(57)【要約】一定の置換N-フェニルスルホンアミド誘導体および関連化合物を開示する。これらの化合物は、疼痛、炎症、気管支収縮、脳浮腫などを含む、少なくとも部分的にブラジキニンにより媒介される哺乳類における有害症状を軽減するブラジキニン拮抗薬として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Iの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグもしくは異性体：
2006516132.tif 000062
(式中、
QはC2〜C3アルキレン、C2〜C3アルケニレンおよびC2〜C3アルキニレンからなる群より選択され；
WはO、S、およびNからなる群より選択され、ここで、WがOまたはSである場合、qは0であり、WがNである場合、qは1であり；
R1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され；
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、および複素環からなる群より選択され；
R3およびR3’は、それぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、またはR3およびR3’は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、もしくは置換複素環を形成し；
各R4はそれぞれ、アルキル、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、複素環、アシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-C(O)OR10(式中、R10はアルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールである)、および-C(O)NR11R12(式中、R11およびR12はそれぞれ、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、および複素環からなる群より選択され、またはR11およびR12はそれらが結合している窒素原子と共に、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環基を形成する)からなる群より選択され；
nは0〜3の整数であり；
qは0または1の整数である)。
【請求項２】
R1が、下記のものからなる群より選択される、請求項1記載の化合物：フェニル；ナフト-1-イル；5-ジメチルアミノナフト-1-イル；2-フルオロフェニル；2-クロロフェニル；2-シアノ-フェニル；2-メチルフェニル；2-ニトロフェニル;2-トリフルオロメチルフェニル；3-クロロ-フェニル；4-メチルフェニル(トリル)；2,5-ジブロモフェニル；4-ブロモ-2-エチルフェニル；4-ブロモ-2-トリフルオロメトキシフェニル；2,3-ジクロロフェニル；2,4-ジクロロフェニル；3,4-ジクロロフェニル；2,5-ジクロロフェニル；3,5-ジクロロフェニル；2,6-ジクロロ-フェニル；2-クロロ-4-シアノフェニル；2-クロロ-4-フルオロフェニル；3-クロロ-2-メチルフェニル；2-クロロ-6-メチルフェニル；5-クロロ-2-メトキシフェニル；2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル；2,4-ジフルオロフェニル；5-フルオロ-2-メチルフェニル；2,5-ジメトキシフェニル；2-メトキシ-4-メチルフェニル；2-メトキシ-5-ブロモフェニル；2-メトキシ-5-メチルフェニル；2,5-ジメチルフェニル；2-メチル-5-ニトロフェニル；3,5-ジ(トリフルオロメチル)フェニル；4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル；2,3,4-トリクロロフェニル；2,4,5-トリクロロフェニル；2,4,6-トリクロロフェニル；2,4-ジクロロ-5-メチルフェニル；4-クロロ-2,5-ジメチルフェニル；2,4,6-トリ(イソ)プロピル-フェニル；2,4,6-トリメチルフェニル；2,3,5-トリメチル-4-クロロフェニル；2,3,6-トリメチル-4-メトキシフェニル；2,3,4,5,6-ペンタメチルフェニル；5-クロロ-1,3-ジメチルピラゾール-4-イル；2-メトキシカルボニル-チオフェン-3-イル；2,3-ジメチル-イミダゾール-5-イル；2-メチルカルボニルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-イル；キノリン-8-イル；チオフェン-2-イル；1-メチルイミジアゾール-4-イル；3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル；N-モルホリノ；2,3,4-トリフルオロ-フェニル；2,4-ジクロロ-3-メチルフェニル；2,4-ジメチル-5-クロロフェニル；2-クロロ-5-メチルフェニル；2-メチル-4-フルオロフェニル；2-フェノキシフェニル；3-(4-メチル-フェノキシ)-フェニル；3,4-ジフルオロフェニル；3,4-ジメトキシフェニル；3-クロロ-4-フルオロフェニル；3-クロロ-4-メチルフェニル；3-メチルフェニル；および6-クロロ-5-ブロモピリド-3-イル。
【請求項３】
R1が、4-クロロ-2,5-ジメチルフェニルおよび2,3-ジクロロフェニルからなる群より選択される、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R2が、水素またはメチル、もしくはエチルである、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
Wが窒素であり、qが1である、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
R3が、下記のものからなる群より選択される、請求項5記載の化合物：
アミノ、
2-[N-(α-アミノアセチル)ピペリド-4-イル]エチル、
4-アミノベンジル、
2-[N-(1-アミノ-1-メチルエチルカルボニル)ピペリド-4-イル]エチル、
2-(4-アミノフェニル)エチル
2-アミノチアゾール-5-イルメチル、
(2-アミノピリド-4-イル)メチル、
ベンジル、
2-ブロモエチル、
1-(S)-カルボキサミド-2-(インドール-3-イル)エチル、
カルボキサミドメチル、
1-カルボキサミド-2-(S)-メチル-ブチル、
1-(S)-カルバモイル-2-(フェニル)エチル、
1-(R)-カルボキサミド-2-(フェニル)エチル、
4-カルボキシベンジル、
2-クロロエチル、
シアノメチル、
2-(4-シアノフェニル)エチル、
2-(4-シアノフェニル)-1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)エチル、
2-(4-シアノフェニル)-1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)エチル、
シクロヘキシル、
シクロヘキシルメチル、
2-(N-シクロプロピルピペリジン-4-イル)エチル、
2-(N-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)エチル、
1-(R)-1,3-ジ(ベンジルオキシカルボニル)プロピル、
1-(S)-1,3-ジカルボキサミドプロピル、
(2-ジメチルアミノ)エチル、
2-[4-(N,N-ジメチルアミノ)]フェネチル、
3-(ジメチルアミノ)プロピル、
1-(S)-エトキシカルボニルエチル、
2-エトキシフェニル、
エチル、
1-(R)-(1-N-エチルアミノカルボニル)-4-アミノ-n-ブチル、
1-(S)-(1-N-エチルアミノカルボニル)-4-アミノ-n-ブチル、
1-(R)-(1-N-エチルアミノカルボニル)-5-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ペント-5-イル、
1-(S)-(1-N-エチルアミノカルボニル)-5-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ペント-5-イル、
1-(R)-(1-N-エチルアミノカルボニル)-4-(N’-t-ブトキシカルボニルアミノ)-n-ブト-5-イル、
1-(S)-(1-N-エチルアミノカルボニル)-4-(N’-t-ブトキシカルボニルアミノ)-n-ブト-5-イル、
1-(R)-(1-N-エチルアミノカルボニル)-5-(N’-t-ブトキシカルボニルアミノ)-n-ペント-5-イル、
1-(S)-(1-N-エチルアミノカルボニル)-5-(N’-t-ブトキシカルボニルアミノ)-n-ペント-5-イル、
4-フルオロフェネチル、
水素、
2-ヒドロキシエチル、
2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(S)-(メトキシカルボニル)エチル、
2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(S)-(イソプロポキシカルボニル)エチル、
2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(R)-(メトキシカルボニル)エチル、
2-(N-ヒドロキシピリド-4-イル)エチル、
2-(イミダゾール-4-イル)エチル、
2-[4-(イミダゾリン-2-イル)フェニル]-1-(R)-(ピロリジン-1-イルカルボニル)エチル、
2-[4-(イミダゾリン-2-イル)フェニル]エチル、
2-(インドール-3-イル)エチル、
2-(インドール-3-イル)-1-(S)-(メトキシカルボニル)エチル、
2-(インドール-3-イル)-1-(R)-(メトキシカルボニル)エチル、
イソ-プロピル、
1-(R)-(イソプロポキシカルボニル)-2-(フェニル)エチル、
4-(メトキシカルボニル)ベンジル、
1-(R)-(メトキシカルボニル)エチル、
メトキシカルボニルメチル、
メトキシカルボニルフェニルメチル、
2-メトキシエチル、
1-(R)-(メトキシカルボニル)-2-(N-メチルピペリジン-4-イル)エチル、
1-(R)-(メトキシカルボニル)-2-(N-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリド-4-イル)エチル、
2-メトキシフェニル、
1-(R)-(メトキシカルボニル)-2-ピリド-4-イル)エチル、
メチル、
2-[4-(メチルカルボニルアミノ)]フェネチル、
2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル、
2-(N-メチルピペリジン-4-イル)エチル、
(N-メチルピペリジン-2-イル)メチル、
2-(N-メチルピペリジン-2-イル)エチル、
2-(N-メチルピペリジン-3-イル)エチル、
2-(N-メチルピペリジン-4-イル)エチル、
2-(N-メチルピペリジン-4-イル)-1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)エチル、
2-[(N-メチル)ピロリジン-2-イル]エチル、
2-(N-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリド-4-イル)エチル、
2-(N-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリド-4-イル)-1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)エチル、
3-(2-メチルチアゾール-5-イル)-ピラゾール-5-イル、
2-(N-モルホリノ)エチル、
n-ヘキシル、
4-ニトロベンジル、
フェネチル、
1-(R)-フェニルエチル、
1-(S)-フェニルエチル、
フェニル、
4-フェニルブチル、
1-(R)-2-フェニルカルボキシエチル、
1-(R)-2-フェニル-1-(メトキシカルボニル)エチル、
1-(S)-2-フェニル-1-(メトキシカルボニル)エチル、
3-フェニル-n-プロピル、
2-(フェニル)-1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)エチル、
2-(ピペリジン-N-イル)エチル、
2-(ピペリジン-2-イル)エチル、
2-(ピペリジン-3-イル)エチル、
2-(ピペリジン-4-イル)エチル、
(ピペリド-1-イル)カルボニルメチル、
ピラジン-2-イルメチル、
2-(ピリド-2-イル)エチル、
2-(ピリド-3-イル)エチル、
2-(ピリド-4-イル)エチル、
(ピリド-2-イル)メチル、
(ピリド-3-イル)メチル、
(ピリド-4-イル)メチル、
2-[N-(ピリド-4-イル)]ピペリジン-4-イル]エチル、
2-[N-(ピリド-3-イル)ピペリジン-4-イル]エチル、
2-[N-(ピリド-2-イル)ピペリジン-4-イル]エチル、
2-[N-(4-メチルピリド-2-イル)ピペリジン-4-イル]エチル、
2-[N-(3-メチルピリド-2-イル)ピペリジン-4-イル]エチル、
2-(ピリド-4-イル)-1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)エチル、
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-5-アミノ-n-ペンチル、
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-5-アミノ-n-ペンチル、
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-(4-ビフェニル)エチル、
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-(4-ビフェニル)エチル、
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-(4-ヨードフェニル)エチル、
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-(4-ヨードフェニル)エチル、
1-(R)-(ピロリジン-N-カルボニル)-4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-n-ブチル、
1-(S)-(ピロリジン-N-カルボニル)-4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-n-ブチル、
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(2-イミダゾリン-2-イル)フェニル]エチル、
2-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル-3-フェニルプロプ-2-イル、
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(N-メチルピペリジン-2-イル)フェニル)]エチル、
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(N-メチルピペリジン-2-イル)フェニル]エチル、
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[N-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-フェン-4-イル)]エチル、
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[N-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-フェン-4-イル)]エチル、
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(ピペリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル、
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(ピペリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル、
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[N-(フェニル)ピペリジン-4-イル]エチル、
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[N-(フェニル)ピペリジン-4-イル]エチル、
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[N-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]エチル、
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[N-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]エチル、
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]エチル、
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]エチル、
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(ピリド-2-イル)フェニル]エチル、
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(ピリド-2-イル)フェニル]エチル、
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(ピリミジン-2-イル)フェニル]エチル、
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(ピリミジン-2-イル)フェニル]エチル、
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(N-t-ブトキシカルボニルピロール-2-イル)フェニル]エチル、
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(N-t-ブトキシカルボニルピロール-2-イル)フェニル]エチル、
1-(S)-(t-ブトキシカルボニル)-2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル、
3-t-ブトキシカルボニル-1-メトキシカルボニルプロピル、
2-[N-(t-ブトキシカルボニルメチル)ピペリド-4-イル]エチル、
2-[1-(t-ブトキシカルボニルメチル)ピペリド-4-イル]エチル、
1-(S)-(t-ブトキシカルボニル)-3-メチルプロピル、
1-(R)-(t-ブトキシカルボニル)-3-メチルプロピル、
1-(R)-(t-ブトキシカルボニル)-2-(フェニル)エチル、
2-(N-t-ブトキシカルボニルメチル)ピリジン-4-イル-エチル、
1-R-(N-ピロリジニルカルボニル)-2-(4-ピリジル)エチル、
1-S-(N-ピロリジニルカルボニル)-2-(4-ピリジル)エチル、
1-R-1-(N-ピペリジニルカルボニル)エチル、
1-S-1-(N-ピペリジニルカルボニル)エチル、
1-R-1-メチル-2-(N-ピペリジニル)エチル、
1-S-1-メチル-2-(N-ピペリジニル)エチル、
1-R-1-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル、
1-S-1-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル、
-メトキシカルボニルベンジル、
1(R)-1-[4-メチルピペラジニルカルボニル]エチル、
1(S)-1-[4-メチルピペラジニルカルボニル]エチル、
2-(N-(5-メチル-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル)エチル、
2-(N-(ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル)エチル、
2-(N,N-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル、
2-[4-(ピペリジニルメチル)フェニル]エチル、
2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル、および
4-[1-(ピリド-4-イル)-ピペラジン-4-イル]フェニル。
【請求項７】
R3’が、水素、メチル、エチル、イソ-プロピル、2-メトキシエチル、およびピリド-3-イルメチルからなる群より選択される、請求項5記載の化合物。
【請求項８】
R3’が水素である、請求項5記載の化合物。
【請求項９】
qが0であり、Wが酸素または硫黄である、請求項5記載の化合物。
【請求項１０】
R3およびR3’が一緒になり、それらが結合している窒素原子と共に、置換されていてもよい複素環基を形成する、請求項5記載の化合物。
【請求項１１】
置換されていてもよい複素環基が、下記のものからなる群より選択される、請求項10記載の化合物：4-(2-アミノエチル)-ピペリジン-1-イル；4-[2-(N-t-ブトキシカルボニルアミノ)-エチル]ピペリジン-1-イル；1-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-4-イル；N-モルホリノ；2-メチルピペリド-N-イル；2-(S)-カルボキサミド-ピロリジン-N-イル；2-(R)-ヒドロキシ-5-(S)-メトキシカルボニル-ピロリジン-N-イル；2-(R)-メトキシカルボニル-ピロリジン-N-イル；2-(S)-メトキシ-メチルピロリジン-1-イル；3-(R)-(t-ブトキシカルボキサミド)ピロリジン-N-イル；3-カルボキサミドピペリド-N-イル；3-ヒドロキシピロリジン-N-イル；4-アセチルピペラジン-1-イル；4-ヒドロキシピペリド-N-イル；および4-メチルピペラジン-1-イル。
【請求項１２】
nが0であり、各R4が水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項１３】
nが1〜3の整数である、請求項1記載の化合物。
【請求項１４】
nが2であり、各R4がそれぞれ、フルオロ、クロロおよびメチルからなる群より選択される、請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が、化学式IIaおよび薬学的に許容されるそれらの塩により表される、請求項1記載の化合物：
2006516132.tif 000063
【請求項１６】
下記のもの、および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群より選択される、請求項15記載の化合物：
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(R)-1-(N’’-ピロリジニルカルボニル)-2-(4-ピリジル)エト-1-イル]プロピオンアミド(1)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]プロピオンアミド(2)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(R)-1-(N’’-ピペリジニルカルボニル)エト-1-イル]プロピオンアミド(3)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(S)-1-(N’’-ピペリジニルカルボニル)エト-1-イル]プロピオンアミド(4)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(4-メチルピリド-2-イル)}ピペリジン-4-イル]エト-1-イル]プロピオン-アミド(5)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(R)-1-(N’’-ピロリジニルカルボニル)-2-(4-ピリジルフェン-4-イル)エト-1-イル]プロピオンアミド(6)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[(2-N’’-ピペリジニル)エト-1-イル]プロピオンアミド(7)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[(2-ピリド-4-イル)エト-1-イル]プロピオンアミド(8)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(2-ピリジル)ピペリジン-4-イル}エト-1-イル]プロピオンアミド(9)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-エチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]プロピオンアミド(10)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(S)-1-メチル-2-(N’’-ピペリジニル)エト-1-イル]プロピオンアミド(11)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(ピリド-4-イル)ピペリジン-4-イル}エト-1-イル]プロピオンアミド(12)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(R)-1-メチル-2-(N’’-ピペリジニル)エト-1-イル]プロピオンアミド(13)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(2-メチルピリド-4-イル)ピペリジン-4-イル}エト-1-イル]プロピオン-アミド(14)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(S)-1-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エト-1-イル]プロピオン-アミド(15)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(R)-1-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エト-1-イル]プロピオンアミド(16)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-メチル-N-2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]プロピオンアミド(17)；
3-[2’-{(2’’,3’’-ジクロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-メチル-N-2-[(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]プロピオンアミド(18)；
3-[2’-{(2’’,5’’-ジメチル-4’’-クロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[(α-(R,S)-メトキシカルボニル)ベンジル]プロピオンアミド(19)；
3-[2’-{(2’’,3’’-ジクロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}フェニル]-N-N-[(α-(R,S)-メトキシカルボニル)ベンジル]プロピオンアミド(20)；および
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-エチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-エチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]プロピオンアミド(21)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)スルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(66)；
3-[2’-{(2’’,3’’-ジクロロベンゼン)スルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(67)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1(RまたはS)-1-(4-メチルピペラジニルカルボニル)エチル]プロピオン-アミド(68)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1(SまたはR)-1-(4-メチルピペラジニルカルボニル)エチル]プロピオン-アミド(69)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(3-メチルピリド-2-イル)}ピペリジン-4-イル]エチル]プロピオン-アミド(70)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(71)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)スルホンアミド}-4,5-ジクロロフェニル]-N-メチル-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(72)；
3-[2’-{(3’’-メチル-2’’,4’’-ジクロロベンゼン)スルホンアミド}-4,5-ジクロロフェニル]-N-メチル-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(73)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-エチルスルホンアミド}フェニル]-N-メチル-N-[2-[N’’-(ピリド-2-イル)ピペリジン-4-イル]エチル]プロピオンアミド(74)；
3-[2’-{(3’’-(4’’’’-メチルフェノキシ)ベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}フェニル]-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル]エチル]プロピオンアミド(75)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-エチルスルホンアミド}フェニル]-N-エチル-N-[2-[N’’-(ピリド-2-イル)ピペリジン-4-イル]エチル]プロピオンアミド(76)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-エチルスルホンアミド}フェニル]-N-[2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]プロピオンアミド(77)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-5,6-ジクロロフェニル]-N-メチル-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(78)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-4,5-ジクロロフェニル]-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル]エチル]プロピオンアミド(79)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-5,6-ジフルオロフェニル]-N-メチル-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(80)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-エチルスルホンアミド}フェニル]-N-イソプロピル-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル]エチル]プロピオンアミド(81)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-5,6-ジフルオロフェニル]-N-メチル-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル]エチル]プロピオンアミド(82)；
