(57)【要約】式（Ｉ）2006525355.tif 000079（式中、Ｒ１はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ４は式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）または式（Ｉｆ）である。）を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、アミド、エステルまたはプロドラッグ、或いは式（ＩＩ）（式中、Ｒ１４は式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）または式（ＸＩＩ）である。）を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、アミド、エステルまたはプロドラッグは哺乳動物においてＰＮ３を調節し、哺乳動物における疼痛の治療において有用である。
2006525355.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006525355.tif 000064
［式中、
Ｒ１はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリーリールアルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＡＲＢまたは（ＮＲＡＲＢ）カルボニルであり、
ＲＡ及びＲＢは独立して水素、アルキルまたはアルキルカルボニルであり、
Ｒ４は
【化２】
2006525355.tif 000065
であり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ５は水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシまたはヘテロ環アルキルであり、
Ｌ１は結合またはアルキレンであり、
Ｌ２は結合またはアルキレンであり、
Ａはアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、
Ｂはアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、
Ｄは場合によりアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニルまたは（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロ環（ここで、ヘテロ環はアゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、アゾカニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはチオモルホリニルである。）である。］
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、アミド、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１はアリールであり、Ｒ４は
【化３】
2006525355.tif 000066
である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１はアリールであり、Ｒ４は
【化４】
2006525355.tif 000067
であり、ＸはＯであり、Ｄはピペラジニルであり、Ｌ１は結合であり、Ｂはアリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１はアリール（ここで、アリールは１個のハロゲン置換基で置換されたフェニルである。）であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はハロアルキルであり、Ｒ４は
【化５】
2006525355.tif 000068
であり、ＸはＯであり、Ｄはピペラジニルであり、Ｌ１は結合であり、Ｂはアリール（ここで、アリールは１個のハロゲン置換基で置換されたフェニルである。）である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
１−（３−クロロフェニル）−４−｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］カルボニル｝ピペラジンである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１はアリール（ここで、アリールは１個のハロゲン置換基で置換されたフェニルである。）であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はハロアルキルであり、Ｒ４は
【化６】
2006525355.tif 000069
であり、ＸはＯであり、Ｄはピペラジニルであり、Ｌ１は結合であり、Ｂはシクロアルキル（ここで、シクロアルキルはシクロヘキシルである。）である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
１−｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］カルボニル｝−４−シクロヘキシルピペラジンである請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１はアリールであり、Ｒ４は
【化７】
2006525355.tif 000070
である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１はアリールであり、Ｒ４は
【化８】
2006525355.tif 000071
であり、ＸはＯであり、Ｌ１は結合であり、Ａはピペリジニルであり、Ｌ２はアルキレンであり、Ｂはアリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１はアリール（ここで、アリールは１個のハロゲン置換基で置換されたフェニルである。）であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はアリールであり、Ｒ４は
【化９】
2006525355.tif 000072
であり、ＸはＯであり、Ｌ１は結合であり、Ａはピペリジニルであり、Ｌ２はアルキレンであり、Ｂはアリール（ここで、アリールはフェニルである。）である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドである請求項４に記載の化合物。
【請求項１２】
式（ＩＩ）：
【化１０】
2006525355.tif 000073
［式中、
Ｒ１２及びＲ１３は独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＡＲＢまたは（ＮＲＡＲＢ）カルボニルであり、
ＲＡ及びＲＢは独立して水素、アルキルまたはアルキルカルボニルであり、
Ｒ１４は
【化１１】
2006525355.tif 000074
であり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１５は水素またはアルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７は独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環アルキルであり、
Ｒ１８はアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、−ＮＲＡＲＢまたは（ＮＲＡＲＢ）アルキニルであり、
Ｌ１は結合またはアルキレンであり、
Ｌ２は不在、結合またはアルキレンであり、
Ａはアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、
Ｂは不在、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、
Ｄは場合によりアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニルまたは（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロ環（ここで、ヘテロ環はアゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、アゾカニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはチオモルホリニルである。）である。］
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、アミド、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｌ１は結合であり、Ａはヘテロ環であり、Ｌ２はアルキレンであり、Ｂはアリールであり、Ｒ１４は
【化１２】
2006525355.tif 000075
である請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌ１は結合であり、Ａはヘテロ環（ここで、ヘテロ環はピペリジニルである。）であり、Ｌ２はアルキレンであり、Ｂはアリール（ここで、アリールはフェニルである。）であり、Ｒ１４は
【化１３】
2006525355.tif 000076
であり、ＸはＯであり、Ｒ１２及びＲ１６は水素であり、Ｒ１３はハロアルキルであり、Ｒ１７はアリール（ここで、アリールは１個のアルキルスルホニル置換基で置換されたフェニルである。）である請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌ１は結合であり、Ａはヘテロ環であり、Ｌ２及びＢは存在せず、Ｒ１４は
【化１４】
2006525355.tif 000077
である請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌ１は結合であり、Ａはヘテロ環（ここで、ヘテロ環はテトラヒドロピランである。）であり、Ｌ２及びＢは存在せず、Ｒ１４は
【化１５】
2006525355.tif 000078
である請求項１２に記載の化合物。
【請求項１８】
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（３−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（２−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１−（２−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−シクロヘキシル−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−シクロヘキシル−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１−（７−クロロキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−１−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−５−シアノ−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、または
１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
である化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、アミド、エステルまたはプロドラッグ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＮ３を調節し、神経障害性疼痛を治療するために有用である特定のピラゾールアミド及びピラゾールスルホンアミドに関する。
【背景技術】
【０００２】
ナトリウムチャンネルブロッカーは神経障害性疼痛を含めた各種病的状態の治療において有効である。神経障害性疼痛は末梢または中枢神経系の損傷または恒久的変化を伴う疼痛であると記載され得る。神経障害性疼痛の臨床徴候には焼けるようなまたは電気ショックの感覚、身体が歪む感じ、異疼痛及び痛覚過敏が含まれる。
【０００３】
ナトリウムチャンネルブロッカーは、損傷した末梢及び中枢性ニューロンにおける異常な異所性神経発射を選択的に抑制する。従って、損傷神経内のナトリウムチャンネルの発現レベルまたは分布の変化がこのタイプの外傷を伴う疼痛の病態生理に対して大きな影響を与える。
【０００４】
Ｎａｖ１．８（ＰＮ３としても公知）は電位依存性ナトリウムチャンネルファミリーの１つである。ＰＮ３を持たない突然変異マウスは機械的侵害刺激に対して顕著な痛覚消失を示す。ラットの背根神経節中のＰＮ３タンパク質を特定のアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドで選択的に“ノックダウン”すると、慢性的神経または組織損傷に起因する痛覚過敏及び異疼痛が予防される。神経障害性疼痛のヒト及び動物モデルでは、末梢神経損傷部位でＰＮ３が高発現している。
【０００５】
神経障害性疼痛の患者は非ステロイド性抗炎症薬に応答せず、アヘン剤に対する耐性または非感受性が一般的である。ガバペンチンは神経障害性疼痛に対する優れた市販治療薬である。疼痛に対するその作用メカニズムは未知である。患者の３０％程度の少数しかガバペンチン治療に応答しない。
【０００６】
現在入手可能な薬剤の数が限定されており、入手可能な薬剤の有効レベルが低いことに鑑みて、神経障害性疼痛に関係しているイオンチャンネルの強力で特異的に阻害剤である化合物が緊急に要望されている。本発明は前記化合物、前記化合物の使用方法及び前記化合物を含む組成物を提供する。
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、ピラゾールアミド及びピラゾールスルホンアミド、前記化合物を用いる哺乳動物におけるＰＮ３の調節方法、哺乳動物における疼痛コントロール方法及び前記化合物を含む医薬組成物を開示する。より詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１６】
2006525355.tif 000003
［式中、
Ｒ１はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリーリールアルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＡＲＢまたは（ＮＲＡＲＢ）カルボニルであり、
