(57)【要約】本発明は、ＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を併用して、哺乳動物における新形成または新形成関連障害を治療するか、防止するか、または阻害する組成物および方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤またはシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の薬学的に許容しうる塩、およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の薬学的に許容しうる塩を含む組成物であって、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤またはシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の薬学的に許容しうる塩が２，３−置換インドール化合物または四環系スルホニルベンゼン化合物ではない、前記組成物。
【請求項２】
セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、メロキシカム、パレコキシブ、４−（４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール−５−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン、Ｎ−［２−（シクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）アミノ］−５−エチル−ベンゼン酢酸、および（３Ｚ）−３−［（４−クロロフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノンからなる群より選択されるシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤；並びに
アクラルビシン、アモナフィド、アムルビシン、アムサクリン、アナマイシン、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］−ベンズ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、１，１１−ジクロロ−６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１２，１３−ジヒドロ−１２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン、クリスナトール、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、ガラルビシン、イダルビシン、ヨードドキソルビシン、１０−［［６−デオキシ−２−Ｏ−（６−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−Ｏ−［（Ｓ）−フェニルメチレン］−β−Ｄ−ガラクトピラノシル］オキシ］−５，１２−ジヒドロ−１−メチル−５，１２−ジオキソベンゾ［ｈ］［１］ベンゾピラノ［５，４，３−ｃｄｅ］［１］ベンゾピラン−６−イル・エステル−３−エトキシ−プロパン酸、８−エチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１，６，７，８，１１−ペンタヒドロキシ−１０−［［２，３，６−トリデオキシ−３−（４−モルホリニル）−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル］オキシ］−５，１２−ナフタセンジオン、（７Ｓ，９Ｓ）−７−［［４−Ｏ−（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）−２，６−ジデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル］オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，９，１１−トリヒドロキシ−９−（ヒドロキシアセチル）−５，１２−ナフタセンジオン、メルバロン、ミトキサントロン、ネモルビシン、ピラルビシン、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、ソブゾキサン、テニポシド、およびバルルビシンからなる群より選択されるトポイソメラーゼＩＩ阻害剤
を含む組成物。
【請求項３】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、メロキシカム、およびパレコキシブからなる群より選択され、そしてトポイソメラーゼＩＩ阻害剤が、アクラルビシン、アモナフィド、アムルビシン、アムサクリン、クリスナトール、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、ミトキサントロン、ネモルビシン、ピラルビシン、ソブゾキサン、テニポシド、およびバルルビシンからなる群より選択される、請求項１または２の組成物。
【請求項４】
セレコキシブおよびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む組成物。
【請求項５】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤がエピルビシンまたはイダルビシンである、請求項１、２、３、または４のいずれかの組成物。
【請求項６】
新形成または新形成関連障害の治療が必要な哺乳動物において、新形成または新形成関連障害を治療する方法であって、該哺乳動物に、療法的に有効な量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤またはシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の薬学的に許容しうる塩、および療法的に有効な量のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の薬学的に許容しうる塩を投与することを含み、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤またはシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の薬学的に許容しうる塩が２，３−置換インドール化合物または四環系スルホニルベンゼン化合物ではない、前記方法。
【請求項７】
新形成または新形成関連障害の治療が必要な哺乳動物において、新形成または新形成関連障害を治療する方法であって、該哺乳動物に、
セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、メロキシカム、パレコキシブ、４−（４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール−５−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン、Ｎ−［２−（シクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）アミノ］−５−エチル−ベンゼン酢酸、および（３Ｚ）−３−［（４−クロロフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノンからなる群より選択される、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤；並びに
アクラルビシン、アモナフィド、アムルビシン、アムサクリン、アナマイシン、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］−ベンズ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、１，１１−ジクロロ−６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１２，１３−ジヒドロ−１２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン、クリスナトール、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、ガラルビシン、イダルビシン、ヨードドキソルビシン、１０−［［６−デオキシ−２−Ｏ−（６−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−Ｏ−［（Ｓ）−フェニルメチレン］−β−Ｄ−ガラクトピラノシル］オキシ］−５，１２−ジヒドロ−１−メチル−５，１２−ジオキソベンゾ［ｈ］［１］ベンゾピラノ［５，４，３−ｃｄｅ］［１］ベンゾピラン−６−イル・エステル−３−エトキシ−プロパン酸、８−エチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１，６，７，８，１１−ペンタヒドロキシ−１０−［［２，３，６−トリデオキシ−３−（４−モルホリニル）−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル］オキシ］−５，１２−ナフタセンジオン、（７Ｓ，９Ｓ）−７−［［４−Ｏ−（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）−２，６−ジデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル］オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，９，１１−トリヒドロキシ−９−（ヒドロキシアセチル）−５，１２−ナフタセンジオン、メルバロン、ミトキサントロン、ネモルビシン、ピラルビシン、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、ソブゾキサン、テニポシド、およびバルルビシンからなる群より選択される、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤
の療法的に有効な量を投与することを含む、前記方法。
【請求項８】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、メロキシカム、およびパレコキシブからなる群より選択され、そしてトポイソメラーゼＩＩ阻害剤が、アクラルビシン、アモナフィド、アムルビシン、アムサクリン、クリスナトール、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、ミトキサントロン、ネモルビシン、ピラルビシン、ソブゾキサン、テニポシド、およびバルルビシンからなる群より選択される、請求項６または７の方法。
【請求項９】
新形成または新形成関連障害の治療が必要な哺乳動物において、新形成または新形成関連障害を治療する方法であって、該哺乳動物に、療法的に有効な量のセレコキシブおよびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項１０】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤がエピルビシンまたはイダルビシンである、請求項６、７、８、または９のいずれかの方法。
【請求項１１】
新形成または新形成関連障害が、末端性黒子性黒色腫、光線性角化症、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、肛門管癌、肛門癌、肛門直腸癌、星状細胞腫瘍、バルトリン腺癌、基底細胞癌、胆道癌、骨肉腫、骨髄癌、脳腫瘍、乳癌、気管支癌、気管支腺癌、カルチノイド、癌腫、癌肉腫、胆管癌、軟骨肉腫、脈絡叢乳頭腫／癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、透明細胞癌、結腸癌、結腸直腸癌、結合組織癌、嚢胞腺腫、消化器系癌、十二指腸癌、内分泌系癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質肉腫、類子宮内膜腺癌、内皮細胞癌、上衣癌、上皮細胞癌、食道癌、ユーイング肉腫、眼および眼窩の癌、女性生殖器癌、限局性結節性過形成、胆嚢癌、胃前庭部癌、胃底癌、ガストリン産生腫瘍、生殖細胞腫瘍、グリア芽細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、心臓癌、血管芽細胞腫、血管内皮腫、血管腫、肝細胞腺腫、肝細胞腺腫症、肝胆癌、肝細胞癌、ホジキン病、回腸癌、膵島細胞腫、上皮内新形成、上皮間扁平上皮細胞新形成、肝内胆管癌、浸潤扁平上皮細胞癌、空腸癌、関節癌、カポジ肉腫、腎臓および腎盂の癌、大細胞癌、大腸癌、喉頭癌、平滑筋肉腫、悪性黒子型黒色腫、白血病、肝癌、肺癌、リンパ腫、男性生殖器癌、悪性黒色腫、悪性中皮腫瘍、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、髄膜癌、中皮癌、転移性癌腫、口の癌、粘膜表皮癌、多発性骨髄腫、筋肉癌、鼻道癌、神経系癌、神経芽細胞腫、神経上皮性腺癌結節性黒色腫、非上皮皮膚癌、非ホジキンリンパ腫、燕麦細胞癌、希突起神経膠細胞、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、乳頭状漿液性腺癌、陰茎癌、咽頭癌、下垂体腫瘍、形質細胞腫、前立腺癌、偽肉腫、肺芽細胞腫、直腸癌、腎細胞癌、呼吸器系癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液癌腫、洞癌、皮膚癌、小細胞癌、小腸癌、平滑筋癌、軟組織癌、ソマトスタチン分泌腫瘍、脊椎癌、扁平上皮細胞癌腫、胃癌、横紋筋癌、中皮下（ｓｕｂｍｅｓｏｔｈｅｌｉａｌ）癌、表在拡大型黒色腫、Ｔ細胞白血病、精巣癌、甲状腺癌、舌癌、未分化癌腫、尿管癌、尿路癌、膀胱癌、泌尿器系癌、子宮頸癌、子宮体癌、ブドウ膜黒色腫、膣癌、疣状癌、ＶＩＰ産生腫瘍、外陰癌、よく分化した癌腫、およびウィルムス腫瘍からなる群より選択される悪性腫瘍増殖からなる群より選択される、請求項６、７、８、９、または１０のいずれかの方法。
【請求項１２】
新形成または新形成関連障害が、肺癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、卵巣癌、頸癌、胃腸癌、および白血病からなる群より選択される、請求項６、７、８、９、または１０のいずれかの方法。
【請求項１３】
新形成または新形成関連障害が、肺癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、卵巣癌、および中枢神経系癌からなる群より選択される、請求項６、７、８、９、または１０のいずれかの方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
［０００１］本発明は、ＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の組み合わせを使用して、哺乳動物における新形成または新形成関連障害を治療するか、防止するか、または阻害するための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
［０００２］癌は、現在、米国において二番目に多い死因であり、そして米国で８，０００，０００人を超える人が癌と診断されている。１９９５年には、癌は、米国のすべての死因の２３．３％を占めた。（米国保健省、米国保健統計センター、Ｈｅａｌｔｈ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  １９９６−９７およびＩｎｊｕｒｉｙ  Ｃｈａｒｔｂｏｏｋ  １１７（１９９７）を参照されたい）。
【０００３】
［０００３］癌は、分子レベルで完全には理解されていない。細胞を、特定のウイルス、特定の化学薬品、または放射線などの発癌性物質に曝露すると、「抑制」遺伝子を不活性化するか、または「発癌遺伝子」を活性化する、ＤＮＡ改変につながることが知られている。抑制遺伝子は増殖制御遺伝子であり、突然変異すると、もはや細胞増殖を制御できない。発癌遺伝子は、最初は正常な遺伝子（プロトオンコジーンと呼ばれる）であり、突然変異によって、または発現が改変された背景で、形質転換遺伝子になる。形質転換遺伝子の産物は、不適切な細胞増殖を引き起こす。遺伝子改変によって、２０を超える異なる正常細胞遺伝子が発癌遺伝子になりうる。形質転換細胞は、多くの点で正常細胞と異なり、これらには、細胞形態、細胞・細胞相互作用、膜内容物、細胞骨格構造、タンパク質分泌、遺伝子発現および死亡率（形質転換細胞は無期限に成長可能である）が含まれる。
【０００４】
［０００４］新生物、または腫瘍は、異常で、制御されず、そして無秩序な細胞増殖であり、そして一般的に癌と称される。新生物は、破壊的な増殖、浸潤性および転移の特性を有するならば、悪性または癌性である。浸潤性は、浸潤または取り巻く組織の破壊によって、典型的には組織の境界を規定する基底膜を破り、それによってしばしば体の循環系に進入する、新生物の局所伝播を指す。転移は、典型的には、リンパ系または血管による、腫瘍細胞の播種を指す。転移はまた、漿膜腔、またはくも膜下腔または他の空間に直接伸長することによる、腫瘍細胞の移動も指す。転移プロセスを通じて、体の他の領域に腫瘍細胞が移動し、最初に出現した部位から離れた領域に、新生物が確立される。
【０００５】
［０００５］癌は、現在、主に３種の療法：手術、放射線療法、および化学療法の１つまたは併用で治療される。手術は、疾患組織の塊の除去を伴う。手術は、特定の部位、例えば乳房、結腸、および皮膚に位置する腫瘍を取り除くのに、ときに有効であるが、他の領域、例えば背骨に位置する腫瘍の治療、また播種性新形成状態、例えば白血病の治療には使用不能である。放射線療法は、生きた組織をイオン化放射線に曝露することを伴い、曝露された細胞の死または損傷を引き起こす。放射線療法の副作用は、急性で、そして一時的なものであることもあるが、不可逆的なものであることもある。化学療法は、細胞複製または細胞代謝の混乱を伴う。この療法は、乳癌、肺癌、および精巣癌の治療に最もしばしば用いられる。
【０００６】
［０００６］癌の治療を受ける患者には、新形成疾患の治療に用いる全身化学療法の副作用が最も恐れられている。これらの副作用のうち、吐き気および嘔吐が最も一般的で、そして重篤な副作用である。他の副作用には、骨髄救済を伴う高用量の化学療法を受けた患者または放射線療法を受けた患者における、血球減少症、感染、悪液質、粘膜炎；脱毛症（抜け毛）；皮膚合併症（化学療法剤に対する皮膚反応に関しては、Ｍ．Ｄ．  Ａｂｅｌｏｆｆら，  Ａｌｏｐｅｃｉａ  ａｎｄ  Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  ｐ．７５５−５６，  Ａｂｅｌｏｆｆ，  Ｍ．Ｄ．，  Ａｒｍｉｔａｇｅ，  Ｊ．Ｏ．，  Ｌｉｃｈｔｅｒ，  Ａ．Ｓ．およびＮｉｅｄｅｒｈｕｂｅｒ，  Ｊ．Ｅ．（監修），  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ中，  Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，  ニューヨーク，  １９９２を参照されたい）、例えば掻痒症、蕁麻疹、および血管性浮腫；神経学的合併症；放射線療法または化学療法を受けた患者における、肺および心臓合併症；並びに生殖合併症および内分泌合併症が含まれる。化学療法が誘導する副作用は、患者の生活の質に重大な影響を及ぼし、そして治療に対する患者コンプライアンスに劇的に影響しうる。
【０００７】
［０００７］さらに、化学療法剤に関連する副作用は、一般的に、これらの薬剤の投与に際して、主な用量規定毒性（ＤＬＴ）である。例えば、粘膜炎は、代謝拮抗細胞傷害剤・５−ＦＵ、メトトレキセート、および抗腫瘍抗生物質、例えばドキソルビシンを含む、いくつかの抗癌剤の主な用量規定毒性の１つである。これらの化学療法剤が誘導する副作用の多くは、重篤である場合、入院につながるか、または痛みの治療のため、鎮痛剤での治療を要する可能性もある。
【０００８】
［０００８］抗癌療法に誘導される副作用は、癌または新形成疾患の治療を受けている癌患者の臨床的処置に非常に重要になってきている。
［０００９］プロスタグランジンは、実質的にすべての哺乳動物組織で産生され、そして血管収縮、血管拡張、血小板凝集の刺激または阻害、および免疫調節、主に免疫抑制を含む、多様な生物学的能力を所持する、アラキドン酸代謝産物である。これらは、悪性腫瘍の発展および増殖の促進に関連付けられる（Ｈｏｎｎら，  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，  ２１，  ８３３−６４（１９８１）；Ｆｕｒｕｔａら，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ４８，  ３００２−７（１９８８）；Ｔａｋｅｔｏ，  Ｊ．  Ｎａｔｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，  ９０，  １６０９−２０（１９９８））。これらはまた、イオン化放射線などの細胞傷害剤に対する腫瘍および正常組織の反応にも関与する（ＭｉｌａｓおよびＨａｎｓｏｎ，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ，  ３１Ａ，  １５８０−５（１９９５））。プロスタグランジン産生は、２つのシクロオキシゲナーゼ酵素、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２に仲介される。シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）は、恒常的に発現され、そして偏在性である。シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）は、多様な炎症刺激によって誘導される（Ｉｓａｋｓｏｎら，  Ａｄｖ．  Ｐｒｏｓ．  Ｔｈｒｏｍ．  Ｌｅｕｋ  Ｒｅｓ．，  ２３，  ４９−５４（１９９５））。
【０００９】
［００１０］伝統的な非ステロイド抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ）は、どちらのシクロオキシゲナーゼ酵素も非選択的に阻害し、そしてその結果、プロスタグランジンの効果を防止するか、阻害するか、または無効にすることも可能である。増えていく結果は、ＮＳＡＩＤが、実験動物およびヒト両方において、癌の発展を阻害可能であり、確立された腫瘍の大きさを減少させることも可能であり、そして細胞傷害性癌化学療法剤の有効性を増加させることも可能であることを示す。
【００１０】
［００１１］研究によって、インドメタシンが、放射線療法後のマウスにおいて、腫瘍増殖遅延を延長し、そして腫瘍治癒率を増加させることが立証された（Ｍｉｌａｓら，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ５０，  ４４７３−７，  １９９０）。頸癌に対するオキシフェニルブタゾンおよび放射線療法の影響が研究されてきている（ＷｅｐｐｅｌｍａｎｎおよびＭｏｎｋｅｍｅｉｅｒ，  Ｇｙｎ．  Ｏｎｃ．，  １７（２），  １９６−９（１９８４））。しかし、ＮＳＡＩＤでの治療は、正常組織への毒性によって、特に、ＣＯＸ−１阻害に起因する、胃腸管の潰瘍および出血によって、制限される。最近開発された選択的ＣＯＸ−２阻害剤は、強力な抗炎症活性を発揮するが、引き起こす副作用はより少ない。
【００１１】
［００１２］ＣＯＸ−２は、発癌のすべての段階に関連付けられてきている（Ｓ．  Ｇａｔｅｌｙ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖ．，  １９（１／２），  １９−２７（２０００））。最近の研究によって、ＣＯＸ−１に比較して優先的にＣＯＸ−２を阻害する化合物は、アポトーシスを回復させ、そして癌細胞増殖を阻害することが示されてきている（Ｅ．  Ｆｏｓｓｌｉｅｎ，  Ｃｒｉｔ．  Ｒｅｖ．  Ｃｌｉｎ．  Ｌａｂ．  Ｓｃｉ．，  ３７（５），  ４３１−５０２（２００１））。セレコキシブなどのＣＯＸ−２阻害剤は、結腸癌の治療および防止に（Ｒ．Ａ．  Ｇｕｐｔａら，  Ａｎｎ．  Ｎ．  Ｙ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．，  ９１０，  １９６−２０６（２０００））そして乳癌の治療および防止の動物モデルにおいて（Ｌ．Ｒ．  Ｈｏｗｅら，  Ｅｎｄｏｃｒ．  −Ｒｅｌａｔ．  Ｃａｎｃｅｒ，  ８（２），  ９７−１１４（２００１））、見込みを示している。
【００１２】
［００１３］ＣＯＸ−２阻害剤は、癌の治療のため、記載されてきている（ＷＯ  ９８／１６２２７）。ＣＯＸ−２阻害剤はまた、腫瘍の治療のため、記載されてきている（ＥＰ  ９２７，５５５）。ＣＯＸ−２に高い度合いの選択性を示す抗炎症薬剤であるセレコキシブは、ラットにおいて、線維芽細胞増殖因子が誘導する角膜血管形成を強力に阻害した（Ｍａｓｆｅｒｒｅｒら，  Ｐｒｏｃ．  Ａｍ．  Ａｓｓｏｃ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ４０，  ３９６（１９９９））。
【００１３】
［００１４］トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、化学療法剤の１つの主要なクラスである（Ｔ．Ｒ．  Ｔｏｏｎｅｎら，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｂｉｏｌ．  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｍｏｄｉｆ．，  １９，  １２９−１４７（２００１））。トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、トポイソメラーゼＩＩ  ＤＮＡ切断を刺激することによって、該酵素を毒する（Ｄ．Ａ．  Ｂｕｒｄｅｎら，  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，  １４００，  １３９−１５４（１９９８））。がん治療に有用な薬剤であるトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の例には、エトポシド、テニポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびミトキサントロンが含まれる（Ｋ．Ｒ．  Ｈａｎｄｅ，  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ，  １４００，  １７３−１８４（１９９８））。乳癌（Ｄ．  Ｏｒｍｒｏｄら，  Ｄｒｕｇｓ  Ａｇｉｎｇ，  １５（５），  ３８９−４１６（１９９９））および膀胱癌（Ｓ．Ｖ．  Ｏｎｒｕｓｔら，  Ｄｒｕｇｓ  Ａｇｉｎｇ，  １５（４），  ３０７−３３３（１９９９））を治療するためのエピルビシンの使用が概説されている。
【００１４】
［００１５］骨髄抑制、吐き気および嘔吐、並びに抜け毛が、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤の一般的な副作用である。トポイソメラーゼ阻害剤である、エトポシドおよびテニポシドはまた、急性非リンパ球性白血病の発展も引き起こしうる。アントラサイクリン・トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、ミトキサントロンとともに、心臓毒性の副作用を有する。デクスラゾキサンは、ドキソルビシンなどのアントラサイクリン類と組み合わせて使用する心臓保護剤として開発された（Ｃ．  Ｍｏｎｎｅｒｅｔ，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ３６，  ４８４−４９３（２００１））。
【００１５】
［００１６］ＷＯ  ９８／１６２２７は、新形成の治療または防止におけるＣＯＸ−２阻害剤の使用を記載する。
［００１７］ＷＯ  ９８／４１５１１は、癌を治療するのに用いる５−（４−スルホニルフェニル）−ピリダジノンＣＯＸ−２阻害剤を記載する。
【００１６】
［００１８］ＷＯ  ９８／４１５１６は、癌の治療に使用可能な（メチルスルホニル）フェニル−２−（５Ｈ）−フラノンＣＯＸ−２阻害剤を記載する。
［００１９］米国特許第６，２９４，５５８号は、癌の治療に使用可能な四環系スルホニルベンゼンＣＯＸ−２阻害剤を記載する。
【００１７】
［００２０］ＷＯ  ９９／３５１３０は、癌の治療に使用可能な２，３−置換インドールＣＯＸ−２阻害剤を記載する。
［００２１］米国特許第６，２７７，８７８号は、癌の治療に使用可能な２，３−置換インドールＣＯＸ−２阻害剤を記載する。
【００１８】
［００２２］ＷＯ  ９８／４７８９０は、新形成の治療のため、単独で、または他の活性本質と併用して使用可能な置換ベンゾピラン誘導体を記載する。
［００２３］ＷＯ  ９６／４１６４５は、ＣＯＸ−２阻害剤およびロイコトリエンＡ加水分解酵素阻害剤を含む併用を記載する。
【００１９】
［００２４］ＷＯ  ９７／１１７０１は、結腸直腸癌を治療するのに有用な、ＣＯＸ−２阻害剤およびロイコトリエンＢ４受容体アンタゴニストを含む併用を記載する。
［００２５］ＷＯ  ９７／２９７７４は、癌を治療するのに有用な、ＣＯＸ−２阻害剤およびプロスタグランジンまたは抗潰瘍剤の併用を記載する。
【００２０】
［００２６］ＷＯ  ９７／３６４９７は、癌を治療するのに有用な、ＣＯＸ−２阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤を含む併用を記載する。
［００２７］ＷＯ  ９９／１８９６０は、結腸直腸癌および乳癌を治療するのに使用可能な、ＣＯＸ−２阻害剤および誘導一酸化窒素シンターゼ阻害剤（ｉＮＯＳ）を含む併用を記載する。
【００２１】
［００２８］ＷＯ  ９９／２５３８２は、癌および他の疾患を治療するのに用いられる、ＣＯＸ−２阻害剤およびＮ−メチル−ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）アンタゴニストを含有する組成物を記載する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２２】
発明の概要
［００２９］いくつかの態様の中でも、本発明は、ある量のＣＯＸ−２阻害剤化合物供給源およびある量のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む組成物を提供し、ここで、ある量のＣＯＸ−２阻害剤化合物供給源およびある量のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、全体として、新形成または新形成関連障害を治療するか、防止するか、または阻害するのに療法的に有効な量を含み、但し、ＣＯＸ−２阻害剤化合物供給源が、２，３−置換インドール化合物または四環系スルホニルベンゼン化合物ではないという条件がある。
【００２３】
［００３０］別の態様において、本発明はさらに、新形成または新形成関連障害を治療するか、防止するか、または阻害する必要がある哺乳動物において、新形成または新形成の関連障害を治療するか、防止するか、または阻害するための併用療法であって、該哺乳動物に、ある量のＣＯＸ−２阻害剤化合物供給源およびある量のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を投与することを含む、前記方法を提供し、ここで、ある量のＣＯＸ−２阻害剤化合物供給源およびある量のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、全体として、新形成または新形成関連障害を治療するか、防止するか、または阻害するのに療法的に有効な量を含み、但し、ＣＯＸ−２阻害剤化合物供給源が、２，３−置換インドール化合物または四環系スルホニルベンゼン化合物でないという条件がある。
【００２４】
［００３１］さらに別の態様において、本発明は、ある量のＣＯＸ−２阻害剤化合物供給源およびある量のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤および薬学的に許容しうる賦形剤を含む薬剤組成物を提供し、但し、ＣＯＸ−２阻害剤化合物供給源が、２，３−置換インドール化合物または四環系スルホニルベンゼン化合物でないという条件がある。
【００２５】
［００３２］さらに別の態様において、本発明は、新形成または新形成関連障害の治療、防止または阻害に使用するのに適したキットであって、新形成または新形成関連障害を治療するか、防止するか、または阻害するのに療法的に有効な量の化合物を含む量で、ＣＯＸ−２阻害剤化合物供給源を含む第一の投薬型およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む第二の投薬型を含む、前記キットを提供し、但し、ＣＯＸ−２阻害剤化合物供給源が、２，３−置換インドール化合物または四環系スルホニルベンゼン化合物でないという条件がある。
【００２６】
［００３３］本発明の適用可能性のさらなる範囲は、以下に提供する詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、以下の詳細な説明および実施例は、本発明の好ましい態様を示すものの、当業者には、この詳細な説明から、本発明の精神および範囲内の多様な変化および修飾が明らかになるであろうため、こうした説明および実施例が例示のためにのみ提供されることを理解しなければならない。
【００２７】
発明の詳細な説明
［００３４］当業者が本発明を実施するのを補助するため、以下の詳細な説明を提供する。そうであっても、一般の当業者によって、本発明の発見の精神または範囲から逸脱せずに、本明細書に論じる態様の修飾および変動が作成可能であるため、この詳細な説明は、本発明を過度に制限すると解釈すべきではない。
【００２８】
［００３５］本明細書に引用する各参考文献の内容は、これらの一次参考文献に引用される参考文献の内容を含めて、本明細書に完全に援用される。
【００２９】
定義
［００３６］読者が本発明の詳細な説明を理解するのを補助するため、以下の定義を提供する。
【００３０】
［００３７］用語「ヒドリド」は、単一の水素原子（Ｈ）を示す。このヒドリド・ラジカルを、例えば酸素原子に付着させて、ヒドロキシル・ラジカルを形成することも可能であるし、また２つのヒドリド・ラジカルを炭素原子に付着させて、メチレン（−ＣＨ２−）ラジカルを形成することも可能である。単独で、または「ハロアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルコキシアルキル」および「ヒドロキシアルキル」など、他の用語内で用いた際、用語「アルキル」は、１〜約２０の炭素原子、または好ましくは１〜約１２の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖ラジカルを含む。より好ましいアルキル・ラジカルは、１〜約１０の炭素原子を有する、「低次アルキル」ラジカルである。最も好ましいのは、１〜約６の炭素原子を有する、低次アルキル・ラジカルである。こうしたラジカルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル等が含まれる。
【００３１】
［００３８］用語「アルケニル」は、２〜約２０の炭素原子の、または好ましくは２〜約１２の炭素原子の、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分枝鎖ラジカルを含む。より好ましいアルケニル・ラジカルは、２〜約６の炭素原子を有する「低次アルケニル」ラジカルである。アルケニル・ラジカルの例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが含まれる。
【００３２】
［００３９］用語「アルキニル」は、２〜約２０の炭素原子、または好ましくは２〜約１２の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖ラジカルを示す。より好ましいアルキニル・ラジカルは、２〜約１０の炭素原子を有する「低次アルキニル」ラジカルである。最も好ましいのは、２〜約６の炭素原子を有する低次アルキニル・ラジカルである。こうしたラジカルの例には、プロパルギル、ブチニル等が含まれる。
【００３３】
［００４０］用語「アルケニル」、「低次アルケニル」は、「シス」および「トランス」配向、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。
［００４１］用語「シクロアルキル」は、３〜１２の炭素原子を有する、飽和炭素環ラジカルを含む。より好ましいシクロアルキル・ラジカルは、３〜約８の炭素原子を有する「低次シクロアルキル」ラジカルである。こうしたラジカルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。用語「シクロアルケニル」は、３〜１２の炭素原子を有する、部分的に不飽和の炭素環ラジカルを含む。より好ましいシクロアルケニル・ラジカルは、４〜約８の炭素原子を有する「低次シクロアルケニル」ラジカルである。こうしたラジカルの例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【００３４】
［００４２］用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲンを意味する。用語「ハロアルキル」は、アルキル炭素原子のいずれか１以上が、上に定義するようなハロで置き換えられているラジカルを含む。特に含まれるのは、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル・ラジカルである。一例として、モノハロアルキル・ラジカルは、ラジカル内にヨウ素、臭素、塩素またはフッ素原子いずれかを有することも可能である。ジハロおよびポリハロアルキル・ラジカルは、２以上の同一ハロ原子または異なるハロ・ラジカルの組み合わせを有することも可能である。「低次ハロアルキル」は、１〜６の炭素原子を有するラジカルを含む。ハロアルキル・ラジカルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。
【００３５】
［００４３］用語「ヒドロキシアルキル」は、１〜約１０の炭素原子を有し、このうちいずれの１つが１以上のヒドロキシル・ラジカルで置換されていることも可能な直鎖または分枝鎖アルキル・ラジカルを含む。より好ましいヒドロキシアルキル・ラジカルは、１〜６の炭素原子および１以上のヒドロキシル・ラジカルを有する「低次ヒドロキシアルキル」ラジカルである。こうしたラジカルの例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが含まれる。
【００３６】
［００４４］用語「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は、各々、１〜約１０の炭素原子のアルキル部分を有する、直鎖または分枝鎖オキシ含有ラジカルを含む。より好ましいアルコキシ・ラジカルは、１〜６の炭素原子を有する「低次アルコキシ」ラジカルである。こうしたラジカルの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。用語「アルコキシアルキル」は、アルキル・ラジカルに付着した１以上のアルコキシ・ラジカルを有する、すなわちモノアルコキシアルキルおよびジアルコキシ・ラジカルを形成する、アルキル・ラジカルを含む。「アルコキシ」ラジカルを、フッ素、塩素または臭素などの１以上のハロ原子でさらに置換して、ハロアルコキシ・ラジカルを提供することも可能である。より好ましいハロアルコキシ・ラジカルは、１〜６の炭素原子および１以上のハロ・ラジカルを有する、「低次ハロアルコキシ」ラジカルである。こうしたラジカルの例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが含まれる。
【００３７】
［００４５］用語「アリール」は、単独でまたは組み合わせて、１、２または３の環を含有する炭素環芳香族系を意味し、ここでこうした環はともに、ペンダント方式で付着しているか、または融合していることも可能である。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルなどの芳香族ラジカルを含む。アリール部分は、置換可能な位で、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、アルキルアミノ、アシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニルから独立に選択される１以上の置換基で置換されることもまた可能である。
【００３８】
［００４６］用語「ヘテロシクロ」は、飽和、部分的不飽和および不飽和ヘテロ原子含有環状ラジカルを含み、ここでヘテロ原子は、窒素、イオウおよび酸素から選択されることも可能である。飽和ヘテロシクロ・ラジカルの例には、１〜４の窒素原子を含有する飽和３〜６員ヘテロ単環基（例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど）；１〜２の酸素原子および１〜３の窒素原子を含有する飽和３〜６員ヘテロ単環基（例えばモルホリニルなど）；１〜２のイオウ原子および１〜３の窒素原子を含有する飽和３〜６員ヘテロ単環基（例えばチアゾリジニルなど）が含まれる。部分的飽和ヘテロシクロ・ラジカルの例には、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが含まれる。
【００３９】
［００４７］用語「ヘテロアリール」は、不飽和ヘテロシクロ・ラジカルを含む。不飽和ヘテロシクロ・ラジカルは、「ヘテロアリール」ラジカルとも称され、その例には、１〜４の窒素原子を含有する３〜６員ヘテロ単環基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（例えば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など；１〜５の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクロ基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど）など；酸素原子を含有する不飽和３〜６員ヘテロ単環基、例えばピラニル、フリルなど；イオウ原子を含有する不飽和３〜６員ヘテロ単環基、例えばチエニルなど；１〜２の酸素原子および１〜３の窒素原子を含有する不飽和３〜６員ヘテロ単環基、例えばオキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など；１〜２の酸素原子および１〜３の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクロ基（例えばベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリルなど）；１〜２のイオウ原子および１〜３の窒素原子を含有する不飽和３〜６員ヘテロ単環基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル（例えば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）など；１〜２のイオウ原子および１〜３の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクロ基（例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど）等が含まれる。該用語はまた、ヘテロシクロ・ラジカルがアリール・ラジカルと融合したラジカルも含む。こうした融合二環ラジカルの例には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾピラン等が含まれる。前記「ヘテロシクロ基」は、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、アミノおよびアルキルアミノなどの１〜３の置換基を有することも可能である。
【００４０】
［００４８］用語「アルキルチオ」は、二価イオウ原子に付着した１〜約１０の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキル・ラジカルを含有するラジカルを含む。より好ましいアルキルチオ・ラジカルは、１〜６の炭素原子のアルキル・ラジカルを有する「低次アルキルチオ」ラジカルである。こうした低次アルキルチオ・ラジカルの例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオである。用語「アルキルチオアルキル」は、二価イオウ原子を通じて１〜約１０の炭素原子のアルキル・ラジカルに付着した、アルキルチオ・ラジカルを含有するラジカルを含む。より好ましいアルキルチオアルキル・ラジカルは、１〜６の炭素原子のアルキル・ラジカルを有する「低次アルキルチオアルキル」ラジカルである。こうした低次アルキルチオアルキル・ラジカルの例にはメチルチオメチルが含まれる。
【００４１】
