(57)【要約】本発明は、式(I)の新規な化合物、及びc-Jun N末端キナーゼの阻害におけるそれらの使用法を提供する。本発明は、さらに、それら化合物の医療での使用法、特に、アポトーシス及び／又は炎症に関連する神経変性疾患の予防及び／又は治療における使用法を提供する。2006521336.tif 000278
2006521336.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物
【化１】
2006521336.tif 000189
又は製薬的に許容可能なそれらの塩。
ここで、
R1は任意に置換された炭素環又はヘテロ環基であり、
R2は任意に置換された５若しくは６員のヘテロ環基又は任意に置換された６員の炭素環基であり、Eは水素、ハロゲン、シアノ、C1-6アルコキシ又はC1-6アルキルであり、Gは水素、ハロゲン、シアノ、C1-6アルコキシ又はC1-6アルキルであり、そしてLは水素、ハロゲン、シアノ、C1-6アルコキシ又はC1-6アルキルであり；
前記任意に置換された炭素環又はヘテロ環基R1が、０〜３個のヘテロ原子を含有している部分的に飽和した、不飽和の、又は完全に飽和した５〜７員環と任意に融合しており、前記任意に融合した環を含むR1中の置換可能な炭素の各々が、任意に且つ個々独立して、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、ハロアルキル、炭素環、ヘテロ環、(CH2)nOR3、(CH2)nNR32、OR3、SR3、NO2、CN、NR32、NR3COR3、NR3CONR32、NR3COR3、NR3CO2R3、CO2R3、COR3、CONR32、S(O)2R3、SONR32、S(O)R3、SO2NR32、又はNR3S(O)2R3のうちの１つ以上で置換されており、ここで、前記C1-12アルキル基は、任意に-O-、-N(R3)-、-S-、-S(O)-及び-S(O2)-から選択される１つ以上の挿入基を含み；前記任意に融合した環の各飽和炭素は、さらに、任意に且つ個々独立して、=O、=S、NNR42、=N-OR4、=NNR4COR4、=NNR4CO2R4、=NNSO2R4、又は=NR4で置換されており；R1中の置換可能な窒素原子の各々は、任意にR5、COR5、SO2R5又はCO2R5で置換されており；
nは１〜６であり、好ましくはnは１、２又は３であり；
R3は、C1-6アルキル、炭素環、ヘテロ環、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、OR6、SR6、NO2、CN、NR6R6、NR6COR6、NR6CONR6R6、NR6COR6、NR6CO2R6、CO2R6、COR6、CONR62、S(O)2R6、SONR62、S(O)R6、SO2NR6R6、NR6S(O)2R6のうちの１つ以上で任意に置換された、水素、C1-12アルキル、炭素環又はヘテロ環であり、ここで、前記C1-12アルキル基は、任意に-O-、-N(R6)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を含み、各R6は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義するものであり；
NR32中の２つのR3は、任意に、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、OR6、SR6、NO2、CN、NR6R6、NR6COR6、NR6CONR6R6、NR6COR6、NR6CO2R6、CO2R6、COR6、CONR62、S(O)2R6、SONR62、S(O)R6、SO2NR6R6、NR6S(O)2R6の１つ以上で任意に且つ個々独立して置換された、１〜３個のヘテロ原子を含有する部分的に飽和した、不飽和の、又は完全に飽和した５〜７員環を形成しており、ここで、前記C1-6アルキルは、任意に-O-、-N(R6)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を含み、各R6は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義するものであり；
R4は、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、OR6、SR6、NO2、CN、NR6R6、NR6COR6、NR6CONR6R6、NR6COR6、NR6CO2R6、CO2R6、COR6、CONR62、S(O)2R6、S(O)R6、SO2NR6R6、NR6S(O)2R6のうちの１つ以上で任意に置換された、水素、C1-12アルキル、炭素環又はヘテロ環であり、ここで、前記C1-12アルキル基は、任意に-O-、-N(R6)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を含み、各R6は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義するものであり；
R5は、水素、C6-12アリール、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルであり；
R6は、水素、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルであり；
且つ、R2は、N、S又はOから個々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する６員の炭素環又は５若しくは６員のヘテロ環基であり、前記任意に置換された６員の炭素環又は５若しくは６員のヘテロ環は、０〜３個のヘテロ原子を含有する部分的に飽和した、不飽和の、又は完全に飽和した５〜７員環と任意に融合しており、前記任意に融合した環を含むR2中の置換可能な炭素原子又はヘテロ原子の各々が、任意に且つ個々独立して、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、ハロアルキル、炭素環、ヘテロ環、(CH2)nOR7、(CH2)nNR72、OR7、SR7、NO2、CN、NR72、NR7COR7、NR7CONR72、NR7COR7、NR7CO2R7、CO2R7、COR7、CONR72、S(O)2R7、SONR72、S(O)R7、SO2NR72、又はNR7S(O)2R7のうちの１つ以上で置換されており、ここで、前記C1-12アルキル基は、任意に-O-、-N(R7)-、-S-、-S(O)-及び-S(O2)-から選択される１つ以上の挿入基を含み；前記任意に融合した環の各飽和炭素は、さらに、任意に且つ個々独立して、=O、=S、NNR82、=N-OR8、=NNR8COR8、=NNR8CO2R8、=NNSO2R8、又は=NR8で置換されており；R2中の置換可能な窒素原子の各々は、任意にR9、COR9、SO2R9又はCO2R9で置換されており；nは１〜６であり、好ましくはnは１、２又は３であり；好ましくは、R2中の置換可能な炭素原子又はヘテロ原子の各々は、任意に且つ個々独立して、C1-6アルキル、OR10、SR10、NO2、CN、NR102、NR10COR10、NR10CONR102、NR10COR10、NHCO2R10、CO2R10、COR10、CONR102、S(O)2R10、SONR102、S(O)R10、SO2NR102、又はNR10S(O)2R10のうちの１つ以上で置換されており；
R10は、水素、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルであり；
R7は、C1-6アルキル、炭素環、ヘテロ環、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、OR11、SR11、NO2、CN、NR11R11、NR11COR11、NR11CONR11R11、NR11COR11、NR11CO2R11、CO2R11、COR11、CONR112、S(O)2R11、SONR112、S(O)R11、SO2NR11R11、NR11S(O)2R11のうちの１つ以上で任意に置換された、水素、C1-12アルキル、炭素環又はヘテロ環であり、ここで、前記C1-12アルキル基は、任意に-O-、-N(R11)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を含み、各R11は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義するものであり；
NR72中の２つのR7は、任意に、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、OR11、SR11、NO2、CN、NR11R11、NR11COR11、NR11CONR11R11、NR11COR11、NR11CO2R11、CO2R11、COR11、CONR112、S(O)2R11、SONR112、S(O)R11、SO2NR11R11、NR11S(O)2R11の１つ以上で任意に且つ個々独立して置換された、１〜３個のヘテロ原子を含有する部分的に飽和した、不飽和の、又は完全に飽和した５〜７員環を形成しており、ここで、前記C1-6アルキルは、任意に-O-、-N(R11)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を含み、各R11は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義するものであり；
R8は、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、OR11、SR11、NO2、CN、NR11R11、NR11COR11、NR11CONR11R11、NR11COR11、NR11CO2R11、CO2R11、COR11、CONR112、S(O)2R11、S(O)R11、SO2NR11R11、NR11S(O)2R11のうちの１つ以上で任意に置換された、水素、C1-12アルキル、炭素環又はヘテロ環であり、ここで、前記C1-12アルキル基は、任意に-O-、-N(R11)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を含み、各R11は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義するものであり；
R9は、水素、C6-12アリール、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルであり；
R11は、水素、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルである。
【請求項２】
R1が、任意に置換された５若しくは６員の炭素環又はヘテロ環基であり、前記炭素環又はヘテロ環基が、任意に、１つ以上の不飽和環と融合している、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
R1が、任意に置換された、フェニル、アクリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、シクロヘキシルフラン、イミダゾール、インドール、イソインドール、イソキノリン、イソキサゾール、イソチアゾール、モルホリン、ナフタリン、オキサゾール、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピロール、キノリン、キノリジン、テトラヒドロフラン、テトラジン、テトラゾール、チオフェン、チアゾール、チオモルホリン、チアナフタレン、チオピラン、トリアジン、トリアゾール又はトリチアン（ｔｒｉｔｈｉａｎｅ）から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
R1が、OR12、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロアルキル、C1-6アルキルアリール、C1-6アルキルヘテロ環、(CH2)nOR12、(CH2)nNR122、SR12、NO2、CN、NR122、NHC(O)R12、NHS(O)2R12、CO2R12、COR12、CONR122、S(O)2R12、S(O)R12、又はSO2NR122のうちの１つ以上で置換されており；
R12が、水素、C1-4アルキル、又はアリール、好ましくはフェニル、又はヘテロ環、好ましくはピリジンであり、且つnが１、２、３、４、５又は６である、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
R2が、任意に置換された、フェニル、シクロヘキシル、アクリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、イソインドール、イソキノリン、モルホリン、ナフタレン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、ピペラジン、ピペリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリン、キノリジン、テトラジン、チオモルホリン、チアナフタレン、チオピラン、トリアジン、トリチアン、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサチアゾール、ピラゾール、ピロール、テトラゾール、チオフェン、チアジアゾール、チアトリアゾール、チアゾール又はトリアゾールから選択される、請求項１〜４の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
R2が、OR17、NR172、SR17、(CH2)nOR17、(CH2)nNR172、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロアルキル、NO2、CN、NR17C(O)R17、NR17S(O)2R17、CO2R17、COR17、CONR172、S(O)2R17、S(O)R17、又はSO2NR172のうちの１つ以上で任意に置換された、６員の炭素環又はヘテロ環であり；
R17が、水素、C1-4アルキル、ヘテロ環、又はアリール、好ましくはフェニルであり、且つnが１、２、３、４、５又は６である、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
R2が、基
【化２】
2006521336.tif 000190
である、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物。
ここで、A、X、Y及びZは、N、O、C、Sから個々独立して選択され、MはC又はNであり、ここで、A、X、Y、Z及びMのうち１つ、２つ、３つ又は４つは、C以外であり、好ましくはR2は、フラン、イミダゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、ピラゾール、ピロール、テトラゾール、チオフェン、チアジアゾール、チアトリアゾール、チアゾール又はトリアゾールであり；
R22、R23、R24又はR25は、孤立電子対、水素、ハロゲン、C1-12アルキル、ハロアルキル、OR26、SR26、NO2、CN、NR262、NR26CONR262、NR26COR26、NR26CO2R26、(CH2)nOR26、(CH2)nNR26、CO2R26、COR26、CONR262、S(O)2R26、SONR262、S(O)R26、SO2NR262、又はNHS(O)2R26から個々独立して選択され；
nは１〜６であり、好ましくはnは１、２又は３であり；
又は、R22、R23、R24又はR25の何れか２つは、０〜３個のヘテロ原子を含有する部分的に飽和した、不飽和の、又は完全に飽和した５〜７員環を任意に形成しており、前記任意に融合した環中の各飽和炭素はさらに、任意に且つ個々独立して、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、ハロアルキル、炭素環、ヘテロ環、OR26、SR26、NO2、CN、NR262、NR26CONR262、NR26COR26、NR26CO2R26、(CH2)nOR26、(CH2)nNR262、CO2R26、COR26、CONR262、S(O)2R26、SONR262、S(O)R26、SO2NR262、又はNR26S(O)2R26のうちの１つ以上で置換されており；且つ前記任意に融合した環中の各飽和炭素はさらに、任意に且つ個々独立して、=O、=S、=NNR272、=N-OR27、=NNR27COR27、=NNR27CO2R27、=NNSO2R27、又は=NR27で置換されており；且つR1中の置換可能な窒素原子の各々は、任意にR28、COR28、SO2R28、又はCO2R28で置換されており；
nは１〜６であり、好ましくはnは１、２又は３であり；
R26は、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、OR29、SR29、NO2、CN、NR29R29、NR29CONR29R29、NR29COR29、NR29CO2R29、CO2R29、COR29、CONR292、S(O)2R29、SONR292、S(O)R29、SONR292、S(O)R29、SO2NR29R29、NR29S(O)2R29のうちの１つ以上で任意に置換された、水素、C1-12アルキル、炭素環又はヘテロ環であり、ここで、前記C1-12アルキル基は、任意に-O-、-N(R29)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を含み、各R29は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義するものであり；
R27は、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、OR29、SR29、NO2、CN、NR29R29、NR29COR29、NR29CONR29R29、NR29CO2R29、CO2R29、COR29、CONR292、S(O)2R29、S(O)R29、SO2NR29R29、NR29S(O)2R29のうちの１つ以上で任意に置換された、水素、C1-12アルキル、炭素環又はヘテロ環であり、ここで、前記C1-12アルキル基は、任意に-O-、-N(R29)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を含み、各R29は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義するものであり；
R28は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル又はC6-12アリールであり；
R29は、水素、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルである。
【請求項８】
R22、R23、R24又はR25が、孤立電子対、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロアルキル、OR30、SR30、CN、NR302、NR30COR30、CO2R30、COR30、CONR302、S(O)2R30、又はS(O)R30から個々独立して選択され；
R30が、水素、C1-4アルキル、好ましくはメチル若しくはエチル、又は炭素環、好ましくはフェニルである、請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
以下から選択される、請求項１〜８の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【化３】
2006521336.tif 000191
【化４】
2006521336.tif 000192
【化５】
2006521336.tif 000193
【化６】
2006521336.tif 000194
【化７】
2006521336.tif 000195
【化８】
2006521336.tif 000196
【化９】
2006521336.tif 000197
【化１０】
2006521336.tif 000198
【化１１】
2006521336.tif 000199
【化１２】
2006521336.tif 000200
【化１３】
2006521336.tif 000201
【化１４】
2006521336.tif 000202
【化１５】
2006521336.tif 000203
【化１６】
2006521336.tif 000204
【化１７】
2006521336.tif 000205
【請求項１０】
中間体（ＩＩＩ）からの基R40の除去を包含する、請求項１〜９の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【化１８】
2006521336.tif 000206
ここで、R1、R2、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、且つR40はアミノ保護基である。
【請求項１１】
R40が、R31SO2、R31C(O)、R313Si、R31OCH2、(R31)2NSO2、(R31)2NC(O)、R31OC(O)、R31(R31O)CH、R31CH2CH2、R31CH2、PhC(O)CH2、CH2=CH、ClCH2CH2、Ph3C、Ph2(4-ピリジル)C、Me2N、HO-CH2、R31OCH2、(R31)3SiOCH2、(R31O)2CH、t-BuOC(O)CH2、Me2NCH2、又はテトラヒドロピラニルアミンであり、ここで、R31はC1-6アルキル又はC6-12アリールである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）の化合物。
【化１９】
2006521336.tif 000207
ここで、R1、R2、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、且つR40は、請求項１０又は１１において定義した窒素保護基である。
【請求項１３】
ａ）パラジウム触媒の存在下における式（ＩＩ）の化合物とスタンナンR1-Sn(R32)3との反応、又はｂ）適切なパラジウム触媒の存在下における式（ＩＩ）の化合物とホウ酸若しくはエステルR1-B(OR33)2との反応、又はｃ）パラジウム触媒の存在下における式（ＩＩ）の化合物とシランR1-Si(R34)3との反応を含む、請求項１２に記載の式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法。
【化２０】
2006521336.tif 000208
ここで、R1、R2、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、且つR40は、請求項１０又は１１において定義した窒素保護基であり、Xは、F、Cl、Br、I又はCF3SO3であり、好ましくはI又はBrであり、
R32は、個々独立してC1-6アルキルであり；
R33は、個々独立して水素又はC1-6アルキルであるか、又は２つの基R33は一緒になってホウ素及び酸素原子を有する５、６若しくは７員環を任意に形成し、ここで、前記環は、１つ以上のC1-6アルキル基で任意に置換されており、
且つR34は、個々独立してC1-6アルキル、F、OHである。
【請求項１４】
前記触媒が、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン）、Pd/P(t-Bu)3である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
以下のピロール窒素の保護を含む、式（ＩＩ）の化合物の製造方法。
【化２１】
2006521336.tif 000209
ここで、R2、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、且つR40は、請求項１０又は１１において定義した窒素保護基であり、Xは、請求項１３において定義した通りである。
【請求項１６】
式（ＩＩ）の化合物。
【化２２】
2006521336.tif 000210
ここで、R2、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、且つR40は、請求項１０又は１１において定義した窒素保護基であり、Xは、請求項１３において定義した通りである。
【請求項１７】
式（Ｖ）の化合物の脱シリル化を含む、式（ＩＶ）の化合物の製造方法。
【化２３】
2006521336.tif 000211
ここで、R2、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、且つX及びR34は請求項１３において定義した通りである。
【請求項１８】
式（ＩＶ）の化合物。
【化２４】
2006521336.tif 000212
ここで、R2、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、且つX及びR34は請求項１３において定義した通りである。
【請求項１９】
ａ）パラジウム触媒の存在下における式（ＩＶ）の化合物とスタンナンR1-Sn(R32)3との反応、又はｂ）適切なパラジウム触媒の存在下における式（ＩＶ）の化合物とホウ酸若しくはエステルR1-B(OR33)2との反応、又はｃ）パラジウム触媒の存在下における式（ＩＶ）の化合物とシランR1-Si(R34)3との反応を含む、請求項１〜９の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【化２５】
2006521336.tif 000213
ここで、R1、R2、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
Xは、F、Cl、Br、I又はCF3SO3であり、
且つR32は、個々独立してC1-6アルキルであり；
R33は、個々独立して水素又はC1-6アルキルであるか、又は２つの基R33は一緒になってホウ素及び酸素原子を有する５、６若しくは７員環を任意に形成し、ここで、前記環は、１つ以上のC1-6アルキル基で任意に置換されており、好ましくはR33は水素であるか、又は両R33基は基C(CH3)2-C(CH3)2-を形成し；
R34は、個々独立してC1-6アルキル、F、OHである。
【請求項２０】
前記触媒が、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン）、Pd/P(t-Bu)3である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式（Ｖ）の化合物。
【化２６】
2006521336.tif 000214
ここで、R2、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、且つX及びR34は請求項１３において定義した通りである。
【請求項２２】
式（ＶＩ）のアセチレンとヨードアミノピリジン（ＶＩＩ）との反応を含む、式（Ｖ）の化合物の製造方法。
【化２７】
2006521336.tif 000215
ここで、R2、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、且つX及びR34は請求項１３において定義した通りである。
【請求項２３】
適切なパラジウム触媒の存在下における、R1-Halと、ａ）ホウ酸若しくはエステル（Ｘ）、又はｂ）スタンナン（ＸＩ）、又はｃ）シラン（ＸＩＩ）との反応を含む、式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法。
【化２８】
2006521336.tif 000216
ここで、R1、R2、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
R40は、請求項１０又は１１において定義した通りであり、
Halは、I、Br、Cl、F又はCF3SO3であり、
R32、R33及びR34は、請求項１３において定義した通りである。
【請求項２４】
前記触媒が、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン）、Pd/P(t-Bu)3である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
式（Ｘ）の化合物。
【化２９】
2006521336.tif 000217
ここで、R2、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
R40は、請求項１０又は１１において定義した通りであり、
R33は、請求項１３において定義した通りである。
【請求項２６】
式（ＸＩ）の化合物。
【化３０】
2006521336.tif 000218
ここで、R2、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
R40は、請求項１０又は１１において定義した通りであり、
R32は、請求項１３において定義した通りである。
【請求項２７】
式（ＸＩＩ）の化合物。
【化３１】
2006521336.tif 000219
ここで、R2、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
R40は、請求項１０又は１１において定義した通りであり、
R34は、請求項１３において定義した通りである。
【請求項２８】
適切なパラジウム触媒の存在下における、R1-Halと、ａ）ホウ酸若しくはエステル（Ｌ）、又はｂ）スタンナン（ＬＩ）、又はｃ）シラン（ＬＩＩ）との反応を含む、式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【化３２】
2006521336.tif 000220
ここで、R1、R2、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
Halは、I、Br、Cl、F又はCF3SO3であり、
R32、R33及びR34は、請求項１３において定義した通りである。
【請求項２９】
前記触媒が、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン）、Pd/P(t-Bu)3である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
式（Ｌ）の化合物。
【化３３】
2006521336.tif 000221
ここで、R2、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
R33は、請求項１３において定義した通りである。
【請求項３１】
式（ＬＩ）の化合物。
【化３４】
2006521336.tif 000222
ここで、R2、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
R32は、請求項１３において定義した通りである。
【請求項３２】
式（ＬＩＩ）の化合物。
【化３５】
2006521336.tif 000223
ここで、R2、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
R34は、請求項１３において定義した通りである。
【請求項３３】
ａ）パラジウム触媒の存在下における式（ＸＩＩＩ）の化合物とスタンナンR2-Sn(R32)3との反応、又はｂ）適切なパラジウム触媒の存在下における式（ＸＩＩＩ）の化合物とホウ酸若しくはエステルR2-B(OR33)2との反応、又はｃ）パラジウム触媒の存在下における式（ＸＩＩＩ）の化合物とシランR2-Si(R34)3との反応を含む、式（ＩＩＩ）の中間体の製造方法。
【化３６】
2006521336.tif 000224
ここで、R1、R2、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
R40は、請求項１０又は１１において定義した通りであり、
R32、R33及びR34は、請求項１３において定義した通りであり、
X2は、F、Cl、Br、I又はCF3SO3である。
【請求項３４】
前記触媒が、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン）、Pd/P(t-Bu)3である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
式（ＸＩＩＩ）の化合物。
【化３７】
2006521336.tif 000225
ここで、R1、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
X2は、請求項３３において定義した通りであり、
R40は、R40がSi(R31)3であり且つR1が５員のヘテロ環であり、少なくとも１つのR31がC1-6アルキルではないという条件付で、請求項１０又は１１において定義されたアミノ保護基である。
【請求項３６】
適切なパラジウム触媒の存在下における、R2-Halと、ａ）ホウ酸若しくはエステル（ＸＩＶ）、又はｂ）スタンナン（ＸＶ）、又はｃ）シラン（ＸＶＩ）との反応を含む、式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法。
【化３８】
2006521336.tif 000226
ここで、R1、R2、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
R40は、請求項１０又は１１において定義した通りであり、
Halは、I、Br、Cl、F又はCF3SO3であり、
R32、R33及びR34は、請求項１３において定義した通りである。
【請求項３７】
前記触媒が、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン）、Pd/P(t-Bu)3である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
式（ＸＩＶ）の化合物。
【化３９】
2006521336.tif 000227
ここで、R1、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
R40は、請求項１０又は１１において定義した通りであり、
R33は、請求項１３において定義した通りである。
【請求項３９】
式（ＸＶ）の化合物。
【化４０】
2006521336.tif 000228
