(57)【要約】レボドパおよびカルビドパ／レボドパ組合せの長時間デリバリー用の胃内保持型投与量形態を記載する。該投与量形態は、膨張性で、親水性で、水透過性であって実質的に気体非透過性である膜内にシールした、有効成分および気体発生剤を含有する錠剤を含む。胃内の流体と接触すると、該膜は錠剤中の気体発生剤からの気体の放出の結果として膨張する。膨張した膜は２４時間またはそれを超える長時間にわたり胃内に保持され、その間に、錠剤から有効成分が放出されて、上部小腸における最適吸収部位へのレボドパのデリバリーが供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要とする患者に経口投与するためのレボドパの胃内保持型（gastro-retentive）投与量形態であって、
（ａ）治療上有効量のレボドパ、結合剤および胃液と接触した際に二酸化炭素を放出することができる医薬上許容し得る気体発生剤を含む錠剤、および
（ｂ）該錠剤を取り囲む、膨張性で、親水性で、水透過性であって実質的に気体非透過性の膜を含み、ここに該膜が、胃液と接触した際に該気体発生剤から二酸化炭素が放出される結果として膨張し、それによって投与量形態が患者の幽門括約筋を通過することができない大きさとなることを特徴とする該投与量形態。
【請求項２】
さらに、該投与量形態を含有するための被覆を含み、ここに該被覆が胃液と接触した際に崩壊する請求項１の投与量形態。
【請求項３】
該被覆が乾燥充填カプセルである請求項２記載の投与量形態。
【請求項４】
レボドパが合計錠剤重量の約１０％ないし約５０％の量で存在する請求項１記載の投与量形態。
【請求項５】
該錠剤がさらにカルビドパを含む請求項１記載の投与量形態。
【請求項６】
該膜がポリビニルアルコールを含む請求項１記載の投与量形態。
【請求項７】
該ポリビニルアルコールが４０％ないし８５％で膜に存在する請求項６記載の投与量形態。
【請求項８】
該錠剤が、カルビドパに対するレボドパの重量比で約１に対して４ないし約１に対して１０のレボドパおよびカルビドパを含む請求項１記載の投与量形態。
【請求項９】
該気体発生剤が、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムおよびそれらの混合物よりなる群から選択される請求項１記載の投与量形態。
【請求項１０】
該気体発生剤が重炭酸ナトリウムである請求項９記載の投与量形態。
【請求項１１】
該結合剤が、ポリオキシエチレンステアレート、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、パルミトステアリン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセリル、メチルセルロースおよびポリビニルピロリドンよりなる群から選択される請求項１記載の投与量形態。
【請求項１２】
該結合剤が、Ｍｙｒｊ５２、Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ６８、ＰＥＧ３３５０、メチルセルロースおよびポリビニルピロリドンよりなる群から選択される請求項１１記載の投与量形態。
【請求項１３】
レボドパの胃内保持型投与量形態の製造方法であって、
（ａ）レボドパ、結合剤および医薬上許容し得る気体発生剤を含む錠剤を形成し、
（ｂ）該錠剤を、膨張性で、親水性で、水透過性であって実質的に気体非透過性の膜で取り囲み、ついで
（ｃ）該膜をシールして該シールした膜内からの気体の漏れを妨害することを含む該製造方法。
【請求項１４】
さらに、該シールした膜を、胃液と接触した際に遅延することなく崩壊する被覆内に被包する工程を含む請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
該被覆が乾燥充填カプセルである請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
（ａ）で形成した錠剤がカルビドパをも含む請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
該レボドパが、（ａ）で形成した錠剤の合計重量の約１０％ないし約５０％の量で存在する請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
該膜がポリビニルアルコールを含む請求項１３記載の方法。
【請求項１９】
該ポリビニルアルコールが４０％ないし８５％で該膜に存在する請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
（ａ）で形成した錠剤が、カルビドパに対するレボドパの重量比で約１に対して４ないし約１に対して１０のレボドパおよびカルビドパを含む請求項１３記載の方法。
【請求項２１】
該気体発生剤が、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムおよびそれらの混合物よりなる群から選択される請求項１３記載の方法。
【請求項２２】
該気体発生剤が重炭酸ナトリウムである請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
該結合剤が、ポリオキシエチレンステアレート、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、パルミトステアリン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセリル、メチルセルロースおよびポリビニルピロリドンよりなる群から選択される請求項１３記載の方法。
【請求項２４】
該結合剤が、Ｍｙｒｊ５２、Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ６８、ＰＥＧ３３５０、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ５、メチルセルロースおよびポリビニルピロリドンよりなる群から選択される請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
該結合剤が、Ｍｙｒｊ５２、Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ６８およびＰＥＧ３３５０よりなる群から選択される請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
形成する工程が、流動床造粒または溶融造粒を含む請求項１３記載の方法。
【請求項２７】
パーキンソン病に苦しむ患者に請求項１ないし１２いずれか１項記載の胃内保持型投与量形態を経口投与することを含む該患者の治療方法。
【請求項２８】
請求項１ないし１２いずれか１項記載の投与量形態、該投与量形態を含むパッケージ材料、およびパーキンソン病の治療のための該投与量形態の使用に関する指示を示すラベルまたは挿入物を含む製造の物品。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、放出制御様式で上部小腸に薬剤をデリバリーするレボドパの胃内保持型（gastro-retentive）処方に関する。また、本発明は、その調製方法およびパーキンソン病の治療方法にも関する。
【０００２】
発明の背景
パーキンソン病は、骨格筋系の運動および制御に影響する錐体路外神経系の進行性で神経変性性の障害である。その特徴的な特徴には、安静時振戦、筋強剛および動作緩慢が含まれる。最近の証拠は、パーキンソン病の症状が線条体におけるドパミンの涸渇に関連していることを示している。ドパミンの投与は明らかにパーキンソン病の治療に効果がない。それは血液脳関門を通過しないからである。しかしながら、レボドパ、ドパミンの代謝前駆体は血液脳関門を通過し、おそらく脳内でドパミンに変換される。新たな療法が市場に登場しているにもかかわらず、レボドパはパーキンソン病と診断された患者の最も一般的に処方される薬剤のうちの１である。カルビドパがレボドパと組み合わせて投与される場合がある。レボドパを経口投与すると、投与した用量の小さな部分しか変化しないで中枢神経系に輸送されないように、それは迅速に脳外組織でドパミンに脱カルボキシル化される。カルビドパは末梢レポドパの脱カルボキシル化を阻害し、それ自体は血液脳関門を通過せず、中枢神経系内におけるレボドパの代謝に影響を及ぼすこともない。そのデカルボキシラーゼ阻害活性は脳外組織に制限されるため、カルビドパとレボドパの投与は脳への輸送につきレボドパをより有効とする。カルビドパは、所与の応答を生成するのに必要なレボドパの量を約７５％低下する。
【０００３】
