(57)【要約】本発明は一般式(I)【化１】2006511492.tif 000346（式中、基及び残基Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1及びR2は請求項１に示された意味を有する）のアルキン化合物に関する。また、本発明は少なくとも一種の本発明のアルキンを含む薬物に関する。MCH受容体拮抗作用は本発明の薬物を代謝障害及び／又は食事障害、特に肥満、多食症、拒食症、過食症及び糖尿病の治療に適するようにする。
2006511492.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉのアルキン化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、混合物又はこれらの塩。
【化１】
2006511492.tif 000337
〔式中、
R1、R2は互いに独立にＨ、必要により基R11により置換されていてもよいC1-8-アルキル基もしくはC3-7-シクロアルキル基（５員、６員又は７員シクロアルキル基の３位又は４位の-CH2-基は-O-、-S-又は-NR13-により置換されていてもよい）、又は必要により基R12により一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよいフェニル基もしくはピリジニル基を表し、又は
R1及びR2はC2-8-アルキレンブリッジを形成し、
−１個又は２個の-CH2-基は互いに独立に-CH=N-又は-CH=CH-により置換されていてもよく、かつ／又は
−１個又は２個の-CH2-基はヘテロ原子が互いに直接連結されないような様式で互いに独立に-O-、-S-、-SO-、-(SO2)-、-C=N-R18-、-C=N-O-R18-、-CO-、-C(=CH2)-又は-NR13-により置換されていてもよく、
先に定義されたアルキレンブリッジ中で、１個以上のＨ原子はR14により置換されていてもよく、また
先に定義されたアルキレンブリッジはそのアルキレンブリッジと基Cyの間の結合が
−単結合又は二重結合を介して、
−スピロ環式環系を形成する共通のＣ原子を介して、
−縮合二環式環系を形成する２個の共通の、隣接Ｃ原子及び／又はＮ原子を介して、又は
−ブリッジされた環系を形成する３個以上のＣ原子及び／又はＮ原子を介して
形成されるような様式で１個又は２個の同じ、又は異なる炭素環基又は複素環基Cyにより置換されていてもよく、
Ｘは単結合又はC1-6-アルキレンブリッジを表し、
−-CH2-基は-CH=CH-又は-C=C-により置換されていてもよく、かつ／又は
−１個又は２個の-CH2-基は夫々の場合に２個のＯ原子、Ｓ原子もしくはＮ原子又はＯ原子とＳ原子が互いに直接連結されない様式で互いに独立に-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)-、-CO-又は-NR4-により置換されていてもよく、
ブリッジＸはR1及びＸに結合されたＮ原子を含むR1に結合されて複素環基を形成してもよく、ブリッジＸは更にまたR2及びＸに結合されたＮ原子を含むR2に結合されて複素環基を形成してもよく、また
アルキレンブリッジの２個のＣ原子又は１個のＣ原子と１個のＮ原子は付加的なC1-4-アルキレンブリッジにより一緒に結合されてもよく、また
Ｃ原子はR10により置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合の１個もしくは２個のＣ原子はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル及びC4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキルから選ばれた１個又は２個の同じ、又は異なる置換基で置換されていてもよく、２個のアルキル置換基及び／又はアルケニル置換基は一緒に結合されて、炭素環式環系を形成してもよく、かつ
Ｗ、Ｚは互いに独立に単結合又はC1-4-アルキレンブリッジを表し、
基Ｗ及び／又はＺ中で、-C=C基に隣接しない-CH2-基は-O又は-NR5-により置換されていてもよく、また
２個の隣接Ｃ原子又は１個のＣ原子と隣接Ｎ原子は付加的なC1-4-アルキレンブリッジにより一緒に結合されていてもよく、
そのアルキレンブリッジ及び／又は付加的なアルキレンブリッジ中で、Ｃ原子はR10により置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子は互いに独立に１個又は２個の同じ、又は異なるC1-6-アルキル基により置換されていてもよく、２個のアルキル基は一緒に結合されて、炭素環を形成してもよく、かつ
ＹはCyについて示された意味の一つを表し、
R1は基Ｘ及びR1及びＸに結合されたＮ原子を含むＹに結合されて、Ｙに縮合された複素環基を形成してもよく、かつ／又は
ＸはＹに結合されてＹに縮合された炭素環基又は複素環基を形成してもよく、かつ
ＡはCyについて示された意味の一つを表し、かつ
ＢはCyについて示された意味の一つ又は
C1-6-アルキル、C1-6-アルケニル、C1-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルケニルもしくはC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキニルを表し、１個以上のＣ原子はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又はヒドロキシもしくはシアノにより一置換されていてもよく、かつ／又は環式基はR20により一置換もしくは多置換されていてもよく、
Cyは下記の意味
−飽和３〜７員炭素環式基、
−不飽和４〜７員炭素環式基、
−フェニル基、
−ヘテロ原子としてＮ原子、Ｏ原子又はＳ原子を有する飽和４〜７員又は不飽和５〜７員複素環基、
−ヘテロ原子として２個以上のＮ原子又は１個もしくは２個のＮ原子とＯ原子もしくはＳ原子を有する飽和又は不飽和５〜７員複素環基、
−Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選ばれた１個以上の同じ、又は異なるヘテロ原子を有する芳香族５又は６員複素環基
の一つから選ばれた炭素環式基又は複素環基を表し、
上記４、５、６又は７員基はフェニル環又はピリジン環に縮合された２個の共通の隣接Ｃ原子を介して結合されてもよく、かつ
上記５、６又は７員基中で、１個又は２個の非隣接-CH2-基は互いに独立に-CO-基、-C(=CH2)-基、-(SO)-基又は-(SO2)-基により置換されていてもよく、かつ
上記飽和６又は７員基はまたイミノブリッジ、(C1-4-アルキル)-イミノブリッジ、メチレンブリッジ、(C1-4-アルキル)-メチレンブリッジ又はジ-(C1-4-アルキル)-メチレンブリッジでブリッジされた環系として存在してもよく、かつ
上記環式基は一つ以上のＣ原子の位置でR20で一置換又は多置換されていてもよく、フェニル基の場合にはそれらはまた更にニトロで一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のNH基はR21で置換されていてもよく、
R4、R5は互いに独立にR17について示された意味の一つを有し、
R10はヒドロキシ、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル、カルボキシ、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C1-3-アルキル、アミノ-C2-3-アルコキシ、C1-4-アルキル-アミノ-C2-3-アルコキシ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルコキシ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-3-アルコキシ、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-カルボニルを表し、
R11はC2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、R15-O、R15-O-CO、R15-CO-O、R16R17N、R18R19N-CO又はCyを表し、
R12はR20について示された意味の一つを有し、
R13はカルボキシを除いて、R17について示された意味の一つを有し、
R14はハロゲン、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、R15-O、R15-O-CO、R15-CO、R15-CO-O、R16R17N、R18R19N-CO、R15-O-C1-3-アルキル、R15-O-CO-C1-3-アルキル、R15-O-CO-NH、R15-SO2-NH、R15-O-CO-NH-C1-3-アルキル、R15-SO2-NH-C1-3-アルキル、R15-CO-C1-3-アルキル、R15-CO-O-C1-3-アルキル、R16R17N-C1-3-アルキル、R18R19N-CO-C1-3-アルキル又はCy-C1-3-アルキルを表し、
R15はＨ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジニル又はピリジニル-C1-3-アルキルを表し、
R16はＨ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル、C4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル、ω-(C1-4-アルコキシ)-C2-3-アルキル、アミノ-C2-6-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C2-6-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-6-アルキル又はシクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-6-アルキルを表し、
R17はR16について示された意味の一つを有し、又はフェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジニル、ジオキソラン-2-イル、-CHO、C1-4-アルキルカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシカルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ-C2-3-アルキル、N-(C1-4-アルキルカルボニル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル、C1-4-アルキルスルホニル、C1-4-アルキルスルホニルアミノ-C2-3-アルキルもしくはN-(C1-4-アルキルスルホニル)-N(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキルを表し、
R18、R19は互いに独立にＨ又はC1-6-アルキルを表し、
R20はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、R22-C1-3-アルキルを表し、又はR22について示された意味の一つを表し、
R21はC1-4-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-6-アルキル、ω-C1-4-アルコキシ-C2-6-アルキル、ω-C1-4-アルキル-アミノ-C2-6-アルキル、ω-ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-6-アルキル、ω-シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-6-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシ-カルボニル、C1-4-アルキルスルホニル、フェニルカルボニル又はフェニル-C1-3-アルキル-カルボニルを表し、
R22はピリジニル、フェニル、フェニル-C1-3-アルコキシ、OHC、HO-N=HC、C1-4-アルコキシ-N=HC、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、カルボキシ、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、シクロ-C3-6-アルキル-アミノ-カルボニル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-カルボニル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-4-アルキル-アミノカルボニル、C1-4-アルキル-スルホニル、C1-4-アルキル-スルフィニル、C1-4-アルキル-スルホニルアミノ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、C1-4-アルキル-カルボニル-アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、フェニル-C1-3-アルキルアミノ、N-(C1-4-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルメチルアミノ、ヒドロキシ-C2-3-アルキルアミノカルボニル、(4-モルホリニル)カルボニル、(1-ピロリジニル)カルボニル、(1-ピペリジニル)カルボニル、（ヘキサヒドロ-1-アゼピニル）カルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、メチレンジオキシ、アミノカルボニルアミノ又はアルキルアミノカルボニルアミノを表し、
上記基及び残基、特にＡ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1〜R5及びR10〜R22中で、夫々の場合に１個以上のＣ原子は更にＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個又は２個のＣ原子は更に互いに独立にCl又はBrにより一置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個以上のフェニル環は更に互いに独立にＦ、Cl、Br、Ｉ、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル-及びジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキルの中から選ばれた１個、２個又は３個の置換基を有してもよく、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよく、また
存在するいずれかのカルボキシ基のＨ原子又はＮ原子に結合されたＨ原子は夫々生体内で開裂し得る基により置換されていてもよい〕
【請求項２】
R1、R2が互いに独立にＨ、必要により基R11により置換されていてもよいC1-8-アルキル基もしくはC3-7-シクロアルキル基又は必要により基R12により一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよいフェニル基を表し、又は
R1及びR2がC2-8-アルキレンブリッジを形成し、
−１個又は２個の-CH2-基が互いに独立に-CH=N-又は-CH=CH-により置換されていてもよく、かつ／又は
−１個又は２個の-CH2-基は互いに独立にヘテロ原子が互いに直接に結合されないように-O-、-S-、-CO-、-C(=CH2)-又は-NR13-により置換されていてもよく、
先に定義されたアルキレンブリッジ中で、１個以上のＨ原子がR14により置換されていてもよく、また
先に定義されたアルキレンブリッジはアルキレンブリッジと基Cyの間の結合が
−単結合又は二重結合を介して、
−スピロ環式環系を形成する共通のＣ原子を介して、
−縮合された二環式環系を形成する２個の共通の隣接Ｃ原子及び／又はＮ原子を介して、又は
−ブリッジされた環系を形成する３個以上のＣ原子及び／又はＮ原子を介して
なされるように１個又は２個の同じ、又は異なる炭素環基又は複素環基Cyにより置換されていてもよく、
Ｘが単結合又はC1-6-アルキレンブリッジを表し、
−-CH2-基が-CH=CH-又は-C=C-により置換されていてもよく、かつ／又は
−１個又は２個の-CH2-基は夫々の場合に２個のＯ原子、Ｓ原子もしくはＮ原子又はＯ原子とＳ原子が一緒に直接結合されないような様式で互いに独立に-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)-、-CO-又は-NR4-により置換されていてもよく、
ブリッジＸがR1及びＸに結合されたＮ原子を含むR1に連結されて、複素環基を形成してもよく、また
アルキレンブリッジの２個のＣ原子又はＣ原子とＮ原子が付加的なC1-4-アルキレンブリッジにより一緒に結合されてもよく、また
Ｃ原子がR10により置換されていてもよく、かつ／又は１個又は２個のＣ原子が夫々の場合に１個又は２個の同じ、又は異なるC1-6-アルキル基により置換されていてもよく、かつ
Ｗ、Ｚが互いに独立に単結合又はC1-4-アルキレンブリッジを表し、
基Ｗ及び／又はＺ中で、-C=C-基に隣接しない-CH2-基が-O-又は-NR5-により置換されていてもよく、また
２個の隣接Ｃ原子又はＣ原子と隣接Ｎ原子が付加的なC1-4-アルキレンブリッジにより一緒に結合されてもよく、また
そのアルキレンブリッジ及び／又は付加的なアルキレンブリッジ中で、Ｃ原子がR10により置換されていてもよく、かつ／又は１個又は２個のＣ原子が互いに独立に１個又は２個の同じ、又は異なるC1-6-アルキル基により置換されていてもよく、かつ
ＢがCyについて示された意味の一つを有し、又は
C1-6-アルキル、C1-6-アルケニル、C1-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルケニルもしくはC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキニルを表し、１個以上のＣ原子がフッ素により一置換又は多置換されていてもよく、また環式基がR20により一置換又は多置換されていてもよく、
R10がヒドロキシ、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C1-3-アルキル、アミノ-C2-3-アルコキシ、C1-4-アルキル-アミノ-C2-3-アルコキシ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルコキシ又はシクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-3-アルコキシを表し、
R13がR17について示された意味の一つを有し、
R14がハロゲン、C1-6-アルキル、R15-O、R15-O-CO、R15-CO、R15-CO-O、R16R17N、R18R19N-CO、R15-O-C1-3-アルキル、R15-O-CO-C1-3-アルキル、R15-CO-C1-3-アルキル、R15-CO-O-C1-3-アルキル、R16R17N-C1-3-アルキル、R18R19N-CO-C1-3-アルキル又はCy-C1-3-アルキルを表し、
R15がＨ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル又はフェニル-C1-3-アルキルを表し、
R17がR16について示された意味の一つを有し、又はフェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ-C2-3-アルキル、N-(C1-4-アルキルカルボニル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル、C1-4-アルキルスルホニル、C1-4-アルキルスルホニルアミノ-C2-3-アルキル又はN-(C1-4-アルキルスルホニル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキルを表し、
R20がハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、R22-C1-3-アルキルを表し、又はR22について示された意味の一つを表し、
R22がフェニル、フェニル-C1-3-アルコキシ、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、カルボキシ、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-カルボニル、C1-4-アルキル-スルホニル、C1-4-アルキル-スルフィニル、C1-4-アルキル-スルホニルアミノ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、フェニル-C1-3-アルキルアミノ、N-(C1-4-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルメチルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、(4-モルホリニル)カルボニル、(1-ピロリジニル)カルボニル、(1-ピペリジニル)カルボニル、（ヘキサヒドロ-1-アゼピニル）カルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、メチレンジオキシ、アミノカルボニルアミノ又はアルキルアミノカルボニルアミノを表し、
R4、R11、R12、R16、R18、R19及びCyが請求項１に定義されたとおりであることを特徴とする、請求項１記載のアルキン化合物。
【請求項３】
R1、R2が互いに独立にＨ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル、ω-(C1-4-アルコキシ)-C2-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-4-アルキル、カルボキシル-C1-4-アルキル、アミノ-C2-4-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C2-4-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-4-アルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-4-アルキル、ピロリジン-3-イル、N-(C1-4-アルキル)-ピロリジニル、ピロリジニル-C1-3-アルキル、N-(C1-4-アルキル)-ピロリジニル-C1-3-アルキル、ピペリジニル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジニル、ピペリジニル-C1-3-アルキル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジニル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジル又はピリジル-C1-3-アルキルを表し、
上記基及び残基中で、１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立にClもしくはBrにより一置換されていてもよく、また
フェニル基又はピリジル基が請求項１で定義された基R12により一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１又は２記載のアルキン化合物。
【請求項４】
R1及びR2はR1R2N-がアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン、2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン、ピペラジンから選ばれた基を表すような様式で請求項１記載のアルキレンブリッジを形成し、その遊離イミン官能基がR13、ピペリジン-4-オン-オキシム、ピペリジン-4-オン-O-C1-4-アルキル-オキシム、モルホリン及びチオモルホリンにより置換されていてもよく、
請求項１記載の１個以上のＨ原子がR14により置換されていてもよく、かつ／又はアルキレンブリッジが請求項１に明記された様式で１個又は２個の同じ、又は異なる炭素環基又は複素環基Cyにより置換されていてもよく、
R13、R14及びCyが請求項１又は２に定義されたとおりであることを特徴とする、請求項１から３の一つ以上に記載のアルキン化合物。
【請求項５】
基
【化２】
2006511492.tif 000338
が下記の部分式
【化３】
2006511492.tif 000339
【化４】
2006511492.tif 000340
【化５】
2006511492.tif 000341
（式中、基R1R2N-により形成された複素環の１個以上のＨ原子はR14により置換されていてもよく、また基R1R2N-により形成された複素環に結合された環は１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、またフェニル環の場合にはまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ
X’、X”は互いに独立に単結合又はC1-3-アルキレンを表し、また
基ＹがＣ原子を介してX’又はX”に結合されている場合には、また-C1-3-アルキレン-O-、-C1-3-アルキレン-NH-又は-C1-3-アルキレン-N(C1-3-アルキル)-を表し、また
X”は更にまた-O-C1-3-アルキレン-、-NH-C1-3-アルキレン-又は-N(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキレン-を表し、また
基ＹがＣ原子を介してX”に結合されている場合には、また-NH-、-N(C1-3-アルキル)-又は-O-を表し、
X’、X”について先に示された意味中で、夫々の場合にＣ原子はR10、好ましくはヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル基及び／又はC1-4-アルコキシ基により置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子は夫々の場合にC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル及びC4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキルから選ばれた１個又は２個の同じ、又は異なる置換基により置換されていてもよく、２個のアルキル置換基及び／又はアルケニル置換基は一緒に結合されて、炭素環式環系を形成してもよく、また
X’、X”中で、互いに独立に夫々の場合に１個以上のＣ原子はＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のＣ原子は互いに独立にClもしくはBrにより一置換されていてもよく、かつ
R2、R10、R13、R14、R20、R21及びＸは請求項１又は２に示された意味を有する）
の一つに従って特定されることを特徴とする、請求項１から４の一つ以上に記載のアルキン化合物。
【請求項６】
Ｘが単結合又はC1-4-アルキレンを表し、また
基ＹがＣ原子を介してＸに結合されている場合、それがまた-CH2-CH=CH-、-CH2-C=C-、C2-4-アルキレンオキシ、C2-4-アルキレン-NR4、C2-4-アルキレン-NR4-C2-4-アルキレン-O、1,2-もしくは1,3-ピロリジニレン又は1,2-、1,3-もしくは1,4-ピペリジニレンを表し、そのピロリジニレン基及びピペリジニレン基がイミノ基を介してＹに結合され、
ブリッジＸがR1及びＸに結合されたＮ原子を含むR1に連結されて、複素環基を形成してもよく、またブリッジＸが更にまたR2及びＸに結合されたＮ原子を含むR2に連結されて、複素環基を形成してもよく、また
Ｘ中で、Ｃ原子がR10により置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が夫々の場合にC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル及びC4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキルから選ばれた１個又は２個の同じ、又は異なる置換基により置換されていてもよく、２個のアルキル置換基及び／又はアルケニル置換基が一緒に結合されて、炭素環式環系を形成してもよく、また
上記基及び残基中で、１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立にClもしくはBrにより一置換されていてもよく、かつ
R1、R4及びR10が請求項１又は２に定義されたとおりであることを特徴とする、請求項１から５の一つ以上に記載のアルキン化合物。
【請求項７】
Ｘが-CH2-、-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-を表し、また
基ＹがＣ原子を介してＸに結合されている場合には、それがまた-CH2-C=C-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-NR4-又は1,3-ピロリジニレンを表し、そのピロリジニレン基がイミノ基を介してＹに結合され、また
ブリッジＸがR1及びＸに結合されたＮ原子を含むR1に連結されて、複素環基を形成してもよく、またブリッジＸが更にまたR2及びＸに結合されたＮ原子を含むR2に連結されて、複素環基を形成してもよく、また
Ｘ中で、Ｃ原子がR10、好ましくはヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル基及び／又はC1-4-アルコキシ基により置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が夫々の場合にC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル及びC4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキルから選ばれた１個又は２個の同じ、又は異なる置換基により置換されていてもよく、２個のアルキル置換基及び／又はアルケニル置換基が一緒に結合されて、炭素環式環系を形成してもよく、また
夫々の場合に１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立にClもしくはBrにより一置換されていてもよく、かつ
R1、R4及びR10が請求項１又は２に示された意味の一つを有することを特徴とする、請求項６記載のアルキン化合物。
【請求項８】
Ｗ及び／又はＺが互いに独立に単結合、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-又はシクロプロピレンを表してもよく、また
Ｗが更にまた-CH2-O-、-CH2-CH2-O-、-CH2-NR4-又は-CH2-CH2-NR4-を表してもよく、また
Ｚが更にまた-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、-NR4-CH2-又は-NR4-CH2-CH2-を表してもよく、
Ｃ原子がR10、好ましくはヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル-基及び／又はC1-4-アルコキシ基により置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立に夫々１個又は２個の同じ、又は異なるC1-4-アルキル基により置換されていてもよく、また
夫々の場合に１個又は２個のＣ原子がFにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個又は２個のＣ原子が互いに独立にCl又はBrにより一置換されていてもよく、かつ
R4及びR10が請求項１に示された意味の一つを有することを特徴とする、請求項１から７の一つ以上に記載のアルキン化合物。
【請求項９】
Ｗ及び／又はＺが互いに独立に単結合を表し、又はブリッジ-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-C(CH3)2-CH2-、シクロプロピレン、-CH2-CH(R10)-、-CH(R10)-CH2-の中から選ばれ、また
Ｗが更にまた-CH2-O-又は-CH2-NR4-を表してもよく、また
Ｚが更にまた-O-CH2-又は-NR4-CH2-を表してもよく、
R4が請求項１に示された意味、好ましくは-H、メチル、エチル又はプロピルを有し、また
R10が請求項１に示された意味、好ましくは-OH、N-ピロリジニル、アミノ-エトキシ、C1-4-アルキル-アミノ-エトキシ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-エトキシを有し、また
夫々の場合に１個又は２個のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個又は２個のＣ原子が互いに独立にCl又はBrにより一置換されていてもよいことを特徴とする、請求項８記載のアルキン化合物。
【請求項１０】
基Ｙが２価の環式基フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロインドロニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロ-イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル又はベンゾオキサゾリルの中から選ばれ、
上記環式基が１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、またフェニル基の場合には更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のＮ原子の位置でR21により置換されていてもよく、
R1がＹに結合されてもよく、かつ／又はＸが請求項１に明記されたようにＹに結合されてもよく、かつ
Ｘ、R1、R20及びR21が請求項１又は２に明記された意味を有することを特徴とする、請求項１から９の一つ以上に記載のアルキン化合物。
【請求項１１】
基Ｙが２価の環式基
【化６】
2006511492.tif 000342
【化７】
2006511492.tif 000343
の中から選ばれ、
上記環式基が１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、またフェニル基の場合には更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のNH基がR21により置換されていてもよく、R20及びR21が請求項１又は２に定義されたとおりであることを特徴とする、請求項１から１０の一つ以上に記載のアルキン化合物。
【請求項１２】
基Ａが２価の環式基フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルの中から選ばれ、
上記環式基が１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、またフェニル環の場合には更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のNH基がR21により置換されていてもよく、かつ
R20及びR21が請求項１又は２に定義されたとおりであることを特徴とする、請求項１から１１の一つ以上に記載のアルキン化合物。
【請求項１３】
Ｂがフェニル、チエニル及びフラニルを含む第一の群、又は
C1-6-アルキル、C1-6-アルケニル、C1-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルケニル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキニルを含む第二の群から選ばれ、１個以上のＣ原子がフッ素により一置換又は多置換されていてもよく、また
上記環式基が１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、またフェニル基の場合には更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ
R20が請求項１又は２に定義されたとおりであることを特徴とする、請求項１から１２の一つ以上に記載のアルキン化合物。
【請求項１４】
Ｙが請求項１１に記載の意味を有し、好ましくは
【化８】
2006511492.tif 000344
から選ばれた基を表し、かつ／又は
Ａが請求項１２に記載の意味を有し、好ましくは
【化９】
2006511492.tif 000345
を表し、かつ／又は
Ｂが請求項１３に記載の意味を有し、好ましくはフェニルを表し、
Ａ、Ｂ及び／又はＹが一置換又は二置換されていてもよく、Ｂがまた１個以上のＣ原子の位置でR20により三置換されていてもよく、またフェニル環の場合には更にニトロにより一置換されていてもよく、また-NH基がR21により置換されていてもよく、かつR20及びR21が請求項１又は２に定義されたとおりであることを特徴とする、請求項１から１３の一つ以上に記載のアルキン化合物。
【請求項１５】
Ａ、Ｂ及びＹが互いに独立に請求項１４に定義されたとおりであり、かつ
R1、R2及びＸが請求項３、４及び／又は６、特に請求項３、５及び７に定義されたとおりであり、かつ
Ｗ及びＺが互いに独立に請求項８、特に請求項９に従って定義されることを特徴とする、請求項１又は２記載のアルキン化合物。
【請求項１６】
R20がＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ又はイソ-プロポキシを表し、繰り返して現れる置換基R20が同じ、又は異なる意味を有してもよいことを特徴とする、請求項１から１５の一つ以上に記載のアルキン化合物。
【請求項１７】
式
(1)   5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔5-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ピリジン-2-イル-エチニル〕-ピリジン
(2)   〔(R)-1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-ピロリジン-2-イル〕-メタノール
(3)   5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾフラン-5-イルエチニル〕-ピリジン
(4)   5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
(5)   〔1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-ピペリジン-4-イル〕-メタノール
(6)   1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-ピペリジン-3-オール
(7)   N-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニル｝-2-ピロリジン-1-イル-プロピオンアミド
(8)   1-｛3-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-プロプ-2-インイル｝-5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-インドール
(9)   2-〔4-(4-アゼチジン-1-イルメチル-フェニル)-ブト-1-インイル〕-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン
(10)  5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔4-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-ブト-1-インイル〕-ピリジン
(11)  5-(4-ブロモ-フェニル)-2-〔4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ブト-1-インイル〕-ピリジン
(12)  2-〔(4-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-ブト-3-インイル｝-ベンジル)-メチル-アミノ〕-エタノール
(13)  5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔4-((S)-2-メトキシメチル-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-ブト-1-インイル｝-ピリジン
(14)  5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔2-(4-プロピル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル｝-ピリジン
(15)  5’-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-3-ピロリジン-1-イル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-〔1,2’〕ビピリジニル
(16)  5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔4-(2-メチル-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-ブト-1-インイル｝-ピリジン
(17)  3-(4-クロロ-フェニル)-6-〔4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ブト-1-インイル〕-ピリダジン
(18)  5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ブト-1-インイル〕-ピリジン
(19)  5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔2-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-3-メチル-フェニルエチニル｝-ピリジン
(20)  メチル5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾエート
(21)  5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-メチル-4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
(22)  5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-メチル-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
(23)  5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔4-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-ブト-1-インイル｝-ピリジン
(24)  1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-ピペリジン-4-オール
(25)  5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛3-メチル-4-〔2-(2-ピロリジン-1-イルメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル｝-ピリジン
(26)  ｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル｝-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミン
(27)  4-(4-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-ブト-3-インイル｝-ベンジル)-モルホリン
(28)  (4-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-ブト-3-インイル｝-ベンジル)-メチル-ピペリジン-4-イル-アミン
(29)  5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロプ-1-インイル〕-ピリジン
(30)  6-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-ピロリジン-1-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン
(31)  (1-｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル｝-ピロリジン-3-イル)-ジメチル-アミン
(32)  〔(S)-1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-ピロリジン-2-イル〕-メタノール
(33)  5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン
(34)  ｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル｝-(2-ピロリジン-1-イル-プロピル)-アミン
(35)  1-(4-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-ブト-3-インイル｝-ベンジル)-ピロリジン-3-イルアミン
(36)  2-〔3-ブロモ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン
(37)  1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-アゼパン
(38)  5-(4-クロロ-フェニル)-2-(6-ピロリジン-1-イルメチル-ナフタレン-2-イルエチニル)-ピリジン
(39)  5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-N-メチル-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンズアミド
(40)  (2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-シクロプロピルメチル-プロピル-アミン
(41)  1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
(42)  5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛3-メチル-4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル｝-ピリジン
(43)  5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-2-｛4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル｝-ピリジン
(44)  5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インドール
(45)  ｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニル｝-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン
(46)  メチル〔1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-ピペリジン-4-イル〕-アセテート
(47)  ｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル｝-メチル-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン
(48)  tert-ブチル〔1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-ピロリジン-3-イル〕-カルバミネート
(49)  5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
(50)  5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
(51)  5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インダゾール
(52)  2-〔4-(2-アゼチジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン
(53)  5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンズアルデヒドO-メチル-オキシム
(54)  1’-｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル｝-〔1,3’〕ビピロリジニル
(55)  (4-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-ブト-3-インイル｝-ベンジル)-メチル-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミン
(56)  5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-クロロ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
(57)  (S)-1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-ピロリジン-3-オール
(58)  〔1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-ピペリジン-4-イル〕-ピリジン-2-イル-アミン
(59)  5-(4-ブロモ-フェニル)-2-〔4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
(60)  N-〔1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-ピペリジン-4-イルメチル〕-N-メチル-アセトアミド
(61)  5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-〔4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ブト-1-インイル〕-ピリジン
(62)  5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔2-(4-エチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル｝-ピリジン
(63)  〔1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-ピペリジン-4-イル〕-メタノール
(64)  5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
(65)  5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル｝-ピリジン
(66)  5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔2-(2-メチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル｝-ピリジン
(67)  (4-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-ブト-3-インイル｝-ベンジル)-シクロプロピルメチル-アミン
(68)  5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔4-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-ブト-1-インイル｝-ピリジン
(69)  5-(4-メトキシ-フェニル)-2-〔4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ブト-1-インイル〕-ピリジン
(70)  5-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-〔4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ブト-1-インイル〕-ピリジン
(71)  1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
(72)  5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔4-((R)-2-メトキシメチル-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-ブト-1-インイル｝-ピリジン
(73)  6-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-ピロリジン-1-イルメチル-キノリン
(74)  1-(4-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-ブト-3-インイル｝-ベンジル)-4-メチル-ピペラジン
(75)  ｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル｝-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン
(76)  5-(4-クロロ-フェニル)-2-(3-メチル-4-｛2-〔4-(ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル〕-エトキシ｝-フェニルエチニル)-ピリジン
(77)  5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)-エトキシ〕-3-メチル-フェニルエチニル｝-ピリジン
(78)  (R)-1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-ピロリジン-3-オール
(79)  1-(2-｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-インドール-1-イル｝-エチル)-ピペリジン-4-オール
(80)  1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-ピペリジン-4-オール
(81)  1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-4-フェニル-ピペリジン-4-オール
(82)  1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-〔4,4’〕ビピペリジニル
(83)  5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-エチニル-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
(84)  5-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-〔4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ブト-1-インイル〕-ピリジン
(85)  1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-イルアミン
(86)  5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンズアルデヒド-オキシム
(87)  5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔2-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル｝-ピリジン
(88)  5-(4-クロロ-フェニル)-2-(4-｛2-〔4-(1H-イミダゾール-4-イル)-ピペリジン-1-イル〕-エトキシ｝-3-メチル-フェニルエチニル)-ピリジン
(89)  〔1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-ピペリジン-2-イル〕-メタノール
(90)  (4-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-ブト-3-インイル｝-ベンジル)-メチル-ピリジン-2-イルメチル-アミン
(91)  1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-ピペリジン-4-カルボン酸アミド
(92)  2-〔(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-メチル-アミノ〕-エタノール
(93)  5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル｝-ピリジン
(94)  ｛2-〔1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-ピペリジン-4-イル〕-エチル｝-ジエチル-アミン
(95)  5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔2-(2,4,6-トリメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル｝-ピリジン
(96)  5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔2-(3,5-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-3-メチル-フェニルエチニル｝-ピリジン
(97)  シス-2-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-デカヒドロ-イソキノリン
(98)  6-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-2-メチル-2,6-ジアザ-スピロ〔3.4〕オクタン
(99)  1-(2-｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-インドール-1-イル｝-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
(100) 〔1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-ピロリジン-3-イル〕-ジメチル-アミン
(101) 5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
(102) 〔1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-ピペリジン-4-イル〕-シクロペンチル-メチル-アミン
(103) 5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
(104) 5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔2-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル｝-ピリジン
(105) 5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔2-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル｝-ピリジン
(106) 〔1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-ピペリジン-4-イルメチル〕-ジメチル-アミン
(107) 1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-4-メチル-ピペラジン
(108) (4-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-ブト-3-インイル｝-ベンジル)-ピリジン-2-イルメチル-アミン
(109) 1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-スピロ〔ピペリジン-4,2’(1H’)-キナゾリン〕-4’(3’H)オン
(110) 4-｛〔(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-メチル-アミノ〕-メチル｝-フェノール
(111) 5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔4-(3-ピペリジン-1-イル-ピロリジン-1-イル)-フェニルエチニル〕-ピリジン
(112) 5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ピリジン-5-イル-エチニル〕-ピリジン
(113) 3-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-9-メチル-3,9-ジアザ-スピロ〔5.5〕ウンデカン
(114) (2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-ジイソプロピル-アミン
(115) 5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔4-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-フェニルエチニル〕-ピリジン
(116) 2-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン
(117) 3-(4-クロロ-フェニル)-6-〔4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリダジン
(118) (R)-1-(2-｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-インドール-1-イル｝-エチル)-ピロリジン-3-オール
(119) 5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-3-メチル-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
(120) 5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール
(121) 2-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-1-メチル-5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-ベンゾイミダゾール
(122) トランス-2-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-デカヒドロ-イソキノリン
（これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、混合物及びこれらの塩を含む）
から選ばれた請求項１記載のアルキン化合物。
【請求項１８】
請求項１から１７の１項以上に記載のアルキン化合物の生理学上許される塩。
【請求項１９】
必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に請求項１から１７のいずれか１項又はそれ以上の項に記載の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は請求項１８記載の塩を含むことを特徴とする組成物。
【請求項２０】
必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に請求項１から１７のいずれか１項又はそれ以上の項に記載の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は請求項１８記載の塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２１】
哺乳類の食事挙動に影響するための請求項１から１７のいずれか１項又はそれ以上の項に記載の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は請求項１８記載の塩の使用。
【請求項２２】
哺乳類の体重を減少し、かつ／又は体重の増加を防止するための請求項１から１７のいずれか１項又はそれ以上の項に記載の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は請求項１８記載の塩の使用。
【請求項２３】
MCH受容体拮抗活性を有する医薬組成物を調製するための請求項１から１７のいずれか１項又はそれ以上の項に記載の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は請求項１８記載の塩の使用。
【請求項２４】
MCHにより引き起こされ、又は或る種のその他の様式でMCHと原因上関連している症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための請求項１から１７のいずれか１項又はそれ以上の項に記載の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は請求項１８記載の塩の使用。
【請求項２５】
代謝障害及び／又は食事障害、特に肥満、多食症、神経性多食症、悪液質、拒食症、神経性食欲不振並びに過食症の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための請求項１から１７のいずれか１項又はそれ以上の項に記載の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は請求項１８記載の塩の使用。
【請求項２６】
肥満を伴う疾患及び／又は障害、特に糖尿病、特にII型糖尿病、糖尿病の合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、インスリン耐性、病的グルコーストレランスを含む）、脳出血、心不全、心血管疾患、特に動脈硬化及び高血圧、関節炎並びに膝関節炎の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための請求項１から１７のいずれか１項又はそれ以上の項に記載の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は請求項１８記載の塩の使用。
【請求項２７】
高脂血症、蜂巣炎、脂肪蓄積、悪性肥満細胞症、全身性肥満細胞症、情緒障害、感情障害、鬱病、不安、睡眠障害、生殖障害、性的障害、記憶障害、癲癇、痴呆の形態及びホルモン障害の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための請求項１から１７のいずれか１項又はそれ以上の項に記載の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は請求項１８記載の塩の使用。
【請求項２８】
排尿障害、例えば、尿失禁、活動亢進の膀胱、切迫排尿、夜間多尿及び遺尿症の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための請求項１から１７のいずれか１項又はそれ以上の項に記載の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は請求項１８記載の塩の使用。
【請求項２９】
請求項１から１７の１項以上に記載の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は請求項１８記載の塩を非化学的方法により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする、請求項１９から２８のいずれか１項又はそれ以上の項に記載の組成物又は医薬組成物の調製方法。
【請求項３０】
必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、
請求項１から１７のいずれか１項又はそれ以上の項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１８記載の塩から選ばれた第一活性物質、及び
糖尿病の治療のための活性物質、糖尿病の合併症の治療のための活性物質、肥満の治療のための活性物質、好ましくはMCHアンタゴニスト以外、高血圧の治療のための活性物質、動脈硬化を含む、高脂血症の治療のための活性物質、関節炎の治療のための活性物質、不安状態の治療のための活性物質及び鬱病の治療のための活性物質からなる群から選ばれた第二活性物質
を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項３１】
式A.5
R1R2N-X-Y-C=C-W-A-B  (A.5)
（式A.1、A.2、A.3、A.4及びA.5中、R1、R2、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａ及びＢは請求項１から１７に示された意味の一つを有し、かつＹは請求項１又は２記載のアリール又はヘテロアリールを表す）
のアルキン化合物の調製方法であって、
式A.1
HO-X-Y-Hal (A.1)
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは臭素又はヨウ素を表す）
のハロゲン化合物を好適なパラジウム触媒、好適な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下で好適な溶媒中で式A.2
H-C=C-W-A-B  (A.2)
のアルキン化合物と反応させ、そして
式A.3
HO-X-Y-C=C-W-A-B  (A.3)
の得られる化合物をメタンスルホン酸クロリド(MsCl)と反応させてメタンスルホネート誘導体A.4
MsO-X-Y-C=C-W-A-B  (A.4)
を生成し、更にこれを式H-NR1R2のアミンと反応させて最終生成物A.5を得ることを特徴とする式A.5のアルキン化合物の調製方法。
【請求項３２】
式B.5
R1R2N-X-Y-Z-C=C-A-B  (B.5)
（式B.1、B.2、B.3、B.4及びB.5中、R1、R2、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ及びＢは請求項１から１７に示された意味の一つを有し、かつＡは請求項１又は２記載のアリール又はヘテロアリールを表す）
のアルキン化合物の調製方法であって、
式B.1
Hal-A-B (B.1)
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは臭素又はヨウ素を表す）
のハロゲン化合物を好適なパラジウム触媒、好適な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下で好適な溶媒中で式B.2
HO-X-Y-Z-C=C-H  (B.2)
のアルキン化合物と反応させ、そして
式B.3
HO-X-Y-Z-C=C-A-B  (B.3)
の得られる化合物をメタンスルホン酸クロリド(MsCl)と反応させてメタンスルホネート誘導体B.4
MsO-X-Y-Z-C=C-A-B  (B.4)
を生成し、更にこれを式H-NR1R2のアミンと反応させて最終生成物B.5を得ることを特徴とする式B.5のアルキン化合物の調製方法。
【請求項３３】
式C.3
R1R2N-X-Y-C=C-W-A-B  (C.3)
（式C.1、C.2及びC.3中、R1、R2、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａ及びＢは請求項１から１７に示された意味の一つを有し、かつＹは必要により請求項１又は２記載の置換アリール又はヘテロアリールを表す）
のアルキン化合物の調製方法であって、
式C.1
R1R2N-X-Y-Hal (C.1)
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは臭素又はヨウ素を表す）
のハロゲン化合物を好適なパラジウム触媒、好適な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下で好適な溶媒中で式C.2
H-C=C-W-A-B  (C.2)
のアルキン化合物と反応させて最終生成物C.3を得ることを特徴とする式C.3のアルキン化合物の調製方法。
【請求項３４】
式D.3
R1R2N-X-Y-Z-C=C-A-B  (D.3)
（式D.1、D.2及びD.3中、R1、R2、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ及びＢは請求項１から１７に示された意味の一つを有し、かつＡは請求項１又は２記載の必要により置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表す）
のアルキン化合物の調製方法であって、
式D.2
Hal-A-B (D.2)
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは臭素又はヨウ素を表す）
のハロゲン化合物を好適なパラジウム触媒、好適な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下で好適な溶媒中で式D.1
R1R2N-X-Y-Z-C=C-H  (D.1)
のアルキン化合物と反応させて最終生成物D.3を得ることを特徴とする式D.3のアルキン化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規アルキン化合物、それらの生理学上許される塩だけでなく、MCHにより引き起こされ、又は或るその他の様式でMCHと原因上関連する症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に適している医薬製剤を調製する際のそれらの使用に関する。また、本発明は食事挙動に影響し、また哺乳類の体重を減少し、かつ／又は体重の増加を防止するための本発明の化合物の使用に関する。更に、本発明は本発明の化合物を含む組成物及び薬物並びにそれらの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
食物の摂取及び生体中のその転化は全ての生物の寿命に必須の部分である。それ故、食物の摂取及び転化の逸脱は一般に問題そしてまた病気をもたらす。特に工業化された国における、ヒトのライフスタイル及び栄養の変化は、最近の数十年で肥満を促進していた。冒された人々では、肥満が制限された運動及び生活の質の低下を直接もたらす。肥満がしばしばその他の疾患、例えば、糖尿病、異常脂血症、高血圧、動脈硬化及び冠心臓疾患をもたらすという付加的な因子がある。更に、高体重単独は支持及び運動装置に増大された歪を加え、これが慢性の痛み及び疾患、例えば、関節炎又は骨関節炎をもたらし得る。こうして、肥満は社会に重大な健康問題である。
肥満という用語は過剰の脂肪組織を意味する。これに関して、肥満は基本的には健康リスクをもたらす肥満の増大されたレベルと見られるべきである。過去の分析では、正常な個体と肥満を患っている個体の間の区別を正確に描くことは可能ではないが、肥満を伴う健康リスクは肥満のレベルが増大するにつれて絶えず上昇すると推定される。簡素化のために、本発明において、25の値より上、更に特に30より上の、体質量インデックス(BMI)（これは自乗された身長（メートル）により割られた測定された体重（キログラム）と定義される）を有する個体は肥満を患っていると見なされることが好ましい。
肉体的な活動及び栄養の変化は別にして、現在、体重を有効に減少するための確かな治療選択肢はない。しかしながら、肥満は重大かつ更には寿命に脅威の疾患の発生における主要なリスク因子であるので、肥満の予防及び／又は治療のための医薬活性物質を入手することはいっそう重要である。ごく最近提案された一つのアプローチはMCHアンタゴニストの治療上の使用である（とりわけ、WO 01/21577、WO 01/82925を参照のこと）。
【０００３】
メラミン濃縮ホルモン(MCH)は19アミノ酸からなる環状ニューロペプチドである。それは主として哺乳類の視床下部中で合成され、そこから視床下部神経細胞の突起により脳のその他の部分に移動する。その生物学的活性はロドプシン関連GPCRのファミリーからの２種の異なるG-タンパク質結合受容体(GPCR)、即ち、MCH受容体１及び２（MCH-1R、MCH-2R）によりヒト中で媒介される。
動物モデルにおけるMCHの機能についての研究はエネルギーバランスを調節する際、即ち、代謝活性及び食物摂取を変化する際のペプチドの役割について良好な指示を与えた〔1,2〕。例えば、ラットにおけるMCHの心室内投与後に、食物摂取が対照動物と較べて増大された。更に、対照動物より多くのMCHを生じるトランスジェニックラットは、高脂肪食を与えられた場合、実験で変化されたMCHレベルを生じない動物よりも有意に多い体重を得ることにより応答した。また、食物についての増大された欲求の段階とラットの視床下部中のMCH mRNAの量の間に顕著な相関関係があることがわかった。しかしながら、MCHノックアウトマウスによる実験がMCHの機能を示すのに特に重要である。ニューロペプチドの損失は減少された脂肪質量を有するやせた動物をもたらし、これらは対照動物より有意に少ない食物を摂取する。
MCHの食欲抑制の作用はげっ歯類でGAs-結合MCH-1Rにより媒介される〔3-6〕。霊長類、白イタチ及びイヌと違って、第二受容体がげっ歯類では従来見られなかった。MCH-1Rを失った後、ノックアウトマウスは一層低い脂肪質量、増大されたエネルギー転化を有し、高脂肪食で飼育された場合に、対照動物と較べて体重を増やさない。エネルギーバランスを調節する際のMCH-MCH-1R系の重要性の別の指示は受容体アンタゴニスト（SNAP-7941）による実験に由来する〔3〕。長期試験では、アンタゴニストで治療された動物はかなりの量の体重を失う。
【０００４】
MCH-1RアンタゴニストSNAP-7941は、その食欲抑制作用に加えて、ラットについての挙動実験で付加的な不安除去作用及び抗鬱作用をまた奏する〔3〕。こうして、MCH-MCH-1R系はエネルギーバランスを調節するだけでなく、感情性にも関係するという明らかな指示がある。
文献：
1.  Qu, D.ら著“摂食挙動の重要な調節におけるメラニン濃縮ホルモンに関する役割”Nature, 1996. 380(6571): 243-7頁
2.  Shimada, M.ら著“メラニン濃縮ホルモンを欠いているマウスは食が細く、やせている”Nature, 1998. 396(6712): 670-4頁
3.  Borowsky, B.ら著“メラニン濃縮ホルモン-1受容体アンタゴニストの抗鬱作用、不安除去作用及び食欲抑制作用”Nat Med, 2002. 8(8): 825-30頁
4.  Chen, Y.ら著“メラニン濃縮ホルモン受容体-1の標的分断は摂食亢進及び食事誘発肥満に対する耐性をもたらす”Endocrinology, 2002. 143(7): 2469-77頁
5.  Marsh, D.J.ら著“メラニン濃縮ホルモン１受容体欠乏マウスはやせており、活動亢進であり、食が細く、変化した代謝を有する”Proc Natl Acad Sci USA, 2002. 99(5): 3240-5頁
6.  Takekawa, S.ら著“T-226296：新規な、経口活性かつ選択的なメラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニスト”Eur J Pharmacol, 2002. 438(3): 129-35頁
特許文献に、或る種のアミン化合物がMCHアンタゴニストとして提案されている。こうして、WO 01/21577 (Takeda)は肥満の治療のためのMCHアンタゴニストとして式
【０００５】
【化１】
2006511492.tif 000003
【０００６】
（式中、Ar1は環式基を表し、Ｘはスペーサーを表し、Ｙは結合又はスペーサーを表し、Arは非芳香族環と縮合されてもよい芳香族環を表し、R1及びR2は互いに独立にＨ又は炭化水素基を表し、R1及びR2は隣接Ｎ原子と一緒になってＮ含有複素環を形成してもよく、R2はまたArとともにスピロ環式環を形成してもよく、Ｒは隣接Ｎ原子及びＹと一緒になってＮ含有複素環を形成してもよい）
の化合物を記載している。
更に、WO 01/82925 (Takeda)はまたとりわけ肥満の治療のためのMCHアンタゴニストとして式
【０００７】
【化２】
2006511492.tif 000004
【０００８】
（式中、Ar1は環式基を表し、Ｘ及びＹはスペーサー基を表し、Arは必要により置換されていてもよい縮合多環式芳香族環を表し、R1及びR2は互いに独立にＨ又は炭化水素基を表し、R1及びR2は隣接Ｎ原子と一緒になってＮ含有複素環を形成してもよく、R2は隣接Ｎ原子及びＹと一緒になってＮ含有複素環を形成してもよい）
の化合物を記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は新規アルキン化合物、特にMCHアンタゴニストとしての活性を有する化合物を発見することである。
本発明の更なる目的は哺乳類の食事挙動に影響し、特に哺乳類の体重の減少を得、かつ／又は体重の増加を防止することを可能にする新規アルキン化合物を提供することである。
更に、本発明はMCHにより引き起こされ、又はそれ以外にMCHに原因上関連する症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に適している新規医薬組成物を提供しようと試みる。特に、本発明の目的は代謝障害、例えば、肥満及び／又は糖尿病だけでなく、肥満及び糖尿病と関連する疾患及び／又は障害の治療のための医薬組成物を提供することである。本発明のその他の目的は本発明の化合物の有利な使用を実証することに関する。また、本発明は本発明のアルキン化合物の調製方法を提供しようと試みる。本発明のその他の目的は以上の言及及び以下の言及から当業者に直ちに明らかであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の第一の対象は一般式Ｉ
【化３】
2006511492.tif 000005
【００１１】
のアルキン化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、混合物及びこれらの塩を含む。
式中、
R1、R2は互いに独立にＨ、必要により基R11により置換されていてもよいC1-8-アルキル基もしくはC3-7-シクロアルキル基（５員、６員又は７員シクロアルキル基の３位又は４位の-CH2-基は-O-、-S-又は-NR13-により置換されていてもよい）、又は必要により基R12により一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよいフェニル基もしくはピリジニル基を表し、又は
R1及びR2はC2-8-アルキレンブリッジを形成し、
−１個又は２個の-CH2-基はヘテロ原子が互いに直接連結されないような様式で互いに独立に-O-、-S-、-SO-、-(SO2)-、-C=N-R18-、-C=N-O-R18-、-CO-、-C(=CH2)-又は-NR13-により置換されていてもよく、
先に定義されたアルキレンブリッジ中で、１個以上のＨ原子はR14により置換されていてもよく、また
先に定義されたアルキレンブリッジはそのアルキレンブリッジと基Cyの間の結合が
−単結合又は二重結合を介して、
−スピロ環式環系を形成する共通のＣ原子を介して、
−縮合二環式環系を形成する２個の共通の、隣接Ｃ原子及び／又はＮ原子を介して、又は
−ブリッジされた環系を形成する３個以上のＣ原子及び／又はＮ原子を介して
形成されるような様式で１個又は２個の同じ、又は異なる炭素環基又は複素環基Cyにより置換されていてもよく、
Ｘは単結合又はC1-6-アルキレンブリッジを表し、
−-CH2-基は-CH=CH-又は-C=C-により置換されていてもよく、かつ／又は
−１個又は２個の-CH2-基は夫々の場合に２個のＯ原子、Ｓ原子もしくはＮ原子又はＯ原子とＳ原子が互いに直接連結されない様式で互いに独立に-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)-、-CO-又は-NR4-により置換されていてもよく、
ブリッジＸはR1及びＸに結合されたＮ原子を含むR1に結合されて複素環基を形成してもよく、ブリッジＸは更にまたR2及びＸに結合されたＮ原子を含むR2に結合されて複素環基を形成してもよく、また
アルキレンブリッジの２個のＣ原子又は１個のＣ原子と１個のＮ原子は付加的なC1-4-アルキレンブリッジにより一緒に結合されてもよく、また
【００１２】
Ｃ原子はR10により置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合の１個もしくは２個のＣ原子はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル及びC4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキルから選ばれた１個又は２個の同じ、又は異なる置換基で置換されていてもよく、２個のアルキル置換基及び／又はアルケニル置換基は一緒に結合されて、炭素環式環系を形成してもよく、かつ
Ｗ、Ｚは互いに独立に単結合又はC1-4-アルキレンブリッジを表し、
基Ｗ及び／又はＺ中で、-C=C基に隣接しない-CH2-基は-O-又は-NR5-により置換されていてもよく、また
２個の隣接Ｃ原子又は１個のＣ原子と隣接Ｎ原子は付加的なC1-4-アルキレンブリッジにより一緒に結合されていてもよく、
そのアルキレンブリッジ及び／又は付加的なアルキレンブリッジ中で、Ｃ原子はR10により置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子は互いに独立に１個又は２個の同じ、又は異なるC1-6-アルキル基により置換されていてもよく、２個のアルキル基は一緒に結合されて、炭素環を形成してもよく、かつ
ＹはCyについて示された意味の一つを表し、
R1は基Ｘ及びR1及びＸに結合されたＮ原子を含むＹに結合されて、Ｙに縮合された複素環基を形成してもよく、かつ／又は
ＸはＹに結合されてＹに縮合された炭素環基又は複素環基を形成してもよく、かつ
ＡはCyについて示された意味の一つを表し、かつ
ＢはCyについて示された意味の一つ又は
C1-6-アルキル、C1-6-アルケニル、C1-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルケニルもしくはC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキニルを表し、１個以上のＣ原子はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又はヒドロキシもしくはシアノにより一置換されていてもよく、かつ／又は環式基はR20により一置換もしくは多置換されていてもよく、
【００１３】
Cyは下記の意味
−飽和３〜７員炭素環式基、
−不飽和４〜７員炭素環式基、
−フェニル基、
−ヘテロ原子としてＮ原子、Ｏ原子又はＳ原子を有する飽和４〜７員又は不飽和５〜７員複素環基、
−ヘテロ原子として２個以上のＮ原子又は１個もしくは２個のＮ原子とＯ原子もしくはＳ原子を有する飽和又は不飽和５〜７員複素環基、
−Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選ばれた１個以上の同じ、又は異なるヘテロ原子を有する芳香族５又は６員複素環基
の一つから選ばれた炭素環式基又は複素環基を表し、
上記４、５、６又は７員基はフェニル環又はピリジン環に縮合された２個の共通の隣接Ｃ原子を介して結合されてもよく、かつ
上記５、６又は７員基中で、１個又は２個の非隣接-CH2-基は互いに独立に-CO-基、-C(=CH2)-基、-(SO)-基又は-(SO2)-基により置換されていてもよく、かつ
上記飽和６又は７員基はまたイミノブリッジ、(C1-4-アルキル)-イミノブリッジ、メチレンブリッジ、(C1-4-アルキル)-メチレンブリッジ又はジ-(C1-4-アルキル)-メチレンブリッジでブリッジされた環系として存在してもよく、かつ
上記環式基は一つ以上のＣ原子の位置でR20で一置換又は多置換されていてもよく、フェニル基の場合にはそれらはまた更にニトロで一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のNH基はR21で置換されていてもよく、
R4、R5は互いに独立にR17について示された意味の一つを有し、
【００１４】
R10はヒドロキシ、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル、カルボキシ、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C1-3-アルキル、アミノ-C2-3-アルコキシ、C1-4-アルキル-アミノ-C2-3-アルコキシ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルコキシ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-3-アルコキシ、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-カルボニルを表し、
R11はC2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、R15-O、R15-O-CO、R15-CO-O、R16R17N、R18R19N-CO又はCyを表し、
R12はR20について示された意味の一つを有し、
R13はカルボキシを除いて、R17について示された意味の一つを有し、
R14はハロゲン、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、R15-O、R15-O-CO、R15-CO、R15-CO-O、R16R17N、R18R19N-CO、R15-O-C1-3-アルキル、R15-O-CO-C1-3-アルキル、R15-O-CO-NH、R15-SO2-NH、R15-O-CO-NH-C1-3-アルキル、R15-SO2-NH-C1-3-アルキル、R15-CO-C1-3-アルキル、R15-CO-O-C1-3-アルキル、R16R17N-C1-3-アルキル、R18R19N-CO-C1-3-アルキル又はCy-C1-3-アルキルを表し、
R15はＨ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジニル又はピリジニル-C1-3-アルキルを表し、
R16はＨ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル、C4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル、ω-(C1-4-アルコキシ)-C2-3-アルキル、アミノ-C2-6-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C2-6-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-6-アルキル又はシクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-6-アルキルを表し、
