(57)【要約】３−メチルチオフェン−２−カルボン酸（６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ）−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルエステルの多形結晶形。これらの結晶形は、高い抗炎症活性を有し、そして非常に優れた安定性を有する。これらの結晶形の製造方法も記載されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２０℃／分の加熱速度にて、示差走査熱量測定法により約２６４℃の融点（同時に分解する。）を有し、Ｘ線回折図において以下の特徴的回折線（２θ（度で表記する）±０.２°）：３.６°、７.３°、１３.４°、１４.６°、１８.３°、２２.０°、２５.８°、２５.９°、２９.５°を有する結晶形Ａの；または
２０℃／分の加熱速度にて、示差走査熱量測定法により約２７０℃の融点（同時に分解する。）を有し、Ｘ線回折図において以下の特徴的回折線（２θ（度で表記する）±０.２°）７.２°、９.３°、１２.０°、１２.８°、１３.１°、１４.５°、１７.４°、２０.４°、２３.２°および２５.８°を有する結晶形Ｂの、式Ｉ
【化１】
2006501207.tif 000012
で示される化合物。
【請求項２】
所望により医薬上許容される担体とともに、活性成分として、請求項１において定義した結晶形ＡまたはＢの式Ｉの化合物の有効量を含む医薬組成物。
【請求項３】
吸入可能な形態である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造のための、結晶形ＡまたはＢの請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５】
請求項１に定義した結晶形Ａの式Ｉの化合物の製造方法であって、そのイソプロパノール、酢酸エチル、ｎ−ブタノール、ヘキサン、ヘプタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、トルエンまたはテトラヒドロフラン溶液から請求項１において定義した式Ｉの化合物を結晶化させることを含む方法。
【請求項６】
請求項１において定義した結晶形Ｂの式Ｉの化合物の製造方法であって、そのエタノール、メタノールまたは塩化メチレン溶液から請求項１において定義した式Ｉの化合物を結晶化させることを含む方法。
【請求項７】
実施例のいずれかを参照して本明細書に実質的に記載された、式Ｉの化合物の結晶形。
【請求項８】
図面のいずれかを参照して本明細書に実質的に記載された、式Ｉの化合物の結晶形。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉの化合物の新規多形性結晶形およびそれらの製造方法に関する。
【化１】
2006501207.tif 000002
【０００２】
式Ｉの化合物、すなわち３−メチルチオフェン−２−カルボン酸（６Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ）−９−クロロ−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−メトキシカルボニル−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルエステルは、高い抗炎症活性を有する。この活性は、ヒトマクロファージ細胞株におけるＴＮＦ−アルファの合成および放出の阻害により、ならびに特に気道における炎症状態の阻害、たとえば気道炎症の動物モデル、たとえばマウスもしくはラットモデルにおける好酸球の阻害により、たとえばSzarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202: 49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148: 932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96: 2924-2931; および Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20: 1-8により記載されたように証明され得る。
【０００３】
この化合物は、医薬として使用するために研究されてきた。提案された使用に最も適した化合物の形態を決定するために、化合物の種々の結晶多形性形態の存在が調査されてきた。
【０００４】
今回、式Ｉの化合物の新規結晶形態が単離された。これらの新規結晶形態のいくつかは非常に優れた安定性を有し、このことは医薬投与形態の製造におけるそれらの使用を促進する。
【０００５】
したがって、本発明は、
