(57)【要約】本発明は、精神病、特に統合失調症性精神病を予防するため、ならびにチロシン輸送の障害もしくはチロシンデカルボキシラーゼ障害によって誘発される疾患を治療するための、Ｌ−ドーパ、その誘導体およびそれらの生理学的に許容される塩の使用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
精神病、特に統合失調症性精神病を予防するため、ならびにチロシン輸送の障害もしくはチロシンデカルボキシラーゼ障害によって誘発される疾患を治療するための、Ｌ−ドーパ、その誘導体およびそれらの生理学的に許容される塩の使用。
【請求項２】
精神病、特に統合失調症性精神病を予防するため、ならびにチロシン輸送障害またはチロシンデカルボキシラーゼ障害によって誘発される疾患を治療するための医薬品を製造するための、Ｌ−ドーパ、その誘導体およびそれらの生理学的に許容される塩の使用。
【請求項３】
少なくとも１種の酵素阻害剤と組み合わせた、請求項１または２に記載のＬ−ドーパ、その誘導体およびそれらの生理学的に許容される塩の使用。
【請求項４】
１種以上の酵素阻害剤が、デカルボキシラーゼ阻害剤および／またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはモノアミンオキシダーゼ阻害剤および／またはβ−ヒドロキシラーゼ阻害剤であることを特徴とする、請求項３に記載のＬ−ドーパ、その誘導体およびそれらの生理学的に許容される塩の使用。
【請求項５】
デカルボキシラーゼ阻害剤が、Ｄ，Ｌ−セリン−２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）−ヒドラジド（ベンセラジド）、（−）−Ｌ−ａ−ヒドラジノ−３，４−ジヒドロキシ−ａ−メチルヒドロ桂皮酸（カルビドーパ）、Ｌ−セリン−２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）ヒドラジド、グリシン−２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）ヒドラジドおよびＬ−チロシン−２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）ヒドラジドならびにそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択されることを特徴とする、請求項４に記載のＬ−ドーパ、その誘導体およびそれらの生理学的に許容される塩の使用。
【請求項６】
カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤が、エンタカポンおよびカベルゴリンならびにそれらの生理学的に許容される塩から選択されることを特徴とする、請求項４に記載のＬ−ドーパ、その誘導体およびそれらの生理学的に許容される塩の使用。
【請求項７】
モノアミンオキシダーゼ阻害剤が、セレギリン、モクロベミドおよびトラニルシプロミンならびにそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択されることを特徴とする、請求項４に記載のＬ−ドーパ、その誘導体およびそれらの生理学的に許容される塩の使用。
【請求項８】
β−ヒドロキシラーゼ阻害剤が、カルシウム−５−ブチルピコリネートおよびカルシウム−５−ペンチルピコリネートならびにそれらの生理学的に許容される塩から選択されることを特徴とする、請求項４に記載のＬ−ドーパ、その誘導体およびそれらの生理学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、精神病疾患を予防するため、およびチロシン輸送の障害もしくはチロシンデカルボキシラーゼ障害によって誘発される疾患を治療するため、ならびにそのための医薬品を製造するための、３，４−ジヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン（Ｌ−ドーパ）およびその誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
統合失調症性疾患の症状の治療は、現在のところは通例、例えばクロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリドおよびそれらの同族体などの神経弛緩薬を用いて実施されている。だが神経弛緩薬を用いる治療は基礎疾患を治癒させないので、この治療を中止すると、患者は通例再発する。
【０００３】
種々の精神病疾患は、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびセロトニンの代謝障害と関係付けられている。
【０００４】
Ｌ−ドーパおよびその誘導体、特にエステルは、これまで特にパーキンソン病および不穏下肢症候群を治療するために使用されてきた。Ｌ−ドーパは、脳の神経細胞中のドーパミン濃度に影響を及ぼす。ドーパミン自体として以外に、Ｌ−ドーパは血液脳関門を通過し、脳内でドーパミンへ転換される。
【０００５】
Ｌ−ドーパは、通例は活性な添加剤を一緒に含有する医薬品として投与されている。特に、Ｌ−ドーパと末梢性デカルボキシラーゼ阻害剤、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤またはドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ阻害剤との組み合わせが使用されている。
【０００６】
