(57)【要約】式Ｉの化合物2006525328.tif 000019または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、活性代謝物、ラセミ化合物またはその鏡像異性体を、冠動脈および非冠動脈インターベンションプロシージャと併せて投与する心疾患の治療方法を開示する。
2006525328.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
任意の順序で実施される以下のステップ
ａ）式Ｉの化合物
【化１】
2006525328.tif 000015
または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、活性代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物またはその鏡像異性体を投与すること、および
ｂ）ＰＣＩプロシージャを実施すること
から構成される、心疾患およびその再発の治療および／または予防を必要とする患者における、治療および／または予防法。
【請求項２】
任意の順序で実施される以下のステップ
ａ）式Ｉの化合物
【化２】
2006525328.tif 000016
または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、活性代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物またはその鏡像異性体をアスピリンと併用して投与すること、および
ｂ）ＰＣＩプロシージャを実施すること
から構成される、心疾患およびその再発の治療および／または予防を必要とする患者における、治療および／または予防法。
【請求項３】
記載の順序で実施される以下のステップ
ａ）第一に、式Ｉの化合物
【化３】
2006525328.tif 000017
または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、活性代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物またはその鏡像異性体を、任意でアスピリンと併用して投与すること、
ｄ）第二に、ＰＣＩプロシージャを実施すること、および
ｂ）第三に、式Ｉの化合物または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、活性代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物またはその鏡像異性体を、任意でアスピリンと併用して投与すること
から構成される、心疾患およびその再発の治療および／または予防を必要とする患者における、治療および／または予防法。
【請求項４】
以下の順序のステップ
ａ）治療上有効量の式Ｉの化合物、または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、活性代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物またはその鏡像異性体を、ＰＣＩプロシージャ実施約２日から３０日前に、任意でアスピリンまたは他の心臓保護剤と併用して投与すること、
ｂ）ＰＣＩプロシージャを実施すること、および
ｃ）治療上有効量の式Ｉの化合物、または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、活性代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物またはその鏡像異性体を、ＰＣＩプロシージャ実施約０日から３６５日後に、任意でアスピリンまたは他の心臓保護剤と併用して投与すること
から構成される、請求項１、２、または３に記載の方法。
【請求項５】
式Ｉの化合物が、２−アセトキシ−５−（α−サイクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸付加塩、またはその鏡像異性体である、請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項６】
心疾患が、冠動脈閉塞症、再狭窄、急性冠症候群、高リスク血管病、鬱血性心不全、交互脈、心室瘤、壁性動脈瘤、心筋梗塞、心停止、心房細動を含む不整脈、心臓性浮腫、心臓性呼吸困難、心臓麻痺、頻脈、心喀血、心不全、心雑音、心原性失神、および心タンポナーデからなる群から選択される、請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項７】
心疾患が急性冠症候群（ＡＣＳ）、脳血管障害（ＣＶＡ）および高リスク血管病（ＨＲＶＤ）からなる群から選択される、請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項８】
心疾患の治療、予防または改善を目的とする、式Ｉの化合物、または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、活性代謝物、ラセミ化合物またはその鏡像異性体でコーティングされた、またはそれを含浸したデバイス。
【請求項９】
末梢血管障害の再発の治療および／または予防のための、ステントを併用した、治療上効果的な量の式Ｉの化合物、または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、活性代謝物、ラセミ化合物またはその鏡像異性体の使用。
【請求項１０】
脳血管障害の再発の治療および／または予防のための、ステントを併用した、治療上効果的な量の式Ｉの化合物、または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、活性代謝物、ラセミ化合物またはその鏡像異性体の使用。
【請求項１１】
治療上有効量の式Ｉ
【化４】
2006525328.tif 000018
の化合物の必要とする患者への投与から構成される、心疾患の再発の治療および／または予防のため、ＰＣＩプロシージャを併用した、式Ｉの化合物、または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、活性代謝物、ラセミ化合物またはその鏡像異性体の使用。
【請求項１２】
式Ｉの化合物または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、活性代謝物、ラセミ化合物またはその鏡像異性体、および／または他の心臓保護剤を含浸させたステントを併用し、式Ｉの化合物または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、活性代謝物、ラセミ化合物またはその鏡像異性体を患者に投与することから構成される、心疾患および／またはその再発の治療および／または予防方法。
【請求項１３】
心疾患およびその再発の治療および／または予防のための医薬の製造のためのＰＣＩプロシージャを併用して式Ｉの化合物または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、活性代謝物、ラセミ化合物またはその鏡像異性体の投与から構成される、心疾患の再発の治療および／または予防方法。
【請求項１４】
心疾患および／または予防ならびにその再発の治療を目的とした医薬の製造のためのステントを併用し、任意でアスピリンを組み合わせた、治療上有効量の式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心疾患に対する新規の治療方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
