(57)【要約】本発明は、式（式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ２’は明細書に記載された意味を有する）で示される１，２−エポキシドから、式（式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ２’、ＲＴ、及びＲ３は明細書に記載された意味を有する）で示される１，２−ジアミノ化合物およびその薬学的に許容されうる付加塩を製造するための多段階方法を提供する。
2006521305.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2006521305.tif 000025
（式中、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、およびＲ２’は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルケニル、シクロアルキル−低級アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルケニル、ヘテロシクリル−低級アルキニル、アリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルケニル、またはアリール−低級アルキニルであるか、または
Ｒ１およびＲ２、Ｒ１およびＲ２’、Ｒ１’およびＲ２、またはＲ１’およびＲ２’は、それらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、炭素環またはヘテロ環系であるか、または
Ｒ１およびＲ１’、またはＲ２およびＲ２’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環またはヘテロ環系であり、ここでＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、およびＲ２’の少なくとも１個はＨではなく、
Ｒ３は、アミノ基の置換基である）
で示される１，２−ジアミノ化合物およびその薬学的に許容されうる付加塩を製造する方法であって、
ａ）式
【化２】
2006521305.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、およびＲ２’は前記の通りである）
で示される１，２−エポキシドを、式Ｒ５ＮＨ２（ここで、Ｒ５はアミノ基の置換基であるがＨではない）で示されるアミンと反応させ、式
【化３】
2006521305.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、およびＲ５は前記の通りである）
で示される２−アミノアルコールを形成させる工程；
ｂ）式（ＩＩＩ）の２−アミノアルコールを、式
【化４】
2006521305.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、およびＲ５は前記の通りである）
で示されるアジリジンに変換させる工程；
ｃ）式（ＩＶ）のアジリジンを、式Ｒ７ＮＨＲ８（ここでＲ７およびＲ８は、互いに独立して、Ｈまたはアミノ基の置換基であるが、ただしＲ７およびＲ８の両方が共にＨではない）で示されるアミンと反応させ、式
【化５】
2006521305.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は前記の通りである）
で示される１，２−ジアミノ化合物を得る工程；
ｄ）式（Ｖ）の１，２−ジアミノ化合物の１位の第二級アミノ基をアシル化して、式
【化６】
2006521305.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は前記の通りである）
で示されるアシル化１，２−ジアミノ化合物を形成させる工程；
ｅ）アシル化１，２−ジアミノ化合物（ＶＩ）からＲ５を除去して、式
【化７】
2006521305.tif 000031
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８は前記の通りである）
で示されるアシル化１，２−ジアミノ化合物を製造する工程；及び
ｆ）式（ＶＩＩ）の１，２−ジアミノ化合物の２位のアミノ基を脱保護して、式（Ｉ）の１，２−ジアミノ化合物を製造する工程を含む、方法。
【請求項２】
１，２エポキシドが、式
【化８】
2006521305.tif 000032
（式中、Ｒ１１およびＲ１２は前記の通りである）で示されるシクロヘキセンオキシドであり、得られた１，２ジアミノ化合物が、式
【化９】
2006521305.tif 000033
（式中、Ｒ１１はアルキル基または置換アルキル基であり、Ｒ１２はアルキル基であり、Ｒ３はアミノ基の置換基である）で示される４，５−ジアミノ−シキミ酸誘導体およびその薬学的に許容されうる付加塩である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＸ）のシクロヘキセンオキシドが（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（１−エチル−プロポキシ）−７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−カルボン酸エチルエステルであり、得られた式（ＶＩＩＩ）の４，５−ジアミノ−シキミ酸誘導体が（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−Ｎ−アセチルアミノ−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチル及び（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−Ｎ−アセチルアミノ−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルリン酸塩（１：１）からなる群より選択される、請求項２記載の方法。
【請求項４】
式Ｒ５ＮＨ２のアミンのＲ５が１から６個のＣ原子の直鎖または分岐アルキルである、請求項１〜３いずれか記載の方法。
【請求項５】
式Ｒ５ＮＨ２のアミンがｔｅｒｔ−ブチルアミンである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
工程（ａ）の反応を触媒の存在下で実施する、請求項１〜５いずれか記載の方法。
【請求項７】
触媒が金属触媒、ハロゲン化マグネシウム、またはハロゲン化マグネシウム誘導体である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
工程（ｂ）の環化をスルホニル化剤の存在下で実施する、請求項１〜７いずれか記載の方法。
【請求項９】
式Ｒ７ＮＨＲ８のアミンのＲ７およびＲ８が、独立して、２〜６個のＣ原子の直鎖もしくは分岐アルケニル、ベンジル、置換ベンジル、またはヘテロシクリルメチルである、請求項１〜８いずれか記載の方法。
【請求項１０】
式Ｒ７ＮＨＲ８のアミンが第一級または第二級アミンである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
式Ｒ７ＮＨＲ８のアミンがジアリルアミンである、請求項９〜１０いずれか記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｃ）の開環を触媒の存在下で実施する、請求項１〜１１いずれか記載の方法。
【請求項１３】
触媒がスルホン酸、スルホン酸の誘導体、またはルイス酸である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｄ）の反応をアシル化剤の存在下で実施する、請求項１〜１３いずれか記載の方法。
【請求項１５】
アシル化剤が無水酢酸である、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
工程（ｄ）の反応を触媒として有機または無機塩基の存在下で、７０〜１２０℃の温度で実施する、請求項１〜１５いずれか記載の方法。
【請求項１７】
工程（ｅ）のアルキル基Ｒ５の除去を酸の存在下で実施する、請求項１〜１６いずれか記載の方法。
【請求項１８】
工程（ｆ）の脱保護が触媒の存在下で起こる、請求項１〜１７いずれか記載の方法。
【請求項１９】
式
【化１０】
2006521305.tif 000034
（式中、Ｒ１１はアルキル基または置換アルキル基であり、Ｒ５およびＲ１２は独立してアルキル基である）
で示される化合物およびその薬学的に許容されうる付加塩。
【請求項２０】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−４−ヒドロキシ−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
式
【化１１】
2006521305.tif 000035
（式中、Ｒ１１はアルキル基または置換アルキル基であり、Ｒ５およびＲ１２は独立してアルキル基である）
で示される化合物およびその薬学的に許容されうる付加塩。
【請求項２２】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５−（１，１−ジメチルエチル）イミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
式
【化１２】
2006521305.tif 000036
（式中、
Ｒ１１はアルキル基、置換アルキル基であり、Ｒ１２はアルキル基であり、Ｒ３はアミノ基の置換基であり、Ｒ５はアルキル基であり、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈまたはアミノ基の置換基であり、ここで、Ｒ７およびＲ８は両方共Ｈではない）
で示される化合物およびその薬学的に許容されうる付加塩。