２０℃／分の加熱速度にて、示差走査熱量測定法により約２６４℃の融点（同時に分解する。）を有し、Ｘ線回折図において以下の特徴的回折線（２θ（度で表記する）±０.２°）：３.６°、７.３°、１３.４°、１４.６°、１８.３°、２２.０°、２５.８°、２５.９°、２９.５°を有する結晶形Ａの；または
２０℃／分の加熱速度にて、示差走査熱量測定法により約２７０℃の融点（同時に分解する。）を有し、Ｘ線回折図において以下の特徴的回折線（２θ（度で表記する）±０.２°）７.２°、９.３°、１２.０°、１２.８°、１３.１°、１４.５°、１７.４°、２０.４°、２３.２°および２５.８°を有する結晶形Ｂの、式Ｉ
【化２】
2006501207.tif 000003
で示される化合物を提供する。
【０００６】
結晶形Ａは、その有機溶媒溶液、たとえばイソプロパノール、酢酸エチル、ｎ−ブタノール、ヘキサン、ヘプタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、トルエンまたはテトラヒドロフラン溶液から、たとえば２５℃にてその溶媒中で化合物を２４時間平衡化することにより、または以下の実施例１の記載と同様に、式Ｉの化合物を結晶化させることにより製造され得る。結晶化は、たとえば溶媒中で式Ｉの化合物の過飽和溶液を冷却することにより、または式Ｉの化合物が比較的溶けにくい溶媒を、式Ｉの化合物の溶液に添加することにより、誘導され得る。式Ｉの化合物の開始溶液は、周囲温度または上昇した（加熱還流まで）温度であり得る。
【０００７】
結晶形Ｂは、その極性有機溶媒溶液、たとえばエタノール、メタノールまたは塩化メチレン溶液から、たとえば２５℃にてその溶媒中で化合物を２４時間平衡化することにより、または以下の実施例２の記載と同様に、式Ｉの化合物を結晶化させることにより製造され得る。結晶化は、たとえば極性溶媒中で式Ｉの化合物の過飽和溶液を冷却することにより、または式Ｉの化合物が比較的溶けにくい極性溶媒を、式Ｉの化合物の溶液に添加することにより、誘導され得る。式Ｉの化合物の開始溶液は、周囲温度または上昇した（加熱還流まで）温度であり得る。
【０００８】
各結晶形の製造のために、後処理は、一般に、母液からの晶出物（crystallisate）の分離のための既知の方法を用いて、たとえば圧力および／もしくは真空を利用するもしくは利用しない濾過により、または遠心分離およびその後の晶出物の乾燥により行われ得る。
【０００９】
エタノールの存在下で、結晶形Ａは結晶形Ｂに変わる。イソプロパノールの存在下で、結晶形Ｂは結晶形Ａに変わる。
【００１０】
結晶形は、特にそれらのＸ線粉末ダイアグラムにより区別され得る。Ｃｕ−Ｋα１−放射線を用いて回折形で取得したＸ線ダイアグラムは、好ましくは、有機化合物の固体を特徴づけるために使用される。Ｘ線粉末回折ダイアグラムは、特に式Ｉの化合物の結晶形または変態（modification）を測定するのに有用である。かかるダイアグラムの使用は、添付の実施例に記載されている。
【００１１】
結晶形Ａは、固体の状態において、結晶形Ｂよりも熱力学的に安定であるように思われる。しかしながら、溶媒の懸濁液中では、安定性は溶媒依存性である。
【００１２】
式Ｉの化合物は、国際特許出願ＷＯ ０２／００６７９の実施例２６で与えられた方法にしたがって製造され得る。
【００１３】
抗炎症活性を考えると、結晶形ＡまたはＢの式Ｉの化合物は炎症状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置において有用である。本発明にしたがう処置は、対症的または予防的であり得る。
【００１４】
本発明が適用可能である炎症性または閉塞性気道疾患には、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息、軽症喘息、中等症喘息、重症喘息、気管支喘息、運動誘発喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息を含むあらゆる種類または起源の喘息が含まれる。喘息の処置は、また、喘鳴徴候を示し、そして「幼児喘鳴」と診断されるかまたは診断することが可能な、４または５歳未満の対象の処置を包含するものと理解され、「幼児喘鳴」は、確立されたよくある疾患の患者カテゴリーであり、現在では、しばしば、初期または早期喘息患者とみなされる（便宜上、この特定の喘息病状を、「幼児喘鳴症候群（wheezy-infant syndrome）」と呼ぶ）。
【００１５】
喘息の処置における予防の有効性は、症状の発作、たとえば、急性の喘息もしくは気管支収縮発作の頻度もしくは重症度の軽減、肺機能の改善または気道活動亢進の改善によって証明される。それはさらに、他の対症治療、すなわち、症状の発作が起こった場合にそれを軽減または阻止するための治療、たとえば抗炎症薬（たとえばコルチコステロイド）または気管支拡張薬の需要の減少によって証明される。喘息における予防の利点は、特に、「モーニング・ディップ」の傾向にある患者において明らかであり得る。「モーニング・ディップ（morning dipping）」は、認知された喘息症候群であり、かなりの割合の喘息患者に共通であり、たとえば、だいたい午前４時から６時の間、すなわち前に投与された対症的な喘息治療からかなり離れた時間の喘息発作を特徴とする。
