(57)【要約】A-V移植不全の処置の必要な患者におけるA-V移植不全の処置方法であって、キマーゼの産生、放出、または新規脈管内膜産生作用を阻害する薬剤の有効量を前記患者に投与することを含み、ここで前記薬剤の有効量は、前記A-V移植不全を処置するのに有効量である、前記方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
A-V移植不全の処置の必要な患者におけるA-V移植不全の処置方法であって、キマーゼの産生、放出、または新規脈管内膜産生作用を阻害する薬剤の有効量を前記患者に投与することを含み、ここで前記薬剤の有効量は、前記A-V移植不全を処置するのに有効量である、前記方法。
【請求項２】
前記A-V移植不全が脈管内膜過形成を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
A-V移植片に関連する脈管内膜過形成を処置する方法であって、キマーゼの産生、放出、または新規脈管内膜産生作用を阻害する薬剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項４】
前記薬剤がN-（3,4-ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸、またはその医薬的に許容可能な塩である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
前記薬剤がアンギオテンシンII受容体アンタゴニストである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
前記薬剤がキマーゼ阻害剤である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
前記キマーゼ阻害剤が2-（5-ホルミルアミノ-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロプロピルミジン-1-イル）-N-｛2,3-ジオキソ-6-（2-ピリジルオキシ）-1-フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド、またはその医薬的に許容可能な塩である、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
前記患者がヒトである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
前記処置が脈管内膜過形成の阻害を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０】
前記脈管内膜過形成が平滑筋細胞の増殖及び移動を含む、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
前記脈管内膜過形成が前記A-V移植片の静脈端部で起きる、請求項9に記載の方法。
【請求項１２】
前記キマーゼ阻害剤が、2-（5-ホルミルアミノ-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロプロピルミジン-1-イル）-N-｛2,3-ジオキソ-6-（2-ピリジルオキシ）-1-フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド、またはその医薬的に許容可能な塩である、請求項8〜11のいずれか1項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
アメリカ合衆国では、毎年、およそ100,000人の動静脈（A-V）血管穿刺（vascular access）処置が取られて、腎臓透析を実施するための穿刺を提供している（Stanleyら、J.Vaasc.Surg.1996年、23巻、172〜181頁）。補綴的透析（prosthetic dialysis）穿刺で用いられる最も一般的な材料は、ポリテトラフルオロエチレン（PTFEまたはGore-Tex）であるが、毎年、これらの移植片のおよそ60％は、静脈端部（venous end）での狭窄により機能しなくなる（Culpら、Am.J.Kidney Dis.1995年、26巻、341〜346頁；Churchillら、J.Am.Soc.Nephrol.1994年、4巻、1809〜1813頁；及びFeldmanら、Kidney Int.1993年、43巻、1091〜1096頁）。同様の損傷は、動脈循環（arterial circulation）中に設置されたPTFE移植片でも発生し、移植片の遠位端ではより強くなる傾向があるが、その狭窄速度は、A-V移植ほど大きくはない（Cantelmoら、J.Cardiovasc.Surg.(Torino)1989年、30巻、910〜915頁）。A-V移植での狭窄は、平滑筋細胞の増殖と積層とに関連していることが研究から示されている（Kohlerら、J.Vasc.Surg.1999年、30巻、744〜751頁及びRekhterら、Arterioscler.Thromb.1993年、13巻、609〜617頁）。
【０００２】
