(57)【要約】本発明は、吸入グルココルチコステロイドおよびβ２−アゴニストの、例えばブテソニドと組み合わせたフォルモテロールの、組み合わせ製剤を製造する新規の方法に関する。本方法は、段階的な態様で、成分を容器に添加することによる、装置表面への１種またはそれ以上の成分の付着を最少化することを目的とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２種またはそれ以上の成分を、段階的態様で容器に添加することを含む、容器表面への付着による１種またはそれ以上の成分の損失を最少化する方法。
【請求項２】
容器表面への成分の付着による損失を最少化し、またはなくす(iradicate)ために、容器に成分を段階的に添加することを含む、吸入用多成分医薬製剤に成分を添加する方法。
【請求項３】
最も多量の成分を最初に添加する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
製剤成分が活性医薬物質である、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
該製剤が、加圧定量吸入器用である、請求項２から４の何れか１項に記載の方法。
【請求項６】
活性医薬物質がブデソニドおよびフォルモテロール、薬学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物である、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
活性医薬物質がブデソニドおよびフマル酸フォルモテロール二水和物である、請求項４から６の何れか１項に記載の方法。
【請求項８】
ブデソニドに対するフマル酸フォルモテロール二水和物のモル比が、２５００：１から１：１である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
請求項２から８の何れか１項に定義した方法によって製造される医薬製剤。
【請求項１０】
懸濁液の形態である、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
薬物が１種またはそれ以上のＨＦＡ噴射剤中に懸濁されている、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
ＨＦＡ噴射剤が、HFA 134a または HFA 227 またはその混合物である、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
喘息またはＣＯＰＤの処置もしくは予防のための、請求項９から１２の何れか１項に記載の製剤の使用。
【請求項１４】
喘息もしくはＣＯＰＤを処置する方法であって、喘息もしくはＣＯＰＤの処置が必要な患者に、請求項９から１２の何れか１項に記載の製剤を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、薬物の組み合わせ、特に吸入コルチコステロイドおよびβ２−アゴニストの組み合わせを製造する新規の方法に関する。
【０００２】
加圧定量吸入器(ｐＭＤＩ'ｓ)を介した投与に適切な幾つかの医薬化合物は、容器表面に付着する傾向があることが知られている。この問題は、ＨＦＡ製剤で特に顕著であり、この問題および実行可能な解決が詳細に説明されている特許明細書がある。例えば、EP 642992、WO 96/32099、およびUS 6253762 は、ＭＤＩ缶(canister)の壁への付着を扱っているが、上記で用いられた“容器”という用語は、缶のみに制限されない。
【０００３】
該問題が、製造機器および充填装置の表面にも関係するという事実は、あまり知られていない。このことは、定用量吸入器のコンテナへの充填、およびそれに続く該コンテナからの薬物排出の均一性を低下させる。この問題は、従来から、製剤に過剰量添加することによって、すなわち１種またはそれ以上の成分を理論的に必要とされる量より多く添加することによって克服されてきた。しかしながら、その効果は、該問題を軽減するのに十分なほど常に一定しているわけではなく、付着の程度はバッチごとに一定ではないため、服用の度に信頼できかつ一定した薬物含量を保つという意味で、許容される製品を与える最も確からしい、許容される過剰量の範囲を決定するために、広範な確認作業を行う必要がある。このような研究の詳細は、the proceedings of Drug delivery to the Lungs 1997 pgs47-50 “Production Scale Optimisation of the Manufacturing Process for a HFA 134A Metered Dose Inhaler Containing Both Salmeterol and Fluticasone Propionate” Duquemin et al で見出し得る。最適化なければならなかったパラメーターの一つが、薬物の過剰量、すなわち製造工程での薬物の損失を補うために加えられた余分の薬物の量であった。
【０００４】
高価な薬物化合物の場合には、過剰量の薬物は、最終生成物の原価を著しく押し上げる。また、組み合わせ製剤の場合は、それぞれの活性成分が最適化されなければならず、かつ上述したように、付着が容器ごと、バッチごとに変化し得るから、これは必ずしも容易な解決手段ではない。その結果、製造したＭＤＩ製品において、薬物含量に関して許容できない不良バッチ率をもたらし得る。
【０００５】
今ひとつの問題は、許容される過剰含量が、監督当局によって、活性成分の１０％未満に制限されていることであり、これは、大量生産用容器中の希薄含量製品にとって、損失を補うのに十分ではないかもしれないということである。
【０００６】