【００１６】
本発明が適用され得る他の炎症性または閉塞性気道疾患および病状は、急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺、気道または肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）を含み、それに伴う慢性気管支炎または呼吸困難、肺気腫ならびに他の薬物治療、特に他の吸入薬の結果として生ずる気道の活動亢進の増悪を含む。本発明は、また、たとえば、急性、アラキドン酸性、カタル性、クループ性、慢性もしくはフチノイド（phthinoid）性の気管支炎を含む、いかなる種類または起源の気管支炎の処置にも適用可能である。本発明が適用され得るさらなる炎症性または閉塞性気道疾患は、急性もしくは慢性のいずれでも、たとえば、アルミニウム症、炭粉症、石綿症、石肺症、チローシス（ptilosis）、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿繊維肺沈着症を含む、任意の種類または起源の塵肺（炎症性、一般に職業上の、粉塵の反復吸入により引き起こされる肺の疾患）を含む。
【００１７】
抗炎症活性に関して、特に好酸球活性化の阻害に関して、結晶形ＡまたはＢの式Ｉの化合物は、また、好酸球関連障害、たとえば好酸球増加症、特に気道の好酸球関連障害（たとえば、肺組織の病的な好酸球の浸潤に関するもの）、ならびに、たとえばレフラー（Loeffler）症候群、好酸球増殖性肺炎、寄生虫（特に後生動物）の繁殖（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アルペルギルス症、結節性多発動脈炎（チャーグ・ストラウス症候群を含む）、好酸球増加性肉芽腫および薬物反応により起こる気道に作用する好酸球関連障害の後に起こるかまたは付随して起こる気道の好酸球関連障害の処置においても有用である。
【００１８】
結晶形ＡまたはＢの式Ｉの化合物は、また、皮膚の炎症性病状、たとえば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形紅斑、ヘルペス性皮膚炎、硬皮症、白斑、過敏性脈管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症性病状の処置において有用である。
【００１９】
結晶形ＡまたはＢの式Ｉの化合物は、また、他の疾患または病状、特に炎症性要素を有する疾患または病状の処置、たとえば結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎のような目の疾患および病状、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響する疾患、関節の疾患、たとえばリウマチ様関節炎ならびに炎症性腸疾患、たとえば潰瘍性大腸炎およびクローン病の処置にも使用され得る。
【００２０】
結晶形ＡまたはＢの式Ｉの化合物は、また、気道の疾患、特に気管支拡張性または抗−炎症性医薬物質の処置のための他の医薬物質と連係的に使用するための共治療剤として、特に閉塞性または炎症性気道疾患、たとえば上記のものの処置において、たとえばかかる医薬の治療効果の増強物質として、または必要される投薬量もしくはかかる医薬の強力な副作用を減らす手段として使用される。結晶形ＡまたはＢの式Ｉの化合物は、固定された医薬組成物において他の医薬と混合され得るか、またはそれは他の医薬と別個に、他の医薬の前に、他の医薬と同時にもしくは他の医薬の後に投与され得る。
【００２１】
かかる抗炎症薬としては、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、たとえばブデソニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフランカルボン酸モメタゾン、ならびにＷＯ ０２００６７９、ＷＯ ０２８８１６７、ＷＯ ０２１２２６６およびＷＯ ０２１００８７９に記載された化合物；ＬＴＢ４アンタゴニスト、たとえばＵＳ ５４５１７００に記載されたもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、たとえばＵＳ ５４５１７００に記載されたもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、たとえばモンテルカストおよびザフィルルカスト；ドパミンレセプターアゴニスト、たとえばカベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロールおよび４−ヒドロキシ−７−［２−［［２−［［３−（２−フェニルエトキシ）−プロピル］スルホニル］エチル］アミノ］エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンならびに医薬上許容されるこれらの塩（塩酸塩はViozan（登録商標）-AstraZeneca）；ＰＤＥ４インヒビター、たとえばAriflo（登録商標）（GlaxoSmith