(57)【要約】タンパク質キナーゼ、例えばCHK-1を阻害する、次の式（式中R2、R3およびR4は明細書中で定義されるとおりである）の三環式化合物、有効量の前記化合物またはその塩を含む医薬組成物は、単一の薬剤として、または抗腫瘍効果を有する抗腫瘍剤もしくは治療用放射線と組合わせて、疾患または状態、例えば癌を治療するために有用である。  【化１】2006516274.tif 000302
2006516274.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006516274.tif 000301
の化合物、または医薬として許容し得るその塩。
式中：
Xは=Oまたは=Sであり；
Aは=CR1-または=N-であり；
基-Y-Z-は式-O-CH2-または-N=CH-を有し；
R1は：
(a) (C1-C8)アルキル；
(b) -C(=O)-R5；
(c) -C(=O)-NR6R7；または
(d) R35、またはR36、(C2-C8)アルケニル、または(C2-C8)アルキニル[ここで、該(C2-C8)アルケニルまたは(C2-C8)アルキニルのそれぞれは、非置換であるかまたは独立してF、Cl、OH、-NH2、R40およびR42からなる群より選択される1〜4個の置換基で置換されている]；であり、
R2は
(a) H、OHまたは(C1-C8)アルキル；
(b) -C(=O)-R8；
(c) -(C=S)-R9または-(C=S)-NR10R11；または、
(d) R38またはR39；であり、
R3は、
(a) (C1-C8)アルキル；
(b) -C(=O)-R12；
(c) -C(=O)-NR13R14；
(d) -NR15-C(=O)-R16；
(e) -NR17-SO2R18；
(f) -NR19-SOn-NR20R21(ここでnは1または2である)；
(g) -NR22-(C=S)-R23または-NR22-(C=S)-NR23R24；
(h) R36、(C2-C8)アルケニルまたは(C2-C8)アルキニル[ここで、該(C2-C8)アルケニルまたは(C2-C8)アルキニルのそれぞれは、非置換であるかまたは独立して-(C=O)-O-(C1-C8)アルキル、-O-(C=O)-(C1-C8)アルキル、-(C=O)-(C1-C8)アルキル、R40、R41およびR42からなる群より選択される1〜4個の置換基で置換されている]；
(i) R37、-NH2、-NH((C2-C8)アルケニル)、-NH((C2-C8)アルキニル)、-N((C1-C8)アルキル)((C2-C8)アルケニル)または-N((C1-C8)アルキル)((C2-C8)アルキニル)[ここで、該(C2-C8)アルケニルまたは(C2-C8)アルキニルのそれぞれは、非置換であるかまたは独立してR40、R41およびR42からなる群より選択される1〜4個の置換基で置換されている]；または、
(j) R38；であり、
R4はH、F、Br、Clおよび(C1-C8)アルキルからなる群より選択され；
R5はH、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルキル-O-およびR36からなる群より選択され；
R6およびR7はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキルおよびR36からなる群より選択され；
R8は(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、-NH2、R36およびR37からなる群より選択され；
R9、R10およびR11のそれぞれは独立してH、(C1-C8)アルキルおよびR36からなる群より選択され；
R12はH、OH、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルキル-O-およびR36からなる群より選択され；
R13はHまたは(C1-C8)アルキルであり；
R14はH、(C1-C8)アルキル、-CH2-(C=O)-O-(C1-C8)アルキルおよびR36からなる群より選択され；
R15はHまたは(C1-C8)アルキルであり；
R16はH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、-NH2、R36およびR37からなる群より選択され；
ここで、該R15およびR16の(C2-C8)アルケニルまたは(C2-C8)アルキニルは、非置換であるかまたは独立してR40、R41およびR42からなる群より選択される1〜4個の置換基で置換されており；
R17はH、(C1-C8)アルキルおよびR36からなる群より選択され；
R18は(C1-C8)アルキルまたはR36であり；
R19、R20およびR21は独立してH、(C1-C8)アルキルおよびR36からなる群より選択され；
R22、R23およびR24は独立してH、(C1-C8)アルキルおよびR36からなる群より選択され；
R25はHまたは(C1-C8)アルキルであり；
R26は-C(=O)-O-C(CH3)3、(C1-C8)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールおよび(C1-C10)ヘテロアリールからなる群より選択され；
または、R25とR26は、場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜8員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル環を形成してよく；
R27は(C1-C8)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールおよび(C1-C10)ヘテロアリールからなる群より選択され；
R28は(C1-C8)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールおよび(C1-C10)ヘテロアリールからなる群より選択され；
R29はHまたは(C1-C8)アルキルであり；
R30は(C1-C8)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールまたは(C1-C10)ヘテロアリールであり；
または、R29とR30は、場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜8員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル環を形成してよく；
R31はHまたは(C1-C8)アルキルであり；
R32は独立して(C1-C8)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールおよび(C1-C10)ヘテロアリールからなる群より選択され；
または、R31とR32は、場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜8員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル環を形成してよく；
R33は(C1-C8)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールまたは(C1-C10)ヘテロアリールであり；
R34は(C1-C8)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールまたは(C1-C10)ヘテロアリールであり；
各R35は独立してH、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、-NH2、-NH-C(=O)-O-C(CH3)3およびCF3からなる群より選択され；
各R36は独立して(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールおよび(C1-C10)ヘテロアリールからなる群より選択され；
各R37は独立して次のものから成る群より選択され：
(a) -NR25R26；および
(b) R27-O-；
R38はR28-SOn-であり；ここで-SOn-がR28炭素原子を介してR28に結合している場合、nは0、1または2であり、または-SOn-がR28環窒素原子を介してR28に結合している場合、nは1または2であり；
R39はR29R30N-SOn-であり；ここでnは1または2であり；
ここで、上記(C1-C8)アルキルのそれぞれは、上記R1 (a)-(d)、R2 (a)-(d)、R3 (a)-(j)、R4、R37、R38またはR39のいずれかにおいて存在する場合はいつでも、非置換であるかまたは独立して(C2-C8)アルケニル、R40、R41およびR42からなる群より選択される1〜4個の置換基で置換されており；
ここで、上記(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールまたは(C1-C10)ヘテロアリールのそれぞれは、上記R36、R37、R38またはR39において存在する場合はいつでも、独立して、非置換であるかまたは独立してR40から選択される1〜4個の置換基で置換されており；
R40は(C1-C8)アルキル、R41、R42およびR43からなる群より選択され；
各R41は独立してF、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、-NH2、-NH-C(=O)-O-C(CH3)3、COOH、-C(=O)(C1-C8)アルキル、-C(=O)-O-(C1-C8)アルキル、-NH-SO2-(C1-C8)アルキル、-NH-SO2-(C6-C10)アリールおよびCF3からなる群より選択され；
各R42は独立して、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールおよび(C1-C10)ヘテロアリールからなる群より選択され；
各R43は独立して、次のものから成る群より選択され：
(a) -NR31R32；
(b) R33-O-；および
(c) R34-SOn-；ここで、-SOn-がR34炭素原子を介してR34に結合している場合、nは0、1または2であり、または-SOn-がR34環窒素原子を介してR34に結合している場合、nは1または2であり；
ここで、上記(C1-C8)アルキルのそれぞれは、R40のいずれかにおいて存在する場合はいつでも、独立して、非置換であるかまたは独立してR44およびR45からなる群より選択される1〜4個の置換基で置換されており；
ここで、上記(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールまたは(C1-C10)ヘテロアリールのそれぞれは、上記R42またはR43のいずれかにおいて存在する場合はいつでも、独立して、非置換であるかまたは(C1-C8)アルキル、R44およびR45からなる群より選択されるR47からなる群より独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており；
各R44は独立してF、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、-NH2、-CF3、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH-OH、-C(=NH)-NH-O-(C1-C8)アルキル、-(C=O)-O-(C1-C8)アルキル、-O-(C=O)-(C1-C8)アルキル、-(C=O)-(C1-C8)アルキル、-(C=O)-NH2、-(C=O)-NH(C1-C8)アルキル、-(C=O)-N<[(C1-C8)アルキル]2、-NH-(C=O)-(C1-C8)アルキル、R37およびR38からなる群より選択され；
各R45は独立して(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールおよび(C1-C10)ヘテロアリールからなる群より選択され；
ここで、上記(C1-C8)アルキルのそれぞれは、上記R44またはR45のいずれかにおいて存在する場合はいつでも、独立して、非置換であるかまたは独立してR46およびR47からなる群より選択される1〜4個の置換基で置換されており；
ここで、上記(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールまたは(C1-C10)ヘテロアリールのそれぞれは、上記R43またはR44のいずれかにおいて存在する場合はいつでも、独立して、非置換であるかまたは独立して(C1-C8)アルキル、R46およびR47からなる群より選択される1〜4個の置換基で置換されており；
各R46は独立してF、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH-OH、-C(=NH)-NH-O-(C1-C8)アルキル、-(C=O)-O-(C1-C8)アルキル、-O-(C=O)-(C1-C8)アルキル、-(C=O)
-(C1-C8)アルキル、-(C=O)-NH2、-(C=O)-NH(C1-C8)アルキル、-(C=O)-N<[(C1-C8)アルキル]2、-NH-(C=O)-(C1-C8)アルキル、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH-OH、-C(=NH)-NH-O-(C1-C8)アルキル、-(C=O)-O-(C1-C8)アルキル、-O-(C=O)-(C1-C8)アルキル、-(C=O)-(C1-C8)アルキル、-(C=O)-NH2、-(C=O)-NH(C1-C8)アルキル、-(C=O)-N>[(C1-C8)アルキル]2、-NH-(C=O)-(C1-C8)アルキル、R37およびR38からなる群より選択され；そして、
各R47は独立して(C3-C10)シクロアルキル；(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールおよび(C1-C10)ヘテロアリールからなる群より選択される。
【請求項２】
R3が-NR15-C(=O)-R16であり；ここでR16は(C3-C10)シクロアルキルであり、該(C3-C10)シクロアルキルは非置換であるかまたは独立して(C1-C8)アルキル、F、Cl、CN、OH、NH2、CF3、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールおよび(C1-C10)ヘテロアリールからなる群より選択される1個または2個の置換基で置換されており；ここで、該(C6-C10)アリール置換基は、非置換であるかまたは独立して(C1-C8)アルキル、F、Cl、Br、CN、OHおよびCF3からなる群より選択される1〜4個の置換基で置換されており；そしてここで、該(C2-C10)ヘテロシクリル置換基は、非置換であるかまたは独立して(C1-C8)アルキル、-(C=O)-(C1-C8)アルキル、-(C=O)-O-(C1-C8)アルキル、-S-(C1-C8)アルキル、F、Br、OHおよびCF3からなる群より選択される1個または2個の置換基で置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R2がHであるか、または、非置換であるかまたは独立してOH、-NH2、(C1-C8)アルキル-NH-、[(C1-C8)アルキル]2>N-、(C2-C10)ヘテロシクリルおよび(C1-C10)ヘテロアリールからなる群より選択される1〜4個の置換基で置換されている(C1-C8)アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Xが=Oである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
基-Y-Z-が式-N=CH-を有する請求項１記載の化合物。
【請求項６】
次のものから成る群より選択される、請求項１記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物：
N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-フェニル-アセトアミド；
2-シクロヘキシル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アセトアミド；
N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-4-フェニル-ブチルアミド；
N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-3-フェニル-プロピオンアミド；
3-フルオロ-2-メチル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-ベンズアミド；
2-フルオロ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド；
N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-トリフルオロメチル-ベンズアミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
2-(3-クロロフェニル)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)アセトアミド；
N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-4-チエン-2-イルブタンアミド；
1-アセチル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド；
3-(2-メチルフェニル)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)プロパンアミド；
(2S)-2-アミノ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-4-フェニル-ブチルアミド トリフルオロ酢酸との化合物；
(2R)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)エタンアミド トリフルオロアセテート；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
2-エチルスルファニル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-ニコチンアミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
N-[2-(3-ジメチルアミノメチル-フェニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド；
6-オキソ-2-フェニル-N-(2-フェニルシクロプロピル)-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド；
N-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-ジメチルアミノメチル-フェニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-ジメチルアミノメチル-フェニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド (塩酸塩)；
酢酸 3-｛6-オキソ-8-[((1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-イル｝-ベンジルエステル；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
(2R)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アセトアミド (塩酸塩)；
N-[1-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]-6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド；
2,3-ジフルオロ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-ベンズアミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
N-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-シクロブチルアミノメチル-フェニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド(塩酸塩)；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [6-オキソ-2-(3-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド(塩酸塩)；
N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-(1,2-trans)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]シクロプロパンカルボキサミド トリフルオロアセテート；
(2R)-2-アミノ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-フェニル-アセトアミド (塩酸塩)；
(2R)-2-アミノ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-3-フェニル-プロピオンアミド(塩酸塩)；
(3E)-4-フェニル-ブタ-3-エン酸 (6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
2-インダン-2-イル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アセトアミド；
(1,2-trans)-2-(4-フルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
(1,2-trans)-2-ピリジン-3-イル-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド (塩酸塩)；
(1,2-trans)-2-(3-メトキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
2-インダン-2-イル-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アセトアミド；
(2R)-2-ヒドロキシ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-フェニルエタンアミド；
(1,2-trans)-2-ピリジン-2-イル-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド 酢酸；
(1,2-trans)-2-(1H-イミダゾール-4-イル)-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド 酢酸；
(2R)-ピペリジン-2-カルボン酸 (6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド (塩酸塩)；
(2S)-2-アミノ-3-シアノ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-プロピオンアミド 酢酸；
(2R)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)プロパンアミド (塩酸塩)；
(1R,2R)-6-オキソ-8-[(2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-カルボン酸 メチルエステル；
(2R)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-(メチルアミノ)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)プロパンアミド (塩酸塩)；
(2R)-2-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)プロパンアミド (塩酸塩)；
(1R,2R)-6-オキソ-8-[(2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-カルボン酸 メチルアミド；
(1R,2R)-6-オキソ-8-[(2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
(1R,2R)-6-オキソ-8-[(2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド；
(2R)-2-アミノ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)エタンアミド (塩酸塩)；
(1,2-trans)-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6]インドール-8-イル)-アミド；
(1,2-trans)-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6]インドール-8-イル)-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (2-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
(1,2-trans)-2-(3-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
(1,2-trans)-2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6]インドール-8-イル)-アミド；
2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)アセトアミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (2-ブロモ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [6-オキソ-2-(1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド (塩酸塩)；
(1R,2R)-N-(6-オキソ-2-ピリジン-4-イル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド；
N-(6-オキソ-2-ピリジン-4-イル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-(1,2-trans)-2-ピリジン-3-イルシクロプロパンカルボキサミド；
N-(6-オキソ-2-ピリジン-3-イル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-(1,2-trans)-2-ピリジン-3-イルシクロプロパンカルボキサミド；
(1R,2R)-N-(6-オキソ-2-ピリジン-3-イル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-ジメチルアミノ-プロパ-1-イニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-ジメチルアミノ-プロペニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-メチルアミノ-プロパ-1-イニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド (塩酸塩)；
(1,2-trans)-2-ピリジン-3-イル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-メチルアミノ-プロパ-1-イニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド (二塩酸塩)；
(2R)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-N-[2-(3-メチルアミノ-プロパ-1-イニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アセトアミド (二塩酸塩)；
(1,2-trans)-N-[1-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (2-ジメチルアミノメチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [1-(2-アミノ-エチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [6-オキソ-2-(3-ピロリジン-1-イル-プロパ-1-イニル)-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；および
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [1-(2-アミノ-エチル)-2クロロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(1H-イミダゾール-2-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (2-シアノ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；および
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(1H-イミダゾール-2-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド。
【請求項７】
次のものから成る群より選択される請求項１記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物：
3-フルオロ-2-メチル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-ベンズアミド；
2-フルオロ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド；
N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-4-チエン-2-イルブタンアミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-ジメチルアミノメチル-フェニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
酢酸 3-｛6-オキソ-8-[((1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-イル｝-ベンジルエステル；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
(2R)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アセトアミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-シクロブチルアミノメチル-フェニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [6-オキソ-2-(3-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
2-インダン-2-イル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アセトアミド；
(1,2-trans)-2-(4-フルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
(2R)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)プロパンアミド；
(1R,2R)-6-オキソ-8-[(2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-カルボン酸 メチルエステル；
(1R,2R)-6-オキソ-8-[(2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-カルボン酸 メチルアミド；
(1R,2R)-6-オキソ-8-[(2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
(1R,2R)-6-オキソ-8-[(2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
(2R)-2-アミノ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)エタンアミド；
(1,2-trans)-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
(1,2-trans)-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6]インドール-8-イル)-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (2-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (2-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)アセトアミド；
2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)アセトアミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [6-オキソ-2-(1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
(1R,2R)-N-(6-オキソ-2-ピリジン-4-イル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド；
(1R,2R)-N-(6-オキソ-2-ピリジン-3-イル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-ジメチルアミノ-プロパ-1-イニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-ジメチルアミノ-プロペニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-メチルアミノ-プロパ-1-イニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
(2R)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-N-[2-(3-メチルアミノ-プロパ-1-イニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アセトアミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2-cd]ジアゼピノ[4,5,6]インドール-8-イル)-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [6-オキソ-2-(3-ピロリジン-1-イル-プロパ-1-イニル)-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(1H-イミダゾール-2-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (2-シアノ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；および
(2R)-2-アミノ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)エタンアミド 塩酸塩。
【請求項８】
次のものから成る群より選択される請求項１記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物：
2-フルオロ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド；
N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-4-チエン-2-イルブタンアミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
(2R)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アセトアミド(塩酸塩)；
6-オキソ-2-フェニル-N-[(1R)-1-フェニルエチル]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
(2R)-2-ヒドロキシ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-フェニルエタンアミド；
(1,2-trans)-2-ピリジン-2-イル-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド (酢酸塩)；
(1,2-trans)-2-(1H-イミダゾール-4-イル)-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド (酢酸塩)；
(2R)-ピペリジン-2-カルボン酸 (6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-1,2)ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド (塩酸塩)；
(2R)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)プロパンアミド 塩酸塩；
(1R,2R)-6-オキソ-8-[(2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド；
(1,2-trans)-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6]インドール-8-イル)-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (2-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
(1R,2R)-N-(6-オキソ-2-ピリジン-3-イル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド；および
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [1-(2-アミノ-エチル)-2-クロロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド。
【請求項９】
次のものから成る群より選択される請求項１記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物：
2-フルオロ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド；
N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-トリフルオロメチル-ベンズアミド；
N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-4-チエン-2-イルブタンアミド；
N-[2-(3-ジメチルアミノメチル-フェニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド；
(2R)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アセトアミド(塩酸塩)；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
(1R,2R)-6-オキソ-8-[(2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド；
(2R)-2-アミノ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)エタンアミド 塩酸塩；
(1,2-trans)-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6]インドール-8-イル)-アミド；および
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (2-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド。
【請求項１０】
次のものを含む医薬組成物：
（ａ）  請求項１記載の化合物、または医薬として許容し得るその塩である、有効量のCHK-1阻害剤；
（ｂ）  有効量の抗腫瘍剤または治療用放射線；および
（ｃ）  CHK-1阻害剤のための医薬として許容し得る担体。
【請求項１１】
腫瘍の治療において、同時に、別個にまたは逐次的に使用するための組合わせ製剤としての、請求項１記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物および抗腫瘍剤とを含む組成物。
【請求項１２】
哺乳動物の腫瘍を治療するための、請求項１記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物と組合わせた、抗腫瘍効果を有する抗腫瘍剤または治療用放射線の使用。
【請求項１３】
ヒトを含む哺乳動物においてタンパク質キナーゼの阻害により治療できる状態を治療するための、請求項１記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質キナーゼ、好ましくはCHK-1を阻害する式Iの新規三環式化合物に関する。本発明は更に、前記化合物を含む医薬組成物に関し、そして、抗腫瘍剤、放射線療法と一緒にまたは単一の薬剤として有効量の前記化合物を投与することによる、タンパク質キナーゼ、好ましくはCHK-1の阻害によって治療できる哺乳動物の状態の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
真核細胞周期では、複数の期：即ち、開始ギャップ期（G1）、DNA合成期（S）、第2次ギャップ期（G2）および有糸分裂期（M）が慎重に調節されて進行している。G1、SおよびG2期は間期として知られている。有糸分裂の間は細胞の生合成経路は遅くなっており、G1期においてRNAおよびタンパク質の生合成は高速に戻る。S期は、DNA合成が開始するときに始まり、核のDNA容量が複製されたときに終わる。次いで、細胞はG2期に入り、ここで再びRNAおよびタンパク質の生合成が行われる。G2期の後に細胞はM期に入り、該M期は核の分割により始まり、そして細胞質の2個の娘細胞への分割の完了により終わる。これは、新しい細胞における間期の始まりを表す。分割されない細胞はG0期にあり、該G0期とは有糸分裂の後、およびDNA合成の前の期間である。
【０００３】
チェックポイント酵素、例えばチェックポイントキナーゼ１（CHK-1またはp56CHK-1）と呼ばれるセリン／スレオニンタンパク質キナーゼは、細胞周期中の事象の順番および正確性の維持を担う。CHK-1は、DNA損傷センサー複合体からのシグナルを伝達して、有糸分裂期の開始を促すCdc2-サイクリンB複合体の活性化を阻害する(Science, 277, 1501-1505(1997); Science, 277, 1497-1501 (1997))。真核生物において、Cdc2はCdk1 (サイクリン-依存性キナーゼ1)として知られている。CHK-1は、Cdc2を活性化する二重特異性ホスファターゼであるCdc25を調節する。即ち、CHK-1は、G2チェックポイントとCdc2の負の調節とを直接結び付けるものとして作用する。
【０００４】
健康な細胞は、G1およびG2の両方のチェックポイントを有し、またこれらのチェックポイントが関与する修復過程を有し、該チェックポイント及び修復過程によりDNA損傷（化学療法および／または照射）を処置した後の生存能力が確かなものとなる。しかしながら、癌細胞は生存能力を維持するためおよび複製を続けるために、G2チェックポイントおよびこれが関与する修復過程に排他的に依存している。G2チェックポイントが破棄されることにより、癌細胞はDNA損傷後の有糸分裂期の開始を遅らせるための手段を一切持たないことになる。CHK-1の不活性化が、抗癌剤または内因性のDNA損傷のいずれかによって与えられるDNA損傷により引き起こされるG2期の阻止を破棄することが示されている。更に、CHK-1の不活性化が、結果として生じるDNA損傷を受けたチェックポイント欠損細胞の優先的な死を招く (Cell, 91, 865-867 (1997); Science, 277, 1450-1451 (1997); Nature, 363, 368-371 (1993); Molec. Biol. Cell, 5, 147-160 (1994))。従って、G1チェックポイントよりも優先的にG2チェックポイントを破棄し、そして多くのタイプの癌において見られるチェックポイント制御のみを効果的に除去する、CHK-1の小分子阻害剤が求められている。DNA損傷事象の過程において、例えば抗腫瘍剤を用いた化学療法、放射線療法、免疫療法および抗血管形成療法が施される場合、CHK-1阻害剤は、癌細胞の感度を高めることができ、これにより損傷を介したアポトーシスを引き起こす。従って、DNA損傷事象の過程においてCHK-1阻害剤が関与する組合せ療法が求められている。
【０００５】
タンパク質キナーゼはあらゆる場所に存在し、相互に関係しているため、単一のキナーゼ、例えばCHK-1またはキナーゼファミリーの選択的な改変が効果的な治療上の処置をもたらさない可能性もある。従って、1またはそれ以上の標的タンパク質キナーゼに影響を与える小分子阻害剤が求められており、該キナーゼを阻害することによって全体として見ると所望の治療的処置が得られる。キナーゼの選択性およびその一般的毒性に対する関係は重要ではあるが、治療効果は1より多くのタンパク質キナーゼの阻害に依存する可能性がある。適当に付加されて、標的タンパク質キナーゼと選択的にそして効果的に相互作用することができる化学コア構造は、薬剤の発見および科学調査のための価値あるツールである。従って、1またはそれ以上のタンパク質キナーゼの阻害剤としての、このようなコア構造が求められている。本発明のタンパク質キナーゼ阻害剤、例えばCHK-1阻害剤は、単一の薬剤として投与しても、または組合せ療法として投与しても、多くのヒトの疾患、例えば癌の治療に有益であると示すことができた。
【０００６】
ある種のCHK-1阻害剤が、癌治療のために提案されている（Sanchez, Y. ら (1997) Science 277: 1497-1501およびFlaggs, G.ら (1997) Current Biology 7:977-986；米国特許第6,413,755号, 第6,383,744号および第6,211,164号；および国際公開番号WO 01/16306, WO 01/21771, WO 00/16781,およびWO 02/070494参照）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、1またはそれ以上のタンパク質キナーゼ、例えばCHK-1の活性を阻害する化合物を提供することである。
【０００８】
全体的な態様において、本発明はタンパク質キナーゼ阻害剤、好ましくはCHK-1阻害剤である、式I：
【化１】
2006516274.tif 000003
の三環式化合物、または医薬として許容し得るその塩に関し、式中：
Xは=Oまたは=Sであり；
Aは=CR1-または=N-であり；
基-Y-Z-は式-O-CH2-または-N=CH-を有し；
【０００９】
R1は：
(a) (C1-C8)アルキル；
(b) -C(=O)-R5；
(c) -C(=O)-NR6R7；または
(d) R35、またはR36、(C2-C8)アルケニル、または(C2-C8)アルキニル｛ここで、前記(C2-C8)アルケニルまたは(C2-C8)アルキニルのそれぞれは、非置換であるかまたは独立してF、Cl、OH、-NH2、R40およびR42からなる群より選択される1〜4個の置換基で置換されている｝；であり、
R2は
(a) H、OHまたは(C1-C8)アルキル；
(b) -C(=O)-R8；
(c) -(C=S)-R9または-(C=S)-NR10R11；または、
(d) R38またはR39；であり、
R3は、
(a) (C1-C8)アルキル；
(b) -C(=O)-R12；
(c) -C(=O)-NR13R14；
(d) -NR15-C(=O)-R16；
(e) -NR17-SO2R18；
(f) -NR19-SOn-NR20R21｛ここでnは1または2である｝；
(g) -NR22-(C=S)-R23または-NR22-(C=S)-NR23R24；
(h) R36、(C2-C8)アルケニルまたは(C2-C8)アルキニル｛ここで、前記R36、(C2-C8)アルケニルまたは(C2-C8)アルキニルのそれぞれは、非置換であるかまたは独立して-(C=O)-O-(C1-C8)アルキル、-O-(C=O)-(C1-C8)アルキル、-(C=O)-(C1-C8)アルキル、R40、R41およびR42からなる群より選択される1〜4個の置換基で置換されている｝；
(i) R37、-NH2、-NH((C2-C8)アルケニル)、-NH((C2-C8)アルキニル)、-N((C1-C8)アルキル)((C2-C8)アルケニル)または-N((C1-C8)アルキル)((C2-C8)アルキニル)｛ここで、前記R26 (C2-C8)アルケニルまたは(C2-C8)アルキニルのそれぞれは、非置換であるかまたは独立してR40、R41およびR42からなる群より選択される1〜4個の置換基で置換されている｝；または、
(j) R38；であり、
【００１０】
R4はH、F、Br、Clおよび(C1-C8)アルキルからなる群より選択され；
R5はH、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルキル-O-およびR36からなる群より選択され；
R6およびR7はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキルおよびR36からなる群より選択され；
R8は(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、-NH2、R36およびR37からなる群より選択され；
R9、R10およびR11のそれぞれは独立してH、(C1-C8)アルキルおよびR36からなる群より選択され；
R12はH、OH、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルキル-O-およびR36からなる群より選択され；R13はHまたは(C1-C8)アルキルであり；
R14はH、(C1-C8)アルキル、-CH2-(C=O)-O-(C1-C8)アルキルおよびR36からなる群より選択され；
R15はHまたは(C1-C8)アルキルであり；
R16はH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、-NH2、R36およびR37からなる群より選択され；
ここで、前記R15およびR16の(C2-C8)アルケニルまたは(C2-C8)アルキニルは、非置換であるかまたは独立してR40、R41およびR42からなる群より選択される1〜4個の置換基で置換されており；
R17はH、(C1-C8)アルキルおよびR36からなる群より選択され；
R18は(C1-C8)アルキルまたはR36であり；
R19、R20およびR21は独立してH、(C1-C8)アルキルおよびR36からなる群より選択され；
R22、R23およびR24は独立してH、(C1-C8)アルキルおよびR36からなる群より選択され；
R25はHまたは(C1-C8)アルキルであり；
R26は-C(=O)-O-C(CH3)3、(C1-C8)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールおよび(C1-C10)ヘテロアリールからなる群より選択され；
または、R25とR26は、場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜8員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル環を形成してよく；
【００１１】
R27は(C1-C8)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールおよび(C1-C10)ヘテロアリールからなる群より選択され；
R28は(C1-C8)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)ア
リールおよび(C1-C10)ヘテロアリールからなる群より選択され；
R29はHまたは(C1-C8)アルキルであり；
R30は(C1-C8)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールまたは(C1-C10)ヘテロアリールであり；
または、R29とR30は、場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜8員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル環を形成してよく；
R31はHまたは(C1-C8)アルキルであり；
R32は独立して(C1-C8)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールおよび(C1-C10)ヘテロアリールからなる群より選択され；
または、R31とR32は、場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜8員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル環を形成してよく；
R33は(C1-C8)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールまたは(C1-C10)ヘテロアリールであり；
R34は(C1-C8)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールまたは(C1-C10)ヘテロアリールであり；
各R35は独立してH、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、-NH2、-NH-C(=O)-O-C(CH3)3およびCF3からなる群より選択され；
各R36は独立して(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールおよび(C1-C10)ヘテロアリールからなる群より選択され；
各R37は独立して次のものからなる群より選択され：
(a) -NR25R26；および
(b) R27-O-；
R38はR28-SOn-であり；ここで-SOn-がR28炭素原子を介してR28に結合している場合、nは0、1または2であり、または-SOn-がR28環窒素原子を介してR28に結合している場合、nは1または2であり；
【００１２】
R39はR29R30N-SOn-であり；ここでnは1または2であり；
ここで、前記(C1-C8)アルキルのそれぞれは、前記R1 (a)-(d)、R2 (a)-(d)、R3 (a)-(j)、R4、R37、R38またはR39のいずれかにおいて存在する場合はいつでも、非置換であるかまたは独立して(C2-C8)アルケニル、R40、R41およびR42からなる群より選択される1〜4個の置換基で置換されており；
ここで、前記(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールまたは(C1-C10)ヘテロアリールのそれぞれは、前記R36、R37、R38またはR39において存在する場合はいつでも、独立して、非置換であるかまたは独立してR40から選択される1〜4個の置換基で置換されており；
R40は(C1-C8)アルキル、R41、R42およびR43からなる群より選択され；
各R41は独立してF、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、-NH2、-NH-C(=O)-O-C(CH3)3、COOH、-C(=O)(C1-C8)アルキル、-C(=O)-O-(C1-C8)アルキル、-NH-SO2-(C1-C8)アルキル、-NH-SO2-(C6-C10)アリールおよびCF3からなる群より選択され；
各R42は独立して、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールおよび(C1-C10)ヘテロアリールからなる群より選択され；
各R43は独立して、次のものからなる群より選択され：
(a) -NR31R32；
(b) R33-O-；および
(c) R34-SOn-；ここで、-SOn-がR34炭素原子を介してR34に結合している場合、nは0、1または2であり、または-SOn-がR34環窒素原子を介してR34に結合している場合、nは1または2であり；
ここで、前記(C1-C8)アルキルのそれぞれは、R40のいずれかにおいて存在する場合はいつでも、独立して、非置換であるかまたは独立してR44およびR45からなる群より選択される1〜4個の置換基で置換されており；
ここで、前記(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールまたは(C1-C10)ヘテロアリールのそれぞれは、前記R42またはR43のいずれかにおいて存在する場合はいつでも、独立して、非置換であるかまたは(C1-C8)アルキル、R44およびR45からなる群より選択されるR47からなる群より独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており；
【００１３】
各R44は独立してF、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、-NH2、-CF3、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH-OH、-C(=NH)-NH-O-(C1-C8)アルキル、-(C=O)-O-(C1-C8)アルキル、-O-(C=O)-(C1-C8)アルキル、-(C=O)-(C1-C8)アルキル、-(C=O)-NH2、-(C=O)-NH(C1-C8)アルキル、-(C=O)-N<[(C1-C8)アルキル]2、-NH-(C=O)-(C1-C8)アルキル、R37およびR38からなる群より選択され；
各R45は独立して(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールおよび(C1-C10)ヘテロアリールからなる群より選択され；
ここで、前記(C1-C8)アルキルのそれぞれは、前記R44またはR45のいずれかにおいて存在する場合はいつでも、独立して、非置換であるかまたは独立してR46およびR47からなる群より選択される1〜4個の置換基で置換されており；
ここで、前記(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールまたは(C1-C10)ヘテロアリールのそれぞれは、前記R43またはR44のいずれかにおいて存在する場合はいつでも、独立して、非置換であるかまたは独立して(C1-C8)アルキル、R46およびR47からなる群より選択される1〜4個の置換基で置換されており；
各R46は独立してF、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH-OH、-C(=NH)-NH-O-(C1-C8)アルキル、-(C=O)-O-(C1-C8)アルキル、-O-(C=O)-(C1-C8)アルキル、-(C=O)-(C1-C8)アルキル、-(C=O)-NH2、-(C=O)-NH(C1-C8)アルキル、-(C=O)-N<[(C1-C8)アルキル]2、-NH-(C=O)-(C1-C8)アルキル、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH-OH、-C(=NH)-NH-O-(C1-C8)アルキル、-(C=O)-O-(C1-C8)アルキル、-O-(C=O)-(C1-C8)アルキル、-(C=O)-(C1-C8)アルキル、-(C=O)-NH2、-(C=O)-NH(C1-C8)アルキル、-(C=O)-N>[(C1-C8)アルキル]2、-NH-(C=O)-(C1-C8)アルキル、R37およびR38からなる群より選択され；そして、
各R47は独立して(C3-C10)シクロアルキル；(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールおよび(C1-C10)ヘテロアリールからなる群より選択される。
【００１４】
本発明は、また、式Iの化合物の医薬として許容し得るプロドラッグ、医薬活性代謝産物、および医薬として許容し得る塩に関する。このような活性代謝産物の医薬として許容し得る塩もまた提供される。また、式Iの化合物を製造する有利な方法も記載する。
【００１５】
本発明の化合物は、式Iの化合物の全ての立体異性体(例えば、シスおよびトランス異性体)、および全ての光学異性体(例えば、RおよびSエナンチオマー)、並びにこのような異性体のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および他の混合物を含む。
【００１６】
本発明の化合物はまた、種々の互変異性型で存在してもよい。本発明は式Iの全ての互変体に関する。
【００１７】
本発明の化合物は、オレフィン様二重結合を含み得る。このような結合が存在する場合、本発明の化合物は、シスおよびトランス配置として、およびそれらの混合物として存在する。
【００１８】
1つの実施態様において、本発明は、R3が、独立してF、OH、-NH2、(C1-C8)アルキル-NH-、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールおよび(C6-C10)ヘテロアリールからなる群より選択される1〜4個の置換基で置換されている(C1-C8)アルキルである、式Iの化合物に関する。
【００１９】
別の実施態様において、本発明は、R3が、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、フェニルおよび(C1-C10)ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、前記(C2-C8)アルケニルまたは(C2-C8)アルキニルのそれぞれは、非置換であるかまたは独立してF、OH、-NH2、(C1-C8)アルキル-NH-、[(C1-C8)アルキル]2>N-、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールおよび(C1-C10)ヘテロアリールからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されており；そして、ここで、前記(C3-C6)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、フェニルまたは(C1-C10)ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるかまたは独立して(C1-C8)アルキル、F、OH、-NH2、(C1-C8)アルキル-NH-、[(C1-C8)アルキル]2>N-、(C3-C10)シク
ロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールおよび(C1-C10)ヘテロアリールからなる群より選択される1〜4個の置換基で置換されている、式Iの化合物に関する。
【００２０】
好ましい実施態様において、本発明は、R3が、-C(=O)-NR13R14(ここでR13はHまたは(C1-C8)アルキルである)であり、ここで、前記R13の(C1-C4)アルキルは、非置換であるかまたは独立してF、OH、-NH2、R41およびR42からなる群より選択される1〜4個の置換基で置換されており；ここで、前記R36のそれぞれは、非置換であるかまたは独立して(C6-C10)アリール、(C1-C10)ヘテロアリール、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C1-C8)アルキル-NH-および[(C1-C8)アルキル]2>N-からなる群より選択される1個または2個の置換基で置換されており；そしてここで、前記(C6-C10)アリール置換基のそれぞれは、非置換であるかまたは独立して(C1-C8)アルキル、F、Cl、-CF3およびOHからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されている、式Iの化合物に関する。
【００２１】
別の実施態様において、本発明は、R15が(C1-C8)アルキルであって、該(C1-C8)アルキルは非置換であるかまたは独立してOH、CN、-NH2、(C1-C8)アルキル-NH-、[(C1-C8)アルキル]2>N-、[(C1-C8)アルキル][(C3-C10)シクロアルキル]>N-、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールおよび(C1-C10)ヘテロアリールからなる群より選択される1〜4個の置換基で置換されており；ここで、前記(C6-C10)アリール置換基は、非置換であるかまたは独立して(C1-C8)アルキル、F、Cl、Br、CN、OHおよびCF3からなる群より選択される1〜4個の置換基で置換されており；そしてここで、前記(C2-C10)ヘテロシクリル置換基は、非置換であるかまたは独立して(C1-C8)アルキル、-(C=O)-(C1-C8)アルキル、-(C=O)-O-(C1-C8)アルキル、-S-(C1-C8)アルキル、F、Br、OHおよびCF3からなる群より選択される1個または2個の置換基で置換されている、式Iの化合物に関する。
【００２２】
別の実施態様において、本発明は、R3が-NR15-C(=O)-R16であり；ここでR16は(C2-C8)アルケニルであり、該(C2-C8)アルケニルは非置換であるかまたは独立して(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールおよび(C1-C10)ヘテロアリールからなる群より選択される1〜4個の置換基で置換されており；ここで、前記(C6-C10)アリール置換基は非置換であるかまたは独立して(C1-C8)アルキル、F、Cl、Br、CN、OHおよびCF3からなる群より選択される1〜4個の置換基で置換されており；そしてここで、前記(C2-C10)ヘテロシクリル置換基は非置換であるかまたは独立して(C1-C8)アルキル、-(C=O)-(C1-C8)アルキル、-(C=O)-O-(C1-C8)アルキル、-S-(C1-C8)アルキル、F、Br、OHおよびCF3からなる群より選択される1個または2個の置換基で置換されている、式Iの化合物に関する。
【００２３】
好ましい実施態様において、本発明は、R3が-NR15-C(=O)-R16であり；ここで、R16は(C1-C10)ヘテロアリールであり、該(C1-C10)ヘテロアリールは非置換であるかまたは独立して(C1-C8)アルキル、-(C=O)-(C1-C8)アルキル、-S-(C1-C8)アルキル、F、Cl、CN、OHおよびCF3からなる群より選択される1個または2個の置換基で置換されている、式Iの化合物に関する。より好ましくは、R16の(C1-C10)ヘテロアリールはピリジニルである。
【００２４】
別の好ましい実施態様において、本発明は、R3が-NR15-C(=O)-R16であり；ここでR16は(C3-C10)シクロアルキルであり、該(C3-C10)シクロアルキルは非置換であるかまたは独立して(C1-C8)アルキル、F、Cl、CN、OH、NH2、CF3、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールおよび(C1-C10)ヘテロアリールからなる群より選択される1個または2個の置換基で置換されており；ここで、前記(C6-C10)アリール置換基は、非置換であるかまたは独立して(C1-C8)アルキル、F、Cl、Br、CN、OHおよびCF3からなる群より選択される1〜4個の置換基で置換されており；そしてここで、前記(C2-C10)ヘテロシクリル置換基は、非置換であるかまたは独立して(C1-C8)アルキル、-(C=O)-(C1-C8)アルキル、-(C=O)-O-(C1-C8)アルキル、-S-(C1-C8)アルキル、F、Br、OHおよびCF3からなる群より選択される1個または2個の置換基で置換されている、式Iの化合物に関する。より好ましくは、前記R16の(C3-C10)シクロアルキルは、シクロプロピルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される。より好ましくは、前記(C6-C10)アリール置換基は非置換である。
【００２５】
別の好ましい実施態様において、本発明は、R3が-NR15-C(=O)-R16であり；ここでR16は(C2-C10)ヘテロシクリルであり、該(C2-C10)ヘテロシクリルは、非置換であるかまたは独立して(C1-C8)アルキル、-(C=O)-(C1-C8)アルキル、-(C=O)-O-(C1-C8)アルキル、F、Cl、CN、OHおよびCF3からなる群より選択される1〜4個の置換基で置換されている、式Iの化合物に関する。より好ましくは、前記R16の(C2-C10)ヘテロシクリルは、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、チアジアゾリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフタレニルおよびインダニルからなる群より選択される。
【００２６】
別の好ましい実施態様において、本発明は、R3が-NR15-C(=O)-R16であり；ここで、R16は、非置換であるかまたは独立して(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルキル-O-、F、Cl、Br、CN、OHおよびCF3からなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルである、式Iの化合物に関する。
【００２７】
別の実施態様において、本発明は、R1が、独立して、F、Cl、-OH、-NH2、(C1-C8)アルキル-NH-、[(C1-C8)アルキル]2>N-および(C1-C8)アルキル-O-からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されている(C1-C8)アルキルであり；ここで、前記(C1-C8)アルキル置換基のそれぞれは、存在する場合はいつでも、独立して、非置換であるかまたは独立して-NH2、(C1-C8)アルキル-NH-、[(C1-C8)アルキル]2>N-、-O-(C=O)-(C1-C8)アルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールおよび(C1-C10)ヘテロアリールからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されている、式Iの化合物に関する。
【００２８】
別の実施態様において、本発明は、R1が非置換の(C1-C8)アルキル；例えばメチルまたはエチルである、式Iの化合物に関する。
【００２９】
別の実施態様において、本発明は、R1が(C2-C8)アルケニルまたは(C2-C8)アルキニルであり；ここで、前記(C2-C8)アルケニルまたは(C2-C8)アルキニルのそれぞれは、非置換であるかまたは独立して-NH2、(C1-C8)アルキル-NH-、[(C1-C8)アルキル]2>N-、(C2-C10)ヘテロシクリルおよび(C1-C10)ヘテロアリールからなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されており；ここで、前記(C1-C8)アルキル置換基のそれぞれは、存在する場合はいつでも、独立して、非置換であるかまたは独立して-NH2、(C1-C8)アルキル-NH-、[(C1-C8)アルキル]2>N-、-O-(C=O)-(C1-C8)アルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールおよび(C1-C10)ヘテロアリールからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されている、式Iの化合物に関する。
【００３０】
別の好ましい実施態様において、本発明は、R1がH、ClおよびBrからなる群より選択されるR36である、式Iの化合物に関する。
【００３１】
別の実施態様において、本発明は、R1が、(C3-C6)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシ
クリル、フェニルおよび(C1-C10)ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、前記(C2-C10)ヘテロシクリル、フェニルまたは(C1-C10)ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるかまたは独立して(C1-C8)アルキル、F、Cl、-NH2、-OH、(C1-C8)アルキル-NH-および[(C1-C8)アルキル]2>N-からなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されており；ここで、前記(C1-C8)アルキル置換基のそれぞれは、存在する場合はいつでも、非置換であるかまたは-NH2、(C1-C8)アルキル-NH-、[(C1-C8)アルキル]2>N-、-O-(C=O)-(C1-C8)アルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールおよび(C1-C10)ヘテロアリールより選択される1〜3個の置換基で置換されている、式Iの化合物に関する。この実施態様にお
いて、R1は、好ましくは、フェニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニルまたはピリジニルである。
【００３２】
別の実施態様において、本発明は、R1が-C(=O)-R5であり、そしてR5は(C1-C8)アルキル-O-または(C2-C10)ヘテロシクリル、例えばモルホリニルであり；ここで、前記R5の(C2-C10)ヘテロシクリルは、非置換であるかまたは(C1-C8)アルキル、例えばメチルまたはエチルで置換されている、式Iの化合物に関する。
【００３３】
別の好ましい実施態様において、本発明は、R1が-C(=O)-NR6R7であり；ここで、前記R6およびR7のそれぞれは、独立してHまたは(C1-C8)アルキルであり；そして、ここで、前記R6およびR7の(C1-C8)アルキルのそれぞれは、非置換であるかまたは独立してOH、-NH2、(C1-C8)アルキル-NH-、[(C1-C8)アルキル]2>N-、(C2-C10)ヘテロシクリルおよび(C1-C10)ヘテロアリールからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されている、式Iの化合物に関する。
【００３４】
別の好ましい実施態様において、本発明は、R2がHであるか、または、非置換であるかまたは独立してOH、-NH2、(C1-C8)アルキル-NH-、[(C1-C8)アルキル]2>N-、(C2-C10)ヘテロシクリルおよび(C1-C10)ヘテロアリールからなる群より選択される1〜4個の置換基で置換されている(C1-C8)アルキルである、式Iの化合物に関する。
【００３５】
別の実施態様において、本発明は、Aが=N-である、式Iの化合物に関する。
【００３６】
別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物に関し、ここで、R2は-C(=O)-R8であり、ここでR8は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、-NH2、並びに、(C1-C8)アルキル-NH-、[(C1-C8)アルキル]2>N-および(C1-C8)アルキル-O-からなる群より選択されるR37からなる群より選択され；ここで、前記R8およびR37の(C1-C8)アルキルのそれぞれは、存在する場合はいつでも、独立して、非置換であるか、または独立して、R40 (ここで、該R40は、F、OH、-NH2、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、(C1-C10)ヘテロアリールからなる群より選択される)；(C1-C8)アルキル-NH-および[(C1-C8)アルキル]2>N-から選択される1〜4個の置換基で置換されており；
ここで、前記R40の(C1-C8)アルキルのそれぞれは、存在する場合はいつでも、独立して、非置換であるかまたは独立してR44から選択される1〜4個の置換基で置換されており、該R44は独立してOH、-NH2、(C1-C8)アルキル-NH-、[(C1-C8)アルキル]2>N-および(C3-C10)シクロアルキル-NH-からなる群より選択され；そして、
ここで、前記R40の(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールまたは(C1-C10)ヘテロアリールのそれぞれは、存在する場合はいつでも、独立して、非置換であるかまたは独立してR47から選択される1〜4個の置換基で置換されており、該R47は(C1-C8)アルキル、OH、-NH2、(C1-C8)アルキル-NH-、[(C1-C8)アルキル]2>N-および(C3-C10)シクロアルキル-NH-からなる群より選択され；そして、
ここで、前記R47の(C1-C8)アルキルのそれぞれは、存在する場合はいつでも、独立して、非置換であるかまたは独立してOH、-NH2、(C1-C8)アルキル-NH-、[(C1-C8)アルキル]2>N-および(C3-C10)シクロアルキル-NHからなる群より選択される1〜4個の置換基で置換されている。
【００３７】
別の実施態様において、本発明は式Iの化合物に関し、ここで、R2は-C(=O)-R8であり、ここでR8は(C3-C6)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、フェニルまたは(C1-C10)ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、前記R8の(C3-C6)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、フェニルまたは(C1-C10)ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるかまたは独立してR40から選択される1〜4個の置換基で置換されており、該R40は(C1-C8)アルキル、F、OH、-NH2、(C1-C8)アルキル-NH-、[(C1-C8)アルキル]2>N-、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールおよび(C1-C10)ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、前記R40の(C1-C8)アルキルのそれぞれは、存在する場合はいつでも、独立して、非置換であるかまたは独立してR44から選択される1〜4個の置換基で置換されており、該R44は独立してOH、-NH2、(C1-C8)アルキル-NH-、[(C1-C8)アルキル]2>N-および(C3-C10)シクロアルキル-NH-からなる群より選択され；ここで、前記R40の(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C10)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリールまたは(C1-C10)ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるかまたは独立してR47から選択される1〜4個の置換基で置換されており、該R47は(C1-C8)アルキル、OH、-NH2、(C1-C8)アルキル-NH-、[(C1-C8)アルキル]2>N-および(C3-C10)シクロアルキル-NH-からなる群より選択され；ここで、前記R47の(C1-C8)アルキルのそれぞれは、存在する場合はいつでも、非置換であるかまたは独立してOH、-NH2、(C1-C8)アルキル-NH-、[(C1-C8)アルキル]2>N-および(C3-C10)シクロアルキル-NHからなる群より選択される1〜4個の置換基で置換されている。
【００３８】
別の実施態様において、本発明は式Iの化合物に関し、ここで、前記R3は、前記式Iの化合物の7位、8位または9位のいずれか1つにおいて存在する。好ましくは、本発明は式Iの化合物に関し、ここで、前記R3は、前記式Iの化合物の8位において存在する。
【００３９】
別の好ましい実施態様において、本発明は式Iの化合物に関し、ここで、前記R4は、前記式Iの化合物の7位において存在する。より好ましくは、前記R3は、前記式Iの化合物の8位において存在し、そして前記R4は、前記式Iの化合物の7位において存在する。
【００４０】
別の実施態様において、本発明は式Iの化合物に関し、ここで、前記R4は前記式Iの化合物の7位において存在し、ClまたはBrである。
【００４１】
別の好ましい実施態様において、本発明は式Iの化合物に関し、ここで、前記R4は、前記式Iの化合物の7位において存在し、Hである。
【００４２】
別の好ましい実施態様において、本発明は式Iの化合物に関し、ここでXはOである。
【００４３】
別の好ましい実施態様において、本発明は式Iの化合物に関し、ここで基-Y-Z-は式-N=CH-を有する。
【００４４】
好ましくは、本発明は、次の群から選択される式Iの化合物、またはその医薬として許容し得る塩または溶媒和物に関する：
N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-フェニル-アセトアミド；
2-シクロヘキシル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アセトアミド；
N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-4-フェニル-ブチルアミド；
N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-
イル)-3-フェニル-プロピオンアミド；
3-フルオロ-2-メチル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-ベンズアミド；
2-フルオロ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド；
N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-トリフルオロメチル-ベンズアミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
2-(3-クロロフェニル)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)アセトアミド；
N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-4-チエン-2-イルブタンアミド；
1-アセチル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド；
3-(2-メチルフェニル)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)プロパンアミド；
【００４５】
(2S)-2-アミノ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-4-フェニル-ブチルアミド トリフルオロ酢酸との化合物；
(2R)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)エタンアミド トリフルオロアセテート；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
2-エチルスルファニル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-ニコチンアミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
N-[2-(3-ジメチルアミノメチル-フェニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド；
6-オキソ-2-フェニル-N-(2-フェニルシクロプロピル)-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド；
N-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-ジメチルアミノメチル-フェニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-ジメチルアミノメチル-フェニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド (塩酸塩)；
酢酸 3-｛6-オキソ-8-[((1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-イル｝-ベンジルエステル；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
【００４６】
(2R)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アセトアミド (塩酸塩)；
N-[1-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]-6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド；
2,3-ジフルオロ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-ベンズアミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
N-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-シクロブチルアミノメチル-フェニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド(塩酸塩)；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [6-オキソ-2-(3-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド(塩酸塩)；
N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-(1,2-trans)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]シクロプロパンカルボキサミド トリフルオロアセテート；
(2R)-2-アミノ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-フェニル-アセトアミド (塩酸塩)；
(2R)-2-アミノ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-3-フェニル-プロピオンアミド(塩酸塩)；
(3E)-4-フェニル-ブタ-3-エン酸 (6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
【００４７】
2-インダン-2-イル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アセトアミド；
(1,2-trans)-2-(4-フルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
(1,2-trans)-2-ピリジン-3-イル-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド (塩酸塩)；
(1,2-trans)-2-(3-メトキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
2-インダン-2-イル-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アセトアミド；
(2R)-2-ヒドロキシ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-フェニルエタンアミド；
(1,2-trans)-2-ピリジン-2-イル-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド 酢酸；
(1,2-trans)-2-(1H-イミダゾール-4-イル)-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド 酢酸；
(2R)-ピペリジン-2-カルボン酸 (6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド (塩酸塩)；
(2S)-2-アミノ-3-シアノ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-プロピオンアミド 酢酸；
(2R)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)プロパンアミド (塩酸塩)；
(1R,2R)-6-オキソ-8-[(2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-カルボン酸 メチルエステル；
【００４８】
(2R)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-(メチルアミノ)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)プロパンアミド (塩酸塩)；
(2R)-2-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)プロパンアミド (塩酸塩)；
(1R,2R)-6-オキソ-8-[(2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-カルボン酸 メチルアミド；
(1R,2R)-6-オキソ-8-[(2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
(1R,2R)-6-オキソ-8-[(2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド；
(2R)-2-アミノ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)エタンアミド (塩酸塩)；