ここで、R1、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
R40は、請求項１０又は１１において定義した通りであり、
R32は、請求項１３において定義した通りである。
【請求項４０】
式（ＸＶＩ）の化合物。
【化４１】
2006521336.tif 000229
ここで、R1、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
R40は、請求項１０又は１１において定義した通りであり、
R34は、請求項１３において定義した通りである。  
【請求項４１】
一般式（ＸＶＩＩ）の化合物に基R40を付加することによる、式（ＸＩＩＩ）の化合物の製造方法。
【化４２】
2006521336.tif 000230
ここで、R1、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
X2は、請求項３３において定義した通りであり、
R40は、請求項１０又は１１において定義した通りである。
【請求項４２】
式（ＸＶＩＩ）の化合物。
【化４３】
2006521336.tif 000231
ここで、R1、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
X2は、請求項３３において定義した通りである。
【請求項４３】
適切なパラジウム触媒の存在下における、R2-Halと、ａ）ホウ酸若しくはエステル（ＬＩＶ）、又はｂ）スタンナン（ＬＶ）、又はｃ）シラン（ＬＶＩ）との反応を含む、式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【化３８】
2006521336.tif 000232
ここで、R1、R2、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
Halは、I、Br、Cl、F又はCF3SO3であり、
R32、R33及びR34は、請求項１３において定義した通りである。
【請求項４４】
前記触媒が、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン）、Pd/P(t-Bu)3である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
式（ＬＩＶ）の化合物。
【化４５】
2006521336.tif 000233
ここで、R1、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
R33は、請求項１３において定義した通りである。
【請求項４６】
式（ＬＶ）の化合物。
【化４６】
2006521336.tif 000234
ここで、R1、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
R32は、請求項１３において定義した通りである。
【請求項４７】
式（ＬＶＩ）の化合物。
【化４７】
2006521336.tif 000235
ここで、R1、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
R34は、請求項１３において定義した通りである。
【請求項４８】
一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物に基X2を付加することによる、式（ＸＶＩＩ）の化合物の製造方法。
【化４８】
2006521336.tif 000236
ここで、R1、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
X2は、請求項３３において定義した通りである。
【請求項４９】
一般式（ＸＩＸ）の化合物に基X2を付加することによる、式（ＸＩＩＩ）の化合物の製造方法。
【化４９】
2006521336.tif 000237
ここで、R1、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
X2は、請求項３３において定義した通りであり、
R40は、請求項１０又は１１において定義した通りである。
【請求項５０】
式（ＸＩＸ）の化合物。
【化５０】
2006521336.tif 000238
ここで、R1、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
R40は、請求項１０又は１１において定義した通りである。
【請求項５１】
アルデヒド（ＸＸ）とＴＯＳＭＩＣ型試薬（ＸＸＩ）との反応による、４−置換オキサゾール環を含有する式（ＩＩＩａ）の化合物の製造方法。
【化５１】
2006521336.tif 000239
ここで、R36は、X又はR1であり、
R1、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
R40は、請求項１０又は１１において定義した通りであり、
R37は、水素、C1-6アルキルであり、
R38は、C6-12アリールである。
【請求項５２】
アルデヒド（ＸＸ）と試薬（ＸＸＩＩ）との反応による、２−置換オキサゾール環を含有する式（ＩＩＩｂ）の化合物の製造方法。
【化５２】
2006521336.tif 000240
ここで、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
R40は、請求項１０又は１１において定義した通りであり、
R36及びR38は、請求項５１において定義した通りであり、
R39は、水素、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、ハロアルキル、炭素環、ヘテロ環、(CH2)nOR3、(CH2)nNR32、OR3、SR3、NO2、CN、NR32、NR3COR3、NR3CONR32、NR3COR3、NR3CO2R3、CO2R3、COR3、CONR32、S(O)2R3、SONR32、S(O)R3、SO2NR32、又はNR3S(O)2R3であり、前記C1-12アルキルは、任意に-O-、-N(R3)-、-S-、-S(O)-及び-S(O2)-から選択される１つ以上の挿入基を含み、
R3は、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
R41は、OR42又はSR42であり、
R42は、C1-6アルキルである。
【請求項５３】
イミノエステル（ＸＸＩＩＩ）とギ酸ヒドラジドとの反応による、式（ＩＩＩｃ）の化合物の製造方法。
【化５３】
2006521336.tif 000241
ここで、R2、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
R40は、請求項１０又は１１において定義した通りであり、
R43は、C1-6アルキルであり、
X3は、F、Cl、Br、I、HSO4-、又はCF3SO3-である。
【請求項５４】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物。
【化５４】
2006521336.tif 000242
ここで、R2、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
R40は、請求項１０又は１１において定義した通りであり、
R43及びX3は、請求項５３において定義した通りである。
【請求項５５】
無機酸HX3の存在下におけるニトリル（ＸＸＩＶ）とアルコールR43OHとの反応による、式（ＸＸＩＩＩ）のイミノエステルの製造方法。
【化５５】
2006521336.tif 000243
ここで、R2、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
R40は、請求項１０又は１１において定義した通りであり、
R43及びX3は、請求項５３において定義した通りである。
【請求項５６】
式（ＸＸＩＶ）の化合物。
【化５６】
2006521336.tif 000244
ここで、R2、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
R40は、請求項１０又は１１において定義した通りである。
【請求項５７】
ａ）パラジウム触媒の存在下における式（ＸＸＶ）の化合物とスタンナンR2-Sn(R32)3との反応、又はｂ）適切なパラジウム触媒の存在下における式（ＸＸＶ）の化合物とホウ酸若しくはエステルR2-B(OR33)2との反応、又はｃ）パラジウム触媒の存在下における式（ＸＸＶ）の化合物とシランR2-Si(R34)3との反応を含む、式（ＸＸＩＶ）のニトリルの製造方法。
【化５７】
2006521336.tif 000245
ここで、R2、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
R40は、請求項１０又は１１において定義したアミノ保護基であり、
X2は、請求項３３において定義した通りであり、
R32、R33及びR34は、請求項１３において定義した通りである。
【請求項５８】
前記触媒が、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン）、Pd/P(t-Bu)3である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
式（ＸＸＶ）の化合物。
【化５８】
2006521336.tif 000246
ここで、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
R40は、請求項１０又は１１において定義したアミノ保護基であり、
X2は、請求項３３において定義した通りである。
【請求項６０】
化合物（ＸＸＶＩ）中のピロール窒素の保護を含む、式（ＸＸＶ）の化合物の製造方法。
【化５９】
2006521336.tif 000247
ここで、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
X2は、請求項３３において定義した通りであり、
R40は、請求項１０又は１１において定義した通りである。
【請求項６１】
式（ＸＸＶＩ）の化合物。
【化６０】
2006521336.tif 000248
ここで、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
X2は、請求項３３において定義した通りである。
【請求項６２】
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル（ＸＸＶＩＩ）への基X2の導入による、式（ＸＸＶＩ）の化合物の製造方法。
【化６１】
2006521336.tif 000249
ここで、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
X2は、請求項３３において定義した通りである。
【請求項６３】
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物への基X2の導入による、式（ＸＸＶ）の化合物の製造方法。
【化６２】
2006521336.tif 000250
ここで、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
R40は、請求項１０又は１１において定義した通りであり、
X2は、請求項３３において定義した通りである。
【請求項６４】
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物。
【化６３】
2006521336.tif 000251
ここで、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りである。
【請求項６５】
式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物。
【化６４】
2006521336.tif 000252
ここで、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
R40は、請求項１０又は１１において定義したアミノ保護基である。
【請求項６６】
Pd(PPh3)4などの適切なパラジウム触媒の存在下における5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンとZn(CN)2との反応を含む、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル（ＸＸＶＩＩａ）の製造方法。
【化６５】
2006521336.tif 000253
【請求項６７】
イミノエステル（ＸＸＩＸ）とギ酸ヒドラジドとの反応による、トリアゾール環を含有する式（ＩＩａ）の化合物の製造方法。
【化６６】
2006521336.tif 000254
ここで、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
Xは、請求項１３において定義した通りであり、
R40は、請求項１０又は１１において定義した通りであり、
R43及びX3は、請求項５３において定義した通りである。
【請求項６８】
式（ＸＸＩＸ）の化合物。
【化６７】
2006521336.tif 000255
ここで、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
Xは、請求項１３において定義した通りであり、
R40は、請求項１０又は１１において定義した通りであり、
R43及びX3は、請求項５３において定義した通りである。
【請求項６９】
無機酸HX3の存在下におけるニトリル（ＸＸＸ）とアルコールR43OHとの反応による、式（ＸＸＩＸ）のイミノエステルの製造方法。
【化６８】
2006521336.tif 000256
ここで、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
Xは、請求項１３において定義した通りであり、
R40は、請求項１０又は１１において定義した通りであり、
R43及びX3は、請求項５３において定義した通りである。
【請求項７０】
ａ）パラジウム触媒の存在下における式（ＸＸＸＩ）の化合物とスタンナンR2-Sn(R32)3との反応、又はｂ）適切なパラジウム触媒の存在下における式（ＸＸＸＩ）の化合物とホウ酸若しくはエステルR2-B(OR33)2との反応を含む、式（ＸＩＩ）のシリコン誘導体の製造方法。
【化６９】
2006521336.tif 000257
ここで、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
R40は、請求項１０又は１１において定義したアミノ保護基であり、
X2は、請求項５３において定義した通りであり、
R32、R33及びR34は、請求項１３において定義した通りである。
【請求項７１】
前記触媒が、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン）、Pd/P(t-Bu)3である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
式（ＸＸＸＩ）の化合物。
【化７０】
2006521336.tif 000258
ここで、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
R40は、請求項１０又は１１において定義したアミノ保護基であり、
R34は、請求項１３において定義した通りであり、
X2は、請求項５３において定義した通りである。
【請求項７３】
化合物（ＸＸＸＩＩ）中のピロール窒素の保護を含む、式（ＸＸＸＩ）の化合物の製造方法。
【化７１】
2006521336.tif 000259
ここで、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
X2は、請求項５３において定義した通りであり、
R34は、請求項１３において定義した通りであり、
R40は、請求項１０又は１１において定義した通りである。
【請求項７４】
式（ＸＸＸＩＩ）の化合物。
【化７２】
2006521336.tif 000260
ここで、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
R34は、請求項１３において定義した通りであり、
X2は、請求項５３において定義した通りである。
【請求項７５】
シリコン誘導体（ＸＸＸＩＩＩ）への基X2の導入による、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物の製造方法。
【化７３】
2006521336.tif 000261
ここで、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
X2は、請求項５３において定義した通りであり、
R34は、請求項１３において定義した通りである。
【請求項７６】
式（ＸＸＸＩＶ）の化合物への基X2の導入による、式（ＸＸＸＩ）の化合物の製造方法。
【化７４】
2006521336.tif 000262
ここで、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
R40は、請求項１０又は１１において定義した通りであり、
R34は、請求項１３において定義した通りであり、
X2は、請求項５３において定義した通りである。
【請求項７７】
ａ）パラジウム触媒の存在下における式（ＸＸＸＶ）の化合物とスタンナンR2-Sn(R32)3との反応、又はｂ）適切なパラジウム触媒の存在下における式（ＸＸＸＶ）の化合物とホウ酸若しくはエステルR2-B(OR33)2との反応、又はｃ）パラジウム触媒の存在下における式（ＸＸＸＶ）の化合物とシランR2-Si(R34)3との反応を含む、式（ＩＩｂ）の中間体の製造方法。
【化７５】
2006521336.tif 000263
ここで、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
R2は、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
R40は、請求項１０又は１１において定義したアミノ保護基であり、
X2は、請求項５３において定義した通りであり、
R32、R33及びR34は、請求項１３において定義した通りである。
【請求項７８】
式（ＸＸＸＶ）の化合物。
【化７６】
2006521336.tif 000264
ここで、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
R40は、請求項１０又は１１において定義したアミノ保護基であり、
X2は、請求項５３において定義した通りである。
【請求項７９】
化合物（ＸＸＸＶＩ）中のピロール窒素の保護を含む、式（ＸＸＸＶ）の化合物の製造方法。
【化７７】
2006521336.tif 000265
ここで、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
X2は、請求項５３において定義した通りであり、
R40は、請求項１０又は１１において定義した通りである。
【請求項８０】
式（ＸＸＸＶＩ）の化合物。
【化７８】
2006521336.tif 000266
ここで、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
X2は、請求項５３において定義した通りである。
【請求項８１】
5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンへの基X2の導入による、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物の製造方法。
【化７９】
2006521336.tif 000267
ここで、X2は、請求項５３において定義した通りである。
【請求項８２】
式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物への基X2の導入による、式（ＸＸＸＶ）の化合物の製造方法。
【化８０】
2006521336.tif 000268
ここで、E、G及びLは、請求項１〜９の何れか１項において定義した通りであり、
R40は、請求項１０又は１１において定義した通りであり、
X2は、請求項５３において定義した通りである。
【請求項８３】
以下から選択される請求項１２、１６、１８、２１、２５、２６、２７、３０、３１、３２、３５、３８、３９、４０、４２、４５、４６、４７、５０、５４、５６、５９、６１、６４、６５、６８、７２、７４、７８又は８０の何れか１項に記載の化合物。
【化８１】
2006521336.tif 000269
【化８２】
2006521336.tif 000270
【化８３】
2006521336.tif 000271
【化８４】
2006521336.tif 000272
【化８５】
2006521336.tif 000273
【化８６】
2006521336.tif 000274
【化８７】
2006521336.tif 000275
【化８８】
2006521336.tif 000276
【化８９】
2006521336.tif 000277
【請求項８４】
製薬的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせられた、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物を含んで成る組成物。
【請求項８５】
１つ以上の他の作用剤をさらに含む、請求項８４に記載の組成物。
【請求項８６】
前記組成物が、抗炎症剤、例えばp38阻害剤、をさらに含む、請求項８５に記載の組成物。
【請求項８７】
請求項1〜９の何れか１項に記載の化合物を、製薬的に許容可能な担体あるいは希釈剤と、任意に補助的な作用剤と、組合わせることを含む、請求項８４〜８６の何れか１項に記載の組成物の製造方法。
【請求項８８】
医薬品用途の、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物、又は請求項８４〜８６の何れか１項に記載の組成物。
【請求項８９】
JNKを阻害するための、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物、又は請求項８４〜８６の何れか１項に記載の組成物。
【請求項９０】
JNK3を選択的に阻害するための、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物、又は請求項８４〜８６の何れか１項に記載の組成物。
【請求項９１】
JNK媒介疾患の予防あるいは治療に使用するための、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物、又は請求項８４〜８６の何れか１項に記載の組成物。
【請求項９２】
前記疾患が、神経変性疾患(痴呆を含む)、炎症性疾患、アポトーシス、特に神経性アポトーシスに関連した疾患、自己免疫疾患、骨破壊性疾患、増殖性疾患、癌、感染症、アレルギー、虚血再灌流障害、心臓発作、血管形成疾患、臓器低酸素症、血管過形成、心臓肥大症、トロンビン誘発血小板凝集及び／又はプラスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ-2に関連するいずれかの疾患である、請求項９１に記載の化合物又は組成物。
【請求項９３】
前記神経変性疾患が、アポトーシス及び／又は炎症に起因する、請求項９２に記載の化合物又は組成物。
【請求項９４】
前記神経変性疾患が、痴呆症、アルツハイマー症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティントン病、老人性舞踏病、シデナム舞踏病、低血糖症、外傷性頭部傷害を含む頭部及び脊髄外傷、急性及び慢性の痛み、てんかん及び発作、オリーブ橋小脳痴呆、神経細胞死、低酸素症関連神経変性症、急性低酸素症、グルタミン酸神経毒性を含むグルタミン酸毒性、大脳虚血、髄膜炎及び／又は神経症に関連した痴呆、脳血管性痴呆、あるいは、HIV感染患者の痴呆である、請求項９２又は９３に記載の化合物又は組成物。
【請求項９５】
前記神経変性疾患が、例えば真性糖尿病、ライム病、あるいは尿毒症に見られ得るような、単神経炎、多発性単神経炎、あるいは多発性神経炎を含む末梢神経炎；毒物による末梢神経炎；例えば急性あるいは慢性の炎症性多発性神経炎、白質萎縮症、あるいはギラン−バレー症候群のような脱髄疾患；コラーゲン血管疾患続発性の多発性単神経炎；類肉腫症続発性の多発性単神経炎；代謝疾患続発性の多発性単神経炎；あるいは感染症続発性の多発性単神経炎である、請求項９２又は９３に記載の化合物又は組成物。
【請求項９６】
前記疾患が、炎症性腸疾患、気管支炎、ぜん息、急性膵炎、慢性膵炎、種々のアレルギー、アルツハイマー病、例えばリューマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、皮膚硬化症、橋本病、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾痒、あるいは移植片対宿主病のような自己免疫疾患である、請求項９２に記載の化合物又は組成物。
【請求項９７】
請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物又は請求項８４〜８６の何れか１項に記載の組成物を個体に投与することを含む、前記個体においてJNK媒介疾患を治療あるいは予防するための方法。
【請求項９８】
前記個体が、前記疾患の治療あるいは予防を必要としている、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記疾患が、神経変性疾患、炎症性疾患、アポトーシス、特に神経性アポトーシスに関連する疾患、自己免疫疾患、骨破壊性疾患、増殖性疾患、癌、感染症、アレルギー、虚血性再灌流障害、心臓発作、血管形成疾患、臓器低酸素症、血管過形成、心臓肥大症、トロンビン誘発血小板凝集及び／又はプラスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ-2に関連するいずれかの疾患である、請求項９７又は９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記神経変性疾患が、アポトーシス及び／又は炎症に起因する、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記神経変性性疾患が、痴呆症、アルツハイマー症、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症、ハンティントン病、老人性舞踏病、シデナム舞踏病、低血糖症、外傷性頭部傷害を含む頭部及び脊髄外傷、急性及び慢性の痛み、てんかん及び発作、オリーブ橋小脳痴呆、神経細胞死、低酸素症関連神経変性症、急性低酸素症、グルタミン酸神経毒性を含むグルタミン酸毒性、大脳虚血、髄膜炎及び／又は神経症に関連した痴呆、脳血管性痴呆、あるいは、HIV感染患者の痴呆である、請求項９９又は１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記神経変性疾患が、例えば真性糖尿病、ライム病、あるいは尿毒症に見られ得るような、単神経炎、多発性単神経炎、あるいは多発性神経炎を含む末梢神経炎、毒物による末梢神経炎、例えば急性あるいは慢性の炎症性多発性神経炎、白質萎縮症、あるいはギラン−バレー症候群のような脱髄疾患、コラーゲン血管疾患続発性の多発性単神経炎、類肉腫症続発性の多発性単神経炎、代謝疾患続発性の多発性単神経炎、あるいは感染症続発性の多発性単神経炎である、請求項９９又は１００に記載の方法。
【請求項１０３】
前記疾患が、炎症性腸疾患、気管支炎、ぜん息、急性膵炎、慢性膵炎、種々のアレルギー、アルツハイマー病、例えばリューマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、皮膚硬化症、橋本病、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾痒、あるいは移植片対宿主病のような自己免疫疾患である、請求項９７、９８又は９９に記載の方法。
【請求項１０４】
1つ以上のその他の作用剤が、前記個体に対して、前記化合物の投与と同時に、連続的に、あるいは逐次的に投与される、請求項９４〜１０３の何れか１項に記載の方法。
【請求項１０５】
前記その他の作用剤が、抗炎症剤である、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
JNK媒介疾患の予防あるいは治療用の薬剤の製造における、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物の使用法。
【請求項１０７】
前記疾患が、神経変性疾患、炎症性疾患、アポトーシス関連疾患、特に神経性アポトーシス、自己免疫疾患、骨破壊性疾患、増殖性疾患、癌、感染症、アレルギー、虚血性再灌流障害、心臓発作、血管形成疾患、臓器低酸素症、血管過形成、心臓肥大症、トロンビン誘発血小板凝集及び／又はプラスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ-2に関連するいずれかの疾患である、請求項１０６に記載の使用法。
【請求項１０８】
前記神経変性疾患が、アポトーシス及び／又は炎症に起因する、請求項１０６に記載の使用法。
【請求項１０９】
前記神経変性疾患が、痴呆症、アルツハイマー症、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症、ハンティントン病、老人性舞踏病、シデナム舞踏病、低血糖症、外傷性頭部傷害を含む頭部及び脊髄外傷、急性及び慢性の痛み、てんかん及び発作、オリーブ橋小脳痴呆、神経細胞死、低酸素症関連神経変性症、急性低酸素症、グルタミン酸神経毒性を含むグルタミン酸毒性、大脳虚血、髄膜炎及び／又は神経症に関連した痴呆、脳血管性痴呆、あるいはHIV感染患者の痴呆である、請求項１０７又は１０８に記載の使用法。
【請求項１１０】
前記神経変性疾患が、例えば真性糖尿病、ライム病、あるいは尿毒症に見られ得るような、単神経炎、多発性単神経炎、あるいは多発性神経炎を含む末梢神経炎；毒物による末梢神経炎；例えば急性あるいは慢性の炎症性多発性神経炎、白質萎縮症、あるいはギラン−バレー症候群のような脱髄疾患；コラーゲン血管疾患続発性の多発性単神経炎；類肉腫症続発性の多発性単神経炎；代謝疾患続発性の多発性単神経炎；あるいは感染症続発性の多発性単神経炎である、請求項１０７又は１０８に記載の使用法。
【請求項１１１】
前記疾患が、炎症性腸疾患、気管支炎、ぜん息、急性膵炎、慢性膵炎、種々のアレルギー、アルツハイマー病、例えばリューマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、皮膚硬化症、橋本病、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾痒、あるいは移植片対宿主病のような自己免疫疾患である、請求項１０７に記載の使用法。
【請求項１１２】
前記化合物が、1つ以上のその他の作用剤と同時に、連続的に、あるいは逐次的に投与される、請求項１０６〜１１１の何れか１項に記載の使用法。
【請求項１１３】
前記その他の作用剤が、p38阻害剤などの抗炎症剤である、請求項１１２に記載の使用法。
【請求項１１４】
請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物の活性を測定するためのアッセイであって、前記活性をアッセイするためのシステムを設けること、及び請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物の活性をアッセイすることを含む、アッセイ。
【請求項１１５】
前記アッセイが、前記化合物のJNK阻害活性、好ましくは前記化合物のJNK3特異的阻害活性のためのものである、請求項１１４に記載のアッセイ。
【請求項１１６】
前記アッセイが、標識化されたATPを用いるシンチレーション近接アッセイ(SPA)、あるいはELISAである、請求項１１４又は１１５に記載のアッセイ。
【請求項１１７】
請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物、又は請求項８４〜８６の何れか１項に記載の組成物に、JNKをさらすことを含む、JNK、特にJNK3の活性あるいは機能を阻害する方法。
【請求項１１８】
研究モデルにおいて実施される、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記研究モデルが動物モデルである、請求項１１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、c-Jun  N末端キナーゼの阻害におけるそれらの使用法、医療における、特にアポトーシス及び／又は炎症に関連する神経変性疾患の予防及び／又は治療におけるそれらの使用法に関する。本発明はまた、前記化合物の製造方法、それらを含有する組成物、及びそのような組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
c-Junアミノ末端キナーゼ(以下、「JNK」と呼ぶ)は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)ファミリーの一員である。JNKは、前炎症性サイトカイン及び環境ストレスをはじめとする様々な刺激に対する反応に関与する。JNK、特にJNK3は、細胞のアポトーシス死において重要な役割を果たし、そのため、発作、外傷性脳損傷、及び、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病のような他の神経変性疾患をはじめとする様々な病気に関与している。JNK活性が、AP-1転写活性の生理的レギュレータであるため、JNK阻害剤は炎症反応を低減させるものと期待される。
【０００３】