【請求項２４】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ−４−（１，１−ジメチルエチル）アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルである、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−Ｎ−アセチル（１，１−ジメチルエチル）アミノ−５−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルである、請求項２３記載の化合物。
【請求項２６】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−Ｎ−アセチル（１，１−ジメチルエチル）アミノ−５−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチル塩酸塩である、請求項２３記載の化合物。
【請求項２７】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−Ｎ−アセチルアミノ−５−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチル塩酸塩である、請求項２３記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，２−エポキシドから１，２−ジアミノ化合物を調製するための、特にウイルスまたは細菌ノイラミニダーゼの阻害剤として有用な１，２−ジアミノ化合物を調製するための新しい多段階方法、ならびに、多段階方法で有用な特定の中間体に関する。
【０００２】
ＰＣＴ特許公開公報９６／２６９３３号は、ウイルスまたは細菌ノイラミニダーゼの阻害剤として有用な大きなクラスの化合物およびその調製を記載している。これらの化合物は、６員環の部分的に不飽和な炭素環またはヘテロ環系を含み、これは数個の異なる置換基により置換されていてもよい。
【０００３】
ＰＣＴ特許公開公報９８／０７６８５号は、シクロヘキセンカルボキシレート誘導体である前記クラスの化合物を調製するための種々の方法を開示している。特に興味深い化合物は、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−４−アセチルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステルである（C.U.Kimら、J.Am.Chem.Soc.1997、119、681-690）。シキミ酸から出発して１０工程でまたはキニン酸から出発して１２工程で、１，２−ジアミノ化合物を調製する方法が、J.C.Rohloffら、J.Org.Chem.1998、63、4545-4550に記載されている。１０段階法は、３つの潜在的に非常に毒性で爆発性のアジド中間体を経る、１，２−エポキシド（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（１−エチル−プロポキシ）−７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−カルボン酸エチルエステルからの最終の４工程反応順序を含む。専念したノウハウおよび高価な装置がこのような方法を実施するのに必要である。技術的方法においては、アジド試薬およびアジド中間体の使用を避けることが好ましい。
【０００４】
米国特許第６，４３７，１７１号は、エポキシドを開環するためにアリルアミン−マグネシウムブロミドエテレートを、アジリジンを開環するためにアリルアミン−ブレンステッド酸を使用することにより、１，２−エポキシドから１，２−ジアミノ化合物を調製するための改良された方法を開示する。この新しい方法は、アジド取り扱い問題に対処するが、エポキシドから最終薬物への全収率は低い。
【０００５】
それ故、本発明により解決されるべき問題は、より高い全収率を有する、１，２−エポキシドから１，２−ジアミノ化合物を調製するための、アジドを含まない方法を発見することである。
【０００６】
その問題は、以下に記載し、また添付の特許請求の範囲に定義したように、本発明により解決された。
【０００７】
本発明は、式
【０００８】
【化１３】
2006521305.tif 000003
【０００９】
（式中、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、およびＲ２’は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルケニル、シクロアルキル−低級アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルケニル、ヘテロシクリル−低級アルキニル、アリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルケニル、またはアリール−低級アルキニルであるか、または
Ｒ１およびＲ２、Ｒ１およびＲ２’、Ｒ１’およびＲ２、またはＲ１’およびＲ２’は、それらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、炭素環またはヘテロ環系であるか、あるいは
Ｒ１およびＲ１’、またはＲ２およびＲ２’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環またはヘテロ環系であるが、ただしＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、およびＲ２’の少なくとも１個はＨではなく、
Ｒ３は、アミノ基の置換基である）
で示される１，２−ジアミノ化合物およびその薬学的に許容されうる付加塩を調製する方法を提供し、この方法は、
ａ）式
【００１０】
【化１４】
2006521305.tif 000004
【００１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、およびＲ２’は前記の通りである）
で示される１，２−エポキシドを、式Ｒ５ＮＨ２（ここでＲ５はアミノ基の置換基であるがＨではない）で示されるアミンと反応させ、式
【００１２】
【化１５】
2006521305.tif 000005
【００１３】
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、およびＲ５は前記の通りである）
で示される２−アミノアルコールを形成させる工程；
ｂ）式（ＩＩＩ）の２−アミノアルコールを、式
【００１４】
【化１６】
2006521305.tif 000006
【００１５】
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、およびＲ５は前記の通りである）
で示されるアジリジンに変換させる工程；
ｃ）式（ＩＶ）のアジリジンを、式Ｒ７ＮＨＲ８（ここでＲ７およびＲ８は、互いに独立して、Ｈまたはアミノ基の置換基であるが、ただし、Ｒ７およびＲ８の両方が共にＨではない）で示されるアミンと反応させ、式
【００１６】
【化１７】
2006521305.tif 000007
【００１７】
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は前記の通りである）
で示される１，２−ジアミノ化合物を得る工程；
ｄ）式（Ｖ）の１，２−ジアミノ化合物の１位の第二級アミノ基をアシル化して、式
【００１８】
【化１８】
2006521305.tif 000008
【００１９】
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は前記の通りである）
で示されるアシル化１，２−ジアミノ化合物を形成させる工程；
ｅ）アシル化１，２−ジアミノ化合物（ＶＩ）からＲ５を除去して、式
【００２０】
【化１９】
2006521305.tif 000009
【００２１】
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８は前記の通りである）
で示されるアシル化１，２−ジアミノ化合物を製造する工程；および
ｆ）式（ＶＩＩ）の１，２−ジアミノ化合物の２位のアミノ基を脱保護して、式（Ｉ）の１，２−ジアミノ化合物を製造する工程を含むことを特徴とする。
【００２２】
所望であれば、得られた式（Ｉ）の１，２−ジアミノ化合物をさらに薬学的に許容されうる付加塩に変換できる。
【００２３】
「アルキル」なる用語は、１個以上の置換基を有することのできる、１〜２０個、好ましくは１〜１２個のＣ原子を有する直鎖または分岐飽和アルキル基を意味する。
【００２４】
「アルケニル」なる用語は、１個以上の置換基を有することのできる、２〜２０個、好ましくは２〜１２個のＣ原子を有する直鎖または分岐アルケニル基を意味する。
【００２５】
「アルキニル」なる用語は、１個以上の置換基を有することのできる、２〜２０個、好ましくは２〜１２個のＣ原子を有する直鎖または分岐アルキニル基を意味する。
【００２６】
「シクロアルキル」なる用語は、１個以上の置換基を有することのできる、３〜１２個、好ましくは５〜７個のＣ原子を有する飽和環式炭化水素基を意味する。
【００２７】
「アリール」なる用語は、１個以上の置換基を有することのできる、単核または二核芳香族基、例えば、フェニル、置換フェニル、ナフチル、または置換ナフチルを示す。
【００２８】
「ヘテロシクリル」なる用語は、１個以上の置換基を有することのできる、１または２個の窒素、硫黄、および／または酸素原子を有する飽和または不飽和単環または二環基、例えば、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、イソベンゾフラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チオフラニル、ジヒドロチオフラニル、ベンゾ［ｂ］ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、チオキサニル、ジオキサニル、ジチアニル、クロマニル、イソクロマニル、ジチオラニル、ピリジル、ピペリジル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、キノリル、またはイソキノリルを意味する。