ＲＡ及びＲＢは独立して水素、アルキルまたはアルキルカルボニルであり、
Ｒ４は
【０００９】
【化１７】
2006525355.tif 000004
であり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ５は水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシまたはヘテロ環アルキルであり、
Ｌ１は結合またはアルキレンであり、
Ｌ２は結合またはアルキレンであり、
Ａはアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、
Ｂはアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、
Ｄは場合によりアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニルまたは（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロ環（ここで、ヘテロ環はアゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、アゾカニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはチオモルホリニルである。）である。］
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、アミド、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００１０】
別の実施態様で、本発明は、哺乳動物においてＰＮ３を調節し、哺乳動物において疼痛コントロールのために有用である式（ＩＩ）：
【００１１】
【化１８】
2006525355.tif 000005
［式中、
Ｒ１２及びＲ１３は独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＡＲＢまたは（ＮＲＡＲＢ）カルボニルであり、
ＲＡ及びＲＢは独立して水素、アルキルまたはアルキルカルボニルであり、
Ｒ１４は
【００１２】
【化１９】
2006525355.tif 000006
であり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１５は水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシまたはヘテロ環アルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７は独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環アルキルであり、
Ｒ１８はアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、−ＮＲＡＲＢまたは（ＮＲＡＲＢ）アルキルであり、
Ｌ１は結合またはアルキレンであり、
Ｌ２は不在、結合またはアルキレンであり、
Ａはアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、
Ｂは不在、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、
Ｄは場合によりアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、−ＮＲＡＲＢまたは（ＮＲＡＲＢ）カルボニルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロ環（ここで、ヘテロ環はアゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、アゾカニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはチオモルホリニルである）である］
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、アミド、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【００１３】
別の実施態様で、本発明は、哺乳動物においてＰＮ３を調節し、哺乳動物において疼痛コントロールのために有用である化合物に関する。これらの化合物には、
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（３−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（２−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１−（２−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−シクロヘキシル−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−シクロヘキシル−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１−（７−クロロキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−１−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−５−シアノ−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、及び
１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
またはその医薬的に許容され得る塩、アミド、エステルまたはプロドラッグが含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の１実施態様で、式（Ｉ）：
【００１５】
【化２０】
2006525355.tif 000007
［式中、
Ｒ１はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリーリールアルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＡＲＢまたは（ＮＲＡＲＢ）カルボニルであり、
ＲＡ及びＲＢは独立して水素、アルキルまたはアルキルカルボニルであり、
Ｒ４は
【００１６】
【化２１】
2006525355.tif 000008
であり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ５は水素またはアルキルであり、
Ｌ１は結合またはアルキレンであり、
Ｌ２は結合またはアルキレンであり、
Ａはアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、
Ｂはアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、
Ｄは場合によりアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、−ＮＲＡＲＢまたは（ＮＲＡＲＢ）カルボニルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロ環（ここで、ヘテロ環はアゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、アゾカニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはチオモルホリニルである。）である。］
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、アミド、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【００１７】
本発明の別の実施態様で、Ｒ１はアリールであり、Ｒ４は
【００１８】
【化２２】
2006525355.tif 000009
であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｄ、Ｂ及びＬ１は式（Ｉ）に定義した通りである式（Ｉ）の化合物を開示する。
【００１９】
本発明の別の実施態様で、Ｒ１はアリールであり、Ｒ４は
【００２０】
【化２３】
2006525355.tif 000010
であり、ＸはＯであり、Ｄはピペラジニルであり、Ｌ１は結合であり、Ｂはアリールであり、Ｒ２及びＲ３は式（Ｉ）に定義した通りである式（Ｉ）の化合物を開示する。
【００２１】
本発明の別の実施態様で、Ｒ１はアリール（ここで、アリールは１個のハロゲン置換基で置換されたフェニルであり、好ましいハロゲン置換基は−Ｃｌである。）であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はハロアルキル（ここで、好ましいハロアルキルはトリフルオロメチルである。）であり、Ｒ４は
【００２２】
【化２４】
2006525355.tif 000011
であり、ＸはＯであり、Ｄはピペラジニルであり、Ｌ１は結合であり、Ｂはアリール（ここで、アリールは１個のハロゲン置換基で置換されたフェニルであり、好ましいハロゲン置換基は−Ｃｌである。）である式（Ｉ）の化合物を開示する。
【００２３】
本発明の別の実施態様で、Ｒ１はアリール（ここで、アリールは１個のハロゲン置換基で置換されたフェニルであり、好ましいハロゲン置換基は−Ｃｌである。）であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はハロアルキル（ここで、好ましいハロアルキルはトリフルオロメチルである。）であり、Ｒ４は
【００２４】
【化２５】
2006525355.tif 000012
であり、ＸはＯであり、Ｄはピペラジニルであり、Ｌ１は結合であり、Ｂはシクロアルキル（ここで、シクロアルキルはシクロヘキシルである。）である式（Ｉ）の化合物を開示する。
【００２５】
本発明の別の実施態様で、Ｒ１はアリールであり、Ｒ４は
【００２６】
【化２６】
2006525355.tif 000013
であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｌ１及びＬ２は式（Ｉ）に定義した通りである式（Ｉ）の化合物を開示する。
【００２７】
本発明の別の実施態様で、Ｒ１はアリールであり、Ｒ４は
【００２８】
【化２７】
2006525355.tif 000014
であり、ＸはＯであり、Ｌ１は結合であり、Ａはピペリジニルであり、Ｌ２はアルキレンであり、Ｂはアリールであり、Ｒ５は式（Ｉ）に定義した通りである式（Ｉ）の化合物を開示する。
【００２９】
本発明の別の実施態様で、Ｒ１はアリール（ここで、アリールは１個のハロゲン置換基で置換されたフェニルであり、好ましいハロゲン置換基は−Ｃｌである。）であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はアルキルであり、Ｒ４は
【００３０】
【化２８】
2006525355.tif 000015
であり、ＸはＯであり、Ｌ１は結合であり、Ａはピペリジニルであり、Ｌ２はアルキレンであり、Ｂはアリール（ここで、アリールはフェニルである。）であり、Ｒ５は式（Ｉ）に定義した通りである式（Ｉ）の化合物を開示する。
【００３１】
本発明の別の実施態様で、Ｒ１はアリール（ここで、アリールは１個のハロゲン置換基で置換されたフェニルであり、好ましいハロゲン置換基は−Ｃｌである。）であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はアルキルであり、Ｒ４は
【００３２】
【化２９】
2006525355.tif 000016
であり、ＸはＯであり、Ｌ１は結合であり、Ａはピペリジニルであり、Ｌ２はアルキレン（ここで、−ＣＨ２−が好ましい。）であり、Ｂはアリール（ここで、アリールはフェニルである。）であり、Ｒ５は水素である式（Ｉ）の化合物を開示する。
【００３３】
本発明の別の実施態様で、式（ＩＩ）：
【００３４】
【化３０】
2006525355.tif 000017
［式中、
Ｒ１２及びＲ１３は独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＡＲＢまたは（ＮＲＡＲＢ）カルボニルであり、
ＲＡ及びＲＢは独立して水素、アルキルまたはアルキルカルボニルであり、
Ｒ１４は
【００３５】
【化３１】
2006525355.tif 000018
であり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１５は水素またはアルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７は独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環アルキルであり、
Ｒ１８はアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、−ＮＲＡＲＢまたは（ＮＲＡＲＢ）アルキニルであり、
Ｌ１は結合またはアルキレンであり、
Ｌ２は不在、結合またはアルキレンであり、
Ａはアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、
Ｂは不在、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、
Ｄは場合によりアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、−ＮＲＡＲＢまたは（ＮＲＡＲＢ）カルボニルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロ環（ここで、ヘテロ環はアゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、アゾカニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはチオモルホリニルである。）である。］
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、アミド、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【００３６】
本発明の別の実施態様で、Ｌ１は結合であり、Ａはヘテロ環であり、Ｌ２はアルキレンであり、Ｂはアリールであり、Ｒ１４は
【００３７】
【化３２】
2006525355.tif 000019
であり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６及びＲ１７は式（ＩＩ）に定義した通りである式（ＩＩ）の化合物を開示する。
