(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：2006527731.tif 000044［式中：  Ｒ１は：2006527731.tif 000045（各々の環は、さらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく；  Ｚは、任意の置換基ハロゲンであり；  ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンであり；  Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨである）から選択される基であり；  Ｒ２は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｈであり；  ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキルであるか、あるいはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、−Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよい、付加的なＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有していてもよい５、６または７員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成し、ここに、Ｓヘテロ原子は、Ｏにより置換されていてもよく、すなわち、Ｓ（Ｏ）ｎであり；  ｎは、０〜２であり；  Ｘは、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ０−４アルキルＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される０〜２個の基により置換されていてもよい、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５−または６員の芳香族ヘテロサイクリック基であり；  Ｒｅは、水素または−Ｃ１−６アルキルであり；  Ｒｆは、−Ｃ１−６アルキルであり；  Ｙは、−Ｃ１−２アルキルＮＲｃＲｄ基により置換されている、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族ヘテロサイクリック基であり；  ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキルにより置換されていてもよい４員のヘテロサイクリック環あるいはＯＨ、−ＯＣ１−６アルキルまたは１〜２ハロゲンにより置換されている５または６員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成する：ただし、置換基は、ヘテロ原子に隣接する環炭素原子に結合しない］で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体に関する。また、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法、式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組成物および医薬、特に、Ｘａ因子阻害剤が関与する臨床症状の改善に用いられる式（Ｉ）で示される化合物に関する。
2006527731.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006527731.tif 000039
［式中：
Ｒ１は：
【化２】
2006527731.tif 000040
（各々の環は、さらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく；
Ｚは、任意の置換基ハロゲンであり；
ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨである）
から選択される基であり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｈであり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキルであるか、あるいはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、−Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよい、付加的なＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有していてもよい５、６または７員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成し、ここに、Ｓヘテロ原子は、Ｏにより置換されていてもよく、すなわち、Ｓ（Ｏ）ｎであってもよく；
ｎは、０〜２であり；
Ｘは、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ０−４アルキルＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される０〜２個の基により置換されていてもよい、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５−または６員の芳香族ヘテロサイクリック基であり；
Ｒｅは、水素または−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｆは、−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｙは、−Ｃ１−２アルキルＮＲｃＲｄ基により置換されている、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族ヘテロサイクリック基であり；
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキルにより置換されていてもよい４員のヘテロサイクリック環あるいはＯＨ、−ＯＣ１−６アルキルまたは１〜２ハロゲンにより置換されている５または６員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成する：ただし、置換基は、ヘテロ原子に隣接する環炭素原子に結合しない］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Ｒ１が：
【化３】
2006527731.tif 000041
［各々の環は、さらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく；
Ｚは、任意の置換基ハロゲンであり；
ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨである］
から選択される、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項３】
Ｒ２が水素である、請求項１または請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項４】
Ｘが、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキルまたは−ＮＲａＲｂから選択される０〜２個の基により置換されていてもよい、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、５または６員の芳香族ヘテロサイクリック基である請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項５】
Ｙが、−ＣＨ２ＮＲｃＲｄ基により置換されている、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族ヘテロサイクリック基である、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項６】
（１Ｅ）−Ｎ−（１−｛４−［２−（１−アゼチジニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−プロペン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（１−｛４−［２−（１−アゼチジニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［２−（１−アゼチジニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−６−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［１−（２−フルオロ−４−｛２−［（３−フルオロ−１−ピロリジニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［１−（２−フルオロ−４−｛２−［（３−フルオロ−１−ピロリジニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１−プロペン−１−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［１−（２−フルオロ−４−｛２−［（３−フルオロ−１−ピロリジニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−｛１−［２−フルオロ−４−（２−｛［３−（メチルオキシ）−１−アゼチジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミドホルメート；
から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項７】
治療において用いるための、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物たはその医薬上許容される誘導体。
【請求項８】
請求項１〜６いずれか１項記載の化合物および／またはその医薬上許容される誘導体を、少なくとも１個の医薬担体および／または賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項９】
Ｘａ因子阻害剤により改善されやすい症状を患っている患者の治療用の医薬の製造における、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１０】
Ｘａ因子阻害剤により改善されやすい症状を患っている患者の治療方法方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜６いずれか１項記載の化合物および／またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって：
（ａ）式（ＩＩ）で示される化合物またはその酸付加塩を、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2006527731.tif 000042
［式中、Ｙは適当な脱離基である］
で示される化合物と反応させること；または
（ｂ）Ｒ２が水素である式（Ｉ）で示される化合物を式（ＸＩ）：
【化５】
2006527731.tif 000043
［式中、Ｒ２は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルであり、Ｔは適当な脱離基である］
で示される化合物と反応させ、ついで、任意に適当な場合、アルキル保護基を除去すること；
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規な群の化学物質、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および医薬におけるそれらの使用、特に、Ｘａ因子阻害剤を必要とする臨床症状の改善における使用に関する。
