(57)【要約】所望により電離放射線治療を受けている、ヒトなどの温血動物における血管損傷効果の発現方法、特に結腸直腸癌などの固形腫瘍を含む癌の治療方法であって：５−ＦＵと組み合わせたＺＤ６１２６の投与；ＣＰＴ−１１と組み合わせたＺＤ６１２６の投与；ならびに５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１と組み合わせたＺＤ６１２６の投与；の１つを含んでなる該方法。また：ＺＤ６１２６およびＣＰＴ−１１；ならびにＺＤ６１２６および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１；の１つを含んでなる医薬組成物およびキット、ならびに所望により電離放射線治療を受けている温血動物における血管損傷効果の発現における使用のための医薬の製造における：ＺＤ６１２６および５−ＦＵ；ＺＤ６１２６およびＣＰＴ−１１；ならびにＺＤ６１２６および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１；の１つの使用も請求される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
温血動物における血管損傷効果の発現における使用のための医薬の製造における、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩および：
ａ）５−ＦＵ；
ｂ）ＣＰＴ−１１；ならびに
ｃ）５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１；
の１つの使用。
【請求項２】
温血動物における抗腫瘍効果の発現における使用のための、請求項１記載の使用。
【請求項３】
温血動物における抗癌効果の発現における使用のための、請求項１記載の使用。
【請求項４】
温血動物における固形腫瘍を含む癌の治療における使用のための、請求項１記載の使用。
【請求項５】
癌が結腸直腸癌である、請求項４記載の使用。
【請求項６】
ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩が５−ＦＵと共に使用される、請求項１〜５のいずれか１つに記載の使用。
【請求項７】
ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩がＣＰＴ−１１と共に使用される、請求項１〜５のいずれか１つに記載の使用。
【請求項８】
ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩が５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１と共に使用される、請求項１〜５のいずれか１つに記載の使用。
【請求項９】
温血動物が電離放射線治療を受けている、請求項１〜８のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１０】
ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩が分割量で温血動物に投与される、請求項１〜９のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１１】
５−ＦＵが５−ＦＵのプロドラッグの形で温血動物に投与される、請求項１〜６のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１２】
薬学的に許容される賦形剤または担体を加えた、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩、および５−ＦＵを含んでなる医薬組成物。
【請求項１３】
薬学的に許容される賦形剤または担体を加えた、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩、およびＣＰＴ−１１を含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
薬学的に許容される賦形剤または担体を加えた、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩、および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１を含んでなる医薬組成物。
【請求項１５】
ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩、および５−ＦＵを含んでなるキット。
【請求項１６】
ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩、およびＣＰＴ−１１を含んでなるキット。
【請求項１７】
ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩、および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１を含んでなるキット。
【請求項１８】
ヒトなどの温血動物における血管損傷効果の発現方法であって：
ａ）５−ＦＵ；
ｂ）ＣＰＴ−１１；ならびに
ｃ）５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１；
の１つの有効量の投与の前、後または同時に、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩の有効量を該動物に投与することを含んでなる該方法。
【請求項１９】
ヒトなどの温血動物における固形腫瘍を含む癌の治療方法であって：
ａ）５−ＦＵ；
ｂ）ＣＰＴ−１１；ならびに
ｃ）５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１；
の１つの有効量の投与の前、後または同時に、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩の有効量を該動物に投与することを含んでなる該方法。
【請求項２０】
癌が結腸直腸癌である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
５−ＦＵの有効量の投与の前、後または同時に、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩が投与される、請求項１８〜２０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２２】
ＣＰＴ−１１の有効量の投与の前、後または同時に、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩が投与される、請求項１８〜２０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２３】
５−ＦＵの有効量の投与の前、後または同時に、かつＣＰＴ−１１の有効量の投与の前、後または同時に、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩が投与される、請求項１８〜２０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２４】
ＺＤ６１２６、電離放射線、５−ＦＵおよび／またはＣＰＴ−１１が任意の順序で同時、順次または個別に投与される、電離放射線の有効量の該温血動物への投与をさらに含んでなる、請求項１８〜２０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２５】
ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩が分割量で該温血動物に投与される、請求項１８〜２０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２６】
５−ＦＵのプロドラッグの形で５−ＦＵが該温血動物に投与される、請求項１８〜２１のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、所望により電離放射線治療を受けている、ヒトなどの温血動物における血管損傷効果の発現方法、特に固形腫瘍を含む癌の治療方法であって：５−ＦＵと組み合わせたＺＤ６１２６の投与；ＣＰＴ−１１と組み合わせたＺＤ６１２６の投与；ならびに５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１と組み合わせたＺＤ６１２６の投与の１つを含んでなる該方法；ＺＤ６１２６および５−ＦＵ；ＺＤ６１２６およびＣＰＴ−１１；ならびにＺＤ６１２６および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１；の１つを含んでなる医薬組成物；療法による人体または動物体の治療方法における使用のための：ＺＤ６１２６および５−ＦＵ；ＺＤ６１２６およびＣＰＴ−１１；ならびにＺＤ６１２６および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の１つを含んでなる組み合わせ剤；ＺＤ６１２６および５−ＦＵ；ＺＤ６１２６およびＣＰＴ−１１；ならびにＺＤ６１２６および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１；の１つを含んでなるキット；ならびに所望により電離放射線治療を受けている、ヒトなどの温血動物における血管損傷効果の発現における使用のための医薬の製造における：ＺＤ６１２６および５−ＦＵ；ＺＤ６１２６およびＣＰＴ−１１；ならびにＺＤ６１２６および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１；の１つの使用に関する。
【０００２】
米国では、１９９９年においては、新規ＣＲＣ（結腸直腸癌）患者が１２９，４００名発生し、これが全ての新規癌患者の１１％を占めるであろうと予測された（Landis SH, et al.  CA Cancer J Clin 1999; 49: 8-31)。ＣＲＣは、１９９８年においては、男性において、肺癌および前立腺癌についで三番目に頻度の高い癌（おおよそ２７，９００名の死者と推計）であり、女性において、肺癌および乳癌についで三番目に頻度の高い癌（おおよそ２８，６００名の死者と推計）であった。