(1,2-trans)-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6]インドール-8-イル)-アミド；
(1,2-trans)-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6]インドール-8-イル)-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (2-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (2-クロロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
(1,2-trans)-2-(3-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
(1,2-trans)-2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6]インドール-8-イル)-アミド；
【００４９】
2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)アセトアミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (2-ブロモ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [6-オキソ-2-(1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド (塩酸塩)；
(1R,2R)-N-(6-オキソ-2-ピリジン-4-イル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド；
N-(6-オキソ-2-ピリジン-4-イル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-(1,2-trans)-2-ピリジン-3-イルシクロプロパンカルボキサミド；
N-(6-オキソ-2-ピリジン-3-イル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-(1,2-trans)-2-ピリジン-3-イルシクロプロパンカルボキサミド；
(1R,2R)-N-(6-オキソ-2-ピリジン-3-イル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-ジメチルアミノ-プロパ-1-イニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-ジメチルアミノ-プロペニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-メチルアミノ-プロパ-1-イニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド (塩酸塩)；
【００５０】
(1,2-trans)-2-ピリジン-3-イル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-メチルアミノ-プロパ-1-イニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド (二塩酸塩)；
(2R)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-N-[2-(3-メチルアミノ-プロパ-1-イニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アセトアミド (二塩酸塩)；
(1,2-trans)-N-[1-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (2-ジメチルアミノメチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [1-(2-アミノ-エチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [6-オキソ-2-(3-ピロリジン-1-イル-プロパ-1-イニル)-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；および
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [1-(2-アミノ-エチル)-2-クロロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(1H-イミダゾール-2-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (2-シアノ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；および
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(1H-イミダゾール-2-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド。
【００５１】
他の好ましい化合物またはその医薬として許容し得る塩または溶媒和物は、次のものからなる群より選択される：
3-フルオロ-2-メチル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-ベンズアミド；
2-フルオロ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド；
N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-4-チエン-2-イルブタンアミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-ジメチルアミノメチル-フェニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
酢酸 3-｛6-オキソ-8-[((1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-イル｝-ベンジルエステル；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
(2R)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アセトアミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-シクロブチルアミノメチル-フェニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [6-オキソ-2-(3-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
【００５２】
2-インダン-2-イル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アセトアミド；
(1,2-trans)-2-(4-フルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
(2R)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)プロパンアミド；
(1R,2R)-6-オキソ-8-[(2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-カルボン酸 メチルエステル；
(1R,2R)-6-オキソ-8-[(2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-カルボン酸 メチルアミド；
(1R,2R)-6-オキソ-8-[(2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
(1R,2R)-6-オキソ-8-[(2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
(2R)-2-アミノ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)エタンアミド；
(1,2-trans)-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
(1,2-trans)-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6]インドール-8-イル)-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (2-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (2-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
【００５３】
2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)アセトアミド；
2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)アセトアミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [6-オキソ-2-(1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
(1R,2R)-N-(6-オキソ-2-ピリジン-4-イル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド；
(1R,2R)-N-(6-オキソ-2-ピリジン-3-イル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-ジメチルアミノ-プロパ-1-イニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-ジメチルアミノ-プロペニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-メチルアミノ-プロパ-1-イニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
(2R)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-N-[2-(3-メチルアミノ-プロパ-1-イニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アセトアミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2-cd]ジアゼピノ[4,5,6]インドール-8-イル)-アミド；
【００５４】
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [6-オキソ-2-(3-ピロリジン-1-イル-プロパ-1-イニル)-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(1H-イミダゾール-2-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (2-シアノ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；および
(2R)-2-アミノ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)エタンアミド 塩酸塩。
【００５５】
他の好ましい式Iの化合物またはその医薬として許容し得る塩または溶媒和物は、次のものからなる群より選択される：
2-フルオロ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド；
N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-4-チエン-2-イルブタンアミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド；
(2R)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アセトアミド(塩酸塩)；
6-オキソ-2-フェニル-N-[(1R)-1-フェニルエチル]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
(2R)-2-ヒドロキシ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-フェニルエタンアミド；
(1,2-trans)-2-ピリジン-2-イル-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド (酢酸塩)；
(1,2-trans)-2-(1H-イミダゾール-4-イル)-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド (酢酸塩)；
(2R)-ピペリジン-2-カルボン酸 (6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-1,2)ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド (塩酸塩)；
(2R)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)プロパンアミド 塩酸塩；
(1R,2R)-6-オキソ-8-[(2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド；
実施例182：(1,2-trans)-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6]インドール-8-イル)-アミド；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (2-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
(1R,2R)-N-(6-オキソ-2-ピリジン-3-イル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド；および
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [1-(2-アミノ-エチル)-2-クロロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド。
【００５６】
別の実施態様において、本発明はまた、CHK-2よりもCHK-1に対して選択的であり、その選択性の比が約5倍〜約5000倍；好ましくは約50倍〜約1000倍；そしてより好ましくは、約70倍〜約830倍である、式Iの化合物に関する。この実施態様において、より好ましい化合物またはその医薬として許容し得る塩または溶媒和物は、次のものからなる群より選択される：
2-フルオロ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド；
N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-トリフルオロメチル-ベンズアミド；
N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-4-チエン-2-イルブタンアミド；
N-[2-(3-ジメチルアミノメチル-フェニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド；
(2R)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アセトアミド(塩酸塩)；
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；
(1R,2R)-6-オキソ-8-[(2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド；
(2R)-2-アミノ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)エタンアミド 塩酸塩；
(1,2-trans)-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 (6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6]インドール-8-イル)-アミド；および
(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 (2-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド。
【００５７】
本発明の別の目的は、腫瘍の治療のための、並びに抗腫瘍剤および治療用放射線の抗腫瘍効果を高めるための組成物を提供することである。
【００５８】
1つの実施態様において、本発明は、腫瘍の治療において同時に、別個にまたは逐次的に使用するための組合せ製剤としての、式Iの化合物、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグと、抗腫瘍剤とを含む組成物に関する。
【００５９】
別の実施態様において、本発明は、腫瘍の治療において同時に、別個にまたは逐次的に使用するための組合せ製剤としての、式Iの化合物、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグと、抗腫瘍剤とを含む組成物に関し、ここで、該抗腫瘍剤は、アルキル化剤、抗生物質および植物アルカロイド、ホルモンおよびステロイド、抗腫瘍活性を有する合成物質、アンチメタボライト並びに抗腫瘍活性を有する生体分子からなる群より選択される。
【００６０】
別の実施態様において、本発明は、腫瘍の治療において同時に、別個にまたは逐次的に使用するための組合せ製剤としての、式Iの化合物、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグと、抗腫瘍剤とを含む組成物に関し、ここで、該抗腫瘍剤は、Ara-c、VP-16、シスプラチン、アドリアマイシン、2-クロロ-2-デオキシアデノシン、9-β-D-アラビノシル-2-フルオロアデニン、カルボプラチン、ゲムシタビン、カンプトセシン、パクリタキセル、BCNU、5-フルオロウラシル、イリノテカンおよびドキソルビシンからなる群より選択される。
【００６１】
本発明の別の目的は、腫瘍を治療する方法を提供することである。
【００６２】
1つの実施態様において、本発明は、腫瘍の治療が必要な哺乳動物に、抗腫瘍剤を、式Iの化合物、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグと組合せて投与することを含む、腫瘍を治療する方法に関する。
【００６３】
別の実施態様において、本発明は、腫瘍の治療が必要な哺乳動物に、抗腫瘍剤を、式Iの化合物、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグと組合せて投与することを含む、腫瘍を治療する方法に関し、ここで、該抗腫瘍剤は、Ara-c、VP-16、シスプラチン、アドリアマイシン、2-クロロ-2-デオキシアデノシン、9-β-D-アラビノシル-2-フルオロアデニン、カルボプラチン、ゲムシタビン、カンプトセシン、パクリタキセル、BCNU、5-フルオロウラシル、イリノテカンおよびドキソルビシンからなる群より選択される。別の実施態様において、1より多くの抗腫瘍剤を、式Iの化合物、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグと組合せて用いることができる。
【００６４】
本発明の別の目的は、治療用放射線の抗腫瘍効果を高める方法を提供することである。
【００６５】
1つの実施態様において、本発明は、腫瘍の治療が必要な哺乳動物に、抗腫瘍効果を有する治療用放射線を、式Iの化合物、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグと組合せて投与することを含む、腫瘍を治療する方法に関する。
【００６６】
本発明の別の目的は、抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を高める方法を提供することである。
【００６７】
1つの実施態様において、本発明は、抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を高めることが求められる哺乳動物に、式Iの化合物、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを、抗腫瘍剤と組合せて投与することを含む、哺乳動物において抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を高める方法に関する。該抗腫瘍剤としては、アルキル化剤、抗生物質および植物アルカロイド、ホルモンおよびステロイド、抗腫瘍活性を有する合成物質、アンチメタボライト並びに抗腫瘍活性を有する生体分子が挙げられる。特定の抗腫瘍剤としては、Ara-c、VP-16、シスプラチン、アドリアマイシン、2-クロロ-2-デオキシアデノシン、9-β-D-アラビノシル-2-フルオロアデニン、カルボプラチン、ゲムシタビン、カンプトセシン、パクリタキセル、BCNU、5-フルオロウラシル、イリノテカンおよびドキソルビシンが挙げられる。
【００６８】
別の実施態様において、本発明は、治療用放射線の抗腫瘍効果を高めることが求められる哺乳動物に、式Iの化合物、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを、抗腫瘍効果を有する治療用放射線と組合せて投与することを含む、哺乳動物において治療用放射線の抗腫瘍効果を高める方法に関する。
【００６９】
本発明の別の目的は、タンパク質キナーゼの阻害により治療できる状態の治療方法を提供することである。本発明の1つの実施態様において、タンパク質キナーゼは、チェック
ポイントキナーゼ 1 (CHK-1)、チェックポイントキナーゼ 2 (CHK-2)、サイクリン依存性キナーゼ 1 (CDK1)、血清およびグルココルチコイド調節キナーゼ (SGK)、アデノシン5'-一リン酸(AMP)-活性化タンパク質キナーゼ (AMPK)、リンパT細胞チロシンキナーゼ (LCK)、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ-2 (MAPK-2)、マイトジェン-およびストレス-活性化タンパク質キナーゼ 1 (MSK1)、Rhoキナーゼ (ROCK-II)、P70 S6キナーゼ (p7OS6K)、cAMP (アデノシン3',5'環状一リン酸)-依存性タンパク質キナーゼ (PKA)、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ (MAPK)、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ-1 (MAPK-1)、タンパク質キナーゼ C-関連キナーゼ 2 (PRK2)、3'-ホスホイノシチド依存性キナーゼ 1 (PDK1)、Fynキナーゼ (FYN)、タンパク質キナーゼ C (PKC)、タンパク質キナーゼ Cベータ2 (PKCβII)、タンパク質キナーゼ Cガンマ (PKCγ)、血管内皮細胞増殖因子受容体 2 (VEGFR-2)、線維芽細胞増殖因子受容体 (FGFR)、ホスホリラーゼキナーゼ (PHK)、Wee1キナーゼ (Wee1)およびタンパク質キナーゼ B (PKB)からなる群より選択される 。好ましくは、該タンパク質キナーゼは、チェックポイントキナーゼ 1 (CHK-1)、チェックポイントキナーゼ 2 (CHK-2)、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ (MAPK)、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ-1 (MAPK-1)、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ-2 (MAPK-2)、血管内皮細胞増殖因子受容体 2 (VEGFR-2)、線維芽細胞増殖因子受容体 (FGFR)、ホスホリラーゼキナーゼ (PHK)、タンパク質キナーゼBアルファ(PKBα)、およびWee1キナーゼ (Wee1)からなる群より選択される。
【００７０】
1つの実施態様において、本発明は、タンパク質キナーゼの阻害により治療できる状態の治療を哺乳動物に、式Iの化合物、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む、前記状態を治療する方法に関する。
【００７１】
別の実施態様において、前記の、タンパク質キナーゼの阻害により治療できる状態は、結合組織疾患、炎症性疾患、免疫学的/アレルギー疾患、感染症、呼吸器疾患、心血管疾患、眼疾患、代謝病、中枢神経系（CNS）疾患、肝臓/腎臓疾患、生殖の健康に関する疾患、胃の疾患、皮膚疾患および癌からなる群より選択される。
【００７２】
本発明のその他の態様、利点および好ましい特徴は、以下の詳細な説明から明らかになる。
【００７３】
本発明の詳細な説明および好ましい実施態様
本明細書で開示され、そして特許請求される本発明の目的に関して、以下の用語および略記は次のように定義される：
特に明記しない限り、「存在する場合はいつでも」という用語は、 任意の官能基（例えばR1、R2またはその任意の置換基）の任意の存在を指し、本明細書において示される任意の官能基中の任意の構成要素（例えば(C1-C8)アルキル-O-の(C1-C8)アルキル構成要素）の任意の存在を含む。
特に明記しない限り、「(C1-C8)アルキル」という用語、並びに本明細書において示される他の用語中の(C1-C8)アルキル構成要素(例えば、「(C1-C8)アルキル-O-」中の(C1-C8)アルキル構成要素)は、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルである。
【００７４】
特に明記しない限り、「(C2-C8)アルケニル」という用語は、本明細書において示される、少なくとも1個の二重結合を有する2〜8個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝鎖状の炭化水素残基、置換基、部分構造または下位部分構造(sub-moiety)を指し、例えばエテニル、1-プロペニル、2-プロペニル (アリル)、イソプロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニルまたは2-ブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「(C2-C8)アルキニル」という用語は、本明細書において示される、1個の三重結合を有する2〜8個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝鎖状の炭化水素残基、置換基、部分構造または下位部分構造を指すものとして用いられ、例えばエチニル (-C≡C-H)、プロピニル (-CH2-C≡C-Hまたは-C≡C-CH3)またはブチニル(-CH2-CH2-C≡C-Hまたは-CH2-C≡C-CH3または-C≡C-CH2CH3)が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
特に明記しない限り、「(C3-C10)シクロアルキル」という用語は、本明細書において示される、合計3〜10個の炭素原子、好ましくは5〜8個の環炭素原子を含む、非芳香族の、飽和または部分飽和の、単環式のまたは縮合、スピロもしくは非縮合二環式または三環式の、炭化水素残基、置換基、部分構造または下位部分構造を指す。(C3-C10)シクロアルキルの例としては、3〜7個、好ましくは3〜6個の炭素原子を有する単環式環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。(C3-C10)シクロアルキルの具体例は次のものから誘導されるが、これらに限定されない：
【化２】
2006516274.tif 000004
【００７６】
特に明記しない限り、「(C2-C10)ヘテロシクリル」という用語は、本明細書において示される、合計2〜10個の環炭素原子並びに窒素、酸素および硫黄から選択される1〜5個の環ヘテロ原子を含む、非芳香族の、飽和または部分飽和の、1価の、単環式のまたは縮合、スピロまたは非縮合二環式もしくは三環式の、残基、置換基、部分構造または下位部分構造を指す。(C2-C10)ヘテロシクリルの具体例としては、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、クロメニル、テトラヒドロ-2H-1,4-チアジニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、1,3-ジオキソラニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニル、1,3-オキサチオラニル、1,3-オキサチアニル、1,3-ジチアニル、アザビシクロ[3.2.1]オクチル、アザビシクロ[3.3.1]ノニル、アザビシクロ[4.3.0]ノニル、オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチル、1,5,9-トリアザシクロドデシル等が挙げられる。(C2-C10)ヘテロシクリルの他の具体例は、次のものから誘導されるが、これらに限定されない：
【化３】
2006516274.tif 000005
【００７７】
特に明記しない限り、前述の(C2-C10)ヘテロシクリルは、 可能ならばC-結合であってもN-結合であってもよい。例えば、ピペリジルはピペリダ-1-イル(N-結合)であっても、またはピペリダ-2-イル(C-結合)であってもよい。
【００７８】
特に明記しない限り、「(C6-C10)アリール」という用語は、本明細書において示される、合計で6〜10個の環炭素原子を含む、芳香族の、1価の、単環式のまたは縮合もしくは非縮合二環式もしくは三環式の、残基、置換基、部分構造または下位部分構造を指す。(C6-C10)アリールの具体例は、次のものから誘導されるが、これらに限定されない：
【化４】
2006516274.tif 000006
【００７９】
特に明記しない限り、「(C1-C10)ヘテロアリール」という用語は、本明細書において示される、合計で1〜10個の環炭素原子並びに窒素、酸素および硫黄から選択される1〜5個の環ヘテロ原子を含む、芳香族の、1価の、単環式のまたは縮合もしくは非縮合二環式もしくは三環式の、残基、置換基、部分構造または下位部分構造を指す。(C1-C10)ヘテロアリールの具体例としては、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピダジニル、トリアジニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチエニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキシアリニル、キンゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。(C1-C10)ヘテロアリールの更なる例は、次のものから誘導されるが、これらに限定されない：
【化５】
2006516274.tif 000007
【００８０】
特に明記しない限り、前述の(C1-C10)ヘテロアリールは、可能ならばC-結合であってもN-結合であってもよい。例えば、ピリジルは、ピリダ-1-イル(N-結合)であっても、またはピリダ-3-イル(C-結合)であってもよい。
【００８１】
特に明記しない限り、「((C3-C10)シクロアルキル)((C1-C8)アルキル)>N-」という用語は、本明細書において示される、式：
【化６】
2006516274.tif 000008
（式中、用語「(C3-C10)シクロアルキル」および「(C1-C8)アルキル」は上述のとおり）
を有する残基、置換基、部分構造または下位部分構造を指す。
【００８２】
特に明記しない限り、「((C6-C10)アリール)((C1-C8)アルキル)>N-」という用語は、本明細書において示される、式：
【化７】
2006516274.tif 000009
（式中、用語「(C6-C10)アリール」および「(C1-C8)アルキル」は上述のとおり）
を有する残基、置換基、部分構造または下位部分構造を指す。
【００８３】
特に明記しない限り、「(C1-C10)ヘテロアリール-NH-」という用語は、本明細書において示される、式：
【化８】
2006516274.tif 000010
を有する残基、置換基、部分構造または下位部分構造を指し、
ここで、「(C1-C10)ヘテロアリール」という用語は上述のとおりであり、ここで前記(C1-C10)ヘテロアリールは環(C1-C10)ヘテロアリール炭素原子を介して-NH-に結合している。
【００８４】
特に明記しない限り、「(C2-C10)ヘテロシクリル-NH-」という用語は、本明細書において示される、式：
【化９】
2006516274.tif 000011
を有する残基、置換基、部分構造または下位部分構造を指し、
ここで、「(C2-C10)ヘテロシクリル」という用語は上述のとおりであり、ここで前記(C2-C10)ヘテロシクリルは環(C2-C10)ヘテロシクリル炭素原子を介して-NH-に結合している。
【００８５】
「医薬として許容し得る塩」という用語は、特定の化合物の遊離酸および遊離塩基の生物学的有効性を保持し、そして生物学的またはその他の点において望ましくないものではない塩を指す。本発明の化合物は、十分な酸性基、十分な塩基性基または両方の官能基を有し得、従って任意の数の無機もしくは有機塩基、並びに無機および有機酸と反応して、医薬として許容し得る塩を形成することができる。医薬として許容し得る典型的な塩としては、本発明の化合物と、無機もしくは有機酸または無機塩基とを反応させることにより製造される塩、例えば硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシブチレート、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、およびマンデル酸塩のような塩が挙げられる。
【００８６】
本明細書において用いられる「プロドラッグ」という用語は、医薬として許容し得る式Iの化合物(またはその塩)の代謝前駆体を指す。プロドラッグは、被験体に投与されるときは不活性であってもよいが、生体内で式Ｉの活性化合物に変換される。本明細書において用いられる用語「活性代謝産物」は、医薬として許容し得、そして効力のある式Ｉの化合物の代謝産物を指す。式Ｉの化合物のプロドラッグおよび活性代謝産物は、当業者に既知の技術を用いて決定することができる。化合物のプロドラッグおよび活性代謝産物は、当業者に既知の常用の技術を用いて同定することができる。例えば、Bertolini ら、J. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997)；Shanら、J. Pharm. Sci., 86 (7), 765-767；Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995)；Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984)；Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985)；およびLarsen, Design and Application of Prodrugs. Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsenら、eds., Harwood Academic Publishers, (1991))を参照されたい。
【００８７】
本発明のCHK-1阻害剤は、抗腫瘍剤および放射線療法を含む他の抗腫瘍療法と組合せて投与することができる。
【００８８】
「と組合せて」という用語は、式Ｉの化合物を、他の抗腫瘍療法のすぐ前に、すぐ後に、同時に、または前、後もしくは同時のいずれかを組合せて、該抗腫瘍療法と共に投与することを意味する。すなわち、化合物および抗腫瘍剤を、単一の組成物としてまたは2種の別個の組成物として同時に、または、2種の別個の組成物として逐次的に投与することができる。同様に、化合物および放射線療法を、同時に、別個にまたは逐次的に投与することができる。化合物は、1より多くの抗腫瘍療法と組合せて投与することができる。好ましい実施態様において、化合物は、任意の化学療法の2週間〜1日前に、または任意の放射線療法の2週間〜1日前に投与することができる。別の好ましい実施態様において、CHK-1阻害剤は、抗腫瘍化学療法中および放射線療法中に投与することができる。このような化学療法または放射線療法の後に投与する場合、CHK-1阻害剤は1次治療の1〜14日後以内に投与することができる。また、CHK-1阻害剤は、約2週間〜約5年間の期間にわたって、常習的にまたは半常習的に投与することもできる。本発明に従って他の抗腫瘍剤または療法と組合せて投与されるCHK-1阻害剤の量は、抗腫瘍療法または放射線療法の抗腫瘍効果を高めるのに十分な量であるか、または抗腫瘍療法または放射線療法と共にアポトーシスまたは細胞死を引き起こし、そして/または抗血管形成作用を維持するのに十分な量であることは、当業者には理解されよう。このような量は、特に、新形成のサイズおよびタイプ、治療用処方物中の化合物の濃度、使用される特定の抗腫瘍剤、他の療法に対するCHK-1阻害剤の投与のタイミング、および患者の年齢、サイズおよび状態に応じて変化し得る。
【００８９】
本明細書において用いられる用語「タンパク質キナーゼ」は、タンパク質のチロシン、セリンおよびスレオニン残基上のヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素を指す。この一見して単純に見える活性は実は複雑であり、細胞の成長、分化および増殖、即ち実質的に細胞周期の全ての態様が、何らかの形でタンパク質キナーゼ活性に依存している。更に、異常なタンパク質キナーゼ活性は、乾癬のような比較的生命の脅威とはならない疾患から、神経膠芽腫（脳癌）のような極めて悪性の疾患にわたる多くの疾患に関与している。タンパク質キナーゼは、都合よく2つの主要クラス、すなわちタンパク質チロシンキナーゼ（PTK）およびセリン-スレオニンキナーゼ（STK）に分類することができる。更に、チロシンおよびセリン-スレオニンの両残基をリン酸化できる二重特異性キナーゼの第三のクラスが知られている。本発明の範囲内で考察されるタンパク質キナーゼおよびそのアイソフォームの例としては、チェックポイントキナーゼ1（CHK-1）、チェックポイントキナーゼ2（CHK-2）、サイクリン依存性キナーゼ1（CDK1）、血清およびグルココルチコイド調整キナーゼ（SGK）、アデノシン 5'-一リン酸（AMP）-活性化タンパク質キナーゼ（AMPK）、リンパＴ細胞チロシンキナーゼ（LCK）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ-2（MAPK-2）、マイトジェン-およびストレス-活性化タンパク質キナーゼ1（MSK1）、タンパク質キナーゼB（PKB）、タンパク質キナーゼBアルファ（PKBα）、Rhoキナーゼ（ROCK-II）、P70 S6キナーゼ（p70S6K）、cAMP（アデノシン3',5'環状一リン酸）-依存性タンパク質キナーゼ（PKA）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ-1（MAPK-1）、タンパク質キナーゼC-関連キナーゼ2（PRK2）、3'-ホスホイノシチド依存性キナーゼ1（PDK1）、Fynキナーゼ（FYN）、タンパク質キナーゼC（PKC）、タンパク質キナーゼCベータ2（PKCβII）、タンパク質キナーゼCガンマ（PKCγ）、血管内皮増殖因子受容体2（VEGFR-2）、線維芽細胞増殖因子受容体 (FGFR)、ホスホリラーゼキナーゼ(PHK)、Wee1キナーゼ(Wee1)およびタンパク質キナーゼB(PKB)が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
チェックポイントキナーゼ2（CHK-2）は、DNA損傷に応答して細胞周期チェックポイントコントローラーとして作用する。CHK-2は、p53タンパク質をリン酸化するATMの下流のエフェクタであり、G1期からS期への細胞周期の進行に影響を与える。CHK-2の活性化はまた、S期の進行にも影響を与える。CHK-1と共に、CHK-2はG2/M移行に影響を与え、損傷を修復できない場合、アポトーシスにおいて役割を果たす。CHK-2は、DNA損傷治療のために癌細胞の感度を高めることに対して役割を果たすことができる。CHK-2はまた、腫瘍サプレッサとして役割を果たすこともできる。Bartek、J. ら (2001) Nature Reviews, Molecular Cell biology 2:877-886。
【００９１】
サイクリン依存性キナーゼ1（CDK1）は、酵母細胞におけるCdc2としても知られている。細胞周期は、細胞の成長および増殖を制御する特定の事象に向けられる。サイクリンB/Cdk1複合体は有糸分裂の開始を促進する。サイクリンB1過剰発現は、直腸結腸癌腫の90%で見られる。ヒトの癌において、細胞周期は不規則であるため、CDK活性の改変は有力な療法である。CDK阻害剤であるオロモウシンは、ヒト癌細胞において細胞増殖を阻害することが示されている。リンパ腫細胞において、オロモウシンは、サイクリンE/CDK2およびサイクリンB/CDK1を阻害することによって、G1およびG2期の両方で細胞周期を停止させる。Buolamwini, J. K. (2000) Current Pharmaceutical Design 6:379-392；Fan, S., ら(1999) Chemotherapy 45:437-445。
【００９２】
血清およびグルココルチコイド調節キナーゼ（SGK）は、mRNAおよびタンパク質レベルでA6細胞のコルチコステロイドによって迅速に、そして高度に調節される。SGKはまた、副腎摘出されたラットの腎臓においてアルドステロンによって誘導される。SGKは、3’-ホスホイノシチド依存性キナーゼ1（PDK1）によって活性化される。SGKは、アルドステロン標的細胞において重要な役割を果たし、アルドステロンへの初期応答において生理学的に重要であると考えられる。最近、アルドステロン受容体アンタゴニストは心不全患者のための臨床試験において非常に有望であることが示された。アルドステロンへの生理反応を仲介する能力は、同様に有利であると考えられている。Leslie, N. R.ら(2001) Chemical Reviews 101 (8): 2365-2380; Funder, J. W. (1999) Molecular and Cellular Endocrinology 151 (1-2): 1-3; Verrey, F.ら (2000) Kidney International 57(4):1277-1282参照。
【００９３】
アデノシン5'-一リン酸（AMP）活性化タンパク質キナーゼ（AMPK）アイソフォームα1が広く分布しているのに対して、アイソフォームα2（AMPK α2）は、骨格筋、心臓および肝臓において高濃度で存在する。AMPK（おそらくα2アイソフォーム）は、アセチル-CoAカルボキシラーゼβアイソフォーム（ACCβ）をリン酸化し、電気的刺激条件下または電気的運動条件下では不活性化させる。ラット骨格筋において、マロニル-CoAはACCβによって調節され、長鎖脂肪酸をミトコンドリア中に運んで酸化する調節機構に関与している。従って、AMPKを肥満症および/またはインシュリン耐性にリンクさせることができ、そしてAMPKの改変はこれらの疾患の治療において潜在的に有益であると考えられる。AMPKは、グリコーゲンおよびコレステロール合成に関係している酵素を阻害する。これは、アデノシン5'-三リン酸（ATP）の枯渇への応答において、ATPレベルの維持を目的とする細胞性調節を開始することにより、更なるATP消費を減少させる有力な調節酵素である。更に、AMPKは転写、クレアチニンキナーゼの調節、アポトーシスおよびグルコース輸送にリンクしている。Kemp, B. E. ら (1999) Trends in Biochemical Sciences 24(1):22-25; Friedman, J. (2002) Nature 415(6869):268-269; Ruderman, N. B.,ら(1999) American Journal of Physiology 276 (1, Pt. 1):E1-E18参照。
【００９４】
リンパＴ細胞チロシンキナーゼ（LCK）は、サイトソルの非受容体チロシンキナーゼであり、SrcファミリーのＴリンパ球メンバーである。LCKは、抗原によるT細胞受容体活性化の初期相に関与しており、T細胞が介在する免疫応答において重要な役割を果たす。自己リン酸化による活性化に際し、LCKはＴ細胞受容体ξ鎖をリン酸化し、次いでこれは第２の細胞質タンパク質-チロシンキナーゼZAP-70を補充してT細胞の活性化を促進することができる。阻害剤は、リウマチ様関節炎、免疫応答に関連する疾患、およびＴ細胞に基づく白血病およびリンパ腫の治療に用いることができる。Garcia-Echeverria, C. (2001) Current Medicinal Chemistry 8(13):1589-1604; Majolini, M. B.ら(1999) Leukemia & Lymphoma 35(3/4):245-254参照。
【００９５】
マイトジェン-およびストレス-活性化タンパク質キナーゼ（MSK1）は、Ras-マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（MAPK）経路の刺激に際して、そしてまた、p38ストレスキナーゼ経路により活性化される。両経路は腫瘍形成に関与する。増殖因子またはホルボールエステルによるRas-MAPKシグナル伝達経路の刺激は、ヒストンH3のリン酸化を引き起こす。MSK1は、上皮細胞増殖因子（EGF）またはTPA（12-O-テトラデカノイルホルボール-13-アセテート、ホルボールエステル）が誘導するH3のリン酸化を仲介することが示されている。リン酸化されたH3レベルの上昇をもたらすRas-MAPK経路およびMSK1の持続的な活性化が、オンコジーン形質転換細胞において観察される異常遺伝子発現に寄与しているかもしれないという証拠が存在する。MSK1の阻害は、親細胞およびオンコジーン-形質転換細胞におけるc-fos（プロトオンコジーン）およびuPA遺伝子の誘導を抑制した。c-fosおよびuPAは、共に腫瘍の浸潤および転移に関係している。Strelkov, I.ら(2002) Cancer Research 62 (1): 75-78；Zhong, S., ら(2001) Journal of Biological Chemistry 276 (35): 33213-33219；Nomura, M.ら(2001) Journal of Biological Chemistry 276 (27); 25558-25567参照。
【００９６】
Rhoキナーゼ（ROCK-II）はまた、ROKαとしても知られている。ROCK-IIを阻害することによって、アクチン動態、細胞周期の進行および細胞粘着を含む多くの必須の細胞過程を調節する分子コントロールとして作用するRho GTPアーゼに対して、影響を与えることが可能であるかもしれない。インビトロおよびインビボでのY-27632（ROCKの特異的阻害剤）の生物学的影響は文献に記載されており、例えば高血圧ラットにおける血圧低下、Rhoにより誘導されるストレスファイバー形成および局所接着（focal adhesion）の阻害、並びに腫瘍成長の阻害が含まれる。Narumiya, S.ら(2000) Methods in Enzymology 325 (Regulators and Effectors of Small GTPases, Part D): 273-284 (およびここで挙げられた関連の参考文献)；Bishopら(2000) Biochem. J. 348: 241-255参照。
【００９７】
P70 S6キナーゼ（p70S6K）は2つのアイソフォームとして検出され、そのうちの一方は細胞質に存在し、もう一方は核に存在する。これらはN-末以外は類似しており、共にp70S6Kと呼ばれるかまたはS6K1と呼ばれる。第２の機能性ホモログであるS6K2も同定された。p70S6Kは、脂質キナーゼであるホスホイノシチド3-OHキナーゼ（PI(3)K）の下流の標的である。p70S6Kは、細胞周期の制御および神経細胞の分化に関与する。P70S6Kはまた、腫瘍転移、免疫応答および組織修復に影響を与え得る細胞運動の調節において機能し得る。PKB/Aktと共に、p70S6Kは腫瘍形成のタンパク質-チロシンキナーゼ（PTK）シグナリングにおける重要なエフェクタである。インシュリン成長因子1（IGF-1）刺激への応答において、P70S6Kは、PKB/Akt（上記を参照）に対するよりもBADに対してより強力なキナーゼであり得る。従って、p70S6Kは、重要な抗アポトーシス的な役割を果たし得る。Blume-Jensen, P.,ら(2001) Nature 411 (6835): 355-365; Accili, D. (2001) Journal of Clinical Investigation 108 (11): 1575-1576; Hidalgo, M.,ら(2000) Oncogene 19 (56): 6680-6686; Berven, L.,ら(2000) Immunology and Cell Biology 78 (4): 447-451参照。
【００９８】
cAMP(アデノシン3,5'環状一リン酸)-依存性タンパク質キナーゼ（PKA）は、cAMPとの相互作用に続く広範囲の生理反応に関与している。cAMPは、遺伝子転写、細胞成長および分化、イオンチャネル伝導度、並びに神経伝達物質の放出のような多くの異なる細胞活動を調節する二次伝達物質である。cAMP/PKA相互作用は哺乳動物の主要調節機構として作用し、そしてPKAは無数の生理学的基質をリン酸化することが示されている。PKAは、２つの主要なアイソフォーム、即ちPKAIおよびPKAIIを有する。PKAI阻害剤は、特定の細胞毒性癌療法の組合せに使用される場合、増強効果を示した。PKAIサブユニットのRIαを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、タキソールと組合せた場合に高い抗腫瘍効果を示した。グルカゴンはPKAを活性化し、PKAはカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼおよびタンパク質キナーゼCと共にインシュリン応答に影響を与えることができる。PKAは心臓のL型カルシウムチャネルの調節に関与し、そして関与する調節経路の改変は心疾患の治療に有用であると考えられる。更に、HIV患者から単離された機能不全のT細胞は、PKAIアンタゴニストを加えることによって回復した。Skalhegg, B. S.ら (2000) Frontiers in Bioscience [Electronic Publication] 5:D678-D693; Brandon, E. P.ら (1997) Current Opinion in Neurobiology 7(3):397-403; Nesher, R.ら(2002) Diabetes 51(Suppl. 1): S68-S73; Shabb, J. B. (2001) Chemical Reviews 101(8):2381-2411; Kamp, T. J., ら(2000) Circulation Research 87(12);1095-1102; Tortora, G.,ら(2002) Clinical Cancer Research 8:303-304; Tortora, G., ら(2000) Clinical Cancer Research 6:2506-2512参照。
【００９９】
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（MAPK）はまた、ERKとしても知られている。腫瘍形成において、rasオンコジーンは細胞外の増殖シグナルを伝達する。MAPK経路は、膜に結合したrasと核との間の重要なシグナリング経路である。3種の主要なキナーゼを含むリン酸化カスケードが関与する。これらは、Raf、MEK（MAPキナーゼキナーゼ）およびMAPK/ERKである。RafアイソフォームはアイソフォームMEK1およびMEK2をリン酸化し、活性化する。MEK1および2は二重特異性キナーゼであり、順にMAPKアイソフォームであるMAPK1/ERK1およびMAPK2/ERK2をリン酸化し、活性化する。繊維芽細胞において、MAPK1/ERK1およびMAPK2/ERK2は共に、増殖因子により、そして腫瘍促進ホルボールエステルにより強く活性化される。MAPK1/ERK1およびMAPK2/ERK2はまた、グルコース調節、神経伝達物質調節および分泌促進物質調節（内分泌組織における）とも関係している。MAPK経路はまた、サイクリンD1mRNAの誘導にリンクしており、即ち細胞周期のG1期にリンクしている。 Webb, C. P.,ら(2000) Cancer Research 60(2), 342-349; Roovers, K.,ら(2000) BioEssays 22(9):818-826; Chen, Z.,ら(2001) Chemical Reviews 101(8):2449-2476; Lee, J. C.,ら(2000) Immunopharmacology 47(2-3):185-201, Sebolt-Leopold J. S. (2000) Oncogene 19:6594-6599; Cheng, F.Y.,ら(2001) Journal of Biological Chemistry 276(35):32552-32558; Cobb, M.H.,ら(2000) Trends in Biochemical Sciences 25(1):7-9; Cobb, M. H.,ら(1995) Journal of Biological Chemistry 270 (25): 14843-14846; Deak, M.,ら (1998) EMBO Journal 17 (15): 4426-4441; Davis, J. D. (1993) Journal of Biological Chemistry 268 (20): 14553-14556参照。
【０１００】
cSrc（別名p60 c-src）は、細胞質性の、非受容体チロシンキナーゼである。c-Srcは、上皮細胞増殖因子（EGF）および血小板由来増殖因子（PDGF）のような多くのポリペチド増殖因子からのマイトジェンシグナルの伝達に関与している。c-Srcは、乳癌、膵臓癌、神経芽細胞腫等において過剰発現する。突然変異c-Srcがヒト大腸癌において同定された。c-Srcは、細胞外マトリックスと細胞質のアクチン細胞骨格との間のクロストークの調節に関与する多くのタンパク質をリン酸化する。cSrc活性の改変は、細胞増殖、細胞分化および細胞死に関する疾患との関連性を有し得る。Bjorge, J. D.ら(2000) Oncogene 19(49):5620-5635; Halpern, M. S.ら(1996) Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 93(2), 824-7; Belsches, A. P.ら(1997) Frontiers in Bioscience [Electronic Publication] 2:D501-D518; Zhan, X.ら(2001) Chemical Reviews 101:2477-2496; Haskell, M. D.ら(2001) Chemical Reviews 101:2425-2440参照。
【０１０１】
タンパク質キナーゼC関連キナーゼ2（PRK2）は、Gタンパク質Rhoによって調節される。PRK2は、大きなアクチンターンオーバー領域において見られる。内在性PRK2キナーゼ活性は、ケラチノサイト分化と共に増加し、そしてケラチノサイト細胞-細胞接着およびFynキナーゼ活性化と関係がある。Gross, C.ら(2001) FEBS Letters 496(2,3):101-104; Calautti, E.ら(2002) Journal of Cell Biology 156(1):137-148参照。
【０１０２】
3'-ホスホイノシチド依存性キナーゼ1（PDK1）は、ホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）の下流を活性化するAGC（cAMP依存性キナーゼ、cGMP依存性キナーゼ、およびタンパク質キナーゼC）キナーゼファミリーのメンバーをリン酸化し、活性化する。PI3Kは、インシュリン刺激を介して活性化する。PDK1は多くのタンパク質キナーゼを活性化し、従って、多くのインシュリン特異な事象の調節に関与することができる。PDK1リン酸化およびPKCζの活性化は、インシュリン依存性GLUT4輸送のために必要である。インシュリンにより誘導されたGLUT4輸送は、アクチンに基づく細胞骨格に生理的に関与する。アクチンフィラメントの異常は、グルコース輸送に対するインシュリン作用の損失にリンクしており、GLUT4輸送を減少させた。Wick, K. L.ら(2001) Current Drug Targets: Immune, Endocrine and Metabolic Disorders 1(3):209-221; Peterson, R. T.ら(1999) Current Biology 9(14):R521-R524 ; Toker, A.ら(2000) Cell 103(2):185-188; Leslie, N. R. (2001) Chem. Rev. 101: 2365-2380参照。
【０１０３】
Fynキナーゼ（FYN）は、チロシンキナーゼのSrcファミリーのメンバーである。Fynは、ケラチノサイト細胞-細胞接着の正の制御に関係している。接着は、まとまった組織の確立および維持において重大な機能を果たす。Fynノックアウトおよびトランスジェニックマウスによって、FynがＴ細胞受容体（TCR）シグナリングに参加していることが確かめられた。fyn(T)導入遺伝子の過剰発現により、TCRシグナリングに対する反応性が高められたT細胞が生産される。逆に言えば、不活性キナーゼ形態の発現は阻害的である。Fynは、自己免疫性疾患の治療の適当な標的であると考えられる。Fyn-/-マウスはアルコールに対して過敏性であり、このことは、Fynがアルコール症の治療のための標的であり得ることを示唆する。Fynレベルの改変はまた、皮膚疾患の治療に役立つと考えられる。Fynはプログラムされた細胞死の調節に関与しており、Fyn-/-マウスはアポトーシスの減少を示す、PRK2もまた参照されたい。Calautti, E.ら (2002) Journal of Cell Biology 156(1):137-148; Resh, M. D. (1998) Journal of Biochemistry & Cell Biology 30(11):1159-1162参照。
【０１０４】
血管内皮増殖因子受容体2（VEGFR-2）は、別名FLK-1として、およびKDR（キナーゼ挿入ドメイン受容体）として知られている。その他のVEGF受容体チロシンキナーゼとしては、VEGFR-1(Flt-1)およびVEGFR-3（Flt-4）が挙げられる。血管形成または新しい血管構造の発生は、充実性腫瘍が成長する過程において中心的なものである。血管構造化（vasculaturization）の程度は、転移の可能性の増加とリンクしている。VEGFR-2（内皮細胞上でのみ発現される）は強力な血管形成増殖因子VEGFに結合し、その後のシグナル伝達を仲介する。VEGF-R2活性の阻害はインビボモデルにおける血管形成および腫瘍成長の減少をもたらし、VEGFR1の阻害剤は、現在、癌治療のための臨床試験中である。Strawnら(1996) Cancer Research 56:3540-3545; Millauerら(1996) Cancer Research 56:1615-1620; Sakamoto, K. M. (2001) IDrugs 4(9):1061-1067; Ellis, L. M.ら(2000) Oncologist 5(Suppl. 1):11-15; Mendel, D. B.ら(2000) Anti-Cancer Drug Design 15:2941; Kumar, C.C.ら(2001) Expert Opin. Emerging Drugs 6(2):303-315; Vajkoczy, P.ら(1999) Neoplasia 1(1):31-41参照。
【０１０５】
繊維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）は、血管由来増殖因子aFGFおよびbFGFを結合し、その後の細胞内シグナル伝達を仲介する。bFGFのような増殖因子は、特定のサイズに達した充実性腫瘍の血管形成を誘導することにおいて重大な役割を果たすと考えられる。FGFRは全身にわたって多くの異なる細胞型において発現しており、成人の正常な生理過程において重要な役割を果たすこともあれば、そうではないこともある。マウスにおいて、FGFRの小分子阻害剤の全身投与が、bFGFにより誘導される血管形成をブロックすることが報告されている。Yoshijiら(1997) Cancer Research 57: 3924-3928; Mohammadら(1998) EMBO J
ournal 17:5996-5904参照。
【０１０６】
ホスホリラーゼキナーゼ（PHK）は、グリコーゲンホスホリラーゼを活性化する。この活性化によって、まず第一に、グリコーゲンからのグルコース1-リン酸の放出が起こる。哺乳動物において、グリコーゲンへの変換は、グルコースを貯蔵する主な手段である。貯蔵された細胞内グリコーゲンは、飢餓時の血糖ホメオスタシスの維持に用いられ、筋収縮のためのエネルギー源である。インビボで、PHKはcAMP依存性タンパク質キナーゼ（PKA）によりリン酸化され、これによりPHKの特異的活性が増加する。1型および2型糖尿病は共に、肝細胞および筋細胞におけるグリコーゲンレベルの減少を示す。グリコーゲンレベルは、ホルモンおよび代謝シグナリングによって厳重に調節されている。細胞内グリコーゲンレベルを増加させ得るキナーゼ阻害剤は、糖尿病の治療において有益であると考えられる。Brushia, R. J.ら(1999) Frontiers in Bioscience [Electronic Publication] 4: D618-D641; Newgard, C. B.ら(2000) Diabetes 49: 1967-1977; Venien-Bryan, C.ら(2002) Structure 10: 33-41; Graves, D.ら(1999) Pharmacol. Ther. 82: (2-3) 143-155; Kilimann, M.W. (1997) Protein Dysfunction and Human Genetic Disease, Chapter 4: 57-75参照。
【０１０７】
Wee1キナーゼ(Wee1)はMik1キナーゼと共に、Cdc2をリン酸化することが示されている。Cdc2のリン酸化は、有糸分裂の開始を防ぐことが示されている。Wee1は細胞の正常な増殖周期において重要な役割を果たすと考えられ、また細胞周期チェックポイント制御に関与すると考えられる。Rhind, N.ら(2001) Molecular and Cellular Biology 21(5): 1499-1508。
【０１０８】
タンパク質キナーゼB（PKB）は、別名Aktとしても知られている。PKBα、βおよびγ(またはAkt 1、2および3)として知られる、非常に類似した3種のアイソフォームが存在する。290〜320nM範囲の紫外線照射は、日光の有害性と関係している。この照射によりPKB/Aktの活性化が引き起こされ、そして腫瘍形成に関与し得る。卵巣癌、前立腺癌、乳癌および膵臓癌において、PKB/Aktの過剰発現が見られる。PKB/Aktはまた、細胞周期の進行に関与している。PKB/Aktは、様々な方法で細胞生存を促している。PKB/Aktは、前アポトーシス（proapoptotic）タンパク質（BAD）をリン酸化し、その結果、抗アポトーシスタンパク質Bcl-xlに結合してこれを不活性化させることが不可能となる。PKB/Aktはまた、カスパーゼ9および二又の（forkhead）転写調節因子を阻害することにより、およびIkBキナーゼを活性化することにより、アポトーシスの阻害をもたらす。Barber, A. J. (2001) Journal of Biological Chemistry 276(35):32814-32821; Medema, R. H.ら(2000) Nature 404:782-787; Muise-Helmericks, R.C.ら(1998) Journal of Biological Chemistry 273(45): 29864-29872; Nomura, M.ら(2001) Journal of Biological Chemistry 276(27): 2558-25567; Nicholson, K. M.ら(2002) Cellular Signaling 14(5): 381-395; Brazil, D. P.ら(2001) Trends in Biochemical Sciences 26(11): 657-664. Leslie, N.R. (2001) Chem Rev 101: 2365-2380参照。
【０１０９】
タンパク質キナーゼC（PKC）の古典的アイソフォームは、α、β1、β2およびγで表され、これらは全てCa2+依存性である。PKCアイソフォームは、膜輸送、細胞分化および細胞増殖、細胞骨格タンパク質の構築および遺伝子発現を含む多くの生理反応にリンクするシグナル伝達経路に関与している。発癌を促進するホルボールエステルは古典的PKCアイソフォームを活性化し、アンチセンスオリゴヌクレオチドはこの活性化をブロックすることができる。PKCアイソフォームはしばしば、様々な癌において過剰発現される。PKC阻害剤は、p-糖タンパク質-介在性多剤耐性を無効にし、他の抗癌剤の細胞内濃度を増加させ得ることが示されている。ミオサイトにおいて、PKCアイソフォームは特定の心臓病理に
関与している。PKC-γは、脳および脊髄において高度に発現し、主に樹状突起および神経細胞体に局所化する。PKC-β2は細胞増殖に関与し、過剰発現は癌に対する感度を増加さ
せる。PKCβ阻害剤は、糖尿病性網膜症のための有力な新規療法であり、臨床試験が進められている。Magnelli, L.ら(1997) Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 123(7):365-369; Clerk, A.ら(2001) Circulation Research 89(10): 847-849; Carter, C. (2000) Current Drug Targets 1(2):163-183; Greenberg, S.ら(1998) アルコール 16(2);167-175; Rosenzweig, T.ら(2002) Diabetes51(6):1921-1930; Deucher, A.ら(2002) Journal of Biological Chemistry 277 (19): 17032-17040; Frank, R. N. (2002) American Journal of Ophthalmology 133 (5): 693-698; Parekh, D.ら(2000) EMBO Journal 19(4):496-503; Newton, A. C. (2001) Chem. Rev. 101: 2353-2364参照。
【０１１０】
本明細書において用いられる用語「治療する」または「治療された」とは、これらの用語を適用する疾患もしくは症状または該疾患もしくは症状の１またはそれ以上の兆候の進行を逆行させるか、軽減するか、阻害するか、または該疾患もしくは症状もしくは兆候を予防することを指す。本明細書において用いられる用語「治療」とは、治療することの行為を指し、「治療すること」とは直ぐ上で定義したとおりである。
【０１１１】
本明細書において用いられる「結合組織疾患」とは、外傷性関節損傷後の変性軟骨損失、変形性関節症、骨粗鬆症、パジェット病、人工関節移植片の緩み、歯周疾患および歯肉炎のような疾患を指す。
【０１１２】
本明細書において用いられる「関節軟骨の破壊」とは、関節軟骨破壊をもたらす結合組織疾患、好ましくは関節損傷、反応性関節炎、急性ピロリン酸関節炎(偽性痛風)、乾癬性関節炎または若年性関節リウマチ、より好ましくは変形性関節症を指す。
【０１１３】
本明細書において用いられる「炎症性疾患」とは、例えば慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、軟骨石灰化症、痛風、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、線維症および悪液質のような疾患を指す。
【０１１４】
本明細書において用いられる「免疫学/アレルギー疾患」とは、臓器移植毒性、アレルギー性反応、アレルギー性接触過敏症、例えば肉芽腫性炎症/組織リモデリング（例えば喘息）、免疫抑制およびサルコイドと関連する疾患のような自己免疫疾患などの疾患を指す。
【０１１５】
本明細書において用いられる、ウィルス、細菌、菌類またはマイコバクテリア感染が仲介する疾患を含む「感染症」とは、敗血症性関節炎、AIDS、発熱、プリオン疾患、重症筋無力症、マラリア、敗血症、血液動態性ショックおよび敗血症性ショックのような疾患を指す。
【０１１６】
本明細書において用いられる「呼吸器疾患」とは、慢性閉塞性肺疾患（気腫を含む）、急性呼吸窮迫症候群、喘息、高酸素肺胞傷害（hyperoxic alveolar injury）および特発性肺線維症、およびその他線維症肺疾患のような疾患を指す。
【０１１７】
本明細書において用いられる「心血管疾患」とは、アテローム斑の破裂を含むアテローム性動脈硬化症；腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤を含む大動脈瘤；鬱血性心不全；心筋梗塞および脳梗塞；卒中；脳虚血；凝固および急性期反応；左心室肥大；虚血後再潅流傷害；血管線維腫；血管腫；および再狭窄のような疾患を指す。
【０１１８】
本明細書において用いられる「眼疾患」とは、異常な血管形成、眼の血管形成、眼の炎症、円錐角膜、シェーグレン症候群、近視眼、眼性腫瘍、角膜移植片拒絶反応、角膜損傷、血管新生緑内障、角膜潰瘍、角膜瘢痕、黄斑変性（「ウェット型およびドライ型の両方を含む加齢黄斑変性症（ARMD）」を含む）、増殖性硝子体網膜症および未熟網膜症のよう
な疾患を指す。
【０１１９】
本明細書において用いられる「代謝疾患」とは、糖尿病（インスリン非依存性糖尿病、糖尿病性網膜症、インシュリン耐性、糖尿病性潰瘍を含む）のような疾患を指す。
【０１２０】
本明細書において用いられる「中枢神経系」（CNS）疾患とは、頭部外傷、脊髄損傷、中枢神経系の炎症性疾患、神経変性疾患（急性および慢性）、アルツハイマー病、神経系の脱髄疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、末梢神経障害、疼痛、脳のアミロイド・アンギオパチー、向知性または認知増進（nootropic or cognition enhancement）または認知増進、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、偏頭痛、うつ病および拒食症のような疾患を指す。
【０１２１】
本明細書において用いられる「肝臓／腎臓疾患」とは、腎臓の糸球体腎炎および糸球疾患のようなネフローゼ症候群、タンパク尿症、肝臓の肝硬変および間質性腎炎のような疾患を指す。
【０１２２】
本明細書において用いられる「生殖の健康に関する疾患」とは、子宮内膜症、避妊（男性/女性）、月経困難症、不正子宮出血、早期破水および堕胎薬のような疾患を指す。
【０１２３】
本明細書において用いられる「胃の疾患」とは、結腸接合および胃潰瘍のような疾患を指す。
【０１２４】
本明細書において用いられる「皮膚疾患」とは、皮膚の老化、床ずれ、乾癬、湿疹、皮膚炎、放射線障害、組織潰瘍、圧迫潰瘍、表皮水疱症、異常な創傷治癒（局所および経口製剤）、火傷および強膜炎のような疾患を指す。
【０１２５】
本明細書において用いられる「癌」とは、結腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌を含む充実性腫瘍癌、腫瘍浸潤、腫瘍成長、腫瘍転移、次の部位の癌：口腔および咽頭（唇、舌、口、咽頭）、食道、胃、小腸、大腸、直腸、肝臓および胆管路、膵臓、喉頭、肺、骨、結合組織、皮膚、子宮頸部、子宮内膜体、卵巣、精巣、膀胱、腎臓および他の泌尿器組織、眼、脳および中枢神経系、甲状腺および他の内分泌腺、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病を含む造血性悪性腫瘍、並びにリンパ球性、顆粒球性および単球性リンパ腫のような疾患を指す。
【０１２６】
以下の反応スキームにより、本発明の化合物の製造を説明する。特に明記しない限り、以下の反応スキームおよび議論における各A、基-Y-Z-、X、R1、R2、R3およびR4は上記のように定義される。
【化１０】
2006516274.tif 000012
【０１２７】
【化１１】
2006516274.tif 000013
【０１２８】
【化１２】
2006516274.tif 000014
【０１２９】
【化１３】
2006516274.tif 000015
【０１３０】
【化１４】
2006516274.tif 000016
【０１３１】
【化１５】
2006516274.tif 000017
【０１３２】
スキーム1は、式Ｉの化合物の製造を示している。スキーム1に関して、式1の化合物（式中、基-Y-Z-は式-N=CH-を有し、R2は水素以外のものである）は、式II（式中R2は水素以外のものであり、Lvは脱離基である）の化合物を溶媒中でヒドラジンと反応させることにより製造できる。適当なLv脱離基としては、メトキシ、エトキシまたはベンジルオキシ、好ましくはメトキシが挙げられる。適当な溶媒としてはアルコール(例えばエタノール)、好ましくはメタノールが挙げられる。上述の反応は、約25℃〜約90℃、好ましくは約65℃の温度で行うことができる。上述の反応は、約5分〜約24時間、好ましくは約0.5時間かけて行うことができる。
【０１３３】
式IIの化合物（式中R2は水素以外のものであり、Lvは上述のとおりである）は、式IIIの化合物（式中R2は水素以外のものであり、Lvは上述のとおりである）を溶媒中、Vilsmeier型ホルミル化試薬と反応させることにより製造できる。適当なVilsmeier型ホルミル化試薬としては、POCl3とDMFまたは(CF3SO2)2OとDMF；好ましくはPOCl3とDMFが挙げられる。適当な溶媒としては、クロロホルム、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレン；好ましくは塩化メチレンが挙げられる。上述の反応は、約0℃〜約25℃で、好ましくは試薬を添加する間は約0℃の温度で、次いで反応混合物を約0.5時間かけて23℃に温めて行うことができる。上述の反応は、約5分〜約24時間、好ましくは約0.5時間かけて行うことができる。
【０１３４】
式IIIの化合物（式中R2は水素以外のものであり、Lvは上述のとおりである）は、式IVの化合物（式中Lvは上述のとおりである）を式：
R2 -Lv1
（式中Lv1は脱離基、例えばハロ、好ましくはブロモまたはクロロである）の化合物と、極性溶媒中、適当な塩基の存在下で反応させることにより製造できる。適当な塩基としては、アルコキシドの塩基(例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムtert-ブトキシド)；水素化物の塩基(例えば水素化ナトリウム)；または炭酸塩の塩基(例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウム)；好ましくは炭酸カリウムが挙げられる。適当な極性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアルコール(例えばエタノール)、好ましくはジメチルホルムアミドが挙げられる。上述の反応は、約0℃〜約100℃、好ましくは約80℃の温度で行うことができる。上述の反応は、約0.5時間〜約72時間、好ましくは約24時間かけて行うことができる。
【０１３５】
式Iの化合物（式中、基-Y-Z-は-O-CH2-であり、R2は水素以外のものである）は、式Vの化合物（式中R2は水素以外のものであり、Pgは保護基であり、そしてLvは上述のとおりである）をPg脱保護剤と反応させることにより製造できる。適当なPgとしては、フタロイル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはエトキシカルボニル；好ましくはフタロイルが挙げられる。適当なPg脱保護剤としては、ヒドラジン、トリフルオロ酢酸、塩酸、酢酸中の塩化水素もしくは臭化水素、または水素ガスとPd触媒；好ましくはヒドラジンが挙げられる。酸性の反応物を、脱保護した後に、適当な塩基、例えば第3級アミン(例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン)または炭酸塩の塩基(例えば炭酸カリウム)；好ましくはトリエチルアミンで中和することができる。適当な溶媒としては、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルムまたはアルコール(例えばメタノール)、好ましくはメタノールが挙げられる。上述の反応は、約20℃〜約130℃、好ましくは約65℃の温度で行うことができる。上述の反応は、約0.5時間〜約48時間、好ましくは約2時間かけて行うことができる。
【０１３６】
式Vの化合物(式中R2は水素以外のものであり、Pgは保護基であり、そしてLvは上述のとおりである)は、式VIの化合物(式中R2は水素以外のものであり、Lv2は脱離基であり、そしてLvは上述のとおりである)を、式
Pg-N-OH
の化合物と、溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより製造できる。適当なLv2脱離基としては、ハロ、トルエンスルホニル、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルまたはMitsunobu型反応アダクトが挙げられる。適当な式Pg-N-OHの化合物群としては、N-ヒドロキシフタルイミド、tert-ブチルN-ヒドロキシルカルバメート、N-ヒドロキシウレタンまたはベンジルN-ヒドロキシカルバメートが挙げられる。適当な塩基としては、水素化ナトリウム、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、ピリジン、第3級アミン(例えばジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン)または炭酸塩の塩基(例えば炭酸ナトリウム)；好ましくは炭酸ナトリウムが挙げられる。適当な溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルムまたはアルコール(例えばメタノール)；好ましくはジメチルスルホキシドが挙げられる。上述の反応は、約-25℃〜約80℃、好ましくは約23℃の温度で行うことができる。上述の反応は、約5分〜約48時間、好ましくは約20時間かけて行うことができる。
【０１３７】
式VIの化合物(式中R2は水素以外のものであり、Lv2およびLvは上述のとおりである)は、式VIIの化合物(式中R2は水素以外のものであり、Lvは上述のとおりである)を、Lv2保護剤と溶媒中で反応させることにより製造できる。適当なLv2保護剤としては、(C6H5)3PとCCl4；(C6H5)3PとPBr3；パラ-CH3C6H4SO2Cl；CH3SO2Cl；(CF3SO2)2O；またはMitsunobu型試薬(例えばジエチルアゾジカルボキシレートと(C6H5)3P)；好ましくは(C6H5)3PとCCl4が挙げられる。適当な溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、四塩化炭素、ベンゼンまたはトルエン；好ましくは塩化メチレンが挙げられる。上述の反応は、約-25℃〜約80℃、好ましくは約23℃の温度で行うことができる。上述の反応は、約5分〜約24時間、好ましくは約20時間かけて行うことができる。
【０１３８】
式VIIの化合物(式中R2は水素以外のものであり、Lvは上述のとおりである)は、式IIの化合物(式中R2は水素以外のものであり、Lvは上述のとおりである)を、還元剤と溶媒中で反応させることにより製造できる。適当な還元剤としては、ナトリウムボロヒドリド、リチウムボロヒドリド、亜鉛ボロヒドリド、ジボラン、ボラン錯体、トリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリドまたはリチウムシアノボロヒドリド；好ましくはナトリウムボロヒドリドが挙げられる。適当な溶媒としては、アルコール(例えばメタノール)、テトラヒドロフラン、メタノールと無水HClとの混合物またはメタノールと酢酸との混合物；好ましくはメタノールが挙げられる。上述の反応は、約0℃〜約50℃、好ましくは約23℃の温度で行うことができる。上述の反応は、約5分〜約24時間、好ましくは約15分かけて行うことができる。
【０１３９】
スキーム2は、式Iaの化合物の製造を示しており、該式Iaの化合物とはR2が水素である式Iの化合物である。スキーム2に関して、式Iaの化合物(式中、基-Y-Z-は式-N=CH-を有する)は、式VIIIの化合物(式中Lvは上述のとおり脱離基である)を、溶媒中でヒドラジンと反応させることにより製造できる。反応条件は、式IIの化合物から式Iの化合物を製造するスキーム1についての説明において上述したとおりである。
【０１４０】
式VIIIの化合物(式中Lvは上述のとおりである)は、式IVの化合物(式中Lvは上述のとおりである)を、溶媒中でVilsmeier試薬と反応させることにより製造できる。反応条件は、式IIIの化合物から式IIの化合物を製造するスキーム1についての説明において上述したとおりである。
【０１４１】
式Iaの化合物(式中、基-Y-Z-は-O-CH2-である)は、式XIVの化合物(式中Pg2は保護基である)を、溶媒中でPg2脱保護剤と反応させることにより製造できる。適当なPg2保護基としては、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは2-(トリメチルシリル)エトキシメチル；好ましくはtert-ブトキシカルボニルが挙げられる。適当なPg2脱保護剤としては、トリフルオロ酢酸、塩酸、酢酸中の塩化水素もしくは臭化水素、水素ガスとPd触媒、またはフッ化テトラブチルアンモニウム；好ましくはトリフルオロ酢酸が挙げられる。適当な溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはアルコール(例えばメタノール)；好ましくは塩化メチレンが挙げられる。上述の反応は、約20℃〜約80℃、好ましくは約23℃の温度で行うことができる。上述の反応は、約15分〜約48時間、好ましくは約2時間かけて行うことができる。
【０１４２】
式XIVの化合物(式中Pg2は上述のとおりである)は、式XIIIの化合物XIII(式中Pgはスキーム1の式Vの化合物において説明したとおりの保護基であり、Pg2およびLvは上述のとおりである)を、Pg脱保護剤と反応させることにより製造できる。反応条件は、式Vの化合物から式Iの化合物を製造するスキーム1についての説明において上述したとおりである。
【０１４３】
式XIIIの化合物(式中Pg2、LvおよびLv2は上述のとおりである)は、式XIIの化合物(式中Pg2、LvおよびLv2は上述のとおりである)を、式
Pg-N-OH
の化合物(式中Pgは上述のとおりである)と、溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより製造できる。反応条件は、式VIの化合物から式Vの化合物を製造するスキーム1についての説明において上述したとおりである。
【０１４４】
式XIIの化合物(式中Pg2、Lv2およびLvは上述のとおりである)は、式XIの化合物(式中Pg2およびLvは上述のとおりである)を、溶媒中でLv2保護剤と反応させることにより製造できる。反応条件は、式VIIの化合物から式VIの化合物を製造するスキーム1についての説明において上述したとおりである。
【０１４５】
式XIの化合物(式中Pg2およびLvは上述のとおりである)は、式IXの化合物(式中Pg2およびLvは上述のとおりである)を、溶媒中で還元剤と反応させることにより製造できる。反応条件は式IIの化合物から式VIIの化合物を製造するスキーム1についての説明において上述したとおりである。
【０１４６】
式IXの化合物(式中Pg2およびLvは上述のとおりである)は、式VIIIの化合物(式中Lvは上述のとおりである)を、溶媒中、適当な塩基の存在下でPg2保護剤と反応させることにより製造できる。適当なPg2保護剤としては、ジ-tert-ブチルジカーボネート、クロロギ酸ベンジルまたは2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド；好ましくはジ-tert-ブチルジカーボネートが挙げられる。適当な塩基としては、水素化物の塩基(例えば水素化ナトリウム、水素化リチウムまたは水素化カリウム)；好ましくは水素化ナトリウムが挙げられる。適当な溶媒としては、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド；好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。上述の反応は、約0℃〜約60℃、好ましくは約23℃の温度で行うことができる。上述の反応は、約15分〜約24時間、好ましくは約1時間かけて行うことができる。
【０１４７】
スキーム3は式Ibの化合物の製造を示しており、該式Ibの化合物とはAが=CR1-である式Iの化合物である。スキーム3に関して、式Ibの化合物は、式Icの化合物(式中ハロゲンはブロモまたはヨードから選択される)を、式：
R1-M
(式中MはHまたは金属である)のカップリング試薬と、溶媒中、パラジウムおよび銅触媒の存在下で反応させることにより製造できる。適当な金属としては、ホウ素およびスズ、好ましくはホウ素が挙げられる。適当なカップリング試薬としては、Stilleカップリング試薬(Chamoin, S., Houldsworth, S., Snieckus, V. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4175-4178参照。これは参照により本明細書に加入される)、Suzukiカップリング試薬(Littke, A. F., Chaoyang, D., Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020-4028参照。これは参照により本明細書に加入される)またはSonogashiraカップリング試薬(Sonogashira, K., Tohda, Y., Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 16, 44467-4470参照。これは参照により本明細書に加入される)；好ましくはSuzuki カップリング試薬またはStille カップリング試薬が挙げられる。適当なパラジウムおよび銅触媒としては、Pd(C6H5)3P)4、Pd(dba)2、Pd(P(C6H5)3)Cl2およびCuIが挙げられる。適当な溶媒としては、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン；好ましくはジメチルホルムアミドが挙げられる。上述の反応は、約22℃〜約110℃、好ましくは約90℃の温度で行うことができる。上述の反応は、約5分〜約48時間、好ましくは約2時間かけて行うことができる。
【０１４８】
式Ibの化合物の幾つか、例えばR1が置換アルキン(例えばメチルアミノプロピニル) で
あるものは、保護基 (例えばtert-ブトキシカルボニル)の使用を必要とする更なる工程が必要となるかもしれない。これらの保護基およびその除去方法は当業者によく知られており、Greene and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, (John Wiley & Sons,
第2版)で見ることができる。更に、例えばR1、R2またはR3が置換アルキル、アルキニル、芳香族またはビニルであるもののような式Ibの化合物は、追加の標準的化学変換(例えば接触水素化、OsO4/NMMO/NalO4酸化開裂、メシル化/置換、還元および還元アミノ化)に付される。これらの方法も当業者によく知られており、Larock, R. C., 「Comprehensive Organic Transformations」 (Wiley-VCH, 第2版)で見ることができる。
【０１４９】
式Ibの化合物(式中Aは=CR1-であり、R1は-(C=O)-O-(C1-C6)アルキルである)は、式Icの化合物(式中ハロゲンはブロモまたはヨードから選択される)を、溶媒中、パラジウム触媒、塩基および式H-O-(C1-C6)アルキルの化合物(所望のR1の -(C1-C6)アルキル部分に応じて決定)の存在下で一酸化炭素と反応させることにより製造できる。適当なパラジウム触媒としては、Pd(dppf)Cl2が挙げられる。適当な塩基としては、トリエチルアミンのような第三級アミン塩基が挙げられる。適当な式H-O-(C1-C6)アルキルの化合物としては、メタノール、エタノールまたはプロパノールが挙げられる。適当な溶媒としては、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン；好ましくはジメチルホルムアミドが挙げられる。上述の反応は、約22℃〜約110℃、好ましくは約85℃の温度で行うことができる。上述の反応は、約30分〜約48時間、好ましくは約16時間かけて行うことができる。
【０１５０】
式Ibの化合物(式中Aは=CR1-であり、R1は-(C=O)-NH-(C1-C6)アルキルまたは-(C=O)-NH-(C1-C6)アルキル-OHまたは-(C=O)-NH-(C1-C6)アルキル-N(CH3)2または-(C=O)-1-(4-N-メチルピペラジン)である) は、式Icの化合物(式中ハロゲンはブロモまたはヨードから選択される)を、溶媒中、パラジウム触媒、塩基および式H2N-(C1-C6)アルキルもしくはH2N-(C1-C6)アルキル-OHもしくはH2N-(C1-C6)アルキル-N(CH3)2の化合物またはN-メチルピペラジン(所望のR1の-(C1-C6)アルキル部分に応じて決定)の存在下で、一酸化炭素と反応させることにより製造できる。適当なパラジウム触媒としては、Pd(dppf)Cl2が挙げられる。適当な塩基 としては、トリエチルアミンのような第三級アミン塩基が挙げられる。適当な式H2N-(C1-C6)アルキルもしくはH2N-(C1-C6)アルキル-OHもしくはH2N-(C1-C6)アルキル-N(CH3)2の化合物またはN-メチルピペラジンとしては、2-アミノエタノール、N,N-ジメチルエチレンジアミン、メチルアミン、N-メチルピペラジンが挙げられる。適当な溶媒としては、ジメチルホルムアミドまたはトルエン；好ましくはジメチルホルムアミドが挙げられる。上述の反応は、約22℃〜約110℃、好ましくは約85℃の温度で行うことができる。上述の反応は、約30分〜約48時間、好ましくは約16時間かけて行うことができる。
