(57)【要約】本発明は血管作用性プロスタグランジンおよび生体適合性重合体を含む組成物を投与することによる血管障害に関わる勃起機能不全における血管機能の回復を促進するための組成物および方法を提供する。好ましい実施形態においては、プロスタグランジン組成物はプロスタグランジンＥ１、生体適合性重合体および浸透増強剤を含む局所用組成物であり、そして、局所用組成異物は陰茎先端の外側開口部に適用する。他の実施形態においては、本発明は、約４日間に渡り標的動脈セグメントに隣接して約１マイクロモル〜約１０マイクロモルの細胞外プロスタグランジンＥ１濃度を与えるためにプロスタグランジンＥ１組成物を投与することを包含する標的動脈セグメントの微小血管派生を増大させるための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物の総重量を基にして、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、薬学的に許容されるその塩、その低級アルキルエステルおよびこれらの混合物よりなる群から選択される血管作用性プロスタグランジン０．００１重量％から１重量％；
生体適合性重合体；
Ｃ１〜Ｃ８脂肪族アルコール、Ｃ８〜Ｃ３０脂肪族エステル、液体ポリオールおよびこれらの混合物よりなる群から選択される親油性成分；
水；および、
約３から約７．４の範囲で組成物に緩衝ｐＨ値をもたらす緩衝剤；
を含む組成物。
【請求項２】
前記血管作用性プロスタグランジンが前記組成物の総重量を基にしてプロスタグランジンＥ１０．０５から１重量％である請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記生体適合性重合体がシラスティックエラストマー、生体分解性重合体およびシアシニング重合体濃厚化剤よりなる群から選択される請求項１記載の組成物。
【請求項４】
前記生体分解性重合体がポリラクチド、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ポリ無水物およびポリホスホエステルよりなる群から選択される請求項３記載の組成物。
【請求項５】
前記生体分解性重合体がポリ（ラクチド−コ−グリコリド）−ポリエチレングリコール−ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）共重合体、ポリラクチド−ポリエチレングリコール−ポリラクチド共重合体、ポリエチレングリコール−ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）−ポリエチレングリコール共重合体およびポリエチレングリコール−ポリラクチド−ポリエチレングリコール共重合体よりなる群から選択される生体分解性のトリブロック共重合体である請求項３記載の組成物。
【請求項６】
シアシニング重合体濃厚化剤がシアシニング多糖類ガムおよびシアシニングポリアクリル酸重合体よりなる群から選択される請求項１記載の組成物。
【請求項７】
前記液体ポリオールがポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００およびポリエチレングリコール６００よりなる群から選択されるポリエチレングリコールである請求項１記載の組成物。
【請求項８】
アルキル−（Ｎ−置換アミノ）アルカノエート、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノエート、（Ｎ−置換アミノ）アルカノールアルカノエート、（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノールアルカノエート、薬学的に許容されるその塩およびその混合物よりなる群から選択される浸透増強剤を更に含む請求項１記載の組成物。
【請求項９】
乳化剤を更に含む請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
芳香剤を更に含む請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
局所麻酔剤を更に含む請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
勃起機能不全を有する対象における血管機能の回復を促進する方法であって、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、薬学的に許容されるその塩、その低級アルキルエステル、これらの混合物よりなる群から選択される血管作用性プロスタグランジン、生体適合性重合体および約３から約７．４の組成物の緩衝ｐＨ値をもたらす緩衝剤を含む組成物を投与する工程を含み、血管の回復が客観的測定または臨床所見により証明される方法。
【請求項１３】
前記生体適合性重合体がシラスティックエラストマー、生体分解性重合体およびシアシニング重合体濃厚化剤よりなる群から選択される請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記血管作用性プロスタグランジンが組成物の総重量の０．００１重量％から１重量％である請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物が更にアルキル−（Ｎ−置換アミノ）アルカノエート、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノエート、（Ｎ−置換アミノ）アルカノールアルカノエート、（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノールアルカノエート、薬学的に許容されるその塩およびその混合物よりなる群から選択される浸透増強剤を含む請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物が更に脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、これらの混合物よりなる群から選択される親油性成分および水を含む請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
血管の回復が微小血管の派生または陰茎微小循環の客観的測定により証明される請求項１２記載の方法。
【請求項１８】
血管の回復が陰茎の腫脹または勃起の臨床所見により証明される請求項１２記載の方法。
【請求項１９】
標的動脈セグメントにおける微小血管新芽形成を誘発する方法であって、プロスタグランジンＥ１およびプロスタグランジンＥ２よりなる群から選択される血管作用性プロスタグランジンを約１マイクロモルから約１００マイクロモル含む溶液に標的セグメントを接触させることを含む方法。
【請求項２０】
前記溶液がプロスタグランジンＥ１を約１マイクロモルから約６０マイクロモル含む請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記溶液がプロスタグランジンＥ１を約１マイクロモルから約３０マイクロモル含む請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
前記標的動脈セグメントと接触している溶液が、組成物の総重量を基にして、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、薬学的に許容されるその塩、その低級アルキルエステルおよびこれらの混合物よりなる群から選択される血管作用性プロスタグランジン０．００１重量％から１重量％およびシラスティックエラストマー、生体分解性重合体およびシアシニング重合体濃厚化剤よりなる群から選択される生体適合性重合体を含む組成物と流体連通している請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
前記生体分解性重合体がポリラクチド、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ポリ無水物およびポリホスホエステルよりなる群から選択される請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記生体分解性重合体がポリ（ラクチド−コ−グリコリド）−ポリエチレングリコール−ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）共重合体、ポリラクチド−ポリエチレングリコール−ポリラクチド共重合体、ポリエチレングリコール−ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）−ポリエチレングリコール共重合体およびポリエチレングリコール−ポリラクチド−ポリエチレングリコール共重合体よりなる群から選択される生体分解性のトリブロック共重合体である請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
前記シアシニング重合体濃厚化剤がシアシニング多糖類ガムおよびシアシニングポリアクリル酸重合体よりなる群から選択される請求項２２記載の方法。
【請求項２６】
前記標的動脈セグメントが螺旋動脈、海綿動脈、陰茎背動脈、内陰部動脈または腸骨動脈のセグメントである請求項１９記載の方法。
【請求項２７】
勃起機能不全の治療のための医薬の製造のための請求項１から１１の何れか１項に記載の組成物の使用。
【請求項２８】
勃起機能不全を有する対象における血管機能の回復を促進するための医薬の製造のための請求項１から１１の何れか１項に記載の組成物の使用。
【請求項２９】
標的動脈セグメントにおける微小血管新芽形成を誘発するための医薬の製造のための請求項１から１１の何れか１項に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる２００３年３月２１日出願の米国仮出願第６０／４５６，６０５号の利益を請求する。
【０００２】
発明の背景
陰茎の勃起組織への動脈血の供給は内陰部動脈の末端分岐部である海綿（深陰茎）および背（浅陰茎）動脈により与えられる。内陰部動脈は一般的に胃下部または内腸骨動脈の前枝から生じる。弛緩陰茎内に旋廻する螺旋動脈は陰茎の深動脈および背動脈の末端分岐部である。副交感神経刺激により螺旋動脈は伸び、動脈血圧で血液を海綿組織に充填し、勃起を誘発する。正常な勃起機能は機能的な動脈血の供給、並びに、陰茎の脈管構造および勃起組織の平滑筋細胞および内皮細胞の適切な機能を必要とする。
【０００３】
糖尿病は勃起機能不全（ＥＤ）の一般的な危険因子である。しかしながら、糖尿病におけるＥＤの発症機序は完全には理解されていない（Ｓｕｌｌｉｖａｎ，  Ｍ．  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ  Ｂ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｔｅｓ  ｉｎ  ｃａｖｅｒｎｏｓａｌ  ｔｉｓｓｕｅ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒａｂｂｉｔｓ；  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｅｌｅｖａｎｃｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｅｒｅｃｔｉｌｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，  Ｊ  Ｕｒｏｌ．１９９７  １５８（５）：１９６６−７２）。糖尿病におけるＥＤは糖尿病に関連する血管の疾患の１つの特徴であると考えられる（Ｓａｉｒａｍ，  Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ｕｎｄｉａｇｎｏｓｅｄ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ  ｉｎ  ｍａｌｅ  ｅｒｅｃｔｉｌｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，  ＢＪＵ  Ｉｎｔ．，２００１，８８（１）：６８−７１；  Ｓｕｌｌｉｖａｎ，  Ｍ．Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ａｎｄ  ｐｅｎｉｌｅ  ｅｒｅｃｔｉｏｎ：  ｉｓ  ｅｒｅｃｔｉｌｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｏｔｈｅｒ  ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ？  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ．，１９９９，Ａｕｇ  １５，４３（３）：６５８−６５）。
【０００４】
微小血管障害は糖尿病の特徴の１つである。試験によれば糖尿病、勃起機能不全および内皮細胞機能不全の関連性が示唆されている（Ｄｅ  Ａｎｇｅｌｉｓ，  Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  ａｎｄ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｙｐｅ  ＩＩ  ｄｉａｂｅｔｅｓ：  ａ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｌｉｎｋ，  Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，  ２００１，  ４４（９）：１１５５−６０；  Ｂｕｒｃｈａｒｄｔ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ａｎｄ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｒｐｏｒａ  ｃａｖｅｒｎｏｓａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒａｔ．  Ｊ  Ｕｒｏｌ．  ２０００  １６４（５）：１８０７−１１；  Ｈｏｐｆｎｅｒ，  Ｒ．Ｌ．，＆  Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ，  Ｖ．，  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ：  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．  Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ．  １９９９  ４２（１２）：１３８３−９４）。
【０００５】