【０００２】
発明の背景
Ｘａ因子は、トリプシン様セリンプロテアーゼ群の酵素の一員である。これは、凝固カスケードにおける主要な酵素である。Ｘａ因子および第Ｖａ因子のカルシウムイオンおよびリン脂質との一対一の結合により、プロトロンビンはトロンビンに変換させられる。トロンビンは、可溶性血漿タンパク質であるフィブリノーゲンを不溶性フィブリンに変換させることによって、血液凝固のメカニズムにおいて中心的な役割を果たす。該不溶性フィブリンマトリックスは、初期の止血プラグを安定化させるために必要である。多くの有意な疾病状態は異常な止血に関連している。冠動脈脈管構造に関して、確立されたアテローム性動脈硬化性プラークの破裂による異常な血栓形成は急性心筋梗塞および不安定狭心症の主な原因である。閉塞性冠動脈血栓症の血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）による治療は、共に、直ちに回復させなければならない患部血管の急性血栓性再閉鎖を伴うことが多い。静脈脈管構造に関しては、下肢または腹部に大手術を受けている患者は、高い割合で、患部下肢への血流の減少および肺塞栓症になり易い素因を生じ得る静脈脈管構造における血栓形成を被る。播種性血管内凝固症候群は、一般的には、敗血症性ショック、ある種のウイルス感染および癌の間に両血管系内で生じ、凝固因子の急速な消費、および脈管構造の至るところで生じて広範な臓器不全を誘発する生命を危うくする血栓の形成を引き起こす全身性凝固によって特徴付けられる。トロンビンは、フィブリンに富む血餅の形成におけるその直接的な役割以外に、脈管構造および血液内の多くの細胞成分に深刻な生体制御学的影響を与えることが報告された（Shuman, M.A., Ann. NY Acad. Sci., 405: 349 (1986)）。
【０００３】
Ｘａ因子阻害剤は、急性の血管疾患、例えば、急性冠動脈症候群（例えば、心筋梗塞および不安定狭心症の一次予防および二次予防、およびプロトロンビン続発性関連心筋梗塞または心不全）、血栓塞栓症、血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成術に不随する急性血管閉鎖、一過性脳虚血発作、肺塞栓症、深部静脈血栓、末梢動脈閉塞の治療、血管管腔狭小化（再狭窄）の予防、および心房細動に付随する血栓塞栓性現象（例えば、脳卒中）の予防において有用であり得る。また、Ｘａ因子阻害剤は、遺伝学的に動脈血栓症または種々の血栓症にかかりやすい患者および血栓症になりやすい関連疾患（例えば、２型糖尿病）を患っている患者の血栓症および合併症の予防に有用でありうる。トロンビンは、肺線維芽細胞増殖に寄与することが報告されており、かくして、Ｘａ因子阻害剤は、いくつかの肺線維性疾患の治療に有用である。また、Ｘａ因子阻害剤は、凝固を抑制し、かくして、フィブリン沈着およびそれと同時に起こる転移の促進を防止しすることにより、腫瘍転移の治療にも有用でありうる。また、Ｘａ因子阻害剤は、プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ１および２）のＦＸａ介在活性化を阻害することにより、抗炎症剤としても有用性を有しうる。また、Ｘａ因子阻害剤は、血小板活性化を抑制することにより、抗アテローム性動脈硬化剤として有用性を有しうる。トロンビンは、神経突起退縮を誘発し得、かくして、Ｘａ因子阻害剤は、パーキンソン病およびアルツハイマー病のような神経性疾患において有用であり得る。また、Ｘａ因子阻害剤は、全血の調製、貯蔵、分別または使用に関連して、抗凝固剤として有用性を有しうる。それらは、また、血栓溶解剤と組み合わせて使用して低用量での血栓溶解剤の使用を可能にすることも報告されている。
【０００４】
発明の記載
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2006527731.tif 000003
［式中：
Ｒ１は：
【化２】
2006527731.tif 000004
（各々の環は、さらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく；
Ｚは、任意の置換基ハロゲンであり；
ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨである）
から選択される基であり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｈであり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキルであるか、あるいはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、−Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよい、付加的なＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有していてもよい５、６または７員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成し、ここに、Ｓヘテロ原子は、Ｏにより置換されていてもよく、すなわち、Ｓ（Ｏ）ｎであり；
ｎは、０〜２であり；
Ｘは、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ０−４アルキルＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される０〜２個の基により置換されていてもよい、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５−または６員の芳香族ヘテロサイクリック基であり；
Ｒｅは、水素または−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｆは、−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｙは、−Ｃ１−２アルキルＮＲｃＲｄ基により置換されている、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族ヘテロサイクリック基であり；
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキルにより置換されていてもよい４員のヘテロサイクリック環あるいはＯＨ、−ＯＣ１−６アルキルまたは１〜２ハロゲンにより置換されている５または６員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成する：ただし、置換基は、ヘテロ原子に隣接する環炭素原子に結合しない］
で示される化合物および／またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【０００５】
本発明のさらなる態様は：
−本発明の化合物を、医薬担体および／または賦形剤と一緒に含む医薬組成物：
−治療において用いるための本発明の化合物：
−Ｘａ因子阻害剤により改善されやすい症状を患っている患者の治療用の医薬の製造における本発明の化合物の使用：
−Ｘａ因子阻害剤により改善されやすい症状を患っている患者の治療方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む方法：
である。
【０００６】
本発明の一の態様において、Ｒ１は：
【化３】
2006527731.tif 000005
［各々の環はさらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく；
Ｚは任意の置換基ハロゲンであり；
ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨである］
から選択される基である。
【０００７】
本発明の一の態様において、Ｒ１は：
【化４】
2006527731.tif 000006
［各々の環はさらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく；
Ｚは任意の置換基ハロゲンであり；
ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンである］
から選択される基である。
【０００８】
別の態様において、Ｒ１は：
【化５】
2006527731.tif 000007
［Ｚは任意の置換基ハロゲンであり；
ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨである］
から選択される基である。
【０００９】
別の態様において、Ｒ１は：
【化６】
2006527731.tif 000008
［Ｚは任意の置換基ハロゲンであり；
ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンである］
から選択される基である。
【００１０】
本発明の一の態様において、ＴはＳ原子である。
本発明の一の態様において、Ｒ２は水素である。
本発明の一の態様において、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素または−Ｃ１−６アルキルである。
【００１１】
本発明の一の態様において、Ｘは、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキルまたは−ＮＲａＲｂから選択される０〜２個の基により置換されていてもよい、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族ヘテロサイクリック基である。他の態様において、Ｘは、ハロゲンにより置換されているフェニルである。他の態様において、Ｘは、フッ素により置換されているフェニルである。
【００１２】
本発明の一の態様において、Ｙは、−ＣＨ２ＮＲｃＲｄ基により置換されている、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族ヘテロサイクリック基である。
【００１３】
他の態様において、Ｙは、−ＣＨ２ＮＲｃＲｄ基により置換されている、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族ヘテロサイクリック基である。
他の態様において、Ｙは、−ＣＨ２ＮＲｃＲｄ基により置換されているイミダゾールである。
【００１４】
本発明の一の態様において、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいアゼチジン、あるいは、ハロゲン、ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキルから選択される置換基を有するピロリジン環を形成する。
【００１５】
本発明の別の態様において、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲンまたは−ＯＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいアゼチジン、あるいはハロゲンから選択される置換基を有するピロリジン環を形成する。
【００１６】
他の態様において、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲンにより置換されていてもよいアゼチジン、あるいはハロゲンから選択される置換基を有するピロリジン環を形成する。
【００１７】
本発明の別の態様において、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−ＯＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいアゼチジン、あるいはハロゲンから選択される置換基を有するピロリジン環を形成する。
【００１８】