【０００３】
ＣＲＣ患者の予後は、診断時の病期次第である。診断時の病期に対する、外科治療後の医療の結果を調査したSinicrope ら(Gastroenterology 1995; 109: 984-993)の研究結果から、初期癌と診断された患者と比較して、進行癌と診断された患者において、生存率の有意の減少が見られることが明らかにされた。限局癌患者の５年生存率は、遠隔転移（肝臓および肺など）患者の５年生存率が１０％未満であるのに対して、おおよそ９０％である(Landis SH, et al.  CA Cancer J Clin 1998; 48: 6-29)。
【０００４】
外科療法は進行ＣＲＣの主要な治療方法であり、孤立性の、切除可能な、原発腫瘍および転移により特徴付けられる進行癌患者にとりわけ功を奏する。放射線療法もまた場合によりＣＲＣの治療に用いることができるが、放射線療法を単独で用いることはまれである。外科療法が功を奏しない大部分の進行癌患者において、緩和的化学療法が最も適切な治療オプションである。過去１０年間では、過去４０年間と比較して、進行ＣＲＣの治療オプションに多くの進歩が見られた。１９５０年代では、唯一利用できるオプションは、クオリティ・オブ・ライフを改善し、腸閉塞症を予防するための緩和的外科療法であった。１９５７において、Heidelbergerら(Nature 1957; 179: 663-666)は、げっ歯動物における５−ＦＵの抗腫瘍効果をはじめて明らかにした。種々の癌患者における５−ＦＵの使用に関する、Ansfieldら (JAMA 1962; 181: 295-299)により１９６２年に公表された５年間の研究により、結腸癌および直腸癌患者における５−ＦＵの有効性が明らかにされた。１９８０年代において、ロイコボリンなどのモジュレーターが、５−ＦＵの活性を増強することが明らかにされ、広く使用されるようになった(Machover D, et al.  Cancer Treat Rep 1982; 66: 1803-1807)。
【０００５】
１９９０年代後半に、進行ＣＲＣの治療のために、トポイソメラーゼ阻害剤であるイリノテカン（ＣＰＴ−１１、Ｃａｍｐｔｏ（登録商標）、カンプトサール（登録商標））を含むいくつかの新規薬剤が導入された(Bleiberg H.  Anti-Cancer Drugs 1998; 9: 18-28)。最近、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））およびウラシル／テガフール（ＵＦＴ）を含む新規の経口５−ＦＵ剤が開発された。しかしながら、ＣＲＣなどの癌の代替治療方法に対する必要性は依然として残っている。
【０００６】
正常な血管新生は、胎児の発育、創傷治癒および女性生殖機能のいくつかの構成要素を含む種々のプロセスにおいて重要な役割を果たしている。望ましくないまたは病的な血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、リウマチ様関節炎、アテローム、カポジ肉腫および血管腫を含む病状と関連付けられてきた(Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31)。血管新生による新しい血管の形成は、いくつかの疾患の重要な病理学的特徴である(J. Folkman, New England Journal of Medicine 333, 1757-1763 (1995))。例えば、固形腫瘍が増殖するためには、酸素および栄養素の提供を全面的に頼る自前の血液供給を癌が発達させなければならず、この血液供給が機械的に遮断されれば、癌は壊死を起こす。血管新生はまた、乾癬における皮膚障害、リウマチ様関節炎患者の関節における侵襲性パンヌス、およびアテローム斑の臨床的特徴でもある。網膜の血管新生は、黄斑変性および糖尿病性網膜症における病的状態である。
【０００７】
新生血管内皮を損傷することによる血管新生阻害は、有益な治療効果を示すと期待されている。国際特許出願公開番号ＷＯ９９／０２１６６は、宿主種の正常で既存の血管内皮と比較して、新生血管系に選択的に損傷効果を驚いたことにも発揮する三環性化合物を記載している。これは、癌、糖尿病、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、リンパ浮腫、急性及び慢性の腎障害、アテローム、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、異常な瘢痕形成および癒着、子宮内膜症、不正子宮出血ならびに黄斑変性を含む網膜血管増殖を伴う眼球疾患などの血管新生に関連した病状の治療に有用な性質である。
【０００８】
新生血管系を損傷する化合物は、腫瘍血管ターゲット化合物（ＶＴＡ）であり、血管損傷剤（ＶＤＡ）としても知られている。
国際特許出願公開番号ＷＯ９９／０２１６６に記載されているかかる化合物の１つにＮ−アセチルコルヒノール−Ｏ−リン酸エステル（N-acetylcolchinol-O-phosphate）（（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ）−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルリン酸二水素エステルとしても知られる；ＷＯ９９／０２１６６の実施例１）があり、本明細書においてはこれをＺＤ６１２６：
【０００９】
【化１】
2006527753.tif 000002
【００１０】
と呼ぶ。
本発明を限定するものではないが、ＺＤ６１２６は、腫瘍血管系などの新生血管系を損傷し、それにより血管新生のプロセスを効果的に阻害すると考えられる。ＺＤ６１２６は、腫瘍血管系を選択的に破壊し、それにより血管閉塞および甚大な腫瘍壊死を起こすことが報告されている(Davis PD, Hill SA, Galbraith SM, et al. Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 2000; 41: 329)。
【００１１】
ＷＯ９９／０２１６６には、以下のように記載されている：
“本発明の化合物は、単独療法で、あるいは他の療法と組み合わせて投与できる。固形腫瘍の治療のために、本発明の化合物は、放射線療法と組み合わせるか、あるいは他の抗腫瘍剤、例えば、ビンブラスチン、パクリタキセルおよびドセタキセルなどの有糸分裂阻害薬；シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミドなどのアルキル化剤、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシウレアなどの代謝拮抗剤；アドリアマイシンおよびブレオマイシンなどのインターカレート剤；アスパラギナーゼなどの酵素；エトポシド、トポテカンおよびイリノテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤；ラルチトレキセドなどのチミジル酸シンターゼ阻害剤；インターフェロンなどの生物学的応答調節剤；エドレコロマブなどの抗体ならびにタモキシフェンなどの抗ホルモン剤；から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて投与できる。かかる組み合わせ療法は、各治療成分の同時または順次投与を含む。”
ＷＯ９９／０２１６６のどこにも、ＺＤ６１２６および５−ＦＵ；ＺＤ６１２６およびＣＰＴ−１１；ならびにＺＤ６１２６および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の特定の組み合わせが１つも示されていない。
【００１２】
ＷＯ９９／０２１６６のどこにも、本発明のいずれかの化合物と他の治療の使用が驚いたことに有益な効果を発揮するすることが述べられていない。
予想外に、そして驚いたことに、我々は今回、組み合わせ療法の特定の選択肢（すなわち：５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；ならびに５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の１つ）と組み合わせて使用する特定の化合物であるＺＤ６１２６は、単独で使用する：ＺＤ６１２６；５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；ならびに５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１のいずれか１つよりも著しく良好な血管損傷効果を発揮することを見出した。本発明の１つの側面によれば：５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；ならびに５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の１つと組み合わせて使用するＺＤ６１２６は、単独で使用する：ＺＤ６１２６；５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；ならびに５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１のいずれか１つよりも著しく良好な抗癌効果を発揮する。本発明の１つの側面によれば：５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；ならびに５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の１つと組み合わせて使用するＺＤ６１２６は、単独で使用する：ＺＤ６１２６；５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；ならびに５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１のいずれか１つよりも固形腫瘍に対して著しく良好な効果を発揮する。本発明の１つの側面によれば：５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；ならびに５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の１つと組み合わせて使用するＺＤ６１２６は、単独で使用する：ＺＤ６１２６；５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；ならびに５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１のいずれか１つよりも結腸直腸癌に著しく良好な効果を発揮する。
