(57)【要約】マイトジェン活性化プロテインキナーゼ−活性化プロテインキナーゼ−２（ＭＫ−２）を阻害する化合物を記載する。そのような化合物の製造方法、並びにＭＫ−２の阻害及びＴＮＦαによって仲介される疾患若しくは障害の予防又は治療のためのそれらの使用方法も記載し、該方法は、対象に、本発明のＭＫ−２阻害化合物を投与することを含む。本発明のＭＫ−２阻害化合物を含有する薬剤組成物及びキットも開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１】
2006511583.tif 000124
で示される化合物、
上記式中、
Ｚ２とＺ３は窒素であり、Ｚ１、Ｚ４及びＺ５は炭素であり、Ｚ２及びＺ３と結合して、ピラゾール環を形成する、又は場合によっては、Ｚ４とＺ５は窒素であり、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は炭素であり、Ｚ４及びＺ５と結合して、ピラゾール環を形成する；
Ｒａは下記構造：
【化２】
2006511583.tif 000125
及び
【化３】
2006511583.tif 000126
から選択され、この場合、点線は任意の単結合又は二重結合を意味する；
Ｒａが環Ｍであり、環Ｍが芳香族である場合に、Ｍ１は炭素であり、（Ｌ）ｎＲ１で置換される、Ｍ５は炭素であり、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４及びＭ６の各々は炭素及び窒素から独立的に選択され、非置換であるか又は（Ｌ）ｎＲ１で置換される；
環Ｍが部分的に飽和されている場合に、Ｍ１は炭素であり、（Ｌ）ｎＲ１で一置換又は二置換され、Ｍ５は炭素であり、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４及びＭ６の各々は炭素、窒素、酸素及び硫黄から独立的に選択され、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４若しくはＭ６が酸素若しくは硫黄である場合に、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４若しくはＭ６は非置換であり、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４若しくはＭ６が炭素若しくは窒素である場合に、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４若しくはＭ６は任意に非置換であるか；又は（Ｌ）ｎＲ１で一置換若しくは二置換される；
Ｒａが環Ｑであり、環Ｑが芳香族である場合に、Ｑ１は炭素及び窒素から選択され、Ｑ１が炭素である場合に、Ｑ１は（Ｌ）ｎＲ１で置換され、Ｑ１が窒素である場合に、Ｑ１は非置換であり、Ｑ４は窒素及び炭素から選択され、Ｑ２、Ｑ３及びＱ５の各々は窒素及び炭素から独立的に選択され、炭素である場合には、（Ｌ）ｎＲ１で置換される；
任意に、環Ｑが芳香族である場合に、Ｑ１は炭素であり、（Ｌ）ｎＲ１で置換され、Ｑ４は炭素であり、Ｑ２、Ｑ３及びＱ５の１つは任意に酸素若しくは硫黄であり、Ｑ２、Ｑ３及びＱ５の残りは窒素及び炭素から独立的に選択され、炭素である場合には、（Ｌ）ｎＲ１で置換される；
環Ｑが部分的に飽和されている場合に、Ｑ１は炭素及び窒素から選択され、炭素である場合には、Ｑ１は（Ｌ）ｎＲ１で一置換若しくは二置換され、窒素である場合には、Ｑ１は非置換であるか又は（Ｌ）ｎＲ１で置換される、Ｑ４は炭素及び窒素から選択される、但し、Ｑ１及びＱ４の一方のみが窒素であることができる、Ｑ２、Ｑ３及びＱ５の各々は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から独立的に選択され、酸素若しくは硫黄である場合には、非置換であり、炭素である場合には、（Ｌ）ｎＲ１で一置換若しくは二置換され、窒素である場合には、非置換であるか又は（Ｌ）ｎＲ１で置換される；
Ｒａが構造３である場合に、Ｒａは完全に共役しており、Ｘ２は酸素、又は（Ｌ）ｎＲ１で置換される窒素から選択され、Ｘ１は炭素であり、（Ｌ）ｎＲ１で置換され、Ｘ５とＸ６の各々は、窒素及び炭素から独立的に選択され、炭素である場合には、（Ｌ）ｎＲ１で置換される；
Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１１、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｒ１１、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｒ１１）２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−（Ｒ１１）２、ＣＳＲ１１、アミノ、ＣＯＮＨＲ１１、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ７）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ＝Ｎ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）、Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ１０）、ＯＮ＝Ｃ（Ｒ１１）、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ８Ｒ９、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ７）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ＝Ｎ（Ｒ７）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ７）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒ１１、Ｏ−Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ１０、ＣＯＲ１１、ＳＲ１０、ＳＳＲ１０、ＳＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１１、ハロ、Ｓｉ（Ｒ１１）３、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ１２によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立的に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ１３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｏ−Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｓ）Ｒ１７、ＣＯＮＨＲ１６、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１６、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１６）２、ＳＲ１５、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨＲ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ１６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１７、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１０は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ１３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ１５、ＣＳＲ１１、ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１５、ＣＯＲ１７、Ｃ（Ｓ）Ｒ１７、ＣＯＮＨＲ１６、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１６、Ｏ−Ｒ１５、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１６）２、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨＲ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ１６）２、Ｓｉ（Ｒ１３）２Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１７、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１１は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ＝ＮＲ１３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ１３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｏ−Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨＲ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ１６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１７、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１２は、−Ｈ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｒ１１、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−Ｒ１１、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−（Ｒ１１）２、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−（Ｒ１１）２、ＣＳＲ１１、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１１、アミノＣ１−Ｃ４アルキル−Ｒ７、アミノ、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ７）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ＝Ｎ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）、Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ１０）、ＯＮ＝Ｃ（Ｒ１１）、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨＲ７、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＲ８Ｒ９、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ７）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルＣ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ＝Ｎ（Ｒ７）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ７）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）、ＳＣＮ、ＮＣＳ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルＳＣＮ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルＮＣＳ、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＲ１０、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＳＲ１０、ＳＳＲ１０、ＳＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＲ１０、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＯ２Ｒ１１、ハロ、Ｓｉ（Ｒ１１）３、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１３とＲ１４は、それぞれ独立的に、−Ｈ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｒ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ１９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０、Ｏ−Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ２１、ＣＯ２Ｒ２１、ＣＯＲ２１、Ｃ（Ｓ）ＯＲ２１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ２１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、Ｃ（Ｓ）Ｒ２３、ＣＯＮＨＲ２２、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ２２、ＣＯＮ（Ｒ２２）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２２）２、ＳＲ２１、ＳＯＲ２３、ＳＯ２Ｒ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨＲ２２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ２２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２２）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ２３、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ２４によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１５とＲ１６は、独立的に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ１９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ２１、ＣＳＲ１１、ＣＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２３、ＣＯＮＨＲ２２、ＣＯＮ（Ｒ２２）２、ＳＯＲ２３、ＳＯ２Ｒ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ２２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨＲ２２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ２３、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ２４によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１７は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｒ１９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１９、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ１９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０、Ｏ−Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ２１、ＳＲ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨＲ２２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ２２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２２）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ２３、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ２４によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１８は、−Ｈ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｒ２３、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−Ｒ２３、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−Ｒ２３、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−（Ｒ２３）２、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−（Ｒ２３）２、ＣＳＲ２３、アミノ、ＮＨＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２０、Ｎ（Ｒ１９）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、Ｃ（Ｒ２３）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、Ｎ＝Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２０）、Ｃ（Ｒ２３）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ２１）、ＯＮ＝Ｃ（Ｒ２３）、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨＲ１９、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＲ２０Ｒ２０、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ１９）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルＣ（Ｒ２３）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ＝Ｎ（Ｒ１９）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ１９）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２０）、ＳＣＮ、ＮＣＳ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルＳＣＮ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルＮＣＳ、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＲ２１、ＣＯＲ２３、ＣＯ２Ｒ２３、ＳＲ２１、ＳＳＲ２１、ＳＯＲ２３、ＳＯ２Ｒ２３、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯＲ２３、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＲ２１、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＯＲ２３、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＯ２Ｒ２３、ハロ、Ｓｉ（Ｒ２３）３、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ２４によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１９とＲ２０は、それぞれ独立的に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｒ２９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ２５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ２５Ｒ２６、Ｏ−Ｒ２７、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ２７、ＣＯ２Ｒ２７、Ｃ（Ｓ）ＯＲ２７、Ｃ（Ｏ）ＳＲ２７、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、Ｃ（Ｓ）Ｒ２９、ＣＯＮＨＲ２８、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ２８、ＣＯＮ（Ｒ２８）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２８）２、ＳＲ２７、ＳＯＲ２９、ＳＯ２Ｒ２９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ２７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ２７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ２７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ２９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ２９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨＲ２８、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ２８、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ２８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ２７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ２９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ２９、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ３０によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ２１とＲ２２は、独立的に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ２５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ２５Ｒ２６、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ２７、ＣＳＲ１１、ＣＯ２Ｒ２８、ＣＯＲ２９、ＣＯＮＨＲ２８、ＣＯＮ（Ｒ２８）２、ＳＯＲ２９、ＳＯ２Ｒ２９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ２８、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ２９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨＲ２８、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ２８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ２７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ２９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ２９、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ３０によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ２３は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｒ２５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ２５、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ２５、ＮＲ２５Ｒ２６、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ２５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ２５Ｒ２６、Ｏ−Ｒ２７、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ２７、ＳＲ２７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ２７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ２７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ２７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ２９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ２９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨＲ２８、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ２８、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ２８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ２７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ２９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ２９、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ３０によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ２４は、−Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｒ２９、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−Ｒ２９、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−Ｒ２９、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−（Ｒ２９）２、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−（Ｒ２９）２、ＣＳＲ２９、アミノ、ＮＨＲ２５、ＮＲ２６Ｒ２６、Ｎ（Ｒ２５）−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２６）、Ｃ（Ｒ２９）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２６）、Ｎ＝Ｎ（Ｒ２５）、Ｎ（Ｒ２５）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２６）、Ｃ（Ｒ２９）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ２７）、ＯＮ＝Ｃ（Ｒ２９）、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨＲ２５、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＲ２６Ｒ２６、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ２５）−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２６）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルＣ（Ｒ２９）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２６）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ＝Ｎ（Ｒ２５）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ２５）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２６）、ＳＣＮ、ＮＣＳ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルＳＣＮ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルＮＣＳ、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ２７、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＲ２７、ＣＯ２Ｒ２９、ＣＯＲ２９、ＳＲ２７、ＳＳＲ２７、ＳＯＲ２９、ＳＯ２Ｒ２９、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯＲ２９、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＲ２７、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＯＲ２９、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＯ２Ｒ２９、ハロ、Ｓｉ（Ｒ２９）３、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ３０によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ２５とＲ２６は、それぞれ独立的に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｒ３５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ３１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ３１Ｒ３２、Ｏ−Ｒ３３、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ３３、ＣＯ２Ｒ３３、Ｃ（Ｓ）ＯＲ３３、Ｃ（Ｏ）ＳＲ３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、Ｃ（Ｓ）Ｒ３５、ＣＯＮＨＲ３４、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３４、ＣＯＮ（Ｒ３４）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３４）２、ＳＲ３３、ＳＯＲ３５、ＳＯ２Ｒ３５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ３３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ３５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ３５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨＲ３４、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３４、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ３４）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３４）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ３３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ３５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ３５、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ３６によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ２７とＲ２８は、独立的に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ３１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ３３、ＣＳＲ１１、ＣＯ２Ｒ３４、ＣＯＲ３５、ＣＯＮＨＲ３４、ＣＯＮ（Ｒ３４）２、ＳＯＲ３５、ＳＯ２Ｒ３５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ３４、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ３５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨＲ３４、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ３４）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ３３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ３５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ３５、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ３６によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ２９は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｒ３１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ３１、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ３１、ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ３１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ３１Ｒ３２、Ｏ−Ｒ３３、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ３３、ＳＲ３３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ３３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ３５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ３５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨＲ３４、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３４、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ３４）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３４）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ３３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ３５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ３５、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ３６によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ３０は、−Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｒ３５、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−Ｒ３５、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−Ｒ３５、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−（Ｒ３５）２、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−（Ｒ３５）２、ＣＳＲ３５、Ｎ＝ＮＲ３１、アミノ、ＮＨＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３２、Ｎ（Ｒ３１）−Ｎ（Ｒ３２）（Ｒ３２）、Ｃ（Ｒ３５）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３２）（Ｒ３２）、Ｎ＝Ｎ（Ｒ３１）、Ｎ（Ｒ３１）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３２）、Ｃ（Ｒ３５）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ３３）、ＯＮ＝Ｃ（Ｒ３５）、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨＲ３１、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＲ３２Ｒ３２、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ３１）−Ｎ（Ｒ３２）（Ｒ３２）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルＣ（Ｒ３５）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３２）（Ｒ３２）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ＝Ｎ（Ｒ３１）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ３１）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３２）、ＳＣＮ、ＮＣＳ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルＳＣＮ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルＮＣＳ、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ３３、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＲ３３、ＣＯＲ３５、ＳＲ３３、ＳＳＲ３３、ＳＯＲ３５、ＳＯ２Ｒ３５、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯＲ３５、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＲ３３、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＯＲ３５、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＯ２Ｒ３５、ハロ、Ｓｉ（Ｒ３５）３、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ３６によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４は、それぞれ独立的に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ３６によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ３５は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ３６によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ３６は、 −Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択される；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ３７及びＲ３８は、それぞれ独立的に、不存在であるか、又はＲ１基から選択される；
ｎは０であり；
Ｒ３とＲ４は、場合によっては、結合して、５、６、７若しくは８原子の環を形成し、この場合、環の原子は、Ｚ３、Ｚ４、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｒ１基によって一置換又は二置換されるＣ、及び非置換であるか又はＲ１基によって置換されるＮから、独立的に選択される。
【請求項２】
Ｚ２とＺ３が両方とも窒素である場合に、Ｒ４はピロール以外である、又は場合によっては、Ｚ４とＺ５が両方とも窒素であり、Ｒａが環Ｑである場合に、Ｑ２は窒素以外である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＲａがＭ環及びＱ環から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＲａがＭ環である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
環Ｍが芳香族ピリジン又はピリミジン環であり、この場合、Ｍ１、Ｍ３及びＭ４は炭素であり（Ｌ）ｎＲ１で置換される、Ｍ５は炭素であり、Ｍ２とＭ６は、独立的に、炭素及び窒素から選択され、炭素である場合には、該炭素は（Ｌ）ｎＲ１で置換される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
ＲａがＭ環であり、環Ｍが芳香族ピリジン又はピリミジン環であり、この場合、Ｍ１、Ｍ３及びＭ４は炭素であり（Ｌ）ｎＲ１で置換される、Ｍ５は炭素であり、Ｍ２とＭ６は、独立的に、炭素及び窒素から選択され、炭素である場合には、該炭素は（Ｌ）ｎＲ１で置換される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒａが、芳香族ピリジン又はピリミジン環であるＭ環であり；
Ｍ１、Ｍ３及びＭ４が炭素であり（Ｌ）ｎＲ１で置換され；
Ｍ５が炭素であり；
Ｍ２とＭ６が、独立的に、炭素及び窒素から選択され、炭素である場合には、該炭素は（Ｌ）ｎＲ１で置換され；
Ｒ３とＲ４が、場合によっては、結合して、５、６、７又は８原子の環を形成し、該環の原子が、Ｚ３、Ｚ４、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｒ１基によって一置換若しくは二置換されるＣ、及び非置換であるか若しくはＲ１基によって置換されるＮから、独立的に選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒａが、芳香族ピリジン又はピリミジンであるＭ環であり；
Ｍ１、Ｍ３及びＭ４が炭素であり、（Ｌ）ｎＲ１で置換され；
Ｍ５が炭素であり；
Ｍ２とＭ６が、独立的に、炭素及び窒素から選択され、炭素である場合には、該炭素は（Ｌ）ｎＲ１で置換される；
Ｒ３とＲ４が、場合によっては、結合して、６又は７原子の環を形成し、該環の原子が、Ｒ１基によって一置換若しくは二置換されるＺ３、Ｚ４、Ｃ＝Ｏ、Ｒ１基によって一置換若しくは二置換されるＣ、及び非置換であるか若しくはＲ１基によって置換されるＮから、独立的に選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒａが、芳香族ピリジン又はピリミジンであるＭ環であり；
Ｍ１、Ｍ３及びＭ４が炭素であり、（Ｌ）ｎＲ１で置換され；
Ｍ５が炭素であり；
Ｍ２とＭ６が、独立的に、炭素及び窒素から選択され、炭素である場合には、該炭素は（Ｌ）ｎＲ１で置換され；
Ｒ３とＲ４が、場合によっては、結合して、６原子の環を形成し、該環の原子が、Ｚ３、Ｚ４、Ｃ＝Ｏ、Ｒ１基によって一置換若しくは二置換されるＣ、及び非置換であるか若しくはＲ１基によって置換されるＮから、独立的に選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒａが、芳香族ピリジン又はピリミジン環であるＭ環であり；
Ｍ１、Ｍ３及びＭ４が炭素であり、（Ｌ）ｎＲ１で置換され；
Ｍ５が炭素であり；
Ｍ２とＭ６が、独立的に、炭素及び窒素から選択され、炭素である場合には、該炭素は（Ｌ）ｎＲ１で置換され；
Ｒ３とＲ４が、場合によっては、結合して、下記：
【化４】
2006511583.tif 000127
から選択される環を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒａが、芳香族ピリジンであるＭ環であり；
Ｍ１、Ｍ３、Ｍ４及びＭ６が炭素であって、（Ｌ）ｎＲ１で置換され；
Ｍ５が炭素であり；
Ｍ２が窒素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒａが、芳香族ピリミジンであるＭ環であり；
Ｍ１、Ｍ３及びＭ４が炭素であって、（Ｌ）ｎＲ１で置換され；
Ｍ５が炭素であり；
Ｍ２及びＭ６が窒素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒａが、芳香族ピリジンであるＭ環であり；
Ｍ１、Ｍ３、Ｍ４及びＭ６が炭素であって、（Ｌ）ｎＲ１で置換され；
Ｍ５が炭素であり；
Ｍ２が窒素であり；
Ｒ１が、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｒ１１、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ８）２、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル−Ｒ７、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ７、カルボニトリル、ＳＲ１０、ハロ、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＲ７−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ８Ｒ９−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１１、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ１２によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ７とＲ８は、それぞれ独立的に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ１３）２、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１７、アリール及びアリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール及びアリールアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ９とＲ１０は、それぞれ独立的に、−Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨ−Ｒ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｓｉ（Ｒ１３）２Ｒ１７、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１１は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、ＮＨＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１７、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルから選択され、これらにおいて、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１２は、−Ｈ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル−Ｒ７、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ８Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ７Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｒ１１、ニトロ、Ｏ−Ｒ１０、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＳＲ１０、ＳＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、ＮＨＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１３とＲ１４は、それぞれ独立的に、−Ｈ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＲ２３、及びアリールから選択される；
Ｒ１５とＲ１６は、それぞれ独立的に、−Ｈ、アリール、アリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、アリールアルキルは、場合によっては、Ｒ２４によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１７は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１９、ＮＨＲ１９、アリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルから選択され、これらにおいて、アリールは、場合によっては、Ｒ２４によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１８は、−Ｈ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アミノ、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ１９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ１９）２、ＣＯ２Ｒ２３、ＳＲ２１、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、Ｒ２４によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１９とＲ２０は、それぞれ独立的に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、Ｒ３０によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ２１とＲ２２は、それぞれ独立的に、−Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ２３は、−Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ２４は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｒ２９、ハロ及びハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される；
Ｒ２９は、−Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ３０は、−Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール及びアリールアルキルは、場合によっては、Ｒ３６によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ３６は、−Ｈ及びハロから選択される；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３７及びＲ３８は、それぞれ独立的に、Ｒ１基から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒａが、芳香族ピリミジンであるＭ環であり；
Ｍ１、Ｍ３及びＭ４が炭素であって、（Ｌ）ｎＲ１で置換され；
Ｍ５が炭素であり；
Ｍ２とＭ６が窒素であり；
Ｒ１が、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｒ１１、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ８）２、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル−Ｒ７、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ７、カルボニトリル、ＳＲ１０、ハロ、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＲ７−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ８Ｒ９−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１１、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ１２によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ７とＲ８は、それぞれ独立的に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ１３）２、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１７、アリール及びアリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール及びアリールアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ９とＲ１０は、それぞれ独立的に、−Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨ−Ｒ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｓｉ（Ｒ１３）２Ｒ１７、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１１は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、ＮＨＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１７、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルから選択され、これらにおいて、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１２は、−Ｈ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル−Ｒ７、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ７、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨＲ８Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ７Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｒ１１、ニトロ、Ｏ−Ｒ１０、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＳＲ１０、ＳＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、ＮＨＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１３とＲ１４は、それぞれ独立的に、−Ｈ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＲ２３、及びアリールから選択される；