【０１５１】
式Icの化合物(式中ハロゲンはブロモまたはヨードである)は、式Idの化合物を、適当なハロゲン化剤と溶媒中で反応させることにより製造できる。適当なハロゲン化剤としては、N-ブロモスクシンイミドまたはN-ヨードスクシンイミド；好ましくはN-ブロモスクシンイミドが挙げられる。適当な溶媒としては、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド、好ましくはジメチルホルムアミドが挙げられる。上述の反応は、約0℃〜約75℃、好ましくは約22℃の温度で行うことができる。上述の反応は、約5分〜約24時間、好ましくは約1時間かけて行うことができる。
【０１５２】
式Icの化合物(式中ハロゲンはクロロである)は、式Idの化合物を、適当な塩素化剤と溶媒中で反応させることにより製造できる。適当な塩素化剤としては、N-クロロスクシンイミドが挙げられる。適当な溶媒としては、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド；好ましくはジメチルホルムアミドが挙げられる。上述の反応は、約0℃〜約75℃、好ましくは約45℃の温度で行うことができる。上述の反応は、約5分〜約24時間、好ましくは約1時間かけて行うことができる。
【０１５３】
スキーム4は、式IVaの化合物の製造を示しており、該式IVaの化合物とはAが=CH-であるスキーム1の式IVの化合物である。スキーム4に関して、式IVaの化合物(式中Lvは上述のとおりである)は、式XVの化合物(式中Lvは上述のとおりであり、各Lv3は脱離基である)を、極性プロトン性溶媒中で適当な酸と反応させることにより製造できる(Coe, J. W., Vetelino, M. G., Bradlee, M. J., Tetrahedron Lett. (1996), 37, 6045-6047参照。これは参照により本明細書に加入される)。適当なLv3脱離基としては、メトキシまたはエトキシ、好ましくはメトキシが挙げられる。適当な酸としては、HCl、H2SO4、パラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸またはLewis酸；好ましくはHClが挙げられる。適当な極性プロトン性溶媒としては、アルコール(例えばメタノールまたはエタノール)、好ましくはメタノールが挙げられる。上述の反応は、約0℃〜約100℃、好ましくは約65℃の温度で行うことができる。上述の反応は、約5分〜約24時間、好ましくは約1時間かけて行うことができる。
【０１５４】
式XVの化合物(式中LvおよびLv3は上述のとおりである)は、式XVIの化合物(式中LvおよびLv3は上述のとおりである)を、極性溶媒中で還元剤と反応させることにより製造できる。適当な還元剤としては、触媒転移試薬、例えばヒドラジン水和物、ギ酸アンモニウム、塩化アンモニウム、シクロヘキセンまたは触媒[例えば炭素上Pd(Coe, J. W., Vetelino, M. G., Bradlee, M. J. Tetrahedron Lett. (1996), 37, 6045-6047参照。これは参照により本明細書に加入される)、Ru、Rh、ラネーニッケルもしくはPt]存在下の水素ガス；In、Fe、SnもしくはZn存在下のHClもしくは酢酸；HCl/SnCl2;SnCl2.2H2O；Bu3SnH/AIBN；またはFe3(CO)12；好ましくはSnCl2.2H2Oまたは炭素上Pdもしくはラネーニッケル存在下の水素ガスが挙げられる。適当な極性溶媒としては、アルコール(例えばメタノールまたはエタノール)、好ましくはメタノールが挙げられる。上述の反応は、約0℃〜約100℃、好ましくは約23℃の温度で行うことができる。水素ガスを反応に使用する場合、圧力は1〜4atm、好ましくは1atmであってよい。上述の反応は、約2時間〜約48時間、好ましくは約24時間かけて行うことができる。
【０１５５】
式XVIの化合物(式中LvおよびLv3は上述のとおりである)は、式Lv3-Hの無水極性プロトン性溶媒中で、式XVIIの化合物(式中Lvは上述のとおりである)を適当な酸と反応させることにより製造できる。適当な酸としては、HCl、H2SO4またはパラトルエンスルホン酸、好ましくはHClが挙げられる。別法として、メタノールのような無水極性プロトン性溶媒中で、TMS-ClまたはアセチルクロリドのようなHCl発生剤、好ましくはTMS-Clを使用して、反応の場所でHClを発生させることができる。式Lv3-Hの適当な無水極性プロトン性溶媒としては、無水アルコール(例えばメタノールまたはエタノール)、好ましくは無水メタノールが挙げられる。上述の反応は、約23℃〜約78℃、好ましくは約65℃の温度で行うことができる。上述の反応は、約30分〜約48時間、好ましくは約24時間かけて行うことができる。
【０１５６】
式XVIIの化合物(式中Lvは上述のとおりである)は、式XVIIIの化合物(式中Lvは上述のとおりである)を、式
【化１６】
2006516274.tif 000018
(式中、各Lv3は上述のとおりである)の化合物と極性溶媒中で反応させることにより製造できる。式(CH3)2-N-CH-(Lv3)2の適当な化合物としては、ジメチルホルムアミド-ジメチルアセタールが挙げられる。適当な極性溶媒としては、ジメチルホルムアミド、トルエンまたはアルコール(例えばエタノール)、好ましくはジメチルホルムアミドが挙げられる。上述の反応は、約22℃〜約150℃、好ましくは約110℃の温度で行うことができる。上述の
反応は、約15分〜約24時間、好ましくは約6時間かけて行うことができる。
【０１５７】
式(CH3)2-N-CH-(Lv3)2の化合物は商業的に入手できる。
【０１５８】
式XVIIの化合物(式中Lvは上述のとおりである)は商業的に入手できるか、または別法として当業者によく知られる方法で製造できる。
【０１５９】
スキーム5は、式IVbの化合物の製造を示しており、該式IVbの化合物とはAが=CR1-であるスキーム1の式IVの化合物である。スキーム5に関して、式IVbの化合物は、極性溶媒中で、式XIXの化合物(式中Lvは上述のとおりであり、Lv4は脱離基である)を、適当な式
M1-C≡C-R1
[式中M1はHまたは金属(例えばSnまたはB)、好ましくはHまたはSnである]の置換アルキンと、金属触媒の存在下で反応させることにより製造できる。適当なLv4脱離基としては、ハロ、好ましくはブロモまたはヨードが挙げられる。適当な金属触媒としては、パラジウムまたは銅触媒が挙げられる(Fagnola, M. C.ら. Tetrahedron Lett. (1997), 38, 2307-2310参照。これは参照により本明細書に加入される)。適当な極性溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ジメチルスルホキシドまたはその混合物、好ましくはジメチルホルムアミドとジオキサンとの混合物が挙げられる。上述の反応は、約22℃〜約120℃、好ましくは約90℃の温度で行うことができる。上述の反応は、約5分〜約24時間、好ましくは約8時間かけて行うことができる。
【０１６０】
式M1-C≡C-R1の化合物は商業的に入手できるか、または当業者によく知られる方法で製造できる。
【０１６１】
式XIXの化合物(式中LvおよびLv4は上述のとおりである)は、極性溶媒中、(CH3CO)2Oの存在下で、式XXの化合物(式中LvおよびLv4は上述のとおりである)を還元剤と反応させることにより製造できる。適当な還元剤としては、Pd/Cのような触媒存在下の水素ガス(Coe, J. W., Vetelino, M. G., Bradlee, M. J. Tetrahedron Lett.(1996), 37, 6045-6047参照。これは参照により本明細書に加入される)、Rd、ラネーニッケルまたはPt；In、FeまたはZn存在下の酢酸；SnCl2；またはFe3(CO)12；好ましくはPd/C存在下の水素ガス；またはFe存在下の酢酸が挙げられる。適当な極性溶媒としては、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノールまたは酢酸；好ましくはメタノールまたは酢酸が挙げられる。上述の反応は、約20℃〜約100℃、好ましくは約22℃の温度で行うことができる。水素ガスを使用する場合、反応圧力は1〜4atm、好ましくは1atmであってよい。上述の反応は、約2時間〜約48時間、好ましくは約24時間かけて行うことができる。
【０１６２】
式XXの化合物は商業的に入手できるか、または当業者によく知られる方法で製造できる。
【０１６３】
スキーム6は式Ifの化合物の製造を示しており、該式Ifの化合物とは、基-Y-Z-が式-N=CH-であり、Aが=N-であり、そしてR2が水素以外のものである、スキーム1の式Iの化合物である。スキーム6に関して、式Ifの化合物は、スキーム1の式Iの化合物(式中、基-Y-Z-は式-N=CH-であり、Aは=N-であり、そしてR2は水素である)である式Ieの化合物を、式
R2-Lv1
(式中Lv1は脱離基、例えばハロ、好ましくはブロモまたはクロロである)の化合物と、適当な塩基の存在下で、極性溶媒中で反応させることにより製造できる。反応条件は、式IVの化合物から式IIIの化合物を製造するスキーム1についての説明において上述したとおりである。
【０１６４】
式Ieの化合物は、溶媒中で、スキーム2の式VIIIの化合物(式中Aは=N-であり、Lvは上述のとおりである)である式VIIIaの化合物を、ヒドラジンと反応させることにより製造できる。反応条件は、式IIの化合物から式Iの化合物を製造するスキーム1についての説明において上述したとおりである。
【０１６５】
式VIIIaの化合物は、溶媒中、酸の存在下で、スキーム４の生成物である式IVaの化合物を亜硝酸発生剤と反応させることにより製造できる。適当な亜硝酸発生剤としては、NaNO2、KNO2、亜硝酸イソアミルまたは亜硝酸tert-ブチル；好ましくはNaNO2が挙げられる。適当な酸としては、酢酸または水性HCl；好ましくは酢酸が挙げられる。適当な溶媒としては、酢酸、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、トルエンまたはアルコール(例えばメタノール)、好ましくは酢酸が挙げられる。上述の反応は、約0℃〜約30℃の温度で、好ましくは約0℃から23℃に温めて行うことができる。上述の反応は、約5分〜約24時間、好ましくは約1時間かけて行うことができる。
【０１６６】
本発明の範囲において、式Iの化合物は互変異性現象を示し得、本明細書に示される式の図は可能な互変異性形態の内の1種のみを表していることが理解される。本発明は、キナーゼ活性を改変および/または阻害する任意の互変異性形態を包含し、式の図に用いた何れか１つの互変異性形態にのみ限定されるものではないことが理解される。
【０１６７】
本発明の化合物の幾つかは、単一の立体異性体（即ち、本質的に他の立体異性体を含まない）として、ラセミ体として、および/またはエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物として存在することができる。このような単一の立体異性体、ラセミ体およびそれらの混合物の全ては、本発明の範囲内であることが意図される。好ましくは、光学的に活性である本発明の化合物は、光学的に純粋な形態で使用される。
【０１６８】
当業者に一般に理解されるように、1個のキラル中心（即ち1個の不斉炭素原子）を有する光学的に純粋な化合物は、本質的に2種の可能なエナンチオマーのうちの1種から成るものであり(即ち、エナンチオマー的に純粋であり)、そして1より多くのキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、ジアステレオマー的に純粋でありかつエナンチオマー的に純粋である。本発明の化合物は、好ましくは光学的に少なくとも90%純粋な形態で、即ち、少なくとも90%の単一異性体を含む形態で(80%エナンチオマー過剰（「e.e.」）、またはジアステレオマー過剰（「d.e.」）)、より好ましくは少なくとも95%（90%e.e.またはd.e.）、より好ましくは少なくとも97.5%（95%e.e.またはd.e.）、最も好ましくは少なくとも99%（98%e.e.またはd.e.）の単一異性体から成る形態で使用される。
【０１６９】
更に、式Iは個々の構造の溶媒和形態および非溶媒和形態を包含することが意図される。例えば、式Iは、個々の構造の水和および非水和の両形態の化合物を包含する。溶媒和物の他の例としては、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンと組合せた構造が挙げられる。
【０１７０】
本発明の化合物が塩基である場合、医薬として許容し得る所望の塩は、技術的に利用可能な任意の適当な方法により、例えば遊離塩基を、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などで、または有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸（pyrovic acid）、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸、アルファ-ヒドロキシ酸、例えばクエン酸または酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸または桂皮酸、スルホン酸、例えばp-トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸などで処理することにより製造できる。
【０１７１】
本発明の化合物が酸である場合、医薬として許容し得る所望の塩は、任意の適当な方法により、例えば遊離酸を、無機または有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級または第三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などで処理することにより製造できる。適当な塩の具体例としては、グリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級および第三級アミン、および環状アミン、例えばピペリジン、モルホリンおよびピペラジンから誘導される有機塩、並びに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
【０１７２】
物質が固型である場合、本発明の化合物および塩は様々な結晶形態または多形形態で存在し得、この全てが本発明および明示された式の範囲内であることが意図されるということは、当業者に理解される。
【０１７３】
また、式Iの化合物の医薬として許容し得る塩は、様々な溶媒和物、例えば水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルなどとの溶媒和物としても存在できる。このような溶媒和物の混合物もまた製造できる。このような溶媒和物は、結晶化の溶媒、製造または結晶化の溶媒中に元々含まれるもの、またはこのような溶媒に付加的に加えるものから供給できる。
【０１７４】
式Iの化合物は、新形成を有する哺乳動物、特にヒトを治療する慣用の抗腫瘍療法と組合せて使用できる。抗腫瘍剤を使用する化学療法および治療用放射線を含む慣用の抗腫瘍療法の処置は容易に使用可能であり、当業者によってごく普通に実施される。例えばHarrison's PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE, 第11版, McGraw-Hill Book Company参照。
【０１７５】
新形成は細胞の異常増殖により特徴づけられ、これはしばしば正常組織の侵襲、例えば原発腫瘍、または離れた器官への拡散、例えば転移をもたらす。慣用の非外科的抗腫瘍療法による任意の新形成の治療は、本発明により増強することができる。このような腫瘍の成長は、原発腫瘍、外科的技術により不完全に除去された原発腫瘍、適切に治療されたがその後転移疾患を発展させる危険性が高い原発腫瘍、および確立された転移疾患を包含するが、これらに限定されない。
【０１７６】
具体的には、上記式IのCHK-1阻害剤は、抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を高めることができる。利用可能な広範囲の抗腫瘍剤が、本発明の組合せ療法で考慮される。好ましい実施態様において、プログラムされた細胞死またはアポトーシスの活性化による細胞毒性効果を示す抗腫瘍剤を、記載されたCHK-1阻害剤と組合せて使用できる。本発明に従って考慮される抗腫瘍剤としては、アルキル化剤、例えばブスルファン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド（iphosphamide）、メルファラン、ナイトロジェンマスタード、ストレプトゾシン、チオテパ、ウラシルナイトロジェンマスタード、トリエチレンメラミン、テモゾロミド（temozolomide）、およびSARCnu；抗生物質および植物アルカロイド、例えばアクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、クリプトフィシン（cryptophycins）、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、イリノテカン、L-アスパラギナーゼ、マイトマイシンＣ、マイトラマイシン（mitramycin）、ナベルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、VM-26およびVP-16-213；ホルモンおよびステロイド、例えば5α-レダクターゼ阻害剤、アミノグルテチミド、アナストロゾル（anastrozole）、ビカルタミド、クロロトリアニセン、DES、ドロモスタノロン、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、フルタミド、フルオキシメステロン、ゴセレリン、ヒドロキシプロゲステロン、レトロゾル、ロイプロリド、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート、メチルプレドニソロン、メチルテストステロン、ミトーテン、ニルタミド、プレドニソロン、SERM3、タモキシフェン、テストラクトン、テストステロン、トリアミクノロン（triamicnolone）およびゾラデックス；合成物質、例えば全transレチノイン酸、BCNU（カルムスチン）、CBDCAカルボプラチン（パラプラチン）、CCNU（ロムスチン）、cis-ジアミンジクロロプラチナム（シスプラチン）、ダカルバジン、グリアデル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、レバミゾール、ミトキサントロン、o,p'-DDD（リソドレン、ミトーテン）、オキサリプラチン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、GleeVec；アンチメタボライト、例えばクロロデオキシアデノシン、シトシンアラビノシド、2'-デオキシコホルマイシン、フルダラビンホスフェート、5-フルオロウラシル、5-FUDR、ゲムシタビン、カンプトセシン、6-メルカプトプリン、メトトレキセート、MTAおよびチオグアニン；並びに生物製剤、例えばアルファインターフェロン、BCG、G-CSF、GM-CSF、インターロイキン-2、ヘルセプチンなどが挙げられうが、これらに限定されない。
【０１７７】
本発明の好ましい実施態様において、抗腫瘍剤は、アルキル化剤、抗生物質および植物アルカロイド、ホルモンおよびステロイド、抗腫瘍活性を有する合成物質、アンチメタボライトおよび抗腫瘍活性を有する生体分子から成る群より選択される。
【０１７８】
本発明の好ましい実施態様において、抗腫瘍剤は、Ara-c、VP-16、シスプラチン、アドリアマイシン、2-クロロ-2-デオキシアデノシン、9-β-D-アラビノシル-2-フルオロアデニン、カルボプラチン、ゲムシタビン、カンプトセシン、パクリタキセル、BCNU、5-フルオロウラシル、イリノテカンおよびドキソルビシンから成る群より選択され、より好ましくはゲムシタビンである。
【０１７９】
このような抗腫瘍剤で治療可能な全ての腫瘍状態は、本発明に従って、式Iの化合物と１またはそれ以上の抗腫瘍剤との組合せを用いて治療することができる。抗腫瘍剤は、様々な特定の腫瘍状態において細胞毒性または抗腫瘍効果を示す。例えば、Ara-cは、通常、幼児期-ヌル急性リンパ性白血病（childhood-null acute lymphoid leukemia）（ALL）、胸腺のALL、Ｂ細胞ALL、急性脊髄性白血病、急性顆粒球性白血病およびその異形、非ホジキンリンパ腫、骨髄単球性白血病、急性巨核細胞性白血病およびバーキットリンパ腫、成人B-ALL、急性脊髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性脊髄性白血病およびＴ細胞白血病の治療に使用される。VP-16は、通常、睾丸癌、小型および大型の非小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、絨毛膜癌、ユーイング肉腫および急性顆粒球性白血病の治療に使用される。シスプラチンは、睾丸癌、生殖細胞腫瘍、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、肉腫、頸部癌、子宮内膜癌、胃癌、乳癌および頭頸部の癌の治療に使用することができる。2-クロロ-2-デオキシアデノシンおよび9-β-D-アラビノシル-2-フルオロアデニンは、慢性リンパ性白血病、リンパ腫および有毛細胞白血病の治療に使用することができる。ドキソルビシンは、急性顆粒球性白血病およびその異形、ALL、乳癌、膀胱癌、卵巣癌、甲状腺癌、肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、肉腫、胃癌、前立腺癌、子宮内膜癌、ウィルム腫瘍および神経芽細胞腫の治療に使用することができる。
【０１８０】
上述のものを含む抗腫瘍剤で治療できる腫瘍状態の全てにおいて、抗腫瘍剤の臨床効果は、本発明に従って、同定されたCHK-1阻害剤との組合せ療法の使用により高めることができる。
【０１８１】
本発明において同定されるCHK-1阻害剤はまた、放射線療法の抗腫瘍効果を高めることもできる。通常、放射線は、充実性腫瘍の部位を直接治療するために使用することができ、または近接照射療法インプラントにより投与することができる。本発明の組合せ療法で考慮される様々なタイプの治療用放射線は、癌治療に使用されるもの、例えばＸ線、ガンマ放射線、高エネルギー電子および高LET（線形エネルギー転位）放射線、例えばプロトン、中性子およびアルファ粒子であってよいが、これらに限定されない。電離放射線は、当業者によく知られる技術により用いることができる。例えば、Ｘ線およびガンマ線は、線形加速器または放射性供与源から外部および/またはインターステシャル手段によって適用される。高エネルギー電子は、線形加速器によって製造することができる。また、高LET放射線は、間質的に植設される放射性供与源から適用される。
【０１８２】
治療的または阻害的効果を得るために投与される式Iの化合物、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグの具体的な投与量は、その事例を取巻く特定の状況、例えば投与する特定の薬剤、投与経路、治療する状態、および治療する対象または被験体に従って、技術的に既知のやり方で投与することができる。1回で、または複数回で投与することができる式Iの化合物の典型的な一日総投与量は、約0.01mg/kg体重〜約50mg/kg体重の投与レベルを含む。
【０１８３】
本発明の式Iの化合物は、様々な任意の適当な経路で、例えば経口で、直腸に、経皮に、皮下に、静脈内に、筋内に、または鼻腔内に投与することができる。式Iの化合物は、好ましくは、投与する前に、所望の経路に適する組成物中に処方される。
【０１８４】
本発明の医薬組成物または製剤は、有効量の式Iの化合物、場合により1またはそれ以上の他の活性剤、および医薬として許容し得る担体、例えば薬剤のための希釈剤または添加剤を含み；担体が希釈剤として作用する場合、該担体は、活性成分のためのビヒクル、添加剤または媒体として作用する固形、半固形または液状の物質であることができる。本発明の組成物は、活性成分を担体と混合するか、または担体で希釈するか、または、カプセル、サッシェ、紙容器などの形態の担体中に封入もしくはカプセル化することにより製造できる。1またはそれ以上の式Iの化合物およびその他の任意活性成分とは別の典型的な成分としては、Avicel(微結晶性セルロース)、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、石膏、スクロース、タルク、ゼラチン、アガー、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、落花生油、オリーブ油、モノステアリン酸グリセリン、Tween80(ポリソルベート80)、1,3-ブタンジオール、カカオ脂、蜜蝋、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、塩化ナトリウムおよび水が挙げられる。
【０１８５】
組成物は、所望の投与様式に適当な種々の任意の形態に製造することができる。例えば、医薬組成物は、錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ、サッシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液状媒体中）、軟膏剤（例えば、10重量％の式Iの化合物を含む）、軟質ゼラチンおよび硬質ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射用液剤、滅菌パッケージ粉剤などの形態に製造できる。
【０１８６】
同様に、担体または希釈剤は、技術的に既知の時間遅延性または徐放性物質、例えば単独でまたはワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートなどと一緒に、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンを含み得る。
【０１８７】
種々の医薬形態を用いることができる。従って、固形担体を使用する場合、製剤は錠剤化するか、硬質ゼラチンカプセル中、粉末もしくはペレット形態中、またはトローチもしくはロゼンジ形態中に入れることができる。固形担体の量は変動してよいが、一般に約25mg〜約1gである。液状担体を使用する場合、製造はシロップ剤、乳剤、軟質ゼラチンカプセル剤、アンプルもしくはバイアル中の滅菌注射用液剤もしくは懸濁剤、または非水性液状懸濁剤の形態であることができる。
【０１８８】
安定な水溶性投与形態を得るために、本発明の薬剤の医薬として許容し得る塩を、有機または無機酸の水溶液、例えばコハク酸またはクエン酸の0.3M溶液中に溶解する。溶解性の塩形態が利用できない場合、該薬剤を適当な共溶媒または共溶媒組合せ中に溶解することができる。適当な共溶媒の例としては、総体積の0〜60%の濃度のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール300、ポリソルベート80、グリセリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。式Iの化合物はDMSO中に溶解しても、水で希釈してもよい。組成物はまた、水または等張性の生理食塩水またはデキストロース溶液のような適当な水性ビヒクル中の、活性成分の塩形態の溶液形態であってもよい。
【０１８９】
本発明の組成物は、医薬組成物を製造するための一般に既知の方法で、例えば混合、溶解、粒状化、ドラジェ製造、すり潰し、乳状化、カプセル封入、混入または凍結乾燥のような従来の技術を用いて製造することができる。医薬組成物は、1またはそれ以上の生理学的に許容し得る担体を用いて従来の方法で処方することができ、該担体は、製剤に使用できる、活性化合物の製剤への加工を容易にする添加剤および助剤から選択することができる。
【０１９０】
適当な処方は、選択する投与経路に依存する。選択される投与の経路に依存している。注射のために、本発明の薬剤を水性溶液中、好ましくは生理学的に適合性の緩衝液、例えばハンクス液、リンゲル液または生理食塩緩衝液中に処方できる。経粘膜投与のために、浸透する障壁に適当な浸透剤を処方に用いる。このような浸透剤は、一般に技術的に知られている。
【０１９１】
経口投与のために、活性化合物を医薬として許容し得る技術的に既知の担体と混合することによって、容易に本化合物を処方できる。このような担体により、本発明の化合物を、治療する患者が経口摂取するための、錠剤、丸剤、ドラジェ、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁剤などとして処方することができる。経口用の医薬製造は、活性成分（薬剤）と混合した固形添加剤を用いて得ることができ、場合により得られた混合物をすり潰し、所望により適当な助剤を添加後に顆粒の混合物を加工し、錠剤またはドラジェコアが得られる。適当な添加剤としては；充填剤、例えば糖、例えば乳糖、ショ糖、マンニトールまたはソルビトール；およびセルロース製剤、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロースまたはポリビニルピロリドン（PVP）が挙げられる。所望により、崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、アガー、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを添加してよい。
【０１９２】
ドラジェコアは、適当なコーティングを付与される。このために、濃縮した糖溶液を使用してよく、これは場合によりアラビアガム、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または混合溶媒を含み得る。活性剤の種々の組合せを識別するかまたは特徴付けるために、顔料または色素を錠剤またはドラジェコーティングに添加してよい。
【０１９３】
経口的に使用できる医薬製剤は、ゼラチンから成るプッシュフィットカプセル、およびゼラチンおよび可塑剤（例えばグリセリンまたはソルビトール）から成る軟質密封カプセルを含む。プッシュフィットカプセルは、活性成分を、乳糖のような充填剤、デンプンのような結合剤、および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、および場合により安定化剤と混合して含むことができる。軟質カプセルにおいて、活性剤を適当な液体、例えば脂肪油、流動パラフィンまたは液状ポリエチレングリコール中に溶解または懸濁してよい。更に、安定化剤を添加してもよい。経口投与用の全ての処方物は、経口投与に適当な投薬形態である。舌下投与のために、組成物は、従来の方法で処方される錠剤またはロゼンジの形態をとることができる。
【０１９４】
鼻腔内投与または吸入による投与のために、本発明に従って使用するための化合物は、適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他適当なガスを用いて、加圧パックまたはネブライザーからエアロゾルスプレー投与の形態で都合よく送達される。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計測量を送達するためのバルブを備えることにより決定できる。吸入器または通気器などで使用するためのゼラチンカプセルおよびカートリッジは、化合物の粉末ミックスおよび乳糖またはデンプンのような適当な粉末基剤を含んで処方することができる。
【０１９５】
化合物は、注射による、例えばボーラス注射または連続注入による非経口投与のために処方することができる。注射用処方物は、単位投与形態、例えばアンプルにおいて、または複数回投与容器において、保存剤を添加して提供できる。組成物は、油性または水生ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液の形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤および/または分散剤のような処方用薬剤を含むことができる。
【０１９６】
非経口投与用の医薬処方物は、水溶性形態の活性化合物の水性溶液を含む。更に、活性剤の懸濁液は、適当な油性注射懸濁液として製造してもよい。適当な親油性溶剤またはビヒクルとしては、ゴマ油のような脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランを含んでよい。場合により、懸濁液はまた、適当な安定化剤または化合物の溶解性を高める薬剤を含めて、高濃度溶液の製造を可能にすることもできる。
【０１９７】
目への投与のためには、活性剤を医薬として許容し得る眼用ビヒクル中で送達して、化合物が角膜および眼の内部領域、例えば前眼房、後眼房、硝子体、房水、硝子体液、角膜、虹彩/毛様体、水晶体、脈絡膜/網膜および強膜に浸透するのに十分な時間、化合物の眼表面との接触を維持する。医薬として許容し得る眼用ビヒクルは、軟膏、植物油または封入材であってよい。本発明の化合物はまた、硝子体液および房水に直接注入してもよい。
【０１９８】
または、活性成分は、使用前に適当なビヒクル、例えば滅菌のピロゲン非含有水で構成するための粉末形態であってもよい。化合物はまた、例えばカカオ脂または他のグリセリドのような慣用の坐剤基剤を含めて、坐剤または保持浣腸のような直腸用組成物に処方してもよい。
【０１９９】
化合物はまた、デポー製剤として処方してもよい。このような長時間作用性の処方物は、埋め込みにより（例えば皮下または筋内）、または筋肉内注射により投与することができる。従って、例えば化合物は、適当なポリマー性もしくは疎水性物質（例えば許容し得る油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂と共に、またはやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩として処方してもよい。
【０２００】
疎水性化合物のための医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水性相を含む共溶媒系である。共溶媒系は、VPD共溶媒系であってよい。VPDは、3%w/vベンジルアルコール、8%w/v非極性界面活性剤ポリソルベート80および65%w/vポリエチレングリコール300を無水エタノール中に容量調整した溶液である。VPD共溶媒系（VPD：5W）は、水溶液中5%デキストロースで1:1希釈したVPDを含む。この共溶媒系は、疎水性化合物を良好に溶解し、それ自体は全身投与時に毒性が低い。当然、共溶媒系の比率は、溶解性および毒性特性を損なうことなしにかなり変動させることができる。さらに、共存溶媒成分は変化させることができる：例えば、ポリソルベート80の代わりに他の低毒性非極性界面活性剤を用いることができる；ポリエチレングリコールの画分サイズを変えることができる；他の生体適合性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンをポリエチレングリコールの代わりに用いることができる；そして他の糖または多糖をデキストロースの代わりに用いることができる。
【０２０１】
または、疎水性医薬化合物のための他の送達系を用いることができる。リポソームおよび乳濁液は、疎水性薬剤のための送達ビヒクルまたは担体の既知の例である。通常、毒性がより大きくなりはするが、ジメチルスルホキシドのようなある種の有機溶媒も使用することができる。さらに、化合物は、持続放出系、例えば治療剤を含む固形疎水性ポリマーの半透性マトリックスを用いて送達されてもよい。種々の持続放出性物質は、当業者により確立されており、知られている。持続放出性カプセルは、その化学的性質に応じて、数週間から最大100日間にわたって化合物を放出することができる。治療的試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のための更なるストラテジーを用いることができる。
【０２０２】
医薬組成物はまた、適当な固相もしくはゲル相担体または添加剤を含み得る。このような担体または添加剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリマー、例えばポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２０３】
本発明のいくつかの化合物は、医薬的に互換性の対イオンとの塩として提供されてよい。医薬的に互換性の塩は、多くの酸、例えば塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などと形成することができる。塩は、対応する遊離塩基形態よりも水性または他のプロトン性溶媒中に溶解し易い傾向がある。
【０２０４】
式Iの化合物、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグは、抗血管形成剤として、およびタンパク質キナーゼ活性を改変および/または阻害する薬剤として有用であり、従って、癌、またはタンパク質キナーゼ介在性の細胞増殖が関与するその他の疾患の治療を提供する。
【０２０５】
治療有効量の本発明の薬剤は、タンパク質キナーゼの改変または調節により仲介される疾患の治療に用いることができる。「有効量」とは、治療を要する哺乳動物に投与する場合に、1またはそれ以上のキナーゼ活性が介在する疾患の治療をもたらすのに十分な、薬剤の量を意味することが意図される。即ち、例えば、式Iの化合物、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグの治療有効量とは、1またはそれ以上のキナーゼ活性を改変するか、調節するかまたは阻害して、該活性が介在する疾患状態を減じるかまたは軽減させるのに十分な量である。
【０２０６】
生化学的および生物学的評価
酵素アッセイ
アッセイのためのCHK-1の構築
ヨーロッパ特許出願1 096 014 A2(2000年10月31日出願)において詳述したように、ヒトCHK-1(KH289)のC-末His-タグ・キナーゼドメイン(アミノ酸残基1〜289)は、バキュロウイルス/昆虫細胞系を用いて発現させることができる。この構築物は、全長CHK-1よりも約10倍大きい触媒活性を有することが示されている。Bac-to-Bac系(Life Technologies)は、使用説明書によれば、KH289の発現用の組替えバキュロウイルスの作成に使用できる。組替えウイルスは、CHK-1 cDNAが挿入されたことをPCRによって確認できる。タンパク質発現は、CHK-1ポリクローナル抗体を用いてSDS-PAGEまたはウェスタンブロットにより確認できる。Sf9昆虫細胞(Invitrogen、Carlsbad、カリフォルニア州、米国)は、組替えウイルス・ストックの最初の増殖に用いることができる。組替えウイルスの高力価ストックは、Sf21昆虫細胞を用いて2〜3回増幅することにより作製できる。Hi-S昆虫細胞(Invitrogen、Carlsbad、カリフォルニア州、米国)をタンパク質生産のために使用できる。Sf9およびHi-Sの両細胞系は、1%ウシ胎仔血清(Life Technologies、Grand Island、N.Y.、米国)を含む昆虫用培地での培養に適合させることができる。ウイルス・ストックは10℃で保存でき、ウイルスの不活性化を避けるために2ヶ月以内に、大規模タンパク質生産に用いることができる。タンパク質生産のために、感染Hi-S細胞を遠心分離により回収し、-80℃で保存できる。この細胞から、精製後に6X-HisタグKH289 (SDS-PAGEにより同定)が得られ、液体N2中で急速凍結し、-80℃で保存できる。5%グリセロールを含めて塩濃度を約500mM NaClに維持することは、精製および保存中にCHK-1タンパク質の凝集を防ぐために重要であることが分かった。
【０２０７】
CHK-1アッセイ
ヨーロッパ特許出願1 096 014 A2 (2000年10月31日出願)において詳述したように、キナーゼの酵素活性は、ヌクレオシド三リン酸から選択したタンパク質標的のアミノ酸側鎖へのリン酸残基の転移を触媒する能力によって測定することができる。ATPからADPへの変換は、一般に触媒反応に伴って起こる。本発明において、アミノ酸配列PLARTLSVAGLPGKKを有する合成基質ペプチド、Syntide-2、を利用できる。基質へのホスホリル転移を伴うATPからのADPの生産は、ピルビン酸キナーゼ（PK）および乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）の作用を介して、ホスホエノールピルビン酸（PEP）を用いるNADHの酸化と共役させることができる。NADHの酸化は、HP8452分光光度計を用いて340nm (e340=6.22 cm-1mM-1)における吸光度の減少に従ってモニターできる。典型的な反応溶液は、次のものを含む：50mM TRIS pH7.5中の、4mM PEP、0.15mM NADH、28ユニットLDH/mL、16ユニットPK/mL、3mM DTT、0.125mM Syntide-2、0.15mM ATPおよび25mM MgCl2；400mM NaCl。アッセイは、10nM CHK-1のキナーゼドメイン、KH289により開始される。Ki値は、種々の濃度の阻害剤存在下で初期酵素活性を測定することにより決定できる。データは、Enzyme KineticおよびKaleidagraphソフトウェアを用いて分析できる。
【０２０８】
アッセイのためのVEGF-R2構築物
この構築物によって、チロシンキナーゼ活性を阻害する試験化合物の能力が決定される。キナーゼ挿入ドメインの68残基のうちの中央の50残基が欠損した(ヒト)血管内皮細胞増殖因子受容体2(VEGF-R2)の細胞質ドメインの構築物(VEGF-R2Δ50)は、バキュロウイルス/昆虫細胞系で発現させることができる。VEGF-R2Δ50は、全長VEGF-R2の1356残基のうち残基806〜939および990〜1171を含み、また、野生型VEGF-R2に対してキナーゼ挿入ドメイン内に一点突然変異(E990V)を含む。精製した構築物の自己リン酸化は、5%グリセロールおよび5mM DTTを含む100mM HEPES(pH7.5)中の3mM ATPおよび40mM MgCl2の存在下で、酵素を4μMの濃度で4℃で2時間インキュベーションすることにより行うことができる。自己リン酸化の後に、この構築物が野生型自己リン酸化キナーゼドメイン構築物に本質的に等しい触媒活性を有することが示された。Parastら (1998) Biochemistry 37:16788-16801参照。
【０２０９】
VEGF-R2アッセイ
共役分光光度(FLVK-P)アッセイ
ホスホリル転移を伴うATPからのADPの生産は、ホスホエノールピルビン酸（PEP）並びにピルビン酸キナーゼ（PK）および乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）を有する系を用いて、NADHの酸化と共役させることができる。NADHの酸化は、ベックマンDU650分光光度計を用いて340nm (e340=6.22 cm-1mM-1)における吸光度の減少に従ってモニターできる。リン酸化VEGF-R2Δ50のためのアッセイ条件は以下のものであってよい：200mM HEPES(pH7.5)中、1mM PEP；250μM NADH；50ユニット LDH/mL；20ユニット PK/mL；5mM DTT；5.1mM ポリ(E4Y1)；1mM ATP；および25mM MgCl2。非リン酸化VEGF-R2Δ50のためのアッセイ条件は以下のものであってよい：200 mM HEPES(pH 7.5)中、1mM PEP；250μM NADH；50ユニットLDH/mL；20ユニットPK/mL；5mM DTT；20mM ポリ(E4Y1)；3mM ATP；および60mM MgCl2および2mM MnCl2。アッセイは、酵素5〜40nMで開始される。酵素百分率阻害値は、0.05μM 試験化合物の存在下で酵素活性を測定することにより決定できる。データは、Enzyme KineticおよびKaleidagraphソフトウェアを用いて分析できる。
【０２１０】
FGFR
アッセイのためのFGF-R1構築物
(ヒト)FGF-R1の細胞内キナーゼドメインは、内生的メチオニン残基456〜グルタメート766(Mohammadiら(1996) Mol. Cell. Biol.16:977-989の残基番号方式に従う)から始まるバキュロウイルスベクター発現系を用いて発現させることができる。更に、該構築物はまた、以下の3個のアミノ酸置換を有する：L457V、C488AおよびC584S。
【０２１１】
FGF-Rアッセイ
分光光度アッセイは、VEGF-R2について上述したようにして、ただし濃度を以下のように変更して行うことができる：FGF-R=50nM、ATP=2mMおよびポリ(E4Y1)=15mM。Ki値は、種々の濃度の試験化合物の存在下で酵素活性を測定することにより決定できる。
【０２１２】
PHK
アッセイのためのホスホリラーゼキナーゼ構築物
ホスホリラーゼキナーゼ(アミノ酸1〜298)の短縮型触媒サブユニット（truncated catalytic subunit）（ガンマサブユニット）はE.coli中で発現でき、封入体から単離できる。次いで、ホスホリラーゼキナーゼをリフォールドし、グリセロール中-20℃で保存できる。
【０２１３】
ホスホリラーゼキナーゼアッセイ
アッセイにおいて、精製した触媒サブユニットを、放射標識したATPを用いてホスホリラーゼbのリン酸化に使用できる。簡単に言えば、ホスホリラーゼb 1.5mg/mlを10mM MgCl2、50mM Hepes (pH7.4)中の10nM ホスホリラーゼキナーゼと、37℃でインキュベートする。反応は、ATPを添加して100μMとして開始し、25℃または37℃で15分間インキュベートする。反応を停止し、TCAを添加して終濃度10%とすることによってタンパク質を沈殿させる。沈殿したタンパク質を96ウェルMillipore MADP NOBフィルタープレート上で単離する。フィルタープレートを広く20% TCAで洗浄し、乾燥する。次いで、シンチレーション液 をプレートに加え、取り込まれた放射標識をWallacマイクロベータカウンターで計数する。次いで、化合物10μMの存在下のATPからホスホリラーゼbへのホスホリル転移の%阻害を測定する。
【０２１４】
CHK-2アッセイ
CHK-2酵素はUpstate Group, Inc.から入手でき、これはヒトCHK-2のアミノ酸5〜543に対応するN-末GST-タグおよびC-末His-タグ融合タンパク質であり（これはマストリプシンフィンガープリントによって確認される）、E. coli内で発現され；Mr87kDaである。CHK-2のためのアッセイ条件はCHK-1について上記したとおりであるが、ただし酵素CHK2(0.059μM)をKH289の代わりに使用する。更に、NaClは添加しない。
【０２１５】
CDK-1アッセイ
CDK-1/サイクリンB活性複合体はUpstate Group, Inc.から入手でき、これはC-末His-タグCDK-1およびN-末GST-タグ-サイクリンBであり（これはマストリプシンフィンガープリントおよびタンパク質シーケンシングによって確認される）、それぞれSf21細胞内で生産され、次いでインビトロで複合体化される。CDK-1のためのアッセイ条件はCHK-1について上記したとおりであるが、ただし酵素複合体CDK-1/サイクリンB(0.2μM)をKH289の代わりに使用し、基質としてHistone-H1(Upstate USA, Inc.)(0.059μM)をSyntide-2の代わりに使用する。更に、NaClは添加しない。
【０２１６】
WEE-1アッセイ
WEE-1のためのDelfia(R)アッセイプロトコル
WEE-1酵素はUpstate Group, Inc.から入手でき、全長rat WEE-1に対応するN-末GST-タ
グ融合タンパク質であり、E. coli内で発現され；Mr約1OokDaである。このキナーゼアッセイは、被覆したポリ(Glu-Tyr)4:1(ランダム共重合体)96-ウェルフィルタープレート(NoAb Diagnostics)上で行われる。アッセイ容量はウェルあたり100μlプラスDMSO 2μl(コントロール)またはDMSO中化合物2μlである。バッファーAは、10%グリセロール、20mM TRIS(pH7.5)、10mM MgCl2、50mM NaClおよび5mM DTTである。プレートは自動操作により調製できる。
【０２１７】
適当なウェルに、DMSO 2μl(コントロール)またはDMSO中の化合物2μlを加える。陽性コントロールウェルに、0.5M EDTA 30μlを添加する。各ウェルにバッファーA中のATP 50μlを添加し、ATPアッセイ濃度を33μMとする。反応を開始するために、バッファーA中のWee1 50μlを各ウェルに添加し、Wee1アッセイ濃度を0.1ng/μlとする。プレートを振盪して混合し、次いで室温に30分間静置する。反応を停止するために、プレートをEL405プレート洗浄機上でDelfia Washで1回洗浄する。各ウェルにDelfia(R)アッセイバッファー中のEuPY 100μlを添加し、EuPYアッセイ濃度を0.0149 ng/μlとする。プレートを1時間または一晩静置する。プレートをもう一度Delfia(R) Wash(EL405プレート洗浄機)で洗浄し、乾燥させる。各ウェルにDelfia(R) Enhancement溶液100μlを添加し、プレートを10分間静置する。プレートをWallac's Victor蛍光リーダーで読み取る(Europium Protocol)。Ki値を、種々の濃度の試験化合物の存在下で酵素活性を測定することにより決定する。
【０２１８】
SGKアッセイ
SGK (ヒト)(Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER(TM))(5〜1OmU)を、8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、30μM Crosstide、10mM 酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP] (比活性約500cpm/pmol、必要濃度) と共にインキュベートして、反応の終容量を25μlとする。化合物を1μMで試験する。Mg2+[γ-33P-ATP]を添加して反応を開始する。ATP 濃度は10μMである。室温で40分間インキュベートした後、3% リン酸溶液 5μlを添加することにより反応を停止する。次いで、反応液10μlをP30フィルターマット上にスポットし、5OmM リン酸中で5分間、3回、およびメタノール中で1回洗浄し、乾燥し、シンチレーション計数を行う。結果は2回の実験の平均を表し、酵素活性は、試験化合物なしでインキュベートしたコントロールに対する百分率で表される。
【０２１９】
AMPKアッセイ
AMPK (ラット)(Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER(TM))(5〜10mU)を、50mM Hepes pH7.4、1mM DTT、0.02% Brij35、200μM AMP、200μM AMARAASAAALARRR、10mM 酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性 約500cpm/pmol, 必要濃度)と共にインキュベートして、反応の終容量を25μlとする。化合物を1μMで試験する。Mg2+[γ-33P-ATP]を添加して反応を開始する。ATP 濃度は10μMである。室温で40分間インキュベートした後、3% リン酸溶液 5μlを添加することにより反応を停止する。次いで、反応液10μlをP30フィルターマット上にスポットし、75mM リン酸中で5分間、3回、およびメタノール中で1回洗浄し、乾燥し、シンチレーション計数を行う。結果は2回の実験の平均を表し、酵素活性は、試験化合物なしでインキュベートしたコントロールに対する百分率で表される。
【０２２０】
LCKアッセイ
LCK(ヒト)(Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER(TM))(5〜10mU)を、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1mM バナジウム酸ナトリウム、250μM KVEKIGEGTYGVVYK(CDC2ペプチド)、10mM 酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性 約500cpm/pmol、必要濃度)と共にインキュベートして、反応の終容量を25μlとする。化合物を1μMで試験する。Mg2+[γ-33P-ATP]を添加して反応を開始する。ATP 濃度は10μMである。室温で40分間インキュベートした後、3% リン酸溶液 5μlを添加することにより反応を停止する。次いで、反応液10μlをP30フィルターマット上にスポットし、75mM リン酸中で5分間、3回、およびメタノール中で1回洗浄し、乾燥し、シンチレーション計数を行う。結果は2回の実験の平均を表し、酵素活性は、試験化合物なしでインキュベートしたコントロールに対する百分率で表される。
【０２２１】
MAPK2アッセイ
MAPK2 (マウス)(Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER(TM))(5〜10mU)を、25mM Tris pH7.5、0.02mM EGTA、0.33mg/ml ミエリン塩基性タンパク質、10mM 酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性 約500cpm/pmol、必要濃度)と共にインキュベートして、反応の終容量を25μlとする。化合物を1μMで試験する。Mg2+[γ-33P-ATP]を添加して反応を開始する。ATP 濃度は10μMである。室温で40分間インキュベートした後、3% リン酸溶液 5μlを添加することにより反応を停止する。次いで、反応液10μlをP30フィルターマット上にスポットし、75mM リン酸中で5分間、3回、およびメタノール中で1回洗浄し、乾燥し、シンチレーション計数を行う。結果は2回の実験の平均を表し、酵素活性は試験化合物なしでインキュベートしたコントロールに対する百分率で表される。
【０２２２】
MSK1アッセイ
MSK1(ヒト)(Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER(TM))(5〜10mU)を、8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、30pM Crosstide、10mM 酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性 約500cpm/pmol、必要濃度)と共にインキュベートして、反応の終容量を25μlとする。化合物を1μMで試験する。Mg2+[γ-33P-ATP]を添加して反応を開始する。ATP 濃度は10μMである。室温で40分間インキュベートした後、3% リン酸溶液 5μlを添加することにより反応を停止する。次いで、反応液10μlをP30フィルターマット上にスポットし、50mM リン酸中で5分間、3回、およびメタノール中で1回洗浄し、乾燥し、シンチレーション計数を行う。結果は2回の実験の平均を表し、酵素活性は試験化合物なしでインキュベートしたコントロールに対する百分率で表される。
【０２２３】
PKBαアッセイ
PKBα(ヒト)(Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER(TM))(5〜10mU)を、8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、30μM Crosstide、10mM 酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性 約500cpm/pmol、必要濃度)と共にインキュベートして、反応の終容量を25μlとする。化合物を1μMで試験する。Mg2+[γ-33P-ATP]を添加して反応を開始する。ATP 濃度は10μMである。室温で40分間インキュベートした後、3% リン酸溶液 5μlを添加することにより反応を停止する。次いで、反応液10μlをP30フィルターマット上にスポットし、50mM リン酸中で5分間、3回、およびメタノール中で1回洗浄し、乾燥し、シンチレーション計数を行う。結果は2回の実験の平均を表し、酵素活性は試験化合物なしでインキュベートしたコントロールに対する百分率で表される。
【０２２４】
ROCKIIアッセイ
ROCKII(ラット)(Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER(TM))(5〜10mU)を、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、30μM KEAKEKRQEQIAKRRRLSSLRASTSKSGGSQK、10mM 酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性 約500cpm/pmol、必要濃度)と共にインキュベートして、反応の終容量を25μlとする。化合物を1μMで試験する。Mg2+[γ-33P-ATP]を添加して反応を開始する。ATP 濃度は10μMである。室温で40分間インキュベートした後、3% リン酸溶液
5μlを添加することにより反応を停止する。次いで、反応液10μlをP30フィルターマット上にスポットし、75mM リン酸中で5分間、3回、およびメタノール中で1回洗浄し、乾燥し、シンチレーション計数を行う。結果は2回の実験の平均を表し、酵素活性は試験化合物なしでインキュベートしたコントロールに対する百分率で表される。
【０２２５】
p70 S6Kアッセイ
p70 S6K(ヒト)(Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER(TM))(5〜10mU)を、8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、100μM KKRNRTLTV、10mM 酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性 約500cpm/pmol、必要濃度)と共にインキュベートして、反応の終容量を25μlとする。化合物を1μMで試験する。Mg2+[γ-33P-ATP]を添加して反応を開始する。ATP 濃度は10μMである。室温で40分間インキュベートした後、3% リン酸溶液 5μlを添加することにより反応を停止する。次いで、反応液10μlをP30フィルターマット上にスポットし、75mM リン酸中で5分間、3回、およびメタノール中で1回洗浄し、乾燥し、シンチレーション計数を行う。結果は2回の実験の平均を表し、酵素活性は試験化合物なしでインキュベートしたコントロールに対する百分率で表される。
【０２２６】
PKAアッセイ
PKA(ウシ)(Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER(TM))(5〜10mU)を、8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、30μM LRRASLG (Kemptide)、10mM 酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性 約500cpm/pmol、必要濃度)と共にインキュベートして、反応の終容量を25μlとする。化合物を1μMで試験する。Mg2+[γ-33P-ATP]を添加して反応を開始する。ATP 濃度は10μMである。室温で40分間インキュベートした後、3% リン酸溶液 5μlを添加することにより反応を停止する。次いで、反応液10μlをP30フィルターマット上にスポットし、50mM リン酸中で5分間、3回、およびメタノール中で1回洗浄し、乾燥し、シンチレーション計数を行う。結果は2回の実験の平均を表し、酵素活性は試験化合物なしでインキュベートしたコントロールに対する百分率で表される。
【０２２７】
MAPK1アッセイ
MAPK1(ヒト)(Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER(TM))(5〜10mU)を、25mM Tris pH7.5、0.02mM EGTA、1mM 合成ペプチド、10mM 酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性 約500cpm/pmol、必要濃度)と共にインキュベートして、反応の終容量を25μlとする。化合物を1μMで試験する。Mg2+[γ-33P-ATP]を添加して反応を開始する。ATP 濃度は10μMである。室温で40分間インキュベートした後、3% リン酸溶液 5μlを添加することにより反応を停止する。次いで、反応液10μlをP30フィルターマット上にスポットし、75mM リン酸中で5分間、3回、およびメタノール中で1回洗浄し、乾燥し、シンチレーション計数を行う。結果は2回の実験の平均を表し、酵素活性は試験化合物なしでインキュベートしたコントロールに対する百分率で表される。
【０２２８】
cSRCアッセイ
cSRC(ヒト)(Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER(TM))(5〜10mU)を、8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、250μM KVEKIGEGTYGVVYK(CDC2ペプチド)、10mM 酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性 約500cpm/pmol、必要濃度)と共にインキュベートして、反応の終容量を25μlとする。化合物を1μMで試験する。Mg2+[γ-33P-ATP]を添加して反応を開始する。ATP 濃度は10μMである。室温で40分間インキュベートした後、3% リン酸溶液 5μlを添加することにより反応を停止する。次いで、反応液10μlをP30フィルターマット上にスポットし、75mM リン酸中で5分間、3回、およびメタノール中で1回洗浄し、乾燥し、シンチレーション計数を行う。結果は2回の実験の平均を表し、酵素活性は試験化合物なしでインキュベートしたコントロールに対する百分率で表される。
【０２２９】
PRK2アッセイ
PRK2(ヒト)(Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER(TM))(5〜10mU)を、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1% β-メルカプトエタノール、30μM AKRRRLSSLRA、10mM 酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性 約500cpm/pmol、必要濃度)と共にインキュベートして、反応の終容量を25μlとする。化合物を1μMで試験する。Mg2+[γ-33P-ATP]を添加して反応を開始する。ATP 濃度は10μMである。室温で40分間インキュベートした後、3% リン酸溶液 5μlを添加することにより反応を停止する。次いで、反応液10μlをP30フィルターマット上にスポットし、75mM リン酸中で5分間、3回、およびメタノール中で1回洗浄し、乾燥し、シンチレーション計数を行う。結果は2回の実験の平均を表し、酵素活性は試験化合物なしでインキュベートしたコントロールに対する百分率で表される。
【０２３０】
PDK1アッセイ
PDK1(ヒト)(Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER(TM))(5〜10mU)を、50mM Tris pH7.5、100μM KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC(PDKtide)、0.1% β-メルカプトエタノール、10mM 酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性 約500cpm/pmol、必要濃度)と共にインキュベートして、反応の終容量を25μlとする。化合物を1μMで試験する。Mg2+[γ-33P-ATP]を添加して反応を開始する。ATP 濃度は10μMである。室温で40分間インキュベートした後、3% リン酸溶液 5μlを添加することにより反応を停止する。次いで、反応液10μlをP30フィルターマット上にスポットし、75mM リン酸中で5分間、3回、およびメタノール中で1回洗浄し、乾燥し、シンチレーション計数を行う。結果は2回の実験の平均を表し、酵素活性は試験化合物なしでインキュベートしたコントロールに対する百分率で表される。
【０２３１】
FYNアッセイ
FYN(ヒト)(Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER(TM))(5〜10mU)を、50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1mM バナジウム酸ナトリウム、250μM KVEKIOEGTYGVVYK(CDC2ペプチド)、10mM 酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性 約500cpm/pmol、必要濃度)と共にインキュベートして、反応の終容量を25μlとする。化合物を1μMで試験する。Mg2+[γ-33P-ATP]を添加して反応を開始する。ATP 濃度は10μMである。室温で40分間インキュベートした後、3% リン酸溶液 5μlを添加することにより反応を停止する。次いで、反応液10μlをP30フィルターマット上にスポットし、75mM リン酸中で5分間、3回、およびメタノール中で1回洗浄し、乾燥し、シンチレーション計数を行う。結果は2回の実験の平均を表し、酵素活性は試験化合物なしでインキュベートしたコントロールに対する百分率で表される。
【０２３２】
PKCβII(ヒト)(Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER(TM))(5〜10mU)を、20mM Hepes pH7.4、0.03% Triton X-100、0.1mM CaCl2、0.1mg/ml ホスファチジルセリン、10μg/ml ジアシルグリセロール、0.1mg/ml ヒストンH1、10mM 酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性 約500cpm/pmol、必要濃度)と共にインキュベートして、反応の終容量を25μlとする。化合物を1μMで試験する。Mg2+[γ-33P-ATP]を添加して反応を開始する。ATP 濃度は10μMである。室温で40分間インキュベートした後、3% リン酸溶液 5μlを添加することにより反応を停止する。次いで、反応液10μlをP30フィルターマット上にスポットし、75mM リン酸中で5分間、3回、およびメタノール中で1回洗浄し、乾燥し、シンチレーション計数を行う。結果は2回の実験の平均を表し、酵素活性は試験化合物なしでインキュベートしたコントロールに対する百分率で表される。
【０２３３】
PKCγアッセイ
PKCγ(ヒト)(Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER(TM))(5〜10mU)を、20mM Hepes pH7.4、0.03% Triton X-100、0.1mM CaCl2、0.1mg/ml ホスファチジルセリン、10μg/ml ジアシルグリセロール、0.1mg/ml ヒストンH1、10mM 酢酸マグネシウムおよび[γ-33P-ATP](比活性 約500cpm/pmol、必要濃度)と共にインキュベートして、反応の終容量を25μlとする。化合物を1μMで試験する。Mg2+[γ-33P-ATP]を添加して反応を開始する。ATP 濃度は10μMである。室温で40分間インキュベートした後、3% リン酸溶液 5μlを添加することにより反応を停止する。次いで、反応液10μlをP30フィルターマット上にスポットし、75mM リン酸中で5分間、3回、およびメタノール中で1回洗浄し、乾燥し、シンチレーション計数を行う。結果は2回の実験の平均を表し、酵素活性は試験化合物なしでインキュベートしたコントロールに対する百分率で表される。
【０２３４】
細胞全体のチェックポイント破棄アッセイ
Chk1分裂指数ELISAアッセイ
Chk1阻害化合物のインビトロにおける効果を調べるために、ELISAアッセイを設計して、DNA損傷により誘導されるチェックポイント制御の破棄をモニターする。アッセイは、DNA損傷により誘導された分裂が停止した後の分裂細胞の捕捉および検出に基づく。セリン10上のヒストンH3のリン酸化は有糸分裂に関連があり、従って染色体の凝縮に必要であることが示されており；その結果、有糸分裂特異的なヒストンH3のリン酸化エピトープをチェックポイント破棄についてのシグナルとして使用できる。
【０２３５】
CA-46(リンパ腫)細胞をカンプトセシン(Sigma)のようなDNA損傷剤で、50nMで8時間処理して、DNA損傷を誘導する。次いで、増加濃度のコントロール化合物またはChk1阻害剤を、0.1μg/ml Nocodazole (Sigma)と共に添加し、プレートを16時間インキュベートする。Chk1阻害剤のみを添加する場合、コントロール細胞も同様に調製して、該阻害剤単独では細胞周期に対して一切影響を与えないことを確認する。次いで、細胞を回収し、PBSで洗浄し、粗酸抽出を行う。ペレットを酸抽出バッファー(10mM Hepes pH7.9、1.5mM MgCl2、10mM KCl、0.5mM DTT、1.5mM PMSF、0.4N 硫酸) 80μl中に再懸濁し、簡単にボルテックスし、氷上で30分間インキュベートする。次いで、サンプルを遠心分離し、上清75μlを96ウェル平底プレート(VWR3596)に移す。次いで中和カクテル15μl (サンプル番号x(10μl 10N NaOH+5μl 1M Tris塩基)を各ウェルに添加し、混合後、この内の5μlを、各ウェルに50mM Tris塩基(pH9.6) 100μlを入れた別の96ウェルプレートに移す。サンプルを一晩乾燥する。次いで、ウェルをELISAウォッシュバッファー(PBS中20mM Tris pH7.5、0.05% Tween20) 200μlで5回洗浄し、ブロッキングバッファー(PBS中20mM Tris pH7.5、0.05% Tween20、3.5% ドライミルク、1.5% BSA。調製後のpH約7.5) 200μlで1時間、室温でブロックする。洗浄し、ブロックした後で、抗リン酸化ヒストンH3抗体(Upstate USA, Inc., ウサギポリクローナル)を、ブロック中に0.5μg/mlで添加し（ウェルあたり100μl）、室温で2時間インキュベートする。ウェルを再度洗浄して非結合一次抗体を除去し、ブロック中0.3mg/mlで、100μl アルカリホスファターゼ結合二次抗体(Pierce, ヤギ抗-ウサギIgG(HOURS+L))を室温で1時間添加する。ウェルを5回洗浄して非結合二次抗体を除去し、再びPBSのみで3回洗浄して界面活性剤を除去する。次いで、100μl アルカリホスファターゼ基質(Pierce 1-Step pNPP)をウェルに添加する。プレートを光から保護し、室温で1時間インキュベートする。Molecular Devices Vmax Kinetic Microplate Readerを用いて405nmでODを読み取る。Nocodazoleのみで処理したサンプル（約100%の有糸分裂または破棄）に対する、化合物で処理したサンプルのOD（光学濃度）の比を、百分率で表し、チェックポイントの百分率破棄を定量化する。化合物がチェックポイントの50%破棄を引き起こす濃度をEC50と呼ぶ。生のOD値をExcelでグラフ化し、EC50値をKaleidographソフトウェアを用いて算出する。このアッセイにおいて、強いシグナルはNocodazole単独の処理細胞に起因するものであり、100%有糸分裂に等しい。カンプトセシン+Nocodazoleで処理したコントロールサンプルは低いシグナルを有し、有糸分裂を全く示さず、従ってチェックポイントの破棄を全く示さない。強力なChk1阻害剤がNocodazoleと共にカンプトセシン処理細胞に添加される場合、組合せ処理によってチェックポイント破棄活性が引き起こされるために、高いシグナルが発生する（一般に用量依存的）。
【０２３６】
上記の例は、式Iの化合物、および種々のキナーゼ複合体に対する活性レベルを決定するために容易に実施できるアッセイを説明している。このようなアッセイまたは当業者に既知の他の適当なアッセイを、選択した標的に対して望ましいレベルの活性を有する阻害剤を選択するために使用できることは理解されるであろう。
【０２３７】
上述の典型的な化合物は、以下の一般的な例に従って医薬組成物中に処方できる。
【０２３８】
非経口投与用組成物
注射により投与するのに適当な非経口投与用医薬組成物を製造するために、式IまたはIIの化合物の水溶性塩100mgをDMSO中に溶解し、次いで0.9%滅菌生理食塩水10mLと混合する。混合物を、注射による投与に適当な投薬単位形態中に組み込む。
【０２３９】
経口投与用組成物
経口的に送達するための医薬組成物を製造するために、式IまたはIIの化合物100mgを乳糖750mgと混合する。混合物を、経口投与に適当な、例えば硬質ゼラチンカプセルのような経口投薬単位中に組み込む。
【０２４０】
実施例で使用する出発物質は商業的に入手可能であり、そして/または当業者に既知の技術により製造できる。製造した出発物質および中間体の遊離塩基および塩は相互に交換可能で使用でき、示されている。遊離塩基は、第三級塩基を塩に添加し、続けて必要ならば得られた遊離塩基をシリカゲルクロマトグラフィーに付すことにより製造される。塩は、等量の適当な酸をスラリーまたは溶液中の遊離塩基に添加することにより製造される。
【０２４１】
本発明の特定の好ましい化合物の製造は、以下の実施例に詳述される。当業者は、記載された化学反応がその他の本発明のキナーゼ阻害剤の多くを製造するために容易に適用できることを理解するであろう。例えば、例示されていない本発明の化合物の合成は、当業者に明らかである改変により、例えば邪魔な基を適当に保護することにより、当業者に既知の適当な他の試薬に変えることにより、または反応条件の慣例的な改変を行うことにより、首尾よく行うことができる。また、本明細書に開示されるかまたは当業者に既知のその他の反応は、他の本発明の化合物を製造するのに適用可能なものとして理解される。
【０２４２】
以下に説明する例において、特に明記しない限り、全ての温度は摂氏温度で記載されており、また全ての部および百分率は重量に基づく。試薬はAldrich Chemical CompanyまたはLancaster Synthesis Ltd.のような商業的供給元から購入し、特に明記しない限り更に精製することなく使用した。テトラヒドロフラン（THF）は水素化カルシウムから蒸留し、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)はAldrichからシュア・シールボトルで購入し、購入時の状態で使用した。全ての溶媒は、特に明記しない限り、当業者に公知の標準的方法を用いて精製した。
【０２４３】
以下に記載する反応は、一般に、アルゴンの正圧下でまたは乾燥チューブを用いて、周囲温度で（特に明記しない限り）、無水溶媒中で行われ、反応フラスコは、シリンジを介して基質および試薬を導入するためにゴム栓を装着した。ガラス器具類はオーブン乾燥および/または熱乾燥した。分析用薄相クロマトグラフィー（TLC）は、ガラスで裏打ちしたシリカゲル60F 254プレートAnaltech(0.25mm)で行い、適当な溶媒比(v/v)で溶離し、必要ならば表記した。反応は、TLCにより評価し、出発物質の消費により判断して終了させた。
【０２４４】
TLCプレートを、ヨウ素チャンバー、UV、p-アニスアルデヒド・スプレー試薬またはリンモリブデン酸試薬(Aldrich Chemical エタノール中20wt%)、ニンヒドリン試薬を用いて、熱で活性化して可視化した。特に明記しない限り、反応溶媒または抽出溶媒で反応容量を二倍にし、次いで25容量%の抽出容量を用いて望ましい水性溶液で洗浄することにより、典型的に後処理を行った。生成物の溶液を無水Na2SO4またはMgSO4上で乾燥し、その後濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターにより減圧下で蒸発し、このことを、真空下除去した溶媒と記載した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(Stillら, J. Org. Chem., 43, 2923 (1978))を、Bakerグレードフラッシュシリカゲル(47〜61μm)およびシリカゲルを用いて行い：特に明記しない限り、粗製物質比は約20：1〜50：1であった。実施例中に示した圧力または大気圧下で水素化を行った。
【０２４５】
1H-NMRスペクトルは、Bruker機器を300MHz、400MHzまたは500MHzで操作して記録し、13
C-NMRスペクトルは、75MHzで操作して記録した。NMRスペクトルは、CDCl3溶液として(ppmとして報告される)、標準試料としてクロロホルムを用いて(7.25ppmおよび77.00ppm)、またはDMSO-D6 (2.50ppmおよび39.51ppm)またはCD3OD(3.4ppmおよび4.8ppmおよび49.3ppm)を用いて、または必要ならば内部テトラメチルシラン(0.00ppm)を用いて得られる。その他のNMR溶媒が必要に応じて使用される。ピークの多重性を報告する場合、以下の略記を使用する：s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、m(多重項)、br(ブロード)、dd(二重項の二重項)、dt(三重項の二重項)。カップリング定数が示される場合、これはヘルツ(Hz)で記載する。
【０２４６】
本実施例で使用する出発物質は、商業的に入手可能であり、そして/または技術的に既知の技術により製造できる。製造した出発物質および中間体の遊離塩基および塩は相互に交換可能で使用でき、示されている。遊離塩基は、第三級塩基を塩に添加し、続けて必要ならば得られた遊離塩基をシリカゲルクロマトグラフィーに付すことにより製造される。塩は、等量の適当な酸をスラリーまたは溶液中の遊離塩基に添加することにより製造される。
【０２４７】
本明細書において以下の略記を使用する：Et2O(ジエチルエーテル)；DMF(N,N-ジメチルホルムアミド)；DMSO(ジメチルスルホキシド)；MeOH(メタノール)；EtOH(エタノール)；EtOAc(酢酸エチル)；THF(テトラヒドロフラン)；Ac(アセチル)；Me(メチル)；Et(エチル)；およびPh(フェニル)。
【０２４８】
実施例1：7-ピリジン-3-イル-1,5-ジヒドロ-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-6-オン
【化１７】
2006516274.tif 000019
【０２４９】
工程1.  6-アミノ-2-メチル-3-ニトロ-安息香酸メチルエステル1(a)の製造
Abood, N.A.,ら(1997) Bioorganic & Med. Chem. Lett. 7：2105-2108に記載されたようにして2-アミノ-6-メチル-安息香酸(Aldrich)から製造した5-メチル-6-ニトロ-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン(8g, 36.0mmol)、および炭酸ナトリウム(3.82, 36.0mmol) を、メタノール(180mL, 0.1 M)中、0℃で0.5時間、次いで周囲温度で3時間撹拌した。強酸性イオン交換樹脂(Dowex(R) 50 WX4-200)をpHが中性なるまで加え、溶液を濾過した。溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー(60:40 ヘキサン/酢酸エチル)により中間体1(a)(6.59g)を、収率87%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ7.88(d, 1H, J=9.1Hz), 6.65(d, 1H, J =9.2Hz), 6.55(s, 2H), 3.86(s, 3H), 2.38(s, 3H). LCMS:(M-H+) 209.1
【０２５０】
工程2. 6-ブロモ-2-メチル-3-ニトロ-安息香酸メチルエステル1(b)の製造
中間体1(a)(0.29g, 1.38mmol)をHBr(酢酸中30%, 1.6mL)および水(3.0mL)の氷冷溶液に加えた。水(2.0mL)中の亜硝酸ナトリウム(0.103g, 1.5mmol)を滴下して加え、混合物を0℃で0.5時間撹拌した。過剰量の硝酸を尿素の添加により分解した。ジアゾニウム塩溶液を、CuBr(0.6g, 4.18mmol)、HBr(酢酸中30%, 3.5mL)および水(5.0mL)の混合物に35℃で加え、反応混合物を80℃で1.5時間加熱した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄して、中間体1(b)(0.307g)を収率81%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ7.99(d, 1H, J =8.8Hz), 7.85(d, 1H, J =8.8Hz), 3.94(s, 3H), 2.39(s, 3H). 
【０２５１】
工程3. 5-ブロモ-1H-インドール-4-カルボン酸 メチルエステル1(c)の製造
中間体1(b)(2.6g, 9.5mmol)を、無水N,N-ジメチルホルムアミド(0.5M, 20mL)に溶解した。N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(3.0当量, 3.8mL, 28.5mmol)を、アルゴン雰囲気下、周囲温度で撹拌しながら加えた。混合物を130℃で5時間加熱し、周囲温度に冷却した。N,N-ジメチルホルムアミドおよび未反応のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを減圧下で(35℃, 約5 mmHg)除去した。トルエン(約50mL)を加え、揮発性物質を真空下で除去した。粗製エナミンをN,N-ジメチルホルムアミド(0.2M, 50mL)に溶解し、続けてRa/Ni(約300mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で7時間撹拌し、セライト上で濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(80:20 ヘキサン/酢酸エチル)により中間体1(c)(1.1g)を収率46%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ11.54(s, 1H), 7.51(d, 1H, J =1.8Hz), 7.49(dd, 1H, J =8.5, 0.8Hz), 7.33(dd, 1H, J =8.7Hz), 6.50-6.47(m, 1H), 3.92(s, 3H). LCMS:(M+H+) 252.1
【０２５２】
工程4. 5-ブロモ-3-ホルミル-1H-インドール-4-カルボン酸 メチルエステル1(d)の製造
N,N-ジメチルホルムアミド(1.2mL, 15.6mmol)中のPOCl3(0.53mL, 5.7mmol)から成る、予め混合してあるVilsmeier試薬を、無水CH2Cl2(13mL, 0.2M)中の中間体1(c)(0.66g, 2.6mmol)に0℃で、激しく撹拌しながら滴下して加えた。混合物を0.5時間周囲温度で撹拌し、酢酸ナトリウム水溶液(2.0M, 10mL)でクエンチし、固体Na2CO3で中性化した。混合物を酢酸エチル(50mL)およびH2O(10mL)の間に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル(1ｘ20mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して中間体1(d)(0.51g)を収率69%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.54(s, 1H), 9.80(s, 1H), 8.43(s, 1H), 7.59-7.48(m, 2H), 3.91(s, 3H).
LCMS:(M+H+) 306.0
【０２５３】
工程5. 3-ホルミル-5-ピリジン-3-イル-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステル1(e)の製造
N,N-ジメチルホルムアミド(0.7mL, 0.25M)中の中間体1(d)(0.05g, 0.18mmol)、3-ボロン酸ピリジン(0.034g, 0.27mmol)、パラジウム(II)アセテート(0.004g, 0.0018mmol)、トリフェニルホスフィン(0.009g, 0.035mmol)およびトリエチルアミン(0.08mL, 0.55mmol)の溶液を、100℃で96時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、カラムクロマトグラフィーの後に中間体1(e)(0.015g)を収率30%で得た。
LCMS:(M+H+) 281.1 
【０２５４】
工程6. 表題化合物：7-ピリジン-3-イル-1,5-ジヒドロ-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-6-オンの製造
無水メタノール(1.0mL, 0,05M)中の中間体1(e)(0.015g, 0.054mmol)、ヒドラジン(0.008mL, 0.135mmol)および酢酸(0.020mL, 2%)の溶液を、80℃で24時間加熱した。反応混合物を周囲温度で冷却し、表題化合物(0.0035g)を、分取HPLC精製の後に収率23%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.03(s, 1H), 9.97(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.65(d, 1H, J =4.6Hz), 8.09(d, 1H, J =8.3Hz), 7.77(d, 1H, J =2.7Hz), 7.76-7.68(m, 1 H), 7.61(d, 1H, J =8.4Hz), 7.54(s, 1H), 7.01(d, IH, J=8.4Hz).
LCMS:(M+H+) 263.1
【０２５５】
実施例2：8-アミノ-1,5-ジヒドロ-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-6-オン(塩酸塩)
【化１８】
2006516274.tif 000020
【０２５６】
工程1. 2-メチル-3,5-ジニトロ-安息香酸メチルエステル2(a)の製造
濃硫酸(0.5mL)を周囲温度で撹拌しながら、無水メタノール(200mL)中の2-メチル-3,5-ジニトロ-安息香酸(5.22g, 23.06mmol)にゆっくり加えた。アルゴン雰囲気下で一晩還流後、反応が約50%完了したことを測定した。トルエン(100mL)を用いて、反応により生成したH2Oを共沸し、新たに無水メタノール(300mL)およびH2SO4(0.5mL)を加え、混合物を一晩、アルゴン雰囲気下で再び還流し、この時点で揮発成分を真空下で減じた。酢酸エチルおよび5%NaOH水溶液を撹拌しながら加え、生成物を酢酸エチル中に抽出した。次いで、酢酸エチルを2回、それぞれ5%NaOH水溶液およびNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥して、中間体2(a)(4.65g, 19.37mmol)を白色固体として収率84%で得た。
【０２５７】
工程2. 6-アミノ-1H-インドール-4-カルボン酸 メチルエステル2(b)の製造
Coe, J. W.,ら(1996) Tetrahedron Letters 37(34):6045-6048に記載された手順の改変法を用いて、中間体2(a)(268mg, 1.12mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(0.56mL)に溶解し、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.445mL, 3.35mmol)を、Ar雰囲気下で撹拌しながら加えた。混合物を120℃で一晩加熱し、この時点で未反応のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを真空下(35〜40℃, 約5mmHg)で除去した。得られた赤色エナミンに、無水N,N-ジメチルホルムアミド(約10mL)および炭素上10%パラジウム(230mg)を加え、混合物を55p.s.i.で5時間水素化した。Pd触媒を珪藻土を通して濾過し、H2Oを濾液に加えた。次いで、水性成分を酢酸エチルで複数回抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、揮発成分を真空下で除去し、粗製中間体2(90mg)を褐色ガラス状物質として得た。シリカプラグを通してヘキサン中の20%酢酸エチルおよび20%エタノールで溶離させて精製を行い、中間体2(b)(45mg, 0.24mmol)を褐色固体として収率21%で得た。
【０２５８】
工程3. 表題化合物：8-アミノ-1,5-ジヒドロ-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-6-オン(塩酸塩)の製造
アルゴン下、氷浴で冷却しながら、無水CH2Cl2(0.3mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.3mL)中の中間体2(b)(45mg, 0.24mmol)に、N,N-ジメチルホルムアミド(0.77mL)中のPOCl3(0.47mL)から成る、予め混合してあるVilsmeier試薬(0.1mL)を滴下して加えた。氷浴を取り除いた後で、混合物を0.5時間撹拌し、この時点で反応物を再び氷浴中で冷却し、更にVilsmeier試薬(0.1mL)を加えた。氷浴を取り除いた後で、反応物を0.5時間撹拌し、次いで氷中に注いだ。酢酸エチルを加え、続けてNaHCO3飽和水溶液を加えた。次いで、生成物を酢酸エチル中に抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、LCMSにより、ジ-N-ホルミル化 3-ホルミル-1H-インドール-4-カルボン酸 メチルエステル(37mg, 0.13mmol)を褐色ガラス状物質として得、次いでこれを無水メタノール(2.2mL)中に溶解した。酢酸(0.022, 0.384mmol)およびH2NNH2.H2O(0.038mL, 0.78mmol)を加え、混合物を2時間還流した。揮発成分を真空下で除去した後、粗製生成物をH2Oに溶解し、濾過し、水を凍結乾燥し、得られた黄色ガラス状物質(36mg)をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、CH2Cl2中10%メタノールで溶離させた。純粋であると判断された画分をプールし、メタノール中の生成物を1M HClで酸性化した。アセトニトリルを用いて揮発成分を真空下で除去し、残った水を共沸して、表題化合物(4mg, 0.016mmol)を、褐色固体として収率7%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.99(s, 1H), 10.40(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.52-7.41(m, 2H).