Kline)、Roflumilast (Byk Gulden)、V-11294A (Napp)、BAY19-8004 (Bayer)、SCH-351591 (Schering-Plough)、Arofylline (Almirall Prodesfarma)、PD189659 (Parke-Davis)、AWD-12-281 (Asta Medica)、CDC-801 (Celgene) および KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)；Ａ２ａアゴニスト、たとえばＥＰ １０５２２６４、ＥＰ １２４１１７６、ＷＯ ００２３４５７、ＷＯ ００７７０１８、ＷＯ ０１２３３９９、ＷＯ ０１６０８３５、ＷＯ ０１９４３６８、ＷＯ ０２００６７６、ＷＯ ０２２２６３０、ＷＯ ０２９６４６２、ＷＯ ０１２７１３０、ＷＯ ０１２７１３１、ＷＯ ９６０２５４３、ＷＯ ９６０２５５３、ＷＯ ９８２８３１９、ＷＯ ９９２４４４９、ＷＯ ９９２４４５０、ＷＯ ９９２４４５１、ＷＯ ９９３８８７７、ＷＯ ９９４１２６７、ＷＯ ９９６７２６３、ＷＯ ９９６７２６４、ＷＯ ９９６７２６５、ＷＯ ９９６７２６６、ＷＯ ９４１７０９０、ＥＰ ４０９５９５Ａ２およびＷＯ ００７８７７４において記載されたもの；ならびにＡ２ｂアンタゴニスト、たとえばＷＯ ０２／４２２９８において記載されたものが挙げられる。
【００２２】
このような気管支拡張薬としては、抗コリン薬または抗ムスカリン剤、たとえばＥＰ４２４０２１、ＵＳ５１７１７４４（Pfizer）およびＷＯ０１／０４１１８（Almirall Prodesfarma）に記載されたもの、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウムおよび臭化チオトロピウム、ならびにβ２アドレナリンレセプターアゴニスト、たとえばサルブタモール、テルブタリン、サルメテロールおよび、とりわけ、ホルモテロールおよび医薬上許容されるそれらの塩、ならびにＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／７５１１４号の（遊離または塩または溶媒和物の形態の）式Ｉの化合物が挙げられ、該文献、好ましくは、その実施例の化合物、とりわけ式
【化３】
2006501207.tif 000004
の化合物および薬学的に許容されるその塩を引用することにより本明細書の一部とする。
【００２３】
結晶形ＡまたはＢの式Ｉの化合物およびベータ−２アゴニスト、ＰＤＥ４インヒビターまたはＬＴＤ４アンタゴニストの組合せは、たとえばＣＯＰＤまたは特に喘息の処置において使用され得る。
【００２４】
結晶形ＡまたはＢの式Ｉの化合物および抗コリン剤または抗ムスカリン剤、ＰＤＥ４インヒビター、ＬＴＢ４アンタゴニストの組合せは、たとえば喘息、特にＣＯＰＤの処置において使用され得る。
【００２５】
前記にしたがって、本発明は、また、炎症状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置方法であって、それを必要としている対象、特にヒト対象に、前記の結晶形ＡまたはＢの式Ｉの化合物の有効量を投与することを含んでなる方法を提供する。別の態様において、本発明は、炎症状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造のための結晶形ＡまたはＢの式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００２６】
結晶形ＡまたはＢの式Ｉの化合物は、任意の適当な経路で、たとえば経口的に、たとえば錠剤またはカプセル剤の形態で；非経腸的に、たとえば経静脈的に；吸入により、たとえば炎症性または閉塞性気道疾患の処置において；経鼻的に、たとえばアレルギー性鼻炎の処置において；皮膚に対して局所的に、たとえばアトピー性皮膚炎の処置において；または経直腸的に、たとえば炎症性腸疾患の処置において投与され得る。
【００２７】