Ｒ１５とＲ１６は、それぞれ独立的に、−Ｈ、アリール、アリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、アリールアルキルは、場合によっては、Ｒ２４によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１７は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１９、ＮＨＲ１９、アリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルから選択され、これらにおいて、アリールは、場合によっては、Ｒ２４によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１８は、−Ｈ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アミノ、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ１９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ１９）２、ＣＯ２Ｒ２３、ＳＲ２１、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、Ｒ２４によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１９とＲ２０は、それぞれ独立的に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、Ｒ３０によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ２１とＲ２２は、それぞれ独立的に、−Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ２３は、−Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ２４は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｒ２９、ハロ及びハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される；
Ｒ２９は、−Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ３０は、−Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール及びアリールアルキルは、場合によっては、Ｒ３６によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ３６は、−Ｈ及びハロから選択される；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３７及びＲ３８は、それぞれ独立的に、Ｒ１基から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
表Ｉ又は表ＩＩに記載するＭＫ−２阻害化合物。
【請求項１６】
下記化合物：
１−（２−アミノエチル）−３−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾールー５−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩、
１−（３−アミノプロピル）−３−［２−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二塩酸塩、
６−（アミノメチル）−２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
１−（２−アミノエチル）−３−｛２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩、
１−（２−アミノエチル）−３−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二塩酸塩、
６−（ヒドロキシメチル）−２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、及び
１−（３−アミノプロピル）−３−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸二塩酸塩、並びにこれらの混合物
から成る群から選択される、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
ＭＫ−２を阻害する方法であって、請求項１に記載した構造を有する化合物の少なくとも１つと、ＭＫ−２を接触させることを含む、前記方法。
【請求項１８】
ＭＫ−２を阻害する方法であって、請求項１５に記載した化合物から選択される化合物の少なくとも１つと、ＭＫ−２を接触させることを含む、前記方法。
【請求項１９】
対象におけるＴＮＦα仲介疾患又は障害を予防する又は治療する方法であって、請求項１に記載した構造を有するＭＫ−２阻害化合物の有効量を対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項２０】
該対象が、該予防又は治療を必要とする対象である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
該対象が哺乳動物である、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
該対象がヒトである、請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
該ＴＮＦα仲介疾患又は障害が、結合組織及び関節障害、組織異常増殖障害、心血管系障害、耳障害、眼障害、呼吸器障害、胃腸障害、脈管形成関連障害、免疫障害、アレルギー障害、栄養障害、感染性疾患及び障害、内分泌障害、代謝障害、神経及び神経変性障害、精神障害、肝臓及び胆管障害、筋骨格障害、尿生殖器障害、産婦人科及び肥満障害、傷害及び外傷障害、外科的障害、歯科及び口腔障害、性的機能不全障害、皮膚障害、血液学的障害、及び中毒障害から成る群から選択されるＴＮＦα仲介疾患又は障害である、請求項１９記載の方法。
【請求項２４】
該ＴＮＦα仲介疾患又は障害が、関節炎、リウマチ性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性紅斑性狼瘡、若年性関節炎、喘息、気管支炎、月経痛、腱炎、滑液嚢炎、結合組織損傷又は障害、皮膚関連状態、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、胃腸状態、炎症性腸疾患、胃潰瘍、胃静脈瘤、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性結腸炎、癌、結腸直腸癌、単純ヘルペス感染症、ＨＩＶ、肺浮腫、腎結石、小傷害、創傷治癒、膣炎、カンジダ症、腰部脊椎関節症、腰部脊椎関節症、血管疾患、偏頭痛、副鼻洞性頭痛、緊張性頭痛、歯痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、傷害後に発生する腫張、心筋虚血、眼疾患、網膜炎、網膜症、結膜炎、ブドウ膜炎、眼光恐怖症、眼組織の急性損傷、肺炎、ウイルス感染症、嚢胞性線維症、中枢神経系障害、皮質痴呆及びアルツハイマー病から成る群から選択される、請求項１９記載の方法。
【請求項２５】
対象におけるＴＮＦα仲介疾患又は障害を予防する又は治療する方法であって、請求項１５に記載した化合物から成る群から選択されるＭＫ−２阻害化合物の少なくとも１つを対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項２６】
請求項１に記載する構造を有する化合物を含む治療用組成物。
【請求項２７】
請求項１５に記載するＭＫ−２阻害化合物の少なくとも１つを含む、治療用組成物。
【請求項２８】
製薬的に受容されるキャリヤーと、請求項１に記載する構造で示されるＭＫ−２阻害化合物の少なくとも１つを含む、薬剤組成物。
【請求項２９】
該ＭＫ−２阻害化合物が、０．１ｍＭ以下のＭＫ−２に対するＩＣ５０を有する、請求項２８記載の薬剤組成物。
【請求項３０】
請求項１に記載する構造で示されるＭＫ−２阻害化合物の少なくとも１つの治療有効量を含有する投与形を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許及び特許出願へのクロスリファレンス
この出願は、２００２年１２月２０日出願の米国仮特許出願第５０/４３４，９６２号の利益に関連し、該利益を請求するものであり、該特許出願はその全体で本明細書に援用される。
【０００２】
発明の背景
（１）発明の分野
本発明は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ−２（ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２、又はＭＫ−２）を阻害する、ある一定の環式及び複素環式化合物に関し、さらに、ＭＫ−２を阻害するための、並びにＴＮＦ−α仲介疾患又は障害の予防及び/又は治療を必要とする対象におけるＴＮＦ−α仲介疾患又は障害の予防及び治療のための，このような化合物の使用方法に関する。
【０００３】
（２）関連技術の説明
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫｓ）は、転写因子、翻訳因子及び他の標的分子を多様な細胞外シグナルに反応して活性化する保存シグナル伝達経路のメンバーである。ＭＡＰＫｓは、シーケンスＴｈｒ−Ｘ−Ｔｙｒを有する二重リン酸化モチーフにおけるマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫｓ）によるリン酸化によって活性化される。高等真核生物において、ＭＡＰＫシグナリングの生理学的役割は、例えば増殖、腫瘍形成、発達及び分化のような細胞イベントに関連づけられている。したがって、これらの経路を介してシグナル伝達を調節できることは、例えば炎症性疾患、自己免疫疾患及び癌のような、ＭＡＰＫシグナリングに関連したヒト疾患の治療法及び予防療法の開発をもたらすことができる。
【０００４】
哺乳動物の細胞には、３つの並行したＭＡＰＫ経路が存在することが述べられている。最も良く特徴づけられた経路は、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）の活性化をもたらす。ｃＪｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）及びｐ３８ＭＡＰＫの活性化をもたらすシグナル伝達経路はあまり良く理解されていない。例えば、Davis, Trends Biochem. Sci. 19:470-473 (1994); Cano, et al., Trends Biochem. Sci. 20:117-122(1995)参照。
【０００５】
ｐ３６ＭＡＲＫ経路は、多様なストレス及び細胞傷害によって活性化される可能性がある。これらのストレス及び細胞傷害は、熱ショック、ＵＶ照射、炎症サイトカイン（例えば、ＴＮＦ及びＩＬ−１）、ツニカマイシン、化学療法薬（即ち、シスプラチナン）、アニソマイシン、ソルビトール/高浸透圧、γ線照射、亜ヒ酸ナトリウム及び虚血を包含する。Ono, K., et al, Cellular Signalling 12, 1 - 13 (2000).参照。ｐ３８経路の活性化は（１）例えばＴＮＦ−αのような前炎症サイトカインの産生；（２）例えばＣｏｘ−２のような酵素の誘導；（３）例えば、酸化の制御に重要な役割を果たすiＮＯＳのような、細胞内酵素の発現；（４）例えば、ＶＣＡＭ−１及び多くの他の炎症関連分子のような、付着タンパク質の誘導に関与する。さらに、ｐ３８経路は、免疫系の細胞の増殖と分化に調節剤として機能する。Ono, K., et al.,上記文献 7頁参照。
【０００６】
ｐ３８キナーゼは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ−２（ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２、又はＭＫ−２）のアップストリーム・キナーゼである。（Freshney, N. W., et al., J. Cell, 78:1039-1049 (1994)参照）。ＭＫ−２は、細胞において主としてｐ３８によって調節されるとみられるタンパク質である。例えば、ｐ３８αによるＭＫ−２のｉｎ  ｖｉｔｒｏリン酸化は、ＭＫ−２を活性化する。次に、ＭＫ−２が作用する基質は、熱ショック・プロテイン２７、リンパ球特異的プロテイン１（ＬＡＰ１）、ｃＡＭＰ応答要素結合プロテイン（ＣＲＥＢ）、ＡＴＦ１、血清応答因子（ＳＲＦ）及びチロシン・ヒドロキシラーゼを包含する。最も良く特徴づけられているＭＫ−２の基質は、スモール熱ショック・プロテイン２７（ｈｓｐ２７）である。
【０００７】
炎症関連疾患におけるｐ３８経路の役割は、幾つかの動物モデルで研究されている。ピリジニルイミダゾール化合物ＳＢ２０３５８０は、ｉｎ  ｖｉｖｏでのｐ３８の特異的阻害剤であることが判明しており、ＭＫ−２(Rouse, J., et al, Cell, 78:1027-1037 (1994); Cuenda, A., et al, Biochem. J., 333:11-15 (1998)参照),並びに再活性化キナーゼ(reactivating kinase)(RK) と呼ばれるMAPキナーゼ同族体 ( Cuenda, A., et al., FEBS Lett., 364(2):229 - 233 (1995)参照).の活性化を阻害することも判明している。ＳＢ２０３５８０によるｐ３８の阻害は、内毒素誘導ショックのネズミモデルの致死率を下げることができ、マウス・コラーゲン誘導関節炎及びラット・アジュバント関節炎の発生を抑制することができる。例えば、Badger, A. M., et al., J. Pharmacol Exp. Ther., 279:1453 - 1461 (1996)参照。ｐ３８に対するその阻害効果でＳＢ２０３５８０よりも強力であると考えられる、動物モデルにおいて用いられている他の阻害剤は，ＳＢ２２００２５である。最近の動物試験は、ＳＢ２２００２５が実験室ラットにおける肉芽腫の血管密度を顕著に用量依存的に減少させたことを実証している。( Jackson, J. R., et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 284:687 - 692 (1998)参照)。これらの動物試験の結果は、ｐ３８又はｐ３８経路の構成要素が炎症性疾患の予防又は治療のための有用な治療標的になりうることを示した。
【０００８】
ｐ３８シグナリング経路におけるその不可欠な役割のために、ＭＫ−２は該経路における活性化レベルを測定するためのモニターとして用いられている。ＭＫ−２は、ｐ３８に比べて、該経路におけるそのダウンストリーム位置のために、ｐ３８活性化を評価するための、間接的ながら、より便利な方法として測定されている。しかし、今までは、この経路のモジュレーションに関連した治療手段を探求する研究努力は、主として、ｐ３８キナーゼの阻害に集中してきた。
【０００９】
ｐ３８キナーゼの活性を阻害する幾つかの化合物は、米国特許6,046,208, 6,251,914,及び6,335,340に記載されている。これらの化合物は、ＣＳＢＰ/ＰＫ/ｐ３８キナーゼ仲介疾患の治療のために有用であると示唆されている。ｐ３８阻害剤を適用する商業的努力は、２種類のｐ３８阻害剤、ピリジニルイミダゾール阻害剤ＳＫＦ８６００２及び２，４，５−トリアリールイミダゾール阻害剤ＳＢ２０３５８０に集中している。Lee, J. C., et al, Immunopharmacology 47, 185-192 (2000).参照。同様な構造を有する化合物も、可能なｐ３８阻害剤として研究されている。実際に、種々な疾患状態におけるｐ３８ＭＳＰキナーゼの役割は、阻害剤の使用を通して解明されている。
【００１０】
Kotlyarov, A. et al,は、 Nat. Cell Biol., 1(2):94 - 97 (1999)において、マウスＭＫ−２遺伝子中に標的突然変異を導入して、ＭＫ−２欠陥マウスを得ている。ＭＫ−２欠陥マウスが、大きなストレス耐性を有して、ＭＫ−２＋マウスよりも良好に、ＬＰＳ誘導内毒素ショックに耐えて生残したことが判明している。これらの著者らは、ＭＫ−２が、ＴＮＦαの生合成を転写後レベルにおいて制御する、炎症応答の必須構成要素であると結論している。さらに最近では、Lehner, M.D., et al,は、J. Immunol., 168(9):4667-4673 (2002)において、ＭＫ−２欠陥マウスがリステリア・モノサイトジーン（Listeria monocytogenes）感染に大きな感受性を示したことを報告し、ＭＫ−２が細胞内細菌に対する宿主防御に、恐らくは、抗菌性エフェクター機構の活性化に必要なＴＮＦ及びＩＦＮγ産生の調節を介して、重要な役割を果たすと結論している。
【００１１】
ｐ３８のダウンストリームである箇所におけるｐ３８シグナリング経路でのＭＫ−２の位置は、ＭＫ−２が、例えばｐ３８ＭＡＰキナーゼのような、該シグナリング・カスケードにおけるさらにアップストリームの酵素の調節ほど、多くの基質に影響を与えずに、該経路をモジュレートするための焦点として作用することができるという可能性を提供する。
【００１２】
したがって、ＭＫ−２の活性をモジュレートする（特に、ＭＫ−２活性の阻害剤として作用する）ために役立つことができる化合物及び方法を提供することは、有用であると考えられる。このような化合物及び方法は、その利益がＴＮＦαによって仲介される疾患及び障害の予防及び治療を包含する、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤と同様な利益を与えるために有用であると考えられる。ｐ３８阻害剤に比べて、改良された効力及び減少した不快な副作用を有するＭＫ−２阻害剤を提供することは、さらにいっそう有用であると考えられる。
【００１３】
発明の概要
それ故、簡単に説明すると、本発明は、式Ｉの構造：
【００１４】
【化１】
2006511583.tif 000002
【００１５】
で示される構造を有する、新規な化合物に関する：
上記式中、
Ｚ２とＺ３は窒素であり、Ｚ１、Ｚ４及びＺ５は炭素であり、Ｚ２及びＺ３と結合して、ピラゾール環を形成する、又は場合によっては、Ｚ４とＺ５は窒素であり、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は炭素であり、Ｚ４及びＺ５と結合して、ピラゾール環を形成する；
Ｒａは下記構造：
【００１６】
【化２】
2006511583.tif 000003
【００１７】
から選択され、この場合、点線は任意の単結合又は二重結合を意味する；
Ｒａが環Ｍであり、環Ｍが芳香族である場合に、Ｍ１は炭素であり、（Ｌ）ｎＲ１で置換される、Ｍ５は炭素であり、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４及びＭ６の各々は炭素及び窒素から独立的に選択され、非置換であるか又は（Ｌ）ｎＲ１で置換される；
環Ｍが部分的に飽和されている場合に、Ｍ１は炭素であり、（Ｌ）ｎＲ１で一置換又は二置換され、Ｍ５は炭素であり、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４及びＭ６の各々は炭素、窒素、酸素及び硫黄から独立的に選択され、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４若しくはＭ６が酸素若しくは硫黄である場合に、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４若しくはＭ６は非置換であり、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４若しくはＭ６が炭素若しくは窒素である場合に、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４若しくはＭ６は任意に非置換であるか；又は（Ｌ）ｎＲ１で一置換若しくは二置換される；
Ｒａが環Ｑであり、環Ｑが芳香族である場合に、Ｑ１は炭素及び窒素から選択され、Ｑ１が炭素である場合に、Ｑ１は（Ｌ）ｎＲ１で置換され、Ｑ１が窒素である場合に、Ｑ１は非置換であり、Ｑ４は窒素及び炭素から選択され、Ｑ２、Ｑ３及びＱ５の各々は窒素及び炭素から独立的に選択され、炭素である場合には、（Ｌ）ｎＲ１で置換される；
任意に、環Ｑが芳香族である場合に、Ｑ１は炭素であり、（Ｌ）ｎＲ１で置換され、Ｑ４は炭素であり、Ｑ２、Ｑ３及びＱ５の１つは任意に酸素若しくは硫黄であり、Ｑ２、Ｑ３及びＱ５の残りは窒素及び炭素から独立的に選択され、炭素である場合には、（Ｌ）ｎＲ１で置換される；
環Ｑが部分的に飽和されている場合に、Ｑ１は炭素及び窒素から選択され、炭素である場合には、Ｑ１は（Ｌ）ｎＲ１で一置換若しくは二置換され、窒素である場合には、Ｑ１は非置換であるか又は（Ｌ）ｎＲ１で置換され、Ｑ４は炭素及び窒素から選択される、但し、Ｑ１及びＱ４の一方のみが窒素であることができ、Ｑ２、Ｑ３及びＱ５の各々は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から独立的に選択され、酸素若しくは硫黄である場合には、非置換であり、炭素である場合には、（Ｌ）ｎＲ１で一置換若しくは二置換され、窒素である場合には、非置換であるか又は（Ｌ）ｎＲ１で置換される；
Ｒａが構造３である場合に、Ｒａは完全に共役しており、Ｘ２は酸素、又は（Ｌ）ｎＲ１で置換される窒素から選択され、Ｘ１は炭素であり、（Ｌ）ｎＲ１で置換され、Ｘ５とＸ６の各々は、窒素及び炭素から独立的に選択され、炭素である場合には、（Ｌ）ｎＲ１で置換される；
Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１１、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｒ１１、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｒ１１）２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−（Ｒ１１）２、ＣＳＲ１１、アミノ、ＣＯＮＨＲ１１、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ７）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ＝Ｎ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）、Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ１０）、ＯＮ＝Ｃ（Ｒ１１）、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ８Ｒ９、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ７）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ＝Ｎ（Ｒ７）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ７）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒ１１、Ｏ−Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ１０、ＣＯＲ１１、ＳＲ１０、ＳＳＲ１０、ＳＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１１、ハロ、Ｓｉ（Ｒ１１）３、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ１２によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立的に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ１３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｏ−Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｓ）Ｒ１７、ＣＯＮＨＲ１６、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１６、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１６）２、ＳＲ１５、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨＲ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ１６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１７、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１０は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ１３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ１５、ＣＳＲ１１、ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１５、ＣＯＲ１７、Ｃ（Ｓ）Ｒ１７、ＣＯＮＨＲ１６、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１６、Ｏ−Ｒ１５、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１６）２、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨＲ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ１６）２、Ｓｉ（Ｒ１３）２Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１７、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１１は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ＝ＮＲ１３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ１３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｏ−Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨＲ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ１６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１７、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１２は、−Ｈ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｒ１１、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−Ｒ１１、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−（Ｒ１１）２、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−（Ｒ１１）２、ＣＳＲ１１、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１１、アミノＣ１−Ｃ４アルキル−Ｒ７、アミノ、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ７）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ＝Ｎ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）、Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ１０）、ＯＮ＝Ｃ（Ｒ１１）、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨＲ７、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＲ８Ｒ９、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ７）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルＣ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ＝Ｎ（Ｒ７）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ７）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）、ＳＣＮ、ＮＣＳ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルＳＣＮ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルＮＣＳ、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＲ１０、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＳＲ１０、ＳＳＲ１０、ＳＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＲ１０、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＯ２Ｒ１１、ハロ、Ｓｉ（Ｒ１１）３、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１３とＲ１４は、それぞれ独立的に、−Ｈ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｒ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ１９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０、Ｏ−Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ２１、ＣＯ２Ｒ２１、ＣＯＲ２１、Ｃ（Ｓ）ＯＲ２１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ２１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、Ｃ（Ｓ）Ｒ２３、ＣＯＮＨＲ２２、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ２２、ＣＯＮ（Ｒ２２）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２２）２、ＳＲ２１、ＳＯＲ２３、ＳＯ２Ｒ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨＲ２２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ２２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２２）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ２３、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ２４によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１５とＲ１６は、独立的に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ１９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ２１、ＣＳＲ１１、ＣＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２３、ＣＯＮＨＲ２２、ＣＯＮ（Ｒ２２）２、ＳＯＲ２３、ＳＯ２Ｒ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ２２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨＲ２２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ２３、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ２４によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１７は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｒ１９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１９、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ１９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０、Ｏ−Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ２１、ＳＲ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨＲ２２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ２２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２２）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ２３、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ２４によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１８は、−Ｈ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｒ２３、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−Ｒ２３、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−Ｒ２３、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−（Ｒ２３）２、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−（Ｒ２３）２、ＣＳＲ２３、アミノ、ＮＨＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２０、Ｎ（Ｒ１９）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、Ｃ（Ｒ２３）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、Ｎ＝Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２０）、Ｃ（Ｒ２３）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ２１）、ＯＮ＝Ｃ（Ｒ２３）、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨＲ１９、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＲ２０Ｒ２０、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ１９）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルＣ（Ｒ２３）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ＝Ｎ（Ｒ１９）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ１９）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２０）、ＳＣＮ、ＮＣＳ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルＳＣＮ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルＮＣＳ、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＲ２１、ＣＯＲ２３、ＣＯ２Ｒ２３、ＳＲ２１、ＳＳＲ２１、ＳＯＲ２３、ＳＯ２Ｒ２３、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯＲ２３、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＲ２１、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＯＲ２３、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＯ２Ｒ２３、ハロ、Ｓｉ（Ｒ２３）３、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ２４によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１９とＲ２０は、それぞれ独立的に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｒ２９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ２５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ２５Ｒ２６、Ｏ−Ｒ２７、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ２７、ＣＯ２Ｒ２７、Ｃ（Ｓ）ＯＲ２７、Ｃ（Ｏ）ＳＲ２７、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、Ｃ（Ｓ）Ｒ２９、ＣＯＮＨＲ２８、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ２８、ＣＯＮ（Ｒ２８）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２８）２、ＳＲ２７、ＳＯＲ２９、ＳＯ２Ｒ２９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ２７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ２７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ２７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ２９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ２９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨＲ２８、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ２８、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ２８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ２７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ２９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ２９、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ３０によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ２１とＲ２２は、独立的に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ２５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ２５Ｒ２６、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ２７、ＣＳＲ１１、ＣＯ２Ｒ２８、ＣＯＲ２９、ＣＯＮＨＲ２８、ＣＯＮ（Ｒ２８）２、ＳＯＲ２９、ＳＯ２Ｒ２９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ２８、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ２９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨＲ２８、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ２８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ２７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ２９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ２９、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ３０によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ２３は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｒ２５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ２５、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ２５、ＮＲ２５Ｒ２６、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ２５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ２５Ｒ２６、Ｏ−Ｒ２７、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ２７、ＳＲ２７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ２７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ２７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ２７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ２９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ２９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨＲ２８、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ２８、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ２８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ２７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ２９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ２９、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ３０によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ２４は、−Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｒ２９、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−Ｒ２９、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−Ｒ２９、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−（Ｒ２９）２、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−（Ｒ２９）２、ＣＳＲ２９、アミノ、ＮＨＲ２５、ＮＲ２６Ｒ２６、Ｎ（Ｒ２５）−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２６）、Ｃ（Ｒ２９）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２６）、Ｎ＝Ｎ（Ｒ２５）、Ｎ（Ｒ２５）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２６）、Ｃ（Ｒ２９）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ２７）、ＯＮ＝Ｃ（Ｒ２９）、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨＲ２５、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＲ２６Ｒ２６、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ２５）−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２６）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルＣ（Ｒ２９）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２６）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ＝Ｎ（Ｒ２５）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ２５）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２６）、ＳＣＮ、ＮＣＳ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルＳＣＮ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルＮＣＳ、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ２７、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＲ２７、ＣＯ２Ｒ２９、ＣＯＲ２９、ＳＲ２７、ＳＳＲ２７、ＳＯＲ２９、ＳＯ２Ｒ２９、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯＲ２９、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＲ２７、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＯＲ２９、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＯ２Ｒ２９、ハロ、Ｓｉ（Ｒ２９）３、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ３０によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ２５とＲ２６は、それぞれ独立的に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｒ３５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ３１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ３１Ｒ３２、Ｏ−Ｒ３３、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ３３、ＣＯ２Ｒ３３、Ｃ（Ｓ）ＯＲ３３、Ｃ（Ｏ）ＳＲ３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、Ｃ（Ｓ）Ｒ３５、ＣＯＮＨＲ３４、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３４、ＣＯＮ（Ｒ３４）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３４）２、ＳＲ３３、ＳＯＲ３５、ＳＯ２Ｒ３５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ３３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ３５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ３５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨＲ３４、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３４、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ３４）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３４）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ３３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ３５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ３５、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ３６によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ２７とＲ２８は、独立的に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ３１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ３３、ＣＳＲ１１、ＣＯ２Ｒ３４、ＣＯＲ３５、ＣＯＮＨＲ３４、ＣＯＮ（Ｒ３４）２、ＳＯＲ３５、ＳＯ２Ｒ３５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ３４、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ３５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨＲ３４、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ３４）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ３３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ３５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ３５、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ３６によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ２９は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｒ３１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ３１、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ３１、ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ３１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ３１Ｒ３２、Ｏ−Ｒ３３、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ３３、ＳＲ３３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ３３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ３５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ３５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨＲ３４、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３４、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ３４）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３４）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ３３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ３５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ３５、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ３６によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ３０は、−Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｒ３５、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−Ｒ３５、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−Ｒ３５、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−（Ｒ３５）２、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−（Ｒ３５）２、ＣＳＲ３５、アミノ、ＮＨＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３２、Ｎ（Ｒ３１）−Ｎ（Ｒ３２）（Ｒ３２）、Ｃ（Ｒ３５）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３２）（Ｒ３２）、Ｎ＝Ｎ（Ｒ３１）、Ｎ（Ｒ３１）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３２）、Ｃ（Ｒ３５）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ３３）、ＯＮ＝Ｃ（Ｒ３５）、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨＲ３１、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＲ３２Ｒ３２、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ３１）−Ｎ（Ｒ３２）（Ｒ３２）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルＣ（Ｒ３５）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３２）（Ｒ３２）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ＝Ｎ（Ｒ３１）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ３１）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３２）、ＳＣＮ、ＮＣＳ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルＳＣＮ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルＮＣＳ、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ３３、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＲ３３、ＣＯＲ３５、ＳＲ３３、ＳＳＲ３３、ＳＯＲ３５、ＳＯ２Ｒ３５、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯＲ３５、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＲ３３、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＯＲ３５、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＯ２Ｒ３５、ハロ、Ｓｉ（Ｒ３５）３、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ３６によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４は、それぞれ独立的に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ３６によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ３５は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ３６によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ３６は、 −Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択される；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ３７及びＲ３８は、それぞれ独立的に、不存在であるか、又はＲ１基から選択される；
ｎは０であり；
Ｒ３とＲ４は、場合によっては、結合して、５、６、７若しくは８原子の環を形成し、この場合、環の原子は、Ｚ３、Ｚ４、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｒ１基によって一置換又は二置換されるＣ、及び非置換であるか又はＲ１基によって置換されるＮから、独立的に選択される。