【００１３】
本発明の治療方法の抗癌効果は、限定するものではないが、抗腫瘍効果、奏効率、疾患の進行時間および生存率を含む。本発明の治療方法の抗腫瘍効果は、限定するものではないが、腫瘍増殖の抑制、腫瘍増殖の遅延、腫瘍退縮、腫瘍縮小、治療の休止に対する腫瘍増殖までの時間の増加、疾患進行の遅延を含む。固形腫瘍の有無にかかわらず、癌の治療を必要とするヒトなどの温血動物に本発明の治療方法が投与される場合、前記治療方法は、例えば：抗腫瘍効果の範囲、奏効率、疾患の進行時間および生存率の１以上により評価される効果を発揮することが期待される。
【００１４】
本発明によれば、ヒトなどの温血動物における血管損傷効果の発現方法であって：
ａ）５−ＦＵ；
ｂ）ＣＰＴ−１１；ならびに
ｃ）５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１；
の１つの有効量の投与の、前、後または同時に、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩の有効量を該動物に投与することを含んでなる該方法が提供される。
【００１５】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物における抗腫瘍効果の発現方法であって：５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；ならびに５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の１つの有効量の投与の、前、後または同時に、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩の有効量を該動物に投与することを含んでなる該方法が提供される。
【００１６】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物における抗癌効果の発現方法であって：５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；ならびに５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の１つの有効量の投与の、前、後または同時に、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩の有効量を該動物に投与することを含んでなる該方法が提供される。
【００１７】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物における固形腫瘍を含む癌の治療方法であって：５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；ならびに５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の１つの有効量の投与の、前、後または同時に、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩の有効量を該動物に投与することを含んでなる該方法が提供される。
【００１８】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物における結腸直腸癌の治療方法であって：５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；ならびに５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の１つの有効量の投与の、前、後または同時に、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩の有効量を該動物に投与することを含んでなる該方法が提供される。
【００１９】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物における血管損傷効果の発現方法であって：５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；ならびに５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の１つの有効量の投与の、前、後または同時に、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩の有効量を該動物に投与することを含んでなり；ここでＺＤ６１２６、５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１を、それぞれ所望により薬学的に許容される賦形剤または担体を加えて投与することができる該方法が提供される。
【００２０】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物における固形腫瘍を含む癌の治療方法であって：５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；ならびに５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の１つの有効量の投与の、前、後または同時に、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩の有効量を該動物に投与することを含んでなり；ここでＺＤ６１２６、５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１を、それぞれ所望により薬学的に許容される賦形剤または担体を加えて投与することができる該方法が提供される。
【００２１】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物における結腸直腸癌の治療方法であって：５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；ならびに５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の１つの有効量の投与の、前、後または同時に、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩の有効量を該動物に投与することを含んでなり；ここでＺＤ６１２６、５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１を、それぞれ所望により薬学的に許容される賦形剤または担体を加えて投与することができる該方法が提供される。
【００２２】
本発明のさらなる側面によれば、薬学的に許容される賦形剤または担体を加えた、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩、および５−ＦＵを含んでなる医薬組成物が提供される。
【００２３】
本発明のさらなる側面によれば、薬学的に許容される賦形剤または担体を加えた、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩、およびＣＰＴ−１１を含んでなる医薬組成物が提供される。
【００２４】
本発明のさらなる側面によれば、薬学的に許容される賦形剤または担体を加えた、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩、および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１を含んでなる医薬組成物が提供される。
【００２５】
本発明のさらなる側面によれば、療法による、人体または動物体の治療方法における使用のための、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩および５−ＦＵを含んでなる組み合わせ剤が提供される。
【００２６】
本発明のさらなる側面によれば、療法による、人体または動物体の治療方法における使用のための、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩およびＣＰＴ−１１を含んでなる組み合わせ剤が提供される。
【００２７】
本発明のさらなる側面によれば、療法による、人体または動物体の治療方法における使用のための、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１を含んでなる組み合わせ剤が提供される。
【００２８】
本発明のさらなる側面によれば、抗腫瘍効果を提供するための人体または動物体の治療方法における使用のための、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩および５−ＦＵを含んでなる組み合わせ剤が提供される。
【００２９】
本発明のさらなる側面によれば、抗腫瘍効果を提供するための人体または動物体の治療方法における使用のための、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩およびＣＰＴ−１１を含んでなる組み合わせ剤が提供される。
【００３０】
本発明のさらなる側面によれば、抗腫瘍効果を提供するための人体または動物体の治療方法における使用のための、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１を含んでなる組み合わせ剤が提供される。
【００３１】
本発明のさらなる側面によれば、抗癌効果を提供するための人体または動物体の治療方法における使用のための、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩および５−ＦＵを含んでなる組み合わせ剤が提供される。
【００３２】