HRMS(MALDI M+H+) C10H8N4Oについての計算値：201.0771。実測値：201.0776。
【０２５９】
中間体2(b)塩酸塩の製造の別法:
【化１９】
2006516274.tif 000021
【０２６０】
工程4. 2-(2,2-ジメトキシ-エチル)-3,5-ジニトロ-安息香酸メチルエステル2(c)の製造
[注意：エナミン形成(工程4の第1工程)の際に生成した2-(2-ジメチルアミノ-ビニル)-3,5-ジニトロ-安息香酸メチルエステルは爆発性分解を引き起こし得る]
2-メチル-3,5-ジニトロ-安息香酸(100g, 0.442mol)を、無水N,N-ジメチルホルムアミド(1M, 400mL)に溶解した。N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(188mL, 1.33mol)を、アルゴン雰囲気下で、周囲温度で撹拌しながら10分間かけて加えた。混合物をシールドの後ろで110℃で5時間加熱し、周囲温度で冷却した。N,N-ジメチルホルムアミドおよび未反応のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを減圧下(35℃, 約5mmHg)で除去した。トルエン(約50mL)を加え、揮発性物質を真空下で除去した。暗赤色固体として単離された2-(2-ジメチルアミノ-ビニル)-3,5-ジニトロ-安息香酸メチルエステルを無水メタノール(880mL)と混合し、クロロトリメチルシラン(140mL, 1.10mol)を10分かけて加えた。溶液を還流温度(油浴67〜70℃)で、アルゴン下20時間加熱し、周囲温度に冷却し、混合物の体積を真空下で約100mLに減じた。沈殿した固体を濾過により回収し、冷メタノール(100mL)で洗浄した。暗褐色固体を真空下で乾燥し、アセトン(100mL)で磨砕し、再び濾過により回収し、ジエチルエーテル(150mL)で洗浄して、中間体2(c)(79g)を得た。1回目の沈殿からの母液および種々の磨砕物を合わせ、濃縮した。次いで、更に中間体2(c)(21g)をシクロヘキサン/酢酸エチル(9:1)から再結晶化し、第2のバッチを得た。再び得られた母液を真空下で減じ、中間体2(c)(4g)の第3のバッチを、アセトン/H2O(6:4)から再結晶化した。3つのバッチの全てを合わせた中間体2(c)(104g)の収率は75%であった。
【０２６１】
工程5. 6-アミノ-1H-インドール-4-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩 2(b)の製造
中間体2(c)(20 g, 63.6mmol)を無水酢酸エチル(350mL)に溶解し、炭素上10%パラジウム(7.4g, 6.36mmol)をアルゴン下で加えた。混合物を1atmで水素化し、反応の完了をLCMSにより判断した。Pd触媒を珪藻土を通して濾過することにより除去し、濾液を真空下で減じた。粗製3,5-ジアミノ-2-(2,2-ジメトキシ-エチル)-安息香酸メチルエステルを無水メタノール(40mL)中に溶解し、ジオキサン中の4.0M HCl(160mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により回収し、CH2Cl2およびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して中間体2(b)(塩酸塩)(11.85g)を灰色固体として得た。濾液を濃縮し、更に中間体2(b)塩酸塩(1.48g)を沈殿させた。両方のバッチを合わせた中間体2(b)(13.33g)の収率は92%であった。
【０２６２】
実施例3：N-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アセトアミド
【化２０】
2006516274.tif 000022
【０２６３】
工程1. 5-アセチルアミノ-2-メチル-3-ニトロ-安息香酸メチルエステル3(a)の製造
Cannon ら(1984) J. Med. Chem. 27:386-389に記載されたようにして製造したCH2Cl2(4mL)中の5-アミノ-2-メチル-3-ニトロ-安息香酸メチルエステル(428mg, 2.04mmol)に、トリエチルアミン(1.71mL, 12.2mmol)、無水酢酸(0.77mL, 8.14mmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(30mg, 0.25mmol)を周囲温度で撹拌しながら加えた。一晩撹拌した後、LCMSにより、モノおよびジアセチル化生成物の混合物が示された。NaHCO3飽和水溶液を加え、混合物を再び一晩撹拌した。更にCH2Cl2を加え、層を分離した。有機層を減じ、酢酸エチルを加えた。有機層をNaHCO3飽和水溶液で、H2Oで、KHSO4飽和水溶液で、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて油状物質を得、次いでこれを最少量の酢酸エチル中に再溶解した。ヘキサンを加え、得られた沈殿を黄褐色固体(469mg)として単離し、次いでこれをシリカゲル上で、1:2 酢酸エチル:ヘキサンで、続けて1:1 酢酸エチル:ヘキサンで溶離させて精製し、中間体3(a)(133mg, 0.53mmol)をクリーム色固体として収率26%で得た。(5-ジアセチルアミノ-2-メチル-3-ニトロ-安息香酸メチルエステル(248mg, 0.84mmol)もまた単離した。)
1H NMR(d6-DMSO)：δ10.46(br s, 1H, 交換性), 8.34(s, 1H), 8.14(s, 1H), 3.89(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.08(s, 3H).
LCMS:(M-H)- 251.3.
【０２６４】
工程2. 6-アセチルアミノ-1-ヒドロキシ-1H-インドール-4-カルボン酸 メチルエステル3(b)の製造
無水N,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の中間体3(a)(117mg, 0.46mmol)に、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.185mL, 1.39mmol)をAr雰囲気下で撹拌しながら加えた。混合物を120℃で5〜6時間加熱し、この時点で未反応のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを真空下(35〜40℃, 約5mmHg)で除去した。得られた赤色エナミンに、無水N,N-ジメチルホルムアミド(約20mL)、酢酸エチル(10mL)および炭素上10%パラジウム(150mg)を加えた。混合物を55p.s.i.で4時間水素化し、この時点でN,N-ジメチルホルムアミドを真空下で除去し、メタノールを加え、Pd触媒を濾過により除去した。再び揮発成分を真空下で除去した。ジエチルエーテルで磨砕した後で、磨砕物を蒸発させて粗製中間体3(b)(70mg, 0.28mmol)を黄褐色固体として収率61%で得、これを更に精製することなく次の工程に用いた。
LCMS:(M-H)- 247.3.
【０２６５】
工程3. 6-アセチルアミノ-1H-インドール-4-カルボン酸 メチルエステル3(c)の製造
酢酸(1mL)中の中間体3(b)(39mg, 0.16mmol)に、亜鉛粉末(206mg, 3.15mmol)を撹拌しながら加えた。混合物を50℃で0.5時間、次いで65℃で0.5時間加熱し、この間に混合物は緑色に変化した。室温に冷却後、メタノールを加え、混合物を珪藻土を通して濾過し、メタノールで数回リンスした。蒸発後、得られた黄褐色固体をメタノールで磨砕し、磨砕物の揮発成分を真空下で除去し、粗製中間体3(c)(35mg, 0.15mmol)を黄褐色固体として、粗収率94%で得、次いでこれを更に精製することなく次の工程に用いた。
LCMS:(M-H)- 231.2.
【０２６６】
工程4. 6-アセチルアミノ-3-ホルミル-1H-インドール-4-カルボン酸 メチルエステル3(d)の製造
アルゴン下、氷浴で冷却しながら、予め混合してある、N,N-ジメチルホルムアミド(0.77mL)中のPOCl3(0.47mL)から成るVilsmeier試薬0.2mLを、1:1 CH2Cl2：N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の中間体3(c)(35mg, 0.15mmol)に、等量に2つに分けて加えた。0.5時間後、反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。次いで水層を5%NaOH水溶液を用いて約pH 8に塩基性化し、酢酸エチルで再び抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、中間体3(d)(19mg, 0.07mmol)を黄色固体として粗収率44%で得、次いでこれを更に精製することなく次の工程に用いた。
LCMS:(M-H)- 259.3.
【０２６７】
工程5. 表題化合物：N-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アセトアミドの製造
無水メタノール(2.0mL)中の中間体3(d)(19mg, 0.07mmol)に、酢酸(0.006mL, 0.1mmol)およびH2NNH2・H2O(11mg, 0.22mmol)を加え、混合物を約1時間還流し、その後揮発成分を真空下で除去し、得られた黄色ガラス状物質をメタノール中に再溶解した。メタノール/ジエチルエーテルから再結晶化させた後、表題化合物(9mg, 0.04mmol)を黄色粉末として収率51%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.60(brs, 1H, 交換性), 10.10(s, 1H, 交換性), 9.90(s, 1H, 交換性), 8.00(s, 1 H), 7.45(br s, 2H), 7.30(s, 1 H), 1.90(s, 3H).
LCMS:(M+H+) 243.1,(M+Na+) 265.1.
【０２６８】
実施例4：2,2,2-トリフルオロ-N-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アセトアミド
【化２１】
2006516274.tif 000023
撹拌しながら、トリフルオロ酢酸無水物(0.032mL, 0.23mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中のトリエチルアミン(0.088mL, 0.63mmol)および実施例2の表題化合物(遊離塩基)(43mg, 0.21mmol)に滴下して加えた。2.5時間後、更にトリフルオロ酢酸無水物(0.032mL, 0.23mmol)を加えて反応を促進させて完了させ、この時点でジエチルエーテルを加え、褐色固体(25mg)を沈殿させ、これを捨てた。磨砕物を大量に減じ、分取HPLC(MetaChem Metasil AQ C18逆相 10μm, 120A, 250x21.2mm カラム、H2O中のCH3CN/0.1%TFA、流速20 mL/分、20分間で5-95%CH3CNの勾配を用いて溶離)に付して、単離後、表題化合物(3.7mg, 0.01mmol)を褐色固体として収率6%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.01(s, 1H), 11.41(s, 1H), 10.40(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.61(s, 1H)
LCMS:(M-H)- 295.2.
【０２６９】
実施例5：7-アミノ-2-フェニル-1,5-ジヒドロ-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-6-オン
【化２２】
2006516274.tif 000024
【０２７０】
工程1. 3-アミノ-2-ブロモ-安息香酸メチルエステル5(a)の製造
2-ブロモ-3-ニトロ-安息香酸メチルエステル(12.9g, 49.5mmol)(2-アミノ-3-ニトロ-安息香酸から、Webber E. S.,らにより記載されたようにして製造。特許出願番号WO 01/16136 A2参照)およびSnCl2(42g, 223mmol)を、メタノール(225mL, 0.2M)およびH2O(5.3g, 243mmol)中で2時間還流した。周囲温度で冷却後、珪藻土(20g)およびジクロロメタン(1L)を加え、続けて3N 水酸化ナトリウム水溶液(150mL)を激しく撹拌しながら加えた。混合物を濾過し、有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、全揮発性物質を減圧下で除去し、中間体5(a)(11.4g)を収率98%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ7.12(dd, 1H, J =8.1, 7.5Hz), 6.93(dd, 1H, J =8.1, 1.6Hz), 6.80(dd, 1H, J =7.4, 1.6Hz), 5.57(s, 2H), 3.81(s, 3H).
【０２７１】
工程2. 3-アセチルアミノ-2-ブロモ-安息香酸メチルエステル5(b)の製造
中間体5(a)(2.21g, 9.6mmol)および無水酢酸(1.82mL, 19.2mmol)を、CH2Cl2(100mL, 0.1M)中22℃で24時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、シリカゲルクロマトグラフィーにより中間体5(b)(2.08g)を収率79%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ9.58(s, 1H), 7.70(dd, 1H, J =6.9, 2.7Hz), 7.50-7.41(m, 2H), 3.86(s, 3H), 2.09(s, 3H).
LCMS:(M+H+) 272.0, 274.0
【０２７２】
工程3. 3-アセチルアミノ-2-ブロモ-6-ニトロ-安息香酸メチルエステル5(c)の製造
中間体5(b)(1.0g, 3.7mmol)を、実施例2の工程1と類似の方法でニトロ化した。中間体5(c)(1.0g, 89%)を、シリカゲルクロマトグラフィーの後に得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ9.83(s, 1H), 8.3(d, 1H, J =9.0Hz), 8.15(d, 1H, J =9.0Hz), 3.93(s, 3H), 2.20(s, 3H).
LCMS:(M+H+) 315.0, 317.0
【０２７３】
工程4. 3-アセチルアミノ-6-ニトロ-2-フェニルエチニル-安息香酸メチルエステル5(d)の製造
中間体5(c)(0.85g, 2.7mmol)を、実施例6の工程3と類似の方法でアセチル化し、シリカゲルクロマトグラフィーの後に中間体5(d)(0.4g, 44%)を得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ9.93(s, 1H), 8.32-8.25(m, 2H), 7.65-7.59(m, 2H), 7.53-7.47(m,
3H), 3.97(s, 3H), 2.25(s, 3H).
LCMS:(M-H+) 337.1
【０２７４】
工程5. 5-ニトロ-2-フェニル-1H-インドール-4-カルボン酸 メチルエステル5(e)の製造
中間体5(d)(0.096g, 0.28mmol)、ヨウ化銅(0.076g, 0.4mmol)、N,N,N,N-テトラメチルグアニジン(0.36mL, 2.8mmol)を、ジメチルホルムアミド/ジオキサン(1:4, 2mL, 0.15M)の混合物中で、90℃で2時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル(30mL)中に注いだ。有機層を、塩化アンモニウム飽和溶液(3x5mL)、H2O(2x5mL)、塩化ナトリウム飽和水溶液(2x5mL)で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、揮発性物質を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより中間体5(e)(0.073g)を収率86%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.50(s, 1H), 7.98-7.88(m, 3H), 7.69-7.40(m, 4H), 7.13(ブロード s, 1H), 3.97(s, 3H).
LCMS:(M-H+) 295.1
【０２７５】
工程6. 5-アミノ-2-フェニル-1H-インドール-4-カルボン酸 メチルエステル5(f)の製造
実施例2(工程5)の製造と類似の方法で、中間体5(e)(0.072g, 0.24mmol)を水素化して、中間体5(f)(0.06g, 95%)を得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ11.68(s, 1H), 7.86(d, 2H, J=7.4Hz), 7.52-7.43(m, 3H), 7.31(dd, 1H, J =7.4, 7.2Hz), 7.20(s, 1 H), 6.83(d, 1H, J=8.5Hz), 3.94(s, 3H).
LCMS:(M+H+) 235.1
【０２７６】
工程7. 表題化合物：7-アミノ-2-フェニル-1,5-ジヒドロ-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-6-オンの製造
実施例3の工程4および5と同様にして、中間体5(f)(0.055g, 0.21mmol)をホルミル化し、環化して表題化合物(0.012g, 21%)を得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.17(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.95-7.84(m, 3H), 7.74(d, 1H, J =1.8Hz), 7.55-7.47(m, 2H), 7.42(d, 1H, J =8.6Hz), 7.37(dd, 1H, J =7.4, 7.3Hz), 5.91(s, 2H). LCMS:(M+H+) 277.1 
【０２７７】
実施例6：N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル-アセトアミド
【化２３】
2006516274.tif 000025
【０２７８】
工程1. 2-ブロモ-3,5-ジニトロ-安息香酸メチルエステル6(a)の製造
濃硫酸(20mL)を2-ブロモ-5-ニトロ-安息香酸メチルエステル(20.52g, 78.91mmol)にゆっくりと撹拌しながら加えた。数分後、発煙硝酸(20mL)を加え、混合物をキャップし、40℃で約60時間加熱し、この時点でフラスコを周囲温度に冷却し、注意深くキャップをあけて、反応物を氷水および酢酸エチル中に注いだ。生成物を酢酸エチル中に抽出し、H2Oで2回、NaHCO3飽和水溶液、ブラインで2回洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して中間体6(a)(15.64g, 51.26mmol)をクリーム色固体として収率65%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ9.07(s, 1H), 8.73(s, 1H), 3.98(s, 3H).
LCMS:(M-CO2CH3)- 245.1, 247.1.
【０２７９】
工程2. 3,5-ビス-アセチルアミノ-2-ブロモ-安息香酸メチルエステル6(b)の製造
酢酸(250mL)に、室温で中間体6(a)(15.49g, 50.79mmol)を加えた。混合物を40℃の油浴中に約10分間置き、溶液が透明になるまでAr雰囲気下で激しく撹拌した。鉄粉末(25.34g,
453.72mmol)を加え、混合物を40℃で約6時間加熱した。混合物を珪藻土を通して濾過し、メタノールでリンスした。合わせた濾液およびリンス液を蒸発させて橙色固体を得、これが、ニトロ基の不完全還元により得られた生成物(13.2g)の混合物であることを決定した。次いで、CH2Cl2(48mL)中のこの混合物(13.1g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)を、無水酢酸(36mL, 382mmol)で処理し、Ar雰囲気下で一晩撹拌した。CH2Cl2を蒸発し、混合物を酢酸エチルおよびNaHCO3飽和水溶液の間に分配した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた抽出物を、1:1 H2O:NaHCO3飽和水溶液(複数回洗浄)、0.5M HCl水溶液(X2)、NaHCO3飽和水溶液(X2)およびブラインで連続して洗浄した。次いで、酢酸エチル溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて黄色固体を得、次いでこれをジエチルエーテル(約75mL)で磨砕して、アセチル化生成物の混合物(11.4g)を黄色固体として得た。次いで、この酢酸(17.4mL)中のアセチル化生成物の混合物(5.5g)の一部を、無水酢酸(16.5mL, 174mmol)および鉄粉末(9.74g, 174mmol)で処理し、Ar雰囲気下で一晩、40℃で加熱した。次いで、メタノールを加え、反応物を室温で約1.5時間撹拌した。次いで、9:1 CH2Cl2:メタノールを加え、混合物を珪藻土を通して濾過し、9:1 CH2Cl2:メタノールでリンスした。合わせた濾液およびリンス液を蒸発し、再びメタノールを加え、混合物を約0.5時間撹拌し、この後でメタノールを蒸発した。酢酸エチルを、続けてヘキサンを加え、橙色固体(6.9g)を沈殿させ、これを回収した。シリカゲルクロマトグラフィーに付して1:1アセトン:ヘキサンで溶離し、単離後、中間体6(b)(4.1g, 12.46mmol)をクリーム色固体として収率49%で得た。
【０２８０】
工程3. 3,5-ビス-アセチルアミノ-2-フェニルエチニル-安息香酸メチルエステル6(c)の製造
撹拌しながら、アルゴンを、中間体6(b)(1.08g, 3.29mmol)を含む無水トルエン(18mL)中にバブリングした。トリブチル-フェニルエチニル-スズ(1.73mL, 4.94mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(310mg, 0.28mmol)を連続して加え、更にArを反応物中にバブリングした。しっかりとキャップをし、混合物を90℃で一晩、アルゴン雰囲気下で加熱した。周囲温度に冷却後、H2OおよびKHSO4飽和水溶液を加え、生成物を酢酸エチル中に抽出し、単離した。シリカゲルクロマトグラフィーに付して2:3アセトン:ヘキサンで溶離した後、純粋であると判断された画分をプールした。中間体6(c)(1.14g, 3.25mmol)を単離し、約5〜10%トリフェニルホスフィンオキシドの混雑が観察されたが、更に精製することなく次の工程に用いた。
1H NMR(d6-DMSO)：δ10.30(s, 1H), 9.50(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.08 s, 1H), 7.63-7.51(m, 2H, Ph3POが混雑), 7.50-7.38(m, 3H, Ph3POが混雑), 3.90(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.05(s, 3H).
LCMS:(M+H+) 351.1, (M+Na+) 373.1,(M-H-) 349.1.
【０２８１】
工程4. 6-アセチルアミノ-2-フェニル-1H-インドール-4-カルボン酸 メチルエステル6(d)の製造
不純物を含んだ中間体6(c)(853mg, 2.4mmol)に、濃硫酸(15mL)を加えた。0.5時間撹拌した後、混合物を激しく撹拌しながらメタノール(30mL)上に注意深く注いだ。酢酸エチル(約300mL)およびH2O(約100mL)を加えた。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出物をNaHCO3飽和水溶液で、CO2の発生が止まるまで洗浄した。次いで、酢酸エチル中の生成物をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、揮発性成分を蒸発させて粗製中間体6(d)(790mg, 約2.4mmol)を黄色粉末として得、これを更に精製することなく次の工程に用いた。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.75(s, 1H, 交換性), 10.07(s, 1H, 交換性), 8.33(s, 1 H), 7.90-7.80(m, 3H), 7.66-7.23(m, 4H, 一部不明瞭), 3.93(s, 3H), 2.07(s, 3H). LCMS:(M+H+) 309.1, (M+Na+) 331.1, (M-H)- 307.1.
【０２８２】
工程5. 表題化合物：N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル-アセトアミドの製造
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)およびCH2Cl2(5mL)中の粗製中間体6(d)(312mg, 約1mmol)を、実施例3の工程4について記載したものと類似の方法でVilsmeier試薬(0.9mL)で処理した。CH2Cl2を除去した後、pHを1N NaOHで約8に調整し、揮発成分を真空下で除去し、黄色固体を酢酸エチルおよびメタノールで磨砕した。磨砕物を蒸発させて、粗製6-アセチルアミノ-3-ホルミル-2-フェニル-1H-インドール-4-カルボン酸 メチルエステル(405mg)を、水性クエンチから塩が混雑した黄色固体として得た。次いで、実施例3の工程5について記載したものと類似の手順において、無水メタノール(15mL)、酢酸(0.084mL, 1.47mmol)およびH2NNH2・H2O(0.147mL, 3.03mmol)を加え、混合物を2時間還流した。揮発成分を蒸発し、得られた固体をメタノールで磨砕して生成物を溶解し、不溶性固体のほとんどが残った。磨砕物を蒸発し、この工程を繰返した。2番目の磨砕物を蒸発させて、生成物を多く含む黄色固体(70mg)を得た。次いでこれをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル:エタノール(4:1:1)で溶離させて、単離後に、表題化合物(12mg, 0.04mmol)を黄色粉末として全体の収率約4%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.10(s, 1H, 交換性), 10.33(s, 1H, 交換性), 10.06(s, 1H, 交換性), 8.17(s, 1H), 7.70-7.43(m, 7H), 2.05(s, 3H).
LCMS:(M+H+) 319.1, (M+Na+) 341.1, (M-H)- 317. 
【０２８３】
中間体6(b)の製造の別法。
【化２４】
2006516274.tif 000026
酢酸(10mL)に、無水酢酸(10.0mL, 106mmol)、鉄粉末(5.5g, 98mmol)および中間体6(a)(3.0g, 9.8mmol)を室温で加えた。混合物を43℃の油浴中に置き、アルゴン下で48時間激しく撹拌した。濃厚なスラリーの色が橙色から黄褐色に変化した。更に酢酸(2mL)、無水酢酸(2mL, 21.2mmol)および鉄粉末(1.0g, 17.9mmol)を加え、混合物を43℃で更に24時間撹拌し、混合物をCH2Cl2中10%メタノール(300mL)中に注ぎ、珪藻土を通して濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチル(300mL)およびH2O(300mL)を加えた。生成物を酢酸エチル中に抽出し、H2Oで2回、ブラインで2回洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過した。熱酢酸エチル(10mL)から再結晶化し、濾過により回収し、固体をCH2Cl2(5mL)で、そしてジエチルエーテル(30mL)で連続して洗浄し、中間体6(b)(1.8g, 5.47mmol)を白色固体として収率56%で得た。
【０２８４】
実施例7：8-アミノ-2-フェニル-1,5-ジヒドロ-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-6-オン
【化２５】
2006516274.tif 000027
【０２８５】
工程1. 6-アミノ-2-フェニル-1H-インドール-4-カルボン酸 メチルエステル(塩酸塩)7(a)の製造
実施例6の中間体6(d)(9.3g, 30.2mmol)およびジオキサン中無水4M HCl(160mL, 604mmol)を、無水メタノール(160mL)中で3時間加熱還流し、周囲温度に冷却し、揮発性物質を真空下で除去した。得られた固体を酢酸エチル/CH2Cl2(1:1, 50mL)で磨砕し、乾燥して中間体7(a)(8.7g)を収率95%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.26(s, 1H), 10.10(ブロード, 1H), 7.93(d, 2H, J =7.7Hz), 7.71(d, 2H, J =12.2Hz), 7.52(dd, 2H, J =7.7, 7.6Hz), 7.43-7.36(m, 2H), 3.96(s, 3H).LCMS:(M+H+) 267.2.
【０２８６】
工程2. 表題化合物：8-アミノ-2-フェニル-1,5-ジヒドロ-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-6-オンの製造
実施例3の工程4および5と同様にして、2工程で、中間体7(a)(8.7g, 28.7mmol)を環化して、表題化合物(5.47g, 69%)を得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ11.53(s, 1H), 10.15(s, 1H), 7.62-7.40(m, 6H), 6.98(d, 1H, J =1.8Hz), 6.65(d, 1H, J =1.8Hz), 5.21(s, 2H).
LCMS:(M+H+) 277.2.
【０２８７】
実施例8：N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-スクシンアミド酸
【化２６】
2006516274.tif 000028
無水コハク酸(3当量, 0.022g)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.7M, 1mL)およびメタノール(2.5M, 0.3mL)中の実施例7の表題化合物(0.02g, 0.072mmol)の溶液に加えた。反応混合物を22℃で24時間撹拌し、減圧下で濃縮した。黄色固体をメタノール(1.0mL)で磨砕し、濾過により回収した。メタノール(4mL)およびジエチルエーテル(5.0mL)で洗浄し、表題化合物(21mg)を収率77%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.03(s, 1H), 10.31(s, 1H), 10.09(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.68-7.45(m, 7H), 2.60-2.53(m, 4H).
LCMS:(M+H+) 377.1.
【０２８８】
実施例9：N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-メタンスルホンアミド
【化２７】
2006516274.tif 000029
メタンスルホニルクロリド(1.5当量, 0.003g)を、CH2Cl2(0.045M, 0.4mL)およびピリジン(0.045M, 0.4mL)中の実施例7の表題化合物(0.005g, 0.018mmol)の溶液に加えた。混合物を22℃で24時間撹拌し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(トリエチルアミン/メタノール/CH2Cl2；1:5:94)により表題化合物(1.7mg)を収率30%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.15(s, 1H), 10.40(s, 1H), 9.71(s, 1H), 7.70-7.43(m, 8H), 2.30(m, 3H).
LCMS:(M+H+) 355.1.
【０２８９】
実施例10：1-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-ピロリジン-2,5-ジオン
【化２８】
2006516274.tif 000030
トリエチルアミン(0.18mmol, 0.025mL)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.04mmol, 0.013g)を、N,N-ジメチルホルムアミド(0.05M, 0.75mL)中の実施例8の表題化合物(0.013g, 0.036mmol)の溶液に加えた。反応混合物を22℃で12時間撹拌し、減圧下で濃縮した。黄色固体をメタノール(3.0mL)で磨砕し、濾過により回収し、メタノール(4.0mL)およびジエチルエーテル(5.0mL)で洗浄して、表題化合物(5.8mg)を収率47%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.38(s, 1H), 10.44(s, 1H), 9.71(s, 1H), 7.74-7.42(m, 8H), 2.79(m, 3H).
LCMS:(M+H+) 359.1.
【０２９０】
実施例11：2-メチル-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド
【化２９】
2006516274.tif 000031
トリエチルアミン(0.030mL, 0.22mmol)、実施例7の表題化合物(15mg, 0.054mmol)および2-メチル-シクロプロパンカルボン酸(6mg, 0.062mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)中で撹拌した。O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N'N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(25mg, 0.065mmol)を加え、反応物を一晩撹拌し、この時点で揮発成分を真空下で除去した。得られた混合物を、シリカゲル上で3:2 ヘキサン:酢酸エチルで溶離させて精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を除去した後に、得られた固体をジエチルエーテルで磨砕して、表題化合物(7mg, 0.020mmol)を黄色粉末として収率36%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.03(s, 1H), 10.32(s, 1H), 10.27(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.67-7.48(m, 7H), 1.54(m, 1H), 1.11(s, 1H), 1.09(d, 3H), 1.07(m, 1H), 1.03(m, 1H).
LCMS:(M+H+) 359.1,(M+Na+) 381.1.
【０２９１】
実施例12：N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-テトラゾール-1-イル-アセトアミド
【化３０】
2006516274.tif 000032
N,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の実施例7の表題化合物(15mg, 0.054mmol)、テトラゾール-1-イル-酢酸(8mg, 0.062mmol)、トリエチルアミン(0.030mL, 0.22mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(25mg, 0.065mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例12を製造した。更にテトラゾール-1-イル-酢酸(1.0mg, 0.008mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(3.0mg, 0.008mmol)を加え、約18時間後に反応を完了させた。濾過し、濃縮し、再結晶化して、表題化合物(12mg, 0.031mmol)を黄色粉末として収率58%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.13(s, 1H), 10.71(s, 1H), 10.39(s, 1H), 9.44(s, 1H), 8.07(m, 1H), 7.68-7.47(m, 7H), 5.05(s, 2H).
LCMS:(M+H+) 387.2,(M+Na+) 409.1.
【０２９２】
実施例13：2-シクロペンチル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アセトアミド
【化３１】
2006516274.tif 000033
ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の実施例7の表題化合物(15mg, 0.054mmol)、シクロペンチル-酢酸(8mg, 0.062mmol)、トリエチルアミン(0.030mL, 0.22mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(25mg, 0.065mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例13を製造した。また、類似の方法によりシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル:ヘキサン)に付し、続けてジエチルエーテルで磨砕して、表題化合物(3mg, 0.008mmol)を黄色粉末として収率14%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.03(s, 1H), 10.32(s, 1H), 9.99(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.67-7.49(m, 7H), 2.33-2.26(m, 3H), 1.78(m, 2H), 1.65-1.53(m, 4H), 1.22(m, 2H).
LCMS:(M+H+) 387.2,(M+Na+) 409.2.
【０２９３】
実施例14：2-メチル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-ニコチンアミド
【化３２】
2006516274.tif 000034
N,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の実施例7の表題化合物(15mg, 0.054mmol)、2-メチル-ニコチン酸(9mg, 0.062mmol)、トリエチルアミン(0.030mL, 0.22mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(25mg, 0.065mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例14を製造した。また、類似の方法によりシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付し、続けてジエチルエーテルで磨砕して、表題化合物(7mg, 0.018mmol)を黄色粉末として収率33%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.13(s, 1H), 10.57(s, 1H), 10.36(s, 1H), 8.57(m, 1H), 8.25(s, 1 H), 7.90(m, 1 H), 7.84(m, 1 H), 7.68(m, 2H), 7.61-7.50(m, 4H), 7.34(m, 1H), 2.60(s, 3H).
LCMS:(M+H+) 396.2,(M+Na+) 418.1.
【０２９４】
実施例15：4,4,4-トリフルオロ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-ブチルアミド
【化３３】
2006516274.tif 000035
N,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の実施例7の表題化合物(15mg, 0.054mmol)、4,4,4-トリフルオロ酪酸(9mg, 0.062mmol)、トリエチルアミン(0.030mL, 0.22mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(25mg, 0.065mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例15を製造した。また、類似の方法によりシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル:ヘキサン)に付し、続けてジエチルエーテルで磨砕して、表題化合物(7mg, 0.017mmol)を黄色粉末として収率32%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.09(s, 1H), 10.34(s, 1H), 10.22(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.68-7.50(m, 7.H), 2.62(m, 4H).
LCMS:(M+H+) 401.1,(M+Na+) 423.0.
【０２９５】
実施例16：4-メチル-[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボン酸(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド
【化３４】
2006516274.tif 000036
N,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の実施例7の表題化合物(15mg, 0.054mmol)、4-メチル-[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボン酸(8mg, 0.062mmol)、トリエチルアミン(0.030mL, 0.22mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(25mg, 0.065mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例16を製造した。更に4-メチル-[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボン酸(1.0mg, 0.006mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(2.0mg, 0.006mmol)を加え、約18時間後に反応を完了させた。また、類似の方法によりシリカゲルクロマトグラフィーに付し、続けてジエチルエーテルで磨砕して、表題化合物(7mg, 0.017mmol)を黄色粉末として収率32%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.21(s, 1H), 10.85(s, 1H), 10.41(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.81(m, 1H), 7.69(m, 2H), 7.61-7.51(m, 4H), 2.85(s, 3H).
LCMS:(M+H+) 403.1,(M+Na+) 425.0.
【０２９６】
実施例17：N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-フェニル-プロピオンアミド
【化３５】
2006516274.tif 000037
N,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の実施例7の表題化合物(15mg, 0.054mmol)、2-フェニル-プロピオン酸(9mg, 0.062mmol)、トリエチルアミン(0.030mL, 0.22mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(25mg, 0.065mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例17を製造した。また、類似の方法によりシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル:ヘキサン)に付し、続けてジエチルエーテルで磨砕して、表題化合物(7mg, 0.017mmol)を黄色粉末として収率32%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.08(s, 1H), 10.33(s, 1H), 10.21(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.64(m, 3H), 7.59(m, 2H), 7.55(m, 2H), 7.43(m, 2H), 7.37(m, 2H), 7.32(m, 1H), 3.31(4重項, 1H), 1.45(d, 3H).
LCMS:(M+H+) 409.1,(M+Na+) 431.1.
【０２９７】
実施例18：N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-フェノキシ-アセトアミド
【化３６】
2006516274.tif 000038
N,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の実施例7の表題化合物(15mg, 0.054mmol)、フェノキシ酢酸(9mg, 0.062mmol)、トリエチルアミン(0.030mL, 0.22mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(25mg, 0.065mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例18を製造した。また、類似の方法によりシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル:ヘキサンから100%酢酸エチルへ増加)に付し、続けてジエチルエーテルで磨砕して、表題化合物(4.5mg, 0.011mmol)を黄色粉末として収率20%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.13(s, 1H), 10.36(s, 1H), 10.26(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.73(m, 1H), 7.66(m, 2H), 7.57(m, 2H), 7.51(m, 2H), 7.31(m, 2H), 7.03(m, 3H), 4.71(s., 2H).
LCMS:(M+H+) 411.0,(M+Na+) 433.1.
【０２９８】
実施例19：メチル-[(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イルカルバモイル)-メチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化３７】
2006516274.tif 000039
CH2Cl2(0.5mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の実施例7の表題化合物(塩酸塩)(18mg, 0.065mmol)、(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-酢酸(12mg, 0.065mmol)、トリエチルアミン(0.012mL, 0.085mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(27mg, 0.072mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例19を製造した。また、類似の方法によりシリカゲルクロマトグラフィー(10:9:1 ヘキサン:CH2Cl2:メタノール)に付し、続けてジエチルエーテルで磨砕して、表題化合物(28mg, 0.063mmol)を黄色粉末として収率96%で得た。
1H NMR(CDCl3)：δ9.11(br s, 1H), 8.38(br s, 2H), 7.62-7.46(m, 7 H), 7.43(s, 1H),
4.02(s, 2H), 3.03(s, 3H), 1.50(s, 9H).
LCMS:(M+H+) 448.1,(M+Na+) 470,(M-H-) 446.1.
【０２９９】
実施例20：2-メチルアミノ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-メチル)-アセトアミド；トリフルオロ-酢酸との化合物
【化３８】
2006516274.tif 000040
CH2Cl2(0.65mL)中の実施例19の表題化合物(19mg, 0.042mmol)を、トリフルオロ酢酸(0.45mL)で処理し、0.5時間撹拌した。揮発成分を真空下で除去し、ジエチルエーテルを加え、3回蒸発させて、表題化合物(19mg, 0.041mmol)を黄橙色粉末として収率98%で得た。
1H NMR(d4-メタノール)：δ8.15(s, 部分的交換性), 7.68-7.52(m, 8H), 4.00(s, 2H), 2.80(s, 3H).
LCMS:(M+H+) 348.2.
【０３００】
実施例21：N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-ブチルアミド
【化３９】
2006516274.tif 000041
CH2Cl2(0.3mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.3mL)中の実施例7の表題化合物(塩酸塩)(22mg, 0.080mmol)、n-酪酸(0.007mL, 0.080mmol)、トリエチルアミン(0.014mL, 0.10mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(32mg, 0.084mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例21を製造した。また、類似の方法により、シリカゲルクロマトグラフィー(10:9:1 ヘキサン:CH2Cl2:メタノール、続けて9:5:1 CH2Cl2:ヘキサン:メタノール)に付し、表題化合物(14mg, 0.04mmol)を黄色粉末として収率50%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.05(s, 1H, 交換性), 10.22(s, 1H, 交換性), 10.00(s, 1H, 交換性), 8.15(s, 1H), 7.39-7.71(m, 7H), 2.30(m, 2H), 1.67(m, 2H)2, 0.95(m, 3H)1. 1はDCI添加により3重項になり、2はDCI添加により4重項になる。
LCMS:(M+H+) 347.1, (M+Na+) 369.1。
【０３０１】
実施例22：N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-ニコチンアミド
【化４０】
2006516274.tif 000042
CH2Cl2(0.3mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.3mL)中の実施例7の表題化合物(塩酸塩)(21mg, 0.076mmol)、ニコチン酸(7mg, 0.076mmol)、トリエチルアミン(0.014mL, 0.10mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(32mg, 0.084mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例22を製造した。また、類似の方法により、シリカゲルクロマトグラフィー(9:1 CH2Cl2:メタノール)に付し、表題化合物(20mg, 0.052mmol)を黄色粉末として収率69%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.18(s, 1H, 交換性), 10.59(s, 1H, 交換性), 10.38(s, 1H, 交換性), 9.17(s, 1H), 8.80(s, 1H, 一部不明瞭, 細かいスプリットを有する), 8.40-8.26(m, 2H), 7.91(s, 1H), 7.73-7.65(m, 2H), 7.62-7.47(m, 5H).
1H NMR(d6-DMSO/DCI)：δ9.44(s, 1 H), 9.10(d, 1H, J =5.0Hz), 9.00(d, 1H, J =9.5),
8.32(s, 1H), 8.15(dd, 1H, J=7.0, 7.5Hz), 7.92(s, 1H), 7.73(s, 1H, 重複), 7.68(s, 1H, 重複), 7.64-7.50(m, 4H).
LCMS:(M+H+) 382.1, (M+Na+) 404.1.
【０３０２】
実施例23：2-メチル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-ベンズアミド
【化４１】
2006516274.tif 000043
CH2Cl2(0.3mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.3mL)中の実施例7の表題化合物(塩酸塩)(22mg, 0.08mmol)、2-メチル-安息香酸(11mg, 0.08mmol)、トリエチルアミン(0.014mL, 0.10mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(33mg, 0.088mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例23を製造した。また、類似の方法により、シリカゲルクロマトグラフィー(8:5:2 CH2Cl2:ヘキサン:メタノール)に付し、表題化合物(23mg, 0.058mmol)を黄色粉末として収率73%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.11(s, 1H, 交換性), 10.42(s, 1H, 交換性), 10.34(s, 1H, 交換性), 8.24(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.71-7.65(m, 2H), 7.63-7.45(m, 3H), 7.43-7.35(m, 2H), 7.34-7.25(m, 3H), 2.4(s, 3H).
LCMS:(M+H+) 395.1,(M+Na+) 417.0.
【０３０３】
実施例24：N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-ベンズアミド
【化４２】
2006516274.tif 000044
CH2Cl2(0.3mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.3mL)中の実施例7の表題化合物(塩酸塩)(23mg, 0.082mmol)、安息香酸(11mg, 0.09mmol)、トリエチルアミン(0.016mL, 0.115mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(34mg, 0.090mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例24を製造した。また、類似の方法により、シリカゲルクロマトグラフィー(10:9:1 ヘキサン:CH2Cl2:メタノール続けて8:5:2 CH2Cl2:ヘキサン:メタノール)に付し、表題化合物(20mg, 0.053mmol)を黄色粉末として収率64%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.13(s, 1H), 10.41(s, 1H), 10.35(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.03(d, 2H, J =8Hz), 7.94(s, 1 H), 7.70(s, 1H, 重複), 7.67(s, 1H, 重複), 7.63-7.48(m, 7H).
LCMS:(M+H+) 381.1,(M+Na+) 403.1.
【０３０４】
実施例25：N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-フェニル-アセトアミド
【化４３】
2006516274.tif 000045
CH2Cl2(0.3mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.3mL)中の実施例7の表題化合物(塩酸塩)(20mg, 0.072mmol)、フェニル-酢酸(11mg, 0.08mmol)、トリエチルアミン(0.014mL, 0.10mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(30mg, 0.080mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例25を製造した。また、類似の方法により、シリカゲルクロマトグラフィー(8:5:2 CH2Cl2:ヘキサン:メタノール)に付し、表題化合物(27mg, 0.068mmol)を黄色粉末として収率95%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.08(s, 1H, 交換性), 10.31(s, 2H, 交換性), 8.18(s, 1H), 7.72-7.62(m, 3H), 7.60-7.45(m, 4H), 7.41-7.21(m, 5H), 3.68(s, 2H).
LCMS:(M+H+) 395.1,(M+Na+) 417.1.
【０３０５】
実施例26：N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-ピペラジン-1-イル-アセトアミド ジ-トリフルオロ酢酸塩
【化４４】
2006516274.tif 000046
ジクロロメタン(0.3M, 0.6mL)中の実施例27の表題化合物の懸濁液に、トリフルオロ酢酸(0.3M, 0.6mL)を加えた。反応混合物を22℃で0.5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。固体をジクロロメタン(3.0mL)で磨砕し、濾過により回収し、ジエチルエーテル(5.0mL)で洗浄して、表題化合物(9.8mg)を収率95%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.09(s, 1H), 10.36(s, 1H), 9.98(s, 1H), 8.53(bs, 2H), 8.16(d, 1H, J =1.6Hz), 7.66(m, 2H), 7.69-7.48(m, 7H), 3.32(s, 2H), 3.20(m, 4H), 2.82(m, 4H).
HRMS:(M+H+)：C22H23N6O2についての計算値, 403.1882, 実測値 403.1902.
【０３０６】
実施例27：4-[(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イルカルバモイル)-メチル]-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化４５】
2006516274.tif 000047
実施例7の表題化合物(0.025g, 0.09mmol)、4-カルボキシメチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.044g, 0.18mmol)、トリエチルアミン(0.05mL, 0.4mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(38mg, 0.1mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.05M, 1.8mL)から、実施例11と類似の方法により実施例27を製造した。また、類似の方法により、シリカゲルクロマトグラフィー(95:5 CH2Cl2/メタノール)に付し、表題化合物(15mg)を黄色粉末として収率33%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.07(s, 1H), 10.34(s, 1H), 9.92(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.69-7.64(m, 3H), 7.61-7.54(m, 2H), 7.52-7.47(m, 2H), 3.40(m, 4H), 3.29(m buried, 4H), 3.18(s, 2H).
HRMS:(M+H+)：C29H31N6O4についての計算値, 503.2407, 実測値 503.2407.
【０３０７】
出発物質4-カルボキシメチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを次のように製造した：
【化４６】
2006516274.tif 000048
【０３０８】
工程1. 4-メトキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル27(a)の製造
ピペラジン-1-イル-酢酸 エチルエステル(2.84g, 15.7mmol)、トリエチルアミン(7.6mL, 55.0mmol)およびジ-tert-ブチル ジカーボネート(4.45g, 20.4mmol)を、CH2Cl2(0.3M, 55mL)中で24時間22℃で撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー(60:40 酢酸エチル/ヘキサン)により中間体27(a)(4.01g)を収率94%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ4.08(q, 2H, J =7.1Hz), 3.35-3.21(m, 6H), 2.52-2.41(m, 4H), 1.39(s, 9H), 1.18(t, 7.1Hz).
13C-NMR(d6-DMSO)：δ170.2, 154.2, 79.1, 60.2, 58.6, 52.0, 28.4, 14.5.
【０３０９】
工程2. 4-カルボキシメチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル27(b)の製造
中間体27(a)(3.6g, 13.2mmol)および5%KOH水溶液(90mL, 80.0mmol)をテトラヒドロフラン(30mL, 0.44 M)中で、22℃で2時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、強酸性Dowex-50TM(WX8-200)で処理し、水酸化アンモニウム(1.0N)で溶離し、AmberliteTM CG-50で処理して、中間体27(b)(1.2g)を収率37%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ3.35-3.31(m, 4H), 3.21(s, 2H), 2.52-2.41(m, 4H), 1.39(s, 9H).
【０３１０】
実施例28：2-シクロヘキシル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アセトアミド
【化４７】
2006516274.tif 000049
実施例7の表題化合物(0.025g, 0.09mmol)、シクロヘキシル-酢酸(0.015g, 0.11mmol)、トリエチルアミン(0.05mL, 0.4mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(38mg, 0.1mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.05M, 1.8mL)から、実施例11と類似の方法により実施例28を製造した。また類似のやり方で、シリカゲルクロマトグラフィー(95:5 CH2Cl2/メタノール)に付し、続けてジエチルエーテルで磨砕して、表題化合物(13mg)を黄色粉末として収率36%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.03(s, 1H), 10.32(s, 1H), 9.99(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.68-7.45(m, 7H), 2.20(d, 2H, J =7.0Hz), 1.86-1.58(m, 6H), 1.31-1.10(m, 3H), 1.10-0.91(m, 2H).
HRMS:(M+H+) ：C24H25N4O2についての計算値, 401.1978, 実測値 401.1987.
【０３１１】
実施例29：4-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化４８】
2006516274.tif 000050
CH2Cl2(0.3mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.3mL)中の実施例7の表題化合物(塩酸塩)(22mg, 0.07mmol)、ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 モノ-tert-ブチルエステル(19mg, 0.084mmol)、トリエチルアミン(0.015mL, 0.105mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(32mg, 0.084mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例29を製造した。また、類似の方法により、シリカゲルクロマトグラフィー(8:5:2 CH2Cl2:ヘキサン:メタノール)に付し、表題化合物(24mg, 0.049mmol)を黄色粉末として収率70%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：12.09(s, 1H)；10.38(s, 1H), 10.12(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.70-7.64(m, 3H), 7.62-7.54(m, 2H), 7.53-7.49(m, 2H), 4.01(br d, 2H, J =12.06Hz), 2.86-2.72(m, 2H), 1.81(br d, 2H, J =13.00Hz), 1.58-1.44(m, 2H), 1.42(s, 9H), 1.40(m, 1H, 一部不明瞭).
LCMS:(M-H)- 486.2.
【０３１２】
実施例30：4-[(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イルカルバモイル)-メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化４９】
2006516274.tif 000051
CH2Cl2(0.3mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.3mL)中の実施例7の表題化合物(塩酸塩)(22mg, 0.07mmol)、4-カルボキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(20mg, 0.084mmol)、トリエチルアミン(0.015mL, 0.105mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(32mg, 0.084mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例30を製造した。また、類似の方法により、シリカゲルクロマトグラフィー(8:5:2 CH2Cl2:ヘキサン:メタノール)に付し、表題化合物(35mg, 0.070mmol)を黄色粉末として収率100%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：12.08(s, 1H), 10.38(s, 1H), 10.09(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.70-7.46(m, 7H), 3.93(br d, 2H, J =12.24Hz), 2.81-2.66(m, 2H), 2.27(d, 2H, J =7.16Hz), 1.96(brs, 1H), 1.67(brd, 2H, J=13.94Hz), 1.40(s, 9H), 1.17-1.01(m, 2H).
LCMS:(M+Na+) 524.2,(M-H)- 500.1.
【０３１３】
実施例31：ピペリジン-4-カルボン酸(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド：トリフルオロ酢酸との化合物
【化５０】
2006516274.tif 000052
実施例29の表題化合物(20mg, 0.041mmol)およびCH2Cl2中45%TFA(1mL)から、実施例20と同様の方法により実施例31を製造した。また類似の方法により単離し、表題化合物(20mg,
0.040mmol)を黄色粉末として収率97%で得た。
1H NMR(d4-メタノール)：8.03(s, 1H), 7.56-7.31(m, 7H), 3.43-3.32(m, 2H), 3.01-2.90(m, 2H), 2.61(m, 1 H), 2.04 -1.78(m, 4H).
LCMS:(M+H+) 388.1
【０３１４】
実施例32：N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-ピペリジン-4-イル-アセトアミド：トリフルオロ酢酸との化合物
【化５１】
2006516274.tif 000053
実施例30の表題化合物(31mg, 0.062mmol)およびCH2Cl2中45%TFA(1mL)から、実施例20と同様の方法により実施例32を製造した。また類似の方法により単離し、表題化合物(29mg,
0.056mmol)を黄色粉末として収率91%で得た。
1H NMR(d4-メタノール)：δ8.20(s, 1H), 7.70-7.50(m, 7H), 3.50-3.40(m, 2H, 一部不明瞭), 3.10(dd, 2H, J =9.0, 9.2Hz), 2.45(d, 2H, J =7.2Hz), 2.25(br m, 1H), 2.0-2.11(m, 2H), 1.68-1.45(m, 2H).
LCMS:(M+H+) 402.2
【０３１５】
実施例33：tert-ブチル(1S)-1-シクロヘキシル-2-オキソ-2-[(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)アミノ]エチルカルバメート
【化５２】
2006516274.tif 000054
N,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)中の実施例7の表題化合物(35mg, 0.13mmol)、(2S)-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](シクロヘキシル)エタン酸(39mg, 0.15mmol)、トリエチルアミン(0.073mL, 0.52mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(58mg, 0.15mmol)から、実施例11と類似の方法により、ただし24時間後に更に(2S)-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](シクロヘキシル)エタン酸(17mg, 0.065mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(25mg, 0.065mmol)を加え反応を完了させて、実施例33を製造した。また、類似の方法によりシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル:ヘキサン)に付し、続けてジエチルエーテルで磨砕して、表題化合物(45mg, 0.087mmol)を黄色粉末として収率67%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.08(s, 1H), 10.38(s, 1H), 10.13(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.71-7.44(m, 6H), 6.90(m, 1H), 3.95(m, 1H), 1.78-1.44(m, 5H), 1.43-1.24(m, 10H, 1.39において1重項を含む), 1.23-1.02(m, 5H).
LCMS:(M+H)- 514.1.
【０３１６】
実施例34：(2S)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)エタンアミドトリフルオロアセテート
【化５３】
2006516274.tif 000055
実施例33の表題化合物(40mg, 0.078mmol)および1:1 TFA/CH2Cl2(5mL)から、実施例20と同様の方法により実施例34を製造した。また、類似の方法により単離し、更にメタノール/ジエチルエーテルで磨砕し、表題化合物(10mg, 0.019mmol)を橙色/黄色粉末として収率24%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.19(s, 1H), 10.60(s, 1H), 10.44(s, 1H), 8.25(br s, 3H), 8.11(s, 1H), 7.71-7.46(m, 7H), 3.69(m, 1H), 1.93-1.52(m, 6H), 1.29 -0.97(m, 5H).
LCMS:(M+H+) 415.1.
【０３１７】
実施例35：3-フルオロ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-ベンズアミド
【化５４】
2006516274.tif 000056
実施例7の表題化合物(0.025g, 0.09mmol)、3-フルオロ-安息香酸(0.015g, 0.11mmol)、トリエチルアミン(0.05mL, 0.4mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(38mg, 0.1mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.05M, 1.8mL)から、実施例11と類似の方法により実施例35を製造した。また、類似の方法により、シリカゲルクロマトグラフィー(95:5 CH2Cl2/メタノール)に付し、表題化合物(15mg)を黄色粉末として収率42%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.18(s, 1H), 10.47(s, 1H), 10.40(s, 1H), 8.31(d, 1H, J =1.3Hz), 7.92(d, 1H, J =1.5Hz), 7.90-7.81(m, 2H), 7.72-7.41(m, 8H).
HRMS:(M+H+) ：C23H16N4O2Fについての計算値, 399.1257, 実測値 399.1257.
【０３１８】
実施例36：N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-4-フェニル-ブチルアミド
【化５５】
2006516274.tif 000057
実施例7の表題化合物(0.030g, 0.11mmol)、4-フェニル-酪酸(0.027g, 0.16mmol)、トリエチルアミン(0.077mL, 0.44mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(63mg, 0.16mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.05M, 2.0mL)から、実施例11と類似の方法により実施例36を製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(95:5 CH2Cl2/メタノール)に付し、表題化合物(15mg)を黄色粉末として収率33%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.06(s, 1H), 10.35(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.18(d, 1H, J =1.5Hz), 7.69-7.46(m, 7H), 7.33-7.16(m, 5H), 2.64(dd, 2H, J =7.4, 7.0Hz), 2.35(m, 5H), 1.97-1.86(m, 2H).
HRMS:(M+H+) ：C26H23N4O2についての計算値, 423.1821, 実測値 423.1826.
C26H22N4O2.0.2 H2Oについての分析計算値：C, 73.29；H, 5.30；N, 13.15. 実測値：C, 73.33；H, 5.28；N, 13.23.
【０３１９】
実施例37：1-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド：2,2,2-トリフルオロ-酢酸塩
【化５６】
2006516274.tif 000058
実施例7の表題化合物(0.030g, 0.11mmol)、1-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸(0.023g, 0.16mmol)、トリエチルアミン(0.077mL, 0.44mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(63mg, 0.16mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.05M, 2.0mL)から、実施例11と類似の方法により実施例37を製造した。HPLC精製により、表題化合物(23mg)を黄色粉末として収率41%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.10(s, 1H), 10.39(s, 1H), 10.23(s, 1H), 9.17(bs, 1H), 8.12(d, 1.H, J =1.5Hz), 7.69-7.47(m, 7H), 3.05-2.93(m, 2H), 2.80(d, 3H), 2.65-2.48(遮蔽m, 1H), 2.10-2.01(m, 2H), 1.92-1.80(m, 2H).
HRMS:(M+H+) ：C23H24N5O2についての計算値, 402.1930, 実測値 402.1937.
【０３２０】
実施例38：N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-3-フェニル-プロピオンアミド
【化５７】
2006516274.tif 000059
実施例7の表題化合物(0.030g, 0.11mmol)、3-フェニル-プロピオン酸(0.025g, 0.16mmol)、トリエチルアミン(0.077mL, 0.44mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(63mg, 0.16mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.05M, 2.0mL)から、実施例11と類似の方法により実施例38を製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(95:5 CH2Cl2/メタノール)により表題化合物(15mg)を黄色粉末として収率34%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.09(s, 1H), 10.38(s, 1H), 10.36(s, 1H), 10.13(s, 1H), 8.15(d, 1H, J =1.5Hz), 7.68-7.46(m, 11H), 7.31(d, 2H, J =8.4Hz), 7.24(d, 1H, J =8.2Hz), 3.65(s, 2H), 3.45(s, 2H).
HRMS:(M+H+) ：C25H21N4O2についての計算値, 409.1665, 実測値 409.1683.
【０３２１】
実施例39：6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボン酸 メチルエステル
【化５８】
2006516274.tif 000060
【０３２２】
工程1. 4-ブロモ-5-ニトロイソフタル酸 39(a)の製造
濃H2SO4(577mL)を満たした、機械撹拌器、温度計、250-mL添加漏斗を備えた3-L 4頚丸底フラスコに、4-ブロモイソフタル酸(75.0g, 306mmol)を加えた。白色懸濁液を氷浴温度に冷却し、硝化試薬(H2SO4(169mL)をHNO3(107mL)に注意深く添加することにより予め調製)を、内部反応温度を15℃より低く維持しながらゆっくり添加した。添加完了時に、氷浴を除去し、懸濁液を一晩室温で撹拌した。約14時間後、フラスコを氷浴中に置き、クラッシュアイスを添加して、内部温度を40℃より低く維持しながら、過剰量の硝化試薬をクエンチした。クリーム色の懸濁液を濾過し、固体を濾過により回収し、少量の氷-冷水で洗浄した。固体をメタノール中に溶解し、揮発成分を蒸発させた。得られた固体を真空オーブン中60℃で一晩乾燥して、中間体39(a)(79.6g)を収率87%で得た。
1H NMR(d4-メタノール)：δ8.47(d, 1H, J =1.8Hz), 8.39(d, 1H, J =1.8Hz).
LCMS:(M-H) 289.
【０３２３】
工程2. ジメチル 4-ブロモ-5-ニトロイソフタレート 39(b)の製造
メタノール(500mL)中の中間体39(a)(77.6g, 267mmol)の溶液に、濃H2SO4(10mL)を加えた。反応フラスコを油浴中、還流温度で撹拌しながら、約8時間加熱した。この時点でLC/MS分析により出発物質の消費が示された。混合物を室温に冷まし、白色固体がフラスコ中で結晶化し始めた。一晩撹拌後、結晶を濾過により回収し、濾液のpHが中性になるまで水で洗浄した。結晶(51.9g)をAbderhalden乾燥機中で、アセトン還流下で乾燥した。母液を濃縮して2回目の回収物(7.58g)を得、これを１回目のものと合わせて、中間体39(b)(59.4g)を収率70%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ8.62(s, 1H), 8.45(s, 1H), 3.95(s, 3H), 3.93(s, 3H).
【０３２４】
工程3. ジメチル 5-ニトロ-4-(フェニルエチニル)イソフタレート 39(c)の製造
1,4-ジオキサン(16mL)を入れたフラスコを窒素でパージした。CuI(0.12g, 0.628mmol)およびビス(ベンゾニトリル)ジクロロパラジウム(II)(0.361g, 0.942mmol)を数回に分けて加えた。トリ-tert-ブチルホスフィン(7.83mL, 1.88mmol)を、1,4-ジオキサン中の0.24M 溶液としてシリンジで加えた。溶液を約5分間撹拌し、この時点でジイソプロピルアミン(2.65mL, 18.9mmol)をシリンジで加えた。中間体39(b)(5.00g, 15.7mmol)を固体として1回で加え、続けてフェニルアセチレン(2.08mL, 18.9mmol)を加えた。すぐに沈殿が形成された。反応物をキャップし、室温で一晩撹拌した。混合物を珪藻土を通して濾過し、珪藻土を続けて酢酸エチルで洗浄して、トラップされた生成物を回収した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮し、最少量の熱酢酸エチル中に溶解した。ヘキサンを加えて再結晶化させて、褐色針状物質を得、これを濾過により回収し、さらにヘキサンで洗浄した。この針状物質(4.5g)を真空オーブン中、60℃で一晩乾燥した。母液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(10〜30%酢酸エチル/ヘキサン)に付して、更に暗褐色固体1.2gを得、これを1回目のバッチと合わせて、中間体39(c)(5.7g)を収率53%で得た。
1H NMR(CDCl3)：δ8.73(d, 1H, J =1.5Hz), 8.65(d, 1H, J =1.8Hz), 7.61-7.64(m, 2H),
7.37-7.46(m, 3H), 4.03(s, 3H), 4.00(s, 3H).
LCMS:(M+H) 340.
【０３２５】
工程4. ジメチル 2-フェニル-1H-インドール-4,6-ジカルボキシレート39(d)の製造
中間体39(c)(6.37g, 18.8mmol)に、無水メタノール(120mL)を加えた。得られたスラリーに塩化スズ(II)(35.6g, 188mmol)を加え、反応フラスコを55時間還流した。メタノールを減圧下で除去し、得られた残留物を少量の酢酸エチル中に懸濁した。次いで、ジクロロメタンを加えて、約95%ジクロロメタン：5%酢酸エチルの濃度とした。次いで、この懸濁液をショートシリカゲルプラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(5〜40%酢酸エチル/ジクロロメタン)により2回精製し、中間体39(d) 3.1gを収率53%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.35(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.98-8.00(m, 2H), 7.47-7.60(m, 4H), 3.99(s, 3H), 3.93(s, 3H).
LCMS:(M+H) 310.
【０３２６】
工程5. ジメチル 3-ホルミル-2-フェニル-1H-インドール-4,6-ジカルボキシレート 39(e)の製造
無水N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の中間体39(d)(0.052g, 0.17mmol)の溶液に、室温でPOCl3(0.2mL, 2.1mmol)を加えた。得られた紫色溶液を室温で1時間撹拌した。混合物を炭酸ナトリウム飽和水溶液(15mL)中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(33%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、中間体39(e)(0.0404g)を収率71%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ13.00(s, 1H), 9.95(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.85-7.75(m, 2H), 7.70-7.55(m, 3H), 3.90(s, 3H), 3.86(s, 3H).
LCMS:(M+H) 338,(M-H) 336.
【０３２７】
工程6. 表題化合物：6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボン酸 メチルエステルの製造
無水メタノール(70mL)中の中間体39(e)(1.39g, 4.12mmol)の溶液に、無水ヒドラジン(0.19mL, 6.18mmol)を加えた。混合物を一晩還流した。冷却後、黄色沈殿物を濾過により回収し、氷冷メタノールで洗浄した。真空下、60℃で一晩乾燥した後、表題化合物(1.06g)を明黄色固体として収率72%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.58(s, 1H), 10.54(s, 1H), 8.13(d, 1H, J =1.3Hz), 8.07(d, 1H, J =1.3Hz), 7.77-7.67(m, 2H), 7.65-7.54(m, 3H), 7.52(s, 1H), 3.88(s, 3H).
LCMS:(M+H+) 320.3
【０３２８】
実施例40：3-フルオロ-2-メチル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-ベンズアミド
【化５９】
2006516274.tif 000061
実施例7の表題化合物(0.030g, 0.11mmol)、3-フルオロ-2-メチル-安息香酸(0.025g, 0.16mmol)、トリエチルアミン(0.077mL, 0.44mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(63mg, 0.16mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.05M, 2.0mL)から、実施例11と類似の方法により実施例40を製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(95:5 CH2Cl2/メタノール)により、表題化合物(14mg)を黄色粉末として収率33%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.15(s, 1H), 10.55(s, 1H), 10.39(s, 1H), 8.23(d, 1H, J =1.5Hz), 7.84(d, 1H, J =1.4Hz), 7.72-7.48(m, 6H), 7.39-7.27(m, 3H), 2.31(s, 3H).
LCMS:(M-H+) 411.0.
【０３２９】
実施例41：2-フルオロ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド
【化６０】
2006516274.tif 000062
実施例7の表題化合物(0.1g, 0.36mmol)、2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-安息香酸(0.113g, 0.54mmol)、トリエチルアミン(0.2mL, 1.45mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.207g, 0.54mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.1M, 3.6mL)から、実施例11と類似の方法により実施例41を製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(95:5 CH2Cl2/メタノール)により、表題化合物(0.147g)を黄色粉末として収率87%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.20(s, 1H), 10.81(s, 1H), 10.43(s, 1H), 8.24(d, 1H, J =1.5Hz), 8.05-7.93(m, 2H), 7.79(d, 1H, J =1.4Hz), 7.72-7.67(m, 2H), 7.62-7.49(m, 5H).HRMS:(M+H+) ：C24H15N4O2F4についての計算値, 467.1131, 実測値 467.1119.
C24H14N4O2F4.0.2 H2Oについての分析計算値：C, 61.33；H, 3.09；N, 11.92；F, 16.17.
実測値：C, 61.17；H, 3.09；N, 11.93；F, 16.65.
【０３３０】
実施例42：N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-トリフルオロメチル-ベンズアミド
【化６１】
2006516274.tif 000063
実施例7の表題化合物(0.1g, 0.36mmol)、2-トリフルオロメチル-安息香酸(0.103g, 0.54mmol)、トリエチルアミン(0.2mL, 1.45mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.207g, 0.54mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.1M, 3.6mL)から、実施例11と類似の方法により実施例42を製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(95:5 CH2Cl2/メタノール)により、表題化合物(0.075g)を黄色粉末として収率46%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.14(s, 1H), 10.71(s, 1H), 10.40(s, 1H), 8.17(d, 1H, J =1.4Hz), 7.89-7.66(m, 7H), 7.62-7.49(m, 4H).
HRMS:(M+H+) ：C24H16N4O2F3についての計算値, 449.1225, 実測値 449.1223.
【０３３１】
実施例43：N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド
【化６２】
2006516274.tif 000064
実施例7の表題化合物(0.03g, 0.11mmol)、3-トリフルオロメチル-安息香酸(0.031g, 0.16mmol)、トリエチルアミン(0.078mL, 0.43mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.062g, 0.11mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.05M, 2.0mL)から、実施例11と類似の方法により実施例43を製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(95:5 CH2Cl2/メタノール)により、表題化合物(0.030g)を黄色粉末として収率61%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.20(s, 1H), 10.62(s, 1H), 10.42(s, 1H), 8.39-8.30(m, 3H), 7.98(d, 1H, J=7.4Hz), 7.91(d, 1H, J=1.6Hz), 7.80(dd, 1H, J=7.7, 7.5Hz), 7.69(d, 2H, J =7.2Hz), 7.62-7.48(m, 4H).
HRMS:(M+H+)：C24H16N4O2F3についての計算値, 449.1225, 実測値 449.1229.
【０３３２】
実施例44：3-クロロ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-ベンズアミド
【化６３】
2006516274.tif 000065
実施例7の表題化合物(0.03g, 0.11mmol)、3-クロロメチル-安息香酸(0.025g, 0.16mmol)、トリエチルアミン(0.078mL, 0.43mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.062g, 0.11mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.05M, 2.0mL)から、実施例11と類似の方法により実施例44を製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(95:5 CH2Cl2/メタノール)により、表題化合物(0.015g)を黄色粉末として収率33%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.18(s, 1H), 10.50(s, 1H), 10.41(s, 1H), 8.32(d, 1H, J =1.5Hz), 8.09(s, 1H), 7.98(d, 1H, J =7.8Hz), 7.91(d, 1H, J =1.6Hz), 7.72-7.65(m, 3H), 7.62-7.47(m, 5H).
HRMS:(M+H+) ：C23H16N4O2Clについての計算値, 415.0962, 実測値 415.0981.
【０３３３】
実施例45：(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド；および
(1S,2S)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド
【化６４】
2006516274.tif 000066
N,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の実施例7の表題化合物(30mg, 0.11mmol)、±trans-2-フェニル-1-シクロプロパンカルボン酸(26mg, 0.16mmol)、トリエチルアミン(0.076mL, 0.55mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(62mg, 0.16mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例45を製造した。また、類似の方法によりシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル:ヘキサン)に付し、続けて酢酸エチル/ジエチルエーテルで磨砕して、表題化合物(6.5mg, 0.015mmol)(transジアステレオマー混合物)を黄色粉末として収率14%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.09(s, 1H), 10.44(s, 1H), 10.37(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.71-7.44(m, 7H), 7.35-7.25(m, 2H), 7.24-7.10(m, 3H), 2.39(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.52(m, 1H), 1.38(m, 1H).
LCMS:(M+H) 419.1.
