(57)【要約】本発明は、所望の時間窓の信号パルス（４）の信号光子の選択的増幅方法に関する。このために、信号光子（４）は、励起した増幅媒体を通過し、この場合、放出が誘導されることによって増幅が行われる。増幅は、クエンチパルス（７）の照射によって所望の時点で終了する。場合によっては、増幅の開始を、照射されたポンプパルス（８）によって決定することができる。信号パルス（４）に相関しない放出を、スペクトルフィルタ（２）によって抑制することができる。さらに、飽和性吸収体（３）のような強度フィルタは、増幅媒体（１）からの放出（５）の増幅されない部分を抑制することができる。方法のアプリケーションは、弾道光子のタイムゲート検出を用いた透光性検査による医療光学撮像及び断層Ｘ線写真法を含む。
2006523376.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
時間窓の信号光子の選択的増幅方法であって、
ａ）信号光子を、励起された増幅媒体に照射して、誘導放射を発生するステップと、
ｂ）クエンチパルスを前記増幅媒体に照射することによって、前記時間窓の終了時に前記増幅媒体を非励起状態にするステップとを具えることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記クエンチパルスを、前記信号光子の伝播方向にほぼ垂直に照射することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記クエンチパルスを、前記信号光子の伝播方向にほぼ平行に照射することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記信号光子の照射開始後に前記増幅媒体がポンプパルスによって励起されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記信号光子の伝播方向で前記増幅媒体から到来する放出が、好適にはスペクトル、偏光及び／又は強度に関してフィルタ処理されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項６】
時間窓の信号光子の選択的増幅装置であって、増幅される信号光子を照射することができる励起しうる増幅媒体と、前記増幅媒体を非励起状態にするクエンチパルスを照射するクエンチ装置とを具えることを特徴とする装置。
【請求項７】
前記装置が、前記増幅媒体を励起するポンプパルスを照射するポンプ装置を有することを特徴とする請求項６記載の装置。
【請求項８】
前記装置が、光パルスを発生する光源と、前記光パルスを、増幅される信号光子の信号パルスとクエンチパルスとに分離するビームスプリッタとを有することを特徴とする請求項６記載の装置。
【請求項９】
スペクトルフィルタ、偏光フィルタ及び／又は飽和性吸収体を、前記増幅媒体からの出射方向に配置することを特徴とする請求項６記載の装置。
【請求項１０】
前記信号光子が、身体に隠された器械、特にカテーテルから放出され、直接的な放射の信号光子のみが増幅されるように前記時間窓が選択されることを特徴とする請求項６記載の装置。
【請求項１１】
器械の位置決め装置であって、
ａ）前記器械の少なくとも一つの放出点から到来する信号光子の局所的に分析された検出を行い、請求項６〜１０のうちのいずれかに記載の少なくとも一つの装置を具える少なくとも一つの検出器と、
ｂ）前記放出店の位置を、前記検出器の測定値から再構成する手段とを具えることを特徴とする装置。
【請求項１２】
請求項１１記載の装置の器械として用いられるカテーテルであって、前記カテーテルが、前記信号光子の少なくとも一つの放出点を具えることを特徴とするカテーテル。
【請求項１３】
複数の光ガイドを具え、その各々が、放出点として機能する少なくとも一つの光散乱部を具えることを特徴とする請求項１２記載のカテーテル。
【請求項１４】
信号光子検出用の少なくとも一つの検出器を有する光コンピュータ断層Ｘ線撮影装置であって、請求項６〜１０のうちのいずれかに記載の少なくとも一つの装置を具えることを特徴とする光コンピュータ断層Ｘ線撮像装置。
【請求項１５】
散乱されない信号光子のみを検出するように前記検出器が設けられたことを特徴とする請求項１４記載の光コンピュータ断層Ｘ線撮像装置。
【請求項１６】
信号光子検出用の少なくとも一つの検出器を有する光分子撮像装置であって、請求項６から１０のうちのいずれかに記載の少なくとも一つの装置を具えることを特徴とする光分子撮像装置。
【請求項１７】
信号光子検出用の少なくとも一つの検出器を有する光時間分析用分光装置であって、請求項６から１０のうちのいずれかに記載された少なくとも一つの装置を具えることを特徴とする光時間分析用分光装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、予め規定された時間窓の信号光子を選択的に増幅するのに用いることができる装置及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第６，４４５，４９１号は、オブジェクトによって散乱され又は反射される信号光子を時間窓中で選択的に増幅することができる装置を開示している。信号光子は、非線形の光媒体（レーザ媒体）を通じて撮像系に送出される。レーザを起動するために、ポンプ周波数を有するポンプパルスが、信号光に平行して非線形の光媒体に照射される。ポンプパルスと同時に媒体を通過する信号光子は、信号光子の残りとは異なり、誘導放射によって増幅される。この方法の不都合は、増幅の際の時間窓の形状及び幅がポンプパルスによって予め規定され又は制限されることである。したがって、非常に狭く明瞭な時間窓を稀にしか実現できない。さらに、ポンプ光及び信号光子の周波数が互いに相違する必要があり、その結果、互いに相違する光源又は周波数コンバータによって工程を実行する必要がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