心疾患は、世界人口の大部分で主な死亡原因となっている。心疾患を引き起こすプロセスは複雑で完全には解明されていないが、多くの理論に共通する基礎病因の一つに、アテローム性動脈硬化部の形成によるアテローム性動脈硬化症がある。アテローム性動脈硬化症またはアテローム性動脈硬化病変の形成は、血清コレステロールの増加、および動脈壁内におけるコレステロールおよびコレステロールエステル、平滑筋細胞、白血球、細胞外基質、および血小板の蓄積と関連している。
【０００３】
同様の病因として、再狭窄、いわゆる矯正手術または経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）後の狭窄または動脈狭窄も関与している。再狭窄は、負傷により誘発される加速化アテローム性動脈硬化症とされている（フォレステール、ジェイ．エス．（Forrester, J.S.)他, JACC, 17(3):758-769(1991)）。
【０００４】
再狭窄は、冠状動脈バイパス術、心臓移植、アテローム切除術、レーザーアブレーション、およびバルーン血管形成術後に発生することが観察されている。再狭窄は、経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）ともいわれるバルーン血管形成およびその他の経皮的インターベンションに続き最も一般的である。ＰＣＩは、冠動脈疾患患者における管閉塞の削減および冠血流量の改善を目的とした治療法として広く使用されている。バルーン血管形成術を受けた患者の２５〜３５％が、術後１〜３ヶ月以内に再狭窄を起こし、血管形成術または冠状動脈バイパス術といった冠動脈インターベンションを繰り返すなど、更なるインターベンションを余儀なくされると推定されている。
【０００５】
抗血小板薬クロピドグレル（商品名プラヴィックス（商標登録）（Ｐｌａｖｉｘ（商標登録））およびイスコバル（商標登録）（Ｉｓｃｏｖｅｒ（商標登録）））が血小板凝集によって発症または悪化する心疾患の再発率を削減した、といういくつかの成功例が記録されている。しかしクロピドグレルには、その有効性が次善最適で、特定の患者には反応せず耐性に欠け、また出血傾向の人には禁忌であるという問題がある。薬品コーティングステントなどのステントは、再狭窄の問題に対抗するいくつかの有効性を示している。しかしステントは、再狭窄およびアテローム性動脈硬化の根本原因、すなわち血小板の活性化および悪化および／または他の原因によるプラーク形成を治療するものではない。血小板の機能は、末梢血管障害および脳血管障害を治療するためのステント留置など、非冠動脈インターベンション手順の有効性にも関与している。今日まで、心血管系イベントである再狭窄に対して、バルーン血管形成術およびステントといった冠動脈および非冠動脈インターベンション手順を補助する認可薬品、治療予防策または改善薬は存在していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
血小板機能を修正して心疾患の治療インターベンション手順に付随する再狭窄および他の合併症を防ぐ治療薬を発見開発することは、重大な技術の進歩である。そのため、心疾患に苦しむ患者における心血管系イベントの初期発生および再発を治療および／または予防する更に有効な治療法を開発する、という重要なニーズが残る。特に、再発および／またはインターベンションの反復を最小限にするためのステント留置およびバルーン血管形成術を含むインターベンション手順の有効性を改善または増強することが極めて重要である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、任意の順序で実施される以下のステップ
ａ）式Ｉの化合物
【化１】
2006525328.tif 000003
または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、活性代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物またはその鏡像異性体を投与すること、および
ｂ）ＰＣＩプロシージャを実施すること
から構成される、心疾患およびその再発の治療および／または予防を必要とする患者における、治療および／または予防法を提供する。
【０００８】
本発明はまた、任意の順序で実施される以下のステップ
ａ）式Ｉの化合物
【化２】
2006525328.tif 000004
または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、活性代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物またはその鏡像異性体をアスピリンと併用して投与すること、および
ｂ）ＰＣＩプロシージャを実施すること
から構成される、心疾患およびその再発の治療および／または予防を必要とする患者における、治療および／または予防法も提供する。
【０００９】
本発明はまた、記載の順序で実施される以下のステップ
ａ）第一に、式Ｉの化合物
【化３】
2006525328.tif 000005
または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、活性代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物またはその鏡像異性体を、任意でアスピリンと併用して投与すること、
ｂ）第二に、ＰＣＩプロシージャを実施すること、および
ｃ）第三に、式Ｉの化合物または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、活性代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物またはその鏡像異性体を、任意でアスピリンと併用して投与すること
から構成される、心疾患およびその再発の治療および／または予防を必要とする患者における、治療および／または予防法も提供する。
【００１０】
本発明はまた、以下の順序のステップ
ａ）治療上有効量の式Ｉの化合物、または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、活性代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物またはその鏡像異性体を、ＰＣＩプロシージャ実施約２日から３０日前に、任意でアスピリンまたは他の心臓保護剤と併用して投与すること、
ｂ）ＰＣＩプロシージャを実施すること、および
ｃ）治療上有効量の式Ｉの化合物、または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、活性代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物またはその鏡像異性体を、ＰＣＩプロシージャ実施約０日から３６５日後に、任意でアスピリンまたは他の心臓保護剤と併用して投与すること
から構成される、心疾患の患者における治療および／または予防方法も提供する。
【００１１】
本発明はまた、心疾患の再発の治療および／または予防用ステントと併せた、治療上有効量の式Ｉの化合物、または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、活性代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物またはその鏡像異性体の使用に関する。