【００１８】
本発明はまた、式ＩＩの構造で示される新規な化合物にも関する：
式ＩＩ：
【００１９】
【化３】
2006511583.tif 000004
【００２０】
上記式中、
Ｚ２とＺ３は窒素であり、Ｚ１、Ｚ４及びＺ５は炭素であり、Ｚ２及びＺ３と結合して、ピラゾール環を形成する、又は場合によっては、Ｚ４とＺ５は窒素であり、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は炭素であり、Ｚ４及びＺ５と結合して、ピラゾール環を形成する；
Ｒａは下記構造：
【００２１】
【化４】
2006511583.tif 000005
【００２２】
から選択され、この場合、点線は任意の単結合又は二重結合を意味する；
Ｒａが環Ｍであり、環Ｍが芳香族である場合に、Ｍ１は炭素であり、（Ｌ）ｎＲ１で置換される、Ｍ５は炭素であり、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４及びＭ６の各々は、炭素及び窒素から独立的に選択され、非置換であるか、又は（Ｌ）ｎＲ１で置換される；
環Ｍが部分的に飽和されている場合に、Ｍ１は炭素であり、（Ｌ）ｎＲ１で一置換又は二置換される、Ｍ５は炭素であり、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４及びＭ６の各々は炭素、窒素、酸素及び硫黄から独立的に選択され、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４若しくはＭ６が酸素若しくは硫黄である場合に、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４若しくはＭ６は非置換であり、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４若しくはＭ６が炭素若しくは窒素である場合に、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４若しくはＭ６は任意に非置換であるか；又は（Ｌ）ｎＲ１で一置換若しくは二置換される；
Ｒａが環Ｑであり、環Ｑが芳香族である場合に、Ｑ１は炭素及び窒素から選択され、Ｑ１が炭素である場合に、Ｑ１は（Ｌ）ｎＲ１で置換され、Ｑ１が窒素である場合に、Ｑ１は非置換であり、Ｑ４は窒素及び炭素から選択され、Ｑ２、Ｑ３及びＱ５の各々は窒素及び炭素から独立的に選択され、炭素である場合には、（Ｌ）ｎＲ１で置換される；
任意に、環Ｑが芳香族である場合に、Ｑ１は炭素であり、（Ｌ）ｎＲ１で置換され、Ｑ４は炭素であり、Ｑ２、Ｑ３及びＱ５の１つは任意に酸素若しくは硫黄であり、Ｑ２、Ｑ３及びＱ５の残りは窒素及び炭素から独立的に選択され、炭素である場合には、（Ｌ）ｎＲ１で置換される；
環Ｑが部分的に飽和されている場合に、Ｑ１は炭素及び窒素から選択され、炭素である場合には、Ｑ１は（Ｌ）ｎＲ１で一置換若しくは二置換され、窒素である場合には、Ｑ１は非置換であるか又は（Ｌ）ｎＲ１で置換され、Ｑ４は炭素及び窒素から選択される、但し、Ｑ１及びＱ４の一方のみが窒素であることができ、Ｑ２、Ｑ３及びＱ５の各々は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から独立的に選択され、酸素若しくは硫黄である場合には、非置換であり、炭素である場合には、（Ｌ）ｎＲ１で一置換若しくは二置換され、窒素である場合には、非置換であるか又は（Ｌ）ｎＲ１で置換される；
Ｒａが構造３である場合に、Ｒａは完全に共役しており、Ｘ２は酸素、又は（Ｌ）ｎＲ１で置換される窒素から選択され、Ｘ１は炭素であり、（Ｌ）ｎＲ１で置換され、Ｘ５とＸ６の各々は、窒素及び炭素から独立的に選択され、炭素である場合には、（Ｌ）ｎＲ１で置換される；
Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｒ１１、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ８）２、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル−Ｒ７、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ７、カルボニトリル、ＳＲ１０、ハロ、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＲ７−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ８Ｒ９−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１１、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ１２によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ７とＲ８は、それぞれ独立的に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ１３）２、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１７、アリール及びアリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール及びアリールアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ９とＲ１０は、それぞれ独立的に、−Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨ−Ｒ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｓｉ（Ｒ１３）２Ｒ１７、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１１は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、ＮＨＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１７、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルから選択され、これらにおいて、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１２は、−Ｈ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル−Ｒ７、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ８Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ７Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｒ１１、ニトロ、Ｏ−Ｒ１０、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＳＲ１０、ＳＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、ＮＨＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１３とＲ１４は、それぞれ独立的に、−Ｈ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＲ２３、及びアリールから選択される；
Ｒ１５とＲ１６は、それぞれ独立的に、−Ｈ、アリール、アリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、アリールアルキルは、場合によっては、Ｒ２４によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１７は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１９、ＮＨＲ１９、アリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルから選択され、これらにおいて、アリールは、場合によっては、Ｒ２４によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１８は、−Ｈ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アミノ、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ１９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ１９）２、ＣＯ２Ｒ２３、ＳＲ２１、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、Ｒ２４によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１９とＲ２０は、それぞれ独立的に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、Ｒ３０によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ２１とＲ２２は、それぞれ独立的に、−Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ２３は、−Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ２４は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｒ２９、ハロ及びハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される；
Ｒ２９は、−Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ３０は、−Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール及びアリールアルキルは、場合によっては、Ｒ３６によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ３６は、−Ｈ及びハロから選択される；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３７及びＲ３８は、それぞれ独立的に、Ｒ１基から選択される；
ｎは０であり；
Ｒ３とＲ４は、場合によっては、結合して、５、６、７又は８原子の環を形成する、この場合、該環の原子はＺ３、Ｚ４、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、Ｒ１基によって一置換若しくは二置換されるＣ、及び非置換であるか又はＲ１基によって置換されるＮから独立的に選択される。
【００２３】
本発明はまた、以下の表Ｉ又は表ＩＩに記載する新規なＭＫ−２阻害化合物にも関する。
本発明はまた、新規なＭＫ−２阻害方法であって、ＭＫ−２を以下の表Ｉ又は表ＩＩに記載する化合物の少なくとも１つと接触させることを含む方法に関する。
【００２４】
本発明はまた、対象におけるＴＮＦα仲介疾患又は障害の、新規な予防又は治療方法であって、式Ｉで示される構造を有するＭＫ−２阻害化合物の有効量を該対象に投与することを含む方法に関する。
【００２５】
本発明はまた、対象におけるＴＮＦα仲介疾患又は障害の、新規な予防又は治療方法であって、以下の表Ｉ又は表ＩＩに記載するＭＫ−２阻害化合物の少なくとも１つを該対象に投与することを含む方法に関する。
【００２６】
本発明はまた、式Ｉで示される構造を有する化合物を含む、新規な治療用組成物にも関する。
本発明は、表Ｉ又は表ＩＩに記載するＭＫ−２阻害化合物の少なくとも１つを含む、新規な治療用組成物にも関する。
【００２７】
本発明はまた、製薬的に受容されるキャリヤーと、式Ｉで示される構造を有するＭＫ−２阻害化合物の少なくとも１つを含む、新規な薬剤組成物にも関する。
本発明はまた、式Ｉで示される構造を有するＭＫ−２阻害化合物の少なくとも１つの治療有効量を含む投与形を含む、新規なキットにも関する。
【００２８】
したがって、本発明による達成ガ見出される幾つかの利益のなかで、ＭＫ−２の活性をモジュレートする（特に、ＭＫ−２活性を阻害する）ために役立つことができる方法の提供と、ＴＮＦαによって仲介される疾患及び障害の予防及び治療方法の提供に注目することができる。
【００２９】
好ましい実施態様の詳細な説明
本発明によって、ある一定の化合物がＭＡＰＫＡＰキナーゼ活性を阻害できることが判明している。これらの化合物の多くは、低濃度でそれらの阻害効果を示す（１．０μＭ未満のｉｎ  ｖｉｔｒｏＭＫ−２阻害ＩＣ５０値を有し、幾つかの化合物は、約０．１μＭ未満のＩＣ５０値、さらには約０．０２μＭ程度の低いＩＣ５０値さえ有する）。したがって、これらの化合物は、ＭＫ−２の阻害に用いるための強力で、効果的な薬物となることができ、このような阻害が有益であると考えられる対象にとっては特に貴重である。特に、これらの化合物は、ＴＮＦαによって仲介される疾患及び障害の予防又は治療方法に有用であると考えられる。例えば、これらの化合物は、関節炎の予防又は治療に用いることができる。
【００３０】
高度なＭＫ−２阻害活性を有する化合物は、より低い活性の化合物によるよりも、低い量の本発明化合物の投与によって治療利益を得ることができるので、治療用途において利益を提供する。このような高活性化合物は、さらに、殆ど副作用を生じることなく、幾つかの実施態様では、他の関連キナーゼの阻害に比べ、ＭＫ−２阻害への選択性を示す。
【００３１】
本発明のＭＫ−２阻害化合物は、ＭＫ−２酵素活性を阻害する。対象化合物(subject compound)がＭＫ−２を阻害すると述べる場合には、ＭＫ−２の酵素活性が該化合物の存在下では、該化合物が存在しない同じ条件下のＭＫ−２の酵素活性よりも、低いことを意味する。ＭＫ−２阻害剤としての化合物の効力を表現する１つの方法は、化合物の“ＩＣ５０”値を測定することである。ＭＫ−２阻害剤のＩＣ５０値は、ＭＫ−２酵素活性を１／２だけ減ずるために必要な、化合物の濃度である。したがって、低いＩＣ５０値を有する化合物は、高いＩＣ５０値を有する化合物よりも効力の大きい阻害剤であると考えられる。本明細書において、ＭＫ−２を阻害する化合物は、ＭＫ−２インヒビター又はＭＫ−２阻害化合物若しくはＭＫ−２阻害剤と呼ぶことができる。
【００３２】
実際に、ＭＫ−２阻害剤の選択性は、試験が行なわれる条件及び試験される阻害剤に依存して変化する。しかし、本発明の目的のために、ＭＫ−２阻害剤の選択性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏでのＭＫ−３阻害のＩＣ５０値をＭＫ−２阻害のＩＣ５０値によって割った比率（ＩＣ５０ＭＫ−３／ＩＣ５０ＭＫ−２）として測定することができる。本明細書中二おいて、“ＩＣ５０”なる用語は、ＭＫ−２又はＭＫ−３活性の５０％阻害を生じるために必要である、化合物の濃度を意味する。ＭＫ−２選択性阻害剤は、ＩＣ５０ＭＫ−３／ＩＣ５０ＭＫ−２の比率が１より大きい、任意の阻害剤である。好ましい実施態様では、この比率は２より大きく、より好ましくは５より大きく、さらにより好ましくは１０より大きく、なおより好ましくは５０より大きく、なおいっそう好ましくは１００より大きい。このような好ましい選択性は、対象へのＭＫ−２阻害剤の投与に付帯的な副作用の発生率を減ずる可能性を示唆しうる。
【００３３】
本発明の方法に有用である化合物は、式Ｉで示される構造を有する化合物を包含する：
式Ｉ：
【００３４】
【化５】
2006511583.tif 000006
【００３５】
上記式中、
Ｚ２とＺ３は窒素であり、Ｚ１、Ｚ４及びＺ５は炭素であり、Ｚ２及びＺ３と結合して、ピラゾール環を形成する、又は場合によっては、Ｚ４とＺ５は窒素であり、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は炭素であり、Ｚ４及びＺ５と結合して、ピラゾール環を形成する；
Ｒａは下記構造：
【００３６】
【化６】
2006511583.tif 000007
【００３７】
から選択され、この場合、点線は任意の単結合又は二重結合を意味する；
Ｒａが環Ｍであり、環Ｍが芳香族である場合に、Ｍ１は炭素であり、（Ｌ）ｎＲ１で置換される、Ｍ５は炭素であり、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４及びＭ６の各々は炭素及び窒素から独立的に選択され、非置換であるか又は（Ｌ）ｎＲ１で置換される；
環Ｍが部分的に飽和されている場合に、Ｍ１は炭素であり、（Ｌ）ｎＲ１で一置換又は二置換され、Ｍ５は炭素であり、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４及びＭ６の各々は炭素、窒素、酸素及び硫黄から独立的に選択され、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４若しくはＭ６が酸素若しくは硫黄である場合に、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４若しくはＭ６は非置換であり、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４若しくはＭ６が炭素若しくは窒素である場合に、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４若しくはＭ６は任意に非置換であるか；又は（Ｌ）ｎＲ１で一置換若しくは二置換される；
Ｒａが環Ｑであり、環Ｑが芳香族である場合に、Ｑ１は炭素及び窒素から選択され、Ｑ１が炭素である場合に、Ｑ１は（Ｌ）ｎＲ１で置換され、Ｑ１が窒素である場合に、Ｑ１は非置換であり、Ｑ４は窒素及び炭素から選択され、Ｑ２、Ｑ３及びＱ５の各々は窒素及び炭素から独立的に選択され、炭素である場合には、（Ｌ）ｎＲ１で置換される；
任意に、環Ｑが芳香族である場合に、Ｑ１は炭素であり、（Ｌ）ｎＲ１で置換され、Ｑ４は炭素であり、Ｑ２、Ｑ３及びＱ５の１つは任意に酸素若しくは硫黄であり、Ｑ２、Ｑ３及びＱ５の残りは窒素及び炭素から独立的に選択され、炭素である場合には、（Ｌ）ｎＲ１で置換される；
環Ｑが部分的に飽和されている場合に、Ｑ１は炭素及び窒素から選択され、炭素である場合には、Ｑ１は（Ｌ）ｎＲ１で一置換若しくは二置換され、窒素である場合には、Ｑ１は非置換であるか又は（Ｌ）ｎＲ１で置換される、Ｑ４は炭素及び窒素から選択される、但し、Ｑ１及びＱ４の一方のみが窒素であることができる、Ｑ２、Ｑ３及びＱ５の各々は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から独立的に選択され、酸素若しくは硫黄である場合には、非置換であり、炭素である場合には、（Ｌ）ｎＲ１で一置換若しくは二置換され、窒素である場合には、非置換であるか又は（Ｌ）ｎＲ１で置換される；
Ｒａが構造３である場合に、Ｒａは完全に共役しており、Ｘ２は酸素、又は（Ｌ）ｎＲ１で置換される窒素から選択され、Ｘ１は炭素であり、（Ｌ）ｎＲ１で置換され、Ｘ５とＸ６の各々は、窒素及び炭素から独立的に選択され、炭素である場合には、（Ｌ）ｎＲ１で置換される；
Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１１、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｒ１１、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｒ１１）２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−（Ｒ１１）２、ＣＳＲ１１、アミノ、ＣＯＮＨＲ１１、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ７）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ＝Ｎ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）、Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ１０）、ＯＮ＝Ｃ（Ｒ１１）、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ８Ｒ９、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ７）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ＝Ｎ（Ｒ７）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ７）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒ１１、Ｏ−Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ１０、ＣＯＲ１１、ＳＲ１０、ＳＳＲ１０、ＳＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１１、ハロ、Ｓｉ（Ｒ１１）３、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ１２によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立的に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ１３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｏ−Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｓ）Ｒ１７、ＣＯＮＨＲ１６、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１６、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１６）２、ＳＲ１５、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨＲ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ１６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１７、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１０は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ１３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ１５、ＣＳＲ１１、ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１５、ＣＯＲ１７、Ｃ（Ｓ）Ｒ１７、ＣＯＮＨＲ１６、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１６、Ｏ−Ｒ１５、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１６）２、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨＲ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ１６）２、Ｓｉ（Ｒ１３）２Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１７、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１１は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ＝ＮＲ１３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ１３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｏ−Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨＲ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ１６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ１５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１７、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１２は、−Ｈ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｒ１１、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−Ｒ１１、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−（Ｒ１１）２、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−（Ｒ１１）２、ＣＳＲ１１、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１１、アミノＣ１−Ｃ４アルキル−Ｒ７、アミノ、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ７）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ＝Ｎ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）、Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ１０）、ＯＮ＝Ｃ（Ｒ１１）、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨＲ７、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＲ８Ｒ９、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ７）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルＣ（Ｒ１１）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ＝Ｎ（Ｒ７）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ７）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）、ＳＣＮ、ＮＣＳ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルＳＣＮ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルＮＣＳ、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＲ１０、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＳＲ１０、ＳＳＲ１０、ＳＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＲ１０、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＯ２Ｒ１１、ハロ、Ｓｉ（Ｒ１１）３、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１３とＲ１４は、それぞれ独立的に、−Ｈ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｒ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ１９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０、Ｏ−Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ２１、ＣＯ２Ｒ２１、ＣＯＲ２１、Ｃ（Ｓ）ＯＲ２１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ２１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、Ｃ（Ｓ）Ｒ２３、ＣＯＮＨＲ２２、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ２２、ＣＯＮ（Ｒ２２）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２２）２、ＳＲ２１、ＳＯＲ２３、ＳＯ２Ｒ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨＲ２２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ２２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２２）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ２３、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ２４によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１５とＲ１６は、独立的に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ１９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ２１、ＣＳＲ１１、ＣＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２３、ＣＯＮＨＲ２２、ＣＯＮ（Ｒ２２）２、ＳＯＲ２３、ＳＯ２Ｒ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ２２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨＲ２２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ２３、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ２４によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１７は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｒ１９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１９、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ１９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０、Ｏ−Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ２１、ＳＲ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨＲ２２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ２２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２２）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ２３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ２３、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ２４によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１８は、−Ｈ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｒ２３、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−Ｒ２３、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−Ｒ２３、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−（Ｒ２３）２、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−（Ｒ２３）２、ＣＳＲ２３、アミノ、ＮＨＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２０、Ｎ（Ｒ１９）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、Ｃ（Ｒ２３）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、Ｎ＝Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２０）、Ｃ（Ｒ２３）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ２１）、ＯＮ＝Ｃ（Ｒ２３）、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨＲ１９、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＲ２０Ｒ２０、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ１９）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルＣ（Ｒ２３）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ＝Ｎ（Ｒ１９）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ１９）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２０）、ＳＣＮ、ＮＣＳ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルＳＣＮ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルＮＣＳ、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＲ２１、ＣＯＲ２３、ＣＯ２Ｒ２３、ＳＲ２１、ＳＳＲ２１、ＳＯＲ２３、ＳＯ２Ｒ２３、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯＲ２３、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＲ２１、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＯＲ２３、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＯ２Ｒ２３、ハロ、Ｓｉ（Ｒ２３）３、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ２４によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１９とＲ２０は、それぞれ独立的に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｒ２９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ２５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ２５Ｒ２６、Ｏ−Ｒ２７、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ２７、ＣＯ２Ｒ２７、Ｃ（Ｓ）ＯＲ２７、Ｃ（Ｏ）ＳＲ２７、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、Ｃ（Ｓ）Ｒ２９、ＣＯＮＨＲ２８、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ２８、ＣＯＮ（Ｒ２８）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２８）２、ＳＲ２７、ＳＯＲ２９、ＳＯ２Ｒ２９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ２７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ２７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ２７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ２９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ２９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨＲ２８、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ２８、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ２８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ２７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ２９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ２９、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ３０によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ２１とＲ２２は、独立的に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ２５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ２５Ｒ２６、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ２７、ＣＳＲ１１、ＣＯ２Ｒ２８、ＣＯＲ２９、ＣＯＮＨＲ２８、ＣＯＮ（Ｒ２８）２、ＳＯＲ２９、ＳＯ２Ｒ２９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ２８、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ２９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨＲ２８、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ２８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ２７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ２９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ２９、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ３０によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ２３は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｒ２５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ２５、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ２５、ＮＲ２５Ｒ２６、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ２５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ２５Ｒ２６、Ｏ−Ｒ２７、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ２７、ＳＲ２７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ２７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ２７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ２７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ２９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ２９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨＲ２８、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ２８、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ２８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ２７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ２９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ２９、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ３０によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ２４は、−Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｒ２９、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−Ｒ２９、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−Ｒ２９、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−（Ｒ２９）２、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−（Ｒ２９）２、ＣＳＲ２９、アミノ、ＮＨＲ２５、ＮＲ２６Ｒ２６、Ｎ（Ｒ２５）−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２６）、Ｃ（Ｒ２９）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２６）、Ｎ＝Ｎ（Ｒ２５）、Ｎ（Ｒ２５）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２６）、Ｃ（Ｒ２９）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ２７）、ＯＮ＝Ｃ（Ｒ２９）、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨＲ２５、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＲ２６Ｒ２６、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ２５）−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２６）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルＣ（Ｒ２９）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２６）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ＝Ｎ（Ｒ２５）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ２５）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２６）、ＳＣＮ、ＮＣＳ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルＳＣＮ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルＮＣＳ、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ２７、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＲ２７、ＣＯ２Ｒ２９、ＣＯＲ２９、ＳＲ２７、ＳＳＲ２７、ＳＯＲ２９、ＳＯ２Ｒ２９、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯＲ２９、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＲ２７、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＯＲ２９、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＯ２Ｒ２９、ハロ、Ｓｉ（Ｒ２９）３、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ３０によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ２５とＲ２６は、それぞれ独立的に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｒ３５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ３１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ３１Ｒ３２、Ｏ−Ｒ３３、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ３３、ＣＯ２Ｒ３３、Ｃ（Ｓ）ＯＲ３３、Ｃ（Ｏ）ＳＲ３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、Ｃ（Ｓ）Ｒ３５、ＣＯＮＨＲ３４、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３４、ＣＯＮ（Ｒ３４）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３４）２、ＳＲ３３、ＳＯＲ３５、ＳＯ２Ｒ３５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ３３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ３５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ３５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨＲ３４、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３４、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ３４）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３４）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ３３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ３５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ３５、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ３６によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ２７とＲ２８は、独立的に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ３１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ３３、ＣＳＲ１１、ＣＯ２Ｒ３４、ＣＯＲ３５、ＣＯＮＨＲ３４、ＣＯＮ（Ｒ３４）２、ＳＯＲ３５、ＳＯ２Ｒ３５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ３４、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ３５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨＲ３４、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ３４）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ３３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ３５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ３５、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ３６によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ２９は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｒ３１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ３１、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アミノ、ＮＨＲ３１、ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ３１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ３１Ｒ３２、Ｏ−Ｒ３３、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ３３、ＳＲ３３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ３３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ３５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｒ３５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨＲ３４、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３４、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ３４）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３４）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ３３、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ３５、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ３５、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ３６によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ３０は、−Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｒ３５、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−Ｒ３５、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−Ｒ３５、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−（Ｒ３５）２、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−（Ｒ３５）２、ＣＳＲ３５、アミノ、ＮＨＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３２、Ｎ（Ｒ３１）−Ｎ（Ｒ３２）（Ｒ３２）、Ｃ（Ｒ３５）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３２）（Ｒ３２）、Ｎ＝Ｎ（Ｒ３１）、Ｎ（Ｒ３１）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３２）、Ｃ（Ｒ３５）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ３３）、ＯＮ＝Ｃ（Ｒ３５）、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨＲ３１、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＲ３２Ｒ３２、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ３１）−Ｎ（Ｒ３２）（Ｒ３２）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルＣ（Ｒ３５）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３２）（Ｒ３２）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ＝Ｎ（Ｒ３１）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ３１）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３２）、ＳＣＮ、ＮＣＳ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルＳＣＮ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルＮＣＳ、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ３３、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＲ３３、ＣＯＲ３５、ＳＲ３３、ＳＳＲ３３、ＳＯＲ３５、ＳＯ２Ｒ３５、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯＲ３５、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＲ３３、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＯＲ３５、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＳＯ２Ｒ３５、ハロ、Ｓｉ（Ｒ３５）３、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ３６によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４は、それぞれ独立的に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ３６によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ３５は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ３６によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ３６は、 −Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択される；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ３７及びＲ３８は、それぞれ独立的に、不存在であるか、又はＲ１基から選択される；
ｎは０であり；
Ｒ３とＲ４は、場合によっては、結合して、５、６、７若しくは８原子の環を形成し、この場合、環の原子は、Ｚ３、Ｚ４、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｒ１基によって一置換又は二置換されるＣ、及び非置換であるか又はＲ１基によって置換されるＮから、独立的に選択される。
【００３８】
式Ｉで示される構造の“Ｍ”環と“Ｑ”環は、環原子当り０から１個以上までの範囲の、任意の数のＲ１−Ｌｎ−置換基を有することができ、このような置換基は、置換基（単数又は複数）の添加のために適した原子価を有する任意の環原子上に存在することができる。このような置換基の各々は、Ｌ基当り任意の数（０から５までの範囲）のＲ１基を有することができる。好ましい構造は、環上の０又は１個のＲ１−Ｌｎ−置換基の存在である。Ｒ１−Ｌｎ−置換基がＭ１又はＱ１位置において、それぞれ、環に結合することも好ましい。
【００３９】
式Ｉ又は本明細書における任意の他の一般化学式における、いずれの存在であっても、任意の置換基の意味は、特に指定しない限り、他の存在におけるその意味又は任意の他の置換基の意味と独立である。
【００４０】
