(57)【要約】本発明は、クロライドチャネル遮断剤として有用な新規なジフェニル尿素誘導体に関する。他の態様において、本発明は治療のための方法におけるこれらの化合物の使用に関し、又本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2006527735.tif 000007
により表される化合物、又はその薬剤として許容可能な塩であって、上式において、
Ｒｏ、Ｒｍ、及びＲｐは、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、若しくはアルコキシを表し、
但し、Ｒｏ、Ｒｍ、及びＲｐの３つ全てが、水素を表すことはなく、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、若しくはアルコキシを表し、
但し、前記化合物は、Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ′−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素ではない、上記化合物又は塩。
【請求項２】
Ｒｏが、水素を表し、
Ｒｍが、水素を表し、
Ｒｐが、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、若しくはアルコキシを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒｏが、水素を表し、
Ｒｐが、水素を表し、
Ｒｍが、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、若しくはアルコキシを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、水素を表し、
Ｒ２が、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、若しくはアルコキシを表す、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５が、水素を表し、
Ｒ３が、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、若しくはアルコキシを表す、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５が、水素を表し、
Ｒ４が、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、若しくはアルコキシを表す、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２及びＲ５が、水素を表し、
Ｒ３及びＲ４が、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、若しくはアルコキシを表す、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２及びＲ４が、水素を表し、
Ｒ３及びＲ５が、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、若しくはアルコキシを表す、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−５−イル］−尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ’−［４’−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−メトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−メトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−メトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３−ブロモ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
又はその薬剤として許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
少なくとも１種の薬剤として許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤と共に、治療的に有効な量の請求項１から９までのいずれかに記載の化合物、又はその薬剤として許容可能な塩を含む医薬組成物。
【請求項１１】
ヒトを含む哺乳類の、クロライドチャネルの遮断に応答する疾患、障害、又は状態を治療、予防、又は軽減する医薬組成物を製造するための請求項１から９までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤として許容可能な塩の使用。
【請求項１２】
前記クロライドチャネルの遮断に応答する前記疾患、障害、又は状態が、骨代謝性疾患、破骨細胞関連の骨疾患、或いは血管形成の阻害に応答する疾患、障害又は状態である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
ヒトを含む動物の生体の疾患、障害、又は状態の治療、予防、又は軽減のための方法であって、前記疾患、障害、又は状態がクロライドチャネルの遮断に応答するものであり、それを必要としているこのような動物の生体に、治療的に有効な量の請求項１から９までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤として許容可能な塩を投与するステップを含む上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クロライドチャネル遮断剤として有用な新規なジフェニル尿素誘導体に関する。
【０００２】
他の態様において、本発明は治療のための方法におけるこれらの化合物の使用に関し、又本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
クロライドチャネルは、広く様々な固有の細胞機能を果し、又、特に骨格筋細胞及び平滑筋細胞の正常な機能に寄与している。クロライドチャネルは、細菌から哺乳類までのあらゆる細胞中におそらく見出される。それらの生理学的な作用は細胞体積調節から、膜電位の安定化、細胞内オルガネラの経上皮若しくは経細胞移動及び酸性化までの範囲にわたる。
【０００４】