本発明のさらなる側面によれば、抗癌効果を提供するための人体または動物体の治療方法における使用のための、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩およびＣＰＴ−１１を含んでなる組み合わせ剤が提供される。
【００３３】
本発明のさらなる側面によれば、抗癌効果を提供するための人体または動物体の治療方法における使用のための、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１を含んでなる組み合わせ剤が提供される。
【００３４】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物における固形腫瘍を含む癌（例えば、結腸直腸癌）の治療方法における使用のための、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩および５−ＦＵを含んでなる組み合わせ剤が提供される。
【００３５】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物における固形腫瘍を含む癌（例えば、結腸直腸癌）の治療方法における使用のための、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩およびＣＰＴ−１１を含んでなる組み合わせ剤が提供される。
【００３６】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物における固形腫瘍を含む癌（例えば、結腸直腸癌）の治療方法における使用のための、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１を含んでなる組み合わせ剤が提供される。
【００３７】
本発明のさらなる側面によれば、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩、および５−ＦＵを含んでなるキットが提供される。
本発明のさらなる側面によれば、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩、およびＣＰＴ−１１を含んでなるキットが提供される。
【００３８】
本発明のさらなる側面によれば、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩、および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１を含んでなるキットが提供される。
本発明のさらなる側面によれば：
ａ）第１の単位製剤中のＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）第２の単位製剤中の５−ＦＵ；ならびに
ｃ）前記第１および第２の製剤を含有するための包装容器；
を含んでなるキットが提供される。
【００３９】
本発明のさらなる側面によれば：
ａ）第１の単位製剤中のＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）第２の単位製剤中のＣＰＴ−１１；ならびに
ｃ）前記第１および第２の製剤を含有するための包装容器；
を含んでなるキットが提供される。
【００４０】
本発明のさらなる側面によれば：
ａ）第１の単位製剤中のＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）第２の単位製剤中の５−ＦＵ；
ｃ）第３の単位製剤中のＣＰＴ−１１；ならびに
ｄ）前記第１、第２および第３の製剤を含有するための包装容器；
を含んでなるキットが提供される。
【００４１】
本発明のさらなる側面によれば：
ａ）第１の単位製剤中の、薬学的に許容される賦形剤または担体を加えたＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）第２の単位製剤中の、薬学的に許容される賦形剤または担体を加えた５−ＦＵ；ならびに
ｃ）前記第１および第２の製剤を含有するための包装容器；
を含んでなるキットが提供される。
【００４２】
本発明のさらなる側面によれば：
ａ）第１の単位製剤中の、薬学的に許容される賦形剤または担体を加えたＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）第２の単位製剤中の、薬学的に許容される賦形剤または担体を加えたＣＰＴ−１１；ならびに
ｃ）前記第１および第２の製剤を含有するための包装容器；
を含んでなるキットが提供される。
【００４３】
本発明のさらなる側面によれば：
ａ）第１の単位製剤中の、薬学的に許容される賦形剤または担体を加えたＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）第２の単位製剤中の、薬学的に許容される賦形剤または担体を加えた５−ＦＵ；
ｃ）第３の単位製剤中の、薬学的に許容される賦形剤または担体を加えたＣＰＴ−１１；ならびに
ｄ）前記第１、第２および第３の製剤を含有するための包装容器；
を含んでなるキットが提供される。
【００４４】
本発明の１つの実施態様において、前記のキットは、ＺＤ６１２６および５−ＦＵおよび／またはＣＰＴ−１１の個別、順次または同時投与に適合する。この実施態様において、適切には、キットはＺＤ６１２６および５−ＦＵおよび／またはＣＰＴ−１１の順次または同時投与に適合する。
【００４５】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物における血管損傷効果の発現における使用のための医薬の製造における、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩および：
ａ）５−ＦＵ；
ｂ）ＣＰＴ−１１；ならびに
ｃ）５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１；
の１つの使用が提供される。
【００４６】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物における抗癌効果の発現における使用のための医薬の製造における、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩および：
ａ）５−ＦＵ；
ｂ）ＣＰＴ−１１；ならびに
ｃ）５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１；
の１つの使用が提供される。
【００４７】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物における抗腫瘍効果の発現における使用のための医薬の製造における、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩および：
ａ）５−ＦＵ；
ｂ）ＣＰＴ−１１；ならびに
ｃ）５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１；
の１つの使用が提供される。
【００４８】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物における固形腫瘍を含む癌（例えば結腸直腸癌）の治療における使用のための医薬の製造における、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩および：
ａ）５−ＦＵ；
ｂ）ＣＰＴ−１１；ならびに
ｃ）５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１；
の１つの使用が提供される。
【００４９】
本発明のさらなる側面によれば、癌が結腸直腸癌である、ヒトなどの温血動物における抗癌効果の発現における使用のための医薬の製造における、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩および：
ａ）５−ＦＵ；
ｂ）ＣＰＴ−１１；ならびに
ｃ）５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１；
の１つの使用が提供される。
【００５０】
本発明のさらなる側面によれば、組み合わせ療法を必要とするヒトなどの温血動物に、所望により薬学的に許容される賦形剤または担体を加えた、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩の有効量の投与、および：５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；ならびに５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の１つの有効量の同時、順次または個別投与を含んでなる組み合わせ療法が提供される。かかる治療処置は、血管損傷効果、抗癌効果および抗腫瘍効果を含む。
【００５１】
本明細書に記載の本発明の組み合わせ療法は、前記治療の各成分の同時、順次または個別投与により目的を達することができる。本明細書に記載の組み合わせ療法は、単独療法として摘要することもできるが、本発明の組み合わせ療法に加えて、外科療法、放射線療法または追加の化学療法剤を含むこともできる。外科療法は、本明細書に記載のＺＤ６１２６との組み合わせ療法の投与の前、最中または後に、腫瘍の部分切除または完全切除のステップを含むことができる。
【００５２】
本発明の組み合わせ療法に適切に用いられる他の化学療法剤は、ＷＯ９９／０２１６６に記載のものを含む（これを本願に引用して援用する）。かかる化学療法は、治療剤の５つの主なカテゴリーを含むことができる：
（ｉ）腫瘍血管ターゲット化合物を含む他の抗血管新生剤；
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤；
（ｉｉｉ）生物学的応答調節剤（例えばインターフェロン）；
（ｉｖ）抗体（例えばエドレコロマブ）；および
（ｖ）医療腫瘍学で用いられる抗増殖／抗腫瘍剤およびその組み合わせ；そして薬剤の他のカテゴリーには：
（ｖｉ）アンチセンス療法；
（ｖｉｉ）遺伝子治療アプローチ；および
（ｉｘ）免疫療法アプローチがある。
【００５３】