“アルキル”なる用語は、単独でも、又は例えば“ハロアルキル”及び“アルキルスルホニル”のような、他の用語内でも用いられる；これは、１〜約２０炭素原子、好ましくは１〜約１２炭素原子を有する線状又は枝分かれラジカルを包含する。より好ましいアルキル・ラジカルは、１〜約１０炭素原子を有する“低級アルキル”ラジカルである。１〜約５炭素原子を有する低級アルキル・ラジカルが最も好ましい。炭素原子数は、例えば、“Ｃ１−Ｃ５”として表現することもできる。このようなラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル等を包含する。“アルケニル”なる用語は、少なくとも１個の二重結合を含有する、線状又は枝分かれの不飽和非環式炭化水素ラジカルを意味する。特に指定しない限り、このようなラジカルは好ましくは２〜約６炭素原子、さらに好ましくは２〜約４炭素原子、より好ましくは２〜約３炭素原子を含有する。アルケニル・ラジカルは、場合によっては、下記で定義するように，基で置換されることができる。適当なアルケニル・ラジカルの例は、プロペニル、２−クロロプロピレニル、ブテン−１−イル、イソブテニル、ペンテン−１−イル、２−メチルブテン−１−イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキセン−１−イル、３−ヒドロキシヘキセン−１−イル、ヘプテン−１−イル、オクテン−１−イル等を包含する。“アルキニル”なる用語は、１個以上の三重結合を含有する、線状又は枝分かれの不飽和非環式炭化水素ラジカルを意味し、このようなラジカルは好ましくは２〜約６炭素原子、さらに好ましくは２〜約３炭素原子を含有する。該アルキニル・ラジカルは、場合によっては、下記のように，な基で置換されることができる。適当なアルキニル・ラジカルの例は、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、４−メトキシペンチン−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシル−１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン−３−イル、３，３−ジメチルブチン−１−イル・ラジカル等を包含する。“オキソ”なる用語は、単一の二重結合した酸素を意味する。“ヒドリド”、“−Ｈ”又は“水素”なる用語は、単一の水素原子（Ｈ）を意味する。このヒドリド・ラジカルは、例えば酸素原子に結合して、ヒドロキシル・ラジカルを形成することができ、又は２個のヒドリド・ラジカルは、炭素原子に結合して、メチレン（−ＣＨ２−）ラジカルを形成することができる。“ハロ”なる用語は、例えばフッ素、塩素及び臭素又はヨウ素原子のようなハロゲンを意味する。“ハロアルキル”なる用語は、アルキルの炭素原子の任意の１個以上が上記で定義したようなハロで置換されているラジカルを包含する。特には、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキル・ラジカルが包含される。１例としてのモノハロアルキル・ラジカルは、該ラジカル内にブロモ、クロロ、又はフルオロ原子を有することができる。ジハロラジカルは、２個以上の同じハロ原子又は異なるハロ原子の組み合わせを有することができ、ポリハロアルキル・ラジカルは２個より多い同じハロ原子又は異なるハロ原子の組み合わせを有することができる。同様に、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール等に付記される場合の“ハロ”なる用語は、該ラジカルの原子の１つ以上にモノ−、ジ−又はトリ−ハロ置換基を有するラジカルを包含する。“ヒドロキシアルキル”なる用語は、１〜約１０炭素原子を有し、そのうちの任意の１つが１個以上のヒドロキシル・ラジカルで置換されることができる、線状又は枝分かれラジカルを包含する。“アルコキシ”及び“アルコキシアルキル”なる用語は、例えばメトキシ・ラジカルのような、各々が１〜約１０炭素原子のアルキル部分を有する、線状又は枝分かれオキシ含有ラジカルを包含する。“アルコキシアルキル”なる用語はさらに、アルキル・ラジカルに付着した２個以上のアルコキシ・ラジカルを有するアルキル・ラジカル（即ち、モノアルコキシアルキル及びジアルコキシアルキル・ラジカルを形成する）を包含する。“アルコキシ”又は“アルコキシアルキル”ラジカルは、例えばフルオロ、クロロ又はブロモのような、１個以上のハロ原子でさらに置換されて、“ハロアルコキシ”又は“ハロアルコキシアルキル”ラジカルを形成することができる。“アルコキシ”ラジカルの例は、メトキシ、ブトキシ及びトリフルオロメトキシを包含する。例えば“アルコキシ（ハロ）アルキル”のような用語は、親分子に結合しているアルキルに結合した末端アルコキシを有し、該アルキルがさらに非末端位置に置換基のハロ基を有する分子を示す。換言すると、アルコキシとハロ基の両方が、アルキル鎖上の置換基である。“アリール”なる用語は、単独又は組み合わせのいずれであっても、１、２又は３環を含有し、このような環がペンダント式に一緒に結合するか又は縮合することができる，炭素環芳香族系を意味する。“アリール”なる用語は、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、及びビフェニルのような芳香族ラジカルを包含する。“ヘテロシクリル”なる用語は、飽和又は不飽和単環式又は多環式炭素環を意味し，ここで１個以上の炭素原子がＮ、Ｓ、Ｐ又はＯによって置き換えられる。これは、例えば、
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【化７】
2006511583.tif 000008
【００４２】
で示されるような構造を包含し、上記式中、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２若しくはＺ３は、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２若しくはＺ３の１つは炭素以外であるという条件で、Ｃ、Ｓ、Ｐ、Ｏ若しくはＮであるが、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２若しくはＺ３は、二重結合によって別のＺ原子に結合する場合又は別のＯ若しくはＳに結合する場合には、Ｏ又はＳのいずれでもない。さらに、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２若しくはＺ３の各々がＣである場合にのみ、任意の置換基がＺ、Ｚ１、Ｚ２若しくはＺ３に結合すると理解される。“複素環”なる用語はまた、例えばピペラジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、アジリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリジニル等のような、完全飽和環構造をも包含する。“ヘテロアリール”なる用語は不飽和複素環ラジカルを包含する。“ヘテロアリール”ラジカルとも呼ばれる不飽和複素環ラジカルの例は、チエニル、ピリル(pyrryl)、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラニル及びテトラゾリルを包含する。この用語はまた、複素環ラジカルがアリール・ラジカルと縮合しているラジカルも包含する。このような縮合二環式ラジカルの例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等を包含する。アリール又はヘテロアリールなる用語は、適切な場合には、下記構造：
【００４３】
【化８】
2006511583.tif 000009
【００４４】
を包含し、上記式中、
ｎ＝１、ｍ＝１及びＡ１−Ａ８がそれぞれＣＲｘ又はＮである場合には、Ａ９とＡ１０は炭素であり；
ｎ＝０又は１、及びｍ＝０又は１である場合には、Ａ２−Ａ４及び／又はＡ５−Ａ７の１つは任意にＳ、Ｏ又はＮＲｘであり、他の環メンバーはＣＲｘ又はＮである、但し、環内で酸素は硫黄に隣接することはできない。Ａ９とＡ１０は炭素である；
ｎが０以上であり、ｍが０以上である場合に、２個以上の隣接原子Ａ１−Ａ１０の１セット以上はｓｐ３  Ｏ、Ｓ、ＮＲｘ、ＣＲｘＲｙ、又はＣ＝（Ｏ又はＳ）である、但し、酸素と硫黄は隣接することができない。残りのＡ１−Ａ８はＣＲｘ又はＮであり、Ａ９とＡ１０は炭素である；
ｎが０以上であり、ｍが０以上である場合に、２原子によって分離される原子（即ち、Ａ１とＡ４）はＳｐ３  Ｏ、Ｓ、ＮＲｘ、ＣＲｘＲｙであり、残りのＡ１−Ａ８は、独立的に、ＣＲｘ又はＮであり、Ａ９とＡ１０は炭素である。
【００４５】
“スルホニル”なる用語は、単独で用いるにしろ、例えばアルキルスルホニルのように、他の用語に結合して用いるにしろ、それぞれ、二価ラジカル−ＳＯ２−を意味する。“アルキルスルホニル”は、スルホニル・ラジカルに結合したアルキル・ラジカルを包含し、この場合に、アルキル・ラジカルは上記で定義した通りである。“アリールスルホニル”なる用語は、アリール・ラジカルで置換されたスルホニル・ラジカルを包含する。“スルファミル”又は“スルホンアミジル”なる用語は、単独で用いるにしろ、例えば“Ｎ−アルキルスルファミル”、“Ｎ−アリールスルファミル”、“Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミル”及び“Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルファミル”のような用語で用いるにしろ、アミン・ラジカルで置換されて、“アミノスルホニル”と呼ばれることもできるスルホンアミド（−ＳＯ２−ＮＨ２）を形成するスルホニル・ラジカルを意味する。“Ｎ−アルキルスルファミル”及び“Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミル”なる用語は、それぞれ、１個のアルキル・ラジカル、シクロアルキル環又は２個のアルキル・ラジカルで置換されたスルファミル・ラジカルを意味する。“Ｎ−アリールスルファミル”及び“Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルファミル”なる用語は、それぞれ、１個のアリール・ラジカル、及び１個のアルキルと１個のアリール・ラジカルで置換されたスルファミル・ラジカルを意味する。“カルボキシ”又は“カルボキシル”なる用語は、単独で用いるにしろ、例えば“カルボキシアルキル”のように、他の用語と共に用いるにしろ、−ＣＯ２−Ｈを意味する。“カルボキシアルキル”なる用語は、アルキル・ラジカルに結合した、上記で定義したようなカルボキシ・ラジカルを有するラジカルを包含する。“カルボニル”なる用語は、単独で用いるにしろ、例えば“アルキルカルボニル”のように、他の用語と共に用いるにしろ、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。“アルキルカルボニル”なる用語は、アルキルで置換されたカルボニル・ラジカルを有するラジカルを包含する。“アルキルカルボニル”の１例は、ＣＨ３−（ＣＯ）−である。“アルキルカルボニルアルキル”なる用語は、“アルキルカルボニル”ラジカルで置換されたアルキル・ラジカルを意味する。“アルコキシカルボニル”なる用語は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）・ラジカルに酸素原子を介して結合した、上記で定義したようなアルコキシ・ラジカルを含有するラジカルを意味する。このような“アルコキシカルボニル”ラジカルの例は、（ＣＨ３）３−Ｃ−Ｏ−Ｃ＝Ｏ）−及び−（Ｏ＝）Ｃ−ＯＣＨ３を包含する。“アルコキシカルボニルアルキル”なる用語は、アルキル・ラジカルに置換された、上記で定義したような、“アルコキシカルボニル”を有するラジカルを包含する。このような“アルコキシカルボニルアルキル”ラジカルの例は、（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−及び−（ＣＨ２）２（−Ｏ）ＣＯＣＨ３を包含する。“アミド”又は“カルバミル”なる用語は、単独で用いる場合又は例えば“アミドアルキル”、“Ｎ−モノアルキルアミド”、“Ｎ−モノアリールアミド”、“Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド”、“Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド”、“Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド”及び“Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミドアルキル”のように、他の用語と共に用いる場合に、アミノ・ラジカルで置換されたカルボニル・ラジカルを包含する。“Ｎ−アルキルアミド”及び“Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド”なる用語は、それぞれ、１個のアルキル・ラジカル及び２個のアルキル・ラジカルで置換されているアミド基を意味する。“Ｎ−モノアリールアミド”及び“Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド”なる用語は、それぞれ、1個のアリール・ラジカルで、及び１個のアルキルと１個のアリール・ラジカルで置換されたアミド・ラジカルを意味する。“Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド”なる用語は、ヒドロキシル・ラジカルと、アルキル・ラジカルとで置換されたアミド・ラジカルを包含する。“Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミドアルキル”なる用語は、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド・ラジカルで置換されたアルキル・ラジカルを包含する。“アミドアルキル”なる用語は、アミド・ラジカルで置換されたアルキル・ラジカルを包含する。“アミノアルキル”なる用語は、アミノ・ラジカルで置換されたアルキル・ラジカルを包含する。“アルキルアミノアルキル”なる用語は、アルキル・ラジカルで置換された窒素原子を有するアミノアルキル・ラジカルを包含する。“アミジノ”なる用語は、−Ｃ（−ＮＨ）−ＮＨ２ラジカルを意味する。“シアノアミジン”なる用語は、−Ｃ（−Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２ラジカルを意味する。“ヘテロシクロアルキル”なる用語は，例えばピリジルメチル及びチエニルメチルのような複素環式置換アルキル・ラジカルを包含する。“アラルキル”又は“アリールアルキル”なる用語は、例えばベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル及びジフェネチルのような、アリール置換アルキル基を包含する。ベンジル及びフェニルメチルなる用語は、互換性である。“シクロアルキル”なる用語は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルのような、炭素原子３〜１０個を有するラジカルを包含する。“シクロアルケニル”なる用語は、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルのような、炭素原子３〜１０個を有する不飽和ラジカルを包含する。“アルキルチオ”なる用語は、二価硫黄原子に結合した、炭素原子１〜１０個の線状又は枝分かれアルキル・ラジカルを含むラジカルを包含する。“アルキルチオ”の例はメチルチオ、（ＣＨ３−Ｓ−）である。“アルキルスルフィニル”なる用語は、二価の−Ｓ（−Ｏ）−原子に結合した、炭素原子１〜１０個の線状又は枝分かれアルキル・ラジカルを含むラジカルを包含する。“Ｎ−アルキルアミノ”及び“Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ”なる用語は、それぞれ、１個のアルキル・ラジカル及び２個のアルキル・ラジカルで置換されているアミノ基を意味する。“アシル”なる用語は、単独で用いるにしろ、例えば“アシルアミノ”のような用語内で用いるにしろ、有機酸からヒドロキシルを除去した後の残基によって与えられるラジカルを意味する。“アシルアミノ”なる用語は、アシル基で置換されたアミノ・ラジカルを包含する。“アシルアミノ”ラジカルの例は、��セチルアミノ（ＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−）である。
【００４６】
一般化学構造の置換基の命名では、基の化学構成要素の命名は、以下で考察するように、特に指定されない限り、典型的に、末端基から親化合物方向へ行なわれる。換言すると、最も外側の構造が最初に命名され、続いて、列をなす次の構造が、その後に次の構造が等と、命名され、最後に、親構造に接続する構造が命名される。例えば、
【００４７】
【化９】
2006511583.tif 000010
【００４８】
で示される構造を有する置換基は、一般に、“ハロアリールアルキルアミノカルボキシルアルキル”と呼ぶことができる。このような１つの基の例は、フルオロフェニルメチルカルバミルペンチルであろう。波線を有する結合は、該アルキルが結合する親構造を表す。
【００４９】
置換基は、１個以上の“Ｒ”基を参照して、命名することもできる。上記に示した構造は、例えば“−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＯＲｕ”のような説明に含めることができ、この場合、Ｒｕは−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアリール−Ｒｙ（Ｒｙはハロを包含するように定義される）を包含するように定義されるだろう。このスキームにおいて、“Ｒ”基を有する原子は、“Ｒ”基が末端基（即ち、親構造から最も離れた基）として示される。例えば、“Ｃ（Ｒｘ）２”のような用語では、２個のＲｘ基は同じものであることができ、又はＲｘが１つより多い可能なアイデンティティを有するとして定義される場合には、異なるものであることができることが理解されるだろう。
【００５０】
本発明はまた、式ＩＩで示される構造を有するＭＫ−２阻害化合物をも含む：
式ＩＩ：
【００５１】
【化１０】
2006511583.tif 000011
【００５２】
上記式中、
Ｚ２とＺ３は窒素であり、Ｚ１、Ｚ４及びＺ５は炭素であり、Ｚ２及びＺ３と結合して、ピラゾール環を形成する、又は場合によっては、Ｚ４とＺ５は窒素であり、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は炭素であり、Ｚ４及びＺ５と結合して、ピラゾール環を形成する；
Ｒａは下記構造：
【００５３】
【化１１】
2006511583.tif 000012
【００５４】
から選択され、この場合、点線は任意の単結合又は二重結合を意味する；
Ｒａが環Ｍであり、環Ｍが芳香族である場合に、Ｍ１は炭素であり、（Ｌ）ｎＲ１で置換される、Ｍ５は炭素であり、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４及びＭ６の各々は炭素及び窒素から独立的に選択され、非置換であるか又は（Ｌ）ｎＲ１で置換される；
環Ｍが部分的に飽和されている場合に、Ｍ１は炭素であり、（Ｌ）ｎＲ１で一置換又は二置換され、Ｍ５は炭素であり、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４及びＭ６の各々は炭素、窒素、酸素及び硫黄から独立的に選択され、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４若しくはＭ６が酸素若しくは硫黄である場合に、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４若しくはＭ６は非置換であり、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４若しくはＭ６が炭素若しくは窒素である場合に、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４若しくはＭ６は任意に非置換であるか；又は（Ｌ）ｎＲ１で一置換若しくは二置換される；
Ｒａが環Ｑであり、環Ｑが芳香族である場合に、Ｑ１は炭素及び窒素から選択され、Ｑ１が炭素である場合に、Ｑ１は（Ｌ）ｎＲ１で置換され、Ｑ１が窒素である場合に、Ｑ１は非置換であり、Ｑ４は窒素及び炭素から選択され、Ｑ２、Ｑ３及びＱ５の各々は窒素及び炭素から独立的に選択され、炭素である場合には、（Ｌ）ｎＲ１で置換される；
任意に、環Ｑが芳香族である場合に、Ｑ１は炭素であり、（Ｌ）ｎＲ１で置換され、Ｑ４は炭素であり、Ｑ２、Ｑ３及びＱ５の１つは任意に酸素若しくは硫黄であり、Ｑ２、Ｑ３及びＱ５の残りは窒素及び炭素から独立的に選択され、炭素である場合には、（Ｌ）ｎＲ１で置換される；
環Ｑが部分的に飽和されている場合に、Ｑ１は炭素及び窒素から選択され、炭素である場合には、Ｑ１は（Ｌ）ｎＲ１で一置換若しくは二置換され、窒素である場合には、Ｑ１は非置換であるか又は（Ｌ）ｎＲ１で置換される、Ｑ４は炭素及び窒素から選択される、但し、Ｑ１及びＱ４の一方のみが窒素であることができる、Ｑ２、Ｑ３及びＱ５の各々は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から独立的に選択され、酸素若しくは硫黄である場合には、非置換であり、炭素である場合には、（Ｌ）ｎＲ１で一置換若しくは二置換され、窒素である場合には、非置換であるか又は（Ｌ）ｎＲ１で置換される；
Ｒａが構造３である場合に、Ｒａは完全に共役しており、Ｘ２は酸素、又は（Ｌ）ｎＲ１で置換される窒素から選択され、Ｘ１は炭素であり、（Ｌ）ｎＲ１で置換され、Ｘ５とＸ６の各々は、窒素及び炭素から独立的に選択され、炭素である場合には、（Ｌ）ｎＲ１で置換される；
Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｒ１１、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ８）２、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル−Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ７、カルボニトリル、ＳＲ１０、ハロ、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＲ７−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ８Ｒ９−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１１、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル並びに単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ１２によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ７とＲ８は、それぞれ独立的に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ１３）２、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１７、アリール及びアリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール及びアリールアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ９とＲ１０は、それぞれ独立的に、−Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨ−Ｒ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｓｉ（Ｒ１３）２Ｒ１７、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１１は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、ＮＨＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１７、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルから選択され、これらにおいて、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１２は、−Ｈ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル−Ｒ７、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ８Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ７Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｒ１１、ニトロ、Ｏ−Ｒ１０、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＳＲ１０、ＳＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、ＮＨＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１３とＲ１４は、それぞれ独立的に、−Ｈ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＲ２３、及びアリールから選択される；
Ｒ１５とＲ１６は、それぞれ独立的に、−Ｈ、アリール、アリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、アリールアルキルは、場合によっては、Ｒ２４によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１７は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１９、ＮＨＲ１９、アリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルから選択され、これらにおいて、アリールは、場合によっては、Ｒ２４によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１８は、−Ｈ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アミノ、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ１９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ１９）２、ＣＯ２Ｒ２３、ＳＲ２１、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、Ｒ２４によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１９とＲ２０は、それぞれ独立的に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、Ｒ３０によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ２１とＲ２２は、それぞれ独立的に、−Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ２３は、−Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ２４は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｒ２９、ハロ及びハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される；
Ｒ２９は、−Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ３０は、−Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール及びアリールアルキルは、場合によっては、Ｒ３６によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ３６は、−Ｈ及びハロから選択される；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３７及びＲ３８は、それぞれ独立的に、Ｒ１基から選択される；
ｎは０であり；
Ｒ３とＲ４は、場合によっては、結合して、５、６、７又は８原子の環を形成し、この場合、環の原子はＺ３、Ｚ４、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、Ｒ１基によって一置換若しくは二置換されるＣ、及び非置換であるか若しくはＲ１基によって置換されるＮから独立的に選択される。
【００５５】
表Ｉと表ＩＩは、本発明のＭＫ−２阻害化合物の例を示し、さらに、化学名及び入手可能な場合には、ＭＫ−２阻害に関する該化合物のＩＣ５０値をも示す。表Ｉ及び表ＩＩに記載する化合物のいずれも、本発明の方法に用いることができるＭＫ−２阻害化合物であると考えられる。しかし、本明細書に記載する、新規なＭＫ−２阻害化合物も、該ＭＫ−２阻害化合物の使用も、下記表に提示する化合物に限定するようには意図されない。
【００５６】
【表１−１】
2006511583.tif 000013
【００５７】
【表１−２】
2006511583.tif 000014
【００５８】
【表１−３】
2006511583.tif 000015
【００５９】
【表１−４】
2006511583.tif 000016
【００６０】
【表１−５】
2006511583.tif 000017
【００６１】
【表１−６】
2006511583.tif 000018
【００６２】
【表１−７】
2006511583.tif 000019
【００６３】
【表１−８】
2006511583.tif 000020
【００６４】
【表１−９】
2006511583.tif 000021
【００６５】
【表１−１０】
2006511583.tif 000022
【００６６】
【表１−１１】
2006511583.tif 000023
【００６７】
【表１−１２】
2006511583.tif 000024
【００６８】
【表１−１３】
2006511583.tif 000025
【００６９】
【表１−１４】
2006511583.tif 000026
【００７０】
【表１−１５】
2006511583.tif 000027
【００７１】
【表１−１６】
2006511583.tif 000028
【００７２】
【表１−１７】
2006511583.tif 000029
【００７３】
【表１−１８】
2006511583.tif 000030
【００７４】
【表１−１９】
2006511583.tif 000031
【００７５】
【表１−２０】
2006511583.tif 000032
【００７６】
【表１−２１】
2006511583.tif 000033
【００７７】
【表１−２２】
2006511583.tif 000034
【００７８】
【表１−２３】
2006511583.tif 000035
【００７９】
【表１−２４】
2006511583.tif 000036
【００８０】
【表１−２５】
2006511583.tif 000037
【００８１】
【表１−２６】
2006511583.tif 000038
【００８２】
【表２−１】
2006511583.tif 000039
【００８３】
【表２−２】
2006511583.tif 000040
【００８４】
【表２−３】
2006511583.tif 000041
【００８５】
【表２−４】
2006511583.tif 000042
【００８６】
【表２−５】
2006511583.tif 000043
【００８７】
【表２−６】
2006511583.tif 000044
【００８８】
【表２−７】
2006511583.tif 000045
【００８９】
【表２−８】
2006511583.tif 000046
【００９０】
【表２−９】
2006511583.tif 000047
【００９１】
【表２−１０】
2006511583.tif 000048
【００９２】
【表２−１１】
2006511583.tif 000049
【００９３】
【表２−１２】
2006511583.tif 000050
【００９４】
【表２−１３】
2006511583.tif 000051
【００９５】
【表２−１４】
2006511583.tif 000052
【００９６】
【表２−１５】
2006511583.tif 000053
【００９７】
【表２−１６】
2006511583.tif 000054
【００９８】
【表２−１７】
2006511583.tif 000055
【００９９】
【表２−１８】
2006511583.tif 000056
【０１００】
【表２−１９】
2006511583.tif 000057
【０１０１】
【表２−２０】
2006511583.tif 000058
【０１０２】
【表２−２１】
2006511583.tif 000059
【０１０３】
【表２−２２】
2006511583.tif 000060
【０１０４】
【表２−２３】
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【０１０５】
【表２−２４】
2006511583.tif 000062
【０１０６】
【表２−２５】
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【０１０７】
【表２−２６】
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【０１０８】
【表２−２７】
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【０１０９】
【表２−２８】
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【０１１０】
【表２−２９】
2006511583.tif 000067
【０１１１】
【表２−３０】
2006511583.tif 000068
【０１１２】
【表２−３１】
2006511583.tif 000069
【０１１３】
【表２−３２】
2006511583.tif 000070
【０１１４】
【表２−３３】
2006511583.tif 000071
【０１１５】
【表２−３４】
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【０１１６】
【表２−３５】
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【０１１７】
【表２−３６】
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【０１１８】
【表２−３７】
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【０１１９】
【表２−３８】
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【０１２０】
【表２−３９】
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【０１２１】
【表２−４０】
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【０１２２】
【表２−４１】
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【０１２３】
【表２−４２】
2006511583.tif 000080
【０１２４】
【表２−４３】
2006511583.tif 000081
【０１２５】
【表２−４４】
2006511583.tif 000082
【０１２６】
【表２−４５】
2006511583.tif 000083
【０１２７】
【表２−４６】
2006511583.tif 000084
【０１２８】
【表２−４７】
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【０１２９】
【表２−４８】
2006511583.tif 000086
【０１３０】
【表２−４９】
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【０１３１】
【表２−５０】
2006511583.tif 000088
【０１３２】
【表２−５１】
2006511583.tif 000089
【０１３３】
【表２−５２】
2006511583.tif 000090
【０１３４】
【表２−５３】
2006511583.tif 000091
【０１３５】
【表２−５４】
2006511583.tif 000092
【０１３６】
【表２−５５】
2006511583.tif 000093
【０１３７】
【表２−５６】
2006511583.tif 000094
【０１３８】
【表２−５７】
2006511583.tif 000095
【０１３９】
【表２−５８】
2006511583.tif 000096
【０１４０】
【表２−５９】
2006511583.tif 000097
【０１４１】
【表２−６０】
2006511583.tif 000098
【０１４２】
【表２−６１】
2006511583.tif 000099
【０１４３】
【表２−６２】
2006511583.tif 000100
【０１４４】
【表２−６３】
2006511583.tif 000101
【０１４５】
【表２−６４】
2006511583.tif 000102
【０１４６】
【表２−６５】
2006511583.tif 000103
【０１４７】
【表２−６６】
2006511583.tif 000104
【０１４８】
【表２−６７】
2006511583.tif 000105
【０１４９】
【表２−６８】
2006511583.tif 000106
【０１５０】
【表２−６９】
2006511583.tif 000107
【０１５１】
【表２−７０】
2006511583.tif 000108
【０１５２】
【表２−７１】
2006511583.tif 000109
【０１５３】
【表２−７２】
2006511583.tif 000110
【０１５４】
【表２−７３】
2006511583.tif 000111
【０１５５】
【表２−７４】
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【０１５６】
【表２−７５】
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【０１５７】
【表２−７６】
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【０１５８】
【表２−７７】
2006511583.tif 000115
【０１５９】
【表２−７８】
2006511583.tif 000116
【０１６０】
【表２−７９】
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【０１６１】
【表２−８０】
2006511583.tif 000118
【０１６２】
【表２−８１】
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【０１６３】
本発明の１実施態様では、ＭＫ−２阻害化合物は、表Ｉに記載する化合物である。
本発明の他の実施態様では、ＭＫ−２阻害化合物は、表１又は表２に記載する化合物である。
【０１６４】
本発明のさらに他の実施態様では、ＭＫ−２阻害化合物は、表２に記載する化合物である。
ＭＫ−２阻害化合物が、１未満である、ＭＫ−２阻害のＩＣ５０値を有する化合物であることが好ましい。例として、これは、表Ｉで１〜５６と番号を付けられた化合物を包含すると考えられる。０．５未満であるＭＫ−２・ＩＣ５０値がさらにより好ましく（これらの化合物の例は、表Ｉで１〜３２と番号を付けられた化合物を包含する）、０．１未満であるＭＫ−２・ＩＣ５０値がなお、さらにいっそう好ましい（これらの化合物の例は、表Ｉで１〜７と番号を付けられた化合物を包含する）。
【０１６５】
本発明の１実施態様では、ＭＫ−２阻害化合物は、Ｚ２とＺ３が両方とも窒素である場合に、Ｒ４がピロール以外である又は任意にＺ４とＺ５が両方とも窒素であり、Ｒａが環Ｑである場合に、Ｑ２が窒素以外であることを除いて、式Ｉで示される構造を有する化合物である。
【０１６６】
本発明の他の実施態様では、ＭＫ−２阻害化合物は、ＲａがＭ環又はＱ環から選択されること以外は、式Ｉで示される構造を有する化合物である。
本発明の他の実施態様では、ＭＫ−２阻害化合物は、ＲａがＭ環であること以外は、式Ｉで示される構造を有する化合物である。
【０１６７】
本発明の他の実施態様では、ＭＫ−２阻害化合物は、ＲａがＭ環であり、環Ｍが芳香族ピリジン又はピリミジン環であり、Ｍ１、Ｍ３及びＭ４が炭素であって、（Ｌ）ｎＲ１で置換され、Ｍ５が炭素であり、Ｍ２とＭ６が炭素及び窒素から独立的に選択され、Ｍ２及び／又はＭ６が炭素である場合には、該炭素が（Ｌ）ｎＲ１で置換されることを除いて、式Ｉで示される構造を有する化合物である。
【０１６８】
本発明の他の実施態様では、ＭＫ−２阻害化合物は、ＲａがＭ環であり、環Ｍが芳香族ピリジン又はピリミジン環であり、Ｍ１、Ｍ３及びＭ４が炭素であって、（Ｌ）ｎＲ１で置換され、Ｍ５が炭素であり、Ｍ２とＭ６が炭素及び窒素から独立的に選択され、Ｍ２及び／又はＭ６が炭素である場合には、該炭素が（Ｌ）ｎＲ１で置換される；及び
Ｒ３とＲ４が、場合によっては、結合して、５、６、７又は８原子の環を形成し、環内の原子がＺ３、Ｚ４、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｒ１基で一置換若しくは二置換されるＣ、及び非置換であるか若しくはＲ１基で置換されるＮから独立的に選択されることを除いて、式Ｉで示される構造を有する化合物である。
【０１６９】
本発明の他の実施態様では、ＭＫ−２阻害化合物は、ＲａがＭ環であり、環Ｍが芳香族ピリジン又はピリミジン環であり、Ｍ１、Ｍ３及びＭ４が炭素であって、（Ｌ）ｎＲ１で置換され、Ｍ５が炭素であり、Ｍ２とＭ６が炭素及び窒素から独立的に選択され、炭素である場合には、該炭素が（Ｌ）ｎＲ１で置換される；及び
Ｒ３とＲ４が、場合によっては、結合して、６又は７原子の環を形成し、環内の原子がＺ３、Ｚ４、Ｃ＝Ｏ、Ｒ１基で一置換若しくは二置換されるＣ、及び非置換であるか若しくはＲ１基で置換されるＮから独立的に選択されることを除いて、式Ｉで示される構造を有する化合物である。
【０１７０】
本発明の他の実施態様では、ＭＫ−２阻害化合物は、ＲａがＭ環であり、環Ｍが芳香族ピリジン又はピリミジン環であり、Ｍ１、Ｍ３及びＭ４が炭素であって、（Ｌ）ｎＲ１で置換され、Ｍ５が炭素であり、Ｍ２とＭ６が炭素及び窒素から独立的に選択され、炭素である場合には、該炭素が（Ｌ）ｎＲ１で置換される；及び
Ｒ３とＲ４が、場合によっては、結合して、６原子の環を形成し、環内の原子がＺ３、Ｚ４、Ｃ＝Ｏ、Ｒ１基で一置換若しくは二置換されるＣ、及び非置換であるか若しくはＲ１基で置換されるＮから独立的に選択されることを除いて、式Ｉで示される構造を有する化合物である。
【０１７１】
本発明の他の実施態様では、ＭＫ−２阻害化合物は、ＲａがＭ環であり、環Ｍが芳香族ピリジン又はピリミジン環であり、Ｍ１、Ｍ３及びＭ４が炭素であって、（Ｌ）ｎＲ１で置換され、Ｍ５が炭素であり、Ｍ２とＭ６が炭素及び窒素から独立的に選択され、炭素である場合には、該炭素が（Ｌ）ｎＲ１で置換される；及び
Ｒ３とＲ４が、場合によっては、結合して、
【０１７２】
【化１２】
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【０１７３】
から選択される環を形成することを除いて、式Ｉで示される構造を有する化合物である。
本発明の他の実施態様では、ＭＫ−２阻害化合物は、ＲａがＭ環であり、環Ｍが芳香族ピリジン環であり、Ｍ１、Ｍ３、Ｍ４及びＭ６が炭素であって、（Ｌ）ｎＲ１で置換され、Ｍ５が炭素であり、Ｍ２が窒素であることを除いて、式Ｉで示される構造を有する化合物である。
【０１７４】
本発明の他の実施態様では、ＭＫ−２阻害化合物は、ＲａがＭ環であり、環Ｍが芳香族ピリミジン環であり、Ｍ１、Ｍ３及びＭ４が炭素であって、（Ｌ）ｎＲ１で置換され、Ｍ５が炭素であり、Ｍ２とＭ６が窒素であることを除いて、式Ｉで示される構造を有する化合物である。
【０１７５】
本発明の他の実施態様では、ＭＫ−２阻害化合物は、式Ｉで示される構造を有する化合物である、但し、この場合には、ＲａはＭ環であり、環Ｍは芳香族ピリジンであり、
Ｍ１、Ｍ３、Ｍ４及びＭ６は炭素であって、（Ｌ）ｎＲ１で置換される；
Ｍ５は炭素であり；
Ｍ２は窒素であり；
Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｒ１１、ＣＯＲ１７、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ８）２、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル−Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ７、カルボニトリル、ＳＲ１０、ハロ、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＲ７−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ８Ｒ９−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１１、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ１２によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ７とＲ８は、それぞれ独立的に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ１３）２、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１７、アリール及びアリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール及びアリールアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ９とＲ１０は、それぞれ独立的に、−Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨ−Ｒ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｓｉ（Ｒ１３）２Ｒ１７、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１１は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、ＮＨＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１７、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルから選択され、これらにおいて、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１２は、−Ｈ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル−Ｒ７、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ８Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ７Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｒ１１、ニトロ、Ｏ−Ｒ１０、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＳＲ１０、ＳＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、ＮＨＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１３とＲ１４は、それぞれ独立的に、−Ｈ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＲ２３、及びアリールから選択される；
Ｒ１５とＲ１６は、それぞれ独立的に、−Ｈ、アリール、アリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、アリールアルキルは、場合によっては、Ｒ２４によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１７は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１９、ＮＨＲ１９、アリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルから選択され、これらにおいて、アリールは、場合によっては、Ｒ２４によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１８は、−Ｈ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アミノ、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ１９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ１９）２、ＣＯ２Ｒ２３、ＳＲ２１、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、Ｒ２４によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１９とＲ２０は、それぞれ独立的に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、Ｒ３０によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ２１とＲ２２は、それぞれ独立的に、−Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ２３は、−Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ２４は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｒ２９、ハロ及びハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される；
Ｒ２９は、−Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ３０は、−Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール及びアリールアルキルは、場合によっては、Ｒ３６によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ３６は、−Ｈ及びハロから選択される；並びに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３７及びＲ３８は、それぞれ独立的に、Ｒ１基から選択される。
【０１７６】
本発明の実施態様では、ＭＫ−２阻害化合物は、式Ｉで示される構造を有する化合物である、但し、この場合には、Ｒａは、芳香族ピリミジンであるＭ環であり、
Ｍ１、Ｍ３及びＭ４が炭素であって、（Ｌ）ｎＲ１で置換される；
Ｍ５は炭素であり；
Ｍ２とＭ６は窒素であり；
Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｒ１１、ＣＯＲ１７、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ８）２、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル−Ｒ７、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ７、カルボニトリル、ＳＲ１０、ハロ、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＲ７−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ８Ｒ９−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１１、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ１２によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ７とＲ８は、それぞれ独立的に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ１３）２、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１７、アリール及びアリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール及びアリールアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ９とＲ１０は、それぞれ独立的に、−Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨ−Ｒ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｓｉ（Ｒ１３）２Ｒ１７、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１１は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、ＮＨＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１７、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルから選択され、これらにおいて、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１２は、−Ｈ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル−Ｒ７、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ７、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨＲ８Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ７Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｒ１１、ニトロ、Ｏ−Ｒ１０、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＳＲ１０、ＳＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、ＮＨＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１３とＲ１４は、それぞれ独立的に、−Ｈ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＲ２３、及びアリールから選択される；
Ｒ１５とＲ１６は、それぞれ独立的に、−Ｈ、アリール、アリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、アリールアルキルは、場合によっては、Ｒ２４によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１７は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１９、ＮＨＲ１９、アリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルから選択され、これらにおいて、アリールは、場合によっては、Ｒ２４によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１８は、−Ｈ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アミノ、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ１９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ１９）２、ＣＯ２Ｒ２３、ＳＲ２１、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、Ｒ２４によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１９とＲ２０は、それぞれ独立的に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、Ｒ３０によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ２１とＲ２２は、それぞれ独立的に、−Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ２３は、−Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ２４は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｒ２９、ハロ及びハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される；
Ｒ２９は、−Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ３０は、−Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール及びアリールアルキルは、場合によっては、Ｒ３６によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ３６は、−Ｈ及びハロから選択される；並びに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３７及びＲ３８は、それぞれ独立的に、Ｒ１基から選択される。
【０１７７】
他の実施態様では、本発明のＭＫ−２阻害化合物は、式ＩＩＩで示される構造を有する：
式ＩＩＩ：
【０１７８】
【化１３】
2006511583.tif 000121
【０１７９】
上記式中、
点線は任意の単結合又は二重結合を意味する；
Ｚ２とＺ３は窒素であり、Ｚ１、Ｚ４及びＺ５は炭素であり、Ｚ２及びＺ３と結合して、ピラゾール環を形成する；
この場合、点線は任意の単結合又は二重結合を意味する；