国際公開第９７／４５４００号、国際公開第９８／４７８７９号、国際公開第００／２０３７８号、及び国際公開第００／２４７０７号（全てＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ  Ａ／Ｓ社）は、クロライドチャネル遮断剤として活性な、置換されたフェニル誘導体などの化合物を記述している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、最適化された薬理学的側面を有する化合物をもたらすことへの継続した強い必要性が存在する。その上、旧来の化合物に関連した望ましくない副作用のない、有効な化合物を見出すことへの強い必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
クロライドチャネル遮断剤として作用する新規な化合物を提供することが本発明の目的である。
【０００７】
本発明のさらなる目的は、より良好な選択性を有する化合物の提供である。さらなる目的は、より良好な効力を有する化合物の提供である。
【０００８】
本発明のさらなる目的は、細胞又は組織の特定のクロライドチャネルに作用する化合物の提供である。さらなる目的は、クロライドチャネルの特定の基又は亜型（ｓｕｂｔｙｐｅｓ）に作用する化合物の提供である。
【０００９】
さらなる目的は、より最適な、動力学的挙動、生体利用度、溶解性、及び有効性などの薬力学的性状を有する化合物の提供である。
【００１０】
その第１の態様において、本発明は一般式Ｉ、
【化１】
2006527735.tif 000002
（式中、Ｒｏ、Ｒｍ、Ｒｐ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は下記において定義している通りである。）の化合物、又は薬剤として許容可能なその塩を提供する。
【００１１】
その第２の態様において本発明は、医薬組成物であって、少なくとも１種の薬剤として許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤と共に、治療的に有効な量の本発明の化合物、又は薬剤として許容可能なその塩、を含む組成物を提供する。
【００１２】
さらなる態様において本発明は、本発明の化合物又は薬剤として許容可能なその塩の使用であって、ヒトを含む哺乳類の疾患、障害、又は状態の治療、予防、又は軽減用の医薬組成物を製造するための使用であり、その疾患、障害、又は状態がクロライドチャネルの遮断に応答するものである使用を提供する。
【００１３】
さらなる態様において、本発明は、ヒトを含む動物の生体の疾患、障害、又は状態の治療、予防、又は軽減のための方法であって、その疾患、障害、又は状態が、クロライドチャネルの遮断に応答するものであり、その方法が、それを必要としているこのような動物の生体に、治療的に有効な量の本発明の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を、投与するステップを含む方法に関する。
【００１４】
本発明の他の目的は、下記の詳細な説明及び実施例から、当分野の技術者には明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
ジフェニル尿素誘導体
その第１の態様において、本発明は一般式Ｉ、
【化２】
2006527735.tif 000003
の化合物、又は薬剤として許容可能なその塩であって、上式において、
Ｒｏ、Ｒｍ、及びＲｐは、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、若しくはアルコキシを表し、
但し、Ｒｏ、Ｒｍ、及びＲｐの３つ全てが、水素を表すことはないものとし、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が互いから独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、若しくはアルコキシを表し、
但し、この化合物がＮ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ′−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素ではないものとする化合物、又はその塩を提供する。
【００１６】
一般式Ｉの化合物の一実施形態において、Ｒｏは水素を表し、Ｒｍは水素を表し、Ｒｐは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、若しくはアルコキシを表す。特別な実施形態において、Ｒｐはクロロ若しくはフルオロ、又はブロモなどのハロを表す。さらなる実施形態において、Ｒｐはトリフルオロメチルを表す。さらなる実施形態において、Ｒｐはトリフルオロメトキシを表す。さらなる実施形態において、Ｒｐはメチルなどのアルキルを表す。さらなる実施形態において、Ｒｐはメトキシなどのアルコキシを表す。
【００１７】
一般式Ｉの化合物のさらなる実施形態において、Ｒｏは水素を表し、Ｒｐは水素を表し、Ｒｍは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、若しくはアルコキシを表す。特別な実施形態において、Ｒｍはトリフルオロメチルを表す。
【００１８】
一般式Ｉの化合物のさらなる実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は水素を表し、Ｒ２は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、又はアルコキシを表す。特別な実施形態において、Ｒ２はクロロ、フルオロ、又はブロモなどのハロを表す。さらなる実施形態において、Ｒ２はトリフルオロメチルを表す。
【００１９】
一般式Ｉの化合物のさらなる実施形態において、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は水素を表し、Ｒ３は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、又はアルコキシを表す。特別な実施形態において、Ｒ３はトリフルオロメチルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ３はブロモなどのハロを表す。
【００２０】
一般式Ｉの化合物のさらなる実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は水素を表し、Ｒ４は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、又はアルコキシを表す。特別な実施形態において、Ｒ４はクロロなどのハロを表す。
【００２１】
一般式Ｉの化合物のさらなる実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの２つは水素を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの他の２つは、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、若しくはアルコキシを表す。
【００２２】