【００２９】
「炭素環系」なる用語は、１または２個の炭素−炭素二重結合を含むことができ、また１個以上の置換基を有することができる、３〜１２個、好ましくは５〜７個のＣ原子を有する環式アルキル基、例えばシクロペンテン、置換シクロペンテン、シクロヘキセン、置換シクロヘキセン、シクロヘプテン、または置換シクロヘプテンを意味する。
【００３０】
「ヘテロ環系」なる用語は、１または２個の二重結合を含むことができ、また上記「ヘテロシクリル」の用語の下で例示したような１個以上の置換基を有することができる、１または２個の窒素、硫黄、および／または酸素原子を有する単環または二環基、例えば、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、置換ジヒドロピラン、テトラヒドロフラン、イソベンゾテトラヒドロフラン、チオキサン、１，４−ジオキサン、ジチアン、ジチオラン、ピペリジン、またはピペラジンを意味する。
【００３１】
前記の基の適切な置換基は、関与する反応中で不活性なものである。
【００３２】
そのようなアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルケニル、シクロアルキル−低級アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルケニル、ヘテロシクリル−低級アルキニル、アリール、またはアリール−低級アルキル、アリール−低級アルケニル、アリール−低級アルキニルの適切な置換基の例は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルカルボキシレート、カルボン酸、カルボキシアミド、Ｎ−（モノ／ジ−低級アルキル）−カルボキシアミドである。
【００３３】
このような炭素環またはヘテロ環系の適切な置換基の例は、１〜１２個のＣ原子のアルキル、２〜１２個のＣ原子のアルケニル、２〜１２個のＣ原子のアルキニル、１〜１２個のＣ原子のアルコキシ、１〜１２個のＣ原子のアルキル−カルボキシレート、カルボン酸、カルボキシアミド、Ｎ−（１〜１２個のＣ原子のモノ／ジ−アルキル）−カルボキシアミドである。好ましい置換基は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、カルボン酸、低級アルキルカルボキシレート、カルボキシアミド、Ｎ−（モノ／ジ−低級アルキル）−カルボキシアミドである。
【００３４】
「低級」なる用語は、１〜６個、好ましくは１〜４個のＣ原子を有する基を示す。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびその異性体、ならびにヘキシルおよびその異性体である。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、および１−エチル−プロポキシである。低級アルキルカルボキシレートの例は、メチルカルボキシレート、エチルカルボキシレート、プロピルカルボキシレート、イソプロピルカルボキシレート、およびブチルカルボキシレートである。低級アルカノイル基の例は、アセチル、プロピオニル、およびブチリルである。
【００３５】
本発明によれば、「アミノ基の置換基」なる用語は、参照として本明細書に取り込まれたGreen，T.、「有機合成の保護基」、第７章、John Wiley and Sons，Inc.、1991、315-385に記載されたように、アミノ基の反応性を妨げるために慣用的に使用される任意の置換基を意味する。このような好ましい置換基は、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール−低級アルキル、シリルメチルであり、ここでシリルは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、および／またはアリールで三置換されている。有利には、アミノ基の反応性はまた、例えば、Ｈ＋などのルイス酸を用いた、プロトン化により妨げることもできる。
【００３６】
「アシル」なる用語は、アルカノイル、好ましくは低級アルカノイル、アルコキシ−カルボニル、好ましくは低級アルコキシ−カルボニル、アリールオキシ−カルボニル、またはアロイル、例えばベンゾイルを意味する。
【００３７】
好ましい実施形態において、本発明は、式
【００３８】
【化２０】
2006521305.tif 000010
【００３９】
（式中、Ｒ１１は場合により置換されているアルキル基であり、Ｒ１２はアルキル基であり、Ｒ３はアミノ基の置換基である）
で示される４，５−ジアミノ−シキミ酸誘導体およびその薬学的に許容されうる付加塩を、式
【００４０】
【化２１】
2006521305.tif 000011
【００４１】
（式中、Ｒ１１およびＲ１２は前記の通りである）
で示されるシクロヘキセンオキシドから調製する方法を含む。
【００４２】
Ｒ１１の用語アルキルは、１〜２０個のＣ原子、好ましくは１〜１２個のＣ原子の直鎖または分岐アルキル基の意味を有する。このようなアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体、ヘプチルおよびその異性体、オクチルおよびその異性体、ノニルおよびその異性体、デシルおよびその異性体、ウンデシルおよびその異性体、ならびにドデシルおよびその異性体である。
【００４３】
このアルキル基は、例えばＷＯ９８／０７６８５号に定義されたような１個以上の置換基で置換することができる。適切な置換基は、１〜２０個のＣ原子を有するアルキル（前記に定義したように）、２〜２０個のＣ原子を有するアルケニル、３〜６個のＣ原子を有するシクロアルキル、ヒドロキシ、１〜２０個のＣ原子を有するアルコキシ、１〜２０個のＣ原子を有するアルコキシカルボニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩである。
【００４４】
Ｒ１１の好ましい意味は、１−エチルプロピルである。
【００４５】
ここでのＲ１２は、前記に例示したような、１〜１２個のＣ原子、好ましくは１〜６個のＣ原子の直鎖または分岐アルキル基である。
【００４６】
Ｒ１２の好ましい意味は、エチルである。
【００４７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物において、アミノ基の置換基は、前記に定義した通りである。アミノ基の適切な置換基は、例えば、ＷＯ９８／０７６８５号に記載されている。
【００４８】
Ｒ３についてアミノ基の好ましい置換基は、アルカノイル基、より好ましくは１〜６個のＣ原子を有する低級アルカノイル、例えばヘキサノイル、ペンタノイル、ブタノイル（ブチリル）、プロパノイル（プロピオニル）、エタノイル（アセチル）、およびメタノイル（ホルミル）である。好ましいアルカノイル基およびそれ故にＲ３に好ましい意味は、アセチルである。
【００４９】
それ故、好ましい式（Ｉ）の１，２−ジアミノ化合物または式（ＶＩＩＩ）の４，５−ジアミノ−シキミ酸誘導体は、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−４−アセチルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステルまたは（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−４−アセチルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステルホスフェート（１：１）である。それ故、好ましい式（ＩＩ）の１，２−エポキシドまたは式（ＩＸ）のシクロヘキセンオキシドは、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（１−エチル−プロポキシ）−７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−カルボン酸エチルエステルである。
【００５０】
工程（ａ）
工程（ａ）は、式（ＩＩ）の１，２−エポキシドを式Ｒ５ＮＨ２のアミンと反応させて、式（ＩＩＩ）のそれぞれの２−アミノアルコールを形成することを含む。
【００５１】
工程（ａ）の式Ｒ５ＮＨ２で示されるアミンは、１，２−エポキシド環を開環する反応性を示す第一級アミンである。
【００５２】
式Ｒ５ＮＨ２で示されるアミンのＲ５は、好ましくは、１〜６個のＣ原子の直鎖または分岐アルキルである。
【００５３】
１〜６個のＣ原子の直鎖または分岐アルキルは、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルまたはその類似体、例えばｔｅｒｔ−ブチル、または、窒素に結合した第３級炭素原子を有する任意の分岐アルキルである。適切な例は、例えば、２−メチルブチルおよび２−メチルペンチルである。それ故、１〜６個のＣ原子団の直鎖または分岐アルキルの意味を有する式Ｒ５ＮＨ２の好ましいアミンには、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、２−メチルブチルアミン、または２−メチルペンチルアミン、より好ましくはｔｅｒｔ−ブチルアミンが挙げられる。式Ｒ５ＮＨ２の好ましいアミンは、ｔｅｒｔ−ブチルアミンである。
【００５４】
式Ｒ５ＮＨ２のアミンは、一般に、式（ＩＩ）の１，２−エポキシドの１当量に基づいて、１．０〜３．０モル当量、好ましくは１．５〜２．５モル当量で使用される。
【００５５】
工程（ａ）は、常圧または高圧下で触媒を用いずに実施できるが、工程（ａ）の反応時間は、触媒の存在下でかなり短縮できる。
【００５６】
適切には、触媒は、金属触媒またはマグネシウムハライドである。
【００５７】