【００３８】
本発明の別の実施態様で、Ｌ１は結合であり、Ａはヘテロ環（ここで、ヘテロ環はピペリジニルである。）であり、Ｌ２はアルキレンであり、Ｂはアリール（ここで、アリールはフェニルである。）であり、Ｒ１４は
【００３９】
【化３３】
2006525355.tif 000020
であり、ＸはＯであり、Ｒ１２及びＲ１６は水素であり、Ｒ１３はハロアルキルであり、Ｒ１７はアリール（ここで、アリールは１個のアルキルスルホニル置換基で置換されたフェニルである。）である式（ＩＩ）の化合物を開示する。
【００４０】
本発明の別の実施態様で、Ｌ１は結合であり、Ａはヘテロ環であり、Ｌ２及びＢは存在せず、Ｒ１４は
【００４１】
【化３４】
2006525355.tif 000021
であり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６及びＲ１７は式（ＩＩ）に定義した通りである式（ＩＩ）の化合物を開示する。
【００４２】
本発明の別の実施態様で、Ｌ１は結合であり、Ａはヘテロ環（ここで、ヘテロ環はテトラヒドロピランである。）であり、Ｌ２及びＢは存在せず、Ｒ１４は
【００４３】
【化３５】
2006525355.tif 000022
であり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６及びＲ１７は式（ＩＩ）に定義した通りである式（ＩＩ）の化合物を開示する。
【００４４】
本発明の別の実施態様で、Ｌ１は結合であり、Ａはヘテロ環（ここで、ヘテロ環はテトラヒドロピランである。）であり、Ｌ２及びＢは存在せず、Ｒ１４は
【００４５】
【化３６】
2006525355.tif 000023
であり、Ｒ１２及びＲ１６は水素であり、Ｒ１３はアルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ１７はアリールである式（ＩＩ）の化合物を開示する。
【００４６】
本発明の別の実施態様は、治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、アミド、エステルまたはプロドラッグを含む医薬組成物に関する。
【００４７】
本発明の別の実施態様は、治療有効量の式（ＩＩ）を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、アミド、エステルまたはプロドラッグを含む医薬組成物に関する。
【００４８】
本発明の別の実施態様は、治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、アミド、エステルまたはプロドラッグを投与することを含む宿主哺乳動物におけるＰＮ３の調節方法に関する。
【００４９】
本発明の別の実施態様は、治療有効量の式（ＩＩ）を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、アミド、エステルまたはプロドラッグを投与することを含む宿主哺乳動物におけるＰＮ３の調節方法に関する。
【００５０】
本発明の別の実施態様は、治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、アミド、エステルまたはプロドラッグを投与することを含む疼痛、特に神経障害性疼痛の治療方法に関する。
【００５１】
本発明の別の実施態様は、治療有効量の式（ＩＩ）を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、アミド、エステルまたはプロドラッグを投与することを含む疼痛、特に神経障害性疼痛の治療方法に関する。
【００５２】
用語の定義
本明細書及び請求の範囲中、以下の用語は次の意味を有する。
【００５３】
本明細書中、用語「アルケニル」は、２個の水素原子の除去により形成される炭素−炭素二重結合を少なくとも１個含む炭素数２〜１０の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表例にはエテニル（ビニル）、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル及び３−デセニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５４】
本明細書中、用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合している本明細書に定義するアルキル基を意味する。アルコキシの代表例にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】
本明細書中、用語「アルコキシアルキル」は、本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合している本明細書に定義するアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例にはｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチル及びメトキシメチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５６】
本明細書中、用語「アルコキシカルボニル」は、本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に結合している本明細書に定義するアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例にはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５７】
本明細書中、用語「アルコキシスルホニル」は、本明細書に定義するスルホニル基を介して親分子部分に結合している本明細書に定義するアルコキシ基を意味する。アルコキシスルホニルの代表例にはメトキシスルホニル、エトキシスルホニル及びプロポキシスルホニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
本明細書中、用語「アルキル」は、炭素数１〜１０の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】
本明細書中、用語「アルキルカルボニル」は、本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に結合している本明細書に定義するアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例にはアセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチル及び１−オキソペンチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
本明細書中、用語「アルキルカルボニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合している本明細書に定義するアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例にはアセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
本明細書中、用語「アルキレン」は、炭素数１〜１０の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素から誘導される２価の基を意味する。アルキレンの代表例には−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれるが、これらに限定されない。
【００６２】
本明細書中、用語「アルキルスルホニル」は、本明細書に定義するスルホニル基を介して親分子部分に結合している本明細書に定義するアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表例にはメチルスルホニル及びエチルスルホニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書中、用語「アルキルチオ」は、硫黄原子を介して親分子部分に結合している本明細書に定義するアルキル基を意味する。アルキルチオの代表例にはメチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ及びヘキシルチオが含まれるが、これらに限定されない。
【００６４】
本明細書中、用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む炭素数２〜１０の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例にはアセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル及び１−ブチニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
本明細書中、用語「アリール」は、フェニル基、或いは縮合環の１つ以上がフェニル基である二環式または三環式縮合環系を表す。二環式縮合環系の例として、本明細書に定義するシクロアルキル基または別のフェニル基に縮合したフェニル基が挙げられる。三環式縮合環系の例として、本明細書に定義するシクロアルキル基または別のフェニル基に縮合した二環式縮合環系が挙げられる。アリールの代表例にはアントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル及びテトラヒドロナフチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６６】
本発明のアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニルまたは（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され得る。
【００６７】
本明細書中、用語「アリールアルキル」は、本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合している本明細書に定義するアリール基を意味する。アリールアルキルの代表例にはベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル及び２−ナフチル−２−イルエチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６８】
本明細書中、用語「カルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００６９】
本明細書中、用語「カルボキシ」は−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００７０】
本明細書中、用語「シアノ」は−ＣＮ基を意味する。
【００７１】
本明細書中、用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれる。
【００７２】
本発明のシクロアルキル基は場合により
から選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【００７３】
本明細書中、用語「シクロアルキルアルキル」は、本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合している本明細書に定義するシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの代表例にはシクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル及び４−シクロヘプチルブチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
本明細書中、用語「ホルミル」は−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００７５】
本明細書中、用語「ハロ」または「ハロゲン」は−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００７６】
本明細書中、用語「ハロアルコキシ」は、本明細書に定義するアルコキシ基を介して親分子部分に結合している少なくとも１個の本明細書に定義するハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例にはクロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ及びペンタフルオロエトキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００７７】
本明細書中、用語「ハロアルキル」は、本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合している少なくとも１個の本明細書に定義するハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例にはクロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及び２−クロロ−３−フルオロペンチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００７８】
本明細書中、用語「ヘテロアリール」は、１〜４個のヘテロ原子がＮ、ＯまたはＳから独立して選択される芳香族５〜６員環を指す。５員環は２個の二重結合を有し、６員環は３個の二重結合を有する。ヘテロアリール基は炭素または窒素原子を介して親分子部分に結合している。用語「ヘテロリール」には、ヘテロアリール環がフェニル基、本明細書に定義する単環式シクロアルキル基、本明細書に定義するヘテロ環基または別のヘテロアリール基に縮合している二環式系；及び二環式環系がフェニル基、本明細書に定義する単環式シクロアルキル基、本明細書に定義するヘテロ環基または別のヘテロアリール基に縮合している三環式環系が含まれる。ヘテロアリールの代表例にはベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエノピリジニル、チエニル、トリアゾリル及びトリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
本発明のヘテロアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニルまたは（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている。
