(57)【要約】ドライアイを治療するための局所眼科用組成物及び方法について記述する。本発明の組成物及び方法は、グルココルチコイドリメキソロンの眼表面選択性によって、この抗炎症剤がドライアイの治療に特に十分適したものになるという知見に基づく。リメキソロンは、角膜に浸透する能力が限られており、その結果、ドライアイに関連した炎症状態の主要な部位である眼の表面に、薬物のかなりの部分が残る。このため、非常に低い濃度の薬物を利用することができ、したがって、眼内圧力の上昇及び白内障形成の可能性が低下する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患部である眼の角膜に、数週間から数カ月以上の期間にわたって毎日、治療上有効な量の局所眼科用組成物を施用することを含み、前記組成物が、有効な量の眼表面選択的グルココルチコイドを含むものである、慢性ドライアイ状態を治療する方法。
【請求項２】
前記眼表面選択的グルココルチコイドがリメキソロンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記組成物が、リメキソロンを０．００１〜０．１ｗ／ｖ％の濃度で含有する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記組成物が、リメキソロンを０．１ｗ／ｖ％未満の濃度で含有する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記組成物が、リメキソロンを０．０５〜０．０７５ｗ／ｖ％の濃度で含有する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物が、保存型多回用量組成物である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物が、水性懸濁液であり、該組成物中にリメキソロンを懸濁させるのに十分な量のポリビニルピロリドンをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記組成物が、保存剤として有効な量のポリクオタニウム−１をさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記組成物が、ポリクオタニウム−１を０．０００１〜０．００１ｗ／ｖ％の濃度で含有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物が、ポリクオタニウム−１を０．０００５ｗ／ｖ％の濃度で含有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物が、抗菌活性を有する抗菌強化量の緩衝系をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記緩衝系が、ボラート／ポリオール錯体を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
０．００５〜０．１ｗ／ｖ％のリメキソロンと、該リメキソロン用として眼科的に許容されたビヒクルとを含む、ドライアイを治療するための局所眼科用組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、多回用量懸濁液であり、有効な量の抗菌保存剤と該組成物中にリメキソロンを懸濁させるのに十分な量のポリビニルピロリドンとをさらに含む、請求項１３に記載の局所眼科用組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、リメキソロンを０．０５〜０．０７５ｗ／ｖ％の濃度で含有する、請求項１３に記載の局所眼科用組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、リメキソロンを０．０７５ｗ／ｖ％の濃度で含有する、請求項１５に記載の局所眼科用組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、リメキソロンを０．１ｗ／ｖ％の濃度で含有する、請求項１３に記載の局所眼科用組成物。
【請求項１８】
前記抗菌保存剤がポリクオタニウム−１を含む、請求項１４に記載の局所眼科用組成物。
【請求項１９】
前記組成物中のポリクオタニウム−１の濃度が０．００１ｗ／ｖ％未満である、請求項１８に記載の局所眼科用組成物。
【請求項２０】