アミンを用いる１，２−エポキシドの開環反応を触媒することが知られる慣用の金属触媒は、ランタニド化合物、例えばランタニドトリフルオロメタンスルホネート、例えばＹｂ（ＯＴｆ）３、Ｇｄ（ＯＴｆ）３、およびＮｄ（ＯＴｆ）３（M.Chiniら、Tetrahedron Lett.、1994、35、433-436）、ヨウ化サマリウム（P.Van de Weghe、Tetrahedron Lett.、1995、36、1649-1652）、または他の金属触媒、例えば銅アミド試薬（Y.Yamamoto、J.Chem.Soc.，Chem.Commun.、1993、1201-1203）およびＴｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）４（M.Caronら、J.Org.Chem.、1985、50、1557およびM.Mullerら、J.Org.Chem.、1998、68、9753）である。
【００５８】
金属触媒を用いた開環は、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒の存在下で２０℃から１５０℃の温度で実施される。
【００５９】
本発明によれば、マグネシウムハライドは、アミンを用いた１，２−エポキシドの開環に好ましい触媒である。「マグネシウムハライド誘導体」なる用語は、無水もしくは水和マグネシウムクロリド、マグネシウムブロミドもしくはマグネシウムヨーダイド、またはそれらのエテレート、特にジメチルエテレート、ジエチルエテレート、ジプロピルエテレート、またはジイソプロピルエテレートである。
【００６０】
無水マグネシウムクロリドが、好ましい触媒である。
【００６１】
マグネシウムハライドは、適切には、５０〜１２０モル％、好ましくは１００モル％のモル量で使用する。
【００６２】
マグネシウムハライド触媒の適切な溶媒は、プロトン性溶媒、例えばエタノールまたはメタノール、あるいは好ましくは非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、イソプロピルアセテート、エチルアセテート、メチルアセテート、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ピリジン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、およびジメチルスルホキシド、またはその混合物である。
【００６３】
非プロトン性溶媒は、好ましくは、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、トルエン、またはその混合物から選択され、より好ましくはトルエンまたはＭＴＢＥ−アセトニトリルである。
【００６４】
マグネシウムハライド触媒は、有利には、０℃から２００℃、好ましくは２５℃から７０℃の温度で実施する。
【００６５】
式（ＩＩＩ）のそれぞれの２−アミノアルコールは、反応が終了した後に単離でき、所望であれば、当業者に既知の方法により精製できる。
【００６６】
工程（ｂ）
工程（ｂ）は、式（ＩＩＩ）の２−アミノアルコールを式（ＩＶ）のアジリジンに変換することを含む。
【００６７】
Ｒ５は、工程（ａ）で前記に概略を示したように、１〜６Ｃ個の原子の直鎖または分岐アルキルであるので、メシル化−環化は、工程（ｂ）の変換に主要な工程である。
【００６８】
メシル化−環化は、スルホニル化剤、例えば以下のスルホン酸のハロゲニドまたは無水物を使用することにより実施する：メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、およびトリフルオロメタンスルホン酸。
【００６９】
好ましいスルホニル化剤は、メタンスルホン酸のハロゲニドまたは無水物、例えばメタンスルホニルクロリドである。
【００７０】
スルホニル化剤は、好ましくは、式（ＩＩＩ）の２−アミノアルコールの１当量に関して、１．０〜２．０当量の量で加える。
【００７１】
メシル化−環化は、有利には、水性非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレンまたはトルエン中で実施する。
【００７２】
反応温度は、好ましくは、２５℃から７０℃の範囲で選択する。
【００７３】
工程（ｃ）
工程（ｃ）は、式（ＩＶ）のアジリジンを、式Ｒ７ＮＨＲ８のアミンを用いて、式（Ｖ）の１，２−ジアミノ化合物に変換することを含むが、ここでＲ７およびＲ８は、互いに独立して、Ｈまたはアミノ基の置換基であるが、ただし、Ｒ７およびＲ８はいずれもＨではない。
【００７４】
工程（ｃ）の式Ｒ７ＮＨＲ８のアミンは、アジリジン環の開環に反応性を示す第一級または第二級アミンである。
【００７５】
式Ｒ７ＮＨＲ８のアミンにおけるＲ７またはＲ８は、好ましくは、２〜６個のＣ原子の直鎖または分岐アルケニル、場合により置換されたベンジルまたはヘテロシクリルメチルである。
【００７６】
２〜６個のＣ原子の直鎖または分岐アルケニルは、好ましくは、アリルまたはその類似体、例えば、アリルまたは１個の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、もしくはアリール基によりα−、β−、もしくはγ−炭素上で置換されたアリル基である。適切な例は、例えば、２−メチルアリル、３，３−ジメチルアリル、２−フェニルアリル、および３−メチルアリルである。１〜６個のＣ原子団の直鎖または分岐アルケニルの意味を有する式Ｒ７ＮＨＲ８の好ましいアミンには、それ故、アリルアミン、ジアリルアミン、または２−メチルアリルアミン、より好ましくはジアリルアミンが挙げられる。
【００７７】
場合により置換されたベンジルは、好ましくは、ベンジル、あるいは１もしくは２個の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、もしくはアリール基によりα−炭素原子上で置換されているか、または１個以上の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級−アルコキシ、もしくはニトロ基によりベンゼン環上で置換された、ベンジル類似体である。適切な例は、α−メチルベンジル、α−フェニルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、または３−メチルベンジルである。場合により置換されたベンジル基の意味を有する式Ｒ７ＮＨＲ８の好ましいアミンには、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、メチルベンジルアミン、２−メトキシベンジルアミン、３−メトキシベンジルアミン、または４−メトキシベンジルアミンが挙げられ、より好ましくはベンジルアミンである。
【００７８】
ヘテロシクリルメチルは、好ましくは、ヘテロシクリルメチルであり、ここでメチル基は、１もしくは２個の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、またはアリール基により置換されているか、あるいはヘテロ環は、１個以上の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシ基により置換されている。適切な例は、フルフリルまたはピコリルである。
【００７９】
式Ｒ７ＮＨＲ８の好ましいアミンは、ジアリルアミンである。
【００８０】
式Ｒ７ＮＨＲ８のアミンは、一般には、式（ＩＶ）のアジリジンの１当量に基づいて、１．０〜２．０モル当量、好ましくは１．０〜１．５モル当量で使用する。
【００８１】
工程（ｃ）は、常圧または高圧下で触媒を用いずに実施できるが、工程（ｃ）の反応時間は、一般に、触媒の存在下でかなり短縮できる。
【００８２】
Ｒ７またはＲ８がベンジル基またはベンジル類似体である場合、適切な触媒はイッテルビウムトリフラート（２０モル％）またはリチウムパーコレート（１当量）であり得る。
【００８３】
Ｒ７ＮＨＲ８が脂肪族アミンである場合、適切な触媒はスルホン酸またはその誘導体、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、および１０−ショウノウスルホン酸（ＣＳＡ）であり得る。
【００８４】
スルホン酸触媒は、好ましくは、式（ＩＶ）のアジリジンの１当量に関して、１．０〜２．０当量の量で加える。
【００８５】
ルイス酸触媒（１０〜２０モル％）、例えば塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、またはトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、塩化亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛、または三フッ化ホウ素エテレートもまた、過剰なアリルアミンを使用した場合には適切である。好ましい触媒は、１０−ショウノウスルホン酸およびメタンスルホン酸である。
【００８６】
スルホン酸を用いた環化は、適切には、溶媒を用いずに、１００℃から１２０℃の温度で実施する。
【００８７】
工程（ｄ）
工程（ｄ）は、式（Ｖ）の１，２−ジアミノ化合物の１位の第二級アミノ基をアシル化して、式（ＶＩ）のアシル化１，２−ジアミノ化合物を形成することを含む。
【００８８】
アシル化は、強力な酸性条件下で、式（Ｖ）の１，２−ジアミノ化合物を、当業者に既知のアシル化剤で処理することにより行なうことができる。アシル化剤は、脂肪族もしくは芳香族カルボン酸またはその活性化誘導体、例えばアシルハライド、カルボン酸エステルまたはカルボン酸無水物であり得る。適切なアシル化剤は、好ましくは、アセチル化剤、例えばアセチルクロリド、トリフルオロアセチルクロリドまたは無水酢酸である。適切な芳香族アシル化剤は、ベンゾイルクロリドである。
【００８９】
反応は、触媒を用いずに実施できるが、触媒の非存在下では収率は低い。触媒は、有機塩基、例えばピリジンおよびその誘導体、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、酢酸ナトリウムもしくはカリウム、または無機塩基、例えばリン酸二もしくは三カリウムまたは酸化カルシウムから選択できる。
【００９０】
好ましくは、アシル化は、酸性条件下で、０．５〜２．０当量の無水酢酸の混合物を使用して、酢酸ナトリウムまたはピリジンを触媒として使用して行なう。好ましい触媒は、酢酸ナトリウムである。
【００９１】