プロスタグランジンＥ１（ＰＧＥ１）およびプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の血管形成活性は種々のインビトロの系を用いたものが報告されている（ＢｅｎＥｚｒａ，Ｄ．，Ｎｅｏｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ  ａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ，  ａｎｄ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔｓ．  Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，１９７８，８６（４）：４５５−６１；  Ｆｏｒｍ，  Ｄ．Ｍ．，＆  Ａｕｅｒｂａｃｈ，  Ｒ．，ＰＧＥ２  ａｎｄ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，  Ｐｒｏｃ  Ｓｏｃ  Ｅｘｐ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ．，１９８３，１７２（２）：２１４−８）。ＰＧＥ１は腫瘍脈管形成に関するモデルにおける血管形成に関与すると報告されている（Ｚｉｃｈｅ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ１  ａｎｄ  ｃｏｐｐｅｒ  ｉｎ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．  Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，１９８２，６９（２）：４７５−８２）。
【０００６】
勃起惹起増強薬剤の投与はＬａＴｏｒｒｅへの米国特許第４，１２７，１１８号に記載されている。この特許は適切な血管拡張剤、特にアドレナリンブロッキング剤または平滑筋弛緩剤を陰茎に注射して勃起を惹起して増強することによる男性不能の治療方法を記載している。
【０００７】
より最近では、Ｖｏｓｓ等への米国特許第４，８０１，５８７号は不能を軽減するための軟膏の適用を記載している。軟膏は血管拡張剤パパベリン、ヒドララジン、ニトロプルシドナトリウム、フェノキシベンザミンまたはフェントラミンおよび皮膚を経由する主剤の吸収を支援する担体よりなる。Ｅｌ−Ｒａｓｈｉｄｙへの米国特許第５，２５６，６５２号はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを伴ったパパベリンのような血管拡張剤の水性局所用組成物の使用を記載している。
【０００８】
プロスタグランジンＥ１（ＰＧＥ１）は下記式：
【化１】
2006520788.tif 000002
【０００９】
により示される２０炭素原子の脂肪酸であるプロスタン酸の誘導体であり、そして、例えばＣｈｉｎｏｉｎ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌおよびＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｗｏｒｋｓ  Ｌｔｄ．（Ｂｕｄａｐｅｓｔ，Ｈｕｎｇａｒｙ）より「Ａｌｐｒｏｓｔａｄｉｌ  ＵＳＰ」の名称で、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎより「Ｃａｖｅｒｊｅｃｔ」の名称で販売されている。アルファ−シクロデキストリンと複合化されたプロスタグランジンＥ１はアルプロスタチルアルファデクスとしてＯｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｕｅｔｉｃａｌｓ（Ｊａｐａｎ）から、そして注射用形態においてはＳｃｈｗａｒｚ  Ｐｈａｒｍａ（Ｇｅｒｍａｎｙ）の「Ｅｄｅｘ（登録商標）」または「Ｖｉｒａｄｅｘ（登録商標）」の名称のものが入手可能である。単独またはフェントラミンおよび／またはパパヴァリンと組み合わせたプロスタグランジンＥ１の海綿内注射が今なお勃起機能不全の標準的な診断および治療法である。しかしながら、注射部位の瘢痕および疼痛が日常的または慢性的な治療方法としての海綿内注射の患者の許容性を低減している。
【００１０】
１つの市販されている形態（ＭＵＳＥ（登録商標）、Ｖｉｖｕｓ，Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ  ＣＡ）のアルプロスタジルは長さ３．２ｃｍ直径３．５ｍｍの中空の幹状物を有するアプリケーターを用いて尿道内に付着させるペレットとして経尿道的に投与される（Ｐａｄｍａ−Ｎａｔｈａｎ，  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９７，３３６：１−７，特に図１参照）。Ｐａｄｍａ−Ｎａｔｈａｎ等の試験の自宅治療部分において、ＭＵＳＥ（登録商標）を使用した患者の３２．７％（投与の１０．８％）が陰茎の疼痛を訴え、５．１％が軽度の尿道の外傷を経験しており、これに対してプラセボ使用患者ではそれぞれ３．３％および１．０％であった。これらの副作用の報告の頻度はその後の試験では変化しており、ＭＵＳＥ（登録商標）は投与の１７〜２３．６％で陰茎疼痛をもたらしたのに対し、プラセボでは１．７％であり、そして軽度の尿道出血が患者の４．８％で報告されている（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，  Ｃ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１９９８，１５９：１５２３−１５２８）。欧州人集団に対する試験においては、３１％のＭＵＳＥ（登録商標）患者が陰茎疼痛および灼熱感を訴え、４．８％が尿道出血を訴え、そして２．９％が重度の睾丸痛を訴えている（Ｐｏｒｓｔ，Ｈ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．Ｒｅｓ．，１９９７，９：１８７−１９２）。性交に十分と考えられる勃起を少なくとも１回有することとして定義されるＭＵＳＥ（登録商標）治療に応答した患者のパーセントは４３％（Ｐｏｒｓｔ，１９９７）、６５．９％（Ｐａｄｍａ−Ｎａｔｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７）および７０．５％（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）と報告されているが、雑誌論説によれば後者２試験における応答患者のパーセントはより正しくは３０〜４０％とされている（Ｂｅｎｓｏｎ，Ｇ．，Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１９９８，１５９：１５２７−１５２９）。ポリオキシエチレングリコール１ｍｌ中のホスファチジルコリンリポソーム内のプロスタグランジンＥ１１ｍｇの製剤の尿道内適用はプロスタグランジンＥ１の海綿内注射よりも効果が低いと報告されている（Ｅｎｇｌｅｈａｒｄｔ，Ｐ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，１９９８，８１：４４１−４４４）。
【００１１】
最近では、少なくとも１つの浸透増強剤を含む局所用ＰＧＥ１組成物の外側開口部内（または外側開口部）適用が勃起機能不全の治療のための海綿内注射または経尿道座剤の非侵襲的な代替法であることが示されている（米国特許第６，３２３，２４１号参照、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。外側開口部内適用は、陰茎を直立させて保持し、外側開口部を開放したままとし、そして、外側開口部内に薬剤容器を導入することなく、薬剤を舟状窩内に滴下することにより舟状窩内部への陰茎先端を経由する薬剤の適用である。
【００１２】
１つの現在の仮説では海綿組織の低下した酸化状態の下における低酸素状態による虚血性損傷が勃起機能の回復における制限因子とされている。この低酸素状態は病理学的線維症の発症並びに海綿平滑筋の変性を促進する。勃起中にあふれる富酸素化された動脈血は低酸素の作用を相殺することが示唆されている。一般的にはＮｏｖａｋ，  Ｔ．Ｅ．，”Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｓｔａｔｅｃｔｏｍｙ”，  ｐｐ．１０９−１２２，  ｉｎ  Ｍｕｌｃａｈｙ，  Ｊ．Ｊ．，ｅｄ．，Ｍａｌｅ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ：  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，  Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００１を参照できる。
【００１３】
神経温存的恥骨後根治的前立腺切除術後のプロスタグランジンＥ１の海綿注射の作用に関する試験の３件の短いレポートが報告されている。１つのコントロールされない試験においては、４０人中３１人の患者が治療過程を終了している（Ｐａｄｍａ−Ｎａｔｈａｎ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｉｍｐａｃｔ  ｏｎ  ｒｅｔｕｒｎ  ｏｆ  ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｅｒｅｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｓｈｏｒｔ−ｔｅｒｍ  Ａｌｐｒｏｓｔａｄｉｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｐｏｓｔ  ｎｅｒｖｅ  ｓｐａｒｉｎｇ  ｐｒｏｓｔａｔｅｃｔｏｍｙ，  Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１９９７，１５７（Ｓｕｐｐｌ．４）：３６５（ａｂｓｔｒａｃｔ  １４４２））。手術後３００日未満に治療を開始した対象は手術後３００日超で治療を開始したものよりもより良い結果を示している。神経温存的ＲＲＰ後の海綿内アルプロスタジル注射の予測的無作為試験において、患者１５人中１２人が治療過程（一週間３回の海綿内アルプロスタジル注射を３ヶ月間）を終了し、１２人中８人が性交に十分な自発的勃起の回復を報告したのに対して未投与患者では１５人中３人であった（Ｍｏｎｔｏｒｓｉ  Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｃａｖｅｒｎｏｕｓ  ａｌｐｒｏｓｔａｄｉｌ  ａｎｄ  ｏｒａｌ  ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ  ｉｓ  ｍｏｒｅ  ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ  ｔｈａｎ  ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ  ａｌｎｅ  ｉｎ  ｎｅｒｖｅ  ｓｐａｒｉｎｇ  ｒａｄｉｃａｌ  ｐｒｏｓｔａｔｅｃｔｏｍｙ  ｐａｔｉｅｎｔｓ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｕｒｏｌｏｇｙ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ２００２年度会議報告の要約）。改善はアルプロスタジル注射の療法による向上した海綿の富酸素化により低酸素誘発組織損傷の発生の制限に起因するものとされている。第３の試験によれば、１週間に３回の海綿内アルプロスタジル注射を３ヶ月行った患者が自発的勃起を回復する傾向がより高かったのみならず、経口シルデナフィル療法に対してもより応答性が向上した（Ｍｏｎｔｏｒｓｉ  Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ．，１９９７）。
【００１４】
ＰＧＥ１はＥＰ２またはＥＰ４サブクラスの特異的膜結合受容体への結合により第２メッセンジャー環状アデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）の細胞内濃度の増大をもたらすことがわかっている（Ｎａｒｕｍｉｙａ，  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ，  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １９９９，７９：１１９３−１２２６）。ＥＰ２受容体に対するＰＧＥ１または内因性リガンドＰＧＥ２の親和性はＥＰ４受容体に対して約１０ｎＭおよび約２ｎＭであると報告されている（Ｎａｒｕｍｉｙａ，  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）。リガンド結合によるＥＰ２またはＥＰ４受容体の活性化は平滑筋を弛緩させる（Ｚｈａｎｇ，  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｒｉｎｅ  ｖａｓｏｐｒｅｓｓｏｒ  ａｎｄ  ｖａｓｏｄｅｐｒｅｓｓｏｒ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２０００，３５：１１２９−１１３４）。
【００１５】
ｃＡＭＰ濃度の上昇はサブクラスＥＰ２またはＥＰ４の特異的膜結合受容体へのＰＧＥ１または内因性リガンドＰＧＥ２の結合によりもたらされる（Ｎａｒｕｍｉｙａ，  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）。ＰＧＥ１またはＰＧＥ２の何れかのＥＰ２受容体に対する親和性は約１０ｎＭであり、ＥＰ４受容体に対しては約２ｎＭである（Ｎａｒｕｍｉｙａ，  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）。リガンド結合によるＥＰ２またはＥＰ４の受容体の活性化は平滑筋を弛緩させる（Ｚｈａｎｇｍ  Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，２０００）。陰茎組織において、ＰＧＥ１はｃＡＭＰ生産を活性化し、これにより、平滑筋弛緩を誘導し、そして陰茎勃起をもたらす。
【００１６】
ラットにおいて実施された試験は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）およびアデノ関連ウィルス（ＡＡＶ）媒介の脳誘導の神経栄養性因子（ＢＤＮＦ）を用いた治療による、高コレステロール血症に伴う神経原性および血管性の勃起機能不全の改善を報告している（Ｇｈｏｌａｍｉ，  Ｓ．Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｄ  ａｄｅｎｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｖｉｒｕｓ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｒａｉｎ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒ  ｏｎ  ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ  ｅｒｅｃｔｉｌｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ．  Ｊ  Ｕｒｏｌ．，２００３，１６９（４）：１５７７−１５８１）。プロスタグランジンはＶＥＧＦの生産を増大させる。ＰＧＥ２は内皮細胞においてＶＥＧＦをインビトロで上方調整することがわかっている（Ｐａｉ，  Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．，ＰＧＥ（２）  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ＶＥＧＦ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ  ｖｉａ  ＥＲＫ２／ＪＮＫ１  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．，２００１，２８６（５）：９２３−８）。全身ＰＧＥ１の患者への投与はＶＥＧＦの発現を上方調整すると報告されている（Ｍｅｈｒａｂｉ，  Ｍ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ１−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ．，２００２，５６（２）：２１４−２４）。
