(57)【要約】本発明は、一つには、ＦａｂＩインヒビターと、少なくとも一つのその他の抗菌性薬剤を含む抗菌性組成物に関連する。本発明は、一つには、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の抗菌性組成物と、少なくとも一つのその他の抗菌性薬剤を含む抗菌性化合物に関する。本発明は、一つには、前記抗菌性組成物が、個々の成分と比較して相乗的抗菌効果を呈示するような、前記実施態様の一つに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一つの化合物と少なくとも一つのその他の抗生物質を含み、前記化合物がＦａｂＩインヒビターである組成物。
【請求項２】
前記組成物がその個々の成分と比較して相乗抗菌効果を呈示する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
一つの化合物と少なくとも一つのその他の抗生物質を含み、前記化合物が式Ｉ
【化１】
2006523207.tif 000087
によって示される化合物であって、
ここで、以下はそれぞれ互いに独立して、
Ｌは、１つ以上のＲ1で置換され得るアルキル、アルケニル、またはシクロアルキル、
Ａは、８〜１２原子から成るヘテロアリール環または１２〜１６原子から成る三環で、前記ヘテロアリール環が、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される１〜４のヘテロ原子を含み、並びに前記ヘテロアリール環が、Ｃ1-4アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＯＲ"、ＳＲ"、ＣＮ、Ｎ（Ｒ"）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒ"）2、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＯ2Ｒ"、ＣＯＮ（Ｒ"）2、ＣＯＲ"、ＮＲ"Ｃ（Ｏ）Ｒ"、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び−Ｓ（Ｏ）rＣＦ3から選択される１つ以上の基で任意に置換され、
ここで、
Ｒ"は、Ｈ、アルキルまたは  アルキルアリール、であって
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルキルアリール、
Ｒ2は、
【化２】
2006523207.tif 000088
【化３】
2006523207.tif 000089
であって、
ここで、以下はそれぞれ互いに独立して、
Ｂは、Ｃ（Ｒ1）2またはＣ＝Ｏ、
Ｅは、ＯまたはＳ、
Ｄは、Ｃ（Ｒ1）2、ＮＲ1、あるいは２つのＤが異なる場合はＣ＝Ｏ、
Ｇは、ＯまたはＮＲ1、
Ｊは、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、またはＯ、
Ｍは、ＣＲ1またはＮ、
Ｕは、Ｏ、Ｈ2、または  ＣＨ2、
Ｘは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＯＲ1、ＳＲ1、ＣＮ、Ｎ（Ｒ1）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒ1）2、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＯ2Ｒ1、ＣＯＮ（Ｒ1）2、ＣＯＲ1、ＮＲ1Ｃ（Ｏ）Ｒ1、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または−Ｓ（Ｏ）rＣＦ3、
Ｚは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｎ（Ｒ1）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ1、ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ1またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ1、
ｒは０、１、または２、
Ｒ6は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ1、
Ｒ1は、前記の定義通り、
Ｒ3は、アルキルまたはシクロアルキル、並びに
ｂは０〜４の整数、であって、
ａは０〜４の整数、そして
Ｙ1は
【化４】
2006523207.tif 000090
で、
ここで、
Ｒ4は、水可溶性基、
Ｒ5は、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキル、そして
ｎは０〜４の整数、
である組成物、
または前記化合物が式ＩＩ
【化５】
2006523207.tif 000091
で示される化合物であって、
ここで、以下はそれぞれ互いに独立して、
Ａは、８〜１２原子から成る二環式、または三環式ヘテロアリール環系であり、前記二環または三環式ヘテロアリール環系がＮ、Ｓ、及びＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、
Ｒ2は、アルキルまたはシクロアルキル、
Ｒ3は、
【化６】
2006523207.tif 000092
の一つであって、
Ｒ4は、ＨまたはＣ1-4アルキル、
Ｒ5は二重結合と結合する場合はＣＨ2、または単結合と結合する場合はＨまたはＣ1-4アルキル、
Ｒ7はそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、−Ｃ0-6アルキル−Ａｒ、−（ＣＨ2）1-3Ｎ（Ｒ'）2、または−（ＣＨ2）1-3Ｏ（Ｒ'）、
Ｒ8は、ＨまたはＣ1-4アルキル、
Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、Ｎ（Ｒ'）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ'、ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ'またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ'、
【化７】
2006523207.tif 000093
は、２つの指定された結合の１つが二重結合で、他方が単結合であることを示し、
Ｙは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｎ（Ｒ'）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ'、ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ'またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ'、
Ｘは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＯＲ'、ＳＲ'、ＣＮ、Ｎ（Ｒ'）2、ＣＨ２Ｎ（Ｒ'）2、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮ（Ｒ'）2、ＣＯＲ'、ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−Ｓ（Ｏ）rＣＦ3、
Ｍは、ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−、またはＯ、
Ｌは、ＣＨ2またはＣ（Ｏ）、
Ｅは、ＯまたはＮＲ'、
Ｒ'は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ0-6アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ0-6アルキル−Ａｒ、そして
ｒは０、１、または２、
である組成物、
または前記化合物が式ＩＩＩ
【化８】
2006523207.tif 000094
で示され、
ここで、Ｘ1は、
【化９】
2006523207.tif 000095
Ａは、８〜１２原子から成る二環式、または三環式ヘテロアリール環系であり、前記二環または三環式ヘテロアリール環系がＮ、Ｓ、及びＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、
Ｒ2は、アルキルまたはシクロアルキル、
Ｒ3は、
【化１０】
2006523207.tif 000096
【化１１】
2006523207.tif 000097
の一つであり、
Ｒ4は、ＨまたはＣ1-4アルキル、
Ｒ7は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、−Ｃ0-6アルキル−Ａｒ、−（ＣＨ2）1-3Ｎ（Ｒ'）2、または−（ＣＨ2）1-3Ｏ（Ｒ'）、
Ｒ8は、ＨまたはＣ1-4アルキル、
Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、Ｎ（Ｒ'）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ'、ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ'またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ'、
【化１２】
2006523207.tif 000098
は、２つの指定された結合の１つが二重結合で、他方が単結合であることを示し、
Ｙは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｎ（Ｒ'）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ'、ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ'またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ'、
Ｘは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＯＲ'、ＳＲ'、ＣＮ、Ｎ（Ｒ'）2、ＣＨ２Ｎ（Ｒ'）2、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮ（Ｒ'）2、ＣＯＲ'、ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−Ｓ（Ｏ）rＣＦ3、
Ｍは、ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−、またはＯ、
Ｌは、ＣＨ2またはＣ（Ｏ）、
Ｅは、ＯまたはＮＲ'、
Ｒ'は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ0-6アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ0-6アルキル−Ａｒ、
Ｒ1は、水可溶性基、
ｎは０〜４の範囲の整数、
ｒは、０、１、または２、またはその薬剤として許容される塩、
である組成物。
【請求項４】
前記組成物がその個々の成分と比較して相乗抗菌効果を呈示する、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記少なくとも一つの他の抗生物質が、セファロスポリン、キノロン、フルオロキノロン、ペニシリン、ペニシリン及びβラクタマーゼ阻害薬、カルベペネム、モノバクタム、マクロライド、リンコサミン、糖ペプチド、リファンピン、オキサゾリドノン、テトラサイクリン、アミノ配糖体、ストレプトグラミン、またはスルホンアミド、のクラスから選択される、請求項１または３に記載の組成物。
【請求項６】
式ＩのＬがＣ2アルケニルである、請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
式ＩのＬがＣ2アルケニルで、並びにＲ2が
【化１３】
2006523207.tif 000099
であって、
ここでＢがＣ＝Ｏである請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
式ＩのＬがＣ2アルケニルで、並びにＲ2が
【化１４】
2006523207.tif 000100
であって、ここでＧが
【化１５】
2006523207.tif 000101
である請求項３に記載の組成物。
【請求項９】
式ＩのＬがＣ2アルケニルで、並びにＲ2が
【化１６】
2006523207.tif 000102
であって、ここでＲ1がＨである、請求項３に記載の組成物。
【請求項１０】
式ＩのＬがＣ2アルケニルで、並びにＲ2が
【化１７】
2006523207.tif 000103
であって、ここでＲ1がＨ及びＢに隣接するＤがＮＲ1である、請求項３に記載の組成物。
【請求項１１】
式ＩのＬがＣ2アルケニルで、並びにＲ2が
【化１８】
2006523207.tif 000104
であって、ここでＺがＮ（Ｒ1）2である、請求項３に記載の組成物。
【請求項１２】
式ＩのＬがＣ2アルケニルで、並びにＲ2が
【化１９】
2006523207.tif 000105
であって、ここでＺがＮ（Ｒ1）2、及びＱが
【化２０】
2006523207.tif 000106
である、請求項３に記載の組成物。
【請求項１３】
式ＩのＡが６員単環式アリールである、請求項３に記載の組成物。
【請求項１４】
式ＩのＡが１０員二環式アリールである、請求項３に記載の組成物。
【請求項１５】
式ＩのＡが１２員三環式アリールである、請求項３に記載の組成物。
【請求項１６】
式ＩのＡが８員二環式ヘテロアリールである、請求項３に記載の組成物。
【請求項１７】
式ＩのＡが９員二環式ヘテロアリールである、請求項３に記載の組成物。
【請求項１８】
式ＩのＡが少なくとも１個のヘテロ原子を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項１９】
式ＩのＡが少なくとも２個のヘテロ原子を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項２０】
式ＩのＡが少なくとも１個の窒素原子を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項２１】
式ＩのＡが少なくとも１個の酸素原子を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項２２】
式ＩのＡが少なくとも１個のイオウ原子を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項２３】
式ＩのＡが少なくとも２個のイオウ原子を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項２４】
前記化合物が、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−ナフタレン−２−イルメチル−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−ナフタレン−１−イルメチル−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−イソプロピル−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−インダン−５イルメチル−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８，−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−インダン−５イルメチル−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，４，５−トリメトキシ−ベンジル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−ナフタレン−９−イルメチル−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−アセナフテン−５−イルメチル−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−ナフタレン−１イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，
４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−キノリン−４−イルメチル−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（４−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，４，６−トリメチル−ベンジル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，４，５−トリメチル−ベンジル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−キノリン−３−イルメチル−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−ベンゾフラン−２−イルメチル−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−ビフェニル−２−イルメチル−メチル−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−ビフェニル−３−イルメチル−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，３，４−トリメトキシ−ベンジル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジエトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（３−エトキシ−２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−キノリン−５イルメチル−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−イソプロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−エトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（４，５−ジメチル−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−キノリン−５−イルメチル−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−（７−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−
ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）酢酸エチルエステル塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
Ｉ−（＋）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｓ）−（−）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０a−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３a，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｓ）−（＋）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０a−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３a，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル｝アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル｝アクリルアミド塩酸塩、
（Ｓ）−（＋）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０a−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３a，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０a−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３a，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（４−クロロ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２−イソプロピル−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル｝アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピ
リド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド塩酸塩、（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−７−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−カルバモイル］−ビニル｝−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ベンジルエステル、
（Ｅ）−３−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド、（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ナフタレン−２−イルメチル−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩、（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリル
アミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−ベンゾフラン−２−イルメチル−Ｎ−メチル−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロピル−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−エトキシ−３−メチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８，−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−［６−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）ピリジン３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）コハク酸アミド、
（Ｅ）−Ｎ−（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−ブチルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
（Ｅ）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）アミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−［６−（２−ピリジン−４−イル−アセチルアミノ）ピリジン−３−イル］アクリルアミド、
（Ｅ）−１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）アミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド、
（Ｅ）−３−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−アセナフテン−５−イルメチル−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸、
（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸ナトリウム、
（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸ナトリウム、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−２−アミノ−５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）ニコチンアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（５−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−ブチルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジエトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［３
−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−エトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８，−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド、（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル−アクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−プロポキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−アセナフテン−５−イルメチル−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルインドール−５−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルインドール−７−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−
２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−（６−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）プロピオン酸エチルエステル、
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−シアノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩、または
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）アクリルアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８，−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８，−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−アセナフテン−５−イルメチル−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド、または
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド、
から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記化合物が約５μＭ未満、約１μＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満あるいは約１ｎＭ未満のＫiでＦａｂＩを阻害する、請求項１または３に記載の組成物。
【請求項２６】
前記化合物が約３０μＭ未満、約１μＭ未満、約１００ｎＭ未満、あるいは約１０ｎＭ未満のＩＣ50でＦａｂＩを阻害する、請求項１または３に記載の組成物。
【請求項２７】
前記化合物が、約３２μｇ／ｍＬ未満、約１６μｇ／ｍＬ未満、または約８μｇ／ｍＬ未満、約４μｇ／ｍＬ未満、約２μｇ／ｍＬ未満、約１μｇ／ｍＬ未満、約０．５μｇ／ｍＬ未満、約０．２５μｇ／ｍＬ未満、または約０．１２５μｇ／ｍＬ未満のＭＩＣでＦａｂＩを阻害する、請求項１または３に記載の組成物。
【請求項２８】
請求項１または３に記載の組成物と薬剤として許容できるキャリアまたは賦形剤を含む医薬品組成物。
【請求項２９】
前記組成物が、静脈内投与用に製剤処方されている、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記組成物が、注射投与用に製剤処方されている、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
前記組成物が、局所塗布用に製剤処方されている、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３２】
前記組成物が、坐薬として製剤処方されている、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３３】
前記組成物が、全身投与用に製剤処方されている、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３４】
前記組成物が、経口投与用に製剤処方されている、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３５】
前記組成物が、２０錠中の化合物量が、全量服用した場合に、少なくともＥＤ50であるが、ＥＤ50の十倍を越えないような用量の錠剤として製剤処方されている請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記組成物が、２０ｃｃのボーラス注射中の化合物量が、少なくともＥＤ50であるが、ＥＤ50の十倍を越えないような用量の非経口投与用製剤に処方されている、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３７】
前記組成物が、１リットルの静脈内注射液中の化合物量が、少なくともＥＤ50であるが、ＥＤ50の十倍を越えないような用量の静脈内注入用製剤に処方されている、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３８】
細菌性疾患を患う対象の細菌量を減少するための、請求項１または３の組成物を含むピル剤。
【請求項３９】
前記ピル剤が、少なくとも約８時間有効な細菌治療を提供する、請求項３８に記載のピル剤。
【請求項４０】
前記ピル剤が、少なくとも約１２時間有効な細菌治療を提供する、請求項３８に記載のピル剤。
【請求項４１】
前記ピル剤が、少なくとも約２４時間有効な細菌治療を提供する、請求項３８に記載のピル剤。
【請求項４２】
前記ピル剤が、少なくとも約１週間有効な細菌治療を提供する、請求項３８に記載のピル剤。
【請求項４３】
細菌性疾患治療に十分な数のピル剤から成り、各ピル剤が請求項１または３の組成物から成る複数のピル剤から成るパック。
【請求項４４】
前記パックが少なくとも５個のピル剤を含む、請求項４３に記載のパック。
【請求項４５】
前記パックが少なくとも１０個のピル剤を含む、請求項４３に記載のパック。
【請求項４６】
前記パックが少なくとも２０個のピル剤を含む、請求項４３に記載のパック。
【請求項４７】
細菌性疾患を患う対象を治療する方法であって、前記方法が請求項２８に記載の医薬品組成物を前記対象に投与することから成る方法。
【請求項４８】
前記化合物が、哺乳類のエノイルＣｏＡ加水酵素を阻害するＩＣ50よりも少なくとも一桁低いＩＣ50で細菌のＦａｂＩ活性を阻害する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記哺乳類がヒトである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記化合物が、哺乳類のエノイルＣｏＡ加水酵素を阻害するＫiよりも少なくとも一桁低いＫiで細菌のＦａｂＩ活性を阻害する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記哺乳類がヒトである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
無生物表面を殺菌する方法で、前記方法が請求項１または３に記載の組成物を前記無生物表面に投与することから成る方法。
【請求項５３】
請求項２８に記載の医薬品組成物及びその使用説明書を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に関する情報
本出願は、２００３年３月１７日に出願された米国仮出願番号６０／４５５，１８９、２００３年６月９日に出願された６０／４７６，９７０、並びに２００３年７月１８日に出願された６０／４８８，３７９の優先権を請求する。これら３出願はその全文を本願に引用している。
【背景技術】
【０００２】
イントロダクション
細菌に起因あるいは関連する感染症は、世界中でヒト疾患の主要な原因であり、そして標準抗生物質に対する耐性の頻度は、過去十年間で激増している。したがって、細菌性ターゲットに対して作用する新薬には多大な医療上のニーズと需要が存在する。
【０００３】
潜在的な細菌性ターゲットの例は、脂肪酸生合成に関与する酵素である。飽和脂肪酸生合成の全経路が、全ての生物において同様である一方、脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）系は、その構造機構に応じてかなり変化する。脊椎動物とイーストは、全ての酵素活性がそれぞれ１または２つのポリぺプチド鎖にコードされており、アシルキャリアタンパク質（ＡＣＰ）がその複合体の不可欠な部分であるＦＡＳを有している。これとは対照的に、細菌のＦＡＳでは、それぞれの反応が、別々の単機能酵素によって触媒され、ＡＣＰは別のタンパク質であることが周知である。したがって、適切な薬剤によって細菌系の選択的阻害が達成できる可能性がある。
【０００４】
そのような潜在的な細菌性ターゲットがＦａｂＩタンパク質である。ＦａｂＩ（以前ＥｎｖＭと命名されていた）は、細菌の脂肪酸生合成の各サイクルに関与する４つの反応の最終ステップにおいてエノイル−ＡＣＰ還元酵素として機能すると考えられている。この経路においては、第１ステップは、マロニル−ＡＣＰとアセチル−ＣｏＡ（ＦａｂＨ、合成酵素ＩＩＩ）を縮合する、β−ケトアシル−ＡＣＰ合成酵素によって触媒されると考えられている。これに引き続くラウンドでは、マロニル−ＡＣＰは、延長鎖アシル−ＡＣＰ（ＦａｂＢ及びＦａｂＦ、それぞれ合成酵素ＩとＩＩ）と縮合されると考えられる。延長サイクルにおける第２ステップは、ＮＡＤＰＨ依存性β−ケトアシル−ＡＣＰ還元酵素（ＦａｂＧ）によるケトエステル還元であると思われる。β−ヒドロキシアシル−ＡＣＰ脱水酵素（ＦａｂＡまたはＦａｂＺ）によって引き続き生じる脱水によって、トランス−２−エノイル−ＡＣＰが生じる。結局、第４ステップでは、トランス−２−エノイル−ＡＣＰは、ＮＡＤＨ（またはＮＡＤＰＨ）依存性エノイル−ＡＣＰ還元酵素（ＦａｂＩ）によって、アシル−ＡＣＰに転換される。このサイクルのそれから先のラウンドでは、各サイクルにつき２個の炭素原子が付加されることによって、最終的には、パルミトイル−ＡＣＰ（１６Ｃ）を生じ、主としてパルミトイル−ＡＣＰによるＦａｂＩのフィードバック阻害のためにサイクルが停止される。したがって、ＦａｂＩは、主要な生合成酵素であり、細菌の脂肪酸生合成の全合成経路における重要な調節点であると考えられる。
【０００５】
いくつかの細菌では、脂肪酸生合成の最終ステップはＦａｂＩのみによって、その他のあるものではＮＡＤＨ及びＦＭＮ依存性還元酵素であるＦａｂＫによって、またその他の細菌ではＦａｂＩとＦａｂＫの両方を利用して、触媒されると考えられている。
【０００６】
本発明は、一つには、ＦａｂＩ阻害特性を有する組成物を提供する。
【０００７】
発明の概要
本発明は、一つには、ＦａｂＩインヒビター及びその他の抗生物質を少なくとも一つ含む組成物に関連する。ＦａｂＩインヒビターと少なくとも一つのその他の抗菌性薬剤の割合は、比較的広範に変動する可能性があり、目的用途に依存する。本発明による組成物は、ＦａｂＩインヒビターと抗生物質が約０．０１：１〜１：１００の範囲の割合で構成するように意図されている。ある実施態様では、対象組成物に含まれる２つ以上の薬剤が相乗的に作用する。
【０００８】
一つの実施態様では、本発明は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物と少なくとも一つのその他の抗菌性化合物を含む抗菌性組成物に関する。ある実施態様では、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物と少なくとも一つのその他の抗菌性化合物が相乗的抗菌効果を呈示する。すなわち、それぞれの化合物の画分の量は、その合計量のＭＩＣがそれぞれの化合物のＭＩＣよりも低くなるように混合されているが、それでも本発明の抗菌性組成物は細菌増殖を阻害する。限定を意味しない例として、本発明の抗菌性組成物は、ＭＩＣ５０濃度の式Ｉの化合物とＭＩＣ２５の他の抗菌性化合物を含み、この混合組成物が細菌増殖を阻害し得る。その他の画分量を用いる他の例は、当業者によって応用され得る。
【０００９】
一つの実施態様では、本発明の組成物中の少なくとも一つの他の抗生物質の薬用量が、ＦａｂＩインヒビターが存在しない場合の薬用量の約二分の一である。他の実施態様では、少なくとも一つの他の抗生物質の薬用量が、ＦａｂＩインヒビターが存在しない場合の薬用量の約二分の一未満である。他の実施態様では、少なくとも一つの他の抗生物質の薬用量が、ＦａｂＩインヒビターが存在しない場合の薬用量の約四分の一未満である。他の実施態様では、少なくとも一つの他の抗生物質の薬用量が、ＦａｂＩインヒビターが存在しない場合の薬用量の約十分の一未満である。
【００１０】
一つには、本発明は、複数の種に影響を及ぼす化合物、所謂「広スペクトル」抗菌物質に関する。一方、１種以上の細菌あるいはその他の非哺乳類には選択性があるが、１種以上の哺乳類（特にヒト）には選択性がない対象組成物が同定され得る。
【００１１】
一つの実施態様では、本発明の組成物中のＦａｂＩインヒビターの薬用量が、少なくとも一つの他の抗生物質が存在しない場合の薬用量の約二分の一である。他の実施態様では、ＦａｂＩインヒビターの薬用量が、少なくとも一つの他の抗生物質が存在しない場合の薬用量の約二分の一未満である。他の実施態様では、ＦａｂＩインヒビターの薬用量が、少なくとも一つの他の抗生物質が存在しない場合の薬用量の約四分の一未満である。他の実施態様では、ＦａｂＩインヒビターの薬用量が、少なくとも一つの他の抗生物質が存在しない場合の薬用量の約十分の一未満である。
【００１２】
対象組成物は、当業者には周知の様々な手段の一つによって投与され得る。
【００１３】
本発明の抗菌性組成物のホールセル抗菌活性は、（アメリカ）臨床検査標準委員会（ＮＣＣＬＳ）推奨方法である、文書Ｍ７−Ａ４、「好気性細菌用の希釈感受性検査法」を用いるブロス微量希釈法によって判定できる。本発明の組成物は、例えば、０．０６〜６４ｍｃｇ／ｍＬの範囲の２倍段階希釈によって試験され得る。１２以上までの菌株のパネルがこのアッセイでは評価できる。パネルは、例えば、以下の試験用菌株から成る：黄色ブドウ球菌Ｏｘｆｏｒｄ、肺炎連鎖球菌Ｒ６、化膿連鎖球菌ＣＮ１０、腸球菌Ｉ，インフルエンザ菌Ｑ１、大腸菌ＤＣ０、大腸菌ＥＳＳ、大腸菌７６２３（ＡｃｒＡＢ＋）、大腸菌１２０（ＡｃｒＡＢ−）、肺炎桿菌Ｅ７０、緑膿菌Ｋ７９９ｗｔ、及びカンジダアルビカンスＧＲＩ６８１。最終発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、したがって目に見える増殖を阻害する対象組成物の最低濃度として決定し得る。ＭＩＣのエンドポイントを決定する補助として鏡を使った読み取り装置を使ってもよい。
【００１４】
一つの実施態様では、本発明の抗菌性組成物は、２５６mｇ／ｍＬ未満のＭＩＣを有する。他の実施態様では、本発明の抗菌性組成物は、１２８mｇ／ｍＬ未満、あるいはそれどころか６４mｇ／ｍＬ未満のＭＩＣ値を有する。
【００１５】
本発明の抗菌性組成物を使って殺菌あるいはその増殖を阻害できる細菌の非限定例は、連鎖球菌、ブドウ球菌、ボルデテラ、コリネバクテリウム、ミコバクテリウム、ナイセリア、ヘモフィルス、放線菌、ストレプトマイセス、ノルカジア、エンテロバクター、エルシニア、ファンシセラ（Ｆａｎｃｉｓｅｌｌａ）、パスツレラ、モラクセラ、アシネトバクター、エリジペロスリックス、ブランハメラ、アクチノバシラス、ストレプトバシラス、リステリア、カリマトバクテリウム、ブルセラ、バシラス、クロストリジウム、トレポネーマ、エッシェルキア、サルモネラ、クレブシエラ、ビブリオ、プロテウス、エルウィニア、ボレリア、レプトスピラ、スピリルム、カンピロバクター、赤痢菌、レジオネラ、シュードモナス、アエロモナス、リケッチャ、クラミジア、ボレリア、並びにマイコプラズマ属のメンバー、そして限定はしないが、Ａ群連鎖球菌、Ｂ群連鎖球菌、Ｃ群連鎖球菌、Ｄ群連鎖球菌、Ｇ群連鎖球菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、ストレプトコッカスアガラクチア、ストレプトコッカスフェカリス、ストレプトコッカスフェシウム、ストレプトコッカスデュランス、淋菌、髄膜炎菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、ジフテリア菌、ガルデネラバジナリス、結核菌、ウシ結核菌、マイコバクテリウムアルセランス、ライ菌、アクチノマイセスイスラエリイ、リステリア菌、百日咳菌、パラ百日咳菌、気管支敗血症菌、大腸菌、志賀赤痢菌、インフルエンザ菌、エジプトヘモフィルス、パラインフルエンザ菌、軟性下疳菌、ボルデテラ、チフス菌、シトロバクターフレウンデー、プロテウスミラビリス、プロテウスブルガリス、ペスト菌、肺炎桿菌、レイ菌、セラチアリケファシエンス、コレラ菌、志賀赤痢菌、フレクスナー赤痢菌、緑膿菌、野兎病菌、ウシ流産菌、炭疽菌、セレウス菌、ウェルシュ菌、破傷風菌、ボツリヌス菌、梅毒トレポネーマ、斑点熱リケッチャ、ピロリ菌、またはトラコーマクラミジアの種または類のメンバーをさらに含む。
【００１６】
細菌性疾患に起因する疾患の非限定例は、中耳炎、結膜炎、肺炎、菌血症、髄膜炎、副鼻腔炎、膿胸及び心内膜炎、並びに例えば、脳脊髄液の感染症のような髄膜炎を含む。
【００１７】
他の局面では、対象組成物は、細菌感染を治療するために使用され得る。
【００１８】
ある実施態様では、本発明は、治療計画に基づいて、疾患または症状を起因する細菌の少なくとも一つを減少させかつ寛解するために、本発明の抗菌性組成物と、それを用いる方法を提供する。ある局面では、本発明は、短期及び／または長期にわたって投与され得る、治療計画の一環として、そのような疾患または症状のモニタリングを企画する。本発明のこれらの局面は、特に予防的ケア法に役立つことがある。
【００１９】
本発明の他の局面では、本発明の抗菌性組成物は、前述の細菌に関連する症状または疾患のいずれかを治療するための医薬品の製造に使用され得る。ある実施態様では、本発明は、薬剤として許容される賦形剤中で本発明の組成物を製剤化する方法を導く。
【００２０】
ある実施態様では、対象組成物は、１０錠以下で治療用量を供給するために、錠剤、ピル剤、カプセルまたは他の適切な経口摂取が可能な製剤として製剤化された。他の例では、治療用量は、５０、４０、３０、２０、１５、１０、５または３錠剤であった。
【００２１】
本発明の他の実施態様では、ＦａｂＩインヒビター及び本願に記載の少なくとも一つのその他の抗生物質に基づく対象抗菌性組成物または方法を用いるモニタまたは診断法あるいはキット、並びにこれらの組成物または方法の使用説明書を含むことが望ましい。
【００２２】
他の局面では、本発明はまた、対象組成物を少なくとも一回分の用量、そしてしばしば複数分の用量、並びに投与法に使われるその他の材料を含むキットを提供する。例えば、一つの実施態様では、本発明のキットは、５〜３０日分の対象組成物と、オプションとして、投与法に関連する１つ以上の指標を測定するために必要な装置とサプライを含む。他の実施態様では、本発明のキットは、本発明によるいずれかの方法を実施するために、対象組成物を含む、全ての材料とサプライを含む。さらに他の実施態様では、本発明のキットは、前述のように、さらに対象組成物の使用並びに投与法に関する指示書を含む。
【００２３】
薬用量は、細菌の代謝を変調して、細菌の増殖を阻害または阻止、あるいは殺菌するように選択され得る。当業者は、当該分野に公知の他の方法を用いて、本願が提供するようなこの量を同定することができよう。
【００２４】
本願に詳細に説明するように、本発明は、ヒト及び哺乳類を含む温血動物において、本発明の組成物の剤形と服用量を容易に決定または調整するために必要な治験のデザインと実施を容易に可能にする。
【００２５】
本発明のこれらの実施態様、その他の実施態様、並びにそれらの特長と特性は、以下の説明、図面、並びに請求によって明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】タイプＩＩまたはそれとは別の脂肪酸合成酵素系を介する細菌の脂肪酸生合成を示す。
【図２】ＬＨＳ（左手側）とＲＨＳ（右手側）部分に挟まれたインアミド核の略図を示す。
【図３ａ】本発明の化合物の代表的リストからいくつかの構造を示す。
【図３ｂ】本発明の化合物の代表的リストからいくつかの構造を示す。
【図３ｃ】本発明の化合物の代表的リストからいくつかの構造を示す。
【図３ｄ】本発明の化合物の代表的リストからいくつかの構造を示す。
【図３ｅ】本発明の化合物の代表的リストからいくつかの構造を示す。
【図３ｆ】本発明の化合物の代表的リストからいくつかの構造を示す。
【図４】抗菌組み合わせアッセイ用の９６ウェルプレートを描写する。
【図５】組み合わせ有効性実験に使用した本発明の抗菌性組成物の化合物を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
イントロダクション
本発明は、一つには、細菌性酵素を阻害する新規組成物、及びそれを作成かつ使用する方法に関する。ある局面では、本発明のインヒビター及びその他の化合物は、構造誘導式医薬品化学研究によって発見され得る。
【００２８】
細菌の脂肪酸生合成は、哺乳類のタイプＩ系とは対照的に、タイプＩＩまたは別の脂肪酸合成酵素系を介して進行すると考えられている。その全プロセスは、二つの段階-開始と周期性延長-で進行すると思われる。エノイル−ＡＣＰ還元酵素は延長サイクルの一部であり、マロニル−ＡＣＰは、β−ケトアシル−ＡＣＰ合成酵素（ＦａｂＢ、ＦａｂＦ、ＦａｂＨ）によって延長するアシル鎖と縮合される。β−ケトエステルは、β−ケトアシル−ＡＣＰ還元酵素で還元され、次に脱水されてトランス−不飽和アシル−ＡＣＰになる。このトランス−不飽和アシル−ＡＣＰは次に、エノイル−ＡＣＰ還元酵素で還元される。（図１を参照）。
【００２９】
このエノイル−ＡＣＰ還元酵素ステップは、大腸菌並びに他のグラム陰性菌とブドウ球菌では、ＦａｂＩによって達成されると考えられている。あるグラム陽性菌では、ＦａｂＩパラログが存在する。肺炎球菌では、この酵素ステップは、ＦａｂＫタンパク質によって達成されると考えられる。枯草菌と腸球菌には、ＦａｂＩとＦａｂＫをコードする遺伝子が存在する。結核菌では、ＩｎｈＡと名付けられたＦａｂＩパラログが存在する。
【００３０】
エノイル−ＡＣＰ還元酵素は、抗菌性生成物であるトリクロサンの酵素ターゲットであると考えられている。
【００３１】
ある実施態様では、ＦａｂＩ阻害特性を有する新類似体は、好都合にも左手側（ＬＨＳ）と右手側（ＲＨＳ）として表される、２個の比較的疎水性基で挟まれた中央のアクリルアミドから成るとしてこの類似体を考えることに基づいてデザインされている。図２に模式図として示されるダンベル様構造（逆合成的な意味でイメージされる中央結合の切断は破線で示されている）は、ある特定の対象組成物を考える上での一つの方法である。
【００３２】
定義
便宜上、本発明をさらに詳しく説明する前に、明細書、例、付随の請求に用いられている用語をここにまとめる。これらの定義は、開示に照らし合わせて読まれるべきで、当業者にはそれとして理解されるべきである。特に定義しない限り、本願で使用する全ての技術及び科学用語は、当業者によって通常理解される場合と同じ意味を有する。
【００３３】
本願では、冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、その冠詞の文法的対象の１または１以上（即ち、少なくとも１）を意味するように使用される。例えば、「ａｎｅｌｅｍｅｎｔ」は、１つのエレメントまたは１つ以上のエレメントを意味する。
【００３４】
「成る（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「成っている（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、他のエレメントが含まれている可能性があることを意図する、包括的で広い意味で使用される。
【００３５】
「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、「含むが限定はされない」という意味で使用される。「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」と「含むが限定はされない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｂｕｔｎｏｔｌｉｍｉｔｅｄｔｏ）」は区別なく使用される。
【００３６】
「ＦａｂＩ」という用語は、当該分野に公知であり、細菌の脂肪酸生合成の各サイクルに関与する４つの反応の最終ステップにおいて、エノイル−アシルキャリアタンパク質（ＡＣＰ）還元酵素として機能すると考えられている細菌性酵素を意味する。この酵素は、細菌及び植物において広く分布していると考えられている。
【００３７】
「酵素インヒビター」という用語は、酵素がその生化学的役割（複数でもよい）を効果的に果たすことを阻害する化合物を意味する。したがって、「ＦａｂＩインヒビター」は、ＦａｂＩがその生化学的役割（複数でもよい）を果たすことを阻害する化合物である。そのような化合物による酵素の阻害量は変化し、本願またはその他の文書に説明されている。
【００３８】
「抗生物質」という用語は、細菌性疾病に起因する及び／または本願に記載の症状、疾患、または合併症を含む、細菌性疾病の重症度、あるいはその合併症を治療、予防、またはさもなければ軽減するために有効な薬剤を意味する。抗生物質は、例えば、セファロスポリン、キノロン及びフルオロキノロン、ペニシリン、ペニシリン及びβラクタマーゼインヒビター、カルベペネム、モノバクタム、マクロライド及びリンコサミン、糖ペプチド、リファンピン、オキサゾリドノン、テトラサイクリン、アミノ配糖体、ストレプトグラミン、スルホンアミド等を含む。対象組成物に含むことのできる抗生物質のその他の一般的カテゴリーは、抗生物質として当業者に公知で、（引用符中の定義用語）として認められる薬剤を含む：米国薬局方または準薬局方によって認められる「医薬品」（またはそのサプリメント）；連邦法規の第２１章に示されるように、米国ＦＤＡによって承認された「新薬」及び「動物用新医薬品」；米国または外国において、行政機関による承認が必要な医薬品（「承認薬」）；連邦法規２１章ァ３５５（ａ）に準拠するように規制当局の許可を得ることが必要な医薬品（「法定承認医薬品」）；連邦法規２１ァ３７９（ｇ）の下で、ヒト医薬品申請に従うことが条件とされている、またはされていた薬剤（「ヒト医薬品」）。（この定義についての法律に則った規則についての全ての参照は、この暫定的な適用の本来の出願年月日時点の規則を意味する。）他の抗生物質は本願に開示されており、当業者に公知である。ある実施態様では、用語「抗生物質」は、ＦａｂＩインヒビターである薬剤は含まず、したがって、ある事例における本発明の組み合わせは、ＦａｂＩインヒビターである一つの薬剤とそうではない他の薬剤を含む。
【００３９】
「相乗的」という用語は当該分野に公知であり、二つ以上の要素が共働し、その総合的な効果が各要素の合計よりも大きいことを意味する。抗菌性化合物と他の酵素阻害化合物の相乗効果についての一つの測定法は、チェス盤組み合わせ試験方法のセクションに記述する。
【００４０】
「疾患」という用語は、本願で使用する場合、「生物体による感染に起因あるいは関連する疾患を意味する。
【００４１】
「細菌性疾患」という用語は、本願で使用する場合、細菌による感染に起因するあるいは関連する疾患を意味する。
【００４２】
「ポリヌクレオチド（複数でもよい）」という用語は、当該分野に公知であり、非修飾ＲＮＡまたはＤＮＡあるいは修飾ＲＮＡまたはＤＮＡであり得る、ポリリボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチドを意味する。「ポリヌクレオチド（複数でもよい）」は、限定することなく、単鎖及び二重鎖ＤＮＡ、単鎖及び二重鎖領域または単鎖、二重鎖及び三重鎖領域の混合物であるＤＮＡ、単鎖及び二重鎖ＲＮＡ、及び単鎖及び二重鎖領域の混合物であるＲＮＡ、ＤＮＡと単鎖鎖、あるいはより典型的には二重鎖、または三重鎖領域、あるいは、単鎖及び二重鎖領域の混合物であるであり得るＲＮＡから成るハイブリッド分子を含む。さらに本願で使用する場合「ポリヌクレオチド」は、ＲＮＡまたはＤＮＡあるいはＲＮＡ及びＤＮＡから成る三重鎖領域を意味する。そのような領域にある鎖は、同一分子あるいは異なる分子に由来し得る。この領域は、１つ以上の分子の全てを含むが、より典型的には、いくつかの分子の一つの領域のみを意味する。三重ラセン領域から成る分子の１つはしばしばオリゴヌクレオチドである。本願で使用する場合、「ポリヌクレオチド（複数でもよい）」という用語はまた、１つ以上の修飾基を含む前述のＤＮＡまたはＲＮＡを含む。したがって、安定性のため、またはその他の理由でバックボーンが修飾されたＤＮＡまたはＲＮＡは、その用語を本願に使用する場合は、「ポリヌクレオチド（複数でもよい）」である。さらに、ただ２つの例を上げるとすれば、イノシンのような稀な基、あるいはトリチル化された基のような修飾基を含むＤＮＡまたはＲＮＡは、その用語が本願で使用する場合、ポリヌクレオチドである。当業者に公知である多数の有用な目的を果たす極めて広範な修飾がＤＮＡ及びＲＮＡに行われていることが理解されよう。「ポリヌクレオチド（複数でもよい）」という用語は、本願で使用する場合、例えば、単細胞及び複雑型細胞を含む、ウイルス及び細胞の特徴であるＤＮＡ及びＲＮＡの化学的形態と同様に、化学的、酵素学的、あるいは代謝的に修飾された形のポリヌクレオチドを含む。「ポリヌクレオチド（複数でもよい）」はまた、オリゴヌクレオチド（複数でもよい）としてしばしば言及される短いポリヌクレオチドも含む。
【００４３】
「ポリペプチド（複数でもよい）」という用語は、当該分野に公知であり、ペプチド結合または修飾ペプチド結合によって互いに結合された２つ以上のアミノ酸から成るペプチドまたはタンパク質を意味する。「ポリペプチド（複数でもよい）」は、一般的にはペプチド、オリゴペプチド及びオリゴマーを言及する短鎖、並びに一般的にタンパク質を言及する長鎖を意味する。ポリペプチドは、２０個の遺伝子でコードされたアミノ酸以外のアミノ酸から成ってもよい。「ポリペプチド（複数でもよい）」は、プロセシングやその他の翻訳後修飾のような天然プロセス、または化学的修飾法によって修飾されたものを含む。そのような修飾は、基礎教科書やさらに詳細な研究論文、さらには莫大な研究文献に詳しく説明されており、当業者には公知である。同じタイプの修飾が所定のペプチドの幾つかの部位で同一または異なる度合いで存在することが理解されよう。また、所定のポリペプチドは多数の型の修飾を含むことがある。修飾は、ペプチドのバックボーン、アミノ酸側鎖、及びアミノまたはカルボキシル端を含む、ポリペプチドのどこに生じてもよい。修飾は、例えば、アセチル化、アシル化、ＡＤＰ‐リボシル化、アミド化、フラビンの共有結合付着、ヘム部分の共有結合付着、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合付着、脂質または脂質誘導体の共有結合付着、ホスホチジルイノシトールの共有結合付着、架橋結合、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有架橋結合の形成、システインの形成、ピログルタミン酸塩の形成、ホルミル化、ガンマ‐カルボキシル化、ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解プロセシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、グリコシル化、脂質付着、硫酸化、グルタミン酸残基のガンマ‐カルボキシル化、ヒドロキシル化及びＡＤＰリボシル化、セレノン化、硫酸化、アルギニル結合のようなタンパク質への転移ＲＮＡを介するアミノ酸の付加、及びユビキチン結合を含む。例えば、ＰＲＯＴＥＩＮＳ−ＳＴＲＵＣＴＵＲＥＡＮＤＭＯＬＥＣＵＬＡＲＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，２ｎｄＥｄ．（タンパク質−構造と分子特性、第２版），Ｔ．Ｅ．Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｗ．Ｈ．ＦｒｅｅｍａｎａｎｄＣｏｍｐａｎｙ，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９３）及びＷｏｌｄ，Ｆ．、ＰｏｓｔｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＰｒｏｔｅｉｎＭｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ：ＰｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓａｎｄＰｒｏｓｐｅｃｔｓ（翻訳後タンパク質修飾：展望と今後の見通し）、ＰＯＳＴＴＲＡＮＳＬＡＴＩＯＮＡＬＣＯＶＡＬＥＮＴＭＯＤＩＦＩＣＡＴＩＯＮＯＦＰＲＯＴＥＩＮＳ（タンパク質の翻訳後共有修飾）１〜１２ページ、Ｂ．Ｃ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｅｄ．，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９８３）；Ｓｅｉｆｔｅｒら、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１８２：６２６−６４６（１９９０）並びにＲａｔｔａｎら、ＰｒｏｔｅｉｎＳｙｎｔｈｅｓｉｓＰｏｓｔｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＭｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓａｎｄＡｇｉｎｇ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．６６３４８−６２（１９９２）を参照。ポリペプチドは、分岐することがあり、または環状で、分岐を伴ったりあるいは伴わないことがある。環状、分岐、並びに分岐を有する環状ポリペプチドは、翻訳後の天然プロセシングに起因したり、並びに全面的に合成方法によっても作成され得る。
【００４４】
「シス（ｃｉｓ）」という用語は、当該分野に公知であり、二重結合の周りにある２個の原子または基が二重結合の同じ側にあるような配置を意味する。シス配列は、しばしば（Ｚ）配列として表示される。
【００４５】
「トランス（ｔｒａｎｓ）」という用語は、当該分野に公知であり、二重結合の周りにある２個の原子または基が二重結合の向かい合わせにあるような配置を意味する。トランス配列は、しばしば（Ｅ）配列として表示される。
【００４６】
「共有結合」という用語は、当該分野に公知であり、２個の原子間の結合であり、電子が２個の原子核に静電気によって引きつけられており、核の間の電子密度の増加による効果が、核間反発と均衡している結合を意味する。共有結合という用語は、金属イオンとの結合である配位結合を含む。
【００４７】
「治療薬」という用語は、当該分野に公知であり、対象において局所的または全身的に作用する生物学的、生理学的、あるいは薬理学的活性物質である化学的成分を意味する。「薬剤」とも呼ばれる治療薬の例は、メルクインデックス、医師用医薬品便覧、及び薬理書のような周知の文献に説明されており、限定なく、医薬品、ビタミン、無機サプリメント、疾患や病気の治療、予防、診断、治癒または緩解に使用される物質、身体の構造または機能に影響を及ぼす物質、または生理学的環境に置かれた後で生物学的活性となったりあるいはより活性が高まるプロドラッグを含む。抗生物質及びＦａｂＩインヒビターは治療薬の例である。
【００４８】
「治療効果」という用語は、当該分野に公知であり、動物、特に哺乳類、とりわけヒトにおける、薬理学的活性物質による局所的あるいは全身的な効果を意味する。この用語はしたがって、動物またはヒトにおいて、疾患の診断、治癒、緩解、治療または予防、あるいは望ましい身体的または精神的発育及び／または状態の亢進を用途とする物質を意味する。「治療有効量」という表現は、治療に適用できる妥当な便益／リスク比で、ある程度の望ましい局所的あるいは全身的効果を生じるそのような物質の量を意味する。そのような物質の治療有効量は、対象と治療される疾患の状態、対象の体重と年齢、疾患の重症度、投与法などによって変化し、これは当業者によって容易に決定され得る。例えば、本発明のある組成物は、そのような治療法に適用できる妥当な便益／リスク比を生じるのに十分な量を投与され得る。
【００４９】
「コンビナトリアル・ライブラリー」または「ライブラリー」という用語は、当該分野に公知であり、それぞれの反応にこのライブラリー中の同じまたは別の反応物または反応条件を用いることによって、１つ以上の開始物質で合成あるいは調製される、「メンバー」と呼ばれることもある、複数の化合物を意味する。（他のテクノロジーの場合と同様に）コンビナトリアル・ライブラリーに該当する多くの他の用語がある。「識別子タグ」という用語は、当該分野に公知であり、化学ライブラリーの合成に使用される一連の反応におけるステップを記録する手段を意味する。「固定化（不動化）された」という用語は、当該分野に公知であり、化学種に関して使用される場合、その種が、表面の使用を意図する環境に存在する引力並びにその種に作用する引力よりも強い引力で表面に付着されている状態を意味する。「固体支持体」という用語は、当該分野に公知であり、不溶性基質、そして（任意に）剛体または半剛体表面を有し得る材料を意味する。「リンカー」という用語は、当該分野に公知であり、固体支持体またはポリマー支持体を含む支持体とコンビナトリアル・ライブラリーのメンバーとを結合する分子または分子群を意味する。「ポリマー支持体」という用語は、当該分野に公知であり、そのポリマー支持体の官能基との反応によって化学成分が共有結合され得る、可溶性または不溶性ポリマーを意味する。「ポリマー支持体の官能基」という用語は、当該分野に公知であり、化学成分と反応してポリマーで支えられているアミノエステルを形成できるポリマー支持体の化学成分を意味する。
【００５０】
「合成」という用語は、当該分野に公知であり、インビトロの化学的または酵素的合成による生成を意味する。
【００５１】
「メソ化合物」という用語は、当該分野に公知であり、少なくとも２個のキラル中心を有するが、対称面または点のためにアキラルである化合物を意味する。
【００５２】
「キラル」という用語は、当該分野に公知であり、鏡像パートナーを上書きできない特性（鏡像異性）を有する分子を意味し、他方「アキラル」という用語は、鏡像パートナー上に上書き可能な分子を意味する。「プロキラル分子」は、ある特定のプロセスにおいてキラル分子に転換する潜在性を有する分子である。
【００５３】
「立体異性体」という用語は、当該分野に公知であり、同一の化学構造を有するが、空間における原子または基の配置が異なる化合物を意味する。特に「エナンチオマー（鏡像異性体）」は、一つの化合物の互いに鏡像異性である２個の立体異性体を意味する。一方、「ジアステレオマー」は、２個以上の非対称性中心を持ち、分子が違いに鏡像ではない立体異性体を意味する。
【００５４】
さらに「立体選択的プロセス」は、反応生成物の起こり得る他の立体異性体よりもある特定の立体異性体を産生するプロセスである。「エナンチオ選択的プロセス」は、反応生成物の起こり得る２つのエナンチオマーの１つを特に産生するプロセスである。
【００５５】
「位置異性体」という用語は、当該分野に公知であり、同じ分子式を有するが、原子の結合性が異なる化合物を意味する。したがって、「位置選択的プロセス」は、他の位置異性体よりも特定の位置異性体を産生するプロセスであり、例えば、この反応は、特定の位置異性体の収量を統計学的に有意に増加する。
【００５６】
「エピマー」という用語は、当該分野に公知であり、同一の化学構造を有し、１つ以上の立体中心を含むが、これらの立体中心の１つのみの立体配置が異なる分子を意味する。
【００５７】
「ＥＤ50」という用語は、当該分野に公知である。ある実施態様では、ＥＤ50は、最大応答または効果の５０％を生じる薬の用量、あるいは、試験対象または標本の５０％に予め決められた応答を生じる用量を意味する。「ＬＤ50」という用語は、当該分野に公知である。ある実施態様では、ＬＤ50は試験対象の５０％に対して致死的である薬の用量を意味する。「治療係数」という用語は、当該分野で公知の用語であり、ＬＤ50／ＥＤ50で定義される薬の治療係数を意味する。
【００５８】
「構造活性関係」または「（ＳＡＲ）」は、当該分野に公知であり、薬またはその他の化合物の分子構造を変化させることが、レセプター、酵素、核酸またはその他のターゲットなどとの相互作用を変化させるような様式を意味する。
【００５９】
「作用薬（アゴニスト）」は、当該分野に公知であり、天然伝達物質の作用を模倣する化合物または、天然伝達物質が未知な場合、他のレセプターリガンドが存在しないとレセプター複合体に変化を起こす化合物を意味する。
【００６０】
「拮抗薬（アンタゴニスト）」は、当該分野に公知であり、レセプター部位に結合するが、他のレセプターリガンドが存在しない限り、生理学的変化は起こさない化合物を意味する。
【００６１】
「競合拮抗薬」は、当該分野に公知であり、レセプター部位に結合する化合物を意味し、その効力は、作用薬濃度を増加させることによって克服され得る。
【００６２】
「部分的作用薬」は、当該分野に公知であり、レセプター部位に結合するが、その濃度に関わりなく最大効力を生じることがない化合物を意味する。
【００６３】
「脂肪族」という用語は、当該分野に公知であり、直鎖、分岐、環状アルカン、アルケン、またはアルキンを意味する。ある実施態様では、本発明の脂肪族基は、直鎖型または分岐型であり、１〜約２０個の炭素原子を有する。
【００６４】
「アルキル」という用語は、当該分野に公知であり、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む、飽和脂肪族基を含む。ある実施態様では、直鎖または分岐鎖アルキ
ルは、約３０個またはそれ以下（例えば、直鎖ではＣ1−Ｃ30、分岐鎖ではＣ3−Ｃ30）、あるいは、約２０個以下の炭素原子をバックボーンに有している。同様に、シクロアルキルは、約３〜約１０個、あるいは約５、６、または７個の炭素原子をその環構造に有する。「アルキル」という用語もまた、ハロ置換アルキルを含むように定義される。
【００６５】
さらに、「アルキル（または低級アルキル）」という用語は、炭化水素バックボーンの１個以上の炭素で置換基が水素を置換しているアルキル基を言及する「置換アルキル」を含む。そのような置換基は、例えば、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル等）、チオカルボニル（チオエステル、チオ酢酸、またはチオギ酸等）、アルコキシル、ホスホリル、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸、スルホン酸、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、あるいは芳香族またはヘテロ芳香族基を含む。炭化水素鎖上の置換部分は、適切であれば、それ自体が置換されてもよいことは当業者には理解されよう。例えば、置換アルキルの置換基は、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホナートとホスフィナートを含む）、スルホニル（硫酸、スルホンアミド、スルファモイル及びスルホン酸）及び、シリル基、並びにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボン酸、及びエステル）、−ＣＮ等の置換及び非置換型を含み得る。典型的な置換アルキルを以下に記述する。シクロアルキルは、さらにアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＮ等で置換され得る。
【００６６】
「アラルキル」という用語は当該分野に公知であり、アリール基（例えば、芳香族またはヘテロ芳香族基）で置換されたアルキル基を意味する。
【００６７】
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、当該分野に公知であり、長さが類似し、前述のアルキル置換を有する可能性があるが、少なくとも１つの二重または三重結合をそれぞれ含む、不飽和脂肪族基を意味する。
【００６８】
特に炭素数が指定されない限り、「低級アルキル」は、前記に定義したアルキル基で、そのバックボーン構造に１〜約１０個の炭素、あるいは１〜約６個の炭素原子を含むものを意味する。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は同様な鎖長を有する。
【００６９】
「ヘテロ原子」という用語は、当該分野に公知であり、炭素または水素以外の元素の原子を意味する。ヘテロ原子の実例は、ホウ素、窒素、酸素、リン、イオウ、及びセレンを含む。
【００７０】
「アリール」という用語は、当該分野に公知であり、０〜４個のヘテロ原子を含み得る５−、６−、及び７−員の単環芳香族基、例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジン等、を意味する。環構造にヘテロ原子を有するこれらのアリール基はまた、「アリール複素環」または「ヘテロ芳香族」とも言及される。芳香族環は、前述のように、例えば、ハロゲン、アジ化物、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族基、−ＣＦ3、−ＣＮ等の置換基によって１つ以上の環位置で置換され得る。「アリール」という用語は、２個以上の炭素が２つの隣接する環（環は「融合環」である）に共通し、環の少なくとも一つが芳香族である、２個以上の環式基を有する多環系を含み、例えば、その他の環式基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。
【００７１】
「オルト」、「メタ」、及び「パラ」という用語は、当該分野に公知であり、それぞれ１，２−、１，３−、及び１，４−ベンゼン二置換体を意味する。例えば、１，２−ジメチルベンゼンとオルト−ジメチルベンゼンは同義である。
【００７２】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクリル基」という用語は、当該分野に公知であり、その環構造が１〜４個のヘテロ原子を含む、３〜約１０員環構造、あるいは３〜約７員環を意味する。複素環基は多環基でもある。ヘテロシクリル基は、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサンテン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナスリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン、ラクトン、アゼチジノン及びピロリジノンのようなラクタム、スルタム、スルトン等を含む。複素環基は、前述のように、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族基、−ＣＦ3、−ＣＮ等、の置換基によって１つ以上の位置で置換され得る。
【００７３】
「多環」または「多環基」という用語は、当該分野に公知であり、２つの隣接する環に２個以上の炭素が共通する、例えば「融合環」である、２つ以上の環基（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／またはヘテロシクリル）を意味する。隣接しない原子を介して結合されている環は、「架橋」環と呼ばれる。多環のそれぞれは、前述のように、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族基、−ＣＦ3、−ＣＮ等、の置換基によって置換され得る。
【００７４】
「炭素環基」という用語は、当該分野に公知であり、環の各原子が炭素である芳香族または非芳香族環基を意味する。
【００７５】
「ニトロ」という用語は、当該分野に公知であり、−ＮＯ2を意味し、「ハロゲン」という用語は当該分野に公知であり、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味し、「スルフヒドリル」という用語は、当該分野に公知であり、−ＳＨを意味し、「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを意味し、そして「スルホニル」という用語は、当該分野に公知であり、−ＳＯ2-を意味する。「ハライド（ハロゲン化物）」は、ハロゲンの対応する陰イオンの名称であり、そして「プソイドハライド」は、ＣｏｔｔｏｎとＷｉｌｋｉｎｓｏｎ著による「ＡｄｖａｎｃｅｄＩｎｏｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（上級無機化学）の５６０にその定義が述べられている。
【００７６】
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当該分野に公知であり、どちらも非置換及び置換アミン基、例えば、次の一般式：
【００７７】
【化１】
2006523207.tif 000002
で表示され得る部分を意味し、
式中、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ2）m−Ｒ６１、またはＲ５０とＲ５１を表し、それらが付着する窒素原子と合わせて、環構造に４〜８原子を有する複素環を完成し、Ｒ６１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を表し、ｍはゼロまたは１〜８の整数である。ある実施態様では、Ｒ５０またはＲ５１の一つのみがカルボニル基であり、例えば、Ｒ５０、Ｒ５１及び窒素は合わせてイミド基を形成はしない。他の実施態様では、Ｒ５０とＲ５１（及び任意にＲ５２）はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ2）m−Ｒ６１を表す。したがって、「アルキルアミン」という用語は、前記の定義のように、置換または非置換アルキル基が付着している、即ち、Ｒ５０とＲ５１の少なくとも一つはアルキル基である、アミノ基を含む。
【００７８】
「アシルアミノ」という用語は、当該分野に公知であり、次の一般式：
【００７９】
【化２】
2006523207.tif 000003
で表され得る部分を意味し、
式中、Ｒ５０は前記の定義通り、そしてＲ５４は水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ2）m−Ｒ６１（ｍとＲ６１は前記の定義通り）を表す。
【００８０】
「アミド」という用語は、アミノ置換カルボニル基として当該分野に公知であり、次の一般式：
【００８１】
【化３】
2006523207.tif 000004
で表すことができる部分を含み、
式中、Ｒ５０とＲ５１は前記の定義通りである。本発明におけるアミドのある実施態様は、不安定であり得るイミド類は含まない。
【００８２】
「アルキルチオ」という用語は、前記の定義通り、イオウラジカルが付着したアルキル基を意味する。ある実施態様では、「アルキルチオ」部分は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、及び−Ｓ−（ＣＨ2）m−Ｒ６１（ｍとＲ６１は前記の定義通り）の一つによって表される。代表的なアルキルチオ基は、メチルチオ、エチルチオ等を含む。
【００８３】
「カルボニル」という用語は、当該分野に公知であり、次の一般式：
【００８４】
【化４】
2006523207.tif 000005
で表すことができる部分を含み、
式中、Ｘ５０は結合または酸素またはイオウを表し、そしてＲ５５とＲ５６は水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ2）m−Ｒ６１または薬剤として許容される塩を表し、Ｒ５６は水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ2）m−Ｒ６１（ｍとＲ６１は前記の定義通り）を表す。Ｘ５０が酸素で、かつＲ５５またはＲ５６が水素でない場合、この式は「エステル」を表す。Ｘ５０が酸素で、かつＲ５５が前記の定義通りである場合、この部分は本願ではカルボキシル基を言及し、特にＲ５５が水素である場合、この式は「カルボン酸」を表す。Ｘ５０が酸素で、かつＲ５６が水素である場合、この式は「ギ酸」を表す。一般的に、上の式の酸素原子がイオウで置換されると、この式は「チオールカルボニル」基を表す。Ｘ５０がイオウで、かつＲ５５またはＲ５６が水素でない場合、この式は「チオールエステル」を表す。Ｘ５０がイオウで、かつＲ５５が水素である場合、この式は「チオールカルボン酸」を表す。Ｘ５０がイオウで、かつＲ５６が水素である場合、この式は「チオールギ酸」を表す。一方、Ｘ５０が結合で、かつＲ５５が水素でない場合、上の式は「ケトン」基を表す。Ｘ５０が結合で、かつＲ５５が水素である場合、上の式は「アルデヒド」基を表す。
【００８５】
「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、当該分野に公知であり、前記の定義通り、ラジカルが付着した酸素を有するアルキル基を意味する。代表的なアルコキシル基は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を含む。「エーテル」は、酸素で共有結合された２個の炭化水素である。したがって、アルキルをエーテルにするアルキル置換基は、アルコキシルであるかあるいはそれに類似するもので、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−−（ＣＨ2）m−Ｒ６１（ｍとＲ６１は前記の定義通り）の一つによって表され得る。
【００８６】
「スルホン酸」という用語は、当該分野に公知であり、次の一般式：
【００８７】
【化５】
2006523207.tif 000006
で表すことができる部分を意味し、
式中、Ｒ５７は電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
【００８８】
「硫酸」という用語は、当該分野に公知であり、次の一般式：
【００８９】
【化６】
2006523207.tif 000007
で表すことができる部分を含み、
式中、Ｒ５７は前記の定義通りである。
【００９０】
「スルホンアミド」という用語は、当該分野に公知であり、次の一般式：
【００９１】
【化７】
2006523207.tif 000008
で表すことができる部分を含み、
式中、Ｒ５０とＲ５６は前記の定義通りである。
【００９２】
「スルフアモイル」という用語は、当該分野に公知であり、次の一般式：
【００９３】
【化８】
2006523207.tif 000009
で表すことができる部分を意味し、
式中、Ｒ５０とＲ５１は前記の定義通りである。
【００９４】
「スルホニル」という用語は、当該分野に公知であり、次の一般式：
【００９５】
【化９】
2006523207.tif 000010
で表すことができる部分を意味し、
式中、Ｒ５８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの一つである。
【００９６】
「スルホオキシド」という用語は、当該分野に公知であり、次の一般式：
【００９７】
【化１０】
2006523207.tif 000011
で表すことができる部分を意味し、
式中、Ｒ５８は前記の定義通りである。
【００９８】
「ホスホリル」という用語は、当該分野に公知であり、一般的に次の式：
【００９９】
【化１１】
2006523207.tif 000012
によって表すことができ、
式中、Ｑ５０はＳまたはＯを表し、そしてＲ５９は水素、低級アルキルまたはアリールを表す。例えば、アルキルの置換に使用される場合、ホスホリルアルキルのホスホリル基は、次の一般式：
【０１００】
【化１２】
2006523207.tif 000013
で表すことができ、
式中、Ｑ５０とＲ５９は、それぞれ互いに独立してに、前記に定義されており、そしてＱ５１は、Ｏ、Ｓ、またはＮを表す。Ｑ５０がＳの場合、このホスホリル部分は「ホスホロチオアート」である。
【０１０１】
「ホスホルアミダイト」という用語は、当該分野に公知であり、次の一般式：
【０１０２】
【化１３】
2006523207.tif 000014
によって表すことができ、
式中、Ｑ５１、Ｒ５０、Ｒ５１、及びＲ５９は前記の定義通りである。
【０１０３】
「ホスホンアミダイト」という用語は、当該分野に公知であり、次の一般式：
【０１０４】
【化１４】
2006523207.tif 000015
によって表すことができ、
式中、Ｑ５１、Ｒ５０、Ｒ５１、及びＲ５９は前記の定義通りであり、Ｒ６０は低級アルキルまたはアリールを表す。
【０１０５】
類似の置換をアルケニル及びアルキニル基に行って、例えば、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル置換アルケニルまたはアルキニルを生成し得る。
【０１０６】
各表示、例えば、アルキル、ｍ、ｎ等、が構造内で一度以上現れる場合、その定義は、同じ構造のその他の所の定義とは無関係であることを意図する。
【０１０７】
「セレノアルキル」は、当該分野に公知であり、それに付着する置換セレノ基を有するアルキル基を意味する。アルキル基を置換し得る「セレノエーテル」の例は、−Ｓｅ−アルキル、−Ｓｅ−アルケニル、−Ｓｅ−アルキニル、及び−Ｓｅ−（ＣＨ2）m−Ｒ６１（ｍとＲ６１は前記の定義通り）の一つから選択される。
【０１０８】
トリフリル、トシル、メシル、及びノナフリルという用語は、当該分野に公知であり、それぞれトリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、及びノナフルオロブタンスルホニル基を意味する。トリフレート、トシレート、メシレート、及びノナフレートという用語は、当該分野に公知であり、それぞれトリフルオロメタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸エステル、及びノナフルオロブタンスルホン酸エステル官能基並びに前記基を含む分子を意味する。
【０１０９】
略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ及びＭｓは、それぞれメチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホンニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル及びメタンスルホニルを表す。当業者である有機化学者によって使用される略語のより包括的一覧は、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１号に表示されており、この一覧は、一般的にＳｔａｎｄａｒｄＬｉｓｔｏｆＡｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ（標準略語一覧）と題する表に表示されている。
【０１１０】
本発明の組成物に含まれる特定の化合物は、特に幾何異性体あるいは立体異性体として存在し得る。さらに、本発明のポリマーは光学活性でもあり得る。本発明は、シスー及びトランス−異性体、Ｒ−及びＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、そのラセミ混合物、並びにそれらの他の混合物、を含むそのような全ての化合物が本発明の範囲に含まれることを意図する。さらに他の非対称炭素原子が、アルキル基のような置換基中に存在することがある。全てのそのような異性体は、その混合物も同様に、本発明に含まれることが意図されている。
【０１１１】
もし、例えば、本発明の化合物のある特定のエナンチオマーを所望する場合、非対称合成、あるいはキラル補助基による誘導を行い、その結果生じるジアステレオ異性混合物を分離して、補助基を切断することによって純正な所望するエナンチオマーを供給すること
によって調製できる。一方、分子が、アミノ基のような塩基性官能基、あるいはカルボキシル基のような酸性官能基を含む場合、ジアステレオ異性塩が適切な光学活性酸または塩基によって形成され、その後当業者に公知な分別再結晶またはクロマトグラフィーの手段によって形成されるジアステレオマーの分割によって、純正エナンチオマーが回収される。
【０１１２】
「置換」または「置換される」は、そのような置換が置換原子及び置換基の原子価に一致し、そしてその置換が、例えば、転位、環化、脱離、またはその他の反応によって自発的な変換を起こさない、安定な化合物を生じるという暗黙の了解を含む。
【０１１３】
「置換された」という用語はまた、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが意図されている。広い意味では、許容可能な置換基は、有機化合物の非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の基を含む。置換基の例は、例えば、本願で上記に記載されたものを含む。許容される置換基は、適切な有機化合物について１つ以上であり、同一あるいは別々であってもよい。本発明の目的には、窒素のようなヘテロ原子が水素置換基を有するか／あるいはヘテロ原子の原子価に適合する本願に記載の有機化合物の許容される置換基を有し得る。本発明は、有機化合物の許容される置換基によっていかなる方法においても限定されることは意図していない。
【０１１４】
本発明の目的には、化学元素は、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＰｈｙｓｉｃｓ（化学・物理ハンドブック）、第６７版、１９８６〜８７の内表紙に記載の元素周期表、ＣＡＳバージョンに従って識別される。さらに本発明の目的には、「炭化水素」という用語は、少なくとも１個の水素と１個の炭素原子を有する許容される全ての化合物を含むと意図されている。広い意味では、許容される炭化水素は、非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族、置換基を持つ（置換）あるいは持たない（非置換）有機化合物を含む。
【０１１５】
「保護基」という用語は、当該分野に公知であり、潜在的に反応性のある官能基を望ましくない化学変換から保護する一時的な置換基を意味する。そのような保護基の例は、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、並びにアルデヒドとケトンではそれぞれアセタールとケタールを含む。保護基化学領域は、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）（第２版、ＷｉｌｅｙＮｅｗＹｏｒｋ，１９９１）において、ＧｒｅｅｎｅとＷｕｔｓによって解説されている。
【０１１６】
「ヒドロキシル保護基」という用語は、当該分野に公知であり、合成手順中の望ましくない反応に対してヒドロキシル基を保護することを意図し、例えば、ベンジルまたは当該分野に公知のその他の適切なエステルまたはエーテル基を含む。
【０１１７】
「カルボキシル保護基」という用語は、当該分野に公知であり、カルボン酸基を合成手順中に望ましくない反応から保護することを意図する基を意味し、それらの基はアミノ酸またはペプチドのＣ末端、あるいはアゼピン環の酸性またはヒドロキシル置換基を含む。カルボキシル基の保護基の例は、例えば、ベンジルエステル、シクロヘキシルエステル、４−ニトロベンジルエステル、ｔ−ブチルエステル、４−ピリジルメチルエステル等を含む。
【０１１８】
「アミノ・ブロッキング基」という用語は、当該分野に公知であり、アミノ基が他の官能基に生じている反応に関与することを防止するが、所望すればアミンからとり除くことのできる基を意味する。そのような基については、上記に引用したＧｒｅｅｎｅとＷｕｔｓの第７章、及びＢａｒｔｏｎによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎ
ｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（有機化学における保護基）第２章（ＭｃＯｍｉｅ編集、ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９７３）に解説されている。適切な基の例は、例えば、ホルミル、ダンシル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、スクシニル、メトキシスクシニル、ベンジル及び３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、及びトリフェニルメチル等の置換ベンジル基のようなアシル保護基；化学式−ＣＯＯＲで、Ｒがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−フェニルエチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、ビニル、アリル、フェニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、及び２，４−ジクロロベンジルのような基を含む場合；ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、及びｐ−メトキシベンゾイルのようなアシル基及び置換アシル基；並びにメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロフェニルエチル、及びｐ−トルエンスルホニル−アミノカルボニルのような他の基を含む。好ましいアミノ・ブロッキング基は、ベンジル（−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）、アシル［Ｃ（Ｏ）Ｒ１］またはＳｉＲ１3で、Ｒ１がＣ1−Ｃ4アルキル、ハロメチル、または２−ハロ−置換−（Ｃ2−Ｃ4アルコキシ）である場合、芳香族ウレタン保護基、例えばカルボニルベンジルオキシ（Ｃｂｚ）等、並びに脂肪族ウレタン保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）または９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）等、である。
【０１１９】
各表示、例えば、低級アルキル、ｍ、ｎ、ｐ等、が構造内で一度以上起こる場合、その定義は、同じ構造のその他の所の定義とは無関係であることを意図する。
【０１２０】
「電子吸引基」という用語は、当該分野に公知であり、隣接原子から価電子を吸引する傾向のある置換基を意味し、即ち、この置換基は、隣接原子に関して電気陰性である。電子吸引力はハメットシグマ（s）定数で示される。この周知の定数は、多くの文献、例えば、Ｍａｒｃｈ、ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（上級有機化学）２５１〜５９（ＭｃＧｒａｗＨｉｌｌＢｏｏｋＣｏｍｐａｎｙＮｅｗＹｏｒｋ，１９７７）に記載されている。ハメット定数は、一般的には電子供与基では陰性（ＮＨ2ではs（Ｐ）＝−０．６６）、そして電子吸引基では陽性である（ニトロ基ではs（Ｐ）＝０．７８）、ここでs（Ｐ）はパラ置換を示す。電子吸引基の例は、ニトロ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、塩素基等を含む。電子供与基の例は、アミノ、メトキシ基等を含む。
【０１２１】
「アミノ酸」という用語は、当該分野に公知であり、アミノ機能性と酸機能性の両方を含む、天然または合成化合物全てを意味し、アミノ酸類似体や誘導体も含む。
【０１２２】
「アミノ酸残基」と「ペプチド残基」という用語は、当該分野に公知であり、そのカルボキシル基に−ＯＨを欠如するアミノ酸またはペプチド分子を意味する。
【０１２３】
「アミノ酸残基」という用語はさらに、本願に言及される特定のアミノ酸の類似体、誘導体、同属種、さらにＣ末端またはＮ末端が保護されている（例えば、Ｎ末端またはＣ末端保護基によって修飾されている）アミノ酸誘導体を含む。
【０１２４】
天然アミノ酸の名称は、本願ではＩＵＰＡＣ−ＩＵＢの推奨法に準じて略語表記している。
【０１２５】
本願に開示する「逆転」または「レトロ」ペプチド配列は、共有結合されたアミノ酸残基（またはその類似体または模倣体）の全配列のうち、アミノ酸バックボーンの正常なカルボキシル−アミノ方向のペプチド結合形成が逆になっているために、通常の左−右方向の読み取りで、ペプチド結合のアミノ部分がカルボニル部分の（後に続くというよりはむ
しろ）先になっている一部分を意味する。一般的にはＧｏｏｄｍａｎら、ＡｃｃｏｕｎｔｓｏｆＣｈｅｍ．Ｒｅｓ．１２：４２３（１９７９）を参照のこと。
【０１２６】
本願に記載の逆配向ペプチドは、（ａ）１つ以上のアミノ端残基が逆転（「ｒｅｖ」）方向に転換されているもの（したがって、分子の最左部分に第二の「カルボキシル端」を生じる）、及び（ｂ）１つ以上のカルボキシル端残基が、逆転（「ｒｅｖ」）位置に変換されているもの（第二の「アミノ端」が分子の最右部分に生じている）を含む。ペプチド（アミド）結合は、正常配向の残基と逆転配向の残基の界面には形成できない。
【０１２７】
したがって、本発明の特定の逆転ペプチド化合物は、適切なアミノ酸模倣部分を使って、逆転ペプチド（逆転アミド）結合を用いて、上記に説明する配列の２つの隣接部分を結合させることによって形成することができる。
【０１２８】
そのような化合物における逆方向の結合は、さらに、一般的に逆転していないペプチドの配向性と同じ側鎖の空間的配向を維持するために、逆転アミノ酸残基の鏡像異性体配置の反転を必要とする。ペプチドの逆転部分にあるアミノ酸の立体配置は通常は（Ｄ）であり、非逆転部分の立体配置は通常（Ｌ）である。逆転または混合立体配置は、結合活性を最適化するために適切な場合は、許容される。
【０１２９】
「核酸」という用語は、当該分野に公知であり、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、並びに、適切である場合は、リボ核酸（ＲＮＡ）のようなポリヌクレオチドを意味する。この用語はまた、等価物として、ヌクレオチド類似体から作成されるＲＮＡまたはＤＮＡ類似体、並びに記載の実施態様に適用できるような、単鎖（センスまたはアンチセンス等）及び二重鎖ポリヌクレオチドを含む。
【０１３０】
「遺伝子」または「組換え遺伝子」という用語は、当該分野に公知であり、エキソンと（任意に）イントロン配列を含む、ポリペプチドをコードする読み枠（翻訳領域）から成る核酸を意味する。
【０１３１】
「遺伝子作成物」という用語は、当該分野に公知であり、ポリペプチドまたはさもなければ生物活性のあるＲＮＡに転写できる（例えば、アンチセンス、デコイ、リボザイム等）「コード配列」を含み、哺乳類細胞を用いる特定の実施態様で、細胞を形質移入でき、並びにその作成物で形質移入された細胞内でコード配列を発現させ得る、ベクター、プラスミド、ウィルスゲノム等を意味する。
【０１３２】
「相同性」という用語は、当該分野に公知であり、２つのペプチドまたは２つの核酸分子間の配列が同一であることを意味する。
【０１３３】
「作動可能に連結された」という用語は、当該分野に公知であり、２つの核酸領域間の関係を言及し、それらが互いに機能的に関連することを意味する。
【０１３４】
「アンチセンス」核酸という用語は、当該分野に公知であり、細胞ｍＲＮＡ及び／またはゲノムＤＮＡレベルの遺伝子配列と細胞性条件下でハイブリダイズ（例：結合）し、例えば、転写及び／または翻訳を抑制することによって、その遺伝子の発現を抑制するオリゴヌクレオチドを意味する。この結合は、相補的な通常の塩基対、あるいは、例えば、ＤＮＡ二重鎖に結合する場合、二重ラセンの主要な溝での特異的相互作用を介する。
【０１３５】
「宿主細胞」という用語は、当該分野に公知であり、特定のトランスファーベクターによって形質導入された細胞を意味する。細胞は、細胞培養由来の「インビトロ」細胞、生体由来の「エキソビボ」細胞、並びに生物体内の「インビボ」細胞から任意に選択される
。「組換え宿主細胞」は、組換えＤＮＡテクニックを用いて構築されたベクターで形質転換あるいは形質移入された細胞を意味する。
【０１３６】
「組換えタンパク質」、「異種性タンパク質」、及び「外来性タンパク質」という用語は、当該分野に公知であり、ポリペプチドをコードするＤＮＡを適切な発現ベクター中に挿入し、それを使って宿主細胞を形質転換して、異種タンパク質を産生させるという、組み換えＤＮＡテクニックによって産生されるポリペプチドを意味するために互換性を持って同義に使用される。即ち、このポリペプチドは異種核酸から発現される。
【０１３７】
「制御エレメント」という用語は、当該分野に公知であり、作動可能に連結されたタンパク質コード配列の転写を誘導または制御する（ＤＮＡ配列のような）ヌクレオチド配列を意味する。機能によって分類される制御エレメントの例は、開始シグナル、エンハンサー、プロモーター等を含む。制御エレメントの例は、Ｇｏｅｄｄｅｌ、ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（酵素学の方法）１８５（１９９０）に説明されている。ある実施態様では、遺伝子またはその他のＤＮＡの転写は、発現を意図する細胞タイプにおいてコード配列の発現を制御する、プロモーター配列（またはその他の制御エレメント）の制御下にある。機能別に分類された多数のプロモーターが知られている。「組織特異的プロモーター」は、プロモーターとして働き、即ち、プロモーターに作動可能に連結されている選択されたＤＮＡ配列の発現を制御し、泌尿生殖器起源の細胞（例：腎細胞）、あるいは神経起源の細胞（例：ニューロン細胞）のように、組織の特定の細胞内で選択されたＤＮＡ配列の発現に影響を及ぼすＤＮＡ配列を意味する。この用語はまた、主として一つの組織での選択されたＤＮＡの発現を制御するが、その他の組織でも同様に発現を起こす、所謂「漏出」プロモーターも含む。「誘導可能」プロモーターという用語は、環境または発生上の制御下にあるプロモーターを意味する。「構成的」プロモーターという用語は、ほとんどの環境及び発生条件下で活性であるプロモーターを意味する。
【０１３８】
「形質移入」という用語は、当該分野に公知であり、核酸、例えば、発現ベクター、のレシピエント細胞中への導入を意味し、ある実施態様では核酸を介する遺伝子トランスファーであり得る。「形質転換」は、形質移入された核酸に関して使用する場合、当該分野に公知の用語であり、細胞が外来性核酸を取り込んだ結果として細胞の遺伝子型が変わるプロセスを意味する。
【０１３９】
「トランスファーベクター」という用語は、当該分野に公知であり、第二の核酸が連結されている第一の核酸分子を意味し、例えば、（以下で詳細にわたって解説するような）プラスミド、コスミドまたはファージを含む。本発明のある実施態様では、治療薬はこの第二の核酸である。トランスファーベクターの一つのタイプは、エピソーム、即ち、染色体外複製が可能な核酸、である。
【０１４０】
ある実施態様では、トランスファーベクターは、所望するタンパク質をコードするＤＮＡを発現するために使用される複製可能なＤＮＡ作成物を意味し、（ｉ）遺伝子発現において、制御的役割を有する遺伝エレメント（複数でもよい）（例えば、プロモーター、オペレーター、またはエンハンサー）、（ｉｉ）（ｉ）が作動可能に連結されている、所望するタンパク質をコードするＤＮＡ配列（これがｍＲＮＡに転写され、タンパク質に翻訳される）、そして（ｉｉｉ）適切な転写及び翻訳開始及び終止配列、から成るアセンブリを構成する転写ユニットを含む、「発現ベクター」であり得る。ある実施態様では、治療薬はこのＤＮＡ配列である。プロモーター及びその他の制御エレメントの選択は、一般的に使用する宿主細胞によって異なる。一般的に、組換えＤＮＡテクニックで使用される発現ベクターは、しばしば、そのベクター形状が染色体に結合されていない、環状の二重鎖ＤＮＡループである「プラスミド」の形状である。本発明は、同等な機能を果たし、この明細書によって当該分野に知られるようになる、そのような他の形状の発現ベクターを含むことを意図する。
【０１４１】
ある特定のトランスファーベクターは、転写または翻訳を制御するための制御エレメントを含んでいることがあり、通常は哺乳類、細菌、ウィルス、あるいは昆虫遺伝子に由来し得る。一般的には複製の起源及び形質転換体を認識する選択遺伝子によって供与される宿主内で複製する能力は、さらに組み込まれることが可能である。
【０１４２】
トランスファーベクターの設計は、形質転換される宿主細胞の選択及び／または発現したいタンパク質のタイプのような因子に依存し得る。さらに、ベクターのコピー数、抗生物質マーカー（例：アンピシリン）のような、そのベクターによってコードされる他のタンパク質のコピー数と発現を制御する能力もまた考慮され得る。「トランスジェニック動物」という用語は、当該分野に公知であり、しばしば非ヒト哺乳類、鳥類または両生類であって、その動物の１個以上の細胞が、当該分野でトランスジェニックテクニックとして公知である方法のようなヒト介入による方法によって導入された核酸を含む動物を意味する。そのような核酸は「導入遺伝子」と呼ばれる。核酸は、マイクロインジェクションまたは組換えウィルスによる感染によるような、作為的な遺伝子操作による方法によって、細胞の前駆体中に導入することによって、直接的または間接的に細胞に導入される。遺伝子操作という用語は、伝統的な交雑や、「インビトロ」受精は含まず、むしろ組換えＤＮＡ分子の導入を意味する。この分子は、染色体内に組み入れられてもよいし、あるいは、染色体外に複製するＤＮＡであってもよい。導入遺伝子は、部分的あるいは完全に異種性、即ち、それが導入されるトランスジェニック動物または細胞に対して外来性であり得るし、あるいはそれが導入されるトランスジェニック動物または細胞の内在性遺伝子に対して同種性であるが、それが挿入される細胞のゲノムを変更するような方法でその動物のゲノム中に挿入されるようにデザインされているかあるいは挿入されている（例えば、天然遺伝子と異なる位置に導入されているか、その挿入がノックアウトを起因する）。導入遺伝子はまた、エピソームの形状で細胞内に存在することがある。導入遺伝子は、１つ以上の制御エレメント、及びイントロンのような、選択された核酸の最適発現に必要であり得る、その他の核酸を含む。ある実施態様では、導入遺伝子は、対象となる核酸配列及びそのような核酸配列によってコードされるヌクレオチド配列の転写を制御するための１つ以上の制御エレメントを含み、例えば、この制御エレメントは核酸に作動可能に連結されている。ある実施態様では、導入遺伝子またはその他の治療薬は、「遺伝子治療作成物」であり、これは細胞によって取り込まれると細胞の表現系を変更し得る発現ベクターまたは遺伝子作成物である。ある実施態様では、遺伝子治療作成物は、ポリペプチドをコードする「組換えコード配列」であるか、あるいはアンチセンス核酸、リボザイム、またはそれが産生される細胞の表現系を変更するその他のＲＮＡ産物に転写可能である。「組換え遺伝子」は、「組換えコード配列」を含む遺伝子作成物を意味する。
【０１４３】
「抗体」という用語は、当該分野に公知であり、例えば、アイソタイプ（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ）から成る全抗体を意味し、脊椎動物、例えば、哺乳類、のタンパク質と特異的に反応するそのフラグメントも含む。抗体は、従来のテクニックでフラグメント化することができ、フラグメントは全抗体について前述したのと同様な方法で有用性をスクリーンすることができる。したがって、この用語は、タンパク分解によって切断された、あるいは組換えによって調製された、ある特定のタンパク質と選択的に反応できる抗体分子の部分から成るセグメントを含む。そのようなタンパク分解性及び／または組換えフラグメントの非限定例は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、Ｆｖ、並びにペプチドリンカーによって連結されたＶ［Ｌ］及び／またはＶ［Ｈ］ドメインを含む単鎖抗体（ｓｃＦｖ）を含む。ｓｃＦｖは、共有結合あるいは非共有結合されて２個以上の結合部位を有する抗体を形成する。本発明は、ポリクローナル（多クローン性）、モノクローナル（単クローン性）、あるいは抗体及び組換え抗体のその他の精製調製物を含む。
【０１４４】
「ヒトモノクローナル抗体」または「ヒト化」マウス抗体は、本願で使用される場合、マウスＦｖ領域（即ち、抗体結合部位を含む）をコードするヌクレオチド配列またはその相補性決定領域を、少なくともヒト定常ドメイン領域及びＦｃ領域をコードするヌクレオチド配列で、（例えば、ヨーロッパ特許出願０，４１１，８９３Ａ３に公開されるのと同様な方法で）遺伝学的に組換えすることによって「ヒト化」されたマウスモノクローナル抗体を意味する。いくつかのその他のマウス残基を、正しいターゲット部位結合特性を保証するために、ヒト可変領域フレームワークドメイン内に残しておいてもよい。ある実施態様では、ヒト化抗体は、宿主レシピエントにおける抗体またはポリペプチドの免疫反応性を低下させ、半減期の増加と有害な免疫反応の可能性の低減を可能にする。
【０１４５】
「小分子」という用語は、当該分野に公知であり、約２０００ａｍｕ（原子質量単位）未満、または約１０００ａｍｕ未満、さらには約５００ａｍｕ未満の分子量を有する成分を意味する。小分子は、例えば、核酸、ペプチド、ポリペプチド、ペプチド核酸、ペプチド擬態、炭水化物、脂質またはその他の有機（炭素を含む）または無機分子であり得る。多くの製薬会社が、本発明のアッセイでスクリーンできるような、化学及び／または生物学的混合物、しばしば真菌、細菌、または藻類抽出物、の広範囲にわたるライブラリーを所有している。「小有機分子」という用語は、有機または薬用化合物としてしばしば同定される小分子を意味するが、核酸、ペプチドまたはポリペプチドのみである分子は含まない。
【０１４６】
「ターゲット」は、標的とする作成物が結合する部位を意味する。ターゲットは、「インビボ」または「インビトロ」のいずれかであり得る。ある実施態様では、ターゲットは、腫瘍（例えば、脳、肺（小細胞及び非小細胞）、卵巣、前立腺、乳房及び結腸の腫瘍、その他の癌腫及び肉腫）であり得る。他の実施態様では、ターゲットは、感染部位（例えば、細菌、ウィルス（例：ＨＩＶ、ヘルペス、肝炎）及び病原性真菌（カンジダ））であり得る。さらに他の実施態様では、ターゲットは、ハプテン、エピトープ、レセプター、ｄｓＤＮＡ（二重鎖ＤＮＡ）フラグメント、炭水化物または酵素等のターゲット部分が結合する分子構造を意味することがある。さらに、ターゲットは、組織の種類、例えば、神経組織、腸組織、膵臓組織等、であり得る。
【０１４７】
「ターゲティング部分」という用語は、作成物が特定のターゲット領域を限局し、ターゲット細胞（複数でもよい）に入り、及び／またはターゲットレセプターに結合するのを補助する分子構造を意味する。例えば、脂質（陽イオン性、中性、及びステロイド性脂質、ビロソーム、及びリポソーム）、抗体、レクチン、リガンド、糖、ステロイド、ホルモン、栄養素、及びタンパク質は、ターゲティング部分として働くことができる。
【０１４８】
「変調」という用語は、当該分野に公知であり、応答の上方制御（即ち、活性化または刺激）、下方制御（即ち、阻害または抑制）またはその二つを組み合わせてまたは別々に意味する。
【０１４９】
「処置すること」という用語は、当該分野に公知であり、病気または疾患の少なくとも一つの症状を治癒並びに寛解することを意味する。
【０１５０】
「予防」または「治療」処置という用語は、当該分野に公知であり、１つ以上の対象組成物をホストに投与することを意味する。望ましくない臨床症状（例えば、ホスト動物の疾患またはその他の望ましくない状態）が出現する前に投与される場合は、処置は予防的（即ち、望ましくない症状の発生からホストを防御する）であるのに対し、望ましくない症状が出現した後で投与される場合は、処置は治療的（即ち、既存の望ましくない症状またはそれによる副作用を低減、寛解、あるいは維持することを意図する）である。
【０１５１】
対象方法によって処置される「患者」、「対象」、または「ホスト」は、ヒトまたは非ヒト動物を意味し得る。
【０１５２】
「哺乳類」という用語は、当該分野に公知であり、哺乳類の例は、ヒト、霊長類、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、及び齧歯類（例：マウスとラット）を含む。
【０１５３】
「生物が利用可能な」という用語は、当該分野に公知であり、それ、または投与量の一部分を、投与を受けた対象または患者に、吸収、取り込み、あるいはさもなければ生理学的に利用可能にする本発明の形態を意味する。
【０１５４】
「薬剤として許容される塩類」という用語は、当該分野に公知であり、比較的無毒性の、例えば、本発明の組成物に含有されるような、化合物の無機及び有機酸を付加した塩を意味する。
【０１５５】
「薬剤として許容されるキャリア」という用語は、当該分野に公知であり、対象組成物またはその成分を、一つの臓器からまたは身体部分から、他の臓器または身体部分に、運搬または輸送することに関与する、液体または固体賦形剤、希釈液、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料等のような薬剤として許容できる材料、組成物または媒体を意味する。各キャリアは、対象組成物及びその成分に適合性があり、患者に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。薬剤として許容できるキャリアとして役立つ材料のいくつかの例は以下を含む：（１）糖類、例えばラクトース、グルコース、ショ糖等、（２）デンプン類、例えばコーンスターチとポテトスターチ等、（３）セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース等、（４）粉末トラガント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）滑石、（８）賦形剤、例えばココアバター及び坐薬ワックス等、（９）油類、例えばピーナッツ油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、コーン油及び大豆油等、（１０）グリコール類、例えばプロピレングリコール等、（１１）ポリオール類、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール等、（１２）エーテル類、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張生理食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、並びに（２１）薬剤処方に用いられるその他の無毒性適合物質。
【０１５６】
「全身投与」「全身的に投与される」「末梢投与」及び「末梢的に投与される」という用語は、当該分野に公知であり、対象組成物、治療薬またはその他の材料を、直接に中枢神経系中に投与するのとは異なる方法で、患者のシステムに入るように、したがって、代謝及びその他の類似するプロセスを受けるように投与すること、例えば、皮下投与、を意味する。
【０１５７】
「非経口投与」及び「非経口的に投与される」という用語は、当該分野に公知であり、経腸及び局所投与とは異なる方法、通常は注射による投与モードを意味し、限定なく、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹膜内、経気管、皮下、角質下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、及び胸骨内注射及び注入を含む。
【０１５８】
本願に記載の組成物に相当するものは、さもなければそれに一致する、またそれと同一な一般的特性を有する（ＦａｂＩ／ＦａｂＫインヒビターを含む他の組成物等）、目的組成物の特性に悪影響を及ぼさないような、置換基または成分の１つ以上の単純な変異が生じている組成物を含む。一般的には、本発明の組成物の成分は、例えば、以下に説明するような、一般反応式に例示する方法、あるいはその変形によって、容易に入手可能な開始物質、試薬、及び従来の合成方法を用いて、調製され得る。これらの反応では、本願では
言及されていないが、既知の変異体を使用することが可能である。
【０１５９】
ＦａｂＩインヒビター
一つの実施態様では、本発明の組成物を阻害する酵素は、式Ｉ：
【０１６０】
【化１５】
2006523207.tif 000016
に描写する化合物を含み、
式中、それぞれ互いに独立して、
Ｌは結合、またはＬは１つ以上のＲ1で置換され得るアルキル、アルケニル、またはシクロアルキル基、
Ａは０〜２個のヘテロ原子を含む４〜７個の原子から成る単環、０〜４個のヘテロ原子を含む８〜１２個の原子から成る二環、または、０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１２個の原子から成る三環で、環はそれぞれ、天然では脂肪族、芳香族、ヘテロアリールまたは複素環であり、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択され、環はＣ1-4アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＯＲ”、ＳＲ”、ＣＮ、Ｎ（Ｒ”）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒ”）2、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＯ2Ｒ”、ＣＯＮ（Ｒ”）2、ＣＯＲ”、ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ”、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び−Ｓ（Ｏ）rＣＦ3（Ｒ”はＨ、アルキル、またはアルカリル基）から選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ1は、それぞれ独立して出現し、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキル基であり、
Ｒ2は、
【０１６１】
【化１６】
2006523207.tif 000017
であって、
式中、以下はそれぞれ互いに独立して、
Ｂは結合、Ｃ（Ｒ1）2またはＣ＝Ｏ、
ＥはＯまたはＳ、
Ｄは、Ｃ（Ｒ1）2、ＮＲ1、Ｃ＝Ｏ、
【０１６２】
【化１７】
2006523207.tif 000018
または、
【０１６３】
【化１８】
2006523207.tif 000019
（ただし、２つのＤは異なる）、
Ｇは、Ｏ、ＮＲ1、
【０１６４】
【化１９】
2006523207.tif 000020
Ｊは、ＮＲ1、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、またはＯ、
Ｍは、ＣＲ1またはＮ、
Ｑは、ＮまたはＣＨ、
Ｕは、Ｏ、Ｈ2、またはＣＨ2、
Ｘは、Ｃ1-4アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＯＲ1、ＳＲ1、ＣＮ、Ｎ（Ｒ1）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒ1）2、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＯ2Ｒ1、ＣＯＮ（Ｒ1）2、ＣＯＲ1、ＮＲ1Ｃ（Ｏ）Ｒ1、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｓ（Ｏ）rＣＦ3、
【０１６５】
【化２０】
2006523207.tif 000021
、
Ｚは、Ｈ，Ｃ1-4アルキル、Ｎ（Ｒ1）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ1、ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ1またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ1、
ｒは０、１、または２、
Ｒ6は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ1、
Ｒ1は、前記の定義通り、そして
ｂは、０〜４の整数、
Ｒ3は、アルキルまたはシクロアルキル基、
ａは０〜４の整数、そして
Ｙ1は
【０１６６】
【化２１】
2006523207.tif 000022
であって、
式中、
Ｒ4は、水可溶性基、
Ｒ5は、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキル、並びに
ｎは、０〜４の整数、またはその薬剤として許容される塩である。
【０１６７】
他の実施態様では、本発明の酵素阻害組成物は、式ＩＩ：
【０１６８】
【化２２】
2006523207.tif 000023
に描写する化合物を含み、
式中、それぞれ互いに独立して、
Ａは、８〜１２原子から成る二環式または三環式ヘテロアリール環系であり、前記二環または三環式ヘテロアリール環系がＮ、Ｓ、及びＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、
Ｒ2は、アルキルまたはシクロアルキル基、
は、以下の
【０１６９】
【化２３】
2006523207.tif 000024
、
の一つであり、
Ｒ4は、ＨまたはＣ1-4アルキル、
Ｒ5は二重結合と結合する場合はＣＨ2、または単結合と結合する場合はＨまたはＣ1-4アルキル、
Ｒ7はそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、−Ｃ0-6アルキル−Ａｒ、−（ＣＨ2）1-3Ｎ（Ｒ’）2、または−（ＣＨ2）1-3Ｏ（Ｒ’）、
Ｒ8は、ＨまたはＣ1-4アルキル、
Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、Ｎ（Ｒ’）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ’またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ’、
【０１７０】
【化２４】
2006523207.tif 000025
は、２つの指定された結合の１つが二重結合で、他方が単結合であることを示し、
Ｙは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｎ（Ｒ’）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ’またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ’、
Ｘは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ＣＨ2ＯＨ，ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）2、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）2、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＯ2Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）2、ＣＯＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−Ｓ（Ｏ）rＣＦ3、
Ｍは、ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−、またはＯ、
Ｌは、ＣＨ2またはＣ（Ｏ）、
ＥはＯまたはＮＲ’、
Ｒ’は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ0-6アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ0-6アルキル−Ａｒ、そして
ｒは、０、１、または２、またはその薬剤として許容される塩である。
【０１７１】
ある実施態様では、Ａは以下の
【０１７２】
【化２５】
2006523207.tif 000026
の一つであってよく、
式中、Ｒ4は、それぞれ互いに独立して出現し、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、または-Ｎ（Ｒ’）2である。他の実施態様では、Ａはインドール部分である。
【０１７３】
他の実施態様では、本発明の組成物を阻害する酵素は、式ＩＩＩ：
【０１７４】
【化２６】
2006523207.tif 000027
に描写する化合物を含み、
式中、Ｘ1は、
【０１７５】
【化２７】
2006523207.tif 000028
、
Ａは、８〜１２原子から成る二環式、または三環式ヘテロアリール環系であり、前記二環または三環式ヘテロアリール環系がＮ、Ｓ、及びＯから選択される１−４個のヘテロ原子を含み、
Ｒ２は、アルキルまたはシクロアルキル基、
Ｒ３は、以下の
【０１７６】
【化２８】
2006523207.tif 000029
の一つであり、
Ｒ4は、ＨまたはＣ1-4アルキル、
Ｒ7はそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、−Ｃ0-6アルキル−Ａｒ、−（ＣＨ2）1-3Ｎ（Ｒ’）2、または−（ＣＨ2）1-3Ｏ（Ｒ’）、
Ｒ8は、ＨまたはＣ1-4アルキル、
Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、Ｎ（Ｒ’）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ’またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ’、
【０１７７】
【化２９】
2006523207.tif 000030
は、２つの指定された結合の１つが二重結合で、他方が単結合であることを示し、
Ｙは、それぞれ独立して出現し、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｎ（Ｒ’）2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ’またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ’、
Ｘは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ＣＨ2ＯＨ，ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）2、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）2、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＯ2Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）2、ＣＯＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−Ｓ（Ｏ）rＣＦ3、
Ｍは、ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−、またはＯ、
Ｌは、ＣＨ2またはＣ（Ｏ）、
Ｅは、ＯまたはＮＲ’、
Ｒ’は、それぞれ互いに独立して出現し、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ0-6アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ0-6アルキル−Ａｒ、
Ｒ１は、水可溶性基、
ｎは０〜４の範囲の整数、
ｒは、０、１、または２；またはその薬剤として許容される塩である。
【０１７８】
さらに他の実施態様では、本発明は、ＬがＣ2アルケニル基である場合の式Ｉとそれに付随する定義による化合物から成る抗菌性組成物を含む。
【０１７９】
さらに他の実施態様では、本発明は、ＬがＣ2アルケニル基並びにＲ2が
【０１８０】
【化３０】
2006523207.tif 000031
、ここでＢがＣ＝０である場合の式Ｉとそれに付随する定義による化合物から成る抗菌性組成物を含む。
【０１８１】
さらに他の実施態様では、本発明は、ＬがＣ2アルケニル基並びにＲ2が
【０１８２】
【化３１】
2006523207.tif 000032
で、ここでＧが
【０１８３】
【化３２】
2006523207.tif 000033
である場合の式Ｉとそれに付随する定義による化合物から成る抗菌性組成物を含む。
【０１８４】
さらに他の実施態様では、本発明は、ＬがＣ2アルケニル基並びにＲ2が
【０１８５】
【化３３】
2006523207.tif 000034
、ここでＲ1がＨである場合の式Ｉとそれに付随する定義による化合物から成る抗菌性組成物を含む。
【０１８６】
さらに他の実施態様では、本発明は、ＬがＣ2アルケニル基並びにＲ2が
【０１８７】
【化３４】
2006523207.tif 000035
、ここでＲ1がＨ及びＢに隣接するＤがＮＲ1である場合の式Ｉとそれに付随する定義による化合物から成る抗菌性組成物を含む。
【０１８８】
さらに他の実施態様では、本発明は、ＬがＣ2アルケニル基並びにＲ2が
【０１８９】
【化３５】
2006523207.tif 000036
、その中でＺがＮ（Ｒ1）2である場合の式Ｉとそれに付随する定義による化合物から成る抗菌性組成物を含む。
【０１９０】
さらに他の実施態様では、本発明は、ＬがＣ2アルケニル基並びにＲ2が
【０１９１】
【化３６】
2006523207.tif 000037
、ここでＺがＮ（Ｒ1）2そしてＱが
【０１９２】
【化３７】
2006523207.tif 000038
である場合の式Ｉとそれに付随する定義による化合物から成る抗菌性組成物を含む。
【０１９３】
さらに他の実施態様では、本発明は、式Ｉに、Ａが６員単環式アリール基である、とい
う定義が付随する化合物から成る抗菌性組成物を含む。
【０１９４】
さらに他の実施態様では、本発明は、式Ｉに、Ａが１０員二環式アリール基である、という定義が付随する化合物から成る抗菌性組成物を含む。
【０１９５】
さらに他の実施態様では、本発明は、式Ｉに、Ａが１２員三環式アリール基である、という定義が付随する化合物から成る抗菌性組成物を含む。
【０１９６】
さらに他の実施態様では、本発明は、式Ｉに、Ａが８員二環式ヘテロアリール基である、という定義が付随する化合物から成る抗菌性組成物を含む。
【０１９７】
さらに他の実施態様では、本発明は、式Ｉに、Ａが９員二環式ヘテロアリール基である、という定義が付随する化合物から成る抗菌性組成物を含む。
【０１９８】
さらに他の実施態様では、本発明は、式Ｉに、Ａが少なくとも１個のヘテロ原子を含む、という定義が付随する化合物から成る抗菌性組成物を含む。
【０１９９】
さらに他の実施態様では、本発明は、式Ｉに、Ａが少なくとも２個のヘテロ原子を含む、という定義が付随する化合物から成る抗菌性組成物を含む。
【０２００】
さらに他の実施態様では、本発明は、式Ｉに、Ａが少なくとも１個の窒素原子を含む、という定義が付随する化合物から成る抗菌性組成物を含む。
【０２０１】
さらに他の実施態様では、本発明は、式Ｉに、Ａが少なくとも１個の酸素原子を含む、という定義が付随する化合物から成る抗菌性組成物を含む。
【０２０２】
さらに他の実施態様では、本発明は、式Ｉに、Ａが少なくとも１個のイオウ原子を含む、という定義が付随する化合物から成る抗菌性組成物を含む。
【０２０３】
さらに他の実施態様では、本発明は、式Ｉに、Ａが少なくとも２個のイオウ原子を含む、という定義が付随する化合物から成る抗菌性組成物を含む。
【０２０４】
本発明の抗菌性組成物は、限定はされないが、以下の化合物を含む：
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、
（Ｅ）−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−［６−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル］アクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−３Ｈ−インデン−１−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、
（Ｅ）−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−
イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８，−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８，−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８，−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−［６−［Ｎ−（メチルアミノカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］アクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８，−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、；
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８，−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−（１，２，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８，−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８，−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アミノ］カルボニルエチル］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデン−８
−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８，−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８，−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８，−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８，−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８，−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８，−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３−［６−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３−［６−［Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−［６−［Ｎ−（メチルアミノカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−［６−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアクリルアミド、
（Ｅ）−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８，−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３−［６−［Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−
メチル−３−［６−［Ｎ−（メトキシアミノカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］アクリルアミド、
（Ｅ）−３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８，−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−メトキシカルボニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８，−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８，−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８，−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８，−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−カルボキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８，−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８，−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８，−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−３Ｈ−インデン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−
３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（７−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（キノリン−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（６−アミノ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−メトキシカルボニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−［３−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２
，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−［６−（メトキシカルボニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（ベンゾフラン−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾフラン−３−イルメチル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（ベンゾフラン−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾフラン−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］アクリルアミド、
（Ｅ）−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（１−プロピル
−ナフタレン−２−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−ナフタレン−２−イルメチル−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−ナフタレン−１−イルメチル−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−イソプロピル−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−インダン−５イルメチル−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−インダン−５イルメチル−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，４，５−トリメトキシ−ベンジル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−フェナントレン−９−イルメチル−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−アセナフテン−５−イルメチル−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−ナフタレン−１イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−キノリン−４−イルメチル−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（４−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，４，６−トリメチル−ベンジル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，４，５−トリメチル−ベンジル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−キノリン−３−イルメチル−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−ベンゾフラン−２−イルメチル−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−ビフェニル−２−イルメチル−メチル−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−ビフェニル−３−イルメチル−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，３，４−
トリメトキシ−ベンジル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジエトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（３−エトキシ−２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−キノリン−５イルメチル−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−イソプロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−エトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（４，５−ジメチル−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−キノリン−５−イルメチル−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−（７−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）酢酸エチルエステル塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
Ｉ−（＋）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｓ）−（−）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０a−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３a，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｓ）−（＋）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０a−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３a，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル｝アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリル
アミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル｝アクリルアミド塩酸塩、
（Ｓ）−（＋）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０a−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３a，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０a−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３a，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（４−クロロ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル｝アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−７−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−カルバモイル］−ビニル｝−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ベンジルエステル、
（Ｅ）−３−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ナフタレン−２−イルメチル−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−ベンゾフラン−２−イルメチル−Ｎ−メチル−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−エトキシ−３−メチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−［６−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）コハク酸アミド、
（Ｅ）−Ｎ−（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−ブチルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、；
（Ｅ）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）アミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−［６−（２−ピリジン−４−イル−アセチルアミノ）ピリジン−３−イル］アクリルアミド、
（Ｅ）−１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）アミド、；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド、
（Ｅ）−３−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−
メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−アセナフテン−５−イルメチル−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸、
（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸ナトリウム、
（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸ナトリウム、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−２−アミノ−５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）ニコチンアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（５−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−ブチルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジエトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モル
ホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−エトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８，−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル−アクリルアミド、
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−プロポキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−アセナフテン−５−イルメチル−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルインドール−５−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルインドール−７−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−３−（６−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）プロピオン酸エチルエステル、
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−シアノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アクリルアミド塩酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド−［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド、
Ｎ−アセナフテン−５−イルメチル−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド、または
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−アクリルアミド。
【０２０５】
本発明の抗菌性組成物はさらに、薬剤として許容される付加塩及びＦａｂＩインヒビターの複合体を含む。インヒビターが１つ以上のキラル中心を有する場合、特定しない限り、本発明は、それぞれ固有の非ラセミ化合物の他に、それぞれ固有のラセミ化合物を含む。
【０２０６】
インヒビターが不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）異性体はどちらも本発明の範囲である。インヒビターが、例えば、
【０２０７】
【化３８】
2006523207.tif 000039
及び
【０２０８】
【化３９】
2006523207.tif 000040
等の、ケト−エノール互変異体のような互変異型で存在する場合、それぞれの互変異型は、等価で存在しようが、またはＲ’で適切に置換された形でロックされていようが、本発明の範囲に含まれるものと理解される。一つの出現箇所における置換体の意味は、他の出現箇所におけるその意味、または他の置換体の意味とは無関係である。
【０２０９】
本発明の抗菌性化合物はさらに、ＦａｂＩインヒビターのプロドラッグを含む。
【０２１０】
式１〜ＩＩＩの化合物から成る本発明の組成物は、その化合物がＦａｂＩ、ＦａｂＫ、またはその両方を阻害するために、抗菌性であると考えられている。しかし、その化合物のいくつかまたは全てについて、その他の酵素をさらに阻害したり、全く異なる酵素を阻害するかも知れない。本発明の組成物がその抗菌性特性を得る正確なメカニズムが限定されることを意味しない。
【０２１１】
多数の対象化合物及びその中間体が、従来の反応テクニックを用いて、当業者によって作成されよう。化合物及びその作成法の非限定例は、米国特許出願番号０８／７９０，０４３、１０／００９，２１９、１０／０８９，０１９、０９／９６８，１２９、０９／９６８，１２３、０９／９６８，２３６、０９／９５９，１７２、０９／９７９，５６０、０９／９８０，３６９、１０／０８９，７５５、１０／０８９，７３９、１０／０８９，７４０、ＰＣＴ公開番号ＷＯ００２７６２８及びＷＯ０２１０３３２、並びにＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／３８７０６に見ることができる。
【０２１２】
式Ｉ化合物の合成経路
式Ｉの化合物を構築する一般的な化学的方法は、左手側（ＬＨＳ）と右手側（ＲＨＳ）部分に隣接する中央のインアミドから構成される類似体を観察することに基づく。図２にこれを模式的に描写する。逆合成的な意味で考えられる二つの結合に生じ得る切断が破線で示されている。模式図Ｉ〜ＸＸＸＶは、式Ｉの化合物の合成に使用できる一般的方法のいくつかを例示する。他の切断が可能であり、それによって本発明の化合物が他のモードで構築される可能性があることはは当業者には理解されよう。
【０２１３】
模式図Ｉ〜ＶＩＩＩは、必要とされるＬＨＳカップリングパートナーがアミンであり、後期化学反応がアミド結合の形成を含む、式Ｉの左手側部分の合成に関する基礎化学を開示する。アミンは典型的には、メチルアミン（模式図Ｉ）のようなアルキルアミンの存在下で、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の作用によって、市販のアリールカルバルデヒドから非常に好都合にも調製される、アリールアルキルアミンである。
【０２１４】
模式図Ｉ
【化４０】
2006523207.tif 000041
（ａ）ｉ．ＭｅＮＨ2、ＭｅＯＨ、ｉｉ．ＮａＢＨ4、ＥｔＯＨ
【０２１５】
アリールカルバルデヒドが市販されていない場合、その合成は、アリール陰イオンのリチウム塩（模式図ＩＩｂ及びＩＩＩａ）にジメチルホルムアミドを作用させることを含む多数の一般的な方法によって達成され得る。
【０２１６】
模式図ＩＩ
【化４１】
2006523207.tif 000042
（ａ）ＮａＨ、ＣＨ3Ｉ、ＤＭＦ、（ｂ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＭＥＤＡ、Ｅｔ2Ｏ、ＤＭＦ、（ｃ）ｉ．ＣＨ3ＮＨ2、ＭｅＯＨ、ｉｉ．ＮａＢＨ4、ＥｔＯＨ
【０２１７】
模式図ＩＩＩ
【化４２】
2006523207.tif 000043
（ａ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、（ｃ）ｉ．ＣＨ3ＮＨ2、ＭｅＯＨ、ｉｉ．ＮａＢＨ4、ＥｔＯＨ
所望するアリールカルバルデヒドを得る他の方法は、広く用いられているアルコール類（模式図ＩＶｂ）の酸化と様々な多岐にわたる方法（模式図Ｖａ及びＶＩａ）を含む。
【０２１８】
模式図ＩＶ
【化４３】
2006523207.tif 000044
（ａ）ＬＡＨ、ＴＨＦ、（ｂ）デス−マーチン・ペルヨージナン、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ、（ｃ）ＮａＨ、ＣＨ3Ｉ、ＤＭＦ（ｄ）ｉ．ＣＨ3ＮＨ2、ＭｅＯＨ、ｉｉ、ＮａＢＨ4，ＥｔＯＨ
【０２１９】
模式図Ｖ
【化４４】
2006523207.tif 000045
（ａ）ＰＯＣｌ3、ＤＭＦ、（ｂ）ｉ．ＣＨ3ＮＨ2、ＭｅＯＨ、ｉｉ．ＮａＢＨ4、ＥｔＯＨ
【０２２０】
模式図ＶＩ
【化４５】
2006523207.tif 000046
（ａ）ＣＨ3ＯＣＨＣｌ2、ＳｎＣｌ4、ＣＨ2Ｃｌ2、（ｂ）ｉ．ＭｅＮＨ2、ＭｅＯＨ、ｉｉ．ＮａＢＨ4、ＥｔＯＨ
【０２２１】
これらの合成過程中、インドールのような窒素をアルキル化することが望ましい場合がある。これは、（模式図ＩＩａ）の前、あるいは水素化ナトリウムのような強塩基の作用及びアルキルハライドのようなアルキル化剤を添加することにより前記のカルバルデヒド（模式図ＩＶｃ）が形成した後に達成することができる。同様に、芳香族系（例：フェノール）に付加された酸素原子は、塩基（炭酸カリウム）及びアルキルハライド（模式図ＶＩＩａ）の作用によってアルキル化され得る。
【０２２２】
模式図ＶＩＩ
【化４６】
2006523207.tif 000047
（ａ）ヨードエタン、Ｋ2ＣＯ3、ＤＭＦ、（ｂ）ｉ．ＭｅＮＨ2、ＭｅＯＨ、ｉｉ．ＮａＢＨ4、ＥｔＯＨ
【０２２３】
所望するアミンを形成するためのその他の方法は、アミド前駆体（模式図ＶＩＩＩ）の還元によってもよい。
【０２２４】
模式図ＶＩＩＩ
【化４７】
2006523207.tif 000048
（ａ）ＣＨ3Ａｌ（Ｃｌ）ＮＨＣＨ3、トルエン、（ｂ）ＬｉＡｌＨ4、ＴＨＦ
【０２２５】
模式図ＩＸは、必要とされるＬＨＳカップリングパートナーがインアミドであり、後期化学反応が炭素−炭素結合の形成を含む、式Ｉの左手側部分の合成に関する基礎化学を記述する。炭素−炭素結合形成は、通常、次に記述するヘック型化学反応によって達成される。インアミドは、アミド結合形成のための公知の方法の一つを用いて、アクリル酸を活性化して、（アミンとの）共役反応を起こすことによって調製される。典型的に使用される一つの方法は、アクリル酸を三級アミンＤＭＦ溶液で処理してから、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩のようなカルボジイミドを添加する。反応混合物は次に、メチル−（１−メチル−１Ｈインドール−３−イルメチル）−アミン（模式図ＩＸ）のような望ましいアリ
ールアルキルアミンで処理される。
【０２２６】
模式図ＩＸ
【化４８】
2006523207.tif 000049
（ａ）（ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ
【０２２７】
模式図Ｘ〜ＸＸＩＶは、必要とされるＲＨＳカップリングパートナーがカルボン酸であり、後期化学反応がアミド結合の形成を含む、式Ｉの右手側部分の合成に関する基礎化学を開示する。カルボン酸は多くの場合、その調製方法が以下に記載の模式図によって例示されている、カルボン酸アリールアルケニルである。一般的な開始物質である、５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミン臭化水素酸塩が模式図Ｘ〜ＸＶＩＩに記載の右手側部分の構築に使用される。本発明のいくつかの実施態様では、この物質が、市販の二級アミン（模式図Ｘ〜ＸＩＩ）と反応されるか、あるいは例示の方法（模式図ＸＩＩＩ〜ＸＩＶ）で調製される二級アミンと反応される。いずれの場合も、三級塩基が用いられる。結果生じる生成物に共通する特性は、ペンダント状のアルキルエステル及び水素化ナトリウムのような塩基の存在下で反応してピリドジアゼピノン二環ユニットを形成するアミノピリジン部分を組み込む化合物である。
【０２２８】
この方法で調製されるピリドジアゼピノン類は、ピリジン環に臭素置換を有するのが普通である。模式図Ｘ〜ＸＩＶの精査から明らかであるように、アリールアルケニル酸の合成は、ヘック反応（例：模式図Ｘｃ）を介して中間体ブロモ−ピリドジアゼピノンから進行する。ヘック反応は、適切な溶媒（単数）または溶媒（複数）（例：ＤＭＦ及びＥｔＣＮ）中でパラジウム触媒（Ｐｄ（ＯＡｃ）2，Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3）及びジ−（イソプロピル）エチルアミンのような三級塩基の存在下、臭化アリールをアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルのようなアクリル酸アルキルと混合することによって行われる。望ましいカルボン酸は、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例：模式図Ｘｄ）の酸触媒による加水分解によって得られる。
【０２２９】
模式図Ｘ
【化４９】
2006523207.tif 000050
（ａ）サルコシンエチルエステル塩酸塩、Ｅｔ3Ｎ、ＤＭＦ、（ｂ）ＮａＨ、ＤＭＳＯ、（ｃ）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3、（Ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ、（ｄ）ｉ．ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2、ｉｉ．４ＮＨＣｌ／ジオキサン
【０２３０】
模式図ＸＩ
【化５０】
2006523207.tif 000051
（ａ）ジエチルイミノ二酢酸塩、Ｅｔ3Ｎ、ＣＨ3ＣＮ、（ｂ）ＮａＨ、ＤＭＳＯ、（ｃ）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3、（Ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ、（ｄ）ｉ．ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2、ｉｉ．４ＮＨＣｌ／ジオキサン
【０２３１】
模式図ＸＩＩ
【化５１】
2006523207.tif 000052
（ａ）Ｄ−プロリンメチルエステル塩酸塩、Ｅｔ3Ｎ、ＤＭＦ、（ｂ）ＮａＨ、ＤＭＳＯ、（ｃ）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3、（Ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ、（ｄ）ｉ．ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2、ｉｉ．４ＮＨＣｌ／ジオキサン
【０２３２】
模式図ＸＩＩＩ
【化５２】
2006523207.tif 000053
（ａ）ｐ−アニスアルデヒド、ＮａＢＨ3ＣＮ、ＭｅＯＨ、（ｂ）５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミン臭化水素酸塩、Ｅｔ3Ｎ、ＤＭＦ、（ｃ）ＮａＨ、ＤＭＳＯ、（ｄ）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3、（Ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ、（ｅ）ｉ．ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2、ｉｉ．４ＮＨＣｌ／ジオキサン
【０２３３】
模式図ＸＩＶ
【化５３】
2006523207.tif 000054
（ａ）Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン、ＮａＨ、ＤＭＦ、（ｂ）ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2、（ｃ）５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミン臭化水素酸塩、Ｅｔ3Ｎ、ＤＭＦ、（ｄ）ＮａＨ、ＤＭＳＯ、（ｅ）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3、（Ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮ、ＥｔＣＮ，ＤＭＦ、（ｆ）ｉ．ＴＦＡ，ＣＨ2Ｃｌ2、ｉｉ．４ＮＨＣｌ／ジオキサン
【０２３４】
模式図ＸＶ
【化５４】
2006523207.tif 000055
（ａ）４−（３−アミノプロピル）モルホリン、ＮａＢＨ3ＣＮ、ＡｃＯＨ、ＭｅＯＨ、（ｂ）５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミン臭化水素酸塩、Ｅｔ3Ｎ、ＤＭＦ、（ｃ）ＮａＨ、ＤＭＳＯ、（ｄ）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3、（Ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ、（ｅ）ｉ．ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2、ｉｉ．４ＮＨＣｌ／ジオキサン
【０２３５】
前記の記載の化学反応と類似な方法で、５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミン臭化水素酸塩を一級アミン（模式図ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ）と反応させることができ、次に水素化ナトリウムによる環化によって、４位の窒素が置換されていないピリドジアゼピノンが生ずる。模式図ＸＶＩでは、最終生成物は、必要とされるＲＨＳカップリングパートナーが臭化アリールであり、後期化学反応がヘック反応を介する炭素−炭素結合の形成を含む、式Ｉの右手側部分を示す。当業者は、模式図Ｘ〜ＸＸに記載の中間体臭化アリールは後期炭素−炭素結合形成反応にも使用できることが理解できよう。
【０２３６】
一方、４位の窒素は、アルキル化剤（模式図ＸＶＩＩｃ）またはアシル化剤（模式図ＸＶＩＩＩｃ）との反応によって誘導体化され得る。前者の場合、さらなる加工（模式図ＸＶＩＩｄ、ｅ）によって、誘導体化ブロモピリドジアゼピノンが生じ、これが標準ヘックカップリング／脱保護シーケンスを受けることによって、所望する酸を供与する。後者の場合、ＣＢｚ保護ピリドジアゼピノンを同様に処理される（模式図ＸＶＩＩＩ）。
【０２３７】
模式図ＸＶＩ
【化５５】
2006523207.tif 000056
【０２３８】
模式図ＸＶＩＩ
【化５６】
2006523207.tif 000057
（ａ）グリシンエチルエステル塩酸塩、Ｅｔ3Ｎ、ＤＭＦ、（ｂ）ＮａＨ、ＤＭＳＯ、（ｃ）ブロモ酢酸−ｔｅｒｔ−ブチル、Ｅｔ3Ｎ，ＤＭＦ、（ｄ）ｉ．ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2、ｉｉ．４ＮＨＣｌ／ジオキサン、（ｅ）１−メチルピペラジン、（Ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＣＨ2Ｃｌ2、（ｆ）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3、（Ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ、（ｇ）ｉ．ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2、ｉｉ．４ＮＨＣｌ／ジオキサン
【０２３９】
模式図ＸＶＩＩＩ
【化５７】
2006523207.tif 000058
（ａ）グリシンエチルエステル塩酸塩、Ｅｔ3Ｎ、ＤＭＦ、（ｂ）ＮａＨ、ＤＭＳＯ、（ｃ）ＣｂｚＣｌ，Ｅｔ3Ｎ，ＣＨ2Ｃｌ2、（ｄ）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3、（Ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ、（ｅ）ｉ．ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2、ｉｉ．４ＮＨＣｌ／ジオキサン
５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミン臭化水素酸塩はまた、環状二級アミン（模式図ＸＩＸ）と反応させることができ、所望する酸は通常の方法で得られる。
【０２４０】
模式図ＸＩＸ
【化５８】
2006523207.tif 000059
アミノピリジン環がアミド結合を介して誘導体化されている右手側は、２−アミノ−５−ブロモニコチン酸臭化水素酸塩を一級アミンと反応させることによって実現し得る。ヘックカップリング及び加水分解によって所望の酸が得られる（模式図ＸＸ）。
【０２４１】
模式図ＸＸ
【化５９】
2006523207.tif 000060
（ａ）４−（２−アミノエチル）モルホリン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ3Ｎ、ＣＨ2Ｃｌ2、（ｂ）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＤＩＥＡ、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ、（ｃ）ｉ．ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2、ｉｉ．４ＮＨＣｌ／１，４−ジオキサン
【０２４２】
模式図ＸＸＩ〜ＸＸＩＶは、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンがＲＨＳ部分として組み込まれているＲＨＳ部分を調製するために使用される方法の実例である。模式図ＸＸＩ〜ＸＸＩＩＩは、カルボン酸が調製され、最終段階の化学反応がアミド結合形成を含む調製法を示し、模式図ＸＸＩＶは、炭素−炭素結合を形成する最終段階の化学反応に用いられる臭化アリールの調製法を示す。
【０２４３】
それぞれの場合、中間体アミノメチルアミノピリジンは、アミド結合の還元（模式図ＸＸＩ）、アルデヒドの還元的アミノ化（模式図ＸＸＩＩ及び模式図ＸＸＩＶ）、あるいは模式図ＸＶＩＩに記載するように、臭化ベンジルの望ましい一級アミンによる置換によって調製される。後者の方法は、模式図ＸＸＩＩＩのための開始物質を生ずる。全ての場合に共通する次のステップは、カルボニルジイミダゾールを用いる環化によって、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オン環を形成する。他の活性化カルボニル等価物は、同様な環化を影響すると予測される。模式図ＸＸＩ〜ＸＸＩＩＩはさらに、ヘックカップリング及び加水分解を用いる加工によって、所望するカルボン酸ＲＨＳ部分を供与する。
【０２４４】
模式図ＸＸＩ
【化６０】
2006523207.tif 000061
（ａ）Ｂｒ2、ＨＯＡｃ、（ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ3Ｎ、ＣＨ2Ｃｌ2、（ｃ）ｉ．ＢＨ3、ｉｉ．ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、（ｄ）ＣＤＩ、１，４−ジオキサン、（ｅ）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＤＩＥＡ、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ、（ｆ）ｉ．ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2、ｉｉ．４ＮＨＣｌ／ジオキサン
【０２４５】
模式図ＸＸＩＩ
【化６１】
2006523207.tif 000062
（ａ）Ｂｒ2、ＨＯＡｃ、（ｂ）ｉ．４−（３−アミノプロピル）モルホリン、Ｅｔ3Ｎ、ＭｅＯＨ、ｉｉＮａＢＨ4、（ｃ）ＣＤＩ、１，４−ジオキサン、（ｄ）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＤＩＥＡ、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ、（ｅ）ｉ．ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2、ｉｉ．４ＮＨＣｌ／ジオキサン
【０２４６】
模式図ＸＸＩＩＩ
【化６２】
2006523207.tif 000063
（ａ）ＣＤＩ、１，４−ジオキサン、（ｂ）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＤＩＥＡ、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ、（ｃ）ｉ．ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2、ｉｉ．４ＮＨＣｌ／１，４−ジオキサン。
【０２４７】
模式図ＸＸＩＶ
【化６３】
2006523207.tif 000064
（ａ）ｉ．アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール、Ｅｔ3Ｎ、ＭｇＳＯ4、ＭｅＯＨ、ｉｉＮａＢＨ4、（ｂ）ＣＤＩ、１，４−ジオキサン
模式図ＸＸＶ及びＸＸＶＩは、それぞれ（Ｅ）−３−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−アクリル酸及び（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−アクリル酸右手側を調製するために使用される方法の実例である。
【０２４８】
模式図ＸＸＶ
【化６４】
2006523207.tif 000065
（ａ）（ＥｔＯ）2Ｐ（Ｏ）ＣＮ、ＮＨ4Ｃｌ、Ｅｔ3Ｎ、ＤＭＥ、（ｂ）シュウ酸クロリド、キシレン、（ｃ）Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3、三級−アクリル酸ブチル、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ、（ｄ）ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2
【０２４９】
模式図ＸＸＶＩ
【化６５】
2006523207.tif 000066
（ａ）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3、（Ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ、（ｂ）ｉ．ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2、ｉｉ．４ＮＨＣｌ／ジオキサン
【０２５０】
模式図ＸＸＶＩＩは、ＬＨＳカップリングパートナーがアミンであり、ＲＨＳカップリングパートナーが酸であり、その後期化学反応がアミド結合の形成を含む、式Ｉの化合物構築の一般的方法の特定例を記述する。アミド結合の形成には多数のよく用いられる方法がある。模式図ＸＸＶＩＩに描写されている例では、酸（（Ｅ）−（３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸）が、極性非プロトン溶媒（ＤＭＦ）の存在下、カルボジイミド（ＥＤＣ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）処理により活性化され、それからジイソプロピルエチルアミンのような三級アミン塩基の存在下で、適切なアミン（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アミン）と反応される。
【０２５１】
模式図ＸＸＶＩＩ
【化６６】
2006523207.tif 000067
（ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アミン、（ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ，ＤＭＦ
式Ｉの化合物を構築する代替法は、一般的にはヘックカップリングと呼ばれ、模式図ＸＶＩＩＩに描写される。Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アクリルアミドのようなアクリルアミドを、パラジウム触媒（Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3）、三級アミン（（Ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮ）及び非プロトン溶媒（単数）または溶媒（複数）（ＥｔＣＮ、ＤＭＦ）の存在下、７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンのような臭化アリールで処理する。
【０２５２】
模式図ＸＸＶＩＩＩ
【化６７】
2006523207.tif 000068
（ａ）α，α−ジメチルグリシンメチルエステル塩酸塩、Ｅｔ3Ｎ、ＤＭＦ、（ｂ）ＮａＨ、ＤＭＳＯ、（ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミド、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3、（Ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ、（ｄ）１ＮＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ、ＣＨ2Ｃｌ2
本発明の特定の化合物を評価するためには、右手側と左手側ユニットを構築した後で合成操作を行う必要があり得る。模式図ＸＸＩＸは、例えば、アンモニアによる環開後のアミノピリジン部分の環式イミドへの変換を説明する。
【０２５３】
模式図ＸＸＩＸ
【化６８】
2006523207.tif 000069
【０２５４】
（ａ）無水コハク酸、１，４−ジオキサン、（ｂ）ＮＨ3、１，４−ジオキサン。
【０２５５】
アミノピリジン誘導体化のさらなる例を模式図ＸＸＸとＸＸＸＩに上げ、アミン部分がアシル化されてアミド結合を形成することが記述されている。
【０２５６】
模式図ＸＸＸ
【化６９】
2006523207.tif 000070
（ａ）１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩、ＣＤＩ、１，４−ジオキサン。
【０２５７】
模式図ＸＸＸＩ
【化７０】
2006523207.tif 000071
（ａ）［１−（カルボベンゾキシ）−４−ピペリジン］カルボン酸、ＣＤＩ、１，４−ジオキサン、（ｂ）ＴＭＳＩ、ＣＨ2Ｃｌ2、（ｃ）Ａｃ2Ｏ、Ｅｔ3Ｎ、ＣＨ2Ｃｌ2。
【０２５８】
本発明の特定の局面では、ピリドジアゼピノンが非置換４位窒素を有する右手側に配置されていることが望ましい。このような場合、メトキシベンジル基のような適切な保護基が一時的に窒素をマスクすることができる。この保護基は、１−クロロエチルクロロギ酸で処理後、中間体カルバメートを加水分解する二段階法によって除去され得る。所望するならば、エーテルのような非プロトン溶媒中で希酸（ＨＣｌ）で処理することによって、塩酸塩が調製され得る（模式図ＸＸＸＩＩ）。
【０２５９】
模式図ＸＸＸＩＩ
【化７１】
2006523207.tif 000072
（ａ）ｉ．ＡＣＥ−Ｃｌ、ジクロロエタン、ｉｉ．ＭｅＯＨ、（ｂ）２ＮＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ、ＣＨ2Ｃｌ2。
【０２６０】
模式図ＸＸＸＩＩＩ及びＸＸＸＩＶは、それぞれ右手側の３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン上に繋がるエステル基とジメチルエーテルのエーテル基をピペリジン含有鎖に変換するための方法を示す。これらの化学的操作は、前述の標準的な共役反応が行われた後に実施される（例：模式図ＸＸＶＩＩまたはＸＸＶＩＩＩ）。
【０２６１】
模式図ＸＸＸＩＩＩ
【化７２】
2006523207.tif 000073
（ａ）１ＮＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、ｂ）ＨＣｌ、ｃ）ｉ．１−メチルピペラジン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、ｉｉ．２ＮＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ
【０２６２】
模式図ＸＸＸＩＶ
【化７３】
2006523207.tif 000074
（ａ）ＴＦＡ、Ｈ2Ｏ、ＣＨ2Ｃｌ2、（ｂ）ｉ．１−メチルピペラジン、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、ＨＯＡｃ、ＣｌＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、ｉｉ．１ＮＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2。
【０２６３】
模式図ＸＸＸＶは、模式図ＸＸＸＩＶａのように調製されたジカルボン酸を、標準的なアミド共役条件を用いて、アリールメチルアミンの２つの等価物と反応させる、前述の一般的方法とは異なる化合物構築の方法を記述する。
【０２６４】
模式図ＸＸＸＶ
【化７４】
2006523207.tif 000075
（ａ）ｉ．Ａｑ．ＮａＯＨ、メタノール、ジオキサン、（ｂ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミン。
【０２６５】
式ＩＩ及びＩＩＩの化合物の合成経路
本発明の抗菌性組成物における式ＩＩ及びＩＩＩの化合物の例は、下記の模式図に記載の一般的方法によって調製され得る。
【０２６６】
模式図ＸＸＸＶＩ
【化７５】
2006523207.tif 000076
（ａ）アクリル酸ベンジル、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、（ｉ−Ｐｒ）２Ｎｅｔ、プロピオニトリル、（ｂ）１．０ＮＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、（ｃ）１−メチル−２−（メチルアミノメチル）インドール、ＥＤＣ、ＨＯＢｔラＨ２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ。
【０２６７】
適切なハロ芳香族誘導体、例えば、２−アミノ−５−ブロモピリジン（ＸＸＸＶＩ−１）は、適切なα，β−不飽和エステル、例えば、アクリル酸ベンジル、とヘック型反応で反応して、ＸＸＸＶＩ−２を生ずる。この反応は、パラジウム（０）種によって媒介され、一般的には、ＣＨ３ＣＮ、プロピオニトリル、またはトルエンのような不活性溶媒中、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）またはジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ）のような適切な酸捕捉剤の存在下で行われる。パラジウム（０）種の代表的なソースは、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）及び塩化パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２）、そしてしばしば、例えば、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）またはトリーオルソ−トリルホスフィン（Ｐ（ｔｏｌ）３）のようなホスフィンリガンドを含む。ＸＸＸＶＩ−２のエチルエステルは、水性塩基、例えば、ＬｉＯＨのＴＨＦ水溶液またはＮａＯＨの水性メタノールまたはエタノール溶液、を用いて加水分解され、そして中間体カルボン酸塩が、適切な酸、例えば、ＴＦＡまたはＨＣｌで酸化され、カルボン酸ＸＸＸＶＩ−３を生ずる。ＸＸＸＶＩ−３のカルボン酸は、例えば、ＥＤＣ及びＨＯＢｔまたはＳＯＣｌ２を用いて活性化型に転換され、この活性化型は、次に適切なアミン、例えば、１−メチル−２−（メチルアミノメチル）インドール、とＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、またはＣＨ３ＣＮのような適切な溶媒中で反応され、ＸＸＸＶＩ−４を生ずる。酸中和が必要か否かに応じて、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ）、またはピリジンのような付加塩基を使用してもよい。カルボン酸をアミドに変換するための多数の他の方法が周知であり、「ＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍｏｆＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｔｉｃＭｅｔｈｏｄｓ（有機合成法概論）」、巻Ｉ−ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版），またはＢｏｄａｎｓｋｙ著「ＴｈｅＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（ペプチド合成の方法）」（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ出版）のような標準参考書に見いだすことができる。
【０２６８】
模式図ＸＸＸＶＩＩ
【化７６】
2006523207.tif 000077
（ａ）ＮａＨ、ＭｅＩ、ＤＭＦ、（ｂ）ＣＨ３ＮＨ２、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、（ｃ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ。
【０２６９】
本発明で使用されるアミンカップリングパートナーは、当業者に公知である確立された方法によって調製された。例えば、アミンＸＸＸＶＩＩ−４は、模式図ＩＩに概説された端的な方法によって調製される。入手可能な市販のエチルインドール−２−カルボン酸塩（ＸＸＸＶＩＩ−１）は、適切な塩基、一般的には、水素化ナトリウム（ＮａＨ）で脱プロトン化され、そして中間体のナトリウム塩が適切なアルキル化剤、例えば、ヨウ化メチル、と反応され、ＸＸＸＶＩＩ−２を生ずる。ＤＭＦ、ＴＨＦまたはその混合物のような極性溶媒が一般的にはこの反応に好ましい。化合物ＸＸＸＶＩＩ−２は、極性溶媒、一般的にはＨ２ＯまたはＨ２Ｏとメタノールの混合物、中で、過剰量のアミン、例えばメチルアミン、との反応によって、好都合にもＸＸＸＶＩＩ−３に変換することができる。一方、ＸＸＸＶＩＩ−２のエステルは、標準的な条件下で、典型的には、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、またはＫＯＨのようなアルキル金属水酸化物で、ＴＨＦ、エタノール、またはメタノールのような水性溶媒中、鹸化することができ、その結果生じるカルボン酸は、所望するアミドに変換することができる。一般的なアミド形成法は、模式図Ｉに記述されている。多数の他の方法を使用してアミド類をアミン類に還元することができるが、アミドＸＸＸＶＩＩ−３のアミンＸＸＸＶＩＩ−４への還元は、典型的には還流ＴＨＦ中水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）で達成される。そのような方法は、当業者には公知であり、「ＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍｏｆＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｔｉｃＭｅｔｈｏｄｓ（有機合成法概論）」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版）のような、標準参考書に見いだすことができる。
【０２７０】
模式図ＸＸＸＶＩＩＩ
【化７７】
2006523207.tif 000078
（ａ）ＣＨ３ＮＨ２、ＭｅＯＨ；（ｂ）ＮａＢＨ4、ＥｔＯＨ。
【０２７１】
本発明で使用されるアミンカップリングパートナーは、また適切なアルデヒドの還元的アミノ化によっても調製することができる（模式図ＩＩＩ）。当業者には公知のこの方法は、アルデヒドから中間体イミンへの初期変換を含み、そして引き続いて、多くの場合は、インサイツ（原位置）で還元され、アミンを生ずる。例えば、市販のアルデヒドＸＸＸＶＩＩＩ−１は、適切な溶媒、典型的にはメタノール、中で、適切なアミン、例えば、メチルアミン、と反応して、イミンＸＸＸＶＩＩＩ−２を生ずる。ＸＸＸＶＩＩＩ−２を適切な還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、または水素化ホウ素（トリアセトキシ）ナトリウム、で反応させると、アミンＸＸＸＶＩＩＩ−３が生ずる。
【０２７２】
模式図ＸＸＸＩＸ
【化７８】
2006523207.tif 000079
（ａ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ、（ｂ）Ｂｒ２、ＡｃＯＨ、（ｃ）４８％ＨＢｒ、（ｄ）（ＭｅＯ２Ｃ）２ＣＨ２、ＮａＨ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、（ｅ）ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、（ｆ）ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、（ｇ）塩化アクリロイル、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、（ｈ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、（ｉ−Ｐｒ）２Ｎｅｔ、プロピオニトリル。
【０２７３】
市販の２−アミノニコチン酸（ＸＸＸＩＸ−１）は、標準条件（ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ）下で還元されて、アルコールＸＸＸＩＸ−２となり、そしてＸＸＸＩＸ−２の芳香環は、例えば、臭素またはＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、を用いて、ＣＨ２Ｃｌ２、酢酸（ＡｃＯＨ）、またはその混合物のような適切な溶媒中で、ブロム化され、ＸＸＸＩＸ−３を生ずる。４８％水性ＨＢｒとの反応では、ＸＸＸＩＸ−３が臭化物ＸＸＸＩＸ−４に変換され、これがマロン酸のジエステル、例えば、マロン酸ジメチル、と塩基条件下で反応して、ナフチリドン誘導体ＸＸＸＩＸ−５を生ずる。一般的な塩基条件は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、あるいはその混合物のような中性溶媒中のアルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウム、または、メタノールまたはエタノールのようなアルコール溶媒中の、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドを含む。標準条件下における鹸化及び中和によって、中間体カルボン酸（表示なし）を生じ、これは多くの場合は単離されないが、穏やかな加温下で脱炭酸化を受けて、ナフチリドンＸＸＸＩＸ−６を生ずる。この化合物は、模式図Ｉに記述のヘック型反応でアクリルアミドＸＸＸＩＸ−８と反応し、ＸＸＸＩＸ−９を生ずる。一方、は、ＸＸＸＶＩ−１からＸＸＸＶＩ−４への変換について模式図Ｉに記述の一般的方法に従って、ＸＸＸＩＸ−６はＸＸＸＩＸ−９に変換することができよう。アクリルアミドＸＸＸＩＸ−８は、アミド結合形成反応において、アミンＸＸＸＩＸ−７（模式図Ｉを参照）とアクリル酸の活性化型との反応によって好都合にも調製される。アミド類形成の一般的な条件は模式図Ｉに記述されており、当業者には公知である。
【０２７４】
模式図ＸＬ
【化７９】
2006523207.tif 000080
（ａ）ＣＨ３ＮＨ２、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、（ｂ）（ＭｅＯ）２Ｃ＝Ｏ、ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、（ｃ）化合物ＸＸＸＩＸ−８、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、（ｉ−Ｐｒ）２Ｎｅｔ、プロピオニトリル。
【０２７５】
模式図ＸＸＸＩＸに記述するように調製された臭化ベンジルＸＬ−１は、アミン、例えば、水性メチルアミン、と反応してベンジルアミンＸＬ−２を生ずる。ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、あるいはその混合物のような極性溶媒が、この反応には一般的に好ましい。ＸＬ−２は、炭酸ジアルキル、好ましくは炭酸ジメチル、と適切な塩基、典型的にはナトリウムメトキシド、の存在下で、アルコール溶媒、一般的にはメタノール、中で反応して、環式尿素誘導体ＸＬ−３を生ずる。この化合物は、模式図ＸＸＸＩＸに記述するように、化合物ＸＸＸＩＸ−８との反応によって、ＸＬ−４に変換される。
【０２７６】
模式図ＸＬＩ
【化８０】
2006523207.tif 000081
（ａ）ＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ、（ｂ）９６％ＨＣＯ２Ｈ、（ｃ）ＴｒＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、（ｄ）アクリル酸ベンジル、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、（ｉ−Ｐｒ）２Ｎｅｔ、プロピオニトリル（ｅ）４ＮＨＣｌ／ジオキサン（ｆ）ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ。
【０２７７】
市販の２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジン（ＸＬＩ−１）のニトロ基は、標準条件下、例えばニ塩化スズＥｔＯＨ溶液を用いて還元される。結果生じるジアミンＸＬＩ−２は、ギ酸、あるいは適切な等価物と反応して、イミダゾピリジン誘導体ＸＬＩ−３を生ずる。この化合物は、適切な塩基、典型的にはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン、の存在下、塩化トリチルとの反応によって、適切に保護された誘導体、例えばＮ−トリチル基保護誘導体ＸＬＩ−４に変換される。この反応の典型的な溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、またはその混合物を含む。アミンの保護基は、次に引き続く化学反応に適合性があり、必要に応じて容易に除去可能でなければならない。アミンの保護法は、当業者には公知であり、Ｇｒｅｅｎｅ著「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯ
ｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版）のような標準参考書に記述されている。模式図Ｉに記載の一般的方法に従って、ＸＬＩ−４はＸＬＩ−５に変換される。トリチル保護基は、標準的な酸性条件下で除去され（上記のＧｒｅｅｎｅを参照）、模式図Ｉのようにエステルが鹸化されて、ＸＬＩ−６を生ずる。
【０２７８】
模式図ＸＬＩＩ
【化８１】
2006523207.tif 000082
（ａ）ＰｈＣＨＯ、Ａｃ２Ｏ、（ｂ）Ｏ３、ＣＨ２Ｃｌ２、その後ＤＭＳ、（ｃ）Ｈ２ＮＯＨ・ＨＣｌ、（ｉ−Ｐｒ）２Ｎｅｔ、ＥｔＯＨ、（ｄ）ｐ−ＴｓＣｌ、ＫＯＨ、アセトン、Ｈ２Ｏ、（ｅ）ＫＯＡｃ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、（ｆ）Ｂｒ２、ＣＨ２Ｃｌ２、（ｇ）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、（ｉ−Ｐｒ）２Ｎｅｔ、プロピオニトリル、（ｈ）４．０ＮＨＣｌ／ジオキサン、（ｉ）２−メチル−３−（メチルアミノメチル）インドール、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ、（ｉ−Ｐｒ）２Ｎｅｔ、ＤＭＦ。
【０２７９】
市販のテトラヒドロキノリン（ＸＬＩＩ−１）が、標準条件下、適切なアルデヒド、典型的にはベンズアルデヒド（ＰｈＣＨＯ）、で縮合されて、オレフィン誘導体ＸＬＩＩ−２が生ずる。環外オレフィンの酸化的切断はケトンＸＬＩＩ−３を生ずる。この変換のためには、一般的には、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）、メタノール（ＭｅＯＨ）、またはその混合物のような中性溶媒中におけるオゾン分解、それに引き続いて適切な還元剤、通常は硫化ジメチル、によって中間体オゾン化物をインサイツ（原位置）還元する方法が選択される。化合物ＸＬＩＩ−３は、Ｊｏｓｓａｎｇ−Ｙａｎａｇｉｄａ及びＧａｎｓｓｅｒが記述するように、７員ラクタム誘導体ＸＬＩＩ−６に変換される。この方法は、ＸＬＩＩ−３のケトンを対応するオキシムＸＬＩＩ−４に変換し、これは次にＯ−トシル誘導体ＸＬＩＩ−５に変換される。ＸＬＩＩ−５のベックマン型転位によってラクタムＸＬＩＩ−６が生ずる。臭素（Ｂｒ２）またはＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）のような適切なブロム化剤によるＸＬＩＩ−６のブロム化によってブロモ誘導体ＸＬＩＩ−７が生ずる。ブロム化反応に使用される典型的な溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＣｌ２、ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨまたはその混合物を含む。臭化物ＶＩＩ−７は、適切なａ，ｂ−不飽和エステル、例えばアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、と模式図Ｉに記述のヘック型反応で反応し、ＸＬＩＩ−８を生ずる。ＸＬＩＩ−８のｔｅｒｔ−ブチルエステルは、標準的な酸性条件下で、切断されて対応するカルボン酸ＸＬＩＩ−９になる。この変換の典型的な条件は、Ｇｒｅｅｎｅ著「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版）のような標準参考書に記述されている。模式図Ｉに記載の一般的方法に従って、ＸＬＩ−９はＸＬＩ−１０に変換される。
【０２８０】
模式図ＸＬＩＩＩ
【化８２】
2006523207.tif 000083
（ａ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＴＨＦ、（ｂ）ＮａＨ、ブロモ酢酸エチル、ＴＨＦ、（ｃ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、（ｄ）Ｅｔ３Ｎ、トルエン、（ｅ）Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、（ｉ−Ｐｒ）２Ｎｅｔ、プロピオニトリル。
【０２８１】
模式図ＸＬに記載のように調製された化合物ＸＬＩＩＩ−１は、適切なアシル化剤、好ましくは二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの二つの等価物と反応して、ＸＬＩＩＩ−２を生ずる。模式図ＸＬＩに論述されたように、アミンの保護基は、次に引き続く化学反応に適合性があり、必要に応じて容易に除去可能でなければならない。ＸＬＩＩＩ−２は、適切な塩基、一般的には水素化ナトリウム（ＮａＨ）で脱プロトン化され、そして中間体ナトリ
ウム塩が適切なアルキル化剤、例えばブロモ酢酸エチルと反応されて、ＸＬＩＩＩ−３を生ずる。ＤＭＦ、ＴＨＦ、あるいはその混合物のような極性溶媒が、この反応には一般的に好ましい。Ｂｏｃ保護基は、標準的な酸性条件下で除去され（上記のＧｒｅｅｎｅを参照）、ＸＬＩＩＩ−４を生じ、これが適切な塩基、典型的にはトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）またはジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ）に暴露され、環化を受けて化合物ＸＬＩＩＩ−５になる。トルエンのような不活性溶媒が好ましい。模式図ＸＸＸＩＸに記載の一般的方法に従って、ＸＬＩＩＩ−５はＸＬＩＩＩ−６に変換される。
【０２８２】
模式図ＸＬＩＶ
【化８３】
2006523207.tif 000084
（ａ）２−アミノピリジン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、トルエン。
【０２８３】
市販の２，５−ジブロモピリジン（ＸＬＩＶ−１）を２−アミノピリジンと適切な塩基、典型的にはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、の存在下で反応させ、ジピリジルアミン誘導体ＸＬＩＶ−２が生ずる。この反応は、適切なリガンド、例えば、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、の存在下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のような適切なパラジウム（０）触媒によって媒介される。トルエンのような中性溶媒が好ましい。
【０２８４】
模式図ＸＬＶ
【化８４】
2006523207.tif 000085
（ａ）Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステル、ＮａＨ、ＤＭＦ、（ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、（ｉ−Ｐｒ）２Ｎｅｔ、プロピオニトリル、（ｃ）ＨＣｌ、ジオキサン、Ｈ２Ｏ。
【０２８５】
模式図ＸＸＸＩＸに記述するように調製された臭化ベンジルＸＬＶ−１は、塩基条件下で、適切なａ−アミノエステル等価物、例えばＮ−（ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステル、と反応して、ＸＬＶ−２を生ずる。ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、またはその混合物のような、極性非プロトン溶媒が一般的には好ましく、塩基としては、ＬＤＡまたはＬｉＮ（ＴＭＳ）２も使用できるが、典型的には水素化ナトリウムが選択される。一方、この反応は、メタノールまたはエタノールのようなアルコール溶媒中に、塩基としてアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド、を加えて行われる。ジフェニルメチレン基は、ＨＣｌ／ジオキサン水溶液のような酸性条件下で、好都合にも除去される。ジフェニルメチレン基を除去するための他の条件は当業者には公知であり、化学文献またはＧｒｅｅｎｅ（上記参照）のような標準参考書に見いだすことができる。
【０２８６】
他のＬＨＳ及びＲＨＳ合成方法が、前記中間体の調製に使用できることは、当業者には理解されよう。同様に、本発明の化合物を構築するために、他の方法を使って、アミド及び／または炭素−炭素結合を形成することができる。式Ｉ−ＩＩＩに示される本発明の範囲に入る化合物を調製するために、前述以外のＬＨＳ及びＲＨＳの組み合わせが考えられることもまた明白である。これらの可能性は、以下の調製法及び実例セクションでさらに詳細に述べる。
【０２８７】
式Ｉ−ＩＩＩの化合物の酸付加塩は、適切な溶媒と塩化水素酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、またはメタンスルホン酸のような酸の過剰量中で、親化合物からの標準方法によって調製することができる。化
合物のあるものは、認容性され得る内部塩または双性イオンを形成する。陽イオン塩は、親化合物を、水酸化物、炭酸塩またはアルコキシドのような、適切な陽イオンを含むアルカリ試薬、あるいは適切な有機アミンの過剰量で処理することによって調製することができる。薬剤として許容され得る塩に含まれる陽イオンの非限定例としては、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋及びＮＨ４＋のような陽イオンがある。
【０２８８】
抗生物質
本発明の抗菌性組成物の第２の成分は、通常はＦａｂＩインヒビター以外の抗生物質である。他のＦａｂＩインヒビターまたは抗生物質を含む、付加成分もまた含まれることがある。
【０２８９】
本発明の抗菌性組成物に使用できる抗生物質の非限定例は、セファロスポリン、キノロン及びフルオロキノロン、ペニシリン、ペニシリン及びβラクタマーゼ阻害薬、カルベペネム、モノバクタム、マクロライド及びリンコサミン、グリコペプチド、リファンピン、オキサゾリドノン、テトラサイクリン、アミノグリコシド、ストレプトグラミン、スルホンアミド等を含む。各系統は多数のメンバーを含む。
【０２９０】
セファロスポリン類
セファロスポリン類はさらに世代によって分類される。世代によるセファロスポリン類の非限定例は、以下を含む。第Ｉ世代セファロスポリンの例は、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファロチン、セファピリン、及びセファラジンを含む。第ＩＩ世代セファロスポリンの例は、セファクロル、セファマンドール、セフォニシド、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、セフトメタゾール、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、及びロラカルベフを含む。第ＩＩＩ世代セファロスポリンの例は、セフジニル、セフチブテン、セフジトレン、セフェタメト、セフポドキシム，セフプロジル、セフロキシム（アキセチル）、セフロキシム（ナトリウム）、セフォペラゾン、セフィキシム、セフォタキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフタジジム、セフチゾキシム、及びセフトリアキソンを含む。第ＩＶ世代セファロスポリンの例は、セフェピムを含む。
【０２９１】
キノロン及びフルオロキノロン類
キノロン及びフルオロキノロン類の非限定例は、シノキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガブフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、オキソリニック酸、ゲミフロキサシン、及びペルフロキサシンを含む。
【０２９２】
ペニシリン類
ペニシリン類の非限定例は、アモキシシリン、アンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、インダニル、メズロシリン、ピペラシリン、及びチカルシリンを含む。
【０２９３】
ペニシリン及びβラクタマーゼ阻害薬類
ペニシリン及びβラクタマーゼ阻害薬類の非限定例は、アモキシシリン−クラブラン酸、アンピシリン−スルバクタム、ベンジルペニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、メチシリン、オキザシリン、ペニシリンＧ（ベンザチン、カリウム、プロカイン）、ペニシリンＶ、ピペラシリン＋タゾバクタム、チカルシリン＋クラブラン酸、及びナフシリンを含む。
【０２９４】
カルベペネム類
カルベペネム類の非限定例は、イミペネム−シラスタチン及びメロペネムを含む。
【０２９５】
モノバクタム類
モノバクタム類の非限定例は、アズトレオナムを含む。
【０２９６】
マクロライド類及びリンコサミン類
マクロライド類及びリンコサミン類の非限定例は、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、リンコマイシン及びトロレアンドマイシンを含む。
【０２９７】
グリコペプチド類
グリコペプチド類の非限定例は、テイコプラニンとバンコマイシンを含む。
【０２９８】
リファンピン類
リファンピン類の非限定例は、リファブチン、リファンピン、及びリファペンチンを含む。
【０２９９】
オキサゾリドノン類
オキサゾリドノン類の非限定例は、リネゾリドを含む。
【０３００】
テトラサイクリン類
テトラサイクリン類の非限定例は、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、及びクロルテトラサイクリンを含む。
【０３０１】
アミノグリコシド類
アミノグリコシド類の非限定例は、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、及びパロモマイシンを含む。
【０３０２】
ストレプトグラミン類
ストレプトグラミン類の非限定例は、キヌプリスチン＋ダルホプリスチンを含む。
【０３０３】
スルホンアミド類
スルホンアミド類の非限定例は、マフェニド、スルファジアジン銀、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、及びスルファメチゾールを含む。
【０３０４】
その他
他の抗生物質の非限定例は、バシトラシン、クロラムフェニコール、コリステメテート、ホスホマイシン、イソニアジド、メテナミン、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、ニトロフラゾン、ノボビオシン、ポリミキシンＢ、スペクチノマイシン、トリメトプリム、コリスチン、サイクロセリン、カプレオマイシン、ピラチナミド、パラ−アミノサルチル酸、及びエチルコハク酸エリスロマイシン＋スルフイソキサゾールを含む。
【０３０５】
化合物のトキシコロジー（毒性学）
急性毒性は、マウス及び齧歯類における用量漸増によって評価できる。阻害薬の回復許容時間の推定を開始し、毒性のターゲットとなる可能性のある臓器を同定するために、単回投与後のマウス及び／またはラットにおける急性毒性の探索が行うことができる。候補の選択が間近になると、これらの試験によって、反復投与試験における適正な用量の選択
の手引きを提供すると共に、種特異的な毒性の相違を確かめることができる。これらの試験は、適正な薬用量を保証するために、常套的ＰＫ測定と組み合わせて行われ得る。一般的には、影響を及ぼさない範囲から致死的ではないが明らかな毒性効果を起こす高用量にわたることが推定される３〜４の用量が選択される。体重、行動、及び摂食量に対する影響について動物を観察し、安楽死させた後、血液、血液生化学、尿検査、臓器重量、包括的な病理及び組織病理検査が行われる。
【０３０６】
化合物の抵抗性頻度とメカニズム
目的の細菌におけるインビトロの抵抗性頻度が、式Ｉの化合物について推定され得る。ＭＩＣ（最小発育阻止濃度）の１倍、２倍、及び４倍濃度の固形培地で増殖するようにチャレンジした際に抵抗性分離株が生じるかどうかを実験によって判定できる。例えば、黄色ブドウ球菌または大腸菌に関しては、数種の最近分離された、メチシリン感受性及びメチシリン抵抗性黄色ブドウ球菌の臨床分離株、並びにａｃｒＡ外向きフラックスポンプに欠損を有する大腸菌の実験室株が実験に使用され得る。さらに、数種の特徴付けを行ったトリクロサン抵抗性黄色ブドウ球菌株を実験に使用することもできる。次にこの方法で分離された抵抗性株のＭＩＣが決定される。後続する実験では、各リード化合物の０．５倍ＭＩＣ濃度で菌株を連続継代後に抵抗性株が生じるかどうかを判定する。
【０３０７】
抵抗性のメカニズムは、黄色ブドウ球菌実験室株、ＲＮ４５０及びａｃｒＡ外向きフラックスポンプに突然変異を担う大腸菌実験室株で判定される。自発的に生じる抵抗性分離株を得るために、高用量チャレンジ（ＭＩＣ４倍濃度）及びＭＩＣ以下濃度での連続継代の両方が使用できる。理にかなった頻度で分離株が得られない場合、抵抗性分離株を得るために、化学的及び物理的変異誘発法が使用されることがある。抵抗性分離株の染色体からのｆａｂＩ遺伝子は、ＰＣＲ増幅され、次にＦａｂＩタンパク質の変化が抵抗性を起因するか否かを判定するために配列決定され得る。観察された配列の変化が正しく、増幅中のＰＣＲのエラーに起因しないことを確認するために、ＰＣＲ増幅と配列決定はトリプリケート（三つ組実験）で行ってよい。目的の遺伝子の外部に抵抗性変異を担う株については、記録かつ保存し、外向きフラックスを介する抵抗性メカニズムの可能性の証拠としてその他の抗生物質の感受性へのその影響について特徴付けを行い、化合物を変化させる能力について特徴付けを行い、特定のｍＲＮＡ及びＦａｂＩタンパク質の発現に対するその影響について特徴付けを行う場合がある。
【０３０８】
黄色ブドウ球菌ＦａｂＩのクローニング
ｆａｂＩ遺伝子は、黄色ブドウ球菌ＷＣＵＨ２９の染色体からポリメラーゼ鎖反応を用いてクローン化された。増幅は、ＴａｑＤＮＡポリメラーゼ（ＢＲＬ）と以下のプライマーを用いて行った：５’−ＣＧＣＣＴＣＧＡＧＡＴＧＴＴＡＡＡＴＣＴＴＧＡＡＡＡＣＡＡＡＡＣＡＴＡＴＧＴＣ−３’及び５’−ＣＧＣＧＧＡＴＣＣＡＡＴＣＡＡＧＴＣＡＧＧＴＴＧＡＡＡＴＡＴＣＣＡ−３’（ＸｈｏＩ及びＢａｍＨＩ部位に下線）。結果生じたフラグメントを次にＸｈｏＩ及びＢａｍＨＩで消化し、ＸｈｏＩ及びＢａｍＨＩで消化された発現ベクターｐＥＴ−１６ｂ（Ｎｏｖａｇｅｎ）に連結して、ｐＥＴ−Ｈｉｓ１０−ｆａｂＩを作成した。ｆａｂＩの遺伝子配列は、ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ３７７号機を用いる自動サイクルシーケンシングによって確認された。ｐＥＴ−ｆａｂＩのタグなしバージョンは、ｐＥＴ−Ｈｉｓ１０−ｆａｂＩをＮｃｏＩとＮｄｅＩで消化して、Ｈｉｓ１０タグ、Ｘａ因子切断部位及びＦａｂＩの最初の８つのアミノ酸をコードする９７ｂｐフラグメントを除去して、これをＦａｂＩの最初の８つのアミノ酸をコードするリンカーとイニシエータであるメチオニンと２位のリジンの間のグリシン残基で置換することによって作成された。このプラズミドはｐＥＴ−ｆａｂＩと呼ばれる。このリンカーは、以下の２つのオリゴヌクレオチドをアニールすることによって作成された：５’−ＣＡＴＧＧＧＣＴＴＡＡＡＴＣＴＴＧＡＡＡＡＣＡＡＡＡＣＡ−３’及び５’−ＴＡＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＡＡＧＡＴＴＴＡＡＧＣＣ−３’．ｐＥＴ−ｆａｂＩのリンカー配列は、ジデオキシシーケンシングによって確認された。化合物の評価には天然のＦａｂＩのみが使用された。天然ＦａｂＩの過剰産生には、プラズミドｐＥＴ−ｆａｂＩをＢＬ２１（ＤＥ３）（Ｎｏｖａｇｅｎ）細胞に形質転換して、ＢＬ２１（ＤＥ３）：ｐＥＴ−ｆａｂＩ株を作成した。
【０３０９】
黄色ブドウ球菌ＦａｂＩの精製
黄色ブドウ球菌ＦａｂＩは、トリプトン・リン酸培地中の１５Ｌの発酵物から回収された４００ｇの細胞である総細胞タンパク質の１０％まで可溶性タンパク質として発現された。細胞を溶解してから試料を遠心分離した。結果生じた上清を濾過してから、３回連続してクロマトグラフィー（イオン交換（Ｓｏｕｒｓｅ１５Ｑ）、色素アフィニティ（Ｂｌｕｅｓｅｐｈａｒｏｓｅ）、及びサイズ排除クロマトグラフィー（Ｓｕｐｅｒｏｓｅ１２）カラム）を使用して精製した。各カラムを通した後、ＦａｂＩ含有分画をプール、濃縮してから、純度と生物活性を調べた。
【０３１０】
ヘモフィリスインフルエンザ菌ＦａｂＩのクローニング／発現
ＦａｂＩ遺伝子は、ヘモフィリスインフルエンザ菌（Ｑ１）ゲノムＤＮＡからＰＣＲ増幅された。発現ベクターｐＰＲＯＬａｒ中に効率よくサブクローニングできるように、オリゴヌクレオチドプライマーが、遺伝子のＮ’及びＣ’末端の両方の独自の制限部位用にデザインされた。
【０３１１】
フォワードプライマー
ＫｐｎＩ
５’ＧＣＧＧＴＡＣＣＣＡＴＧＣＧＣＴＴＧＧＴＴＴＴＣＴＴＡＧＡＡＡＴＡＴＴＧ‘３
【０３１２】
リバースプライマー
ＮｏｔＩ
５’ＧＣＧＧＣＣＧＣＴＴＡＴＴＣＴＴＣＧＣＣＴＡＡＴＴＣＧＣＣＣＡＴＴＧＣ‘３
【０３１３】
ＰＣＲ増幅は、ＰｆｕターボＤＮＡポリメラーゼを製造元（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ（ストラタジーン））の指示に従って用いて行った。以下のサイクリング条件が使用された：９５ー９５℃（３分）の後、９４℃（１分）、５５℃（１分）、及び７２℃（３分）のサイクルを３０回繰り返した。７２℃（５分）で最終伸長を行った。ヘモフィルスインフルエンザ菌ＦａｂＩ推定サイズのＰＣＲ産物が、製造元（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（インビトロジェン））の指示に従って、ＰＣＲクローンベクターＴＯＰＯＴＡ２．１中にクローンされた。推定ＰＣＲ増幅ヘモフィリスインフルエンザ菌ＦａｂＩ遺伝子の正確性は、ＡＢＩ３７７自動ＤＮＡシーケンサー（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（アプライドバイオシステム））を用いて、両鎖についてＤＮＡシーケンシングして確認した。ｐＰＲＯＬａｒは、販売元（ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＢｉｏｌａｂｓ（ニューイングランドバイオラボ））の推奨条件を用いて、ＫｐｎＩ及びＮｏｔＩ制限酵素によって消化された。直線プラズミドの精製は、アガロースゲル精製法及びＱｉａ−ｑｕｉｃｋゲル精製キットを製造元（Ｑｉａｇｅｎ（キアゲン））のプロトコールに従って使用することによって達成された。ヘモフィリスインフルエンザ菌ＦａｂＩ遺伝子は、ＫｐｎＩ及びＮｏｔＩ制限酵素による消化によってＴＯＰＯＴＡ２．１から切除され、上記のように精製された。後続するフラグメント／ベクターの連結は、Ｔ４ＤＮＡリガーゼを用いて、製造元（Ｐｒｏｍｅｇａ（プロメガ））による条件下で行った。
【０３１４】
大腸菌ＴＯＰ１０適合細胞中への形質転換は、製造元（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のプロトコールを用いて行った。結果生じたクローンの検証は、コロニーＰＣＲ及び制限酵素による消化を用いて行った。陽性クローンは次に、ｌａｃリプレッサーの他にＡｒａＣを発
現している発現菌株である大腸菌ＤＨ５αＰＲＯ中に形質転換された。
【０３１５】
後のクローンについては、製造元（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ（クローンテク））推奨の条件を用いて、小スケールで発現評価を行った。ヘモフィリスインフルエンザ菌ＦａｂＩに該当するサイズの過剰発現されたタンパク質バンドがＳＤＳＰＡＧＥによって明らかに見えることが発現解析によって明らかにされた。タンパク質のアイデンティティは、さらにｐｅｐｔｉｄｅｍａｓｓｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔｉｎｇ（ペプチドマスフィンガープリンティング）によって確認された。精製タンパク質のＮ末端アミノ酸シーケンシングによるさらなる解析によって、Ｎ末端が推定開始コドンの３５残基下流に開始することが示された。ＤＮＡ配列解析によって、新しい開始コドンの上流で、かつ正しく間隔を隔てたリボソーム結合部位の存在がまた強調された。これらの所見は、大腸菌ＦａｂＩと完全にマッチし、またこのタンパク質は今や他のＦａｂＩと類似したサイズである。過剰発現された作成物は、正しいリボソーム結合部位を使用し、正しいＡＴＧから開始して、正しいタンパク質を生ずることができた。
【０３１６】
Ｈ．インフルエンザ菌ＦａｂＩの精製
Ｈ．インフルエンザ菌ＦａｂＩ発現作成物を含む細胞１リットルをＯＤ６００＝０．６になるまで増殖させた。発現は、前述のように誘導され、細胞をさらに３時間増殖させてから収集した。細胞ペレットを１０ｍｌの５０ｍＭトリス（ｐＨ７．５）、１ｍＭＰＭＳＦ、１ｍＭベンズアミジン、１ｍＭＤＴＴ（緩衝液Ａ）中に再懸濁して、超音波で溶解した。細胞片は遠心分離によって除去した。上清を緩衝液Ａで平衡化したＨｉ−ｌｏａｄＱ（１６／１０）カラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ（ファーマシア））にロードした。タンパク質は、０〜１００％緩衝液Ｂ（緩衝液Ａ＋１ＭＫＣｌ）の濃度勾配で２００ｍＬについて溶出した。ＦａｂＩを含む分画は、ＳＤＳＰＡＧＥ及びそのＦａｂＩ活性によって同定してから、プールした。
【０３１７】
プールした分画に１．５Ｍ硫酸アンモニウムを加えてから、これらを次に５０ｍＭトリス（ｐＨ７．５）、１ｍＭＰＭＳＦ、１ｍＭベンズアミジン、１ｍＭＤＴＴ、１．５Ｍ硫酸アンモニウムで平衡化したＨｉ−ｌｏａｄフェニルセファロース（１６／１０）カラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にロードした。タンパク質は、硫酸アンモニウム（１．５〜０Ｍ）の濃度勾配で２００ｍＬについて溶出した。ＦａｂＩを含む分画を前述のように同定してからプールした。プールされた分画は、１００ｍＭトリス（ｐＨ７．５）、２ｍＭＤＤＴ中にバッファ交換され、次に５０％になるようにグリセロールを加えた。タンパク質は−２０℃で保存した。タンパク質のアイデンティティは、Ｎ末端シーケンシングとＭＡＬＤＩ質量分析によって確認された。
【０３１８】
大腸菌ＦａｂＩのクローニング
大腸菌ＦａｂＩに該当するサイズのＰＣＲフラグメントを、大腸菌染色体ＤＮＡからＰＣＲ増幅し、ＴＯＰＯＴＡクローニングベクター中にサブクローンしてから、コロニーＰＣＲと制限酵素分析によって検証した。推定大腸菌ＦａｂＩＰＣＲフラグメントを、発現ベクターｐＢｌｕｅＰｅｔ中にサブクローンした。ＦａｂＩクローンを大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）株中に形質転換した。小規模の発現試験によって、大腸菌ＦａｂＩに対応する正しい分子量（〜２８Ｋｄａ）の過剰発現タンパク質バンドが、ＳＤＳＰＡＧＥゲルのクーマシー染色後にはっきりと見られることが示された。大腸菌ＦａｂＩ発現作成物のＤＮＡシーケンシングによってエラーのないことが明示された。Ｎ末端アミノ酸シーケンシングによって、過剰発現されたタンパク質バンドが大腸菌ＦａｂＩであることが確認された。
【０３１９】
大腸菌ＦａｂＩの精製
大腸菌ＦａｂＩは、振とうフラスコ内の修正テリフィックブロス中の３Ｌの発酵物から回収された１２０ｇの細胞である総細胞タンパク質の１５％まで可溶性タンパク質として
発現された。細胞を溶解してから試料を遠心分離した。結果生じた上清を濾過してから、３回連続してクロマトグラフィーカラム：（イオン交換（Ｓｏｕｒｓｅ１５Ｑ）、色素アフィニティ（ｂｌｕｅｓｅｐｈａｒｏｓｅ）、及びサイズ排除（Ｓｕｐｅｒｏｓｅ１２）を使用して精製した。各コラムを通した後、ＦａｂＩ含有分画をプール、濃縮してから、純度と生物活性を調べた。
【０３２０】
黄色ブドウ球菌ＦａｂＩ酵素阻害アッセイ（ＮＡＤＨ）
アッセイは、９６ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行った。化合物は、１００ｍＭＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−［２−アセトアミド］−２−イミノ二酢酸）、４％グリセロール、０．２５ｍＭクロトノイルＣｏＡ、１ｍＭＮＡＤＨ、及び黄色ブドウ球菌ＦａｂＩの適切な希釈液を含む５０−ｕＬアッセイ混合物で評価された。阻害薬は典型的には０．０１〜１０ｕＭの範囲で変化させた。ＮＡＤＨの消費は、３４０ｎｍでの吸光度の変化をフォローすることによって、３０℃で２０分モニタした。初速度は、ｔ＝０分における接線の勾配によって表した非線形進行曲線の指数関数フィットから推定された。ＩＣ５０は、標準、４パラメータモデルに対する初速度のフィットから推定され、典型的には二度の判定の平均値±Ｓ．Ｄ．（標準偏差）として記録される。市販の抗菌薬及びＦａｂＩのインヒビターであるトリクロサンは、現在は正の対照として全てのアッセイに含まれている。本発明の化合物は、約５．０μＭ〜約０．０５μＭのＩＣ５０を有する。
【０３２１】
黄色ブドウ球菌ＦａｂＩ酵素阻害アッセイ（ＮＡＤＰＨ）
アッセイは、９６ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行われた。化合物は、１００ｍＭＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−［２−アセトアミド］−２−イミノ二酢酸）、４％グリセロール、０．２５ｍＭクロトノイルＣｏＡ、１ｍＭＮＡＤＰＨ、及び黄色ブドウ球菌ＦａｂＩの適切な希釈液を含む１５０−ｕＬアッセイ混合物で評価された。阻害薬は典型的には０．０１〜１０ｕＭの範囲で変化させた。ＮＡＤＰＨの消費は、３４０ｎｍでの吸光度の変化をフォローすることによって、３０℃で２０分モニタした。初速度は、ｔ＝０分における接線の勾配によって表した非線形進行曲線の指数関数フィットから推定された。ＩＣ５０は、標準、４パラメータモデルに対する初速度のフィットから推定され、典型的には二度の判定の平均値±Ｓ．Ｄ．（標準偏差）として記録される。市販の抗菌薬でＦａｂＩインヒビターであるトリクロサンは、現在は正の対照として全てのアッセイに含まれている。
【０３２２】
Ｈ．インフルエンザ菌ＦａｂＩ酵素阻害アッセイ
アッセイは、９６ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行われる。化合物は、１００ｍＭＭＥＳ、５１ｍＭジエタノールアミン、５１ｍＭトリエタノールアミンｐＨ６．５（ＭＥＳ＝２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸）、４％グリセロール、２５ｕＭクロトノイル−ＡＣＰ、５０ｕＭＮＡＤＨ、及びＨ．インフルエンザ菌ＦａｂＩの適切な希釈液（約２０ｎＭ）を含む１５０−ｕＬアッセイ混合物で評価される。阻害薬は典型的には０．０１〜１０ｕＭの範囲で変化させる。ＮＡＤＨの消費は、３４０ｎｍでの吸光度の変化をフォローすることによって、３０℃で２０分モニタされる。初速度は、非線形進行曲線の指数関数フィットから推定される。ＩＣ５０は、標準、４パラメータモデルに対する初速度のフィットから推定され、典型的には二度の判定の平均値±Ｓ．Ｄ．（標準偏差）として記録される。Ｋｉの見かけ値は、阻害がクロトノイル−ＡＣＰと競合すると仮定して計算される。特許権を有するリード化合物は現在全てのアッセイに正の対照として含まれている。
【０３２３】
大腸菌ＦａｂＩ酵素阻害アッセイ
アッセイは、９６ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行われた。化合物は、１００ｍＭＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−［２−アセトアミド］−２−イミノ二酢酸）、４％グリセロール、０．２５ｍＭクロトノイルＣｏＡ、５０ｕＭＮＡＤＨ、及び大腸菌ＦａｂＩの適切な希釈液を含む１５０−ｕＬアッセイ混合物で評価された。阻害薬は典型的には０．０１〜１０ｕＭの範囲で変化させた。ＮＡＤＨの消費は、３４０ｎｍでの吸光度の変化をフォローすることによって、３０℃で２０分モニタした。初速度は、ｔ＝０分における接線の勾配によって表した非線形進行曲線の指数関数フィットから推定された。ＩＣ５０は、標準、４パラメータモデルに対する初速度のフィットから推定され、典型的には二度の判定の平均値±Ｓ．Ｄ．（標準偏差）として記録される。市販の抗菌薬でＦａｂＩインヒビターであるトリクロサンは、現在は正の対照として全てのアッセイに含まれている。本発明の化合物は、約１００．０μＭ〜約０．０５μＭのＩＣ５０を有する。
【０３２４】
クロトノイル−ＡＣＰの調製と精製
反応物は、５０ｍＭＮａＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５中に５ｍｇ／ｍＬ大腸菌ａｐｏ−ＡＣＰ、０．８ｍＭクロトノイル−ＣｏＡ（Ｆｌｕｋａ）、１０ｍＭＭｇＣｌ２、及び３０ｕＭ肺炎連鎖球菌ＡＣＰ合成酵素を含んだ。この混合物を、２３℃で２時間、穏やかにマグネチックスターラで撹拌し、１５ｍＭＥＤＴＡを加えることによって反応を停止した。反応混合物を０．２ミクロンフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通して濾過し、２０ｍＭＴｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．５で平衡化したＭｏｎｏＱカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にかけた。全ての非粘着性物質が除去されるまで（ＵＶ検出によって観察）緩衝液でカラムを洗浄し、クロトノイル−ＡＣＰを０〜４００ｍＭＮａＣｌの直線勾配によって溶出した。
【０３２５】
クロトノイル−ＡＣＰを用いる黄色ブドウ球菌ＦａｂＩ酵素阻害アッセイ
アッセイは、９６ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行われる。化合物は、１００ｍＭＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−［２−アセトアミド］−２−イミノ二酢酸）、４％グリセロール、２５ｕＭクロトノイル−ＡＣＰ、５０ｕＭＮＡＤＰＨ、及び黄色ブドウ球菌ＦａｂＩの適切な希釈液（約２０ｎＭ）を含む１５０−ｕＬアッセイ混合物で評価される。阻害薬は典型的には０．０１〜１０ｕＭの範囲で変化させる。ＮＡＤＰＨの消費は、３４０ｎｍでの吸光度の変化をフォローすることによって、３０℃で２０分モニタされる。初速度は、進行曲線の線形フィットから推定される。ＩＣ５０は、標準、４パラメータモデル（方程式１）に対する初速度のフィットから推定され、典型的には二度の判定の平均値±Ｓ．Ｄ．（標準偏差）として記録される。本アッセイにおける本発明の化合物は、約１００．０μＭ〜約０．０４μＭのＩＣ５０を有する。Ｋｉの見かけ値は、阻害がクロトノイル−ＡＣＰと競合すると仮定して、方程式２から計算される。
方程式１：  ｖ＝範囲／（１＋［Ｉ］／ＩＣ５０）ｓ＋バックグラウンド
方程式２：  Ｋｉ（見かけ）＝ＩＣ５０／（１＋［Ｓ］／Ｋｓ）
抗菌活性アッセイ
【０３２６】
ホールセル（ｗｈｏｌｅｃｅｌｌ）抗菌活性は、（アメリカ）臨床検査標準委員会（ＮＣＣＬＳ）推奨方法である、文書Ｍ７−Ａ４、「好気性細菌用の希釈感受性検査法」を用いるブロス微量希釈法によって判定された。化合物は、０．０６〜６４ｍｃｇ／ｍＬの範囲で２倍段階希釈して試験した。このアッセイでは１２菌株からなるパネルが評価された。このパネルは以下の実験室株から構成された：黄色ブドウ球菌Ｏｘｆｏｒｄ、肺炎連鎖球菌Ｒ６、化膿連鎖球菌ＣＮ１０、腸球菌Ｉ，インフルエンザ菌Ｑ１、大腸菌ＤＣ０、大腸菌ＥＳＳ、大腸菌７６２３（ＡｃｒＡＢ＋）、大腸菌１２０（ＡｃｒＡＢ−）、肺炎桿菌Ｅ７０、緑膿菌Ｋ７９９ｗｔ、及びカンジダアルビカンスＧＲＩ６８１。最終発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、目に見える増殖を阻害する化合物の最小濃度として決定された。ＭＩＣのエンドポイントを決定する補助として鏡を使った読み取り装置を使用した。
【０３２７】
当業者は、ＭＩＣが２５６mｇ／ｍＬ未満である本発明の抗菌性組成物のいずれも潜在的なリード組成物であることを考察できるはずである。抗菌アッセイで使用された抗菌性
組成物のＭＩＣは１２８mｇ／ｍＬ未満であり得る。前記組成物のＭＩＣ値は６４mｇ／ｍＬ未満であり得る。
チェス盤組み合わせ試験法
【０３２８】
組み合わせ実験が行われ、その結果を９６−ウェルマイクロタイタープレートでチェス盤法によって解釈した。この方法については、Ｅｌｉｏｐｏｕｌｏｕｓ，Ｇ．Ｍ．，及びＲ．Ｃ．Ｍｏｅｌｌｅｒｉｎｇ、１９９６、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ（抗生物質組み合わせ法）、ｐ．３３０〜３９６、Ｖ．Ｌｏｒｉａｎ（編．）、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓｉｎｌａｂｏｒａｔｏｒｙｍｅｄｉｃｉｎｅ（実験医学における抗生物質）、第４版、（Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆ＷｉｌｋｉｎｓＣｏ．，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．出版）に記載されている。化合物Ａは、試験プレートのｘ軸に沿って最終容量５０・撃ェになるまで段階希釈され、化合物Ｂは、別のトランスファープレートで段階希釈された。どちらのプレートでも希釈は、ブドウ球菌ではＣＡＭＨＢ（陽イオン調整したミューラー・ヒントンブロス）、そして連鎖球菌ではＣＡＭＨＢ＋５％ヒツジ血液を使って行った。化合物Ｂのアリコート（５０・戟jを試験プレートにｙ軸に沿って移し、それによって図４に示すような抗生物質の組み合わせ（１００・倦漉ハ）のチェス盤マトリックスが作成された。最初の列と最後の行（図４では影で表示）は、それぞれ化合物Ｂまたは化合物Ａのみを含んだ。次にプレートに１０μｌの試験微生物を接種して、ＮＣＣＬＳガイドライン（アメリカ）臨床検査標準委員会、２０００、ＭｅｔｈｏｄｓｆｏｒＤｉｌｕｔｉｏｎＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＳｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙＴｅｓｔｓｆｏｒＢａｃｔｅｒｉａＴｈａｔＧｒｏｗＡｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ（好気性細菌用の希釈感受性検査法）−第５版、認可基準Ｍ７−Ａ５、ＮＣＣＬＳ、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ）に準拠してＭＩＣを決定した。
【０３２９】
データ解析はＥｌｉｏｐｏｕｌｏｕｓ，Ｇ．Ｍ．，及びＲ．Ｃ．Ｍｏｅｌｌｅｒｉｎｇ、１９９６、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ（抗菌組み合わせ）、ｐ．３３０〜３９６、Ｖ．Ｌｏｒｉａｎ（編．）、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓｉｎｌａｂｏｒａｔｏｒｙｍｅｄｉｃｉｎｅ（実験医学における抗生物質）、第４版、（Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆ＷｉｌｋｉｎｓＣｏ．，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．出版）に基づいて以下のように行った。プレートの各組み合わせについて最初の個別ＦＩＣ値を計算した：
ＦＩＣ（ＦｒａｃｔｉｏｎａｌＩｎｈｉｂｉｔｏｒｙＣｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ：分画阻害濃度）＝ＦＩＣＡ＋ＦＩＣＢ
【０３３０】
ＦＩＣＡ＝ＭＩＣＡ＋Ｂ／ＭＩＣＡ即ち、化合物Ａ＋化合物Ｂの組み合わせのＭＩＣを化合物ＡのみのＭＩＣで割り算した値。
【０３３１】
ＦＩＣＢ＝ＭＩＣＢ＋Ａ／ＭＩＣＢ即ち、化合物Ｂ＋化合物Ａの組み合わせのＭＩＣを化合物ＢのみのＭＩＣで割り算した値。
ＦＩＣ値は、真のＭＩＣ（例えば、＞または＜＝値ではない）の決定が可能な組み合わせについてのみ計算した。ＦＩＣ係数は次に、それぞれの組み合わせプレートについて個      
【０３３２】
別のＦＩＣ値の平均値として計算した。ＦＩＣ係数の解釈は：
＜０．５＝相乗効果；
＝０．５＝２＝加法または変化なし；並びに
＞２＝拮抗作用。
【０３３３】
ＦＩＣ係数の一覧を以下の表１に示す。化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、及びＦのアイデンティティについては図５を参照のこと。
【０３３４】
【表１】
2006523207.tif 000086
薬用量
【０３３５】
本発明のいずれの組成物についてもその用量は、患者の症状、年齢、並びに体重、治療あるいは予防する疾患の性質及び重症度、投与ルート、そして対象組成物の剤形によって変化する。対象製剤は、単回投与しても、あるいは何回かに用量を分けて投与してもよい。本発明の組成物の薬用量は、当業者に公知あるいは本願に記載のテクニックによって容易に決定することができる。
【０３３６】
ある実施態様では、対象化合物の薬用量は、一般的には、約０．０１ｎｇ〜約１０ｇ／ｋｇ体重、詳しくは約１ｎｇ〜約０．１ｇ／ｋｇ、そしてさらに詳しくは約１００ｎｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【０３３７】
有効用量または量、及び製剤投与の時期に及ぼし得る影響は、本発明のいずれの特定の組成物についても明確にする必要があり得る。これは、本願に記載の常套的な実験によって、１つ以上の動物群（好ましくは、少なくとも１グループ当たり少なくとも動物５匹）を使って、または該当する場合は、ヒト治験において達成され得る。対象組成物及び治療または予防方法の有効性は、その組成物を投与して投与の効果を１つ以上の適切な指標を測定することによって評価し、これらの処置後の指標値を同じ指標の処置前の値と比較することによって評価することができる。
【０３３８】
所定の患者で最も有効な治療を生ずる特定の対象組成物の正確な投与時期と投与量は、対象組成物の活性、薬物動態、及びバイオアベイラビリティ、患者の身体的状態（年齢、性、疾患のタイプとステージ、全般的な身体状態、投与される薬用量と投薬の種類に対する応答）、投与ルート等に依存する。本願に表示するガイドラインを使って、治療を最適化すること、例えば最適な投与時期及び／または投与量を決定すること、ができ、これには単に対象のモニタリングと薬用量及び／または時期の調整からなる常套的な実験法を必要とするのみである。
【０３３９】
対象が処置されている間、治療期間中予め決めた時間に１つ以上の関連する指標を測定することによって患者の健康をモニタすることができる。組成物、投与量、投与時期、及び製剤処方を含む処置は、そのようなモニタリングの結果に従って最適化され得る。患者は、改善の度合いを判定するために、同一パラメータを測定することによって定期的に再評価され得る。投与される対象組成物の量（複数でもよい）及びもしかすると投与時期の調整は、これらの再評価を基づいて行うことができる。
【０３４０】
治療は、化合物の最適用量より少ない薬用量から始めてもよい。その後、最適治療効果が得られるまで、少しずつ薬用量を増加してもよい。
【０３４１】
対象組成物を使用すると、個々の薬剤の薬効の開始と持続時間が相補的に働くため、組成物に含まれる個々の薬剤（例：ＦａｂＩインヒビター）の必要な薬用量を減少させる可能性がある。
【０３４２】
対象組成物の毒性及び治療有効性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的方法、例えば、ＬＤ50及びＥＤ50を決定すること、により判定され得る。
【０３４３】
細胞培養アッセイおよび動物実験から得られたデータは、ヒト使用における薬用量範囲の処方に使用され得る。対象組成物の薬用量は、ほとんどあるいは全く毒性がなく、ＥＤ50を含む循環濃度範囲内にあることが好ましい。薬用量は、使用する薬剤の剤形および投与ルートに基づいて、この範囲内で変化してもよい。本発明の組成物については、治療有効用量は、まず細胞培養アッセイから推定され得る。
製剤処方
【０３４４】
本発明の抗菌性組成物は、その目的に応じて、当該分野に公知な、様々な手段によって投与され得る。例えば、本発明の組成物が経口投与される場合、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、またはシロップとして製剤処方され得る。一方、本発明の製剤は、注射（静脈内、筋肉内、または皮下）、滴下注入用製剤または坐薬として非経口投与されてもよい。眼粘膜ルートで投与する場合、本発明の組成物は、点眼薬または眼軟膏として製剤処方され得る。これらの製剤は、従来の手段によって調製でき、さらに所望するならば、組成物は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、コリジェント、可溶化剤、懸濁剤、乳化剤、またはコーティング剤のような、従来の添加剤と混合してもよい。
【０３４５】
本発明の製剤処方において、湿潤剤、乳化剤及び潤滑剤、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなど、さらに発色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、風味及び芳香剤、保存剤及び抗酸化剤が処方薬に含まれていてもよい。
【０３４６】
対象組成物は、経口、鼻、局所（頬側及び舌下）、直腸、膣、エアロゾル、及び／または非経口投与に適し得る。製剤は、好都合にもユニット剤形にすることが可能で、薬学分野に公知の方法によって調製され得る。一回分の投与量を製造するためにキャリア物質と混合する組成物の量は、治療を受ける対象、及び投与の特定モードによって変化する。
【０３４７】
これらの製剤の調製法は、本発明の組成物を、キャリア及び、任意に、１つ以上の付属成分と組み合わせるステップを含む。一般的には、製剤は、薬剤を液体キャリア、または微細に分割された固体キャリア、あるいはその両方と均一かつ均質に組み合わせ、次に必要に応じて製品を成形することによって調製される。
【０３４８】
経口投与に適する製剤は、活性成分として対象組成物の既定量を含む、カプセル、カチェット、ピル剤、錠剤、ロゼンジ（風味ベースを用いる、通常は、ショ糖及びアカシアまたはトラガカント）、粉末、顆粒の剤形、または溶液あるいは水性または非水性液体中の懸濁液として、または水中油あるいは油中水の液体エマルジョン、またはエリキシル剤あるいはシロップ、またはパスティーユ（ゼラチン及びグリセリン、またはショ糖及びアカシアのような不活性ベースを用いる）のような剤形から成り得る。本発明の組成物はまた、ボーラス（巨丸剤）、舐剤、またはペーストとして投与され得る。
【０３４９】
経口投与用の固形剤形（カプセル、錠剤、ピル剤、ドラジェ、粉末、顆粒等）では、対象組成物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム及び／または以下のいずれかのような１つ以上の薬剤として許容されるキャリアと混合される：（１）賦形剤または伸展剤、例えばデンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール及び／またはケイ酸、（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖及び／またはアカシア、（３）湿潤薬、例えばグリセロール、（４）崩壊剤、例えばアガーアガー、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、（５）溶液遅延剤、例えばパラフィン、（６）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物、（７）湿潤剤、例えばアセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール、（８）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土、（９）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリン硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物、並びに（１０）発色剤。カプセル、錠剤、及びピル剤の場合、組成物はまた緩衝剤を含んでもよい。同様なタイプの固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いる軟及び硬ゼラチンカプセル中の賦形剤として用いることもできる。
【０３５０】
錠剤は加圧または成形によって製造され、任意に１つ以上の付属成分を含んでもよい。
圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムスターチまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性または分散剤を使って調製することができる。成形錠剤は、湿潤させた対象組成物と不活性液体希釈剤の混合物を、適切な機械で成形して製造することができる。錠剤、及びドラジェ、カプセル、ピル剤及び顆粒のようなその他の固形剤形は、任意に、医薬品製剤分野に公知の腸溶コーティング及びその他のコーティングのようなコーティング及びシェルで溝を付けたり調製され得る。
【０３５１】
経口投与用の液体剤形は、薬剤として許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシル剤を含む。液体剤形は、対象組成物に加えて、当該分野で一般的に使用される、不活性希釈剤、例えば水またはその他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実、落花生、コーン、胚芽、オリーブ、トウゴマ及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルイルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル及びそれらの混合物、を含み得る。
【０３５２】
懸濁液は、対象組成物に加えて、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、マイクロクリスタリンセルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、アガーアガー及びトラガカント、及びそれらの混合物のような懸濁剤を含み得る。
【０３５３】
直腸または膣投与用の製剤は、対象組成物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐薬用ワックスまたはサルチル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性賦形剤またはキャリアと混合することによって調製され、室温では固体であるが体温では液体であるため、体腔では溶解されて活性薬を放出するような、坐薬として呈示され得る。膣投与に適する製剤はまた、当該分野で適切であることが公知のそのようなキャリアを含むペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォームまたはスプレー剤形をも含む。
【０３５４】
対象組成物の経皮投与用の剤形は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、溶液、パッチ、及び吸入薬を含む。活性成分は、無菌条件下で、薬剤として許容されるキャリア、及び必要とされる保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と混合され得る。
【０３５５】
軟膏、ペースト、クリーム及びジェルは、対象組成物に加えて、動物及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、またはそれらの混合物のような賦形剤を含んでもよい。
【０３５６】
粉末及びスプレーは、対象組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物のような賦形剤を含んでもよい。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素のような従来通りの噴霧剤及びブタン及びプロパンのような揮発性非置換炭化水素をさらに含んでもよい。
【０３５７】
本発明の組成物は、あるいはエアロゾルとして投与されてもよい。これは、水性エアロゾル、化合物を含むリポソーム調製物または固体粒子を調製することによって達成される。非水性（例：フルオロ炭素噴霧剤）懸濁液を使用することもできる。音波噴霧器は、薬剤が剪断されて対象組成物中に含まれる化合物の分解する可能性を最小限とするので使用され得る。
【０３５８】
通常、水性エアロゾルは、対象組成物の水溶液または懸濁液を、薬剤として許容される従来のキャリア及び安定剤と共に製剤化することによって製造される。キャリア及び安定剤は、特定の対象組成物の必要条件に応じて変化するが、典型的には非イオン系界面活性剤（Ｔｗｅｅｎｓ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（プルロニック類）、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミン、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンのようなアミノ酸、緩衝剤、塩、糖または糖アルコールのような非侵害性タンパク質を含む。エアロゾルは一般的には等張液で調製される。