レボドパを用いた大部分の患者は、その症状における初期の改善を経験する。しかしながら、５０％を超える患者は、レボドパ療法の最初の５年のうちに、薬効時間短縮（end-of-dose）効果（薬効時間の短縮に伴う日内変動wearing off）やオンオフ現象と関連する応答の変動を発症する（ジスキネジー）。前者においては、レボドパ用量は元々行ったようにする限りは持続しない。この問題は、通常は、投薬間隔を減少させるかまたは持続放出型の薬剤に切り替えることによって管理し得る。オンオフ現象では、患者は機能における広範な変動を経験する。ここでも、これは、レボドパのより頻繁な用量を与えることによって治療することができ、あるいは治療して持続放出型の薬剤を使用する。
【０００４】
膨大な数の現在入手可能なレボドパ製品が存在する。Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）（Ｄｕｐｏｎｔ）はパーキンソン病およびパーキンソン症候群の治療に使用されたカルビドパとレボドパとの組合せである。それは即時放出型（"ＩＲ"）および制御放出型（"ＣＲ"）処方で入手可能である。ＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）は、３の強度で入手が可能な錠剤形態である；１０ｍｇカルビドパ−１００ｍｇレボドパ、２５ｍｇカルビドパ−１００ｍｇレボドパ、および２５ｍｇカルビドパ−２５０ｍｇレボドパ。ＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）ＣＲは、２の強度で入手が可能な持続放出型形態である；５０ｍｇカルビドパ−２００ｍｇレボドパまたは２５ｍｇカルビドパ−１００ｍｇレボドパのいずれか。ＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）ＣＲ錠剤はポリマーの腐食によってカルビドパおよびレボドパの放出を制御するポリマーベースのドラッグデリバリーシステムを用いている。持続放出型投与量形態は、これらの成分を４時間ないし６時間にわたって放出するよう設計されている。持続放出型形態では、血漿レボドパレベルで観察される変動が従来の処方を用いて観察されるよりもより小さい。
【０００５】
レボドパの血漿プロフィールにおけるさらなる延長は従来の制御放出技術を用いては困難であることが証明されている。レボドパのかかる持続放出型形態を達成するための１の障害は、薬剤が上部小腸でより唯一より高度に吸収されることである。制御放出型投与量形態が吸収部位を通り過ぎて移動すると、レボドパのさらなる生産的な吸収は起こらないであろう。従来のＳＲ／ＣＲ技術を用いた２４時間以上にのぼってレボドパの一定のデリバリーまたは持続した血漿レベルを提供するであろう経口処方は、従前に達成されていない。したがって、１２〜２４時間の期間にわたって有効成分の一定のデリバリーを提供する、レボドパまたはカルビドパ−レボドパ組合せの持続放出型形態に対する要望が残存している。
【０００６】
発明の概要
本発明は、１日当たり１回投与量を与える、レボドパの胃内保持投与量形態およびカルビドパ−レボドパ組合せを提供する。本発明は、本明細書中に記載する胃保持技術（ＧＲＳ）に依存して、６〜２４時間以上にのぼる期間、胃中の投与量形態の保持を達成する。かかる投与量形態によって、レボドパの薬剤の吸収の最適部位である上部小腸への２４時間以上にのぼる持続し、制御されたデリバリーが許容され、レボドパの投薬の頻度の現象および平坦な薬物動力学特性が生じる。また、最適な吸収部位における投与量形態の長期間の保持によって提供される高いバイオアベイラビリティーは、投薬要求性の減少を生じ得る。
【０００７】
かくして、本発明の１の態様は、必要とする患者へ経口投与するためのレボドパの胃内保持型投与量形態を提供し、該投与量形態は（ａ）治療上有効量のレボドパ、結合剤、および胃の液体と接触した際に二酸化炭素を放出することができる医薬上許容し得る気体発生剤を含む錠剤、および（ｂ）該錠剤を取り囲む、膨張性の、親水性の、水透過性でかつ実質的に気体非透過性の膜を含み、ここに該膜は胃液と接触した際に該気体発生剤から二酸化炭素が放出される結果として膨張し、それによって投与量形態が患者の幽門括約筋を大きすぎて通過できないようになることを特徴とする。所望により、投与量形態は胃液と接触した際に遅延することなく崩壊する被覆内に保持されていてもよい。レボドパに加えて、錠剤はレボドパに高いアベイラビリティーを提供する有効量のカルビドパ、ならびに医薬上許容し得る賦形剤、希釈剤、流動促進剤、滑剤などを含み得る。
【０００８】
本発明のもう１の態様は、レボドパの胃内保持型投与量形態の製造方法を提供し、ここに該方法は、（ａ）レボドパ、結合剤および医薬上許容し得る気体発生剤を含む錠剤を形成し、（ｂ）該錠剤を膨張性で、親水性で、水透過性でかつ実質的に気体非透過性の膜で取り囲み、ついで（ｃ）該膜をシールしてシールした膜内からの気体の逸出を妨害することを含む。さらなる任意の工程には（ｄ）膜シールした錠剤を、胃液と接触した際に遅延することなく崩壊する被覆内に被包することを含む。
【０００９】
本発明のさらなる態様は、レボドパの胃内保持型投与量形態を必要とする患者に経口投与することによってレボドパの持続した放出投与量で該患者を治療する方法を提供する。詳細には、パーキンソン病に苦しむ患者が、本発明の治療方法から恩恵を受けるであろう。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明は、必要とする患者に経口投与するためのレボドパの胃内保持型投与量形態を提供し、ここに該投与量形態は（ａ）治療上有効量のレボドパ、結合剤、および胃液と接触した際に二酸化炭素を放出することができる医薬上許容し得る気体発生剤を含む錠剤、および（ｂ）該錠剤を取り囲む、膨張性で、親水性で、水透過性であって実質的に気体非透過性の膜を含み、ここに該膜は胃液と接触した際に該気体発生剤から二酸化炭素が放出される結果として膨張して、投与量形態が一定の時間患者の幽門括約筋を大きすぎて通過できないようにすることを特徴とする。胃内保持型投与量形態は、所望により、胃内の流体と接触した際に遅延することなく崩壊する被覆と一緒に提供されてもよい。
【００１１】
本発明の１の形態は、硬質ゼラチン乾燥充填カプセルに被包された気体発生する膨張性システムとみることができる。胃内の流体と接触すると、カプセルは溶解して、発泡および速度制御する賦形剤と一緒に処方された有効成分レボドパを含有する、膜パウチ（例えば、約２５ｍｍ×２５ｍｍのサイズ）を放出する。水または胃内の流体がパウチに浸透すると、二酸化炭素が錠剤から放出され、これはパウチの約２０ｍｌｓにのぼる体積までの膨張を引き起こす。気体が充満したパウチは水性相上に浮くことができ、胃内に保持される。それが大きすぎて、幽門括約筋を通過することができないからである。パウチの膨張はゆっくりとしたプロセスであり、二酸化炭素は所定の期間放出されて膨張を維持する。典型的には、パウチは約８ないし１２時間の期間膨張したままであり、２４時間以上にのぼり膨張したままとすることもできる。膨張の期間は、胃内保持時間も反映している。胃内のその存在時間の間に、錠剤コンポーネント中に存在するレボドパおよびカルビドパは、好ましくは拡散によって、パウチの膜を通って周囲の体液に徐々に放出される。胃液は常にさらに輸送されるため、有効成分は連続して、長時間にわたって十二指腸に通過し、そこで長時間にわたって吸収される。したがって、本発明による胃内保持型形態は、均一の吸収と関連したレボドパおよびカルビドパの連続した放出を保証する。気体発生処方が涸渇すると、パウチは収縮および平坦化し、幽門を通過するのに十分に柔軟になり、それゆえに胃から移る。
【００１２】
本発明の胃内保持型投与量形態は、上部小腸における最適吸収部位で比較的一定レベルで直接的に活性レボドパの持続した放出を提供するため、パーキンソン病 に苦しむ患者を治療するのに特に有利である。
【００１３】
本発明の目的のための"錠剤"は、顆粒形成、圧縮または成型方法によって調製した、好適な希釈剤を含有するかまたは含有しない薬剤物質を含有するいずれかの固形医薬投与量形態を包含し、硬質または軟質ゼラチンカプセル剤、顆粒剤、ピルおよびペレットも包含する。
【００１４】
"胃内の流体"および"胃液"なる用語は、本明細書全体を通して互換的に使用し、水および分泌液を含む、胃の内因性の液体媒質をいう。"シミュレートした胃内の流体"とは、胃における物質の化学的または生物学的な挙動を評価するために設計された実験における本物の胃内の流体の有用な代替物を提供すると一般的に認識されるいずれの液体をも意味する。１のかかるシミュレートした胃内の流体は、０.１ＮのＨＣｌ水溶液、ｐＨ１.２である。本明細書中の開示および特許請求の範囲全体を通して使用する"胃内の流体"または"胃液"なる用語が本物の（すなわち、内因性の）胃内の流体またはシミュレートした胃内の流体を意味することは理解されるであろう。
【００１５】
"胃内保持型形態"なる用語は、望ましくない高い初期用量を回避しつつ、慣習的な錠剤またはカプセル剤のごとき、従来の投与量形態と比較して有効成分の持続した放出に影響する投与量形態を示し、該放出は胃中の投与量形態の長時間の保持によって比較的長時間にわたって連続的に影響され、治療上有効なレベルで制御される。