前記ポリクオタニウム−１の濃度が０．０００５ｗ／ｖ％である、請求項１９に記載の局所眼科用組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、抗菌活性を有する抗菌強化量の緩衝系をさらに含む、請求項２０に記載の局所眼科用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドライアイ状態を治療するための組成物及び方法を対象とする。より詳細には本発明は、ドライアイを治療するために、眼における生物学的利用能が限られている眼表面選択的グルココルチコイドを使用することを対象とする。
【背景技術】
【０００２】
ドライアイ状態は、様々な要因によって引き起こされる可能性がある。例えば、涙腺の炎症及び角膜の除神経は、涙の生成を抑制する可能性があり、マイボーム腺機能障害及び不完全な眼瞼閉鎖は、しばしば急速な涙の蒸発の原因になる。このようなドライアイ状態は、全身的な健康要因（例えばシェーグレン症候群、その他の膠原血管病又はアレルギー）、投薬（例えば抗ヒスタミン剤）、又は環境要因（例えば塵又は煙）に起因する可能性もある。ドライアイ状態の診断及びそのような状態を治療する様々な従来の手法に関するさらなる背景については、以下の出版物を参照することができる：「かつての及び将来のドライアイの治療（Ｔｈｅ  Ｏｎｃｅ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅ）」、Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｏｐｔｏｍｅｔｒｙ  Ｏｎｌｉｎｅ、（２０００年２月１５日）；「眼表面疾患の根本的原因に対する取組み（Ａｔｔａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｒｏｏｔ  Ｃａｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ）」、Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｏｐｔｏｍｅｔｒｙ  Ｏｎｌｉｎｅ、（１９９８年６月）；及び「ドライアイ症候群（Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」、Ｔｈｅ  ＥｙｅＳｉｔｅ、（１９９９年８月）。
【０００３】
ドライアイ又は乾性角結膜炎は、世界人口のかなりの割合で罹患する一般的な眼科障害である。これらの人々の一部はシェーグレン症候群に罹っている。閉経後の年齢の女性は、ドライアイ人口の別の区分を構成している。ドライアイは、種々の重症度で個人を苦しめる可能性がある。穏かな症例の場合、患者は、ひりひりする感じ、乾燥した感じ、及びその他の眼の不快感を訴える症状を経験する可能性がある。重症の場合、視覚が実質的に損なわれる可能性がある。
【０００４】
ドライアイには様々な無関係の病原的要因があると考えられるが、これら全てには、共通の作用として、露出している外側の眼表面の脱水症状及びその後に生ずる損傷と共に、眼の涙液膜（ｏｃｕｌａｒ  ｔｅａｒ  ｆｉｌｍ）の破壊がある。シェーグレン患者の結膜上皮においてＩＬ−１を含めた高レベルの炎症誘発性媒介物が確認されるなど、炎症は、乾性角結膜炎の病因において重要な要素であると考えられる証拠が増えつつある。
【０００５】
シェーグレン症候群として知られる全身性自己免疫疾患に苦しむ人々は、典型的な場合、重症のドライアイに罹っている。この疾患では、涙腺の炎症が正常な分泌プロセスを損ない、その結果、涙液膜に異常が生ずる。眼表面に対する変化には、様々な炎症媒介物の生成及び蓄積が含まれる。これらの炎症誘発性生成物は、損傷した角膜及び結膜上皮細胞、並びに炎症を起こした涙腺から生ずる可能性がある。
【０００６】
ドライアイに対する従来の療法には、人口涙配合物などの一時的に症状を和らげる薬剤と、局所ステロイド、局所レチノイド（例えばビタミンＡ）、経口ピロカルピン、及び局所シクロスポリンなどの薬物との両方が含まれている。一般に一時的な療法では、一部のドライアイの症状を短期間で緩和することができるが、一時的な生成物は一般にドライアイ状態の生理学的原因を無くすものではないので、この緩和状態を維持するには一時的な生成物を頻繁に眼に付ける必要がある。従来技術で提案されている薬物療法では、ドライアイ状態の治療において限られた成功しか収められなかった。従来の薬物療法の効力が限られていた理由は、一般に、薬物によってドライアイ状態の根源的原因を無くし又は軽減させることができないこと、患者の目の健康全体を脅かし又は患者の薬物服用遵守を低下させるような薬物の副作用、或いはこれらの要因の組合せのためであった。
【０００７】