他の態様において、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−ＯＣＨ３により置換されていてもよいアゼチジン環、あるいはフッ素置換基を有するピロリジン環を形成する。
【００１９】
本発明が上記した種々の本発明の態様のすべての組み合わせを包含することは理解される。
式（Ｉ）で示される化合物は、キラル（不斉）中心を含有する。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明の一の態様において、立体化学は、２−オキソピロリジン環の３位で（Ｓ）である（＊）。
【００２０】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」なる用語は、直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル（−ＣＨ３）、エチル（−Ｃ２Ｈ５）、プロピル（−Ｃ３Ｈ７）およびブチル（−Ｃ４Ｈ９）が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「アルキレン」なる用語は、直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素リンカー基を意味する。アルキレン基の例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）およびプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられる。
【００２１】
本明細書で用いられる場合、「アルケニレン」なる用語は、直鎖および分枝鎖の不飽和炭化水素リンカー基であって、不飽和が、二重結合としてのみ存在する基を意味する。アルケニレン基の例としては、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）およびプロペニレン（−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられる。
【００２２】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロサイクリック基」なる用語は、窒素、硫黄および酸素原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい環を意味する。ヘテロサイクルは、芳香族または非芳香族であってもよく、すなわち、飽和、部分的または完全に不飽和であってもよい。５員の基の例としては、チエニル、フラニル、ピロリジニルチアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルが挙げられる。６員の基の例としては、ピリジル、ピペリジニル、ピリミジニルおよびモルホリニルが挙げられる。７員の基の例としては、ヘキサメチレンイミニルが挙げられる。ある種のヘテロサイクリック基、例えば、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジルおよびピリミジニルは、分子の他の部にＣ−結合していてもよい。他のヘテロサイクリック基、例えばピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジル、モルホリニルおよびヘキサメチレンイミニルは、分子の他の部分にＣ結合またはＮ結合していてもよい。
【００２３】
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を意味する。
【００２４】
本明細書で用いられる場合、「医薬上許容される」なる用語は、医薬的使用に適した化合物を意味する。
本明細書で使用する場合、「医薬上許容される誘導体」なる用語は、レシピエントに投与されると式（Ｉ）で示される化合物またはその活性代謝物もしくは残基を（直接または間接的に）提供する能力を有する式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、例えば、エステルまたはカルバメート、またはかかるプロドラッグの塩もしくは溶媒和物を意味する。好ましい医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物、エステルおよびカルバメートである。特に好ましい医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物およびエステルである。最も好ましい医薬上許容される誘導体は塩および溶媒和物である。
【００２５】
本発明の適当な塩としては、有機および無機の酸および塩基で形成されるものが挙げられる。医薬上許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸のような鉱酸；ならびにクエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、シュウ酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびイセチオン酸のような有機酸から形成されるものが挙げられる。特に好ましい医薬上許容される塩としては、塩酸、トリフルオロ酢酸およびギ酸から形成される塩が挙げられる。
【００２６】
有機化学の分野における当業者は、多くの有機化合物がそれらを反応させるかまたはそれらを沈殿または結晶化させる溶媒と複合体を形成し得ることを理解するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物は本発明の範囲内である。
【００２７】
医薬における使用に適当な式（Ｉ）で示される化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは会合溶媒が医薬上許容されるものである。しかしながら、医薬上許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば、式（Ｉ）で示される他の化合物ならびにそれらの医薬上許容される塩および溶媒和物の製造における中間体としての使用に関して、本発明の範囲内である。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」なる用語は、体内で、例えば、血液中での加水分解により、医薬効果を及ぼすその活性形態に変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche. ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、および D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra 「Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs」, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130に記載されている（各々、出典明示により本明細書の記載とする）。
【００２９】
プロドラッグは、該プロドラッグを患者に投与した場合に、構造式（Ｉ）で示される化合物をインビボで放出する、いずれもの共有結合した担体である。プロドラッグは、一般的には、修飾が、慣用的な操作またはインビボで開裂され、親化合物を生成するような方法で、官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシルまたはアミン基が、患者に投与さた場合に、開裂してヒドロキシルまたはアミン基を形成するいずれかの基に結合した本発明の化合物である。
【００３０】
エステルは、それ自体で活性であり得、および／または、ヒトの体内でのインビボ条件下で加水分解可能である。適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル基としては、ヒトの体内で容易に分解して親酸またはその塩を残すものが挙げられる。エステルは、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）基またはヒドロキシル（−ＯＨ）基のいずれかにおいて、対応するアルコール、酸、酸クロライド、無水物またはアミドとの反応を含む当該分野でよく知られた方法により形成することができる。好ましいエステルは、Ｃ１−６アルキルエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル等である。
【００３１】
本発明の好ましい化合物は以下のものを含む：
（１Ｅ）−Ｎ−（１−｛４−［２−（１−アゼチジニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−プロペン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（１−｛４−［２−（１−アゼチジニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［２−（１−アゼチジニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−６−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［１−（２−フルオロ−４−｛２−［（３−フルオロ−１−ピロリジニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［１−（２−フルオロ−４−｛２−［（３−フルオロ−１−ピロリジニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１−プロペン−１−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［１−（２−フルオロ−４−｛２−［（３−フルオロ−１−ピロリジニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；および
６−クロロ−Ｎ−｛１−［２−フルオロ−４−（２−｛［３−（メチルオキシ）−１−アゼチジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミドホルメート。
【００３２】
本発明の化合物は有利な性質を示すことができ、それらは、類似の公知化合物に比べて、より効果があるか、より高い選択性を示すか、副作用がほとんどないか、作用の持続時間がより長いか、好ましい経路により生物がより利用可能であるか、または、他のより望ましい性質を有し得る。
【００３３】
式（Ｉ）で示される化合物は、Ｘａ因子阻害剤であり、Ｘａ因子阻害剤の投与によって寛解され易い臨床症状の治療に有用である。かかる症状としては、急性の血管疾患、例えば、急性冠動脈症候群（例えば、心筋梗塞および不安定狭心症の一次予防および二次予防、およびプロトロンビン続発性関連心筋梗塞および心不全の治療）、血栓塞栓症、血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）に付随する急性血管閉鎖、一過性脳虚血発作、肺塞栓症、深部静脈血栓、末梢動脈閉塞が挙げられ、また、血管管腔狭小化（再狭窄）の予防、および心房細動に付随する血栓塞栓性現象（例えば、脳卒中）の予防；遺伝学的に動脈血栓症または種々の血栓症にかかりやすい患者および血栓症になりやすい関連疾患（例えば、２型糖尿病）を患っている患者の血栓症および合併症の予防；肺線維症の治療；腫瘍転移の治療；炎症；アテローム性動脈硬化症；パーキンソン病およびアルツハイマー病のような神経性疾患；カサバッハ−メリット症候群；溶血尿毒症症候群；内皮機能不全；例えば、透析、血液濾過、バイパスおよび血液製剤貯蔵における体外血液のための抗凝固剤として；血栓形成のリスクを減少させる際のプロテーゼ、人工弁およびカテーテルのような侵入型デバイスのコーティングにおいても有用である。
【００３４】
したがって、本発明の一の態様は、Ｘａ因子阻害剤を必要とする、医療において使用するための、特に、ヒトを含む哺乳動物における臨床症状の改善において使用するための式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００３５】