経皮経管冠動脈形成術（Percutaneous transluminal coronary angioplasty：PTCA）は、閉塞性冠動脈疾患で確立された治療法である。PTCAは、バルーン膨張により、または近年、冠動脈内ステントを使用することによって実施することができる。PTCAの長期有効性は、再狭窄の発生で制限されていた（Linら、Cirucularion、1989年、79巻、1374〜1387頁）。A-V移植配置の後に発生する狭窄のような、PTCAの後の再狭窄は、平滑筋細胞の増殖及び移動と、続く新規脈管内膜（neointima）の発生とによって特徴付けられる（Linら、上掲）。アンギオテンシンIIは、新規脈管内膜の発生に関与していることが見いだされた（Dzauら、Hypertension.1991年、18巻（補遺II）、II-100〜II-105頁）。PTCA後の再狭窄の病理生理学においてアンギオテンシンIIが関与していることは、その後、アンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤とアンギオテンシンIIアンタゴニストの両方が、バルーン血管形成術後の新規脈管内膜の発生を阻害していることの証明によって確認された（Powellら、Science 1989年、245巻、186〜188頁及びOsterriederら、Hypertension 1991年、18巻（補遺II）、II-60〜II-64頁）。これらの知見に基づき、ACE阻害剤が、PTCA後の再狭窄を阻害するために臨床試験で使用されたが、有効ではないことが見いだされた（MERCATOR Study Group、Circulation、1992年、86巻、100〜110頁及びFaxon、J.Am.Coll.Cardiol..1995年、25巻、362〜369頁）。
【０００３】
動物モデルでの有効性とは対照的に、臨床試験におけるACE阻害剤の失敗は、結果として、この矛盾の原因の調査につながった。この矛盾の原因は、再狭窄の動物モデルで一般的に使用されるヒト対ラット及び他の種におけるアンギオテンシンIIの形成の種の違いに関連するようであった。ACEは、ラット血管組織でアンギオテンシンIからアンギオテンシンIIの産生に重要な役割を果たすが、ヒト、サル及びイヌの血管組織でのアンギオテンシンIIの生成の主な経路はキマーゼである（Okunishiら、J.Hypertens.1984年、2巻、277〜284頁；Okunishiら、Biochem.Biophys.Res.Commun.1987年、149巻、1186〜1192頁；Okunishiら、Jpn.J.Pharmacol..1993年、62巻、207〜210頁；Shiotaら、FEBS Lett.1993年、323巻、239〜242頁；及びTakaiら、FEBS Lett.1997年、421巻、86〜90頁）。これらの種由来のキマーゼはアンギオテンシンIを開裂してアンギオテンシンIIを産生するが、ラット由来のキマーゼはアンギオテンシンIを分解させて不活性フラグメントにする（Le Trongら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1987年、84巻、364〜3679頁）。イヌ頸動脈のバルーン傷害（balloon injury）では血管組織のキマーゼレベルが顕著に活性化したが、ACEレベルは活性化しなかった（Shiotaら、上掲）。ACE阻害剤はイヌ頸動脈のバルーン傷害後の新規脈管内膜の発生に殆ど阻害作用はないが、アンギオテンシンII受容体アンタゴニストを使用すると新規脈管内膜の発生を顕著に阻害することが報告されている（Okunishiら、J.Hypertens.1994年、12巻（補遺3）、S132）。
【０００４】
キマーゼは、結合組織肥満細胞で主に産生され、間質に分泌される。幾つかの抗アレルギー薬品は肥満細胞を安定化させ得るので、肥満細胞によるキマーゼ放出を阻害できる。トラニラスト（Tranilast）、（N-（3,4-ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸（A.G.Scientific、San Diego、CA製）は、肥満細胞及び肥満細胞の脱顆粒（degranulation）を安定化させる抗アレルギー薬剤である（Okunishiら、Jpn.J.Pharmacol.1993年、62巻、207〜210頁及びShiotaら、上掲）。トラニラストは、血管キマーゼレベルを抑制することによって、バルーン傷害させたイヌ冠状動脈での新規脈管内膜の形成を抑制する（Okunishiら、Jpn.J.Pharmacol.1993年、62巻、207〜210頁；Shiotaら、上掲；Takaiら、上掲；及びLe Trongら、上掲）。トラニラストは、臨床試験で三ヶ月間にわたる経口投与により、PTCA後の再狭窄の速度を大きく減退させることが示された（Takaiら、上掲）。
【０００５】
肥満細胞によるキマーゼ放出を阻害するトラニラストと対照的に、NK3201、（2-（5-ホルミルアミノ-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロピルミジン-1-イル）-N-｛2,3-ジオキソ-6-（2-ピリジルオキシ）-1-フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド）は、キマーゼ活性の直接の阻害剤である（Takaiら、Circulation 2001年、抄録番号1135；及び米国特許第6,271,238号）。トラニラストと同様に、NK3201は、イヌの冠状動脈バルーン傷害モデルで脈管内膜過形成を阻害することが示された（Takaiら、Circulation 2001年、抄録番号1135）。さらにNK3201は、血管移植傷害のイヌモデルにおいて、血管増殖と、続く新規脈管内膜形成を阻害する能力を示した（Takaiら、Life Sci.2001年、69巻、1725〜1732頁）。このモデルは、同じ側の頸動脈の一片を用いた頸動脈のバイパス移植からなる。血管組織を動脈環境に設置すると、頸動脈バルーン傷害モデルで見いだされたものと同様の増殖と新規脈管内膜形成がおきる。
【０００６】
発明の概要