【０３５９】
非経口投与に適する本発明の医薬品組成物は、対象組成物を、１つ以上の薬剤として許容される無菌の等張水性または非水性溶液、分散、懸濁液またはエマルジョン、または使用直前に無菌注射液または分散として再構成できる無菌粉末と合わせたものを含み、これは抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を目的レシピエントの血液と等張にさせる溶質あるいはは懸濁剤または濃縮剤を含んでもよい。
【０３６０】
本発明の医薬品組成物に使用できる適切な水性及び非水性キャリアの例は、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、及びそれらの適切な混合物、植物油、例えばオリーブ油、及び注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング材の使用、分散の場合は必要な粒子サイズの維持、そして界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０３６１】
治療の有効性
対象組成物による治療の有効性は、当業者に公知の多数の方法によって判定することができる。
【０３６２】
一つの代表的な方法では、対象組成物による治療について、細菌の平均生存率または細菌の平均生存時間または寿命が、特定のＦａｂＩインヒビターまたは対象組成物に含まれる抗生物質、あるいはその他の抗生物質による治療の他の形式と比較され得る。対象組成物による治療についての細菌の平均生存率または時間あるいは寿命の減少は、他の方法による治療と比較すると、１０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、３００、４００％以下またはそれ以上であり得る。そのような減少が観察される期間は、約３、５、１０、１５、３９０、６０、または９０日またはそれ以上であり得る。この比較は、特定のＦａｂＩインヒビターまたは対象組成物に含まれる抗生物質、あるいはその他の抗生物質による治療、または同じまたは別の薬剤の別の方法による投与、あるいは対象組成物とは異なる薬物デリバリーデバイスの一部としての投与について行うことができる。この比較は、種々の薬剤の同じまたは異なる有効用量に対して行われ得る。各種治療レジメンの比較には細菌量を使用してもよい。
【０３６３】
一方、当業者に公知の細菌感染についての標準指標使用して、治療の有効性に基づいて、前述の異なる治療レジメンの比較を行うことができる。治療の一つの方法は、他の方法よりも１０％、２０％、３０％、５０％、７５％、１００％、１５０％、２００％、３００％以上も効果的であり得る。
【０３６４】
他方、別の治療レジメンを、それぞれの治療係数を比較することによって分析することができ、対象組成物による治療を他のレジメンと比較すると、同じまたは別のＦａｂＩインヒビター、抗生物質またはその組み合わせを用いる他の方法による治療よりも２倍、３倍、５倍または７倍、あるいは１桁、２桁、３桁またはそれ以上高い治療係数を有することがあり得る。
【０３６５】
キット
本発明はまた、本発明の方法を便利かつ効果的に実施するためのキットを提供する。そのようなキットは、対象組成物、及び本発明の方法での服薬遵守を容易にする手段を含む。そのようなキットは、治療を受ける対象が、正しい方法で正しい薬用量の適切な有効成分を確実に服用するための便利かつ効果的な手段を提供する。そのようなキットの服薬遵守手段は、本発明の方法に従って有効成分を投与するのを容易にする手段を含む。そのような服薬遵守手段は、使用説明書、パッケージング、及び調剤手段、並びにその組み合わせを含む。キットのコンポーネントは、先述の方法の手動または一部あるいは全自動による実行ができるようにパッケージされている。キットに関する他の実施態様では、本発明は、本発明の組成物、及び任意にその使用説明書を含むキットを考案する。
【０３６６】
例証
概要
プロトン核磁気共鳴（１ＨＮＭＲ）スペクトルは、３００または４００ＭＨｚで記録され、化学的シフトは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部基準物質として使用する低磁場でｐｐｍ単位で（δ）記録される。ＮＭＲデータの略語を以下に示す：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロード。Ｊはヘルツで計測されたＮＭＲカップリング定数を示す。ＣＤＣｌ３はジュウテリオクロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシド、及びＣＤ３ＯＤはテトラジュテリオメタノールである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化テクニックを使って得られる。基本的分析はＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＩｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ，ＮＪ（クアンチタチブテクノロジーインク、ホワイトハウス、ニュージャージー）によって行われた。融点は、トーマス・フーバー融点装置で計測され、修正は行っていない。全ての温度は摂氏で記録する。薄層クロマトグラフィーには、ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦａｎｄＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ−２５４薄層プレートを使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｅ．ＭｅｒｃｋＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０（２３０−４００メッシュ）シリカゲルを使って行った。分析用ＨＰＬＣは、Ｂｅｃｋｍａｎクロマトグラフィーシステムを使って行った。調製用ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎクロマトグラフィーシステムを使って行った。ＯＤＳとは、オクタデシルシリル誘導体化シリカゲルクロマトグラフィー担体を意味する。ＹＭＣＯＤＳ−ＡＱメは、ＯＤＳクロマトグラフィー担体で、ＹＭＣＣｏ．Ｌｔｄ．，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ（ＹＭＣ株式会社、京都、日本）の登録商標である。ＰＲＰ−１メは、ポリマー（スチレン−ジビニルベンゼン）クロマトグラフィー担体で、ＨａｍｉｌｔｏｎＣｏ．，Ｒｅｎｏ，Ｎｅｖａｄａ（ハミルトン（株）、レノ、ネバダ）の登録商標である。Ｃｅｌｉｔｅメは、酸−洗浄済み珪藻シリカから成るフィルターエイドであり、ＭａｎｖｉｌｌｅＣｏｒｐ．，Ｄｅｎｖｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ（マンビル（株）、デンバー、コロラド）の登録商標である。一般的な略語を以下に示す：ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩，ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、（Ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル、Ａｒ＝アルゴン、Ｐｄ（ＯＡｃ）2＝酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3＝トリ−オルソ−トリルホスフィン、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＡＣＥ−Ｃｌ＝１−クロロエチルクロロギ酸、ｓａｔｄ＝飽和、Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3＝トリアセトキシ水素化ホウ素、ＨＯＡｃ＝酢酸、ＥｔＣＮ＝プロピオニトリル、ＣＢｚＣｌ＝クロロギ酸ベンジル、ＭｅＣＮ＝アセトニトリル。
【０３６７】
式Ｉの化合物の中間体の調製及び式Ｉの化合物の合成は、模式図Ｉ−ＸＸＸＶに一部記載するように、２００３年１２月５日に出願されたＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３
／３８７０６に公開されており、その全文を本願に引用している。
【０３６８】
調製法１
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸の調製（方法Ａ）
ａ）ベンジル（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸塩
２−アミノ−５−ブロモピリジン（２．２５ｇ、１３．０ｍＭ）、アクリル酸ベンジル（３．２ｇ、１９．７ｍＭ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３１ｇ、１．４ｍＭ）、トリ−オルソ−トリルホスフィン（０．７３ｇ、２．４ｍＭ）、及びジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍＬ、２０．０Ｍ）のプロピオニトリル（５０ｍＬ）溶液を、還流しながら一晩加熱した。暗色の混合物をｃｅｌｉｔｅ（セライト）（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、見出しの化合物（１．３ｇ、３９％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋が得られた。
【０３６９】
ｂ）（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸ベンジル（１．３ｇ、５．１ｍＭ）と１．０ＮＮａＯＨ（１０ｍＬ、１０ｍＭ）のＭｅＯＨ溶液を、還流しながら一晩加熱した。溶液を真空濃縮して、残留物を水に溶解した。希塩酸でｐＨを６に調整し、固形沈殿物を吸引濾過によって回収、そして乾燥することによって、白色固体である前記見出しの化合物（０．６ｇ、７２％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６５（Ｍ＋Ｈ）＋が得られた。
【０３７０】
調製法２
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸の調製（方法Ｂ）
ａ）（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸
アクリル酸（２３ｍＬ、０．３３Ｍ）を、２−アミノ−５−ブロモピリジン（２５．９２ｇ、０．１５Ｍ）及びＮａ２ＣＯ３（５５．６４ｇ、０．５３Ｍ）の水溶液（６００ｍＬ）に注意深く加えた。次にＰｄＣｌ２（０．５３ｇ、０．００３Ｍ）を加え、混合物を還流しながら加熱した。２４時間後、反応物を室温まで戻してから濾過し、塩酸水溶液で濾液のｐＨを６に調整した。混合しやすいようにさらに水（０．５Ｌ）を加えて、混合物を１時間撹拌した。ｐＨを再び６に調整してから、固体を吸引濾過によって回収した。濾過パッドを、水（２ｘ０．５Ｌ）、冷無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）、及びＥｔ２Ｏ（２ｘ２５０ｍＬ）で順次洗浄した。温度を上げて高真空乾燥することによって、褐色固体である前記見出し化合物（１５．３８ｇ、６２％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６５（Ｍ＋Ｈ）＋が得られた。
【０３７１】
調製法３
（Ｅ）−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）アクリル酸
ａ）（Ｅ）−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）アクリル酸ベンジル
２−アミノ−５−ブロモピリジンを５−ブロモ−２−アミノピリミジン（１．９５ｇ、１１．２ｍＭ）に置換する以外は、調製法１（ａ）の方法に従って、薄オレンジ色固体である前記見出しの化合物（２．２５ｇ，７９％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０３７２】
ｂ）（Ｅ）−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）アクリル酸
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸ベンジルを（Ｅ）−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）アクリル酸ベンジル（２．９３ｇ、１１．５ｍＭ）に
置換する以外は、調製法１（ｂ）の方法に従って、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（１．７１ｇ，９０％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６６（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０３７３】
調製法４
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オンの調製
ａ）２−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン
固体の２−アミノニコチン酸（１９９ｇ、１．４４Ｍ）を、１．０ＭＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ（３Ｌ、３Ｍ）溶液にアルゴン中で撹拌しながら４時間にわたって何回かに分けて加えた。温度を３０℃以下に制御するために氷浴を行った。添加の完了後、反応物を還流しながら１６時間加熱し、次に０℃まで冷却し、水（１２０ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（１２０ｍＬ）、及び水（３５０ｍＬ）を注意深く順次加えてクエンチした。結果生じた濃厚な懸濁液を１時間撹拌してから、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過した。濾過パッドをＴＨＦ（１Ｌ）でリンスしてから、濾液を乾燥するまで濃縮して、薄黄色ワックス状の固体である前記見出し化合物（１５６ｇ、８７％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ），５．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），５．１６（ｔ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）を得た。
【０３７４】
ｂ）２−アミノ−５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン臭化水素酸塩
２−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン（１５６ｇ、１．２５７Ｍ）のＨＯＡｃ（２．５Ｌ）溶液を撹拌して、周囲温度で、臭素（６４．１ｍＬ，１．２５７Ｍ）を１時間にわたって一滴ずつ加えた。添加中に懸濁が始まった。氷浴で発熱を３６℃に制御した。添加後、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。黄色の沈殿物を濾過してから、エーテルで洗浄し、風乾をして、前記見出し化合物（２８９ｇ，８１％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，遊離塩基）d７．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），５．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ）を得た。
【０３７５】
ｃ）２−アミノ−５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン臭化水素酸塩
２−アミノ−５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン臭化水素酸塩（２８９ｇ、１．０２ｍｏｌｅ）のＨＢｒ（４８％水溶液、２．９Ｌ）懸濁液を還流しながら１２時間加熱した。加熱中に完全に溶解した。反応混合物を冷却したら、結晶性沈殿物が形成された。これを濾過して、酢酸エチルで洗浄し、風乾することによって、前記見出しの化合物（３０５ｇ、８６％）が得られた。
【０３７６】
ｄ）（ア）−６−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル
マロン酸ジメチル（２２４ｇ，１．７Ｍ）のＤＭＦ（２Ｌ）／ＴＨＦ（２Ｌ）溶液をアルゴン中で、氷アセトン浴で３℃に冷却して、ＮａＨ（６０％Ｎｕｊｏｌ分散、６９．２ｇ、１．７Ｍ）を１時間半にわたって何度かに分けて加えた。この陰イオン溶液を約５℃で１５分撹拌してから、２−アミノ−５−ブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（２００ｇ、０．５６Ｍ）を１５分にわたって何度かに分けて加えた。反応混合物を一晩撹拌しながら周囲温度まで加温した後で、８０℃で２時間加熱した。反応物を次に冷却かつ濾過してから、沈降物を酢酸エチルで洗浄した。この固体を次に２Ｌの水中で１５分激しく撹拌して、再び濾過、風乾することによって、前記見出しの化合物（１１３ｇ、７１％）：）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋が得られた。
【０３７７】
ｅ）６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン
（ア）−６−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸メチル（１７０ｇ、０．５９６Ｍ）のＣＨ３ＯＨ（１０Ｌ）懸濁液に、１．０ＭＮａＯＨ（２．５Ｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、還流しながら５時間加熱してから、周囲温度まで冷却した。懸濁液を１．０ＭＨＣｌ（３．０Ｌ）で酸性にしてから、還流しながら一晩撹拌及び加熱した。反応スラリーを冷却及び濾過してから、固体を水で洗浄し真空乾燥することによって、オフホワイト色の固体、ＨＰＬＰ純度９４％の前記見出しの化合物（水和物の１２２ｇ、９０％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋が得られた。
【０３７８】
調製法５
６−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンの調製
ａ）２−アミノ−５−ブロモ−３−（メチルアミノメチル）ピリジン
調製法４（ｂ）からの、２−アミノ−５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン（５．００ｇ、２４．６ｍＭ）のＨＢｒ（４８％水溶液、５０ｍＬ）溶液を還流しながら１２時間加熱した。反応物を濃縮して、残留水分を共沸混合するためにトルエンを使用した。結果生じた薄茶色の固体を高真空下に一晩おいてから直接使用した。
２−アミノ−３−（ブロモメチル）−５−ブロモピリジン臭化水素酸塩（上記のように調製）のメチルアミン（４０％水溶液、５０ｍＬ）／ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を圧力瓶の中で一晩室温で撹拌した。反応溶液を濃縮して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥してから濃縮した。シリカゲルによる精製によって、黄色の油である前記見出しの化合物（４．２５ｇ、８０％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０３７９】
ｂ）６−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
２−アミノ−５−ブロモ−３−（メチルアミノメチル）ピリジン（２．０ｇ、９．３ｍＭ）のジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．９ｇ、１１．５ｍＭ）を加えた。反応物を５０℃で一晩加熱して濃縮した。残留物をシリカゲルを用いて精製することにより（９：１ＣＨＣｌ３／５％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ３ＯＨ）、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（１．７２ｇ、７７％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２４３（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０３８０】
調製法６
（Ｅ）−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリミジン−６−イル）アクリル酸の調製
ａ）５−ブロモ−２，３−ジアミノピリジン
２−アミノ−５−ブロモ−３ニトロピリジン（２．０ｇ、９．１７ｍＭ）の無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）懸濁液にＳｎＣｌ２水和物（９．３ｇ、４１．３ｍＭ）を加え、次にこの混合物を還流しながら加熱した。３時間後、混合物を室温まで戻してから濃縮した。残留物を２．０ＭＮａＯＨに吸収させＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機相を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、かつ濃縮して、次のステップへの使用に十分な純度であった前記見出しの化合物（１．６９ｇ，９８％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１８８／１９０（Ｍ＋Ｈ）＋、が得られた。
【０３８１】
ｂ）６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−２，３−ジアミノピリジン（１．６９ｇ、８．９９ｍＭ）を９６％ギ酸（５０ｍＬ）に吸収させ、還流しながら加熱した。１８時間後、混合物を室温まで戻してから濃縮した。残留物を水に吸収させて、２．０ＭＮａＯＨを用いてｐＨを７に調整した。前記見出しの化合物（１．５４ｇ、８７％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９８／２００（Ｍ＋Ｈ）＋は、濾過によって固体として回収され、水で洗浄され、真空乾燥された。
【０３８２】
ｃ）６−ブロモ−４−トリチル−３Ｈ−［４，５−ｂ］ピリジン
６−ブロモ−４−トリチル−３Ｈ−［４，５−ｂ］ピリジン（１．２ｇ、６．０６ｍＭ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）懸濁液に、室温でＥｔ３Ｎ（１．３ｍＬ，９．０９ｍＭ）を加えてから、次に塩酸トリチル（２．０３ｇ、７．２７ｍＭ）を加えた。７２時間後、混合物を水（２ｘ）と鹹水で洗浄してから、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、そして減圧濃縮して、前記見出しの化合物を得た。これはそのまま次のステップに使用できた。
【０３８３】
ｄ）ベンジル−（Ｅ）−３−（４−トリチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリミジン−６−イル）アクリル酸塩
６−ブロモ−４−トリチル−３Ｈ−［４，５−ｂ］ピリジン（ステップａから）（６．０６ｍＭ）、アクリル酸ベンジル（１．１８ｇ、７．２７ｍＭ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６７ｍｇ、０．３０ｍＭ）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）３（１８３ｍｇ、０．６ｍＭ），及び（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（２．６４ｍＬ、１５．１５ｍＭ）のプロピオニトリル（３０ｍＬ）溶液を脱泡（３ｘＮ２／真空）して、次に還流しながら加熱した。４時間後、混合物を室温まで戻してから濃縮した。シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、オフホワイト色フォーム（発泡体）である前記見出しの化合物（１．７５ｇ、２ステップで５５％）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．１１（ｍ，２０Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ）を得た。
【０３８４】
ｄ）（Ｅ）−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリミジン−６−イル）アクリル酸
（Ｅ）−３−（４−トリチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリミジン−６−イル）
アクリル酸ベンジル（１．７５ｇ、３．３５ｍＭ）を４Ｎ塩酸／ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に溶解した。１時間後、混合物を濃縮した。残留物を１：１ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）に吸収させた。２．０ＮＮａＯＨ（１５ｍＬ、１５ｍＭ）を加えて、混合物を還流しながら加熱した。１８時間後、混合物を室温まで戻して、約１／３の容量まで濃縮した。１０％塩酸で混合物のｐＨを４に調整した。固体を濾過によって回収し、水で洗浄してから、真空乾燥して、白色の固体である前記見出しの化合物（３２９ｍｇ、２ステップで５２％）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）d９．１０（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）を得た。
【０３８５】
調製法７
（Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−７−イル）アクリル酸の調製
ａ）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン
２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２．０ｇ、１３．３ｍＭ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）懸濁液に、ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ（１．０Ｍ、２６．６ｍＬ、２６．６ｍＭ）溶液を０℃でゆっくりと加えた。１時間後、固体が形成されるまで、混合液を２．０ＭＮａＯＨでクエンチした。混合物を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、そして減圧濃縮して、次のステップでの使用に十分な純度であった白色の固体である前記見出しの化合物（１．４４ｇ，、７９％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１３７（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０３８６】
ｂ）４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン（１．４４ｇ、
１０．６ｍＭ）とｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．７８ｇ、１２．７ｍＭ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ（１．０Ｍ、１２．７ｍＬ，１２．７ｍＭ）溶液を０℃で一滴ずつ加えた。３０分後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機相を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、そして濃縮した。シリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、透明の油である見出しの化合物（２．０ｇ、８０％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０３８７】
ｃ）４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン（２．０ｇ、８．４６ｍＭ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、０℃でＢｒ２（０．５３ｍＬ、１０．２ｍＭ）を一滴ずつ加えた。１時間後、混合物を濃縮した。残留物を１：１Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンに吸収させてから濾過した。濾液を減圧濃縮して、真空下で固化した油である前記見出しの化合物（１．２７ｇ，４８％）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．１０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）を得た。
【０３８８】
ｄ）（Ｅ）−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−７−イル）アクリル酸
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン（１．２７ｇ、４．０３ｍＭ）、アクリル酸ベンジル（７８５ｍｇ、４．８４ｍＭ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４５ｍｇ、０．２０ｍＭ）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）３（１２２ｍｇ、０．４ｍＭ），及び（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（１．７６ｍＬ、１０．１ｍＭ）のプロピオニトリル（２０ｍＬ）溶液を脱泡（３ｘＮ２／真空）し、次に還流しながら加熱した。１８時間後、混合物を室温まで戻してから濃縮した。シリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、黄色い油である見出しの化合物（１．１７ｇ、７３％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０３８９】
ｅ）（Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリル酸
（Ｅ）−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−７−イル］アクリル酸（１．１７ｇ、２．９５ｍＭ）を４ＮＨＣｌジオキサン（１５ｍＬ）溶液に溶解した。７２時間後、混合物を濃縮した。残留物を１：１ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に吸収させた。１．０ＮＬｉＯＨ（１５ｍＬ、１５ｍＭ）を加えて、混合物を還流しながら加熱した。１８時間後、混合物を室温まで戻して、約１／３の容量まで濃縮した。１０％塩酸で混合物のｐＨを６に調整した。固体を濾過によって回収し、水で洗浄してから、真空乾燥して、前記見出しの化合物（３１５ｍｇ、２ステップで５２％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０３９０】
調製法８
５−ブロモ−２，２’−ジピリジルアミンの調製
乾燥トルエン（７５ｍＬ）に溶解した２，５−ジブロモピリジン（２．４ｇ、１０．１ｍＭ）溶液を撹拌して、２−アミノピリジン（１．０ｇ，１０．６ｍＭ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８３ｍｇ，０．２ｍＭ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１６５ｍｇ、０．４ｍＭ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３５ｇ，１４ｍＭ）を加えた。反応にＡｒをパージしてから、撹拌を加えながら７０℃で加熱した。４時間後、反応物を室温に戻し、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）に吸収させ、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、乾燥するまで濃縮した。残った残留物はシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー［０．５％（５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＣＨＣｌ３］によって精製し、ヘキサンで倍散してから、真空乾燥して淡黄色の固体である前記見出しの化合物（１．３１ｇ、５２％）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０３９１】
調製法９
１−メチル−２−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
ＮａＨ（６０％鉱油分散、８．０２ｇ、２００．４９ｍＭ）をヘキサンで洗浄してから、乾燥ＤＭＦ（５３０ｍＬ）に懸濁した。固体インドール−２−カルボン酸エチル（２５．２９ｇ、１３３．６６ｍＭ）を、添加の間にガスが放出できるように、何回かに分けて５〜１０分にわたって加えた。添加が完了したら、黄色の混合物を１５分撹拌して、次にヨウ化メチル（４２ｍＬ、６６８．３ｍＭ）を一度に加えた。反応は発熱性であり、内部温度は４０〜４５℃まで上昇した。一時間後、反応物を１０％ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチして、ｒｏｔａｖａｐ（ロータリーエバポレーター）（高真空）で濃縮した。残留物はＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で分別し、各相を分離した。Ｅｔ２Ｏ相を水（１００ｍＬ）で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）、そして薄黄色の固体である前記見出しの化合物（２７．１０ｇ、定量）が残るまで濃縮した。この化合物はさらなる精製なしに使用できた：ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ＝０．３９
【０３９２】
ｂ）Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（２７．１０ｇ、１３３．３４ｍＭ）のＣＨ３ＮＨ２（４０％水溶液、３００ｍＬ）／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）懸濁液を室温で撹拌した。固体がフラスコの壁を伝わって徐々に上がってくる傾向があり、これを定期的にＭｅＯＨで洗い落とした。材料をフラスコ中に収めておくようにフラスコをストッパーで密閉した。反応が進行すると、固体は溶解するが、最終的には生成物が沈殿し始めた。反応物を室温で５日撹拌し、次に濃縮して約２００ｍＬの溶媒を除去した。残った残留物を水（３００ｍＬ）で希釈して、固体を吸引濾過によって回収し、水で洗浄した。高真空中、５０〜６０℃で乾燥すると、薄黄色の固体である前記見出しの化合物（２３．４５ｇ、９３％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．１０−６．３０（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）が残った。
【０３９３】
ｃ）１−メチル−２−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
オーバーヘッド撹拌器を備えた３リットル入り３ネック丸底フラスコにＮ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２３．４５ｇ、１２４．５８ｍＭ）と無水ＴＨＦ（１７０ｍＬ）を入れた。この溶液にシリンジでＬｉＡｌＨ4のＴＨＦ（１．０Ｍ、２５０ｍＬ、２５０ｍＭ）溶液を加えながら撹拌を行った。ＬｉＡｌＨ4溶液の最初の５０ｍＬを添加中にガスが放出された。添加が完了したら、結果生じた薄黄色の溶液を穏やかに還流しながら加熱した。２３時間後、反応物を氷で冷却し、水（９．５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（９．５ｍＬ）、及び水（２８．５ｍＬ）を一滴ずつ順次加えてクエンチした。混合物を１５分撹拌して、次にｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾過パッドをＴＨＦで十分に洗浄した。濾液を濃縮して、残留物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー［（０．５％濃縮ＮＨ４ＯＨ／１０％ＭｅＯＨ）／ＣＨＣｌ３］にかけた。薄黄色の油である前記見出しの化合物（２０．１７ｇ、９３％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．３５（ｍ，３Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）を得た。
【０３９４】
調製法１０
１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製（方法Ａ）
ａ）１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（２５．００ｇ、１４２．７ｍＭ）のＤＭＦ（３５０ｍＬ）溶液に０℃でＮａＨ（６０％鉱油分散、８．５６ｇ、２１４．０ｍＭ）を、ガスが放出できるように何回かに分けて加えた。ＮａＨの添加が完了したら、ヨウ化メチル（４４．４ｍＬ、７１３．５ｍＭ）を０℃で加えた。反応物を０℃で１５分、次に室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせてＫ2ＣＯ3で乾燥させ、濃縮して、オレンジ色の固体である前記見出し化合物（２６．００ｇ、９６％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９０（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０３９５】
ｂ）Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（４．３０ｇ、２２．７４ｍＭ）のＣＨ３ＮＨ２（４０％水溶液、４００ｍＬ）懸濁液を室温で撹拌した。材料をフラスコ中に収めておくようにフラスコをストッパーで密閉した。反応が進行するにつれて、生成物が沈殿し始めた。反応物を室温で３日撹拌し、次に濃縮して約２００ｍＬの溶媒を除去した。残りの残留物を水（５００ｍＬ）で希釈して、固体を吸引濾過によって回収し、水で洗浄した。シリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって、白色の固体である見出しの化合物（２．４ｇ、５６％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１８９（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０３９６】
ｃ）１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．５０ｇ，２．６ｍＭ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、シリンジでＬｉＡｌＨ4のＴＨＦ（１．０Ｍ，５．２０ｍＬ，５．２ｍＭ）溶液をゆっくりと加えた。ＬｉＡｌＨ4溶液の最初の２ｍＬを添加中にガスが放出された。添加が完了したら、結果生じた薄黄色の溶液を穏やかに還流しながら加熱した。２３時間後、反応物を氷で冷却し、水（０．５ｍＬ）、１．０ＮＮａＯＨ（０．５ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）を一滴ずつ順次加えてクエンチした。混合物を１５分撹拌して、次にｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾過パッドをＴＨＦで十分に洗浄した。濾液を濃縮して、残留物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー［（０．５％濃縮ＮＨ4ＯＨ／１０％ＭｅＯＨ）／ＣＨＣｌ３］にかけ、薄黄色の油である前記見出しの化合物（０．３０ｇ、６７％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７５（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０３９７】
調製法１１
１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製（方法Ｂ）
１−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒド（１０．０ｇ、６２．８ｍＭ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、２．０ＭＣＨ３ＮＨ２のＭｅＯＨ（１２６ｍＬ、２５２．０ｍＭ）溶液を加えた。反応物を室温で２時間撹拌して、次に薄黄色の油になるまで濃縮した。この油をＥｔＯＨ（３００ｍＬ）に溶解して、ＮａＢＨ４（２．３８ｇ、６２．８ｍＭ）を加えた。２時間後、反応物をスラリーになるまで濃縮し、これを１．０ＮＮａＯＨ（７５ｍＬ）に溶解した。水溶液をＥｔ２Ｏ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出してから、有機分画を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー［９：１ＣＨＣｌ３／（ＭｅＯＨ／５％ＮＨ４ＯＨ）］と高真空乾燥によって、薄黄色の油である前記見出しの化合物（１０．１ｇ、９２％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７５（Ｍ＋Ｈ）＋が得られた。
【０３９８】
調製法１２
２−メチル−３−（メチルアミノメチル）インドールの調製
２−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒド（１０．００ｇ、６２．８４ｍＭ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、２ＭＣＨ３ＮＨ２のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液を加えた。室温で３時間撹拌後、真空下で固化する黄色の油になるまで反応溶液を濃縮した。この固体をエタノール（３５０ｍＬ）に溶解して、ＮａＢＨ４（２．３８ｇ、６２．８ｍＭ）を加えた。反応物を室温で６時間撹拌し、次に真空濃縮した。残った残留物をＮａ２ＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。この有機相を分離して、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー［９：１ＣＨＣｌ３／（５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）］と高真空乾燥によって、薄黄色の粘稠性のある固体である前記見出しの化合物（６．８８ｇ、６３％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７５（Ｍ＋Ｈ）＋が得られた。
【０３９９】
調製法１３
１，３−ジメチル−２−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール
３−メチルインドール（１５．０ｇ、１１４ｍＭ）の乾燥ＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を撹拌して、ＮａＨ（６０％油分散、５．０ｇ、１２５ｍＭ）を何回かに分けて加えた。ガスの放出が見られた。混合物を３０分撹拌して、次にヨードメタン（８ｍＬ、１２９ｍＭ）を一度に加えた。反応物は発熱し、氷浴で冷却した。室温で１６時間後、反応物を真空濃縮して、残留物を酢酸エチルに吸収させた。この溶液を水、次に鹹水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）、そして乾燥するまで濃縮した。真空下で短行程蒸留（沸点８８−９２ーＣ、０．５ｍＭＨｇ）による精製を行って、淡黄色の油である前記見出しの化合物（１６．１０ｇ、９７％）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）を得た。
【０４００】
ｂ）１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒド
オキシ塩化リン（７．０ｍＬ、７５ｍＭ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を撹拌し、１，３−ジメチルインドール（１２．０ｇ、８３ｍＭ）の乾燥ＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液を一滴ずつ加えた。反応物を室温で２時間撹拌してから、氷の上に注いだ。混合物をＮａＯＨ（１３．２ｇ、３３０ｍＭ）水溶液（４４ｍＬ）で塩基化してから、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、そして真空濃縮した。シリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、オフホワイト色の固体である見出しの化合物（１３．０３ｇ、９１％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１０．１６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）を得た。
【０４０１】
ｃ）１，３−ジメチル−２−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒド（１３．０ｇ、７５ｍＭ）に、２．０Ｍメチルアミンメタノール（１５０ｍＬ、３００ｍＭ）／ＨＯＡｃ（４．３ｍＬ、７５ｍＭ）溶液を加えた。この溶液を室温で４時間撹拌して、次に０℃まで冷却し、５分に、水素化シアノホウ素ナトリウム（５．０ｇ、８０ｍＭ）を何回かに分けて加えた。次に反応物を室温に戻した。１６時間後、反応物を真空濃縮して、残留物をＥｔ２Ｏに吸収させた。この溶液を１．０ＮＮａＯＨ次に鹹水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、そして乾燥するまで濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー［９５：５ＣＨＣｌ３／（５％ＮＨ４ＯＨ／メタノール）］によって、黄色の油である前記見出しの化合物（７．３４ｇ、５２％）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｂｒｓ，１Ｈ）を得た。
【０４０２】
調製法１４
１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン調製
ａ）１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
３−メチルインドールを７−アザインドール（２．２８ｇ、１．８３ｍＭ）に置換する以外は、調製法１３（ａ）の方法に従って、黄色の油である前記見出しの化合物（１．４ｇ、５８％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１３３（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０４０３】
ｂ）１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド
１，３−ジメチルインドールを１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．７ｇ、５．３ｍＭ）に置換する以外は、調製法１３（ｂ）の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（０．４ｇ、４７％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６１（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０４０４】
ｃ）１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドを１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（０．４ｇ、２．５ｍＭ）に置換する以外は、調製法１３（ｃ）の方法に従って、黄色の油である前記見出しの化合物（０．２ｇ、４５％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７６（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０４０５】
調製法１５
２−メチル−３−（メチルアミノメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンの調製
ａ）２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキシアルデヒド
ＳｎＣｌ４（２０ｍＬ、６７ｍＭ）を５分にわたって、アルゴン中０℃で、撹拌した２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（５．０ｇ、３３．７ｍＭ）のＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）溶液に加えた。１５分後、ジクロロメチルメチルエーテル（３．７ｍＬ、４１ｍＭ）を加えた。反応物は、黄色がかった懸濁液になった。反応物を室温まで加温して１６時間撹拌し、次に氷水（２００ｍＬ）の上に注いだ。水性混合物を１．０ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）で酸性化して、懸濁液が溶解するまで撹拌した。有機相を分離して、乾燥（ＭｇＳＯ４）、そして真空濃縮した。シリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、白色の結晶性固体である前記見出しの化合物（５．８３ｇ、９８％）：ｓｏｌｉｄ１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）を得た。
【０４０６】
２−メチル−３−（メチルアミノメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン
１−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒド（４．８９ｇ、９０％）を２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキシアルデヒド（５．０ｇ、２８．４ｍＭ）に置換する以外は、調製法１に記載の方法に従って、冷凍庫で固体化する油である前記見出しの化合物（４．８９ｇ、９０％）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）を調製した。
【０４０７】
調製法１６
３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
インドール−３−カルボキシアルデヒド（５．４ｇ、３４．１ｍＭ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、２．０ＭＣＨ３ＮＨ２のＭｅＯＨ（５１．３ｍＬ、１０２．６ｍＭ）溶液を加えた。反応物を室温で一晩撹拌して、次に薄黄色の油になるまで濃縮した。この油をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解して、ＮａＢＨ４（１．３ｇ、３４．１ｍＭ）を加えた。１６時間後、反応物をスラリーになるまで濃縮し、これを１０％Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）に溶解した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出してから、有機分画を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。高真空乾燥によって薄黄色の油である前記見出しの化合物（５．２ｇ、９４％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６１（Ｍ＋Ｈ）＋、を得た。
【０４０８】
調製法１７
１−ベンジル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−１Ｈ−インドール
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）コハク酸アミド（８．９ｇ、３５．７ｍＭ）を調製法１６による３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（５．２ｇ、３２．５ｍＭ）／トリエチルアミン（５．０ｍＬ、６５．７ｍＭ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応物を一晩撹拌してから、真空濃縮した。残留物を水で希釈して、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。シリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル／ヘキサン）によって、オフホワイト色の固体である見出しの化合物（７．０ｇ、７４％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４０９】
ｂ）３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−１−ベンジル−１Ｈ−インドール
３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−１Ｈ−インドール（０．７ｇ、２．５ｍＭ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＨ（６０％鉱油分散、０．１５ｇ、３．８ｍＭ）を、ガスを放出させるように、何度かに分けて加えた。ＮａＨの添加が完了したら、臭化ベンジル（１．２ｍＬ、１０．０ｍＭ）を０℃で加えた。反応物を０℃で１５分、次に室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。シリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル／ヘキサン）によって、オフホワイト色の固体である見出しの化合物（０．９ｇ、９３％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４１０】
ｃ）１−ベンジル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−１−ベンジル−１Ｈ−インドール（０．９ｇ、２．３ｍＭ）を、パールフラスコに入れたパールマン触媒（約０．３０ｇ）のＭｅＯＨ懸濁液に、室温で加えた。反応物は、５０ｐ．ｓ．ｉ．の水素下で５時間振とうした。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾過パッドをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、薄黄色の固体である前記見出しの化合物（０．５ｇ、８６％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４１１】
調製法１８
２，３−ジヒドロ−８−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデン
ａ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデン−８−カルボキシアルデヒド
１，３−ジメチルインドールを２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ
］インデン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６５，８，７００、０．２４ｇ、１．５３ｍＭ）に置換する以外は、調製法１３（ｂ）の方法に従って、黄色の固体である前記見出しの化合物（０．１７ｇ、６０％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１８６（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０４１２】
ｂ）２，３−ジヒドロ−８−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデン
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドを２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデン−８−カルボキシアルデヒド（０．１７ｇ、０．９２ｍＭ）に置換する以外は、調製法１３（ｃ）の方法に従って、黄色の油である前記見出しの化合物（０．１ｇ、５４％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０４１３】
調製法１９
１，４−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール
インドール−２−カルボン酸エチルを４−メチルインドールに置換する以外は、調製法９（ａ）の方法に従って、琥珀色の油である前記見出しの化合物（１．５ｇ、９４％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０４１４】
ｂ）１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，３−ジメチルインドールを１，４−ジメチル−１Ｈ−インドールを置換する以外は、調製法９（ｂ）の方法に従って、琥珀色の油である前記見出しの化合物（１．８ｇ、９５％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０４１５】
ｃ）１，４−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシアルデヒドを１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドに置換する以外は、調製法１１の方法に従って、油である前記見出しの化合物（１．９ｇ、９９％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０４１６】
調製法２０
（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アクリル酸塩酸塩の調製
ａ）３，３，５−トリブロモ−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
７−アザインドール（５．０ｇ、４２．３ｍＭ）水溶液（２１０ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（２１０ｍＬ）の溶液に、室温で２０分にわたってＢｒ２（２７ｍＬ、５２９．０ｍＭ）を加えた。反応物を１２時間室温で撹拌して、水性スラリーになるまで濃縮した。反応内容物を固体ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、残った固体を濾過して水で洗浄した。濾過物を高真空乾燥して、褐色の固体である前記見出しの化合物（１４．０ｇ、８９％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４１７】
ｂ）５−ブロモ−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
３，３，５−トリブロモ−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（２．０ｇ、５．４ｍＭ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液を撹拌して室温で亜鉛金属を加えた。反応物は発熱性となり、最初の３０分のあいだ氷浴を使用して冷却した。５時間後、混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾過パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過物を真空濃縮して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。中和した水性濾液を次にＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出してから、有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥して、固体になるまで濃縮した。固体をヘキサンで洗浄し、高真空で乾燥して、前記見出し
の化合物（０．３６ｇ、３２％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２１５（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。この化合物はさらなる精製なしに使用された。
【０４１８】
ｃ）（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−ブロモ−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（２．０ｇ、９．４９ｍＭ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ、１４．１ｍＭ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３２ｇ、１．４ｍＭ）、トリ−オルソ−トリルホスフィン（０．５７ｇ、１．９ｍＭ）、及びジイソプロピルエチルアミン（４．９ｍＬ、２８．２ｍＭ）のプロピオニトリル（１００ｍＬ）／ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、還流しながら一晩加熱した。暗色の混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー［９：１ＣＨＣｌ３／（５％ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ）］によって、薄黄色の固体である前記見出しの化合物（０．８０ｇ、３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
ｄ）（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アクリル酸塩酸塩
（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８０ｇ、３．１ｍＭ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を撹拌して室温でトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。１時間後、反応溶液を濃縮して、残留物を真空乾燥した。塩酸溶液（２０ｍＬ、４Ｍジオキサン溶液）を加えて、混合物を真空濃縮した。残った固体をジエチルエーテルで倍散かつ濾過して、白色の固体である前記見出しの化合物（０．７４ｇ、３３％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０５（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）＋を得た。
【０４２０】
調製法２１
１−エチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−１−エチル−１Ｈ−インドール
臭化ベンジルをヨウ化エチル（０．９２ｍＬ、１１．４４ｍＭ）に置換する以外は、調製法１７（ｂ）の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（０．９０ｇ、９８％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０４２１】
ｂ）１−エチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−１−ベンジル−１Ｈ−インドールを３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−１−エチル−１Ｈ−インドール（０．９０ｇ、２．８０ｍＭ）に置換する以外は、調製法１７（ｃ）の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（０．５０ｇ，９４％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１８９（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０４２２】
調製法２２
１−イソプロピル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール
臭化ベンジルをヨウ化イソプロピル（１．３４ｍＬ、１１．８４ｍＭ）に置換する以外は、調製法１７（ｂ）の方法に従って、白色固体である前記見出しの化合物（０．９９ｇ、９９％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０４２３】
ｂ）１−エチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−１−ベンジル
−１Ｈ−インドールを３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール（０．９９ｇ、２．９８ｍＭ）に置換する以外は、調製法１７（ｃ）の方法に従って、白色固体である前記見出しの化合物（０．４９ｇ、８２％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０５（２Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０４２４】
調製法２３
１−アセチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）１−アセチル−３−（メチルアミノメチル）インドール
Ｎ−アセチル−３−インドールカルボキシアルデヒド（１．３３ｇ、７．１０ｍＭ）に置換する以外は、調製法１６（ａ）の方法に従って、薄黄色の油である前記見出しの化合物（１．４０ｇ、９９％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０３（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０４２５】
調製法２４
Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
ａ）Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
塩化アクリロイル（０．３３ｍＬ、４．１０ｍＭ）を３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（０．６０ｇ、３．７０ｍＭ）／Ｅｔ３Ｎ（１．０３ｍＬ、７．４０ｍＭ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応物を１０分０℃に保ち、次に室温で一晩撹拌した。溶液を真空濃縮して、残留物を水で希釈した。溶液を酢酸エチルで抽出し、そして有機抽出物を合わせて鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。薄黄色の固体である前記見出しの化合物（０．６４ｇ、８０％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２１５（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４２６】
調製法２５
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
ａ）Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを１−ベンジル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（１．３０ｇ、５．２０ｍＭ）に置換する以外は、調製法２４（ａ）の方法に従って、褐色の固体である前記見出しの化合物（１．４０ｇ、８９％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０４２７】
調製法２６
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
ａ）Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−Ｎ−メチルアクリルアミド
３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを［１−（２−ジメチルアミノ）］−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（１．００ｇ、２．７４ｍＭ）に置換する以外は、調製法２５（ａ）の方法に従って、黄色の固体である前記見出しの化合物（０．５０ｇ、７９％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０４２８】
調製法２７
３−ブロモ−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オンの調製
ａ）８−ベンジリデン−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン
ベンズアルデヒド（３．５９ｍＬ、３５．３０ｍＭ）を５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン（４．７０ｇ、３５．３０ｍＭ）の無水酢酸（２５ｍＬ）溶液に加え、溶液を窒素下で還流しながら加熱した。一晩還流後、反応物を真空濃縮した。残留物を水で希釈
して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してから濃縮した。残留物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、真空乾燥後、ワックス状の黄色固体である前記見出し化合物（４．５０ｇ、５８％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４２９】
ｂ）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン
８−ベンジリデン−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン（４．３０ｇ、１９．４ｍＭ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液を−７８℃で３０分オゾンと反応させた。硫化メチル（５ｍＬ）を加え、反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。混合物を真空濃縮して、残留物をシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製した。真空乾燥後、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（２．２０ｇ、７９％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１４８（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４３０】
ｃ）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オンオキシム
報告の方法（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９７８，１５，２４９〜２５１）に従って、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オンをヒドロキシアミン塩酸塩と反応させて、真空乾燥後、白色の固体である前記見出しの化合物（２．４０ｇ、９６％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６３（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４３１】
ｄ）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン、Ｏ−トルエンスルホニルオキシム
報告の方法（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９７８，１５，２４９〜２５１）に従って、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オンオキシムを塩化ｐ−トルエンスルホニルと反応させて、真空乾燥後、白色の固体である前記見出しの化合物（４．００ｇ、８５％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４３２】
ｅ）５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン
報告の方法（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９７８，１５，２４９〜２５１）に従って、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オンとＯ−トルエンスルホニルオキシムを反応させて、真空乾燥後、白色の固体である前記見出しの化合物（１．００ｇ、５０％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６３（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４３３】
ｆ）３−ブロモ−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン
臭素（０．５７ｍＬ、１１．１ｍＭ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した１０％溶液を、一時間にわたって一滴ずつ室温で、５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン（１．２０ｇ、７．４ｍＭ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌してから、真空濃縮した。残留物を１０％Ｎａ２ＣＯ３で希釈してから、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって、真空乾燥後、薄黄色の固体である前記見出しの化合物（１．００ｇ、５６％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２４１／２４３を得た。
【０４３４】
調製法２８
５−ブロモ−２−（メチルアミノカルボニルメチル）アミノピリジンの調製
ａ）５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピリジン
２−アミノ−５−ブロモピリジン（２７．５６ｇ、１５９ｍＭ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３８ｇ、１７４ｍＭ）を加えた。反応物を還流しながらゆっくりと加熱した。最初に激しいガスの放出が見られたが、約１０分後には収まった。１８時間還流後、反応物を乾燥するまで濃縮した。残留物を１：１Ｅｔ２Ｏ／石油エーテルで倍散、濾過、及び真空乾燥して、白色の固体である前記見出しの化合物（３４．７９ｇ、８０％）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）を得た。
【０４３５】
ｂ）５−ブロモ−２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ピリジン
５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピリジン（２５．０ｇ、９１．５ｍＭ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）溶液に、撹拌を加えながら、何回かに分けて、６０％ＮａＨの鉱油分散（４．０ｇ、１００ｍＭ）を加えた。反応物を１５分撹拌して、次に１５分にわたってブロモ酢酸メチル（１５ｍＬ、１５８．５ｍＭ）を加えた。室温で１８時間撹拌後、反応物を乾燥するまで濃縮した。残った残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に吸収させ、不溶物質を除去するために濾過した。このＥｔＯＡｃ相を分離して、鹹水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、前記見出しの化合物（１６．５６ｇ、５０％）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）を得た。
【０４３６】
ｃ）５−ブロモ−２−（メトキシカルボニルメチル）アミノピリジン
５０％ＴＦＡをＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液を５−ブロモ−２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ピリジン（１６．５ｇ、４６ｍＭ）に加えた。４５分撹拌後、反応物を乾燥するまで濃縮し、残留物を１．０ＮＮａ２ＣＯ３（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、有機相を鹹水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして真空下で乾燥するまで濃縮した。白色の固体である前記見出しの化合物（１１．３２ｇ、１００％）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．１３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）を得た。
【０４３７】
ｄ）５−ブロモ−２−（メチルアミノカルボニルメチル）アミノピリジン
２．０ＭメチルアミンのＭｅＯＨ（７５ｍＬ）溶液を５−ブロモ−２−（メトキシカルボニルメチル）アミノピリジン（２．９ｇ、１２ｍＭ）に加えた。反応物を２４時間撹拌して、乾燥するまで濃縮した。残留物を１０％石油エーテル／Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で倍散し、これを回収して真空下で乾燥して、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（２．９６ｇ、１００％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４３８】
調製法２９
２−アミノ−５−ブロモニコチン酸メチル
ａ）２−アミノニコチン酸メチル
濃縮Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ、３６０ｍＭ）を、２−アミノニコチン酸（２５ｇ、１８１ｍＭ）ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）懸濁液に、５分にわたって一滴ずつ加え、その混合物を還流しながら加熱することによって５分以内に均質な溶液が形成された。７２時間後、反応物を室温まで戻してから、真空濃縮した。残留物を１．０ＮＮａ２ＣＯ３（５００ｍＬ）で塩基化し（ガス放出！）、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機相を鹹水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、そして乾燥するまで濃縮することによって、白色固体である前記見出しの化合物（１９．６ｇ、７１％）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．２２（ｄｄ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，１Ｈ），６．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）を得た。
【０４３９】
ｂ）２−アミノ−５−ブロモニコチン酸メチル
２−アミノニコチン酸メチル（２．０ｇ、１３ｍＭ）のＨＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液を撹拌しながら臭素（０．７ｍＬ，１４ｍＭ）を一滴ずつ加えた。懸濁液が３０分以内に形成された。反応物を室温で２時間撹拌して、次に真空濃縮した。残留物を１．０ＮＮａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）で倍散し、固体を吸引濾過によって回収した。この固体を水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、淡黄色の固体である前記見出しの化合物（２．９５ｇ、９８％）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）を得た。
【０４４０】
調製法３０
（Ｅ）−３−［６−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］アクリル酸塩酸塩の調製
ａ）（Ｅ）−３−［６−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−ブロモ−２−（メトキシカルボニルメチル）アミノピリジン（４．６９ｇ、１９．１ｍＭ、調製法２８（ｃ）による）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．２ｍＬ、７６．５ｍＭ）、ＤＩＥＡ（６．７ｍＬ、３８．５ｍＭ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２１５ｍｇ、１ｍＭ）、及びＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（５８３ｍｇ、２ｍＭ）のプロピオニトリル（１００ｍＬ）溶液にＡｒをパージして、次に還流しながら加熱した。１８時間後、反応物を室温まで戻して、次に乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固体である前記見出しの化合物（５．２１ｇ、９３％）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，１Ｈ）を得た。
【０４４１】
ｂ）（Ｅ）−３−［６−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］アクリル酸塩酸塩
５０％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）溶液を（Ｅ）−３−［６−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．２０ｇ、１７．８ｍＭ）に加えた。反応物を室温で４５分撹拌し、次に真空濃縮した。残留物を４．０ＮＨＣｌ／ジオキサン（７５ｍＬ）溶液に吸収させ、５分撹拌してから、乾燥するまで真空下で濃縮した。残った固体を１：１Ｅｔ２Ｏ／石油エーテルで倍散、濾過、及び真空乾燥して、白色固体である前記見出しの化合物（４．８７ｇ、１００％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４４２】
調製法３１
（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩の調製
ａ）（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（１２．９９ｇ、５７ｍＭ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４ｍＬ、２３２ｍＭ）、ＤＩＥＡ（２１．２ｍＬ、１２２ｍＭ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．３ｇ、５．８ｍＭ）、及びＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（３．５ｇ、１１．５ｍＭ）のプロピオニトリル（２００ｍＬ）／ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にＡｒをパージして、次に還流しながら加熱した。１８時間後、反応物を室温まで戻して、次に乾燥するまで濃縮した。残留物はシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（２−４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製した。結果生じた残留物を１：１Ｅｔ２Ｏ／石油エーテルで倍散、回収、及び乾燥し、ここで生じた物質を１：１ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで倍散、回収、及び乾燥することによって、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（７．０９ｇ、４５％）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４４３】
ｂ）（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩
（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．０ｇ、２５．５ｍＭ）に１：１ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加えた。反応物を３０分撹拌して、真空濃縮した。残留物を４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１００ｍＬ）に懸濁して、倍散し、そして乾燥するまで濃縮した。結果生じた固体をＥｔ２Ｏで倍散、回収、真空乾燥して、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（６．５５ｇ、１００％）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）d１０．７２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４４４】
調製法３２
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−イルメチル）アクリルアミドの調製
塩化アクリロイル（０．４３ｇ、５．５８ｍＭ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液に撹拌を加えながら一滴ずつ、１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．９３ｇ、５．２８ｍＭ）／トリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．８ｍＭ）のＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）溶液に窒素下０℃で加えた。反応物を室温に戻して、１時間撹拌してから、真空濃縮した。残留物を１０％ＮａＯＨに溶解して、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、そして濃縮した。残留油をシリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、無色の油である見出しの化合物（１．０ｇ、８０％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４４５】
調製法３３
７−フルオロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，３−ジメチルインドールを７−フルオロインドール（０．５ｇ、３．７ｍＭ）に置換する以外は、調製法１１（ｂ）の方法に従って、ワックス状の固体である前記見出しの化合物（０．５ｇ、８３％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６４（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０４４６】
ｂ）７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
インドール−２−カルボン酸エチルを７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（０．５ｇ、３．１ｍＭ）に置換する以外は、調製法９（ａ）の方法に従って、粘稠性のある油である前記見出しの化合物（０．２３ｇ、４３％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７８（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０４４７】
ｃ）７−フルオロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドを７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（０．２３、１．３ｍＭ）に置
換する以外は、調製法１１（ｃ）の方法に従って、粘稠性のある油である前記見出しの化合物（０．１８ｇ、７２％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９３（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０４４８】
調製法３４
６−フルオロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，３−ジメチルインドールを６−フルオロインドール（０．５ｇ、３．７ｍＭ）に置換する以外は、調製法１１（ｂ）の方法に従って、ワックス状の固体である前記見出しの化合物（０．３ｇ、５０％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６４（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０４４９】
ｂ）６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
インドール−２−カルボン酸エチルを６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（０．３ｇ、１．８ｍＭ）に置換する以外は、調製法９（ａ）の方法に従って、粘稠性のある油である前記見出しの化合物（０．３ｇ、９４％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７８（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０４５０】
ｃ）６−フルオロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドを６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（０．３ｇ、１．６９ｍＭ）に置換する以外は、調製法１１（ｃ）の方法に従って、粘稠性のある油である前記見出しの化合物（０．１１ｇ、３５％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９３（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０４５１】
調製法３５
５−フルオロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，３−ジメチルインドールを５−フルオロインドール（０．５ｇ、３．７ｍＭ）に置換する以外は、調製法１１（ｂ）の方法に従って、ワックス状の固体である前記見出しの化合物（０．３ｇ、５０％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６４（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０４５２】
ｂ）５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
インドール−２−カルボン酸エチルを５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（０．３ｇ、１．８ｍＭ）に置換する以外は、調製法９（ａ）の方法に従って、粘稠性のある油である前記見出しの化合物（０．１６ｇ、５０％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７８（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０４５３】
ｃ）５−フルオロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−２−カルボキシアルデヒドを５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（０．３ｇ、１．６９ｍＭ）に置換する以外は、調製法１１（ｃ）の方法に従って、粘稠性のある油である前記見出しの化合物（０．１１ｇ、３５％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９３（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０４５４】
調製法３６
４−フルオロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，３−ジメチルインドールを４−フルオロインドール（０．５ｇ、３．７ｍＭ）に置換する以外は、調製法１１（ｂ）の方法に従って、ワックス状の固体である前記見出しの化合物（０．４１ｇ、６８％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６４（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０４５５】
ｂ）４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
インドール−２−カルボン酸エチルを４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキ
シアルデヒド（０．４１ｇ、２．５ｍＭ）に置換する以外は、調製法９（ａ）の方法に従って、粘稠性のある油である前記見出しの化合物（０．２４ｇ、５４％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７８（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０４５６】
ｃ）４−フルオロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドを４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（０．３ｇ、１．６９ｍＭ）に置換する以外は、調製法１１（ｃ）の方法に従って、粘稠性のある油である前記見出しの化合物（０．２ｇ、７７％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９３（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０４５７】
調製法３７
１−エチル−５−フルオロ−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，３−ジメチルインドールを５−フルオロインドール（０．５ｇ、３．７ｍＭ）に置換する以外は、調製法１１（ｂ）の方法に従って、ワックス状の固体である前記見出しの化合物（０．３ｇ、５０％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６４（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０４５８】
ｂ）１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
インドール−２−カルボン酸エチルを５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（０．４１ｇ、２．５ｍＭ）に置換する以外は、調製法９（ａ）の方法に従って、粘稠性のある油である前記見出しの化合物（０．２０ｇ、５７％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９１（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０４５９】
ｃ）１−エチル−５−フルオロ−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドを１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（０．２ｇ、１．９ｍＭ）に置換する以外は、調製法１１（ｃ）の方法に従って、粘稠性のある油である前記見出しの化合物（０．１ｇ、５０％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０４６０】
調製法３８
４，６−ジクロロ−１−メチル−２−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
ＮａＨ（６０％鉱油分散、０．２４ｇ、６ｍＭ）をヘキサンで洗浄してから、無水ＤＭＦ（１６ｍＬ）に懸濁した。混合物を０℃まで冷却し、４，６−ジクロロインドール−２−カルボン酸エチル（１．０３ｇ、４ｍＭ）を加えた。２〜３分後、ヨードメタン（１．３ｍＬ、２０ｍＭ）を加えて、混合液を室温に戻した。混合物は粘性を帯び、数分の間は撹拌するのが難しかった。３０分後、反応物を０℃まで冷却して、１０％ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）でクエンチした。混合物を乾燥するまで濃縮し、その残留物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で分別した。相を分離して、有機相を水（５ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）、そして濾過して、濾過パッドは少量のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濃縮によって、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（１．０６ｇ、９７％）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７２及び２７４（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４６１】
ｂ）Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
密閉圧力瓶中に入れた４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（１．０６ｇ、３．９０ｍＭ）の２．０ＭＣＨ３ＮＨ２／ＣＨ３ＯＨ（４０ｍＬ）懸濁液を５０℃に予め温度をセットした油浴中で加熱した。２．５時間以内に均質な
溶液が形成された。反応物を１７．５時間５０℃に保ち、その間に固体が沈殿した。混合物を室温に戻して、水（４０ｍＬ）の中に注入した。結果生じた混合物をｒｏｔａｖａｐを使って濃縮してメタノールを除去し、固体を吸引濾過によって回収した。大量の水でこれを洗浄し、４５〜５０℃で高真空乾燥して、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（０．９９ｇ、９９％）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２５７ａｎｄ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４６２】
ｃ）４，６−ジクロロ−１−メチル−２−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
２．０ＭＢＨ３ラＤＭＳのＴＨＦ（３．６ｍＬ、７．２ｍＭ）溶液を、Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（０．７４ｇ、２．８８ｍＭ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に加え、反応物を還流しながら加熱した。１８時間後、反応物を０℃まで冷却して、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。溶液を室温に戻して、３０分撹拌してから、ｒｏｔａｖａｐを使って濃縮した。残留物をＭｅＯＨから再濃縮して、次にシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー［（０．５％濃縮ＮＨ４ＯＨ／５％ＭｅＯＨ）／ＣＨＣｌ３］にかけて精製した。白色の固体である前記見出しの化合物（１９７．５ｍｇ、２８％）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２１２ａｎｄ２１４（Ｍ＋Ｈ−ＣＨ３ＮＨ２）＋を得た。
【０４６３】
調製法３９
１，７−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール
３−メチルインドールを７−メチルインドールに置換する以外は、調製法１３（ａ）の方法に従って、薄く着色した油である前記見出しの化合物（１．９５ｇ、９０％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４６４】
ｂ）１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，２−ジメチルインドールを１，７−ジメチルインドールに置換する以外は、調製法１３（ｂ）の方法に従って、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（１．８５ｇ、８２％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４６５】
ｃ）１，７−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩を１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸塩に置換する以外は、調製法１３（ｃ）の方法に従って、琥珀色の油である前記見出しの化合物（０．７４ｇ、９８％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４６６】
調製法４０
４−メトキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，２ジメチルインドールを１−メチル−４−メトキシインドールに置換する以外は、調製法１３（ｂ）の方法に従って、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（２．１７ｇ、９３％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４６７】
ｂ）４−メトキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドを１−メチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドに置換する以外は、調製法１３
【０４６８】
（ｃ）の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（２．０ｇ、９５％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４６９】
調製法４１
５−メトキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
３−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドに置換する以外は、調製法１３（ａ）の方法に従って、薄い黄褐色の固体である前記見出しの化合物（０．８６ｇ、９２％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４７０】
ｂ）５−メトキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドを５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドに置換する以外は、調製法１３（ｃ）の方法に従って、薄黄色の油である前記見出しの化合物（０．８５ｇ、９８％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４７１】
調製法４２
７−メトキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール
３−メチルインドールを７−メチルインドールに置換する以外は、調製法１３（ａ）の方法に従って、黄褐色の固体である前記見出しの化合物（１．５５ｇ、９６％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４７２】
ｂ）７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，２ジメチルインドールを７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドールに置換する以外は、調製法１３（ｂ）の方法に従って、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（１．６ｇ、９１％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４７３】
ｃ）７−メトキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドを７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドに置換する以外は、調製法１３（ｃ）の方法に従って、琥珀色の油である前記見出しの化合物（１．６ｇ、９４％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４７４】
調製法４３
７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール
３−メチルインドールを７−クロロインドールに置換する以外は、調製法１３（ａ）の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（２．２ｇ、１００％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４７５】
ｂ）７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，２−ジメチルインドールを７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドールに置換する以外は、調製法１３（ｂ）の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（２．１ｇ、８４％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４７６】
ｃ）７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドを７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドに置換する以外は、調製法１３（
ｃ）の方法に従って、琥珀色の油である前記見出しの化合物（２．０ｇ、９３％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４７７】
調製法４４
６−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール
３−メチルインドールを６−クロロインドールに置換する以外は、調製法１３（ａ）の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（２．２ｇ、１００％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４７８】
ｂ）６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，２−ジメチルインドールを６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドールに置換する以外は、調製法１３（ｂ）の方法に従って、琥珀色の油である前記見出しの化合物（２．２ｇ、８８％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４７９】
ｃ）６−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドを６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドに置換する以外は、調製法１３（ｃ）の方法に従って、琥珀色の油である前記見出しの化合物（２．１ｇ、９３％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４８０】
調製法４５
５−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール
３−メチルインドールを５−クロロインドールに置換する以外は、調製法１３（ａ）の方法に従って、琥珀色の油である前記見出しの化合物（２．０ｇ、９１％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４８１】
ｂ）５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，２ジメチルインドールを５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドールに置換する以外は、調製法１３（ｂ）の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（２．０ｇ、８３％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４８２】
ｃ）５−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドを５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドに置換する以外は、調製法１３（ｃ）の方法に従って、琥珀色の油である前記見出しの化合物（２．１ｇ、９３％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４８３】
調製法４６
４−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール
３−メチルインドールを４−クロロインドールに置換する以外は、調製法１３（ａ）の方法に従って、琥珀色の油である前記見出しの化合物（２．２ｇ、１００％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４８４】
ｂ）４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，２−ジメチルインドールを４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドールに置換する以外は、調製法１３（ｂ）の方法に従って、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（１．９ｇ、７６％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４８５】
ｃ）４−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドを４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドに置換する以外は、調製法１３（ｃ）の方法に従って、黄色の固体である前記見出しの化合物（１．７５ｇ、７８％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４８６】
調製法４７
１，１−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−３Ｈ−インデンの調製
ａ）１，１−ジメチル−３Ｈ−インデン−３−カルボキシアルデヒド
前記見出しの化合物は、確立された文献による方法（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８６，３４，３９０〜３９５；Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９３，３４，２９７９）に従って、定量的収率で得られた：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１０．０５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【０４８７】
ｂ）１，１−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−３Ｈ−インデン
２−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒドを１，１−ジメチル−３Ｈ−インデン−３−カルボキシアルデヒドに置換する以外は、調製法１２の方法に従って、赤みがかった油である前記見出しの化合物（３ｇ、８１％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４８８】
調製法４８
７−ヒドロキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）７−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール
３−メチルインドールを７−ベンジルオキシインドールに置換する以外は、調製法１３（ａ）の方法に従って、琥珀色の油である前記見出しの化合物（４．８ｇ、１００％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４８９】
ｂ）７−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，２ジメチルインドールを７−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドールに置換する以外は、調製法１３（ｂ）の方法に従って、油である前記見出しの化合物（４．５ｇ、８５％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４９０】
ｃ）７−ベンジルオキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドを７−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドに置換する以外は、調製法１３（ｃ）の方法に従って、油である前記見出しの化合物（３．７ｇ、８８％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４９１】
ｄ）７−ヒドロキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
文献による方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，４１９５〜９６）に従って、７−ベンジルオキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを水素化して、褐色の固体である前記見出しの化合物（３００ｍｇ、７９％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４９２】
調製法４９
３−（メチルアミノメチル）−１，２，７−トリメチル−１Ｈ−インドールの調製
ａ）１，２，７−トリメチル−１Ｈ−インドール
３−メチルインドールを２，７−ジメチルインドールに置換する以外は、調製法１３（
ａ）の方法に従って、油である前記見出しの化合物（９６０ｍｇ、８７％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４９３】
ｂ）１，２，７−トリメチルインドール−３−カルボキシアルデヒド
１，４−ジメチルインドールを１，２，７−トリメチル−１Ｈ−インドールに置換する以外は、調製法１３（ｂ）の方法に従って、薄い黄褐色の固体である前記見出しの化合物（８００ｍｇ、６２％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４９４】
ｃ）３−（メチルアミノメチル）−１，２，７−トリメチル−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドを１，２，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドに置換する以外は、調製法１３（ｃ）の方法に従って、油である前記見出しの化合物（５７０ｍｇ、７１％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０５．４（２Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４９５】
調製法５０
７−クロロ−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，２−ジメチルインドールを７−クロロインドールに置換する以外は、調製法１３（ｂ）の方法に従って、加熱ＥｔＯＡｃからの再結晶後、白色の固体である前記見出しの化合物（０．４８ｇ、４４％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４９６】
ｂ）７−クロロ−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドを７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドに置換する以外は、調製法１３（ｃ）の方法に従って、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（４４０ｍｇ、９２％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４９７】
調製法５１
２−（メチルアミノメチル）ナフタレンの調製
メチルアミン（４０重量％水溶液、５０ｍＬ、５８１ｍＭ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で２−（ブロモメチル）ナフタレン（１０ｇ、４３ｍＭ）を一度に加えた。反応物を室温に戻して、１６時間撹拌してから、真空濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏに吸収させて、１．０ＮＮａＯＨ、次に鹹水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、そして乾燥するまで濃縮した。シリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー［９８：２〜９：１ＣＨＣｌ３／（５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）］で精製して、透明油である前記見出しの化合物（３．９５ｇ、５４％）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８５（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）を得た。
【０４９８】
調製法５２
３−（メチルアミノメチル）キノリンの調製
３−キノリンカルボキシアルデヒド（１．５ｇ、１０ｍＭ）、２．０ＭＣＨ３ＮＨ２／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ，２０ｍＭ）、氷酢酸（０．６ｍＬ、１０ｍＭ）、及びＮａＢＨ３ＣＮ（０．３５ｇ、１１ｍＭ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌し、次に真空濃縮した。残留物を５％Ｎａ２ＣＯ３で希釈してから、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を合わせて鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥してから濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、黄色い粘稠性のある油として見出しの化合物（０．８３ｇ、２４％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７３（Ｍ＋Ｈ）＋が得られた。