【００１６】
本発明の胃内保持型投与量形態の錠剤コンポーネントは、有効成分としてのレボドパ、結合剤、および医薬上許容し得る気体発生剤を含む。錠剤コンポーネントは、所望により、有効成分レボドパと組み合わせたカルビドパを含んでいてもよい。錠剤コンポーネントは、さらに、好適な希釈剤、流動促進剤、滑剤、酸性化剤、安定化剤、膨張剤、および他の医薬上許容し得る賦形剤を含み得る。
【００１７】
有効剤
本発明の胃内保持型投与量形態中の有効成分はレボドパであり、これは様々に知られており、特にＬ−ドパ；β−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−α−アラニン；または２−アミノ−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）プロパン酸として知られている。レボドパは有効成分として単独で使用することができ、あるいは、カルビドパ（Ｓ−α−ヒドラジド−３,４−ジヒドロキシ−α−メチルベンゼンプロパン酸一水和物）と、カルビドパに対するレポドパの重量比で、約１に対して２０ないし約１に対して２、好ましくは約１に対して１０ないし約１に対して２、最も好ましくは約１に対して５ないし約１に対して３、特に約１に対して４で組合せることもできる。レボドパは市販されており、その合成は多数の刊行物、例えば、Ｙａｍａｄａら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１０：６９３（１９６２）および米国特許第４,９６２,２２３号ならびにそれらに引用されている参考文献に記載されている。レボドパの知られている治療用途には、突発性および脳炎後（postencephalic）パーキンソニズム、幾つかの錐体外ニューロパシーおよび鬱病の治療が含まれる。カルビドパは市販されている。パーキンソン病を治療するためのレボドパ−カルビドパの組合せはよく知られており、例えば、米国特許第４,９００,７５５号に記載されており、市販されている（例えば、ＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標））。
【００１８】
錠剤コンポーネントは、治療上有効量で有効成分レボドパを含有する。パーキンソン病を治療するためのレボドパの用量当たりの治療上有効量は、約１００ないし約４００ｍｇ／投与量である。典型的に、レポドパは合計錠剤重量の１０％ないし約５０％、好ましくは約１５％ないし約４０％の量で存在する。一般的に、この量のレポドパは、投与量形態当たり約１００ｍｇないし２５０ｍｇのレポドパを提供し、この量は好ましいユニット投与量の範囲である。他の治療上有効な投与量は、医薬または医療分野の当業者によって容易に決定できる。カルビドパは、存在する場合、前記に論じた重量比と一致して含まれるであろう。典型的に、カルビドパは、合計錠剤重量の約３％ないし約８％で存在するであろう。
【００１９】
結合剤
胃内保持型投与量形態の錠剤コンポーネントには、有効成分（すなわち、レポドパまたはレポドパおよびカルビドパの組合せ）、気体発生剤および結合剤が含まれる。結合剤（また、湿潤剤とも呼ばれる）は、錠剤処方の結合を改善して錠剤が形成後も無変化のままであることを保証するために用いる剤である。本発明に使用するための好適な結合剤には、ポロキサマー、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３３５０）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Ｍｙｒｊ）、パルミトステアリン酸グリセリル（例えば、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴ０５）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ベヘン酸グリセリル（例えば、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ８８８）、ステアロイルマクロゴール−３２−グリセリド（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体（例えば、ＬｕｔｒｏｌまたはＰｌｕｒｏｎｉｃ）、デンプン、ゼラチン、ラクトース、スクロース、グルコースおよび糖蜜のごとき砂糖、アカシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、エチルセルロースおよびワックスのごとき天然および合成のゴム類が含まれる。特に好ましい結合剤には、Ｍｙｒｊ５２（詳細には、Ｍｙｒｊ５２ＰまたはＭｙｒｊ５２ＦＬ）、Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ６８、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ８８８、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３、ＰＥＧ３３５０、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴ０５メチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが含まれる。
【００２０】
結合剤は、最終的な錠剤形態に結合を提供するのに有効な量で錠剤コンポーネント中に存在する。結合剤の適当な量は、医薬分野の当業者によって容易に決定することができ、とりわけ使用する特定の結合剤および錠剤の調製方法に依存するであろう。典型的に、結合剤は、合計錠剤重量の約８％ないし約１５％の量で錠剤中に存在する。
【００２１】
気体発生剤
気体発生剤は錠剤コンポーネント中に含まれ、胃液と接触した際に膜コンポーネントの膨張を生じる二酸化炭素ガスを発生する。好適な気体発生剤は、例えば、体液の作用下で、またはその中に存在する水素イオン下でこの気体自体を放出する固体である。かかる気体発生剤は、例えば、二酸化炭素を放出することができるものであり、限定されるものではないが、炭酸の医薬上許容し得る一塩基塩および二塩基塩、例えば、アルカリ金属炭酸水素塩またはアルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩または炭酸アンモニウムが含まれる。
【００２２】
かかる炭酸の一塩基塩または二塩基塩は、特に炭酸水素ナトリウム（重炭酸ナトリウム）または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム（sodium glycine carbonate）またはそれらの混合物である。二酸化炭素の放出を増加するためには、前記した炭酸塩に発泡混合物に慣習的に使用される酸成分、例えばリン酸二水素ナトリウムまたはリン酸水素二ナトリウム、酒石酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムを添加することができる。同様にして二酸化炭素ガスを発生することができる酵母も好適である。酵母、例えばパン酵母を使用する場合、必要な栄養、例えばグルコースを処方に添加する。好ましくは、本発明においては、気体発生剤は炭酸水素ナトリウムであろう。
【００２３】
気体発生剤は、典型的に、合計錠剤重量の約３０％ないし約８２％の量で錠剤コンポーネント中に存在するであろう。好ましくは、気体発生剤は合計錠剤重量の約４０％ないし約８２％で存在するであろう。
【００２４】
他の剤