【０３３４】
実施例46：2-(3-クロロフェニル)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)アセトアミド
【化６５】
2006516274.tif 000067
N,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の実施例7の表題化合物(30mg, 0.11mmol)、(3-クロロフェニル)酢酸(28mg, 0.16mmol)、トリエチルアミン(0.076mL, 0.55mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(62mg, 0.16mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例46を製造した。また、類似の方法によりシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル:ヘキサン)に付し、続けてメタノールで磨砕して、表題化合物(6.5mg, 0.015mmol)を黄色粉末として収率14%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.10(s, 1H), 10.39(s, 1H), 10.17(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.70-7.18(m, 11H), 3.69(s, 1H), 3.50(s, 1H).
LCMS:(M+H)- 427.1.
【０３３５】
実施例47：N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-4-チエン-2-イルブタンアミド
【化６６】
2006516274.tif 000068
N,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の実施例7の表題化合物(30mg, 0.11mmol)、4-チエン-2-イルブタン酸(24mg, 0.16mmol)、トリエチルアミン(0.076mL, 0.55mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(62mg, 0.16mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例47を製造した。また、類似の方法により、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中3%メタノールからCH2Cl2中6%メタノールに増加)に付し、続けてメタノールで磨砕して、表題化合物(6.5mg, 0.015mmol)を黄色粉末として収率14%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.07(s, 1H), 10.38(s, 1H), 10.09(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.69-7.61(m, 3H), 7.60-7.53(m, 2H), 7.52-7.45(m, 2H), 7.33(m, 1H), 6.96(m, 1H), 6.89(m, 1H), 2.86(t, 2H, J =7.53Hz), 2.40(t, 2H, J =7.35Hz), 2.02 -1.89(m, 2H).
LCMS:(M+H)- 427.1.
【０３３６】
実施例48：1-アセチル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
【化６７】
2006516274.tif 000069
N,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の実施例7の表題化合物(30mg, 0.11mmol)、1-アセチルピペリジン-4-カルボン酸(28mg, 0.16mmol)、トリエチルアミン(0.076mL, 0.55mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(62mg, 0.16mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例48を製造した。また、類似の方法により、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中3%メタノールからCH2Cl2中6%メタノールに増加)に付し、続けてメタノールで磨砕して、表題化合物(12mg, 0.028mmol)を黄色粉末として収率25%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.07(s, 1H), 10.37(s, 1H), 10.10, s, 1H], 8.17(s, 1H), 7.72-7.43(m, 7H), 4.41(d, 1H, J =15.07Hz), 3.87(d, 1H, J =14.13Hz), 3.07(t, 1H, J =12.81Hz), 2.65-2.53(m, 2H, 一部不明瞭), 2.02(s, 3H), 1.76-1.90(m, 2H), 1.70-1.37(m, 2H).
LCMS:(M+H+) 430.1,(M+Na+) 452.1.
【０３３７】
実施例49：6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボン酸,カリウム塩
【化６８】
2006516274.tif 000070
実施例39の表題化合物(3.0g, 9.39mmol)に、DMSO(20mL)を加えた。この半懸濁液に2N KOH(19mL, 37.8mmol)を加えた。溶液の色が深赤に変化し、約1.5時間室温で撹拌した。反応物を分取HPLC(5〜60%CH3CN/H2O)により、60分かけて精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥して、表題化合物(0.8g)を橙色固体として収率25%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.21(s, 1H), 10.12(s, 1H), 8.16(d, 1H, J =1.0Hz), 8.01(d, 1H, J =1.0Hz), 7.73-7.65(m, 2H), 7.62-7.46(m, 3H), 7.44(s, 1H).
LCMS:(M+H+) 306.1
【０３３８】
実施例50：3-(2-メチルフェニル)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)プロパンアミド
【化６９】
2006516274.tif 000071
N,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の実施例7の表題化合物(30mg, 0.11mmol)、3-(2-
メチルフェニル)プロパン酸(27mg, 0.16mmol)、トリエチルアミン(0.076mL, 0.55mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(62mg, 0.16mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例50を製造した。また、類似の方法により、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中3%メタノールからCH2Cl2中5%メタノールに増加)に付し、続けてメタノールで磨砕して、表題化合物(6mg, 0.014mmol)を黄色粉末として収率13%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.08(s, 1H), 10.37(s, 1H), 10.10(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.72-7.42(m, 7H), 7.26-7.05(m, 4H), 2.96-2.87(m, 2H), 2.64-2.55(m, 2H, 一部不明瞭), 2.32(s, 3H).
LCMS:(M+H)- 421.1.
【０３３９】
実施例51：N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-3-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオンアミド
【化７０】
2006516274.tif 000072
CH2Cl2(0.4mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.4mL)中の実施例7の表題化合物(塩酸塩)(31mg, 0.10mmol)、3-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸(46mg, 0.12mmol)、トリエチルアミン(0.021mL, 0.15mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(46mg, 0.12mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例51を製造した。また、類似の方法により、シリカゲルクロマトグラフィー(5:4:1 ヘキサン:CH2Cl2:メタノール中3%トリエチルアミン)に付して、表題化合物(40mg, 0.062mmol)を黄色粉末として収率62%で得た。
1H NMR(CDCl3/d4-メタノール)：δ8.21(s, 1H), 7.65-7.25(m, 15H, 一部不明瞭), 7.10-7.02(m, 8H), 6.65(s, 1H), 2.99-2.89(m, 2H), 2.71-2.62(m, 2H).
LCMS:(M+H+) 641.2.
【０３４０】
実施例52：3-(1H-イミダゾール-4-イル)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-プロピオンアミド：トリフルオロ酢酸との化合物
【化７１】
2006516274.tif 000073
実施例51の表題化合物(32mg, 0.050mmol)およびCH2Cl2中45%TFA(1mL)から、実施例20と同様の方法により実施例52を製造した。(tert-ブトキシカルボニルの脱保護と同じ条件を用いて、トリチル基の脱保護を行った。)また、類似の方法により単離し、更にメタノール/酢酸エチルおよびジエチルエーテルから再結晶化して、表題化合物(16mg, 0.031mmol)を黄色粉末として収率62%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：13.95(br s, 1H), 12.10(s, 1H), 10.40(s, 1H), 10.20(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.70-7.63(m, 3H), 7.62-7.47(m, 5H), 7.38(s, 1H), 3.02 -2.93(m, 2H), 2.78-2.70(m, 2H).
LCMS:(M+H+) 399.2.
【０３４１】
実施例53：[(S)-1-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イルカルバモイル)-3-フェニル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化７２】
2006516274.tif 000074
CH2Cl2(0.4mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.4mL)中の実施例7の表題化合物(塩酸塩)(31mg, 0.10mmol)、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-フェニル-酪酸(34mg, 0.12mmol)、トリエチルアミン(0.021mL, 0.15mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(46mg, 0.12mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例53を製造した。また、類似の方法により、シリカゲルクロマトグラフィー(5:4:1 ヘキサン:CH2Cl2:メタノール)に付して、表題化合物(40mg, 0.074mmol)を黄色粉末として収率74%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：12.11(s, 1H), 10.40(s, 1H), 10.17(s, 1H), 8.40(br s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.71-7.45(m, 6H), 7.35-7.15(m, 6H), 4.06(m, 1H), 2.77-2.53(m, 2H, 一部不明瞭), 1.92(m, 2H), 1.42(s, 9 H).
LCMS:(M+H+) 538.1,(M+Na+) 560.2,(M-H)- 536.0.
【０３４２】
実施例54：(2S)-2-アミノ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-4-フェニル-ブチルアミド：トリフルオロ酢酸との化合物
【化７３】
2006516274.tif 000075
実施例53の表題化合物(30mg, 0.056mmol)およびCH2Cl2中45%TFA(1mL)から、実施例20と同様の方法により実施例54を製造した。また類似の方法により単離し、表題化合物(26mg,
0.047mmol)を黄色粉末として収率84%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.22(s, 1H), 10.71(s, 1H), 10.47(s, 1H), 8.38(br s, 3H), 8.13(s, 1H), 7.72-7.66(m, 2H), 7.64-7.49(m, 4H), 7.36-7.28(m, 2H), 7.27-7.19(m, 4H), 4.05(br s, 1H), 2.77-2.65(m, 2H), 2.21-2.09(m, 2H).
LCMS:(M+H+) 438.2,(M+Na+) 460.1,(M-H)- 436.1.
【０３４３】
実施例55：N-メチル-6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド
【化７４】
2006516274.tif 000076
DMSO(4mL)中の実施例49の表題化合物(0.058g, 0.17mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.069mL, 0.5mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.084g, 0.22mmol)を加えた。約5分後、テトラヒドロフラン中2.0Mメチルアミン(0.5mL, 0.25mmol)を加え、溶液を2時間撹拌した。混合物を分取HPLC(20〜100%CH3CN/H2O 0.1%HOAcを含む)を用いて精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物(0.0036g)を収率6.7%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.46(s, 1H), 10.45(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.20-7.90(m, 2H), 7.85-7.35(m, 6H), 2.79(s, 3H).
LCMS:(M+H+) 319.1.
【０３４４】
実施例56：N-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド
【化７５】
2006516274.tif 000077
DMSO(6mL)中の実施例49の表題化合物(0.0956g, 0.28mmol)、2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチルアミンジヒドロクロリド(0.0618g, 0.34mmol)、トリエチルアミン(0.2mL, 1.4mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.129g, 0.34mmol)から、実施例58と同様の方法により実施例56を製造した。また、類似の方法により、分取HPLC(10〜80%CH3CN/H2O)に付し、表題化合物(0.0021g)を収率18%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.48(s, 1H), 10.49(s, 1H), 8.77(t, 1H, J =5.7Hz), 8.08(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.75-7.66(m, 2H), 7.64-7.54(m, 5H), 7.51(s, 1H), 6.85(s, 1H), 3.55-3.45(m, 2H), 2.84-2.73(t, 2H, J =7.2Hz).
LCMS:(M+H+) 399.1
C22H18N6O2・0.60HCl・0.75H2Oについての分析計算値：C, 60.91；H, 4.67；N, 19.37. 実測値：C, 60.74；H, 4.74；N, 19.48.
【０３４５】
実施例57：4-ジメチルアミノ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-ブチルアミド(塩酸塩)
【化７６】
2006516274.tif 000078
CH2Cl2(0.3mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.3mL)中の実施例7の表題化合物(塩酸塩)(27mg, 0.086mmol)、4-ジメチルアミノ-酪酸(塩酸塩)(17mg, 0.104mmol)、トリエチルアミン(0.036mL, 0.258mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(40mg, 0.104mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例57を製造した。遊離塩基をシリカゲルクロマトグラフィー(9:1 CH2Cl2:メタノール中2%トリエチルアミン)に付し、HClで酸性化した後に、表題化合物(18mg, 0.042mmol)を黄色粉末として収率49%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.10(s, 1H), 10.39(s, 1H), 10.21(s, 1H), 9.60(br s, 1H, HCl), 8.13(s, 1H), 7.69-7.46(m, 7H), 3.15-3.04(m, 2H), 2.80(s, 6H, 細かいスプリットを有する), 2.45(t, 2H, 一部不明瞭), 2.02-1.90(m, 2H).
LCMS:(M+H+) 390.2.
【０３４６】
実施例58：6-オキソ-2-フェニル-N-(2-ピリジン-2-イルエチル)-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド
【化７７】
2006516274.tif 000079
DMSO(1.8mL)中の実施例49の表題化合物(0.0548g, 0.16mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.0268mL, 0.192mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.0669g, 0.176mmol)を加えた。約5分後、2-ピリジン-2-イルエチルアミン(0.0215g, 0.176mmol)を加え、溶液を一晩撹拌した。生成物を分取HPLC(5〜35%CH3CN/H2O)を用いて精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物(0.013g)を黄色粉末として収率20%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ10.37(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.51(d, 1H, J =3.0Hz), 8.01(d, 2H,
J =11Hz), 7.49-7.71(m, 7H), 7.20-7.29(m, 2H), 3.62(d, 1H, J =4.9Hz), 3.02(t, 1H, J =6.4Hz).
LCMS:(M+H) 410.
【０３４７】
実施例59：tert-ブチル(1R)-1-シクロヘキシル-2-オキソ-2-[(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)アミノ]エチルカルバメート
【化７８】
2006516274.tif 000080
N,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)中の実施例7の表題化合物(70mg, 0.25mmol)、(2R)-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](シクロヘキシル)エタン酸(98mg, 0.38mmol)、トリエチルアミン(0.139mL, 1.0mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(144mg, 0.38mmol)から、実施例11と類似の方法により、ただし24時間後に更に(2R)-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](シクロヘキシル)エタン酸(32mg, 0.13mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(48mg, 0.13mmol)を加えて反応を完了させて、実施例59を製造した。また、類似の方法により、シリカゲルクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル:ヘキサン)に付し、続けてジエチルエーテルで磨砕して、表題化合物(90mg, 0.17mmol)を黄色粉末として収率70%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.09(s, 1H), 11.43(s, 1H), 10.39(s, 1H), 10.14(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.70-7.64(m, 3H), 7.61-7.54(m, 2H), 7.53-7.46(m, 2H), 3.96(m, 1H), 1.79-1.49(m, 6H), 1.41-1.29(m, 14H, 1.38において1重項を含む).
LCMS:(M+H)- 514.2.
【０３４８】
実施例60：(2R)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)エタンアミド トリフルオロアセテート
【化７９】
2006516274.tif 000081
実施例59の表題化合物(90mg, 0.17mmol)および1:1 TFA/CH2Cl2(5mL)から、実施例20と同様の方法により実施例60を製造した。また、類似の方法により単離し、更にメタノール/ジエチルエーテルで磨砕して、表題化合物(70mg, 0.013mmol)を橙色/黄色粉末として収率78%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.22(s, 1H), 10.63(s, 1H), 10.47(s, 1H), 8.22(br s, 2H), 8.14(s, 1H), 7.72-7.66(m, 3H), 7.64-7.49(m, 4H), 3.72(m, 1H), 1.91-1.59(m, 6H), 1.29-1.14(m, 5H, 一部不明瞭 by ジエチルエーテル).
LCMS:(M+H+) 416.2,(M+Na+) 438.2.
【０３４９】
実施例61：(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド
【化８０】
2006516274.tif 000082
N,N-ジメチルホルムアミド(10.0mL)中の実施例7の表題化合物(198mg, 0.72mmol)、(1R,2R)-2-フェニルシクロプロパンカルボン酸(175mg, 1.08mmol；A. Thurkaufら, J. Med. Chem. 43, 3923-3932,(2000)に記載される)、トリエチルアミン(0.401mL, 2.88mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(411mg, 1.08mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例61を製造した。また、類似の方法により、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中3%メタノール)に付し、続けてフリット上で回収し、続けてジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物(86mg, 0.20mmol)を黄色粉末として収率28%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.09(s, 1H), 10.44(s, 1H), 10.37(s, 1H), 8.16(d, 1H, J=1.6Hz), 7.69-7.63(m, 3H), 7.60-7.46(m, 4H), 7.34-7.17(m, 5H), 2.44-2.35(m, 1H), 2.13-2.05(m, 1H), 1.55-1.46(m, 1H), 1.42-1.34(m, 1H).
LCMS:(M+H+) 421.1.
【０３５０】
実施例61の製造の別法
【化８１】
2006516274.tif 000083
【０３５１】
工程1. 2-フェニル-6-[((1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-1H-インドール-4-カルボン酸 メチルエステル61(a)の製造
CH2Cl2(6.5mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(6.5mL)中の中間体7(a)(3.83g, 12.64mmol)、(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸(2.27mg, 13.97mmol)、トリエチルアミン(3.52mL, 25.28mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(5.31g, 13.97mmol)から、実施例11と類似の方法により製造した。酢酸エチルおよびNaHCO3飽和水溶液から抽出して、粗製生成物をN,N-ジメチルホルムアミド中の油状物質として得た。ジエチルエーテル(約500mL)およびCH2Cl2(80mL)を加え、混合物をキャップし、一晩激しく撹拌し、ここで該油状物質が緑がかった黄褐色の固体に変化し、これを濾過により回収し、ジエチルエーテル、メタノールおよび水で洗浄した。濾液を蒸発させて油状物質とし、水を加えて2回目のバッチの固体を沈殿させ、これもまた濾過により回収し、メタノールおよび水で洗浄した。沈殿させて洗浄した両バッチの固体を合わせて、所望の生成物4.18gを得た。更に、最後の濾液を蒸発し、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、1:1 ヘキサン:アセトンで溶離させて、少量の生成物(0.275mg)を更に得た。合わせたバッチから、中間体61(a)(4.46g, 10.86mmol)を黄褐色固体として収率86%で得た。
【０３５２】
工程2. 3-ホルミル-2-フェニル-6-[((1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-1H-インドール-4-カルボン酸 メチルエステル61(b)の製造
中間体61(a)(4.02g, 9.79mmol)をCH2Cl2(80mL)に溶解し、実施例3の工程4で記載したものと同様の方法で、Vilsmeier試薬(2.94mL)により処理した。氷浴温度で約10分間、続けて室温で10分間撹拌した後に、CH2Cl2の体積を真空下で減じた。氷浴で冷却し、撹拌しながらペースト状のH2O(10mL)中Na2CO3(約1.2g)を反応物に加えた。次いで、更にH2O(20mL)を、冷却反応物に加えた。メタノール(約100mL)を加え、反応物を室温に温め、撹拌を続け、ここでゆっくりとしたガスの発生が見られた。４時間後、混合物の体積を真空下で減じ、CH2Cl2を加えて、溶媒の組成を約4:1 CH2Cl2:メタノールに調整した。次いで、沈殿したNa2CO3を濾過により除去し、濾液の体積を真空下で減じ、溶媒であるメタノールのほとんどを除いた。酢酸エチルを加え、次いで混合物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて黄色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン:アセトンから1:1 ヘキサン:アセトンへの増加、により溶離)から、中間体61(b)(4.2g, 9.64mmol)を黄色粉末として収率約98%で得た。
【０３５３】
工程3. 表題化合物:(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミドの製造
無水メタノール(100mL)中の中間体61(b)(4.1g, 9.41mmol)、酢酸(0.78mL, 13.63mmol)およびH2NNH2・H2O(1.37mL, 28.23mmol)を実施例3、工程5に記載したものと同様の方法で還流した。得られた沈殿物を濾過により回収し、最少量のメタノールで洗浄して、表題化合物(3.5g, 8.28mmol)を黄色粉末として収率88%で得た。
【０３５４】
実施例62：(1S,2S)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド
【化８２】
2006516274.tif 000084
N,N-ジメチルホルムアミド(10.0mL)中の実施例7の表題化合物(79mg, 0.28mmol)、(1S,2S)-2-フェニルシクロプロパンカルボン酸(60mg, 0.37mmol；A. Thurkaufら, J. Med. Chem. 43, 3923-3932,(2000)に記載される)、トリエチルアミン(0.160mL, 1.14mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(141mg, 0.37mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例62を製造した。また、類似の方法により、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中5%メタノール)に付し、続けてメタノールで磨砕して、表題化合物(26mg, 0.06mmol)を黄色粉末として収率22%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.10(s, 1H), 10.44(s, 1H), 10.37(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.72-7.43(m, 7H), 7.35-7.26(m, 2H), 7.24-7.17(m, 3H), 2.40(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.52(m, 1H), 1. 38(m, 1H).
LCMS:(M+H+) 421.3,(M+Na+) 423.2.
【０３５５】
実施例63：6-オキソ-2-フェニル-N-[2-(1H-テトラアゾール-5-イル)エチル]-5.6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド
【化８３】
2006516274.tif 000085
DMSO(2mL)中の実施例49の表題化合物(0.0989g, 0.288mmol)、2-(1H-テトラアゾール-5-イル)エチルアミン(0.072g, 0.317mmol)、トリエチルアミン(0.0883mL, 0.634mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.121g, 0.317mmol)から、実施例58と同様の方法により実施例63を製
造した。また、類似の方法で、分取HPLC(25〜80%CH3CN/H2O)により、表題化合物(0.002g)
を収率1.7%で得た。
1H NMR(dr,-DMSO)：δ12.50(s, 1H), 10.49(s, 1H), 8.83(t, 1H, J =4.9Hz), 8.05(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.70(d, 2H, J =7.6Hz), 7.51-7.62(m, 4H), 3.64(q, 2H, J =6.1Hz), 3.14(t, 2H, J =6.8Hz).
HRMS C20H17N8O2についての計算値 401.1474(M+H), 実測値 401.1476.
【０３５６】
実施例64：N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド
【化８４】
2006516274.tif 000086
DMSO(2mL)中の実施例49の表題化合物(0.0991g, 0.289mmol)、2-モルホリン-4-イルエチルアミン(0.041g, 0.317mmol)、トリエチルアミン(0.0483mL, 0.347mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.121g, 0.317mmol)から、実施例58と同様の方法により実施例64を製造した。また、類似の方法によって、分取HPLC(10〜80%CH3CN/H2O)により、表題化合物(0.018g)を収率15%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.48(s, 1H), 10.49(s, 1H), 8.62(t, 1H, J =5.3Hz), 8.07(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.70(d, 2H, J =6.8Hz), 7.51-7.62(m, 4H), 3.57(t, 4H, J =4.3Hz), 3.37-3.43(m, 2H), 2.41(br s, 6H).
HRMS C23H24N5O3についての計算値 418.1879(M+H), 実測値 418.1858.
【０３５７】
実施例65：6-オキソ-N-[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド
【化８５】
2006516274.tif 000087
DMSO(2mL)中の実施例49の表題化合物(0.109g, 0.319mmol)、1-(3-アミノプロピル)ピロリジン-2-オン(0.05g, 0.351mmol)、トリエチルアミン(0.0534mL, 0.383mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.133g, 0.351mmol)から、実施例58と同様の方法により実施例65を製造した。また、類似の方法により、分取HPLC(10〜80%CH3CN/H2O)によって、表題化合物(0.035g)を収率26%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.54(s, 1H), 10.51(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.08(s, 1H), 8.01(s,
1H), 7.70(d, 2H, J=7.2Hz), 7.53-7.62(m, 4H), 3.23-3.37(m, 6H), 2.21(t, 2H, J=7.9Hz), 1.89-1.96(m, 2H), 1.72(t, 2H, J =6.8Hz).
HRMS C24H24N5O3についての計算値 430.1879(M+H), 実測値 430.1899.
【０３５８】
実施例66：2-エチルスルファニル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-ニコチンアミド
【化８６】
2006516274.tif 000088
CH2Cl2(0.4mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.4mL)中の実施例7の表題化合物(塩酸塩)(30mg, 0.096mmol)、2-エチルスルファニル-ニコチン酸(22mg, 0.12mmol)、トリエチルアミン(0.020mL, 0.14mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(46mg, 0.12mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例66を製造した。また、類似のやり方で、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル中3%トリエチルアミンで予めリンスしたシリカ、19:6:1 酢酸エチル:ヘキサン:メタノール中3%トリエチルアミンで溶離)により、表題化合物(7mg, 0.016mmol)を黄色粉末として収率17%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.15(s, 1H), 10.60(s, 1H), 10.39(s, 1H), 8.59(s, 1H, 細かいスプリットを有する), 8.22(s, 1H), 7.95(m,1 H), 7.82(s, 1H), 7.72-7.48(m, 6H), 7.25(m,1H), 3.21-3.10(m, 2H, 一部不明瞭), 1.35-1.23(m, 3H).
LCMS:(M+H+) 442.3,(M+Na+) 464.1.
【０３５９】
実施例67：(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド:および
(1S,2S)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド
【化８７】
2006516274.tif 000089
CH2Cl2(0.3mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.3mL)中の実施例2の表題化合物(遊離塩基)(21mg, 0.105mmol)、±trans-2-フェニル-1-シクロプロパンカルボン酸(20mg, 0.126mmol)、トリエチルアミン(0.044mL, 0.315mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(48mg, 0.126mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例67を製造した。また、類似のやり方で、シリカゲルクロマトグラフィー(5:4:1 ヘキサン:CH2Cl2:メタノール続けて9:1 CH2Cl2:メタノール)により、表題化合物(20mg, 0.058mmol)(transジアステレオマー混合物)を黄色粉末として収率55%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.72(s, 1H), 10.38(s, 1H), 10.25(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.56(s, 1H, 重複), 7.55(s, 1H, 重複), 7.46(s, 1H), 7.37-7.13(m, 5H), 2.39(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.51(m, 1H), 1.39(m, 1H).
LCMS:(M+H+) 345.4,(M+Na+) 367.3.
【０３６０】
実施例68：8-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-2-フェニル-1,5-ジヒドロ-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-6-オン
【化８８】
2006516274.tif 000090
N,N-ジメチルホルムアミド(0.9mL)中の実施例7の表題化合物(塩酸塩)(40mg, 0.13mmol)およびトリエチルアミン(0.053mL, 0.38mmol)に、1-ブロモメチル-3-クロロ-ベンゼン(0.17mL, 0.13mmol)を撹拌しながら滴下して加えた。一晩撹拌した後、混合物をシリカ上のクロマトグラフィーに付し、2:1 ヘキサン:酢酸エチルで溶離させて、単離した後に、表題化合物(36mg, 0.090mmol)を黄色粉末として収率71%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.59(s, 1H, 交換性), 10.22(s, 1H, 交換性), 7.60-7.27(m, 10H), 7.08(s, 1H), 6.60(t, 1H, J =4.9Hz, 交換性), 6.45(s, 1H), 4.36(m, 2H).
LCMS:(M+H+) 401.3, 403.3.
C23H17N4OCl・0.3 H2Oについての分析計算値：C, 67.99；H, 4.37；N, 13.79. 実測値：C, 67.98；H, 4.35；N, 13.58.
【０３６１】
実施例69：8-[ビス-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-2-フェニル-1,5-ジヒドロ-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-6-オン
【化８９】
2006516274.tif 000091
表題化合物(7mg, 0.013mmol)を、実施例68に略述した合成から副生成物として、黄色粉末として収率10%で単離した。
1H NMR(d4-メタノール)：δ7.51-7.31(m, 6H), 7.25-7.10(m, 9H), 6.64(s, 1H), 4.64(s, 4H).
LCMS:(M+H+) 525.3.
【０３６２】
実施例70：N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド トリフルオロアセテート
【化９０】
2006516274.tif 000092
DMSO(6mL)中の実施例49の表題化合物(0.08g, 0.23mmol)、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(0.0247g, 0.28mmol)、トリエチルアミン(0.17mL, 1.2mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.106g, 0.28mmol)から、実施例76と類似の方法により実施例70を製造した。また類似のやり方で、分取HPLC(20〜100%CH3CN/H2O 0.1%トリフルオロ酢酸を含む)により、表題化合物(0.0076g)を収率6.8%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.53(s, 1H), 10.54(s, 1H), 9.30(s, 1H), 8.84(t, 1H, J =5.5Hz), 8.12(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.75-7.67(m, 2H), 7.66-7.53(m, 3H), 7.52(s, 1H), 3.62(m, 2H), 3.39(m, 2H), 2.86(s, 6H).
LCMS:(M+H+) 376.1
HRMS：C21H21N5O2・H：376.1774. 実測値：376.1785.
【０３６３】
実施例71a：(S)-2-ジメチルアミノ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-3-フェニル-プロピオンアミド(塩酸塩)
【化９１】
2006516274.tif 000093
CH2Cl2(0.4mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.4mL)中の実施例7の表題化合物(塩酸塩)(40mg, 0.128mmol)、(S)-2-ジメチルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸(30mg, 0.154mmol)、トリエチルアミン(0.071mL, 0.512mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(59mg, 0.154mmol)から、実施例11と類似の方法により製造した。また、類似のやり方で、3回のバッチについて、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中1.5%トリエチルアミンで、続けて9:1 CH2Cl2:メタノール中1.5%トリエチルアミンで溶離)を行い、表題化合物の遊離塩基(46mg, 0.10mmol)を得、これらを合わせた収率は80%であった。2回のバッチについては、それぞれ実施例71bおよび71cに付した。3回目のバッチ(8mg, 0.018mmol)に、テトラヒドロフランおよびジオキサン中のHCl 1.2当量(4M ストック溶液から)を加えた。蒸発させた後、ジエチルエーテルおよび1:1 CH2Cl2:ヘキサンで磨砕し、表題化合物(6mg, 0.012mmol)を黄色粉末として、塩形成に対して収率67%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.25(s, 1H, 交換性), 10.76(br s, 2H, 交換性), 10.42(s, 1H, 交換性), 7.95(s, 1H), 7.72-7.45(m, 7H), 7.35-7.16(m,5H), 4.28(m, 1H), 3.05 -2.90(m, 6H).
LCMS(遊離塩基):(M+H+) 452.3,(M+Na+) 474. 3.
【０３６４】
実施例71b：(S)-2-ジメチルアミノ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-3-フェニル-プロピオンアミド
【化９２】
2006516274.tif 000094
実施例71aの遊離塩基(S)-2-ジメチルアミノ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-3-フェニル-プロピオンアミド(13mg, 0.029mmol)の1つのバッチを、1:1 ジエチルエーテル:ヘキサンで磨砕して、精製された表題化合物(12mg, 0.027mmol)を黄色粉末として、磨砕物に対して収率93%で得た。
【０３６５】
実施例71c：(S)-2-ジメチルアミノ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-3-フェニル-プロピオンアミド：(2R,3R)-2.3-ジヒドロキシ-コハク酸との化合物
【化９３】
2006516274.tif 000095
実施例71aの遊離塩基(S)-2-ジメチルアミノ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-3-フェニル-プロピオンアミド(22mg, 0.049mmol)の１つのバッチを、1:1 ジエチルエーテル:ヘキサンで磨砕して、精製された物質(20mg, 0.044mmol)を得た。次いでその一部(10mg, 0.022mmol)を少量のテトラヒドロフラン:メタノール（約1:1）中に溶解し、L-酒石酸(3.3mg, 0.022mmol)で処理した。得られた透明溶液の揮発成分をアルゴン流下で除去した。得られた黄色油状物質に、ジエチルエーテルおよび1滴のメタノールを加えて、細かい黄色沈殿物を得、これを、液体の大部分をデカントし、続けて残った揮発性成分を高真空除去することにより単離し、表題化合物を酒石酸塩(13mg, 0.022mmol)として定量的収率で得た。
【０３６６】
実施例72：N-(2-｛4-[(メチルアミノ)メチル]フェニル｝-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)アセトアミド トリフルオロアセテート
【化９４】
2006516274.tif 000096
【０３６７】
工程1. メチル 6-(アセチルアミノ)-2-(3-｛[｛[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝(メチル)アミノ]メチル｝フェニル)-1H-インドール-4-カルボキシレート 72(a)の製造
CH2Cl2(2.5mL)中の実施例73の中間体73(c)(54mg, 0.16mmol)に、2,4,6-トリメチルピリジン(0.11mL, 0.80mmol)を、続けてメタンスルホン酸無水物(42mg, 0.23mmol)を撹拌しながら加えた。3.5時間後、更にメタンスルホン酸無水物(7mg, 0.04mmol)を加え、混合物を更に1時間撹拌し、ここでテトラヒドロフラン(2.0mL, 2.0 M)中のメチルアミンを加え、反応物を室温で一晩撹拌した。揮発性成分を蒸発させた後に、CH2Cl2(2.0mL)、トリエチルアミン(0.064mL, 0.46mmol)およびジ-tert-ブチルジカーボネート(50mg, 0.23mmol)を加え、反応物を2.5時間撹拌し、ここで揮発性成分を除去した後、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、1:1 酢酸エチル:ヘキサンで溶離させて精製し、中間体72(a)(46mg, 0.10mmol)を収率64%で得た。
【０３６８】
工程2. 表題化合物：N-(2-｛4-[(メチルアミノ)メチル]フェニル｝-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)アセトアミド トリフルオロアセテートの製造
実施例3、工程4について記載したものと類似の方法で、CH2Cl2(1.5mL)中の中間体72(a)(45mg, 0.10mmol)を、POCl3(0.021mL, 0.23mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.05mL, 0.65mmol)を予め混合して成るVilsmeier試薬で処理した。2時間後、水中2N 酢酸ナトリウムを加え、粗製3-ホルミル化生成物を、酢酸エチルを用いて抽出処理することにより単離した。揮発性成分を蒸発させた後で、メタノール(1.5mL)、H2NNH2・H2O(0.015mL, 0.31mmol)および酢酸(0.010mL, 0.17mmol)を加え、混合物を70℃の油浴中で45分間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、3:2 酢酸エチル:ヘキサンで溶離させて精製を行った。保護中間体、1,1-ジメチルエチル｛4-[8-(アセチルアミノ)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-イル]フェニル｝メチル(メチル)カルバメートを、実施例20と類似の方法で1:1 TFA/CH2Cl2(5mL)で処理した。単離して、表題化合物(2mg, 0.004mmol)を収率4%で得た。
LCMS:(M+H+) 362.3.
【０３６９】
実施例73：N-[2-(3-ジメチルアミノメチル-フェニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド
【化９５】
2006516274.tif 000097
【０３７０】
工程1. 2-(3-アセトキシメチル-フェニルエチニル)-3,5-ビス-アセチルアミノ-安息香酸メチルエステル73(b)の製造
ジオキサン(35mL, 2.0 M)中の(C6H5CN)2PdCl2(0.8g, 2mmol)、CuI(0.267g, 1.4mmol)およびトリ-tert-ブチル-ホスファン(1.05mL, 4mmol)の混合物を22℃で0.25時間撹拌した。ジイソプロピルアミン(17.1mL, 122mmol)、実施例6の中間体6(b)(23g, 69.9mmol)、酢酸 3-エチニル-ベンジルエステル(17g, 98.0mmol)(製造については以下を参照)およびN,N-ジ
メチルホルムアミド(35mL, 2.0M)を連続して加えた。反応混合物を70℃で16時間撹拌した。酢酸エチル(300mL)を加え、塩を珪藻土を通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体を酢酸エチル(25mL)、ジクロロメタン(50mL)およびジエチルエーテル(25mL)で磨砕した。沈殿物を濾過により回収し、ジエチルエーテル中の5%ジクロロメタン(100mL)で洗浄して、乾燥後に中間体73(b)(25.7g)を収率87%で、白色粉末として得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ10.35(s, 1H), 9.54(s, 1H), 8.21(d, 1H, J=2.1Hz), 8.08(d, 1H, J =2.1Hz), 7.58-7.38(m, 4H), 5.12(s, 2H), 3.90(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.09(s, 3H),
2.07(s, 3H).
LCMS:(M-H+) 421.3
【０３７１】
工程1について、化合物73(a)(酢酸 3-エチニル-ベンジルエステル)を次のように製造した：
【化９６】
2006516274.tif 000098
【０３７２】
工程1a： 粗製3-トリメチルシラニルエチニル-ベンズアルデヒド 73(a1)の製造
3-ブロモベンズアルデヒド(30g, 162mmol)、エチニル-トリメチル-シラン(30mL, 211mmol)、トリフェニルホスフィン(2.13g, 8mmol)、パラジウム(II)アセテート(0.91g, 4mmol)およびトリエチルアミン(540mL, 0.3M)を90℃で 5時間加熱し、周囲温度に冷却後、混合物を濾過した。濾液を蒸発し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン〜4:96 ジエチルエーテル/ヘキサン)に付して、3-トリメチルシラニルエチニル-ベンズアルデヒド 73(a1)を得た。
【０３７３】
工程1b：粗製(3-エチニル-フェニル)-メタノール 73(a2)の製造
メタノール(540mL, 0.3M)中の工程1aの3-トリメチルシラニルエチニル-ベンズアルデヒド 73(a1)に、KF(18.8g, 324mmol)を加え、得られた混合物を 22℃で 6時間撹拌した。0℃に冷却後、NaBH4(6.13g, 162mmol)を注意深く、0.5時間かけて加えた。NH4Cl飽和水溶液を注意深く加え、揮発性物質を真空下で除去した。酢酸エチル(200mL)を加え、有機相を水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。揮発性物質を真空下で除去して、粗製(3-エチニル-フェニル)-メタノール 73(a2)を得た。
【０３７４】
工程1c： 酢酸 3-エチニル-ベンジル 73(a)の製造
工程1bの粗製(3-エチニル-フェニル)-メタノール 73(a2)、無水酢酸(20mL, 21mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(85mL, 486mmol)および4-ジメチルアミノ-ピリジン(0.3963.2mmol)を、CH2Cl2(540mL, 0.3M)中で0.5時間撹拌した。NH4Cl(100mL)飽和水溶液を注意深く加え、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。揮発性物質を真空下で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン〜12:88 ジエチルエーテル/ヘキサン)に付した後、酢酸 3-エチニル-ベンジル(a)(17.83g)を収率63%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ7.32-7.01(m, 4H), 4.85(s, 2H), 4.01(s, 1H), 1.89(s, 3H).
【０３７５】
工程2. 6-アセチルアミノ-2-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-1H-インドール-4-カルボン酸 メチルエステル73(c)の製造
実施例6の工程4と類似の方法で、中間体73(b)(24g, 56.8mmol)を環化して、中間体73(c)(10.1g)を収率52%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ11.89(s, 1H), 10.16(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.89(bs, 2H), 7.51(d, 1H, J =7.9Hz), 7.49(dd, 1H, J =7.7, 7.5Hz), 7.33(bs, 2H), 5.37(dd, 1H, J =5.8, 5.7Hz), 4.64(d, 2H, J =5.65Hz), 3.99(s, 3H), 2.13(s, 3H).
LCMS:(M+H+) 339.0
【０３７６】
工程3. 8-アミノ-2-(3-ジメチルアミノメチル-フェニル)-1,5-ジヒドロ-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-6-オン73(d)の製造
ジクロロメタン(0.1M, 30mL)中の中間体73(c)(1g, 3mmol)の溶液に、2,4,6-コリジン(1.56mL, 12mmol)を、続けて(CH3SO2)2O(0.62g, 3.6mmol)を加えた。2時間撹拌した後、ジメチルアミン(エタノール中5.6M溶液, 2.6mL, 15mmol)を加え、反応混合物を24時間22℃で撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、粗製混合物をメタノール(15mL)中に溶解した。ジオキサン中の無水4M HCl(15mL, 60mmol)を注意深く加え、溶液を90℃で2.5時間加熱した。22℃で冷却後、揮発性物質を真空下で除去し、実施例3の工程4および5と類似の方法で粗製6-アミノ-2-(3-ジメチルアミノメチル-フェニル)-1H-インドール-4-カルボン酸 メチルエステルをホルミル化し、環化した。シリカゲルクロマトグラフィー(90:10〜75:25 CH2Cl2/イソプロピルアルコール中の2Mアンモニア)により、中間体73(d)(0.3g, 0.9mmol)を収率30%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ11.54(s, 1H), 10.15(s, 1H), 7.55-7.32(m, 5H), 6.98(d, 1H, J=1.3Hz), 6.65(d, 1H, J =1.4Hz), 5.2(bs, 2H), 3.49(b, 2H), 2.20(bs, 6H).
LCMS:(M+H+) 334.2
【０３７７】
工程4. 表題化合物：N-[2-(3-ジメチルアミノメチル-フェニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンズアミドの製造
中間体73(d)(0.11g, 0.4mmol)、2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-安息香酸(0.103g, 0.6mmol)、トリエチルアミン(0.183mL, 1.6mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.188g, 0.6mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.2M, 1.7mL)から、実施例11と類似の方法により製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(90:10〜80:20 CH2Cl2/イソプロピルアルコール中2Mアンモニア)により、表題化合物(0.11g)を黄色粉末として収率64%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.26(s, 1H), 10.84(s, 1H), 10.51(s, 1H), 9.62(b, 1H), 8.29(d, 1H, J =1.4Hz), 8.08-7.94(m, 2H), 7.85-7.53(m, 7H), 4.39(s, 2H), 2.73(s, 6H).
LCMS:(M+H+) 524.2.
【０３７８】
実施例74：メチル 1-[3-(メチルアミノ)プロピル]-6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキシレート トリフルオロアセテート
【化９７】
2006516274.tif 000099
無水DMSO(10mL)中の実施例39の表題化合物(0.32g, 1mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60%懸濁液)(0.088g, 2.2mmol)を加えた。混合物を5分間撹拌し、ここで1,2-ジブロモプロパン(0.24g, 1.2mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、この時点でメタノール中のメチルアミン2M溶液(4mL, 8mmol)を加えた。混合物を分取HPLC(20〜50%CH3CN/H2O 0.1%トリフルオロ酢酸を含む)に付した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物(0.0209g)を収率4.1%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ10.61(s, 1H), 8.39(d, 1H, J =1.0Hz), 8.22(d, 1H, J =1.0Hz), 7.70-7.55(m, 5H), 7.07(s, 1H), 4.41(t, 2H, J =7.2Hz), 3.92(s, 3H), 2.80-2.60(ブロード, 2H), 2.43(s, 3H), 1.95-1.75(m, 2H).
LCMS:(M+H+) 391.2
HRMS：C22H22N4O3・H：391.1770. 実測値：391.1768.
【０３７９】
実施例75：6-オキソ-2-フェニル-N-((1,2-trans)-2-フェニルシクロプロピル)-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド
【化９８】
2006516274.tif 000100
DMSO(10mL)中の実施例49の表題化合物(0.34g, 1mmol)、±(1,2-trans)-2-フェニルシクロプロピルアミン塩酸塩(0.2g, 1.2mmol)、トリエチルアミン(0.28mL, 2mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.46g, 1.2mmol)から、実施例76と類似の方法により実施例75を製造した。また、類似のやり方で、分取HPLC(20〜100%CH3CN/H2O 0.1%トリフルオロ酢酸を含む)により、表題化合物(0.0145g)を収率3.5%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.46(s, 1H), 10.47(s, 1H), 8.88(d, 1H, J =4.4Hz), 8.10(d, 1H, J =1.4Hz), 8.02(d, 1H, J =1.4Hz), 7.75-7.66(m, 2H), 7.64-7.53(m, 3H), 7.51(s, 1H), 7.32-7.25(m, 2H), 7.23-7.10(m, 3H), 3.08(m, 1H), 2.11(m, 1H), 1.41(m, 1H), 1.23(m, 1H).
LCMS:(M+H+) 421.1.
【０３８０】
実施例76：N-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド
【化９９】
2006516274.tif 000101
DMSO(2mL)中の実施例49の表題化合物(0.105g, 0.306mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.085mL, 0.612mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.232g, 0.612mmol)を加えた。約5分後、2-アミノ-1-フェニルエタノール(0.084g, 0.612mmol)を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を分取HPLC(20〜100%CH3CN/H2O 0.1%トリフルオロ酢酸を含む)に付し、純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物(0.018g)を黄色粉末として収率14%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.47(s, 1H), 10.45(s, 1H), 8.68(t, 1H, J =4.5Hz), 8.09(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.71(d, 2H, J =6.8Hz), 7.51-7.62(m, 4H), 7.24-7.41(m, 5H), 4.80-4.84(m, 1H), 3.46-3.54(m, 2H).
HRMS C25H21N4O3についての計算値 425.1614(M+H), 実測値 425.1633.
【０３８１】
実施例77：6-オキソ-2-フェニル-N-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド
【化１００】
2006516274.tif 000102
DMSO(2mL)中の実施例49の表題化合物(0.1g, 0.291mmol)、3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.102g, 0.582mmol)、トリエチルアミン(0.081mL, 0.582mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.221g, 0.582mmol)から、実施例76と類似の方法により実施例77を製造した。また、類似のやり方で、分取HPLC(20〜100%CH3CN/H2O 0.1%トリフルオロ酢酸を含む)により、表題化合物(0.024g)を黄色粉末として収率18%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.49(s, 1H), 10.48(s, 1H), 9.33(t, 1H, J =6.0Hz), 8.14(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.52-7.72(m, 1OH), 4.58(d, 3H, J=5.7Hz).
HRMS C25H18N4O2F3についての計算値 463.1382(M+H), 実測値 463.1391.
【０３８２】
実施例78：6-オキソ-2-フェニル-N-(1-フェニルエチル)-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド
【化１０１】
2006516274.tif 000103
DMSO(2mL)中の実施例49の表題化合物(0.103g, 0.3mmol)、1-フェニルエチルアミン(0.0727g, 0.6mmol)、トリエチルアミン(0.084mL, 0.6mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.228g, 0.6mmol)から、実施例76と類似の方法により実施例78を製造した。また、類似のやり方で、分取HPLC(20〜100%CH3CN/H2O 0.1%トリフルオロ酢酸を含む)により、表題化合物(0.0081g)を黄色粉末として収率6.6%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.44(s, 1H), 10.46(s, 1H), 9.03(d, 1H, J =7.9Hz), 8.14(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.71(d, 2H, J =7.2Hz), 7.51-7.62(m, 4H), 7.41(d, 2H, J =7.6Hz), 7.32(t, 2H, J=7.6Hz), 7.22(t, 1H, J=7.2Hz), 5.16-5.25(m, 1H), 1.51(d, 3H, J=6.8Hz).
HRMS C25H21N4O2についての計算値 409.1665(M+H), 実測値 409.1679.
【０３８３】
実施例79：N-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド
【化１０２】
2006516274.tif 000104
DMSO(2mL)中の実施例49の表題化合物(0.0979g, 0.285mmol)、1-(4-フルオロフェニル)エチルアミン(0.0793g, 0.57mmol)、トリエチルアミン(0.079mL, 0.57mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.217g, 0.57mmol)から、実施例76と類似の方法により実施例79を製造した。また、類似のやり方で、分取HPLC(20〜100%CH3CN/H2O 0.1%トリフルオロ酢酸を含む)により、表題化合物(0.0043g)を黄色粉末として収率3.5%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.44(s, 1H), 10.47(s, 1H), 9.03(d, 1H, J =7.9Hz), 8.13(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.71(d, 2H, J =6.8Hz), 7.51-7.62(m, 4H), 7.42-7.47(m, 2H), 7.12-7.18(m, 2H), 5.15-5.24(m, 1H), 1.50(d, 3H, J=7.2Hz).
HRMS C25H20N4O2Fについての計算値 427.1570(M+H), 実測値 427.1584.
【０３８４】
実施例80：N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド
【化１０３】
2006516274.tif 000105
DMSO(2mL)中の実施例49の表題化合物(0.1g, 0.291mmol)、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルアミン(0.0775g, 0.582mmol)、トリエチルアミン(0.081mL, 0.582mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.221g, 0.582mmol)から、実施例76と類似の方法により実施例80を製造した。また、類似のやり方で、分取HPLC(20〜100%CH3CN/H2O 0.1%トリフルオロ酢酸を含む)により、表題化合物(0.0045g)を黄色粉末として収率3.7%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.45(s, 1H), 10.45(s, 1H), 9.01(d, 1H, J =8.3Hz), 8.15(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.71(d, 2H, J =6.8Hz), 7.51-7.62(m, 4H), 7.18-7.28(m, 4H), 5.56-5.64(m, 1H), 2.79-3.06(m, 2H), 1.98-2.46(m, 2H).
HRMS C25H20N4O2Fについての計算値 427.1570(M+H), 実測値 427.1584.
【０３８５】
実施例81：6-オキソ-2-フェニル-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド
【化１０４】
2006516274.tif 000106
DMSO(2mL)中の実施例49の表題化合物(0.103g, 0.3mmol)、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミン(0.0883g, 0.6mmol)、トリエチルアミン(0.084mL, 0.6mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.228g, 0.6mmol)から、実施例76と類似の方法により実施例81を製造した。また、類似のやり方で、分取HPLC(20〜100%CH3CN/H2O 0.1%トリフルオロ酢酸を含む)により、表題化合物(0.0136g)を黄色粉末として収率で10%得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.44(s, 1H), 10.44(s, 1H), 9.01(d, 1H, J =8.7Hz), 8.15(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.71(d, 2H, J =6.8Hz), 7.51-7.62(m, 4H), 7.10-7.23(m, 4H), 5.23-5.30(m, 1H), 2.75-2.81(m, 2H), 1.96-2.01(m, 2H), 1.74-1.90(m, 2H).
HRMS C27H23N4O2についての計算値 435.1821(M+H), 実測値 435.1810.
【０３８６】
実施例82：N-[1-メチル-1-(4-メチルフェニル)エチル]-6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド
【化１０５】
2006516274.tif 000107
DMSO(2mL)中の実施例49の表題化合物(0.103g, 0.3mmol)、1-メチル-1-(4-メチルフェニル)エチルアミン(0.0895g, 0.6mmol)、トリエチルアミン(0.084mL, 0.6mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.228g, 0.6mmol)から、実施例76と類似の方法により実施例82を製造した。また、類似のやり方で、分取HPLC(20〜100%CH3CN/H2O 0.1%トリフルオロ酢酸を含む)により、表題化合物(0.0304g)を黄色粉末として収率23%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.41(s, 1H), 10.45(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.94(s,
1H), 7.70(d, 2H, J =6.80Hz), 7.51-7.62(m, 4H), 7.26(d, 2H, J =8.3Hz), 7.08(d, 2H, J =7.9Hz), 2.25(s, 3H), 1.67(s, 6H).
HRMS C27H25N4O2についての計算値 437.1978(M+H), 実測値 437.1987.
【０３８７】
実施例83a：(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-ジメチルアミノメチル-フェニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド
【化１０６】
2006516274.tif 000108
実施例73の中間体73(d)(0.11g, 0.33mmol)、(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸(0.08g, 0.5mmol)、トリエチルアミン(0.183mL, 1.32mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.188g, 0.5mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.2M, 1.7mL)から、実施例11と類似の方法により実施例83aを製造した。シリカゲルクロマトグラフィー(90:10〜80:20 CH2Cl2/イソプロピルアルコール中2Mアンモニア)により、表題化合物(0.12g)を黄色粉末として収率76%で得た。
【０３８８】
実施例83b：(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-ジメチルアミノメチル-フェニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド HCl塩
【化１０７】
2006516274.tif 000109
ジクロロメタン(1.0mL)中の実施例83aの表題化合物(0.075g, 0.16mmol)を、ジオキサン(0.043mL, 0.17mmol)中の4M HClで処理した。濃縮乾固した後、表題化合物(0.08g)を定量的収率で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.19(s, 1H), 10.48(s, 1H), 10.44(s, 1H), 10.02(b, 1H), 8.20(d, 1H, J=1.5Hz), 7.84(s, 1H), 7.76(d, 1H, J=7.4Hz), 7.71-7.59(m, 4H), 7.34-7.17(m, 5H), 4.38(d, 1H, J =5.0Hz), 2.78(d, 6H, J =4.6Hz), 2.45-2.37(m, 1H), 2.14-2.07(m, 1H), 1.56-1.47(m, 1H), 1.42-1.35(m, 1H).
HRMS:(M+H+) ：C29H28N5O2についての計算値, 478.2243, 実測値 478.2261.
【０３８９】
実施例84：N-(2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アセトアミド
【化１０８】
2006516274.tif 000110
【０３９０】
工程1. 3,5-ビス-アセチルアミノ-2-(3-ヒドロキシ-プロパ-1-イニル)-安息香酸メチルエステル84(a)の製造
実施例6の中間体6(b)(10g, 30.4mmol)およびプロパルギルアルコールを、実施例73の工程1と類似の方法で反応させた。中間体84(a)(0.85g)を収率9%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ10.29(s, 1H), 9.11(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.00(s, 1H), 5.34(t, 1H, J =5.84Hz), 4.38(d, 2H, J =5.84Hz), 3.83(s, 3H), 2.13(s, 3H), 2.05(s, 3H).
【０３９１】
工程2. 3,5-ビス-アセチルアミノ-2-[3-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-プロパ-1-イニル]-安息香酸メチルエステル84(b)の製造
クロロ-tert-ブチル-ジフェニル-シラン(1.3g, 2mmol)、イミダゾール(0.54g, 7.9mmol)および中間体84(a)(0.48g, 1.6mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(0.2M, 15mL)中で0.5時間、22℃で撹拌した。メタノールを加え、揮発性物質を真空下で除去し、酢酸エチル(50mL)を加えた。有機相を1N 水性HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、揮発性物質を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(80:20 酢酸エチル/ヘキサン)により、中間体84(b)(0.5g)を収率59%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ10.31(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.25(d, 1H, J =1.8Hz), 8.00(d, 1H,
J =1.8Hz), 7.74-7.68(m, 4H), 7.50-7.41(m, 6H), 4.67(s, 2H), 3.81(s, 3H), 2.05(s, 6H), 1.01(s, 9H).
LCMS:(M-H+) 541.1
【０３９２】
工程3. 6-アセチルアミノ-2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-1H-インドール-4-カルボン酸 メチルエステル84(c)の製造
実施例5の工程5と類似の方法で、中間体84(b)(0.46g, 0.84mmol)から反応させて中間体84(c)(0.24g)を収率57%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ11.36(s, 1H), 10.04(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.78(d, 1H, J =1.5Hz), 7.74-7.66(m, 4H), 7.50-7.41(m, 6H), 6.72(s, 1H), 4.85(s, 2H), 3.87(s, 3H), 2.06(s, 3H), 1.03(s, 9H).
LCMS:(M-H+) 499.1
【０３９３】
工程4. N-[2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アセトアミド 84(d)の製造
実施例3の工程4および5と類似の方法で、中間体84(c)(0.2g, 0.4mmol)をホルミル化し、環化して、中間体84(d)(0.14g)を収率69%で得た。
LCMS:(M-H+) 509.1.
【０３９４】
工程5. 表題化合物：N-(2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-4-イル)-アセトアミドの製造
テトラヒドロフラン(0.1M, 1.6mL)中の中間体84(d)(0.085g, 0.17mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(0.184mL, 0.18mmol)中のテトラ-ブチルアンモニウムフルオリドの1M 溶液を加えた。混合物を22℃で2時間撹拌し、黄色固体を濾過により回収し、メタノール(5.0mL)およびジエチルエーテル(5.0mL)で洗浄して、表題化合物(0.029g)を収率64%で得た。1H-NMR(d6-DMSO)：δ11.74(s, 1H), 10.17(s, 1H), 10.02(s, 1H), 8.04(d, 1H, J=1.3Hz), 7.54(s, 1H), 7.53(s, 1H), 5.47(dd, 1H, J =5.5, 5.5Hz), 4.68(d, 2H, J =5.4Hz).LCMS:(M+H+) 273.1.
HRMS:(M+H+) ：C13H13N4O3についての計算値, 273.1001, 実測値 273.0988.
【０３９５】
実施例85：酢酸 3-｛6-オキソ-8-[((1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-イル｝-ベンジルエステル
【化１０９】
2006516274.tif 000111
【０３９６】
工程1. 2-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-6-[(1R,2R)-(2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-1H-インドール-4-カルボン酸 メチルエステル85(a)の製造
実施例73の中間体73(c)(1.8g, 5mmol)をメタノール(22mL)に溶解した。ジオキサン中4M
HCl(22mL, 75mmol)を注意深く加え、溶液を90℃で1時間加熱した。22℃に冷却後、揮発性物質を真空下で除去し、6-アミノ-2-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-1H-インドール-4-カルボン酸 メチルエステルを得、次いでこれをN,N-ジメチルホルムアミド(0.2M, 25mL)中の(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸(2g, 12.5mmol)、トリエチルアミン(3.5mL, 25mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(4.7g, 12.5mmol)と混合し、22℃で12時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、粗製混合物をメタノール(25mL, 0.2M)中に溶解し、K2CO3(1.38g, 10mmol)で1時間22℃で処理した。過剰量のK2CO3を濾過により除去し、酢酸(2滴)を濾液に加えた。濾液を蒸発させた後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(90:10〜100:0 酢酸エチル/ヘキサン)に付し、これにより中間体85(a)(1.1g, 2.5mmol)を収率50%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ11.83(s, 1H), 10.41(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.84(s,
1H), 7.75(d, 1H, J=7.9Hz), 7.43(dd, 1H, J =7.7, 7.5Hz), 7.35-7.17(m, 7H), 5.30(dd, 1H, J =5.8, 5.6Hz), 4.59(d, 2H, J =5.4Hz), 2.45-2.36(m, 1H), 2.14-2.07(m, 1H), 1.58-1.47(m, 1H), 1.42-1.34(m, 1H).
HRMS:(M+H+) ：C27H25N2O4についての計算値, 441.1828, 実測値 441.1814.
【０３９７】
工程2. 2-(3-アセトキシメチル-フェニル)-6-[(1R,2R)-(2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-1H-インドール-4-カルボン酸 メチルエステル85(b)の製造
酢酸エチル(22mL, 0.1M)中の中間体85(a)(1.1g, 2.3mmol)の懸濁液に、4-(ジメチルアミノ)-ピリジン(0.28g, 2.3mmol)および無水酢酸(0.47g, 4.6mmol)を加えた。混合物を22℃で1時間撹拌し、揮発性物質を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(70:30〜100:0 酢酸エチル/ヘキサン)により、中間体85(b)(1.1g, 2.3mmol)を定量的収率で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ11.85(s, 1H), 10.43(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.92-7.81(m, 3H), 7.49(dd, 1H, J =7.7, 7.6Hz), 7.37-7.13(m, 7H), 5.15(s, 2H), 3.92(s, 3H), 2.45-2.36(m, 1H), 2.14-2.07(m, 1H), 1.58-1.47(m, 1H), 1.42-1.34(m, 1H).
HRMS:(M+H+) ：C29H27N2O5についての計算値, 483.1920, 実測値 483.1945.
【０３９８】
工程3. 表題化合物：酢酸 3-｛6-オキソ-8-[((1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-イル｝-ベンジルエステルの製造
実施例3の工程4および5と類似の方法で、中間体85(b)(0.75g, 1.56mmol)をホルミル化し、環化した。シリカゲルクロマトグラフィー(40:60〜100:0 酢酸エチル/ ヘキサン)により精製して、表題化合物(0.505g, 1.03mmol)を黄色粉末として収率66%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.13(s, 1H), 10.44(s, 1H), 10.39(s, 1H), 8.16(d, 1H, J =1.5Hz), 7.68-7.45(m, 6H), 7.34-7.17(m, 5H), 5.18(s, 2H), 2.50-2.34(m, 1H), 2.14-2.07(m, 4H), 1.58-1.47(m, 1H), 1.43-1.35(m, 1H).
HRMS:(M+H+) C29H25N4O4についての計算値, 493.1876, 実測値 493.1882.
C29H24N4O4・0.4H2Oについての分析計算値：C, 69.70；H, 5.00；N, 11.21. 実測値：C, 69.71；H, 5.03；N, 11.33.
【０３９９】
実施例86：(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド
【化１１０】
2006516274.tif 000112
実施例85の表題化合物(0.288g, 0.58mmol)およびK2CO3(0.161g, 1.17mmol)を、メタノール(0.2M, 1.7mL)およびテトラヒドロフラン(0.2M, 1.7mL)中、1.5時間、22℃で撹拌した。溶液を濾過し、2滴の氷酢酸で酸性化し、揮発性物質を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(40:60〜0:100 ヘキサン/酢酸エチル)により、表題化合物(0.26g)を黄色粉末として収率95%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.11(s, 1H), 10.43(s, 1H), 10.36(s, 1H), 8.15(d, 1H, J =1.0Hz), 7.64(d, 1H, J=1.0Hz), 7.61(s, 1H), 7.55-7.17(m, 9H), 5.35(dd, 1H, J =5.8, 5.6Hz), 4.60(d, 2H, J =5.6Hz), 2.45-2.36(m, 1H), 2.14-2.07(m, 1H), 1.58-1.47(m, 1H). 1.42-1.34(m, 1H).
LCMS:(M-H+) 449.1.
C27H22N4O3・0.1CH2Cl2・0.1C2H5O2CCH3についての分析計算値：C, 70.61；H, 4.96；N, 11.98. 実測値：C, 70.01；H, 4.95；N, 11.95.
【０４００】
実施例87：N-(2,4-ジフルオロベンジル)-6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド
【化１１１】
2006516274.tif 000113
DMSO(2mL)中の実施例49の表題化合物(0.102g, 0.297mmol)、2,4-ジフルオロベンジルアミン(0.085g, 0.594mmol)、トリエチルアミン(0.083mL, 0.594mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.226g, 0.594mmol)から、実施例76と類似の方法により実施例87を製造した。また、類似のやり方で、分取HPLC(20〜100%CH3CN/H2O 0.1%トリフルオロ酢酸を含む)により、表題化合物(0.0044g)を黄色粉末として収率3.4%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.48(s, 1H), 10.48(s, 1H), 9.20(t, 1H, J =5.5Hz), 8.13(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.71(d, 2H, J=7.2Hz), 7.52-7.62(m, 4H), 7.40-7.47(m, 1H), 7.16-7.25(m, 1H), 7.03-7.10(m, 1H), 4.49(d, 2H, J=5.3Hz).
HRMS C24H17N4O2F2についての計算値 431.1320(M+H), 実測値 431.1324.
【０４０１】
実施例88：4-[2-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イルカルバモイル)-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化１１２】
2006516274.tif 000114
CH2Cl2(0.4mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.4mL)中の実施例7の表題化合物(塩酸塩)(44mg, 0.141mmol)、4-(2-カルボキシ-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(43mg, 0.169mmol)、トリエチルアミン(0.059mL, 0.423mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(64mg, 0.169mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例88を製造した。また、類似のやり方で、シリカゲルクロマトグラフィー(8:5:2 CH2Cl2:ヘキサン:メタノールで溶離)により、表題化合物(62mg, 0.120mmol)を黄色粉末として収率85%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.15(s, 1H), 10.37(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.70-7.46(m, 7H), 3.96-3.87(m, 2H), 2.75-2.63(m, 2H), 2.42-2.34(m, 2H), 1.72-1.55(m, 5H), 1.40(s, 9H), 1.06-0.98(m, 2H).
LCMS:(M+H+) 416.3,(M+Na+) 538.3.
【０４０２】
実施例89：(E)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-3-フェニル-アクリルアミド
【化１１３】
2006516274.tif 000115
CH2Cl2(0.4mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.4mL)中の実施例7の表題化合物(塩酸塩)(40mg, 0.128mmol)、(E)-3-フェニル-アクリル酸(23mg, 0.154mmol)、トリエチルアミン(0.054mL, 0.384mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(59mg, 0.154mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例89を製造した。また、類似のやり方で、シリカゲルクロマトグラフィー(2:1 ヘキサン:アセトンで溶離)に付し、最後にメタノールで磨砕した後に、表題化合物(47mg, 0.116mmol)を黄色粉末として収率90%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.14(s, 1H), 10.43(s, 1H), 10.40(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.71-7.40(m, 13H), 6.87(d, 1H, J=16.2Hz).
LCMS:(M+H+) 407.1,(M+Na+) 429.0,(M-H-) 405.2.
C25H18N4O2・2.7H2Oについての分析計算値：C, 65.98；H, 5.18；N, 12.31. 実測値：C, 65.62；H, 4.63；N, 12.10.
【０４０３】
実施例90：(2E,4E)-ヘキサ-2,4-ジエン酸(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド
【化１１４】
2006516274.tif 000116
CH2Cl2(0.4mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.4mL)中の実施例7の表題化合物(塩酸塩)(41mg, 0.131mmol)、(2E,4E)-ヘキサ-2,4-ジエン酸(18mg, 0.157mmol)、トリエチルアミン(0.055mL, 0.393mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(60mg, 0.157mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例90を製造した。また、類似のやり方で、シリカゲルクロマトグラフィー(2:1 ヘキサン:アセトンで溶離)に付し、最後にメタノールで磨砕した後に、表題化合物(8mg, 0.022mmol)を黄色粉末として収率16%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.13(s, 1H), 10.38(s, 1H), 10.21(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.71-7.48(m, 7H), 7.15(m, 1H), 6.38-6.07(m, 3H), 1.84(d, 3H, J =5.8Hz).
LCMS:(M+H+) 371.1,(M+Na+) 393.0.
【０４０４】
実施例91：(2R)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アセトアミド(塩酸塩)
【化１１５】
2006516274.tif 000117
実施例59の表題化合物(210mg, 0.41mmol)をジオキサン中4M HClで処理し、しっかりとキャップして約4時間撹拌してスラリーとし、その後、揮発成分を蒸発し、ジエチルエーテルを数回加え、蒸発させた。得られた固体をメタノール中に溶解し、ジエチルエーテルで沈殿させて、回収して表題化合物(161mg, 0.36mmol)を黄色粉末として収率87%で得た。1H NMR(d6-DMSO)：5 12.27(s, 1H), 10.83(s, 1H), 10.44(s, 1H), 8.36(br s, 2H), 8.13(s, 1H), 7.78-7.64(m, 3H), 7.63-7.48(m, 4H), 3.81(br s, 1H), 1.91-1.58(m, 6H), 1.31-1.00(m, 5H).
LCMS:(M+H+) 416.1,(M+Na+) 438.2.
C24H25N5O2・1.5HCl・2.0 H2Oについての分析計算値：C, 56.94；H, 6.07；N, 13.84. 実測値：C, 57.20；H, 6.01；N, 13.57.
【０４０５】
実施例92：N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-3-ピペリジン-4-イル-プロピオンアミド：トリフルオロ酢酸との化合物
【化１１６】
2006516274.tif 000118
実施例88の表題化合物(52mg, 0.101mmol)およびCH2Cl2中45%TFA(1mL)から、実施例20と同様の方法により実施例92を製造した。また類似の方法により単離し、表題化合物(50mg,
0.084mmol)を黄色粉末として収率82%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.07(s, 1H), 10.38(s, 1H), 10.09(s, 1H), 8.45(br s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.70-7.44(m, 7H), 3.31-3.20(m, 2H, 一部不明瞭), 2.93-2.76(m, 2H), 2.41-2.31(m, 2H), 1.91-1.76(m, 2H), 1.64-1.49(m, 3H), 1.38-1.19(m, 2H).
C24H25N5O2・1.5TFA・0.8 H2Oについての分析計算値：C, 53.64；H, 4.75；N, 11.58. 実測値：C, 53.59；H, 4.74；N, 11.55.
