で周囲温度に冷却した。これらの還流と冷却の工程をさらに2回繰り返した。次いで混合物を氷浴内で0℃に冷却した。クロロトリメチルシラン(Aldrichから, 3.42 mL, 26.9 mmol)を数分間かけて徐々に冷却混合物に添加した。得られた混合物を0℃で5分間撹拌し、次いで撹拌を続けながら15分間かけて周囲温度に高めた。その後、混合物を0℃に冷却し、次いで1,1,1-トリフルオロ-3-ヨードプロパンで徐々に処理して発熱反応させた。混合物を周囲温度に高め、１時間撹拌した。混合物をN,N-ジメチルアセトアミド(10 mL)で希釈すると、有機亜鉛試薬が得られた。別個に、パートEからの生成物(2.0 g, 3.3 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(40 mL)溶液を、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム (II) (Aldrichから, 0.08 g, 0.208 mmol)および2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2’-メチルビフェニル(0.127 g, 0.349 mmol)でN2下に処理した。次いで有機亜鉛試薬(原液2.2 mL, 9.78 mmol)を混合物に添加した。得られた混合物を55℃で4時間撹拌し、次いで一夜かけて周囲温度に放冷した。続いて飽和NaHCO3水溶液(20 mL)で反応を停止した。次いで混合物をさらに酢酸エチル(100 mL)および脱イオン水(50 mL)で分配した。得られた二相混合物をセライト（酢酸エチルで予め洗浄）により濾過した。フィルターケークを酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(50 mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和NaHCO3 水溶液(2回, 25 mL)で洗浄し、1:1 ブライン／脱イオン水(2回, 25 mL)で洗浄し、ブライン(2回, 25 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル中に希釈し、次いで真空濃縮すると、ガラス質固体が生成した。この固体を1:1 ジエチルエーテル／ヘキサンで摩砕処理した。次いで固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空オーブンで乾燥させると、目的エステルが褐色固体として得られた(1.25 g, 収率76%)。目的エステルの存在を1H-NMRおよび19F-NMRにより確認した。LC/MS m/z = 500 [M+H], 522 [M+Na]。
【０８６７】
[528]  パートG．  4-{6-[4-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-フェニル]-ピリジン-3-スルホニル}-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸の製造：
【０８６８】
【化２５５】
2006513270.tif 000256
【０８６９】
パートFからのエステル生成物(1.22 g, 2.44 mmol)の塩化メチレン(3.0 mL)溶液を、トリエチルシラン(Aldrichから, 1.0 mL, 6.26 mmol)およびトリフルオロ酢酸(Aldrichから, 3.0 mL, 38.9 mmol)で処理した。得られた溶液を周囲温度でN2下に3.5日間撹拌した。その後、混合物を真空濃縮した。濃縮混合物をジエチルエーテルで希釈し、次いで真空濃縮すると、ガラス質固体が生成した。この固体を1:1 ジエチルエーテル／ヘキサンで摩砕処理し、濾過し、1:1 ジエチルエーテル／ヘキサンで洗浄し、真空オーブンで乾燥させると、目的カルボン酸が褐色固体として得られた(0.95 g, 収率>87%)。目的エステルの存在を1H-NMRおよび19F-NMRにより確認した。LC/MS m/z = 444 [M+H]。
【０８７０】
[529]  パートH．  4-{6-[4-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-フェニル]-ピリジン-3-スルホニル}-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-アミドの製造：
【０８７１】
【化２５６】
2006513270.tif 000257
【０８７２】
パートDからのエステル生成物(0.93 g, 2.1 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4.2 mL)溶液を、1-[3-ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(Aldrichから, 0.60 g, 3.15 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(Aldrichから, 0.43 g, 3.15 mmol)で処理し、続いて4-N-メチルモルホリン(Aldrichから, 0.69 mL, 6.30 mmol)およびO-(テトラヒドロピラニル)ヒドロキシルアミン(Carbogenから, 0.37 g, 3.15 mmol)を添加した。得られた溶液を周囲温度で3日間撹拌した。その後、混合物を酢酸エチル(20 mL)および脱イオン水(20 mL)で分配した。生成した層を分離し、水層を酢酸エチル(10 mL)で抽出した。有機層を合わせ、次いで飽和NaHCO3 水溶液(15 mL)で洗浄し、1:1 ブライン／脱イオン水(2回, 15 mL)で洗浄し、ブライン(2回, 15 mL) で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮した。得られた褐色ガラス質固体をシリカクロマトグラフィー(7:3 ヘキサン／酢酸エチル(メタノール10%を含有)で溶離)により精製して、目的とするTHP-ヒドロキサメートを黄色ガラス質固体として得た(0.86 g, 収率75%)。目的エステルの存在を1H-NMRおよび19F-NMRにより確認した。LC/MS m/z = 543 [M+H], 565 [M+Na]。
【０８７３】
[530]  パートI．  N-ヒドロキシ-4-({6-[4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)フェニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド塩酸塩の製造：
【０８７４】
【化２５７】
2006513270.tif 000258
【０８７５】
パートEのTHP-ヒドロキサメート(0.75 g, 1.38 mmol)の酢酸エチル(9.2 mL)溶液を、メタノール中の1.25 N HCl (Flukaから, 2.43 mL)で処理した。この混合物を周囲温度で24時間撹拌した。次いで混合物をジエチルエーテル(30 mL)で希釈すると、白色沈殿が生成した。この固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、目的ヒドロキサム酸を白色固体として得た(0.41 g, 収率60%)。目的ヒドロキサム酸の存在を1H-NMRおよび19F-NMRにより確認した。LC/MS m/z = 459 [M+H], 481 [M+Na]。HR-MS: M+H：C20H22F3N2O5Sについて計算値: 459.1196, 実測値: 459.1172。
【０８７６】