不活性溶媒、例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加えてもよいが、全く溶媒を添加せずに反応を行なうことも可能である。
【００９２】
無水酢酸は、好ましくは、式（Ｖ）の１，２−ジアミノ化合物の１当量に関して、１．０〜１０．０当量、好ましくは５当量の量で加える。無水酢酸の量が１．５〜５．０当量である場合、反応速度は、加えた無水酢酸の量に応じて変化する。
【００９３】
温度は、７０℃から１２０℃の範囲で選択し、好ましい温度は１００℃から１２０℃である。
【００９４】
工程（ｅ）
工程（ｅ）は、アシル化１，２−ジアミノ化合物（ＶＩ）の１位からアルキル基を除去して、式（ＶＩＩ）のアシル化１，２−ジアミノ化合物を製造することを含む。Ｒ５の好ましい意味は、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、好ましい工程（ｅ）の方法は、式（ＶＩ）のアシル化１，２−ジアミノからのｔｅｒｔ−ブチル基の除去である。
【００９５】
式（ＶＩ）のアセトアミドのｔｅｒｔ−ブチル基は、還流下で、例えば２Ｎ  ＨＣｌなどの酸中で長期間加熱することにより開裂する。
【００９６】
式（ＶＩ）のアセトアミドからｔｅｒｔ−ブチル基を開裂する好ましい方法は、２５℃でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いるか、または還流下、エタノール中で塩化水素を用いる方法である。
【００９７】
ＴＦＡは、好ましくは、式（ＶＩ）の１，２−ジアミノ化合物の１当量に関して、１．０〜１０．０当量、好ましくは５当量の量で加える。
【００９８】
ＴＦＡを使用した反応温度は、２５℃から５０℃の範囲である。
【００９９】
エタノール中の塩化水素は、好ましくは、式（ＶＩ）の１，２−ジアミノ化合物の１当量に関して、１．０〜２．０当量の量で加える。
【０１００】
エタノール中で塩化水素を使用した反応温度は、５０℃から７０℃の範囲、好ましくは６４℃である。
【０１０１】
不活性溶媒を加えてもよいが、全く溶媒を添加せずに反応を行なうことも可能である。
【０１０２】
工程（ｆ）
工程（ｆ）は、式（ＶＩＩ）の１，２−ジアミノの２位のアミノ基を脱保護することを含み、所望であれば、得た式（Ｉ）の１，２−ジアミノ化合物を薬学的に許容されうる塩へと変換することを含む。
【０１０３】
アミノ基の脱保護、すなわち２位のアミノ基の置換基の除去は、残基Ｒ７およびＲ８に依存している。
【０１０４】
Ｒ７およびＲ８の好ましい意味は、工程（ｃ）で前記で概略を示したように、２〜６個のＣ原子の直鎖または分岐アルケニルであるので、アルケニル基の除去は、適切な金属触媒、好ましくは貴金属触媒、例えば、活性炭またはアルミナなどの不活性支持体に適用されるか複合形のＰｔ、Ｐｄ、またはＲｈの存在下で行なう。Ｒ７ＮＨＲ８の好ましいアミンは工程（ｃ）によればジアリルアミンであるので、好ましい触媒は酢酸パラジウムであり、より好ましい触媒はアリル−転移受容体として作用する１，３−ジメチルバルビツール酸（ＮＤＭＢＡ）の存在下でのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。
【０１０５】
例えば、反応は、式（ＶＩＩ）の１，２−ジアミノに関して、１モル％の酢酸パラジウムを用いて効果的に実施する。少量添加した触媒（０．１〜０．５モル％）でも有効であるが、反応時間はより長い。
【０１０６】
ＮＤＭＢＡは、好ましくは、式（ＶＩＩ）の１，２−ジアミノの１当量に関して、０．６〜１．５当量の量で加える。
【０１０７】
アルケニル基の除去は、有利には、水性溶媒中で実施する。溶媒それ自体は、プロトン性でも非プロトン性でもよい。適切なプロトン性溶媒は、例えば、アルコール、例えばメタノール、エタノール、およびイソプロパノールである。適切な非プロトン性溶媒は、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、およびジオキサンである。好ましい溶媒は、エタノールである。
【０１０８】
反応温度は、好ましくは、２０℃から７０℃の範囲である。
【０１０９】
式（Ｉ）の１，２−ジアミノ化合物は、例えば、蒸発および結晶化により単離できるが、好ましくは、例えばエタノール性溶液中に保持し、その後さらに、J.C.Rohloffら、J.Org.Chem.、1998、63、4545-4550；WO98/07685に記載の方法に従って、薬学的に許容されうる塩へと変換する。
【０１１０】
「薬学的に許容されうる酸付加塩」なる用語は、無機および有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
【０１１１】
塩形成は、それ自体既知であり、当業者によく知られている方法に従って行なう。無機酸との塩だけでなく、有機酸との塩も考慮に入れる。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などが、このような塩の例である。
【０１１２】
好ましい薬学的に許容されうる酸付加塩は、好ましくは、エタノール性溶液中で−２０℃から５０℃の温度で形成できる、リン酸との１：１の塩である。
【０１１３】
本発明はまた、以下の新規中間体：
【０１１４】
【化２２】
2006521305.tif 000012
【０１１５】
（式中、Ｒ５、Ｒ１１、およびＲ１２は前記した通りである）
またはその付加塩に関する。
【０１１６】
式（Ｘ）の化合物の好ましい代表例は、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−４−ヒドロキシ−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチル（Ｒ１１＝１−エチル−プロピル、Ｒ１２＝エチル、Ｒ５＝ｔｅｒｔ−ブチル）である。
【０１１７】
さらなる新規中間体は、式（ＸＩ）：
【０１１８】
【化２３】
2006521305.tif 000013
【０１１９】
（式中、Ｒ５、Ｒ１１、およびＲ１２は前記した通りである）
で示される化合物またはその付加塩である。
【０１２０】
式（ＸＩ）の化合物の好ましい代表例は、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５−（１，１−ジメチルエチル）イミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチル（Ｒ１１＝１−エチル−プロピル、Ｒ１２＝エチル、Ｒ５＝ｔｅｒｔ−ブチル）である。
【０１２１】
本発明の別の新規中間体は、式（ＸＩＩ）
【０１２２】
【化２４】
2006521305.tif 000014
【０１２３】
（式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、およびＲ１２は前記した通りである）
で示される化合物またはその付加塩である。
【０１２４】
式（ＸＩＩ）の化合物の好ましい代表例は、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ−４−（１，１−ジメチルエチル）アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチル（Ｒ１１＝１−エチル−プロピル、Ｒ１２＝エチル、Ｒ５＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ７＝アリル、Ｒ８＝アリル）、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−Ｎ−アセチル（１，１−ジメチルエチル）アミノ−５−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチル（Ｒ１１＝１−エチル−プロピル、Ｒ１２＝エチル、Ｒ５＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒ３＝アセチル、Ｒ７＝アリル、Ｒ８＝アリル）、および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−Ｎ−アセチル（１，１−ジメチルエチル）アミノ−５−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチル塩酸塩（Ｒ１１＝１−エチルプロピル、Ｒ１２＝エチル、Ｒ５＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒ３＝アセチル、Ｒ７＝アリル、Ｒ８＝アリル）である。
【０１２５】
本発明はまた、式
【０１２６】
【化２５】
2006521305.tif 000015
【０１２７】
（式中、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、およびＲ２’は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルケニル、シクロアルキル−低級アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルケニル、ヘテロシクリル−低級アルキニル、アリール、またはアリール−低級アルキル、アリール−低級アルケニル、アリール−低級アルキニルであるか、または
Ｒ１およびＲ２、Ｒ１およびＲ２’、Ｒ１’およびＲ２、またはＲ１’およびＲ２’は、それらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、炭素環またはヘテロ環系であるか、または
Ｒ１およびＲ１’、またはＲ２およびＲ２’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環またはヘテロ環系であるが、
ただし、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、およびＲ２’の少なくとも１個は、Ｈではなく、
Ｒ５は、アミノ基の置換基であるがＨではない）
で示される２−アミノアルコールを調製する新規方法であって、式
【０１２８】
【化２６】
2006521305.tif 000016