R17はR16について示された意味の一つを有し、又はフェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジニル、ジオキソラン-2-イル、-CHO、C1-4-アルキルカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシカルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ-C2-3-アルキル、N-(C1-4-アルキルカルボニル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル、C1-4-アルキルスルホニル、C1-4-アルキルスルホニルアミノ-C2-3-アルキルもしくはN-(C1-4-アルキルスルホニル)-N(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキルを表し、
【００１５】
R18、R19は互いに独立にＨ又はC1-6-アルキルを表し、
R20はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、R22-C1-3-アルキルを表し、又はR22について示された意味の一つを表し、
R21はC1-4-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-6-アルキル、ω-C1-4-アルコキシ-C2-6-アルキル、ω-C1-4-アルキル-アミノ-C2-6-アルキル、ω-ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-6-アルキル、ω-シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-6-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシ-カルボニル、C1-4-アルキルスルホニル、フェニルカルボニル又はフェニル-C1-3-アルキル-カルボニルを表し、
R22はピリジニル、フェニル、フェニル-C1-3-アルコキシ、OHC、HO-N=HC、C1-4-アルコキシ-N=HC、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、カルボキシ、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、シクロ-C3-6-アルキル-アミノ-カルボニル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-カルボニル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-4-アルキル-アミノカルボニル、C1-4-アルキル-スルホニル、C1-4-アルキル-スルフィニル、C1-4-アルキル-スルホニルアミノ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、C1-4-アルキル-カルボニル-アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、フェニル-C1-3-アルキルアミノ、N-(C1-4-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルメチルアミノ、ヒドロキシ-C2-3-アルキルアミノカルボニル、(4-モルホリニル)カルボニル、(1-ピロリジニル)カルボニル、(1-ピペリジニル)カルボニル、（ヘキサヒドロ-1-アゼピニル）カルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、メチレンジオキシ、アミノカルボニルアミノ又はアルキルアミノカルボニルアミノを表し、
上記基及び残基、特にＡ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1〜R5及びR10〜R22中で、夫々の場合に１個以上のＣ原子は更にＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個又は２個のＣ原子は更に互いに独立にCl又はBrにより一置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個以上のフェニル環は更に互いに独立にＦ、Cl、Br、Ｉ、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル-及びジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキルの中から選ばれた１個、２個又は３個の置換基を有してもよく、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよく、また
存在するいずれかのカルボキシ基のＨ原子又はＮ原子に結合されたＨ原子は夫々生体内で開裂し得る基により置換されていてもよい。
【００１６】
また、本発明は個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物もしくはラセミ体の形態、互変異性体の形態及び遊離塩基又は薬理学上安全な酸との相当する酸付加塩の形態の化合物に関する。本発明の主題はまた１個以上の水素原子が重水素により置換されている、本発明の化合物（これらの塩を含む）を含む。
また、本発明は上記され、以下に記載される本発明のアルキン化合物の生理学上許される塩を含む。
また、本発明は必要により一種以上の生理学上許される賦形剤と一緒に本発明の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は本発明の塩を含むことを特徴とする組成物に関する。
また、本発明により、必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に本発明の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は本発明の塩を含むことを特徴とする医薬組成物が含まれる。
また、本発明は哺乳類の食事挙動に影響するための本発明の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の使用に関する。
更に、本発明は哺乳類の体重を減少し、かつ／又は体重の増加を防止するための本発明の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の使用に関する。
【００１７】
また、本発明はMCH-受容体拮抗活性、特にMCH-1受容体拮抗活性を有する医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の使用に関する。
また、本発明はMCHにより引き起こされ、又はそれ以外にMCHと原因上関連している症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の使用に関する。
本発明の更なる対象は代謝障害及び／又は食事障害、特に肥満、多食症、神経性多食症、悪液質、拒食症、神経性食欲不振並びに過食症の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の使用である。
また、本発明は肥満と関連する疾患及び／又は障害、特に糖尿病、特にII型糖尿病、糖尿病の合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、インスリン耐性、病的グルコーストレランスを含む）、脳出血、心不全、心血管疾患、特に動脈硬化及び高血圧、関節炎並びに膝関節炎の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の使用に関する。
更に、本発明は高脂血症、蜂巣炎、脂肪蓄積、悪性肥満細胞症、全身性肥満細胞症、情緒障害、感情障害、鬱病、不安、睡眠障害、生殖障害、性的障害、記憶障害、癲癇、痴呆の形態及びホルモン障害の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の使用に関する。
【００１８】
また、本発明は排尿障害、例えば、尿失禁、活動亢進の膀胱、切迫排尿、夜間多尿及び遺尿症の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の使用に関する。
更に、本発明は本発明の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は本発明の塩を非化学的方法により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする、本発明の医薬組成物の調製方法に関する。
また、本発明は必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、本発明のアルキン化合物及び／又は相当する塩から選ばれる第一活性物質だけでなく、糖尿病の治療のための活性物質、糖尿病の合併症の治療のための活性物質、肥満の治療のための活性物質、好ましくはMCHアンタゴニスト以外、高血圧の治療のための活性物質、動脈硬化を含む、高脂血症の治療のための活性物質、関節炎の治療のための活性物質、不安状態の治療のための活性物質及び鬱病の治療のための活性物質からなる群から選ばれる第二活性物質を含む医薬組成物に関する。
更に、本発明は式A.5
R1R2N-X-Y-C=C-W-A-B  (A.5)
（式A.1、A.2、A.3、A.4及びA.5中、R1、R2、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａ及びＢは先に示され、また以下に示される意味の一つを有し、かつＹはアリール又はヘテロアリールを表す）
のアルキン化合物の調製方法であって、
式A.1
HO-X-Y-Hal (A.1)
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは臭素又はヨウ素を表す）
のハロゲン化合物を好適なパラジウム触媒、好適な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下で好適な溶媒中で式A.2
H-C=C-W-A-B  (A.2)
のアルキン化合物と反応させ、そして
式A.3
HO-X-Y-C=C-W-A-B  (A.3)
の得られる化合物をメタンスルホン酸クロリド(MsCl)と反応させてメタンスルホネート誘導体A.4
MsO-X-Y-C=C-W-A-B  (A.4)
を生成し、更にこれを式H-NR1R2のアミンと反応させて最終生成物A.5を得ることを特徴とする式A.5のアルキン化合物の調製方法に関する。
【００１９】
更に、本発明は式B.5
R1R2N-X-Y-Z-C=C-A-B  (B.5)
（式B.1、B.2、B.3、B.4及びB.5中、R1、R2、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ及びＢは先に示され、また以下に示される意味の一つを有し、特にＡはアリール又はヘテロアリールを表す）
のアルキン化合物の調製方法であって、
式B.1
Hal-A-B (B.1)
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは臭素又はヨウ素を表す）
のハロゲン化合物を好適なパラジウム触媒、好適な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下で好適な溶媒中で式B.2
HO-X-Y-Z-C=C-H  (B.2)
のアルキン化合物と反応させ、そして
式B.3
HO-X-Y-Z-C=C-A-B  (B.3)
の得られる化合物をメタンスルホン酸クロリド(MsCl)と反応させてメタンスルホネート誘導体B.4
MsO-X-Y-Z-C=C-A-B  (B.4)
を生成し、更にこれを式H-NR1R2のアミンと反応させて最終生成物B.5を得ることを特徴とする式B.5のアルキン化合物の調製方法に関する。
【００２０】
更に、本発明は式C.3
R1R2N-X-Y-C=C-W-A-B  (C.3)
（式C.1、C.2及びC.3中、R1、R2、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａ及びＢは先に示され、また以下に示される意味の一つを有し、かつＹはアリール又はヘテロアリールを表す）
のアルキン化合物の調製方法であって、
式C.1
R1R2N-X-Y-Hal (C.1)
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは臭素又はヨウ素を表す）
のハロゲン化合物を好適なパラジウム触媒、好適な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下で好適な溶媒中で式C.2
H-C=C-W-A-B  (C.2)
のアルキン化合物と反応させて最終生成物C.3を得ることを特徴とする式C.3のアルキン化合物の調製方法に関する。
更に、本発明は式D.3
R1R2N-X-Y-Z-C=C-A-B  (D.3)
（式D.1、D.2及びD.3中、R1、R2、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ及びＢは先に示され、また以下に示される意味の一つを有し、特にＡはアリール又はヘテロアリールを表す）
のアルキン化合物の調製方法であって、
式D.2
Hal-A-B (D.2)
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは臭素又はヨウ素を表す）
のハロゲン化合物を好適なパラジウム触媒、好適な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下で好適な溶媒中で式D.1
R1R2N-X-Y-Z-C=C-H  (D.1)
のアルキン化合物と反応させて最終生成物D.3を得ることを特徴とする式D.3のアルキン化合物の調製方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
特に明記されない限り、基、残基及び置換基、特に、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1〜R5及びR10〜R22は、先に示され、また以下に示される意味を有する。
本発明の一実施態様によれば、基R1、R2、Ｘ、Ｗ、Ｚ、Ｂ、R10、R13、R14、R15、R17、R20、R22は下記の意味を有する。
R1、R2が互いに独立にＨ、必要により基R11により置換されていてもよいC1-8-アルキル基もしくはC3-7-シクロアルキル基又は必要により基R12により一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよいフェニル基を表し、又は
R1及びR2がC2-8-アルキレンブリッジを形成し、
−１個又は２個の-CH2-基が互いに独立に-CH=N-又は-CH=CH-により置換されていてもよく、かつ／又は
−１個又は２個の-CH2-基は互いに独立にヘテロ原子が互いに直接に結合されないように-O-、-S-、-CO-、-C(=CH2)-又は-NR13-により置換されていてもよく、
先に定義されたアルキレンブリッジ中で、１個以上のＨ原子がR14により置換されていてもよく、また
先に定義されたアルキレンブリッジはアルキレンブリッジと基Cyの間の結合が
−単結合又は二重結合を介して、
−スピロ環式環系を形成する共通のＣ原子を介して、
−縮合された二環式環系を形成する２個の共通の隣接Ｃ原子及び／又はＮ原子を介して、又は
−ブリッジされた環系を形成する３個以上のＣ原子及び／又はＮ原子を介して
なされるように１個又は２個の同じ、又は異なる炭素環基又は複素環基Cyにより置換されていてもよく、
【００２２】
Ｘが単結合又はC1-6-アルキレンブリッジを表し、
−-CH2-基が-CH=CH-又は-C=C-により置換されていてもよく、かつ／又は
−１個又は２個の-CH2-基は夫々の場合に２個のＯ原子、Ｓ原子もしくはＮ原子又はＯ原子とＳ原子が一緒に直接結合されないような様式で互いに独立に-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)-、-CO-又は-NR4-により置換されていてもよく、
ブリッジＸがR1及びＸに結合されたＮ原子を含むR1に連結されて、複素環基を形成してもよく、また
アルキレンブリッジの２個のＣ原子又はＣ原子とＮ原子が付加的なC1-4-アルキレンブリッジにより一緒に結合されてもよく、また
Ｃ原子がR10により置換されていてもよく、かつ／又は１個又は２個のＣ原子が夫々の場合に１個又は２個の同じ、又は異なるC1-6-アルキル基により置換されていてもよく、かつ
Ｗ、Ｚが互いに独立に単結合又はC1-4-アルキレンブリッジを表し、
基Ｗ及び／又はＺ中で、-C=C-基に隣接しない-CH2-基が-O-又は-NR5-により置換されていてもよく、また
２個の隣接Ｃ原子又はＣ原子と隣接Ｎ原子が付加的なC1-4-アルキレンブリッジにより一緒に結合されてもよく、また
そのアルキレンブリッジ及び／又は付加的なアルキレンブリッジ中で、Ｃ原子がR10により置換されていてもよく、かつ／又は１個又は２個のＣ原子が互いに独立に１個又は２個の同じ、又は異なるC1-6-アルキル基により置換されていてもよく、かつ
ＢがCyについて示された意味の一つを有し、又は
C1-6-アルキル、C1-6-アルケニル、C1-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルケニルもしくはC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキニルを表し、１個以上のＣ原子がフッ素により一置換又は多置換されていてもよく、また環式基がR20により一置換又は多置換されていてもよく、
R10がヒドロキシ、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C1-3-アルキル、アミノ-C2-3-アルコキシ、C1-4-アルキル-アミノ-C2-3-アルコキシ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルコキシ又はシクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-3-アルコキシを表し、
【００２３】
R13がR17について示された意味の一つを有し、
R14がハロゲン、C1-6-アルキル、R15-O、R15-O-CO、R15-CO、R15-CO-O、R16R17N、R18R19N-CO、R15-O-C1-3-アルキル、R15-O-CO-C1-3-アルキル、R15-CO-C1-3-アルキル、R15-CO-O-C1-3-アルキル、R16R17N-C1-3-アルキル、R18R19N-CO-C1-3-アルキル又はCy-C1-3-アルキルを表し、
R15がＨ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル又はフェニル-C1-3-アルキルを表し、
R17がR16について示された意味の一つを有し、又はフェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ-C2-3-アルキル、N-(C1-4-アルキルカルボニル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル、C1-4-アルキルスルホニル、C1-4-アルキルスルホニルアミノ-C2-3-アルキル又はN-(C1-4-アルキルスルホニル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキルを表し、
R20がハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、R22-C1-3-アルキルを表し、又はR22について示された意味の一つを表し、
R22がフェニル、フェニル-C1-3-アルコキシ、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、カルボキシ、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-カルボニル、C1-4-アルキル-スルホニル、C1-4-アルキル-スルフィニル、C1-4-アルキル-スルホニルアミノ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、フェニル-C1-3-アルキルアミノ、N-(C1-4-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルメチルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、(4-モルホリニル)カルボニル、(1-ピロリジニル)カルボニル、(1-ピペリジニル)カルボニル、（ヘキサヒドロ-1-アゼピニル）カルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、メチレンジオキシ、アミノカルボニルアミノ又はアルキルアミノカルボニルアミノを表し、
R4、R11、R12、R16、R18、R19及びCyが先に定義されたとおりである。
【００２４】
R1及びR2がアルキレンブリッジを介して一緒に結合されない場合、R1及びR2が互いに独立に必要により基R11により置換されていてもよいC1-8-アルキル基又はC3-7-シクロアルキル基（５員、６員又は７員シクロアルキル基の３位又は４位の-CH2-基が-O-、-S-もしくは-NH-、-N(C1-4-アルキル)-又は-N(CO-O-C1-4-アルキル)-により置換されていてもよい）、又は必要により基R12により一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよいフェニル基もしくはピリジニル基を表すことが好ましく、基R1及びR2の一つがまたＨを表してもよい。
R1、R2が互いに独立にＨ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル、ω-(C1-4-アルコキシ)-C2-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-4-アルキル、カルボキシル-C1-4-アルキル、アミノ-C2-4-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C2-4-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-4-アルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-4-アルキル、ピロリジン-3-イル、N-(C1-4-アルキル)-ピロリジニル、ピロリジニル-C1-3-アルキル、N-(C1-4-アルキル)-ピロリジニル-C1-3-アルキル、ピペリジニル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジニル、ピペリジニル-C1-3-アルキル、N-(C1-4-アルキル)-ピペリジニル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジル又はピリジル-C1-3-アルキルを表すことが好ましく、上記基及び残基中で、１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立にClもしくはBrにより一置換されていてもよく、またフェニル基又はピリジル基が先に定義された基R12により一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよい。上記フェニル基又はピリジル基の好ましい置換基は基Ｆ、Cl、Br、Ｉ、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル-及びジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキルから選ばれ、フェニル基はまたニトロにより一置換されていてもよい。
【００２５】
特に好ましくは、基R1、R2の少なくとも一つ、最も特に好ましくは両方の基がＨ以外の意味を有する。
R1及びR2がアルキレンブリッジを形成する場合、それがC3-7-アルキレンブリッジであることが好ましく、
−R1R2N基のＮ原子に隣接しない-CH2-基が-CH=N-又は-CH=CH-により置換されていてもよく、かつ／又は
−R1R2N基のＮ原子に隣接しないことが好ましい-CH2-基は、ヘテロ原子が一緒に直接結合されない様式で-O-、-S-、-C(=N-O-R18)-、-CO-、-C(=CH2)-又は-NR13-により置換されていてもよく、
先に定義されたアルキレンブリッジ中で、１個以上のＨ原子がR14により置換されていてもよく、また
先に定義されたアルキレンブリッジはそのアルキレンブリッジと基Cyの間の結合が
−単結合を介して、
−スピロ環式環系を形成する共通のＣ原子を介して、
−縮合二環式環系を形成する２個の共通の隣接Ｃ原子及び／又はＮ原子を介して、又は
−ブリッジされた環系を形成する３個以上のＣ原子及び／又はＮ原子を介して
なされるような様式で炭素環基又は複素環基Cyにより置換されていてもよい。
【００２６】
また、R1及びR2はR1R2N-がアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン、2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン、ピペラジンから選ばれた基を表すような様式でアルキレンブリッジを形成することが好ましく、その遊離イミン官能基がR13、ピペリジン-4-オン、ピペリジン-4-オン-オキシム、ピペリジン-4-オン-O-C1-4-アルキル-オキシム、モルホリン及びチオモルホリンにより置換されており、R1及びR2の一般の定義によれば、１個以上のＨ原子がR14により置換されていてもよく、かつ／又は上記基がR1及びR2の一般の定義に従って明記された様式で１個又は２個の同じ、又は異なる炭素環基又は複素環基Cyにより置換されていてもよい。特に好ましい基CyはC3-7-シクロアルキル、アザ-C4-7-シクロアルキル、特にシクロ-C3-6-アルキレンイミノだけでなく、1-C1-4-アルキル-アザ-C4-7-シクロアルキルである。
R1及びR2により形成されたC2-8-アルキレンブリッジ（-CH2-基が明記されたように置換されていてもよい）は記載された１個又は２個の同じ、又は異なる炭素環基又は複素環基Cyにより置換されていてもよい。
アルキレンブリッジが単結合を介して基Cyに結合される場合、CyはC3-7-シクロアルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、1H-イミダゾール、チエニル及びフェニルの中から選ばれることが好ましい。
アルキレンブリッジがスピロ環式環系を形成する共通のＣ原子を介して基Cyに結合される場合、CyはC3-7-シクロアルキル、アザ-C4-8-シクロアルキル、オキサ-C4-8-シクロアルキル、2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-オンの中から選ばれることが好ましい。
アルキレンブリッジが縮合された二環式環系を形成する２個の共通の隣接Ｃ原子及び／又はＮ原子を介して基Cyに結合される場合、CyはC4-7-シクロアルキル、フェニル、チエニルの中から選ばれることが好ましい。
アルキレンブリッジがブリッジされた環系を形成する３個以上のＣ原子及び／又はＮ原子を介して基Cyに結合される場合、CyはC4-8-シクロアルキル又はアザ-C4-8-シクロアルキルを表すことが好ましい。
基
【００２７】
【化４】
2006511492.tif 000006
【００２８】
が下記の部分式
【００２９】
【化５】
2006511492.tif 000007
【００３０】
【化６】
2006511492.tif 000008
【００３１】
【化７】
2006511492.tif 000009
【００３２】
（式中、基R1R2N-により形成された複素環の１個以上のＨ原子はR14により置換されていてもよく、また基R1R2N-により形成された複素環に結合された環は１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、またフェニル環の場合には更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ
X'、X”は互いに独立に単結合又はC1-3-アルキレンを表し、また
基ＹがＣ原子を介してX'又はX”に結合されている場合には、また-C1-3-アルキレン-O-、-C1-3-アルキレン-NH-又は-C1-3-アルキレン-N(C1-3-アルキル)-を表し、また
X”は更にまた-O-C1-3-アルキレン-、-NH-C1-3-アルキレン-又は-N(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキレン-を表し、また
基ＹがＣ原子を介してX”に結合されている場合には、また-NH-、-N(C1-3-アルキル)-又は-O-を表し、
X'、X”について先に示された意味中で、夫々の場合にＣ原子はR10、好ましくはヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル基及び／又はC1-4-アルコキシ基により置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子は夫々の場合にC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル及びC4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキルから選ばれた１個又は２個の同じ、又は異なる置換基により置換されていてもよく、２個のアルキル置換基及び／又はアルケニル置換基は一緒に結合されて炭素環式環系を形成してもよく、また
X'、X”中で、互いに独立に夫々の場合に１個以上のＣ原子はＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のＣ原子は互いに独立にClもしくはBrにより一置換されていてもよく、かつ
R2、R10、R13、R14、R20、R21及びＸは先に、また以下に示される意味を有する）
の一つに従って特定されることが特に好ましい。
【００３３】
先にリストされたR1R2Nの好ましい定義及び特に好ましい定義において、置換基R14の下記の定義が好ましい：C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-カルボニル、カルボキシ、C1-4-アルコキシカルボニル、ヒドロキシ-カルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ、C1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、C3-7-シクロアルキル-アミノ、N-(C3-7-シクロアルキル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-アミノ-C1-3-アルキル、N-(C3-7-シクロアルキル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C1-3-アルキル、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノ-カルボニル、C3-7-シクロアルキル-アミノ-カルボニル、N-(C3-7-シクロアルキル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル、ピリジニル-オキシ、ピリジニル-アミノ、ピリジニル-C1-3-アルキル-アミノ。
置換基R14の最も特に好ましい意味はC1-4-アルキル、ヒドロキシ、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ及びω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキルである。
Ｘは単結合又はC1-4-アルキレンブリッジを表すことが好ましく、
−-CH2-基が-CH=CH-又は-C=C-により置換されていてもよく、かつ／又は
−-CH2-基は夫々の場合に２個のＯ原子、Ｓ原子もしくはＮ原子又はＯ原子とＳ原子が一緒に直接結合されない様式で-O-、-S-、-CO-又は-NR4-により置換されていてもよく、
ブリッジＸがR1及びＸに結合されたＮ原子を含むR1に結合されて、複素環基を形成してもよく、更にまたブリッジＸがR2及びＸに結合されたＮ原子を含むR2に結合されて、複素環基を形成してもよく、また
アルキレンブリッジの２個のＣ原子又はＣ原子とＮ原子が付加的なC1-4-アルキレンブリッジにより一緒に結合されてもよく、また
Ｃ原子がR10により置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が夫々の場合にC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル及びC4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキルから選ばれた１個又は２個の同じ、又は異なる置換基により置換されていてもよく、２個のアルキル置換基及び／又はアルケニル置換基が一緒に結合されて、炭素環式環系、特にシクロプロピル基、シクロブチル基又はシクロペンチル基を形成してもよい。
【００３４】
基Ｘ中で、アルキレンブリッジの-CH2-基が本発明に従って置換される場合、この-CH2-基はヘテロ原子、二重結合又は三重結合に直接結合されないことが好ましい。
アルキレンブリッジＸ、X'又はX”はイミノ基を有しないか、又はせいぜい１個のイミノ基を有することが好ましい。アルキレンブリッジＸ、X'又はX”内のイミノ基の位置はアミノ官能基がアミノ基NR1R2もしくは別の隣接アミノ基と一緒に形成されないか、又は２個のＮ原子が互いに隣接しないように選ばれることが好ましい。
Ｘが単結合又はC1-4-アルキレンを表すことが好ましく、また
基ＹがＣ原子を介してＸに結合されている場合、それがまた-CH2-CH=CH-、-CH2-C=C-、C2-4-アルキレンオキシ、C2-4-アルキレン-NR4、C2-4-アルキレン-NR4-C2-4-アルキレン-O、1,2-もしくは1,3-ピロリジニレン又は1,2-、1,3-もしくは1,4-ピペリジニレンを表し、ピロジニレン基及びピペリジニレン基がイミノ基を介してＹに結合され、
ブリッジＸがR1及びＸに結合されたＮ原子を含むR1に結合されて、複素環基を形成してもよく、またブリッジＸが更にR2及びＸに結合されたＮ原子を含むR2に結合されて、複素環基を形成してもよく、また
Ｘ中で、Ｃ原子がR10、好ましくはヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル基及び／又はC1-4-アルコキシ基により置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が夫々の場合にC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル及びC4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキルから選ばれた１個又は２個の同じ、又は異なる置換基により置換されていてもよく、２個のアルキル置換基及び／又はアルケニル置換基が一緒に結合されて、炭素環式環系を形成してもよく、また
上記基及び残基中で、１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立にClもしくはBrにより一置換されていてもよく、かつ
R1、R4及びR10が先に定義されたとおりである。
Ｘが-CH2-、-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-を表すことが特に好ましく、また
基ＹがＣ原子を介してＸに結合されている場合には、それがまた-CH2-C=C-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-NR4-又は1,3-ピロリジニレンを表し、そのピロリジニレン基がイミノ基を介してＹに結合され、また
ブリッジＸがR1及びＸに結合されたＮ原子を含むR1に結合されて、複素環基を形成してもよく、またブリッジＸがR2及びＸに結合されたＮ原子を含むR2に結合されて、複素環基を形成してもよく、また
【００３５】
Ｘ中で、Ｃ原子がR10、好ましくはヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル基及び／又はC1-4-アルコキシ基により置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が夫々の場合にC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル及びC4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキルから選ばれた１個又は２個の同じ、又は異なる置換基により置換されていてもよく、２個のアルキル置換基及び／又はアルケニル置換基が一緒に結合されて、炭素環式環系を形成してもよく、また
夫々の場合に１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立にClもしくはBrにより一置換されていてもよい。
基Ｘ、X'又はX”中で、１個以上のＣ原子がヒドロキシ基及び／又はC1-4-アルコキシ基により置換されている場合、置換されたＣ原子は別のヘテロ原子に直接隣接しないことが好ましい。
Ｘ、X'又はX”中でＣ原子が置換される場合、好ましい置換基はC1-4-アルキル基、C2-4-アルケニル基、C2-4-アルキニル基、C3-7-シクロアルキル基、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル基及びC1-4-アルコキシ基の中から選ばれる。更に、Ｘ、X'又はX”中で、Ｃ原子は二置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が一置換もしくは二置換されていてもよく、好ましい置換基はC1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-7-シクロアルキル及びC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルの中から選ばれ、また２個のC1-4-アルキル置換基及び／又はC2-4-アルケニル置換基が一緒に結合されて飽和又はモノ不飽和炭素環式環を形成してもよい。
【００３６】
Ｘ、X'又はX”中の１個又は２個のＣ原子に最も特に好ましい置換基はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルから選ばれ、また２個のアルキル置換基がＣ原子の位置で一緒に結合されて、炭素環式環を形成してもよい。  Ｘがアルキレンブリッジを表す場合、R1R2N-基に隣接する-CH2-基は-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)-、-CO-又は-NR4-により置換されないことが好ましい。
Ｘは-CH2-、-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-を表すことが最も特に好ましく、基ＹがＣ原子を介してＸに結合される場合には、また-CH2-CH2-O-、-CH(CH3)-CH2-O-、-CH2-CH(CH3)-O-、-CH2-CH2-NH-、-CH(CH3)-CH2-NH-又は-CH2-CH2-N(CH3)-を表す。R1及び／又はR2がアミン官能基（これはまた置換されていてもよい）を有する場合、Ｘの別の特に好ましい意味は単結合である。
本発明の第一の好ましい実施態様によれば、Ｚは単結合を表す。
本発明の第二の好ましい実施態様によれば、ＺはC1-4-アルキレンブリッジであり、これは置換されていてもよく、かつ／又は-CH2-基が明記されたように置換されていてもよい。
基Ｗ及び／又はＺ、特に基Ｚの好ましい定義は、互いに独立に単結合又は-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-C(CH3)2-CH2-、シクロプロピレン、-CH2-CH(R10)-及び-CH(R10)-CH2-の中から選ばれたブリッジである。また、基Ｗの追加の特に好ましい定義は-CH2-O-又は-CH2-NR4-である。また、基Ｚの追加の特に好ましい定義は-O-CH2-又は-NR4-CH2-である。
本発明の一つの好ましい実施態様によれば、Ｗが単結合を表す。
Ｗ及び／又はＺが互いに独立に単結合、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、1,1-シクロプロピレン又は1,2-シクロプロピレンを表すことが好ましい。
Ｗはまた更に-CH2-O-、-CH2-CH2-O-、-CH2-NR4-又は-CH2-CH2-R4-を表してもよい。
先に示された定義に加えて、Ｚはまた-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、-NR4-CH2-又は-NR4-CH2-CH2-を表すことが好ましいかもしれない。
【００３７】
基Ｗ及びＺの上記定義において、Ｃ原子がR10、好ましくはヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル基及び／又はC1-4-アルコキシ基により置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が夫々互いに独立に１個又は２個の同じ、又は異なるC1-4-アルキル基により置換されていてもよく、２個のアルキル基が一緒に結合されて、炭素環式基、特にシクロプロピル基、シクロブチル基又はシクロペンチル基を形成してもよい。更に夫々の場合に、基Ｗ及びＺ中の１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のＣ原子が夫々互いに独立にClもしくはBrにより一置換されていてもよい。
ブリッジＸがカルボニル基を含む場合には、Ｗ及びＺは-O-ブリッジを含まないことが好ましい。
基Ｗ及び／又はＺの定義中、R4が先に示された意味、好ましくは-H、メチル、エチル、プロピル又はイソ-プロピルを有する。
基Ｗ及び／又はＺの定義中、R10が先に示された意味、好ましくは-OH、N-ピロリジニル、アミノ-エトキシ、C1-4-アルキル-アミノ-エトキシ又はジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-エトキシを有する。
基Ｗ及び／又はＺの上記定義中、夫々の場合に１個又は２個のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個又は２個のＣ原子が互いに独立にCl又はBrにより一置換されていてもよい。
基Ｗ及び／又はＺ中、１個又は２個のＣ原子がヒドロキシ基及び／又はC1-3-アルコキシ基により置換されている場合、置換されたＣ原子は別のヘテロ原子に直に隣接しないことが好ましい。
一実施態様によれば、本発明の式Ｉの化合物はＷブリッジ及びＺブリッジを有し、正確にはブリッジＷ及びＺの一方又は両方が単結合を表す。
基Ｙの好ましい定義はアリール又はヘテロアリールである。
基Ｙは２価の環式基フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロインドロニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル又はベンゾオキサゾリルの群から選ばれる意味を有することが好ましく、上記環式基が１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、またフェニル基の場合には更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のＮ原子の位置でR21により置換されていてもよい。R1がＹに結合されてもよく、かつ／又はＸが先に定義されたようにＹに結合されてもよい。
基Ｙの定義が２価の環式基
【００３８】
【化８】
2006511492.tif 000010
【００３９】
【化９】
2006511492.tif 000011
【００４０】
【化１０】
2006511492.tif 000012
【００４１】
の中から選ばれることが特に好ましい。
先にリストされた環式基は１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、またフェニル基の場合には更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のNH基がR21により置換されていてもよい。
Ｙは以下にリストされる基
【００４２】
【化１１】
2006511492.tif 000013
【００４３】
の一つ、特に1,4-フェニレン基であることが最も特に好ましく、リストされた基は明記されたように置換されていてもよい。
基Ｙの特に好ましい置換基R20はフッ素、塩素、臭素、C1-4-アルキル、C2-6-アルケニル、-CHO、ヒドロキシ、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C2-4-アルキニル、カルボキシ、C1-4-アルコキシカルボニル、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノ-カルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル、-CH=N-OH及び-CH=N-O-C1-4-アルキルの中から選ばれる。
基Ａの好ましい定義はアリール又はヘテロアリールである。
基Ａは２価の環式基フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルの中から選ばれることが好ましく、これらは１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、またフェニル環の場合には更にニトロにより一置換されていてもよい。
Ａは下記の基
【００４４】
【化１２】
2006511492.tif 000014
【００４５】
の一つであることが最も特に好ましく、リストされた基は先に明記されたように置換されていてもよい。
基Ａに特に好ましい置換基R20はフッ素、塩素、臭素、メトキシ及びC1-3-アルキルである。
基Ａ及び／又はＹは明記されたように置換されておらず、又はR20により一置換されていることが好ましい。基Ａは置換されておらず、又はモノフッ素化されていることが好ましい。
第一の実施態様によれば、基Ｂの定義は不飽和炭素環及び複素環フェニル、チエニル及びフラニルの中から選ばれることが好ましい。基Ｂはフェニルを表すことが特に好ましい。示された定義における基ＢはR20により一置換又は多置換されていてもよく、またフェニル基は更にニトロにより一置換されていてもよい。基Ｂは一置換、二置換又は三置換、特に一置換又は二置換されることが好ましい。一置換の場合、その置換基は基Ａに対しパラ位にあることが好ましい。
基Ｂの特に好ましい置換基R20はフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、C1-4-アルキル、ヒドロキシ、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C2-4-アルキニル、カルボキシ、C1-4-アルコキシカルボニル、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノ-カルボニル-及びジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニルの中から選ばれる。
基Ｂの最も特に好ましい置換基R20はフッ素、塩素、臭素、CF3、C1-3-アルキル及びC1-4-アルコキシの中から選ばれる。
第二実施態様によれば、基Ｂの定義はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルケニル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキニルから選ばれることが好ましく、先にＢについて記載された基中の１個以上のＣ原子はフッ素により一置換又は多置換されていてもよい。
前記実施態様記載の環式基中、１個以上のＣ原子がR20により置換されていてもよい。
この実施態様によれば、基C3-6-アルキル、C3-6-アルケニル、C3-6-アルキニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロペンチル-C1-3-アルキル、シクロペンテニル-C1-3-アルキル、シクロヘキシル-C1-3-アルキル、シクロヘキセニル-C1-3-アルキル、シクロヘプチル-C1-3-アルキル、シクロヘプテニル-C1-3-アルキルが特に好ましく、先にＢについて記載された基中の１個以上のＣ原子がフッ素により一置換又は多置換されていてもよい。
【００４６】
R4及び／又はR5はR17について示された意味の一つ、好ましくはR16について示された意味の一つを有する。R4及び／又はR5の特に好ましい意味はＨ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル及びC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルである。
R11がC2-6-アルケニル基又はC2-6-アルキニル基である場合、意味-CH=CH2、-CH=CH(CH3)、-CH=C(CH3)2及び-C=CH、-C=C-CH3が好ましい。
基R20の好ましい定義はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、C3-7-シクロアルキル及びC1-4-アルコキシ-C1-3-アルキルであり、Ｃ原子がフッ素により一置換又は多置換されていてもよく、またCl又はBrにより一置換されていてもよい。R20はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ又はイソ-プロポキシを表すことが特に好ましい。
基R21の好ましい定義はC1-4-アルキル、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-3-アルキル、-SO2-N(C1-3-アルキル)2及びシクロ-C3-6-アルキレンイミノ-スルホニルである。
CyはC3-7-シクロアルキル、特にC5-7-シクロアルキル基、C5-7-シクロアルケニル基、アリール又はヘテロアリールを表すことが好ましく、アリール又はヘテロアリールは単環式環系又は縮合された二環式環系を表すことが好ましく、また上記環式基は１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、またフェニル基の場合には更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のNH基がR21により置換されていてもよい。
本発明の好ましい化合物は基、残基、置換基及び／又は指数の一つ以上が好ましいと示された意味の一つを有する化合物である。
本発明の特に好ましい化合物は
Ｙが好ましいと上記された意味の一つ、最も好ましくは
【００４７】
【化１３】
2006511492.tif 000015
【００４８】
から選ばれた基を有し、かつ／又は
Ａが好ましいと上記された意味の一つを有し、最も好ましくは
【００４９】
【化１４】
2006511492.tif 000016
【００５０】
を表し、かつ／又は
Ｂが好ましいと上記された意味の一つ、最も好ましくはフェニルを有する化合物であり、Ａ、Ｂ及び／又はＹは一置換又は二置換されていてもよく、Ｂはまた１個以上のＣ原子の位置でR20により三置換されていてもよく、又は置換されていてもよく、フェニル環の場合にはまた更にニトロにより一置換されていてもよい。
本発明の最も特に好ましい化合物はＡ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1、R2及びＷが互いに独立に上記の好ましい意味を有する化合物である。
それ故、本発明の特に好ましい化合物は下記の一般式IIa〜IILの一つにより記載される。
【００５１】
【化１５】
2006511492.tif 000017
【００５２】
【化１６】
2006511492.tif 000018
【００５３】
【化１７】
2006511492.tif 000019
【００５４】
式中、R1、R2、Ｘ及びＺは上記意味を有し、かつ
Ｑは-CH-又はＮ、好ましくは-CH-を表し、かつ
L1、L2、L3、L4はＨを表し、又はR20について示された意味の一つを有し、かつ
L5はＨを表し、又はR21について示された意味の一つを有し、かつ
ｍ、ｎ、ｐ、ｑは互いに独立に値０、１又は２を表し、またｐは値３を有してもよい。  最も特に好ましい化合物の一つのグループは基Ｑが-CH-を表す式IIaにより記載し得る。
特に式IIa〜IIL中で、上記基は下記の意味を有することが好ましい。
Ｘが-CH2-、-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-を表し、
式IIa〜IIe中で、それはまた-CH2-C=C-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-NR4-又は1,3-ピロリジニレンを表し、そのピロリジニレン基はイミノ基を介してＹに結合され、
先に示された定義中で、１個又は２個の-CH2-基が１個又は２個のメチル基により置換されていてもよく、
ブリッジＸがR1及びＸに結合されたＮ原子を含むR1により連結されて、複素環基を形成してもよく、かつ
Ｚが単結合又は-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-C(CH3)2-CH2-、シクロプロピレン、-CH2-CH(R10)-及び-CH(R10)-CH2-、-O-CH2-又は-NR4-CH2-の中から選ばれたブリッジを表す。
先に示されたＸ及びＺの定義中、夫々の場合にＣ原子はヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル基及び／又はC1-4-アルコキシ基により置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立に夫々１個もしくは２個の同じ、もしくは異なるC1-4-アルキル基により置換されていてもよく、アルキル基は一緒に結合されて、炭素環式環を形成してもよい。加えて、基Ｘ及びＺ中、夫々の場合に１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個又は２個のＣ原子が互いに独立にCl又はBrにより一置換されていてもよい。
Ｘ及びＺの定義中、R4は先に示された意味、好ましくは-H、メチル、エチル、プロピル又はイソ-プロピルを有する。
Ｘ及びＺの定義中、R10は先に示された意味、好ましくは-OH、N-ピロリジニル、アミノ-エトキシ、C1-4-アルキル-アミノ-エトキシ又はジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-エトキシを有する。
最も特に好ましくは、
Ｘが-CH2-、-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-を表し、
式IIa〜IIe中で、それがまた-CH2-CH=CH-、-CH2-C=C-、-CH2-CH2-O-、-CH(CH3)-CH2-O-又は-CH2-CH(CH3)-O-を表し、かつ／又は
Ｚが単結合、-CH2-、-CH2-CH2-又は-O-CH2-、特に単結合又は-CH2-CH2-を表し、かつ／又は
L1、L2、L3、L4が互いに独立にＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、シアノ、C1-4-アルキル、C2-4-アルキニル、C1-4-アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルアミノ-C1-3-アルキルもしくはジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル又はニトロを表し、但し、フェニルのみがニトロにより一置換されていてもよいことを条件とし、かつ／又は
L1が更にまた-CH=N-OH又は-CH=N-O-C1-4-アルキルを表し、
ｍ、ｎ、ｑが０又は１を表し、かつ／又は
ｐが１、２又は３、特に１又は２を表す。
下記の個々の化合物が特に好ましい。
【００５５】
【化１８】
2006511492.tif 000020
【００５６】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔5-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ピリジン-2-イル-エチニル〕-ピリジン
【００５７】
【化１９】
2006511492.tif 000021
【００５８】
〔(R)-1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-ピロリジン-2-イル〕-メタノール
【００５９】
【化２０】
2006511492.tif 000022
【００６０】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾフラン-5-イルエチニル〕-ピリジン
【００６１】
【化２１】
2006511492.tif 000023
【００６２】
5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
【００６３】
【化２２】
2006511492.tif 000024
【００６４】
〔1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-ピペリジン-4-イル〕-メタノール
【００６５】
【化２３】
2006511492.tif 000025
【００６６】
1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-ピペリジン-3-オール
【００６７】
【化２４】
2006511492.tif 000026
【００６８】
N-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニル｝-2-ピロリジン-1-イル-プロピオンアミド
【００６９】
【化２５】
2006511492.tif 000027
【００７０】
1-｛3-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-プロプ-2-インイル｝-5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-インドール
【００７１】
【化２６】
2006511492.tif 000028
【００７２】
2-〔4-(4-アゼチジン-1-イルメチル-フェニル)-ブト-1-インイル〕-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン
【００７３】
【化２７】
2006511492.tif 000029
【００７４】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔4-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-ブト-1-インイル〕-ピリジン
【００７５】
【化２８】
2006511492.tif 000030
【００７６】
5-(4-ブロモ-フェニル)-2-〔4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ブト-1-インイル〕-ピリジン
【００７７】
【化２９】
2006511492.tif 000031
【００７８】
2-〔(4-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-ブト-3-インイル｝-ベンジル)-メチル-アミノ〕-エタノール
【００７９】
【化３０】
2006511492.tif 000032
【００８０】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔4-((S)-2-メトキシメチル-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-ブト-1-インイル｝-ピリジン
【００８１】
【化３１】
2006511492.tif 000033
【００８２】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔2-(4-プロピル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル｝-ピリジン
【００８３】
【化３２】
2006511492.tif 000034
【００８４】
5'-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-3-ピロリジン-1-イル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-〔1,2'〕ビピリジニル
【００８５】
【化３３】
2006511492.tif 000035
【００８６】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔4-(2-メチル-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-ブト-1-インイル｝-ピリジン
【００８７】
【化３４】
2006511492.tif 000036
【００８８】
3-(4-クロロ-フェニル)-6-〔4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ブト-1-インイル〕-ピリダジン
【００８９】
【化３５】
2006511492.tif 000037
【００９０】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ブト-1-インイル〕-ピリジン
【００９１】
【化３６】
2006511492.tif 000038
【００９２】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔2-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-3-メチル-フェニルエチニル｝-ピリジン
【００９３】
【化３７】
2006511492.tif 000039
【００９４】
メチル5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾエート
【００９５】
【化３８】
2006511492.tif 000040
【００９６】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-メチル-4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【００９７】
【化３９】
2006511492.tif 000041
【００９８】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-メチル-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【００９９】
【化４０】
2006511492.tif 000042
【０１００】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔4-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-ブト-1-インイル｝-ピリジン
【０１０１】
【化４１】
2006511492.tif 000043
【０１０２】
1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-ピペリジン-4-オール
【０１０３】
【化４２】
2006511492.tif 000044
【０１０４】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛3-メチル-4-〔2-(2-ピロリジン-1-イルメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル｝-ピリジン
【０１０５】
【化４３】
2006511492.tif 000045
【０１０６】
｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル｝-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミン
【０１０７】
【化４４】
2006511492.tif 000046
【０１０８】
4-(4-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-ブト-3-インイル｝-ベンジル)-モルホリン
【０１０９】
【化４５】
2006511492.tif 000047
【０１１０】
(4-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-ブト-3-インイル｝-ベンジル)-メチル-ピペリジン-4-イル-アミン
【０１１１】
【化４６】
2006511492.tif 000048
【０１１２】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロプ-1-インイル〕-ピリジン
【０１１３】
【化４７】
2006511492.tif 000049
【０１１４】
6-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-ピロリジン-1-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン
【０１１５】
【化４８】
2006511492.tif 000050
【０１１６】
(1-｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル｝-ピロリジン-3-イル)-ジメチル-アミン
【０１１７】
【化４９】
2006511492.tif 000051
【０１１８】
〔(S)-1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-ピロリジン-2-イル〕-メタノール
【０１１９】
【化５０】
2006511492.tif 000052
【０１２０】
5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン
【０１２１】
【化５１】
2006511492.tif 000053
【０１２２】
｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル｝-(2-ピロリジン-1-イル-プロピル)-アミン
【０１２３】
【化５２】
2006511492.tif 000054
【０１２４】
1-(4-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-ブト-3-インイル｝-ベンジル)-ピロリジン-3-イルアミン
【０１２５】
【化５３】
2006511492.tif 000055
【０１２６】
2-〔3-ブロモ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン
【０１２７】
【化５４】
2006511492.tif 000056
【０１２８】
1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-アゼパン
【０１２９】
【化５５】
2006511492.tif 000057
【０１３０】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-(6-ピロリジン-1-イルメチル-ナフタレン-2-イルエチニル)-ピリジン
【０１３１】
【化５６】
2006511492.tif 000058
【０１３２】
5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-N-メチル-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンズアミド
【０１３３】
【化５７】
2006511492.tif 000059
【０１３４】
(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-シクロプロピルメチル-プロピル-アミン
【０１３５】
【化５８】
2006511492.tif 000060
【０１３６】
1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
【０１３７】
【化５９】
2006511492.tif 000061
【０１３８】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛3-メチル-4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル｝-ピリジン
【０１３９】
【化６０】
2006511492.tif 000062
【０１４０】
5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-2-｛4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル｝-ピリジン
【０１４１】
【化６１】
2006511492.tif 000063
【０１４２】
5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インドール
【０１４３】
【化６２】
2006511492.tif 000064
【０１４４】
｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニル｝-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン
【０１４５】
【化６３】
2006511492.tif 000065
【０１４６】
メチル〔1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-ピペリジン-4-イル〕-アセテート
【０１４７】
【化６４】
2006511492.tif 000066
【０１４８】
｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル｝-メチル-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン
【０１４９】
【化６５】
2006511492.tif 000067
【０１５０】
tert-ブチル〔1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-ピロリジン-3-イル〕-カルバミネート
【０１５１】
【化６６】
2006511492.tif 000068
【０１５２】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【０１５３】
【化６７】
2006511492.tif 000069
【０１５４】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【０１５５】
【化６８】
2006511492.tif 000070
【０１５６】
5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インダゾール
【０１５７】
【化６９】
2006511492.tif 000071
【０１５８】
2-〔4-(2-アゼチジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン
【０１５９】
【化７０】
2006511492.tif 000072
【０１６０】
5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンズアルデヒドO-メチル-オキシム
【０１６１】
【化７１】
2006511492.tif 000073
【０１６２】
1'-｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル｝-〔1,3'〕ビピロリジニル
【０１６３】
【化７２】
2006511492.tif 000074
【０１６４】
(4-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-ブト-3-インイル｝-ベンジル)-メチル-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミン
【０１６５】
【化７３】
2006511492.tif 000075
【０１６６】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-クロロ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【０１６７】
【化７４】
2006511492.tif 000076
【０１６８】
(S)-1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-ピロリジン-3-オール
【０１６９】
【化７５】
2006511492.tif 000077
【０１７０】
〔1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-ピペリジン-4-イル〕-ピリジン-2-イル-アミン
【０１７１】
【化７６】
2006511492.tif 000078
【０１７２】
5-(4-ブロモ-フェニル)-2-〔4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【０１７３】
【化７７】
2006511492.tif 000079
【０１７４】
N-〔1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-ピペリジン-4-イルメチル〕-N-メチル-アセトアミド
【０１７５】
【化７８】
2006511492.tif 000080
【０１７６】
5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-〔4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ブト-1-インイル〕-ピリジン
【０１７７】
【化７９】
2006511492.tif 000081
【０１７８】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔2-(4-エチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル｝-ピリジン
【０１７９】
【化８０】
2006511492.tif 000082
【０１８０】
〔1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-ピペリジン-4-イル〕-メタノール
【０１８１】
【化８１】
2006511492.tif 000083
【０１８２】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【０１８３】
【化８２】
2006511492.tif 000084
【０１８４】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル｝-ピリジン
【０１８５】
【化８３】
2006511492.tif 000085
【０１８６】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔2-(2-メチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル｝-ピリジン
【０１８７】
【化８４】
2006511492.tif 000086
【０１８８】
(4-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-ブト-3-インイル｝-ベンジル)-シクロプロピルメチル-アミン
【０１８９】
【化８５】
2006511492.tif 000087
【０１９０】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔4-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-ブト-1-インイル｝-ピリジン
【０１９１】
【化８６】
2006511492.tif 000088
【０１９２】
5-(4-メトキシ-フェニル)-2-〔4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ブト-1-インイル〕-ピリジン
【０１９３】
【化８７】
2006511492.tif 000089
【０１９４】
5-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-〔4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ブト-1-インイル〕-ピリジン
【０１９５】
【化８８】
2006511492.tif 000090
【０１９６】
1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
【０１９７】
【化８９】
2006511492.tif 000091
【０１９８】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔4-((R)-2-メトキシメチル-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-ブト-1-インイル｝-ピリジン
【０１９９】
【化９０】
2006511492.tif 000092
【０２００】
6-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-ピロリジン-1-イルメチル-キノリン
【０２０１】
【化９１】
2006511492.tif 000093
【０２０２】
1-(4-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-ブト-3-インイル｝-ベンジル)-4-メチル-ピペラジン
【０２０３】
【化９２】
2006511492.tif 000094
【０２０４】
｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル｝-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン
【０２０５】
【化９３】
2006511492.tif 000095
【０２０６】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-(3-メチル-4-｛2-〔4-(ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル〕-エトキシ｝-フェニルエチニル)-ピリジン
【０２０７】
【化９４】
2006511492.tif 000096
【０２０８】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)-エトキシ〕-3-メチル-フェニルエチニル｝-ピリジン
【０２０９】
【化９５】
2006511492.tif 000097
【０２１０】
(R)-1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-ピロリジン-3-オール
【０２１１】
【化９６】
2006511492.tif 000098
【０２１２】
1-(2-｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-インドール-1-イル｝-エチル)-ピペリジン-4-オール
【０２１３】
【化９７】
2006511492.tif 000099
【０２１４】
1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-ピペリジン-4-オール
【０２１５】
【化９８】
2006511492.tif 000100
【０２１６】
1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-4-フェニル-ピペリジン-4-オール
【０２１７】
【化９９】
2006511492.tif 000101
【０２１８】
1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-〔4,4'〕ビピペリジニル
【０２１９】
【化１００】
2006511492.tif 000102
【０２２０】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-エチニル-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【０２２１】
【化１０１】
2006511492.tif 000103
【０２２２】
5-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-〔4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ブト-1-インイル〕-ピリジン
【０２２３】
【化１０２】
2006511492.tif 000104
【０２２４】
1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-イルアミン
【０２２５】
【化１０３】
2006511492.tif 000105
【０２２６】
5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンズアルデヒド-オキシム
【０２２７】
【化１０４】
2006511492.tif 000106
【０２２８】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔2-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル｝-ピリジン
【０２２９】
【化１０５】
2006511492.tif 000107
【０２３０】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-(4-｛2-〔4-(1H-イミダゾール-4-イル)-ピペリジン-1-イル〕-エトキシ｝-3-メチル-フェニルエチニル)-ピリジン
【０２３１】
【化１０６】
2006511492.tif 000108
【０２３２】
〔1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-ピペリジン-2-イル〕-メタノール
【０２３３】
【化１０７】
2006511492.tif 000109
【０２３４】
(4-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-ブト-3-インイル｝-ベンジル)-メチル-ピリジン-2-イルメチル-アミン
【０２３５】
【化１０８】
2006511492.tif 000110
【０２３６】
1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-ピペリジン-4-カルボン酸アミド
【０２３７】
【化１０９】
2006511492.tif 000111
【０２３８】
2-〔(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-メチル-アミノ〕-エタノール
【０２３９】
【化１１０】
2006511492.tif 000112
【０２４０】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル｝-ピリジン
【０２４１】
【化１１１】
2006511492.tif 000113
【０２４２】
｛2-〔1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-ピペリジン-4-イル〕-エチル｝-ジエチル-アミン
【０２４３】
【化１１２】
2006511492.tif 000114
【０２４４】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔2-(2,4,6-トリメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル｝-ピリジン
【０２４５】
【化１１３】
2006511492.tif 000115
【０２４６】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔2-(3,5-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-3-メチル-フェニルエチニル｝-ピリジン
【０２４７】
【化１１４】
2006511492.tif 000116
【０２４８】
シス-2-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-デカヒドロ-イソキノリン
【０２４９】
【化１１５】
2006511492.tif 000117
【０２５０】
6-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-2-メチル-2,6-ジアザ-スピロ〔3.4〕オクタン
【０２５１】
【化１１６】
2006511492.tif 000118
【０２５２】
1-(2-｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-インドール-1-イル｝-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
【０２５３】
【化１１７】
2006511492.tif 000119
【０２５４】
〔1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-ピロリジン-3-イル〕-ジメチル-アミン
【０２５５】
【化１１８】
2006511492.tif 000120
【０２５６】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【０２５７】
【化１１９】
2006511492.tif 000121
【０２５８】
〔1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-ピペリジン-4-イル〕-シクロペンチル-メチル-アミン
【０２５９】
【化１２０】
2006511492.tif 000122
【０２６０】
5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
【０２６１】
【化１２１】
2006511492.tif 000123
【０２６２】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔2-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル｝-ピリジン
【０２６３】
【化１２２】
2006511492.tif 000124
【０２６４】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔2-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル｝-ピリジン
【０２６５】
【化１２３】
2006511492.tif 000125
【０２６６】
〔1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-ピペリジン-4-イルメチル〕-ジメチル-アミン
【０２６７】
【化１２４】
2006511492.tif 000126
【０２６８】
1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-4-メチル-ピペラジン
【０２６９】
【化１２５】
2006511492.tif 000127
【０２７０】
(4-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-ブト-3-インイル｝-ベンジル)-ピリジン-2-イルメチル-アミン
【０２７１】
【化１２６】
2006511492.tif 000128
【０２７２】
1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-スピロ〔ピペリジン-4,2'(1H')-キナゾリン〕-4'(3'H)オン
【０２７３】
【化１２７】
2006511492.tif 000129
【０２７４】
4-｛〔(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-メチル-アミノ〕-メチル｝-フェノール
【０２７５】
【化１２８】
2006511492.tif 000130
【０２７６】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔4-(3-ピペリジン-1-イル-ピロリジン-1-イル)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【０２７７】
【化１２９】
2006511492.tif 000131
【０２７８】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ピリジン-5-イル-エチニル〕-ピリジン
【０２７９】
【化１３０】
2006511492.tif 000132
【０２８０】
3-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-9-メチル-3,9-ジアザ-スピロ〔5.5〕ウンデカン
【０２８１】
【化１３１】
2006511492.tif 000133
【０２８２】
(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-ジイソプロピル-アミン
【０２８３】
【化１３２】
2006511492.tif 000134
【０２８４】
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔4-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【０２８５】
【化１３３】
2006511492.tif 000135
【０２８６】
2-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン
【０２８７】
【化１３４】
2006511492.tif 000136
【０２８８】
3-(4-クロロ-フェニル)-6-〔4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリダジン
【０２８９】
【化１３５】
2006511492.tif 000137
【０２９０】
(R)-1-(2-｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-インドール-1-イル｝-エチル)-ピロリジン-3-オール
【０２９１】
【化１３６】
2006511492.tif 000138
【０２９２】
5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-3-メチル-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
【０２９３】
【化１３７】
2006511492.tif 000139
【０２９４】
5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール
【０２９５】
【化１３８】
2006511492.tif 000140
【０２９６】