3-メチル-3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(ピリド-4-イル)ピペリジン-4-イル}エチル]プロピオンアミド(ラセミ混合物)(83)；
3-メチル-3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(ピリド-4-イル)ピペリジン-4-イル}エチル]プロピオンアミド(ラセミ混合物の異性体A)(84)；
3-メチル-3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(ピリド-4-イル)ピペリジン-4-イル}エチル]プロピオンアミド(ラセミ混合物の異性体B)(85)；
3-[2’-{(4’’-メチルベンゼン)スルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(86)；
3-[2’-{(3’’-クロロ-4’’-メチルベンゼン)スルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(87)；
3-[2’-{(2’’-メチル-3’’-クロロベンゼン)スルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(88)；
3-[2’-{(3’’,4’’-ジクロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(89)；
3-[2’-{(2’’-フルオロベンゼン)スルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(90)；
3-メチル-3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(91)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)スルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(92)；
3-メチル-3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(5-メチルピリド-2-イル)}ピペリジン-4-イル]エチル]プロピオンアミド(93)；
3-[2’-{(2’’,4’’-ジクロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(94)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-エチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(95)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-エチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-2-イル)エチル]プロピオンアミド(96)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-エチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-3-イル)エチル]プロピオンアミド(97)；
3-[2’-{ベンゼン-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(98)；
3-[2’-{(2’’,3’’-ジクロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(99)；
3-[2’-{(2’’-クロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(100)；
3-[2’-{(2’’-メチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(101)；
3-[2’-{(3’’-クロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(102)；
3-[2’-{(3’’-メチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(103)；
3-[2’-{(2’’,4’’,5’’-トリクロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(104)；
3-[2’-{(2’’,4’’-ジクロロ-5’’-メチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(105)；
3-[2’-{(2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(106)；
3-[2’-{(2’’,5’’-ジクロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(107)；
3-[2’-{(2’’,6’’-ジクロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(108)；
3-[2’-{(2’’-メトキシ-5’’-クロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(109)；
3-[2’-{(2’’-メチル-5’’-フルオロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(110)；
3-[2’-{(2’’-クロロ-6’’-メチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(111)；
3-[2’-{(3’’-フルオロ-4’’-メチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(112)；
3-[2’-{(ナフタル-2-イル)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(113)；
3-[2’-{(3’’,4’’-ジフルオロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(114)；
3-[2’-{(3’’-クロロ-4’’-フルオロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(115)；
3-[2’-{(3’’,4’’-ジメトキシベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(116)；
3-[2’-{(2’’-クロロ-4’’-シアノベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(117)；
3-[2’-{(2’’,4’’-ジクロロ-5’’-メチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(118)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-メチル-N-[2-{N’’-(4-メチルピリド-2-イル)}ピペリジン-4-イル]エチル]プロピオンアミド(119)；
3-[2’-{(4-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(120)；
3-[2’-{(ナフタリル)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(121)；
3-[2’-{(4-クロロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-7-イル)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(122)；
3-[2’-{(2’’-フェノキシベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(123)；
3-[2’-{(2’’,3’’,4’’-トリフルオロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(124)；
3-[2’-{(2’’-クロロ-4’’-トリフルオロメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(125)；
3-[2’-{(2’’-メチル-4’’-フルオロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(126)；
3-[2’-{(3’’,5’’-ジクロロピリド-2-イル)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(127)；
3-[2’-{(2’’,3’’,4’’-トリクロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(128)；
3-[2’-{(3’’,5’’-ジクロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(129)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-エチルスルホンアミド}フェニル]-N-メチル-N-[2-[N’’-(ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]エチル]プロピオンアミド(130)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-エチルスルホンアミド}フェニル]-N-メチル-N-[2-[N’’-(5-メチルピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]エチル]プロピオンアミド(131)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}フェニル]-N-メチル-N-[2-[4-(ピペリジニルメチル)フェニル]エチル]プロピオンアミド(132)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}フェニル]-N-メチル-N-{2-[3H-ピロロ[3,2-b]ピリド-2-イル]エチル}プロピオンアミド(133)；および
3-[2’-{(2’’,6’’-ジクロロベンゼン)-N’-エチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(134)。
【請求項１７】
化合物が、化学式IIIaおよび薬学的に許容されるそれらの塩により表される、請求項1記載の化合物：
2006516132.tif 000064
【請求項１８】
下記のもの、および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群より選択される、請求項15記載の化合物：
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(R)-1-(N’’-ピロリジニルカルボニル)-2-(4-ピリジル)エト-1-イル]アクリルアミド(22)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]アクリルアミド(23)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(R)-1-(N’’-ピペリジニルカルボニル)エト-1-イル]アクリルアミド(24)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(S)-1-(N’’-ピペリジニルカルボニル)エト-1-イル]アクリルアミド(25)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(4-メチルピリド-2-イル)}ピペリジン-4-イル]エト-1-イル]アクリル-アミド(26)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(R)-(N’’-ピロリジニルカルボニル)-2-(4-ピリジルフェン-4-イル)エト-1-イル]アクリルアミド(27)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[(2-N’’-ピペリジニル)エト-1-イル]アクリルアミド(28)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[(2-ピリド-4-イル)エト-1-イル]アクリルアミド(29)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(2-ピリジル)ピペリジン-4-イル}エト-1-イル]アクリルアミド(30)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-エチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]アクリルアミド(31)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(S)-1-メチル-2-(N’’-ピペリジニル)エト-1-イル]アクリルアミド(32)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(ピリド-4-イル)ピペリジン-4-イル}エト-1-イル]アクリルアミド(33)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(R)-1-メチル-2-(N’’-ピペリジニル)エト-1-イル]アクリルアミド(34)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(2-メチルピリド-4-イル)ピペリジン-4-イル}エト-1-イル]アクリルアミド(35)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(S)-1-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エト-1-イル]アクリル-アミド(36)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(R)-1-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エト-1-イル]アクリル-アミド(37)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-メチル-N-2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]アクリルアミド(38)；
3-[2’-{(2’’,3’’-ジクロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-メチル-N-2-[(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]アクリルアミド(39)；
3-[2’-{(2’’,5’’-ジメチル-4’’-クロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[(α-(R,S)-メトキシカルボニル)ベンジル]アクリルアミド(40)；
3-[2’-{(2’’,3’’-ジクロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-N-[(α-(R,S)-メトキシカルボニル)ベンジル]アクリルアミド(41)；および
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-エチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]アクリルアミド(42)；
3-[2’-{(2’’,6’’-ジクロロベンゼン)-N’-エチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エチル]アクリルアミド(135)；
3-[2’-{(2’’,6’’-ジクロロベンゼン)-N’-エチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[4-(N’’-(ピリド-4-イル)ピペラジニル)フェニル]アクリルアミド(136)；
3-[2’-{(2’’,6’’-ジクロロベンゼン)-N’-エチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-(ピリド-4-イル)ピペリジン-4-イル)エト-1-イル]アクリルアミド(137)；および
3-トリフルオロメチル-3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(ピリド-4-イル)ピペリジン-4-イル}エト-1-イル]アクリルアミド(138)。
【請求項１９】
化合物が、化学式IVおよび薬学的に許容されるそれらの塩により表される、請求項1記載の化合物：
2006516132.tif 000065
【請求項２０】
下記のもの、および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群より選択される、請求項15記載の化合物：
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(R)-1-(N’’-ピロリジニルカルボニル)-2-(4-ピリジル)エト-1-イル]プロパルギルアミド(43)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]プロパルギルアミド(44)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(R)-1-(N’’-ピペリジニルカルボニル)エト-1-イル]プロパルギルアミド(45)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(S)-1-(N’’-ピペリジニルカルボニル)エト-1-イル]プロパルギルアミド(46)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(4-メチルピリド-2-イル)}ピペリジン-4-イル]エト-1-イル]プロパルギルアミド(47)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(R)-(N’’-ピロリジニルカルボニル)-2-(4-ピリジルフェン-4-イル)エト-1-イル]プロパルギルアミド(48)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[(2-N’’-ピペリジニル)エト-1-イル]プロパルギルアミド(49)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[(2-ピリド-4-イル)エト-1-イル]プロパルギルアミド(50)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(2-ピリジル)ピペリジン-4-イル}エト-1-イル]プロパルギルアミド(51)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-エチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]プロパルギルアミド(52)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(S)-1-メチル-2-(N’’-ピペリジニル)エト-1-イル]プロパルギルアミド(53)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(ピリド-4-イル)ピペリジン-4-イル}エト-1-イル]プロパルギルアミド(54)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(R)-1-メチル-2-(N’’-ピペリジニル)エト-1-イル]プロパルギルアミド(55)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(2-メチルピリド-4-イル)ピペリジン-4-イル}エト-1-イル]プロパルギルアミド(56)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(S)-1-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エト-1-イル]プロパルギルアミド(57)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(R)-1-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エト-1-イル]プロパルギルアミド(58)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-メチル-N-2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]プロパルギルアミド(59)；
3-[2’-{(2’’,3’’-ジクロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}フェニル]-N-メチル-N-2-[(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]プロパルギルアミド(60)；
3-[2’-{(2’’,5’’-ジメチル-4’’-クロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[(α-(R,S)-メトキシカルボニル)ベンジル]プロパルギルアミド(61)；
3-[2’-{(2’’,3’’-ジクロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-N-[(α-(R,S)-メトキシカルボニル)ベンジル]プロパルギルアミド(62)；および
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-エチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]プロパルギルアミド(63)。
【請求項２１】
化合物が、化学式Vaおよび薬学的に許容されるそれらの塩により表される、請求項1記載の化合物：
2006516132.tif 000066
【請求項２２】
下記のもの、および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群より選択される、請求項15記載の化合物：
3-[2’-{(2’’,5’’-ジメチル-4’’-クロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[(α-(R,S)-メトキシカルボニル)ベンジル]ブチルアミド(64)；および
3-[2’-{(2’’,3’’-ジクロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-N-[(α-(R,S)-メトキシカルボニル)ベンジル]ブチルアミド(65)；および
3-[2’-{(2’’,5’’-ジメチル-4’’-クロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}フェニル]-N-メチル-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エチル]ブチルアミド(139)。
【請求項２３】
薬学的に許容される担体、および請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物の治療上有効量を含む薬学的組成物。
【請求項２４】
請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物の治療上有効量を哺乳類に投与する段階を含む、哺乳類においてブラジキニンの存在または分泌によって少なくとも部分的に媒介される有害症状を治療または緩和するための方法。
【請求項２５】
請求項23記載の薬学的組成物の治療上有効量を哺乳類に投与する段階を含む、哺乳類においてブラジキニンの存在または分泌によって少なくとも部分的に媒介される有害症状を治療または緩和するための方法。
【請求項２６】
請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物の治療上有効量を含む、哺乳類においてブラジキニンの放出により少なくとも部分的に媒介される哺乳類の疼痛、痛覚過敏、高熱および/または浮腫を治療または軽減するための方法。
【請求項２７】
請求項23記載の薬学的組成物の治療上有効量を含む、哺乳類においてブラジキニンの放出により少なくとも部分的に媒介される哺乳類の疼痛、痛覚過敏、高熱および/または浮腫を治療または軽減するための方法。
【請求項２８】
ブラジキニンの放出により少なくとも部分的に媒介される有害症状の治療または軽減が、火傷、手術前後の疼痛、偏頭痛、ショック、中枢神経系の損傷、喘息、鼻炎、早産、炎症性関節炎、炎症性腸疾患または神経因性疼痛に起因する、請求項27記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一定の置換N-フェニルスルホンアミド誘導体および関連化合物に関する。これらの化合物は、疼痛、炎症、気管支収縮、脳浮腫などを含む、少なくとも部分的に、ブラジキニンにより媒介される哺乳類における有害症状を軽減するブラジキニン拮抗薬として有益である。
【０００２】
本発明はまた、そのようなN-フェニルスルホンアミド誘導体および関連化合物を含む薬学的組成物、ならびにそのような化合物を使用する方法に関する。
【０００３】
参考文献
下記文献および特許公開公報は、本明細書において上付数字として引用される。
2006516132.tif 000002
2006516132.tif 000003
2006516132.tif 000004
2006516132.tif 000005
【０００４】
以上で特定した出版物は全て、各個々の出版物が特に、および個々に参照により全体として組み込まれるのと同じ程度まで、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００５】
当技術の状況
ブラジキニン(BK)は、求心性C線維により媒介される疼痛の最も強力な天然の刺激物質の1つであることが知られている。ブラジキニンはまた、子宮、腸および気管支梢などの組織における強力な血管拡張薬、浮腫形成薬、ならびに様々な血管および非血管平滑筋の刺激物質である。キニン/キニノーゲン活性化経路もまた、様々な生理学的および病態生理学的過程において極めて重要な役割を果たすものとして記述されており、炎症反応において活性化されるべき最初の系の1つであり、下記の最も強力な刺激物質の1つである：(i)ホスホリパーゼA2、このためプロスタグランジンおよびロイコトリエンの産生；および(ii)ホスホリパーゼC、このため、リン酸イノシトールおよびジシルグリセロールの放出。これらの効果は主にBK2型のBK受容体の活性化を介して媒介される。
【０００６】
ブラジキニン(BK)は、9個のアミノ酸から構成されるペプチド(Arg1-Pro2-Pro3-Gly4-Phe5-Ser6-Pro7-Phe8-Arg9)(SEQ.ID.NO.1)であり、これは、リシル-BK(カリジン)と共に、カリクレインと呼ばれるプロテアーゼにより前駆体キニノーゲンから放出される。血漿カリクレインは不活性チモーゲンとして循環し、このチモーゲンからハーゲマン因子により活性カリクレインが放出される。組織カリクレインは主に、経細胞電解質輸送に関係すると考えられる部位の上皮細胞膜の外表面に局在すると考えられる。
【０００７】
B2受容体は、ブラジキニンおよびカリジンのための受容体であり、優位を占め、ほとんどの組織において普通に見られる。B1受容体は[des-Arg9]ブラジキニンおよび[des-Arg10]カリジンに対し特異的である。B1サブタイプは炎症過程により誘発される。ブラジキニン受容体は異なる種に対し、特にヒトB1受容体に対しクローン化されている（J.G. Menke, et al.1およびhuman B2 receptor J.F. Hess2を参照のこと）。
【０００８】
受容体B1の分布は非常に限られている。この受容体は炎症状態中にのみ発現されるからである。B2受容体のペプチド拮抗薬の2世代が開発されている。第2世代は、第1世代化合物よりも鎮痛薬として2オーダー強力な化合物を有し、最も重要な誘導体はイカチバントであった。1993年に記述されたB2受容体の第1の非ペプチド拮抗薬は、修飾アミノ酸により分離された2つのホスホニウムカチオンを有する。この二カチオン化合物の多くの誘導体が調製されている。B2の別の非ペプチド化合物拮抗薬は天然産物マーチンライン(Martinelline)である。Elguero30を参照のこと。Seabrook29もまた参照のこと。
【０００９】
2つの主要なキニン前駆体蛋白質、高分子量および低分子量キニノーゲンは、肝臓で合成され、血漿中で循環し、尿および鼻液などの分泌液中で見られる。高分子量キニノーゲンは血漿カリクレインにより開裂され、BKが得られ、または組織カリクレインにより開裂され、カリジンが得られる。しかしながら、低分子量キニノーゲンは組織カリクレインにのみに対する基質である。さらに、カリジンのBKへのいくつかの変換が、起こることがある。カリジンのアミノ末端リシン残基は血漿アミノペプチダーゼにより除去されるからである。キニンに対する血漿半減期は約15秒であり、肺血管床を1回通過すると、80〜90%が破壊される。血管床中の主分解酵素はジペプチジルカルボキシペプチダーゼキニナーゼIIまたはアンジオテンシン変換酵素(ACE)である。遅効性酵素、キニナーゼI、またはカルボキシペプチダーゼN(カルボキシル末端Argを除去する)は、血漿中で非常に豊富に循環する。これにより、生理学的に、より重要な分解酵素であるかもしれないことが示唆される。BKまたはカリジンにそれぞれ、作用するキナーゼIにより形成されたdes-Arg9-ブラジキニンおよびdes-Arg10-カリジンは、BK1受容体作動薬に作用するが、BKおよびカリジンの両方が強力な作動薬であるより豊富なBK2受容体ではかなり不活性である。
【００１０】
剥皮した皮膚にブラジキニンを直接塗布すると、または動脈内もしくは内臓注入により、ヒトを含む哺乳類で疼痛感覚が生じる。キニン様物質が様々な刺激により生じさせた炎症部位から単離されている。さらに、ブラジキニン受容体は、侵害受容性末梢神経経路に局在化しており、BKは中枢線維媒介疼痛感覚を刺激することが証明されている。ブラジキニンはまた、疼痛の動物モデルにおいて痛覚過敏を引き起こすことができることが示されている。Burch et al.3およびClark, W.G.４を参照のこと。
【００１１】
これらの観察により、鎮痛薬としてのBK拮抗薬の使用にかなりの注意が注がれることになった。多くの研究により、ブラジキニン拮抗薬が、ヒトを含む哺乳類において疼痛および痛覚過敏の両方を遮断または寛解させることができることが証明されている。Ammons W.S. et al.5、Clark W.G.4、Costello A.H. et al.6、Laneuville et al.7、Steranka、et al.8、およびSteranka et al.9を参照のこと。
【００１２】