【００８０】
本明細書中、用語「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合している本明細書に定義するヘテロアリールを意味する。ヘテロアリールアルキルの代表例にはピリジン−３−イルメチル及び２−ピリミジン−２−イルプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
【００８１】
本明細書中、用語「ヘテロ環」は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員環を意味する。３員環は０個の二重結合を有する。４員環及び５員環は０または１個の二重結合を有する。６員環は０〜２個の二重結合を有する。７〜８員環は０〜３個の二重結合を有する。本発明のヘテロ環基は炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合し得る。ヘテロ環の代表例にはアゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、アゾカニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル及びチオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００８２】
本発明のヘテロ環は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、オキソ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニルまたは（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている。
【００８３】
本明細書中、用語「ヘテロ環アルキル」は、本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合している本明細書に定義するヘテロ環を意味する。ヘテロ環アルキルの代表例にはピリジン−３−イルメチル及び２−ピリミジン−２−イルプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
【００８４】
本明細書中、用語「ヒドロキシ」は−ＯＨ基を意味する。
【００８５】
本明細書中、用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合している少なくとも１個の本明細書に定義するヒドロキシ基を指す。ヒドロキシアルキルの代表例にはヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチル及び２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００８６】
本明細書中、用語「メルカプト」は−ＳＨ基を意味する。
【００８７】
本明細書中、用語「ニトロ」は−ＮＯ２基を意味する。
【００８８】
本明細書中、用語「−ＮＲＡＲＢ」は窒素原子を介して親分子部分に結合している２個の基Ｒ１及びＲ２を意味する。Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素、アルキルまたはアルキルカルボニルである。−ＮＲＡＲＢの代表例にはアミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ及びアセチルメチルアミノが含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
本明細書中、用語「（ＮＲＡＲＢ）カルボニル」は本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に結合している本明細書に定義する−ＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）カルボニルの代表例にはアミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル及び（エチルメチルアミノ）カルボニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００９０】
本明細書中、用語「（ＮＲＡＲＢ）スルホニル」は本明細書に定義するスルホニル基を介して親分子部分に結合している本明細書に定義する−ＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）スルホニルの代表例にはアミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニル及び（エチルメチルアミノ）スルホニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００９１】
本明細書中、用語「オキソ」は、＝Ｏ部分を意味する。
【００９２】
本明細書中、用語「スルホニル」は、−ＳＯ２基を意味する。
【００９３】
本発明化合物は、不斉またはキラル中心が存在する立体異性体として存在し得る。立体異性体は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて（Ｒ）または（Ｓ）で表される。本明細書中で使用される用語（Ｒ）または（Ｓ）はＩＵＰＡＣ  １９７４  セクションＥの提唱，「基本的立体化学（Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，４５：１３−３０（１９７６）に定義されている立体配置である。本発明は各種の立体異性体及びその混合物を包含し、特に本発明の範囲内に含まれる。立体異性体にはエナンチオマー、ジアステレオマー、及びエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物が含まれる。化合物の各立体異性体は、不斉またはキラル中心を含む市販の出発物質から合成することにより、ラセミ混合物を作成後当業者に公知の技術で分割することにより製造され得る。分割の方法として、（１）エナンチオマー混合物をキラル助剤に結合し、生じたジアステレオマー混合物を再結晶またはクロマトグラフィーにより分離し、光学的に純粋な生成物を前記助剤から遊離させる方法、（２）光学エナンチオマーの混合物をキラルクロマトグラフィーカラムを用いて直接分離する方法、または（３）ジアステレオマー塩を形成した後ジアステレオマー塩の１つを選択的再結晶する方法が例示される。
【００９４】
略語
以下のスキーム及び実施例の記載中に使用されている略語Ａｃはアセチル、ＤＭＡＰはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｅｔはエチルである。
【００９５】
本発明化合物の製造
本発明の化合物及び方法は、本発明化合物を製造し得る方法を例示する以下の合成スキーム及び実施例に関連してよりうまく理解されるであろう。更に本明細書中の引例はすべて援用により本明細書に含まれるとする。
【００９６】
【化３７】
2006525355.tif 000024
【００９７】
一般式（８）（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｌ１、Ａ、Ｌ２及びＢは式（Ｉ）に定義した通りであり、Ｒ２はアルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシまたはハロアルキルである）のピラゾールはスキーム１に記載されているように製造され得る。Ｍｅｌｌｏｒら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５６：７２５５−７２６７（２０００）に記載されているようにエチルビニルエーテルを一般式（１）の無水物、水性メチルアミン及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンで処理すると、一般式（２）のエナンチオマーが得られ得る。一般式（２）のエナンチオマーを一般式（１）の無水物及びピリジンで処理すると、一般式（３）の化合物が得られ得る。一般式（３）の化合物を一般式（４）のヒドラジンで処理すると、ピラゾールが得られ得、これを水性塩基（この非限定例には、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムが含まれる）で処理すると、一般式（５）の酸が得られ得る。一般式（５）の酸を塩化オキサリルで処理すると、一般式（６）の酸クロリドが得られ得る。一般式（６）の酸クロリドを一般式（７）のアミン及びトリエチルアミンまたはジイプロピルエチルアミンで処理すると、一般式（８）のピラゾールが得られ得る。
【００９８】
一般式（５）の酸を一般式（７）のアミン、カルボジイミド（この非限定例には、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）が含まれる）及びトリエチルアミンで処理して、一般式（８）のピラゾールを得ることもできる。
【００９９】
【化３８】
2006525355.tif 000025
【０１００】
一般式（８）（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｌ１、Ａ、Ｌ２及びＢは式（Ｉ）に定義した通りであり、Ｒ２はアルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシまたはハロアルキルである）のピラゾールはスキーム２に記載されているように製造され得る。一般式（１０）のケトエステルをＮ−（ジメトキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン及び酸（この非限定例には、ｐ−トルエンスルホン酸が含まれる）で処理すると、一般式（１１）の化合物が得られ得る。Ｍｅｎｏｚｚｉら，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２４：１６６９（１９８７）に記載されているように一般式（１１）の化合物を一般式（４）のヒドラジンで処理すると、一般式（１２）のエステルが得られ得る。一般式（１２）のエステルを水性塩基（この非限定例には、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムが含まれる）で処理すると、一般式（５）の酸が得られ得る。一般式（５）の酸をスキーム１に記載されているように処理すると、一般式（８）のピラゾールが得られ得る。
【０１０１】
【化３９】
2006525355.tif 000026
【０１０２】
一般式（１８）（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｌ１、Ａ、Ｌ２及びＢは式（Ｉ）に定義した通りであり、Ｒ２はアルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシまたはハロアルキルである）のピラゾールはスキーム３に記載されているように製造され得る。Ｋｏｒｄｉｋら，Ｂｉｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．，１１：２２８７−２２９０（２００１）に記載されているように一般式（１４）のケトエステルを一般式（４）のヒドラジンで処理すると、一般式（１５）のエステルが得られ得る。一般式（１５）のエステルを水性塩基（この非限定例には、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムが含まれる）で処理すると、一般式（１６）の酸が得られ得る。一般式（１６）の酸を塩化オキサリルで処理すると、一般式（１７）の酸クロリドが得られ得る。一般式（１７）の酸クロリドを一般式（７）のアミン及びトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンで処理すると、一般式（１８）のピラゾールが得られ得る。
【０１０３】
【化４０】
2006525355.tif 000027
【０１０４】
一般式（２３）（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｌ１、Ａ、Ｌ２及びＢは式（Ｉ）に定義した通りである）のピラゾールはスキーム４に記載されているように製造され得る。Ｂｅｃｋら，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２６７：２６７−２７０（１９８７）に記載されている手順を用いて製造される一般式（２０）のエステルを水性塩基（この非限定例には、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムが含まれる）で処理すると、一般式（２１）の酸が得られ得る。一般式（２１）の酸を塩化オキサリルで処理すると、一般式（２２）の酸クロリドが得られ得る。一般式（２２）の酸クロリドを一般式（７）のアミン及びトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンで処理すると、一般式（２３）のピラゾールが得られ得る。
【０１０５】
【化４１】
2006525355.tif 000028
【０１０６】
一般式（２９）（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｌ１、Ａ、Ｌ２及びＢは式（Ｉ）に定義した通りである）のピラゾールはスキーム５に記載されているように製造され得る。一般式（２５）のエステルをシアン化カリウムまたはシアン化ナトリウムで処理すると、一般式（２６）のエステルが得られ得る。一般式（２６）のエステルを水性塩基（この非限定例には、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムが含まれる）で処理すると、一般式（２７）の酸が得られ得る。一般式（２７）の酸を塩化オキサリルで処理すると、一般式（２８）の酸クロリドが得られ得る。一般式（２８）の酸クロリドを一般式（７）のアミン及びトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンで処理すると、一般式（２９）のピラゾールが得られ得る。
【０１０７】
【化４２】
2006525355.tif 000029
【０１０８】