【０４９９】
調製法５３
（Ｅ）−２−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩の調製
ａ）（Ｅ）−２−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル
アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルをメタアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．７ｇ、３３．２ｍＭ）に置換する以外は、調製法３１（ａ）の方法に従って、黄色の固体である前記見出しの化合物（２．７ｇ、４２％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０５００】
ｂ）（Ｅ）−２−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩
（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｅ）−２−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルに置換する以外は、調製法３１（ｂ）の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（２．５ｇ，９９％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０５０１】
調製法５４
（Ｅ）−３−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩の調製
ａ）（Ｅ）−３−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル
アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルをクロトン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．７ｇ、３３．２ｍＭ）に置換する以外は、調製法３１（ａ）の方法に従って、黄色の固体である前記見出しの化合物（３．７ｇ、５８％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０５０２】
ｂ）（Ｅ）−３−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩
（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｅ）−３−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルに置換する以外は、調製法３１（ｂ）の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（３．４ｇ，９９％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０５０３】
調製法５５
７−ブロモ−４−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オンの調製
ａ）５−ブロモ−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン
調製法５（ａ）からの、２−アミノ−５−ブロモ−３−（メチルアミノメチル）ピリジン（３．８ｇ、１７．６ｍＭ）のＴＨＦ溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（８．８ｇ、４０．５ｍＭ）を加えた。反応物を還流しながら１２時間加熱し、次に真空濃縮した。シリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって、白色ワックス状固体である前記見出しの化合物（６．２ｇ、８５％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０５０４】
ｂ）５−ブロモ−２−［（エトキシカルボニル）メチルアミノ］−３−（メチルアミノメチル）−２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジンビス−トリフルオロ酢酸塩
６０％ＮａＨ（０．４６ｇ、１１．５ｍＭ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に、室温で
５−ブロモ−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン（４．０ｇ、９．６１ｍＭ）を加えた。３０分後、ブロモ酢酸エチル（１．８ｇ、１０．６ｍＭ）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌してから、水（５ｍＬ）でクエンチして濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、その溶液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、薄黄色の固体になるまで高真空下で濃縮した。これをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）に溶解した。２時間後、反応物を真空濃縮して、残留物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（９５：５ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ）で精製した。黄色の固体である前記見出しの化合物（４．１ｇ、８０％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０５０５】
ｃ）７−ブロモ−４−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン
５−ブロモ−２−［（エトキシカルボニル）メチルアミノ］−３−（メチルアミノメチル）−２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジンビス−トリフルオロ酢酸塩（４．１ｇ、７．７ｍＭ）のトルエン溶液に、トリエチルアミン（３．３ｍＬ、２３．７ｍＭ）を加えた。反応物を還流しながら７２時間加熱し、次に真空濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー［９：１ＣＨＣｌ３／（５％ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ）］によって、黄褐色の固体である前記見出しの化合物（１．４ｇ、７２％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０５０６】
調製法５６
（Ｅ）−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリル酸塩酸塩の調製
ａ）（Ｅ）−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ブロモ−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン（１．００ｇ、４．１５ｍＭ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６７ｍＬ、４．６０ｍＭ）、ＤＩＥＡ（１．４５ｍＬ、８．３０ｍＭ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０９ｇ、０．４２ｍＭ）、及びＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（０．２５ｇ、０．８５ｍＭ）のプロピオニトリル（２５ｍＬ）溶液を窒素パージして、次に還流しながら一晩加熱した。暗色の混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、濾過パッドをアセトニトリル（２５０ｍＬ）でリンスした。濾過物を真空濃縮して、残留物をシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。真空乾燥後、薄黄色の固体である前記見出しの化合物（０．７０ｇ、５８％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０５０７】
ｂ）（Ｅ）−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリル酸塩酸塩
（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｅ）−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルに置換する以外は、調製法３１（ｂ）の方法に従って、真空乾燥後、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（０．４９ｇ、７７％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０５０８】
調製法５７
１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
５−ブロモインドールを３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−１Ｈ−インドール（３．７０ｇ、１２．６０ｍＭ）に置換する以外は、報告文献による方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，６７２１〜６７２６）に従って
、真空乾燥後、黄色の固体である前記見出しの化合物（４．００ｇ、９３％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０５０９】
調製法５８
２−クロロ−１−メチル−２−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
ＤＭＦ（３０ｍＬ）に０℃で撹拌を加えながら、５分にわたって一滴ずつオキシ塩化リン（１０ｍＬ、１０７ｍＭ）を加えた。反応物をさらに１５分撹拌してから、オキシインドール（６．０ｇ、４５ｍＭ）を何回かに分けて５分にわたって加えた。反応物を室温まで戻して１８時間撹拌し、次に氷水（３５０ｍＬ）に注意深く注いだ。この溶液を６時間撹拌した後懸濁液が形成された。固体を濾過して取り出し、冷却水で洗浄し、プレス乾燥してから真空乾燥して、黄色がかった固体である前記見出しの化合物（６．８３ｇ、８４％）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）d１０．０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０５１０】
ｂ）２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
ＮａＨ（６０％鉱油分散）（０．９ｇ、２２．５ｍＭ）を５分にわたって何回かに分けて、２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（３．８ｇ、２１．２ｍＭ）／ヨードメタン（１．５ｍＬ、２４ｍＭ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に撹拌しながら０℃で加えた。反応物を室温に戻して、４時間撹拌してから、真空濃縮した。残った残留物をＥｔＯＡｃに吸収させ、この溶液を水で、次に鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、そして乾燥するまで濃縮した。１：１Ｅｔ２Ｏ／石油エーテルを使って倍散、濾過、そして真空乾燥の結果、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（３．１０ｇ、７６％）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０５１１】
ｃ）２−クロロ−１−メチル−２−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒドを２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（３．０ｇ、１５．５ｍＭ）に置換する以外は、調製法１２の方法に従って、油である前記見出しの化合物（２．９１ｇ、９０％）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d７．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）を調製した。
【０５１２】
調製法５９
３−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オンの調製
ＮａＨ（６０％鉱油分散、１．２ｇ、３０ｍＭ）を１０分にわたって何回かに分けて、Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステル（８．０ｇ、３０ｍＭ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、０℃、アルゴン下で撹拌を加えながら加えた。反応物を１５分撹拌し、次に２−アミノ−５−ブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素塩（５．０ｇ、１４．４ｍＭ）を一度に加えた。反応物を室温に戻して、１８時間撹拌してから、真空濃縮した。残った残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）、ヘキサン（１５０ｍＬ）、及び水（１５０ｍＬ）に吸収させた。結果生じた懸濁液を倍散及び濾過して、固体を真空乾燥して、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（３．２７ｇ、５６％）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）d１０．９２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．５５（ｍ，１０Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０５１３】
調製法６０
２−（メチルアミノメチル）ベンゾフランの調製
２−ベンゾフランカルボキシアルデヒド（２．２２ｇ、１５．２ｍＭ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、２Ｍメチルアミン／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）、ＨＯＡｃ（０．８６ｍＬ、１５ｍＭ）、及びＮａＢＨ３ＣＮ（１．０ｇ、１５．９ｍＭ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌してから、真空濃縮した。残った残留物をＥｔ２Ｏに吸収させ、この溶液を１ＮＮａＯＨ、次に鹹水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、そして乾燥するまで濃縮した。シリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー［５％（５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＣＨＣｌ３］によって精製し、淡黄色の油である前記見出しの化合物（１．２３ｇ、５０％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６２．４（Ｍ＋Ｈ）＋が得られた。
【０５１４】
調製法６１
１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルの調製
ａ）１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチル
インドール−２−カルボン酸エチルをインドール−７−カルボン酸メチルに置換する以外は、調製法９（ａ）の方法に従って、油である前記見出しの化合物（２．４ｇ、９０％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０５１５】
ｂ）Ｎ−メチル−７−メトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，３−ジメチルインドールを１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルに置換する以外は、調製法１３（ｂ）の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（１．８ｇ、７０％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０５１６】
ｃ）１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチル
２−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒドを１−メチル−７−メトキシカルボニル−１Ｈ−インドール３−カルボキシアルデヒドに置換する以外は、調製法１２の方法に従って、油である前記見出しの化合物（１．７ｇ、９２％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０５１７】
調製法６２
１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの調製
ａ）１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
インドール−２−カルボン酸エチルをインドール−６−カルボン酸メチルに置換する以外は、調製法９（ａ）の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（２．５ｇ、９５％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０５１８】
ｂ）Ｎ−メチル−７−メトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，３−ジメチルインドールを１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルに置換する以外は、調製法１３（ｂ）の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（２．６ｇ、９８％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０５１９】
ｃ）１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
２−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒドを１−メチル−７−メトキシカルボ
ニル−１Ｈ−インドール３−カルボキシアルデヒドに置換する以外は、調製法１２の方法に従って、油である前記見出しの化合物（１．９ｇ、６３％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０５２０】
調製法６３
６−メトキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール
インドール−２−カルボン酸エチルを６−メトキシ−１Ｈ−インドールに置換する以外は、調製法９（ａ）の方法に従って、油である前記見出しの化合物（２．３ｇ、９５％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０５２１】
ｂ）６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，３−ジメチルインドールを６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドールに置換する以外は、調製法１３（ｂ）の方法に従って、黄褐色の固体である前記見出しの化合物（２．３ｇ、８２％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０５２２】
ｃ）６−メトキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
２−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒドを６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール３−カルボキシアルデヒドに置換する以外は、調製法１２の方法に従って、油である前記見出しの化合物（２．１ｇ、８７％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０５２３】
調製法６４
７−フルオロ−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，３−ジメチルインドールを７−フルオロインドール（０．５ｇ、３．７ｍＭ）に置換する以外は、調製法１３（ｂ）の方法に従って、ワックス状の固体である前記見出しの化合物（０．３ｇ、５５％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６４（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０５２４】
ｂ）７−フルオロ−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドを７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（０．５ｇ、３．１ｍＭ）に置換する以外は、調製法１３（ｃ）の方法に従って、粘稠性のある油である前記見出しの化合物（０．５ｇ、９０％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７９（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０５２５】
調製法６５
４−フルオロ−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールの調製
ａ）４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１，３−ジメチルインドールを４−フルオロインドール（０．４ｇ、２．４５ｍＭ）に置換する以外は、調製法１３（ｂ）の方法に従って、粘稠性のある油である前記見出しの化合物（０．３１ｇ、７２％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６４（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０５２６】
ｂ）４−フルオロ−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール
１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドを４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドに置換する以外は、調製法１３（ｃ）の方法に従って、粘稠性のある油である前記見出しの化合物：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７９（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０５２７】
調製法６６
６−ブロモ−３−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンの調製
ａ）２−アミノ−５−ブロモ−３−［（２−メトキシエチル）アミノメチル］ピリジン
２−メトキシエチルアミン（１．４９ｍＬ、１７．１６ｍＭ）を２−アミノ−５−ブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（１．４９ｇ、４．２９ｍＭ）／ＤＩＥＡ（２．２４ｍＬ、１２．８７ｍＭ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応物を一晩撹拌してから、真空濃縮した。残留物を水で希釈して、その溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、真空乾燥後、薄褐色の液体である前記見出しの化合物（１．００ｇ、９０％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６０／２６２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０５２８】
ｂ）６−ブロモ−３−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．７４ｇ、４．６０ｍＭ）を、２−アミノ−５−ブロモ−３−［（２−メトキシエチル）アミノメチル］ピリジン（１．００ｇ、３．８０ｍＭ）の１，２−ジクロロエタン（３５ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応物を６５℃で撹拌を加えながら一晩加熱し、次に真空濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって、真空乾燥後、黄色い固体である前記見出しの化合物（０．９０ｇ、８３％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８６／２８８（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０５２９】
調製法６７
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの調製
２．０Ｍメチルアミンのメタノール（２０ｍＬ）溶液を、窒素下で、１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒド（０．９８３ｇ，４．９５ｍＭ）に加えて、１８時間撹拌した。この溶液を減圧濃縮した。次に結果生じた暗黄色の油を窒素下でＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶媒和させた。この溶液にＮａＢＨ4（０．１８７ｇ、４．９５ｍＭ）を加え、そして混合物を６．５時間撹拌した。反応物を減圧濃縮し、次に１ＮＮａＯＨ（２０ｍＬ）に溶媒和させ、Ｅｔ2Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて鹹水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過並びに濃縮して、黄色の油である前記見出しの化合物（０．９４ｇ，８９％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）７．８７-７．７３（ｍ，４Ｈ），７．５１-７．４３（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．７０-１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２６-１．１２（ｍ，２Ｈ），０．８７-０．７９（ｍ，３Ｈ）を得た。
【０５３０】
調製法６８
（４−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）メチルアミンの調製
ａ）４−フルオロ−ナフタレン−１−カルバルデヒド
，−ジクロロメチルメチルエーテル（５．９ｍＬ、６５ｍＭ）のＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却してから、１５分にわたってＳｎＣｌ4（７．６ｍＬ，６５ｍＭ）一滴ずつ加えて処理した。４５分撹拌後、１−フルオロナフタレン（５．５ｍＬ、５０ｍＭ）のＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を一晩撹拌しながらゆっくりと室温に戻した。この混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で希釈した。相を分離した。有機相をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過してから、溶媒を真空下で除去して、淡黄色の固体である前記見出しの化合物（７．６２ｇ、８７％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１７５（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０５３１】
ｂ）（４−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）メチルアミン
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドを４−フルオロ−ナフタレン−１−カルバルデヒドに置換する以外は、調製法６７の方法に従って、金色の油である前記見出し
の化合物（３．１８ｇ、９８％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１９０（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０５３２】
調製法６９
（４−クロロ−ナフタレン−１−イルメチル）メチルアミンの調製
ａ）４−クロロ−ナフタレン−１−カルバルデヒド
１−フルオロナフタレンを１−クロロナフタレンに置換する以外は、調製法２（ａ）の方法に従って、薄黄色の油である前記見出しの化合物（５．３６ｇ、５５％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１９１（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０５３３】
ｂ）（４−クロロ−ナフタレン−１−イルメチル）メチルアミン
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドを４−クロロ−ナフタレン−１−カルバルデヒドに置換する以外は、調製法６７の方法に従って、淡黄色の油である前記見出しの化合物（１．０６ｇ、６０％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２０６（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０５３４】
調製法７０
（３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）メチルアミンの調製
ａ）３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒド
氷冷ＤＭＦ（１４ｍＬ）中にＰＯＣｌ3（７．９ｍＬ、８４ｍＭ）を一滴ずつ加えることによってフィスマイヤー試薬を調製した。２−カルボキシメチルスルホニル−安息香酸（３．０ｇ、１４ｍＭ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を、フィスマイヤー試薬に一滴ずつ加えた。結果生じた混合物を室温まで戻して、次に８０℃で３．５時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷ました。明るい黄色の沈殿が現れるまで砕氷を加えた。固体を濾過によって分離した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル３：２）による精製によって、黄色い粉末である前記見出しの化合物（１．８７ｇ、６８％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１０．３６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５９-７．５３（ｍ，２Ｈ）を得た。
【０５３５】
ｂ）（３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）メチルアミン
３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒド（１．９ｇ、９．５ｍＭ）に、２Ｍメチルアミンのメタノール（３２ｍＬ）溶液を加え、その結果生じた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を減圧濃縮し、その残留物をエタノール（３２ｍＬ）に吸収させた。この溶液を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ4（０．５４ｇ、１４ｍＭ）を一度に加えて、一晩撹拌し続けた。この混合物を減圧濃縮し、その残留物を１ＭＮａＯＨ（２００ｍＬ）に溶媒和させた。混合物をジエチルエーテル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥してから、減圧濃縮して黄色の油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル１：１）による精製によって、淡黄色の油である前記見出しの化合物（１．６２ｇ、８０％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）を得た。
【０５３６】
調製法７１
（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）メチルアミンの調製
ａ）５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド
５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１．２７ｇ、５．３ｍＭ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、Ｏ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシアミン（９．６ｍＬの１Ｍトルエン溶液、９．６ｍＭ）を加えた。結果生じた混合物を一晩還流しながら加熱し、その後この反応物を室温まで戻してＫ2ＣＯ3（１０％水溶液、５０ｍＬ）を加えてクエンチした。この混合物を酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過並びに濃縮して、黄色の固体である前記見出しの化合物（２．１２ｇ、９６％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２２２（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０５３７】
ｂ）（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）メチルアミン
氷冷した５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド（２．１２ｇ、９．５ｍＭ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１９ｍＬの１ＭＴＨＦ溶液、１９．０ｍＭ）を加えた。一端添加が完了したら、結果生じたスラリーを還流しながら一晩加熱した。この混合物を氷浴で冷却し、水（０．９０ｍＬ）、ＮａＯＨ（１５％水溶液、０．９０ｍＬ）、及び水（２．５ｍＬ）を順次加えることによって注意深くクエンチした。結果生じた混合物を珪藻土を通して濾過して、その濾過物を濃縮することによって、オレンジ色の油である前記見出しの化合物（２．００ｇ、定量的収率）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５-１．１４（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）を得た。
【０５３８】
調製法７２
（１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）メチルアミンの調製
ａ）１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール
水素化ナトリウム（１．１５ｇ、２８．７ｍＭ、６０％鉱油）をヘキサンでリンスしてから、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に懸濁した。この懸濁液に、７−メチルインドール（２．５ｇ、１９ｍＭ）を何回かに分けて加えた。ガスの放出が添加の間に収まるようにした。結果生じた褐色の混合物を室温で１５分撹拌して、次にＣＨ3Ｉ（２．７１ｇ、９５．５ｍＭ）を一度に加えた。発熱反応物を３０℃まで冷却して、１時間撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液、１０ｍＬ）を加えて、混合物を減圧濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）と合わせて、この混合物を次にジエチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過並びに減圧濃縮して、真空乾燥時に結晶化する赤ピンク色の油である前記見出しの化合物（２．８５ｇ、定量可）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７-６．８７（ｍ，３Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ）を得た。
【０５３９】
ｂ）１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド
１，７−ジメチルインドール（２．８５ｇ、１９．６ｍＭ）とＴＭＥＤＡ（３．３ｍＬ、２１．６ｍＭ）のジエチルエーテル溶液（３０ｍＬ）に、−３０℃で窒素下、ｎ−ブチルリチウム（１３．５ｍＬの１．６Ｍのヘキサン溶液、２１．６ｍＭ）を一滴ずつ加えた。結果生じたオレンジ色の溶液を還流しながら１時間加熱して、次にＤＭＦ（４．６ｍＬ、５８．８ｍＭ）を一度に加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて、その混合物を次に酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて水（１００ｍＬ）及び鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過並びに減圧濃縮して、オレンジ色の油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル９５：５）による精製によって、黄色い固体である前記見出しの化合物（１．５７ｇ、４６％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）９．８３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０９-７．０２（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）を得た。
【０５４０】
ｃ）（１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）メチルアミン
１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１．５７ｇ，９．０６ｍ
Ｍ）に、２Ｍメチルアミンのメタノール（３０ｍＬ）溶液を加え、その結果生じた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を減圧濃縮し、その残留物をエタノール（３０ｍＬ）に吸収させた。溶液を０℃まで冷却して、ＮａＢＨ4（０．３４ｇ，９．１ｍＭ）を一度に加えた。この混合物を一晩撹拌した。さらにＮａＢＨ4（０．１８ｇ，４．５ｍＭ）を加えて、再び混合物を一晩撹拌した。この混合物を減圧濃縮し、その残留物を１ＭＮａＯＨ（２００ｍＬ）に混合した。この混合物をジエチルエーテル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過並びに減圧濃縮して、淡黄色の油である前記見出しの化合物（１．６０ｇ、９４％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３-６．８７（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）を得た。
【０５４１】
調製法７３
（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）メチルアミンの調製
ａ）５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒド
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン（４．８３ｇ、２９．１ｍＭ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、−３０℃で窒素下、ｎ−ブチルリチウム（２０．０ｍＬの１．６Ｍのヘキサン溶液、３２．０ｍＭ）を一滴ずつ加えた。結果生じたオレンジ色の溶液を１時間撹拌して、次にＤＭＦ（３．４ｍＬ、４３．７ｍＭ）を一度に加えた。この溶液をゆっくりと室温まで戻し、一晩撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて、その混合物を酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて水（１００ｍＬ）及び鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過並びに減圧濃縮して、黄色い固体である前記見出しの化合物（５．５５ｇ、９７％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１０．３２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１-７．２４（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）を得た。
【０５４２】
ｂ）（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）メチルアミン
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒド（５．４３ｇ、２８．０ｍＭ）に、２Ｍメチルアミンのメタノール（９４ｍＬ）溶液を加え、その結果生じた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を減圧濃縮し、その残留物をエタノール（９０ｍＬ）に吸収させた。溶液を０℃まで冷却して、ＮａＢＨ4（１．０６ｇ、２８．０ｍＭ）を一度に加えた。混合物を４時間撹拌した後でＮａＢＨ4（０．５４ｇ，１４．０ｍＭ）を加えて、混合物を一晩撹拌した。この混合物を減圧濃縮し、その残留物を１ＭＮａＯＨ（２００ｍＬ）に混合した。混合物をジエチルエーテル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過並びに減圧濃縮して、淡黄色の油である前記見出しの化合物（５．２６ｇ、９０％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９-７．０４（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）を得た。
【０５４３】
調製法７４
（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）メチルアミンの調製
ａ）５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒド
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン（４．９８ｇ、２７．３ｍＭ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、−４０℃で、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍのヘキサン溶液を１８．７ｍＬ、３０．０ｍＭ）を一滴ずつ加えた。結果生じた黄色の溶液を１時間撹拌し
て、次にＤＭＦ（６．３ｍＬ、８１．９ｍＭ）を一度に加えた。この溶液をゆっくりと室温まで戻し、一晩撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて、その混合物を酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて水（１００ｍＬ）及び鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過並びに減圧濃縮して、黄色い固体である前記見出しの化合物（６．６２ｇ、８９％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１０．３２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）を得た。
【０５４４】
ｂ）（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）メチルアミン
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒド（５．１０ｇ、２４．２ｍＭ）に、２Ｍメチルアミンのメタノール（８１ｍＬ）溶液を加え、その結果生じた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を減圧濃縮し、その残留物をエタノール（８１ｍＬ）に吸収させた。この溶液を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ4（１．３７ｇ、３６．３ｍＭ）を一度に加えて、一晩撹拌し続けた。この混合物を減圧濃縮し、その残留物を１ＭＮａＯＨ（２００ｍＬ）に混合した。この混合物をジエチルエーテル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過並びに減圧濃縮して、真空下で結晶化する淡黄色の油である前記見出しの化合物（４．８３ｇ、８８％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．６９−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）を得た。
【０５４５】
調製法７５
（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）メチルアミンの調製
ａ）３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンズアルデヒド
２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、６５．６ｍＭ）、１−ブロモプロパン（６０ｍＬ、６５７ｍＭ）及びＫ2ＣＯ3（１１．３ｇ、８２．１ｍＭ）のＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）懸濁液を還流しながら１２時間加熱した。この混合物を周囲温度まで戻して、溶液を濾過した。濾液を濃縮して、薄黄色の油である前記見出しの化合物（１２．９ｇ、定量的収率）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１９５（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０５４６】
ｂ）（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）メチルアミン
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドを３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンズアルデヒドに置換する以外は、調製法６７の方法に従って、薄黄色の油である前記見出しの化合物（１３．２ｇ、９６％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２１０（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０５４７】
調製法７６
（２−イソプロピル−３−メトキシ−ベンジル）メチルアミンの調製
ａ）２−イソプロピル−３−メトキシ−ベンズアルデヒド
１−ブロモプロパンを２−ヨードプロパンに置換する以外は、調製法７５（ａ）の方法に従って、薄黄色の油である前記見出しの化合物（６．３５ｇ、定量可）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１０．５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６-７．０８（ｍ，２Ｈ），４．６３（ａｐｐｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）を得た。
【０５４８】
ｂ）（２−イソプロピル−３−メトキシ−ベンジル）メチルアミン
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドを２−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒドに置換する以外は、調製法６７の方法に従って、黄色の油である前記
見出しの化合物（６．３９ｇ、９３％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２１０（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０５４９】
調製法７７
（２−エトキシ−３−メチル−ベンジル）メチルアミンの調製
ａ）２−エトキシ−３−メチル−ベンズアルデヒド
２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒドを２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアルデヒドに、並びに１−ブロモプロパンをヨードエタンに置換する以外は、調製法７５（ａ）の方法に従って、褐色の油である前記見出しの化合物（１０．８ｇ、９９％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１０．４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６-７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）を調製した。
【０５５０】
ｂ）（２−エトキシ−３−メチル−ベンジル）メチルアミン
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドを２−エトキシ−３−メチル−ベンズアルデヒドに置換する以外は、調製法６７の方法に従って、黄色の油である前記見出しの化合物（１１．２ｇ、９５％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１８０（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０５５１】
調製法７８
メチル−ナフタレン−２イル−メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドをナフタレン−２−カルバルデヒドに置換する以外は、調製法６７の方法に従って、透明な油である前記見出しの化合物（２．００ｇ、９１％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．８４-７．８０（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４７-７．４４（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）を調製した。
【０５５２】
調製法７９
メチル−ナフタレン−１イル−メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドをナフタレン−１−カルバルデヒドに置換する以外は、調製法６７に従って、オレンジ色の油である前記見出しの化合物（２．４４ｇ、９１％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４-７．４０（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）を調製した。
【０５５３】
調製法８０
（４−メタンスルホニル−ベンジル）メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドを４−メタンスルホニル−ベンズアルデヒドに置換する以外は、調製法６７の方法に従って、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（１．３５ｇ、６３％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２００（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０５５４】
調製法８１
メチル−キノリン−５−イル−メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドをキノリン−５−カルバルデヒドに置換する以外は、調製法６７に従って、オレンジ色の固体である前記見出しの化合物（１．２１ｇ、８４％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）８．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７-７．５１（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）を調製した。
【０５５５】
調製法８２
（２，３−ジメチルベンジル）メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドを２，３−ジメチルベンズアルデヒドに置換する以外は、調製法６７の方法に従って、黄色の油である前記見出しの化合物（１．６９ｇ、７２％）：７．０９-７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０１-６．９９（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）を調製した。
【０５５６】
調製法８３
（２，４，５−トリメトキシ−ベンジル）メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドを２，４，５−トリメトキシ−ベンズアルデヒドに置換する以外は、調製法６７の方法に従って、薄黄色の油である前記見出しの化合物（１．９０ｇ、８８％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）を調製した。
【０５５７】
調製法８４
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドをベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒドに置換する以外は、調製法６７の方法に従って、黄色の油である前記見出しの化合物（３．２３ｇ、９７％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）６．８８-６．７５（ｍ，３Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）を調製した。
【０５５８】
調製法８５
ベンゾ［１，３］ジオキソール４−イルメチル−メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドをベンゾ［１，３］ジオキソール４−カルバルデヒドに置換する以外は、調製法６７の方法に従って、黄色の油である前記見出しの化合物（１．７９ｇ、８１％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）６．８４-６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７９-６．７７（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）を調製した。
【０５５９】
調製法８６
（４−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドを４−エトキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒドに置換する以外は、調製法６７の方法に従って、黄色の油である前記見出しの化合物（１．９３ｇ、８９％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）６．９０-６．７６（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），１．３３-１．２９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）を調製した。
【０５６０】
調製法８７
（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドを２−エトキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒドに置換する以外は、調製法６７の方法に従って、黄色の油である前記見出しの化合物（２．０３ｇ、９３％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）６．９９-６．８８（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）を調製した。
【０５６１】
調製法８８
（３，４−ジメチル−ベンジル）メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドを３，４−ジメチル−ベンズアルデヒドに置換する以外は、調製法６７の方法に従って、黄色の油である前記見出しの化合物（１．９６ｇ、８９％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）６．９２-６．８０（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）を調製した。
【０５６２】
調製法８９
（２，４，５−トリメチル−ベンジル）メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドを２，４，５−トリメチル−ベンズアルデヒドに置換する以外は、調製法６７の方法に従って、黄色の油である前記見出しの化合物（１．４８ｇ、６７％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）７．００（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）を調製した。
【０５６３】
調製法９０
メチル−キノリン−３−イル−メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドをキノリン−３−カルバルデヒドに置換する以外は、調製法６７の方法に従って、黄色の油である前記見出しの化合物（１．７３ｇ、７３％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）９．２９（ｓ，１Ｈ），８．６０-８．５８（ｓ，２Ｈ），８．０９-８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８５-７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６９-７．６４（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ）を調製した。
【０５６４】
調製法９１
（３，４−ジメトキシ−ベンジル）メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドを３，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒドに置換する以外は、調製法６７の方法に従って、薄黄色の油である前記見出しの化合物（２．１０ｇ、９６％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）６．９２-６．８０（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，６Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）を調製した。
【０５６５】
調製法９２
（３，４−ジメチル−チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−イルメチル）メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドを３，４−ジメチル−チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒドに置換する以外は、調製法６７の方法に従って、黄色の油である前記見出しの化合物（３．１３ｇ、９７％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）７．０７（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）を調製した。
【０５６６】
調製法９３
ベンゾフラン−２イルメチル−メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドをベンゾフラン−２−カルバルデヒドに置換する以外は、調製法６７の方法に従って、オレンジ色の油である前記見出しの化合
物（４．９８ｇ、９２％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）７．５８-７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２４-７．１９（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）を調製した。
【０５６７】
調製法９４
メチル−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）アミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドを２−メチル−ナフタレン−１−カルバルデヒドに置換する以外は、調製法６７の方法に従って、黄色の油である前記見出しの化合物（１．７２ｇ、７９％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０-７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）を調製した。
【０５６８】
調製法９５
ビフェニル−３−イルメチル−メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドをビフェニル−３−カルバルデヒドに置換する以外は、調製法６７の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（０．７８ｇ、７６％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）７．６６-７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４８-７．２８（ｍ，７Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）を調製した。
【０５６９】
調製法９６
（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドを２−エトキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒドに置換する以外は、調製法６７の方法に従って、黄〜オレンジ色の油である前記見出しの化合物（２．０２ｇ、９４％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５-７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７４-７．３３（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）を調製した。
【０５７０】
調製法９７
（２，３，４−トリメトキシ−ベンジル）メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドを２，３，４−トリメトキシ−ベンズアルデヒドに置換する以外は、調製法６７の方法に従って、薄黄色の油である前記見出しの化合物（２．１７ｇ、定量的収率）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）を調製した。
【０５７１】
調製法９８
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）メチルアミン
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドを２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒドに置換する以外は、調製法６７の方法に従って、淡黄色の油である前記見出しの化合物（１．２８ｇ、５９％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）６．７８-６．７３（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｓ，４Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）を調製した。
【０５７２】
調製法９９
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルメチル）メチルアミンの調
製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドを２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルバルデヒドに置換する以外は、調製法６７の方法に従って、黄色の油である前記見出しの化合物（１．９７ｇ、９１％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）６．８５-６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７７-６．７０（ｍ，２Ｈ），４．２５-４．２０（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）を調製した。
【０５７３】
調製法１００
（４，５−ジメチル−ナフタレン−１−イルメチル）メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドを４，５−ジメチル−ナフタレン−１−カルバルデヒドに置換する以外は、調製法６７の方法に従って、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（０．８８ｇ、８８％）：1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）８．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３-７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｔｗｏｓ，６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）を調製した。
【０５７４】
調製法１０１
（２，３−ジエトキシ−ベンジル）メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドを２，３−ジエトキシ−ベンズアルデヒドに置換する以外は、調製法６７の方法に従って、黄色の油である前記見出しの化合物（１．８１ｇ、８４％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）６．９６-６．８３（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）を調製した。
【０５７５】
調製法１０２
（３−エトキシ−２−メトキシ−ベンジル）メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドを３−エトキシ−２−メトキシ−ベンズアルデヒドに置換する以外は、調製法６７の方法に従って、黄色の油である前記見出しの化合物（１．６０ｇ、７４％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）６．９５-６．８８（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）を調製した。
【０５７６】
調製法１０３
メチル−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドを３−メチル−ベンゾフラン−２−カルバルデヒドに置換する以外は、調製法６７の方法に従って、黄色の油である前記見出しの化合物（２．０５ｇ、定量的収率）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）７．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５-７．２１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｂｒｓ，１Ｈ）を調製した。
【０５７７】
調製法１０４
（３−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドを３−クロロ−２−メトキシ−ベンズアルデヒドに置換する以外は、調製法６７の方法に従って、黄色の油である前記見出しの
化合物（１．１５ｇ、５５％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）７．３７-７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｂｒｓ，１Ｈ）を調製した。
【０５７８】
調製法１０５
（３−クロロ−２−エトキシ−ベンジル）メチルアミンの調製
ａ）３−クロロ−２−エトキシ−ベンズアルデヒド
ヨードエタン（１．５４ｍＬ、１９．２ｍＭ）を３−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（２．０１ｇ、１２．８ｍＭ）及びＫ2ＣＯ3（３．９０ｇ、２８．２ｍＭ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）撹拌溶液に加えた。この混合物を５０℃まで加熱して、２．５時間撹拌した。加熱を停止して、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応を水（７０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて鹹水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過並びに濃縮して、黄色の油である前記見出しの化合物（２．１６ｇ、９１％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．２７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）を得た。
【０５７９】
ｂ）（３−クロロ−２−エトキシ−ベンジル）メチルアミン
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドを３−クロロ−２−エトキシ−ベンズアルデヒドに置換する以外は、調製法６７の方法に従って、黄色の油である前記見出しの化合物（１．３６ｇ、５８％）：1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）７．３６-７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１４-７．０８（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）を調製した。
【０５８０】
調製法１０６
メチル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル−アミンの調製
ａ）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒド
チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（５００ｍｇ、３．７０ｍＭ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をアルゴン下で撹拌して−７８℃に保ちながら、これに１．６Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン（２．５ｍＬ、４．０７ｍＭ）溶液を一滴ずつ加えた。結果生じたワイン赤色の溶液を５分撹拌してから、次にＤＭＦ（５７３・k、７．４ｍＭ）を加えた。冷浴を取り除いてから、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１０％塩酸水溶液で処理して、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でアルカリを作成し、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機分画を合わせて真空濃縮して得た油性の残留物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル：ヘキサン）にかけて、白色の固体である前記見出しの化合物（４１．５％）：1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）艪P０．２０（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６４（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０５８１】
ｂ）メチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−メチルアミン
チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒド（７２０ｍｇ、４．４１ｍＭ）の２．０Ｍメチルアミンのメタノール（２５ｍＬ）溶液を室温で５時間撹拌した。この後、この混合物を乾燥するまで濃縮し、無水メタノール（１０ｍＬ）に溶解してから、０℃まで冷却した。この溶液に、ＮａＢＨ4（１６７ｍｇ、４．４１ｍＭ）を一度に加えた。混合物を室温まで戻して、この温度で一晩撹拌した。混合物を濃縮して、ＣＨ2Ｃｌ2（１０
０ｍＬ）に溶解してから、１．０ＮＮａＯＨ（２０ｍＬ）で処理した。水相をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機分画を合わせて鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させてから濃縮して得られた黄色の残留物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー［（１０％２ＭＮＨ3／ＭｅＯＨ溶液）：ＣＨ2Ｃｌ2］にかけた。白色の固体である前記見出しの化合物：1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）艪X．０１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７９（Ｍ＋Ｈ）+が６３．６％の収率で得られた。
【０５８２】
調製法１０７
（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）メチルアミンの調製
インドール−５−カルバルデヒド（１．０ｇ、６．９ｍＭ）を無水メタノール（１５ｍＬ）に溶解した。メチルアミン（９．９ｍＬの２Ｍメタノール溶液、１９．８ｍＭ）を加えて、反応物を３時間撹拌した。この溶液を黄色の油になるまで濃縮して、次に無水メタノール（２０ｍＬ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（２６２ｍｇ、６．９ｍＭ）を加えて、混合物を一晩撹拌した。水（１ｍＬ）を加えてから溶液を濃縮した。水酸化ナトリウム（５ｍＬ、１Ｎ）を加えて、生成物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥してから、濃縮することによって、褐色の油である前記見出しの化合物（９８０ｍｇ、９１％）：1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）艪W．６０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）を得た。
【０５８３】
調製法１０８
メチル−（１−メチルインドール−５−イルメチル）アミンの調製
ａ）１−メチルインドール−５−カルバルデヒド
インドール−５−カルバルデヒド（１．０ｇ、６．９ｍＭ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（３０３ｍｇの６０％油分散、７．５９ｍＭ）を３回に分けて加えた。この混合物を３０分撹拌した。次にヨウ化メチル（１．９６ｇ、１３．８ｍＭ）を加えて、混合物を一晩撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、溶液を水（３ｘ２０ｍＬ）及び鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮し、オレンジ色の油であるＮ−メチルインドール−５−カルボキシアルデヒド（１．０ｇ、９１％）：1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．８０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）を得た。
【０５８４】
ｂ）メチル−（１−メチルインドール−５−イルメチル）アミン
Ｎ−メチルインドール−５−カルバルデヒド（８００ｍｇ、５．１ｍＭ）を無水メタノール（１５ｍＬ）に溶解した。メチルアミン（７．１５ｍＬの２Ｍメタノール溶液、１５．３ｍＭ）を加えて、反応物を３時間撹拌した。この溶液を黄色の油になるまで濃縮して、次に無水メタノール（１５ｍＬ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（１９４ｍｇ、５．１ｍＭ）を加えて、混合物を一晩撹拌した。水（１ｍＬ）を加えてから溶液がオレンジ色の油になるまで濃縮した。水酸化ナトリウム（５ｍＬ、１Ｎ）を加えて、その生成物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮することによって、オレンジ色の油である前記見出しの化合物（８８５ｍｇ、１００％）：1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）を得た。
【０５８５】
調製法１０９
（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）メチルアミンの調製
インドール−７−カルバルデヒド（５００ｍｇ、３．４ｍＭ）を無水メタノール（１０ｍＬ）に溶解した。メチルアミン（５．１ｍＬの２Ｍメタノール溶液、９．５５ｍＭ）を加えて、反応物を３時間撹拌した。この溶液を黄色の油になるまで濃縮して、次に無水メタノール（１０ｍＬ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（１３１ｍｇ、３．４５ｍＭ）を加えて、混合物を一晩撹拌した。水（１ｍＬ）を加えてから溶液を濃縮した。水酸化ナトリウム（５ｍＬ、１Ｎ）を加えて、インドールを酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮することによって、黄色の油である前記見出しの化合物（４８４ｍｇ、９２％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）を得た。
【０５８６】
調製法１１０
メチル−（１−メチルインドール−７−イルメチル）アミンの調製
インドール−７−カルバルデヒド（５００ｍｇ、３．４５ｍＭ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１５２ｍｇの６０％油分散、３．８ｍＭ）を加えた。この混合物を３０分撹拌した。次にヨウ化メチル（０．９８ｇ、６．９ｍＭ）を加えて、混合物を２時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、溶液を水（３ｘ２０ｍＬ）及び鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥してから濃縮し、褐色の油であるＮ−メチルインドール−７−カルボキシアルデヒドを得、これをさらなる精製を加えることなく使用した。
【０５８７】
粗油を無水エタノール（１０ｍＬ）に溶解した。メチルアミン（５．１ｍＬの２Ｍメタノール溶液、９．５５ｍＭ）を加えて、混合物を３時間撹拌した。この溶液を黄色の油になるまで濃縮して、次に無水メタノール（１０ｍＬ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（１３１ｍｇ、３．４５ｍＭ）を加えて、混合物を一晩撹拌した。水（１ｍＬ）を加えてから溶液がオレンジ色の油になるまで濃縮した。水酸化ナトリウム（５ｍＬ、１Ｎ）を加えて、その生成物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮することによって、褐色の油である前記見出しの化合物（４００ｍｇ、６８％）：1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−６．９４（ｍ，３Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）を得た。
【０５８８】
調製法１１１
（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）メチルアミンの調製
ａ）（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル
インドール−６−カルボン酸（１．０ｇ、６．２ｍＭ）をアルゴン下無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。水素化アルミニウムリチウム（４９４ｍｇ、１３ｍＭ）を何回かに分けて加えて、混合物を一晩撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を注意深く加えてから次にメタノール（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）を加えた。この混合物を３０分撹拌して、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。この溶液を濃縮して、酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、鹹水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥してから濃縮することによって、褐色の油である前記見出しの化合物（８８０ｍｇ、９６％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．５１−６．４９（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ）を得た。
【０５８９】
ｂ）１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒド
デス−マーチン・ペルヨージナン（１．５３ｇ、２．６ｍＭ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解した。インドール−６−イル−メタノール（５００ｍｇ、３．４ｍＭ）の塩化メチレン溶液（１２ｍＬ）を加えて、その混合物を１時間撹拌した。水酸化ナトリウム（
５ｍＬ、１Ｎ）を加えて、反応物を１５分撹拌した。有機相を分離し、水（５ｍＬ）、鹹水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮することによって、褐色の固体である前記見出しの化合物（２７５ｍｇ、５６％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．７（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．５（ｍ，１Ｈ）を得た。
【０５９０】
ｃ）（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）メチルアミン
インドール−６−カルバルデヒド（９０ｍｇ、０．６２ｍＭ）を無水メタノール（３ｍＬ）に溶解した。メチルアミン（０．９５ｍＬの２Ｍメタノール溶液、１．８６ｍＭ）を加えて、反応物を３時間撹拌した。この溶液を黄色の油になるまで濃縮して、次に無水メタノール（３ｍＬ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ、０．６２ｍＭ）を加えて、混合物を一晩撹拌した。水（１ｍＬ）を加えてから溶液を濃縮した。水酸化ナトリウム（２ｍＬ、１Ｎ）を加えて、インドールを酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮することによって、黄色の油である前記見出しの化合物（９８ｍｇ、１００％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）９．０２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）を得た。
【０５９１】
調製法１１２
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール３−イルメチル）アクリルアミドの調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩をアクリル酸に置換し、並びにメチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アミンに置換する以外は、実施例１（ａ）の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（１．５１ｇ、５８％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）７．７１-７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３４-７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１５-６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８０-６．５３（ｍ，１Ｈ），６．４５-６．３５（ｓ，１Ｈ），５．７２-５．６７（ｍ，１Ｈ），４．８０-４．７５（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．０５-２．９９（ｍ，３Ｈ）を調製した。
【０５９２】
調製法１１３
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン２−イルメチル）アクリルアミドの調製
メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミン（１．９５ｇ、１１．４ｍＭ）のＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）溶液を塩化アクリロイル（１．２ｍＬ、１４ｍＭ）とトリエチルアミン（３．２ｍＬ、２２ｍＭ）で処理した。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で希釈した。この溶液を水及び鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過及び減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０：６０）を用いる精製によって、淡黄色の固体である前記見出しの化合物（２．１０ｇ、７５％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２４６（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０５９３】
調製法１１４
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸の調製
ａ）［２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル］メチルアミノ］酢酸エチルエステル
５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミン臭化水素酸塩（１．９８ｇ、５．７１ｍＭ）及びサルコシンエチルエステル塩酸塩（０．９０ｇ、５．８６ｍＭ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（２．６ｍＬ、１８．５ｍＭ）で処理した。窒素下室温で２時間撹拌後、濁った混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて水（３ｘ５０ｍＬ）及び鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過してから溶媒を真空下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９８：２）を用いる精製によって、白色固体である前記見出しの化合物（１．３７ｇ、７９％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３０２（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０５９４】
ｂ）７−ブロモ−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１．４］ジアゼピン−２−オン
［２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル］メチルアミノ｝酢酸エチルエステル（１．３７ｇ、４．５３ｍＭ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液をＮａＨ（０．１８ｇ，４．５ｍＭ）で処理した。窒素下室温で２時間撹拌後、この混合物を一晩冷凍庫内に保存した。混合物を室温に戻し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて水（２ｘ５０ｍＬ）及び鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過してから溶媒を真空下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル９８：２）を用いる精製によって、白色の固体である前記見出しの化合物（０．８８ｇ、７６％）：ｓｏｌｉｄ1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２５６（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０５９５】
ｃ）（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７−ブロモ−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（０．６３ｇ、２．５ｍＭ）のプロピオニトリル（１０ｍＬ）溶液とＤＭＦ（３ｍＬ）の懸濁液をアルゴン下２５分脱酸素化した。混合物をアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｍＬ，１０ｍＭ）と（ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮ（０．９ｍＬ，５ｍＭ）で処理し、アルゴン下１０分脱酸素化した。Ｐｄ（ＯＡｃ）2（５６ｍｇ、０．２５ｍＭ）とＰ（ｏ−ｔｏｌ）3（１５０ｍｇ、０．４９ｍＭ）を同時に加え、混合物に３回目の脱酸素化を５分行った。混合物を還流しながら１８時間加熱し、次に冷却させた。結果生じた沈殿を濾過によって分離し、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解して、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、この溶媒を真空中除去して、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（０．６０ｇ、８０％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３０４（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０５９６】
ｄ）（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル（０．５９ｇ、１．９ｍＭ）のＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）懸濁液をＴＦＡ（７ｍＬ）で処理した。窒素下室温で４５分撹拌後、透明の黄褐色溶液を真空濃縮した。結果生じた油を無水塩酸／ジオキサン（１０ｍＬ，４．０Ｍ）溶液で処理して、油が微細なオフホワイト色の固体に変わるまで超音波処理した。窒素下２０分撹拌後、固体を濾過によって分離し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、そして数時間真空乾燥することによって、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（０．７７ｇ、定量的収率）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．２７（ｂｓ，１Ｈ），１１．２８（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２４８（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０５９７】
調製法１１５
（Ｅ）−３−（４−エトキシカルボニルメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩の調製
ａ）［（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）エトキシカルボニルメチル−アミノ］酢酸エチルエステル
５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミン臭化水素酸塩（１２．０ｇ、３４．６ｍＭ）とイミノ二酢酸ジエチル（７．０ｍＬ、３９．１ｍＭ）のＣＨ3ＣＮ（３５０ｍＬ）懸濁液を、トリエチルアミン（１０．７ｍＬ、７６．１ｍＭ）で処理した。窒素下室温で４時間撹拌後、溶媒を真空下で除去した。結果生じた黄色のスラリーを水（４００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で分別し、水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過してから溶媒を真空下除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９９：１）を用いる精製によって、薄茶褐色の油である前記見出しの化合物（６．５５ｇ、５１％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７４（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０５９８】
ｂ）（７−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１．４］ジアゼピン−４−イル）酢酸エチルエステル
［（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）エトキシカルボニルメチル−アミノ］酢酸エチルエステル（６．５２ｇ、１７．４ｍＭ）のＤＭＳＯ（１７０ｍＬ）溶液をＮａＨ（０．７０ｇ、１７．５ｍＭ）で処理した。室温で一晩撹拌後、混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて水（３ｘ１００ｍＬ）及び鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過してから、溶媒を真空下で除去して、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（６．１８ｇ、定量的収率）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２８（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０５９９】
ｃ）（Ｅ）−３−（４−エトキシカルボニルメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（７−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）酢酸エチルエステル（６．１８ｇ、１７．４ｍＭ）のプロピオニトリル（７０ｍＬ）溶液とＤＭＦ（１７ｍＬ）の懸濁液をアルゴン下３０分脱酸素化した。混合物をアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．２ｍＬ、６９．６ｍＭ）と（ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮ（６．４ｍＬ、３７ｍＭ）で処理し、次にアルゴン下１０分脱酸素化した。Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．３９ｇ、１．７ｍＭ）とＰ（ｏ−ｔｏｌ）3（１．０６ｍｇ、３．４８ｍＭ）を同時に加え、混合物に３回目の脱酸素化を５分行った。還流しながら１４時間加熱後、混合物を冷却させてから真空濃縮した。結果生じた残留物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。オレンジ色の濾過液を真空濃縮した。結果生じた残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて水（２ｘ１００ｍＬ）及び鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過してから溶媒を真空下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９７：３）を行った後さらにフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９９：１）を行う精製によって、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（２．５５ｇ、３９％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７６（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６００】
ｄ）（Ｅ）−３−（４−エトキシカルボニルメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩
（Ｅ）−３−（４−エトキシカルボニルメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１４ｇ、３．０４ｍＭ）のＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）懸濁液をＴＦＡ（８ｍＬ）で処理した。窒素下室温で４５分撹拌後、透明の黄褐色溶液を真空濃縮した。結果生じた油を無水塩酸のジオキサン（１０ｍＬ，４．０Ｍ）溶液で処理して、油が微細なオフホワイト色の固体に変わるまで超音波処理した。結果生じた混合物をＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈して、窒素下２０分撹拌した。濾過して固体を分離して、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、５０℃で一晩真空乾燥することによって、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（１．０５ｇ、８８％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．５７（ｓ，１Ｈ），８．５６-８．５５（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４-４．０５（ｍ，３Ｈ），３．６２-３．５６（ｍ，６Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２０（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６０１】
調製法１１６
（Ｒ）−（Ｅ）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリル酸塩酸塩の調製
ａ）（Ｒ）−１−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミン臭化水素酸塩（８．００ｇ、２３．１ｍＭ）とＤ−プロリンメチルエステル塩酸塩（４．５３ｇ、２７．４ｍＭ）のＣＨ3ＣＮ（１００ｍＬ）懸濁液を、トリエチルアミン（１０．４ｍＬ、７４．０ｍＭ）のＣＨ3ＣＮ（１００ｍＬ）溶液で処理した。室温で５時間撹拌後、濁った混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過してから溶媒を真空下除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９９：１〜９８：２）を用いる精製によって、無色の油である前記見出しの化合物（６．５５ｇ、９０％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３１４（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
ｂ）（Ｒ）−６−ブロモ−１，２，３，４，９，１０ａ−ヘキサヒドロ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン
【０６０２】
（Ｒ）−１−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６．５２ｇ、２０．８ｍＭ）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）溶液をＮａＨ（６０％鉱油分散、０．８３ｇ、２０．７ｍＭ）で処理した。室温で３時間撹拌後、この混合物を冷凍庫内に３日間保存した。混合物を室温に戻し、水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて水（３ｘ１００ｍＬ）及び鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過してから溶媒を真空下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯ
Ｈ、９９：１）を用いる精製によって、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（３．９４ｇ、６７％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２８２（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６０３】
ｃ）Ｒ）−（Ｅ）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−６−ブロモ−１，２，３，４，９，１０ａ−ヘキサヒドロ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン（３．９１ｇ、１３．８ｍＭ）のプロピオニトリル（８０ｍＬ）溶液とＤＭＦ（２０ｍＬ）の懸濁液をアルゴン下２５分脱酸素化した。混合物をアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．１ｍＬ、５５ｍＭ）と（ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮ（５．１ｍＬ、２９ｍＭ）で処理し、アルゴン下１５分脱酸素化した。Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．３１ｇ、１．４ｍＭ）とＰ（ｏ−ｔｏｌ）3（０．８４ｍｇ、２．８ｍＭ）を同時に加え、混合物に３回目の脱酸素化を１０分行った。混合物を還流しながら一晩加熱し、次に冷却させた。結果生じた沈殿を濾過によって分離し、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解して、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、この溶媒を真空中除去して、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（２．５３ｇ、５６％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３３０（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６０４】
ｄ）（Ｒ）−（Ｅ）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリル酸塩酸塩
（Ｒ）−（Ｅ）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５３ｇ，７．６８ｍＭ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）溶液をＴＦＡ（１５ｍＬ）で処理した。窒素下室温で４５分撹拌後、透明の黄褐色溶液を真空濃縮した。結果生じた油を無水塩酸（３０ｍＬの４．０Ｍジオキサン溶液、１２０ｍＭ）で処理した。結果生じた混合物を１０分超音波処理し、窒素下２０分撹拌して、Ｅｔ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、２０分超音波処理してさらに２０分撹拌した。濾過によって固体を分離して、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、５０℃で一晩真空乾燥することによって、オフホワイト色である前記見出しの化合物（２．６６ｇ、定量的収率）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２７４（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６０５】
調製法１１７
（Ｓ）−（Ｅ）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリル酸塩酸塩の調製
ａ）（Ｓ）−１−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミン臭化水素酸塩（６．００ｇ、１７．３ｍＭ）及びＬ−プロリンメチルエステル塩酸塩（２．８８ｇ、１７．４ｍＭ）のＤＭＦ（１２５ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（７．８ｍＬ、５５．５ｍＭ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液で処理した。窒素下室温で３時間撹拌後、濁った混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて水（２ｘ１００ｍＬ）及び鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過してから溶媒を真空下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９９：１〜９８：２）を用いる精製によって、淡黄色の油である前記見出しの化合物（３．６６ｇ、６７％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３１４（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６０６】
ｂ）（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４，９，１０ａ−ヘキサヒドロ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン
（Ｓ）−１−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３．６６ｇ、１１．６ｍＭ）のＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）溶液をＮａＨ（６０％鉱油分散、０．４７ｇ、１１．７ｍＭ）で処理した。室温で４時間撹拌後、混合物を水（２５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて水（４ｘ１００ｍＬ）及び鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過してから溶媒を真空下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９９：１）を用いる精製によって、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（２．７５ｇ、８４％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２８２（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６０７】
ｃ）（Ｓ）−（Ｅ）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４，９，１０ａ−ヘキサヒドロ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン（１．４６ｇ、５．１７ｍＭ）のプロピオニトリル（４０ｍＬ）溶液とＤＭＦ（１０ｍＬ）の懸濁液をアルゴン下３０分脱酸素化した。混合物をアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｍＬ、２０ｍＭ）及び（ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮ（１．９ｍＬ、１１ｍＭ）で処理してから、アルゴン下で１０分脱酸素化した。Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．１２ｇ、０．５３ｍＭ）とＰ（ｏ−ｔｏｌ）3（０．３４ｍｇ、１．１２ｍＭ）を同時に加え、混合物に３回目の脱酸素化を５分行った。混合物を還流しながら一晩加熱し、次に冷却させた。結果生じた沈殿を濾過によって分離し、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解して、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、この溶媒を真空中除去して、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（０．６８ｇ、４０％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３３０（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６０８】
ｄ）（Ｓ）−（Ｅ）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリル酸塩酸塩
（Ｓ）−（Ｅ）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６５ｇ、１．９７ｍＭ）のＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）溶液をＴＦＡ（７ｍＬ）で処理した。室温で３０分撹拌後、透明の黄褐色溶液を真空濃縮した。結果生じた油を無水ジオキサン（２０ｍＬの４．０Ｍジオキサン溶液、８０ｍＭ）で処理した。結果生じた混合物を５分超音波処理し、窒素下５分撹拌し、Ｅｔ2Ｏで希釈した。濾過して固体を分離し、Ｅｔ2Ｏに懸濁して、乾燥するまで濃縮してから、一晩真空乾燥して、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（０．６０ｇ、８８％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２７４（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６０９】
調製法１１８
（Ｅ）−３−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩の調製
ａ）（４−メトキシ−ベンジルアミノ）酢酸エチルエステル
グリシンエチルエステル塩酸塩（１０．０ｇ、７１．６ｍＭ）及びＮａＢＨ3ＣＮ（５．００ｇ、７９．６ｍＭ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）懸濁液を、ｐ−アニスアルデヒド（１１．０ｍＬ、９０．４ｍＭ）を一滴ずつ１５分にわたって加えて処理した。室温で一晩撹拌後、溶媒を真空下で除去した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３００ｍＬ）で分別した。水相はＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９０：１０〜５０：５０）を用いる精製によって、無色の液体である前記見出しの化合物（７．７７ｇ、４９％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２２４（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６１０】
ｂ）［（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−（４−メトキシ−ベンジル）アミノ］酢酸エチルエステル
５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミン臭化水素酸塩（１１．９ｇ、３４．３ｍＭ）及び（４−メトキシ−ベンジルアミノ）酢酸エチルエステル（７．７０ｇ、３４．５ｍＭ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（１０．０ｍＬ、７１．２ｍＭ）で処理した。室温で一晩撹拌後、濁った混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて水（３ｘ１００ｍＬ）及び鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過してから、溶媒を真空下で除去して、黄色のシロップである前記見出しの化合物（１３．０ｇ、９３％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０８（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６１１】
ｃ）７−ブロモ−４−（４−メトキシ−ベンジル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
［（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−（４−メトキシ−ベンジル）アミノ］酢酸エチルエステル（１３．０ｇ、３１．９ｍＭ）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）溶液をＮａＨ（６０％鉱油分散、１．３０ｇ、３２．５ｍＭ）で処理した。室温で一晩撹拌後、混合物を水（５００ｍＬ）で希釈して沈殿を形成した。固体を濾過によって分離し、水で洗浄してから、５０℃で６．５時間真空乾燥して、茶褐色の粉末である前記見出しの化合物（７．１６ｇ、６２％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６２（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６１２】
ｄ）（Ｅ）−３−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７−ブロモ−４−（４−メトキシ−ベンジル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（５．００ｇ、１３．８ｍＭ）のプロピオニトリル（８０ｍＬ）溶液とＤＭＦ（２０ｍＬ）の懸濁液をアルゴン下２５分脱酸素化した。混合物をアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．１ｍＬ、５５ｍＭ）と（ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮ（５．１ｍＬ、２９ｍＭ）で処理し、アルゴン下１５分脱酸素化した。Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．３２ｇ、１．４３ｍＭ）とＰ（ｏ−ｔｏｌ）3（０．８５ｇ、２．７９ｍＭ）を同時に加え、混合物に３回目の脱酸素化を５分行った。混合物を還流しながら一晩加熱し、次に冷却させた。結果生じた沈殿を濾過によって分離した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９９：１）を用いる精製によって、白色固体である前記見出しの化合物（３．５４ｇ、６３％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１０（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６１３】
ｅ）（Ｅ）−３−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩
（Ｅ）−３−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５４ｇ、８．６５ｍＭ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）懸濁液をＴＦＡ（２０ｍＬ）で処理した。窒素下室温で２５分撹拌後、透明の黄褐色溶液を真空濃縮した。結果生じた残留物を無水塩酸（４０ｍＬの４．０Ｍジオキサン溶液、１６０ｍＭ）で処理してから１５分超音波処理した。濾過して固体を分離して、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、５０℃で３日間真空乾燥することによって、白色の固体である前記見出しの化合物（３．４０ｇ、９２％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．３２（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６６-７．５８（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４１-４．２７（ｍ，５Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３５４（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６１４】
調製法１１９
（Ｅ）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩の調製
ａ）［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）アミノ］酢酸メチルエステル