【００１７】
発明の開示
本発明は血管作用性プロスタグランジンおよび生体適合性重合体を含む組成物を用いた標的動脈セグメントからの微小血管の派生を増大させる組成物および方法を提供する。別の態様において、本発明は糖尿病性血管障害のような血管障害に関連する勃起機能不全を有する患者における血管機能の改善のための組成物および方法を提供する。
【００１８】
１つの実施形態において、本発明はプロスタグランジンＥ１（ＰＧＥ１）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、薬学的に許容されるその塩、その低級アルキルエステル、これらの混合物よりなる群から選択される血管作用性プロスタグランジンおよび生体適合性重合体濃厚化剤を含む組成物を外側開口部に投与することによる血管障害に伴う勃起機能不全における血管機能の回復を促進する好都合で非侵襲製の方法を提供する。好ましい実施形態においては、組成物はプロスタグランジンＥ１（ＰＧＥ１）、薬学的に許容されるその塩、その低級アルキルエステルおよびその混合物よりなる群から選択される血管作用性プロスタグランジン、親油性成分、浸透増強剤およびシアシニング重合体濃厚化剤を含む局所用組成物である。局所用組成物は陰茎先端の外側開口部に適用する。典型的には血管作用性プロスタグランジン、好ましくはプロスタグランジンＥ１は陰茎の血管要素の平滑筋および内皮細胞に対して作用するのに十分な量、例えば陰茎微小循環、知覚可能な陰茎腫脹または陰茎勃起の測定可能な増大をもたらすのに一般的に有効な量で存在する。組成物は好ましくは反復投与または除放において投与する。
【００１９】
一般的に組成物は組成物の総重量を基にして、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、薬学的に許容されるその塩、その低級アルキルエステルおよびこれらの混合物よりなる群から選択される血管作用性プロスタグランジン０．００１重量％〜１重量％；生体適合性重合体；Ｃ１〜Ｃ８脂肪族アルコール、Ｃ８〜Ｃ３０脂肪族エステル、液体ポリオールおよびこれらの混合物よりなる群から選択される親油性成分；水；および約３〜約７．４の範囲で組成物に緩衝ｐＨ値をもたらす緩衝剤を含有する。好ましくは、生体適合性重合体はシラスティックエラストマー、生体分解性重合体およびシアシニング重合体濃厚化剤よりなる群から選択される。好ましくは、血管作用性プロスタグランジンは組成物の総重量を基にしてプロスタグランジンＥ１０．０５〜１重量％である。
【００２０】
特定の好ましい実施形態においては、浸透増強剤はシアシニング多糖類ガムおよびシアシニングポリアクリル酸重合体よりなる群から選択されるシアシニング重合体濃厚化剤である。親油性成分が液体ポリオールを含む場合は、液体ポリオールは、好ましくはポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００およびポリエチレングリコール６００よりなる群から選択されるポリエチレングリコールである。好ましい実施形態においては、浸透増強剤はアルキル−（Ｎ−置換アミノ）アルカノエート、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノエート、（Ｎ−置換アミノ）アルカノールアルカノエート、（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノールアルカノエート、薬学的に許容されるその塩およびその混合物よりなる群から選択される。
【００２１】
好ましい実施形態においては、生体適合性重合体はポリラクチド、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ポリ無水物およびポリホスホエステルよりなる群から選択される生体分解性重合体である。他の好ましい実施形態においては、生体分解性重合体はポリ（ラクチド−コ−グリコリド）−ポリエチレングリコール−ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）共重合体、ポリラクチド−ポリエチレングリコール−ポリラクチド共重合体、ポリエチレングリコール−ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）−ポリエチレングリコール共重合体およびポリエチレングリコール−ポリラクチド−ポリエチレングリコール共重合体よりなる群から選択される生体分解性のトリブロック共重合体である。
【００２２】
別の実施形態においては、本発明は、少なくとも約４日間に渡り標的動脈セグメントに隣接して約１マイクロモル〜約１０マイクロモルのプロスタグランジンＥ１濃度をもたらすために十分な量の血管作用性プロスタグランジン組成物を微小血管機能の回復が必要な患者に投与することを含む、該患者における該機能を回復する方法を提供する。好ましい実施形態においては、血管作用性プロスタグランジン組成物は、プロスタグランジンＥ１（ＰＧＥ１）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、薬学的に許容されるその塩、その低級アルキルエステル、これらの混合物よりなる群から選択される血管作用性プロスタグランジン、浸透増強剤および生体適合性重合体を含む薬物デポ剤の形態で適用し、ここで血管の回復は客観的測定または臨床所見により明確化可能なものである。客観的測定は微小血管派生の顕微鏡測定または陰茎微小循環のレーザードプラー流量計を包含する。血管の回復はまた陰茎腫脹または勃起の臨床所見により明確化することができる。好ましくは、生体適合性重合体はシラスティックエラストマー、生体分解性重合体およびシアシニング重合体濃厚化剤よりなる群から選択される。
【００２３】
好ましい実施形態においては、血管作用性プロスタグランジンおよび生体適合性重合体を含む組成物は標的動脈セグメントに流体連通している。血管作用性プロスタグランジンは連続して、または、周期的に投与できる。動脈セグメントは標的動脈セグメントと流体連通しているコンパートメント内に動脈セグメントの内部または外部の表面に隣接する血管作用性プロスタグランジン組成物を入れることにより直接ターゲティングできる。別の実施形態においては、動脈セグメントは標的動脈セグメントと間接的に流体連通しているコンパートメント内に組成物を入れることにより間接的にターゲティングできる。特定の機序に制約されないが、舟状窩内に半固体のプロスタグランジン組成物を入れることを含む本発明の治療は陰茎亀頭組織内および尿道海綿体および対となる陰茎海綿体内へのプロスタグランジンＥ１の透過をもたらすと考えられる。亀頭におけるプロスタグランジンＥ１の作用は血流の即時増大とそれに続く亀頭および陰茎の全体としての腫脹をもたらす。
【００２４】
別の実施形態においては、本発明は、少なくとも約４日間に渡り標的動脈セグメントに隣接して約１０マイクロモル〜約３０マイクロモルの範囲のプロスタグランジンＥ１濃度を与えるのに十分な量のプロスタグランジンＥ１組成物を投与することを包含する標的動脈セグメントの微小血管派生を増大させるための方法を提供する。
【００２５】
好ましい実施形態においては、半固体の血管作用性プロスタグランジン組成物は血管作用性プロスタグランジン約０．０５ｍｇ〜約０．８ｍｇ、浸透増強剤、シアシニング多糖類ガムおよびシアシニングポリアクリル酸重合体よりなる群から選択されるシアシニング重合体濃厚化剤、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族アルコール、Ｃ８〜Ｃ３０脂肪族エステルおよびこれらの混合物よりなる群から選択される親油性成分および緩衝剤系を含む。好ましい実施形態においては、血管作用性プロスタグランジンはプロスタグランジンＥ１である。好ましくは半固体の組成物は単位用量においてパッケージし、そして適切には、プロスタグランジンＥ１の用量は単位用量当たり約０．０５ｍｇ〜約０．８ｍｇ、好ましくは単位用量当たり約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇである。別の実施形態においては、プロスタグランジンＥ１の用量は単位用量当たり約０．１ｍｇ〜約０．３ｍｇである。
【００２６】
好ましい実施形態においては、浸透増強剤はアルキル−（Ｎ−置換アミノ）アルカノエート、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノエート、（Ｎ−置換アミノ）アルカノールアルカノエート、（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノールアルカノエート、薬学的に許容されるその塩およびその混合物よりなる群から選択される。
【００２７】
緩衝剤系は約３〜約７．４の範囲で組成物に緩衝ｐＨ値を与える。好ましいｐＨ値は約３〜約６．５、最も好ましくは約３．５〜約６である。所望により安定化剤、保存料および乳化剤を含有させてよい。一部の実施形態においては、組成物は非ニュートンレオロジー特性を示し、シアシニング多糖類ガムまたはシアシニングポリアクリル酸重合体を含むのが適当である。１つの実施形態において、組成物はチクソ性である。別の実施形態においては組成物は擬似可塑性である。好ましい実施形態においては、組成物は約５０００センチポアズ（ｃｐｓ）〜約２００００ｃｐｓ、より好ましくは約７０００ｃｐｓ〜１３０００ｃｐｓの粘度を有する。
【００２８】
別の実施形態において、本発明は、勃起機能不全、特に糖尿病性血管障害のような血管障害に関連する勃起機能不全を有する患者の治療のための医薬の製造のために有用な組成物を提供する。このような組成物はまた、勃起機能不全、特に糖尿病性血管障害のような血管障害に関連する勃起機能不全を有する対象における血管機能の回復を促進するための医薬の製造のためにも使用される。他の実施形態においては、本発明は標的動脈セグメントにおける微小血管派生を誘発するための医薬の製造のために有用な組成物を提供する。
【００２９】
他の、または、これ以上の目標、目的、特徴、利点、実施形態等は本明細書および添付の請求項から当業者には自明である。
【００３０】
発明の詳細な記述
定義
特段の記載が無い限り、明細書および請求項を含む本出願において使用される以下の用語は以下に記載する定義を有するものとする。本明細書および請求項において、単数表記「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」は、内容が明らかに別途指示されるものでない限り、複数表記を含むものとする。
【００３１】
「血管形成」という用語は血管の発生を意味する。
【００３２】
「外側開口部内」または「外側開口部により」とは、陰茎を直立させて保持し、外側開口部を開放したままとし、そして、外側開口部内に薬剤容器を導入することなく、薬剤を舟状窩内に滴下することにより舟状窩内部へ陰茎先端を経由して薬剤を適用することである。
【００３３】
「陰茎腫脹」とは、亀頭、陰茎海綿体または尿道海綿体の少なくとも１つを含む、陰茎の勃起組織の膨大を意味する。
【００３４】
「アルキル」とは、特段の記載が無い限り炭素原子１〜２０を有する炭素および水素原子のみよりなる１価の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル、テトラデシル、エイコシル等であるがこれらに限定されない。
【００３５】
「低級アルキル」とは特段の記載が無い限り炭素原子１〜６個を有する炭素および水素原子のみよりなる１価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基である。低級アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル等であるがこれらに限定されない。
【００３６】
「低級アルコキシ」とはＲが上記の通り定義される低級アルキル基である−Ｏ−Ｒ基を意味する。低級アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等であるがこれらに限定されない。
【００３７】
「ハロゲン」とはフルオロ、ブロモ、クロロおよび／またはヨード基である。
【００３８】
「任意の」または「場合により」とは、後に記載する事象または状況が起こってもよいが必然ではないこと、および、その記述がその事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含むことを意味する。例えば「任意の結合」とはその結合が存在してもしなくてもよいこと、および、その記述が単結合、二重結合または三重結合を含むことを意味する。
【００３９】
「薬学的に許容される」とは、一般的に安全で非毒性であり、生物学的にも、そして他の面においても望ましくないものではない医薬組成物を調製する場合に有用であることを意味し、そして、獣医科用および人間用の医薬品用途のために許容されるものを包含する。
【００４０】
化合物の「薬学的に許容される塩」とは、上記定義の通り薬学的に許容され、そして親化合物の望ましい薬理学的活性を保有する塩を意味する。このような塩には下記のもの、即ち：
１．無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等から形成した；または、有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、ケイヒ酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ｏ−（ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、３−フェニルプロピオン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｔ−ブチル酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリメチル酢酸等から形成された酸付加塩；または、
２．親化合物中に存在する酸性のプロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンで置き換えられるか；または有機または無機の塩基と配位している場合に形成される塩、