[531]  実施例２７．  N-ヒドロキシ-4-({6-[4-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)フェニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド塩酸塩の製造：
【０８７７】
【化２５８】
2006513270.tif 000259
【０８７８】
[532]  パートA．  4-{6-[4-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)フェニル]ピリジン-3-スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルエステルの製造：
【０８７９】
【化２５９】
2006513270.tif 000260
【０８８０】
Zn (Aldrichから, 粉末, 325メッシュ, 3.98 g, 61.2 mmol)のTHF (12 mL)懸濁液を、N2下に周囲温度で10分間撹拌した。この懸濁液に、1,2-ジブロモエタン(Aldrichから, 0.42 g, 4.9 mmol)を添加した。得られた混合物をヒートガンでN2下に還流し、次いで水浴内で周囲温度に冷却した。これらの還流と冷却の工程をさらに2回繰り返した。次いで混合物を氷浴内で0℃に冷却した。クロロトリメチルシラン(Aldrichから, 0.69 mL, 5.4 mmol)を数分間かけて徐々に冷却混合物に添加した。得られた混合物を周囲温度で30分間撹拌し、次いで0℃に冷却した。冷却混合物を徐々に1,1,1,2,2-ペンタフルオロ-4-ヨードブタンで徐々に処理して発熱反応させた。混合物を周囲温度に高め、次いで50℃で2時間撹拌した。その後、混合物を周囲温度に冷却すると、有機亜鉛試薬が得られた。別個に、4-[6-(4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル)-ピリジン-3-スルホニル]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(1.5 g, 2.7 mmol, 実施例２６，パートEに従って製造)のN,N-ジメチルアセトアミド(33 mL)溶液を、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム (II) (Aldrichから, 0.067 g, 0.174 mmol)および2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2’-メチルビフェニル(Strem Chemicalから, 0.11 g, 0.291 mmol)でN2下に処理した。有機亜鉛試薬(原液4.7 mL, 8.23 mmol)をこの混合物に添加した。得られた混合物を55℃で2時間撹拌し、次いで周囲温度に放冷した。続いて飽和NH4Cl水溶液(12 mL)で反応を停止した。次いで混合物をさらに酢酸エチル(50 mL)および脱イオン水(50 mL)で分配した。得られた二相混合物をセライト（酢酸エチルで予め洗浄）により濾過した。フィルターケークを酢酸エチルおよび脱イオン水で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2回, 50 mL)で抽出した。有機層を合わせ、次いで飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)で洗浄し、1:1 ブライン／脱イオン水(2回, 50 mL)で洗浄し、ブライン(2回, 50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮した。得られた黄褐色の油をシリカクロマトグラフィー(3:1 ヘキサン／酢酸エチルで溶離)により精製して、目的エステルを黄色固体として得た(0.67 g (純粋)および0.69 g (4:1 生成物／出発物質), 総収率54%)。目的エステルの存在を1H-NMRおよび19F-NMRにより確認した。LC/MS m/z = 550 [M+H], 572 [M+Na]。
【０８８１】
[533]  パートB．  4-{6-[4-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)フェニル]ピリジン-3-スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の製造：
【０８８２】
【化２６０】
2006513270.tif 000261
【０８８３】
パートAのエステル生成物(2.16 g, 3.93 mmol)の塩化メチレン(6.0 ml)溶液を、トリエチルシラン(Aldrichから, 2.0 ml, 12.5 mmol)およびトリフルオロ酢酸(Aldrichから, 5.0 ml, 64.9 mmol)で処理した。得られた溶液を周囲温度でN2下に3日間撹拌した。その後、混合物を真空濃縮した。濃縮混合物をジエチルエーテルで希釈し、次いで真空濃縮すると、ガラス質固体が得られた。これらの希釈と濃縮の工程をさらに2回繰り返した。次いで固体をジエチルエーテル中で摩砕処理した。その後、混合物を濾過し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、目的カルボン酸を白色固体として得た(1.73 g, 収率89%)。目的エステルの存在を1H-NMRおよび19F-NMRにより確認した（構造がトリフルオロ酢酸“TFA”塩でないことも確認した）。LC/MS m/z = 494 [M+H], 516 [M+Na]。
【０８８４】
[534]  パートC．  4-{6-[4-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)フェニル]ピリジン-3-スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-アミドの製造：
【０８８５】
【化２６１】
2006513270.tif 000262
【０８８６】
パートBからのカルボン酸生成物(1.67 g, 3.38 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(“DMF”, 7.0 mL)溶液を、1-[3-ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(Aldrichから, 0.97 g, 5.08 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(Aldrichから, 0.69 g, 5.08 mmol)で処理した。周囲温度で15分間撹拌した後、4-N-メチルモルホリン(Aldrichから, 1.12 mL, 10.2 mmol)およびO-(テトラヒドロピラニル)ヒドロキシルアミン(Carbogenから, 0.59 g, 5.08 mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度でN2下に一夜撹拌した。その後、混合物を酢酸エチル(25 mL)および脱イオン水(25 mL)で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2回, 25 mL)で抽出した。有機層を合わせ、次いで飽和NaHCO3(2回, 15 mL)で洗浄し、1:1 ブライン／脱イオン水(2回, 15 mL)で洗浄し、ブライン(2回, 15 mL) で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮して、目的とするTHP-ヒドロキサメートを黄色ガラス質固体として得た(2.18 g, 概算回収率108% (試料は残留DMFを含有))。目的とするTHP-ヒドロキサメートの存在を1H-NMRおよび19F-NMRにより確認した。LC/MS m/z = 593 [M+H], 615 [M+Na]