一般式Ｉの化合物のさらなる実施形態において、Ｒ２及びＲ５は水素を表し、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、若しくはアルコキシを表す。特別な実施形態において、Ｒ３はトリフルオロメチルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ４はクロロ又はフルオロなどのハロを表す。さらなる実施形態において、Ｒ３はトリフルオロメチルを表し、Ｒ４はクロロを表す。さらなる実施形態において、Ｒ３はトリフルオロメチルを表し、Ｒ４はフルオロを表す。
【００２３】
一般式Ｉの化合物のさらなる実施形態において、Ｒ２及びＲ４は水素を表し、Ｒ３及びＲ５は、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、若しくはアルコキシを表す。特別な実施形態において、Ｒ３はトリフルオロメチルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ３はクロロ又はフルオロなどのハロを表す。さらなる実施形態において、Ｒ５はトリフルオロメチルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ５はクロロ又はフルオロなどのハロを表す。さらなる実施形態において、Ｒ３はクロロを表し、Ｒ５はクロロを表す。さらなる実施形態において、Ｒ３はフルオロを表し、Ｒ５はフルオロを表す。さらなる実施形態において、Ｒ３はトリフルオロメチルを表し、Ｒ５はトリフルオロメチルを表す。
【００２４】
特別な実施形態において、本発明の化合物は、
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−５−イル］−尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルＪ−尿素；
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ’−［４’−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−メトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−メトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−メトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（３−ブロモ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素；
又は薬剤として許容可能なそれらの塩である。
【００２５】
置換基の定義
本発明の文脈において、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを表す。
【００２６】
アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルを含むがそれらに限定されない、炭素原子１〜６個の直鎖又は分岐鎖を表す；メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルが好ましい基である。
【００２７】
アルコキシはＯ−アルキルであり、その際アルキルは上記において定義されているものである。
【００２８】
薬剤として許容可能な塩
本発明の化合物は、意図する投与に適した任意の形態で提供できる。適切な形態には、本発明の化合物の、薬剤として（すなわち生理学的に）許容可能な塩、及びプレドラッグ形態若しくはプロドラッグ形態が含まれる。
【００２９】
薬剤として許容可能な付加塩の例には、限定されることなく、塩酸から由来した塩酸塩、臭化水素酸から由来した臭化水素酸塩、硝酸から由来した硝酸塩、過塩素酸から由来した過塩素酸塩、リン酸から由来したリン酸塩、硫酸から由来した硫酸塩、ギ酸から由来したギ酸塩、酢酸から由来した酢酸塩、アコニット酸から由来したアコニット酸塩、アスコルビン酸から由来したアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸から由来したベンゼンスルホン酸塩、安息香酸から由来した安息香酸塩、ケイ皮酸から由来したケイ皮酸塩、クエン酸から由来したクエン酸塩、エンボン酸から由来したエンボン酸塩、エナント酸から由来したエナント酸塩、フマル酸から由来したフマル酸塩、グルタミン酸から由来したグルタミン酸塩、グリコール酸から由来したグリコール酸塩、乳酸から由来した乳酸塩、マレイン酸から由来したマレイン酸塩、マロン酸から由来したマロン酸塩、マンデル酸から由来したマンデル酸塩、メタンスルホン酸から由来したメタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸から由来したナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸から由来したフタル酸塩、サリチル酸から由来したサリチル酸塩、ソルビン酸から由来したソルビン酸塩、ステアリン酸から由来したステアリン酸塩、コハク酸から由来したコハク酸塩、酒石酸から由来した酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸から由来したトルエン−ｐ−スルホン酸塩などの無毒性無機及び有機酸付加塩が含まれる。このような塩は、当技術分野でよく知られ、且つ記述されている手順により形成できる。
【００３０】
薬剤として許容可能とみなされないかも知れないシュウ酸などの他の酸は、本発明の化合物、及びその薬剤として許容可能な酸付加塩、を得る中間体として有用な塩の調製において有用であろう。
【００３１】
本発明の化合物の薬剤として許容可能なカチオン塩の例には、限定されることなく、アニオン基を含有する本発明の化合物のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリン、リシン及びアンモニウム塩などが含まれる。このようなカチオン塩は、当技術分野でよく知られ、且つ記述されている手順により形成できる。
【００３２】
本発明の文脈において、Ｎ−含有化合物の「オニウム塩」も、薬剤として許容可能な塩として企図される。好ましい「オニウム塩」には、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が含まれる。
【００３３】
本発明の化合物は、水、エタノールなどの薬剤として許容可能な溶媒と共に溶解性の若しくは非溶解性の形態で提供できる。溶解性の形態には又、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などの水和された形態が含まれてもよい。一般に、本発明の目的のためには溶解性の形態は、非溶解性の形態と等価であるとみなされる。
【００３４】
調製の方法