現在許容されている鎮痛薬への治療アプローチはかなり制限されている。軽度〜中程度の疼痛は非ステロイド性抗炎症薬および他の軽度の鎮痛薬を使用することにより軽減することができ、外科的処置、火傷および重度の外傷に伴って起こる重度の疼痛では、麻薬性の鎮痛薬の使用が必要である。これらの薬物は、乱用の可能性、身体的および心理学的依存性、精神状態の変化および呼吸抑制(これらによりそれらの実用性がかなり制限される)といった制限がある。
【００１３】
BK拮抗薬の分野における以前の努力により、そのような拮抗薬は様々な役割において有益であることが示される。これらには、火傷、手術前後の疼痛、偏頭痛および他の形態の疼痛、ショック、中枢神経経の損傷、喘息、鼻炎、早産、炎症性関節炎、炎症性大腸炎、神経因性疼痛などの治療での使用が含まれる。例えば、Whalleyら10は、BK拮抗薬がヒト水疱基本モデルにおけるBK誘発性疼痛を遮断することができることを証明している。これにより、そのような拮抗薬の局所塗布により、火傷を負った皮膚、例えば、長期にわたり多量の麻薬薬を必要とする重度の火傷を負った患者において、および比較的軽い火傷または他の形態の局所的な皮膚損傷の局所治療に対し、疼痛を阻止することができることが示唆される。
【００１４】
手術前後の疼痛管理には、十分な用量の麻薬性鎮痛薬を使用し、疼痛を軽減させるが、過剰の呼吸抑制を誘発しないことが必要である。術後の麻酔薬により誘発された低換気により、患者は、術後の発熱の一般的な原因である肺セグメントの崩壊にかかりやすくなり、しばしば機械的人工換気の中断が遅れる。強力な非麻酔性の非経口鎮痛薬の可用性は、手術前後の疼痛の治療に重要な追加策となる。慢性的な疼痛の管理のために使用される適した薬物動態プロファイルを有する現在入手可能なBK拮抗薬はないが、手術前後の疼痛の管理では、麻酔医および外科医がすでに一般的に、頻繁な投与および連続注入を使用している。
【００１５】
いくつかの証明により、カリクレイン/キニン経路が、偏頭痛における血管反応性および無菌性炎症の開始または増幅に関与しているかもしれないことが示唆される。（Back et al.11を参照のこと）。偏頭痛に対する予防および非麻酔性治療措置の両方の成功が制限されていること、ならびにこれらの患者における麻薬依存性のために、BK拮抗薬の使用は、偏頭痛の治療に非常に望ましい別のアプローチを提供する。
【００１６】
ブラジキニンは組織損傷中に産生され、冠状動脈の実験的閉塞後の冠状静脈血中で見出すことができる。さらに、腹腔に直接注入すると、BKは内臓痛を引き起こす。（Ness et al.12を参照のこと）。上記以外の設定において明らかに多くの他のメディエータも疼痛および痛覚過敏に関与しているが、BKの拮抗薬が、なお、そのような形態の疼痛の軽減に関わっているとも考えられる。
【００１７】
細菌感染に関連するショックは主な健康上の問題である。米国では、毎年、400,000症例の細菌性敗血症が生じ、そのうちの200,000がショックに進行し、これらの50%が死亡していると推定される。現在の療法は対症的であり、最近の研究では、グラム陰性内毒素に対するモノクローナル抗体は、疾病の結果にプラス効果を有するかもしれないことが示唆される。この特異的療法にもかかわらず、死亡率は依然と高く、かなりの割合の敗血症患者がグラム陽性菌に感染しており、グラム陽性菌は抗内毒素療法には適さない。
【００１８】
複数の研究から、内毒素に関係するショックの発生におけるカリクレイン/キニン系に対する役割が示唆されている。Aasen、et al.13、Aasen、et al.14、Katori、et al.15、およびMarceau、et al.16を参照のこと。新しく入手可能なBK拮抗薬を使用した最近研究により、動物モデルでは、これらの化合物は内毒素ショックの進行に大いに影響を与えることができることが証明されている。（Weipert、et al.17を参照のこと）。グラム陽性菌による敗血症ショックの発生におけるBKおよび他のメディエータの役割に関する入手可能なデータは少ない。しかしながら、同様の機序が関係すると考えられる。外傷に続くショックはしばしば失血によるものあるが、これもまたカリクレイン/キニン系の活性化を伴う。（Haberland18を参照のこと。）
【００１９】
多くの研究により、脳中のカリクレイン/キニン系のかなりのレベルの活性が証明されている。カリクレインおよびBKは、CNS損傷の動物モデルにおいて脳血管を拡張する。（Ellis、et al.19およびKamitani、et al.20を参照のこと）。ブラジキニン拮抗薬はまた、脳外傷後動物における脳浮腫を減少させることが示されている。以上に基づき、BK拮抗薬は、脳卒中および頭部外傷の管理において有益であると考えられている。
【００２０】
他の研究により、BK受容体が肺中に存在すること、BKは動物および人間の両方において気管支収縮を引き起こすことができること、BKの気管支収縮効果に対する感受性が喘息患者において高くなっていることが証明されている。いくつかの研究では、BK拮抗薬を使用すると動物モデルでBKおよびアレルゲンに誘発された気管収縮の両方が阻害されることを証明することができる。これらの研究から、喘息の治療における臨床薬としてのBK拮抗薬の使用に対する潜在的な役割が示される。（Barnes21、Burch et al.22、Fuller et al.23、Jin、et al.24、およびPolosa、et al.25を参照のこと。）ブラジキニンはまた、アトピー性喘息において吸入されたブラジキニンにより誘発される気管支収縮に対するヒスタミンおよびプロスタノイドの産生に関与している25。ブラジキニンはまた、アレルギー性およびウイルス性鼻炎の両方における症状の発生に関与している。これらの研究は、鼻洗浄液中のカリクレインおよびBK両方の証明、およびこれらの物質のレベルは鼻炎の症状とよく相関することの証明を含む。（Baumgarten、et al.26、Jin、et al.24、およびProud、et al.27を参照のこと）
【００２１】
さらに、研究によりBK自体が鼻炎の症状を引き起こすことができることが証明されている。StewartおよびVavrek28はペプチドBK拮抗薬およびBKの効果に対するそれらの使用について議論している。
【００２２】
改善された特性を有するそのような拮抗薬の開発に向けて多大な研究努力が費やされている。しかしながら、そのような改善されたBK拮抗薬を見出すための広範囲にわたる努力にもかかわらず、さらに、より効果的なBK拮抗薬が必要とされている。現在入手可能なBK拮抗薬に関連する主問題のうちの2つは、効力レベルが低いこと、活性期間が非常に短いことである。このように、効力および作用期間が増大したBK拮抗薬が特に必要とされている。
【００２３】
U.S.特許第3,654,275号31では、一定の1,2,3,4-テトラヒドロ-1-アシル-3-オキソ-2-キノキサリンカルボキサミドが抗炎症活性を有することが教示され、以後、記述する化合物の調製において中間体として使用することもできる一定の中間体の調製について記述されている。
【００２４】
さらに、2002年5月3日に出願されたU.S.特許仮出願第60/378,206号は、BK拮抗薬として様々なスルホニルキノキサロンアセトアミド誘導体が開示されている32。
【００２５】
以上を考慮すると、ブラジキニン拮抗薬である化合物は、ブラジキニンにより媒介される疾患を治療するのに特に好都合である。
【発明の開示】
【００２６】
発明の概要
本発明は、ブラジキニン拮抗薬であり、ブラジキニンにより少なくとも部分的に媒介される哺乳類における疾患を治療、または疾患状態と関連する有害症状を軽減するために有用な化合物に部分的に関する。一定の化合物は増大した効力を示し、作用期間もまた増大することが予測される。
【００２７】
本発明は、化学式Iの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、プロドラッグもしくは異性体を提供する：
2006516132.tif 000006
(式中、
QはC2〜C3アルキレン、C2〜C3アルケニレンおよびC2〜C3アルキニレンからなる群より選択され；
WはO、S、およびNからなる群より選択され、ここで、WがOまたはSである場合、qは0であり、WがNである場合、qは1であり；
R1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され；
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、および複素環からなる群より選択され；
R3およびR3’は、それぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、またはR3およびR3’は、それらに結合している窒素原子と共に、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、もしくは置換複素環を形成し；
各R4はそれぞれ、アルキル、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、複素環、アシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-C(O)OR10(式中、R10はアルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールである)、および-C(O)NR11R12(式中、R11およびR12はそれぞれ、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、および複素環からなる群より選択され、またはR11およびR12はそれらに結合している窒素と共に、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、または置換複素環基を形成する)からなる群より選択され；
nは0〜3の整数である)。
【００２８】
好ましいR1基としては、例えば、下記のものが挙げられる：フェニル；ナフト-1-イル；5-ジメチルアミノナフト-1-イル；2-フルオロフェニル；2-クロロフェニル；2-シアノフェニル；2-メチルフェニル；2-ニトロフェニル;2-トリフルオロメチルフェニル；3-クロロフェニル；4-メチルフェニル(トリル)；2,5-ジブロモフェニル；4-ブロモ-2-エチルフェニル；4-ブロモ-2-トリフルオロメトキシフェニル；2,3-ジクロロフェニル；2,4-ジクロロフェニル；3,4-ジクロロフェニル；2,5-ジクロロフェニル；3,5-ジクロロフェニル；2,6-ジクロロフェニル；2-クロロ-4-シアノフェニル；2-クロロ-4-フルオロフェニル；3-クロロ-2-メチルフェニル；2-クロロ-6-メチルフェニル；5-クロロ-2-メトキシフェニル；2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル；2,4-ジフルオロフェニル；5-フルオロ-2-メチルフェニル；2,5-ジメトキシフェニル；2-メトキシ-4-メチルフェニル；2-メトキシ-5-ブロモフェニル；2-メトキシ-5-メチル-フェニル；2,5-ジメチルフェニル；2-メチル-5-ニトロフェニル；3,5-ジ(トリフルオロメチル)-フェニル；4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル；2,3,4-トリクロロフェニル；2,4,5-トリクロロフェニル；2,4,6-トリクロロフェニル；2,4-ジクロロ-5-メチルフェニル；4-クロロ-2,5-ジメチルフェニル；2,4,6-トリ(イソ)プロピルフェニル；2,4,6-トリメチルフェニル；2,3,5-トリメチル-4-クロロフェニル；2,3,6-トリメチル-4-メトキシフェニル；2,3,4,5,6-ペンタメチルフェニル；5-クロロ-1,3-ジメチルピラゾール-4-イル；2-メトキシカルボニル-チオフェン-3-イル；2,3-ジメチル-イミダゾール-5-イル；2-メチルカルボニルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-イル；キノリン-8-イル；チオフェン-2-イル；1-メチルイミジアゾール-4-イル；3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル；N-モルホリノ；2,3,4-トリフルオロ-フェニル；2,4-ジクロロ-3-メチルフェニル；2,4-ジメチル-5-クロロフェニル；2-クロロ-5-メチルフェニル；2-メチル-4-フルオロフェニル；2-フェノキシフェニル；3-(4-メチル-フェノキシ)-フェニル；3,4-ジフルオロフェニル；3,4-ジメトキシフェニル；3-クロロ-4-フルオロフェニル；3-クロロ-4-メチルフェニル；3-メチルフェニル；および6-クロロ-5-ブロモピリド-3-イル。
【００２９】
特に好ましいR1基としては、4-クロロ-2,5-ジメチルフェニルおよび2,3-ジクロロフェニルが挙げられる。
【００３０】
ヘテロアリールまたは複素環であるR2基に対しては、これらの官能基は炭素原子を介してスルホンアミドの窒素原子に結合されることは理解される。いずれにせよ、好ましくは、R2は水素またはアルキルであり、より好ましくは、メチル、エチルなどである。
【００３１】
WがNである場合、好ましいR3基としては、例えば、下記のものが挙げられる：
アミノ、
2-[N-(α-アミノアセチル)ピペリド-4-イル]エチル、
4-アミノベンジル、
2-[N-(1-アミノ-1-メチルエチルカルボニル)ピペリド-4-イル]エチル、
2-(4-アミノフェニル)エチル
2-アミノチアゾール-5-イルメチル、
(2-アミノピリド-4-イル)メチル、
ベンジル、
2-ブロモエチル、
1-(S)-カルボキサミド-2-(インドール-3-イル)エチル、
カルボキサミドメチル、
1-カルボキサミド-2-(S)-メチル-ブチル、
1-(S)-カルバモイル-2-(フェニル)エチル、
1-(R)-カルボキサミド-2-(フェニル)エチル、
4-カルボキシベンジル、
2-クロロエチル、
シアノメチル、
2-(4-シアノフェニル)エチル、
2-(4-シアノフェニル)-1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)エチル、
2-(4-シアノフェニル)-1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)エチル、
シクロヘキシル、
シクロヘキシルメチル、
2-(N-シクロプロピルピペリジン-4-イル)エチル、
2-(N-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)エチル、
1-(R)-1,3-ジ(ベンジルオキシカルボニル)プロピル、
1-(S)-1,3-ジカルボキサミドプロピル、
(2-ジメチルアミノ)エチル、
2-[4-(N,N-ジメチルアミノ)]フェネチル、
3-(ジメチルアミノ)プロピル、
1-(S)-エトキシカルボニルエチル、
2-エトキシフェニル、
エチル、
1-(R)-(1-N-エチルアミノカルボニル)-4-アミノ-n-ブチル、
1-(S)-(1-N-エチルアミノカルボニル)-4-アミノ-n-ブチル、
1-(R)-(1-N-エチルアミノカルボニル)-5-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ペント-5-イル、
1-(S)-(1-N-エチルアミノカルボニル)-5-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ペント-5-イル、
1-(R)-(1-N-エチルアミノカルボニル)-4-(N’-t-ブトキシカルボニルアミノ)-n-ブト-5-イル、
1-(S)-(1-N-エチルアミノカルボニル)-4-(N’-t-ブトキシカルボニルアミノ)-n-ブト-5-イル、
1-(R)-(1-N-エチルアミノカルボニル)-5-(N’-t-ブトキシカルボニルアミノ)-n-ペント-5-イル、
1-(S)-(1-N-エチルアミノカルボニル)-5-(N’-t-ブトキシカルボニルアミノ)-n-ペント-5-イル、
4-フルオロフェネチル、
水素、
2-ヒドロキシエチル、
2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(S)-(メトキシカルボニル)エチル、
2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(S)-(イソプロポキシカルボニル)エチル、
2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(R)-(メトキシカルボニル)エチル、
2-(N-ヒドロキシピリド-4-イル)エチル、
2-(イミダゾール-4-イル)エチル、
2-[4-(イミダゾリン-2-イル)フェニル]-1-(R)-(ピロリジン-1-イルカルボニル)エチル、
2-[4-(イミダゾリン-2-イル)フェニル]エチル、
2-(インドール-3-イル)エチル、
2-(インドール-3-イル)-1-(S)-(メトキシカルボニル)エチル、
2-(インドール-3-イル)-1-(R)-(メトキシカルボニル)エチル、
イソ-プロピル、
1-(R)-(イソプロポキシカルボニル)-2-(フェニル)エチル、
4-(メトキシカルボニル)ベンジル、
1-(R)-(メトキシカルボニル)エチル、
メトキシカルボニルメチル、
メトキシカルボニルフェニルメチル、
2-メトキシエチル、
1-(R)-(メトキシカルボニル)-2-(N-メチルピペリジン-4-イル)エチル、
1-(R)-(メトキシカルボニル)-2-(N-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリド-4-イル)エチル、
2-メトキシフェニル、
1-(R)-(メトキシカルボニル)-2-ピリド-4-イル)エチル、
メチル、
2-[4-(メチルカルボニルアミノ)]フェネチル、
2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル、
2-(N-メチルピペリジン-4-イル)エチル、
(N-メチルピペリジン-2-イル)メチル、
2-(N-メチルピペリジン-2-イル)エチル、
2-(N-メチルピペリジン-3-イル)エチル、
エチル2-(N-メチルピペリジン-4-イル)-1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)エチル、
2-[(N-メチル)ピロリジン-2-イル]エチル、
2-(N-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリド-4-イル)エチル、
2-(N-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリド-4-イル)-1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)エチル、
3-(2-メチルチアゾール-5-イル)-ピラゾール-5-イル、
2-(N-モルホリノ)エチル、
n-ヘキシル、
4-ニトロベンジル、
フェネチル、
1-(R)-フェニルエチル、
1-(S)-フェニルエチル、
フェニル、
4-フェニルブチル、
1-(R)-2-フェニルカルボキシエチル、
1-(R)-2-フェニル-1-(メトキシカルボニル)エチル、
1-(S)-2-フェニル-1-(メトキシカルボニル)エチル、
3-フェニル-n-プロピルピル、
2-(フェニル)-1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)エチル、
2-(ピペリジン-N-イル)エチル、
2-(ピペリジン-2-イル)エチル、
2-(ピペリジン-3-イル)エチル、
2-(ピペリジン-4-イル)エチル、
(ピペリド-1-イル)カルボニルメチル、
ピラジン-2-イルメチル、
2-(ピリド-2-イル)エチル、
2-(ピリド-3-イル)エチル、
2-(ピリド-4-イル)エチル、
(ピリド-2-イル)メチル、
(ピリド-3-イル)メチル、
(ピリド-4-イル)メチル、
2-[N-(ピリド-4-イル)]ピペリジン-4-イル]エチル、
2-[N-(ピリド-3-イル)ピペリジン-4-イル]エチル、
2-[N-(ピリド-2-イル)ピペリジン-4-イル]エチル、
2-[N-(4-メチルピリド-2-イル)ピペリジン-4-イル]エチル、
2-[N-(3-メチルピリド-2-イル)ピペリジン-4-イル]エチル、
2-(ピリド-4-イル)-1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)エチル、
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-5-アミノ-n-ペンチル、
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-5-アミノ-n-ペンチル、
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-(4-ビフェニル)エチル、
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-(4-ビフェニル)エチル、
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-(4-ヨードフェニル)エチル、
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-(4-ヨードフェニル)エチル、
1-(R)-(ピロリジン-N-カルボニル)-4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-n-ブチル、
1-(S)-(ピロリジン-N-カルボニル)-4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-n-ブチル、
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(2-イミダゾリン-2-イル)フェニル]エチル、
2-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル-3-フェニルプロプ-2-イル、
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(N-メチルピペリジン-2-イル)フェニル)]エチル、
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(N-メチルピペリジン-2-イル)フェニル]エチル、
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[N-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-フェン-4-イル)]エチル、
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[N-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-フェン-4-イル)]エチル、
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(ピペリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル、
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(ピペリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル、
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[N-(フェニル)ピペリジン-4-イル]エチル、
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[N-(フェニル)ピペリジン-4-イル]エチル、
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[N-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]エチル、
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[N-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]エチル、
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]エチル、
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]エチル、
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(ピリド-2-イル)フェニル]エチル、
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(ピリド-2-イル)フェニル]エチル、
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(ピリミジン-2-イル)フェニル]エチル、
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(ピリミジン-2-イル)フェニル]エチル、
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(N-t-ブトキシカルボニルピロール-2-イル)フェニル]エチル、
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(N-t-ブトキシカルボニルピロール-2-イル)フェニル]エチル、
1-(S)-(t-ブトキシカルボニル)-2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル、
3-t-ブトキシカルボニル-1-メトキシカルボニルプロピル、
2-[N-(t-ブトキシカルボニルメチル)ピペリド-4-イル]エチル、
2-[1-(t-ブトキシカルボニルメチル)ピペリド-4-イル]エチル、
1-(S)-(t-ブトキシカルボニル)-3-メチルプロピル、
1-(R)-(t-ブトキシカルボニル)-3-メチルプロピル、
1-(R)-(t-ブトキシカルボニル)-2-(フェニル)エチル、
2-(N-t-ブトキシカルボニルメチル)ピリジン-4-イル-エチル、
1-R-(N-ピロリジニルカルボニル)-2-(4-ピリジル)エチル、
1-S-(N-ピロリジニルカルボニル)-2-(4-ピリジル)エチル、
1-R-1-(N-ピペリジニルカルボニル)エチル、
1-S-1-(N-ピペリジニルカルボニル)エチル、
1-R-1-メチル-2-(N-ピペリジニル)エチル、
1-S-1-メチル-2-(N-ピペリジニル)エチル、
1-R-1-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル、
1-S-1-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル、
-メトキシカルボニルベンジル、
1(R)-1-[4-メチルピペラジニルカルボニル]エチル、
1(S)-1-[4-メチルピペラジニルカルボニル]エチル、
2-(N-(5-メチル-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル)エチル、
2-(N-(ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル)エチル、
2-(N,N-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル、
2-[4-(ピペリジニルメチル)フェニル]エチル、
2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル、および
4-[1-(ピリド-4-イル)-ピペラジン-4-イル]フェニル。
【００３２】
WがNである場合、好ましいR3’基としては、水素、メチル、エチル、イソ-プロピル、2-メトキシエチル、ピリド-3-イルメチル、および2-(N,N-ジメチルピペリジン-4-イル)エチルが挙げられる。
【００３３】
別の好ましい態様では、WはNであり、R3およびR3’は一緒になり、それらが結合している窒素原子と共に、置換されていてもよい複素環、例えば、4-(2-アミノエチル)-ピペリジン-1-イル；4-[2-(N-t-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]ピペリジン-1-イル；1-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-4-イル；N-モルホリノ；2-メチルピペリド-N-イル；2-(S)-カルボキサミド-ピロリジン-N-イル；2-(R)-ヒドロキシ-5-(S)-メトキシカルボニル-ピロリジン-N-イル；2-(R)-メトキシカルボニル-ピロリジン-N-イル；2-(S)-メトキシ-メチルピロリジン-1-イル；3-(R)-(t-ブトキシカルボキサミド)ピロリジン-N-イル；3-カルボキサミドピペリド-N-イル；3-ヒドロキシピロリジン-N-イル；4-アセチルピペラジン-1-イル；4-ヒドロキシピペリド-N-イル；および4-メチルピペラジン-1-イルを形成する。
【００３４】
特に好ましいR3’基は水素である。
【００３５】
好ましいR4基としては、例えば、クロロ、フルオロおよびメチルが挙げられる。
【００３６】
好ましくは、nは0または2である。最も好ましくは、nは0である(すなわち、R4基はすべて水素である)。
【００３７】
Qは好ましくはエチレン、プロピレン、エテニレン、プロペニレン、エチニレン、またはプロピニレンである。さらに、Qはメチルまたはトリフルオロメチル基により置換されていてもよい。
【００３８】
1つの好ましい態様では、R2は水素、メチル、またはエチルであり；Qはエチレンまたはプロピレンであり；Wは窒素であり；nは0、1または2であり；qは1であり；R8はメチルまたは水素であり；R5、R6およびR7はそれぞれ、水素、フルオロ、およびクロロから選択され；R3’は水素、メチル、エチルまたはイソプロピルである。そのような化合物は下記のように化学式IIおよびそれらの薬学的に許容される塩により表される：
2006516132.tif 000007
(式中、
R1およびR3は上記で規定される通りである)。
【００３９】
1つの好ましい態様では、R2はメチルであり；Qはエチレンであり；Wは窒素であり；nは0であり(R4基はすべて水素である)；qは1であり；R3’は水素である。そのような化合物は下記のように化学式IIaおよびそれらの薬学的に許容される塩により表される：
2006516132.tif 000008
(式中、
R1およびR3は上記で規定される通りである)。
【００４０】
別の特に好ましい態様では、R2はメチルまたはエチルであり；Qはエテニレンであり；R8は水素またはトリフルオロメチルであり；Wは窒素であり；nは0であり(R4基はすべて水素である)；qは1であり；R3’は水素またはメチルである。そのような化合物は下記のように化学式IIIおよびそれらの薬学的に許容される塩により表される：
2006516132.tif 000009
(cisおよびtrans異性体の両方を含む)
(式中、
R1およびR3は上記で規定される通りである)。
【００４１】
別の態様では、R2はメチルであり；Qはエテニレンであり；Wは窒素であり；nは0であり(R4基はすべて水素である)；qは1であり；R3’は水素である。そのような化合物は下記のように化学式IIIaおよびそれらの薬学的に許容される塩により表される：
2006516132.tif 000010
(cisおよびtrans異性体の両方を含む)
(式中、
R1およびR3は上記で規定される通りである)。
【００４２】
別の態様では、R2はメチルであり；Qはエチニレンであり；Wは窒素であり；nは0であり；qは1であり；R3’は水素またはメチルである。そのような化合物は下記のように化学式IVおよびそれらの薬学的に許容される塩により表される：
2006516132.tif 000011
(式中、
R1およびR3は上記で規定される通りである)。
【００４３】
別の態様では、R2はメチルであり；Qはエチニレンであり；Wは窒素であり；nは0であり；qは1であり；R3’は水素である。そのような化合物は下記のように化学式IVおよびそれらの薬学的に許容される塩により表される：