有効剤、結合剤および気体発生剤に加えて、錠剤コンポーネントは１またはそれを超える希釈剤、流動促進剤、滑剤、酸性化剤、膨張剤、界面活性剤および他の医薬上許容し得る賦形剤も含み得る。希釈剤とは、少量の有効物しか存在しない場合に、造粒、圧縮または成型用の実際的なサイズに錠剤をするために混合物のバルクを増加させるために添加する物質である。好適な希釈剤には、ラクトース、セルロース、乾燥デンプン、粉末化した砂糖、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、塩化ナトリウム、カオリン、マンニトール、ソルビトール、スクロース、イノシトールが含まれ；好ましい希釈剤はラクトース、ソルビトール、マンニトール、セルロースおよびデンプンである。流動促進剤（または流動向上剤）とは、粉末混合物の流動特性を改善する物質である。一般的に使用される流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末化セルロース、デンプン、リン酸三カルシウムおよびタルクが含まれる。本発明において有用な流動促進剤には、これらの一般的に使用される流動促進剤が含まれ、好ましい流動促進剤はＡｅｒｏｓｉｌ２００、コロイド状二酸化ケイ素である。滑剤とは、本発明の錠剤コンポーネントの調製において数多くの機能を有する物質であり、それにはダイおよびパンチの表面への錠剤材料の付着を防止すること、粒子間の摩擦を低下させること、ダイのキャビティーから錠剤の放出を容易にすること、および、幾つかの例においては錠剤造粒の流速を改善することが含まれる。一般的に使用される滑剤には、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル（glyceryl palmitostearate）、水素添加植物油、水素添加ヒマシ油、軽質鉱油、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が含まれる。いずれの一般的に使用される滑剤は、本発明における使用に好適である。好ましくは、ステアリン酸マグネシウムを滑剤として使用する。酸性化剤を添加して、この炭酸水素ナトリウムからの二酸化炭素の放出を増大させ得る。一般的に使用される酸性化剤には、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸および酒石酸が含まれる。前記記載から、単一の物質が、前記した目的のうちの２以上を果たし得ることは明らかであろう。
【００２５】
膨張剤
前記した気体発生剤に加えて、剤の作用を強化するために、医薬上許容し得る親水性の膨張剤を使用することも可能であり、これは、例えば部分的にエーテル化されたセルロース誘導体、デンプン、水溶性、脂肪族または環式のポリ−Ｎ−ビニルアミド、ポリビニルアルコール、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリエチレングリコールまたはこれらの補助剤の混合物である。ある種の形態において、親水性の膨張剤は結合体としても作用し得る。
【００２６】
親水性、部分的にエーテル化されたセルロース誘導体は、例えば、１を超えるが３未満の平均モル置換度（ＭＳ）およびほぼ１００−５０００の平均重合度を有するセルロースの低級アルキルエーテルである。
【００２７】
置換度は、グルコース単位当たりの低級アルコキシ基によるヒドロキシ基の置換の測定値である。平均モル置換度（ＭＳ）は、平均値であって、ポリマー中のグルコース単位当たりの低級アルコキシ基の数を示す。
【００２８】
平均重合度（ＤＰ）は同様に平均値であり、セルロースポリマー中のグルコース単位の平均数を示す。
【００２９】
セルロースの低級アルキルエーテルは、例えば、セルロース鎖を形成するグルコース単位のヒドロキシメチル基（第一級ヒドロキシ基）において、ならびに所望により第２および第３の第二級ヒドロキシル基において、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、とりわけメチルまたはエチルによって、または置換型Ｃ１−Ｃ４アルキル基、例えば２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、カルボキシメチルまたは２−カルボキシエチルによって置換されたセルロース誘導体である。
【００３０】
好適なセルロースの低級アルキルエーテルは、とりわけ、メチルセルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース（塩形態のもの、例えば、ナトリウム塩形態のもの）またはメチルカルボキシメチルセルロース（同様に、塩形態のもの、例えば、ナトリウム塩形態のもの）である。
【００３１】
親水性膨張剤として使用するのに好適なデンプンは、例えば、ほぼ１５−２０％のアミロース（ほぼ５０,０００ないし２００,０００のモル質量）および８０−８５％のアミロペクチン（ほぼ１００,０００ないし１,０００,０００のモル質量）の混合物、例えば、コメ、コムギまたはポテトのデンプンであり、部分合成アミロペクチン、例えばカルボキシメチルアミロペクチンナトリウムおよびアルギン酸型のアルギン酸塩である。
【００３２】
水溶性、脂肪族または環式のポリ−Ｎ−ビニルアミドは、例えばポリ−Ｎ−ビニル−メチルアセトアミド、ポリ−Ｎ−ビニルエチルアセトアミド、ポリ−Ｎ−ビニルメチルプロピオンアミド、ポリ−Ｎ−ビニルエチルプロピオンアミド、ポリ−Ｎ−ビニルメチルイソブチルアミド、ポリ−Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−２−ピペリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−ε−カプロラクタム、ポリ−Ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドンまたはポリ−Ｎ−ビニル−３−メチル−２−ピロリドンであり、とりわけほぼ１０,０００−３６０,０００の平均モル質量を有するポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）（ＢＡＳＦ）なる商標名で入手可能なポリビニルピロリドンである。
【００３３】
好適なポリビニルアルコールは、ほぼ１５,０００ないし２５０,０００の平均モル質量およびほぼ７０−９９％の加水分解度を有する。好ましいポリビニルアルコールは、ほぼ７０−８８％の加水分解度を有するもの（部分加水分解ポリビニルアルコール）であり、例えば、ＭＯＷＩＯＬ３−８３、４−８０、４−８８、５−８８または８−８８によって示されるＭｏｗｉｏｌ（登録商標）（Ｈｏｅｃｈｓｔ）なる商標名で入手可能なポリビニルアルコールである。
【００３４】
膨張剤として使用し得る親水性ポリアクリレートは、ほぼ８.６×１０５ないし１.０×１０６の平均分子量を有する。ポリアクリル酸鎖は、より多くまたはより少ない数の短い側鎖を運搬しており、したがって個々の市販の形態はそれに関して、ならびに異なる分子量を有する点において異なる。市販形態Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）（Ｇｏｏｄｒｉｃｈ）の中性化された（例えば、希釈水酸化ナトリウム水溶液で）ポリアクリル酸誘導体、例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ９３４ＰまたはＣＡＲＢＯＰＯＬ９４０が好ましい。
【００３５】
好適なポリメタクリレートも同様にして膨張可能であり、１.０×１０６を超える平均分子量を有する。使用することができる好ましい市販形態は、メタクリル酸、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）型のメタクリル酸エステルのポリマー、例えばＥＵＤＲＡ−ＧＩＴ  ＬまたはＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｓ（Ｒａｏｈｍ  ＧｍｂＨ）である。
【００３６】
好適なポリエチレングリコールは、ほぼ４０００ないし６０００の平均分子量を有する。医薬品質の市販形態、例えば、Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）（ＢＡＳＦ）、Ｐｏｌｙｄｉｏｌ（登録商標）、Ｐｏｌｙｗａｃｈｓ（登録商標）（Ｈｅｕｌｓ）、Ｐｏｌｙｇｌｙｋｏｌ（登録商標）、Ｌａｎｏｇｅｎ（登録商標）（Ｈｏｅｃｈｓｔ）、Ｃａｒｂｏｗａｘ（登録商標）（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ）、Ｐｌｕｒｏｃｏｌ（登録商標）（Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ）またはＴｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標）（Ｋｕｈｌｍａｎｎ）のごときポリエチレングリコールが好ましい。
【００３７】
好適な親水性膨張剤は、５,０００ないし５,０００,０００の分子量を有するポリヒドロキシアルキルメタクリレートのごときホモポリマー、アニオン性またはカチオン性のヒドロゲル、寒天およびカルボキシメチルセルロースの混合物、低架橋寒天との混合物中のメチルセルロースからなる膨張剤、または無水マレイン酸およびスチレン、またはトラガカント、ゼラチンまたは膨張性イオン交換樹脂の微粒子コポリマーの分散によって生成し得る水膨張性ポリマーである。
【００３８】
膨張性のイオン交換剤は、例えば、酸性基、例えばスチレン−ジビニルベンゼンに基づくスルホン酸基またはその塩形態、を有する共重合体樹脂である。かかる共重合体樹脂は架橋剤としてジビニルベンゼンを用いたスチレンの共重合によって得られた架橋スチレン重合体からなる。慣習的な誘導反応、例えばスルホン化反応を用いて、スルホ基のごとき酸性基を構造中に取り込ませる。これらの樹脂の調製および特性は知られている。Ｕｌｌｍａｎｎｓ  Ｅｎｚｙｋｌｏｐａｅｄｉｅ  ｄｅｒ  Ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，第４版，Ｖｏｌ.１３，ｐｐ.２７９ｆｆ中の論説、およびＫｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ，Ｖｏｌ．１３，ｐｐ．６７８ｆｆ、ならびにそれらの中で引用されている多数の参考文献を参照されたい。