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシンメチルエステル（９．４ｍＬ、６３．６ｍＭ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、ＮａＨ（６０％鉱油分散、２．８５ｇ、７１．２ｍＭ）で処理した。窒素下０℃で３０分撹拌した後、次に室温で３０分撹拌し、混合物を氷浴で冷却してから４−（２−クロロエチル）モルホリン（１０．５ｇ、７０ｍＭ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液で処理した。０℃で３０分撹拌した後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（６００ｍＬ）で希釈して、次にＥｔＯＡｃ（５ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて水（４ｘ１００ｍＬ）及び鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過してから溶媒を真空下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９８：２）を用いる精製によって、無色の油である前記見出しの化合物（０．７９ｇ、４％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３０３（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６１５】
ｂ）（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）酢酸メチルエステル
［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）アミノ］酢酸メチルエステル（０．７９ｇ、２．６１ｍＭ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液をＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理した。室温で一時間撹拌後、溶液を真空濃縮した。この油をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に溶解し、結果生じた溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過してから溶媒を真空下で除去することによって、黄色の油である前記見出しの化合物（０．４０ｇ、７６％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）３．６９-３．７４（ｍ，７Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．６９-２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４５-２．５２（ｍ，６Ｈ），１．８４（ｓ，１Ｈ）を得た。
【０６１６】
ｃ）［（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−（２−モルホリン−４−イル−エチル）アミノ］酢酸エチルエステル
（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）酢酸メチルエステル（０．４０ｇ、２．０ｍＭ）とトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．１１ｍＭ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミン臭化水素酸塩（０．７０ｇ、２．０ｍＭ）で処理した。室温で７時間撹拌後、濁った混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて水（３ｘ５０ｍＬ）及び鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過してから溶媒を真空下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９８：２〜９６：４）を用いる精製によって、無色の油である前記見出しの化合物（０．４６ｇ、６０％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８７（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６１７】
ｄ）７−ブロモ−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
［（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−（２−モルホリン−４−イル−エチル）アミノ］酢酸エチルエステル（０．３４ｇ、０．８８ｍＭ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液をＮａＨ（６０％鉱油分散、３５ｍｇ、０．８８ｍＭ）で処理した。室温で一晩撹拌後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて水（３ｘ５０ｍＬ）及び鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過してから溶媒を真空下で除去した。結果生じた淡黄色の油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９７：３〜９０：１０）で精製して、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（０．２４ｇ、５７％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３５５（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６１８】
ｅ）（Ｅ）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７−ブロモ−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（０．１８ｇ、０．５２ｍＭ）のプロピオニトリル（４ｍＬ）溶液とＤＭＦ（１ｍＬ）の懸濁液をアルゴン下１５分脱酸素化した。混合物をアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｍＬ、２ｍＭ）と（ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮ（０．２ｍＬ、１ｍＭ）で処理し、アルゴン下１０分脱酸素化した。Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１２ｍｇ、０．０５３ｍＭ）とＰ（ｏ−ｔｏｌ）3（３２ｍｇ、０．１０ｍＭ）を同時に加え、混合物に３回目の脱酸素化を５分行った。混合物を還流しながら一晩加熱し、次に冷却させた。混合物をＥｔ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、結果生じた溶液を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９７：３）による精製によって、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（９２ｍｇ、４４％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）９．５１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．６１-７．４９（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．７０-３．６７（ｍ，４Ｈ），２．７８-２．７４（ｍ，２Ｈ），２．５２-２．４９（ｍ，６Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０３（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６１９】
ｆ）（Ｅ）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリル酸塩酸塩
（Ｅ）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９２ｍｇ、０．２３ｍＭ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）溶液をＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。室温で３０分撹拌後、透明の黄褐色溶液を真空濃縮した。結果生じた油を無水塩酸（４ｍＬの４．０Ｍジオキサン溶液、１６ｍＭ）で処理してから１５分超音波処理した。混合物をＥｔ2Ｏで希釈してから１０分超音波処理した。固体を濾過によって分離し、Ｅｔ2Ｏで洗浄してから、５０℃で４．５時間真空乾燥して、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（０．１０ｇ、９６％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４７（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６２０】
調製法１２０
（Ｅ）−３−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル｝アクリル酸塩酸塩の調製
ａ）［（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）アミノ］酢酸エチルエステル
５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミン臭化水素酸塩（６．００ｇ、１７．３ｍＭ）とグリシンエチルエステル塩酸塩（２．４１ｇ、１７．３ｍＭ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（７．８ｍＬ、５６ｍＭ）で処理した。室温で３．５時間撹拌後、濁った混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて水（３ｘ１００ｍＬ）及び鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過してから溶媒を真空下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９８：２）で精製して、白色固体である前記見出しの化合物（２．８３ｇ、５７％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），１．７３（ｓ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２８８（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６２１】
ｂ）７−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
［（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）アミノ］酢酸エチルエステル（１．７９ｇ、６．２１ｍＭ）のＤＭＳＯ（７０ｍＬ）溶液をＮａＨ（６０％鉱油分散、０．２５ｇ、６．２ｍＭ）で処理した。室温で２７時間撹拌後、混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて水（３ｘ５０ｍＬ）及び鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過してから溶媒を真空下で除去することによって、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（１．０９ｇ、７２％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），１．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２４２（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６２２】
ｃ）（７−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（２．２９ｇ、９．４６ｍＭ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液をブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｍＬ、１２ｍＭ）とトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１ｍＭ）で処理した。室温で一晩撹拌後、混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて水（３ｘ１００ｍＬ）及び鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過してから溶媒を真空下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）を用いる精製によって、白色粉末である前記見出しの化合物（１．６１ｇ、４８％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３５６（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６２３】
ｄ）（７−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）酢酸塩酸塩
７−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６１ｇ、４．５２ｍＭ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）溶液をＴＦＡ（１５ｍＬ）で処理した。室温で一時間撹拌後、溶液を真空濃縮した。結果生じたスラリーを無水塩酸（４．０Ｍを４０ｍＬ）で処理してから１．５時間超音波処理し、Ｅｔ2Ｏで希釈して１時間撹拌した。固体を濾過によって分離し、Ｅｔ2Ｏで洗浄してから、５０℃で一晩真空乾燥して、白色の固体である前記見出しの化合物（１．６６ｇ、９８％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３００（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６２４】
ｅ）７−ブロモ−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
７−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）酢酸塩酸塩（１．６６ｇ、４．４５ｍＭ）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）懸濁液を、（ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮ（３．１ｍＬ、１８ｍＭ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．５４ｍＬ、４．８７ｍＭ）、ＨＯＢｔ（０．６６ｇ、４．８８ｍＭ）、及びＥＤＣ（０．９５ｇ、４．９６ｍＭ）で順次処理した。一晩撹拌後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で希釈し、次に水（１００ｍＬ）で洗浄した。水相をＣＨ2Ｃｌ2（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９７：３〜９５：５）を用いる精製によって、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（１．４２ｇ、８３％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８２（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６２５】
ｆ）（Ｅ）−３−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル｝アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７−ブロモ−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（１．３９ｇ、３．６４ｍＭ）のプロピオニトリル（３２ｍＬ）溶液とＤＭＦ（８ｍＬ）の懸濁液をアルゴン下１５分脱酸素化した。混合物をアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｍＬ、１４ｍＭ）と（ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮ（１．３ｍＬ、７．４ｍＭ）で処理し、次にアルゴン下１０分脱酸素化した。Ｐｄ（ＯＡｃ）2（８３ｍｇ、０．３７ｍＭ）とＰ（ｏ−ｔｏｌ）3（０．２２ｇ、０．７３ｍＭ）を同時に加え、混合物に３回目の脱酸素化を１０分行った。混合物を還流しながら一晩加熱し、次に冷却させた。濾過して結果生じた沈殿を分離し、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。溶液をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、この溶媒を真空中除去して、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（１．１３ｇ、７２％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３０（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６２６】
ｇ）（Ｅ）−３−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル｝アクリル酸塩酸塩
（Ｅ）−３−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル｝アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１２ｇ、２．６１ｍＭ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液をＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理した。室温で３５分撹拌後、溶液を真空濃縮した。結果生じた油を無水塩酸（２０ｍＬの４．０Ｍジオキサン溶液、８０ｍＭ）で処理して、結果生じた混合物を１時間超音波処理した。混合物をＥｔ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈してから１０分超音波処理した。濾過して固体を分離して、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、５０℃で４時間真空乾燥することによって、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（１．７２ｇ、定量可）：1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３-４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９５-３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，４Ｈ），３．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２３-２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７４（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６２７】
調製法１２１
（Ｅ）−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩の調製
ａ）（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）酢酸メチルエステル
４−（３−アミノプロピル）モルホリン（１０．０ｍＬ、６８．４ｍＭ）のＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、グリオキシル酸エチル（〜５０％トルエン溶液、２０．０ｍＬ、９８．０ｍＭ）及びＨＯＡｃ（１２ｍＬ）で処理した。１５分撹拌後、ＮａＢＨ3ＣＮ（４．８１ｇ、７６．５ｍＭ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（５ｘ３００ｍＬ）そしてＣＨ2Ｃｌ2（９ｘ２００ｍＬ）で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2相を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下で除去することによって、無色の油である前記見出しの化合物（７．４４ｇ、４７％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２３１（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６２８】
ｂ）［（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）アミノ］酢酸エチルエステル
５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミン臭化水素酸塩（１１．２ｇ、３２．３ｍＭ）及び（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）酢酸メチルエステル（７．４４ｇ、３２．３ｍＭ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（９．５ｍＬ、６８ｍＭ）で処理した。室温で一晩撹拌後、混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（５ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて水（２ｘ２００ｍＬ）及び鹹水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過してから、溶媒を真空下で除去して、黄色の油である前記見出しの化合物（１１．８ｇ、８７％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１５（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６２９】
ｃ）７−ブロモ−４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
［（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）アミノ］酢酸エチルエステル（１１．８ｇ、２８．３ｍＭ）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）溶液をＮａＨ（６０％鉱油分散、１．１３ｇ、２８．３ｍＭ）で処理した。室温で一晩撹拌後、混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（７ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて水（２ｘ２００ｍＬ）及び鹹水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過してから溶媒を真空下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９７：３〜９６：４）を用いる精製によって、オフホワイト色の粉末である前記見出しの化合物（５．７６ｇ、５５％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６９（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６３０】
ｄ）（Ｅ）−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７−ブロモ−４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（５．７０ｇ、１５．４ｍＭ）のプロピオニトリル（１２０ｍＬ）溶液とＤＭＦ（３０ｍＬ）の懸濁液をアルゴン下１５分脱酸素化した。混合物をアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．０ｍＬ、６１ｍＭ）と（ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮ（５．７ｍＬ、３３ｍＭ）で処理し、アルゴン下１０分脱酸素化した。Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．３５ｇ、１．６ｍＭ）とＰ（ｏ−ｔｏｌ）3（０．９４ｇ、３．１ｍＭ）を同時に加え、混合物に３回目の脱酸素化を５分行った。混合物を還流しながら一晩加熱し、次に冷却させた。反応をＥｔ2Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。有機溶液をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９７：３〜９６：４）を用いる精製によって、黄褐色の固体である前記見出しの化合物（３．４９ｇ、５５％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１７（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６３１】
ｅ）（Ｅ）−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリル酸塩酸塩
（Ｅ）−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２１ｇ、５．３０ｍＭ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）溶液をＴＦＡ（２０ｍＬ）で処理した。室温で３０分撹拌後、溶液を真空濃縮した。結果生じた油を無水塩酸（５０ｍＬの４．０Ｍジオキサン溶液、２００ｍＭ）で処理して、混合物を１．５時間超音波処理した。混合物をＥｔ2Ｏ（２００ｍＬ）で希釈してから１５分超音波処理した。濾過して固体を分離して、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、５０℃で５時間真空乾燥することによって、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（３．０８ｇ、定量的収率）：1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１５．９，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９０（ｂｒｓ，６Ｈ），３．２４（ｍ，８Ｈ），２．２２（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６１（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６３２】
調製法１２２
（Ｅ）−７−（２−カルボキシ−ビニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩の調製
ａ）７−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ベンジルエステル
７−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（１．０８ｇ、４．４６ｍＭ）のＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）懸濁液をＥｔ3Ｎ（０．８０ｍＬ、５．７ｍＭ）で処理し、次に氷浴で冷却した。冷却懸濁液をＣｂｚＣｌ（４．５ｍＭ）を一滴ずつ加えて処理し、透明の溶液を得た。氷浴から出して、溶液を一晩撹拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（９０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及び鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過してから溶媒を真空下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９９．５：０．５〜９９：１）を用いる精製によって、白色の固体である前記見出しの化合物（０．５２ｇ、３１％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．３１-８．３６（ｍ，２Ｈ），７．４９-７．７１（ｍ，１Ｈ），７．３４-７．４０（ｍ，４Ｈ），７．１９-７．２１（ｍ，１Ｈ），５．０８-５．１２（ｍ，２Ｈ），４．４３-４．６５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７６（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６３３】
ｂ）（Ｅ）−７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシ−ビニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ベンジルエステル
７−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ベンジルエステル（０．５２ｇ、１．４ｍＭ）のプロピオニトリル（１０ｍＬ）溶液とＤＭＦ（３ｍＬ）の懸濁液をアルゴン下２０分脱酸素化した。混合物をアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８３ｍＬ、１０ｍＭ）と（ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮ（０．５０ｍＬ、２．９ｍＭ）で処理し、アルゴン下１０分脱酸素化した。Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３４ｍｇ、０．１５ｍＭ）とＰ（ｏ−ｔｏｌ）3（８４ｍｇ、０．２７ｍＭ）を同時に加え、混合物に３回目の脱酸素化を５分行った。混合物を還流しながら一晩加熱し、次に冷却させた。結果生じた沈殿を濾過によって分離し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。溶液をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、溶媒を真空中除去して、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（０．３１ｇ、５３％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．４９-８．５７（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．４３-７．７３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，４Ｈ），７．１７-７．１８（ｍ，１Ｈ），６．２１-６．４０（ｍ，１Ｈ），５．０５-５．１１（ｍ，２Ｈ），４．４６-４．６８（ｍ，４Ｈ），１．５４-１．５７（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２４（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６３４】
ｃ）（Ｅ）−７−（２−カルボキシ−ビニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩
（Ｅ）−７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシ−ビニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ベンジルエステル（０．３１ｇ、０．７３ｍＭ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液をＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。室温で３０分撹拌後、透明の黄褐色溶液を真空濃縮した。結果生じた油を無水塩酸（１０ｍＬの４．０Ｍジオキサン溶液、４０ｍＭ）で処理して、濁った混合物を得た。混合物をＥｔ2Ｏ（２００ｍＬ）で希釈して、オフホワイト色の沈殿を得た。１５分撹拌後、固体を濾過によって分離し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、そして１．５時間真空乾燥することによって、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（０．２７ｇ、９１％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6１０．５０-１０．４７（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０９-８．１５（ｍ，１Ｈ），７．５３-７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１５-７．３３（ｍ，５Ｈ），６．５１-６．６５（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｂｓ，２Ｈ），５．０５-５．０８（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６８（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６３５】
調製法１２３
（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキザロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アクリル酸塩酸塩の調製
ａ）（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキザロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−ブロモ−３Ｈ−オキザロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（１．００ｇ、４．６５ｍＭ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７ｍＬ、１８ｍＭ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０４ｍｇ、０．４６５ｍＭ），トリ−ｏ−トリルホスフィン（２８３ｍｇ、０．９３０ｍＭ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ、９．７ｍＭ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）とプロピオニトリル（１６ｍＬ）の撹拌溶液を２０分溶液にアルゴンを通気することによって脱酸素化した。混合物を還流しながら２１時間加熱してから冷却させた。混合物をを真空濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を水（２２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を真空下で除去して暗褐色の油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ、９８：２〜９４：６の勾配）を用いる精製によって、褐色の固体である前記見出しの化合物（２８３ｍｇ、２３％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．２４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４-７．５５（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）を得た。
【０６３６】
ｂ）（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキザロ［４．５−ｂ］ピリジン−６−イル）アクリル酸塩酸塩
（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキザロ［４．５−ｂ］ピリジン−６−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７４ｍｇ、１．０４ｍＭ）のジクロロメタン（５ｍＬ）／トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液を３０分撹拌し、次に溶媒を真空下で除去した。残留物を無水塩酸（５ｍＬの４Ｍ１，４−ジオキサン溶液、２０ｍＭ）に懸濁し、混合物を１分超音波処理した。結果生じた固体を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄してから、真空乾燥して、薄褐色の固体である前記見出しの化合物（１９４ｍｇ、７７％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）を得た。
【０６３７】
調製法１２４
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（２−カルボキシ−エチル）ピリジン−３−イル］アク
リル酸の調製
（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８６ｇ、３．０ｍＭ）をメタノール（１０ｍＬ）／ジオキサン（１０ｍＬ）／ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬの１Ｎ水溶液、１５ｍＭ）に溶解し、４日撹拌した。透明溶液を塩酸水溶液（１５ｍＬの１Ｎ水溶液、１５ｍＭ）で中和して２０分撹拌した。白色沈殿を濾過によって回収して、（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（２−カルボキシ−エチル）ピリジン−３−イル］アクリル酸（０．５７ｇ，７８％）：（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２３７（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６３８】
調製法１２５
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩の調製
ａ）５−ブロモ−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルアミン
５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミン臭化水素酸塩（１０．０ｇ、２８．８ｍＭ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）氷冷懸濁液をピペリジン（６．４ｍＬ、６４．８ｍＭ）で処理した。室温で３．５時間撹拌後、混合物をＥｔ2Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。溶液を濾過してから濃縮し、淡黄色の固体である前記見出しの化合物（４．１６ｇ、５３％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋、を得た。
【０６３９】
ｂ）（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルアミン（５００ｍｇ、１．８５ｍＭ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｍＬ、２．０ｍＭ、（ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮ（０．５ｍＬ、２．８ｍＭ）及びＰ（ｏ−ｔｏｌ）3（１１４ｍｇ、０．３７ｍＭ）のＥｔＣＮ（１０ｍＬ）溶液をアルゴン下で３０分脱酸素化した。Ｐｄ（ＯＡｃ）2（４３ｍｇ、０．１９ｍＭ）を加え、混合物を１５分脱酸素化した。混合物を還流しながら１８時間加熱し、次に冷却させた。溶媒を真空下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと水で分別した。有機相を水及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濃縮した。溶液をアルゴン下で２０分脱酸素化した。Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３６ｍｇ、０．１６ｍＭ）を加えて、混合物をアルゴン流中で１０分脱酸素化した。
【０６４０】
混合物を還流しながら１７時間加熱してから、冷却させた。
【０６４１】
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2対９６：４ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ）を用いる精製によって、黄色の固体である前記見出しの化合物（３５０ｍｇ、６０％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３１８（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
ｃ）（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩
【０６４２】
３−（６−アミノ−５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、０．７９ｍＭ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）懸濁液をＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。窒素下室温で４５分撹拌後、溶液を濃縮した。結果生じた油を無水塩酸／ジオキサン（１０ｍＬ，４．０Ｍ）溶液で処理して、油が微細なオフホワイト色の固体に変わるまで超音波処理した。窒素下で２０分撹拌後、濾過して固体を分離し、Ｅｔ2Ｏで洗浄してから数時間真空乾燥することによって、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（２８２ｍｇ、定量的収率）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９-８．２８（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．４３-３．３５（ｍ，２
Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），１．７９-１．６９（ｍ，５Ｈ），１．３５（ｓ，１Ｈ）を得た。
【０６４３】
調製法１２６
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩の調製
ａ）５−ブロモ−３−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルアミン
ピペリジンをピロリジンに置換する以外は、調製法１２５（ａ）の方法に従って、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（２．４０ｇ、３４％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．０１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．４８-２．４４（ｍ，４Ｈ），１．８０-１．６０（ｍ，４Ｈ）を調製した。
【０６４４】
ｂ）（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルアミンを５−ブロモ−３−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルアミンに置換する以外は、調製法１２５（ｂ）の方法に従って、薄黄色の固体である前記見出しの化合物（１．６０ｇ、６１％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０-７．４４（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．４９-２．４５（ｍ，４Ｈ），１．８１-１．７６（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）を調製した。
【０６４５】
ｃ）（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置換する以外は、調製法１２５（ｃ）の方法に従って、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（１．６８ｇ、定量的収率）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６６-８．３８（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．５７-３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１９-３．０１（ｍ，２Ｈ），１．９１-１．８８（ｍ，４Ｈ）を調製した。
【０６４６】
調製法１２７
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］アクリル酸塩酸塩の調製
ａ）５−ブロモ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イルアミン
ピペリジンを１−メチルピペリジンに置換する以外は、調製法１２５（ａ）の方法に従って、薄黄色の固体である前記見出しの化合物（２．３２ｇ、３０％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．４６-２．３６（ｍ，８Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）を調製した。
【０６４７】
ｂ）（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルアミンを５−ブロモ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イルアミンに置換
する以外は、調製法１２５（ｂ）の方法に従って、黄色の固体である前記見出しの化合物（１．１８ｇ、４５％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９-７．４４（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．３８-２．５９（ｍ，７Ｈ），２．９６（ｓ，４Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）を調製した。
【０６４８】
ｃ）（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］アクリル酸塩酸塩
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置換する以外は、調製法１２５（ｃ）の方法に従って、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（１．７２ｇ、定量的収率）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６１-８．３４（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４５-３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２０-３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２７７（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０６４９】
調製法１２８
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アクリル酸塩酸塩の調製
ａ）３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）−５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン
ピペリジンを４−ベンジルピペリジン（５．６ｍＬ、３１．７ｍＭ）に置換し、Ｋ2ＣＯ3（１９．９ｇ、１４４ｍＭ）を塩基として加える以外は、調製１２５（ａ）の方法に従って、薄黄色の固体である前記見出しの化合物（９．８１ｇ、９５％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０６５０】
ｂ）（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルアミンを３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）−５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミンに置換する以外は、調製１２５（ｂ）の方法に従って、黄色の固体である前記見出しの化合物（４．４８ｇ、８０％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０８（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０６５１】
ｃ）（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］アクリル酸塩酸塩
３−（６−アミノ−５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置換する以外は、調製法１２５（ｃ）の方法に従って、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（５．２４ｇ、定量的収率）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６１-８．３７（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１５．９，１Ｈ），７．３２-７．１７（ｍ，６Ｈ），６．５０-６．４２（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４５-３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１１-２．９２（ｍ，２Ｈ），１．７５-１．５１（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３５２（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０６５２】
調製法１２９
（Ｅ）−３−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４，−テトラヒドロ−ピリド［２，３−
ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリル酸の調製
ａ）２−アミノ−５−ブロモニコチン酸臭化水素酸塩
２−アミノニコチン酸（２０．０ｇ、１４５ｍＭ）の氷酢酸（２５０ｍＬ）懸濁液に臭素（７．５ｍＬ、１４６ｍＭ）を一滴ずつ１０分にわたって加えた。臭素の添加を完了したら、混合物を周囲温度で２日撹拌した。結果生じた黄色の固体を濾過によって分離し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、高真空下数時間乾燥（４０℃）することによって、前記見出しの化合物（４０．０ｇ、９３％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）８．３３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｂｓ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｅ２１７（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６５３】
ｂ）２−アミノ−５−ブロモ−ニコチンアミド
２−アミノ−５−ブロモニコチン酸臭化水素酸塩（５．１１ｇ、１７．１ｍＭ）と塩化アンモニウム（９．１５ｇ、１７１ｍＭ）のジメトキシエタン（１７０ｍＬ）氷冷懸濁液にＥｔ3Ｎ（４．８ｍＬ、３４．２ｍＭ）を加えた。１０分後、ジエチルホスホリルシアニドを一滴ずつ加えてから、氷浴から取り出した。４時間後、溶液を濾過して、濾液を濃縮した。結果生じた残留物をＥｔＯＡｃと水で分別した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3（２ｘ）溶液と飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）してから減圧濃縮した。黄色の固体をＥｔＯＡｃに溶解し、次に沈殿が生じるまでヘキサンを加えた。固体を濾過によって回収してから、ＥｔＯＡｃで倍散することによって、黄色の固体である前記見出しの化合物（１．６２ｇ、４４％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）８．１３（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｂｓ，１Ｈ），７．４６（ｂｓ，１Ｈ），７．３７（ｂｓ，２Ｈ）を得た。
【０６５４】
ｃ）６−ブロモ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
２−アミノ−５−ブロモ−ニコチンアミド（５００ｍｇ、２．３１ｍＭ）のトルエン（５ｍＬ）懸濁液に、塩化オキサリル（１００ｍＬ、１．１６ｍＭ）を一滴ずつ加え、結果生じた混合物を還流しながら４時間加熱した。反応混合物を冷却して、形成された芥子色の固体を濾過して回収した。固体を少量の水、ＭｅＯＨで洗浄し、次に高真空（４０℃）一晩乾燥することによって、前記見出しの化合物（４３５ｍｇ、７７％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．８６（ｓ，１Ｈ），１１．６０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１６１．４，１５４．８，１５１．２，１５０．１７，１３７．８，１１２．６，１１１．６を得た。
【０６５５】
ｄ）（Ｅ）−３−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４，−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−ブロモ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（４３０ｍｇ、１．５９ｍＭ）のプロピオニトリル（８ｍＬ）溶液とＤＭＦ（２ｍＬ）の懸濁液を、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９３ｍＬ、６．４ｍＭ）、（ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮ（０．６ｍＬ、３．３ｍＭ）及びＰ（ｏ−ｔｏｌ）3（１００ｍｇ、０．３２ｍＭ）で処理した。溶液をアルゴン下で２０分脱酸素化した。Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３６ｍｇ、０．１６ｍＭ）を加えて、混合物をアルゴン流中で１０分脱酸素化した。混合物を還流しながら１７時間加熱してから冷却させた。
【０６５６】
結果生じた沈殿を濾過して分離することによって、灰色の固体である前記見出しの化合物（３８４ｍｇ、８３％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．８８（ｓ，１Ｈ），１１．５４（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｅ２９０（Ｍ＋
Ｈ）+を得た。
【０６５７】
ｅ）（Ｅ）−３−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４，−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリル酸
（Ｅ）−３−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４，−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７９ｍｇ、１．１９ｍＭ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）懸濁液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。６時間後、溶媒を濃縮して、結果生じた固体を無水塩酸（１０ｍＬの４．０Ｍジオキサン溶液、４０ｍＭ）で処理してから、混合物を１０分超音波処理した。混合物をＥｔ2Ｏで希釈して、溶液を濾過した。オリーブ色の固体を高真空下４５℃で一晩乾燥することによって、ＴＦＡ塩として前記見出しの化合物（３２３ｍｇ、９１％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．８９（ｓ，１Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｅ２３４（Ｃ10Ｈ7Ｎ3Ｏ4＋Ｈ）+を得た。
【０６５８】
調製法１３０
（Ｅ）−３−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］アクリル酸塩酸塩の調製
ａ）２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）ニコチンアミド
２−アミノ−５−ブロモニコチン酸臭化水素酸塩（４．００ｇ、１３．４ｍＭ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）懸濁液に、Ｅｔ3Ｎ（２．７９ｍＬ、２０．１ｍＭ）、ＥＤＣ（２．７０ｇ、１４．１ｍＭ）、及びＨＯＢｔ（１．９１ｇ、１４．１ｍＭ）を０℃で加え、混合物を１０分撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを次に加え、混合物を室温で一晩撹拌させた。有機溶液を２ＮＮａＯＨ（２ｘ２０ｍＬ）、水（２ｘ２０ｍＬ）そして鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥してから濾過した。溶媒を濃縮して、黄色の固体である前記見出しの化合物（２．７０ｇ、７０％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２８７（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６５９】
ｂ）５−ブロモ−３−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イルアミン
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）ニコチンアミド（２．１５ｇ、７．４８ｍＭをＢＨ3溶液（３７．５ｍＬの１ＭＴＨＦ溶液、３７．５ｍＭ）に加え、混合物を還流しながら６時間加熱した。冷却後、溶媒を真空下で除去した。残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。濃縮塩酸（３ｍＬ）と水（３ｍＬ）を加えて、混合物を還流しながら２時間加熱した。溶媒を次に濃縮し、水溶性残留物をＮａＯＨ（６Ｎ）水溶液でｐＨ１２に塩基化した。結果生じた水相をＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、減圧濃縮して、無色の油である前記見出しの化合物（０．５０ｇ、２５％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２７３（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６６０】
ｃ）６−ブロモ−３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
５−ブロモ−３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）メチル］ピリジン−２−イルアミン（４９０ｍｇ、１．７９ｍＭ）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（３４９ｍｇ、２．１５ｍＭ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液を８０℃で１４時間加熱した。ＴＬＣ分析によって残留開始物質を同定した。冷却後、さらに１，１’−カルボニルジイミダゾール（３４９ｍｇ、２．１５ｍＭ）と１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を加えて、溶液を還流しながら一晩加熱した。溶媒を真空下で除去した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して濃
縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ、９２：７：１）を用いる精製によって、黄褐色の固体である前記見出しの化合物（２７０ｍｇ、５０％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）９．８３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ）を得た。
【０６６１】
ｄ）（Ｅ）−３−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−ブロモ−３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（２４０ｍｇ、０．８０２ｍＭ）のプロピオニトリル（１６ｍＬ）とＤＭＦ（４ｍＬ）の溶液に、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４６ｍＬ、３．２ｍＭ）及び（ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮ（０．２８ｍＬ、１．６ｍＭ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１８ｍｇ、０．０８０ｍＭ）及びＰ（ｏ−ｔｏｌ）3（４９ｍｇ、０．１６ｍＭ）を加えた。溶液をアルゴン下で１５分脱泡した。混合物を還流しながら一晩加熱して、次に冷却させた。暗色の溶液をＣｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ，９４／５．５／０．５）を用いる精製によって、淡黄色の固体である前記見出しの化合物（１５０ｍｇ、５４％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４７（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
ｅ）（Ｅ）−３−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］アクリル酸塩酸塩
（Ｅ）−３−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４５ｍｇ、０．４１９ｍＭ）のＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）溶液をＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。室温で３０分撹拌後、透明の黄褐色溶液を真空濃縮した。結果生じた油を無水塩酸（４ｍＬの４．０Ｍジオキサン溶液、１６ｍＭ）で処理してから、油が固体に変換されるまで撹拌した。濾過して固体を分離し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、一晩真空乾燥することによって、淡黄色の固体である前記見出しの化合物（１５５ｍｇ、定量的収率）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．１８（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）を得た。
【０６６２】
調製法１３１
（Ｅ）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］アクリル酸塩酸塩の調製
ａ）２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）ニコチンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを４−（２−アミノエチル）モルホリンに置換する以外は、調製法１３０（ａ）の方法に従って、淡黄色の固体である前記見出しの化合物（１８ｇ、８２％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２９（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０６６３】
ｂ）５−ブロモ−３−［（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イルアミン
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）ニコチンアミドを２−
アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）ニコチンアミドに置換する以外は、調製法１３０（ｂ）の方法に従って、無色の油として前記見出しの化合物（５．０ｇ、３５％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３１５（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０６６４】
ｃ）６−ブロモ−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
５−ブロモ−３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）メチル］ピリジン−２−イルアミンを５−ブロモ−３−［（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イルアミンに置換する以外は、調製法１３０（ｃ）の方法に従って、淡黄色の固体である前記見出しの化合物（１．１ｇ、２０％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４１（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
ｄ）（Ｅ）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６６５】
６−ブロモ−３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンを６−ブロモ−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンに置換する以外は、調製法１３０（ｄ）の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（０．６７ｇ、５４％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８９（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
ｅ）（Ｅ）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］アクリル酸塩酸塩
【０６６６】
（Ｅ）−３−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを（Ｅ）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置換する以外は、調製法１３０（ｅ）の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（０．７１ｇ、定量的収率）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．９８-３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７９-３．７２（ｍ，４Ｈ），３．５６-３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３７-３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１５-３．０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３３３（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
調製法１３２
（Ｅ）−３−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］アクリル酸塩酸塩の調製
ａ）２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒド臭化水素酸塩
【０６６７】
２−アミノ−ピリジン−３−カルバルデヒド（２．５ｇ、２０ｍＭ）のＨＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、臭素（１．１ｍＬ，２０ｍＭ）のＨＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液を一滴ずつ加えた。添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。濾過して沈殿を回収し、ジエチルエーテルで洗浄することによって、淡黄色の固体である前記見出しの化合物（４．４ｇ、７７％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２０１（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
ｂ）５−ブロモ−３−［（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）メチル］ピリジン−２−イルアミン
【０６６８】
２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒド臭化水素酸塩（４．３０ｇ、１５．３ｍＭ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４．３ｍＬ、３１ｍＭ）を加えて混合物を室温で１０分撹拌した。結果生じた懸濁液を４−（３−アミノプロピル）モルホリン（２．５ｍＬ、１７ｍＭ）で処理し、混合物を７時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって残留開始物質を同定したさらに４−（３−アミノプロピル）モルホリン（１．０ｍＬ、６．８ｍＭ）を加えて、混合物を室温で一晩撹拌させた。混合物を冷却して、次にＮａＢＨ4（０．８７ｇ、２３．０ｍＭ）を２回に分けて加えた。この溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空下除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ、９７／２．５／０．５〜８５／１４．５／０．５）を用いる精製によって、褐色の油である前記見出しの化合物（２．７０ｇ、５４％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２９（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
ｃ）６−ブロモ−３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【０６６９】
５−ブロモ−３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）メチル］ピリジン−２−イルアミンを５−ブロモ−３−［（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）メチル］ピリジン−２−イルアミンに置換する以外は、調製法１３０（ｃ）の方法に従って、淡黄色の固体である前記見出しの化合物（２．００ｇ、６９％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３５５（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
ｄ）（Ｅ）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６７０】
６−ブロモ−３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンを６−ブロモ−３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンに置換する以外は、調製法１３０（ｄ）の方法に従って、淡黄色の固体である前記見出しの化合物（１．５ｇ、６６％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０３（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
ｅ）（Ｅ）−３−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］アクリル酸塩酸塩
【０６７１】
（Ｅ）−３−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを（Ｅ）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置換する以外は、調製法１３０（ｅ）の方法に従って、黄色の固体である前記見出しの化合物（１．５ｇ、９９％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５９-７．４９（ｍ，１Ｈ），６．５３-６．４５（ｍ，１Ｈ），４．５５-４．４８（ｍ，２Ｈ），４．００-３．７５（ｍ，４Ｈ），３．４８-３．３６（ｍ，４Ｈ），３．２０-２．９５（ｍ，４Ｈ），２．１０-１．９６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４７（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０６７２】
調製法１３３
（Ｅ）−３−（３−エトキシカルボニルメチル−２−オキソ−１，２，３，４，−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリル酸塩酸塩の調製
ａ）（６−ブロモ−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸エチルエステル
５−ブロモ−３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）メチル］ピリジン−２−イルアミ
ンを［（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）アミノ］酢酸エチルエステルに置換する以外は、調製法１３０（ｃ）の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（６．７０ｇ、６７％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３１４（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
ｂ）（Ｅ）−３−（３−エトキシカルボニルメチル−２−オキソ−１，２，３，４，−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６７３】
６−ブロモ−３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンを（６−ブロモ−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸エチルエステルに置換する以外は、調製法１３０（ｄ）の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（２．１０ｇ、７６％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６２（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
ｃ）（Ｅ）−３−（３−エトキシカルボニルメチル−２−オキソ−１，２，３，４，−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリル酸塩酸塩
【０６７４】
（Ｅ）−３−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを（Ｅ）−３−（３−エトキシカルボニルメチル−２−オキソ−１，２，３，４，−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置換する以外は、調製法１３０（ｅ）の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（１．８０ｇ、９６％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．９０-９．５１（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５７-７．５１（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．１８-４．１１（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３０６（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０６７５】
調製法１３４
（Ｅ）−３−［３−（２−エトキシカルボニル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］アクリル酸塩酸塩の調製
ａ）３−［（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）アミノ］プロピオン酸エチルエステル
５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミン臭化水素酸塩（９．４１ｇ、２７．１ｍＭ）とβ−アラニンエチルエステル塩酸塩（５．００ｇ、３２．５ｍＭ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．５ｍＬ、９４．９ｍＭ）で処理した。室温で４時間撹拌後、濁った混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）と水で希釈した。水相をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過してから溶媒を真空下除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ、９５／４．５／０．５〜８０／１９．５／０．５）を用いる精製によって、黄褐色の油である前記見出しの化合物（１．９０ｇ、２３％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３０２（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
ｂ）３−（６−ブロモ−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）プロピオン酸エチルエステル
【０６７６】
５−ブロモ−３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）メチル］ピリジン−２−イルアミンを３−［（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）アミノ］プロピオン酸エチルエステルに置換する以外は、調製法１３０（ｃ）の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（１．７ｇ、８３％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２８（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
ｃ）（Ｅ）−３−［３−（２−エトキシカルボニル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６７７】
６−ブロモ−３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンを３−（６−ブロモ−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）プロピオン酸エチルエステルに置換する以外は、調製法１３０（ｄ）の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（０．３９ｇ、２１％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７６（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
ｄ）（Ｅ）−３−［３−（２−エトキシカルボニル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］アクリル酸
【０６７８】
（Ｅ）−３−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを（Ｅ）−３−［３−（２−エトキシカルボニル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置換する以外は、調製法１３０（ｅ）の方法に従って、黄色の固体である前記見出しの化合物（０．１６ｇ、４４％）：1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）８．３０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７０-７．６０（ｍ，１Ｈ），６．６０-６．５０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７４-３．６８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７４-２．６６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２０（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０６７９】
調製法１３５
６−ブロモ−３−（２，２−ジメトキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンの調製
ａ）５−ブロモ−３−［（２，２−ジメトキシ−エチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イルアミン
４−（３−アミノプロピル）モルホリンをアミノアセトアルデヒドジエチルアセタールに置換する以外は、調製法１３２（ｂ）の方法に従って、黄色の固体である前記見出しの化合物（１．３０ｇ、４５％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２９０（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
ｂ）６−ブロモ−３−（２，２−ジメトキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【０６８０】
５−ブロモ−３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）メチル］ピリジン−２−イルアミンを５−ブロモ−３−［（２，２−ジメトキシ−エチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イルアミンに置換する以外は、調製法１３０（ｃ）の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（６．４０ｇ、７３％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３１６（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
調製法１３６
（Ｅ）−３−｛６−アミノ−５−［（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝アクリル酸塩酸塩の調製
ａ）（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（２−モルホリン−４−イル−メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６８１】
６−ブロモ−３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンを２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）ニコチンアミドに置換する以外は、調製法１３０（ｄ）の方法に従って、黄色の固体である前記見出しの化合物（２．４８ｇ、９９％）：1ＨＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２-６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１５．９，１Ｈ），３．７７-３．６９（ｍ，４Ｈ），３．５６-３．５０（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７７（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
ｂ）（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］アクリル酸塩酸塩
【０６８２】
（Ｅ）−３−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（２−モルホリン−４−イル−メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置換する以外は、調製法１３０（ｅ）の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（２．３４ｇ、９１％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２１（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０６８３】
調製法１３７
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩の調製
ａ）５−ブロモ−３−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルアミン
ピペリジンをモルホリンに置換する以外は、調製法１２５（ａ）の方法に従って、黄色のフォーム（発泡体）である前記見出しの化合物（１１．５ｇ、９７％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），３．７２-３．６９（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．４４-２．４１（ｍ，４Ｈ）を調製した。
ｂ）（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６８４】
５−ブロモ−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルアミンを５−ブロモ−３−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルアミンに置換する以外は、調製法１２５（ｂ）の方法に従って、黄色の固体である前記見出しの化合物（１１．３ｇ、８４％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９-７．４４（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），３．７２-３．６９（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．４５-２．４２（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）を調製した。
ｃ）（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩
【０６８５】
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置換する以外は、調製法１２５（ｃ）の方法に従って、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（１２．９ｇ、定量的収率）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６４［Ｍ＋Ｈ］+を調製した。
【０６８６】
調製法１３８
７−ブロモ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
ａ）［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピルアミノ）酢酸メチルエステル
４−（３−アミノプロピル）メチルピペラジン（３．１ｍＬ、２０ｍＭ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、グリオキシル酸エチル（〜５０％トルエン溶液、５．６ｍＬ、２７ｍＭ）及びＡｃＯＨ（３ｍＬ）で処理した。１５分撹拌後、ＮａＢＨ3ＣＮ（１．３７ｇ、２１．８ｍＭ）を加え、混合物をゆっくり室温に戻しながら７時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3（１５０ｍＬ）溶液で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）そしてその次にＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2相を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下で除去することによって、無色の油である前記見出しの化合物（１．８１ｇ、３８％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２４４（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
ｂ）｛（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝酢酸エチルエステル
【０６８７】
［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピルアミノ］酢酸エチルエステル（１．８０ｇ、７．４１ｍＭ）とトリエチルアミン（２．３ｍＬ、１６．４ｍＭ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミン臭化水素酸塩（２．５７ｇ、７．４１ｍＭ）で処理した。室温で３日撹拌後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９７：３〜９０：１０）を用いる精製によって、無色の油である前記見出しの化合物（０．５０ｇ、１６％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２８（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
ｃ）７−ブロモ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
【０６８８】
｛（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝酢酸エチルエステル（０．５０ｇ、１．１７ｍＭ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液をＮａＨ（６０％鉱油分散、４７ｍｇ、１．１７ｍＭ）で処理した。室温で３日撹拌後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９２：８〜８７：１３）を用いる精製によって、白色の固体である前記見出しの化合物（０．２３ｇ、５１％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８２（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
調製法１３９
７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
ａ）２−［（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
【０６８９】
５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミン臭化水素酸塩（１１．０ｇ、３１．７ｍＭ）と２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（５．８０ｇ、４９．５ｍＭ）のＤＭＦ（２２０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（９．０ｍＬ、１８．５ｍＭ）で処理した。室温で３日撹拌後、混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（４ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて水（３ｘ１００ｍＬ）及び鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過してから溶媒を真空下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９９：１）を用いる精製によって、薄黄色の固体である前記見出しの化合物（３．８７ｇ、４０％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３０２（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
ｂ）７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
【０６９０】
２−［（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−２−メチルプロピオン酸メチルエステル（２．６３ｇ、８．７１ｍＭ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液をＮａＨ（６０％鉱油分散、０．３５ｇ、８．７ｍＭ）で処理した。室温で一晩撹拌後、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（５ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて水（３ｘ１００ｍＬ）及び鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過してから溶媒を真空下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９９：１〜９８：２）を用いる精製によって、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（０．７９ｇ、３３％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２７０（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０６９１】
以下の実例は、前述の調製法に記載するような中間体化合物から、本発明の抗菌性組成物の化合物を調製する方法を説明する。
実施例１
（Ｅ）−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール３−イルメチル）アクリルアミド
２−メチル−３−（メチルアミノメチル）インドール（１．５ｇ、８．６ｍＭ）とトリエチルアミン（１．７ｇ、１７．３ｍＭ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、窒素下５℃で、塩化アクリロイル（０．８６ｇ、９．４８ｍＭ）を加えた。一時間後、反応溶液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、相を分離した。有機分画を水（１００ｍＬ）そして鹹水で洗浄し、その後Ｎａ2ＳＯ４で乾燥した。真空濃縮によって、高真空下では固化するオレンジ色の油である前記見出しの化合物：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４５７（２Ｍ＋Ｈ）＋を得た。この物質はさらなる精製なしに使用した。
【０６９２】
ｂ）（Ｅ）−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド（１．１８ｇ、６．５ｍＭ）、２−アミノ−５−ブロモピリミジン（０．５ｇ、２．９ｍＭ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．１１ｇ，０．４９ｍＭ），トリ−オルソ−トリルホスフィン（０．１７ｇ、０．５５ｍＭ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．６ｍＭ）のプロピオニトリル（１００ｍＬ）／ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、還流しながら一晩加熱した。暗色の混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー［９：１ＣＨＣｌ３／（５％ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ）］によって、前記見出しの化合物（１．２ｇ、６５％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０６９３】
実施例２
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリルアミドの調製
２−アミノ−５−ブロモピリジンを６−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（１．２ｇ、５．０ｍＭ）に置換する以外は、実施例１（ｂ）の方法に従って、薄黄色の固体である前記見出しの化合物（７３％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０６９４】
実施例３
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリルアミドの調製
ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド
２−メチル−３−（メチルアミノメチル）インドールを１−メチル−３−（メチルアミノメチル）インドールに置換する以外は、実施例１（ａ）の方法に従って、真空下で固化するオレンジ色の油である前記見出しの化合物（１．７ｇ、９９％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２２９（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。この物質はさらなる精製なしに使用した。
【０６９５】
ｂ）（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリルアミド
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミドをＮ−メチル−Ｎ−（１−メチル−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド（１．７ｇ、７．５ｍＭ）に置換する以外は、調製法１（ｂ）の方法に従って、薄黄色の固体である前記見出しの化合物（７０％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０６９６】
実施例４
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリルアミドの調製
（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アクリル酸塩酸塩（０．５０ｇ、２．１ｍＭ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．３１ｇ、２．３ｍＭ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８０ｍＬ、４．６ｍＭ）及び２−メチル−３−（メチルアミノメチル）インドール（０．４０ｇ、２．３ｍＭ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、室温でＥＤＣ（０．４６、２．３ｍＭ）を加えた。１２時間後、反応溶液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー［９：１ＣＨＣｌ３／（５％ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ）］によって精製し、薄黄色の固体である前記見出しの化合物（０．６６ｇ、８８％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０６９７】
実施例５
（Ｅ）−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミドの調製
（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アクリル酸塩酸塩を調製法６による（Ｅ）−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アクリル酸塩（０．１４ｇ、０．７４ｍＭ）に、並びに２−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを１−メチル−３−（メチルアミノメチル）インドール（０．１４ｇ、０．８１ｍＭ）に置換する以外は、実施例４の方法に従って、薄黄色の固体である前記見出しの化合物（０．２３ｇ、８９％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０６９８】
実施例６
（Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミドの調製
（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アクリル酸塩酸塩を調製法７による（Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリル酸（０．１１ｇ、０．５３ｍＭ）に、並びに２−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを１−メチル−３−（メチルアミノメチル）インドール（０．１０ｇ、０．５９ｍＭ）に置換する以外は、実施例４の方法に従って、薄黄色の固体である前記見出しの化合物（０．１６ｇ、８２％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０６９９】
実施例７
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アミノ］カルボニルエチル］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミドの調製
ａ）（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸エチル
調製法４による６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（５．０ｇ、２１．９ｍＭ）、アクリル酸エチル（３．３ｇ、３２．９ｍＭ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．１ｇ、０．７４ｍＭ），トリ−オルソ−トリルホスフィン（１．３ｇ、４．４ｍＭ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１１．４ｍＬ、６５．７ｍＭ）のプロピオニトリル（２００ｍＬ）及びＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を、還流しながら一晩加熱した。暗色の混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー［９：１ＣＨＣｌ３／（５％ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ）］によって、薄黄色の固体である前記見出しの化合物（３．０ｇ、５９％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０７００】
ｂ）（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（２−カルボキシエチル）ピリジン−３−イル］アクリル酸塩酸塩
（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸エチル（１．５４ｇ、６．６ｍＭ）を酢酸（２５ｍＬ）と濃塩酸（２５ｍＬ）に溶解し、溶液を１００℃まで加熱した。６時間後、反応物を濃縮して、残留物を高真空乾燥した。結果生じた固体をジエチルエーテルで倍散及び濾過することによって、どちらも白色の固体である、（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩（８２％）と前記見出しの化合物（１８％）の混合物（１４．６ｇ）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２１８（Ｍ＋Ｈ）＋（主）ａｎｄＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋（副）を得た。この混合物はさらなる精製なしに使用された。
【０７０１】
ｃ）（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アミノ］カルボニルエチル］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド
（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（２−カルボキシエチル）ピリジン−３−イル］アクリル酸塩酸塩と（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩の混合物（１．４６ｇ）に置換する以外は、実施例４の方法に従って、薄黄色の固体である前記見出しの化合物（０．４７ｇ）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８，−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド（１．５６ｇ）がまた薄黄色の固体：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋として得られた。
【０７０２】
実施例８
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
ＥＤＣ（０．５６ｇ、２．９３ｍＭ）を、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（０．４８ｇ、２．９３ｍＭ）、１−エチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（０．５０ｇ、２．６６ｍＭ）、ＨＯＢｔラＨ２Ｏ（０．４０ｇ、２．９３ｍＭ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．９３ｍＬ、５．３２ｍＭ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応物を一晩撹拌してから、真空濃縮した。残留物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって、真空乾燥後、黄色い固体である見出しの化合物（０．４６ｇ、５２％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０７０３】
実施例９
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
ＥＤＣ（０．５１ｇ、２．６４ｍＭ）を、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（０．４３ｇ、２．６４ｍＭ）、１−イソプロピル−３−（メチルアミノメチル）インドール（０．４９ｇ、２．４０ｍＭ）、ＨＯＢｔラＨ２Ｏ（０．３６ｇ、２．６４ｍＭ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．８４ｍＬ、４．８０ｍＭ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応物を一晩撹拌してから、真空濃縮した。残留物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣl３）によって、真空乾燥後、黄色い固体である見出しの化合物（０．４９ｇ、５８％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０７０４】
実施例１０
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
ＥＤＣ（１．０３ｇ、５．４０ｍＭ）を、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（０．８９ｇ、５．４０ｍＭ）、１−アセチル−３−（メチルアミノメチル）インドール（１．００ｇ、４．９５ｍＭ）、ＨＯＢｔラＨ２Ｏ（０．７３ｇ、５．４０ｍＭ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．７２ｍＬ、９．９０ｍＭ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応物を一晩撹拌してから、真空濃縮した。残留物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって、真空乾燥後、薄黄色の固体である見出しの化合物（０．９０ｇ、５２％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０７０５】
実施例１１
（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（０．６４ｇ、２．８０ｍＭ）、Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（０．６０ｇ、２．８０ｍＭ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０６ｇ、０．２８ｍＭ）、トリ−オルソ−トリルホスフィン（０．１７ｇ、０．５６ｍＭ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．７３ｍＬ、４．２ｍＭ）のプロピオニトリル（５０ｍＬ）溶液を脱酸素化し、次に窒素下で還流しながら一晩加熱した。暗色の混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、濾過パッドをアセトニトリル（２５０ｍＬ）でリンスした。濾液を真空濃縮して、残留物をシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製した。真空乾燥後、薄黄色の固体である前記見出しの化合物（０．３７ｇ、３７％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０７０６】
実施例１２
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アク
リルアミドの調製
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（１．０５ｇ、４．６０ｍＭ）、Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド（１．４０ｇ、４．６０ｍＭ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．１０ｇ、０．４６ｍＭ）、トリ−オルソ−トリルホスフィン（０．２８ｇ、０．９２ｍＭ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．２０ｍＬ、６．９０ｍＭ）のプロピオニトリル（７５ｍＬ）溶液を脱酸素化し、次に窒素下で還流しながら一晩加熱した。暗色の混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、濾過パッドをアセトニトリル（３００ｍＬ）でリンスした。濾液を真空濃縮して、残留物をシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製した。真空乾燥後、薄黄色の固体である前記見出しの化合物（０．７０ｇ、３５％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０７０７】
実施例１３
（Ｅ）−Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（０．６１ｇ、２．７０ｍＭ）、Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−アクリルアミド（１．００ｇ、３．５０ｍＭ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．０８ｇ、０．３５ｍＭ）、トリ−オルソ−トリルホスフィン（０．２１ｇ、０．７０ｍＭ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．９１ｍＬ、５．２５ｍＭ）のプロピオニトリル（７０ｍＬ）溶液を脱酸素化し、次に窒素下で還流しながら一晩加熱した。暗色の混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、濾過パッドをアセトニトリル（２５０ｍＬ）でリンスした。濾液を真空濃縮して、残留物をシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー［１０％（５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＣＨＣｌ３］で精製した。真空乾燥後、薄黄色の固体である前記見出しの化合物（０．２０ｇ、１３％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０７０８】
実施例１４
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミドの調製
３−ブロモ−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン（０．６０ｇ、２．５０ｍＭ）、Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド（０．８５ｇ、３．７５ｍＭ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．０６ｇ、０．２５ｍＭ）、トリ−オルソ−トリルホスフィン（０．１５ｇ、０．５０ｍＭ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．８７ｍＬ、５．００ｍＭ）のプロピオニトリル（５０ｍＬ）溶液を脱酸素化し、次に窒素下で還流しながら一晩加熱した。暗色の混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、濾過パッドをアセトニトリル（２００ｍＬ）でリンスした。濾液を真空濃縮して、残留物をシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製した。真空乾燥後、薄黄褐色の固体である前記見出しの化合物（０．３５ｇ、３５％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０７０９】
実施例１５
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−［６−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル］アクリルアミドの調製
ａ）Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−ｉｎｄｏｌｅ（１．０ｇ、５．７ｍＭ）とＥｔ３Ｎ（０．８ｍＬ、５．７ｍＭ）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で塩化アクリロイル（０．４７ｍＬ，５．８ｍＭ）を一度に加えた。一時間撹拌後、反応物を冷却水及び鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）してから真空濃縮した。この物質はさらなる精製なしに使用した。
【０７１０】
ｂ）（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−
３−［６−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル］アクリルアミド
実施例１（ａ）によるＮ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドのプロピオニトリル（５０ｍＬ）溶液に、５−ブロモ−２，２’−ジピリジルアミン（１．２ｇ、４．８ｍＭ）、ＤＩＥＡ（１．８ｍＬ、１０．３ｍＭ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１１２ｍｇ、０．５ｍＭ）、及びＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（３０４ｍｇ、１ｍＭ）を加えた。反応物にアルゴンをパージしてから還流しながら１６時間撹拌した。室温に戻した後、反応物を真空下で乾燥するまで濃縮した。シリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー［３％（５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＣＨＣｌ３］、１：１Ｅｔ２Ｏ／石油エーテルによる倍散、濾過、並びに真空乾燥によって、オフホワイト色である前記見出しの化合物（１．２４ｇ，６５％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０７１１】
実施例１６
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
ａ）Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを２−メチル−３−（メチルアミノメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（１．０ｇ、５．２ｍＭ）に置換する以外は、実施例１５（ａ）の方法に従って、前記見出しの化合物を調製した。この化合物はさらなる精製なしに使用された。
【０７１２】
ｂ）（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド
５−ブロモ−２，２’−ジピリジルアミンを  ６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（１．３ｇ、５．７ｍＭ）に置換する以外は、実施例１５（ｂ）の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（０．８４９ｇ、４２％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０７１３】
実施例１７
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−［６−［Ｎ−（メチルアミノカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］アクリルアミドの調製
ａ）Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを１−メチル−２−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（１．２ｇ、６．９ｍＭ）に置換する以外は、実施例１５（ａ）の方法に従って、前記見出しの化合物を調製した。この化合物はさらなる精製なしに使用された。