この背景に対して、本発明の目的は、非常に狭い時間窓を好適に実現できるよう意図した、時間窓の信号光子の選択的な増幅を行う他の手段を提供することである。
【０００４】
この目的は、請求項１の形態を有する方法及び請求項６の形態を有する装置によって達成される。有利な向上は、従属項によって与えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
時間窓の信号光子の選択的に増幅する本発明の方法は、
ａ）信号光子を、励起された増幅媒体（例えば、レーザ媒体）に照射して、誘導放射を発生するステップと、
ｂ）クエンチパルスを前記増幅媒体に照射することによって、前記時間窓の終了時に前記増幅媒体を非励起状態にするステップとを具える。
【発明の効果】
【０００６】
そのような方法は、クエンチパルスが媒体を非励起状態にする時点まで、励起された増幅媒体に照射された信号光子の能動的な増幅を許容する。この時点を、クエンチパルスの照射によって予め規定することができ、その結果、ほぼ所望に応じて短くすることができる開始パルスを、単一の照射信号パルスによって選択的に増幅することができ、同時に、信号パルスの残りは、増幅されない媒体を通過する。さらに、この方法は、信号光子の周波数及びクエンチパルスの周波数を同一にできるという利点があり、その結果、両方を同一光源から発生することができる。これは、方法を実施する装置の複雑さを簡略にする。
【０００７】
方法の第１の特定例によれば、前記クエンチパルスを、前記信号光子の伝播方向にほぼ垂直に照射する。これは、信号光子の方向で増幅媒体から出射するとともに誤って信号光子と解されるクエンチパルス（又はこれによって誘導される光子）のリスクを最小にする。好適には、クエンチパルスの光子によって形成される面は、信号光子の伝播方向に対して傾斜して、それが信号光子の照射側付近で最初に増幅媒体に接触するようにする。このようにして、信号光子の光線束を、できるだけ「直線」で、すなわち、伝播方向に垂直に増幅部及び非増幅部に分割することができる。
【０００８】
方法の第２の特定例によれば、前記クエンチパルスを、増幅される前記信号光子の伝播方向にほぼ平行に照射する。信号光子及びクエンチパルスの光子が出力側で分離した状態とすることができるとともに測定結果の偽りが存在しないようにするために、平行からの僅かな逸脱が存在する必要がある。しかしながら、それ以外の場合、信号光子の波面及びクエンチパルスの波面がほぼ平行に延在し、その結果、増幅媒体の全幅に亘ってほぼ同時に増幅が行われなくなり、特に正確に規定された時間窓が信号パルスから選択される。
【０００９】
方法の一例において、前記信号光子の照射開始後に前記増幅媒体がポンプパルスによって励起される。したがって、信号光子は、励起された増幅媒体光に最初から接触せず、その結果、信号光子は、増幅されていない媒体を通過する。媒体がポンプパルスによって励起された後にのみ信号光子の増幅を開始し、増幅媒体がクエンチパルスによって非励起状態になるまで増幅が続く。この手順によって、信号パルスの中央領域にある時間窓を特別な方法で増幅することができる。ポンプパルス及びクエンチパルスが、互いに独立した二つのプロセスであるので、これらは、原理的には、時間に関連して所望されるようにできるだけ互いに近接して存在することができ、その結果、非常に狭い時間窓を選択的に増幅することができる。好適には、ポンプパルス及びクエンチパルスを互いに平行に照射する。
【００１０】
前記信号光子の伝播方向で前記増幅媒体から到来する放出が、好適にはフィルタ処理される。フィルタ処理は、特に、放出のスペクトル、偏光及び／又は強度に関することができる。スペクトルフィルタ処理は、光子が測定結果を偽ることがないようにするために、増幅媒体によって自然発生的に放出される光子を除外するとともに、信号光子と異なる周波数を有することができる。信号光子の増幅されない部分を、強度フィルタによって増幅部分から分離することができる。特に、信号光子の増幅されない部分を抑制することができ、その結果、それは他の処理においてもはや何の役割も果たさない。
【００１１】
本発明は、時間窓の信号光子の選択的増幅装置にも関する。装置は、増幅される信号光子を照射することができる励起しうる増幅媒体を具える。装置は、増幅媒体を非励起状態にするクエンチパルスを増幅媒体に照射することができるクエンチ装置も具える。
【００１２】
上記装置を、既に説明した方法を実施するのに用いることができ、その結果、方法の利点を得ることができる。方法の上記変更も実施するように用いることもできるよう装置を設計することができる。
【００１３】
特に、前記装置が、前記増幅媒体を励起するポンプパルスを照射するポンプ装置を有することができる。ポンプパルスを照射することによって、増幅の際の時間窓の開始を、増幅媒体の励起によって信号光子の通過の開始と独立して規定することができる。
【００１４】