Ｍ１、Ｍ３及びＭ４は炭素であり、（Ｌ）ｎＲ１で置換される、Ｍ５は炭素であり、Ｍ２及びＭ６の各々は、窒素及び炭素から独立的に選択され、炭素である場合には、非置換であるか又は（Ｌ）ｎＲ１で置換される； 
Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｒ１１、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ８）２、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル−Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ７）２、カルボニトリル、ＳＲ１０、ハロ、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＲ７−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ８Ｒ９−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１１、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ１２によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ７とＲ８は、それぞれ独立的に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ１３）２、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１７、アリール及びアリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール及びアリールアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ９とＲ１０は、それぞれ独立的に、−Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨ−Ｒ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｓｉ（Ｒ１３）２Ｒ１７、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１１は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、ＮＨＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１７、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルから選択され、これらにおいて、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１２は、−Ｈ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル−Ｒ７、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＲ８Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ７Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｒ１１、ニトロ、Ｏ−Ｒ１０、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＳＲ１０、ＳＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、ＮＨＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル並びにＣ１−Ｃ１０単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、Ｒ１８によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１３とＲ１４は、それぞれ独立的に、−Ｈ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＲ２３、及びアリールから選択される；
Ｒ１５とＲ１６は、それぞれ独立的に、−Ｈ、アリール、アリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、アリールアルキルは、場合によっては、Ｒ２４によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１７は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１９、ＮＨＲ１９、アリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルから選択され、これらにおいて、アリールは、場合によっては、Ｒ２４によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１８は、−Ｈ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アミノ、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ１９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ１９）２、ＣＯ２Ｒ２３、ＳＲ２１、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、Ｒ２４によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ１９とＲ２０は、それぞれ独立的に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、Ｒ３０によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ２１とＲ２２は、それぞれ独立的に、−Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ２３は、−Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ２４は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｒ２９、ハロ及びハロＣ１−Ｃ４アルキルから選択される；
Ｒ２９は、−Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ３０は、−Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール及びアリールアルキルは、場合によっては、Ｒ３６によって定義される基の１つ以上で置換される；
Ｒ３６は、−Ｈ及びハロから選択される；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３７及びＲ３８は、それぞれ独立的に、Ｒ１基から選択される；
ｎは０であり；
Ｒ３とＲ４は、場合によっては、結合して、
【０１８０】
【化１４】
2006511583.tif 000122
【０１８１】
から選択される環構造を形成する。
式Ｉ〜ＩＩＩで示され、表ＩとＩＩに記載されるＭＫ−２阻害化合物は、以下の実施例に述べる方法によって製造することができる。実施例に具体的に述べない化合物は、実施例で用いる方法を参照して、但し、所望の化合物に適当である出発物質に取り替えて、製造することができる。
【０１８２】
本発明はさらに、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ−活性化プロテインキナーゼ−２の阻害方法であって、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ−活性化プロテインキナーゼ−２を本明細書に述べるＭＫ−２阻害化合物のいずれかの１つ以上と接触させることを含む方法をも包含する。１実施態様では、ＭＫ−２とＭＫ−２阻害化合物との接触は、細胞の内部で行なわれる。細胞は、任意の種類の生物の細胞であることができるが、好ましくは、動物細胞である。接触は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでも、ｉｎ  ｖｉｖｏでも行なうことができ、細胞は生活細胞でも、非生活細胞でもあることができる。接触をｉｎ  ｖｉｔｒｏで行なう場合には、細胞は、他の細胞に付着していることができる、又は懸濁液中若しくは固体培地上で単独の細胞若しくは塊状の細胞であることができる。接触をｉｎ  ｖｉｖｏで行なう場合には、以下で説明するように、ＭＫ−２阻害化合物を投与することができる。
【０１８３】
１実施態様では、本発明は、対象におけるＭＫ−２モジュレート(MK-2modulated)疾患又は障害の治療又は予防方法であって、対象においてマイトジェン活性化プロテインキナーゼ−活性化プロテインキナーゼ−２を本明細書に述べるＭＫ−２阻害化合物の１種類以上と接触させることを含む方法に関する。本発明の方法のために好ましいＭＫ−２阻害化合物は、式Ｉで示される構造を有する化合物である。他の好ましい実施態様では、ＭＫ−２阻害化合物は、式ＩＩで示される構造を有する化合物である。
【０１８４】
本発明はまた、該阻害を必要とする対象におけるマイトジェン活性化プロテインキナーゼ−活性化プロテインキナーゼ−２の阻害方法であって、本明細書に述べるＭＫ−２阻害化合物の１種類以上を該対象に投与することを含む方法を包含する。
【０１８５】
本発明はまた、対象におけるＴＮＦα仲介疾患又は障害の予防又は治療方法であって、本明細書に述べるＭＫ−２阻害化合物の１種類以上の有効量を投与することを含む方法を包含する。好ましい実施態様では、対象は、該予防又は治療を必要とする対象である。
【０１８６】
本発明の方法は、本発明のＭＫ−２阻害化合物の任意の１種類以上を投与することによって、行なうことができる。ＭＫ−２阻害化合物が、ＭＫ−２阻害活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで約１０μＭ未満のＭＫ−２・ＩＣ５０を有する化合物であることが好ましく、約１．０μＭ未満のＭＫ−２・ＩＣ５０を有する化合物がより好ましく、約０．５μＭ未満のＭＫ−２・ＩＣ５０を有する化合物がさらにより好ましい。
【０１８７】
本明細書に開示する化合物の塩基形、塩、製薬的に受容される塩及びプロドラッグ、並びに開示化合物と同じ又は同様な活性を有する該化合物の異性体、互変異性体、ラセミ混合物等が、該化合物の説明の範囲内に包含されると見なされることを理解するべきである。
【０１８８】
本明細書に開示する化合物のいずれのＭＫ−２阻害活性も、酵素活性検定の分野に熟練した人に周知である、幾つかの方法のいずれかによって測定することができる。このような方法の１つを、実施例の一般的方法の項で詳述する。さらに、治療用途における本発明のＭＫ−２阻害化合物のいずれかの効力は、細胞培養及び動物モデル・アッセイにおけるＴＮＦα産生の阻害に関して試験することによって、測定することができる。一般に、本発明のＭＫ−２阻害化合物が細胞培養及び動物モデルにおいてＴＮＦαの産生及び／又は放出を阻害できることが好ましい。
【０１８９】
本発明の方法では、本明細書に開示するＭＫ−２阻害化合物は、ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２の阻害剤として用いることができる。この阻害が治療目的のためである場合には、本発明のＭＫ−２阻害化合物の１種類以上を、ＭＫ−２阻害を必要とする対象に投与することができる。本明細書に用いる限り、“ＭＫ−２阻害を必要とする対象”はＴＮＦα仲介疾患若しくは障害を有する又はＴＮＦα仲介疾患若しくは障害に罹患する危険にある対象である。ＴＮＦα仲介疾患若しくは障害は、以下でさらに詳細に説明する。
【０１９０】
上述したように、本発明の方法の実施態様では、ＴＮＦα仲介疾患若しくは障害の予防又は治療を必要とする対象を、本発明のＭＫ−２阻害化合物の１種類以上で治療する。１実施態様では、該対象をＭＫ−２阻害化合物の有効量で治療する。有効量とは、ＴＮＦα仲介疾患若しくは障害を予防する又は治療するために充分である量であることができる。
【０１９１】
本発明の方法に用いるＭＫ−２阻害化合物は、本明細書に開示する、任意のＭＫ−２阻害化合物であることができる。
本発明の方法では、ＭＫ−２阻害化合物を有効量である任意の量で用いることができる。しかし、ＭＫ−２阻害化合物の投与量は、対象のｋｇ当り約０．１ｍｇ／日から約１５００ｍｇ／日／ｋｇまでの範囲内であることが好ましい。該化合物の量が約１ｍｇ／日／ｋｇ〜約５００ｍｇ／日／ｋｇの範囲内であることが、より好ましい。約１０ｍｇ／日／ｋｇ〜約４００ｍｇ／日／ｋｇの範囲内である量がさらにより好ましい。
【０１９２】
“約”なる用語を、ＭＫ−２阻害化合物の投与量に関連して本明細書で用いる場合には、記載する量又は範囲の±１０重量％内である量を意味すると理解すべきである。例として、“約０．１〜１０ｍｇ／日”は０．０９〜１１ｍｇ／日の範囲内の全ての投与量を包含する。
【０１９３】
本発明の実施態様では、本明細書に開示するＭＫ−２阻害化合物の少なくとも１つを含有する治療用組成物を提供する。好ましい治療用組成物は、式Ｉで示される化合物の治療有効量を含有する。他の実施態様では、好ましい治療用組成物は、式ＩＩで示されるＭＫ−２阻害化合物を有する組成物である。
【０１９４】
本発明の他の実施態様では、本発明のＭＫ−２阻害剤の１種類以上を含有する薬剤組成物を、ＴＮＦα仲介疾患若しくは障害の予防又は治療のために対象に投与することができる。該薬剤組成物は、本発明のＭＫ−２阻害剤と、製薬的に受容されるキャリヤーを含む。薬剤組成物に用いるための好ましいＭＫ−２阻害剤は、式Ｉで示される。他の実施態様では、好ましい薬剤組成物は、式ＩＩで示されるＭＫ−２阻害化合物を有する組成物である。
【０１９５】
他の実施態様では、ＴＮＦα仲介疾患若しくは障害の予防又は治療に用いるために適切であるキットを製造することができる。該キットは、本明細書に開示するＭＫ−２阻害剤の少なくとも１種類を、治療有効量を構成する量で含む投与形を含む。
【０１９６】
本明細書で用いる限り、“有効量”は、既知方法を用いて又は同様な状況下で得られた結果を観察することによって、当業者によって容易に決定される、対象に投与すべき用量又は有効量と、対象への投与回数を意味する。対象に投与すべき用量又は有効量と、対象への投与回数は、既知方法を用いて又は同様な状況下で得られた結果を観察することによって、当業者によって容易に決定することができる。有効量又は用量の決定には、非限定的に、用いる化合物の効力と作用持続時間、治療すべき病気の性質と重症度、並びに治療される患者の性別、年齢、体重、全身の健康、個人的反応性及びその他の関連状況を包含する、多くの要因が主治医である診断医によって考慮される。
【０１９７】
“治療的に有効”なるフレーズは、作用剤が、代わりの療法に通常付随する、不利な副作用を回避しながら、障害を予防する又は障害の重症度を改善することができることを意味する。“治療的に有効”なるフレーズは、“治療、予防又は抑制のために有効”なるフレーズに同等であると理解すべきであり、両方ともが、代わりの療法に通常付随する、不利な副作用を回避しながら、痛覚及び炎症の重症度と、治療を越える発生回数とを改善するという目標を達成するであろう療法に用いるためのＭＫ−２阻害化合物の量を限定するように意図される。
【０１９８】
投与量が、Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition (1996), Appendix II, pp. 1707-1711からの手引きによっても決定できることは、当業者によって理解されるであろう。
【０１９９】
投与回数は、組成物の活性成分の半減期に依存する。活性分子が短い半減期（例えば、約２〜１０時間）を有する場合には、１日に１回以上投与することが必要でありうる。或いは、活性成分が長い半減期（例えば、約２〜約１５日間）を有する場合には、１日に１回、１週間に１回、又は１か月若しくは２か月毎に１回でさえ投与することのみが必要でありうる。好ましい投与レート(dosage rate)は、上記投与量を対象に１日に１回投与することである。
【０２００】
１日投与量は、広い範囲内で変化することができ、各特定のケースにおける個別の必要条件に合わせて調節される。一般に、成人への投与に関して適当な１日投与量を上述したが、好ましいとして同定した範囲は、必要に応じて、越えることができる。１日投与量は、単回量として又は分割投与量で投与することができる。
【０２０１】
投与レートを算出して、表現するために、本明細書で表現する投与量は全て、投与レートに関係なく、１日当りの平均量で計算するものである。例えば、２日間毎に１回摂取するＭＫ−２阻害剤の１００ｍｇ１回投与量は、５０ｍｇ／日の投与レートとして表現される。同様に、５０ｍｇを１日２回摂取する場合の成分の投与レートは、１００ｍｇ／日の投与レートとして表現されることになる。
【０２０２】
投与量を算出するために、通常の成人の体重を７０ｋｇであると推定する。
ＭＫ−２阻害剤を製薬的に受容されるキャリヤーと共に与える場合に、上述した薬剤組成物を形成することができる。製薬的に受容されるキャリヤーは、非限定的に、生理的食塩水、Ｒｉｎｇｅｒリン酸塩溶液又はバッファー、緩衝化生理的食塩水、及び当該技術分野で知られた他のキャリヤーを包含する。薬剤組成物はまた、安定剤、酸化防止剤、着色剤、及び希釈剤を含むことができる。製薬的に受容されるキャリヤーと添加剤は、製薬用化合物からの副作用が最小化され、該化合物の性能が、キャンセルされないか又は治療が無効になるような程度まで阻害されないように、選択される。
【０２０３】
“薬理学的有効量”なる用語は、研究者又は臨床医が求めている、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応を誘出する、薬物又は薬剤の量を意味する。この量は治療有効量であることができる。
【０２０４】
“製薬的に受容される”なる用語は、本明細書では、修飾された名詞が薬剤製品に用いるために適当であることを意味するために用いられる。製薬的に受容されるカチオンは、金属イオン及び有機イオンを包含する。より好ましい金属イオンは、非限定的に、適当なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩及び他の生理的に受容される金属イオンを包含する。典型的なイオンは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛をそれらの通常の原子価で包含する。好ましい有機イオンは、プロトン化第３級アミン及び第４級アンモニウム・カチオンを包含し、一部に、トリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインを包含する。典型的な、製薬的に受容される酸は、非限定的に、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、蟻酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサロ酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸等を包含する。
【０２０５】
本発明の化合物及び組成物には、本発明のＭＫ−２阻害剤の異性体形と互変異性体及び製薬的に受容される塩も包含される。具体的な、製薬的に受容される塩は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸(mesylic acid)、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エムボン酸(embonic acid)（パモ酸(pamoic acid)）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸(algenic acid)、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタール酸、及びガラクツロン酸から製造される。
【０２０６】
本発明の化合物の、適当な、製薬的に受容される塩基付加塩は、金属イオン塩及び有機イオン塩を包含する。より好ましい金属イオン塩は、非限定的に、適当なアルカリ金属（ＩＡ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩＡ族）塩、及び他の、生理的に受容される金属イオンを包含する。このような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛のイオンから製造することができる。好ましい有機塩は、第３級アミン及び第４級アンモニウム塩から製造することができ、一部に、トリフルオロアセテート、トリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインを包含する。上記塩の全ては、当業者によって、対応する本発明の化合物から慣用的手段で製造することができる。
【０２０７】
本発明の方法は、非限定的に、ＴＮＦαによって仲介される及び／又はＭＫ−２によって仲介される、痛覚、炎症及び／又は関節炎を含めた疾患及び障害の予防及び／又は治療に有用である。例えば、本明細書に開示する化合物は、痛覚及び頭痛の治療における鎮痛剤、又は発熱の治療における解熱剤のような、以下に述べる、任意の炎症関連障害の治療に有用であると考えられる。本明細書に開示する化合物は、炎症関連障害に罹患した対象における、このような炎症関連障害の治療にも有用であると考えられる。
【０２０８】
本明細書で用いる限り、“治療する”、“治療”、“治療した”又は“治療するため”なる用語は、一時的又は永久的規模で、症状を軽減し、原因を除去することを意味する。“治療”なる用語は、非限定的に、本明細書に述べる疾患又は障害のいずれかに関連する痛覚及び／又は炎症の軽減、原因の除去を包含する。“予防する”、“予防”、“予防した”又は“予防するため”なる用語は、非限定的に、本明細書に述べる疾患又は障害のいずれかに関連した症状の発現を予防する又は遅くすることを意味する。
【０２０９】
好ましい実施態様では、本発明の方法及び組成物は、痛覚、炎症及び炎症関連障害の予防及び／又は治療を包含する。
他の好ましい実施態様では、本発明の方法及び組成物は、結合組織と関節障害、新形成障害(neoplasia disorders)、心血管系障害、耳障害、眼障害、呼吸器障害、胃腸障害、血管新生関連障害、免疫障害、アレルギー障害、栄養障害、感染性疾患と障害、内分泌性障害、代謝障害、神経及び神経変性障害、精神障害、肝臓及び胆道障害、筋骨格障害、尿生殖器障害、産婦人科および肥満障害、損傷及び外傷障害、外科障害、歯科及び口腔障害、性機能不全障害、皮膚障害、血液障害及び中毒障害から成る群から選択される、任意の１種類以上の障害の治療を包含する。
【０２１０】
本明細書で用いる限り、“新形成”及び“新形成障害”なる用語は、本明細書では互変可能に用いられ、正常な増殖制御に対する反応性の欠如に由来する、新しい細胞増殖、例えば、“新形成”細胞増殖を意味する。新形成はまた、本明細書では、“癌”なる用語と互変可能に用いられ、本発明のために、癌は新形成の１つのサブタイプである。本明細書で用いる限り、“新形成障害”なる用語はまた、例えば、過形成、化生及び異形成のような、他の細胞異常性を包含する。新形成、化生、異形成及び過形成なる用語は、本明細書では、互変可能に用いられ、一般的に、細胞が異常な細胞増殖を経験することを意味する。
【０２１１】
“新形成”及び“新形成障害”なる用語の両方が、良性、前悪性、転移性又は悪性でありうる、“新生物(neoplasm)”又は腫瘍を意味する。良性、前悪性、転移性又は悪性新形成も、本発明によって包含される。さらに、良性、前悪性、転移性又は悪性腫瘍も、本発明によって包含される。したがって、良性、前悪性、転移性又は悪性の新形成又は腫瘍の全てが、本発明によって包含され、互変可能に、新形成、新生物又は新形成関連障害と呼ぶことができる。腫瘍は、一般に、当該技術分野では、塊状の新形成又は“新形成”細胞であると知られる。但し、１つの新形成細胞さえも、本発明のために、新生物或いは新形成であると見なされることを理解すべきである。
【０２１２】
さらに他の好ましい実施態様では、本発明の方法及び組成物は、関節炎、リウマチ性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、腰部脊椎関節症、手根管症候群、イヌ股関節異形成、全身性紅斑性狼瘡、若年性関節炎、骨関節炎、腱炎、及び滑液炎から成る群から選択される結合組織及び関節障害の予防及び治療を包含する。
【０２１３】
他の好ましい実施態様では、本発明の方法及び組成物は、末端性ほくろ性黒色腫、日光性角化症、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、家族性腺腫性ポリポージス、家族性ポリープ、大腸ポリープ、ポリープ、腺肉腫、腺扁平上皮癌、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、星状細胞腫、バルトリン腺癌、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、脳幹グリオーム、脳腫瘍、乳癌、気管支腺癌、毛細血管癌、カルチノイド、癌、癌肉腫、海綿状、中枢神経系リンパ腫、胆管癌、軟骨肉腫、脈絡叢パピローマ／癌、明細胞癌、皮膚癌、脳癌、大腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、嚢胞状腺腫、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質部肉腫、類子宮内膜腺癌、上衣細胞、類上皮細胞、Ｅｗｉｎｇ肉腫、性腺外生殖細胞腫、線維層状(fibrolamellar)、限局性結節性過形成、胆嚢癌、ガストリノーマ、生殖細胞腫瘍、妊娠期栄養膜腫瘍、グリア芽細胞腫、グルカゴノーマ、血管芽細胞腫、血管内皮腫、血管腫、肝腺腫、肝腺腫症、肝細胞癌、Ｈｏｄｇｋｉｎリンパ腫、下咽頭癌、視床下部及び視路グリオーマ、インシュリノーマ、上皮内新形成、上皮間(interepithelial)扁平上皮細胞新形成、眼内黒色腫、浸潤性扁平上皮細胞癌、大細胞癌、島細胞癌、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、平滑筋肉腫、悪性ほくろ性黒色腫、白血病関連障害、口唇及び口腔癌、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、悪性中皮腫、悪性胸腺腫、髄芽細胞腫、髄様上皮腫、黒色腫、髄膜、メルケル細胞癌、中皮、転移癌、粘膜表皮癌、多発性骨髄腫／プラスマ細胞腫瘍、菌状息肉腫、異形成脊髄症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻洞癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、神経上皮腺癌  結節型黒色腫、非ホジキン・リンパ腫、燕麦細胞癌、オリゴデンドログリア、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、膵臓ポリペプチド、卵巣癌、卵巣生殖細胞腫、膵臓癌、乳頭状漿液性腺癌、松果体細胞、下垂体腫瘍、プラスマ細胞腫、偽肉腫、肺芽細胞腫、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、松果体及びテント上原始神経外胚葉腫瘍(pineal and supratentorial primitive neuroectodermal tumors)、下垂体腫瘍、プラスマ細胞腫瘍、胸腺肺芽細胞腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性癌、小細胞癌、小腸癌、軟組織癌、ソマトスタチン分泌腫瘍、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、中皮下、表在拡大型黒色腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、甲状腺癌、未分化癌、尿道癌、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、いぼ状癌、膣癌、ビポーマ、外陰癌、ワルデンストレーム大グロブリン血症、分化癌、及びウイルムス腫瘍から成る群から選択される新形成障害の予防及び治療を包含する。
【０２１４】
他の好ましい実施態様では、本発明の方法及び組成物は、心筋虚血、高血圧、低血圧、心臓不整脈、肺高血圧、低カリウム血症、心虚血、心筋梗塞、心臓リモデリング(cardiac remodeling)、心臓線維症、心筋壊死、動脈瘤、動脈線維症、塞栓症、血管プラーク炎症、血管プラーク破裂、細菌性炎症とウイルス性炎症、浮腫、腫張、液体貯留、肝硬変、バーター症候群、心筋炎、動脈硬化症、アテローム硬化症、石灰化（例えば、血管石灰化及び弁石灰化(valvar calcification)）、冠動脈疾患、心不全、うっ血性心不全、ショック、不整脈、左心室肥大、狭心症、糖尿病性腎症、腎不全、眼障害、血管疾患、偏頭痛、再生不良貧血、心臓障害、糖尿病性心筋障害、腎機能不全、腎損傷、腎動脈症、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能不全、発作及び頭痛から成る群から選択される心血管系障害の予防及び治療を包含する。
【０２１５】
他の好ましい実施態様では、本発明の方法及び組成物は、肥満、太り過ぎ、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、甲状腺機能低下、及び甲状腺機能亢進から成る群から選択される代謝障害の予防及び治療を包含する。
【０２１６】
他の好ましい実施態様では、本発明の方法及び組成物は、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺浮腫、肺塞栓症、肺炎、肺サルコイドーシス、珪肺、肺線維症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群及び肺気腫から成る群から選択される呼吸障害の予防及び治療を包含する。
【０２１７】
他の好ましい実施態様では、本発明の方法及び組成物は、血管線維症、血管新生緑内障、動静脈奇形、関節炎、オスラー−ウェーバー症候群、アテローム斑、乾癬、角膜移殖片血管新生、化膿性肉芽腫、創傷治癒遅延、水晶体後方線維増殖症、糖尿病性網膜症、強皮症、肉芽化、充実性腫瘍、血管腫、トラコーマ、血友病関節症、血管癒着、肥厚性瘢痕、加齢性黄斑変性、冠動脈疾患、発作、癌、ＡＩＤＳ併発症、潰瘍及び不妊症から成る群から選択される血管新生関連障害の予防及び治療を包含する。
【０２１８】
他の好ましい実施態様では、本発明の方法及び組成物は、ウイルス感染症、細菌感染症、プリオン感染症、スピロヘータ感染症、マイコバクテリア感染症、リケッチア感染症、クラミジア感染症、寄生虫感染症、及び真菌感染症から成る群から選択される感染性疾患及び障害の予防及び治療を包含する。
【０２１９】
さらに他の実施態様では、本発明の方法及び組成物は、肝炎、ＨＩＶ（ＡＩＤＳ）、痘瘡、水痘、感冒、細菌性インフルエンザ、ウイルス性インフルエンザ、疣、口腔ヘルペス、外陰ヘルペス、単純ヘルペス感染症、帯状ヘルペス、ウシ海綿状脳症、敗血症、連鎖球菌感染症、ブドウ球菌感染症、炭疽、重度後天性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）、マラリア、アフリカ睡眠病、黄熱病、クラミジア、ポツリヌス中毒症、イヌ糸状虫、ロッキー山斑点熱、ライム病、コレラ、梅毒、淋病、脳炎、肺炎、結膜炎、イースト感染症、狂犬病、デング熱、エボラ熱、はしか、おたふく風邪、風疹、西ナイル熱ウイルス、髄膜炎、胃腸炎、結核、肝炎、及び猩紅熱から成る群から選択される感染性疾患及び障害の予防及び治療を包含する。
【０２２０】
他の好ましい実施態様では、本発明の方法及び組成物は、頭痛、偏頭痛、アルツハイマー病、パーキンソン病、痴呆、記憶喪失、老衰、筋萎縮症、ＡＬＳ、健忘症、発作(seizure)、多発性硬化症、筋ジストロフィー、癲癇、精神分裂病、うつ病、不安、注意欠陥障害、活動過剰、病的飢餓、神経性食欲不振、不安、自閉症、恐怖症、海綿状脳症、クロイツフェルト−ヤコブ病、ハンチントン舞踏病、虚血、強迫性障害、躁うつ病、双極性障害、薬物嗜癖、アルコール中毒症、及び喫煙嗜癖から成る群から選択される神経及び神経変性障害の予防及び治療を包含する。
【０２２１】
他の好ましい実施態様では、本発明の方法及び組成物は、にきび、乾癬、湿疹、火傷、ツタウルシ、有毒オーク及び皮膚炎から成る群から選択される皮膚障害の予防及び治療を包含する。
【０２２２】
他の好ましい実施態様では、本発明の方法及び組成物は、手術後の痛覚と腫張、手術後の感染、及び手術後の炎症から成る群から選択される外科手術障害(surgical disorder)の予防及び治療を包含する。
【０２２３】
他の好ましい実施態様では、本発明の方法及び組成物は、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、下痢、便秘、赤痢、潰瘍性結腸炎、胃食道逆流、胃潰瘍、胃静脈瘤、潰瘍及び胸焼けから成る群から選択される胃腸障害の予防及び治療を包含する。
【０２２４】
他の好ましい実施態様では、本発明の方法及び組成物は、耳痛覚、炎症、耳漏、耳痛、発熱、耳出血、レルモワイエ症候群、メニエール病、前庭ニューロン炎、良性発作性頭位めまい、耳帯状ヘルペス、ラムゼー・ハント症候群、ウイルス性ニューロン炎、神経節炎、顔面神経膝ヘルペス、迷路炎、化膿性迷路炎、ウイルス性内リンパ迷路炎、外リンパ・フィステル、騒音性難聴、老人性難聴、薬物性耳毒性、聴神経腫、航空性中耳炎、感染性鼓膜炎、水疱性鼓膜炎、中耳炎、滲出性中耳炎、急性中耳炎、分泌性中耳炎、漿液性中耳炎、急性乳様突起炎、慢性中耳炎、外耳炎、耳硬化症、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、非クロム性傍神経節腫、ケモデクトーマ、球状頚部腫瘍(globus jugulare tumor)、球状鼓室腫瘍(globus tympanicum tumor)、外耳炎、軟骨膜炎、耳湿疹様皮膚炎、悪性外耳炎、軟骨膜下血腫、耳垢腺腫瘍、ぎっしり詰まった耳垢、皮脂嚢腫、骨腫、ケロイド、耳痛、耳鳴、眩暈、鼓膜感染、ティパニティス(typanitis)、耳フルンケル、耳漏、急性乳様突起炎、錐体炎、伝音性及び感音性難聴、鼓膜外膿瘍、外側静脈洞血栓症、硬膜外蓄膿症、耳性水頭症、ダンディ症候群、水疱性鼓膜炎、耳垢詰まり、びまん性外耳炎、異物、閉塞性角化症、耳腫瘍(otic neoplasm)、耳真菌症、外傷、急性気圧性中耳炎、急性耳管閉塞、耳手術後、手術後耳痛、コレステリン腫、伝音性及び感音性難聴、硬膜外膿瘍、外側静脈洞血栓症、硬膜外蓄膿症、及び耳性水頭症から成る群から選択される耳障害の予防及び治療を包含する。
【０２２５】
他の好ましい実施態様では、本発明の方法及び組成物は、網膜症、ブドウ膜炎、眼光恐怖症、眼組織の急性損傷、結膜炎、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜はく離、緑内障、卵黄様２型黄斑ジストロフィー、脳回状脈絡網膜萎縮症、結膜炎、角膜感染症、フックスのジストロフィー、虹彩角膜内皮症候群、円錐角膜、マップドット・フィンガープリント・ジストロフィー(mapdot-fingerprint dystrophy)、眼ヘルペス、表皮爪膜、近視、遠視、及び白内障から成る群から選択される眼障害の予防及び治療を包含する。
【０２２６】
他の好ましい実施態様では、本発明の方法及び組成物は、月経痛、腎結石、小傷害、創傷治癒、膣炎、カンジダ症、副鼻洞性頭痛、緊張性頭痛、歯痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、傷害後に発生する腫張、非開放性頭部損傷、肝臓疾患、及び子宮内膜症の予防及び治療を包含する。
【０２２７】
本明細書で用いる限り、“ＴＮＦα仲介（mediated）疾患若しくは障害”なる用語は、上述した症状又は疾患の各々を非限定的に包含する意味である。
治療のための“対象”なる用語は、ＴＮＦα仲介疾患若しくは障害のいずれかの予防又は治療を必要とする、任意のヒト又は動物対象を包含する。該対象は、典型的に哺乳動物である。“哺乳動物”とは、この用語を本明細書で用いる限り、ヒト、家庭内及び飼育場動物、動物園、スポーツ又はペット動物、例えばイヌ、ウマ、ネコ、ウシ等を含めた、哺乳動物として分類される、いずれの動物をも意味する。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。
【０２２８】
予防方法のためには、該対象は任意のヒト又は動物対象であり、好ましくは、ＴＮＦα仲介疾患若しくは障害の予防及び／又は治療を必要とする対象である。該対象は、上記対象のような、ＴＮＦα仲介疾患若しくは障害に罹患する危険性にあるヒト対象であることができる。該対象が、遺伝的素因、座りがちなライフタイル、食事、障害の原因となる作用因子への暴露、病原因子への暴露等による危険性にあることもありうる。
【０２２９】
本発明の薬剤組成物は、腸溶的及び非経口的に投与することができる。非経口投与は、皮下、筋肉内、皮内、乳房内、静脈内、及び当該技術分野で知られた、他の投与方法を包含する。腸溶的投与は、溶液、錠剤、持続放出カプセル剤、腸溶性被覆カプセル剤及びシロップを包含する。該薬剤組成物は、投与時に、体温又はほぼ体温であることができる。
【０２３０】
特に、本発明の薬剤組成物は、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、トローチ、菱形剤、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルジョン、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ若しくはエリキシル剤として、経口投与することができる。経口用に意図される組成物は、薬剤組成物の製造のために当該技術分野で知られた、いずれの方法によっても製造することができ、このような組成物は、薬剤的に適切な、口当たりの良い製剤を製造するために、甘味剤、フレーバー剤、着色剤、及び保存剤から成る群から選択される１種類以上の作用剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する、無毒な、製薬的に受容される賦形剤との混合物として有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；例えば、トウモロコシ澱粉若しくはアルギン酸のような、造粒及び崩壊剤；例えば、澱粉、ゼラチン又はアラビアゴムのような結合剤；及び例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤でありうる。錠剤は被覆しないことも、又は胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させて、それによって長期間にわたる持続作用を生じるために既知方法で被覆することもできる。例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートのような時間遅延剤を用いることができる。
【０２３１】
経口用の製剤は、その中で有効成分が不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、又はその中で有効成分がそのようなものとして存在する若しくは水若しくは油性媒質、例えば落花生油、液体パラフィン若しくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提示することもできる。
【０２３２】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物としてＭＫ−２阻害剤を含有する水性懸濁液を製造することができる。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロース・ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン  トラガカントガム及びアラビアゴムであり；分散剤若しくは湿潤剤は、天然生成ホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレン・ステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールとから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。
【０２３３】
水性懸濁液はさらに、１種類以上の保存剤、例えばエチル若しくはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種類以上の着色剤、１種類以上のフレーバー剤、又は１種類以上の甘味剤、例えばスクロース若しくはサッカリンを含有することもできる。
【０２３４】
油性懸濁液は、オメガ−３脂肪酸、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、胡麻油若しくはココヤシ油中に、又は例えば液体パラフィンのような鉱油中に有効成分を懸濁させることによって、製造することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えばみつろう、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。
【０２３５】
例えば上述したような甘味剤及びフレーバー剤を加えて、口当たりの良い製剤を提供することができる。これらの組成物は、例えばアスコルビン酸のような酸化防止剤を添加して保存することもできる。
【０２３６】
水の添加による水性懸濁液の製造に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤若しくは湿潤剤、懸濁化剤及び１種類以上の保存剤との混合物として、有効成分を提供する。適当な分散剤若しくは湿潤剤は、既に上述したものによって例示される。付加的な賦形剤、例えば甘味剤、フレーバー剤及び着色剤も存在することができる。
【０２３７】
新規なＭＫ−２阻害化合物を含有する、シロップ及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、ソルビトール又はスクロースを加えて処方することができる。このような製剤は、乳化破壊剤、保存剤及びフレーバー剤と着色剤を含有することもできる。
【０２３８】
本発明の組成物は、非経口的に、皮下若しくは静脈内若しくは筋肉内若しくは胸骨内のいずれかに、又は注入方法によって、無菌の注射可能な水性又は油性(olagenous)懸濁液として投与することもできる。このような懸濁液は、既知技術に従って、上述したような、適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤、又は他の受容される作用剤を用いて、処方することができる。無菌の注射可能な製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、無毒な非経口的に受容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であることができる。用いることができる、受容されるビヒクル又は溶媒には、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒又は懸濁化媒質として、無菌の不揮発性油が慣用的に用いられる。このために、合成モノ−又はジ−グリセリドを含めた、任意のブランドの不揮発性油を用いることができる。さらに、ｎ−３ポリ不飽和脂肪酸を注射可能物の製造に用いることができる。
【０２３９】
本発明の組成物は、ネブライザー用のエーロゾル若しくは溶液として吸入によって、又は薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であるので、直腸中で溶融して薬物を放出する、適当な非刺激性賦形剤と混合することによって製造される座薬として直腸に投与することもできる。適当な物質はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【０２４０】
該新規な組成物はまた、クリーム、軟膏、ゼリー、点眼水、溶液又は懸濁液として局所投与することができる。
種々なデリバリー系は、例えば、カプセル剤、錠剤、及びゼラチンカプセル剤を包含する。
【０２４１】
下記実施例は、本発明の好ましい実施態様を説明する。本明細書の特許請求の範囲内の他の実施態様は、本明細書に開示する本発明の明細及び実施を考察するならば、当業者に明らかであろう。明細は、実施例と共に、例証であるにすぎないと見なすように意図され、本発明の範囲及び要旨は、実施例に続く特許請求の範囲によって表示される。実施例において、全ての％は、特に記載しない限り、重量基準で記載する。
【０２４２】
製造方法に関する一般的情報
特に記載しない限り、試薬及び溶媒は、商業的供給者から入手したままで用いた。
ＮＭＲ分析
プロトン核磁気共鳴スペクトルは、Varian Unity Innova 400、 Varian Unity Innova 300 、 Varian Unity 300、Bruker AMX 500 又は Bruker AV-300スペクトロメータで得た。化学シフトは、ｐｐｍ（δ）で記載し、カップリング定数、Ｊは、Ｈｅｒｔｚで報告する。テトラメチルシランをプロトン・スペクトルの内部基準として用いて、溶媒ピークを炭素スペクトルの基準ピークとして用いた。質量スペクトルは、Perkin Elmer Sciex 100 大気圧イオン化 (APCI) 質量スペクトロメータ, Finnigan LCQ Duo LCMS イオン・トラップ・エレクトロスプレイ・イオン化 (ESI) 質量スペクトロメータ、 PerSeptive Biosystems Mariner TOF HPLC-MS (ESI)、又はWaters ZQ  (ESI) 質量スペクトロメータで得た。
【０２４３】
ＭＫ−２・ＩＣ５０の測定
組み換えＭＡＰＫＡＰＫ２を、４２〜７８μＭの濃度で、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ酢酸マグネシウム及び０．２５ｍＭ  ＡＴＰ、ｐＨ７．５中の０．２３μＭの活性ｐ３８αと共に、３０℃で１時間インキュベートすることによってリン酸化した。
【０２４４】
ＭＡＰＫＡＰＫ２によるＨＳＰ−ペプチド（ＫＫＫＡＬＳＲＱＬＳＶＡＡ）のリン酸化は、アニオン交換樹脂キャプチャー・アッセイ方法を用いて測定した。反応は、５０ｍＭβ−グリセロールホスフェート、０．０４％ＢＳＡ、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、２％ＤＭＳＯ及び０．８ｍＭジチオトレイトール、ｐＨ７．５中、０．２μＣｉ［γ３３Ｐ］ＡＴＰと０．０３ｍＭ  ＡＴＰと共にＨＳＰ−ペプチドの存在下で、行なった。１５ｎＭ  ＭＡＰＫＡＰＫ２を添加して、反応を開始させ、３０℃において３０分間インキュベートさせた。反応を停止させ、９００ｍＭ蟻酸ナトリウム、ｐＨ３．０中のＡＧ１ｘ８イオン交換樹脂１５０μｌを添加して、溶液から［γ３３Ｐ］ＡＴＰを取り出した。クエンチした反応混合物から先端量(head volume)の５０μｌアリコートを取り出して、９６穴プレートに加えて、Microscint-40 (Packard)１５０μｌを加えて、リン酸化ペプチドの量を測定した。計測の前にMicroscintをプレート中に６０分間放置する。
【０２４５】
ペプチド基質のＭＫ２リン酸化に対するそれらの効果を測定することによって、化合物をＭＫ２キナーゼの可能な阻害剤として評価する。ＩＣ５０値の測定の前に、化合物を最初に２つの濃度でスクリーニングすることができる。スクリーニング結果は、試験した化合物の濃度における阻害％として表現する。ＩＣ５０値の測定のために、化合物を１０倍連続希釈の６濃度において、各濃度を３通りに試験して、試験する。結果はμＭのＩＣ５０値として表現する。アッセイは２％ＤＭＳＯの最終濃度で行なう。
【０２４６】
Ｕ９３７細胞ＴＮＦα放出アッセイ
ヒト単球様細胞系、Ｕ９３７（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１５９３．２）を、１０％熱不活化ウシ胎仔血清（ＧＩＢＣＯ）、グルタミン及びｐｅｎ／ｓｔｒｅｐを含むＲＰＭＩ１６４０培地中で、３７℃及び５％ＣＯ２において培養する。〜０．５ｘ１０６細胞／ｍｌのＵ９３７細胞の培養物に、ホルボル１２−ミリステート  １３−アセテート（Ｓｉｇｍａ）を２０ｎｇ／ｍｌの最終濃度で加えて、単球／マクロファージ様細胞へのＵ９３７の分化を誘導して、２４時間インキュベートする。細胞を遠心分離し、ＰＢＳで洗浄し、ＰＭＡを含まない新鮮な培地中に再懸濁させて、２４時間インキュベートする。培養フラスコに粘着する細胞をスクラッピング、遠心分離によって回収して、新鮮な培地中に２ｘ１０６細胞／ｍｌまで再懸濁させ、平底プレートの９６穴の各々に０．２ｍｌずつアリコートする。次に、細胞をさらに２４時間インキュベートして、回収を可能にする。細胞から溶媒を除去して、新鮮な培地を穴当り０．１ｍｌを加える。連続希釈した化合物又はビヒクル対照（ＤＭＳＯを含む培地）０．０５ｍｌを細胞に加える。最終ＤＭＳＯ濃度は１％を越えない。１時間インキュベートした後に、培地中４００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ（Ｅ  Ｃｏｌｉ血清型０１１１：Ｂ４，Ｓｉｇｍａ）０．０５ｍｌを最終濃度１００ｎｇ／ｍｌになるように加える。細胞を３７℃において４時間インキュベートする。４時間インキュベートした後に、上澄み液を回収し、ＴＮＦαの存在に関してＥＬＩＳＡによって分析する。
【０２４７】
Ｕ９３７細胞ＴＮＦαＥＬＩＳＡ
ＥＬＩＳＡプレート(NUNC-ImmunoTM Plate MaxisorbTMSurface)に、精製マウス・モノクローナルＩｇＧ１抗ヒトＴＮＦα抗体(R&D Systems #MAB610；炭酸水素ナトリウムｐＨ８．０中１．２５μｇ／ｍｌ、０．１ｍｌ／穴)を塗布して、４℃でインキュベートした。 塗布溶液を次の日吸引して、穴をＰＢＳ中１ｍｇ／ｍｌのゼラチン（プラス１ｘチメラゾル）で４℃において２日間ブロックした。使用前に、穴を洗浄バッファー（０．０５％Ｔｗｅｅｎを含むＰＢＳ）で３回洗浄した。培養した培地サンプルをＥＩＡバッファー（ＰＢＳ中、５ｍｇ／ｍｌウシγ−グロブリン、１ｍｇ／ｍｌゼラチン、１ｍｌ／Ｌ  Ｔｗｅｅｎ−２０、１ｍｇ／ｍｌチメラゾル）中で希釈して、穴に３通りに加えて（０．１ｍｌ／穴）、加湿室で３７℃において１．５時間インキュベートした。プレートを再び洗浄して、ＥＩＡバッファー（Ｓｉｇｍａ＃Ｔ８３００の１：４００希釈物及びＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ＃６５４２５０の１：４００希釈物）中のウサギ抗ヒトＴＮＦαポリクローナル抗体の混合物を３７℃において１時間加えた。プレートを前と同様に洗浄して、ペルオキシダーゼ共役ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体（Jackson ImmunoResearch #111-035-144、ＥＩＡバッファー中１μｇ／ｍｌ、０．１ｍｌ／穴）を４５分間加えた。最終洗浄後に、プレートをペルオキシダーゼ−ＡＢＴＳ溶液(Kirkegaard/Perry #50-66-01, 0.1 ml/穴)で発色させた(developed)。５〜３０分間後に、SpectroMax 340スペクトロフォトメータ (Molecular Devices)を４０５ｎｍで用いて、着色生成物へのＡＢＴＳの酵素転化を測定した。SoftMaxPROソフトウェアによって形成した二次パラメータ・フィット(quadratic parameter fit)を用いて、組み換えヒトＴＮＦα(R&D Systems #210-TA-010)標準曲線から、ＴＮＦレベルを数値化した。ＥＬＩＳＡ感度は約３０ｐｇＴＮＦ／ｍｌであった。化合物のＩＣ５０値はBioAssay Solverを用いて得た。
【０２４８】
リポ多糖（ＬＰＳ）誘導ＴＮＦα産生
成熟雄２２５〜２５０ｇＬｅｗｉｓラット(Harlan Sprague-Dawley)を用いた。経口投与の前にラットを１８時間絶食させ、実験を通して水には自由にアクセスさせた。各処置群は５匹から成った。
【０２４９】
化合物は、ＰＢＳ中０．５％メチルセルロース、０．０２５％Ｔｗｅｅｎ−２０から成るビヒクル中の懸濁液として用意した。化合物又はビヒクルを１８ゲージ強制栄養針を用いて１ｍｌ量で経口投与した。ＬＰＳ(E. coli 血清型0111:B4, Lot #39H4103, Cat. # L-2630, Sigma)を、１〜４時間後に、０．５ｍｌ無菌生理的食塩水中の１ｍｇ／ｋｇ投与量で陰茎静脈中に注射によって投与した。最大ＴＮＦα産生に相当する時点である、ＬＰＳ注射後１．５時間に、心臓穿刺によって血液を血清セパレータ管中に回収した。凝血後に、血清を取り出して、ＥＬＩＳＡによる分析（以下で説明）まで−２０℃において貯蔵した。
【０２５０】
ラットLPS  TNFαELISA
ELISAプレート(NUNC-ImmunoTM Plate MaxisorbTMSurface)に、２．５μｇ／ｍｌのハムスター抗マウス／ラットTNFαモノクローナル抗体ＴＮ１９．１２（ＰＢＳ中２．５μｇ／ｍｌ、０．１ｍｌ／穴）のプロテインＧ精製画分０．１ｍｌ／穴を塗布した。ハイブリドーマ細胞系はDr. Robert Schreiber, Washington University.の好意によって提供された。次の日、穴をＰＢＳ中１ｍｇ／ｍｌのゼラチンでブロックした。血清サンプルをＰＢＳ中、５ｍｇ／ｍｌウシγ−グロブリン、１ｍｇ／ｍｌゼラチン、１ｍｌ／ＬＴｗｅｅｎ−２０、１ｍｇ／ｍｌチメラゾルから成るバッファー中で希釈して、希釈した血清０．１ｍｌを穴に２通りに加えて、３７℃において２時間インキュベートした。プレートをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄し、ウサギ抗マウス／ラットＴＮＦα(BioSource International, Cat. #AMC3012)の１：３００希釈物を０．１ｍｌ／穴で加えて、３７℃において１．５時間加えた。プレートを洗浄して、ペルオキシダーゼ共役ロバ抗ウサギＩｇＧ抗体(Jackson ImmunoResearch, Cat. #711-035-152)の１：１０００倍希釈物を４５分間加えた。洗浄後に、プレートをＡＢＴＳ−ペルオキシド溶液(Kirkegaard/Perry, Cat. #50-66-01)０．１ｍｌで発色させた。〜３０分間後に、SpectroMax 340スペクトロフォトメータ (Molecular Devices Corp.)を４０５ｎｍで用いて、着色生成物へのＡＢＴＳの酵素転化を測定した。SoftMaxPROソフトウェアによって形成した二次パラメータ・フィットを用いて、組み換えラットＴＮＦα(BioSource International, Cat. #PRC3014)標準曲線から、血清中のＴＮＦレベルを数値化した。ＥＬＩＳＡ感度は約３０ｐｇＴＮＦ／ｍｌであった。結果は、ビヒクルのみを投与された対照動物から回収した血液に比較して、ＴＮＦα産生の阻害％で表現する。
【０２５１】
ＮＭＲ分析：
プロトン核磁気共鳴スペクトルは、Varian Unity Innova 400、 Varian Unity Innova 300 、 Varian Unity 300、Bruker AMX 500 又は Bruker AV-300スペクトロメータで得た。化学シフトは、ｐｐｍ（δ）で記載し、カップリング定数、Ｊは、Ｈｅｒｔｚで報告する。テトラメチルシランをプロトン・スペクトルの内部基準として用いて、溶媒ピークを炭素スペクトルの基準ピークとして用いた。質量スペクトルは、Perkin Elmer Sciex 100 大気圧イオン化 (APCI) 質量スペクトロメータ, Finnigan LCQ Duo LCMS イオン・トラップ・エレクトロスプレイ・イオン化 (ESI) 質量スペクトロメータ、 PerSeptive Biosystems Mariner TOF HPLC-MS (ESI)、又はWaters ZQ  (ESI) 質量スペクトロメータで得た。
【０２５２】
ＭＫ−２・ＩＣ５０の測定
組み換えＭＡＰＫＡＰＫ２を、４２〜７８μＭの濃度で、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ酢酸マグネシウム及び０．２５ｍＭ  ＡＴＰ、ｐＨ７．５中の０．２３μＭの活性ｐ３８αと共に、３０℃で１時間インキュベートすることによってリン酸化した。
【０２５３】
ＭＡＰＫＡＰＫ２によるＨＳＰ−ペプチド（ＫＫＫＡＬＳＲＱＬＳＶＡＡ）のリン酸化は、アニオン交換樹脂キャプチャー・アッセイ方法を用いて測定した。反応は、５０ｍＭβ−グリセロールホスフェート、０．０４％ＢＳＡ、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、２％ＤＭＳＯ及び０．８ｍＭジチオトレイトール、ｐＨ７．５中、０．２μＣｉ［γ３３Ｐ］ＡＴＰと０．０３ｍＭ  ＡＴＰと共にＨＳＰ−ペプチドの存在下で、行なった。１５ｎＭ  ＭＡＰＫＡＰＫ２を添加して、反応を開始させ、３０℃において３０分間インキュベートさせた。反応を停止させ、９００ｍＭ蟻酸ナトリウム、ｐＨ３．０中のＡＧ１ｘ８イオン交換樹脂１５０μｌを添加して、溶液から［γ３３Ｐ］ＡＴＰを取り出した。クエンチした反応混合物から先端量(head volume)の５０μｌアリコートを取り出して、９６穴プレートに加えて、Microscint-40 (Packard)１５０μｌを加えて、リン酸化ペプチドの量を測定した。計測の前にMicroscintをプレート中に６０分間放置する。
【０２５４】
ペプチド基質のＭＫ２リン酸化に対するそれらの効果を測定することによって、化合物をＭＫ２キナーゼの可能な阻害剤として評価する。ＩＣ５０値の測定の前に、化合物を最初に２つの濃度でスクリーニングすることができる。スクリーニング結果は、試験した化合物の濃度における阻害％として表現する。ＩＣ５０値の測定のために、化合物を１０倍連続希釈の６濃度において、各濃度を３通りに試験して、試験する。結果はμＭのＩＣ５０値として表現する。アッセイは２％ＤＭＳＯの最終濃度で行なう。
【０２５５】
Ｕ９３７細胞ＴＮＦα放出アッセイ
ヒト単球様細胞系、Ｕ９３７（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１５９３．２）を、１０％熱不活化ウシ胎仔血清（ＧＩＢＣＯ）、グルタミン及びｐｅｎ／ｓｔｒｅｐを含むＲＰＭＩ１６４０培地中で、３７℃及び５％ＣＯ２において培養する。〜０．５ｘ１０６細胞／ｍｌのＵ９３７細胞の培養物に、ホルボル１２−ミリステート  １３−アセテート（Ｓｉｇｍａ）を２０ｎｇ／ｍｌの最終濃度で加えて、単球／マクロファージ様細胞へのＵ９３７の分化を誘導して、２４時間インキュベートする。細胞を遠心分離し、ＰＢＳで洗浄し、ＰＭＡを含まない新鮮な培地中に再懸濁させて、２４時間インキュベートする。培養フラスコに粘着する細胞をスクラッピング、遠心分離によって回収して、新鮮な培地中に２ｘ１０６細胞／ｍｌまで再懸濁させ、平底プレートの９６穴の各々に０．２ｍｌずつアリコートする。次に、細胞をさらに２４時間インキュベートして、回収を可能にする。細胞から溶媒を除去して、新鮮な培地を穴当り０．１ｍｌを加える。連続希釈した化合物又はビヒクル対照（ＤＭＳＯを含む培地）０．０５ｍｌを細胞に加える。最終ＤＭＳＯ濃度は１％を越えない。１時間インキュベートした後に、培地中４００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ（Ｅ  Ｃｏｌｉ血清型０１１１：Ｂ４，Ｓｉｇｍａ）０．０５ｍｌを最終濃度１００ｎｇ／ｍｌになるように加える。細胞を３７℃において４時間インキュベートする。４時間インキュベートした後に、上澄み液を回収し、ＴＮＦαの存在に関してＥＬＩＳＡによって分析する。