が包含される。許容される有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メチルアミン、エチルアミン、ヒドロキシエチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ヒドロエチルアミン、モルホリン、ピペラジンおよびグアニジン等を包含する。許容される無機の塩基は水酸化アルミニウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよびヒドラジンを包含する。好ましい薬学的に許容される塩は塩酸およびトリフルオロ酢酸から形成された塩である。
【００４１】
「対象」とは哺乳類および非哺乳類を意味する。「哺乳類」とは、哺乳綱のクラスの何れかのメンバー、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、例えばチンパンジーおよび他の類人猿およびサル種；牧場動物、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ；家畜、例えばウサギ、イヌおよびネコ；実験動物、例えばげっ歯類、例えばラット、マウスおよびモルモット等を意味する。非哺乳類の例は例えばトリ等であるがこれらに限定されない。「対象」という用語は特定の年齢および性別を指すものではない。
【００４２】
「治療有効量」とは疾患を治療するために対象に投与された場合に疾患のそのような治療を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は化合物、治療すべき疾患の状態、重症度または治療すべき疾患、対象の年齢および相対的健康状態、投与の経路および形態、担当の医師および獣医の判断および他の要因により変動する。
【００４３】
「薬理学的作用」という用語は、本明細書においては治療の意図する目的を達成する対象にもたらされる作用を包含する。１つの好ましい実施形態において、薬理学的作用は治療すべき対象の血管痙攣の症状が予防、緩解または低減されることを意味する。例えば、薬理学的作用は治療される対象における血管痙攣の予防または低減をもたらすものである。
【００４４】
「病状」とは何れかの疾患、状態、症状または徴候を意味する。
【００４５】
疾患を「治療すること」または「治療」とは、下記：
１．病状に曝露されるか、その素因があるが病状の症状を経験または呈していない対象において病状を予防すること、即ち、病状の臨床症状が発生しないようにすること、
２．病状を抑制すること、即ち、病状またはその臨床症状の発生を停止させること、または、
３．病状を軽減すること、即ち、病状またはその臨床症状の一時的または持続的な退行をもたらすこと、
を包含する。
【００４６】
「プロドラッグ」とは、所望の薬理学的作用をもたらすために、投与後に患者によりインビボで代謝されて化合物の薬理学的に活性な形態となる化合物の薬理学的に不活性な形態を意味する。対象への投与の後、化合物の薬理学的に不活性な形態は生物学的な液体または酵素の影響下インビボで化合物の薬理学的に活性な形態に変換される。多くの化合物について代謝は主に肝臓で起こるが、他の組織および臓器のほぼ全て、特に肺は多様な程度の代謝を行うことができる。化合物のプロドラッグの形態は例えば生体利用性を向上させるため、苦味のような不快な特徴をマスキングするため、静脈内投与のために溶解度を改変するため、または、化合物の部位特異的送達を行うために利用してよい。本明細書に記載する化合物に言及する場合は、化合物のプロドラッグ形態も包含するものとする。
【００４７】
好ましい実施形態においては、医薬組成物は少なくとも１つの血管作用性プロスタグランジン、好ましくはプロスタグランジンＥ１、アルキル（Ｎ−置換アミノ）エステル、重合体、親油性成分および酸緩衝剤系を含む。
【００４８】
血管作用性プロスタグランジンは末梢血管拡張剤として作用するものであり、例えば天然に存在するプロスタグランジン、例えばＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ1、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＡ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３、ＰＧＦ３α；天然プロスタグランジンの半合成または合成の誘導体、例えばカルボプロストトロメタミン、ジノプロストトロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト、ジェメプロスト、メテノプロスト、サルプロストンおよびチアプロストである。プロスタグランジンＥ１およびプロスタグランジンＥ２が本発明の方法と共に使用するのに特に好ましい血管作用性プロスタグランジンである。
【００４９】
更にまた、非エコサノイド血管拡張剤１つ以上の同時投与が望ましい場合があり、そして場合により相乗作用を示す。プラゾシンとプロスタグランジンＥ１の組み合わせはこの点に関して特に好都合であることが分かっており；後者の薬剤はプラゾシンの強化剤として機能すると考えられる。
【００５０】
適当な非エコサノイド血管拡張剤は、例えば硝酸塩、例えばニトログリセリン、２硝酸イソソルビド、４硝酸エリスリチル、硝酸アミル、ニトロプルシドナトリウム、モルシドミン、リンシドミンクロルヒドレート（「ＳＩＮ−１」）およびＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−ｄ，ｌ−ペニシラミン（「ＳＮＡＰ」）；アミノ酸、例えばＬ−アルギニン；長時間および短時間作用性のα−アドレナリンブロッカー、例えばフェノキシベンザミン、ジベナミン、フェントラミン、タムスロシンおよびインドラミン、特にキナゾリン誘導体、例えばアルフゾシン、ブナゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、プラゾシンおよびトリマゾシン；血管拡張性の天然の薬草組成物およびその生物活性抽出物、例えば牛車腎気丸、ウインターセーボリー、Ｂａｉ−ｈｕａ  ｑｉａｎ−ｈｕ、ｌｉｐｏｔａｂ、柴朴湯、ビンポセチン、ギンコビロバ、ウキアゼナ、アマチャヅル、ｇｙｐｅｎｏｓｉｄｅｓ、ゴシュユ、ルテカルピン、デヒドロエボジアミン、タンジン、紫丹参、小柴胡湯、大棗、チョウセンニンジンおよびこれらの混合物（米国特許第６，００７，８２４号）；麦角アルカロイド、例えばエルゴタミンおよびエルゴタミン類縁体、例えばアセトエルガミン、ブラズエルゴリン、ブロムエルグリド、シアンエルゴリン、デロルゴトライル、ジスレルギン、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルギン、レルゴトライル、リセルギド、メスレルギン、メテルゴリン、メテルゴタミン、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルギド、プロテルグリドおよびテルグリド；抗高血圧剤、例えばジアゾキシド、ヒドララジンおよびミノキシジル；血管拡張剤、例えばニモデピン、ピナシジル、シクランデレート、ジピリダモールおよびイソクスプリン；クロルプロマジン；ハロペリドール；ヨヒンビン；トラゾドンおよび血管作用性腸ペプチドを包含するが、これらに限定されない。
【００５１】
プロスタグランジンＥ１は当業者がよく知るものである。その薬理学的活性、副作用および通常の用量範囲に関しては種々の文献が参照されている、例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，  ５１ｓｔ  Ｅｄ．（１９９７），  Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，  １２ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，  Ｎ．Ｊ．  （１９９６）およびＭａｒｔｉｎｄａｌｅ  Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，  ２８ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｌｏｎｄｏｎ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８２）を参照できる。本発明において参照するプロスタグランジンＥ１並びに他の化合物は生理学的に適合性のある塩およびそのエステル誘導体を含む薬学的に許容される誘導体を包含するものとする。
【００５２】
医薬組成物中のプロスタグランジンＥ１のような血管作用性プロスタグランジンの量は治療有効量であり、必然的に所望の用量、剤形（例えば座剤または局所用）および使用する血管作用性プロスタグランジンの特定の形態に応じて変動する。「プロスタグランジン」という用語は本明細書においては一般的にプロスタグランジンの遊離の酸および薬学的に許容されるその誘導体、例えばＰＧＥ１、薬学的に許容されるその塩および低級アルキルエステル（「低級アルキル」という用語は本明細書においては炭素原子１〜４個を含む直鎖または分枝鎖のアルキルを意味する）を指す。組成物は一般的に含有する。
【００５３】
血管作用性プロスタグランジンと組み合わせて使用する場合は、ピペラジニルキナゾリン抗高血圧剤、例えばプラゾシンは、使用する特定のピペラジニルキナゾリン抗高血圧剤の力価および血管作用性プロスタグランジンの種類と用量に応じて、単位用量当たり、約０．１ｍｇ〜約２．０ｍｇの量で存在する。血管作用性プロスタグランジンおよびピペラジニルキナゾリン抗高血圧剤の用量および比率は予定外の実験を行うことなく当業者が日常的に決定できる。
【００５４】
プロスタグランジン製剤も含めて単独では大部分の薬剤は他の薬物送達経路により得られる濃度水準に匹敵するものを与えられるほど皮膚を十分には透過しない。この問題を克服するために、局所用薬物処方は典型的には皮膚浸透増強剤を含有する。皮膚浸透増強剤はまた吸収増強剤、加速剤、アジュバント、可溶化剤、吸着促進剤等とも称される。名称に関わらず、そのような薬剤は皮膚を通過する薬物の吸収を向上させる働きを有する。理想的な浸透増強剤は皮膚を通過する薬物の流入を増大させるのみならず、皮膚を刺激、感作または損傷することなくこれを行う。更にまた理想的な浸透増強剤は使用可能な剤形（例えばクリームまたはゲル）の物理的な品質または局所用組成物の化粧品としての品質に悪影響を与えてはならない。
【００５５】
広範な種類の化合物が皮膚を通過する薬物の浸透の速度を増大させる場合のその有効性について評価されている。例えば種々の皮膚浸透増強剤の使用と試験を検討しているＰｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ，  Ｍａｉｂａｃｈ  Ｈ．Ｉ．  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ  Ｈ．Ｅ．（ｅｄｓ），ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ．（１９９５）およびＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅａｎｓ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｇｏｓｈ  Ｔ．Ｋ．，  Ｐｆｉｓｔｅｒ  Ｗ．Ｒ．，  Ｙｕｍ  Ｓ．Ｉ．  （Ｅｄｓ．），  Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，  Ｂｕｆｆａｌｏ  Ｇｒｏｖｅ，  ＩＬ．（１９９７）を参照できる。プロスタグランジンの局所用組成物において使用するための適当な浸透増強剤は米国特許第４，９８０，３７８号、第５，０８２，８６６号および第６，１１８，０２０号および国際公開ＷＯ９５／０９５５９０号に開示されており、これらは全て参照により本明細書に組み込まれる。プロスタグランジンの送達のためにこのような浸透増強剤を使用している局所用組成物は米国特許第６，０４６，２４４号、第６，３２３，２４１号、第６，４１４，０２８号および第６，４８９，２０７号に記載されている。
【００５６】
本発明の局所用組成物は１つ以上の浸透増強剤を含有することができる。本発明のための好ましい浸透増強剤に含まれるものは、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、エチルラウレート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルミリステート、ラウロカプラム（Ａｚｏｎｅ（商標））、ジオキソラン（米国特許第４，８６１，７６４号に記載）、大環状ケトン、ＨＰ−１０１、オキサゾリジオンおよび生体分解性浸透増強剤（Ｗｏｎｇ等への米国特許第４，９８０，３７８号および第５，０８２，８６６号に記載、例えばアルキル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノエート（例えばドデシルＮ，Ｎ−ジメチルアミノイソプロピオネート（ＤＤＡＩＰ））、Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノアルカノールアルカノエート）およびこれらの混合物である。浸透増強剤は血管作用性プロスタグランジン、例えばプロスタグランジンＥ１の浸透を増強するのに十分な量で存在する。特定の量は必然的に、所望の放出速度および使用するプロスタグランジンＥ１の特定の形態に従って変動する。一般的に浸透増強剤は組成物の総重量に基づいて約０．５重量％〜約２０重量％の範囲の量で存在する。好ましくは、浸透増強剤は組成物の約１重量％〜約１０重量％の範囲の量で存在する。より好ましくは浸透増強剤は組成物の約１重量％〜約５重量％の範囲の量で存在する。
【００５７】
一般的に適当な浸透増強剤は上記したもの並びにスルホキシド、アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、ポリオール、アミド、界面活性剤、テルペン、アルカノン、有機酸およびこれらの混合物から選択できる。一般的にはＣｈａｔｔａｒａｊ，Ｓ．Ｃ．  ａｎｄ  Ｗａｌｋｅｒ，  Ｒ．Ｂ．，Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｐｐ．５−２０，  ｉｎ  Ｍａｉｂａｃｈ，  Ｈ．Ｉ．，  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ，  Ｈ．Ｅ．，（ｅｄｓ），  Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒ，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ．（１９９５）およびＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅａｎｓ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ，  ｉｎ  Ｇｏｓｈ  Ｔ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，（ｅｄｓ．）  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，  Ｂｕｆｆａｌｏ  Ｇｒｏｖｅ，  ＩＬ．（１９９７）を参照できる。適当なスルホキシドはジメチスルスホキシド、デシルメチルスルホキシドおよびこれらの混合物を包含する。適当なアルコールはエタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、オクタノール、ノナノール、デカノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、ベンジルアルコール、カプリルアルコール、デシルアルコール、ラウリルアルコール、２−ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、リノリルアルコール、リノレニルアルコールおよびこれらの混合物を包含する。適当な脂肪酸は吉草酸、ヘプタン酸、ペラルゴン酸、カプロン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、カプリル酸、イソ吉草酸、ネオペンタン酸、ネオヘプタン酸、ネオノナン酸、トリメチルヘキサン酸、ネオデカン酸およびイソステアリン酸およびこれらの混合物を包含する。