好適例によれば、前記装置が、光パルスを発生する光源と、前記光パルスを、増幅される信号光子の信号パルスとクエンチパルスとに分離するビームスプリッタとを有することができる。信号光子のパルスは、例えば反射若しくは透過のオブジェクトを撮像し又はオブジェクトの（例えば、マーカ物質の）蛍光物質をトリガすることができる。反射／透過光又は蛍光から、決定された時間窓からの信号光子のみが、撮像のために増幅され及び使用される。一度増幅媒体を通過して増幅を終了すると増幅媒体を非励起状態にするクエンチパルスは、そのような装置において、信号光子と同一の光源によって好適に発生される。
【００１５】
好適には、スペクトルフィルタ、偏光フィルタ及び／又は飽和性吸収体が、増幅された放出の出射方向で装置に配置される。スペクトルフィルタによって、信号光子に一致しない（自然発生的な）放出を除外することができる。飽和性吸収体は、飽和限界に従って規定された最大強度まで、入射する放射を吸収し、この飽和限界より上の強度の通過を許容する。そのような吸収体によって、増幅媒体の増幅されない光子の放出をこのように保持することができ、正確な時間窓の増幅された光子部分の通過が許容される。
【００１６】
装置の好適なアプリケーションにおいて、信号光子は、（例えば生物の）身体によって隠された器械によって放出される。器械を、特に、被験者の管系に挿入されたカテーテルとすることができる。さらに、このアプリケーションにおいて、直接の放射の信号光子のみ、すなわち、機器の放出点から増幅媒体まで通過する最短ルートを用いる信号光子のみが増幅されるように、増幅の際の時間窓を選択することができる。これは、予め規定された時間窓に散乱された信号光子が生じず、したがって、散乱された信号光子が増幅及び撮像から除外されるという利点を有する。したがって、信号光子のハイレベルの散乱が身体内に存在する場合でも器械の放出点の光学的に先鋭なイメージを発生することができる。ハイレベルの散乱は、近赤外（ＮＩＲ）の信号光子に関して特に当てはまり、それは、任意の損傷が生じることなく相当の深さまで生物の組織を通過することができる。
【００１７】
既に説明した使用に関する更なる詳細は、同一出願人によって同時に出願された発明の名称「身体内の器械の位置決め装置及び方法」（欧州特許出願第０３１００５６７．１号）の特許出願から取得され、その内容は、ここに参照することによって本願に組み込まれる。
【００１８】
本発明は、本発明の装置を具える光学的な分子撮像装置、光学的な断層Ｘ線診断装置、及び光学的な時間分析分光装置にも関する。
【００１９】
本発明及びその技術は、光学的な撮像、特に光学的な分子撮像の周知の分野で用いることもできる。光学的な分子撮像は、光学的な撮像技術、特に、調査中のオブジェクトのターゲット分子の空間的及び／又は時間的に分析された分布の撮像によって典型的には低密度の特定のターゲット分子の撮像を意味する。上記光学的な撮像技術の幾つかを、以下説明する。
【００２０】
ターゲット分子を、調査中のオブジェクトに属する分子、例えば、表出蛋白質(expressed protein)とすることができ、又は人工的にオブジェクトに導入した分子、例えば、ドラッグとすることができる。ターゲット分子を、光学的な分子撮像装置での分析を許容する光学的なマーカ（すなわち、光学的なコントラストエージェントとも時々称される蛍光マーカ）によってラベル付けすることができる。典型的な光学的な分子撮像装置は、調査中のオブジェクト（細胞、組織、身体、．．．）が配置される検査領域からなる。オブジェクトは、検出すべきターゲット分子を内側又は表面に具える。他の装置の構成要素は、放出され（例えば、ターゲット分子それ自体又は蛍光マーカの励起によってトリガがかけられ）又は（ターゲット分子を具えるオブジェクトの照射後に）ターゲット分子によって散乱された光学的な量子を検出する検出器である。本発明を、非常に高い時間的な解像度を達成するために検出器で用いることができる。光学的な分子撮像装置は、第３の構成要素として、散乱された量子を検出器によって検出できるようにターゲット分子を照射する光源も具えることができる。
【００２１】
既知のラベリング技術の一つは、蛍光染料を用いてターゲット分子（例えば、表出蛋白質、ドラッグ）をラベルすることである。放出された蛍光体は、ターゲット分子を検出するのに用いられる。蛍光撮像の問題の一つは、ターゲット分子のしばしば同様な蛍光包囲物からの背景蛍光物である。背景蛍光物を、スペクトル、偏光及びこれらの量の時間的な展開（すなわち、（スペクトル的に分析される）蛍光減衰時間及び時間に依存する減偏光）から発生する蛍光と区別することができる。高い空間的な解像度は、このタスクで必須である。その理由は、これらプロセスの典型的なタイムスケールがピコ秒からナノ秒の範囲にあるからである。
【００２２】
本発明及びその技術を、ターゲット分子からの特徴のある蛍光光子の検出を増大するためにそのような背景蛍光体を抑制するのに用いることができ、これによって、蛍光体は、ターゲット分子それ自体から又はそれに付加された蛍光マーカから発生することができる。本発明は、高い時間的な解像度でジッタが消滅した複数のゲーティング窓を適用することによって、蛍光減衰時間測定に許容される。したがって、撮像された領域の非常に正確な存続期間マップを測定することができる。これら存続期間マップを用いて、包囲する組織からターゲット分子を簡単に区別することができる。その理由は、これらが互いに相違する存続期間を有するからである。ターゲット分子の蛍光信号を背景蛍光体から分離するために存続期間マップ情報をスペクトル情報に組み合わせる場合、存続期間マップを用いて、ターゲット分子の化学的な環境についての情報（すなわち、化学的な結合又は強度のようなこれらの結合のパラメータについての情報）を取得することができる。本発明は、新たなターゲット分子（ドラッグ）の特異性の開発及び格付けにも有用である。