[535]  パートD．  N-ヒドロキシ-4-({6-[4-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)フェニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド塩酸塩の製造：
【０８８７】
【化２６２】
2006513270.tif 000263
【０８８８】
パートCからのTHP-ヒドロキサメート生成物(2.01 g, 3.39 mmol)の酢酸エチル(22.6 mL)溶液を、エタノール中の1.25 N HCl (Flukaから, 6.0 mL)で処理した。この混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。その間に反応物は白色懸濁液になった。さらに2時間後、懸濁液を4:1 ジエチルエーテル／ヘキサン(50 mL)で希釈した。その後、懸濁液を濾過し、得られた固体をジエチルエーテル(20 mL)で洗浄し、次いで真空オーブンで乾燥させて、目的ヒドロキサム酸を白色固体として得た(1.77 g, 収率>95%)。目的ヒドロキサム酸の存在を1H-NMRおよび19F-NMRにより確認した。LC/MS m/z = 509 [M+H], 531 [M+Na]。HR-MS: M+H：C21H22F5N2O5Sについて計算値: 509.1164, 実測値: 509.1145。
【０８８９】
[536]  実施例２８．  4-[4-(5-ブチル-チオフェン-2-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-スルホニル]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸ヒドロキシルアミド塩酸塩の製造：
【０８９０】
【化２６３】
2006513270.tif 000264
【０８９１】
[537]  パートA．  4-(5-ブチル-チオフェン-2-カルボニル)-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルの製造：
【０８９２】
【化２６４】
2006513270.tif 000265
【０８９３】
n-ブチルチオフェン(Lancasterから, 5.0 g, MW 140.26, 1.1当量)の、テトラヒドロフラン(80 ml)中における溶液（0℃）を、ヘキサン中の1.6 M n-ブチルリチウム(Aldrichから, 24 ml, 1.2当量)に滴加した。得られた混合物を0℃で0.5時間、N2下に撹拌した。次いで反応器を-78℃に冷却した。その後、4-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル(8.7 g, MW 272.34, 1.0当量)の、テトラヒドロフラン(30 ml)中における溶液を、徐々に添加した。ドライアイス浴を取り除き、混合物を周囲温度に高めた。3時間後、変換は完了した。水(50 ml)で反応を停止した。次いで有機層を真空下で除去した。さらに水(100 ml)を添加した。得られた混合物をジエチルエーテル(3回, 100 ml)で抽出した。その後、有機層を合わせ、次いで水(2回)で洗浄し、ブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると、褐色の油が得られた。この油をクロマトグラフィー処理(酢酸エチル：ヘキサン, 1:9)して、7.5 gの目的エステルを淡黄色固体として得た。1H NMRにより目的エステルの存在を確認した。前記の”当量”は、4-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルの装入量に対する当量を示す。
【０８９４】
[538]  パートB．  (5-ブチル-チオフェン-2-イル)-ピペリジン-4-イル-メタノン塩酸塩の製造：
【０８９５】
【化２６５】
2006513270.tif 000266
【０８９６】
パートAからのエステル生成物(7.4 g, MW 351.50)の、アセトニトリル(10 ml)中における溶液に、ジオキサン中の4 N HCl (40 ml, Pierceから)を添加した。１時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルに懸濁すると目的ピペリジンが白色固体として得られ、これを採集し、乾燥させた(5.8 g, 収率97 %)。1H NMRにより目的ピペリジンの存在を確認した。
【０８９７】
[539]  パートC．  4-[4-(5-ブチル-チオフェン-2-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-スルホニル]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルエステルの製造：
【０８９８】
【化２６６】
2006513270.tif 000267
【０８９９】
パートBのピペリジン生成物(1.0 g, MW 287.85)の、N,N-ジメチルホルムアミド(Aldrichから, 10 ml)中における溶液に、K2CO3 (Aldrichから, 1.2 g, MW 138.2, 2.5当量)を添加した。混合物を5分間撹拌した後、4-(6-ブロモ-ピリジン-3-スルホニル)-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(1.4 g, MW 406.29, 1.0当量, 実施例２６, パートCに従って製造)を添加した。得られた混合物を80℃で2時間撹拌した。次いで混合物を水(15 ml)で希釈した。希釈混合物を酢酸エチル(3回, 100 ml)で抽出した。有機層を合わせ、次いで水(１回)で洗浄し、ブライン(2回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると、粗製の褐色固体が得られた。この固体を熱メタノールから再結晶して、目的エステルを黄色固体として得た(1.7 g, 収率85%)。1H NMRにより目的エステルの存在を確認した。前記の”当量”は、パートBからの生成物の装入量に対する当量を示す。
【０９００】
[540]  パートD．  4-[4-(5-ブチル-チオフェン-2-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-スルホニル]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩の製造：
【０９０１】
【化２６７】
2006513270.tif 000268
【０９０２】
パートCからのエステル生成物(1.6 g, MW 576.77)の、塩化メチレン(5 ml)中における溶液に、トリフルオロ酢酸(10 ml)を添加した。得られた混合物を周囲温度で4時間撹拌した。次いで混合物を1/3の体積に濃縮した。濃縮混合物にジエチルエーテルを添加した。生成した固体を採集し、乾燥させて、目的カルボン酸を淡褐色固体として得た(1.4 g, 収率82%)。1H NMRおよびLCMSにより目的カルボン酸の存在を確認した。
【０９０３】
[541]  パートE．  4-[4-(5-ブチル-チオフェン-2-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-スルホニル]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-アミドの製造：
【０９０４】
【化２６８】
2006513270.tif 000269
【０９０５】