ＺＤ６１２６、５−ＦＵおよび電離放射線またはＺＤ６１２６、ＣＰＴ−１１および電離放射線またはＺＤ６１２６、５−ＦＵ、ＣＰＴ−１１および電離放射線の複数の組み合わせの投与は、単独で用いるＺＤ６１２６、５−ＦＵ、ＣＰＴ−１１および電離放射線のいずれかによる効果よりも優れた抗腫瘍効果などの効果を発揮することができる。ＺＤ６１２６、５−ＦＵおよび電離放射線またはＺＤ６１２６、ＣＰＴ−１１および電離放射線またはＺＤ６１２６、５−ＦＵ、ＣＰＴ−１１および電離放射線の複数の組み合わせの投与は、ＺＤ６１２６および５−ＦＵの組み合わせにより得られる効果よりも優れ、ＺＤ６１２６およびＣＰＴ−１１の組み合わせにより得られる効果よりも優れ、そしてＺＤ６１２６、５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の組み合わせにより得られる効果よりも優れた、抗腫瘍効果などの効果を発揮することができる。ＺＤ６１２６、５−ＦＵおよび電離放射線またはＺＤ６１２６、ＣＰＴ−１１および電離放射線またはＺＤ６１２６、５−ＦＵ、ＣＰＴ−１１および電離放射線の複数の組み合わせの投与は、ＺＤ６１２６および電離放射線の組み合わせにより得られる効果よりも優れ、５−ＦＵおよび電離放射線の組み合わせにより得られる効果よりも優れ、ＣＰＴ−１１および電離放射線の組み合わせにより得られる効果よりも優れ、そして５−ＦＵ、ＣＰＴ−１１および電離放射線の組み合わせにより得られる効果よりも優れた、抗腫瘍効果などの効果を発揮することができる。
【００５４】
本発明によれば、ヒトなどの温血動物における血管損傷効果の発現方法であって、ZD6126またはその薬学的に許容される塩の有効量と、前、後または同時に、5-FUの有効量と、そして前、後または同時に、電離放射線の有効量を前記動物に投与することを含んでなる該方法が提供される。
【００５５】
本発明によれば、ヒトなどの温血動物における血管損傷効果の発現方法であって、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩の有効量と、前、後または同時に、ＣＰＴ−１１の有効量と、そして前、後または同時に、電離放射線の有効量を前記動物に投与することを含んでなる該方法が提供される。
【００５６】
本発明によれば、ヒトなどの温血動物における血管損傷効果の発現方法であって、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩の有効量と、前、後または同時に、５−ＦＵの有効量と、前、後または同時に、ＣＰＴ−１１の有効量と、そして前、後または同時に、電離放射線の有効量を前記動物に投与することを含んでなる該方法が提供される。
【００５７】
本発明によれば、ヒトなどの温血動物における癌の治療方法であって、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩の有効量と、前、後または同時に、５−ＦＵの有効量と、そして前、後または同時に、電離放射線の有効量を前記動物に投与することを含んでなる該方法が提供される。
【００５８】
本発明によれば、ヒトなどの温血動物における癌の治療方法であって、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩の有効量と、前、後または同時に、ＣＰＴ−１１の有効量と、そして前、後または同時に、電離放射線の有効量を前記動物に投与することを含んでなる該方法が提供される。
【００５９】
本発明によれば、ヒトなどの温血動物における癌の治療方法であって、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩の有効量と、前、後または同時に、５−ＦＵの有効量と、前、後または同時に、ＣＰＴ−１１の有効量と、そして前、後または同時に、電離放射線の有効量を前記動物に投与することを含んでなる該方法が提供される。
【００６０】
本発明によれば、ヒトなどの温血動物における固形腫瘍を含む癌の治療方法であって、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩の有効量と、前、後または同時に、５−ＦＵの有効量と、そして前、後または同時に、電離放射線の有効量を前記動物に投与することを含んでなる該方法が提供される。
【００６１】
本発明によれば、ヒトなどの温血動物における固形腫瘍を含む癌の治療方法であって、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩の有効量と、前、後または同時に、ＣＰＴ−１１の有効量と、そして前、後または同時に、電離放射線の有効量を前記動物に投与することを含んでなる該方法が提供される。
【００６２】
本発明によれば、ヒトなどの温血動物における固形腫瘍を含む癌の治療方法であって、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩の有効量と、前、後または同時に、５−ＦＵの有効量と、前、後または同時に、ＣＰＴ−１１の有効量と、そして前、後または同時に、電離放射線の有効量を前記動物に投与することを含んでなる該方法が提供される。
【００６３】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物における血管損傷効果の発現方法であって、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩の有効量と、前、後または同時に、５−ＦＵの有効量と、そして前、後または同時に、電離放射線の有効量を前記動物に投与することを含んでなり、ここでＺＤ６１２６および５−ＦＵを、それぞれ所望により薬学的に許容される賦形剤または担体を加えて投与することができる該方法が提供される。
【００６４】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物における血管損傷効果の発現方法であって、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩の有効量と、前、後または同時に、ＣＰＴ−１１の有効量と、そして前、後または同時に、電離放射線の有効量を前記動物に投与することを含んでなり、ここでＺＤ６１２６およびＣＰＴ−１１を、それぞれ所望により薬学的に許容される賦形剤または担体を加えて投与することができる該方法が提供される。
【００６５】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物における血管損傷効果の発現方法であって、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩の有効量と、前、後または同時に、５−ＦＵの有効量と、前、後または同時に、ＣＰＴ−１１の有効量と、そして前、後または同時に、電離放射線の有効量を前記動物に投与することを含んでなり、ここでＺＤ６１２６、５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１を、それぞれ所望により薬学的に許容される賦形剤または担体を加えて投与することができる該方法が提供される。
【００６６】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物における癌の治療方法であって、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩の有効量と、前、後または同時に、５−ＦＵの有効量と、そして前、後または同時に、電離放射線の有効量を前記動物に投与することを含んでなり、ここでＺＤ６１２６および５−ＦＵを、それぞれ所望により薬学的に許容される賦形剤または担体を加えて投与することができる該方法が提供される。
【００６７】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物における癌の治療方法であって、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩の有効量と、前、後または同時に、ＣＰＴ−１１の有効量と、そして前、後または同時に、電離放射線の有効量を前記動物に投与することを含んでなり、ここでＺＤ６１２６およびＣＰＴ−１１を、それぞれ所望により薬学的に許容される賦形剤または担体を加えて投与することができる該方法が提供される。
【００６８】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物における癌の治療方法であって、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩の有効量と、前、後または同時に、５−ＦＵの有効量と、前、後または同時に、ＣＰＴ−１１の有効量と、そして前、後または同時に、電離放射線の有効量を前記動物に投与することを含んでなり、ここでＺＤ６１２６、５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１を、それぞれ所望により薬学的に許容される賦形剤または担体を加えて投与することができる該方法が提供される。
【００６９】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物における固形腫瘍を含む癌の治療方法であって、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩の有効量と、前、後または同時に、５−ＦＵの有効量と、そして前、後または同時に、電離放射線の有効量を前記動物に投与することを含んでなり、ここでＺＤ６１２６および５−ＦＵを、それぞれ所望により薬学的に許容される賦形剤または担体を加えて投与することができる該方法が提供される。
【００７０】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物における固形腫瘍を含む癌の治療方法であって、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩の有効量と、前、後または同時に、ＣＰＴ−１１の有効量と、そして前、後または同時に、電離放射線の有効量を前記動物に投与することを含んでなり、ここでＺＤ６１２６およびＣＰＴ−１１を、それぞれ所望により薬学的に許容される賦形剤または担体を加えて投与することができる該方法が提供される。