【００２３】
特に本発明と組み合わせた光学的な分子撮像の他の利点は、器械の比較的低いコストを伴う高感度、非侵害性(non-invasiveness)及び高撮像速度である。既知の核医療撮像を通じた分子撮像とは対照的に、この光学的な技術を追跡検査に対して用いることもできる。その理由は、コントラストエージェントを、数日の時間間隔に亘って複数回撮像できるからである。さらに、本発明は、器官が移動する場合における移動認識励起及び画像取得のゲート取得プロトコルを許容する。（例えばＳＰＥＣＴで行われる）回帰的なゲーティングは、ここでの連続的な取得に伴う不必要な光子解離を伴う。
【００２４】
本発明を、光学的な断層Ｘ線診断の既知の技術分野で用いることもできる。光学的な断層Ｘ線診断装置によって、検査中のオブジェクトの光学的な散乱係数及び光学的な吸収係数の容量分布及び／又は蛍光ターゲット分子の３次元分布の像を取得することができる。典型的な光学的な断層Ｘ線診断装置は、互いに相違する方向からの光をオブジェクトに照射するとともに、互いに相違する方向でオブジェクトから出射する光を検出する。連続波（ｃｗ）、パルス又は変調光源が照明に用いられる。パルス又は変調光源が用いられる場合、検出器によって光を検出することができ、特に、時間分析され又は位相検知することができる。画像品質を向上するために、現在の光学的な断層Ｘ線診断装置は、画像再構成皇帝において光子飛行時間弁別(photon time-of-flight discrimination)を用いる。本発明を検出器に含むことによって、そのような装置の信号対雑音比を向上するために非常に狭い時間窓を実現することができる。光学的な分子断層Ｘ線診断装置は、（ラベルが付された）ターゲット分子を励起する励起源を使用し、検出器は、種々の方向に放出した蛍光を測定する。既知の再構成技術を、例えば、ターゲット分子を含むオブジェクトの光学的な特性の情報を適用することによって、ターゲット分子の３次元分布を再構成するのに用いることができる。
【００２５】
３次元の光学的な吸収係数のイメージングに対する異なったアプローチは、弾道光子イメージングである。この技術は、これら装置が非散乱(又は主な)光子のみを検出することを意図するという意味で既知のＸ線投影イメージングと同等である。非散乱光子は、検査中にオブジェクトを通過すると、早期（又は迅速）に検出器に到達する。したがって、非散乱光子を散乱光子から分離するために非常に高い時間解像度が必要とされる。この場合、非散乱光子のみの検出が可能である。これを、そのような光子検出装置において本発明を利用することによって実現することができる。その理由は、提案した光子増幅技術の高い時間解像度によって、非散乱光子の非常に有効な検出が可能となるからである。この場合、容量イメージングを、種々の方向からの投影イメージングによって、複雑でない再構成アルゴリズム（既知のコンピュータ断層Ｘ線診断再構成アルゴリズムを用いることができる。）で実行することができる。
【００２６】
本発明を、非常に高い時間的な分解能を有する光学的に時間分析された分光の既知の分野で用いることができる。典型的な装置は、光源と、検査中のオブジェクトが配置された検査領域と、検出器とを具える。検出器が本発明を具える場合、高い時間的な分解能を達成することができる。この技術は、蛍光存続期間情報を分析に追加することによって中空器官又は皮膚の表面の腫瘍検出及びステージングに適用することもできる。この技術は、前臨床試験、例えば、動物、細胞培養若しくはマイクロ／ナノタイタプレートのスクリーニング又は蛍光分光における蛍光化合物の分析にも適用することができる。
【００２７】
さらに、本発明を、光学的なマンモグラフィー、投光性検査及び関節症（慢性関節リウマチ）の光学的な診断撮像のような複数の医療用途に用いることができる。
【００２８】
本発明を、図示した実施の形態の例によって更に説明するが、本発明はそれに限定されるものではない。図面中、同一構成要素に同一参照番号を付し、したがって、それは、一般的に一度だけ記載される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
図１は、信号光子の選択的に増幅する新規の方法の動作のモードを線形的に示す。関連の機構の最も重要な部分は、例えばレーザ媒体とすることができる増幅媒体１である。増幅媒体の原始又は分子を、適切なポンプ周波数のポンプ光を照射することによって励起状態に遷移することができ、その結果、熱平衡に対する媒体の分布状態が転化される。以後、この手順を「増幅媒体の励起(activation)」と称する。
【００３０】
適切な周波数の信号光子４が照射されると、励起された増幅媒体１において誘導放射(induced emission)が行われ、誘導放射が行われることによって、信号光子４の照射パルスの所望の増幅が行われる。この場合、（複数の経路も可能であるとしても増幅媒体を通じた信号光子４の単一の通路において）信号の良好な増幅を許容し、したがって、撮像法においてその使用を許容するために、媒体１の大きさ及び増幅を適切な方法で選択する必要がある。これに関して、例えば、約５ｍｍの径及び（照射された信号光子４の方向に測定した）２０ｍｍの長さを有するチタン：サファイアのようなレーザ媒体が適切である。信号パルス４の強度が典型的には低いために、シミュレートされた放出による指数的な増幅応答を予測することができる。