2-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-1-メチル-5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-ベンゾイミダゾール
【０２９７】
【化１３９】
2006511492.tif 000141
【０２９８】
トランス-2-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-デカヒドロ-イソキノリン
（これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、混合物及びこれらの塩を含む）。
本発明の化合物を記載するのに先に使用され、また以下に使用される幾つかの表現が今更に充分に定義される。
ハロゲンという用語はＦ、Cl、Br及びＩ、特にＦ、Cl及びBrの中から選ばれた原子を表す。
C1-n-アルキル（ｎは３〜８の値を有する）という用語は、１〜ｎ個のＣ原子を有する飽和、分岐又は非分岐炭化水素基を表す。このような基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソ-ヘキシル等が挙げられる。
C1-n-アルキレン（ｎは１〜８の値を有してもよい）という用語は、１〜ｎ個のＣ原子を有する飽和、分岐又は非分岐炭化水素ブリッジを表す。このような基の例として、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2-CH2-)、1-メチル-エチレン(-CH(CH3)-CH2-)、1,1-ジメチル-エチレン(-C(CH3)2-CH2-)、n-プロプ-1,3-イレン(-CH2-CH2-CH2-)、1-メチルプロプ-1,3-イレン(-CH(CH3)-CH2-CH2-)、2-メチルプロプ-1,3-イレン(-CH2-CH(CH3)-CH2-)等だけでなく、相当する鏡対称形態が挙げられる。
C2-n-アルケニル（ｎは３〜６の値を有する）という用語は、２〜ｎ個のＣ原子及び少なくとも一つのC=C-二重結合を有する分岐又は非分岐炭化水素基を表す。このような基の例として、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソ-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル等が挙げられる。
C2-n-アルキニル（ｎは３〜６の値を有する）という用語は、２〜ｎ個のＣ原子及びC=C三重結合を有する分岐又は非分岐炭化水素基を表す。このような基の例として、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、イソ-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、2-メチル-1-プロピニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、3-メチル-2-ブチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル等が挙げられる。
【０２９９】
C1-n-アルコキシという用語はC1-n-アルキル-O-基（C1-n-アルキルは先に定義されたとおりである）を表す。このような基の例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、イソ-ペントキシ、ネオ-ペントキシ、tert-ペントキシ、n-ヘキソキシ、イソ-ヘキソキシ等が挙げられる。
C1-n-アルキルチオという用語はC1-n-アルキル-S-基（C1-n-アルキルは先に定義されたとおりである）を表す。このような基の例として、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソ-プロピルチオ、n-ブチルチオ、イソ-ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、n-ペンチルチオ、イソ-ペンチルチオ、ネオ-ペンチルチオ、tert-ペンチルチオ、n-ヘキシルチオ、イソ-ヘキシルチオ等が挙げられる。
C1-n-アルキルカルボニルという用語はC1-n-アルキル-C(=O)-基（C1-n-アルキルは先に定義されたとおりである）を表す。このような基の例として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソ-プロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、イソ-ブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニル、イソ-ペンチルカルボニル、ネオ-ペンチルカルボニル、tert-ペンチルカルボニル、n-ヘキシルカルボニル、イソ-ヘキシルカルボニル等が挙げられる。
C3-n-シクロアルキルという用語は３〜ｎ個のＣ原子を有する飽和モノ-、ビ-、トリ-又はスピロ炭素環式基を表す。このような基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ〔3.2.1〕オクチル、スピロ〔4.5〕デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が挙げられる。C3-7-シクロアルキルという用語は飽和単環式基を含むことが好ましい。
C5-n-シクロアルケニルという用語は５〜ｎ個のＣ原子を有するモノ不飽和モノ-、ビ-、トリ-又はスピロ炭素環式基を表す。このような基の例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル等が挙げられる。
C3-n-シクロアルキルカルボニルという用語はC3-n-シクロアルキル-C(=O)基（C3-n-シクロアルキルは先に定義されたとおりである）を表す。
【０３００】
アリールという用語は炭素環式、芳香族環系、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、ビフェニレニル等を表す。“アリール”の特に好ましい意味はフェニルである。  シクロ-C3-7-アルキレンイミノという用語は３〜７個のメチレン単位だけでなく、イミノ基を有する４〜７員環を表し、その分子の残部への結合はイミノ基を介してなされる。
シクロ-C3-7-アルキレンイミノ-カルボニルという用語はイミノ基を介してカルボニル基に結合されている先に定義されたシクロ-C3-7-アルキレンイミノ環を表す。
この出願に使用されるヘテロアリールという用語は少なくとも１個のＣ原子に加えてＮ、Ｏ及び／又はＳから選ばれた１個以上のヘテロ原子を含む複素環の、芳香族環系を表す。このような基の例はフラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,5-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（チアナフテニル）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノジリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等である。また、ヘテロアリールという用語は部分水素化された複素環の、芳香族環系、特に先にリストされたものを含む。このような部分水素化された環系の例は2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゼピニル等である。ヘテロアリールはヘテロ芳香族の単環式又は二環式の環系を表すことが特に好ましい。
【０３０１】
アリール-C1-n-アルキル、ヘテロアリール-C1-n-アルキル等の如き用語はアリール基又はヘテロアリール基で置換されている、先に定義されたような、C1-n-アルキルを表す。
先に示された用語の多くが式又は基の定義に繰り返して使用されてもよく、夫々の場合に互いに独立に、先に示された意味の一つを有する。
特に基Cyの定義に使用される、例えば、“不飽和炭素環式基”又は“不飽和複素環基”という用語は、完全不飽和基に加えて、相当する部分不飽和基、特にモノ-及びジ不飽和基を含む。
この出願に使用される“必要により置換されていてもよい”という用語はこうして表示された基が置換されておらず、又は明記された置換基により一置換もしくは多置換されていることを示す。当該基が多置換されている場合、置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい。
存在するカルボキシ基のＨ原子又はＮ原子に結合されたＨ原子（イミノ基又はアミノ基）は夫々の場合に生体内で開裂し得る基により置換されていてもよい。Ｎ原子から生体内で開裂し得る基は、例えば、ヒドロキシ基、アシル基、例えば、ベンゾイル基もしくはピリジノイル基又はC1-16-アルカノイル基、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基もしくはヘキサノイル基、アリルオキシカルボニル基、C1-16-アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、tert.ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボニル基、デシルオキシカルボニル基、ウンデシルオキシカルボニル基、ドデシルオキシカルボニル基もしくはヘキサデシルオキシカルボニル基、フェニル-C1-6-アルコキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェニルエトキシカルボニル基もしくはフェニルプロポキシカルボニル基、C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-3-アルコキシ-C2-4-アルコキシ-C2-4-アルコキシカルボニル基又はReCO-O-(RfCRg)-O-CO基（式中、
ReはC1-8-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、フェニル基又はフェニル-C1-3-アルキル基を表し、
Rfは水素原子、C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基又はフェニル基を表し、かつ
Rgは水素原子、C1-3-アルキル基又はReCO-O-(RfCRg)-O基（式中、Re〜Rgは先に定義されたとおりである）を表す）
を意味し、
更にフタルイミド基がアミノ基について可能であり、上記エステル基はまた生体内でカルボキシ基に変換し得る基として使用し得る。
【０３０２】
上記残基及び置換基は記載されたようにフッ素により一置換又は多置換されていてもよい。好ましいフッ素化されたアルキル基はフルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルである。好ましいフッ素化されたアルコキシ基はフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシである。好ましいフッ素化されたアルキルスルフィニル基及びアルキルスルホニル基はトリフルオロメチルスルフィニル及びトリフルオロメチルスルホニルである。
本発明の一般式Ｉの化合物は酸基、主としてカルボキシル基を有してもよく、かつ／又は塩基性基、例えば、アミノ官能基を有してもよい。それ故、一般式Ｉの化合物は分子内塩として、また医薬上使用できる無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸もしくは有機酸（例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸又は酢酸）との塩として、又は医薬上使用できる塩基、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくは炭酸塩、水酸化亜鉛もしくは水酸化アンモニウム又は有機アミン、例えば、とりわけジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンとの塩として存在してもよい。
本発明の化合物は原則として知られている合成の方法を使用して得られてもよい。化合物は以下に更に充分に記載される本発明の調製の方法により得られることが好ましい。
以下の二つの反応プランＡ及びＢは本発明の化合物A.5及びB.5（式中、R1、R2、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ａ及びＢは前記意味の一つを有する）の合成を説明する。反応プランＡにおいて、基Ｙはアリール基又はヘテロアリール基を表し、一方、反応プランＢにおいて、基Ａはアリール基又はヘテロアリール基を表す。Halは塩素、臭素又はヨウ素、特に臭素又はヨウ素、特に好ましくはヨウ素を表す。
【０３０３】
一般反応プランＡによれば、ハロゲン化合物A.1が、好適な溶媒中で好適なパラジウム触媒、好適な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下で保護ガス雰囲気下で約1.5:1〜1:1.5のモル比でアルキン化合物A.2と反応させられる。ヨウ化銅(I)の好ましい量は遊離体A.1を基準として１〜15モル％、特に５〜10モル％の範囲である。好適なパラジウム触媒は、例えば、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(CH3CN)2Cl2、Pd(dppf)Cl2である。パラジウム触媒は遊離体A.1を基準として１〜15モル％、特に５〜10モル％の量で使用されることが好ましい。
好適な塩基は特にアミン、例えば、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンだけでなく、Cs2CO3である。塩基は遊離体A.1を基準として少なくとも等モル量、過剰で、又は同様に溶媒として使用されることが好ましい。その他の好適な溶媒はジメチルホルムアミド又はエーテル、例えば、テトラヒドロフラン（これらの混合物を含む）である。反応は約20℃から90℃までの温度範囲で約２時間から24時間の期間にわたって行なわれる。
得られたアルキン化合物A.3が直接に、又は予めの精製後にメタンスルホン酸クロリドと反応させられてメタンスルホネート誘導体A.4を生成する。必要とされる反応条件はそのようなものとして当業者に知られている。有利な溶媒はハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンである。好適な反応温度は通常０〜30℃の範囲である。
好適な溶媒に溶解された、メタンスルホネート誘導体A.4又は精製メタンスルホネート誘導体A.4を含む反応溶液が、アミンH-NR1R2と反応させられて最終生成物A.5を得、次いで必要により精製されてもよい。アミンH-NR1R2が別の一級又は二級アミン官能基を有する場合、これは文献により知られている方法を使用して保護基（これは反応が終了した後に再度開裂し得る）により前もって保護されることが有利である。こうして得られた生成物は、例えば、相当する酸との反応により塩形態に変換されてもよい。誘導体A.4対アミン化合物の好ましいモル比は1.5:1から1:1.5までの範囲である。好適な溶媒はジメチルホルムアミド又はエーテル、例えば、テトラヒドロフラン（これらの混合物を含む）である。生成物A.5を得るための反応は約20〜90℃の温度範囲で行なわれることが有利である。
反応プランＡ：
【０３０４】
【化１４０】
2006511492.tif 000142
【０３０５】
反応プランＢによれば、ハロゲン化合物B.2が保護ガス雰囲気下で好適なパラジウム触媒、好適な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下で好適な溶媒中で約1.5:1〜1:1.5のモル比でアルキン化合物B.1と反応させられる。触媒、塩基及び溶媒を含む、好適な反応条件の詳細が反応プランＡの記載に見られる。
得られたアルキン化合物B.3が直接に、又は予めの精製後にメタンスルホン酸クロリドと反応させられて、メタンスルホネート誘導体B.4を生成する。必要とされる反応条件は反応プランＡに関する記載に再度見られる。
好適な溶媒に溶解された、メタンスルホネート誘導体B.4、又は精製メタンスルホネート誘導体B.4を含む反応溶液が、アミンH-NR1R2と反応させられて最終生成物B.5を得、次いで必要により精製されてもよい。もう一度、反応プランＡに関する備考が適用される。
反応プランＢ：
【０３０６】
【化１４１】
2006511492.tif 000143
【０３０７】
付加的な反応プランＣによれば、ハロゲン化化合物C.1が保護ガス雰囲気下で好適なパラジウム触媒、好適な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下で好適な溶媒中で約1.5:1〜1:1.5のモル比でアルキン化合物C.2と直接に反応させられて生成物C.3を得る。触媒、塩基及び溶媒を含む、好適な反応条件の詳細が反応プランＡの記載に見られる。
反応プランＣ：
【０３０８】
【化１４２】
2006511492.tif 000144
【０３０９】
別の合成の方法が反応プランＤに示される。これによれば、ハロゲン化合物D.2が保護ガス雰囲気下で好適なパラジウム触媒、好適な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下で好適な溶媒中で約1.5:1〜1:1.5のモル比でアルキン化合物D.1と直接に反応させられて生成物D.3を生成する。もう一度、触媒、塩基及び溶媒を含む、好適な反応条件の詳細が反応プランＡの記載に見られる。
反応プランＤ：
【０３１０】
【化１４３】
2006511492.tif 000145
【０３１１】
プランＡ、Ｂ、Ｃ及びＤの反応は相当するヨウ素化合物A.1、B.2、C.1及びD.2を用いて特に有利に行ない得る。Halが化合物A.1、B.2、C.1及びD.2中で臭素を表す場合、それを前もって相当するヨウ素化合物に変換することが有利である。特に有利な方法はアリール-フィンケルシュテイン反応（Klapars, Artis; Buchwald, Stephen L., アリールハライドにおける銅触媒ハロゲン交換：芳香族フィンケルシュタイン反応 Journal of the American Chemical Society (2002), 124(50), 14884-14845）である。こうして、例えば、ハロゲン化合物A.1、B.2、C.1又はD.2がN,N'-ジメチル-エチレンジアミン及びヨウ化銅(I)の存在下で好適な溶媒中でヨウ化ナトリウムと反応させられて相当するヨウ素化合物を得てもよい。ハロゲン化合物対ヨウ化ナトリウムの有利なモル比は1:1.8〜1:2.3である。N,N'-ジメチル-エチレンジアミンはハロゲン化合物A.1、B.2、C.1又はD.2を基準として10〜30モル％のモル比で有利に使用される。ヨウ化銅(I)の好ましい量はハロゲン化合物A.1、B.2、C.1又はD.2を基準として５〜20モル％の範囲である。好適な溶媒は、例えば、1,4-ジオキサンである。好適な反応温度は約20〜110℃の範囲である。反応は２〜72時間後に実質的に完結する。
本発明の化合物はまた下記の実施例に記載される方法を使用して有利に得られてもよく、これらの方法はまた、例えば、文献により当業者に知られている方法と組み合わされてもよい。
式(I)の立体異性化合物は原則として通常の方法により分離されてもよい。ジアステレオマーはそれらの異なる物理化学的性質に基づいて、例えば、好適な溶媒からの分別結晶化、キラル静止相又は好ましくは非キラル静止相を使用する、高圧液体クロマトグラフィー又はカラムクロマトグラフィーにより分離されてもよい。
一般式(I)により含まれるラセミ体は、例えば、好適なキラル静止相（例えば、キラルAGP、キラルパクAD）によるHPLCにより分離されてもよい。塩基性又は酸性官能基を含むラセミ体はまた光学活性酸、例えば、(+)又は(-)-酒石酸、(+)又は(-)-ジアセチル酒石酸、(+)又は(-)-酒石酸モノメチル又は(+)-ショウノウスルホン酸、或いは光学活性塩基、例えば、(R)-(+)-フェニルエチルアミン、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン又は(S)-ブルシンとの反応で生成されるジアステレオマーの、光学活性塩を経由して分離し得る。
異性体を分離する通常の方法によれば、一般式(I)の化合物のラセミ体が溶媒中で等モル量の上記光学活性酸又は塩基の一種と反応させられ、得られるその結晶性の、ジアステレオマーの、光学活性塩がそれらの異なる溶解性を使用して分離される。この反応はあらゆる型の溶媒中で行なわれてもよいが、但し、それらが塩の溶解性に関して充分な相違を示すことを条件とする。メタノール、エタノール又は、例えば、50:50の容積比のこれらの混合物が使用されることが好ましい。次いで光学活性塩の夫々が水に溶解され、塩基、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、又は好適な酸、例えば、希塩酸もしくは水性メタンスルホン酸で慎重に中和され、この方法で相当する遊離化合物が(+)又は(-)形態で得られる。
一般式Ｉにより含まれる(R)もしくは(S)鏡像体単独又は２種の光学活性ジアステレオマー化合物の混合物がまた(R)もしくは(S)配置の好適な反応成分を用いて上記合成を行なうことにより得られてもよい。
【０３１２】
既に記載されたように、式(I)の化合物はその塩、特に医薬上の使用のためにその生理学上かつ薬理学上許される塩に変換されてもよい。これらの塩は一方では無機酸又は有機酸との式(I)の化合物の生理学上かつ薬理学上許される酸付加塩として存在してもよい。他方で、酸により結合された水素の場合には、式(I)の化合物はまた無機塩基との反応により対イオンとしてのアルカリ又はアルカリ土類金属陽イオンとの生理学上かつ薬理学上許される塩に変換されてもよい。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を使用して調製し得る。更に、上記酸の混合物が使用されてもよい。酸により結合された水素を有する式(I)の化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を調製するために、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物及び水素化物が使用されることが好ましいが、アルカリ金属、特にナトリウム及びカリウムの水酸化物及び水素化物が好ましく、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが最も好ましい。
【０３１３】
生理学上許される塩を含む、本発明の化合物は、MCH受容体、特にMCH-1受容体のアンタゴニストとして有効であり、MCH受容体結合研究で良好なアフィニティーを示す。MCH拮抗特性に関する薬理学試験系が下記の実験部分に記載される。
MCH受容体のアンタゴニストとして、本発明の化合物はMCHにより引き起こされ、又は或るその他の様式でMCHと原因上関連している症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療のための医薬上活性な物質として有利に適している。一般に、本発明の化合物は低毒性を有し、それらは経口経路により良く吸収され、かつ脳内推移性、特に脳接近性を有する。それ故、本発明の少なくとも一種の化合物を含むMCHアンタゴニストは、MCHにより引き起こされ、又はMCHと原因上関連している症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療のために、哺乳類、例えば、ラット、マウス、モルモット、野ウサギ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ウシ、サルそしてまたヒトに特に適している。
MCHにより引き起こされ、又はMCHと原因上関連している疾患は特に代謝障害、例えば、肥満、及び食事障害、例えば、神経性多食症を含む、多食症である。指示肥満として、特に外因性肥満、高インスリン性肥満、形質増殖性肥満、高成長(hyperphyseal)脂肪症、形質低形成性肥満、甲状腺機能低下性肥満、視床下部性肥満、症候性肥満、幼児性肥満、上体肥満、食事性肥満、性腺機能減退性肥満及び中枢性肥満が挙げられる。指示のこの範囲はまた悪液質、拒食症及び過食症を含む。
本発明の化合物は空腹を減少し、食欲を抑制し、食事挙動を制御し、かつ／又は飽満感を促進するのに特に適しているかもしれない。
【０３１４】
加えて、MCHにより引き起こされ、又はそれ以外にMCHと原因上関連する疾患としてまた、高脂血症、蜂巣炎、脂肪蓄積、悪性肥満細胞症、全身性肥満細胞症、情緒障害、感情障害、鬱病、不安状態、睡眠障害、生殖障害、性的障害、記憶障害、癲癇、痴呆の形態及びホルモン障害が挙げられる。
本発明の化合物はまたその他の病気及び／又は障害、特に肥満を伴うもの、例えば、糖尿病、真性糖尿病、特にII型糖尿病、高血糖、特に慢性高血糖、糖尿病の合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症等を含む）、インスリン耐性、病的グルコーストレランス、脳出血、心不全、心血管疾患、特に動脈硬化及び高血圧、関節炎並びに膝関節炎の予防及び／又は治療のための活性物質として適している。
本発明のMCHアンタゴニスト及び製剤は食事療法、例えば、食事糖尿病治療、及び運動と組み合わせて有利に使用し得る。
本発明の化合物が有利に好適である指示の別の範囲は排尿障害、例えば、尿失禁、活動亢進の膀胱、切迫排尿、夜間多尿及び遺尿症の予防及び／又は治療であり、活動亢進の膀胱及び切迫排尿は良性前立腺過形成と関連していてもよく、また関連していなくてもよい。
このような効果を得るのに必要とされる用量は都合良くは、夫々の場合に毎日１〜３回で、静脈内経路又は皮下経路により、体重1kg当り0.001〜30mg、好ましくは体重1kg当り0.01〜5mgであり、経口経路もしくは鼻内経路又は吸入により、体重1kg当り0.01〜50mg、好ましくは体重1kg当り0.1〜30mgである。
この目的のために、本発明に従って調製された式Ｉの化合物は一種以上の通常の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの好適な混合物と一緒に、必要により以下に記載されるようなその他の活性物質と一緒に製剤化されて、通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液、エマルション、シロップ、吸入のためのエアロゾル、軟膏又は座薬を製造し得る。
医薬組成物に加えて、本発明はまた必要により一種以上の生理学上許される賦形剤と一緒に本発明の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は本発明の塩を含む組成物を含む。このような組成物はまた、例えば、本発明の化合物が混入される、食品（これは固体又は液体であってもよい）であってもよい。
【０３１５】
上記組み合わせについて、付加的な活性物質として特に、例えば、上記指示の一つに関して本発明のMCHアンタゴニストの治療効果を強化するもの及び／又は本発明のMCHアンタゴニストの用量を減少することを可能にするものを使用することが可能である。一種以上の付加的な活性物質は
−糖尿病の治療のための活性物質、
−糖尿病の合併症の治療のための活性物質、
−肥満の治療のための活性物質、好ましくはMCHアンタゴニスト以外の活性物質、
−高血圧の治療のための活性物質、
−動脈硬化を含む、高脂血症の治療のための活性物質、
−関節炎の治療のための活性物質、
−不安状態の治療のための活性物質、
−鬱病の治療のための活性物質
の中から選ばれることが好ましい。
活性物質の上記カテゴリーが今例により更に詳しく説明される。
糖尿病の治療のための活性物質の例はインスリン感作物質、インスリン分泌促進剤、ビグアニド、インスリン、α-グルコシダーゼインヒビター、β３アドレノ-受容体アゴニストである。
インスリン感作物質として、ピオグリタゾン及びその塩（好ましくは、塩酸塩）、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、JTT-501、GI-262570、MCC-555、YM-440、DRF-2593、BM-13-1258、KRP-297、R-119702、GW-1929が挙げられる。
【０３１６】
インスリン分泌促進剤として、スルホニル尿素、例えば、トルブタミド、クロロプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド及びそのアンモニウム塩、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリドが挙げられる。インスリン分泌促進剤の更なる例はレパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド(KAD-1229)及びJTT-608である。
ビグアニドとして、メトホルミン、ブホルミン及びフェンホルミンが挙げられる。
インスリンとして、動物、特にウシ又はブタから得られたもの、動物から得られたインスリンから酵素により合成される半合成ヒトインスリン、例えば、エシェリキア・コリ又は酵母から遺伝子操作により得られたヒトインスリンが挙げられる。更に、インスリンという用語はまたインスリン-亜鉛（0.45〜0.9重量％の亜鉛を含む）並びに塩化亜鉛、硫酸プロタミン及びインスリンから得られるプロタミン-インスリン-亜鉛を含む。インシュレーションはまたインスリンフラグメント又は誘導体（例えば、INS-1等）から得られてもよい。
インスリンはまた、例えば、効果の開始時間及び期間に関して異なる種類（“超即時作用型”、“即時作用型”、“２段階型”、“中間型”、“延長作用型”等）を含んでもよく、これらは患者の病状に応じて選ばれる。
α-グルコシダーゼインヒビターとして、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテートが挙げられる。
β3アドレノ受容体アゴニストとして、AJ-9677、BMS-196085、SB-226552、AZ40140が挙げられる。
上記以外の糖尿病の治療のための活性物質として、エルゴセット、プラムリンチド、レプチン、BAY-27-9955だけでなく、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ1Bインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、グリパジド、グリブリドが挙げられる。
【０３１７】
糖尿病の合併症の治療のための活性物質として、例えば、アルドースレダクターゼインヒビター、グリケーションインヒビター及びタンパク質キナーゼＣインヒビターが挙げられる。
アルドースレダクターゼインヒビターは、例えば、トルレスタット、エパルレスタット、イミレスタット、ゼナレスタット、SNK-860、ゾポルレスタット、ARI-50i、AS-3201である。
グリケーションインヒビターの例はピマゲジンである。
タンパク質キナーゼＣインヒビターは、例えば、NGF、LY-333531である。
糖尿病の合併症の治療のための上記以外の活性物質として、アルプロスタジル、チアプリド塩酸塩、シロスタゾール、メキシレチン塩酸塩、エチルエイコサペンテート、メマンチン、ピマゲジン(ALT-711)が挙げられる。
肥満の治療のための活性物質、好ましくはMCHアンタゴニスト以外のものとして、リパーゼインヒビター及び食欲抑制薬が挙げられる。
リパーゼインヒビターの好ましい例はオルリスタットである。
好ましい食欲抑制薬の例はフェンテルミン、マジンドール、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、シブトラミン、バイアミン、(S)-シブトラミン、SR-141716、NGD-95-1である。
肥満の治療のための上記以外の活性物質として、リプスタチンが挙げられる。
更に、この出願の目的のために、抗肥満活性物質の活性物質グループとして、食欲抑制薬がまた挙げられ、そのうちのβ3アゴニスト、チロミメチック(thyromimetic)活性物質及びNPYアンタゴニストが強調されるべきである。ここで好ましい抗肥満／食欲抑制活性物質の範囲は例としての下記の追加のリストにより示される：フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン-A（以下、CCK-Aと称される）アゴニスト、モノアミン再摂取インヒビター（例えば、シブトラミン）、交感神経様作用活性物質、セロトニン作動性活性物質（例えば、デクスフェンフルラミン又はフェンフルラミン）、ドーパミンアンタゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラノサイト刺激ホルモン受容体アゴニスト又は模倣薬、メラノサイト刺激ホルモンの類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、MCHアンタゴニスト、OBタンパク質（以下、レプチンと称する）、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、GIリパーゼインヒビター又はレデューサー（例えば、オルリスタット）。その他の食欲抑制薬として、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロン又はその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1受容体のアゴニスト、例えば、エキセンジン並びに毛様体神経栄養因子、例えば、アキソキンが挙げられる。
【０３１８】
高血圧の治療のための活性物質として、アンギオテンシン変換酵素のインヒビター、カルシウムアンタゴニスト、カリウムチャンネル開放薬及びアンギオテンシンIIアンタゴニストが挙げられる。
アンギオテンシン変換酵素のインヒビターとして、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル（塩酸塩）、リシノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル、マニジピン（塩酸塩）が挙げられる。
カルシウムアンタゴニストの例はニフェジピン、アムロジピン、エフォニジピン、ニカルジピンである。
カリウムチャンネル開放薬として、レブクロマカリム、L-27152、AL0671、NIP-121が挙げられる。
アンギオテンシンIIアンタゴニストとして、テルミサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、シレキセチル、バルサルタン、イルベアルタン、CS-866、E4177が挙げられる。
動脈硬化を含む、高脂血症の治療のための活性物質として、HMG-CoAレダクターゼインヒビター、フィブレート化合物が挙げられる。
HMG-CoAレダクターゼインヒビターとして、プラバスタチン、シムバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、リパンチル、セリバスタチン、イタバスタチン、ZD-4522及びそれらの塩が挙げられる。
フィブレート化合物として、ベザフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレート及びシムフィブレートが挙げられる。
【０３１９】
関節炎の治療のための活性物質として、イブプロフェンが挙げられる。
不安状態の治療のための活性物質として、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、オキサゾラム、メダゼパム、クロキサゾラム、ブロマゼパム、ロラゼパム、アルプラゾラム、フルジアゼパムが挙げられる。
鬱病の治療のための活性物質として、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、パロキセチン、セルトラリンが挙げられる。
これらの活性物質に関する用量は最低の通常推奨される用量の1/5から通常推奨される用量の1/1までであることが好都合である。
別の実施態様において、本発明はまた哺乳類の食事挙動に影響するための本発明の少なくとも一種のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の使用に関する。この使用は本発明の化合物が空腹を減少し、食欲を制限し、食事挙動を制御し、かつ／又は飽満感を促進するのに適し得るという事実に特に基づいている。食事挙動は食物摂取を減少するように影響されることが有利である。それ故、本発明の化合物は体重を減少するのに有利に使用される。本発明の別の使用は、例えば、体重を失うための段階を既にとっており、彼らの減少された体重を維持するのに関心がある人々における、体重の増加の防止である。この実施態様によれば、それが非治療的使用であることが好ましい。このような非治療的使用は、例えば、外観を変えるための化粧上の使用、又は全般の健康を改善するための適用であるかもしれない。本発明の化合物は診断される食事障害を患っておらず、診断される肥満、多食症、糖尿病及び／又は診断される排尿障害、特に尿失禁のない哺乳類、特にヒトに非治療的に使用されることが好ましい。好ましくは、本発明の化合物は自乗された身長（メートル）により割られた体重（キログラム）と定義される、生体質量インデックス（BMI＝生体質量インデックス）が30以下、特に25以下であるヒトにおける非治療的使用に適している。
以下の実施例は本発明を説明することを目的とする。
【実施例】
【０３２０】
備考
原則として、IR、1H-NMR及び／又は質量スペクトルを調製された化合物について得た。特にことわらない限り、チャンバー飽和を用いないで既製シリカゲル60TLCプレートF254（E. Merck, Darmstadt, 品目番号1.05714）を使用して、Rf値を測定する。チャンバー飽和を用いないで既製酸化アルミニウム60F254TLCプレート（E. Merck, Darmstadt, 品目番号1.05713）を使用して、名称Aloxの下に得られたRf値を測定する。溶離剤について示された比は当該溶媒の容積基準の単位に関する。NH3についての容積基準の単位は水中のNH3の濃厚溶液に関する。ミリポア製のシリカゲル（MATREXTM、35-70my）をクロマトグラフィー精製に使用する。Alox（E. Merck, Darmstadt, 標準化酸化アルミニウム90, 63-200μm, 品目番号1.01097.9050）をクロマトグラフィー精製に使用する。示されたHPLCデータを以下のパラメーターのもとに測定する：
分析カラム：ゾルバクスカラム（Agilent Technologies）、SB（ステーブル・ボンド）-C18; 3.5μm; 4.6 x 75mm; カラム温度：30℃；流量：0.8mL/分；注入容積：５μL；254nmにおける検出（方法Ａ及びＢ）
シンメトリイ300（ウォーターズ）、3.5μm; 4.6 x 75mm; カラム温度：30℃; 流量：0.8mL/分；注入容積：５μL；254nmにおける検出（方法Ｃ）
方法Ａ：９分間にわたって水：アセトニトリル：ギ酸9:1:0.01→1:9:0.01
方法Ｂ：４分間にわたって水：アセトニトリル：ギ酸9:1:0.01→1:9:0.01、次いで６分間にわたって1:9:0.01
方法Ｃ：４分間にわたって水：アセトニトリル：ギ酸9:1:0.01→1:9:0.01、次いで６分間にわたって1:9:0.01
分取カラム：ゾルバクスカラム（Agilent Technologies）、SB（ステーブル・ボンド）-C18; 3.5μm; 30 x 100mm; カラム温度：周囲温度；流量：30mL/分；254nmにおける検出
分取HPLC精製では、原則として、分析HPLCデータを生じるのに使用したのと同じ勾配を使用する。
生成物を質量制御のもとに回収し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥する。
配置について特別な情報がない場合、純粋な鏡像体があるか否か又は部分もしくは完全ラセミ化が起こったか否かは明らかではない。
【０３２１】
下記の略号を先に、また以下に使用する。
CDI                   カルボニルジイミダゾール
cyc                   シクロヘキサン
DCM                   ジクロロメタン
DMF                   ジメチルホルムアミド
DMSO                  ジメチルスルホキシド
dppf                  1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
EtOAc                 酢酸エチル
EtOH                  エタノール
Fp                    融点
i.vac.                真空で
MeOH                  メタノール
PE                    石油エーテル
PPh3                  トリフェニルホスフィン
RT                    周囲温度
TBAF                  テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物
THF                   テトラヒドロフラン
一般実験方法Ｉ（ソノガシラカップリング）
アルゴン雰囲気下で、好適なパラジウム触媒（例えば、Pd(PPh3)4（５モル％）、Pd(PPh3)2Cl2（５モル％）、Pd(CH3CN)Cl2（５モル％）又はPd(dppf)Cl2（５又は10モル％））、好適な塩基（例えば、炭酸セシウム（1.5当量）又はトリエチルアミン（1.5当量））及びCuI（５又は10モル％）をTHF又はDMF中のアリール又はヘテロアリールヨージド又はブロミド（1.0当量）及びアルキン（1.05当量）の溶液に連続して添加する。その反応溶液を室温〜90℃で2-24時間にわたって撹拌し、濾過し、溶媒を真空で除く。更なる精製をカラムクロマトグラフィー又はHPLC-MSを使用する精製により行なう。
一般実験方法II（臭素-ヨウ素交換）
NaI（2.0当量）、N,N'-ジメチル-エチレンジアミン（0.2当量）及びCuI（0.1当量）をアルゴン雰囲気下で1,4-ジオキサン中のアリール又はヘテロアリールブロミド（1.0当量）の溶液に連続して添加する。その反応液を室温〜110℃で2-72時間撹拌し、次いでNH3で希釈する。水相をDCMで抽出し、有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。必要により、更なる精製をカラムクロマトグラフィーにより行なう。
実施例１
ジエチル-(2-｛4-〔5-(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-アミン
【０３２２】
【化１４４】
2006511492.tif 000146
【０３２３】
1a  〔2-(4-ブロモ-フェノキシ)-エチル〕-ジエチル-アミン
DMF300ml中の4-ブロモフェノール31.4g（178ミリモル）、(2-クロロ-エチル)-ジエチル-アミン（塩酸塩として使用した）30.6g（178ミリモル）及びK2CO3 61.5g（445ミリモル）の懸濁液を８時間にわたって80℃に加熱する。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水と合わせ、水相をEtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機相を再度水洗し、MgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1）により精製する。
収量:28.0 g (理論値の58% )
C12H18BrNO (M= 272.187)
計算値: モルピーク (M+H)+: 272/274      実測値: モルピーク (M+H)+: 272/274
Rf 値: 0.25 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
1b  ジエチル-〔2-(4-トリメチルシラニルエチニル-フェノキシ)-エチル〕-アミン
窒素雰囲気下で、ピペリジン50ml中の〔2-(4-ブロモ-フェノキシ)-エチル〕-ジエチル-アミン5.44g（20ミリモル）、エチニル-トリメチル-シラン3.11ml（22ミリモル）、テトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム462mg（0.4ミリモル）、CuI 76mg（0.4ミリモル）の混合物を21時間にわたって70℃に加熱する。溶媒を真空で蒸留して除き、残渣を水に吸収させ、EtOAcで徹底的に抽出し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後に、残渣をシリカゲル（EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5）で精製する。
収量:1.4 g (理論値の24% )
C17H27NOSi (M= 289.497)
計算値: モルピーク (M+H)+: 290      実測値: モルピーク (M+H)+: 290
Rf 値: 0.67 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)
【０３２４】
1c  ジエチル-〔2-(4-エチニル-フェノキシ)-エチル〕-アミン
窒素雰囲気下で、THF50ml中のジエチル-〔2-(4-トリメチルシラニルエチニル-フェノキシ)-エチル〕-アミン1.4g（4.8ミリモル）の溶液をTBAF1.68g（5.3ミリモル）と合わせ、室温で一夜撹拌する。溶媒を真空で蒸留して除き、残渣を水に吸収させ、EtOAcで徹底的に抽出し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をシリカゲル（EtOAc/MeOH 95:5）で精製する。
収量:0.5 g (理論値の47% )
C14H19NO (M= 217.314)
計算値: モルピーク (M+H)+: 218      実測値: モルピーク (M+H)+: 218
Rf 値: 0.46 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)
1d  ｛2-〔4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルエチニル)-フェノキシ〕-エチル｝-ジエチル-アミン
DMF50ml中のジエチル-〔2-(4-エチニル-フェノキシ)-エチル〕-アミン500mg（2.30ミリモル）、2,5-ジブロモピリジン545mg（2.30ミリモル）、テトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム161mg（0.23ミリモル）、CuI 13mg（0.07ミリモル）、エチルジイソプロピルアミン2ml及びジイソプロピルアミン2mlの混合物を窒素雰囲気下で20時間にわたって100℃で加熱する。溶媒を真空で蒸留して除き、残渣を水に吸収させ、EtOAcで徹底的に抽出し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をシリカゲル（EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5）で精製する。
収量:200 mg (理論値の23% )
C19H21BrN2O (M= 373.296)
計算値: モルピーク (M+H)+: 373/375      実測値: モルピーク (M+H)+: 373/375
Rf 値: 0.50 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
【０３２５】
1e  ジエチル-(2-｛4-〔5-(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-アミン
1,4-ジオキサン5ml中の｛2-〔4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルエチニル)-フェノキシ〕-エチル｝-ジエチル-アミン200mg（0.54ミリモル）、4-メトキシ-フェニルホウ酸163mg（1.07ミリモル）、テトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム31mg（0.03ミリモル）及び2MのNa2CO3水溶液0.27mlの混合物を窒素雰囲気下で20時間にわたって110℃で加熱する。溶媒を真空で蒸留して除き、残渣を水に吸収させ、EtOAcで徹底的に抽出し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をシリカゲル（EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5）で精製する。生成物画分を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルですり砕き、吸引濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄する。
収量:30 mg (理論値の14% )
C26H28N2O2 (M= 400.525)
計算値: モルピーク (M+H)+: 401      実測値: モルピーク (M+H)+: 401
Rf 値: 0.46 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)
実施例1.1
ジエチル-(2-｛4-〔5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-アミン
【０３２６】
【化１４５】
2006511492.tif 000147
【０３２７】
実施例 1e と同様にして｛2-[4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルエチニル)-フェノキシ]-エチル｝-ジエチル-アミン200mg（0.54ミリモル）及び2-メトキシ-フェニルホウ酸163mg（1.07ミリモル）から生成物を得る。
収量:40 mg (理論値の14% )
C26H28N2O2 (M= 400.525)
計算値: モルピーク (M+H)+: 401      実測値: モルピーク (M+H)+: 401
Rf 値: 0.23 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)
実施例1.2
(2-｛4-〔5-(4-エトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-ジエチル-アミン
【０３２８】
【化１４６】
2006511492.tif 000148
【０３２９】
実施例 1e と同様にして｛2-[4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルエチニル)-フェノキシ]-エチル｝-ジエチル-アミン200mg（0.54ミリモル）及び4-エトキシ-フェニルホウ酸178mg（1.07ミリモル）から生成物を得る。
収量:83 mg (理論値の37% )
C27H30N2O2 (M= 414.552)
計算値: モルピーク (M+H)+: 414      実測値: モルピーク (M+H)+: 414
Rf 値: 0.26 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)
実施例1.3
(2-｛4-〔5-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-ジエチル-アミン
【０３３０】
【化１４７】
2006511492.tif 000149
【０３３１】
実施例 1e と同様にして｛2-[4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルエチニル)-フェノキシ]-エチル｝-ジエチル-アミン200mg（0.54ミリモル）及び3,4-ジフルオロ-フェニルホウ酸169mg（1.07ミリモル）から生成物を得る。
収量:35 mg (理論値の16% )
C25H24F2N2O (M= 406.480)
計算値: モルピーク (M+H)+: 407      実測値: モルピーク (M+H)+: 407
Rf 値: 0.34 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)
実施例1.4
(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-ジエチル-アミン
【０３３２】
【化１４８】
2006511492.tif 000150
【０３３３】
実施例 1e と同様にして｛2-[4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルエチニル)-フェノキシ]-エチル｝-ジエチル-アミン200mg（0.54ミリモル）及び4-クロロ-フェニルホウ酸167mg（1.07ミリモル）から生成物を得る。
収量:51 mg (理論値の24% )
C25H25ClN2O (M= 404.944)
計算値: モルピーク (M+H)+: 405/407      実測値: モルピーク (M+H)+: 405/407
Rf 値: 0.26 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)
実施例1.5
ジエチル-(2-｛4-〔5-(4-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-アミン
【０３３４】
【化１４９】
2006511492.tif 000151
【０３３５】
実施例 1d と同様にしてジエチル-[2-(4-エチニル-フェノキシ)-エチル]-アミン434mg（2.0ミリモル）及び2-クロロ-5-(4-メトキシ-フェニル)-ピリミジン441mg（2.0ミリモル）から生成物を得る。
収量:100 mg (理論値の13% )
C25H27N3O2 (M= 401.513)
計算値: モルピーク (M+H)+: 402      実測値: モルピーク (M+H)+: 402
Rf 値: 0.65 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
実施例1.6
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【０３３６】
【化１５０】
2006511492.tif 000152
【０３３７】
1.6a  1-〔2-(4-ヨード-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン
DMF400ml中の4-ヨードフェノール22g（100ミリモル）、1-(2-クロロ-エチル)-ピロリジン（塩酸塩として使用した）17g（100ミリモル）及びK2CO3 55.3g（400ミリモル）の懸濁液を室温で48時間撹拌する。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水と合わせ、水相をEtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をシリカゲル（EtOAc/MeOH/NH3 85:15:1.5）で精製する。
収量:18.0 g (理論値の57% )
C12H16INO (M= 317.172)
計算値: モルピーク (M+H)+: 318      実測値: モルピーク (M+H)+: 318
Rf 値: 0.59 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
1.6b  1-〔2-(4-トリメチルシラニルエチニル-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン
窒素雰囲気下で、エチニル-トリメチル-シラン7.0ml（49.5ミリモル）をピペリジン140ml中の1-〔2-(4-ヨード-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン14.3g（45ミリモル）、テトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム1.04g（0.9ミリモル）及びCuI 171mg（0.4ミリモル）の混合物に徐々に添加し（発熱反応）、30分間撹拌する。溶媒を真空で蒸留して除き、残渣を水に吸収させ、EtOAcで徹底的に抽出し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をシリカゲル（EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5）で精製する。
収量:12.8 g (理論値の99% )
C17H25NOSi (M= 287.481)
計算値: モルピーク (M+H)+: 288      実測値: モルピーク (M+H)+: 288
Rf 値: 0.42 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
【０３３８】
1.6c  1-〔2-(4-エチニル-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン
窒素雰囲気下で、THF200ml中の1-〔2-(4-トリメチルシラニルエチニル-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン12.8g（44.5ミリモル）の溶液をTBAF15.5g（49.0ミリモル）と合わせ、室温で３時間撹拌する。溶媒を真空で蒸留して除き、残渣をEtOAcに吸収させ、有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、生成物を精製しないで更に反応させる。
収量:9.6 g (理論値の100% )
C14H17NO (M= 215.298)
計算値: モルピーク (M+H)+: 216      実測値: モルピーク (M+H)+: 216
Rf 値: 0.76 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
1.6d  5-ブロモ-2-〔4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
THF500ml中の1-〔2-(4-エチニル-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン9.6g（44.6ミリモル）、2,5-ジブロモピリジン10.6g（44.6ミリモル）、テトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム626mg（0.9ミリモル）、CuCl 170mg（0.9ミリモル）及びジイソプロピルアミン12.6mlの混合物をアルゴン雰囲気下で40℃で３時間加熱する。溶媒を真空で蒸留して除き、残渣をEtOAcに吸収させ、有機相を水及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をシリカゲル（EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1）で精製する。
収量:8.9 g (理論値の54% )
C19H19BrN2O (M= 371.280)
計算値: モルピーク (M+H)+: 371/373      実測値: モルピーク (M+H)+: 371/373
Rf 値: 0.47 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
【０３３９】
1.6e  5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
1,4-ジオキサン100ml中の5-ブロモ-2-〔4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン2.97g（8.0ミリモル）、4-クロロ-フェニルホウ酸2.50g（16.0ミリモル）、テトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム462mg（0.4ミリモル）及び2MのNa2CO3水溶液8.0mlの混合物をアルゴン雰囲気下で４時間にわたって100℃で加熱する。溶媒を真空で蒸留して除き、残渣を水/EtOAc (1/1, v/v)とともに撹拌し、ガラス繊維フィルターで吸引濾過し、有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（Alox、cyc/EtOAc 2:1）により精製する。生成物画分を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルですり砕き、吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。
収量:1.95 g (理論値の60% )
C25H23ClN2O (M= 402.928)
計算値: モルピーク (M+H)+: 403/405     実測値: モルピーク (M+H)+: 403/405
Rf 値: 0.47 (Alox, cyc/EtOAc 2:1)
実施例1.7
5-(4-フルオロ-フェニル)-2-〔4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【０３４０】
【化１５１】
2006511492.tif 000153
【０３４１】
実施例 1.6e と同様にして5-ブロモ-2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル]-ピリジン297mg（0.8ミリモル）及び4-フルオロ-フェニルホウ酸224mg（1.6ミリモル）から生成物を得る。
収量:37 mg (理論値の12% )
C25H23FN2O (M= 386.473)
計算値: モルピーク (M+H)+: 387      実測値: モルピーク (M+H)+: 387
Rf 値: 0.41 (Alox, cyc/EtOAc 2:1)
実施例1.8
5-(4-ブロモ-フェニル)-2-〔4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【０３４２】
【化１５２】
2006511492.tif 000154
【０３４３】
実施例1.6eと同様にして5-ブロモ-2-〔4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン297mg（0.8ミリモル）及び4-ブロモ-フェニルホウ酸321mg（1.6ミリモル）から生成物を得る。中性Alox（標準化メルク酸化アルミニウム90、63-200my；cyc/EtOAc 4:1）を使用して精製を行なう。こうして得られた生成物をEtOHから再結晶する。
収量:40 mg (理論値の11% )
C25H23BrN2O (M= 447.379)
計算値: モルピーク (M+H)+: 447/449      実測値: モルピーク (M+H)+: 447/449
Rf 値: 0.45 (Alox, cyc/EtOAc 2:1)
実施例1.9
2-〔4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-5-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピリジン
【０３４４】
【化１５３】
2006511492.tif 000155
【０３４５】
実施例1.6eと同様にして5-ブロモ-2-〔4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン297mg（0.8ミリモル）及び4-トリフルオロメトキシ-フェニルホウ酸329mg（1.6ミリモル）から生成物を得る。中性Alox（標準化メルク酸化アルミニウム90、63-200my；cyc/EtOAc 4:1）を使用して精製を行なう。こうして得られた生成物をn-ヘキサンとともに撹拌し、吸引濾過する。
収量:190 mg (理論値の53% )
C26H23F3N2O2 (M= 452.481)
計算値: モルピーク (M+H)+: 453      実測値: モルピーク (M+H)+: 453
Rf 値: 0.46 (Alox, cyc/EtOAc 2:1)
実施例1.10
2-〔4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-5-(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン
【０３４６】
【化１５４】
2006511492.tif 000156
【０３４７】
実施例1.9と同様にして5-ブロモ-2-〔4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン297mg（0.8ミリモル）及び4-メトキシ-フェニルホウ酸243mg（1.6ミリモル）から生成物を得る。
収量:115 mg (理論値の53% )
C26H26N2O2 (M= 398.509)
計算値: モルピーク (M+H)+: 399      実測値: モルピーク (M+H)+: 399
Rf 値: 0.30 (Alox, cyc/EtOAc 2:1)
実施例1.11
2-〔4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン
【０３４８】
【化１５５】
2006511492.tif 000157
【０３４９】
実施例1.9と同様にして5-ブロモ-2-〔4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン297mg（0.8ミリモル）及び4-トリフルオロメチル-フェニルホウ酸304mg（1.6ミリモル）から生成物を得る。
収量:150 mg (理論値の43% )
C26H23F3N2O (M= 436.481)
計算値: モルピーク (M+H)+: 437      実測値: モルピーク (M+H)+: 437
Rf 値: 0.45 (Alox, cyc/EtOAc 2:1)
実施例２
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ブト-1-インイル〕-ピリジン
【０３５０】
【化１５６】
2006511492.tif 000158
【０３５１】
2a  1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピロリジン
4-ブロモベンジルブロミド12.5g（50ミリモル）の溶液をTHF100ml中のピロリジン4.52ml（55ミリモル）及びエチルジイソプロピルアミン10.3ml（60ミリモル）の溶液に徐々に滴下して添加し、室温で一夜撹拌する。沈殿を濾別し、溶媒を真空で除く。生成物を明褐色の液体として得、これを精製しないで更に反応させる。
収量:9.0 g (理論値の75% )
C11H14BrN (M= 240.145)
計算値: モルピーク (M+H)+: 241/243      実測値: モルピーク (M+H)+: 241/243
Rf 値: 0.74 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
2b  3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロプ-2-イン-1-オール
アセトニトリル100ml中の1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピロリジン4.8g（20.0ミリモル）、プロパルギルアルコール1.75ml（30.0ミリモル）、テトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム2.31g（2.0ミリモル）、CuI 381mg（2.0ミリモル）及びジイソプロピルアミン7.07mlの混合物をアルゴン雰囲気下で14時間にわたって60℃で加熱する。溶媒を真空で蒸留して除き、残渣を水に吸収させ、EtOAcで徹底的に抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をシリカゲル（EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5）で精製する。
収量:1.55 g (理論値の36% )
C14H17NO (M= 215.298)
計算値: モルピーク (M+H)+: 216      実測値: モルピーク (M+H)+: 216
Rf 値: 0.48 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
2c  3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロパン-1-オール
EtOH20ml中の3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロプ-2-イン-1-オール1.65g（7.66ミリモル）の溶液を10％Pd/C 200mgと合わせ、水素の理論的吸収が得られるまで、オートクレーブ中で室温で2.1kg/cm2（30psi）のH2で水素化する。触媒を吸引濾過し、濾液を蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲル（EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1）で精製する。
収量:0.81 g (理論値の48% )
C14H21NO (M= 219.330)
計算値: モルピーク (M+H)+: 220      実測値: モルピーク (M+H)+: 220
Rf 値: 0.2 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
【０３５２】
2d  3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオンアルデヒド
ピリジン2.87ml（35.56ミリモル）及びデス-マーチン過ヨウ素酸塩2.11g（4.98ミリモル）をDCM30ml中の3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロパン-1-オール780mg（3.56ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液100mlに添加し、tert-ブチルメチルエーテルで徹底的に抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、粗生成物を精製しないで更に反応させる。
収量：750mg（理論値の97％）
2e  1-(4-ブト-3-インイル-ベンジル)-ピロリジン
ジメチル(1-ジアゾ-2-オキソ-プロピル)-ホスホネート815mg（4.2ミリモル）をアルゴン雰囲気下で乾燥MeOH100ml中の3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオンアルデヒド760mg（3.5ミリモル）及びK2CO3 970mg（7.0ミリモル）の混合物に添加し、室温で一夜撹拌する。その反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、有機相を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をシリカゲル（EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5）で精製する。
収量:200 mg (理論値の27% )
C15H19N (M= 213.325)
計算値.: モルピーク (M+H)+: 214      実測値: モルピーク (M+H)+: 214    
Rf 値: 0.74 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)
2f  5-ブロモ-2-〔4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ブト-1-インイル〕-ピリジン
THF10ml中の1-(4-ブト-3-インイル-ベンジル)-ピロリジン200mg（0.94ミリモル）、2,5-ジブロモピリジン222mg（0.94ミリモル）、テトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム13.2mg（0.02ミリモル）、CuI 3.6mg（0.02ミリモル）及びジイソプロピルアミン0.27mlの混合物をアルゴン雰囲気下で４時間にわたって40℃で加熱する。その反応混合物を水で希釈し、EtOAcで徹底的に抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をシリカゲル（EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5）で精製する。
収量:110 mg (理論値の32% )
C20H21BrN2 (M= 369.308)
計算値: モルピーク (M+H)+: 369/371      実測値: モルピーク (M+H)+: 369/371
Rf 値: 0.44 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)
【０３５３】
2g  5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ブト-1-インイル〕-ピリジン
1,4-ジオキサン10ml中の5-ブロモ-2-〔4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ブト-1-インイル〕-ピリジン100mg（0.27ミリモル）、4-クロロ-フェニルホウ酸85mg（0.54ミリモル）、テトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム15.7mg（0.014ミリモル）、2MのNa2CO3水溶液0.28mlの混合物をアルゴン雰囲気下で８時間にわたって100℃で加熱する。溶媒を真空で蒸留して除き、残渣を水に吸収させ、EtOAcで徹底的に抽出し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣を中性Alox（ICN アルミナＮ＋５％H2O；cyc/EtOAc 7:3）で精製する。生成物画分を蒸発させ、残渣をPEですり砕き、吸引濾過する。
収量:12 mg (理論値の11% )
C26H25ClN2 (M= 400.956)
計算値: モルピーク (M+H)+: 401/403      実測値: モルピーク (M+H)+: 401/403
Rf 値: 0.41 (Alox, cyc/EtOAc 7:3)
実施例2.1
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔4-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-ブト-1-インイル〕-ピリジン
【０３５４】
【化１５７】
2006511492.tif 000159
【０３５５】
2.1a  3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオンアルデヒド
アリルアルコール10.5ml（152.8ミリモル）、テトラブチルアンモニウムクロリド一水和物18.8g（62.2ミリモル）、NaHCO3 12.8g（152.8ミリモル）及びPd(OAc)2 0.75g（3.1ミリモル）を窒素雰囲気下で室温でDMF100ml中の4-ヨードベンジルアルコール15.0g（62.2ミリモル）の溶液に添加し、その反応溶液を３時間にわたって60℃に加熱する。溶媒を真空で除き、残渣をEtOAc 250ml及び水80mlと合わせ、ガラス繊維フィルターで吸引濾過する。NaCl溶液80mlを濾液に添加し、相を分離し、有機相をMgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配：cyc/EtOAc 1:1後にcyc/EtOAc 3:1）により精製する。
収量: 7.43 g (理論値の72.7 % )
C10H12O2 (M= 164.206)
計算値: モルピーク (M+H-H2O)+: 147      実測値: モルピーク (M+H-H2O)+: 147
HPLC 保持時間: 5.26 分 (方法 A)
2.1b  (4-ブト-3-インイル-フェニル)-メタノール
K2CO3 8.5g（61.5ミリモル）をMeOH100ml中の3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオンアルデヒド5.0g（30.4ミリモル）の溶液に添加し、次いでMeOH50ml中のジメチル(1-ジアゾ-2-オキソ-プロピル)-ホスホネート7.0g（36.4ミリモル）の溶液を滴下して添加し、室温で３時間撹拌する。その反応混合物をEtOAc 200mlで希釈し、飽和NaHCO3溶液80mlで洗浄し、水相をEtOAc 100mlで抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（cyc/EtOAc 3:1）により精製する。
収量: 3.42 g (理論値の70.1 % )
C11H12O (M= 160.218)
計算値: モルピーク (M+H-H2O)+: 143  実測値: モルピーク (M+H)+: (M+H-H2O)+: 143
Rf 値: 0.36 (シリカゲル, cyc/EtOAc 2:1)
【０３５６】
2.1c  (4-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-ブト-3-インイル｝-フェニル)-メタノール
窒素雰囲気下で、CuI 76mg（0.4ミリモル）及びPd(PPh3)2Cl2 281mg（0.4ミリモル）をトリエチルアミン40ml及びDMF20ml中の(4-ブト-3-インイル-フェニル)-メタノール1.27g（7.92ミリモル）及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-ヨード-ピリジン2.5g（7.92ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を65℃で２時間撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣を少量のEtOAc及びMeOHに溶解し、シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：cyc/EtOAc 3:1→cyc/EtOAc 1:1）により精製する。
収量: 1.48 g (理論値の53.6 % )
C22H18 ClNO (M= 347.848)
計算値: モルピーク (M+H)+: 348/350      実測値: モルピーク (M+H)+: 348/350
Rf 値: 0.23 (シリカゲル, cyc/EtOAc 2:1)
2.1d  5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔4-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-ブト-1-インイル〕-ピリジン
メタンスルホン酸クロリド20μL（0.26ミリモル）及びエチルジイソプロピルアミン45μL（0.26ミリモル）をDCM5ml中の4-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-ブト-3-インイル｝-フェニル)-メタノール75mg（0.22ミリモル）の、０℃に冷却された、溶液に添加し、この温度で30分間撹拌する。次いでピペリジン108μL（1.09ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で72時間撹拌する。その反応溶液を真空で蒸発させ、残渣をHPLCにより精製する。
収量: 9.3 mg (理論値の53.6 % )
C27H27 ClN2 (M= 414.983)
計算値: モルピーク (M+H)+: 415/417      実測値: モルピーク (M+H)+: 415/417
HPLC 保持時間: 7.62 分 (方法 A)
下記の化合物を実施例2.1dに記載されたようにして調製する。
【０３５７】
【化１５８】
2006511492.tif 000160
【０３５８】
【化１５９】
2006511492.tif 000161
【０３５９】
実施例2.16
tert-ブチル4-〔(4-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-ブト-3-インイル｝-ベンジル)-メチル-アミノ〕-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３６０】
【化１６０】
2006511492.tif 000162
【０３６１】
実施例2.1dと同様にして4-｛4-〔5-(4-クロロフェニル)-ピリジン-2-イル〕-ブト-3-インイル｝-フェニル)-メタノール75mg（0.22ミリモル）及び4-tert-ブチル-メチルアミノ-ピペリジン-1-カルボキシレート20μL（1.09ミリモル）から、室温で７日間撹拌して調製した。反応を完結するために、同じ量の試薬を使用して記載された反応順序を再度繰り返し、24時間の反応後にその混合物を処理する。
収量: 8.5 mg (理論値の7.2 % )
C33H38 ClN3O2 (M= 544.143)
計算値: モルピーク (M+H)+: 544/546      実測値: モルピーク (M+H)+: 544/546
HPLC 保持時間: 8.46 分 (方法 A)
実施例2.17
(4-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-ブト-3-インイル｝-ベンジル)-メチル-ピペリジン-4-イル-アミン
【０３６２】
【化１６１】
2006511492.tif 000163
【０３６３】
トリフルオロ酢酸0.5mlをDCM3ml中のtert-ブチル4-〔(4-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-ブト-3-インイル｝-ベンジル)-メチル-アミノ〕-ピペリジン-1-カルボキシレート35mg（0.06ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌する。その混合物を真空で蒸発させ、残渣をNaHCO3溶液10mlと合わせ、DCM20mlで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、所望の生成物を得る。
収量: 8.0 mg (理論値の28.2 % )
C28H30 ClN3 (M= 444.024)
計算値: モルピーク (M+H)+: 444/446      実測値: モルピーク (M+H)+: 444/446
HPLC 保持時間: 5.83 分 (方法 A)
実施例2.18
1-(4-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-ブト-3-インイル｝-ベンジル)-ピロリジン-3-イルアミン
【０３６４】
【化１６２】
2006511492.tif 000164
【０３６５】
実施例2.17と同様にしてtert-ブチル〔1-(4-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-ブト-3-インイル｝-ベンジル)-ピロリジン-3-イル〕-カルバミネート（実施例2.13）から調製した。
収量: 12.0 mg (理論値の87.4 % )
C26H26 ClN3 (M= 415.970)
計算値: モルピーク (M+H)+: 416/418      実測値: モルピーク (M+H)+: 416/418
HPLC 保持時間: 5.83 分 (方法 A)
実施例2.19
1-(4-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-ブト-3-インイル｝-ベンジル)-ピロリジン-2-カルボン酸
【０３６６】
【化１６３】
2006511492.tif 000165
【０３６７】
1MのNaOH溶液0.5mlをMeOH5ml中のメチル1-(4-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-ブト-3-インイル｝-ベンジル)-ピロリジン-2-カルボキシレート（実施例2.14）33mg（0.07ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で４時間撹拌する。その混合物を真空で蒸発させ、水5mlと合わせ、EtOAc10mlで抽出し、水相をNaClで飽和し、その時間中に生成物を沈殿させる。それを真空で再度蒸発させ、残渣をEtOHと合わせ、濾過し、溶媒を除く。
収量: 30.0 mg (理論値の93.6 % )
C27H25 ClN2O2 (M= 444.966)
計算値: モルピーク (M+H)+: 445/447      実測値: モルピーク (M+H)+: 445/447
HPLC 保持時間: 7.28 分 (方法 A)
実施例2.20
5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-〔4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ブト-1-インイル〕-ピリジン
【０３６８】
【化１６４】
2006511492.tif 000166
【０３６９】
2.20a ｛4-〔4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-ブト-3-インイル〕-フェニル｝-メタノール
窒素雰囲気下で、CuI 130mg（0.67ミリモル）及びPd(PPh3)2Cl2 300mg（0.42ミリモル）をトリエチルアミン80ml中の(4-ブト-3-インイル-フェニル)-メタノール2.0g（12.48ミリモル）及び2,5-ジブロモピリジン3.2g（13.1ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を50℃で1.5時間撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣を少量のDCMに溶解し、シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：cyc/EtOAc4:1→cyc/EtOAc3:1）により精製する。
収量: 2.76 g (理論値の66.6 % )
C16H14 BrNO (M= 316.20)
計算値: モルピーク (M+H)+: 316/318      実測値: モルピーク (M+H)+: 316/318
Rf 値: 0.28 (シリカゲル, cyc/EtOAc 2:1)
2.20b 5-ブロモ-2-〔4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ブト-1-インイル〕-ピリジン
メタンスルホン酸クロリド0.24ml（3.04ミリモル）をDCM17ml中の｛4-〔4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-ブト-3-インイル〕-フェニル｝-メタノール800mg（2.53ミリモル）の、０℃に冷却された、溶液に添加し、次いでDCM3ml中のエチルジイソプロピルアミン0.52mlの溶液を滴下して添加する。その混合物を０℃で更に30分間撹拌し、ピロリジン0.51ml（6.08ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温に加熱し、この温度に５時間保つ。反応を完結するために、ピロリジン更に0.26ml（３ミリモル）を添加し、室温で１時間撹拌する。その混合物を真空で蒸発させ、水10ml及びEtOAc20mlと合わせ、1MのHClで酸性にし、有機相を分離する。水相を2MのNa2CO3溶液でアルカリ性にし、EtOAc20mlで抽出し、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、所望の生成物を得る。
収量: 630.0 mg (理論値の67.4 % )
C20H21 BrN2 (M= 369.308)
計算値: モルピーク (M+H)+: 369/371      実測値: モルピーク (M+H)+: 369/371
HPLC 保持時間: 6.08 分 (方法 A)
【０３７０】
2.20c 5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-〔4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ブト-1-インイル〕-ピリジン
テトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム10mg（0.01ミリモル）を1,4-ジオキサン4ml及び2MのNa2CO3溶液1ml中の5-ブロモ-2-〔4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ブト-1-インイル〕-ピリジン60mg（0.16ミリモル）及び2,4-ジクロロフェニルホウ酸63mg（0.32ミリモル）の懸濁液に添加し、その反応混合物を110℃で１時間撹拌する。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を夫々の場合にEtOH15mlで２回抽出する。溶媒を除去し、残渣をHPLCにより精製する。
収量: 22.7 mg (理論値の32.2 % )
C26H24 Cl2N2 (M= 435.401)
計算値: モルピーク (M+H)+: 435/437/439  実測値: モルピーク (M+H)+: 435/437/439
HPLC 保持時間: 5.53 分 (方法 C)
下記の化合物を実施例2.20cに記載されたようにして調製する。
【０３７１】
【化１６５】
2006511492.tif 000167
【０３７２】
実施例2.26
5-(4-メトキシ-フェニル)-2-〔4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ブト-1-インイル〕-ピリジン
【０３７３】
【化１６６】
2006511492.tif 000168
【０３７４】
実施例2.20cと同様にして調製し、反応が終了した後、反応混合物を水10ml及びEtOAc20mlと合わせ、ガラス繊維フィルターで濾過し、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒を除去し、残渣をHPLCにより精製する。
収量: 17.4 mg (理論値の23.1 % )
C27H28N2O2 (M= 396.537)
計算値: モルピーク (M+H)+: 397      実測値: モルピーク (M+H)+: 397
HPLC 保持時間: 8.15 分 (方法 A)
実施例2.27
4-(4-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-ブト-3-インイル｝-ベンジル)-モルホリン
【０３７５】
【化１６７】
2006511492.tif 000169
【０３７６】
2.27a 4-｛4-〔4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-ブト-3-インイル〕-ベンジル｝-モルホリン
メタンスルホン酸クロリド36μL（0.46ミリモル）をDCM5ml中の｛4-〔4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-ブト-3-インイル〕-フェニル｝-メタノール（実施例2.20a）120mg（0.38ミリモル）の、０℃に冷却された、溶液に添加する。DCM1ml中のエチルジイソプロピルアミン78μL（0.46ミリモル）の溶液を徐々に滴下して添加し、その混合物を０℃で更に30分間撹拌し、次いでモルホリン80μL（0.92ミリモル）を添加し、その混合物を室温に上昇させ、２時間にわたって室温に保つ。その混合物を真空で蒸発させ、残渣をEtOAc20ml及び水10mlと合わせ、1MのHClで酸性にし、相を分離する。水相を2MのNa2CO3溶液と合わせ、EtOAc20mlで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、生成物を得る。
収量: 146 mg (理論値の100 % )
C20H21BrN2O (M= 385.307)
計算値: モルピーク (M+H)+: 385/387      実測値: モルピーク (M+H)+: 385/387