【００７１】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物における固形腫瘍を含む癌の治療方法であって、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩の有効量と、前、後または同時に、５−ＦＵの有効量と、前、後または同時に、ＣＰＴ−１１の有効量と、そして前、後または同時に、電離放射線の有効量を前記動物に投与することを含んでなり、ここでＺＤ６１２６、５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１を、それぞれ所望により薬学的に許容される賦形剤または担体を加えて投与することができる該方法が提供される。
【００７２】
本発明のさらなる側面によれば、電離放射線で治療を受けているヒトなどの温血動物における血管損傷効果の発現における使用のための医薬の製造における、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩および５−ＦＵの使用が提供される。
【００７３】
本発明のさらなる側面によれば、電離放射線で治療を受けているヒトなどの温血動物における血管損傷効果の発現における使用のための医薬の製造における、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩およびＣＰＴ−１１の使用が提供される。
【００７４】
本発明のさらなる側面によれば、電離放射線で治療を受けているヒトなどの温血動物における血管損傷効果の発現における使用のための医薬の製造における、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の使用が提供される。
【００７５】
本発明のさらなる側面によれば、電離放射線で治療を受けているヒトなどの温血動物における抗癌効果の発現における使用のための医薬の製造における、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩および５−ＦＵの使用が提供される。
【００７６】
本発明のさらなる側面によれば、電離放射線で治療を受けているヒトなどの温血動物における抗癌効果の発現における使用のための医薬の製造における、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩およびＣＰＴ−１１の使用が提供される。
【００７７】
本発明のさらなる側面によれば、電離放射線で治療を受けているヒトなどの温血動物における抗癌効果の発現における使用のための医薬の製造における、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の使用が提供される。
【００７８】
本発明のさらなる側面によれば、電離放射線で治療を受けているヒトなどの温血動物における抗腫瘍効果の発現における使用のための医薬の製造における、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩および５−ＦＵの使用が提供される。
【００７９】
本発明のさらなる側面によれば、電離放射線で治療を受けているヒトなどの温血動物における抗腫瘍効果の発現における使用のための医薬の製造における、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩およびＣＰＴ−１１の使用が提供される。
【００８０】
本発明のさらなる側面によれば、電離放射線で治療を受けているヒトなどの温血動物における抗腫瘍効果の発現における使用のための医薬の製造における、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩および５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の使用が提供される。
【００８１】
本発明のさらなる側面によれば、ＺＤ６１２６、５−ＦＵおよび電離放射線を任意の順序で同時、順次または個別投与することができる組み合わせ療法を必要とするヒトなどの温血動物に、所望により薬学的に許容される賦形剤または担体を加えた、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩の有効量の投与および所望により薬学的に許容される賦形剤または担体を加えた５−ＦＵの有効量の投与および電離放射線の有効量の投与を含んでなる組み合わせ療法が提供される。
【００８２】
本発明のさらなる側面によれば、ＺＤ６１２６、ＣＰＴ−１１および電離放射線を任意の順序で同時、順次または個別投与することができる組み合わせ療法を必要とするヒトなどの温血動物に、所望により薬学的に許容される賦形剤または担体を加えた、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩の有効量の投与および所望により薬学的に許容される賦形剤または担体を加えたＣＰＴ−１１の有効量の投与および電離放射線の有効量の投与を含んでなる組み合わせ療法が提供される。
【００８３】
本発明のさらなる側面によれば、ＺＤ６１２６、５−ＦＵ、ＣＰＴ−１１および電離放射線を任意の順序で同時、順次または個別投与することができる組み合わせ療法を必要とするヒトなどの温血動物に、所望により薬学的に許容される賦形剤または担体を加えた、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容される塩の有効量の投与、および所望により薬学的に許容される賦形剤または担体を加えた５−ＦＵの有効量の投与、および所望により薬学的に許容される賦形剤または担体を加えたＣＰＴ−１１の有効量の投与、および電離放射線の有効量の投与を含んでなる組み合わせ療法が提供される。
【００８４】
電離放射線で治療を受けているヒトなどの温血動物とは、１つの医薬またはＺＤ６１２６および：５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；ならびに５−ＦＵおよびＣＰＴ−１；の１つを含んでなる組み合わせ療法の投与の前、後または同時に電離放射線で治療を受けているヒトなどの温血動物を意味する。例えば、前記の電離放射線は、１つの医薬またはＺＤ６１２６および：５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；ならびに５−ＦＵおよびＣＰＴ−１；の１つを含んでなる組み合わせ療法の投与の１週間前から１週間後の間に、前記のヒトなどの温血動物に投与することができる。これは、ＺＤ６１２６、５−ＦＵ、ＣＰＴ−１１および電離放射線が、任意の順序で個別または順次に投与でき、あるいは同時に投与できることを意味する。温血動物は、ＺＤ６１２６、５−ＦＵ、ＣＰＴ−１１および放射線のそれぞれの効果を同時に試すことができる。
【００８５】
本発明の１つの側面によれば、ＺＤ６１２６および：５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；ならびに５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１；の１つの前、またはＺＤ６１２６および：５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；ならびに５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１；の１つの後に電離放射線が投与される。
【００８６】
本発明の１つの側面によれば、ＺＤ６１２６および：５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；ならびに５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１；のいずれかの前、またはＺＤ６１２６および：５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；ならびに５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１；の全ての後に電離放射線が投与される。
【００８７】
本発明の他の側面によれば、ＺＤ６１２６は組み合わせ療法の他の成分（単数または複数）の後に投与される。
上記のように、本明細書に記載の本発明の組み合わせ療法、使用、組成物およびキットは、その血管損傷効果に興味が持たれる。“血管損傷効果”という用語は、不適切な血管新生（すなわち病的な血管新生）の結果として形成された新生血管系への損傷を指す。かかる新生血管系への損傷は、新生血管系の構造の喪失、新生血管系の血流の減少、または新生血管系からの血液の漏出をもたらすことができる。従って、腫瘍においては、腫瘍へ血液を供給する新生血管系への腫瘍血管ターゲット化合物の血管損傷効果である。血管損傷効果（例えば腫瘍への）は、腫瘍への血流の減少および／または腫瘍壊死の程度および／または腫瘍サイズの減少を含む。血管損傷剤によりもたらされる血管損傷の範囲は、例えばＣＴスキャンまたはＭＲＩ(Dowlati et al., Cancer Research 62, 3408-3416, June 2002)、またはＰＥＴ(Anderson et al., Journal of Clinical Oncology 21, 2823-2830, August 2003)などの、当該技術分野で公知の適切な画像法などの公知の技術を用いて測定できる。
【００８８】
本発明による組み合わせ療法、使用、組成物およびキットは、癌、（白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫を含む）、糖尿病、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性の腎障害、アテローム、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、子宮内膜症、不正子宮出血ならびに加齢黄斑変性を含む網膜血管増殖を伴う眼球疾患を含む不適切な血管新生が生じる広範囲の病状の予防と治療に有用であることが期待される。特に本発明のかかる組み合わせ療法は、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺および皮膚の、原発性及び再発性の固形腫瘍の増殖を好都合に遅延させることが期待される。
