(57)【要約】４−シクロアルキルレゾルシノールなどの皮膚ライトニング剤のための新規な局所製剤が発見された。この新規な製剤は、皮膚ライトニング剤の効力を高める。それは、医師又は需要者が低用量の皮膚ライトニング剤しか使用しないで済むようにする（即ち、低濃度の皮膚ライトニング剤しか使用しないで済む）。本製剤は、ヒドロキシル化合物を共溶媒と混合して含有する担体を利用する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚ライトニング剤を局所投与するための医薬製剤であって、該製剤が皮膚ライトニング剤を含んでなり、前記皮膚ライトニング剤が、薬学的に許容できる担体と混和されている４−置換レゾルシノールであり、該担体が共溶媒と、グリコール類、低級アルカノール類及び水からなる群から選択される少なくとも１のヒドロキシル化合物とを含んでなる製剤。
【請求項２】
請求項２の製剤であって、前記４−置換レゾルシノールが４−シクロヘキシルレゾルシノール及び４−シクロペンチルレゾルシノールからなる群から選択される製剤。
【請求項３】
請求項３の製剤であって、前記担体が、グリコール及び低級アルカノールから構成される製剤。
【請求項４】
請求項４の製剤であって、グリコールが、メチレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、及びヘキシレングリコールからなる群から選択される製剤。
【請求項５】
請求項４の製剤であって、前記低級アルカノールが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、及びｔｅｒｔ−ブタノールからなる群から選択される製剤。
【請求項６】
請求項４の製剤であって、前記共溶媒がジアンヒドロヘキシトール類似体又はその誘導体である製剤。
【請求項７】
請求項２の製剤であって、前記担体が：１）約２５〜約９５％（ｖ／ｖ）の、グリコール及び低級アルカノールからなる群から選択されるヒドロキシル化合物；及び、２）約５〜約５０％（ｖ／ｖ）の、ジアンヒドロヘキシトール類似体又はその誘導体である共溶媒、から構成される製剤。
【請求項８】
請求項８の製剤であって、前記担体が、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、及びジメチルイソルバイドの混和物である製剤。
【請求項９】
皮膚ライトニング剤を局所投与するための医薬組成物であって：
ａ）該皮膚ライトニング剤が、担体と混和された４−シクロヘキシルレゾルシノールであり；
ｂ）該担体が、
ａ．約１５％（ｖ／ｖ）のジメチルイソルバイド
ｂ．約５％（ｖ／ｖ）のヘキシレングリコール
ｃ．約４０％（ｖ／ｖ）のプロピレングリコール、及び
ｄ．約３５％（ｖ／ｖ）のエタノール
から構成される組成物。
【請求項１０】
皮膚をライトニングするための医薬品の製造における請求項１〜９又は１０のいずれか１項の製剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、脱色素剤を投与するのに適する局所製剤に向けられている。
【発明の背景】
【０００２】
ヒトでは、皮膚の着色（色素沈着）は、メラノサイトとしても知られる細胞のグループ内で行われる複雑な一連の細胞プロセスから起こる。メラノサイトは表皮の低部に位置し、それらの機能は、色素、紫外線の損傷効果から身体を守るメラニンを合成することである。
【０００３】
皮膚の色素沈着が形成されるメカニズム、即ち、メラニン形成は、次の主要な段階を包含する：チロシン→Ｌ−ドパ→ドパキノン・ドパクロム→メラニン。この流れの最初の２反応は、酵素チロシナーゼにより触媒される。チロシナーゼの活性は、α−メラノサイト刺激ホルモン及びＵＶ光線の作用により促進される。
【０００４】
典型的には、メラニン形成は、より暗い皮膚のトーン（即ち、黄褐色）をもたらす。しかしながら、メラニン形成は、望まれない色素沈着パターンももたらし得る。そのような望まれない色素沈着の例には、加齢シミ、肝斑等が含まれる。そのような不適切な色素沈着は、メラニン形成を阻害する化合物を見出すための研究へと導いてきた。この研究の１つの目標は、メラニン生成の初期段階を触媒する酵素であるチロシナーゼの阻害である。
【０００５】
米国特許Ｎｏ.６,１３２,７４０は、皮膚ライトナーとして使用され得るチロシナーゼ阻害剤のクラスを開示している。この '７４０特許の全ての化合物は、４−シクロアルキルレゾルシノールである。４−シクロペンチルレゾルシノール及び４−シクロヘキシルレゾルシノールの脱色素活性は、'７４０特許では動物モデルで描かれている（第１０欄，３６〜４４行を参照のこと）。これら試験に使用された製剤は、５％の４−シクロヘキシルレゾルシノール又は４−シクロペンチルレゾルシノールのいずれかを含んだ、エタノールとプロピレングリコールの７０：３０混和物であった。
【０００６】
'７４０特許の製剤は皮膚ライトニング剤として効力があったが、常に改良の余地はあるものである。そのような改良には、治療効果を達成するのに要求される活性剤の量を減じることが含まれる。
【発明の要旨】
【０００７】
本発明によれば、４−シクロアルキルレゾルシノールなどの皮膚ライトニング剤のための新規な局所製剤が発見された。この新規な製剤は、皮膚ライトニング剤の効力を高める。それは、医師又は需要者が低用量の皮膚ライトニング剤（即ち、より低濃度の皮膚ライトニング剤）を使用できるようにする。
【０００８】
この新規な製剤は、皮膚ライトニング剤を担体と組み合わせて含有する。その担体は、少なくとも１のヒドロキシル溶媒と少なくとも１の共溶媒を含有する。適するヒドロキシル溶媒の例には、グリコール類、低級アルカノール類及び水が含まれる。適する共溶媒の例には、ジアンヒドロヘキシトール、環状アミド、環状カーボネート、環状カルバメート、又はＣ10〜Ｃ20脂肪酸の低級アルキルエステルが含まれる。
【０００９】
典型的には、本製剤は液体である。それは、約０.１〜約１０％（ｗ／ｖ）の皮膚ライトニング剤を含有する。本製剤は担体も含有する。担体は、本製剤の９９.９％（ｖ／ｖ）までを構成してもよいが、最小で少なくとも本製剤の８０％（ｖ／ｖ）を構成する。担体は、約４０〜約９５％（ｖ／ｖ）のヒドロキシル溶媒と約５〜約４０％（ｖ／ｖ）の共溶媒を含んでなる。複数のヒドロキシル溶媒が本製剤に取り込まれることが多い。グリコールは、典型的には、低級アルカノールと組み合わせて使用される。グリコール及び低級アルカノールの相対量は、広く変動してもよい。
【００１０】
より具体的な態様では、皮膚ライトニング剤は、０.５〜４％（ｗ／ｖ）の量で存在する４−シクロペンチルレゾルシノール又は４−シクロヘキシルレゾルシノールである。共溶媒は、担体中に約１０〜２０％（ｖ／ｖ）の量で存在するイソルバイド（isorbide）である。残りの担体は、グリコール及びアルコールの混和物から構成される。
【００１１】
典型的には液体である本製剤は、皮膚薬についての慣用的なやり方で使用される。患者は、ライトニングを必要とする皮膚の領域に本製剤を適用する。本製剤は、患者が望まれる色素沈着トーンを達成するまで一日当たり１〜４回適用されることができる。
【００１２】
典型的には、本製剤は、小売販売のためにパッケージに入れらる。かくして、本発明の更なる態様は、小売販売のために適するやり方でパッケージに入れられた本製剤を含有し、そして患者又はヘルスケア提供者に彼らの皮膚をライトニングするために本製剤をどのように使用するかを使用説明するやり方でラベルが付された、キットに向けられている。
【００１３】
本発明は、例示のためにだけであって本発明を限定することを意図していない次の図面に言及しながら説明される。
【発明の詳細な説明】
【００１４】
以下は、読み手によるこの文書の理解を容易にするために付け加えられたものである。それらは、いかなるやり方ででも、本開示又は特許請求の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００１５】
Ａ）定義
発行された特許、公開された特許出願、及びそこで引用された文献は、あたかも特定的に及び個別的に参照により本明細書に組み込まれることが示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。これら刊行物と本開示の間の矛盾は、本開示に有利なように解決が図られるものとする。
【００１６】
次の用語は、次の定義に従って本明細書で使用される。
本明細書で使用される“含んでなる”という用語は、“包含する”を意味するがこれに限定されない。
【００１７】
本明細書で使用される“局所”という用語は、皮膚又は身体の外表面のある部分への製剤の外部からの適用を意味する。
【００１８】
本明細書で使用される“皮膚ライトニング剤”という用語は、皮膚又は身体の外表面のある部分が淡黄色又は白色である度合いを高める薬剤を包含する。そのような薬剤は、着色又は色素沈着が皮膚又は身体の外表面のある部分内に存在するか又は形成される度合いを減ずる。幾つかの態様においては、皮膚ライトニング剤により達成される効果は、皮膚の色素沈着の形成を予防することにより達成される。本明細書で使用されるこの用語は、“活性剤”、“色素沈着阻害剤”、“ライトニング剤”、及び“脱色素剤”と等価である。
【００１９】
“混和物”という用語は、一緒に混合された１又はそれを越える成分がそれら成分の組合せ物になることを意味する。非限定的例として、１つの成分が別の成分中に溶解される。
【００２０】
本明細書で使用される“担体”という用語は、皮膚ライトニング剤及び／又は他の薬学的活性剤について本明細書に記載される薬学的に許容できるビヒクルを意味する。担体は、対象の皮膚における標的部位への皮膚ライトニング剤の送逹を、その皮膚ライトニング剤の皮膚ライトニング機能を無くすることなく容易にする。本製剤に取り込まれるあらゆる医薬賦形剤は、担体の一部と考えられる。
【００２１】
“ヒドロキシル化合物”という用語は、少なくとも１のヒドロキシル基を有するあらゆる化合物を意味する。本発明の目的のために、好ましいヒドロキシル化合物には、グリコール類、低級アルカノール類及び水が含まれるがこれらに限定されない。ヒドロキシル化合物及びヒドロキシル溶媒は、同義語として考慮される。
【００２２】
“グリコール”という用語は、少なくとも２のヒドロキシル置換基を有する直鎖状又は分枝状炭化水素を意味する。幾つかの態様においては、約２〜約１２の炭素原子（Ｃ2〜Ｃ12）を有する。本明細書で使用される“グリコール”という用語は、本明細書に記載されるグリコール類のポリマー型も包含する。例えば、“Ｃ2グリコール”への言及は、エチレングリコール及びポリエチレングリコールの両方を含めることが意図される。
【００２３】
本明細書で使用される“共溶媒”という用語は、皮膚ライトニング剤が可溶である化合物を意味する。幾つかの態様においては、共溶媒は、皮膚ライトニング剤の活性を高めるなどの追加の機能も果たす。
【００２４】
本明細書で使用される“脂肪酸”という用語は、一端にカルボキシル基を有する長い炭化水素鎖を意味する。炭化水素鎖は、場合により１又はそれを越える炭素−炭素二重結合を含む。
【００２５】
本明細書で使用される“誘導体”という用語は、元の化合物の基礎的化学構造を保持しているが、１又はそれを越える官能基の点で構造的に修飾されている化合物を意味する。“誘導体”という用語には、in vivo での投与で元の化合物に容易に転化されることができる化合物、例えば、元の化合物のプロドラッグ形態、が含まれるがこれらに限定されない。
【００２６】
本明細書で使用される“類似体”という用語は、言及される化合物と同じコア構造を保持するが、構造的に修飾（付加又は置換により）されている化合物を意味する。“類似体”という用語は、コア構造化合物、並びに修飾された構造を有する化合物を包めることが意図される。
【００２７】