パートDからのカルボン酸生成物(1.3 g, MW 634.68)の、N,N-ジメチルアセトアミド(6 ml)中における溶液に、トリエチルアミン(Aldrichから, 0.9 ml, 3.0当量)、続いてN-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(Aldrichから, 0.5 g, 2.0当量)、O- (テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(0.4 g, 1.5当量)、最後に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(Sigmaから, 1.0 g, 2.5当量)を添加した。得られた混合物を周囲温度で16時間撹拌した。その後、混合物を水(10 ml)で希釈した。希釈混合物を酢酸エチル(3回, 75 ml)で抽出した。有機層を合わせ、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液(1回, 150 ml)で洗浄し、ブライン(1回, 150 ml) で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、目的とするTHP-ヒドロキサメートを淡褐色の起泡性油として得た(1.3 g, 収率100+%)。1H NMRおよびLCMSにより目的とするTHP-ヒドロキサメートの存在を確認した。前記の”当量”は、パートDからの生成物の装入量に対する当量を示す。
【０９０６】
[542]  パートF．  4-[4-(5-ブチル-チオフェン-2-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-スルホニル]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸ヒドロキシルアミド塩酸塩の製造：
【０９０７】
【化２６９】
2006513270.tif 000270
【０９０８】
パートEからのTHP-ヒドロキサメート生成物(1.3 g, MW 619.79)を、メタノール(0.5 ml)およびジオキサン中の4 N HCl(5 ml)で処理した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。N2流により溶媒を1/3の体積に濃縮した。次いで得られた残留物にジエチルエーテルを添加すると、固体が生成した。この固体を採集し、乾燥させて、目的ヒドロキサム酸を白色固体として得た(1.1 g, 収率100 %)。1H NMRにより目的ヒドロキサム酸の存在を確認した。HRMSを確認した(理論値：M+H 535.1884; 実測値：M+H 535.1893)。
【０９０９】
[543]  実施例２９．  N-ヒドロキシ-4-{[6-(4-{2-[イソブチル(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}フェニル)ピリジン-3-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド塩酸塩の製造：
【０９１０】
【化２７０】
2006513270.tif 000271
【０９１１】
[544]  パートA．  (4-ブロモフェニル)酢酸メチルの製造：
【０９１２】
【化２７１】
2006513270.tif 000272
【０９１３】
4-ブロモフェニル酢酸(10 g, 46.5 mmol)の、メタノール(70 mL)中における溶液に、塩化チオニル(4.0 mL, 55.8 mmol)を徐々に添加した。得られた混合物を加熱還流した。1.5時間後、反応混合物を真空濃縮し、次いで酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、10.5gの目的メチルエステルを油として得た。ESMS m/z = 229 [M+H]+。
【０９１４】
[545]  パートB．  [4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]酢酸メチルの製造：
【０９１５】
【化２７２】
2006513270.tif 000273
【０９１６】
パートAからのメチルエステル生成物(5.0 g, 21.8 mmol)、ビス（ピナコラト）ジボロン(5.8 g, 22.9 mmol)、および炭酸カリウム(6.9 g, 69.9 mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミド(73 mL)中における脱ガス懸濁液に、ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)ジクロロパラジウムII (562 mg, 0.69 mmol)を添加した。得られた混合物を80℃に16時間加熱し、次いで真空濃縮した。次いで濃縮混合物を酢酸エチルとブラインの間で分配した。固体を濾去した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー処理(5-95% 酢酸エチル／ヘキサンを使用)して、3.4gの目的ボロナートを油として得た。ESMS m/z = 277 [M+H]+。
【０９１７】
[546]  パートC．  4-({6-[4-(2メトキシ-2-オキソエチル)フェニル]ピリジン-3-イル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルの製造：
【０９１８】
【化２７３】
2006513270.tif 000274
【０９１９】
4-[(6-ブロモピリジン-3-イル)スルホニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(4.8 g, 11.8 mmol, 実施例２６のパートCに従って製造)およびパートBからのボロナート生成物(3.4 g, 12.4 mmol)の、トルエン(58 mL)およびエタノール(19 mL)中における脱ガス溶液に、2M炭酸ナトリウム溶液(30 mL, 59 mmol)およびビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)ジクロロパラジウムII (290 mg, 0.035 mmol)を添加した。得られた混合物を75℃に1.5時間加熱し、次いで真空濃縮した。その後、濃縮混合物を酢酸エチルに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および真空濃縮して、7.0gの目的生成物を粘稠なシロップとして得た。ESMS m/z = 476 [M+H]+。
【０９２０】
[547]  パートD．  4-[6-(4-カルボキシメチル-フェニル)-ピリジン-3-スルホニル]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルエステルの製造：
【０９２１】
【化２７４】
2006513270.tif 000275
【０９２２】
パートCからの粗生成物(6.3 g, 13.3 mmol)の、テトラヒドロフラン：水 1:1 混合物(40 mL)中における溶液に、水酸化リチウム(1.7 g, 39.8 mmol)を添加した。１時間後、混合物をジエチルエーテルで洗浄した。水層をpH 3の酸性にし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および真空濃縮して、5.0 gの目的生成物を粘稠なシロップとして得た。ESMS m/z = 462 [M+H]+。
【０９２３】
[548]  パートE．  4-(6-{4-[(イソブチル-メチル-カルバモイル)-メチル]-フェニル}-ピリジン-3-スルホニル)-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルエステルの製造：
【０９２４】
【化２７５】