［００４９］用語「アルキルスルフィニル」は、二価−Ｓ（＝Ｏ）−ラジカルに付着した、１〜１０の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキル・ラジカルを含有するラジカルを含む。より好ましいアルキルスルフィニル・ラジカルは、１〜６の炭素原子のアルキル・ラジカルを有する「低次アルキルスルフィニル」ラジカルである。こうした低次アルキルスルフィニル・ラジカルの例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニルが含まれる。
【００４２】
［００５０］用語「スルホニル」は、単独で用いても、またはアルキルスルホニルなど、他の用語と連結して用いても、それぞれ、二価ラジカル−ＳＯ２−を示す。「アルキルスルホニル」は、スルホニル・ラジカルに付着したアルキル・ラジカルを含み、アルキルは上に定義されるとおりである。より好ましいアルキルスルホニル・ラジカルは、１〜６の炭素原子を有する「低次アルキルスルホニル」ラジカルである。こうした低次アルキルスルホニル・ラジカルの例には、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルが含まれる。「アルキルスルホニル」ラジカルを、フッ素、塩素または臭素などの１以上のハロ原子でさらに置換して、ハロアルキルスルホニル・ラジカルを提供することも可能である。
【００４３】
［００５１］用語「スルファミル」、「アミノスルホニル」および「スルホンアミジル」は、ＮＨ２Ｏ２Ｓ−を示す。
［００５２］用語「アシル」は、有機酸からヒドロキシルを除去した後、残基に提供されるラジカルを示す。こうしたアシル・ラジカルの例には、アルカノイルおよびアロイル・ラジカルが含まれる。こうした低次アルカノイル・ラジカルの例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルおよびトリフルオロアセチルが含まれる。
【００４４】
［００５３］用語「カルボニル」は、単独で用いても、または「アルコキシカルボニル」など、他の用語とともに用いても、−（Ｃ＝Ｏ）−を示す。用語「アロイル」は、上に定義するようなカルボニル・ラジカルを含むアリール・ラジカルを含む。アロイルの例には、ベンゾイル、ナフトイル等が含まれ、そして前記アロイル中のアリールは、さらに置換されることも可能である。
【００４５】
［００５４］用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、単独で用いても、または「カルボキシアルキル」など、他の用語とともに用いても、−ＣＯ２Ｈを示す。用語「カルボキシアルキル」は、カルボキシ・ラジカルで置換されたアルキル・ラジカルを含む。より好ましいのは、上に定義されるような低次アルキル・ラジカルを含み、そしてさらにアルキル・ラジカル上、ハロで置換されることも可能な「低次カルボキシアルキル」である。こうした低次カルボキシアルキル・ラジカルの例には、カルボキシメチル、カルボキシエチルおよびカルボキシプロピルが含まれる。用語「アルコキシカルボニル」は、酸素原子を介してカルボニル・ラジカルに付着した、上に定義するようなアルコキシ・ラジカルを含有するラジカルを意味する。より好ましいのは、１〜６の炭素を有するアルキル部分を含む、「低次アルコキシカルボニル」ラジカルである。こうした低次アルコキシカルボニル（エステル）ラジカルの例には、置換または非置換メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルが含まれる。
【００４６】
［００５５］用語「アルキルカルボニル」、「アリールカルボニル」および「アラルキルカルボニル」には、カルボニル・ラジカルに付着した、上に定義するような、アルキル、アリールおよびアラルキル・ラジカルを有するラジカルが含まれる。こうしたラジカルの例には、置換または非置換メチルカルボニル、エチルカルボニル、フェニルカルボニルおよびベンジルカルボニルが含まれる。
【００４７】
［００５６］用語「アラルキル」は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、およびジフェニルエチルなどのアリール置換アルキル・ラジカルを含む。前記アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシでさらに置換されることも可能である。用語ベンジルおよびフェニルメチルは交換可能である。
【００４８】
［００５７］用語「ヘテロシクロアルキル」は、飽和および部分的不飽和ヘテロシクロ置換アルキル・ラジカル、例えばピロリジニルメチル、およびヘテロアリール置換アルキル・ラジカル、例えばピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フリルエチル、およびキノリルエチルを含む。前記ヘテロアラルキル中のヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシでさらに置換されることも可能である。
【００４９】
［００５８］用語「アラルコキシ」は、酸素原子を通じて他のラジカルに付着した、アラルキル・ラジカルを含む。用語「アラルコキシアルキル」は、酸素原子を通じてアルキル・ラジカルに付着した、アラルコキシ・ラジカルを含む。用語「アラルキルチオ」は、イオウ原子に付着したアラルキル・ラジカルを含む。用語「アラルキルチオアルキル」は、イオウ原子を通じてアルキル・ラジカルに付着した、アラルキルチオ・ラジカルを含む。
【００５０】
［００５９］用語「アミノアルキル」は、１以上のアミノ・ラジカルで置換されたアルキル・ラジカルを含む。より好ましいのは「低次アミノアルキル」ラジカルである。こうしたラジカルの例には、アミノメチル、アミノエチル等が含まれる。用語「アルキルアミノ」は、１または２のアルキル・ラジカルで置換されているアミノ基を示す。好ましいのは、１〜６の炭素原子を有するアルキル部分を有する「低次Ｎ−アルキルアミノ」ラジカルである。適切な低次アルキルアミノは、モノまたはジアルキルアミノ、例えばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ，−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ等であることも可能である。用語「アリールアミノ」は、１または２のアリール・ラジカルで置換されているアミノ基、例えばＮ−フェニルアミノを示す。「アリールアミノ」ラジカルは、ラジカルのアリール環部分上で、さらに置換されることも可能である。用語「アラルキルアミノ」は、アミノ窒素原子を通じて他のラジカルに付着した、アラルキル・ラジカルを含む。用語「Ｎ−アリールアミノアルキル」および「Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノアルキル」は、それぞれ、１つのアリール・ラジカルまたは１つのアリールおよび１つのアルキル・ラジカルで置換されており、そしてアルキル・ラジカルに付着したアミノ基を有する、アミノ基を示す。こうしたラジカルの例には、Ｎ−フェニルアミノメチルおよびＮ−フェニル−Ｎ−メチルアミノメチルが含まれる。
【００５１】
［００６０］用語「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を示す。用語「アルキルアミノカルボニル」は、アミノ窒素原子上、１または２のアルキル・ラジカルで置換されているアミノカルボニル基を示す。好ましいのは、「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」ラジカルである。より好ましいのは、上に定義するような低次アルキル部分を含む「低次Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「低次Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」ラジカルである。用語「アミノカルボニルアルキル」は、カルボニル炭素原子上、アミノ・ラジカルで置換されているカルボニルアルキル基を示す。
【００５２】
［００６１］用語「アルキルアミノアルキル」は、アミノアルキル・ラジカルに付着した１以上のアルキル・ラジカルを有するラジカルを含む。用語「アリールオキシアルキル」は、二価酸素原子を通じてアルキル・ラジカルに付着した、アリール・ラジカルを有するラジカルを含む。用語「アリールチオアルキル」は、二価イオウ原子を通じてアルキル・ラジカルに付着した、アリール・ラジカルを有するラジカルを含む。
【００５３】
［００６２］本発明の併用の構成要素は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤である。用語「シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤」または「ＣＯＸ−２選択的阻害剤」は、本明細書において交換可能に使用可能であり、シクロオキシゲナーゼ−１よりも、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物を含み、そしてまた、これらの化合物の薬学的に許容しうる塩も含む。実際のところ、ＣＯＸ−２阻害剤の選択性は、試験を行う条件および試験する阻害剤に応じて、多様である。しかし、本明細書の目的のため、ＣＯＸ−２阻害剤の選択性は、ＣＯＸ−１の阻害に関するｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏ  ＩＣ５０値を、ＣＯＸ−２の阻害に関するＩＣ５０値で割った比（ＣＯＸ−１  ＩＣ５０／ＣＯＸ−２  ＩＣ５０）として、あるいはＣＯＸ−１の阻害に関するｉｎ  ｖｉｖｏ  ＥＤ５０値を、ＣＯＸ−２の阻害に関するＥＤ５０値で割った比（ＣＯＸ−１  ＥＤ５０／ＣＯＸ−２  ＥＤ５０）として、測定可能である。ＣＯＸ−２選択的阻害剤は、ＣＯＸ−２  ＩＣ５０に対するＣＯＸ−１  ＩＣ５０の比、またはＣＯＸ−２  ＥＤ５０に対するＣＯＸ−１  ＥＤ５０の比が１より大きい阻害剤いずれかである。比が２より大きく、より好ましくは５より大きく、さらにより好ましくは１０より大きく、さらにより好ましくは５０より大きく、そしてさらに好ましくは１００より大きいことが好ましい。本明細書において、用語「ＩＣ５０」および「ＥＤ５０」は、それぞれ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験またはｉｎ  ｖｉｖｏ試験において、シクロオキシゲナーゼ活性の５０％阻害を生じるのに必要な化合物濃度を指す。本発明の好ましいＣＯＸ−２選択的阻害剤は、約１μＭ未満、より好ましくは約０．５μＭ未満、そしてさらにより好ましくは約０．２μＭ未満のＣＯＸ−２  ＩＣ５０を有する。好ましいＣＯＸ−２選択的阻害剤は、約１μＭより大きい、そしてより好ましくは２０μＭより大きい、ＣＯＸ−１  ＩＣ５０を有する。こうした好ましい選択性は、一般的なＮＳＡＩＤが誘導する副作用の発生率を減少させる能力を示しうる。
【００５４】
［００６３］句「併用療法」（または「共療法（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）」）は、ＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の共作用（ｃｏ−ａｃｔｉｏｎ）から有益な効果を提供するよう意図された特定の治療措置の一部として、これらの療法剤を投与することを含む。併用の有益な効果には、限定されるわけではないが、療法剤の併用から生じる薬物動態学的または薬力学的共作用が含まれる。これらの療法剤の併用投与は、典型的には、定義される期間（選択した併用に応じて、通常、分、時間、日または週）に渡って行われる。「併用療法」は、一般的に、偶発的にそして任意に本発明の併用を生じる、別個の単一療法措置の一部としての、２以上のこれらの療法剤の投与を含むことを意図されない。「併用療法」は、これらの療法剤の連続方式での投与、すなわち各療法剤を異なる時点で投与するものとともに、これらの療法剤、またはこれらの療法剤の少なくとも２つの実質的に同時方式の投与を含むと意図される。実質的な同時投与は、例えば、被験者に、固定した比の各療法剤を有する単一カプセルを投与するか、または各療法剤について単一カプセルを多数、投与することによって、達成可能である。各療法剤の連続投与または実質的な同時投与は、限定されるわけではないが、経口経路、静脈内経路、筋内経路、および粘膜組織を通じた直接吸収によるなどを含む、適切な経路いずれかによって、達成可能である。療法剤は、同一経路によっても、また異なる経路によっても投与可能である。例えば、選択した組み合わせの第一の療法剤を静脈内注射によって投与し、一方、組み合わせのもう一方の療法剤を経口投与することも可能である。あるいは、例えば、すべての療法剤を経口投与するか、またはすべての療法剤を静脈内注射によって投与することも可能である。療法剤を投与する順序は、厳密には重大ではない。「併用療法」はまた、他の生物学的活性成分（限定されるわけではないが抗新形成剤など）および非薬剤療法（限定されるわけではないが手術または放射線療法など）とさらに組み合わせた、上述のような療法剤の投与も含むことも可能である。併用療法が、放射線療法をさらに含む場合、放射線療法は、療法剤および放射線療法の併用の共作用から有益な結果が達成される限り、いかなる適切な時間に行うことも可能である。例えば、適切な場合、放射線療法が、おそらく数日または数週であっても、療法剤投与から一時的に取り除かれる際も、有益な効果がなお達成される。
【００５５】
［００６４］句「療法的に有効」は、療法における阻害剤の量を限定することが意図される。この量は、新形成または新形成関連障害を治療するか、防止するか、または阻害する目的を達成するであろう。
【００５６】
［００６５］「療法化合物」は、新形成または新形成関連障害を治療するか、防止するか、または阻害するのに有用な化合物を意味する。
【００５７】
［００６６］用語「薬学的に許容しうる」は、本明細書において、修飾される名詞が、薬剤製品で使用するのに適切であることを意味するよう、形容詞的に用いられる。薬学的に許容しうる陽イオンには、金属イオンおよび有機イオンが含まれる。より好ましい金属イオンには、限定されるわけではないが、適切なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および他の生理学的に許容しうる金属イオンが含まれる。典型的なイオンには、通常の価数のアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が含まれる。好ましい有機イオンには、プロトン化三級アミンおよび四級アンモニウム陽イオンが含まれ、部分的に、トリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインが含まれる。典型的な薬学的に許容しうる酸には、限定なしに、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサル酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸等が含まれる。
【００５８】
［００６７］用語「含む」は「以下の要素を含むが他のものを排除しない」ことを意味する。
【００５９】
併用および方法
［００６８］いくつかの態様の中でも、本発明は、ある量のＣＯＸ−２阻害剤化合物供給源およびある量のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む組成物を提供し、ここで、ある量のＣＯＸ−２阻害剤化合物供給源およびある量のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、全体として、新形成または新形成関連障害を治療するか、防止するか、または阻害するのに療法的に有効な量を含み、但し、ＣＯＸ−２阻害剤化合物供給源が、２，３−置換インドール化合物または四環系スルホニルベンゼン化合物でないという条件がある。
【００６０】
［００６９］１つの態様において、ＣＯＸ−２阻害剤化合物の供給源はＣＯＸ−２阻害剤である。
［００７０］別の態様において、ＣＯＸ−２阻害剤はＣＯＸ−２選択的阻害剤である。
【００６１】
［００７１］別の態様において、ＣＯＸ−２阻害剤化合物の供給源は、ＣＯＸ−２阻害剤化合物のプロドラッグであり、本明細書において、パレコキシブによって例示される。
［００７２］別の態様において、本発明はさらに、新形成または新形成関連障害を治療するか、防止するか、または阻害する必要がある哺乳動物において、新形成または新形成関連障害を治療するか、防止するか、または阻害するための併用療法であって、該哺乳動物に、ある量のＣＯＸ−２阻害剤化合物供給源およびある量のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を投与することを含む、前記方法を提供し、ここで、ある量のＣＯＸ−２阻害剤化合物供給源およびある量のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、全体として、新形成または新形成関連障害を治療するか、防止するか、または阻害するのに療法的に有効な量を含み、但し、ＣＯＸ−２阻害剤化合物供給源が、２，３−置換インドール化合物または四環系スルホニルベンゼン化合物でないという条件がある。
【００６２】
［００７３］さらに別の態様において、本発明は、ある量のＣＯＸ−２阻害剤化合物供給源およびある量のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤および薬学的に許容しうる賦形剤を含む薬剤組成物を提供し、但し、ＣＯＸ−２阻害剤化合物供給源が、２，３−置換インドール化合物または四環系スルホニルベンゼン化合物でないという条件がある。
【００６３】
［００７４］さらに別の態様において、本発明は、新形成または新形成関連障害の治療、防止または阻害に使用するのに適したキットであって、新形成または新形成関連障害を治療するか、防止するか、または阻害するのに療法的に有効な量の化合物を含む量の、ＣＯＸ−２阻害剤化合物供給源を含む第一の投薬型およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む第二の投薬型を含む、前記キットを提供し、但し、ＣＯＸ−２阻害剤化合物供給源が、２，３−置換インドール化合物または四環系スルホニルベンゼン化合物でないという条件がある。
【００６４】
［００７５］本発明の方法および組成物は、１以上の利点を提供する。本発明のＣＯＸ−２阻害剤と化合物、組成物、剤および療法の併用は、新形成または新形成関連障害を治療するか、防止するか、または阻害するのに有用である。好ましくは、本発明のＣＯＸ−２阻害剤、並びに化合物、組成物、剤および療法は、併用において、低用量で、すなわち臨床的状況で慣用的に用いられているより低い用量で、投与される。
【００６５】
［００７６］本発明の併用は、いくつかの使用を有するであろう。例えば、投薬量調整および医学的監視を通じて、本発明の併用で用いる療法化合物の個々の投薬量は、単一療法で用いる際の療法化合物の投薬量に関して典型的であるよりも少ないであろう。投薬量の低下は、単一療法に比較して、個々の療法化合物の副作用の減少を含む利点を提供するであろう。さらに、単一療法に比較して、併用療法の副作用がより少ないことから、療法措置に対する患者のコンプライアンスはより高くなるであろう。あるいは、本発明の方法および併用はまた、より高い用量で療法効果を最大にすることも可能である。
【００６６】
［００７７］併用として投与した際、療法剤は、同時に、または異なる時点で投与される、別個の組成物として配合可能であるし、あるいは療法剤を単一組成物として投与することも可能である。
【００６７】
［００７８］本発明の併用には多くの使用がある。例えば、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤およびＣＯＸ−２選択的阻害剤（またはそのプロドラッグ）は、各々、有効な抗新形成剤または抗血管形成剤であると考えられる。しかし、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤で治療された患者は、しばしば、吐き気および下痢などの胃腸副作用を経験する。本発明の併用は、被験者が、療法的に有効な量のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を投与され、それでもなお、吐き気および下痢の減少またはその症状の減少を経験することを可能にするであろう。さらなる使用および利点は、本発明の併用によって、単一療法として患者に投与される際の各阻害剤の用量レベルより低い用量で、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤およびＣＯＸ−２阻害剤の個々の用量レベルが療法的に有効になるであろうことである。
【００６８】
［００７９］新形成疾患を治療するか、防止するか、または該疾患を発展させるリスクを減少させるのに用いる、アラキドン酸代謝におけるシクロオキシゲナーゼ経路の阻害剤は、多様な機構を通じて酵素活性を阻害しうる。例えば、本明細書に記載する方法で使用するシクロオキシゲナーゼ阻害剤は、酵素の基質として作用することによって、酵素活性を直接遮断することも可能である。ＣＯＸ−２選択的阻害剤の使用は、特に、長期治療が予期される場合、非選択的非ステロイド抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ）で生じうる胃の副作用を最小限にする点で、非常に好適である。
【００６９】
［００８０］ヒト治療に有用であるのに加えて、これらの方法はまた、哺乳動物、げっ歯類および鳥類等を含む、ペット動物、外来動物および農場動物の獣医学的治療にも有用である。より好ましい動物には、ウマ、イヌ、およびネコが含まれる。
【００７０】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤
［００８１］本発明の併用の構成要素は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤である。用語「シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤」または「Ｃｏｘ−２選択的阻害剤」は、本明細書において交換可能に使用可能であり、シクロオキシゲナーゼ−１よりも、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物を含み、そしてまた、これらの化合物の薬学的に許容しうる塩も含む。
【００７１】
［００８２］実際のところ、Ｃｏｘ−２阻害剤の選択性は、試験を行う条件および試験する阻害剤に応じて、多様である。しかし、本明細書の目的のため、Ｃｏｘ−２阻害剤の選択性は、Ｃｏｘ−１の阻害に関するｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ  ＩＣ５０値を、Ｃｏｘ−２の阻害に関するＩＣ５０値で割った比（Ｃｏｘ−１  ＩＣ５０／Ｃｏｘ−２  ＩＣ５０）として、測定可能である。Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、Ｃｏｘ−２  ＩＣ５０に対するＣｏｘ−１  ＩＣ５０の比が１より大きい阻害剤いずれかである。好ましい態様において、この比は２より大きく、より好ましくは５より大きく、さらにより好ましくは１０より大きく、さらにより好ましくは５０より大きく、そしてさらに好ましくは１００より大きい。本明細書において、用語「ＩＣ５０」は、シクロオキシゲナーゼ活性の５０％阻害を生じるのに必要な化合物濃度を指す。本発明の好ましいシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、約１μＭ未満、より好ましくは約０．５μＭ未満、そしてさらにより好ましくは約０．２μＭ未満のシクロオキシゲナーゼ−２  ＩＣ５０を有する。好ましいシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、約１μＭより高く、そしてより好ましくは約２０μＭより高い、シクロオキシゲナーゼ−１  ＩＣ５０を有する。こうした好ましい選択性は、一般的なＮＳＡＩＤが誘導する副作用の発生率を減少させる能力を示しうる。
【００７２】
［００８３］やはり本発明の範囲内に含まれるのは、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤のプロドラッグとして作用する化合物である。本明細書において、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤に関連して、用語「プロドラッグ」は、被験者の体内で、代謝または単純な化学反応プロセスによって、活性Ｃｏｘ−２選択的阻害剤に変換可能な化学的化合物を指す。Ｃｏｘ−２選択的阻害剤のプロドラッグの一例はパレコキシブであり、これは三環シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤バルデコキシブの療法的に有効なプロドラッグである。好ましいＣｏｘ−２選択的阻害剤プロドラッグの例は、パレコキシブ・ナトリウムである。Ｃｏｘ−２阻害剤のプロドラッグのクラスは、本明細書に完全に援用される、米国特許第５，９３２，５９８号に記載される。
【００７３】
［００８４］本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、例えば、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤メロキシカム、式Ｂ−１（ＣＡＳ登録番号７１１２５−３８−７）、あるいはメロキシカムの薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグであることも可能である。
【００７４】
【化１】
2006513210.tif 000002
【００７５】
［００８５］本発明の別の態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤、ＲＳ  ５７０６７、６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、式Ｂ−２（ＣＡＳ登録番号１７９３８２−９１−３）、あるいはＲＳ  ５７０６７の薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグであることも可能である。
【００７６】
【化２】
2006513210.tif 000003
【００７７】
［００８６］本発明の別の態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、置換ベンゾピランまたは置換ベンゾピラン類似体である、クロメン／クロマン構造クラスのものであり、そしてさらにより好ましくは、以下に示す一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩに示す構造を有し、そして例として、そして限定なしに、表１に開示する構造を所持し、表１に開示する化合物のジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ体、互換異性体、塩、エステル、アミド、およびプロドラッグを含む、化合物のいずれか１つの構造を有する、置換ベンゾチオピラン類、ジヒドロキノリン類、またはジヒドロナフタレン類からなる群より選択される。
【００７８】
［００８７］本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として作用しうるベンゾピラン類には、米国特許第６，２７１，２５３号に記載される置換ベンゾピラン誘導体が含まれる。化合物のこうした１つのクラスは、式Ｉ：
【００７９】
【化３】
2006513210.tif 000004
【００８０】
式中、Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＣＲｃＲｂおよびＮＲａから選択され；
Ｒａは、ヒドリド、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、（場合によって置換されたフェニル）−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アシルおよびカルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルから選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立に、ヒドリド、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノＣ１−Ｃ３−アルキルから選択され；またはＣＲｂＲｃは３〜６員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ１は、カルボキシル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ２は、ヒドリド、フェニル、チエニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ２−Ｃ６−アルケニルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３−ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択され；
Ｒ４は、ヒドリド、ハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、ハロ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、アリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ３−（ハロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ１−アルコキシカルボニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルから独立に選択される１以上のラジカルであり；
Ａ環原子Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の少なくとも２つが炭素であるという条件で、炭素および窒素から独立に選択され；
またはＲ４はＡ環とともに、ナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選択されるラジカルを形成する
に示す一般式；
あるいは式Ｉを有する化合物の異性体または薬学的に許容しうる塩によって定義される。
【００８１】
［００８８］本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる別のクラスのベンゾピラン誘導体類には、式ＩＩ：
【００８２】
【化４】
2006513210.tif 000005
【００８３】
式中、Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＣＲｃＲｂおよびＮＲａから選択され；
Ｒａは、ヒドリド、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、（場合によって置換されたフェニル）−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、アシルおよびカルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルから選択され；
ＲｂおよびＲｃは、各々、独立に、ヒドリド、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択され；
またはＣＲｃＲｂはシクロプロピル環を形成し；
Ｒ５は、カルボキシル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ６は、ヒドリド、フェニル、チエニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルおよびＣ２−Ｃ６−アルケニルから選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ３−ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択され；
Ｒ８は、ヒドリド、ハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、ハロ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、アリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｏ（ＣＦ２）２Ｏ−、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ３−（ハロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−ヒドロキシアルキル）、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルから独立して選択される１以上のラジカルであり；
Ｄ環原子Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４は、独立に、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４の少なくとも２つが炭素であるという条件で、炭素および窒素から選択され；またはＲ８はＤ環とともに、ナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選択されるラジカルを形成する
の構造を有する化合物；
あるいは式ＩＩを有する化合物の異性体または薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【００８４】
［００８９］本発明の実施に有用な他のベンゾピランＣｏｘ−２選択的阻害剤は、米国特許第６，０３４，２５６号および第６，０７７，８５０号に記載される。これらの化合物の一般式は、式ＩＩＩに示され：
式ＩＩＩは：
【００８５】
【化５】
2006513210.tif 000006
【００８６】
式中、Ｘ３は、ＯまたはＳまたはＮＲａからなる群より選択され；
Ｒａはアルキルであり；
Ｒ９は、Ｈおよびアリールからなる群より選択され；
Ｒ１０は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１１は、アルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される１以上のラジカルで場合によって置換された、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群より選択され；そして
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルから選択される１以上のラジカルからなる群より選択され；または
Ｒ１２はＥ環とともに、ナフチル・ラジカルを形成する
である；あるいは式ＩＩＩを有する化合物の異性体または薬学的に許容しうる塩である。
【００８７】
［０１００］本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として有用な、関連するクラスの化合物は、式ＩＶおよびＶに記載され：
【００８８】
【化６】
2006513210.tif 000007
【００８９】
式中、Ｘ４は、ＯまたはＳまたはＮＲａから選択され；
Ｒａはアルキルであり；
Ｒ１３は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ１４は、アルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される１以上のラジカルで場合によって置換された、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、およびアリールから選択され；そして
Ｒ１５は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルから選択される１以上のラジカルであり； 
またはＲ１５はＧ環とともに、ナフチル・ラジカルを形成する
である；
あるいは式ＩＶを有する化合物の異性体または薬学的に許容しうる塩である。
【００９０】
［０１０１］式Ｖは：
【００９１】
【化７】
2006513210.tif 000008
【００９２】
式中：
Ｘ５は、ＯまたはＳまたはＮＲｂからなる群より選択され；
Ｒｂはアルキルであり；
Ｒ１６は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１７は、各々、アルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルからなる群より選択される１以上のラジカルで場合によって独立に置換された、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群より選択され；そして
Ｒ１８は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択される１以上のラジカルであり；またはＲ１８はＡ環とともに、ナフチル・ラジカルを形成する
である；
あるいは式Ｖを有する化合物の異性体または薬学的に許容しうる塩である。
【００９３】
［０１０２］さらに別の態様において、式Ｖを有する化合物は：
式中、Ｘ５は酸素およびイオウからなる群より選択され；
Ｒ１６は、カルボキシル、低次アルキル、低次アラルキルおよび低次アルコキシカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１７は、低次ハロアルキル、低次シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され；そして
Ｒ１８は、ヒドリド、ハロ、低次アルキル、低次アルコキシ、低次ハロアルキル、低次ハロアルコキシ、低次アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低次アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低次アラルキルアミノスルホニル、５員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、６員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低次アルキルスルホニル、場合によって置換されたフェニル、低次アラルキルカルボニル、および低次アルキルカルボニルからなる群より選択される１以上のラジカルであり；または
Ｒ１８はＡ環とともに、ナフチル・ラジカルを形成する
である；
あるいは式Ｖを有する化合物の異性体または薬学的に許容しうる塩である。
【００９４】
［０１０３］シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はまた、式Ｖの化合物、式中：
Ｘ５は酸素およびイオウからなる群より選択され；
Ｒ１６は、カルボキシルであり；
Ｒ１７は、低次ハロアルキルであり；そして
Ｒ１８は、ヒドリド、ハロ、低次アルキル、低次ハロアルキル、低次ハロアルコキシ、低次アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低次アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低次アラルキルアミノスルホニル、低次アルキルスルホニル、６員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、場合によって置換されたフェニル、低次アラルキルカルボニル、および低次アルキルカルボニルからなる群より選択される１以上のラジカルであり；または式中、Ｒ１８はＡ環とともに、ナフチル・ラジカルを形成する
であることも可能であり；
あるいは式Ｖを有する化合物の異性体または薬学的に許容しうる塩であることも可能である。
【００９５】
［０１０４］シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はまた、式Ｖの化合物、式中：
Ｘ５は酸素およびイオウからなる群より選択され；
Ｒ１６は、カルボキシル、低次アルキル、低次アラルキルおよび低次アルコキシカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１７は、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群より選択され；そして
Ｒ１８は、ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２，２−ジメチルエチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチルおよびフェニルからなる群より選択される１以上のラジカルであり；または式中、Ｒ２はＡ環とともに、ナフチル・ラジカルを形成する
であることも可能であり；
あるいは式Ｖを有する化合物の異性体または薬学的に許容しうる塩であることも可能である。
【００９６】
［０１０５］シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はまた、式Ｖの化合物、式中：
Ｘ５は酸素およびイオウからなる群より選択され；
Ｒ１６は、カルボキシル、低次アルキル、低次アラルキルおよび低次アルコキシカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１７は、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルからなる群より選択され；そして
Ｒ１８は、ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−（２，２−ジメチルエチル）アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、２−メチルプロピルアミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、およびフェニルからなる群より選択される１以上のラジカルであり；またはＲ１８はＡ環とともに、ナフチル・ラジカルを形成する
であることも可能であり；
あるいは式Ｖを有する化合物の異性体または薬学的に許容しうる塩であることも可能である。
【００９７】
［０１０６］本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はまた、式ＶＩの構造、式中：
【００９８】
【化８】
2006513210.tif 000009
【００９９】
Ｘ６はＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｒ１９は、低次ハロアルキルであり；
Ｒ２０は、ヒドリド、およびハロからなる群より選択され；
Ｒ２１は、ヒドリド、ハロ、低次アルキル、低次ハロアルコキシ、低次アルコキシ、低次アラルキルカルボニル、低次ジアルキルアミノスルホニル、低次アルキルアミノスルホニル、低次アラルキルアミノスルホニル、低次へテロアラルキルアミノスルホニル、５員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、および６員窒素含有ヘテロシクロスルホニルからなる群より選択され；
Ｒ２２は、ヒドリド、低次アルキル、ハロ、低次アルコキシ、およびアリールからなる群より選択され；そして
Ｒ２３は、ヒドリド、ハロ、低次アルキル、低次アルコキシ、およびアリールからなる群より選択される
を有する化合物；
あるいは式ＶＩを有する化合物の異性体または薬学的に許容しうる塩であることも可能である。
【０１００】
［０１０７］本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はまた、式ＶＩの構造、式中：
Ｘ６はＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｒ１９は、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルからなる群より選択され；
Ｒ２０は、ヒドリド、クロロおよびフルオロからなる群より選択され；
Ｒ２１は、ヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、およびモルホリノスルホニルからなる群より選択され；
Ｒ２２は、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノ、およびフェニルからなる群より選択され；そして
Ｒ２３は、ヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、およびフェニルからなる群より選択される
を有する化合物；
あるいは式ＶＩを有する化合物の異性体または薬学的に許容しうる塩であることも可能である。
【０１０１】
［０１０８］表１  クロメンＣｏｘ−２選択的阻害剤の例
【０１０２】
【表１−１】
2006513210.tif 000010
【０１０３】
【表１−２】
2006513210.tif 000011
【０１０４】
【表１−３】
2006513210.tif 000012
【０１０５】
【表１−４】
2006513210.tif 000013
【０１０６】
【表１−５】
2006513210.tif 000014
【０１０７】
［０１０９］シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤に有用な特定の化合物の例には（限定なしに）：