他の態様において、本発明は、Ｘａ因子阻害剤によって改善され易い症状に罹患している、ヒトを含む哺乳動物の治療および／または予防のための方法であって、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を該対象体に投与することを含む方法を提供する。
【００３６】
他の態様において、本発明は、Ｘａ因子阻害剤によって改善され易い症状の治療用および／または予防用の薬物の製造のための式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００３７】
本発明の一の態様において、Ｘａ因子阻害剤によって改善され易い症状は、急性冠動脈症候群（例えば、心筋梗塞および不安定狭心症の一次予防および二次予防、およびプロトロンビン続発性関連心筋梗塞および心不全の治療）、肺塞栓症、血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成術に付随する急性血管閉鎖、一過性虚血性発作、肺塞栓症、深部静脈血栓、末梢動脈閉塞症のような急性血管疾患の治療、血管管腔狭小化（再狭窄）の予防および心房細動に付随する血栓塞栓性現象（例えば、脳卒中）の予防から選択される。
【００３８】
他の態様において、Ｘａ因子阻害剤によって改善され易い症状は、急性冠動脈症候群（例えば、心筋梗塞および不安定狭心症の一次予防および二次予防、およびプロトロンビン続発性関連心筋梗塞および心不全の治療）、肺塞栓症、深部静脈血栓の治療、および心房細動に付随する血栓塞栓性現象（例えば、脳卒中）の予防から選択される。
【００３９】
治療には、急性の治療または予防および確立された症状の軽減が挙げられることが理解されるであろう。
【００４０】
治療における使用のために、本発明の化合物をそのままの化学物質として投与することが可能である場合、該活性成分を医薬処方として与えるのが好ましい。
【００４１】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種類の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体、ならびに医薬上許容される担体および／または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。該担体および／または賦形剤は、該製剤の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容」されなければならない。
【００４２】
したがって、本発明は、さらに、少なくとも１種類の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体、ならびに医薬上許容される担体および／または賦形剤を含む医薬処方を提供する。該担体および／または賦形剤は、該製剤の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容」されなければならない。
【００４３】
別の態様において、本発明は、療法において使用するための、特に、Ｘａ因子阻害剤によって改善され易い症状に罹患しているヒトまたは動物対象体の治療において使用するための、活性成分として少なくとも１種類の式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される誘導体、ならびに医薬上許容される担体および／または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００４４】
さらに、本発明は、少なくとも１種類の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を医薬上許容される担体および／または賦形剤と一緒に混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【００４５】
本発明に従って使用するための化合物は、経口投与、頬側投与、非経口投与、局所投与、直腸投与もしくは経皮投与用に、または（口または鼻のいずれかによる）吸入もしくはインサフレーションによる投与に適した剤形で処方される。
【００４６】
経口投与については、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような医薬上許容される賦形剤を用いて慣用手段により調製される錠剤またはカプセル剤の剤形を取り得る。錠剤は、当該技術分野にて周知の方法によりコーティングされ得る。経口投与用液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤または懸濁剤の剤形を取り得るか、またはそれらは、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製剤として提供され得る。かかる液体製剤は、好ましくは、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化植物脂肪）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（例えば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコールまたは精製植物油）、および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）のような医薬上許容される添加剤を用いて慣用手段によって調製され得る。該製剤は、また、適宜、緩衝塩、フレーバー、着色料および甘味料を含有し得る。
【００４７】
経口投与用製剤は、活性化合物が制御／持続放出されるように適当に処方され得る。
【００４８】
頬側投与に関しては、当該組成物は、慣用手段で処方される錠剤またはロゼンジ剤の剤形を取り得る。
【００４９】
本発明の化合物は、注射による、例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与のために処方され得る。注射用製剤は、保存剤を添加した、１回投与型剤形で、例えば、アンプルで、または複数回投与容器で提供され得る。当該組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤のような剤形を取り得、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような処方剤を含有し得る。別法として、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、滅菌無パイロジェン水で復元するための散剤の剤形であり得る。
【００５０】
本発明の化合物は、インサフレーションおよび吸入による局所投与のために処方され得る。例えば、局所投与のための製剤の種類の例としては、吸入器またはインサフレーターにおいて使用するためのスプレー剤およびエアゾール剤が挙げられる。
【００５１】
外用散剤は、適当な散剤基剤、例えば、ラクトース、タルクまたはデンプンの助けをかりて形成される。スプレー組成物は、水性液剤もしくは懸濁剤として、または適当な噴射剤を使用して定量型吸入器のような加圧パックから送達されるエアゾール剤として処方され得る。
【００５２】
本発明の化合物は、また、例えば、慣用的な坐剤基剤（例えば、カカオ脂または他のグリセリド）を含有する、坐剤または停留浣腸剤のような直腸組成物中に処方され得る。
【００５３】
上記製剤に加えて、当該化合物は、また、デポー製剤として処方され得る。かかる長時間作用性製剤は、埋め込み（例えば、皮下、経皮または筋肉内）により、または筋肉注射により投与され得る。かくして、例えば、本発明の化合物は、適当な高分子物質または疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、またはやや難溶性の誘導体として、例えば、やや難溶性の塩として処方され得る。
【００５４】
ヒト（体重約７０ｋｇ）への投与のための本発明の化合物の提唱される投与量は、遊離塩基の重量として表して、１回投与量あたり活性成分０.１ｍｇ〜１ｇ、例えば、１ｍｇ〜５００ｍｇである。該１回投与量は、例えば、１日１〜４回投与され得る。該投与量は投与経路によって異なるであろう。患者の年齢および体重ならびに治療しようとする症状の重篤度によって投与量をルーチン的に変動させる必要があることが理解されよう。該投与量は、投与経路によって異なるであろう。正確な投与量および投与経路は、最終的には、主治医または獣医の裁量による。
【００５５】
式（Ｉ）で示される化合物は、また、他の治療剤と組み合わせて使用され得る。かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される誘導体ならびに１種以上のさらなる治療剤を含む組合せを提供する。
【００５６】
式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される誘導体が、第２の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の投与量は、当該化合物が単独で使用される場合のものとは異なってよい。適当な投与量は、当業者によって容易に認識されるであろう。本発明の化合物の、治療に使用するために必要な量は、治療される症状の性質、ならびに患者の年齢および状態によって異なるであろうし、最終的には、主治医または獣医の裁量による。本発明の化合物は、他の抗血栓剤（例えば、トロンビン阻害剤、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン模倣薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、フィブリノーゲンアンタゴニスト、血栓溶解剤、例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーターおよびストレプトキナーゼ、非ステロイド抗炎症薬、例えば、アスピリン等）、抗高血圧剤（例えば、アンギオテンシン−変換酵素阻害剤、アンギオテンシン−ＩＩ受容体アンタゴニスト、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、β−遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、ＰＤＥ阻害剤、アルドステロン遮断薬）、抗−アテローム性動脈硬化／異常脂質血症（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）および抗不整脈剤と組み合わせて使用され得る。
【００５７】
上記組合せは、好都合には、医薬処方の剤形で使用するために提供され得、かくして、上記にて定義したような組合せおよび少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または賦形剤を含む医薬処方は本発明のさらなる態様を構成する。かかる組合せの個々の成分は、慣用経路により別々のまたは組み合わせた医薬処方において連続的にまたは同時に投与され得る。
【００５８】
投与が逐次的である場合、まず、当該Ｘａ因子阻害剤または第２の治療剤のいずれかを投与することができる。投与が同時である場合、該組合せは、同一または異なる医薬組成物にて投与され得る。
【００５９】
同一の製剤中にて配合される場合、２つの化合物は安定であり、互いにおよび他の処方成分と適合することが理解されよう。別々に処方される場合、それらは、好都合には、当該技術分野においてかかる化合物について知られているような方法で、好都合な処方物にて提供され得る。
【００６０】
式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される誘導体は、以下に記載する方法により製造され得る。該方法は、本発明のさらなる態様を構成する。以下の記載において、基は、特記しない限り、式（Ｉ）で示される化合物について上記にて定義したとおりである。