さらなる態様において、本発明は、また、所望により医薬上許容される希釈剤または担体とともに、活性成分として結晶形ＡまたはＢの式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。該組成物は、前記の気管支拡張性または抗炎症性薬剤のような共治療剤を含み得る。このような組成物は、慣用的な希釈剤または賦形剤およびガレヌス分野（galenic art）において既知の技術を用いて製造され得る。したがって、経口投与形態には、錠剤およびカプセル剤が含まれ得る。局所投与のための製剤は、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤または経皮送達システム（transdermal delivery systems）、たとえばパッチ剤の形態を取り得る。吸入のための組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧可能な製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。
【００２８】
組成物がエアロゾル製剤を含む場合、それは、好ましくは、たとえばヒドロ−フルオロ−アルカン（ＨＦＡ）プロペラント、たとえばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７あるいはこれらの混合物を含有し、そして当分野で既知の１またはそれ以上の共溶媒、たとえばエタノール（２０重量％まで）、および／あるいは１またはそれ以上の界面活性剤、たとえばオレイン酸またはトリオレイン酸ソルビタン、および／あるいは１またはそれ以上の充填剤、たとえばラクトースを含有し得る。組成物がドライパウダー製剤を含む場合、それは、好ましくは、所望により所望の粒子サイズ分布の希釈剤または担体、たとえばラクトースおよび湿気による製品性能の劣化に対する保護を助ける化合物とともに、たとえば１０ミクロンまでの粒子径（particle diameter）を有する結晶形ＡまたはＢの式Ｉの化合物を含有する。組成物が噴霧製剤を含む場合、それは、好ましくは、たとえば水を含むビヒクル、エタノールまたはプロピレングリコールのような共溶媒および安定剤（これは界面活性剤であってもよい。）中に溶かすか、または懸濁させた結晶形ＡまたはＢの式Ｉの化合物を含有する。
【００２９】
本発明は、（Ａ）吸入可能な形態の、たとえばエアロゾルまたは他の噴霧可能な組成物または吸入可能な粒子の、たとえば微粉化された形態の結晶形ＡまたはＢの式Ｉの化合物、（Ｂ）吸入可能な形態の結晶形ＡまたはＢの式Ｉの化合物を含む吸入可能な医薬；（Ｃ）吸入デバイスとともに吸入可能な形態の結晶形ＡまたはＢの式Ｉの化合物を含む医薬製品；および（Ｄ）吸入可能な形態の結晶形ＡまたはＢの式Ｉの化合物を含む吸入デバイス、を含む。
【００３０】
本発明の実施において使用される結晶形ＡまたはＢの式Ｉの化合物の用量は、もちろん、たとえば処置されるべき特定の病状、所望の効果および投与様式に依存して変動する。一般に、吸入による投与に適した１日用量は、０.００５〜１０ｍｇ／ｋｇのオーダーであるが、経口投与に適した１日用量は０.０５〜１００ｍｇ／ｋｇのオーダーである。
【００３１】
本発明を、以下の実施例により説明する。
【００３２】
実施例１
結晶形Ａの製造および特性
５０ｍｇの式Ｉの化合物を、１ｍｌのイソプロパノール中で２５℃にて２４時間平衡化する。生成物を濾過し、そして乾燥する。乾燥後、式Ｉの化合物を白色結晶の形態で得る。
【００３３】
測定を、Ｘ線粉末回折により、およびＣｕ−Ｋα１を用いて行う。回折線および最も重要な線の強度により表されるように、測定されたＸ線回折図を図１に示し、そして以下の表１で特徴づける。
【表１】
2006501207.tif 000005
【００３４】
実施例２
結晶形Ｂの製造および特性
８７ｍｇの式Ｉの化合物を、２ｍｌのエタノール中で２５℃にて２４時間平衡化する。生成物を濾過し、そして乾燥する。乾燥後、式Ｉの化合物を白色結晶の形態で得る。
【００３５】
測定を、Ｘ線粉末回折により、およびＣｕ−Ｋα１を用いて行う。回折線および最も重要な線の強度により表されるように、測定されたＸ線回折図を図２に示し、そして以下の表２で特徴づける。
【表２】
2006501207.tif 000006
【００３６】
実施例３
さまざまな溶媒中での結晶形ＡおよびＢの製造
８ｍｇの式Ｉの化合物を、１.５ｍｌのさまざまな溶媒を用いて、２５℃±０.１にて水浴中で少なくとも２４時間平衡化する。溶液を濾過し、そして１０分間風乾する。固体部分をＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により調べ、得られた結晶形を同定する。結果を以下の表３に示す。
【００３７】
前記手順を、５０℃±０.１および７０℃±０.１にて繰り返し、そして結果を、それぞれ、表４および表５に示す。
【表３】
2006501207.tif 000007
【００３８】
【表４】
2006501207.tif 000008
【００３９】
【表５】
2006501207.tif 000009
【００４０】
これらの結果は、溶媒の選択がいずれの結晶形の式Ｉの化合物が形成されるかを決定することを示している。
【００４１】
実施例４
結晶形ＡおよびＢの安定性