ａ１）８−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニル）フェニル−イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン；
ａ２）５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン；
ａ３）５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
ａ４）４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
ａ５）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
ａ６）４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ７）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ８）４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ９）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ１０）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ｂ１）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ｂ２）４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
ｂ３）４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ４）４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ５）４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ６）４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ７）４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ８）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ９）４−［４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ１０）４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ１）４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ２）４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ３）４−［３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ４）４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ５）４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ６）４−［４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ７）４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ８）４−［５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ９）５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
ｃ１０）４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｄ１）６−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［３．４］オクト−６−エン；
ｄ２）５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン； 
ｄ３）４−［６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｄ４）５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
ｄ５）５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
ｄ６）４−［６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｄ７）２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
ｄ８）２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
ｄ９）５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルチアゾール；
ｄ１０）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
ｅ１）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−チエニル）チアゾール；
ｅ２）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ベンジルアミノチアゾール；
ｅ３）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１−プロピルアミノ）チアゾール；
ｅ４）２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チアゾール；
ｅ５）５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
ｅ６）１−メチルスルホニル−４−［１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼン；
ｅ７）４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｅ８）５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン；
ｅ９）４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｅ１０）６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル；
ｆ１）２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル；
ｆ２）６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル；
ｆ３）４−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｆ４）４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｆ５）４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｆ６）３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ７）２−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ８）２−メチル−４−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ９）２−メチル−６−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ１０）４−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｇ１）２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ２）４−［２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｇ３）２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ４）２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ５）２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ６）２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ７）１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ８）２−（４−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ９）４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｇ１０）２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
ｈ１）４−［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ２）２−（３−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｈ３）４−［２−（３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ４）１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｈ５）４−［２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ６）４−［２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ７）４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ８）１−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
ｈ１０）４−［１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｉ１）Ｎ−フェニル−［４−（４−ルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
ｉ２）エチル［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセテート；
ｉ３）４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
ｉ４）４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
ｉ５）１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール； 
ｉ６）５−（４―フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｉ７）４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（２−チオフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
ｉ８）５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｉ９）２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｉ１０）５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｊ１）２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｊ２）４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェニル］ベンゼンスルホンアミド； 
ｊ３）１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゼン；
ｊ４）５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルイソキサゾール；
ｊ５）４−［３−エチル−５−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ６）４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド； 
ｊ７）４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ８）４−［５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ９）１−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｊ１０）１−［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ１）１−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ２）１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ３）１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ４）１−［２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ５）１−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ６）４−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｋ７）１−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ８）４−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｋ９）４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｋ１０）４−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ１）１−［２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｌ２）１−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｌ３）４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ４）１−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｌ５）４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ６）４−［２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ７）エチル２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］−２−ベンジル−アセテート； 
ｌ８）２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］酢酸；
ｌ９）２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；
ｌ１０）４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルオキサゾール；
ｍ１）４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；および
ｍ２）４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド。
【０１０８】
ｍ３）６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ４）６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸； 
ｍ５）８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ６）６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ７）６−クロロ−８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ８）２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフトピラン−３−カルボン酸；
ｍ９）７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ１０）６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ１）８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ２）６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ３）５，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ４）８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ５）７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ６）６，８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ７）７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ８）７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ９）６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ１０）６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ１）６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ２）６，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ３）６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ４）２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
ｏ５）６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ６）８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ７）８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ８）６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ９）８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ１０）８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ１）８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ２）６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ３）６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ４）６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ５）６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ６）６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ７）６−［（４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ８）６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ９）６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ１０）６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ１）８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ２）６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ３）６，８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ４）８−クロロ−５，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ５）６，８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ６）６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ７）６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ８）６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ９）６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ１０）７−（１，１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｒ１）５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチル−スルホニル−２（５Ｈ）−フラノン；
ｒ２）６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸；
ｒ３）４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ４）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ５）４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ６）３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｒ７）２−メチル−５−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｒ８）４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ９）４−［５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ１０）４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｓ１）［２−トリフルオロメチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
ｓ２）４−［２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；または
ｓ３）４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−２−トリフルオロメチル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
あるいは上に列挙する化合物の薬学的に許容しうる塩または異性体
が含まれる。
【０１０９】
［０１１０］本発明のさらなる好ましい態様において、シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、式ＶＩＩ：
【０１１０】
【化９】
2006513210.tif 000015
【０１１１】
式中：
Ｚ１は、部分的不飽和または不飽和ヘテロシクリルおよび部分的不飽和または不飽和炭素環からなる群より選択され；
Ｒ２４は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなる群より選択され、ここでＲ２４は、置換可能な位で、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１以上のラジカルで場合によって置換される；
Ｒ２５は、メチルまたはアミノからなる群より選択され；そして
Ｒ２６は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択されるラジカルからなる群より選択される
の一般構造に示される三環シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤のクラス；
あるいは式ＶＩＩを有する化合物の薬学的に許容しうる塩または異性体
から選択可能である。
【０１１２】
［０１１１］本発明の好ましい態様において、上記式ＶＩＩに示されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、表２に例示する化合物群から選択され、これらには、セレコキシブ（Ｂ−１８）、バルデコキシブ（Ｂ−１９）、デラコキシブ（Ｂ−２０）、ロフェコキシブ（Ｂ−２１）、エトリコキシブ（ＭＫ−６６３；Ｂ−２２）、ＪＴＥ−５２２（Ｂ−２３）、またはそのプロドラッグが含まれる。
【０１１３】
［０１１２］上に論じるＣｏｘ−２選択的阻害剤の選択される例に関するさらなる情報を、以下のように見出すことも可能である：セレコキシブ（ＣＡＳ  ＲＮ  １６９５９０−４２−５、Ｃ−２７７９、ＳＣ−５８６５３、および米国特許第５，４６６，８２３号中）；デラコキシブ（ＣＡＳ  ＲＮ  １６９５９０−４１−４）；ロフェコキシブ（ＣＡＳ  ＲＮ  １６２０１１−９０−７）；化合物Ｂ−２４（米国特許第５，８４０，９２４号）；化合物Ｂ−２６（ＷＯ  ００／２５７７９）；およびエトリコキシブ（ＣＡＳ  ＲＮ  ２０２４０９−３３−４、ＭＫ−６３３、ＳＣ−８６２１８、およびＷＯ  ９８／０３４８４中）。
【０１１４】
［０１１３］表２  三環ＣＯＸ−２選択的阻害剤の例
【０１１５】
【表２−１】
2006513210.tif 000016
【０１１６】
【表２−２】
2006513210.tif 000017
【０１１７】
［０１１４］本発明のより好ましい態様において、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブからなる群より選択される。
［０１１５］本発明の好ましい態様において、Ｂ−２４に示す構造を有し、三環シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、バルデコキシブ、Ｂ−１９（例えば米国特許第５，６３３，２７２号を参照されたい）の療法的に有効なプロドラッグであるパレコキシブ（例えば米国特許第５，９３２，５９８号を参照されたい）を、シクロオキシゲナーゼ阻害剤の供給源として、好適に使用することも可能である。
【０１１８】
【化１０】
2006513210.tif 000018
【０１１９】
［０１１６］パレコキシブの好ましい型はパレコキシブ・ナトリウムである。
［０１１７］本発明の別の態様において、国際公報第ＷＯ  ００／２４７１９号に先に記載された、式Ｂ−２５を有する化合物ＡＢＴ−９６３が、好適に使用可能な、別の三環シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤である。
【０１２０】
【化１１】
2006513210.tif 000019
【０１２１】
［０１１８］本発明のさらなる態様において、本発明の方法と組み合わせて用いるシクロオキシゲナーゼ阻害剤は、式ＶＩＩＩ：
【０１２２】
【化１２】
2006513210.tif 000020
【０１２３】
の一般構造に示されるフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤のクラス；
あるいは式ＶＩＩＩを有する化合物の異性体または薬学的に許容しうる塩から選択されることも可能であり；
式中：
Ｒ２７は、メチル、エチル、またはプロピルであり；
Ｒ２８は、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ２９は、水素、フルオロ、またはメチルであり；
Ｒ３０は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ３１は、水素、フルオロ、またはメチルであり；そして
Ｒ３２は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、またはエチルである、
但し、Ｒ２７がエチルであり、そしてＲ３０がＨである場合、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３１およびＲ３２のすべてがフルオロになることはない。
【０１２４】
［０１１９］ＷＯ  ９９／１１６０５に記載されるフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、式ＶＩＩＩに示す構造を有する化合物であり、
式中：
Ｒ２７はエチルであり；
Ｒ２８およびＲ３０はクロロであり；
Ｒ２９およびＲ３１は水素であり；そして
Ｒ３２はメチルである。
【０１２５】
［０１２０］別のフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、式ＶＩＩＩに示す構造を有する化合物であり、
式中：
Ｒ２７はプロピルであり；
Ｒ２８およびＲ３０はクロロであり；
Ｒ２９およびＲ３１はメチルであり；そして
Ｒ３２はエチルである。
【０１２６】
［０１２１］ＷＯ  ０２／２００９０に記載される別のフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、ＣＯＸ−１８９と称され（また、ルミラコキシブとも称され）、ＣＡＳ登録番号２２０９９１−２０−８を有し、そして式ＶＩＩＩに示す構造を有する化合物であり、
式中：
Ｒ２７はメチルであり；
Ｒ２８はフルオロであり；
Ｒ３２はクロロであり；そして
Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１は水素である。
【０１２７】
［０１２２］式ＶＩＩＩに示すものと類似の構造を有し、本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物が、米国特許第６，３１０，０９９号、第６，２９１，５２３号、および第５，９５８，９７８号に記載される。
【０１２８】
［０１２３］本発明で使用可能な他のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、式ＩＸに示す一般構造を有し、ここでＪ基は炭素環または複素環である。好ましい態様は、構造：
【０１２９】
【化１３】
2006513210.tif 000021
【０１３０】
式中：
Ｘ７はＯであり；Ｊは１−フェニルであり；Ｘ７Ｒ３３は２−ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり；Ｒ３４は４−ＮＯ２であり；そしてＲ３５基は存在しない、（ニメスリド）；および
Ｘ７はＯであり；Ｊは１−オキソ−インデン−５−イルであり；Ｒ３３は２−Ｆであり；Ｒ３４は４−Ｆであり；そしてＲ３５は６−ＮＨＳＯ２ＣＨ３である、（フロスリド）；および
Ｘ７はＯであり；Ｊはシクロヘキシルであり；Ｒ３３は２−ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり；Ｒ３４は５−ＮＯ２であり；そしてＲ３５基は存在しない、（ＮＳ−３９８）；および
Ｘ７はＳであり；Ｊは１−オキソ−インデン−５−イルであり；Ｒ３３は２−Ｆであり；Ｒ３４は４−Ｆであり；そしてＲ３５は６−Ｎ−ＳＯ２ＣＨ３  Ｎａ＋である、
（Ｌ−７４５３３７）；および
Ｘ７はＳであり；Ｊはチオフェン−２−イルであり；Ｒ３３は４−Ｆであり；Ｒ３４基は存在せず；そしてＲ３５は５−ＮＨＳＯ２ＣＨ３である、（ＲＷＪ−６３５５６）；および
Ｘ７はＯであり；Ｊは２−オキソ−５（Ｒ）−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フラン−（５Ｈ）−３−イルであり；Ｒ３３は３−Ｆであり；Ｒ３４は４−Ｆであり；そしてＲ３５は４−（ｐ−ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ６Ｈ４である、（Ｌ−７８４５１２）
を有する。
【０１３１】
［０１２４］式Ｂ−２６に示す構造を有するＣｏｘ−２選択的阻害剤、Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミド（ＮＳ−３９８、ＣＡＳ  ＲＮ  １２３６５３−１１−２）の適用に関するさらなる情報が、例えば、Ｙｏｓｈｉｍｉ，  Ｎ．ら，  Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ９０（４）：４０６−４１２（１９９９）；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｂｈａｐ．ｃｏｍ／Ｓｃｉｅｎｃｅ−Ｓｐｅｃｔｒａ／２０−１−ａｒｔｉｃｌｅ．ｈｔｍ（０６／０６／２００１）で入手可能なＦａｌｇｕｅｙｒｅｔ，  Ｊ．−Ｐ．ら，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｐｅｃｔｒａ中；およびＩｗａｔａ，  Ｋ．ら，  Ｊｐｎ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ７５（２）：１９１−１９４（１９９７）に記載されている。
【０１３２】
【化１４】
2006513210.tif 000022
【０１３３】
［０１２５］イヌ炎症モデルにおける、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、ＲＷＪ  ６３５５６の抗炎症活性の評価が、Ｋｉｒｃｈｎｅｒら，  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２８２，  １０９４−１１０１（１９９７）に記載された。
【０１３４】
［０１２６］本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として作用しうる物質には、米国特許第６，１８０，６５１号に記載されるジアリールメチリデンフラン誘導体が含まれる。こうしたジアリールメチリデンフラン誘導体は、以下の式Ｘ：
【０１３５】
【化１５】
2006513210.tif 000023
【０１３６】
式中：
Ｔ環およびＭ環は、独立に：
フェニル・ラジカル、
ナフチル・ラジカル、
５〜６員を含み、そして１〜４のヘテロ原子を所持する複素環由来のラジカル、または
３〜７の炭素原子を有する飽和炭化水素環由来のラジカル
であり；
置換基Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１またはＬ２の少なくとも１つは：
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ基であって、ｎが０、１または２に等しい整数であり、そしてＲが：
１〜６の炭素原子を有する低次アルキル・ラジカルもしくは１〜６の炭素原子を有する低次ハロアルキル・ラジカルである、前記−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ基、または
−ＳＯ２ＮＨ２基であり；
そしてパラ位に位置し、
置換基Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１またはＬ２の他のものは独立に：
水素原子、
ハロゲン原子、
１〜６の炭素原子を有する低次アルキル・ラジカル、
トリフルオロメチル・ラジカル、または
１〜６の炭素原子を有する低次Ｏ−アルキル・ラジカルであるか、あるいは
Ｑ１およびＱ２またはＬ１およびＬ２はメチレンジオキシ基であり；そして
Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８およびＲ３９は、独立に：
水素原子、
ハロゲン原子、
１〜６の炭素原子を有する低次アルキル・ラジカル、
１〜６の炭素原子を有する低次ハロアルキル・ラジカル、または
フェニル、ナフチル、チエニル、フリルおよびピリジルからなる群より選択される芳香族ラジカルであるか；あるいは
Ｒ３６、Ｒ３７、またはＲ３８、Ｒ３９は酸素原子であるか、あるいは
Ｒ３６、Ｒ３７、またはＲ３８、Ｒ３９は、付着した炭素原子ともに、３〜７の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する
に示す一般式を有するか；
あるいは式Ｘを有する化合物の異性体または薬学的に許容しうる塩である。
【０１３７】
［０１２７］化合物のこのファミリーに含まれ、そして本発明においてシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として作用しうる特定の物質には、Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミド、および（Ｅ）−４−［（４−メチルフェニル）（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミドが含まれる。
【０１３８】
［０１２８］本発明で有用なシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤には、ダルブフェロン（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＳ−５０２（三共）、ＬＡＳ  ３４４７５（Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｐｒｏｆｅｓｆａｒｍａ）、ＬＡＳ  ３４５５５（Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｐｒｏｆｅｓｆａｒｍａ）、Ｓ−３３５１６（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、ＳＤ  ８３８１（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、米国特許第６，０３４，２５６号に記載される）、ＢＭＳ−３４７０７０（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ、米国特許第６，１８０，６５１号に記載）、ＭＫ−９６６（Ｍｅｒｃｋ）、Ｌ−７８３００３（Ｍｅｒｃｋ）、Ｔ−６１４（富山）、Ｄ−１３６７（Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、Ｌ−７４８７３１（Ｍｅｒｃｋ）、ＣＴ３（Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＣＧＰ−２８２３８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＦ−３８９（Ｂｉｏｆｏｒ／Ｓｃｈｅｒｅｒ）、ＧＲ−２５３０３５（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル−桂皮酸（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、およびＳ−２４７４（塩野義）が含まれる。
【０１３９】
［０１２９］上述のＳ−３３５１６に関する情報は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｕｒｒｅｎｔ−ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ＮＥＷＳ／Ｉｎｆｌａｍｌ．ｈｔｍ、２００１年１０月４日のＣｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇｓ  Ｈｅａｄｌｉｎｅ  Ｎｅｗｓに見出されることが可能であり、ここでは、Ｓ−３３５１６がテトラヒドロイソインデ誘導体であり、シクロオキシゲナーゼ−１およびシクロオキシゲナーゼ−２に対して、それぞれ、０．１ｍＭおよび０．００１ｍＭのＩＣ５０値を有することが報告された。ヒト全血において、Ｓ−３３５１６は、ＥＤ５０＝０．３９ｍｇ／ｋｇを有すると報告された。
【０１４０】
［０１３０］シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物には、米国特許第６，３９５，７２４号に記載されるように、１以上のリンカーに共有結合した２〜１０のリガンドを含有する、多結合化合物が含まれる。
【０１４１】
［０１３１］シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤として作用しうる化合物には、米国特許第６，０７７，８６８号に記載されるコンジュゲート化リノール酸が含まれる。
［０１３２］本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として作用しうる物質には、米国特許第５，９９４，３８１号および第６，３６２，２０９号に記載される複素環芳香族オキサゾール化合物が含まれる。こうした複素環芳香族オキサゾール化合物は、式ＸＩ：
【０１４２】
【化１６】
2006513210.tif 000024
【０１４３】
式中：
Ｚ２は酸素原子であり；
Ｒ４０およびＲ４１の１つは、式
【０１４４】
【化１７】
2006513210.tif 000025
【０１４５】
式中：
Ｒ４３は、低次アルキル、アミノまたは低次アルキルアミノであり；そして
Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６およびＲ４７は、同一か、または異なり、そして各々、水素原子、ハロゲン原子、低次アルキル、低次アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはアミノである、
但し、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６およびＲ４７の少なくとも１つは水素原子ではなく、そして他のものは、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換された複素環基、または場合によって置換されたアリールである
の基であり；そして
Ｒ３０は、低次アルキルまたはハロゲン化低次アルキルである
に示す式を有するもの、および式ＸＩを有する化合物の薬学的に許容しうる塩または異性体である。
【０１４６】
［０１３３］本発明の方法および組成物で有用なＣｏｘ−２選択的阻害剤には、米国特許第６，０８０，８７６号および第６，１３３，２９２号に記載され、そして式ＸＩＩ：
【０１４７】
【化１８】
2006513210.tif 000026
【０１４８】
式中：
Ｚ３は：
直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルコキシ、
（ｃ）非置換、一置換、二置換、または三置換フェニルまたはナフチルであって、置換基が：
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ１−３アルコキシ、
（４）ＣＮ、
（５）Ｃ１−３フルオロアルキル、
（６）Ｃ１−３アルキル、
（７）−ＣＯ２Ｈ
からなる群より選択される、前記フェニルまたはナフチル
からなる群より選択され；
Ｒ４８は、ＮＨ２およびＣＨ３からなる群より選択され；
Ｒ４９は：
非置換Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル、および
Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５０は：
非置換Ｃ１−６アルキル、または１、２もしくは３のフルオロ原子で置換されたＣ１−６アルキル；および
Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群より選択される；
但し、Ｒ４９およびＲ５０は同じでない
に記載される化合物が含まれることも可能である。
【０１４９】
［０１３４］シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として作用しうる物質には、米国特許第６，３６９，２７５号、第６，１２７，５４５号、第６，１３０，３３４号、第６，２０４，３８７号、第６，０７１，９３６号、第６，００１，８４３号および第６，０４０，４５０号に記載され、そして式ＸＩＩＩ：
【０１５０】
【化１９】
2006513210.tif 000027
【０１５１】
式中：
Ｒ５１は：