【００１２】
本発明はまた、末梢血管障害の再発の治療および／または予防用ステントと併せた、治療上有効量の式Ｉの化合物、または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、活性代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物またはその鏡像異性体の使用にも関する。
【００１３】
本発明はまた、脳血管障害の再発の治療および／または予防用ステントと併せた、治療上有効量の式Ｉの化合物、または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、活性代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物またはその鏡像異性体の使用にも関する。
【００１４】
本発明はまた、心疾患および／またはその再発の治療および／または予防を目的とした、式Ｉの化合物、製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、活性代謝物、ラセミ化合物またはその鏡像異性体と、式Ｉの化合物、製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、活性代謝物、ラセミ化合物またはその鏡像異性体、および／または他の心臓保護剤の化合物を含浸させた（コーティングした）ステントとの併用療法も提供する。
【００１５】
本発明は、式Ｉの化合物、製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、活性代謝物、ラセミ化合物またはその鏡像異性体を含浸させた（コーティングした）、心疾患の治療、予防または改善用デバイスの製造に関する。
【００１６】
本発明は、心疾患の治療および／または予防用ステントとの併用療法における、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸付加塩の使用に関する。
【００１７】
（定義）
「心疾患」とは、冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）および非冠動脈インターベンションを含むインターベンション手順の実施によって治療可能、予防可能、または改善可能な疾患を意味する。本発明に含まれる心疾患の例は、心房細動、心臓性浮腫、心臓性呼吸困難、心臓麻痺、頻脈、心喀血、心不全、心雑音、心原性失神、および心タンポナーデ、脳血管障害および／または末梢血管障害を含む、冠動脈閉塞症、再狭窄、急性冠症候群（ＡＣＳ）、高リスク血管病（ＨＲＶＤ）、脳血管動脈瘤（ＣＶＡ）、鬱血性心不全、交互脈、心室瘤、壁性動脈瘤、心筋梗塞、心停止、不整脈を含む。
【００１８】
ここで使用する「投与」とは、ＰＣＩプロシージャなどのインターベンション手順との併用療法（治療）の一部として、式Ｉの化合物が心疾患の発生または再発の治療および／または予防において所定の機能を発揮できる様々な経路の投与、特に経口投与を含むことを意図する。併用療法を目的としたこのような投与は、ステントの移植またはバルーン血管形成の実施等、ＰＣＩプロシージャの実施を含む。
【００１９】
ここで使用する「治療」とは、式Ｉの化合物を用いた治療と併せてＰＣＩまたは他のインターベンション手順を使用することによる、再狭窄、急性冠症候群、心筋梗塞、脳血管動脈瘤、および高リスク血管病を含むがそれに制限されない心疾患の改善、抑制、発生または再発予防、重症度または影響の軽減を示す。
【００２０】
ここで使用する「有効量」とは、式Ｉの化合物をＰＣＩまたは他のインターベンション手順と併用する治療計画において、特定の心疾患の治療または予防に必要または十分な式Ｉの化合物および／または他の心臓保護剤（薬）の有資格治療医師が規定する量を示す。
【００２１】
有効量は、当業者に周知の要素、例えば化合物Ｉとアスピリンの任意の併用、薬品コーティングステントの使用、投与形態および計画、対象者の体格、心疾患に対する遺伝または行動素質またはその重症度および再発によって異なる。当業者は、これらの要素および関連する要素を考慮して、有効量について適切な判断を行うことができると考えられる。
【００２２】
ここで使用する「他の心臓保護剤」とは、心疾患に苦しむ患者に有益な効果（発症または再発の治療および／または予防）をもたらすことが証明、承認された治療剤を示す。心臓保護剤の例には、アスピリン、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤などのスタチン、スーパースタチン、アシルＣｏＡ−コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、抗凝結剤、チエノピリジン、および他の脂質変性剤を含むがこれらに制限されない。
【００２３】
「製薬的に許容し得る担体」とは、式Ｉの化合物とともに投与され、化合物が所定の機能を発揮できるような任意の物質を示す（もちろんステントまたは他の血管形成デバイスは除く）。例えばこのような担体には、溶液、溶媒、分散媒体、遅延剤、乳剤、微粒子および併用療法用の担体が含まれる。
【００２４】
ここで使用する「併用療法」、「併用治療」、「と併せて」、「式Ｉの化合物とステントとの組み合わせ」および「ＰＣＩプロシージャと併せて」という表現はいずれも同義であり、ＰＣＩまたは他のインターベンション手順の候補患者に対して、治療上効果のある投与量の式Ｉの化合物または製薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、活性代謝物、ラセミ化合物またはその鏡像異性体が、ＰＣＩまたは他のインターベンション手順の実施前および／または実施後の適切な期間に、任意でアスピリンと組み合わせて投与されることを示す。ＰＣＩまたは他のインターベンション手順の実施前に式Ｉの化合物を任意でアスピリンとともに投与する妥当な期間は、投与前０〜約６０日までとする。先行投与の目的は、患者への潜在的利益を最大限にする式Ｉの化合物、特にＨＣｌ塩が持つ即効性という特徴に加え、インターベンション手順に先行して、継続的な薬効と血小板機能への即効性を獲得することである。ステント留置術またはバルーン血管形成術などのインターベンション手順に先行する式Ｉの化合物の投与は、緊急時には非実用的であるか、または不必要である。本発明の目的において、ＰＣＩまたは他のインターベンション手順後の妥当な期間は、式Ｉの化合物との併用療法の場合約３０〜７００日、好ましくは約３０〜３６５日である。最終的に、本発明による治療の厳密な期間は、治療医または主治医により、特定の患者に合わせて決定される。
【００２５】
（発明の好適な実施形態）
本発明の一実施形態は、治療上有効量の式Ｉの化合物、または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、ラセミ化合物またはその鏡像異性体からなる医薬組成物と、心疾患およびその再発の治療および／または予防を目的としたＰＣＩなどのインターベンション手順との併用である。
【００２６】
心疾患およびその再発の治療および／または予防を目的としたステントなどのＰＣＩと併せて、アスピリンと式Ｉの化合物、または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、ラセミ化合物またはその鏡像異性体を組み合わせて使用することもまた好ましい。