一般式（８）（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｌ１、Ａ、Ｌ２及びＢは式（Ｉ）に定義した通りであり、Ｒ２はアルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニルまたはアリールである）のピラゾールはスキーム６に記載されているように製造され得る。一般式（２０）のエステルをパラジウム触媒（この非限定例には、ジクロロビス［トリ（ｏ−トリル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）が含まれる）及び一般式（３０）（式中、Ｒ２はアルケニル、アルキル、アルキニルまたはアリールである）のスズ化合物またはビニルエーテル（この非限定例には、エトキシビニルが含まれる）で処理すると、一般式（３１）のエステルが得られ得る。一般式（３１）のエステルを水性塩基（この非限定例には、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムが含まれる）で処理すると、一般式（３２）の酸が得られ得る。一般式（３２）の酸を塩化オキサリルで処理すると、一般式（３３）の酸クロリドが得られ得る。一般式（３３）の酸クロリドを一般式（７）のアミン及びトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンで処理すると、一般式（８）（式中、Ｒ２はアルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニルまたはアリールである）のピラゾールが得られ得る。
【０１０９】
スキーム６に例示した合成における反応の順序は並べ変えることができると理解されたい。例えば、スズカップリング反応は一般式（８）（式中、Ｒ２はアルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニルまたはアリールである）のピラゾールを得るための最終ステップとして実施され得る。
【実施例】
【０１１０】
実施例１
１−（３−クロロフェニル）−４−｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］カルボニル｝ピペラジン塩酸塩
実施例１Ａ：４−ジメチルアミノ−１，１，１−トリフルオロ−ブタ−３−エン−２−オン
トリフルオロ酢酸無水物（２．０ｇ，９．５ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解し、混合物を氷浴を用いて０℃に冷却した。エチルビニルエーテル（０．６９ｇ，９．５ミリモル）及び触媒量のＤＭＡＰを添加し、混合物を３０分間撹拌した。氷浴を外し、混合物を周囲温度まで加温し、更に２時間撹拌した。混合物を氷／ブライン浴を用いて−５℃に冷却し、４０％（ｗ／ｖ）水性ジメチルアミン（３．５ｍｌ）を添加した。混合物を−５℃で１０分間撹拌した後、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈した。有機相をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲルの１／２インチプラグを介して濾過した。シリカゲルプラグをＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で洗浄し、混合物を減圧下で濃縮し、冷Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１：５０）から再結晶して、１．０ｇの所望生成物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  １６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】
実施例１Ｂ：３−ジメチルアミノメチレン−１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロ−ペンタン−２，４−ジオン
実施例１Ａからの生成物（１．０ｇ，６．０ミリモル）をジクロロメタン（７ｍｌ）中に溶解し、氷／ブライン浴を用いて−５℃に冷却した。ピリジン（０．６１ｇ，７．７ミリモル）及びトリフルオロ酢酸無水物（１．６ｇ，７．７ミリモル）を添加し、混合物を−５℃で１０分間撹拌した。混合物を周囲温度まで加温し、水（７５ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（７５ｍｌ）で２回抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮して、１．３ｇの所望生成物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１２】
実施例１Ｃ：１−（４−クロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩、実施例１Ｂからの生成物及びトリエチルアミンをアセトニトリル（１２ｍｌ）中に溶解し、周囲温度において１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗な物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）中に溶解し、１／２インチシリカゲルフリットを介して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗な物質を１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中に溶解した。水性ＫＯＨを添加し、混合物を３０分間還流加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ（６ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗な物質をヘキサンと粉砕して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
実施例１Ｄ：１−（３−クロロフェニル）−４−｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］カルボニル｝ピペラジン塩酸塩
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中に実施例１Ｃからの生成物を含む溶液を塩化オキサリル及び触媒量のＤＭＦで処理した。混合物を周囲温度において１時間撹拌し、溶媒及び過剰の塩化オキサリルを減圧下で除去した。物質をジクロロメタン（１５ｍｌ）中に再溶解し、１−（３−クロロフェニル）ピペラジン及びトリエチルアミンで処理し、周囲温度において１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮して、物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。精製した物質をＥｔ２Ｏ中に溶解し、エタノール性ＨＣｌで処理して、塩を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ４６９（Ｍ−ＨＣｌ）＋。
【０１１４】
【化４３】
2006525355.tif 000030
【０１１５】
実施例２
１−｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］カルボニル｝−４−シクロヘキシルピペラジン
実施例１Ｃからの生成物の溶液びＮ−シクロヘキシルピペラジンを実施例１Ｄに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ４４１（Ｍ−ＨＣｌ）＋。
【０１１６】
【化４４】
2006525355.tif 000031
【０１１７】
実施例３
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例３Ａ：１−（３−クロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩、実施例１Ｂからの生成物及びトリエチルアミンを実施例１Ｃに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ２８９（Ｍ−Ｈ）−。
【０１１８】
実施例３Ｂ：１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例３Ａからの生成物の溶液及び３−（メタンスルホニル）アニリンを実施例１Ｄに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
【化４５】
2006525355.tif 000032
【０１２０】
実施例４
１−（３−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例４Ａ：１−（３−メチルフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
３−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩、実施例１Ｂからの生成物及びトリエチルアミンを実施例１Ｃに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ２６９（Ｍ−Ｈ）−。
【０１２１】
実施例４Ｂ：１−（３−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例４Ａからの生成物の溶液及び３−（メタンスルホニル）アニリンを実施例１Ｄに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４４１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１２２】
【化４６】
2006525355.tif 000033
【０１２３】
実施例５
１−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例５Ａ：１−（４−メチルフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩、実施例１Ｂからの生成物及びトリエチルアミンを実施例１Ｃに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ２６９（Ｍ−Ｈ）−。
【０１２４】
実施例５Ｂ：１−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例５Ａからの生成物の溶液及び３−（メタンスルホニル）アニリンを実施例１Ｄに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４４１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１２５】
【化４７】
2006525355.tif 000034
【０１２６】
実施例６
１−（２−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例６Ａ：１−（２−メトキシフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩、実施例１Ｂからの生成物及びトリエチルアミンを実施例１Ｃに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ−Ｈ）−。
【０１２７】
実施例６Ｂ：１−（２−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例６Ａからの生成物の溶液及び３−トリフルオロメチルベンジルアミンを実施例１Ｄに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
【化４８】
2006525355.tif 000035
【０１２９】
実施例７
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１−（２−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例６Ａからの生成物の溶液及び２−（４−クロロフェニル）エチルアミンを実施例１Ｄに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
【化４９】
2006525355.tif 000036
【０１３１】
実施例８
１−シクロヘキシル−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例８Ａ：１−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩、実施例１Ｂからの生成物及びトリエチルアミンを実施例１Ｃに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２８１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１３２】
実施例８Ｂ：１−シクロヘキシル−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例８Ａからの生成物の溶液及び３−トリフルオロメチルベンジルアミンを実施例１Ｄに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
【化５０】
2006525355.tif 000037
【０１３４】
実施例９
１−シクロヘキシル−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例８Ａからの生成物の溶液及び３−（メタンスルホニル）アニリンを実施例１Ｄに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１３５】
【化５１】
2006525355.tif 000038
【０１３６】
実施例１０
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１−（７−クロロキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例１０Ａ：１−（７−クロロキノリン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（７−クロロキノリン−７−イル）ヒドラジン塩酸塩、実施例１Ｂからの生成物及びトリエチルアミンを実施例１Ｃに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
実施例１０Ｂ：Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１−（７−クロロキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例１０Ａからの生成物の溶液及び２−（４−クロロフェニル）エチルアミンを実施例１Ｄに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ）＋。
【０１３８】
【化５２】