（ａ）ＣＨ３、
（ｂ）ＮＨ２、
（ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、
（ｄ）ＮＨＣＨ３
からなる群より選択され；
Ｚ４は、一置換、二置換、または三置換フェニルまたはピリジニル（あるいはそのＮ−オキシド）であり、
ここで置換基は：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルチオ、
（ｅ）ＣＮ、
（ｆ）Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｈ）Ｎ３、
（ｉ）−ＣＯ２Ｒ５３、
（ｊ）ヒドロキシ、
（ｋ）−Ｃ（Ｒ５４）（Ｒ５５）−ＯＨ、
（ｌ）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２−Ｒ５６、
（ｍ）Ｃ１−６フルオロアルコキシ
からなる群より選択される；
Ｒ５２は：
（ａ）ハロ、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキルチオ、
（ｄ）ＣＮ、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｇ）Ｎ３、
（ｈ）−ＣＯ２Ｒ５７、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｊ）−Ｃ（Ｒ５８）（Ｒ５９）−ＯＨ、
（ｋ）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２−Ｒ６０、
（ｌ）Ｃ１−６フルオロアルコキシ、
（ｍ）ＮＯ２、
（ｎ）ＮＲ６１Ｒ６２、および
（ｏ）ＮＨＣＯＲ６３
からなる群より選択され；
Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３は、各々独立に：
水素、および
Ｃ１−６アルキル
からなる群より選択されるか；
あるいはＲ５４およびＲ５５、Ｒ５８およびＲ５９またはＲ６１およびＲ６２が、付着した原子とともに、３、４、５、６、または７原子の飽和単環を形成する
に記載される一般式を有するピリジン類が含まれる。
【０１５２】
［０１３５］本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として作用しうる物質には、米国特許第６，３４０，６９４号に記載されるジアリールベンゾピラン誘導体が含まれる。こうしたジアリールベンゾピラン誘導体は、式ＸＩＶ：
【０１５３】
【化２０】
2006513210.tif 000028
【０１５４】
式中：
Ｘ８は酸素原子またはイオウ原子であり；
Ｒ６４およびＲ６５は、互いに同一であるかまたは異なり、独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６低次アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ニトリル基、またはカルボキシル基であり；
Ｒ６６は、式：Ｓ（Ｏ）ｎＲ６８の基であり、ここで、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ６８は水素原子、Ｃ１−Ｃ６低次アルキル基、または式：ＮＲ６９Ｒ７０の基である、ここで、Ｒ６９およびＲ７０は、互いに同一であるかまたは異なり、独立に、水素原子、またはＣ１−Ｃ６低次アルキル基である；そして
Ｒ６７は、オキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、フラニル、チエニル、ナフチル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、ベンゾフラニル、ピラゾリル、Ｃ１−Ｃ６低次アルキル基で置換されたピラゾリル、インダニル、ピラジニル、または以下の構造：
【０１５５】
【化２１】
2006513210.tif 000029
【０１５６】
式中：
Ｒ７１〜Ｒ７５は、互いに同一であるかまたは異なり、独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６低次アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、式：Ｓ（Ｏ）ｎＲ６８の基、式：ＮＲ６９Ｒ７０の基、トリフルオロメトキシ基、ニトリル基、カルボキシル基、アセチル基、またはホルミル基であり、
ここで、ｎ、Ｒ６８、Ｒ６９およびＲ７０は、上のＲ６６に定義するのと同じ意味を有する；そして
Ｒ７６は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６低次アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、またはアセチル基である
に代表される置換された基である
に示す一般式を有する。
【０１５７】
［０１３６］本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として作用しうる物質には、米国特許第６，３７６，５１９号に記載される、１−（４−スルファミルアリール）−３−置換−５−アリール−２−ピラゾリン類が含まれる。こうした１−（４−スルファミルアリール）−３−置換−５−アリール−２−ピラゾリン類は、式ＸＶ：
【０１５８】
【化２２】
2006513210.tif 000030
【０１５９】
式中：
Ｘ９は、Ｃ１−Ｃ６トリハロメチル、好ましくはトリフルオロメチル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；および式ＸＶＩ：
【０１６０】
【化２３】
2006513210.tif 000031
【０１６１】
式中：
Ｒ７７およびＲ７８は、独立に、水素、ハロゲン、好ましくは塩素、フッ素および臭素；ヒドロキシル；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ３アルコキシ；カルボキシ；Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、好ましくはトリハロメチル、もっとも好ましくはトリフルオロメチル；およびシアノからなる群より選択される
の、場合によって一置換または二置換のフェニル基からなる群より選択され；
Ｚ５は、置換アリールおよび非置換アリールからなる群より選択される
に示す式を有する。
【０１６２】
［０１３７］本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として作用しうる物質には、米国特許第６，１５３，７８７号に記載される複素環が含まれる。こうした複素環は、式ＸＶＩＩおよびＸＶＩＩＩに示す一般式を有する：
【０１６３】
【化２４】
2006513210.tif 000032
【０１６４】
式中：
Ｒ７９は、一置換、二置換、もしくは三置換のＣ１−１２アルキル、または一置換、もしくは非置換もしくは一置換、二置換もしくは三置換の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ２−１０アルケニル、または非置換もしくは一置換、二置換もしくは三置換の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ２−１０アルキニル、または非置換もしくは一置換、二置換、もしくは三置換のＣ３−１２シクロアルケニル、または非置換もしくは一置換、二置換もしくは三置換のＣ５−１２シクロアルキニルであり、ここで置換基は：
（ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択されるハロ、
（ｂ）ＯＨ、
（ｃ）ＣＦ３、
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）＝Ｏ、
（ｆ）ジオキソラン、
（ｇ）ＣＮ
からなる群より選択される；そして
Ｒ８０は：
（ａ）ＣＨ３、
（ｂ）ＮＨ２、
（ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、
（ｄ）ＮＨＣＨ３
からなる群より選択され；
Ｒ８１およびＲ８２は、独立に：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル
からなる群より選択されるか；
あるいはＲ８１およびＲ８２は、付着した炭素とともに、３、４、５、６または７原子の飽和単環炭素環を形成する。
【０１６５】
［０１３８］別の態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、式ＸＶＩＩＩ：
【０１６６】
【化２５】
2006513210.tif 000033
【０１６７】
式中：
Ｘ１０はフルオロまたはクロロである
を有する化合物であることも可能である。
【０１６８】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として作用しうる物質には、米国特許第６，０４６，２１７号に記載される２，３，５−三置換ピリジン類が含まれる。こうしたピリジン類は、式ＸＩＸ：
【０１６９】
【化２６】
2006513210.tif 000034
【０１７０】
式中：
Ｘ１１は：
（ａ）Ｏ、
（ｂ）Ｓ、
（ｃ）結合
からなる群より選択され；
ｎは０または１であり；
Ｒ８３は：
（ａ）ＣＨ３、
（ｂ）ＮＨ２、
（ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３
からなる群より選択され；
Ｒ８４は：
（ａ）ハロ、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキルチオ、
（ｄ）ＣＮ、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｇ）Ｎ３、
（ｈ）−ＣＯ２Ｒ９２、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｊ）−Ｃ（Ｒ９３）（Ｒ９４）−ＯＨ、
（ｋ）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２−Ｒ９５、
（ｌ）Ｃ１−６フルオロアルコキシ
（ｍ）ＮＯ２、
（ｎ）ＮＲ９６Ｒ９７、
（ｏ）ＮＨＣＯＲ９８
からなる群より選択され；
Ｒ８５〜Ｒ９８は、独立に
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル
からなる群より選択され；
あるいはＲ８５およびＲ８９、またはＲ８９およびＲ９０が、付着した原子とともに、３、４、５、６または７原子の炭素環を形成するか、またはＲ８５およびＲ８７が連結されて結合を形成する
に示す式を有するもの、および式ＸＩＸを有する化合物の薬学的に許容しうる塩または異性体である。
【０１７１】
式ＸＩＸのＣｏｘ−２選択的阻害剤の１つの好ましい態様は、Ｘが結合であるものである。
式ＸＩＸのＣｏｘ−２選択的阻害剤の別の好ましい態様は、ＸがＯであるものである。
【０１７２】
式ＸＩＸのＣｏｘ−２選択的阻害剤の別の好ましい態様は、ＸがＳであるものである。
式ＸＩＸのＣｏｘ−２選択的阻害剤の別の好ましい態様は、Ｒ８３がＣＨ３であるものである。
【０１７３】
式ＸＩＸのＣｏｘ−２選択的阻害剤の別の好ましい態様は、Ｒ８４がハロまたはＣ１−６フルオロアルキルであるものである。
［０１３９］本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として作用しうる物質には、米国特許第６，３２９，４２１号に記載されるジアリール二環複素環が含まれる。こうしたジアリール二環複素環は、式ＸＸ：
【０１７４】
【化２７】
2006513210.tif 000035
【０１７５】
に示す一般式を有するもの、およびその薬学的に許容しうる塩であり、
式中：
−Ａ５＝Ａ６−Ａ７＝Ａ８−は：
（ａ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、
（ｂ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、
（ｃ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−
（ｄ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、
（ｅ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、
（ｆ）−Ｃ（Ｒ１０５）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１０５）２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ１０５）２−、−Ｃ（Ｒ１０５）２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｇ）−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、
（ｈ）−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、
（ｉ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、
（ｊ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、
（ｋ）−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、
（ｌ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、
（ｍ）−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−、
（ｎ）−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ−、
（ｏ）−Ｓ−Ｎ＝ＣＨ−、
（ｐ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、
（ｑ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ−、および
（ｒ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ−
からなる群より選択され；
Ｒ９９は：
（ａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
（ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
（ｃ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯＣＦ３、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３、
（ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ２、
（ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣＯＣＦ３、
（ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）ＯＨ、および
（ｈ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）ＮＨ２
からなる群より選択され；
Ｒ１００は：
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｃ）一置換または二置換フェニルまたはナフチルであって
該置換基が：
（１）水素、
（２）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含むハロ、
（３）Ｃ１−６アルコキシ、
（４）Ｃ１−６アルキルチオ、
（５）ＣＮ、
（６）ＣＦ３、
（７）Ｃ１−６アルキル、
（８）Ｎ３、
（９）−ＣＯ２Ｈ、
（１０）−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（１１）−Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）−ＯＨ、
（１２）−Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、および
（１３）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２−Ｒ１０６
からなる群より選択される、前記フェニルまたはナフチル；
（ｄ）一置換または二置換ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールが５原子の単環芳香族環であり、前記環がＳ、Ｏ、またはＮである１つのヘテロ原子、および場合によって、１、２、または３のさらなるＮ原子を有し；あるいは該ヘテロアリールが６原子の単環であり、前記環が、Ｎである１つのヘテロ原子、および場合によって、１、２、３、または４のさらなるＮ原子を有し、前記置換基が：
（１）水素、
（２）フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含むハロ、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６アルコキシ、
（５）Ｃ１−６アルキルチオ、
（６）ＣＮ、
（７）ＣＦ３、
（８）Ｎ３、
（９）−Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）−ＯＨ、および
（１０）−Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（１１）（ｄ）のベンゾ融合類似体を含む、ベンゾヘテロアリール
からなる群より選択される、前記ヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ１０１およびＲ１０２は、−Ａ５＝Ａ６−Ａ７＝Ａ８−のいずれかの位に存在する置換基であり、そして独立に：
（ａ）水素、
（ｂ）ＣＦ３、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｑ３、ここでＱ３は、Ｑ４、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）ＯＨである、
（ｆ）−Ｏ−Ｑ４、
（ｇ）−Ｓ−Ｑ４、および
（ｈ）場合によって置換された：
（１）−Ｃ１−５アルキル−Ｑ３、
（２）−Ｏ−Ｃ１−５アルキル−Ｑ３、
（３）−Ｓ−Ｃ１−５アルキル−Ｑ３、
（４）−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−Ｑ３、
（５）−Ｃ１−３アルキル−Ｓ−Ｃ１−３アルキル−Ｑ３、
（６）−Ｃ１−５アルキル−Ｏ−Ｑ４、
（７）−Ｃ１−５アルキル−Ｓ−Ｑ４、
ここで該置換基はアルキル鎖上に存在し、そして該置換基はＣ１−３アルキルであり、そしてＱ３はＱ４、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）ＯＨであり、Ｑ４は、ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、テトラゾリル−５−イル、またはＣ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）Ｏ−Ｃ１−４アルキルである
からなる群より選択され；
Ｒ１０３、Ｒ１０４およびＲ１０５は、各々、独立に
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル
からなる群より選択され；あるいは
Ｒ１０３およびＲ１０４は、付着した炭素とともに、３、４、５、６または７原子の飽和単環炭素環を形成し；
Ｒ１０６は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０７は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり；
Ｘ７は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０７、ＣＯ、Ｃ（Ｒ１０７）２、Ｃ（Ｒ１０７）（ＯＨ）、−Ｃ（Ｒ１０７）＝Ｃ（Ｒ１０７）−；−Ｃ（Ｒ１０７）＝Ｎ−；
−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１０７）−である。
【０１７６】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤として作用しうる化合物には、米国特許第６，２３９，１３７号に記載される、５−アミノまたは置換アミノ１，２，３−トリアゾール化合物の塩が含まれる。塩は、式ＸＸＩ：
【０１７７】
【化２８】
2006513210.tif 000036
【０１７８】
式中：
Ｒ１０８は：
【０１７９】
【化２９】
2006513210.tif 000037
【０１８０】
式中：
ｐは０〜２であり；ｍは０〜４であり；そしてｎは０〜５であり；Ｘ１３は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨＣＮ、ＣＨ２またはＣ＝ＮＲ１１３であり、ここでＲ１１３は水素、低次アルキル、ヒドロキシ、低次アルコキシ、アミノ、低次アルキルアミノ、ジ低次アルキルアミノまたはシアノである；そしてＲ１１１およびＲ１１２は、独立に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低次アルカノイル、ニトロ、低次アルキル、低次アルコキシ、カルボキシ、低次カルボアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アセトアミド、低次アルキルチオ、低次アルキルスルフィニル、低次アルキルスルホニル、トリクロロビニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、またはトリフルオロメチルスルホニルであり；Ｒ１０９は、アミノ、モノまたはジ低次アルキルアミノ、アセトアミド、アセトイミド、ウレイド、ホルムアミド、ホルムアミドまたはグアニジノであり；そしてＲ１１０は、カルバモイル、シアノ、カルバゾイル、アミジノまたはＮ−ヒドロキシカルバモイルである；ここで、低次アルキル基、低次アルキル含有基、低次アルコキシ基および低次アルカノイル基は、１〜３炭素を含有する
の化合物クラスの塩である。
【０１８１】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として作用しうる物質には、米国特許第６，１３６，８３１号に記載されるピラゾール誘導体が含まれる。こうしたピラゾール誘導体は、式ＸＸＩＩ：
【０１８２】
【化３０】
2006513210.tif 000038
【０１８３】
式中：
Ｒ１１４は、水素またはハロゲンであり、Ｒ１１５およびＲ１１６は、各々、独立に、水素、ハロゲン、低次アルキル、低次アルコキシ、ヒドロキシまたは低次アルカノイルオキシであり；
Ｒ１１７は、低次ハロアルキルまたは低次アルキルであり；
Ｘ１４は、イオウ、酸素またはＮＨであり；そして
Ｚ６は、低次アルキルチオ、低次アルキルスルホニルまたはスルファモイルである
に示す式を有するか、あるいは式ＸＸＩＩを有する化合物の薬学的に許容しうる塩または異性体である。
【０１８４】
［０１４０］本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として作用しうる物質には、米国特許第６，２９７，２８２号に記載される、ベンゾスルホンアミドの置換誘導体が含まれる。こうしたベンゾスルホンアミド誘導体は、式ＸＸＩＩＩ：
【０１８５】
【化３１】
2006513210.tif 000039
【０１８６】
式中：
Ｘ１５は、酸素、イオウまたはＮＨを示し；
Ｒ１１８は、ハロゲン、アルコキシ、オキソまたはシアノにより、場合によって一置換または多置換または混合置換された、場合によって不飽和であるアルキルまたはアルキルオキシアルキル基か、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、シアノまたはアルコキシにより、場合によって一置換または多置換または混合置換された、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１１９およびＲ１２０は、互いに独立に、水素、場合によって多フッ素処理されたアルキル基、アラルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または基（ＣＨ２）ｎ−Ｘ１６を示すか；あるいは
Ｒ１１９およびＲ１２０は、Ｎ原子とともに、１以上のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含む、３〜７員の飽和、部分的不飽和、または完全不飽和複素環であって、オキソ、アルキル、アルキルアリールもしくはアリール基、または基（ＣＨ２）ｎ−Ｘ１６で場合によって置換されることも可能な、前記複素環を示し；
Ｘ１６は、ハロゲン、ＮＯ２、−ＯＲ１２１、−ＣＯＲ１２１、−ＣＯ２Ｒ１２１、−ＯＣＯ２Ｒ１２１、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１２１ＯＲ１２２、−ＣＯＮＲ１２１Ｒ１２２、−ＳＲ１２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２１、−Ｓ（Ｏ）２；
Ｒ１２１、−ＮＲ１２１Ｒ１２２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１２１を示し；
ｎは０〜６の自然数を示し；
Ｒ１２３は、１〜１０のＣ原子を持つ直鎖または分枝鎖アルキル基、シクロアルキル基、アルキルカルボキシル基、アリール基、アラルキル基か、ハロゲンまたはアルコキシにより、場合によって一置換または多置換または混合置換されることも可能なヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基を示し；
Ｒ１２４は、ハロゲン、ヒドロキシか、１〜６のＣ原子を持つ直鎖または分枝鎖アルキル、アルコキシ、アシルオキシまたはアルキルオキシカルボニル基であって、ハロゲン、ＮＯ２、−ＯＲ１２１、−ＣＯＲ１２１、−ＣＯ２Ｒ１２１、−ＯＣＯ２Ｒ１２１、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１２１ＯＲ１２２、−ＣＯＮＲ１２１Ｒ１２２、−ＳＲ１２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２１、−ＮＲ１２１Ｒ１２２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１２１、またはポリフルオロアルキル基により、場合によって一置換または多置換されることも可能な前記基を示し；
Ｒ１２１およびＲ１２２は、互いに独立に、水素、アルキル、アラルキルまたはアリールを示し；そして
ｍは０〜２の自然数を示す
に示す式を有するもの；
および式ＸＸＩＩＩを有する化合物の薬学的に許容しうる塩または異性体である。
【０１８７】
［０１４１］本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として作用しうる物質には、米国特許第６，２３９，１７３号に記載される３−フェニル−４−（４（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン類が含まれる。こうした３−フェニル−４−（４（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン類は、式ＸＸＩＶ：
【０１８８】
【化３２】
2006513210.tif 000040
【０１８９】
式中：
辺ｂが二重結合であり、そして辺ａおよびｃが単結合である場合、Ｘ１７−Ｙ１−Ｚ７−は：
（ａ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、
（ｃ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｄ）−ＣＲ１２９（Ｒ１２９’）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＲ１２９（Ｒ１２９’）−、
（ｆ）−ＣＨ２−ＮＲ１２７−ＣＨ２−、
（ｇ）−ＣＲ１２９（Ｒ１２９’）−ＮＲ１２７−Ｃ（Ｏ）−、
（ｈ）−ＣＲ１２８＝ＣＲ１２８’−Ｓ−、
（ｉ）−Ｓ−ＣＲ１２８＝ＣＲ１２８’−、
（ｊ）−Ｓ−Ｎ＝ＣＨ−、
（ｋ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ−、
（ｌ）−Ｎ＝ＣＲ１２８−Ｏ−、
（ｍ）−Ｏ−ＣＲ４＝Ｎ−、
（ｎ）−Ｎ＝ＣＲ１２８−ＮＨ−、
（ｏ）−Ｎ＝ＣＲ１２８−Ｓ−、および
（ｐ）−Ｓ−ＣＲ１２８＝Ｎ−、
（ｑ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２７−ＣＲ１２９（Ｒ１２９’）−、
（ｒ）−Ｒ１２７Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、但しＲ１２２は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３でない、
（ｓ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ１２７−、但しＲ１２５は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３でない
からなる群より選択され；そして別の態様において
辺ａおよびｃが二重結合であり、そして辺ｂが単結合である場合、Ｘ１７−Ｙ１−Ｚ７−は：
（ａ）＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ＝、および
（ｂ）＝ＣＨ−ＮＲ１２７−ＣＨ＝、
（ｃ）＝Ｎ−Ｓ−ＣＨ＝、
（ｄ）＝ＣＨ−Ｓ−Ｎ＝、
（ｅ）＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ＝、
（ｆ）＝ＣＨ−Ｏ−Ｎ＝、
（ｇ）＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝、
（ｈ）＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝
からなる群より選択され；
Ｒ１２５は：
（ａ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
（ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
（ｃ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３、
（ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ２、
（ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、
（ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）ＯＨ、および
（ｈ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）ＮＨ２
からなる群より選択され；
Ｒ１２６は：
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、およびＣ７、シクロアルキル、
（ｃ）一置換、二置換または三置換フェニルまたはナフチルであって、
該置換基が：
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ１−６アルコキシ、
（４）Ｃ１−６アルキルチオ、
（５）ＣＮ、
（６）ＣＦ３、
（７）Ｃ１−６アルキル、
（８）Ｎ３、
（９）−ＣＯ２Ｈ、
（１０）−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（１１）−Ｃ（Ｒ１２９）（Ｒ１３０）−ＯＨ、
（１２）−Ｃ（Ｒ１２９）（Ｒ１３０）―Ｏ−Ｃ１−４アルキル、および
（１３）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２−Ｒ１２９
からなる群より選択される、前記フェニルまたはナフチル；
（ｄ）一置換、二置換、または三置換ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールが５原子の単環芳香族環であり、前記環がＳ、Ｏ、またはＮである１つのヘテロ原子、および場合によって、１、２、または３のさらなるＮ原子を有し；あるいは該ヘテロアリールが６原子の単環であり、前記環が、Ｎである１つのヘテロ原子、および場合によって、１、２、３、または４のさらなるＮ原子を有し；前記置換基が：
（１）水素、
（２）フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むハロ、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６アルコキシ、
（５）Ｃ１−６アルキルチオ、
（６）ＣＮ、
（７）ＣＦ３、
（８）Ｎ３、
（９）−Ｃ（Ｒ１２９）（Ｒ１３０）−ＯＨ、および
（１０）−Ｃ（Ｒ１２９）（Ｒ１３０）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
からなる群より選択される、前記ヘテロアリール；
（ｅ）（ｄ）のベンゾ融合類似体を含む、ベンゾヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ１２７は：
（ａ）水素、
（ｂ）ＣＦ３、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）ヒドロキシＣ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）場合によって置換された：
（１）−Ｃ１−５アルキル−Ｑ５、
（２）−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−Ｑ５、
（３）−Ｃ１−３アルキル−Ｓ−Ｃ１−３アルキル−Ｑ５、
（４）−Ｃ１−５アルキル−Ｏ−Ｑ５、または
（５）−Ｃ１−５アルキル−Ｓ−Ｑ５、
ここで、該置換基はアルキル上に存在し、そして該置換基はＣ１−３アルキルである；
（ｈ）−Ｑ５
からなる群より選択され；
Ｒ１２８およびＲ１２８’は、各々、独立に：
（ａ）水素、
（ｂ）ＣＦ３、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｑ５、
（ｆ）−Ｏ−Ｑ５；
（ｇ）−Ｓ−Ｑ５、および
（ｈ）場合によって置換された：
（１）−Ｃ１−５アルキル−Ｑ５、
（２）−Ｏ−Ｃ１−５アルキル−Ｑ５、
（３）−Ｓ−Ｃ１−５アルキル−Ｑ５、
（４）−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−Ｑ５、
（５）−Ｃ１−３アルキル−Ｓ−Ｃ１−３アルキル−Ｑ５、
（６）−Ｃ１−５アルキル−Ｏ−Ｑ５、
（７）−Ｃ１−５アルキル−Ｓ−Ｑ５、
ここで、該置換基はアルキル上に存在し、そして該置換基はＣ１−３アルキルである
からなる群より選択され；そして
Ｒ１２９、Ｒ１２９’、Ｒ１３０、Ｒ１３１およびＲ１３２は、各々、独立に：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル
からなる群より選択され；
あるいはＲ１２９およびＲ１３０またはＲ１３１およびＲ１３２は、付着した炭素とともに、３、４、５、６、または７原子の飽和単環炭素環を形成し；
Ｑ５は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、テトラゾリル−５−イル、Ｃ（Ｒ１３１）（Ｒ１３２）（ＯＨ）、または
Ｃ（Ｒ１３１）（Ｒ１３２）（Ｏ−Ｃ１−４アルキル）である；
但し、Ｘ−Ｙ−Ｚが−Ｓ−ＣＲ１２８＝ＣＲ１２８’である場合、Ｒ１２８およびＲ１２８’はＣＦ３以外である
に示す式を有する。
【０１９０】
［０１４２］本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として作用しうる物質には、米国特許第６，３０３，６２８号に記載される、二環カルボニルインドール化合物が含まれる。こうした二環カルボニルインドール化合物は、式ＸＸＶ：
【０１９１】
【化３３】
2006513210.tif 000041
【０１９２】
式中：
Ａ９は、Ｃ１−６アルキレンまたは−ＮＲ１３３−であり；
Ｚ８は、Ｃ（＝Ｌ３）Ｒ１３４、またはＳＯ２Ｒ１３５であり；
Ｚ９は、ＣＨまたはＮであり；
Ｚ１０およびＹ２は、独立に、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ−Ｒ１３３から選択され；
ｍは１、２または３であり；
ｑおよびｒは、独立に、０、１または２であり；
Ｘ１８は、独立に、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびシアノから選択され；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｌ３は、酸素またはイオウであり；
Ｒ１３３は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−４アルキル（Ｃ３−７シクロアルコキシ）、−ＮＲ１３６Ｒ１３７、Ｃ１−４アルキルフェニル−Ｏ−またはフェニル−Ｏであって、前記フェニルがハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシおよびニトロから独立に選択される１〜５の置換基で場合によって置換されているものであり；
Ｒ１３５は、Ｃ１−６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキルであり；そして
Ｒ１３６およびＲ１３７は、独立に、水素、Ｃ１−６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択される
に示す式を有するか、あるいは式ＸＸＶを有する化合物の異性体または薬学的に許容しうる塩である。
【０１９３】
［０１４３］本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として作用しうる物質には、米国特許第６，３１０，０７９号に記載されるベンズイミダゾール化合物が含まれる。こうしたベンズイミダゾール化合物は、式ＸＸＶＩ：
【０１９４】
【化３４】
2006513210.tif 000042
【０１９５】
式中：
Ａ１０は、ヘテロアリールであって
Ｏ、ＳおよびＮから選択される１つのヘテロ原子を有し、そして場合によって、前記へテロ原子に加えて、１〜３のＮ原子を含有する５員単環芳香族環、または
１つのＮ原子、および場合によって、前記Ｎ原子に加えて、１〜４のＮ原子を含有する６員単環芳香族環
から選択され；そして
該ヘテロアリール環上の炭素原子を通じて、ベンズイミダゾール上の窒素原子に連結されている、前記ヘテロアリールであり；
Ｘ２０は、独立に、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］Ｃ１−Ｃ４アルキル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルカノイル）アモニオ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルカノイル）アミノ、Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｎ−［（ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル、カルバモイル、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］カルボニル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）チオ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル、アミノスルホニル、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］スルホニルおよび［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］スルホニルから選択され；
Ｘ２１は、独立に、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］Ｃ１−Ｃ４アルキル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルカノイル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルカノイル）アミノ、Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｎ−［（ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル、カルバモイル、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］カルボニル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］カルボニル、Ｎ−カルボモイルアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）チオ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル、アミノスルホニル、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］スルホニルおよび［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］スルホニルから選択され；
Ｒ１３８は、水素、１〜３の置換基で場合によって置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルであって、前記置換基がハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから独立に選択される前記アルキル、１〜３の置換基で場合によって置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルであって、前記置換基がハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから独立に選択される前記シクロアルキル、１〜３の置換基で場合によって置換されたＣ４−Ｃ８シクロアルケニルであって、前記置換基がハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから独立に選択される前記シクロアルケニル、１〜３の置換基で場合によって置換されたフェニルであって、前記置換基がハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］Ｃ１−Ｃ４アルキル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルカノイル）アミノ、Ｎ−［Ｃ１−Ｃ４アルキル］（Ｃ１−Ｃ４アルカノイル）］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｎ−［（ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル、カルボモイル、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］カルボニル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）チオ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル、アミノスルホニル、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］スルホニルおよび［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］スルホニルから独立に選択される前記フェニル；並びにヘテロアリールであって：
Ｏ、ＳおよびＮから選択される１つのヘテロ原子を有し、そして場合によって、前記へテロ原子に加えて、１〜３のＮ原子を含有する５員単環芳香族環；または１つのＮ原子および場合によって、前記Ｎ原子に加えて、１〜４のＮ原子を含有する６員単環芳香族環から選択され；そして
Ｘ２０から選択される１〜３の置換基で場合によって置換された、前記ヘテロアリール
から選択され；
Ｒ１３９およびＲ１４０は：
水素、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル
１〜３の置換基で場合によって置換されたフェニルであって、前記置換基がハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから独立に選択される、前記フェニル
から独立に選択され；
あるいはＲ１３８およびＲ１３９は、付着した炭素原子とともに、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル環を形成可能であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；そして