【００２７】
本発明の目的で、末梢血管障害および／または脳血管障害における再狭窄の治療および／または予防用のステント手順と併せて、式Ｉの化合物、または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、ラセミ化合物またはその鏡像異性体を使用することもまた好ましい。
【００２８】
また本発明の目的で、ＡＣＳ、ＣＶＡ、またはＨＲＶＤに苦しむ患者における再狭窄の治療および／または予防用のステント手順と併せて、アスピリンと、式Ｉの化合物、または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、ラセミ化合物またはその鏡像異性体とを組み合わせて使用することも好ましい。
【００２９】
好適な実施形態において式Ｉの化合物は、アスピリンまたは他の心臓保護剤とともに、ＰＣＩまたは他のインターベンション手順と併せて投与される。本発明の目的で、好適なインターベンション手順はステントの留置である。ステントの製造および使用は当該技術分野で周知である。本発明の目的は、ステントの製造でも使用でもなく、心疾患またはその再発の治療および／または予防用のステントなどのインターベンション手順と併せた式Ｉの化合物の使用である。
【００３０】
本発明の実施に好適な化合物は、以下の化学式を持つ２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩である。
【化４】
2006525328.tif 000006
【００３１】
以下の化学式を持つ２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンマレイン酸塩もまた、本発明の実施に好適な化合物である。
【化５】
2006525328.tif 000007
【００３２】
更に、構造式ＩＩで示される式Ｉの化合物の活性代謝物も、本発明の実施に好適な化合物である。
【化６】
2006525328.tif 000008
【００３３】
この活性代謝物は、４つの鏡像異性体の混合物である。各鏡像異性体は用量依存的な抗血小板凝集能力を示すため、本発明の実施に有効である。ＲＳ鏡像異性体は、効力が最も強いことが示されており、それ故好ましい。
【００３４】
本発明の実施において、式ＩＩＩおよびＩＶで表される式Ｉの化合物のプロドラッグ、それぞれの製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、ラセミ化合物またはその鏡像異性体
【化７】
2006525328.tif 000009
【化８】
2006525328.tif 000010
および、速やかに開裂して活性代謝物ＩＩを形成する化合物ＩまたはＩＩの他の抱合体、誘導体または同族体もまた好ましい。本書に記載のプロドラッグを製造する手順および製造方法は、当業者に周知である。または当業者に周知の手順を最低限実験するか、または修正することもできる。
【００３５】
（本発明化合物の製造）
２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンまたは酸付加塩は、その分子内に不斉炭素を有し、各化合物ごとにＲ構造およびＳ構造を有する２つの異性体が存在し得る。本発明は、個別の異性体またはこれら異性体を任意の割合で含有する混合物を含む。２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン酸付加塩の光学活性異性体は、光学活性な出発物質を使用して製造するか、または慣用的な光学分割によって、合成により製造された２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン酸付加塩のラセミ混合物から単離する。
【００３６】
特定の条件下、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン酸付加塩が大気と接触して放置される、または再結晶化されるとき、水を吸収するか、または水を利用して水和物を形成し得る。本発明はこれらの水和物を含む。
【００３７】
式Ｉの化合物は、様々な方法、特に、参照することにより本書に組み込まれる米国特許第５，２８８，７２６号に開示の方法で製造することができる。式Ｉの化合物の酸付加塩は、２００２年１月１７日公開のＰＣＴ出願ＷＯ０２／０４４６１に開示されている以下の手順で製造される。
【００３８】
式Ｉの化合物の酸塩（２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン）は、不活性溶媒の存在下または非存在下、好ましくは不活性溶媒の存在下で、米国特許第５，２８８，７２６号に記載の方法で合成される２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを、酸（好ましくは塩酸、塩化水素（ガス））、またはマレイン酸、更に好ましくは濃塩酸に添加することによって製造する。また、不活性溶媒の存在下または非存在下、酸（好ましくは塩酸、塩化水素（ガス）、またはマレイン酸、更に好ましくは濃塩酸またはマレイン酸、最も好ましくは濃塩酸）を２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンに滴下添加または添加することによっても製造し得る。後者の手順において、必要であれば前記塩の種結晶を添加できる。添加する酸（好ましくは塩酸またはマレイン酸）の量は、０．１〜２．０当量であるが、好ましくは０．５〜１．５、更に好ましくは酸の約１．０当量である。当業者は、必要とされる正確な量が実験中にモニターできること、またその量が試薬の純度、酸１モルあたりのＨ＋イオンのモル当量数、および結晶格子またはその欠失などの要素によって異なることを知っている。
【００３９】
上記の反応に使用される溶媒は、反応に悪影響を及ぼさず、開始物質をある程度溶解できれば特に制限されない。このような溶媒の例としては、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リグロインまたは石油エーテルなどの脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの芳香族炭化水素、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、またはジクロロベンゼンなどのハロゲノ炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、またはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル誘導体、アセトン、メチルエチルケトン、またはジエチルケトンなどのケトン誘導体、酢酸エチル、酢酸プロピル、または酢酸ブチルなどのエステル誘導体、酢酸またはプロピオン酸などのカルボン酸誘導体、またはアセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル誘導体等が挙げられる。塩酸塩を生成する場合、好ましい溶媒は、エーテル誘導体、ケトン誘導体、エステル誘導体、カルボン酸誘導体、またはニトリル誘導体、更に好ましくは、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸またはアセトニトリルであり、更に一層好ましくは、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸またはアセトンである。アセトンが最も好適である。一方、マレイン酸塩を生成する場合、好ましい溶媒は、エーテル誘導体、ケトン誘導体、エステル誘導体、またはニトリル誘導体である。更に好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、またはアセトニトリルである。アセトンが最も好適である。