2006513270.tif 000276
【０９２５】
パートDからのカルボン酸生成物(403 mg, 0.81 mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミド中における溶液に、下記のものを下記の順に添加した：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(153 mg, 1.13 mmol)、トリエチルアミン(340 μL, 2.43 mmol)、メチルイソブチルアミン(0.71 mg, 1.94 mmol)、および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(217 mg, 1.13 mmol)。得られた混合物を40℃に加熱した。8時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(2回)で洗浄し、ブライン(5回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および真空濃縮して、542 mgの目的生成物を褐色の油として得た。ESMS m/z = 531 [M+H]+。この粗製物質をさらに精製せずに次に使用した。
【０９２６】
[549]  パートF．  4-(6-{4-[(イソブチル-メチル-カルバモイル)-メチル]-フェニル}-ピリジン-3-スルホニル)-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸の製造：
【０９２７】
【化２７６】
2006513270.tif 000277
【０９２８】
パートEからの粗生成物(534 mg, 0.99 mmol)をトリフルオロ酢酸(5 mL)に溶解した。2.5時間後、得られた混合物を塩化メチレンで希釈し、次いで真空濃縮(3回)して、780 mgの目的酸を褐色の油として得た。ESMS m/z = 475 [M+H]+。
【０９２９】
[550]  パートG．  4-(6-{4-[(イソブチル-メチル-カルバモイル)-メチル]-フェニル}-ピリジン-3-スルホニル)-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-アミドの製造：
【０９３０】
【化２７７】
2006513270.tif 000278
【０９３１】
パートFからの粗製酸生成物(780 mg, 1.32 mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミド(5 ml)中における溶液に、下記のものを下記の順に添加した：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(251 mg, 1.86 mmol)、トリエチルアミン(0.55 mL, 3.96 mmol)、テトラヒドロピランヒドロキシルアミン(463 mg, 3.96 mmol)、および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(357 mg, 1.86 mmol)。得られた混合物を40℃に10時間加熱した後、HPLCは酸出発物質（すなわちパートFからの酸）が完全に消費されたことを示した。次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(2回)で洗浄し、ブライン(5回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および真空濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより10〜50%アセトニトリル／水の勾配溶離剤を用いて精製し、292 mgの目的とするTHP-保護ヒドロキサメートを白色固体として得た。ESMS m/z = 490 [M+H]+。
【０９３２】
[551]  パートH．  N-ヒドロキシ-4-{[6-(4-{2-[イソブチル(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}フェニル)ピリジン-3-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド塩酸塩の製造：
【０９３３】
【化２７８】
2006513270.tif 000279
【０９３４】
パートGからのヒドロキサメート生成物(292 mg, 0.51 mmol)の、酢酸エチル(4 mL)中における溶液に、エタノール中の1.25 M HCl (0.94 mL, 1.17 mmol)を添加した。約40分後、生成した固体を濾過により単離し、ヘキサンで摩砕処理して、83 mgの目的ヒドロキサム酸を灰白色固体として得た。HRMS：C24H31N3O6Sについて計算値：490.2006 [M+H]+, 実測値：490.2027。
【０９３５】
[552]  実施例３０〜４０．  当業者は、実施例２９に記載の方法と同様な方法により（単独で、あるいは他の実施例に示した方法および／または当技術分野で既知の方法と組み合わせて）、前記の中間体酸または同様に製造した変異化合物を用いて、他の化合物を製造できる。本発明者らが製造したそのような化合物の例には、構造が表１の式IIIに対応するものが含まれる。
【０９３６】
【表１】
2006513270.tif 000280
【０９３７】
[553]  実施例４１〜４２．  当業者は、前記の各実施例に記載の方法と同様な方法を単独で、または当技術分野で既知の方法と組み合わせて用いて、他の化合物を製造できる。本発明者らが製造したそのような化合物の例には、表２に示すものが含まれる。
【０９３８】
【表２】
2006513270.tif 000281
【０９３９】
[554]  実施例４３〜８４．  in vitro MMP阻害分析
[555]  MMPがペプチド基質を開裂するのを阻害する能力を判定するために、幾つかの化合物および塩類をin vitroアッセイにより分析した。被験化合物−MMP相互作用から、阻害定数(Ki)を計算した。
【０９４０】
[556]  ヒト組換えMMP-1、MMP-2、MMP-9、MMP-13、およびMMP-14をこのアッセイに用いた。すべての酵素を本発明者らの研究室で、通常の実験法により調製した。これらの酵素の調製および使用に関するプロトコルは科学文献中にある。たとえばEnzyme Nomenclature (Academic Press, カリフォルニア州サンディエゴ, 1992) (およびその引用文献)を参照。Frije et al., J Biol. Chem., 269(24), 16766-16773 (1994)も参照。
【０９４１】
[557]  MMP-1プロ酵素は、ワシントン大学（ミズーリ州セントルイス）のDr. Harold Welgusにより提供されたMMP-1-トランスフェクションしたHT-1080細胞の使用済み培地から精製された。亜鉛キレート化性カラムでタンパク質を精製した。
【０９４２】
[558]  MMP-2プロ酵素は、ワシントン大学（ミズーリ州セントルイス）のDr. Gregory Goldbergにより提供されたMMP-2-トランスフェクションしたp2AHT2細胞から、ゼラチン−セファロース（Sepharose）クロマトグラフィーにより精製された。
【０９４３】
[559]  MMP-9プロ酵素は、ワシントン大学（ミズーリ州セントルイス）のDr. Howard Welgusにより提供されたMMP-9-トランスフェクションしたHT-1080細胞の使用済み培地から、ゼラチン−セファロースクロマトグラフィーにより精製された。
【０９４４】