【００３９】
好ましいイオン交換樹脂は、市販されていて医薬処方における使用に利用可能であるスチレンジビニルベンゼンに基づく第四級アンモニウム基またはスルホン酸基を有するもの、例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＰ−６９なる商標でＲｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ社によって上市されている樹脂である。
【００４０】
界面活性剤
錠剤コンポーネントは、錠剤のごとき経口投与量形態の製造に現在使用されている慣習的な医薬処方添加物、例えば、いわゆる界面活性剤のような例えば界面活性物質、例えばアルキル硫酸塩型の陰イオン性界面活性剤、例えば、ｎ−ドデシル硫酸、ｎ−テトラデシル硫酸、ｎ−ヘキサデシル硫酸またはｎ−オクタデシル硫酸、アルキルエーテル硫酸のナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩、例えば、ｎ−ドデシルオキシエチル硫酸、ｎ−テトラデシルオキシエチル硫酸、ｎ−ヘキサデシルオキシエチル硫酸またはｎ−オクタデシルオキシエチル硫酸またはアルカンスルホン酸のナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩、例えば、ｎ−ドデカンスルホン酸、ｎ−テトラデカンスルホン酸、ｎ−ヘキサデカンスルホン酸またはｎ−オクタデカンスルホン酸のナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩を含み得る。
【００４１】
好適な界面活性剤は、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレートまたはソルビタンモノパルミテート、ソルビタントリステアレートまたはソルビタントリオレエートのごとき脂肪酸／ポリヒドロキシアルコールエステル型、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、モノオレエート、モノステアレート、モノパルミテート、トリステアレートまたはトリオレエートのごとき脂肪酸／ポリヒドロキシアルコールエステルのポリオキシエチレン付加物、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレングリコール４００ステアレートまたはポリエチレングリコール２０００ステアレート、とりわけＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＷＣ）またはＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＩＣＩ）型のエチレンオキサイド／プロピレンオキサイド・ブロック共重合体、ミリステートおよびその縮合生成物、または例えばＰｏｌｙｏｘ（登録商標）（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ）なる商標で知られている、ほぼ２,０００ないし１００,０００の重合度を有するエチレンオキサイドホモ重合体の非イオン性界面活性剤でもある。
【００４２】
錠剤調製
錠剤コンポーネントは、混合、乾燥造粒、湿式造粒、溶融造粒、流動床造粒、直接圧縮、成型または押出のごときいずれの慣用的な錠剤化方法によっても形成し得る。好ましくは、錠剤コンポーネントは、流動床造粒、溶融造粒または直接圧縮法を用いて調製する。
【００４３】
典型的に、本発明の胃内保持型投与量形態に使用するための錠剤の調製のためには、適量のレボドパ、カルビドパ（適用可能な場合）、気体発生剤（典型的には、重炭酸ナトリウム）および結合剤を、高剪断力ミキサー中で短時間混合する。混合物は、結合剤の溶融温度のほぼ５−１０℃上方の温度まで加熱する。ついで、加熱した混合物を混合し、造粒し、粉々にしてかなり均一なサイズ（ほぼ１.０ｍｍ以下）の粒子を得る。顆粒を流動促進剤（好ましくは、Ａｅｒｏｓｉｌ２００）および滑剤（好ましくはステアリン酸マグネシウム）と混合する。この混合物を従来の錠剤化法によって錠剤に形成する。
【００４４】
別法として、気体発生剤およびソルビトール／マンニトールのごとき希釈剤を流動床機器中で混合し、結合剤溶液をその混合物に噴霧する。材料は加熱によって乾燥し、冷却し、レボドパ、カルビドパ（適用する場合）、流動促進剤および滑剤と混ぜる。錠剤は、慣用的な錠剤化方法を用いて顆粒から形成する。
【００４５】
錠剤は経口投与におよび／または胃内保持型投与量形態の調製の簡便に好適ないずれの簡便な形状およびサイズのものともし得る。典型的に、錠剤は丸、平坦、傾斜した角または長円形であり、典型的にはパウチの最長の内部寸法よりもほぼ５ｍｍ短いであろう。一般的に、錠剤はその最長の寸法で２０ｍｍ以下であろう。合計錠剤重量は、膜パウチおよび任意の被覆の添加前に、一般的に約２５０ｍｇないし約２５００ｍｇで変動し、好ましくは約５００ｍｇないし約１０００ｍｇで変動し、より好ましくは約６００ｍｇないし約８００ｍｇで変動するであろう。
【００４６】
膨張性の膜
使用の部位において膨張性であって、体液に対して透過性である親水性の膜は、プラスチックまたはワックス様の医薬上許容し得る、気体発生剤によって発生した気体に対しては実質的に気体非透過性であるポリマー材料からなる。"実質的に気体非透過性"とは、錠剤コンポーネントに含まれる気体発生剤から気体が発生する際に膜の小袋またはパウチの膨張を許容するのに、膜を通しての気体の流動を十分に妨害することを意味する。その親水性特性のために、膜は胃液のごとき体液を吸収し、拡散によってまたは所望により浸透を使用することによって錠剤コンポーネントに含まれるレボドパの制御された量の遅延したおよび連続的な放出に影響し得る。
【００４７】
膨張性の親水性膜用の好適なプラスチックまたはワックス様のポリマー材料には、例えば親水性ホイル、例えばメチル−またはエチル−セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチル−またはエチル−ヒドロキシエチルセルロース、メチル−またはエチル−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルピロリドンとポリビニルアルコールとの混合物、無水フタル酸／ポリヒドロキシアルコールに基づく樹脂、ウレタン、ポリアミド、セラックほかのごときセルロースエーテルのホイルである。
【００４８】
とりわけ好ましいのは、９２％を超える加水分解度を有するポリビニルアルコール（完全に加水分解されたポリビニルアルコール）、とりわけ９７％を超える加水分解度を有するポリビニルアルコールであり、例えば９８シリーズのＭＯＷＩＯＬ、例えばＭＯＷＩＯＬ４−９８、１０−９８、２０−９８、２８−９９、５６−９８および６６−１００、ＰＶＡＵ２２８−０８である。特に好ましいのは、ＭＯＷＩＯＬ２８−９９およびＰＶＡＵ２２８−０８である。
【００４９】
これらの材料に、さらなる添加剤、例えば膜の弾性を改善する可塑剤、例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール４００ステアレートまたはポリエチレングリコール２０００ステアレートのごときポリエチレングリコール／脂肪酸エステル、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチルなどを添加することが可能である。添加する可塑剤の量は、投与量形態の全重量に基づいてほぼ０.０１ないし６０重量％である。好ましくは１０−３０％ｗ／ｗ、最も好ましくは２０％のグリセリンを可塑剤として使用する。
【００５０】
１の形態において、膨張性の膜は、所望により加熱してもよい水中に溶解することによって、ポリビニルアルコールおよび可塑剤、例えばグリセロールおよび／またはポリエチレングリコール４００ステアレートのごとき添加剤の均一な混合物を調製し、ついで蒸発させて好適な厚さ、例えば１００ｍｍの層を形成することによって、あるいは水（添加剤を含まない）中のポリビニルアルコールの溶液を蒸発させることによって製造する。ポリビニルアルコール、とりわけ９７％を超える加水分解度を有するポリビニルアルコール、およびポリエチレングリコール／脂肪酸エステル、例えばポリエチレングリコール４００ステアレートまたはポリエチレングリコール２０００ステアレートの水溶液（所望によりグリセロールのごとき可塑剤を添加してもよい）の蒸発後に得ることができるフィルムまたはホイルは高い膨張の度合いによって区別される。ほぼ４０−８５％のポリビニルアルコール、０−４０％のポリエチレングリコールステアレートおよび１０−３０％のグリセロールを含有する水溶液の蒸発後に得ることができるフィルム様残渣は、特に有利な特性を有する。このフィルムは、特に良好な伸長性によって区別される。このフィルムは切断し易く、パウチもしくは袋に形成して個々の錠剤コンポーネントに適合させることができ、またはシートとして使用して錠剤コンポーネントの周りを包むことができ、あるいは膜フィルムの幾つかのシートを用いて錠剤コンポーネントをサンドイッチし得る。