【０１２９】
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、およびＲ２’は前記の通りである）
で示される１，２−エポキシドを、式Ｒ５ＮＨ２（Ｒ５は前記した通りである）のアミンで、マグネシウムハライド触媒の存在下で処理することを含む方法に関する。
【０１３０】
この方法は、本明細書に記載した工程ａ）の好ましい方法に対応する。従って、工程ａ）のそれぞれの記載を、参照してここに取り込む。
【０１３１】
従って、式Ｒ５ＮＨ２の好ましいアミンは、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、２−メチルブチルアミン、および２−メチルペンチルアミンであり、より好ましくはｔｅｒｔ−ブチルアミンであり、好ましいマグネシウムハライド触媒は塩化マグネシウムである。
【０１３２】
本発明はさらに、式（ＶＩ）
【０１３３】
【化２７】
2006521305.tif 000017
【０１３４】
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は前記の通りである）
で示されるアシル化１，２−ジアミノ化合物を、式（ＶＩＩ）
【０１３５】
【化２８】
2006521305.tif 000018
【０１３６】
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８は前記の通りである）
で示されるアシル化１，２−ジアミノ化合物に変換する新規方法に関する。
【０１３７】
この方法は、前に本明細書で記載した工程ｅ）に対応する。従って、工程ｅ）の全記載を、参照してここに取り込む。また、工程ｅ）で示したのと同じ好ましい選択肢をここに適用する。
【０１３８】
前記したように、この方法は、式ＶＩのアシル化１，２−ジアミノの１位の窒素から、アルキル基を除去することを含む。
【０１３９】
本発明はさらに、以下の実施例により説明される。
【０１４０】
実施例１
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（１−エチル−プロポキシ）−７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−カルボン酸エチルエステルからの、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−４−アセチルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステルの調製
ａ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−４−ヒドロキシ−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルの調製
乾燥窒素アダプターのついた冷却器、オーバーヘッドパドルスターラー、およびテフロン熱電気温度計のついた隔壁を備えた５００mlの３口丸底フラスコ中で、２１．１mL（１４．６７ｇ、２００．６mmol、１．７当量）のｔｅｒｔ−ブチルアミンを、２５℃（冷却Ｈ２Ｏ浴）の７０mLの乾燥トルエン中の２１．３２ｇ（８２．６mmol、７０モル％）のマグネシウムブロミドエテレートの懸濁液に加え、得た無色スラリーを６０分間攪拌した。隔壁でキャップされた１００mLの１口丸底フラスコ中で、３０．００ｇ（１１８．００mmol）の（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（１−エチル−プロポキシ）−７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−カルボン酸エチルエステルの６０mL乾燥トルエン溶液を調製し、これをその後、１８ゲージステンレス鋼カニューレを通して、２０〜２５℃のマグネシウムブロミド−アミン複合体懸濁液に加えた。得た懸濁液を、５０℃（シリコン油浴）で２３時間加熱した。
【０１４１】
懸濁液を２５℃まで冷却した後、５７mLの２．５Ｍの塩化アンモニウム溶液を加え、得た懸濁液を２５℃で３０分間攪拌した。固体を吸引ろ過により除去し、相を分離した。有機層を真空で濃縮し（３５℃で２５mmHgで回転蒸発器で、その後、２５℃で１mmHgで１７時間真空ポンプで）、粗生成物である３７．７３ｇ（理論量３８．６３ｇ）の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−４−ヒドロキシ−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルをオレンジ色の油状物として僅かな固体と共に得た。分析試料を、シリカゲルラジアルクロマトグラフィーにより調製した。
【０１４２】
【表１】
2006521305.tif 000019
【０１４３】
（ｂ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５−（１，１−ジメチルエチル）イミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルの調製
乾燥窒素アダプターのついた冷却器、オーバーヘッドパドルスターラー、およびテフロン熱電気温度計のついた隔壁を備えた５００mlの３口丸底フラスコ中で、９．３６mLのメタンスルホニルクロリド（１３．８６ｇ、１２１．０mmol、１．０５当量）を、６分間かけて、２０〜２５℃（冷却Ｈ２Ｏ浴）の１５０mL乾燥トルエン中、（ａ）により得た３７．７３ｇの粗ｔｅｒｔ−ブチルアミノアルコールの溶液に加えた。得た溶液を、２５℃で６０分間攪拌した。その後、３２．１mLのトリエチルアミン（２３．３１ｇ、２３０．４mmol、２．０当量）を、２０〜３０℃（冷却Ｈ２Ｏ浴）で、１２分間かけて滴下して加えた。得た懸濁液を、２５℃で６７分間攪拌し、その後、７０℃（シリコン油浴）で３時間加熱した。
【０１４４】
懸濁液を２５℃まで冷却した後、１６．７ｇ（１２０．８mmol）の無水炭酸カリウムの６０mL  Ｈ２Ｏ溶液を加えた。懸濁液を１５分間攪拌し、その後、相を分離した。有機層を真空で濃縮し（３５℃で２５mmHgで回転蒸発器で、その後、２５℃で１mmHgで１７時間真空ポンプで）、３５．６６ｇ（理論量３５．６５ｇ）の粗（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５−（１，１−ジメチルエチル）イミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルをオレンジ色の油状物の形態で微量の固体と共に得た。分析試料は、シリカゲルラジアルクロマトグラフィーにより調製した。
【０１４５】
【表２】
2006521305.tif 000020
【０１４６】
（ｃ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ−４−（１，１−ジメチルエチル）アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルの調製
冷却器、乾燥窒素アダプター、および磁気攪拌棒を備えた５００mLの１口丸底フラスコ中で、２９．４５ｇの１０−ショウノウスルホン酸（１２６．８mmol、１．１当量）を、（ｂ）で得た３５．６６ｇの（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５−（１，１−ジメチルエチル）イミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルおよび１７．１mL（１３．４４ｇ、１３８．３mmol、１．２当量）のジアリルアミンの混合物に加えた。得た懸濁液を、１２０℃（シリコン油浴）で４時間加熱した。
【０１４７】
懸濁液を２５℃まで冷却し、５．２７ｇ（１３２mmol）の水酸化ナトリウムの７０mL  Ｈ２Ｏ溶液を加えた。懸濁液を１５分間攪拌し、その後、相を分離した。有機層を真空で濃縮し（３５℃で２５mmHgで回転蒸発器で、２５℃で１mmHgで１８時間真空ポンプで）、４４．００ｇ（理論量４６．８６ｇ）の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ−４−（１，１−ジメチルエチル）アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルを褐色油状物として微量の固体と共に得た。分析試料は、シリカゲルラジアルクロマトグラフィーにより調製した。
【０１４８】
【表３】
2006521305.tif 000021
【０１４９】
（ｄ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−Ｎ−アセチル（１，１−ジメチルエチル）アミノ−５−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルの調製
冷却器、乾燥窒素アダプター、および磁気攪拌棒を備えた５００mLの１口丸底フラスコに、２０．４mLの無水酢酸（２２．０９ｇ、２１６．４mmol、２．０当量）を、（ｃ）で調製した４４．００ｇの（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ−４−（１，１−ジメチルエチル）アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルおよび２０〜２５℃（冷却Ｈ２Ｏ浴）の４４mLの乾燥ピリジンの混合物に加えた。得た透明な褐色溶液を、１００℃（シリコン油浴）で２２時間加熱した。
【０１５０】
溶液を２５℃まで冷却し、４０mLのピリジンを真空で回収した（３５℃で１５mmHgで回転蒸発器で）。残留油状物を、１５０mLのトルエンにとった。１４．００ｇ（３５０mmol）の水酸化ナトリウムの４５mL  Ｈ２Ｏ溶液を調製し、５０mLのこのＮａＯＨ溶液を混合物に加えた。その後、懸濁液を１５分間攪拌し、その後、相を分離した。有機層を真空で濃縮し（３５℃で２５mmHgで回転蒸発器で、その後、２５℃で１mmHgで１９時間真空ポンプで）、４９．５２ｇの不透明な褐色油状物を固体と共に得た。