[560]  MMP-13は、プロ酵素として、全長cDNAクローンからプロバキュロウイルスを用いて下記の記載に従って得られた：V.A. Luckow,”昆虫細胞発現技術”,Protein Engineering: Principles and Practice, pp. 183-218 (J.L. Cleland et al.編, Wiley-Liss, Inc., 1996)。発現したプロ酵素をまずヘパリン−アガロースカラムにより精製し、次いでキレート化性塩化亜鉛カラムにより精製した。次いでプロ酵素をアッセイ用にAPMAで活性化した。バキュロウイルス発現系の詳細は、さらにたとえば下記にある： Luckow et al., J. Virol., 67(8), 4566-79 (1993)。O’Reilly et al, Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (W.H. Freeman and Co., ニューヨーク州ニューヨーク, 1992)も参照。King et al., The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide (Chapman & Hall,英国ロンドン, 1992)も参照。
【０９４５】
[561]  MMP-14全長cDNAは、ワシントン大学（ミズーリ州セントルイス）のDr. Gregory Goldbergにより提供された。触媒ドメイン酵素を大腸菌（E. coli）封入体において発現させ、尿素に溶解し、調製用C-14逆相HPLCカラムで精製し、次いで酢酸亜鉛の存在下で再フォールディングさせ、精製して使用した。
【０９４６】
[562]  すべてのMMPを、4-アミノフェニル酢酸水銀(II)(“APMA”, Sigma Chemical, ミズーリ州セントルイス)またはトリプシンにより活性化した。MMP-9は、ヒト組換えMMP-3（本発明者らの研究室で、標準的なクローニング法および精製法に従って精製）によっても活性化された。
【０９４７】
[563]  下記の蛍光原メトキシクマリン含有ポリペプチド基質(A)をMMP阻害アッセイに用いた：
MCA-ArgProLeuGlyLeuDpaAlaArgGluArgNH2 
(A)
“MCA”は7-メトキシクマリン-4-イルアセチルである。基質(A)は本発明者らの研究室で製造された。MMP阻害活性のない状態では、この基質はGly-Leuペプチド結合において開裂する。この開裂により、蛍光原性の高いペプチドが2,4-ジニトロフェニル消光剤から分離し、その結果、蛍光強度が増大する。
【０９４８】
[564]  被験化合物および塩類の原液を1%ジメチルスルホキシド(DMSO)中に調製した。これらの原液を緩衝液A (100 mM Tris-HCl, 100 mM NaCl, 10 mM CaCl2, 0.05%ポリエチレン23ラウリルエーテル, pH 7.5)中に希釈して、化合物濃度の異なる溶液、すなわち被験MMP阻害化合物濃度の異なるアッセイ溶液を得た。実験対照は被験試料と同量の緩衝液A/DMSOを含有し、ただし被験化合物または塩を含有しなかった。
【０９４９】
[565]  Ki測定を行ったアッセイは下記のように実施された。被験化合物試料を非処理白色ポリスチレンプレート(Nunc Nalgene International, ニューヨーク州ロチェスター)の別個のウェル内でインキュベートし、Tecan SpectraFlour Plusプレートリーダーにより分析した。励起波長は330 nm、発光波長は−420 nmであった。すべての試料(被験化合物および対照)を別個のプレートウェル内で室温において1時間、4μMのMMP基質(I)の存在下でインキュベートした。MMP阻害活性のない状態では、基質(A)はGly-Leu結合において開裂し、その結果、相対蛍光が増大した。この相対蛍光増大の低下率として阻害を観察した。一列酵素濃度を用い、Km以下に固定した単一基質濃度で各種化合物を分析した。このプロトコルは、Knight et al., FEBS Lett., 296(3), 263-266 (1992)による方法の変法である。Kuzmic, Anal. Biochem. 286(1): 45-50 (2000)に記載されるMorrison方程式を用い、阻害薬および酵素濃度の関数としての反応速度の非線形回帰により、見掛け阻害定数を判定した。ある特定アッセイプレートにおいてすべての用量−反応関係間で共通の対照反応速度および有効酵素濃度を共有できるように、非線形回帰法を改変した。基質濃度をKm以下になるように選定したので、この分析から得た見掛けKiを基質の影響に対して補正されていないKiとして報告した。
【０９５０】
[566]  前記プロトコルを用いて、前記の実施例１、２、および４〜４２の化合物についてKi定数を判定した。表３中のすべてのKi値をnM単位で示す。
【０９５１】
【表３−１】
2006513270.tif 000282
【０９５２】
【表３−２】
2006513270.tif 000283
【０９５３】
【表３−３】
2006513270.tif 000284
【０９５４】
【表３−４】
2006513270.tif 000285
【０９５５】
【表３−５】
2006513270.tif 000286
【０９５６】
【表３−６】
2006513270.tif 000287
【０９５７】
【表３−７】
2006513270.tif 000288
【０９５８】
【表３−８】
2006513270.tif 000289
【０９５９】
【表３−９】
2006513270.tif 000290
【０９６０】
【表３−１０】
2006513270.tif 000291
【０９６１】
【表３−１１】
2006513270.tif 000292
【０９６２】
【表３−１２】
2006513270.tif 000293
【０９６３】
[567]  実施例８５．  in vivo血管新生アッセイ
[568]  血管新生試験は、新生血管応答の刺激および阻害に対する信頼性および再現性のあるモデルに依存する。角膜マイクロポケットアッセイは、マウスの角膜におけるそのような血管新生モデルを提供する。Kenyon,BM, et al., ”マウス角膜における血管新生モデル”, Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol. 37(8): 1625-1632 (July 1996)を参照。
【０９６４】
[569]  このアッセイ法では、bFGFおよびスクラルフェート（sucralfate）を含有する均一なサイズのHydron（商標）ペレットを作成し、マウスの側頭縁に隣接した角膜間質に外科的に埋め込む。ペレットは下記により作成される：10 mgの組換えbFGF、10 mgのスクラルフェート、および10mLのエタノール中12％Hydron（商標）を含有する無菌塩類溶液20 mLの懸濁液を調製する。次いでこのスラリーを10 x 10 mmの無菌ナイロン網片に沈着させる。乾燥後、網のナイロン繊維からペレットを分離放出させる。
【０９６５】
[570]  角膜ポケットは、下記により作製される：7週令のC57Bl/6雌マウスを麻酔し、次いで宝石用ピンセットで眼球突出させる。解剖顕微鏡を用いて、#15の外科用カミソリで、外直筋の進入方向に平行に長さ約0.6mmの中心、間質内、線状角膜切開を行う。白内障用改変ナイフを用いて、層板（lamella）マイクロポケットを側頭縁方向へ切開する。ポケットを側頭縁1.0 mm内まで延長する。宝石用ピンセットでポケット基底部の角膜表面に1個のペレットを載せる。次いでペレットをポケットの側頭端まで押しやる。次いで抗生物質軟膏を眼に塗布する。
【０９６６】
[571]  マウスにアッセイ期間中、1日1回、投薬する。動物への投与量は、化合物の生物学的利用能および全般的有効性に基づく。投与量の一例は10または50 mg/kg (mpk) bid, po（1日2回、経口）である。被験化合物の影響下で2日間、角膜間質の血管新生を継続させる。その時点で、血管新生の進行をスリットランプ顕微鏡で観察することにより血管新生阻害度を採点する。