複数の活性物質を混合物に加える場合に、前もって定められかつ正確な段階的な方法で、あるひとつの活性化合物を他の活性化合物に優先して最初に加えると、過剰添加を必要としないことが見出された。このことは、重大かつ驚くべき発見である。
【０００７】
時間を要する混合工程の一部では、それぞれの薬物の付着は、ａ）混合中のその含有量；およびｂ）容器の面積に比例すると推定される。大製造容器中でさえ過剰添加を必要としなかったのであるから、これは当てはまらないことが分かった。
【０００８】
本発明の第１の態様は、従って、装置表面への付着による１種またはそれ以上の成分の損失を最少化する方法であって、装置表面への付着による１種またはそれ以上の成分の損失を最少化するため、段階的な方法で２種またはそれ以上の成分を容器に添加することを含む方法を提供する。
【０００９】
本発明はまた、吸入用多成分医薬製剤に成分を添加する方法であって、成分の容器表面への付着による損失を、最少化にし またはなくすための、該成分の容器への段階的添加を含む方法を提供する。“容器”(container)という用語は、適切なすべての容器(vessel)、例えば医薬製剤の製造に用いるガラスもしくは金属容器、例えば医薬製造に用いられるパイロットプラント容器およびより大きな容器を意味する。
【００１０】
本発明は、特に、薬物(複数を含む)が製造装置中で混合され、該製造装置から容器、缶、または投与装置に分配される際に、該製造装置の表面に付着する傾向を有する製剤に適用する。
また、本発明は、特に、懸濁製剤の製造に適用され、最も好ましくはヒドロフルオロアルカン噴射剤中に懸濁した薬物の懸濁液の製造に適用される。望ましい噴射剤は、HFA 134a および HFA 227、およびそれらの混合物である。
【００１１】
当該製造方法は、当業界で既知であり、缶への経バルブ加圧充填のための、加圧下における、大量懸濁製剤の製造のための通常の製造装置を含む。しかし、同原理は、加圧下ではない、より少ない表面積の装置および／またはシステム、例えばＭＤＩが冷却充填法で製造される場合、または水性懸濁製剤を製造する場合に適用され得る。
【００１２】
好ましくは、本発明の薬物は、ブデソニド、およびフォルモテロールもしくはその塩の水和物、特にフマル酸フォルモテロール二水和物である。
本質的に、より大量の成分が最初に加えられる。本質的に、従って、ブデソニドが、フマル酸フォルモテロール二水和物の添加に先だって加えられる。
本方法の制御された添加は、通常の製造では損失が起こるフォルモテロールを顕著に減少させ、その結果製造時の過剰添加は著しく減少させられるか、または好ましくは全く必要としない程である。
【００１３】
適切には、ブデソニドに対するフマル酸フォルモテロール二水和物のモル比は、２５００：１から１：１である。
ブデソニドに対するフマル酸フォルモテロール二水和物のモル比は、好ましくは５５５：１から１：１であり、より好ましくは１５０：１から１：１である。ブデソニドに対するフマル酸フォルモテロール二水和物のモル比は、いっそうより好ましくは１３３：１から６：１である。ブデソニドに対するフマル酸フォルモテロール二水和物のモル比は、最も好ましくは５０：１から６：１である。
【００１４】
本方法によって生産される組み合わせ製剤における用量比で、重量比は、”ブデソニド”：”フォルモテロール”が２００：１から１：１であり、またはより好ましくは４０：１から１０：１である。
【００１５】
さらなる態様において、本発明は、上記の方法で製造された医薬製剤、および治療、特に呼吸器疾患(例えば喘息およびＣＯＰＤ)の処置および予防における該製剤の使用を提供する。
本発明はまた、喘息またはＣＯＰＤの処置方法であって、該処理が必要な患者に、上記で定義され、そして製造される製剤を、投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
本発明によって製造される製剤は、所望により、１種以上の薬学的に許容される懸濁剤、バルブ滑沢剤、風味剤、増量剤(bulking agent)、甘味料、または共溶媒を含む。該製剤は、好ましくはヒドロフルオロアルカン噴射剤中に懸濁した吸入用微細粉末であって薬学的に活性な成分の粒子が１０μｍ未満の質量中位径を有する粉末の形態である。
【実施例】
【００１７】
実験の詳細
本発明は下記の実施例で説明される。
表１に示された実施例は、製品製造工場で製造された９つのバッチである。
得られたｐＭＤＩ’ｓにおける活性成分の量をアッセイし、理論値と比較した。得られたＡＰＩ(活性薬物成分)濃度は、全容器アッセイ(Total Can Assay)によって決定した。生じた差違は、分析の偏差(アッセイ ＲＳＤ ０．９％)によるアッセイの結果における誤差の寄与ではあり得ない。
【００１８】
それぞれのバッチの結果は、添加したフォルモテロールの過剰量、損失がないかどうかを予測した計算値、得られたアッセイの値を示し、そしてＡＰＩは初めに添加した。
【００１９】
【表１】
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FFD = フマル酸フォルモテロール二水和物,  BUD = ブデソニド.
【００２０】
結論
フォルモテロールの添加に先立ってブデソニドを添加することで、
１. 製造中に失われるフォルモテロールの量を減少させる；
２. その結果、製造過剰添加を顕著に減少させ、 もしくは全くなくす；
３. この方法は、達成される最終ＡＰＩ濃度を、無作為添加の場合に比べてより一定化し、十分に製造許容範囲内(＋／− ５％であるという利点を与える；
４. 予測される不良バッチを減少させる；
５. それによって総原価を低減させる。
【国際調査報告】
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