【０７１４】
ｂ）（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−［６−［Ｎ−（メチルアミノカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］アクリルアミド
５−ブロモ−２，２’−ジピリジルアミンを５−ブロモ−２−（メチルアミノカルボニルメチル）アミノピリジン（１．５ｇ、６．２ｍＭ）に置換する以外は、調製１５（ｂ）の方法に従って、白色の固体であるの前記見出しの化合物（１．７ｇ、７２％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０７１５】
実施例１８
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
ａ）Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを１−メチル−２−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（１．２ｇ、６．９ｍＭ）に置換する以外は、実施例１５（ａ）の方法に従って、前記見出しの化合物を調製した。この化合物はさらなる精製なしに使用された。
【０７１６】
ｂ）（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
５−ブロモ−２，２’−ジピリジルアミンを  ２−アミノ−５−ブロモニコチン酸メチル（１．４ｇ、６．１ｍＭ）に置換する以外は、実施例１５（ｂ）の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（１．７８ｇ、７７％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０７１７】
実施例１９
（Ｅ）−３−［６−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミドの調製
（Ｅ）−３−［６−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］アクリル酸塩酸塩（２．０ｇ、７．３ｍＭ）の１：１ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、２−メチル−３−（メチルアミノメチル）インドール（１．３ｇ、７．５ｍＭ）、Ｅｔ３Ｎ（２．１ｍＬ、１５ｍＭ）、及びＨＯＢｔラＨ２Ｏ（１．０ｇ，７．４ｍＭ）を加え、その後でＥＤＣ（１．４ｇ、７．３ｍＭ）を加えた。室温で１８時間撹拌後、反応物を乾燥するまで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに吸収させ、この溶液を水次に鹹水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空濃縮した。残った残留物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製することにより、オフホワイトの固体である前記見出しの化合物（２．０８ｇ、７３％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０７１８】
実施例２０
（Ｅ）−３−［６−［Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミドの調製
（Ｅ）−３−［６−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド（０．５ｇ、１．３ｍＭ）のジオキサン溶液（３０ｍＬ）に、１ＮＮａＯＨ（２ｍＬ、２ｍＭ）を加えた。１８時間撹拌後、反応物を１Ｎ塩酸（２ｍＬ、２ｍＭ）で中和してから乾燥に近くなるまで濃縮した。結果生じた懸濁液を水で希釈してから濾過した。固体を水で洗浄そして真空乾燥することによって、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（５０５ｍｇ、１００％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０７１９】
実施例２１
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−［
６−［Ｎ−（メチルアミノカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］アクリルアミドの調製
（Ｅ）−３−［６−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド（０．７ｇ、１．８ｍＭ）に、２．０ＭメチルアミンのＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を加えた。７２時間撹拌後、反応物を乾燥するまで濃縮した。残留物ををＥｔ２Ｏで倍散、濾過、そして真空乾燥することによって、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（０．７０３ｇ、１００％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０７２０】
実施例２２
（Ｅ）−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミドの調製
２−アミノ−５−ブロモピリミジン（０．２７ｇ、１．５５ｍＭ）、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド（０．５ｇ、２．３３ｍＭ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．０３７ｇ、０．１６３ｍＭ）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）３（０．０８５ｇ、０．２８ｍＭ）、及び（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（０．４２ｍＬ、２．３３ｍＭ）のプロピオニトリル（２０ｍＬ）溶液を脱泡してから還流して加熱した。１８時間後、混合物を室温まで冷却してから濃縮した。シリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって、見出しの化合物（０．１００ｇ、１８％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０７２１】
実施例２３
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
２−ブロモ−５−ブロモピリミジンを  ６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（０．３５２ｇ、１．５５ｍＭ）に置換する以外は、実施例２２の方法に従って、白色の粉末である前記見出しの化合物（０．１４ｇ、１６％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０７２２】
実施例２４
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデン−８−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
ＥＤＣ（０．１９２ｇ、１．０ｍＭ）を、（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩（０．２５４ｇ、１．０ｍＭ）、２，３−ジヒドロ−８−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデン（０．２ｇ、１．０ｍＭ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０．１３５ｇ、１．０ｍＭ）及びＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．１ｍＭ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応物を一晩撹拌して、次に水（５０ｍＬ）に注入し、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて鹹水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。シリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって、黄色の固体である前記見出しの化合物（０．１ｇ、２５％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０１（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０７２３】
実施例２５
（Ｅ）−Ｎ−（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
２，３−ジヒドロ−８−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデンを（１−エチル−５−フルオロ−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（０．１ｇ、０．４９ｍＭ）に置換する以外は、実施例２４の方法に従って、白色の粉末である前記見出しの化合物（０．０２８ｇ、１５％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０７２４】
実施例２６
（Ｅ）−Ｎ−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
２，３−ジヒドロ−８−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデンを５−フルオロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（０．１３ｇ、０．６７ｍＭ）に置換する以外は、実施例２４の方法に従って、僅かに黄色がかった結晶性固体である前記見出しの化合物（０．１ｇ、３７％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０７２５】
実施例２７
（Ｅ）−Ｎ−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
２，３−ジヒドロ−８−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデンを６−フルオロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（０．１２ｇ、０．５９ｍＭ）に置換する以外は、実施例２４の方法に従って、白色の結晶性固体である前記見出しの化合物（０．１ｇ、４３％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０７２６】
実施例２８
（Ｅ）−Ｎ−（７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
２，３−ジヒドロ−８−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデンを７−フルオロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（０．１８ｇ、０．９３ｍＭ）に置換する以外は、実施例２４の方法に従って、白色の粉末である前記見出しの化合物（０．１ｇ、２７％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０７２７】
実施例２９
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
２，３−ジヒドロ−８−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデンを６−フルオロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（０．１１ｇ、０．５９ｍＭ）に、（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）アクリル酸（０．０９８ｇ、０．５９ｍＭ）に置換する以外は、実施例２４の方法に従って、白色の粉末である前記見出しの化合物（０．１ｇ、２７％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０７２８】
実施例３０
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
ＥＤＣ（８４．４ｍｇ、０．４４ｍＭ）を、（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）アクリル酸（６５．７ｍｇ、０．４０ｍＭ）、４，６−ジクロロ−１−メチル−２−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（１０７．０ｍｇ、０．４４ｍＭ）、ＨＯＢｔラＨ２Ｏ（５９．５ｍｇ、０．４４ｍＭ）及びＥｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ、１．０ｍＭ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に室温で一度に加えた。１７時間後、反応物を乾燥するまで濃縮し、残留物をＣＨＣｌ３／キシレン（２ｘ）から再濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ、１：１ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）にかけ、発泡材であるＲｆ０．４４コンポーネント（１０％ＭｅＯＨ、１：１ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）を得た。これはＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３から数回再濃縮することによって固化した。この物質を熱ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで倍散して、混合物を０℃まで冷却した。前記見出しの化合物は吸引濾過によって回収された。濾液を濃縮して、残留物をＥｔＯＡｃで倍散して、さらなる見出しの化合物を得た。所望の固体を合わせて高真空下５０〜６０℃で乾燥して、薄黄色の固体である前記見出しの化合物（１０８．９ｍｇ、７０％）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．８：１アミド回転異性体の混合物；８．０８−８．２０（２ｘｓ，１Ｈ），７．７０−７．９０（２ｘｄ，１Ｈ），７．５７−７．７０（２ｘｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４５及び６．１５（２ｘｍ，４Ｈ），５．０２及び４．８２（２ｘｓ，２Ｈ），３．６０−３．８０（２ｘｓ，３Ｈ），２．９９及び３．１１（２ｘｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３９及び３９１（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０７２９】
実施例３１
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
乾燥Ｅｔ３Ｎ（４ｍＬ）を含む乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解した１，４−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（１８８．２ｍｇ、１ｍＭ）、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（１６４ｍｇ、１ｍＭ）の撹拌溶液に、ＨＯＢｔラＨ２Ｏ（１５３ｍｇ、１ｍＭ）とＥＤＣ（１９１．８ｍｇ、１ｍＭ）を加えた。反応物を周囲温度でアルゴン中で一晩撹拌してから、真空濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと５％ＮａＨＣＯ３溶液で分別してから相を分離した。有機相を鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、そして濃縮した。シリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィーによって、白色の固体である見出しの化合物（１２０ｍｇ、３６％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ・０．２５Ｈ2Ｏ（Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ・０．２５Ｈ2Ｏの分析計算値）：Ｃ，７０．８８；Ｈ，６．６９；Ｎ，１６．５３．Ｆｏｕｎｄ（実測値）：Ｃ，７１．１１；Ｈ，６．７２；Ｎ，１６．３６．
【０７３０】
実施例３２
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
１，４−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−インドールを４−メトキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールに置換する以外は、実施例３１の方法に従って、薄黄色の固体である前記見出しの化合物（１００ｍｇ、２９％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ２・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６７．６８；Ｈ，６．３９；Ｎ，１５．７９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．３１；Ｈ，６．２１；Ｎ，１５．９７．
【０７３１】
実施例３３
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
１，４−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを５−メトキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールに置換する以外は、実施例３１の方法に従って、薄黄褐色の固体である前記見出しの化合物（１１０ｍｇ、３１％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ２・０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６６．０１；Ｈ，６．５１；Ｎ，１５．３９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．８３；Ｈ，６．２９；Ｎ，１５．６０．
【０７３２】
実施例３４
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールに置換する以外は、実施例３１の方法に従って、黄色の固体である前記見出しの化合物（１８０ｍｇ、５２％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ１９Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６３．５１；Ｈ，５．４７；Ｎ，１５．５９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．５５；Ｈ，５．３２；Ｎ，１５．６８．
【０７３３】
実施例３５
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
１，４−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを７−メトキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールに置換する以外は、実施例３１の方法に従って、黄褐色の固体である前記見出しの化合物（１４０ｍｇ、４０％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６６．８３；Ｈ，６．４５；Ｎ，１５．５８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．８１；Ｈ，６．４１；Ｎ，１５．１９．
【０７３４】
実施例３６
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
１，４−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを６−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールに置換する以外は、実施例３１の方法に従って、黄色の固体である前記見出しの化合物（１７６ｍｇ、５０％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ１９Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６２．７２；Ｈ，５．５４；Ｎ，１５．４０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．７９；Ｈ，５．２０；Ｎ，１５．８５．
【０７３５】
実施例３７
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
１，４−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを５−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールに置換する以外は、実施例３１の方法に従って、黄褐色の固体である前記見出しの化合物（１７６ｍｇ、５４％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ１９Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６３．５１；Ｈ，５．４７；Ｎ，１５．５９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．６３；Ｈ，５．８４；Ｎ，１５．８３．
【０７３６】
実施例３８
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
１，４−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−インドールを４−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールに置換する以外は、実施例３１の方法に従って、黄褐色の固体である前記見出しの化合物（１５０ｍｇ、４２％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ１９Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６３．５１；Ｈ，５．４７；Ｎ，１５．５９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．３３；Ｈ，５．３８；Ｎ，１５．３４．
【０７３７】
実施例３９
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−３Ｈ−インデン−１−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
１，４−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを１，１−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−３Ｈ−インデンに置換する以外は、実施例３１の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（４３ｍｇ、１３％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ・０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７２．７０；Ｈ，７．１２；Ｎ，１２．１１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．３８；Ｈ，６．８０；Ｎ，１１．６９．
【０７３８】
実施例４０
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
１，４−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを７−ヒドロキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールに置換する以外は、実施例３１の方法に従って、黄褐色の固体である前記見出しの化合物（６０ｍｇ、１７．９％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ２・１．０Ｈ２Ｏ：Ｃ，６４．３９；Ｈ，６．２６；Ｎ，１５．８１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．９９；Ｈ，５．７８；Ｎ，１５．５４．
【０７３９】
実施例４１
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−（１，２，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミドの調製
ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド
３−（メチルアミノメチル）−１，２，７−トリメチル−１Ｈ−インドール（５７０ｍｇ、２．８ｍＭ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２４ｍＬ）冷却溶液（氷浴）に、乾燥Ｅｔ３Ｎ（０．２５ｍＬ、２．９ｍＭ）を加えた。反応物をアルゴン下冷却しながら２時間撹拌し、次に水（４０ｍＬ）の中に注いだ。相を分離して、有機相を鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、そして濃縮した。薄オレンジ色の固体である前記見出しの化合物（０．７ｇ、９７％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０７４０】
ｂ）（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−（１，２，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド
Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド（２５６ｍｇ、１ｍＭ）と６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（２２７ｍｇ、１ｍＭ）のプロピオニトリル（２０ｍＬ）溶液の混合物を、ＤＩＥＡ（０．３ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２９ｍｇ、０．１３ｍＭ）、及びトリ−ｏ−トリルホスフィン（５０ｍｇ、０．１６ｍＭ）で処理した。反応物を還流しながらアルゴン下で１０時間加熱して、次に室温まで戻し、ｓｕｐｅｒｃｅｌを通して濾過した。濾液を濃縮して、残留物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーで
精製することにより、オフホワイト色の固体として前記見出しの化合物（１００ｍｇ、２５％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ２・２．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６３．７７；Ｈ，７．０２；Ｎ，１２．３９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．８１；Ｈ，７．２５；Ｎ，１１．９０．
実施例４２
（Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（１０４．３ｍｇ、０．５ｍＭ）と（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸（１０９．１ｍｇ、０．５ｍＭ）の乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を、乾燥Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ）、ＨＯＢｔラＨ２Ｏ（７６．５ｍｇ、０．５ｍＭ）及びＥＤＣ（９６ｍｇ、０．５ｍＭ）で処理した。溶液をアルゴン下室温で２０時間撹拌してから濃縮した。油性残留物をＭｅＯＨに溶解して、溶液を冷却した。沈殿した固体を回収し、冷ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥して、前記見出しの化合物（９５ｍｇ、４７％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ２２Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６３．９２；Ｈ，５．２４；Ｎ，１３．５５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．５６；Ｈ，５．１４；Ｎ，１３．７３．
【０７４１】
実施例４３
（Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを７−クロロ−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールに置換する以外は、実施例４２の方法に従って、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（２５ｍｇ、１３％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０７４２】
実施例４４
（Ｅ）−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−２−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩（０．５０ｇ、１．８ｍＭ）に置換する以外は、実施例４の方法に従って、薄黄色の固体である前記見出しの化合物（０．６４ｇ、８９％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０７４３】
実施例４５
（Ｅ）−３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩（０．５０ｇ、１．８ｍＭ）に置換する以外は、実施例１の方法に従って、薄黄色の固体である前記見出しの化合物（０．６７ｇ、９２％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０７４４】
実施例４６
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（
４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドの調製
２−アミノ−５−ブロモピリミジンを７−ブロモ−４−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−オン（０．５０ｇ、１．９ｍＭ）に置換する以外は、実施例１６２の方法に従って、薄黄色の固体である前記見出しの化合物（０．３０ｇ、６２％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０７４５】
実施例４７
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミドの調製
ＥＤＣ（０．１８ｇ、０．９６ｍＭ）を、（Ｅ）−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリル酸塩酸塩（０．２４ｇ、０．８７ｍＭ）、２−メチル−３−（メチルアミノメチル）インドール（０．１５ｇ、０．８７ｍＭ）、ＨＯＢｔラＨ２Ｏ（０．１３ｇ、０．９６ｍＭ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．６１ｍＭ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応物を一晩撹拌してから、真空濃縮した。残留物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。調製用ＨＰＬＣのＷａｔｅｒｓＣ−１８ＯＤＳＡカラム（勾配：２０−１００％Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）によって、真空乾燥後、薄黄色の固体である見出しの化合物（０．１３ｇ、３８％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０７４６】
実施例４８
（Ｅ）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
ＥＤＣ（０．５４ｇ、２．８０ｍＭ）を、（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩（０．７１ｇ、２．８０ｍＭ）、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（０．５２ｇ、２．５５ｍＭ）、ＨＯＢｔラＨ２Ｏ（０．３８ｇ、２．８０ｍＭ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．１１ｍＬ、６．４０ｍＭ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応物を一晩撹拌してから、真空濃縮した。残留物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって、真空乾燥後、オフホワイト色の固体である見出しの化合物（０．２８ｇ、２７％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０７４７】
実施例４９
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミドの調製
ＥＤＣ（０．０６ｇ、０．３０ｍＭ）を、（Ｅ）−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリル酸塩酸塩（０．０７ｇ、０．２７ｍＭ）、１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（０．０５ｇ、０．２７ｍＭ）、ＨＯＢｔラＨ２Ｏ（０．０４ｇ、０．３０ｍＭ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８１ｍＭ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応物を一晩撹拌してから、真空濃縮した。残留物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって、真空乾燥後、オフホワイト色の固体である見出しの化合物（０．０５ｇ、４８％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０７４８】
実施例５０
（Ｅ）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
ＥＤＣ（０．３５ｇ、１．８１ｍＭ）を、（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩（０．４２ｇ、１．６５ｍＭ）、１−エチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（０．３１ｇ、１．６５ｍＭ）、ＨＯＢｔラＨ２Ｏ（０．２４ｇ、１．８１ｍＭ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．８６ｍＬ、４．９５ｍＭ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応物を一晩撹拌してから、真空濃縮した。残留物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって、真空乾燥後、薄黄色の固体である見出しの化合物（０．３９ｇ、６１％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０７４９】
実施例５１
（Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−［６−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
２−メチル−３−（メチルアミノメチル）インドールを７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（１．４ｇ，６．７ｍＭ）に置換する以外は、実施例１９の方法に従って、淡黄色の固体である前記見出しの化合物（２．３８ｇ、８４％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０７５０】
実施例５２
（Ｅ）−３−［６−［Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
（Ｅ）−３−［６−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミドを（Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−［６−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアクリルアミド（０．７５ｇ、１．８ｍＭ）に置換する以外は、実施例２０の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（０．７４６ｇ、１００％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０７５１】
実施例５３
（Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−［６−［Ｎ−（メトキシアミノカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］アクリルアミドの調製
（Ｅ）−３−［６−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミドを（Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−［６−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアクリルアミド（０．７５ｇ、１．８ｍＭ）に置換する以外は、実施例２１の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（０．７２１ｇ、９４％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０７５２】
実施例５４
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
１，４−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを２−クロロ−１−メチル−２−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（０．７ｇ、３．０ｍＭ）に置換する以外は、実施例３１の方法に従って、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（０．９３５ｇ、８８％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
実施例５５
（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
２，３−ジヒドロ−８−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデンを２−クロロ−１−メチル−２−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（０．７ｇ、３．０ｍＭ）に置換する以外は、実施例２４の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（１．０３ｇ、８４％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０７５３】
実施例５６
（Ｅ）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
２，３−ジヒドロ−８−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデンを２−（メチルアミノメチル）ナフタレン（０．５５ｇ、３．２ｍＭ）に置換する以外は、実施例２４の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（０．８７１ｇ、７３％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０７５４】
実施例５７
（Ｅ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（６−アミノ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
ａ）（Ｅ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−［６−（ベンズヒドリリデンアミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミド
５−ブロモ−２，２’−ジピリジルアミンを３−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（３．５ｇ、８．６ｍＭ）に置換する以外は、実施例１５の方法に従って、淡黄色の固体である前記見出しの化合物（３．７２ｇ、７８％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５５４．４（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０７５５】
ｂ）（Ｅ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（６−アミノ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド
（Ｅ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−［６−（ベンズヒドリリデンアミノ）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］アクリルアミド（０．５ｇ、０．９ｍＭ）のジオキサン（１５ｍＬ）懸濁液に、１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を室温で撹拌しながら加えた。約５分後、懸濁液が透明になり、徐々に再編成された。１時間撹拌後、反応物を１ＮＮａＯＨ（１０ｍＬ）で中和してから乾燥に近くなるまで真空濃縮した。結果生じた懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈してから濾過し、固体を冷却水でリンスしてから真空乾燥した。ややピンクがかった固体をＥｔ２Ｏで倍散、濾過、そして真空乾燥して、オフホワイト色の固体である
前記見出しの化合物（２４８ｍｇ、７１％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９０．４（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０７５６】
実施例５８
（Ｅ）−Ｎ−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩（１．６０ｇ、６．３ｍＭ）に、そして２−メチル−３−（メチルアミノメチル）インドールを２−（メチルアミノメチル）ベンゾフラン（１．２０ｇ、６．９ｍＭ）に置換する以外は、実施例４の方法に従って、黄褐色の固体である前記見出しの化合物（２．０ｇ、９０％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０７５７】
実施例５９
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−メトキシカルボニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
１，４−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルに置換する以外は、実施例３１の方法に従って、ジエチルエーテルで倍散後、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（１５０ｍｇ、３４％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ３ラ０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６５．８７；Ｈ，５．９２；Ｎ，１４．６３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．０２；Ｈ，５．７１；Ｎ，１４．２９．
【０７５８】
実施例６０
（Ｅ）−３−（アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミドの調製
１，４−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを３−（メチルアミノメチル）−１，２，７−トリメチル−１Ｈ−インドールに置換する以外は、実施例３１の方法に従って、酢酸エチルで倍散後、薄黄色の固体である前記見出しの化合物（１２０ｍｇ、２９％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ２１Ｈ２４Ｎ４ＯラＨ２Ｏ：Ｃ，６８．８２；Ｈ，７．６９；Ｎ，１５．２９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．４２；Ｈ，６．８６；Ｎ，１５．６１．
【０７５９】
実施例６１
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
１，４−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを７−クロロ−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールに置換する以外は、実施例３１の方法に従って、酢酸エチルで倍散後、薄黄色の固体である前記見出しの化合物（１５０ｍｇ、２５％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ１８Ｈ１７Ｎ４Ｏ．０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６２．６０；Ｈ，５．１０；Ｎ，１６．２２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．２９；Ｈ，５．０１；Ｎ，１６．３２．
【０７６０】
実施例６２
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを５−クロ
ロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールに置換する以外は、実施例４２の方法に従って、薄黄褐色の固体である前記見出しの化合物（１００ｍｇ、４９％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ２２Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２．０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６３．２３；Ｈ，５．３２；Ｎ，１３．４０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．１９；Ｈ，５．２３；Ｎ，１３．４５．
【０７６１】
実施例６３
（Ｅ）−Ｎ−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを６−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールに置換する以外は、実施例４２の方法に従って、薄黄褐色の固体である前記見出しの化合物（１２５ｍｇ、６１％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ２２Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２．０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６３．９２；Ｈ，５．２４；Ｎ，１３．５５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．９６；Ｈ，４．９８；Ｎ，１３．６６．
【０７６２】
実施例６４
（Ｅ）−Ｎ−（１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを１，７−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールに置換する以外は、実施例４２の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（１００ｍｇ、５１％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ２．０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７０．２９；Ｈ，６．２８；Ｎ，１４．２５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７０．０６；Ｈ，６．２３；Ｎ，１４．２９
【０７６３】
実施例６５
（Ｅ）−Ｎ−（１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを１，６−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールに置換する以外は、実施例４２の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（９５ｍｇ、４９％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ２．０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６８．７２；Ｈ，６．３９；Ｎ，１３．９３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．９８；Ｈ，６．０７；Ｎ，１３．８１．
【０７６４】
実施例６６
（Ｅ）−Ｎ−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを１，４−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールに置換する以外は、実施例４２の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（９０ｍｇ、４６％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ２．０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６９．５０；Ｈ，６．３３；Ｎ，１４．１０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６９．４０；Ｈ，６．２４；Ｎ，１４．２０．
【０７６５】
実施例６７
（Ｅ）−Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを１，５−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールに置換する以外は、実施例４２の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（１００ｍｇ、５１％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ２．０．１２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７０．７０；Ｈ，６．２５；Ｎ，１４．３４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７０．７５；Ｈ，６．１５；Ｎ，１４．３８．
【０７６６】
実施例６８
（Ｅ）−Ｎ−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを７−メトキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールに置換する以外は、実施例４２の方法に従って、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（８５ｍｇ、４２％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３：Ｃ，６８．３０；Ｈ，５．９５；Ｎ，１３．８５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．９５；Ｈ，５．９４；Ｎ，１３．９４．
【０７６７】
実施例６９
（Ｅ）−Ｎ−（７−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを７−ヒドロキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールに置換する以外は、実施例４２の方法に従って、黄褐色の固体である前記見出しの化合物（２００ｍｇ、５１％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３．０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６５．４１；Ｈ，５．８５；Ｎ，１３．８６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．２５；Ｈ，５．９５；Ｎ，１３．７９．
【０７６８】
実施例７０
（Ｅ）−Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを４−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチルに置換する以外は、実施例４２の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（１００ｍｇ、４９％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ２２Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２：０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６２．５５；Ｈ，５．３６；Ｎ，１３．２６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．７１；Ｈ，５．２４；Ｎ，１３．１５．
【０７６９】
実施例７１
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを４−メトキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールに置換する以外は、
実施例４２の方法に従って、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（６５ｍｇ、３２％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３．１．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６４．６９；Ｈ，６．１９；Ｎ，１３．３３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．４９；Ｈ，５．９４；Ｎ，１３．７６
【０７７０】
実施例７２
（Ｅ）−Ｎ−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを５−メトキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールに置換する以外は、実施例４０２の方法に従って、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（９０ｍｇ、４４％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３．０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６６．８１；Ｈ，６．０９；Ｎ，１３．５５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．６７；Ｈ，５．９６；Ｎ，１３．８７．
【０７７１】
実施例７３
（Ｅ）３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−カルボキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−メトキシカルボニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（７６ｍｇ、０．２ｍＭ）のメタノール（４ｍＬ）／水（２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液をＬｉＯＨ（３９ｍｇ、１．６ｍＭ）で処理して、その反応物を周囲温度で４８時間撹拌した。その混合物を濾過して、濾液を１．０Ｎ塩酸でｐＨ４．０〜４．５に酸性化した。沈殿物を回収し、水で洗浄し、乾燥して、白色の固体である前記見出しの化合物（２５ｍｇ、３５％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ３ラ０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６５．１１：Ｈ，５．６０；Ｎ，１５．１８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．８３；Ｈ，５．５２；Ｎ，１５．０７．
【０７７２】
実施例７４
（Ｅ）−Ｎ−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを６−メトキシ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールに置換する以外は、実施例４２の方法に従って、黄色の固体である前記見出しの化合物（６５ｍｇ、３２％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３．Ｈ２Ｏ：Ｃ，６５．３８；Ｈ，６．２０；Ｎ，１３．２６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．３６；Ｈ，５．９８；Ｎ，１３．１６．
【０７７３】
実施例７５
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−メトキシカルボニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
１，４−ジメチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルに置換する以外は、実施例３１の方法に従って、シリカゲルクロマトグラフィー後、白色の固体である前記見出しの化合物（１６８ｍｇ、３９％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ３ラ０．１２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６６．２５；Ｈ，５．９３；Ｎ，１４．７１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．６０；Ｈ，６．１３；Ｎ，１４．１８．
【０７７４】
実施例７６
（Ｅ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−３Ｈ−インドール−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
７−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドールを３，３−ジメチル−１−（メチルアミノメチル）−３Ｈ−インドールに置換する以外は、実施例４２の方法に従って、シリカゲルクロマトグラフィー後、黄褐色の固体である前記見出しの化合物（４８ｍｇ、１２％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３．０．３７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７３．３１；Ｈ，６．５１；Ｎ，１０．６６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．９１；Ｈ，６．３７；Ｎ，１１．１６．
【０７７５】
実施例７７
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
２，３−ジヒドロ−８−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデンを４−フルオロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（０．２ｇ、１．０４ｍＭ）に、（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）アクリル酸（０．１７ｇ、１．０４ｍＭ）に置換する以外は、実施例２４の方法に従って、オフホワイト色の粉末である前記見出しの化合物（０．１１ｇ、３７％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０７７６】
実施例７８
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
２，３−ジヒドロ−８−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデンを５−フルオロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（０．２ｇ、１．０４ｍＭ）に、（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）アクリル酸（０．１７ｇ、１．０４ｍＭ）に置換する以外は、実施例２４の方法に従って、オフホワイト色の粉末である前記見出しの化合物（０．１４ｇ、４１％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０７７７】
実施例７９
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
２，３−ジヒドロ−８−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデンを７−フルオロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（０．２ｇ、１．０４ｍＭ）に、（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）アクリル酸（０．１７ｇ、１．０４ｍＭ）に置換する以外は、実施例２４の方法に従って、オフホワイト色の粉末である前記見出しの化合物（０．１ｇ、２７％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０７７８】
実施例８０
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
２，３−ジヒドロ−８−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ
］インデンを４−フルオロ−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（０．３１ｇ、１．７４ｍＭ）に、（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）アクリル酸（０．２８５ｇ、１．７４ｍＭ）に置換する以外は、実施例２４の方法に従って、白色の粉末である前記見出しの化合物（０．２ｇ、３６％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０７７９】
実施例８１
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
２，３−ジヒドロ−８−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデンを７−フルオロ−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（０．３１ｇ、１．７４ｍＭ）に、（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）アクリル酸（０．２８５ｇ、１．７４ｍＭ）に置換する以外は、実施例２４の方法に従って、白色の粉末である前記見出しの化合物（０．１ｇ、１８％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０７８０】
実施例８２
（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
２，３−ジヒドロ−８−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデンを４−フルオロ−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール（０．１３ｇ、０．６８ｍＭ）に置換する以外は、実施例２４の方法に従って、オフホワイト色の粉末である前記見出しの化合物（０．１５ｇ、５６％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０７８１】
実施例８３
（Ｅ）−Ｎ−（キノリン−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
２，３−ジヒドロ−８−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデンを３−（メチルアミノメチル）キノリン（０．１２ｇ、０．６７ｍＭ）に置換する以外は、実施例２４の方法に従って、オフホワイト色の粉末である前記見出しの化合物（０．１ｇ、４０％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０７８２】
実施例８４
（Ｅ）−Ｎ−（ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
２，３−ジヒドロ−８−（メチルアミノメチル）−１Ｈ−３ａ−アザシクロペンタ［ａ］インデンをＮ−メチル−１−ナフタレンメチルアミン塩酸塩（０．１６２ｇ、０．９５ｍＭ）に置換する以外は、実施例２４の方法に従って、白色の粉末である前記見出しの化合物（０．１５ｇ、４３％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０７８３】
実施例８５
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−［３−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドの調製
６−ブロモ−３−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（０．８６ｇ、３．００ｍＭ）、Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−
インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（実施例１（ａ）を参照、０．６８ｇ、３．００ｍＭ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０７ｇ、０．３０ｍＭ）、トリ−オルソ−トリルホスフィン（０．１８ｇ、０．６０ｍＭ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．３１ｍＬ、７．５０ｍＭ）のプロピオニトリル（５０ｍＬ）溶液を脱酸素化し、次に窒素下で還流しながら一晩加熱した。暗色の混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、濾過パッドをアセトニトリル（２５０ｍＬ）でリンスした。濾液を真空濃縮して、残留物をシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）で精製した。真空乾燥後、薄黄色の固体である前記見出しの化合物（０．４６ｇ、３６％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋、を得た。
【０７８４】
実施例８６
（Ｅ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（６−メトキシカルボニル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
５−ブロモ−２，２’−ジピリジルアミンを調製法４（ｄ）による（）−６−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル（２．５ｇ、８．８ｍＭ）に置換する以外は、実施例１５（ｂ）の方法に従って、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（１．８２ｇ、４８％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋を調製した。
【０７８５】
実施例８７
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
前記見出しの化合物は、前述の調製法及び実施例に記載のものと類似の方法に従って調製される。
【０７８６】
実施例８８
（Ｅ）−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
前記見出しの化合物は、前述の調製法及び実施例に記載のものと類似の方法に従って調製される。
【０７８７】
実施例８９
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミドの調製
前記見出しの化合物は、前述の調製法及び実施例に記載のものと類似の方法に従って調製される。
【０７８８】
実施例９０
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミドの調製
前記見出しの化合物は、前述の調製法及び実施例に記載のものと類似の方法に従って調製される。
【０７８９】
実施例９１
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミドの調製
前記見出しの化合物は、前述の調製法及び実施例に記載のものと類似の方法に従って調製される。
【０７９０】
実施例９２
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
前記見出しの化合物は、前述の調製法及び実施例に記載のものと類似の方法に従って調製される。
【０７９１】
実施例９３
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
前記見出しの化合物は、前述の調製法及び実施例に記載のものと類似の方法に従って調製される。
【０７９２】
実施例９４
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
前記見出しの化合物は、前述の調製法及び実施例に記載のものと類似の方法に従って調製される。
【０７９３】
実施例９５
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（ベンゾフラン−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
前記見出しの化合物は、前述の調製法及び実施例に記載のものと類似の方法に従って調製される。
【０７９４】
実施例９６
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミドの調製
前記見出しの化合物は、前述の調製法及び実施例に記載のものと類似の方法に従って調製される。
【０７９５】
実施例９７
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾフラン−３−イルメチル）アクリルアミドの調製
前記見出しの化合物は、前述の調製法及び実施例に記載のものと類似の方法に従って調製される。
【０７９６】
実施例９８
（Ｅ）−Ｎ−（ベンゾフラン−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
前記見出しの化合物は、前述の調製法及び実施例に記載のものと類似の方法に従って調製される。
【０７９７】
実施例９９
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
前記見出しの化合物は、前述の調製法及び実施例に記載のものと類似の方法に従って調製される。
【０７９８】
実施例１００
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾフラン−３−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
前記見出しの化合物は、前述の調製法及び実施例に記載のものと類似の方法に従って調製される。
【０７９９】
実施例１０１
（Ｅ）−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］アクリルアミドの調製
前記見出しの化合物は、前述の調製法及び実施例に記載のものと類似の方法に従って調製される。
【０８００】
実施例１０２
（Ｅ）−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アクリルアミドの調製
前記見出しの化合物は、前述の調製法及び実施例に記載のものと類似の方法に従って調製される。
【０８０１】
実施例１０３
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
前記見出しの化合物は、前述の調製法及び実施例に記載のものと類似の方法に従って調製される。
【０８０２】
実施例１０４
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
前記見出しの化合物は、前述の調製法及び実施例に記載のものと類似の方法に従って調製される。
【０８０３】
実施例１０５
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩の調製
ａ）（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アクリルアミド
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩（１．４０ｇ、１．２５ｍＭ）を、メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミン（０．２９２ｇ、１．３７ｍＭ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍＬ、３．７５ｍＭ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に加え、次に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１８５ｇ、１．３７ｍＭ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２６３ｇ、１．３７ｍＭ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌させた。反応を水（７０ｍＬ）を加えてクエンチし、次に黄色の油になるまで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９９：１〜９５：５）を用いる精製によって、ガラス状のオレンジ色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．２２９ｇ、４１％）：1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．５５-８．５４（ｍ，１Ｈ），８．２４-８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９８-７．８６（ｍ，５Ｈ），７．７２-７．２４（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），２．５４-２．３６（ｍ，６Ｈ），２．１１-２．０２（ｍ，２Ｈ），１．４０-１．３４（ｍ，２Ｈ），１．０１-０．９８（ｍ，３Ｈ）を得た。
ｂ）（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩
【０８０４】
２Ｍ塩酸のＥｔ2Ｏ（０．２５ｍｌ、０．５１８ｍＭ）溶液を、（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アクリルアミド（０．２２９ｇ、０．５１８ｍＭ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液にシリンジを用いて加えた。溶液を１８時間撹拌させ、この間に溶液から沈殿物が生じた。生成物を濾過によって回収し、Ｅｔ2Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。この生成物を乾燥して、オレンジ色の固体でアミド回転異性体の混合物である、前記見出しの化合物（０．１８２ｇ、７３％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．００（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．８６-８．８２（ｍ，１Ｈ），８．３８-８．３２（ｍ，１Ｈ），７．９４-７．８７（ｍ，４Ｈ），７．７４-７．２９（ｍ，５Ｈ），６．０６-５．６４（ｍ，１Ｈ），４．４０-４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９４-３．９１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９３-２．５７（ｍ，６Ｈ），２．１０-２．０５（ｍ，２Ｈ），１．３７-１．３２（ｍ，２Ｈ），１．０２-０．９７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４３（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０８０５】
実施例１０６
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩の調製
ａ）（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミド
【０８０６】
７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（０．１７ｇ、０．６３ｍＭ）のプロピオニトリル（４ｍＬ）溶液とＤＭＦ（３ｍＬ）の懸濁液をアルゴン下１０分脱酸素化した。混合物をＮ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミド（０．２０ｇ、０．８１ｍＭ）及び（ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮ（０．２４ｍＬ、１．３ｍＭ）で処理し、アルゴン下で５分脱酸素化した。Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１４ｍｇ、０．０６２ｍＭ）ａｎｄＰ（ｏ−ｔｏｌ）3（３８ｍｇ、０．１２ｍＭ）を同時に加えて、混合物に３回目の脱酸素化を５分行った。混合物を還流しながら４時間加熱してから冷却させた。結果生じた沈殿を濾過によって分離し、ＥｔＯＡｃで洗浄してから、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解して、溶媒を真空下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９８：２）による精製によって、白色の固体である前記見出しの化合物（０．１５ｇ、５６％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．９７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７７-７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４０-７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９８-６．８４（ｍ，１Ｈ），４．９４-４．８９（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．１５-３．１０（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ
，３Ｈ），１．７０（ｓ，１Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３５（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
ｂ）（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩
【０８０７】
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミド（０．１５ｇ、０．３５ｍＭ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）懸濁液を、無水塩酸のＥｔ2Ｏ（０．３５ｍＬ、１．０Ｍ）溶液で処理した。５分撹拌後、混合物をＥｔ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、さらに１時間撹拌させた。固体を濾過によって分離し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、６０℃で４日間真空乾燥することによって、薄黄色の粉末でアミド回転異性体の混合物である、前記見出しの化合物（０．１６ｇ、９６％）である：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．９２（ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），８．６６-８．６７（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８６-７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７３-７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５８-７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３０-７．４０（ｍ，３Ｈ），４．９０-５．１３（ｍ，２Ｈ），４．３９-４．４１（ｍ，２Ｈ），２．９４-３．１７（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３５（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０８０８】
実施例１０７
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−ナフタレン−２−イルメチル−アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−ナフタレン−２−イルメチル−アミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．３９７ｇ、定量的収率）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．００-１０．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２８-１１．２４（ｍ，１Ｈ），８．８５-８．８１（ｍ，１Ｈ），８．３５-８．２９（ｍ，１Ｈ），７．９５-７．７５（ｍ，４Ｈ），７．６７-７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５４-７．３８（ｍ，４Ｈ），５．０１-４．８１（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１７-２．９７（ｍ，３Ｈ），２．９１-２．８７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０１（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８０９】
実施例１０８
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−ナフタレン−１−イルメチル−アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−ナフタレン−１−イルメチル−アミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．３８２ｇ、定量的収率）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．２４-１２．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２７-１１．２１（ｍ，１Ｈ），８．８５-８．７６（ｍ，１Ｈ），８．３６-８．３０（ｍ，１Ｈ），８．２０-７．０２（ｍ，９Ｈ），５．３６-５．１２（ｍ２Ｈ），４．２９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８６-３．７７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１７-３．１０（ｍ，３Ｈ），２．９０-２．８４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０１（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８１０】
実施例１０９
（Ｅ）−Ｎ−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，
６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを４−アセトアミドベンジルメチルアミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１（ａ）の方法に従って、オフホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．２８３ｇ、５３％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ１０．６６−１０．６４（ｍ，１Ｈ），９．９４-９．９２（ｍ，１Ｈ），８．３６-８．３３（ｍ，１Ｈ），８．０７-８．０６（ｍ，１Ｈ），７．５６-７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３３-７．１３（ｍ，３Ｈ），４．７４-４．５４（ｍ，２Ｈ），３．０７-２．８６（ｍ，５Ｈ），２．５３-２．４９（ｍ２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７９（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８１１】
実施例１１０
（Ｅ）−Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（４−メタンスルホニル−ベンジル）メチルアミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３イル）アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１（ａ）の方法に従って、オフホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．４００ｇ、７１％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．６−１０．６５（ｍ，１Ｈ），８．３８-８．３４（ｍ，１Ｈ），８．１０-８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９５-７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５７-７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２８-７．２３（ｍ，１Ｈ），４．９６-４．７２（ｍ，２Ｈ），３．２０-３．１６（ｍ，５Ｈ），２．９４-２．８４（ｍ，３Ｈ）２．５６-２．４９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ４００（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８１２】
実施例１１１
（Ｅ）−Ｎ−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）メチルアミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３イル）アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１（ａ）の方法に従って、オレンジ色がかった褐色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．４０３ｇ、７１％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０８-７．８１（ｍ，４Ｈ），７．７０-７．１１（ｍ，５Ｈ），５．２２-５．０９（ｍ，２Ｈ），３．９８-３．９０（ｍ，３Ｈ），２．９１-２．８７（ｍ，５Ｈ），２．６３-２．４９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０２（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８１３】
実施例１１２
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（７−オ
キソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（４−メチル−ナフタレン−１イルメチル）アミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３イル）アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１（ａ）の方法に従って、オフホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．４１０ｇ、７６％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．６７−１０．６２（ｍ，１Ｈ），８．３８-８．２９（ｍ，１Ｈ），８．１５-７．９４（ｍ，３Ｈ），７．６０-７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３６-７．０２（ｍ，３Ｈ），５．３０-５．０６（ｍ，２Ｈ），３．０４-２．７３（ｍ，５Ｈ），２．６５-２．４５（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８６（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８１４】
実施例１１３
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒド−［１，８］−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを２，３−ジメチルベンジルメチルアミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３イル）アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１（ａ）の方法に従って、オフホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．３６８ｇ、７５％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．６８−１０．６４（ｍ，１Ｈ），８．３８-８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１０-７．９９（ｍ，１Ｈ），７．５７-７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２９-７．０４（ｍ，３Ｈ），６．９４-６．７７（ｍ，１Ｈ），４．８２-４．６５（ｍ，２Ｈ），３．０６-２．８５（ｍ，５Ｈ），２．５７-２．４８（ｍ２Ｈ），２．２８-２．１４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ３５０（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８１５】
実施例１１４
（Ｅ）−Ｎ−（４−イソプロピル−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（４−イソプロピル−ベンジル）メチルアミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３イル）アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１（ａ）の方法に従って、ややオレンジ色がかった固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．２２３ｇ、６１％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．６６−１０．６４（ｍ，１Ｈ），８．３６-８．３３（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５５-７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３３-７．１１（ｍ，５Ｈ），４．７７-４．５６（ｍ，２Ｈ），３．０９-２．８１（ｍ，６Ｈ），２．５６-２．４９（ｍ２Ｈ），１．１９-１．１６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ３６４（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８１６】
実施例１１５
（Ｅ）−Ｎ−インダン−５イルメチル−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをインダン−５−イル
メチル−メチルアミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３イル）アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１（ａ）の方法に従って、オフホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．２３２ｇ、４５％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．６６−１０．６４（ｍ，１Ｈ），８．３６-８．３３（ｍ，１Ｈ），８．０７-８．０６（ｍ，１Ｈ），７．５４-７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３３-６．８９（ｍ，４Ｈ），４．７５-４．５６（ｍ，２Ｈ），３．０７-２．７２（ｍ，９Ｈ），２．５３-２．４９（ｍ，２Ｈ），２．０４-１．９４（ｍ２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ３６２（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８１７】
実施例１１６
（Ｅ）−Ｎ−インダン−５イルメチル−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをインダン−５−イルメチル−メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、白色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．０６０ｇ、８８％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２０（ｓ，１Ｈ），８．８２-８．７９（ｍ，１Ｈ），８．３２-８．２９（ｍ，１Ｈ），７．６４-７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４５-７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２２-６．８５（ｍ，３Ｈ），４．７７-４．５８（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０９-２．７３（ｍ，１０Ｈ），２．０４-１．９４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９１（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８１８】
実施例１１７
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、白色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．２９５ｇ、９８％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．３４-８．３１（ｍ，１Ｈ），７．８９-７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７５-７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６５-７．３１（ｍ，４Ｈ），５．１３-４．９０（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１７-２．９５（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ４２１（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８１９】
実施例１１８
（Ｅ）−Ｎ−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（３，５−ジメトキシ−ベンジル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．３０７ｇ、定量的収率）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．７（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．８８（ｓ，１Ｈ），８．７１-８．６８（ｍ，１Ｈ），８．２５-８．２２（ｍ，１Ｈ），７．６１-７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３９-７．３１（ｍ，１Ｈ），６．４２-６．３５（ｍ，３Ｈ），４．７５-４．５５（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７２-
３．７１（ｍ，６Ｈ），３．３７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１１-２．８９（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１１（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８２０】
実施例１１９
（Ｅ）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを［２−（１Ｈ−インドール−３イル）−エチル］メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、黄色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．０２７ｇ、７２％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２６-１１．２２（ｍ，１Ｈ），１０．８５（ｓ，１Ｈ），８．８２-８．４１（ｍ，１Ｈ），８．３３-７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６４-６．７３（ｍ，７Ｈ），４．５９-４．３１（ｍ，４Ｈ），３．７８-３．６４（ｍ，３Ｈ），３．１７-２．９１（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ４０４（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８２１】
実施例１２０
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，４，５−トリメトキシ−ベンジル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（２，４，５−トリメトキシ−ベンジル）アミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、薄オレンジ色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．２２０ｇ、７８％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．８１-８．７８（ｍ，１Ｈ），８．３０-８．２６（ｍ，１Ｈ），７．６０-７．３１（ｍ，２Ｈ），６．７３-６．７２（ｍ，２Ｈ），４．６６-４．５２（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７９-３．６４（ｍ，１１Ｈ），３．０９-２．８６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４１（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８２２】
実施例１２１
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−フェナントレン−９−イルメチル−アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−フェナントレン−９−イルメチル−アミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．５１１ｇ、９５％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２３-１１．１４（ｍ，１Ｈ），８．９２-８．７４（ｍ，３Ｈ），８．３６-８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９９-７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７４-７．２８（ｍ，７Ｈ），５．３９-５．１７（ｍ，２Ｈ），４．３０-４．１９（ｍ，２Ｈ），３．９５-３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１６-３．０１（ｍ，３Ｈ），２．８９-２．７３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５１（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８２３】
実施例１２２
（Ｅ）−Ｎ−アセナフテン−５−イルメチル−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをアセナフテン−５−イルメチル−メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．３９５ｇ、９１％）
：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．８２-８．７６（ｍ，１Ｈ），８．３２-８．２２（ｍ，１Ｈ），７．８１-７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５５-７．１４（ｍ，５Ｈ），５．２５-５．０３（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｂｒｓ，４Ｈ），３．０４-２．７３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２７（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８２４】
実施例１２３
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−ナフタレン−１イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（４−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．３６９ｇ、８７％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．８３-８．７６（ｍ，１Ｈ），８．３２-８．０２（ｍ，２Ｈ），８．１０-８．００（ｍ，１Ｈ），７．６９-７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１１-６．９５（ｍ，１Ｈ），５．２５-５．０３（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９８-３．９５（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．０２-２．６９（ｍ，３Ｈ），２．８７-２．７２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３１（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８２５】
実施例１２４
（Ｅ）−Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．３７４ｇ、９１％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２３（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．６２-６．５７（ｍ，１Ｈ），７．４６-７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９３-６．７１（ｍ，３Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），４．７２-４．５２（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１０-２．８８（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ３９５（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８２６】
実施例１２５
（Ｅ）−Ｎ−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（２，５−ジメトキシ−ベンジル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．３９６ｇ、９３％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２０（ｍ，１Ｈ），８．８２-８．７７（ｍ，１Ｈ），８．３３-８．２７（ｍ，１Ｈ），７．６１-７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４１-７．３４（ｍ，１Ｈ），６．９８-６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８６-６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６０-６．５９（ｍ，１Ｈ），４．７３-４．５５（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７９-３．７４（ｍ，５Ｈ），３．６６-３．６５（ｍ，３Ｈ），３．１６-２．８６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１１（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８２７】
実施例１２６
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−キノリン−４−イルメチル−アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−キノリン−４−イルメチル−アミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．２５９ｇ、９２％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．２２-１１．１４（ｍ，１Ｈ），８．９８-８．９４（ｍ，１Ｈ），８．８４-８．７４（ｍ，１Ｈ），８．３７-８．１６（ｍ，３Ｈ），７．９３-７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７８-７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６９-７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４８-７．２１（ｍ，２Ｈ），５．５０-５．２４（ｍ，２Ｈ），４．３０-４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８１-３．７４（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．８７-２．８０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０２（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８２８】
実施例１２７
（Ｅ）−Ｎ−（４−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（４−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．３１０ｇ、９５％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．１８（ｍ，１Ｈ），８．８０-８．７９（ｍ，１Ｈ），８．３０-８．２８（ｍ，１Ｈ），７．６１-７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４４-７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９５-６．７１（ｍ，３Ｈ），４．７２-４．５３（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９９-３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７９-３．７２（ｍ，５Ｈ），３．０８-２．７２（ｍ，６Ｈ），１．３３-１．２６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２５（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８２９】
実施例１２８
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．３８１ｇ、８９％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．０１（ｂｒｓ１１．２１（ｓ，１Ｈ），８．８２-８．７８（ｍ，１Ｈ），８．３３-８．２５（ｍ，１Ｈ），７．６１-７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４０-７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０５-６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７１-６．６１（ｍ，１Ｈ），４．８０-４．５２（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０-３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，５Ｈ），３．１１-２．８７（ｍ，６Ｈ），１．３１-１．２５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２５（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８３０】
実施例１２９
（Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（３，４−ジメチル
−ベンジル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．３４６ｇ、９１％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２３（ｓ，１Ｈ），８．８２-８．７９（ｍ，１Ｈ），８．３４-８．３０（ｍ，１Ｈ），７．６２-７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４４-７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１４-７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０２-６．９２（ｍ，２Ｈ），４．７４-４．５５（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．０８-２．８６（ｍ，６Ｈ），２．２０-２．１９（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７９（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８３１】
実施例１３０
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，４，６−トリメチル−ベンジル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（２，４，６−トリメチル−ベンジル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．４１０ｇ、９４％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２０（ｍ，１Ｈ），８．８４-８．８０（ｍ，１Ｈ），８．３７-８．３１（ｍ，１Ｈ），７．６１-７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３２-７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），４．８３-４．６８（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），２．８７-２．５５（ｍ，６Ｈ），２．２１-２．１６（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９３（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８３２】
実施例１３１
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，４，５−トリメチル−ベンジル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（２，４，５−トリメチル−ベンジル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．３４４ｇ、９５％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２５-１１．２２（ｍ，１Ｈ），８．８３-８．７８（ｍ，１Ｈ），８．３４-８．２４（ｍ，１Ｈ），７．６３-７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４０-７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９７-６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８５-６．７３（ｍ，１Ｈ），４．７３-４．５７（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９６-３．８２（ｍ，２Ｈ），３．０４-２．８７（ｍ，６Ｈ），２．２１-２．１５（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９３（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８３３】
実施例１３２
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−キノリン−３−イルメチル−アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−キノリン−３−イルメチル−アミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．３６０ｇ、９２％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．００（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２３-１１．２０（ｍ，１Ｈ），８．９２-８．８９（ｍ，１Ｈ），８．８３-８．８０（ｍ，１Ｈ），８．３４-８．２４（ｍ，２Ｈ），８．０８-８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８０-７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６９ュ６．６１（ｍ，２Ｈ），７．５２-７．３６（ｍ，１Ｈ），５．０９-４．８６（ｍ，２Ｈ），４．３０-４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．８８-２．８５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０２（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８３４】
実施例１３３
（Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（３，４−ジメトキシ−ベンジル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、淡黄色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．３３０ｇ、９２％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２３（ｓ，１Ｈ），８．８２-８．８１（ｍ，１Ｈ），８．３２-８．３０（ｍ，１Ｈ），７．６３-７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４５-７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９５-６．８６（ｍ，２Ｈ），６．８１-６．７１（ｍ，１Ｈ），４．７４-４．５５（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９５-３．７２（ｍ，８Ｈ），３．１０-２．８８（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１１（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８３５】
実施例１３４
（Ｅ）−Ｎ−ベンゾフラン−２−イルメチル−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをベンゾフラン−２−イルメチル−メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．３９９ｇ、９３％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．６３-７．２０（ｍ，６Ｈ），６．８６-６．８２（ｍ，１Ｈ），５．０２-４．８１（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．２４-３．０２（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９１（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８３６】
実施例１３５
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）アミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、白色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．４３１ｇ、９５％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２４（ｓ，１Ｈ），８．９３-８．８３（ｍ，１Ｈ），８．４４-８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１０-８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９２-７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７１-７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４９-７．２８（ｍ，４Ｈ），５．３０-５．１８（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８７-２．８１（ｍ，６Ｈ），２．５５-２．５１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１５（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８３７】
実施例１３６
（Ｅ）−Ｎ−ビフェニル−２−イルメチル−メチル−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをビフェニル−２−イルメチル−メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、白色の固体でアミ
ド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．２５５ｇ、８８％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．８０-８．７６（ｍ，１Ｈ），８．３１-８．１９（ｍ，１Ｈ），７．５７-７．１７（ｍ，１１Ｈ），４．７６-４．５９（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９９-２．７３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２７（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８３８】
実施例１３７
（Ｅ）−Ｎ−ビフェニル−３−イルメチル−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをビフェニル−３−イルメチル−メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．４０４ｇ、８５％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２２-１１．２１（ｍ，１Ｈ），８．８２-８．８１（ｍ，１Ｈ），８．３２-８．３０（ｍ，１Ｈ），７．６５-７．２１（ｍ，１１Ｈ），７．９２-７．８２（ｍ，２Ｈ），４．９２-４．７１（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１７-２．９６（ｍ，３Ｈ），２．８８-２．８４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２７（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８３９】
実施例１３８
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）アミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、白色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．４０５ｇ、９０％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．８４-８．８２（ｍ，１Ｈ），８．４０-８．３１（ｍ，１Ｈ），８．０７-８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９６-７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６８-７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５２-７．２５（ｍ，４Ｈ），５．２６-５．１６（ｍ，２Ｈ），４．２９-４．２０（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９１-２．６３（ｍ，６Ｈ），１．４３-１．２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４５（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８４０】
実施例１３９
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（２−エトキシ−ベンジル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、白色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．４０９ｇ、８７％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２０（ｓ，１Ｈ），８．８２-８．７７（ｍ，１Ｈ），８．３２-８．２７（ｍ，１Ｈ），７．６１-７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４４-７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２７-７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０９-６．９０（ｍ，３Ｈ），４．７６-４．５９（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０９-４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１６-２．８５（ｍ，６Ｈ），１．３７-１．２７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９５（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８４１】
実施例１４０
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，３，４−トリメトキシ−ベンジル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（２，３，４−トリメトキシ−ベンジル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、白色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．４４０ｇ、９２％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２３（ｓ，１Ｈ），８．８２-８．７９（ｍ，１Ｈ），８．３４-８．２９（ｍ，１Ｈ），７．６１-７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４６-７．３３（ｍ，１Ｈ），６．８１-６．７５（ｍ，２Ｈ），４．７１-４．５６（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８１-３．７４（ｍ，１１Ｈ），３．１１-２．８５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４１（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８４２】
実施例１４１
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、白色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．１９６ｇ、９３％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．６３-７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４５-７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８６-６．６８（ｍ，３Ｈ），４．７０-４．４９（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２１（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０９-２．８７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ４０９（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８４３】
実施例１４２
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジエトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（２，３−ジエトキシ−ベンジル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．３３１ｇ、８７％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２４-１１．２２（ｍ，１Ｈ），８．８３-８．７８（ｍ，１Ｈ），８．３６-８．２８（ｍ，１Ｈ），７．６２-７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４２-７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０５-６．９２（ｍ，２Ｈ），６．６９-６．６３（ｍ，１Ｈ），４．８０-４．６５（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０７-３．９３（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１２-２．８０（ｍ，６Ｈ），１．３７-１．２５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ４３９（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８４４】
実施例１４３
（Ｅ）−Ｎ−（３−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（３−エトキシ−２−メトキシ−ベンジル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフ
ホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．３９７ｇ、定量的収率）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２３-１１．２１（ｍ，１Ｈ），８．８２-８．７８（ｍ，１Ｈ），８．３４-８．２７（ｍ，１Ｈ），７．６２-７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４４-７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０４-６．９６（ｍ，２Ｈ），６．６９-６．６６（ｍ，１Ｈ），４．７８-４．６３（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０９-４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８２-３．７６（ｍ，５Ｈ），３．１２-２．８６（ｍ，６Ｈ），１．３８-１．３２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２５（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８４５】
実施例１４４
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（２−エトキシ−３−メチル−ベンジル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．３５８ｇ、８４％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２３-１１．２１（ｍ，１Ｈ），８．８２-８．７８（ｍ，１Ｈ），８．３４-８．２５（ｍ，１Ｈ），７．６３-７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４１-７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１６-７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０５-６．８７（ｍ，２Ｈ），４．８２-４．６７（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９０-３．８０（ｍ，４Ｈ），３．１８-２．８６（ｍ，６Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．４２-１．２８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０９（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８４６】
実施例１４５
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−キノリン−５イルメチル−アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−キノリン−５−イルメチル−アミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．３９９ｇ、定量的収率）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．１９-１１．１３（ｍ，１Ｈ），８．９０-８．９８（ｍ，１Ｈ），８．８２-８．６２（ｍ，２Ｈ），８．３４-８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０６-７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８３-７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７２-７．２７（ｍ，４Ｈ），５．４１-５．１５（ｍ，２Ｈ），４．２８-４．１９（ｍ，２Ｈ），３．７９-３．７４（ｍ，２Ｈ），３．１２-３．０１（ｍ，３Ｈ），２．８５-２．７９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０２（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８４７】
実施例１４６
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．２７５ｇ、８７％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．２１（ｍ，１Ｈ），１１．２３-１１．２１（ｍ，１Ｈ），８．８３-８．７８（ｍ，１Ｈ），８．３４-８．２５（ｍ，１Ｈ），７．６３-７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４０-７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０５-６．９７（ｍ，２Ｈ），６．６９-６．６４（ｍ，１Ｈ），４．８０-４．６５（
ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９２-３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１２-２．８６（ｍ，６Ｈ），１．７５-１．６８（ｍ，２Ｈ），１．０１-０．９４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３９（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８４８】
実施例１４７
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−イソプロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（３−メトキシ−２−イソプロポキシ−ベンジル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．３０４ｇ、８５％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２４-１１．２１（ｍ，１Ｈ），８．８２-８．７７（ｍ，１Ｈ），８．３５-８．２３（ｍ，１Ｈ），７．６１-７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４０-７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０４-６．９３（ｍ，２Ｈ），６．６７-６．６１（ｍ，１Ｈ），４．７９-４．６５（ｍ，２Ｈ），４．５９-４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３０-４．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５８-３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１０-２．８６（ｍ，６Ｈ），１．２４-１．２１（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３９（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８４９】
実施例１４８
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．３７６ｇ、８７％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２３（ｓ，１Ｈ），８．８５-８．８２（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６３-７．２２（ｍ，６Ｈ），５．０１-４．８１（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２０-２．８８（ｍ，６Ｈ），２．２７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０５（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８５０】
実施例１４９
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（３−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．３１２ｇ、９２％）：1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２１-１１．１９（ｍ，１Ｈ），８．８２-８．７９（ｍ，１Ｈ），８．３５-８．２８（ｍ，１Ｈ），７．６１-７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４５-７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１９-７．１１（ｍ，２Ｈ），４．８７-４．７０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８２-３．７７（ｍ，５Ｈ），３．１７-２．８６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１５（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８５１】
実施例１５０
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−エトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］
ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（３−クロロ−２−エトキシ−ベンジル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、白色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．１６９ｇ、９１％）：1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２０-１１．１８（ｍ，１Ｈ），８．８２-８．７８（ｍ，１Ｈ），８．３４-８．２５（ｍ，１Ｈ），７．６２-７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４４-７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１８-７．１０（ｍ，２Ｈ），４．８７-４．７０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０５-３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７９-３．６１（ｍ，２Ｈ），３．１６-２．８５（ｍ，６Ｈ），１．３９-１．３５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２９（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８５２】
実施例１５１
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルメチル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、白色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．０５８ｇ、定量的）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２２-１１．２０（ｍ，１Ｈ），８．８２-８．７６（ｍ，１Ｈ），８．３４-８．２７（ｍ，１Ｈ），７．６０-７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４０-７．３３（ｍ，１Ｈ），６．８４-６．７６（ｍ，２Ｈ），６．６２-６．５７（ｍ，１Ｈ），４．７４-４．５７（ｍ，２Ｈ），４．３０-４．２４（ｍ，６Ｈ），３．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１６-２．８７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０９（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８５３】
実施例１５２
（Ｅ）−Ｎ−（４，５−ジメチル−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（４，５−ジメチル−ナフタレン−１−イルメチル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、白色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．２４４ｇ、６６％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２２-１１．１７（ｍ，１Ｈ），８．８３-８．７３（ｍ，１Ｈ），８．３３-８．１７（ｍ，１Ｈ），７．９４-７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６８-７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４５-７．２２（ｍ，５Ｈ），５．２５-５．０３（ｍ，２Ｈ），４．２９-４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１１-３．０４（ｍ，３Ｈ），２．９７-２．８１（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２９（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８５４】
実施例１５３
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）アミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、白色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．２１３ｇ、５３％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．８８-８．８２（ｍ，１Ｈ），８．３８-８．３３（ｍ，１Ｈ），７．７９-７．１５（ｍ，６Ｈ），４．９５-４．７５（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１３-２．８３（ｍ，６Ｈ），２．５９-２．４４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０５（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８５５】
実施例１５４
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−キノリン−５−イルメチル−アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−キノリン−５−イルメチル−アミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１に従って、黄褐色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．３８７ｇ、定量的収率）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．６９−１０．６３（ｍ，１Ｈ），９．２６-９．１３（ｍ，２Ｈ），８．３９-８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１１-７．９３（ｍ，３Ｈ），７．７７-７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３０-７．１７（ｍ，１Ｈ），５．５０-５．２２（ｍ，２Ｈ），３．１５-３．０１（ｍ，３Ｈ），２．９４-２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５６-２．４４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７３（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８５６】
実施例１５５
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをベンジル−メチルアミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３イル）アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１（ａ）の方法に従って、オフホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．４６２ｇ、９３％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ１０．６４（ｓ，１Ｈ），．３７-８．３３（ｍ，１Ｈ），８．０８-８．０６（ｍ，１Ｈ），７．５４-７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３７-７．２１（ｍ，６Ｈ），４．８２-４．６１（ｍ，２Ｈ），３．１０-２．８５（ｍ，５Ｈ），２．５６-２．４９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ３２２（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８５７】
実施例１５６
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の粉末でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．２７ｇ、８６％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．０６-１１．２２（ｍ，１Ｈ），８．８０-８．８３（ｍ，１Ｈ），８．２５-８．３４（ｍ，１Ｈ），７．６１-７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３３-７．５２（ｍ，３Ｈ），７．１１-７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９７-７．０４（ｍ，１Ｈ），６．１８-６．４３（ｍ，１Ｈ），４．８７-５．０８（ｍ，２Ｈ），４．２６-４．２９（ｍ，２Ｈ），３．６９-３．８０（ｍ，５Ｈ），３．０２-３．１４（ｍ，３Ｈ），２．８５-２．８８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０４（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８５８】
実施例１５７
（Ｅ）−（７−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）酢酸エチルエステル塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（４−エトキシカルボニルメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１の方法に従って、黄色の粉末でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．２２ｇ、５６％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．５３-１０．５４（ｍ，１Ｈ），８．５６-８．５９（ｍ，１Ｈ），８．０９-８．１６（ｍ，１Ｈ），７．２８-７．６１（ｍ，４Ｈ），７．１０-７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９９-７．０４（ｍ，１Ｈ），６．１９-６．４２（ｍ，１Ｈ），４．８６-５．０６（ｍ，２Ｈ），４．００-４．１４（ｍ，５Ｈ），３．６２-３．７２（ｍ，７Ｈ），２．９９-３．１２（ｍ，３Ｈ），１．１２-１．２０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４７６（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８５９】
実施例１５８
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−び−イルメチル）アミンを（２，３−ジメトキシ−ベンジル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の粉末でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．２５ｇ、５８％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２１（ｓ，１Ｈ），８．７８-８．８２（ｍ，１Ｈ），８．２６-８．３３（ｍ，１Ｈ），７．５６-７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３４-７．４４（ｍ，１Ｈ），６．９６-７．０７（ｍ，２Ｈ），６．６７-６．７１（ｍ，１Ｈ），４．６４-４．７９（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．７４-３．８１（ｍ，８Ｈ），２．８７-３．１３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１１（Ｍ＋Ｈを調製した。
【０８６０】
実施例１５９
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）アミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、黄褐色の粉末でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．４１ｇ、７４％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．１６-１１．２０（ｍ，１Ｈ），８．７４-８．８３（ｍ，１Ｈ），８．０６-８．３３（ｍ，３Ｈ），７．５６-７．６９（ｍ，３Ｈ），７．３３-７．３９（ｍ，３Ｈ），５．０９-５．３２（ｍ，２Ｈ），４．２０-４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２．９９-３．０６（ｍ，３Ｈ），２．８１-２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６４-２．６６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１５（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８６１】
実施例１６０
（Ｅ）−Ｎ−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の粉末でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．４１ｇ、７１％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２０（ｓ，１Ｈ），８．８１-８．８５（ｍ，１Ｈ），８．３０-８．３６（ｍ，１Ｈ），７．８８-８．０８（ｍ，３Ｈ），７．２４-７．６９（ｍ，５Ｈ），５．１５-５．２４（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．８０-３．９９（ｍ，５Ｈ），２．６４-２．９０（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３１（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８６２】
実施例１６１
（Ｒ）−（＋）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（Ｒ）−（＋）−Ｎ−メチル−１−（１−ナフチル）エチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の粉末でアミド回転異性体［］25D＋９２．６ー（ｃ１．００，メタノール）の混合物である前記見出しの化合物（０．２６ｇ、４８％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．１１（ｂｒｓ，１Ｈ）・１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．８１-８．８９（ｍ，１Ｈ），８．３０-８．４２（ｍ，１Ｈ），７．９２-７．９８（ｍ，３Ｈ），７．６７-７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５０-７．６０（ｍ，３Ｈ），７．２０-７．２５（ｍ，１Ｈ），６．５３-６．５７（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２．８６-２．８９（ｍ，３Ｈ），２．４５-２．７３（ｍ，３Ｈ），１．６０-１．７５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１５（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８６３】
実施例１６２
（Ｓ）−（−）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（Ｓ）−（−）−Ｎ−メチル−１−（１−ナフチル）エチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の粉末で［］25D−８９．１ー（ｃ１．００，メタノール）である前記見出しの化合物（０．３４ｇ、６３％）1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２１（ｓ，１Ｈ），８．８８-８．８１（ｍ，１Ｈ），８．４１-８．３０（ｍ，１Ｈ），７．９８-７．９２（ｍ，３Ｈ），７．７２-７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５９-７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２５-７．１９（ｍ，１Ｈ），６．５７-６．５１（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８９-２．８５（ｍ，３Ｈ），２．７３-２．６７（ｍ，３Ｈ），１．７５-１．５９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１５（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８６４】
実施例１６３
（Ｅ）−Ｎ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル−メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、黄褐色の粉末である前記見出しの化合物（０．４０ｇ、７４％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．１４（ｓ，１Ｈ），８．８９-８．８４（ｍ，１Ｈ），８．３３-８．３１（ｍ，１Ｈ），７．９０-７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８１-７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６６-７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３９-７．３１（ｍ，４Ｈ），５．１３-４．８７（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２０-３．００（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０７（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８６５】
実施例１６４
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）アミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、黄褐色の粉末である前記見出しの化合物（０．３９ｇ、６９％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２３（ｓ，１Ｈ），８．８３-８．８１（ｍ，１Ｈ），８．３３-８．２７（ｍ，１Ｈ），７．６６-７．３５（ｍ，６Ｈ），４．９６-４．７２（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１７-２．８５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１９（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８６６】
実施例１６５
（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（２−クロロベンジル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の粉末である前記見出しの化合物（０．３８ｇ、７２％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２３-１１．９１（ｍ，１Ｈ），８．８３-８．７８（ｍ，１Ｈ），８．３４-８．２４（ｍ，１Ｈ），７．６３-７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２０-７．１６（ｍ，１Ｈ），４．９２-４．７１（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．９１-２．８６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８５（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８６７】
実施例１６６
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをＮ−メチル−Ｎ−（４−メチルベンジル）アミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、黄褐色の粉末である前記見出しの化合物（０．２４ｇ、４８％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２３-１１．２２（ｍ，１Ｈ），８．８２-８．７９（ｍ，１Ｈ），８．３３-８．３０（ｍ，１Ｈ），７．６２-７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５７-７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１９-７．１０（ｍ，４Ｈ），４．７８-４．５８（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０９-２．８７（ｍ，６Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６５（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８６８】
実施例１６７
（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（１−メチ
ル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｒ）−（Ｅ）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１の方法に従って、黄褐色の粉末：［］25D−１７３．９ー（ｃ１．００、メタノール）である前記見出しの化合物（０．１９ｇ、３５％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２７（ｓ，１Ｈ），８．８３-８．７４（ｍ，１Ｈ），８．３２-８．２５（ｍ，１Ｈ），７．６５-７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５１-７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１５-６．９６（ｍ，２Ｈ），６．４３-６．１８（ｍ，１Ｈ），５．０７-４．８６（ｍ，２Ｈ），４．４７-４．２１（ｍ，３Ｈ），３．７９-２．８８（ｍ，９Ｈ），２．０９-１．８８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３０（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８６９】
実施例１６８
（Ｓ）−（＋）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｓ）−（Ｅ）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１の方法に従って、黄褐色の粉末：［］25D＋１９７．７ー（ｃ１．００、メタノール）である前記見出しの化合物（９１ｍｇ、２３％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２８（ｓ，１Ｈ），８．８３-８．７４（ｍ，１Ｈ），８．３２-８．２５（ｍ，１Ｈ），７．６５-７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５１-７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１５-６．９８（ｍ，２Ｈ），６．４３-６．１８（ｍ，１Ｈ），５．０７-４．８６（ｍ，２Ｈ），４．４６-４．２１（ｍ，３Ｈ），３．７３-３．６２（ｍ，４Ｈ），３．１８-２．８７（ｍ，５Ｈ），２．０８-１．８８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３０（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８７０】
実施例１６９
（Ｅ）−３−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１の方法に従って、黄褐色の粉末である前記見出しの化合物（０．２０ｇ、８３％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２３\--１１．２１（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２７-８．２０（ｍ，１Ｈ），７．６４-６．９９（ｍ，１０Ｈ），６．４２-６．１８（ｍ，１Ｈ），ぶ．０６-４．８６（ｍ，２Ｈ），４．３２-４．２０（ｍ，４Ｈ），３．７７-３．６８（ｍ，８Ｈ），３．１２-３．００（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５１０（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８７１】
実施例１７０
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩［ＡＰ−５０１３８２］の調製
ａ）（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド
実施例６５による（Ｅ）−３−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド（２．００ｇ、３．９２ｍＭ）のジクロロエタン（８０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却してから、１−クロロエチルクロロギ酸（０．４７ｍＬ、４．３１ｍＭ）で処理した。窒素下０℃で３０分撹拌した後、次に室温で３０分撹拌し、混合物を還流しながら１．５時間加熱した。混合物を冷却させて次に乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９７：３）を用いる精製によって黄褐色の固体を得た。この固体をメタノールに懸濁して、還流しながら２時間加熱した。混合物を冷却させて、固体を濾過によって分離し、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、１ＮＮａＯＨで洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥してから濾過し、溶媒を真空下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９７：３〜９５：５）を用いる精製によって、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（０．７０ｇ、４９％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．３８-８．３３（ｍ，２Ｈ），７．７２-７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６０-７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３２-７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１４-７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９０-６．８０（ｍ，１Ｈ），６．４９-６．３８（ｍ，１Ｈ），４．９３-４．７８（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１３-３．０７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９０（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０８７２】
ｂ）（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アクリルアミドを（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドに置換する以外は、実施例１（ｂ）の方法に従って、黄褐色の固体である前記見出しの化合物（０．１４ｇ、８９％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．０９-１１．０６（ｍ，１Ｈ），９．９０-９．８９（ｓ，２Ｈ），８．７６-８．７３（ｍ，１Ｈ），８．３１-８．２３（ｍ，１Ｈ），７．６４-７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５１-７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１５-７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０３-６．９６（ｍ，１Ｈ），６．４３-６．１６（ｍ，１Ｈ），５．０７-４．８６（ｍ，２Ｈ），４．２６-４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８５-３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７３-３．６９（ｍ，３Ｈ），３．１３-３．０１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９０（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８７３】
実施例１７１
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（３−メチ
ル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１の方法に従って、黄褐色の固体である前記見出しの化合物（９０ｍｇ、７４％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２７-８．２５（ｍ，１Ｈ），７．８８-７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７５-７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６１-７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４２-７．２９（ｍ，３Ｈ），５．１５-４．８９（ｍ，２Ｈ），４．０３-３．６５（ｍ，１２Ｈ），３．２８-３．１７（ｍ，４Ｈ），３．０１-２．６４（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５２０（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８７４】
実施例１７２
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−｛（４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル｝アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の粉末である前記見出しの化合物（０．１８ｇ、５３％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８８-７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７５-７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６１-７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４２-７．２８（ｍ，３Ｈ），５．１４-４．８９（ｍ，２Ｈ），４．４２-４．３８（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｂｒｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ），３．３９（ｂｒｓ，４Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），３．０４-２．９４（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｂｒｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５４７（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８７５】
実施例１７３
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の粉末である前記見出しの化合物（０．２０ｇ、５６％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８８-７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７５-７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６０-７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４２-７．３０（ｍ，３Ｈ），５．１６-４．８９（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｂｒｓ
，２Ｈ），３．９２-３．７９（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３７-３．３３（ｍ，６Ｈ），３．１８-３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５３４（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８７６】
実施例１７４
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル｝アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）メチルアミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル｝アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の粉末である前記見出しの化合物（８２ｍｇ、４７％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６４-８．６０（ｍ，１Ｈ），８．２３-８．１４（ｍ，１Ｈ），７．５８-７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３９-７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０７-６．９４（ｍ，２Ｈ），６．６９-６．６３（ｍ，１Ｈ），４．８０-４．６４（ｍ，２Ｈ），４．４２-４．３８（ｍ，１Ｈ），４．０９-３．９３（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４７-３．３７（ｍ，８Ｈ），３．１１-２．９７（ｍ，５Ｈ），２．７５（ｂｒｓ，３Ｈ），１．３１-１．２４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５５１（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８７７】
実施例１７５
（Ｓ）−（＋）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン２−イルメチル）アミンをメチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｓ）−（Ｅ）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１の方法に従って、黄褐色の粉末：［］25D＋１６７．８ー（ｃ１．０５、メタノール）である前記見出しの化合物（０．１５ｇ、６２％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８９-７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７５-７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６５-７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４２-７．３１（ｍ，３Ｈ），５．１３-４．９０（ｍ，２Ｈ），４．４７-４．２２（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４２-３．３９（ｂｒｓ，４Ｈ），３．１７-２．９５（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１０-１．８８（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４７（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８７８】
実施例１７６
（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン２−イルメチル）アミンをメチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｒ）−（Ｅ）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１の方法に従って、黄褐色の粉末：［］25D−１５４．３ー（ｃ１．０１、メタノール）である前記見出しの化合物（９６ｍｇ、５７％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８９-７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７５-７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６５-７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４２-７．３１（ｍ，３Ｈ），５．１３-４．９０（ｍ，２Ｈ），４．４８-４．２５（ｍ，２Ｈ），３．５９-３．４７（ｍ，５Ｈ），３．１７-２．９５（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１０-１．８９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４７（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８７９】
実施例１７７
（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（４−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の粉末である前記見出しの化合物（０．２０ｇ、７２％）：1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２６-１１．１７（ｍ，１Ｈ），８．８３-８．７６（ｍ，１Ｈ），８．３４-８．１０（ｍ，３Ｈ），７．７２-７．６４（ｍ，３Ｈ），７．４４-７．３２（ｍ，３Ｈ），５．３２-５．０９（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１２-２．９８（ｍ，３Ｈ），２．８９-２．８３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１９（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８８０】
実施例１７８
（Ｅ）−Ｎ−（４−クロロ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（４−クロロ−ナフタレン−１−イルメチル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、白色の粉末である前記見出しの化合物（０．２８ｇ、４８％）：1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２３-１１．１７（ｍ，１Ｈ），８．８４-８．７５（ｍ，１Ｈ），８．３３-８．１８（ｍ，３Ｈ），７．７６-７．３２（ｍ，６Ｈ），５．３７-５．１２（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１１-３．００（ｍ，３Ｈ），２．８９-２．８２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３５（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８８１】
実施例１７９
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の粉末である前記見出しの化合物（０．２８ｇ、７８％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．７４-１０．５４（ｍ，２Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６３-７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３４-７．２３（ｍ，３Ｈ），５．０３-４．８０（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８７-３．７９（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４８-３．３８（ｂｒｓ，４Ｈ），３．２０-２．９３（ｍ，５Ｈ），２．７２-２．５７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５１８（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８８２】
実施例１８０
（Ｅ）−Ｎ−（２−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（２−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンジル）メチルアミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の粉末である前記見出しの化合物（０．１７ｇ、４４％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３５-８．２２（ｍ，１Ｈ），７．５７-７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４０-７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０５-６．９３（ｍ，２Ｈ），６．６６-６．６２（ｍ，１Ｈ），４．８０-４．６４（ｍ，２Ｈ），４．６０-４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８７-３．８１（ｍ，６Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５０-３．３８（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１０-２．７２（ｍ，３Ｈ），２．０１（ｂｒｓ，２Ｈ），１．２７-１．１５（ｍ，６Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５５２（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８８３】
実施例１８１
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンを７−ブロモ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンに変換する以外は、実施例２の方法に従って、黄褐色の粉末である前記見出しの化合物（０．１５ｇ、４９％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２９-８．２２（ｍ，１Ｈ），７．８８-７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７５-７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６１-７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４２-７．２９（ｍ，３Ｈ），５．１４-４．８９（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４８-３．３１（ｍ，１３Ｈ），３．２４-２．２９（ｍ，３Ｈ），２．７６（
ｂｒｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５４７（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８８４】
実施例１８２
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）アミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１の方法に従って、白色の粉末である前記見出しの化合物（０．２４ｇ、６８％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３８-８．２９（ｍ，１Ｈ），７．７８-７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３２-７．１５（ｍ，３Ｈ），４．９７-４．７４（ｍ，２Ｈ），４．０２-３．９１（ｍ，５Ｈ），３．８７-３．７９（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４５-３．２９（ｍ，４Ｈ），３．２７-３．１５（ｍ，４Ｈ），３．０７-２．８２（ｍ，３Ｈ），１．９３（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５１８（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８８５】
実施例１８３
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の粉末である前記見出しの化合物（０．３９ｇ、８８％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．４０-１１．２１（ｍ，２Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３５-８．３０（ｍ，１Ｈ），８．０４-８．００（ｍ，１Ｈ），７．７９-７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５５-７．３４（ｍ，４Ｈ），５．２１-４．９４（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２４-３．００（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４１（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８８６】
実施例１８４
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の粉末である前記見出しの化合物（０．３２ｇ、４３％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．５０-１１．２０（ｍ，２Ｈ），８．８３-８．８０（ｍ，１Ｈ），８．３５-８．２７（ｍ，１Ｈ），７．６６-７．３４（ｍ，４Ｈ），７．１４-７．１１（ｍ，１Ｈ），６．４１-６．１８（ｍ，１Ｈ），５．０８-４．８６（ｍ，２Ｈ），４．４５-４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８０-３．４５（ｍ，５Ｈ），３．０２-２．８８（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３８（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８８７】
実施例１８５
（Ｅ）−Ｎ−（１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）メチルアミンに置換する以外は、前記実施例１の方法に従って、オフホワイト色の粉末である前記見出しの化合物（０．２５ｇ、４３％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．８５-１１．１２（ｍ，２Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３１-８．２１（ｍ，１Ｈ），７．６５-７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３８-７．２７（ｍ，２Ｈ），６．８８-６．８２（ｍ，２Ｈ），６．３９-６．１１（ｍ，１Ｈ），５．０３-４．８３（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９５-３．４４（ｍ，５Ｈ），３．１７-３．０１（ｍ，６Ｈ），２．８２-２．７２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１８（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８８８】
実施例１８６
（Ｅ）−Ｎ−（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、白色の粉末である前記見出しの化合物（０．３３ｇ、７５％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．１５-１１．２０（ｍ，２Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．３３-８．２９（ｍ，１Ｈ），７．９３-７．８９（ｍ，１Ｈ），７．６５-７．１９（ｍ，４Ｈ），５．１４-４．８９（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１８-２．９６（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３９（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８８９】
実施例１８７
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の粉末である前記見出しの化合物（０．３９ｇ、７５％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．９０-１１．２５（ｍ，２Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．３４-８．３１（ｍ，１Ｈ），７．９４-７．３２（ｍ，５Ｈ），５．１５-４．９０（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１８-２．８９（ｍ，６Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５５（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８９０】
実施例１８８
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）メチルアミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン
−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１の方法に従って、淡黄色の粉末である前記見出しの化合物（０．３１ｇ、８０％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３８-８．３５（ｍ，１Ｈ），７．５４-７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３１-７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８５-６．８１（ｍ，２Ｈ），６．３７-６．０８（ｍ，１Ｈ），５．０３-４．８１（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９６-３．７２（ｍ，７Ｈ），３．４２-２．９９（ｍ，１０Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３４（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８９１】
実施例１８９
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）メチルアミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１の方法に従って、淡黄色の粉末である前記見出しの化合物（０．２７ｇ、７０％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）８．８３-８．６５（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．５２-７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２９-７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０４-６．９６（ｍ，２Ｈ），６．６５-６．６４（ｍ，１Ｈ），４．８０-４．６４（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０２-３．７９（ｍ，１０Ｈ），３．３９-２．８３（ｍ，８Ｈ），１．３１-１．２５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４１（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８９２】
実施例１９０
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アミンに置換する以外は、実施例１（ａ）の方法に従って、オフホワイト色の粉末でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．７０ｇ、７５％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．３９-８．２６（ｍ，２Ｈ），７．７２-７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３６-７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０２-６．８４（ｍ，１Ｈ），４．８６-４．８４（ｍ，２Ｈ），３．９５-３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７８-３．７６（ｍ，５Ｈ），３．１３-３．０８（ｍ，３Ｈ），２．４９-２．４６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０４（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８９３】
実施例１９１
（Ｅ）−７−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−カルバモイル］−ビニル｝−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ベンジルエステルの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−７−（２−カルボキシ−ビニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩に置換する以外は、実施例１（ａ）の方法に従って、オフホワイトの粉末でアミド回転異性体である前記見出しの化合物（０．２９ｇ、
７３％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５１\--１１．２１（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５３-８．２０（ｍ，１Ｈ），７．６４-６．９９（ｍ，１０Ｈ），６．４２-６．１８（ｍ，１Ｈ），５．０６-４．８６（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．４２（ｍ，４Ｈ），６．９８−７．０３（ｍ，８Ｈ），４．６２４．４１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５２４（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８９４】
実施例１９２
（Ｅ）−３−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−アクリル酸に置換する以外は、実施例１（ａ）の方法に従って、黄褐色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．１６ｇ、３４％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．８４（ｓ，１Ｈ），１１．５３（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．７３-８．６６（ｍ，１Ｈ），７．７８-７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１７-７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０３-６．９８（ｍ，１Ｈ），４．９６-４．７３（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．０７-２．９０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９０（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８９５】
実施例１９３
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アクリルアミドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキザロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１（ａ）の方法に従って、オフホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．２３ｇ、３４％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ１２．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３７-８．１２（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１-７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１７-７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０４-６．９４（ｍ，１Ｈ），６．４２-６．１７（ｍ，１Ｈ），５．０６-４．８５（ｍ，２Ｈ），３．７３-３．６８（ｍ，３Ｈ），３．１２-２．９９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６３（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８９６】
実施例１９４
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アクリルアミドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキザロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実
施例１（ａ）の方法に従って、薄褐色の固体である前記見出しの化合物（０．０７５ｇ、２３％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．２８-８．２４（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１-７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３７-６．８７（ｍ，５Ｈ），４．８８-４．８６（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．１６-３．１２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６３（Ｍ＋Ｈ）+．を調製した。
【０８９７】
実施例１９５
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（２−カルボキシ−エチル）ピリジン−３−イル］アクリル酸に置換する以外は、実施例１（ａ）の方法に従って、オフホワイト色の粉末でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．３７ｇ、２８％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７５-７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４９-７．３４（ｍ，５Ｈ），７．１１-６．９８（ｍ，５Ｈ），６．３９-６．１２（ｍ，４Ｈ），４．９５−４．６８（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．０２-２．７１（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５４９（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８９８】
実施例１９６
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミドの調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩に、並びにメチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミンに置換する以外は、実施例１（ａ）の方法に従って、オフホワイト色の粉末でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（２９４ｍｇ、５４％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７８-７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４９-７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１４-６．９７（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），６．４１-６．１８（ｍ，１Ｈ），５．０２-４．８３（ｍ，２Ｈ），３．７２-３．６７（ｍ，３Ｈ），３．３９-３．３４（ｍ，３Ｈ），３．０９-２．９６（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｂｒｓ，３Ｈ），１．４９-１．４０（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１８（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０８９９】
実施例１９７
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩の調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩に、並びにメチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、薄黄色の粉末でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（２２３ｍｇ、８２％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５２-７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２４-７．０１（ｍ，４Ｈ），６．４１-６．１６（ｍ，１Ｈ），５．０５-４．８５（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．７４-３．６８（ｍ，３Ｈ），３．１０-３．００（ｍ，６Ｈ），２．１０-１．８２（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０４（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９００】
実施例１９８
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩の調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］アクリル酸塩酸塩に、並びにメチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の粉末でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（１３６ｍｇ、１４％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５５-７．０１（ｍ，６Ｈ），６．４１-６．１７（ｍ，１Ｈ），５．０７-４．８５（ｍ，２Ｈ），３．７３-３．６２（ｍ，７Ｈ），３．１１-２．９８（ｍ，８Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３３（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９０１】
実施例１９９
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩の調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］アクリル酸塩酸塩に、並びにメチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の粉末でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（１５６ｍｇ、３０％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）８．３６-８．２５（ｍ，２Ｈ），７．５２-６．９８（ｍ，１４Ｈ），６．４０-６．１５（ｍ，１Ｈ），５．０５-４．８４（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．７４-３．６７（ｍ，３Ｈ），３．５８-５．３０（ｍ，８Ｈ），３．１０-２．７３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５０８（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９０２】
実施例２００
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ナフタレン−２−イルメチル−アクリルアミド塩酸塩の調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩に、並びにメチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−ナフタレン−２−イルメチル−アミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、薄黄色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（５１ｍｇ、５７％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）８．３６-８．２５（ｍ，２Ｈ），７．５２-６．９８（ｍ，４Ｈ），６．４０-６．１５（ｍ，１Ｈ），５．０５-４．８４（ｍ，２Ｈ
），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．７４-３．６７（ｍ，３Ｈ），３．５８-５．３０（ｍ，８Ｈ），３．１０-２．７３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０１（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９０３】
実施例２０１
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩の調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アクリル酸塩酸塩に、並びにメチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、薄黄色の粉末でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（１０１ｍｇ、４６％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２-７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１-４．８９（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３７-３．２３（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），３．１０-２．９２（ｍ，５Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５０（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９０４】
実施例２０２
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩の調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩に、並びにメチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−Ｎ−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）アミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、淡黄色の粉末でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（６６ｍｇ、６２％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）８．６１-８．３５（ｍ，２Ｈ），８．１４-８．０５（ｍ，２Ｈ），７．６１-７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３６-７．０３（ｍ，３Ｈ），５．３０-５．０７（ｍ，２Ｈ），４．４５-４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９４-３．６５（ｍ，６Ｈ），３．４５-３．１７（ｍ，４Ｈ），３．０４-２．９４（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３１（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９０５】
実施例２０３
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩の調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）アクリル酸に、並びにメチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、淡黄色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（１１１ｍｇ、６７％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）８．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２-７．１５（ｍ，３Ｈ），５．１２-４．８８（ｍ，２Ｈ），３．９１-３．３５（ｍ，１２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９０６】
実施例２０４
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド塩酸塩の調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩に、並びにメチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（３，４−ジメチル−チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−イルメチル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、薄黄色の粉末でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（７０ｍｇ、１３％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０-７．１２（ｍ，２Ｈ），５．００-４．７７（ｍ，２Ｈ），４．４０-４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９５-３．１５（ｍ，１０Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５７（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９０７】
実施例２０５
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド塩酸塩の調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アクリル酸塩酸塩に、並びにメチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、淡黄色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（１７７ｍｇ、２５％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．４（ｓ，１Ｈ），８．２８-８．１９（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５-６．９４（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８-４．６３（ｍ，２Ｈ），４．０３-３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５５-３．３３（ｍ，７Ｈ），３．０９-２．８５（ｍ，７Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．３１-１．２５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５４（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９０８】
実施例２０６
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩の調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アクリル酸塩酸塩に、並びにメチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）アミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、淡黄色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（１４３ｍｇ、２０％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．９（ｓ，１Ｈ），８．３５-８．２９（ｍ，２Ｈ），８．１８-８．０５（ｍ，４Ｈ），７．６５-７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４１-７．０３（ｍ，３Ｈ），５．３０-５．０７（ｍ，２Ｈ），３．６３-３．３３（ｍ，６Ｈ），３．０４-２．９５（ｍ，７Ｈ），２．７２-２．６５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４４（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９０９】
実施例２０７
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−ベンゾフラン−２−イルメチル−Ｎ−メチル−アクリルアミド塩酸塩の調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アクリル酸塩酸塩に、並びにメチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをベンゾフラン−２−イルメチル−メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（１５８ｍｇ、２０％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．７（ｓ，１Ｈ），８．３５-８．３３（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６２-７．１９（ｍ，６Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１-４．８０（ｍ，２Ｈ），３．６２-３．２５（ｍ，６Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．１０-２．９２（ｍ，５Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２０（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９１０】
実施例２０８
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド塩酸塩の調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アクリル酸塩酸塩に、並びにメチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（５０ｍｇ、６％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８-６．９３（ｍ，３Ｈ），６．７０-６．６３（ｍ，３Ｈ），４．７７-４．６３（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４８-３．３１（ｍ，５Ｈ），３．０９-２．８６（ｍ，６Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４４-２．３５（ｍ，２Ｈ），１．７１（ａｐｐｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４６８（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９１１】
実施例２０９
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−エトキシ−３−メチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド塩酸塩の調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アクリル酸塩酸塩に、並びにメチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（３−メチル−２−エトキシ−ベンジル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（１１４ｍｇ、１７％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４-６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９０-６．８７（ｍ，１Ｈ），４．８１-４．６６（ｍ，２Ｈ），３．８７-３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６３-３．３６（ｍ，７Ｈ），３．１０-２．８５（ｍ，７Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３８（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９１２】
実施例２１０
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３イル）アクリル酸塩酸塩に、並びにメチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１に従って、白色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（１９３ｍｇ、２２％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ１０．６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９-８．０１（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７-６．９４（ｍ，２Ｈ），６．６７-６．６２（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７９-４．６４（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．１０-２．８６（ｍ，５Ｈ），２．５６-２．４５（ｍ，２Ｈ），１．７１（ａｐｐｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１０（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９１３】
実施例２１１
（Ｅ）−Ｎ−（２−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３イル）アクリル酸塩酸塩に、並びにメチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（２−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンジル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１に従って、白色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（３２６ｍｇ、８３％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０-７．９８（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８-７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０５-６．９３（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７７-４．６３（ｍ，２Ｈ），４．５９-４．４５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．０８-２．８１（ｍ，５Ｈ），２．５６-２．４４（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１０（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
実施例２１２
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキ
ソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
【０９１４】
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３イル）アクリル酸塩酸塩に、並びにメチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１に従って、オフホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（４２９ｍｇ、８８％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８-８．０１（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６-６．９４（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７８-４．６４（ｍ，２Ｈ），４．０２-３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．０９-２．８６（ｍ，５Ｈ），２．５５-２．４９（ｍ，２Ｈ），１．３０-１．２６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９６（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９１５】
実施例２１３
（Ｅ）−３−［６−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）ピリジン３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミドの調製
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド（１．４０ｇ、４．３７ｍｏｌ）と無水コハク酸（５２０ｍｇ、５．２４ｍＭ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液を還流しながら５時間加熱した。さらに別の無水コハク酸（５２０ｍｇ、５．２４ｍＭ）を加え、そして溶液を一晩還流したままにした。溶媒を真空下除去した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、そしてその溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水、並びに鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥してから濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９８：２〜９７：３）を用いる精製によって、オフホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（１．４０ｇ、７６％）：ｍｐ（融点）：１８５〜１８７℃、1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）８．９２-８．８８（ｍ，１Ｈ），８．４１-８．３２（ｍ，１Ｈ），７．６９-７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５２-７．３４（ｍ，４Ｈ），７．１５-７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０４-６．９９（ｍ，１Ｈ），６．４４-６．２１（ｍ，１Ｈ），５．０８-４．８７（ｍ，２Ｈ），３．７３-３．７０（ｍ，３Ｈ），３．１４-３．００（ｍ，３Ｈ），２．８３-２．８１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０３（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０９１６】
実施例２１４
（Ｅ）−Ｎ−（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）コハク酸アミドの調製
（Ｅ）−３−［６−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）ピリジン３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド（２６０ｍｇ、０．６４５ｍＭ）とアンモニア（１２ｍＬの０．５Ｍ１，４−ｄｉｏｘａｎｅ溶液、６．０ｍＭ）の混合物を密閉試験管に入れて６０℃で一晩加熱した。周囲温度に冷ましてから、結果生じた白色の沈殿を濾過によって回収した。結果生じた固体をＭｅＯＨで倍散し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、５０℃で２日高真空下で乾燥することによって、白色固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（１４０ｍｇ、５２％）：融点２２５〜２２７℃、1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．６７-１０．６３（ｍ，１Ｈ），８．６２-８．５８（ｍ，１Ｈ），８．２１-８．０７（ｍ，２Ｈ），７
．６０-７．２５（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．３，６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４２-６．１７（ｍ，１Ｈ），５．０５-４．８５（ｍ，２Ｈ），３．７２-３．６８（ｍ，３Ｈ），３．１２-２．９９（ｍ，３Ｈ），２．６４-２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４０-２．３６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２０（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０９１７】
実施例２１５
（Ｅ）−Ｎ−（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−ブチルアミドの調製
アンモニアを１−メチルピペラジンに置換する以外は、実施例１１０の方法に従って、シリカゲルクロマトグラフィーの後、薄黄色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（２５０ｍｇ，７７％）：融点１４５〜１４７℃ｄｅｃ、1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．７０-１０．６６（ｍ，１Ｈ），８．６２-８．５８（ｍ，１Ｈ），８．２１-８．０７（ｍ，２Ｈ），７．６０-７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１２-７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０３-６．９８（ｍ，１Ｈ），６．４２-６．１７（ｍ，１Ｈ），５．０６-４．８５（ｍ，２Ｈ），３．７２-３．６８（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｂｒｓ，４Ｈ），３．１２-２．９９（ｍ，３Ｈ），２．６３-２．２６（ｍ，１１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５０３（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０９１８】
実施例２１６
（Ｅ）−Ｎ−（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミドの調製
アンモニアをモルホリンに置換する以外は、実施例１１０の方法に従って、薄黄色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（２００ｍｇ，５７％）：融点２０６〜２０９℃ｄｅｃ、1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．７０-１０．６６（ｍ，１Ｈ），８．６２-８．５８（ｍ，１Ｈ），８．２１-８．０７（ｍ，２Ｈ），７．６０-７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３４-７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２-６．１７（ｍ，１Ｈ），５．０６-４．８５（ｍ，２Ｈ），３．７２-３．６８（ｍ，３Ｈ），３．５７-３．３７（ｍ，８Ｈ），３．１２-２．９９（ｍ，３Ｈ），２．７０-２．５６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４９０（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０９１９】
実施例２１７
（Ｅ）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）アミドの調製
１−メチルピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩（１８４ｍｇ、１．０３ｍＭ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６７ｍｇ、１．０３ｍＭ）、及びトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８ｍｏｌ）の１，４ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を還流しながら３時間加熱した。（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド（３００ｍｇ、０．９３６ｍＭ）を次に加えてから、結果生じた溶液を還流しながら一晩加熱した。ＴＬＣ分析によって残留開始物質を同定した。冷却後、さらに１−メチルピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩（１８４ｍｇ、１．０３ｍＭ）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６７ｍｇ、１．０３ｍＭ）を加えて、その溶液を還流しながら一晩加熱した。溶媒を真空下除去した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）に溶解し、その溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水、並びに鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥してから濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ，９４：５：１〜８９：１０：１）を用いる精製によって、淡黄色の固体でアミド回転体の混合物である前記見出しの化合物（３３０ｍｇ、７９％）：融点１２０〜１３５℃ｄｅｃ、1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．６５-１０．６１（ｍ，１Ｈ），８．６２-８．５７（ｍ，１Ｈ），８．２３-８．０６（ｍ，２Ｈ），７．６０-７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３１-７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３-６．９８（ｍ，１Ｈ），６．４２-６．１６（ｍ，１Ｈ），５．０６-４．８５（ｍ，２Ｈ），３．７２-３．６８（ｍ，３Ｈ），３．１２-２．９９（ｍ，３Ｈ），２．８５-２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５２-２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９５-１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７４-１．６１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４６（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