【００６１】
本発明のさらなる態様により、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法（Ａ）であって、式（ＩＩ）で示される化合物またはその酸付加塩を、式（ＩＩＩ）で示される化合物（ここに、Ｖは適当な脱離基、例えばハロゲン化物、例えばクロライドである）と反応させることを含む方法を提供する。式（ＩＩ）で示される化合物の遊離塩基を用いる場合、反応は、有利には、塩基、例えばピリジンの存在下、適当な溶媒中、例えばアセトニトリル（ＭｅＣＮ）中、適当には０℃〜室温で行われる。式（ＩＩ）で示される化合物の酸付加塩を用いる場合、反応は、有利には、塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下、適当な溶媒中、例えばＭｅＣＮ、適当には、０〜室温で行われる。
【化７】
2006527731.tif 000009
【００６２】
Ｘ−Ｙが、式（ＩＩＩ）で示される化合物に反応性である基を含有する場合、かかる基は、式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させる前に、当該分野でよく知られた方法を用いて保護し、式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物との反応が完了した後に、かかる保護基を標準的な条件下で除去して、式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは、文献において公知の方法または当業者によく知られた方法により調製することができる。
【００６３】
式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＶ）：
【化８】
2006527731.tif 000010
［式中、Ｐ１は適当なアミン保護基、例えばＢｏｃ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）である］
で示される化合物から、標準的な条件下で保護基を除去することにより調製することができる。例えば、Ｐ１がＢｏｃである場合、保護基の除去は、酸性条件下、例えばＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）を用いて、溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）中、適当には室温にて行われる。
【００６４】
式（ＩＶ）で示される化合物は、式（Ｖ）で示される化合物を式（ＶＩ）：
【化９】
2006527731.tif 000011
［式中、Ｃ１およびＣ２は、適当なカップリング基、例えば環炭素原子に結合する場合、Ｃ１およびＣ２は、ボロネート［Ｂ（ＯＨ）２］、ハロゲン化物、例えばヨウダイド（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホネート（ＯＴｆ）またはスタンナン、例えばトリアルキルチンであってもよく、Ｐ１が上記と同意義である］
で示される化合物と金属触媒カップリングすることにより調製することができる。また、Ｃ２は、Ｙのヘテロ原子に直接結合する場合、水素でありうる。適当な金属触媒は、適当な共溶媒、例えば水を用いてもよい、適当には室温〜１５０℃の温度範囲で、リガンド、例えばトリフェニルホスフィンおよび塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下でのパラジウム（０）またはその塩である。例えば、Ｃ１がＢ（ＯＨ）２であり、Ｃ２が臭化物である場合、式（Ｖ）で示される化合物と式（ＶＩ）で示される化合物とのカップリングは、水性テトラヒドロフラン炭酸ナトリウム中、７０〜８０℃で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いて行われる。
【００６５】
式（Ｖ）および（ＶＩ）で示される化合物におけるカップリング基Ｃ１およびＣ２ならびに金属触媒のある種の組合せが好ましいことが当業者により認識されるであろう。これらの例は、Smith, M.B. and March, J., Advanced Organic Chemistry、5th Edition 2001, John Wiley & Sons において見ることができる。さらにまた、当業者は、また、式（Ｖ）および（ＶＩ）で示される化合物におけるカップリング基Ｃ１およびＣ２が公知の方法を用いて相互変換され得ることは明らかだろう。
【００６６】
別法として、Ｃ２がＹのヘテロ原子に直接結合した水素である場合、式（ＩＶ）で示される化合物は、式（ＶＩ）で示される化合物と式（Ｖ）で示される化合物（ここに、Ｃ１は、適当なカップリング基、例えばハロゲン化物、例えばヨウ化物であり、Ｐ１は、上記と同意義である）との金属触媒カップリングにより調製することができる。適当な金属触媒は、適当なリガンド、例えばトリ−ｏ−トリルホスフィンまたは銅塩、例えばヨウ化銅（Ｉ）の存在下、適当なリガンド、例えば８−ヒドロキシキノリンまたはＮ，Ｎ’−ジメチルエチレン−１，２−ジアミンの存在下、溶媒、例えばＤＭＳＯ、および塩基、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸カリウムの存在下、適当な共溶媒、例えばトリエチルアミンを用いて、適当には室温〜１５０℃における、パラジウム（０）またはその塩を含む。例えば、Ｃ１がヨウ化物である場合、式（Ｖ）で示される化合物と式（ＶＩ）で示される化合物とのカップリングは、ヨウ化銅（Ｉ）およびリガンド、例えば８−ヒドロキシキノリンまたはＮ，Ｎ’−ジメチルエチレン−１，２−ジアミンを用いて、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、適当な溶媒中、例えばジエチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の存在下、適当には高温で、例えば７０〜１５０℃、例えば１００〜１３０℃で行うことができる。
式（ＶＩ）で示される化合物は、化合物または文献において公知の方法または当業者によく知られた方法により調製することができる。
【００６７】
式（Ｖ）で示される化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化１０】
2006527731.tif 000012
［式中、Ｃ１は上記と同意義であり、Ｌ１は適当な脱離基、例えばヒドロキシルである］で示される化合物から、環化により調製することができる。例えば、Ｌ１がヒドロキシル基である場合、閉環は、ミツノブ条件下で、例えば、（ｉ）アリールまたはアルキルホスフィン、例えばトリ−ｎ−ブチルホスフィン、および（ｉｉ）適当なアゾジカルボキシレート誘導体、例えば１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジンの混合物で、適当な溶媒、例えばＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中、適当には０℃〜室温で処理することにより行うことができる。
【００６８】
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、標準的な保護基により保護されていてもよい式（ＶＩＩ）で示される他の化合物を前駆体として用いて相互変換することにより調製することができることは明らかだろう。例えば、Ｌ１がＯＨである式（ＶＩＩ）で示される化合物は、Ｌ１に別の置換基、例えばハロゲン、Ｓ＋ＭｅＲＷ−またはＯＳＯ２Ｒを有する式（ＶＩＩ）で示される化合物に、当該分野でよく知られた方法（例えば、Smith, M.B. and March, J., Advanced Organic Chemistry, 5th Edition 2001, John Wiley & Sonsを参照）により変換することができる。一般的に、Ｒは、アルキルまたはアラルキルであり、Ｗは、スルフェートまたはハロゲン化物、特にヨウ化物であるだろう。かかる場合において、閉環は、適当な溶媒、例えばＭｅＣＮ中、塩基で処理することにより行うことができる。
【００６９】
Ｌ１がヒドロキシル基である式（ＶＩＩ）で示される化合物は、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を式（ＩＸ）：
【化１１】
2006527731.tif 000013
［式中、Ｐ１は、上記と同意義の適当な保護基である］
で示される化合物と反応させることにより調製することができる。反応は、有利には、適当な活性化剤、例えばトリメチルアルミニウムを、適当な溶媒、例えばＤＣＭ中の式（ＩＸ）で示される化合物に、不活性雰囲気、例えば窒素雰囲気下、適当には室温にて加え、ついで、適合する溶媒、例えばＤＣＭ中の式（ＩＸ）で示される化合物を加えることにより行うことができる。
式（ＩＸ）で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献において公知の方法または当業者によく知られた方法により調製することができる。
【００７０】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、ＨＡが適当な酸、例えば塩酸である式（Ｘ）で示される化合物から、当業者によく知られた方法を用いて調製することができる。例えば、「Protective groups in organic synthesis」 by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991)または「Protectin Groups」 by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994）を参照のこと。
【００７１】
【化１２】
2006527731.tif 000014
式（Ｘ）で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献において公知の方法または当業者によく知られた方法により調製することができる。
【００７２】
さらに、Ｒ２が水素以外の置換基である、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法（Ｂ）であって、Ｒ２が水素である式（Ｉ）で示される化合物を、式（ＸＩ）：
【化１３】
2006527731.tif 000015
［式中、Ｒ２は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルであり、Ｔは、脱離基、例えばヒドロキシル基またはハロゲン化物、例えば臭化物から誘導されるものである］
で示される化合物と反応させ、ついで、任意に、アルキル保護基、例えばｔ−ブチルを、標準的な条件で除去して、Ｒ２がＣ１−３アルキルＣＯ２Ｈである化合物を得ることを含む方法を提供する。Ｔがハロゲン化物である場合、反応は、適当な有機溶媒、例えばＴＨＦまたはＤＭＦ中、塩基、例えばＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシリルアミド）、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下、−７８℃〜＋５０℃の適当な温度範囲、例えば−７８℃〜室温で行われる。Ｔがヒドロキシル基である場合、反応は、ミツノブ条件下（例えば、Hughes, David L.  Progress in the Mitsunobu reaction. A review.  Organic Preparations and Procedures International  (1996), 28(2), 127-64を参照）で行われる。例えば、反応は、Ｒ２がＨである式（Ｉ）で示される化合物を、ポリマー支持体に結合していてもよい、アリールまたはアルキルホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボキシレート誘導体、例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートで、適当な溶媒中、例えばＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中処理し、ついで、ＴがＯＨである式（ＸＩ）で示される化合物を、所望により適当な溶媒中、例えばＴＨＦ中、適当には室温にて添加することにより行うことができる。