【００５８】
適当な脂肪酸エステルはイソプロピルｎ−ブチレート、イソプロピルｎ−ヘキサノエート、イソプロピルｎ−デカノエート、イソプロピルミリステート、、イソプロピルパルミテート、オクチルドデシルミリステート、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸メチル、吉草酸メチル、プロピオン酸メチル、セバシン酸ジエチル、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルおよびこれらの混合物を包含する。適当なポリオールはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセロール、プロパンジオール、ソルビトール、デキストラン、ブタンジオール、ペンタンジオール、ヘキサントリオールおよびこれらの混合物を包含する。
【００５９】
適当なアミドは尿素、ジメチルアセトアミド、ジエチルトルアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルオクタミド、ジメチルデカミド、１−アルキル−４−イミダゾリン−２−オン、ピロリドン誘導体、環状アミド、ヘキサメチレンラウロアミドおよびその誘導体、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンおよびこれらの混合物を包含する。適当なピロリドン誘導体は１−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、１−ラウリル−２−ピロリドン、１−メチル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−ヘキシル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−ラウリル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−デシル−チオエチル−２−ピロリドン（ＨＰ−１０１）、１−メチル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、１−ヘキシル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、１−ラウリル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、Ｎ−シクロヘキシルピロリドン、Ｎ−ジメチルアミノプロピルピロリドン、Ｎ−ココアルキピロリドン、Ｎ−タローアルキピロリドン、Ｎ−（２−ヒドロキシメチル）−２−ピロリドンの脂肪酸エステルおよびこれらの混合物を包含する。適当な環状アミドは１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（ラウロカプラム、Ａｚｏｎｅ（登録商標））、１−ゲラニルアザシクロヘプタン−２−オン、１−ファルネシルアザシクロヘプタン−２−オン、１−ゲラニルゲラニルアザシクロヘプタン−２−オン、１−（３，７−ジメチルオクチル）アザシクロヘプタン−２−オン、１−（３，７，１１−トリメチルオクチル）アザシクロヘプタン−２−オン、１−ゲラニルアザシクロヘキサン−２−オン、１−ゲラニルアザシクロペンタン−２，５−ジオン、１−ファルネシルアザシクロペンタン−２−オンおよびこれらの混合物を包含する。
【００６０】
適当な界面活性剤はアニオン系界面活性剤、カチオン系界面活性剤、ノニオン系界面活性剤、胆汁酸塩およびレシチンを包含する。適当なアニオン系界面活性剤はラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物を包含する。適当なカチオン系界面活性剤は臭化セチルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化オクタデシルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムおよびこれらの混合物を包含する。適当なノニオン系界面活性剤はα−ヒドロ−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピル）ポリ（オキシエチレン）ブロック共重合体、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、脂肪アルコールのポリエチレングリコールエステルおよびこれらの混合物を包含する。適当なα−ヒドロ−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピル）ポリ（オキシエチレン）ブロック共重合体はポロキサマー２３１、１８２および１８４およびこれらの混合物を包含する。適当なポリオキシエチレンエーテルは４−ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ３０）、（Ｂｒｉｊ９３）、（Ｂｒｉｊ９６）、２０−オレイルエーテル（Ｂｒｉｊ９９）およびこれらの混合物を包含する。適当なポリオキシエチレンソルビタンエステルはモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０、Ｓｐａｎ２０）、モノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ４０）、モノステアレート（Ｔｗｅｅｎ６０）およびモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）およびこれらの混合物を包含する。適当な脂肪酸のポリエチレングリコールエステルは８−オキシエチレンステアレートエステル（Ｍｙｒｊ４５）、（Ｍｙｒｊ５１）、４０−オキシエチレンステアレートエステル（Ｍｙｒｊ５２）およびこれらの混合物を包含する。適当な胆汁酸塩はコール酸ナトリウム、ラウロコール酸のナトリウム塩、グリコール酸およびデスオキシコール酸およびこれらの混合物を包含する。
【００６１】
適当なテルペンはＤ−リモネン、α−ピネン、β−エンレン、α−テルピネオール、テルピネン−４−オール、カルボール、カルボン、プレゴン、ピペリトン、メントン、メントール、ゲラニオール、シクロヘキセンオキシド、リモネンオキシド、α−ピネンオキシド、シクロペンテンオキシド、１，８−シネオール、イランイラン油、アニス油、ケノポジ油、ユーカリ油およびこれらの混合物を包含する。適当なアルカノンはＮ−ヘプタン、Ｎ−オクタン、Ｎ−ノナン、Ｎ−デカン、Ｎ−ウンデカン、Ｎ−ドデカン、Ｎ−トリデカン、Ｎ−テトラデカン、Ｎ−ヘキサデカンおよびこれらの混合物を包含する。適当な有機酸はクエン酸、コハク酸、サリチル酸、サリチル酸塩（例えばメチル、エチルおよびプロピルグリコール誘導体を含む）、酒石酸およびこれらの混合物を包含する。
【００６２】
好ましい実施形態においては、浸透増強剤はアルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエート、（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエートまたはこれらの混合物でる。簡便のためにアルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエートおよび（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエートはアルキル（Ｎ−置換アミノ）エステルの表記のもとに統合される。
【００６３】
本発明に適するアルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエートは下記：
【化２】
2006520788.tif 000003
【００６４】
［式中、ｎは約４〜約１８の値を有する整数であり；Ｒは水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ベンジルおよびフェニルよりなる群のメンバーであり；Ｒ１およびＲ２は水素およびＣ１〜Ｃ７アルキルよりなる群のメンバーであり；そしてＲ３およびＲ４は水素、メチルおよびエチルよりなる群のメンバーである］により示すことができる。
【００６５】
好ましいものはアルキル（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノエート、例えばＣ４〜Ｃ18アルキル（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アセテートおよびＣ４〜Ｃ18アルキル（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）プロピオネートおよび薬学的に許容されるその塩および誘導体である。典型的なされる特定のアルキル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノエートは下記式：
【化３】
2006520788.tif 000004
【００６６】
のドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネート（ＤＤＡＩＰ）；
および下記式：
【化４】
2006520788.tif 000005
【００６７】
のドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−アセテート（ＤＤＡＡ）を包含する。
【００６８】
アルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエートは公知である。例えばドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネート（ＤＤＡＩＰ）はＳｔｅｒｏｉｄｓ，Ｌｔｄ．（Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）より入手できる。更にアルキル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノエートは不整合が生じない範囲で参照により本明細書に組み込まれるＷｏｎｇ等への米国特許第４，９８０，３７８号に記載の通り更に容易に入手できる化合物から合成できる。そこに記載される通りアルキル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノエートは２工程の合成により容易に調製される。第１の工程において、長鎖アルキルクロロアセテートは、適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、典型的には適当な溶媒、例えばクロロホルム中における、相当する長鎖アルコールのクロロメチルクロロホルメート等との反応により調製する。反応は下記：
【化５】
2006520788.tif 000006
【００６９】
［式中Ｒ、Ｒ３、Ｒ４およびｎは上記の通り定義される］の通り表すことができる。反応温度は約１０℃〜約２００℃または還流温度から選択してよいが、室温が好ましい。溶媒の使用は任意である。溶媒を使用する場合は、広範な種類の溶媒を選択してよい。塩基の選択も重要ではない。好ましい塩基は第３アミン、例えばトリエチルアミン、ピリジン等である。反応時間は一般的に約１時間〜３日の範囲である。
【００７０】
第２の工程においては、長鎖のアルキルクロロアセテートを以下のスキーム：
【化６】
2006520788.tif 000007
【００７１】
［式中ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前述の通り定義される］に従って適切なアミンと縮合する。過剰なアミン反応体は典型的には塩基として使用し、そして、反応は適当な溶媒、例えばエーテル中で行うのが好都合である。この第２の工程は好ましくは室温で行うが、温度を変えてもよい。反応時間は通常は約１時間〜数日の範囲である。好都合な精製法を適用することにより、得られるエステルを医薬組成物中で使用できるようにする。
【００７２】
適当な（Ｎ−置換アミノ）アルカノールアルカノエートは下記式：
【化７】
2006520788.tif 000008
【００７３】
［式中、ｎは約５〜約１８の値を有する整数であり；ｙは０〜約５の値を有する整数であり；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ８アリールよりなる群のメンバーであり；そしてＲ８は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ８アリールよりなる群のメンバーである］により表すことができる。（Ｎ−置換アミノ）アルカノールアルカノエートの調製およびその浸透増強剤としての使用は参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／０９５９０号に開示されている。
【００７４】
好ましいものは（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエート、例えばＣ５〜Ｃ１８カルボン酸エステルおよび薬学的に許容されるその塩である。典型的なされる特定の（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）−アルカノールアルカノエートは下記式：
【化８】
2006520788.tif 000009
【００７５】
の１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノールドデカノエート（ＤＡＩＰＤ）；
下記式：
【化９】
2006520788.tif 000010
【００７６】
の１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノールミリステート（ＤＡＩＰＭ）；
下記式：
【化１０】
2006520788.tif 000011
【００７７】
の１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノールオレエート（ＤＡＩＰＯ）を包含する。
【００７８】
（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）−アルカノールアルカノエートはトリエチルアミンの存在下ラウロイルクロリドに相当するアミノアルキノールを反応させることにより容易に調製される。クロロホルムのような溶媒は任意であるが好ましい。例えば１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノールをクロロホルム中およびトリエチルアミンの存在下、ラウロイルクロリドと反応させて１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノールドデカノエート（ＤＡＩＰＤ）を形成することができる。本発明のための適当な浸透増強剤のうち、ＤＤＡＩＰが一般的には好ましい。