ｎは、０、１、２、３または４である
に示す式を有するか、あるいは式ＸＸＶＩを有する化合物の異性体または薬学的に許容しうる塩である。
【０１９６】
［０１４４］本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として作用しうる物質には、米国特許第６，３００，３６３号に記載される、インドール化合物が含まれる。こうしたインドール化合物は、式ＸＸＶＩＩ：
【０１９７】
【化３５】
2006513210.tif 000043
【０１９８】
式中：
Ｌ４は、酸素またはイオウであり；
Ｙ３は、直接結合またはＣ１−４アルキリデンであり；
Ｑ６は：
（ａ）Ｃ１−６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキルであって、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノおよびモノまたはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立に選択される３までの置換基で場合によって置換された、前記アルキル
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキルであって、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される３までの置換基で場合によって置換された、前記シクロアルキル、
（ｃ）フェニルまたはナフチルであって：
（ｃ−１）ハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、アミノ、モノまたはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ１４３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＯＲ１４３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２および−Ｏ−Ｙ−フェニルであって、該フェニルはハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ヒドロキシ、ＯＲ１４３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、アミノ、モノまたはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびＣＮから独立に選択される１または２の置換基で場合によって置換される、
から独立に選択される４までの置換基で場合によって置換された、前記フェニルまたはナフチル、
（ｄ）５原子の単環芳香族基であって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１つのヘテロ原子を有し、そして場合によって、前記へテロ原子に加えて、３までのＮ原子を含有し、そして：
（ｄ−１）ハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、アミノ、モノまたはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ１４３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキル−ＯＲ１４３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、フェニル、および一置換、二置換または三置換フェニルであって、置換基が、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＳＲ１４３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびＮＨＳＯ２Ｒ１４３から独立に選択される、前記置換フェニル
から独立に選択される３までの置換基で置換された、前記芳香族基；
（ｅ）６原子の単環芳香族基であって、Ｎである１つのヘテロ原子を有し、そして場合によって、前記へテロ原子に加えて３までの原子を含有し、そして上記群（ｄ−１）から独立に選択される３までの置換基で置換された、前記芳香族基
であり；
Ｒ１４１は、水素、またはヒドロキシ、ＯＲ１４３、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）およびＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２から独立に選択される置換基で場合によって置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４２は：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４５
ここでＲ１４５は：
（ｃ−１）Ｃ１−２２アルキルまたはＣ２−２２アルケニルであって：
（ｃ−１−１）ハロ、ヒドロキシ、ＯＲ１４３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、ニトロ、アミノ、モノまたはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ１４３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４３、チエニル、ナフチル、および以下の式：
【０１９９】
【化３６】
2006513210.tif 000044
【０２００】
の基から独立に選択される４までの置換基で場合によって置換された、前記アルキルまたはアルケニル、
（ｃ−２）Ｃ１−２２アルキルまたはＣ２−２２アルケニルであって、５〜４５のハロゲン原子で場合によって置換された、前記アルキルまたはアルケニル、
（ｃ−３）−Ｙ３−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｙ５−Ｃ３−７シクロアルケニルであって：
（Ｃ−３−１）Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ＯＲ１４３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、アミノ、モノまたはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）およびＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２
から独立に選択される３までの置換基で場合によって置換された、前記シクロアルキルまたはシクロアルケニル、
（ｃ−４）フェニルまたはナフチルであって：
（ｃ−４−１）ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ，ヒドロキシ、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−８アルキル、ハロ置換Ｃ１−８アルコキシ、ＣＮ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４３、並びに、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）およびＣＯＮＨ２から独立に選択される３までの置換基で場合によって置換されたフェニル
から独立に選択される７まで（好ましくは７まで）の置換基で場合によって置換された、前記フェニルまたはナフチル、
（ｃ−５）上記（ｄ）および（ｅ）に定義されるような単環芳香族であって：
（ｃ−５−１）ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、アミノ、モノまたはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、並びに−Ｙ−フェニルであって、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、アミノ、モノまたはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）およびＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２から独立に選択される３までの置換基で場合によって置換された、前記フェニル
から独立に選択される３までの置換基で場合によって置換された、前記芳香族基、
（ｃ−６）以下の式：
【０２０１】
【化３７】
2006513210.tif 000045
【０２０２】
の基
から選択される
であり、
Ｘ２２は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、アミノ、モノまたはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ１４３、ニトロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−４アルキルＯＲ１４３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）またはＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２であり；
Ｒ１４３は、Ｃ１−４アルキルまたはハロ置換Ｃ１−４アルキルであり；
ｍは０、１または２であり；ｎは０、１、２または３であり；ｐは、１、２、３、４または５であり；ｑは２または３であり；
Ｚ１１は、酸素、イオウまたはＮＲ１４４であり；そして
Ｒ１４４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキルまたは−Ｙ５−フェニルであって、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、アミノ、モノまたはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮおよびニトロから独立に選択される２までの置換基で場合によって置換された、前記フェニルであり；
但し、式−Ｙ５−Ｑの基は、Ｘ２２が水素である場合、メチルまたはエチルでない；
Ｌ４は酸素であり；
Ｒ１４１は水素であり；そして
Ｒ１４２はアセチルである
に示す式を有するか、あるいは式ＸＸＶＩＩを有する化合物の異性体または薬学的に許容しうる塩である。
【０２０３】
［０１４５］本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として作用しうる物質には、米国特許第６，０７７，８６９号に記載される、アリールフェニルヒドラジド類が含まれる。こうしたアリールフェニルヒドラジド類は、式ＸＸＶＩＩＩに示す式を有するか、あるいは式ＸＸＶＩＩＩを有する化合物の薬学的に許容しうる塩または異性体である：
【０２０４】
【化３８】
2006513210.tif 000046
【０２０５】
式中：
Ｘ２３およびＹ６は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノまたは他の酸素およびイオウ含有官能基、例えばヒドロキシ、メトキシおよびメチルスルホニルから選択される。
【０２０６】
［０１４６］本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として作用しうる物質には、米国特許第６，１４０，５１５号に記載される、２−アリールオキシ、４−アリールフラン−２−オン類が含まれる。こうした２−アリールオキシ、４−アリールフラン−２−オン類は、式ＸＸＩＸに示す式を有するか、あるいは式ＸＸＩＸを有する化合物の薬学的に許容しうる塩または異性体である：
【０２０７】
【化３９】
2006513210.tif 000047
【０２０８】
式中：
Ｒ１４６は、ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群より選択され；
Ｒ１４７は、ＯＲ１５０、一置換または二置換フェニルまたはピリジルからなる群より選択され、ここで該置換基は、メチル、クロロおよびＦからなる群より選択される；
Ｒ１５０は、非置換または一置換または二置換フェニルまたはピリジルであり、ここで該置換基は、メチル、クロロおよびＦからなる群より選択される；
Ｒ１４８は、Ｈか、Ｆ、ＣｌまたはＢｒの１〜３の基で場合によって置換された、Ｃ１−４アルキルであり；そして
Ｒ１４９は、Ｈか、Ｆ、ＣｌまたはＢｒの１〜３の基で場合によって置換された、Ｃ１−４アルキルである、但し、Ｒ１４８およびＲ１４９は同一ではない。
【０２０９】
［０１４７］本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として作用しうる物質には、米国特許第５，９９４，３７９号に記載される、ビスアリール化合物が含まれる。こうしたビスアリール化合物は、式ＸＸＸに示す式を有するか、あるいは式ＸＸＸを有する化合物の薬学的に許容しうる塩または異性体である：
【０２１０】
【化４０】
2006513210.tif 000048
【０２１１】
式中：
Ｚ１３は、ＣまたはＮであり；
Ｚ１３がＮである場合、Ｒ１５１はＨを示すかまたは存在せず、あるいはＲ１５２と組み合わせて以下のとおりである：
Ｚ１３がＣである場合、Ｒ１５１はＨを示し、そしてＲ１５２は以下の特性を有する部分である：
（ａ）０〜２の二重結合を含有する３〜４原子の直鎖であり、エネルギー的に安定なトランソイド配置を採ることが可能であり、そして二重結合が存在する場合、該結合はトランス配置にあり、
（ｂ）Ａ環に直接結合した原子を除いて親油性であり、Ａ環に直接結合した原子は親油性または非親油性いずれかであり、そして
（ｃ）Ａ環に対して約１５度以内に、エネルギー的に安定な配置平面が存在する；
またはＲ１５１およびＲ１５２は、組み合わされて、そしてＡ環に融合した５員または６員芳香族または非芳香族Ｄ環を示し、前記Ｄ環は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜３のヘテロ原子を含有する；
前記Ｄ環は、Ａ環に直接付着した原子を除いて親油性であり、Ａ環に直接結合した原子は親油性または非親油性いずれかであり、そして前記Ｄ環はＡ環に対して約１５度以内のエネルギー的に安定な配置平面を利用可能である；
前記Ｄ環は：Ｃ１−２アルキル、−ＯＣ１−２アルキル、−ＮＨＣ１−２アルキル、−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２アルキル、−Ｓ−Ｃ１−２アルキルおよび−Ｃ（Ｓ）Ｃ１−２アルキルからなる群より選択される１つのＲａ基でさらに置換される；
Ｙ７は、Ｎ、ＣＨまたはＣ−ＯＣ１−３アルキルを示し、そしてＺ１３がＮである場合、Ｙ７はまたカルボニル基を示すことも可能であり；
Ｒ１５３は、Ｈ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦを示し；そして
Ｒ１５４は、ＨまたはＣＨ３を示す。
【０２１２】
［０１４８］本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として作用しうる物質には、米国特許第６，０２８，２０２号に記載される、１，５−ジアリールピラゾール類が含まれる。こうした１，５−ジアリールピラゾール類は、式ＸＸＸＩに示す式を有するか、あるいは式ＸＸＸＩを有する化合物の薬学的に許容しうる塩または異性体である：
【０２１３】
【化４１】
2006513210.tif 000049
【０２１４】
式中：
Ｒ１５５、Ｒ１５６、Ｒ１５７、およびＲ１５８は、独立に、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルキルスルホニル、Ｃ１−５アルキルチオ、トリハロＣ１−５アルキル、アミノ、ニトロおよび２−キノリニルメトキシからなる群より選択され；
Ｒ１５９は、水素、Ｃ１−５アルキル、トリハロＣ１−５アルキル、フェニル、置換フェニルであり、ここで該フェニル置換基はハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、トリハロＣ１−５アルキルまたはニトロであるか、あるいはＲ１５９は、環のメンバーの少なくとも１つが窒素、イオウまたは酸素である、５〜７員環のヘテロアリールであり；
Ｒ１６０は、水素、Ｃ１−５アルキル、フェニルＣ１−５アルキル、置換フェニルＣ１−５アルキルであり、ここでフェニル置換基はハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、トリハロＣ１−５アルキルまたはニトロであるか、あるいはＲ１６０は、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、置換フェノキシカルボニルであり、ここでフェニル置換基はハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、トリハロＣ１−５アルキルまたはニトロである；
Ｒ１６１は、Ｃ１−１０アルキル、置換Ｃ１−１０アルキルであり、ここで該置換基はハロゲン、トリハロＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−５アルキルアミノ、ジＣ１−５アルキルアミノ、ジＣ１−５アルキルアミノＣ１−５アルキルアミノ、Ｃ１−５アルキルアミノＣ１−５アルキルアミノまたは４〜８環原子を含有する複素環であり、ここで前記環原子の１以上は窒素、酸素またはイオウであり、前記複素環はＣ１−５アルキルで場合によって置換されていることも可能である；またはＲ１６１は、フェニル、置換フェニル（ここで該フェニル置換基はＣ１−５アルキル、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、トリハロＣ１−５アルキルまたはニトロの１以上である）であるか、またはＲ１６１は、１以上の原子が窒素、酸素またはイオウである、５〜７環原子を有するヘテロアリールであり、１以上の５〜７員芳香族環が融合した、融合へテロアリールであり；あるいは
Ｒ１６１は、ＮＲ１６３Ｒ１６４であり、ここでＲ１６３およびＲ１６４は、独立に、ハロゲンおよびＣ１−５アルキルから選択されるか、またはＲ１６３およびＲ１６４は、示した窒素とともに、５〜７環員のヘテロアリール環を形成することも可能であり、ここで環員の１以上が窒素、イオウまたは酸素であり、ここで前記ヘテロアリール環は、Ｃ１−５アルキルで場合によって置換されていることも可能である；
Ｒ１６２は、水素、Ｃ１−５アルキル、ニトロ、アミノ、およびハロゲンである。
【０２１５】
［０１４９］本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として作用しうる物質には、米国特許第６，０４０，３２０号に記載される、２−置換イミダゾール類が含まれる。こうした２−置換イミダゾール類は、式ＸＸＸＩＩに示す式を有するか、あるいは式ＸＸＸＩＩを有する化合物の薬学的に許容しうる塩または異性体である：
【０２１６】
【化４２】
2006513210.tif 000050
【０２１７】
式中：
Ｒ１６４は、フェニル、５〜６環原子を含有するヘテロアリール、または
置換フェニル；
ここで該置換基は、独立に、Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルからなる群の１以上のメンバーから選択される
であり；
Ｒ１６５は、フェニル、５〜６環原子を含有するヘテロアリール、
置換ヘテロアリール；
ここで該置換基は、独立に、Ｃ１−５アルキルおよびハロゲンからなる群の１以上のメンバーから選択される、または
置換フェニル；
ここで該置換基は、独立に、Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルからなる群の１以上のメンバーから選択される
であり；
Ｒ１６６は、水素、ＳＥＭ、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールＣ１−５アルキルオキシカルボニル、アリールＣ１−５アルキル、フタルイミドＣ１−５アルキル、アミノＣ１−５アルキル、ジアミノＣ１−５アルキル、スクシンイミドＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−５アルキルカルボニルＣ１−５アルキル、アリールオキシカルボニルＣ１−５アルキル、ヘテロアリールＣ１−５アルキルであり、ここで該ヘテロアリールは、５〜６の環原子、または置換アリールＣ１−５アルキルを含有する、ここで該アリール置換基は、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルアミノ、およびジＣ１−５アルキルアミノからなる群の１以上のメンバーより独立に選択される；
Ｒ１６７は、（Ａ１１）ｎ−（ＣＨ１６５）ｑ−Ｘ２４であり、ここで：
Ａ１１はイオウまたはカルボニルであり；
ｎは０または１であり；
ｑは０〜９であり；
Ｘ２４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ビニル、エチニル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−５アルコキシ、フェノキシ、フェニル、アリールＣ１−５アルキル、アミノ、Ｃ１−５アルキルアミノ、ニトリル、フタルイミド、アミド、フェニルカルボニル、Ｃ１−５アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールＣ１−５アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−５アルキルチオ、Ｃ１−５アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、
置換スルホンアミド、
ここで該スルホニル置換基は、Ｃ１−５アルキル、フェニル、アラＣ１−５アルキル、チエニル、フラニル、およびナフチルからなる群より選択される；
置換ビニル、
ここで該置換基は、独立に、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素からなる群の１以上のメンバーから選択される；
置換エチニル、
ここで該置換基は、独立に、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素からなる群の１以上のメンバーから選択される、
置換Ｃ１−５アルキル、
ここで該置換基は、１以上のＣ１−５アルコキシ、トリハロアルキル、フタルイミドおよびアミノからなる群より選択される、
置換フェニル、
ここで該フェニル置換基は、独立に、Ｃ１−５アルキル、ハロゲンおよびＣ１−５アルコキシからなる群の１以上のメンバーから選択される、
置換フェノキシ、
ここで該フェニル置換基は、独立に、Ｃ１−５アルキル、ハロゲンおよびＣ１−５アルコキシからなる群の１以上のメンバーから選択される、
置換Ｃ１−５アルコキシ、
ここで該アルキル置換基は、独立に、フタルイミドおよびアミノからなる群より選択される、
置換アリールＣ１−５アルキル、
ここで該アルキル置換基は、ヒドロキシルである、
置換アリールＣ１−５アルキル、
ここで該フェニル置換基は、独立に、Ｃ１−５アルキル、ハロゲンおよびＣ１−５アルコキシからなる群の１以上のメンバーから選択される、
置換アミド、
ここで該カルボニル置換基は、Ｃ１−５アルキル、フェニル、アリールＣ１−５アルキル、チエニル、フラニル、およびナフチルからなる群より選択される、
置換フェニルカルボニル、
ここで該フェニル置換基は、独立に、Ｃ１−５アルキル、ハロゲンおよびＣ１−５アルコキシからなる群の１以上のメンバーから選択される、
置換Ｃ１−５アルキルチオ、
ここで該アルキル置換基は、ヒドロキシおよびフタルイミドからなる群より選択される、
置換Ｃ１−５アルキルスルホニル、
ここで該アルキル置換基は、ヒドロキシおよびフタルイミドからなる群より選択される、
置換フェニルスルホニル、
ここで該フェニル置換基は、独立に、臭素、フッ素、塩素、Ｃ１−５アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群の１以上のメンバーから選択される
からなる群より選択される；但し：
Ａ１１がイオウであり、そしてＸ２４が水素、Ｃ１−５アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールＣ１−５アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−５アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニル以外である場合、ｑは１に等しいまたは１より大きくなければならず；
Ａ１１がイオウであり、そしてｑが１である場合、Ｘ２４はＣ１−２アルキルであることは不可能であり；
Ａ１１がカルボニルであり、そしてｑが０である場合、Ｘ２４は、ビニル、エチニル、Ｃ１−５アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールＣ１−５アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−５アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルであることは不可能であり；
Ａ１１がカルボニルであり、ｑが０であり、そしてＸ２４がＨである場合、Ｒ１６６はＳＥＭ（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）ではなく；
ｎが０であり、そしてｑが０である場合、Ｘ２４は水素であることは不可能である。
【０２１８】
［０１５０］本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として作用しうる物質には、米国特許第６，０８３，９６９号に記載される、１，３−および２，３−ジアリールシクロアルカノおよびシクロアルケノピラゾール類が含まれる。こうした１，３−および２，３−ジアリールピラゾール化合物は、式ＸＸＸＩＩＩおよびＸＸＸＩＶに示す一般式を有するもの；並びに式ＸＸＸＩＩＩおよびＸＸＸＩＶを有する化合物の薬学的に許容しうる塩および異性体である：
【０２１９】
【化４３】
2006513210.tif 000051
【０２２０】
式中：
Ｒ１６８およびＲ１６９は、独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；そして
融合した部分Ｍは、式：
【０２２１】
【化４４】
2006513210.tif 000052
【０２２２】
式中：
Ｒ１７０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシおよびカルボニルからなる群より選択され；
またはＲ１７０およびＲ１７１は、一緒になって、−ＯＣＯＣＨ２−、−ＯＮＨ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ２−、−ＯＣＯＣＨ＝および−Ｏ−からなる群より選択される部分を形成し；
Ｒ１７１およびＲ１７２は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、＝ＮＯＨ、−ＮＲ１７４Ｒ１７５、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＮＨＣＯ２ＣＨ３、＝ＣＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＯ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨＣＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＯＮ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＯＣＨ３）２、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびジ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ１７３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよび場合によって置換されたカルボキシフェニルからなる群より選択され、ここで該カルボキシフェニル基上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群より選択される；
またはＲ１７２およびＲ１７３は、一緒になって、−Ｏ−および
【０２２３】
【化４５】
2006513210.tif 000053
【０２２４】
からなる群より選択される部分を形成し；
Ｒ１７４は、水素、ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ３および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ１７５は、水素、ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ２および−ＳＯ２ＣＨ３からなる群より選択される
を有する、場合によって置換されたシクロヘキシル基およびシクロヘプチル基からなる群より選択される基である、但し、Ｍがシクロヘキシル基である場合、Ｒ１７０〜Ｒ１７３が、すべて水素であることは不可能である。
【０２２５】
［０１５１］本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として作用しうる物質には、米国特許第６，３０６，８９０号に記載される、インドールアルカノール由来のエステルおよびインドールアルキルアミド由来の新規アミドが含まれる。こうした化合物は、式ＸＸＸＶ：
【０２２６】
【化４６】
2006513210.tif 000054
【０２２７】
式中：
Ｒ１７６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６分枝アルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、分枝Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ置換Ｃ４〜Ｃ８アリール、一級、二級または三級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、一級、二級または三級分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、一級、二級または三級Ｃ４〜Ｃ８アリールアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸、分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、Ｃ４〜Ｃ８アリール、Ｃ４〜Ｃ８アリールカルボン酸、Ｃ４〜Ｃ８アリールエステル、Ｃ４〜Ｃ８アリール置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、環中にＯ、ＮまたはＳを含むＣ４〜Ｃ８複素環アルキルまたはアリール、環中にＯ、ＮまたはＳを含むアルキル置換またはアリール置換Ｃ４〜Ｃ８複素環アルキルまたはアリール、またはそのハロ置換型であり、ここでハロはクロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードである；
Ｒ１７７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６分枝アルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８アリール、Ｃ４〜Ｃ８アリール置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６分枝アルコキシ、Ｃ４〜Ｃ８アリールオキシ、またはそのハロ置換型であるか、あるいはＲ１７７はハロであり、ここでハロはクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードである；
Ｒ１７８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６分枝アルキルであり；
Ｒ１７９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ８アロイル、Ｃ４〜Ｃ８アリール、環中にＯ、ＮまたはＳを含むＣ４〜Ｃ８複素環アルキルまたはアリール、Ｃ４〜Ｃ８アリール置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、環中にＯ、ＮまたはＳを含むアルキル置換またはアリール置換Ｃ４〜Ｃ８複素環アルキルまたはアリール、アルキル置換Ｃ４〜Ｃ８アロイル、またはアルキル置換Ｃ４〜Ｃ８アリール、またはそのハロ置換型であり、ここでハロはクロロ、ブロモまたはヨードである；
ｎは１、２、３、または４であり；そして
Ｘ２５は、Ｏ、ＮＨ、またはＮ−Ｒ１８０である、ここでＲ１８０はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６分枝アルキルである
に示す一般式を有する。
【０２２８】
［０１５２］本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として作用しうる物質には、米国特許第６，３０７，０４７号に記載される、ピリダジノン化合物が含まれる。こうしたピリダジノン化合物は、式ＸＸＸＶＩに示す式を有するか、あるいは式ＸＸＸＶＩを有する化合物の薬学的に許容しうる塩または異性体である：
【０２２９】
【化４７】
2006513210.tif 000055
【０２３０】
式中：
Ｘ２６は、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ１８５、−ＮＯＲａ、および−ＮＮＲｂＲｃからなる群より選択され；
Ｒ１８５は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環および複素環アルキルからなる群より選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、独立に、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１８１は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシイミノアルコキシ、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールハロアルキル、アリールヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールオキシハロアルキル、アリールオキシヒドロキシアルキル、アリールカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキリデンアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキニル、複素環、複素環アルコキシ、複素環アルキル、複素環オキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１８６、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）Ｒ１８６、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＯＲｄ）Ｒ１８６、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＯＲｄ）Ｒ１８６、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＲｄＲｅ）Ｒ１８６、−Ｒ１８７Ｒ１８８、−（ＣＨ２）ｎＣ≡ＣＲ１８８、−（ＣＨ２）ｎ［ＣＨ（ＣＸ２６’３）］ｍ（ＣＨ２）ｐＲ１８８、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＸ２６’２）ｍ（ＣＨ２）ｐＲ１８８、および−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＸ２６’）ｍ（ＣＨ２）ｍＲ１８８からなる群より選択され；
Ｒ１８６は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルキニル、複素環、および複素環アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１８７は、アルキニレン、アルキレン、ハロ置換アルケニレン、およびハロ置換アルキレンからなる群より選択され；
Ｒ１８８は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、複素環、および複素環アルキルからなる群より選択され；
ＲｄおよびＲｅは、独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、複素環、および複素環アルキルからなる群より選択され；
Ｘ２６’はハロゲンであり；
ｍは０〜５の整数であり；
ｎは０〜１０の整数であり；そして
ｐは０〜１０の整数であり；そして
Ｒ１８２、Ｒ１８３、およびＲ１８４は、独立に、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシイミノアルコキシ、アルコキシイミノアルキル、アルキル、アルキニル、アルキルカルボニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキルカルボニルオキシアルコキシ、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキル、アリールアルキニル、カルボキシアルキルカルボニルオキシアルコキシ、シアノ、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキリデンアルキル、ハロアルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、複素環、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシイミノアルコキシ、ヒドロキシイミノアルキル、メルカプトアルコキシ、ニトロ、ホスホネートアルコキシ、Ｙ８、およびＺ１４からなる群より選択され；
但し、Ｒ１８２、Ｒ１８３、またはＲ１８４の１つは、Ｚ１４でなければならず、そしてさらに、Ｒ１８２、Ｒ１８３、またはＲ１８４の１つのみがＺ１４であり；
Ｚ１４は：
【０２３１】
【化４８】
2006513210.tif 000056
【０２３２】
式中：
Ｘ２７は、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１９１）、Ｓ（Ｏ）、Ｓｅ（Ｏ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９２）、およびＰ（Ｏ）（ＮＲ１９３Ｒ１９４）からなる群より選択され；
Ｘ２８は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニルおよびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ１９０は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキニル、アミノ、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、−ＮＨＮＨ２、および−ＮＣＨＮ（Ｒ１９１）Ｒ１９２からなる群より選択され；
Ｒ１９１、Ｒ１９２、Ｒ１９３、およびＲ１９４は、独立に、水素、アルキル、およびシクロアルキルからなる群より選択されるか、またはＲ１９３およびＲ１９４は、付着した窒素とともに、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ１８８からなる群より選択される１または２のヘテロ原子を含有する３〜６員環を形成することも可能である；
からなる群より選択され；
Ｙ８は、−ＯＲ１９５、−ＳＲ１９５、−Ｃ（Ｒ１９７）（Ｒ１９８）Ｒ１９５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９５、−Ｎ（Ｒ１９７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１９５、−ＮＣ（Ｒ１９７）Ｒ１９５、および−Ｎ（Ｒ１９７）Ｒ１９５からなる群より選択され；
Ｒ１９５は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、およびＮＲ１９９Ｒ２００からなる群より選択され；そして
Ｒ１９７、Ｒ１９８、Ｒ１９９、およびＲ２００は、独立に、水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、および複素環アルキルからなる群よりに選択される。
【０２３３】
［０１５３］本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として作用しうる物質には、米国特許第６，００４，９４８号に記載される、ベンゾスルホンアミド誘導体が含まれる。こうしたベンゾスルホンアミド誘導体は、式ＸＸＸＶＩＩ：
【０２３４】
【化４９】
2006513210.tif 000057
【０２３５】
式中：
Ａ１２は、酸素、イオウまたはＮＨを示し；
Ｒ２０１は、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３またはアルコキシで場合によって一置換または多置換された、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を示し；
Ｄ５は、式ＸＸＸＶＩＩＩまたはＸＸＸＩＸ：
【０２３６】
【化５０】
2006513210.tif 000058
【０２３７】
式中：
Ｒ２０２およびＲ２０３は、互いに独立に、水素、場合によって多フッ化されたアルキル・ラジカル、アラルキル、アリールもしくはヘテロアリール・ラジカルまたはラジカル（ＣＨ２）ｎ−Ｘ２９を示し；あるいは
Ｒ２０２およびＲ２０３は、Ｎ原子と一緒になって、１以上のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含む３〜７員の飽和、部分的不飽和または完全不飽和複素環であって、オキソ、アルキル、アルキルアリールもしくはアリール基、または基（ＣＨ２）ｎ−Ｘ２９により、場合によって置換されることも可能な、前記複素環を示し、Ｒ２０２’は、水素、場合によって多フッ化されたアルキル基、アラルキル、アリールもしくはヘテロアリール基または基（ＣＨ２）ｎ−Ｘ２９を示し；
Ｘ２９は、ハロゲン、ＮＯ２、−ＯＲ２０４、−ＣＯＲ２０４、−ＣＯ２Ｒ２０４、−ＯＣＯ２Ｒ２０４、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ２０４ＯＲ２０５、−ＣＯＮＲ２０４Ｒ２０５、−ＳＲ２０４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０４、−ＮＲ２０４Ｒ２０５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０４、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０４を示し；
Ｚ１５は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、ＣＯ−ＣＨ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ−Ｒ２０３、−＝Ｏ、−Ｓ（Ｏ）ｍを示し；
Ｒ２０４およびＲ２０５は、互いに独立に、水素、アルキル、アラルキルまたはアリールを示し；
ｎは０〜６の整数である
の基を示し；
Ｒ２０６は、ハロゲンまたはアルコキシにより、場合によって一置換または多置換されることも可能な直鎖または分枝鎖Ｃ１−４−アルキル基であり、またはＲ２０６はＣＦ３を示し；そして
ｍは０〜２の整数である；
但し、Ｒ２０６がＣＦ３を示す場合、Ａ１２はＯを示さない
に示す式を有するか、あるいは式ＸＸＸＶＩＩを有する化合物の薬学的に許容しうる塩または異性体である。
【０２３８】
［０１５４］本発明の方法および組成物に有用なＣＯＸ−２選択的阻害剤には、米国特許第６，１６９，１８８号、第６，０２０，３４３号、第５，９８１，５７６号（（メチルスルホニル）フェニルフラノン類）；米国特許第６，２２２，０４８号（ジアリール−２−（５Ｈ）−フラノン類）；米国特許第６，０５７，３１９号（３，４−ジアリール−２−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロフラン類）；米国特許第６，０４６，２３６号（炭素環スルホンアミド類）；米国特許第６，００２，０１４号および第５，９４５，５３９号（オキサゾール誘導体）；並びに米国特許第６，３５９，１８２号（Ｃ−ニトロソ化合物）が含まれることも可能である。
【０２３９】
［０１５５］本発明で使用可能なＣＯＸ−２阻害剤は、式（１）の化合物としてＷＯ  ９９／３５１３０に記載される２，３−置換インドール化合物、またはその薬学的に許容しうる塩は含まない：
【０２４０】
【化５１】
2006513210.tif 000059
【０２４１】