【００７３】
Ｘ−Ｙが式（ＸＩ）で示される化合物に対して反応性である場合、かかる基は、当該分野でよく知られた方法を用いて、反応前に保護することができ、Ｒ２が水素である式（Ｉ）で示される化合物と、式（ＸＩ）で示される化合物との反応が完了した後に、かかる保護基を、標準的な条件下で除去して、Ｒ２が水素以外の置換基である式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。
式（ＸＩ）で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献において公知の方法または当業者によく知られた方法により調製することができる。
さらに、水素以外の置換基Ｒ２は、当業者によく知られた方法により、種々の中間体の段階において誘導することができることは明らかだろう。
【００７４】
式（Ｉ）で示される化合物またはその溶媒和物を、適当な中間体から、固相化学法により合成することができることは、当業者には明らかだろう。
【００７５】
当業者は、式（Ｉ）で示される化合物および／またはその溶媒和物の製造において、分子中の１個またはそれ以上の感受性基を保護して望ましくない副反応を防止することが必須および／または望ましいことを理解するであろう。本発明の使用に適当な保護基は、当業者によく知られており、慣用手段で使用され得る。例えば、「Protective groups in organic synthesis」by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991）または「Protecting Groups」by P.J. Kocienski（Georg Thieme Verlag 1994）を参照。適当なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン型保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキルまたはアラルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。適当なヒドロキシル保護基の例としては、例えば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのようなアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチルのようなアルキルエーテル；またはアセテートのようなエステルが挙げられる。カルボン酸保護基の例としては、アラルキル基、例えばベンジルまたはアルキル基、例えばｔ−ブチルが挙げられる。
【００７６】
式（ＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）で示されるある種の化合物を包含するがそれらに限定されない、上記方法で使用される種々の中間化合物は、本発明のさらなる態様を構成する。
【００７７】
ここで、如何なる場合も本発明の範囲を限定しようとするものではない以下の実施例により本発明をさらに例示する。
【００７８】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【００７９】
実施例
略号
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＣＢＺ    カルボベンジルオキシ
ｍ    マルチプレット
ｑ    カルテット
ｓ    シングレット
ｔ    トリプレット
ｄ    ダブレット
ｄｄ    ダブルダブレット
【００８０】
中間体１
【化１４】
2006527731.tif 000016
１，１−ジメチルエチル（（１Ｓ）−１−｛［（２−フルオロ−４−ヨウドフェニル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシプロピル）−カルバメート
無水ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の２−フルオロ−４−ヨウドアニリン（７．１１ｇ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下０℃で、トリメチルアルミニウム（ヘプタン中２Ｎ；１５ｍｌ）を滴下して処理した。混合物を、３０分間撹拌し、ついで、無水ＤＣＭ（３５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル］カルバメート（５．０３ｇ）の溶液を滴下した。反応を常温に加温し、１８時間撹拌し、ついで、１０％のクエン酸水溶液（１０ｍｌ）でクエンチした。ついで、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を撹拌しながら加え、ついで、有機および水層を分離した。有機層を、乾燥し（硫酸マグネシウムで）、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン：酢酸エチル  ３：２で溶出）を用いて精製して、灰白色固体を得、これは、出発物質および標題化合物の分離できない混合物（ｃ．１：２）（５．５５ｇ）であった。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４３９
【００８１】
中間体２
【化１５】
2006527731.tif 000017
１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−ヨウドフェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］カルバメート
無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の粗中間体１（５．５５ｇ）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（３．４９ｍｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下０℃で、固体１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（３．５３ｇ）を加えた。溶液を常温に加温し、１８時間撹拌した。ついで、混合物をシクロヘキサン（１００ｍｌ）で希釈し、沈殿を濾過した。ついで、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン：酢酸エチル  ２：１で溶出）を用いて精製して、標題化合物（２．９３ｇ）を白色固体として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４２１
【００８２】
中間体３
【化１６】
2006527731.tif 000018
１，１−ジメチルエチル（１−｛４−［２−（１−アゼチジニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）カルバメート
無水ジメチルスルホキシド（４．８ｍｌ）中の中間体２（２ｇ）、中間体５（０．７１３ｇ）無水炭酸カリウム（０．７０４ｇ）、８−ヒドロキシキノリン（０．０４４ｇ）の懸濁液を、窒素雰囲気下大気圧で撹拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４４ｇ）を加え、反応混合物を１２０℃に加熱し、２２時間撹拌した。反応混合物を常温に冷却した。１７％の水酸化アンモニウム水溶液を加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合した有機層を、１７％の水酸化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウムで）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＳＰＥ（シリカ、ＤＣＭ、ジエチルエーテル、酢酸エチルおよびメタノールで溶出）を用いて精製して、標題化合物（０．４６７ｇ）をベージュ色の泡沫体様固体として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４３０
【００８３】
中間体４
【化１７】
2006527731.tif 000019
３−アミノ−１−｛４−［２−（１−アゼチジニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−ピロリジノン
中間体３（０．４６７ｇ）を無水ＤＣＭ（６ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（６ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、大気圧で３時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭと共沸させ、ついで、ＳＰＥ（シリカ、メタノール、メタノール：２０％のアンモニア水溶液で溶出）を用いて精製して、標題化合物（０．２９２ｇ）を淡桃色泡沫体として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３３０
【００８４】
中間体５
【化１８】
2006527731.tif 000020
２−（１−アゼチジニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
無水テトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）中の２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（３．０ｇ）およびアゼチジン塩酸塩（３．２１ｇ）の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９．９９ｇ）、ついで、氷酢酸（１．７２ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて２２時間撹拌し、ついで、不溶性物質を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカＳＰＥ（ＤＣＭ、メタノール、メタノール：２０％のアンモニア水溶液で溶出）を用いて精製して、標題化合物（２．６３ｇ）をベージュの固体として得た。
ガスクロマトグラフィー質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋１３８
【００８５】
中間体６
【化１９】
2006527731.tif 000021
２−（２−ブロモエチル）−５−クロロチオフェン
無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の２−（５−クロロ−２−チエニル）−エタノール＊（１２．２ｇ）およびトリフェニルホスフィン（２１．４ｇ）の溶液ｎ、０℃で、三臭化炭素（２７．５ｇ）を加えた。反応物を５℃で１５分間、ついで、室温にて２．５時間撹拌した。エーテルを加え、ついで、反応物を濾過し、濾液濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン：ＤＣＭ  ８：１で溶出）により精製して、標題化合物（１５ｇ）を油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ３．２７（２Ｈ，ｔ），３．５３（２Ｈ，ｔ），６．６６（１Ｈ，ｄ），６．７６（１Ｈ，ｄ）
* Schick et al., J.Amer. Chem. Soc., 70, 1948, 1646
【００８６】
中間体７
【化２０】