2006516132.tif 000012
(式中、
R1およびR3は上記で規定される通りである)。
【００４４】
別の特に好ましい態様では、R2はメチルであり；Qはプロピレンであり；Wは窒素であり；nは0であり；qは1であり；R3’は水素またはメチルである。そのような化合物は下記のように化学式Vおよびそれらの薬学的に許容される塩により表される：
2006516132.tif 000013
(式中、
R1およびR3は上記で規定される通りである)。
【００４５】
別の態様では、R2はメチルであり；Qはプロピレンであり；Wは窒素であり；nは0であり；qは1であり；R3’は水素である。そのような化合物は下記のように化学式Vaにより表される：
2006516132.tif 000014
【００４６】
化学式I〜Vの化合物が光学異性体または幾何異性体として存在する場合、上記化学式は異性体混合物、および個々のBK拮抗薬を示すものとする。
【００４７】
化学式IIの場合、化合物はcis-またはtrans-位置異性体として存在し、化学式IIは混合物ならびに個々のBK拮抗薬を示すものとする。
【００４８】
本発明の範囲内にある化合物には、下記のように表I〜IV(表Iでは、Qはエチレンであり；表IIでは、Qはエテニレンであり；表IIIでは、Qはエチニレンであり；表IVでは、Qはプロピレンである)で示したものが含まれる：
【００４９】
【表１】
2006516132.tif 000015
2006516132.tif 000016
2006516132.tif 000017
2006516132.tif 000018
【００５０】
特に好ましい化合物としては、下記化合物および薬学的に許容されるそれらの塩が挙げられる：
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(R)-1-(N’’-ピロリジニルカルボニル)-2-(4-ピリジル)エト-1-イル]プロピオンアミド(1)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]プロピオンアミド(2)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(R)-1-(N’’-ピペリジニルカルボニル)エト-1-イル]プロピオンアミド(3)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(S)-1-(N’’-ピペリジニルカルボニル)エト-1-イル]プロピオンアミド(4)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(4-メチルピリド-2-イル)}ピペリジン-4-イル]エト-1-イル]プロピオン-アミド(5)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(R)-1-(N’’-ピロリジニルカルボニル)-2-(4-ピリジルフェン-4-イル)エト-1-イル]プロピオンアミド(6)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[(2-N’’-ピペリジニル)エト-1-イル]プロピオンアミド(7)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[(2-ピリド-4-イル)エト-1-イル]プロピオンアミド(8)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(2-ピリジル)ピペリジン-4-イル}エト-1-イル]プロピオン-アミド(9)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-エチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]プロピオン-アミド(10)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(S)-1-メチル-2-(N’’-ピペリジニル)エト-1-イル]プロピオンアミド(11)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(ピリド-4-イル)ピペリジン-4-イル}エト-1-イル]プロピオンアミド(12)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(R)-1-メチル-2-(N’’-ピペリジニル)エト-1-イル]プロピオンアミド(13)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(3-メチルピリド-2-イル)ピペリジン-4-イル}エト-1-イル]プロピオン-アミド(14)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(S)-1-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エト-1-イル]プロピオン-アミド(15)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(R)-1-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エト-1-イル]プロピオンアミド(16)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-メチル-N-2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]プロピオンアミド(17)；
3-[2’-{(2’’,3’’-ジクロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}フェニル]-N-メチル-N-2-[(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]プロピオンアミド(18)；
3-[2’-{(2’’,5’’-ジメチル-4’’-クロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[(α-(R,S)-メトキシカルボニル)ベンジル]プロピオンアミド(19)；
3-[2’-{(2’’,3’’-ジクロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}フェニル]-N-N-[(α-(R,S)-メトキシカルボニル)ベンジル]プロピオンアミド(20)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-エチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-エチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]プロピオンアミド(21)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)スルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(66)；
3-[2’-{(2’’,3’’-ジクロロベンゼン)スルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(67)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1(RまたはS)-1-(4-メチルピペラジニルカルボニル)エチル]プロピオン-アミド(68)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1(SまたはR)-1-(4-メチルピペラジニルカルボニル)エチル]プロピオン-アミド(69)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(3-メチルピリド-2-イル)}ピペリジン-4-イル]エチル]プロピオン-アミド(70)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(71)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)スルホンアミド}-4,5-ジクロロフェニル]-N-メチル-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(72)；
3-[2’-{(3’’-メチル-2’’,4’’-ジクロロベンゼン)スルホンアミド}-4,5-ジクロロフェニル]-N-メチル-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(73)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-エチルスルホンアミド}フェニル]-N-メチル-N-[2-[N’’-(ピリド-2-イル)ピペリジン-4-イル]エチル]プロピオンアミド(74)；
3-[2’-{(3’’-(4’’’’-メチルフェノキシ)ベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}フェニル]-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル]エチル]プロピオンアミド(75)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-エチルスルホンアミド}フェニル]-N-エチル-N-[2-[N’’-(ピリド-2-イル)ピペリジン-4-イル]エチル]プロピオンアミド(76)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-エチルスルホンアミド}フェニル]-N-[2-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イル]プロピオンアミド(77)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-5,6-ジクロロフェニル]-N-メチル-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル]エチル]プロピオンアミド(78)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-4,5-ジクロロフェニル]-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル]エチル]プロピオンアミド(79)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-5,6-ジフルオロフェニル]-N-メチル-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル]エチル]プロピオンアミド(80)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-エチルスルホンアミド}フェニル]-N-イソプロピル-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル]エチル]プロピオンアミド(81)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-5,6-ジフルオロフェニル]-N-メチル-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル]エチル]プロピオンアミド(82)；
3-メチル-3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(ピリド-4-イル)ピペリジン-4-イル}エチル]プロピオンアミド(ラセミ混合物)(83)；
3-メチル-3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(ピリド-4-イル)ピペリジン-4-イル}エチル]プロピオンアミド(ラセミ混合物の異性体A)(84)；
3-メチル-3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(ピリド-4-イル)ピペリジン-4-イル}エチル]プロピオンアミド(ラセミ混合物の異性体B)(85)；
3-[2’-{(4’’-メチルベンゼン)スルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(86)；
3-[2’-{(3’’-クロロ-4’’-メチルベンゼン)スルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(87)；
3-[2’-{(2’’-メチル-3’’-クロロベンゼン)スルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(88)；
3-[2’-{(3’’,4’’-ジクロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(89)；
3-[2’-{(2’’-フルオロベンゼン)スルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(90)；
3-メチル-3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(91)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)スルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(92)；
3-メチル-3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(5-メチルピリド-2-イル)}ピペリジン-4-イル]エチル]プロピオンアミド(93)；
3-[2’-{(2’’,4’’-ジクロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(94)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-エチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(95)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-エチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-2-イル)エチル]プロピオンアミド(96)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-エチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-3-イル)エチル]プロピオンアミド(97)；
3-[2’-{ベンゼン-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(98)；
3-[2’-{(2’’,3’’-ジクロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(99)；
3-[2’-{(2’’-クロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(100)；
3-[2’-{(2’’-メチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(101)；
3-[2’-{(3’’-クロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(102)；
3-[2’-{(3’’-メチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(103)；
3-[2’-{(2’’,4’’,5’’-トリクロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(104)；
3-[2’-{(2’’,4’’-ジクロロ-5’’-メチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(105)；
3-[2’-{(2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(106)；
3-[2’-{(2’’,5’’-ジクロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(107)；
3-[2’-{(2’’,6’’-ジクロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(108)；
3-[2’-{(2’’-メトキシ-5’’-クロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(109)；
3-[2’-{(2’’-メチル-5’’-フルオロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(110)；
3-[2’-{(2’’-クロロ-6’’-メチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(111)；
3-[2’-{(3’’-フルオロ-4’’-メチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(112)；
3-[2’-{(ナフタル-2-イル)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(113)；
3-[2’-{(3’’,4’’-ジフルオロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(114)；
3-[2’-{(3’’-クロロ-4’’-フルオロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(115)；
3-[2’-{(3’’,4’’-ジメトキシベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(116)；
3-[2’-{(2’’-クロロ-4’’-シアノベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(117)；
3-[2’-{(2’’,4’’-ジクロロ-5’’-メチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(118)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-メチル-N-[2-{N’’-(4-メチルピリド-2-イル)}ピペリジン-4-イル]エチル]プロピオンアミド(119)；
3-[2’-{(4-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(120)；
3-[2’-{(ナフタリル)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(121)；
3-[2’-{(4-クロロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-7-イル)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(122)；
3-[2’-{(2’’-フェノキシベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(123)；
3-[2’-{(2’’,3’’,4’’-トリフルオロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(124)；
3-[2’-{(2’’-クロロ-4’’-トリフルオロメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(125)；
3-[2’-{(2’’-メチル-4’’-フルオロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(126)；
3-[2’-{(3’’,5’’-ジクロロピリド-2-イル)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(127)；
3-[2’-{(2’’,3’’,4’’-トリクロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(128)；
3-[2’-{(3’’,5’’-ジクロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’,N’’-ジメチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(129)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-エチルスルホンアミド}フェニル]-N-メチル-N-[2-[N’’-(ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]エチル]プロピオンアミド(130)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-エチルスルホンアミド}フェニル]-N-メチル-N-[2-[N’’-(5-メチルピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]エチル]プロピオンアミド(131)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}フェニル]-N-メチル-N-[2-[4-(ピペリジニルメチル)フェニル]エチル]プロピオンアミド(132)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}フェニル]-N-メチル-N-{2-[3H-ピロロ[3,2-b]ピリド-2-イル]エチル}プロピオンアミド(133)；および
3-[2’-{(2’’,6’’-ジクロロベンゼン)-N’-エチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-[N’’-(メチルピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド(134)。
【００５１】
【表２】
2006516132.tif 000019
2006516132.tif 000020
【００５２】
特に好ましい化合物としては、下記化合物および薬学的に許容されるそれらの塩が挙げられる：
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(R)-1-(N’’-ピロリジニルカルボニル)-2-(4-ピリジル)エト-1-イル]アクリルアミド(22)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]アクリルアミド(23)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(R)-1-(N’’-ピペリジニルカルボニル)エト-1-イル]アクリルアミド(24)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(S)-1-(N’’-ピペリジニルカルボニル)エト-1-イル]アクリルアミド(25)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(4-メチルピリド-2-イル)}ピペリジン-4-イル]エト-1-イル]アクリル-アミド(26)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(R)-1-(N’’-ピロリジニルカルボニル)-2-(4-ピリジルフェン-4-イル)エト-1-イル]アクリルアミド(27)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[(2-N’’-ピペリジニル)エト-1-イル]アクリルアミド(28)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[(2-ピリド-4-イル)エト-1-イル]アクリルアミド(29)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(2-ピリジル)ピペリジン-4-イル}エト-1-イル]アクリルアミド(30)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-エチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]アクリルアミド(31)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(S)-1-メチル-2-(N’’-ピペリジニル)エト-1-イル]アクリルアミド(32)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(ピリド-4-イル)ピペリジン-4-イル}エト-1-イル]アクリルアミド(33)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(R)-1-メチル-2-(N’’-ピペリジニル)エト-1-イル]アクリルアミド(34)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(3-メチルピリド-2-イル)ピペリジン-4-イル}エト-1-イル]アクリルアミド(35)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(S)-1-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エト-1-イル]アクリル-アミド(36)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(R)-1-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エト-1-イル]アクリル-アミド(37)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-メチル-N-2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]アクリルアミド(38)；
3-[2’-{(2’’,3’’-ジクロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}フェニル]-N-メチル-N-2-[(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]アクリルアミド(39)；
3-[2’-{(2’’,5’’-ジメチル-4’’-クロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[(α-(R,S)-メトキシカルボニル)ベンジル]アクリルアミド(40)；
3-[2’-{(2’’,3’’-ジクロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}フェニル]-N-N-[(α-(R,S)-メトキシカルボニル)ベンジル]アクリルアミド(41)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-エチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-エチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]アクリルアミド(42)；
3-[2’-{(2’’,6’’-ジクロロベンゼン)-N’-エチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エチル]アクリルアミド(135)；
3-[2’-{(2’’,6’’-ジクロロベンゼン)-N’-エチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[4-(N’’-(ピリド-4-イル)ピペラジニル)フェニル]アクリルアミド(136)；
3-[2’-{(2’’,6’’-ジクロロベンゼン)-N’-エチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-(ピリド-4-イル)ピペリジン-4-イル)エト-1-イル]アクリルアミド(137)；および
3-トリフルオロメチル-3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(ピリド-4-イル)ピペリジン-4-イル}エト-1-イル]アクリルアミド(138)。
【００５３】
【表３】
2006516132.tif 000021
2006516132.tif 000022
【００５４】
特に好ましい化合物としては、下記化合物および薬学的に許容されるそれらの塩が挙げられる：
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(R)-1-(N’’-ピロリジニルカルボニル)-2-(4-ピリジル)エト-1-イル]プロパルギルアミド(43)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]プロパルギルアミド(44)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(R)-1-(N’’-ピペリジニルカルボニル)エト-1-イル]プロパルギルアミド(45)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(S)-1-(N’’-ピペリジニルカルボニル)エト-1-イル]プロパルギルアミド(46)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(4-メチルピリド-2-イル)}ピペリジン-4-イル]エト-1-イル]プロパルギルアミド(47)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(N’’-ピロリジニルカルボニル)-2-(4-ピリジルフェン-4-イル)エト-1-イル]プロパルギルアミド(48)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[(2-N’’-ピペリジニル)エト-1-イル]プロパルギルアミド(49)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[(2-ピリド-4-イル)エト-1-イル]プロパルギルアミド(50)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(2-ピリジル)ピペリジン-4-イル}エト-1-イル]プロパルギルアミド(51)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-エチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]プロパルギルアミド(52)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(S)-1-メチル-2-(N’’-ピペリジニル)エト-1-イル]プロパルギルアミド(53)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(ピリド-4-イル)ピペリジン-4-イル}エト-1-イル]プロパルギルアミド(54)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(R)-1-メチル-2-(N’’-ピペリジニル)エト-1-イル]プロパルギルアミド(55)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(3-メチルピリド-2-イル)ピペリジン-4-イル}エト-1-イル]プロパルギルアミド(56)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(S)-1-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エト-1-イル]プロパルギルアミド(57)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-(R)-1-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エト-1-イル]プロパルギルアミド(58)；