ドライアイの治療に性ホルモン及びグルココルチコイドを使用することが、従来の科学論文及び特許文献で広く論じられてきた。これに関するさらなる背景については以下の文献を参照することができる：Ｍａｒｓｈ及びＰｆｌｕｇｆｅｌｄｅｒ、「シェーグレン症候群における乾性角結膜炎の局所的非保存メチプレドニゾロン療法（Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｎｏｎｐｒｅｓｅｒｖｅｄ  Ｍｅｔｈｙｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  Ｓｉｃｃａ  ｉｎ  Ｓｊｏｇｒｅｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、第１０６巻、第４番、第８８１〜８１６頁（１９９９年４月）；米国特許再発行第３４５７８号（Ｌｕｂｋｉｎ）；米国特許第５６２０９２１号（Ｓｕｌｌｉｖａｎ）；及び米国特許第６１５３６０７号（Ｐｆｌｕｇｆｅｌｄｅｒ他）。
【０００８】
ある特定のグルココルチコイドは、このクラスのその他の化合物よりも眼内圧力（「ＩＯＰ」）を高める可能性が大きいことが知られている。例えば、非常に強力な眼用抗炎症薬であるプレドニゾロンは、眼に対して中程度の抗炎症活性を有するフルオロメトロンよりもＩＯＰを高める傾向が大きいことが知られている。
【０００９】
また、グルココルチコイドの局所的な眼科使用に伴うＩＯＰ上昇の危険性は、時間と共に増大することも知られている。換言すれば、これらの薬剤を慢性（すなわち長期）的に使用することによって、ＩＯＰが著しく上昇する危険性がある。
【００１０】
２〜３週間程度の短期療法を要する細菌感染症又は身体外傷に伴う急性眼炎症とは異なり、ドライアイ状態は、一般に数カ月以上の長期にわたる治療が必要である。このコルチコステロイドの慢性的な使用によって、ＩＯＰ上昇の危険性が増大する。コルチコステロイドの長期にわたる使用は、白内障形成の危険性を高めることも知られている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
慢性的なコルチコステロイド療法に関連した上記問題は、「パルス」治療レジメンを用いることによって対処できることが提示されており、すなわちその場合、患者を、強力なコルチコステロイド（例えばプレドニゾロン）で比較的短く断続的な期間治療するだけである（上記Ｍａｒｓｈ及びＰｆｌｕｇｆｅｌｄｅｒによる１９９９年の論文参照）。しかし、特に高齢の患者の場合、そのようなレジメンの遵守を患者が達成するには実際のところ限度があるので、上記論じた問題に対してより実行可能な解決策が求められている。本発明は、非常に低い濃度の眼表面選択的グルココルチコイドリメキソロン（ｒｉｍｅｘｏｌｏｎｅ）を使用することによって、この必要性を満足させることを対象とする。
【００１２】
眼の炎症の治療にリメキソロンを使用することは、米国特許第４６８６２１４号（Ｂｏｌｔｒａｌｉｋ）に記載されている。１％のリメキソロンを含有する商品が、「ＶＥＸＯＬ（登録商標）１％（リメキソロン）眼科用懸濁液」という名称で数年間にわたりＡｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．から販売されている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、グルココルチコイドリメキソロンが、ドライアイ状態の治療での使用、特に慢性的療法（すなわち、数カ月以上など長期にわたり毎日投与する）に、特に十分適しているという知見に基づく。
【００１４】
リメキソロンを含むほとんどのグルココルチコイドは、水に対して比較的不溶性である。しかし、水性溶解度と、これら薬物が角膜に浸透し眼内液及び組織に分散するようになる能力との間には、直接的な相関関係は無い。一般に強力な眼科用抗炎症剤と考えられる２種のグルココルチコイド、プレドニゾロンとデキサメタゾンは、リメキソロンよりも大きな範囲で角膜に浸透することができ、したがって眼内での生物学的利用能が非常に高いレベルであることを示すが、やはり水に対しては比較的不溶性である。
【００１５】
本発明は、眼内でのリメキソロンの生物学的利用能が限られていることが、ドライアイ状態の治療において、特に慢性的療法においてかなりの利点であるという知見に基づく。そのような利点は２つある。第１に、リメキソロンの角膜浸透が限られている結果、ＩＯＰの上昇、白内障形成の沈殿、又はその他の相当な眼の副作用という危険性が、実質的に低下する。上述のように、この危険性の低下は、慢性的な療法の状態で特に重要である。第２に、リメキソロンは限られた範囲内で角膜に浸透するだけであるという事実は、薬物のほとんどが角膜及び強膜の表面に残ることを意味する。このリメキソロンの特徴を、本明細書では「眼表面選択的」と呼ぶ。