【０４０６】
実施例93：6-オキソ-2-フェニル-N-[(1R)-1-フェニルエチル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド
【化１１７】
2006516274.tif 000119
DMSO(2mL)中の実施例49の表題化合物(0.105g, 0.306mmol)、(1R)-1-フェニルエチルアミン(0.0742g, 0.612mmol)、トリエチルアミン(0.085mL, 0.612mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.233g, 0.612mmol)から、実施例76と類似の方法により実施例93を製造した。また、類似のやり方で、分取HPLC(20〜100%CH3CN/H2O 0.1%トリフルオロ酢酸を含む)により、表題化合物(0.0235g)を黄色粉末として収率19%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.44(s, 1H), 10.46(s, 1H), 9.03(d, 1H, J =7.9Hz), 8.14(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.70(d, 2H, J =6.8Hz), 7.51-7.62(m, 4H), 7.42(d, 2H, J =7.2Hz), 7.30-7.36(m, 2H), 7.20-7.24(m, 1H), 5.16-5.25(m, 1H), 1.50(d, 3H, J=7.2Hz).
HRMS C25H21N4O2についての計算値 409.1665(M+H), 実測値 409.1666.
【０４０７】
実施例94：6-オキソ-2-フェニル-N-[(1S)-1-フェニルエチル]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド
【化１１８】
2006516274.tif 000120
DMSO(2mL)中の実施例49の表題化合物(0.0976g, 0.284mmol)、(1S)-1-フェニルエチルアミン(0.0688g, 0.568mmol)、トリエチルアミン(0.079mL, 0.568mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.216g, 0.568mmol)から、実施例76と類似の方法により実施例94を製造した。また、類似のやり方で、分取HPLC(20〜100%CH3CN/H2O 0.1%トリフルオロ酢酸を含む)により、表題化合物(0.0197g)を黄色粉末として収率17%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.44(s, 1H), 10.46(s, 1H), 9.04(d, 1H, J =7.9Hz), 8.14(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.70(d, 2H, J =8.3Hz), 7.51-7.62(m, 4H), 7.42(d, 2H, J =7.2Hz), 7.30-7.36(m, 2H), 7.20-7.24(m, 1H), 5.16-5.25(m, 1H), 1.50(d, 3H, J=7.2Hz).
HRMS C25H21N4O2についての計算値 409.1665(M+H), 実測値 409.1666.
【０４０８】
実施例95：N-[1-(4-クロロフェニル)エチル]-6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド
【化１１９】
2006516274.tif 000121
DMSO(2mL)中の実施例49の表題化合物(0.104g, 0.303mmol)、1-(4-クロロフェニル)エチルアミン(0.0943g, 0.606mmol)、トリエチルアミン(0.084mL, 0.606mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.23g, 0.606mmol)から、実施例76と類似の方法により実施例95を製造した。また、類似のやり方で、分取HPLC(20〜100%CH3CN/H2O 0.1%トリフルオロ酢酸を含む)により、表題化合物(0.0025g)を黄色粉末として収率1.9%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.45(s, 1H), 10.47(s, 1H), 9.06(d, 1H, J =7.9Hz), 8.14(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.70(d, 2H, J =7.9Hz), 7.51-7.62(m, 4H), 7.38-7.44(m, 4H), 5.13-5.22(m, 1H), 1.49(d, 3H, J =7.2Hz).
HRMS C25H20N4O2Clについての計算値 443.1275(M+H), 実測値 443.1265.
【０４０９】
実施例96：N-[1-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]-6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド
【化１２０】
2006516274.tif 000122
DMSO(2mL)中の実施例49の表題化合物(0.104g, 0.303mmol)、1-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミン(0.0831g, 0.606mmol)、トリエチルアミン(0.084mL, 0.606mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.23g, 0.606mmol)から、実施例76と類似の方法により実施例96を製造した。また、類似のやり方で、分取HPLC(20〜100%CH3CN/H2O 0.1%トリフルオロ酢酸を含む)により、表題化合物(0.0205g)を黄色粉末として収率16%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.42(s, 1H), 10.45(s, 1H), 9.21(br s, 1H), 8.91(d, 1H, J =8.3Hz), 8.11(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.70(d, 2H, J=6.8Hz), 7.51-7.61(m, 4H), 7.21(d, 2H, J=8.3Hz), 6.71(d, 2H, J=8.3Hz), 5.08-5.16(m, 1H), 1.46(d, 3H, J=7.2Hz).
HRMS C25H21N4O3についての計算値 425.1614(M+H), 実測値 425.1626.
【０４１０】
実施例97：2,3-ジフルオロ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-ベンズアミド
【化１２１】
2006516274.tif 000123
CH2Cl2(0.4mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.4mL)中の実施例7の表題化合物(塩酸塩)(40mg, 0.128mmol)、2,3-ジフルオロ-安息香酸(24mg, 0.154mmol)、トリエチルアミン(0.054mL, 0.384mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(59mg, 0.154mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例97を製造した。また、類似のやり方で、シリカゲルクロマトグラフィー(2:1 ヘキサン:アセトンから1:1 ヘキサン:アセトンに増加させて溶離)により、表題化合物(24mg, 0.058mmol)を黄色粉末として収率45%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.20(s, 1H), 10.72(s, 1H), 10.42(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.72-7.45(m, 8H), 7.37(m, 1H).
LCMS:(M+H+) 417.0,(M+Na+) 439.1.
【０４１１】
実施例98：2,3-ジメチル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-ベンズアミド
【化１２２】
2006516274.tif 000124
CH2Cl2(0.4mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.4mL)中の実施例7の表題化合物(塩酸塩)(42mg, 0.134mmol)、2,3-ジメチル-安息香酸(24mg, 0.161mmol)、トリエチルアミン(0.056mL, 0.402mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(61mg, 0.161mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例98を製造した。混合物を撹拌して濃厚なスラリーとし、更に2,3-ジメチル-安息香酸(12mg, 0.08mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(30mg, 0.08mmol)を加え、48時間後に反応を完了させた。混合物を濾過して、固体を回収し、次いでこれをメタノールで洗浄した。固体を高真空下で乾燥して、表題化合物(32mg, 0.078mmol)を黄色粉末として収率58%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.14(s, 1H), 10.47(s, 1H), 10.39(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.86(m, 1H), 7.72-7.66(m, 2H), 7.63-7.49(m, 4H), 7.33-7.25(m, 2H), 7.21(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.29(s, 3H).
LCMS:(M+H+) 409.1,(M+Na+) 431.1.
【０４１２】
実施例 99：3-フルオロ-2-メチル-N-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-ベンズアミド
【化１２３】
2006516274.tif 000125
CH2Cl2(0.2mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.2mL)中の実施例2の表題化合物(21mg, 0.105mmol)、3-フルオロ-2-メチル-安息香酸(19mg, 0.126mmol)、トリエチルアミン(0.044mL, 0.315mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(48mg, 0.126mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例99を製造した。混合物を撹拌して濃厚なスラリーとし、更に3-フルオロ-2-メチル-安息香酸(11mg, 0.07mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(27mg, 0.07mmol)を加え、24時間後に反応を完了させた。また類似のやり方で精製し（ただし、連続して2回シリカゲルクロマトグラフィーに付す必要があった(共に、2:1 ヘキサン:アセトンから1:1 ヘキサン:アセトンに増加させて溶離)）、表題化合物(14mg, 0.042mmol)を黄色粉末として収率40%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.79(s, 1H), 10.50(s, 1H), 10.25(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.46-7.17(m, 3H), 2.30(s, 3H).
LCMS:(M+H+) 337.1,(M+Na+) 359.1.
【０４１３】
実施例100：(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド
【化１２４】
2006516274.tif 000126
【０４１４】
工程1. 6-[((1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-1H-インドール-4-カルボン酸 メチルエステル100(a)の製造
CH2Cl2(0.4mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.4mL)中の実施例2の中間体2(b)(111mg, 0.49mmol)、(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸(119mg, 0.73mmol)、トリエチルアミン(0.273mL, 1.96mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(278mg, 0.73mmol)から、実施例11と類似の方法により中間体100(a)を製造した。酢酸エチルおよびNaHCO3飽和水溶液から抽出処理を行い、粗製中間体100(a)(222mg)を黄褐色固体として得、これを更に精製することなく用いた。
【０４１５】
工程2. 3-ホルミル-6-[((1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-1H-インドール-4-カルボン酸 メチルエステル100(b)の製造
中間体100(a)(214mg)をCH2Cl2(3mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.2mL)に溶解し、実施例3の工程4について記載したものと類似の方法で、Vilsmeier試薬(0.147mL)で処理した。添加後すぐに沈殿が生じ、濃厚なスラリーとなった。更にCH2Cl2(5.0mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.2mL)を加えて撹拌を容易にした。更にVilsmeier試薬(0.147mL)を加えた。約10分後、ヘキサンを加え、固体を静置した。上清をデカントし、更にヘキサンを加え、磨砕を繰り返し、磨砕液を捨てた。残った固体に、K2CO3(750mg, 5.43mmol)およびH2O(4mL)と共にメタノール(8mL)を加え、混合物を撹拌した。約30分後、酢酸エチルを加え、生成物を溶液中にデカントすることにより、K2CO3/H2O凝集物を除去した。次いで溶媒の容積を減らし、更に酢酸エチルを加え、生成物を抽出処理に付して、中間体100(b)(117mg, 0.32mmol)を茶色がかった粉末として、工程1および2を合わせて粗収率約66%で得た。
【０４１６】
工程3. 表題化合物:(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミドの製造
無水メタノール(4.4mL)中の中間体100(b)(105mg)、酢酸(0.048mL, 0.84mmol)およびH2NNH2・H2O(0.084mL, 1.74mmol)を、実施例3の工程5に記載したものと同様の方法で還流した。粗製生成物をシリカゲル上で2:1次に1:1 ヘキサン:アセトンで溶離させて精製し、表題化合物(61mg, 0.17mmol)を最終工程について約57%の収率で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.74(s, 1H), 10.38(s, 1H), 10.23(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.60-7.53(m, 2H), 7.46(s, 1H), 7.35-7.26(m, 2H), 7.24-7.15(m, 3H), 2.38(m, 1H), 2.08(m, 1H), 1.50(m, 1H), 1.36(m, 1H).
LCMS:(M+H+) 345.2,(M+Na+) 367.1.
C20H16N4O2・0.6H2O・0.1 メタノール・0.1 CH2Cl2についての分析計算値：C, 66.13；H, 4.89；N, 15.27. 実測値：C, 66.19；H, 5.03；N, 15.07.
【０４１７】
実施例100の製造の別法
N,N-ジメチルホルムアミド(30.0mL, 0.4M)中の実施例2の表題化合物(3.0g, 12.7mmol)、(1R,2R)-2-フェニルシクロプロパンカルボン酸(2.36g, 14.6mmol)(A. Thurkaufら(2000) J. Med. Chem. 43:3923-3932により記載されたようにして製造した)、トリエチルアミン(8.8mL, 63.4mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(5.3g, 14.5mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例100を製造した。また、類似のやり方で、シリカゲルクロマトグラフィー(5:50:45 メタノール/酢酸エチル/CH2Cl2)により、表題化合物(3.67g, 10.7mmol)を黄色粉末として収率84%で得た。
【０４１８】
実施例101：N-[2-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシフェニル)エチル]-6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド
【化１２５】
2006516274.tif 000127
DMSO(2mL)中の実施例49の表題化合物(0.238g, 0.693mmol)、2-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシフェニル)エチルアミン塩酸塩(0.264g, 1.39mmol)、トリエチルアミン(0.29mL, 2.08mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.528g, 1.39mmol)から、実施例76と類似の方法により実施例101を製造した。また、類似のやり方で、分取HPLC(20〜100%CH3CN/H2O 0.1%トリフルオロ酢酸を含む)により、表題化合物(0.0414g)を黄色粉末として収率14%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.47(s, 1H), 10.45(s, 1H), 9.27(br s, 1H), 8.68(t, 1H, J =5.7Hz), 8.10(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.71(d, 2H, J =7.2Hz), 7.51-7.62(m, 4H), 7.08-7.13(m, 1H), 6.76-6.81(m, 2H), 6.61-6.64(m, 1H), 4.70-4.74(m, 1H).
HRMS C25H21N4O4についての計算値 441.1563(M+H), 実測値 441.1543.
【０４１９】
実施例102：メチル-6-オキソ-2-フェニル-1,3,5,6-テトラヒドロ[1,2]オキソアゼピノ[6,5,4-cd]インドール-8-カルボキシレート
【化１２６】
2006516274.tif 000128
【０４２０】
工程1. 1-tert-ブチル-4,6-ジメチル-3-ホルミル-2-フェニル-1H-インドール-1,4,6-トリカルボキシレート 102(a)の製造
テトラヒドロフラン 150mL中の実施例39の中間体39(e)(2.25g, 6.7mmol)およびジ-tert-ブチルジカーボネート(11.68g, 54mmol)の溶液に、鉱油中NaHの60%懸濁液(1.60g, 40mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。酢酸エチルおよびNaHCO3飽和水溶液から抽出処理を行い、続けてシリカゲルクロマトグラフィーに付して、中間体102(a)(1.97g)を収率67%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ9.56(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.70-7.50(m, 5H), 3.93(s, 3H), 3.83(s, 3H), 1.20(s, 9H).
【０４２１】
工程2. 1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(ヒドロキシメチル)-6-(メトキシカルボニル)-2-フェニル-1H-インドール-4-カルボン酸 102(b)の製造
中間体102(a)(1.95g)をメタノール(200mL)に溶解し、NaBH4(1.70g)を加え、15分間撹拌した。溶媒を除去した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより中間体102(b)(1.81g)を収率92%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ8.97(d, 1H, J =1.5Hz), 8.10(d, 1H, H=1.5Hz), 7.35-7.55(m, 5H), 4.61(t, 1H, J=5.1Hz), 4.41(d, 2H, J=5.0Hz), 3.92(s, 3H), 3.87(s, 3H), 1.16(s, 9H).
【０４２２】
工程3. 1-tert-ブチル-4,6-ジメチル-3-(クロロメチル)-2-フェニル-1H-インドール-1,4,6-トリカルボキシレート 102(c)の製造
ジクロロメタン 20mL中の中間体102(b)(1.68g, 3.8mmol)およびCCl4(3.50g, 23mmol)の溶液に、Ph3P(2.42g, 9.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、中間体102(c)(1.53g)を収率87%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ8.97(d, 1H, J =1.5Hz), 8.10(d, 1H, J =1.5Hz), 7.35-7.55(m, 5H), 4.61(t, 1H, J=5.1Hz), 4.41(d, 2H, J=5.0Hz), 3.92(s, 3H), 3.87(s, 3H), 1.16(s, 9H).
【０４２３】
工程4. 1-tert-ブチル 4,6-ジメチル 3｛[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)オキシ]メチル｝-2-フェニル-1H-インドール-1,4,6-トリカルボキシレート 102(d)の製造
中間体102(c)(0.23g, 0.5mmol)、N-ヒドロキシフタルイミド(0.24g, 1.5mmol)およびNa2CO3(0.32g, 3mmol)の混合物を、無水DMSO(10mL)中、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルから抽出処理を行い、続けてシリカゲルクロマトグラフィーに付して、中間体102(d)(0.16g)を収率55%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ9.02(d, 1H, J =1.1Hz), 8.31(d, 1H, H=1.1Hz), 7.75-7.82(m, 2H), 7.64-7.71(m, 2H), 7.39(t, 1H, J =7.6Hz), 7,26(t, 2H, J =7.6), 7.18(d, 2H, J =7.8Hz), 5.32(s, 2H), 3.94(s, 3H), 3.92(s, 3H), 1.11(s, 9H).
【０４２４】
工程5. 表題化合物 メチル-6-オキソ-2-フェニル-1,3,5,6-テトラヒドロ[1,2]オキサゼピノ[6,5,4-cd]インドール-8-カルボキシレートの製造
メタノール(15mL)中の中間体102(d)(0.15g, 0.26mmol)およびヒドラジン(0.20g, 6.3mmol)の混合物を2時間還流した。溶媒を蒸発し、残留物をCH2Cl2(15mL)およびトリフルオロ酢酸(7.5mL)と混合し、2時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を逆相分取HPLCに付して、表題化合物(34.8mg)を収率42%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.20(s, 1H), 11.23(s, 1H), 8.30(d, IH, J =1.2Hz), 8.21(d, 1H, H=1.2Hz), 7.40-7.75(m, 5H), 5.44(d, 1H, J=14.7Hz), 5.22(d, 1H, J=14.7Hz), 3.92(s, 3H).
LCMS(M++1)：323.0
【０４２５】
実施例103：N-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド
【化１２７】
2006516274.tif 000129
DMSO(2mL)中の実施例49の表題化合物(0.108g, 0.314mmol)、4-フルオロベンジルアミン(0.079g, 0.628mmol)、トリエチルアミン(0.088mL, 0.628mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.239g, 0.628mmol)から、実施例76と類似の方法により実施例103を製造した。また、類似のやり方で、分取HPLC(20〜100%CH3CN/H2O 0.1%トリフルオロ酢酸を含む)により、表題化合物(0.0121g)を黄色粉末として収率9.3%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.47(s, 1H), 10.47(s, 1H), 9.23(t, 1H, J =5.9Hz), 8.13(s, 1H
), 8.05(s, 1H), 7.71(d, 2H, J =6.8Hz), 7.51-7.63(m, 4H), 7.35-7.40(m, 2H), 7.12-7.18(m, 2H), 4.46(d, 2H, J =5.7Hz).
HRMS C24H18N4O2Fについての計算値 413.1414(M+H), 実測値 413.1394.
【０４２６】
実施例104：6-オキソ-2-フェニル-N-(2,3,5-トリフルオロベンジル)-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド
【化１２８】
2006516274.tif 000130
DMSO(2mL)中の実施例49の表題化合物(0.101g, 0.294mmol)、2,3,5-トリフルオロベンジルアミン(0.0947g, 0.588mmol)、トリエチルアミン(0.082mL, 0.588mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.224g, 0.588mmol)から、実施例76と類似の方法により実施例104を製造した。また、類似のやり方で、分取HPLC(20〜100%CH3CN/H2O 0.1%トリフルオロ酢酸を含む)により、表題化合物(0.006g)を黄色粉末として収率4.5%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.50(s, 1H), 10.49(s, 1H), 9.27(t, 1H, J =5.9Hz), 8.13(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.71(d, 2H, J =6.8Hz), 7.52-7.62(m, 4H), 7.40-7.48(m, 1H), 7.05-7.08(m, 1H), 4.56(d, 2H, J =4.9Hz).
HRMS C24H16N4O2F3についての計算値 449.1225(M+H), 実測値 449.1209.
【０４２７】
実施例105：N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド
【化１２９】
2006516274.tif 000131
DMSO(2mL)中の実施例49の表題化合物(0.101g, 0.294mmol)、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.143g, 0.588mmol)、トリエチルアミン(0.082mL, 0.588mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.224g, 0.588mmol)から、実施例76と類似の方法により実施例105を製造した。また、類似のやり方で、分取HPLC(20〜100%CH3CN/H2O 0.1%トリフルオロ酢酸を含む)により、表題化合物(0.004g)を黄色粉末として収率2.6%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.50(s, 1H), 10.50(s, 1H), 9.37(t, 1H, J =5.9Hz), 8.14(s, 1H), 8.05(m, 3H), 8.00(s, 1H), 7.71(d, 2H, J =8.3Hz), 7.52-7.62(m, 4H), 4.67(d, 2H, J =5.7Hz).
HRMS C26H17N4O2F6についての計算値 531.1256(M+H), 実測値 531.1272.
【０４２８】
実施例106：N-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド
【化１３０】
2006516274.tif 000132
DMSO(2mL)中の実施例49の表題化合物(0.105g, 0.306mmol)、4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.118g, 0.612mmol)、トリエチルアミン(0.085mL, 0.612mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.233g, 0.612mmol)から、実施例76と類似の方法により実施例106を製造した。また、類似のやり方で、分取HPLC(20〜100%CH3CN/H2O 0.1%トリフルオロ酢酸を含む)により、表題化合物(0.0205g)を黄色粉末として収率14%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.49(s, 1H), 10.48(s, 1H), 9.30(t, 1H, J =5.9Hz), 8.13(s, 1H), 8.05(m, 3H), 7.69-7.75(m, 4H), 7.45-7.63(m, 5H), 4.53(d, 2H, J=5.7Hz).
HRMS C25H17N4O2F4についての計算値 481.1287(M+H), 実測値 481.1291.
【０４２９】
実施例107：N-[(1-ヒドロキシ-5,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)メチル]-6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド
【化１３１】
2006516274.tif 000133
DMSO(2mL)中の実施例49の表題化合物(0.104g, 0.303mmol)、1-(アミノメチル)-5,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オール(0.124g, 0.606mmol)、トリエチルアミン(0.084mL, 0.606mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.23g, 0.606mmol)から、実施例76と類似の方法により実施例107を製造した。また類似のやり方で、分取HPLC(20〜100%CH3CN/H2O 0.1%トリフルオロ酢酸を含む)により、表題化合物(0.0145g)を黄色粉末として収率9.7%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.47(s, 1H), 10.48(s, 1H), 8.48-8.52(m, 1H), 8.10(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.70-7.73(m, 2H), 7.52-7.62(m, 4H), 7.25(s, 1H), 6.86(s, 1H), 3.66-3.73(m, 2H), 2.55-2.63(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.14(s, 3H), 1.81-1.98(m, 4H).
HRMS C30H29N4O3についての計算値 493.2240(M+H), 実測値 493.2252.
【０４３０】
実施例108：N-[(1R)-1-(1-ナフチル)エチル]-6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド
【化１３２】
2006516274.tif 000134
DMSO(2mL)中の実施例49の表題化合物(0.105g, 0.306mmol)、1-(1-ナフチル)エチルアミン(0.105g, 0.612mmol)、トリエチルアミン(0.085mL, 0.612mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.233g, 0.612mmol)から、実施例76と類似の方法により実施例108を製造した。また、類似のやり方で、分取HPLC(20〜100%CH3CN/H2O 0.1%トリフルオロ酢酸を含む)により、表題化合物(0.0161g)を黄色粉末として収率12%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.44(s, 1H), 10.46(s, 1H), 9.14(d, 1H, J =7.9Hz), 8.17(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.87-7.90(m, 4H), 7.69-7.72(m, 2H), 7.46-7.63(m, 7H), 5.34-5.140(m, 1H), 1.61(d, 3H, J =6.8Hz).
HRMS C29H23N4O2についての計算値 459.1821(M+H), 実測値 459.1795.
【０４３１】
実施例109：ジエチル 2-｛[(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)カルボニル]アミノ｝マロネート
【化１３３】
2006516274.tif 000135
DMSO(2mL)中の実施例49の表題化合物(0.106g, 0.309mmol)、ジエチル 2-アミノマロネート塩酸塩(0.131g, 0.618mmol)、トリエチルアミン(0.129mL, 0.926mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.235g, 0.618mmol)から、実施例76と類似の方法により実施例109を製造した。また、類似のやり方で、分取HPLC(20〜100%CH3CN/H2O 0.1% トリフルオロ酢酸を含む)により、表題化合物(0.0064g)を黄色粉末として収率4.5%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.53(s, 1H), 10.50(s, 1H), 9.55(t, 1H, J =7.6Hz), 8.14(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.71-7.73(m, 2H), 7.52-7.62(m, 4H), 5.29-5.32(m, 2H), 4.154.25(m, 4H), 1.23(t, 6H, J =7.2Hz).
HRMS C24H23N4O6についての計算値 463.1618(M+H), 実測値 463.1606.
【０４３２】
実施例110：N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]-6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボキサミド
【化１３４】
2006516274.tif 000136
DMSO(8mL)中の実施例49の表題化合物(0.17g, 0.5mmol)、(2R)-2-アミノ-2-フェニルエタノール(0.0822g, 0.6mmol)、トリエチルアミン(0.14mL, 1mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.23g, 0.6mmol)から、実施例76と類似の方法により実施例110を製造した。また、類似のやり方で、分取HPLC(20〜100%CH3CN/H2O 0.1%トリフルオロ酢酸を含む)により、表題化合物(0.0351g)を収率17%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.45(s, 1H), 10.47(s, 1H), 8.92(d, IH, J =7.9Hz), 8.17(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.75-7.65(m, 2H), 7.65-7.50(m, 4H), 7.45-7.37(m, 2H), 7.37-7.27(m, 2H), 7.27-7.15(m, 1H), 5.18-5.01(m, 1H), 3.83-3.60(m, 2H).
LCMS:(M+H+) 425.1
C25H20N4O3・0.2トリフルオロ酢酸・1.68 H2Oについての分析計算値：C, 63.88；H, 4.97；
N, 11.73. 実測値：C, 63.86；H, 4.97；N, 11.66.
【０４３３】
実施例111：(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-シクロブチルアミノメチル-フェニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド(塩酸塩)
【化１３５】
2006516274.tif 000137
【０４３４】
工程1. (1R,2R)-2-｛3-[(tert-ブトキシカルボニル-シクロブチル-アミノ)-メチル]-フェニル｝-6-[(2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-1H-インドール-4-カルボン酸 メチルエステル111(a)の製造
ジクロロメタン(6.0mL, 0.1M)中の実施例85の中間体85(a)(0.260g, 0.6mmol)の懸濁液に、2,4,6-コリジン(0.312mL, 2.4mmol)を、続けて(CH3SO2)2O(0.123g, 0.7mmol)を加えた。1時間撹拌し、シクロブチルアミン(0.252mL, 3.0mmol)を加え、反応混合物を24時間、22℃で撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、ジクロロメタン(6.0mL)、トリエチルアミン(3mmol)およびジ-tert-ブチルジカーボネート(1.2mmol)を加えた。混合物を22℃で12時間撹拌し、揮発性物質を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、中間体111(a)(0.14g, 0.24mmol)を収率40%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ11.82(s, 1H), 10.42(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.89(d, 1H, J =1.6Hz), 7.72(d, 1H, J =8.1Hz), 7.67(s, 1H), 7.44(dd, 1H, J =7.7, 7.6Hz), 7.36-7.08(m, 7H), 4.51(s, 2H), 3.91(s, 3H), 2.45-2.37(m, 1H), 2.14-1.95(m, 5H), 1.62-1.22(m, 14H).
【０４３５】
工程2. (1R,2R)-シクロブチル-(3-｛6-オキソ-8-[(2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-イル｝-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル111(b)の製造
実施例3の工程4および5と類似の方法で、中間体111(a)(0.13g, 0.22mmol)をホルミル化し、環化した。シリカゲルクロマトグラフィーに付し、中間体111(b)(0.107g, 0.18mmol)を黄色粉末として収率81%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.09(s, 1H), 10.43(s, 1H), 10.37(s, 1H), 8.16(d, 1H, J =1.2Hz), 7.63(d, IH, J =1.4Hz), 7.55-7.42(m, 4H), 7.35-7.16(m, 6H), 4.53(s, 2H), 2.45-2.37(m, 1H), 2.14-1.95(m, 5H), 1.60-1.23(m, 14H).
LCMS:(M-H+) 602.2.
【０４３６】
工程3. 表題化合物:(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [2-(3-シクロブチルアミノメチル-フェニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド(塩酸塩)の製造
中間体111(b)(0.105g, 0.17mmol)およびジオキサン中4M HCl(1.7mL)から、実施例91と類似の方法により製造した。また、類似のやり方で単離し、更にCH2Cl2/ジエチルエーテルで磨砕し、表題化合物(0.09g, 0.17mmol)を橙色/黄色粉末として収率96%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.20(s, 1H), 10.49(s, 1H), 10.43(s, 1H), 9.32(b, 1H), 8.18(d, 1H, J =1.4Hz), 7.83(s, 1H), 7.75-7.58(m, 5H), 7.35-7.15(m, 5H), 4.13(s, 2H), 3.80-3.50(遮蔽m, 1H), 2.45-2.35(m, 1H), 2.28-2.08(m, 5H), 1.88-1.75(m, 2H), 1.55-1.47(m, 1H), 1.42-1.34(m, 1H).
LCMS:(M+H+) 504.2.
HRMS:(M+H+) ：C31H30N5O2についての計算値, 504.2400, 実測値 504.2378.
【０４３７】
実施例112：(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸[6-オキソ-2-(3-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド(塩酸塩)
【化１３６】
2006516274.tif 000138
【０４３８】
工程1. (1R,2R) 6-[(2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-2-(3-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-1H-インドール-4-カルボン酸 メチルエステル112(a)の製造
ジクロロメタン(6.0mL, 0.1M)中の実施例85の中間体85(a)(0.260g, 0.6mmol)の懸濁液に、2,4,6-コリジン(0.312mL, 2.4mmol)を、続けて(CH3SO2)2O(0.123g, 0.7mmol)を加えた。1時間撹拌し、ピロリジン(0.252mL, 3.0mmol)を加え、反応混合物を24時間、22℃で撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、粗製中間体112(a)を直接次の工程に用いた。
【０４３９】
工程2. 表題化合物:(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [6-オキソ-2-(3-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド(塩酸塩)の製造
実施例3の工程4および5と類似の方法で、中間体112(a)(0.42g, 0.85mmol)をホルミル化し、環化した。シリカゲルクロマトグラフィー(90:10:0〜70:20:10 CH2Cl2/イソプロピルアルコール中2.0M アンモニア/メチルアルコール)に付し、HCl塩に変換し(ジオキサン中4M HCl)、表題化合物(0.04g, 0.18mmol)を黄色-橙色粉末として収率9%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.20(s, 1H), 10.55(s, 1H), 10.49(s, 1H), 10.43(b, 1H), 8.19(d, 1H, J =1.3Hz), 8.13(s, 1H), 7.76-7.62(m, 5H), 7.34-7.16(m, 5H), 4.45(d, 2H, J =5.5Hz), 3.45-3.35(m, 2H), 3.19-3.07(m, 2H), 2.45-2.35(m, 1H), 2.14-1.85(m, 5H), 1.55-1.47(m, 1H), 1.42-1.34(m, 1H).
LCMS:(M+H+) 504.2.
HRMS:(M+H+) C31H30N5O2についての計算値： 504.2400, 実測値 504.2404.
【０４４０】
実施例113：N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-(1,2-trans)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]シクロプロパンカルボキサミド トリフルオロアセテート
【化１３７】
2006516274.tif 000139
【０４４１】
工程1. 3-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸 メチルエステル113(a)の製造
0℃に冷却した無水テトラヒドロフラン(25mL)中の亜リン酸トリエチルの溶液に、鉱油中水素化ナトリウム60%懸濁液(472mg, 19.7mmol)を少量ずつ加えた。この混合物を、同じく低温で30分間撹拌し、この時点で冷却浴を外し、混合物を60分かけて室温に温めた。混合物を再び0℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン中の6-トリフルオロメチル-3-ピリジンカルボキシアルデヒド(20mL)の溶液を滴下して加えた。反応混合物をゆっくりと一晩かけて室温に温めた。19時間後、反応混合物を水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(3ｘ50mL)で抽出した。合わせた有機画分を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して淡緑色油状物質とした。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、5:95次に1:9 酢酸エチル:ヘキサンで溶離させて精製を行った。純粋な画分を合わせ、濃縮して中間体113(a)(1.68g, 6.85mmol)を白色固体として収率42%で得た。
【０４４２】
工程2. (1,2-trans)-2-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-シクロプロパンカルボン酸 113(b)の製造
トリメチルスルホキソニウムヨージド(574mg, 2.61mmol)を鉱油中60%NaH(63mg, 2.61mmol)に加え、フラスコを窒素でパージした。メチルスルホキシド(10mL)を20分間かけて、水素の発生が止まるまでゆっくりと加えた。この乳状溶液に、メチルスルホキシド(15mL)中の中間体113(a)(493mg, 2.01mmol)を滴下して加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。26時間後、過剰量のNaHを注意深く水(100mL)でクエンチした。エチルエーテル(100mL)を加え、層を分離した。水層を新鮮なエチルエーテル(3x50mL)で抽出した。合わせたエーテル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、1:9 次に1:4 酢酸エチル:ヘキサンで溶離させて、2個の純粋な画分を得、これを合わせ、減圧下で濃縮して、中間体113(b)(275mg, 1.06mmol)を白色羽毛状物質として収率53%で得た。
【０４４３】
工程3. (1,2-trans)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]シクロプロパンカルボン酸 113(c)の製造
テトラヒドロフラン:水の1:1 混合物(4mL)中の中間体113(b)(275mg, 1.06mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(133mg, 3.18mmol)を加えた。半懸濁液を室温で2日間撹拌した。反応混合物を塩酸2M水溶液(約2mL)で酸性化した。次いで、反応混合物を濃縮し、凍結乾燥して中間体113(c)を塩化リチウムを含む白色粉末として得、これを更に精製することなく直接用いた。
【０４４４】
工程4. 表題化合物：N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]シクロプロパンカルボキサミド トリフルオロアセテートの製造
メチルスルホキシド(2mL)中の中間体113(c)(85mg, 0.368mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.056mL, 0.405mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(154mg, 0.405mmol)を加えた。約10分後、実施例7の表題化合物(0.102g, 0.368mmol)を加えた。反応物をキャップし、室温で一晩撹拌した。混合物を分取HPLC(20〜100%アセトニトリル/水 0.1%トリフルオロ酢酸を含む)に付した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物(27mg, 0.045mmol)を橙色粉末として収率12%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.11(b, 1H), 10.50(b, 1H), 10.39(b, 1H), 8.71(b, 1H), 8.15(b, 2H), 7.90-7.80(m, 2H), 7.70-7.45(m, 6H), 2.65-2.55(m, 1H), 2.27-2.18(m, 1H), 1.67-1.51(m, 2H).
LCMS:(M+H+) 490.1.
【０４４５】
実施例114：(2R)-2-アミノ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-フェニル-アセトアミド(塩酸塩)
【化１３８】
2006516274.tif 000140
不純な実施例117の表題化合物(90mg, 0.18mmol)およびジオキサン中4M HCl(10mL)から、実施例91と類似の方法により実施例114を製造した。また類似の方法により単離し、表題化合物(65mg, 0.10mmol)を黄色粉末として2工程にかけて（実施例117を含む）の収率71%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.26(s, 1H, 交換性), 11.08(s, 1H, 交換性), 10.42(s, 1H, 交換性), 8.86(br s, 3H, 交換性), 8.07(s, 1H), 7.72-7.63(m, 5H), 7.62-7.41(m, 7H), 5.22(m, 1H).
LCMS:(M+H+) 410.1,(M+Na+) 432.0.
C24H19N5O2・5.6HCl・0.2 ジエチルエーテルについての分析計算値：C, 47.40；H, 4.27；N, 11.14. 実測値：C, 47.64；H, 4.21；N, 10.91.
【０４４６】
実施例115：(2R)-2-アミノ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-3-フェニル-プロピオンアミド(塩酸塩)
【化１３９】
2006516274.tif 000141
実施例118の表題化合物(71mg, 0.136mmol)およびジオキサン中4M HCl(20mL)から、実施例91と類似の方法により実施例115を製造した。また類似の方法により単離し、表題化合物(66mg, 0.12mmol)を黄色粉末として2工程にかけて（実施例118から）の収率87%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.20(s, 1H, 交換性), 10.66(s, 1H, 交換性), 10.44(s, 1H, 交換性), 8.39(br s, 3H, 交換性), 8.05(s, 1H), 7.73-7.46(m, 7H), 7.39-7.22(m, 5H), 4.19(m, 1H), 3.21-3.06(m, 2H, 一部不明瞭).
LCMS:(M+H+) 424.1.
C25H21N5O2・2.8HCl・0.1 ジエチルエーテル・0.2 ジオキサンについての分析計算値：C, 57.15；H, 4.83；N, 12.72. 実測値：C, 57.33；H, 5.01；N, 12.56.
【０４４７】
実施例116：1-アミノ-シクロヘキサンカルボン酸(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド(塩酸塩)
【化１４０】
2006516274.tif 000142
実施例119の表題化合物(311mg, 0.062mmol)およびジオキサン中4M HCl(5mL)から、実施例91と類似の方法により実施例116を製造した。また、類似のやり方で単離し、更にCH2Cl2/ヘキサンで磨砕し、表題化合物(29mg, 0.053mmol)を橙色/黄色粉末として収率85%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.29(s, 1H, 交換性), 10.44(s, 1H, 交換性), 10.28(s, 1H, 交換性), 8.36(br s, 3H, 交換性), 8.11(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.74-7.46(m, 6H), 2.37-2.14(m, 2H), 1.96-1.35(m, 8H).
LCMS:(M+H+) 402.2,(M+Na+) 424.1.
C23H23N5O2・3.1HCl・0.1 ジエチルエーテル・0.3 ジオキサンについての分析計算値：C, 53.88；H, 5.42；N, 12.77. 実測値：C, 53.86；H, 5.60；N, 12.70.
【０４４８】
実施例117：[(R)-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イルカルバモイル)-フェニル-メチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１４１】
2006516274.tif 000143
CH2Cl2(0.4mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.4mL)中の実施例7の表題化合物(塩酸塩)(44mg, 0.141mmol)、(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-酢酸(42mg, 0.169mmol)、トリエチルアミン(0.059mL, 0.423mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(64mg, 0.169mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例117を製造した。また、類似のやり方で、シリカゲルクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:アセトンで溶離)により、表題化合物(102mg)を未知の不純物を含む黄色粉末として得た。化合物は中間体であり、更に精製することなく実施例91に用いた。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.12(s, 1H), 10.41(s, 2H), 8,12(s, 1H), 7.69-7.48(m, IOH), 7.42-7.27(m, 3H), 5.36(d, IH, J =8.67Hz), 1.41(s, 9H).
LCMS:(M-H-) 508.1,(M+H+) 510.2,(M+Na+) 532.2.
【０４４９】
実施例118：[(R)-1-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イルカルバモイル)-2-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１４２】
2006516274.tif 000144
CH2Cl2(0.4mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.4mL)中の実施例7の表題化合物(塩酸塩)(43mg, 0.138mmol)、(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸(44mg, 0.166mmol)、トリエチルアミン(0.058mL, 0.414mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(63mg, 0.166mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例118を製造した。また、類似のやり方で、シリカゲルクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:アセトンで溶離)により、表題化合物(80mg)を未知の不純物を含む黄色粉末として得た。化合物を更に精製することなく実施例115に用いた。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.12(1 H), 10.41(s, 1H), 10.25(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.71-7.48(m, 7H), 7.38-7.11(m, 6H), 4.34(br s, 1H), 3.02(m, 1H), 2.87(m, 1H, N,N-ジメチルホルムアミドにより一部不明瞭, 一重項), 1.34(s, 9H).
LCMS:(M+H+) 524.2,(M+Na+) 546.2.
【０４５０】
実施例119：[1-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イルカルバモイル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１４３】
2006516274.tif 000145
CH2Cl2(0.4mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.4mL)中の実施例7の表題化合物(塩酸塩)(45mg, 0.142mmol)、1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸(42mg, 0.171mmol)、トリエチルアミン(0.059mL, 0.426mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(65mg, 0.171mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例119を製造した。また、類似のやり方で、シリカゲルクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:アセトンで溶離)により、表題化合物(38mg, 0.076mmol)を黄色粉末として収率53%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.08(s, 1H), 10.37(s, 1H), 9.59(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.70-7.48(m, 8H), 2.03-1.92(m, 2H), 1.81-1.71(m, 2H), 1.47(m, 5H), 1.40-1.31(m, 10H).
LCMS:(M+H+) 502.1,(M+Na+) 524.1.
【０４５１】
実施例120：(3E)-4-フェニル-ブタ-3-エン酸(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド
【化１４４】
2006516274.tif 000146
CH2Cl2(0.4mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.4mL)中の実施例7の表題化合物(塩酸塩)(44mg, 0.141mmol)、(E)-4-フェニル-ブタ-3-エン酸(27mg, 0.169mmol)、トリエチルアミン(0.059mL, 0.423mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(64mg, 0.169mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例120を製造した。反応の完了が判断された時点で、混合物を濾過して固体を回収し、次いでこれをメタノールで洗浄した。真空下で乾燥後、表題化合物(41mg, 0.0.095mmol)を黄色粉末として収率68%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.10,(s, 1H, 交換性), 10.38(s, 1H, 交換性), 10.22(s, 1H, 交換性), 8.21(s, 1H), 7.77-7.63(m, 3H), 7.60-7.53(m, 2H), 7.53-7.42(m, 4H), 7.38-7.30(m, 2H), 7.24(m, 1H), 6.57(d, 1H, J =16.01Hz), 6.45(m, 1H).
1H NMR(d6-DMSO/DCI)：δ8.20(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.71-7.65(m, 2H), 7.60-7.47(m, 4H), 7.43-7.37(m, 2H), 7.38-7.29(m, 2H), 7.22(m, 1H), 6.55(d, 1H, J =16.23Hz), 6.44(m, 1H), 3.33(d, 2H, J =9.09Hz).
LCMS:(M+H+) 421.1,(M+Na+) 443.1.
C26H20N4O2・0.1H2O・0.1 N,N-ジメチルホルムアミドについての分析計算値：C, 73.53；H,
4.90；N, 13.37. 実測値：C, 73.26；H, 4.50；N, 13.61.
【０４５２】
実施例121：2-インダン-2-イル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アセトアミド
【化１４５】
2006516274.tif 000147
CH2Cl2(0.4mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.4mL)中の実施例7の表題化合物(塩酸塩)(41mg, 0.131mmol)、インダン-2-イル-酢酸(28mg, 0.157mmol)、トリエチルアミン(0.055mL, 0.393mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(60mg, 0.157mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例121を製造した。反応の完了が判断された時点で、混合物を濾過して固体を回収し、次いでこれをメタノールで洗浄した。真空下で乾燥後、表題化合物(45mg, 0.101mmol)を黄色粉末として収率77%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.08,(s, 1H, 交換性), 10.37(s, 1H, 交換性), 10.11(s, 1H, 交換性), 8.20(s, 1H), 7.70.-7.45(m, 7H), 7.26-7.18(m, 2H), 7.16-7.08(m, 2H), 3.07(dd, 2H, J =7.72, 15.83Hz), 2.87(m, 1H), 2.65(dd, 2H, J =6.59, 15.26Hz).
LCMS:(M+H+) 435.2,(M+Na+) 457.1.
C27H22N4O2・0.5H2Oについての分析計算値：C, 73.12；H, 5.23；N, 12.63. 実測値：C, 72.84；H, 4.99；N, 12.99.
【０４５３】
実施例122：N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-ベンズアミド
【化１４６】
2006516274.tif 000148
N,N-ジメチルホルムアミド(4.0mL)中の実施例7の表題化合物(100mg, 0.362mmol)、2-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-安息香酸(158mg, 0.542mmol)、トリエチルアミン(0.201mL, 1.446mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(206mg, 0.542mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例122を製造した。反応の完了が判断された時点で、N,N-ジメチルホルムアミドを蒸発し、メタノールを加えた。混合物を濾過し、固体を回収し、メタノール、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで洗浄した。真空下で乾燥後、表題化合物(121mg, 0.220mmol)を黄色粉末として収率61%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.19(s, 1H), 10.63(s, 1H), 10.45(s, 1H), 10.42(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.85-7.78(m, 2H), 7.74-7.67(m, 2H), 7.64-7.56(m, 4H), 7.56-7.42(m, 4H), 7.29-7.20(m, 3H), 2.27(s, 3H).
LCMS:(M+H+) 550.1;(M-H)- 548.2.
HRMS:(M+H+) ：C30H24N5O4Sについての計算値, 550.1549, 実測値 550.1551.
C30H23N5O4S・0.5 H2Oについての分析計算値：C, 64.50；H, 4.33；N, 12.54. 実測値：C,
64.51；H, 4.20；N, 12.71.
【０４５４】
実施例 123：6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-カルボン酸 フェネチル-アミド
【化１４７】
2006516274.tif 000149
DMSO(8mL)中の実施例49の表題化合物(0.17g, 0.5mmol)、フェネチルアミン(73mg, 0.6mmol)、トリエチルアミン(100mg, 1.0mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.23g, 0.6mmol)から、実施例76の製造と類似の方法により実施例123を製造した。また、類似のやり方で、分取HPLC(20〜100%CH3CN/H2O 0.1%トリフルオロ酢酸を含む)により、表題化合物(0.021g)を黄色粉末として収率9%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.49(s, 1H), 10.49(s, 1H), 8.77(t, 1H, H=5.5Hz), 8.07(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.10-7.80(m, 11 H), 3.48(m, 2H), 2.86(t, 2H, J 7.5Hz).
LCMS(M++1)：409.1
【０４５５】
実施例124：(1,2-trans)-2-(4-フルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド
【化１４８】
2006516274.tif 000150
実施例113の製造と類似の方法により、ただし工程4の(1,2-trans)-2-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-シクロプロパンカルボン酸の代わりに(1,2-trans)-2-(4'-フルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸を用いて実施例124を製造した。(1,2-trans)-2-(4'-フルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸は、実施例113の工程1〜3に記載した方法と同様の手順を用いて、ただし6-トリフルオロメチル-3-ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりに4-フルオロ-ベンズアルデヒドを用いて製造した。また実施例113と類似のやり方で、最後にHPLC精製を行い、表題化合物(100mg, 0.228mmol)を黄色粉末として収率62%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.12(b, 1H), 10.46(b, 1H), 10.41(b, 1H), 8.18(b, 1H), 7.70-7.45(m, 7H), 7.30-7.10(m, 4H), 2.65-2.55(m, 1H), 2.27-2.18(m, 1H), 1.67-1.51(m, 2H).
HRMS：C21H21N5O2・H：439.1570. 実測値：439.1584.
【０４５６】
実施例125：(1,2-trans)-2-ピリジン-3-イル-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド(塩酸塩)
【化１４９】
2006516274.tif 000151
実施例113の製造と類似の方法により、ただし工程4の(1,2-trans)-2-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-シクロプロパンカルボン酸の代わりに(1,2-trans)-2-ピリジン-3'-イル-シクロプロパンカルボン酸を用いて実施例125を製造した。(1,2-trans)-2-ピリジン-3'-イル-シクロプロパンカルボン酸は、実施例113の工程1〜3に記載した方法と同様の手順を用いて、ただし6-トリフルオロメチル-3-ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりにピリジン-3-カルバルデヒドを用いて製造した。また実施例113と類似のやり方で、最後にHPLC精製を行い、表題化合物(230mg, 0.381mmol)を橙色綿毛状固体として定量的収率で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.15(s, 1H), 10.58(s, 1H), 10.38(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.15(b, 2H), 7.82-7.45(m, 9H), 2.35-2.25(m, 1H), 1.70-1.51(m, 1H), 1.35-1.10(m, 1H), 0.90-0.65(m, 1H).
LCMS:(M+H+) 422.1.
【０４５７】
実施例126：(1,2-trans)-2-(3-メトキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド
【化１５０】
2006516274.tif 000152
実施例113の製造と類似の方法により、ただし工程4の(1,2-trans)-2-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-シクロプロパンカルボン酸の代わりに(1,2-trans)-2-(3'-メトキシフェニル)-シクロプロパンカルボン酸を用いて実施例126を製造した。(1,2-trans)-2-(3'-メトキシフェニル)-シクロプロパンカルボン酸は、実施例113の工程1〜3に記載した方法と同様の手順を用いて、ただし6-トリフルオロメチル-3-ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりに3-メトキシ-ベンズアルデヒドを用いて製造した。また実施例113と類似のやり方で、最後にHPLC精製を行い、表題化合物(132mg, 0.293mmol)を淡橙色固体として収率74%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.09(s, 1H), 10.43(s, 1H), 10.38(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.70-7.40(m, 7H), 7.25-7.15(m, 1H), 6.77(b, 3H), 3.74(s, 3H), 2.40-2.30(m, 1H), 2.12-2.05(m, 1H), 1.55-1.47(m, 1H), 1.42-1.33(m, 1H).
LCMS:(M+H+) 451.1.
【０４５８】
実施例 127：(R)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アセトアミド(塩酸塩)
【化１５１】
2006516274.tif 000153
【０４５９】
工程1. [(R)-シクロヘキシル-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イルカルバモイル)-メチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル127(a)の製造
N,N-ジメチルホルムアミド(4.0mL)中の実施例2の表題化合物(105mg, 0.445mmol)、(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシル-酢酸(172mg, 0.668mmol)、トリエチルアミン(0.248mL, 1.782mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(254mg, 0.668mmol)から、実施例11と類似の方法により中間体127(a)を製造した。また、類似のやり方でシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:酢酸エチルで溶離)により、中間体127(a)(110mg, 0.250mmol)を黄色粉末として収率56%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.71(d, 1H, J=2.26Hz), 10.23(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.55(d, 1H, J=2.45Hz), 7.46(s, 1H), 6.86(d, 1H, J=8.85Hz), 3.92(dd, 1H, J =8.10, 7.91Hz), 1.77-1.46(m, 6H), 1.37(s, 9H), 1.24-0.93(m, 5H).
LCMS:(M+H+) 440.1,(M+Na+) 462.2;(M-H)- 438.2.
【０４６０】
工程2. 表題化合物:(R)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アセトアミド(塩酸塩)の製造
中間体127(a)(66.1mg, 0.150mmol)およびジオキサン中4.0M HCl(1.5mL)から、実施例91と類似の方法により表題化合物を製造した。また類似の方法により単離し、表題化合物(52.0mg, 0.138mmol)を黄色粉末として収率92%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.86(s, 1H), 10.69(s, 1H), 10.31(s, 1H), 8.29(brs, 3H), 8.08(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.49(s, 1H), 3.80-3.69(m, 1H), 1.93-1.55(m, 6H), 1.29-0.98(m, 5H).
LCMS:(M+H+) 340.3,(M+Na+) 362.3.
【０４６１】
実施例128：2-インダン-2-イル-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アセトアミド
【化１５２】
2006516274.tif 000154
N,N-ジメチルホルムアミド(4.0mL)中の実施例2の表題化合物(遊離塩基)(88.7mg, 0.443mmol)、インダン-2-イル-酢酸(117mg, 0.665mmol)、トリエチルアミン(0.247mL, 1.774mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(253mg, 0.665mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例128を製造した。反応の完了が判断された時点で、N,N-ジメチルホルムアミドを蒸発し、メタノールを加えた。混合物を濾過して固体を回収し、次いでこれをメタノール、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで洗浄した。真空下で乾燥後、表題化合物(115mg, 0.321mmol)を黄色粉末として収率72%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.71(s, 1H), 10.23(s, 1H), 10.05(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.55(d, 1H, J =2.26Hz), 7.46(s, 1H), 7.26-7.16(m, 2H), 7.16-7.06(m, 2H), 3.06(dd, 2H, J =7.54, 5.54Hz), 2.92-2.79(m, 1H), 2.65(dd, 2H, J =6.59, 6.78Hz), 2.47(d, 2H, J =9.80Hz).
LCMS:(M+H+) 359.1,(M+Na+) 381.0;(M-H)- 357.2.
【０４６２】
実施例129：(1,2-trans)-2-ピリジン-3-イル-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド
【化１５３】
2006516274.tif 000155
N,N-ジメチルホルムアミド(8.0mL)中の実施例2の表題化合物(遊離塩基)(200mg, 1.00mmol)、(1,2-trans)-2-ピリジン-3'-イル-シクロプロパンカルボン酸(製造については実施例125参照。およその純度約75%)(240mg, 約1.10mmol)、トリエチルアミン(0.550mL, 3.96mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(570mg, 1.50mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例129を製造した。また、類似のやり方で、シリカゲルクロマトグラフィー(100:10:1 酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウムで溶離)により、表題化合物(38mg, 0.110mmol)を黄色粉末として収率11%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.73(d, 1H, J =2.26Hz), 10.41(s, 1H), 10.23(s, 1H), 8.50(d, 1H, J=1.88Hz), 8.41(dd, 1H, J=3.20, 1.51Hz), 8.11(d, 1H, J=1.51Hz), 7.61-7.48(m,
3H), 7.45(s, 1H), 7.32(dd, 1H, J =5.09, 3.20Hz), 2.45-2.36(m, 1H), 2.18-2.05(m,
1H), 1.58-1.49(m, 1H), 1.49-1.36(m, 1H).
LCMS:(M+H+) 346.1;(M-H)- 344.1.
HRMS:(M+H+) ：C19H16N5O2についての計算値, 346.1304, 実測値 346.1316.
【０４６３】
実施例130：(1,2-trans)-2-(1'-トリチル-1H-イミダゾール-4'-イル)-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド
【化１５４】
2006516274.tif 000156
実施例113の製造と類似の方法により、ただし工程4の(1,2-trans)-2-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-シクロプロパンカルボン酸の代わりに(1,2-trans)-2-(1'-トリチル-1H-イミダゾール-4'-イル)-シクロプロパンカルボン酸を用いて実施例130を製造した。(1,2-trans)-2-(1'-トリチル-1H-イミダゾール-4'-イル)-シクロプロパンカルボン酸は、実施例113の工程1〜3に記載した方法と同様の手順を用いて、ただし6-トリフルオロメチル-3-ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりに1-トリチル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒドを用いて製造した。メタノールで磨砕することにより最終精製を行った。得られた固体を濾過により単離し、冷メタノールで洗浄し、室温で一晩、真空下で乾燥して表題化合物(263mg, 0.366mmol)を黄色粉末として定量的収率で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.09(s, 1H), 10.43(s, 1H), 10.38(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.70-7.30(m, 18H), 7.25(s, 1H), 7.15-7.05(m, 6H), 6.87(s, 1H), 2.35-2.24(m, 1H), 2.20-2.13(m, 1H), 1.38-1.23(m, 2H).
LCMS:(M+H+) 653.3
【０４６４】
実施例131：(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-]インドール-8-イル)-3-(ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアミド
【化１５５】
2006516274.tif 000157
N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中の実施例2の表題化合物(25mg, 0.125mmol)、3-(ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸(88mg, 0.348mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.19mL, 1.04mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(159mg, 0.42mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例131を製造した。また、類似のやり方で、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中2%メタノールで溶離)により、表題化合物(20mg, 0.05mmol)を黄色粉末として収率40%で得た。
1H NMR(d6-アセトン)：δ7.92(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.55-7.52(m, 4H), 7.39(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.34(m, 1H), 7.32-7.24(m, 2H), 7.15(m, 1H), 6.95(m, 1H), 6.93(m, 1H), 6.77-6.73(m, 5H), 6.88(m, 1H).
LCMS:(M+H+) 398.1.
【０４６５】
実施例132：N-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-4-チオフェン-2-イル-ブチルアミド
【化１５６】
2006516274.tif 000158
N,N-ジメチルホルムアミド(8.0mL)中の実施例2の表題化合物(遊離塩基)(200mg, 1.00mmol)、4-チオフェン-2-イル-酪酸(187mg, 1.10mmol)、トリエチルアミン(0.550mL, 3.96mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(570mg, 1.50mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例132を製造した。また、類似のやり方で、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチルで溶離)により、表題化合物(72mg, 0.204mmol)を黄色粉末として収率20%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.70(d, 1H, J =2.07Hz), 10.22(s, 1H), 10.03(s, 1H), 8.13(d, 1H, J =1.51Hz), 7.55(d, 1H, J =1.51Hz), 7.53(d, 1H, J =2.45Hz), 7.45(s, 1H), 7.31(dd, 1H, J =4.33, 0.94Hz), 6.94(dd, 1H, J =3.39, 1.70Hz), 6.86(d, 1H, J =2.83Hz), 3.84(t, 2H, J =7.54Hz), 2.37(t, 2H, J =7.35Hz), 1.93(tt, 2H, J 7.54, 7.35Hz).LCMS:(M+H+) 353.2,(M+Na+) 375.2;(M-H)- 351.2.
HRMS:(M+H+) ：C18H17N4O2Sについての計算値, 353.1072, 実測値 353.1056.
C18H16N4O2Sについての分析計算値：C, 61.35；H, 4.58；N, 15.90. 実測値：C, 61.06；H, 4.52；N, 15.71.
【０４６６】
実施例133：(2R)-2-ヒドロキシ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-フェニルエタンアミド
【化１５７】
2006516274.tif 000159
CH2Cl2(0.4mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.4mL)中の実施例7の表題化合物(塩酸塩)(46mg, 0.147mmol)、(2R)-ヒドロキシ(フェニル)エタン酸(27mg, 0.177mmol)、トリエチルアミン(0.061mL, 0.44mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(67mg, 0.177mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例133を製造した。また、類似のやり方で、シリカゲルクロマトグラフィー(3:1:1 ヘキサン:酢酸エチル:エタノールで溶離)に付し、続けて2回連続して磨砕(酢酸エチル/ジエチルエーテル、次にメタノール/ジエチルエーテル)を行い、表題化合物(34mg, 0.082mmol)を黄色粉末として収率56%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.12,(s, 1H), 10.38(s, 1H), 10.16(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.70-7.64(m, 2H), 7.61-7.45(m, 6H), 7.42-7.26(m, 3H), 6.35(br s, 1H, 部分的交換性), 5.13(s, 1H).
LCMS:(M-H)- 409.2.
【０４６７】
実施例134：(1,2-trans)-2-ピリジン-2-イル-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド(酢酸塩)
【化１５８】
2006516274.tif 000160
実施例113の製造と類似の方法により、ただし工程4の(1,2-trans)-2-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-シクロプロパンカルボン酸の代わりに(1,2-trans)-2-ピリジン-2'-イル-シクロプロパンカルボン酸を用いて実施例134を製造した。(1,2-trans)-2-ピリジン-2'-イル-シクロプロパンカルボン酸は、実施例113の工程1〜3に記載した方法と同様の手順を用いて、ただし6-トリフルオロメチル-3-ピリジンカルバルデヒドの代わりにピリジン-2-カルバルデヒドを用いて製造した。また類似のやり方で、ただし0.1%TFAの代わりに0.1%酢酸を用いて最終HPLC精製を行い、表題化合物(107mg, 0.254mmol)を緑がかった黄色固体として収率69%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.09(s, 1H), 10.43(s, 1H), 10.38(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.70-7.40(m, 7H), 7.25-7.15(m, 1H), 6.77(b, 3H), 3.74(s, 3H), 2.40-2.30(m, 1H), 2.12-2.05(m, 1H), 1.55-1.47(m, 1H), 1.42-1.33(m, 1H).
LCMS:(M+H+) 422.1.
【０４６８】
実施例135：(1,2-trans)-2-(1H-イミダゾール-4-イル)-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド(酢酸塩)
【化１５９】
2006516274.tif 000161
実施例130の表題化合物(260mg, 0.398mmol)を無水ジクロロメタン(5mL)中に懸濁し、無水トリフルオロ酢酸(5mL)を室温で添加することにより、実施例135を製造した。30分後、混合物を濃縮し、実施例134と類似の方法で分取HPLCに付し、表題化合物(72mg, 0.175mmol)を綿毛状黄色固体として収率44%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.09(s, 1H), 10.43(s, 1H), 10.37(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.97(b, 1H), 7.70-7.45(m, 7H), 7.13(b, 1H), 2.40-2.30(m, 1H), 2.12-2.04(m, 1H), 1.45-1.33(m, 2H).
LCMS:(M+H+) 422.1.
【０４６９】
実施例136：(2R)-ピペリジン-2-カルボン酸(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド(塩酸塩)
【化１６０】
2006516274.tif 000162
【０４７０】
工程1. (2R)-2-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル136(a)の製造
実施例7の表題化合物(0.11g, 0.4mmol)、(2R)-ピペリジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル(0.143g, 0.6mmol)、トリエチルアミン(0.3mL, 2mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.23g, 0.63mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.1M, 5mL)から、実施例11と類似の方法により中間体136(a)を製造した。シリカゲルクロマトグラフィーにより中間体136(a)(0.21g)を黄色粉末として収率88%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.09(s, 1H), 10.40(s, 1H), 10.11(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.74-7.44(m, 7H), 4.644.55(m, 1H), 3.83(d, 1H, J =12.25Hz), 3.35-3.20(遮蔽m, 1H), 2.20-2.05(m, 1H), 1.80-1.50(m, 3H), 1.45-1.25(bs, 11H).
LCMS:(M+H+) 488.2.
【０４７１】
工程2. 表題化合物:(2R)-ピペリジン-2-カルボン酸(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド(塩酸塩)の製造
中間体136(a)(0.16g, 0.33mmol)およびジオキサン中4M HCl(1.6mL, 6.6mmol)から、実施例91と類似の方法により表題化合物を製造した。また、類似のやり方で単離し、更にCH2Cl2/ジエチルエーテルで磨砕し、表題化合物(0.137g)を橙色/黄色粉末として収率96%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.31(s, 1H), 10.90(s, 1H), 10.45(s, 1H), 9.26(b, 1H), 8.80-8.75(m, 1H), 8.11(s, 1H), 7.76-7.46(m, 7H), 3.95-3.81(m, 1H), 3.35-3.25(m, 1H), 3.10-2.92(m, 1H), 2.36-2.26(m, 1H), 1.76-1.51(m, 5H).
LCMS:(M+H+) 388.1.
【０４７２】
実施例137：(2S)-ピペリジン-2-カルボン酸(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド(塩酸塩)
【化１６１】
2006516274.tif 000163
【０４７３】
工程1. (2S)-2-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル137(a)の製造
実施例7の表題化合物(0.138g, 0.5mmol)、(2S)-ピペリジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル(0.143g, 0.6mmol)、トリエチルアミン(0.3mL, 2mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.23g, 0.63mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.1M, 5mL)から、実施例11と類似の方法により中間体137(a)を製造した。シリカゲルクロマトグラフィーにより中間体137(a)(0.20g)を黄色粉末として収率84%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.09(s, 1H), 10.40(s, 1H), 10.11(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.74-7.44(m, 7H), 4.644.55(m, 1H), 3.83(d, 1H, J =12.25Hz), 3.35-3.20(遮蔽m, 1H), 2.20-2.05(m, 1H), 1.80-1.50(m, 3H), 1.45-1.25(bs, 11 H).
LCMS:(M+H+) 488.1.
【０４７４】
工程2. 表題化合物:(2S)-ピペリジン-2-カルボン酸(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール8-イル)-アミド(塩酸塩)の製造
中間体137(a)(0.16g, 0.33mmol)およびジオキサン中4M HCl(1.6mL, 6.6mmol)から、実施例91と類似の方法により表題化合物を製造した。また、類似のやり方で単離し、更にCH2Cl2/ジエチルエーテルで磨砕し、表題化合物(0.132g)を橙色/黄色粉末として収率95%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.31(s, 1H), 10.90(s, 1H), 10.45(s, 1H), 9.26(b, 1H), 8.80-8.75(m, 1H), 8.11(s, 1H), 7.76-7.46(m, 7H), 3.95-3.81(m, 1H), 3.35-3.25(m, 1H), 3.10-2.92(m, 1H), 2.36-2.26(m, 1H), 1.76-1.51(m, 5H).
LCMS:(M+H+) 388.2.
【０４７５】
実施例138：(2S,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド(塩酸塩)
【化１６２】
2006516274.tif 000164
【０４７６】
工程1. (2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル138(a)の製造
実施例7の表題化合物(0.138g, 0.5mmol)、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル(0.144g, 0.6mmol)、トリエチルアミン(0.3mL, 2mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.23g, 0.63mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.1M, 5mL)から、実施例11と類似の方法により中間体138(a)を製造した。シリカゲルクロマトグラフィーにより中間体138(a)(0.127g)を黄色粉末として収率52%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.19(s, 1H), 10.46(s, 1H), 10.28(s, 1H), 8.29(s, 0.8H, 主回転異性体), 8.29(s, 0.2H, 副回転異性体), 7.75-7.51(m, 7H), 4.504.35(m, 2H), 3.60-3.30(m, 3H), 2.30-2.17(m, 1H), 2.10-1.90(m, 1H), 1.48(s, 2H, 副回転異性体), 1.34(s, 2H, 主回転異性体).
LCMS:(M+H+) 490.1.
【０４７７】
工程2. 表題化合物:(2S,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド(塩酸塩)
中間体138(a)(0.105g, 0.21mmol)およびジオキサン中4M HCl(1mL, 4.2mmol)から、実施例91と類似の方法により表題化合物を製造した。また、類似のやり方で単離し、更にCH2Cl2/ジエチルエーテルで磨砕し、表題化合物(0.065g)を橙色/黄色粉末として収率71%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.33(s, 1H), 10.93(s, 1H), 10.44(s, 1H), 10.10-9.95(m, 1H), 8.90-8.45(m, 1H), 8.08(s, 1H), 7.75-7.45(m, 7H), 4.754.35(bm, 3H), 3.45-3.30(m, 1H), 3.20-3.10(m, 1H), 2.50-2.35(m, 1H), 2.10-1.95(m, 1H).
LCMS:(M+H+) 390.1.
【０４７８】
実施例139：(2S)-2-アミノ-3-シアノ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-プロピオンアミド 酢酸塩
【化１６３】
2006516274.tif 000165
【０４７９】
工程1. (1S)-[2-シアノ-1-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル139(a)の製造
実施例7の表題化合物(0.138g, 0.5mmol)、(2S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-プロピオン酸(0.134g, 0.6mmol)、トリエチルアミン(0.3mL, 2mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.23g, 0.63mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.1M, 5mL)から、実施例11と類似の方法により中間体139(a)を製造した。シリカゲルクロマトグラフィーにより中間体139(a)(0.094g)を黄色粉末として収率40%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.15(s, 1H), 10.42(s, 1H), 10.37(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.75-7.48(m, 8H), 4.554.40(m, 1H), 3.02(dd, 1H, J=17.1, 4.9Hz), 2.85(dd, 1H, J=17.0, 9.0Hz), 1.43(s, 9H).
LCMS:(M+H+) 473.2.
【０４８０】
工程2. 表題化合物:(2S)-2-アミノ-3-シアノ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-プロピオンアミド 酢酸塩の製造
中間体139(a)(0.084g, 0.18mmol)およびジオキサン中4M HCl(0.9mL, 3.6mmol)から、実施例91と類似の方法により表題化合物を製造した。分取HPLCにより、表題化合物(0.038g)を橙色/黄色粉末として収率49%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.31(s, 1H), 10.50(s, 1H), 10.35(bs, 1H), 8.24(s, 1H), 7.80-7.55(m, 7H), 3.84(dd, 1H, J =7.0, 6.9Hz), 2.99(dd, 1H, J =16.8, 5.7Hz), 2.85(dd,
1H, J =16.6, 7.2Hz), 2.73(s, 6H).
LCMS:(M+H+) 373.1.