【００５１】
任意の被覆
ある種の形態において、本発明による胃内保持型形態は、錠剤コンポーネントおよび膜コンポーネントを囲むまたは含む被覆と一緒に提供することができ、使用の部位における体液の作用下で遅延することなく崩壊し、および、フィルム被覆または好ましくはカプセル剤形態の被覆からなる。
【００５２】
好適なフィルム被覆は、僅かしか有効成分の放出を遅延せず、あるいは少しも遅延させることはない。ほぼ２０μｍないしほぼ１５０μｍの厚さの水溶性フィルム被覆が好ましい。好適なフィルム被覆材料は、とりわけセルロースエーテルのごとき親水性セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたは特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンの混合物、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリビニルピロリドンおよび酢酸ポリビニルの共重合体の混合物、シェラックとヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ポリビニルまたはその共重合体とポリビニルピロリドンとの混合物、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースのごとき水溶性セルロース誘導体、および水不溶性エチルセルロースの混合物である。望ましい場合、これらの被覆剤は、タルク、湿潤剤、例えばポリソルベート（例えば、適用を容易にするためのもの）、または色素（例えば、同定目的のためのもの）のごとき添加物との混合物で使用し得る。コンポーネントの溶解性に依存して、これらの被覆は水溶液または有機溶液（例えば、有機溶媒中のシェラックまたはエチルセルロースの溶液）で適用する。また、それ自体は水不溶性であるアクリレート、例えば水分散液で使用する、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルの共重合体と、水溶性の添加剤、例えばラクトース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を使用することも可能である。
【００５３】
フィルム様被覆を使用する代わりに、本発明による胃内保持型形態は、カプセル形態の被覆と一緒に提供し得る。高い水溶性および／または膨張性を有する硬質ゼラチンカプセルが好ましい。膜に包まれた錠剤に適合させるためには、０００号、００号および０号の乾燥充填（dry-fill）カプセルが好ましい。
【００５４】
存在する場合、被覆は好ましくは乾燥充填カプセルであり、より好ましくは硬質ゼラチン乾燥充填カプセルである。
【００５５】
胃内保持型形態の調製
１の態様において、本発明はレポドパの胃内保持型投与量形態の製造方法を提供し、該方法は、レポドパ、結合剤および医薬上許容し得る気体発生剤を含む錠剤を形成し、該錠剤を膨張性で、親水性で、水透過性であって実質的に気体非透過性の膜で取り囲み、ついで、該膜をシールしてシールした膜内からの気体の漏れを妨害することを含む。所望により、該方法は、シールした膜を、胃液と接触した際に遅延することなく崩壊する被覆内に被包するさらなる工程を含んでいてもよい。
【００５６】
前記したごとく、錠剤コンポーネントは、いずれの錠剤化方法を用いても形成し得る。かかる方法は当該技術分野でよく知られており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  第１９版，１９９５，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．  Ｅａｓｒｏｎ  Ｐａ．に記載されている。
【００５７】
本発明の胃内保持型投与量形態においては、錠剤コンポーネントは膨張性の膜コンポーネントによって取り囲まれるであろう。膜はすべての側で錠剤を取り囲み、それをシールして錠剤中に含まれる気体発生剤によって発生する気体の漏れを妨害する。この取り囲みは、種々の方法で行い得る。膜は、錠剤コンポーネントの挿入に十分に大きな開口部を含む予め形成した袋またはパウチとし得る。錠剤を挿入した後、該開口部を適当な手段、例えば熱および／または圧縮によってシールする。別法として、膜は、例えば、錠剤を完全に取り囲む錠剤上の被覆として、錠剤を取り囲んで形成することができ、あるいは２またはそれを超える別の層の膜材料または錠剤上に折り畳まれた１の膜層間に錠剤コンポーネントをサンドイッチすることによって形成することができ、ついで熱および／または圧縮によって錠剤を一緒に取り囲む膜層をシールし得る。典型的に、錠剤コンポーネントを取り囲む膜パウチは、錠剤コンポーネントに適合する要望と一致してできるかぎり小さく、胃内における投与量形態の十分な膨張を提供する。
【００５８】
前記したごとく、親水性膜は、典型的にはその中に錠剤コンポーネントを挿入し得る袋またはパウチの形態で調製する。かかるパウチまたは袋は、本明細書中に記載するごとく調製した膜フィルムから容易に調製される。錠剤を挿入した後に、該パウチを錠剤の周りにシールして、錠剤コンポーネント中の気体発生剤によって発生する気体の漏れを妨害し得る。袋またはパウチはいずれの都合よい形状とすることもでき、典型的には矩形または円形であろう。典型的に、非膨張の膜の袋またはパウチは最長寸法で約２０−２５ｍｍで、適合しなければならない錠剤コンポーネントのサイズに依存してそれよりも短くし得る。幾つかの形態において、膜フィルムはパウチに予め形成しないが、２（またはそれを超える）膜の層の間に錠剤をサンドイッチするか、または錠剤の上に単一の層を折り畳むことによって、フィルム層として使用して錠剤コンポーネントを取り囲む。膜の層は錠剤を取り囲む全ての側においてシールし、シールに沿って切断して投与量形態を生成する。複数投与量形態は、複数の錠剤に適合するのに十分に大きな膜の層を用い、錠剤の間の膜の層をシールし、ついでシールした膜で切断して投与量形態を製造することによって、このように同時に製造し得る。
【００５９】
また、１ではなく幾つかの伸長可能な浸透性材料の被覆によって錠剤コンポーネントを取り囲むことも可能である。かかる多層化した構造によれば、レポドパの処方または処方の構成物、例えば炭酸水素ナトリウムのごとき気体発生剤を、個々の層の間に位置させることも可能である。多層化構造によれば、作用部位、例えば胃内、における投与量形態のなおより長い滞在時間を達成することが可能である。加えて、伸長可能な膜（ｂ）は、それ自体、生理学的に活性な物質を含み得る。
【００６０】
プロセスの好ましい形態において、錠剤コンポーネントを取り囲む膨張性の膜は、最初に、例えば所望により加熱してもよい水に溶解することによって、ポリビニルアルコールと可塑剤、例えばグリセロールおよび／またはポリエチレングリコール４００ステアレートのごとき添加剤の均一な混合物を調製し、ついで蒸発させて好適な厚さ、例えば１００ｍｍの層を形成させるか、または水（添加剤を含まない）中のポリビニルアルコールの溶液を蒸発させることによって製造する。層は好適なサイズのストライプに切断し、錠剤コンポーネントからなる有効成分処方を適用する。これは、例えば、未だ開口の袋を充填し、ついでそれを例えば熱および／または圧力を用いた例えばシールによって完全に閉鎖することによってなし得る。ついで、シールした袋は、乾燥充填カプセルに充填し得る。
【００６１】
本発明による胃内保持型投与量形態は、種々の形状のものとなり得、例えば、丸、長円、楕円、管状などとなり得、錠剤コンポーネントのサイズおよび形状に依存した種々のサイズのものとなり得る。また、投与量形態は、生成物に個別の外観および直ちに認識される能力を付与するために、透明、無色または着色されていてもよい。
【００６２】
幾つかの形態において、胃内保持型投与量形態は、錠剤の代わりに有効成分（例えば、レポドパまたはレボドパ：カルビドパの組合せ）を含む微粒子またはナノ粒子を用いて調製し得る。微粒子またはナノ粒子は、レポドパ、結合剤および気体発生剤、所望によりカルビドパ、ならびに錠剤について記載した他の任意のコンポーネントを含むであろう。微粒子またはナノ粒子は、例えば本明細書中に記載した造粒技術または微粒子およびナノ粒子を調製する他のよく知られた方法を用いて調製する。
【００６３】
特に好ましい胃内保持型形態およびその製造方法は、出典明示して本明細書の一部とみなす米国特許第４,９９６,０５８号に記載された方法と同様である。