アポトーシスは細胞死の一形態であり、そこでは、特定の殺細胞遺伝子によって管理されている特徴的な一連の生化学的及び形態学的変化を伴う過程において、細胞が自己の破壊に積極的に関与する。アポトーシス細胞死は、発達中のほ乳類の神経系において見られるプロセスである。マウスの場合では、カスパーゼ3やBaxタンパク質のようなアポトーシスを促進するタンパク質をエンコードする遺伝子の相同組替えによる不活性化によって、発生段階の神経細胞死が阻害される。Bcl-xのような細胞死抑制遺伝子をエンコードする遺伝子の破壊は神経細胞死を促進する。アポトーシスが、急性及び慢性の神経変性疾患において重要な役割を果たしているという証明が次々となされている。例えば、神経系に抗アポトーシスBc1-2タンパク質が過剰発現している遺伝子導入マウスでは、脳虚血後の梗塞容積に減少が見られる。同様に、新生子ラットでは、カスパーゼ阻害剤BAFを注射することで、低酸素症／虚血後の神経細胞死が低減する。その他の例としては、脊髄性筋萎縮症(運動ニューロン疾患)があり、SMN遺伝子における機能損失突然変異が該疾患と関連している。最近のデータでは、野生型SMNタンパク質がBc1-2と結合し、それと協働してアポトーシスを阻害することが示されている。これらの結果は、神経アポトーシス阻害剤が、ヒトの神経変性疾患の治療に貢献し得ることを示唆している。神経アポトーシスが、発作、外傷性脳損傷及びその他の神経変性疾患の重要な病理学的特徴であるという証明が次々となされている。そのため、神経アポトーシス阻害剤を用いた薬物治療によって、神経変性状態において治療効果がもたらされるであろう。
【０００４】
数多くのグループが、インビトロでの細胞培養系を用いた神経細胞死のメカニズムについて研究を行っており、それらの結果によって、ある種の系において転写因子c-Junが、生存シグナルの除去によって活性化され、細胞死を促進することが示唆されている。
【０００５】
c-Jun特異性抗体は、NGF欠如ラットの交換神経細胞をアポトーシスから保護した。野生型c-Junタンパク質の過剰発現が、NGF存在下で十分にアポトーシスを誘発したのに対し、c-Junのドミナントネガティブ突然変異体の発現に起因する類似の神経保護が証明されている。近年、Estusとその共同研究者らは、βアミロイドペプチドでの処置後、アポトーシスを経る皮質神経細胞においてc-JunのRNAレベルが増大することを示した。これは、生存シグナルが欠如した小脳の顆粒神経細胞において、アポトーシスにはc-Junが必要であることを示している。
【０００６】
c-Junは、その転写活性部位をリン酸化するJNKによって活性化される。ヒトにおいては、3種のJNK遺伝子、即ち、JNK1、JNK2及びJNK3がある。JNK1とJNK2をエンコードするRNAは、脳を含む多くの組織で発現するが、JNK3は神経系と、より狭い範囲の心臓及び睾丸に制限される。
【０００７】
JNKは、UV照射、熱ショック、浸透圧性ショック、DNA損傷因子、及び、例えばTNFα、IL-1βのような前炎症性サイトカインなどの様々なストレスへの細胞の反応において激しく活性化される。JNK経路の上流レギュレータには、SEK1、MKK7及びMEKK1のようなキナーゼが含まれる。Junキナーゼ活性が、神経アポトーシスに必要であることがインビトロで証明されている。交感神経細胞でのMEKK1の過剰発現は、c-Junタンパク質レベル及びリン酸化を高め、NGFの存在下でアポトーシスを誘発し、これはJunキナーゼ経路の活性化が神経細胞死の引き金となり得ることを示す。Junキナーゼ経路が、NGF欠如の分化PC12細胞の死に必要であることが分かっている。さらに、c-Jun経路(Junキナーゼの上流)を阻害する化合物CEP-1347が、生存因子の停止によって誘発される細胞死から運動神経細胞を保護する。
【０００８】
JNK3ホモ接合型(-/-)ノックアウトマウスの場合では、キナ酸の注射によって誘発されるてんかん発作と海馬CA3神経の死が阻害される。このことは、JNK3が、インビトロでの神経細胞死のある形態に関与していることを示している。それは又、GluR6が媒介する興奮毒性の重要な成分でもある。さらに、JNK3(-/-)マウスは、普通に発育するようであり、生存できることから、JNK3は発育又は生存能力に必須ではないことが示唆される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
急性低酸素症患者の脳CA1神経細胞における強力な核のJNK3免疫反応性は、JNK3が、低酸素症に関連する神経変性に関与していることを示唆している。一過性の低酸素症はまた、発達中の脳神経細胞におけるJNKシグナル経路を介して、アポトーシスの引き金となる。
【００１０】
さらに、JNK3免疫反応性は、アルツハイマー病の影響を受けた神経細胞に集中する。その上、JNK3は、アルツハイマー病の神経原繊維病変に関与している。詳細には、JNK3は、アミロイド前駆体タンパク質(APP)の活発なリン酸化を誘発し、そのため、病気状態でのその機能に影響を及ぼす。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は、c-Jun N末端キナーゼの阻害剤である化合物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
従って、本発明の第１の態様では、以下に示す式（I）の化合物、及び製薬的に許容可能なそれらの塩、並びにエステル、アミド、カルバメート、カーボナート、ウレイド、溶媒和物、水和物、親和性試薬又はプロドラッグをはじめとする他の製薬的に許容される生体内加水分解性誘導体を説明する。
【００１３】
【化９０】
2006521336.tif 000003
ここで、
R1は任意に置換された炭素環又はヘテロ環基であり、
R2は任意に置換された５若しくは６員のヘテロ環基又は任意に置換された６員の炭素環基であり、Eは水素、ハロゲン、シアノ、C1-6アルコキシ又はC1-6アルキルであり、Gは水素、ハロゲン、シアノ、C1-6アルコキシ又はC1-6アルキルであり、そしてLは水素、ハロゲン、シアノ、C1-6アルコキシ又はC1-6アルキルであり；
前記任意に置換された炭素環又はヘテロ環基R1が、０〜３個のヘテロ原子を含有している部分的に飽和した、不飽和の、又は完全に飽和した５〜７員環と任意に融合しており、前記任意に融合した環を含むR1中の置換可能な炭素の各々が、任意に且つ個々独立して、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、ハロアルキル、炭素環、ヘテロ環、(CH2)nOR3、(CH2)nNR32、OR3、SR3、NO2、CN、NR32、NR3COR3、NR3CONR32、NR3COR3、NR3CO2R3、CO2R3、COR3、CONR32、S(O)2R3、SONR32、S(O)R3、SO2NR32、又はNR3S(O)2R3のうちの１つ以上で置換されており、ここで、前記C1-12アルキル基は、任意に-O-、-N(R3)-、-S-、-S(O)-及び-S(O2)-から選択される１つ以上の挿入基を含み；前記任意に融合した環の各飽和炭素は、さらに、任意に且つ個々独立して、=O、=S、NNR42、=N-OR4、=NNR4COR4、=NNR4CO2R4、=NNSO2R4、又は=NR4で置換されており；R1中の置換可能な窒素原子の各々は、任意にR5、COR5、SO2R5又はCO2R5で置換されており；
nは１〜６であり、好ましくはnは１、２又は３であり；
R3は、C1-6アルキル、炭素環、ヘテロ環、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、OR6、SR6、NO2、CN、NR6R6、NR6COR6、NR6CONR6R6、NR6COR6、NR6CO2R6、CO2R6、COR6、CONR62、S(O)2R6、SONR62、S(O)R6、SO2NR6R6、NR6S(O)2R6のうちの１つ以上で任意に置換された、水素、C1-12アルキル、炭素環又はヘテロ環であり、ここで、前記C1-12アルキル基は、任意に-O-、-N(R6)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を含み、各R6は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義するものであり；
NR32中の２つのR3は、任意に、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、OR6、SR6、NO2、CN、NR6R6、NR6COR6、NR6CONR6R6、NR6COR6、NR6CO2R6、CO2R6、COR6、CONR62、S(O)2R6、SONR62、S(O)R6、SO2NR6R6、NR6S(O)2R6の１つ以上で任意に且つ個々独立して置換された、１〜３個のヘテロ原子を含有する部分的に飽和した、不飽和の、又は完全に飽和した５〜７員環を形成しており、ここで、前記C1-6アルキルは、任意に-O-、-N(R6)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を含み、各R6は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義するものであり；
R4は、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、OR6、SR6、NO2、CN、NR6R6、NR6COR6、NR6CONR6R6、NR6COR6、NR6CO2R6、CO2R6、COR6、CONR62、S(O)2R6、S(O)R6、SO2NR6R6、NR6S(O)2R6のうちの１つ以上で任意に置換された、水素、C1-12アルキル、炭素環又はヘテロ環であり、ここで、前記C1-12アルキル基は、任意に-O-、-N(R6)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を含み、各R6は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義するものであり；
R5は、水素、C6-12アリール、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルであり；
R6は、水素、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルであり；
且つ、R2は、N、S又はOから個々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する６員の炭素環又は５若しくは６員のヘテロ環基であり、前記任意に置換された６員の炭素環又は５若しくは６員のヘテロ環は、０〜３個のヘテロ原子を含有する部分的に飽和した、不飽和の、又は完全に飽和した５〜７員環と任意に融合しており、前記任意に融合した環を含むR2中の置換可能な炭素原子又はヘテロ原子の各々が、任意に且つ個々独立して、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、ハロアルキル、炭素環、ヘテロ環、(CH2)nOR7、(CH2)nNR72、OR7、SR7、NO2、CN、NR72、NR7COR7、NR7CONR72、NR7COR7、NR7CO2R7、CO2R7、COR7、CONR72、S(O)2R7、SONR72、S(O)R7、SO2NR72、又はNR7S(O)2R7のうちの１つ以上で置換されており、ここで、前記C1-12アルキル基は、任意に-O-、-N(R7)-、-S-、-S(O)-及び-S(O2)-から選択される１つ以上の挿入基を含み；前記任意に融合した環の各飽和炭素は、さらに、任意に且つ個々独立して、=O、=S、NNR82、=N-OR8、=NNR8COR8、=NNR8CO2R8、=NNSO2R8、又は=NR8で置換されており；R2中の置換可能な窒素原子の各々は、任意にR9、COR9、SO2R9又はCO2R9で置換されており；nは１〜６であり、好ましくはnは１、２又は３であり；好ましくは、R2中の置換可能な炭素原子又はヘテロ原子の各々は、任意に且つ個々独立して、C1-6アルキル、OR10、SR10、NO2、CN、NR102、NR10COR10、NR10CONR102、NR10COR10、NHCO2R10、CO2R10、COR10、CONR102、S(O)2R10、SONR102、S(O)R10、SO2NR102、又はNR10S(O)2R10のうちの１つ以上で置換されており；
R10は、水素、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルであり；
R7は、C1-6アルキル、炭素環、ヘテロ環、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、OR11、SR11、NO2、CN、NR11R11、NR11COR11、NR11CONR11R11、NR11COR11、NR11CO2R11、CO2R11、COR11、CONR112、S(O)2R11、SONR112、S(O)R11、SO2NR11R11、NR11S(O)2R11のうちの１つ以上で任意に置換された、水素、C1-12アルキル、炭素環又はヘテロ環であり、ここで、前記C1-12アルキル基は、任意に-O-、-N(R11)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を含み、各R11は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義するものであり；
NR72中の２つのR7は、任意に、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、OR11、SR11、NO2、CN、NR11R11、NR11COR11、NR11CONR11R11、NR11COR11、NR11CO2R11、CO2R11、COR11、CONR112、S(O)2R11、SONR112、S(O)R11、SO2NR11R11、NR11S(O)2R11の１つ以上で任意に且つ個々独立して置換された、１〜３個のヘテロ原子を含有する部分的に飽和した、不飽和の、又は完全に飽和した５〜７員環を形成しており、ここで、前記C1-6アルキルは、任意に-O-、-N(R11)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を含み、各R11は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義するものであり；
R8は、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、OR11、SR11、NO2、CN、NR11R11、NR11COR11、NR11CONR11R11、NR11COR11、NR11CO2R11、CO2R11、COR11、CONR112、S(O)2R11、S(O)R11、SO2NR11R11、NR11S(O)2R11のうちの１つ以上で任意に置換された、水素、C1-12アルキル、炭素環又はヘテロ環であり、ここで、前記C1-12アルキル基は、任意に-O-、-N(R11)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を含み、各R11は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義するものであり；
R9は、水素、C6-12アリール、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルであり；
R11は、水素、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルである。
【００１４】
上述の基が２つ又は３つのラジカル、例えば基SO2NR3R3及びNR3COR3中のラジカルR3、を有する場合に疑義が生じるのを防止するために、R3のような２つ又は３つのラジカルは、同じものとも異なるものともし得る。
【００１５】
本発明の目的のために、アルキルは、炭素原子数１〜１２の、好ましくは炭素原子数１〜８の、そして最も好ましくは炭素原子数１〜４の、直鎖及び分岐両方のアルキル基を表し、限定はしないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルが含まれる。用語アルキルにはまた、炭素原子数３〜１２の、好ましくは炭素原子数４〜８の、そして最も好ましくは炭素原子数５〜６のシクロアルキル基も包含され、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、CH2-シクロプロピル、CH2-シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルが含まれる。シクロアルキル基は、任意に、置換したり、１つ以上の炭素環又はヘテロ環基と融合したりすることができる。ハロアルキルは、１つ以上のハロゲン原子を有する、炭素原子数１〜８の、好ましくは炭素原子数１〜４の、アルキル基を表し、例えばCH2CH2Br、CF3やCCl3がある。
【００１６】
用語「アルケニル」は、炭素原子数２〜１２の、好ましくは炭素原子数２〜６の、そして最も好ましくは炭素原子数２〜４の、直鎖若しくは分岐のアルキレン基を意味し、限定はしないが、エチレン、n-プロピル-1-エン、n-プロピル-2-エン、イソプロピレン等が包含される。用語「アルキニル」は、炭素原子数２〜１２、好ましくは炭素原子数２〜６、そして最も好ましくは炭素原子数２〜４であり且つ１つ以上の炭素−炭素の三重結合を含有する、直鎖若しくは分岐のアルキニル基を意味し、限定はしないが、エチニル、2-メチルエチニル等が包含される。
【００１７】
「炭素環」は、飽和した、部分的に不飽和の、又は不飽和の、３〜１２員の炭化水素環を表し、シクロアルキル及びアリールが包含される。
【００１８】
「アリール」は、１つの環を含有するか又は１つ以上の飽和若しくは不飽和の環と融合している、３〜１２員の炭化水素を表し、限定はしないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、又はフェナントラセニル（phenanthracenyl）が包含される。
【００１９】
「ヘテロアリール」は、N、O又はSから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し、且つ１つの環を含有するかあるいは１つ以上の飽和若しくは不飽和の環と融合している、３〜１２員のアリールを意味する。
【００２０】
「ヘテロ環」は、N、O又はSから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する３〜１２員環システムをを意味し、ヘテロアリールが包含される。当該ヘテロ環システムは、１つの環を含むか、又は１つ以上の飽和若しくは不飽和の環と融合することができる。当該ヘテロ環は、完全に飽和しているか、部分的に飽和しているか、又は不飽和のものとすることができ、限定はしないが、ヘテロアリール及びヘテロ炭素環が包含される。
【００２１】
炭素環又はヘテロ環基の例としては、限定はしないが、シクロヘキシル、フェニル、アクリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、カルバゾール、シンノリン、ジオキシン、ジオキサン、ジオキソラン、ジチアン、ジチアジン、ジチアゾール、ジチオラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、インドール、インドリン、インドリジン、インダゾール、イソインドール、イソキノリン、イソキサゾール、イソチアゾール、モルホリン、ナフチリジン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサチアゾール、オキサチアゾリジン、オキサジン、オキサジアジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、フタラジン、ピペラジン、ピペリジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリン、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、キノリジン、テトラヒドロフラン、テトラジン、テトラゾール、チオフェン、チアジアジン、チアジアゾール、チアトリアゾール、チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チアナフタレン、チオピラン、トリアジン、トリアゾール、及びトリチアンが挙げられる。
【００２２】
ハロゲンは、F、Cl、Br、Iを意味し、好ましくはFである。
【００２３】
R1は、好ましくは、任意に置換された、５若しくは６員の炭素環又はヘテロ環基であり、この場合、前記炭素環又はヘテロ環基は、任意に、１つ以上の不飽和環と融合している。
【００２４】
R1は、好ましくは、任意に置換された、フェニル、アクリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、シクロヘキシルフラン、イミダゾール、インドール、イソインドール、イソキノリン、イソキサゾール、イソチアゾール、モルホリン、ナフタリン、オキサゾール、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピロール、キノリン、キノリジン、テトラヒドロフラン、テトラジン、テトラゾール、チオフェン、チアゾール、チオモルホリン、チアナフタレン、チオピラン、トリアジン、トリアゾール又はトリチアン（ｔｒｉｔｈｉａｎｅ）から選択される。
【００２５】
より好ましくは、R1は、任意に置換された、フェニル、チオフェン又はピリジニルである。
【００２６】
上述のように、R1は、炭素環、ヘテロ環、又は任意に融合している環上の任意の位置において、任意に置換することができる。
【００２７】
置換基は、ピリジン環に関してオルト、メタ、若しくはパラ位に位置させることができる。R1が６員環である場合、置換基は、好ましくはオルト及び／又はパラ位に、より好ましくはパラ位にある。
【００２８】
R1は、好ましくは、OR12、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロアルキル、C1-6アルキルアリール、C1-6アルキルヘテロ環、(CH2)nOR12、(CH2)nNR122、SR12、NO2、CN、NR122、O2R12、NR12C(O)R12、NR12S(O)2R12、COR12、CONR122、S(O)2R12、S(O)R12、又はSO2NR122のうちの１つ以上で置換されており；
ここで、R12は、水素、C1-4アルキル、又はアリール、好ましくはフェニル、又はヘテロ環、好ましくはピリジンであり、nは１、２、３、４、５又は６である。
【００２９】
NR122中の２つのR12は、任意に、１〜３個のヘテロ原子を含有する部分的に飽和した、不飽和の、又は完全に飽和した４〜７員環を形成することができ、前記環は、好ましくは、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、ハロアルキル、炭素環、ヘテロ環、OR13、SR13、NO2、CN、NR132、NR13COR13、NR13CONR132、NR13COR13、NR13CO2R13、CO2R13、COR13、CONR132、S(O)2R13、SONR132、S(O)R13、SO2NR132、NR13S(O)2R13の１つ以上で個々独立して置換されており、前記任意の環中の各飽和炭素はさらに、任意に=O、=S、=NNR142、=N-OR14、=NNR14COR14、=NNR14CO2R14、=NNSO2R14、又は=NR14で置換されており、置換可能な窒素原子の各々は、任意にR15、COR15、SO2R15又はCO2R15で置換されている。
【００３０】
R13は、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、OR16、SR16、NO2、CN、NR16R16、NR16COR16、NR16CONR16R16、NR16COR16、NR16CO2R16、CO2R16、COR16、CONR162、S(O)2R16、SONR162、S(O)R16、SO2NR16R16、NR16S(O)2R16のうちの１つ以上で任意に置換された、水素、C1-12アルキル、炭素環又はヘテロ環であり、ここで、前記C1-12アルキル基は、任意に-O-、-N(R16)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を含み、各R16は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義するものである。
【００３１】
R14は、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、OR16、SR16、NO2、CN、NR16R16、NR16COR16、NR16CONR16R16、NR16COR16、NR16CO2R16、CO2R16、COR16、CONR162、S(O)2R16、S(O)R16、SO2NR16R16、NR16S(O)2R16のうちの１つ以上で任意に置換された、水素、C1-12アルキル、炭素環又はヘテロ環であり、ここで、前記C1-12アルキル基は、任意に-O-、-N(R16)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を含み、各R16は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義するものである。
【００３２】
R15は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル又はC6-12アリールである。
【００３３】
R16は、水素、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルである。
【００３４】
R2は、好ましくは、フェニル、シクロヘキシル、アクリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、イソインドール、イソキノリン、モルホリン、ナフタレン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、ピペラジン、ピペリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリン、キノリジン、テトラジン、チオモルホリン、チアナフタレン、チオピラン、トリアジン、トリチアン、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサチアゾール、ピラゾール、ピロール、テトラゾール、チオフェン、チアジアゾール、チアトリアゾール、チアゾール又はトリアゾールから選択される。
【００３５】
上述のように、R2は、任意に、炭素環、ヘテロ環又は任意に融合している環上の任意の位置において、任意に置換することができる。好ましくは、R2中の置換可能な炭素若しくはヘテロ原子の各々は、任意に且つ個々独立して、C1-6アルキル、OR10、SR10、NO2、CN、NR102、NR10COR10、NR10CONR102、NR10COR10、NHCO2R10、CO2R10、COR10、CONR102、S(O)2R10、SONR102、S(O)R10、SO2NR102、又はNR10S(O)2R10のうちの１つ以上で置換されている。
【００３６】
R10は、水素、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルである。
【００３７】
R2が６員の炭素環又はヘテロ環基である場合、R2は、好ましくは、OR17、NR172、SR17、(CH2)nOR17、(CH2)nNR172、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロアルキル、NO2、CN、NR17C(O)R17、NR17S(O)2R17、CO2R17、COR17、CONR172、S(O)2R17、S(O)R17、又はSO2NR172のうちの１つ以上で任意に置換されている。
【００３８】
R17は、C1-4アルキル、ヘテロ環、又はアリール、好ましくはフェニル、であり、nは１、２、３、４、５又は６である。
【００３９】
NR172中の２つのR17は、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、ハロアルキル、炭素環、ヘテロ環、OR18、SR18、NO2、CN、NR182、NR18COR18、NR18CONR182、NR18COR18、NR18CO2R18、CO2R18、COR18、CONR182、S(O)2R18、SONR182、S(O)R18、SO2NR182、又はNR18S(O)2R18のうちの１つ以上で任意に且つ個々独立して置換された、１〜３個のヘテロ原子を含有する部分的に飽和した、不飽和の、又は完全に飽和した５〜７員環を形成することができ、前記任意の環の各飽和炭素は、さらに、任意に且つ個々独立して、=O、=S、NNR192、=N-OR19、=NNR19COR19、=NNR19CO2R19、=NNSO2R19、又は=NR19で置換されており；置換可能な窒素原子の各々は、任意にR20、COR20、SO2R20又はCO2R20で置換されている。
【００４０】
R18は、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、OR21、SR21、NO2、CN、NR21R21、NR21COR21、NR21CONR21R21、NR21COR21、NR21CO2R21、CO2R21、COR21、CONR212、S(O)2R21、SONR212、S(O)R21、SO2NR21R21、NR21S(O)2R21のうちの１つ以上で任意に置換された、水素、C1-12アルキル、炭素環又はヘテロ環であり、ここで、前記C1-12アルキル基は、任意に-O-、-N(R21)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を含み、各R21は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義する通りである。
【００４１】
R19は、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、OR21、SR21、NO2、CN、NR21R21、NR21COR21、NR21CONR21R21、NR21COR21、NR21CO2R21、CO2R21、COR21、CONR212、S(O)2R21、S(O)R21、SO2NR21R21、NR21S(O)2R21のうちの１つ以上で任意に置換された、水素、C1-12アルキル、炭素環又はヘテロ環であり、ここで、前記C1-12アルキル基は、任意に-O-、-N(R21)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を含み、各R21は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義する通りである。
【００４２】
R20は、水素、C6-12アリール、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルである。
【００４３】
R21は、水素、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルである。
【００４４】
R2が５員のヘテロ環である場合、好ましくは以下の基である。
【化９１】
2006521336.tif 000004
【００４５】
ここで、A、X、Y及びZは、N、O、C、Sから個々独立して選択され、MはC又はNであり、ここで、A、X、Y、Z及びMのうち１つ、２つ、３つ又は４つは、C以外であり、好ましくはR2は、フラン、イミダゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、ピラゾール、ピロール、テトラゾール、チオフェン、チアジアゾール、チアトリアゾール、チアゾール又はトリアゾールであり；
R22、R23、R24又はR25は、孤立電子対、水素、ハロゲン、C1-12アルキル、ハロアルキル、OR26、SR26、NO2、CN、NR262、NR26COR26、NR26CONR262、NR26COR26、NR26CO2R26、(CH2)nOR26、(CH2)nNR26、CO2R26、COR26、CONR262、S(O)2R26、SONR262、S(O)R26、SO2NR262、又はNHS(O)2R26から個々独立して選択され；
nは１〜６であり、好ましくはnは１、２又は３であり；
又は、R22、R23、R24又はR25の何れか２つは、０〜３個のヘテロ原子を含有する部分的に飽和した、不飽和の、又は完全に飽和した５〜７員環を任意に形成することができ、前記任意に融合した環中の各飽和炭素はさらに、任意に且つ個々独立して、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、ハロアルキル、炭素環、ヘテロ環、OR26、SR26、NO2、CN、NR262、NR26CONR262、NR26COR26、NR26CO2R26、(CH2)nOR26、(CH2)nNR262、CO2R26、COR26、CONR262、S(O)2R26、SONR262、S(O)R26、SO2NR262、又はNR26S(O)2R26のうちの１つ以上で置換されており；且つ前記任意に融合した環中の各飽和炭素はさらに、任意に且つ個々独立して、=O、=S、=NNR272、=N-OR27、=NNR27COR27、=NNR27CO2R27、=NNSO2R27、又は=NR27で置換されており；且つR1中の置換可能な窒素原子の各々は、任意にR28、COR28、SO2R28、又はCO2R28で置換されており；
nは１〜６であり、好ましくはnは１、２又は３であり；
R26は、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、OR29、SR29、NO2、CN、NR29R29、NR29CONR29R29、NR29COR29、NR29CO2R29、CO2R29、COR29、CONR292、S(O)2R29、SONR292、S(O)R29、SONR292、S(O)R29、SO2NR29R29、NR29S(O)2R29のうちの１つ以上で任意に置換された、水素、C1-12アルキル、炭素環又はヘテロ環であり、ここで、前記C1-12アルキル基は、任意に-O-、-N(R29)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を含み、各R29は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義するものであり；