2006525355.tif 000039
【０１３９】
実施例１１
１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例１１Ａ：１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−ヒドラジン二塩酸塩、実施例１Ｂからの生成物及びトリエチルアミンを実施例１Ｃに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
実施例１１Ｂ：１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例１１Ａからの生成物の溶液及び３−（メチルスルホニル）アニリンを実施例１Ｄに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５０６（Ｍ）＋。
【０１４１】
【化５３】
2006525355.tif 000040
【０１４２】
実施例１２
１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例１２Ａ：２−アセチル−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル
アセト酢酸エチル（３．９ｇ，３０ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（触媒量）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５．３ｇ，４５ミリモル）の混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。この混合物を真空（１０トル）下で蒸留した。１４５〜１６５℃で集めた留出物は３．１ｇの所望化合物を黄色油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  １８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
【化５４】
2006525355.tif 000041
【０１４４】
実施例１２Ｂ：１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例１２Ａからの生成物（０．８７ｇ，４．７ミリモル）及びトリエチルアミン（６５０μｌ，４．７０ミリモル）のアセトニトリル溶液をアセトニトリル（２０ｍｌ）中に４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（０．８４ｇ，４．７ミリモル）を含む懸濁液に添加した。反応混合物を２５℃で１０時間撹拌した。溶液を濃縮し、残さを１４％  酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．２２ｇの所望生成物を黄褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
【化５５】
2006525355.tif 000042
【０１４６】
実施例１２Ｃ：１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１２Ｂからの生成物（１．２ｇ，４５ミリモル）をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、ＴＨＦ（１２ｍｌ）、２０％  ＫＯＨ（１２ｍｌ）及びメタノール（１２ｍｌ）の溶媒混合物で処理した。溶液を２５℃で１０時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（３００ｍｌ）に分配した。水性層をｐＨ２まで酸性化し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）と水（２５０ｍｌ）に再分配した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、１．１ｇの所望生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
【化５６】
2006525355.tif 000043
【０１４８】
実施例１２Ｄ：１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド
ＤＭＦ（１滴）を触媒として、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の実施例１２Ｃからの生成物（５７０ｍｇ，２．４０ミリモル）を塩化オキサリル（２３０μｌ，２．６０ミリモル）で処理した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、溶媒を蒸発させて、６１０ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。
【０１４９】
実施例１２Ｅ：１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例１２Ｄからの生成物の溶液及び４−シクロヘクシルピペリジンを実施例１Ｄに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
【化５７】
2006525355.tif 000044
【０１５１】
実施例１３
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例１２Ｄからの生成物の溶液及び１−ベンジルピペリジン−４−イルアミンを実施例１Ｄに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
【化５８】
2006525355.tif 000045
【０１５３】
実施例１４
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例１４Ａ：１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（１．０ｇ，５．６ミリモル及びトリエチルアミン（７８０μｌ，５．６０ミリモル））のアセトニトリル溶液（２５ｍｌ）にアセトピルビン酸エチル（８２０μｌ，５．６０ミリモル）を添加した。溶液を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、水（２５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、残さを２５％  酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．６７ｇの標記化合物を淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
【化５９】
2006525355.tif 000046
【０１５５】
実施例１４Ｂ：１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
実施例１４Ａからの生成物の溶液を実施例１２Ｃに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
実施例１４Ｃ：１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド
実施例１４Ｂからの生成物の溶液を実施例１２Ｄに記載されているように処理して、所望生成物を得た。
【０１５７】
実施例１４Ｄ：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例１４Ｄからの生成物の溶液及び４−クロロフェネチルアミンを実施例１Ｄに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
【化６０】
2006525355.tif 000047
【０１５９】
実施例１５
１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例１４Ｄからの生成物の溶液及び３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを実施例１Ｄに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
【化６１】
2006525355.tif 000048
【０１６１】
実施例１６
１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例１４Ｄからの生成物の溶液及び３−（メタンスルホニル）アニリンを実施例１Ｄに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１６２】
【化６２】
2006525355.tif 000049
【０１６３】
実施例１７
Ｎ−ベンジル−１−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例１７Ａ：１−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中の１−（４−クロロフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ，１．３ミリモル）（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７：２６７−２７０（１９８７））を室温において２０％  ＫＯＨ（１０ｍｌ）で１時間処理した。反応混合物を濃縮し、残さをＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配した。水性層をｐＨ５に酸性化し、生じた沈殿を濾別して、０．２ｇの１−（４−クロロフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と１−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の（１：３）混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２３８（Ｍ）＋。
【０１６４】
実施例１７Ｂ：１−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド
触媒としてＤＭＦ（数滴）を添加して、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の実施例１７Ａ（０．０６ｇ，０．３ミリモル）を塩化オキサリル（０．１ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温において１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、酸クロリドを得た。
【０１６５】
実施例１７Ｃ：Ｎ−ベンジル−１−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキミド
実施例１７ＢをＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（０．１ｍｌ）及び触媒量のＤＭＡＰの存在下でベンジルアミン（０．５０ｇ，０．４５ミリモル）と反応させた。反応混合物を周囲温度において１６時間撹拌し、溶媒を真空中で蒸発させて、残さを５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
【化６３】
2006525355.tif 000050
【０１６７】
実施例１８
１−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例１７Ｂの溶液を実施例１７Ｃに記載されているようにトリエチルアミン及び触媒量のＤＭＡＰの存在下で３−（メチルスルホニル）アニリン塩酸塩で処理して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
【化６４】
2006525355.tif 000051
【０１６９】
実施例１９
１−（４−クロロフェニル）−５−シアノ−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例１９Ａ：１−（４−クロロフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル（３０ｍｌ）中の５−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７：２６７−２７０（１９８７））（０．２４ｇ，０．８０ミリモル）をシアン化カリウム（０．１２ｇ，１．８ミリモル）及び１８−クラウン−６（０．５ｇ）と一緒に還流下で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残さを２：１  ヘキサン−エーテルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、０．２ｇの標記化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
【化６５】
2006525355.tif 000052
【０１７１】
実施例１９Ｂ：１−（４−クロロフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１９Ａ（０．２ｇ，０．７ミリモル）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）及び２０％  ＫＯＨ（５ｍｌ）中室温において１時間撹拌した。エーテルを真空中で蒸発させ、残さを水中に溶解し、酸性化して、０．１２ｇの標記化合物を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ２６５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１７２】
【化６６】
2006525355.tif 000053
【０１７３】
実施例１９Ｃ：１−（４−クロロフェニル）−５−シアノ−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
触媒としてＤＭＦを添加して、ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例１９Ｂ（０．１ｇ，０．４ミリモル）を塩化オキサリル（０．１ｍｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度において２時間撹拌し、溶媒を真空中で除去し、得られた酸クロリドをＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ，１．０ミリモル）及び触媒量のＤＭＡＰの存在下で３−メチルスルホニルアニリン塩酸塩（０．１ｇ，０．５ミリモル）と反応させた。反応混合物を周囲温度において１６時間撹拌し、蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１７４】