例として、“レゾルシノール”という用語には、レゾルシノール（１,３−レゾルシノール）及び本明細書で定義される置換レゾルシノールが含まれる。幾つかの態様においては、レゾルシノール類似体は４−置換レゾルシノールである。本明細書で使用される“レゾルシノール誘導体”という用語は、レゾルシノールの１又はそれを越えるヒドロキシル基が、例えば、エステル、カーボネート、カルバメート、又はエーテル誘導体として誘導化されているレゾルシノール類似体を意味する。幾つかの態様においては、レゾルシノール誘導体は、皮膚への局所投与などの該化合物の in vivo 投与で元のレゾルシノール化合物に容易に転化されて、そのレゾルシノール誘導体が究極的にその生物学的（例えば、皮膚ライトニング）効果をもたらすることができるプロドラッグとして働く。本明細書における“レゾルシノール”又は“レゾルシノール化合物”への言及は、本明細書で定義されるレゾルシノール類似体及びレゾルシノール誘導体を包含する。
【００２８】
“薬学的に許容できる”という用語は、本明細書では、哺乳動物での使用に適することを意味させるために使用される。化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸及び塩基付加塩が含まれる。適する酸付加塩は、無毒の塩を形成する酸から形成される。非限定的例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、スクシン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（即ち、１,１−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）が含まれる。適する塩基塩は、無毒の塩を形成する塩基から形成される。非限定的例には、アルミニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩及びジエタノールアンモニウム塩が含まれる。適する塩を吟味するには、例えば、Berge et al, J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977) 及び Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000 を参照のこと。
【００２９】
薬学的に許容できるエステル誘導体には、エステル結合が加水分解しても、活性なカルボン酸又はアルコール成分の生物学的有効性及び特性が保持され、そして望まれない生物学的作用をもたらさないエステルが含まれる。プロドラッグとしての薬学的に許容できるエステルの説明については、Bundgaard, E., ed., Design of Prodrugs, Elsevier Science Publishers, Amsterdam, 1985 を参照のこと。一般に、エステル形成は、慣用的な合成技術を介して達成される（例えば、March's Advanced Organic Chemistry, 3th Ed., John Wiley & Sons, New York p. 1157, 1985 及びそこに引用された文献、及び Mark et al., Encyclopedia of Chemical Technology, John Wiley & Sons, New York, 1980 を参照のこと）。本発明の範囲内のものとして、薬学的に許容できる塩部分と薬学的に許容できるエステル部分の両方を個別に含んでなる製剤成分も意図される。
【００３０】
“低級アルカノール”という用語は、全てのＣ1〜Ｃ6アルカノールを含めることが意図され、全ての直鎖状又は分枝状低級アルカノールを含むがそれらに限定されない。これら化合物は、キラル中心を含有できるので、異なるエナンチオマー及びジアステレオマー形態で存在することができる。これら化合物及びそれらの混合物のあらゆる光学異性体、あらゆる幾何異性体、及びあらゆる立体異性体が、本発明の製剤の活性剤として使用されることができる。
【００３１】
本明細書で使用される“約”という用語は、凡そ、・・の範囲の、大まかに、又は・・の辺りのという意味を有する。“約”という用語が数値範囲に使われるときは、記載された数値の上限及び下限を拡張することによりその範囲を変える。一般に、“約”という用語は、本明細書では、記述された値より上及び下に２０％の幅だけ変化させるために使用される。
【００３２】
“置換”という用語は、本明細書では、ある化合物上のある位置への官能基の付加を意味させるために使用される。それは、示された部分の１又はそれを越える水素が置き換えられることを意味する。但し、原子の普通の価数を越えることはなく、かつその置換が安定な化合物をもたらすものとする。種々の位置又は一つの位置が特定されることができる。官能基は、１又はそれを越える原子を含むことができ、一反応で加えられても数反応を使用して加えられてもよい。
【００３３】
“安定な化合物”及び“安定な構造”という用語は、反応混合液からの有用な度合いの精製までの単離及び効力ある薬剤への製剤にまで生き残るのに十分に頑丈である化合物を意味する。
【００３４】
本明細書で使用される“アルキル”という用語には、特に断りがなければ、直鎖状又は分枝状部分又はそれらの組合せを有する飽和一価炭化水素基が含まれる。幾つかの態様においては、アルキルは１〜１２の炭素原子を有する。幾つかの態様においては、アルキルは１〜８の炭素原子を有する。幾つかの態様においては、アルキルは１〜６の炭素原子を有する。“低級アルキル”という用語は、１〜４の炭素原子を含有するアルキル部分を意味する。
【００３５】
本明細書で使用される“シクロアルキル”という用語には、特に断りがなければ、３〜約１２の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基が含まれる。幾つかの態様においては、シクロアルキルは３〜約８の炭素原子を有する。幾つかの態様においては、シクロアルキルは３〜約６の炭素原子を有する。シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが含まれるがこれらに限定されない。
【００３６】
本明細書で使用される“アルケニル”という用語には、特に断りがなければ、直鎖状又は分枝状部分又はそれらの組合せを１又はそれを越える二重結合と共に有する不飽和炭化水素基が含まれる。幾つかの態様においては、アルケニルは１又は２の二重結合を有する。幾つかの態様においては、アルケニルは２〜１２の炭素原子を有する。幾つかの態様においては、アルケニルは２〜８の炭素原子を有する。幾つかの態様においては、アルケニルは２〜６の炭素原子を有する。
【００３７】
本明細書で使用される“シクロアルケニル”という用語には、特に断りがなければ、３〜約１２の炭素原子を有する部分不飽和環状炭化水素基が含まれる。幾つかの態様においては、シクロアルケニルは３〜約８の炭素原子を有する。幾つかの態様においては、シクロアルキルは５〜約６の炭素原子を有する。シクロアルケニル基には、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。
【００３８】
本明細書で使用される“アリール”という用語は、特に断りがなければ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］アミノ、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１又はそれを越える置換基で置換されていてもよいフェニル又はナフチルを意味する。幾つかの態様においては、アリール基は０〜２の置換基で置換されている。
【００３９】
本明細書で使用される“アシル”という用語には、特に断りがなければ、一般式ＲＣＯ（Ｒは、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、又はアリールアルコキシであって“アルキル”又は“アリール”は上で定義した通りである）の基が含まれる。
【００４０】
本明細書で使用される“アシルオキシ”という用語には、特に断りがなければ、Ｏ−アシル基（“アシル”は上で定義した通りである）が含まれる。
【００４１】
本明細書で使用される“ヘテロアリール”という用語は、特に断りがなければ、１〜５のＮ、Ｏ又はＳ原子を含有する（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールを意味する。幾つかの態様においては、ヘテロアリールは５又は６員ヘテロアリールである。幾つかの態様においては、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１,３,５−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,３,５−チアジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,４−トリアジニル、１,２,３−トリアジニル、１,３,５−トリアジニル、ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６,７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリンジニル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、及びベンズオキサジニルから選択される。当業者は、前記（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール環の連結が炭素原子を又は可能な場合には窒素ヘテロ原子を介することを理解するであろう。
【００４２】
本明細書で使用される“ヘテロシクロアルキル”という用語は、１〜５のＮ、Ｏ又はＳ原子を含有する（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルを意味する。幾つかの態様においては、ヘテロシクロアルキルは５又は６員ヘテロシクロアルキルである。好ましい態様においては、ヘテロシクロアルキル基は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシ、クロメニル、イソキサゾリジニル、１,３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１,３−チアゾリジン−３−イル、１−２−ピラゾリジン−２−イル、１,３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１,２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１,３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１,２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１,３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、及びクロマニルから選択される。当業者は、該ヘテロシクロアルキル環の連結が炭素原子を又は可能な場合には窒素ヘテロ原子を介することを理解するであろう。
【００４３】
本明細書で使用される“１又はそれを越える置換基”という用語は、利用可能な結合部位の数に基づく可能な置換基の１から最大数に等しい数を意味する。
【００４４】
本明細書で使用される“ハロゲン”という用語は、特に断りがなければ、塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００４５】
本明細書で使用される“有効”という用語は、活性剤が、治療されるべき障害又は状態に望まれる治療又は改善をもたらす量（例えば、色素沈着を減じるか又は色素過剰を改善するのに有効な量）及び間隔で投与されることを示すものである。この用語は、化粧目的のための治療（例えば、化粧的有効量）を含めることが意図される。同じく、本明細書で使用される“薬”という用語は、化粧目的を含めることが意図される。
【００４６】
Ｂ）皮膚ライトニング剤
有用な活性剤はメラニン合成阻害剤である。メラニン合成阻害剤の非限定的例はチロシナーゼ阻害剤である。典型的には、チロシナーゼ阻害剤は、以下の式Ｉ〜ＸＩにより記載される４−置換レゾルシノール誘導体の一種である。
【００４７】