【００１６】
リメキソロンが眼の全体に分散するのではなく眼の表面に残るという選択性は、ドライアイ患者にとって明らかな利点であり、その理由は、そのような患者の標的組織（すなわち主に影響を受ける組織）が眼の表面に存在するからである。この眼の表面に対する選択性の結果、リメキソロンは、非常に低い濃度であってもドライアイ状態の治療に有効であることがわかった。そのような低濃度でのリメキソロンの有効性により、ＩＯＰの上昇、白内障形成、及びその他の可能性ある眼の副作用の危険性がさらに低下する。
【００１７】
本発明は、非常に低い濃度のリメキソロンを含有する眼科用懸濁液を、保存剤を含まない単位用量製品（ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ）ではなく保存型の多回用量製品（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ）として配合できるという知見にも基づく。ドライアイ状態の治療のために保存型多回用量製品を使用することは、従来技術では控えられていた（例えば上述のＭａｒｓｈ及びＰｆｌｕｇｆｅｌｄｅｒによる１９９９年の論文を参照）。
【００１８】
一般に眼科用製品、特にドライアイを治療するための眼科用グルココルチコイド製品で、抗菌保存剤の使用を避けることを教示している従来技術は、そのような製品を保存するのに従来から使用されている抗菌剤、すなわち塩化ベンザルコニウムが眼の刺激を引き起こし、ドライアイなど眼の炎症状態を悪化させることを示しているという事実に基づく。
【００１９】
したがって従来技術は、そのような抗菌保存剤を完全に除去すべきであると教示している。眼科用製品の無菌性は維持されなければならないので、抗菌保存剤の除去した場合は、その製品を単位用量の形式で包装する必要があり、すなわち滅菌溶液を各用量ごとに、小さく密閉したプラスチックバイアルに包装する。この手法には、抗菌保存剤が完全に排除されるという利点があるが、製品の微生物汚染や不便さ、包装材料の無駄遣い、費用がかかるなど、いくつかの欠陥もある。
【００２０】
本発明は、従来の保存剤である塩化ベンザルコニウム（「ＢＡＣ」）の代わりに、ＢＡＣよりも非常に穏かであるがそれでもリメキソロンを含有する多回用量の眼科用組成物の微生物汚染を防止するのに有効な保存剤系を用いることによって、上記論じた問題を克服した。保存剤系は、抗菌活性を有する緩衝系と、好ましくはドライアイ患者の眼に付けたときに刺激もその他の不快感も引き起こさない非常に低い濃度の抗菌剤も有する緩衝系を含む。好ましい抗菌剤は、濃度が５ｐｐｍ（すなわち０．０００５ｗ／ｖ％）のポリクオタニウム−１である。非親水性懸濁化剤の使用、好ましくはポリビニルピロリドンの使用は、リメキソロンを効果的に懸濁させ且つそのような低濃度のポリクオタニウム−１の使用を容易にするために有利であることも決定された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明は、リメキソロンが、眼の炎症の治療に現在利用されている濃度よりも著しく低い濃度でドライアイ状態を治療するのに有効であるという知見に基づく。本発明で利用されるリメキソロンの濃度は、０．１重量／体積パーセント（「ｗ／ｖ％」）以下であるが、ＶＥＸＯＬ（登録商標）で現在利用されている濃度は１％である。したがって、少なくとも１０倍の濃度差がある。
【００２２】
本発明の組成物に関するリメキソロンの濃度範囲は０．００１〜０．１ｗ／ｖ％であり、好ましくは０．０５〜０．０７５ｗ／ｖ％である。最も好ましい濃度は０．０７５％である。
【００２３】
本発明の組成物は、組成物のｐＨが生理学的に適合性あるレベルで又はその付近で維持されるように、且つ低レベルの抗菌活性をもたらすように機能する緩衝系を含有する。低レベルの抗菌活性は、細菌、真菌、又はその他の微生物によって組成物が汚染されるのを防止するのに役立つ。この機能を、本明細書では「抗菌保存」と呼ぶ。
【００２４】
多回用量の眼科医薬品の抗菌保存を実現するために必要とされる抗菌活性のレベルは、米国薬局方（「ＵＳＰ」）、欧州薬局方（「ＥＰ」）、及びこれに相当するその他の国々の保存効力基準に記載されている。本発明で利用される緩衝系は、そのような基準が従来のいかなる抗菌剤も含めることなく満たされるように、又は従来の抗菌剤の濃度を著しく低下させることができるように、十分な抗菌活性を提供する。上記目的を達成するのに必要とされる緩衝系の量を、本明細書では「抗菌強化量」と呼ぶ。
【００２５】