［０１５６］式中、Ｚ１は、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ２７Ｒ２８または複素環であり；Ｑは以下の：（ａ）場合によって置換されたフェニル、（ｂ）１、２、３または４の窒素原子を含有する、場合によって置換された６員単環芳香族基、（ｃ）Ｏ、ＳおよびＮから選択される１つのヘテロ原子を含有し、そして前記へテロ原子に加えて、場合によって１、２または３の窒素原子を含有する、場合によって置換された５員単環芳香族基、（ｄ）場合によって置換されたＣ３−７シクロアルキル、並びに（ｅ）場合によって置換されたベンゾ融合複素環から選択され；Ｒ２６は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはハロであり；Ｒ２７およびＲ２８は、独立に水素、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、またはハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシもしくはＣＮで置換されたＣ１−４アルキルであり；Ｘ１は、独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＮＯ２、ＮＨ２、ジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびＣＮから選択され；そしてｔは０、１、２、３および４である。
【０２４２】
［０１５７］本発明で使用可能なＣＯＸ−２阻害剤はまた、式（２）の化合物として米国特許第６，２７７，８７８号に記載される２，３−置換インドール化合物、またはその薬学的に許容しうる塩も含まない：
【０２４３】
【化５２】
2006513210.tif 000060
【０２４４】
式中、Ｒ２９はＨまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ３０は、Ｃ（＝Ｌ１）Ｒ３１またはＳＯ２Ｒ３２であり；Ｙ１は直接結合またはＣ１−４アルキレンであり；ＬおよびＬ１は、独立に、酸素またはイオウであり；Ｑ３は、以下の：Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、場合によって置換されたＣ３−７シクロアルキル、場合によって置換されたフェニルまたはナフチル、場合によって置換された５または６員単環芳香族基から選択され；Ｒ３１は、−ＯＲ３４、−ＮＲ３５Ｒ３６、Ｎ（ＯＲ２９）Ｒ３５または式：
【０２４５】
【化５３】
2006513210.tif 000061
【０２４６】
Ｚ２は直接結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ３３である
の基であり；Ｒ３２は、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、場合によって置換されたフェニルまたはナフチルであり；Ｒ３３は、Ｃ１−４アルキルまたはハロ置換Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ３４は、Ｃ１−４アルキルＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、場合によって置換されたＣ１−４アルキル−フェニルまたはフェニルであり；Ｒ３５およびＲ３６は、各々、以下の：Ｈ、場合によって置換されたＣ１−６アルキル、場合によって置換されたＣ３−７シクロアルキル、場合によって置換されたＣ１−４アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル、および場合によって置換されたＣ１−４アルキル−フェニルまたはフェニルから選択され；Ｘ２は、各々、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＮＯ２、ＮＨ２、ジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびＣＮから選択され；ｍは０、１、２または３であり；そしてｒは１、２または３である。
【０２４７】
［０１５８］さらに、本発明で使用可能なＣＯＸ−２阻害剤は、式（３）の化合物として米国特許第６，２９４，５５８号に記載される四環スルホニルベンゼン化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を含まない：
【０２４８】
【化５４】
2006513210.tif 000062
【０２４９】
式中、Ａ１は、部分的不飽和もしくは不飽和５員複素環、または部分的不飽和もしくは不飽和５員炭素環であって、式（３）中の４−（スルホニル）フェニルおよび４置換フェニルがＡ１環の環原子に付着し、これらが互いに隣接する、前記複素環または炭素環であり；Ｒ３７は、場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、但し、Ａ１がピラゾールである場合、Ｒ３７はヘテロアリールである；Ｒ３８は、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノまたはアミノであり；Ｒ３９、Ｒ４０およびＲ４１は、独立に、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル等であり；あるいはＲ３９、Ｒ４０およびＲ４１の２つが、付着した原子と一緒になって、そして４〜７員環を形成し；Ｒ４２およびＲ４３は、独立に、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルアミノであり；そしてｐおよびｑは、独立に、１、２、３または４である。
【０２５０】
［０１５９］本発明で有用なシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、薬学的に許容しうる限り、いかなる供給源によって供給されることも可能である。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、天然供給源から単離され、そして精製されることも可能であるし、または合成されることも可能である。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、薬剤製品で使用するため、業界において慣用的な品質および純度のものでなければならない。
【０２５１】
［０１６０］本発明で使用可能なさらなる好ましいＣＯＸ−２阻害剤には、限定されるわけではないが：
【０２５２】
【化５５】
2006513210.tif 000063
【０２５３】
ＪＴＥ−５２２、４−（４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール−５−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
【０２５４】
【化５６】
2006513210.tif 000064
【０２５５】
ＭＫ−６６３、エトリコキシブ、５−クロロ−６’−メチル−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３’−ビピリジン；
【０２５６】
【化５７】
2006513210.tif 000065
【０２５７】
Ｌ−７７６，９６７、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン；
【０２５８】
【化５８】
2006513210.tif 000066
【０２５９】
セレコキシブ、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
【０２６０】
【化５９】
2006513210.tif 000067
【０２６１】
ロフェコキシブ、４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン；
【０２６２】
【化６０】
2006513210.tif 000068
【０２６３】
バルデコキシブ、４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
【０２６４】
【化６１】
2006513210.tif 000069
【０２６５】
パレコキシブ、Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
【０２６６】
【化６２】
2006513210.tif 000070
【０２６７】
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【０２６８】
【化６３】
2006513210.tif 000071
【０２６９】
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−６−フェノキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−５−イル）メタンスルホンアミド；
【０２７０】
【化６４】
2006513210.tif 000072
【０２７１】
６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
【０２７２】
【化６５】
2006513210.tif 000073
【０２７３】
ニメスリド、Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド；
【０２７４】
【化６６】
2006513210.tif 000074
【０２７５】
３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２（５Ｈ）−フラノン；
【０２７６】
【化６７】
2006513210.tif 000075
【０２７７】
Ｎ−［６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル］メタンスルホンアミド；
【０２７８】
【化６８】
2006513210.tif 000076
【０２７９】
３−（４−クロロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２（３Ｈ）−オキサゾロン；
【０２８０】
【化６９】
2006513210.tif 000077
【０２８１】
４−［３−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
【０２８２】
【化７０】
2006513210.tif 000078
【０２８３】
３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−２−シクロペンテン−１−オン；
【０２８４】
【化７１】
2006513210.tif 000079
【０２８５】
４−（２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド；
【０２８６】
【化７２】
2006513210.tif 000080
【０２８７】
３−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２（３Ｈ）−オキサゾロン；
【０２８８】
【化７３】
2006513210.tif 000081
【０２８９】
５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
【０２９０】
【化７４】
2006513210.tif 000082
【０２９１】
４−［５−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
【０２９２】
【化７５】
2006513210.tif 000083
【０２９３】
４−［１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【０２９４】
【化７６】
2006513210.tif 000084
【０２９５】
４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【０２９６】
【化７７】
2006513210.tif 000085
【０２９７】
ＮＳ−３９８、Ｎ−［２−（シクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド；
【０２９８】
【化７８】
2006513210.tif 000086
【０２９９】
Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル］メタンスルホンアミド；
【０３００】
【化７９】
2006513210.tif 000087
【０３０１】
３−（４−クロロフェノキシ）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
【０３０２】
【化８０】
2006513210.tif 000088
【０３０３】
３−（４−フルオロフェノキシ）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
【０３０４】
【化８１】
2006513210.tif 000089
【０３０５】
３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
【０３０６】
【化８２】
2006513210.tif 000090
【０３０７】
５，５−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェノキシ−２（５Ｈ）−フラノン；
【０３０８】
【化８３】
2006513210.tif 000091
【０３０９】
Ｎ−［６−［（４−エチル−２−チアゾリル）チオ］−１，３−ジヒドロ−１−オキソ−５−イソベンゾフラニル］メタンスルホンアミド；
【０３１０】
【化８４】
2006513210.tif 000092
【０３１１】
３−［（２，４−ジクロロフェニル）チオ］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
【０３１２】
【化８５】
2006513210.tif 000093
【０３１３】
１−フルオロ−４−［２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］シクロペンテン−１−イル］ベンゼン；
【０３１４】
【化８６】
2006513210.tif 000094
【０３１５】
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【０３１６】
【化８７】
2006513210.tif 000095
【０３１７】
３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
【０３１８】
【化８８】
2006513210.tif 000096
【０３１９】
４−［２−（３−ピリジニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【０３２０】
【化８９】
2006513210.tif 000097
【０３２１】
４−［５−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【０３２２】
【化９０】
2006513210.tif 000098
【０３２３】
４−［３−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
【０３２４】
【化９１】
2006513210.tif 000099
【０３２５】
４−［５−（ジフルオロメチル）−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【０３２６】
【化９２】
2006513210.tif 000100
【０３２７】
［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−４−スルホンアミド；
【０３２８】
【化９３】
2006513210.tif 000101
【０３２９】
４−（メチルスルホニル）−１，１’，２］，１”−テルフェニル；
【０３３０】
【化９４】
2006513210.tif 000102
【０３３１】
４−（２−フェニル−３−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド；
【０３３２】
【化９５】
2006513210.tif 000103
【０３３３】
Ｎ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］メタンスルホンアミド；
【０３３４】
【化９６】
2006513210.tif 000104
【０３３５】
４−［４−メチル−１―［４−（メチルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【０３３６】
【化９７】
2006513210.tif 000105
【０３３７】
４−［２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【０３３８】
【化９８】
2006513210.tif 000106
【０３３９】
デラコキシブ、４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【０３４０】
【化９９】
2006513210.tif 000107
【０３４１】
Ｄｕｐ６９７、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チオフェン；
【０３４２】
【化１００】
2006513210.tif 000108
【０３４３】
ＡＢＴ−９６３、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
【０３４４】
【化１０１】
2006513210.tif 000109
【０３４５】
６−ニトロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
【０３４６】
【化１０２】
2006513210.tif 000110
【０３４７】
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
【０３４８】
【化１０３】
2006513210.tif 000111
【０３４９】
（２Ｓ）−６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
【０３５０】
【化１０４】
2006513210.tif 000112
【０３５１】
ＳＤ−８３８１、（２Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
【０３５２】
【化１０５】
2006513210.tif 000113
【０３５３】
２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
【０３５４】
【化１０６】
2006513210.tif 000114
【０３５５】
６−クロロ−７−（４−ニトロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
【０３５６】
【化１０７】
2006513210.tif 000115
【０３５７】
（２Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、エチルエステル；
【０３５８】
【化１０８】
2006513210.tif 000116
【０３５９】
６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−４−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
【０３６０】
【化１０９】
2006513210.tif 000117
【０３６１】
６−（４−ヒドロキシベンゾイル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
【０３６２】
【化１１０】
2006513210.tif 000118
【０３６３】
２−（トリフルオロメチル）−６−［（トリフルオロメチル）チオ］−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸；
【０３６４】
【化１１１】
2006513210.tif 000119
【０３６５】
（２Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、ナトリウム塩；
【０３６６】
【化１１２】
2006513210.tif 000120
【０３６７】
６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸；
【０３６８】
【化１１３】
2006513210.tif 000121
【０３６９】
６−（１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸；
【０３７０】
【化１１４】
2006513210.tif 000122
【０３７１】
（２Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド；
【０３７２】
【化１１５】
2006513210.tif 000123
【０３７３】
６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロ−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸；
【０３７４】
【化１１６】
2006513210.tif 000124
【０３７５】
６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸；
【０３７６】
【化１１７】
2006513210.tif 000125
【０３７７】
６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
【０３７８】
【化１１８】
2006513210.tif 000126
【０３７９】
６，８−ジクロロ−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、エチルエステル；
【０３８０】
【化１１９】
2006513210.tif 000127
【０３８１】
（２Ｓ）−６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸；
【０３８２】
【化１２０】
2006513210.tif 000128
【０３８３】
メロキシカム、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド、１，１−ジオキシド；
【０３８４】
【化１２１】
2006513210.tif 000129
【０３８５】
ＣＯＸ−１８９、２−［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）アミノ］−５−エチル−ベンゼン酢酸；
【０３８６】
【化１２２】
2006513210.tif 000130
【０３８７】
ＢＭＳ  ３４７０７０、（３Ｚ）−３−［（４−クロロフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン；
【０３８８】
【化１２３】
2006513210.tif 000131
【０３８９】
ＣＴ３、アジュレミン酸（ａｊｕｌｅｍｉｃ  ａｃｉｄ）、（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−カルボン酸；
【０３９０】
【化１２４】
2006513210.tif 000132
【０３９１】
ＤＦＰ、５，５−ジメチル−３−（１−メチルエトキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２（５Ｈ）−フラノン；
【０３９２】
【化１２５】
2006513210.tif 000133
【０３９３】
Ｅ−６０８７、４−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
【０３９４】
【化１２６】
2006513210.tif 000134
【０３９５】
ＬＡＳ−３３８１５、３−フェニル−４−（４−アミノスルホニルフェニル）オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；および
【０３９６】
【化１２７】
2006513210.tif 000135
【０３９７】
Ｓ−２４７４、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−［（Ｅ）−（２−エチル−１，１−ジオキシド−５−イソチアゾリジニリデン）メチル］−フェノール
が含まれる。
【０３９８】
［０１６１］ＣＯＸ−２阻害剤の限定されない例のＣＡＳ参照番号を、以下の表３に特定する。
［０１６２］表３  ＣＯＸ−２阻害剤のＣＡＳ参照番号
【０３９９】
【表３−１】
2006513210.tif 000136
【０４００】
【表３−２】
2006513210.tif 000137
【０４０１】
【表３−３】
2006513210.tif 000138
【０４０２】
［１６３］本発明で使用可能なＣＯＸ−２阻害剤の限定されない例を、以下の表４に特定する。表４の個々の参考文献は、各々、本明細書に援用される。
［１６４］表４  ＣＯＸ−２阻害剤
【０４０３】
【表４−１】
2006513210.tif 000139
【０４０４】
【表４−２】
2006513210.tif 000140
【０４０５】
［０１６５］本明細書に個々に援用される、表５に列挙される以下の参考文献は、本明細書に記載する本発明で使用するのに適した、多様なＣＯＸ−２阻害剤、およびその製造法を記載する。
【０４０６】
［０１６６］表５  ＣＯＸ−２阻害剤参考文献
【０４０７】
【表５−１】
2006513210.tif 000141
【０４０８】
【表５−２】
2006513210.tif 000142
【０４０９】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤
［０１６７］トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、新形成障害の防止および治療に有用である。
【０４１０】
［０１６８］いくつかのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、抗生物質型抗新形成剤ファミリーのメンバーである。本発明で使用可能な、適切な抗生物質型抗新形成剤には、限定されるわけではないが、アクラルビシン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２７５５７、ダウノルビシン、ジトリサルビシンＢ、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エピルビシン、エソルビシン、フォストリエシン、イダルビシン、メノガリル、ミトキサントロン、ピラルビシン、ロドルビシン、およびゾルビシンが含まれる。
【０４１１】
［０１６９］本発明で使用可能な、いくつかの抗生物質抗癌剤には、限定されるわけではないが、以下の表６に特定するものが含まれる。
［０１７０］表６  抗生物質抗癌剤
【０４１２】
【表６】
2006513210.tif 000143
【０４１３】
［０１７１］いくつかのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、雑多な抗新形成剤ファミリーのメンバーである。本発明で使用可能な抗新形成剤の雑多なファミリーのメンバーである適切なトポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、限定されるわけではないが、アモナフィド、アムサクリン、クリスナトール、エトポシド、メルバロン、およびテニポシドが含まれる。
【０４１４】
［０１７２］本発明で使用可能な好ましいトポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、限定されるわけではないが、
アムルビシン；
アムサクリン；
アナマイシン；
６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］−ベンズ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン；
１，１１−ジクロロ−６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１２，１３−ジヒドロ−１２−（４−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−５Ｈ−インドロ［２，３−ａピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン；
ダウノルビシン；
ドキソルビシン；
エピルビシン；
エトポシド；
ガラルビシン；
（５Ｒ，５ａＲ，８ａＳ，９Ｓ）−５，８，８ａ，９−テトラヒドロ−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−９−［（４−ニトロフェニル）アミノ］−フロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］−１，３−ジオキソール−６（５ａＨ）−オン；
イダルビシン；
ヨードドキソルビシン；
１０−［［６−デオキシ−２−Ｏ−（６−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−Ｏ−［（Ｓ）−フェニルメチレン］−β−Ｄ−ガラクトピラノシル］オキシ］−５，１２−ジヒドロ−１−メチル−５，１２−ジオキソベンゾ［ｈ］［１］ベンゾピラノ［５，４，３−ｃｄｅ］［１］ベンゾピラン−６−イル・エステル−３−エトキシ−プロパン酸；
８−エチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１，６，７，８，１１−ペンタヒドロキシ−１０−［［２，３，６−トリデオキシ−３−（４−モルホリニル）−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル］オキシ］−５，１２−ナフタセンジオン；
（７Ｓ，９Ｓ）−７−［［４−Ｏ−（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）−２，６−ジデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル］オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，９，１１−トリヒドロキシ−９−（ヒドロキシアセチル）−５，１２−ナフタセンジオン；
メルバロン；
ミトキサントロン；
ネモルビシン；
（５Ｒ，５ａＲ，８ａＳ，９Ｓ）−５，８，８ａ，９−テトラヒドロ−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−９−［（４−ニトロフェニル）アミノ］−フロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］−１，３−ジオキソール−６（５ａＨ）−オン；
ピラルビシン；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド；
ソブゾキサン；
テニポシド；および
バルルビシン；
またはこれらの薬学的に許容しうる塩
からなる群が含まれる。
【０４１５】
より好ましくは、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、アムルビシン、アムサクリン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、ミトキサントロン、ネモルビシン、ピラルビシン、ソブゾキサン、テニポシド、およびバルルビシン、またはこれらの薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される。
【０４１６】
［０１７３］最も好ましくは、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、エピルビシンまたはイダルビシン、あるいはこれらの薬学的に許容しうる塩である。
［０１７４］好ましいトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の構造を以下の表７に列挙する。
【０４１７】
［０１７５］表７  トポイソメラーゼＩＩ阻害剤
【０４１８】
【表７−１】
2006513210.tif 000144
【０４１９】
【表７−２】
2006513210.tif 000145
【０４２０】
【表７−３】
2006513210.tif 000146
【０４２１】
【表７−４】
2006513210.tif 000147
【０４２２】
【表７−５】
2006513210.tif 000148
【０４２３】
【表７−６】
2006513210.tif 000149
【０４２４】
【表７−７】
2006513210.tif 000150
【０４２５】
【表７−８】
2006513210.tif 000151
【０４２６】
［０１７６］好ましいトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の名称、ＣＡＳ登録番号および参考文献を以下の表８に列挙する。表８の個々の参考文献は、各々、本明細書に個々に援用される。
【０４２７】
［０１７７］表８  トポイソメラーゼＩＩ阻害剤の名称、ＣＡＳ登録番号および参考文献
【０４２８】
【表８−１】
2006513210.tif 000152
【０４２９】
【表８−２】
2006513210.tif 000153
【０４３０】
【表８−３】
2006513210.tif 000154
【０４３１】
【表８−４】
2006513210.tif 000155
【０４３２】
【表８−５】
2006513210.tif 000156
【０４３３】
［０１７８］ドキソルビシンに関する以下の例を含むトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の多様な配合物および搬送系が開発されてきている：ＭＴＣ−ＤＯＸ（磁気標的化キャリアー搬送系、ＦｅＲＸ  Ｉｎｃ．）、ＬＥＤ（リポソーム被包、ＮｅｏＰｈａｒｍ  Ｉｎｃ．）、Ｄｏｘｉｌ（ＰＥＧ化ＳＴＥＡＬＴＨリポソーム配合物、ＡＬＺＡ  Ｃｏｒｐ．）、Ｍｙｏｃｅｔ（リポソーム配合物、Ｔｈｅ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）、ＳＧＮ−１５（モノクローナル抗体−ドキソルビシン・コンジュゲート、Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．）、ＳＰ−１０４９Ｃ（Ｂｉｏｔｒａｎｓｐｏｒｔキャリアーを含む配合物、Ｓｕｐｒａｔｅｋ  Ｐｈａｒｍａ，  Ｉｎｃ．）、ＰＫ１（ペプチジルリンカーによって、糖分子およびＮ−（２−ヒドロキシプロピル）メチルアクリルアミド（ＨＭＰＡ）コポリマーに付着したドキソルビシン、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｉｎｃ．、ＣＡＳ番号１７１７１４−７４−２）、およびＰＫ２（Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メチルアクリルアミド（ＨＭＰＡ）コポリマー−ガラクトース−ドキソルビシン・コンジュゲート、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｉｎｃ．、ＣＡＳ番号１８７６２０−０５−９）。ＤａｕｎｏＸｏｍｅは、ＮｅＸｓｔａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．に開発された、クエン酸ダウノルビシンのリポソーム配合物である。先の配合物は、とりわけ、本発明の組成物および療法で使用可能である。
【０４３４】
［０１７９］本発明の療法併用において用いるドキソルビシンは、米国特許第３，５９０，０２８号に示される方式で調製可能である。本発明の療法併用において用いるエトポシドは、米国特許第４，５６４，６７５号に示される方式で調製可能である。本発明の療法併用において用いるミトキサントロンは、米国特許第４，３１０，６６６号に示される方式で調製可能である。
【０４３５】
［０１８０］本発明で有用な化合物は、非対称炭素原子をまったく持たないことも可能であるし、あるいは、有用な化合物は、１以上の非対称炭素原子を持つことも可能である。有用な化合物が１以上の非対称炭素原子を持つ場合、これらはしたがって、純粋な型および混合物両方において、ジアステレオマーおよび鏡像異性体などのラセミ体および立体異性体を含む。こうした立体異性体は、鏡像異性の出発物質を反応させることによるか、または本発明の化合物の異性体を分離することによるか、いずれかによって、慣用的技術を用いて調製可能である。
【０４３６】
［０１８１］異性体には、幾何異性体、例えば二重結合を渡るシス異性体またはトランス異性体が含まれることも可能である。本発明で有用な化合物の中には、すべてのこうした異性体が意図される。
【０４３７】
［０１８２］本発明の方法、併用および組成物にやはり含まれるのは、記載する化合物の異性体型および互変異性体、並びにその薬学的に許容しうる塩である。典型的な薬学的に許容しうる塩は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル乳酸、マンデル酸、エンボン（ｅｍｂｏｎｉｃ）酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン（ａｌｇｅｎｉｃ）酸、ｂ−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸から調製される。
【０４３８】
［０１８３］本発明の化合物の適切な薬学的に許容しうる塩基付加塩には、金属イオン塩および有機イオン塩が含まれる。より好ましい金属イオン塩には、限定されるわけではないが、適切なアルカリ金属（Ｉａ群）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ群）塩、および生理学的に許容しうる他の金属イオンが含まれる。こうした塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛のイオンから形成可能である。好ましい有機塩は、部分的に、トリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、塩素、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインを含む、三級アミンおよび四級アンモニウム塩から作成可能である。上述の塩はすべて、本発明の対応する化合物から、慣用的手段によって、当業者により調製可能である。
【０４３９】
［０１８４］やはり本発明の方法、併用および組成物に含まれるのは、記載する化合物およびその薬学的に許容しうる塩のプロドラッグである。用語「プロドラッグ」は、被験者に投与され、そして続いて吸収された後、代謝プロセスなどの何らかのプロセスを介して、ｉｎ  ｖｉｖｏで活性種に変換される、薬剤前駆体化合物を指す。変換プロセス由来の他の産物は、体によって容易に処理される。より好ましいプロドラッグは、変換プロセスから、一般的に安全と見なされる産物を産生する。本発明の方法、併用および組成物において有用であろう「プロドラッグ」の限定されない例は、パレコキシブ（Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド）である。「プロドラッグ」の別の典型的な例は、米国特許第４，９０４，７６８号に記載されるように調製可能な、エトポシドリン酸（ＣＡＳ番号１１７０９１−６４−２）である。
【０４４０】
［０１８５］本発明の方法および併用は、悪性腫瘍増殖、良性腫瘍増殖および転移を含む、新形成または新形成関連障害の治療、防止または阻害に有用である。
［０１８６］悪性腫瘍増殖位置は、神経系、心臓血管系、循環系、気道、リンパ系、肝臓系、筋骨格系、消化管、腎臓系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、皮膚、並びに頭部および首部を含む。
【０４４１】
［０１８７］神経系の悪性腫瘍増殖位置は、脳および脊椎を含む。
［０１８８］気道系の悪性腫瘍増殖位置は、肺および気管支を含む。
［０１８９］リンパ系の悪性腫瘍増殖は、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含む。
【０４４２】
［０１９０］肝臓系の悪性腫瘍増殖位置は、肝臓および肝内胆管を含む。
［０１９１］筋骨格系の悪性腫瘍増殖位置は、骨、骨髄、関節、筋肉および結合組織を含む。
【０４４３】
［０１９２］消化管の悪性腫瘍増殖位置は、結腸、小腸、大腸、胃、結腸直腸、膵臓、肝臓、および直腸を含む。
［０１９３］腎臓系の悪性腫瘍増殖位置は、腎臓および腎盂を含む。
【０４４４】
［０１９４］男性生殖器系の悪性腫瘍増殖位置は、前立腺、ペニスおよび精巣を含む。
［０１９５］女性生殖器系の悪性腫瘍増殖位置は、卵巣および頸部を含む。
［０１９６］尿路の悪性腫瘍増殖位置は、膀胱、尿道、および尿管を含む。
【０４４５】
［０１９７］鼻系の悪性腫瘍増殖位置は、鼻道および鼻洞を含む。
［０１９８］胃腸管の悪性腫瘍増殖位置は、食道、胃底部、胃前庭部、十二指腸、肝胆嚢、回腸、空腸、結腸、および直腸を含む。
【０４４６】
［０１９９］皮膚の悪性腫瘍増殖は、黒色腫および基底細胞癌を含む。
［０２００］頭部および首部の悪性腫瘍増殖位置は、口、咽頭、喉頭、甲状腺、および下垂体を含む。
【０４４７】
［０２０１］悪性腫瘍増殖位置は、平滑筋、横紋筋、および結合組織をさらに含む。
［０２０２］悪性腫瘍増殖位置は、内皮細胞および上皮細胞もさらに含む。
［０２０３］悪性腫瘍増殖は、乳癌であることも可能である。
【０４４８】
［０２０４］悪性腫瘍増殖は、軟組織内であることも可能である。
［０２０５］悪性腫瘍増殖は、頸部、Ｔ細胞白血病、リンパ腫、およびカポジ肉腫を含む、ウイルス関連癌であることも可能である。
【０４４９】
［０２０６］良性腫瘍増殖位置は、神経系、心臓血管系、循環系、気道、リンパ系、肝臓系、筋骨格系、消化管、腎臓系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、皮膚、並びに頭部および首部を含む。
【０４５０】
［０２０７］神経系の良性腫瘍増殖位置は、脳および脊椎を含む。
［０２０８］気道系の良性腫瘍増殖位置は、肺および気管支を含む。
［０２０９］リンパ系の良性腫瘍増殖は、嚢胞を含むことも可能である。
【０４５１】
［０２１０］肝臓系の良性腫瘍増殖位置は、肝臓および肝内胆管を含む。
［０２１１］筋骨格系の良性腫瘍増殖位置は、骨、骨髄、関節、筋肉および結合組織を含む。
【０４５２】
［０２１２］消化管の良性腫瘍増殖位置は、結腸、小腸、大腸、胃、結腸直腸、膵臓、肝臓、および直腸を含む。
［０２１３］消化管の良性腫瘍増殖は、ポリープを含むことも可能である。
【０４５３】
［０２１４］腎臓系の良性腫瘍増殖位置は、腎臓および腎盂を含む。
［０２１５］男性生殖器系の良性腫瘍増殖位置は、前立腺、ペニスおよび精巣を含む。
［０２１６］女性生殖器系の良性腫瘍増殖位置は、卵巣および頸部を含むことも可能である。
【０４５４】
［０２１７］女性生殖器系の良性腫瘍増殖は、類線維腫、子宮内膜症または嚢胞を含むことも可能である。
［０２１８］男性生殖器系の良性腫瘍は、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）または前立腺上皮内腫瘍（ＰＩＮ）を含むことも可能である。
【０４５５】
［０２１９］尿路の良性腫瘍増殖位置は、膀胱、尿道、および尿管を含む。
［０２２０］鼻系の良性腫瘍増殖位置は、鼻道および鼻洞を含む。
［０２２１］胃腸管の良性腫瘍増殖位置は、食道、胃底部、胃前庭部、十二指腸、肝胆嚢、回腸、空腸、結腸、および直腸を含む。
【０４５６】
［０２２２］頭部および首部の良性腫瘍増殖位置は、口、咽頭、喉頭、甲状腺、および下垂体を含む。
［０２２３］良性腫瘍増殖位置は、平滑筋、横紋筋、および結合組織をさらに含む。
【０４５７】
［０２２４］良性腫瘍増殖位置は、内皮細胞および上皮細胞もさらに含む。
［０２２５］良性腫瘍増殖は、乳房に位置することも可能であり、そして嚢胞または線維嚢胞性疾患であることも可能である。
【０４５８】
［０２２６］良性腫瘍増殖は、軟組織内であることも可能である。
［０２２７］転移は、既知の原発性腫瘍部位由来であることも、または未知の原発性腫瘍部位由来であることも可能である。
【０４５９】
［０２２８］転移は、神経系、心臓血管系、循環系、気道、リンパ系、肝臓系、筋骨格系、消化管、腎臓系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、皮膚、並びに頭部および首部を含む位置由来であることも可能である。
【０４６０】
［０２２９］神経系由来の転移は、脳、脊椎、または脊髄由来であることも可能である。
［０２３０］循環系由来の転移は、血液または心臓由来であることも可能である。
【０４６１】
［０２３１］呼吸器系由来の転移は、肺または気管支由来であることも可能である。
［０２３２］リンパ由来の転移は、リンパ節、リンパ腫、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫由来であることも可能である。
【０４６２】
［０２３３］肝臓系由来の転移は、肝臓または肝内胆管由来であることも可能である。
［０２３４］筋骨格系由来の転移は、骨、骨髄、関節、筋肉および結合組織を含む位置由来であることも可能である。
【０４６３】
［０２３５］消化管由来の転移は、結腸、小腸、大腸、胃、結腸直腸、膵臓、胆嚢、肝臓、および直腸由来であることも可能である。
［０２３６］腎臓系由来の転移は、腎臓または腎盂由来であることも可能である。