R27は、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、OR29、SR29、NO2、CN、NR29R29、NR29COR29、NR29CONR29R29、NR29COR29、NR29CO2R29、CO2R29、COR29、CONR292、S(O)2R29、S(O)R29、SO2NR29R29、NR29S(O)2R29のうちの１つ以上で任意に置換された、水素、C1-12アルキル、炭素環又はヘテロ環であり、ここで、前記C1-12アルキル基は、任意に-O-、-N(R29)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を含み、各R29は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義するものであり；
R28は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル又はC6-12アリールであり；
R29は、水素、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルである。
【００４６】
より好ましくは、R22、R23、R24又はR25が、孤立電子対、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロアルキル、OR30、SR30、CN、NR302、NR30COR30、CO2R30、COR30、CONR302、S(O)2R30、又はS(O)R30から個々独立して選択される。
【００４７】
R30は、水素、C1-4アルキル、好ましくはメチル若しくはエチル、又は炭素環、好ましくはフェニルである。
【００４８】
本発明の第１の態様による代表的な化合物を以下に示す。
【化９２】
2006521336.tif 000005
【化９３】
2006521336.tif 000006
【化９４】
2006521336.tif 000007
【化９５】
2006521336.tif 000008
【化９６】
2006521336.tif 000009
【化９７】
2006521336.tif 000010
【化９８】
2006521336.tif 000011
【化９９】
2006521336.tif 000012
【化１００】
2006521336.tif 000013
【化１０１】
2006521336.tif 000014
【化１０２】
2006521336.tif 000015
【化１０３】
2006521336.tif 000016
【化１０４】
2006521336.tif 000017
【化１０５】
2006521336.tif 000018
【化１０６】
2006521336.tif 000019
【００４９】
第一態様の化合物は、塩、好ましくは式（I）の化合物の製薬的に許容可能な塩としてもたらされる。これら化合物の製薬的に許容可能な塩の例として、例えば酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸のような有機酸、例えば塩酸、硫酸のような無機酸から誘導されるものであり、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、塩酸塩、及び硫酸塩などをそれぞれもたらすもの、又は、有機塩基及び無機塩基のような塩基から誘導されるものが挙げられる。本発明の化合物の塩を形成するのに適した無機塩基の例として、アンモニア、リチウム、ナトリウム、カルシウム、カリウム、アルミニウム、鉄、マンガン、亜鉛などの水酸化物、炭酸塩及び重炭酸塩が挙げられる。塩はまた、適切な有機塩で形成することもできる。本発明の化合物と、製薬的に許容可能な塩基付加塩を形成するのに適したそのような塩基には、無毒且つ塩を形成するのに十分強い有機塩基が含まれる。そのような有機塩基は、当分野で既に周知であり、例えばアルギニン及びリシンのようなアミノ酸、例えばモノ−、ジ−、及びトリエタノールアミンのようなモノ−、ジ−、あるいはトリヒドロキシアルキルアミン、コリン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、及びトリメチルアミンのようなモノ−、ジ−あるいはトリアルキルアミン、グアニジン、N-メチルグルコサミン、N-メチルピペラジン、モルホリン、エチレンジアミン、N-ベンジルフェネチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンなどが含まれる。
【００５０】
塩は、当技術分野で周知の方法を用いる在来の方法で調製することができる。前記塩基性化合物の酸付加塩は、本発明の第１の態様による遊離塩基化合物を、必要とされる酸を含有している水溶液あるいは水性アルコール溶液、又はその他の適切な溶媒に溶解させることによって調製することができる。本発明の化合物が酸性官能基を含む場合、該化合物の塩基塩は、該化合物を適切な塩基と反応させることによって調製することができる。酸性塩あるいは塩基塩は直接分離し得るか、又は溶液を、例えば蒸発により、濃縮することによって得ることができる。本発明の化合物はまた、溶媒和された形態あるいは水和された形態で存在することができる。
【００５１】
本発明はまた、例えばそれらのエステルあるいはアミドのような、前述の化合物のプロドラッグにも適用範囲が拡張される。プロドラッグとは、生理学的な条件下で、又はソルボリシスによって本発明のいずれかの化合物あるいは製薬的に許容可能な本発明の化合物の塩のどちらかに転化することができる任意の化合物である。プロドラッグは、患者に投与された際には不活性だが、インビボで本発明の活性な化合物に転化する。
【００５２】
本発明の化合物は、１つあるいはより多くの不斉炭素原子を含み、ラセミ体及び光学活性体の形態で存在し得る。本発明の化合物はトランス体又はシス体の形態で存在し得る。本発明の第１の態様は、これら全ての化合物を網羅する。
【００５３】
本発明の第２の態様では、中間体（III）から基R40を除去することを包含する、本発明の第一態様による式（I）の化合物の製造方法が提供される。
【００５４】
【化１０７】
2006521336.tif 000020
ここで、R1、R2、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、R40はアミノ保護基である。R31SO2、R31C(O)、R313Si、R31OCH2、(R31)2NSO2、(R31)2NC(O)、R31OC(O)、R31(R31O)CH、R31CH2CH2、R31CH2、PhC(O)CH2、CH2=CH、ClCH2CH2、Ph3C、Ph2(4-ピリジル)C、Me2N、HO-CH2、R31OCH2、(R31)3SiOCH2、(R31O)2CH、t-BuOC(O)CH2、Me2NCH2、又はテトラヒドロピラニルアミンをはじめとする当分野において既知の任意の保護基を用いて、ピロール炭素を保護することができ、ここで、R31はC1-6アルキル又はC6-12アリールである。
【００５５】
より好ましくは、R40は、スルホンアミドであり、最も好ましくはベンゼンスルホンアミド、(R31)2NSO2、(R31)2NC(O)である。
【００５６】
保護基の除去は、用いる保護基にとって適切な条件を用いることで達成することができ、即ち、スルホンアミド若しくはアミド保護基は、塩基性条件下、例えば水−エタノール中の水酸化ナトリウム、における加水分解により除去することができ、また、シリル保護基は、酸性条件下、例えばTFA、HCl、において、又はフッ化物源、例えばTBAFを用いることによって、除去することができる。
【００５７】
本発明の第３の態様では、式（III）の化合物がもたらされる。
【化１０８】
2006521336.tif 000021
ここで、R1、R2、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、R40は、本発明の第２の態様において定義した窒素保護基である。
【００５８】
式（II）の化合物を１つ以上のさらなる反応に付すことで、式（III）の異なる化合物がもたらされる。例えば、化合物は、還元、酸化、除去、置換、及び／又は付加反応に付すことができる。
【００５９】
本発明の第４の態様では、ａ）パラジウム触媒の存在下における式（II）の化合物とスタンナンR1-Sn(R32)3との反応、又はｂ）適切なパラジウム触媒の存在下における式（II）の化合物とホウ酸若しくはエステルR1-B(OR33)2との反応、又はｃ）パラジウム触媒の存在下における式（II）の化合物とシランR1-Si(R34)3との反応を含む、本発明の第３の態様で定義した式（III）の化合物の製造方法を提供する。
【００６０】
【化１０９】
2006521336.tif 000022
【００６１】
ここで、R1、R2、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
R40は、本発明の第２の態様において定義したアミノ保護基であり、
Xは、F、Cl、Br、I又はCF3SO3であり、好ましくはI又はBrであり、
R32は、個々独立してC1-6アルキルであり、
R33は、個々独立して水素又はC1-6アルキルであるか、又は２つの基R33は一緒になってホウ素及び酸素原子を有する５、６若しくは７員環を任意に形成し、ここで、前記環は、１つ以上のC1-6アルキル基で任意に置換されている。好ましくは、R33は水素であるか、又は両R33基は基C(CH3)2-C(CH3)2-である。
且つR34は、個々独立してC1-6アルキル、F、OHである。
【００６２】
本発明の目的に合う適切な触媒は、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン）、Pd/P(t-Bu)3である。
【００６３】
第４の態様における選択肢ａ）で表される反応がStille反応であり、それが、StilleによるAngew. Chem., Int.ed, Engl. 1986, 25, 508; MitchellによるSynthesis, 1992, 803, 又はLittkeらによるJ. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6343に従って実施し得ることは理解されよう。
【００６４】
第４の態様における選択肢ｂ）で表される反応はSuzuki反応であり、それはSuzukiによるPure Appl. Chem. 1991, 63, 419又はLittkeによるJ. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020に従って実施することができる。
【００６５】
第４の態様における選択肢ｃ）で表される反応がHiyama反応であり、それが、HatanakaらによるJ. Org. Chem. 1988, 53, 918、HatanakaらによるSynlett, 1991, 845、TamaoらによるTetrahedron Lett. 1989, 30, 6051又はDenmarkらによるOrg. Lett. 2000, 2, 565, ibid. 2491に従って実施し得ることは理解されよう。
【００６６】
さらに、R40が水素で置換されている場合、第４の態様の方法によって、本発明の第１の態様で定義した式（I）の化合物が生成することは理解されよう。
【００６７】
本発明の第５の態様では、ピロール窒素を保護することを包含する、式（II）の化合物の製造方法が提供される。
【００６８】
【化１１０】
2006521336.tif 000023
【００６９】
ここで、R2、E、G及びLは、本発明の第１の態様において定義した通りであり、
Xは、本発明の第４の態様で定義した通りであり、
R40は、本発明の第２の態様において定義した通りである。
【００７０】
本発明の第６の態様では、式（II）の化合物が提供される。
【００７１】
【化１１１】
2006521336.tif 000024
【００７２】
ここで、R2、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
R40は、本発明の第２の態様において定義した窒素保護基であり、
Xは、本発明の第４の態様で定義した通りである。
【００７３】
本発明の第７の態様では、式（V）の化合物を脱シリル化させることを包含する、式（IV）の化合物の製造方法が提供される。
【００７４】
【化１１２】
2006521336.tif 000025
【００７５】
ここで、R2、E、G及びLは、本発明の第１の態様において定義した通りであり、
X及びR40は、第４の態様において定義した通りである。
【００７６】
（V）中のシリル基の除去は、フッ化物源（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオライド）又は酸（例えば、トリフルオロ酢酸、HCl等）の何れかを採用し、標準条件下において達成することができる。
【００７７】
本発明の第８の態様では、式（IV）の化合物が提供される。
【００７８】
【化１１３】
2006521336.tif 000026
【００７９】
ここで、R2、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
Xは、第４の態様において定義した通りである。
【００８０】
本発明の第９の態様では、ａ）パラジウム触媒の存在下における式（ＩＶ）の化合物とスタンナンR1-Sn(R32)3との反応、又はｂ）適切なパラジウム触媒の存在下における式（ＩＶ）の化合物とホウ酸若しくはエステルR1-B(OR33)2との反応、又はｃ）パラジウム触媒の存在下における式（ＩＶ）の化合物とシランR1-Si(R34)3との反応を含む、本発明の第１の態様で定義された式（I）の化合物の製造方法が提供される。
【００８１】
【化１１４】
2006521336.tif 000027
【００８２】
ここで、R1、R2、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
Xは、F、Cl、Br、I又はCF3SO3であり、好ましくはI又はBrであり、
且つR32は、個々独立してC1-6アルキルであり；
R33は、個々独立して水素又はC1-6アルキルであるか、又は２つの基R33は一緒になってホウ素及び酸素原子を有する５、６若しくは７員環を任意に形成し、ここで、前記環は、１つ以上のC1-6アルキル基で任意に置換されており、好ましくはR33は水素であるか、又は両R33基は基C(CH3)2-C(CH3)2-を形成し；
R34は、個々独立してC1-6アルキル、F、OHである。
【００８３】
本発明の目的に合う適切な触媒は、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン）、Pd/P(t-Bu)3である。
【００８４】
第９の態様における選択肢ａ）で表される反応がStille反応であり、それが、StilleによるAngew. Chem., Int.ed, Engl. 1986, 25, 508; MitchellによるSynthesis, 1992, 803, 又はLittkeらによるJ. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6343に従って実施し得ることは理解されよう。
【００８５】
第９の態様における選択肢ｂ）で表される反応はSuzuki反応であり、それはSuzukiによるPure Appl. Chem. 1991, 63, 419又はLittkeによるJ. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020に従って実施することができる。
【００８６】
第４の態様における選択肢ｃ）で表される反応がHiyama反応であり、それが、HatanakaらによるJ. Org. Chem. 1988, 53, 918、HatanakaらによるSynlett, 1991, 845、TamaoらによるTetrahedron Lett. 1989, 30, 6051又はDenmarkらによるOrg. Lett. 2000, 2, 565, ibid. 2491に従って実施し得ることは理解されよう。
【００８７】
本発明の第１０の態様では、式（V）の化合物が提供される。
【００８８】
【化１１５】
2006521336.tif 000028
【００８９】
ここで、R2、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
X及びR34は、第４の態様において定義した通りである。
【００９０】
本発明の第１１の態様では、式（VI）のアセチレンとヨードアミノピリジン（VII）との反応を含む、本発明の第１０の態様で定義された式（V）の化合物の製造方法が提供される。
【００９１】
【化１１６】
2006521336.tif 000029
【００９２】
ここで、R2、G及びLは、本発明の第１の態様において定義した通りであり、
Xは、第４の態様において定義した通りであり、
R34は、第４の態様において定義した通りである。
【００９３】
化合物（VI）及び（VII）を、Parkらによって記載されているもの（Tetrahedron Lett. 1998, 39, 627）と類似の条件下において、パラジウム触媒による環化反応に付すことで、新規なアザインドール（V）を得ることができる。
【００９４】
【化１１７】
2006521336.tif 000030
【００９５】
シリル化アセチレン（VI）は、Corey及びFuchsにより記載されている方法（Tetrahedron Lett. 1972, 36, 3679）を用いてジブロミド（IX）へと転化し得る、アルデヒド（VIII）から得ることができる。次いで、通常の条件下において、ジブロミド（IX）をn-BuLiと反応させ、その後、シリル化することで、シリル化アセチレン（VI）が得られる。
【００９６】
本発明の第１２の態様では、適切なパラジウム触媒の存在下における、R1-Halと、ａ）ホウ酸若しくはエステル（Ｘ）、又はｂ）スタンナン（ＸＩ）、又はｃ）シラン（ＸＩＩ）との反応を含む、本発明の第３の態様で定義した式（ＩＩＩ）の化合物を得るための、代替的な、基R1の導入方法が提供される。
【００９７】
【化１１８】
2006521336.tif 000031
【００９８】
ここで、R1、R2、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
R40は、第２の態様において定義した通りであり、より好ましくはR40は、スルホンアミド、最も好ましくはベンゼンスルホンアミド、(R31)2NSO2、及び(R31)2NC(O)であり、
Halは、I、Br、Cl、F又はCF3SO3であり、
R32は、第４の態様において定義した通りであり、
R33は、第４の態様において定義した通りであり、
R34は、第４の態様において定義した通りである。
【００９９】
本発明の目的に合う適切な触媒は、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン）、Pd/P(t-Bu)3である。
【０１００】
第１２の態様における選択肢ａ）で表されるR1-Halの反応はSuzuki反応であり、それはSuzukiによるPure Appl. Chem. 1991, 63, 419又はLittkeによるJ. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020に従って実施することができる。そして、ホウ酸エステル（X）は、パラジウム触媒の存在下で、ハロゲン化物又は三フッ化物であるR1-Hal、好ましくはヨウ化物若しくは臭化物、と反応することができる。本発明の目的に合う適切な触媒としては、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン）又はPd(OAc)2が挙げられる。
【０１０１】
第１２の態様における選択肢ｂ）で表されるR1-Halの反応がStille反応であり、それが、StilleによるAngew. Chem., Int.ed, Engl. 1986, 25, 508; MitchellによるSynthesis, 1992, 803, 又はLittkeらによるJ. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6343に従って実施し得ることは理解されよう。スタンニル誘導体（XI）は、パラジウム触媒の存在下で、ハロゲン化物又は三フッ化物（R1-Hal）、好ましくはヨウ化物若しくは臭化物、と反応することができる。本発明の目的に合う適切な触媒は、Stilleカップリング反応に適するものであり、例えば、PdCl2(MeCN)2、Pd/P(t-Bu)3、又はPd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン）がある。
【０１０２】
第１２の態様における選択肢ｃ）で表されるR1-Halの反応がHiyama反応であり、それが、HatanakaらによるJ. Org. Chem. 1988, 53, 918、HatanakaらによるSynlett, 1991, 845、TamaoらによるTetrahedron Lett. 1989, 30, 6051又はDenmarkらによるOrg. Lett. 2000, 2, 565, ibid. 2491に従って実施し得ることは理解されよう。化合物（XII）は、パラジウム触媒の存在下で、ハロゲン化物又は三フッ化物（R1-Hal）、好ましくはヨウ化物若しくは臭化物、と反応することができる。本発明の目的に合う適切な触媒は、Hiyamaカップリング反応に適するものであり、例えば、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン）がある。
【０１０３】
式（X）の化合物は、例えば、tert-BuLiなどの強塩基との反応、次いでトリアルキルボラートB(OR33)3との反応により、式（II）の化合物から形成することができる。
【０１０４】
【化１１９】
2006521336.tif 000032
【０１０５】
あるいはまた、化合物（X）は、式（II）の化合物をB(R35)3又は(R35)2B-B(R35)2とインキュベートすることにより調製することができ、ここで、各R35は、個々独立して、水素又はOR33であり、ここでR33は第４の態様において定義した通りである。好ましくは、２つの基OR33は、基-OC(CH3)2-C(CH3)2O-を形成している。（II）から（X）への転化は、PdCl2又はPdCl2(1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）などのパラジウム触媒により触媒することができる。
【０１０６】
【化１２０】
2006521336.tif 000033
【０１０７】
例えば、化合物（II）（X=Br、E=G=L=水素）は、対応するピナコールホウ酸エステル（X）へと転化し得る。
【０１０８】
【化１２１】
2006521336.tif 000034
【０１０９】
式（II）の化合物からの式（XI）の化合物の形成は、tert-BuLiなどの強塩基との反応、次いで(R32)3Sn-Halとの反応により達成することができ、ここで各R32は本発明の第４の態様で定義した通りである。
【０１１０】
【化１２２】
2006521336.tif 000035
【０１１１】
式（XII）のシリコン誘導体は、n-BuLiやtert-BuLiなどの強塩基との反応、次いで(R34)3Si-Halやシロキサン[(R34)2SiO]3との反応により、式（II）の化合物から合成することができ、ここで各R34は本発明の第４の態様で定義した通りである。
【０１１２】
【化１２３】
2006521336.tif 000036
【０１１３】
本発明の第１３の態様では、式（X）の化合物が提供される。
【０１１４】
【化１２４】
2006521336.tif 000037
【０１１５】
ここで、R2、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
R40は、第２の態様において定義した通りであり、
R33は、第４の態様において定義した通りである。
【０１１６】
式（X）、（Xa）の好ましい化合物を以下に示す。ここで、E、G及びLは水素であり、R40及びR2は先に定義した通りである。
【０１１７】
【化１２５】
2006521336.tif 000038
【０１１８】
本発明の第１３の態様の中間体は、第１３の態様の他の中間体へと転化することができる。例えば、中間体化合物を、還元、酸化、除去、置換及び／又は付加反応に付すことができる。
【０１１９】
本発明の第１４の態様では、式（XI）の化合物が提供される。
【０１２０】
【化１２６】
2006521336.tif 000039
【０１２１】
ここで、R2、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
R40は、第２の態様において定義した通りであり、
R32は、第４の態様において定義した通りである。
【０１２２】
本発明の第１４の態様の中間体は、第１４の態様の他の中間体へと転化することができる。例えば、中間体化合物を、還元、酸化、除去、置換及び／又は付加反応に付すことができる。
【０１２３】
本発明の第１５の態様では、式（XII）の化合物が提供される。
【０１２４】
【化１２７】
2006521336.tif 000040
【０１２５】
ここで、R2、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
R40は、第２の態様において定義した通りであり、
R34は、第４の態様において定義した通りである。
【０１２６】
本発明の第１５の態様の中間体は、第１５の態様の他の中間体へと転化することができる。例えば、中間体化合物を、還元、酸化、除去、置換及び／又は付加反応に付すことができる。
【０１２７】
本発明の第１６の態様では、適切なパラジウム触媒の存在下における、R1-Halと、ａ）ホウ酸若しくはエステル（L）、又はｂ）スタンナン（LI）、又はｃ）シラン（LII）との反応を含む、本発明の第１の態様で定義した式（I）の化合物を得るための、代替的な、基R1の導入方法を提供する。
【０１２８】
【化１２８】
2006521336.tif 000041
【０１２９】
ここで、R1、R2、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
Halは、I、Br、Cl、F又はCF3SO3であり、
R32は、第４の態様で定義した通りであり、
R33は、第４の態様で定義した通りであり、
R34は、第４の態様で定義した通りである。
【０１３０】
本発明の目的に合う適切な触媒は、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン）、Pd/P(t-Bu)3である。
【０１３１】
第１６の態様における選択肢ａ）で表されるR1-Halの反応はSuzuki反応であり、それはSuzukiによるPure Appl. Chem. 1991, 63, 419又はLittkeによるJ. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020に従って実施することができる。そして、ホウ酸エステル（L）は、パラジウム触媒の存在下で、ハロゲン化物又は三フッ化物であるR1-Hal、好ましくはヨウ化物若しくは臭化物、と反応することができる。本発明の目的に合う適切な触媒としては、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン）又はPd(OAc)2がある。
【０１３２】
第１６の態様における選択肢ｂ）で表されるR1-Halの反応がStille反応であり、それが、StilleによるAngew. Chem., Int.ed, Engl. 1986, 25, 508; MitchellによるSynthesis, 1992, 803, 又はLittkeらによるJ. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6343に従って実施し得ることは理解されよう。スタンニル誘導体（LI）は、パラジウム触媒の存在下で、ハロゲン化物又は三フッ化物（R1-Hal）、好ましくはヨウ化物若しくは臭化物、と反応することができる。本発明の目的に合う適切な触媒は、Stilleカップリング反応に適するものであり、例えば、PdCl2(MeCN)2、Pd/P(t-Bu)3、又はPd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン）がある。
【０１３３】
第１６の態様における選択肢ｃ）で表されるR1-Halの反応がHiyama反応であり、それが、HatanakaらによるJ. Org. Chem. 1988, 53, 918、HatanakaらによるSynlett, 1991, 845、TamaoらによるTetrahedron Lett. 1989, 30, 6051又はDenmarkらによるOrg. Lett. 2000, 2, 565, ibid. 2491に従って実施し得ることは理解されよう。化合物（LII）は、パラジウム触媒の存在下で、ハロゲン化物又は三フッ化物（R1-Hal）、好ましくはヨウ化物若しくは臭化物、と反応することができる。本発明の目的に合う適切な触媒は、Hiyamaカップリング反応に適するものであり、例えば、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン）がある。
【０１３４】
式（L）の化合物は、例えば、tert-BuLiなどの強塩基との反応、次いでトリアルキルボラートB(OR33)3との反応により、式（IV）の化合物から形成することができる。
【０１３５】
【化１２９】
2006521336.tif 000042
【０１３６】
あるいはまた、化合物（L）は、式（IV）の化合物をB(R35)3又は(R35)2B-B(R35)2とインキュベートすることにより調製することができ、ここで、各R35は、個々独立して、水素又はOR33であり、ここでR33は第４の態様において定義した通りである。好ましくは、２つの基OR33は、基-OC(CH3)2-C(CH3)2O-を形成している。（IV）から（L）への転化は、PdCl2又はPdCl2(1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）などのパラジウム触媒により触媒することができる。
【０１３７】
【化１３０】
2006521336.tif 000043
【０１３８】
例えば、化合物（IV）（X=Br、E=G=L=水素）は、対応するピナコールホウ酸エステル（L）へと転化し得る。
【０１３９】
【化１３１】
2006521336.tif 000044
【０１４０】
式（IV）の化合物からの式（LI）の化合物の形成は、tert-BuLiなどの強塩基との反応、次いで(R32)3Sn-Halとの反応により達成することができ、ここで各R32は本発明の第４の態様で定義した通りである。
【０１４１】
【化１３２】
2006521336.tif 000045
【０１４２】
式（LII）のシリコン誘導体は、n-BuLiやtert-BuLiなどの強塩基との反応、次いで(R34)3Si-Halやシロキサン[(R34)2SiO]3との反応により、式（IV）の化合物から合成することができ、ここで各R34は本発明の第４の態様で定義した通りである。
【０１４３】
【化１３３】
2006521336.tif 000046
【０１４４】
本発明の第１７の態様では、式（L）の化合物が提供される。
【０１４５】
【化１３４】
2006521336.tif 000047
【０１４６】
ここで、R2、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
R33は、第４の態様において定義した通りである。
【０１４７】
式（L）、（La）の好ましい化合物を以下に示す。ここで、E=G=L=水素であり、R2は先に定義した通りである。
【０１４８】
【化１３５】
2006521336.tif 000048
【０１４９】
本発明の第１７の態様の中間体は、第１７の態様の他の中間体へと転化することができる。例えば、中間体化合物を、還元、酸化、除去、置換及び／又は付加反応に付すことができる。
【０１５０】
本発明の第１８の態様では、式（LI）の化合物が提供される。
【０１５１】
【化１３６】
2006521336.tif 000049
【０１５２】
ここで、R2、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
R32は、第４の態様において定義した通りである。
【０１５３】
本発明の第１８の態様の中間体は、第１８の態様の他の中間体へと転化することができる。例えば、中間体化合物を、還元、酸化、除去、置換及び／又は付加反応に付すことができる。
【０１５４】
本発明の第１９の態様では、式（LII）の化合物が提供される。
【０１５５】
【化１３７】
2006521336.tif 000050
【０１５６】
ここで、R2、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
R34は、第４の態様において定義した通りである。
【０１５７】
本発明の第１９の態様の中間体は、第１９の態様の他の中間体へと転化することができる。例えば、中間体化合物を、還元、酸化、除去、置換及び／又は付加反応に付すことができる。
【０１５８】
本発明の第２０の態様では、ａ）パラジウム触媒の存在下における式（XIII）の化合物とスタンナンR2-Sn(R32)3との反応、又はｂ）適切なパラジウム触媒の存在下における式（XIII）の化合物とホウ酸若しくはエステルR2-B(OR33)2との反応、又はｃ）パラジウム触媒の存在下における式（XIII）の化合物とシランR2-Si(R34)3との反応を含む、式（III）の中間体の製造方法が提供される。
【０１５９】
【化１３８】
2006521336.tif 000051
【０１６０】
ここで、R1、R2、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
R40は、第２の態様において定義した通りであり、
R32、R33及びR34は、第４の態様において定義した通りであり、
X2は、F、Cl、Br、I又はCF3SO3であり、好ましくはBr又はIである。