HPLC 保持時間: 5.92 分 (方法 A)
2.27b 4-(4-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-ブト-3-インイル｝-ベンジル)-モルホリン
実施例2.20cと同様にして4-｛4-〔4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-ブト-3-インイル〕-ベンジル｝-モルホリン90mg（0.23ミリモル）及び4-クロロフェニルホウ酸73mg（0.47ミリモル）から調製した。
収量: 17.5 mg (理論値の17.9 % )
C26H25ClN2O (M= 416.955)
計算値: モルピーク (M+H)+: 417/419      実測値: モルピーク (M+H)+: 417/419
HPLC 保持時間: 7.51 分 (方法 A)
実施例2.28
(4-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-ブト-3-インイル｝-ベンジル)-シクロプロピルメチル-アミン
【０３７７】
【化１６８】
2006511492.tif 000170
【０３７８】
2.28a (4-｛4-〔4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-ブト-3-インイル〕-ベンジル｝-シクロプロピルメチル-アミン
メタンスルホン酸クロリド36μL（0.46ミリモル）をDCM5ml中の｛4-〔4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-ブト-3-インイル〕-フェニル｝-メタノール（実施例2.20a）120mg（0.38ミリモル）の、０℃に冷却された、溶液に添加する。DCM1ml中のエチルジイソプロピルアミン78μL（0.46ミリモル）の溶液を徐々に滴下して添加し、０℃で更に30分間撹拌し、次いでC-シクロプロピル-メチルアミン70μL（0.92ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温に上昇させ、21時間にわたって室温に保つ。反応を完結するために、C-シクロプロピル-メチルアミン更に78μLを添加し、室温で更に5.5時間撹拌する。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：cyc/EtOAc2:1→cyc/EtOAc1:1）により精製する。
収量: 70.0 mg (理論値の49.9 % )
C20H21BrN2 (M= 369.308)
計算値: モルピーク (M+H)+: 369/371      実測値: モルピーク (M+H)+: 369/371
HPLC 保持時間: 6.55 min (方法 A)
2.28b (4-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-ブト-3-インイル｝-ベンジル)-シクロプロピルメチル-アミン
実施例2.20cと同様にして(4-｛4-〔4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-ブト-3-インイル〕-ベンジル｝-シクロプロピルメチル-アミン65mg（0.18ミリモル）及び4-クロロ-フェニルホウ酸55mg（0.35ミリモル）から調製した。
収量: 15.4 mg (理論値の21.8 % )
C26H25ClN2 (M= 400.956)
計算値: モルピーク (M+H)+: 401/403      実測値: モルピーク (M+H)+: 401/403
HPLC 保持時間: 7.63 分 (方法 A)
実施例2.29
3-(4-クロロ-フェニル)-6-〔4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ブト-1-インイル〕-ピリダジン
【０３７９】
【化１６９】
2006511492.tif 000171
【０３８０】
2.29a 3-クロロ-6-(4-クロロ-フェニル)-ピリダジン
アルゴン雰囲気下で、1,4-ジオキサン150ml中の3,6-ジクロロ-ピリダジン1.08g（7.05ミリモル）、2MのNa2CO3溶液10ml及び塩素（ジ-2-ノルボルニルホスフィノ）（2'-ジメチルアミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル）パラジウム(II)80mg（0.14ミリモル）の溶液を110℃に加熱する。この温度で、1,4-ジオキサン50ml中の4-クロロフェニル-ホウ酸1.13g（7.05ミリモル）を２時間以内に滴下して添加し、その反応混合物を更に１時間加熱する。冷却後、それを水100mlと合わせ、EtOAc100mlで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、cyc/EtOAc8:2）により精製する。
収量: 567 mg (理論値の35.7 % )
C10H6Cl2N2 (M= 225.079)
計算値: モルピーク (M+H)+: 225/227      実測値: モルピーク (M+H)+: 225/227
Rf 値: 0.29 (シリカゲル, cyc/EtOAc 8:2)
2.29b 3-(4-クロロ-フェニル)-6-〔4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ブト-1-インイル〕-ピリダジン
アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン0.1ml（0.72ミリモル）、CuI 3mg（0.02ミリモル）及びビス-トリフェニルホスフィン-パラジウム(II)-クロリド8mg（0.01ミリモル）をDMF4ml中の3-クロロ-6-(4-クロロ-フェニル)-ピリダジン77mg（0.34ミリモル）及び1-(4-ブト-3-インイル-ベンジル)-ピロリジン（実施例2e）73mg（0.34ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物をマイクロウェーブ中で100℃で300Wで20分間撹拌する。その反応混合物を水10mlと合わせ、EtOAc10mlで抽出し、有機相を水洗し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1）により精製する。
収量: 6 mg (理論値の4.4 % )
C25H24BrN3 (M= 401.943)
計算値: モルピーク (M+H)+: 402/404      実測値: モルピーク (M+H)+: 402/404
Rf 値: 0.66 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
実施例2.30
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ブト-1-インイル〕-ニコチノニトリル
【０３８１】
【化１７０】
2006511492.tif 000172
【０３８２】
アルゴン雰囲気下で、CuI 1.9mg（0.1ミリモル）及びPd(PPh3)2Cl2 7mg（0.1ミリモル）をDMF2ml及びトリエチルアミン5ml（0.2ミリモル）中の2-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-ニコチノニトリル50mg（0.2ミリモル）及び1-(4-ブト-3-インイル-ベンジル)-ピロリジン43mg（0.2ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を50℃で18時間撹拌する。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を水に吸収させ、EtOAcで徹底的に抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をHPLCにより精製する。
収量: 6.5 mg (理論値の7.6 % )
C27H24BrN3 (M= 425.965)
計算値: モルピーク (M+H)+: 425      実測値: モルピーク (M+H)+: 425
HPLC 保持時間: 6.80 分 (方法 A)
実施例3.1
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-クロロ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【０３８３】
【化１７１】
2006511492.tif 000173
【０３８４】
3.1a  5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン
2MのNa2CO3溶液300ml（600ミリモル）及びテトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム3.45g（3.0ミリモル）をアルゴン雰囲気下で1,4-ジオキサン1.0L及びメタノール250ml中の2-アミノ-5-ブロモピリジン53.5g（300ミリモル）及び4-クロロフェニルホウ酸50.0g（313ミリモル）の溶液に連続して添加する。その反応混合物を110℃で2.5時間撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣をEtOAc及び水に吸収させる。有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。更なる精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配：DCM→DCM/MeOH20:1）により行なう。
収量: 47 g (理論値の76.5 % )
C11H9ClN2 (M= 204.661)
計算値: モルピーク (M+H)+: 205/207  実測値: モルピーク (M+H)+: 205/207
HPLC 保持時間: 5.15 分 (方法 A)
3.1b  5-(4-クロロ-フェニル)-2-ヨード-ピリジン
tert-ブチルニトリト40.5ml（33ミリモル）及びヨウ素54g（210ミリモル）を光から保護されたフラスコ中の四塩化炭素400ml中の5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルアミン38g（190ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を室温で72時間撹拌する。tert-ブチルニトリト更に40.5ml（33ミリモル）、ヨウ素54g（210ミリモル）及びDCM100mlを添加する。その反応溶液を室温で更に24時間撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣をEtOAc125ml及び水50mlに吸収させる。水相をEtOAcで１回抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、活性炭上で一夜撹拌する。濾過後、溶媒を真空で除く。更なる精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc9:1）により行なう。
収量: 35 g (理論値の58.4 % )
C11H7ClIN (M= 315.543)
計算値: モルピーク (M+H)+: 316/318    実測値: モルピーク (M+H)+: 316/318
Rf 値: 0.87 (シリカゲル, PE/EtOAc 6:4)
【０３８５】
3.1c  5-(4-クロロ-フェニル)-2-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン
トリエチルアミン34.9ml（250ミリモル）及びエチニル-トリメチル-シラン20.8ml（150.0ミリモル）をアルゴン雰囲気下でアセトニトリル300ml及びTHF150ml中の5-(4-クロロ-フェニル)-2-ヨード-ピリジン34g（110ミリモル）の溶液に連続して添加する。次いでPd(dppf)Cl2 803mg（1.10ミリモル）及びCuI 209mg（1.10ミリモル）を添加する。その反応溶液を室温で一夜撹拌する。溶媒を真空で除き、更なる精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc8:2）により行なう。
収量: 15.3 g (理論値の48.7 % )
C16H16ClNSi (M= 285.852)
計算値: モルピーク (M+H)+: 286/288    実測値: モルピーク (M+H)+: 286/288
HPLC 保持時間: 7.10 分 (方法 A)
3.1d  5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン
アルゴン雰囲気下で、TBAF6.6g（21.0ミリモル）を０℃のDCM200ml中の5-(4-クロロ-フェニル)-2-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン5.8g（20.3ミリモル）の溶液に添加する。その反応溶液を３時間撹拌し、その間に反応温度が徐々に室温に上昇する。それを水50mlに添加し、有機相を水50mlで４回抽出し、MgSO4で乾燥させ、活性炭で濾過する。溶媒を真空で除き、更なる精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc1:1）により行なう。
収量: 3.9 g (理論値の90.0 % )
C13H8ClN (M= 213.668)
計算値: モルピーク (M+H)+: 214/216    実測値: モルピーク (M+H)+: 214/216
Rf 値: 0.87 (シリカゲル, cyc/EtOAc 8:2)
【０３８６】
3.1e  1-〔2-(4-ブロモ-2-クロロ-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン
K2CO3 415mg（3.00ミリモル）及びN-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩170mg（1.00ミリモル）をDMF5ml中の4-ブロモ-2-クロロ-フェノール207mg（1.00ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を室温で24時間撹拌する。その反応混合物をEtOAc 50mlで希釈し、水30mlで１回そして半飽和NaHCO3溶液30mlで２回抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。更なる精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配：DCM→DCM/MeOH9:1）により行なう。
収量: 100 mg (理論値の32.8 % )
C12H15BrClNO (M= 304.616)
計算値: モルピーク (M+H)+: 304/306/308              実測値: モルピーク (M+H)+: 304/306/308
HPLC 保持時間: 5.59 分 (方法 A)
3.1f  5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-クロロ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン0.14ml（1.00ミリモル）、Pd(PPh3)2Cl2 11mg（0.02ミリモル）及びCuI 2.9mg（0.015ミリモル）をDMF3.0ml中の5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン71mg（0.33ミリモル）及び1-〔2-(4-ブロモ-2-クロロ-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン100mg（0.33ミリモル）の溶液に連続して添加する。その混合物をマイクロウェーブ中で100℃で200ワットで10分間撹拌する。その反応溶液をEtOAc 30mlで希釈し、半飽和NaCl溶液で２回洗浄し、有機相をMgSO4で乾燥させる。溶媒を真空で除き、更なる精製をHPLC-MSによるカラムクロマトグラフィーにより行なう。
収量: 12 mg (理論値の8.3 % )
C25H22Cl2N2O (M= 437.373)
計算値: モルピーク (M+H)+: 437/439/441  実測値: モルピーク (M+H)+: 437/439/441
Rf 値: 0.28 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)
実施例3.2
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3,5-ジメチル-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【０３８７】
【化１７２】
2006511492.tif 000174
【０３８８】
3.2a 1-[2-(4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン
実施例 3.1e と同様にして4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェノール201mg（1.00ミリモル）及びN-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩170mg（1.00ミリモル）から生成物を得る。
収量: 200 mg (理論値の67.1 % )
C14H20BrNO (M= 298.226)
計算値: モルピーク (M+H)+: 298/300      実測値: モルピーク (M+H)+: 298/300
HPLC 保持時間: 5.76 分 (方法 A)
3.2b 5-(4-クロロ-フェニル)-2-[3,5-ジメチル-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル]-ピリジン
実施例 3.1f と同様にして1-[2-(4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン200mg（0.67ミリモル）及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン143mg（0.67ミリモル）から生成物を得る。
収量: 5 mg (理論値の1.7 % )
C27H27ClN2O (M= 430.982)
計算値: モルピーク (M+H)+: 431/433      実測値: モルピーク (M+H)+: 431/433
Rf 値: 0.29 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)
実施例3.3
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【０３８９】
【化１７３】
2006511492.tif 000175
【０３９０】
3.3a 1-[2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン
実施例 3.1e と同様にして(DMFに代えてアセトニトリル) 4-ブロモ-2-フルオロ-フェノール0.57ml（5.24ミリモル）及びN-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩1.02g（6.00ミリモル）から生成物を得る。
収量: 1.16 g (理論値の76.6 % )
C12H15BrFNO (M= 288.162)
計算値: モルピーク (M+H)+: 288/290      実測値: モルピーク (M+H)+: 288/290
Rf 値: 0.21 (シリカゲル, EtOAc/MeOH 9:1).
3.3b 1-[2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン
一般実施方法IIに従って1-[2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン (1.10 g, 3.82 ミリモル)から調製した。
収量: 1.13 g (理論値の88.3 % )
C12H15FINO (M= 335.162)
計算値: モルピーク (M+H)+: 336     実測値: モルピーク (M+H)+: 336
HPLC 保持時間: 4.79 分 (方法 A)
3.3c 5-(4-クロロ-フェニル)-2-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル]-ピリジン
一般実施方法Ｉに従って1-[2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン (300 mg, 0.90 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (201 mg, 0.94 ミリモル)から調製した。
収量: 150 mg (理論値の39.8 % )
C25H22ClFIN2O (M= 420.918)
計算値: モルピーク (M+H)+: 421/423      実測値: モルピーク (M+H)+: 421/423
HPLC 保持時間: 7.18 分 (方法 A)
実施例3.4
メチル5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾエート
【０３９１】
【化１７４】
2006511492.tif 000176
【０３９２】
3.4a メチル5-ヨード-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾエート
実施例 3.1.e と同様にして(DMFに代えてアセトニトリル) メチル5-ヨード-サリチレート10.0g（36.0ミリモル）及びN-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩6.12g（36.0ミリモル）から生成物を得る。
収量: 12.0 g (理論値の88.8 % )
C14H18INO3 (M= 375.209)
計算値: モルピーク (M+H)+: 376     実測値: モルピーク (M+H)+: 376
Rf 値: 0.40 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.4b メチル 5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾエート
一般実施方法Ｉに従ってメチル5-ヨード-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾエート (3.0 g, 8.0 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (1.76 g, 8.24 ミリモル)から調製した。
収量: 1.02 g (理論値の26.9 % )
C27H25ClN2O3 (M= 460.965)
計算値: モルピーク (M+H)+: 461/463      実測値: モルピーク (M+H)+: 461/463
HPLC 保持時間: 7.49 分 (方法 A)
実施例3.5
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【０３９３】
【化１７５】
2006511492.tif 000177
【０３９４】
3.5a 1-[2-(4-ブロモ-2-メトキシ-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン
実施例 3.1e と同様にして(DMFに代えてアセトニトリル) 4-ブロモ-2-メトキシ-フェノール6.0g（29.6ミリモル）及びN-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩5.63g（33.1ミリモル）から生成物を得る。
収量: 3.96 g (理論値の44.6 % )
C13H18BrNO2 (M= 300.198)
計算値: モルピーク (M+H)+: 300/302      実測値: モルピーク (M+H)+: 300/302
HPLC 保持時間: 4.67 分 (方法 A)
3.5b 1-[2-(4-ヨード-2-メトキシ-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン
一般実施方法IIに従って1-[2-(4-ブロモ-2-メトキシ-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン (3.90 g, 13.0 ミリモル)から調製した。
収量: 4.19 g (理論値の92.9 % )
C13H18INO2 (M= 347.198)
計算値: モルピーク (M+H)+: 348      実測値: モルピーク (M+H)+: 348
HPLC 保持時間: 4.65 分 (方法 A)
3.5c 5-(4-クロロ-フェニル)-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル]-ピリジン
一般実施方法Ｉに従って1-[2-(4-ヨード-2-メトキシ-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン (300 mg, 0.86 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (194 mg, 0.91 ミリモル)から調製した。
収量: 106 mg (理論値の28.3 % )
C26H25ClN2O2 (M= 432.954)
計算値: モルピーク (M+H)+: 433/435      実測値: モルピーク (M+H)+: 433/435
HPLC 保持時間: 7.44 分 (方法 A)
実施例3.6
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-3-トリフルオロメトキシ-フェニルエチニル〕-ピリジン
【０３９５】
【化１７６】
2006511492.tif 000178
【０３９６】
3.6a  4-ブロモ-2-トリフルオロメトキシ-フェノール
DCM50ml中の臭素1.55ml（30.3ミリモル）を-78℃のDCM70ml中の2-トリフルオロメトキシ-フェノール5.0g（28.1ミリモル）の溶液に滴下して添加する。その反応溶液を室温に加熱し、更に48時間撹拌する。次いでNa2SO3溶液70mlを添加し、オレンジ色が消失するまでその混合物を撹拌する。その溶液をDCMで希釈し、有機相をNaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配：PE→PE:EtOAc4:1）により行なう。
収量: 5.36 g (理論値の74.3 % )
C7H4BrF3O2 (M= 257.008)
計算値: モルピーク (M-H)-: 255/257      実測値: モルピーク (M-H)-: 255/257
HPLC 保持時間: 8.18 分 (方法 A)
3.6b 1-[2-(4-ブロモ-2-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン
実施例 3.1e と同様にして(DMFに代えてアセトニトリル) 4-ブロモ-2-トリフルオロメトキシ-フェノール2.0g（7.78ミリモル）及びN-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩1.53g（33.1ミリモル）から生成物を得る。
収量: 0.49 g (理論値の17.8 % )
C13H15 BrF3NO2 (M= 354.169)
計算値: モルピーク (M+H)+: 354/356      実測値: モルピーク (M+H)+: 354/356
HPLC 保持時間: 5.82 分 (方法 A)
【０３９７】
3.6c 1-[2-(4-ヨード-2-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン
一般実施方法IIに従って1-[2-(4-ブロモ-2-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン (476 mg, 1.34 ミリモル)から調製した。
収量: 540 mg (理論値の100.0 % )
C13H15 F3INO2 (M= 401.170)
計算値: モルピーク (M+H)+: 402      実測値: モルピーク (M+H)+: 402
HPLC 保持時間: 6.07 分 (方法 A)
3.6d 5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-3-トリフルオロメトキシ-フェニルエチニル]-ピリジン
一般実施方法Ｉに従って1-[2-(4-ヨード-2-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン (250 mg, 0.62 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (140 mg, 0.65 ミリモル)から調製した。
収量: 116 mg (理論値の38.5 % )
C26H22ClF3N2O2 (M= 486.926)
計算値: モルピーク (M+H)+: 487/489      実測値: モルピーク (M+H)+: 487/489
HPLC 保持時間: 8.09 分 (方法 A)
実施例3.7
2-〔3-ブロモ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン
【０３９８】
【化１７７】
2006511492.tif 000179
【０３９９】
3.7a  2-ブロモ-4-ヨード-フェノール
EtOAc15ml中の臭素1.55ml（30.3ミリモル）を室温のEtOAc35ml中の4-ヨード-フェノール4.0g（18.2ミリモル）の溶液に滴下して添加する。その反応溶液を室温で２時間撹拌する。次いでNa2SO3溶液75mlを添加し、オレンジ色が消失するまで撹拌する。その溶液をDCMで希釈し、有機相をNaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。2-ブロモ-4-ヨード-フェノール：2,4-ジブロモ-フェノール：4-ブロモ-フェノールの3.4:1.4:1.0混合物を得、これを更に精製しないで更に反応させる。
2-ブロモ-4-ヨード-フェノールの収量: 2.60 g (理論値の47.9 % )
C6H4BrIO (M= 298.907)
計算値: モルピーク (M-H)-: 297/299      実測値: モルピーク (M-H)-: 297/299
Rf 値: 0.40 (シリカゲル, EtOAc/MeOH 9:1)
3.7b  1-〔2-(2-ブロモ-4-ヨード-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン
実施例3.1eと同様にして2-ブロモ-4-ヨード-フェノール1.0g（1.15ミリモル、59％）及びN-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩626mg（3.68ミリモル）から生成物を得る。1-〔2-(2-ブロモ-4-ヨード-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン：1-〔2-(2,4-ジブロモ-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン：1-〔2-(2-ブロモ-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジンの4.7:1.0:1.0混合物を得、これを更に精製しないで更に反応させる。
収量 1-[2-(2-ブロモ-4-ヨード-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン: 0.37 g (理論値の47.7 % )
C12H15 BrINO (M= 396.068)
計算値: モルピーク (M+H)+: 397/399      実測値: モルピーク (M+H)+: 397/399
Rf 値: 0.25 (シリカゲル, EtOAc/MeOH 9:1)
3.7c 2-[3-ブロモ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル]-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン
一般実施方法Ｉに従って1-[2-(2-ブロモ-4-ヨード-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン (278 mg, 0.34 ミリモル, 70%) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (110 mg, 0.52 ミリモル)から調製した。
収量: 152 mg (理論値の64.3 % )
C25H22BrClN2O (M= 481.824)
計算値: モルピーク (M+H)+: 481/483/485  実測値: モルピーク (M+H)+: 481/483/485
Rf 値: 0.25 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
実施例3.8
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-3-トリフルオロメチル-フェニルエチニル〕-ピリジン
【０４００】
【化１７８】
2006511492.tif 000180
【０４０１】
3.8a  4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェノール
氷酢酸中の1MのHBr20ml中の4-ブロモ-1-メトキシ-2-トリフルオロメチル-ベンゼン3.0g（11.8ミリモル）の溶液を90℃で60時間撹拌する。その反応溶液を水300mlで希釈し、K2CO3でpH 7に調節する。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出液を1/4飽和NaHCO3溶液40mlで洗浄し、MgSO4で乾燥させる。溶媒を真空で除き、生成物を更に精製しないで更に反応させる。
収量: 1.20 g (理論値の42.3 % )
C7H4BrF3O (M= 241.009)
計算値: モルピーク (M-H)-: 239/241      実測値: モルピーク (M-H)-: 239/241
HPLC 保持時間: 8.37 分 (方法 A)
3.8b 1-[2-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン
実施例 3.1e と同様にして4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェノール1.20g（4.98ミリモル）及びN-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩850mg（5.00ミリモル）から生成物を得る。
収量: 400 mg (理論値の23.8 % )
C13H15Br F3NO (M= 338.170)
計算値: モルピーク (M+H)+: 338/340      実測値: モルピーク (M+H)+: 338/340
HPLC 保持時間: 5.91 分 (方法 A)
【０４０２】
3.8c 1-[2-(4-ヨード-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン
一般実施方法IIに従って1-[2-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン (400 mg, 1.18 ミリモル)から調製した。
収量: 350 mg (理論値の76.8 % )
C13H15 F3INO (M= 385.170)
計算値: モルピーク (M+H)+: 386      実測値: モルピーク (M+H)+: 386
HPLC 保持時間: 6.01 分 (方法 A)
3.8d 5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-3-トリフルオロメチル-フェニルエチニル]-ピリジン
一般実施方法Ｉに従って1-[2-(4-ヨード-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン (180 mg, 0.47 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (83 mg, 0.39 mmol)から調製した。
収量: 35 mg (理論値の19.1 % )
C26H22Cl F3N2O (M= 470.926)
計算値: モルピーク (M+H)+: 471/473      実測値: モルピーク (M+H)+: 471/473
HPLC 保持時間: 8.23 分 (方法 A)
実施例3.9
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔2-メチル-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【０４０３】
【化１７９】
2006511492.tif 000181
【０４０４】
3.9a 1-[2-(4-ブロモ-3-メチル-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン
実施例 3.1e と同様にして(DMFに代えてアセトニトリル) 4-ブロモ-3-メチル-フェノール1.0g（5.35ミリモル）及びN-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩909mg（5.35ミリモル）から生成物を得る。
収量: 1.20 g (理論値の79.0 % )
C13H18BrNO (M= 284.199)
計算値: モルピーク (M+H)+: 284/286      実測値: モルピーク (M+H)+: 284/286
HPLC 保持時間: 3.64 分 (方法 B)
3.9b  5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔2-メチル-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
トリエチルアミン0.13ml（1.00ミリモル）、テトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム22mg（0.02ミリモル）及びCuI 3.7mg（0.02ミリモル）をアルゴン雰囲気下でDMF3.0ml中の5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン80mg（0.37ミリモル）及び1-〔2-(4-ブロモ-3-メチル-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン106mg（0.37ミリモル）の溶液に連続して添加する。その混合物をマイクロウェーブ中で100℃で200ワットで15分間撹拌する。その反応溶液をEtOAc30mlで希釈し、半飽和NaHCO3溶液で洗浄し、有機相をMgSO4で乾燥させる。溶媒を真空で除き、残渣をtert-ブチルメチルエーテルですり砕く。溶媒を真空で除き、更にHPLC-MSにより精製する。
収量: 5.0 mg (理論値の3.2 % )
C26H25ClN2O (M= 416.955)
計算値: モルピーク (M+H)+: 417/419      実測値: モルピーク (M+H)+: 417/419
Rf 値: 0.38 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
実施例3.10
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔2-クロロ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【０４０５】
【化１８０】
2006511492.tif 000182
【０４０６】
3.10a 1-〔2-(4-ブロモ-3-クロロ-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン
実施例3.1eと同様にして（DMFに代えてアセトニトリル）、4-ブロモ-3-クロロ-フェノール820mg（4.82ミリモル）及びN-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩1.0g（4.82ミリモル）から生成物を得る。
収量: 1.20 g (理論値の81.7 % )
C12H15BrClNO (M= 304.616)
計算値: モルピーク (M+H)+: 304/306/308  実測値: モルピーク (M+H)+: 304/306/308
HPLC 保持時間: 3.69 分 (方法 B)
3.10b 5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔2-クロロ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン0.13ml（1.00ミリモル）、テトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム22mg（0.02ミリモル）及びCuI 3.7mg（0.02ミリモル）をDMF3.0ml中の5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン80mg（0.37ミリモル）及び1-〔2-(4-ブロモ-3-クロロ-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン114mg（0.37ミリモル）の溶液に連続して添加する。その混合物をマイクロウェーブ中で100℃で200ワットで15分間撹拌する。その反応溶液をEtOAc40mlで希釈し、半飽和NaHCO3溶液で２回洗浄し、有機相をMgSO4で乾燥させる。溶媒を真空で除き、残渣をtert-ブチルメチルエーテルですり砕く。溶媒を真空で除き、更なる精製をHPLC-MSによるカラムクロマトグラフィーにより行なう。
収量: 12.0 mg (理論値の7.3 % )
C25H22Cl2N2O (M= 437.373)
計算値: モルピーク (M+H)+: 437/439/441  実測値: モルピーク (M+H)+: 437/439/441
HPLC 保持時間: 4.91 分 (方法 B)
実施例3.11
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【０４０７】
【化１８１】
2006511492.tif 000183
【０４０８】
3.11a 1-[2-(3-ヨード-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン
実施例 3.1e と同様にして(DMFに代えてアセトニトリル) 3-ヨード-フェノール1.06g（4.82ミリモル）及びN-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩820mg（4.82ミリモル）から生成物を得る。
収量: 1.20 g (理論値の78.5 % )
C12H16INO (M= 317.172)
計算値: モルピーク (M+H)+: 318      実測値: モルピーク (M+H)+: 318
HPLC 保持時間: 5.01 分 (方法 A)
3.11b 5-(4-クロロ-フェニル)-2-[3-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル]-ピリジン
一般実施方法Ｉに従って1-[2-(3-ヨード-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン (119 mg, 0.37 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (80 mg, 0.37 ミリモル)から調製した。
収量: 14 mg (理論値の9.3 % )
C25H23ClN2O (M= 402.928)
計算値: モルピーク (M+H)+: 403/405      実測値: モルピーク (M+H)+: 403/405
HPLC 保持時間: 4.07 分 (方法 A)
実施例3.12
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-(3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【０４０９】
【化１８２】
2006511492.tif 000184
【０４１０】
3.12a 1-[3-(3-ヨード-フェノキシ)-プロピル]-ピロリジン
実施例 3.1e と同様にして(DMFに代えてアセトニトリル) 3-ヨード-フェノール2.7g（12.2ミリモル）及びN-(3-クロロプロピル)-ピロリジン1.80mg（12.2ミリモル）から生成物を得る。
収量: 3.60 g (理論値の89.2 % )
C13H18INO (M= 331.199)
計算値: モルピーク (M+H)+: 332      実測値: モルピーク (M+H)+: 332
HPLC 保持時間: 5.42 分 (方法 A)
3.12b 5-(4-クロロ-フェニル)-2-[3-(3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニルエチニル]-ピリジン
一般実施方法Ｉに従って1-[3-(3-ヨード-フェノキシ)-プロピル]-ピロリジン (124 mg, 0.37 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (80 mg, 0.37 ミリモル)から調製した。
収量: 54 mg (理論値の34.6 % )
C26H25ClN2O (M= 416.955)
計算値: モルピーク (M+H)+: 416/418      実測値: モルピーク (M+H)+: 416/418
HPLC 保持時間: 4.99 分 (方法 B)
実施例3.13
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-ニトロ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【０４１１】
【化１８３】
2006511492.tif 000185
【０４１２】
3.13a 1-[2-(4-ブロモ-2-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン
実施例 3.1e と同様にして(DMFに代えてアセトニトリル) 4-ブロモ-3-ニトロ-フェノール10.5g（48.2ミリモル）及びN-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩8.2mg（48.2ミリモル）から生成物を得る。
収量: 1.0 g (理論値の6.6 % )
C12H15BrN2O3 (M= 315.17)
計算値: モルピーク (M+H)+: 315/317      実測値: モルピーク (M+H)+: 315/317
Rf 値: 0.30 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.13b 1-[2-(4-ヨード-2-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン
一般実施方法IIに従って1-[2-(4-ブロモ-2-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン (1.0 g, 2.22 ミリモル)から調製した。
収量: 600 mg (理論値の74.6 % )
C12H15 I N2O3 (M= 362.17)
計算値: モルピーク (M+H)+: 363      実測値: モルピーク (M+H)+: 363
Rf 値: 0.35 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.13c 5-(4-クロロ-フェニル)-2-[3-ニトロ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル]-ピリジン
一般実施方法Ｉに従って1-[2-(4-ヨード-2-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン (600 mg, 1.66 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (363 mg, 1.70 ミリモル)から調製した。
収量: 100 mg (理論値の13.1 % )
C25H22ClN3 O3 (M= 447.93)
計算値: モルピーク (M+H)+: 448/450      実測値: モルピーク (M+H)+: 448/450
Rf 値: 0.35 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
実施例3.14
メチル5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-3-メチル-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾエート
【０４１３】
【化１８４】
2006511492.tif 000186
【０４１４】
3.14a 2-ヒドロキシ-5-ヨード-3-メチル-安息香酸
次亜塩素酸ナトリウム溶液（水中10重量％）14.9ml（24.1ミリモル）を40分間にわたって-5℃のMeOH100ml中のメチル2-ヒドロキシ-3-メチル-ベンゾエート4.0g（24.1ミリモル）、NaI 3.6g（24.1ミリモル）、NaOH0.96g（24.1ミリモル）の溶液に滴下して添加する。その反応液を-5℃で30分間そして室温で５日間撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣を水80ml及びDCM50mlに吸収させる。有機相をNaClで飽和した後、それをDCMで２回抽出する。合わせた有機抽出液を濾過し、溶媒を真空で除く。生成物を更に精製しないで更に反応させる。
収量: 7.25 g (理論値の108 % )
C8H7IO3 (M= 278.048)
計算値: モルピーク (M+H)+: 279      実測値: モルピーク (M+H)+: 279
HPLC 保持時間: 8.41 分 (方法 A)
3.14b メチル2-ヒドロキシ-5-ヨード-3-メチル-ベンゾエート
塩化チオニル5.0ml（69.0ミリモル）中の2-ヒドロキシ-5-ヨード-3-メチル-安息香酸2.0g（7.19ミリモル）の溶液を80℃で20分間撹拌する。塩化チオニルを真空で除き、残渣をMeOH20mlと合わせ、室温で20分間撹拌する。生成物を反応液から沈殿させる。MeOHを真空で5mlまで除き、残渣を吸引濾過する。生成物を更に精製しないで更に反応させる。
収量: 1.14 g (理論値の54.3 % )
C9H9IO3 (M= 292.075)
計算値: モルピーク (M-H)-: 291      実測値: モルピーク (M-H)-: 291
Rf 値: 0.96 (シリカゲル, EtOAc)
【０４１５】
3.14c メチル 5-ヨード-3-メチル-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾエート
実施例 3.1e と同様にしてメチル2-ヒドロキシ-5-ヨード-3-メチル-ベンゾエート1.1g（3.77ミリモル）及びN-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩641mg（3.77ミリモル）から生成物を得る。
収量: 347 mg (理論値の23.7 % )
C15H20INO3 (M= 389.236)
計算値: モルピーク (M+H)+: 390      実測値: モルピーク (M+H)+: 390
HPLC 保持時間: 6.20 分 (方法 A)
3.14d メチル 5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-3-メチル-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾエート
一般実施方法Ｉに従ってメチル5-ヨード-3-メチル-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾエート (150 mg, 0.39 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (112 mg, 0.53 ミリモル)から調製した。
収量: 31 mg (理論値の17.1 % )
C28H27ClN2O3 (M= 474.992)
計算値: モルピーク (M+H)+: 475/477      実測値: モルピーク (M+H)+: 475/477
HPLC 保持時間: 8.11 分 (方法 A)
実施例3.15
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ピリジン-5-イル-エチニル〕-ピリジン
【０４１６】
【化１８５】
2006511492.tif 000187
【０４１７】
3.15a 5-ブロモ-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ピリジン
NaH 280mg（7.00ミリモル、60％）を室温のDMF20ml中のN-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン0.76ml（6.14ミリモル）の溶液に添加する。その反応溶液を室温で45分間撹拌し、次いで2,5-ジブロモピリジン1.35g（5.53ミリモル）を添加する。その溶液を70℃で16時間撹拌し、溶媒を真空で除く。残渣をEtOAc100ml及び水50mlに吸収させ、有機相を飽和NaCl溶液40mlで抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。更なる精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配：cyc/EtOAc1:1→EtOAc）により行なう。
収量: 926 mg (理論値の61.8 % )
C11H15BrN2O (M= 271.159)
計算値: モルピーク (M+H)+: 271/273      実測値: モルピーク (M+H)+: 271/273
Rf 値: 0.05 (シリカゲル, cyc/EtOAc 2:1)
3.15b 5-(4-クロロ-フェニル)-2-[2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ピリジン-5-イルエチニル]-ピリジン
一般実施方法Ｉに従って5-ブロモ-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ピリジン (90 mg, 0.33 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (80 mg, 0.37 ミリモル)から調製した。
収量: 19 mg (理論値の13.8 % )
C24H22ClN3O (M= 403.915)
計算値: モルピーク (M+H)+: 404/406      実測値: モルピーク (M+H)+: 404/406
Rf 値: 0.38 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
実施例3.16
5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ピリミジン
【０４１８】
【化１８６】
2006511492.tif 000188
【０４１９】
3.16a 5-ブロモ-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ピリミジン
NaH 50mg（1.15ミリモル、60％）を室温のTHF10ml中のN-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン0.17ml（1.38ミリモル）の溶液に添加する。その反応溶液を室温で15分間撹拌し、次いで5-ブロモ-2-クロロピリミジン200mg（1.03ミリモル）を添加する。その溶液を室温で16時間撹拌する。水10mlを添加し、水相をEtOAc20mlで抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。更なる精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)により行なう。
収量: 200 mg (理論値の71.1 % )
C10H14BrN3O (M= 272.147)
計算値: モルピーク (M+H)+: 272/274      実測値: モルピーク (M+H)+: 272/274
Rf 値: 0.47 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.16b 5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ピリミジン
アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン0.11ml（0.79ミリモル）、テトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム7mg（0.01ミリモル）及びCuI 1.3mg（0.01ミリモル）をDMF3.0ml中の5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン56mg（0.26ミリモル）及び5-ブロモ-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ピリミジン71mg（0.26ミリモル）の溶液に連続して添加する。その混合物をマイクロウェーブ中で20分間にわたって100℃で300ワットで撹拌する。その反応溶液を水10mlで希釈し、水相をEtOAc20mlで抽出する。有機相を飽和NaCl溶液で抽出し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒を真空で除き、更なる精製をHPLC-MSによるカラムクロマトグラフィーにより行なう。
収量: 7 mg (理論値の6.6 % )
C23H21ClN4O (M= 404.903)
計算値: モルピーク (M+H)+: 405/407      実測値: モルピーク (M+H)+: 405/407
Rf 値: 0.39 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
実施例3.17
3-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ピリダジン
【０４２０】
【化１８７】
2006511492.tif 000189
【０４２１】
3.17a 3-クロロ-6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ピリダジン
NaH 175mg（4.01ミリモル、55％）を０℃のTHF50ml中のN-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン0.50ml（4.04ミリモル）の溶液に添加する。その反応溶液を60分間撹拌し、室温に加熱する。3,6-ジクロロ-ピリダジン500mg（3.26ミリモル）を添加する。その溶液を室温で５時間撹拌する。水50mlを添加し、水相をEtOAc100mlで抽出する。有機相を飽和NaCl溶液で１回抽出し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒を真空で除き、更なる精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配：EtOAc→EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1）により行なう。
収量: 652 mg (理論値の87.9 % )
C10H14ClN3O (M= 227.696)
計算値: モルピーク (M+H)+: 228/230      実測値: モルピーク (M+H)+: 228/230
Rf 値: 0.45 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.17b 3-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ピリダジン
アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン0.11ml（0.79ミリモル）、塩素（ジ-2-ノルボルニルホスフィノ）（2'-ジメチルアミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル）パラジウム(II)4mg（0.01ミリモル）及びCuI 1.2mg（0.01ミリモル）をDMF3.0ml中の5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン57mg（0.27ミリモル）及び3-クロロ-6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ピリダジン61mg（0.26ミリモル）の溶液に連続して添加する。その混合物をマイクロウェーブ中で100℃で300ワットで20分間撹拌する。その反応溶液を水10mlで希釈し、水相をEtOAc20mlで抽出する。有機相を飽和NaCl溶液で抽出し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒を真空で除き、更なる精製をHPLC-MSによるカラムクロマトグラフィーにより行なう。
収量: 3 mg (理論値の2.9 % )
C23H21ClN4O (M= 404.903)
計算値: モルピーク (M+H)+: 405/407      実測値: モルピーク (M+H)+: 405/407
HPLC 保持時間: 6.39 分 (方法 A)
実施例3.18
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔4-(1-エチル-ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【０４２２】
【化１８８】
2006511492.tif 000190
【０４２３】
3.18a 3-(4-ブロモ-フェノキシ)-1-エチル-ピペリジン
炭酸セシウム652mg（2.00ミリモル）、1,10-フェナントロリン36mg（0.20ミリモル）及びCuI 19mg（0.10ミリモル）をトルエン1.0ml中の1-ブロモ-4-ヨードベンゼン289mg（1.00ミリモル）及びN-エチル-3-ヒドロキシピペリジン0.27ml（2.00ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物を110℃で36時間撹拌し、次いで水10ml及びEtOAc10mlと合わせる。濾過後、水相をEtOAc10mlで抽出し、合わせた有機抽出液を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒を真空で除き、更なる精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（EtOAc）により行なう。
収量: 100  mg (理論値の35.2 % )
C13H18BrNO (M= 284.199)
計算値: モルピーク (M+H)+: 284/286      実測値: モルピーク (M+H)+: 284/286
Rf 値: 0.50 (シリカゲル, EtOAc)
3.18b 5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(1-エチル-ピペリジン-3-イルオキシ)-フェニルエチニル]-ピリジン
一般実施方法Ｉに従って3-(4-ブロモ-フェノキシ)-1-エチル-ピペリジン (90 mg, 0.32 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (68 mg, 0.32 ミリモル)から調製した。
収量: 24 mg (理論値の18.1 % )
C26H25ClN2O (M= 416.955)
計算値: モルピーク (M+H)+: 417/419      実測値: モルピーク (M+H)+: 417/419
Rf 値: 0.69 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
実施例3.19
(S)-3-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-1-アザ-ビシクロ〔2.2.2〕オクタン
【０４２４】
【化１８９】
2006511492.tif 000191
【０４２５】
3.19a (S)-3-(4-ブロモ-フェノキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン
実施例 3.18a と同様にして1-ブロモ-4-ヨードベンゼン577mg（2.00ミリモル）及び(S)-(+)-3-ヒドロキシキヌクリジン254mg（2.00ミリモル）から生成物を得る。
収量: 170 mg (理論値の30.1 % )
C13H16BrNO (M= 282.183)
計算値: モルピーク (M+H)+: 282/284      実測値: モルピーク (M+H)+: 282/284
Rf 値: 0.28 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.19b (S)-3-｛4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ｝-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン
一般実施方法Ｉに従って(S)-3-(4-ブロモ-フェノキシ)-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン (170 mg, 0.62 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (100 mg, 0.47 ミリモル)から調製した。
収量: 3.4 mg (理論値の1.8 % )
C26H23ClN2O (M= 414.939)
計算値: モルピーク (M+H)+: 415/417      実測値: モルピーク (M+H)+: 415/417
Rf 値: 0.11 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
実施例3.20
(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-ピリジン-4-イル-アミン
【０４２６】
【化１９０】
2006511492.tif 000192
【０４２７】
3.20a tert-ブチルピリジン-4-イル-〔2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-エチル〕-カルバミネート
NaH 309mg（7.72ミリモル、60％）を０℃のDMF80ml中のtert-ブチルピリジン-4-イル-カルバミネート1.50g（7.72ミリモル）の溶液に添加する。その反応液を１時間撹拌し、同時に室温に加熱する。DMF20ml中の2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン2.09g（10.00ミリモル）を10分以内に添加する。その反応混合物を室温で16時間撹拌し、水50ml及びEtOAc100mlと合わせる。有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。更なる精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（cyc/EtOAc7:3）により行なう。
収量: 1.08 g (理論値の43.4 % )
C17H26BrN2O4 (M= 322.408)
Rf 値: 0.25 (シリカゲル, EtOAc/cyc 8:2)
3.20b 2-(ピリジン-4-イルアミノ)-エタノール
トリフルオロ酢酸を０℃のDCM中のtert-ブチルピリジン-4-イル-〔2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-エチル〕-カルバミネート1.08g（3.35ミリモル）の溶液に添加し、室温に加熱し、16時間撹拌する。その反応混合物を０℃に冷却し、飽和K2CO3溶液でアルカリ性にする。水相をEtOAc50mlで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。更なる精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1）により行なう。
収量: 120 mg (理論値の25.9 % )
C7H10N2O (M= 138.171)
計算値: モルピーク (M+H)+: 139      実測値: モルピーク (M+H)+: 139
Rf 値: 0.18 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
【０４２８】
3.20c [2-(4-ブロモ-フェノキシ)-エチル]-ピリジン-4-イル-アミン
実施例 3.18a と同様にして1-ブロモ-4-ヨードベンゼン251mg（0.87ミリモル）及び2-(ピリジン-4-イルアミノ)-エタノール120mg（0.86ミリモル）から生成物を得る。
収量: 90 mg (理論値の35.4 % )
C13H13BrN2O (M= 293.165)
計算値: モルピーク (M+H)+: 293/295      実測値: モルピーク (M+H)+: 293/295
Rf 値: 0.50 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.20d [2-(4-ヨード-フェノキシ)-エチル]-ピリジン-4-イル-アミン
一般実施方法IIに従って[2-(4-ブロモ-フェノキシ)-エチル]-ピリジン-4-イル-アミン (90 mg, 0.31 ミリモル)から調製した。
収量: 95 mg (理論値の91.0 % )
C13H13IN2O (M= 340.166)
HPLC 保持時間: 5.86 分 (方法 A)
3.20e (2-｛4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ｝-エチル)-ピリジン-4-イル-アミン
一般実施方法Ｉに従って[2-(4-ヨード-フェノキシ)-エチル]-ピリジン-4-イル-アミン (95 mg, 0.28 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (70 mg, 0.33 ミリモル)から調製した。
収量: 30 mg (理論値の25.2 % )
C26H20ClN3O (M= 425.922)
計算値: モルピーク (M+H)+: 426/428      実測値: モルピーク (M+H)+: 426/428
Rf 値: 0.38 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
実施例3.21
5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔2-(2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル｝-ピリジン
【０４２９】
【化１９１】
2006511492.tif 000193
【０４３０】
3.21a 1-[2-(4-ヨード-フェノキシ)-エチル]-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン
実施例 3.1e と同様にして4-ヨード-フェノール500mg（2.27ミリモル）及び1-(2-クロロ-エチル)-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン500mg（2.08ミリモル）から生成物を得る。
収量: 673 mg (理論値の83.5 % )
C17H26INO (M= 387.307)
計算値: モルピーク (M+H)+: 388      実測値: モルピーク (M+H)+: 388
Rf 値: 0.79 (シリカゲル, cyc/EtOAc 4:1)
3.21b 5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-[2-(2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニルエチニル｝-ピリジン
一般実施方法Ｉに従って1-[2-(4-ヨード-フェノキシ)-エチル]-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン (260 mg, 0.67 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (155 mg, 0.73 ミリモル)から調製した。
収量: 31 mg (理論値の9.8 % )
C30H33ClN2O (M= 473.063)
計算値: モルピーク (M+H)+: 473/475      実測値: モルピーク (M+H)+: 473/475
Rf 値: 0.21 (シリカゲル, cyc/EtOAc 3:1)
実施例3.22
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔4-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【０４３１】
【化１９２】
2006511492.tif 000194
【０４３２】
3.22a 3-(4-ブロモ-フェニル)-プロピオンアルデヒド
Pd(OAc)2 210mg（0.86ミリモル）、テトラ-n-ブチルアンモニウムクロリド5.23g（17.32ミリモル）及びNaHCO3 3.6gをDMF30ml中の4-ブロモ-ヨード-ベンゼン5.0g（17.32ミリモル）及びアリルアルコール3.0ml（43.67ミリモル）の溶液に添加する。その反応溶液を60℃で２時間撹拌し、水50mlで希釈する。水相をEtOAc50mlで抽出し、合わせた有機抽出液を飽和NaCl溶液50mlで洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。更なる精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（cyc/EtOAc3:1）により行なう。
収量: 2.48 g (理論値の67.2 % )
C9H9BrO (M= 213.075)
計算値: モルピーク (M-H)-: 211/213      実測値: モルピーク (M-H)-: 211/213
Rf 値: 0.43 (シリカゲル, cyc/EtOAc 4:1)
3.22b 1-〔3-(4-ブロモ-フェニル)-プロピル〕-ピロリジン
MeOH50ml中の3-(4-ブロモ-フェニル)-プロピオンアルデヒド1.03g（4.82ミリモル）及びピロリジン0.41ml（4.82ミリモル）の溶液を氷酢酸でpH 4-5に調節する。次いでNaBH3CN 400mg（6.05ミリモル）を回分添加し、その反応溶液を室温で３日間撹拌する。その反応溶液を水30mlで希釈し、水相をEtOAc50mlで抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。更なる精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1）により行なう。
収量: 1.06 g (理論値の82.1 % )
C13H18BrN (M= 268.199)
計算値: モルピーク (M+H)+: 268/270      実測値: モルピーク (M+H)+: 268/270
Rf 値: 0.50 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.22c 5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔4-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-フェニルエチニル〕-ピリジン
実施例3.16bと同様にして（テトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウムに代えてPd(PPh3)2Cl2）1-〔3-(4-ブロモ-フェニル)-プロピル〕-ピロリジン72mg（0.27ミリモル）及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン57mg（0.27ミリモル）から生成物を得る。
収量: 10 mg (理論値の9.6 % )
C26H25ClN2 (M= 400.956)
計算値: モルピーク (M+H)+: 401/403      実測値: モルピーク (M+H)+: 401/403
HPLC 保持時間: 6.94 分 (方法 A)
実施例3.23
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【０４３３】
【化１９３】
2006511492.tif 000195
【０４３４】
3.23a 1-〔2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル〕-ピロリジン
アセトニトリル20ml中の1,4-ジブロモブタン0.51ml（4.23ミリモル）を75℃のアセトニトリル100ml中の4-ブロモ-フェネチルアミン塩酸塩1.0g（4.23ミリモル）、K2CO3 1.8g(13.0ミリモル)及びKI 200mg（1.20ミリモル）の溶液に徐々に添加し、その反応混合物を75℃で更に４時間撹拌する。その反応溶液を水100mlで希釈し、水相をEtOAc100mlで抽出する。合わせた有機抽出液を飽和NaCl溶液で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。更なる精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1）により行なう。
収量: 540 mg (理論値の50.2 % )
C12H16BrN (M= 254.172)
計算値: モルピーク (M+H)+: 254/256      実測値: モルピーク (M+H)+: 254/256
Rf 値: 0.54 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.23b 5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニルエチニル]-ピリジン
実施例 3.16b と同様にして1-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-ピロリジン60mg（0.23ミリモル）及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン50mg（0.23ミリモル）から生成物を得る。
収量: 8 mg (理論値の8.7 % )
C25H23ClN2 (M= 386.928)
計算値: モルピーク (M+H)+: 387/389      実測値: モルピーク (M+H)+: 387/389
HPLC 保持時間: 6.45 分 (方法 A)
実施例3.24
1-｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル｝-4-メチル-〔1,4〕ジアゼパン
【０４３５】
【化１９４】
2006511492.tif 000196
【０４３６】
3.24a 1-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-4-メチル-〔1,4〕ジアゼパン
5-ブロモ-2-ヨードベンゼン1.5g（5.29ミリモル）及び1-メチルホモピペラジン1.5ml（11.7ミリモル）を1.5時間にわたって170℃に加熱する。反応混合物を冷却した後、半飽和NaHCO3 溶液40ml及びEtOAc100mlを添加する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。更なる精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（EtOAc/MeOH/NH3 85:15:1）により行なう。
収量: 1.10 g (理論値の77.1 % )
C11H16BrN3 (M= 270.174)
計算値: モルピーク (M+H)+: 270/272      実測値: モルピーク (M+H)+: 270/272
Rf 値: 0.57 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 8:2:0.2)
3.24b 1-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-4-メチル-[1,4]ジアゼパン
一般実施方法IIに従って1-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-4-メチル-[1,4]ジアゼパン (472 mg, 1.75 ミリモル)から調製した。
収量: 546 mg (理論値の98.5 % )
C11H16IN3 (M= 317.175)
HPLC 保持時間: 4.56 分 (方法 A)
3.24c 1-｛5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル｝-4-メチル-[1,4]ジアゼパン
一般実施方法Ｉに従って1-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-4-メチル-[1,4]ジアゼパン (237 mg, 0.75 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (161 mg, 0.75 ミリモル)から調製した。
収量: 54 mg (理論値の17.9 % )
C24H23ClN4 (M= 402.931)
計算値: モルピーク (M+H)+: 403/405      実測値: モルピーク (M+H)+: 403/405
HPLC 保持時間: 6.79 分 (方法 A)
実施例3.25
1-｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル｝-4-メチル-ピペラジン
【０４３７】
【化１９５】
2006511492.tif 000197
【０４３８】
3.25a 1-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-4-メチル-ピペラジン
実施例 3.24a と同様にして5-ブロモ-2-ヨードピリジン1.5g（5.28ミリモル）及びN-メチルピペラジン1.3ml（11.7ミリモル）から生成物を得る。
収量: 1.15 g (理論値の85.1 % )
C10H14BrN3 (M= 256.147)
計算値: モルピーク (M+H)+: 256/258      実測値: モルピーク (M+H)+: 256/258
Rf 値: 0.50 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.25b 1-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-4-メチル-ピペラジン
一般実施方法IIに従って1-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-4-メチル-ピペラジン (500 mg, 1.95 ミリモル)から調製した。
収量: 532 mg (理論値の89.9 % )
C10H14IN3 (M= 303.148)
HPLC 保持時間: 4.59 分 (方法 A)
3.25c 1-｛5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル｝-4-メチル-ピペラジン
一般実施方法Ｉに従って1-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-4-メチル-ピペラジン (235 mg, 0.78 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (167 mg, 0.78 ミリモル)から調製した。
収量: 15 mg (理論値の5.0 % )
C23H21ClN4 (M= 388.904)
計算値: モルピーク (M+H)+: 389/391      実測値: モルピーク (M+H)+: 389/391
HPLC 保持時間: 6.79 分 (方法 A)
実施例3.26
(1S, 4S)-2-｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル｝-6-メチル-2,6-ジアザ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン
【０４３９】
【化１９６】
2006511492.tif 000198
【０４４０】
3.26a (1S, 4S)-2-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-6-メチル-2,6-ジアザ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン
n-ブタノール1.5ml中の(1S, 4S)-2-メチル-2,5-ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタンジヒドロブロミド300mg（1.10ミリモル）、エチルジイソプロピルアミン0.75ml（4.40ミリモル）及び2,5-ジブロモピリジン270mg（1.11ミリモル）の溶液を115℃で18時間撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣をEtOAc10mlと合わせ、1MのHClで酸性にする。水相を2MのK2CO3溶液で２回アルカリ性にし、EtOAc30mlで抽出する。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量: 70 mg (理論値の23.8 % )
C11H14BrN3 (M= 268.158)
HPLC 保持時間: 4.07 分 (方法 A)
Rf 値: 0.05 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.26b (1S, 4S)-2-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-6-メチル-2,6-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン
一般実施方法IIに従って(1S, 4S)-2-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-6-メチル-2,6-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン (70 mg, 0.26 ミリモル)から調製した。
収量: 45 mg (理論値の54.7 % )
C11H14IN3 (M= 315.159)
HPLC 保持時間: 4.18 分 (方法 A)
Rf 値: 0.06 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.26c (1S, 4S)-2-｛5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル｝-6-メチル-2,6-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン
一般実施方法Ｉに従って(1S, 4S)-2-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-6-メチル-2,6-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン (45 mg, 0.14 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (51 mg, 0.24 ミリモル)から調製した。
収量: 6 mg (理論値の10.3 % )
C24H21ClN4 (M= 400.915)
計算値: モルピーク (M+H)+: 401/403      実測値: モルピーク (M+H)+: 401/403
HPLC 保持時間: 6.44 分 (方法 A)
実施例3.27
｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル｝-メチル-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン
【０４４１】
【化１９７】
2006511492.tif 000199
【０４４２】
3.27a (5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-メチル-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン
実施例 3.24a と同様にして(反応時間2.5 時間) 5-ブロモ-2-ヨードピリジン11.5g（40.5ミリモル）及びメチル-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン6.3ml（11.7ミリモル）から生成物を得る。
収量: 4.0 g (理論値の34.8 % )
C12H18BrN3 (M= 284.201)
計算値: モルピーク (M+H)+: 284/286      実測値: モルピーク (M+H)+: 284/286
Rf 値: 0.37 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
HPLC 保持時間: 5.09 分 (方法 A)
3.27b (5-ヨード-ピリジン-2-イル)-メチル-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン
一般実施方法IIに従って(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-メチル-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン (1.1 g, 3.87 ミリモル)から調製した。
収量: 1.0 g (理論値の81.1 % )
C12H18IN3 (M= 331.202)
計算値: モルピーク (M+H)+: 332      実測値: モルピーク (M+H)+: 332
HPLC 保持時間: 5.19 分 (方法 A)
3.27c ｛5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル｝-メチル-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン
一般実施方法Ｉに従って(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-メチル-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン (100 mg, 0.30 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (65 mg, 0.30 ミリモル)から調製した。
収量: 43 mg (理論値の34.2 % )
C25H25ClN4 (M= 416.958)
計算値: モルピーク (M+H)+: 417/419      実測値: モルピーク (M+H)+: 417/419
Rf 値: 0.25 (Alox, cyc/EtOAc 2:1).