【０４６４】
［０２３７］男性生殖器系由来の転移は、前立腺、ペニスまたは精巣由来であることも可能である。
［０２３８］女性生殖器系由来の転移は、卵巣または頸部由来であることも可能である。
【０４６５】
［０２３９］尿路由来の転移は、膀胱、尿道、または尿管由来であることも可能である。
［０２４０］胃腸管由来の転移は、食道、食道（バレット）、胃底部、胃前庭部、十二指腸、肝胆嚢、回腸、空腸、結腸、および直腸由来であることも可能である。
【０４６６】
［０２４１］皮膚由来の転移は、黒色腫または基底細胞癌由来であることも可能である。
［０２４２］頭部および首部由来の転移は、口、咽頭、喉頭、甲状腺、および下垂体由来であることも可能である。
【０４６７】
［０２４３］転移は、平滑筋、横紋筋、および結合組織を含む位置由来であることも可能である。
［０２４４］転移は、内皮細胞または上皮細胞由来であることも可能である。
【０４６８】
［０２４５］転移は、乳癌由来であることも可能である。
［０２４６］転移は、軟組織由来であることも可能である。
［０２４７］転移は、頸部、Ｔ細胞白血病、リンパ腫、またはカポジ肉腫を含む、ウイルス関連癌由来であることも可能である。
【０４６９】
［０２４８］転移は、カルチノイド腫瘍、ガストリン産生腫瘍、肉腫、腺腫、脂肪腫、筋腫、芽腫、癌腫、線維腫、または腺肉腫を含む腫瘍由来であることも可能である。
［０２４９］悪性腫瘍または良性腫瘍増殖は、生殖器系、消化器系、乳房、呼吸器系、泌尿器系、リンパ系、皮膚、循環系、口腔および咽頭、内分泌系、脳および神経系、骨および関節、軟組織、並びに眼および眼窩を含む位置にあることも可能である。
【０４７０】
［０２５０］転移は、生殖器系、消化器系、乳房、呼吸器系、泌尿器系、リンパ系、皮膚、循環系、口腔および咽頭、内分泌系、脳および神経系、骨および関節、軟組織、並びに眼および眼窩由来であることも可能である。
【０４７１】
［０２５１］本発明の方法および組成物は、末端性黒子性黒色腫、光線性角化症、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、肛門管癌、肛門癌、肛門直腸癌、星状細胞腫瘍、バルトリン腺癌、基底細胞癌、良性嚢胞、胆道癌、骨肉腫、骨髄癌、脳腫瘍、乳癌、気管支癌、気管支腺癌、カルチノイド、癌腫、癌肉腫、胆管癌、軟骨肉腫、脈絡叢乳頭腫／癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、透明細胞癌、結腸癌、結腸直腸癌、結合組織癌、嚢胞腺腫、女性生殖器系の嚢胞、消化器系癌、消化管ポリープ、十二指腸癌、内分泌系癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質肉腫、類子宮内膜腺癌、子宮内膜症、内皮細胞癌、上衣癌、上皮細胞癌、食道癌、ユーイング肉腫、眼および眼窩の癌、女性生殖器癌、線維腫、限局性結節性過形成、胆嚢癌、胃前庭部癌、胃底癌、ガストリン産生腫瘍、生殖細胞腫瘍、グリア芽細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、心臓癌、血管芽細胞腫、血管内皮腫、血管腫、肝細胞腺腫、肝細胞腺腫症、肝胆癌、肝細胞癌、ホジキン病、回腸癌、膵島細胞腫、上皮内新形成、上皮間扁平上皮細胞新形成、肝内胆管癌、浸潤扁平上皮細胞癌、空腸癌、関節癌、カポジ肉腫、腎臓および腎盂の癌、大細胞癌、大腸癌、喉頭癌、平滑筋肉腫、悪性黒子型黒色腫、白血病、肝癌、肺癌、リンパ腫、男性生殖器癌、悪性黒色腫、悪性中皮腫瘍、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、髄膜癌、中皮癌、転移性癌腫、口の癌、粘膜表皮癌、多発性骨髄腫、筋肉癌、鼻道癌、神経系癌、神経芽細胞腫、神経上皮性腺癌結節型黒色腫、非上皮皮膚癌、非ホジキンリンパ腫、燕麦細胞癌、希突起神経膠細胞、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、乳頭状漿液性腺癌、陰茎癌、咽頭癌、下垂体腫瘍、形質細胞腫、前立腺癌、偽肉腫、肺芽細胞腫、直腸癌、腎細胞癌、呼吸器系癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液癌腫、洞癌、皮膚癌、小細胞癌、小腸癌、平滑筋癌、軟組織癌、ソマトスタチン分泌腫瘍、脊椎癌、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌腫、胃癌、横紋筋癌、中皮下（ｓｕｂｍｅｓｏｔｈｅｌｉａｌ）癌、表在拡大型黒色腫、Ｔ細胞白血病、精巣癌、甲状腺癌、舌癌、未分化癌腫、尿管癌、尿道癌、膀胱癌、泌尿器系癌、子宮頸癌、子宮体癌、ブドウ膜黒色腫、膣癌、疣状癌、ＶＩＰ産生腫瘍、外陰癌、よく分化した癌腫、およびウィルムス腫瘍を含む、新形成または新形成関連障害の治療、防止または阻害に使用可能である。
【０４７２】
［０２５２］句「新形成障害に有効」または「療法的に有効」は、各剤の単独治療よりも、新形成疾患重症度および新形成疾患事象の頻度を改善する目的を達成する一方、代替療法に典型的に関連する副作用を回避するであろう、各剤の量を限定することが意図される。
【０４７３】
［０２５３］「新形成障害に有効」、「新形成障害に有効な量」または「療法的に有効な量」は、限定されるわけではないが：１）癌細胞数の減少；２）腫瘍サイズの減少；３）末梢臓器への癌細胞浸潤の阻害（すなわちある程度の遅延、好ましくは停止）；４）腫瘍転移の阻害（すなわちある程度の遅延、好ましくは停止）；５）腫瘍増殖のある程度の阻害；６）障害に関連する１以上の症状のある程度の軽減または減少；あるいは７）抗癌剤投与に関連する副作用の軽減または減少を含む、新形成障害を治療するか、防止するか、または阻害するか、あるいは新形成障害の１以上の症状をある程度軽減するのに必要な、ＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の量を限定することが意図される。
【０４７４】
［０２５４］用語「阻害」は、新形成、腫瘍増殖または腫瘍細胞増殖の背景において、とりわけ、原発性腫瘍または続発性腫瘍の出現の遅延、原発性腫瘍または続発性腫瘍の発展の遅延、原発性腫瘍または続発性腫瘍の発生の減少、疾患の二次的影響の遅延またはその重症度の減少、腫瘍増殖抑止および腫瘍の退行によって、評価されることも可能である。極端な場合、完全な阻害は、本明細書において、防止または化学的予防を指す。
【０４７５】
［０２５５］用語「防止」は、新形成、腫瘍増殖または腫瘍細胞増殖と関連して、何も生じていない場合は、腫瘍または腫瘍細胞の増殖がないこと、既に増殖がある場合は、さらなる腫瘍または腫瘍細胞の増殖がないことを意味する。
【０４７６】
［０２５６］用語「化学的防止」は、最終的な浸潤期および転移期に到達する前に、最も初期の段階で、慢性癌疾患プロセスを抑止するかまたは逆転させる剤の使用を指す。
［０２５７］用語「臨床的腫瘍」には、限定されるわけではないが、とりわけ、触診、生検、細胞増殖指数、内視鏡、乳房撮影法、デジタル乳房撮影法、超音波検査法、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）、Ｘ線撮影法、放射性核種評価法、ＣＴまたはＭＲＩが導く吸引による細胞診断法、および画像が導く針生検を含む臨床的スクリーニング法または診断法を通じて同定可能な新生物が含まれる。こうした診断技術は当業者に周知であり、そしてＣａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  第４版，  第１巻，  Ｊ．Ｆ．  Ｈｏｌｌａｎｄ，  Ｒ．Ｃ．  Ｂａｓｔ，  Ｄ．Ｌ．  Ｍｏｒｔｏｎ，  Ｅ．  Ｆｒｅｉ  ＩＩＩ，  Ｄ．Ｗ．  Ｋｕｆｅ，  およびＲ．Ｒ．  Ｗｅｉｃｈｓｅｌｂａｕｍ（監修）  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ボルチモア（１９９７）に記載される。
【０４７７】
［０２５８］ＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の療法的有効量、または併用療法における療法を特徴付ける際の、句「低用量」または「低用量の量」は、骨髄抑制、心臓毒性、脱毛症、吐き気または嘔吐などの、１以上の抗新形成剤が誘導する副作用を減少させるか、または回避しつつ、新形成疾患重症度を改善することが可能である、こうした剤の量、またはこうした剤の量の範囲を定義する。
【０４７８】
［０２５９］句「補助療法」は、本発明の併用療法に関連する副作用を減少させるかまたは回避する剤での被験者の治療を含み、これらには、限定されるわけではないが、例えば抗癌薬剤の毒性効果を減少させる剤、例えば骨吸収阻害剤、心臓保護剤；化学療法、放射線療法または手術と関連する吐き気および嘔吐の発生を防止するか、または減少させる剤；あるいは骨髄抑制抗癌薬剤の投与と関連する感染の発生を減少させる剤が含まれる。
【０４７９】
［０２６０］句「装置」は、特定の機能を行うように設計された、通常、機械的または電気的な器具いずれかを指す。
［０２６１］用語「血管形成」は、腫瘍細胞が異常な血管増殖を誘発して、それ自体の血液供給を生成するプロセスを指す。血管形成は、腫瘍が増殖に必要な栄養素を得て、そして体の他の位置に転移する機構であると考えられる。抗血管形成剤は、これらのプロセスに干渉し、そして腫瘍を破壊するかまたは制御する。血管形成は、特別な順序で起こる多段階プロセスであり、したがって、薬剤作用のため、いくつかのありうる標的を提供することから、新形成疾患を治療するための魅力的な療法標的である。これらの段階のいくつかに干渉する剤の例には、次に続くものとして、新たに形成されつつある血管のため、清浄にし、そして経路を生成する酵素の作用を遮断する、マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＰＩ）などの化合物；血管細胞が、親血管および腫瘍の間に架橋するのに用いる分子に干渉する、ａγｂ３阻害剤などの化合物；新規血管を形成する細胞の増殖を防止する、ＣＯＸ−２選択的阻害剤などの剤；およびこれらの標的のいくつかに同時に干渉する、タンパク質に基づく化合物が含まれる。
【０４８０】
［０２６２］句「免疫療法剤」は、免疫ドナー、例えば別のヒトまたは動物の免疫を、接種によって宿主に移入するのに用いられる剤を指す。該用語は、別の個体または動物によって産生された、あらかじめ形成された抗体を含有する血清またはガンマグロブリンの使用；非特異的全身刺激；アジュバント；活性特異的免疫療法；および養子免疫療法を含む。養子免疫療法は、感作リンパ球、輸送因子、免疫ＲＮＡ、あるいは血清またはガンマグロブリン中の抗体を宿主に接種することを含む、療法または剤による疾患の治療を指す。
【０４８１】
［２６３］句「ワクチン」は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を発現する細胞を攻撃することによって、患者の免疫系が、腫瘍に対する免疫応答を備えるのを誘導する剤を含む。
［０２６４］句「抗新形成剤」は、抗新形成効果を発揮する、すなわち、例えば細胞分裂停止効果または細胞破壊効果によって、腫瘍細胞に対して直接、新形成細胞の発展、成熟、または伝播を防止する剤であって、そして生物学的反応の修飾などの機構を通じて、間接的に防止するのではない剤を含む。
【０４８２】
［０２６５］本発明はまた、新形成疾患事象の最初の発生または続発する発生のリスクを低下させる方法であって、こうした新形成疾患事象のリスクがある患者に、予防的に有効な量のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤およびＣＯＸ−２阻害剤の組み合わせを投与することを含む、前記方法も提供する。患者は、投与時点ですでに非悪性新形成疾患を有していることも可能であるし、または該疾患を発展させるリスクがあることも可能である。
【０４８３】
［０２６６］本発明の併用療法で治療すべき患者には、新形成疾患を発展させるリスクがある患者、または新形成疾患事象を有する患者が含まれる。標準的な新形成疾患リスク因子は、医学の相当する分野で開業している平均的な医師に知られている。こうした既知のリスク因子には、限定されるわけではないが、遺伝的要因、および特定のウイルス、特定の化学薬品、タバコの煙または放射線などの発癌物質に対する曝露が含まれる。新形成疾患を発展させるリスクがあることが当業者に知られる１以上のリスク因子を有すると同定されている患者とともに、既に新形成疾患を有する人々は、新形成疾患事象を有するリスクがあると見なされる人々の群に含まれると意図される。
【０４８４】
［０２６７］研究によって、シクロオキシゲナーゼに合成されるプロスタグランジンが、癌のイニシエーションおよび促進に非常に重要な役割を果たすことが示されている。さらに、ＣＯＸ−２は、結腸、乳房、肺、前立腺、食道、膵臓、腸、頸部、卵巣、膀胱、並びに頭部および首部の新形成病巣で過剰発現されている。ＣＯＸ−２活性の産物、すなわちプロスタグランジンは、悪性細胞の増殖を刺激し、浸潤性を増加させ、そして血管形成を促進する血管内皮増殖因子の産生を増進する。いくつかのｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルおよび動物モデルにおいて、ＣＯＸ−２選択的阻害剤が腫瘍増殖および転移を阻害した。化学的防止剤、抗血管形成剤および化学療法剤としてのＣＯＸ−２選択的阻害剤の有用性は、文献に記載されており、例えばＫｏｋｉら，  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｕｔｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ＣＯＸ−２  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．  Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ（１９９９）  ８（１０）ｐｐ．１６２３−１６３８を参照されたい。
【０４８５】
［０２６８］癌自体に加えて、ＣＯＸ−２はまた、過形成および新形成病巣内の血管形成血管系、並びにこれらに隣接する血管形成血管系でも発現されており、ＣＯＸ−２が血管形成に役割を果たすことが示される。マウスおよびラット両方において、ＣＯＸ−２選択的阻害剤は、ｂＦＧＦが誘導する血管新生を顕著に阻害した。
【０４８６】
［０２６９］また、限定されるわけではないが、ｃ−ｍｙｃ、Ｎ−ｍｙｃ、Ｌ−ｍｙｃ、Ｋ−ｒａｓ、Ｈ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓを含む他の発癌遺伝子の増幅および／または過剰発現がある腫瘍でも、ＣＯＸ−２レベルが上昇する。その結果、ＣＯＸ−２選択的阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤と、発癌遺伝子を阻害するかまたは抑制する、単数または複数の剤を併用投与すると、発癌遺伝子が過剰発現されている癌が防止されるかまたは治療されることが予期される。
【０４８７】
［０２７０］したがって、ＣＯＸ−２または発癌遺伝子を過剰発現する患者において、癌を治療するかまたは防止する方法に対する必要性がある。
【０４８８】
投薬量、配合物および投与経路
投薬量
［０２７１］約０．１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇの桁の活性成分化合物のＣＯＸ−２阻害剤の供給源（例えばＣＯＸ−２選択的阻害剤またはＣＯＸ−２選択的阻害剤のプロドラッグ）の投薬レベルが、上記状態の治療に有用であり、好ましいレベルは、約１．０ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。温血動物（哺乳動物）に投与される活性化合物の投薬量は、その哺乳動物の種類、体重、年齢、および個体状態、および投与経路によるが、約５０〜７０ｋｇの哺乳動物への経口投与の単位投薬量は、約５〜５００ｍｇの間の活性成分（例えばＣＯＸ−１８９）を含有することも可能である。他の抗癌剤と併用して、単一投薬型を生じることも可能な活性成分の量は、治療する宿主および特定の投与様式に応じて多様であろう。
【０４８９】
［０２７２］トポイソメラーゼＩＩの総一日用量は、一般的に、単一用量または分割用量で、約０．００１〜約１０，０００ｍｇ／日の範囲内にあることも可能である。
［０２７３］表９は、ＣＯＸ−２阻害剤と併用可能なトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の投薬量中央値の実例となる例を提供する。以下の化学療法剤の特定の用量措置は、新形成の種類；新生物の病期；患者の年齢、体重、性別、および医学的状態；投与経路；患者の腎機能および肝機能；並びに使用する特定の組み合わせを含む、多様な要因に基づく用量考慮に応じることに注意しなければならない。
【０４９０】
［０２７４］表９  選択されるトポイソメラーゼＩＩ阻害剤癌剤の投薬量中央値
【０４９１】
【表９】
2006513210.tif 000157
【０４９２】
［０２７５］しかし、特定の患者に対する、本発明の療法剤または療法アプローチの特定の用量レベルは、使用する特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、および食生活、投与の時間、排出率、薬剤の組み合わせ、並びに治療中の特定の疾患の重症度および投与の形式を含む、多様な要因に応じることが理解される。
【０４９３】
［０２７６］治療投薬量は、一般的に、安全性および効能を最適にするように滴定可能である。典型的には、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの投薬量−効果の関係がまず、患者投与の適切な用量に対して、有用な指針を提供しうる。本発明にしたがって癌を治療するための有効な投薬量に関する指針には、一般的に、動物モデルにおける研究もまた、使用可能である。治療プロトコルに関して、投与しようとする投薬量は、投与される特定の剤、投与経路、特定の患者の状態などを含む、いくつかの要因に応じるであろう。一般的に言って、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで有効であることが見出された濃度に相当する血清レベルを達成するのに有効な化合物量を投与することが望ましいであろう。したがって、化合物が、例えば１０μＭでｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を示すことが見出された場合、ｉｎ  ｖｉｖｏで約１０μＭの濃度を提供するのに有効である薬剤量を投与することが望ましいであろう。これらのパラメーターの決定は、十分に当該技術分野の範囲内である。
【０４９４】
配合物および投与経路
［０２７７］有効な配合物および投与法は、当該技術分野に周知であり、そして標準的な教科書に記載される。
【０４９５】
［０２７８］ＣＯＸ−２阻害剤またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、単一薬剤組成物として、または独立の多数の薬剤組成物として、配合可能である。本発明にしたがった薬剤組成物には、経口投与、吸入スプレー投与、直腸投与、局所投与、頬側投与（例えば舌下投与）、または非経口投与（例えば皮下、筋内、静脈内、髄内および皮内注射、または注入技術）に適したものが含まれるが、既定の症例いずれかの最も適切な経路は、治療中の状態の性質および重症度に、そして使用しようとする特定の化合物の性質に応じるであろう。大部分の場合、好ましい投与経路は、経口または非経口である。
【０４９６】
［０２７９］次いで、本発明の化合物および組成物を、望ましいように、慣用的な非毒性の薬学的に許容しうるキャリアー、アジュバント、およびビヒクルを含有する投薬単位配合物中で、経口投与、吸入スプレーによる投与、直腸投与、局所投与、頬側投与または非経口投与することも可能である。本発明の化合物は、薬剤と組み合わせて使用するのに利用可能な慣用的手段いずれかによって、個々の療法化合物として、または療法化合物の併用として、投与することも可能である。
【０４９７】
［０２８０］本発明の組成物を、哺乳動物の体内の作用部位、例えば回腸、血漿、または肝臓とこれらの化合物の接触を生じる手段いずれかによって、新形成疾患または障害の防止または治療のため、投与することも可能である。
【０４９８】
［０２８１］薬学的に許容しうる塩は、親化合物に比較して、水性溶解度がより大きいため、医学的適用に特に適している。こうした塩は、明らかに、薬学的に許容しうる陰イオンまたは陽イオンを持たなければならない。
【０４９９】
［０２８２］本発明の方法、併用および組成物に有用な化合物は、薬剤組成物の形で、許容しうるキャリアーとともに提示されることも可能である。キャリアーは、もちろん、組成物の他の成分と適合するという意味で許容しうるものでなければならないし、そしてレシピエントに有害であってはならない。キャリアーは固体または液体、あるいは両方であることも可能であり、そして好ましくは、活性化合物を重量で０．０５％〜９５％含有することも可能な単位用量組成物、例えば錠剤として、化合物を含んで配合される。本発明の他の化合物を含めて、他の薬理学的活性物質もまた、存在することも可能である。本発明の薬剤組成物は、本質的に構成要素の混合からなる、周知の薬学的技術いずれによっても調製可能である。
【０５００】
［０２８３］望ましい生物学的効果を達成するのに必要な組み合わせの化合物の量は、もちろん、選択される特定の化合物、意図される使用、投与様式、およびレシピエントの臨床的状態などの、いくつかの要因に応じるであろう。
【０５０１】
［０２８４］本発明の化合物は、固体、半固体、または液体型のいずれかで、経口搬送されることも可能である。経口投与のための投与は、単回一日用量、または一日おきの単回用量、または一日の初めから終わりまで、間隔を置いた多数の用量を必要とする措置であることも可能である。経口投与のため、薬剤組成物は、例えば錠剤、カプセル、懸濁物、または液体の形であることも可能である。カプセル、錠剤等は、当該技術分野に周知の慣用法によって調製可能である。薬剤組成物は、好ましくは、単数または複数の活性成分の特定の量を含有する、投薬単位の形で作成される。投薬単位の例は、錠剤またはカプセルであり、そしてこれらは、本明細書に記載する量の１以上の療法化合物を含有することも可能である。例えば、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤の場合、用量範囲は、当該技術分野に知られるように、特定の阻害剤に応じて、約０．０１ｍｇ〜約５，０００ｍｇであるか、またはいかなる他の用量であることも可能である。液体型または半固体型の場合、本発明の併用は、例えば、液体、シロップの形であることも可能であるし、またはゲルカプセル（例えばゲルキャップ）中に含有されることも可能である。１つの態様において、本発明の併用でトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を用いる場合、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、液体、シロップの形であることも可能であるし、またはゲルカプセル中に含有されることも可能である。別の態様において、本発明の併用でＣＯＸ−２阻害剤を用いる場合、ＣＯＸ−２阻害剤は、液体、シロップの形であることも可能であるし、またはゲルカプセル中に含有されることも可能である。
【０５０２】
［０２８５］本発明の併用の経口搬送には、当該技術分野に周知であるように、いくつかの機構によって、胃腸管に薬剤の持続された搬送または維持された搬送を提供する配合物が含まれることも可能である。これらには、限定されるわけではないが、小腸のｐＨが変化することに基づく、投薬型からのｐＨ感受性放出、錠剤またはカプセルの緩慢な侵食、配合物の物理的特性に基づく、胃における保持、腸管の粘膜裏打ちへの投薬型の生物接着、または投薬型からの活性薬剤の酵素的放出が含まれる。本発明の方法、併用および組成物で有用な、いくつかの療法化合物に関しては、意図される影響は、投薬型の操作によって、活性薬剤分子を作用部位に搬送するのにかかる時間を延長することである。したがって、腸溶コーティング配合物および腸溶コーティング徐放配合物が、本発明の範囲内である。適切な腸溶コーティングには、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、並びにメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルの陰イオン性ポリマーが含まれる。
【０５０３】
［０２８６］経口投与に適した薬剤組成物は、各々、本発明で有用な、あらかじめ決定された量の少なくとも１つの療法化合物を含有する、カプセル、カシェ剤、ロゼンジ、または錠剤などの別個の単位中に；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁物として；あるいは水中油エマルジョンまたは油中水エマルジョンとして、提示されることも可能である。示されるように、こうした組成物は、調剤術のいかなる適切な方法によって調製されることも可能であり、こうした方法には、活性化合物（単数または複数）およびキャリアー（１以上の付属成分を構成することも可能である）と会合させる工程が含まれる。一般的に、組成物は、均一にそして緊密に、活性化合物を液体または細分割固体キャリアーと、あるいは両方と混合し、そして次いで、必要ならば、産物を成型することによって、調製される。例えば、錠剤は、化合物の粉末または顆粒を、場合によって１以上の付属成分とともに、加圧するか、または成型することによって、調製可能である。加圧錠剤は、粉末または顆粒などの自由に流動する型の化合物を、場合によって、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および／または界面活性剤／分散剤（単数または複数）と混合して、適切な機械中で加圧することによって、調製可能である。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物を、適切な機械中で成型することによって、作成可能である。
【０５０４】
［０２８７］経口投与のための液体投薬型には、水など、当該技術分野で一般的に用いられる不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容しうるエマルジョン、溶液、懸濁剤、シロップ、およびエリキシル剤が含まれることも可能である。こうした組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、並びに甘味料、フレーバー剤および香料などの佐剤（ａｄｊｕｖａｎｔ）も含むことも可能である。
【０５０５】
［０２８８］頬側（舌下）投与に適した薬剤組成物には、フレーバー付けした基剤、通常、スクロース、およびアラビアゴムまたはトラガカントゴム中に本発明の化合物を含むロゼンジ、並びにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤中に化合物を含む香錠が含まれる。
【０５０６】
［０２８９］非経口投与に適した薬剤組成物は、慣用的に、本発明の化合物の無菌水性調製物を含む。これらの調製物は、好ましくは、静脈内投与されるが、投与はまた、皮下、筋内、または皮内注射または注入によって、達成されることも可能である。こうした調製は、化合物を水と混合し、そして生じた溶液を無菌にして、そして血液と等張にすることによって、好適に調製可能である。本発明にしたがった注射可能組成物は、一般的に、本明細書に開示する化合物の０．１〜１０％ｗ／ｗを含有するであろう。
【０５０７】
［０２９０］注射可能調製物、例えば無菌注射可能水性または油性懸濁物を、適切な分散剤または硬化剤および懸濁剤を用いて、当該技術分野に知られるように、配合することも可能である。無菌注射可能調製物はまた、非毒性非経口の許容しうる希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液または懸濁物、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であることも可能である。使用可能な許容しうるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル溶液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁媒体として、無菌不揮発性油が慣用的に使用される。この目的のため、合成モノまたはジグリセリドを含めて、いかなる無菌不揮発性油を使用することも可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能物質の調製に使用を見出す。
【０５０８】
［０２９１］例えば生理食塩水、デキストロース、または水が適切なキャリアーとして使用可能な組成物として、活性成分を、注射によって投与することもまた可能である。各活性療法化合物の適切な一日用量は、上述のような経口投与によって生じるのと同じ血清レベルを達成するものである。
【０５０９】
［０２９２］これらの療法化合物いずれの用量も、１分あたり約１０ｎｇ／ｋｇ体重〜約１０，０００ｎｇ／ｋｇ体重の注入として、好適に投与することも可能である。この目的に適した注入液は、例えば、１ｍｌあたり約０．１ｎｇ〜約１０ｍｇ、好ましくは約１ｎｇ〜約１０ｍｇを含有することも可能である。単位用量は、例えば、本発明の化合物の約１ｍｇ〜約１０ｇを含有することも可能である。したがって、注射のためのアンプルは、例えば、約１ｍｇ〜約１００ｍｇを含有することも可能である。
【０５１０】
［０２９３］直腸投与に適した薬剤組成物は、好ましくは、単位用量座薬として提示される。これらは、本発明の単数または複数の化合物を、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、そしてしたがって直腸で融解してそして薬剤を放出する、１以上の慣用的固体キャリアー、例えばココアバター、合成モノ、ジまたはトリグリセリド、脂肪酸およびポリエチレングリコールと混合し；そして次いで生じた混合物を成型することによって、調製可能である。
【０５１１】
［０２９４］皮膚に局所適用するのに適した薬剤組成物は、好ましくは、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、または油の形を取る。使用可能なキャリアーには、石油ゼリー（例えばワセリン）、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびこれらの２以上の組み合わせが含まれる。単数または複数の活性化合物は、一般的に、組成物０．１〜５０％ｗ／ｗ、例えば０．５〜２％の濃度で存在する。
【０５１２】
［０２９５］経皮投与もまた可能である。経皮投与に適した薬剤組成物は、延長された期間、レシピエントの上皮と緊密に接触したままにするのに適応した別個のパッチとして提示されることも可能である。こうしたパッチは、場合によって緩衝された、水性溶液中の本発明の単数または複数の化合物、あるいは粘着剤中に溶解された、そして／または分散された本発明の化合物、またはポリマー中に分散された本発明の化合物を適切に含有する。単数または複数の活性化合物の適切な濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。１つの特別な可能性として、例えばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ３（６），  ３１８（１９８６）に記載されるように、電気輸送またはイオン注入によって、単数または複数の化合物をパッチから搬送することも可能である。
【０５１３】
［０２９６］いかなる場合でも、キャリアー物質と組み合わせて、投与しようとする単一投薬型を生じることが可能な活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与様式に応じて多様であろう。
【０５１４】
［０２９７］併用療法において、本発明の方法、併用および組成物において有用な２以上の療法剤の投与を、別個の配合物中で連続して行うことも可能であるし、あるいは単一配合物における、または別個の配合物における同時投与によって達成することも可能である。各療法剤の独立の投与は、例えば、経口投与、吸入スプレー投与、直腸投与、局所投与、頬側投与（例えば舌下投与）、または非経口投与（例えば皮下、筋内、静脈内、髄内および皮内注射、または注入技術）によって、達成可能である。配合物は、巨丸薬（ｂｏｌｕｓ）の形、あるいは水性または非水性等張無菌注射溶液または懸濁物の形であることも可能である。溶液および懸濁物は、１以上の薬学的に許容しうるキャリアーまたは希釈剤、あるいはゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤を、１以上の潤滑剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤とともに有する、無菌粉末または顆粒から調製可能である。療法化合物はさらに、いかなる組み合わせによっても、例えば経口／経口、経口／非経口、または非経口／非経口経路によっても、投与可能である。
【０５１５】
［０２９８］併用療法を構成する療法化合物は、組み合わせた投薬型であることも、または実質的に同時の経口投与が意図される別個の投薬型であることも可能である。併用療法を構成する療法化合物はまた、連続投与されることも可能であり、どちらかの療法化合物が２工程摂取を必要とする措置によって投与される。したがって、措置は、別個の活性剤の、間隔を置いた摂取を伴う、療法化合物の連続投与を必要とすることも可能である。多数の摂取工程間の期間は、療法化合物の効力、溶解性、生物学的利用能、血漿半減期および動力学プロフィールなどの各療法化合物の特性に応じて、それとともに、食物摂取の影響、並びに患者の年齢および状態に応じて、例えば数分から数時間から数日の範囲であることも可能である。標的分子濃度の概日変動もまた、最適な用量間隔を決定する可能性もある。同時に、実質的に同時に、または連続して投与されるかいずれであっても、併用療法の療法化合物は、経口経路による１つの療法化合物および静脈内経路による別の療法化合物の投与を必要とする措置を伴うことも可能である。本発明の併用療法の療法化合物が、経口投与、吸入スプレー投与、直腸投与、局所投与、頬側投与（例えば舌下投与）、または非経口投与（例えば皮下、筋内、静脈内および皮内注射、または注入技術）によって、別個に、またはともに、投与されるかいずれであっても、こうした療法化合物は各々、薬学的に許容しうる賦形剤、希釈剤または他の配合物構成要素の適切な薬剤配合物中に含有されるであろう。療法化合物を含有する、適切な薬学的に許容しうる配合物の例を、上記に提供する。さらに、薬剤配合物は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  ペンシルバニア州イーストン，  １９７５に論じられる。薬剤配合の別の考察を、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．およびＬａｃｈｍａｎ，  Ｌ．監修，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  ニューヨーク州ニューヨーク，  １９８０に見出すことも可能である。
【０５１６】
治療措置
［０２９９］いかなる有効な治療措置を利用し、そして容易に決定し、そして治療を達成するのに必要であるように反復することも可能である。臨床業務において、反応が得られるまで、（他の療法剤とともに）トポイソメラーゼＩＩ阻害剤と組み合わせてＣＯＸ−２阻害剤を含有する組成物を特定の周期で投与する。
【０５１７】
［０３００］進行した癌または転移癌を初期に提示しなかった患者にとって、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤と組み合わせたＣＯＸ−２阻害剤に基づく薬剤は、手術、化学療法、または放射線療法前の最初期の療法として有用であり、そして／または再発または転移のリスクがある患者における治療後連続療法として、有用であろう（例えば前立腺の腺癌では、転移リスクは、高ＰＳＡ、高グリーソン・スコア、局所拡張性疾患、および／または手術標本における腫瘍浸潤の病理学的証拠に基づく）。これらの患者における目的は、手術または放射線療法中に、原発性腫瘍からの潜在的に転移性の細胞の増殖を阻害し、そして検出不能な残った原発性腫瘍からの腫瘍細胞の増殖を阻害することである。
【０５１８】
［０３０１］進行性癌または転移癌を初期に提示した患者には、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤と組み合わせたＣＯＸ−２阻害剤に基づく薬剤は、化学療法措置の連続補助療法、またはありうる置換療法として用いられる。これらの患者における目的は、未治療の原発性腫瘍および存在する転移病巣の両方からの腫瘍細胞増殖を遅延させるかまたは防止することである。
【０５１９】
［０３０２］さらに、本発明は、手術後の回復中に特に有効である可能性もあり、この場合、本発明の組成物および方法は、手術介入によって取り除くことが不能な脱落細胞によって危険にさらされる、腫瘍再発の可能性を減少させるのに特に有効でありうる。
【０５２０】
他の治療との併用
［０３０３］本発明の方法、併用および組成物を、限定されるわけではないが、手術および放射線療法、ホルモン療法、抗血管形成療法、化学療法、免疫療法、および凍結療法を含む、他の癌治療様式と組み合わせて用いることも可能である。本発明を、いかなる現在の療法または将来の療法と組み合わせて用いることも可能である。
【０５２１】
［０３０４］以下の考察は、この観点でいくつかの剤を強調するが、これらは例示であって限定ではない。非常に多様な他の有効な剤もまた、使用可能である。
【０５２２】
手術および放射線照射
［０３０５］一般的に、臨床的に局在化した疾患を提示し、そして少なくとも１０年生存すると予期される、７０歳未満の患者には、潜在的に治癒性の療法として、手術および放射線療法を使用する。
【０５２３】
［０３０６］例えば、新たに診断された前立腺癌患者のおよそ７０％が、このカテゴリーに属する。これらの患者のおよそ９０％（全患者の６５％）が手術を受け、一方、これらの患者のおよそ１０％（全患者の７％）が放射線療法を受ける。手術標本の組織病理学的検査によって、手術を受けた患者のおよそ６３％（全患者の４０％）が、初期の診断では検出されなかった、局所的に拡張した腫瘍または限局（リンパ節）転移を有する。これらの患者は、再発のリスクが有意により高い。これらの患者のおよそ４０％が、手術後５年以内に、実際に再発を発展させるであろう。放射線照射後の結果はさらに楽観的でない。主療法として放射線照射を受けた患者のおよそ８０％は、疾患持続を有するか、あるいは治療後５年以内に再発または転移を発展させる。現在、これらの手術患者および放射線療法患者の大部分は、一般的に、いかなる直後追跡療法も受けていない。それどころか、例えば、患者は、しばしば、前立腺癌の再発または転移の主な指標である、前立腺特異抗原（「ＰＳＡ」）の上昇に関して監視される。
【０５２４】
［０３０７］したがって、手術介入と組み合わせて、本発明を使用するかなりの機会がある。
【０５２５】
ホルモン療法
［０３０８］ホルモン除去は、初期の診断時に転移性前立腺癌を提示する患者の１０％に最も有効な緩和療法である。投薬および／または精巣摘除術によるホルモン除去を用いて、前立腺癌のさらなる増殖および転移を支持するホルモンを遮断する。時間とともに、実質的にこれらの患者すべての原発性腫瘍および転移性腫瘍は、どちらも、ホルモン独立性となり、そして療法に耐性になる。転移性疾患を提示する患者のおよそ５０％が初期の診断の３年以内に死亡し、そしてこうした患者の７５％が、診断後５年以内に死亡する。ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤に基づく薬剤を連続して補充して、この潜在的に転移を許容する状態を防止するかまたは逆転させる。
【０５２６】
［０３０９］本発明の化合物と併用可能なホルモンの中では、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、ロイプロリド、フルタミド、酢酸シプロテロン、ケトコナゾール、およびアミノグルテチミドが好ましい。
【０５２７】
免疫療法
［０３１０］本発明の併用および方法はまた、癌を治療する際、モノクローナル抗体とも併用可能である。例えば、前立腺癌を治療する際にモノクローナル抗体を使用可能である。こうした抗体の特別な例には、細胞膜特異的抗前立腺抗体が含まれる。
【０５２８】
［０３１１］本発明はまた、例えば、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体に由来する試薬に基づく免疫療法でも使用可能である。モノクローナル抗体に基づく試薬は、この観点で最も好ましい。こうした試薬は、一般の当業者に周知である。癌療法のための放射標識モノクローナル抗体、例えば最近認可された、ストロンチウム−８９とコンジュゲート化したモノクローナル抗体の使用もまた、一般の当業者に周知である。
【０５２９】
抗血管形成療法
［０３１２］本発明の併用および方法はまた、癌を治療する際、他の抗血管形成剤とも併用可能である。抗血管形成剤には、限定されるわけではないが、ＭＭＰ阻害剤、インテグリン・アンタゴニスト、アンギオスタチン、エンドスタチン、トロンボスポンジン−１、およびインターフェロン・アルファが含まれる。好ましい抗血管形成剤の例には、限定されるわけではないが、ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）、マリマスタット、Ｂａｙ−１２−９５６６、ＡＧ−３３４０、メタスタット、ＥＭＤ−１２１９７４、およびＤ−２１６３（ＢＭＳ−２７５２９１）が含まれる。
【０５３０】
凍結療法
［０３１３］凍結療法は、いくつかの癌の治療に最近適用されてきている。本発明の方法および併用はまた、この種の有効な療法とも併用可能である。
【０５３１】
化学療法
［０３１４］併用薬剤化学療法による新形成の治療のため、本発明に含むことも可能な、商業的使用、臨床的評価および前臨床開発において利用可能な、多数の抗新形成剤がある。考察を簡便にするため、抗新形成剤を、以下のクラス、サブタイプおよび種に分類する：
ＡＣＥ阻害剤、
アルキル化剤、
血管形成阻害剤、
アンギオスタチン、
アントラサイクリン／ＤＮＡ挿入剤、
抗癌抗生物質または抗生物質型剤、
代謝拮抗剤、
抗転移化合物、
アスパラギナーゼ、
ビスホスホネート、
ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤、
炭酸カルシウム、
ＣＯＸ−２阻害剤、
ＤＨＡ誘導体、
ＤＮＡトポイソメラーゼ、
エンドスタチン、
エピポドフィロトキシン、
ゲニステイン、
ホルモン性抗癌剤、
親水性胆汁酸（ＵＲＳＯ）、
免疫調節剤または免疫学的剤、
インテグリン・アンタゴニスト、
インターフェロン・アンタゴニストまたはインターフェロン剤、
ＭＭＰ阻害剤、
雑多な抗新形成剤、
モノクローナル抗体、
ニトロソ尿素、
ＮＳＡＩＤ、
オルニチン脱炭酸酵素阻害剤、
ｐＢＡＴＴ、
放射／化学感作剤／保護剤、
レチノイド、
内皮細胞の増殖および遊走の選択的阻害剤、
セレン、
ストロメライシン阻害剤、
タキサン、
ワクチン、および
ビンカ・アルカロイド。
【０５３２】
いくつかの好ましい抗新形成剤が属する主なカテゴリーには、代謝拮抗剤、アルキル化剤、抗生物質型剤、ホルモン性抗癌剤、免疫学的剤、インターフェロン型剤、および雑多な抗新形成剤のカテゴリーが含まれる。いくつかの抗新形成剤は、多数の機構または未知の機構を通じて作動し、そしてしたがって１より多いカテゴリーに分類可能である。
【０５３３】
療法例
［０３１５］体の多様な細胞種はすべて、良性または悪性新形成または腫瘍細胞に変換されることも可能であり、そして本発明の対象と見なされる。「良性」腫瘍細胞は、新生物の非浸潤性で、そして非転移性の状態を示す。ヒトでは、最も頻繁な新形成部位は、肺、その後、結腸直腸、乳房、前立腺、膀胱、膵臓、そして次いで卵巣である。他の一般的な癌の種類には、白血病、脳腫瘍を含む中枢神経系癌、黒色腫、リンパ腫、赤白血病、子宮癌、並びに頭部および首部の癌が含まれる。以下の限定されない実例となる例は、多様な癌疾患および本発明で使用可能な療法アプローチを記載し、そして例示目的のみのためのものである。以下の限定されない例で有用であろう、いくつかのＣＯＸ−２阻害剤（またはそのプロドラッグ）には、限定されるわけではないが、セレコキシブ、デラコキシブ、パレコキシブ、クロメンＣＯＸ−２阻害剤、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、メロキシカム、４−（４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール−５−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、Ｎ−［２−（シクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド、２−［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）アミノ］−５−エチル−ベンゼン酢酸、ジアリールメチリデンフラン誘導体ＣＯＸ−２阻害剤、およびＢＭＳ３４７０７０または他の類似の化合物が含まれる。以下の限定されない例で有用であろういくつかのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、例えば、アクラルビシン、アモナフィド、アムルビシン、アムサクリン、クリスナトール、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、ミトキサントロン、ネモルビシン、ピラルビシン、ソブゾキサン、テニポシド、およびバルルビシンが含まれる。