結晶形Ａの式Ｉの化合物、結晶形Ｂの式Ｉの化合物、両方の結晶形の混合物、および（スプレー乾燥により得られた）アモルファス形の式Ｉの化合物の試料を、異なる条件下で８０℃にて４週間貯蔵し、そしてＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により分析する。結果を以下の表６に示す。
【表６】
2006501207.tif 000010
【００４２】
これらの結果は、８０℃にて４週間貯蔵された場合、結晶形Ｂは固体状態で少なくとも部分的に結晶形Ａに変わることができることを示している。アモルファス形も、結晶形Ａに変わることができる。このことは、結晶形Ａが結晶形Ｂよりも熱力学的に安定であることを示唆している。
【００４３】
実施例５
溶液の熱実験
結晶形ＡおよびＢの式Ｉの化合物の試料の溶液の熱量を２５℃にてアセトン中で測定する。結果を以下の表７に示す。
【００４４】
【表７】
2006501207.tif 000011
【００４５】
これらの結果は、結晶形Ａが結晶形Ｂと比べてより高い吸熱性を有することを示している。このことは、結晶形Ａが結晶形Ｂよりも熱力学的に安定であることを示している。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】図１は結晶形ＡのＸ線回折図である。
【図２】図２は結晶形ＢのＸ線回折図である。
【図１】
2006501207.tif 000013
【図２】
2006501207.tif 000014
【手続補正書】
【提出日】平成16年10月5日(2004.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２０℃／分の加熱速度にて、示差走査熱量測定法により約２７０℃の融点（同時に分解する。）を有し、Ｘ線回折図において以下の特徴的回折線（２θ（度で表記する）±０.２°）７.２°、９.３°、１２.０°、１２.８°、１３.１°、１４.５°、１７.４°、２０.４°、２３.２°および２５.８°を有する結晶形Ｂの、式Ｉ
【化１】
2006501207.tif 000015
で示される化合物。
【請求項２】
所望により医薬上許容される担体とともに、活性成分として、請求項１において定義した結晶形Ｂの式Ｉの化合物の有効量を含む医薬組成物。
【請求項３】
吸入可能な形態である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造のための、結晶形Ｂの請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５】
請求項１において定義した結晶形Ｂの式Ｉの化合物の製造方法であって、そのエタノール、メタノールまたは塩化メチレン溶液から請求項１において定義した式Ｉの化合物を結晶化させることを含む方法。
【請求項６】
実施例のいずれかを参照して本明細書に実質的に記載された、式Ｉの化合物の結晶形。
【請求項７】
図面のいずれかを参照して本明細書に実質的に記載された、式Ｉの化合物の結晶形。
【手続補正書】
【提出日】平成17年3月23日(2005.3.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２０℃／分の加熱速度にて、示差走査熱量測定法により約２７０℃の融点（同時に分解する。）を有し、Ｘ線回折図において以下の特徴的回折線（２θ（度で表記する）±０.２°）７.２°、９.３°、１２.０°、１２.８°、１３.１°、１４.５°、１７.４°、２０.４°、２３.２°および２５.８°を有する結晶形Ｂの、式Ｉ
【化１】
2006501207.tif 000016
で示される化合物。
【請求項２】
所望により医薬上許容される担体とともに、活性成分として、請求項１において定義した結晶形Ｂの式Ｉの化合物の有効量を含む、炎症性または閉塞性気道疾患を処置するための医薬組成物。
【請求項３】
吸入可能な形態である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
抗炎症性または気管支拡張性の別の医薬物質と組み合わせた請求項１において定義した式Ｉの化合物を含む医薬組成物。
【請求項５】
別の医薬物質が遊離形または医薬上許容される塩もしくは溶媒和物形のサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、ホルモテロールおよび式
【化２】
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の化合物からなる群から選択されるβ２アドレナリンレセプターアゴニストである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
請求項１において定義した結晶形Ｂの式Ｉの化合物の製造方法であって、そのエタノール、メタノールまたは塩化メチレン溶液から請求項１において定義した式Ｉの化合物を結晶化させることを含む方法。
【国際調査報告】
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