【００７９】
浸透増強剤はプロスタグランジンＥ１の浸透を増強するのに十分な量で存在する。特定の量は必然的に所望の放出速度および使用するプロスタグランジンＥ１の特定の形態に応じて変動する。一般的にはこの量は組成物の総重量を基にして約０．５％〜約１０％の範囲である。１つの実施形態において、血管作用性プロスタグランジンがプロスタグランジンＥ１である場合は、浸透増強剤は組成物の約０．０１〜約５重量％の量のＤＤＡＩＰである。
【００８０】
更に、他の知られた経皮浸透増強剤も所望により添加してよい。典型的なされるものはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド（ＤＥＥＴ）、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（Ａｚｏｎｅ（商標）、Ｎｅｌｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈの登録商標）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、カルシウムチオグリコレート、オキサゾリジノン、ジオキソラン誘導体、ラウロカプラム誘導体、および、大環状増強剤、例えば大環状ケトンである。
【００８１】
天然および修飾された多糖類のガムもまた組成物の重要な成分である。適当な代表的ガムは天然および修飾されたガラクトマンナンガム類である。ガラクトマンナンガムはＤ−ガラクトースおよびＤ−マンノース単位を含有する炭水化物重合体、またはそのような重合体の他の誘導体である。比較的多数のガラクトマンナン類が存在し、それらはその起源に応じて組成が異なる。ガラクトマンナンガムは（１→４）結合したβ−Ｄ−マンノピラノシル単位の直鎖構造を特徴としている。主鎖に（１→６）結合した単一メンバーのα−Ｄ−マンノピラノシル単位は側鎖として存在する。ガラクトマンナンガムは２種のマメ植物（Ｃｙａｍｐｏｓｉｓ  ｔｅｔｒａｇｏｎａｌｏｂｕｓおよびｐｓｏｒａｌｏｉｄｓ）の何れかの種子の粉砕内胚乳であるグアガムおよびイナゴマメの木（ｃｅｒａｔｏｎｉａ  ｓｉｌｉｑｕａ）の種子の内胚乳中に存在するローカストビーンガムを包含する。適当な修飾多糖類ガムは天然および置換された多糖類ガムのエーテル、例えばカルボキシメチルエーテル、エチレングリコールエーテルおよびプロピレングリコールエーテルを包含する。典型的な置換多糖類ガムはメチルセルロースである。
【００８２】
他の適当な代表的ガムは寒天ガム、カラギーナンガム、ガッティガム、カラヤガム、ラムサンガムおよびキサンタンガムを包含する。本発明の組成物は種々のガムの混合物またはガムと酸性重合体の混合物を含有してよい。
【００８３】
ガムおよび特にガラクトマンナンガムはよく知られた物質である。例えばＩｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｇｕｍｓ：  Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ＆  Ｔｈｅｉｒ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，  Ｗｈｉｓｔｌｅｒ  Ｒ．Ｌ．  ａｎｄ  ＢｅＭｉｌｌｅｒ  Ｊ．Ｎ．（ｅｄｓ．），  ３ｒｄ  Ｅｄ．  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  （１９９２）およびＤａｖｉｄｏｓｎ  Ｒ．Ｌ．，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｇｕｍｓ  ＆  Ｒｅｓｉｎｓ，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  Ｉｎｃ．，Ｎ．Ｙ．（１９８０）を参照できる。大部分のガムは種々の形態、一般的には粉末で市販されており、そして食品および局所用組成物においてそのまま使用できる。例えば粉末形態のローカストビーンガムはＴｉｃ  Ｇｕｍｓ  Ｉｎｃ．（Ｂｅｌｃａｍ，ＭＤ）より入手可能である。
【００８４】
多糖類ガムを存在させる場合は、組成物の総重量を基にして約０．１％〜約５％の範囲で存在し、好ましくは０．５〜３％の範囲である。１つの実施形態においては、多糖類ガム２．５重量％が存在する。代表的な組成物は後記する実施例において記載する。
【００８５】
多糖類ガムの任意の代替はポリアクリル酸重合体である。ポリアクリル酸重合体の一般的な品種は「カーボマー」として一般的に知られている。カーボマーはポリアルケニルポリエーテルと緩く交差結合したポリアクリル酸重合体である。これは「ＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）」の名称の下にＢ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ａｋｒｏｎ，Ｏｈｉｏ）から市販されている。カーボマーの特に好ましい品種は「ＣＡＲＢＯＰＯＬ９４０」の名称のものである。
【００８６】
使用に適する他のポリアクリル酸重合体は「Ｐｅｍｕｌｅｎ（商標）」（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ）および「ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬ（商標）」（Ａ．Ｈ．Ｒｏｂｂｉｎｓ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）の名称の下に市販されている。Ｐｅｍｕｌｅｎ（商標）ポリマーはＣ１０〜Ｃ３０アルキルアクリレートおよび１つ以上のアクリル酸、メタクリル酸またはスクロースのアリルエーテルまたはペンタエリスリトールのアリルエーテルと交差結合したそれらの単純なエステルの１つの単量体の共重合体である。ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬ（商標）増強剤はジビニルグリコールと交差結合したポリアクリル酸である。ポリアクリル酸重合体が存在する場合は、それらは組成物の総重量を基にして約０．５％〜約５％に相当する。
【００８７】
半固体の組成物は組成物が舟状窩内に自然に保持されるような適当に選択された粘度を有する。半固体の組成物はニュートンまたは非ニュートンレオロジーの特性を示す。一部の好ましい実施形態においては、本発明の半固体の組成物は非ニュートンのレオロジー特性を示し、即ちその場合、見かけの粘度は組成物に適用される剪断速度に依存する。好ましくは、組成物は「シアシニング」レオロジー特性を有する。本明細書においては「シアシニング」とは、見かけの粘度の低下が時間非依存性（擬似可塑性）、時間依存性（チクソ性）または流動が開始する前に超過しなければならない応力として定義される降伏応力に関わるものであるかどうかに関わらず、増加する剪断応力による見かけの粘度（剪断速度に対する剪断応力の比）の低下を指すものとする（ビンガム塑性体およびビンガム汎用塑性体）。一般的にはＨａｒｒｉｓ，Ｊ．，＆Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ，Ｗ．Ｌ．”Ｎｏｎ−ｎｅｗｔｏｎｉａｎ  Ｆｌｕｉｄ”，ｐｐ．８５６−８５８  ｉｎ  Ｐａｒｋｅｒ，Ｓ．Ｐ．，ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９３を参照できる。組成物の適当な粘度範囲は約５０００センチポアズ（ｃｐｓ）〜約２００００ｃｐｓ、好ましくは約７０００〜約１３０００ｃｐｓである。
【００８８】
特定の好ましい実施形態においては、血管作用性プロスタグランジンは薬物デポからある時間に渡り放出される。外側開口部に投与され舟状窩に保持された半固体組成物からの血管作用性プロスタグランジンの経時的放出は薬物デポからの放出の１つの実施形態であると認識されるが、別の実施形態においては、血管作用性プロスタグランジンは他の位置に入れられている他の重合体担体を含む組成物から放出されることができる。
【００８９】
好ましい実施形態においては、血管作用性プロスタグランジンおよび生体適合性重合体を含む薬物デポが形成される。生体適合性重合体は血管作用性プロスタグランジンの存在下実質的に均質な状態で残存し、そして血管作用性プロスタグランジンを放出する。生体適合性重合体物質は親水性または疎水性であることができ、そして、ポリカルボン酸、セルロース重合体、例えばセルロースアセテートおよびセルロースニトレート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、交差結合ポリビニルピロリドン、ポリ無水物、例えば無水マレイン酸重合体、ポリアミド、ポリビニルアルコール、ポリオレフィン、ＥＶＡのようなビニル単量体の共重合体、ポリビニルエーテル、ポリビニル芳香族、ポリエチレンオキシド、グルコサミノグリカン、多糖類、ポリエステル、例えばポリエチレンテレフタレート、ポリアクリルアミド、ポリエーテル、ポリエーテルスルホン、ポリカーボネート、ポリアルキレン、例えばポリプロピレン、ポリエチレンおよび高分子量ポリエチレン、ハロゲン化ポリアルキレン、例えばポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ポリオルトエステル、蛋白質、ポリペプチド、シリコーン、シロキサン重合体、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレートバレレートおよびそのブレンド物および共重合体、並びに、他の生体分解性、生体吸収性および生体安定性の重合体および共重合体よりなる群から選択される。生体適合性重合体は蛋白重合体、フィブリン、コラーゲンおよびその誘導体、多糖類、例えばセルロース、澱粉、デキストラン、アルギネートおよびこれらの多糖類の誘導体、細胞外マトリックス成分、例えばヒアルロン酸、または別の生物学的薬剤またはこれらの何れかの適当な混合物であってよい。エチレン−酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ、ＥＬＶＡＸ−４０（商標）、ＤｕＰｏｎｔ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ，ＵＳＡ）およびポリ−２−ヒドロキシエチル−メタクリレート重合体（ＨＹＤＲＯＮ（商標））のプロスタグランジン用の薬物デポとしての使用は当該分野で知られている。例えばＢｅｎＥｚｒａ，Ｄ．，１９７８；Ｆｏｒｍ，Ｄ．Ｍ．，＆Ａｕｅｒｂａｃｈ，Ｒ．，１９８３；Ｚｉｃｈｅ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，１９８２およびＤｉａｚ−Ｆｌｏｒｅｓ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｎｓｅ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｐｒｏｕｔｉｎｇ  ｆｒｏｍ  ｒａｔ  ｆｅｍｏｒａｌ  ｖｅｉｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｅ１  ａｎｄ  Ｅ２，Ａｎａｔ  Ｒｅｃ．，１９９４，２３８（１）：６８−７６を参照できる。このような重合体は、生体適合性であるが、除去を要するという難点を有する。
【００９０】
Ｎｏｒｐｌａｎｔ（商標）（Ｗｙｅｔｈ）において使用されているもののようなシリコーンエラストマー薬物デポは当該分野で知られている。デポの表面特性の修飾を含む薬物デポの改良は米国特許第６，２７４，１５９号に開示されている。このような薬物デポは、生体適合性であるが、やはり除去を要するという難点を有する。
【００９１】
特定の好ましい実施形態においては、吸収性または生体分解性の重合体からインプラントを形成する。適当な生体分解性の重合体はポリラクチド（ＰＬＡ）およびポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ポリ無水物およびポリホスホエステルを包含する。特に好ましい実施形態においては、生体分解性重合体はポリラクチド重合体またはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）重合体である。典型的には、生体分解性重合体の水溶液は約９〜３０重量％、好ましくは２０〜３０重量％の生体分解性共重合体である。
【００９２】
薬物デポを含む生体分解性重合体はブロック共重合体であることができる。特定の好ましい実施形態においては、重合体は、低温では水溶性を示し、そして哺乳類の生理学的体温においては可逆的な熱ゲル化を起こす、疎水性含量約５１〜８３重量％および全体的ブロック共重合体分子量約２０００〜４９００を有するＡＢＡ−またはＢＡＢ型のブロック共重合体であり、ここでＡブロックは比較的疎水性のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）または疎水性のポリ（ラクチド）（ＰＬＡ）であり、そして、Ｂブロックは比較的親水性のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。このようなブロック共重合体の作成および使用は米国特許第６，１１７，９４９号および米国特許公開第２００４０００１８７２号に記載されている。生体分解性トリブロック重合体は典型的には約９〜３０重量％、好ましくは２０〜３０重量％の共重合体の水溶液として使用される。
【００９３】
別の好ましい実施形態においては、プロスタグランジン薬物デポ組成物は室温で流動性であり、そして、シアシニング特性または生体適合性重合体の哺乳類生理学的体温における熱ゲル化の何れかにより、付着部位に局在化する。
【００９４】
好ましい実施形態においては、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族アルコール中の血管作用性プロスタグランジンの溶液を、ＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡ共重合体、ＰＬＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ共重合体、ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧ共重合体およびＰＥＧ−ＰＬＡ−ＰＥＧ共重合体よりなる群から選択される生体分解性トリブロック共重合体の水溶液中に添加することにより組成物の総重量を基にして血管作用性プロスタグランジンが０．００１〜１重量％の最終濃度となるようにする。
【００９５】
別の重要な成分は親油性の成分である。本明細書においては「親油性成分」とは親油性および親水性の両方である薬剤を指す。医薬品分野の当業者の知る通りある化合物の親油性の性質または「親油性」は分配係数を用いることにより他の化合物との比較のために日常的に定量される。分配係数は不均一な系（２相の）が平衡状態にある場合の２相の間の物質の分布の比として国際純正応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）により定義され；２相中の同じ分子種の濃度（または厳密には活性）の比は一定温度において一定である。