【００８９】
本発明の１つの側面によれば、本発明のかかる組み合わせ療法、使用、組成物およびキットは、結腸直腸癌における原発性および二次性（再発性）腫瘍の増殖を好都合に遅延させることが期待される。
【００９０】
本発明の他の側面によれば、本発明の治療方法または使用の効果は、単独で用いる前記の治療成分のそれぞれの効果の加算、すなわち単独で用いるＺＤ６１２６、ＣＰＴ−１１、５−ＦＵおよび電離放射線のそれぞれの効果の加算と少なくとも等しいことが期待される。
【００９１】
本発明の他の側面によれば、本発明の治療方法または使用の効果は、単独で用いる前記の治療成分のそれぞれの効果の加算、すなわち単独で用いるＺＤ６１２６、ＣＰＴ−１１、５−ＦＵおよび電離放射線のそれぞれの効果の加算よりも優れていることが期待される。
【００９２】
本発明の他の側面によれば、本発明の治療方法または使用の効果は、相乗効果であることが期待される。
本発明によれば、本発明による組み合わせ療法または使用は、通常の投与量での組み合わせ療法の成分のいずれかの投与により達成できる効果よりも、例えば応答の範囲、奏効率、疾患の進行時間または生存期間により測定される効果よりも治療的に優れている場合、相乗効果を発揮すると定義される。例えば、単独で用いるＺＤ６１２６、５−ＦＵ、ＣＰＴ−１１、５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１、または電離放射線により達成される効果よりも効果が治療的に優れている場合、組み合わせ療法の効果は相乗的である。さらに、単独で用いるＺＤ６１２６、５−ＦＵ、ＣＰＴ−１１、５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１、または電離放射線に効果のない（またはほとんど効果のない）患者のグループにおいて有益な効果が得られる場合、組み合わせ療法の効果は相乗的である。加えて、成分の１つが通常の投与量で投与され、かつ他の成分（単数または複数）が減じた量で投与され、そして例えば応答の範囲、奏効率、疾患の進行時間または生存期間により測定される治療効果が、組み合わせ療法の成分の通常の量の投与で達成される効果と等しい場合、組み合わせ療法の効果は相乗効果を発揮していると定義される。特に、応答の範囲、奏効率、疾患の進行時間および生存データの１以上を損なうことなく、特に、応答期間を損ねることはないが、各成分の通常の投与量が用いられた場合に生じる副作用をほとんど伴わずに、および／または抑えて、通常のＺＤ６１２６、５−ＦＵ、ＣＰＴ−１１、５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１、または電離放射線の通常の投与量を減じることができる場合、相乗効果が存在すると判断される。
【００９３】
本発明による方法、使用およびキットに使用するＺＤ６１２６、５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１は、前記のようにそれぞれの成分の同時、順次または個別投与により投与できる。本明細書に用いる“同時投与”という用語は、おおよそ同時に本発明の成分の１以上を患者に投与することを指す。例えば、ＺＤ６１２６は、５−ＦＵの静脈内投与と同時に静脈内投与できる。“順次投与”という用語は、治療の１成分を投与した短時間後に、残りの成分の１以上を投与することを指す。例えば、ＺＤ６１２６の静脈内投与の短時間後に、５−ＦＵおよび／またはＣＰＴ−１１の静脈内注入を行うことができる。適切には治療の第２の成分は、治療の第１の成分の投与の４時間以内に投与され、好ましくは３時間以内に投与され、さらに好ましくは１時間以内に投与される。“個別投与”という用語は、治療の１成分を投与した後、他の成分を投与することを言う。当然のことながら、個別投与が用いられる場合、治療の第２の成分は第１の成分の治療効果（例えば抗腫瘍効果）が消失する前に投与されなければならない。例えば、ＺＤ６１２６が治療の第１の成分として投与される場合、５−ＦＵなどの第２の成分は、ＺＤ６１２６の抗腫瘍効果（例えば、腫瘍壊死、腫瘍縮小または腫瘍抑制などの前記の抗腫瘍効果）が消失する前に投与されなければならない。従って、個別投与に関しては、各成分の投与間隔は、一般的に２ヶ月未満であり、より具体的には１ヶ月未満であり、さらにより具体的には２週間未満であり、例えば１週間未満である。例えば、各成分の投与間隔は４時間から１ヶ月であることができ、とりわけ６時間から２週間であることができ、より具体的には１２時間から１週間であることができ、あるいは、２４時間から１週間が治療成分の個別投与に適切である。前記のように、組み合わせの各成分は、任意の順序で投与できる。下記のように、各治療成分の投与経路は同一であっても異なっていてもよい。従って、各成分は静脈内投与などにより非経口で投与されてもよく、あるいは１成分は経口で、もう１成分は非経口で投与されてもよい。
【００９４】
本明細書に記載の組成物は、経口投与に適切な形（例えば錠剤またはカプセルなど）、注射剤（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入）に適切な形（例えば滅菌した溶液、サスペンジョンまたはエマルジョンなど）、局所投与に適切な形（例えば軟膏またはクリームなど）、直腸投与に適切な形（例えば座剤など）であることができ、あるいは、投与経路は腫瘍への直接注射または局所送達または局部送達によるものであることができる。本発明の他の実施態様において、組み合わせ療法のＺＤ６１２６は、内視鏡的に、気管内に、病巣内に、経皮的に、静脈内に、皮下に、腹腔内にまたは腫瘍内に送達することができる。好ましくは、ＺＤ６１２６は静脈内に投与される。一般に、本明細書に記載の組成物は、通常の賦形剤を用いて、通常の方法で製造できる。本発明の組成物は、好都合には単位製剤で提供される。
【００９５】
通常、ＺＤ６１２６は、１０〜５００ｍｇ／動物体面積１平方メートルの範囲内の単位服用量（例えば、ヒトにおいては０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ）で温血動物に投与される。例えば、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５〜５ｍｇ／ｋｇの範囲の単位服用量が想定され、通常はこれが治療的に有効な投与量である。錠剤またはカプセルなどの単位製剤は、通常、例えば２５〜２５０ｍｇの活性成分を含む。好ましくは、０．５〜５ｍｇ／ｋｇの範囲の１日量が用いられる。
【００９６】
国際特許出願公開番号ＷＯ０１／７４３６９には、ＺＤ６１２６の所定量の効果は、分割量で投与することにより増強することができることが記載されている。分割量（分割投与量とも呼ばれる）は、任意の１日の期間（例えば真夜中から真夜中までの２４時間期間の１回）内でヒトなどの温血動物に投与される総量が、総量の２以上の分画（例えば、２、３、４または５回分）に分割され、これらの分画が、各分画の時間間隔が０時間〜約１０時間、好ましくは約１時間〜約６時間、さらに好ましは約２時間〜約４時間で投与されることを意味する。総量の分画は等しくても等しくなくてもよい。
【００９７】
例えば、総量は、２時間以上６時間以下の投与時間間隔で、より具体的には２時間以上４時間以下の投与時間間隔で、およそ等しい量の２つの分画に分けることができる。
ＺＤ６１２６は：５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；ならびに５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１；の１つおよび所望により電離放射線と組み合わせて使用する場合、分割量で投与できる。
【００９８】
ＣＰＴ−１１はイリノテカンとしても知られている。ＣＰＴ−１１は、任意の公知の投与経路および投与量に基づいて投与できる。例えば、ＣＰＴ−１１は、３週間毎に３０〜９０分間かけて、静脈内注射で３５０ｍｇ／ｍ２を投与することができる。
【００９９】
５−ＦＵは５−フルオロウラシルである。５−ＦＵは、任意の公知の投与経路および投与量によって投与できる。例えば５−ＦＵは、５００ｍｌの５％デキストロース溶液または５００ｍｌの０．９％塩化ナトリウムに溶解した１５ｍｇ／ｋｇの静脈内１日量注入を静脈内注入により：１分間４０滴の速度で４時間かけて；あるいは３０〜６０分かけて注入し；あるいは２４時間かけて１日の持続注入により投与できる。５−ＦＵの１日量は、１ｇを超えないことが推奨される。通常、５−ＦＵは、これらの方法に１つにより１２〜１５ｇが投与されるまで連日投与され、これが５−ＦＵの１コースを構成する。５−ＦＵのコース間で４〜６週間の間隔を置くのが通常の方法である。あるいはまた、５−ＦＵは、３日間連続して１２ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内注射し、ついで５、７および９日目に、すなわち３つの連続する隔日に６ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内注射し、ついで１週間に一度の静脈内注射による５〜１５ｍｇ／ｋｇの維持投与量で投与することができる。あるいはまた５−ＦＵは、患者の治療期間中、１週間に一度１５ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内注射により投与することができる。５−ＦＵは２４時間の持続注入により５〜７．５ｍｇ／ｋｇで局所灌流として動脈内に投与することもできる。５−ＦＵはまた、１週間に一度１５ｍｇ／ｋｇの投与量で、または６日間続けて１５ｍｇ／ｋｇを投与し、続いて１週間に一度１５ｍｇ／ｋｇの投与量で経口投与することもできる。
【０１００】
５−ＦＵは、通例ロイコボリンと共に投与される。不明確を避けるために、本発明の組み合わせ療法は、ロイコボリンと共に投与する場合と、ロイコボリンなしで投与する場合の５−ＦＵの使用を含む。
【０１０１】