【０１６１】
本発明の目的に合う適切な触媒は、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン）、Pd/P(t-Bu)3である。
【０１６２】
第２０の態様における選択肢ａ）で表される反応がStille反応であり、それが、StilleによるAngew. Chem., Int.ed, Engl. 1986, 25, 508; MitchellによるSynthesis, 1992, 803, 又はLittkeらによるJ. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6343に従って実施し得ることは理解されよう。
【０１６３】
第２０の態様における選択肢ｂ）で表される反応はSuzuki反応であり、それはSuzukiによるPure Appl. Chem. 1991, 63, 419又はLittkeによるJ. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020に従って実施することができる。
【０１６４】
第２０の態様における選択肢ｃ）で表される反応がHiyama反応であり、それが、HatanakaらによるJ. Org. Chem. 1988, 53, 918、HatanakaらによるSynlett, 1991, 845、TamaoらによるTetrahedron Lett. 1989, 30, 6051又はDenmarkらによるOrg. Lett. 2000, 2, 565, ibid. 2491に従って実施し得ることは理解されよう。
【０１６５】
本発明の第２１の態様では、式（XIII）の化合物が提供される。
【０１６６】
【化１３９】
2006521336.tif 000052
【０１６７】
ここで、R1、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
X2は、第２０の態様において定義した通りであり、
R40は、R40がSi(R31)3であり且つR1が５員のヘテロ環であり、少なくとも１つのR31がC1-6アルキルではないという条件付で、第２の態様において定義されたアミノ保護基である。保護基R40は、好ましくはR31SO2、R31C(O)-又は(R31)2NC(O)-、この場合、R31はC1-12アルキル若しくはC6-12アリール、又はR313Si、この場合、R31の少なくとも１つはC7-12アルキル若しくはC6-12アリールであり且つ残りのR31の１つ以上は個々独立してC1-12アルキル若しくはC6-12アリール、から選択される。
【０１６８】
本発明の第２１の態様の中間体は、第２１の態様の他の中間体へと転化することができる。例えば、中間体化合物を、還元、酸化、除去、置換及び／又は付加反応に付すことができる。
【０１６９】
本発明の第２２の態様では、適切なパラジウム触媒の存在下における、R2-Halと、ａ）ホウ酸若しくはエステル（XIV）、又はｂ）スタンナン（XV）、又はｃ）シラン（XVI）との反応を含む、本発明の第３の態様で定義した式（III）の化合物を得るための、代替的な、基R2の導入方法が提供される。
【０１７０】
【化１４０】
2006521336.tif 000053
【０１７１】
ここで、R1、R2、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
R40は、第２の態様において定義した通りである。より好ましくは、R40は、シリル、好ましくはtert-ブチルジメチルシリル（TBS）、又はスルホンアミドであり、最も好ましくはベンゼンスルホンアミド、(R40)2NSO2及び(R40)2NC(O)である。
Halは、I、Br、Cl、F又はCF3SO3であり、好ましくはI又はBrであり、
R32は、第４の態様において定義した通りであり、
R33は、第４の態様において定義した通りであり、
R34は、第４の態様において定義した通りである。
【０１７２】
本発明の目的に合う適切な触媒は、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン）、Pd/P(t-Bu)3である。
【０１７３】
第２２の態様における選択肢ａ）で表されるR2-Halの反応はSuzuki反応であり、それはSuzukiによるPure Appl. Chem. 1991, 63, 419又はLittkeによるJ. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020に従って実施することができる。そして、ホウ酸エステル（XIV）は、パラジウム触媒の存在下で、ハロゲン化物又は三フッ化物（R2-Hal）、好ましくはヨウ化物若しくは臭化物、と反応することができる。本発明の目的に合う適切な触媒としては、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン）又はPd(OAc)2がある。
【０１７４】
第２２の態様における選択肢ｂ）で表されるR2-Halの反応がStille反応であり、それが、StilleによるAngew. Chem., Int.ed, Engl. 1986, 25, 508; MitchellによるSynthesis, 1992, 803, 又はLittkeらによるJ. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6343に従って実施し得ることは理解されよう。スタンニル誘導体（XV）は、パラジウム触媒の存在下で、ハロゲン化物又は三フッ化物（R2-Hal）、好ましくはヨウ化物若しくは臭化物、と反応することができる。本発明の目的に合う適切な触媒は、Stilleカップリング反応に適するものであり、例えば、PdCl2(MeCN)2、Pd/P(t-Bu)3、Pd2(dba)3、又はPd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン）がある。
【０１７５】
第２２の態様における選択肢ｃ）で表されるR2-Halの反応がHiyama反応であり、それが、HatanakaらによるJ. Org. Chem. 1988, 53, 918、HatanakaらによるSynlett, 1991, 845、TamaoらによるTetrahedron Lett. 1989, 30, 6051又はDenmarkらによるOrg. Lett. 2000, 2, 565, ibid. 2491に従って実施し得ることは理解されよう。化合物（XVI）は、パラジウム触媒の存在下で、ハロゲン化物又は三フッ化物（R2-Hal）、好ましくはヨウ化物若しくは臭化物、と反応することができる。本発明の目的に合う適切な触媒は、Hiyamaカップリング反応に適するものであり、例えば、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン）がある。
【０１７６】
式（XIV）の化合物は、例えば、tert-BuLiなどの強塩基との反応、次いでトリアルキルボラートB(OR33)3との反応により、式（XIII）の化合物から形成することができる。
【０１７７】
【化１４１】
2006521336.tif 000054
【０１７８】
あるいはまた、化合物（XIV）は、式（XIII）の化合物をB(R35)3又は(R35)2B-B(R35)2とインキュベートすることにより調製することができ、ここで、各R35は、個々独立して、水素又はOR33であり、ここでR33は第４の態様において定義した通りである。好ましくは、２つの基OR33は、基-OC(CH3)2-C(CH3)2O-を形成している。（XIII）から（XIV）への転化は、PdCl2又はPdCl2(1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）などのパラジウム触媒により触媒することができる。
【０１７９】
【化１４２】
2006521336.tif 000055
【０１８０】
例えば、化合物（XIII）（E=G=L=水素、X=Br）は、対応するピナコールホウ酸エステル（XIV）へと転化し得る。
【０１８１】
【化１４３】
2006521336.tif 000056
【０１８２】
式（XIII）の化合物からの式（XV）の化合物の形成は、tert-BuLiなどの強塩基との反応、次いで(R32)3Sn-Halとの反応により達成することができ、ここで各R32は本発明の第４の態様で定義した通りである。
【０１８３】
【化１４４】
2006521336.tif 000057
【０１８４】
式（XVI）のシリコン誘導体は、n-BuLiやtert-BuLiなどの強塩基との反応、次いで(R34)3Si-Halやシロキサン[(R34)2SiO]3との反応により、式（XIII）の化合物から合成することができる。
【０１８５】
【化１４５】
2006521336.tif 000058
【０１８６】
ここで、R40は本発明の第２の態様で定義した通りであり、
R34は、本発明の第４の態様で定義した通りであり、
Halは、本発明の第１１の態様で定義した通りであり、
X2は、第１５の態様で定義した通りである。
【０１８７】
本発明の第２３の態様では、式（XIV）の化合物が提供される。
【０１８８】
【化１４６】
2006521336.tif 000059
【０１８９】
ここで、R1、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
R40は、第２の態様において定義した通りであり、
R33は、第４の態様において定義した通りである。
【０１９０】
本発明の第２４の態様では、式（XV）の化合物が提供される。
【０１９１】
【化１４７】
2006521336.tif 000060
【０１９２】
ここで、R1、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
R40は、第２の態様において定義した通りであり、
R32は、第４の態様において定義した通りである。
【０１９３】
本発明の第２５の態様では、式（XVI）の化合物が提供される。
【０１９４】
【化１４８】
2006521336.tif 000061
【０１９５】
ここで、R1、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
R40は、第２の態様において定義した通りであり、
R34は、第４の態様において定義した通りである。
【０１９６】
本発明の第２６の態様では、一般式（XVII）の化合物に基R40を付加することによる、式（XIII）の化合物の製造方法が提供される。
【０１９７】
【化１４９】
2006521336.tif 000062
【０１９８】
保護基R40の導入条件は、用いる保護基に依存するであろう。化合物（XIII）は、例えば、THF中のBuLi又はDMF中のNaHによる処理により対応する塩をはじめに形成し、次いでその塩とスルホニルハライド又は酸クロリドなどの求電子物質とを反応させることにより製造することができる。あるいはまた、式（XIII）の化合物は、化合物（XVII）と、ベンゼンスルホニルハライド、好ましくはベンゼンスルホニルクロリドなどの求電子物質と直に反応させることによって製造することができる。当該反応は、好ましくは、塩基（水酸化ナトリウムなど）とテトラ-n-ブチルアンモニウムブロミドや硫酸水素テトラ-n-ブチルアンモニウムなどの相間移動触媒との存在下において実施することができる。
【０１９９】
本発明の第２７の態様では、式（XVII）の化合物が提供される。
【０２００】
【化１５０】
2006521336.tif 000063
【０２０１】
ここで、R1、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
X2は、第２０の態様において定義した通りである。
【０２０２】
本発明の第２７の態様の中間体は、第２７の態様の他の中間体へと転化することができる。例えば、中間体化合物を、還元、酸化、除去、置換及び／又は付加反応に付すことができる。
【０２０３】
本発明の第２８の態様では、適切なパラジウム触媒の存在下における、R2-Halと、ａ）ホウ酸若しくはエステル（LIV）、又はｂ）スタンナン（LV）、又はｃ）シラン（LVI）との反応を含む、式（I）の化合物を得るための、代替的な、基R2の導入方法が提供される。
【０２０４】
【化１５１】
2006521336.tif 000064
【０２０５】
ここで、R1、R2、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
Halは、I、Br、Cl、F又はCF3SO3であり、好ましくはI又はBrであり、
R32は、第４の態様で定義した通りであり、
R33は、第４の態様で定義した通りであり、
R34は、は、第４の態様で定義した通りである。
【０２０６】
本発明の目的に合う適切な触媒は、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン）、Pd/P(t-Bu)3である。
【０２０７】
第２８の態様における選択肢ａ）で表されるR2-Halの反応はSuzuki反応であり、それはSuzukiによるPure Appl. Chem. 1991, 63, 419又はLittkeによるJ. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020に従って実施することができる。そして、ホウ酸エステル（LIV）は、パラジウム触媒の存在下で、ハロゲン化物又は三フッ化物（R2-Hal）、好ましくはヨウ化物若しくは臭化物、と反応することができる。本発明の目的に合う適切な触媒としては、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン）又はPd(OAc)2がある。
【０２０８】
第２８の態様における選択肢ｂ）で表されるR2-Halの反応がStille反応であり、それが、StilleによるAngew. Chem., Int.ed, Engl. 1986, 25, 508; MitchellによるSynthesis, 1992, 803, 又はLittkeらによるJ. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6343に従って実施し得ることは理解されよう。スタンニル誘導体（LV）は、パラジウム触媒の存在下で、ハロゲン化物又は三フッ化物（R2-Hal）、好ましくはヨウ化物若しくは臭化物、と反応することができる。本発明の目的に合う適切な触媒は、Stilleカップリング反応に適するものであり、例えば、PdCl2(MeCN)2、Pd/P(t-Bu)3、Pd2(dba)3、又はPd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン）がある。
【０２０９】
第２８の態様における選択肢ｃ）で表されるR2-Halの反応がHiyama反応であり、それが、HatanakaらによるJ. Org. Chem. 1988, 53, 918、HatanakaらによるSynlett, 1991, 845、TamaoらによるTetrahedron Lett. 1989, 30, 6051又はDenmarkらによるOrg. Lett. 2000, 2, 565, ibid. 2491に従って実施し得ることは理解されよう。化合物（LVI）は、パラジウム触媒の存在下で、ハロゲン化物又は三フッ化物（R2-Hal）、好ましくはヨウ化物若しくは臭化物、と反応することができる。本発明の目的に合う適切な触媒は、Hiyamaカップリング反応に適するものであり、例えば、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3又はPd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン）がある。
【０２１０】
式（LIV）の化合物は、例えば、tert-BuLiなどの強塩基との反応、次いでトリアルキルボラートB(OR33)3との反応により、式（XVII）の化合物から形成することができる。
【０２１１】
【化１５２】
2006521336.tif 000065
【０２１２】
あるいはまた、化合物（LIV）は、式（XVII）の化合物をB(R35)3又は(R35)2B-B(R35)2とインキュベートすることにより調製することができ、ここで、各R35は、個々独立して、水素又はOR33であり、ここでR33は第４の態様において定義した通りである。好ましくは、２つの基OR33は、基-OC(CH3)2-C(CH3)2O-を形成している。（XVII）から（LIV）への転化は、PdCl2又はPdCl2(1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）などのパラジウム触媒により触媒することができる。
【０２１３】
【化１５３】
2006521336.tif 000066
【０２１４】
例えば、化合物（XVII）（E=G=L=水素、X=Br）は、対応するピナコールホウ酸エステル（LIV）へと転化し得る。
【０２１５】
【化１５４】
2006521336.tif 000067
【０２１６】
式（XVII）の化合物からの式（LV）の化合物の形成は、tert-BuLiなどの強塩基との反応、次いで(R32)3Sn-Halとの反応により達成することができ、ここで各R32は本発明の第４の態様で定義した通りである。
【０２１７】
【化１５５】
2006521336.tif 000068
【０２１８】
式（LVI）のシリコン誘導体は、n-BuLiやtert-BuLiなどの強塩基との反応、次いで(R34)3Si-Halやシロキサン[(R34)2SiO]3との反応により、式（XVII）の化合物から合成することができる。
【０２１９】
【化１５６】
2006521336.tif 000069
【０２２０】
R34は、本発明の第４の態様で定義した通りであり、
Halは、本発明の第１２の態様で定義した通りであり、
X2は、第２０の態様で定義した通りである。
【０２２１】
本発明の第２９の態様では、式（LIV）の化合物が提供される。
【０２２２】
【化１５７】
2006521336.tif 000070
【０２２３】
ここで、R1、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
R33は、第４の態様において定義した通りである。
【０２２４】
本発明の第３０の態様では、式（LV）の化合物が提供される。
【０２２５】
【化１５８】
2006521336.tif 000071
【０２２６】
ここで、R1、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
R32は、第４の態様において定義した通りである。
【０２２７】
本発明の第３１の態様では、式（LVI）の化合物が提供される。
【０２２８】
【化１５９】
2006521336.tif 000072
【０２２９】
ここで、R1、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
R34は、第４の態様において定義した通りである。
【０２３０】
本発明の第３２の態様では、式（XVIII）の化合物に基X2を導入することによる、式（XVII）の化合物の製造方法が提供される。化合物（XVII）は、無水条件下でのハロゲン化、又は塩基性条件下（CH2Cl2、CHCl3、CCl4といった溶媒などの塩素化溶媒中のピリジンやi-Pr2NEtなど）でのIClとの反応、又はCH2Cl2、CHCl3、CCl4などの無水溶媒中でのNBSとの反応によって、化合物（XVIII）から製造することができる。X2がヨウ素である場合、ジメチルホルムアミドなどの無水溶媒中において、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムのような強塩基の存在下で、（XVIII）へのI2の直接反応により導入することが好ましい。
【０２３１】
【化１６０】
2006521336.tif 000073
【０２３２】
式（XVIII、E=G=L=水素）の化合物の製造方法は、GB0207488.8に開示されている。
【０２３３】
X2がSO3CF3である場合、X2は、酸化（例えば、還流酢酸中のマグネシウムモノパーフタラート（magnesium monoperphthalate）又はMoO5HMPAによる）、その次の2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルピリジンなどの非求核性塩基の存在下におけるトリフルオロメタンスルホン酸無水物とのインキュベーションを包含する、２段の工程で導入される。
【０２３４】
【化１６１】
2006521336.tif 000074
【０２３５】
本発明の第３３の態様では、式（XIX）の化合物に基X2を導入することによる、式（XIII）の化合物の製造方法が提供される。
【０２３６】
【化１６２】
2006521336.tif 000075
【０２３７】
式（XIX）の化合物は、式（XVIII）の化合物中に基R40を導入することによりもたらされる。特にR40がシリル基である場合、R40の導入は、X2の導入前に実施する。
【０２３８】
【化１６３】
2006521336.tif 000076
【０２３９】
よって、当業者であれば、化合物（XIII）を調製するための実際の合成順序が、用いる保護基R40の種類の依存するであろうことは理解されよう。
【０２４０】
本発明の第３４の態様では、式（XIX）の化合物が提供される。
【０２４１】
【化１６４】
2006521336.tif 000077
【０２４２】
ここで、R1、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
R40は、第２の態様において定義した通りである。
【０２４３】
本発明の第３５の態様では、アルデヒド（XX）とＴＯＳＭＩＣ型試薬（XXI）との反応による、４−置換オキサゾール環を含有する式（IIIa）の化合物の製造方法が提供される。
【０２４４】
【化１６５】
2006521336.tif 000078
【０２４５】
ここで、R36は、X又はR1であり、
R1、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
R40は、第２の態様において定義した通りであり、
Xは、第４の態様において定義した通りであり、
R37は、水素、C1-6アルキル、好ましくはメチル若しくはエチル、であり、
R38は、C6-12アリール、好ましくはトリル若しくはフェニルである。
【０２４６】
第３５の態様に記載の反応がTOSMIC反応であり、van Leusen, D.及びLeusen A. M.（Organic Reactions 2001, 57, 417）により概説されており、且つMurali Dharら（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 3305）により用いられたものと類似の条件下において実施し得ることは理解されよう。
【０２４７】
化合物（XX）の製造方法は、GB 0311313.1に開示されている。
【０２４８】
本発明の第３６の態様では、アルデヒド（XX）と試薬（XXII）との反応による、２−置換オキサゾール環を含有する式（IIIb）の化合物の製造方法が提供される。
【０２４９】
【化１６６】
2006521336.tif 000079
【０２５０】
ここで、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
R40は、第２の態様において定義した通りであり、
R36は、第３５の態様において定義した通りであり、
R38は、第３５の態様において定義した通りであり、
R39は、水素、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、ハロアルキル、炭素環、ヘテロ環、(CH2)nOR3、(CH2)nNR32、OR3、SR3、NO2、CN、NR32、NR3COR3、NR3CONR32、NR3COR3、NR3CO2R3、CO2R3、COR3、CONR32、S(O)2R3、SONR32、S(O)R3、SO2NR32、又はNR3S(O)2R3であり、前記C1-12アルキルは、任意に-O-、-N(R3)-、-S-、-S(O)-及び-S(O2)-から選択される１つ以上の挿入基を含み、
R3は、第１の態様において定義した通りであり、
R41は、OR42又はSR42であり、
R42は、C1-6アルキル、好ましくはメチル若しくはエチル、である。
【０２５１】
第３６の態様に記載の反応は、Houwingら（Tetrahedron Lett. 1976, 2, 143）により記載されたものと類似の条件を用いて実施することができる。
【０２５２】
本発明の第３７の態様では、イミノエステル（XXIII）とギ酸ヒドラジドとの反応による、式（IIIc）の化合物の製造方法が提供される。
【０２５３】
【化１６７】
2006521336.tif 000080
【０２５４】
ここで、R2、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
R40は、第２の態様において定義した通りであり、
R43は、C1-6アルキル、好ましくはメチル若しくはエチル、であり、
X3は、F、Cl、Br、I、HSO4-、又はCF3SO3-である。
【０２５５】
第３７の態様に記載の反応は、第三級アミン、好ましくはトリエチルアミンの存在下で、エタノールなどの適切な溶媒中において実施することができる。
【０２５６】
本発明の第３８の態様では、式（XXIII）の化合物が提供される。
【０２５７】
【化１６８】
2006521336.tif 000081
【０２５８】
ここで、R2、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
R40は、第２の態様において定義した通りであり、
R43及びX3は、第３７の態様において定義した通りである。
【０２５９】
本発明の第３９の態様では、無機酸HX3の存在下におけるニトリル（XXIV）とアルコールR43OHとの反応による、式（XXIII）のイミノエステルの製造方法が提供される。
【０２６０】
【化１６９】
2006521336.tif 000082
【０２６１】
ここで、R2、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
R40は、第２の態様において定義した通りであり、
R43及びX3は、第３７の態様において定義した通りである。
【０２６２】
本発明の第４０の態様では、式（XXIV）の化合物が提供される。
【０２６３】
【化１７０】
2006521336.tif 000083
【０２６４】
ここで、R2、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
R40は、第２の態様において定義した通りである。
【０２６５】
本発明の第４１の態様では、ａ）パラジウム触媒の存在下における式（XXV）の化合物とスタンナンR2-Sn(R32)3との反応、又はｂ）適切なパラジウム触媒の存在下における式（XXV）の化合物とホウ酸若しくはエステルR2-B(OR33)2との反応、又はｃ）パラジウム触媒の存在下における式（XXV）の化合物とシランR2-Si(R34)3との反応を含む、本発明の第４０の態様で定義した式（XXIV）のニトリルの製造方法が提供される。
【０２６６】
【化１７１】
2006521336.tif 000084
【０２６７】
ここで、R2、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
R40は、第２の態様において定義したアミノ保護基であり、
X2は、第２０の態様において定義した通りであり、
R32、R33及びR34は、第４の態様において定義した通りである。
【０２６８】
本発明の目的に合う適切な触媒は、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン）、Pd/P(t-Bu)3である。
【０２６９】
第４１の態様における選択肢ａ）で表される反応がStille反応であり、それが、StilleによるAngew. Chem., Int.ed, Engl. 1986, 25, 508; MitchellによるSynthesis, 1992, 803, 又はLittkeらによるJ. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6343に従って実施し得ることは理解されよう。
【０２７０】
第４１の態様における選択肢ｂ）で表される反応はSuzuki反応であり、それはSuzukiによるPure Appl. Chem. 1991, 63, 419又はLittkeによるJ. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020に従って実施することができる。
【０２７１】
第４１の態様における選択肢ｃ）で表される反応がHiyama反応であり、それが、HatanakaらによるJ. Org. Chem. 1988, 53, 918、HatanakaらによるSynlett, 1991, 845、TamaoらによるTetrahedron Lett. 1989, 30, 6051又はDenmarkらによるOrg. Lett. 2000, 2, 565, ibid. 2491に従って実施し得ることは理解されよう。
【０２７２】
本発明の第４２の態様では、式（XXV）の化合物が提供される。
【０２７３】
【化１７２】
2006521336.tif 000085
【０２７４】
ここで、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
R40は、第２の態様において定義したアミノ保護基であり、
X2は、第２０の態様において定義した通りである。
【０２７５】
本発明の第４３の態様では、化合物（XXVI）中のピロール窒素の保護を含む、式（XXV）の化合物の製造方法が提供される。
【０２７６】
【化１７３】
2006521336.tif 000086
【０２７７】
ここで、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
X2は、第２０の態様において定義した通りであり、
R40は、第２の態様において定義した通りである。
【０２７８】
本発明の第４４の態様では、式（XXVI）の化合物が提供される。
【０２７９】
【化１７４】
2006521336.tif 000087
【０２８０】
ここで、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
X2は、第２０の態様において定義した通りである。
【０２８１】
本発明の第４５の態様では、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル（XXVII）に基X2を導入することによる、式（XXVI）の化合物の製造方法が提供される。
【０２８２】
【化１７５】
2006521336.tif 000088
【０２８３】
ここで、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
X2は、第２０の態様において定義した通りである。
【０２８４】
化合物（XXVI）は、無水条件下でのハロゲン化、又は塩基性条件下（CH2Cl2、CHCl3、CCl4といった溶媒などの塩素化溶媒中のピリジンやi-Pr2NEtなど）でのIClとの反応、又はCH2Cl2、CHCl3、CCl4などの無水溶媒中でのNBSとの反応によって、化合物（XXVII）から製造することができる。X2がヨウ素である場合、ジメチルホルムアミドなどの無水溶媒中において、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムのような強塩基の存在下で、（XXVII）へのI2の直接反応により導入することが好ましい。
【０２８５】
X2がSO3CF3である場合、X2は、酸化（例えば、還流酢酸中のマグネシウムモノパーフタラート（magnesium monoperphthalate）又はMoO5HMPAによる）、その次の2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルピリジンなどの非求核性塩基の存在下におけるトリフルオロメタンスルホン酸無水物とのインキュベーションを包含する、２段の工程で導入される。
【０２８６】
【化１７６】
2006521336.tif 000089
【０２８７】
本発明の第４６の態様では、式（XXVIII）の化合物に基X2を導入することによる、式（XXV）の化合物の製造方法が提供される。
【０２８８】
【化１７７】
2006521336.tif 000090
【０２８９】
式（XXVIII）の化合物は、式（XXVII）の化合物中に基R40を導入することによりもたらされる。特にR40がシリル基である場合、R40の導入は、X2の導入前に実施する。
【０２９０】
よって、当業者であれば、化合物（XXV）を調製するための実際の合成順序が、用いる保護基R40の種類の依存するであろうことは理解されよう。
【０２９１】
本発明の第４７の態様では、式（XXVII）の化合物が提供される。
【０２９２】
【化１７８】
2006521336.tif 000091
【０２９３】
ここで、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りである。
【０２９４】
本発明の第４８の態様では、式（XXVIII）の化合物が提供される。
【０２９５】
【化１７９】
2006521336.tif 000092
【０２９６】
ここで、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
R40は、第２の態様において定義したアミノ保護基である。
【０２９７】
本発明の第４９の態様では、Pd(PPh3)4などの適切なパラジウム触媒の存在下における5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンとZn(CN)2との反応を含む、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル（XXVIIa）の製造方法が提供される。
【０２９８】
【化１８０】
2006521336.tif 000093
【０２９９】