本発明の製剤で使用するためのレゾルシノール化合物は、現時点で公知であるか又は当該技術分野で記載されているか若しくは近い将来記載されるあらゆるレゾルシノール類似体及びそれらの誘導体から選択される。レゾルシノール類似体及びそれらの誘導体の例には、４−ｎ−ブチルレゾルシノール、４−イソアミルレゾルシノール及び他のレゾルシノール類似体の使用を記載している Toribara et al への米国特許Ｎｏ.４,９５９,３９３（１９９０年９月２５日発行）；種々のレゾルシノール類似体の使用を記載している Hu への米国特許Ｎｏ.６,１３２,７４０（２０００年１０月１７日発行）；種々のレゾルシノール類似体の使用を記載している Pfizer Inc. によるＷＯ００／５６７０２（２０００年９月２８日公開）；４−（２,４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノールを記載している Pfizer Inc. によるＷＯ００／５６２７９（２０００年９月２８日公開）；種々のレゾルシノール類似体の使用を記載している Pfizer Products, Inc. によるＷＯ０２／２０４７４（２００２年３月１４日公開）；種々のレゾルシノール類似体の使用を記載している Pfizer Products, Inc. によるＷＯ０２／２４６１３（２００２年３月２８日公開）；及び、種々のレゾルシノール類似体の使用を記載している Pfizer Products, Inc. によるＥＰ０９０４７７４（１９９９年３月３１日公開）；及び皮膚ライトニングについての他の特許及び特許公報に記載されているものが含まれるがこれらに限定されない。
【００４８】
幾つかの態様においては、レゾルシノール類似体は、４−置換レゾルシノール又は薬学的に許容できるその塩又は誘導体などの置換レゾルシノールである。幾つかの態様においては、皮膚ライトニング剤は、式Ｉ〜ＸＩのいずれか１の構造により記載される（チロシナーゼ阻害剤などの）レゾルシノール類似体である。種々の４−置換レゾルシノールが、上記のように、当該技術分野で記載されてきた。これら刊行物は、中でも式（Ｉ）：
【００４９】
【化１】
2006516605.tif 000002
【００５０】
の４−置換レゾルシノール化合物を記載している。
幾つかの態様においては、記号Ｍは直鎖状又は分枝状アルキル基である。そのような４−アルキルレゾルシノールの非限定的例は、４−ｎ−ブチルレゾルシノールである。幾つかの態様においては、そのアルキル基が更に置換されている。そのような更なる置換基の非限定的例には、そのアルキル鎖の末端でのカルボキシル基の付加が含まれる。
【００５１】
幾つかの他の態様においては、記号Ｍは環状基である。そのような態様においては、４−置換レゾルシノールは、式（II）：
【００５２】
【化２】
2006516605.tif 000003
【００５３】
の化合物又は薬学的に許容できるその塩又は誘導体であって、式中：
Ｒは、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル環又は（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル環であって、該シクロアルキル環又はシクロアルケニル環のいずれかが、シアノ；ハロ；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；アリール；（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル；（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール；アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−；＝Ｏ；＝ＣＨＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；アミノ；ヒドロキシ；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ；アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−；（Ｃ1〜Ｃ6）アシル；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ−；アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ−；アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ−ＣＯ−；（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル；ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1〜Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−；ニトロ；シアノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−；ニトロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−；トリフルオロメチル；トリフルオロメチル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1〜Ｃ6）アシルアミノ−；（Ｃ1〜Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アシルアミノ−；アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アシル−；アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アシル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アシル−；（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル)2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アシル−；−ＣＯ2Ｒ2；−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＣＯ2Ｒ2；−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)2；−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)2；Ｒ2ＯＮ＝；Ｒ2ＯＮ＝(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−；Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−；ＮＲ2(ＯＲ2）；−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ2(ＯＲ2）；−Ｃ(Ｏ)(ＮＲ2ＯＲ2）；−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ2ＯＲ2；−Ｓ(Ｏ)mＲ2［各々のＲ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、又はアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−から独立に選択される］；Ｒ3Ｃ(Ｏ)Ｏ−［Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、又はアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−である］；Ｒ3Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−；Ｒ4Ｒ5Ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；Ｒ4Ｒ5ＮＳ(Ｏ)2−；Ｒ4Ｒ5ＮＳ(Ｏ)2(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−；Ｒ4Ｓ(Ｏ)2Ｒ5Ｎ−；Ｒ4Ｓ(Ｏ)2Ｒ5Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−［ｍは０、１又は２であり、そして、Ｒ4及びＲ5は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから独立に選択される］；−Ｃ(＝ＮＲ6)(Ｎ(Ｒ4)2）；又は、−(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｃ(＝ＮＲ6)(Ｎ(Ｒ4)2）［Ｒ6は、ＯＲ2又はＲ2を表す（Ｒ2は上で定義した通りである）］からなる群から独立に選択される１〜３の置換基により置換されている。但し、該シクロアルケニル環は芳香族ではなく；Ｒは、Ｒ3Ｃ(Ｏ)Ｏ−、Ｒ3Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、ＮＲ2(ＯＲ2）、Ｒ4Ｒ5ＮＳ(Ｏ)2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ(Ｏ)2(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ(Ｏ)2Ｒ5Ｎ−、又はＲ4Ｓ(Ｏ)2Ｒ5Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−の少なくとも１により置換されていなければならず；そして、Ｒがただ一つのＲ2ＯＮ＝により置換されているときは、Ｒ2が水素であることはない。
【００５４】
そのような化合物は、例えば、Pfizer Inc. によるＷＯ００／５６７０２（２０００年９月２８日公開）に記載されている。そのような化合物上の非限定的例は、４−（２,４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノールであり、それは、例えば、Pfizer Inc. によるＷＯ００／５６２７９（２０００年９月２８日公開）により詳細に記載されている。
【００５５】
幾つかの態様においては、４−置換レゾルシノールは、式III：
【００５６】
【化３】
2006516605.tif 000004
【００５７】
の化合物又は薬学的に許容できるその塩又は誘導体であって、式中：