本発明の組成物は、ｐＨが６〜８であり、最も好ましくは約７．４である。この組成物のｐＨは、少量の水酸化ナトリウム及び／又は塩酸を添加することによって製造時に調節することができる。しかし、１〜２年以上の長期にわたって上記指定された範囲内で組成物のｐＨを維持するには、緩衝系が必要である。
【００２６】
好ましい緩衝系は、ボラート（ｂｏｒａｔｅ）／ポリオール錯体が形成されるよう相互に作用する、１種又は複数のボラート成分と１種又は複数のポリオール成分との組合せである。眼科用組成物の抗菌活性を高めるためにボラート／ポリオール錯体を使用することは、米国特許第６１４３７９９号（Ｃｈｏｗｈａｎ他）に記載されており、その内容全体を参照により本明細書に援用する。
【００２７】
本明細書で使用する「ボラート」という用語は、ホウ酸、ホウ酸の塩、及びその他の医薬品として許容されるボラート、又はこれらの組合せを指し、「ポリオール」という用語は、互いにトランス立体配置に無い２個の隣接する炭素のそれぞれに少なくとも１個の水酸基を有する任意の化合物を指す。最も適切なボラートは、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム、ホウ酸カルシウム、ホウ酸マグネシウム、ホウ酸マンガン、及びそのようなその他のホウ酸塩である。ポリオールは、結果的に得られるボラート／ポリオール錯体が水溶性であり医薬品として許容される限り、線形又は円形でよく、置換又は非置換のものでよく、或いはこれらの混合物でよい。そのような化合物には、糖、糖アルコール、糖酸、及びウロン酸が含まれる。好ましいポリオールは、糖、糖アルコール、及び糖酸であって、マンニトール、グリセリン、プロピレングリコール、及びソルビトールが含まれるがこれらに限定するものではない。特に好ましいポリオールはマンニトール及びグリセリンであり、マンニトールが最も好ましい。ボラートとポリオールとのモル比は、一般に約１：０．１から約１：１０の間であり、好ましくは約１：０．２５から約１：２．５の間である。
【００２８】
ボラートポリオール錯体は、約０．５〜約６．０重量％（ｗｔ％）の間の量で、好ましくは約１．０〜約２．５ｗｔ％の間の量で、本発明の組成物に利用される。しかし最適な量は、生成物の複雑さに左右されることになるが、それは組成物のその他の成分との間で潜在的な相互作用が引き起こされる可能性があるからである。そのような最適な量は、製剤分野の当業者によって容易に決定することができる。
【００２９】
本発明の別の好ましい実施形態では、緩衝系が、トロメタミンとホウ酸との組合せを含む。ホウ酸の濃度は、一般に０．１〜１．５ｗ／ｖ％に及び、好ましくは０．６ｗ／ｖ％である。トロメタミンの濃度は、一般に０．０５〜０．６ｗ／ｖ％に及び、好ましくは０．２５ｗ／ｖ％である。
【００３０】
本発明の組成物で利用される保存剤系は、長期間にわたって眼に繰り返し付けたときに、ドライアイ患者の眼を刺激しない少量の抗菌剤も含むことも好ましい。この薬剤を、本明細書では「非刺激性の眼科的に許容される抗菌剤」と呼ぶ。この薬剤は、緩衝系単独で実現される抗菌活性のレベルに対し、組成物の抗菌保存効力をさらに高めるのに十分な量で利用される。好ましい抗菌剤はポリクオタニウム−１である。ポリクオタニウム−１の濃度は、一般に約０．０００１〜０．００１ｗ／ｖ％になり、好ましくは約０．０００５ｗ／ｖ％である。本発明の組成物は塩化ベンザルコニウムを含有せず、したがって「ＢＡＣフリー」と呼ぶことができる。
【００３１】
上述のように、リメキソロンは水に対して比較的不溶性である。したがって本発明の水性組成物は、懸濁液として配合することが好ましい。
【００３２】
リメキソロンは、極めて疎水性の高い分子であり、その結果、リメキソロンを懸濁状態に維持することは難しい。リメキソロンが懸濁状態に維持されない場合、リメキソロンは、容器を振盪させても再懸濁させることのできないケークを形成する。このケーキングの問題は、リメキソロンを懸濁させるのにＨＰＭＣやＨＥＣなどのセルロース性物質を利用した場合に頻繁に生ずる。しかしケーキングは、懸濁化剤としてポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」）を使用することによって回避できることが見出された。ＰＶＰはリメキソロン粒子の表面と相互に作用して、保護層を形成すると考えられる。この相互作用により、懸濁液中の粒子の立体安定性が得られる。
【００３３】
ＰＶＰは、ポリマー系第４級アンモニウム化合物であるポリクオタニウム−１の抗菌活性に、悪影響を与えないと決定された。このＰＶＰとポリクオタニウム−１との両立性により、本発明の多回用量の保存組成物中で、非常に低い濃度のポリクオタニウム−１を利用することが可能になる（例えば０．０００５ｗ／ｖ％が好ましい）。