本発明の第５０の態様では、イミノエステル（XXIX）とギ酸ヒドラジドとの反応による、トリアゾール環を含有する式（IIa）の化合物の製造方法が提供される。
【０３００】
【化１８１】
2006521336.tif 000094
【０３０１】
ここで、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
Xは、第４の態様において定義した通りであり、
R40は、第２の態様において定義した通りであり、
R43及びX3は、第３８の態様において定義した通りである。
【０３０２】
第５０の態様で記載の反応は、第三級アミン、好ましくはトリエチルアミンの存在下で、エタノールなどの適切な溶媒中において実施することができる。
【０３０３】
本発明の第５１の態様では、式（XXIX）の化合物が提供される。
【０３０４】
【化１８２】
2006521336.tif 000095
【０３０５】
ここで、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
Xは、第４の態様において定義した通りであり、
R40は、第２の態様において定義した通りであり、
R43及びX3は、第３７の態様において定義した通りである。
【０３０６】
本発明の第５２の態様では、無機酸HX3の存在下におけるニトリル（XXX）とアルコールR43OHとの反応による、式（XXIX）のイミノエステルの製造方法が提供される。ニトリル（XXX、E=G=L=水素）の調製は、GB0305144.8に開示されている。
【０３０７】
【化１８３】
2006521336.tif 000096
【０３０８】
ここで、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
Xは、第４の態様において定義した通りであり、
R40は、第２の態様において定義した通りであり、
R43及びX3は、第３７の態様において定義した通りである。
【０３０９】
本発明の第５３の態様では、ａ）パラジウム触媒の存在下における式（XXXI）の化合物とスタンナンR2-Sn(R32)3との反応、又はｂ）適切なパラジウム触媒の存在下における式（XXXI）の化合物とホウ酸若しくはエステルR2-B(OR33)2との反応を含む、本発明の第１５の態様で定義した式（XII）のシリコン誘導体の製造方法が提供される。
【０３１０】
【化１８４】
2006521336.tif 000097
【０３１１】
ここで、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
R40は、第２の態様において定義したアミノ保護基であり、
X2は、第２０の態様において定義した通りであり、
R32、R33及びR34は、第４の態様において定義した通りである。
【０３１２】
本発明の目的に合う適切な触媒は、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン）、Pd/P(t-Bu)3である。
【０３１３】
第５３の態様における選択肢ａ）で表される反応がStille反応であり、それが、StilleによるAngew. Chem., Int.ed, Engl. 1986, 25, 508; MitchellによるSynthesis, 1992, 803 又はLittkeらによるJ. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6343に従って実施し得ることは理解されよう。
【０３１４】
第５３の態様における選択肢ｂ）で表される反応はSuzuki反応であり、それはSuzukiによるPure Appl. Chem. 1991, 63, 419又はLittkeによるJ. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020に従って実施することができる。
【０３１５】
本発明の第５４の態様では、式（XXXI）の化合物が提供される。
【０３１６】
【化１８５】
2006521336.tif 000098
【０３１７】
ここで、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
R40は、第２の態様において定義したアミノ保護基であり、
R34は、第４の態様において定義した通りであり、
X2は、第２０の態様において定義した通りである。
【０３１８】
本発明の第５５の態様では、化合物（XXXII）中のピロール窒素を保護することを含む、式（XXXI）の化合物の製造方法が提供される。
【０３１９】
【化１８６】
2006521336.tif 000099
【０３２０】
ここで、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
X2は、第２０の態様において定義した通りであり、
R34は、第４の態様において定義した通りであり、
R40は、本発明の第２の態様において定義した通りである。
【０３２１】
本発明の第５６の態様では、式（XXXII）の化合物が提供される。
【０３２２】
【化１８７】
2006521336.tif 000100
【０３２３】
ここで、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
R34は、第４の態様において定義した通りであり、
X2は、第２０の態様において定義した通りである。
【０３２４】
本発明の第５７の態様では、シリコン誘導体（XXXIII）に基X2を導入することによる、式（XXXII）の化合物の製造方法が提供される。シリコン誘導体（XXXIII、E=G=L=水素）の調製は、GB0305142.2に開示されている。
【０３２５】
【化１８８】
2006521336.tif 000101
【０３２６】
ここで、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
X2は、第２０の態様において定義した通りであり、
R34は、第４の態様において定義した通りである。
【０３２７】
化合物（XXXII）は、無水条件下でのハロゲン化、又は塩基性条件下（CH2Cl2、CHCl3、CCl4といった溶媒などの塩素化溶媒中のピリジンやi-Pr2NEtなど）でのIClとの反応、又はCH2Cl2、CHCl3、CCl4などの無水溶媒中でのNBSとの反応によって、化合物（XXXIII）から製造することができる。X2がヨウ素である場合、ジメチルホルムアミドなどの無水溶媒中において、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムのような強塩基の存在下で、（XXXIII）へのI2の直接反応により導入することが好ましい。
【０３２８】
本発明の第５８の態様では、式（XXXIV）の化合物への基X2の導入による、式（XXXI）の化合物の製造方法が提供される。
【０３２９】
【化１８９】
2006521336.tif 000102
【０３３０】
シリコン誘導体（XXXIV、E=G=L=水素）の調製は、GB0305142.2に開示されている。
【０３３１】
よって、当業者であれば、化合物（XXXI）を調製するための実際の合成順序が、用いる保護基R40の種類の依存するであろうことは理解されよう。
【０３３２】
本発明の第５９の態様では、ａ）パラジウム触媒の存在下における式（XXXV）の化合物とスタンナンR2-Sn(R32)3との反応、又はｂ）適切なパラジウム触媒の存在下における式（XXXV）の化合物とホウ酸若しくはエステルR2-B(OR33)2との反応、又はｃ）パラジウム触媒の存在下における式（XXXV）の化合物とシランR2-Si(R34)3との反応を含む、本発明の第６の態様で定義した式（IIb）の中間体（II、X=Br）の製造方法が提供される。
【０３３３】
【化１９０】
2006521336.tif 000103
【０３３４】
ここで、R2、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
R40は、第２の態様において定義したアミノ保護基であり、
X2は、第２０の態様において定義した通りであり、
R32、R33及びR34は、第４の態様において定義した通りである。
【０３３５】
本発明の目的に合う適切な触媒は、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン）、Pd/P(t-Bu)3である。
【０３３６】
第５９の態様における選択肢ａ）で表される反応がStille反応であり、それが、StilleによるAngew. Chem., Int.ed, Engl. 1986, 25, 508; MitchellによるSynthesis, 1992, 803, 又はLittkeらによるJ. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6343に従って実施し得ることは理解されよう。
【０３３７】
第５９の態様における選択肢ｂ）で表される反応はSuzuki反応であり、それはSuzukiによるPure Appl. Chem. 1991, 63, 419又はLittkeによるJ. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020に従って実施することができる。
【０３３８】
第５９の態様における選択肢ｃ）で表される反応がHiyama反応であり、それが、HatanakaらによるJ. Org. Chem. 1988, 53, 918、HatanakaらによるSynlett, 1991, 845、TamaoらによるTetrahedron Lett. 1989, 30, 6051又はDenmarkらによるOrg. Lett. 2000, 2, 565, ibid. 2491に従って実施し得ることは理解されよう。
【０３３９】
本発明の第６０の態様では、式（XXXV）の化合物が提供される。
【０３４０】
【化１９１】
2006521336.tif 000104
【０３４１】
ここで、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
R40は、第２の態様において定義したアミノ保護基であり、
X2は、第２０の態様において定義した通りである。
【０３４２】
本発明の第６１の態様では、化合物（XXXVI）中のピロール窒素を保護することを含む、式（XXXV）の化合物の製造方法が提供される。
【０３４３】
【化１９２】
2006521336.tif 000105
【０３４４】
ここで、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
X2は、第２０の態様において定義した通りであり、
R40は、本発明の第２の態様において定義した通りである。
【０３４５】
本発明の第６２の態様では、式（XXXVI）の化合物が提供される。
【０３４６】
【化１９３】
2006521336.tif 000106
【０３４７】
ここで、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、
X2は、第２０の態様において定義した通りである。
【０３４８】
本発明の第６３の態様では、5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンへに基X2を導入することによる、式（XXXVI）の化合物の製造方法が提供される。
【０３４９】
【化１９４】
2006521336.tif 000107
【０３５０】
ここで、X2は、第２０の態様において定義した通りである。
【０３５１】
化合物（XXXVIa）は、無水条件下でのハロゲン化、又は塩基性条件下（CH2Cl2、CHCl3、CCl4といった溶媒などの塩素化溶媒中のピリジンやi-Pr2NEtなど）でのIClとの反応、又はCH2Cl2、CHCl3、CCl4などの無水溶媒中でのNBSとの反応によって、5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンから製造することができる。X2がヨウ素である場合、ジメチルホルムアミドなどの無水溶媒中において、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムのような強塩基の存在下で、5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンへのI2の直接反応により導入することが好ましい。
【０３５２】
X2がSO3CF3である場合、X2は、（XXXVIIa）の酸化（例えば、還流酢酸中のマグネシウムモノパーフタラート（magnesium monoperphthalate）又はMoO5HMPAによる）、その次の2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルピリジンなどの非求核性塩基の存在下におけるトリフルオロメタンスルホン酸無水物とのインキュベーションを包含する、２段の工程で導入される。
【０３５３】
【化１９５】
2006521336.tif 000108
【０３５４】
本発明の第６４の態様では、式（XXXVII）の化合物に基X2を導入することによる、式（XXXV）の化合物の製造方法が提供される。（XXXV）の調製は、GB0305142.2に開示されている。
【０３５５】
【化１９６】
2006521336.tif 000109
【０３５６】
ここで、X2は、第２０の態様において定義した通りであり、E、G及びLは、第１の態様において定義した通りであり、R2は、本発明の第２の態様において定義した通りである。
【０３５７】
特にR40がシリル基である場合、R40の導入は、X2の導入前に実施する。
【０３５８】
よって、当業者であれば、化合物（XXXV）を調製するための実際の合成順序が、用いる保護基R40の種類の依存するであろうことは理解されよう。
【０３５９】
本発明は、以下に記載の、本発明の第３、６、８、１０、１３、１４、１５、１７、１８、１９、２１、２３、２４、２５、２７、２９、３０、３１、３４、３８、４０、４２、４４、４７、４８、５１、５４、５６、６０及び６２の態様において定義した１つ以上の化合物を包含する。
【０３６０】
【化１９７】
2006521336.tif 000110
【化１９８】
2006521336.tif 000111
【化１９９】
2006521336.tif 000112
【化２００】
2006521336.tif 000113
【化２０１】
2006521336.tif 000114
【化２０２】
2006521336.tif 000115
【化２０３】
2006521336.tif 000116
【化２０４】
2006521336.tif 000117
【化２０５】
2006521336.tif 000118
【０３６１】
本発明はまた、第１の態様の化合物の製造方法を包含し、該方法は、
市販されているか、あるいは当分野で既知の方法で生成し得る開始原料を供給すること、
上述の方法あるいは当分野で既知の方法を用いて開始原料を転化し、第３、６、８、１０、１３、１４、１５、１７、１８、１９、２１、２３、２４、２５、２７、２９、３０、３１、３４、３８、４０、４２、４４、４７、４８、５１、５４、５６、６０及び６２の態様の中間体化合物を形成する(及び、任意にこの中間体化合物を転化して別の中間体化合物を形成する)こと、及び、
上述の方法あるいは当分野で既知の方法を用いて、この中間体化合物を、第１の態様の化合物へ転化する(及び、任意に第１の態様の化合物を転化して第１の態様の別の化合物を形成する)こと、
を包含する。
【０３６２】
本発明の第６５の態様では、本発明の第１の態様による化合物と、製薬的に許容可能な担体、希釈剤、あるいは賦形剤とを組み合わせた化合物からなる組成物が提供される。
【０３６３】
当該組成物はまた、抗炎症剤(例えばp38阻害剤、グルタミンレセプタ拮抗剤、あるいはカルシウムチャネル拮抗剤)、AMPAレセプタ拮抗剤、化学療法剤及び／又は抗増殖剤などの、１つあるいはより多くの付加的な作用剤などを含み得る。
【０３６４】
適切な担体及び／又は希釈剤は、当分野において周知であり、製薬品質のデンプン、マンニトール、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルカム、セルロース、グルコース、ショ糖(もしくはその他の糖)、炭酸マグネシウム、ゼラチン、油、アルコール、洗剤、乳化剤、あるいは水(好ましくは、無菌のもの)が含まれる。前記組成物は、同時使用、個別使用、あるいは逐次使用(投与を含む)のため、組成物の混合調製物あるいは組み合わせの調製物とし得る。
【０３６５】
前述した兆候において使用するための、本発明による組成物は、任意の便宜的な方法、例えば、経口投与(吸入を含む)、非経口投与、粘膜投与(例えば口腔、舌下、鼻)、肛門投与、あるいは経皮投与によって投与することができ、当該組成物は適切に適合される。
【０３６６】
経口投与の場合、組成物は、液体又は固体、例えば、溶液、シロップ、懸濁液、乳濁液、錠剤、カプセル及びドロップ、として調合することができる。
【０３６７】
液体調合物は概して、化合物又は製薬的に許容可能な塩が、適切な水性液あるいは非水性液の担体（単数及び複数）、例えば水、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、あるいは油、の中にある懸濁液あるいは溶液からなる。調合物はまた、懸濁剤、防腐剤、香料又は着色剤を含み得る。
【０３６８】
錠剤形態の組成物は、固形調合物の調製にごく普通に用いられる適切な製薬担体を使用して調製することができる。そのような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、ショ糖及び微晶質セルロースが挙げられる。
【０３６９】
カプセル形態の組成物は、通常のカプセル充填法を用いて調製することができる。例えば、活性成分を含む粉末、顆粒、あるいはペレットを、標準的な担体を用いて調製し、次いで硬質ゼラチンカプセルに充填する。あるいは又、分散液あるいは懸濁液を、任意の適切な製薬担体、例えば水性ガム、セルロース、シリケート、あるいは油、を使用して調製し、次いで分散液あるいは懸濁液を軟質ゼラチンカプセルに充填することができる。
【０３７０】
経口投与用の組成物は、例えば、錠剤やカプセルの外側に調合物のコーティングをすることにより、それが消化管を通る際の活性成分の劣化を防ぐように設計し得る。
【０３７１】
典型的な非経口組成物は、化合物又は生理学的に許容可能な塩が、無菌の水性あるいは非水性担体、又は生理学的に許容可能な油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、あるいはゴマ油、の中に溶解あるいは懸濁している溶液もしくは懸濁液からなる。あるいは又、この溶液を凍結乾燥し、適切な溶媒で投与直前に元に戻すことができる。
【０３７２】
鼻からの投与あるいは経口投与用の組成物は、エアロゾル、ドロップ、ゲル及び粉末として都合に合わせて調合し得る。エアロゾル調合物は、典型的に、活性物質が、生理学的に許容可能な水性あるいは非水性溶媒に含有されている溶液あるいは粒子の細かい懸濁液からなり、通常、一回分又は複数回服用分が無菌状態で密閉容器に入れられて提供される。これは、噴霧装置と共に使用するためのカートリッジや詰め替え品の形態をとり得る。あるいは又、密閉容器は、該容器の内容物が使い果たされたら廃棄されるように意図された、絞り弁を備えた単一回服用の鼻吸入器やエアロゾルディスペンサのような、ユニタリディスペンサとし得る。投与形態がエアロゾルディスペンサからなる場合、製薬的に許容可能な噴霧剤を含有する。エアロゾル投与形態はまた、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。
【０３７３】
頬あるいは舌下投与に適する組成物には、錠剤、ドロップ及びトローチが含まれ、その場合、活性成分は、例えば糖及びアカシア、トラガカントゴム、あるいはゼラチン及びグリセリンのような、担体と共に調合される。
【０３７４】
肛門もしくは膣投与のための組成物は、便宜上、座薬(ココアバターなどの在来の座薬基剤を含む)、ペッサリー、膣錠剤、泡沫、あるいは浣腸といった形態である。
【０３７５】
皮下投与に適する組成物には、軟膏、ジェル、絆創膏、及び粉末注射剤を含む注射剤が含まれる。
【０３７６】
便宜上、組成物は錠剤、カプセル、あるいはアンプルなどの一回分用量の形態である。
【０３７７】
本発明の第６６の態様では、本発明の第６６の態様による組成物の製造方法が提供される。製造は、当分野で周知の標準的な技術によって実施することができ、本発明の第１の態様による化合物と、製薬的に許容可能な担体もしくは希釈剤とを組み合わせることを包含する。組成物は、錠剤、液体、カプセル及び粉末をはじめとする任意の形態、又は機能食品などの食品形態とすることができる。後者の場合、食品自体が、製薬的に許容可能な担体として機能することができる。
【０３７８】
本発明の第６７の態様は、医療用途の、第１の態様の化合物あるいは第６４の態様の組成物に関する。
【０３７９】
本発明の化合物は、例えばJNK1、JNK2、あるいはJNK3のようなJNKを阻害する薬剤である。詳細には、本発明の化合物は、JNK3阻害剤である。好ましくは、本発明の化合物は、JNK3を選択的に阻害する(即ち、好ましくは、本発明の化合物は、JNK1及びJNK2に比べて、JNK3に対してより大きな作用を示す)。本発明の目的に関して、阻害剤は、JNK酵素の活性を低減もしくは妨害するような任意の化合物である。
【０３８０】
従って、当該化合物は、JNK活性を阻害することが利益となる疾患に対して有効である。即ち、好ましくは、本態様は、JNK媒介疾患を予防もしくは治療するために、本発明の第１の態様の化合物、あるいは第６５の態様の組成物を提供するものである。従って、本発明の第１の態様の化合物は、JNKの阻害、より好ましくはJNK3の阻害に使用することができる。
【０３８１】
「JNK媒介疾患」とは、JNKが作用している任意の病気もしくは体に有害な状態である。例として、神経変性疾患(痴呆を含む)、炎症性疾患、アポトーシス、特に神経アポトーシスに関連した疾患、自己免疫疾患、骨破壊性疾患、増殖性疾患、癌、感染症、アレルギー、虚血再潅流傷害、心臓発作、血管形成疾患、臓器低酸素症、血管過形成、心臓肥大症、トロンビン誘発血小板凝集、及びプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ-2に関連する任意の疾患、が含まれる。本発明の組成物は、これらのJNK媒介疾患のいずれにも用いることができる。
【０３８２】
本発明の化合物は、神経変性疾患の予防もしくは治療に特に有用である。詳細には、神経変性疾患とは、アポトーシス及び／又は炎症に起因するものである。神経変性疾患の例には、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティントン病、老人性舞踏病、シデナム舞踏病、低血糖症、外傷性頭部傷害を含む頭部及び脊髄外傷、急性及び慢性の痛み、てんかん及び発作、オリーブ橋小脳痴呆、神経細胞死、低酸素症関連神経変性症、急性低酸素症、グルタミン酸神経毒性を含むグルタミン酸毒性、大脳虚血、髄膜炎及び／又は神経症に関連した痴呆、脳血管性痴呆、あるいは、HIV感染患者の痴呆がある。
【０３８３】
神経変性疾患は、単神経炎、多発性単神経炎、あるいは多発性神経炎を含む、末梢神経炎である場合がある。末梢神経炎の例には、真性糖尿病、ライム病、あるいは尿毒症、毒物による末梢神経炎、例えば急性あるいは慢性の炎症性多発性神経炎、白質萎縮症、あるいはギラン−バレー症候群のような脱髄疾患、コラーゲン血管疾患(例えば、結節性多発動脈炎、SLE、シェーグレン症候群)続発性の多発性単神経炎、類肉腫症続発性の多発性単神経炎、代謝疾患(例えば、糖尿病やアミロイド症)続発性の多発性単神経炎、あるいは感染症(例えば、ライム病やHIV感染)続発性の多発性単神経炎において見られ得る。
【０３８４】
本発明の化合物はまた、炎症に起因する疾患を予防もしくは治療するのに使用することができる。これらには、例えば、炎症性腸疾患、気管支炎、ぜん息、急性膵炎、慢性膵炎、種々のアレルギー、及び場合によってはアルツハイマー病が含まれる。本発明の化合物により治療もしくは予防し得る自己免疫疾患には、リューマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、皮膚硬化症、橋本病、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾痒、あるいは移植片対宿主病が含まれる。
【０３８５】
本発明の化合物は、例えばp38阻害剤などの抗炎症剤、AMPAレセプタ拮抗剤、グルタミン酸レセプタ拮抗剤、カルシウムチャネル拮抗剤、化学療法剤、あるいは抗増殖剤のような、１つあるいはより多くの作用剤と同時に、あるいは逐次的に、あるいは連続的に投与することができる。例えば、急性療法の場合、本発明の化合物を投与する前に、患者にp38阻害剤を投与することができる。
【０３８６】
本発明の化合物は、通常、式(I)の化合物、もしくは遊離塩基として計算した際のそれら化合物の製薬的に許容可能な塩について、例えば、経口投与量は、1mg〜2000mg、好ましくは30mg〜1000gm、例えば10 mg〜250mgとし、静脈投与、皮下投与、あるいは筋内投与量は、0.1mg〜100mg、好ましくは0.1mg〜50mg、例えば1mg〜25mgとする、一日当たりの処方計画(成人に対して)にて投与され、該化合物は一日に1〜4回投与される。好適には、該化合物を、一定期間、例えば一週間以上にわたって持続して投与する。
【０３８７】
本発明の第６８の態様は、個体におけるJNK媒介疾患の治療もしくは予防の方法に関しており、該方法は、第１の態様の化合物、あるいは第６５の態様の組成物を、個体に投与することを含む。該活性化合物は、好ましくは、累積効果のある量で投与される。該個体は、治療もしくは予防が必要な状態である。第６７の態様に関連して先に列挙したJNK媒介疾患のいずれもが、第６８の態様による治療もしくは予防の対象となり得る。１つあるいはより多くのその他の作用剤を、化合物と同時に、あるいは連続的に、あるいは逐次的に個体に投与することができる。前記その他の作用剤には、p38阻害剤のような抗炎症剤、グルタミン酸レセプタ拮抗剤、AMPAレセプタ拮抗剤、カルシウムチャネル拮抗剤、化学療法剤、あるいは抗増殖剤を用いることができるが、急性療法に関しては、好ましくはp38阻害剤を用いる。
【０３８８】
本発明の第６９の態様は、JNK媒介疾患を予防もしくは治療するための医薬の製造における第１の態様の化合物の使用法を提供するものである。該医薬は、第６７の態様に関連して前に列挙した任意のJNK媒介疾患の治療もしくは予防に使用し得る。重ねて、本発明の化合物は、１つあるいはより多くのその他の作用剤、急性療法の場合には、好ましくはp38阻害剤、と同時に、あるいは連続的に、あるいは逐次的に個体に投与することができる。
【０３８９】
本発明の第７０の態様においては、本発明の化合物の活性を測定するための分析法を提供しており、これは、活性を分析するためのシステムを設けることと、化合物の活性を分析することを包含する。好ましくは、該分析法は、化合物のJNK阻害活性のためのもの、より好ましくは、化合物のJNK3特異阻害活性のためのものである。本発明の化合物は、インビトロ、インビボ、インシリコ、又は一次細胞培養あるいは細胞株中で分析することができる。インビトロ分析には、キナーゼ活性あるいは活性化JNKのATPアーゼ活性のいずれかの阻害を測定する分析が含まれる。あるいは又、インビトロ分析により、化合物のJNKとの結合能力を定量化することができ、結合前の化合物を標識化し、次いで阻害剤／JNK複合体を分離して、結合している放射性標識の量を測定するか、あるいは、新たな阻害剤を、既知の放射性配位子と結合しているJNKと共に培養する競合実験を行うかのいずれかによって測定することができる。利用できる分析の一例は、好ましくは、標識化したATPを用いるシンチレーション近接アッセイ(SPA)である。その他の例としてはELISAがある。JNKの任意の型あるいは異性体を、これら分析に使用することができる。
【０３９０】
第７１の態様では、JNK、特にJNK3、の活性あるいは作用を阻害する方法を提供しており、該方法は、JNKを、本発明の第１の態様の化合物あるいは第６５の態様の組成物にさらすことを包含する。当該方法は、例えば動物モデルのような、研究モデル、インビトロ、インシリコ、あるいはインビボにおいて実施し得る。適切な動物モデルは、ラットあるいはマウスのカイニン酸モデル、ラットの外傷性脳傷害モデル、あるいはマウスのMPTPである。
【０３９１】
各態様の全ての特徴は、必要に応じて変更を加えて、その他全ての態様に適用される。
【０３９２】
以下に、非限定例を用いて本発明を例示する。
【０３９３】
例
実例となる阻害剤５の合成
【０３９４】
【化２０６】
2006521336.tif 000119
【０３９５】
[4-(3-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-フェニル]-ジメチル-アミン (2)
【化２０７】
2006521336.tif 000120
DMF（43mL）中に1（4.08g、17.2mmol）を含有して成る溶液に、KOH（3.57g、63.7mmol）を加えた。当該反応混合物を、20分撹拌し、氷浴中で冷却し、15分間かけて少しずつヨウ素（4.37g、17.2mmol）で処理した。添加が完了したら、当該反応混合物を室温にて0.5時間撹拌し、水（253mL）とNa2S2O3飽和水溶液（38mL）との混合物に注いだ。固体沈殿物をろ過して取り除き、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、黄褐色固形物の2（6.06g、97%）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ3.04(s,6H), 6.88(d,J=8.6Hz, 2H), 7.47(d,J=2.0Hz, 1H), 7.58(d,J=8.6Hz, 2H), 7.88(d,J=1.9Hz, 1H), 8.58(d,J=2.0Hz, 1H), 9.80-10.10(bs, NH).
【０３９６】
[4-(1-ベンゼンスルホニル-3-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-フェニル]-ジメチル-アミン (3)
【化２０８】
2006521336.tif 000121
ベンゼン（100mL）中に2（6.00g、16.5mmol）を含有させてなる溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（4.85mL、38.0mmol）、テトラ-n-ブチルアンモニウムブロミド（2.82g、8.76mmol）及び50%NaOH水溶液（18.5mL）を加え、当該反応混合物を一晩撹拌した。当該混合物を、水−ベンゼンに分離させた。層を分離させ、水性層をベンゼンを用いて抽出した（5×100mL）。足し合わせた有機抽出物を乾燥（MgSO4）、濃縮させて、橙色の油を得、それを真空下で乾燥させて固化させた。当該固形物を、メタノール（200mL）を用いて、0.5時間粉砕し、ろ過して取り除き、氷冷メタノールで洗浄し（3×50mL）、黄褐色固形物の3（5.32g、64%）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.01(s, 6H), 6.81(d,J=8.9Hz, 2H), 7.45-7.60(m, 4H), 7.59(tt,J=14.8, 2.1Hz, 1H), 7.74(d,J=2.1Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 8.24(d,J=7.6Hz, 2H), 8.64(k,J=2.1Hz, 1H); MS(CI)m/z 504.10(MH+).
【０３９７】
[4-(1-ベンゼンスルホニル-3-フラン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-フェニル]-ジメチル-アミン (4)
【化２０９】
2006521336.tif 000122
3（300mg、0.596mmol）、EtOH（3.6mL）、トルエン（3.6mL）、フラン-3-ホウ酸（100mg、0.894mmol）、1M Na2CO3水溶液（1.49mL、1.49mmol）、LiCl（75.8mg、1.79mmol）及びPdCl2(PPh3)2（41.8mg、59.6μmol）から成る混合物を、15分間還流した。有機層を分離し、ブライン水を加え、水性層をAcOEtを用いて抽出した。足し合わせた有機溶液を、濃縮し、溶離剤にヘキサン：AcOEtを用いるシリカゲルクロマトグラフィを用いて分離し（15%AcOEtまでの勾配で）、橙色泡沫の4（205mg、78%）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.03(s, 6H), 6.73(m, 1H), 6.84(d,J=8.8Hz, 2H), 7.45-7.65(m, 6H), 7.84(s, 2H), 8.05(d,J=2.1Hz, 1H), 8.26(m, 2H), 8.68(d,J=2.2Hz, 1H). 
【０３９８】
[4-(3-フラン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-フェニル]-ジメチル-アミン (5)
【化２１０】
2006521336.tif 000123
EtOH（9.9mL）中に4（195mg、0.44mmol）を含有して成る溶液に10%NaOH（5.0mL）水溶液を加え、当該反応混合物を85℃にて0.5時間加熱した。次いで、それを水（20mL）に注いだ。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥して、淡黄色固形物の5（110mg、82%）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.02(s, 6H), 6.73(m, 1H), 6.87(d,J=8.9Hz, 2H), 7.49(d,J=1.8Hz, 1H), 7.51-7.60(m, 3H), 7.83(s, 1H), 8.18(d,J=1.8Hz, 1H), 8.59(d,J=1.8Hz, 1H), 10.4(bs, NH);MS(CI)m/z 304.10(MH+), 345.10(M+MeCN). 