Ｒ10は、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル又は（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル環であって、−Ｎ(Ｒ11)ＣＯＮＲ12Ｒ13［Ｒ11及びＲ12は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、及びアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから独立に選択され、そして、Ｒ13は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、又はアリールである］；−Ｎ(Ｒ14)ＣＯＲ15［Ｒ14は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、又はＯＨであり、そして、Ｒ15は、（Ｃ7〜Ｃ10）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−Ｏ−アリール、ＣＦ3、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルヘテロシクロアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ7）アルケニルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルヘテロアリール、−（Ｃ2〜Ｃ7）アルケニルヘテロアリール、−（Ｃ2〜Ｃ7）アルケニルアリール、−（Ｃ2〜Ｃ7）アルケニルＣＯアリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＮ(Ｒ14)ＣＯ−アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＣＯ−アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルヒドロキシアリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｘ−アリール、（Ｃ2〜Ｃ7）アルケニル、ベンジルヒドリル、５−ヒドロキシオキソインダニル、又はテトラヒドロナフタレニルである（Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2又はＮＲ11である）］；−Ｎ(Ｒ11)ＯＣＯアリール；＝ＣＨＣＯ2Ｒ11；＝ＣＨＣＯＮＲ11Ｒ12；＝ＣＨＣＮ；＝ＮＮＨＳＯ2Ｒ16［Ｒ16はアリールである］；−Ｎ(Ｏ)＝ＣＨＲ16；−ＯＣ(Ｏ)ＯＮＲ11Ｒ17［Ｒ17は、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＣＯ2アリール、又は−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアリールである］；アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアリールＣＯ2−；又は、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ18［Ｒ18は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、又はアリールである］により置換されている。但し、該シクロアルケニル環は芳香族ではない。
【００５８】
そのような化合物は、例えば、Pfizer Products, Inc. によるＷＯ０２／２４６１３（２００２年３月２８日公開）により詳細に記載されている。
幾つかの態様においては、４−置換レゾルシノールは、式IV：
【００５９】
【化４】
2006516605.tif 000005
【００６０】
の化合物又は薬学的に許容できるその塩又は誘導体であって、式中：
Ｒ20は、＝ＣＨ2により置換された（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル又は（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル環である。但し、該シクロアルケニル環は芳香族ではない。
【００６１】
そのような化合物は、例えば、Pfizer Products, Inc. によるＷＯ０２／２４６１３（２００２年３月２８日公開）により詳細に記載されている。
幾つかの態様においては、４−置換レゾルシノールは、式Ｖ：
【００６２】
【化５】
2006516605.tif 000006
【００６３】
の化合物又は薬学的に許容できるその塩又は誘導体であって、式中：
Ｒ30は、好ましくは置換されていない３−シクロヘキセニルである。
そのような化合物は、例えば、Pfizer Products, Inc. によるＷＯ０２／２４６１３（２００２年３月２８日公開）により詳細に記載されている。
【００６４】
幾つかの態様においては、４−置換レゾルシノールは、式VI：
【００６５】
【化６】
2006516605.tif 000007
【００６６】
の化合物又は薬学的に許容できるその塩又は誘導体であって、式中：
Ｒ40は、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル又は（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル環であって、前記シクロアルキル又はシクロアルケニル環の１の炭素原子が、該炭素に結合して該炭素と一緒になって式：
【００６７】
【化７】
2006516605.tif 000008
【００６８】
の環を形成する２の基により置換されており、式中：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又はＮＲ11［Ｒ11は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、又はアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである］であり；Ｚは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ2であり；ｍは０〜３である。但し、ｍ＝ＯのときＺはＣＨ2であり、そして、該シクロアルケニル環は芳香族ではない。
【００６９】
そのような化合物は、例えば、Pfizer Products, Inc. によるＷＯ０２／２４６１３（２００２年３月２８日公開）により詳細に記載されている。
幾つかの態様においては、４−置換レゾルシノールは、式VII：
【００７０】
【化８】
2006516605.tif 000009
【００７１】
の化合物又は薬学的に許容できるその塩又は誘導体であって、式中：
Ｒ50は、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル又は（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル環であって、前記シクロアルキル又はシクロアルケニル環の１の炭素原子が、該炭素に結合して該炭素と一緒になって式：
【００７２】
【化９】
2006516605.tif 000010
【００７３】
の環を形成する２の基により置換されており、式中：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又はＮＲ11［Ｒ11は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、又はアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである］であり；そして、ｍは０〜３である。但し、該シクロアルケニル環は芳香族ではない。
【００７４】
そのような化合物は、例えば、Pfizer Products, Inc. によるＷＯ０２／２４６１３（２００２年３月２８日公開）により詳細に記載されている。
幾つかの態様においては、４−置換レゾルシノールは、式VIII：
【００７５】
【化１０】
2006516605.tif 000011
【００７６】
の化合物又は薬学的に許容できるその塩又は誘導体であって、式中：
Ｒ60は、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル環又は（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアルケニル環であって、該シクロアルキル環又はシクロアルケニル環のいずれかが、−Ｎ(Ｒ61)ＳＯ2(ＣＨＲ61)nＲ62又は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＮ(Ｒ61)ＳＯ2(ＣＨＲ61)nＲ62［各々のＲ61は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル及びベンジルから独立に選択され；Ｒ62は、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであって、ハロゲン、ＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｓ(Ｏ)m(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ、−Ｎ(Ｒ61)ＣＯ(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＯＯＲ61、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＣＯＯＲ61、−ＣＯ(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−((Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＮＨ(ＣＨＲ61)nＣＯ2Ｒ61、−ＣＯＮＲ61Ｎ(Ｒ61)2、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキル（ｎは０〜６の整数であり、ｍが０〜２の整数である）から独立に選択される１又はそれを越える置換基で置換されていてもよい］の一方により置換されている。但し、該シクロアルケニル環は芳香族ではない。
【００７７】
そのような化合物は、例えば、Pfizer Products, Inc. によるＷＯ０２／２０４７４（２００２年３月１４日公開）により詳細に記載されている。
幾つかの態様においては、４−置換レゾルシノールは、式IX：
【００７８】
【化１１】
2006516605.tif 000012
【００７９】
の４−シクロアルキルレゾルシノール又は薬学的に許容できるその塩又は誘導体であって、式中：Ｘは、水素、ＯＲ71［Ｒ71は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す］、ＯＣＯＲ72［Ｒ72は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はアリールを表す］、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＳＲ73［Ｒ73は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、又はアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す］、及びＮＨＲ71［Ｒ71は、上で定義した通りである］からなる群から選択され；
その際、前記アリール基は、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］アミノ、ニトロ、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される０〜２の置換基により置換されていてもよく；
ｎは、０〜３であり；そして
点線はその位置に存在してもよい二重結合を示す。
【００８０】
そのような４−置換レゾルシノールは、例えば、Hu への米国特許Ｎｏ.６,１３２,７４０（２０００年１０月１７日発行）に記載されている。
幾つかの態様においては、４−シクロアルキルレゾルシノールは、式Ｘ：
【００８１】
【化１２】
2006516605.tif 000013
【００８２】
の４−シクロペンチルレゾルシノール又は薬学的に許容できるその塩又は誘導体である。
幾つかの態様においては、４−シクロアルキルレゾルシノールは、式XI：
【００８３】
【化１３】
2006516605.tif 000014
【００８４】
の４−シクロヘキシルレゾルシノール又は薬学的に許容できるその塩又は誘導体である。
幾つかの態様においては、これら４−シクロアルキルレゾルシノールは、そのシクロアルキル置換基上が更に置換されている。
【００８５】
幾つかの態様においては、そのような置換は、シクロペンチル環の３'位又はシクロヘキシル環の３'又は４'位におけるものである。
本明細書に記載されたレゾルシノール化合物は、キラル中心を含有できるので、異なるエナンチオマー及びジアステレオマー形態で存在することができる。これら化合物及びそれらの混合物のあらゆる光学異性体及びあらゆる立体異性体が、本発明の製剤の活性剤として使用されることができる。
【００８６】
これらレゾルシノール化合物は、１又はそれを越える水素、炭素又は他の原子がその同位元素により置き換えられているという事実を除いては記載され又は描かれた化合物と同一の化合物を包含する。幾つかの態様においては、そのような化合物は、代謝及び薬物動態学研究及び結合アッセイにおける研究及び診断ツールとして有用である。
【００８７】