【００３１】
図１に示す機構において、クエンチパルス７は、信号光子４の入射方向に垂直に増幅媒体１に放出される。クエンチパルスの光子７は、励起状態を取り除くことによって、増幅媒体１を非励起状態にする。１ｐｓ未満のパルス幅を有する高出力レーザ（例えば、図示しないＴｉ：Ｓａレーザ）を用いて、クエンチパルス７を発生する。そのようなレーザの強度は、増幅媒体１を十分に非励起状態にするのに十分高い。非励起状態にすることによって、照射された信号光子４は、クエンチパルス７の後で増幅媒体１に放出されるときにもはや増幅されない。このようにして、クエンチパルスを、増幅媒体１で増幅が生じるまでの時点を規定するのに用いることができる。信号光子４の増幅が増幅媒体１の幅に対してできるだけ正確に「止められる」ようにするために、クエンチパルス７は、信号光子４の伝播方向に対して傾斜した方向で放出される。
【００３２】
信号パルス４は、３０ｃｍの大きさのオーダのパルスの幾何学的な長さに従って、一般的に数ナノ秒の持続時間の散乱プロセスによって伸縮される。信号パルス４の伝播方向に垂直な増幅媒体１の全断面は、クエンチパルス７によって、５ｍｍの増幅媒体の径で１５ｐｓ内に非励起状態にされる。それに対して、キャパシタンス、電気的な抵抗及び幾何学的な特性を考慮すると、従来の光電子倍増管は、数ナノ秒の切替時間に制約される。これと比較すると、提案した方法は、２のオーダの大きさを超える向上を示す。
【００３３】
バンドパスフィルタ２は、増幅媒体１の出射側に配置され、このバンドパスフィルタによって、増幅された自然発生的な放出の広帯域信号が抑制され、それは、信号パルス４に対する時間的な相関がなく、増幅媒体１が励起状態にある間は増幅媒体から自然発生的に放出される。スペクトルフィルタ２を出謝する増幅された信号パルス５は、関連の中央の図（時間ｔに亘る強度Ｉ）で線形的に示すプロファイルを有し、下の信号パルス４の立ち上がり縁は、信号のそれ以外の部分に対して、ピコ秒の範囲の幅で増幅される。この強度ピークを更に強調するために、信号パルス５は、飽和限界より上にある光子のみ通過を許容する飽和性吸収体３に放出される。飽和性吸収体３を、例えば、半導体材料の可飽和吸収鏡（ＳＥＳＡＭ）とすることができる(cf. Keller, U., Miller, D.A.B., Boyd, G.D., Ghiu, T.H., Ferguson, I.F., Asom, M.T., Opt. Lett. 17,505(1992); U. Keller, K.J. Weingarten, F.X. Kaertner, D. Kopf, B. Braum, I.D. Jung, R. Fluck, C. Hoenninger, N. Matuschek, J. Aus der Au, IEEE J. Sel. Top. Quantum Electron. 2,435, (1996); U. Keller in Nonlinear Optics in Semiconductors, edited by E. Garmire and A. Kost (Academic, Boston, MA, 1999), Vol. 58, p.211)。増幅率に応じて、他の強度フィルタを用いることもできる。増幅が非常に大きい場合、強度フィルタ処理のステップを、適切なときには完全に省略することができる。
【００３４】
図２は、選択的な増幅を行う他の開発した機構を示す。図１の機構との主な違いは、増幅媒体１が適切なポンプ周波数の光のポンプパルス８によって励起される点である。図示した例において、クエンチパルスのようなポンプパルス８が、増幅される信号信号４の伝播方向に垂直に放出される。最初は励起されていない増幅媒体１は、所望の時点で光速のポンプパルス８によって励起され、その結果、増幅に対する時間窓の開始を規定することができる。特に、増幅を、このようにして信号パルス４の中央領域で行うことができる。フィルタ２によるスペクトルフィルタ処理及び増幅されていない信号光子の飽和性吸収体３による吸収を具える方法の残りは、図１と同様である。
【００３５】
図３は、他の変形を示す。図１及び図２の機構との違いは、ポンプパルス８’（そのようなパルスが用いられる場合）及びクエンチパルス７’が信号パルス４にほぼ平行に増幅媒体１に照射される点である。出力側における光線の不所望な混合を回避するために、ポンプパルス及びクエンチパルスの伝播方向と信号パルスの伝播方向との間で典型的には約０°〜２０°の僅かな傾斜を行う必要がある。信号パルスとクエンチパルス／ポンプパルスとの分離をスペクトルフィルタによって更に容易にできるようにするために、好適には、ポンプパルス８’及びクエンチパルス７’を広帯域にし、信号を狭帯域にする。
【００３６】
信号パルス４、ポンプパルス８’及びクエンチパルス７’の波面がほぼ平行に進行することによって、所望の時間窓からの高い選択性を有する光子を、信号パルスから選択的に増幅することができる。ほぼ平面波の場合、同一時間窓の信号光子は全て、例えば同一平面又はプレーナ層に存在し、それを、ポンプパルス及びクエンチパルスの二つの平面波面の間に非常に正確に配置することができる。さらに、時間窓を正確に規定して、時間窓の幅を（典型的にはフェムト秒の大きさのオーダで）非常に小さく選択することができる。