【化６７】
2006525355.tif 000054
【０１７５】
実施例２０
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例２０Ａ：１−（４−クロロフェニル）−５−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
１−（４−クロロフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．７６ｇ，２ミリモル）（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７：２６７−２７０（１９８７））をトリブチルビニルスズ（０．９５ｇ，３．０ミリモル）及びジクロロビス［トリ（ｏ−トリル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ）と一緒にトルエン（１０ｍｌ）中で５時間還流加熱した。反応混合物を真空中で蒸発させ、得られた残さを１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、０．６０ｇの標記化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ２７７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１７６】
実施例２０Ｂ：１−（４−クロロフェニル）−５−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の実施例２０Ａ（０．６ｇ，２．２ミリモル）を周囲温度において２０％  ＫＯＨ（２ｍｌ）で２時間処理した。エタノールを蒸発させ、水性層を酸性化して、０．４ｇの標記化合物を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
【化６８】
2006525355.tif 000055
【０１７８】
実施例２０Ｃ：１−（４−クロロフェニル）−５−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の実施例２０Ｂからの生成物（０．４ｇ，１．６ミリモル）を触媒量のＤＭＦの存在下で塩化オキサリル（０．５ｍｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度において２時間撹拌した。この時点で溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た。
【０１７９】
実施例２０Ｄ：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の実施例２０Ｃ（０．０５４ｇ，０．２０ミリモル）を周囲温度においてトリエチルアミン（０．７ｍｌ，０．５ミリモル）及び触媒量のＤＭＡＰの存在下で３−メチルスルホニルアニリン塩酸塩（０．０５２ｇ，０．２５ミリモル）と一緒に１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残さをクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１８０】
【化６９】
2006525355.tif 000056
【０１８１】
実施例２１
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の実施例２０Ｃからの生成物（０．０５４ｇ，０．２０ミリモル）を周囲温度においてトリエチルアミン（０．３５ｍｌ，０．２５ミリモル）及び触媒量のＤＭＡＰの存在下で３，４−ジクロロベンジルアミン（０．０４４ｇ，０．２５ミリモル）と一緒に１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残さをクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
【化７０】
2006525355.tif 000057
【０１８３】
実施例２２
５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例２２Ａ：５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
１−（４−クロロフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．７６ｇ，２ミリモル）（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７：２６７−２７０（１９８７））をトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１．０ｍｌ，３．０ミリモル）及びジクロロビス［トリ（ｏ−トリル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ）と一緒にトルエン（１０ｍｌ）中で２時間還流加熱した。反応混合物を真空中で蒸発させ、得られた残さを周囲温度において１：１  ＴＨＦ−２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）中で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、得られた残さを１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、０．２０ｇの標記化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ２９３（Ｍ＋Ｎ）＋。
【０１８４】
【化７１】
2006525355.tif 000058
【０１８５】
実施例２２Ｂ：５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の実施例２２Ａ（０．２ｇ，０．７ミリモル）を周囲温度において２０％  ＫＯＨ（２ｍｌ）で２時間処理した。エタノールを蒸発させ、水性層を酸性化して、０．１４ｇの標記化合物を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ２６６（Ｍ＋Ｎ）＋。
【０１８６】
【化７２】
2006525355.tif 000059
【０１８７】
実施例２２Ｃ：５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の実施例２２Ｂ（０．２ｇ，０．８ミリモル）を触媒量のＤＭＦの存在下で塩化オキサリル（０．４ｍｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度において２時間撹拌した。この時点で溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た。
【０１８８】
実施例２２Ｄ：５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の実施例２２Ｃ（０．０４８ｇ，０．１７ミリモル）を周囲温度においてトリエチルアミン（０．７ｍｌ，０．５ミリモル）及び触媒量のＤＭＡＰの存在下で３−（メチルスルホニル）アニリン塩酸塩（０．０４３ｇ，０．２１ミリモル）と一緒に１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残さをクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１８９】
【化７３】
2006525355.tif 000060
【０１９０】
実施例２３
５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の実施例２２Ｃ（０．０４８ｇ，０．１７ミリモル）を周囲温度においてトリエチルアミン（０．３５ｍｌ，０．２５ミリモル）及び触媒量のＤＭＡＰの存在下で３，４−ジクロロベンジルアミン（０．０３５ｇ，０．２０ミリモル）と一緒に１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残さをクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
【化７４】
2006525355.tif 000061
【０１９２】
実施例２４
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例１４Ｄからの生成物の溶液及び２−メトキシベンジルアミンを実施例１Ｄに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
【化７５】
2006525355.tif 000062
【０１９４】
実施例２５
１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例１４Ｄからの生成物の溶液及び２−メチルベンジルアミンを実施例１Ｄに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
【化７６】
2006525355.tif 000063
【０１９６】
神経障害性疼痛モデルにおけるテトロドトキシン抵抗性（ＴＴＸ−Ｒ）流に対する機能的研究
末梢神経系におけるナトリウムチャンネルの異常活性は慢性疼痛の病態生理において役割を果たす。ナトリウムチャンネルは神経や筋肉のような興奮組織での作用ポテンシャルの伝達における重要な要素であり、そのまま多くの生理学的プロセスに関与している。感覚ニューロン特異的ナトリウムチャンネル（例えば、Ｎａｖ１．８）の最近の同定、その発現が慢性疼痛状態で変化しているという観察及びＮａｖ１．８アンチセンスは動物モデルにおいて疼痛を緩和するという証拠から、前記ナトリウムチャンネルが薬物発見の魅力的な標的であることが示唆される。前記チャンネルの限定的な発現パターンを仮定すれば、選択的ブロッカーは原則非選択的ナトリウムチャンネルブロッカーで観察される望ましくない副作用を示さない有効な鎮痛剤であり得る。感覚ニューロンの興奮性は各種受容体及びイオンチャンネルプロセスにより調節され得るが、ナトリウムチャンネルはニューロン興奮性を直接調節する。
【０１９７】
背根神経節（ＤＲＧ）ニューロンにおける自然発生的異所性活動電位発射（ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ  ｅｃｔｏｐｉｃ  ａｃｔｉｏｎ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｆｉｒｉｎｇ）が神経損傷後に神経障害性疼痛を誘発する根本的メカニズムであると考えられている。慢性疼痛ではテトロドトキシン抵抗性（ＴＸ−Ｒ）流が増加していることがかなりの間認識されており、幾つかの研究でこの増加した流れの原因である主チャンネルとしてのＮａｖ１．８が暗示されていた。
【０１９８】
機能的効果を調べるために、ＴＴＸ−Ｒナトリウム流を脊髄神経結紮から１４日後のラットの背根神経節（ＤＲＧ）ニューロンにおいて研究した。Ｌ４及びＬ５  ＤＲＧからの小さいニューロン（Ｃ−繊維ニューロン＜２５μｍ）をラットから分離し、Ｎａ＋流を１００ｎＭ  ＴＴＸの存在下で全細胞流記録により測定した。全Ｎａ＋流密度は、ＳＮＬラットからのＬ５  ＤＲＧニューロンでは偽手術ラットからのＬ５  ＤＲＧニューロンに比して４２％低下した。この流れ密度の低下はＴＴＸ−感受性流ではなくＴＴＸ−抵抗性流の有意な減少に起因した。更に、このＴＴＸ−Ｒ流の減少はＬ５損傷領域のみで観察され、Ｌ４非損傷領域ではＴＴＸ−Ｒ流は有意に増加した。
【０１９９】
ＴＴＸ−Ｒ流はＬ５神経節において有意に減少したが、Ｌ４神経節における増加したＴＴＸ−Ｒ流は神経障害性疼痛の発射及び感覚に関与し得る。Ｎａｖ１．８チャンネル阻害剤は、Ｌ４  ＤＲＧニューロンの流れをブロックし、侵害末梢ターミナルで発生する流れをブロックすることにり神経障害性疼痛を弱め得る。本発明の代表的化合物は約５０ｎＭ〜約３μＭのＩＣ５０を示した。
【０２００】
本発明化合物はＰＮ３ナトリウムチャンネルを阻害し、よって神経障害性疼痛の鎮痛剤として有用である。
【０２０１】
本発明はまた、本発明化合物を含む医薬組成物を提供する。前記医薬組成物は本発明化合物を１つ以上の非毒性の医薬的に許容され得る担体と一緒に含む。
【０２０２】
本発明の医薬組成物はヒト及び他の哺乳動物に対して経口、直腸、非経口、槽内、膣内、局所（散剤、軟膏剤または滴剤として）、頬側、口腔または鼻スプレーとして投与され得る。本明細書中、用語「非経口」は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内注射並びに注入を含む投与モードを指す。
【０２０３】
本明細書中、用語「医薬的に許容され得る担体」は、任意のタイプの非毒性で不活性の固体、半固体または液体充填剤、希釈剤、カプセル化材または処方助剤を意味する。医薬的に許容され得る担体として役立ち得る材料の数例は糖（この非限定例は、ラクトース、グルコース及びスクロースである）；スターチ（この非限定例は、コーンスターチ及びポテトスターチである）；セルロース及びその誘導体（この非限定例は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロースである）；トラガント末；マルト；ゼラチン；タルク；賦形剤（この非限定例は、カカオ脂及び座剤ワックス）；油（この非限定例は、落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油である）；グリコール（この例は、プロピレングリコールである）；エステル（この非限定例は、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルである）；寒天；緩衝剤（この非限定例は、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムである）；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張性食塩液；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；及び他の非毒性の適合性滑沢剤（この非限定例は、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムである）である。また、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、着香料、パフューム、保存料及び酸化防止剤を処方者の判断に従って組成物中に存在させることもできる。