本発明は、A-V移植不全の処置及び／または阻害のためにキマーゼの産生、放出または新規脈管内膜産生作用を阻害する薬剤の使用に関する。従って、第一の側面では、本発明は、キマーゼの産生、放出または新規脈管内膜産生作用を阻害する処置が必要な患者、好ましくはヒトに、キマーゼの産生、放出または新規脈管内膜産生作用を阻害する薬剤の有効量を投与することを含む、A-V移植不全の処置方法であって、ここで前記薬剤の有効量は、前記A-V移植不全を処置するのに有効量である、前記方法に関する。一態様において、移植不全は脈管内膜過形成を含み、これはA-V移植片の静脈端部で起きるような、平滑筋細胞の増殖及び移動を含む。従って、別の側面では、本発明は、キマーゼの産生、放出または新規脈管内膜産生作用を阻害する薬剤を投与することによって、A-V移植片に関連する脈管内膜過形成の処置方法に関する。本発明の前述の方法のいずれかで有用な薬剤の例としては、N-（3,4-ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸、またはその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。本発明の前述の方法のいずれかに有用な他の薬剤の例としては、アンギオテンシンII受容体アンタゴニストまたはキマーゼ阻害剤、たとえば2-（5-ホルミルアミノ-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロプロピルミジン-1-イル）-N-｛2,3-ジオキソ-6-（2-ピリジルオキシ）-1-フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミドが挙げられる。
【０００７】
詳細な説明
A-V移植不全は、動脈バルーン傷害及び動脈への血管のバイパス移植の動物モデルで見いだされるものと構成の似た移植片の静脈端部に脈管内膜過形成を示す。かくして、これらの後者のモデルで有効性を示す化合物は、A-V移植不全の処置及び／または阻害でも有用であろう。重要なことには、キモトリプシンタイプのプロテアーゼは、喘息、アレルギー、炎症、リウマチ、高血圧、心不全、心筋梗塞、心臓肥大、脈管形成及びアテロームに付随する血管外傷、腎炎並びに腎不全などの疾患に何らかの方法で関与すると考えられてきたが、A-V移植不全の処置及び阻害において、キマーゼ阻害剤などのPTCA再狭窄モデルまたは血管移植片狭窄モデルでの新規脈管内膜産生の公知阻害剤を使用することは、今まで示唆されていなかった。
【０００８】
キマーゼ阻害剤は、当業者には公知である。適切なキマーゼ阻害剤の非限定的なリストとしては、これらに限定されないが、以下の参照文献に記載されている化合物がある：米国特許第6,410,576号；同第6,372,744号；同第6,355,460号；同第6,271,238号；同第6,159,938号；同第6,080,738号；同第5,948,785号；同第5,814,631号；同第5,723,316号；同第5,691,335号；同第5,367,064号；同第5,266,465号；同第5,079,336号；同第5,723,316号及び同第6,271,238号。キマーゼ阻害活性を測定するためのアッセイも公知である（たとえば、米国特許第6,410,576号；同第6,372,744号；同第6,355,460号；同第6,271,238号；同第5,723,316号；同第6,080,738号；同第5,948,785号；同第5,814,631号；同第5,723,316号及び同第5,691,335号を参照されたい）。
【０００９】
本発明の方法で使用する好ましい化合物は、これらに限定されないが、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、肥満細胞安定化剤、及びキマーゼ阻害剤が挙げられる。本発明の方法で使用するのに特に好ましい化合物としては、トラニラスト（TRANILAST）及びNK-3201並びにその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。NK-3201の合成は、米国特許第6,271,238号に詳述されている（該明細書の実施例55の合成を参照されたい）。
【００１０】
本発明の方法で使用する化合物は、当業者に公知の方法と共に本明細書中に提供されたガイダンスを使用して製剤化し、且つ患者に投与することができる。好ましい投与経路は、化合物の有効量をターゲットに確実に届けることである。一般的な薬剤投与のガイダンスは、本明細書中、参照として含まれる、Remington：The Science and Practice of Pharmacy、第20版、Gennaro、Lippincott編、Williams＆Willkins Publishing、2000年に規定されている。
【００１１】
本発明の方法で使用するための医薬組成物は、医薬的に活性な化合物を、単独でまたは賦形剤若しくはキャリヤと一緒に混合して、注射、吸入薬、錠剤、顆粒、細粒剤、粉末、カプセル、座薬、点滴、練り薬、軟膏、スプレーなどによって経口又は非経口で投与するように製剤化することができる。賦形剤またはキャリヤとしては、医薬的に許容可能な添加剤を選択し、タイプ及び組成物は、投与経路及び投与方法に従って決定する。たとえば、注射の場合には、塩化ナトリウムまたはグルコース、マンニトールなどの糖類が通常、好ましい。経口製剤の場合には、スターチ、ラクトース、結晶質セルロース、ステアリン酸マグネシウムなどが好ましい。
【００１２】
医薬組成物中の医薬的に活性な化合物の量は、調製物によって変動するが、通常、0.1重量％〜100重量％、好ましくは1重量％〜98重量％である。たとえば注射の場合には、活性成分は、通常0.1重量％〜30重量％、好ましくは1重量％〜10重量％の範囲で含まれる。経口調製物の場合には、医薬的に活性な化合物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、液体、ドライシロップなどの形状で添加剤と共に使用する。カプセル、錠剤、顆粒及び粉末は、通常、医薬的に活性な化合物を5重量％〜100重量％、好ましくは25重量％〜98重量％含有する。