【０１５１】
褐色油状物（４９．５２ｇ）を２５０mLのヘキサンにとり、１２．５ｇの活性炭、例えばDarco G60（登録商標）を加えた。１５分間攪拌した後、懸濁液を、１０．０ｇのシリカ−アルミナ１３５のパッドを通して吸引ろ過した。ろ過ケークを５０mLの新しいヘキサンで濯いだ。合わせた母液を真空で濃縮し（３０℃で８０mmHgで回転蒸発器で、その後、２５℃で１mmHgで２５時間真空ポンプで）、４２．５６ｇ（理論量４８．１２ｇ）の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−Ｎ−アセチル（１，１−ジメチルエチル）アミノ−５−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルをオレンジ色のシロップとして得た。分析試料は、シリカゲルラジアルクロマトグラフィーにより調製した。その後、塩酸塩は、酢酸エチルから再結晶して、無色の針状物（融点１３１〜１３３℃、ガスを発生して分解）を得た。
【０１５２】
遊離塩基については：
【０１５３】
【表４】
2006521305.tif 000022
【０１５４】
塩酸塩については：
【０１５５】
【表５】
2006521305.tif 000023
【０１５６】
（ｅ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−Ｎ−アセチルアミノ−５−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルの調製
乾燥窒素アダプターおよび磁気攪拌棒を備えた５００mLの１口丸底フラスコ中で、２１０mLの予め冷却した（０〜５℃）のトリフルオロ酢酸（３１１ｇ）を、（ｄ）から得た４２．５６ｇの（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−Ｎ−アセチル（１，１−ジメチルエチル）アミノ−５−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルに加え、溶液を２５℃で５．５時間攪拌した。その後、トリフルオロ酢酸（約１４５mL）を真空で蒸留した（３０℃で９０〜３０mmHgで回転蒸発器で）。１５０mLのトルエン−ヘキサン（１：１、ｖ：ｖ）を加え、溶液を再度真空で濃縮した（３０℃で８０〜３０mmHgで回転蒸発器で）。残留油状物（８０ｇ）を、１５０mLの１：１（ｖ：ｖ）のトルエン−ヘキサンで希釈し、その後、１５０mLの飽和炭酸ナトリウム溶液を加えた。懸濁液を１５分間攪拌し、その後、１５０mLの水を加え、相を分離した。水層を、５０mLの１：１（ｖ：ｖ）トルエン−ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を、２回、３．０ＭのＨＣｌ（最初は３０mLで二回目は１５mL）で抽出した。合わせた水層を、１００mLトルエンで希釈し、１７mLのＨ２Ｏ中に５．６７ｇ（１４２mmol）の水酸化ナトリウムを溶解することにより調製した溶液を、２０〜２５℃で加えた（氷水浴）（水＝ｐＨ１３〜１４）。層を分離し、水層を、５０mLトルエンで３回抽出した。合わせたトルエン抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、真空で濃縮し（３５℃で２５mmHgで回転蒸発器で）、３８．７３ｇの褐色シロップを得た。
【０１５７】
シロップを、５回、ヘキサンで２５℃で粉砕した（最初は２００mLでその後は１００mLで４回）。上清を各回後にデカントした。最終懸濁液を吸引ろ過し、固体を真空で乾燥し（２５℃で１mmHgで１７時間真空ポンプで）、２６．７６ｇ（理論量３７．２４ｇ、５ステップ収率７２％）の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−Ｎ−アセチルアミノ−５−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルを、いくらかの僅かに粘着性のあるベージュ色の固体と共に得た。分析試料は、ヘプタン−酢酸エチルからの再結晶により調製した（融点１０１．８〜１０２．３℃）。
【０１５８】
【表６】
2006521305.tif 000024
【０１５９】
（ｆ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−Ｎ−アセチルアミノ−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルの調製
隔壁および磁気攪拌棒を備えた５０mLの空気のない商品フラスコ（横からのＮ２真空ライン）に、１．８７４ｇの１，３−ジメチルバルビツール酸（ＮＤＭＢＡ）（１２．００mmol）を充填した。フラスコに封をし、雰囲気を乾燥窒素（１０窒素真空サイクル）に変更した。フラスコをグローブバッグに移し、５０．０mg（０．０４３３mmol）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを充填した。
【０１６０】
（ｅ）で調製した３．９２５ｇ（１０．００mmol）の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−Ｎ−アセチルアミノ−５−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルの５mLの乾燥ＴＨＦ溶液を、隔壁でキャップした１５mLの１口フラスコ中で調製した（ＴＨＦを添加する前に１０窒素真空サイクル）。その後、この溶液を、２０ゲージステンレス鋼カニューレを使用して反応フラスコに移した。移行は、２mLの新しい乾燥ＴＨＦを使用して完了した。得た黄色の懸濁液を、５０℃で１３３分間加熱した。
【０１６１】
懸濁液を、２５℃に冷却し、１０mLトルエンおよび８mLの１．５Ｍ  ＨＣｌを加えた。相を分離した（水ｐＨ＝１）。水層を、１０mLのトルエンで３回洗浄した。０．５２ｇ（１３mmol）のＮａＯＨの１．５mLのＨ２Ｏ溶液を、水層にゆっくりと加えた（水ｐＨ＝１２）。その後、５mLの食塩水を加えた。得た懸濁液を、１０mLのイソプロピルアセテートで３回抽出した。合わせた抽出物を真空で濃縮し（３０〜３５℃で６０mmHgで回転蒸発器で、ヘキサン粉砕、その後、２５℃で１mmHgで１６時間真空ポンプで）、２．７７０ｇ（理論量３．１２４ｇ、８８．７％収率）の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−Ｎ−アセチルアミノ−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルを無色固体として得た。
【０１６２】
実施例２
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（１−エチル−プロポキシ）−７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−カルボン酸エチルエステルからの、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−４−アセチルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステルの調製
ステップ（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）は、実施例１の前記に記載したように実施した。
（ｄ１）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−Ｎ−アセチル（１，１−ジメチルエチル）アミノ−５−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルの調製
クライセンアダプター、オーバーヘッド（パドル）スターラー、および乾燥窒素アダプターのついた水で冷却する冷却器を備えた５００mLの１口丸底フラスコ中で、４０．９mLの無水酢酸（４４．２ｇ、４３３mmol、４．８３当量）を、（ｃ）から得た４５．５５ｇ（８０．１重量％で３６．４９ｇまたは８９．７mmol）の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ−４−（１，１−ジメチルエチル）アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルおよび１０．６６ｇ（１３０mmol、１．４５当量）の無水酢酸ナトリウムの混合物に加えた。得た懸濁液を、１２０℃（シリコン油浴）で４時間加熱した。
【０１６３】
懸濁液を２５℃まで冷却し、１５０mLのヘプタンで希釈し、５℃まで冷却し、その後、３１．０ｇ（７７６mmol）の水酸化ナトリウムを、−５〜０℃の１５５mLのＨ２Ｏ（１５３．４ｇ）に４０分間かけて溶かすことにより調製した溶液を滴下して添加することによりクエンチした。得た懸濁液を２５℃まで加温し、その後、３０分間攪拌した。相を分離し、水層を２５mLのヘプタンで抽出した。合わせた有機層を、２５mLのＨ２Ｏで洗浄し、その後、真空で濃縮し（３０℃で４０〜１０mmHgで回転蒸発器で）、４９．７２ｇの（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−Ｎ−アセチル（１，１−ジメチルエチル）アミノ−５−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチル（ＬＣアッセイ８１．６重量％、理論量４０．２６ｇ、１００．８％収率）を褐色シロップとして微量の固体と共に得た。
【０１６４】
（ｄ２）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−Ｎ−アセチル（１，１−ジメチルエチル）アミノ−５−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチル塩酸塩の調製