【００９６】
Ｃ１〜Ｃ８脂肪族アルコール、Ｃ２〜Ｃ３０脂肪族エステルおよびそれらの混合物が親油性成分として機能できる。典型的なされる適当なアルコールはエタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノールであり、適当なエステルは酢酸エチル、酢酸ブチル、ラウリン酸エチル、プロピオン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルである。本明細書においては「脂肪族アルコール」という用語はポリオール、例えばグリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールを包含する。１つの実施形態においては、アルコールとエステルの混合物が好ましく、特にエタノールとラウリン酸エチルの混合物が好ましい。
【００９７】
一部の実施形態においては、親油性成分は少なくとも１つの液体ポリオールを包含する。好ましい実施形態においては、液体ポリオールはポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００およびポリエチレングリコール６００よりなる群から選択されるポリエチレングリコールである。ポリエチレングリコールを使用する場合は、ポリエチレングリコールは組成物の総重量を基にして約１重量％〜約２５重量％の量で存在する。好ましいポリエチレングリコールはポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）である。存在する場合は、ポリエチレングリコール４００は組成物の総重量を基にして約１重量％〜約２５重量％、好ましくは約３重量％〜約２０重量％の量で存在する。
【００９８】
１つの実施形態において、親油性成分を含むＣ２〜Ｃ３０脂肪族エステルおよびその混合物はモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドおよびこれらの混合物よりなる群から選択されるグリセロールのＣ８〜Ｃ３０脂肪族エステルを包含する。適当な脂肪族エステルは飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸およびこれらの混合物のグリセリルエステルを包含する。適当な飽和脂肪酸はカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸およびリグノセリン酸を包含する。適当な不飽和脂肪酸はオレイン酸、リノール酸およびリノレン酸を包含する。適当なグリセリルエステルはグリセリルモノオレエート、トリオレイン、トリミリスチンおよびトリステアリンを包含し、好ましくはトリミリスチンである。
【００９９】
必要とされる親油性成分の濃度は必然的に、所望の半固体のコンシステンシーおよび所望の皮膚浸透促進作用のような他の要因により変動する。親油性成分の濃度は組成物の総重量を基にして０．５重量％〜４０重量％の範囲が適当である。好ましい局所用組成物は組成物の総重量を基にして７重量％〜４０重量％の範囲の親油性成分を含有する。
【０１００】
脂肪族アルコールおよび脂肪族エステルの混合物を使用する場合は、アルコールの適当な量は０．５％〜１０％の範囲である。１つの好ましい実施形態においては、アルコールの量は５％〜１５％の範囲であり、脂肪族エステルは２％〜１５％の範囲である（やはり組成物の総重量に基づく）。別の好ましい実施形態においては、アルコールの量は０．５％〜１０％の範囲であり、脂肪族エステルは０％〜１０％の範囲である（やはり組成物の総重量に基づく）。
【０１０１】
必要とされる親油性成分の濃度は必然的に、所望の半固体のコンシステンシーおよび所望の皮膚浸透促進作用のような他の要因により変動する。好ましい局所用組成物は、組成物の総重量を基にして７重量％〜４０重量％の範囲の親油性成分を含有する。脂肪族アルコールおよび脂肪族エステルの混合物を使用する場合は、アルコールの好ましい量は５％〜１５％の範囲であり、脂肪族エステルは２％〜１５％の範囲である（やはり組成物の総重量に基づく）。
【０１０２】
任意であるが好ましい成分は乳化剤である。重要な要因ではないが、適当な乳化剤は一般的に親水性−疎水性バランス値１０超を示す。スクロースエステル、そして特にスクロースステアレートは組成物のための乳化剤として機能できる。スクロースステアレートは種々の製造元より入手できるよく知られた乳化剤である。乳化剤を使用する場合は、組成物の総重量を基にして約２％までの量で存在するスクロースステアレートが好ましい。スクロースステアレート乳化剤の好ましい量は多糖類ガムに対する乳化剤の重量比としても表示できる。所望の半固体のコンシステンシーおよび分離抵抗性を得るためには、１対６の乳化剤対ガムの比が好ましく、１対４の比が最も好ましい。
【０１０３】
ポリオキシエチレンソルビタンエステル、長鎖アルコール、好ましくはセトステアリルアルコールおよび脂肪酸グリセリドを包含する他の乳化剤もまた適当である。適当なポリオキシエチレンソルビタンエステルは、モノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０、Ｓｐａｎ２０）、モノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ４０）、モノステアレート（Ｔｗｅｅｎ６０）およびモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）およびこれらの混合物を包含する。好ましい脂肪酸グリセリドはグリセリルモノオレエート、トリオレイン、トリミリスチンおよびトリステアリンを包含する。
【０１０４】
組成物は酸緩衝系を含む。酸緩衝系は所望の範囲内に組成物のｐＨを維持または緩衝する働きを有する。「緩衝系」または「緩衝剤」という用語は、本明細書においては、水溶液中にある場合に、酸または塩基が添加された場合にｐＨ（即ち水素イオン濃度または活性）の大きな変化に抵抗してそのような溶液を安定化させる溶質の物質を指す。即ち上記した範囲における初期緩衝ｐＨ値からのｐＨの変化に対する抵抗に関与する溶質の薬剤はよく知られている。多くの適当な緩衝剤が存在するが、リン酸カリウム１水和物が本発明の組成物のために有効であることがわかっている。
【０１０５】
医薬組成物の最終ｐＨ値は生理学的に適合性のある範囲内で変動してよい。必然的に最終ｐＨ値はヒトの皮膚に対して刺激性のないものである。この制約の下に、プロスタグランジンＥ１の安定性を向上させるため、および、必要なコンシステンシーを調節するためにｐＨを選択してよい。１つの実施形態においては、好ましいｐＨ値は約３．０〜７．４、より好ましくは約３．０〜約６．５、最も好ましくは約３．５〜６．０である。
【０１０６】
組成物の残余の成分は水であり、これは必ず精製される。組成物は組成物の総重量を基にして約５０〜約９０％の範囲の水を含有する。存在する水の特定の量は重要ではないが、所望のコンシステンシーおよび/または他の成分の濃度を得るために調節できる。
【０１０７】
プロスタグランジンＥ１安定化剤、着色剤、レオロジー調節剤および保存料は、それらがプロスタグランジンＥ１の皮膚浸透を過剰に制限せず、所望の半固体のコンシステンシーを妨害しないような範囲まで添加することができる。
【０１０８】
好ましい実施形態においては、半固体組成物の剤形はクリーム、ゲル、軟膏、コロイド状懸濁液等であり、そして更に経皮パッチ等の装置と共に使用するのに適する組成物であってよいがこれらに限定されない。
【０１０９】
上記した成分は半固体製剤全体にわたって均一に分散してプロスタグランジンＥ１を含む安定な組成物を与えるような何れかの順序および方法で組み合わせてよい。このような組成物を調製する１つの可能な方法では、予備混合された水／緩衝液中に多糖類ガム（またはポリアクリル酸重合体）を均一に分散し、そして次に得られた混合物を十分均質化（即ち混合）し、これを「パートＡ」と表示することができる。乳化剤を存在させる場合は、これを水／緩衝液に添加した後に多糖類ガムを分散させる。パートＡのｐＨ値を所望の水準に調節する何れかの適当な方法を用いてよく、例えば濃リン酸または水酸化ナトリウムを添加するなどしてよい。
【０１１０】
別途、それ自体がアルコール、エーテルまたはアルコールとエステルの混合物であってよい親油性の成分中でプロスタグランジンＥ１を攪拌しながら溶解させる。次に浸透増強剤を添加する。あるいは、親油性成分がアルコールとエステルの両方を含む場合は、プロスタグランジンＥ１をアルコールに溶解した後に、浸透増強剤、次いでエステルを添加することができる。いずれの場合においても、得られる混合物は「パートＢ」と表示することができる。最終工程では一定の混合下にパートＢをパートＡに緩徐に添加（例えば滴下）する。
【０１１１】
得られた局所用組成物は、比較すれば、薬剤の過剰負荷を伴わない改善されたプロスタグランジンＥ１の透過性および生体利用性、低減した皮膚の損傷および関連する炎症、および、剤形設計における増大した柔軟性を含む上記した好都合な特性を示す。これらの組成物は、他の送達方法に伴う低い生体利用性および急速な化学的分解を回避しながら、末梢血管疾患、男性不能およびプロスタグランジンＥ１で治療される他の障害の長期間の治療のために使用できる。患者の皮膚への局所用組成物中でのプロスタグランジンＥ１の適用は、患者に対して継続的に所定量のプロスタグランジンＥ１を投与できるようにし、そして、注射によるより高用量の単回または複数回の投与で生じる望ましくない作用を回避する。除放性の投薬速度を維持することにより、患者の標的組織におけるプロスタグランジンＥ１の濃度は最適治療範囲内により良好に維持できる。
【０１１２】
１つの実施形態においては、組成物は組成物の総重量を基にして修飾多糖類ガム約０．０１％〜約５％；ＰＧＥ１、薬学的に許容されるその塩、その低級アルキルエステルおよびこれらの混合物よりなる群から選択される血管作用性プロスタグランジン約０．００１％〜約１％；ＤＤＡＩＰまたはその塩約０．０５％〜約１０％；エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよびこれらの混合物よりなる群から選択される低級アルコール約０．５％〜約１０％；ラウリン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸イソプロピルおよびこれらの混合物よりなる群から選択されるエステル約０．５％〜約１０％；および酸緩衝剤を含む。好ましくは組成物はまた約２％までのスクロースステアレートを含む。
【０１１３】
好ましい薬物デポ実施形態において、血管作用性プロスタグランジンは組成物の総重量を基にしてプロスタグランジンＥ１０．０５％〜１％、好ましくは０．１％〜０．５％である。好ましくは、生体適合性重合体はシラスティックエラストマー、生体分解性重合体およびシアシニング重合体濃厚化剤よりなる群から選択される。好ましい実施形態においては、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族アルコール中のプロスタグランジンＥ１の溶液を生体分解性共重合体の水溶液に添加する。典型的には、生体分解性重合体の水溶液は約９〜３０重量％、好ましくは２０〜３０重量％である。必要に応じて、ｐＨは好ましいｐＨ領域の約３．０〜約７．４、より好ましくは約３．０〜約６．５、最も好ましくは約３．５〜約６．０に調節する。生体分解性重合体そのものが所望のｐＨ領域に組成物を維持するのに十分な緩衝能を示さない場合は、適当な緩衝剤、例えばリン酸塩緩衝剤を必要に応じて添加してよい。典型的には、組成物はＣ１〜Ｃ８脂肪族アルコール、Ｃ８〜Ｃ３０脂肪族エステル、およびこれらの混合物よりなる群から選択される親油性成分を含む。好ましい実施形態においては、組成物はアルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエートエステル、（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエートまたはこれらの混合物よりなる群から選択される浸透増強剤を含む。
【０１１４】
場合により、組成物はまた乳化剤約５％までを含む。好ましくは組成物はまた乳化剤約２％までを含む。適当な乳化剤はポリソルベート類、例えばＴｗｅｅｎ、グリセリルモノオレエート、トリオレイン、トリミリスチンおよびトリステアリンを包含する。好ましい乳化剤はトリミリスチンである。
【０１１５】
本発明の実施は以下の実施例において説明するとおりである。これらの実施例は本発明の範囲を限定するのではなく、説明するものである。プロスタグランジンＥ１の有効性に悪影響を及ぼさない治療用組成物の変更は当業者の知るとおりであり、本発明の範囲に包含されるものである。例えば着色料、抗微生物性保存料、乳化剤、香料、プロスタグランジンＥ１安定化剤等のような添加成分は、得られる組成物が上気した望ましい特性を維持する限り、組成物中に含有させてよい。保存料を存在させる場合は、通常は約０．０５〜約０．３０％の量で添加する。適当な保存料はメチルパラベン（メチルＰＡＢＡ）、プロピルパラベン（プロピルＰＡＢＡ）およびブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を包含する。適当な香料および芳香剤は当該分野で知られており；適当な芳香剤は組成物の総重量を基に約５％までのミルテノール、好ましくは約２％のミルテノールである。
【０１１６】
局所用組成物は更に少なくとも１つの局所麻酔剤を含むことができる。適当な局所麻酔剤は局所適用に許可されているもの（「局所麻酔剤」）を包含し、例えばアムブカイン、アモラノン、塩酸アミロカイン、ベノキシネート、ベンゾカイン、ベトキシカイン、ビフェナミン、ブピバカイン、ブタカイン、ブタムベン、ブタニリカイン、ブテタミン、ブトキシカイン、カルチカイン、塩酸クロロプロカイン、コカエチレン、コカイン、シクロメチカイン、塩酸ジブカイン、ジメトカイン、塩酸ジペロドン、ジクロニン、エクゴニジン、エクゴニン、塩化エチル、エチドカイン、ベータ−ユーカイン、ユープロシン、フェナルコミン、フォモカイン、塩酸ヘキシルカイン、ヒドロキシテトラカイン、イソブチルｐ−アミノベンゾエート、ロイシノカインメシレート、レボキサドロール、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、塩化メチル、ミルテカイン、ナエパイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセタザイン、パーエトキシカイン、塩酸フェナカイン、フェノール、ピペロカイン、ピリドカイン、ポリドカノール、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピポカイン、塩酸プロポキシカイン、シュードコカイン、ピロカイン、ロピバカイン、サリシルアルコール、塩酸テトラカイン、トリカイン、トリメカイン、ゾラミンおよびこれらの混合物であるがこれらに限定されない。
【０１１７】
局所麻酔剤を含有させる場合は、局所麻酔剤は約０．０１重量％〜約１０重量％を構成する。典型的な局所麻酔剤はリドカイン、ジクロニン、ジブカイン、薬学的に許容されるその塩およびその混合物を包含する。１つの好ましい実施形態においては、局所麻酔剤は組成物の総重量を基にして約０．５〜約１％のジクロニンである。