2006527731.tif 000022
２−（５−クロロ−２−チエニル）エタンスルホニルクロライド
アセトン（１２５ｍｌ）中の中間体６（１４ｇ）の撹拌溶液に、亜硫酸ナトリウムの水溶液（１２５ｍｌの水中１０．５ｇ）を加えた。反応物を１８時間加熱還流し、ついで、濃縮して、桃色固体を得、これを減圧下５０℃で１８時間乾燥した。オキシ塩化リン（９０ｍｌ）中に塩の懸濁液を、１５０℃で２．５時間加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭおよび水を加えて残渣を得た。有機部を回収し、濃縮し、得られた油を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：トルエン  ７：３で溶出）により精製して、標題化合物（１２．４７ｇ）を褐色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ ，ＣＤＣｌ３：δ３．７０（２Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｄ）
【００８７】
中間体８
【化２１】
2006527731.tif 000023
２−（５−クロロ−２−チエニル）−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホン酸エチル
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のメタンスルホン酸エチル（４．９７ｇ）の溶液を、リチウムヘキサメチルジシリルアミドの溶液（４２．０ｍｌのＴＨＦ中の１Ｍ溶液および２０ｍｌのＴＨＦ）に、−７８℃窒素雰囲気下で滴下し、溶液を３０分間撹拌した。ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の２−アセチル−５−クロロチオフェン（６．７５ｇ）の溶液を１５分にわたって加え、温度を−７８℃に９０分間維持した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、混合物酢酸エチルで抽出した。合した有機フラクションを、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウムで）、減圧下で濃縮して、粗油を得、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、エーテル−シクロヘキサン  １：３で溶出）により精製して、標題化合物（１０．９ｇ）を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ６．７９（１Ｈ，ｄ），６．７３（１Ｈ，ｄ），４．２６（２Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｓ），３．３２（１Ｈ，ｄ），３．５２（１Ｈ，ｄ），１．８（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｔ）
【００８８】
中間体９
【化２２】
2006527731.tif 000024
（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−プロペン−１−スルホン酸エチル
ＤＣＭ（３００ｍｌ）中の中間体８（１０．９ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、これにメタンスルホン酸（１５．０ｍｌ）を滴下した。９０分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで、水およびブラインを加えた。層を分離し、水層をＤＣＭで逆抽出し、有機フラクションを合し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウムで）、減圧下で濃縮した。粗混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、クロロホルムおよびシクロヘキサン中１５％のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで溶出）を用いて精製して、標題化合物（２．９ｇ）を白色結晶性固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ７．１６（１Ｈ，ｄ），６．９２（１Ｈ，ｄ），６．４７（１Ｈ，ｄ）４．２６（２Ｈ，ｑ），２．５０（３Ｈ，ｄ），１．４２（３Ｈ，ｔ）
【００８９】
中間体１０
【化２３】
2006527731.tif 000025
（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−プロペン−１−スルホニルクロライド
テトラブチルアンモニウムヨウダイド（４．０３ｇ）を、アセトン（１８０ｍｌ）中の中間体９（２．９ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で加え、溶液を１７時間加熱還流した。溶液を冷却し、減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得た。これをオキシ塩化リン（３０ｍｌ）中で室温にて３．５時間撹拌し、ついで、減圧下で揮発性物質を除去し、残渣を２回トルエンと共沸させた。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサンおよびシクロヘキサン：ジエチルエーテル  １：１で溶出）を用いて精製して、標題化合物（２．１ｇ）を黄色結晶性固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ７．３１（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｄ），６．９６（１Ｈ，ｑ），２．６４（３Ｈ，ｄ）
【００９０】
中間体１１
【化２４】
2006527731.tif 000026
１，１−ジメチルエチル［１−（２−フルオロ−４−｛２−［（３−フルオロ−１−ピロリジニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］カルバメート，
中間体２および中間体１３から、中間体３に記載の合成方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４６２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．１９分
【００９１】
中間体１２
【化２５】
2006527731.tif 000027
３−アミノ−１−（２−フルオロ−４−｛２−［（３−フルオロ−１−ピロリジニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−ピロリジノン
中間体１１から、メタノール中の塩化水素で処理することにより、中間体４に記載の合成方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３６２
【００９２】
中間体１３
【化２６】
2006527731.tif 000028
２−［（３−フルオロ−１−ピロリジニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール
２−イミダゾールカルボキシアルデヒドおよび３−フルオロピロリジン塩酸塩から、中間体５に記載の合成方法を用いて標題化合物を調製した。
Ｇａｓクロマトグラフィー質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋１７０
【００９３】
中間体１４
【化２７】
2006527731.tif 000029
２−｛［３−（メチルオキシ）−１−アゼチジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール（ＧＳＫ２２２７６８Ａ）
２−イミダゾールカルボキシアルデヒドおよび３−メトキシアゼチジン塩酸塩から、中間体５に記載の合成方法を用いて標題化合物を調製した。
ガスクロマトグラフィー質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋１６８
【００９４】
中間体１５
【化２８】
2006527731.tif 000030
１，１−ジメチルエチル｛１−［２−フルオロ−４−（２−｛［３−（メチルオキシ）−１−アゼチジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝カルバメート（ＧＳＫ２４３７８９Ａ）
中間体２および中間体１４から、中間体３に記載の合成方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４６０
【００９５】
中間体１６
【化２９】
2006527731.tif 000031
３−アミノ−１−［２−フルオロ−４−（２−｛［３−（メチルオキシ）−１−アゼチジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−ピロリジノン（ＧＳＫ２４３７９１Ａ）
中間体１５から、中間体４に記載の合成方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３６０
【００９６】
実施例１
【化３０】
2006527731.tif 000032
（１Ｅ）−Ｎ−（１−｛４−［２−（１−アゼチジニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−プロペン−１−スルホンアミドホルメート（すなわち、ギ酸（１Ｅ）−Ｎ−（１−｛４−［２−（１−アゼチジニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−プロペン−１−スルホンアミド（１：１））
中間体４（０．０４６ｇ）を、室温で無水アセトニトリル（１．５ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、ピリジン（０．１ｍｌ）および中間体１０（０．０３６ｇ）を加えた。反応混合物を、室温にて１８時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、質量指定分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．により精製して、標題化合物（０．００６ｇ）をクリーム色の固体として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５５０
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．４７分
１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ）：δ２．１８（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．６６（１Ｈ，ｍ），３．７６（４Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｓ），４．４６（１Ｈ，ｔ），６．９８（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．６６（１Ｈ，ｔ），８．４１（１Ｈ，ｓ）
【００９７】
実施例２
【化３１】
2006527731.tif 000033
Ｎ−（１−｛４−［２−（１−アゼチジニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エタンスルホンアミドホルメート
中間体４および中間体７から、実施例１に記載の合成方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５３８
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．４３分