本発明の化合物は、化学合成のための従来の方法、例えば実施例中に記述されている方法により調製できる。本出願中に記述されている方法のための出発材料は知られており、或いは市販の薬品から従来の方法により容易に調製できる。
【００３５】
又、本発明の一化合物を、従来の方法を使用して本発明の他の化合物に変換することもできる。
【００３６】
従来の技術により、例えば抽出、晶出、蒸留、クロマトグラフィなどにより、本明細書において記述された反応の最終生成物を単離できる。
【００３７】
医薬組成物
他の態様において、本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物を含む新規な医薬組成物を提供する。
【００３８】
治療において使用するための本発明の化合物は、未処理の化合物の形態で投与できるが、１種又は複数のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又は他の通例の医薬補助剤と一緒に、医薬組成物中に、場合によって生理学的に許容可能な塩の形態における活性成分を添加することが好ましい。
【００３９】
好ましい実施形態において、本発明は、１種又は複数の、薬剤として許容可能なそれらのための担体、並びに場合によって当技術分野で知られ且つ使用されている他の治療及び／又は予防用成分と共に、本発明の化合物又は薬剤として許容可能なその塩若しくは誘導体を含む医薬組成物を提供する。１種又は複数の担体は、本製剤の他の成分と相容性であり、且つそのレシピエントに有害ではないという意味で、「許容可能」でなければならない。
【００４０】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、気管支、鼻、肺、局所的（頬及び舌下を含む）、経皮、膣、又は非経口的（皮膚、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼内注射若しくは注入を含む）投与に適したもの、或いは、粉末及び液体エーロゾル投与を含む吸入若しくは通気法、又は徐放系による投与に適した形態におけるものとすることができる。徐放系の適切な例には、本発明の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスであり、成形物品、例えばフィルム又はマイクロカプセル、とすることができるマトリックスが含まれる。
【００４１】
本発明の化合物は、こうして慣例的なアジュバント、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及びその単位投与形態とすることができる。このような形態には全て経口使用のための固体、及び特に錠剤、充填カプセル剤、粉末、及びペレット剤の形態のもの、並びに液体、特に水溶液又は非水溶液、懸濁液、エマルション、エリキシル、及びこれらを充填したカプセル剤；直腸投与用の坐薬、並びに非経口的使用のための無菌の注射可能な溶液が含まれる。このような医薬組成物及びその単位投与形態のものは、追加的な活性化合物又は成分を有し、若しくは有しないで従来の割合における従来の成分を含むことができ、又このような単位投与形態のものは、使用しようとする所期の毎日の投薬範囲に釣り合った任意の適切な有効量の活性成分を含有できる。
【００４２】
本発明の化合物は、広く様々な経口及び非経口的投与量形態で投与することができる。下記の投与量形態のものが、活性成分として、本発明の化合物又は本発明の化合物の薬剤として許容可能な塩のいずれかを含むことができる点は、当分野の技術者には明らかであろう。
【００４３】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するのには、薬剤として許容可能な担体は固体又は液体のいずれかとすることができる。固体の形態の調製物には、粉末、錠剤、丸薬、カプセル剤、カシェ（オブラート嚢）、坐薬、及び分散可能な顆粒が含まれる。固体の担体は、希釈剤、芳香剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤分解剤、又はカプセル化材料としても作用できる１種又は複数の物質とすることができる。
【００４４】
粉末では、担体が微粉砕した固体であり、それが微粉砕した活性成分との混合物となっている。
【００４５】
錠剤では、活性成分は、適切な割合において必要な結合能力を有する担体と混合し、且つ所望の形状及び大きさに成形している。
【００４６】
粉末及び錠剤は、活性化合物５又は１０〜約７０パーセントを含有するのが好ましい。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココア脂、などである。用語「調製物（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）」は、担体を有し若しくは有しない活性成分を担体で取り囲み、こうして活性成分を担体と結合させているカプセル剤をもたらす担体としてのカプセル化材料と活性化合物の製剤を含むことを意図している。同様に、カシェ及びロゼンジ（舐剤）が含まれる。錠剤、粉末、カプセル剤、丸薬、カシェ、及びロゼンジは、経口投与に適した固体の形態で使用することができる。
【００４７】
坐薬を調製するには、脂肪酸グリセリド又はココア脂などの低融点ワックスを最初融解し、撹拌によるなどしてその中に活性成分を均一に分散させる。次いで、融解した均一な混合物を手頃な大きさの型に注入し、冷却させ、それにより固形化させる。
【００４８】
膣投与に適した組成物は、活性成分の外に当技術分野で適正であることが知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン（綿球）、クリーム、ゲル、パスタ、泡、又はスプレーとして提供できる。
【００４９】
液体調製物には、溶液、懸濁液、及びエマルション、例えば水、又は水−プロピレングリコール溶液が含まれる。例えば非経口的注射薬液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液として製剤することができる。
【００５０】
本発明による化合物は、こうして非経口的投与（例えば注射、例えばボーラス注射又は連続注入、による）用に製剤でき、又、アンプル、前充填注射器、小体積注入における単位用量形態として、或いは防腐剤を添加した多数回投与容器として提供できる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルションなどの形態を取ることができ、又懸濁剤、安定剤、及び／又は分散剤などの製剤用薬剤を含有できる。別法として、活性成分は粉末の形態とすることができ、この粉末は、使用前に適切なビヒクル、例えば無菌的な発熱物質のない水、による構成物としたものについて、無菌的固体を無菌的に分離することにより、又は溶液から凍結乾燥することにより得られる。
【００５１】
経口使用に適した水溶液は、活性成分を水中に溶解し、且つ所望の、適切な着色剤、香料、安定化剤及び増粘剤を添加することにより調製できる。