【０４８１】
実施例140：(2S)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-ピロリジン-2-イル-アセトアミド(塩酸塩)
【化１６４】
2006516274.tif 000166
【０４８２】
工程1. (2S)-2-[(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イルカルバモイル)-メチル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル140(a)の製造
実施例7の表題化合物(0.138g, 0.5mmol)、(2S)-2-カルボキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.143g, 0.6mmol)、トリエチルアミン(0.3mL, 2mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.23g, 0.63mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.1M, 5mL)から、実施例11と類似の方法により中間体140(a)を製造した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、中間体140(a)(0.155g)を黄色粉末として収率64%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.09(s, 1H), 10.39(s, 1H), 10.17および10.10(2s, 1H, minorおよび主回転異性体), 8.20(s, 1H), 7.75-7.45(m, 7H), 4.10(s, 1H), 4.20-4.05(m, 1H),
3.50-3.25(m, 2H), 2.10-1.75(m, 4H), 1.40および1.29(2s, 9H, 副および主回転異性体)
LCMS:(M-Boc+H+) 388.2.
【０４８３】
工程2. 表題化合物:(2S)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-ピロリジン-2-イル-アセトアミド(塩酸塩)の製造
中間体140(a)(0.1g, 0.20mmol)およびジオキサン中4M HCl(1mL, 4.2mmol)から、実施例91と類似の方法により表題化合物を製造した。また、類似のやり方で単離し、更にCH2Cl2/ジエチルエーテルで磨砕し、表題化合物(0.055g)を橙色/黄色粉末として収率63%で得た。
主回転異性体；1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.23(s, 1H), 10.48(s, 1H), 10.41(s, 1H), 9.25-9.10(m, 1H), 8.95-8.80(m, 1H), 8.11(s, 1H), 7.75-7.45(m, 7H), 4.10(遮蔽m, 1H), 3.90-3.75(m, 1H), 3.25-3.15(m, 2H), 2.95-2.85(m, 2H), 2.25-1.55(m, 5H).
副回転異性体；1H-NMR(d6-DMSO)：δ12.31(s, 1H), 10.92(s, 1H), 10.45(s, 1H), 9.85-9.75(m, 1H), 8.75-8.60(m, 1H), 3.35-3.25(m, 2H).
LCMS:(M+H+) 388.2.
【０４８４】
実施例141：(3R)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド(塩酸塩)
【化１６５】
2006516274.tif 000167
【０４８５】
工程1. (3R) 3-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イルカルバモイル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル141(a)の製造
実施例2の表題化合物(0.1g, 0.5mmol)、(3R)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2,3-ジカルボン酸 2-tert-ブチルエステル(0.103g, 0.6mmol)、トリエチルアミン(0.3mL, 2mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.23g, 0.63mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.1M, 5mL)から、実施例11と類似の方法により中間体141(a)を製造した。シリカゲルクロマトグラフィーにより中間体141(a)(0.094g)を黄色粉末として収率41%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ11.72(bs, 1H), 10.25(s, 1H), 10.14(bs, 1H), 8.09および7.96(2s, 1H, 主および副回転異性体), 7.57(s, 2H), 7.47(s, 1H), 7.30-7.10(m, 4H), 4.75-4.60(m, 1H), 4.48-4.34(m, 1H), 3.40-3.00(m, 3H), 1.47(s, 3H), 1.31(s, 6H).
LCMS:(M-H+) 458.3.
【０４８６】
工程2. 表題化合物:(3R)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド(塩酸塩)の製造
中間体141(a)(0.094g, 0.20mmol)およびジオキサン中4M HCl(1mL, 4.2mmol)から、実施例91と類似の方法により表題化合物を製造した。また、類似のやり方で単離し、更にCH2Cl2/ジエチルエーテルで磨砕し、表題化合物(0.051g)を橙色/黄色粉末として収率63%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ11.98(s, 1H), 11.08(s, 1H), 10.32(s, 1H), 9.93(b, 1H), 9.64(b, 1H), 8.09(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.29(s, 5H), 4.50-4.10(遮蔽m, 3H), 3.53(dd, 1H, J=16.4, 4.0Hz), 3.14(dd, 1H, J=16.8, 12.06Hz).
LCMS:(M+H+) 360.1.
【０４８７】
実施例142：(2S,4R)-4-ベンジルオキシ-ピロリジン-2-カルボン酸(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド(塩酸塩)
【化１６６】
2006516274.tif 000168
【０４８８】
工程1. (2S,4R)-4-ベンジルオキシ-2-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル142(a)の製造
実施例2の表題化合物(0.1g, 0.5mmol)、(2S,4R)-4-ベンジルオキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル(0.103g, 0.6mmol)、トリエチルアミン(0.3mL, 2mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.23g, 0.63mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.1M, 5mL)から、実施例11と類似の方法により中間体142(a)を製造した。シリカゲルクロマトグラフィーにより中間体142(a) (0.126g)を黄色粉末として収率50%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ11.76(s, 1H), 10.26(s, 1H), 10.18(s, 1H), 8.18および8.10(s, 1H, 回転異性体), 7.60(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.42-7.26(m, 5H), 4.53(s, 2H), 4.394.26(m, 1H), 4.22(bs, 1H), 3.54(bs, 2H), 3.32(s, 2H), 1.27(s, 6H).
LCMS:(M-H+) 502.2.
【０４８９】
工程2. 表題化合物:(2S,4R)-4-ベンジルオキシ-ピロリジン-2-カルボン酸(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド(塩酸塩)の製造
中間体142(a)(0.106g, 0.21mmol)およびジオキサン中4M HCl(1mL, 4.2mmol)から、実施例91と類似の方法により表題化合物を製造した。また、類似のやり方で単離し、更にCH2Cl2/ジエチルエーテルで磨砕し、表題化合物(0.085g)を橙色/黄色粉末として収率92%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ11.96(s, 1H), 10.94(s, 1H), 10.33(s, 1H), 10.12(b, 1H), 8.89(b, 1H), 8.06(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.45-7.28(m, 7H), 4.40(b, 2H), 3.47(b, 2H), 2.80-2.65(m, 1H), 2.15-2.01(m, 1H).
LCMS:(M+H+) 404.2.
【０４９０】
実施例143：(2R)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)プロパンアミド塩酸塩
【化１６７】
2006516274.tif 000169
実施例150の表題化合物(64mg, 0.1 19.mmol)およびジオキサン中4M HCl(5mL)から、実施例91と類似の方法により実施例143を製造した。また、類似のやり方で、更にトリエチルアミンで遊離塩基化し、続けてシリカゲルクロマトグラフィーに付して3:1:1 ヘキサン:酢酸エチル:エタノールで溶離させて単離した。氷浴で冷却しながら、CH2Cl2中の精製された遊離塩基(5mL)をジオキサン中4M HCl(0.1mL)で処理した。揮発性成分を除去した後、表題化合物(32mg, 0.067mmol)を橙色/黄色粉末として収率57%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.25(s, 1H, 交換性), 10.71(s, 1H, 交換性), 10.45(s, 1H, 交換性), 9.44(br s, 1H, 交換性), 8.45-8.31(br m, 2H, 交換性), 8,08(s, 1H), 7.76-7.45(m, 7H), 7.09(d, 2H, J =8Hz), 6.72 9d, 2H, J =8Hz), 4.13(m, 1H), 3.19-2.97(m, 2H).
LCMS:(M+H+) 440.0,(M-H) 438.2.
【０４９１】
実施例144：(S)-1-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド
【化１６８】
2006516274.tif 000170
N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の実施例2の表題化合物(190mg, 0.95mmol)、N-メチルプロリン(129mg, 1.47mmol)、トリエチルアミン(0.19mL, 1.43mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(470mg, 1.3mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例144を製造した。また、類似のやり方で、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中10%メタノールで溶離)により、表題化合物(100mg, 0.32mmol)を黄色粉末として収率34%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：11.83(s, 1H), 10.33(s, 1H), 9.96(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.55(s, 1H), 3.20(m, 1H), 3.03(m, 1H), 2.63(m, 1H), 2.23(m, 1H), 1.91-1.88(m, 3H).
C16H17N5O2・0.2H2Oについての分析計算値：C, 61.02；H, 5.57；N, 22.24. 実測値：C, 60.83；H, 5.29；N, 22.23.
LCMS:(M+H+) 312.1.
【０４９２】
実施例145：(2R)-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボン酸(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド
【化１６９】
2006516274.tif 000171
N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の実施例2の表題化合物(遊離塩基)(190mg, 0.95mmol)、(R)-(+)-ピロリドンカルボン酸(167mg, 1.29mmol)、トリエチルアミン(0.25mL, 1.77mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(538mg, 1.42mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例145を製造した。混合物を濃縮し、残留物をメタノールで磨砕した。次いで、得られた固体を濾過により回収し、メタノールで洗浄して表題化合物(220mg, 0.57mmol)を黄色粉末として収率60%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：11.79(s, 1H), 10.27(s, 1H), 10.20(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.49(s, 1H), 4.21(m, 1H), 2.36(m, 1H), 2.24-2.16(m, 2H), 2.03(m, 1H).
C15H13N5O3・1H2Oについての分析計算値：C, 54.71；H, 4.59；N, 21.27. 実測値：C, 54.51；H, 4.68；N, 21.05.
LCMS:(M+H+) 312.2.
【０４９３】
実施例146：N-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-3-ピペリジン-4-イル-アクリルアミド 酢酸塩
【化１７０】
2006516274.tif 000172
【０４９４】
工程1. 4-[2-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イルカルバモイル)-ビニル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル146(a)の製造
N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中の実施例2の表題化合物(遊離塩基)(49mg, 0.245mmol)、4-(2-カルボキシ-ビニル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(99mg, 0.39mmol)、トリエチルアミン(0.069mL, 0.49mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(148mg, 0.39mmol)から、実施例11と類似の方法により中間体146(a)を製造した。また、類似のやり方で、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中10%メタノールで溶離)により中間体146(a)(58mg, 0.13mmol)を黄色粉末として収率55%で得た。
【０４９５】
工程2. 表題化合物：N-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-3-ピペリジン-4-イル-アクリルアミド 酢酸塩の製造
CH2Cl2(2mL)およびジオキサン中4M HCl(2mL)中の中間体146(a)(58mg, 0.13mmol)から、実施例91と類似の方法により表題化合物を製造した。濃縮後、残留物を分取HPLC(Peeke Scientific, HI-Q C18逆相5u, 100A, 250x21.2 mm カラム)に付し、CH3CNおよび水中0.1%酢酸で、流速20 mL/分で、40分間で5〜95%CH3CNの勾配を用いて溶離させて、表題化合物(16mg, 0.04mmol)を淡黄色粉末として収率31%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：11.55(s, 1H), 10.00(s, 1H), 9.91(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.32(d, J=8Hz, 2H), 7.22(s, 1H), 6.50(m, 1H), 5.82(m, 1H), 2.77-2.74(m, 2H), 2.03(m, 1H), 1.65-1.53(m, 2H), 1.29-1.28(m, 2H), 1.10-1.02(m, 2H).
LCMS:(M+H+) 337.
【０４９６】
実施例147：8-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-カルボン酸 メチルエステル
【化１７１】
2006516274.tif 000173
【０４９７】
工程1. 6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1H-インドール-4-カルボン酸 メチルエステル147(a)の製造
トリエチルアミン(17.1mL, 123mmol)を、無水CH3CN 400mL中0℃に冷却した実施例2の中間体2(b)(塩酸塩)(27.5g, 121mmol)にゆっくり加えた。0.5時間後、無水CH3CN(50mL)中のジ-tert-ブチルジカーボネート(26.76g, 123mmol)を加え、混合物を室温で24時間撹拌し、この時点で揮発性成分を真空下で除去した。酢酸エチル(500mL)およびH2O(500mL)を加え、水層を酢酸エチル(4x120mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をH2O(2X170mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。濾過し、揮発成分を真空下で除去して、中間体147(a)(35.1g, 121mmol)を褐色固体として定量的収率で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.28(s, 1H), 9.43(s, 1H), 7.91(br s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.42(t, 1H, J =2.73Hz), 6.83(t, 1H, J =2.17Hz), 3.89(s, 3H), 1.50(s, 9H).
LCMS:(M+Na+) 313.1;(M-H)- 289.2.
C15H18N2O4についての分析計算値：C, 62.06；H, 6.25；N, 9.65. 実測値：C, 62.08；H,
6.30；N, 9.59.
【０４９８】
工程2. 6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ホルミル-1H-インドール-4-カルボン酸 メチルエステル147(b)の製造
N,N-ジメチルホルムアミド中のオキシ塩化リン(33.67mL, 3624mmol)から成る、予め混合してあるVilsmeier試薬(81.40mL)を、無水CH2Cl2(584mL)中で撹拌しながら、中間体147(a)(33.87g, 116mmol)に滴下して加えた。混合物を1時間室温で撹拌し、水性2.0M 酢酸ナトリウム(700mL)で0℃でクエンチし、固体Na2CO3で中性化した。固体が形成され、混合物を酢酸エチル(4000mL)およびH2O(2000mL)の間に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル(4x500mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。メタノール(3500mL)を、続けてK2CO3(70g)を残留物に加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、この時点で揮発性成分を真空下で除去した。酢酸エチル(500mL)およびH2O(500mL)を加えた。次いで混合物全体を濾過し、不溶性の固体を回収し、真空下で乾燥し、中間体147(b)(14.35g, 45.1mmol)を白色固体として得た。水層を再び酢酸エチル(4x120mL)で抽出し、該酢酸エチル抽出物を合わせ、H2O(2x170mL)、 ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。濾過し、揮発成分を真空下で除去し、更に中間体147(b)(10.74g, 33.8mmol)を白色固体として得た。2回のバッチを合わせた収率は68%であった。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.28(s, 1H), 10.09(s, 1H), 9.60(s, 1H), 8.23(d, 1H, J =3.01Hz), 7.96(d, 1H, J =1.32Hz), 7.65(d, 1H, J =1.88Hz), 3.84(s, 3H), 1.50(s, 9H).
LCMS:(M+H+) 319,(M+Na+) 341.1;(M-H)- 317.1
【０４９９】
工程3. (6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル147(c)の製造
酢酸(7.89mL)を、無水メタノール(789mL)中の中間体147(b)(25.1g, 78.9mmol)に加えた。懸濁液を室温で10分間撹拌し、H2NNH2.H2O(21.43mL, 395mmol)を加えた。混合物を室温で更に10分間撹拌し、70℃で0.5時間加熱し、室温に冷却した。揮発成分を真空下で除去し、残った油状物質をメタノールおよびトルエンで磨砕して、中間体147(c)(23.6g, 78.9mmol)を黄色粉末として定量的収率で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.63(s, 1H), 10.19(s, 1H), 9.45(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.62(s,
1H), 7.51(d, 1H, J =2.07Hz), 7.44(s, 1H), 1.49(s, 9H).
LCMS:(M+H+) 301.1,(M+Na+) 323.1;(M-H) 299.1.
C15H16N4O3・0.5H2Oについての分析計算値：C, 59.10；H, 5.46；N, 18.38. 実測値：C, 59.49；H, 5.43；N, 17.97.
【０５００】
工程4. (2-ブロモ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル147(d)の製造
中間体147(c)(1.00g, 3.33mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、-78℃に冷却した。無水N,N-ジメチルホルムアミド(3.5mL)中のN-ブロモスクシンイミド(0.564g, 3.17mmol)を２分間かけて滴下して加えた。反応混合物を室温に温め、1時間撹拌した。次いで、更にN,N-ジメチルホルムアミド(約1.5mL)中のN-ブロモスクシンイミド(0.337g, 2.00mmol)を、数回に分けて0.5時間かけて加え、反応を完了させた。反応混合物をH2O(70mL)中に注ぎ、暗色固体が沈殿した。固体を濾過により回収し、真空下で乾燥し、中間体147(d)(0.95g, 2.51mmol)を暗色固体として収率75%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.54(s, 1H), 10.47(s, 1H), 9.57(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.71(d,
1H, J =1.70Hz), 7.31(s, 1H), 1.53(s, 9H).
LCMS:(M+H+) 379.0, 381.0,(M+Na+) 401.0, 403.0;(M-H)- 377.1, 379.1.
C15H15BrN4O3についての分析計算値：C, 47.51；H, 3.99；N, 14.77. 実測値：C, 47.42；H, 3.99；N, 14.51.
【０５０１】
工程5. 表題化合物：8-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-カルボン酸 メチルエステルの製造
無水N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の中間体147(d)(0.200g, 0.529mmol)、トリエチルアミン(0.147mL, 1.06mmol)および無水メタノール(2mL)をArでパージした。[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(86.4mg, 0.106mmol)を加え、COを反応混合物中に5分間バブリングした。反応を密封し、85℃で16時間加熱した。混合物を珪藻土の薄いパックを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル：ヘキサンで溶離)により、表題化合物(66mg, 0.184mmol)を黄色粉末として収率35%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.42(s, 1H), 10.80(s, 1H), 9.69(s, 1H), 8.14(s, 1H) 7.91(s, 1H), 7.76(s, 1H), 3.92(s, 3H), 1.49(s, 9H).
LCMS:(M+H+) 359.1,(M+Na+) 381.2;(M-H) 357.0.
【０５０２】
実施例148：1-アミノ-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキサミド塩酸塩
【化１７２】
2006516274.tif 000174
実施例149の表題化合物(52mg, 0.097mmol)およびジオキサン中4M HCl(5mL)から、実施例91と類似の方法により実施例148を製造した。また類似の方法により単離し、表題化合物(46mg, 0.097mmol)を黄色粉末として定量的収率で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.42(s, 1H), 10.60(s, 1H), 10.20(s, 1H), 9.05-8.86(m, 3H), 8.23(s, 1H), 7.90-7.73(m, 3H), 7.72-7.57(m, 6H), 7.55-7.41(m 2H), 3.42(m, 1H), 3.31(m, 1H), 3.08(m, 1H), 2.55(m, 1H, 一部不明瞭).
LCMS:(M+H+) 436.2, 419.2.
【０５０３】
実施例149：1,1-ジメチルエチル 1-｛[(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)アミノ]カルボニル｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルカルバメート
【化１７３】
2006516274.tif 000175
CH2Cl2(0.4mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.4mL)中の実施例7の表題化合物(塩酸塩)(52mg, 0.17mmol)、1-(｛[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボン酸(72mg, 0.26mmol)、トリエチルアミン(0.071mL, 0.51mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(99mg, 0.26mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例149を製造した。また、類似のやり方で、シリカゲルクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:アセトンで溶離)により、表題化合物(63mg, 0.12mmol)を黄色粉末として収率69%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.05(s, 1H), 10.36(s, 1H), 10.01(m, 1H), 8.09(m, 1H), 7.87-7.74(m, 2H), 7.70-7.62(m, 2H), 7.63-7.53(m, 2H), 7.52-7.47(m, 2H), 7.31-7.22(m, 3H), 3.08-2.95(m, 3H), 2.09(m, 1H), 1.40(m, 9H).
LCMS:(M-H)- 534.0.
【０５０４】
実施例150：1,1-ジメチルエチル(1R)-1-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-2-オキソ-2-[(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)アミノ]エチルカルバメート
【化１７４】
2006516274.tif 000176
CH2Cl2(0.4mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.4mL)中の実施例7の表題化合物(塩酸塩)(44mg, 0.144mmol)、(2R)-2-(｛[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸(46mg, 0.173mmol)、トリエチルアミン(0.060mL, 0.43mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(66mg, 0.173mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例150を製造した。また、類似のやり方で、シリカゲルクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:アセトンで溶離)により、表題化合物(74mg, 0.137mmol)を黄色粉末として収率95%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.11(s, 1H), 10.41(s, 1H), 10.20(s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.71-7.45(m, 7H), 7.14(d, 2H, J =8.50Hz), 6.68(d, 2H, J =8.40Hz), 4.24(m, 1H), 2.94(m, 1H), 2.72(m, 1H), 1.35(s, 9H).
LCMS:(M-H)- 538.1.
【０５０５】
実施例151：1,1-ジメチルエチル(1R)-1-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-2-オキソ-2-[(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)アミノ]エチル(メチル)カルバメート
【化１７５】
2006516274.tif 000177
CH2Cl2(0.4mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.4mL)中の実施例7の表題化合物(塩酸塩)(40mg, 0.128mmol)、(2R)-2-[｛[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝(メチル)アミノ]-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸(57mg, 0.192mmol)、トリエチルアミン(0.054mL, 0.384mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(73mg, 0.192mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例151を製造した。更に(2R)-2-[｛[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝(メチル)アミノ]-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸(14mg, 0.047mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(18mg, 0.047mmol)を加え、24時間後に反応を完了させた。また、類似のやり方で、シリカゲルクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:アセトンで溶離) により、表題化合物(55mg, 0.099mmol)を黄色粉末として収率78%で得た。
1H NMR(d6-DMSO) 複合 ：δ12.10(br s, 1H), 10.38(br s, 1H), 9.20(m, 1H), 8.13(m, 1H), 7.72-7.63(m, 3H), 7.61-7.43(m, 4H), 7.09-7.00(m, 2H), 6.726.62(m, 2H), 4.824.60(m, 1H), 3.19-3.08(m, 1H), 2.93-2.85(m, 1H), 2.80-2.62(m, 3H), 1.37-1.21(m, 9H).
LCMS:(M+H+) 554.2,(M+Na+) 576.2(M-H) 552.0.
【０５０６】
実施例152：1,1-ジメチルエチル(1R)-1-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-オキソ-2-[(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)アミノ]エチルカルバメート
【化１７６】
2006516274.tif 000178
CH2Cl2(0.4mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.4mL)中の実施例7の表題化合物(塩酸塩)(40mg, 0.128mmol)、(2R)-2-(([(1,1 -ジメチルエチル)オキシ]カルボニル)アミノ)-3-(4-フルオロフェニル)プロパン酸(54mg, 0.192mmol)、トリエチルアミン(0.054mL, 0.384mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(73mg, 0.192mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例152を製造した。また、類似のやり方で、シリカゲルクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:アセトンで溶離)により、表題化合物(61mg, 0.113mmol)を黄色粉末として収率88%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.12(s, 1H), 10.42(s, 1H), 10.25(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.71-7.46(m, 7H), 7.42-7.34(m, 2H), 7.21-7.09(m, 3H), 4.41(m, 1H), 3.03(m, 1H), 2.85(m, 1H), 1.34(s, 9H).
LCMS:(M-H)- 540.2.
【０５０７】
実施例153：1,1-ジメチルエチル(1R)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-2-[(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)アミノ]エチルカルバメート
【化１７７】
2006516274.tif 000179
CH2Cl2(0.4mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.4mL)中の実施例7の表題化合物(塩酸塩)(42mg, 0.134mmol)、(2R)-(｛[(1,1 -ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)(4-ヒドロキシフェニル)エタン酸(54mg, 0.202mmol)、トリエチルアミン(0.056mL, 0.402mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(77mg, 0.202mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例153を製造した。更に(2R)-(｛[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)(4-ヒドロキシフェニル)エタン酸(27mg, 0.10mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(39mg, 0.10mmol)を加え、24時間後に反応を完了させた。また、類似のやり方で、シリカゲルクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:アセトンで溶離)により、表題化合物(48mg, 0.091mmol)を黄色粉末として収率68%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.11(s, 1H), 10.40(s, 1H), 10.30(s, 1H), 9.46(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.71-7.48(m, 7H), 7.33-7.27(m, 2H), 6.80-6.69(m, 2H), 5.22(m, 1H), 1.41(s, 1H). 
LCMS:(M+H+) 526.2.
【０５０８】
実施例 154：1,1-ジメチルエチル(1R)-1-(ナフタレン-2-イルメチル)-2-オキソ-2-[(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)アミノ]エチルカルバメート
【化１７８】
2006516274.tif 000180
CH2Cl2(0.4mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.4mL)中の実施例7の表題化合物(塩酸塩)(40mg, 0.128mmol)、(2R)-2-(｛[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)-3-ナフタレン-2-イルプロパン酸(58mg, 0.192mmol)、トリエチルアミン(0.054mL, 0.384mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(73mg, 0.192mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例154を製造した。また、類似のやり方で、シリカゲルクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:アセトンで溶離)により、表題化合物(69mg, 0.120mmol)を黄色粉末として収率94%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.12(s, 1H), 10.41(s, 1H), 10.31(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.90-7.81(m, 4H), 7.71-7.66(m, 3H), 7.62-7.56(m, 3H), 7.54-7.46(m, 4H), 7.23(d, 1 H. J =8.1Hz), 4.46(m, 1H), 3.23(m, 1H), 3.02(m, 1H), 1.30(s, 9H).
LCMS:(M-H)- 572.2.
【０５０９】
実施例155：1,1-ジメチルエチル(1R)-1-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-2-オキソ-2-[(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)アミノ]エチルカルバメート
【化１７９】
2006516274.tif 000181
CH2Cl2(0.5mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の実施例2の表題化合物(71mg, 0.30mmol)、(2R)-2-(｛[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸(121mg, 0.45mmol)、トリエチルアミン(0.125mL, 0.9mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(171mg, 0.45mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例155を製造した。また類似のやり方で精製し(1:1 ヘキサン:アセトンで溶離)、表題化合物(100mg, 0.22mmol)を黄色粉末として収率72%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.75(s, 1H), 10.26(s, 1H), 10,13(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.61-7.56(m, 2H), 7.14(d, 2H, J =8.10Hz), 7.04(d, 1H, J =8.48Hz), 6.66(d, 2H, J=8.10Hz), 4.22(m, 1H), 3.08(m, 1H), 2.87(m, 1H), 1.34(s, 9H).
LCMS:(M+H+) 464.2,(M+Na+) 486.2.
【０５１０】
実施例156：1,1-ジメチルエチル(1R)-1-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-2-オキソ-2-[(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)アミノ]エチル(メチル)カルバメート
【化１８０】
2006516274.tif 000182
CH2Cl2(0.5mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の実施例2の表題化合物(74mg, 0.31mmol)、(2R)-2-[｛[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝(メチル)アミノ]-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸(138mg, 0.47mmol)、トリエチルアミン(0.130mL, 0.93mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(179mg, 0.47mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例156を製造した。また類似のやり方で精製し(1:1 ヘキサン:アセトンで溶離)、表題化合物(131mg, 0.27mmol)を黄色粉末として収率88%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.77(s, 1H), 10.26(s, 1H), 9.21(s, 1H), 8.12(m, 1H), 7.65(d,
1H, J =1.32Hz), 7.58(d, 1H), J =2.26Hz), 7.48(s, 1H), 7.07(d, 2H, J =8.29Hz), 6.73-6.64(m, 2H), 4.75(m, 1H), 3.12(m, 1H), 2.86-2.65(m, 4 H, N,N-ジメチルホルムアミドにより一部不明瞭), 1.35-1.25(m, 9H).
LCMS:(M+H+) 478.3,(M+Na+) 500.3.
【０５１１】
実施例157：1,1-ジメチルエチル(1R)-1-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-オキソ-2-[(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)アミノ]エチルカルバメート
【化１８１】
2006516274.tif 000183
CH2Cl2(0.5mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の実施例2の表題化合物(80mg, 0.34mmol)、(2R)-2-(｛[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニルアミノ｝-3-(4-フルオロフェニル)プロパン酸(145mg, 0.51mmol)、トリエチルアミン(0.142mL, 1.02mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(193mg, 0.51mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例157を製造した。また類似のやり方で精製し(1:1 ヘキサン:アセトンで溶離)、表題化合物(56mg, 0.12mmol)を黄色粉末として収率35%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.73(s, 1H), 10.24(s, 1H), 10.16(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.55(s, 1H 細かいスプリットを有する), 7.45(s, 1H),(7.38-7.29(m, 2H), 7.16-7.04(m, 3H), 4.25(m, 1H), 2.97(m, 1H), 2.79(m, 1H), 1.30(s, 9H).
LCMS:(M+H+) 466.2,(M+Na+) 488.3.
【０５１２】
実施例158：1,1-ジメチルエチル(1R)-1-(ナフタレン-2-イルメチル)-2-オキソ-2-[(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)アミノ]エチルカルバメート
【化１８２】
2006516274.tif 000184
CH2Cl2(0.5mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の実施例2の表題化合物(76mg, 0.32mmol)、(2R)-2-(｛[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニルアミノ｝-3-ナフタレン-2-イルプロパン酸(145mg, 0.48mmol)、トリエチルアミン(0.134mL, 0.96mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(182mg, 0.48mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例158を製造した。また類似のやり方で精製し(1:1 ヘキサン:アセトンで溶離)、表題化合物(67mg, 0.13mmol)を黄色粉末として収率42%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.76(br s, 1H), 10.27(s, 1H), 10.27(br s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.90-7.79(m, 4H), 7.62-7.42(m, 5H), 7.21(d, IH, J =7.73Hz), 4.43(m, 1H), 3.18(m,
1H), 3.02(m, 1H), 1.29(s, 9H).
LCMS:(M+H+) 498.2,(M+Na+) 520.2.
【０５１３】
実施例159：1,1-ジメチルエチル(1R)-2-オキソ-2-[(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)アミノ]-1-｛[(フェニルメチル)オキシ]メチル｝エチルカルバメート
【化１８３】
2006516274.tif 000185
CH2Cl2(0.5mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の実施例2の表題化合物(97mg, 0.41mmol)、(2R)-2-(｛[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)-3-[(フェニルメチル)オキシ]プロパン酸(182mg, 0.62mmol)、トリエチルアミン(0.171mL, 1.23mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(236mg, 0.62mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例159を製造した。また類似のやり方で精製し(1:1 ヘキサン:アセトンで溶離)、表題化合物(40mg, 0.083mmol)を黄色粉末として収率20%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.78(br s, 1H), 10.29(s, 1H), 10.22(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.61(s, 1H, 細かいスプリットを有する), 7.75(s, 1H), 7.38-7.26(m, 4H), 7.08(d, 1H, J=6.02Hz), 4.54(s, 2H), 4.42(m, 1H), 3.74-3.63(m, 2H), 1.42(s, 9H).
LCMS:(M+H+) 478.3,(M+Na+) 500.2.
【０５１４】
実施例160：(1R,2R)-6-オキソ-8-[(2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-カルボン酸 メチルエステル
【化１８４】
2006516274.tif 000186
【０５１５】
工程1. 8-アミノ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-カルボン酸 メチルエステル(塩酸塩) 160(a)の製造
実施例147の表題化合物(45.0mg, 0.125mmol)およびジオキサン中4.0M HCl(0.32mL)から、実施例91と類似の方法により中間体160(a)を製造した。また類似のやり方で単離して、中間体160(a)(36.9mg, 0.125mmol)を黄色粉末として収率99%で得た。
【０５１６】
工程2. 表題化合物:(1R,2R)-6-オキソ-8-[(2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-カルボン酸 メチルエステルの製造
N,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)中の中間体160(a)(36.9mg, 0.125mmol)、(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸(22.0mg, 0.136mmol)、トリエチルアミン(0.175mL, 1.26mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(72.0mg, 0.189mmol)から、実施例11と類似の方法により表題化合物を製造した。また、類似のやり方で、シリカゲルクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル：ヘキサンで溶離)に付し、更にメタノールおよびエーテルで磨砕して、表題化合物(23mg, 0.0572mmol)を黄色粉末として収率46%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.53(s, 1H), 10.83(s, 1H), 10.58(s, 1H), 8.23(d, 1H, J =1.51Hz), 8.15(s, 1H), 7.76(d, 1H, J =1.51Hz), 7.37-7.25(m, 2H), 7.25-7.14(m, 3H), 3.93(s, 3H), 2.45-2.35(m, 1H), 2.15-2.05(m, 1H), 1.58-1.47(m, 1H), 1.45-1.33(m, 1H).
LCMS:(M+H+) 403.3,(M+Na+) 425.1;(M-H)- 401.0.
HRMS:(M+H+) ：C22H19N4O4についての計算値, 403.1406, 実測値 403.1413.
【０５１７】
実施例161：(2-メチルカルバモイル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１８５】
2006516274.tif 000187
実施例147の工程5と類似の方法により、ただしメタノールの代わりにメチルアミン塩酸塩を用いて、実施例161を製造した。実施例147の中間体147(d)(200mg, 0.529mmol)、トリエチルアミン(0.29mL, 2.11mmol)、メチルアミン塩酸塩(71mg, 1.06mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(86mg, 0.106mmol)の混合物にCOをバブリングした。反応条件、後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー(46:4:
25 ジクロロメタン：メタノール：酢酸エチルで溶離)はまた類似の方法で行い、表題化合物(55mg, 0.154mmol)を収率29%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.01(s, 1H), 10.55(s, 1H), 9.58(s, 1H), 8.33-8.25(m, 1H) 7.98(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.71(d, 1H, J =1.51Hz), 2.81(d, 3H, J =4.52Hz), 1.48(s, 9H).
LCMS:(M+H+) 358.3,(M+Na+) 380.1;(M-H-) 356.1.
【０５１８】
実施例162：[2-(2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１８６】
2006516274.tif 000188
実施例147の工程5と類似の方法により、ただしメタノールの代わりに2-アミノエタノールを用いて、実施例162を製造し、クロマトグラフィーは必要ではなかった。COをN,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)中の実施例147の中間体147(d)(60mg, 0.16mmol)、トリエチルアミン(0.044mL, 0.32mmol)、2-アミノエタノール(19mg, 0.32mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(26mg, 0.032mmol)の混合物に通してバブリングした。反応完了後、混合物を珪藻土を通して濾過した。濾液を濃縮し、メタノールを加えた。得られた固体を濾過により回収し、メタノール、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで洗浄した。真空下で乾燥後、表題化合物(24mg, 0.062mmol)を黄色粉末として収率39%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.08(s, 1H), 10.56(s, 1H), 9.58(s, 1H), 8.30(t, 1H, J =5.84Hz) 8.06(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.74(s, 1H), 4.80(br s, 1H), 3.60-3.48(m, 2H), 3.38(m, 2H, 一部不明瞭), 1.48(s, 9H).
LCMS:(M+H+) 388.1,(M+Na+) 410.1.
【０５１９】
実施例163：(1,2-trans)-2-ピペリジン-4-イル-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド(酢酸塩)
【化１８７】
2006516274.tif 000189
【０５２０】
工程1. 4-((1,2-trans)-2-エトキシカルボニル-シクロプロピル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル163(a)の製造
NaH(303mg, 7.57mmol)およびトリメチルスルホキソニウム ヨージド(1.67g, 7.57mmol)の混合物に、ジメチルスルホキシド(10mL)を加えた。30分間撹拌後、ジメチルスルホキシド中の4-(2-エトキシカルボニル-ビニル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの溶液(5mL)を滴下して加えた。一晩撹拌した後、酢酸エチルおよび水を混合物に加えた。水層を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離させて、中間体163(a)(1.16g, 67%)を得た。
【０５２１】
工程2. 4-((1,2-trans)-2-カルボキシ-シクロプロピル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル163(b)の製造
3:1 テトラヒドロフラン-H2O(12mL)中の中間体163(a)(555mg, 1.87mmol)の混合物に、水性1M LiOH(5.61mL)を加えた。得られた混合物を一晩撹拌した。次に混合物を1M HClでpH 1に酸性化し、酢酸エチルで数回抽出した。次に合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮して中間体163(b)(515mg, 1.87mmol) を定量的収率で得、これを更に精製することなく次の工程に用いた。
【０５２２】
工程3. 4-[(1,2-trans)-2-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イルカルバモイル]-シクロプロピル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル163(c)の製造
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の実施例2の表題化合物(遊離塩基)(374mg, 1.87mmol)、中間体163(b)(500mg, 1.87mmol)、トリエチルアミン(0.31mL, 2.24mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(782mg, 2.06mmol)から、実施例11と類似の方法により中間体163(c)を製造した。また、類似のやり方で、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中40%アセトンで溶離)により中間体163(c)を黄色粉末(649mg, 1.44mmol)として収率77%で得た。
【０５２３】
工程4. 表題化合物:(1,2-trans)-2-ピペリジン-4-イル-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-5, 6-ジヒドロ-1-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6]インドール-8-イル)-アミド(酢酸塩)の製造
CH2Cl2(10mL)中の中間体163(c)(603mg, 1.34mmol)およびジオキサン中4M HCl(10mL)から、実施例91と類似の方法により表題化合物を製造した。濃縮後、粗製生成物を実施例146の工程2と類似の方法で分取HPLCにより精製し、表題化合物を淡黄色粉末(37mg, 0.09mmol)として収率7%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：11.71(s, 1H), 10.26(s, 1H), 10.23(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.55(d, J =8Hz, 2H), 7.46(s, 1H), 3.05-3.03(m, 2H), 2.51(m, 1H), 1.65-1.53(m, 3H), 1.29-1.28(m, 2H), 1.10(m, 1H), 0.99(m, 1H), 0.96(m, 1H), 0.73(m, 1H).
LCMS:(M+H+) 352.
【０５２４】
実施例 164：(6-オキソ-2-ビニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１８８】
2006516274.tif 000190
アルゴン雰囲気下で、無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の実施例147の中間体147(d)(0.250g, 0.661mmol)、トリブチル-ビニル-スズ(0.420g, 1.32mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(38mg, 0.033mmol)を85℃で16時間加熱した。反応物を珪藻土の薄いパックを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1:4 酢酸エチル：ジクロロメタンで溶離) により、表題化合物(0.18g, 0.552mmol)を黄色粉末として収率84%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.80(s, 1H), 10.32(s, 1H), 9.51(s, 1H), 7.72-7.62(m, 3H), 7.05(dd, 1H, J =11.87, 6.59Hz), 5.89(d, 1H, J =17.33Hz), 5.43(d, 1H, J =11.11Hz), 1.49(s, 9H).
LCMS:(M+H+) 327.2,(M+Na+) 349.1.
【０５２５】
実施例165：[2-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１８９】
2006516274.tif 000191
実施例147の工程5と類似の方法により、ただしメタノールの代わりにN,N-ジメチルエチレンジアミンを用いて、実施例165を製造した。次いでCOを、N,N-ジメチルホルムアミド(30.0mL)中の実施例147の中間体147(d)(1.5g, 3.97mmol)、トリエチルアミン(1.1mL, 7.92mmol)、N,N-ジメチルエチレンジアミン(0.7g, 7.94mmol)および1,1'- ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(0.65g, 0.796mmol)の混合物に通してバブリングした。反応条件、後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー(46:4:25 ジクロロメタン：メタノール：酢酸エチルで溶離)もまた類似の方法で行い、表題化合物(1.25g, 3.02mmol)を収率76%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ10.55(s, 1H), 9.59(s, 1H), 8.25(t, 1H, J =5.65, 4.71Hz) 8.06(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.74(s, 1H), 3.45-3.37(m, 2H, 一部不明瞭), 2.42(t, 2H, J =6.59, 6.41Hz), 2.20(s, 6H), 1.49(s, 9H).
LCMS:(M+H+) 415.3,(M+Na+) 437.1;(M-H)- 413.1.
【０５２６】
実施例166：(2R,3R)-2-フェニル-ピロリジン-3-カルボン酸(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド(塩酸塩)
【化１９０】
2006516274.tif 000192
【０５２７】
工程1. 2-フェニル-ピロリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル166(a)の製造
ジオキサン(2mL)およびH2O(2mL)中の(2R,3R)-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸(100mg, 0.556mmol)の懸濁液に、トリエチルアミンを、続けてジ-tert-ブチルジカーボネート(127mg, 0.583mmol)を加えた。得られた混合物を一晩撹拌した。次に混合物を酢酸エチルおよび0.1M HClの間に分配した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して中間体166(a)(162mg, 0.56mmol)を収率100%で得、これを更に精製することなく用いた。
【０５２８】
工程2. 3-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イルカルバモイル)-2-フェニル-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル166(b)の製造
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の実施例2の表題化合物(300mg, 1.0mmol)、中間体166(a)(162mg, 0.56mmol)、トリエチルアミン(0.15mL, 1.1mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(254mg, 0.667mmol)から、実施例11と類似の方法により中間体166(b)を製造した。また、類似のやり方でシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中40%アセトンで溶離)により中間体166(b)を黄色粉末(180mg, 0.38mmol)として収率68%で得た。
【０５２９】
工程3. 表題化合物:(2R,3R)-2-フェニル-ピロリジン-3-カルボン酸(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド(塩酸塩)の製造
CH2Cl2(5mL)中の中間体166(b)(180mg, 0.38mmol)およびジオキサン中4M HCl(5mL)から、実施例91と類似の方法により表題化合物を製造した。固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を淡黄色粉末(154mg, 0.37mmol)として収率99%で得た。1H NMR(d6-DMSO)：12.03(s, 1H), 10.72(s, 1H), 10.46(s, 1H), 10.20(br s, 1H), 9.24(brs, 1H), 8.17(s, 1H), 7.79(d, J =4.0Hz, 1H), 7.69(d, J =4.0Hz, 1H), 7.58-7.52(m, 5H), 7.48(m, 1H), 4.43(m, 1H), 3.77(q, J =8.0Hz, 1H), 3.75(m, 1H), 3.59(m, 1H), 2.66(m, 1H), 2.62(m, 1H).
LCMS:(M+H+) 374.2.
【０５３０】
実施例167：(2R)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-(メチルアミノ)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)プロパンアミド塩酸塩
【化１９１】
2006516274.tif 000193
実施例151の表題化合物(47mg, 0.085mmol)およびジオキサン中4M HCl(10mL)から、実施例91と類似の方法により実施例167を製造した。また類似のやり方で、更にトリエチルアミンで遊離塩基化し、続けてシリカゲルクロマトグラフィーに付し、3:1:1 ヘキサン:酢酸エチル:エタノールで溶離させて単離した。氷浴で冷却しながら、CH2Cl2(10mL)中の精製された遊離塩基をジオキサン中4M HCl(0.1mL)で処理した。揮発性成分を除去した後、表題化合物(20mg, 0.041mmol)を橙色/黄色粉末として収率48%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.21(s, 1H), 10.70(s, 1H), 10.43(s, 1H), 9.44-9.06(m, 1H), 8.02(s, 1H), 7.72-7.64(m, 2H), 7.61-7.54(m, 3H), 7.53-7.47(m, 2H) 7.05(d, 2H, J =8.0Hz), 6.65(d, 2H, J =8.0Hz), 4.09(m, 1H), 3.40-3.31(m, 2H), 3.16(dd, IH, J =6.07, 13.90Hz), 3.07(dd, 1H, J=7.58, 13.89Hz), 2.55(s, 3H).
LCMS:(M+H+) 454.1,(M+Na+) 476.1.
【０５３１】
実施例168：(2R)-2-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)プロパンアミド塩酸塩
【化１９２】
2006516274.tif 000194
実施例152の表題化合物(49mg, 0.091mmol)およびジオキサン中4M HCl(10mL)から、実施例91と類似の方法により実施例168を製造した。また類似のやり方で、更にトリエチルアミンで遊離塩基化し、続けてシリカゲルクロマトグラフィーに付し、3:1:1 ヘキサン:酢酸エチル:エタノールで溶離させて単離した。氷浴で冷却しながら、CH2Cl2(10mL)中の精製された遊離塩基をジオキサン中4M HCl(0.1mL)で処理した。揮発性成分を除去した後、表題化合物(21mg, 0.044mmol)を橙色/黄色粉末として収率49%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.26(s, 1H), 10.83(s, 1H), 10.46(s, 1H), 8.48(br s, 3H), 8.08(s, 1H), 7.73-7.48(m, 7H), 7.40-7.30(m, 2H), 7.24-7.13(m, 2H), 4.22(m, 1H), 3.24(m, 1H), 3.13(m, 1H).
LCMS:(M+H+) 442.1,(M+Na+) 464.1.
【０５３２】
実施例169：(1R,2R)-6-オキソ-8-[(2-フェニルシクロプロパンカルボニル)-アミノ]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-カルボン酸 メチルアミド
【化１９３】
2006516274.tif 000195
【０５３３】
工程1. 8-アミノ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-カルボン酸 メチルアミド(塩酸塩) 169(a)の製造
実施例161の161(a)(55.0mg, 0.154mmol)およびジオキサン中4.0M HCl(0.77mL)から、実施例91と類似の方法により中間体169(a)を製造した。また類似のやり方で単離して、中間体169(a)(45.0mg, 0.154mmol)を黄色粉末として収率99%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.46(s, 1H), 10.71(s, 1H), 8.54(m, 1H), 8.05(s, 1H), 7.43(s,
1H), 7.34(s, 1H), 2.81(s, 3H).
LCMS:(M+H+) 258.1;(M-H)- 256.1.
【０５３４】
工程2. 表題化合物:(1R,2R)-6-オキソ-8-[(2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-カルボン酸 メチルアミドの製造
N,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)中の中間体169(a)(45.0mg, 0.154mmol)、(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸(59.4mg, 0.231mmol)、トリエチルアミン(0.086mL, 0.616mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(87.8mg, 0.231mmol)から、実施例11と類似の方法によ
り表題化合物を製造した。反応の完了が判断された時点で、N,N-ジメチルホルムアミドを蒸発し、メタノールを加えた。混合物を濾過して固体を回収し、これをメタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。真空下で乾燥後、表題化合物(25.0mg, 0.0623mmol)を黄色粉末として収率41%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.13(s, 1H), 10.60(s, 1H), 10.51(s, 1H), 8.36(d, 1H, J =4.52Hz), 8.17(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.37-7.25(m, 2H), 7.25-7.14(m, 3H), 2.83(d, 3H, J =4.52Hz), 2.45-2.35(m, 1H), 2.14-2.04(m, 1H), 1.57-1.47(m, 1H), 1.45-1.33(m, 1H).
LCMS:(M+H+) 402.1,(M+Na+) 424.1.
HRMS:(M+H+) ：C22H20N5O3についての計算値, 402.1566, 実測値 402.1551.
【０５３５】
実施例170：(1R,2R)-6-オキソ-8-[(2-フェニルシクロプロパンカルボニル)-アミノ]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【化１９４】
2006516274.tif 000196
【０５３６】
工程1. 8-アミノ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド(塩酸塩) 170(a)の製造
実施例162の中間体162(a)(80.0mg, 0.206mmol)およびジオキサン中4.0M HCl(1.10mL)から、実施例91と類似の方法により中間体170(a)を製造した。また類似のやり方で単離して、中間体170(a)(66.7mg, 0.206mmol)を黄色粉末として収率99%で得た。
LCMS:(M+H+) 288.2.
【０５３７】
工程2. 表題化合物:(1R,2R)-6-オキソ-8-[(2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドの製造
N,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)中の中間体170(a)(66.7mg, 0.206mmol)、(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸(46.0mg, 0.284mmol)、トリエチルアミン(0.143mL, 1.03mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(147mg, 0.387mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例表題化合物を製造した。反応混合物の体積を減らし、分取HPLC(H1-Q C18 逆相 5 uM, 100A, 150x20 カラム、CH3CN/H2O中0.1%酢酸で溶離、流速20mL/分、30分間で20-60%CH3CNの勾配)に付して、表題化合物(15mg, 0.0348mmol)を黄色粉末として収率17%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.19(s, 1H), 10.61(s, 1H), 10.52(s, 1H), 8.36(t, 1H, J =5.65Hz), 8.18(d, 1H, J =1.70Hz), 8.09(s, 1H), 7.70(d, 1H, J =1.70Hz), 7.35-7.26(m, 2H), 7.25-7.16(m, 3H), 4.82(t, 1H, J=5.46Hz), 3.54(dd, 2H, J=5.84, 5.65Hz), 3.43-3.32(m, 2H), 2.45-2.35(m, 1H), 2.14-2.04(m, 1H), 1.57-1.47(m, 1H), 1.44-1.33(m, 1H).
LCMS:(M+H+) 432.0,(M+Na+) 454.0.
HRMS:(M+H+) ：C23H22N5O4についての計算値, 432.1672, 実測値 432.1648.
【０５３８】
実施例171：(1R,2R)-6-オキソ-8-[(2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド
【化１９５】
2006516274.tif 000197
【０５３９】
工程1. 8-アミノ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド；ジヒドロクロリド 171(a)の製造
実施例165の表題化合物(55.0mg, 0.133mmol)およびジオキサン中4.0M HCl(0.66mL)から、実施例91と類似の方法により中間体171(a)を製造した。また類似のやり方で単離して、中間体171(a)(51.3mg, 0.132mmol)を黄色粉末として収率99%で得た。
LCMS:(M+H+) 315.2.
【０５４０】
工程2. 表題化合物:(1R,2R)-6-オキソ-8-[(2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミドの製造
N,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)中の中間体171(a)(51.3mg, 0.132mmol)、(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸(24.0mg, 0.148mmol)、トリエチルアミン(0.074mL, 0.535mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(76.0mg, 0.200mmol)から、実施例11と類似の方法により表題化合物を製造した。反応混合物の体積を減らし、分取HPLC(H1-Q C18 逆相 5 uM, 100A, 150x20 カラム、CH3CN/H2O中0.1%酢酸で溶離、流速20mL/分、30分間で20-60%CH3CNの勾配)に付して、表題化合物(15mg, 0.0328mmol)を黄色-緑色粉末として収率25%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ10.63(s, 1H), 10.53(s, 1H), 8.71(br s, 1H), 8.20(d, 1H, J =5 1.13Hz), 8.06(s, 1H), 7.70(d, 1H, J =0.94Hz), 7.37-7.26(m, 2H), 7.26-7.15(m, 3H), 3.70-3.60(m, 2H), 3.22-3.11(m, 2H), 2.76(s, 6H), 2.42-2.32(m, 1H), 2.16-2.04(m, 1H), 1.58-1.46(m, 1H), 1.46-1.33(m, 1H).
LCMS:(M+H+) 459.1,(M+Na+) 481.1.
HRMS:(M+H+) ：C25H27N6O3についての計算値, 459.2145, 実測値 459.2151.
【０５４１】
実施例172：(1,2-trans)-2-(3-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミ
ド
【化１９６】
2006516274.tif 000198
【０５４２】
工程1. 3-(3-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-アクリル酸 エチルエステル172(a)の製造
N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の4-(3-ヨード-ベンジル)-モルホリン(3.44g, 11.4mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.7mL, 12.5mmol)、アクリル酸エチル(4.1mL, 45.4mmol)、トリ-o-トリルホスフィン(346mg, 1.14mmol)およびパラジウム(II)アセテート(127mg, 0.57mmol)を加えた。混合物を80℃で一晩加熱した。濃縮後、混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、中間体172(a)を無色油状物質(2.37g, 9.1mmol)として収率80%で得た。
【０５４３】
工程2. (1,2-trans)-2-(3-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル172(b)の製造
中間体172(a)(472mg, 1.81mmol)、NaH(94mg, 2.35mmol)およびトリメチルスルホキソニウムヨージド(517mg, 2.35mmol)から、実施例181の工程1と類似の方法により、中間体172(b)を製造した。後処理を行い、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、40%エチルアセテート/ヘキサンで溶離させて、中間体172(b)を無色油状物質(175mg, 0.64mmol)として収率35%で得た。
【０５４４】
工程3. 表題化合物(1,2-trans)-2-(3-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミドの製造
テトラヒドロフラン(2mL)中の中間体172(b)(175mg, 0.64mmol)の溶液に、1M 水性LiOH(3.8mL, 3.8mmol)を加えた。得られた混合物一晩を撹拌し、ここで混合物をpH 2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、粗製2-(3-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸を得、これをN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の実施例2の表題化合物(227mg, 0.756mmol)、トリエチルアミン(0.32mL, 2.27mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(345mg, 0.907mmol)と混合した。一晩撹拌後、揮発成分を真空下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体(15mg, 0.03mmol)として収率5%で得た。
1H NMR(CD3OD)：δ8.30(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.61(s, 2H), 7.51-7.28(m, 4H), 3.84(s, 4H), 3.66(s, 2H), 2.61(s, 4H), 2.45(m, 1H), 2.21(m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.53(m, 1H).
LCMS:(M+H+) 444.2
【０５４５】
実施例173：(1,2-trans)-2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド
【化１９７】
2006516274.tif 000199
【０５４６】
工程1. 2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル173(a)の製造
トルエン(4mL)中の実施例202の中間体202(a)(165mg, 0.616mmol)の溶液に、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(34.5mg, 0.055mmol)、4-メチルピペラジン(0.082mL, 0.74mmol)、Cs2CO3(281mg, 0.862mmol)およびPd(OAc)2(8.3mg, 0.037mmol)を加えた。混合物を一晩還流した。次に褐色混合物を濾過し、濾液ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、2〜5%MeOH/CH2Cl2で溶離させて精製し、中間体173(a)を無色油状物質(111mg, 0.39mmol)を収率63%で得た。
【０５４７】
工程2. 表題化合物:(1,2-trans)-2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミドの製造
実施例172の工程3について記載したものと類似の方法で、中間体173(a)を1M 水性LiOHで処理して、粗製2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-シクロプロパンカルボン酸を得た。また実施例172の工程3について記載したものと類似の方法で、粗製2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-シクロプロパンカルボン酸を実施例2の表題化合物(71mg, 0.3mmol)と混合した。酢酸エチルおよびNaHCO3飽和水溶液から抽出処理を行い、粗製生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、3%MeOHCH2Cl2で溶離させて、表題化合物(38mg, 0.086mmol)を収率22%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.70(s, 1H), 10.38(s, 1H), 10.23(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.13(m, 1H), 6.79-6.74(m, 2H), 6.58(m, 1H), 3.22-3.12(m, 4H), 2.51-2.47(m, 4H), 2.33(m, 1H), 2.27(s, 3H), 2.08(m, 1H), 1.46(m, 1H), 1.36(m, 1H).
LCMS:(M+H+) 443.2
【０５４８】
実施例174：(1,2-trans)-2-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド
【化１９８】
2006516274.tif 000200
【０５４９】
工程1. 2-[3-モルホリン-4-イル]-フェニル]-シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル174(a)の製造
トルエン(5mL)中の実施例202の中間体202(a)(239mg, 0.892mmol)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(50mg, 0.081mmol)、モルホリン(0.12mL, 1.34mmol)、Cs2CO3(407mg, 1.25mmol)およびPd(OAc)2(12mg, 0.054mmol)から、実施例173と類似の方法により中間体174(a)を製造した。濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、1-2%MeOH/CH2Cl2で溶離させて精製し、中間体174(a)を無色油状物質(84mg, 0.31mmol)として収率34%で得た。
【０５５０】
工程2. 表題化合物:(1,2-trans)-2-(3-モルホリン-4-イル-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミドの製造
表題化合物を、実施例172の工程3と類似の方法により、ただし中間体172(b)の代わりに中間体174(a)を用いて製造した。表題化合物を収率27%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ10.37(d, 1H, J =2.26Hz), 10.24(s, 1H), 8.24(d, 1H, J =1.88Hz), 7.58(d, 1H, J =1.51Hz), 7.56(d, 1H, J =3.30Hz), 7.47(s, 1H), 7.15(t, J =8.0Hz, 1H), 6.79-6.77(m, 2H), 6.61(d, 1H, J =8.0Hz), 3.74-3.72(m, 4H), 2.23(m, 1H), 2.07(m, 1H), 1.46(m, 1H), 1.38(m, 1H).
LCMS:(M+H+) 430.2
【０５５１】
実施例175：(2R)-2-アミノ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)エタンアミド塩酸塩
【化１９９】
2006516274.tif 000201
実施例153の表題化合物(38mg, 0.072mmol)およびジオキサン中4M HCl(10mL)から、実施例91と類似の方法により実施例175を製造した。また類似のやり方で、更にトリエチルアミンで遊離塩基化し、続けてシリカゲルクロマトグラフィーに付し、3:1:1 ヘキサン:酢酸エチル:エタノールで溶離させて単離した。氷浴で冷却しながら、CH2Cl2(10mL)中の精製された遊離塩基をジオキサン中4M HCl(0.1mL)で処理した。揮発性成分を除去した後、表題化合物(20mg, 0.043mmol)を橙色/黄色粉末として収率60%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.23(s, 1H), 10.82(s, 1H), 10.45(s, 1H), 8.71(br s, 3H), 8.10(s, 1H), 7.75-7.65(m, 3H), 7.63-7.49(m, 4H), 7.43(d, 2H, J =8.47Hz), 6,86(d, 2H, J =8.47Hz), 5.02(m, 1H).
LCMS:(M+H+) 426.2.
【０５５２】
実施例176：(2R)-2-アミノ-3-ナフタレン-2-イル-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)プロパンアミド塩酸塩
【化２００】
2006516274.tif 000202
実施例154の表題化合物(59mg, 0.103mmol)およびジオキサン中4M HCl(10mL)から、実施例91と類似の方法により実施例176を製造した。また類似のやり方で単離し、表題化合物(52mg, 0.102mmol)を橙色/黄色粉末として収率99%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.24(s, 1H), 10.82(s, 1H), 10.44(s, 1H), 8.43(br s, 3H), 8.07(s, 1H), 7.93-7.81(m, 5H), 7.71-7.45(m, 9H), 4.32(br s, 1H), 3.44(m, 1H, 一部不明瞭), 3.28(m, 1H).
LCMS:(M+H+) 474.2,(M+Na+) 496.3.
【０５５３】
実施例177：(2R)-2-アミノ-N-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-3-[(フェニルメチル)オキシ]プロパンアミド塩酸塩
【化２０１】
2006516274.tif 000203
実施例159の表題化合物(35mg, 0.072mmol)およびジオキサン中4M HCl(10mL)から、実施例91と類似の方法により実施例177を製造した。また類似のやり方で単離し、表題化合物(30mg, 0.072mmol)を橙色/黄色粉末として収率100%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.89(s, 1H), 10.75(s, 1H), 10.32(s, 1H), 8.45(brs, 3H), 8.06(s, 1H), 7.63(s, 2H), 7.50(s, 1H), 7.38-7.26(m, 5H), 4.59(dd, 2H, J =12.25, 17.33Hz), 4.24(br s, 1H), 3.89(d, 2H, J =4.15Hz, 一部不明瞭).
LCMS:(M+H+) 378.2,(M+Na+) 400.1.
【０５５４】
実施例178：(2R)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)プロパンアミド塩酸塩
【化２０２】
2006516274.tif 000204
実施例155の表題化合物(90mg, 0.194mmol)およびジオキサン中4M HCl(10mL)から、実施例91と類似の方法により実施例178を製造した。また類似のやり方で単離し、表題化合物(56mg, 0.140mmol)を橙色/黄色粉末として収率72%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.89(s, 1H), 10.70(s, 1H), 10.30(s, 1H), 9.38(br s, 1H), 8.34(br s, 3H), 8.03(s, 1iH), 7.62(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.08(d, 2H, J =8.29Hz), 6.70(d, 2H, J=8.29Hz), 4.11(brs, 1H), 2.93-3.15(m, 2H).
LCMS:(M+Na+) 386.5,(M-H)- 362.4.
【０５５５】
実施例179：(2R)-2-アミノ-3-ナフタレン-2-イル-N-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)プロパンアミド塩酸塩
【化２０３】
2006516274.tif 000205
実施例158の表題化合物(57mg, 0.115mmol)およびジオキサン中4M HCl(10mL)から、実施例91と類似の方法により実施例179を製造した。また類似のやり方で単離し、表題化合物(48mg, 0.111mmol)を橙色/黄色粉末として収率97%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.88(s, 1H), 10.82(s, 1H), 10.30(s, 1H), 8.43(brs, 3H), 8.04(s, 1H), 7.93-7.78(m, 4H), 7.64-7.57(m, 2H), 7.54-7.45(m, 4H), 4.32(br s, 1H), 3.22-3.46(m, 2H, 一部不明瞭).
LCMS:(M+H+) 398.5,(M+Na+) 420.4.
【０５５６】
実施例180：2-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-N-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)アセトアミド
【化２０４】
2006516274.tif 000206
CH2Cl2(1.0mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の実施例2の表題化合物(75mg, 0.38mmol)、1,1'-ビフェニル-4-イル酢酸(93mg, 0.44mmol)、トリエチルアミン(0.16mL, 1.15mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(167mg, 0.44mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例180を製造した。シリカゲルクロマトグラフィーを2回行い、2回とも1:1 ヘキサン:アセトンで溶離し、純粋な画分を合わせ、蒸発し、得られた固体をメタノールで磨砕して表題化合物(5mg, 0.012mmol)を黄色粉末として収率3%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.74(s, 1H), 10.35(s, 1H), 10.25(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.69-7.54(m, 6H), 7.51-7.33(m, 6H), 3.69(s, 2H).
LCMS:(M+H+) 395.4,(M+Na+) 417.4.
【０５５７】
実施例181：(1,2-trans)-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド
【化２０５】
2006516274.tif 000207
【０５５８】
工程1. (1,2-trans)-2-(4-メトキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル181(a)の製造
NaH(200mg, 5.0mmol)およびトリメチルスルホキソニウム ヨージド(1.1g, 5.0mmol)の混合物に、DMSO(10mL)を加えた。30分撹拌後、DMSO(5mL)中の3-(4-メトキシ-フェニル)-アクリル酸 エチルエステル(400mg, 1.92mmol)の溶液を滴下して加えた。一晩撹拌した後、混合物を酢酸エチルおよび水の間に分配した。水層を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中10%酢酸エチルで溶離させて、中間体181(a)(318mg, 1.44mmol)を収率72%で得た。
【０５５９】
工程2. (1,2-trans)-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル181(b)の製造
CH2Cl2(8mL)中の中間体181(a)(318mg, 1.45mmol)の撹拌溶液に、-78℃でCH2Cl2中1M BBr3(1.7mL)を加えた。次に、得られた混合物23℃に温め、30分間撹拌した。混合物をNaHCO3飽和水溶液でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中15%酢酸エチルで溶離させて、中間体181(b)を無色油状物質(75mg, 0.364mmol)として収率25%で得た。
【０５６０】
工程3. (1,2-trans)-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 181(c)の製造
テトラヒドロフラン(2.5mL)中の中間体181(b)(75mg, 0.36mmol)の撹拌溶液に、水性1M LiOH(2.5mL)を加えた。得られた混合物を23℃で12時間撹拌した。次に、混合物を1M HClでpH 1に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、濃縮して中間体181(c)(63mg, 0.35mmol)を収率97%で得、これを更に精製することなく次の工程に用いた。
【０５６１】
工程4. 表題化合物:(1,2-trans)-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミドの製造
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の実施例2の表題化合物(66mg, 0.278mmol)、中間体181(c)(62mg, 0.348mmol)、トリエチルアミン(0.073mL, 0.52mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(159mg, 0.42mmol)から、実施例11と類似の方法により表題化合物を製造した。また、類似のやり方で、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中2%メタノールで溶離)により、表題化合物(20mg, 0.056mmol)を黄色粉末として収率16%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：12.09(s, 1H), 10.38(s, 1H), 10.37(s, 1H), 9.26(br s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.65-7.67(m, 2H), 7.58(t, J =8.0Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 7.00(d, J =8.0Hz, 2H), 6.70(d, J =8.0Hz, 2H), 2.33(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.43(m, 1H), 1.24(m, 1H).
LCMS:(M+H+) 361.3.
【０５６２】
実施例182：(1,2-trans)-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6]インドール-8-イル)-アミド
【化２０６】
2006516274.tif 000208
N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中の実施例7の表題化合物(35mg, 0.127mmol)、実施例181の中間体181(c)(66mg, 0.372mmol)、トリエチルアミン(0.062mL, 0.45mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(156mg, 0.41mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例182を製造した。また、類似のやり方で、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中2%メタノールで溶離)により、表題化合物(32mg, 0.073mmol)を黄色粉末として収率20%で得た。
1H NMR(d4- メタノール)：8.04(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.35(s, 1H), 7.34(s, 1H), 6.91(d, J =9.0Hz, 2H), 6.62(d, J =9.0Hz, 2H), 2.31(m, 1H), 1.87(m, 1H), 1.43(m, 1H),
1.24(m, 1H).
LCMS:(M+H+) 437.4.
【０５６３】
実施例183：(2-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化２０７】
2006516274.tif 000209
パラジウム(活性炭素上10%)(0.23g, 0.198mmol)を、1:10 N,N-ジメチルホルムアミド：メタノール(11mL)中の実施例164の表題化合物(0.65g, 1.99mmol)の溶液に加えた。反応混合物をH2でパージし、室温でH2(1 atm)下、5時間撹拌した。パラジウムを濾過し、揮発成分を真空下で除去した。得られた残留物をメタノールに溶解し、シリカゲルプラグ上に付した。次いで、該プラグをシリカゲルカラム上に付し、1.2:1 ジクロロメタン：酢酸エチルで溶離して、表題化合物(0.45g, 1.37mmol)を黄色固体として収率69%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.54(s, 1H), 10.05(s, 1H), 9.37(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.58(s,
1H), 7.44(s, 1H), 2.80(dd, 2H, J =7.35, 7.54Hz), 1.48(s, 9H), 1.23(t, 3H, J =7.54Hz).
LCMS:(M+H+) 329.5,(M+Na+) 351.5;(M-H) 327.4.
【０５６４】
実施例184：4-(8-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化２０８】
2006516274.tif 000210
アルゴン雰囲気下で、2.0M 水性Na2CO3(0.66mL)を、無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の実施例147の中間体147(d)(100mg, 0.265mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(122mg, 0.395mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(10.8mg, 0.013mmol)の混合物に加えた。混合物を80℃で16時間加熱した。反応を珪藻土の薄いパックを通して濾過し、揮発成分を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル：ヘキサンで溶離)により、表題化合物(120mg, 0.249mmol)を黄色粉末として収率94%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.62(s, 1H), 10.22(s, 1H), 9.46(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.65(d,
1H, J=1.70Hz), 7.49(s, 1H), 6.16(s, 1H), 4.06(s, 2H), 3.56(t, 2H, J=5.65,4.90Hz), 3.31(m, 2H, 一部不明瞭), 1.49(s, 9H), 1.44(s, 9H).
LCMS:(M+H+) 482.5,(M+Na+) 504.5;(M-H) 480.5.
HRMS:(M+H+) ：C25H32N5O5についての計算値, 482.2403, 実測値 482.2417.