１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ）：δ２．１９（２Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．７０（４Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｔ），３．８５−３．９５（４Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｔ），６．７８（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｔ），８．３８（１Ｈ，ｓ）
【００９８】
実施例３
【化３２】
2006527731.tif 000034
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［２−（１−アゼチジニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−６−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミドホルメート
中間体４および６−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホニルクロライドから、実施例１に記載の合成方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５６０
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．５３分
【００９９】
実施例４
【化３３】
2006527731.tif 000035
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［１−（２−フルオロ−４−｛２−［（３−フルオロ−１−ピロリジニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミドホルメート
中間体１２および（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホニルクロライドから、実施例１に記載の合成方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５６８
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．５７分
【０１００】
実施例５
【化３４】
2006527731.tif 000036
（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［１−（２−フルオロ−４−｛２−［（３−フルオロ−１−ピロリジニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１−プロペン−１−スルホンアミドホルメート
中間体１２および中間体１０から、実施例１に記載の合成方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５８２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．５６分
【０１０１】
実施例６
【化３５】
2006527731.tif 000037
６−クロロ−Ｎ−［１−（２−フルオロ−４−｛２−［（３−フルオロ−１−ピロリジニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝フェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミドホルメート
中間体１２および６−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホニルクロライドから、実施例１に記載の合成方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５９２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．６４分
【０１０２】
実施例７
【化３６】
2006527731.tif 000038
６−クロロ−Ｎ−｛１−［２−フルオロ−４−（２−｛［３−（メチルオキシ）−１−アゼチジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミドホルメート
中間体１６および６−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホニルクロライドから、実施例１に記載の合成方法を用いて標題化合物調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５９０
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．５８分
【０１０３】
Ｘａ因子の阻害についてのインビトロアッセイ
本発明の化合物を、蛍光発生的基質としてＲｈｏｄａｍｉｎｅ１１０、ビス−（ＣＢＺ−グリシリルグリシリル−Ｌ−アルギニンアミドを使用して蛍光発生性アッセイにおいてヒトＸａ因子を阻害する能力により測定したそれらのＸａ因子阻害活性について試験した。ジメチルスルホキシドで１０ｍＭ原液から化合物を適当な濃度に希釈した。アッセイは、ヒトＸａ因子（最終濃度０．０００３Ｕ．ｍｌ−１）を含有する、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ２からなるバッファー（ｐＨ７．４）を使用して室温で行った。化合物および酵素を１５分間プレインキュベートした後、該基質を添加した（最終濃度１０μＭ）。３時間後にＨ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−クロロメチルケトンを添加して反応を停止させた。ＬＪＬ−Ａｎａｌｙｓｔ蛍光光度計を使用して、４８５ｎｍ励起／５３５ｎｍ発光と共に蛍光をモニターした。ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（登録商標）およびＸＬｆｉｔ（登録商標）を使用してデータを分析してＩＣ５０値を得た。
【０１０４】
Ｋｉ値の算出：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［基質］／Ｋｍ）
上記アッセイについてのＫｉ値は、ＩＣ５０値を１．６で割ることにより得ることができる。
【０１０５】
すべての合成実施例化合物を、上記したインビトロアッセイにより試験し、Ｘａ因子阻害活性を示した。好ましくは、化合物は、１μＭ（実施例１、２、３、４、５、６、７）未満のＫｉ値を有する。より好ましくは、化合物は、１００ｎＭ（実施例１、２、３、４、５、６、７）未満のＫｉ値を有する。最も好ましくは、化合物は、１０ｎＭ（実施例１、２、５、６、７）未満のＫｉ値を有する。
【０１０６】
プロトロンビン時間（ＰＴ）の測定方法
本発明の化合物のプロトロンビン時間は、下記アッセイを用いて測定することができる。
血液をクエン酸ナトリウム溶液中に回収して（９：１の割合）、最終濃度０．３８％のクエン酸塩を得る。クエン酸処理した血液試料を４℃にて１２００×ｇで２０分間遠心分離して血漿を得、使用まで−２０℃で貯蔵する。ＰＴ分析は、４人の別個のドナー（２人の男性および２人の女性）からプールした血漿を用いて行う。
【０１０７】
ＰＴ試験は、ＢＣＳ凝固測定装置（ＢＣＳ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ）（Ｄａｄｅ Ｂｅｈｒｉｎｇ）を用いて行う。アッセイに関して、０．０３〜１００μＭの濃度の５０μｌの血漿含有試験化合物（結晶中１％のＤＭＳＯを含有する１００μＭの貯蔵液から調製した）を、１００μｌのトロンボプラスチンＣプラス（Ｔｈｒｏｍｂｏｐｌａｓｔｉｎ Ｃ Ｐｌｕｓ）（Ｄａｄｅ Ｂｅｈｒｉｎｇ）と合する。試薬を添加して、４０５ｎｍでの吸光度を測定し、血餅形成までの時間を測定する（ヒトの血漿に関する正常範囲は１０．６〜１２．４秒）。
【０１０８】
一般的な精製および分析方法
ＬＣ／ＭＳ法
Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＬＣＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（３μｍ、３．３ｃｍ×４．６ｍｍＩＤ）にて、水中の０．１％ＨＣＯ２Ｈおよび０．０１Ｍの酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）、および水中の９５％のアセトニトリルおよび０．０５％のＨＣＯ２Ｈ（溶媒Ｂ）を用いて、流速３ｍｌ／分で、０−０．７分：０％のＢ；０．７−４．２分：０→１００％Ｂ；４．２−５．３分：１００％のＢ；５．３−５．５分：１００→０％のＢの勾配溶離（系１）を使用して溶離して分析ＨＰＬＣを行った。Ｆｉｓｏｎｓ ＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ質量分析計にてエレクトロスプレー陽イオン化法［ＥＳ＋ｖｅでＭＨ＋およびＭ（ＮＨ４）＋分子イオンを得る］またはエレクトロスプレー陰イオン化法［ＥＳ−ｖｅで（Ｍ−Ｈ）−分子イオンを得る］を用いて質量スペクトル（ＭＳ）を記録した。
【０１０９】
外部標準としてテトラメチルシランを使用し、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００ＭＨｚ分光計を使用して１Ｈ ＮＭＲ スペクトルを記録した。
【０１１０】
Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィーは、Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより販売されている装置（Ｆｌａｓｈ ４０ｉまたはＦｌａｓｈ １５０ｉのいずれか）、およびＫＰＳｉｌでプレパックされたカートリッジを使用して行われる精製を意味する。
【０１１１】
質量指定オートプレップは、水中の０．１％ＨＣＯ２Ｈおよび９５％ＭｅＣＮ、５％水（０．５％ＨＣＯ２Ｈ）を用いて、流速８ｍｌ・分−１で、０−１．０分：５％Ｂ；１．０−８．０分：５→３０％Ｂ；８．０−８．９分：３０％Ｂ；８．９−９．０分：３０→９５％Ｂ；９．０−９．９分：９５％Ｂ；９．９−１０分：９５→０％Ｂの勾配溶離条件（系２）を使用して、ＨＰＬＣＡＢＺ＋５μｍカラム（５ｃｍ×１０ｍｍｉ．ｄ．）にて高速液体クロマトグラフィーにより物質を精製する方法を意味する。目的の質量の検出時にＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ Ｍａｓｓ ＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒによりＧｉｌｓｏｎ２０２−フラクションコレクターを始動させた。
【０１１２】
ＳＰＥ（固相抽出法）は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｒｂｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｔｄ．により販売されているカートリッジを意味する。
【０１１３】
ＧＣ／ＭＳ方法
分析ＧＣＭＳを、ＣＴＣ Ｃｏｍｂｉｐａｌインジェクタを備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＧＣＴで、５％のフェニルメチルシロキサンカラム（３０ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５ｕｍ）を用いて行った。８０℃〜３２０℃、５０℃／分の温度傾斜を用い（操作時間１０分）、ヘリウムガス流１．５ｍｌ／分（スプリットインジェクション  １：１００）およびコリジョンガスとしてメタンを用いた。
【国際調査報告】
2006527731.tif 000046
2006527731.tif 000047
2006527731.tif 000048