【００５２】
経口使用に適した水性懸濁液は、微粉砕した活性成分を、天然若しくは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又は他のよく知られている懸濁剤などの粘性材料と共に水中に分散させることにより作成することができる。
【００５３】
又、含まれるものは、使用の直前に経口投与のため液体の形態の調製物に変換することを意図した、固体の形態の調製物である。このような液体の形態には、溶液、懸濁液、及びエマルションが含まれる。活性成分の外に、このような調製物は、着色剤、香料、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤、などを含むことができる。
【００５４】
表皮への局所的投与には、本発明の化合物は軟膏、クリーム若しくはローションとして、又は経皮パッチとして製剤できる。軟膏及びクリームは、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加して、水性若しくは油性基剤と一緒に製剤できる。ローションは、水性若しくは油性基剤と一緒に製剤でき、又一般に１種又は複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤をも含有するであろう。
【００５５】
口内の局所的投与に適した組成物には、芳香を付けた基剤、通常スクロース及びアラビアゴム若しくはトラガカントゴム、の中に活性な薬剤を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含む香錠；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む合嗽剤、が含まれる。
【００５６】
溶液若しくは懸濁液は、従来型の手段で、例えばドロッパー、ピペット、又はスプレーにより鼻腔に直接塗布される。組成物は、一回若しくは多数回投与形態として提供できる。
【００５７】
気道への投与は、エーロゾル製剤によっても達成でき、エーロゾル製剤では、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガスなどの適切な噴射剤による加圧化パックとして活性成分が供給される。エーロゾルは、レシチンなどの界面活性剤をも便利に含有できる。医薬品の用量は、計量弁を備えることにより制御できる。
【００５８】
別法として活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのデンプン誘導体、などの適切な粉末基剤中の、化合物の粉末調合物として提供できる。具合よく、鼻腔内で粉末担体はゲルを形成するであろう。粉末組成物は、吸入器によってそこから粉末を投与できる例えばゼラチン若しくは泡パックの、カプセル剤又はカートリッジとして、単位投与形態で存在できる。
【００５９】
鼻内用組成物を含む、気道への投与を意図した組成物において、組成物は一般に例えば５ミクロン以下のオーダーの小さい粒径を有するであろう。このような粒径は、当技術分野で知られている手段によって、例えば微粉化によって得ることができる。
【００６０】
所望される場合、活性成分の徐放性を呈するように適応された組成物を使用できる。
【００６１】
本医薬組成物は、単位投与形態とするのが好ましい。このような形態において、適切な量の活性成分を含有する単位投与量に調製物を小分けする。単位投与形態は包装した調製物であることができ、その包装は、包装した錠剤、カプセル剤、及び小瓶若しくはアンプル内の粉末などの別々の量の調製物を入れたものである。又、単位投与形態はカプセル剤、錠剤、カシェ、又はロゼンジそれ自体とすることもでき、或いは、単位投与形態は、包装形態における適正な数の、これら（カプセル剤、錠剤、カシェ、又はロゼンジ）の任意のものとすることもできる。
【００６２】
経口投与用の錠剤若しくはカプセル剤、並びに静脈内投与及び連続注入用の液体が、好ましい組成物である。
【００６３】
製剤及び投与のための技術に関するさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルバニア州イーストン）の最新版中に見出すことができる。
【００６４】
治療的に有効な用量は、症状又は状態を改善する活性成分の量を指す。治療的有効性及び毒性、例えばＥＤ５０及びＬＤ５０、は、細胞培養又は実験動物における標準的な薬理学的手順により測定できる。治療効果と毒性効果との間の用量比が治療指数であり、比ＬＤ５０／ＥＤ５０により表示できる。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。
【００６５】
投与する用量は当然のことながら、治療される個々の生体の年令、体重、及び状況、並びに投与経路、投与量形態及びレジメンに合せて注意深く調節しなければならない。又、当然のことながら、所望された結果及び正確な投与量が、専門家により測定されるべきである。
【００６６】
実際の投与量は、治療しようとする疾患の特性及び重篤度によって決まり、又医師により別個である範囲内にあり、又、所望の治療効果を生じる本発明の特定の状況に合せた投与量の力価により変動する。しかし、現行では個々の１用量当り活性成分約０．１〜約５００ｍｇを、好ましくは約１〜約１００ｍｇを、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇを、含有する医薬組成物が、治療的処置に適していると企図している。
【００６７】
活性成分は、１日当り１回又は数回の用量として投与できる。満足される結果は、ある例では、０．１μｇ／ｋｇ（静脈内）及び１μｇ／ｋｇ（経口）という低い用量で得ることができる。投与量範囲の上限は、現在約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（経口）であると考えられる。好ましい範囲は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日（静脈内）、及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日（経口）である。
【００６８】
眼用製剤
局所的眼用用途に適した単位投与形態で、医薬組成物を調製できる。治療的有効量は、液体製剤において典型的には０．０００１と５％（Ｗ／Ｖ）との間、好ましくは０．００１と１．０％（Ｗ／Ｖ）の間、である。
【００６９】
眼用用途に好ましい溶液は、主なビヒクルとして生理的食塩水の溶液を使用して調製する。このような眼用溶液のｐＨは、適正な緩衝系により４．５と８．０の間、より好ましくは６．５と７．２の間、に維持すべきことが好ましい。この製剤は、従来の薬剤として許容可能な防腐剤、安定剤、及び界面活性剤をも含有できる。
【００７０】