【００４０】
反応温度は、試薬、溶媒および同様物によって異なるが、通常は−２０〜１００℃、好ましくは０〜７０℃である。塩酸塩に関して、その反応温度は３０〜６０℃、好ましくは４０〜５５℃である。
【００４１】
マレイン酸塩の製造に関して、好ましい反応は２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを、アセトンにマレイン酸を加えた０℃〜  ７０℃の溶液に添加し、前記温度で１〜３時間放置することによって行う。
【００４２】
更に好ましくは、必要量の１．５倍の高濃度塩酸（通常はチエノピリジン誘導体に対し等モル）を、アセトンに２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを加えた３５〜６０℃（好ましくは４５〜５５℃）の溶液に２〜１０分かけて滴下添加する。必要であれば前記塩の種結晶を添加し、前記温度で３０分〜２時間放置した後、必要量の残り半分の塩酸塩を反応混合物に３０分〜２時間かけて滴下添加して、前記温度で１〜３時間放置する。
【００４３】
この反応後、従来の方法で２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン酸付加塩を反応混合物から単離する。例えば、この反応の結果生じた結晶をろ過によって単離し、反応混合液の所望の生成物または溶媒が蒸発して所望の生成物が得る。必要であれば、再結晶化、再沈殿、またはクロマトグラフィーによってこの生成物を精製してもよい。
【００４４】
活性代謝物は生体内形成されるが、当業者に周知の手順を使用するか、または上記の修正法によって製造してもよい。プロドラッグを製造する手順および製造方法は、当業者に周知である。または当業者に周知の手順および製造方法を最低限実験するか、または修正することもできる。活性代謝物のプロドラッグは生体内形成するか、または当業者によって、開示済みの式Ｉの合成手順を様々な形態で使用して製造することができる。
【００４５】
ステントまたはバルーン血管形成術などのＰＣＩデバイスの製造、臨床準備、使用方法および／または移植方法は本発明の目的ではない。当業者は、最適な手順および特定のＰＣＩプロシージャを遂行するための適切な設計と手順について理解している。薬品コーティングステントを含むステントの製造プロセスおよび手順は、米国特許第６，５５４，８５６号および第６，５５４，１５７号に記載されており、ここで参照することによって適用できる内容全体を本書に組み込む。本発明は、式Ｉの化合物または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、活性代謝物、ラセミ化合物またはその鏡像異性体をコーティングまたは含浸させた心疾患の治療、予防、または改善用ステントの製造を含む。上記のようにステントに含浸またはコーティングする物質の非自明性は、従来のステントにコーティングされる他の心血管作動薬と比較して、式Ｉの化合物の優れた予想外の効果に裏付けられている。
【００４６】
（本発明の使用方法）
本発明の実施は、以下の順序のステップ
ａ）治療上有効量の式Ｉの化合物、または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、活性代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物またはその鏡像異性体を、所望によりアスピリンまたは他の心臓保護剤と組み合わせて用い、ＰＣＩプロシージャを必要とする患者を、そのＰＣＩプロシージャ実施の約２〜３０日前に処置すること
ｂ）ＰＣＩプロシージャを実施すること
ｃ）治療上有効量の式Ｉの化合物、または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、活性代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物またはその鏡像異性体を、所望によりアスピリンまたは他の心臓保護剤と組み合わせて用い、ＰＣＩプロシージャ実施の約０〜３６５日後にその患者を処置すること
を含んでなることが好ましい。
【００４７】
式Ｉの化合物、または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、活性代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物またはその鏡像異性体の、ステントとの組合せまたは連結使用は、ステント作用（再狭窄の予防）および優れた血小板凝集阻害作用を同時に提供するという予想外の効果によって有益な治療作用が得られ、その結果、式Ｉの化合物またはステントのいずれかを単独で使用するよりも効果的に心疾患および／またはその再発の治療および／または予防が可能になると考えられる。
【００４８】
式Ｉの化合物をステントまたは他のＰＣＩプロシージャと併せて使用することによって得られる利点は、クロピドグレルと比較して式Ｉの化合物がもたらす予想外に優れた結果によって強調される。
【００４９】
例えば、式Ｉの化合物は、クロピドグレル（プラヴィックス（商標登録）（Ｐｌａｖｉｘ（商標登録）））と比較して優れた抗血小板凝集特性を持つことが示されている。比較試験において、式Ｉの化合物は、３０分でクロピドグレルおよびチクロピジンが達成した最小凝集率と比較して、同時間で血小板凝集５０％阻害より優れた結果を得た。作用がすぐに開始することに加え、式Ｉの化合物は生体内でクロピドグレルよりも（約１０倍）高い効力を示している。
【００５０】
更に、ラット動静脈シャントモデルにおける式Ｉの化合物の効果は、式Ｉの化合物（０．１２〜３ｍｇ／ｋｇの経口投与）がＥＤ５０値０．６５ｍｇ／ｋｇで用量依存的に塞栓形成を防いだことを示した。一方、クロピドグレルおよびチクロピジンの必要量はそれぞれ７．０ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇであった（アサイ、Ｆ．他、「CS-747の生体薬理学、血小板ＡＤＰ受容体拮抗薬性をもつ新規抗血小板薬」("The in vivo pharmacology of CS-747, a novel antiplatelet agent with platelet ADP receptor antagonist properties")英国薬理学ジャーナル（British Journal of Pharamcology）(2000), 129(7), 1439-1446を参照)。
【００５１】
また、塞栓性脳梗塞モデルにおいて、式Ｉの化合物は、効力が約１０分で、脳梗塞に対して同様だが比較的穏やかな効果を示した硫酸クロピドグレルと比較して、ラットの脳梗塞の総面積を用量依存法に減少させた。
【００５２】
比較試験では、式Ｉの化合物がクロピドグレルよりも毒性が少なくおよび／またはより安全であることも示されている。臨床研究組織であるＴＩＭＩは最近、ＰＣＩと併用するＣＳ−７４７（本発明の化合物）の安全性研究のプロトコルデザインを公開した（http://www.timi.org/files/slides/Designs%20of%20Ongoing%20Trials%202002.pptを参照）。
【００５３】