【００３７】
図４は、信号光子の選択的な増幅を行う提案した方法のある特定の使用を線形的に示す。図示した機構は、光源として、ナノ秒の大きさのオーダの持続時間及び近赤外ＮＩＲ範囲（０．６５μｍ〜３μｍ）の周波数を有する短い光パルスを放出するレーザ１０を具える。レーザ１０のパルスは、ビームスプリッタ１１によって信号パルス４及びクエンチパルス７に分離される（クエンチパルス７を別個のレーザによって発生することもできる。）。信号パルス４は、適切な光学系１２又は例えば組織サンプルのような検査すべきオブジェクト１３に放出され、他の光学系１４によって並行光線束が形成され、光線束は、図１〜３に記載したタイプの増幅媒体１に対して長手方向に進行する。増幅媒体１を出射する（増幅された）放出光５は、他の光学系１５によって検出面１６、例えば、ＣＣＤチップ上で束ねられて、幾何学的なイメージを発生する。
【００３８】
ビームスプリッタ１１で発生したクエンチパルス７は、傾斜ミラー及び光学系１８によって放出され、信号束４の方向に垂直な平行光線束として増幅媒体１を通過する。移相器１７を、光学系１８と増幅媒体１との間に更に配置することができる。クエンチパルス７が信号パルス４に関連して増幅媒体１を通過する時点を、ビームスプリッタ１１から増幅媒体１までのクエンチパルス７までの光路の長さによって設定することができる。したがって、増幅媒体１は、図１〜３に関連して一般的に説明したような選択的な時間窓フィルタユニットとして動作する。すなわち、励起した増幅媒体１は、クエンチパルス７の到達に従って増幅媒体が非励起状態になるまで、照射された信号パルスを増幅する。
【００３９】
図４は、詳細でないが、フィルタ（例えば、スペクトルバンドパスフィルタ、偏波フィルタ、強度フィルタ又はその組合せ）及び飽和性吸収体を光学系１５と検出器１６との間に示す。スペクトルフィルタによって、増幅媒体１の自然発生的な放出を除外することができる。飽和性吸収体は、信号パルス４の吸収されない部分を除外するよう作用する。
【００４０】
ＮＩＲ光による例えば生物の組織１３の光学的なイメージングは、これら媒体の高い散乱速度を考慮すると非常に困難である。光波長を有する光子は、多重散乱の確率も非常に高くなるように散乱される。したがって、高い空間解像度を有する撮像は、散乱した信号光子を除外する手段を必要とする。高い割合の多重散乱信号光子を考慮すると、Ｘ線コンピュータ支援断層撮影におけるような）信号源に向けられたコリメータを、この観点で用いることができない。その理由は、多重散乱を考慮すると、散乱した光子が信号源の方向から再び到来することがあるからである。それに対して、−光波長において可干渉かつ単色性の高出力レーザの利用可能性の観点からも−光学的な測定方法の使用が医療において望ましい。その理由は、使用される光波長における信号光子が例えばＸ線放射と違って生物の組織に有害でないからである。この背景に対して、上記方法は有利な解決を提供する。その理由は、適切な時間窓を規定することによって散乱光子を除外することができるからである。
【００４１】
散乱の他に、生物の組織の光学的な信号光子の吸収も妨害の原因である。しかしながら、この妨害は、例えばＮＩＲのような適切な波長を用いることによって又は比較的長い記録時間によって補償することができ、それを、放射が有害でないことを考慮すると容易に行うことができる。
【００４２】
検出面１６に２次元イメージを発生する代わりに、図４に示す機構を（「零次元の」）吸収測定に用いることもできる。そのような測定を複数のライン上で行うことができる。さらに、方法を、断層撮影画像生成システム(cf. Schmidt, F.E.W., Development of a Time-Resolved Optical Tomography System for Neonatal Brain Imaging, PhD thesis, University College London, 1999; Huijuan Zhaol, Feng Gaol, Yukari Tanikawa, Youichi Onodera, Masato Ohmi, Masamitsu Haruna and Yukio Yamada, Imaging of in vitro chicken leg using time-resolved near-infrared optical tomography, Phys. Med. Biol. 47(2002) 1979-1993)に拡張することができ、又は「光演算」の分野でパルスピッカとして用いることができる。
【００４３】
したがって、本発明は、光パルスの非常に短い部分の正確な増幅を許容する技術を提供する。これを、高い時間的及び空間的な分解能を有する信号光子の伝播時間の差に基づく撮像方法を支援するのに用いることができる。この方法は、非常に不均質な媒体の光学的なイメージングに特に適切であり、この場合、光波長を有する信号光子の散乱の程度が高くなる。
【００４４】
本発明の基本原理は、信号パルスを増幅するために能動的な増幅媒体を使用することであり、この場合、信号パルスの非常に短いタイムスライスのみを増幅するために、信号パルスが通過する際に、短いレーザパルスが媒体の増幅をオン及びオフに切り替える。この切替を、基準レーザパルスを用いて増幅媒体を急速にポンピングし及び／又はクエンチングすることによって行うことができる。信号パルスの立ち上がり縁を増幅するために、信号パルスと同一のレーザ又は個別のレーザによって発生させることができる一つのクエンチパルスのみが要求される。