【００３４】
上述の利点に基づき、ＰＶＰを懸濁化剤として使用することが好ましい。
【００３５】
必要とされる懸濁化剤の量は、当業者によって容易に決定することができるが、一般に約０．１〜２．０ｗ／ｖ％の範囲内になる。
【００３６】
本発明の組成物は、非イオン性界面活性剤を０．０１〜０．２ｗ／ｖ％の量で含有することも好ましい。局所眼科製剤として許容される多くの非イオン性界面活性剤が知られている。そのような界面活性剤には、チロキサポール；ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、及びポリソルベート２０などのポリオキシエチレンソルビタンエステル；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ  ＥＬなどのポリエトキシル化ヒマシ油；ＨＣＯ−４０などのポリエトキシル化硬化ヒマシ油；及びポロキサマーが含まれる。好ましい界面活性剤は、濃度が０．０１〜０．１％の範囲内、好ましくは０．００８％のチロキサポールである。
【００３７】
本発明の組成物は、自然の涙液よりも等張性があるように配合される。したがってこの組成物は、浸透圧重量モル濃度が水１キログラム当たり約２８０〜３２０ミリオスモル（「ｍＯｓｍ／ｋｇ」）になるように配合される。必要ならこの組成物は、塩化ナトリウムや塩化カリウム、グリセリン、ソルビトール、マンニトールなどの、眼科的に許容される張性調節剤を含有してよい。好ましい張性調節剤は、濃度が０．４〜０．６％の範囲内、好ましくは０．６％の塩化ナトリウムである。
【００３８】
本発明は、ドライアイ状態を治療するための方法を提供することも対象とする。この方法は、患部である眼に対し、上述のタイプの眼科用組成物を局所的に施用することを含む。施用頻度は、治療をするドライアイ状態の重症度に応じて多少変えることができるが、一般に、１日（すなわち２４時間）当たり２〜４回になる。
【００３９】
治療の継続期間は、患者ごとに多少変えることができるが、この治療は一般に、数週間（例えば６週間以上）から数カ月（例えば６カ月以上）の期間にわたり継続させることになる。リメキソロンの角膜浸透には限りがあり、また極めて低い濃度のリメキソロンを本発明の組成物で用いるので、本発明の組成物は、眼内圧力の上昇、眼の免疫応答の抑制、又は眼にコルチコステロイドを使用した従来技術にしばしば関連するその他の副作用といった危険性がほとんど無い状態で、ドライアイ状態の慢性的な治療に利用することが可能である。
【００４０】
本発明の組成物及び方法を、以下の実施例によりさらに例示する。
【実施例１】
【００４１】
以下の配合物は、本発明の好ましい局所眼科用組成物を表す。
【００４２】
【表１】
2006513213.tif 000002
【００４３】
上記配合物は、以下に示すように調製することができる。
【００４４】
適切なボールミル粉砕又は微粉化装置内で、指定量である湿潤剤としてのチロキサポール及び賦形剤としての精製水の一部を使用して、測定量のリメキソロンを微粉化する。
【００４５】
精製水（６０〜８０℃）を入れた別の容器に、ポリビニルピロリドンを添加し溶解する。この溶液に、ホウ酸、マンニトール、塩化ナトリウム、トロメタミン、及びチロキサポール溶液の残りを添加し溶解する。得られた溶液を室温に冷却し、そのｐＨを、ＨＣｌ及び／又はＮａＯＨを使用して７．４に調節した。次いで薬物、チロキサポール、及び精製水を含有する微粉化リメキソロンスラリを、この溶液に添加する。得られた懸濁液を最終重量になるよう調節し、次いで適切な滅菌サイクルを使用した水蒸気滅菌法にかける。懸濁液を室温に冷却した後、計算量の予備滅菌済みポリクオタニウム−１溶液を無菌状態で添加する。最後に、この懸濁液に精製水を添加することによって、指定重量になるよう調節する。
【００４６】
上述の保存型多回用量製剤について、この製剤が米国薬局方（「ＵＳＰ」）及び欧州薬局方（「ＥＰ」）の保存効力基準並びに類似する基準を満足させることができるかどうかに関して評価した。この製剤は、ＵＳＰ及びＥＰの保存効力要件を満足させるものであると決定された。
【実施例２】
【００４７】
低用量のリメキソロンがドライアイ状態を軽減させる能力について評価した。試験をした組成物は、実施例１で述べた配合物と同じであり、リメキソロン濃度はそれぞれ０．００５％、０．０１％、０．０５、及び０．１％であった。実験手順は下記の通りである。
【００４８】