本発明の目的で、式Ｉの化合物、製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、活性代謝物、ラセミ化合物またはその鏡像異性体と、アスピリンとの組み合わせは、式Ｉの化合物およびアスピリンの個別または単位用量を設定するか、またはアスピリンと本化合物、化合物Ｉの製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、ラセミ化合物、または化合物Ｉの鏡像異性体を組み合わせた予め包装されたまたは製剤化された用量を設定することで実現できる。
【００５４】
本発明の特に好ましい態様は、ステントと併せて、任意でアスピリンとともに式Ｉの化合物を投与することによる、急性冠症候群、脳血管障害、高リスク血管病、冠動脈閉塞症、鬱血性心不全、交互脈、心室瘤、壁性動脈瘤、心筋梗塞、心停止、不整脈、心臓性浮腫、心臓性呼吸困難、心臓麻痺、頻脈、心臓性喀血、心不全、心雑音、心原性失神、心タンポナーデを含む心疾患および末梢血管障害の治療方法に関する。
【００５５】
本発明にしたがって治療または予防効果を得る為に投与される式Ｉの化合物の具体的な用量は、例えば投与経路および治療する特定の心疾患を含む患者の特定の状況によって判断される。通常用量には、非毒性用量レベル（体重１キログラムあたり約０．０１〜５０ｍｇ）の式Ｉの化合物が含まれる。更に好ましい式Ｉの化合物の用量は、平均体重の患者に対して、１回の用量につき有効成分５〜１００ｍｇ、または患者の体重および健康上の特徴に基づいて計量された量の有効成分を含む錠剤またはカプセルである。投与頻度および期間は、特定の患者および状況に対して最高の効果を得られるよう、治療医師により判断される。
【００５６】
本発明にしたがって治療または予防効果を得る為に投与される式Ｉの化合物、塩、またはそのプロドラッグと組み合わせて使用するアスピリンの指定用量は、患者の特定の状況によって決定する。本発明の目的で投与するアスピリンの通常量は、特定の患者集団に対して一般的に認可される量（例えば約７５〜３００ｍｇ）であり、１日１〜３回服用する。
【００５７】
本発明の好適な一実施形態は、ステントまたはＰＣＩプロシージャと、式Ｉの化合物との（アスピリンを用いるまたは用いない）併用治療を意図し、ここで式Ｉの化合物は、ステントまたはＰＣＩプロシージャの実施前に投与され、実施後は適切な期間に処方どおり継続投与される。ステントには心臓保護剤（薬）をコーティングしてよい。閉塞部またはその周囲への局部的な投与に適した心臓保護薬をステントにコーティングすることが好ましい。例えば、ステントにコーティングされ、式Ｉの化合物との併用治療に使用される薬品には、化合物Ｉの活性代謝物、局所的に有効なスタチン、スーパースタチン、ＡＣＡＴ阻害剤、チエノピリジン、アスピリン、およびＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤または局所的に有効な製剤またはその誘発剤が含まれる。本発明の目的でステントにコーティングするのに有効な他の薬品例としては、パクリタキセルおよびラパマイシンが挙げられる。薬品コーティングステントを式Ｉの化合物と併せて使用する場合、コーティング薬品の量は、好ましくは同一薬品の単回、全身または経口投与、または単回投与処方量の１０から２０倍とする。薬品コーティングステントの製造方法は当業者に周知であり、本発明の目的ではない。
【００５８】
アスピリンまたは他の心臓保護剤を用いるまたは用いない化合物Ｉの製剤には、当業者に周知の任意の適切な担体を使用してよい。このような製剤において、担体は固形、液体、または固形と液体の混合体である。例えば、有効成分は、４％デキストロース／０．５％クエン酸Ｎａ水溶液中約２〜２００ｍｇ／ｍＬの濃度で、適切な溶媒に溶解し得る。ステントに含浸させる為の固体製剤には、粉末およびペーストが含まれる。固形の担体は、１つ以上の物質からなり、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、および製薬的に許容し得る接着剤としても作用する。
【００５９】
粉末の場合、担体は適切な割合で必要な結合特性を持つ微粉化固体であり、微粉化した有効成分との混合体である。粉末は主にスプレーで吹き付け、任意で後からアニーリング剤またはシーリング剤を噴霧する。この粉末は約１〜９９重量パーセントの有効成分を含むことが好ましい。適切な固形担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖ラクトース、ペクチン、デキストリン、スターチ、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、製薬的に許容し得る低融解ワックス、および製薬的に許容し得る接着剤である。
【００６０】
有効成分は、蒸留水、殺菌有機溶媒またはそれらの混合液などの製薬的に許容し得る担体に溶解または懸濁してよい。また水溶性プロピレングリコールなどの適切な有機溶媒に溶解してもよい。微粉化した有効成分を水溶性スターチまたはカルボキシルメチルセルロースナトリウム、またはバインダーまたは製薬的に許容し得る接着剤に分散すれば、他の組成物を生じることもできる。有効成分の混合剤をステントにコーティングすることによって、この溶液または懸濁液をステントに含浸させ、ほぼすべての溶媒または液体が蒸発するまで真空下でゆっくり蒸発させる。
【００６１】
以下に示す製剤はあくまで実施形態であり、いかなる手段によっても本発明の範囲を制限することを意図しない。「有効成分」とは、他の心臓保護剤の併用にかかわらず、ステント手順と併せて患者に投与される式（Ｉ）による化合物または製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、活性代謝物、鏡像異性体またはラセミ化合物またはそのプロドラッグを示す。
【００６２】
（徐放性製剤１）
硬質のゼラチン粉末は、以下の成分を使用して製造する。
【表１】
2006525328.tif 000011
【００６３】
（製剤２）
式Ｉの固形組成物は、以下の成分を使用して製造する。
【表２】
2006525328.tif 000012
これらの成分を混合、圧縮し、各４２５ｍｇの固体を形成する。その後、製薬的に許容し得る接着剤とともに錠剤化、カプセル化または混合する。
【００６４】
（製剤３）
式Ｉの固形組成物は、以下の成分を使用して製造する。
【表３】
2006525328.tif 000013
これらの成分を混合、圧縮し、各４２５ｍｇの固体を形成する。その後、製薬的に許容し得る接着剤とともに錠剤化、カプセル化または混合する。
【００６５】
（製剤４）
式Ｉの固形組成物は、以下の成分を使用して製造する。
【表４】
2006525328.tif 000014
これらの成分を混合、圧縮し、各４２５ｍｇの固体を形成する。その後、製薬的に許容し得る接着剤とともに錠剤化、カプセル化または混合する。
【実施例】
【００６６】
以下の実施例および参考例は、本発明を更に詳細に説明することを意図しており、本発明の範囲を制限するものではない。
【００６７】
実施例１
２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（結晶Ａ）
アセトン（１５０ｍｌ）に参考例１で得られる２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１０ｇ）を加えた溶液に、濃塩酸（３６％、２．７１ｇ）を室温（２５℃）でかき混ぜながら滴下添加する。この溶液に、少量の所望の生成物の結晶（結晶Ａは別の手順で製造する）を添加し、同温度で９０分間かき混ぜる。結果として生じる結晶をろ過にて分離し、その結晶を少量のアセトンで洗浄した後、減圧下５０℃で乾燥させると、表題化合物が白い結晶として生じる（８．１ｇ、収率７４％）（結晶Ａ）。