【０３９９】
実例となる阻害剤８の合成
【０４００】
【化２１１】
2006521336.tif 000124
【０４０１】
{4-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-3-トリブチルスタンニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ジメチル-アミン (7)
【化２１２】
2006521336.tif 000125
THF（4.0mL）中に臭化物6（400mg、0.93mmol）を含有して成る、撹拌され且つ冷却された（-95℃）溶液に、1.5Mのt-BuLi／ペンタン溶液（1.3mL、1.95mmol）を3分間かけて滴下添加した。さらに-95℃にて10分間撹拌した後、トリブチルヨウ化スズ（319μL、1.12mmol）を一度に添加した。当該混合物を-95℃にて1時間、そして室温にて1時間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液（3mL）を添加し、当該混合物をAcOEt（3×4mL）で抽出した。有機溶液を足し合わせ、水で洗浄し、真空下で濃縮、乾燥して、無色油の7（648.5mg、109%）を得た。
【０４０２】
ジメチル-{4-[3-(4-メチル-チオフェン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-アミン (8)
【化２１３】
2006521336.tif 000126
トルエン（1.7mL）中に、7（129.7mg、0.186mmol）、3-ブロモ-4-メチルチオフェン（30μL、0.30mmol）、PdCl2(MeCN)2（4.8mg、18.6μmol）、トリ-o-トリルホスフィン（11.4mg、37.5μmol）を含有して成る混合物を、N2下、85℃にて一晩撹拌した。当該反応混合物を室温まで冷却し、AcOEt（3mL）で希釈し、そして10%HCl水溶液で抽出した（（4×0.5mL）、足し合わせた水溶液をCH2Cl2（2mL）で洗浄し、10%NaOH（2.5mL）を用いて塩基性にした）。当該混合物をCH2Cl2:MeOH=19:1を用いて抽出した（4×3mL）。足し合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、そして真空下で濃縮させた。当該残留物を、溶離剤にCH2Cl2:MeOH=19:1を用いる分取TLCで精製して、黄褐色固形物の8（12.9mg、21%）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.34(d,J=1.0Hz, 3H), 3.01(s, 6H), 6.85(d,J=8.9Hz, 2H), 7.10(dq,J=3.3, 1.0Hz, 1H), 7.36(d,J=3.3Hz, 1H), 7.41(d,J=1.2Hz, 1H), 7.53(d,J=8.9Hz, 2H), 8.14(d,J=2.1Hz, 1H), 8.59(d,J=2.1Hz, 1H), 10.00(bs, 1H).
【０４０３】
実例となる阻害剤１５の合成
【０４０４】
【化２１４】
2006521336.tif 000127
【０４０５】
CH2Cl2（70mL）中に四臭化炭素（34.5g、104.1mmol）を含有して成る、撹拌され且つ冷却（0℃）された溶液に、トリフェニルホスフィン（54.6g、208.1mmol）を、５分間かけて、等量を５回に分けて加えた。生じた暗赤色の溶液をさらに10分間撹拌し、CH2Cl2（25mL）中に3-フルアルデヒド（9）（5g、52.0mmol）を含有して成る溶液をゆっくりと添加した。生じた黒色溶液を室温まで温めた。5.5時間後、当該混合物を氷冷ペンタン中に注ぎ入れ、激しく撹拌した。当該混合物をろ過し、収集された固形物をジエチルエーテル−酢酸エチル混合物を用いて洗浄した。足し合わせた溶液をNa2S2O3飽和水溶液（×1）、水（×1）、1MのNaOH水溶液、飽和ブライン（×1）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、ろ過し濃縮させた。残留物を、溶離剤にヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィ（SGC）により、ある程度精製した。適切なフラクションを足し合わし、真空蒸留（150℃／0.5mmHg）により濃縮、精製し、黄色油のジブロモフラン10（7.26g、55%）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.79(m, 1H), 7.27(m, 1H), 7.41(m, 1H)及び7.83(m, 1H). 
【０４０６】
フラン-3-イルエチレニル-トリメチル-シラン (11)
【化２１６】
2006521336.tif 000128
THF（20mL）中にジブロモフラン10（2.0g、7.9mmol）を含有して成る、撹拌され且つ冷却（-78℃）された溶液に、1.6Mのn-BuLi／ヘキサン（10.2mL、16.3mmol）を、3分間かけて、加えた。1時間後、冷却浴を取り除き、当該混合物を室温まで温めた。さらに1.5時間後、当該混合物を再び-78℃に冷却し、次いでTMSCl（3.0mL、23.8mmol）を滴下添加した。当該混合物を室温まで徐々に温めた。19時間後、当該混合物を氷冷Et2O−NaHCO3飽和水溶液中に注ぎ入れた。有機層を分離し、水性層をEt2Oで抽出した（2×）。足し合わせた有機溶液を乾燥させ（MgSO4）、ろ過し、濃縮して、黄色油の粗アセチレン11（1.83g）を得た。当該物質をさらに精製することなく、次のステップで用いた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)とりわけδ 0.23(s, 9H), 6.44(m, 1H), 7.34(m, 1H)及び7.63(m, 1H). 
【０４０７】
5-ブロモ-3-フラン-3-イル-2-トリメチルシラニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン（13）
【化２１７】
2006521336.tif 000129
DMF（10mL）中に5-ブロモ-3-ヨード-ピリジン-2-イルアミン（12）（390mg、1.32mmol；WO0196308に従って調製）、粗アセチレン11（910mg）、LiCl（56mg、1.32mmol）、KOAc（259mg、2.64mmol）、Pd(OAc)2（7.4mg、0.03mmol）を含有して成るものを、密閉チューブ内で、100℃にて加熱した。19時間後、当該混合物をEt2O−NH4Cl飽和水溶液間で分離させた。有機層を分離し、水性層をEt2Oで抽出した（4×）。足し合わせた有機溶液を乾燥させ（MgSO4）、濃縮させた。残留した赤色油を、溶離剤にAcOEt:ヘキサン=1:4を用いるPTLCにより精製し、油であるアザインドール13（97.9mg、22g）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.32(s, 9H), 6.53(d,J=0.9Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.55(t,J=1.6Hz, 1H), 7.97(d,J=1.9Hz, 1H), 8.34(d,J=2.1Hz, 1H), 9.09(brs, NH).
【０４０８】
5-ブロモ-3-フラン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (14)
【化２１８】
2006521336.tif 000130
THF（3mL）中にアザインドール13（20.9mg、0.06mmol）を含有して成る、撹拌溶液に、1MのTBAF／THF溶液（0.12mL、0.12mmol）を加えた。1.5時間後、当該混合物を、溶離剤にAcOEtを用いるPTLCにより濃縮、精製し、白色固形物のアザインドール14（9.6mg、58％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.67(m, 1H), 7.44(d,J=2.4Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.76(m, 1H), 8.18(d,J=2.1Hz, 1H), 8.39(m, 1H), 9.33(brs, NH).
【０４０９】
5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-フラン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (15)
【化２１９】
2006521336.tif 000131
1MのNa2CO3（0.17mL、0.17mmol）、PhMe（1.5mL）及びEtOH（1.5mL）中にブロミド14（17.6mg、0.07mmol）、3,4-(メチレンジオキシ）フェニルホウ酸（16.7mg、0.10mmol）、LiCl（8.4mg、0.20mmol）、PdCl2(Ph3P)2（4.6mg、0.007mmol）を含有して成るものを、105℃にて加熱した。5時間後、当該混合物を室温まで冷まし、次いで溶離剤にAcOEt:ヘキサン=1:1を用いるPTLCにより精製し、白色固形物のアザインドール15（15.2mg、76%）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.04(s, 2H), 6.72(dd,J=0.8及び1.8Hz, 1H), 6.94(dd,J=7.9, 0.3Hz, 1H), 7.08-7.12(m, 2H), 7.48(d,J=2.3Hz, 1H), 7.54(t,J=1.6Hz, 1H), 7.82(t,J=1.1Hz, 1H), 8.15(d,J=2.1Hz, 1H), 8.52(d,J=2.1Hz, 1H), 9.61(bs, NH).
【０４１０】
実例となる阻害剤18の合成
【化２２０】
2006521336.tif 000132
【０４１１】
{4-[1-ベンゼンスルホニル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン（dioxaborolan）-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ジメチル-アミン (16)
【化２２１】
2006521336.tif 000133
ジオキサン（5.0mL）中に3（0.50g、0.99mmol）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体[PdCl2(dppf)2CH2Cl2]（24.3mg、0.0298mmol）、トリエチルアミン（415μL、2.98mmol）及び4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（dioxaborolane）（221μL、1.52mmol）を含有して成る混合物を、120℃にて0.5時間超音波処理した。当該反応混合物を冷却し、水（100mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出して（4×30mL）、足し合わせた有機抽出物をブライン（30mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮させた。こうして、茶色泡沫の生成物16（576mg、113%）が得られ、それをさらに精製することなく、次のステップで用いた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.38(s, 12H), 3.02(s, 6H), 6.86(d,J=8.8Hz, 2H), 7.65-7.45(m, 5H), 8.16(s, 1H), 8.26(d,J=7.4Hz, 2H), 8.30(d,J=2.2Hz, 1H), 8.63(d,J=2.2Hz, 1H).
【０４１２】
{4-[1-ベンゼンスルホニル-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ジメチル-アミン (17)
【化２２２】
2006521336.tif 000134
トルエン（1.8mL）及びEtOH（1.8mL）中に16（150mg、0.298mmol）、4-ヨードイミダゾール（86.7mg、0.447mmol）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)（20.9mg、0.0298mmol）、LiCl（37.9mg、0.894mmol）、1M Na2CO3水溶液（0.75mL、0.75mmol）を含有して成る混合物を、120℃にて15分間超音波処理した。当該反応混合物を冷却し、ブライン（3mL）を添加し、水性層を酢酸エチルで抽出した（3×5mL）。吸着剤（HM-N、Jones Chromatography製）を添加し、当該溶液を蒸発濃縮させ、生成物をMeOH:CH2Cl2（3:97）（勾配溶離）を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、茶色泡沫の生成物17（111mg、84%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.96 (s, 6H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48-7.35 (m, 5H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
【０４１３】
{4-[3-(1H-イミダゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ジメチル-アミン（18）
【化２２３】
2006521336.tif 000135
EtOH（2.5mL）中に17（50mg、0.113mmol）を含有して成るものに10%NaOH水溶液（1.3mL）を加え、当該反応混合物を室温にて2時間、次いで85℃にて10分間、撹拌した。それを冷却し、水（3mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（4×5mL）。足し合わせた有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、濃縮させた。残留物を、溶離剤に水−アセトニトリル（0.1% AcOH）（勾配付き；流量80mL/分）を用いる分取LCMS（カラムLUNA 10μC18(2)00G-4253-Vo 250×50mm）により精製し、白色固形物の18（9.0mg、26%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 + 4 drops CD3OD)δ2.97 (s, 6H), 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H); MS (CI) m/z 304.1 (MH), 345.1 (M+MeCN).
【０４１４】
阻害剤２３の合成
【０４１５】
【化２２４】
2006521336.tif 000136
【０４１６】
5-ブロモ-3-ホルミル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸ジメチルアミド（20）
【化２２５】
2006521336.tif 000137
ジクロロメタン（50mL）中に19（2.01g、8.93mmol；調製はGB0311313.1に開示）、ジメチルカルバミルクロリド（1.23mL、13.4mmol）及びn-Bu4NHSO4（394mg、1.16mmol）を含有して成る混合物を、50%NaOH水溶液（1.7mL）で処理し、一晩撹拌した。当該反応混合物を水（100mL）に注ぎ、層を分離させ、水性層をジクロロメタン（3×40mL）で抽出した。足し合わせた有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、濃縮させて、回転異性体混合物である白色固形物の20（2.61g、99%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3、主な異性体シグナルを抜粋) δ3.40-2.90 (6H), 8.16 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.01 (s, 1H).
【０４１７】
5-ブロモ-3-オキサゾール-5-イル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸ジメチルアミド (21)
【化２２６】
2006521336.tif 000138
1,2-ジメトキシエタン（70mL）中にアルデヒド20（2.00g、6.75mmol）を含有して成るものに、トシルメチルイソシアニド（1.58g、8.10mmol）、次いでDBU（1.44g、9.46mmol）を加え、当該反応混合物を90℃にて一晩加熱した。冷却後、吸着剤（HM-N、Jones Chromatography製）を添加し、溶媒を蒸発させた。生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（4:6）（勾配溶離）を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、薄い橙色の固形物の生成物21（667mg、29%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.40-2.90 (bs, 6H), 7.32 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
【０４１８】
5-ブロモ-3-オキサゾール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (22)
【化２２７】
2006521336.tif 000139
21（667mg、1.99mmol）、EtOH（20mL）及び10%NaOH水溶液（10mL）から成る混合物を90℃にて40分間加熱し、次いで冷却し、水（50mL）に注いだ。水性層を酢酸エチルで抽出した（4×40mL）。足し合わせた有機抽出物をブライン（30mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮して、白色固形物の22（477mg、91%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.30-9.10 (bs, NH).
【０４１９】
3-オキサゾール-5-イル-5-(2-フェノキシ-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (23)
【化２２８】
2006521336.tif 000140
トルエン（5.4mL）及びEtOH（5.4mL）中に臭化物22（300mg、1.14mmol）、2-フェノキシフェニルホウ酸（366mg、1.71mmol）、PdCl2(PPh3)2（80.0mg、0.114mmol）、LiCl（145mg、3.42mmol）及び1MのNa2CO3（2.85mL、2.82mmol）を含有して成る混合物を一晩還流した（油浴温度105℃）。当該反応混合物を冷却し、ブライン（20mL）と酢酸エチル（30mL）との間で分離した。水性層を酢酸エチルで抽出した（2×30mL）。足し合わせた有機溶液を乾燥させ（MgSO4）、濃縮させた。生じた固形物をシリカゲルカラムに乾燥充填（dry load）した。生成物を含有するフラクションを酢酸エチル：ヘキサン（1:1）（勾配溶離）を用いて溶離することで固形物を得、それをエーテルを用いて粉末にして白色固形物の23（186mg、46%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ6.94 (dd, J = 8.8, 1.0 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.33-7.20 (m, 3H), 7.38 (dt, J = 9.2, 1.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.6 , 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.35-9.20 (bs, NH).
【０４２０】
実例となる阻害剤２９の合成
【０４２１】
【化２２９】
2006521336.tif 000141
【０４２２】
5-(2-フェノキシ-フェニル）-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (25)
【化２３０】
2006521336.tif 000142
トルエン（360mL）及びEtOH（360mL）中に5-ブロモアザインドール24（15.0g、76.1mmol）を含有して成る溶液に、LiCl（9.68g、228.4mmol）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)（5.34g、7.6mmol）、2-フェノキシフェニルホウ酸（24.44g、114.2mmol）及び1M炭酸ナトリウム（190mL、190mmol）を加えた。4時間後、当該混合物を室温まで冷まし、層を分離させた。水性層をEtOAcで洗浄し（3×）、足し合わせた有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、ろ過し、蒸発濃縮させた。生じた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィにより精製［勾配溶離、ヘキサンからヘキサン-EtOAc (1:1)へ］し、クリーム色固形物の生成物25（18.30g、84%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.51 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 6.92-6.96 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.22-7.28 (m, 3H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.82 (bs, 1H).
【０４２３】
3-ヨード-5-(2-フェノキシ-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン（26）
【化２３１】
2006521336.tif 000143
DMF（100mL）中にアザインドール25（18.30g、63.9mmol）を含有して成る溶液に、KOH（13.27g、236.5mmol）を一度に加えた。0.5時間後、ヨウ素（16.18g、63.89mmol)を３分間かけて少しずつ添加した。さらに1時間後、H2O（400mL）中にチオ硫酸ナトリウム（70g）を含有して成る溶液を添加することで当該反応を終了させた。半固形物をろ過し、ジクロロメタン中に溶解させた。当該溶液をブラインで洗浄し（1×）、乾燥させ（MgSO4）、濃縮させて、ヨウ化物26を得、それをさらに精製することなく次のステップで直に用いた。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ6.92-6.95 (m, 2H), 7.01 (tt, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.23-7.30 (m, 3H), 7.36 (dt, J= 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H) and 11.06 (bs, 1H).
【０４２４】
1-ベンゼンスルホニル-3-ヨード-5-(2-フェノキシ-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (27)
【化２３２】
2006521336.tif 000144
ジクロロメタン（373mL）中に粗アザインドール26（前のステップで調製）を含有して成る溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（12.6mL、99.1mmol）、50%水酸化ナトリウム水溶液（12.2mL）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（2.82g、8.3mmol）を順次加えた。2時間撹拌後、当該混合物をジクロロメタンと飽和ブラインとの間で分離させた。有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、ろ過し、濃縮して、黄褐色固形物のアザインドール27（24.2g、68%（25から））を得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ6.89-6.92 (m, 2H), 7.01-7.05 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 3H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.60 (tt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.20-8.22 (m, 2H) and 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
【０４２５】
1-ベンゼンスルホニル-5-(2-フェノキシ-フェニル）-3-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (28)
【化２３３】
2006521336.tif 000145
トルエン（40mL）及びEtOH（40mL）中にヨウ化物27（2.00g、3.62mmol）を含有して成る溶液に、塩化リチウム（0.46g、10.86mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)（0.127g、0.18mmol）、フェニルホウ酸（0.662g、5.43mmol）及び1M炭酸ナトリウム（9.05mL、9.05mmol）を加えた。当該混合物を、N2（油浴温度105℃）下、2.5時間還流し、次いで真空下で濃縮させた。生じた残留物を、一回、キシレンと共蒸発（co-evaporate）させて、シリカゲルクロマトグラフィにより精製（勾配溶離、ヘキサンからジクロロメタンへ）し、淡黄色固形物のアザインドール28（1.16g、64%）を得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3)δ6.91-6.94 (m, 2H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.22-7.30 (m, 3H), 7.31-7.41 (m, 4H), 7.44-7.53 (m, 5H), 7.60 (tt, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.23-8.26 (m, 3H) and 8.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
【０４２６】
5-(2-フェノキシ-フェニル)-3-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (29)
【化２３４】
2006521336.tif 000146
EtOH（70mL）中にアザインドール28（1.16g、2.31mmol）を含有して成る溶液に、10%水酸化ナトリウム溶液（8.5mL）を加え、当該混合物を105℃にて加熱した。1時間後、当該混合物を室温まで冷まし、クロロホルムと飽和ブラインとの間で分離させた。水性層をクロロホルムで抽出し（3×）、足し合わせた有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、ろ過し、濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィにより精製（勾配溶離、ヘキサンから5%EtOAc／ジクロロメタンへ）し、黄色固形物を得、それを冷却Et2Oで洗浄し、クリーム色固形物のアザインドール29（0.546g、65%）を得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3)δ6.95-6.98 (m, 2H), 7.04 (tt, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.25-7.31 (m, 4H), 7.35-7.41 (m, 3H), 7.54-7.57 (m, 4H), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.78 (bs, 1H).
【０４２７】
実例となる阻害剤３２の合成
【０４２８】
【化２３５】
2006521336.tif 000147
【０４２９】
1-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-3-フラン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (30)
【化２３６】
2006521336.tif 000148
THF（0.75mL）中にアザインドール14（100.0mg、0.38mmol）を含有して成る、撹拌され且つ冷却（-78℃）された懸濁物を、2.5Mのn-BuLi／ヘキサン溶液（0.182mL、0.456mmol）を5分間かけて加えた。当該茶色の溶液を、-78℃にて0.5時間撹拌した。ベンゼンスルホニルクロリド（58.4μL、0.456mmol）を滴下添加した。当該混合物を一晩室温まで温め、NaHCO3飽和水溶液−AcOEt間で分離させた。その水性層をAcOEtを用いて抽出した（5×）。足し合わせた有機溶液を乾燥させ（MgSO4）、濃縮させ、溶離剤にCH2Cl2:AcOEt（勾配付き）を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、黄褐色固形物の保護されたアザインドール30（101.3mg、66%）を得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ6.66 (dd, J = 1.0, 1.8 Hz, 1H), 7.48-7.63 (m, 3H), 7.55 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.17-8.21 (m, 2H), 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
【０４３０】
1-ベンゼンスルホニル-3-フラン-3-イル-5-(1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (31)
【化２３７】
2006521336.tif 000149
30（31.6mg、0.078mmol）、1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ-3-ホウ酸（31mg、0.12mmol）、PdCl2(PPh3)2（6mg、7.8μmol）、LiCl（10mg、0.24mmol）、1.0M Na2CO3水溶液（200μL、0.2mmol）、EtOH（0.47mL）及びトルエン（0.47mL）から成る混合物を、週末の間85℃にて加熱した。冷却後、その有機層を分離し、溶離剤にAcOEt:ヘキサン=3:7を用いるPTLCにより精製し、無色の油である生成物31（15.3mg、36%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.13 (d, J = 7.5 Hz, 18H), 1.49 (septet, J = 7.5 Hz, 3H), 6.60 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 1.8, 0.79 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
【０４３１】
3-フラン-3-イル-5-(1H-ピロール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン（32）
【化２３８】
2006521336.tif 000150
31（15.3mg、0.28μmol）、EtOH（1.0mL）及び10%NaOH水溶液（0.5mL）から成る混合物を110℃にて40分間加熱し、次いで冷却し、NaHCO3飽和水溶液（5mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（4×10mL）。足し合わせた有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、濃縮させ、残留物を、5%MeOH／CH2Cl2を用いるPTLCにより精製し、純粋な生成物（4.15mg、59%）を固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ6.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 4.7, 2.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.37 (bs, NH), 8.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.96 (bs, NH).
【０４３２】
実例となる阻害剤３４の合成
【０４３３】
【化２３９】
2006521336.tif 000151
【０４３４】
1-ベンゼンスルホニル-3-フラン-3-イル-5-チオフェン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (33)
【化２４０】
2006521336.tif 000152
トルエン（0.9mL）中に臭化物30（40.3mg、0.1mmol）、トリブチルチオフェン-2-イル-スタンナン（62μL、約0.2mmol）、PdCl2(MeCN)2（3.6mg、0.014mmol）、及びトリ-o-トリル-ホスホン（6.6mg、0.022mmol）を含有して成る混合物を、N2下、2時間撹拌した。当該反応混合物を冷却し、溶離剤にCH2Cl2を用いるPTLCにより分離し、黄色がかった固形物の33（31.7mg、78%）を得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ6.71 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H),  7.48-7.63 (m, 4H), 7.82 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.22-8.26 (m, 2H), 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
【０４３５】
3-フラン-3-イル-5-チオフェン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (34)
【化２４１】
2006521336.tif 000153
EtOH（1.4mL）中に33（28.3mg、0.0696mmol）を含有して成る溶液に10%NaOH水溶液（0.67mL）を加え、当該混合物を0.5時間還流（油浴110℃）した。当該混合物を水（1.4mL）で希釈し、室温にて、さらに0.5時間撹拌した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、黄褐色固形物の34（15.8mg、85%）を得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ6.72 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 1.7 Hz, 1H),  7.82 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 2.0, 0.4 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.67 (bs, 1H).
【０４３６】
実例となる阻害剤４１の合成
【０４３７】
【化２４２】
2006521336.tif 000154
【０４３８】
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル (35)
【化２４３】
2006521336.tif 000155
DMF（110mL）中に臭化物24（10.0g、50.8mmol）、ZnCl2（3.58g、30.5mmol）、及びPd(PPh3)4（3.52g、3.05mmol）を含有して成る混合物を、80℃にて一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、溶離剤にヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィ（100gカラム）（勾配溶離）により分離した。生じた固形物を、水（200mL）／CH2Cl2（100mL）間で分離し、その水性層をさらにCH2Cl2で抽出した（4×100mL）。足し合わせた有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、濃縮させて、白色固形物の生成物（5.48g、75%）を得、それをさらに精製することなく後続の反応に用いた。
【０４３９】
3-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル (36)
【化２４４】
2006521336.tif 000156
DMF（53mL）中に35（3.0g、21.0mmol）を含有して成る溶液にKOH（4.35g、77.5mmol、ペレット）を加え、当該反応混合物を20分間撹拌し、0℃にまで冷却し、ヨウ素（5.32g、21.0mmol）で処理した。次いで、それを室温にて50分間撹拌し、水（306mL）／Na2S2O3飽和水溶液（46mL）混合物に注いだ。生じた固形物をろ過し、水で洗浄し（2×）、クリーム状固形物の36（3.57g、63%）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ7.96 (s), 8.25 (s), 8.64 (s), 12.74 (NH).