テフロンパドル、ガラス攪拌シャフト、水で冷却したガラスベアリング、乾燥窒素アダプター、およびテフロンでコートした熱電気温度計を有する隔壁を有する５００mLの３口フラスコ中で、粗（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−Ｎ−アセチル（１，１−ジメチルエチル）アミノ−５−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチル（４９．５４ｇ、８１．６重量％で４０．０ｇ、８９．２mmol）の８５mLの無水エタノール溶液を、２５０〜３００rpmで調製した。別の乾燥塩化水素（３．８６ｇＨＣｌ、１０６mmol、１．１９当量）の１５mLの無水エタノール溶液を、＜２５℃で別々に調製し、その後、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−Ｎ−アセチル（１，１−ジメチルエチル）アミノ−５−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチル溶液にフラスコ中で２０℃で数分間かけて加えた。さらなる５mLのエタノールを使用して、移行を完了した。その後、懸濁液を０〜５℃まで冷却した。
【０１６５】
１０５mLのヘプタンを、数分間かけて滴下して加え、懸濁液を−１５℃まで冷却し、その後、１時間１５０rpmで攪拌した。沈降物を吸引ろ過し、最初に１５mLの１：１エタノール−ヘプタンで−１５℃で洗浄し、その後、３５mLのヘプタンで−５℃で洗浄し、その後、３５mLのヘプタンで２５℃で最終洗浄した。その後、洗浄した沈降物を、真空で乾燥し（２５℃で約１mmHgで１５時間真空ポンプで）、４１．３８ｇの（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−Ｎ−アセチル（１，１−ジメチルエチル）アミノ−５−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチル塩酸塩（ＬＣアッセイ９７．９重量％塩酸塩、理論量４３．３ｇ、９３．６％収率）を、綿毛のような無色に近い結晶として得た。
【０１６６】
（ｅ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−Ｎ−アセチルアミノ−５−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルの調製
オーバーヘッド（パドル）スターラー、乾燥窒素アダプターのついた冷却器、および熱電気温度計のついた隔壁を備えた５００mLの３口丸底フラスコに、（ｄ２）から得た４１．２８ｇ（４０．４５ｇ、９８．０重量％で８３．４mmol）の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−Ｎ−アセチル（１，１−ジメチルエチル）アミノ−５−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチル塩酸塩を充填した。７０mLの無水エタノールをフラスコに加え、その後、３．２０ｇ（８７．８mmol、１．０５当量）の乾燥塩化水素の１０mL無水エタノール溶液を、２５〜３０℃で加えた（テフロンカニューレ）。懸濁液を、６２〜６３℃（ポット）（７０℃浴）で３．５時間加熱した。２００mLのトルエン（金属缶）を４５℃で加え、得た溶液を、ポット温度が９２℃に達するまで、大気圧下で乾燥窒素下で蒸留した。溶液を０〜−５℃まで冷却し、３５mLのＨ２Ｏを加えた。その後、４．８１ｇ（１２０mmol）の水酸化ナトリウムを９．８５mLのＨ２Ｏに溶解することにより調製した溶液を、水層のｐＨが１３から１４になるまで、０〜−５℃で少しずつ加えた（１０．７９ｇ溶液、３．５４ｇのＮａＯＨ、９７．１mmol、０．５７当量が必要）。懸濁液を２０℃まで加温し、相を分離した。その後、水層を、２５mLのトルエンで抽出した。合わせた有機層を、真空で濃縮し（３０〜３３℃で３０〜１０mmHgで回転蒸発器で）、４４．６３ｇの（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−Ｎ−アセチルアミノ−５−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチル（ＬＣアッセイ６８．７重量％、理論量３２．７３ｇ、９３．７％収率）を黄色のシロップとして微量の固体と共に得た。
【０１６７】
（ｆ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−Ｎ−アセチルアミノ−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルの調製
（ｅ）から調製した３１．７８ｇ（０．０８０９６mol）の粗（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−Ｎ−アセチルアミノ−５−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルを、７７mLのＥｔＯＨに溶かし、オーバーヘッド（パドル）スターラー、窒素入口、および熱電気温度計のついた隔壁を備えた５００mLの３口丸底被覆フラスコに充填した。５６mLのエタノールを使用して、移行容器から反応器へと濯いだ。１５．１７ｇのジメチルバルビツール酸（０．０９７１５mol）を反応フラスコに充填し、その後、０．８４９３ｇのトリフェニルホスフィン（０．００３２３８mol）を充填した。反応器を５分間窒素により清掃し、酢酸パラジウム（０．１８１７ｇ、０．０００８０９６mol）およびエタノール（５８mL）を加え、被覆物温度を３６℃に設定した。反応混合物を、窒素雰囲気下で、攪拌しながら（２８４ＲＰＭ）２時間攪拌した。ＬＣ解析のために反応から試料を採取し、完了した。被覆物温度は、一晩保持するために１０℃に設定した。
【０１６８】
（ｇ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−Ｎ−アセチルアミノ−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルリン酸塩［１：１］の調製
オーバーヘッド（パドル）スターラー、窒素入口を有する追加漏斗、および熱電気温度計を有する隔壁を備えた５００mLの３口丸底被覆フラスコに、９．４０ｇ（０．０８１５３mol）の８５％リン酸溶液を充填し、その後、１２０mLの無水ＥｔＯＨを充填した。溶液を５２℃まで加熱した。（ｆ）からの粗（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−Ｎ−アセチルアミノ−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチル溶液を、２５℃まで加温し、その後、約２／３の溶液を、迅速に、結晶容器に加えた。結晶混合物に、１０２mgのオセルタミビル（oseltamivir）ホスフェートの種をまき、結晶化が直ちに起こった。スラリーを３０分間置き、その後、残りのアミノアセトアミド溶液を３０分間かけて加えた。スラリーを、−１８．８℃（−２０℃の被覆物）まで１５時間かけて冷却し、２時間置いた。Ｎ２で清掃した６００mLの被覆し溶融した漏斗（−１７℃の設定点）を単離に使用した。スラリーを漏斗に注ぎ、直ちに溶媒先端が、ケークの上端に達し、結晶化容器をアセトン（５０mL）で濯ぎ、ケークの上端に注いだ。湿潤ケークをアセトン（４×５０mL）で洗浄し、その後、ヘプタン（３×５０mL）で洗浄した。生成物を真空で乾燥し（Ｎ２で清掃し４５℃および約２０mmHgで１８時間）、２９．８６ｇ（８９．９％）の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−Ｎ−アセチルアミノ−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルリン酸塩［１：１］を無色固体として得た。
【０１６９】
実施例３
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（１−エチル−プロポキシ）−７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−カルボン酸エチルエステルからの、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−４−アセチルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエステルの調製
ａ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−４−ヒドロキシ−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルの調製
６５mL（４５．２ｇ、０．６１９mol、１．５０当量）のｔｅｒｔ−ブチルアミンを、３５．７ｇ（０．３７５mol、０．９０当量）の塩化マグネシウムの２００mL乾燥トルエン懸濁液に２５℃で添加することにより、最初に塩化マグネシウム−アミン複合体を調製した。得た無色スラリーを、２５℃で６時間攪拌した。１０５．０ｇ（０．４１３mol）のエポキシドの２５０mLの乾燥トルエン溶液を、１８ゲージのステンレス鋼カニューレを通して、塩化マグネシウム−アミン複合体懸濁液に２０〜２５℃で加えた。得た懸濁液を５０℃で８時間加熱した。より多くのｔｅｒｔ−ブチルアミン（５２mL、３６．２ｇ、０．４９５mol、１．２０当量）を加え、溶液を、さらに１２時間加熱し、黄色の溶液を得た。
【０１７０】
黄色の溶液を２５℃まで冷却した後、２００mLの１０％ｗ／ｗのクエン酸水溶液を加え、溶液を２５℃で３０分間加熱した。その後、相を分離した。有機層を真空で濃縮し（４０℃で２５mmHgで回転蒸発器で、その後、２５℃で１mmHgで１７時間真空ポンプで）、１３５．３ｇのオレンジ色の油状物（ＬＣアッセイ９６．０重量％、９６．１％収率）を得た。
【０１７１】
ステップ（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、および（ｆ）を、実施例１に前記したように実施した。
【国際調査報告】
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