これに関連して使用されるデカルボキシラーゼ阻害剤は、例えばＤ，Ｌ−セリン−２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）−ヒドラジド（ベンセラジド）、（−）−Ｌ−ａ−ヒドラジノ−３，４−ジヒドロキシ−ａ−メチルヒドロ桂皮酸（カルビドーパ）、Ｌ−セリン−２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）ヒドラジド、グリシン−２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）ヒドラジドおよびＬ−チロシン−２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）ヒドラジドである。Ｌ−ドーパとデカルボキシラーゼ阻害剤との複合製剤の例は、特にＭａｄｏｐａｒ（登録商標）（Ｌ−ドーパおよび塩酸ベンセラジド）ならびにＮａｃｏｍ（登録商標）（Ｌ−ドーパおよびカルビドーパ）である。
【０００７】
ＣＯＭＴ阻害剤の例はエンタカポン（Ｃｏｍｔａｎ（登録商標））およびカベルゴリンであり、頻繁に使用されるＭＡＯ阻害剤は塩酸セレギリン、モクロベミドおよびトラニルシプロミンである。
【０００８】
ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼに対する阻害剤としては、カルシウム−５−ブチルピコリネートおよびカルシウム−５−ペンチルピコリネートが報告されている（特許文献１）。
【特許文献１】ＤＥ−Ａ  ２  ０４９  １１５
【非特許文献１】Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ  ｄｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，Ｂｄ．１０，Ｓｅｉｔｅｎ  ２２４−２２５，Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｂａｓｅｌ  ｕｎｄ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９６６）．
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｄ．６６，Ｓｅｉｔｅｎ  １−５（１９７７）．
【非特許文献３】Ｈａｇｅｒ’ｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ（５．）  ２，６２２−１０４５．
【非特許文献４】Ｌｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎｌｅｈｒｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ：Ｗｉｓｓ．Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓ．１９８５．
【非特許文献５】Ｓｕｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ：Ｔｉｅｍｅ  １９９１．
【非特許文献６】Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｚｙｋｌｏｐａｅｄｉｅ（５．）  Ａ  １９，２４１−２７１．
【非特許文献７】Ｖｏｉｇｔ，Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ，Ｂｅｒｌｉｎ：Ｕｌｌｓｔｅｉｎ  Ｍｏｓｂｙ  １９９５．
【非特許文献８】Ｇｉｔｌｉｎ  Ｍ．，Ｎｕｅｃｈｔｅｒｌｅｉｎ  Ｋ．，Ｓｕｂｏｔｎｉｋ  Ｋ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２００１）  １５８（１１），Ｓ．１８３５−４２．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明によって好ましいのは、精神病疾患、特に統合失調症性疾患における再発予防療法のための使用である。
【００１０】
驚くべきことに、精神病疾患を予防するためにＬ−ドーパを使用できることが見いだされた。Ｌ−ドーパを高用量で使用した際の副作用として精神障害が発生することが知られているので、これはいっそう驚くべきことである。
【００１１】
この場合に好ましいのは、精神病疾患を予防するため、ならびにチロシン輸送障害またはチロシンデカルボキシラーゼ障害によって誘発される疾患を治療するための、Ｌ−ドーパ、その誘導体およびそれらの生理学的に許容される塩と１種以上の酵素阻害剤との組み合わせの使用である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
有益には、１種以上の酵素阻害剤は、デカルボキシラーゼ阻害剤および／またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはモノアミンオキシダーゼ阻害剤および／またはβ−ヒドロキシラーゼ阻害剤である。
【００１３】