この防腐剤は、親水性若しくは非イオン性防腐剤、アニオン性防腐剤、及びカチオン性防腐剤から選択できる。本発明の医薬化合物において使用できる好ましい防腐剤には、ベンズアルコニウムクロリド、クロロブタノール、チメロザール、酢酸フェニル水銀、及び硝酸フェニル水銀が含まれるが、それらに限定されない。
【００７１】
好ましい界面活性剤は、例えばＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０である。同様に、種々の好ましいビヒクルが、本発明の眼用調製物において使用できる。これらのビヒクルには、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及び精製水が含まれるが、それらに限定されない。
【００７２】
非イオン性張度調節剤などの張度調節剤が必要に応じて又は便利に、添加できる。それらの張度調節剤には、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マニトール及びグリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、又は任意の他の眼用として許容可能な張度調節剤が含まれるが、それらに限定されない。
【００７３】
得られる調製物が眼用として許容可能である限り、ｐＨを調節する種々の緩衝剤及び手段が使用できる。したがって緩衝剤には、酢酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、リン酸塩緩衝剤、及びホウ酸塩緩衝剤が含まれる。必要に応じてこれらの製剤のｐＨを調節するため酸又は塩基を使用できる。
【００７４】
本発明において使用する眼用として許容可能な酸化防止剤には、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びブチル化ヒドロキシトルエンが含まれるが、それらに限定されない。
【００７５】
眼用調製物中に含まれてよい他の賦形剤は、キレート化剤である。他のキレート化剤も代わりに又は一緒に使用できるが、好ましいキレート化剤はエデト酸二ナトリウム塩である。
【００７６】
本発明の活性化合物の実際の用量は、特定の化合物によって、又治療される状態によって決まる。適正な用量の選択は、熟練技術者の知識の範囲内に十分納まっている。
【００７７】
本発明の眼用製剤は、眼にさし易いように、ドロッパーを備えた容器内などの計量される用途に適した形態で包装することが便利である。１滴ずつの用途に適した容器は、通常適切な不活性、無毒性プラスチック材料で作り、且つ一般に約０．５と１５ｍｌとの間を収容する。
【００７８】
眼の血管形成関連の疾病、障害、又は状態−ＡＭＤなど、を治療する場合、本発明の医薬組成物は、全身投与の形態で（経口的になど）、眼用軟膏として、或いは眼内注射（眼球周辺又は眼球内注射）としても投与できる。
【００７９】
生物活性
本発明の化合物は、ボリュームレギュレーテッドアニオンチャネル（ＶＲＡＣ）、又は破骨細胞のクロライドチャネルなどの、クロライドチャネルの遮断剤として有用である。本化合物の活性を測定するため、当技術分野で知られている種々のクロライドチャネル遮断検定法を使用することができる。
【００８０】
治療の方法
クロライドチャネル遮断剤として活性である化合物は、骨代謝性疾患を含む、或いは血管形成の阻害に応答する疾患、障害又は状態を含む、いくつかの疾患、障害及び状態の治療に有用であると見込まれる。
【００８１】
したがって、さらなる態様において、本発明の化合物は、クロライドチャネルの遮断に応答する疾患、障害又は状態の治療、予防、又は軽減のために有用と考えられる。
【００８２】
特別な実施形態において、この疾患、障害又は状態は、破骨細胞関連の骨疾患などの骨代謝性疾病である。さらなる実施形態において、この疾患、障害又は状態は、骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、二次性骨粗鬆症、骨溶解性乳癌骨転移、骨溶解性癌侵入、及び骨のパジェット病などの骨代謝性疾患である。
【００８３】
血管形成の阻害に応答する疾患、障害又は状態には：
癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、膀胱癌、腎臓癌、大腸癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、黒色腫、肝癌、肉腫、及びリンパ腫などの、腫瘍細胞の増殖を包含する疾患、障害又は状態；
滲出性黄斑変性症、加齢に関連した黄斑変性症（ＡＭＤ）、網膜症、糖尿病性網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑性浮腫（ＤＭＥ）、虚血性網膜症（例えば網膜静脈又は動脈の閉塞）、未熟児網膜症、新生血管性緑内障、及び角膜新血管新生などの、眼の血管形成関連の疾患、障害、又は状態；並びに
慢性関節リウマチ、及び乾癬
が含まれるが、それらに限定されない。
【００８４】
特別な実施形態において、治療しようとする疾患、障害又は状態は、新生物発生前の疾患状態である。さらなる実施形態において、治療は転移抑制処置である。さらなる実施形態において、予防しようとする疾患、障害、又は状態は転移性癌である。
【００８５】
本発明の文脈において、「老人性黄斑変性症」（ＡＭＤ）には、乾性ＡＭＤ（非滲出性ＡＭＤ）及び湿潤性ＡＭＤ（滲出性ＡＭＤ）が含まれる。特別な実施形態において、本発明は湿潤性ＡＭＤの治療、予防、又は軽減に関する。
【００８６】
さらなる実施形態において、疾患、障害又は状態は、鎌状血球性貧血である。
【００８７】
又、クロライドチャネル遮断剤は、高眼圧症、広隅角緑内障、慢性広隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、及び閉塞隅角緑内障に起因する毛様体充血などの眼内圧の低下に応答する疾患、障害又は状態の治療においても有用であると見込まれる。
【００８８】
現在、適切な用量範囲は、通常は、正確な投与方式、投与する形態、投与が行われる適応症、係わっている対象、及び係わっている対象の体重に応じて、又さらに、担当の医師又は獣医師の好み及び経験に応じて、１日０．１〜１０００ミリグラム、１日１０〜５００ミリグラム、及び特に１日３０〜１００ミリグラムとするものと企図している。疾病の治療のために当該技術分野で知られている化合物と組み合わせて投与する場合は、投薬量は減じてもよい。
【００８９】
併用治療
本発明の化合物の使用は、クロライドチャネルの遮断に応答する疾病、障害又は状態の治療、予防、又は軽減のために有用な他の化合物の使用と、組み合せることができる。
【００９０】
一例として、本化合物は、転移抑制処置向けに有用な化合物などの、血管形成の阻害に応答する疾患の治療、予防、又は軽減のために有用な１種又は複数の追加的な医薬品と組み合せて使用できる。このような追加的医薬品には、細胞傷害性化合物、抗有糸分裂性化合物、及び代謝拮抗剤が含まれる。
【００９１】