【０５３４】
実例１：肺癌
［０３１６］日本、ヨーロッパおよびアメリカを含む多くの国では、肺癌患者の数はかなり多く、そして年々増加し続けており、そして男性および女性両方で、癌による死亡の最も頻繁な原因である。肺癌には多くの潜在的な原因があるが、タバコの使用、および特に喫煙が最も重要である。さらに、アスベストに対する曝露、特に喫煙者において、またはラドンに対する曝露などの病因因子が寄与要因である。ウランへの曝露などの労働災害もまた、重要な要因と同定されてきている。最後に、遺伝的要因もまた、癌のリスクを増加させる別の要因と同定されてきている。
【０５３５】
［０３１７］肺癌は、組織学的に、非小細胞肺癌（例えば扁平上皮細胞癌（類表皮癌）、腺癌、大細胞癌（大細胞未分化）など）および小細胞肺癌（燕麦細胞）に分類可能である。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）とは異なる生物学的特性および化学療法剤に対する反応を示す。したがって、化学療法配合および放射線療法は、これらの２種の肺癌間で異なる。
【０５３６】
非小細胞肺癌
［０３１８］本発明において、ＮＳＣＬＣの治療に好ましい療法は、１以上の以下の抗新形成剤の併用と併用した、新形成物障害に有効な量のＣＯＸ−２阻害剤の併用である：１）イフォスファミド、シスプラチン、エトポシド；２）シクロホスファミド、ドキソルビシン、シスプラチン；３）イフォスファミド、カルボプラチン、エトポシド；４）ブレオマイシン、エトポシド、シスプラチン；５）イフォスファミド、エトポシド；６）エトポシド、シスプラチン；７）カルボプラチン、エトポシド；または放射線療法。
【０５３７】
小細胞肺癌
［０３１９］本発明の別の態様において、肺癌の治療に好ましい療法は、以下の抗新形成剤と併用した、新形成障害に有効な量のＣＯＸ−２阻害剤の併用である：エピルビシン（高用量）、エトポシド（ＶＰ−１６）Ｉ．Ｖ．、エトポシド（ＶＰ−１６）経口、テニポシド（ＶＭ−２６）、およびドキソルビシン。
【０５３８】
［０３２０］本発明のＳＣＬＣの治療に好ましいさらなる療法は、以下の抗新形成剤の併用と併用した、新形成障害に有効な量のＣＯＸ−２阻害剤の併用である：１）エトポシド（ＶＰ−１６）、シスプラチン；２）シクロホスファミド、アドリアンマイシン［（ドキソルビシン）、ビンクリスチン、エトポシド（ＶＰ−１６）］；３）シクロホスファミド、アドリアンマイシン（ドキソルビシン）、ビンクリスチン；４）エトポシド（ＶＰ−１６）、イフォスファミド、シスプラチン；５）エトポシド（ＶＰ−１６）、カルボプラチン；６）シスプラチン、ビンクリスチン（オンコビン）、ドキソルビシン、エトポシド。
【０５３９】
［０３２１］さらに、新形成障害に有効な量のＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の好ましい併用と組み合わせた放射線療法は、ＳＣＬＣ患者に対して、増加する反応速度で有効であることが意図される。放射線療法の典型的な投薬措置は、４０〜５５Ｇｙ、１５〜３０分画、週に３〜７回の範囲である。照射される組織の体積は、いくつかの要因によって決定され、そして一般的に、肺門リンパ節および頭蓋下（ｓｕｂｃａｒｎｉａｌ）リンパ節、並びに胸部吸気口（ｔｈｏｒａｉｃ  ｉｎｌｅｔ）までの両側性縦隔（ｂｉａｌｔｅｒａｌ  ｍｄｉａｓｔｉｎａｌ）リンパ節を治療するとともに、縁が１．５〜２．０ｃｍまでの原発性腫瘍も治療する。
【０５４０】
実例２：結腸直腸癌
［０３２２］手術前の腫瘍転移は、一般的に、手術介入が失敗する原因であると考えられ、そして切除されていない腫瘍細胞を殺すために、１年までの化学療法が必要である。化学療法剤には、深刻な毒性が付き物であるため、再発リスクが高い患者のみが、手術後に化学療法を施される。したがって、結腸直腸癌の処置に、ＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を取り込むと、これらは、結腸直腸癌の治療に重要な役割を果たし、そして結腸直腸癌と診断された患者の生存率の全体の改善を導くであろう。
【０５４１】
［０３２３］本発明の１つの態様において、結腸直腸癌治療のための併用療法は、１年に渡る周期の、手術、その後、ＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の措置である。別の態様において、結腸直腸癌の治療のための併用療法は、１年に渡る周期の、ＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の措置、その後、結腸または直腸からの腫瘍の外科的除去、そして次いでＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の措置である。さらに別の態様において、結腸癌の治療のための療法は、ＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の新形成障害に有効な量の併用である。
【０５４２】
［０３２４］本発明の別の態様において、結腸癌の治療のための療法は、フルオロウラシルおよびレバミゾールと併用した、ＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の新形成障害に有効な量の併用である。典型的には、フルオロウラシルおよびレバミゾールは併用される。
【０５４３】
実例３：乳癌
［０３２５］局所進行性非炎症性乳癌の治療において、ＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、手術、放射線療法および／または化学療法と併用して疾患を治療するのに有用であろう。本発明と併用して有用であろう化学療法剤、放射線療法および手術の併用には、限定されるわけではないが、以下の併用が含まれる：１）ドキソルビシン、ビンクリスチン、根治乳房切除術；２）ドキソルビシン、ビンクリスチン、放射線療法；３）シクロホスファミド、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、プレドニゾン、乳房切除術；４）シクロホスファミド、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、プレドニゾン、放射線療法；５）シクロホスファミド、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、プレマリン、タモキシフェン、病理学的完全反応のための放射線療法；６）シクロホスファミド、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、プレマリン、タモキシフェン、乳房切除術、病理学的部分的反応のための放射線療法；７）乳房切除、放射線療法；８）乳房切除、ビンクリスチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、レバミゾール；９）乳房切除術、ビンクリスチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド；１０）乳房切除術、シクロホスファミド、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、タモキシフェン、ハロテスチン、放射線療法；１１）乳房切除術、シクロホスファミド、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、タモキシフェン、ハロテスチン。
【０５４４】
［０３２６］局所進行性炎症性乳癌の治療において、ＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、手術、放射線療法または化学療法と併用して疾患を治療するのに有用であろう。１つの態様において、ＣＯＸ−２阻害剤と併用して有用であろう化学療法剤、放射線療法および手術の併用には、限定されるわけではないが、以下の併用が含まれる：１）シクロホスファミド、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、放射線療法；２）シクロホスファミド、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、乳房切除術、放射線療法；３）５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン、乳房切除術、放射線療法；４）５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、乳房切除術、放射線療法；５）シクロホスファミド、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、放射線療法；６）シクロホスファミド、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、乳房切除術、放射線療法；７）ドキソルビシン、ビンクリスチン、メトトレキセート、放射線療法、その後、ビンクリスチン、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル；８）ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、放射線療法、その後、ビンクリスチン、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル；９）手術、その後、シクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、プレドニゾン、タモキシフェン、その後、放射線療法、その後、シクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、プレドニゾン、タモキシフェン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、タモキシフェン；１０）手術、その後、シクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、その後、放射線療法、その後、シクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、プレドニゾン、タモキシフェン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、タモキシフェン；１１）手術、その後、シクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、プレドニゾン、タモキシフェン、その後、放射線療法、その後、シクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、タモキシフェン；１２）手術、その後、シクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、その後、放射線療法、その後、シクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、プレドニゾン、タモキシフェン、ドキソルビシン、ビンクリスチン；１３）手術、その後、シクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、プレドニゾン、タモキシフェン、その後、放射線療法、その後、シクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、プレドニゾン、タモキシフェン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、タモキシフェン；１４）手術、その後、シクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、その後、放射線療法、その後、シクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、プレドニゾン、タモキシフェン、ドキソルビシン、ビンクリスチン；１５）手術、その後、シクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、プレドニゾン、タモキシフェン、その後、放射線療法、その後、シクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン；１６）５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロホスファミド、その後、乳房切除術、その後、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロホスファミド、その後、放射線療法。
【０５４５】
［０３２７］転移性乳癌の治療において、ＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、手術、放射線療法および／または化学療法と併用して疾患を治療するのに有用であろう。１つの態様において、本発明のＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤と併用して有用であろう化学療法剤の併用には、限定されるわけではないが、以下の併用が含まれる：１）シクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル；２）シクロホスファミド、アドリアマイシン、５−フルオロウラシル；３）シクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、プレドニゾン；４）アドリアマイシン、ビンクリスチン；５）チオテパ、アドリアマイシン、ビンブラスチン；６）マイトマイシン、ビンブラスチン；７）シスプラチン、エトポシド。別の態様において、ＣＯＸ−２阻害剤と併用して有用であろう化学療法剤の併用には、限定されるわけではないが、以下の併用が含まれる：１）フルオロウラシル、エピルビシン、およびシクロホスファミド；並びに２）フルオロウラシル、ドキソルビシン、およびシクロホスファミド。
【０５４６】
実例４：前立腺癌
［０３２８］本発明の１つの態様において、前立腺癌治療のための療法は、ＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の新形成障害に有効な量の併用である。前立腺癌治療に好ましい併用は、ＣＯＸ−２阻害剤およびエピルビシンである。前立腺癌治療に好ましい別の併用は、ＣＯＸ−２阻害剤、エピルビシンおよびドセタキセルである。
【０５４７】
実例５：膀胱癌
［３２９］膀胱癌の分類は、３つの主な種類に分けられる：１）表在性疾患、２）筋浸潤性疾患、および３）転移性疾患。
【０５４８】
［０３３０］現在、経尿路式切除術（ＴＵＲ）、または区域切除術が、表在性膀胱癌、すなわち、粘膜または固有層に限定される疾患の第一選択療法を占める。しかし、例えば、高悪性度腫瘍、上皮内癌、不完全な切除術、再発、および多病巣乳頭状癌の治療には、膀胱内療法が必要である。再発率は、癌の病期に応じて、３０〜８０パーセントまでの範囲である。
【０５４９】
［０３３１］膀胱内療法として現在用いられる療法には、化学療法、免疫療法、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）および光感作療法が含まれる。膀胱内療法の主な目的は二要素である：高リスク患者における再発を防止すること、および切除不能な疾患を治療すること。膀胱内療法の使用は、潜在的な毒性副作用とバランスをとらなければならない。さらに、ＢＣＧは、抗腫瘍効果を誘導するためには、損なわれていない免疫系を必要とする。表在性膀胱癌に対して限定される使用が知られる化学療法剤には、シスプラチン、アクチノマイシンＤ、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、シクロホスファミドおよびメトトレキセートが含まれる。
【０５５０】
［０３３２］表在性膀胱癌治療において、ＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、手術（ＴＵＲ）、化学療法および／または膀胱内療法と併用して疾患を治療するのに有用であろう。
【０５５１】
［０３３３］表在性膀胱癌治療のための療法は、ドキソルビシン（２０〜８０ｍｇ／日）またはエピルビシン（３０〜８０ｍｇ／日）と併用したＣＯＸ−２阻害剤の新形成障害に有効な量の併用、その後、手術（ＴＵＲ）である。
【０５５２】
［０３３４］１つの態様において、本発明の方法、併用および組成物で使用可能な膀胱内免疫療法剤は、ＢＣＧである。一日用量は、用いる生弱毒化結核菌生物の株に応じて、６０〜１２０ｍｇの範囲である。
【０５５３】
［０３３５］別の態様において、本発明で使用可能な光感作療法剤は、静脈内投与される光感作剤、フォトフリンＩである。この剤は、腫瘍細胞の低密度リポタンパク質受容体に取り込まれ、そして可視光への曝露によって活性化される。さらに、ネオジムＹＡＧレーザー活性化は、多量の細胞傷害性フリーラジカルおよび一重項酸素を生成する。
【０５５４】
［０３３６］筋浸潤性膀胱癌の治療において、ＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、手術（ＴＵＲ）、膀胱内化学療法、放射線療法、および／または骨盤リンパ節切除を伴う根治膀胱切除術と併用して、疾患を治療するのに有用であろう。
【０５５５】
［０３３７］本発明の１つの態様において、膀胱癌治療のための放射線量は、腫瘍に対して、１８０〜２００ｃＧＹの分画で、５，０００〜７，０００ｃＧＹの間である。さらに、４フィールド技術において、正常の膀胱および骨盤内容物に、３，５００〜４，７００ｃＧＹの総線量を投与する。放射線療法は、患者が手術の候補ではない場合にのみ、考慮されるべきであるが、手術前療法として考慮されることも可能である。
【０５５６】
［０３３８］本発明の別の態様において、ＣＯＸ−２阻害剤と併用して有用であろう、手術および化学療法剤の併用は、５周期のシスプラチン（７０〜１００ｍｇ／ｍ２）；ドキソルビシン（５０〜６０ｍｇ／ｍ２）；およびシクロホスファミド（５００〜６００ｍｇ／ｍ２）と組み合わせた膀胱切除術である。
【０５５７】
［０３３９］本発明の１つの態様において、表在性膀胱癌治療のための療法は、ＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の新形成障害に有効な量の併用である。
［０３４０］本発明の別の態様において、表在性膀胱癌治療のための併用は、１以上の以下の抗新形成剤の併用と併用した、新形成障害に有効な量のＣＯＸ−２阻害剤の併用である：１）シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド；および２）シスプラチン、５−フルオロウラシル。放射線療法、ＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤と併用して有用であろう化学療法剤の併用は、シスプラチン、メトトレキセート、ビンブラスチンの併用である。
【０５５８】
［０３４１］現在、転移性膀胱癌には、治癒性療法は存在しない。本発明は、現在の療法に比較して、腫瘍阻害または退行の改善を導く、膀胱癌の有効な治療を意図する。転移性膀胱癌の治療において、ＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、手術、放射線療法および／または化学療法剤と併用して疾患を治療するのに有用であろう。
【０５５９】
［０３４２］本発明の１つの態様において、転移性膀胱癌治療のための療法は、ＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の新形成障害に有効な量の併用である。本発明の別の態様において、転移性膀胱癌治療のための療法は、１以上の以下の抗新形成剤の併用と併用した新形成障害に有効な量のＣＯＸ−２阻害剤の併用である：１）ドキソルビシン、ビンブラスチン、シクロホスファミド、および５−フルオロウラシル；２）ビンブラスチン、ドキソルビシン、シスプラチン、メトトレキセート；および３）シクロホスファミド、ドキソルビシン、シスプラチン。
【０５６０】
実例６：膵臓癌
［０３４３］米国で診断される新規癌症例のおよそ２％は膵臓癌である。膵臓癌は、一般的に、２つの臨床的種類に分類される：１）腺癌（転移性および非転移性）、および２）嚢胞性新生物（漿液性嚢腺腫、粘液性嚢胞性新生物、乳頭状嚢状腺腫、腺房細胞嚢腺腫、嚢胞性絨毛癌、嚢胞性奇形腫、血管腫新生物）。
【０５６１】
［０３４４］１つの態様において、本発明の方法、併用および組成物で使用可能な非転移性腺癌治療のための療法には、手術前胆汁管減圧（閉塞性黄疸を示す患者）；標準的切除、拡張性または放射性切除および遠位性膵切除術を含む、外科的切除（膵体および膵尾の腫瘍）；補助放射線照射；および／または化学療法を伴う、ＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の使用が含まれる。
【０５６２】
［０３４５］転移性腺癌治療の１つの態様において、療法は、５−フルオロウラシルの連続治療後の毎週のシスプラチン療法と併用した、本発明のＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤からなる。
【０５６３】
［０３４６］本発明の別の態様において、嚢胞性新生物治療のための併用療法は、切除を伴う、ＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の使用である。
【０５６４】
実例７：卵巣癌
［０３４７］体腔上皮癌腫は、卵巣癌症例のおよそ９０％を占める。本発明の１つの態様において、卵巣癌治療のための療法は、ＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の新形成障害に有効な量の併用である。
【０５６５】
［０３４８］ＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤と併用して有用であろう単一剤には、限定されるわけではないが：アルキル化剤、イフォスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、およびプレドニムスチンが含まれる。
【０５６６】
［０３４９］本発明の別の態様において、体腔上皮癌腫治療のための併用は、１以上の以下の抗新形成剤の併用と併用した、新形成障害に有効な量のＣＯＸ−２阻害剤の併用である：１）シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド；２）ヘキサメチルメラミン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、シスプラチン；３）メルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド；４）シクロホスファミド、ドキソルビシン、ヘキサメチルメラミン、シスプラチン；５）シクロホスファミド、ドキソルビシン、ヘキサメチルメラミン、カルボプラチン；６）ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、カルボプラチン；および７）シクロホスファミド、ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、シスプラチン。
【０５６７】
［０３５０］生殖細胞卵巣癌は、卵巣癌症例のおよそ５％を占める。生殖細胞卵巣癌は、２つの主な群に分類される：１）未分化胚細胞腫、および非未分化胚細胞腫。非未分化胚細胞腫は、さらに、奇形腫、内皮洞腫瘍、胚性癌腫、絨毛癌、多胎芽腫、および混合細胞腫瘍に分類される。
【０５６８】
［０３５１］本発明の１つの態様において、生殖細胞癌腫治療のための療法は、ＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の新形成障害に有効な量の併用である。
［０３５２］本発明の別の態様において、生殖細胞癌腫治療のための療法は、以下の抗新形成剤の併用と併用したＣＯＸ−２阻害剤の新形成障害に有効な量の併用である：ブレオマイシン、エトポシド、シスプラチン。
【０５６９】
［０３５３］卵管の癌は、卵巣癌の最も一般的でない種類であり、米国において、年間、およそ４００の新規癌症例を占める。乳頭状漿液性腺癌は、卵管の悪性腫瘍すべてのおよそ９０％を占める。
【０５７０】
［０３５４］本発明の１つの態様において、卵管癌治療のための療法は、ＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の新形成障害に有効な量の併用である。
［３５５］本発明の別の態様において、卵管癌治療のための療法は、ドキソルビシンと併用した、ＣＯＸ−２阻害剤の新形成障害に有効な量の併用である。
【０５７１】
［０３５６］本発明のさらに別の態様において、卵管癌の治療のための療法は、１以上の以下の抗新形成剤の併用と併用した、ＣＯＸ−２阻害剤の新形成障害に有効な量の併用である：１）シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド；２）ヘキサメチルメラミン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、シスプラチン；４）メルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド；５）シクロホスファミド、ドキソルビシン、ヘキサメチルメラミン、シスプラチン；６）シクロホスファミド、ドキソルビシン、ヘキサメチルメラミン、カルボプラチン；７）ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、カルボプラチン；および８）シクロホスファミド、ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、シスプラチン。
【０５７２】
実例８：中枢神経系癌
［０３５７］中枢神経系癌は、米国において、新規癌症例のおよそ２％を占める。一般的な頭蓋内新生物には、神経膠腫、髄膜腫、神経鞘腫、および腺腫が含まれる。
【０５７３】
［０３５８］本発明の１つの態様において、中枢神経系癌治療のための療法は、ＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の新形成障害に有効な量の併用である。
［３５９］本発明の別の態様において、悪性神経膠腫治療のための療法は、１以上の以下の療法および抗新形成剤の併用と併用した、ＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の新形成障害に有効な量の併用である：１）放射線療法、ＢＣＮＵ（カルムスチン）；２）放射線療法、メチルＣＣＮＵ（ロムスチン）；３）放射線療法、メドール；４）放射線療法、プロカルバジン；５）放射線療法、ＢＣＮＵ、メドロール；６）多分画放射線療法、ＢＣＮＵ；７）放射線療法、ミソニダゾール、ＢＣＮＵ；８）放射線療法、ストレプトゾトシン；９）放射線療法、ＢＣＮＵ、プロカルバジン；１０）放射線療法、ＢＣＮＵ、ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ＶＭ−２６；１１）放射線療法、ＢＮＣＵ、５−フルオロウラシル；１２）放射線療法、メチルＣＣＮＵ、ダカルバジン；１３）放射線療法、ミソニダゾール、ＢＣＮＵ；１４）ジアジコン；１５）放射線療法、ＰＣＮＵ；１６）プロカルバジン（マツレン）、ＣＣＮＵ、ビンクリスチン。本発明のさらに別の態様において、悪性神経膠腫治療のための療法は、放射線療法、ＢＣＮＵ、ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、およびＶＭ−２６と併用した、ＣＯＸ−２阻害剤の新形成障害に有効な量の併用である。放射線療法の線量は、約５，５００〜約６，０００ｃＧＹである。放射線増感剤には、ミソニダゾール、動脈内Ｂｕｄｒおよび静脈内ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）が含まれる。放射線外科療法がＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤と併用可能であることもまた、意図される。
【０５７４】
実例９
［０３６０］表１０は、本発明の方法、併用および組成物において有用であろう、併用療法の限定されないさらなる実例となる例を提供する。
【０５７５】
［０３６１］表１０  併用療法例
【０５７６】
【表１０】
2006513210.tif 000158
【０５７７】
［０３６２］併用のさらなる例を表１１に列挙する。
【０５７８】
［０３６３］表１１  併用療法例
【０５７９】
【表１１−１】
2006513210.tif 000159
【０５８０】
【表１１−２】
2006513210.tif 000160
【０５８１】
【表１１−３】
2006513210.tif 000161
【０５８２】
【表１１−４】
2006513210.tif 000162
【０５８３】
【表１１−５】
2006513210.tif 000163
【０５８４】
【表１１−６】
2006513210.tif 000164
【０５８５】
実例１０
［０３６４］表１２は、併用が、ある量のＣＯＸ−２選択的阻害剤供給源およびある量のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含み、ここでこれらの量が、全体として、新形成障害に有効な量の化合物を含む、本発明のいくつかの併用の例を例示する。
【０５８６】
［０３６５］表１２  ＣＯＸ−２選択的阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の併用
【０５８７】
【表１２−１】
2006513210.tif 000165
【０５８８】
【表１２−２】
2006513210.tif 000166
【０５８９】
【表１２−３】
2006513210.tif 000167
【０５９０】
【表１２−４】
2006513210.tif 000168
【０５９１】
【表１２−５】
2006513210.tif 000169
【０５９２】
【表１２−６】
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【０５９３】
【表１２−７】
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【０５９４】
【表１２−８】
2006513210.tif 000172
【０５９５】
【表１２−９】
2006513210.tif 000173
【０５９６】
【表１２−１０】
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【０５９７】
【表１２−１１】
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【０５９８】
【表１２−１２】
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【０５９９】
【表１２−１３】
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【０６００】
【表１２−１４】
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【０６０１】
【表１２−１５】
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【０６０２】
【表１２−１６】
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【０６０３】
【表１２−１７】
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【０６０４】
【表１２−１８】
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【０６０５】
【表１２−１９】
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【０６０６】
【表１２−２０】
2006513210.tif 000184
【０６０７】
生物学的アッセイ
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性の評価
［０３６６］本発明のＣＯＸ−２阻害剤は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＣＯＸ−２の阻害を示す。上記実施例に例示する化合物のＣＯＸ−２阻害活性は、以下の方法によって決定される。本発明の他のＣＯＸ−２阻害剤のＣＯＸ−２阻害活性もまた、以下の方法によって決定可能である。
【０６０８】
組換えＣＯＸバキュロウイルスの調製
［０３６７］組換えＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２を、Ｇｉｅｒｓｅら，  ［Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  ３０５，  ４７９−８４（１９９５）］に記載されるように調製する。Ｄ．Ｒ．  Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら（Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｖｅｃｔｏｒｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（１９９２））の方法に類似の方式で、ヒトまたはネズミＣＯＸ−１あるいはヒトまたはネズミＣＯＸ−２いずれかのコード領域を含有する２．０ｋｂ断片を、バキュロウイルス・トランスファーベクター、ｐＶＬ１３９３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＢａｍＨＩ部位にクローニングして、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２のバキュロウイルス・トランスファーベクターを生成する。４μｇのバキュロウイルス・トランスファーベクターＤＮＡを、２００ｎｇの直線化バキュロウイルスプラスミドＤＮＡとともに、リン酸カルシウム法によって、ＳＦ９昆虫細胞（２ｘ１０８）にトランスフェクションすることによって、組換えバキュロウイルスを単離する。Ｍ．Ｄ．  ＳｕｍｍｅｒｓおよびＧ．Ｅ．  Ｓｍｉｔｈ，  Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｉｎｓｅｃｔ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，  Ｔｅｘａｓ  Ａｇｒｉｃ．  Ｅｘｐ．  Ｓｔａｔｉｏｎ  Ｂｕｌｌ．  １５５５（１９８７）を参照されたい。３周期のプラーク精製によって、組換えウイルスを精製し、そしてウイルスの高力価（１０７〜１０８ｐｆｕ／ｍｌ）ストックを調製する。大規模産生のため、感染多重度が０．１であるように、ＳＦ９昆虫細胞を１０リットル発酵槽中でバキュロウイルスストックに感染させる（０．５ｘ１０６／ｍｌ）。７２時間後、細胞を遠心分離し、そして１％  ３−［（３−コールアミドプロピル）−ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ）を含有するＴｒｉｓ／スクロース（５０ｍＭ：２５％、ｐＨ８．０）中で、細胞ペレットをホモジナイズする。ホモジネートを１０，０００ｘＧで３０分間遠心分離し、そして生じた上清をＣＯＸ活性に関してアッセイする前に、−８０℃で保存する。
【０６０９】
ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性に関するアッセイ
［０３６８］ＥＬＩＳＡを用い、放出されるプロスタグランジンを検出して、形成されたＰＧＥ２／μｇタンパク質／時間としてＣＯＸ活性をアッセイする。エピネフリン、フェノールおよびヘムを含有するリン酸カリウム緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ８．０）にアラキドン酸（１０μＭ）を添加して、適切なＣＯＸ酵素を含有するＣＨＡＰＳ可溶化昆虫細胞膜をインキュベーションする。アラキドン酸を添加する前に、化合物を酵素と１０〜２０分間プレインキュベーションする。３７℃／室温で１０分間の後、反応混合物４０μｌを１６０μｌのＥＬＩＳＡ緩衝液および２５μＭインドメタシンに移すことによって、アラキドン酸および酵素の間のいかなる反応も停止する。標準ＥＬＩＳＡ技術によって、形成されたＰＧＥ２を測定する（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）。
【０６１０】
ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性に関する迅速アッセイ
［０３６９］ＥＬＩＳＡを用い、放出されるプロスタグランジンを検出して、形成されたＰＧＥ２／μｇタンパク質／時間としてＣＯＸ活性をアッセイする。リン酸カリウム緩衝液（０．０５Ｍリン酸カリウム、ｐＨ７．５、２μＭフェノール、１μＭヘム、３００μＭエピネフリン）に、１００μＭアラキドン酸２０μｌ（１０μＭ）を添加して、適切なＣＯＸ酵素を含有するＣＨＡＰＳ可溶化昆虫細胞膜をインキュベーションする。アラキドン酸を添加する前に、化合物を酵素と２５℃で１０分間プレインキュベーションする。３７℃／室温で２分間の後、反応混合物４０μｌを１６０μｌのＥＬＩＳＡ緩衝液および２５μＭインドメタシンに移すことによって、アラキドン酸および酵素の間のいかなる反応も停止する。標準ＥＬＩＳＡ技術によって、形成されたＰＧＥ２を測定する（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）。
【０６１１】
生物学的評価
［０３７０］哺乳動物における新形成障害の治療または防止のためのＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤の併用療法を、以下の試験に記載するように評価することも可能である。
【０６１２】
ルイス肺モデル
［０３７１］マウスの左足に皮下注射し（３０％マトリジェルに懸濁した１ｘ１０６の腫瘍細胞）、そして３０〜６０日間、週２回、体積変動測定装置を用いて、腫瘍体積を評価する。２４時間プロトコルにおいて、実験中に２回、血液を抜き取って、血漿濃度を評価し、そしてＡＵＣ解析によって総曝露を評価する。データを平均＋／−ＳＥＭとして表す。スチューデント検定およびマン・ホイットニー検定を用いて、ＩｎＳｔａｔソフトウェアパッケージを用い、平均間の相違を評価する。ＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を、ある範囲の用量で、動物に投与する。立体顕微鏡中で転移を計数することによって、そして連続肺切片の組織化学解析によって、すべての動物で、肺転移の解析を行う。
【０６１３】
ＨＴ−２９モデル
［０３７２］マウスの左足に皮下注射し（３０％マトリジェルに懸濁した１ｘ１０６の腫瘍細胞）、そして３０〜６０日間、週２回、体積変動測定装置を用いて、腫瘍体積を評価する。ヌードマウスへのヒト結腸癌細胞（ＨＴ−２９）の移植は、３０〜５０日の間に０．６〜２ｍｌに達する腫瘍を産生する。２４時間プロトコルにおいて、実験中に２回、血液を抜き取って、血漿濃度を評価し、そしてＡＵＣ解析によって総曝露を評価する。データを平均＋／−ＳＥＭとして表す。スチューデント検定およびマン・ホイットニー検定を用いて、ＩｎＳｔａｔソフトウェアパッケージを用い、平均間の相違を評価する。
【０６１４】
［０３７３］ＨＴ−２９癌細胞を注射されたマウスを、食餌中のセレコキシブの存在下または非存在下で、第５日、第７日および第９日、５０ｍｇ／ｋｇの用量で、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤ｉ．ｐ．で処置する。腫瘍体積を測定することによって、両剤の有効性を決定する。
【０６１５】
［０３７４］第二のアッセイにおいて、ＨＴ−２９癌細胞を注射されたマウスを、第１２日〜第１５日、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤で処置する。ＨＴ−２９癌細胞を注射されたマウスを、食餌中のセレコキシブの存在下または非存在下で、第１２日、第１３日、第１４日および第１５日、５０ｍｇ／ｋｇの用量で、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤ｉ．ｐ．で処置する。腫瘍体積を測定することによって、両剤の有効性を決定する。
【０６１６】
［０３７５］第三のアッセイにおいて、ＨＴ−２９結腸癌細胞を注射されたマウスを、食餌中のセレコキシブ（１６００ｐｐｍ）およびバルデコキシブ（１６０ｐｐｍ）の存在下または非存在下で、第１４日〜第１７日、５０ｍｇ／ｋｇのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤ｉ．ｐ．で処置する。腫瘍体積を測定することによって、両剤の有効性を決定する。
【０６１７】
ＮＦＳＡ腫瘍モデル
［０３７６］ＮＦＳＡ肉腫は、Ｃ３Ｈｆ／Ｋａｍマウスで自発的に発展する、非免疫原性であり、そしてプロスタグランジンを産生する腫瘍である。腫瘍照射前にインドメタシンを投与されると、放射反応性の増加を示す。ＮＦＳＡ腫瘍は、比較的放射耐性であり、そして炎症性単核細胞、主に腫瘍細胞増殖を刺激する因子を分泌するマクロファージに強く浸潤される。さらに、この腫瘍は、プロスタグランジンＥ２およびプロスタグランジンＩ２を含む、いくつかのプロスタグランジンを産生する。
【０６１８】
［０３７７］３ｘ１０５生存ＮＦＳＡ腫瘍細胞を注射することによって、マウスの右後脚に、孤立性腫瘍を生成する。腫瘍が直径およそ６ｍｍに達したら、飲料水中にＣＯＸ−２阻害剤（６ｍｇ／ｋｇ体重）およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤またはビヒクル（０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０および０．９５％ポリエチレングリコール）を与える処置を開始し、そして処置を連続１０日間続ける。水のビンを３日ごとに交換する。いくつかの実験では、処置開始後３〜８日に、腫瘍照射を行う。処置の終点は、腫瘍増殖遅延（日数）およびＴＣＤ５０（腫瘍制御用量５０、照射１２０日後に、照射されたマウスの５０％で局所腫瘍治癒を生じる照射用量と定義される）である。腫瘍増殖曲線を得るため、３つの互いに垂直な腫瘍直径をノギスで毎日測定し、そして平均値を計算する。
【０６１９】
［０３７８］これらの腫瘍が直径８ｍｍに達したら、３０、４０、または５０Ｇｙの単回γ線線量で局所腫瘍照射を行う。腫瘍への照射は、二重供給源１３７Ｃｓ照射装置から、６．３１Ｇｙ／分の線量率で搬送する。照射中、未麻酔のマウスをジグ上に固定し、そして直径３ｃｍの円状の照射野の中央に腫瘍を置く。腫瘍直径がおよそ１４ｍｍに到達するまで、１〜３日間隔で、腫瘍の退行および再増殖を追跡する。
【０６２０】
［０３７９］ＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤での処置を伴うまたは伴わない照射線量の関数として、腫瘍増殖遅延の度合いをプロットして、照射に対する腫瘍反応の増進を決定する。これは、照射後の腫瘍増殖遅延が、絶対腫瘍増殖遅延、すなわち照射で処置した腫瘍が、直径８〜１２ｍｍに増殖する日数から、未処置腫瘍が同じ大きさに到達する日数を減じたものとしてのみ表されることを必要とする。これはまた、放射処置を加えたＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤併用の効果が、基準化腫瘍増殖遅延として表されることも必要とする。基準化腫瘍増殖遅延は、ＣＯＸ−２阻害剤および放射線両方で処置された腫瘍が、直径８〜１２ｍｍに増殖する日数から、ＣＯＸ−２阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤のみで処置した腫瘍が同じ大きさに到達する日数を減じたものとして定義される。
【０６２１】
［０３８０］本明細書に引用した各参考文献の内容は、これらの一次参考文献に引用される参考文献の内容を含めて、本明細書に完全に援用される。
［０３８１］ある特定の態様に言及して、本発明が記載され、そして例示されてきているが、当業者は本発明の精神および範囲から逸脱することなく、多様な変化、修飾および置換を行いうることを認識するであろう。例えば、上記のような本発明の方法、併用および組成物で用いる活性剤のいかなる適用に関しても、治療される哺乳動物の反応性の変動の結果として、本明細書に上述した特定の投薬量以外の有効な投薬量が適用可能でありうる。同様に、観察される特定の薬理学的反応は、選択した特定の活性化合物、または薬剤キャリアーが存在するかどうかとともに、使用した配合物の種類および投与様式にしたがって、そしてこれらに応じて、多様であることも可能であり、そして結果におけるこうした予期される変動または相違は、本発明の目的および実施にしたがって意図される。したがって、本発明は請求の範囲によって定義され、そしてこうした請求項は、合理的である限り、広く解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
2006513210.tif 000185
2006513210.tif 000186