【０９６７】
[572]  マウスを麻酔し、被験眼を再び眼球突出させる。縁血管叢からペレットへ向けて伸びた新生血管の最大血管長さを測定する。さらに、新生血管の連続周縁域を時計時間として測定する；30度の円弧が1時計時間である。新生血管面積を下記により計算する：
面積 = (0.4 x 時計時間 x 3.14 x 血管長さ(mm))
2
[573]  各試験において各化合物につき5〜6匹のマウスを使うべきである。その後、被験マウスを対照マウスと比較して、新生血管面積の差を平均値として記録する。本発明化合物は一般に約25〜約75％の阻害を示すのに対し、ビヒクル対照はゼロ％の阻害を示す。
【０９６８】
[574]  実施例８６．  腫瘍壊死因子アッセイ
[575]  細胞培養
[576]  アッセイに用いた細胞はヒト単球系U-937 (ATCC CRL-1593)である。細胞をRPMI-10% FCSおよびPSG補充培地(R-10)中で増殖させ、過剰増殖させない。アッセイを下記に従って実施する。
【０９６９】
[577]  1.  計数し、次いで細胞を遠心分離により収穫する。このペレットをR-10補充培地中に細胞1.540 x 106 個/mLの濃度に再懸濁する。
[578]  2.  65 uLのR-10中における被験化合物を、96-ウェル平底組織培養プレートの適宜なウェルに添加する。DMSO原液(化合物100 mM)からの初回希釈により400 uM溶液を調製し、これからさらに5回の3倍系列希釈を行う。各65 ulの希釈(三重)により、化合物の最終試験濃度100 mM、33.3 mM、11.1 mM、3.7 mM、1.2 mMおよび0.4 mMが得られる。
【０９７０】
[579]  3.  計数、洗浄し、130 mLに再懸濁した細胞(200,000個/ウェル)をウェルに添加する。
[580]  4.  インキュベーションは、水飽和容器内、37oC、5% CO2で、45分間ないし1時間である。
【０９７１】
[581]  5.  160 ng/mLのPMA (Sigma)を含有するR-10 (65 uL)を各ウェルに添加する。
[582]  6.  試験系を、37oC、5% CO2で一夜(18〜20時間)、湿度100％下にインキュベートする。
【０９７２】
[583]  7.  上清150 mLを、ELISAアッセイ用に各ウェルから慎重に取り出す。
[584]  8.  毒性に関しては、5 mLのR-10、5 mLのMTS溶液[CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay Cat.#G358/0,1 (Promega Biotech)]および250 ulのPMS溶液を含有する50 mLアリコートの作業溶液を、残留上清および細胞を含有する各ウェルに添加し、37oC、5% CO2で、発色するまで細胞をインキュベートする。系を570 nmで励起し、630 nmで読み取る。
【０９７３】
[585]  TNF受容体IIのELISAアッセイ
[586]  1.  100 mL/ウェルの、1 x PBS (pH 7.1, Gibco)中における2 ug/mL  マウス抗ヒトTNFrII抗体(R&D Systems #MAB226)を、NUNC-Immuno Maxisorbプレートに接種する。プレートを4oCで一夜(約18〜20時間)インキュベートする。
【０９７４】
[587]  2.  プレートをPBS-Tween (1 x PBS-0.05% Tween含有)で洗浄する。
[588]  3.  200 mLのPBS中5% BSAを添加し、37oC、水飽和雰囲気で2時間遮断する。
[589]  4.  プレートをPBS-Tweenで洗浄する。
【０９７５】
[590]  5.  試料および対照(各100 ul)を各ウェルに添加する。標準品は、100 mLのPBS中0.5% BSA中における0、50、100、200、300および500 pgの組換えヒトTNFrII (R&D Systems #226-B2)である。このアッセイは標準品400〜500 pgに対して直線的である。
【０９７６】
[591]  6.  37oC、飽和雰囲気で、1.5時間インキュベートする。
[592]  7.  プレートをPBS-Tweenで洗浄する。
[593]  8.  100 mLのヤギ抗ヒトTNFrIIポリクローナル抗体(1.5 mg/mL R&D Systems #AB226-PB；PBS中0.5% BSA中における)を添加する。
【０９７７】
[594]  9.  37oC、飽和雰囲気で、1時間インキュベートする。
[595]  10.  プレートをPBS-Tweenで洗浄する。
[596]  11.  100 mLの抗ヤギIgG-ペルオキシダーゼ(1:50,000; PBS中0.5% BSA中における; Sigma #A5420)を添加する。
【０９７８】
[597]  12.  37oC、飽和雰囲気で、1時間インキュベートする。
[598]  13.  プレートをPBS-Tweenで洗浄する。
[599]  14.  10 mLのKPL TMB顕色剤を添加し、室温で発色させ(通常は約10分間)、次いでリン酸で停止し、450 nmで励起し、570 nmで読み取る。
【０９７９】
[600]  TNFa ELISAアッセイ
[601]  Immulon（登録商標）2プレートを、0.1 mL/ウェルの1ug/mL Genzyme mAb （0.1 M NaHCO3，pH 8.0  緩衝液中）により、一夜(約18〜20時間)、4oCにおいて、サラン（Saran、登録商標）ラップで密に包んでコーティングする。
【０９８０】
[602]  コーティング溶液を振り落とし、プレートを0.3 mL/ウェルの遮断用緩衝液で一夜、4oCにおいて、サランラップで密に包んで遮断する。
[603]  ウェルを洗浄用緩衝液で4回、十分に洗浄し、そして洗浄用緩衝液をすべて完全に除去する。0.1 mL/ウェルの試料またはrhTNFa標準品を添加する。必要であれば試料を適宜な希釈剤（たとえば組織培養培地）中に希釈する。標準品を同じ希釈剤中に希釈する。標準品および試料を三重に試験する。
【０９８１】
[604]  37oCで1時間、加湿容器内においてインキュベートする。
[605]  プレートを前記と同様に洗浄する。0.1 mL/ウェルの1:200  Genzymeウサギ抗-hTNFa希釈液を添加する。
【０９８２】
[606]  インキュベーションを繰り返す。
[607]  洗浄を繰り返す。0.1 mL/ウェルの1 mg/mL Jacksonヤギ抗ウサギIgG (H+L)-ペルオキシダーゼを添加する。
【０９８３】
[608]  37oCで30分間インキュベートする。
[609]  洗浄を繰り返す。0.1 mL/ウェルのペルオキシド-ABTS溶液を添加する。
[610]  室温で5〜20分間インキュベートする。
【０９８４】
[611]  405 nmでODを読み取る。
[612]  使用した試薬は下記のものである：
Genzyme  マウス抗ヒトTNFモノクローナル抗体(Cat.# 80-3399-01)
Genzyme  ウサギ抗ヒトTNFポリクローナル抗体(Cat.#IP-300)
Genzyme  組換えヒトTNF (Cat.#TNF-H)
Jackson Immunoresearch  ペルオキシド結合−ヤギ抗ウサギIgG (H+L) (Cat.#111-035-144)
Kirkegaard/Perry  ペルオキシドABTS溶液(Cat#50-66-01)
Immulon 2  96-ウェルマイクロタイタープレート
遮断溶液は、1Xチメラソール含有PBS中の1 mg/mLゼラチンである