HPLC 保持時間: 7.57 分 (方法 A)
実施例3.28
(1-｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル｝-ピロリジン-3-イル)-ジメチル-アミン
【０４４３】
【化１９８】
2006511492.tif 000200
【０４４４】
3.28a 〔1-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-ピロリジン-3-イル〕-ジメチル-アミン
n-ブタノール0.5ml中の2,5-ジブロモベンゼン215mg（0.88ミリモル）、3-(ジメチルアミノ)-ピロリジン100mg（0.88ミリモル）及びエチルジイソプロピルアミン0.60ml（3.51ミリモル）の溶液をマイクロウェーブ中で150℃で30分間撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣をEtOAc20ml及び水10mlに吸収させる。水相を1MのHClで酸性にする。相を分離し、次いで水相を2MのNa2CO3溶液でアルカリ性にし、EtOAc40mlで抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量: 179 mg (理論値の75.6 % )
C11H16BrN3 (M= 270.174)
計算値: モルピーク (M+H)+: 270/272      実測値: モルピーク (M+H)+: 270/272
Rf 値: 0.30 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.28b [1-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-ピロリジン-3-イル]-ジメチル-アミン
一般実施方法IIに従って[1-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-ピロリジン-3-イル]-ジメチル-アミン (160 mg, 0.59 ミリモル)から調製した。
収量: 168 mg (理論値の89.5 % )
C11H16IN3 (M= 317.175)
計算値: モルピーク (M+H)+: 318      実測値: モルピーク (M+H)+: 318
HPLC 保持時間: 3.56 分 (方法 A)
3.28c (1-｛5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル｝-ピロリジン-3-イル)-ジメチル-アミン
一般実施方法Ｉに従って[1-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-ピロリジン-3-イル]-ジメチル-アミン (160 mg, 0.50 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (108 mg, 0.50 ミリモル)から調製した。
収量: 8 mg (理論値の3.9 % )
C24H23ClN4 (M= 402.931)
計算値: モルピーク (M+H)+: 403/405      実測値: モルピーク (M+H)+: 403/405
HPLC 保持時間: 6.37 分 (方法 A)
実施例3.29
｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル｝-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン
【０４４５】
【化１９９】
2006511492.tif 000201
【０４４６】
3.29a (5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン
K2CO3 13.8g（100.0ミリモル）、2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル79mg（0.12ミリモル）及びPd(OAc)2 28mg（0.12ミリモル）をトルエン60ml中の2,5-ジブロモピリジン1.5g（6.33ミリモル）及び1-(2-アミノエチル)-ピロリジン0.98ml（7.60ミリモル）の溶液に連続して添加する。その反応溶液を40時間還流する。溶媒を真空で除き、残渣をEtOAc150ml及び水100mlに吸収させる。有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配：EtOAc/MeOH/NH3 19:1:0.1→EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1）により行なう。
収量: 145 mg (理論値の8.5 % )
C11H16BrN3 (M= 270.174)
計算値: モルピーク (M+H)+: 270/272      実測値: モルピーク (M+H)+: 270/272
Rf 値: 0.05 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.29b ｛5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル｝-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン
実施例 3.16b と同様にして(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン90mg（0.33ミリモル）及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン88mg（0.41ミリモル）から生成物を得る。
収量: 4 mg (理論値の5.8 % )
C24H23ClN4 (M= 402.931)
計算値: モルピーク (M+H)+: 403/405      実測値: モルピーク (M+H)+: 403/405
HPLC 保持時間: 6.71 分 (方法 A)
実施例3.30
N-｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル｝-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アセトアミド
【０４４７】
【化２００】
2006511492.tif 000202
【０４４８】
無水酢酸45μL（0.48ミリモル）をDCM2ml中の｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル｝-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン89mg（0.22ミリモル）の溶液に添加する。その反応溶液を室温で16時間撹拌する。溶媒を真空で除き、更なる精製をHPLC-MSにより行なう。
収量: 62 mg (理論値の63.0 % )
C26H25ClN4O (M= 444.968)
計算値: モルピーク (M+H)+: 445/447      実測値: モルピーク (M+H)+: 445/447
Rf 値: 0.38 (Alox, cyc/EtOAc 1:1).
実施例3.31
｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル｝-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミン
【０４４９】
【化２０１】
2006511492.tif 000203
【０４５０】
3.31a (5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミン
2,5-ジブロモベンゼン800mg（3.38ミリモル）及びN-(2-アミノエチル)ピペリジン1.0g（7.80ミリモル）を45分間にわたって170℃に加熱する。反応混合物を冷却した後、EtOAc80mlを添加し、濾過する。濾液を飽和NaHCO3溶液40mlで２回洗浄し、MgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/MeOH/NH3 85:15:2）により精製する。
収量: 720 mg (理論値の75.0 % )
C12H18BrN3 (M= 284.201)
計算値: モルピーク (M+H)+: 284/286      実測値: モルピーク (M+H)+: 284/286
Rf 値: 0.30 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.31b (5-ヨード-ピリジン-2-イル)-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミン
一般実施方法IIに従って(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミン (720 mg, 2.53 ミリモル)から調製した。
収量: 750 mg (理論値の89.4 % )
C12H18IN3 (M= 331.202)
計算値: モルピーク (M+H)+: 332      実測値: モルピーク (M+H)+: 332
HPLC 保持時間: 4.32 分 (方法 A)
3.31c ｛5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル｝-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミン
一般実施方法Ｉに従って(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミン (397 mg, 1.20 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (256 mg, 1.20 ミリモル)から調製した。
収量: 230 mg (理論値の46.0 % )
C25H25ClN4 (M= 416.958)
計算値: モルピーク (M+H)+: 417/419      実測値: モルピーク (M+H)+: 417/419
Rf 値: 0.55 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
HPLC 保持時間: 7.26 分 (方法 A)
実施例3.32
5'-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-3-ピロリジン-1-イル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-〔1,2'〕ビピリジニル
【０４５１】
【化２０２】
2006511492.tif 000204
【０４５２】
3.32a 5'-ブロモ-3-ピロリジン-1-イル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル
実施例 3.31a と同様にして(反応時間: 160℃で35 分 ) 2,5-ジブロモピリジン2.37g（10.0ミリモル）及び3-ピロリジン-1-イル-ピペリジン1.6g（10.4ミリモル）から生成物を得る。
収量: 700 mg (理論値の21.8 % )
C14H20BrN3 (M= 310.240)
計算値: モルピーク (M+H)+: 310/312      実測値: モルピーク (M+H)+: 310/312
HPLC 保持時間: 5.06 分 (方法 B)
3.32b 5'-ヨード-3-ピロリジン-1-イル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル
一般実施方法IIに従って5'-ブロモ-3-ピロリジン-1-イル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル (700 mg, 2.26 ミリモル)から調製した。
収量: 700 mg (理論値の86.9 % )
C14H20IN3 (M= 357.240)
計算値: モルピーク (M+H)+: 358      実測値: モルピーク (M+H)+: 358
HPLC 保持時間: 5.20 分 (方法 A)
3.32c 5'-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-3-ピロリジン-1-イル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル
一般実施方法Ｉに従って5'-ヨード-3-ピロリジン-1-イル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル (179 mg, 0.50 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (107 mg, 0.50 ミリモル)から調製した。
収量: 120 mg (理論値の54.2 % )
C27H27ClN4 (M= 442.996)
計算値: モルピーク (M+H)+: 443/445      実測値: モルピーク (M+H)+: 443/445
Rf 値: 0.38 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
HPLC 保持時間: 7.40 分 (方法 A)
実施例3.33
1'-｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル｝-〔1,3'〕ビピロリジニル
【０４５３】
【化２０３】
2006511492.tif 000205
【０４５４】
3.33a 1'-ベンジル-〔1,3'〕ビピロリジニル
NaBH(OAc)3 3.82g（18.0ミリモル）をTHF100ml中のピロリジン1.23ml（15.0ミリモル）及びN-ベンジルピロリジノン2.41ml（15.0ミリモル）の溶液に添加し、酢酸2mlで酸性にする。その反応溶液を室温で一夜撹拌する。その反応溶液を飽和NaHCO3溶液200mlと合わせ、EtOAc200mlで２回抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（EtOAc/MeOH/NH3 8:2:0.2）により行なう。
収量: 1.80 g (理論値の52.1 % )
C15H22N2 (M= 230.356)
計算値: モルピーク (M+H)+: 231      実測値: モルピーク (M+H)+: 231
Rf 値: 0.05 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.33b 〔1,3'〕ビピロリジニル
10％Pd/C180mgをMeOH80ml中の1'-ベンジル-〔1,3'〕ビピロリジニル1.80g（7.42ミリモル）の溶液に添加する。その反応溶液を５時間にわたって室温で３バールのH2で撹拌する。10％Pd/C更に180mgを添加し、４時間後に水酸化パラジウム100mgを添加する。その反応溶液を室温で３バールのH2で更に６時間撹拌する。触媒を吸引濾過し、溶媒を真空で除く。
収量: 900 mg (理論値の86.5 % )
C8H16N2 (M= 140.230)
Rf 値: 0.05 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 8:2:0.2)
【０４５５】
3.33c 1'-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-[1,3']ビピロリジニル
実施例 3.31a と同様にして(反応時間: 170℃で60 分 ) 2,5-ジブロモピリジン1.52g（6.40ミリモル）及び[1,3']ビピロリジニル0.90g（6.42ミリモル）から生成物を得る。
収量: 700 mg (理論値の36.8 % )
C13H18BrN3 (M= 296.213)
計算値: モルピーク (M+H)+: 296/298      実測値: モルピーク (M+H)+: 296/298
Rf 値: 0.42 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.33d 1'-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-[1,3']ビピロリジニル
一般実施方法IIに従って1'-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-[1,3']ビピロリジニル (700 mg, 2.36 ミリモル)から調製した。
収量: 650 mg (理論値の80.1 % )
C13H18IN3 (M= 343.213)
計算値: モルピーク (M+H)+: 344      実測値: モルピーク (M+H)+: 344
HPLC 保持時間: 3.95 分 (方法 A)
3.33e 1'-｛5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル｝-[1,3']ビピロリジニル
一般実施方法Ｉに従って1'-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-[1,3']ビピロリジニル (172 mg, 0.50 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (107 mg, 0.50 ミリモル)から調製した。
収量: 65 mg (理論値の30.3 % )
C26H25ClN4 (M= 428.969)
計算値: モルピーク (M+H)+: 429/431      実測値: モルピーク (M+H)+: 429/431
Rf 値: 0.50 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
HPLC 保持時間: 6.71 分 (方法 A)
実施例3.34
｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル｝-(2-ピロリジン-1-イル-プロピル)-アミン
【０４５６】
【化２０４】
2006511492.tif 000206
【０４５７】
3.34a N-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-2-クロロ-プロピオンアミド
DCM5ml中の2-クロロプロピオン酸クロリド2.14ml（22.0ミリモル）を０℃のDCM80ml中の2-アミノ-5-ブロモピリジン3.46g（20.0ミリモル）及びトリエチルアミン6.12ml（44.0ミリモル）の溶液に滴下して添加する。氷浴を除去し、反応溶液を室温で更に1.5時間撹拌する。2-クロロプロピオン酸クロリド更に0.40ml（4.12ミリモル）を添加し、その溶液を室温で更に１時間撹拌する。その反応混合物を水80mlと合わせ、飽和NaCl溶液80mlで１回洗浄し、MgSO4で乾燥させる。溶媒を真空で除き、残渣を少量のEtOAcですり砕き、吸引濾過し、乾燥させる。
収量: 3.50 g (理論値の66.4 % )
C8H8BrClN2O (M= 263.523)
計算値: モルピーク (M+H)+: 263/265/267  実測値: モルピーク (M+H)+: 263/265/267
Rf 値: 0.85 (シリカゲル, PE/EtOAc 6:4)
3.34b N-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-2-ピロリジン-1-イル-プロピオンアミド
K2CO3 4.01g（29.0ミリモル）及びピロリジン1.19ml（14.5ミリモル）をDMF50ml中のN-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-2-クロロ-プロピオンアミド3.5g（13.3ミリモル）の溶液に連続して添加する。その反応溶液を室温で３日間撹拌し、水150mlと合わせる。水相をEtOAcで２回抽出し、有機相をMgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：EtOAc後にPE/EtOAc4:6）により精製する。
収量: 1.80 g (理論値の45.4 % )
C12H16BrN3O3 (M= 298.185)
計算値: モルピーク (M+H)+: 298/300      実測値: モルピーク (M+H)+: 298/300
HPLC 保持時間: 4.21 分 (方法 A)
【０４５８】
3.34c (5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-(2-ピロリジン-1-イル-プロピル)-アミン
窒素雰囲気下で、THF中の1Mの水素化リチウムアルミニウム溶液6.00ml（6.00ミリモル）を、内部温度が４℃を越えないように、THF30ml中のN-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-2-ピロリジン-1-イル-プロピオンアミド1.8g（6.04ミリモル）の、０℃に冷却された、溶液に添加する。その反応溶液を０℃で更に20分間撹拌する。EtOAcを慎重に添加し、アルミニウム錯体を水0.2ml、次いで15％の水酸化ナトリウム溶液0.2ml、最後に水0.6mlで分解する。生成した沈殿を吸引濾過し、濾液をEtOAc50mlで希釈する。有機相を飽和NaHCO3溶液30mlで洗浄し、MgSO4で乾燥させる。溶媒を真空で除き、更なる精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1）により行なう。
収量: 700 mg (理論値の40.8 % )
C12H18BrN3 (M= 284.201)
計算値: モルピーク (M+H)+: 284/286      実測値: モルピーク (M+H)+: 284/286
Rf 値: 0.32 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
HPLC 保持時間: 4.63 分 (方法 A)
3.34d (5-ヨード-ピリジン-2-イル)-(2-ピロリジン-1-イル-プロピル)-アミン
一般実施方法IIに従って(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-(2-ピロリジン-1-イル-プロピル)-アミン (600 mg, 2.11 ミリモル)から調製した。
収量: 560 mg (理論値の80.1 % )
3.34e ｛5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル｝-(2-ピロリジン-1-イル-プロピル)-アミン
一般実施方法Ｉに従って(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-(2-ピロリジン-1-イル-プロピル)-アミン (250 mg, 0.76 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (165 mg, 0.77 ミリモル)から調製した。
収量: 95 mg (理論値の29.5 % )
C25H25ClN4 (M= 416.958)
計算値: モルピーク (M+H)+: 417/419      実測値: モルピーク (M+H)+: 417/419
HPLC 保持時間: 7.19 分 (方法 A)
実施例3.35
N-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニル｝-2-ピロリジン-1-イル-プロピオンアミド
【０４５９】
【化２０５】
2006511492.tif 000207
【０４６０】
3.35a 4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニルアミン
一般実施方法Ｉに従って4-ヨードアニリン（732mg、3.28ミリモル）及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン（700mg、3.28ミリモル）から調製した。
収量: 440 mg (理論値の44.1 % )
C19H13ClN2 (M= 304.782)
計算値: モルピーク (M+H)+: 305/307      実測値: モルピーク (M+H)+: 305/307
HPLC 保持時間: 5.70 分 (方法 A)
3.35b N-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニル｝-2-ピロリジン-1-イル-プロピオンアミド
トリエチルアミン0.18ml（1.31ミリモル）及びTBTU269mg（0.84ミリモル）をTHF10ml中の2-ピロリジン-1-イル-プロピオン酸100mg（0.70ミリモル）の溶液に連続して添加する。その溶液を室温で１時間撹拌し、次いで4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニルアミン200mg（0.66ミリモル）を添加する。その反応溶液を室温で一夜撹拌する。その反応は不完全である。それ故、THF10ml中の2-ピロリジン-1-イル-プロピオン酸100mg（0.70ミリモル）をその反応混合物（トリエチルアミン0.18ml（1.31ミリモル）及びTBTU269mg（0.84ミリモル）とともに１時間撹拌することにより活性化された）に添加する。その反応溶液を更に16時間撹拌し、NaHCO3溶液で希釈する。水相をEtOAcで抽出し、有機相をMgSO4で乾燥させる。溶媒を真空で除き、更なる精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（EtOAc/MeOH/NH3 8:2:0.2）により行なう。
収量: 40 mg (理論値の14.2 % )
C26H24ClN3O (M= 429.954)
計算値: モルピーク (M+H)+: 430/432      実測値: モルピーク (M+H)+: 430/432
HPLC 保持時間: 7.29 分 (方法 A)
実施例3.36
N-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニル｝-2-ピロリジン-1-イル-アセトアミド
【０４６１】
【化２０６】
2006511492.tif 000208
【０４６２】
実施例 3.35b と同様にして4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニルアミン200mg（0.66ミリモル）及びピロリジン-1-イル-酢酸100mg（0.77ミリモル）から生成物を得る。
収量: 5 mg (理論値の1.8 % )
C25H22ClN3O (M= 415.927)
計算値: モルピーク (M+H)+: 416/418      実測値: モルピーク (M+H)+: 416/418
HPLC 保持時間: 6.75 分 (方法 B)
実施例3.37
5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
【０４６３】
【化２０７】
2006511492.tif 000209
【０４６４】
3.37a (4-ブロモ-2-ニトロ-フェニル)-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン
K2CO3 4.42g（32.0ミリモル）をアセトニトリル20ml中の2-ブロモ-5-フルオロニトロベンゼン5.00g（22.7ミリモル）及び1-(2-アミノ)-ピロリジン2.59g（22.7ミリモル）の溶液に添加する。その反応溶液を室温で一夜撹拌する。その溶液を濾過し、溶媒を真空で除く。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配：DCM→DCM/MeOH9:1）により行なう。
収量: 5.90 g (理論値の82.6 % )
C12H16BrN3O2 (M= 314.184)
計算値: モルピーク (M+H)+: 314/316      実測値: モルピーク (M+H)+: 314/316
Rf 値: 0.40 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)
3.37b 4-ブロモ-N1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンゼン-1,2-ジアミン
ラネーニッケル100mgをMeOH100ml中の(4-ブロモ-2-ニトロ-フェニル)-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン1.00g（3.18ミリモル）の溶液に添加する。その反応溶液を３バールのH2で室温で15分間撹拌する。濾過後、溶媒を真空で除き、生成物を精製しないで更に反応させる。
収量: 850 mg (理論値の94.0 % )
C12H18BrN3 (M= 284.201)
計算値: モルピーク (M+H)+: 284/286      実測値: モルピーク (M+H)+: 284/286
HPLC 保持時間: 4.56 分 (方法 A)
3.37c 5-ブロモ-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
CDI 600mg（3.70ミリモル）を室温のTHF20ml中の4-ブロモ-N1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンゼン-1,2-ジアミン853mg（3.00ミリモル）の溶液に添加する。その反応溶液を40℃に加熱し、この温度で30分間撹拌する。CDI 更に600mg（3.70ミリモル）を添加し、その反応溶液を40℃で更に30分間撹拌する。その溶液を半飽和NaHCO3溶液で希釈し、水相をEtOAcで２回抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣をアセトニトリルですり砕き、沈殿を濾過し、空気中で乾燥させる。
収量: 500 mg (理論値の53.7 % )
C13H16BrN3O (M= 310.196)
計算値: モルピーク (M+H)+: 310/312      実測値: モルピーク (M+H)+: 310/312
HPLC 保持時間: 4.30 分 (方法 A)
【０４６５】
3.37d 5-ヨード-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
一般実施方法IIに従って5-ブロモ-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン (150 mg, 0.48 ミリモル)から調製した。
収量: 140 mg (理論値の81.0 % )
C13H16IN3O (M= 357.196)
計算値: モルピーク (M+H)+: 358      実測値: モルピーク (M+H)+: 358
HPLC 保持時間: 4.53 分 (方法 A)
3.37e 5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
一般実施方法Ｉに従って5-ヨード-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン (140 mg, 0.39 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (83 mg, 0.39 ミリモル)から調製した。
収量: 7 mg (理論値の3.7 % )
C26H23ClN4O (M= 442.952)
計算値: モルピーク (M+H)+: 443/445      実測値: モルピーク (M+H)+: 443/445
HPLC 保持時間: 6.78 分 (方法 A)
実施例3.38
5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-3-メチル-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
【０４６６】
【化２０８】
2006511492.tif 000210
【０４６７】
3.38a 5-ブロモ-3-メチル-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
カリウム-tert-ブトキシド73mg（0.65ミリモル）を室温のDMSO4ml中の5-ブロモ-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン200mg（0.65ミリモル）の溶液に添加する。その反応溶液を30分間撹拌し、次いでヨードメタン40μL（0.65ミリモル）を添加し、更に30分間撹拌する。その混合物を半飽和NaHCO3溶液と合わせ、水相をEtOAc30mlで２回抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量: 180 mg (理論値の86.1 % )
C14H18BrN3O (M= 324.223)
計算値: モルピーク (M+H)+: 324/326      実測値: モルピーク (M+H)+: 324/326
HPLC 保持時間: 4.69 分 (方法 B)
3.38b 5-ヨード-3-メチル-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
一般実施方法IIに従って5-ブロモ-3-メチル-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン (160 mg, 0.49 ミリモル)から調製した。
収量: 120 mg (理論値の65.6 % )
C14H18IN3O (M= 371.223)
計算値: モルピーク (M+H)+: 372      実測値: モルピーク (M+H)+: 372
HPLC 保持時間: 5.02 分 (方法 A)
3.38c 5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-3-メチル-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
一般実施方法Ｉに従って5-ヨード-3-メチル-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン (120 mg, 0.32 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (68 mg, 0.32 ミリモル)から調製した。
収量: 15 mg (理論値の9.8 % )
C27H25ClN4O (M= 456.980)
計算値: モルピーク (M+H)+: 457/459      実測値: モルピーク (M+H)+: 457/459
HPLC 保持時間: 7.11 分 (方法 A)
実施例3.39
6-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-3-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-3H-イミダゾ〔4,5-b〕ピリジン
【０４６８】
【化２０９】
2006511492.tif 000211
【０４６９】
3.39a (5-ブロモ-3-ニトロ-ピリジン-2-イル)-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン
エチルジイソプロピルアミン0.86ml（5.05ミリモル）をn-ブタノール3ml中の5-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロピリジン600mg（2.53ミリモル）及び1-(2-アミノエチル)-ピロリジン0.32ml（2.53ミリモル）の溶液に添加する。その反応溶液を50℃に加熱し、この温度で１時間撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣を水40mlと合わせ、1MのHClで酸性にする。水相をEtOAc20mlで抽出し、次いで水相を飽和K2CO3溶液でアルカリ性にする。水相をEtOAc40mlで抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量: 692 mg (理論値の86.9 % )
C11H15BrN4O2 (M= 315.172)
計算値: モルピーク (M+H)+: 315/317      実測値: モルピーク (M+H)+: 315/317
HPLC 保持時間: 5.00 分 (方法 A)
Rf 値: 0.08 (シリカゲル, cyc/EtOAc 2:1)
3.39b 5-ブロモ-N2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ピリジン-2,3-ジアミン
塩化亜鉛(II)二水和物2.44g（10.8ミリモル）及びNaHCO3 2.20g（26.2ミリモル）を室温のEtOAc40ml中の(5-ブロモ-3-ニトロ-ピリジン-2-イル)-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン680mg（2.16ミリモル）の溶液に添加する。その反応溶液を1.5時間にわたって還流し、次いで水20mlで希釈する。水相を1MのHClで酸性にし、有機相から分離する。水相を飽和K2CO3溶液でアルカリ性にし、EtOAc40mlで２回抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量: 479 mg (理論値の77.8 % )
C11H17BrN4 (M= 285.189)
計算値: モルピーク (M+H)+: 285/287      実測値: モルピーク (M+H)+: 285/287
HPLC 保持時間: 3.9 分 (方法 A)
【０４７０】
3.39c 6-ブロモ-3-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-3H-イミダゾ〔4,5-b〕ピリジン
ギ酸10ml中の5-ブロモ-N2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ピリジン-2,3-ジアミン470mg（1.65ミリモル）の溶液を1.5時間にわたって還流する。その混合物を飽和K2CO3でアルカリ性にし、EtOAc40mlで抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量: 466 mg (理論値の95.8 % )
C12H15BrN4 (M= 295.184)
計算値: モルピーク (M+H)+: 295/297      実測値: モルピーク (M+H)+: 295/297
HPLC 保持時間: 4.0 分 (方法 A)
3.39d 6-ヨード-3-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
一般実施方法IIに従って6-ブロモ-3-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (450 mg, 1.52 ミリモル)から調製した。
収量: 510 mg (理論値の97.8 % )
C12H15IN4 (M= 342.185)
計算値: モルピーク (M+H)+: 343      実測値: モルピーク (M+H)+: 343
HPLC 保持時間: 4.08 分 (方法 A)
Rf 値: 0.09 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.39e 6-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-3-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
一般実施方法Ｉに従って6-ヨード-3-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (300 mg, 0.88 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (187 mg, 0.88 ミリモル)から調製した。
収量: 67 mg (理論値の17.9 % )
C25H22ClN5 (M= 427.941)
計算値: モルピーク (M+H)+: 428/430      実測値: モルピーク (M+H)+: 428/430
Rf 値: 0.41 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
HPLC 保持時間: 6.52 分 (方法 A)
実施例3.40
5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-ピロリジン-1-イルメチル-1H-ベンゾイミダゾール
【０４７１】
【化２１０】
2006511492.tif 000212
【０４７２】
3.40a (5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-メタノール
グリコール酸6.2g（81.5ミリモル）を半濃HCl 80ml中の4-ニトロ-o-フェニレンジアミン6.24g（40.8ミリモル）の溶液に添加する。その反応溶液を４時間にわたって還流し、溶媒を真空で除く。残渣を水に吸収させ、2NのNaOHで塩基性にする。生成物が沈殿し、これを氷浴中で更に１時間撹拌する。沈殿を吸引濾過し、水及びPEで連続して洗浄する。生成物を40℃で乾燥させる。これは依然として40％の4-ニトロ-o-フェニレンジアミンを含む。それを再度半濃HClに吸収させ、グリコール酸（水中57％）6.5mlの添加後に、それを３時間にわたって還流し、更に12時間にわたって80℃で加熱する。溶媒を真空で除き、残渣を水に溶解し、6NのNaOHでアルカリ性にし、その時間中に生成物を沈殿させる。沈殿を吸引濾過し、水及びPEで連続して洗浄する。生成物を循環空気乾燥機中で50℃で乾燥させる。
収量: 6.40 g (理論値の81.3％)
C8H7N3O3 (M= 193.163)
計算値: モルピーク (M+H)+: 194      実測値: モルピーク (M+H)+: 194
Rf 値: 0.13 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.40b 2-クロロメチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール
塩化チオニル20ml（275ミリモル）を10℃のDCM100ml中の(5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-メタノール6.4g（33.1ミリモル）の溶液に徐々に添加する。その反応溶液を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空で除く。残渣をDCMですり砕き、吸引濾過し、DCM及びエーテルで洗浄し、循環空気乾燥機中で35℃で乾燥させる。
収量: 7.01 g (理論値の100 % )
C8H6ClN3O3 (M= 211.609)
計算値: モルピーク (M+H)+: 212/214      実測値: モルピーク (M+H)+: 212/214
HPLC 保持時間: 4.1 分 (方法 B)
【０４７３】
3.40c 5-ニトロ-2-ピロリジン-1-イルメチル-1H-ベンゾイミダゾール
ピロリジン9.47ml（113ミリモル）をDCM100ml中の2-クロロメチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール6.00g（28.4ミリモル）の溶液に添加する。その反応溶液を室温で一夜撹拌する。その反応溶液を４回水洗する。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量: 5.50 g (理論値の78.8 % )
C12H14N4O2 (M= 246.271)
計算値: モルピーク (M+H)+: 247      実測値: モルピーク (M+H)+: 247
Rf 値: 0.22 (シリカゲル, EtOAc/MeOH 9:1)
3.40d 2-ピロリジン-1-イルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン
ラネーニッケル1.00gをMeOH50ml中の5-ニトロ-2-ピロリジン-1-イルメチル-1H-ベンゾイミダゾール5.50g（22.3ミリモル）の溶液に添加する。その反応溶液を３バールのH2で室温で30時間撹拌する。濾過後、溶媒を真空で除き、更なる精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（EtOAc/MeOH/NH3 8:2:0.2）により行なう。
収量: 3.10 g (理論値の64.2 % )
C12H16N4 (M= 216.288)
計算値: モルピーク (M+H)+: 217      実測値: モルピーク (M+H)+: 217
3.40e 5-ブロモ-2-ピロリジン-1-イルメチル-1H-ベンゾイミダゾール
2-ピロリジン-1-イルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン3.10g（14.3ミリモル）を48％の臭化水素酸32.2ml及び水32.2ml中で懸濁させ、その溶液を０℃に冷却する。2.5Mの亜硝酸ナトリウム溶液（水9.7ml中1.68g）を徐々に滴下して添加し、その結果、内部温度が５℃を超えない。その反応溶液を０℃で10分間撹拌し、次いで48％の臭化水素酸11.3ml中のCuBr3.50g（24.37ミリモル）を滴下して添加する。その反応溶液を60℃に加熱し、この温度で１時間撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣をイソプロパノールですり砕く。沈殿を吸引濾過し、イソプロパノールで洗浄する。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（MeOH/NH3 9:1）により行なう。
収量: 2.20 g (理論値の54.8 % )
C12H14BrN3 (M= 280.169)
計算値: モルピーク (M+H)+: 280/282      実測値: モルピーク (M+H)+: 280/282
HPLC 保持時間: 4.47 分 (方法 A)
【０４７４】
3.40f 5-ヨード-2-ピロリジン-1-イルメチル-1H-ベンゾイミダゾール
一般実施方法IIに従って5-ブロモ-2-ピロリジン-1-イルメチル-1H-ベンゾイミダゾール (700 mg, 2.50 ミリモル)から調製した。
収量: 200 mg (理論値の24.5 % )
C12H14IN3 (M= 327.170)
計算値: モルピーク (M+H)+: 328      実測値: モルピーク (M+H)+: 328
HPLC 保持時間: 4.55 分 (方法 A)
3.40g 5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-ピロリジン-1-イルメチル-1H-ベンゾイミダゾール
一般実施方法Ｉに従って5-ヨード-2-ピロリジン-1-イルメチル-1H-ベンゾイミダゾール (200 mg, 0.61 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (131 mg, 0.61 ミリモル)から調製した。
収量: 5 mg (理論値の2.0 )
C25H21ClN4 (M= 412.926)
計算値: モルピーク (M-H)-: 411/413      実測値: モルピーク (M-H)-: 411/413
HPLC 保持時間: 3.94 分 (方法 A)
実施例3.41
5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール
【０４７５】
【化２１１】
2006511492.tif 000213
【０４７６】
3.41a 5-ブロモ-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール
ギ酸5ml中の4-ブロモ-N1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンゼン-1,2-ジアミン904mg（3.18ミリモル）の溶液を1.5時間にわたって還流する。それを半飽和NaHCO3溶液でアルカリ性にし、EtOAc70mlで２回抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量: 750 mg (理論値の80.2 % )
C13H16BrN3 (M= 294.197)
計算値: モルピーク (M+H)+: 294/296      実測値: モルピーク (M+H)+: 294/296
HPLC 保持時間: 3.78 分 (方法 A)
3.41b 5-ヨード-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール
一般実施方法IIに従って5-ブロモ-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール (750 mg, 2.55 ミリモル)から調製した。
収量: 680 mg (理論値の78.2 % )
C13H16IN3 (M= 341.197)
計算値: モルピーク (M+H)+: 342      実測値: モルピーク (M+H)+: 342
HPLC 保持時間: 4.04 分 (方法 A)
3.41c 5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール
一般実施方法Ｉに従って5-ヨード-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-ベンゾイミダゾール (150 mg, 0.44 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (94 mg, 0.44 ミリモル)から調製した。
収量: 26 mg (理論値の13.7 % )
C26H23ClN4 (M= 426.953)
計算値: モルピーク (M+H)+: 427/429      実測値: モルピーク (M+H)+: 427/429
HPLC 保持時間: 6.51 分 (方法 A)
実施例3.42
2-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-1-メチル-5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-ベンゾイミダゾール
【０４７７】
【化２１２】
2006511492.tif 000214
【０４７８】
3.42a メチル-(2-ニトロ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-アミン
ピロリジン5.55g（78.0ミリモル）をTHF100ml中の4-メチルアミノ-3-ニトロ-ベンズアルデヒド4.70g（26.1ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を氷酢酸で酸性にする。NaBH(OAc)3 6.36g（30.0ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌する。その混合物を飽和NaHCO3溶液と合わせ、水相をEtOAcで２回抽出する。合わせた有機抽出液を半飽和NaHCO3溶液200mlで洗浄し、MgSO4で乾燥させる。溶媒を真空で除き、更なる精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配：DCM→DCM/MeOH9:1）により行なう。
収量: 2.00 g (理論値の32.6 % )
C12H17N3O2 (M= 235.288)
計算値: モルピーク (M+H)+: 236      実測値: モルピーク (M+H)+: 236
Rf 値: 0.15 (シリカゲル, DCM/MeOH  9:1)
3.42b N1-メチル-4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゼン-1,2-ジアミン
塩化スズ(II)二水和物4.85g（21.5ミリモル）及びNaHCO3 4.45g（53.0ミリモル）を室温のEtOAc60ml中のメチル-(2-ニトロ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-アミン1.00g（4.25ミリモル）の溶液に添加する。その反応溶液を２時間にわたって還流し、次いで1MのKHSO4溶液100ml及び若干の水で希釈する。その混合物を濾過する。水相をK2CO3と合わせ、EtOAc80mlで２回抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量: 850 mg (理論値の97.4％)
C12H19N3 (M= 205.305)
計算値: モルピーク (M+H)+: 206      実測値: モルピーク (M+H)+: 206
Rf 値: 0.15 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
【０４７９】
3.42c 1-メチル-5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-ベンゾイミダゾール
ギ酸4ml中のN1-メチル-4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゼン-1,2-ジアミン850mg（4.14ミリモル）の溶液を1.5時間にわたって還流する。それを半飽和NaHCO3溶液250mlでアルカリ性にし、EtOAc70mlで２回抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量: 650 mg (理論値の72.9 % )
C13H17N3 (M= 215.301)
計算値: モルピーク (M+H)+: 216      実測値: モルピーク (M+H)+: 216
Rf 値: 0.25 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.42d 2-ヨード-1-メチル-5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-ベンゾイミダゾール
ヘキサン中の1.6Mのn-ブチルリチウム溶液0.80ml（1.28ミリモル）をTHF8ml中の1-メチル-5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-ベンゾイミダゾール250mg（1.16ミリモル）の、-75℃に冷却された、溶液に添加する。その反応混合物をこの温度で10分間撹拌し、次いでTHF5ml中のN-ヨードスクシンイミド288mg（1.28ミリモル）を添加する。冷却浴を除去し、その反応溶液を室温で１時間撹拌する。0.1MのHCl 12mlを添加し、水相をEtOAcで抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配：DCM→DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1）により行なう。
収量: 140 mg (理論値の22.2 % )
C13H16IN3 (M= 341.197)
計算値: モルピーク (M+H)+: 342      実測値: モルピーク (M+H)+: 342
Rf 値: 0.20 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
HPLC 保持時間: 3.89 分 (方法 A)
3.42e 2-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-1-メチル-5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-ベンゾイミダゾール
一般実施方法Ｉに従って2-ヨード-1-メチル-5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-ベンゾイミダゾール (100 mg, 0.29 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (68 mg, 0.32 ミリモル)から調製した。
収量: 9 mg (理論値の7.2 % )
C26H23ClN4 (M= 426.953)
計算値: モルピーク (M+H)+: 427/429      実測値: モルピーク (M+H)+: 427/429
Rf 値: 0.20 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
HPLC 保持時間: 6.69 分 (方法 A)
実施例3.43
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔2-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【０４８０】
【化２１３】
2006511492.tif 000215
【０４８１】
3.43a 1-[2-(3-フルオロ-4-ヨード-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン
実施例 3.1e と同様にして3-フルオロ-4-ヨード-フェノール13.6g（57.0ミリモル）及びN-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩9.69g（57.0ミリモル）から生成物を得る。
収量: 17.1 g (理論値の89.6 % )
C12H15FINO (M= 335.162)
計算値: モルピーク (M+H)+: 336      実測値: モルピーク (M+H)+: 336
Rf 値: 0.57 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5).