【０２５６】
Ｕ９３７細胞ＴＮＦαＥＬＩＳＡ
ＥＬＩＳＡプレート(NUNC-ImmunoTM Plate MaxisorbTMSurface)に、精製マウス・モノクローナルＩｇＧ１抗ヒトＴＮＦα抗体(R&D Systems #MAB610；炭酸水素ナトリウムｐＨ８．０中１．２５μｇ／ｍｌ、０．１ｍｌ／穴)を塗布して、４℃でインキュベートした。 塗布溶液を次の日吸引して、穴をＰＢＳ中１ｍｇ／ｍｌのゼラチン（プラス１ｘチメラゾル）で４℃において２日間ブロックした。使用前に、穴を洗浄バッファー（０．０５％Ｔｗｅｅｎを含むＰＢＳ）で３回洗浄した。培養した培地サンプルをＥＩＡバッファー（ＰＢＳ中、５ｍｇ／ｍｌウシγ−グロブリン、１ｍｇ／ｍｌゼラチン、１ｍｌ／Ｌ  Ｔｗｅｅｎ−２０、１ｍｇ／ｍｌチメラゾル）中で希釈して、穴に３通りに加えて（０．１ｍｌ／穴）、加湿室で３７℃において１．５時間インキュベートした。プレートを再び洗浄して、ＥＩＡバッファー（Ｓｉｇｍａ＃Ｔ８３００の１：４００希釈物及びＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ＃６５４２５０の１：４００希釈物）中のウサギ抗ヒトＴＮＦαポリクローナル抗体の混合物を３７℃において１時間加えた。プレートを前と同様に洗浄して、ペルオキシダーゼ共役ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体（Jackson ImmunoResearch #111-035-144、ＥＩＡバッファー中１μｇ／ｍｌ、０．１ｍｌ／穴）を４５分間加えた。最終洗浄後に、プレートをペルオキシダーゼ−ＡＢＴＳ溶液(Kirkegaard/Perry #50-66-01, 0.1 ml/穴)で発色させた(developed)。５〜３０分間後に、SpectroMax 340スペクトロフォトメータ (Molecular Devices)を４０５ｎｍで用いて、着色生成物へのＡＢＴＳの酵素転化を測定した。SoftMaxPROソフトウェアによって形成した二次パラメータ・フィット(quadratic parameter fit)を用いて、組み換えヒトＴＮＦα(R&D Systems #210-TA-010)標準曲線から、ＴＮＦレベルを数値化した。ＥＬＩＳＡ感度は約３０ｐｇＴＮＦ／ｍｌであった。化合物のＩＣ５０値はBioAssay Solverを用いて得た。
【０２５７】
リポ多糖（ＬＰＳ）誘導ＴＮＦα産生
成熟雄２２５〜２５０ｇＬｅｗｉｓラット(Harlan Sprague-Dawley)を用いた。経口投与の前にラットを１８時間絶食させ、実験を通して水には自由にアクセスさせた。各処置群は５匹から成った。
【０２５８】
化合物は、ＰＢＳ中０．５％メチルセルロース、０．０２５％Ｔｗｅｅｎ−２０から成るビヒクル中の懸濁液として用意した。化合物又はビヒクルを、１８ゲージ強制栄養針を用いて１ｍｌ量で経口投与した。ＬＰＳ(E. coli 血清型0111:B4, Lot #39H4103, Cat. # L-2630, Sigma)を、１〜４時間後に、０．５ｍｌ無菌生理的食塩水中の１ｍｇ／ｋｇ投与量で陰茎静脈中に注射によって投与した。最大ＴＮＦα産生に相当する時点である、ＬＰＳ注射後１．５時間に、心臓穿刺によって血液を血清セパレータ管中に回収した。凝血後に、血清を取り出して、ＥＬＩＳＡによる分析（以下で説明）まで−２０℃において貯蔵した。
【０２５９】
ラットLPS  TNFαELISA
ELISAプレート(NUNC-ImmunoTM Plate MaxisorbTMSurface)に、２．５μｇ／ｍｌのハムスター抗マウス／ラットTNFαモノクローナル抗体ＴＮ１９．１２（ＰＢＳ中２．５μｇ／ｍｌ、０．１ｍｌ／穴）のプロテインＧ精製画分０．１ｍｌ／穴を塗布した。ハイブリドーマ細胞系はDr. Robert Schreiber, Washington University.によって提供された。次の日、穴をＰＢＳ中１ｍｇ／ｍｌのゼラチンでブロックした。血清サンプルをＰＢＳ中、５ｍｇ／ｍｌウシγ−グロブリン、１ｍｇ／ｍｌゼラチン、１ｍｌ／ＬＴｗｅｅｎ−２０、１ｍｇ／ｍｌチメラゾルから成るバッファー中で希釈して、希釈した血清０．１ｍｌを穴に２通りに加えて、３７℃において２時間インキュベートした。プレートをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄し、ウサギ抗マウス／ラットＴＮＦα(BioSource International, Cat. #AMC3012)の１：３００希釈物を０．１ｍｌ／穴で加えて、３７℃において１．５時間加えた。プレートを洗浄して、ペルオキシダーゼ共役ロバ抗ウサギＩｇＧ抗体(Jackson ImmunoResearch, Cat. #711-035-152)の１：１０００倍希釈物を４５分間加えた。洗浄後に、プレートをＡＢＴＳ−ペルオキシド溶液(Kirkegaard/Perry, Cat. #50-66-01)０．１ｍｌで発色させた。〜３０分間後に、SpectroMax 340スペクトロフォトメータ (Molecular Devices Corp.)を４０５ｎｍで用いて、着色生成物へのＡＢＴＳの酵素転化を測定した。SoftMaxPROソフトウェアによって形成した二次パラメータ・フィットを用いて、組み換えラットＴＮＦα(BioSource International, Cat. #PRC3014)標準曲線から、血清中のＴＮＦレベルを数値化した。ＥＬＩＳＡ感度は約３０ｐｇＴＮＦ／ｍｌであった。結果は、ビヒクルのみを投与された対照動物から回収した血液に比較して、ＴＮＦα産生の阻害％で表現する。
【０２６０】
本発明のＭＫ−２阻害化合物の合成
特に指定しない限り、試薬と溶媒は、商業的供給者から入手したままで用いた。プロトン核磁気共鳴スペクトルは、Varian-300、Bruker AMX 500 又は Bruker AV-300スペクトロメータで得た。スペクトルは、ｐｐｍ（δ）で記載し、カップリング定数、Ｊは、Ｈｅｒｔｚで報告する。テトラメチルシランをプロトン・スペクトルの内部基準として用いて、溶媒ピークを炭素スペクトルの基準ピークとして用いた。３−ブロモベンゾトリフルオリドを１９Ｆ核磁気共鳴スペクトルの内部基準として用いて、ＴＦＡ塩に関するＴＦＡ量をキャリブレートした。質量スペクトルは、Mariner エレクトロスプレイ・イオン化 (ESI) 、Perkin Elmer Sciex 100 大気圧イオン化 (APCI) 質量スペクトロメータ、Hewlett Packard G1947A LCMS イオン・トラップ・イオン化(ESI)、又はFinnigan LCQ Duo LCMS イオン・トラップ・エレクトロスプレイ・イオン化 (ESI) 質量スペクトロメータで得た。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はAnaltechシリカゲル・プレートを用いて行ない、紫外線（ＵＶ）によって可視化した。ＨＰＬＣ分析値は、ＵＶによるYMC CombiScreen ODS-A (50 x 4.6 mm)を用いて、ダイオード・アレイ検出によって、又はHewlett Packard 1100上で溶離剤としてアセトニトリル中水性ＴＦＡを用いて、又は２５４ｎｍにおけるＵＶ検出によるPhenomenex C18 Luna カラム (150 x 4.6 mm)を用いて、又はVarian Prostar上で溶離剤としてアセトニトリル中水性ＴＦＡを用いて得た。分取ＨＰＬＣを用いる精製は２５４ｎｍにおけるＵＶ検出によるPhenomenex C18 Luna カラム (250 x 22 mm)を用いて、又はVarian Prostar上で溶離剤としてアセトニトリル中水性ＴＦＡを用いて、又は２５４ｎｍにおけるＵＶ検出によるWaters Deltapack C18カラム(４７ｘ３００ｎｍ)を用いて、Gilson上で溶離剤としてアセトニトリル中水性ＴＦＡを用いて、行なった。全ての反応は、指定しない限り、窒素下で行なった。
【０２６１】
実施例１
この実施例は、エチル  １−（２−アミノエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩の製造を説明する。
【０２６２】
工程１．  リチウム（１Ｚ）−４−エトキシ−３，４−ジオキソ−１−ピリジン−４−イルブト−１−エン−１−オラートの製造。
４−アセチルピリジン（９６０．４ｇ、７．９３モル）とジエチルオキシレート（１１７０．８ｇ、８．０８モル）を２２Ｌ反応器中のトルエン８Ｌに溶解した。この反応をＮ２下で−７８℃に冷却して、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（８．０８Ｌ、８．０８モル）を４５分間にわたって中程度の流れ(medium stream)で、温度をほぼ１０℃に維持しながら加えた。添加の終了時に、１８時間撹拌しながら、反応を室温に温度上昇させた。反応混合物を濾過し、固体をトルエンで洗浄し、次にジエチルエーテルで洗浄した。生成物を風乾させ、乾燥させて、ジケトエステルのリチウム塩１５６２．５ｇ（８７％収率）を得た。
【０２６３】
工程２．  リチウム（１Ｚ）−４−エトキシ−３，４−ジオキソ−１−ピリジン−４−イルブト−１−エン−１−オラート（１５６２．５ｇ、６．８８モル）を２２Ｌ反応器に入れ、エタノール７Ｌ中でスラリー化した。このスラリーをＮ２下で混合しながら６３℃に加熱した。加熱マントルを除去したところ、温度は約６３℃に安定化した。この混合物に、ヒドラジン１塩酸塩（４７６．３ｇ、６．９５）を加えた。数分間後に、徐々に発熱が開始した。反応が８０℃に達したときに、氷／水浴を適用した。氷浴を除去したところ、温度は８０℃に安定に維持された。加熱マントルを再設置して、反応を８０．５℃（還流）に１時間維持した。反応を冷却して、室温において１８時間撹拌した。この混合物を濾過し、固体をエタノールで、次にジエチルエーテルで洗浄した。生成物を風乾させ、乾燥させて、所望のピラゾール１３６５．６ｇ（９１％収率）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳはｍ／ｚ２１８（Ｍ＋Ｈ）を有する単一ピークを示した。1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.61 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 4.31 (q, 2H), 1.30 (t, 3H)。
【０２６４】
工程３．  無水ＤＭＦ（１４０ｍｌ）中のエチル  ３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（５．５７ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、リチウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、３８．５ｍｌ）を滴加した。この反応を３０分間撹拌してから、無水ＤＭＦ（２５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモエチルカルバメート（８．６２ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（５．７７ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）との溶液を滴加した。この反応を２０時間、撹拌させ、室温に温度上昇させた。反応を水及びブライン中に注入して、酢酸エチルで抽出して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、橙色固体を得た。固体をジエチルエーテルですすぎ洗いして、乳白色固体（５．４９ｇ、５９．５％収率）を得た：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.59 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 4.58 (t, 2H), 4.33 (q, 2H), 3.38-3.33 (m, 2H), 1.34 (t, 3H), 1.27 (s, 9H)；HRMS：(M + H)としての計算値 361.1870、実測値361.1890。
【０２６５】
実施例２
この実施例は、エチル  １−（２−アミノエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩の製造を説明する。
【０２６６】
エチル  １−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（５．３９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を装入したフラスコに、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍｌ）を加えた。１時間後に、反応混合物を濾過し、ジエチルエーテルですすぎ洗いして、乳白色固体（５．０２ｇ、１００％収率）を得た：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.93 (d, 2H), 8.48-8.43 (m, 5H), 7.95 (s, 1H), 4.89 (t, 2H), 4.37 (q, 2H), 3.41-.3.38 (m, 2H), 1.35 (t, 3H); HRMS ：(M + H) としての計算値261.1346；実測値261.1317。
【０２６７】
実施例３
この実施例は、２−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
【０２６８】
フラスコに、エチル  １−（２−アミノエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩（１．１３ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）を装入した。１時間撹拌した後に、反応混合物をGilson RP HPLC(５〜９５％アセトニトリル／水)によって精製した。適当な画分を濃縮して、淡黄色固体（０．７２５ｇ、６５．４％収率）を得た：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.81 (d, 2H), 8.40 (br s, 1H), 8.22 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 4.43 (t, 2H), 3.70-3.64 (m, 2H); HRMS ：(M + H)としての計算値 215.0927；実測値 215.0885。
【０２６９】
実施例４
この実施例は、１−（２−アミノエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
【０２７０】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）  ３０ｍｌ中のエチル  １−（２−アミノエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩（０．７９４ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．３１０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）との溶液を、撹拌しながら、８０℃に加熱した。２時間後に、反応混合物をGilson RP HPLC（５〜９５％アセトニトリル／水）によって精製した。適当な画分を濃縮して、白色固体（０．４４２ｇ、５３．７％収率）を得た：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.96 (br s, 2H), 8.48 (br s, 2H), 8.07-7.91 (m, 4H), 4.87 (br s, 2H), 3.41 (br s, 2H)；HRMS：(M + H)としての計算値 233.1033；実測値 233.1025。
【０２７１】
実施例５
この実施例は、１−（２−｛［３−（５−メチル−２−フリル）ブチル］アミノ｝エチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
【０２７２】
エチル  １−（２−アミノエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩（０．８０６ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノール（２０：１）中でモルホリノ−メチルポリスチレン樹脂（４．１５ｇ、〜３．５ｍｍｏｌ塩基／ｇ樹脂）と共に１時間撹拌することによって中和した。樹脂を濾過して、メタノールですすぎ洗いして、濾液を濃縮した。得られた白色残渣をジクロロメタン／メタノール（２０：１）中に溶解した。氷酢酸６滴を撹拌しながら加え、続いて、３−（５−メチル−２−フリル）ブチルアルデヒド（０．４２２ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を加えた。５分間後に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．０４ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を１時間撹拌したところ、モノアルキル化及びジアルキル化生成物の両方が形成された。この反応を水でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮して、油状物を得て、これを加水分解条件［３当量ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）］に３時間さらした。得られた生成物混合物をGilson RP HPLC（５〜９５％アセトニトリル／水）によって精製して、モノアルキル化生成物に相当する画分を濃縮して、ふじ色の固体（０．１０６ｇ、９．０％収率）を得た：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.77-8.75 (m, 4H), 8.08 (d, 2H), 7.72 (s, 1H), 5.97-5.93 (m, 2H), 4.87 (t, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 2.96 (br s, 2H), 2.82 (q, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.92-1.72 (m, 2H), 1.16 (d, 3H)；HRMS：(M + H) としての計算値233.1033；実測値233.1025。
【０２７３】
実施例６
この実施例は、エチル  ３−（１−オキシドピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの製造を説明する。
【０２７４】
フラスコに、ジクロロメタン７０ｍｌ中のエチル  ３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（５．０４ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）と３−クロロペルオキシ安息香酸（７．０６ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）とを装入した。２時間後に、反応を真空中で濃縮して、ジクロロメタンの大部分を除去した。残渣に、５％酢酸エチル／ヘキサンを加えて、懸濁液を濾過した。固体をＮａＨＣＯ３（飽和）中でスラリー化し、濾過し、ＮａＨＣＯ３（飽和）ですすぎ洗いした。次に、固体をＮａＳ２Ｏ３中でスラリー化し、濾過し、次に水ですすぎ洗いした。固体をエタノール中でスラリー化し、濃縮して、橙−黄褐色固体（４．２５ｇ、７８．０％収率）を得た：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.24 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 4.31 (q, 2H), 1.31 (t, 3H)； HRMS： (M + H)としての計算値234.0873；実測値234.0877。
【０２７５】
実施例７
この実施例は、エチル  ３−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの製造を説明する。
【０２７６】
エチル  ３−（１−オキシドピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１１．１６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１１０ｍｌ、１．２ｍｏｌ）との懸濁液を１０６℃に４８時間加熱した。この反応混合物を濃縮してから、クロロホルム（３００ｍｌ）と氷水（３００ｍｌ）中に溶解した。発泡がもはや観察されなくなるまで、固体ＮａＨＣＯ３を加え、次に、この不均質溶液をクロロホルムで複数回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンと共に磨砕した。固体を濾過し、酢酸エチルで、次にジエチルエーテルですすぎ洗いし、淡黄色固体（３．５９ｇ、２９．８％収率）を得た：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 14.41 (br s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.33 (q, 2H), 1.32 (t, 3H)； HRMS：(M + H)としての計算値252.0534；実測値252.0508。
【０２７７】
実施例８
この実施例は、エチル  １−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］プロピル｝−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの製造を説明する。
【０２７８】
エチル  ３−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（３．３６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、リチウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、１７．０ｍｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモプロピルカルバメート（３．８１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（２．３９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を用いて、エチル  １−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］エチル｝−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの製造におけると同様に、合成を行なった。クロマトグラフィー精製（２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって、白色固体（３．２９ｇ、６０．５％収率）を得た：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.42 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.54 (t, 2H), 4.35 (q, 2H), 2.98-2.92 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.36-1.31 (m, 12H)； HRMS：(M + H)としての計算値409.1637；実測値 409.1634。
【０２７９】
実施例９
この実施例は、エチル  １−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］エチル｝−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの製造を説明する。
【０２８０】
エチル  ３−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（６．００ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、リチウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、３１．０ｍｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモエチルカルバメート（６．５９ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（４．４１ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を用いて、エチル  １−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］エチル｝−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの製造におけると同様に、合成を行なった。フラッシュ・クロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって、白色固体（６．０７ｇ、６４．６％収率）を得た：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.43 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 4.59 (t, 2H), 4.33 (q, 2H), 3.39-3.32 (m, 2H), 1.36-1.23 (m, 12H)；HRMS：(M + H)としての計算値 395.1481；実測値395.1512。
【０２８１】
実施例１０
この実施例は、２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オンの製造を説明する。
【０２８２】
フラスコに、エチル  １−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］プロピル｝−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（６．５０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）と、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（４５ｍｌ）を装入した。反応混合物を１時間撹拌してから、懸濁液を濾過して、固体をジエチルエーテルですすぎ洗いした。この固体をエタノール（２０ｍｌ）とＮＨ４ＯＨ（４０ｍｌ）中に入れた。２０時間撹拌した後に、懸濁液を濾過し、エタノールとジエチルエーテルとですすぎ洗いして、白色固体（３．６４ｇ、８７．４％収率）を得た：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.41 (d, 1H), 8.35 (t, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.49 (t, 2H), 3.24-3.18 (m, 2H), 2.20-2.14 (m, 2H)；HRMS：(M + H)としての計算値 263.0694；実測値 263.0689。
【０２８３】
実施例１１
この実施例は、エチル  １−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］プロピル｝−３−［２−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの製造を説明する。
【０２８４】
フラスコに、エチル  １−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．８７５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、３−ニトロフェニルボロン酸（０．５３６ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（９ｍｌ）、トルエン（２５ｍｌ）及び［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの１：１錯体［Ｐｄ［ｄｐｐｆ］Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．１４０ｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）］を装入して、Ｎ２でパージし、９０℃で２０時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー精製（３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、白色固体（０．７６７ｇ、７２．４％収率）を得た：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 9.00 (dd, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.84-7.70 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H), 4.58 (t, 2H), 4.36 (q, 2H), 3.00-2.95 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.38-1.31 (m, 12H)；HRMS：(M + H)としての計算値 496.2191；実測値 496.2175。
【０２８５】
実施例１２
この実施例は、１−（３−アミノプロピル）−３−［２−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
【０２８６】
エタノール１０ｍｌ中のエチル  １−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−３−［２−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．０８４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を装入した圧力管中にアンモニアガスをバブルさせて、−７８℃に冷却した。次に、この管を密封し、７０℃に６日間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮した。この残渣に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（６ｍｌ）を加えた。１．５時間後に、この溶液をGilson RP HPLC（５〜９５％アセトニトリル／水）によって精製した。適当な画分を濃縮して、明黄褐色固体（０．０４８ｇ、６０％収率）を得た：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.94 (dd, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.20-8.09 (m, 4H), 7.87-7.74 (m, 3H), 4.66 (t, 2H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 2H)；HRMS：(M + H)としての計算値 367.1513；実測値 367.1529。
【０２８７】
実施例１３
この実施例は、１−（３−アミノプロピル）−３−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド・２塩酸塩の製造を説明する。
【０２８８】
エチル  １−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−３−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．１２７ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を用いて、１−（３−アミノプロピル）−３−［２−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩の製造と同様に、合成を行なった。ＴＦＡ塩残渣をメタノールと４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン中に入れた。２０時間後に、懸濁液を濃縮して、乳白色固体（０．０６９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 9.90 (d, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.46-8.39 (m, 2H), 8.22-8.08 (m, 5H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.82-7.78 (m, 2H), 4.67 (t, 2H), 2.86-2.77 (m, 2H), 2.25-2.16 (m, 2H)；HRMS：(M + H) としての計算値373.1771；実測値373.1769。
【０２８９】
実施例１４
この実施例は、エチル  １−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの製造を説明する。
【０２９０】
エチル  １−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．７３２ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、３−キノリニルボロン酸（０．４８１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（７ｍｌ）、トルエン（２０ｍｌ）及びＰｄ［ｄｐｐｆ］Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．１２１ｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）を用いて、エチル  １−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−３−［２−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの製造と同様に、合成を行なった。水性仕上げ処理から得られた黒色残渣をジクロロメタンと共に磨砕して、乳白色固体（０．６１５ｇ、６８．２％収率）を得た：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 9.72 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.15-8.08 (m, 2H), 7.90-7.82 (m, 3H), 7.71-7.66 (m, 1H), 6.94 (t, 1H), 4.64 (t, 2H), 4.37 (q, 2H), 3.39-3.32 (m, 2H), 1.39-1.28 (m, 12H)； HRMS：(M + H) としての計算値488.2292；実測値 488.2296。
【０２９１】
実施例１５
この実施例は、２−｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピリジン−４−イル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−α］ピラジン−４（５Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
【０２９２】
エチル  １−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．９５４ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、３−キノリニルボロン酸（０．５２０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍｌ）、トルエン（２５ｍｌ）及びＰｄ［ｄｐｐｆ］Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．１５２ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を用いて、エチル  １−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−３−［２−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの製造と同様に、合成を行なった。フラッシュ・クロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって、ベージュ色固体（０．５９３ｇ、５０．７％収率）を得た：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 9.72 (d, 1H), 9.14 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.15-8.07 (m, 2H), 7.85-7.82 (m, 3H), 7.69 (dd, 1H), 6.88 (t, 1H), 4.60 (t, 2H), 4.37 (q, 2H), 3.02-2.96 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.39-1.34 (m, 12H)；HRMS：(M + H)としての計算値 502.2449；実測値502.2419。
【０２９３】
実施例１６
この実施例は、エチル  １−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの製造を説明する。
【０２９４】
エチル  １−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１．１００ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシメチル−フェニルボロン酸（０．５５０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１２ｍｌ）、トルエン（３２ｍｌ）及びＰｄ［ｄｐｐｆ］Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．１８２ｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）を用いて、エチル  １−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−３−［２−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの製造と同様に、合成を行なった。水性仕上げ処理から得られた黒色残渣をジクロロメタンと共に磨砕して、乳白色固体（０．５６７ｇ、４３．６％収率）を得た：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.67 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.92 (t, 1H), 5.26 (t, 1H), 4.62-4.56 (m, 4H), 4.35 (q, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 1.36-1.27 (m, 12H)；HRMS：(M + H) としての計算値467.2289；実測値467.2259。
【０２９５】
実施例１７
この実施例は、エチル  １−（３−アミノプロピル）−３−［２−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩の製造を説明する。
【０２９６】
エチル  １−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−３−［２−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．７６３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍｌ）を用いて、エチル  １−（２−アミノエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩の製造と同様に合成を行なった。明黄色固体が得られた（０．６８５ｇ、９５．４％収率）：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 9.00 (dd, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.13 (br s, 3H), 8.02 (dd, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.85 (dd, 1H), 4.68 (t, 2H), 4.37 (q, 2H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.21-2.16 (m, 2H), 1.36 (t, 3H)； HRMS：(M + H)としての計算値 396.1666；実測値 396.1660。
【０２９７】
実施例１８
この実施例は、エチル  １−（２−アミノエチル）−３−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩の製造を説明する。
【０２９８】
エチル  １−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．５８８ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１２ｍｌ）を用いて、エチル  １−（２−アミノエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩の製造と同様に合成を行なった。白色固体が得られた（０．５５７ｇ、１００％収率）：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 9.97 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.87-8.85 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.48-8.41 (m, 5H), 8.15-8.08 (m, 2H), 7.98-7.90 (m, 2H), 4.89 (t, 2H), 4.39 (q, 2H), 3.43-3.36 (m, 2H), 1.37 (t, 3H)；HRMS：(M + H)としての計算値388.1768； 実測値388.1754。
【０２９９】
実施例１９
この実施例は、エチル  １−（３−アミノプロピル）−３−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩の製造を説明する。
【０３００】
エチル  １−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−３−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．４０４ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）と４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍｌ）を用いて、エチル  １−（２−アミノエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩の製造と同様に合成を行なった。黄色固体が得られた（０．３５７ｇ、９３．５％収率）：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 9.92 (d, 1H), 9.72 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.40-8.36 (m, 2H), 8.16 (br s, 3H), 8.07-8.00 (m, 2H), 7.93-7.88 (m, 2H), 4.66 (t, 2H), 4.38 (q, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.25-2.16 (m, 2H), 1.37 (t, 3H)； HRMS：(M + H)としての計算値 402.1925；実測値 402.1937。
【０３０１】
実施例２０
この実施例は、エチル  １−（２−アミノエチル）−３−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩の製造を説明する。
【０３０２】
エチル  １−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．４９８ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）と４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍｌ）を用いて、エチル  １−（２−アミノエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩の製造と同様に合成を行なった。白色固体が得られた（０．４７４ｇ、１００％収率）：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.83 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.38 (br s, 3H), 8.29-8.20 (m, 3H), 8.08 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 4.90 (t, 2H), 4.62 (m, 2H), 4.39 (q, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 1.36 (t, 3H)；HRMS：(M + H)としての計算値 367.1765；実測値 367.1751。
【０３０３】
実施例２１
この実施例は、エチル  １−（２−アミノエチル）−３−［２−（３−ニトロ−フェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩の製造を説明する。
【０３０４】
フラスコに、エチル  １−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．７００ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、３−ニトロフェニルボロン酸（０．４４６ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（７ｍｌ）、トルエン（２０ｍｌ）及び［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの１：１錯体［Ｐｄ［ｄｐｐｆ］Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．１１６ｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）］を装入して、Ｎ２でパージし、９０℃で２０時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過して、有機層を濃縮した。この残渣に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０．０ｍｌ）を加えた。２時間後に、反応混合物をGilson RP HPLC(５〜９５％アセトニトリル／水)によって精製した。適当な画分を濃縮して、粘着性残渣を得た、これを４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン及びメタノールを用いて、ＨＣｌ塩に転化させた。１時間撹拌した後に、反応を濃縮して、褐色固体（０．６８８ｇ、８５．１％収率）を得た：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 9.01 (s, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.70-8.64 (m, 2H), 8.35-8.28 (m, 4H), 8.03 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 4.87 (t, 2H), 4.38 (q, 2H), 3.39-3.33 (m, 2H), 1.36 (t, 3H)；HRMS ： (M + H)としての計算値 382.1510；実測値 382.1525。
【０３０５】
実施例２２
この実施例は、エチル  １−（２−アミノエチル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩の製造を説明する。
【０３０６】
エチル  １−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．７００ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（０．４０６ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（７ｍｌ）、トルエン（２０ｍｌ）、Ｐｄ［ｄｐｐｆ］Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．１１６ｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）及び４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０．０ｍｌ）を用いて、エチル  １−（２−アミノエチル）−３−［２−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩の製造と同様に、合成を行なった。生成物は黄色固体（０．７０９ｇ、９０．７％収率）として単離された：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.77 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.35 (br s, 3H), 8.24 (d, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 4.89 (t, 2H), 4.38 (q, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.42-3.38 (m, 2H), 1.36 (t, 3H)；HRMS：(M + H)としての計算値 367.1765；実測値 367.1790。
【０３０７】
実施例２３
この実施例は、エチル  １−（２−アミノエチル）−３−｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩の製造を説明する。
【０３０８】
エチル  １−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．７００ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（０．５５０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（７ｍｌ）、トルエン（２０ｍｌ）、Ｐｄ［ｄｐｐｆ］Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．１１６ｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）及び４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０．０ｍｌ）を用いて、エチル  １−（２−アミノエチル）−３−［２−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩の製造と同様に、合成を行なった。生成物は赤みがかった黄褐色固体（０．８２１ｇ、９３．５％収率）として単離された：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.79 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.36-8.33 (m, 5H), 8.07 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 4.87 (t, 2H), 4.38 (q, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 1.36 (t, 3H)；HRMS：(M + H)としての計算値 421.1482；実測値 421.1482。
【０３０９】
実施例２４
この実施例は、エチル  １−（２−アミノエチル）−３−｛２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩の製造を説明する。
【０３１０】
エチル  １−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１．０４４ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−２−フェニルビニルボロン酸（０．５８７ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍｌ）、トルエン（３０ｍｌ）、Ｐｄ［ｄｐｐｆ］Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．１７２ｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）及び４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０．０ｍｌ）を用いて、エチル  １−（２−アミノエチル）−３−［２−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩の製造と同様に、合成を行なった。生成物は黄色固体（１．２１３ｇ、＞１００％収率、７３．０％純度）として単離された：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.79-8.72 (m, 2H), 8.36 (br s, 3H), 8.24-8.19 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.62-7.45 (m, 5H), 4.89 (t, 2H), 4.39 (q, 2H), 3.41-3.39 (m, 2H), 1.37 (t, 3H)；HRMS：(M + H) としての計算値363.1816；実測値 363.1807。
【０３１１】
実施例２５
この実施例は、エチル  １−（２−アミノエチル）−３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
【０３１２】
エチル  １−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．７５８ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノフェニルボロン酸（０．４７５ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（８ｍｌ）、トルエン（２３ｍｌ）、Ｐｄ［ｄｐｐｆ］Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．１２６ｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）及び４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０．０ｍｌ）を用いて、エチル  １−（２−アミノエチル）−３−［２−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩の製造と同様に、合成を行なった。ＴＦＡ塩は黄色固体（０．６６６ｇ、７０．３％収率）として単離された：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.64 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.07-8.04 (m, 5H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 4.85 (t, 2H), 4.38 (q, 2H), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.03 (s, 6H), 1.36 (t, 3H)；HRMS：(M + H)としての計算値 380.2081；実測値380.2098。
【０３１３】
実施例２６
この実施例は、エチル  １−（２−アミノエチル）−３−［２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩の製造を説明する。
【０３１４】