【０１１８】
医薬品製剤は好ましくは単位剤形にある。このような形態において、製剤は活性成分の適量を含有する単位用量に細分する。単位剤形はパッケージ入りの製剤であり、その場合、個々の量の医薬品製剤を含有するパッケージは例えば剛性のプラスチックディスペンサーまたは可撓性のパックである。
【０１１９】
本発明の別の態様は、ラベル表示された使用説明書と組み合わせて、適当な容器中に、好ましくは米国特許第６，２２４，５７３号に開示されているディスペンサーのような容器中に、上記した勃起機能不全を治療するための組成物を含む製品である。あるいは、容器は適当なオリフィスサイズを有するチューブ、例えば先端延長チューブ、パウチ、パックまたはスクイズボトルであることができ、何れかの適当な材料、例えば剛性プラスチックまたは可撓性プラスチックから製造できる。
【０１２０】
ラベルの使用説明書はパンフレット、製品のパッケージに貼り付けられた、またはそれに伴ったラベルの形態である。
【０１２１】
ラベルの使用説明書は勃起機能不全に罹患した患者の陰茎の外側開口部に本発明の組成物を投与するために提示されるものであり、性交渉の約５〜３０分前に、陰茎を直立させて保持し、外側開口部を開放したままとし、そして、外側開口部内に薬剤容器を導入することなく、組成物を舟状窩内に入れることを患者に対して指示するものである。印刷されたラベルの使用説明書はそのようなラベルの使用説明書が本発明に従って勃起機能不全を治療するための方法を説明するために、本発明の組成物と機能的に関連するものである。組成物が何れかの特定の用途に認可される前に、それは米国の食品医薬品局のような責任ある国家の規制当局により販売を認可されなければならないという点において、ラベルの使用説明書は本発明の重要な点である。その過程の一部は最終的に販売される医薬組成物に添付されるラベルを準備することを包含する。ラベルは組成物の定義および他の項目、例えば臨床薬理、作用機序、薬物耐性、薬物動態、吸収、生体利用性、禁忌等を含むが、必要な薬量、投与法および用法も提示するものである。即ち、適切な治療の使用説明書を伴ったディスペンサーとの組成物の組み合わせは、患者に対して販売された後には、薬剤の適切な使用のために重要となる。このような治療の使用説明書は本明細書において前記した治療の方法に従った使用を説明するものである。
【０１２２】
舟状窩は半固体の医薬品を受けとり保持するのに適合した天然の拡張されたチャンバーである。半固体の医薬品、例えば本発明の組成物は、外側開口部内に入れられた場合、この空間の狭小な出口である外側開口部および尿道においては流動に対してより高いインピーダンスを有する。流動に対するインピーダンスは流路の断面積と流路の長さの積に比例する。即ち、適当に選択された粘度の半固体の医薬品は窩内部に自然に保持され、血管拡張剤等のような活性薬剤の吸収を促進する。組成物の粘度は約５０００ｃｐｓ〜約２００００ｃｐｓが適当であり、約７０００ｃｐｓ〜約１３０００ｃｐｓが好ましい。好ましい実施形態においては、組成物の粘度は適用された組成物の約９０％〜約９９％が約３０分まで舟状窩内に保持されるように選択する。より好ましくは、適用された組成物の約９３％〜約９８％、最適には９８％超が約３０分まで舟状窩内に保持される。
【０１２３】
単位用量製剤中の活性成分の量は血管作用性プロスタグランジンの特定の適用および力価に従って０．０１ｍｇ〜１ｇに変動または調節してよい。例えば、血管作用性プロスタグランジンがプロスタグランジンＥ１である場合は、約０．０５ｍｇ〜約０．８ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇのプロスタグランジンＥ１が存在し、そして別の実施形態においては、約０．２ｍｇ〜約０．３ｍｇである。組成物は所望により他の適合した治療薬、例えばピペラジニルキナゾリン抗高血圧剤も含有することができる。
【０１２４】
特段の記載が無い限り、各組成物は従来通りそれぞれの記載した成分を共に混合することにより調製する。
【０１２５】
実施例１
典型的な組成物
典型的な組成物Ａを以下の通り調製した。パートＡはプロスタグランジンＥ１（Ａｌｐｒｏｓｔａｄｉｌ  ＵＳＰ）０．４部をエチルアルコール５部に溶解することにより形成した。次に、ドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネート５部をアルコール−プロスタグランジンＥ１溶液に混合し、次にラウリン酸エチル５部を添加した。
【０１２６】
パートＢはｐＨ５．５の水／緩衝液から調製した。水／緩衝液は精製水に十分なリン酸カリウム１水和物を添加して０．１Ｍ溶液を作成することにより調製した。水／緩衝液のｐＨは強塩基溶液（１Ｎ水酸化ナトリウム）および強酸（１Ｎリン酸）を用いて５．５に調節した。緩衝液は総組成物の約８０部に相当した。本明細書において特定する全ての部は重量部である。
【０１２７】
緩衝液にラウリン酸エチル０．５部を添加した。次にローカストビーンガム（粉末形態）を緩衝液に分散させ、ホモゲナイザーを用いて均質化した。以下の表１は成分を列挙したものである。
【０１２８】
得られた組成物はパッチおよび接着テープのような支持部材を必要とすることなく皮膚に適用するのに適した延展可能な半固体であった。組成物は外観が均質であると同時に分離に対して抵抗性であった。
【表１】
2006520788.tif 000012
【０１２９】
別の典型的な組成物Ｂ〜Ｈは表１に列挙した成分を用いて同様の方法において調製される。上記した通り、組成物Ｈのような別の実施形態においては、組成物は修飾された多糖類ガム、好適には修飾されたガラクトマンナンガム、例えばグアガムを含んでよい。あるいは、ポリアクリル酸共重合体を多糖類ガムの代わりに使用してよい。
【０１３０】
実施例２
ＰＧＥ１はラット腸骨動脈のセグメントの一次培養物中において微小血管の派生を増強することがわかっている。各試料を血清非含有の培地を充填した培養皿中の減弱成長因子Ｍａｔｒｉｇｅｌコーティングカバーガラス上に置いた。ＰＧＥ１（Ｓｉｇｍａ）を最終濃度１、１０、２０、３０、６０または１００マイクロモル（μＭ）となるように培地に添加した。培養物は５％ＣＯ２の湿潤雰囲気下に３７℃でインキュベートした。生育のデジタル写真を９６時間後に撮影した。対照群（６試料）はＰＧＥ１を含有しない血清非含有培地中Ｍａｔｒｉｇｅｌ内でインキュベートした。
【０１３１】
成長因子減弱Ｍａｔｒｉｇｅｌ（Ｐａｓｓａｎｉｔｉ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９２  ６７：５１８−５２８）をＢｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ（Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）より購入した。細胞培養等級のＰＧＥ１はＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。ＲＰＩＭ−１６４０および他の細胞培養試薬はＧＩＢＣＯ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）より購入した。
【０１３２】
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの２ケ月齢のものを本試験において使用した。全ての動物の取り扱い、投与および操作は研究所のＣｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈにより認可された。ラットはペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射により屠殺し、その後両側性に開胸術を行い腸骨動脈のセグメントを摘出した。
【０１３３】
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから摘出した腸骨動脈を小環状に切片化し、Ｍａｔｒｉｇｅｌコーティングカバーガラスに付着させて培養した。カバーガラスを支持プラットホームとして使用することにより組織学的染色および検査のための試料処理を容易にした。カバーガラスは以下の通りコーティングした。成長因子減弱Ｍａｔｒｉｇｅｌ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を氷上の３５ｍｍ培養皿中血清非含有のＲＰＭＩ−１６４０中３倍希釈した。次に希釈したＭａｔｒｉｇｅｌを滅菌スライドガラスをスプレッダーとして使用しながら冷滅菌カバーガラス上に延展した。コーティングされたカバーガラスを３５ｍｍ培養皿中におき、１時間３７℃でインキュベートすることによりＭａｔｒｉｇｅｌを固化させた。腸骨動脈小環片をＭａｔｒｉｇｅｌコーティングカバーガラス上面に載せ、液体形態に維持しておいた５０μｌの冷成長因子減弱Ｍａｔｒｉｇｅｌで被覆した。３７℃で５分間インキュベートすることによりＭａｔｒｉｇｅｌを重合させた後、１ｘペニシリン−ストレプトマイシン−フンジゾンを添加した血清非含有ＲＰＭＩ１６４０培地（Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｆａｃｉｌｉｔｙ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ）３ｍｌを添加した。ＰＧＥ１（Ｓｉｇｍａ，  Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）を最終濃度１、１０、２０、３０、６０および１００μＭで培地に添加した。腸骨動脈の小環片の培養物は５％ＣＯ２下湿潤雰囲気下３７℃に維持した。
【０１３４】
９６時間のインキュベートの後、腸骨動脈小環片の培養物を検査した。微小血管の生育はＯｌｙｍｐｕｓの顕微鏡とＡｐｐｌｅ  Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ  ＰｏｗｅｒＭａｃコンピューターに接続した業務用ＤＣＳ−４２０デジタルカメラ（Ｅａｓｔｏｍａｎ  Ｋｏｄａｋ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）を用いて撮影した。全ての試料を撮影し、画像を保存して後の分析に付した。デジタル画像はＣｈｅｍｉＩｍａｇｅｒ  ４０００ソフトウエア（Ａｌｐｈａ  Ｉｎｎｏｔｅｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ，ＣＡ）を用いて分析し、微小血管の生育の最大の長さを測定した。
【０１３５】
統計学的分析はＰｒｉｍｅｒ  ｏｆ  Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，  ３ｒｄ  ｅｄ．（Ｇｌａｎｔｚ  ＳＡ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２）から入手したコンピュータソフトウエアを使用して実施した。種々の時点を含むデータをまず一元分散分析（ＡＮＯＶＡ）により分析した。ＡＮＯＶＡが有意差を示した場合は、Ｓｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｕｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ検定を用いて対比較を行った。結果は以下の図１および表２に示す通りである。
【０１３６】
微小血管の生育とＰＧＥ１用量の間の関係を検討した。ＰＥＧ１を最終濃度１、１０、２０、３０または６０μＭとなるように培地に添加した。下記表２に示す通りである。結果は図１にグラフで示した。用量依存効果が存在し、最大微小血管生育は１μＭＰＧＥ１で６８０マイクロメートルであった。より高用量（１０、２０、３０および６０μＭ）ではより小さい最大微小血管生育がもたらされた。
【表２】
2006520788.tif 000013
【０１３７】
結果は図１にグラフで示した。用量依存効果が存在し、最大微小血管生育は１μＭＰＧＥ１で６８０マイクロメートルであった。より高用量（１０、２０、３０および６０μＭ）のＰＥＧ１ではより小さい最大微小血管生育がもたらされた。最高用量（２０、３０および６０μＭ）はＰＧＥ１の非存在下において観察される最大微小血管生育を明らかに減少させた。
【０１３８】
実施例３
血管障害に関連する勃起機能不全に罹患した患者の治療
組成物Ｈのような半固体のプロスタグランジン局所用組成物は糖尿病性血管障害のような血管障害に連する勃起機能不全に罹患した患者の群における勃起機能の回復を促進するために使用する。治療は計画された性交渉の前にプロスタグランジン局所用組成物の外側開口部投与の用法に従って実施する。
【０１３９】
各患者には、陰茎を直立させて保持し、外側開口部を開放したままとし、そして、外側開口部内に薬剤容器を導入することなく、薬剤を舟状窩内に滴下することにより舟状窩に薬剤を入れるように支持する。実施例１の組成物Ｈのようなプロスタグランジン組成物の投与は一般的には膣部貫通に適する勃起をもたらす。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第６，３２３，２４１号を参照することができる。
【０１４０】
別の投与群においては、各患者は性的交渉の計画に依存しない投与の用法において血管作用性プロスタグランジンの用量を外側開口部に投与する。好ましくは低用量の血管作用性プロスタグランジン（例えば投薬当たりプロスタグランジンＥ１０．２〜０．３ｍｇ）を少なくとも４日間、好ましくは７日間、外側開口部経由で毎日投与する。投与により、膣部貫通に適する勃起をもたらす能力の増大により、または、レーザードプラー流量測定のような陰茎微小循環の客観的尺度により明らかにされる血管機能の改善がもたらされる。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許公開第２００３／０２２０２９２号を参照できる。
【０１４１】
別の投与群においては、プロスタグランジン組成物は、少なくとも１ヶ月継続する、好ましくは少なくとも３ヶ月継続する投与の用法において、少なくとも週１回、好ましくは少なくとも週３回、外側開口部に投与する。典型的にはプロスタグランジンＥ１はレーザードプラー流量測定のような陰茎微小循環の増大をもたらすのに有効な量で存在する。陰茎微小循環の増大はまた陰茎腫脹または陰茎勃起の存在により臨床的に測定することもできる。
【０１４２】
以上の記載は本発明を説明するものであり、その範囲は添付する請求項により定義される。多くの変更および変形が本発明の精神および範囲を外れることなく可能である。
【図面の簡単な説明】
【０１４３】
【図１】図１は種々の濃度のＰＧＥ１にインビトロの腸骨動脈セグメント領域を接触させることにより生じさせた微小血管の派生の試験の結果を示すグラフである。
【図１】
2006520788.tif 000014
【国際調査報告】
2006520788.tif 000015
2006520788.tif 000016
2006520788.tif 000017
2006520788.tif 000018
2006520788.tif 000019
2006520788.tif 000020
2006520788.tif 000021
2006520788.tif 000022