特に有益には、デカルボキシラーゼ阻害剤は、Ｄ，Ｌ−セリン−２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）−ヒドラジド（ベンセラジド）、（−）−Ｌ−ａ−ヒドラジノ−３，４−ジヒドロキシ−ａ−メチルヒドロ桂皮酸（カルビドーパ）、Ｌ−セリン−２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）ヒドラジド、グリシン−２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）ヒドラジドおよびＬ−チロシン−２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）ヒドラジドならびにそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００１４】
さらに特に有益には、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤は、エンタカポンおよびカベルゴリンならびにそれらの生理学的に許容される塩から選択される。
【００１５】
好ましくは、モノアミンオキシダーゼ阻害剤は、セレギリン、モクロベミドおよびトラニルシプロミンならびにそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００１６】
さらに特に好ましくは、β−ヒドロキシラーゼ阻害剤は、カルシウム−５−ブチルピコリネートおよびカルシウム−５−ペンチルピコリネートならびにそれらの生理学的に許容される塩から選択される。
【００１７】
本発明のまた別の目的は、精神病疾患を予防するため、ならびにチロシン輸送障害またはチロシンデカルボキシラーゼ障害によって誘発される疾患を治療するための医薬品を製造するための、Ｌ−ドーパ、その誘導体およびそれらの生理学的に許容される塩の使用である。
【００１８】
本発明のまた別の目的は、精神病疾患を予防するため、ならびにチロシン輸送障害またはチロシンデカルボキシラーゼ障害によって誘発される疾患を治療するための、医薬上許容される賦形剤および添加剤とともに、Ｌ−ドーパ、その誘導体およびそれらの生理学的に許容される塩を含有する医薬組成物である。
【００１９】
この場合に特に有益であるのは、精神病疾患を予防するため、ならびにチロシン輸送障害またはチロシンデカルボキシラーゼ障害によって誘発される疾患を治療するための、医薬上許容される賦形剤および添加剤とともに、Ｌ−ドーパ、その誘導体およびそれらの生理学的に許容される塩および１種以上の酵素阻害剤を含有する医薬組成物である。
【００２０】
特に好ましいのは、１種以上の酵素阻害剤がデカルボキシラーゼ阻害剤および／またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはモノアミンオキシダーゼ阻害剤および／またはβ−ヒドロキシラーゼ阻害剤である医薬組成物である。
【００２１】
さらに好ましいのは、デカルボキシラーゼ阻害剤がＤ，Ｌ−セリン−２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）−ヒドラジド（ベンセラジド）、（−）−Ｌ−ａ−ヒドラジノ−３，４−ジヒドロキシ−ａ−メチルヒドロ桂皮酸（カルビドーパ）、Ｌ−セリン−２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）ヒドラジド、グリシン−２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）ヒドラジドおよびＬ−チロシン−２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）ヒドラジドならびにそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択される医薬組成物である。
【００２２】
特に有益であるのは、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤がエンタカポンおよびカベルゴリンならびにそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択される医薬組成物である。
【００２３】
さらに有益であるのは、モノアミンオキシダーゼ阻害剤がセレギリン、モクロベミドおよびトラニルシプロミンならびにそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択される医薬組成物である。
【００２４】
さらに好ましいのは、β−ヒドロキシラーゼ阻害剤がカルシウム−５−ブチルピコリネートおよびカルシウム−５−ペンチルピコリネートならびにそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択される医薬組成物である。
【００２５】
Ｌ−ドーパおよび例えばアルキルエステルなどのその誘導体の製造方法自体は知られている。
【００２６】
Ｌ−ドーパおよびその誘導体の生理学的に許容される塩を製造するためには、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、サリチル酸、アジピン酸および安息香酸などの通例の生理学的に許容される無機塩および有機塩を使用できる。その他の使用可能な酸は、例えば非特許文献１および非特許文献２に記載されている。
【００２７】
Ｌ−ドーパおよびその誘導体の酸付加塩は通例、それ自体はよく知られている方法で遊離塩基もしくはその溶液を、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールもしくはイソプロパノールなどの低級アルコール、例えばアセトン、メチルエチルケトンもしくはメチル−イソブチルケトンなどの低級ケトン、または例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテルである有機溶媒中で適切な酸もしくはその溶液を混合することによって入手できる。結晶をより良好に析出させるためには、上記の溶媒の混合液もまた使用できる。さらに、本発明により使用される化合物の酸付加塩の生理学的に許容される水溶液は酸水溶液中で製造することもできる。