3.43b 5-(4-クロロ-フェニル)-2-[2-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル]-ピリジン
一般実施方法Ｉに従って1-[2-(3-フルオロ-4-ヨード-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン (500 mg, 0.75 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (159 mg, 0.75 ミリモル)から調製した。
収量: 48 mg (理論値の15.4 % )
C25H22ClFN2O (M= 420.918)
計算値: モルピーク (M+H)+: 421/423      実測値: モルピーク (M+H)+: 421/423
Rf 値: 0.65 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
HPLC 保持時間: 7.74 分 (方法 A)
実施例3.44
5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-8-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-キノリン
【０４８２】
【化２１４】
2006511492.tif 000216
【０４８３】
3.44a 5-ヨード-8-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-キノリン
実施例 3.1e と同様にして5-ヨード-キノリン-8-オール700mg（2.58ミリモル）及びN-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩450mg（2.59ミリモル）から生成物を得る。
収量: 829 mg (理論値の87.2 % )
C15H17IN2O (M= 368.220)
計算値: モルピーク (M+H)+: 369      実測値: モルピーク (M+H)+: 369
HPLC 保持時間: 5.56 分 (方法 B)
3.44b 5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-8-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-キノリン
一般実施方法Ｉに従って5-ヨード-8-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-キノリン (200 mg, 0.54 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (116 mg, 0.54 ミリモル)から調製した。
収量: 23 mg (理論値の9.4 % )
C28H24ClN3O (M= 453.976)
計算値: モルピーク (M+H)+: 454/456      実測値: モルピーク (M+H)+: 454/456
HPLC 保持時間: 7.40 分 (方法 A)
実施例3.45
6-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-ピロリジン-1-イルメチル-キノリン
【０４８４】
【化２１５】
2006511492.tif 000217
【０４８５】
3.45a 6-ブロモ-2-ブロモメチル-キノリン
α,α-アゾイソブチロニトリル148mg（1.00ミリモル）及びN-ブロモスクシンイミド8.01g（45.0ミリモル）を四塩化炭素60ml中の6-ブロモ-2-メチル-キノリン10.0g（45.0ミリモル）の溶液に連続して添加する。その反応混合物を８時間還流する。それを濾過し、濾液を２回水洗する。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc4:1）により行なう。
収量: 5.10 g (理論値の37.7 % )
C10H7Br2N (M= 300.982)
計算値: モルピーク (M+H)+: 300/302/304   実測値: モルピーク (M+H)+: 300/302/304
HPLC 保持時間: 5.75 分 (方法 B)
3.45b 6-ブロモ-2-ピロリジン-1-イルメチル-キノリン
6-ブロモ-2-ブロモメチル-キノリン4.60g（15.28ミリモル）をアセトニトリル50ml中のピロリジン1.40ml（16.8ミリモル）及びK2CO3 6.34g（45.9ミリモル）の溶液に添加する。その反応溶液を室温で一夜撹拌し、次いで無機塩を濾別する。有機相を水洗し、水相をEtOAcで抽出する。合わせた有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量: 4.45 g (理論値の100 % )
C14H15BrN2 (M= 291.193)
計算値: モルピーク (M+H)+: 291/293      実測値: モルピーク (M+H)+: 291/293
Rf 値: 0.27 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)
【０４８６】
3.45c 6-ヨード-2-ピロリジン-1-イルメチル-キノリン
一般実施方法IIに従って6-ブロモ-2-ピロリジン-1-イルメチル-キノリン (500 mg, 1.72 ミリモル)から調製した。
収量: 400 mg (理論値の59.9 % )
C14H15IN2 (M= 338.193)
計算値: モルピーク (M+H)+: 339      実測値: モルピーク (M+H)+: 339
HPLC 保持時間: 5.16 分 (方法 A)
3.45d 6-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-ピロリジン-1-イルメチル-キノリン
一般実施方法Ｉに従って6-ヨード-2-ピロリジン-1-イルメチル-キノリン (151 mg, 0.45 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (80 mg, 0.37 ミリモル)から調製した。
収量: 18 mg (理論値の11.4 % )
C27H22ClN3 (M= 423.949)
計算値: モルピーク (M+H)+: 424/426      実測値: モルピーク (M+H)+: 424/426
HPLC 保持時間: 4.78 分 (方法 B)
実施例3.46
6-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-ピロリジン-1-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン
【０４８７】
【化２１６】
2006511492.tif 000218
【０４８８】
3.46a 6-ブロモ-2-ピロリジン-1-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン
アルゴン雰囲気下で、ボラン-ピリジン錯体0.69ml（6.87ミリモル）を室温の酢酸10ml中の6-ブロモ-2-ピロリジン-1-イルメチル-キノリン（3.45bを参照のこと）500mg（1.72ミリモル）の溶液に添加する。その混合物を室温で７時間撹拌し、再度ボラン-ピリジン錯体0.35ml（3.46ミリモル）と合わせ、室温で更に１時間撹拌する。それを０℃に冷却し、その溶液を８％のNaOH溶液で塩基性にする。水相をEtOAcで抽出し、溶媒を真空で除く。残渣を水に吸収させ、12％のHClで酸性にする。水相をEtOAcで抽出し、次いで氷で冷却しながら20％のNaOHで塩基性にする。水相をEtOAcで抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量: 420 mg (理論値の82.9 % )
C14H19BrN2 (M= 295.25)
計算値: モルピーク (M+H)+: 295/297      実測値: モルピーク (M+H)+: 295/297
HPLC 保持時間: 5.01 分 (方法 B)
3.46b 6-ヨード-2-ピロリジン-1-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン
一般実施方法IIに従って6-ブロモ-2-ピロリジン-1-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン (280 mg, 0.95 ミリモル)から調製した。
収量: 260 mg (理論値の80.1 % )
C14H19IN2 (M= 342.225)
計算値: モルピーク (M+H)+: 343      実測値: モルピーク (M+H)+: 343
HPLC 保持時間: 5.34 分 (方法 A)
3.46c 6-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-ピロリジン-1-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン
一般実施方法Ｉに従って6-ヨード-2-ピロリジン-1-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン (260 mg, 0.76 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (162 mg, 0.76 ミリモル)から調製した。
収量: 72 mg (理論値の22.1 % )
C27H26ClN3 (M= 427.981)
計算値: モルピーク (M+H)+: 428      実測値: モルピーク (M+H)+: 428
HPLC 保持時間: 4.66 分 (方法 B)
実施例3.47
5-(4-クロロ-フェニル)-2-(6-ピロリジン-1-イルメチル-ナフタレン-2-イルエチニル)-ピリジン
【０４８９】
【化２１７】
2006511492.tif 000219
【０４９０】
3.47a (6-ヨード-ナフタレン-2-イル)-メタノール
一般実施方法IIに従って(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-メタノール (500 mg, 2.11 ミリモル)から調製した。
収量: 450 mg (理論値の75.1 % )
C11H9IO (M= 284.10)
計算値: モルピーク (M+H)+: 284      実測値: モルピーク (M+H)+: 284
HPLC 保持時間: 8.30 分 (方法 A)
3.47b ｛6-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ナフタレン-2-イル｝-メタノール
一般実施方法Ｉに従って(6-ヨード-ナフタレン-2-イル)-メタノール (450 mg, 1.58 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (342 mg, 1.60 ミリモル)から調製した。
収量: 250 mg (理論値の42.8 % )
C24H16ClNO (M= 369.85)
計算値: モルピーク (M+H)+: 370/372      実測値: モルピーク (M+H)+: 370/372
Rf 値: 0.25 (シリカゲル, DCM/MeOH 19:1)
【０４９１】
3.47c 5-(4-クロロ-フェニル)-2-(6-ピロリジン-1-イルメチル-ナフタレン-2-イルエチニル)-ピリジン
塩化チオニル58μL（0.80ミリモル）を０℃でDCM5ml中の｛6-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ナフタレン-2-イル｝-メタノール148mg（0.40ミリモル）の溶液に添加する。その溶液を室温に加熱し、この温度で１時間撹拌する。その反応混合物をDCM30mlで希釈し、氷水と合わせ、飽和NaHCO3溶液でアルカリ性にし、有機相を水洗する。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過する。ピロリジン0.10ml（1.20ミリモル）を濾液に添加し、これを室温で２時間そして40℃で１時間撹拌する。溶媒を真空で除き、精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配：DCM→DCM/MeOH/NH3 5:1:0.1）により行なう。
収量: 40 mg (理論値の23.6 % )
C28H23ClN2 (M= 422.96)
計算値: モルピーク (M+H)+: 423/425      実測値: モルピーク (M+H)+: 423/425
Rf 値: 0.10 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 19:1:0.1)  
実施例3.48
5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
【０４９２】
【化２１８】
2006511492.tif 000220
【０４９３】
3.48a 5-ブロモ-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
窒素雰囲気下で、5-ブロモインドリン700mg（3.46ミリモル）をDMF10ml中のN-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩722mg（4.16ミリモル）及びエチルジイソプロピルアミン1.19ml（6.93ミリモル）の溶液に添加する。その反応溶液を室温で21時間撹拌し、再度N-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩と合わせる。その反応溶液を70℃に加熱し、この温度で４時間撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣を半飽和NaCl溶液50ml及びEtOAc50mlに吸収させる。水相をDCM50mlで２回抽出し、合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量: 226 mg (理論値の22.1 % )
C14H19BrN2 (M= 295.225)
計算値: モルピーク (M+H)+: 295/297      実測値: モルピーク (M+H)+: 295/297
HPLC 保持時間: 5.93 分 (方法 A)
3.48b 5-ヨード-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
一般実施方法IIに従って5-ブロモ-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール (226 mg, 0.77 ミリモル)から調製した。
収量: 142 mg (理論値の54.2 % )
C14H19IN2 (M= 342.225)
HPLC 保持時間: 6.10 分 (方法 A)
3.48c 5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
一般実施方法Ｉに従って5-ヨード-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール (142 mg, 0.42 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (89 mg, 0.42 ミリモル)から調製した。
収量: 39 mg (理論値の22.1 % )
C27H26ClN3 (M= 427.981)
計算値: モルピーク (M+H)+: 428/430      実測値: モルピーク (M+H)+: 428/430
Rf 値: 0.55 (Alox, cyc/EtOAc 2:1)
HPLC 保持時間: 7.98 分 (方法 A)
実施例3.49
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔4-(1-メチル-2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【０４９４】
【化２１９】
2006511492.tif 000221
【０４９５】
3.49a 1-〔2-(4-ヨード-フェノキシ)-プロピル〕-ピペリジン
ヨードベンゼン1.54g（7.00ミリモル）及びトリフェニルホスフィン2.75g（10.5ミリモル）をDCM20ml中の1-ピペリジン-1-イル-プロパン-2-オール1.00g（6.98ミリモル）の溶液に連続して添加する。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート2.19ml（10.5ミリモル、95％）を室温で滴下して添加し、その反応溶液を室温で２時間撹拌する。それを水で希釈し、有機相を水洗し、MgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、DCM/MeOH9:1）により精製する。油状残渣をジイソプロピルエーテルですり砕き、不溶性残渣から濾別し、濾液を真空で蒸発、乾燥させる。
収量: 500 mg (理論値の20.7 % )
C14H20INO (M= 345.226)
計算値: モルピーク (M+H)+: 346      実測値: モルピーク (M+H)+: 346
Rf 値: 0.32 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)
3.49b 5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(1-メチル-2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル]-ピリジン
一般実施方法Ｉに従って1-[2-(4-ヨード-フェノキシ)-プロピル]-ピペリジン (173 mg, 0.50 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (107 mg, 0.50 ミリモル)から調製した。
収量: 80 mg (理論値の37.1 % )
C27H27ClN2O (M= 430.982)
計算値: モルピーク (M+H)+: 431/433      実測値: モルピーク (M+H)+: 431/433
Rf 値: 0.25 (シリカゲル, EtOAc/MeOH 9:1)
HPLC 保持時間: 5.03 分 (方法 A)
実施例3.50
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔4-(3-ピペリジン-1-イル-ピロリジン-1-イル)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【０４９６】
【化２２０】
2006511492.tif 000222
【０４９７】
3.50a 1-(1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-ピペリジン
NaBH(OAc)3 12.7g（60.0ミリモル）及び酢酸2.3mlをTHF200ml中のピペリジン4.94ml（50.0ミリモル）及びN-ベンジルピロリジノン8.03ml（50.0ミリモル）の溶液に添加する。その反応溶液を室温で一夜撹拌する。その反応溶液を飽和NaHCO3溶液200mlと合わせ、EtOAc200mlで２回抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（EtOAc/MeOH/NH3 8:2:0.2）により行なう。
収量: 5.50 g (理論値の45.0 % )
C16H24N2 (M= 244.383)
計算値: モルピーク (M+H)+: 245      実測値: モルピーク (M+H)+: 245
Rf 値: 0.25 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.50b 1-ピロリジン-3-イル-ピペリジン
10％のPd/C 550mgをMeOH200ml中の1-(1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-ピペリジン5.50g（22.5ミリモル）の溶液に添加する。その反応溶液を室温で３バールのH2で５時間撹拌する。水酸化パラジウム550mgを添加し、その反応溶液を室温で３バールのH2で更に６時間撹拌する。触媒を吸引濾過し、溶媒を真空で除く。
収量: 900 mg (理論値の86.5 % )
C9H18N2 (M= 154.257)
計算値: モルピーク (M+H)+: 155      実測値: モルピーク (M+H)+: 155
Rf 値: 0.05 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 8:2:0.2)
【０４９８】
3.50c 1-〔1-(4-ブロモ-フェニル)-ピロリジン-3-イル〕-ピペリジン
4-ブロモ-ヨードベンゼン283mg（1.00ミリモル）、CuI 10mg（0.05ミリモル）、エチレングリコール124mg（2.00ミリモル）及びリン酸カリウム424mg（2.00ミリモル）を反応容器に添加し、その容器を排気し、アルゴンで数回すすぐ。次いでイソプロパノール1ml中の1-ピロリジン-3-イル-ピペリジン154mg（1.00ミリモル）を添加し、その反応溶液を80℃で15時間振とうする。その反応溶液をEtOAcで希釈し、５％のアンモニア溶液で２回抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量: 230 mg (理論値の74.4 % )
C15H21BrN2 (M= 309.252)
計算値: モルピーク (M+H)+: 309/311      実測値: モルピーク (M+H)+: 309/311
Rf 値: 0.73 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.50d 1-[1-(4-ヨード-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-ピペリジン
一般実施方法IIに従って1-[1-(4-ブロモ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-ピペリジン (200 mg, 0.65 ミリモル)から調製した。
収量: 120 mg (理論値の52.1 % )
C15H21IN2 (M= 356.252)
計算値: モルピーク (M+H)+: 357      実測値: モルピーク (M+H)+: 357
HPLC 保持時間: 6.13 分 (方法 A)
3.50e 5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(3-ピペリジン-1-イル-ピロリジン-1-イル)-フェニルエチニル]-ピリジン
一般実施方法Ｉに従って1-[1-(4-ヨード-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-ピペリジン (120 mg, 0.34 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (73 mg, 0.34 ミリモル)から調製した。
収量: 75 mg (理論値の50.4 % )
C28H28ClN3 (M= 442.008)
計算値: モルピーク (M+H)+: 442/444      実測値: モルピーク (M+H)+: 442/444
Rf 値: 0.30 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
HPLC 保持時間: 4.94 分 (方法 B)
実施例3.51
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔5-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ピリジン-2-イル-エチニル〕-ピリジン
【０４９９】
【化２２１】
2006511492.tif 000223
【０５００】
3.51a 2-ブロモ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ピリジン
実施例 3.1e と同様にして(DMFに代えてアセトン：アセトニトリルの1:1 混合物) 6-ブロモ-ピリジン-3-オール3.90g（22.4ミリモル）及びN-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩4.25g（25.0ミリモル）から生成物を得る。
収量: 4.70 g (理論値の69.3 % )
C11H15BrN2O (M= 271.159)
計算値: モルピーク (M+H)+: 271/273      実測値: モルピーク (M+H)+: 271/273
Rf 値: 0.27 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.51b 5-(4-クロロ-フェニル)-2-[5-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)- ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン
一般実施方法Ｉに従って2-ブロモ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ピリジン (271 mg, 0.50 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (106 mg, 0.50 ミリモル)から調製した。
収量: 22 mg (理論値の10.9 % )
C24H22ClN3O (M= 403.915)
計算値: モルピーク (M+H)+: 404/406      実測値: モルピーク (M+H)+: 404/406
Rf 値: 0.20 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
実施例3.52
5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾニトリル
【０５０１】
【化２２２】
2006511492.tif 000224
【０５０２】
3.52a 5-ブロモ-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾニトリル
実施例 3.1e と同様にして(DMFに代えてアセトニトリル) 5-ブロモ-2-ヒドロキシ-ベンゾニトリル2.00g（10.1ミリモル）及びN-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩2.00g（11.8ミリモル）から生成物を得る。
収量: 1.32 g (理論値の44.3 % )
C13H15BrN2O (M= 295.181)
計算値: モルピーク (M+H)+: 295/297      実測値: モルピーク (M+H)+: 295/297
HPLC 保持時間: 4.91 分 (方法 A)
3.52b 5-ヨード-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾニトリル
一般実施方法IIに従って5-ブロモ-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾニトリル (350 mg, 1.19 ミリモル)から調製した。
収量: 324 mg (理論値の79.8 % )
C13H15IN2O (M= 342.182)
計算値: モルピーク (M+H)+: 343      実測値: モルピーク (M+H)+: 343
HPLC 保持時間: 5.14 分 (方法 A)
3.52c 5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾニトリル
一般実施方法Ｉに従って5-ヨード-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾニトリル (300 mg, 0.88 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (206 mg, 0.97 ミリモル)から調製した。
収量: 76 mg (理論値の20.3 % )
C26H22ClN3O (M= 427.938)
計算値: モルピーク (M+H)+: 428/430      実測値: モルピーク (M+H)+: 428/430
HPLC 保持時間: 7.31 分 (方法 A)
実施例3.53
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾフラン-5-イルエチニル〕-ピリジン
【０５０３】
【化２２３】
2006511492.tif 000225
【０５０４】
3.53a エチル5-ブロモ-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
Na2CO3 13.8g（100ミリモル）をDMF50ml中の5-ブロモ-サリチルアルデヒド4.02g（20.0ミリモル）及びエチルブロモアセテート2.26ml（20.0ミリモル、98％）の溶液に添加する。その反応混合物を80℃に加熱し、この温度で２時間撹拌する。それを水200mlで希釈し、水相をtert-ブチルメチルエーテル100mlで３回抽出し、合わせた有機抽出液を水50mlで２回洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、活性炭で濾過し、溶媒を真空で除く。
収量: 3.80 g (理論値の70.6 % )
C11H9BrO3 (M= 269.097)
計算値: モルピーク (M+H)+: 269/271      実測値: モルピーク (M+H)+: 269/271
Rf 値: 0.75 (シリカゲル, PE/EtOAc 8:2)
3.53b (5-ブロモ-ベンゾフラン-2-イル)-メタノール
THF中の1Mの水素化リチウムアルミニウム溶液7.0ml（7.00ミリモル）を-5℃でTHF50ml中のエチル5-ブロモ-ベンゾフラン-2-カルボキシレート3.70g（13.8ミリモル）の溶液に滴下して添加する。その反応溶液を室温に加熱し、次いで再度10℃に冷却する。THF中の1Mの水素化リチウムアルミニウム更に0.7ml（0.70ミリモル）を滴下して添加し、その反応溶液を室温で１時間撹拌する。水1.0ml、15％のNaOH1.0mlそして最後に水3.0mlを反応混合物に連続して添加し、不溶性沈殿を濾別する。有機相をMgSO4で乾燥させ、活性炭で濾過し、溶媒を真空で除く。
収量: 2.10 g (理論値の67.3 % )
C9H7BrO2 (M= 227.059)
計算値: モルピーク (M)+: 226/228      実測値: モルピーク (M)+: 226/228
Rf 値: 0.15 (シリカゲル, PE/EtOAc 8:2)
3.53c (5-ヨード-ベンゾフラン-2-イル)-メタノール
一般実施方法IIに従って(5-ブロモ-ベンゾフラン-2-イル)-メタノール (2.10 g, 9.25 ミリモル)から調製した。
収量: 2.53 g (理論値の100 % )
C9H7IO2 (M= 274.059)
計算値: モルピーク (M)+: 274      実測値: モルピーク (M)+: 274
Rf 値: 0.26 (シリカゲル, PE/EtOAc 8:2)
【０５０５】
3.53d ｛5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ベンゾフラン-2-イル｝-メタノール
一般実施方法Ｉに従って(5-ヨード-ベンゾフラン-2-イル)-メタノール (685 mg, 2.50 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (534 mg, 2.50 ミリモル)から調製した。
収量: 400 mg (理論値の44.5 % )
C22H14ClNO2 (M= 359.815)
計算値: モルピーク (M+H)+: 360/362      実測値: モルピーク (M+H)+: 360/362
Rf 値: 0.58 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.53e 5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾフラン-5-イルエチニル〕-ピリジン
メタンスルホン酸クロリド32μL（0.40ミリモル）を０℃のDCM5ml中の｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ベンゾフラン-2-イル｝-メタノール100mg（0.28ミリモル）及びトリエチルアミン69μL（0.50ミリモル）の溶液に添加し、その反応溶液をこの温度で１時間撹拌する。メタンスルホン酸クロリド更に70μL（0.89ミリモル）を添加し、その反応溶液を室温で一夜撹拌する。次いで4-メチルピペリジン0.24ml（2.00ミリモル）を添加し、その反応溶液を室温で２時間撹拌する。その反応溶液を水で希釈し、水相をDCMで２回抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（DCM/メタノール9:1）により行なう。
収量: 10 mg (理論値の8.1 % )
C28H25ClN2O (M= 440.977)
計算値: モルピーク (M+H)+: 441/443      実測値: モルピーク (M+H)+: 441/443
Rf 値: 0.27 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1)
実施例3.54
｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェニル｝-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン
【０５０６】
【化２２４】
2006511492.tif 000226
【０５０７】
3.54a 2-クロロ-N-(4-ヨード-フェニル)-アセトアミド
DCM5ml中のクロロ-アセチルクロリド2.0ml（25.1ミリモル）を０℃のDCM100ml中の4-ヨード-フェニルアミン5.00g（22.83ミリモル）及びトリエチルアミン7.0ml（50.2ミリモル）の溶液に添加する。氷浴を除去し、その反応溶液を室温で更に1.5時間撹拌する。その反応溶液を水80mlで希釈し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣をEtOAcですり砕き、吸引濾過し、空気中で乾燥させる。
収量: 2.25 g (理論値の33.4 % )
C8H7ClINO (M= 295.508)
計算値: モルピーク (M+H)+: 296/298      実測値: モルピーク (M+H)+: 296/298
HPLC 保持時間: 7.91 分 (方法 A)
3.54b N-(4-ヨード-フェニル)-2-ピロリジン-1-イル-アセトアミド
ピロリジン1.53ml（18.6ミリモル）をDCM50ml中の2-クロロ-N-(4-ヨード-フェニル)-アセトアミド2.20g（7.45ミリモル）の溶液に添加する。その反応溶液を室温で一夜撹拌する。その混合物を濾過し、濾液をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量: 1.65 g (理論値の67.1 % )
C12H15IN2O (M= 330.171)
計算値: モルピーク (M+H)+: 331      実測値: モルピーク (M+H)+: 331
HPLC 保持時間: 5.10 分 (方法 A)
【０５０８】
3.54c (4-ヨード-フェニル)-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン
1Mの水素化リチウムアルミニウム溶液2.25ml（2.25ミリモル）を０℃のTHF10ml中のN-(4-ヨード-フェニル)-2-ピロリジン-1-イル-アセトアミド500mg（1.51ミリモル）の溶液に添加し、その反応溶液をこの温度で20分間撹拌する。EtOAcを添加し、次いで水85μL、15％のNaOH溶液85μLそして最後に水256μLを添加する。沈殿を吸引濾過により除去し、濾液をEtOAc50mlで希釈する。有機相を飽和NaHCO3溶液30mlで洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量: 450 mg (理論値の94.0 % )
C12H17IN2 (M= 316.187)
計算値: モルピーク (M+H)+: 317      実測値: モルピーク (M+H)+: 317
Rf 値: 0.17 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.54d ｛4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル｝-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン
一般実施方法Ｉに従って(4-ヨード-フェニル)-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン (450 mg, 1.42 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (450 mg, 2.11 ミリモル)から調製した。
収量: 98 mg (理論値の17.1 % )
C25H24ClN3 (M= 401.943)
計算値: モルピーク (M+H)+: 402/404      実測値: モルピーク (M+H)+: 402/404
HPLC 保持時間: 7.08 分 (方法 A)
実施例3.55
5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンズアルデヒド
【０５０９】
【化２２５】
2006511492.tif 000227
【０５１０】
3.55a 5-ヨード-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンズアルデヒド
実施例 3.1eと同様にして (DMFに代えてアセトニトリル) 2-ヒドロキシ-5-ヨード-ベンズアルデヒド8.93g（36.0ミリモル）及びN-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩7.14g（42.0ミリモル）から生成物を得る。
収量: 4.80 g (理論値の38.6 % )
C13H16INO2 (M= 345.182)
計算値: モルピーク (M+H)+: 346      実測値: モルピーク (M+H)+: 346
HPLC 保持時間: 5.27 分 (方法 A)
3.55b 5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンズアルデヒド
一般実施方法Ｉに従って5-ヨード-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンズアルデヒド (1.50 g, 4.35 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (214 mg, 5.00 ミリモル)から調製した。
収量: 320 mg (理論値の17.1 % )
C26H23ClN2O2 (M= 430.938)
計算値: モルピーク (M+H)+: 431/433      実測値: モルピーク (M+H)+: 431/433
HPLC 保持時間: 7.31 分 (方法 A)
実施例3.56
5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンズアルデヒド-オキシム
【０５１１】
【化２２６】
2006511492.tif 000228
【０５１２】
ヒドロキシルアミン27mg（0.38ミリモル）及びトリエチルアミン53μL（0.38ミリモル）をアセトニトリル及びMeOHの1:1混合物2ml中の5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンズアルデヒド（実施例3.55b）200mg（0.35ミリモル）の溶液に添加する。その反応溶液を85℃に加熱する。反応が完結した後、その混合物を水及び飽和NaHCO3溶液で希釈し、有機相をDCMで抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。HPLC-MSを使用して精製をカラムクロマトグラフィーにより行なう。
収量: 5 mg (理論値の3.2 % )
C26H24ClN3O2 (M= 445.953)
計算値: モルピーク (M+H)+: 446/448      実測値: モルピーク (M+H)+: 446/448
HPLC 保持時間: 5.25 分 (方法 A)
実施例3.57
5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンズアルデヒドO-メチル-オキシム
【０５１３】
【化２２７】
2006511492.tif 000229
【０５１４】
実施例 3.56a と同様にして5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンズアルデヒド (実施例 3.55b) 250mg（0.44ミリモル）及びO-メチル-ヒドロキシルアミン50mg（0.60ミリモル）から生成物を得る。
収量: 40 mg (理論値の20.1 % )
C27H26ClN3O2 (M= 459.980)
計算値: モルピーク (M+H)+: 460/462      実測値: モルピーク (M+H)+: 460/462
HPLC 保持時間: 8.11 分 (方法 A)
実施例3.58
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-エチニル-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【０５１５】
【化２２８】
2006511492.tif 000230
【０５１６】
MeOH2ml中のジメチル(1-ジアゾ-2-オキソ-プロピル)-ホスフェート152mg（0.79ミリモル）をMeOH9ml中の5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンズアルデヒド（実施例3.55b）300mg（0.66ミリモル）及びK2CO3 183mg（1.32ミリモル）の溶液に添加する。その反応溶液を室温で３時間撹拌し、DCM20mlで希釈する。有機相を飽和NaHCO3溶液で２回抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。精製をHPLC-MSにより行なう。
収量: 104 mg (理論値の37.0 % )
C27H23ClN2O (M= 426.950)
計算値: モルピーク (M+H)+: 427/429      実測値: モルピーク (M+H)+: 427/429
HPLC 保持時間: 7.69 分 (方法 A)
実施例3.59
2-ピロリジン-1-イル-エチル5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボキシレート
【０５１７】
【化２２９】
2006511492.tif 000231
【０５１８】
3.59a 2-ピロリジン-1-イル-エチル5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボキシレート
5-ブロモインドリン1.00g（4.95ミリモル）をDMF15ml中のN-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩868mg（5.00ミリモル）及びK2CO3 1.70g（12.2ミリモル）の溶液に添加する。その反応溶液を70℃で４時間撹拌し、更にN-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩を添加する。その反応溶液を70℃で更に３時間撹拌し、次いで水25mlで希釈する。水相をEtOAc30mlで２回抽出する。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配：EtOAc/MeOH9:1→EtOAc/MeOH4:1）により行なう。
収量: 687 mg (理論値の47.0 % )
C15H19BrN2O2 (M= 339.235)
計算値: モルピーク (M+H)+: 339/341      実測値: モルピーク (M+H)+: 339/341
Rf 値: 0.62 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.59b 2-ピロリジン-1-イル-エチル 5-ヨード-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボキシレート
一般実施方法IIに従って2-ピロリジン-1-イル-エチル 5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボキシレート (700 mg, 2.37 ミリモル)から調製した。
収量: 590 mg (理論値の64.4 % )
C15H19IN2O2 (M= 386.235)
計算値: モルピーク (M+H)+: 387      実測値: モルピーク (M+H)+: 387
Rf 値: 0.37 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.59c 2-ピロリジン-1-イル-エチル 5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボキシレート
一般実施方法Ｉに従って2-ピロリジン-1-イル-エチル 5-ヨード-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボキシレート (120 mg, 0.31 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (80 mg, 0.37 ミリモル)から調製した。
収量: 48 mg (理論値の32.8 % )
C28H26ClN3O2 (M= 471.991)
計算値: モルピーク (M+H)+: 472/474      実測値: モルピーク (M+H)+: 472/474
HPLC 保持時間: 7.66 分 (方法 A)
実施例3.60
3-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-10-チア-7-アザ-ベンゾ〔a〕アズレン
【０５１９】
【化２３０】
2006511492.tif 000232
【０５２０】
3.60a エチル4-ブロモ-5-オキソ-アゼパン-1-カルボキシレート
臭素79.9g（500ミリモル）をクロロホルム350ml中のエチル4-オキソ-アゼパン-1-カルボキシレート92.7g（500ミリモル）の溶液に添加し、その反応溶液を一夜撹拌する。その反応溶液を飽和NaHCO3溶液で３回洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。生成物を精製しないで更に反応させる。
収量: 118 g (理論値の89.3 % )
C9H14BrNO3 (M= 264.135)
3.60b エチル4-(4-ブロモ-フェニルスルファニル)-5-オキソ-アゼパン-1-カルボキシレート
クロロホルム300ml中の4-ブロモチオフェノール60.5g（320ミリモル）を、内部温度が40℃を越えないように、45分間にわたってクロロホルム80ml中のエチル4-ブロモ-5-オキソ-アゼパン-1-カルボキシレート84.5g（320ミリモル）及びトリエチルアミン32.4g（320ミリモル）の溶液に添加する。その反応溶液を室温で1.5時間撹拌する。その反応混合物を希薄なアンモニア溶液で２回そして水で２回洗浄する。有機相をNa2SO4及びK2CO3で乾燥させ、溶媒を真空で除く。精製をシリカゲルによる反復したカラムクロマトグラフィーにより行なう。
収量: 44.4 g (理論値の37.2 % )
C15H18BrNO3S (M= 372.30)
Rf 値: 0.33 (シリカゲル, クロロホルム/アセトン 19:1)
【０５２１】
3.60c エチル3-ブロモ-5,6,8,9-テトラヒドロ-10-チア-7-アザ-ベンゾ〔a〕アズレン-7-カルボキシレート
ポリリン酸443g中のエチル4-(4-ブロモ-フェニルスルファニル)-5-オキソ-アゼパン-1-カルボキシレート44.3g（119ミリモル）の溶液を45分間にわたって80℃に加熱し、次いで水1000mlで希釈する。水相をクロロホルムで３回抽出する。有機相を水洗し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。精製をシリカゲルによる反復したカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/EtOAc19:1）そしてMeOH/アセトンからの再結晶により行なう。
収量: 22.4 g (理論値の52.8 % )
C15H16BrNO2S (M= 354.28)
融点: 109℃
3.60d 3-ブロモ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-10-チア-7-アザ-ベンゾ〔a〕アズレン
EtOH700ml中のKOH30.0g（53.5ミリモル）をエチル3-ブロモ-5,6,8,9-テトラヒドロ-10-チア-7-アザ-ベンゾ〔a〕アズレン-7-カルボキシレート19.0g（53.5ミリモル）の溶液に添加する。EtOHを常圧で蒸留して除き、残渣を水に吸収させる。その溶液をHClで酸性にする。次いでそれをNaOHで塩基性にし、水相をクロロホルムで４回抽出する。有機相をNa2SO4及びK2CO3で乾燥させ、溶媒を真空で除く。精製をシリカゲルによる反復したカラムクロマトグラフィーにより行なう。
収量: 12.6 g (理論値の83.0 % )
C12H12BrNS (M= 282.22)
融点: 89℃
【０５２２】
3.60e 3-ヨード-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-10-チア-7-アザ-ベンゾ〔a〕アズレン
一般実施方法IIに従って3-ブロモ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-10-チア-7-アザ-ベンゾ[a]アズレン (1.80 g, 6.38 ミリモル)から調製した。
収量: 1.80 g (理論値の85.7 % )
C12H12INS (M= 329.205)
計算値: モルピーク (M+H)+: 330      実測値: モルピーク (M+H)+: 330
HPLC 保持時間: 5.45 分 (方法 A)
3.60f 3-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-10-チア-7-アザ-ベンゾ[a]アズレン
一般実施方法Ｉに従って3-ヨード-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-10-チア-7-アザ-ベンゾ[a]アズレン (770 mg, 2.34 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (500 mg, 2.34 ミリモル)から調製した。
収量: 350 mg (理論値の36.0 % )
C25H19ClN2S (M= 414.961)
計算値: モルピーク (M+H)+: 415/417      実測値: モルピーク (M+H)+: 415/417
HPLC 保持時間: 7.41 分 (方法 A)
実施例3.61
3-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-7-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-10-チア-7-アザ-ベンゾ〔a〕アズレン
【０５２３】
【化２３１】
2006511492.tif 000233
【０５２４】
水中37％のホルマリン溶液0.18ml（2.41ミリモル）をアセトニトリル5ml中の3-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-10-チア-7-アザ-ベンゾ〔a〕アズレン（3.60fを参照のこと）100mg（0.24ミリモル）の溶液に添加する。次いでNaBH3CN 60mg（0.96ミリモル）及び酢酸56μL（0.96ミリモル）を添加し、その反応混合物を一夜撹拌する。その溶液を2MのNaOHと合わせ、EtOAcで抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。精製をHPLC-MSによるカラムクロマトグラフィーにより行なう。
収量: 3 mg (理論値の2.9 % )
C26H21ClN2S (M= 428.988)
計算値: モルピーク (M+H)+: 429/431      実測値: モルピーク (M+H)+: 429/431
HPLC 保持時間: 4.97 分 (方法 B)
実施例3.62
5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インダゾール
【０５２５】
【化２３２】
2006511492.tif 000234
【０５２６】
3.62a 5-ニトロ-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インダゾール及び5-ニトロ-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-2H-インダゾール
1-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩10.5g（62.0ミリモル）及びK2CO3 12.9g（93.0ミリモル）をアセトニトリル100ml中の5-ニトロインダゾール5.00g（31.0ミリモル）の溶液に連続して添加する。その反応溶液を室温で２時間撹拌し、更に５時間にわたって還流する。その溶液を冷却した後、不溶性塩を濾別し、溶媒を真空で除く。残渣をEtOAc及び水に吸収させる。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。5-ニトロ-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インダゾール及び5-ニトロ-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-2H-インダゾールの4:1混合物を得る。精製をAloxによるカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc3:2）により行なう。
5-ニトロ-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インダゾール
収量: 4.00 g (理論値の49.6 % ) 
C13H16N4O2 (M= 260.298)
計算値: モルピーク (M+H)+: 261      実測値: モルピーク (M+H)+: 261
Rf 値: 0.78 (Alox, PE/EtOAc 1:1)
5-ニトロ-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-2H-インダゾール
収量: 1.00 g (理論値の12.4 % ) 
C13H16N4O2 (M= 260.298)
計算値: モルピーク (M+H)+: 261      実測値: モルピーク (M+H)+: 261
Rf 値: 0.61 (Alox, PE/EtOAc 1:1)
【０５２７】
3.62b 1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インダゾール-5-イルアミン
ラネーニッケル0.50gをEtOAc50ml中の5-ニトロ-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インダゾール3.50g（13.4ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で1.4バールのH2で20時間撹拌する。濾過後に、溶媒を真空で除く。生成物を更に精製しないで更に反応させる。
収量: 2.90 g (理論値の93.6 % )
C13H18N4 (M= 230.315)
計算値: モルピーク (M+H)+: 231      実測値: モルピーク (M+H)+: 231
3.62c 5-ブロモ-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インダゾール
1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インダゾール-5-イルアミン1.00g（4.34ミリモル）を48％の臭化水素酸9.76ml及び水9.76mlに溶解し、その溶液を０℃に冷却する。2.5Mの亜硝酸ナトリウム溶液（水1.74ml中300mg）を徐々に滴下して添加する。その反応溶液を０℃で10分間撹拌し、次いで48％の臭化水素酸3.42ml中のCuBr935mg（6.51ミリモル）の溶液を滴下して添加する。その反応溶液を60℃に加熱し、この温度で１時間撹拌する。その混合物を水で希釈し、水相をEtOAcで抽出する。有機相を捨て、水相を飽和NaHCO3溶液でアルカリ性にする。水相をEtOAcで抽出し、有機相を水洗する。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量: 500 mg (理論値の39.1 % )
C13H16BrN3 (M= 294.197)
計算値: モルピーク (M+H)+: 294/296      実測値: モルピーク (M+H)+: 294/296
Rf 値: 0.59 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
【０５２８】
3.62d 5-ヨード-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インダゾール
一般実施方法IIに従って5-ブロモ-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インダゾール (500 mg, 1.70 ミリモル)から調製した。
収量: 230 mg (理論値の39.7 % )
C13H16IN3 (M= 341.197)
計算値: モルピーク (M+H)+: 342      実測値: モルピーク (M+H)+: 342
Rf 値: 0.55 (シリカゲル, DCM/MeOH 4:1)
3.62e 5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インダゾールヨウ化水素酸塩
一般実施方法Ｉに従って5-ヨード-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インダゾール (230 mg, 0.67 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (144 mg, 0.67 ミリモル)から調製した。
収量: 90 mg (理論値の24.1 % )
C26H23ClN4*HI (M= 554.865)
計算値: モルピーク (M+H)+: 427/429      実測値: モルピーク (M+H)+: 427/429
HPLC 保持時間: 4.59 分 (方法 B)
実施例3.63
5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-2H-インダゾール
【０５２９】
【化２３３】
2006511492.tif 000235
【０５３０】
3.63a 2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-2H-インダゾール-5-イルアミン
実施例 3.62b と同様にして5-ニトロ-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-2H-インダゾール (3.62aを参照のこと)1.0g（3.84ミリモル）から生成物を得る。
収量: 840 mg (理論値の94.9 % )
C13H18N4 (M= 230.315)
計算値: モルピーク (M+H)+: 231      実測値: モルピーク (M+H)+: 231
3.63b 5-ブロモ-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-2H-インダゾール
実施例 3.62c と同様にして2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-2H-インダゾール-5-イルアミン840mg（3.65ミリモル）から生成物を得る。
収量: 440 mg (理論値の41.0 % )
C13H16BrN3 (M= 294.197)
計算値: モルピーク (M+H)+: 294/296      実測値: モルピーク (M+H)+: 294/296
HPLC 保持時間: 5.04 分 (方法 A)
【０５３１】
3.63c 5-ヨード-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-2H-インダゾール
一般実施方法IIに従って5-ブロモ-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-2H-インダゾール (440 mg, 1.50 ミリモル)から調製した。
収量: 170 mg (理論値の33.3 % )
C13H16IN3 (M= 341.197)
計算値: モルピーク (M+H)+: 342      実測値: モルピーク (M+H)+: 342
Rf 値: 0.40 (シリカゲル, DCM/MeOH 4:1)
3.63d 5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-2H-インダゾール
一般実施方法Ｉに従って5-ヨード-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-2H-インダゾール (170 mg, 0.50 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (106 mg, 0.50 ミリモル)から調製した。
収量: 100 mg (理論値の42.3 % )
C26H23ClN4 (M= 426.953)
計算値: モルピーク (M+H)+: 427/429      実測値: モルピーク (M+H)+: 427/429
HPLC 保持時間: 4.61 分 (方法 B)
実施例3.64
3-(4-クロロ-フェニル)-6-〔4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリダジン
【０５３２】
【化２３４】
2006511492.tif 000236
【０５３３】
3.64a 3-クロロ-6-(4-クロロ-フェニル)-ピリダジン
アルゴン雰囲気下で、1,4-ジオキサン50ml中の4-クロロフェニルホウ酸11.3g（70.5ミリモル）の溶液を110℃の1,4-ジオキサン150ml中の3,6-ジクロロピリダジン10.8g（70.5ミリモル）、2MのNa2CO3溶液10ml（20ミリモル）及びPd(dppf)Cl2 600mg（0.73ミリモル）の溶液に２時間にわたって添加する。その反応混合物を110℃で１時間撹拌する。水100mlを添加し、水相をEtOAc100mlで抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（cyc/EtOAc4:1）により行なう。
収量: 8.00 g (理論値の50.4 % )
C10H6Cl2N2 (M= 225.079)
計算値: モルピーク (M+H)+: 225/227/229  実測値: モルピーク (M+H)+: 225/227/229
HPLC 保持時間: 5.20 分 (方法 A)
3.64b 3-(4-クロロ-フェニル)-6-トリメチルシラニルエチニル-ピリダジン
アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン3.48ml（25.0ミリモル）及びエチニル-トリメチル-シラン2.08ml（15.0ミリモル）をアセトニトリル50ml及びTHF20ml中の3-クロロ-6-(4-クロロ-フェニル)-ピリダジン2.25g（10.0ミリモル）の溶液に連続して添加する。次いでPd(dppf)Cl2 292mg（0.40ミリモル）及びCuI 76mg（0.40ミリモル）を添加する。その反応溶液を室温で一夜撹拌する。溶媒を真空で除き、更なる精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc1:1）により行なう。
収量: 1.00 g (理論値の34.9 % )
C15H15ClN2Si (M= 286.839)
計算値: モルピーク (M+H)+: 287/289  実測値: モルピーク (M+H)+: 287/289
Rf 値: 0.45 (シリカゲル, DCM)
【０５３４】
3.64c 3-(4-クロロ-フェニル)-6-エチニル-ピリダジン
TBAF1.10g（3.49ミリモル）をDCM10ml中の3-(4-クロロ-フェニル)-6-トリメチルシラニルエチニル-ピリダジン1.00g（3.49ミリモル）の溶液に０℃で添加する。氷浴を除去し、その反応溶液を30分間撹拌する。水を添加し、水相をEtOAcで抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。生成物を更に精製しないで反応させる。
収量: 700 mg (理論値の93.5 % )
C12H7ClN2 (M= 214.656)
計算値: モルピーク (M+H)+: 215/217  実測値: モルピーク (M+H)+: 215/217
HPLC 保持時間: 5.16 分 (方法 B) 
3.64d 3-(4-クロロ-フェニル)-6-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル]-ピリダジン
一般実施方法Ｉに従って1-[2-(4-ヨード-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン (200 mg, 0.63 ミリモル) 及び3-(4-クロロ-フェニル)-6-エチニル-ピリダジン (135 mg, 0.63 ミリモル)から調製した。
収量: 15 mg (理論値の5.9 % )
C24H22ClN3O (M= 403.915)
計算値: モルピーク (M+H)+: 404/406      実測値: モルピーク (M+H)+: 404/406
HPLC 保持時間: 5.01 分 (方法 A)
実施例3.65
5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-2-｛4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル｝-ピリジン
【０５３５】
【化２３５】
2006511492.tif 000237
【０５３６】
3.65a 1-〔2-(4-ヨード-フェノキシ)-エチル〕-4-メチル-ピペリジン
実施例3.1eと同様にして4-ヨード-フェノール5.72g（26.0ミリモル）及び1-(2-クロロ-エチル)-4-メチル-ピペリジン4.20g（26.0ミリモル）から生成物を得る。
収量: 2.60 g (理論値の29.0 % )
C14H20INO (M= 345.226)
計算値: モルピーク (M+H)+: 346      実測値: モルピーク (M+H)+: 346
HPLC 保持時間: 5.70 分 (方法 A)
3.65b 5-(4-クロロ-フェニル)-3-ニトロ-ピリジン-2-オール
4-クロロフェニル-ホウ酸23.5g（150ミリモル）をアルゴン雰囲気下でアセトン400ml及び水80ml中の5-ブロモ-3-ニトロ-ピリジン-2-オール22.1g（101ミリモル）、2MのNa2CO3溶液200ml（400ミリモル）及びPd(dppf)Cl2 731mg（1.00ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物を60℃で18時間撹拌する。アセトンを真空で除き、残渣を1Mのクエン酸160mlでpH 7に調節する。水相をEtOAcで３回抽出し、MeOHで１回抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣をEtOAcですり砕く。
収量: 9.70 g (理論値の22.0 % )
C11H7ClN2O3 (M= 250.643)
計算値: モルピーク (M-H)-: 249/251  実測値: モルピーク (M-H)-: 249/251
HPLC 保持時間: 6.83 分 (方法 A)
【０５３７】
3.65c 2-ブロモ-5-(4-クロロ-フェニル)-3-ニトロ-ピリジン
五酸化リン13.2g（93.0ミリモル）をトルエン100ml中の5-(4-クロロ-フェニル)-3-ニトロ-ピリジン-2-オール9.70g（38.7ミリモル）及びテトラブチルアンモニウムブロミド14.5g（45.0ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物を95℃で1.5時間撹拌する。冷却後、トルエン相をデカントし、残渣をトルエンと２回合わせ、デカントする。合わせた有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。生成物を更に精製しないで更に反応させる。
収量: 4.90 g (理論値の40.4 % )
C11H6BrClN2O2 (M= 313.540)
計算値: モルピーク (M+H)+: 313/315/317  実測値: モルピーク (M+H)+: 313/315/317
HPLC 保持時間: 6.01 分 (方法 B)
3.65d 2-ブロモ-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-3-イルアミン
EtOAc300ml中の2-ブロモ-5-(4-クロロ-フェニル)-3-ニトロ-ピリジン5.60g（17.9ミリモル）、塩化スズ(II)20.3g（90.0ミリモル）及びNaHCO3 18.9g（225ミリモル）の溶液を30時間にわたって還流する。濾過後、溶媒を真空で除く。残渣をDCMですり砕き、濾過後に、フィルター残渣を空気中で乾燥させる。
収量: 3.50 g (理論値の69.1 % )
C11H8BrClN2 (M= 283.557)
計算値: モルピーク (M+H)+: 283/285/287  実測値: モルピーク (M+H)+: 283/285/287
HPLC 保持時間: 5.45 分 (方法 B)
【０５３８】
3.65e 2-ブロモ-5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン
水0.5ml中の亜硝酸ナトリウム243mg（3.53ミリモル）を-5℃で水2ml及び濃HCl 2.04ml中の2-ブロモ-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-3-イルアミン1.00g（3.53ミリモル）の溶液に滴下して添加する。次いで０℃で水中60％のヘキサフルオロリン酸1.56ml（10.6ミリモル）を添加し、その反応溶液を０℃で更に１時間撹拌する。ジアゾニウム塩を吸引濾過し、冷水、イソプロパノール及びエーテルで洗浄し、デシケーター中で室温で７ミリバールで一夜乾燥させる。次いでこれを90℃でPE（沸点100-140℃）50mlに回分添加する。その反応溶液を冷却した後、その混合物を飽和Na2CO3溶液でアルカリ性にする。水相をEtOAcで抽出し、有機相を飽和Na2CO3溶液及び水で連続して洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(PE)により行なう。
収量: 460 mg (理論値の45.5 % )
C11H6BrClFN (M= 286.533)
計算値: モルピーク (M+H)+: 286/288/290  実測値: モルピーク (M+H)+: 286/288/290
HPLC 保持時間: 6.24 分 (方法 B)
3.65f 5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-2-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン
実施例 3.64b と同様にして2-ブロモ-5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン460mg（1.61ミリモル）及びエチニル-トリメチル-シラン0.33ml（2.41ミリモル）から生成物を得る。
収量: 490 mg (理論値の100 % )
C16H15ClFNSi (M= 303.842)
計算値: モルピーク (M+H)+: 304/306      実測値: モルピーク (M+H)+: 304/306
【０５３９】
3.65g 5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-3-フルオロ-ピリジン
実施例 3.64c と同様にして5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-2-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン490mg（1.61ミリモル）から生成物を得る。
収量: 300 mg (理論値の57.4 % )
C13H7ClFN (M= 231.659)
計算値: モルピーク (M+H)+: 232/234      実測値: モルピーク (M+H)+: 232/234