融点：１３３〜１３６℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：０．９２〜０．９９（１Ｈ，ｍ）、１．０５〜１．１６（２Ｈ，ｍ）、１．２３〜１．３４（１Ｈ，ｍ、１．８４〜１．９５（１Ｈ，ｍ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）、３．０７〜３．２３（２Ｈ，ｍ）、３．５７〜４．３９（４Ｈ，ｍ）、６．０４（１Ｈ，ｓ）、６．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．３７〜７．５７（３Ｈ，ｍ）、７．６６〜７．７５（１Ｈ，ｍ）
質量分析（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３７４（Ｍ＋＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘｃｍ−１：１７６２，１７２０
【００６８】
実施例２
２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンマイレン酸塩
アセトン（６０ｍｌ）にマレイン酸（４．４３ｇ）を加えた溶液に、参考例１から得られる２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１５．０ｇ）を添加し、その混合液を室温（２５℃）で２時間かき混ぜる。その結果得られる結晶をろ過にて分離し、少量のアセトンで洗浄した後、減圧下５０℃で４時間乾燥すると、表題化合物が白い結晶として生じる（１７．１ｇ、収率９２％）。
融点：１７１〜１７２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：０．８９〜０．９７（１Ｈ，ｍ）、１．０２〜１．０９（２Ｈ，ｍ）、１．１４〜１．２３（１Ｈ，ｍ）、１．９４〜２．０３（１Ｈ，ｍ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）、３．００〜３．０９ （２Ｈ，ｍ）、３．３３〜３．５０（２Ｈ，ｍ）、３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、５．７０（１Ｈ，ｓ）、６．２５（２Ｈ，ｓ）、６．４０（１Ｈ，ｓ）、７．３０〜７．４２  （２Ｈ，ｍ）、７．４５〜７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．５６〜７．６６（１Ｈ，ｍ）
質量分析（ＣＩ，ｍ・ｚ）：３７４（Ｍ＋＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘｃｍ−１：１７８２，１７１３
【００６９】
実施例３
２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（結晶Ｂ１）
アセトン（１００ｍｌ）に参考例１で得られる２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１０ｇ）を加えた溶液に、濃塩酸（３６％、２．７１ｇ）を滴下添加し、４０℃で１分間以上かき混ぜる。この反応混合液を同室温で６０分間かき混ぜる（濃塩酸の添加１０分後に結晶が沈殿し始める）。この結果得られた結晶をろ過にて分離し、アセトン（２０ｍｌ）で洗浄した後、減圧下６０℃で２時間乾燥すると、表題化合物が白い結晶として生じる（９．７２ｇ、収率８９％）（結晶Ｂ１）。この結晶は、結晶Ａより優れた保存性を有する。
融点：１６６〜１７４℃
質量分析（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３７４（Ｍ＋＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘｃｍ−１：１７５８，１６９０
【００７０】
実施例４
２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（結晶Ｂ２）
アセトン（７５０ｍｌ）に参考例１で得られる２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（５０ｇ）を加えた溶液に、濃塩酸（３６％、６．７８ｇ）を滴下添加し、４０℃で５分以上かき混ぜる。実施例３で得られた結晶Ｂ１（０．１ｇ）を種結晶として反応混合液に添加し、その結果得られる混合液を同室温で６０分間かき混ぜる。更にその混合液に、濃塩酸（３６％、６．１０ｇ）を６０分以上滴下添加し、同室温で１２０分間かき混ぜる。その結果得られる結晶をろ過にて分離し、アセトン（１００ｍｌ）で洗浄した後、減圧下７０℃で３時間乾燥させると、表題化合物が白い結晶として生じる（４７．８ｇ、収率９２％）（結晶Ｂ２）。この結晶は、実施例３で得られる結晶Ｂ１より優れた保存性を有する。
融点：１６５〜１７８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘｃｍ−１：１７５８，１６９０
【００７１】
実施例５
２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンマイレン酸塩
４０℃に温められたアセトン（１５ｌ）にマレイン酸（９３２ｇ）を加えた溶液に、参考例１で得られた２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（３０００ｇ）を添加する。その混合液を室温で２時間かき混ぜる。結果として生じる結晶をろ過にて分離し、アセトン（４ｌ）で洗浄した後、減圧下６０℃で８時間乾燥すると、表題化合物が白い結晶として生じる（３５３８ｇ、収率９０％）。
融点：１７２〜１７３℃
質量分析（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３７４（Ｍ＋＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘｃｍ−１：１７８２，１７１３
【００７２】
実施例６
２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（結晶Ｂ２）
アセトン（７５０ｍｌ）に参考例１で得られる２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（５０ｇ）を加えた溶液に、濃塩酸（３６％、６．７８ｇ）を滴下添加し、５５℃で５分以上かき混ぜる。実施例３で得られた結晶Ｂ１（０．１ｇ）を種結晶として反応混合液に添加し、その混合液を同室温で６０分間かき混ぜる。更にこの混合液に濃塩酸（３６％、６．０８ｇ）を６０分以上滴下添加し、同室温で１２０分間かき混ぜる。結果として得られる結晶をろ過にて分離し、アセトン（１００ｍｌ）で洗浄した後、減圧下７０℃で３時間乾燥すると、表題化合物が白い結晶として生じる（４６．２ｇ、収率８９％）（結晶Ｂ２）。
融点：１６４〜１７８℃
質量分析（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３７４（Ｍ＋＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘｃｍ−１：１７５８，１６９０
【００７３】
参考例１