【００２８】
Ｌ−ドーパおよびその誘導体の酸付加塩は、それ自体はよく知られている方法で、例えばアルカリもしくはイオン交換体を用いて遊離塩基に変換させることができる。これらの遊離塩基から、無機酸もしくは有機酸、特に治療上使用可能な塩を精製するために適切な無機酸もしくは有機酸を用いた分解によって、また別の塩を入手することができる。これらや例えばピクリン酸塩などの新規化合物のその他の塩は、遊離塩基を１種の塩に変換させ、これを分離し、その塩から再び塩基を遊離させることによって遊離塩基を精製するためにも役立つことができる。
【００２９】
本発明のさらにまた別の目的は、通例の担体および希釈剤とともにＬ−ドーパ、誘導体もしくはその酸付加塩を有効成分として含有している、経口、経口腔、舌下、経鼻腔、経直腸、皮下、静脈内もしくは筋肉内投与用の、ならびに吸入用の医薬品である。
【００３０】
本発明の医薬品は、通例の固形もしくは液状の担体もしくは希釈剤、および通例使用される望ましい投与種類に適合する製剤学的賦形剤を用いてよく知られている方法で適切な用量で製造できる。好ましい製剤は、経口投与に適切な剤形で構成される。そのような剤形は、例えば錠剤、トローチ錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、カプセル剤、ピル剤、散剤、液剤、エーロゾル剤もしくは懸濁剤、またはデポー剤である。
【００３１】
当然ながら、注射液のような非経口製剤も対象である。さらに、製剤としては例えば坐剤を挙げることもできよう。
【００３２】
適切な錠剤は、例えば有効成分と、知られている賦形剤、例えばデキストロース、糖、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドンなどの不活性希釈剤、コーンスターチもしくはアルギン酸などの崩壊剤、デンプンもしくはゼラチンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルクなどの潤滑剤および／または例えばカルボキシルポリメチレン、カルボキシルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースもしくはポリ酢酸ビニルなどのデポー効果を達成するための物質とを混合することによって入手できる。錠剤は多数の層から構成することもできる。
【００３３】
適切には、糖衣錠は、さらに放出制御性もしくは徐放性剤形のために、通例糖衣錠のコーティングに使用される物質、例えばポリビニルピロリドンもしくはシェラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタンもしくは糖を用いて錠剤を作製するのに類似するコアをコーティングすることによって作製できる。このとき糖衣錠外被はさらに多数の層から構成することができ、この場合には上記で錠剤について言及した賦形剤を使用できる。
【００３４】
本発明による有効成分を備える液剤もしくは懸濁剤は、追加して例えばサッカリン、チクロもしくは糖などの矯味剤ならびに例えばバニリンもしくはオレンジエキスなどの香料を含有することができる。液剤もしくは懸濁剤は、さらにカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの懸濁化剤またはｐ−ヒドロキシ安息香酸などの保存料を含むことができる。有効成分を含有するカプセル剤は、例えばその有効成分を乳糖もしくはソルビトールなどの不活性担体と混合し、ゼラチンカプセルに封入することにより製造することができる。
【００３５】
適切な坐剤は、例えば天然脂肪またはポリエチレングリコールもしくはその誘導体などのそのために予定された担体と混合することによって製造することができる。
【００３６】
本発明による医薬製剤の製造は、それ自体は知られており、当業者には知られている例えば非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、および非特許文献７などのハンドブックに記載されている。
【００３７】
以下では実施例により本発明を説明する。
【実施例】
【００３８】
急性統合失調症の患者１０例が１年間以上にわたるフルフェナジンを用いた維持療法を受けて臨床的に安定性となり、徐々に治療が中断された。臨床経験（例えば非特許文献８を参照）によると、その後１２カ月間中に患者１０例中８例は再発すると予想された。本出願人らの患者はフルフェナジン投与中止前２カ月間および全中止期間中にＬ−ドーパないしはＬ−ドーパ含有複合製剤で治療された。これらの患者において再発が発生したのは１０例中２例だけであった。
【国際調査報告】
2006511558.tif 000002
2006511558.tif 000003
2006511558.tif 000004
2006511558.tif 000005
2006511558.tif 000006
2006511558.tif 000007
2006511558.tif 000008
2006511558.tif 000009
2006511558.tif 000010
2006511558.tif 000011
2006511558.tif 000012
2006511558.tif 000013