3.65h 5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-2-｛4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニルエチニル｝-ピリジン
一般実施方法Ｉに従って1-[2-(4-ヨード-フェノキシ)-エチル]-4-メチル-ピペリジン (164 mg, 0.48 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-3-フルオロ-ピリジン (110 mg, 0.48 ミリモル)から調製した。
収量: 14 mg (理論値の6.6 % )
C27H26ClFN2O (M= 448.972)
計算値: モルピーク (M+H)+: 449/451      実測値: モルピーク (M+H)+: 449/451
HPLC 保持時間: 5.16 分 (方法 B)
実施例3.66
6-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-1-メタンスルホニル-2-ピロリジン-1-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン
【０５４０】
【化２３６】
2006511492.tif 000238
【０５４１】
トリエチルアミン0.13ml（0.93ミリモル）及びメタンスルホン酸クロリド36μL（0.47ミリモル）を０℃でDCM5ml中の6-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-ピロリジン-1-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン（実施例3.46を参照のこと）200mg（0.47ミリモル）の溶液に連続して添加する。その反応混合物を室温に加熱し、この温度で更に１時間撹拌する。メタンスルホン酸クロリド更に36μL（0.47ミリモル）を添加し、その混合物を室温で更に１時間撹拌する。その反応混合物を水に注ぎ、DCMで徹底的に抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。HPLC-MSを使用して精製をカラムクロマトグラフィーにより行なう。
収量: 9 mg (理論値の3.8 % )
C28H28ClN3O2S (M= 506.071)
計算値: モルピーク (M+H)+: 506/508      実測値: モルピーク (M+H)+: 506/508
HPLC 保持時間: 5.26 分 (方法 Aからのカラム; イソクラチック: 30% のアセトニトリル)
実施例3.67
1-｛6-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-ピロリジン-1-イルメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル｝-エタノン
【０５４２】
【化２３７】
2006511492.tif 000239
【０５４３】
無水酢酸74μL（0.77ミリモル）をDCM5ml中の6-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-ピロリジン-1-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン（実施例3.46を参照のこと）220mg（0.51ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を室温で２時間撹拌する。無水酢酸更に0.37ml（3.85ミリモル）を添加し、その反応溶液を室温で更に４日間撹拌する。溶媒を真空で除く。HPLC-MSを使用して精製をカラムクロマトグラフィーにより行なう。
収量: 105 mg (理論値の43.5 % )
C29H28ClN3O (M= 470.019)
計算値: モルピーク (M+H)+: 470/472      実測値: モルピーク (M+H)+: 470/472
HPLC 保持時間: 7.08 分 (方法 A)
実施例3.68
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-ピリジン-2-イル-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【０５４４】
【化２３８】
2006511492.tif 000240
【０５４５】
ピリジン-3-ホウ酸30mg（0.24ミリモル）を1,4-ジオキサン1ml及びメタノール0.3ml中の2-〔3-ブロモ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン（実施例3.7を参照のこと）115mg（0.24ミリモル）、2MのNa2CO3溶液0.5ml（1.00ミリモル）及びテトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム15mg（0.24ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物を６時間にわたって還流する。濾過後、溶媒を真空で除く。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配：DCM→DCM/MeOH/NH3 1:1:0.1）により行なう。
収量: 1.8 mg (理論値の1.6 % )
C30H26ClN3O (M= 480.01)
計算値: モルピーク (M-H)-: 480/482  実測値: モルピーク (M-H)-: 480/482
HPLC 保持時間: 6.50 分 (方法 A)
実施例3.69
5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-ナフチル-1-イルエチニル｝-ピリジン
【０５４６】
【化２３９】
2006511492.tif 000241
【０５４７】
3.69a 1-[2-(4-ブロモ-ナフチル-1-イルオキシ)-エチル]-4-メチル-ピペリジン
実施例 3.1e と同様にして4-ブロモ-ナフチル-1-オール1.0g（5.35ミリモル）及び1-(2-クロロ-エチル)-4-メチル-ピペリジン323mg（2.00ミリモル）から生成物を得る。
収量: 530 mg (理論値の97.0 % )
C18H22BrNO (M= 348.286)
計算値: モルピーク (M+H)+: 348/350      実測値: モルピーク (M+H)+: 348/350
HPLC 保持時間: 7.10 分 (方法 A)
3.69b 1-[2-(4-ヨード-ナフチル-1-イルオキシ)-エチル]-4-メチル-ピペリジン
一般実施方法IIに従って1-[2-(4-ブロモ-ナフチル-1-イルオキシ)-エチル]-4-メチル-ピペリジン (530 mg, 1.52 ミリモル)から調製した。
収量: 500 mg (理論値の83.1 % )
C18H22INO (M= 395.287)
計算値: モルピーク (M+H)+: 396      実測値: モルピーク (M+H)+: 396
HPLC 保持時間: 6.74 分 (方法 A)
3.69c 5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-ナフチル-1-イルエチニル｝-ピリジン
一般実施方法Ｉに従って1-[2-(4-ヨード-ナフチル-1-イルオキシ)-エチル]-4-メチル-ピペリジン (277 mg, 0.70 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (150 mg, 0.70 ミリモル)から調製した。
収量: 66 mg (理論値の19.6 % )
C31H29ClN2O (M= 481.043)
計算値: モルピーク (M+H)+: 481/483      実測値: モルピーク (M+H)+: 481/483
Rf 値: 0.60 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)
実施例3.70
2-｛4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル｝-5-フェニル-ピリジン
【０５４８】
【化２４０】
2006511492.tif 000242
【０５４９】
3.70a 5-ブロモ-2-｛4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル｝-ピリジン
一般実施方法Ｉに従って1-〔2-(4-ヨード-フェノキシ)-エチル〕-4-メチル-ピペリジン（345mg、1.00ミリモル）及び5-ブロモ-2-エチニル-ピリジン（83mg、0.39ミリモル）から調製した。
収量: 100 mg (理論値の25.0 % )
C21H23BrN2O (M= 399.334)
計算値: モルピーク (M+H)+: 399/401      実測値: モルピーク (M+H)+: 399/401
Rf 値: 0.83 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 95:5:0.5)
3.70b 2-｛4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル｝-5-フェニル-ピリジン
アルゴン雰囲気下で、フェニルホウ酸30mg（0.25ミリモル）を1,4-ジオキサン5ml及びMeOH2ml中の5-ブロモ-2-｛4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル｝-ピリジン100mg（0.25ミリモル）、2MのNa2CO3溶液0.25ml（0.50ミリモル）及びPd(dppf)Cl2 4mg（0.01ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物を90℃で３日間撹拌する。その反応混合物をEtOAcで希釈し、有機相を水40mlそして最後に飽和NaCl溶液で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。HPLC-MSを使用して、そしてシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配：DCM/MeOH/NH3 95:5:0.5→DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1）により精製を行なう。
収量: 27 mg (理論値の27.2 % )
C27H28N2O (M= 396.537)
計算値: モルピーク (M+H)+: 397  実測値: モルピーク (M+H)+: 397
HPLC 保持時間: 7.61 分 (方法 A)
実施例3.71
5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロポキシ〕-フェニルエチニル｝-ピリジン
【０５５０】
【化２４１】
2006511492.tif 000243
【０５５１】
3.71a 1-(4-ヨード-フェノキシ)-プロパン-2-オール
実施例 3.1e と同様にして1-ブロモ-2-プロパノール1.39g（10.0ミリモル）及び4-ヨードフェノール2.20g（10.0ミリモル）から生成物を得る。
収量: 2.00 g (理論値の71.9 % )
C9H11IO2 (M= 278.091)
計算値: モルピーク (M+Na)+: 301      実測値: モルピーク (M+Na)+: 301
Rf 値: 0.20 (シリカゲル, PE/EtOAc 4:1)
3.71b 1-｛4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ｝-プロパン-2-オール
一般実施方法Ｉに従って1-(4-ヨード-フェノキシ)-プロパン-2-オール (2.00 g, 7.19 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (1.54 g, 7.20 ミリモル)から調製した。
収量: 1.50 g (理論値の57.3 % )
C22H18ClNO2 (M= 363.847)
計算値: モルピーク (M+H)+: 364/366      実測値: モルピーク (M+H)+: 364/366
Rf 値: 0.25 (シリカゲル, PE/EtOAc/DCM 1:1:8)
【０５５２】
3.71c 2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-1-メチル-エチルメタンスルホネート
メタンスルホン酸クロリド0.35ml（4.50ミリモル）を室温でTHF80ml中の1-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-プロパン-2-オール1.50g（4.12ミリモル）及びトリエチルアミン1.14ml（8.20ミリモル）の溶液に添加し、その反応溶液をこの温度で３時間撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣をtert-ブチルメチルエーテル40ml及び水60mlと合わせる。沈殿を吸引濾過し、更なる精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（EtOAc）により行なう。
収量: 1.00 g (理論値の54.9 % )
C23H20ClNO4S (M= 441.937)
計算値: モルピーク (M+H)+: 442/444      実測値: モルピーク (M+H)+: 442/444
Rf 値: 0.78 (シリカゲル, PE/EtOAc/DCM 1:1:8)
3.71d 5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロポキシ〕-フェニルエチニル｝-ピリジン
4-メチルピペリジン0.21ml（1.80ミリモル）をDMF2ml中の2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-1-メチル-エチルメタンスルホネート133mg（0.30ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を60℃で16時間そして80℃で６時間撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣をイソプロパノールですり砕き、吸引濾過し、30℃で循環空気乾燥機中で乾燥させる。
収量: 65 mg (理論値の48.7 % )
C28H29ClN2O (M= 445.009)
計算値: モルピーク (M+H)+: 445/447      実測値: モルピーク (M+H)+: 445/447
HPLC 保持時間: 5.37 分 (方法 B)
実施例3.72
(1-｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル｝-ピロリジン-3-イル)-4-メチルピペリジン
【０５５３】
【化２４２】
2006511492.tif 000244
【０５５４】
3.72a (R)-1-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-ピロリジン-3-オール
実施例3.31a と同様にして(反応時間: 140℃で60 分 ) 2,5-ジブロモピリジン2.72g（11.5ミリモル）及び(R)-3-ピロリジノール1.00g（11.5ミリモル）から生成物を得る。
収量: 1.20 g (理論値の43.0 % )
C9H11BrN2O (M= 243.105)
計算値: モルピーク (M+H)+: 242/244      実測値: モルピーク (M+H)+: 242/244
HPLC 保持時間: 3.43 分 (方法 A)
3.72b (R)-1-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-ピロリジン-3-オール
一般実施方法IIに従って(R)-1-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-ピロリジン-3-オール (1.20 g, 4.94 ミリモル)から調製した。
収量: 1.30 g (理論値の90.8 % )
C9H11IN2O (M= 290.105)
計算値: モルピーク (M+H)+: 291      実測値: モルピーク (M+H)+: 291
HPLC 保持時間: 3.48 分 (方法 A)
3.72c (R)-1-｛5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル｝-ピロリジン-3-オール
一般実施方法Ｉに従って(R)-1-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-ピロリジン-3-オール (1.30 g, 4.48 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (957 mg, 4.48 ミリモル)から調製した。
収量: 1.36 g (理論値の80.7 % )
C22H18ClN3O (M= 375.861)
計算値: モルピーク (M+H)+: 376/378      実測値: モルピーク (M+H)+: 376/378
HPLC 保持時間: 6.76 分 (方法 A)
【０５５５】
3.72d 1-｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル｝-ピロリジン-3-オン
DCM中のピリジン0.43ml（5.32ミリモル）及びデス-マーチン過ヨウ素酸塩2.26g（0.80ミリモル、15重量％）をDCM10ml中の(R)-1-｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル｝-ピロリジン-3-オール200mg（0.53ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物を室温で３時間撹拌し、半飽和NaHCO3溶液及びtert-ブチルメチルエーテルの溶液に添加する。水相をEtOAcで２回抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。生成物を精製しないで更に反応させる。
収量: 100 mg (理論値の35.2 % )
C22H16ClN3O (M= 373.845)
計算値: モルピーク (M+H)+: 374/376      実測値: モルピーク (M+H)+: 374/376
3.72e (1-｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル｝-ピロリジン-3-イル)-4-メチルピペリジン
NaBH(OAc)3 48mg（0.22ミリモル）及び酢酸27μL（0.47ミリモル）をTHF5ml中の1-｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-ピリジン-2-イル｝-ピロリジン-3-オン100mg（0.19ミリモル、純度70％）及び4-メチルピペリジン22μL（0.19ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物を一夜撹拌し、飽和NaHCO3溶液と合わせる。有機相をEtOAcで２回抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。HPLC-MSを使用して更なる精製をカラムクロマトグラフィーにより行なう。
収量: 11 mg (理論値の12.9 % )
C28H29ClN4 (M= 457.023)
計算値: モルピーク (M+H)+: 457/459      実測値: モルピーク (M+H)+: 457/459
HPLC 保持時間: 5.19 分 (方法 A)
実施例3.73
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔4-(3-ピロリジン-1-イル-プロプ-1-インイル)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【０５５６】
【化２４３】
2006511492.tif 000245
【０５５７】
3.73a 1-[3-(4-ブロモ-フェニル)-プロプ-2-インイル]-ピロリジン
一般実施方法Ｉに従って4-ブロモ-ヨードベンゼン (10.9 g, 38.5 ミリモル) 及び1-プロプ-2-インイル-ピロリジン (4.20 g, 純度71% , 27.3 ミリモル)から調製した。
収量: 6.40 g (理論値の88.7 % )
C13H14BrN (M= 264.167)
計算値: モルピーク (M+H)+: 264/266      実測値: モルピーク (M+H)+: 264/266
3.73b 1-[3-(4-ヨード-フェニル)-プロプ-2-インイル]-ピロリジン
一般実施方法IIに従って1-[3-(4-ブロモ-フェニル)-プロプ-2-インイル]-ピロリジン (3.2 g, 12.1 ミリモル)から調製した。
収量: 230 mg (理論値の4.6 % )
C13H14IN (M= 311.168)
計算値: モルピーク (M+H)+: 312      実測値: モルピーク (M+H)+: 312
3.73c 5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロプ-1-インイル)-フェニルエチニル]-ピリジン
一般実施方法Ｉに従って1-[3-(4-ヨード-フェニル)-プロプ-2-インイル]-ピロリジン (230 mg, 75%, 0.55 ミリモル) 及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン (118 mg, 0.55 ミリモル)から調製した。
収量: 96 mg (理論値の43.7 % )
C26H21ClN2 (M= 396.924)
計算値: モルピーク (M+H)+: 397/399      実測値: モルピーク (M+H)+: 397/399
HPLC 保持時間: 5.03 分 (方法 B)
実施例3.74
6-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-1-メチル-2-ピロリジン-1-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン
【０５５８】
【化２４４】
2006511492.tif 000246
【０５５９】
THF1.8ml中のパラホルムアルデヒド37mg（1.23ミリモル）をTHF1.6ml中の6-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-ピロリジン-1-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン（実施例3.46を参照のこと）350mg（0.82ミリモル）の溶液に添加する。酢酸0.24ml及びTHF1.2mlをこの混合物に添加する。最後に、シアノホウ水素化物樹脂（マクロ細孔ポリスチレン、配合量：2.04ミリモル/g）1.00g（2.05ミリモル）を添加し、その混合物を室温で16時間撹拌する。濾過後、濾液をトルエンスルホン酸樹脂（マクロ細孔ポリスチレン、配合量：1.43ミリモル/g）1.50g（2.15ミリモル）と合わせ、30分間振とうし、吸引濾過する。溶媒を真空で除き、HPLC-MSを使用して精製をカラムクロマトグラフィーにより行なう。
収量: 33 mg (理論値の9.1 % )
C28H28ClN3 (M= 442.008)
計算値: モルピーク (M+H)+: 442/444      実測値: モルピーク (M+H)+: 442/444
HPLC 保持時間: 5.22 分 (方法 B)
実施例４
5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔2-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル｝-ピリジン
【０５６０】
【化２４５】
2006511492.tif 000247
【０５６１】
4a  2-(4-ヨード-フェノキシ)-エタノール
アセトン60ml中の4-ヨードフェノール11g（50ミリモル）、2-ブロモエタノール3.88ml（55ミリモル）及びK2CO3 8.3g（60ミリモル）の懸濁液を24時間還流する。溶媒を真空で除き、残渣を水と合わせ、EtOAcで徹底的に抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（cyc/EtOAc7:3）により精製する。
収量: 2.9 g (理論値の22.0 % )
C8H9IO2 (M= 264.064)
計算値: モルピーク (M+H)+: 264      実測値: モルピーク (M+H)+: 264
Rf 値: 0.24 (シリカゲル, cyc/EtOAc 2:1)
4b  2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル-フェノキシ〕-エタノール
アルゴン雰囲気下で、テトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム253mg（0.22ミリモル）及びCuI 42mg（0.22ミリモル）をピペリジン50ml中の2-(4-ヨード-フェノキシ)-エタノール2.9g（11ミリモル）及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン2.35g（11ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で30分間撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣を水と合わせ、EtOAcとともに撹拌する。沈殿した生成物を吸引濾過し、乾燥させる。
収量: 2.1 g (理論値の54.7 % )
C21H16ClNO2 (M= 349.820)
計算値: モルピーク (M+H)+: 350      実測値: モルピーク (M+H)+: 350
Rf 値: 0.42 (シリカゲル, cyc/EtOAc 1:1)
【０５６２】
4c  5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔2-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-エトキシ〕-フェニルエチニル｝-ピリジン
メタンスルホン酸クロリド23μL（0.29ミリモル）をDCM10ml中の2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エタノール85mg（0.24ミリモル）及びトリエチルアミン41μL（0.29ミリモル）の、０℃に冷却された、溶液に滴下して添加し、その反応混合物をこの温度で１時間撹拌する。2,5-ジヒドロ-1H-ピロール46μL（0.58ミリモル）を滴下して添加し、その混合物を室温に加熱し、一夜撹拌する。DMF1mlを添加し、その混合物を８時間にわたって70℃に加熱する。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を水と合わせ、EtOAcで徹底的に抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5）により精製する。
収量: 16 mg (理論値の16.4 % )
C25H21ClN2O (M= 400.912)
計算値: モルピーク (M+H)+: 401/403      実測値: モルピーク (M+H)+: 401/403
Rf 値: 0.16 (シリカゲル, DCM/MeOH 95:5)
実施例4.1
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【０５６３】
【化２４６】
2006511492.tif 000248
【０５６４】
4.1a  2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチルメタンスルホネート
メタンスルホン酸クロリド0.59ml（7.55ミリモル）をTHF25ml中の2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エタノール2.2g（6.29ミリモル）及びトリエチルアミン1.74ml（12.58ミリモル）の、０℃に冷却された、溶液に滴下して添加する。その反応混合物を室温に加熱し、２時間撹拌する。反応を完結するために、ピリジン5mlを添加し、更に18時間にわたって室温に保つ。溶媒を真空で除き、残渣を水と合わせ、ジエチルエーテルですり砕く。沈殿した生成物を吸引濾過し、乾燥させる。
収量: 2.4 g (理論値の89.2 % )
C22H18ClNO4S (M= 427.910)
計算値: モルピーク (M+H)+: 428/430      実測値: モルピーク (M+H)+: 428/430
Rf 値: 0.42 (シリカゲル, cyc/EtOAc 1:1)
4.1b  5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
ピペリジン99μL（1.0ミリモル）をDMF2ml中の2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチルメタンスルホネート85.6mg（0.2ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で18時間撹拌する。溶媒を真空で蒸留して除き、残渣を水5ml及びDCM40mlとともに撹拌し、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をジエチルエーテル20mlですり砕き、吸引濾過する。
収量: 62 mg (理論値の74.3 % )
C26H25ClN2O (M= 416.955)
計算値: モルピーク (M+H)+: 417/419      実測値: モルピーク (M+H)+: 417/419
HPLC 保持時間: 6.51 分 (方法 A)
下記の化合物を実施例4.1bに記載されたようにして調製する。
【０５６５】
【化２４７】
2006511492.tif 000249
【０５６６】
【化２４８】
2006511492.tif 000250
【０５６７】
下記の化合物を実施例4.1bに記載されたようにして調製するが、溶媒の除去後に、反応混合物を飽和NaHCO3溶液5mlと合わせ、DCM40mlで抽出し、有機相を除去した後に、それをNa2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。
【０５６８】
【化２４９】
2006511492.tif 000251
【０５６９】
３当量の相当するアミンをDMF中の１当量の2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチルメタンスルホネートの溶液（2ml/0.25ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を60-70℃で16-72時間撹拌する。処理を２つの別法により行なう。
別法Ａ：反応混合物をHPLCにより直接精製する。
別法Ｂ：反応混合物が冷却した後、生成した沈殿をイソプロパノール1.5mlと合わせ、吸引濾過し、少量のイソプロパノールで洗浄し、循環空気乾燥機中で30℃で一夜乾燥させる。
下記の化合物をこの方法により得る。
【０５７０】
【化２５０】
2006511492.tif 000252
【０５７１】
【化２５１】
2006511492.tif 000253
【０５７２】
【化２５２】
2006511492.tif 000254
【０５７３】
実施例4.45
1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-〔4,4'〕ビピペリジン
【０５７４】
【化２５３】
2006511492.tif 000255
【０５７５】
イソプロパノール中の5NのHCl溶液3mlをDCM5ml中のtert-ブチル1'-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-〔4,4'〕ビピペリジニル-1-カルボキシレート（実施例4.29）200mg（0.33ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で４時間撹拌する。それをDCM30mlで希釈し、飽和NaHCO3溶液で中和し、水30mlと合わせ、水相をDCMで徹底的に抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、所望の生成物を得る。
収量: 127 mg (理論値の76.3 % )
C31H34ClN3O (M= 500.089)
計算値: モルピーク (M+H)+: 500/502      実測値: モルピーク (M+H)+: 500/502
Rf 値: 0.10 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
実施例4.46
(R)-1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-ピペリジン-3-イルアミン
【０５７６】
【化２５４】
2006511492.tif 000256
【０５７７】
イソプロパノール中の5NのHCl溶液1.5mlをDCM5ml中のtert-ブチル〔(R)-1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-ピペリジン-3-イル〕-カルバミネート（実施例4.19）110mg（0.21ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で４時間撹拌する。生成した沈殿を少量のtert-ブチルメチルエーテルと合わせ、濾過し、tert-ブチルメチルエーテルで洗浄し、30℃で乾燥させる。
収量: 104 mg (理論値の99.5 % )
C26H26ClN3O*2HCl (M= 504.892)
計算値: モルピーク (M+H)+: 432/434      実測値: モルピーク (M+H)+: 432/434
Rf 値: 0.27 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
実施例4.47
〔1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-ピペリジン-4-イルメチル〕-メチル-アミン
【０５７８】
【化２５５】
2006511492.tif 000257
【０５７９】
実施例 4.46 と同様にしてtert-ブチル [1-(2-｛4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ｝-エチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-メチル-カルバミネート (実施例 4.18)160mg（0.29ミリモル）から調製した。
収量: 156 mg (理論値の100 % )
C28H30ClN3O*2HCl (M= 532.946)
計算値: モルピーク (M+H)+: 460/462      実測値: モルピーク (M+H)+: 460/462
Rf 値: 0.13 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
実施例4.48
1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-ピロリジン-3-イルアミン
【０５８０】
【化２５６】
2006511492.tif 000258
【０５８１】
トリフルオロ酢酸1mlをDCM5ml中のtert-ブチル〔1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-ピロリジン-3-イル〕-カルバミネート（実施例4.15）45mg（0.09ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で24時間撹拌する。その混合物を真空で蒸発させ、残渣をDCM20mlと合わせ、有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、所望の生成物を得る。
収量: 15 mg (理論値の41.3 % )
C25H24ClN3O (M= 417.943)
計算値: モルピーク (M+H)+: 418/420      実測値: モルピーク (M+H)+: 418/420
HPLC 保持時間: 5.86 分 (方法 A)
実施例4.49
(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-メチル-ピペリジン-4-イル-アミン
【０５８２】
【化２５７】
2006511492.tif 000259
【０５８３】
トリフルオロ酢酸60μL（0.8ミリモル）をDCM5ml中のtert-ブチル4-〔(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-メチル-アミノ〕-ピペリジン-1-カルボキシレート22mg（0.04ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で24時間撹拌する。その混合物を真空で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルとともに撹拌する。沈殿を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。
収量: 12 mg (理論値の67.3 % )
C27H28ClN3O*CF3COOH (M= 560.017)
計算値: モルピーク (M+H)+: 445/447      実測値: モルピーク (M+H)+: 445/447
Rf 値: 0.07 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
実施例4.50
メチル1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-ピロリジン-2-カルボキシレート
【０５８４】
【化２５８】
2006511492.tif 000260
【０５８５】
エチルジイソプロピルアミン0.15ml及びプロリン-メチルエステル（塩酸塩として使用した）73mg（0.44ミリモル）をDMF2ml中の2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチルメタンスルホネート171mg（0.4ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で18時間撹拌する。その混合物を真空で蒸発させ、残渣をHPLCにより精製する。
収量: 10 mg (理論値の5.4 % )
C27H25ClN2O3 (M= 460.965)
計算値: モルピーク (M+H)+: 461/463      実測値: モルピーク (M+H)+: 461/463
Rf 値: 0.79 (シリカゲル, cyc/EtOAc 1:1)
下記の化合物を記載された方法により調製し得る。
【０５８６】
【化２５９】
2006511492.tif 000261
【０５８７】
実施例4.58
〔1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-ピペリジン-4-イルメチル〕-ジメチル-アミン塩酸塩
【０５８８】
【化２６０】
2006511492.tif 000262
【０５８９】
飽和エーテル性HCl溶液を沈殿が添加中に更に生成されなくなるまでDCM6ml及びアセトン4ml中の〔1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-ピペリジン-4-イルメチル〕-ジメチル-アミン（実施例4.41）15mg（0.03ミリモル）の溶液に添加する。生成した塩を窒素流中で吸引濾過し、乾燥させる。
収量: 10 mg (理論値の61.2 % )
C29H32ClN3O*HCl (M= 510.512)
計算値: モルピーク (M+H)+: 474/476      実測値: モルピーク (M+H)+: 474/476
Fp:  >250℃
実施例５
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-メチル-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【０５９０】
【化２６１】
2006511492.tif 000263
【０５９１】
5a  2-(4-ヨード-2-メチル-フェノキシ)-エタノール
窒素雰囲気下で、4-ヨード-2-メチル-フェノール2.34g（10ミリモル）をTHF50ml中のNaH0.48g（11ミリモル）の、０℃に冷却された、懸濁液に回分添加し、この温度で更に30分間撹拌する。次いでTHF5mlに溶解された、2-ブロモエタノール0.85ml（12ミリモル）を滴下して添加し、その混合物を室温で18時間撹拌する。DMF5mlを添加し、その反応混合物を８時間にわたって70℃に加熱する。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を水に吸収させ、EtOAcで徹底的に抽出し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（cyc/EtOAc7:3）により精製する。
収量: 0.39 g (理論値の14.0 % )
C9H11IO2 (M= 278.091)
計算値: モルピーク (M+H)+: 279      実測値: モルピーク (M+H)+: 279
Rf 値: 0.28 (シリカゲル, cyc/EtOAc 2:1)
5b  2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エタノール
実施例 4b と同様にしてピペリジン38ml中で2-(4-ヨード-2-メチル-フェノキシ)-エタノール380mg（1.37ミリモル）及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン292mg（1.37ミリモル）から調製した。
収量: 340 mg (理論値の68.4 % )
C22H18ClNO2 (M= 363.847)
計算値: モルピーク (M+H)+: 364      実測値: モルピーク (M+H)+: 364
Rf 値: 0.26 (シリカゲル, cyc/EtOAc 1:1)
【０５９２】
5c  2-｛4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ｝-エチルメタンスルホネート
実施例 4.1a と同様にして2-｛4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ｝-エタノール310mg（0.93ミリモル）及びメタンスルホン酸クロリド88μL (1.12 ミリモル) から調製した。
収量: 300 mg (理論値の72.7 % )
C23H20ClNO4S (M= 441.937)
計算値: モルピーク (M+H)+: 442/444      実測値: モルピーク (M+H)+: 442/444
Rf 値: 0.35 (シリカゲル, cyc/EtOAc 1:1)
5d  5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-メチル-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
ピロリジン2.11ml（25ミリモル）中の2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチルメタンスルホネート110mg（0.25ミリモル）の溶液を３時間にわたって70℃に加熱する。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を水と合わせ、DCMで徹底的に抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、EtOHからの再結晶後に、所望の生成物を得る。
収量: 55 mg (理論値の52.8 % )
C26H25ClN2O (M= 416.955)
計算値: モルピーク (M+H)+: 417/419      実測値: モルピーク (M+H)+: 417/419
HPLC 保持時間: 7.19 分 (方法 A)
実施例5.1
5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔2-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-エトキシ〕-3-メチル-フェニルエチニル｝-ピリジン
【０５９３】
【化２６２】
2006511492.tif 000264
【０５９４】
実施例 5d と同様にして2-｛4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ｝-エチルメタンスルホネート110mg（0.25ミリモル）及び2,5-ジヒドロ-1H-ピロール1.92ml（25ミリモル）から調製した。
収量: 10 mg (理論値の9.6 % )
C26H23ClN2O (M= 414.939)
計算値: モルピーク (M+H)+: 415/417      実測値: モルピーク (M+H)+: 415/417
Rf 値: 0.50 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)
実施例5.2
5-(4-クロロ-フェニル)-2-｛4-〔2-(4-イソプロピル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ〕-3-メチル-フェニルエチニル｝-ピリジン
【０５９５】
【化２６３】
2006511492.tif 000265
【０５９６】
4-イソプロピル-ピペリジン（塩酸塩として使用した）164mg（1.0ミリモル）をDMF1.8ml中の2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチルメタンスルホネート88mg（0.2ミリモル）及びエチルジイソプロピルアミン0.34ml（２ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で24時間撹拌する。注入フィルターを使用してそれを濾過し、反応混合物をHPLCにより精製する。
収量: 18 mg (理論値の19.4 % )
C30H33ClN2O (M= 473.063)
計算値: モルピーク (M+H)+: 473/475      実測値: モルピーク (M+H)+: 473/475
HPLC 保持時間: 5.70 分 (方法 B)
下記の化合物を実施例5.2に記載されたようにして調製する。
【０５９７】
【化２６４】
2006511492.tif 000266
【０５９８】
【化２６５】
2006511492.tif 000267
【０５９９】
【化２６６】
2006511492.tif 000268
【０６００】
【化２６７】
2006511492.tif 000269
【０６０１】
下記の化合物を実施例5.2に記載されたようにして調製するが、反応が終了した後、反応混合物を真空で蒸発させ、残渣を水と合わせ、水相をDCMで徹底的に抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（DCM/MeOH95:5又は8:2）により精製する。
【０６０２】
【化２６８】
2006511492.tif 000270
【０６０３】
下記の化合物を実施例5.2に記載されたようにして調製するが、反応混合物を必要により４〜18時間にわたって60℃に加熱する。反応が終了した後、反応混合物を真空で蒸発させ、残渣を水と合わせ、水相をDCMで徹底的に抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をAloxによるクロマトグラフィーにより精製する。
【０６０４】
【化２６９】
2006511492.tif 000271
【０６０５】
下記の化合物を実施例5.2に記載されたようにして調製するが、反応混合物を18時間にわたって60℃に加熱する。
【０６０６】
【化２７０】
2006511492.tif 000272
【０６０７】
下記の化合物を実施例5.2に記載されたようにして調製するが、反応混合物を必要により６〜14時間にわたって60℃に加熱する。反応が終了した後、反応混合物を真空で蒸発させ、残渣を飽和K2CO3溶液と合わせ、水相をDCMで徹底的に抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をAloxによるクロマトグラフィーにより精製する。
【０６０８】
【化２７１】
2006511492.tif 000273
【０６０９】
下記の化合物を実施例5.2に記載されたようにして調製するが、反応混合物を必要により３〜18時間にわたって100℃に加熱する。反応が終了した後、反応混合物を真空で蒸発させ、残渣を飽和K2CO3溶液と合わせ、水相をDCMで徹底的に抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をAloxによるクロマトグラフィーにより精製する。
【０６１０】
【化２７２】
2006511492.tif 000274
【０６１１】
実施例5.56
1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-イルアミン
【０６１２】
【化２７３】
2006511492.tif 000275
【０６１３】
トリフルオロ酢酸1mlをDCM10ml中のtert.ブチル〔1-(2-｛4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-メチル-フェノキシ｝-エチル)-4-メチル-ピペリジン-4-イル〕-カルバミネート（実施例5.19）130mg（0.23ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で14時間撹拌する。その混合物を真空で蒸発させ（水浴温度：最高30℃）、残渣を希薄なK2CO3溶液と合わせ、DCMで徹底的に抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をジイソプロピルエーテルですり砕き、沈殿を吸引濾過し、空気中で乾燥させる。
収量: 65 mg (理論値の60.9 % )
C28H30ClN3O (M= 460.024)
計算値: モルピーク (M+H)+: 460/462      実測値: モルピーク (M+H)+: 460/462
HPLC 保持時間: 4.09 分 (方法 B)
下記の化合物を記載された方法により調製し得る。
【０６１４】
【化２７４】
2006511492.tif 000276
【０６１５】
実施例６
5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インドール
【０６１６】
【化２７５】
2006511492.tif 000277
【０６１７】
6a  2-(5-ヨード-インドール-1-イル)-エタノール
窒素雰囲気下で、5-ヨードインドール30g（121ミリモル）をDMSO150ml中のKOH27.1g（484ミリモル）の懸濁液に添加する。その反応混合物を室温で１時間保ち、氷水で０℃に冷却し、DMSO30ml中の2-クロロエタノール9.7ml（145ミリモル）を徐々に滴下して添加し、室温で4.5時間撹拌する。その反応混合物をEtOAc 1リットルと合わせ、夫々の場合に水800mlで４回そして飽和NaCl溶液400mlで１回洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除き、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、cyc/EtOAc3:1）により精製する。
収量: 20.5 g (理論値の59.1 % )
C10H10INO (M= 287.102)
計算値: モルピーク (M+H)+: 288      実測値: モルピーク (M+H)+: 288
HPLC 保持時間: 7.98 分 (方法 A)
6b  2-(5-トリメチルシラニルエチニル-インドール-1-イル)-エタノール
CuI 398mg（2.1ミリモル）及びPd(PPh3)2Cl2 1.47g（2.1ミリモル）をトリエチルアミン480ml及びTHF120ml中の2-(5-ヨード-インドール-1-イル)-エタノール30g（104ミリモル）及びエチニル-トリメチル-シラン18ml（125ミリモル）の、０℃に冷却された、溶液に添加し、０℃で30分間そして室温で２時間撹拌する。その混合物を真空で蒸発させ、残渣をEtOAc300mlに吸収させ、有機相を水150mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除き、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：cyc/EtOAc4:1→2:1）により精製する。
収量: 26.85 g (理論値の100 % )
C15H19NOSi (M= 257.411)
計算値: モルピーク (M+H)+: 258      実測値: モルピーク (M+H)+: 258
Rf 値: 0.25 (シリカゲル, cyc/EtOAc  2:1)
【０６１８】
6c  2-(5-エチニル-インドール-1-イル)-エタノール
窒素雰囲気下で、TBAF29g（91.8ミリモル）をTHF500ml中の2-(5-トリメチルシラニルエチニル-インドール-1-イル)-エタノール21.5g（83.5ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で1.5時間撹拌する。その混合物を真空で蒸発させ、残渣をEtOAc300mlに吸収させ、有機相を夫々の場合に水200mlで２回そして飽和NaCl溶液200mlで１回洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、所望の生成物を褐色の油の形態で得る。
収量: 15.46 g (理論値の100 % )
C12H11NO (M= 185.228)
計算値: モルピーク (M+H)+: 186      実測値: モルピーク (M+H)+: 186
HPLC 保持時間: 7.04 分 (方法 A)
6d  2-〔5-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルエチニル)-インドール-1-イル〕-エタノール
窒素雰囲気下で、2,5-ジブロモ-ピリジン29.4g（124ミリモル）、CuI 241mg（1.3ミリモル）及びPd(PPh3)2Cl2 888mg（1.3ミリモル）をTHF1150ml中の2-(5-エチニル-インドール-1-イル)-エタノール23.0g（124ミリモル）及びジイソプロピルアミン35ml（248ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を3.5時間にわたって50℃に加熱する。更にCuI 241mg及びPd(PPh3)2Cl2 888mg並びに2,5-ジブロモ-ピリジン9g（38ミリモル）を添加し、その混合物を50℃で更に2.5時間、室温で64時間更に60℃で８時間撹拌する。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を３％のNH3溶液500ml及びEtOAc800mlと合わせる。生成した沈殿を濾過し、水洗し、50℃で乾燥させる。
濾液の２相を分離し、有機相を真空で蒸発させる。残渣をPE/ジイソプロピルエーテル(1:1)500mlとともに激しく撹拌し、吸引濾過する。次いで二つの生成物画分を合わせる。
収量: 24.96 g (理論値の58.9 % )
C17H13BrN2O (M= 341.210)
計算値: モルピーク (M+H)+: 340/342      実測値: モルピーク (M+H)+: 340/342
Rf 値: 0.39 (シリカゲル, cyc/EtOAc  1:1)
【０６１９】
6e  2-｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-インドール-1-イル｝-エタノール
窒素雰囲気下で、2MのNa2CO3溶液56ml及びテトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム1.29g（1.1ミリモル）を1,4-ジオキサン320ml及びMeOH80ml中の2-〔5-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルエチニル)-インドール-1-イル〕-エタノール19.0g（55.7ミリモル）及び4-クロロフェニル-ホウ酸11.55g（72.4ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を16時間にわたって110℃に加熱する。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を水300mlと合わせ、その懸濁液を激しく撹拌する。沈殿を濾過し、水200mlで洗浄する。沈殿を毎回PE/DCM(5:1)600mlで３回懸濁させ、吸引濾過し、最後に一定重量が得られるまで空気中で乾燥させる。
収量: 17.11 g (理論値の82.4 % )
C23H17ClN2O (M= 372.858)
計算値: モルピーク (M+H)+: 373/375      実測値: モルピーク (M+H)+: 373/375
Rf 値: 0.42 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 19:1:0.1)
6f  2-｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-インドール-1-イル｝-エチルメタンスルホネート
アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン7.1ml（51.5ミリモル）をTHF480ml及びピリジン30ml中の2-｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-インドール-1-イル｝-エタノール16.0g（42.9ミリモル）の溶液に添加し、これを０℃に冷却する。次いでTHF20ml中のメタンスルホン酸クロリド4ml（51.5ミリモル）の溶液を徐々に滴下して添加し、その混合物を室温に温め、室温で更に２時間撹拌する。その反応溶液を濾過し、真空で蒸発させる。残渣をDCM１リットルと合わせ、水400mlで洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をPE/DCM(5:1)600mlで懸濁させ、吸引濾過し、最後に一定重量が得られるまで空気中で乾燥させる。
収量: 17.10 g (理論値の88.4 % )
C24H19ClN2O3S (M= 450.948)
計算値: モルピーク (M+H)+: 451/453      実測値: モルピーク (M+H)+: 451/453
Rf 値: 0.9 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 19:1:0.1)
【０６２０】
6g  5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インドール
ピロリジン1.1ml（13.3ミリモル）をDMF12ml中の2-｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-インドール-1-イル｝-エチルメタンスルホネート600mg（1.33ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で24時間撹拌する。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を少量のDCMに吸収させ、生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、cyc/EtOAc2:1）により精製する。
収量: 301 mg (理論値の53.1 % )
C27H24ClN3 (M= 425.965)
計算値: モルピーク (M+H)+: 426/428      実測値: モルピーク (M+H)+: 426/428
Rf 値: 0.44 (シリカゲル, cyc/EtOAc 2:1)
下記の化合物を実施例6gに記載されたようにして調製し、夫々の場合に5-20当量のアミンを使用し、反応混合物を室温で24時間（方法Ａ）もしくは室温で24時間そして60℃で24時間（方法Ｂ）又は80℃で7.5時間（方法Ｃ）或いは80℃で48時間（方法Ｄ）撹拌する。DCM及び水を添加し、相を分離し、有機相をNa2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をAloxによるクロマトグラフィーにより精製する。
【０６２１】
【化２７６】
2006511492.tif 000278
【０６２２】
【化２７７】
2006511492.tif 000279
【０６２３】
【化２７８】
2006511492.tif 000280
【０６２４】
実施例6.12
(2-｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-インドール-1-イル｝-エチル)-シクロプロピルメチル-プロピル-アミン
【０６２５】
【化２７９】
2006511492.tif 000281
【０６２６】
シクロプロピルメチル-プロピル-アミン63μL（0.44ミリモル）をDMF2ml中の2-｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-インドール-1-イル｝-エチルメタンスルホネート100mg（0.22ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を60℃で16時間撹拌する。その混合物を真空で蒸発させ、残渣をDCMに吸収させ、有機相を水及び希薄なK2CO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（Alox、cyc/EtOAc8:2そしてcyc/DCM1:1）により２回精製する。
収量: 21 mg (理論値の20.2 % )
C30H30ClN3 (M= 468.047)
計算値: モルピーク (M+H)+: 468/470      実測値: モルピーク (M+H)+: 468/470
Rf 値: 0.37 (Alox, cyc/EtOAc 8:2)
実施例6.13
(2-｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-インドール-1-イル｝-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン
【０６２７】
【化２８０】
2006511492.tif 000282
【０６２８】
C-シクロプロピル-メチルアミン0.46ml（5.4ミリモル）をDMF20ml中の2-｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-インドール-1-イル｝-エチルメタンスルホネート2.03g（4.5ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を60℃で４時間撹拌する。その混合物を真空で蒸発させ、残渣をDCMとともに撹拌し、沈殿を吸引濾過し、空気中で乾燥させる。生成物をメタンスルホン酸塩として沈殿させる。
収量: 600 mg (理論値の25.5 % )
C27H24ClN3*CH4O3S (M= 522.07)
計算値: モルピーク (M+H)+: 426/428      実測値: モルピーク (M+H)+: 426/428
HPLC 保持時間: 5.23 分 (方法 B)
実施例6.14
(2-｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-インドール-1-イル｝-エチル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン
【０６２９】
【化２８１】
2006511492.tif 000283
【０６３０】
シクロプロパンカルボアルデヒド36μL（0.47ミリモル）を室温でMeOH20mll中の(2-｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-インドール-1-イル｝-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン100mg（0.24ミリモル）の溶液に添加し、15分後にNaBH4 59mg（0.94ミリモル）及び氷酢酸１滴を添加する。その混合物を室温で１時間撹拌し、真空で蒸発させ、残渣を希薄なK2CO3溶液に吸収させ、EtOAcで徹底的に抽出し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をPEですり砕き、吸引濾過し、乾燥させる。
収量: 105 mg (理論値の93.1 % )
C31H30ClN3 (M= 480.058)
計算値: モルピーク (M+H)+: 480/482      実測値: モルピーク (M+H)+: 480/482
HPLC 保持時間: 5.53 分 (方法 B)
実施例6.15
(2-｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-インドール-1-イル｝-エチル)-シクロプロピルメチル-イソブチル-アミン
【０６３１】
【化２８２】
2006511492.tif 000284
【０６３２】
実施例6.14と同様にして調製した。記載された処理後に、粗生成物をクロマトグラフィー（Alox、cyc/EtOAc4:1）により精製する。
収量: 35 mg (理論値の41.5 % )
C31H32ClN3 (M= 482.074)
計算値: モルピーク (M+H)+: 482/484      実測値: モルピーク (M+H)+: 482/484
Rf 値: 0.83 (Alox, cyc/EtOAc 4:1)
HPLC 保持時間: 5.7 分 (方法 B)
実施例6.16
(2-｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-インドール-1-イル｝-エチル)-シクロプロピルメチル-プロプ-2-インイル-アミン
【０６３３】
【化２８３】
2006511492.tif 000285
【０６３４】
K2CO3 45mg（0.33ミリモル）及び3-ブロモ-プロピン13μL（0.18ミリモル）を室温でDMF2ml中の(2-｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-インドール-1-イル｝-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン70mg（0.16ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で４時間撹拌する。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を水に吸収させ、DCMで徹底的に抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（Alox、cyc/EtOAc4:1）により精製する。
収量: 32 mg (理論値の42.1 % )
C30H26ClN3 (M= 464.015)
計算値: モルピーク (M+H)+: 464/466      実測値: モルピーク (M+H)+: 464/466
Rf 値: 0.35 (Alox, cyc/EtOAc 4:1)
HPLC 保持時間: 5.86 分 (方法 B)
下記の化合物を実施例6.14及び6.16に記載された方法により調製し得る。
【０６３５】
【化２８４】
2006511492.tif 000286
【０６３６】
実施例７
1-｛3-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-プロプ-2-インイル｝-5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-インドール
【０６３７】
【化２８５】
2006511492.tif 000287
【０６３８】
7a  1-プロプ-2-インイル-1H-インドール-5-カルボアルデヒド
NaH 0.65g（鉱油中50％、13.5ミリモル）をTHF80ml中の1H-インドール-5-カルボアルデヒド2.0g（13.5ミリモル）の、０℃に冷却された、溶液に回分添加し、室温に加熱した後、15分間撹拌する。次いでTHF20ml中のプロパルギルブロミド1.6ml（トルエン中80％、15ミリモル）の溶液を徐々に滴下して添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌する。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を水と合わせ、水相をEtOAcで徹底的に抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：cyc/EtOAc4:1→2:1）により精製する。
収量: 0.65 g (理論値の26.4 % )
C12H9NO (M= 183.212)
計算値: モルピーク (M+H)+: 184      実測値: モルピーク (M+H)+: 184
Rf 値: 0.34 (シリカゲル, cyc/EtOAc 3:1)
7b  1-プロプ-2-インイル-5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-インドール
THF50ml中の1-プロプ-2-インイル-1H-インドール-5-カルボアルデヒド250mg（1.37ミリモル）及びピロリジン200μL（2.37ミリモル）の溶液を氷酢酸でpH 5に調節し、NaBH(OAc)3 550mg（2.47ミリモル）と合わせ、室温で24時間撹拌する。飽和K2CO3溶液20mlを添加し、その混合物をEtOAc50mlで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5）により精製する。
収量: 325 mg (理論値の100 % )
C16H18N2 (M= 238.335)
計算値: モルピーク (M+H)+: 239      実測値: モルピーク (M+H)+: 239
Rf 値: 0.38 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)
【０６３９】
7c  1-〔3-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-プロプ-2-インイル〕-5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-インドール
アルゴン雰囲気下で、CuI 5mg（0.03ミリモル）及びPd(PPh3)2Cl2 18mg（0.03ミリモル）をTHF50ml及びジイソプロピルアミン0.4ml中の1-プロプ-2-インイル-5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-インドール337mg（1.41ミリモル）及び2,5-ジブロモ-ピリジン345mg（1.41ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で17時間撹拌する。その混合物を真空で蒸発させ、残渣をEtOAc30mlに吸収させ、有機相を水30ml及び飽和NaCl溶液30mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5）により精製する。
収量: 145 mg (理論値の26.0 % )
C21H20BrN3 (M= 394.318)
計算値: モルピーク (M+H)+: 394/396      実測値: モルピーク (M+H)+: 394/396
Rf 値: 0.62 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
7d  1-｛3-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-プロプ-2-インイル｝-5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-インドール
アルゴン雰囲気下で、2MのNa2CO3溶液0.5ml及びテトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム10mg（0.01ミリモル）を1,4-ジオキサン5ml中の1-〔3-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-プロプ-2-インイル〕-5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-インドール59mg（0.15ミリモル）及び4-クロロフェニル-ホウ酸50mg（0.32ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を110℃で2.5時間撹拌する。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を水3mlと合わせ、EtOAc5mlで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をHPLCにより精製する。
収量: 21.8 mg (理論値の34.1 % )
C27H24ClN3 (M= 425.965)
計算値: モルピーク (M+H)+: 426/428      実測値: モルピーク (M+H)+: 426/428
HPLC 保持時間: 6.75 分 (方法 A).