【０４４０】
1-ベンゼンスルホニル-3-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル (37)
【化２４５】
2006521336.tif 000157
CH2Cl2（77mL）中にヨウ化物36（3.50g、13.0mmol）、PhSO2Cl（2.49mL、19.5mmol）、n-Bu4NHSO4（0.57g、1.69mmol）を含有して成る混合物を50%NaOH水溶液（2.46mL）で処理して、40分間撹拌した。次いで、それを水（250mL）に注ぎ、その水性層をさらにCH2Cl2で抽出し（3×60mL）、足し合わせた有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、濃縮させた。生じた固形物にメタノールを加え、当該混合物を0.5時間撹拌した。固形物をろ過し、さらにメタノールで洗浄し（2×）、白色固形物のヨウ化物37（4.00g、75%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.46 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 7.59 (tt, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.16 (m, 2H), 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
【０４４１】
1-ベンゼンスルホニル-3-フラン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル (38)
【化２４６】
2006521336.tif 000158
ヨウ化物37（2.00g、4.89mmol）、フラン-3-ホウ酸（820mg、7.33mmol）、PdCl2(PPh3)2（343mg、0.49mmol）、LiCl（622mg、14.7mmol）、1.0MNa2CO3水溶液（12.2mL、12.2mmol）、EtOH（23mL）及びトルエン（23mL）から成る混合物を、50分間還流した。冷却後、層を分離させ、その水性層にブラインを加え、酢酸エチルで抽出した（3×50mL）。足し合わせた有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、濃縮させた。生じた固形物を、30%酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製（勾配溶離）し、橙色の固形物の38（1.23g、72%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.60 (dd, J = 1.90, 0.9 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.0, 1.3 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 (tt, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.16 (m, 2 H), 8.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
【０４４２】
1-ベンゼンスルホニル-3-フラン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシミド酸エチルエステル塩酸塩 (39)
【化２４７】
2006521336.tif 000159
EtOH（31mL）中に38（300mg、0.86mmol）を含有して成る、氷冷、撹拌された懸濁物を、20分間、HClガスでバブリングし、生じた混合物を室温にて一晩撹拌した。次いでそれをろ過して、少量の黒色固形物を除去し、溶媒を蒸発させて、赤／茶色固形物の生成物39（331mg、89%）を得た。
【０４４３】
1-ベンゼンスルホニル-3-フラン-3-イル-5-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (40)
【化２４８】
2006521336.tif 000160
EtOH（10.4mL）中に39（300mg、0.70mmol）、ギ酸ヒドラジド（209mg、3.47mmol）及びEt3N（759μM、6.95mmol）を含有して成る混合物を、75℃にて一晩加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物を、80%酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィ（勾配溶離）、次いで分取TLC（1mmプレート、溶離剤EtOAc）により精製し、白色固形物の40（132.6mg、76%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 + 2 drops CD3OD)δ 6.71 (m, 1H), 7.40-7.70 (m, 5H), 7.84 (s, 1H), 7.93 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.10-8.30 (m, 3H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.10 (bs, NH); MS (CI) m/z 391.9 (MH+), 433.1 (M+MeCN).
【０４４４】
3-フラン-3-イル-5-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (41)
【化２４９】
2006521336.tif 000161
40（60mg、0.15mmol）、EtOH（1.54mL）及び10%NaOH水溶液（767μL）から成る混合物を90℃にて45分間加熱し、次いで冷却し、水（11mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（4×10mL）。足し合わせた有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、濃縮させて、残留物を、溶離剤に水−アセトニトリル（0.1% AcOH）（勾配付き；流量80mL／分）を用いる分取LCMS（カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-Vo 250×50mm）により精製し、白色固形物（10.7mg、28%）の生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 + 2 drops CD3OD) δ6.70 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.49 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.16 (bs, 1H), 8.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H).
【０４４５】
実例となる臭化物４４の合成
【０４４６】
【化２５０】
2006521336.tif 000162
【０４４７】
1-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシミド酸エチルエステル塩酸塩 (42)
【化２５１】
2006521336.tif 000163
EtOH（20mL）中に42（200mg、0.55mmol；調製はGB0315732.8に開示）を含有して成る氷冷溶液を、20分間、HClガスでバブリングし、当該反応混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥させて、白色固形物の43（229mg、93%）を得た。
【０４４８】
1-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-3-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (44)
【化２５２】
2006521336.tif 000164
EtOH（7.2mL）中に43（215mg、0.48mmol）、ギ酸ヒドラジド（145mg、2.42mmol）、Et3N（528μL、4.83mmol）を含有して成る混合物を、75℃にて一晩撹拌した。当該混合物に吸着剤（HM-N、Jones chromatography製）を加え、溶媒を蒸発させた。生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（勾配付き）を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、白色固形物の44（110mg、56%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 + 2 drops CD3OD)δ7.92 (s, 1H), 8.00 (m, 6H), 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
【０４４９】
実例となる阻害剤５０の合成
【０４５０】
【化２５３】
2006521336.tif 000165
【０４５１】
5-ブロモ-3-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (45)
【化２５４】
2006521336.tif 000166
DMF（330mL）中に臭化物24（10.00g、51mmol）を含有して成る溶液にKOH（10.70g、191mmol、ペレット）を加え、当該反応混合物を約20分間撹拌した。次いで、当該混合物を氷浴中で冷却し、そして10分間かけてヨウ素（11.55g、45.62mmol）を少しずつ添加した。添加が完了したら、当該混合物を室温にて3.5時間撹拌し、EtOAc（500mL）で希釈し、飽和ブライン溶液（500mL）で洗浄した。その水性層をEtOAcで抽出した（4×200mL）。足し合わせた有機溶液を乾燥させ（MgSO4）、濃縮させて、淡黄色固形物の45（15.62g、95%）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ7.78 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.93 (bs, NH), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
【０４５２】
1-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-3-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (46)
【化２５５】
2006521336.tif 000167
CH2Cl2（210mL）中に45（15.00g、46.6mmol）を含有して成る冷却溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（9.18mL、71.8mmol）、50%NaOH水溶液（13.04mL）及びBu4NHSO4（2.35g、6.94mmol）を加えた。当該混合物を周囲温度まで温めて、2時間45分撹拌した。当該混合物をCH2Cl2（200mL）で希釈し、飽和ブライン溶液（200mL）で洗浄した。その水性層をCH2Cl2で抽出し（2×200mL）、足し合わせた有機物を乾燥させ（MgSO4）、濃縮させて、淡黄色固形物を得た。当該固形物を冷メタノールを用いて1時間激しく撹拌し、生じた沈殿物をろ過し、真空下で乾燥させ、白色固形物の46（20.90g、97%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.49 (t, J = 15.5, 7.4 Hz, 2H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.17-8.19 (m, 2H), 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
【０４５３】
1-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-3-(1-トリチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (47)
【化２５６】
2006521336.tif 000168
46（1g、2.16mmol）、EtOH（14mL）、トルエン（14mL）、1-トリチル-1H-ピラゾール-4-ホウ酸（767mg、2.16mmol）、1MNa2CO3水溶液（5.4mL、5.4mmol）、LiCl（275mg、6.5mmol）及びPdCl2(PPh3)2（75mg、0.108mmol）から成る混合物を1時間45分還流した。当該反応混合物を濃縮して、淡黄色固形物を得た。当該固形物を、溶離剤に30%酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィ（Si 50gカラム）（勾配溶離）により精製し、淡黄色固形物の生成物47（798mg、57%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.18-7.23 (m, 6H), 7.33-7.37 (m, 9H), 7.47 (t, J = 15.6, 7.4 Hz, 2H), 7.57-7.60 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.15-8.18 (m, 2H), 8.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
【０４５４】
1-ベンゼンスルホニル-5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-3-(1-トリチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (48)
【化２５７】
2006521336.tif 000169
47（200mg、0.308mmol）、EtOH（1.5mL）、トルエン（1.5mL）、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-ホウ酸（50mg、0.308mmol）、1MNa2CO3水溶液（0.48mL、0.48mmol）、LiCl（25mg、0.619mmol）及びPdCl2(PPh3)2（15mg、0.021mmol）から成る混合物を、1時間40分還流した。当該反応混合物を濃縮させ、淡黄色固形物を得、それを、溶離剤に30%酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製（勾配溶離）し、淡黄色固形物の生成物48（187mg、86%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.27 (t, J = 17.2, 8.6 Hz, 2H), 4.61 (t, J = 17.4, 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19-7.23 (m, 7H), 7.33-7.36 (m, 10H), 7.45 (t, J = 15.3, 7.26 Hz, 2H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.19-8.21 (m, 2H), 8.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
【０４５５】
1-ベンゼンスルホニル-5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (49)
【化２５８】
2006521336.tif 000170
CH2Cl2（2mL）中に48（187mg、0.270mmol）を含有して成る溶液に、トリイソプロピルシラン（0.14mL）、TFA（0.73mL）及び蒸留水（6滴）を加えた。当該混合物を室温にて1時間30分撹拌した。NaHCO3飽和水溶液を添加することにより反応を終了させ且つ中性にし、EtOAc（200mL）及び水（100mL）で希釈した。その水性層をさらにCH2Cl2（150mL）で抽出し、有機溶液を足し合わせ、乾燥させ（MgSO4）、濃縮させ、薄茶色の油状固形物を得た。分取TLC（EtOAc）による精製によって、灰色がかった白色の固形物である49（45mg、38%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 + 1 drop CD3OD)δ2.62 (t, J = 17.7, 8.6 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 17.3, 8.6 Hz, 2H), 6.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 8.0, 2.4 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.84-6.88 (m, 2H), 6.93-6.96 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H).
【０４５６】
5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (50）
【化２５９】
2006521336.tif 000171
EtOH（3mL）中に49（45mg、0.10mmol）を含有して成るものに、10%NaOH水溶液（1.25mL）を加え、当該反応混合物を85℃にて1時間加熱した。当該混合物を濃縮させて、黄色固形物を得た。溶離剤に水−アセトニトリル（0.1%AcOH）（勾配付き；流量80mL／分）を用いる分取LCMS（カラム LUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm）により精製することによって、白色固形物の50（16mg、53%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ3.24 (t, J = 17.4, 8.7 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 17.4, 8.7 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.38 (s, 1H).
【０４５７】
実例となる3,5-置換7-アザインドール誘導体（58）の合成
【０４５８】
【化２６０】
2006521336.tif 000172
【０４５９】
5-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (51)
DMF（10mL）中に5-ブロモ-7-アザインドール24（1.00g、50.8mmol）を含有して成る撹拌溶液に、水素化ナトリウム（60%油中懸濁物、0.305g、7.63mmol）を加えた。当該混合物を30分間撹拌した後、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド（SEM-Cl; 1.35mL、7.63mmol）を添加した。当該混合物を2.5日間撹拌し、ブライン中に注ぎ入れ、AcOEtで抽出した。その有機層をブラインで２回洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮させた。残留物を、溶離剤にヘキサン：AcOEtを用いるSGCを用いて精製し、黄褐色シロップ状の51（1.50g、90%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.00 (s, 9H), 0.94-0.99 (m, 2H), 3.53-3.61 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.53 (d, J = 0.36 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 0.36 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 0.22 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 0.22 Hz, 1H).
【０４６０】
5-モルホリン-4-イル-1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル）-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (52)
【化２６２】
2006521336.tif 000173
トルエン（15mL）中に51（1.48g、4.52mmol）、モルホリン（0.473mL、5.43mmol）、Pd2(dba)3（0.083g、0.090mmol）、Xantphos（0.157g、0.271mmol）及びt-BuONa（0.652g、6.78mmol）を含有して成る混合物を、100℃にて2.5時間加熱した。当該混合物を冷却し、ブライン中に注ぎ入れ、AcOEtで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮させた。残留物を、溶離剤にヘキサン：AcOEtを用いるSGCを用いて精製し、黄褐色シロップ状の52（0.81g、54%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.00 (s, 9H), 0.94-1.00 (m, 2H), 3.18-3.23 (m, 4H), 3.57-3.63 (m, 2H), 3.96-4.02 (m, 4H), 5.70 (s, 2H), 6.50 (d, J = 0.35 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 0.35 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 0.26 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 0.26 Hz, 1H).
【０４６１】
5-モルホリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (53)
【化２６３】
2006521336.tif 000174
THF（5mL）中に52（0.300g、0.90mmol）を含有して成る溶液に、エチレンジアミン（0.090mL、1.35mmol）と、1MのTBAF／THF溶液（2.70mL、2.70mmol）とを加えた。当該混合物を60℃にて6時間撹拌した。さらに1.0MのTBAF溶液（1.80mL、1.80mmol）を加え、60℃にて42時間撹拌を続けた。当該混合物を冷却し、NaHCO3飽和水溶液中に注ぎ入れ、AcOEtで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮して、黄褐色固形物を得た。当該固形物をAcOEtから再結晶化させ、淡黄色の結晶状固形物53（0.065g）を得た。母液を濃縮させ、次いで、溶離剤にAcOEt:MeOHを用いるSGC、そして溶離剤にCH2Cl2:MeOHを用いる分取TLCにより精製し、淡黄色固形物53（0.060g、総収量：0.125g、68%）をさらに得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.05-3.09 (m, 4H), 3.83-3.87 (m, 4H), 6.36 (dd, J = 0.35, 0.20 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 0.33, 0.25 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 0.25 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 0.25 Hz, 1H), 8.97 (bs, 1H).
【０４６２】
3-ヨード-5-モルホリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (54)
【化２６４】
2006521336.tif 000175
DMF（2mL）中に53（0.096g、0.47mmol）を含有して成る撹拌溶液に、固体KOH（85%、0.112g、1.69mmol）を加えた。20分後、ヨウ素（0.132g、0.52mmol）を一度に加えた。1時間撹拌後、当該混合物を氷水浴を用いて冷却し、水（10mL）、次いでNa2S2O3飽和水溶液（2mL）を添加した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、茶色固形物54（0.102g、66%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.11-3.15 (m, 4H), 3.85-3.89 (m, 4H), 7.19 (d, J = 0.26 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 0.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 0.26 Hz, 1H), 9.81 (bs, 1H).
【０４６３】
1-ベンゼンスルホニル-3-ヨード-5-モルホリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (55)
【化２６５】
2006521336.tif 000176
CH2Cl2（3mL）中に54（0.095g、0.20mmol）を含有して成る溶液に、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（0.020g、0.059mmol）、ベンゼンスルホニルクロリド（0.055mL、0.43mmol）及び50%NaOH水溶液（0.20mL）を加えた。2時間撹拌後、当該混合物をNaHCO3飽和水溶液中に注ぎ入れ、CH2Cl2で３回抽出した。足し合わせた有機溶液をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮させて、黄褐色のシロップを得た。当該シロップにMeOHを加え、当該混合物を氷浴中で冷却した。沈殿物をろ過し、MeOHで洗浄し、乾燥させて、茶色固形物55（0.088g）を得た。濾液を濃縮させ、溶離剤にヘキサン：AcOEtを用いる分取TLCを用いて精製し、さらに茶色固形物55（0.016g、総収量：0.104g、77%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.08-3.12 (m, 4H), 3.80-3.84 (m, 4H), 7.00 (d, J = 0.26 Hz, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.08-8.11 (m, 2H), 8.12 (d, J = 0.26 Hz, 1H).
【０４６４】
1-ベンゼンスルホニル-5-モルホリン-4-イル-3-(トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (56)
【化２６６】
2006521336.tif 000177
EtOH（2mL）−トルエン（2mL）中にヨウ化物55（0.083g、0.18mmol）、(1-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)ホウ酸（0.094g、0.27mmol）、PdCl2(PPh3)2（0.012g、0.017mmol）、LiCl（0.022g、0.52mmol）及び1.0MNa2CO3水溶液（0.442mL、0.442mmol）を含有して成る混合物を、105℃にて2時間撹拌した。当該混合物を冷却し、その有機層を水中に注ぎ入れ、AcOEtを用いて抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮させて、シロップを得た。当該シロップを、溶離剤にヘキサン：AcOEtを用いる分取TLCを用いて精製し、黄褐色シロップ56（0.093g、81%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.97-3.02 (m, 4H), 3.77-3.82 (m, 4H), 7.11-7.16 (m, 6H), 7.24-7.29 (m, 8H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.51 (d, J = 0.08 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.86 (d, J = 0.08 Hz, 1H), 8.06-8.09 (m, 2H), 8.13 (d, J = 0.26 Hz, 1H).
【０４６５】
1-ベンゼンスルホニル-5-モルホリン-4-イル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (57)
【化２６７】
2006521336.tif 000178
CH2Cl2（2mL）中に56（0.093g、0.14mmol）を含有して成る溶液に、トリイソプロピルシラン（0.058mL、0.28mmol）、トリフルオロ酢酸（TFA、0.2mL）及び水（0.02mL）を加えた。15分間撹拌後、NaHCO3飽和水溶液を用いて当該混合物のpHを7〜8に調節し、生成物をCH2Cl2で２回抽出した。足し合わされた有機溶液を乾燥させ（MgSO4）、濃縮させて、黄褐色のシロップを得た。当該シロップにヘキサン：AcOEt（1:1）溶液を加え、当該混合物を氷水浴を用いて冷却した。沈殿物をろ過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、茶色固形物57（0.037g、63%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.06-3.10 (m, 4H), 3.80-3.84 (m, 4H), 7.34 (d, J = 0.27 Hz, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.79 (bs, 1H), 8.09-8.13 (m, 2H), 8.18 (d, J = 0.27 Hz, 1H).
【０４６６】
5-モルホリン-4-イル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (58)
【化２６８】
2006521336.tif 000179
EtOH（2mL）中に57（0.031g、0.076mmol）及び10%NaOH水溶液（1mL）を含有して成る混合物を90℃にて1時間撹拌した。当該混合物を冷却し、蒸発濃縮させ、黄褐色のシロップを得た。当該シロップをCH2Cl2に溶解させ、当該溶液をブラインで洗浄した。その水性層をCH2Cl2で２回抽出した。足し合わした抽出物を乾燥させ（MgSO4）、濃縮させて、シロップを得、それを、溶離剤にCH2Cl2:MeOHを用いる分取TLCを用いて精製し、薄茶色固形物58（0.016g、78%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ3.13-3.17 (m, 4H), 3.85-3.89 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.74 (d, J = 0.26 Hz, 1H), 7.93 (bs, 2H), 8.06 (d, J = 0.26 Hz, 1H).
【０４６７】
実例となる3,5-二置換7-アザインドール誘導体62の合成
【０４６８】
【化２６９】
2006521336.tif 000180
【０４６９】
ジメチル-[4-[1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]アミン (59)
【化２７０】
2006521336.tif 000181
DMF（10mL）中に1（1.00g、4.21mmol）を含有して成る撹拌溶液に、水素化ナトリウム（60%油中懸濁物；0.253g、6.33mmol）を加えた。30分間撹拌後、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド（1.12mL、6.32mmol）を添加した。当該混合物を5時間撹拌し、ブライン中に注ぎ入れ、AcOEtで抽出した。有機抽出物をブラインで２回洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮させた。残留物を、溶離剤にヘキサン：AcOEtを用いるSGCを用いて精製し、白色固形物59（1.30g、84%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.00 (s, 9H), 0.95-1.02 (m, 2H), 3.07 (s, 6H), 3.59-3.67 (m, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.59 (d, J = 0.36 Hz, 1H), 6.88-6.93 (m, 2H), 7.40 (d, J = 0.36 Hz, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 8.09 (d, J = 0.21 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 0.21 Hz, 1H).
【０４７０】
[4-[3-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ジメチルアミン (60)
【化２７１】
2006521336.tif 000182
CH2Cl2（10mL）中に59（0.820g、2.23mmol）を含有して成る、撹拌され且つ冷却（-70℃）された溶液に、ピリジン（0.180mL、2.23mmol）及びピリジニウムトリブロミド（0.832g、2.34mmol）を加えた。当該混合物を-70℃にて30分間撹拌し、NaHCO3飽和水溶液中に注ぎ入れ、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮させた。残留物を、溶離剤にヘキサン：AcOEtを用いるSGCを用いて精製し、淡黄色固形物60（0.700g、70%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.00 (s, 9H), 0.94-1.01 (m, 2H), 3.07 (s, 6H), 3.58-3.64 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.88-6.93 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.56-7.62 (m, 2H), 8.01 (d, J = 0.21 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 0.21 Hz, 1H).
【０４７１】
ジメチル-[4-[3-モルホリン-4-イル-1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]アミン (61)
【化２７２】
2006521336.tif 000183
N,N-ジメチルエタノールアミン（1mL）中に60（0.055g、0.12mmol）、モルホリン（0.021mL、0.24mmol）、リン酸三カリウム一水和物（0.057g、0.25mmol）、及び銅（粉末）（0.00078g、0.012mmol）を含有して成る混合物を、120℃にて2日間加熱した。当該混合物を冷却し、ブライン中に注ぎ入れ、AcOEtで抽出した。その有機層をブラインで２回洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮して、溶離剤にヘキサン：AcOEtを用いる分取TLCを用いて精製し、黄褐色のシロップ61（0.0096g、17%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.00 (s, 9H), 0.88-0.95 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 3.07-3.14 (m, 4H), 3.51-3.57 (m, 2H), 3.91-3.97 (m, 4H), 5.63 (s, 2H), 6.82-6.88 (m, 3H), 7.48-7.53 (m, 2H), 8.00 (d, J = 0.21 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 0.21 Hz, 1H).
【０４７２】
ジメチル-[4-(3-モルホリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル]アミン (62)
【化２７３】
2006521336.tif 000184
61（0.017g、0.038mmol）、10%塩酸（1mL）、及びエタノール（1mL）から成る混合物を、80℃にて30分間加熱した。当該混合物を冷却し、NaHCO3飽和水溶液中に注ぎ入れ、AcOEtで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、濃縮して、溶離剤にCH2Cl2:メタノールを用いる分取TLCを用いて精製し、黄褐色固形物62（0.0047g、39%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.94 (s, 6H), 3.02-3.06 (m, 4H), 3.86-3.90 (m, 4H), 6.75-6.81 (m, 3H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.97 (d, J = 0.21 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 0.21 Hz, 1H), 8.74 (bs, 1H).
【０４７３】
2,3,5-三置換アザインドール63の合成
【０４７４】
2-メチル-5-(2-フェノキシ-フェニル)-3-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (63)
【化２７４】
2006521336.tif 000185
無水THF（2mL）中にアザインドール28（80mg、0.16mmol）を含有して成る、撹拌、冷却（-78℃）された溶液に、1.5Mのtert-ブチルリチウム／ペンタン溶液（0.13mL、0.19mmol）を滴下添加した。0.6時間後、ヨウ化メチル（0.10mL、1.61mmol）を滴下添加し、当該反応混合物をゆっくりと室温にまで温めた。さらに22.5時間後、当該混合物をEtOAc及びNaHCO3飽和溶液で希釈し、分離させた。その水清掃をEtOAcで洗浄した（3×）。足し合わした有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、ろ過して、濃縮させた。生成物を、溶離剤にヘキサン−EtOAc=4:1を用いるPTLCにより精製し、所望のアザインドール63（4.4mg、7.3%）を得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3)δ3.94 (s, 3H), 6.93-6.96 (m, 2H), 7.01-7.05 (m, 1H), 7.08 (dd, J= 1.3 and 8.1 Hz, 1H), 7.22-7.29 (m, 3H), 7.33-7.39 (m, 4H), 7.50-7.54 (m, 3H), 8.35 (d, J= 2.0 Hz, 1H) and 8.57 (d, J= 2.0 Hz, 1H).
MS (CI) m/z 377 (MH+).
【０４７５】
生物学的アッセイ
【０４７６】
JNK1、JNK2、JNK3-SPAアッセイ
１．  化合物をDMSOに適切な濃度まで溶解させて、これを10% DMSO中で所望する開始濃度(多くの場合1:100)の5倍の濃度にまで希釈する。
２．  500mMのEDTA 10μlを光学プレート列の選び得るウェルに加え、DMSOを添加して、これをキナーゼ反応させる。これにより、ネガティブコントロールが作り出される。
３．  JNK2及びJNK3アッセイに関しては、化合物を、6つの2倍水希釈物中で調製し、各濃度について2回試験を行う。JNK1アッセイに関しては、化合物を、4つの5倍水希釈物中で調製し、3回試験を行う。コントロールは全く同じに取り扱う。
４．  各化合物濃度のウェル毎に20μlを、正副２通に、光学プレートに移す。
５．  30μl(JNK2/3 SPA)あるいは50μl(JNK1 SPA)の基質溶液(25mM HEPES pH7.5、10mM 酢酸マグネシウム、3.33μM ATP(JNK2/3)あるいは2μM ATP(JNK1)、およそ7.5kBq[γ-33P]ATP、GST-c-Jun、を含有する水)を各ウェルに加える。
６．  50μl(JNK2/3 SPA)あるいは30μl(JNK1 SPA)のキナーゼ溶液(JNKを含有する25mM HEPES pH7.5、10mM 酢酸Mg)を各ウェルに加える。
2006521336.tif 000186
７．  プレートを室温で30分間インキュベートする。
８．  100μlのビーズ/停止溶液を各ウェルに加える(5mg/mlグルタチオン-PVT-SPAビーズ、40mMのATP含有PBS)。
９．  プレートを密閉し、30分間室温でインキュベートし、2500Gで10分間遠心分離し、計数する。
10．   IC50値を、c-Junのリン酸化がコントロール値の50%にまで低減する際の、化合物の濃度として計算する。本発明の化合物のIC50値例を表1に示す。
【０４７７】
p38 ELISA
活性p38キナーゼ(100ng; アップステート社)を、2μgのGST-ATF2基質(ネブ社)を含有している250mM Hepes pH7.5/ 100mM MgAc/ 50μM ATP(最終)中に、50μlの化合物の存在下、又は非存在下で加えた。該混合物を30℃で1時間インキュベートし、次いで、PBS-Tween(0.05%) 200μlで希釈した。これから、二回分量100μlを、Reacti-Bind（商標）グルタチオン被覆プレート(ピアス社)に加え、1時間インキュベートした。PBS-Tween(0.05%)で3回洗浄した後、ウサギの抗-ホスホ-ATF2(Thr71)抗体(ネブ社)を1:500で加え、さらに1時間室温でインキュベートした。PBS-Tween(0.05%)によるさらに3回の洗浄後、抗ウサギIgGアルカリホスファターゼ-コンジュゲートした二次抗体(シグマ社) 100μlを1:1000で加え、反応物をさらに1時間培養し、3回洗浄し、次にホスファターゼ基質(シグマ社)を加えた(ウェルごとに100μl、水5ml中に3錠)。暗闇中37℃で1時間インキュベート後、反応混合物を透明な96ウェルプレートに移し、405nmでの吸光度を読み取った。IC50値は、ATF2のリン酸化が対照値の50%にまで低下する際の、化合物の濃度として計算される。本発明の化合物のIC50値例を表1に示す(最後の列)。
【０４７８】
表１  JNK1、JNK2、JNK3及びp38 MAPキナーゼに対する選択化合物のIC50値
【表１−１】
2006521336.tif 000187
【表１−２】
2006521336.tif 000188
【国際調査報告】
2006521336.tif 000279
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