実施例２１８
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−［６−（２−ピリジン−４−イル−アセチルアミノ）ピリジン−３−イル］アクリルアミドの調製
【０９２０】
１−メチルピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩を４−ピリジル酢酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１１３の方法に従って、薄黄色の固体である前記見出しの化合物（１４０ｍｇ、３４％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．０４-１０．９９（ｍ，１Ｈ），８．６６-８．６２（ｍ，１Ｈ），８．５３-８．５２（ｍ，２Ｈ），８．２３-８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６１-７．２７（ｍ，６Ｈ），７．１５-７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０４-６．９９（ｍ，１Ｈ），６．４２-６．１７（ｍ，１Ｈ），５．０６-４．８６（ｍ，２Ｈ），３．８３-３．６８（ｍ，５Ｈ），３．１２-３．００（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４０（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９２１】
実施例２１９
（Ｅ）−１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）アミドの調製
ａ）（Ｅ）−４−（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
［１−（カルボベンゾキシ）−４−ピペリジン］カルボン酸（２５０ｍｇ、０．９５０ｍＭ）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６２ｍｇ、１．００ｍＭ）の１，４ジオキサン（１５ｍＬ）溶液を還流しながら３時間加熱した。（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド（３０４ｍｇ、０．９５０Ｍ）を次に加えてから、結果生じた溶液を還流しながら一晩加熱した。ＴＬＣ分析によって残留開始物質を同定した。冷却後、さらに［１−（カルボベンゾキシ）−４−ピペリジン］カルボン酸（２５０ｍｇ、０．９５０ｍＭ）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６２ｍｇ、１．００ｍＭ）を加えて、その溶液を還流しながら一晩加熱した。溶媒を真空下除去した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）に溶解し、その溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水、並びに鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥してから濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９８：２〜９７：３）を用いる精製によって、白色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（４２０ｍｇ、７８％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７-７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６-７．２０（ｍ，７Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５０-６．４０（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．９３-４．８２（ｍ，２Ｈ），４．４０-４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７２-３．６９（ｍ，３Ｈ），３．１２-３．０７（ｍ，３Ｈ）
，２．９３-２．８８（ｍ，２Ｈ），２．５０-２．４２（ｍ，１Ｈ），２．００-１．７０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５６６（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０９２２】
ｂ）（Ｅ）−ピペリジン−４−カルボン酸（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）アミド
（Ｅ）−４−（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２５０ｍｇ、０．４４２ｍＭ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）溶液に、ヨウ化トリメチルシリル（０．２５ｍＬ、１．８ｍＭ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次にＭｅＯＨを加えてクエンチした。溶媒を真空下除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ，９４．５：５：０．５〜８９．５：１０：０．５〜７４．５：３５：０．５）を用いる精製によって、白色の固体でアミド回転体の混合物である前記見出しの化合物（１１０ｍｇ、５８％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．５９-１０．５５（ｍ，１Ｈ），８．６２-８．５７（ｍ，１Ｈ），８．１９-８．０９（ｍ，２Ｈ），７．６０-７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１８-７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１２-６．９８（ｍ，１Ｈ），６．４２-６．１７（ｍ，１Ｈ），５．０６-４．８５（ｍ，２Ｈ），３．７２-３．６８（ｍ，３Ｈ），２．９９-２．９４（ｍ，３Ｈ），２．６０-２．４２（ｍ，５Ｈ），１．７０-１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５０-１．４５（ｍ，２Ｈ）を得た。
【０９２３】
ｃ）（Ｅ）−１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）アミド
（Ｅ）−ピペリジン−４−カルボン酸（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）アミド（８０ｍｇ、０．１８ｍＭ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液に過剰量のトリエチルアミン及び無水酢酸（５８ｍｇ、０．５６ｍＭ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を真空下除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ，９６．５：３：０．５）を用いる精製によって、淡黄色の固体でアミド回転体の混合物である前記見出しの化合物（８７ｍｇ，９９％）：融点＝１００〜１２０℃ｄｅｃ、1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．７２-１０．６７（ｍ，１Ｈ），８．６３-８．５９（ｍ，１Ｈ），８．２３-８．０６（ｍ，２Ｈ），７．６０-７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３-６．９８（ｍ，１Ｈ），６．４２-６．１７（ｍ，１Ｈ），５．０６-４．８５（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２-３．６８（ｍ，３Ｈ），３．１２-２．９９（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８１-１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６８-１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１２-０．９５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４７４（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０９２４】
実施例２２０
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（２，３−ジメトキシ−ベンジル）メチル−アミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）アクリル酸に置換する以外は、実施例１（ａ）の方法に従って、淡黄色の固体である前記見出しの化合物（４３４ｍｇ、５３％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）８．１４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９-７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４４-７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０５-６．９４（ｍ，３Ｈ），６．６８-６．４５（ｍ，４Ｈ），４．７４-
４．６１（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．０７-２．８６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２８（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９２５】
実施例２２１
（Ｅ）−Ｎ−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをＮ−（４−メチルアミノメチル−フェニル）アセトアミドに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）アクリル酸に置換する以外は、実施例１（ａ）の方法に従って、淡黄色の固体である前記見出しの化合物（２００ｍｇ、２５％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）９．９３（ｓ，１Ｈ），８．１５-８．１３（ｍ，１Ｈ），７．８６-７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５４-７．３９（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），７．０３-６．９３（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｓ，３Ｈ），４．７０-４．５３（ｍ，２Ｈ），３．０４-２．８７（ｍ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２５（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９２６】
実施例２２２
（Ｅ）−３−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミドの調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］アクリル酸塩酸塩に、並びにメチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミンに置換する以外は、実施例１（ａ）の方法に従って、淡黄色の固体である前記見出しの化合物（４０ｍｇ、２２％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）９．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３８-８．３３（ｍ，１Ｈ），８．００-７．９１（ｍ，１Ｈ），７．５７-７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２２-７．０１（ｍ，３Ｈ），６．４２-６．１６（ｍ，１Ｈ），５．０４-４．８５（ｍ，２Ｈ），４．５３-４．４７（ｍ，２Ｈ），３．７２-３．６８（ｍ，３Ｈ），３．５１-３．３１（ｍ，４Ｈ），３．１１-２．９９（ｍ，４Ｈ），２．７２-２．３９（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４７（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９２７】
実施例２２３
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩の調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸塩酸塩に、並びにメチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、淡黄色の固体である前記見出しの化合物（３５５ｍｇ、６１％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．１６-９．９８（ｍ，２Ｈ），８．４２-８．３７（ｍ，１Ｈ），８．００-７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５８-７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２４-６．９９（ｍ，３Ｈ），６．４２-６．１５（ｍ，１Ｈ），５．０６-４．８５（ｍ，２Ｈ），４．５７-４．５１（ｍ，２Ｈ），４．００-３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７３-３．３７（
ｍ，１１Ｈ），３．１５-２．９８（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４８９（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９２８】
実施例２２４
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩の調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸塩酸塩に、並びにメチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）アミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（１７５ｍｇ、５０％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１４-１０．０９（ｍ，１Ｈ），８．４１-８．３０（ｍ，１Ｈ），８．１６-７．８５（ｍ，３Ｈ），７．６９-７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４０-７．０１（ｍ，３Ｈ），５．３７-４．８５（ｍ，４Ｈ），４．６５-４．４６（ｍ，２Ｈ），３．９９-３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７８-３．３１（ｍ，６Ｈ），３．２０-２．９８（ｍ，５Ｈ），２．６５-２．６３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５００（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９２９】
実施例２２５
（Ｅ）−Ｎ−アセナフテン−５−イルメチル−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩の調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸塩酸塩に、並びにメチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをアセナフテン−５−イルメチル−メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、淡黄色の固体である前記見出しの化合物（１７５ｍｇ、４３％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．１５-１０．１１（ｍ，２Ｈ），８．４１-８．３３（ｍ，１Ｈ），７．９８-７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８８-７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６０-７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８-７．１２（ｍ，４Ｈ），５．２３-５．０１（ｍ，２Ｈ），４．５５-４．４６（ｍ，２Ｈ），４．００-３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８６-３．３６（ｍ，１０Ｈ），３．１２-２．８９（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５１２（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９３０】
実施例２２６
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩の調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸塩酸塩に、並びにメチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）メチルアミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（１５５ｍｇ、３７％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．１５-１０．１３（ｍ，２Ｈ），８．４０-８．３５（ｍ，１Ｈ），８．００-７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５４-７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２５-７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１３-６．６８（ｍ，２Ｈ），６．６６-６．６１（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７８-４．６３（ｍ，２Ｈ），４．５７-４．５２（ｍ，２Ｈ），４．０１-３．９５（ｍ，４Ｈ），３．８２-３．５８（ｍ，９Ｈ），３．３７-３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２０−２．８６（ｍ，５Ｈ），１．２８-１．１８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５１０（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９３１】
実施例２２７
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩の調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸塩酸塩に、並びにメチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（１４０ｍｇ、３３％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．４１-８．３９（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８８-７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７４-７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５６-７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４１-７．１８（ｍ，３Ｈ），６．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１１-４．８８（ｍ，２Ｈ），４．５７-４．５５（ｍ，２Ｈ），３．９９-３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７５-３．７１（ｍ，４Ｈ），３．５７-３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３９-３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１５-２．９４（ｍ，５Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５０６（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９３２】
実施例２２８
（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸の調製
ａ）（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸エチルエステル
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（３−エトキシカルボニルメチル−２−オキソ−１，２，３，４，−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリル酸塩酸塩に、並びにメチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミンに置換する以外は、実施例１（ａ）の方法に従って、黄褐色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（１．２０ｇ、８９％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．３４-８．２８\-（ｍ，１Ｈ），７．６６-７．３４（ｍ，２Ｈ），７．６０-７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３３-７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０-６．４０（ｍ，１Ｈ），４．９３-４．３０（ｍ，２Ｈ），４．５９-４．５２（ｍ，２Ｈ），４．２７-４．１９（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１３-３．０６（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４６２（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９３３】
ｂ）（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−
ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸
（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸エチルエステル（０．４０ｇ、０．８７ｍＭ）のメタノール（３０ｍＬ）懸濁液を１ＮＮａＯＨ（１０ｍＬ、１０ｍＭ）で処理した。混合物を還流しながら２時間加熱した。冷却後、メタノールを蒸発させた。残留物を水（１５ｍＬ）で希釈して２Ｎ塩酸でｐＨ６に中和した。固体を濾過して回収し、次にＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（９：１、容量／容量）、ジエチルエーテル、及びメタノールの混合物で倍散することによって、黄褐色の固体である前記見出しの化合物（１８０ｍｇ，４８％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．７８（ｓ，１Ｈ），１０．０９-１０．０６（ｍ，１Ｈ），８．３９-８．３６（ｍ，１Ｈ），８．０１-７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５７-７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２６-６．６９（ｍ，３Ｈ），６．４２-６．１８（ｍ，１Ｈ），５．０４-４．８５（ｍ，２Ｈ），４．５３-４．４８（ｍ，２Ｈ），４．０５-４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７２-３．６８（ｍ，３Ｈ），３．１１-２．９９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３４（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０９３４】
実施例２２９
（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸ナトリウムの調製
（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸エチルエステル（０．１９ｇ、０．４０ｍＭ）のメタノール（２０ｍＬ）懸濁液を１ＮＮａＯＨ（０．８０ｍＬ、０．８０ｍＭ）で処理した。混合物を還流しながら２時間加熱した。冷却後、濾過によって固体を回収することによって、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（１４０ｍｇ、７７％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）８．３０-８．２５（ｍ，１Ｈ），７．９７-７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５５-７．４２（ｍ，３Ｈ），７．１７-７．０５（ｍ，３Ｈ），６．４６-６．２２（ｍ，１Ｈ），５．０３-４．８６（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），３．７６-３．６７（ｍ，５Ｈ），３．１３-３．０５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３４（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０９３５】
実施例２３０
（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸ナトリウムの調製
ａ）（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸エチルエステル
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（３−エトキシカルボニルメチル−２−オキソ−１，２，３，４，−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリル酸塩酸塩に、並びにメチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミンに置換する以外は、実施例１（ａ）の方法に従って、黄褐色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（３８０ｍｇ、５９％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２-７
．１６（ｍ，３Ｈ），５．１１-４．８８（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．１８-４．１１（ｍ，４Ｈ），３．１４-２．９３（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４７９（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９３６】
ｂ）（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸ナトリウム
（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸エチルエステルを（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸エチルエステルに置換する以外は、実施例１２５の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（３００ｍｇ、８５％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）８．２９-８．２８（ｍ，１Ｈ），７．９５-７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３-７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４６-７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４０-７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２２-７．０９（ｍ，１Ｈ），５．０７-４．８９（ｍ，２Ｈ），４．５５-４．５３（ｍ，２Ｈ），３．７８-３．７７（ｍ，２Ｈ），３．１７-３．０１（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５１（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９３７】
実施例２３１
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アクリルアミド塩酸塩の調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸に、並びにメチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを１−メチルピペラジンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（１７３ｍｇ、４３％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）d１０．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．０７-１０．０３（ｍ，１Ｈ），８．４１-８．３７（ｍ，１Ｈ），７．９８-７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５７-７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２５-６．９９（ｍ，３Ｈ），６．４２-６．１７（ｍ，１Ｈ），５．０４-４．８５（ｍ，２Ｈ），４．４６-４．０３（ｍ，５Ｈ），３．７２-３．６８（ｍ，３Ｈ），３．４４-３．４１（ｍ，３Ｈ），３．１１-２．９１（ｍ，７Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５１６（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９３８】
実施例２３２
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アクリルアミド塩酸塩の調製
ａ）（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸
（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）
カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸エチルエステルを（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸エチルエステルに置換する以外は、実施例１２４（ｂ）の方法に従って、薄黄色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（７２０ｍｇ、８９％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６-７．１６（ｍ，４Ｈ），５．１１-４．８８（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．１４-２．９３（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５１（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９３９】
ｂ）（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アクリルアミド塩酸塩
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸を（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸に置換する以外は、実施例１の方法に従って、調製ＨＰＬＣによる精製後、淡黄色の固体である前記見出しの化合物（４４ｍｇ、９％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６-７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４２-７．１５（ｍ，３Ｈ），５．１１-４．８８（ｍ，２Ｈ），４．４６-４．３８（ｍ，４Ｈ），４．２２-４．０４（ｍ，２Ｈ），３．６１-３．４２（ｍ，４Ｈ），３．１７-２．７３（ｍ，８Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５３３（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９４０】
実施例２３３
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アクリルアミド塩酸塩の調製
ａ）（Ｅ）−３−［３−（２，２−ジメトキシ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミド
７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンを６−ブロモ−３−（２，２−ジメトキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンに置換する以外は、実施例２の方法に従って、白色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（４９０ｍｇ，６０％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０７-８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７８-７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７１-７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５２-７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３８-７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８９-６．８０（ｍ，１Ｈ），４．９５-４．８８（ｍ，２Ｈ），４．６１-４．５８（ｍ，３Ｈ），３．５２-３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，６Ｈ），３．１５-３．１１（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４８１（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９４１】
ｂ）（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−［２−オキソ−３−（２−オキソ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド
（Ｅ）−３−［３−（２，２−ジメトキシ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミド（４５０ｍｇ、０．９３７ｍＭ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）懸濁液を、ＴＦＡ（１ｍＬ）／水（１ｍＬ）で処理した。反応物を室温で一晩撹拌させた。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ3（２ｘ１５ｍＬ）溶液で洗浄した。水溶液をＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2溶液を合わせて、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、かつ濃縮して、白色の固体でアミド回転異性体である前記見出しの化合物（４４０ｍｇ、９９％）：ｒｏｔｏｍｅｒｓ1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．１５（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３-７．３１（ｍ，４Ｈ），５．１１-４．８８（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．１５-２．９３（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３５（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０９４２】
ｃ）（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アクリルアミド塩酸塩
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−［２−オキソ−３−（２−オキソ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド（４１０ｍｇ、０．９４５ｍＭ）のジクロロエタン（２５ｍＬ）懸濁液に、１−メチルピペラジン（０．１６ｍＬ、１．４ｍＭ）とＨＯＡｃを数滴加えてから、さらにＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３２０ｍｇ、１．５１ｍＭ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌させた。結果生じた沈殿を濾過によって回収し、白色の固体を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ、９０／９．５／０．５〜８５／１４．５／０．５）にを用いた精製よって、前記見出しの化合物の遊離塩基（４００ｍｇ、８２％）を得た。この遊離塩基をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（８ｍＬ／０．７ｍＬ）の混合物に溶解させた。これに１Ｎ塩酸のジエチルエーテル溶液（０．４８ｍＬ、０．４８ｍＭ）を加え、混合物を室温で３０分撹拌した。結果生じた沈殿を濾過して回収し、白色の固体である前記見出しの化合物（１９０ｍｇ、７２％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．９５-１０．９０（ｍ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１-７．１７（ｍ，３Ｈ），５．１１-４．８８（ｍ，２Ｈ），４．５８-４．５６（ｍ，２Ｈ），３．９３-３．２９（ｍ，１１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．９４-２．８０（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５１９（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０９４３】
実施例２３４
（Ｅ）−２−アミノ−５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）ニコチンアミド塩酸塩の調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を３−［６−アミノ−５−（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）ピリジン−３−イル］アクリル酸塩酸塩に、並びにメチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミン
をメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミンに置換する以外は、実施例１の方法に従って、淡黄色の固体である前記見出しの化合物（１７０ｍｇ、２３％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．８７-１０．６１（ｍ，１Ｈ），９．６９-９．６６（ｍ，１Ｈ），９．４０-９．２８（ｍ，１Ｈ），８．７０-８．３１（ｍ，３Ｈ），７．９５-７．３９（ｍ，４Ｈ），７．１５-６．９７（ｍ，２Ｈ），６．４０-６．０８（ｍ，１Ｈ），５．２７-４．８５（ｍ，２Ｈ），３．９４-３．５５（ｍ，１２Ｈ），３．２０-２．９６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４７７（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９４４】
実施例２３５
（Ｅ）−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（０．８６ｇ、８６％）：ｓｏｌｉｄ1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８-７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１-７．１２（ｍ，１Ｈ），５．１６-４．６３（ｍ，２Ｈ），４．５１-４．４９（ｍ，２Ｈ），３．９４-３．９２（ｍ２Ｈ），３．８０-３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４３-３．３６（ｍ，５Ｈ），３．１４-２．９３（ｍ，６Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９６-２．０９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５２０（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９４５】
実施例２３６
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）メチルアミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（０．６７ｇ、６２％）：1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．９７（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），８．４０-８．３０（ｍ，１Ｈ），８．０２-７．９１（ｍ，１Ｈ），７．５３-７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２４-７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０９-６．９３（ｍ，２Ｈ），６．７１-６．６３（ｍ，１Ｈ），４．７９-４．６２（ｍ，２Ｈ），４．５５-４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２１-３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８０-３．７５（ｍ，６Ｈ），３．４５-３．３７（ｍ，４Ｈ），３．０９-２．８６（ｍ，８Ｈ），２．０８-１．９７（ｍ，２Ｈ），１．３０-１．２６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５２４（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９４６】
実施例２３７
（Ｅ）−Ｎ−（５−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−ブチルアミドの調製
ａ）（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミド
メチル−（１−プロピル−ナフタレン２−イルメチル）アミンをメチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１の方法に従って、黄色の固体である前記見出しの化合物（２．２ｇ，７３％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）８．２１（ｓ，１Ｈ），２．８１-２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７１-２．５９（ｍ，３Ｈ），７．４１-７．２５（ｍ，２Ｈ），６．８５-６．６５（ｍ，１Ｈ），６．５０-６．４１（ｍ，１Ｈ），５．０１-４．８１（ｍ，２Ｈ），４．７８-４．６１（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３３８（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９４７】
ｂ）（Ｅ）−３−［６−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミド
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミドを（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミドに置換する以外は実施例１０９の方法に従い、そして無水コハク酸（０．８０ｇ、８．０ｍＭ）の１，４−ジオキサン（１１９ｍＬ）溶液を還流しながら１５時間一晩加熱した。前記見出しの化合物（１．７ｇ、６１％）は黄色の油：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｓ，１Ｈ），８．０１-７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８０-７．７２（ｍ，２Ｈ），７．７０-７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４３-７．３９（ｍ，３Ｈ），７．０１-６．９２（ｍ，１Ｈ），５．０１-４．８５（ｍ，２Ｈ），３．２１-３．１０（ｍ，３Ｈ），２．９０-２．８５（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２０（Ｍ＋Ｈ）+として調製された。
【０９４８】
ｃ）（Ｅ）−Ｎ−（５−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−ブチルアミド
（Ｅ）−３−［６−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）ピリジン３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミドを３−［６−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミドに、並びにアンモニアを１−メチルピペラジンに置換する以外は、実施例１１０の方法に従って、薄黄色の固体である前記見出しの化合物（０．５３ｇ、５１％）：1ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７４-８．６１（ｍ，１Ｈ），８．２２-８．１５（ｍ，１Ｈ），８．１３-８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９１-７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７８-７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６０-７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３９-７．３３（ｍ，３Ｈ），５．１５-４．８８（ｍ，２Ｈ），３．７５-３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３８-３．２８（ｍ，３Ｈ），３．１９-３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０５-２．７５（ｍ，４Ｈ），２．７１-２．５１（ｍ，７Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５２０（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９４９】
実施例２３８
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジエトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを２，３−ジエトキシ−ベンジル−メチルアミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（０．１８ｇ、５６％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．６３-１０．４９（ｍ，１Ｈ），１０．１４-１０．１２（ｍ，１Ｈ），８．４１-８．３１（ｍ，１Ｈ），８．０３-７．９１（ｍ，１Ｈ），７．５２-７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３８-７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０３-６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７０-６．５１（ｍ，１Ｈ），４．６３-４．５１（ｍ，４Ｈ），４．０２-３．９１（ｍ，６Ｈ），３．８１-３．６８（ｍ，４Ｈ），３．６０-３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４０-３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２０-２．８５（ｍ，５Ｈ），１．４０-１．３１（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５２４（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９５０】
実施例２３９
（Ｅ）−Ｎ−（２−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを２−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンジル−メチルアミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（０．１５ｇ、４７％）：1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．４１-１０．２１（ｍ，１Ｈ），１０．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４１-８．３１（ｍ，１Ｈ），８．０１-７．９３（ｍ，１Ｈ），７．５１-７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３１-７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０１-６．９１（ｍ，２Ｈ），６．７０-６．５９（ｍ，１Ｈ），４．７６-４．５２（ｍ，５Ｈ），４．１１-３．８５（ｍ，７Ｈ），３．８４-３．６０（ｍ，３Ｈ），３．５９-３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４０-３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０７-２．８６（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５２４（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９５１】
実施例２４０
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル−メチルアミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（０．１０ｇ、３５％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１３（ｍ，１Ｈ），８．４０-８．３０（ｍ，１Ｈ），８．０１-７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６０-７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２９-７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０１-６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７０-６．６０（ｍ，１Ｈ），４．８０-４．５１（ｍ，４Ｈ），４．０２-３．７０（ｍ，１０Ｈ），３．６０-３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４２-３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２０-２．８７（ｍ，６Ｈ），１．７４-１．６７（ｍ，２Ｈ），１．００-０．９１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５２４（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９５２】
実施例２４１
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（０．２６ｇ、９１％）：1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９-７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２９-７．１７（ｍ，３Ｈ），５．０１-４．５７（ｍ，４Ｈ），３．９７-３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８１-３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６０-３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４１-３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２１-２．９１（ｍ，５Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４９０（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９５３】
実施例２４２
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンをメチル−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）アミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（０．１７ｇ、８２％）：1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．７０-１０．５９（ｍ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．４１-８．３５（ｍ，１Ｈ），８．１０-７．９９（ｍ，１Ｈ），７．５８-７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２２-７．１５（ｍ，３Ｈ），５．３１-４．９３（ｍ，２Ｈ），４．７２-４．５２（ｍ，３Ｈ），４．０１-３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８１-３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６０-３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３９-３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１９-３．０１（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４９０Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９５４】
実施例２４３
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−エトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを３−クロロ−２−エトキシ−ベンジル−メチルアミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（０．１５ｇ、６０％）：1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．８２-１０．６９（ｍ，１Ｈ），１０．１１−１０．０９（ｍ，１Ｈ），８．４１-８．３３（ｍ，１Ｈ），８．０１-７．９１（ｍ，１Ｈ），７．５８-７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４７-７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２８-７．０１（ｍ，３Ｈ），４．８６-４．６８（ｍ，２Ｈ），４．６０-４．５１（ｍ，２Ｈ），４．０７-３．９１（ｍ，４Ｈ），３．８２-３．７１（ｍ，４Ｈ），３．５９-３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４０-３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１３-２．８８（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５１４（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９５５】
実施例２４４
（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを４−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル−メチルアミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１の方法に従って、オフホワイト色の固体である前記見出しの化合物（０．１３ｇ、４３％）：1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．６４-１０．５１（ｍ，１Ｈ），１０．１２（ｍ，１Ｈ），８．４５-８．３０（ｍ，１Ｈ），８．２２-８．０７（ｍ，２Ｈ），８．０３-７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７８-７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６３-７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１-７．１２（ｍ，１Ｈ），５．０３-５．０２（ｍ，２Ｈ），４．５７-４．４２（ｍ，２Ｈ），４．０１-３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８０-３．６３（ｍ，４Ｈ），３．５３-３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４０-３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０９-２．９６（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５０４（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９５６】
実施例２４５
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒド−［１，８］−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンを（２，３−ジメトキシ−ベンジル）メチルアミンに、並びに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸塩酸塩を（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリル酸塩酸塩に置換する以外は、実施例１（ａ）に従って、オレンジ色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．３６２ｇ、６１％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．６７-１０．６４（ｍ，１Ｈ），８．３６-８．３２（ｍ，１Ｈ），８．０９-８．０２（ｍ，１Ｈ），７．５２-７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３１-７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０８-６．９５（ｍ，２Ｈ），６．６９-６．６４（ｍ，１Ｈ），４．７８-４．６２（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．０１-２．８５（ｍ，５Ｈ），２．５６-２．４９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８２（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９５７】
実施例２４６
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）−
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミドの調製
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミドをＮ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミドに、並びに７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンを５−ブロモ−３−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルアミンに置換する以外は、実施例２（ａ）の方法に従って、オフホワイト色の粉末である前記見出しの化合物（５１０ｍｇ、３８％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６３-６．９１（ｍ，７Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ），４．８９-４．７２（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｂｒｓ，４Ｈ），３．４２-３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０２-２．９０（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｂｒｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２０（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９５８】
実施例２４７
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル−アクリルアミドの調製
ＥＤＣ塩酸塩（１１８ｍｇ、０．６２ｍＭ）を、メチル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル−アミン（１００ｍｇ、０．５６ｍＭ）、（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）アクリル酸（１０１ｍｇ、０．６２ｍＭ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（８３ｍｇ、０．６２ｍＭ）及びトリエチルアミン（２３５・k、１．６８ｍＭ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。室温で一晩撹拌後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機分画を合わせて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過ならびに蒸発して得た黄色の残留物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2）にかけて、前記見出しの化合物（６１．０％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）艪X．０４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３２５．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９５９】
実施例２４８
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル−アクリルアミドの調製
ＥＤＣ塩酸塩（１１８ｍｇ、０．６２ｍＭ）を、メチル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル−アミン（１００ｍｇ、０．５６ｍＭ）、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸二塩酸塩（１９８ｍｇ、０．６２ｍＭ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（８３ｍｇ、０．６２ｍＭ）及びトリエチルアミン（４７０・k、３．３７ｍＭ）の無水ＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈することによって、沈殿を形成した。この沈殿物を濾過してから、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2）にかけて前記見出しの化合物（５７．０％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ａ１：１．８アミド回転異性体の混合物艪P０．３８（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１９及び４．９１（２ｘｓ，２Ｈ），３．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２２及び３．００（２ｘｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０８．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９６０】
実施例２４９
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル−アクリルアミドの調製
（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３イル）アクリル酸（２４６ｍｇ，０．６２ｍＭ）を（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸二塩酸塩に置換する以外は、実施例１４４の方法に従って、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2）による精製後、白色の固体である前記見出しの化合物（１８．３％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ａ１：１．８アミド回転異性体の混合物艪P１．０５及び１０．６７（２ｘｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４３-８．３８（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９-７．９８（ｍ，１Ｈ），７．６０-７．２０（ｍ，３Ｈ），５．１７及び４．９０（２ｘｓ，２Ｈ），３．１９及び３．００（２ｘｓ，３Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，２Ｈ），；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７９．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９６１】
実施例２５０
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド塩酸塩の調製
ＥＤＣ（２３１ｍｇ、１．２ｍＭ）を、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（１６４ｍｇ、１．０ｍＭ）、（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）メチルアミン（２１５ｍｇ、１．１ｍＭ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１４９ｍｇ、１．１ｍＭ）及びＤＩＰＥＡ（５２５Ｌ、３．０ｍＭ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。１８時間撹拌後、混合物を水（６０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相を鹹水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥並びに蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ１〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって純粋な遊離塩基とし、これをＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶解させた。塩酸（１．５ｍＬの１Ｍエーテル溶液）を加えた後、溶媒を蒸発させて、残留物をエーテルで洗浄してから乾燥することによって、前記見出しの化合物（１７２ｍｇ、４６％）を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ８．２８（ｍ，３Ｈ），７．４８ａｎｄ７．４５（回転異性体，２ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５及び７．２３（回転異性体，２ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），４．７８ａｎｄ４．６３（回転異性体，２ｓ，２Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．０８及び２．８４（回転異性体，２ｓ，３Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９６２】
実施例２５１
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−プロポキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド塩酸塩の調製
ＥＤＣ（２３１ｍｇ、１．２ｍＭ）を、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（１６４ｍｇ、１．０ｍＭ）、（２−プロポキシ−３−メトキシ−ベンジル）メチルアミン（２３０ｍｇ、１．１ｍＭ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１４９ｍｇ、１．１ｍＭ）及びＤＩＰＥＡ（５２５Ｌ、３．０ｍＭ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。１８時間撹拌後、混合物を水（６０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相を鹹水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥並びに蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ１〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって純粋な遊離塩基とし、これをＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶解させた。塩酸（１．５ｍＬの１Ｍエーテル溶液）を加えた後、溶媒を蒸発させて、残留物をエーテルで洗浄してから乾燥することによって、前記見出しの化合物（１８５ｍｇ、４７％）を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）８．１６（ｍ，３Ｈ），７．４８ａｎｄ７．４５（回転異性体，２ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｍ，３Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），４．７８及び４．６３（回転異性体，２ｓ，２Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．０９及び２．８５（回転異性体，２ｓ，３Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３５６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９６３】
実施例２５２
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド塩酸塩の調製
ＥＤＣ（２３１ｍｇ、１．２ｍＭ）を、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（１６４ｍｇ、１．０ｍＭ）、（２−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンジル）メチルアミン（２３０ｍｇ、１．１ｍＭ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１４９ｍｇ、１．１ｍＭ）及びＤＩＰＥＡ（５２５Ｌ、３．０ｍＭ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。１８時間撹拌後、混合物を水（６０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相を鹹水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥並びに蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ１〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって純粋な遊離塩基とし、これをＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶解させた。塩酸（１．５ｍＬの１Ｍエーテル溶液）を加えた後、溶媒を蒸発させて、残留物をエーテルで洗浄してから乾燥することによって、前記見出しの化合物（１８０ｍｇ、４６％）を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）８．３１（ｍ，３Ｈ），７．４６及び７．４５（回転異性体，２ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３及び７．１７（回転異性体，２ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），４．７６及び４．６３（回転異性体，２ｓ，２Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．０６及び２．８５（回転異性体，２ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）１．２１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３５６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９６４】
実施例２５３
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アクリルアミド塩酸塩の調製
ＥＤＣ（２３１ｍｇ、１．２ｍＭ）を、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（１６４ｍｇ、１．０ｍＭ）、メチル−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アミン（１９３ｍｇ、１．１ｍＭ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１４９ｍｇ、１．１ｍＭ）及びＤＩＰＥＡ（５２５Ｌ、３．０ｍＭ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。１８時間撹拌後、混合物を水（６０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相を鹹水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥並びに蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ１〜３％ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2溶液）によって純粋な遊離塩基とし、これをＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶解させた。塩酸（１．５ｍＬの１Ｍエーテル溶液）を加えた後、溶媒を蒸発させて、［残留物を］エーテルで洗浄してから乾燥することによって、前記見出しの化合物（１９５ｍｇ、５４％）を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）８．３６（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），４．９８及び４．７９（回転異性体，２ｓ，２Ｈ），３．１７及び２．９２（回転異性体，２ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２２（Ｍ＋Ｈ）+．
【０９６５】
実施例２５４
（Ｅ）−Ｎ−アセナフテン−５−イルメチル−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド塩酸塩の調製
アセナフテン−５−イルメチル−メチルアミン（２１６ｍｇ、１．１ｍＭ）、（Ｅ）−
３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）アクリル酸（１６４ｍｇ，１ｍＭ）、ＨＯＢｔ（１４８ｍｇ、１．１ｍＭ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ、４．４ｍＭ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ塩酸塩（２１０ｍｇ、１．１ｍＭ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を加えてから溶液を一時間撹拌した。沈殿を濾過によって回収した。この黄色の固体を予めシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９５：５ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）で精製した。残留物を塩化メチレンに溶解してから、１Ｍ塩酸／エーテルを加えた。沈殿を濾過して回収することによって、白色の固体でアミノ回転異性体の混合物である（Ｅ）−Ｎ−アセナフテン−５−イルメチル−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド塩酸塩（１２０ｍｇ、３２％）を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）８．４４−８．２８（ｍ，３Ｈ），７．８４−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．１２（ｍ，６Ｈ），７．０７-６．９２（ｍ，１Ｈ），５．１５−５．０２（２ｘｓ，２Ｈ），３．３５−３．１５（ｂｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，４Ｈ），３．０７-２．９０（２ｘｓ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ３４４［Ｃ22Ｈ21Ｎ3Ｏ＋Ｈ］+。
【０９６６】
実施例２５５
（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミドの調製
（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）メチルアミン（１４３ｍｇ、０．９ｍＭ）、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸二塩酸塩（２５０ｍｇ、０．８ｍＭ）、ＨＯＢｔ（１２１ｍｇ、０．９ｍＭ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．６１ｍＬ、３．６ｍＭ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ塩酸塩（１７２ｍｇ、０．９ｍＭ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を加えてから溶液を一時間撹拌した。沈殿を濾過によって回収した。この黄色の固体を予めシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９５：５ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）で精製することによって、白色の固体でアミノ回転異性体の混合物である（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド（１９５ｍｇ、６３％）を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．３７（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０７-６．９２（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．８５（２ｘｓ，２Ｈ），３．７４−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．０８-２．９０（２ｘｓ，３Ｈ），２．３７−２．３２（２ｘｓ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ３９０［Ｃ22Ｈ23Ｎ5Ｏ2＋Ｈ］+。
【０９６７】
実施例２５６
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルインドール−５−イルメチル）３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドの調製
メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）アミン（１０３ｍｇ、０．６ｍＭ）、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸二塩酸塩（１６０ｍｇ、０．５ｍＭ）、ＨＯＢｔ（８１ｍｇ、０．５ｍＭ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２ｍＭ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ塩酸塩（１１４ｍｇ、０．６ｍＭ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。水（７５ｍＬ）を加えてから溶液を一時間撹拌した。沈殿を濾過によって回収した。この黄色の固体を予めシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９５：５ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）で精製することによって黄色の油を得た。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えてから、混合物を超音波処理した。エーテル相をデカントして、白色の固体でアミノ回転異性体の混合物である、（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルインドール−５−イルメチル）３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド（１５８ｍｇ、７８％）を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．３３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，ｉＨ），８．５１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．０９-７．０２（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｓ１Ｈ），４．６７−４．８６（２ｘｓ，２Ｈ），３．７２−３・７９（ｍ，５Ｈ），３．４２−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．０６-２．８７（２ｘｓ，３Ｈ），２．３７−２．３３（２ｘｓ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４０４［Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ2＋Ｈ］+。
【０９６８】
実施例２５７
（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミドの調製
（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）メチルアミン（１０３ｍｇ、０．６ｍＭ）、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸二塩酸塩（１６０ｍｇ、０．５ｍＭ）、ＨＯＢｔ（８１ｍｇ、０．５ｍＭ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２ｍＭ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ塩酸塩（１１４ｍｇ、０．６ｍＭ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。水（７５ｍＬ）を加えてから溶液を一時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、ヘキサンで倍散することによって、白色の固体でアミノ回転異性体の混合物である、（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド（１５５ｍｇ、７９％）を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．７８−１１．２３（ｍ，１Ｈ），１０．３４−１０．３０（ｍ，１Ｈ），８．５４−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．００（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．２７（ｍ，４Ｈ），６．９９−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．４７−６．４５（ｍ，１Ｈ），５．１０−４．８２（２ｘｓ，２Ｈ），３．７９−３．７１（２ｘｓ，２Ｈ），３．４２−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１５-２．９５（２ｘｓ，３Ｈ），２．３６−２．３１（２ｘｓ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ３９０［Ｃ22Ｈ23Ｎ5Ｏ2＋Ｈ］+。
【０９６９】
実施例２５８
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルインドール−７−イルメチル）３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドの調製
メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）アミン（１０３ｍｇ、０．６ｍＭ）、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸二塩酸塩（１６０ｍｇ、０．５ｍＭ）、ＨＯＢｔ（８１ｍｇ、０．５ｍＭ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２ｍＭ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ塩酸塩（１１４ｍｇ、０．６ｍＭ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。水（７５ｍＬ）を加えてから溶液を一時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、ヘキサンで倍散することによって、白色の固体でアミノ回転異性体の混合物である、（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルインドール−７−イルメチル）３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド（１００ｍｇ、５０％）を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．３３（ｍ，１Ｈ），８．５４−８．４７（ｍ，１Ｈ），８．１６−７．９７（ｍ，１Ｈ
），７．６２−７．１９（ｍ，４Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）５．４８−５．１９（２ｘｓ，２Ｈ），３．９９−４．１１（２ｘｓ，３Ｈ），３．７９−３．７０（２ｘｓ，２Ｈ），３．４２−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３０-３．１３（２ｘｓ，３Ｈ），２．３６−２．３０（２ｘｓ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４０４［Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ2＋Ｈ］+。
【０９７０】
実施例２５９
（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミドの調製
（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）メチルアミン（９８ｍｇ、０．６ｍＭ）、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸二塩酸塩（１６０ｍｇ、０．５ｍＭ）、ＨＯＢｔ（８１ｍｇ、０．５ｍＭ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２ｍＭ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ塩酸塩（１１４ｍｇ、０．６ｍＭ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。水（７５ｍＬ）を加えてから溶液を一時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、ヘキサンで倍散することによって、白色の固体でアミノ回転異性体の混合物である、（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド（８９ｍｇ、３７％）を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．０３−１１．０１（ｍ，１Ｈ），１０．３３−１０．３０（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．２２（ｍ，５Ｈ），６．９２−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．８８−４．６８（２ｘｓ，２Ｈ），３．７８−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．０８-２．８９（２ｘｓ，３Ｈ），２．３６−２．３３（２ｘｓ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ３９０［Ｃ22Ｈ23Ｎ5Ｏ2＋Ｈ］+。
【０９７１】
実施例２６０
（Ｅ）−Ｎ−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（２−メチルベンゾフラン−３−イルメチル）−アミン（１７６ｍｇ、１．０ｍＭ）、３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）アクリル酸（１５０ｍｇ，０．９１ｍＭ）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ、１．０ｍＭ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｍＬ、２．７ｍＭ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（２０９ｍｇ、１．１ｍＭ）を加えた。この黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却してから、水（４０ｍＬ）で処理をすることによって沈殿を形成した。この沈殿物を濾過し、水（２０ｍＬ）そして次に１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。固体を１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2溶液（２０ｍＬ）に溶解して、０℃まで冷却してから２ｍＬの１．０Ｍ塩酸／Ｅｔ2Ｏ溶液で処理した。１０分撹拌後、黄色の溶液を乾燥するまで濃縮してからＥｔ2Ｏ（２０ｍＬ）で倍散した。前記見出しの化合物を回収して真空乾燥することによって、アミノ回転異性体の混合物としての前記見出しの化合物（７６．９％）を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）８．４１-８．３３（ｍ，３Ｈ），７．５８-７．０２（ｍ，６Ｈ），４．９３及び４．７４（２ｘｓ，２Ｈ），３．０５及び２．８２（２ｘｓ，３Ｈ），２．５３及び２．４８（２ｘｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９７２】
実施例２６１
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩の調製
ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド
メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミンをメチル−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アミンに置換する以外は、調製法６５の方法に従って、白色の固体である前記見出しの化合物（０．９５ｇ、７３％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．５０-７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４２-７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３０-７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９０-６．５５（ｍ，１Ｈ），６．４１-６．３５（ｍ，１Ｈ），５．７９-５．７０（ｍ，１Ｈ），４．７８-４．６４（ｍ，２Ｈ），３．１４-３．０２（ｍ，３Ｈ），２．２９-２．６２（ｍ，３Ｈ）を調製した。
【０９７３】
ｂ）（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミドをＮ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミドに置換する以外は、実施例２の方法に従って、白色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．２５ｇ、６０％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．９２（ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），８．６８-８．６５（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６０-７．２４（ｍ，６Ｈ），５．０１-４．８１（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．２０-２．９３（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１９（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９７４】
実施例２６２
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド塩酸塩の調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２イルメチル）アミンをメチル−（３−メチル−１Ｈ−インデン−２イルメチル）アミン（０．２３７ｇ、１．３７ｍＭ）に置換する以外は、実施例１の方法に従って、薄黄色の固体でアミノ回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．３０３ｇ、６０％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８２-８．８１（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６１-７．２５（ｍ，５Ｈ），７．１７-７．１２（ｍ，１Ｈ），４．６７-４．５１（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２８-３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１２-２．８７（ｍ，６Ｈ），２．１６-２．１４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０３（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９７５】
実施例２６３
（Ｅ）−３−（６−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）プロピオン酸エチルエステルの調製
７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンを３−（６−ブロモ−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）プロピオン酸エチルエステルに置換する以外は、実施例２の方法に従って、オフホワイト色の固体でアミド回転異性体の混合物である前記見出しの化合物（０．４０ｇ、３８％）：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ９．９７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５-７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１９-７．１４（ｍ，１Ｈ），５．１０-４．８８（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．０８-４．０１（ｍ，２Ｈ），３．５５-３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１５-２．９３（ｍ，３Ｈ），２．６２-２．５８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．２３-１．０３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４９３（Ｍ＋Ｈ）+を調製した。
【０９７６】
実施例２６４
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−シアノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩の調製
ａ）２−アミノ−５−ブロモ−ニコチノニトリル
臭素（１．１ｍＬ、２１ｍＭ）のＡｃＯＨ（３ｍＬ）溶液を、２−アミノ−ニコチノニトリル（１．００ｇ、８．４ｍＭ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）溶液に１０℃で一滴ずつ加えた。オレンジ色の混合物を周囲温度で２２時間撹拌してから、エーテル（１００ｍＬ）で希釈した。結果生じた沈殿塩を濾過し、エーテルで洗浄してから空気乾燥した。沈殿物を水（１００ｍＬ）に懸濁して、１ＮＮａＯＨで中和してから、濾過し、水で洗浄して、空気乾燥することによって１．２９ｇ（７８％）の前記見出しの化合物を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ８．２７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：１９７．９６５５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９７７】
ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール２−イルメチル）アクリルアミド
塩化アクリロイル（５．１３ｍＬ、６３．１ｍＭ）を、メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミン（１０．０ｇ、５７．４ｍＭ）とトリエチルアミン（１２ｍＬ、８６．１ｍＭ）の撹拌ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）溶液に−７８℃で一滴ずつ加えた。反応混合物を−３０℃まで３０分かけて温度を上げてから、水でクエンチした。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で希釈し、希ＮａＨＣＯ3、塩酸及び水で洗浄し、乾燥及び蒸発することによって９．９１ｇ（７６％）の前記見出しの化合物を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．４及び１６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４０及び６．１４（回転異性体，２ｓ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．５ａｎｄ１６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７（ｍ，１Ｈ），４．９０及び４．８０（回転異性体，２ｓ，２Ｈ），３．６８及び３．６６（回転異性体，２ｓ，３Ｈ），３．００及び２．９６（回転異性体，２ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：２２９．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９７８】
ｃ）（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−シアノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド塩酸塩
２−アミノ−５−ブロモ−ニコチノニトリル（１９８ｍｇ、１ｍＭ）、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アクリルアミド（４５７ｍｇ、２ｍＭ）及びジイソプロピルエチルアミン（５２３Ｌ、３ｍＭ）のプロピオニトリル（１５ｍＬ）溶液をアルゴンで１０分パージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２３ｍｇ、０．１ｍＭ）とＰ（ｏ−Ｔｏｌ）3（６１ｍｇ、０．２ｍＭ）を加えてアルゴンパージを繰り返した。混合物を１００℃まで加熱してから、アルゴン下で６時間撹拌した。冷却すると同時に、溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製した。塩酸（１ｍＬ，１ｍＭ，１Ｍエーテル溶液）を加えることによって、精製された遊離塩基を塩酸塩に変換した。その塩をエーテル洗浄してから乾燥することによって１６２ｍｇ（４３％）の前記見出しの化合物を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）８．５０（ｍ，２Ｈ），７．５５−６．９５（ｍ，４Ｈ），６．４０及び６．１７（回転異性体，２ｓ，１Ｈ），５．０３及び４．８３（回転異性体，２ｓ，２Ｈ），３．７１及び３．６７（回転異性体，２ｓ，３Ｈ），３．０９及び２．９６（回転異性体，２ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：３４６．１６６２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９７９】
実施例２６５
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）アクリルアミドの調製
ａ）７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピラジン−２−オン
５−ブロモ−２，３−ジアミノピリジン（１１．６４ｇ、６１．９ｍＭ）及びグリオキシル酸一水和物（２２．８０ｇ、２４７．７ｍＭ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液の混合物を６２時間撹拌した。沈殿を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄してから１１０℃で乾燥することによって、縮合生成物の位置異性体混合物１２．６０ｇ（９０％）が得られた。この混合物（４．５２ｇ、２０ｍＭ）をＤＭＥ（３００ｍＬ）に懸濁して、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１１．８７ｇ、５６ｍＭ）を加えた後、６０℃で８８時間撹拌した。冷却すると同時に、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）を加え、２ＮＮａＯＨでｐＨ８．０に調整した。水相を分離して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて水と鹹水で洗浄してから乾燥かつ蒸発した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中で２４時間撹拌してから濾過した。固体ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に入れて７５℃で１４時間撹拌してから、濾過並びに乾燥して前記見出しの化合物（２．３５ｇ、５２％）を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．４７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：２２７．９７６４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９８０】
ｂ）７−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｂｏｃ2Ｏ（３．２３ｇ、１４．８ｍＭ）を、７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン（２．２５ｇ、９．８５ｍＭ）、トリエチルアミン（４．１２ｍＬ、２９．６ｍＭ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１２０ｍｇ、１ｍＭ）を含むＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）の撹拌懸濁液に加えた。２４時間撹拌後、さらにＢｏｃ2Ｏ（３．２３ｇ、１４．８ｍＭ）を加えて、２日間撹拌を続けた。溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製することによって、前記見出しの化合物（４９９ｍｇ、１６％）を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ１０．８２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：３２８．０（Ｍ＋Ｈ）+，２７２．０（Ｍ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）+。
ｃ）（Ｅ）−７−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０９８１】
７−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９４ｍｇ、１．５ｍＭ）のプロピオニトリル（１２ｍＬ）溶液を、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アクリルアミド（６８５ｍｇ、３ｍＭ）及びジイソプロピルエチルアミン（７８８Ｌ、４．５ｍＭ）で処理してから、１０分アルゴンをパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３４ｍｇ、０．１５ｍＭ）とＰ（ｏ−Ｔｏｌ）3（９２ｍｇ、０．３ｍＭ）を加えてからアルゴンパージを繰り返した。混合物を１００℃まで加熱してから、アルゴン下で６時間撹拌した。冷却すると同時に、溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製することによって、前記見出しの化合物（４８０ｍｇ、６７％）を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．８１及び１０．７３（回転異性体，２ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．４６及び８．４１（回転異性体，２ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．４５及び６．２０（回転異性体，２ｓ，１Ｈ），５．０６及び４．８７（回転異性体，２ｓ，２Ｈ），４．３２及び４．２８（回転異性体，２ｓ，２Ｈ），３．７４及び３．７１（回転異性体，２ｓ，３Ｈ），３．１６及び３．０５（回転異性体，２ｓ，３Ｈ），１．４４及び１．４２（回転異性体，２ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：４７６．２（Ｍ＋Ｈ）+，４２０．２（Ｍ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）+。
【０９８２】
ｄ）（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）アクリルアミド
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を、（Ｅ）−７−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液に１０℃で加えた。１時間撹拌後、揮発物を真空下で除去して、結果生じた残留物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解した。希ＮａＯＨを添加すると、沈殿が形成された。固体を濾過によって回収し、水（１００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、及びＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で洗浄することによって、前記見出しの化合物（１７０ｍｇ）を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．４２及び１０．３３（回転異性体，２ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４２及び６．１７（回転異性体，２ｓ，１Ｈ），４．９８及び４．８４（回転異性体，２ｓ，２Ｈ），３．９９及び３．９５（回転異性体，２ｓ，２Ｈ），３．７２及び３．６８（回転異性体，２ｓ，３Ｈ），３．０７及び３．００（回転異性体，２ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：３７６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０９８３】
参考文献
以下に一覧するものを含む、本願で言及するすべての出版物及び特許は、それぞれ個別の出版物または特許が参考文献によってはっきり限定して個別に引用されているかのごとく、その全文を本願に参考文献として引用する。競合がある場合は、本願のいずれの定義をも含めて、本出願に実権がある。
【０９８４】
Ｈｅａｔｈ，ｅｔａｌ．Ｎａｔｕｒｅ４０６：１４５（２０００）、Ｂｅｒｇｌｅｒ，ｅｔａｌ．（１９９４），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９，５４９３〜５４９６、Ｈｅａｔｈ，ｅｔａｌ．（１９９６），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１，１８３３−１８３６、Ｇｒａｓｓｂｅｒｇｅｒ，ｅｔａｌ．（１９８４）Ｊ．ＭｅｄＣｈｅｍ２７９４７〜９５３；Ｔｕｒｎｏｗｓｋｙ，ｅｔａｌ．、（１９８９），Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．，１７１，６５５５〜６５６５；ＭｃＭｕｒｒｙ，ｅｔａｌ．（１９９８）Ｎａｔｕｒｅ３９４，５３１〜５３２、Ｌｅｖｙ，ｅｔａｌ．，（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ３９８，３８３〜３８４、Ｗａｒｄ，ｅｔａｌ（（１９９９）Ｂｉｏｃｈｅｍ．３８，１２５１４〜１２５２５、Ｈｅｃｋ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ１９８２，２７，３４５、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９７８，１５，２４９〜２５１、米国特許出願番号０８／７９０，０４３；１０／００９，２１９，１０／０８９，０１９、０９／９６８，１２９；０９／９６８，１２３、０９／９６８，２３６；０９／９５９，１７２、０９／９７９，５６０、０９／９８０，３６９、１０／０８９，７５５、１０／０８９，７３９、１０／０８９，７４０；ＰＣＴ出願番号ＷＯ００２７６２８、ＷＯ０２１０３３２、米国特許出願番号６，５３１，１２６、６，５２７，７５９、６，５１８，２７、６，５１８，２３９、６，５１７，８２７、６，４６１，８２９、６，４４８，０５４、６，４２３，３４１、６，４９５，５５１、６，４８６，１４９、６，４４１，１６２、６，４３６，９８０、６，３９
９，６２９、６，５１８，２６３、６，５０３，８８１、６，５０３，８８１、６，４８６，１４８、６，４６５，４２９、６，３８８，０７０、６，５３１，６４９、６，５３１，４６５、６，５２８，０８９、６，５２１，４０８、６，５１８，４８７、６，５３１，５０８、６，５１４，９６２、６，５０３，９５３、６，４９２，３５１、６，４８６，１４８、６，４６１，６０７、６，４４８，０５４、６，４９５，１６１、６，４９５，１５８、６，４９２，３５１、６，４８６，１６５、６，５３１，４６５、６，５１４，５３５、６，４８９，３１８、６，４９７，８８６、６，５０３，９５３、６，５０３，５３９、６，５００，４５９、６，４９２，３５１、６，５００，４６３、６，４６１，８２９、６，４４８，２３８、６，４３２，４４４、６，３３３，０４５、６，２９１，４６２、６，２２１，８５９、６，５１４，９８６、６，３４０，６８９、６，３０９，６６３、６，３０３，５７２、６，２７７，８３６、６，３６７，９８５、６，４６８，９６４、６，４６１，６０７、６，４４８，４４９、６，４３６，９８０、６，４２３，７４１、６，４０６，８８０、６，３９５，７４６、６，３４６，３９１、６，２９４，１９２、６，２６７，９８５、６，２３５，９０８、６，５１５，１１３、６，５０９，３２７、６，５０３，９５５、６，５２５，０６６、６，５３１，２９１、６，５１７，８２７、６，５１４，９５３、６，５１４，５４１、６，４２８，５７９、６，４５１，３３９、６，４６１，６０７、６，４６１，８２９、６，５０３，９０６、６，５１８，２３９、６，１３３，２６０、６，１７４，８７８、６，１８４，３８０、６，１８７，３４１、６，１９４，４２９、６，１９４，４４１、６，１９８，０００、６，２２１，８５９、６，２２１，８６４、６，２３９，１１３、６，２３９，１４１、６，２４８，３６３、及び米国仮出願番号６０／４５５，１８９、６０／４７６，９７０、及び６０／４８８，３７９。
【０９８５】
同等物
本発明の特定の実施態様が扱われているが、前記明細書は説明を目的とし、限定を意味するものではない。本明細書を校閲することによって当業者には本発明の多数の変形が明らかとなるであろう。本発明の全範囲は、同等物の全範囲と共に請求の範囲、並びにそのような変形と共に明細書によって判定されるべきである。
【０９８６】
特定しない限り、成分、反応条件、及び明細書と請求項に使用される量を表現する全ての数値は、全ての場合において用語「約」で修飾されるものと理解することとする。したがって、そうでないと明示されない限り、本明細書及び付随の請求項で使用される数字パラメータは、本発明によって得ることを目的とする所望の特性に応じて変化し得る概算である。
【図１】
2006523207.tif 000107
【図２】
2006523207.tif 000108
2006523207.tif 000109
2006523207.tif 000110
2006523207.tif 000111
2006523207.tif 000112
2006523207.tif 000113
2006523207.tif 000114
【図４】
2006523207.tif 000115
【図５】
2006523207.tif 000116
【国際調査報告】
2006523207.tif 000117
2006523207.tif 000118
2006523207.tif 000119