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-メチル-N-2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]プロパルギルアミド(59)；
3-[2’-{(2’’,3’’-ジクロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}フェニル]-N-メチル-N-2-[(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]プロパルギルアミド(60)；
3-[2’-{(2’’,5’’-ジメチル-4’’-クロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[(α-(R,S)-メトキシカルボニル)ベンジル]プロパルギルアミド(61)；
3-[2’-{(2’’,3’’-ジクロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-N-[(α-(R,S)-メトキシカルボニル)ベンジル]プロパルギルアミド(62)；および
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-エチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-エチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]プロパルギルアミド(63)。
【００５５】
【表４】
2006516132.tif 000023
【００５６】
特に好ましい化合物としては、下記化合物および薬学的に許容されるそれらの塩が挙げられる：
3-[2’-{(2’’,5’’-ジメチル-4’’-クロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}フェニル]-N-[(α-(R,S)-メトキシカルボニル)ベンジル]ブチルアミド(64)；および
3-[2’-{(2’’,3’’-ジクロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}フェニル]-N-N-[(α-(R,S)-メトキシカルボニル)ベンジル]ブチルアミド(65)；および
3-[2’-{(2’’,5’’-ジメチル-4’’-クロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}フェニル]-N-メチル-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エチル]ブチルアミド(139)。
【００５７】
さらに、薬学的用途に関する化学式I〜Vの化合物の記述はまた、これら化学式の化合物の薬学的に許容される塩を含むものとする。
【００５８】
本発明はまた、生物試料中のブラジキニンレベルを決定するための方法であって、生物試料を化学式I〜Vの化合物と予め決められた濃度で接触させる段階と、次に結合レベルを測定する段階とを含む方法を提供する。このような測定は、ELISAアッセイなどの周知の技術を用いて、十分に当分野の技術水準内にある。
【００５９】
本発明はまた、哺乳類においてブラジキニンの存在と関連する有害症状を治療または緩和するのに効果的な、薬学的に許容される担体、および治療量の化学式I〜Vの化合物またはそれらの混合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００６０】
この発明はさらに、哺乳類においてブラジキニンの存在または分泌を少なくとも部分的に介する有害症状を治療または緩和するための方法であって、治療上有効量の化学式I〜Vの化合物またはそれらの混合物、またはより一般的には薬学的組成物を投与する段階を含む方法を提供する。
【００６１】
本発明は、ブラジキニンの放出を少なくとも部分的に介する、哺乳類における疼痛、痛覚過敏、高熱および/または浮腫を治療または改善するための方法であって、治療上有効量の化学式I〜Vの化合物またはそれらの混合物、またはより一般的には薬学的組成物を含む方法を提供する。
【００６２】
火傷、手術前後の疼痛、偏頭痛、ショック、中枢神経系の損傷、喘息、鼻炎、早産、炎症性関節炎、炎症性大腸炎、または神経因性疼痛に対してブラジキニンの放出を少なくとも部分的に介する有害症状を治療または改善するための方法を提供する。
【００６３】
好ましい態様の詳細な説明
上記のように、本発明は、ブラジキニンにより少なくとも部分的に媒介される哺乳類における有害症状を軽減するブラジキニン拮抗薬として有益な、一定の置換N-フェニルスルホンアミド誘導体および関連化合物に関する。しかしながら、本発明についてさらに詳細に説明する前に、下記用語をまず規定する。
【００６４】
定義
その用語の特定の場合に関し別段明確な規定がなければ、本明細書で使用されるように下記用語は、大文字であろうとなかろうと、下記の意味を有する。
最初に、明確にするために、下記命名法を本出願では使用した：
1.  Qがエチレンである化学式Iの化合物では、これらは、下記のようにコアのプロピオンアミド構造を基本に命名される：
従来の番号方式を採用する。
2.  プロピオンアミド構造の3位のフェニル置換基を示し、プライムを使用して、プロピオンアミド構造の番号と識別する：
2006516132.tif 000024
3.  2’位で見られる置換フェニル-N-メチルスルホンアミド構造は、下記構造を提供し、ここで、ダブルプライムをスルホンアミドの置換フェニル上で使用し、他の番号方式と識別する：
2006516132.tif 000025
4.  プロピオンアミドのアミド上の置換パターンはトリプルプライムを使用し、採用した他の番号方式と識別する。例えば、下記化合物はプロピオンアミドのアミドの置換基上で下記番号方式を有する。
2006516132.tif 000026
5.  プロピオンアミドのアミノ基からの窒素置換はN-置換と呼ばれ、ここで、置換基が列挙される；
スルホンアミドのアミノ基からの窒素置換はN’-置換と呼ばれ、ここで置換基が列挙される；
プロピオンアミドからの置換基のアミノ基からの窒素置換は、上記のようにN’’-置換と呼ばれる。
【００６５】
Qがエテニレンである化学式Iの化合物は、上記プロピオンアミドと同様に命名されるが、下記のようにアクリルアミドコア構造を使用する：
2006516132.tif 000027
【００６６】
Qがエチニレンである化学式Iの化合物は、上記プロピオンアミドおよびアクリルアミド構造と同様に命名されるが、下記のようにプロパルギルアミドコア構造を使用する：
2006516132.tif 000028
【００６７】
本発明の範囲内にある他の化合物は同様に命名することができる。
【００６８】
「アルキル」という用語は、1〜10の炭素原子、より好ましくは1〜6の炭素原子のアルキル基を示し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ヘキシル、n-デシルなどが挙げられる。
【００６９】
「置換アルキル」という用語は、1〜5の置換基、好ましくは1〜3の置換基を有する、1〜10の炭素原子、より好ましくは1〜6の炭素原子のアルキル基を示す。置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルニトロ、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立して選択される。
【００７０】
「アルキレン」は、2〜3炭素原子の二価炭化水素ラジカルを示し、分枝してもよく、していなくてもよく、ハロ、1〜3の炭素原子のアルキル(1〜7のハロ基により置換されていてもよく、例えば、トリフルオロメチル)、ベンジル、またはフェニルから選択される1〜2の置換基により置換されていてもよい。例としては、エチレン(-CH2CH2-)、1-メチルエチレン(-CH(CH3)CH2-)、2-メチルエチレン(-CH2CH(CH3)-)、n-プロピレン(-CH2CH2CH2-)、および1-トリフルオロメチルエチレン(-CH(CF3)CH2-)が挙げられる。
【００７１】
「アルケニル」は、2〜10炭素原子およびより好ましくは2〜6の炭素原子を有し、少なくとも1および好ましくは1〜2のアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基を示す。
【００７２】
「置換アルケニル」は1〜5の置換基、好ましくは1〜3の置換基を有するアルケニル基を示し、置換基は、置換アルキルに対し規定された置換基の群から独立して選択される。
【００７３】
「アルケニレン」は2〜3炭素原子の二価ビニル不飽和炭化水素ラジカルを示し、分枝してもよく、していなくてもよく、ハロまたは1〜3の炭素原子のアルキル(1〜7のハロ基で置換されていてもよく、例えばトリフルオロメチル)から選択される1〜2の置換基により置換されていてもよい。例としては、エテニレン(-CH=CH-)、1-メチルエテニレン(-C(CH3)=CH-)、2-メチルエテニレン(-CH=C(CH3)-)、1-プロペニレン(-CH=CHCH2-)、および2-プロペニレン(-CH2CH=CH-)(cisおよびtrans異性体の両方を含む)が挙げられる。
【００７４】
「アルキニル」は2〜10炭素原子およびより好ましくは3〜6炭素原子を有し、少なくとも1、好ましくは1〜2のアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基を示す。
【００７５】
「置換アルキニル」は、置換アルキルに対して規定されたものと同じ置換基群から選択される、1〜5、好ましくは1〜3の置換基を有するアルキニル基を示す。
【００７６】
「アルキニレン」は、2〜3炭素原子の二価アセチレン不飽和炭化水素ラジカルを示し、エチニレン(-C≡C-)、1-プロピニレン(-C≡CCH2-)および2-プロピニレン(-CH2C≡C-)が挙げられる。
【００７７】
「アルコキシ」は、「アルキル-O-」基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、1,2-ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【００７８】
「置換アルコキシ」は「置換アルキル-O-」基を示す。
【００７９】
「アシル」は、H-C(O)-、アルキル-C(O)-、置換アルキル-C(O)-、シクロアルキル-C(O)-、置換シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、置換アリール-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-、置換ヘテロアリール-C(O)-、複素環-C(O)-、および置換複素環-C(O)-を示し、ただし、複素環または置換複素環の窒素原子は-C(O)-基に結合していないことを条件とし、ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で規定した通りである。
【００８０】
「アミノ」は-NH2基を示す。
【００８１】
「置換アミノ」は、-NRR基を示し、ここで、各R基は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立して選択され、または、任意に、各Rはそれらが結合している窒素原子と共に、複素環または置換複素環基を形成する。
【００８２】
「アシルアミノ」または接頭語としての「カルバモイル」もしくは「カルボキサミド」または「置換カルバモイル」もしくは「置換カルボキサミド」は-C(O)NRR基を示し、各Rはそれぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より選択され、ここで、各Rは一緒になり窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で規定した通りである。
【００８３】
「アミノアシル」は、-NR’C(O)アルキル、-NR’C(O)置換アルキル、-NR’C(O)シクロアルキル、-NR’C(O)置換シクロアルキル、-NR’C(O)アリール、-NR’C(O)置換アリール、-NR’C(O)ヘテロアリール、-NR’C(O)置換ヘテロアリール、-NR’C(O)複素環、および-NR’C(O)置換複素環基を示し、ここで、R’は水素またはアルキルであり、ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で規定した通りである。
【００８４】
「アリール」または「Ar」は、6〜14の炭素原子からなる、単環(例えばフェニル)または複数の縮合環(例えば、ナフチルまたはアントリル)を有する芳香族炭素環基を示し、縮合環は芳香族であっても、そうでなくてもよい(例えば、2-ベンゾキサゾリノン、2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オン-7-イル、など)。好ましいアリールとしてはフェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００８５】
「置換アリール」は、1〜5、好ましくは1〜3の置換基により置換されたアリール基を示し、置換基は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル-置換アルキル、カルボキシル-シクロアルキル、カルボキシル-置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル-置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル-置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル-置換複素環、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択され、ここで、各用語は本明細書で規定した通りである。
【００８６】
「アリールオキシ」は-O-アリール基を示し、ここでアリールは本明細書で規定した通りである。
【００８７】
「置換アリールオキシ」は、-O-置換アリール基を示し、ここで置換アリールは本明細書で規定した通りである。
【００８８】
「アラルキル」は-アルキル-アリール基を示し、ここで、アルキルおよびアリールは本明細書で規定した通りである。そのような官能基としては、例えばベンジルおよびフェネチルが挙げられる。
【００８９】
「カルボキシル」は-COOH基および薬学的に許容されるそれらの塩を示す。
【００９０】
「カルボキシルアルキル」は-COO-アルキル基を示し、ここでアルキルは本明細書で規定した通りである。
【００９１】
「カルボキシル-置換アルキル」は-COO-置換アルキル基を示し、ここで置換アルキルは本明細書で規定した通りである。
【００９２】
「カルボキシル-シクロアルキル」は-COO-シクロアルキル基を示し、ここでシクロアルキルは本明細書で規定した通りである。
【００９３】
「カルボキシル-置換シクロアルキル」は-COO-置換シクロアルキル基を示し、ここで置換シクロアルキルは本明細書で規定した通りである。
【００９４】
「カルボキシルアリール」は-COO-アリール基を示し、ここでアリールは本明細書で規定した通りである。
【００９５】
「カルボキシル-置換アリール」は-COO-置換アリール基を示し、ここで置換アリールは本明細書で規定した通りである。
【００９６】
「カルボキシルヘテロアリール」は-COO-ヘテロアリール基を示し、ここでヘテロアリールは本明細書で規定した通りである。
【００９７】
「カルボキシル-置換ヘテロアリール」は-COO-置換アリール基を示し、ここで置換ヘテロアリールは本明細書で規定した通りである。
【００９８】
「カルボキシル複素環」は-COO-複素環基を示し、ここで複素環は本明細書で規定した通りである。
【００９９】
「カルボキシル-置換複素環」は-COO-置換複素環基を示し、ここで置換複素環は本明細書で規定した通りである。
【０１００】
「シクロアルキル」は3〜10の炭素原子からなり、単環または複数の縮合環を有する環状アルキル基を示し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、アダマンチルなどが挙げられる。
【０１０１】
「置換シクロアルキル」は、置換アルキルに対して規定されたのと同じ置換基の群から独立して選択される1〜5、好ましくは1〜3の置換基を有する、本明細書で規定されるようなシクロアルキル基を示す。
【０１０２】
「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを示し、好ましくはクロロまたはフロオロのいずれかである。
【０１０３】
「ヘテロアリール」は1〜10の環炭素原子および、環内に酸素、窒素および硫黄から選択される1〜4の環ヘテロ原子を有する芳香族基を示す。そのようなヘテロアリール基は、単環(例えば、ピリジルまたはフリル)または複数の縮合環(例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル)を有することができる。好ましいヘテロアリールとしてはピリジル、ピロリル、インドリルまたはフリルが挙げられる。
【０１０４】
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールに対し規定されたのと同じ置換基の群から独立して選択される1〜3の置換基で置換された、上記で規定されるヘテロアリール基を示す。
【０１０５】
「ヘテロアラルキル」は、-アルキル-ヘテロアリール基を示し、ここで、アルキルおよびアリールは本明細書で規定した通りである。そのような官能基としては、-CH2-ピリド-4-イルが挙げられる。
【０１０６】
「複素環(heterocycleまたはheterocyclic)」は、単環または複数の縮合環を有し、1〜10の環炭素原子および、環内に窒素、硫黄または酸素から選択される1〜4の環ヘテロ原子を有する飽和または不飽和官能基を示す。ここで、縮合環構造では、1または複数の環は、アリールまたはヘテロアリールとすることができる。
【０１０７】
「置換複素環」は、上記のように、オキソ(=O)、チオキソ(=S)+置換アリールに対し規定したものと同じ置換基の群からなる群から独立して選択される1〜3の置換基で置換された、上記で規定したような複素環基を示す。
【０１０８】
複素環およびヘテロアリールの例としては、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニル、などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
上記で規定した全ての置換基において、それ自体、さらに置換された置換基を規定することにより得られるポリマー(例えば、置換基として、それ自体置換アリール基により置換された置換アリール基を有する置換アリール、など)は本明細書に含まれるものではない。そのような場合、そのような置換基の最大数は3であり、すなわち、上記定義の各々は、例えば、置換アリール基は-置換アリール-(置換アリール)-置換アリールに限定されるという制限により限定される。
【０１１０】
同様に、上記定義は不可能な置換パターン(例えば、5フルオロ基またはエテニルもしくはアセチル不飽和に対しαのヒドロキシル基により置換されたメチル)を含むものではないことは理解される。そのようなことは当業者には周知である。
【０１１１】
「薬学的に許容される塩」は、化学式Iの化合物の薬学的に許容される塩を示し、この塩は当業者に周知の様々な有機および無機対イオンから誘導され、例示にすぎないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが挙げられ、分子が塩基性官能基を含む場合、有機または無機酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが挙げられる。
【０１１２】
化合物調製
本発明の化合物は、容易に入手することができる開始材料から下記一般方法および手順を用いて調製することができる。典型的なまたは好ましい処理条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)を示すが、特に記載がなければ、他の処理条件を使用することもできることは認識されるであろう。最適反応条件は使用した特別な反応物または溶媒と共に変動してもよいが、そのような条件は当業者であれば、ルーチン的な最適化手順により決定することができる。
【０１１３】
さらに、当業者にとっては明かであるように、一定の官能基を、望ましくない反応を受けないようにするのに従来の保護基が必要であるかもしれない。様々な官能基に対する適した保護基、ならびに特別な官能基を保護および脱保護するための適した条件は当技術分野において周知である。例えば、多くの保護基がT.W. Greene and G.M. Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、Second Edition、Wiley、New York、1991および本明細書で引用した参考文献において記述されている。
【０１１４】
本発明の化合物は1または複数のキラル中心を含みうる。したがって、所望であれば、そのような化合物を純粋な立体異性体として、すなわち、個々の鏡像異性体もしくはジアステレオマーとして、または立体異性体が富化された混合物として調製または単離することができる。そのような立体異性体(および富化された混合物)は全て、特に記載がなければ、本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体(または富化された混合物)は、例えば、当技術分野において周知の光学的に活性な開始材料または立体選択的な試薬を使用して調製してもよい。また、そのような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィ、キラル分離剤などを使用して分離することができる。
【０１１５】
本発明の一定の化合物はビニル不飽和を含む。したがって、所望であれば、そのような化合物は、純粋なcis-もしくはtrans-異性体として、または富化された混合物として調製し、または単離することができる。そのような異性体(および富化された混合物)はすべて、別段記述がなければ、本発明の範囲内に含まれる。
【０１１６】
とりわけ、置換されていてもよい3-(2’-スルホンアミドフェニル)プロピオンアミドおよび関連化合物(ここで、WはNであり、qは1である)を調製するための1つの方法を下記スキーム(1)に示す：
2006516132.tif 000029
スキーム1
ここで、R1、R2、R3、R3’、R4およびnは上記で規定した通りである。
【０１１７】
特に、スキーム1では、置換されていてもよい2-ニトロシナミン酸(nitrocinnaminic acid)、化合物1(nが0ではない程度まで置換されていてもよい)のカルボキシル基を、従来のアミド化条件下、適したアミン、HNR3R3’を用いカップリングさせると、置換されていてもよい2-ニトロシナミナミド2が得られる。このカップリング反応は、典型的には、周知のカップリング剤、例えばカルボジイミド、BOP試薬(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスホネート)、HATU試薬[O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラエチルウオニウムヘキサフルオロホスフェート]、などを用いて実施される。適したカルボジイミドとしては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDC)などが挙げられる。所望であれば、カルボジイミドカップリング試薬のポリマー支持形態もまた、使用することができ、例えば、Terahedron Letters、34(48)、7685(1993)において記述されているものが挙げられる。さらに、周知のカップリング促進剤、例えば、N-ヒドロキシスクシンイミド、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールなどを使用してカップリング反応を促進してもよい。
【０１１８】
このカップリング反応は、典型的には、置換されていてもよい2-ニトロシナミン酸1を約1〜約2当量のカップリング剤および少なくとも1当量、好ましくは約1〜約1.2当量の適したアミン、HNR3R3’と、不活性希釈剤、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドなど中で接触させることにより実施する。一般に、この反応は、約0℃〜約37℃の温度で約12〜約24時間実施する。反応が完了すると、置換されていてもよい2-ニトロシナミナミド、化合物2を従来の方法、例えば、中和、抽出、析出、クロマトグラフィ、濾過などにより回収する。
【０１１９】
また、置換されていてもよい2-ニトロシナミン酸、化合物1を酸ハロゲン化物に変換し、酸ハロゲン化物を適したアミンHNR3R3’とカップリングさせると、置換されていてもよい2-ニトロシナミナミド、化合物2を提供することができる。酸ハロゲン化物は、置換されていてもよい2-ニトロシナミン酸、化合物1を無機酸ハロゲン化物、例えば、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リンまたは五塩化リンと、または塩化オキサリルと、従来の条件下で接触させることにより調製することができる。一般に、この反応は約1〜約5モル当量の無機酸ハロゲン化物または塩化オキサリルを用い、それだけで(neat)または不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンまたは四塩化炭素中で、約0℃〜約80℃の温度で、約1〜約48時間、実施させる。触媒、例えばDMFもまたこの反応で使用することができる。
【０１２０】
その後、酸ハロゲン化物を少なくとも1当量、好ましくは約1.1〜約1.5当量の適したアミン、HNR3R3’と、ジクロロメタンなどの不活性希釈剤中、約-70℃〜約40℃の温度で、約1〜約24時間接触させる。好ましくは、この反応は、反応中に生成した酸を除去するために、適した塩基の存在下で実施する。適した塩基としては、例えば、第3アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリンなどが挙げられる。
【０１２１】
スキーム1で示した1つの経路では、置換されていてもよい2-ニトロシナミナミド、化合物2のニトロ基が、シナミナミドの側鎖のビニル不飽和が維持されたまま選択的に還元され、置換されていてもよい2-アミノシナミナミド、化合物3が得られる。このスキームでは、溶媒として、エーテル、酢酸中、HClの存在下、二塩化スズまたはFe(II)のいずれかを使用する穏やかな還元条件が、1〜12時間、約30℃〜約70℃で使用される。シナミナミドの側鎖のビニル不飽和によりこの変換反応を通してtransが維持される。
【０１２２】
反応が完了すると、置換されていてもよい2-アミノシナミナミド、化合物3を従来の方法、例えば、中和、抽出、析出、クロマトグラフィ、濾過などにより回収する。
【０１２３】
その後、置換されていてもよい2-アミノシナミナミド、化合物3をスルホン化すると、置換されていてもよい2-(N-スルホンアミド)シナミナミド、化合物4が得られる。スルホン化反応は、典型的には、化合物3を大体化学量論量、またはわずかに過剰の所望の塩化スルホニル、R1SO2Clと、捕集剤塩基、例えばピリジンなどの存在下、不活性希釈剤中で接触させることにより実施する。反応は典型的には、約0℃〜大体室温の範囲の温度で、スルホン化を達成する期間、典型的には2〜12時間、実施する。使用することができる適した不活性溶媒としては、ジクロロメタンなどが挙げられる。得られた置換されていてもよい2-(N-スルホンアミド)シナミナミド、化合物4は、従来の方法、例えば、中和、クロマトグラフィ、濾過、結晶化などにより回収することができ、または、次の段階で、精製または単離無しで使用することができる。
【０１２４】
R2がアルキルまたはシクロアルキである本発明の化合物では、置換されていてもよい2-(N-スルホンアミド)シナミナミド、化合物4を、次に、化学量論当量の、またはわずかに過剰のヨウ化アルキル、またはヨウ化シクロアルキルと、適した条件下で反応させると、化合物5(ここでR2はアルキルまたはシクロアルキルである)が得られる。反応(時として、一般的には本明細書ではアルキル化反応と呼ばれる)は好ましくは、反応中に生成する酸を除去するために、適した塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンなどの存在下で実施する。反応は、適した不活性希釈剤、例えばアセトン、ジメチルホルムアミドなどの中で、典型的には約20℃〜約75℃の温度で、典型的には約3〜約12時間の期間、実施する。また、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸または複素環ボロン酸を化合物4と、CuI/塩基の存在下、ジクロロメタン、THFなどの溶媒中で反応させ、化合物5(式中、R2はアリール、ヘテロアリールまたは複素環である)を形成させることができ、化合物5中のビニル不飽和はtrans配向である。得られた置換されていてもよい2-(N-置換スルホンアミド)シナミナミド、化合物5は、従来の方法、例えば、中和、クロマトグラフィ、濾過、結晶化などにより回収することができ、または、次の段階で、精製または単離無しで使用することができる。
【０１２５】
化合物5のcis-異性体を得るために使用することができる1つの方法は、従来の条件を使用したcis-trans異性化反応を実施するものである。cis-およびtrans-化合物はその後、標準分離および収集技術を用いて精製することができる。
【０１２６】
スキーム1で示した別の経路では、置換されていてもよい2-ニトロシナミナミド、化合物2のニトロ基はビニル不飽和に対し非選択的に水素化され、置換されていてもよい3-[2’-アミノフェニル]プロピオンアミド化合物6が得られる。この反応は、酸化白金、パラジウムなどの適した水素化触媒の存在下、酢酸エチル、メタノールなどの適した溶媒中、高い水素圧を用いる従来の水素化条件下で実施する。反応は好ましくは、1N HClなどの酸性環境で実施し、この反応ために特に好ましい溶媒は1N HClを含むエーテルである。反応は、典型的には約15℃〜約40℃の温度で、典型的には約1〜約3時間の期間、実施する。得られた置換されていてもよい3-[2’-アミノフェニル]プロピオンアミド化合物6は、従来の方法、例えば、中和、クロマトグラフィ、濾過、結晶化、などにより回収することができ、または、次の段階で、精製または単離無しで使用することができる。
【０１２７】
その後、置換されていてもよい3-[2’-アミノフェニル]プロピオンアミド化合物6のスルホン化および任意のアルキル化が上記のように進行し、置換されていてもよい3-[2’-(フェニルスルホンアミド)フェニル]プロピオンアミド化合物7、または置換されていてもよい3-[2’-(フェニル-N-置換スルフォニルアミド)フェニル]プロピオンアミド化合物8のいずれかが得られる。
【０１２８】
また、スキーム1では、アミン化合物3および6を従来の還元アミン化条件下で処理、反応させると、本発明の化合物である化合物5および8における様々なR2アルキルまたは置換アルキル変数の合成のための別の経路が提供される。この別のスキームを下記スキーム2に示す。スキーム2では説明目的のためだけに化合物6を採用する：
2006516132.tif 000030
スキーム2
ここで、R1、R3、R3’、R4およびnは上記で規定した通りである。
【０１２９】