【０２０４】
本発明の非経口注射用医薬組成物は、医薬的に許容され得る滅菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルション；及び使用直前に滅菌の注射可能な溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末からなる。適当な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、植物油（例えば、オリーブ油）、注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）及びその適当な混合物が含まれる。適切な流動性は、例えばコーティング材料（例えば、レシチン）を使用することにより、分散液の場合には所要粒度を維持することにより、界面活性剤を使用することにより維持され得る。
【０２０５】
前記組成物は佐剤、例えば保存料、湿潤剤、乳化剤及び分散剤をも含み得る。微生物の作用は各種の抗菌剤及び抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等）を配合することにより確実に防止され得る。等張剤（例えば、糖、塩化ナトリウム等）を配合することが望ましいこともある。注射可能な薬剤の長期間吸収は、吸収を遅らす物質（例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン）を配合することによりもたらされ得る。
【０２０６】
幾つかの場合には、薬物の効果を延長させるために皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らすことが望ましい。これは、難水溶性結晶質または非晶質材料の液体懸濁液を用いることにより達成され得る。この場合、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、また薬物の溶解速度は結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。また、非経口投与される剤形の吸収は薬物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁することにより遅延させる。
【０２０７】
注射可能なデポ剤は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中に薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作成される。薬物／ポリマーの比及び使用する特定ポリマーの種類に依存して、薬物の放出速度がコントロールされ得る。他の生分解性ポリマーの例にはポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。注射用可能なデポ剤は、薬物を体組織に適合し得るリポソームまたはマイクロエマルションで捕捉することによっても作成される。
【０２０８】
注射製剤は、例えば細菌保持フィルターを介して濾過することにより、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注射可能媒体中に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を配合することにより滅菌され得る。
【０２０９】
経口投与用固体剤形にはカプセル剤、錠剤、ピル剤、散剤及び顆粒剤が含まれる。これらの固体剤形中、活性化合物は少なくとも１つの不活性で医薬的に許容され得る担体または賦形剤（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウム）及び／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシア）、ｃ）保湿剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のシリケート及び炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、第４級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリン及びベントナイトクレー）及びｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びその混合物）と混合され得る。カプセル剤、錠剤及びピル剤の場合、剤形は緩衝剤をも含み得る。
【０２１０】
類似タイプの固体組成物は、ラクトース、乳糖、高分子量ポリエチレングリコール等のような担体を用いて軟質及び硬質ゼラチンカプセル中のフィラーとしても使用され得る。
【０２１１】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル剤及び顆粒剤の固体剤形は、コーティングやシェル（例えば、腸溶性コーティング及び製薬業界で公知の他のコーティング）を用いて調製され得る。これらの剤形は場合により不透明化剤を含み得、１つ以上の活性成分を単独または優先的に腸管の特定部分に場合により遅延的に放出するような組成物であり得る。使用され得る包埋組成物はポリマー物質及びワックスが含まれる。
【０２１２】
活性化合物は、適当ならば１つ以上の上記担体を用いてマイクロカプセル化形態をとり得る。
【０２１３】
経口投与用液体剤形には医薬的に許容され得るエマルション、液剤、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、活性化合物に加えて当業界で通常使用されている不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒）、可溶化剤及び乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル及びその混合物を含み得る。
【０２１４】
経口組成物は、不活性希釈剤に加えて佐剤、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、着香料及びパフュームをも含み得る。
【０２１５】
懸濁液は、活性化合物に加えて懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン及びソルビタンエステル、結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガント及びその混合物を含み得る。
【０２１６】
直腸または膣投与用組成物としては、本発明化合物を室温で固体であるが、体温で液体であり、よって直腸または膣腔で溶融して活性化合物を放出する適当な非刺激性担体（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは座剤ワックス）と混合することにより調製され得る座剤が好ましい。
【０２１７】
本発明化合物はリポソームの形態でも投与され得る。当業界で公知のように、リポソームは通常リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散している単層または多層水和液晶により形成される。リポソームを形成し得る非毒性で生理学的に許容され得る代謝可能な脂質が使用され得る。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明化合物に加えて安定剤、保存料、賦形剤等を含み得る。好ましい脂質は、別々にまたは一緒に使用される天然及び合成のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。
【０２１８】
リポソームの形成方法は当業界で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編，「細胞生物学における方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｄｙ）」，第ＸＩＶ巻，ニューヨーク州ニューヨーンに所在のＡｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９７６年）発行，ｐ．３３以降を参照されたい。
【０２１９】
本発明化合物の局所投与用剤形には散剤、スプレー剤、軟膏剤及び吸入剤が含まれる。活性化合物を滅菌条件下で医薬的に許容され得る担体及び所要により必要な保存料、緩衝剤または噴射剤と混合され得る。眼科用製剤、眼軟膏剤、散剤及び液剤も本発明の範囲内に包含される。
【０２２０】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、特定患者、組成物及び投与モードに対して所望される治療応答を達成するのに有効な活性化合物の量が得られるように変更され得る。選択される用量レベルは特定化合物の活性、投与ルート、治療対象の状態の重篤度及び治療される患者の病歴に依存する。
【０２２１】
上記治療または他の治療に使用するとき、治療有効量の１つの本発明化合物は純粋な形態で、または医薬的に許容され得る塩、エステルまたはプロドラッグの形態が存在する場合にはその形態で使用され得る。本発明化合物の「治療有効量」は、医学的治療に適用し得る合理的な損益比で疾患を治療するのに十分な化合物の量を意味する。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の１日総用量はしっかりした医学的判断の範囲で担当医により決定されると理解される。特定患者に対する具体的治療有効量は、治療対象の疾患及び該疾患の重篤度；使用する特定化合物の活性；患者の年齢、体重、全身健康状態、性別及び食事；使用する特定化合物の投与時期、投与ルート及び排泄率；治療期間；使用する特定化合物と一緒にまたは同時に使用される薬物；及び医学会で公知の類似要因を含めた各種要因に依存する。
【０２２２】
本明細書中、用語「医薬的に許容され得る塩」は、無機酸もしくは有機酸から誘導される塩を意味する。前記塩は、本発明化合物の最終単離・精製過程中にその場で、または本発明化合物の遊離塩基を無機酸もしくは有機酸と反応させることにより製造され得る。代表的な酸付加塩には酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、（Ｌ）酒石酸塩、（Ｄ）酒石酸塩、（ＤＬ）酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。代表例にはＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｌ）酒石酸塩またはＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２３】
用語「医薬的に許容され得るエステル」はインビボで加水分解する本発明化合物のエステルを意味し、人体中で容易に分解して親化合物またはその塩を残すものが含まれる。本発明の医薬的に許容され得る非毒性のエステルの例にはＣ１−６アルキルエステル及びＣ５−７シクロアルキルエステルが含まれるが、Ｃ１−４アルキルエステルが好ましい。本発明化合物のエステルは慣用の方法に従って製造され得る。代表例には４−（４−｛［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）安息香酸エチルまたは４−（４−｛［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）安息香酸メチルが含まれるが、これらに限定されない。
【０２２４】
本明細書中、用語「医薬的に許容され得るアミド」はアンモニア、第１級Ｃ１−６アルキルアミン及び第２級Ｃ１−６ジアルキルアミンから誘導される本発明の非毒性アミドを意味する。第２級アミンの場合、アミンは１個の窒素原子を含有する５〜６員ヘテロ環の形態であってもよい。アンモニア、Ｃ１−３アルキル第１級アミド及びＣ１−２ジアルキル第２級アミドから誘導されるアミドが好ましい。本発明化合物のアミドは慣用の方法に従って製造され得る。代表例には１−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドまたはＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドが含まれるが、これらに限定されない。
【０２２５】
本明細書中、用語「医薬的に許容され得るプロドラッグ」または「プロドラッグ」はしっかりした医学的判断の範囲で過度の毒性、刺激及びアレルギー反応等を呈することなくヒト及び下級動物の組織と接触させて使用するのに適している本発明化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグはインビボで、例えば血液中での加水分解により本発明化合物に容易に変換され得る。代表例にはＮ−アセチル−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カメボキサミド、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドまたは１−ベンジルピペリジン−４−イル［（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）カルボニル］カルバミン酸エチルが含まれるが、これらに限定されない。
【０２２６】
本発明は、合成手段により形成される本発明化合物またはインビボ生体内変化により形成される本発明化合物を包含する。
【０２２７】
本発明化合物は、非溶媒和形態、または半水和物のような水和形態を含めた溶媒和形態で存在し得る。通常、医薬的に許容され得る溶媒（例えば、特に水及びエタノール）との溶媒和形態は本発明の目的で非溶媒和形態と均等である。
【０２２８】
ヒトまたは下級動物に投与される本発明化合物の１日総用量は約０．０１〜約１２５ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与の場合、約０．１〜約１５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量がより好ましい。所望により、１日有効用量は投与目的で複数回に分けられ得る。従って、１回量投与組成物は、前記量または１日用量を構成するようなその約数を含み得る。
【国際調査報告】
2006525355.tif 000080
2006525355.tif 000081
2006525355.tif 000082
2006525355.tif 000083
2006525355.tif 000084
2006525355.tif 000085
2006525355.tif 000086
2006525355.tif 000087
2006525355.tif 000088