ロイコボリンは、任意の公知の投与経路および投与量によって投与できる。５−ＦＵと組み合わせて使用する場合、ロイコボリン（フォリン酸）は、好都合にはカルシウムロイコボリンとして投与され、静脈内に投与される。例えば、カルシウムロイコボリンは、ゆっくりの静脈内注射により２００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与され、ついで直ちに、静脈内注射により３７０ｍｇ／ｍ２の初期投与量で５−ＦＵが投与される。ロイコボリンの注射は、溶液のカルシウム量のせいで、３〜５分間以上に早く投与してはならない。この治療は、５日間連続で繰り返される。次のコースは、２１〜２８日間の無治療の期間後に受けることができる。
【０１０２】
あるいはまた、以下のレジメンを使用できる：週一回６週間２時間注入によるロイコボリン（５００ｍｇ／ｍ２）の投与と、６週間の期間の中間に静脈内ボーラスとして５−ＦＵ（５００ｍｇ／ｍ２）の投与。
【０１０３】
あるいはまた、以下のレジメンを使用できる：２時間注入によるロイコボリン（２００ｍｇ／ｍ２）の投与とそれに続く５−ＦＵ（４００ｍｇ／ｍ２）静脈内ボーラスの投与とそれに続く静脈内２２時間注入による５−ＦＵ（６００ｍｇ／ｍ２）の投与を２日間連続で繰り返す。このサイクルを２週間毎に繰り返す。
【０１０４】
あるいはまた、５−ＦＵは、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、テガフール（特にウラシルと組み合わせた）、またはＴＳ−１として経口投与できる。カペシタビンは、５−ＦＵの経口投与前駆体として作用する比較的細胞毒性の低いカルバミン酸フルオロピリミジンである。カペシタビンは、任意の公知の投与量で投与できる。例えば、１２５０ｍｇ／ｍ２の投与量を１日２回（２５００ｍｇ／ｍ２の１日量に等しい）１４日間経口投与し、ついで７日間の休薬期間をとる。
【０１０５】
本発明の組み合わせ療法は、任意の投与形態（全身または腫瘍内で５−ＦＵに変換されるプロドラッグおよび前駆体を含む）、任意の投与経路およびロイコボリンとの投与と、ロイコボリン無しの投与における５−ＦＵの使用を含む。
【０１０６】
放射線療法は、放射線療法における公知の臨床的技法に従って投与できる。電離放射線の投与量は、放射線療法における使用のために公知のものである。使用される放射線治療は、例えばγ線、Ｘ線、および／または放射性同位体からの放射線の指向型送達を含む。マイクロ波およびＵＶ照射などのＤＮＡ損傷要因の他の形もまた、本発明に含む。例えば、Ｘ線を１．８〜２．０Ｇｙの１日量で、週５日、５〜６週間照射することができる。通常は、総線量は４５〜６０Ｇｙの範囲内である。放射線療法のコースの部分として例えば５〜１０Ｇｙの単回で大きい線量を使用することができる。単回照射は、術間に投与できる。例えば１時間あたり０．１Ｇｙを数日間かけるなど一定期間にわたって一様にＸ線の小線量が投与される、多分割放射線療法を使用することができる。放射性同位体の線量範囲は、大きく異なり、同位体の半減期、照射される放射線のタイプの強度、および細胞による取り込みによって決まる。
【０１０７】
上記のように、特定の病状の治療または予防処置に必要とされる各療法の投与量は、治療受容者、投与経路および治療を受ける疾患の重篤度によって必然的に変化する。従って、特定の患者を治療している医師が、最適投与量を決定することができる。例えば、毒性を減じるために、組み合わせ療法の成分の前記の投与量を軽減することが必要または望ましい場合がある。
【０１０８】
本発明の組み合わせ療法は：ＺＤ６１２６および５−ＦＵ；ＺＤ６１２６およびＣＰＴ−１１；ＺＤ６１２６、５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１；ＺＤ６１２６、５−ＦＵおよび電離放射線；ＺＤ６１２６、ＣＰＴ−１１および電離放射線；ＺＤ６１２６、５−ＦＵ、ＣＰＴ−１１および電離放射線を含む。これらの薬剤は、任意の順序で個別投与または順次投与でき、あるいは同時投与できる。前記のように、それぞれの組み合わせ療法に関して、ロイコボリンの有無にかかわらず５−ＦＵを投与できる。用いられる場合、電離放射線は、ＺＤ６１２６、５−ＦＵおよび／またはＣＰＴ−１１と共に、任意の順序で個別投与または順次投与で、あるいは同時投与できる。
【０１０９】
本発明は、ＺＤ６１２６またはその塩と５−ＦＵ；ＣＰＴ−１１；５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の１つとの組み合わせに関する。医薬組成物における使用のためのＺＤ６１２６の塩は薬学的に許容される塩であるが、他の塩はＺＤ６１２６およびその薬学的に許容される塩の製造に有用であることができる。かかる塩は、薬学的に許容されるカチオンを生成する無機または有機塩基から製造することができる。かかる無機または有機塩基との塩は、例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩またはカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩またはマグネシウム塩など）、アンモニウム塩または例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩を含む。
【０１１０】
ＷＯ９９／０２１６６によれば、ＺＤ６１２６は以下のプロセスにより製造できる。
Ｎ−アセチルコルヒノール（３０．０ｇ，８３．９ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下でアセトニトリルに溶解し、シリンジを介して１，２，３−トリアゾール（１４．６７ｇ，２１２．４ｍｍｏｌ）を加える。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジエチルホスホロアミダイト（３７．７ｇ，１５１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約２０℃で撹拌し、中間体である亜リン酸エステルの生成を完結させる。クメンヒドロペルオキシド（２４．４ｇ，１５９．２ｍｍｏｌ）を約１０℃で加え、反応混合物を酸化が完結するまで撹拌する。酢酸ブチル（５０ｍｌ）および水酸化ナトリウム溶液（２５０ｍｌ；１Ｍ）を加え、反応混合物を撹拌し、水層を除く。有機溶液を水酸化ナトリウム溶液（２ｘ２５０ｍｌ；１Ｍ）および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。トリフルオロ酢酸（９５．３ｇ，８３６ｍｍｏｌ）を約１５℃で加える。反応混合物を大気圧で蒸留し、ＺＤ６１２６が結晶化し、結晶を周囲温度で分離する。
【０１１１】
ＺＤ６１２６と組み合わせた５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１の活性を明らかにするために、以下の試験を用いた。
ヌードマウスにおけるヒトＬＳ−１７４Ｔ結腸癌の異種移植
０．２ｍｌのＲＰＭＩ培地中の１ｘ１０７個のＬＳ−１７４Ｔヒト結腸直腸癌細胞を、ヌードマウスの右脇腹に皮下接種した。
【０１１２】
平均腫瘍体積がおおよそ４００ｍｍ３（１日目）に達したとき、治療を開始した。マウスを１群について１５〜１８マウスの群に無作為化した。治療スケジュールを表１に要約する。
第１群  対照群
第２群  １日目、８日目および１５日目に、週１回を３回、２００ｍｇ／ｋｇのＺＤ６１２６の腹腔内（ＩＰ）注射を受ける。
第３群  １日目、８日目および１５日目に、週１回を３回、７５ｍｇ／ｋｇの５−ＦＵの静脈内（ＩＶ）注射を受ける。
第４群  １日目、８日目および１５日目に、週１回を３回、２５ｍｇ／ｋｇのＣＰＴ−１１単独のＩＶ注射を受ける。
第５群  １日目、８日目および１５日目に、週１回を３回、２００ｍｇ／ｋｇのＺＤ６１２６のＩＰ注射を受け、そして１日目、８日目および１５日目に、週１回を３回、７５ｍｇ／ｋｇの５−ＦＵのＩＶ注射を受ける。
第６群  １日目、８日目および１５日目に、週１回を３回、２００ｍｇ／ｋｇのＺＤ６１２６のＩＰ注射を受け、そして１日目、８日目および１５日目に、週１回を３回、２５ｍｇ／ｋｇのＣＰＴ−１１のＩＶ注射を受ける。
【０１１３】
第５群および第６群において、マウスがＺＤ６１２６およびＣＰＴ−１１または５−ＦＵの両方の投与を受ける場合、ＺＤ６１２６は、ＣＰＴ−１１または５−ＦＵの２時間後に投与される。
【０１１４】
【表１】
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【０１１５】
全てのマウスについて、キャリパーを用いて週２回腫瘍サイズを測定し、腫瘍体積（ｍｍ３）を式：｛［（長さｘ幅の平方根）ｘ（長さｘ幅）］ｘ０．５２３６｝に従って算出した。腫瘍が体重の１０％を超えて増殖した場合、マウスを殺した。
【０１１６】
治療マウスとビヒクル処理マウスの腫瘍体積への効果を比較して治療効果を評価し、増殖遅延として示した。増殖遅延（Ｔ−Ｃ）は、２ｃｍ３の腫瘍サイズに達するまでの、治療群（Ｔ）およびビヒクル治療群（Ｃ）の増殖時間の中央値の差異として算出される。
結果
表２
単独または５−ＦＵもしくはＣＰＴ−１１と組み合わせたＺＤ６１２６で治療した、ヌードマウスの皮下に異種移植したＬＳ−１７４Ｔ腫瘍の増殖に対する治療効果。
【０１１７】
【表２】
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【０１１８】
対照の腫瘍と比較した場合、ＺＤ６１２６、５−ＦＵまたはＣＰＴ−１１を用いる治療により、それぞれ８日、５日および８日の腫瘍増殖遅延（Ｔ−Ｃ）が生じた。ＺＤ６１２６および５−ＦＵの組み合わせにより、１３日の腫瘍増殖遅延（Ｔ−Ｃ）が生じ、これはＺＤ６１２６または５−ＦＵ単独のいずれかにより生じる増殖遅延よりも大きかった。ＺＤ６１２６およびＣＰＴ−１１の組み合わせにより、１３日の１３日の腫瘍増殖遅延（Ｔ−Ｃ）が生じ、これはＣＰＴ−１１またはＺＤ６１２６単独により生じる増殖遅延よりも大きかった。
【０１１９】
ヒト結腸直腸癌のＬＳ１７４Ｔマウス異種移植モデルにおいて、５−ＦＵまたはＣＰＴ−１１のいずれかと組み合わせたＺＤ６１２６は、単一薬剤単独のいずれよりも大きな腫瘍遅延を生じる。
【０１２０】
ＺＤ６１２６、ＣＰＴ−１１および５−ＦＵの組み合わせを調べるために、この動物モデルにおける類似の実験を使用することができる。
【国際調査報告】
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