スキーム2の1つの経路では、置換されていてもよい3-[2’-(フェニル-N-置換スルホニルアミド)フェニル]プロピオンアミド化合物は、最初に化合物6をアルキル化し、続いて、第4級アミンへのアルキル化を阻止する方法を用いたスルホン化により調製される。より特定的には、第1の段階で、化合物6のアミンを適したアルデヒド、HC(O)R2’(式中、R2’はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルから選択される)と、適した還元剤、例えば、水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下、従来の還元性アミン化条件下で接触させると、置換されていてもよい3-[2’-N-(-CH2-R2’)アミノ]フェニルプロピオンアミド、化合物9が得られる。反応は典型的には不活性溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中、約0℃〜約60℃の温度で実施するが、好ましくは室温である。反応は、実質的に完了するまで（典型的には約1〜約24時間以内に完了する）続ける。得られた生成物を従来の方法、例えば、溶剤ストリッピング、クロマトグラフィ、濾過、結晶化などにより回収することができ、または次の段階で、精製および/または単離せずに使用することができる。
【０１３０】
置換されていてもよい3-[2’-N-(-CH2-R2’)アミノ]フェニルプロピオンアミド、化合物9を、その後、上記様式でスルホン化すると、触媒量のDMAPを含む、置換されていてもよい3-[2-フェニル-N-置換スルホニルアミドフェニル]プロピオンアミド化合物10が得られる。
【０１３１】
スキーム2で示した別の経路では、上記化合物6をスルホニル化した後、得られた化合物25を適当なヨウ化アルキルおよび炭酸カリウムを含むDMFと反応させると、化合物26が得られる。反応は約25℃〜約45℃で、1〜5時間、または反応が実質的に完了するまで、実施する。得られた生成物、化合物26は従来の方法、例えば、溶剤ストリッピング、クロマトグラフィ、濾過、結晶化、などにより回収することができ、または次の段階で、精製および/または単離せずに使用することができる。
【０１３２】
下記スキーム3は化合物8の形成の別の合成経路を示す。さらに、この経路はまた、置換されていてもよい3-(2’-スルホンアミドフェニル)プロパルギルアミドおよび関連化合物(ここで、WはNでありqは1である)の合成も提供する。
2006516132.tif 000031
スキーム3
ここで、R1、R2、R3、R3’、R4およびnは上記で規定した通りである。
【０１３３】
特に、スキーム3では、置換されていてもよい2-アミノヨードベンゼン、化合物11がスルホン化され、置換されていてもよい2-(N-スルホンアミド)ヨードベンゼン、化合物12が得られる。その後、化合物12を化学量論量の、またはわずかに過剰のヨウ化アルキル(アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸)、などと接触させることにより、任意に、化合物12の窒素をアルキル化(アリール化、ヘテロアリール化)などする。スルホン化、アルキル化および回収は、スキーム1で上述した様式で実施する。
【０１３４】
ジメチルホルムアミド中、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド、ヨウ化銅およびトリエチルアミンを用いた、化合物13および市販のプロピオール酸エチルのカップリングにより、置換されていてもよい3-[2-スルホンアミドフェニル]-プロピオール酸エチル、化合物14が得られる。
【０１３５】
例えば、エタノールおよび水の溶媒混合物中、水酸化リチウムを用いる、置換されていてもよい3-[2’-(スルホンアミド)フェニル]-プロピオール酸エチル、化合物14中のエステル基の従来の加水分解により、置換されていてもよい3-[2’-(スルホンアミド)フェニル]-プロピオール酸、化合物15が得られる。反応は典型的に約0℃〜約60℃で実施するが、好ましくは室温である。反応は、実質的に完了するまで続けるが、完了は典型的には約1〜24時間以内に起こる。得られた生成物は従来の方法、例えば、溶剤ストリッピング、中和、クロマトグラフィ、濾過、結晶化、クロマトグラフィなどにより回収することができ、または次の段階で、精製および/または単離せずに使用することができる。
【０１３６】
1つの態様では、置換されていてもよい3-[2’-(スルホンアミド)フェニル]-プロピオール酸、化合物15のカルボキシル基を、従来のアミド化条件下で、適したアミン、HNR3R3’を使用してカップリングさせると、置換されていてもよい3-[2’-(スルホンアミド)フェニル]-プロパルギルアミド、化合物16が得られる。カップリングはスキーム1で上述した様式で進行し、得られた生成物は従来の方法、例えば、溶剤ストリッピング、中和、クロマトグラフィ、濾過、結晶化、クロマトグラフィなどにより回収することができる。
【０１３７】
別の態様では、置換されていてもよい3-[2’-(スルホンアミド)フェニル]-プロピオール酸、化合物15中のアセチレン不飽和の水素化により、置換されていてもよい3-[2’-(スルホンアミド)フェニル]-プロピオン酸、化合物17が得られる。この反応は、従来の水素化条件下で、高圧の水素圧を用いて、適した水素化触媒、例えば酸化白金、パラジウムなどの存在下、酢酸エチル、メタノールなどの適した溶媒中で実施する。反応は典型的には約15℃〜約40℃の温度で、典型的には約1〜6時間、実施する。得られた化合物17は、従来の方法、例えば、中和、クロマトグラフィ、濾過、結晶化などにより回収することができ、または次の段階で、精製または単離せずに使用することができる。
【０１３８】
化合物17のカルボキシル基を、従来のアミド化条件下で、適したアミン、HNR3R3’を使用してカップリングさせると、置換されていてもよい3-[2’-(スルホンアミド)フェニル]-プロピオンアミド、化合物8が得られる。カップリングはスキーム1で上述した様式で進行し、得られた生成物は従来の方法、例えば、溶剤ストリッピング、中和、クロマトグラフィ、濾過、結晶化、クロマトグラフィなどにより回収することができる。
【０１３９】
また、置換されていてもよい2-アミノヨードベンゼン、化合物11を従来の還元アミン化条件下で反応させることができ、化合物13における様々なR2アルキルまたは置換アルキル変数の合成のための別の経路が提供される。この別のスキームを下記スキーム4に示す：
2006516132.tif 000032
スキーム4
【０１４０】
スキーム4では、アミン11を適したアルデヒド、HC(O)R2’(式中、R2’はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルから選択される)と、適した還元剤、例えば水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下、従来の還元アミン化条件化で接触させると、置換されていてもよい2-(-NHCH2R2’)ヨードベンゼン、化合物18が得られる。反応は典型的には不活性溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中で、約0℃〜約60℃の温度で実施するが、好ましくは室温で数滴の酢酸を用いて実施する。反応は、実質的に完了するまで続けるが、典型的には約1〜24時間以内に完了する。得られた生成物は、従来の方法、例えば、溶剤ストリッピング、クロマトグラフィ、濾過、結晶化などにより回収することができ、または次の段階で、精製および/または単離せずに使用することができる。
【０１４１】
その後、化合物18を上記様式でスルホン化すると、置換されていてもよい2-(N-置換スルホニルアミド)ヨードベンゼン、化合物19が得られ、これをスキーム3で化合物13の代わりに使用すると、本発明の化合物が得られる。
【０１４２】
さらに別の態様では、置換されていてもよい3-[2’-(フェニル-N-メチルスルホニルアミド)フェニル]プロピオンアミド、化合物24は、下記スキーム5で示した様式で調製することができる：
2006516132.tif 000033
スキーム5
ここで、R1、R3、R3’、R4およびnは上記で規定した通りであり、R2はメチルである。
【０１４３】
スキーム5では、置換されていてもよい2-ニトロシナミン酸1の従来の水素化により、対応する置換されていてもよい3-(2-アミノフェニル)プロピオン酸ナトリウム20が得られる。反応は従来の水素化条件下、高圧の水素を用いて、適した水素化触媒、例えば酸化白金、パラジウムなどの存在下、適した溶媒、例えば酢酸エチル、メタノールなど中で実施する。反応は、酸のアミノ基との環化を阻止するために、塩基性環境、例えば1N NaOH中で実施する。反応は典型的には約15℃〜約40℃の温度で、典型的には約1〜約8時間の期間、実施する。得られた生成物、化合物20は、従来の方法、例えば、中和、クロマトグラフィ、濾過、結晶化などにより回収することができ、または次の段階で、精製または単離せずに使用することができる。
【０１４４】
その後、化合物20を上記のようにスルホン化すると、スキーム1で上述した様式で、置換されていてもよい3-[2’-(スルホニルアミド)フェニル]プロピオン酸、化合物21が得られる。
【０１４５】
置換されていてもよい3-[2’-(スルホニルアミド)フェニル]プロピオン酸、化合物21のメチル化は、トリメチルシリルジアゾメタンとの反応により達成され、置換されていてもよい3-[2’-(N-メチルスルホニルアミド)フェニル]プロピオン酸、化合物22が得られる。反応は典型的には、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、約0℃〜約40℃の温度で実施する。反応は実質的に完了するまで続けるが、典型的には約1〜約8時間以内に完了する。得られた生成物は、従来の方法、例えば、溶剤ストリッピング、クロマトグラフィ、濾過、結晶化などにより回収することができ、または次の段階で、精製および/または単離せずに使用することができる。
【０１４６】
標準条件、例えば、MeOHおよび水に溶解したLiOHを用いた化合物22の加水分解により化合物23が得られ、これをスキーム1で上述したようにアミド化すると、化合物24が得られる。
【０１４７】
上記反応に対する開始材料は一般に周知の化合物であり、または周知の手順もしくは明かなそれらの改良により調製することができる。例えば、開始材料の多くは商業的供給者、例えばAldrich Chemical Co.(ウィスコンシン州ミルウォーキー、USA)、Bachem(カリフォルニア州トーランス、USA)、Emka-ChemceまたはSigma(ミズーリ州セントルイス、USA)から入手可能である。他は、標準的基準テキスト、例えばFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis、Volumes 1-15(John Wiley and Sons、1991)、Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds、Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers、1989)、Organic Reactions、Volumes 1-40 (John Wiley and Sons、1991)、March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons、4th Edition)、およびLarock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc. 1989)に記述されている手順、またはそれらの明かな改良により調製してもよい。
【０１４８】
上記反応において使用される化学式R1SO2Clの塩化スルホニルは、周知の化合物、または周知の化合物から従来の合成手順により調製できる化合物のいずれかである。そのような化合物は典型的には対応するスルホン酸、すなわち、化学式R1-SO3H(式中、R1は上記の通りである)の化合物から、三塩化リンおよび五塩化リンを用い、調製する。この反応は一般に、スルホン酸を約2〜5モル当量の三塩化リンおよび五塩化リンと、ニートであるいは不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、約0℃〜約80℃の範囲の温度で約1〜約48時間接触させることにより実施し、塩化スルホニルが得られる。また、塩化スルホニルは対応するチオール化合物から、すなわち、化学式R1-SH(式中、Rは本明細書で規定した通りである)の化合物から、チオールを塩素(Cl2)および水で従来の反応条件下で処理することにより調製することができる。
【０１４９】
本発明で使用するのに適した塩化スルホニルの例としては、ベンゼンスルホニルクロリド、1-ナフタレンスルホニルクロリド、2-ナフタレンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリド、α-トルエンスルホニルクロリド、4-アセトアミドベンゼンスルホニルクロリド、4-アミドベンゼンスルホニルクロリド、4-tert-ブチルベンゼンスルホニルクロリド、4-ブロモベンゼンスルホニルクロリド、2-カルボキシベンゼンスルホニルクロリド、4-シアノベンゼンスルホニルクロリド、3,4-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド、3,5-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド、3,4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド、3,5-ジトリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド、4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド、4-メトキシベンゼンスルホニルクロリド、2-メトキシカルボニルベンゼンスルホニルクロリド、4-メチルアミドベンゼンスルホニルクロリド、4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド、4-チオ-アミドベンゼンスルホニルクロリド、4-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド、4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロリド、2-フェニルエタンスルホニルクロリド、2-チオフェンスルホニルクロリド、5-クロロ-2-チオフェンスルホニルクロリド、2,5-ジクロロ-4-チオフェンスルホニルクロリド、2-チアゾールスルホニルクロリド、2-メチル-4-チアゾールスルホニルクロリド、1-メチル-4-イミダゾールスルホニルクロリド、1-メチル-4-ピラゾールスルホニルクロリド、5-クロロ-1,3-ジメチル-4-ピラゾールスルホニルクロリド、3-ピリジンスルホニルクロリド、2-ピリミジンスルホニルクロリドなどが挙げられるが、これらに限定されない。所望であれば、上記反応において塩化スルホニルの代わりに、フッ化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホン酸無水物を使用してもよい。
【０１５０】
化学式HNR3R3’のアミンは市販のものでもよく、または当業者に周知の方法により調製してもよい。そのような方法のいくつかについては下記実施例において説明する。
【０１５１】
2-ニトロシナミン酸は市販されており、その酸のフェニル基上で任意の置換を形成させるための方法は当業者には周知である。
【０１５２】
同様に、2-ヨードアニリンは市販されており、そのフェニル基上で任意の置換を形成させるための方法は当業者には周知である。
【０１５３】
場合によっては、所定の生成化合物または中間体を化学式Iの別の生成物または中間体から、周知の合成手順を適用することにより、調製することがより好都合なこともあるかもしれない。例えば、上記のように、上記化学式Iの範囲内の化合物の形成後、R7=水素である化合物を、R7が他の部分である他の化合物に変換することができる。
【０１５４】
製剤
薬剤として使用する場合、化学式IおよびIIの化合物は通常、薬学的組成物の形態で投与される。これらの化合物は経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋内および鼻内を含む様々な経路により投与できる。これらの化合物は注射組成物および経口組成物の両方として効果的である。そのような組成物は薬学分野において周知の様式で調製され、少なくとも1つの活性化合物を含む。
【０１５５】
本発明はまた、活性成分として、上記化学式IおよびIIの1または複数の化合物を、薬学的に許容される担体と共に有する薬学的組成物を含む。本発明の組成物を製造する際には、活性成分は通常、賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、またはそのような担体内に封入される。そのような担体はカプセル、サシェ(sachet)、紙または他の容器の形態とすることができる。賦形剤が希釈剤として機能する場合、賦形剤は、固体、半固体、または液体材料とすることができ、活性成分のためのビヒクル、担体または媒質として作用する。このように、組成物は、錠剤、ピル、粉末、トローチ、サシェ、カシェ(cachet)、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル(固体として、または液体媒質中)、例えば、最大10重量%までの活性成分を含む軟膏、ソフトおよびハードゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射溶液、および滅菌パッケージ粉末の形態とすることができる。
【０１５６】
製剤を調製する場合、他の成分と混合する前に、活性化合物を粉砕し適当な粒子サイズとする必要があるかもしれない。活性化合物が実質的に不溶性である場合、普通、200メッシュ未満の粒子サイズまで粉砕される。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒子サイズは普通粉砕により調節され、製剤中で実質的に均一に分配され、例えば約40メッシュである。
【０１５７】
適した賦形剤のいくつかの例としては、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロール、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、下記を含むことができる:潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤、例えば、メチル-およびプロピルヒドロキシ-ベンゾエート；甘味剤；および香味剤。本発明の組成物は、当技術分野において周知の手順を用いることにより患者に投与した後、活性成分が即時放出、持続放出または遅延放出されるように製剤化することができる。
【０１５８】
組成物は好ましくは単位用量形態で製剤化され、各々の用量が5〜約100mg、より普通には約10〜約30mgの活性成分を含む。「単位用量形態」という用語は、ヒト被験者および他の哺乳類のための単位用量として適当な物理的に別個の単位を示し、各単位が、適した薬学的賦形剤と共に、所望の治療効果を実現するように計算された予め決められた量の活性材料を含む。
【０１５９】
活性化合物は広範囲の用量範囲において効果的であり、一般に薬学的に有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、関連する状況、例えば、治療される状態、選択した投与経路、投与した実際の化合物、各患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重篤度などを考慮して、医師が決定することは理解されるであろう。
【０１６０】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主活性成分を薬学的賦形剤と共に混合し、本発明の化合物の均質混合物を含む固体予備製剤(preformulation)組成物を形成する。これらの予備製剤組成物を均質と呼ぶ場合、活性成分が組成物全体に均一に分散され、組成物を容易に等しい効果の単位用量形態、例えば錠剤、ピルおよびカプセルにさらに分割することができることを意味する。この固体予備製剤をその後、例えば、0.1〜約500mgの本発明の活性成分を含む上記型の単位用量形態にさらに分割する。
【０１６１】
本発明の錠剤またはピルはコートしてもよく、またはそうでなければ配合して、持続性作用の利点が得られる用量形態としてもよい。例えば、錠剤またはピルは内側用量成分および外側用量成分を含み、後者は前者上のエンベロープ形態である。2つの成分は腸溶性層により分離することができ、腸溶性層は胃での崩壊に抵抗し、内側成分を無傷で十二指腸内に移行させるまたは放出を遅延させるように作用する。そのような腸溶性層またはコーティングには様々な材料を使用することができ、そのような材料としては多くの高分子酸、およびシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料ととの高分子酸の混合物が挙げられる。
【０１６２】
本発明の新規化合物が、経口または注射による投与のために組み入れられてもよい液体形態としては、水溶液、適当な香味シロップ、水性または油性懸濁液、および食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油を有する香味エマルジョン、ならびにエリキシルおよび同様の薬学的ビヒクルが挙げられる。
【０１６３】
吸入または吹送のための組成物としては薬学的に許容される、水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物に溶解された溶液および懸濁液、ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は、上記のように適した、薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。好ましくは、組成物は局所または全身効果を得るために経口または鼻呼吸経路により投与される。好ましくは、薬学的に許容される溶媒中に溶解した組成物を、不活性ガスを使用することにより噴霧させてもよい。噴霧溶液は直接噴霧装置から吸い込んでもよく、または噴霧装置をフェースマスクテント、もしくは一時的な陽圧呼吸装置に取り付けてもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、好ましくは、経口または鼻内により、適当な様式で製剤を送達する装置から投与してもよい。
【０１６４】
下記製剤例は本発明の薬学的組成物を説明する。
【０１６５】
製剤例1
下記成分を含むハードゼラチンカプセルを調製する：
2006516132.tif 000034
【０１６６】
上記成分を混合し、ハードゼラチンカプセル中に340mgの量で充填する。
【０１６７】
製剤例2
錠剤処方を、下記成分を用いて調製する：
2006516132.tif 000035
【０１６８】
成分をブレンドし、圧縮し錠剤を形成する。各々が240mgである。
【０１６９】
製剤例3
下記成分を含む乾燥粉末吸入製剤を調製する：
2006516132.tif 000036
【０１７０】
活性混合物を乳糖と混合し、混合物を粉末吸入器具に加える。
【０１７１】
製剤例4
各々30mgの活性成分を含む錠剤を下記のように調製する：
2006516132.tif 000037
【０１７２】
活性成分、デンプンおよびセルロースをNo.20メッシュU.S.シーブに通し、完全に混合する。ポリビニル-ピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、その後16メッシュU.S.シーブに通す。そのように作製した顆粒を50℃〜60℃で乾燥させ、16メッシュU.S.シーブに通す。前もってNo.30メッシュU.S.シーブに通したカルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを、その後、顆粒に添加し、混合後、錠剤機で圧縮すると、各々150mgの錠剤が得られる。
【０１７３】
製剤例5
各々40mgの薬剤を含むカプセルを下記のように作製する：
2006516132.tif 000038
【０１７４】
活性成分、セルロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウムをブレンドし、No.20メッシュU.S.シーブに通し、150mgの量でハードゼラチンカプセルに充填する。
【０１７５】
製剤例6
各々25mgの活性成分を含む坐薬を下記のように作製する：
2006516132.tif 000039
【０１７６】
活性成分をNo.60メッシュU.S.シーブに通し、必要とされる最小の熱を用い前もって融解させた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。その後、混合物を公称2.0g容量の坐薬型に注ぎ入れ、冷却させる。
【０１７７】
製剤例7
各々、5.0mLの用量につき50mgの薬剤を含む懸濁液を下記のように作製する：
2006516132.tif 000040
【０１７８】
薬剤、ショ糖およびキサンタンガムをブレンドし、No.10メッシュU.S.シーブに通し、その後、水に溶解した微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの前もって作製した溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香味剤、および着色剤を幾らかの水で希釈し、撹拌しながら添加する。その後十分な水を添加し、必要な体積とする。
【０１７９】
製剤例8
2006516132.tif 000041
【０１８０】
活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、No.20メッシュU.S.シーブに通し、560mgの量でハードゼラチンカプセルに充填する。
【０１８１】
製剤例9
静脈内製剤を下記のように調製してもよい：
2006516132.tif 000042
【０１８２】
製剤例10
局所製剤を下記のように調製してもよい：
2006516132.tif 000043
【０１８３】
ホワイトソフトパラフィンを融解するまで加熱する。流動パラフィンおよび乳化ろうを組み入れ、溶解するまで撹拌する。活性成分を添加し、分散するまで撹拌を続ける。その後、混合物を固体になるまで冷却する。
【０１８４】
本発明の方法において使用する別の好ましい製剤は、経皮送達装置(「パッチ」)を使用する。そのような経皮パッチを使用して、本発明の化合物を制御した量で連続または不連続注入してもよい。薬学的作用物質を送達するための経皮パッチの構成および使用は当技術分野において周知である。例えば、1991年6月11日に付与されたU.S.特許第5,023,252号を参照のこと。この特許は参照により全体として本明細書に組み込まれる。そのようなパッチは、薬学的作用物質を連続して、脈動的に(pulsatile)、または要求に応じて送達するように構成されてもよい。
【０１８５】
薬学的組成物を脳に導入することが望ましいまたは必要である場合、直接または間接技術のいずれかを使用してもよい。直接技術は通常、宿主の室系内に薬物送達カテーテルを配置し血液脳関門をバイパスすることを含む。身体の特定の解剖学的領域に生物学的要因を輸送するために使用される1つのそのような植え込み型送達システムは、U.S.特許第5,011,472号において記述されている。この特許は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０１８６】
間接技術は、一般に好ましく、この技術は通常、親水性薬物を脂溶性薬物に変換することによる薬物潜在化(latentiation)を提供する組成物を製剤化する段階を含む。潜在化は一般に、薬物上に存在するヒドロキシ、カルボニル、スルフェート、および1級アミン基をブロックし、薬物をより脂溶性とし、血液脳関門を横切る輸送に適したものとすることにより達成される。また、親水性薬物の送達は、一時的に血液脳関門を開くことができる高張溶液の動脈内注入により増強させてもよい。
【０１８７】
有用性
本発明の化合物はブラジキニン拮抗薬であり、そのため、哺乳類において疼痛および痛覚過敏をブロックまたは改善するのに使用するのに適している。本発明の化合物によりブロックまたは改善される疼痛としては、例えば、外科的処置、火傷、外傷、偏頭痛などに関連する疼痛が含まれる。
【０１８８】
本発明の化合物はまた、少なくとも部分的にブラジキニンにより媒介される哺乳類における疾患状態の治療に有益である。そのような疾患状態の例としては、喘息、鼻炎、早産、炎症性関節炎、炎症性大腸炎、細菌感染に関連する内毒素性ショック、中枢神経系損傷、背痛、神経因性疼痛、脊髄損傷などが挙げられる。
【０１８９】
上記のように、本発明の化合物は典型的には、薬学的組成物の形態で哺乳類に投与される。本発明の薬学的組成物は、様々な薬物送達システムにおいて使用するのに適している。本発明において使用するのに適した製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mace Publishing Company、Philadelphia、PA、17th ed.(1985)において見出される。
【０１９０】
血清半減期を増強するために、化合物はカプセル化してもよく、リポソームのルーメンに導入してもよく、コロイドとして調製してもよい。また、化合物の血清半減期を延長する他の従来の技術を使用してもよい。例えば、Szoka、et al.、U.S.特許第4,235,871号、同第4,501,728号および同第4,837,028号において記述されているように、リポソームを調製するための様々な方法が使用できる。これらの特許の各々は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１９１】
患者に投与される量は、何が投与されるか、投与の目的、例えば予防または治療、患者の状態、投与様式などにより変動する。これらは全て担当臨床医の技術内である。治療用途では、組成物は、すでに疾患に苦しむ患者に、疾患およびその合併症の症状を治すまたは少なくとも一部阻止するのに十分な量で投与される。これを達成するのに十分な量は「治療上有効な用量」として規定される。この用途のために効果的な量は、治療する疾患状態、ならびに炎症の重篤度、患者の年齢、体重および一般的状態などの因子に基づく担当臨床医の判断に依存する。
【０１９２】
患者に投与される組成物は上記薬学的組成物の形態である。これらの組成物は従来の滅菌技術により滅菌されてもよく、または滅菌濾過されてもよい。得られた水溶液はそのまま使用するためにパッケージされてもよく、または凍結乾燥させてもよい。凍結乾燥された調製物は投与前に滅菌水性担体と混合される。化合物調製物のpHは典型的には3〜11の間、より好ましくは5〜9の間、最も好ましくは7〜8である。一定の前述の賦形剤、担体または安定化剤を使用すると、薬学的塩が形成することは理解されるであろう。
【０１９３】
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特別な用途、化合物の投与様式、患者の健康および状態、処方医の判断により変動する。例えば、静脈内投与では、用量は典型的には約20μg〜約500μg/kg体重、好ましくは約100μg〜約300μg/kg体重の範囲内である。鼻内投与のための適した用量範囲は一般に約0.1pg〜1mg/kg体重である。効果的な用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から導いた用量応答曲線から外挿することができる。
【０１９４】
上記の他に、化学式Iのエステルおよびチオエステルは化学式I(W=N)のアミドの調製における有益な中間体である。
【０１９５】
下記合成および生物学的例は、本発明を説明するために示したものであり、決して本発明の範囲を限定するものとして見なされるべきではない。特に述べない限り、温度は全て摂氏温度である。
【０１９６】
実施例
下記実施例において、以下の略語は下記の意味を有する。略語が定義されていない場合、一般的に認められている意味を有する。