エチル  １−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．７５２ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルボロン酸（０．４３４ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（７ｍｌ）、トルエン（２０ｍｌ）、Ｐｄ［ｄｐｐｆ］Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．１２４ｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）及び４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０．０ｍｌ）を用いて、エチル  １−（２−アミノエチル）−３−［２−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩の製造と同様に、合成を行なった。生成物は乳白色固体（０．５００ｇ、６０．０％収率）として単離された：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.81 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.37 (br s, 3H), 8.22 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.89 (t, 2H), 4.38 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.42-3.36 (m, 2H), 1.36 (t, 3H)；HRMS：(M + H)としての計算値 367.1765；実測値367.1755。
【０３１５】
実施例２７
この実施例は、エチル  １−（２−アミノエチル）−３−［２−（３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩の製造を説明する。
【０３１６】
エチル  １−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．７５２ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．６２９ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（７ｍｌ）、トルエン（２０ｍｌ）、Ｐｄ［ｄｐｐｆ］Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．１２４ｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）及び４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０．０ｍｌ）を用いて、エチル  １−（２−アミノエチル）−３−［２−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩の製造と同様に、合成を行なった。生成物は乳白色固体（０．３８１ｇ、４６．８％収率）として単離された：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.80 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.37 (br s, 3H), 8.22 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.89 (t, 2H), 4.38 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.42-3.36 (m, 2H), 1.36 (t, 3H)；HRMS：(M + H)としての計算値 353.1608；実測値 353.1630。
【０３１７】
実施例２８
この実施例は、２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンの製造を説明する。
【０３１８】
フラスコに、エチル  １−（２−アミノエチル）−３−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩（０．３０３ｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（６ｍｌ）及びエタノール（３ｍｌ）を装入した。２０時間撹拌した後に、反応を濾過し、固体を水、エタノール及びジエチルエーテルですすぎ洗いして、白色固体（０．１７８ｇ、７６．８％収率）を得た：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 9.73 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16-8.08 (m, 2H), 7.90-7.69 (m, 4H), 4.45 (br s, 2H), 3.69 (br s, 2H)；HRMS ： (M + H) としての計算値342.1349；実測値 342.1365。
【０３１９】
実施例２９
この実施例は、２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オンの製造を説明する。
【０３２０】
エチル  １−（３−アミノプロピル）−３−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩（０．１４４ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（６ｍｌ）及びエタノール（３ｍｌ）を用いて、２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンの製造と同様に、合成を行なった。白色固体が得られた（０．０４６ｇ、４３％収率）：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 9.72 (d, 1H), 9.16 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.15-8.07 (m, 2H), 7.88-7.79 (m, 2H), 7.71-7.66 (m, 2H), 4.55 (t, 2H), 3.29-3.23 (m, 2H), 2.22-2.18 (m, 2H)；HRMS：(M + H)としての計算値 356.1506； 実測値 356.1525。
【０３２１】
実施例３０
この実施例は、２−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン−４−イル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンの製造を説明する。
【０３２２】
エチル  １−（２−アミノエチル）−３−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩（０．２０２ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（８ｍｌ）及びエタノール（４ｍｌ）を用いて、２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンの製造と同様に、合成を行なった。白色固体が得られた（０．０９８ｇ、６６％収率）：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.67 (d, 1H), 8.36-8.32 (m, 2H), 8.15 (d, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 5.27 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.42 (t, 2H), 3.70-3.66 (m, 2H)；HRMS：(M + H)としての計算値 321.1346；実測値 321.1333。
【０３２３】
実施例３１
この実施例は、２−［２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンの製造を説明する。
【０３２４】
エチル  １−（２−アミノエチル）−３−［２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩（０．２５３ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（８ｍｌ）及びエタノール（４ｍｌ）を用いて、２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンの製造と同様に、合成を行なった。乳白色固体が得られた（０．１６０ｇ、８６．８％収率）：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.69 (s, 1H), 8.37-8.32 (m, 2H), 7.80-7.68 (m, 4H), 7.42 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.42 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.69-3.65 (m, 2H)；HRMS：(M + H)としての計算値 321.1346；実測値321.1344。
【０３２５】
実施例３２
この実施例は、２−［２−（３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンの製造を説明する。
【０３２６】
エチル  １−（２−アミノエチル）−３−［２−（３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩（０．３０４ｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（１０ｍｌ）及びエタノール（５ｍｌ）を用いて、２−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンの製造と同様に、合成を行なった。乳白色固体が得られた（０．１７８ｇ、８１．１％収率）：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 9.56 (br s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.32-8.28 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 3H), 7.30 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.42 (t, 2H), 3.69-3.64 (m, 2H)；HRMS：(M + H)としての計算値 307.1190；実測値307.1214。
【０３２７】
実施例３３
この実施例は、２−［２−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン・塩酸塩の製造を説明する。
【０３２８】
エチル  １−（３−アミノプロピル）−３−［２−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩（０．２５３ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（８ｍｌ）及びエタノール（４ｍｌ）を用いて、２−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造と同様に、合成を行なった。単離したＴＦＡ塩をメタノール及び４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンを用いて、ＨＣｌ塩に転化させた。０．５時間後に、懸濁液を濃縮して、固体をジエチルエーテルですすぎ洗いして、白色固体（０．１４０ｇ、６５．２％収率）を得た：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 9.00 (dd, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.39-8.33 (m, 2H), 8.00 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.54 (t, 2H), 3.27-3.21 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 2H)；HRMS：(M + H)としての計算値 342.1349；実測値342.1365。
【０３２９】
実施例３４
この実施例は、２−｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピリジン−４−イル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
【０３３０】
エチル  １−（２−アミノエチル）−３−｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩（０．４３９ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（８ｍｌ）及びエタノール（４ｍｌ）を用いて、２−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造と同様に、合成を行なった。乳白色固体が得られた（０．１８１ｇ、４３．０％収率）：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.72 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.33-8.30 (m, 3H), 7.88 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 4.43 (q, 2H), 3.70-3.64 (m, 2H)； HRMS：(M + H)としての計算値 375.1063；実測値 375.1068。
【０３３１】
実施例３５
この実施例は、２−｛２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリジン−４−イル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
【０３３２】
エチル  １−（２−アミノエチル）−３−｛２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩（０．６１０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（１０ｍｌ）及びエタノール（５ｍｌ）を用いて、２−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造と同様に、合成を行なった。黄色固体が得られた（０．３５２ｇ、５８．４％収率）：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.69 (d, 1H), 8.40 (br s, 2H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.71-7.68 (m, 3H), 7.49-7.37 (m, 4H), 4.45 (t, 2H), 3.70-3.66 (m, 2H)；HRMS：(M + H)としての計算値 317.1397；実測値 317.1405。
【０３３３】
実施例３６
この実施例は、２−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ピリジン−４−イル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
【０３３４】
エチル  １−（２−アミノエチル）−３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩（０．３５０ｇ、７０８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（８ｍｌ）及びエタノール（４ｍｌ）を用いて、２−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造と同様に、合成を行なった。黄色固体が得られた（０．２０４ｇ、６４．５％収率）：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.61 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.88 (d, 2H), 4.46 (t, 2H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.05 (s, 6H)；HRMS ：(M + H)としての計算値 334.1662；実測値 334.1673。
【０３３５】
実施例３７
この実施例は、２−［２−（４−メトキシフェニル）−ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
【０３３６】
エチル  １−（２−アミノエチル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩（０．３６８ｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（８ｍｌ）及びエタノール（４ｍｌ）を用いて、２−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造と同様に、合成を行なった。白色固体が得られた（０．２２５ｇ、６１．８％収率）：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.69 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.12 (d, 2H), 4.44 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.71-3.66 (m, 2H)；HRMS：(M + H)としての計算値 321.1346；実測値 321.1359。
【０３３７】
実施例３８
この実施例は、２−［２−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
【０３３８】
エチル  １−（２−アミノエチル）−３−［２−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩（０．３５０ｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（８ｍｌ）及びエタノール（４ｍｌ）を用いて、２−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造と同様に、合成を行なった。ベージュ色固体が得られた（０．１５２ｇ、４３．８％収率）：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 9.00 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.32-8.28 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.43 (t, 2H), 3.70-3.65 (m, 2H)；HRMS：(M + H)としての計算値 336.1091；実測値 336.1068。
【０３３９】
実施例３９
この実施例は、２−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
【０３４０】
２−（２−クロロピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（０．１７５ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（０．１６７ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２ｍｌ）、トルエン（７ｍｌ）及びＰｄ［ｄｐｐｆ］Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４６ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を用いて、エチル  １−（２−アミノエチル）−３−［２−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩の製造と同様に、合成を行なった。ＴＦＡ塩が白色固体（０．０７６ｇ、２５％収率）として得られた：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.68 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.32-8.23 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 4.41 (t, 2H), 3.69-3.64 (m, 2H)；HRMS： (M + H)としての計算値 327.1052；実測値327.1078。
【０３４１】
実施例４０
この実施例は、２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
【０３４２】
２−（２−クロロピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（０．１７５ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロフェニルボロン酸（０．２００ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２ｍｌ）、トルエン（７ｍｌ）及びＰｄ［ｄｐｐｆ］Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４６ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を用いて、エチル  １−（２−アミノエチル）−３−［２−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩の製造と同様に、合成を行なった。ＴＦＡ塩が灰色固体（０．０１６ｇ、４．９％収率）として得られた：1H NMR (DMSO-d6, TFA / 300 MHz) δ 8.81 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.42-8.34 (m, 2H), 8.28-8.18 (m, 2H), 7.87-7.85 (m, 2H), 4.45 (t, 2H), 3.71-3.64 (m, 2H)；HRMS：(M + H) としての計算値359.0461；実測値 359.0476。
【０３４３】
実施例４１
この実施例は、１−（３−アミノプロピル）−３−［２−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・２塩酸塩の製造を説明する。
【０３４４】
エチル  １−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−３−［２−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．２５３ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０６７９ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を用いて、１−（２−アミノエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の製造と同様に、合成を行なった。単離したＴＦＡ塩は粘着性固体であったので、メタノールと４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンを用いて、ＨＣｌ塩に転化させた。０．５時間後に、懸濁液を濃縮して、固体をジエチルエーテルですすぎ洗いして、白色固体（０．２２３ｇ、９４．６％収率）を得た：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 9.00 (dd, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.11 (br s, 3H), 7.99 (dd, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 4.68 (t, 2H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 2H)；HRMS：(M + H)としての計算値 368.1353；実測値 368.1336。
【０３４５】
実施例４２
この実施例は、１−（２−アミノエチル）−３−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
【０３４６】
エチル  １−（２−アミノエチル）−３−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩（０．２１１ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０７７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を用いて、１−（２−アミノエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の製造と同様に、合成を行なった。ピンク色固体が得られた（０．１５０ｇ、６９．４％収率）：  1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 9.75 (s, 1H), 9.23 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.17-8.10 (m, 2H), 8.01-7.94 (m, 3H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.72 (dd, 1H), 4.86 (t, 2H), 3.44-3.38 (m, 2H)；HRMS：(M + H)としての計算値 360.1455；実測値 360.1466。
【０３４７】
実施例４３
この実施例は、１−（２−アミノエチル）−３−［２−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・２塩酸塩の製造を説明する。
【０３４８】
エチル  １−（２−アミノエチル）−３−［２−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩（０．２６２ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０９７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を用いて、１−（２−アミノエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の製造と同様に、合成を行なった。単離したＴＦＡ塩を、メタノールと４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンを用いて、ＨＣｌ塩に転化させた。０．５時間後に、懸濁液を濃縮して、固体をジエチルエーテルですすぎ洗いして、黄色固体（０．１０２ｇ、４６．５％収率）を得た：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 9.01 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.70-8.64 (m, 2H), 8.35-8.28 (m, 4H), 8.02 (d, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 2H)；HRMS：(M + H) としての計算値354.1197；実測値 354.1176。
【０３４９】
実施例４４
この実施例は、１−（２−アミノエチル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
【０３５０】
エチル  １−（２−アミノエチル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩（０．２６０ｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０９９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を用いて、１−（２−アミノエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の製造と同様に、合成を行なった。淡黄色固体が得られた（０．２１２ｇ、７９．４％収率）：: 1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.69 (d, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.00 (br s, 3H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.09 (d, 2H), 4.84 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.38-3.42 (m, 2H)；HRMS ：(M + H)としての計算値 339.1452；実測値 339.1472。
【０３５１】
実施例４５
この実施例は、１−（２−アミノエチル）−３−｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
【０３５２】
エチル  １−（２−アミノエチル）−３−｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩（０．２５７ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０９７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を用いて、１−（２−アミノエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の製造と同様に、合成を行なった。ベージュ色固体が得られた（０．０８８ｇ、３４％収率）：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.73 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.32 (d, 2H), 8.01 (br s, 3H), 7.88 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 4.84 (t, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H)；HRMS：(M + H)としての計算値 393.1169；実測値393.1189。
【０３５３】
実施例４６
この実施例は、１−（２−アミノエチル）−３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
【０３５４】
エチル  １−（２−アミノエチル）−３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩（０．２３８ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０８８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を用いて、１−（２−アミノエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の製造と同様に、合成を行なった。ネオン橙色(neon orange)固体が得られた（０．１５０ｇ、６７．０％収率）：1H NMR (DMSO-d6/ 300 MHz) δ 8.64 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.07-8.04 (m, 5H), 7.91-7.88 (m, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.86 (t, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.03 (s, 6H)；HRMS：(M + H)としての計算値 352.1768；実測値 352.1770。
【０３５５】
実施例４７
この実施例は、１−（２−アミノエチル）−３−｛２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
【０３５６】
エチル  １−（２−アミノエチル）−３−｛２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩（０．３１１ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１２０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を用いて、１−（２−アミノエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の製造と同様に、合成を行なった。ＴＦＡ塩は明黄色固体（０．２２０ｇ、６８．７％収率）として単離された：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.68 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.03 (br s, 3H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.73-7.68 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 4H), 4.89 (t, 2H), 3.41-3.39 (m, 2H)；HRMS：(M + H)としての計算値 335.1503；実測値 335.1496。
【０３５７】
実施例４８
この実施例は、１−（３−アミノプロピル）−３−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・２塩酸塩の製造を説明する。
【０３５８】
エチル  １−（３−アミノプロピル）−３−（２−キノリン−３−イルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩（０．１３４ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０４７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、１−（２−アミノエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の製造と同様に、合成を行なった。ＴＦＡ塩を、メタノールと４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンを用いて、ＨＣｌ塩に転化させた。０．５時間後に、懸濁液を濃縮して、固体をジエチルエーテルですすぎ洗いして、黄色固体（０．０８６ｇ、６８％収率）を得た：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 9.92 (d, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.44-8.41 (m, 2H), 8.17-8.09 (m, 4H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.86 (s, 1H), d 4.69 (t, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.25-2.16 (m, 2H)；HRMS：(M + H)としての計算値 374.1612；実測値 374.1622。
【０３５９】
実施例４９
この実施例は、１−（２−アミノエチル）−３−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・２塩酸塩の製造を説明する。
【０３６０】
エチル  １−（２−アミノエチル）−３−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩（０．１６７ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０６４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を用いて、１−（２−アミノエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の製造と同様に、合成を行なった。ＴＦＡ塩を、メタノールと４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンを用いて、ＨＣｌ塩に転化させた。０．５時間後に、懸濁液を濃縮して、固体をジエチルエーテルですすぎ洗いして、淡ピンク色固体（０．０６９ｇ、７０％収率）を得た：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.80 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.33 (br s, 3H), 8.22-8.19 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 4.89 (t, 2H), 4.62 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H)；HRMS：(M + H)としての計算値 339.1452；実測値 339.1435。
【０３６１】
実施例５０
この実施例は、１−（２−アミノエチル）−３−［２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
【０３６２】
エチル  １−（２−アミノエチル）−３−［２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩（０．１７９ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１０５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を用いて、１−（２−アミノエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の製造と同様に、合成を行なった。乳白色固体が得られた（０．１６８ｇ、９１．２％収率）：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.72 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.00 (br s, 3H), 7.88 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 4.84 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.44-3.38 (m, 2H)；HRMS：(M + H) としての計算値339.1452；実測値 339.1469。
【０３６３】
実施例５１
この実施例は、１−（２−アミノエチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
【０３６４】
４０℃に維持したメタノール（１ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０３９ｍｌ、０．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、新たに製造したナトリウム・メトキシド（３．４８Ｍ、０．２７ｍｌ）を滴加した。この白色スラリーを室温に冷却して、次に、メタノール（５ｍｌ）中のエチル  １−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．４００ｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。４８時間撹拌した後に、４Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）７ｍｌを加えて、反応を２０時間撹拌した。Gilson RP HPLC（５〜９５％アセトニトリル／水）による精製によって、ピンク色固体（０．１２９ｇ、３２．１％収率）が得られた：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 11.53 (br s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11-8.01 (m, 5H), 7.75 (d, 1H), 7.52-7.46 (m, 3H), 4.77 (t, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.42-3.35 (m, 2H)；HRMS：(M + H)としての計算値 354.1561； 実測値 354.1538。
【０３６５】
実施例５２
この実施例は、２−［２−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ピリジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン・塩酸塩の製造を説明する。
【０３６６】
フラスコに、ＤＭＦ水溶液６ｍｌ中の、１．２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン（０．２５１ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）、ピラゾール（０．３２５ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．２２９ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を装入して、Ｎ２下、１３８℃で６０時間撹拌した。次に、反応を１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）でクエンチして、Gilson RP HPLC(５〜９５％アセトニトリル／水)で精製した。適当な画分を濃縮し、メタノール及び４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンを用いて、ＨＣｌ塩に転化させた。この混合物を濃縮して、明黄色固体（０．０２８ｇ、８．２％収率）を得た：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.64 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.35 (br s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.53 (t, 2H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.22-2.16 (m, 2H)；HRMS：(M + H)としての計算値 295.1302；実測値295.1285。
【０３６７】
実施例５３
この実施例は、２−［２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピリジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン・塩酸塩の製造を説明する。
【０３６８】
２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン（０．２５１ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）、イミダゾール、ナトリウム誘導体（０．４３１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を用いて、２−［２−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ピリジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン・塩酸塩の製造と同様に合成を行なった。白色固体が得られた（０．０７４ｇ、２３％収率）：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 10.0 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.41 (br s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.53 (t, 2H), 3.28-3.22 (m, 2H), 2.22-2.16 (m, 2H)；HRMS：  (M + H)としての計算値 295.1302；実測値295.1290。
【０３６９】
実施例５４
この実施例は、２−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）ピリジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
【０３７０】
２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン（０．２５１ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）、ピロール（０．３３４ｍｌ、４．７８ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．２２９ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を用いて、２−［２−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ピリジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン・塩酸塩の製造と同様に合成を行なった。ＴＦＡ塩が黒色固体（０．１２８ｇ、３２．７％収率）が得られた：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.42 (d, 1H), 8.34 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.79 (br s, 2H), 7.67-7.64 (m, 2H), 6.30 (br s, 2H), 4.52 (t, 2H), 3.28-3.22 (m, 2H), 2.22-2.16 (m, 2H)；HRMS：(M + H)としての計算値 294.1349；実測値 294.1348。
【０３７１】
実施例５５
この実施例は、２−［２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピリジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン・塩酸塩の製造を説明する。
【０３７２】
２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン（０．２５１ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）、４−メチルイミダゾール（０．３９３ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．２２９ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を用いて、２−［２−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ピリジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン・塩酸塩の製造と同様に合成を行なった。褐色固体が得られた（０．０５３ｇ、１６％収率）：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 9.88 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.40 (br s, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.53 (t, 2H), 3.29-3.22 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.22-2.16 (m, 2H)；HRMS：(M + H)としての計算値 309.1458；実測値 309.1462。
【０３７３】
実施例５６
この実施例は、２−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピリジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
【０３７４】
２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン（０．２５１ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）、４−フェニルイミダゾール（０．６９０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．２２９ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を用いて、２−［２−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ピリジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン・塩酸塩の製造と同様に合成を行なった。ＴＦＡ塩が白色固体（０．０６０ｇ、１３％収率）として単離された：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 9.17 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.37-8.32 (m, 2H), 7.93-7.88 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.47 (dd, 2H), 7.36-7.34 (m, 1H), 4.54 (t, 2H), 3.29-3.22 (m, 2H), 2.22-2.16 (m, 2H)；HRMS ：(M + H) としての計算値371.1615；実測値 371.1626。
【０３７５】
実施例５７
この実施例は、２−［２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ピリジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
【０３７６】
２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン（０．２５１ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）、４−メチルピラゾール（０．４０ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．２２９ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を用いて、２−［２−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ピリジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン・塩酸塩の製造と同様に合成を行なった。ＴＦＡ塩が白色固体（０．０６８ｇ、１６％収率）として単離された：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.45-8.29 (m, 4H), 7.72 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.54 (t, 2H), 3.25-3.20 (m, 2H), 2.20-2.11 (m, 5H)；HRMS：(M + H) としての計算値309.1458；実測値309.1448。
【０３７７】
実施例５８
この実施例は、２−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）ピリジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン・塩酸塩の製造を説明する。
【０３７８】
２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン（０．２５１ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）と、１，２，４−トリアゾール、ナトリウム誘導体（０．４３５ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を用いて、２−［２−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ピリジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン・塩酸塩の製造と同様に合成を行なった。白色固体が得られた（０．１５７ｇ、４８．４％収率）：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 9.40 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.37-8.33 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.53 (t, 2H), 3.25-3.20 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 2H)；HRMS：(M + H)としての計算値 296.1254；実測値296.1244。
【０３７９】
実施例５９
この実施例は、２−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ピリジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン・塩酸塩の製造を説明する。
【０３８０】
２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン（０．２５１ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）、１，２，３−トリアゾール（０．２８ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）、及び水素化ナトリウム（０．２２９ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を用いて、２−［２−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ピリジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン・塩酸塩の製造と同様に合成を行なった。白色固体が得られた（０．１１８ｇ、３６．０％収率）：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.89 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 4.54 (t, 2H), 3.29-3.22 (m, 2H), 2.22-2.16 (m, 2H)；HRMS：(M + H)としての計算値 296.1254,；実測値296.1243。
【０３８１】
実施例６０
この実施例は、エチル  １−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］プロピル｝−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの製造を説明する。
【０３８２】
無水ＤＭＦ（３５ｍｌ）中のエチル  ３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの冷却した溶液（０℃）に、リチウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、６．６ｍｌ）を滴加した。この反応を３０分間撹拌してから、無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモプロピルカルバメート（１．５７ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（０．９８９ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）との溶液を滴加した。この反応を４時間撹拌して、室温に温度上昇させた。次に、この反応を水及びブライン中に注入して、酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にして、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー精製（１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって、黄色固体（１．１３ｇ、６３．７％収率）が得られた：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 7.81 (d, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.79 (d, 2H), 4.52 (t, 2H), 4.37 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.30-2.94 (m, 2H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.39-1.33 (m, 12H)；HRMS：(M + H)としての計算値 404.2180；実測値404.2190。
【０３８３】
実施例６１−１
この実施例は、１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］プロピル｝−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の製造を説明する。