レゾルシノール化合物の薬学的に許容できる酸及び塩基付加塩も有用であり、例えば、Hu への米国特許Ｎｏ.６,１３２,７４０（２０００年１０月１７日発行）に記載されている通りに製造されることができる。この発明の前述の塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用される酸は、無毒の酸付加塩を形成する酸である。そのような塩の非限定的例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、スクシン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（即ち、１,１−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）などの薬学的に許容できるアニオンを含有する塩が含まれる。
【００８８】
塩基性置換基を含有するレゾルシノール類似体は、種々の無機及び有機酸と多種多様な塩を形成する能力がある（例えば、Hu への米国特許Ｎｏ.６,１３２,７４０（２０００年１０月１７日発行）を参照のこと）。酸性であるレゾルシノール化合物は、種々の薬学的に許容できるカチオンと塩基塩を形成する能力がある。そのような塩の非限定的例には、ナトリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、ジエタノールアンモニウム塩、及びカリウム塩が含まれる。これら塩は、慣用的な技術により調製されることができる（例えば、Berge et al, J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977) 及び Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000 を参照のこと）。
【００８９】
Ｃ）製剤
上記のように、本発明は、皮膚ライトニング剤を送逹するための製剤に向けられている。本製剤は、少なくとも１のライトニング剤と、少なくとも１のヒドロキシル溶媒及び少なくとも１の共溶媒を含有する担体とを含む。典型的には、本発明は液体である。それは、使用される具体的な成分及びそれらの相対的濃度に依存して、溶液剤、懸濁液剤、又は乳液剤であることができる。
【００９０】
皮膚ライトニング剤（即ち、活性剤）の濃度は広く変動する。典型的には、活性剤は、約０.１〜約１０％（ｗ／ｖ）の量で製剤中に存在する。また、活性剤の量は、製剤の約０.１〜約５％（ｗ／ｖ）である。また、製剤中の活性剤の量は、製剤の約０.５〜約４％（ｗ／ｖ）である。また、製剤中の活性剤の量は、製剤の約２〜約４％（ｗ／ｖ）である。また、製剤中の活性剤の量は、製剤の約１〜約３％（ｗ／ｖ）である。また、製剤中の活性剤の量は、製剤の約１〜約２％（ｗ／ｖ）である。非限定的例として、製剤中の活性剤の量は、製剤の約１％（ｗ／ｖ）、約２％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）、又は約４％（ｗ／ｖ）である。
【００９１】
本製剤は、担体をも含有する。担体は、本製剤の９９.９％までを構成してもよい。典型的には、それは、少なくとも製剤の８０％（ｖ／ｖ）を構成する。製剤内に含有される担体の量は、使用される皮膚ライトニング剤の量及び先に記載した他の活性剤の存在で変動する。
【００９２】
担体は、少なくとも１のヒドロキシル化合物を含有する。ヒドロキシル化合物の量は変動し得るが、典型的には、担体の約２５〜約９５％（ｖ／ｖ）を構成する。典型的には、担体は、約５０〜約９０％（ｖ／ｖ）のヒドロキシル化合物を含有する。ヒドロキシル化合物の例には、グリコール類、低級アルカノール類及び水が含まれる。本製剤は単一のヒドロキシル化合物を含有しても、異なるヒドロキシル化合物の混和物が使用されてもよい。
【００９３】
幾つかの態様においては、ヒドロキシル化合物はグリコールである。種々の態様において、グリコールは、Ｃ2〜Ｃ12、Ｃ2〜Ｃ10、Ｃ2〜Ｃ8、又はＣ2〜Ｃ6グリコールである。グリコール化合物の非限定的例には、メチレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、及びヘキシレングリコールが含まれる。グリコール化合物は、キラル中心を含有できるので、異なるエナンチオマー及びジアステレオマー形態で存在することができる。更に、グリコール化合物の異なる幾何異性体も存在し得る。これら化合物のあらゆる幾何異性体、あらゆる光学異性体、及びあらゆる立体異性体、及びそれらの混合物が、本発明の製剤に使用されることができる。類似の化学特性を有する他の化合物がグリコールに置き換えられることができる。
【００９４】
担体中のグリコールの総量は、約０〜約９０％（ｖ／ｖ）で変動する。種々の態様では、担体は、最小で約０％、５％、１０％、１５％、又は２０％（ｖ／ｖ）のグリコールを含んでなる。種々の態様では、担体は、最大で約９０％、７５％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％又は４０％（ｖ／ｖ）のグリコールを含んでなる。これら上限と下限の間のあらゆる範囲が、本発明の範囲内のものとして意図される。
【００９５】
幾つかの態様においては、担体は、製剤の化合物の溶解性のバランスをとるために１を越えるグリコール化合物を含む。例えば、幾つかの態様においては、担体は、ヘキシレングリコール（ＨＧ）とプロピレングリコール（ＰＧ）の混合物を含有する。ヘキシレングリコールは、２−メチル−２,４−ペンタンジオールとも呼ばれ、例えば、Acros Organics（Morris Plains, NJ）から商業的に入手可能である。プロピレングリコールは、１,２−プロパンジオールとも呼ばれ、例えば、Sigma（St. Louis, MO）から商業的に入手可能である。
【００９６】
幾つかの態様においては、ヒドロキシル化合物は低級アルカノールである。本明細書で使用される“低級アルカノール”という用語は、全てのＣ1〜Ｃ6アルカノールを含み、全ての直鎖状又は分枝状又は環状低級アルカノールを含むがそれらに限定されない。幾つかの態様においては、これらアルカノールはＣ1〜Ｃ4アルカノールである。そのようなＣ1〜Ｃ4低級アルカノールの非限定的例には、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、及びｔｅｒｔ−ブタノールが含まれる。１つの例では、低級アルカノールはエタノール（ＥｔＯＨ）である。アルカノール化合物は、キラル中心を含有できるので、異なるエナンチオマー及びジアステレオマー形態で存在することができる。更に、アルカノール化合物の異なる幾何異性体も存在し得る。これら化合物のあらゆる光学異性体、あらゆる幾何異性体、及びあらゆる立体異性体、及びそれらの混合物が、本発明の製剤に使用されることができる。低級アルカノール類は、例えば、Fischer Scientific (Pittuburgh, PA) から商業的に入手可できる。類似の化学特性を有する他の化合物が低級アルカノールに置き換えられることができる。
【００９７】
担体中の低級アルカノールの総量は、約０〜約９０％（ｖ／ｖ）で変動する。種々の態様では、担体は、最小で約０％、５％、１０％、１５％、又は２０％（ｖ／ｖ）の低級アルカノールを含んでなる。種々の態様では、担体は、最大で約９０％、７５％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％又は４０％（ｖ／ｖ）の低級アルカノールを含んでなる。これら上限と下限の間のあらゆる範囲が、本発明の範囲内のものとして意図される。
【００９８】
幾つかの態様においては、ヒドロキシル化合物は水である。担体中の水の量は、約０〜約９０％（ｖ／ｖ）で変動する。種々の態様では、担体は、最小で約０％、５％、１０％、１５％、又は２０％（ｖ／ｖ）の水を含んでなる。種々の態様では、担体は、最大で約９０％、７５％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％又は４０％（ｖ／ｖ）の水を含んでなる。これら上限と下限の間のあらゆる範囲が、本発明の範囲内のものとして意図される。
【００９９】
幾つかの態様においては、担体は、ヒドロキシル化合物の混合物を含んでなる。例えば、異なる態様において、担体は、少なくとも１のグリコールと少なくとも１の低級アルカノールの混合物、少なくとも１のグリコールと水の混合物、少なくとも１の低級アルカノールと水の混合物、又は、少なくとも１のグリコール、少なくとも１の低級アルカノール及び水の混合物を含んでなる。
【０１００】
担体は少なくとも１の共溶媒も含有する。共溶媒は、約５〜約５０％（ｖ／ｖ）の量で存在する。より典型的には、それは約１０〜約３０％（ｖ／ｖ）の量で存在する。
【０１０１】
幾つかの態様においては、共溶媒は、ジアンヒドロヘキシトール類似体又はその誘導体である。ジアンヒドロヘキシトールの非限定的例には、イソソルバイド（isosorbide）、イソマンナイド（isomannide）、及びイソアイダイド（isoidide）が含まれる。そのような化合物又はその類似体若しくは誘導体のあらゆるものが、本発明の製剤に使用されることができる。幾つかの態様においては、共溶媒は、ジアンヒドロヘキシトールのジエーテル誘導体である。幾つかの態様においては、ジエーテル誘導体はジアルキルエーテル誘導体、好ましくは、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルエーテルである。幾つかの態様においては、共溶媒は、イソソルバイドのジアルキルエーテル誘導体、例えば、ジメチルイソソルバイド（ＤＭＩ）であり、これは、例えば、Aldrich（Milwaukee, WI）から商業的に入手可能である。
【０１０２】
幾つかの態様においては、共溶媒は、Ｃ10〜Ｃ20脂肪酸の低級アルキルエステルである。そのような脂肪酸エステルの非限定的例には、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、及びアラキドン酸の低級アルキルエステルが含まれる。より特定的な例には、ラウリン酸メチル、パルリン酸メチル（methyl palurate）、ステアリン酸メチル、ラウリン酸エチル、パルミチン酸エチル、ステアリン酸エチル等が含まれる。
【０１０３】
他の態様においては、共溶媒は、環状アミド、カルバメート、又はカーボネートである。幾つかの態様においては、共溶媒は、例えば、Ｎ−アルキルピロリドンを含むピロリドンである。そのような有用なピロリドンの非限定的な一例は、Ｎ−メチル−２−ピロリドンである。
【０１０４】
上記のいずれの共溶媒も、キラル中心を含有できるので、異なるエナンチオマー及びジアステレオマー形態で存在することができる。更に、それら化合物の異なる幾何異性体も存在し得る。これら化合物のあらゆる幾何異性体、あらゆる光学異性体、及びあらゆる立体異性体、及びそれらの混合物が、本発明の製剤に使用されることができる。類似の化学特性を有する他の化合物が共溶媒用に使用されることができる。
【０１０５】
担体中の成分の比率は、本製剤に使用される皮膚ライトニング剤の溶解性と浸透性並びに他の要因に依存して変動する。幾つかの態様においては、この比率は、本製剤により起こる刺激の量を増やすことなく本製剤の最良の効力を達成するために変動される。例えば、担体中のグリコールの量は約０〜約９０％（ｖ／ｖ）で変動する。幾つかの態様においては、ＨＧとＰＧの両方が担体の成分であり、そして、ＨＧの量は約０〜約１５％（ｖ／ｖ）で変動し、ＰＧの量は約２０〜約５０％（ｖ／ｖ）で変動する。担体中の共溶媒の量は約５〜約４０％（ｖ／ｖ）で変動する。幾つかの態様においては、担体中の共溶媒の量は、約１０〜約２０％（ｖ／ｖ）で変動する。担体中の低級アルカノールの量は、約０〜約９０％（ｖ／ｖ）で変動する。担体中の諸成分の比率が、使用される具体的な活性剤に依存して変動することは可能であるが、有用な製剤は：約４５％のグリコール、約１５％の共溶媒、及び約４０％の低級アルカノール（ｖ／ｖ／ｖ）を含んでなる。特に有用な製剤は：約５％のＨＧ、約４０％のＰＧ、約１５％のＤＭＩ、及び約４０％のエタノール（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）を含んでなる。更に、担体中の低級アルカノールの量は、担体の他の成分の比率をほぼ同じに保ちながら、本製剤に加えられる皮膚ライトニング剤の量に依存して変動してもよい。例えば、低級アルカノール濃度は、望まれる濃度に依存して使用される皮膚ライトニング剤の量の計算に基づいて減じられてもよい。