Boc=t-ブトキシカルボニル
brd=ブロード二重項
brm=ブロード多重項
brt=ブロード三重項
bs=ブロード一重項
dba=ジベンジレデンアセトン
dd=二重項の二重項
DIAD=ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMAP=4-N,N-ジメチルアミノピリジン
DME=ジメトキシエタン
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド
DPPA=ジフェニルホスホリルアジド
dppf=1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
dt=二重項の三重項
EDCI=1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOH=エタノール
eq.=当量
g=グラム
h=時間
HATU=O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラ-エチルウオニウムヘキサフルオロホスフェート
HOAc=酢酸
HOBT=1-ヒドロキシベンゾチアゾール水和物
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
MS=質量分析
MeOH=メタノール
m=多重項
M=モル濃度
mg=ミリグラム
min.=分
mL=ミリリットル
mmol=ミリモル濃度
NMR=核磁気共鳴
N=規定
OAc=アセテート
psi=ポンド/平方インチ
q=4重項
rt=室温
Rt=保持時間
s=一重項
t=三重項
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
μL=マイクロリットル
【０１９７】
下記実施例および手順では、「Aldrich」という用語は、手順で使用する化合物または試薬がAldrich Chemical Company Inc.、Milwaukee、WI 53233 USAから市販されていることを示し；「Sigma」という用語は、化合物または試薬がSigma、St. Louis MO 63178 USAから市販されていることを示し、「TCI」という用語は、化合物または試薬がTCI America、Portland OR 97203から市販されていることを示し；「Frontier」または「Frontier Scientific」という用語は、化合物または試薬がFrontier Scientific、Utah、USAから市販されていることを示し；「Bachem」という用語は、化合物または試薬がBachem、Torrance、California、USAから市販されていることを示し；「Lancaster」という用語は、化合物または試薬がLancaster Synthesis Inc.、P.O. Box 100 Windham、NH03087 USAから市販されていることを示し；「Peptech」という用語は、化合物または試薬がPeptech Corporation、Cambridge、Massachusetts USAから市販されていることを示す。
【０１９８】
下記一般手順は、化学式Iの化合物を調製するのに有益なアミン中間体を調製するための、または化学式Iの化合物上のアセトアミド基を修飾するための一般合成経路を示す。
【０１９９】
一般手順A
1,2,3,6-テトラヒドロ-N-アルキルピリジン誘導体の調製のための一般手順
ピリジン官能基を有する適当なプロピオンアミド上に2-アセトアミド基を含む適した開始材料(2.92mmol)を乾燥DMF(15mL)に添加し、(必要であれば)ヒートガン(heat-gun)を用いて加熱し、透明な溶液を形成させ、その後、rtまで冷却する。ヨウ化メチル(5mL、過剰)を添加し、18h、rtで撹拌を続ける。過剰のDMFを減圧下で除去し、形成したピリジン塩をさらに精製せずに次の段階で使用する。ヨウ化メチル塩をメタノール(25mL)に溶解し、NaBH4(13.78mmol)を添加し、1h撹拌する。過剰のMeOHを除去し、水(50mL)を粗生成物に添加し、10min間超音波処理する。1,2,3,6-テトラヒドロ-N-メチルピリジン基を含む固体生成物を濾過し、またはCH2Cl2で抽出し、次の段階でさらに精製せずに使用する。
【０２００】
1,2,3,6-テトラヒドロ-N-メチルピリジン基中の残りの二重結合は任意に水素化してもよく、N-メチルピリジン-4-イル誘導体が得られる。
【０２０１】
一般手順B
シクロプロピルピエリジニルエチルプロピオンアミドの調製のための一般手順
3-[2'-{(4"-クロロ-2",5"-ジメチルベンゼン)-N'-メチルスルホンアミド)フェニル]-N-[(2-ピリド-4-イル)エト-1-イル]プロピオンアミド(上記のように、2-(2-アミノエチル)ピリジン(TCI)により対応するカルボン酸のアミド化により調製できる)をメタノール中酸化白金(PtO2)の存在下、水素化すると、対応するピペリジニル誘導体が得られる。
【０２０２】
次に水素化シアノホウ素ナトリウム(1.5mmol)を、rtでMeOH(20mL)に1-エトキシ-1-トリメチルシロキシシクロプロパン(1mmol)(Aldrich)およびAcOH(1mmol)と共に溶解したピペリジニル誘導体(1mmol)の撹拌溶液に添加する。rtで撹拌した後、反応混合物を18h還流させる。過剰の溶媒を除去し、飽和NaHCO3溶液で洗浄する。水溶液をCH2Cl2(2×100mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮する。得られた残渣をその後、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製すると、N-シクロプロピルピペリジンエチルプロピオンアミド誘導体が得られる。
【０２０３】
一般手順C
N-フェニルピペリジニルエチルプロピオンアミドの調製のための一般手順
トリフェニルビスマスジアセテート(Ph3Bi(OAc)2))(1.2当量)およびCu(OAc)2(0.12当量)を、rtで、ジクロロメタンに溶解した適当なN-[2-(ピペリジン-4-イルエチル)プロピオンアミド化合物(1mmol)の撹拌溶液に添加し、18h撹拌する。反応混合物をジクロロメタン(50mL)と水(50mL)の間で分配させ、2h撹拌する。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけると、N-[2-(N-フェニル-ピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド誘導体が得られた。
【０２０４】
一般手順D
N-ピリジルピペリジニルエチルプロピオンアミドの調製のための一般手順
EtOH(5mL)に溶解した適当なN-[2-(ピペリジン-4-イルエチル)プロピオンアミド化合物(0.1mmol)および4-クロロピリジン(過剰)の溶液を封管中、110℃で16h加熱する。過剰の溶媒を除去し、残渣を分取HPLC(アセトニトリル-水-0.1% TFA)により精製し、N-[2- ({N-ピリド-4-イル}-ピペリジン-4-イル)エチル]プロピオンアミド誘導体をTFA塩として単離する。
【０２０５】
一般手順E
アミノ基からBoc保護基を除去するための一般手順
0℃の、乾燥酢酸エチル(25mL)に溶解したBoc-アミン(0.01mol)の撹拌溶液に、HClガスを15min起泡させる。反応溶液を5h、rtで撹拌し、その後、HCl塩を濾過により回収する。HCl塩を次の段階でさらに精製せずに使用する。
【０２０６】
一般手順F
アミノ基からBoc保護基を除去するための一般手順
rtで、乾燥MeOH(100mL)に溶解したBocアミノ酸の溶液にHClガスを2h起泡させる。反応溶液を18h、rtで撹拌し、その後、溶媒除去して生成物を回収する。HCl塩を次の段階でさらに精製せずに使用する。
【０２０７】
一般手順G
シアノフェニル基の4,5-ジヒドロイミダゾール-2-イルフェニル基への変換のための一般手順
本明細書で記述したような様式で調製することができるN-[2-(p-シアノフェニル)エチル]プロピオンアミド化合物(1.57mmol)を、室温で、Et3N/ピリジン(6mL/60mL)の溶液に溶解する。H2Sを15min、rtで起泡させる。その後、反応混合物を覆い、rtで一晩撹拌する。溶媒混合物を減圧下で除去し、得られた残渣をアセトン/ヨードメタン(60mL：5mL)の混合物中に溶解する。溶液を1.5h、加熱、還流させるとすぐに溶媒を減圧下で除去する。粗材料を乾燥MeOH(15mL)中に、Et3N(1.0eq.；220l)およびエチレンジアミン(1.1eq.；120L)と共に溶解する。溶液を2日間還流させる。溶媒を減圧下で蒸発させる。粗材料を逆相HPLC(アセトニトリル/水-0.1% TFA)により精製することができ、得られた生成物を単離することができる。
【０２０８】
下記一般手順Hにおいて記述する方法を下記反応スキームに図示する：
2006516132.tif 000044
【０２０９】
一般手順H
ビニルピリジン基の2-アミノエチルピリジン基への変換のための一般手順
4-ビニルピリジン(1.6mL；15mmol)を酢酸(12.5mmol；0.72mL)およびイソプロピルアミン(12.5mmol；1.06mL)に溶解する。反応混合物を6h還流させる。溶媒を減圧下で蒸発させる。得られた固体にEtOAcおよび飽和NaHCO3を添加する。有機層を単離し、MgSO4上で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去する。所望の材料を泡沫として単離する。
2006516132.tif 000045
【０２１０】
下記一般手順Iにおいて記述する方法を下記反応スキームに図示する：
2006516132.tif 000046
【０２１１】
一般手順I
フェニル基上にヘテロアリール置換基を形成するための一般手順
市販のp-ヨードフェニルアラニン(Aldrich)をBoc保護することにより(D)-N-t-ブトキシカルボニル-p-ヨードフェニルアラニンを調製することができる。その後、この化合物を従来のカップリング手順を用いてピロリジンと反応させることによりアミド化することができ、1-(R)-[1-(t-ブトキシカルボニル-アミノ)-1-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-2-(4-ヨードフェニル)]エタンが得られ、このアミノ酸誘導体は時として本明細書において化合物1061と呼ばれる。
【０２１２】
本明細書で記述されているものと同じ様式で、Boc保護基を除去し、適切な3-[2'-スルホニルアミド)フェニル]プロピオン酸化合物とカップリングさせると、N-置換プロピオンアミド化合物が得られる。
【０２１３】
この化合物(0.34mmol)を乾燥DME(6mL)中に窒素下で溶解する。これにPd(OAc)2(0.1eq.)、P(O-トリル)3(0.1eq.)、2M Na2CO3(1.7mL)および1-(t-ブトキシカルボニル)ピロール-2-ボロン酸(2eq.)(Frontier Scientific)を添加する。反応混合物を一晩中、80℃で撹拌する。溶媒を真空下で除去し、EtOAc(20mL)を添加する。有機層をH2O(10mL、2X)、塩類溶液(10mL、1X)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。濾過後、溶媒を真空下で除去し、所望の生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル)により精製することができる。
【０２１４】
任意にその後、ピロリル基上のBoc保護基を上記様式で除去することができる。
【０２１５】
下記一般手順Jにおいて記述する方法を下記反応スキームに図示する：
2006516132.tif 000047
【０２１６】
一般手順J
フェニル基上で2-または4-ピリジル置換基を形成するための一般手順
[1-[(R)-1-ピロリジン-1-イルカルボニル-1-アミノ-2-(4-(2-または4-ピリジル)フェニル]エタンの調製による例示]
1-(R)-[1-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-2-(4-ヨードフェニル)]エタン(化合物1061)(300mg、0.68mmol)を50mLの丸底フラスコに、乾燥DMF(10mL)に溶解したCuI(8%mol)と共に添加する。得られた溶液を窒素下で2〜3minフラッシュする。Pd2dba3(2%mol)(Aldrich)およびAsPh3(16%mol)(Aldrich)を小バイアル中に計量し、これに1mLのDMFを添加する。この溶液を反応混合物に添加し、窒素下でさらに2〜3分フラッシュする。油浴を60℃まで加熱し、反応混合物をその中に浸漬させ、熱的に平衡させる。市販のピリジルスタンナン(1.15eq.)(Frontier)をその後、小バイアル中に計量し、これに1mLのDMFを添加し、この溶液をその後、前の反応混合物に添加し、60℃で6時間加熱する。溶媒を真空下で除去する。粗残渣をEtOAc(30mL)に溶解する。有機層を塩類溶液(10mL、2X)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させる。濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、粗材料をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル)で精製し、EtOAc-ヘキサン3:2で溶離すると、1-[(R)-1-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-1-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-(2-または4-ピリジル)フェニル]エタンが良好な収率で得られる。
【０２１７】
その後、上記様式でHCl/メタノールによりBoc保護基を除去すると、標題化合物がHCl塩として得られる。
【０２１８】
一般手順K
フェニル基上で2-ピリミジニル置換基を形成するための一般手順
[1-[(R)-1-ピロリジン-1-イルカルボニル-1-アミノ-2-(4-(2-ピリミジニル)フェニル]エタンの調製による例示]
1-(R)-[1-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-1-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-2-(4-ヨードフェニル)]エタン(化合物1061)(100mg、0.22mmol)を乾燥MeOH(5mL)に溶解し、これにKOAc(1.5eq.)およびビス-ピナコラトジボラン(1.1eq.)(Aldrich)を添加し、混合物を窒素下5分間フラッシュする。触媒、PdCl2(dppf)(0.03eq.)(Aldrich)をその後添加し、反応物を60℃で一晩加熱する。セライトを通して反応混合物を濾過し、真空下で濃縮する。その後、残渣をDMF(1mL)に溶解したブロモピリミジン(3eq.)(Aldrich)、Na2CO3(5eq.、0.55mL)およびPdCl2(dppf)(0.03eq.)で処理し、80℃で一晩撹拌する。溶媒を真空下で除去する。粗残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル)上で精製し、EtOAc-ヘキサン、3:2で溶離すると、1-[(R)-1-ピロリジン-1-イルカルボニル-1-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-(2-ピリミジニル)フェニル]エタンが良好な収率で得られる。
【０２１９】
その後、上記様式でHCl/メタノールによりBoc保護基を除去すると、標題化合物がHCl塩として得られる。
【０２２０】
下記一般手順Lにおいて記述する方法を下記反応スキームに図示する：
2006516132.tif 000048
【０２２１】
一般手順L
1,2,3,6-テトラヒドロ-N-(アルキル)ピリジン誘導体の調製のための一般手順
Boc保護2-アミノエチルピリジン(またはそのN-メチル類似体)(120mg、0.18mmol)をMeOH/CH2Cl2(2:1)に溶解し、2.5M溶液を作成する。これにMeI(4eq.)を添加し、混合物を封管内で3.5h加熱する。溶媒を真空下で除去し、得られた粗混合物は直接、精製および/または単離せずに使用することができる。
【０２２２】
一般手順M
ピリジニウム塩の還元/水素化のための一般手順
上記で生成したヨウ化メチルピリジニウム(60mg、0.083mmol)を乾燥MeOH(4mL)に溶解し、得られた混合物を0℃まで冷却する。過剰NaBH4を添加し、混合物を30min撹拌させる。その後、溶媒を真空下で除去し、水(5〜10mL)を粗生成物に添加し、10min超音波処理する。濾過して溶媒を蒸発させると、Boc保護2-アミノエチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジンが良好な収率で得られる。
【０２２３】
所望であれば、Boc保護2-アミノエチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン中の残りの不飽和結合を約35psiで維持した水素/PtO2で水素化することができる。
【０２２４】
飽和または不飽和化合物のBoc保護基は、その後、従来の方法(例えば、HCl/メタノール)で除去することができる。
【０２２５】
下記一般手順Nにおいて記述する方法を下記反応スキームに図示する：
2006516132.tif 000049
【０２２６】
一般手順N
N-(ピリド-2-イル)ピペリジン化合物を調製するための一般手順
[2-[1-(ピリド-2-イル)ピペリジン-4-イル]エチルアミンの調製による例示]
段階A：N-t-ブトキシカルボニル2-(ピリド-2-イル)エチルアミンの合成
4-アミノエチルピリジン(5.0g、40mmol)およびジ-t-ブチルジカーボネート(8.9g、40mmol)をCH2Cl2(50mL)に溶解し、得られた溶液をrtで一晩中撹拌する。溶媒を減圧下で除去すると、N-t-ブトキシカルボニル2-(ピリド-2-イル)エチルアミンが赤みをおびた液体(9.1g、100%)として得られる。
【０２２７】
段階B：N-t-ブトキシカルボニル2-(ピペリジン-2-イル)エチルアミンの合成
段階Aの生成物をHOAc(30mL)に溶解したPtO2(640mg)と混合し、58psiでParr装置で一晩中水素化を実施する。触媒を除去し、溶媒を減圧下で蒸発させると、N-t-ブトキシカルボニル2-(ピペリジン-2-イル)エチルアミンが黒色液体として得られる。
【０２２８】
段階C：N-t-ブトキシカルボニル2-[1-(ピリド-2-イル)ピペリジン-4-イル]エチルアミンの合成
CH3CN(29mL)に溶解したN-t-ブトキシカルボニル2-(ピペリジン-2-イル)エチルアミン(8.1g)およびDIEA(14.1mL)の溶液に2-フルオロピリジン(3.5mL)を添加し、得られた混合物を封管中、100℃で3日間加熱する。溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ(20% EtOAc/ヘキサン)により精製すると、3.9gのN-t-ブトキシカルボニル2-[1-(ピリド-2-イル)ピペリジン-4-イル]エチルアミンが得られる。
2006516132.tif 000050
【０２２９】
段階D：2-[1-(ピリド-2-イル)ピペリジン-4-イル]エチルアミンの合成
EtOAc(15mL)に溶解したN-t-ブトキシカルボニル2-[1-(ピリド-2-イル)ピペリジン-4-イル]エチルアミン(3.9g)の溶液に、HCl(g)を15min間起泡させた。その後、懸濁液を陽圧(N2)下で30min間撹拌した。溶媒を真空下で除去すると、2-[1-(ピリド-2-イル)ピペリジン-4-イル]エチルアミン(純粋)が塩酸塩(白色固体)として得られた(3.4g、98%)。
【０２３０】
下記一般手順Oにおいて記述する方法を下記反応スキームに図示する：
2006516132.tif 000051
【０２３１】
一般手順O
カルボモイルオキシ置換フェニルエチルアミン化合物の調製のための一般手順
[2-[4-(N',N'-ジメチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]エチルアミンの調製による例示]
段階A：N-t-ブトキシカルボニル2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンの合成
2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンのアミン基を、上記様式でBoc保護基で保護すると、N-t-ブトキシカルボニル2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンを得ることができる。
【０２３２】
段階B：N-t-ブトキシカルボニル2-[4-(N',N'-ジメチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]エチルアミンの合成
N-t-ブトキシカルボニル2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミン(2.53g、10.7mmol)、Et3N(2.96mL、2eq.)、触媒量のDMAP(131mg)および塩化ジメチルカルバモイル(2.0mL、2eq.)を0℃のCH2Cl2中で混合する。得られた混合物を一晩中撹拌する。EtOAcを添加し反応混合物を希釈し、その後、1N HCl、飽和Na2CO3および塩類溶液で洗浄する。溶媒を減圧下で除去すると、純粋なt-ブトキシカルボニル2-[4-(N',N'-ジメチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]エチルアミンが無色固体として得られる。
【０２３３】
段階C：2-[4-(N',N'-ジメチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]エチルアミンの合成
t-ブトキシカルボニル2-[4-(N',N'-ジメチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]エチルアミン上のBoc保護基を上記様式で除去すると、標題化合物が白色固体として得られ、この化合物をそのまま次の段階で使用する。
【０２３４】
下記一般手順Pにおいて記述する方法を下記反応スキームに図示する：
2006516132.tif 000052
【０２３５】
一般手順P
2-[4-(N,N-ジメチルアミノフェニル]エタノールを2-[4-(N',N'-ジメチルアミノフェニル]エチルアミンに変換するための一般手順
段階A：2-[2-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-エチル]-イソインドール-1,3-ジオンの合成
2-[4-(N,N-ジメチルアミノフェニル]エタノール(2.05g、17.4mmol)、フタルイミド(2.19g、14.9mmol)およびPPh3(3.93g、14.9mmol)(Aldrich)を0℃で維持した100mLのTHF中で混合する。その後、混合物をDIAD(2.68mL)(Aldrich)(滴下)で処理する。一晩中撹拌した後、溶媒を減圧下で除去すると黄白色固体が得られる。固体をEtOAcと共に3度倍散する。EtOAc層を合わせ、気体HClで処理すると、生成物が沈澱し、所望の生成物を濾過により単離する。
【０２３６】
段階B：2-[4-(N',N'-ジメチルアミノフェニル]エチルアミンの合成
エタノールに溶解した2-[2-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-エチル]-イソインドール-1,3-ジオン(606mg、1.84mmol)およびヒドラジン水和物(30%、0.64mL)を65℃で5h加熱する。沈澱を濾過により除去する。濾液を濃縮すると標題化合物が白色固体として得られる。この生成物を次の段階でさらに精製せずに使用する。
【０２３７】
下記一般手順Qにおいて記述する方法を下記反応スキームに図示する：
2006516132.tif 000053
【０２３８】
一般手順Q
2-[(1-ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-エチルアミンを調製するための一般手順
段階A：N-t-ブトキシカルボニル2-[1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-エチルアミンの合成
アセトニトリル(5mL)に溶解したN-t-ブトキシカルボニル-2-(ピペリジン-4-イル)-エチルアミン(上記)、DIEA(0.75mL)および2-ブロモピリミジン(204mg)(Aldrich)を還流しながら一晩中加熱する。溶媒を減圧下で除去し、黒色液体をカラムクロマトグラフにかけ、1:1 EtOAc/ヘキサンで溶離すると、純粋N-t-ブトキシ-カルボニルオキシ-2-[1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-エチルアミンが淡黄色油として得られる。
2006516132.tif 000054
【０２３９】
段階B：2-[(1-ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-エチルアミンの合成
N-t-ブトキシ-カルボニル2-[1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-エチルアミン上のBoc保護基を上記のように除去すると標題化合物が得られる。
【０２４０】
下記一般手順Rにおいて記述する方法を下記反応スキームに図示する：
2006516132.tif 000055
【０２４１】
一般手順R
N-(ピリド-4-イル)ピペリジン化合物を調製するための一般手順
段階A：N-t-ブトキシカルボニル2-[1-(ピリド-4-イル)ピペリジン-4-イル]-エチルアミンの合成
N-t-ブトキシカルボニル2-(ピペリジン-4-イル)-エチルアミン(上記のように調製)(14.4g、50mmol)、4-クロロピリジンHCl(1.0eq.、8.0g)、TEA(2.2eq.)をエタノール中で混合し、還流しながら一晩中維持する。所望の化合物、N-t-ブトキシカルボニル2-[1-(ピリド-4-イル)ピペリジン-4-イル]-エチルアミンをカラムクロマトグラフィ(シリカゲル)により単離し、EtOAcで溶離し、次の工程に移す。
【０２４２】
段階B：2-[1-(ピリド-4-イル)ピペリジン-4-イル]-エチルアミンの合成
その後、N-t-ブトキシカルボニル2-[1-(ピリド-4-イル)ピペリジン-4-イル]-エチルアミン上のBoc保護基を上記手順を用いて除去すると、標題化合物が得られる。
【０２４３】
下記一般手順Sにおいて記述する方法を下記反応スキームに図示する：
2006516132.tif 000056
【０２４４】
一般手順S
乾燥ピリジン(5mL)に溶解した開始アニリン(100mg、0.19mmol)の溶液に無水酢酸(20μL)を添加する。混合物をrtで一晩中撹拌する。水(3mL)を混合物に添加し、生成物を溶液から沈澱させる。
【０２４５】
下記実施例は、本発明の化学式Iの一定の中間体および化合物の合成を示す。
【０２４６】
表1で示した化合物(化合物1〜21)および関連化合物は、下記実施例において記述した手順を用いて製造される。
【０２４７】
実施例1
3-[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1’’-R-1’’’-(N’’-ピロリジニルカルボニル)-2-(4-ピリジル)エト-1-イル]プロピオンアミド(1)の調製
段階a)3-(2-アミノフェニル)プロピオン酸ナトリウムの調製：
2-ニトロシナミン酸(10g、0.05mol、1eq)、触媒量の10%Pd/C、NaOH(2.07g、0.05mol、1eq)、およびH2O(250mL)の懸濁液を、Parr装置上、40PSIで3時間、室温で振り混ぜた。反応混合物を、セライトを通して濾過し、真空下で蒸発させると標題化合物が得られた。
2006516132.tif 000057
【０２４８】
段階b)3-[2-(4-クロロ-2,5-ジメチル-ベンゼンスルホン-アミド)-フェニル]-プロピオン酸の調製：0℃の、1N NaOH(10.64ml、10.64mmol、1eq)およびH2O(10mL)に溶解した3-(2-アミノ-フェニル)-プロピオン酸ナトリウム（2g, 10.64mmol, 1eq）の溶液に、THF(15mL)に溶解した4-クロロ-2,5-ジメチル-ベンゼンスルホニルクロリド(2.54g、10.64mmol、1eq)を滴下した。混合物をこの温度で1時間撹拌した。有機層を真空下で蒸発させた。水性混合物を1N HClで酸性化し、EtOAc(2×40ml)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去すると、標題化合物が得られた。
HPLC(CH3CN-H2O-0.1%TFA)(ショートカラム)：Rt=4.38min
【０２４９】
段階c)3-メチル-[N-メチル-2-(4-クロロ-2,5-ジメチル-ベンゼンスルホンアミド)-フェニル]-プロピオナートの調製
2006516132.tif 000058
CH2Cl2：MeOH(3:1)に溶解した3-[2-(4-クロロ-2,5-ジメチルベンゼンスルホンアミド)-フェニル]-プロピオン酸(粗2.56g、6.97mmol、1eq)の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン2.0Mを含むヘキサン(17.4ml、5eq)を室温で滴下した。混合物を一晩中撹拌し、酢酸でクエンチした。溶媒を真空下で除去し、粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、溶離剤としてEtOAc:ヘキサン(5:95)を用いて精製すると標題化合物が得られた。
HPLC(CH3CN-H2O-0.1%TFA)(ショートカラム)：Rt=5.65min
【０２５０】
段階d)3-[N-メチル-2-(4-クロロ-2,5-ジメチル-ベンゼンスルホンアミド)-フェニル]-プロピオン酸の調製：
LiOH(1.0eq)を含むMeOH:H2O(1:1)を用いて、室温で5時間、3-メチル-[N-メチル-2-(4-クロロ-2,5-ジメチルベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-プロピオナートを加水分解した。反応混合物を真空下で濃縮させ（condensed）、残りの水性混合物を氷浴により冷却し、1N HClによりpH1まで酸性化した。得られた沈澱を濾過により単離すると、標題化合物が白色固体として得られた。
2006516132.tif 000059
【０２５１】
段階e)3[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1’’’-(R)-1’’’-(N’’-ピロリジニルカルボニル)-2-(4-ピリジル)エト-1-イル]プロピオンアミドの調製
2006516132.tif 000060
3-[N-メチル-2-(4-クロロ-2,5-ジメチル-ベンゼンスルホンアミド)-フェニル]-プロピオン酸(1.0eq)および1-(R)-[1-アミノ-1-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-2-(4-ピリジル)]エタン(1.0eq)を室温、CH3CN中で撹拌した。これに、Et3N(3.0eq)を添加し、数分後にHATU(1.0eq)を添加した。反応混合物を一晩中撹拌した。EtOAcを添加した。有機層をNaHCO3飽和溶液および塩類溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させ、粗材料をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル)によりEtOAcを用いて精製すると、標題材料が得られた。
HPLC(CH3CN-H2O-0.1%TFA)(ショートカラム)：Rt=3.34min
【０２５２】
実施例2