【０３８４】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）（１２ｍｌ）中のエチル  １−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］プロピル｝−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．４６７ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０９７ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）との溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、水相を得て、次に、これを０．１Ｎ  ＨＣｌで希釈して、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を一緒にして、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色固体（０．３５９ｇ、８２．３％収率）を得た：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 7.71 (d, 2H), 7.01-6.94 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 4.62 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.94-2.90 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)；HRMS：(M + H)としての計算値 376.1867；実測値 376.1906。
【０３８５】
実施例６１−２
この実施例は、１−（３−アミノプロピル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・２塩酸塩の製造を説明する。
【０３８６】
無水ジクロロメタン（７ｍｌ）中のエチル  １−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］プロピル｝−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．２６２ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の冷却した溶液（−７８℃）に、三臭化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、７．０ｍｌ）を滴加した。１時間後に、この反応を水で注意深くクエンチして、次に濃縮して、水層を得て、これをGilson RP HPLC（５〜９５％アセトニトリル／水）で精製した。適当な画分を濃縮した。残渣を、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン及びメタノールを用いてＨＣｌ塩に転化させた。１時間撹拌した後に、混合物を濃縮して、白色固体（０．２３８ｇ、１００％収率）を得た：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.07 (br s, 3H), 7.67 (d, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.83 (d, 2H), 4.59 (t, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.18-2.08 (m, 2H)；HRMS：(M + H)としての計算値 262.1186；実測値 262.1195。
【０３８７】
実施例６２
この実施例は、エチル  １−（３−アミノプロピル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・塩酸塩の製造を説明する。
【０３８８】
エチル  １−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］プロピル｝−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．５８８ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を装入したフラスコに、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍｌ）を加えた。１時間後に、反応混合物を濾過し、ジエチルエーテルですすぎ洗いして、白色固体（０．４４３ｇ、８９．４％収率）を得た：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.06 (br s, 3H), 7.81 (d, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.00 (d, 2H), 4.61 (t, 2H), 4.37 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.36 (t, 3H),；HRMS：(M + H)としての計算値 304.1656；実測値304.1665。
【０３８９】
実施例６３
この実施例は、２−（４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オンの製造を説明する。
【０３９０】
エチル  １−（３−アミノプロピル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・塩酸塩（０．４１８ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を装入したフラスコに、ＮＨ４ＯＨ（２０ｍｌ）及びエタノール（１０ｍｌ）を加えた。１８時間撹拌した後に、反応を濾過し、白色固体をジエチルエーテルですすぎ洗いして、白色固体（０．２４３ｇ、７６．８％収率）を得た：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.28 (br s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.98 (d, 2H), 4.45 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.20-2.13 (m, 2H)；HRMS：(M + H)としての計算値 258.1242；実測値258.1237。
【０３９１】
実施例６４
この実施例は、２−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オンの製造を説明する。
【０３９２】
エチル  １−（３−アミノプロピル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・塩酸塩（０．１８２ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び三臭化ホウ素（７．０ｍｌ）を用いて、１−（３−アミノプロピル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・２塩酸塩の製造と同様に合成を行なった。Gilson RP HPLC（５〜９５％アセトニトリル／水）で精製して、白色固体（０．０７８ｇ、４６％収率）を得た：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 9.55 (br s, 1H), 8.25 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.80 (d, 2H), 4.44 (t, 2H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.18-2.13 (m, 2H)； HRMS：(M + H)としての計算値 244.1081；実測値244.1049。
【０３９３】
実施例６５
この実施例は、エチル  １−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ］プロピル｝−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの製造を説明する。
【０３９４】
エチル  ３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２．０１ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）、リチウムｔ−ブトキシド（１２．３ｍｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモプロピルカルバメート（２．９２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１．８４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を用いて、エチル  １−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ］プロピル｝−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの製造と同様に、合成を行なった。フラッシュ・クロマトグラフィー（１２％酢酸エチル／ヘキサン）によって、黄色油状物を得て、これをジエチルエーテルと共に磨砕して、淡黄色固体（１．４７ｇ、４５．０％収率）を得た：HRMS ： (M + H)としての計算値 404.2180；実測値404.2206。
【０３９５】
実施例６６
この実施例は、１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ］プロピル｝−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の製造を説明する。
【０３９６】
エチル  １−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ］プロピル｝−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．６１０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１２７ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を用いて、１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ］プロピル｝−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の製造と同様に、合成を行なった。乳白色固体が得られた（０．５６５ｇ、１００％収率）：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 13.47 (br s, 1H), 7.46-7.32 (m, 4H), 6.93-6.86 (m, 2H), 4.56 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.01-2.95 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)；HRMS：(M + H)としての計算値 376.1873；実測値 376.1896。
【０３９７】
実施例６７
この実施例は、１−（３−アミノプロピル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
【０３９８】
１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ］プロピル｝−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．４９６ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及び三臭化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、１３．０ｍｌ）を用いて、１−（３−アミノ−プロピル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・２塩酸塩の製造と同様に、合成を行なった。ＴＦＡ塩は、乳白色固体（０．３５３ｇ、７１．３％収率）として単離された：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 13.62 (br s, 1H), 9.56 (br s, 1H), 7.80 (br s, 3H), 7.27-7.23 (m, 4H), 6.77 (d, 1H), 4.63 (t, 2H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 2H)；HRMS：(M + H)としての計算値 262.1192；実測値 262.1223。
【０３９９】
実施例６８
この実施例は、２−（３−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オンの製造を説明する。
【０４００】
エチル  １−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ］プロピル｝−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．７３７ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及び４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍｌ）を用いて、エチル  １−（３−アミノプロピル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・塩酸塩の製造と同様に、合成を行なった。得られた無色油状物を、ＮＨ４ＯＨ（１２ｍｌ）及びエタノール（６ｍｌ）を用いて、２−（４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オンの製造に関して述べた条件にさらした。乳白色固体が得られた：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 8.29 (br s, 1H), 7.34-7.45 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 4.48 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 2H)；HRMS：(M + H)としての計算値 258.1242；実測値258.1232。
【０４０１】
実施例６９
この実施例は、２−（３−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オンの製造を説明する。
【０４０２】
２−（３−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン（０．３２５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及び三臭化ホウ素（１３ｍｌ）を用いて、１−（３−アミノ−プロピル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・２塩酸塩の製造と同様に、合成を行なった。Gilson RP HPLC（５〜９５％アセトニトリル／水）による精製によって、白色固体（０．１９４ｇ、６３．３％収率）が得られた：1H NMR (DMSO-d6 / 300 MHz) δ 9.45 (br s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 7.28-7.19 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 6.75-6.72 (m, 1H), 4.47 (t, 2H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.20-2.16 (m, 2H)；HRMS：(M + H)としての計算値 244.1086；実測値 244.1115。
【０４０３】
実施例７０
この実施例は、１−（３−｛［２−（４−ブロモフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・塩酸塩の製造を説明する。
【０４０４】
一口丸底フラスコに、エチル  ３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ３０ｍｌを装入した。この溶液をドライアイス／ＣＨ３ＣＮ浴中で−４０℃に冷却した。ＴＨＦ中リチウムｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（６．９ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ）を５分間にわたって加えた。−４０℃において３０分間撹拌した後に、ＤＭＦ１０ｍｌ中の３−［［２−（４−ブロモフェニル）エチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピルメタンスルホネート（３．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。１時間後に、反応を周囲温度に温度上昇させ、１８時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を酢酸エチル中に入れた。これをブラインで３回洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、褐色油状物を得た。該油状物をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液２０ｍｌで処理して、３０分間撹拌して、保護基を除去した。真空中で濃縮した後に、粗生成物２．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液２０ｍｌで処理した。混合物を１００℃に１時間加熱して、エステルを加水分解した。得られた生成物混合物を真空中で濃縮して、量を半分にして、Gilson逆相ＨＰＬＣでクロマトグラフィーして、アセトニトリル／水勾配（１５分間にわたって、５〜７０％ＣＨ３ＣＮ）で溶出して、目的生成物をＴＦＡ塩として得た。この塩をメタノール中に入れ、ジオキサン中ＨＣｌの４Ｎ溶液１０ｍｌで処理して、ＨＣｌ塩に転化させた。ジエチルエーテルからの結晶化によって、標題化合物１．３０ｇ（５６％）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ４２９（Ｍ＋Ｈ）の単一ピークを示した。1H nmr (DMSO-d6/300 MHz) δ 9.48 (broad s, 2H), 8.94 (d, 2H), 8.46 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 4.71 (t, 2H), 3.20-2.88 (m, 6H), 2.30 (m, 2H)；ES+ HRMS：M+Hとしての計算値 429.0921； 実測値 429.0934。
【０４０５】
実施例７１
この実施例は、１−（３−アミノプロピル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・塩酸塩の製造を説明する。
【０４０６】
工程１．  エチル  １−（３−アミノプロピル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・塩酸塩の製造
この化合物を、平行ライブラリーの一部として製造した。反応管に、エチル  １−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンゼンボロン酸（３０７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を装入した。この混合物をＮ２でパージしてから、トルエン１６ｍｌと２Ｍ炭酸ナトリウム溶液６ｍｌを加えた。反応混合物を再びＮ２でパージした。この撹拌混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムＩＩ・ＣＨ２Ｃｌ２（８８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えて、この反応を８０℃に１８時間加熱した。水層をデカントして、有機層をセライトに通して濾過して、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、残渣をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液１０ｍｌで１時間処理した。生成物を真空中で濃縮して、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾させて、目的エステル６７３ｍｇ（定量的）を得た。ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ）による１つの主要ピークを示した。
【０４０７】
工程２．１−（３−アミノプロピル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・塩酸塩の製造
この化合物を、平行ライブラリーの一部として製造した。反応管に、エチル  １−（３−アミノプロピル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・塩酸塩（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び２．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液１０ｍｌを装入した。この混合物を１００℃に３０分間加熱し、真空中で濃縮した。生成物混合物をGilson逆相ＨＰＬＣ上でクロマトグラフィーして、アセトニトリル／水勾配（１５分間にわたって５〜７０％ＣＨ３ＣＮ）で溶出した。目的生成物を含有する画分を一緒にして、濃縮した。この油状物をメタノール中に入れ、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液５ｍｌで処理して、ＨＣｌ塩を得た。この溶液を乾燥するまで濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾させて、標題カルボン酸１９６ｍｇ（定量的）を得た。ＬＣＭＳはｍ／ｚ３５３（Ｍ＋Ｈ）による単一ピークを示した。ES+HR MS：M+H としての計算値353.1608；実測値353.1640。
【０４０８】
実施例７２
この実施例は、１−（３−アミノプロピル）−３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・塩酸塩の製造を説明する。
【０４０９】
１−（３−アミノプロピル）−３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・塩酸塩の製造は、１−（３−アミノプロピル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・塩酸塩の製造に関して述べた、同じ方法で、４−ジメチル（アミノ）フェニルボロン酸を用いて行なった。精製して、標題カルボン酸を橙色固体として得た。２工程にわたって６％収率。ＬＣＭＳはｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ）による単一ピークを示した。ES+ HR MS：M+H としての計算値366.1925；実測値366.1918。
【０４１０】
実施例７３
この実施例は、１−（３−アミノプロピル）−３−｛２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・塩酸塩の製造を説明する。
【０４１１】
１−（３−アミノプロピル）−３−｛２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・塩酸塩の製造は、１−（３−アミノプロピル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・塩酸塩の製造に関して述べた、同じ方法で、３−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸を用いて行なった。精製して、標題カルボン酸を褐色固体として得た。２工程にわたって５％収率。ＬＣＭＳはｍ／ｚ３５３（Ｍ＋Ｈ）による単一ピークを示した。ES+ HR MS：M+H としての計算値353.1608；実測値353.1608。
【０４１２】
実施例７４
この実施例は、１−（３−アミノプロピル）−３−｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・塩酸塩の製造を説明する。
【０４１３】
１−（３−アミノプロピル）−３−｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・塩酸塩の製造は、１−（３−アミノプロピル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・塩酸塩の製造に関して述べた、同じ方法で、４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンボロン酸を用いて行なった。精製して、標題カルボン酸を褐色固体として得た。２工程にわたって３％収率。ＬＣＭＳはｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）による単一ピークを示した。ES+ HR MS：M+H としての計算値407.1326；実測値407.1358。
【０４１４】
実施例７５
この実施例は、２−［２−（４−メトキシフェニル）−ピリジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オンの製造を説明する。
【０４１５】
この化合物は、平行ライブラリーの一部として製造した。反応管に、エチル  １−（３−アミノプロピル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・塩酸塩（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム２０ｍｌ及びエタノール１０ｍｌを装入した。この反応混合物を室温において１８時間撹拌した。次に、混合物を真空中で濃縮し、水で洗浄し、濾過し、真空乾燥させて、標題ラクタム１５０ｇ（８１％）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳはｍ／ｚ３３５（Ｍ＋Ｈ）による単一ピークを示した。1H nmr (DMSO-d6 + TFA/300 MHz) δ 8.78 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.43 (br s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 4.59 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 2.21 (m, 2H). ES+ HR MS：M+Hとしての計算値 335.1503；実測値 335.1490。
【０４１６】
実施例７６
この実施例は、２−｛２−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］ピリジン−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
【０４１７】
２−｛２−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］ピリジン−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造は、２−［２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オンの製造に関して述べた、同じ方法で行なった、但し、この場合には、Gilson逆相ＨＰＬＣ上でクロマトグラフィーして、アセトニトリル／水勾配（１５分間にわたって、５〜７０％ＣＨ３ＣＮ）で溶出した。純粋な画分を一緒にし、濃縮して、標題ラクタムを黄色固体（４４％収率）として得た。ＬＣＭＳはｍ／ｚ３４８（Ｍ＋Ｈ）による単一ピークを示した。1H nmr (DMSO-d6/300 MHz) δ 8.61 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.41 (br s, 1H), 8.03 ((d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.89 (d, 2H), 4.57 (t, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.05 (s, 6H), 2.21 (m, 2H). mp=223.0-226.7oC ；ES+HR MS： M+Hとしての計算値 348.1819；実測値348.1790。
【０４１８】
実施例７７
この実施例は、２−｛２−［３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］ピリジン−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
【０４１９】
２−｛２−［３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］ピリジン−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造は、２−［２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オンの製造に関して述べた、同じ方法で行なった、但し、この場合には、Gilson逆相ＨＰＬＣ上でクロマトグラフィーして、アセトニトリル／水勾配（１５分間にわたって、５〜７０％ＣＨ３ＣＮ）で溶出した。純粋な画分を一緒にし、濃縮して、標題ラクタムを白色固体（２６％収率）として得た。ＬＣＭＳはｍ／ｚ３３５（Ｍ＋Ｈ）による単一ピークを示した。1H nmr (DMSO-d6/300 MHz) δ 8.71 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53-7.41 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.54 (t, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.19 (m, 2H)；ES+ HR MS：M+Hとしての計算値 335.1503；実測値335.1520。
【０４２０】
実施例７８
この実施例は、２−｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピリジン−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オンの製造を説明する。
【０４２１】
２−｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピリジン−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オンの製造は、２−［２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オンの製造に関して述べた、同じ方法で行なった。次に、この混合物を真空中で濃縮し、水で洗浄し、濾過し、真空乾燥させて、標題ラクタムを乳白色固体（６５％）として得た。ＬＣＭＳはｍ／ｚ３８９（Ｍ＋Ｈ）による単一ピークを示した。1H nmr (DMSO-d6/300 MHz) δ 8.70 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.33 (m, 3H), 7.82 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 4.53 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.19 (m, 2H)；ES+ HR MS：M+H としての計算値389.1220；実測値389.1225。
【０４２２】
実施例７９
この実施例は、２−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］ピリジン−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オンの製造を説明する。
【０４２３】
工程１．  エチル  １−（３−アミノプロピル）−３−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート塩酸塩の製造は、１−（３−アミノプロピル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・塩酸塩の製造、工程１に述べた方法と同様な方法で、４−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸を用いて行なった。反応の完了時に、酢酸エチルと水とを加えた。層を分離して、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を過剰な４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで室温において１５分間処理した。次に、反応混合物をGilson逆相ＨＰＬＣでクロマトグラフィーし、アセトニトリル／水勾配（１５分間にわたって、５〜７０％ＣＨ３ＣＮ）で溶出した。純粋な画分を一緒にして、ＭｅＯＨ中に入れ、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理して、アミンエステルのＨＣｌ塩を赤色固体（１９％収率）として得た。ＬＣＭＳはｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ）による１つの主要なピークを示した。
【０４２４】
工程２．  ２−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オンの製造は、２−［２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オンの製造に関して述べた、同じ方法で行なった。生成物混合物を濃縮し、濾過して、ラクタムを黄褐色固体（４４％収率）として得た。ＬＣＭＳはｍ／ｚ３３５（Ｍ＋Ｈ）による単一ピークを示した。ES+ HR MS：M+H としての計算値335.1503；実測値335.1520。
【０４２５】
実施例８０
この実施例は、エチル  １−（３−アミノプロピル）−３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート塩酸塩の製造を説明する。
【０４２６】
エチル  １−（３−アミノプロピル）−３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート塩酸塩の製造は、１−（３−アミノプロピル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・塩酸塩の製造、工程１に述べた方法と同様な方法で、４−ヒドロキシフェニルボロン酸ＴＨＰエーテルを用いて、行なった。工程１の反応の完了時に、酢酸エチル及び水を加えた。層を分離して、有機層を水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を過剰な４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで１５分間処理した。混合物を濃縮し、エーテルと共に磨砕し、濾過して、標題アミンエステルを黄褐色固体（９５％収率）として得た。ＬＣＭＳはｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）による１つの主要なピークを示した。ｍｐ＝２４１．６〜２４４．４℃。
【０４２７】
実施例８１
この実施例は、１−（３−アミノプロピル）−３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・塩酸塩の製造を説明する。
【０４２８】
１−（３−アミノプロピル）−３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・塩酸塩の製造は、１−（３−アミノプロピル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・塩酸塩の製造、工程２に関して述べた、同じ方法で行なった。標題カルボン酸は、乳白色固体（５１％収率）として得られた。ＬＣＭＳはｍ／ｚ３３９（Ｍ＋Ｈ）による単一ピークを示した。ＥＳ＋ＨＲ  ＭＳ：Ｍ＋Ｈとしての計算値339.1452；実測値339.1455。
【０４２９】
実施例８２
この実施例は、２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
【０４３０】
２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造は、２−［２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オンの製造に関して述べた方法と同様な方法で行なった。反応の完了時に、生成物混合物を濃縮し、水で洗浄し、濾過した。混合物を次に、Gilson逆相ＨＰＬＣでクロマトグラフィーし、アセトニトリル／水勾配（１５分間にわたって、５〜７０％ＣＨ３ＣＮ）で溶出した。純粋な画分を一緒にし、濃縮して、標題化合物を乳白色固体（４１％収率）として得た。ＬＣＭＳはｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）による単一ピークを示した。1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) δ 8.72 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.42 (br s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.03 (d, 2H), 4.57 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.20 (m, 2H)；ES+ HR MS：M+H としての計算値321.1346, 実測値 321.1368。
【０４３１】
実施例８３
この実施例は、１−（３−｛［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−アミノ｝プロピル）−３−｛２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
【０４３２】
工程１．  エチル  １−｛３−［［２−（４−ブロモフェニル）エチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］プロピル｝−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの製造．一口丸底フラスコに、エチル  ３−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）と、ジメチルホルムアミド３０ｍｌをＮ２下で装入した。この溶液をドライアイス／アセトニトリル浴中で−４０℃に冷却した。ＴＨＦ中のリチウムｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（４．８ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。反応を−４０℃において１時間撹拌した。ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の３−［［２−（４−ブロモフェニル）エチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル・メタンスルホネート（２．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって滴加した。得られた反応混合物を−４０℃において１時間撹拌してから、室温において１８時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテル中に入れた。固体不純物を濾別して、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を濃縮して、褐色油状物を得た。ＬＣＭＳは、エチルエステルと加水分解カルボン酸との混合物を示した。この生成物混合物を、もはや精製せずに、次の工程に進めた。
【０４３３】
工程２．  エチル  １−（３−｛［２−（４−ブロモフェニル）エチル］アミノ｝−プロピル）−３−｛２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・塩酸塩の製造は、実施例２、工程１に述べた方法と同様な方法で、２−フェニルビニルボロン酸を用いて行なった。反応の完了時に、酢酸エチルと水を加えた。層を分離し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を過剰な４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで３０分間処理した。混合物を濃縮し、エーテルで洗浄し、濾過して、エチルエステルを褐色固体（２工程にわたって２９％収率）として得た。ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ５５９（Ｍ＋Ｈ）による１つの主要なピークを示した。ＥＳ＋ＨＲ  ＭＳ：Ｍ＋Ｈとしての計算値559.1703；実測値559.1679。
【０４３４】
工程３．  １−（３−｛［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−アミノ｝プロピル）−３−｛２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の製造は、１−（３−アミノプロピル）−３−［２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸・塩酸塩の製造、工程２に述べた方法と同様な方法で行なった。反応の完了時に、混合物を濃縮した。残渣を次に、Gilson逆相ＨＰＬＣ上でクロマトグラフィーし、アセトニトリル／水勾配（１５分間にわたって、５〜７０％ＣＨ３ＣＮ）で溶出した。純粋な画分を一緒にし、濃縮して、標題化合物を乳白色固体（３０％収率）として得た。ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ５３１（Ｍ＋Ｈ）による１つの主要なピークを示した。ＥＳ＋ＨＲ  ＭＳ：Ｍ＋Ｈとしての計算値531.1390；実測値531.1411。
【０４３５】
実施例８４
この実施例は、エチル  １−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−［２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの製造を説明する。
【０４３６】
エチル  １−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（５．０ｇ、０．０１３ｍｏｌ）、４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルボロン酸（６．４ｇ、０．０２５ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．７ｇ、０．０２５ｍｏｌ）、水（１２．５ｍｌ）及びトルエン（１００ｍｌ）中の、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（１．０ｇ、０．００１３ｍｏｌ）を４時間還流させた。内容物を冷却させ、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル・パッドに通して濾過し、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、明コハク色油状物を得た。この油状物をヘキサン中で結晶化させ、濾過して、目的生成物を白色固体（３．７７ｇ、５１％収率）として得た。ＦＡＢＨＲＭＳｍ／ｚ５６７．２９８３（Ｍ＋Ｈ，Ｃ３０Ｈ４３Ｎ４Ｏ５Ｓｉ計算値５６７．２９９７）．1H NMR (CDCl3 /300 MHz)： 8.70 (s, 1H); 8.12 (s, 1H); 7.97 (d, 2H); 7.60 (s, 1H); 7.29 (d, 1H); 6.95 (d, 2H); 4.97 (br, 1H); 4.77 (t, 2H); 4.40 (q, 2H); 3.63 (br, 2H); 1.40 (t, 3H); 1.38 (s, 9H); 1.00 (s, 9H); 0.25 (s, 6H)。
分析： C30H42N4O5Siとしての計算値: C, 63.58; H, 7.47; N, 9.89.；実測値 C, 63.51; H, 7.58; N, 9.73。
【０４３７】
実施例８５
この実施例は、エチル  １−（２−アミノエチル）−３−［２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩の製造を説明する。
【０４３８】
エチル  １−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−［２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１．０ｇ、０．００１８ｍｏｌ）と、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを２時間混合し、濾過して、目的生成物を白色固体（８７５ｍｇ、９０％収率）として得た。FABHRMS m/z 467.2450 (M+H, C25H35N4O3Si計算値 467.2473).  1H NMR (DMSO-d6 + TFA /300 MHz):  8.80 (d, 1H); 8.75 (s, 1H); 8.35 (d, 1H); 8.22 (br, 3H); 8.20-8.10 (m, 3H); 7.13 (d, 2H); 4.90 (t, 2H); 4.40 (q, 2H); 3.40 (q, 2H); 1.39 (t, 3H); 0.95 (s, 9H); 0.23 (s, 6H)。
分析： C25H34N4O3Si (2 HCl, 1.1 H2O)としての計算値: C, 53.68; H, 6.88; N, 10.02.  実測値: C, 53.34; H, 6.98; N, 10.18。
【０４３９】
実施例８６
この実施例は、２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンの製造を説明する。
【０４４０】
エチル  １−（２−アミノエチル）−３−［２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩（７７０ｍｇ、０．００１４ｍｏｌ）、濃水酸化アンモニウム（２ｍｌ）及びメタノール（２０ｍｌ）を一晩撹拌した。内容物を真空中で濃縮し、残渣を水中でスラリー化し、濾過して、目的生成物を白色固体（３７３ｍｇ、８７％収率）として得た。  FABHRMS m/z 307.1222 (M+H, C17H15N4O2 計算値 307.1190).  1H NMR (DMSO-d6 + TFA /300 MHz):  8.75 (d, 1H); 8.63 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.21 (d, 1H); 8.00-7.95 (m, 3H); 7.00 (d, 2H); 4.43 (t, 2H); 3.65 (br, 2H)。
分析： C17H14N4O2(1.3 H2O)としての計算値 C, 61.92; H, 5.07; N, 16.99.；実測値: C, 61.79; H, 5.11; N, 16.85。
【０４４１】
実施例８７
この実施例は、２−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンの製造を説明する。
【０４４２】
２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（５００ｍｇ、０．００１６ｍｏｌ）、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（３７２ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６００ｍｇ、０．００４ｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中で８０℃において３時間加熱した。内容物を冷却させ、水（５０ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却し、濾過して、目的生成物を白色固体（５１５ｍｇ、７７％収率）として得た。 FABHRMS m/z 420.2004 (M+H, C23H26N5O3 計算値 420.2030).  1H NMR (DMSO-d6 + TFA /300 MHz):  8.81 (d, 1H); 8.66 (s, 1H); 8.43 (s, 1H); 8.23 (d, 1H); 8.15 (d, 2H); 7.94 (s, 1H); 7.28 (d, 2H); 4.55-4.40 (m, 4H); 4.05-3.95 (m, 2H); 3.80-3.50 (m, 8H); 3.30-3.18 (m, 2H)。
分析： C23H25N5O3(0.8 H2O)としての計算値 C, 63.60; H, 5.96; N, 16.25.；実測値: C, 63.67; H, 6.18; N, 16.14。
【０４４３】
実施例８８
この実施例は、２−（２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンの製造を説明する。
【０４４４】
２−（２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンを、２−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンの方法に従って、製造して、目的生成物を白色固体（７２％収率）として得た。FABHRMS m/z 378.1901 (M+H, C21H24N5O2 計算値378.1925). 1H NMR (DMSO-d6 + TFA /300 MHz): 9.80 (br, 1H); 8.80 (d, 1H); 8.70 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 8.28 (d of d, 1H); 8.12 (d, 2H); 7.96 (s, 1H); 7.28 (d, 2H); 4.50-4.40 (m, 4H); 3.70 (br, 2H); 3.60 (br, 2H); 2.90 (s, 6H). 分析： C21H23N5O2(0.6 H2O)としての計算値C, 64.91; H, 6.15; N, 18.03；実測値 C, 64.97; H, 6.28; N, 18.04。
【０４４５】
実施例８９
この実施例は、エチル  １−（２−アミノエチル）−３−｛２−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩の製造を説明する。
【０４４６】
エチル  １−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートと、３−ベンジルオキシボロン酸とを、エチル  １−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−［２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの製造に関して述べた方法に従って、反応させて、エチル  １−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−３−｛２−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを明コハク色油状物として得た。エチル  １−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−３−｛２−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートと、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌとを３時間撹拌し、濾過して、目的生成物を淡黄色固体（８．０ｇ、８１％収率）として得た。FABHRMS m/z 443.2053 (M+H, C26H27N4O3 計算値 443.2078).  1H NMR (DMSO-d6 + TFA /300 MHz):  8.88 (d, 1H); 8.80 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.05 (br, 3H); 7.78 (s, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.40-7.30 (m, 6H); 5.21 (s, 2H); 4.85 (t, 2H); 4.35 (q, 2H); 3.40 (q, 2H); 1.35 (t, 3H)。
分析： C26H26N4O3(3HCl, H2O)としての計算値 C, 54.80; H, 5.48; N, 9.83. 実測値: C, 55.01; H, 5.84; N, 10.75。
【０４４７】
実施例９０
この実施例は、２−｛２−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンの製造を説明する。
【０４４８】
２−｛２−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンは、２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンの製造方法に従って、エチル  １−（２−アミノエチル）−２−｛２−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩を用いて製造し、目的生成物を白色固体（６３％収率）として得た。  FABHRMS m/z 397.1634 (M+H, C24H21N4O2 計算値 397.1659).  1H NMR (DMSO-d6 + TFA /300 MHz):  8.81 (d, 1H); 8.62 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.21 (d, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.63 - 7.25 (m, 6H); 5. 23 (s, 2H); 4.51-4.40 (m, 2H); 3.78-3.60 (m, 2H).；分析：C24H20N4O2(H2O)としての計算値 C, 69.55; H, 5.35; N, 13.52.  実測値: C, 69.65; H, 5.11; N, 14.50。
【０４４９】
実施例９１
この実施例は、エチル  １−（２−アミノエチル）−３−［２−（３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩の製造を説明する。
【０４５０】
エチル  １−（２−アミノエチル）−３−｛２−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート・２塩酸塩と同様に製造した、エチル  １−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−３−｛２−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（９．１ｇ、０．０１７ｍｏｌ）と、エタノール（１５０ｍｌ）中の１０％パラジウム／炭素（２．０ｇ）とを、Ｐａｒｒ水素化装置で５５ｐｓｉＨ２において３．５日間振とうした。内容物を粘土に通して濾過して、濾液を真空中で濃縮して、淡黄色固体（６．４ｇ）を得た。この固体と、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌとを一晩撹拌し、濾過して、目的生成物を白色固体（６．０ｇ、８３％収率）として得た。HRMS ： (M + H)としての計算値 353.1608；実測値 353.1630.；1H NMR (DMSO-d6 + TFA /300 MHz): 8.86 (d, 1H); 8.77 (s, 1H); 8.40 (d, 1H); 8.20 (br s, 3H); 8.12 (s, 1H); 7.59-7.40 (m, 3H); 7.09 (d, 1H); 4.90 (t, 2H), 4.39 (q, 2H); 3.40 (q, 2H); 1.35 (t, 3H)。
【０４５１】
実施例９２
この実施例は、２−｛２−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−フェニル］ピリジン−４−イル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンの製造を説明する。
【０４５２】
２−｛２−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンは、２−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンの方法に従って、２−［２−（３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン及びクロロエチルモルホリン塩酸塩を用いて、製造し、目的生成物を白色固体（５５％収率）として得た。  FABHRMS m/z 420.1996 (M+H, C23H26N5O3 計算値 420.2030).； 1H NMR (DMSO-d6 + TFA /300 MHz):  8.85 (d, 1H); 8.61 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.21 (d, 1H); 7.89 (s, 1H); 7.78 (s, 2H);7.59 (t, 1H); 7.28 (d, 1H); 4.58-4.40 (m, 4H); 4.08-3.91 (m 2H); 3.84-3.48 (m, 8H); 3.45-3.13 (m, 2H)。
分析： C23H