【００６４】
治療の方法
本発明は、胃内保持型レポドパ投与量形態を患者に経口投与することによってパーキンソン病に苦しむ患者を治療する方法を提供する。本発明による胃内保持型形態は、経口投与に好適である。本発明の胃内保持型形態の胃中の長い滞在時間は、レボドパの最適吸収部位におけるレボドパまたはレボドパ−カルビドパの組合せの長時間の持続した放出を提供する。胃内保持型形態によって提供される有効成分の持続した放出は、頻繁な投薬の必要性を低下させる。かくして、本発明の胃内保持型投与量形態は、典型的に、２４時間に１回または２回、好ましくは２４時間に１回投与するが、患者の要求に応じてより多いまたはより少ない頻度で投与し得る。
【００６５】
製造の物品
もう１の態様において、本発明は、胃内保持型レポドパ投与量形態、該投与量形態を含むパッケージ材料、および所望によりパーキンソン病を治療するための投与量形態の使用に関する指示書を含むラベルまたは挿入物を含む製造の物品を提供する。製造の物品中に提供される投与量形態は、好ましくは硬質ゼラチン乾燥充填カプセル被覆を含む。製造の物品は、好ましくは本明細書の他の場所に記載する重量比でレボドパと組み合わせたカルビドパを含む投与量形態を含む。投与量形態当たり１００ｍｇのレボドパ：２５ｍｇのカルビドパの組合せ、および投与量形態当たり２００ｍｇのレポドパ：５０ｍｇのカルビドパの組合せがより好ましい。個々の投与量形態は単一の容器に別々にパッケージし得、あるいはパッケージ材料は複数の投与量形態で提供し得る。
【００６６】
以下の実施例は、説明目的で提供するものであって、いかなる場合においても本発明を限定することを意図するものではない。
【００６７】
実施例１
顆粒の調製
レポドパ、カルビドパ（バッチに適用する場合）、重炭酸ナトリウムおよび結合剤（３００ｇのバッチサイズ）をＲｏｔｏｌａｂ高剪断力ミキサー中、２００ｒｐｍで５分間混合した。加熱ジャケットのスイッチを入れ、望ましい生成物温度が達成されるまで加熱した。望ましい温度は、使用する結合剤の融解温度の５°ないし１０°上方とした。材料を混合し、さらに１５分間粒状化した。ついで、融解した材料を粒状化ボウルから取り出し、Ｃｏｍｉｌｌを用いて、最初は１.７ｍｍのスクリーンメッシュおよび最終的に０.７ｍｍのスクリーンメッシュを用いて粉砕した。評価した用量の強度は：１００ｍｇのレボドパ、１００：２５ｍｇのレボドパ：カルビドパ、２００ｍｇのレボドパおよび２００：５０ｍｇのレボドパ：カルビドパであった。製造した顆粒の要約を表１に示す。
【００６８】
錠剤の調製
レボドパまたはレボドパ：カルビドパ顆粒をバッグに入れ、１ｍｍメッシュを用いて顆粒を含むバッグにＡｅｒｏｓｉｌ２００をふるいにかけた。バッグの混合を３分間行った。完了したら、ステアリン酸マグネシウムを０.５ｍｍメッシュを通して上記バッグにふるいをかけ、さらに３分間バッグを混合した。錠剤化は１６×６ｍｍの平坦な斜角を付けたパンチを用いるＰｉｃｃｏｌａ  １０ステーションを用いて行った。製造した錠剤の要約を表２に示す。
【００６９】
【表１】
2006506362.tif 000002
【００７０】
【表２】
2006506362.tif 000003
【００７１】
実施例２
流動床造粒
重炭酸ナトリウム、ソルビトール（またはソルビトール：マンニトール  ６０：４０の比）を流動床機器（Ｎｉｒｏ  Ａｅｒｏｍａｔｉｃ，Ｓｔｒｅａ  １）中で混合した。ＰＥＧ６０００および水（１６％  ｗ／ｗ）の結合剤溶液、ＰＶＰ  Ｋ２５および水（１６％  ｗ／ｗ）、または水単独を重炭酸塩混合物に噴霧した。材料を５０℃にてさらに３０分間乾燥し、ついでさらに３０分間冷却した。顆粒の試料を採取し、光学顕微鏡によって目視分析し、水分含量について試験した。顆粒をレボドパおよびカルビドパ、ステアリン酸マグネシウムおよびＡｅｒｏｓｉｌ２００と混合し、１２ｍｍ丸形パンチを用いてＳｉｎｇｌｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ  Ｆｅｔｔｅ  Ｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ  Ｍａｃｈｉｎｅ上で錠剤化した。調製した顆粒および錠剤の要約を、各々、表３および表４に示す。
【００７２】
【表３】
2006506362.tif 000004
【００７３】
【表４】
2006506362.tif 000005
【００７４】
実施例３−生物試験用のレボドパ：カルビドパ顆粒（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ６８およびＰＥＧ３３５０プロトタイプ）の調製
レボドパ、カルビドパ、重炭酸ナトリウム、酸化サマリウム（ＳｍＯ３）とＬｕｔｒｏｌ  Ｆ６８またはＰＥＧ３３５０（３００ｇのバッチサイズ）のいずれかとを計量し、表５に記載した比率でＲｏｔｏｌａｂ中、２００ｒｐｍにて５分間混合した。酸化サマリウムは、これらの調製物中で、投与量形態の胃腸推移分析用の放射性トレーサーとして用いた。加熱ジャケットのスイッチを入れた。望ましい生成物温度が達成されたら、材料を混合し、さらに１５分間粒状化した。ついで、融解した材料を粒状化ボウルから取り出し、Ｃｏｍｉｌｌを用いて、最初は１.７ｍｍのスクリーンメッシュおよび最終的に０.７ｍｍのスクリーンメッシュを用いて粉砕した。製造した用量の強度は：１００ｍｇ：２５ｍｇのレボドパ：カルビドパおよび２００：５０ｍｇのレボドパ：カルビドパであった。
【００７５】
レボドパ：カルビドパ顆粒を幾つかのバッチにおいては手動でバッグ混合した。各バッチから製造した等量の顆粒を、計量した後に、十分なサイズのポリエチレン製バッグに入れ、ゆっくりと振とうすることによって１５分間混合した。完了したら、顆粒混合物の試料を分析した。
【００７６】
【表５】
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【００７７】
レボドパ：カルビドパ顆粒混合物の必要重量をバッグに入れ、１ｍｍメッシュを用いて顆粒を含むバッグにＡｅｒｏｓｉｌ２００をふるいにかけた。ついで、バッグ混合を３分間行った。完了したら、ステアリン酸マグネシウムを０.５ｍｍメッシュを通して上記バッグにふるいをかけ、さらに３分間バッグ混合した。錠剤化は１６×６ｍｍの平坦な斜角を付けたパンチを用いるＰｉｃｃｏｌａ  １０ステーションを用いて行った。錠剤は、顆粒処方９、１０または１１からの９８.５％の混合した顆粒、０.５％のＡｅｒｏｓｉｌ２００および１.０％のステアリン酸マグネシウムを含み、各々、錠剤処方１９、２０または２１を有する錠剤を製造した。
【００７８】
パウチ製造機器を用いて、錠剤をフィルムパウチ中にシールした。実施例５に記載したように製造した２ロールのＰＶＡフィルムを機器に送給した（上方ロールおよび下方ロール）。レボドパまたはカルビドパ／レボドパ錠剤を下方フィルムロール上に載置し、上方フィルムロールを錠剤の上方に送給し、真空吸引熱（vacuum pulled heat）を加え、シールしたパウチを形成した。ついで、パウチをフィルムから切断し、回転させるかまたは折り畳み、ついでゼラチンカプセルに充填した。シールしたパウチ（２５×２５ｍｍ）は、それをハサミで切り取ることによって得た。
【００７９】
実施例４−レボドパ：カルビドパ顆粒（ＭＹＲＪ  ５２Ｐプロトタイプ）の調製
ウォーターバスを６０℃まで加温した。表６に記載した必要量のレボドパ、カルビドパ、重炭酸ナトリウムおよび酸化サマリウムを別々の容器に計量して入れた。Ｍｙｒｊ５２を計量し、ステンレス鋼容器に入れた。完了したら、レボドパ、カルビドパ、酸化サマリウムおよび重炭酸ナトリウムをＭｙｒｊ５２を含むステンレス鋼容器に添加し、室温にて１０分間混合した。ついで、ステンレス鋼容器をウォーターバス（温度計で温度を計った）に入れ、さらに２０分間混合してＭｙｒｊ５２を融解した。完了したら、顆粒を冷却し、２.０ｍｍメッシュのふるいを通して、つづいて１.０ｍｍメッシュのふるいを通してポリエチレン製バッグに各々ふるいにかけた。
【００８０】
【表６】
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【００８１】
レボドパ：カルビドパ錠剤は、１６×１２ｍｍの平坦な斜角を付けたパンチを用いてＥｎｅｒｐａｃ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ  Ｐｒｅｓｓを用いて調製した。用いた圧縮力は１００ｂａｒであった。簡単には、７５０ｍｇのレボドパ：カルビドパ顆粒を計量し、ダイに移した。ついで、顆粒を一度に１個ずつ錠剤に圧縮した。錠剤をパンチから取り出し、袋に入れる前に乾燥剤と一緒に保存するためにステンレス鋼トレイ上に載置した。
【００８２】
錠剤を含むＰＶＡパウチは、実施例３に記載したように調製した。
【００８３】
実施例５−ＰＶＡ膨張性の膜の調製