細胞傷害性化合物（細胞傷害性アルキル化剤を含む）の例には、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、フォテムスチン、テモゾロミド（テモダール）、イホスファミド、及びシクロホスファミドが含まれる。
【００９２】
抗有糸分裂性化合物の例には、パクリタクセル（タクソール）及びドスタクセルが含まれる。
【００９３】
代謝拮抗剤の一例には、メトトレキサートが含まれる。
【００９４】
その上、本発明による使用のための医薬組成物は、他の処置又は治療と組み合せて使用でき又は投与できる。他の処置又は治療の例には放射線治療及び外科手術が含まれる。
【００９５】
又、本発明の化合物の使用は、骨代謝疾患治療用の他の骨代謝制御化合物の使用と組み合せることもできる。このような、知られている骨代謝制御化合物には、場合によってカルシウムと結合したエチドロネート、パミドロネート、クロドロネートなどのビスホスホン酸塩；エストロゲンすなわちエストラジオール及びエチルエストラジオール、カルシトニン、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ並びにそれらの代謝生成物などのエストロゲン受容体活性化合物；フッ化物、成長ホルモン、パラチロイドホルモン、トリヨード−チロシン、プロテアーゼ抑制因子などのコラーゲン分解酵素、又は癌治療剤が含まれる。
【００９６】
又、本発明の化合物の使用は、眼内圧の低下に応答する疾患、障害又は状態の治療、予防、及び軽減のために有用な１種又は複数の追加的な医薬品の使用と組み合せることもできる。このような追加的な医薬品には、ベータ遮断剤、副交感神経作動縮瞳剤、交感神経興奮剤、及び炭酸脱水酵素阻害剤が含まれる。
【００９７】
その上、本発明の化合物の使用は、他の処置又は治療と組み合せることができる。
【００９８】
疾患及び障害の治療は長期にわたることができ、又は長期間治療、並びに疾患及び障害における突然の発症の治療とすることができる。
【実施例】
【００９９】
下記の実施例を参照して本発明をさらに例示しており、実施例は特許請求した本発明の範囲に対し限定することを意図するものでは決してない。
【０１００】
（実施例１）
【化３】
2006527735.tif 000004
４−アミノ−４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニトリル：
ジメトキシエタン（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に、２−アミノ−５−ブロモ−ベンゾニトリル（８．１ｇ）、４−トリフルオロメチル−フェニル−ホウ素酸（８．６ｇ）、及び炭酸カリウム（１８．７ｇ）を添加し、１０分間この混合物に窒素を通し泡立てた。窒素雰囲気のもとでビス（トリフェニル−ホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（０．３ｇ）を添加し、この反応混合物を還流させ１晩加熱し、次いで室温まで冷却し、且つ水（１５０ｍＬ）を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、且つ蒸発させて油とした。生成物をカラムクロマトグラフィにより精製した。白色粉末の収量８．３６ｇ。
【０１０１】
同様に、
４−アミノ−４’−クロロ−ビフェニル−３−カルボニトリル。
４−アミノ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボニトリル。
４−アミノ−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボニトリル。
４−アミノ−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−カルボニトリル。
４−アミノ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニトリル。
を作成した。
【０１０２】
（実施例２）
【化４】
2006527735.tif 000005
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン：
４−アミノ−４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニトリル（８．３ｇ）をトルエン（１００ｍＬ）中に溶解し、この溶液に、アジ化ナトリウム（３．１ｇ）及び塩化トリエチルアンモニウム（６．６ｇ）を添加した。この反応混合物を６０〜６２℃で１晩加熱し、次いで室温まで冷却し、且つ水（４０ｍＬ）を添加し、次いでｐＨ＝１まで塩酸（４Ｍ、１３ｍＬ）を添加した。生成物を沈殿させ、濾過により単離し、この沈殿を冷水で洗浄し、且つ濾紙上でこの化合物を通して空気を吸引することにより乾燥させた。白色粉末の収量１０．２ｇ。
【０１０３】
同様に、
４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルアミン。
４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルアミン。
４’−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルアミン。
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルアミン。
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン。
を作成した。
【０１０４】
（実施例３）
【化５】
2006527735.tif 000006
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ′−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素：
トルエン（１５ｍＬ）中における３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン（０．５ｇ）及び４−クロ−３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート（０．４ｇ）を、室温で２日間撹拌した。この反応混合物を蒸発させて油とし、この油をアセトン中に溶解させ且つＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、濾液に水を加え、生成物を沈殿させ且つ濾過により単離した。収量０．６ｇ、融点２２６〜２２８℃。
【０１０５】
同様に、
Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２５３〜２５４℃。
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２４２〜２４３℃。