【００４５】
カテーテルの配置を、図５〜８を参照して以下詳細に説明する。これに関して、図５は、例えば被験者の心臓領域のような関心のある部分に挿入されたカテーテル１０４を線形的に示す。カテーテル１０４の使用並びに診断及び／又は治療の測定の実行をモニタできるようにするために、カテーテル又は少なくともその関連箇所（例えば、先端）をできるだけ正確に位置決めすることが重要である。そのような位置決め動作の一つは、カテーテル１０４の放出部分１０５からのＮＩＲ光の放出及び身体の外部でのその検出により本発明によって達成される。検出は、放出部分１０５の配置に関して立体影像法によって画像を撮影することができる複数のカメラ１０７ａ，１０７ｂ，１０７ｃによって行われる。図示したこの原理の一例を、更に詳細に説明する。
【００４６】
この方法によって位置決めされるカテーテル１０４の先端を、側面（左側）及びラインＡ−Ａに沿った断面（右側）で図６に線形的に示す。カテーテル１０４は、カテーテルの芯１１５の周辺に配置された複数の、典型的には１００個のＮＩＲ光ガイド１１４を有する。明瞭のために、ごく僅かの光ガイドのみを図６に示す。カテーテルの芯１１５は、現在考察している位置決め方法では重要でない。それを、他のカテーテル機能、ガイドワイヤ等を収容するのに用いることができる。
【００４７】
光ガイド１１４は、端部に短い部分１１３を有するように変形され、部分１１３は、約１００μｍの長さを有し、ＮＩＲ放射の大部分を散乱する材料を含み又はその材料によって構成される。図７は、光ガイド１１４の長手方向のそのような散乱部１１３を示す。散乱部１１３を、ＮＩＲ放射の等方性の放出、したがって、カテーテルの全ての方向に対する視覚的に一定の信号強度を満足するとともに、測定誤差も防止するよう十分密である必要がある。好適には、散乱部を、光ガイド１１４の鞘１１７及び芯１１６を約１００μｍの長さに亘って互いに離間して移動することによって形成し、結果的に生じるギャップにはＮＩＲ散乱材料を充填する。この場合、１００％の散乱効率が所望される。適切な材料は、例えば、小さい粒子又は気泡を含む接着剤であり、その結果、屈折率の非常に広い密度変動が生じる。
【００４８】
１００個の光ガイド１１４によって、例えば、互いに相違する１０の軸位置ｘｉ（図６）が３French（すなわち約１ｍｍ径）のカテーテルに生じ、周辺でリング状に分布した１０個の放出部１１３が、各軸位置に含まれる。他の例として、例えばカテーテル先端のような特定のポイントをターゲット状に追跡することができるにするために、周辺でリング状に分布した１００個の放出部を、単一軸位置に形成することができる。この場合、光ガイドの径を、典型的には５０μｍとし、これは、市販の光ガイドのサイズに対応する。
【００４９】
図５からわかるように、位置決め装置は、典型的には８００ｎｍの波長及び（３００μｍのパルス長に対応する）約１ｐｓ未満のパルス持続時間を有するＮＩＲレーザパルスを発生するレーザ１０１を具える。これら光パルス１０２は、光ガイドスイッチ１０３に放出され、そこからカテーテル１０４の個別の光ガイド（又は光ガイドの群）に光学的に供給される。光ガイドスイッチ１０３は、ｋＨｚ〜ＭＨｚ範囲の切替速度を許容する。このスイッチ１０３を起動することによって、レーザ１０１から順次到来する光パルス１０２を、カテーテル１０４の種々の光ガイド１１４に放出することができる。光パルスがスイッチ１０３から先端１０４に伝送され、その先端の位置に到達する。カテーテル先端の散乱部１１３に到達すると、レーザパルス１０２は、身体１０６の内側で等方性に放出される。
【００５０】
身体の外側で、（少なくとも）３個のＣＣＤカメラ１０７ａ，１０７ｂ及び１０７ｃが種々の位置に配置される。一つの放出点１１３からこれらのカメラに伝送されたＮＩＲ光１１２ａ，１１２ｂ，１１２ｃは、カメラの撮像光学系によってピックアップされる。光学系の各々は、ＮＩＲ光に対するスペクトルバンドパスフィルタ１１０と、撮像素子（例えば、レンズ１１１又は凹面鏡）と、ビームスプリッタ（例えば、１００％未満、好適には５０％の反射率を有するＮＩＲ用ミラー）とを具える。カメラ１０７ａ，１０７ｂ，１０７ｃはそれぞれ、画像処理ハードウェア及び／又はソフトウェアの適切なアイテムに結合される。
【００５１】
検出器は、像増幅器及び時間窓フィルタユニット（図示せず）を更に具え、それは、例えば、図１〜４に示す原理に従って動作することができ、予め規定された時間窓からの光子のみをターゲットとして考慮することができる。特に、このようにして、本体１０６で散乱した検出光子から除外することができる。その理由は、これらが受信信号の開始に対して所定の時間遅延で到達するからである。直接の経路を用いて「時間通りに」到達する光子は、カメラ１０７ａ，１０７ｂ及び１０７ｃにおいてコントラストによって考慮され、カテーテル１０４に放出点の２次元イメージを形成するよう結合される。２以上のカメラでこのように発生したイメージから直接放射の入射方向１１２ａ，１１２ｂ，１１２ｃを決定することができ、カテーテル１０４で放出点１１３の空間位置を決定することができる。
【００５２】