洗浄用緩衝液は1 LのPBS中における0.5 mL Tween（登録商標）20である。
【０９８５】
[613]  実施例８７．  in vitroアグリカナーゼ阻害分析
[614]  化合物がアグリカナーゼを阻害する力価(IC50)を判定するためのアッセイ法は当技術分野で既知である。
【０９８６】
[615]  そのようなアッセイ方法のひとつが、たとえば欧州特許出願公開番号EP 1 081 137 A1に報告されている。そのアッセイ法では、関節軟骨からトリプシンおよびコラゲナーゼ逐次消化、続いて一夜のコラゲナーゼ消化により初代ブタ軟骨細胞を単離し、タイプ1コラーゲンコーティングしたプレートにおいて、5 μCi/mlの35S (1000 Ci/mmol)硫黄を入れた48ウェルプレートに2x105個/ウェルで接種する。37oCで5% CO2雰囲気下に、細胞のプロテオグリカン基質に標識を取り込ませる（約1週間）。アッセイ開始の前夜、軟骨細胞単層をDMEM/1% PSF/G中で2回洗浄し、次いで新鮮なDMEM/1% FBS中で一夜インキュベートする。翌朝、軟骨細胞をDMEM/1% PSF/Gで1回洗浄する。希釈液を調製する間、インキュベーター内で最終洗浄液をプレートに残したままにしておく。培地および希釈液を下記の表４に記載に従って調製する。
【０９８７】
【表４】
2006513270.tif 000294
【０９８８】
プレートにラベルを貼り、内側24ウェルのみを使用する。1つのプレートに、数列をIL-1(薬物なし)および対照(IL-1なし、薬物なし)と表示する。これらの対照列を定期的に計数して35S-プロテオグリカン放出をモニターする。対照およびIL-1培地(450 μL)をウェルに添加し、続いて化合物(50 μL)を添加してアッセイを開始する。37oCで5% CO2雰囲気下にプレートをインキュベートする。培地試料の液体シンチレーション計数(LSC)により評価して40〜50%放出の時点(IL-1培地のCPMが対照培地の4〜5倍になった時点)で、アッセイを終了する（約9〜約12時間）。すべてのウェルから培地を取り出して計数管に入れる。シンチレーション液を添加し、放射能を計数する(LSC)。細胞層を溶解するために、500 μLのパパイン消化緩衝液(0.2 M Tris, pH 7.0, 5 mM DTT, および1 mg/mlのパパイン)を各ウェルに添加する。消化液を入れたプレートを60oCで一夜インキュベートする。翌日、プレートから細胞層を取り出して計数管に入れる。次いでシンチレーション液を添加し、試料を計数する(LSC)。各ウェル中に存在していた全計数から放出された計数の％を判定する。三重試料を平均し、各ウェルから対照バックグラウンドを差し引く。化合物阻害は0%阻害(全計数の100%)としてのIL-1試料を基準とする。
【０９８９】
[616]  アグリカナーゼ阻害を測定するための他のアッセイ法は、WIPO国際特許出願公開番号WO 00/59874に報告されている。報告によれば、このアッセイ法は、刺激したウシ軟骨(BNC)または関連軟骨源から培地中へ蓄積した活性アグリカナーゼ、および基質としての精製した軟骨アグリカンモノマーまたはそのフラグメントを使用する。アグリカナーゼは一般に軟骨切片をインターロイキン-1 (IL-1)、腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α)、または他の刺激物質で刺激することにより産生される。BNCアグリカナーゼを培地中に蓄積させるためには、報告によれば、2日毎に培地を交換しながら6日間、500 ng/mlのヒト組換えIL-βで刺激することにより、まず軟骨から内因性アグリカンを枯渇させる。次いで軟骨をさらに8日間、培地交換せずに刺激して、可溶性の活性アグリカナーゼを培地中に蓄積させる。アグリカナーゼ蓄積に際して培地中へ放出されるマトリックスメタロプロテイナーゼの量を少なくするために、刺激期間中、MMP-1、-2、-3、および-9の生合成を阻害する薬剤を含有させる。次いで、アグリカナーゼ活性を含むこのBNC調整培地を、アッセイのためのアグリカナーゼ源として使用する。アグリカンコアタンパク質内のGlu373-Ala374結合における開裂によってのみ生成したアグリカンフラグメントの生成を、モノクローナル抗体BC-3を用いるウェスタン分析法でモニターすることにより、アグリカナーゼ酵素活性を検出する(Hughes, et al., Biochem J, 306:799-804 (1995))。報告によれば、この抗体は、アグリカナーゼによる開裂に際して生成したN末端374ARGSVILをもつアグリカンフラグメントを認識する。報告によれば、BC-3抗体はこの新生ペプチドがN末端にある場合にのみ認識し、アグリカンフラグメント内部またはアグリカンタンパク質コア内にある場合には認識しない。報告によれば、アグリカナーゼによる開裂に際して生成した生成物のみが検出される。報告によれば、このアッセイ法を用いた反応速度試験によりアグリカナーゼについて1.5+/-0.35 μMのKmが得られる。アグリカナーゼの阻害を評価するために、化合物をDMSO、水、または他の溶媒中に10 mM原液として調製し、水中に適宜な濃度に希釈する。薬物(50 μL)を、50 μLのアグリカナーゼ含有培地および50 μLの2 mg/mlアグリカン基質に添加し、0.2 M Tris, pH 7.6（0.4 MのNaClおよび40 mMのCaCl2を含有）中に最終体積200 μLにする。アッセイを37oCで4時間実施し、20 mM EDTAで反応停止し、アグリカナーゼにより生成した生成物を分析する。酵素および基質を含有し、薬物を含有しない試料を陽性対照として含め、基質の不存在下でインキュベートした酵素をバックグラウンド尺度として用いる。報告によれば、BC-3 抗体がコアタンパク質のARGSVILエピトープを認識するためには、アグリカンからグリコサミノグリカン側鎖が除去される必要がある。したがって、Glu373-Ala374 部位における開裂により生成するアグリカンフラグメントを分析するために、プロテオグリカンおよびプロテオグリカンフラグメントを酵素的により脱グリコシル化する：コンドロイチナーゼABC (0.1単位/10 μg GAG)により37oCで2時間、次いでケラタナーゼ(0.1単位/10 μg GAG)およびケラタナーゼII (0.002単位/10 μg GAG)により37oCで2時間、50 mMの酢酸ナトリウム、0.1 MのTris/HCl, pH 6.5を含有する緩衝液中。消化した後、試料中のアグリカンを5体積のアセトンで沈殿させ、30 μLのTrisグリシンSDS−試料用緩衝液(Novex)(2.5%のベータメルカプトエタノールを含有)に再懸濁する。試料をSDS-PAGEに装填し、次いで4〜12%勾配ゲルを用いる還元条件下で分離し、ニトロセルロースに移し、抗体BC3の1:500希釈液で免疫固定する（immunolocate）。次いでメンブレンをヤギ抗マウスIgGアルカリホスファターゼ二次抗体の1:5000希釈液と共にインキュベートし、適宜な基質と共に10〜30分間インキュベートして最適発色を達成することによりアグリカン異化物質を視覚化する。走査デンシトメトリーによりブロットを定量し、化合物の存在下で生成した生成物の量を不存在下で生成した量と比較することにより、アグリカナーゼの阻害を判定する。
【０９９０】
[617]  好ましい態様についての以上の詳細な記載は、当業者が個々の用途の要件に最適な状態で本発明の多数の形態を応用および利用できるように、当業者に本発明、その原理およびその実際の利用を理解させるためのものにすぎない。したがって、本発明は前記の態様に限定されず、多様に変更できる。
【国際調査報告】
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