ニュージーランドホワイトウサギ（約２ｋｇ）で、涙腺の両側炎症を引き起こすことにより、ドライアイを誘発させた。ドライアイを誘発させた後、３日間にわたって毎日、涙膜破壊時間（「ＴＢＵＴ」）を測定することによって、涙の機能を評価した。盲管に５μｌのナトリウムフルオレセインを滴下注入し、涙液膜内にフルオレセインが行き渡るよう手で眼瞼をまばたきさせることによって、ＴＢＵＴを決定した。細隙灯の下、眼を開いたままにし、涙液膜が破壊するまでの時間を記録した。薬物及び賦形剤で処理した動物の、炎症前の基準線の値とＴＢＵＴとを比較することによって、効力を決定した。
【００４９】
別の動物群では、涙腺炎症の誘発後、乾燥によって引き起こされる角膜損傷への罹患性を評価した。乾燥は、ウサギを最長３日間にわたり続けて低湿度環境に置くことによって始まった。角膜損傷は、生体色素であるメチレンブルーの吸収を判別することによって評価した。全身麻酔下で、眼の表面を５分間にわたりメチレンブルーの１％溶液で濡らし、次いで洗浄した。この動物を安楽死させ、眼を切除し、直径８ｍｍの角膜切片を切り離し、一晩かけて抽出した。抽出した色素の濃度を、分光測定により決定した（Ａ６６０）。角膜の保護は、ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）で処理したウサギに比べ、薬物で処理した動物において色素の吸収が少ないことによって示される。ＴＢＵＴの決定と角膜損傷の決定の両方において、投薬（ＱＩＤ）は、炎症が誘発する２４時間前に開始し、この研究期間中継続した。
【００５０】
上記試験の結果を、それぞれ図１及び図２にまとめる。本発明の低用量リメキソロン製剤は、試験をした各濃度で著しく効果的であった。ＴＢＵＴの回復において、並びに乾燥によって引き起こされる角膜染色の予防において最大限有効な濃度は、０．１％であった。図２は、涙腺炎症の後、乾燥によって引き起こされる角膜損傷の罹患性にリメキソロンが及ぼす影響を示す。０．１％で７４％阻害のピーク効力を有するベル形用量応答曲線が観察された。ＴＢＵＢデータを３日目の基準線のパーセントとして表す場合（図１）、リメキソロンは、０．１％濃度で最大（基準線の６６％）になるベル形用量応答を示した。これらの結果は、０．１％濃度が最大限有効な濃度であることを証明している。
【実施例３】
【００５１】
第２の用量応答に関する研究を、上記実施例２で述べた手順を使用して実施した。この研究の結果を図３及び図４にまとめる。
【００５２】
実施例１のリメキソロン組成物は、試験をした各濃度で著しく効果的であった。ＴＢＵＴの回復において、並びに乾燥によって引き起こされる角膜染色の予防において最大限有効な濃度は、０．１％であった。０．１％の濃度では、リメキソロンは、角膜染色を７７％阻害し（図４）、３日目でＴＢＵＴを基準線の７１％に回復させた（図３）。
【実施例４】
【００５３】
ヒト患者における臨床研究は、自己免疫結合組織疾患の患者のドライアイによる眼の徴候及び症状を軽減する際の、リメキソロンの効力及び安全性を評価するため実施した。上記実施例１で述べた製剤を、この研究で利用した。リメキソロンを０．００５％、０．０５％、及び０．１％でそれぞれ含有する３種の異なる懸濁液を、この研究で利用した。リメキソロンを除去したこと以外はこれら３種のリメキソロン懸濁液と同一である第４の製剤を、対照（すなわちプラセボ）として利用した。これら製剤のそれぞれで治療した患者の数は、以下の通りであった。
【００５４】
【表２】
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【００５５】
各群の患者には、それぞれの製剤を、６週間にわたって１日当たり４回それぞれの眼に１滴投与した。６週間の薬物投与期間が終わった後、患者の症状を評価した。
【００５６】
この研究の結果は、ビヒクル／プラセボで治療した患者よりも、リメキソロンを含有する懸濁液で治療した患者のほうが、ドライアイの症状（すなわち不快感）が少ないことを実証している。さらに、リメキソロン懸濁液で治療した患者は、その眼内圧力に、臨床上関連のあるいかなる増加も示さなかった。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】実施例２で論じたＴＢＵＴデータを図にまとめたものである。
【図２】実施例２で論じた角膜保護データを図にまとめたものである。
【図３】実施例３で論じたＴＢＵＴデータを図にまとめたものである。
【図４】実施例３で論じた角膜保護データを図にまとめたものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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