3[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]プロピオンアミド(2)の調製
実施例1で概説した手順を用い、TFA塩として、段階e)で2-(N(メチル)ピペリジン-4-イル)エチルアミンを代用し、標題化合物を調製した。所望の材料を逆相HPLCにより精製し、TFA塩として単離した。
HPLC(CH3CN/水-0.1%TFA)(ショートカラム)：Rt=3.31min
【０２５３】
実施例3
3[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-R-1-(N’’-ピペリジニルカルボニル)エト-1-イル]プロピオンアミド(3)の調製
段階a)2-R-アミノ1-(R)-[1-アミノ-1-(ピロリジン-1-イルカルボニル)]エタンの調製
2-R-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸を、氷浴温度で、CH2Cl2中、EDCI(1.0eq)、HOBT(1.0eq)、Et3N(3.0eq)を用いて、ピペリジン(1.0eq)と反応させた。有機層を塩類溶液、飽和NaHCO3および1N HClで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させると、所望の材料が泡沫として単離された。Boc-アミンをHClを含むEtOAcを用いて、2時間、室温で脱保護した。HCl塩が定量収率で得られた。
【０２５４】
段階b)3[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-R-1-(N’’-ピペリジニルカルボニル)エト-1-イル]プロピオンアミドの調製：
実施例1、段階e)で概説した手順を用い、HCl塩として、上記段階a)で調製した上記アミンを代用して、標題化合物を調製した。その後、所望の材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、溶離剤としてEtOAc：ヘキサン：NH4OH(50:50:1)を用いて精製すると、標題材料が得られた。
HPLC(CH3CN-H2O-0.1%TFA)(ショートカラム)：Rt=4.88min
【０２５５】
実施例4
3[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-S-1-(N’’-ピペリジニルカルボニル)エト-1-イル]プロピオンアミド(4)の調製
実施例3で概説した手順を用い、段階a)において2-R-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸の代わりに2-S-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸を使用して、標題化合物を調製した。
【０２５６】
その後、粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、溶離剤としてEtOAc：ヘキサン：NH4OH(50:50:1)を用いて精製すると、標題材料が得られた。
HPLC(CH3CN-H2O-0.1%TFA)(ショートカラム)：Rt=4.87min
【０２５７】
実施例5
3[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(4-メチルピリド-2-イル)}ピペリジン-4-イル]エト-1-イル]プロピオンアミド(5)の調製
実施例1で概説した手順を用い、TFA塩として段階e)において2-(N-(4-メチルピリド-2-イル)ピペリジン-4-イル)エチルアミンを代わりに使用することにより、標題化合物を調製した。粗材料をその後、予備(preparatory)シリカゲルクロマトグラフィにより、溶離剤として8% MeOH/CH2Cl2+NH4OHを用いて精製すると、標題材料が得られた。
HPLC(CH3CN-H2O-0.1%TFA)(ショートカラム)：Rt=3.72min
【０２５８】
実施例6
3[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-R-1-(N’’-ピロリジニルカルボニル)-2-(4-ピリジルフェン-4-イル)エト-1-イル]プロピオンアミド(6)の調製
実施例1で概説した手順を用い、段階e)においてHCl塩として1-[R-1-ピロリジン-1-イルカルボニル-1-アミノ-2-(4-ピリジル)フェニル]エタンを代わりに使用することにより、標題化合物を調製した。粗材料をその後、逆相HPLC(アセトニトリル/水-0.1% TFA)により精製し、TFA塩として単離すると、標題材料が得られた。
HPLC(CH3CN-H2O-0.1%TFA)(ショートカラム)：Rt=3.50min
【０２５９】
実施例7
3[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[(2-N’’-ピペリジニル)エト-1-イル]プロピオンアミド(7)の調製
実施例1で概説した手順を用い、2-ピペリジン-1-イル-エチルアミンを使用することにより、標題化合物を調製した。粗材料をその後、逆相HPLC(アセトニトリル/水-0.1% TFA)により精製し、TFA塩として単離すると、標題材料が得られた。
HPLC(CH3CN-H2O-0.1%TFA)(ショートカラム)：Rt=3.46min
【０２６０】
実施例8
3[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[(2-ピリド-4-イル)エト-1-イル]プロピオンアミド(8)の調製
実施例1で概説した手順を用い、2-エチルアミノピリジンを使用することにより、標題化合物を調製した。粗材料をその後、逆相HPLC(アセトニトリル/水-0.1% TFA)により精製し、TFA塩として単離すると、標題材料が得られた。
HPLC(CH3CN-H2O-0.1%TFA)(ショートカラム)：Rt=3.27min
【０２６１】
実施例9
3[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[(2-(N’’-{(2-ピリジル)ピペリジン-4-イル}エト-1-イル]プロピオン-アミド(9)の調製
実施例1で概説した手順を用い、段階e)において、TFA塩として、2-[1-(ピリド-2-イル)ピペリジン-4-イル]エチルアミンを代用することにより、標題化合物を調製した。粗材料をその後、逆相HPLC(アセトニトリル/水-0.1% TFA)により精製し、TFA塩として単離すると、標題材料が得られた。
HPLC(CH3CN-H2O-0.1%TFA)(ショートカラム)：Rt=3.64min
【０２６２】
実施例10
3[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[(2-(N’’-エチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]プロピオンアミド(10)の調製
段階a)2-(N-エチルピペリジン-4-イル)エチルアミンの調製：
2-アミノエチルピリジンおよびヨウ化エチルから、一般手順LおよびMを用いて標題化合物を調製した。所望の材料をTFA塩として単離した。
【０２６３】
段階b)3[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[-[(2-(N’’-エチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]プロピオン-アミドの調製：
実施例1で概説した手順、および上記段階a)で調製したアミンを用い、標題化合物を調製した。粗材料をその後、逆相HPLC(アセトニトリル/水-0.1% TFA)により精製し、TFA塩として単離すると、標題材料が得られた。
HPLC(CH3CN-H2O-0.1%TFA)(ショートカラム)：Rt=3.36min
【０２６４】
実施例11
3[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-S-1-メチル-2-(N’’-ピペリジニル)エト-1-イル]プロピオンアミド(11)の調製
2006516132.tif 000061
段階a)2-S-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-ピペリン-1-イル-プロパンの調製
0℃の、NaBH4(71mg、1.87mmol、2.4eq)を含むTHF(0.2M)の懸濁液に、(1-S-メチル-2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(200mg、0.78mmol、1eq)を含むTHF(0.2M)を滴下した。混合物を0℃で20分間撹拌し、その時点で、THF(0.2M)に溶解したヨウ素(198mg、0.78mmol、1eq)の溶液を滴下し、混合物を0℃〜室温で一晩中撹拌した。混合物を、氷浴を介して冷却し、MeOHを滴下しクエンチし、溶媒を真空下で除去した。残渣を20% NaOHに溶解し、CH2Cl2(2×20ml)およびCHCl3:IPA(90:10、1×20ml)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去すると、所望の材料が得られた。これを次の段階で精製せずに使用した。
【０２６５】
段階b)2-S-アミノ-1-ピペリン-1-イル-プロパンの調製
段階a)の-boc化合物をジクロロメタンに溶解し、Boc基を過剰のTFAにより除去した。反応混合物を室温で数時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、所望の材料を二TFA塩として単離した。
【０２６６】
段階c)3[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-S-1-メチル-2-(N’’-ピペリジニル)エト-1-イル]プロピオンアミドの調製
実施例1で概説した手順を使用して、上記アミンを、TFA塩として、段階e)で用い、標題化合物を調製した。粗材料をその後、逆相HPLC(アセトニトリル/水-0.1% TFA)により精製し、TFA塩として単離すると、標題材料が得られた。
HPLC(CH3CN-H2O-0.1%TFA)(ショートカラム)：R=3.61min
【０２６７】
実施例12
3[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(ピリド-4-イル)ピペリジン-4-イル}エト-1-イル]プロピオンアミド(12)の調製
実施例1で概説した手順を使用して、2-[1-(ピリド-4-イル)ピペリジン-4-イル]エチルアミンを、TFA塩として、段階e)で用い、標題化合物を調製した。粗材料をその後、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、溶離剤として1〜3% MeOH/CH2Cl2+NH4OHを用いて精製すると、標題材料が得られた。
HPLC(CH3CN-H2O-0.1%TFA)(ショートカラム)：Rt=3.56min
【０２６８】
実施例13
3[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-R-1-メチル-2-(N’’-ピペリジニル)エト-1-イル]プロピオンアミド(13)の調製
実施例11と同様に、(1-R-メチル-2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルから開始して、標題材料を調製した。粗材料をその後、逆相HPLC(アセトニトリル/水-0.1% TFA)により精製し、TFA塩として単離すると、標題化合物が得られた。
HPLC(CH3CN-H2O-0.1%TFA)(ショートカラム)：Rt=3.59min
【０２６９】
実施例14
3[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-{N’’-(3-メチルピリド-2-イル)ピペリジン-4-イル}エト-1-イル]プロピオンアミド(14)の調製
実施例1で概説した手順を使用して、段階e)でTFA塩として2-[1-(3-メチルピリド-2-イル)ピペリジン-4-イル]エチルアミンを代用して標題材料を調製した。粗材料をその後、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、溶離剤として1% MeOH/CH2Cl2+NH4OHを用いて精製すると、標題材料が得られた。
HPLC(CH3CN-H2O-0.1%TFA)(ショートカラム)：Rt=3.70min
【０２７０】
実施例15
3[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホン-アミド}-フェニル]-N-[1-S-1-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エト-1-イル]プロピオンアミド(15)の調製
段階a)1-オキソ-2-S-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)プロパンの調製：
2-S-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸をN-メチルピペラジン(1.0eq)と、EDCI(1.0eq)、HOBT(1.0eq)、Et3N(3.0eq)を用い、氷浴温度でCH2Cl2中、反応させた。有機層を塩類溶液、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させると、所望の材料が泡沫として単離された。
【０２７１】
段階b)2-S-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)プロパンの調製：
0℃の、NaBH4(71mg、1.87mmol、2.4eq)を含むTHF(0.2M)の懸濁液に、(1-S-メチル-2-オキソ-2-(4-メチルピペラジン)-1-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(200mg、0.78mmol、1eq)を含むTHF(0.2M)を滴下した。混合物を0℃で20分間撹拌し、その時点で、THF(0.2M)に溶解したヨウ素(198mg、0.78mmol、1eq)の溶液を滴下し、混合物を0℃〜室温で一晩中撹拌した。混合物を、氷浴を介して冷却し、MeOHを滴下しクエンチし、溶媒を真空下で除去した。残渣を20% NaOHに溶解し、CH2Cl2(2×20ml)およびCHCl3:IPA(90:10、1×20ml)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去すると、所望の材料が得られた。これを次の段階で精製せずに使用した。
【０２７２】
段階c)1-S-メチル-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチルアミンの調製：
段階b)から得られたBocアミンを、室温で2時間、CH2Cl2に溶解したTFAを用いて脱保護した。溶媒を減圧下で蒸発させると、標題アミンが二TFA塩として得られた。
【０２７３】
段階d)3[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[1-S-1-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エト-1-イル]プロピオンアミドの調製：
実施例1で概説した手順を用いて、段階e)でTFA塩として、1-S-メチル-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチルアミンを代用し、標題材料を調製した。粗材料をその後、逆相HPLC(アセトニトリル/水-0.1% TFA)により精製すると、標題材料が得られた。
HPLC(CH3CN-H2O-0.1%TFA)(ショートカラム)：Rt=2.98min
【０２７４】
実施例16
3[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホン-アミド}-フェニル]-N-[1-R-1-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エト-1-イル]プロピオンアミド(16)の調製
実施例15で概説した手順を用いて、2-R-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸で代用し、標題材料を調製した。粗材料をその後、逆相HPLC(アセトニトリル/水-0.1% TFA)により精製し、TFA塩として単離すると、所望の材料が得られた。
HPLC(CH3CN-H2O-0.1%TFA)(ショートカラム)：Rt=3.00min
【０２７５】
実施例17
3[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[メチル-N-2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]プロピオンアミド(17)の調製
実施例1で概説した手順を用いて、TFA塩としてN-メチル-2-(N(メチル)ピペリジン-4-イル)エチルアミンを段階e)で代用し、標題材料を調製した。粗材料をその後、逆相HPLC(アセトニトリル/水-0.1% TFA)により精製すると、所望の材料が得られた。
MS(ES)m/e522(M+H)
【０２７６】
実施例18
3[2’-{(2’’,3’’-ジクロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[メチル-N-2-(N’’-メチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]プロピオンアミド(18)の調製
実施例1で概説した手順を用いて、段階b)で2,3-ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを代用し、段階e)でTFA塩としてN-メチル-2-(N(メチル)ピペリジン-4-イル)エチルアミンを代用し、標題材料を調製した。粗材料を、逆相HPLC(アセトニトリル/水-0.1% TFA)により精製すると、所望の材料が得られた。
MS(ES)m/e527(M+H)
【０２７７】
実施例19
3[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[(α-(R,S)-メトキシカルボニル)ベンジル]プロピオンアミド(19)の調製
実施例1で概説した手順を用いて、段階e)でHCl塩としてα-(R,S)-メトキシカルボニルベンジルアミノを代用し、標題材料を調製した。粗材料を、逆相HPLC(アセトニトリル/水-0.1% TFA)により精製すると、所望の材料が得られた。
MS(ES)m/e530(M+H)
【０２７８】
実施例20
3[2’-{(2’’,3’’-ジクロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[(α-(R,S)-メトキシカルボニル)ベンジル]プロピオンアミド(20)の調製
実施例1で概説した手順を用いて、段階b)で2,3-ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを代用し、段階e)でHCl塩としてα-(R,S)-メトキシカルボニルベンジルアミノを代用し、標題材料を調製した。粗材料を、逆相HPLC(アセトニトリル/水-0.1% TFA)により精製すると、所望の材料が得られた。
MS(ES)m/e536(M+H)
【０２７９】
実施例21
3[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-エチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-エチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]プロピオンアミド(21)の調製
段階a)2-{4-クロロ-2,5-ジメチルベンゼンN-エチルスルホンアミド}フェニルプロピオン酸の調製：
2-{4-クロロ-2,5-ジメチルベンゼンN-エチルスルホンアミド}フェニルプロピン酸を減圧下、EtOH中、35psiで、6時間水素化した。粗混合物をセライト上で濾過した。溶媒を蒸発させると、所望の材料が泡沫として単離された。
【０２８０】
段階b)3[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-エチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-エチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]プロピオンアミドの調製：
2-{4-クロロ-2,5-ジメチルベンゼンN-エチルスルホンアミド}フェニルプロピオン酸および2-(N-エチルピペリジン-4-イル)エチルアミンで代用して、実施例1の段階e)で概説した手順を使用した。標題材料を、逆相HPLC(アセトニトリル/水-0.1% TFA)により精製し、TFA塩として単離した。
MS(ES)m/e534(M+H)
【０２８１】
実施例22〜42
上記表IIで示した化合物22〜42に対応する実施例22〜42を、上記スキーム1で説明した材料および方法を含む、本明細書で記述した適当な開始材料および方法を用いて合成する。
【０２８２】
実施例43〜62
上記表IIIで示した化合物43〜62に対応する実施例43〜62を、上記スキーム1および下記実施例63で説明した材料および方法を含む、本明細書で記述した適当な開始材料および方法を用いて合成する。
【０２８３】
実施例63
3[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-エチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-エチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]プロパルギルアミド(63)の調製
段階a)2-ヨード-N-(4-クロロ-2,5-ジメチルベンゼン)-スルホンアミドフェニルの調製：
4-クロロ-2,5-ジメチルベンゼンスルホニルクロリドを2-ヨードフェニルアミンと、ピリジン中、0℃で反応させた。反応物を室温まで温め、12時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を数回1N HCl、および塩類溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させた。濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させると、標題材料が良好な収率で単離された。
【０２８４】
段階b)2-ヨード-{(4-クロロ-2,5-ジメチルベンゼン)-N-エチルスルホンアミド}フェニルの調製：
2-ヨード-N-(4-クロロ-2,5-ジメチルベンゼン)-スルホンアミドフェニルを還流アセトン中のヨウ化エチル、およびK2CO3と反応させた。反応混合物を10時間還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。EtOAcを添加し、有機層を塩類溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させると、油が単離された。
【０２８５】
段階c)2-{4-クロロ-2,5-ジメチルベンゼンN-エチルスルホンアミド}フェニルプロピン酸エチルの調製：
段階b)で得られたヨード類似体を、プロピン酸エチルと、PdCl2(PPh3)2およびCuIの存在下、DMF中、110℃で、Glase J. Med. Chem. 1996、39、3179-3187の手順に従い反応させた。所望の材料が泡沫として単離された。
【０２８６】
段階d)2-{4-クロロ-2,5-ジメチルベンゼンN-エチルスルホンアミド}フェニルプロピン酸の調製：
段階c)で得られたエチルエステルを、LiOH(1.0eq)を含むEtOH：H2Oを用いて加水分解した。水相を回収し、減圧下で蒸発させた。所望の材料をリチウム塩として単離した。
【０２８７】
段階e)3[2’-{(4’’-クロロ-2’’,5’’-ジメチルベンゼン)-N’-エチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[2-(N’’-エチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル]プロパルギルアミドの調製：
2-{4-クロロ-2,5-ジメチルベンゼンN-エチルスルホンアミド}フェニルプロピン酸および2-(N-エチルピペリジン-4-イル)エチルアミンを代用して、実施例１の段階e)で概説した手順を使用した。標題材料を、逆相HPLC(アセトニトリル/水-0.1% TFA)により精製した。
MS(ES)m/e530(M+H)
【０２８８】
表IVで示した化合物(化合物64および65)および関連化合物は、下記実施例で記述した手順を用いて作製する。
【０２８９】
実施例64
3-[2’-{(2’’,5’’-ジメチル-4’’-クロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}フェニル]-N-[(α-(R,S)-メトキシカルボニル)ベンジル]ブチルアミド(64)の調製
段階a)4-(2-ニトロ)フェニルブチル酸の調製：
JACS、71、1949、779においてFreedmanにより記述されている手順を用いて、4-フェニルブチル酸を、HNO3によって-30℃でニトロ化した。
【０２９０】
段階b)4-(2-アミノ)フェニルナトリウムブチラート：
実施例1、段階a)において記述した手順を用いて、4-(2-ニトロ)フェニルブチル酸から標題化合物を得た。
【０２９１】
段階c)4-(2-(2,3-ジクロロ-ベンゼンスルホンアミド)-フェニル)-ブチル酸の調製：
実施例1、段階b)において記述した手順を用いて、4-(2-アミノ)フェニルナトリウムブチラートから標題化合物を得た。
【０２９２】
段階d)4-メチル-[N-メチル-2-(2,3-ジクロロベンゼンスルホンアミド)フェニル)ブチラートの調製：
実施例1、段階c)において記述した手順を用いて、4-(2-(2,3-ジクロロ-ベンゼンスルホンアミド)-フェニル)-ブチル酸から標題化合物を得た。
【０２９３】
段階e)4-[N-メチル-2-(2,3-ジクロロベンゼンスルホンアミド)フェニル)ブチル酸の調製：
実施例1、段階d)において記述した手順を用いて、4-メチル-[N-メチル-2-(2,3-ジクロロベンゼンスルホンアミド)フェニル)ブチラートから標題化合物を得た。
【０２９４】
段階f)3-[2’-{(2’’,5’’-ジメチル-4’’-クロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-[(α-メトキシカルボニル)ベンジル]の調製：
実施例1、段階e)において記述した手順を用いて、4-[N-メチル-2-(2,3-ジクロロベンゼンスルホンアミド)フェニル)ブチル酸およびa-(R,S)-メトキシカルボニルベンジルアミノから標題材料を得た。
MS(ES)m/e550(M+H)
【０２９５】
実施例65
3-[2’-{(2’’,3’’-ジクロロベンゼン)-N’-メチルスルホンアミド}-フェニル]-N-N-[(α-(R,S)-メトキシカルボニル)ベンジル]ブチルアミド(65)の調製
実施例23で概説した手順を用い、2,3-ジクロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに4-クロロ-2,5-ジメチルベンゼンスルホニルクロリドを使用し、標題化合物を調製した。
MS(ES)m/e544(M+H)
【０２９６】
実施例66〜134
上記表Iで示した化合物66〜134に対応する実施例66〜134を、上記スキーム1で説明した材料および方法を含む、本明細書で記述した適当な開始材料および方法を用いて合成する。
【０２９７】
実施例135〜138
上記表IIで示した化合物135〜138に対応する実施例135〜138を、上記スキーム1で説明した材料および方法を含む、本明細書で記述した適当な開始材料および方法を用いて合成する。
【０２９８】
実施例139
上記表IVで示した化合物139に対応する実施例139を、上記スキーム1で説明した材料および方法を含む、本明細書で記述した適当な開始材料および方法を用いて合成する。
【０２９９】
生物学的実施例
ブラジキニンB1受容体を阻害する効力および効能は、本発明の化合物に対し、細胞ベース(cell-based)蛍光カルシウム動員アッセイ法において決定した。アッセイ法では、自然のヒトB1受容体発現細胞系における細胞内自由Ca+2のB1作動薬により誘発される増加を阻害する試験化合物の能力が測定される。
【０３００】
この実施例では、下記追加の略語は、下記で説明した意味を有する。前に規定した略語は前に規定した通りである。規定していない略語は、当技術分野で認識される意味を有する。
BSA=ウシ血清アルブミン
DMSO=ジメチルスルホキシド
FBS=ウシ胎児血清
MEM=最少必須培地
mM=ミリモル濃度
ng=ナノグラム
μg=マイクログラム
μM=マイクロモル濃度
【０３０１】
特に、カルシウム指示薬を導入した細胞を、試験化合物無しで、または異なる濃度の試験化合物の存在下で、予めインキュベートし、続いて、選択的B1作動薬ペプチドで刺激し、Ca依存性蛍光をモニタする。
【０３０２】
IMR-90ヒト肺線維芽細胞(CCL186、American Type Tissue Collection)を、ATCCにより推奨されるように、10% FBSを補充したMEM中で増殖させる。集密細胞をトリプシン処理により収集し、黒色壁/透明底の96ウェルプレート(Costar#3904)に約13,000細胞/ウェルで播種する。次の日、細胞を10% FBS/MEM中、0.35ng/mLインターロイキン-1βで2時間処理し、B1受容体を上方制御する。誘導した細胞に、2.3μM Fluo-4/AM(Molecular Probes)と共に37℃で1.5hrの間、陰イオン輸送阻害薬(1% FBS/MEM中の2.5mMプロベネシド)の存在下でインキュベートすることにより、蛍光カルシウム指示薬を導入する。細胞外染料をアッセイ緩衝液(2.5mMプロベネシド、0.1% BSA、20mM HEPESを含むハンクス平衡塩類溶液、重炭酸塩またはフェノールレッドを含まない、pH7.5)で洗浄することにより除去し、細胞プレートを使用するまで暗闇で保持する。試験化合物を7つの濃度で、3組のウェルにおいてアッセイする。連続希釈を半対数段階(half log-steps)で、DMSO中で最終濃度の100倍で実施し、その後、アッセイ緩衝液で希釈する。化合物添加プレートは、2.5% DMSO/アッセイ緩衝液中に最終濃度の2.5倍の試験化合物または対照を含む。作動薬プレートはアッセイ緩衝液中に最終濃度の5倍の2.5nM(3×EC50)B1作動薬ペプチドdes-Arg10-カリジン(DAKD、Bachem)を含む。Fluorometric Imaging Plate Reader(FLIPR、Molecular Devices)において、細胞プレートに試験化合物を添加し、5min、35℃でインキュベートし、続いてB1作動薬DAKDを添加し、連続してCa依存蛍光をモニタする。DAKD誘発蛍光のピーク高さを試験化合物の濃度の関数としてプロットする。非線形回帰を用い4-パラメータロジスティック関数を濃度-反応データに適合させることによりIC50値を計算する(Xlfit、IDBS)。
【０３０３】
B1受容体作動薬ペプチドに対し観察される典型的な効力については、des-Arg10-カリジンおよびdes-Arg9-ブラジキニンに対し、それぞれ、EC50が約0.8nMおよび約100nMであり、B1拮抗薬ペプチドdes-Arg10、Leu9-カリジンでは、IC50は約1nMである。
【０３０４】
式Iの化合物を含む本発明の化合物は、このアッセイ法では0.1〜10,000nMのIC50値を示した。
【０３０５】
上記を考慮すると、これらの化合物は全て、B1拮抗特性を示し、したがって、少なくとも部分的にB1により媒介される疾患状態を治療するのに有益である。
【国際調査報告】
2006516132.tif 000067
2006516132.tif 000068
2006516132.tif 000069