２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
（ａ）シクロプロピルｌ  ２−フルオロベンジルケトン
ジエチルエーテル（３０ｍｌ）に２−臭化フルオロベンジル（３０ｍｌ）を加えた溶液を、無水ジエチルエーテル（６０ｍｌ）に金属マグネシウム（７．２ｇ）を加えた懸濁液に添加し、室温で１時間かき混ぜる。この反応混合液を、ジエチルエーテル（１２０ｍｌ）にシアン化シクロプロピル（１８．２ｍｌ）を加えた溶液に１００分間以上滴下添加する。室温で３０分間かき混ぜた後、その混合液を還流させながら１時間加熱する。この反応後、混合液を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液に分離する。この酢酸エチルを水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。トルエンを溶離剤として使用して、残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の液状の所望の生成物（２３ｇ含有溶媒）が得られる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．８２〜０．９８（２Ｈ，ｍ）、１．０３〜１．１７（２Ｈ，ｍ）、１．９２〜２．０６（１Ｈ，ｍ）、３．８６（２Ｈ，ｓ）、７．１０〜７．３０（４Ｈ，ｍ）
質量分析（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１７９（Ｍ＋＋１）
【００７４】
（ｂ）５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−２−オキソ−２，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロエチノ［３，２−ｃ］ピリジン
参考例１（ａ）から得られたシクロプロピルカルボニル２−フルオロベンジルケトン（８．７ｇ）を四塩化物（８０ｍｌ）に加えた溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（９．６ｇ）および過酸化ベンゾイル（０．５ｇ）を添加し、その混合液を還流下で６時間加熱する。この反応後、混合液にトルエンを添加し、得られた固体をろ過にて分離する。このろ過液を減圧下で濃縮する。トルエンを溶離剤として使用し、残留物をクロマトグラフィーによって、シリカゲルカラム上で精製すると、黄色のオイル状のα−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジルブロミド（８．５ｇ）が得られる。
【００７５】
２−オキソ−２，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（４．８ｇ）は、ＥＰ１９２５３５（特開昭６１−２４６１８６）に記載の方法に従って製造する。上記の方法で得られたα−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジルブロミド（６．０ｇ）をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に加えた溶液に、炭酸水素カリウム（７．０ｇ）を添加する。混合液を室温で２時間かき混ぜた後、反応後混合液を酢酸エチルおよび水に分離する。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下で蒸発させる。トルエン／酢酸エチル＝３／１を溶離剤として使用して、残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製すると、生成物がジイソプロピルエーテルから結晶化し、薄茶色の結晶の所望の生成物（２．６ｇ、収率３５％）が得られる。
融点：１２３〜１２５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：０．７５〜０．９６（２Ｈ，ｍ）、０．９９〜１．１４（２Ｈ，ｍ）、１．８３〜２．０１（１Ｈ，ｍ）、２．０２〜２．１７（１Ｈ，ｍ）、２．２５〜２．４５および２．４７〜２．６２（計２Ｈ，各ｍ）、２．８５および３．１０（計２Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、３．８８〜４．０１および４．０３〜４．１６（計２Ｈ，各ｍ）、４．８５および４．８９（計１Ｈ，各ｓ）、６．０３および６．０６（計１Ｈ，各ｓ）、７．１０〜７．４５（４Ｈ，ｍ）
質量分析（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３３２（Ｍ＋＋１），２６２
Ｃ１８Ｈ１８ＦＮＯ２Ｓの分析計算値：Ｃ，６５．２３；Ｈ，５．４８；Ｎ，４．２３
実測値：Ｃ，６５．０９；Ｈ，５．５５；Ｎ，４．２０
【００７６】
（ｃ）２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−２−オキソ−２，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロエチノ［３，２−ｃ］ピリジン
参考例１（ｂ）で得られた５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−２−オキソ−２，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロエチノ［３，２−ｃ］ピリジンをジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）および無水酢酸（５ｍｌ）の混合液に加えた溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散、０．３５ｇ）を氷浴で添加する。その混合液を同室温で３０分間、その後室温で３時間かき混ぜる。その反応後、混合液を酢酸エチルで抽出し、その抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。トルエン／酢酸エチル＝３／１を溶離剤として使用して、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、生成物がジイソプロピルエーテルから結晶化し、薄茶色の結晶の所望の生成物（１．８８ｇ、収率６５％）が得られる。
融点：１２０〜１２２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．８０〜０．９５（２Ｈ，ｍ）、０．９９〜１．１６（２Ｈ，ｍ）、２．２７（３Ｈ，ｓ）、２．２１〜２．３４（１Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．９５（４Ｈ，ｍ）、３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、４．８３（１Ｈ，ｓ）、６．２７（１Ｈ，ｓ）、７．１０〜７．５５（４Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘｃｍ−１：１７５８，１７０４
質量分析（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３７４（Ｍ＋＋１），３０４
Ｃ２０Ｈ２０ＦＮＯ３Ｓの分析計算値：Ｃ，６４．３２；Ｈ，５．４０；Ｎ，３．７５
実測値：Ｃ，６４．４６；Ｈ，５．３９；Ｎ，３．７３
【国際調査報告】
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