【０１０６】
皮膚ライトニング剤に加えて、当業者は、本製剤のエレガンスを増進させまた需要者にアピールするために担体に加えられることができる他の膨大な医薬賦形剤に気付くであろう。CTFA Cosmetic Ingredient Handbook Second Edition (1992) は、本発明の製剤における使用に適し得る、スキンケア産業で広く使用される多種多様な非限定的化粧品及び医薬品成分を記載している。これら成分クラスの非限定的な例には：フラグランス、色素、着色剤、エッセンシャルオイル、皮膚センセート（sensate）、アストリンジェント等（例えば、チョウジ油、メントール、カンファー、ユーカリ油、ユージノール、乳酸メンチル、ウィッチハーゼル（witch hazel）蒸留物）、抗凝結剤、抗起泡剤、抗酸化剤、結合剤、緩衝剤、増量剤、キレート剤、着色剤、化粧用アストリンジェント、化粧用殺生物剤、変性剤、ｐＨ調節剤、噴射剤、還元剤、分離剤、皮膚コンディショニング剤（例えば、雑多な及び閉塞性のものを含む保湿剤）、皮膚スムーシング及び／又はヒーリング剤（例えば、パンテノール類似体（例えば、エチルパンテノール）、アロエベラ、パントテン酸類似体、アラントイン、ビサボロール、及びグリシルリジン酸ジカリウム）等などの審美成分が含まれる。
【０１０７】
他の活性成分が本製剤に加えられてもよい。そのような一例はサンスクリーン（ＵＶＡ又はＵＶＢブロッカー）である。それらは、再色素沈着を予防するため、太陽又はＵＶ誘発皮膚暗色化に対して保護するため、又は皮膚メラニン及び皮膚色素沈着作用を減ずる能力を高めるために、本製剤に取り入れられてもよい。例えば、Hu への米国特許Ｎｏ.６,１３２,７４０（２０００年１０月１７日発行）を参照のこと。皮膚ライトニング剤に加えて他の成分を取り入れる潜在的な有用性は、当業者には容易に理解されるであろう。
【０１０８】
Ｄ）製造方法
本製剤は、当業者に周知である方法を用いて調製されることができる。例えば、本製剤は、担体成分を容量対容量又は重量対重量基準で一緒に混合することにより調製される。担体成分は、どのような順番で一緒にされてもよい。活性成分は、別々に計量されて担体と合わされる。幾つかの態様においては、担体が、乾燥活性成分をゆっくり湿潤させるために乾燥活性成分に徐々に加えられる。また、活性成分が、担体に加えられてもよく、これも徐々に行われることができる。幾つかの態様においては、活性成分は担体中に溶解する。溶解を容易にするために、幾つかの態様においては、担体と活性成分を保持する容器が、渦を巻くこと又は磁気攪拌機上に載せられた容器中に磁気攪拌子を入れることが含まれるがこれらに限定されない方法により攪拌される。
【０１０９】
Ｅ）用量及び使用
別の側面では、本発明は、皮膚をライトニングするか又は皮膚の色素沈着の形成を予防する方法を提供する。この方法は、対象の皮膚のある領域に、皮膚ライトニング剤を薬学的に許容できる担体と混合して含んでなる有効量の医薬製剤を投与することを含んでなる。本製剤は、一回用量で投与されても、望まれる効果を達成するために複数用量を必要としてもよい。
【０１１０】
効果的であるためには、適切な用量処方、投与される各々の用量、及び活性化合物の投与間の具体的間隔は、用いられる特定の活性化合物、治療される患者の状態、大きさ及び年齢、選ばれた活性剤の毒性と半減期、患者における他の薬剤の存在、望まれる効果、及び治療される疾患、障害及び状態の性質や重さに依存するであろう。具体的には、活性化合物は、治療される障害又は状態の望まれる治療又は改善をもたらす量と間隔で投与される。試験投与量は、動物実験及び臨床報文の結果を考慮した後に選ばれよう。医師がこれら決定を行うことになろう。
【０１１１】
例えば、有効量及び治療プロトコルは、慣用的な方法により、つまり、実験動物において低用量で始めてから効果を追跡し、用量処方も系統的に変動させながら、用量を増やすことにより決定されることができる。可能な場合には、ヒトで試験して使用する前に、まず治療される組織タイプへの、次いで有用な動物モデルシステムでの化合物の毒性を in vitro で測定することが望ましい。哺乳動物試験などの動物試験が、生物活性物質の体重１ｋｇ当たりの最大許容量（ＭＴＤ）を決めるのに広く使用されている。当業者は、ヒトを含む他の種への効力と毒性回避のための用量を予測できる。
【０１１２】
当業者は、特定の場合に選ばれたエンドポイントが、治療される疾患、状態又は障害；患者、対象又は治療する医師により望まれる結果；及び他の要因に従って変動することを理解するであろう。例えば、炎症又は黒皮症などの疾患により起こる色素過剰を元に戻すなど、皮膚の色をライトニングするために本製剤を使用するときは、多くのエンドポイントのどの一つでも選ぶことができる。エンドポイントは、例えば、対象が治療の結果に単に“満足する”ときなどとして主観的に定義されることができる。エンドポイントは、治療の結果への患者又は医師の満足によって決定されることができる。また、エンドポイントは、客観的に定義されることもできる。例えば、治療された領域の患者又は対象の皮膚がカラーチャートと比較されてもよい。次いで、治療された領域の皮膚の色が外観的にそのチャートの色と似たときに治療が終了されてもよい。また、治療された皮膚の対照が測定され、そして、治療された皮膚が特定の対照に到達するときに治療が終了されてもよい。治療された皮膚のメラニン含量が特定の値に到達したときに治療が終了されてもよい。メラニン含量は、組織学的方法を含む当業者に知られた、メラニンの染色による増幅を伴うか伴わないどのようなやり方で決定されてもよい。
【０１１３】
しかしながら、典型的には、皮膚ライトニング剤は、本製剤中に０.１〜１０％（ｗ／ｖ）の量で存在する。本製剤は、ライトニングを必要とする皮膚 に毎日１〜４回施される。投与は、望まれる脱色素が達成されるまで毎日基準で続けられる。その後の再適用が周期基準で必要になることもある。
【０１１４】
皮膚ライトニング製剤が有益であると当業者に知られている数多くの状態が存在する。例えば、Freedberg et al., eds. (1999) Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine, Fifth Edition, 987, McGraw-Hill, New York を参照のこと。そのような障害には、妊娠中（妊娠顔又は褐色斑）又はエストロゲン−プロゲステロン避妊後のいずれかに起こる突発性黒皮症などのメラノサイト機能亢進により起こる局所色素過剰；良性メラノサイト機能亢進、及び老化ぼくろなどの増殖により起こる局在的色素過剰；外傷後色素沈着及び瘢痕などの事故性色素過剰；炎症後色素過剰；及び傷を受けた皮膚が再色素形成されずに正常な皮膚の残余ゾーンが脱色素して皮膚全体に均一な白色を与える一定の形態の白斑が含まれるがこれらに限定されない。更に、皮膚ライトニングが有益である数多くの他の状態が存在する。非限定的な例として、そのような皮膚の状態は、ほくろ、Moynahan 症候群、中央顔面神経性癒合不全多発性ほくろ（centrofacial neurodysraphic lentiginosis）、Peutz-Jegher 症候群、ＰＵＶＡ、Sotos 症候群、日光ほくろ（肝斑など）、発疹性ほくろ、ミルクコーヒー斑点、神経繊維腫症、Albright 症候群、Silver-Russell 症候群、Westerhof 症候群、Watson 症候群、Bloom 症候群、胃皮症候群（gastrocutaneous syndrome）、Becker 黒色症、扁平母斑、そばかす、ＮＡＭＥ／ＬＡＭＢ症候群、黒色魚鱗癬（ichthyosis nigricans）、晩発性皮膚ポルフィリン症、血色症、肝レンズ核変性症、Gaucher 病、Niemann-Pick 病、ＡＣＴＨ及びＭＳＨ産生性腫瘍、外因性ＡＣＴＨ療法、Addison 病、エストロゲン療法、Carney 複雑症候群（Carney complex syndrome）、ヒ素症（arsenicals）、ブスルファン、光化学剤（ソラレン類又はタールなど）、Berloque 皮膚炎、Kwashiorkor、ペラグラ、スプルー、ビタミンＢ12不全症、紫外線照射（照射焼け又は日焼け）、熱照射、α，β，γイオン化照射、外傷（慢性掻痒など）、炎症後黒色症（皮疹又は薬剤発疹など）、扁平苔癬、円板状エリテマトーデス、メラノーマ、肥満細胞症、腺腫及びリンパ腫を伴う黒色表皮腫、全身強皮症、慢性肝不全、Whipple 症候群、Cronkhite-Canada 症候群、神経皮膚黒色症、家族性眼窩骨膜色素過剰（familial periorbital hyperpigmentation）、家族性進行性色素過剰、Dowling-Degos 病、先天性異常角化症、Fanconi 症候群、ヒトキメラ（human chimaera）、Dohi の先端色素沈着、Kitamura の網状先端色素沈着、皮膚病性色素網状帯（dermatopathia pigmentosa reticularis）、ＰＯＥＭＳ症候群、カーボンベイビー症候群、全身５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、局所窒素マスタード、ブレオマイシン、慢性単純苔癬（lichen simplex chronicus）、アトピー性皮膚炎、乾癬、及び黒なまずによって起こり得る。
【０１１５】
医薬用途に加えて、本発明の製剤は化粧目的に有用である。本発明の方法のための化粧適用は、障害により害されていない正常な皮膚の外観を高めるか又は変えるための１又はそれを越える化合物を含有する組成物の局所適用を包含する。メラニン生成の結果（例えば、そばかす）としての皮膚における目を引くが望まれない色素沈着の発生は、本発明の方法を使用して治療されることができる。
【０１１６】
別の側面では、本製剤は、皮膚ライトニング製剤を調製するためのキットを提供する。そのキットは、皮膚ライトニング剤（上記した通りである）、少なくとも１の容器、共溶媒、及び、グリコール類、低級アルカノール類及び水からなる群から選択される少なくとも１のヒドロキシル化合物を含有する。幾つかの態様においては、担体は、共溶媒、少なくとも１のグリコール、及び低級アルカノールを含んでなる。一定の特定の態様においては、担体は、イソソルバイド、例えば、ジメチルイソソルバイド、少なくとも１のグリコール、例えば、ヘキシレングリコール及び／又はプロピレングリコール、及び、低級アルカノール、例えば、エタノールを含んでなる。担体及び活性剤の成分は、予め設定された用量で又は使用量で提供されてもされなくてもよい。
【０１１７】
容器は、種々の目的を有し、それには、混入を阻止すること、蒸発又は乾燥を最小限にすること、混合を容易にすること、又は当該技術分野で知られた他の種々の目的が含まれるがこれらに限定されない。容器は、望まれる目的に適するあらゆる材料から作られる。例えば、幾つかの態様においては、キットは、本製剤の諸成分を含有してそれらを混ぜるための種々の容器を包含し、それら容器には、分割されたボトル又は分割されたホイルパケットが含まれるがこれらに限定されないとはいえ、幾つかの態様においては、それら諸成分は、単一の分割されていない容器に入れられる。追加の非限定的な容器の例には、シリンジ、箱、袋等が含まれる。例えば、幾つかの態様においては、キットは、皮膚ライトニング剤並びに担体と上で説明した何らかの追加成分とを含有する既に調製された製剤を含有する一つの容器を包含する。また、キットは、皮膚ライトニング剤と担体とを含有する別々の容器を包含し、そして担体の少なくとも１の成分が別の容器に含有されてもよい。担体の諸成分が、全て別々の容器に入れられても、１又はそれを越える成分を一緒に含有する容器に入れられてもよい。例えば、キットは、皮膚ライトニング剤と少なくとも１の共溶媒又はヒドロキシル化合物とを含有する別々の容器を包含してもよい。また、キットは、皮膚ライトニング剤と、共溶媒とヒドロキシル化合物の各々を含有する別々の容器を包含してもよい。キットは、本製剤の種々の成分を混ぜるために、担体の諸成分を混ぜるための容器とその担体を皮膚ライトニング剤と混ぜるための容器とを含む、追加の容器を包含してもよい。皮膚ライトニング剤は、容器内で担体と一緒に混合される。また、担体の諸成分が、まず一緒に混合されてから活性剤と混合されてもよい。キットは、上記のような追加の成分も含むことができる。これら追加の成分は別の容器に入れられてから、本製剤の他の成分と混合される。また、これら追加の成分は、本製剤の１又はそれを越える成分と既に混合されていてもよい。