【００１３】
通常、活性成分の有効用量は変動し得る。しかしながら、活性成分の量は、適切な剤形が得られるようでなければならない。選択された用量は所望の治療的効果、投与経路及び処置期間に依存するが、これらはすべて、当業者の知識の範囲内である。一般に、1日当たり0.0001mg/体重kg〜100mg/体重kgの用量レベルを、ヒトまたは他の動物、たとえば哺乳類に投与する。好ましい用量範囲は、1日当たり0.01mg/体重kg〜100.0mg/体重kgであり、より好ましくは1日当たり1.0mg/体重kg〜10.0mg/体重kgであり、これは一回の投与量として投与しても、複数回の用量に分けて投与しても、連続投与することもできる。
【００１４】
さらに、活性成分の有効用量は、以下の特許に記載のように徐放性組成物中で投与することができる。米国特許第5,672,659号は、生物活性剤とポリエステルとを含む徐放性組成物について教示する；米国特許第5,595,760号は、ゲル化可能な形状（gelable form）で生物活性剤を含む徐放性組成物について教示する；1997年9月9日出願の米国特許出願第08/929,363号は、生物活性剤とキトサンとを含むポリマー性徐放性組成物について教示する；1996年11月1日出願の米国特許出願第08/740,778号は、生物活性剤とシクロデキストリンとを含む徐放性組成物について教示する；1998年1月29日出願の米国特許出願第09/015,394号は、生物活性剤の吸収性の徐放性組成物について教示する。上記特許及び特許出願の教示は、本明細書中、参照として含まれる。
【００１５】
本発明の他の特徴及び好都合な点は、本発明の記載及び請求の範囲から明らかであろう。当業者は、本明細書の記載をベースとして、本発明を十二分に利用することができよう。従って、以下の具体的な態様は、単なる例示であり、本発明の開示をいかなるものにも限定するものではない。本明細書中に引用した文献の全ては、その全体が参照として含まれる。
【００１６】
上記の記載から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明を種々の変形及び変更して種々の用途及び条件に適用させることができよう。かくして、他の態様も本請求の範囲内に含まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成17年3月30日(2005.3.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
A-V移植不全の処置の必要な患者におけるA-V移植不全の処置のための医薬組成物であって、キマーゼの産生、放出、または新規脈管内膜産生作用を阻害する薬剤の有効量を含み、ここで前記薬剤の有効量は、前記A-V移植不全を処置するのに有効量である、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記A-V移植不全が脈管内膜過形成を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
A-V移植片に関連する脈管内膜過形成を処置するための医薬組成物であって、キマーゼの産生、放出、または新規脈管内膜産生作用を阻害する薬剤を含む、前記医薬組成物。
【請求項４】
前記薬剤がN-（3,4-ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸、またはその医薬的に許容可能な塩である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記薬剤がアンギオテンシンII受容体アンタゴニストである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記薬剤がキマーゼ阻害剤である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記キマーゼ阻害剤が2-（5-ホルミルアミノ-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロプロピルミジン-1-イル）-N-｛2,3-ジオキソ-6-（2-ピリジルオキシ）-1-フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド、またはその医薬的に許容可能な塩である、請求項6に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記患者がヒトである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記処置が脈管内膜過形成の阻害を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記脈管内膜過形成が平滑筋細胞の増殖及び移動を含む、請求項9に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記脈管内膜過形成が前記A-V移植片の静脈端部で起きる、請求項9に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記キマーゼ阻害剤が、2-（5-ホルミルアミノ-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロプロピルミジン-1-イル）-N-｛2,3-ジオキソ-6-（2-ピリジルオキシ）-1-フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド、またはその医薬的に許容可能な塩である、請求項8〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2006506336.tif 000002
2006506336.tif 000003