実施例８
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロプ-1-インイル〕-ピリジン
【０６４０】
【化２８６】
2006511492.tif 000288
【０６４１】
8a  3-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-プロプ-2-イン-1-オール
窒素雰囲気下で、トリエチルアミン1ml（7.22ミリモル）、Pd(OAc)2 23mg（0.1ミリモル）及びビフェニル-2-イル-ジ-tert-ブチル-ホスフィン57.5mg（0.19ミリモル）をDMF10ml及び水2.5ml中の3-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-プロプ-2-イン-1-オール500mg（2.36ミリモル）及び4-クロロフェニル-ホウ酸600mg（3.72ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を60℃で８時間撹拌する。次いで4-クロロフェニル-ホウ酸400mg（2.48ミリモル）を添加し、その混合物を60℃で更に19時間撹拌する。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を水10ml及びEtOAc10mlと合わせ、水相をNaClで飽和し、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、cyc/EtOAc2:1）により精製する。
収量: 228 mg (理論値の39.6 % )
C14H10ClNO(M= 243.695)
計算値: モルピーク (M+H)+: 244/246      実測値: モルピーク (M+H)+: 244/246
Rf 値: 0.23 (シリカゲル, cyc/EtOAc 1:1)
8b  5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロプ-1-インイル〕-ピリジン
トリフェニルホスフィン131mg（0.5ミリモル）をTHF4ml中の3-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-プロプ-2-イン-1-オール100mg（0.41ミリモル）及び4-ピロリジン-1-イルメチル-フェノール88mg（0.5ミリモル）の溶液に添加する。次いでジイソプロピルアゾ-ジカルボキシレート0.1ml（0.5ミリモル）を徐々に滴下して添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌する。その混合物を真空で蒸発させ、残渣をDMF1mlに吸収させ、HPLCにより精製する。得られた生成物（これは依然としてトリフェニルホスフィンオキサイドを含む）を再度クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1後にEtOAc）により精製する。
収量: 6.5 mg (理論値の3.9 % )
C25H23ClN2O(M= 402.928)
計算値: モルピーク (M+H)+: 403/405      実測値: モルピーク (M+H)+: 403/405
Rf 値: 0.72 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
実施例９
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-メチル-3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-ブト-1-インイル〕-ピリジン
【０６４２】
【化２８７】
2006511492.tif 000289
【０６４３】
9a  4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-2-メチル-ブト-3-イン-2-オール
アルゴン雰囲気下で、CuI 38mg（0.2ミリモル）及びPd(PPh3)2Cl2 143mg（0.2ミリモル）をTHF50ml及びジイソプロピルアミン2.8ml（20ミリモル）中の2-メチル-ブト-3-イン-2-オール0.99ml（10.0ミリモル）及び2,5-ジブロモ-ピリジン2.44g（10.0ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で15分間撹拌する。その反応混合物を水と合わせ、EtOAcで徹底的に抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、cyc/EtOAc2:1）により精製する。
収量: 2.0 g (理論値の83.3 % )
C10H10BrNO (M= 240.101)
計算値: モルピーク (M+H)+: 240/242      実測値: モルピーク (M+H)+: 240/242
Rf 値: 0.29 (シリカゲル, cyc/EtOAc 2:1)
9b  4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-2-メチル-ブト-3-イン-2-オール
アルゴン雰囲気下で、2MのNa2CO3溶液3ml及びテトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム173mg（0.15ミリモル）を1,4-ジオキサン60ml中の4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-2-メチル-ブト-3-イン-2-オール720mg（3.0ミリモル）及び4-クロロフェニル-ホウ酸593mg（3.6ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を85℃で18時間撹拌する。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を水と合わせ、EtOAcで徹底的に抽出し、有機相を水洗し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、PE/EtOAc1:1）により精製する。
収量: 420 mg (理論値の51.5 % )
C16H14ClNO (M= 271.749)
計算値: モルピーク (M+H)+: 272/274      実測値: モルピーク (M+H)+: 272/274
Rf 値: 0.42 (シリカゲル, PE/EtOAc 1:1)
9c  5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-メチル-3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-ブト-1-インイル〕-ピリジン
トリフェニルホスフィン131mg（0.5ミリモル）をTHF20ml中の4-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イル〕-2-メチル-ブト-3-イン-2-オール136mg（0.5ミリモル）及び4-ピロリジン-1-イルメチル-フェノール88mg（0.5ミリモル）の溶液に添加する。次いでジイソプロピルアゾ-ジカルボキシレート0.1ml（0.5ミリモル）を徐々に滴下して添加し、その反応混合物を室温で24時間撹拌する。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を水に吸収させ、EtOAcで徹底的に抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をHPLCにより精製する。
収量: 3 mg (理論値の1.4 % )
C27H27ClN2O (M= 430.982)
計算値: モルピーク (M+H)+: 431/433      実測値: モルピーク (M+H)+: 431/433
HPLC 保持時間: 7.78 分 (方法 A)
実施例10
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロプ-2-インイルオキシ〕-ピリジン
【０６４４】
【化２８８】
2006511492.tif 000290
【０６４５】
10a 5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-オール
窒素雰囲気下で、2MのNa2CO3溶液21.7ml及びテトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム250mg（0.22ミリモル）を1,4-ジオキサン120ml及び乾燥MeOH30ml中の5-ヨード-ピリジン-2-オール8.0g（21.7ミリモル）及び4-クロロフェニル-ホウ酸3.81g（23.9ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を110℃で19時間撹拌する。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を水と合わせ、沈殿を濾過し、水洗し、一定重量が得られるまで循環空気乾燥機中で40℃で乾燥させる。
収量: 3.8 g (理論値の85.1 % )
C11H8ClNO (M= 205.646)
計算値: モルピーク (M+H)+: 206/208      実測値: モルピーク (M+H)+: 206/208
Rf 値: 0.56 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
10b 5-(4-クロロ-フェニル)-2-プロプ-2-インイルオキシ-ピリジン
3-ブロモ-プロピン2ml（トルエン中80％、18.5ミリモル）をDMF50ml中の5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-オール3.8g（18.5ミリモル）及びK2CO3 5.1g（37ミリモル）の懸濁液に添加し、その反応混合物を室温で64時間撹拌する。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を水80mlと合わせ、EtOAc150mlで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、cyc/EtOAc2:1）により精製する。
収量: 216 mg (理論値の4.8 % )
C14H10ClNO (M= 243.695)
計算値: モルピーク (M+H)+: 244/246      実測値: モルピーク (M+H)+: 244/246
Rf 値: 0.16 (シリカゲル, cyc/EtOAc 2:1)
10c 5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロプ-2-インイルオキシ〕-ピリジン
窒素雰囲気下で、Cs2CO3 221mg（0.68ミリモル）、CuI 4mg（0.02ミリモル）及びテトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム23mg（0.02ミリモル）をTHF9ml中の5-(4-クロロ-フェニル)-2-プロプ-2-インイルオキシ-ピリジン110mg（0.45ミリモル）及び1-(4-ヨード-ベンジル)-ピロリジン129mg（0.45ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で4.5時間撹拌する。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を３％のNH3溶液20ml及びEtOAc40mlと合わせ、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣を最初にHPLC次いでクロマトグラフィー（シリカゲル、DCM/MeOH/NH3 19:1:0.1）により精製する。
収量: 28 mg (理論値の15.5 % )
C25H23ClN2O (M= 402.928)
計算値: モルピーク (M+H)+: 403/405      実測値: モルピーク (M+H)+: 403/405
Rf 値: 0.33 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 19:1:0.1)
HPLC 保持時間: 6.43 分 (方法 A)
実施例11
1-(2-｛4-〔4-(4-クロロ-フェニル)-チオフェン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-ピロリジン
【０６４６】
【化２８９】
2006511492.tif 000291
【０６４７】
11a (4-ブロモ-チオフェン-2-イルエチニル)-トリメチル-シラン
アルゴン雰囲気下で、CuI 0.37g（1.94ミリモル）、テトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム2.24g（1.94ミリモル）及びトリエチルアミン16.2mlをTHF300ml中の2,4-ジブロモチオフェン10.0g（38.85ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を-78℃に冷却し、次いでこの温度でTHF250ml中のエチニル-トリメチル-シラン5.6ml（38.85ミリモル）の溶液を徐々に滴下して添加する。添加が終了した後、その混合物を室温に徐々に加熱し、一夜撹拌する。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を水と合わせ、DCMで徹底的に抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をPEですり砕き、濾過して不溶性成分を除去し、溶媒を蒸発させる。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、PE）により精製する。
収量: 9.5 g (理論値の56.6 % )
C9H11BrSSi (M= 259.242)
Rf 値: 0.77 (シリカゲル, PE)
11b 4-ブロモ-2-エチニル-チオフェン
TBAF4.6g（14.58ミリモル）をTHF60ml中の(4-ブロモ-チオフェン-2-イルエチニル)-トリメチル-シラン6.3g（14.58ミリモル）の、０℃に冷却された、溶液に添加する。冷却浴を除去し、その混合物を更に30分間撹拌する。その反応混合物をEtOAcと合わせ、水洗し、有機相をMgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、PE）により精製する。
収量: 1.9 g (理論値の69.7 % )
C6H3BrS (M= 187.059)
計算値: モルピーク (M+H)+: 186/188      実測値: モルピーク (M+H)+: 186/188
【０６４８】
11c 1-｛2-〔4-(4-ブロモ-チオフェン-2-イルエチニル)-フェノキシ〕-エチル｝-ピロリジン
アルゴン雰囲気下で、ピペリジン0.3ml（3.13ミリモル）、CuI 14.9mg（0.08ミリモル）及びテトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム90.3mg（0.08ミリモル）をTHF10ml中の4-ブロモ-2-エチニル-チオフェン293mg（1.56ミリモル）及び1-〔2-(4-ヨード-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン620mg（1.56ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌する。反応を完結するために、4-ブロモ-2-エチニル-チオフェン更に150mg（0.8ミリモル）を添加し、その混合物を室温で更に24時間撹拌する。その混合物を真空で蒸発させ、残渣をEtOAcですり砕き、不溶性成分を濾別する。溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/MeOH/NH3 8:2:0.2）により精製する。
収量: 300 mg (理論値の51.0 % )
C18H18BrNOS (M= 376.318)
計算値: モルピーク (M+H)+: 376/378      実測値: モルピーク (M+H)+: 376/378
Rf 値: 0.52 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
11d 1-(2-｛4-〔4-(4-クロロ-フェニル)-チオフェン-2-イルエチニル〕-フェノキシ｝-エチル)-ピロリジン
窒素雰囲気下で、2MのNa2CO3溶液5ml及びテトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム47mg（0.41ミリモル）を1,4-ジオキサン10ml中の1-｛2-〔4-(4-ブロモ-チオフェン-2-イルエチニル)-フェノキシ〕-エチル｝-ピロリジン310mg（0.82ミリモル）及び4-クロロフェニル-ホウ酸129mg（0.82ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を１時間還流する。その熱溶液をガラス繊維フィイルターで濾過し、濾液をEtOAcで抽出し、有機相を水洗し、MgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/MeOH/NH3 8:2:0.2）により精製する。
収量: 23 mg (理論値の6.8 % )
C24H22ClNOS (M= 407.966)
計算値: モルピーク (M+H)+: 408/410      実測値: モルピーク (M+H)+: 408/410
HPLC 保持時間: 5.35 分 (方法 B)
実施例12
2-(4-クロロ-フェニル)-5-〔4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピラジン
【０６４９】
【化２９０】
2006511492.tif 000292
【０６５０】
12a 5-(4-クロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルアミン
アルゴン雰囲気下で、2MのNa2CO3溶液50ml及びテトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム1.2g（1.0ミリモル）を1,4-ジオキサン150ml及びMeOH50ml中の5-ブロモ-ピラジン-2-イルアミン8.7g（50.0ミリモル）及び4-クロロフェニル-ホウ酸8.0g（50.0ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を2.5時間にわたって110℃に加熱する。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を水と合わせ、EtOAcで徹底的に抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：DCM→DCM/MeOH20:1）により精製する。
収量: 8.3 g (理論値の80.7 % )
C10H8ClN3 (M= 205.648)
計算値: モルピーク (M+H)+: 206/208      実測値: モルピーク (M+H)+: 206/208
HPLC 保持時間: 7.15 分 (方法 A)
12b 2-(4-クロロ-フェニル)-5-ヨード-ピラジン
光を排除して、tert-ブチルニトリト4.9ml（40.0ミリモル）及びヨウ素7.6g（30ミリモル）をCCl4 100ml及びDCM50ml中の5-(4-クロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルアミン4.8g（23.3ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌する。それを水100ml及び10％のNa2S2O3溶液50mlと合わせ、有機相を分離し、再度10％のNa2S2O3溶液50mlそして水50mlで２回洗浄し、MgSO4で乾燥させる。それを活性炭で濾過し、真空で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：PE→PE/EtOAc8:2）により精製する。
収量: 3.4 g (理論値の46.0 % )
C10H6ClIN2 (M= 316.530)
計算値: モルピーク (M+H)+: 317/319      実測値: モルピーク (M+H)+: 317/319
Rf 値: 0.55 (シリカゲル, PE/EtOAc 9:1)
【０６５１】
12c 2-(4-クロロ-フェニル)-5-〔4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピラジン
窒素雰囲気下で、CuI 19mg（0.1ミリモル）、〔1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィン)-フェロセン〕-パラジウム(II)-クロリド82mg（0.1ミリモル）をTHF50ml及びトリエチルアミン0.4ml（３ミリモル）中の2-(4-クロロ-フェニル)-5-ヨード-ピラジン316mg（1.0ミリモル）及び1-〔2-(4-エチニル-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン215mg（1.0ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌する。反応を完結するために、2-(4-クロロ-フェニル-5-ヨード-ピラジン更に100mg（0.32ミリモル）を添加し、その混合物を一夜にわたって再度撹拌する。それを真空で蒸発させ、残渣を10％のNa2CO3溶液と合わせ、DCMで徹底的に抽出し、合わせた有機相を３回水洗し、MgSO4で乾燥させる。これを活性炭で濾過し、真空で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：EtOAc→EtOAc/MeOH/NH3 9:9:1）により精製する。
収量: 170 mg (理論値の42.1 % )
C24H22ClN3O (M= 403.915)
計算値: モルピーク (M+H)+: 404/406      実測値: モルピーク (M+H)+: 404/406
Rf 値: 0.58 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
実施例13
2-(4-クロロ-フェニル)-5-〔4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
【０６５２】
【化２９１】
2006511492.tif 000293
【０６５３】
13a 5-ブロモ-2-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン
窒素雰囲気下で、2MのNa2CO3溶液11ml及びテトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム240mg（0.21ミリモル）を1,4-ジオキサン60ml及びMeOH15ml中の5-ブロモ-2-ヨード-ピリジン3.00g（10.6ミリモル）及び4-クロロフェニル-ホウ酸3.37g（21.1ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を３時間にわたって110℃に加熱する。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を水50ml、３％のNH3溶液10ml及びEtOAc150mlと合わせ、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、cyc）により精製する。
収量: 1.52 g (理論値の53.6 % )
C11H7BrClN (M= 268.542)
計算値: モルピーク (M+H)+: 268/270/272  実測値: モルピーク (M+H)+: 268/270/272
Rf 値: 0.1 (シリカゲル, cyc)
13b 2-(4-クロロ-フェニル)-5-〔4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン
窒素雰囲気下で、Cs2CO3 773mg（2.25ミリモル）、CuI 14mg（0.08ミリモル）及びテトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム87mg（0.08ミリモル）をTHF10ml中の5-ブロモ-2-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン403mg（1.5ミリモル）及び1-〔2-(4-エチニル-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン322mg（1.5ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で４時間撹拌する。次いでそれを16時間にわたって60℃に加熱する。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を水30ml、３％のNH3溶液5ml及びEtOAc60mlと合わせ、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣を最初にクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/MeOH/NH3 19:1:0.1）次いでHPLCにより精製する。
収量: 9 mg (理論値の2.2 % )
C25H23ClN2O (M= 402.928)
計算値: モルピーク (M+H)+: 403/405      実測値: モルピーク (M+H)+: 403/405
HPLC 保持時間: 8.11 分 (方法 A)
実施例14
エチル5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-3-メチル-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート
【０６５４】
【化２９２】
2006511492.tif 000294
【０６５５】
14a エチル3-メチル-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5-トリメチルシラニルエチニル-1H-インドール-2-カルボキシレート
アルゴン雰囲気下で、テトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム577mg（0.5ミリモル）及びCuI 95mg（0.5ミリモル）をピペリジン3ml（30ミリモル）及びTHF30ml中のエチル5-ブロモ-3-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート2.82g（10ミリモル）及びエチニル-トリメチル-シラン1.52ml（11ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を60℃で14時間撹拌する。それを水で希釈し、EtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、cyc/EtOAc9:1）により精製する。
収量: 1.3 g (理論値の43.4 % )
C17H21NO2Si (M= 299.448)
計算値: モルピーク (M+H)+: 300      実測値: モルピーク (M+H)+: 300
Rf 値: 0.61 (シリカゲル, cyc/EtOAc 7:3)
14b エチル5-エチニル-3-メチル-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート
アルゴン雰囲気下で、1-(2-クロロ-エチル)-ピロリジン（塩酸塩として使用した）562mg（3.3ミリモル）をDMF10ml中のエチル3-メチル-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5-トリメチルシラニルエチニル-1H-インドール-2-カルボキシレート900mg（3.0ミリモル）及びK2CO3 457mg（3.3ミリモル）の懸濁液に添加し、その反応混合物を60℃で42時間撹拌する。それを水で希釈し、EtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機相を水洗し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1）により精製する。
収量: 250 mg (理論値の25.6 % )
C20H24N2O2 (M= 324.426)
計算値: モルピーク (M+H)+: 325      実測値: モルピーク (M+H)+: 325
HPLC 保持時間: 4.59 分 (方法 B)
【０６５６】
14c エチル5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-3-メチル-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート
アルゴン雰囲気下で、Pd(PPh3)2Cl2 11mg（0.02ミリモル）及びCuI 3mg（0.02ミリモル）をピペリジン1.52ml（15.4ミリモル）及びTHF25ml中のエチル5-エチニル-3-メチル-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート250mg（0.77ミリモル）及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-ヨード-ピリジン243mg（0.77ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で４時間撹拌する。それを水で希釈し、EtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機相を水及び飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣を最初にクロマトグラフィー（シリカゲル、cyc/EtOAc2:1）次いでHPLCにより精製する。
収量: 7 mg (理論値の1.8 % )
C31H30 ClN3O2 (M= 512.057)
計算値: モルピーク (M+H)+: 512/514      実測値: モルピーク (M+H)+: 512/514
Rf 値: 0.67 (Alox, cyc/EtOAc 2:1)
HPLC 保持時間: 5.96 分 (方法 B)
実施例15
N-｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-3-メチル-ピリジン-2-イル｝-2-ピロリジン-1-イル-アセトアミド
【０６５７】
【化２９３】
2006511492.tif 000295
【０６５８】
15a N-(5-ブロモ-3-メチル-ピリジン-2-イル)-2-クロロ-アセトアミド
塩化クロロアセチル1.75ml（22ミリモル）をDCM50ml中の2-アミノ-5-ブロモ-3-メチルピリジン3.74g（20ミリモル）の、０℃に冷却された、溶液に添加し、次いでトリエチルアミン6.1ml（44ミリモル）を徐々に滴下して添加する。添加が終了した後、氷浴を除去し、その反応混合物を室温で４時間撹拌する。それを水に注ぎ、DCMで徹底的に抽出し、合わせた有機相を水及び飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、cyc/EtOAc2:1）により精製する。
収量: 2.7 g (理論値の51.2 % )
C8H8BrClN2O (M= 263.523)
計算値: モルピーク (M+H)+: 263/265/267  実測値: モルピーク (M+H)+: 263/265/267
Rf 値: 0.48 (シリカゲル, cyc/EtOAc 1:1)
15b N-(5-ブロモ-3-メチル-ピリジン-2-イル)-2-ピロリジン-1-イル-アセトアミド
ピロリジン0.81ml（9.9ミリモル）をDMF22.5ml中のN-(5-ブロモ-3-メチル-ピリジン-2-イル)-2-クロロ-アセトアミド2.37g（9.0ミリモル）及びK2CO3 2.49g（18ミリモル）の懸濁液に添加し、その反応混合物を室温で20時間撹拌する。それを水で希釈し、EtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機相を水洗し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣を少量のジイソプロピルエーテルに吸収させ、０℃に冷却し、沈殿した結晶を吸引濾過し、空気中で乾燥させる。
収量: 1.4 g (理論値の52.2 % )
C12H16BrN3O (M= 298.185)
計算値: モルピーク (M+H)+: 298/300      実測値: モルピーク (M+H)+: 298/300
Rf 値: 0.48 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
【０６５９】
15c N-(3-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イル)-2-ピロリジン-1-イル-アセトアミド
アルゴン雰囲気下で、テトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム35mg（0.03ミリモル）及びCuI 5.7mg（0.03ミリモル）をピペリジン0.45ml（4.5ミリモル）及びTHF10ml中のN-(5-ブロモ-3-メチル-ピリジン-2-イル)-2-ピロリジン-1-イル-アセトアミド447mg（1.5ミリモル）及びエチニル-トリメチル-シラン0.23ml（1.65ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で14時間撹拌する。反応を完結するために、テトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム更に35mgを添加し、その反応混合物を４時間にわたって50℃に加熱する。それを水で希釈し、EtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1）により精製する。
収量: 210 mg (理論値の44.4 % )
C17H25N3OSi (M= 315.494)
計算値: モルピーク (M+H)+: 316      実測値: モルピーク (M+H)+: 316
Rf 値: 0.65 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
15d N-(5-エチニル-3-メチル-ピリジン-2-イル)-2-ピロリジン-1-イル-アセトアミド
アルゴン雰囲気下で、TBAF132mg（0.48ミリモル）をTHF10ml中のN-(3-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イル)-2-ピロリジン-1-イル-アセトアミド150mg（0.48ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌する。その混合物を真空で蒸発させ、残渣をEtOAcに吸収させ、有機相を水及び飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、所望の生成物を得る。
収量: 110 mg (理論値の95.2 % )
C14H17N3O (M= 243.311)
計算値: モルピーク (M+H)+: 244      実測値: モルピーク (M+H)+: 244
Rf 値: 0.48 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
【０６６０】
15e N-｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-3-メチル-ピリジン-2-イル｝-2-ピロリジン-1-イル-アセトアミド
アルゴン雰囲気下で、Pd(PPh3)2Cl2 4mg（0.01ミリモル）及びCuI 1mg（0.01ミリモル）をピペリジン59μL（0.6ミリモル）及びTHF10ml中のN-(5-エチニル-3-メチル-ピリジン-2-イル)-2-ピロリジン-1-イル-アセトアミド73mg（0.3ミリモル）及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-ヨード-ピリジン95mg（0.3ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で30分間撹拌する。それを真空で蒸発させ、残渣をEtOAcに吸収させ、有機相を水及び飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣を最初にクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5）次いでHPLCにより精製する。
収量: 22 mg (理論値の17.0 % )
C25H23ClN4O (M= 430.941)
計算値: モルピーク (M+H)+: 431/433      実測値: モルピーク (M+H)+: 431/433
Rf 値: 0.39 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
実施例16
｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-3-メチル-ピリジン-2-イル｝-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン
【０６６１】
【化２９４】
2006511492.tif 000296
【０６６２】
16a (5-ブロモ-3-メチル-ピリジン-2-イル)-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン
アルゴン雰囲気下で、THF中のLiAlH4の1M溶液2mlをTHF10ml中のN-(5-ブロモ-3-メチル-ピリジン-2-イル)-2-ピロリジン-1-イル-アセトアミド（実施例15b）800mg（2.68ミリモル）の、０℃に冷却された、溶液に徐々に滴下して添加し、その反応混合物をこの温度で３時間撹拌する。20％のNaOHを徐々に滴下して添加し、固体K2CO3をその懸濁液に添加し、これを激しく撹拌する。沈殿を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2）により精製する。
収量: 500 mg (理論値の65.6 % )
C12H18BrN3 (M= 284.201)
計算値: モルピーク (M+H)+: 284/286      実測値: モルピーク (M+H)+: 284/286
Rf 値: 0.25 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
16b (3-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イル)-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン
実施例15cと同様にして(5-ブロモ-3-メチル-ピリジン-2-イル)-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン500mg（1.76ミリモル）及びエチニル-トリメチル-シラン0.29ml（2.11ミリモル）から調製し、その間、反応混合物を12時間にわたって50℃に加熱する。
収量: 400 mg (理論値の75.4 % )
C17H27N3Si (M= 301.511)
計算値: モルピーク (M+H)+: 302      実測値: モルピーク (M+H)+: 302
Rf 値: 0.27 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
【０６６３】
16c (5-エチニル-3-メチル-ピリジン-2-イル)-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン
実施例15dと同様にして(3-メチル-5-トリメチルシラニル-エチニル-ピリジン-2-イル)-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン400mg（1.33ミリモル）から調製した。
収量: 250 mg (理論値の82.2 % )
C14H19N3 (M= 229.328)
Rf 値: 0.51 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
16d ｛5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-3-メチル-ピリジン-2-イル｝-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン
実施例15eと同様にして(5-エチニル-3-メチル-ピリジン-2-イル)-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン69mg（0.3ミリモル）及び5-(4-クロロ-フェニル)-2-ヨード-ピリジン95mg（0.3ミリモル）から調製し、処理後に、粗生成物をAloxによるクロマトグラフィー（cyc/EtOAc6:4）により精製する。
収量: 12 mg (理論値の9.6 % )
C25H25ClN4 (M= 416.958)
計算値: モルピーク (M+H)+: 417/419      実測値: モルピーク (M+H)+: 417/419
Rf 値: 0.42 (Alox, cyc/EtOAc 1:1)
実施例17
6-(4-クロロ-フェニル)-2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニルエチニル)-キノリン
【０６６４】
【化２９５】
2006511492.tif 000297
【０６６５】
17a (E)-3-エトキシ-アクリル酸クロリド
(E)-3-エトキシ-アクリル酸20g（0.172モル）を室温のトルエン300ml中の塩化チオニル14.99ml（0.206モル）の溶液に回分添加し、２時間にわたって90℃に加熱する。その反応混合物を蒸発、乾燥させ、残っている黄色の油を更に精製しないで更に反応させる。
17b (E)-N-(4-ブロモ-フェニル)-3-エトキシ-アクリルアミド
4-ブロモアニリン26.63g（0.155モル）をピリジン120mlに溶解し、(E)-3-エトキシ-アクリル酸クロリド23.14g（0.172モル）を０℃〜５℃の温度で滴下して添加し、その混合物を０℃で１時間撹拌する。次いでその反応混合物を室温に温め、14時間撹拌する。その反応混合物を水と合わせ、生成した沈殿を濾過し、水洗する。固体を乾燥カップボード中で65℃で乾燥させる。
収量: 37.84 g (理論値の90.4 % )
C11H12BrNO2 (M= 270.12)
計算値: モルピーク (M+H)+: 270/272    実測値: モルピーク (M+H)+: 270/272
Rf 値: 0.7 (シリカゲル, cyc/EtOAc 1:1)
【０６６６】
17c 6-ブロモ-1H-キノリン-2-オン
(E)-N-(4-ブロモ-フェニル)-3-エトキシ-アクリルアミド37.8g（0.14モル）を濃硫酸200mlに回分添加し、室温で２時間撹拌する。次いでその反応混合物を氷水に注ぎ、沈殿を濾過し、水洗する。固体を乾燥カップボード中で70℃で乾燥させる。
収量: 28.6 g (理論値の91.2 % )
C9H6BrNO (M= 224.05)
計算値: モルピーク (M+H)+: 224/226    実測値: モルピーク (M+H)+: 224/226
Rf 値: 0.6 (シリカゲル, EtOAc)
【０６６７】
17d 6-(4-クロロ-フェニル)-1H-キノリン-2-オン
1,4-ジオキサン380ml及びMeOH380ml中の6-ブロモ-1H-キノリン-2-オン22.7g（0.101モル）の溶液を2MのNa2CO3溶液141.5ml（0.283モル）と合わせ、アルゴンで飽和する。次いでテトラキス-トリフェニル-ホスフィン-パラジウム3.735g（3.23ミリモル）及び4-クロロフェニルホウ酸を連続して添加する。その反応混合物を４時間にわたって110℃に加熱し、次いで300mlの容積まで蒸発させる。水1.2リットルを添加し、沈殿を濾過する。その固体を乾燥カップボード中で55℃で乾燥させ、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、再度乾燥させる。
収量: 25.4 (理論値の89.5 % )
C15H10ClNO (M= 255.70)
計算値: モルピーク (M+H)+: 256/258    実測値: モルピーク (M+H)+: 256/258
Rf 値: 0.6 (シリカゲル, EtOAc/PE 3:1)
17e 2-ブロモ-6-(4-クロロ-フェニル)-キノリン
オキシ臭化リン50g（0.174モル）を65℃に加熱し、6-(4-クロロ-フェニル)-1H-キノリン-2-オン10g（0.039モル）と合わせ、３時間にわたって110℃に加熱する。次いでその反応混合物を氷水に注ぎ、アンモニア溶液でアルカリ性にする。沈殿を濾過し、乾燥カップボード中で60℃で乾燥させる。
収量: 12.28 g (理論値の98.8 % )
C15H9BrClN (M= 318.60)
計算値: モルピーク (M+H)+: 318/320/322  実測値: モルピーク (M+H)+: 318/320/322
Rf 値: 0.8 (シリカゲル, cyc/EtOAc 3:1)
【０６６８】
17f 4-〔6-(4-クロロ-フェニル)-キノリン-2-イルエチニル〕-ベンズアルデヒド
窒素雰囲気下で、CuI 0.6mg、Pd(PPh3)2Cl2 9.3mg及び2-ブロモ-6-(4-クロロ-フェニル)-キノリン318mg（１ミリモル）を無水DMF5ml及びアセトニトリル10ml中の4-エチニル-ベンズアルデヒド85mg（0.66ミリモル）及びトリエチルアミン2.6ml（18.67ミリモル）の溶液に連続して添加する。その反応混合物を室温で14時間撹拌し、蒸発させる。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc1:1）により行なう。
収量: 290 mg (理論値の78.8 % )
C24H14ClNO (M= 367.83)
計算値: モルピーク (M+H)+: 368/370    実測値: モルピーク (M+H)+: 368/370
Rf 値: 0.84 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
17g 6-(4-クロロ-フェニル)-2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニルエチニル)-キノリン
p-トルエンスルホン酸3mg及び氷酢酸100μLを室温のTHF10ml中の4-〔6-(4-クロロ-フェニル)-キノリン-2-イルエチニル〕-ベンズアルデヒド290mg（0.78ミリモル）及びピロリジン56mg（0.78ミリモル）の溶液に添加し、30分間撹拌する。次いでNaBH(OAc)3 334mg（1.57ミリモル）を回分添加し、その反応混合物を14時間撹拌する。二三滴の水をその反応混合物に滴下して添加し、これを15分間撹拌する。次いでその反応混合物をK2CO3と合わせ、濾過する。濾液を蒸発させる。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（DCM/MeOH/NH3 90:10:1）により行なう。
収量: 150 mg (理論値の45 % )
融点: 170-193℃
C28H23ClN2 (M= 422.96)
計算値: モルピーク (M+H)+: 423/425    実測値: モルピーク (M+H)+: 423/425
Rf 値: 0.49 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3  90:10:1)
実施例17gと同様にして遊離体として17fを用いて下記の化合物を調製する。
【０６６９】
【化２９６】
2006511492.tif 000298
【０６７０】
【化２９７】
2006511492.tif 000299
【０６７１】
【化２９８】
2006511492.tif 000300
【０６７２】
明記されたRf値を移動相としてDCM/MeOH/NH3 90:10:1を用いてシリカゲルで得る。
実施例18
6-(4-クロロ-フェニル)-2-〔4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-キノリン
【０６７３】
【化２９９】
2006511492.tif 000301
【０６７４】
18a 1-〔2-(4-ヨード-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン
4-ヨードフェノール44g（0.2モル）、1-(2-クロロ-エチル)-ピロリジン塩酸塩34g（0.2モル）、K2CO3 110.56g（0.8モル）及びDMF800mlの反応混合物を室温で48時間撹拌する。その反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。残渣を水に吸収させ、EtOAcで抽出する。有機相を飽和NaCl溶液で抽出し、Na2SO4で乾燥させる。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（EtOAc/MeOH/NH3 85:15:1.5）により行なう。
収量: 34.8 g (理論値の54.9 % )
C12H16INO (M= 317.17)
Rf 値: 0.49 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
18b 1-〔2-(4-トリメチルシラニルエチニル-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン
窒素雰囲気下で氷で冷却しながら、1-〔2-(4-ヨード-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン1.5g（4.72ミリモル）、エチニル-トリメチル-シラン0.735ml（5.2ミリモル）、ピペリジン15ml、テトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム115.5mg（0.1ミリモル）及びCuI 19mg（0.1ミリモル）の反応混合物を１時間撹拌する。次いでその反応混合物を蒸発させ、残渣を水20mlに吸収させ、EtOAcで抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥させる。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5）により行なう。
収量: 1.244 g (理論値の91.5 % )
C17H25NOSi (M= 287.48)
計算値: モルピーク (M+H)+: 288    実測値: モルピーク (M+H)+: 288
Rf 値: 0.45 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
【０６７５】
18c 1-〔2-(4-エチニル-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン
1-〔2-(4-トリメチルシラニルエチニル-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン1.22g（4.24ミリモル）、TBAF1.47g（4.67ミリモル）及びTHF25mlの反応混合物を室温で３時間撹拌する。次いでその反応混合物を蒸発させ、残渣を飽和NaCl溶液20ml及びEtOAc50mlと合わせる。有機相をNa2SO4で乾燥させる。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1）により行なう。
収量: 0.91 g (理論値の100 % )
C14H17NO (M= 215.29)
計算値: モルピーク (M+H)+: 216    実測値: モルピーク (M+H)+: 216
Rf 値: 0.33 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
18d 6-(4-クロロ-フェニル)-2-〔4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-キノリン
窒素雰囲気下で、CuI 0.6mg、Pd(PPh3)2Cl2 9.3mg及び2-ブロモ-6-(4-クロロ-フェニル)-キノリン318mg（１ミリモル）を無水DMF5ml及びアセトニトリル10ml中の1-〔2-(4-エチニル-フェノキシ)-エチル〕-ピロリジン142mg（0.66ミリモル）及びトリエチルアミン2.6ml（18.67ミリモル）の溶液に連続して添加する。その反応混合物を室温で14時間撹拌し、蒸発させる。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（DCM/MeOH/NH3 90:10:1）により行なう。
収量: 148 mg (理論値の32.7 % )
融点: 176-185℃
C29H25ClN2O (M= 452.98)
計算値: モルピーク (M+H)+: 453/455    実測値: モルピーク (M+H)+: 453/455
Rf 値: 0.71 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 80:20:1)
実施例19
6-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-キノリン
【０６７６】
【化３００】
2006511492.tif 000302
【０６７７】
19a 1-[2-(3-エチニル-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン
実施例18a と同様にして1-(2-クロロ-エチル)-ピロリジン塩酸塩及び3-エチニル-フェノールから調製した。
収量: 1.44 g (理論値の79 % )
C14H17NO (M= 215.29)
計算値: モルピーク (M+H)+: 216    実測値: モルピーク (M+H)+: 216
Rf 値: 0.37 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
19b 6-(4-クロロ-フェニル)-2-[3-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル]-キノリン
実施例18d と同様にして1-[2-(3-エチニル-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン及び2-ブロモ-6-(4-クロロ-フェニル)-キノリンから調製した。
収量: 135 mg (理論値の29.8 % )
融点: 114-117℃
C29H25ClN2O (M= 452.98)
計算値: モルピーク (M+H)+: 453/455    実測値: モルピーク (M+H)+: 453/455
Rf 値: 0.61 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 80:20:1)
実施例20
6-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾオキサゾール-5-イルエチニル)-キノリン
【０６７８】
【化３０１】
2006511492.tif 000303
【０６７９】
20a 5-ブロモ-2-クロロメチル-ベンゾオキサゾール
2-クロロ-1,1,1-トリメトキシ-エタン1.79ml（13.3ミリモル）をエタノール20ml中の2-アミノ-4-ブロモフェノール2.5g（13.29ミリモル）の溶液に室温で滴下して添加し、48時間撹拌する。次いで2-クロロ-1,1,1-トリメトキシ-エタン0.4mlを添加し、20時間撹拌する。その反応混合物を蒸発させる。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（DCM/エタノール80:1）により行なう。
収量: 2 g (理論値の60.9 % )
C8H5BrClNO (M= 246.49)
計算値: モルピーク (M+H)+: 246/248/250  実測値: モルピーク (M+H)+: 246/248/250
Rf 値: 0.95 (シリカゲル, DCM/エタノール 20:1)
20b 5-ブロモ-2-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾオキサゾール
DMF30ml中の5-ブロモ-2-クロロメチル-ベンゾオキサゾール2g（8.11ミリモル）の溶液をK2CO3 2.24g（16.22ミリモル）及びピロリジン0.9ml（10.78ミリモル）と合わせ、室温で24時間撹拌する。その反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、乾燥剤を濾別し、濾液を蒸発させる。
収量: 2.2 g (理論値の96.4 % )
C12H13BrN2O (M= 281.15)
計算値: モルピーク (M+H)+: 281/283    実測値: モルピーク (M+H)+: 281/283
Rf 値: 0.15 (シリカゲル, DCM/エタノール 50:1)
20c 5-ヨード-2-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾオキサゾール
CuI 71mg（0.36ミリモル）、5-ブロモ-2-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾオキサゾール1g（3.55ミリモル）及びNaI 1.07g（7.15ミリモル）をアルゴン雰囲気中でフラスコに連続して入れる。次いでN,N'-ジメチルエチレンジアミン0.08ml（0.73ミリモル）及び1,4-ジオキサン3.5mlを添加し、その反応混合物を14時間還流する。次いでその反応混合物を室温で濃アンモニア溶液20mlと合わせ、水100mlで希釈し、DCMで抽出する。有機相を３回水で抽出し、Na2SO4で乾燥させる。
収量: 1 g (理論値の72.8 % )
C12H13IN2O (M= 328.15)
計算値: モルピーク (M+H)+: 329    実測値: モルピーク (M+H)+: 329
Rf 値: 0,35 (シリカゲル, cyc/EtOAc 1:1)
【０６８０】
20d 2-ピロリジン-1-イルメチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ベンゾオキサゾール
実施例18b と同様にして5-ヨード-2-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾオキサゾール及びエチニル-トリメチル-シランから調製した。
収量: 0.5 g (理論値の91.6 % )
C17H22N2OSi (M= 298.46)
計算値: モルピーク (M+H)+: 299    実測値: モルピーク (M+H)+: 299
Rf 値: 0.5 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3  90:10:1)
20e 5-エチニル-2-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾオキサゾール
実施例18c と同様にして2-ピロリジン-1-イルメチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ベンゾオキサゾールから調製した。
収量: 0.265 g (理論値の69.9 % )
C14H14N2O (M= 226.28)
計算値: モルピーク (M+H)+: 227    実測値: モルピーク (M+H)+: 227
Rf 値: 0.79 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 80:20:1)
20f 6-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾオキサゾール-5-イルエチニル)-キノリン
実施例18d と同様にして5-エチニル-2-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾオキサゾール及び2-ブロモ-6-(4-クロロ-フェニル)-キノリンから調製した。
収量: 90 mg (理論値の13.9 % )
融点: 151-153℃
C29H22ClN3O (M= 463.97)
計算値: モルピーク (M+H)+: 464/466    実測値: モルピーク (M+H)+: 464/466
Rf 値: 0.53 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
実施例21
5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾオキサゾール
【０６８１】
【化３０２】
2006511492.tif 000304
【０６８２】
THF10ml中の5-ヨード-2-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾオキサゾール260mg（0.792ミリモル）、5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン171mg（0.8ミリモル）、テトラキス-トリフェニルホスフィン-パラジウム23mg（0.02ミリモル）、CuI 3.8mg（0.02ミリモル）及びCs2CO3 350mg（1.075ミリモル）の反応混合物をアルゴン雰囲気中で室温で14時間撹拌する。次いでその反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（DCM/MeOH80:1）により精製する。
収量: 140 mg (理論値の42.7 % )
融点: 145℃
C25H20ClN3O (M= 413.91)
計算値: モルピーク (M+H)+: 414/416    実測値: モルピーク (M+H)+: 414/416
Rf 値: 0.1 (シリカゲル, DCM/MeOH  50:1)
実施例22
5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-安息香酸
【０６８３】
【化３０３】
2006511492.tif 000305
【０６８４】
1MのNaOH水溶液1.6mlをMeOH20ml中のメチル5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾエート（実施例3.4）369mg（0.8ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を３時間にわたって70℃に加熱する。それを1MのHCl 1.6mlと合わせ、真空で蒸発させ、残渣を夫々の場合にMeOH20mlで２回同時蒸発させる。残渣を加熱しながらEtOHですり砕き、吸引濾過する。
収量: 340 mg (理論値の95.1 % )
C26H23ClN2O3 (M= 446.938)
計算値: モルピーク (M+H)+: 447/449      実測値: モルピーク (M+H)+: 447/449
HPLC 保持時間: 7.0 分 (方法 A)
実施例22.1
5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-N-メチル-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンズアミド
【０６８５】
【化３０４】
2006511492.tif 000306
【０６８６】
TBTU80mg（0.25ミリモル）及びトリエチルアミン69μLをDMF5ml中の5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-安息香酸（実施例22）112mg（0.25ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌する。次いでメチルアミン31mg（1.0ミリモル）を添加し、撹拌を室温で更に２時間続ける。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を希薄なNa2CO3溶液と合わせ、DCMで徹底的に抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、DCM→DCM/MeOH/NH3 7:3:0.3）により精製する。
収量: 45 mg (理論値の39.1 % )
C27H26ClN3O2 (M= 459.980)
計算値: モルピーク (M+H)+: 460/462      実測値: モルピーク (M+H)+: 460/462
HPLC 保持時間: 6.8 分 (方法 A)
下記の化合物を実施例22.1に記載されたようにして調製し、実施例22.5では、炭酸アンモニウムをアンモニア源として使用する。
【０６８７】
【化３０５】
2006511492.tif 000307
【０６８８】
実施例23
5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン
【０６８９】
【化３０６】
2006511492.tif 000308
【０６９０】
NaHCO3 200mg（2.5ミリモル）及び塩化スズ(II)二水和物300mg（1.1ミリモル）をEtOAc10ml中の5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔3-ニトロ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルエチニル〕-ピリジン（実施例3.13）100mg（0.22ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を２時間還流する。反応を完結するために、NaHCO3更に200mg（2.5ミリモル）、塩化スズ(II)二水和物300mg（1.1ミリモル）及びMeOH1mlを添加し、その混合物を更に２時間還流する。冷却後、シリカゲル4gを添加し、溶媒を真空で除き、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、DCM/MeOH/NH3 8:2:0.2）により精製する。
収量: 85 mg (理論値の39.1 % )
C25H24ClN3O (M= 417.943)
計算値: モルピーク (M+H)+: 418/420      実測値: モルピーク (M+H)+: 418/420
HPLC 保持時間: 7.1 分 (方法 A)
実施例23.1
N-〔5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル〕-アセトアミド
【０６９１】
【化３０７】
2006511492.tif 000309
【０６９２】
無水酢酸16μL（170μモル）をDCM2ml中の5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン35mg（84μモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで更に処理しないでシリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：EtOAc→EtOAc/MeOH/NH3 7:3:0.3）により精製する。
収量: 10 mg (理論値の26.0 % )
C27H26ClN3O2 (M= 459.980)
計算値: モルピーク (M+H)+: 460/462      実測値: モルピーク (M+H)+: 460/462
Rf 値: 0.55 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
実施例23.2
N-〔5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル〕-メタンスルホンアミド
【０６９３】
【化３０８】
2006511492.tif 000310
【０６９４】
窒素雰囲気下で、メタンスルホン酸クロリド39μL（0.5ミリモル）をDCM10ml中の5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン100mg（0.24ミリモル）及びピリジン161μL（２ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応を完結するために、ピリジン更に160μL及びメタンスルホン酸クロリド39μLを添加し、その混合物を一夜撹拌する。それを10％のNa2CO3溶液と合わせ、有機相を分離し、溶媒を真空で除く。残渣をHPLCにより精製する。
収量: 15 mg (理論値の13.0 % )
C26H26ClN3O3S (M= 496.032)
計算値: モルピーク (M+H)+: 496/498      実測値: モルピーク (M+H)+: 496/498
HPLC 保持時間: 6.8 分 (方法 A)
実施例23.3
〔5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル〕-ジメチル-アミン
【０６９５】
【化３０９】
2006511492.tif 000311
【０６９６】
ホルマリン溶液（水中37％）180μL、NaBH3CN63mg（1.0ミリモル）及び酢酸57μL（1.0ミリモル）をアセトニトリル5ml中の5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン100mg（0.24ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌する。それを12％のHClで酸性にし、１時間にわたって激しく撹拌し、アルカリ性反応が得られるまで飽和Na2CO3溶液と合わせ、DCMで徹底的に抽出する。溶媒の除去後に、残渣をHPLCにより精製する。
収量: 9 mg (理論値の8.4 % )
C27H28ClN3O (M= 445.997)
計算値: モルピーク (M+H)+: 446/448      実測値: モルピーク (M+H)+: 446/448
HPLC 保持時間: 6.7 分 (方法 A)
実施例23.4
〔5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル〕-メチル-アミン
【０６９７】
【化３１０】
2006511492.tif 000312
【０６９８】
窒素雰囲気下で、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール178μL（1.35ミリモル）をDMF2ml中の5-〔5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル〕-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン100mg（0.24ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を60℃で５時間撹拌し、一夜にわたって室温に冷却する。次いでNaBH4 32mg（0.85ミリモル）を添加し、その混合物を再度１時間にわたって60℃に加熱する。反応を完結するために、NaBH4更に32mgを添加し、その混合物を更に４時間にわたって60℃に加熱する。冷却後、それを飽和NaHCO3溶液と合わせ、EtOAcで徹底的に抽出し、有機相をMgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をHPLCにより精製する。
収量: 0.5 mg (理論値の0.5 % )
C26H26ClN3O (M= 431.970)
計算値: モルピーク (M+H)+: 432/434      実測値: モルピーク (M+H)+: 432/434
HPLC 保持時間: 7.5 分 (方法 A)
また、下記の化合物を上記実験部分に記載された方法により調製し得る。
【０６９９】
【化３１１】
2006511492.tif 000313
【０７００】
【化３１２】
2006511492.tif 000314
【０７０１】
また、下記の化合物を上記実験部分に記載された方法により調製し得る。
【０７０２】
【化３１３】
2006511492.tif 000315
【０７０３】
【化３１４】
2006511492.tif 000316
【０７０４】
また、下記の化合物を上記実験部分に記載された方法により調製し得る。
【０７０５】
【化３１５】
2006511492.tif 000317
【０７０６】
【化３１６】
2006511492.tif 000318
【０７０７】
また、下記の化合物を上記実験部分に記載された方法により調製し得る。
【０７０８】
【化３１７】
2006511492.tif 000319
【０７０９】
【化３１８】
2006511492.tif 000320
【０７１０】
また、下記の化合物を上記実験部分に記載された方法により調製し得る。
【０７１１】
【化３１９】
2006511492.tif 000321
【０７１２】
【化３２０】
2006511492.tif 000322
【０７１３】
また、下記の化合物を上記実験部分に記載された方法により調製し得る。
【０７１４】
【化３２１】
2006511492.tif 000323
【０７１５】
【化３２２】
2006511492.tif 000324
【０７１６】
また、下記の化合物を上記実験部分に記載された方法により調製し得る。
【０７１７】
【化３２３】
2006511492.tif 000325
【０７１８】
【化３２４】
2006511492.tif 000326
【０７１９】
【化３２５】
2006511492.tif 000327
【０７２０】
また、下記の化合物を上記実験部分に記載された方法により調製し得る。
【０７２１】
【化３２６】
2006511492.tif 000328
【０７２２】
【化３２７】
2006511492.tif 000329
【０７２３】
【化３２８】
2006511492.tif 000330
【０７２４】
また、実施例32〜32.12の化合物を上記実験部分に記載された方法により調製し得る。
【０７２５】
【化３２９】
2006511492.tif 000331
【０７２６】
【化３３０】
2006511492.tif 000332
【０７２７】
【化３３１】
2006511492.tif 000333
【０７２８】
また、下記の化合物を上記実験部分に記載された方法により調製し得る。
【０７２９】
【化３３２】
2006511492.tif 000334
【０７３０】
【化３３３】
2006511492.tif 000335
【０７３１】
MCH-受容体拮抗活性を測定するための或る試験方法が今記載される。加えて、例えば、Hoogduijn Mら著“メラニン濃縮ホルモン及びその受容体はヒトの皮膚中で発現され、機能性である”, Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701により記載されているような、cAMP生成のMCH-受容体媒介抑制を抑制することにより、またKarlsson OP及びLofas S.著“表面プラスモン共鳴バイオセンサーにおける適用のためのＧプロテイン結合受容体のフロー媒介表面上の再生”, Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138により記載されているような、プラスモン共鳴による拮抗物質の存在下のMCH受容体へのMCHの結合のバイオセンサリー測定による、当業者に知られているその他の試験方法が使用される。MCH受容体に対する拮抗活性のその他の試験方法が前記文献及び特許書類に含まれ、使用される試験方法の記載がこの出願に含まれる。
MCH-1受容体結合試験
方法：          hMCH-1Rトランスフェクト細胞へのMCH結合
種：            ヒト
試験細胞：      CHO/Gアルファ16細胞に安定にトランスフェクトされたhMCH-1R
結果：          IC50値
シリンジ（ニードル0.6x25mm）を使用して、ヒトhMCH-1Rで安定にトランスフェクトされたCHO/Gアルファ16細胞からの膜を再懸濁させ、試験緩衝液（50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM EGTA、pH 7.00; 0.1％ウシ血清アルブミン（無プロテアーゼ）、0.021％バシトラシン、１μg/mlのアプロチニン、１μg/mlのロイペプチン及び１μMのホスホルアミドン）中で５〜15μg/mlの濃度に希釈する。
この膜フラクション（タンパク質１〜３μgを含む）200マイクロリットルを250マイクロリットルの最終容積で100pMの125I-チロシルメラミン濃縮ホルモン（NENから商業上得られる125I-MCH）及び次第に増大する濃度の試験化合物とともに周囲温度で60分間インキュベートする。そのインキュベーション後に、細胞ハーベスターを使用してその反応液を0.5％PEI処理ガラス繊維フィルター（GF/B、ユニフィルター・パッカード）により濾過する。次いでフィルターに保持された膜結合放射能を測定装置（パッカードのトップカウント）中でシンチレーター物質（パッカード・ミクロシント20）の添加後に測定する。
非特異的結合をインキュベーション期間中の１マイクロモルのMCHの存在下で結合された放射能と定義する。
濃度結合曲線の分析を一つの受容体結合部位の仮定のもとに行なう。
標準：
非標識MCHは0.06〜0.15nMのIC50値で受容体結合について標識125I-MCHと競合する。
ラジオリガンドのKD値は0.156nMである。
【０７３２】
MCH-1受容体結合Ca2+動態化試験
方法：          ヒトMCH(FLIPR384)によるカルシウム動態化試験
種：            ヒト
試験細胞：      hMCH-R1で安定にトランスフェクトされたCHO/Gアルファ16細胞
結果：    １回目の測定：基準（MCH 10-6M）の刺激％
２回目の測定：pKB値
試薬：    HBSS(10x)               （ギブコ）
HEPES緩衝液(1M)         （ギブコ）
プルロニックF-127       （モレキュラー・プローブス）
Fluo-4                  （モレキュラー・プローブス）
プロベネシド            （シグマ）
MCH                     （ビーチャム）
ウシ血清アルブミン      （セルバ）
（無プロテアーゼ）
DMSO                    （セルバ）
ハムのF12               （バイオウィッテーカー）
FCS                     （バイオウィッテーカー）
L-グルタミン            （ギブコ）
ハイグロマイシンＢ      （ギブコ）
PENStrep                （バイオウィッテーカー）
ゼオシン                （インビトロゲン）
【０７３３】
クローンCHO/Gアルファ16hMCH-R1細胞をハムのF12細胞培地（L-グルタミン；バイオウィッテーカー；カタログ番号：BE12-615Fを含む）中で培養する。これは500ml当り10％FCS、１％PENStrep、L-グルタミン（200mM原液）5ml、ハイグロマイシンＢ（PBS中50mg/ml）3ml及びゼオシン（100μg/mlの原液）1.25mlを含む。実験の１日前に、細胞をキャビティ当り2500細胞の密度で384-ウェル・ミクロタイタ・プレート（コスターによりつくられた、透明ベースを備えた黒色の壁付き）に塗布し、上記培地中で37℃、５％のCO2及び95％の相対湿度で一夜培養する。実験の日に、細胞を細胞培地（2mM Fluo-4及び4.6mM プロベネシドが添加された）とともに37℃で45分間インキュベートする。蛍光色素を仕込んだ後、細胞をハンクス緩衝液（1xHBSS、20mM HEPES）で４回洗浄し、これを0.07％のプロベネシドと合わせる。試験物質をハンクス緩衝液中で希釈し、2.5％のDMSOと合わせる。非刺激細胞のバックグラウンド蛍光をFLIPR384装置（モレキュラー・デバイシズ；励起波長：488nm；発光波長：バンドパス510〜570nm）中で最後の洗浄工程の５分後に384-ウェル・ミクロタイタ・プレート中で物質の存在下で測定する。細胞を刺激するために、MCHを0.1％のBSAを含むハンクス緩衝液中で希釈し、最後の洗浄工程の35分後に384-ウェル細胞培養プレートにピペットで入れ、次いでMCH-刺激蛍光をFLIPR384装置中で測定する。
【０７３４】
データ分析：
１回目の測定：細胞のCa2+動態化を相対的蛍光のピーク−バックグラウンドとして測定し、基準（MCH 10-6M）の最大シグナルの％として表す。この測定は試験物質の可能な拮抗作用を同定するのに利用できる。
２回目の測定：細胞のCa2+動態化を相対的蛍光のピーク−バックグラウンドとして測定し、基準（MCH 10-6M；シグナルが100％に標準化される）の最大シグナルの％として表す。試験物質（特定濃度）を用い、また用いない、MCH用量活性曲線のEC50値をグラフパッド・プリズム2.01曲線プログラムによりグラフで測定する。MCHアンタゴニストはMCH刺激曲線をプロットされたグラフで右にシフトさせる。
抑制をpKB値として表す：
pKB=log（EC50(試験物質+MCH)/EC50(MCH)-1）-log c(試験物質)
本発明の化合物（それらの塩を含む）は、上記試験でMCH-受容体拮抗活性を示す。上記MCH-1受容体結合試験を使用して、拮抗活性を約10-10〜10-5M、特に10-9〜10-6Mの用量範囲で得る。
上記MCH-1受容体結合試験を使用して、下記のIC50値を測定した。
【０７３５】
2006511492.tif 000336
【０７３６】
製剤の幾つかの実施例が以下に記載され、“活性物質”という用語は本発明の一種以上の化合物（それらの塩を含む）を表す。記載された一種以上の活性物質との組み合わせの一つの場合、“活性物質”という用語はまた追加の活性物質を含む。
実施例Ａ
活性物質1mgを含む粉末吸入用のカプセル
組成：
粉末吸入用の１カプセルは下記の成分を含む。
活性物質                        1.0mg
ラクトース                     20.0mg
硬質ゼラチンカプセル           50.0mg
71.0mg
調製の方法：
活性物質を吸入に必要とされる粒子サイズに粉砕する。粉砕された活性物質をラクトースと均一に混合する。その混合物を硬質ゼラチンカプセルに詰める。
実施例Ｂ
活性物質1mgを含むレスピマット（登録商標）用の吸入可能な溶液
組成：
１回のスプレーは下記の成分を含む。
活性物質                       1.0mg
塩化ベンザルコニウム           0.002mg
エデト酸二ナトリウム           0.0075mg
添加精製水                    15.0μl
調製の方法：
活性物質及び塩化ベンザルコニウムを水に溶解し、レスピマット（登録商標）カートリッジに詰める。
【０７３７】
実施例Ｃ
活性物質1mgを含むネブライザー用の吸入可能な溶液
組成：
１個のバイアルは下記の成分を含む。
活性物質                       0.1g
塩化ナトリウム                 0.18g
塩化ベンザルコニウム           0.002g
添加精製水                    20.0ml
調製の方法：
活性物質、塩化ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを水に溶解する。
実施例Ｄ
活性物質1mgを含む噴射剤型計量用量エアロゾル
組成：
１回のスプレーは下記の成分を含む。
活性物質                        1.0mg
レシチン                        0.1％
添加噴射剤ガス                 50.0μl
調製の方法：
微粉砕された活性物質をレシチン及び噴射剤ガスの混合物中で均一に懸濁させる。その懸濁物を計量弁を備えた加圧容器に移す。
【０７３８】
実施例Ｅ
活性物質1mgを含む鼻スプレー
組成：
活性物質                        1.0mg
塩化ナトリウム                  0.9mg
塩化ベンザルコニウム            0.025mg
エデト酸二ナトリウム            0.05mg
添加精製水                      0.1ml
調製の方法：
活性物質及び賦形剤を水に溶解し、相当する容器に移す。
実施例Ｆ
5ml当り活性物質5mgを含む注射溶液
組成：
活性物質                         5mg
グルコース                     250mg
ヒト血清アルブミン              10mg
グリコフロール                 250mg
注射用の水、添加                 5ml
調製：
グリコフロール及びグルコースを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIを特定容積まで補給し、窒素ガスの下でアンプルに移す。
【０７３９】
実施例Ｇ
20ml当り活性物質100mgを含む注射溶液
組成：
活性物質                        100mg
リン酸二水素一カリウム
=KH2PO4                          12mg
リン酸水素二ナトリウム
=Na2HPO4・2H2O                    2mg
塩化ナトリウム                  180mg
ヒト血清アルブミン               50mg
ポリソルベート80                 20mg
注射用の水、添加                 20ml
調製：
ポリソルベート80、塩化ナトリウム、リン酸二水素一カリウム及びリン酸水素二ナトリウムを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIを特定容積まで補給し、アンプルに移す。
実施例Ｈ
活性物質10mgを含む凍結乾燥製剤
組成：
活性物質                         10mg
マンニトール                    300mg
ヒト血清アルブミン               20mg
調製：
マンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIを特定容積まで補給し、バイアルに移し、凍結乾燥する。
凍結乾燥製剤用の溶媒：
ポリソルベート80＝トゥイーン80       20mg
マンニトール                        200mg
注射用の水、添加                     10ml
調製：
ポリソルベート80及びマンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、アンプルに移す。
【０７４０】
実施例Ｉ
活性物質20mgを含む錠剤
組成：
活性物質                             20mg
ラクトース                          120mg
トウモロコシ澱粉                     40mg
ステアリン酸マグネシウム              2mg
ポビドンK25                          18mg
調製：
活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉を均一に混合し、ポビドンの水溶液で造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤プレス中で圧縮する。錠剤の重量200mg。
実施例Ｊ
活性物質20mgを含むカプセル
組成：
活性物質                             20mg
トウモロコシ澱粉                     80mg
高度に分散されたシリカ                5mg
ステアリン酸マグネシウム              2.5mg
調製：
活性物質、トウモロコシ澱粉及びシリカを均一に混合し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、その混合物をカプセル充填機中でサイズ３硬質ゼラチンカプセルに詰める。
【０７４１】
実施例Ｋ
活性物質50mgを含む座薬
組成：
活性物質                                       50mg
硬質脂肪（アデプス・ソリダス）充分な量添加   1700mg
調製：
硬質脂肪を約38℃で融解し、粉砕された活性物質を融解された硬質脂肪中に均一に分散させ、約35℃に冷却した後、それを冷却金型に注入する。
実施例Ｌ
1ml当り活性物質10mgを含む注射溶液
組成：
活性物質                             10mg
マンニトール                         50mg
ヒト血清アルブミン                   10mg
注射用の水、添加                      1ml
調製：
マンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIを特定容積まで補給し、窒素ガスの下でアンプルに移す。
【手続補正書】
【提出日】平成17年8月17日(2005.8.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉのアルキン化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、混合物又はこれらの塩。
【化１】
2006511492.tif 000347
〔式中、
R1、R2は互いに独立にＨ、必要により基R11により置換されていてもよいC1-8-アルキル基もしくはC3-7-シクロアルキル基（５員、６員又は７員シクロアルキル基の３位又は４位の-CH2-基は-O-、-S-又は-NR13-により置換されていてもよい）、又は必要により基R12により一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよいフェニル基もしくはピリジニル基を表し、又は
R1及びR2はC2-8-アルキレンブリッジを形成し、
−１個又は２個の-CH2-基は互いに独立に-CH=N-又は-CH=CH-により置換されていてもよく、かつ／又は
−１個又は２個の-CH2-基はヘテロ原子が互いに直接連結されないような様式で互いに独立に-O-、-S-、-SO-、-(SO2)-、-C=N-R18-、-C=N-O-R18-、-CO-、-C(=CH2)-又は-NR13-により置換されていてもよく、
先に定義されたアルキレンブリッジ中で、１個以上のＨ原子はR14により置換されていてもよく、また
先に定義されたアルキレンブリッジはそのアルキレンブリッジと基Cyの間の結合が
−単結合又は二重結合を介して、
−スピロ環式環系を形成する共通のＣ原子を介して、
−縮合二環式環系を形成する２個の共通の、隣接Ｃ原子及び／又はＮ原子を介して、又は−ブリッジされた環系を形成する３個以上のＣ原子及び／又はＮ原子を介して
形成されるような様式で１個又は２個の同じ、又は異なる炭素環基又は複素環基Cyにより置換されていてもよく、
Ｘは単結合又はC1-6-アルキレンブリッジを表し、
−-CH2-基は-CH=CH-又は-C=C-により置換されていてもよく、かつ／又は
−１個又は２個の-CH2-基は夫々の場合に２個のＯ原子、Ｓ原子もしくはＮ原子又はＯ原子とＳ原子が互いに直接連結されない様式で互いに独立に-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)-、-CO-又は-NR4-により置換されていてもよく、
ブリッジＸはR1及びＸに結合されたＮ原子を含むR1に結合されて複素環基を形成してもよく、ブリッジＸは更にまたR2及びＸに結合されたＮ原子を含むR2に結合されて複素環基を形成してもよく、また
アルキレンブリッジの２個のＣ原子又は１個のＣ原子と１個のＮ原子は付加的なC1-4-アルキレンブリッジにより一緒に結合されてもよく、また
Ｃ原子はR10により置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合の１個もしくは２個のＣ原子はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル及びC4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキルから選ばれた１個又は２個の同じ、又は異なる置換基で置換されていてもよく、２個のアルキル置換基及び／又はアルケニル置換基は一緒に結合されて、炭素環式環系を形成してもよく、かつ
Ｗ、Ｚは互いに独立に単結合又はC1-4-アルキレンブリッジを表し、
基Ｗ及び／又はＺ中で、-C=C基に隣接しない-CH2-基は-O又は-NR5-により置換されていてもよく、また
２個の隣接Ｃ原子又は１個のＣ原子と隣接Ｎ原子は付加的なC1-4-アルキレンブリッジにより一緒に結合されていてもよく、
そのアルキレンブリッジ及び／又は付加的なアルキレンブリッジ中で、Ｃ原子はR10により置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子は互いに独立に１個又は２個の同じ、又は異なるC1-6-アルキル基により置換されていてもよく、２個のアルキル基は一緒に結合されて、炭素環を形成してもよく、かつ
ＹはCyについて示された意味の一つを表し、
R1は基Ｘ及びR1及びＸに結合されたＮ原子を含むＹに結合されて、Ｙに縮合された複素環基を形成してもよく、かつ／又は
ＸはＹに結合されてＹに縮合された炭素環基又は複素環基を形成してもよく、かつ
ＡはCyについて示された意味の一つを表し、かつ
ＢはCyについて示された意味の一つ又は
C1-6-アルキル、C1-6-アルケニル、C1-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルケニルもしくはC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキニルを表し、１個以上のＣ原子はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又はヒドロキシもしくはシアノにより一置換されていてもよく、かつ／又は環式基はR20により一置換もしくは多置換されていてもよく、
Cyは下記の意味
−飽和３〜７員炭素環式基、
−不飽和４〜７員炭素環式基、
−フェニル基、
−ヘテロ原子としてＮ原子、Ｏ原子又はＳ原子を有する飽和４〜７員又は不飽和５〜７員複素環基、
−ヘテロ原子として２個以上のＮ原子又は１個もしくは２個のＮ原子とＯ原子もしくはＳ原子を有する飽和又は不飽和５〜７員複素環基、
−Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選ばれた１個以上の同じ、又は異なるヘテロ原子を有する芳香族５又は６員複素環基
の一つから選ばれた炭素環式基又は複素環基を表し、
上記４、５、６又は７員基はフェニル環又はピリジン環に縮合された２個の共通の隣接Ｃ原子を介して結合されてもよく、かつ
上記５、６又は７員基中で、１個又は２個の非隣接-CH2-基は互いに独立に-CO-基、-C(=CH2)-基、-(SO)-基又は-(SO2)-基により置換されていてもよく、かつ
上記飽和６又は７員基はまたイミノブリッジ、(C1-4-アルキル)-イミノブリッジ、メチレンブリッジ、(C1-4-アルキル)-メチレンブリッジ又はジ-(C1-4-アルキル)-メチレンブリッジでブリッジされた環系として存在してもよく、かつ
上記環式基は一つ以上のＣ原子の位置でR20で一置換又は多置換されていてもよく、フェニル基の場合にはそれらはまた更にニトロで一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のNH基はR21で置換されていてもよく、
R4、R5は互いに独立にR17について示された意味の一つを有し、
R10はヒドロキシ、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ、ω-(C1-4-アルコキシ)-C1-3-アルキル、カルボキシ、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ、アミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C1-3-アルキル、アミノ-C2-3-アルコキシ、C1-4-アルキル-アミノ-C2-3-アルコキシ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルコキシ、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-3-アルコキシ、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-カルボニルを表し、
R11はC2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、R15-O、R15-O-CO、R15-CO-O、R16R17N、R18R19N-CO又はCyを表し、
R12はR20について示された意味の一つを有し、
R13はカルボキシを除いて、R17について示された意味の一つを有し、
R14はハロゲン、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、R15-O、R15-O-CO、R15-CO、R15-CO-O、R16R17N、R18R19N-CO、R15-O-C1-3-アルキル、R15-O-CO-C1-3-アルキル、R15-O-CO-NH、R15-SO2-NH、R15-O-CO-NH-C1-3-アルキル、R15-SO2-NH-C1-3-アルキル、R15-CO-C1-3-アルキル、R15-CO-O-C1-3-アルキル、R16R17N-C1-3-アルキル、R18R19N-CO-C1-3-アルキル又はCy-C1-3-アルキルを表し、
R15はＨ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジニル又はピリジニル-C1-3-アルキルを表し、
R16はＨ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C4-7-シクロアルケニル、C4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル、ω-(C1-4-アルコキシ)-C2-3-アルキル、アミノ-C2-6-アルキル、C1-4-アルキル-アミノ-C2-6-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-6-アルキル又はシクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-6-アルキルを表し、
R17はR16について示された意味の一つを有し、又はフェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ピリジニル、ジオキソラン-2-イル、-CHO、C1-4-アルキルカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシカルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ-C2-3-アルキル、N-(C1-4-アルキルカルボニル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル、C1-4-アルキルスルホニル、C1-4-アルキルスルホニルアミノ-C2-3-アルキルもしくはN-(C1-4-アルキルスルホニル)-N(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキルを表し、
R18、R19は互いに独立にＨ又はC1-6-アルキルを表し、
R20はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、R22-C1-3-アルキルを表し、又はR22について示された意味の一つを表し、
R21はC1-4-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-6-アルキル、ω-C1-4-アルコキシ-C2-6-アルキル、ω-C1-4-アルキル-アミノ-C2-6-アルキル、ω-ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-6-アルキル、ω-シクロ-C3-6-アルキレンイミノ-C2-6-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシ-カルボニル、C1-4-アルキルスルホニル、フェニルカルボニル又はフェニル-C1-3-アルキル-カルボニルを表し、
R22はピリジニル、フェニル、フェニル-C1-3-アルコキシ、OHC、HO-N=HC、C1-4-アルコキシ-N=HC、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、カルボキシ、C1-4-アルキルカルボニル、C