考慮される時間窓は、各カメラ１０７ａ，１０７ｂ，１０７ｃに対して、各カメラに設けられた光電子倍増管（ＰＭＴ）１０８の支援により最初の光パルスから決定される。図８の線形図からわかるように、各カメラに到達するために放出点から放出された光子によって要求される伝播時間ｔａ，ｔｂ及びｔｃを、測定されたパルスの時間的なオフセットプロファイルかれ決定することができる。その後、レーザ１０１から放出された次の光パルスがカメラ１０７ａ，１０７ｂ，１０７ｃによってピックアップされ、これによって、カメラの画像面に放出点１１３の所望の２次元イメージ１１７ａ，１１７ｂ，１１７ｃが与えられる。検出した光子によって発生したイメージ１１７ａ，１１７ｂ，１１７ｃは、一般的には相対的に規定されない。しかしながら、これは、各イメージの中心点を十分な精度で決定できる間は所望の位置決め操作に悪影響を及ぼさない。
【００５３】
カテーテル位置決めの次のステップにおいて、光ガイドスイッチ１０３は、カテーテル１０４の光ガイド１１４の異なるグループを選択し、その放出点が、カテーテル１０４の異なる軸位置にあり、所望の方法が繰り返される。これは、カテーテル１０４の全ての光ガイドが処理されるまで行われる。
【００５４】
カテーテル１０４の放出点１１３の計算された位置を、カテーテルの変形特性及び／又はカテーテルが配置される器官の形状についての知識と比較することができる。このようにして、誤差が減少する。
【００５５】
カテーテル１０４の位置決めは、光子統計によって僅かに影響が及ぼされ、その評価を以下説明する。原則として以下の初期データを用いる。１００個の光ガイドを具える束；カテーテルに亘って分布した１０ポイント（すなわち、位置決めすべきポイントごとに１００／１０＝１０放出点）に対する２０Ｈｚの位置情報の所望のリフレッシュ速度；１．５Ｗ  Ｔｉ：Ｓａレーザ；約１０−４ステラジアンの各カメラに対するコリメータ開口）；２０％の量子効率を有するＣＣＤカメラ１０７ａ，１０７ｂ，１０７ｃ１；１０％の全体に亘る光ガイド透過度；及びピコ秒範囲に亘る光パルスの時間窓。この場合、光パルスは、散乱工程によって媒体で約１ｎｍに縮む。この場合、約１０８個の光子が、各カメラ、位置決めされるポイント及び各イメージに対して予測される。これら光子は、例えば５００×５００画素の大きさのオーダのＣＣＤチップに到達する。３個のカメラ１０７ａ，１０７ｂ，１０７ｃの各々は、関心のある容積１０６の完全な投影を検出し、それは、例えば心臓検査の場合では典型的には２００×２００ｍｍ３のサイズを有する。したがって、カメラの信号の横位置は、対応する視野角に対する放出点の投影した２次元位置を反映する。既に特定した光子信号の強度に従って、散乱及び焦点ぼけによって各カメラにぼやけた信号分布が生じる、理想的な（すなわち、パンクティフォーム(punctiform)な）放出点に対する２次元位置決定の空間的な解像度は、非常に高く（＜１００μｍ）予測される。この場合、各カメラ及び光学系の焦点距離は、関心のある容量の寸法に適合される。通過する組織のタイプに応じて、５００ｍｍまでの浸透深さを予測することができる。
【００５６】
一部のアプリケーションにおいて、散乱工程を抑制することによって画像品質の向上が必要な場合には、屈折率の調整を可能な限り行うことができる(cf. V.V. Tuchin, I.L. Maksimova, D.A. Zimnyakov, I.L. Kon, A.H. Mavlutov, A.A. Mishin, “Light propagation in tissues with controlled optical properties”, J. of Biomedical Optics 1997, 2(4), pp.401-417)。
【００５７】
図５に示す３個のカメラ１０７ａ，１０７ｂ，１０７ｃを具える機構の変形として、２個の２次元ＣＣＤカメラ又は四厘取り駆るレンズを有する３個の１次元ＣＣＤ配置を用いることもできる。
【００５８】
検査できる容量１０６のサイズは、撮像装置又は光学的な配置によって制限される。しかしながら、この容量１０６の位置を、全体に亘る検出器アッセンブリの移動によって任意に変更することができる。これに関して、特に、追跡すべき複数のポイントと受信信号の数及びこれら信号の再構成された経路とを比較することによって、自己適合が可能である。この情報から、撮像装置の必要な移動（大きさ及び方向）を評価することができる。
【００５９】
本発明による機構を、同一装置での強固かつ正確な位置決め及び光力学的な治療測定を許容する組合せ技術に対して簡単に拡張することができる。このために、カテーテル１０４の芯１１５は、光力学的な治療に必要な光（ＵＶ光）を通過させる他の光ガイドを具えることができる。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】クエンチパルスの照射までの信号光子パルスの増幅の原理を示す。
【図２】増幅の開始がポンプパルスの照射によって規定される図１の方法の変形を示す。
【図３】ポンプパルス及びクエンチパルスが信号光子と平行に照射される図２の方法の変形を示す。
【図４】身体によって隠された光源を撮像するのに用いられる装置の図を示す。
【図５】身体に挿入されるカテーテルの位置決めする機構を線形的に示す。
【図６】位置決め方法に適切なカテーテルの側面及び断面を示す。
【図７】図６のカテーテルの光ガイドの長手方向部分を示す。
【図８】用いられる検出器のＮＩＲ信号パルスの撮像を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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