【０１１８】
本キットは、皮膚をライトニングするために使用されることができ、そしてその皮膚ライトニング製剤用のアプリケーターを含んでもよい。本明細書で使用される“アプリケーター”という用語は、本製剤があらゆる適用方法を使用して適用されることができるどのような道具をも意味する。当業者は、本製剤を局所投与するためのアプリケーターとして役立つ数多くの道具に思い当たるであろう。アプリケーターの非限定的な例には、スポンジ、ピペット、綿棒及びブラシが含まれる。
【０１１９】
本キットは、そのキットが皮膚をライトニングするために使用されることを示すラベルを更に含んでもよい。そのラベルは、必要な場合には諸成分を混ぜための操作及び／又は皮膚をライトニングするためにそのような諸成分を使用するための操作を指示した使用説明を含んでもよい。本キットは、更に、そのキットが皮膚をライトニングするために使用されることを示したパッケージ内挿物を含んでもよい。そのパッケージ内挿物は、必要な場合には諸成分を混ぜための操作及び／又は皮膚をライトニングするためにそのような諸成分を使用するための操作を指示した使用説明を含んでもよい。
【０１２０】
医師、薬剤師又は使用主体のための情報及び／又は使用説明書を含有するタイプの記憶補助書面を提供することが望ましいと言える。そのような記憶補助の非限定的例には、本製剤が適用されるべき処方日数に対応する容器の数、同じタイプの情報を含むカード、又はカード上に印刷されたカレンダー、例えば、“第１週，月曜，火曜・・”、・・“第２週，月曜，火曜・・”等が含まれる。他の種々の記憶補助が容易に思い浮かぶ。
【０１２１】
本キットは、一回で日量を小出しするように設計されたディスペンサーを含んでもよい。“日量”は、所与の日における本製剤の適用量又は数回の適用量である。ある場合には、ディスペンサーは、処方に従うのを更に容易にするために記憶補助と共に装着される。そのような記憶補助の非限定的な例は、既に小出しされた日量の数を示す機械カウンターである。そのような記憶補助の別の非限定的な例は、液晶表示に結がれたバッテリー駆動式マイクロチップメモリー、又は、例えば、最後に日量が投与された日を表示するか及び／又は投与されるべき次の日がいつかを注意喚起する可聴注意喚起シグナルである。
【０１２２】
以下の非限定的実施例は、本発明の一定の好ましい態様を例示するものである。本製剤は、暗色皮膚を有するユカタンブタで実験的に試験された。ユカタンブタの皮膚は、多くの生理学的及び形態学的特徴をヒトの皮膚と共有する。例えば、米国特許Ｎｏ.５,４７０,５６７に記載のように、表皮及び皮膚、表皮細胞のトリチウム標識チミジンパターン及びインデックス、表皮細胞回転置換時間、並びに、皮膚における血管の大きさ、配向及び分布がヒトに類似している。変動する濃度の４−シクロペンチルレゾルシノール及び４−シクロヘキシルレゾルシノールが、種々の担体を使用して、ユカタンブタの背中に投与された。これら実験の結果から代表的データが図１〜５に示される。
【実施例】
【０１２３】
実施例１：ユカタンブタ
Ａ．動物
暗色皮膚を有するユカタンブタがこの検討に使用された。ブタ達は、Charles River Laboratories, Windham, Me, and Sinclair Laboratories, MO から得られた。
【０１２４】
Ｂ．皮膚ライトニング剤及び製剤の調製
４−シクロペンチルレゾルシノール及び４−シクロヘキシルレゾルシノールが、Medicinal Chemistry OSIP/Birmingham, UK により合成されて提供された。全ての試験材料は、Department of Pharmaceutical Development/OSI Pharmaceuticals, Inc./Birmingham, UK により調製されて−２０℃の冷凍庫内に保管された。
【０１２５】
使用された溶媒及び他の成分は、商業的に入手可能であり、次の供給業者から商業的に入手された：エタノール（絶対），Fisher (Pittsburgh, PA) から；プロピレングリコール（ＵＳＰ），Sigma (St. Louis, MO) から；ヘキシレングリコール，Acros Organics (Morris Plains, NJ) から；ジメチルイソソルバイド，Aldrich (Milwaukee, WI) から；そして、ＩＰＭ，BUFA (Netherlands) から。
【０１２６】
異なる溶媒成分の組合せである担体（“ビヒクル”とも呼ばれる）が、個々の溶媒中での皮膚ライトニング剤の溶解性に基づいて選ばれた。試験ビヒクルを決めるときの鍵となる因子は、皮膚ライトニング剤のビヒクル中での溶解性、皮膚ライトニング剤のビヒクル中での析出がないこと、皮膚ライトニング剤のビヒクル中での安定性、及びビヒクル中の皮膚ライトニング剤による皮膚への浸透性であった。
【０１２７】
ＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨ担体が、それら４溶媒を容量対容量基準で適切な比率で一緒に混合することにより調製された。それら溶媒はどのような順序で一緒に混合されてもよい。この担体を活性剤と混ぜるために、担体が乾燥活性剤に徐々に加えられ、その乾燥材料がゆっくり湿潤にされた。次いで、その活性剤は混合により担体中に溶解された。
【０１２８】
溶液の量は、重量又は容量により測定される。いずれの測定が使用されてもよいが、測定のやり方が一貫していることが重要である。
【０１２９】
４−シクロペンチルレゾルシノールのＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨ中の１％溶液が、０.４０２３９ｇの４−シクロペンチルレゾルシノールを計量して４０ｍｌのＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨ（５.１／２.２／１５.４／１９.５）（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）に加え、１０.１ｍｇ／ｍｌの製剤溶液に生成させることにより調製された。
【０１３０】
４−シクロヘキシルレゾルシノールのＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨ中の２％溶液が、０.８０３０７ｇの４−シクロヘキシルレゾルシノールを計量して４０ｍｌのＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨ（５.１／２.２／１５.４／１９.５）（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）に加え、２０.１ｍｇ／ｍｌの製剤溶液を生成させることにより調製された。
【０１３１】
活性剤又は他の成分の濃度を変動させた追加の製剤も、上記の通りにして、又は適切な濃度の製剤を生成させるために本明細書に更に記載された通りに使用される量を変えて製造されることができる。
【０１３２】
Ｃ．処置の方法及び結果の評価
約３ｃｍｘ３ｃｍに計った７部位が、動物の肩甲骨と骨盤の間の脊椎の各々の側で印を付けられた。それら部位は、重ならないように十分に隔てられた。各々の動物の背中に複数の処置が施された。各々の実験動物は、同じ諸処置を受けた。
【０１３３】
各々のスポットが、２０μｌの試験溶液で、一週間当たり５日間で一日当たり２回適用されることで局所処置された。これは、同じ用量の活性剤になる。溶液は、マイクロピペットで正確な容量を予定された領域にピペッティングしてその溶液を拡げることにより投与された。動物の皮膚上の各々のスポット又は試験部位は、週に３回、色素変化、紅斑及び瘢痕について０〜４の等級でグレード付けされた。処置は、色素沈着がグレード１のレベル（顕著な色素沈着の均一な減少）に低下するまで又は１２週まで続けられた。
【０１３４】
結果は、異なるタイプの統計学的分析法である、ＡＮＯＶＡ、Kruskal-Wallis 試験法及び Dunnett の複数比較法を使用して、以下に示すように分析された。ＡＮＯＶＡは、サンプリングされたデータが、Gaussian bell 形分散に従う集団からのものであると仮定する統計学的試験であって、その分散がほぼ Gaussian だけであったとしても、特に大きな数でよく機能する統計学的試験である。Kruskal-Wallis 試験は、３又はそれを越える不対グループを比較する非パラメトリック試験である。Dunnett の試験は、各々の実験的平均値をコントロール平均値と比較するための操作である。提示された各々のグラフに、どの統計学的試験が行われたかが示されている。
【０１３５】
Ｄ．試験
“ビヒクル”とも呼ばれる担体が、２種の異なる皮膚ライトニング剤を使用して試験された。試験された１種のビヒクルは、ジメチルイソソルバイド／ヘキシレングリコール／プロピレングリコール／エタノールであった。結果を表１及び図１に示す。
【０１３６】
【表１】
2006516605.tif 000015
【０１３７】
図１は、ＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨ中の１％（ｗ／ｖ）４−シクロペンチルレゾルシノール、２％（ｗ／ｖ）４−シクロヘキシルレゾルシノール、及びＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨ溶液単独が局所適用されたユカタンブタの脱色素効果を比較するものである。この図は、両活性剤がＨＧ／ＤＭＩ／ＰＧ／ＥｔＯＨ中で高い効力を有することを示している。これら皮膚ライトニング剤のＰＧ／ＥｔＯＨ中での使用に関するデータが以下の表２に示される。
局所的な皮膚刺激の証拠はいずれの処置部位でも現れなかった。
【０１３８】
Ｅ．再色素沈着
ＨＧ／ＤＭＩ／ＰＧ／ＥｔＯＨ（５／１５／４０／４０）中の１％４−シクロペンチルレゾルシノール及び２％４−シクロヘキシルレゾルシノールでの１２週間の局所処置後に処置を止めた後も色素沈着が追跡された。
【０１３９】
図２は、ＨＧ／ＤＭＩ／ＰＧ／ＥｔＯＨ溶液単独についての処置中止後の脱色素の可逆性を、該溶液中の異なるパーセンテージの４−シクロペンチルレゾルシノール及び４−シクロヘキシルレゾルシノールでの処置と比較するものである。この結果は、１％４−シクロペンチルレゾルシノール及び２％４−シクロヘキシルレゾルシノールで処置された試験部位が、処置の中止後６週間で徐々に再色素沈着の徴候を示すことを示している。
【０１４０】
Ｆ．照合結果
幾つかの実験部位からの結果が、異なるビヒクル中での４−シクロペンチルレゾルシノール及び４−シクロヘキシルレゾルシノールの効力のより包括的な比較を提供するために照合された。この比較に含まれる試験された追加のビヒクルには：１）プロピレングリコール／エタノール（ＰＧ／ＥｔＯＨ），これは容量対容量基準で調製され、それに活性剤が重量対容量基準で加えられて溶液になるまで攪拌された、及び、２）ＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨ＋２％（ｗ／ｗ）ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ），これは、ＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨ／ＩＰＭを５／４０／１５／３６／２（ｗ／ｗ／ｗ／ｗ／ｗ）で混合することにより調製され、それに活性剤が重量対容量基準で加えられた。ＩＰＭは、浸透増進剤として加えられ、それが本製剤の効力を高めるかどうかが見られた。纏められた結果が表２に示される。
【０１４１】
【表２】
2006516605.tif 000016
【０１４２】