適量のグリセロールおよびＵＳＰ水を混合ドラムで混合し、ＰＶＡを添加する。混合物を２０分間脱気し、５〜６時間にわたって高速で混合しつつ９５℃の温度まで徐々に加熱する。混合物を約８時間徐々に放冷する。
【００８４】
ＰＶＡフィルムは、溶液をＰＥＴウェブ上に被覆することによって作製する。ついで、ウェブを１００℃を超える温度のオーブンに通過させて、ＰＶＡ溶液をフィルムに乾燥させる。乾燥後に、フィルムをマスターロールに巻き取り、ついでこれを必要なサイズに切断し、乾燥剤と一緒にアルミニウムホイルにシールする。
【００８５】
上記手法を用いて、２０％のグリセリンおよび８０％のＰＶＡ（ＭＯＷＩＯＬ  ２８−９９）から１５０μｍの厚さの膜を製造し、それを用いて実施例３に記載したように投与量形態を調製する。
【００８６】
実施例６−シミュレートした胃放出
シミュレートした胃液（ＵＳＰ  ＩＩ−Ｍｅｓｈ、Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｕｍ−ｐＨ１．２、０．１Ｎ  ＨＣｌ）中の包み入れたパウチからのレボドパおよびカルビドパの放出を一定時間にわたって測定した。パウチを４０時間まで５０ｒｐｍで攪拌しつつ３７.５℃の９００ｍｌに入れる。３ｍｌの試料を分析の種々の時点で、シリンジによって取り出した。試料を０.４５μｍのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｉｌｌｅｘ  ＨＶ  Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  ＰＶＤＦフィルターを通してろ過し、レボドパおよびカルビドパの量を２８０ｎｍの波長のＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣによって決定した。
【００８７】
図２はＰＥＧ３３５０  １００：２５ｍｇのレボドパ：カルビドパ（顆粒剤処方９／錠剤処方１９）投与量形態の溶解特性を示している。図３はＬｕｔｒｏｌ  Ｆ６８  １００：２５ｍｇのレボドパ：カルビドパ（顆粒剤処方１０／錠剤処方２０）投与量形態の溶解特性を示している。図４はＬｕｔｒｏｌ  Ｆ６８  ２００：５０ｍｇのレボドパ：カルビドパ（顆粒剤処方１１／錠剤処方２１）投与量形態の溶解特性を示している。図５は４の異なる投与量形態からのレボドパ放出の溶解特性を示している。図６は４の異なる投与量形態からのカルビドパ放出の溶解特性を示している。
【００８８】
実施例７−パウチの膨張タイムコース
実施例３−５に記載したシミュレートした胃液中の種々の投与量形態の膨張を観察し、０ないし３（０は膨張せず、１は膨張し始めている、２はほぼ膨張した、３は完全に膨張した）の半定量スケールで評価した。８時間のタイムコースにわたる結果を図７に示す。
【００８９】
図８はパウチ中に保持された気体の体積を測定する、シミュレートした胃液中の投与量形態の膨張−収縮のさらなるタイムコースを示している。発生した気体の体積は、パウチの膨張に起因するメニスカスの高さの変化の測定を許容するキャップから突出している目盛りを付したピペットを備えた、特別注文した密閉可能な１リットルＤｕｒａｎボトルにパウチを入れることによって測定した。各投与量形態の二重の試料を１−５分毎に４時間測定した。
【００９０】
実施例８−さらなる処方
表７−２２に示す処方を有する顆粒剤および錠剤を実施例３ないし４に記載したように調製した。
【００９１】
【表７】
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【００９２】
【表８】
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【００９３】
【表９】
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【００９４】
【表１０】
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【００９５】
【表１１】
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【００９６】
【表１２】
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【００９７】
【表１３】
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【００９８】
【表１４】
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【００９９】
【表１５】
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【０１００】
【表１６】
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【０１０１】
【表１７】
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【０１０２】
【表１８】
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【０１０３】
【表１９】
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【０１０４】
【表２０】
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【０１０５】
【表２１】
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【０１０６】
【表２２】
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【図面の簡単な説明】
【０１０７】
【図１】図１は、本発明の胃内保持型投与量形態のある種の形態を調製するためのフロー図を示す。該処方は、酸化サマリウム、放射性核種を含み、シンチグラフィーを用いて、ヒト・ボランティアに投与した後の投与量形態の胃腸内の推移の測定を許容する。
【図２】図２は、錠剤処方１９（顆粒剤処方９）の錠剤を含有するパウチのイン・ビトロ(in vitro)溶解特性である。時間の関数としての、シミュレートした胃液中で該パウチから放出されたレボドパ（黒色のひし形）またはカルビドパ（灰色の四角）のパーセンテージを示す。示す結果は、２の別々の溶解−そのうちの１は０から８時間の間の時点および２４時間に測定したものであり、もう１は１０から３４時間の間の時点で測定したもの、に関するものである。測定値は同じ曲線上にプロットしている。
【図３】図３は、錠剤処方２０（顆粒剤処方１０）の錠剤を含有するパウチのイン・ビトロ(in vitro)溶解特性である。時間の関数としての、シミュレートした胃液中で該パウチから放出されたレボドパ（黒色のひし形）またはカルビドパ（灰色の四角）のパーセンテージを示す。示す結果は、２の別々の溶解−そのうちの１は０から８時間の間の時点および２４時間に測定したものであり、もう１は１０から３４時間の間の時点で測定したもの、に関するものである。測定値は同じ曲線上にプロットしている。
【図４】図４は、錠剤処方２１（顆粒剤処方１１）の錠剤を含有するパウチのイン・ビトロ(in vitro)溶解特性である。時間の関数としての、シミュレートした胃液中で該パウチから放出されたレボドパ（黒色のひし形）またはカルビドパ（灰色の四角）のパーセンテージを示す。示す結果は、２の別々の溶解−そのうちの１は０から８時間の間の時点および２４時間に測定したものであり、もう１は１０から３４.５時間の間の時点で測定したもの、に関するものである。測定値は同じ曲線上にプロットしている。
【図５】図５は、投与量形態の４の異なる処方についてのレボドパ放出のタイムコースを示す溶解特性の比較である：灰色のひし形−錠剤処方１９；実線の黒色の三角−錠剤処方２０；破線の黒色の三角−錠剤処方２１：灰色の四角−顆粒処方１２（錠剤）。
【図６】図６は、４の異なる投与量形態からのカルビドパの放出の同様な比較特性である：白抜きの円−錠剤処方１９；実線の白抜き三角−錠剤処方２０；破線のｘ−錠剤処方２１；灰色の四角−顆粒剤処方１２（錠剤）。
【図７】図７は、０ないし３のスケール上のシミュレートした胃液中の視覚検査に基づく、錠剤処方を含有するパウチの相対的膨張のタイムコースである。０のレートは、パウチが膨張しないことを示し、１は膨張し始めていることを示し、２はほぼ膨張したことを示し、３は完全に膨張したことを示す。
【図８】図８は、顆粒剤処方１２を有する錠剤を含有するパウチの体積による膨張のタイムコースである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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