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２３１〜２３４℃。
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２５０〜２５１℃。
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２２６〜２３０℃。
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２４５〜２４７℃。
Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−５−イル］−尿素：融点２５６〜２５８℃。
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２４７〜２４９℃。
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２４１〜２４３℃。
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−，４−イル］−尿素：融点２５５〜２５６℃。
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２４７〜２４９℃（昇華）。
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２４６〜２４８℃。
Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２３０〜２３３℃。
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２４３〜２４５℃。
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２５１〜２５３℃。
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２５３〜２５４℃。
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２４０〜２４３℃。
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２５６〜２５８℃。
Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２４２〜２４３℃。
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２９０〜２９２℃。
Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２５５〜２５６℃。
Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２５６〜２５８℃。
Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２５１〜２５２℃。
Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２５７〜２５９℃。
Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２６３〜２６４℃。
Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルｊ−尿素：融点２６０〜２６２℃。
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２６１〜２６３℃。
Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ’−［４’−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２５５〜２５７℃。
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２５９〜２６１℃。
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２５４〜２５５℃（昇華）。
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２５５〜２５７℃（昇華）。
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２５５〜２５７℃（昇華）。
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−メトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２００〜２０１℃。
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２３８〜２４１℃。
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２２４〜２２５℃。
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２３８〜２４０℃（昇華）。
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２５５〜２５７℃。
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２３６〜２３９℃（昇華）。
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２５０〜２５２℃。
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４’−メトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点１２９〜１３３℃。
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４’−メトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２１９〜２２１℃。
Ｎ−（３−ブロモ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２０３〜２１０℃（昇華）。
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２３２〜２３４℃。
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−尿素：融点２５４〜２５５℃。
を作成した。
【国際調査報告】
2006527735.tif 000008
2006527735.tif 000009
2006527735.tif 000010
2006527735.tif 000011