Kruskall-Wallis 試験及び Dunnetts 複数比較試験が、同じプロトコルを使用した幾つかの異なる実験からのデータの比較に基づいてこれら結果を計算するのに使用された。
これら製剤は全て実質的に上記の通りに調製されたが、適切な濃度にするために量は変えられた。
【０１４３】
図３は、３種の異なるビヒクル系での局所適用４−シクロペンチルレゾルシノールのユカタンブタ色素沈着への効果の比較を示すものである。データは、非パラメトリック法（Kruskal-Wallis 試験及び Dunnett の複数比較）を使用して分析された。
【０１４４】
図３Ａは、ＰＧ／ＥｔＯＨ（３０／７０）中の１％（ｗ／ｖ）及び２％（ｗ／ｖ）４−シクロペンチルレゾルシノールを局所投与したユカタンブタの皮膚色素沈着への効果をビヒクル単独と比較するものである。
【０１４５】
図３Ｂは、ＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨ（５／４０／１５／４０）中１％（ｗ／ｖ）及び２％（ｗ／ｖ）濃度の４−シクロペンチルレゾルシノールの、ＰＧ／ＥｔＯＨ中２％（ｗ／ｖ）の４−シクロペンチルレゾルシノール及びＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨビヒクル単独との比較を示すものである。
【０１４６】
図３Ｃは、２％（ｗ／ｗ）ＩＰＭをＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨビヒクルへ加えることの効果を示すものである。図４Ｃも、ＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨ／ＩＰＭ中の１％（ｗ／ｖ）及び２％（ｗ／ｖ）４−シクロペンチルレゾルシノールを局所投与したユカタンブタの皮膚色素沈着への効果を、ＰＧ／ＥｔＯＨ中２％（ｗ／ｖ）４−シクロペンチルレゾルシノール及びＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨ＋２％（ｗ／ｗ）ＩＰＭビヒクル単独と比較するものである。
【０１４７】
これら結果は、ＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨ中の１％及び２％４−シクロペンチルレゾルシノールは、ビヒクルとは満足のゆく差があり、色素沈着を減じる傾向はあるものの、ＰＧ／ＥｔＯＨビヒクルを使用した結果からは満足のゆく差がないことを示している。
【０１４８】
図４は、３種の異なるビヒクル系で４−シクロヘキシルレゾルシノールを局所投与したユカタンブタの色素沈着への効果を比較するものである。データは、非パラメトリック法（Kruskal-Wallis 試験及び Dunnett の複数比較）を使用して分析された。
【０１４９】
図４Ａは、ＰＧ／ＥｔＯＨ中の５％（ｗ／ｖ）４−シクロヘキシルレゾルシノールの皮膚色素沈着への効果を示すものである。
【０１５０】
図４Ｂは、ＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨ／ＩＰＭ中の２％（ｗ／ｖ）４−シクロヘキシルレゾルシノールの皮膚色素沈着への効果を、ＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨ＋２％（ｗ／ｗ）ＩＰＭ溶液単独及びＰＧ／ＥｔＯＨ中５％（ｗ／ｖ）４−シクロヘキシルレゾルシノールと比較するものである。
【０１５１】
図４Ｃは、ＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨ中の２％（ｗ／ｖ）４−シクロヘキシルレゾルシノールの皮膚色素沈着への効果をＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨ溶液単独と比較するものである。
【０１５２】
これらグラフに示された結果は、２％（ｗ／ｗ）ＩＰＭを有するか又は有しないＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨが、２％の４−シクロヘキシルレゾルシノールの脱色素作用を向上させることを示している。刺激は見られない。
【０１５３】
図５は、２種の異なるビヒクル中の４−シクロペンチルレゾルシノール及び４−シクロヘキシルレゾルシノールの局所投与のユカタンブタにおける皮膚色素沈着への効果を比較するものである。データは、非パラメトリック法（Kruskal-Wallis 試験及び Dunnett の複数比較）を使用して分析された。
【０１５４】
図５Ａは、ＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨ／ＩＰＭビヒクル中の１％（ｗ／ｖ）及び２％（ｗ／ｖ）４−シクロペンチルレゾルシノール並びにＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨ／ＩＰＭビヒクル中の２％（ｗ／ｖ）４−シクロヘキシルレゾルシノールの皮膚色素沈着への効果を、ＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨ＋２％（ｗ／ｗ）ＩＰＭビヒクル単独と比較するものである。
【０１５５】
図５Ｂは、ＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨビヒクル中の１％（ｗ／ｖ）及び２％（ｗ／ｖ）４−シクロペンチルレゾルシノール並びにＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨビヒクル中の２％（ｗ／ｖ）４−シクロヘキシルレゾルシノールの皮膚色素沈着への効果を、ＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨビヒクル単独と比較するものである。刺激は見られなかった。
【０１５６】
全体として、これら図面中の結果は、ＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨビヒクルが、ユカタンブタにおける４−シクロペンチルレゾルシノール及び４−シクロヘキシルレゾルシノール両方の脱色素効力を向上させたことを示している。ＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨをビヒクルとして使用するそれら製剤について刺激は観察されなかった。
【０１５７】
均等物
本発明が、明確さと理解のために幾分詳細に説明されてきたが、当業者は、この開示を読むことによって、種々の変更が、本発明の精神や請求の範囲から逸脱することなく行われ得ることが分かるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１５８】
【図１】図１は、局所適用されたＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨ中の１％（ｗ／ｖ）４−シクロペンチルレゾルシノール及び２％（ｗ／ｖ）４−シクロヘキシルレゾルシノールのユカタンブタへの脱色素効果を、ＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨ溶液単独と比較して表したグラフである。星印は、ＡＮＯＶＡ及び Kruskal-Wallis 試験を使用しての、溶液単独からの統計的有意性（ｐ＜０.０５）を示す。
【図２】図２は、ＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨ溶液単独での治療中止後の脱色素の可逆性を、該溶液中の異なる濃度の４−シクロペンチルレゾルシノール及び４−シクロヘキシルレゾルシノールと比較して表したグラフである。
【図３Ａ】図３Ａは、ＰＧ／ＥｔＯＨ中の１％（ｗ／ｖ）及び２％（ｗ／ｖ）４−シクロペンチルレゾルシノールの局所適用のユカタンブタの皮膚色素沈着への効果を比較して表したグラフである。星印は、それぞれのビヒクルコントロールからの統計的な差を示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、ＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨ中の１％（ｗ／ｖ）及び２％（ｗ／ｖ）４−シクロペンチルレゾルシノールの局所適用のユカタンブタの皮膚色素沈着への効果を、ＰＧ／ＥｔＯＨ中の２％（ｗ／ｖ）４−シクロペンチルレゾルシノール及びＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨビヒクルと比較して表したグラフである。星印は、ビヒクルコントロールからの統計的な差を示す。
【図３Ｃ】図３Ｃは、ＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨ／ＩＰＭ中の１％（ｗ／ｖ）及び２％（ｗ／ｖ）４−シクロペンチルレゾルシノールの局所適用のユカタンブタの皮膚色素沈着への効果を、ＰＧ／ＥｔＯＨ中の２％（ｗ／ｖ）４−シクロペンチルレゾルシノール及びＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨ＋２％（ｗ／ｗ）ＩＰＭビヒクル単独と比較して表したグラフである。星印は、ビヒクルコントロールからの統計的な差を示す。
【図４Ａ】図４Ａは、ＰＧ／ＥｔＯＨ中の５％（ｗ／ｖ）４−シクロヘキシルレゾルシノールの局所適用のユカタンブタの皮膚色素沈着への効果を示すグラフである。
【図４Ｂ】図４Ｂは、ＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨ／ＩＰＭ中の２％（ｗ／ｖ）４−シクロヘキシルレゾルシノールの局所適用のユカタンブタの皮膚色素沈着への効果を、ＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨ＋２％（ｗ／ｗ）ＩＰＭ溶液単独及びＰＧ／ＥｔＯＨ中の５％（ｗ／ｖ）４−シクロヘキシルレゾルシノールと比較して表したグラフである。星印は、ビヒクルコントロールからの統計的な差を示す。
【図４Ｃ】図４Ｃは、ＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨ中の２％（ｗ／ｖ）４−シクロヘキシルレゾルシノールの局所適用のユカタンブタの皮膚色素沈着への効果を、ＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨ溶液単独と比較して表したグラフである。星印は、ビヒクルコントロールからの統計的な差を示す。
【図５Ａ】図５Ａは、ＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨ／ＩＰＭビヒクル中の１％（ｗ／ｖ）及び２％（ｗ／ｖ）４−シクロペンチルレゾルシノール及びＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨ／ＩＰＭビヒクル中の２％（ｗ／ｖ）４−シクロヘキシルレゾルシノールの局所適用のユカタンブタの皮膚色素沈着への効果を、ＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨ＋２％（ｗ／ｗ）ＩＰＭビヒクル単独と比較して表したグラフである。星印は、ビヒクルコントロールからの統計的な差を示す。
【図５Ｂ】図５Ｂは、ＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨビヒクル中の１％（ｗ／ｖ）及び２％（ｗ／ｖ）４−シクロペンチルレゾルシノール及びＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨビヒクル中の２％（ｗ／ｖ）４−シクロヘキシルレゾルシノールの局所適用のユカタンブタの皮膚色素沈着への効果を、ＨＧ／ＰＧ／ＤＭＩ／ＥｔＯＨビヒクル単独と比較して表したグラフである。星印は、ビヒクルコントロールからの統計的な差を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【国際調査報告】
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