4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル出発物質は、Barrow, J. C. ら(2000) J.Med. Chem. 43(14) 2703-2718に概説される手順に従って製造したトリフルオロメタンスルホン酸 1-tert-ブトキシカルボニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルエステルから、Eastwood, P.R.(2000) Tetrahedron Letters 41(19):3705-3708に従って製造した。
【０５６５】
実施例185：8-アミノ-2-(1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-6-オン
【化２０９】
2006516274.tif 000211
実施例184の表題化合物(20mg, 0.042mmol)およびジオキサン中4.0M HCl(0.1mL)から、実施例91と類似の方法により実施例185を製造した。また類似の方法により単離し、表題化合物(14.7mg, 0.042mmol)を黄色粉末として収率99%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.20(br s, 1H), 10.46(s, 1H), 9.14(s, 3H), 7.57(s, 1H), 7.36(s, 2H), 6.22(s, 1H), 3.83(s, 2H), 3.36(s, 2H), 2.74(s, 2H).
LCMS:(M+Na+) 304.3;(M-H)- 280.2.
HRMS:(M+H+) ：C15H16N5Oについての計算値, 282.1355, 実測値 282.1349.
【０５６６】
実施例186：(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸(2-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド
【化２１０】
2006516274.tif 000212
【０５６７】
工程1. 8-アミノ-2-エチル-1,5-ジヒドロ-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-6-オン(塩酸塩) 186(a)の製造
実施例183の表題化合物(120mg, 0.366mmol)およびジオキサン中4.0M HCl(0.92mL)から、実施例91と類似の方法により中間体186(a)を製造した。また類似のやり方で単離して、中間体186(a)(95.5mg, 0.366mmol)を黄色粉末として収率99%で得た。
LCMS:(M+H+) 229.1.
【０５６８】
工程2. 表題化合物:(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸(2-エチル-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミドの製造
N,N-ジメチルホルムアミド(4.0mL)中の中間体186(a)(95.5mg, 0.366mmol)、(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸(65.0mg, 0.401mmol)、トリエチルアミン(0.510mL, 3.66mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(210mg, 0.552mmol)から、実施例11と類似の方法により表題化合物を製造した。揮発成分を真空下で除去し、得られた残留物をメタノールに溶解し、シリカゲルプラグ上に付した。次いで、該プラグをシリカゲルカラム上に付し、1.2:1 ジクロロメタン：酢酸エチルで溶離して、表題化合物(80mg, 0.215mmol)を黄色固体として収率59%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.63(s, 1H), 10.31(s, 1H), 10.09(s, 1H), 8.00(d, 1H, J=1.51Hz), 7.52(d, 1H, J=1.51Hz), 7.45(s, 1H), 7.34-7.24(m, 2H), 7.24-7.13(m, 3H), 2.81(q, 2H, J=7.54Hz), 2.41-2.31(m, 1H), 2.11-2.00(m, 1H), 1.53-1.43(m, 1H), 1.40-1.29(m, 1H), 1.23(t, 3H, J =7.54Hz).
LCMS:(M+H+) 373.1.
HRMS:(M+H+) ：C22H21N4O2についての計算値, 371.1665, 実測値 373.1672.
【０５６９】
実施例187：(2-クロロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化２１１】
2006516274.tif 000213
N-クロロスクシンイミド(0.47g, 3.52mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)および無水クロロホルム(6.5mL)中の実施例147の中間体147(c)(1.00g, 3.33mmol)の溶液に加えた。反応物を50℃で3時間加熱し、この時点で揮発成分を真空下で除去した。得られ
た残留物をメタノールに溶解し、シリカゲルプラグ上に付した。次いで、該プラグをシリカゲルカラム上に付し、23:2:50 ジクロロメタン：メタノール：酢酸エチルで溶離して、表題化合物(1g, 2.99mmol)を黄色固体として収率90%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.52(s, 1H), 10.41(s, 1H), 9.51(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.66(s,
1H), 7.32(s, 1H), 1.47(s, 9H).
LCMS:(M+H+) 335.1, (M+Na+) 357.0;(M-H)- 333.0.
【０５７０】
実施例188：(1,2-trans)-2-ピリジン-3-イル-シクロプロパンカルボン酸(2-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド
【化２１２】
2006516274.tif 000214
N,N-ジメチルホルムアミド(4.0mL)中の実施例186の中間体186(a)(90mg, 0.341mmol)、粗製(1,2-trans)-2-ピリジン-3-イル-シクロプロパンカルボン酸(製造については実施例125参照。およその純度約75%)(79.5mg, 約0.341mmol)、トリエチルアミン(0.237mL, 1.73mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(194mg, 0.510mmol)から、実施例11と類似の方法により実施例188を製造した。揮発成分を真空下で除去し、得られた残留物をメタノールに溶解し、シリカゲルプラグ上に付した。次いで、該プラグをシリカゲルカラム上に付し、50:3ジクロロメタン：メタノールで溶離して、表題化合物(75mg, 0.201mmol)を黄色固体として収率59%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.65(s, 1H), 10.36(s, 1H), 10.11(s, 1H), 8.51(d, 1H, J=1.88Hz), 8.42(dd, 1H, J =1.32, 1.32Hz), 8.01(d, 1H, J =1.70Hz), 7.57(dt, 1H, J =7.91, 1.88Hz), 7.53(d, 1H, J =1.70Hz), 7.47(s, 1H), 7.33(dd, 1H, J =4.90, 4.71Hz), 2.82(q, 2H, J =7.54Hz), 2.47-2.38(m, 1H), 2.17-2.08(m, 1H), 1.58-1.49(m, 1H), 1.49-1.39(m, 1H), 1.24(t, 3H, J =7.54Hz).
LCMS:(M+H+) 374.2,(M+Na+) 396.0;(M-H)- 372.0.
HRMS:(M+H+) ：C21H20N5O2についての計算値, 374.1617, 実測値 374.1620.
【０５７１】
実施例189：(R)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-N-(2-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アセトアミド(塩酸塩塩)
【化２１３】
2006516274.tif 000215
【０５７２】
工程1. (R)-[シクロヘキシル-(2-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イルカルバモイル)-メチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル189(a)の製造
N,N-ジメチルホルムアミド(4.0mL)中の実施例186の中間体186(a)(90mg, 0.341mmol)、(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシル-酢酸(88mg, 0.342mmol)、トリエチルアミン(0.237mL, 1.73mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(194mg, 0.510mmol)から、実施例11と類似の方法により中間体189(a)を製造した。揮発成分を真空下で除去し、得られた残留物をメタノールに溶解し、シリカゲルプラグ上に付した。次いで、該プラグをシリカゲルカラム上に付し、1.2:1 ジクロロメタン：酢酸エチルで溶離して、中間体189(a)(146mg, 0.313mmol)を黄色固体として収率91%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.64(s, 1H), 10.12(s, 1H), 10.02(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.47(s, 1H), 6.87(d, 1H, J =7.72Hz), 3.92(t, 1H, J =8.48Hz), 2.82(q, 2H, J=7.54Hz), 1.78-1.46(m, 6H), 1.38(s, 9H), 1.24(t, 3H, J =7.54Hz), 1.19-0.94(m, 5H).
LCMS:(M+H+) 468.2,(M+Na+) 490.2.
【０５７３】
工程2. 表題化合物:(R)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-N-(2-エチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アセトアミド(塩酸塩)の製造
中間体189(a)(136mg, 0.291mmol)およびジオキサン中4.0M HCl(1.5mL)から、実施例91と類似の方法により表題化合物を製造した。また類似の方法により単離し、表題化合物(75mg, 0.186mmol)を黄色粉末として収率64%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.81(s, 1H), 10.66(s, 1H), 10.19(s, 1H), 8.42-8.20(m, 3H), 7.98(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.50(s, 1H), 3.82-3.66(m, 1H), 2.84(q, 2H, J =7.54Hz), 1.94-1.53(m, 6H), 1.30-0.98(m, 8H).
LCMS:(M+H+) 368.1,(M+Na+) 390.2;(M-H) 366.1.
HRMS:(M+H+) ：C20H26N5O2についての計算値, 368.2087, 実測値 368.2084.
【０５７４】
実施例190：(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸(2-クロロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド
【化２１４】
2006516274.tif 000216
【０５７５】
工程1. 8-アミノ-2-クロロ-1,5-ジヒドロ-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-6-オン(塩酸塩) 190(a)の製造
実施例187の表題化合物(0.83g, 2.48mmol)およびジオキサン中4.0M HCl(6.2mL)から、実施例91と類似の方法により中間体190(a)を製造した。また類似のやり方で単離して、中間体190(a)(0.66g, 2.44mmol)を黄色粉末として収率98%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.87(s, 1H), 10.57(s, 1H), 7.38(s, 2H), 7.27(s, 1H).
LCMS:(M-H)- 233.1.
【０５７６】
工程2. 表題化合物:(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸(2-クロロ4-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミドの製造
中間体190(a)(120mg, 0.443mmol)、(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸(86.0mg, 0.531mmol)、(3-ジメチルアミノ-プロピル)-エチル-カルボジイミド塩酸塩(102mg, 0.534mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(65mg, 0.533mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(7.0mL)中、室温で16時間撹拌し、この時点で揮発成分を真空下で除去した。得られた残留物をメタノールに溶解し、シリカゲルプラグ上に付した。次いで、該プラグをシリカゲルカラム上に付し、1.2:1 ジクロロメタン：酢酸エチルで溶離して、表題化合物(75mg, 2.99mmol)を黄色固体として収率45%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.65(s, 1H), 10.46(s, 2H), 8.09(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.36(s,
1H), 7.34-7.25(m, 2H), 7.25-7.12(m, 3H), 2.44-2.30(m, 1H), 2.13-2.01(m, 1H), 1.57-1.44(m, 1H), 1.44-1.31(m, 1H).
LCMS:(M-H)- 377.1.
HRMS:(M+H+)：C20H16N4O2Clについての計算値, 379.0962, 実測値 379.0941.
【０５７７】
実施例191：(1,2-trans)-2-ピリジン-3-イル-シクロプロパンカルボン酸(2-クロロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド
【化２１５】
2006516274.tif 000217
N,N-ジメチルホルムアミド(7.0mL)中の実施例190の中間体190(a)(120mg, 0.443mmol)、粗製2-ピリジン-3-イル-シクロプロパンカルボン酸(およその純度約75%)(124mg, 約0.532mmol)、(3-ジメチルアミノ-プロピル)-エチル-カルボジイミド塩酸塩(102mg, 0.534mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(65mg, 0.533mmol)から、実施例190の工程2と類似の方法により実施例191を製造した。反応の完了が判断された時点で、揮発成分を真空下で除去し、得られた残留物をメタノールに溶解し、シリカゲルプラグ上に付した。次いで、該プラグをシリカゲルカラム上に付し、50:3 ジクロロメタン：メタノールで溶離して、表題化合物(80mg, 0.210mmol)を黄色固体として収率48%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.65(s, 1H), 10.48(s, 1H), 10.46(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.42(d, 1H, J =3.20Hz), 8.09(d, 1H, J =1.13Hz), 7.63(d, 1H, J =1.32Hz), 7.57(d, 1H, J =7.91Hz), 7.40-7.28(m, 2H), 2.47-2.37(m, 1H), 2.19-2.06(m, 1H), 1.60-1.50(m, 1H), 1.50-1.40(m, 1H).
LCMS:(M+H+) 380.0,(M+Na+) 402.1;(M-H)- 378.0.
HRMS:(M+H+) ：C19H15N5O2Clについての計算値, 380.0914, 実測値 380.0922.
【０５７８】
実施例192：N-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-N'-(フェニルメチル)ウレア
【化２１６】
2006516274.tif 000218
実施例2の表題化合物(45mg, 0.19mmol)およびN,N'-ジスクシンイミジルカーボネート(4
9mg, 0.19mmol)に、N,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)およびトリエチルアミン(0.084mL,
0.60mmol)を加えた。3〜5分後、ベンジルアミン(0.046mL, 0.20mmol)を加え、反応物を約1時間撹拌した。塩化メチレン:メタノール(4:1)を加え、得られた固体を磨砕により除去した。磨砕物をシリカゲルプラグ上に付し、蒸発した。次いで、該プラグをシリカゲルカラム上に付し、ヘキサン:アセトン(1:1)で溶離し、純粋な画分を合わせた。溶媒を除去し、表題化合物(16mg, 0.048mmol)を褐色粉末として収率25%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.61(s, 1H, 交換性), 10.19(s, 1H, 交換性), 8.75(s, 1H, 交換性), 7.93(s, 1H), 7.49(m, 1H), 7.40-7.30(m, 7H), 6.55(m, 1H, 交換性), 4.31(d, 2H, J =5.84Hz).
LCMS:(M+H+) 334.2,(M+Na+) 356.3
【０５７９】
実施例193：(2R)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-(メチルアミノ)-N-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)プロパンアミド塩酸塩
【化２１７】
2006516274.tif 000219
実施例156の表題化合物(121mg, 0.25mmol)およびジオキサン中4M HCl(10mL)から、実施例91と類似の方法により実施例193を製造した。また類似の方法により単離し、表題化合物(74mg, 0.18mmol)を橙色/黄色粉末として収率72%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：主成分/配座異性体：δ11.89(s, 1H, 交換性), 10.73(s, 1H, 交換性), 10.31(s, 1H, 交換性), 9.36(br s, 2H, 交換性), 9.11(br s, 1H, 交換性), 7.99(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.06(d, 2H, J =8.48Hz), 6.69(d, 2H, J =8.48Hz), 4.11(m, 1H), 3.18(m, 1H), 3.08(m, 1H), 2.55(s, 3H, 一部不明瞭).
LCMS:(M+H+) 378.0,(M+Na+) 400.1.
【０５８０】
実施例194：(2R)-2-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)-N-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)プロパンアミド塩酸塩
【化２１８】
2006516274.tif 000220
実施例157の表題化合物(48mg, 0.10mmol)およびジオキサン中4M HCｌ(10mL)から、実施例91と類似の方法により実施例194を製造した。また類似のやり方で単離し、表題化合物(34mg, 0.08mmol)を橙色/黄色粉末として収率80%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.88(s, 1H, 交換性), 10.72(s, 1H, 交換性), 10.32(s, 1H, 交換性), 8.37(br s, 4H, 交換性), 8.04(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.50(s, 1H),
7.38-7.29(m, 2H), 7.22-7.14(m, 2H), 4.19(m, 1H), 3.26-3.03(m, 2H).
LCMS:(M+H+) 366.0,(M+Na+) 388.1.
【０５８１】
実施例195：N-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)アセトアミド
【化２１９】
2006516274.tif 000221
実施例1９と類似の方法で、無水N,N-ジメチルホルムアミド(9mL)中の8-アミノ-1,5-ジヒドロ-6H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-6-オン塩酸塩の撹拌懸濁液に、ブロモ酢酸(168mg. 1.2mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(553mg, 1.4mmol)およびトリエチルアミンを加えた。反応物を室温で16時間撹拌した。揮発成分を蒸発し、水を残留物に加えた。沈殿した橙色固体を濾過により回収し、水および酢酸エチルで洗浄した。乾燥後、表題化合物(158mg)を橙色粉末として収率35%で得た。
1H NMR(DMSO-d6) d：5.28(1H, s), 7.47(lH, s), 7.58(3H, m), 8.09(1H, d, J =1.77Hz), 8.63(1 H, dd, J =8.59Hz), 8.83(1 H, dd, J =4.55Hz), 10.27(1 H, s), 10.52(1 H, s), 11.77(1H, s).
LCMS:(M+H+) 377.
【０５８２】
実施例196：(1,2-trans)-2-(3-メトキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド
【化２２０】
2006516274.tif 000222
【０５８３】
工程1：(1,2-trans)-2-(3-メトキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル196(a)の製造
DMSO(30mL)中のNaH(1.04g, 26mmol)およびトリメチルスルホキソニウムヨージド(5.72g, 26mmol)、3-(メトキシ-フェニル)-アクリル酸 エチルエステル(4.12g, 20mmol)から、実施例113の工程2と類似の方法により中間体196(a)を製造し、中間体196(a)(1.89g, 8.6mmol)を収率43%で得た。
【０５８４】
工程2：表題化合物:(1,2-trans)-2-(3-メトキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd][4,5,6-]インドール-8-イル)-アミドの製造
表題化合物を、実施例172の工程3と類似の方法により、ただし中間体172(b)の代わりに中間体196(a)を用いて製造した。表題化合物を収率9%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.85(d, 1H, J =2.26Hz), 10.37(s, 1H), 10.23(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.57(dd, 1H, J =3.20, 1.51Hz), 7.46(s, 2H), 7.20(t, J =8.0Hz, 1H), 6.77-6.74(m, 3H), 3.75(s, 3H), 2.36(m, 1H), 2.08(m, 1H), 1.48(m, 1H), 1.38(m, 1H). 
LCMS:(M+H+) 375.1.
【０５８５】
実施例197：4-アセチルアミノ-N-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-ベンズアミド
【化２２１】
2006516274.tif 000223
N,N-ジメチルホルムアミド(7.0mL)中の実施例2の表題化合物(124mg, 0.525mmol)、4-アセチルアミノ-安息香酸(113mg, 0.631mmol)、(3-ジメチルアミノ-プロピル)-エチル-カルボジイミド塩酸塩(120mg, 0.628mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(77mg, 0.631mmol)から、実施例190の工程2と類似の方法により実施例197を製造した。反応の完了が判断された時点で、揮発成分を蒸発し、メタノールを加えた。混合物を濾過して固体を回収し、次いでこれをメタノール、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで洗浄した。乾燥後、表題化合物(32mg, 0.0886mmol)を黄色粉末として収率17%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.79(d, 1H, J=2.64Hz), 10.25(s, 1H), 10.23(s, 2H), 8.27(d, 1H, J =1.70Hz), 7.96(d, 2H, J =8.67Hz), 7.85(d, 1H, J =1.70Hz), 7.70(d, 2H, J =8.67Hz), 7.58(d, 1H, J =2.64Hz), 7.48(s, 1H), 2.09(s, 3H).
LCMS:(M-H)- 360.2.
HRMS:(M+H+) ：C19H16N5O3についての計算値, 362.1253, 実測値 362.1280.
【０５８６】
実施例198：(R)-2-アミノ-N-(2-クロロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-シクロヘキシル-アセトアミド(塩酸塩)
【化２２２】
2006516274.tif 000224
【０５８７】
工程1. [(2-クロロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イルカルバモイル)-シクロヘキシル-メチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル198(a)の製造
N,N-ジメチルホルムアミド(7.0mL)中の実施例190の中間体190(a)(100mg, 0.369mmol)、(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシル-酢酸(114mg, 0.443mmol)、(3-ジメチルアミノ-プロピル)-エチル-カルボジイミド塩酸塩(85mg, 0.445mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(54mg, 0.443mmol)から、実施例190の工程2と類似の方法により中間体198(a)を製造した。反応の完了が判断された時点で、揮発成分を真空下で除去し、得られた残留物をメタノールに溶解し、シリカゲルプラグ上に付した。次いで、該プラグをシリカゲルカラム上に付し、1.2:1 ジクロロメタン：酢酸エチルで溶離して、中間体198(a)(80mg, 0.169mmol)を黄色固体として収率46%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.64(s, 1H), 10.47(s, 1H), 10.16(s, 1H), 8.06(d, 1H, J =1.51Hz), 7.66(d, 1H, J=1.51Hz), 7.36(s, 1H), 6.91(d, 1H, J=9.04Hz), 3.92(dd, 1H, J=8.29, 7.91Hz), 1.78-1.46(m, 6H), 1.38(s, 9H), 1.21-0.92(m, 5H).
LCMS:(M-H) 472.1.
【０５８８】
工程2. 表題化合物:(R)-2-アミノ-N-(2-クロロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-2-シクロヘキシル-アセトアミド(塩酸塩)の製造
中間体198(a)(75mg, 0.159mmol)およびジオキサン中4.0M HCl(0.8mL)から、実施例91と類似の方法により表題化合物を製造した。また類似の方法により単離し、表題化合物(65mg, 0.159mmol)を黄色粉末として収率99%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.81(s, 1H), 10.77(s, 1H), 10.53(s, 1H), 8.30(br s, 3H), 8.03(d, 1H, J =1.70Hz), 7.70(d, 1H, J =1.70Hz), 7.39(s, 1H), 3.73(m, 1H), 1.93-1.55(m, 6H), 1.27-1.01(m, 5H).
LCMS:(M+H+) 374.0;(M-H)- 372.2.
HRMS:(M+H+) ：C18H21N5O2Clについての計算値, 374.1384, 実測値 374.1369.
【０５８９】
実施例199：2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-N-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アセトアミド
【化２２３】
2006516274.tif 000225
【０５９０】
工程1. (3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-酢酸 エチルエステル199(a)の製造
N,N-ジメチルホルムアミド(23mL)中の1,2,3,4-テトラ-ヒドロイソキノリン(2.664g, 20mmol)およびエチルブロモアセテート(3.647g, 22mmol)の溶液に、N2下で、Cs2CO3(7.168g, 22mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残った残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/ヘキサン(33:66)で溶離させて、中間体199(a)(3.39g, 15.5mmol)を黄色油状物質として収率77%で得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.13-7.09(m, 3H), 6.99(t, 1H), 4.22(q, 2H), 3.84(s, 2H), 3.44(s, 2H), 2.94(s, 4H), 1.29(t, 3H).
LCMS:(M+H+) 220.3.
【０５９１】
工程2. (3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-酢酸 199(b)の製造
メタノール(20mL)中の中間体199(a)(1.643g, 7.5mmol)の懸濁液に、2.5N NaOH(7.8mL)を加えた。反応溶液を48℃で加熱し、一晩撹拌した。冷却しながら、1M HClを加えてpHを8に調整した。揮発成分を真空下で除去し、得られた混合物をメタノール中に懸濁した。濾過して不溶性の固体を除去し、濾液を蒸発させて、中間体199(b)(1.4g, 7.3mmol)を白色泡状物として収率98%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ7.13-7.09(m, 3H), 7.02(t, 1H), 3.76(s, 2H), 3.27(s, 2H), 2.88-2.82(m, 4H).
LCMS:(M+H+) 192.2.
【０５９２】
工程3. 表題化合物：2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-N-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アセトアミドの製造
実施例2の表題化合物(185mg, 0.79mmol)、中間体199(b)(150mg, 0.79mmol)、トリエチルアミン(0.274mL, 1.98mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(330mg, 0.879mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)から、11と類似の方法により表題化合物を製造した。揮発性成分の蒸発後、得られた残留物を少量のN,N-ジメチルホルムアミドおよび水で磨砕して、表題化合物(123.5mg, 0.331mmol)を黄色固体として収率42%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ11.73(s, 1H), 10.22(s, 1H), 9.97(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.62(s,
1H), 7.55(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.12-7.04(m, 4H), 3.72(s, 2H), 2.88-2.80(m, 6H).LCMS:(M+H+) 374.4
【０５９３】
実施例200：2-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-N-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アセトアミド
【化２２４】
2006516274.tif 000226
【０５９４】
工程1. (1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸エチルエステル200(a)の製造
N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中のイソインドリン(1.788g, 15mmol)およびエチルブロモアセテート(2.756g, 16.5mmol)の溶液中に、N2下でCs2CO3(5.376g, 16.5mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、33:66 酢酸エチル:ヘキサンで溶離させて、中間体200(a)(1.14g, 5.56mmol)を黄色油状物質として収率37%で得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.20(s, 4H), 4.22(q, 6H), 3.66(s, 2H), 1.29(t, 3H).
LCMS:(M+H+) 206.3.
【０５９５】
工程2. 1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酢酸 200(b)の製造
メタノール(20mL)中の中間体200(a)(1.14g, 5.56mmol)の懸濁液に、2.5N NaOH(5.78mL)を加えた。反応溶液を48℃で加熱し、一晩撹拌した。冷却しながら、1M HClを添加してpHを8に調整した。揮発成分を真空下で除去し、得られた混合物をメタノール中に懸濁した。濾過して不溶性の固体を除去し、濾液を蒸発させて、中間体200(b)(531mg, 3mmol)を青白色固体として収率54%で得た。
LCMS:(M+H+) 178.2.
【０５９６】
工程3. 表題化合物：2-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-N-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アセトアミドの製造
実施例2の表題化合物(118mg, 0.5mmol)、中間体200(b)(88.5mg, 0.5mmol)、トリエチルアミン(0.274mL, 1.98mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(209mg, 0.55mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)から、実施例11と類似の方法により表題化合物を製造した。揮発成分の蒸発後、得られた残留物を少量のN,N-ジメチルホルムアミドおよび水で磨砕して、表題化合物(121mg, 0.337mmol)を黄色固体として収率67%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ11.73(s, 1H), 10.21(s, 1H), 10.02(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.22(d, 4H), 4.07(s, 4H), 3.56(s, 2H).
LCMS:(M+H+) 360.4
【０５９７】
実施例201：(2-モルホリン4-イル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化２２５】
2006516274.tif 000227
トリエチルアミン(0.039mL, 0.28mmol)、実施例187の表題化合物(46mg, 0.14mmol)、モルホリン(96mg, 1.1mmol)およびn-ブタノール(5mL)を、コンデンサーを備えたフラスコ中で120℃で一晩撹拌した。混合物を室温で更に2日間静置した。揮発成分を真空下で除去し、得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、95:5 ジクロロメタン:メタノールで溶離させて、表題化合物(12.5mg, 0.032mmol)を黄色固体として収率23%で得た。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ9.53(s, 1H), 8.47(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.28(s, 1H), 6.06(s, 2H), 3.74(s, 8H), 1.48(s, 9H).
LCMS:(M+H+) 386.4.
【０５９８】
実施例202：(1,2-trans)-2-(3-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド
【化２２６】
2006516274.tif 000228
【０５９９】
工程1. (1,2-trans)-2-(3-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル202(a)の製造
NaH(186mg, 4.65mmol)およびトリメチルスルホキソニウムヨージド(1.02g, 4.65mmol)の混合物に、DMSO(5mL)を加えた。30分撹拌後、DMSO(2mL)中のtrans-3-(ブロモ-フェニル)-アクリル酸 エチルエステル(933mg, 3.57mmol)の溶液を滴下して加えた。一晩撹拌した後、混合物を酢酸エチルおよび水の間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離させて、中間体202(a)を無色油状物質(408mg, 1.52mmol)として収率43%で得た。
【０６００】
工程2. 表題化合物:(1,2-trans)-2-(3-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミドの製造
MeOH(10mL)中の中間体202(a)(505mg, 2.25mmol)の撹拌溶液に、10M LiOH水溶液(10mL)を加えた。混合物を23℃で12時間撹拌し、1M HClでpH 1に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮して粗製(2,3-trans)-3-(3'-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸(632mg)を得、これをN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)中の実施例2の表題化合物(111mg, 0.49mmol)、トリエチルアミン(0.273mL, 1.96mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(278mg, 0.73mmol)と、実施例11と類似の方法で混合した。酢酸エチルおよびNaHCO3飽和水溶液から抽出処理を行い、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物(100mg, 0.24mmol)を黄色固体として収率11%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：11.85(d, 1H, J=2.26Hz), 10.50(s, 1H), 10.35(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.67(d, 1H, J =4.0Hz), 7.58(s, 1H), 7.53-7.51(m, 2H), 7.40-7.33(m, 2H), 2.53(m, 1H), 2.23(m, 1H), 1.62(m, 1H), 1.54(m, 1H).
【０６０１】
実施例203：(1,2-trans)-2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド
【化２２７】
2006516274.tif 000229
【０６０２】
工程1. 2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル203(a)の製造
CH2Cl2中の実施例196の中間体196(a)(1.56g, 7.12mmol)の撹拌溶液に−78℃でCH2Cl2中1.OM BBr3(8.56mL, 8.56mmol)を加えた。混合物を室温に温め、1時間撹拌した。酢酸エチルおよびNaHCO3飽和水溶液から抽出処理を行い、続けてシリカゲルクロマトグラフィーにより中間体203(a)を淡褐色固体(795mg, 3.86mmol)として収率54%で得た。
【０６０３】
工程2. 表題化合物:(1,2-trans)-2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミドの製造
テトラヒドロフラン(2mL)中の中間体203(a)(271mg, 1.32mmol)の溶液に、1M LIOH水溶液(6mL, 6mmol)を加えた。混合物を一晩撹拌した。pH2に酸性化し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、粗製3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸(235mg)を得、一部(155mg, 0.57mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中の実施例2の表題化合物(137mg, 0.58mmol)、トリエチルアミン(0.24mL, 1.72mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(331mg, 0.87mmol)と実施例11と類似の方法で混合した。酢酸エチルおよびNaHCO3飽和水溶液から抽出処理を行い、続けてシリカゲルクロマトグラフィーを行い、表題化合物(10mg, 0.028mmol)を黄褐色固体として収率5%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ10.35(s, 1H), 10.27(s, 1H), 9.35(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.67(dd, 1H, J=3.20, 1.51Hz), 7.55(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.15(t, J=8.0Hz, 1H), 6.77-6.74(m, 3H), 2.32(m, 1H), 2.09(m, 1H), 1.45(m, 1H), 1.38(m, 1H).
LCMS:(M-H+) 359.1
【０６０４】
実施例204：2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-N-(6-オキソ-2-フェニル-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)アセトアミド
【化２２８】
2006516274.tif 000230
実施例11と類似の方法により、無水N,N-ジメチルホルムアミド(6mL)中の8-アミノ-1,5-ジヒドロ-6H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-6-オンの撹拌溶液に、3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル酢酸(62mg, 0.33mmol)を、続けてトリエチルアミン(0.14mL, 0.98mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(372mg, 0.98mmol)を加えた。反応を室温で17時間撹拌した。濃縮後、水を加え、沈殿した固体を濾過により回収した。分取HPLCの後に、表題化合物(50mg)を黄色粉末として収率34%で得た。
1H NMR(メタノール-d4) d：3.25(2H, m), 3.72(2H, bs), 4.27(2H, s), 4.58(2H, s), 7.22(1H, d, J =7.58Hz), 7.32(3H, m), 7.52(4H, m), 7.63(3H, m), 8.13(1H, d, J =1.52Hz).
LCMS:(M+H+) 450.1.
【０６０５】
実施例205：(1,2-trans)-2-ピリジン-3-イル-シクロプロパンカルボン酸(2-クロロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド(塩酸塩)
【化２２９】
2006516274.tif 000231
実施例191の表題化合物(20mg, 0.053mmol)を、無水CH2Cl2(2mL)中で、ジオキサン中4.0M HCl(0.026mL)を用いてHCl塩に変換した。混合物を室温で1時間撹拌した。固体を濾過により回収し、CH2Cl2およびジエチルエーテルで洗浄した。乾燥後、表題化合物(20.4mg, 0.049mmol)を黄色粉末として収率93%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.70(s, 1H), 10.59(s, 1H), 10.46(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.72(d, 1H, J=5.84Hz), 8.25(d, 1H, J=8.29Hz), 8.07(d, IH, J=1.70Hz), 7.91(dd, 1H, J=5.27, 5.27Hz), 7.63(d, 1H, J=1.70Hz), 7.35(s, 1H), 2.75-2.59(m, 1H), 2.33-2.21(m, 1H), 1.67-1.56(m, 2H).
【０６０６】
実施例206：(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸(2-ブロモ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド
【化２３０】
2006516274.tif 000232
【０６０７】
工程1. 8-アミノ-2-ブロモ-1,5-ジヒドロ-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-6-オン(塩酸塩) 206(a)の製造
実施例147の中間体147(d)(2g, 5.29mmol)およびジオキサン中4.0M HCl(26.4mL)から、実施例91と類似の方法により中間体206(a)を製造した。また類似のやり方で単離して、中間体206(a)(1.59g, 5.04mmol)を黄色粉末として収率96%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ13.13(s, 1H), 10.67(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.35(s,
1H).
LCMS:(M+H+) 279.0, 281.1,(M+Na+) 401.0, 403.0;(M-H)- 277.0, 279.0.
【０６０８】
工程2. 表題化合物:(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸(2-ブロモ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミドの製造
N,N-ジメチルホルムアミド(15.0mL)中の中間体206(a)(120mg, 0.380mmol)、(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸(74.0mg, 0.457mmol)、(3-ジメチルアミノ-プロピル)-エチル-カルボジイミド塩酸塩(88mg, 0.461mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(56mg, 0.459mmol)から、実施例190の工程2と類似の方法により表題化合物を製造した。反応の完了が判断された時点で、揮発成分を真空下で除去し、得られた残留物をメタノールに溶解し、シリカゲルプラグ上に付した。次いで、該プラグをシリカゲルカラム上に付し、1.2:1 ジクロロメタン：酢酸エチルで溶離して、表題化合物(52.4mg, 0.124mmol)を黄色固体として収率33%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.59(s, 1H), 10.45(s, 1H), 10.44(s, 1H), 8.08(d, 1H, J=1.51Hz), 7.60(d, 1H, J=1.70Hz), 7.33-7.24(m, 3H), 7.24-7.13(m, 3H), 2.42-2.32(m, 1H), 2.11-2.00(m, 1H), 1.54-1.42(m, 1H), 1.42-1.30(m, 1H).
LCMS:(M+H+) 423.0, 425.0,(M+Na+) 445.0, 447.0;(M-H)- 421.0, 423.0.
HRMS:(M+H+) ：C20H16N4O2Brについての計算値, 423.0457, 実測値 423.0471.
【０６０９】
実施例207：N-メチル-N-(2-メチルプロパ-2-エニル)-N'-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)ウレア
【化２３１】
2006516274.tif 000233
実施例192に概説されたものと同様の経路を用いて、実施例2の表題化合物(25mg, 0.11mmol)およびN,N'-ジスクシンイミジルカーボネート(27mg, 0.11mmol)を、N,N-ジメチルホ
ルムアミド(1mL)中で一緒に撹拌し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.024mL, 0.21mmol)を加えた。3分間撹拌した後で、N-2-ジメチルプロパ-2-エン-1-アミン(0.046mL, 0.21mmol)を加えて粗製生成物を得た。カチオン交換ポリスチレンスカベンジング樹脂(Argonaut TechnologiesTM,MP-TsOH)を、直接混合物に加えた。2時間撹拌した後に、樹脂を濾過により除去し、N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)で2回洗浄した。次に、合わせたN,N-ジメチルホルムアミド溶液を、アニオン交換ポリスチレンスカベンジング樹脂(Argonaut TechnologiesTM, MP-カーボネート)で処理し、2時間撹拌した。再び、樹脂を濾過により除去し、N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)で2回洗浄した。次いで、合わせたN,N-ジメチルホルムアミド溶液を、真空下で濃縮し、分取RPHPLC(Peeke Scientific HI-Q, C18 逆相, 5 uM, 100A, 150x20 mm カラム)に付し、CH3CN中0.1%酢酸およびH2O中0.1%酢酸、流速20mL/分で、30分間でCH3CN中30-70%0.1%酢酸の勾配を用いて溶離させた。純粋であると判断された画分をプールし、揮発成分真空下で除去した。最後に酢酸エチルで磨砕した後で、表題化合物(6mg, 0.019mmol)を褐色粉末として収率18%で得た。
1H NMR(CDCl3/メタノール-d4)：δ7.90(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.30(s, 1H), 7.28(s, 1H), 4.98(s, 1H), 4.90(s, 1H), 3.95(s, 2H), 3.03(s, 3H), 1.77(s, 3H).
LCMS:(M+H+) 312.2,(M+Na+) 334.1.
【０６１０】
実施例208：N-メチル-N'-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-N-(フェニルメチル)ウレア
【化２３２】
2006516274.tif 000234
N,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の実施例2の表題化合物(48mg, 0.20mmol)、N,N'-ジスクシンイミジルカーボネート(52mg, 0.20mmol)、トリエチルアミン(0.084mL, 0.60mmol)およびN-メチル-1-フェニルメタンアミン(0.052mL, 0.40mmol)から、実施例192と類似の方法により実施例208を製造した。また類似のやり方で精製し、表題化合物(8mg, 0.023mmol)を褐色粉末として収率12%で得た。
1H NMR(CDCl3/メタノール-d4)：δ7.88(s, 1H), 7.46-7.23(m, 8H), 4.64(s, 2H, 不明瞭), 3.03(s, 3H).
LCMS:(M+H+) 348.4,(M+Na+) 370.4.
【０６１１】
実施例209：(1,2-trans)-2-(2'-メトキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド
【化２３３】
2006516274.tif 000235
【０６１２】
工程1：(1,2-trans)-2-(2'-メトキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル209(a)の製造
ジメチルスルホキシド(30mL)中のNaH(1.04g, 26mmol)およびトリメチルスルホキソニウムヨージド(5.72g, 26mmol)、2-(メトキシ-フェニル)-アクリル酸 エチルエステル(4.12g, 20mmol)から、実施例113の工程2と類似の方法により、中間体209(a)を製造した。中間体209(a)(1.89g, 8.6mmol)を収率43%で得た。
【０６１３】
工程2：表題化合物:(1,2-trans)-2-(2'-メトキシ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミドの製造
表題化合物を、実施例172の工程3と類似の方法により、ただし中間体172(b)の代わりに中間体209(a)を用いて製造した。表題化合物を収率10%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.74(d, 1H, J =2.26Hz), 10.35(s, 1H), 10.24(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.57(dd, 1H, J=3.20, 1.51Hz), 7.46(s, 2H), 7.20(t, J =8.0Hz, 1H), 6.77-6.74(m, 3H), 3.80(s, 3H), 2.36(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.44(m, 1H), 1.34(m, 1H).
LCMS:(M-H+) 373.1.
【０６１４】
実施例210：N-シクロヘキシル-N-メチル-N'-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)ウレア
【化２３４】
2006516274.tif 000236
N,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の実施例2の表題化合物(25mg, 0.11mmol)、N,N'-ジスクシンイミジルカーボネート(27mg, 0.11mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.024mL, 0.21mmol)およびN-シクロヘキシル-N-メチルアミン(0.028mL, 0.021mmol)から、実施例207と同様の方法により実施例210を製造した。また類似のやり方で精製し、表題化合物(7mg, 0.021mmol)を黄色粉末として収率19%で得た。
1H NMR(CDCl3/メタノール-d4)：δ7.90(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.27(s, 1H), 4.09(m, 1H), 2.92(s, 3H), 1.91-1.80(m, 2H), 1.79-1.65(m, 3H), 1.56-1.37(m, 4H), 1.14(m, 1H).
LCMS:(M+H+) 340.2,(M+Na+) 362.1.
【０６１５】
実施例211：N-シクロヘキシル-N-エチル-N'-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)ウレア
【化２３５】
2006516274.tif 000237
N,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の実施例2の表題化合物(25mg, 0.11mmol)、N,N'-ジスクシンイミジルカーボネート(27mg, 0.11mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.024mL, 0.21mmol)およびN-シクロヘキシル-N-メチルアミン(0.032mL, 0.021mmol)から、実施例207と同様の方法により実施例211を製造した。また類似のやり方で精製し、表題化合物(7mg, 0.020mmol)を黄色粉末として収率20%で得た。
1H NMR(CDCl3/メタノール-d4)：δ7.94(s, 1H), 7.40(s, 1H, 不明瞭), 7.30(s, 1H, 一
部不明瞭), 7.26(s, 1H), 4.05(m, 1H, 一部不明瞭), 3.36(m, 2H, 一部不明瞭), 1.90-1.74(m, 4H), 1.71(m, 1H), 1.58-1.33(m, 4H), 1.26(t, 3H, J =7.16Hz), 1.14(m, 1H).
LCMS:(M+H+) 354.2,(M+Na+) 376.1.
【０６１６】
実施例 212：N,N-ジエチル-N'-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)ウレア
【化２３６】
2006516274.tif 000238
N,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の実施例2の表題化合物(25mg, 0.11mmol)、N,N'-ジスクシンイミジルカーボネート(27mg, 0.11mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.024mL, 0.21mmol)およびN,N-ジエチルアミン(0.022mL, 0.021mmol)から、実施例207と同様の方法により実施例212を製造した。また類似のやり方で精製し、表題化合物(5mg, 0.016mmol)を黄色粉末として収率15%で得た。
1H NMR(CDCl3/メタノール-d4)：δ7.91(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.32(s, 1H), 7.27(s, 1H), 3,42(q, 4H, J=7.16Hz), 1.24(t, 6H, J=7.16Hz).
LCMS:(M+H+) 300.2,(M+Na+) 322.1.
【０６１７】
実施例213：N-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
【化２３７】
2006516274.tif 000239
N,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の実施例2の表題化合物(25mg, 0.11mmol)、N,N'-ジスクシンイミジルカーボネート(27mg, 0.11mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.024mL, 0.21mmol)およびピペリジン(0.021mL, 0.021mmol)から、実施例207と同様の方法により実施例213を製造した。また類似のやり方で精製し、表題化合物(7mg, 0.022mmol)を黄色粉末として収率20%で得た。
1H NMR(CDCl3/メタノール-d4)：δ7.77(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.43(s, 1H, 一部不明瞭), 7.32(s, 1H), 3.57-3.47(m, 4H), 1.76-1.56(m, 6H).
LCMS:(M+H+) 312.1,(M+Na+) 334.1.
【０６１８】
実施例214：N-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-4-(フェニルメチル)ピペリジン-1-カルボキサミド
【化２３８】
2006516274.tif 000240
N,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の実施例2の表題化合物(25mg, 0.11mmol)、N,N'-
ジスクシンイミジルカーボネート(27mg, 0.11mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.024mL, 0.21mmol)および4-(フェニルメチル)ピペリジン(0.037mL, 0.021mmol)から、実施例207と同様の方法により実施例214を製造した。また類似のやり方で精製し、表題化合物(7mg, 0.017mmol)を黄色粉末として収率16%で得た。
1H NMR(CDCl3/メタノール-d4)：δ7.88(s, 1H), 7.44-7.39(m, 2H, 一部不明瞭), 7.34-7.12(m, 6H), 4.16(d, 2H, J =13.75Hz), 2.91-2.78(m, 2H), 2.62-2.57(m, 2H), 1.80-1.69(m, 3H), 1.36-1.14(m, 2H).
LCMS:(M+H+) 402.2,(M+Na+) 424.1.
【０６１９】
実施例 215：N-エチル-N'-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-N-(フェニルメチル)ウレア
【化２３９】
2006516274.tif 000241
N,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の実施例2の表題化合物(25mg, 0.11mmol)、N,N'-ジスクシンイミジルカーボネート(27mg, 0.11mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.024mL, 0.21mmol)およびN-(フェニルメチル)エタンアミン(0.032mL, 0.021mmol)から、実施例207と同様の方法により実施例215を製造した。また類似のやり方で精製し、表題化合物(7mg, 0.019mmol)を黄色粉末として収率18%で得た。
1H NMR(CDCl3/メタノール-d4)：δ7.94(s, 1H), 7.46-7.21(m, 8H, 一部不明瞭), 4.63(s, 2H), 3.51-3.34(m, 2H, 一部不明瞭), 1.28-1.19(m, 3H).
LCMS:(M+H+) 362.1,(M+Na+) 384.0.
【０６２０】
実施例216：N-ブチル-N-メチル-N'-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)ウレア
【化２４０】
2006516274.tif 000242
N,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の実施例2の表題化合物(25mg, 0.11mmol)、N,N'-ジスクシンイミジルカーボネート(27mg, 0.11mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.024mL, 0.21mmol)およびN-エチル-N-プロピルアミン(0.025mL, 0.021mmol)から、実施例207と同様の方法により実施例216を製造した。また類似のやり方で精製し、表題化合物(4mg, 0.013mmol)を黄色粉末として収率12%で得た。
1H NMR(CDCl3/メタノール-d4)：δ7.92(s, 1H), 7.41(s, 1H, 一部不明瞭), 7.29(s, 1H), 7.26(s, 1H), 3.04(s, 3H), 1.66-1.55(m, 2H), 1.45-1.21(m, 4H), 0.97(t, 3H, J=7.35Hz).
LCMS:(M+H+) 314.1,(M+Na+) 336.2
【０６２１】
実施例217：N-メチル-N'-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-N-プロピルウレア
【化２４１】
2006516274.tif 000243
N,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の実施例2の表題化合物(25mg, 0.11mmol)、N,N'-ジスクシンイミジルカーボネート(27mg, 0.11mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.024 10mL, 0.21mmol)およびN-エチル-N-プロピルアミン(0.022mL, 0.021mmol)から、実施例207と同様の方法により実施例217を製造した。また類似のやり方で精製し、表題化合物(4mg, 0.013mmol)を黄色粉末として収率12%で得た。
1H NMR(CDCl3/メタノール-d4)：δ7.87(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.29(s, 1H), 15 3.05(s, 3H), 1.72-1.58(m, 2H), 1.37-1.21(m, 2H), 0.96(t, 3H, J =7.25Hz)
LCMS:(M+H+) 300.2,(M+Na+) 322.1.
【０６２２】
実施例218：(1,2-trans)-2-[3-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミド
【化２４２】
2006516274.tif 000244
【０６２３】
工程1. (1,2-trans)-2-[3-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-シクロプロパンカルボン酸 218(a)の製造
CH2Cl2中の実施例203の中間体203(a)(125mg, 0.607mmol)、2-ジメチルエタノール(81mg, 0.91mmol)およびトリフェニルホスフィン(239mg, 0.91mmol)の撹拌溶液に、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート(184mg, 0.91mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、20-30%酢酸エチル/ヘキサンで溶離させて、中間体218(a)を無色油状物質(101mg, 0.36mmol)として収率60%で得た。
【０６２４】
工程2. 表題化合物:(1,2-trans)-2-[3-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-シクロプロパンカルボン酸(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル)-アミドの製造
表題化合物を、実施例172の工程3と類似の方法により、ただし中間体172(b)の代わりに中間体218(a)を用いて製造した。表題化合物を収率13%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.56(d, 1H, J =2.26Hz), 10.20(s, 1H), 10.06(s, 1H), 7.95(d, 1H, J =1.88Hz), 7.38(dd, IH, J =3.20, 1.51Hz), 7.29(s, 1H), 7.04(t, 1H, J =8.0Hz)；6.62-6.58(m, 3H), 6.36(s, 1H), 3.96-3.94(m, 2H), 3.12-3.10(m, 2H), 2.29(m, 1H), 1.91(m, 1H), 1.31(m, 1H), 1.20(m, 1H).
LCMS:(M+H+) 432.2.
【０６２５】
実施例219：(R)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-N-[6-オキソ-2-(1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アセトアミド；ジヒドロクロリド
【化２４３】
2006516274.tif 000245
【０６２６】
工程1. (R)-4-[8-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-シクロヘキシル-アセチルアミノ)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル219(a)の製造
N,N-ジメチルホルムアミド(6.0mL)中の実施例220の中間体220(a)(100mg, 0.262mmol)、(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシル-酢酸(74.3mg, 0.289mmol)、(3-ジメチルアミノ-プロピル)-エチル-カルボジイミド塩酸塩(55mg, 0.288mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(35.2mg, 0.288mmol)から、実施例190の工程2と類似の方法により中間体219(a)を製造した。反応の完了が判断された時点で、揮発成分を真空下で除去し、得られた残留物をメタノールに溶解し、シリカゲルプラグ上に付した。次いで、該プラグをシリカゲルカラム上に付し、1:1 ジクロロメタン：酢酸エチルで溶離して、中間体219(a)(143mg, 0.231mmol)を黄色固体として収率88%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.70(s, 1H), 10.27(s, 1H), 10.09(s, 1H), 8.06(d, 1H, J=1.51Hz), 7.59(s, 1H), 7.51(s, 1H), 6.88(d, 1H, J =8.10Hz), 6.17(s, 1H), 4.06(br s, 2H), 3.92(dd, 1H, J =8.48, 7.72Hz), 3.55(t, 2H, J =5.65, 5.27Hz), 3.32(m, 2H, 不明瞭), 1.76-1.46(m, 6H), 1.43(s, 9H), 1.37(s, 9H), 1.19-0.94(m, 5H).
LCMS:(M-H)- 619.2.
【０６２７】
工程2. 表題化合物:(R)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-N-[6-オキソ-2-(1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アセトアミド；ジヒドロクロリドの製造
中間体219(a)(143mg, 0.231mmol)およびジオキサン中4.0M HCl(2.3mL)から、実施例91と類似の方法により表題化合物を製造した。また類似の方法により単離し、表題化合物(100mg, 0.203mmol)を赤色粉末として収率88%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ12.18(s, 1H), 10.87(s, 1H), 10.39(s, 1H), 9.32(br s, 2H), 8.35(br s, 3H), 8.07(d, 1H, J =1.51Hz), 7.70(d, 1H, J =1.51Hz), 7.55(d, 1H, J =1.51 10Hz), 6.19(s, 1H), 3.87-3.74(m, 3H), 3.41-3.26(m, 2H), 2.81-2.69(m, 2H), 1.90-1.55(m, 6H), 1.28-0.97(m, 5H).
LCMS:(M+H+) 421.1,(M+Na+) 443.1;(M-H)- 419.1.
HRMS:(M+H+) ：C23H29N6O2についての計算値, 421.2352, 実測値 421.2338.
【０６２８】
実施例220： (1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸 [6-オキソ-2-(1,2,3,6-テ
トラヒドロ-ピリジン-4-イル)-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-8-イル]-アミド(塩酸塩)
【化２４４】
2006516274.tif 000246
【０６２９】
工程1. 4-(8-アミノ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル220(a)の製造
実施例184と類似の方法で、2.0M 水性Na2CO3(0.66mL)を、無水N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中の実施例206の中間体206(a)(1g, 3.17mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.18g, 3.82mmol)および[1,1'- ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.13g, 0.159mmol)の混合物に加え、反応を80℃で16時間加熱した。反応の完了が判断された時点で、揮発成分を真空下で除去した。酢酸エチル(50mL)、メタノール(5mL)およびH2O(500mL)を加え、水層を酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をH2O(2x50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。濾過し、揮発成分を真空下で除去し、CH2Cl2を残留物に加えた。得られた固体を濾過により回収し、CH2Cl2およびジエチルエーテルで洗浄して中間体220(a)(1g, 2.62mmol)を赤色固体として収率82%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.15(s, 1H), 10.04(s, 1H), 7.42(s, 1H), 6.92(d, 1H, J =1.88Hz), 6.56(d, 1H, J =1.88Hz), 6.05(br s, 1H), 5.17(s, 2H), 4.03(s, 2H), 3.53(t, 2H, J=5.65, 5.27Hz), 3.36(m, 2H, 一部不明瞭), 1.42(s, 9H).
LCMS:(M+H+) 382.1,(M+Na+) 404.3;(M-H)- 380.1.
【０６３０】
工程2. (1R,2R)-4-｛6-オキソ-8-[(2-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-5,6-ジヒドロ-1H-[1,2]ジアゼピノ[4,5,6-cd]インドール-2-イル｝-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル220(b)の製造
N,N-ジメチルホルムアミド(6.0mL)中の中間体220(a)(100mg, 0.262mmol)、(1R,2R)-2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸(47.0mg, 0.290mmol)、(3-ジメチルアミノ-プロピル)-エチル-カルボジイミド 塩酸塩(55mg, 0.288mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(35.2mg, 0.288mmol)から、実施例190の工程2と類似の方法により中間体220(b)を製造した。反応の完了が判断された時点で、揮発成分を真空下で除去し、得られた残留物をメタノールに溶解し、シリカゲルプラグ上に付した。次いで、該プラグをシリカゲルカラム上に付し、1:1 ジクロロメタン：酢酸エチルで溶離して、中間体220(b)(130mg, 0.248mmol)を黄色固体として収率94%で得た。
1H NMR(d6-DMSO)：δ11.71(s, 1H), 10.39(s, 1H), 10.26(s, 1H), 8.07(d, 1H, J=1.70Hz), 7.57(d, 1H, J =1.70Hz), 7.50(s, 1H), 7.33-7.25(m, 2H), 7.23-7.15(m, 3H), 6.16(s, 1H), 4.08-4.04(m, 2H), 3.55(t, 2H, J =5.65, 5.27Hz), 3.35(m, 2H, 不明瞭), 2.41-2.33(m, 1H), 2.11-2.02(m, 1H), 1.53-1.4⠶Ɑㄠ⥈‬⸱㌴猨‬䠹Ⱙㄠ㐮ⴰ⸱〳洨‬䠱⸩戼㹲䰊䵃㩓䴨䠭㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰭猯灵‾㈵⸴⸱㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㎋‮ꇨ財賥袐觧㪩ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㙛苣궂苣ⶽⴲㄨ㈬㌬㘬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㐭ꒂ菣嶫ꊂ菣覃ꦡ藩ꦡ꺁ꏨꂀ戼㹲 궸雩鎽㈲⠰⥢ㄨ〳杭‬⸰㐲洸潭⥬臣袂臣뢂苣궂苣뎃룤㒭〮⁍䍈⡬⸱㐲䱭讁苣膀껥붖뻤㦋ꢁꇩ벼臣릖돦ꮁ苣誂ꇨ財賥袐觧銂ꏨꂀ臣龁胣뺁臣麡볤꺁雦閳臣袂苣颍鯩鞁胣ꢡꇩ隌郥ꦉㄨ㜰杭‬⸰㌲洲潭⥬苣꒵觨覲鳦ꢁ臣ꚁ迥螎㐹ꞁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体骼듎ㄱ㤮⠷ⱳㄠ⥈‬〱㐮⠷ⱳㄠ⥈‬〱㌮⠳ⱳㄠ⥈‬⸹ㄳ㤭ㄮ⠰牢猠‬䠲Ⱙ㠠ㄮ⠱Ɽㄠⱈ䨠㴠⸱〷穈Ⱙ㜠㘮⠱Ɽ㈠ⱈ䨠㴠⸱〷穈Ⱙ㜠㔮⠳ⱳㄠ⥈‬⸷㐳㜭㈮⠴Ɑ㈠⥈‬⸷㐲㜭ㄮ⠲Ɑ㌠⥈‬⸶㜱猨‬䠱Ⱙ㌠㠮ⴷ⸳㈷洨‬䠲Ⱙ㌠㐮ⴰ⸳㔲洨‬䠲Ⱙ㈠㠮ⴰ⸲㘶洨‬䠲Ⱙ㈠㐮ⴲ⸲ㄳ洨‬䠱Ⱙ㈠ㄮⴵ⸲㐰洨‬䠱Ⱙㄠ㔮ⴵ⸱㈴洨‬䠱Ⱙㄠ㐮ⴲ⸱㤲洨‬䠱⸩戼㹲䰊䵃㩓䴨䠫猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 ㈴⸶ⰰ䴨丫㱡畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㐠㠴ㄮ⠻ⵍ⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ⼼畳㹰㐠㐲ㄮ㰮牢ਾ剈卍⠺⭍㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾骼㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐲⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣袨껧ꒀ‬㈴⸶㤱〳‬껥겸胥₤㈴⸶㤱㐲ਮ䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋ㄲ볯⢚ⰱⴲ牴湡⥳㈭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㙛ꪂ苣붂㈭⠭ⰱⰲⰳⴶ菣袃菣銃菣궃钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ⴩ⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝ苣龃菣鮼苣銃菣궃苣궃菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㘱㜲⸴楴≦㈾〰㔶㘱㜲⸴楴쉦゠〰㐲㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧ㆋ‮ㄨ㈬琭慲獮⴩ⴴ뷯㚛ꪂ苣붂㠭嬭㈨钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣讃菣⦫ꊂ菣躃ⵝⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴲ苣ꮃ뷯⶝ⰳⴶ苣銃菣궃㈭ⵈ菣ꪃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃菣뢅琠牥⵴菣膃菣ꢂ苣蚃菣㊫ㄲ愨꺁ꏨꂀ戼㹲 丠丬뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉〱〮䱭궸臣龮雦设㈲꺁룤鎖뷤㊓〲愨⠩〱洰Ⱨ〠㈮㈶浭汯膀닧붣ⴲ菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅誁苣鶁臣钴뫥蒴㔷⤥㘨⸷洳Ⱨ蒴⸰㠲洹潭⥬胣⢁ⴳ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꮃ⴩苣���膃菣ⶫ苣ꮃ菣뢂苣龃菣ꦡ藩ꦡ㔨洵Ⱨ〠㈮㠸浭汯誁苣뎁ⴴ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣钃菣뢂菣⢳㔳㈮杭‬⸰㠲洸潭⥬臣覂胣龮雦设㤱꺁럥讨ꢁꇩ벼臣릖돦ꮁ苣誂룤鎖뷤㊓ㄲ愨銂ꏨꂀ臣龁胣趏뿥꺁껥蚺臣ꒈ雦閁苣龁駦릂臣膀迦몙裦蚈苣龜ꧧ许臣꒙軥鞁胣鞾苣貂臣议闧ꦉ苣ꆃ苣躃菣ꮃ臣뚺꟨鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ菣ꦃ苣誸臣颻臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣늩菣ꦃ苣銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ믤鞁胣㊁㨰‱苣꾂菣궃菣뾂菣骼菣뾂菣벃菣ꞁ뫦ꊛ臣ꚁ胣궸雩鎽㈲⠱⥡ㄨ㜰㘮杭‬⸰〲洴潭⥬苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ迥螎㠷ꞁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体骼듎ㄱ㜮⠲ⱳㄠ⥈‬〱㐮⠲ⱳㄠ⥈‬〱㈮⠶ⱳㄠ⥈‬⸸〵猨‬䠱Ⱙ㠠㐮⠰Ɽㄠⱈ䨠㐽㜮䠱⥺‬⸸㜰猨‬䠱Ⱙ㜠㔮⠷ⱳㄠ⥈‬⸷㔵搨‬䠱‬㵊⸷ㄹ穈Ⱙ㜠㔮⠰ⱳㄠ⥈‬⸷㈳搨Ɽㄠⱈ䨠㴠⸴ㄷ‬⸳㜷穈Ⱙ㘠ㄮ⠶ⱳㄠ⥈‬⸴㔰戨⁲ⱳ㈠⥈‬⸳㔵琨‬䠲‬⁊㐽㔮ⰲ㐠㜮䠱⥺‬⸳㔳洨‬䠲‬룤躘黧⦭‬⸲㘴㈭㌮⠷Ɑㄠ⥈‬⸲㘱㈭〮⠶Ɑㄠ⥈‬⸱㜵ㄭ㐮⠸Ɑㄠ⥈‬⸱㌴猨‬䠹Ⱙㄠ㐮ⴸ⸱㠳洨‬䠱⸩戼㹲䰊䵃㩓䴨䠫猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 ㈵⸷㬲䴨䠭㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰭猯灵‾㈵⸵⸰㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㊋‮ꇨ財賥袐觧㪩ㄨ㈬琭慲獮⴩ⴲ菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅嬠ⴶ苣궂苣ⶽⴲㄨ㈬㌬㘬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣嶫ꊂ菣覃볯뢂菣覃菣꾂菣ꪃ菣꺁ꏨꂀ戼㹲 궸雩鎽㈲⠱⥡ㄨ〰杭‬⸰㤱洰潭⥬臣袂臣뢂苣궂苣뎃룤㒭〮⁍䍈⡬⸰㔹䱭讁苣膀껥붖뻤㦋ꢁꇩ벼臣릖돦ꮁ苣誂ꇨ財賥袐觧銂ꏨꂀ臣龁胣뺁臣麡볤꺁雦閳臣袂苣颍鯩鞁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㤨洵Ⱨ〠ㄮ〹浭汯銂뗨늉닧ꮜ臣鞁臣躏軧㦇┹臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍⥏볯캚ㆴ⸲㔰猨‬䠱Ⱙㄠ⸰㘶猨‬䠱Ⱙㄠ⸰㐳猨‬䠱Ⱙ㤠㈮⠹牢猠‬䠲Ⱙ㠠㠮⠹Ɽㄠⱈ䨠㴠⸱ㄵ穈Ⱙ㠠㜮⠴Ɽㄠⱈ䨠㴠⸵㜲穈Ⱙ㠠㌮⠲Ɽㄠⱈ䨠㠠㐮䠸⥺‬⸸〱搨‬䠱‬⁊ㄽ㔮䠱⥺‬⸷㐹搨Ɽㄠⱈ䨠㴠⸶㌰‬⸵㔶穈Ⱙ㜠㘮⠵Ɽㄠⱈ䨠㴠⸱ㄵ穈Ⱙ㜠㔮⠳ⱳㄠ⥈‬⸶㜱猨‬䠱Ⱙ㌠㠮ⴵ⸳㐷洨‬䠲Ⱙ㌠㌮ⴸ⸳㔲洨‬䠲Ⱙ㈠㠮ⴰ⸲〷洨‬䠲Ⱙ㈠㜮ⴰ⸲㤵洨‬䠱Ⱙ㈠㐮ⴰ⸲㤲洨‬䠱Ⱙㄠ㘮ⴹ⸱㔵洨‬䠲⸩戼㹲䰊䵃㩓䴨䠫猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 ㈴⸷ⰱ䴨丫㱡畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㐠㤴ㄮ⠻ⵍ⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ⼼畳㹰㐠㔲〮㰮牢ਾ剈卍⠺⭍㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾骼㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐲⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌲⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣袨껧ꒀ‬㈴⸷㠱㈸‬껥겸胥₤㈴⸷㠱㔹ਮ䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥���붖뻤㊋㈲볯⢚刱㈬⥒㈭閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅㘨ꪂ苣붂㈭钃菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩苣龃菣⢉ꇥ뢅ꇥ⦩戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㘱㜲⸴楴≦㈾〰㔶㘱㜲⸴楴쉦゠〰㐲㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧ㆋ‮ⴴ㠨ꊂ菣躃㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㈭ꒂ菣⦫钃菣ꪃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃菣뢅琠牥⵴菣膃菣ꢂ苣蚃菣㊫㈲愨꺁ꏨꂀ戼㹲 龮雦设㠱ꢁꇩ벼臣릖돦ꞁ胣醃菣뢂苣ꂃ뮴胦궂듧誸〱⤥〨ㄮ㘸⥧苣膀㨹‱菣뾂菣벃菣㪫ⱎⵎ苣ꆃ苣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉〵䱭궸臣龮雦设㈲꺁룤鎖뷤㊓〲愨⠩⸰ㄶⱧㄠ㘮洰潭⥬臣뚺뛦ꮁ諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꞁ菣벃苣鞁胣꒮룦ꞁ㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵许ㄨ愠浴⤮臣㚧㔮駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣㲒牢ਾ뿦躁臣膀뿦늶苣뢒駧閁臣龁胣鞾苣貂臣议闧ꦉ苣ꆃ苣躃菣ꮃ臣뚺꟨鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ菣ꦃ苣誸臣颻臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣늩菣ꦃ苣銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ믤鞁胣㖁㨰″苣꾂菣궃菣뾂菣㪳菣뾂菣벃菣ꞁ뫦ꊛ臣ꚁ胣궸雩鎽㈲⠲⥡〨ㄮ朸‬⸰㜴洰潭⥬苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ迥螎㤲ꞁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体骼듎ㄱ〮⠳ⱳㄠ⥈‬⸹㠸猨‬䠱Ⱙ㜠㐮⠳ⱳㄠ⥈‬⸶㘸猨‬䠱Ⱙ㘠㔮⠴ⱳ䠠Ⱙ㔠〮⠴牢猠‬䠲Ⱙ㐠ㄮⴶ⸳㤹洨‬䠳Ⱙ㈠㤮ⴵ⸲㜶洨‬䠲Ⱙㄠ㜮ⴳ⸱㐵洨‬䠴Ⱙㄠ㐮⠲ⱳ㤠⥈㰮牢ਾ䍌卍⠺⭍㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㌠㐸ㄮ⠬⭍慎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 〴⸶㬲䴨䠭㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰭猯灵‾㠳⸲⸱㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㊋‮ㄨⱒ刲⴩ⴴ뷯㚛ꪂ苣붂㠭嬭㈨閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ⴩苣龃菣嶎㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㈭ꒂ菣鶽钃菣ꪃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃菣뢅琠牥⵴菣膃菣ꢂ苣蚃菣㊫㈲戨꺁ꏨꂀ戼㹲 丠丬뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉⸵洰⥌룤꺁룤鎖뷤㊓㈲愨⠩〶杭‬⸰㔱洷潭⥬胣⢁刱㈬⥒㈭閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅㈨⸷洹Ⱨ〠ㄮ㈷浭汯膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃〨〮㘸䱭‬⸰ㄶ洷潭⥬臣袂臣侳⠭ⴷ苣뚂菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃ⴩ⱎⱎ❎丬ⴧ菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣궃菣Ꚃ菣颃苣떂菣ꮃ苣궃菣릂菣Ꞃ菣袃㜨⸱洵Ⱨ〠ㄮ㠸浭汯讁苣膀껥붖뻤ㆋꢁꇩ벼臣릖돦ꮁ苣誂룤鎖뷤㊓㈲戨銂ꏨꂀ臣龁胣꺏駧邈裥銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣膀뻥覂苣龁껦馕觧銂菣뾂菣벃菣ꮁ뫦ꎧ臣膀苣ꪃ苣늂菣鞃菣낂룤ꮁ믤鞁臣芀곦蒁臣膀ꧨ鞃菣낂苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣颻臣膀㨱‱苣꾂菣궃菣뾂菣骼藩뢅苣膃菣ꞁ뫦ꊛ臣ꚁ胣궸雩鎽㈲⠲���ㄨ㐰杭銂ⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃臣랷鯩鞁臣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥膀臣貂苣뒛軦ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ铧蒁臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍⥏볯캚ㆴ⸱㜵猨‬䠱Ⱙㄠ⸰㈳猨‬䠱Ⱙㄠ⸰㈱猨‬䠱Ⱙ㜠㤮⠸ⱳㄠ⥈‬⸷㔵搨‬䠱‬㵊⸱㈳穈Ⱙ㜠㔮⠴ⱳㄠ⥈‬⸷㌳㜭㈮⠵Ɑ㈠⥈‬⸷㈲㜭ㄮ⠵Ɑ㌠⥈‬⸴㤱⸴〰洨‬䠳Ⱙ㈠㤮ⴲ⸲㜷洨‬䠲Ⱙ㈠㐮ⴱ⸲〳洨‬䠱Ⱙ㈠ㄮⴲ⸲〰洨‬䠱Ⱙㄠ㠮ⴰ⸱㘵洨‬䠴Ⱙㄠ㔮ⴳ⸱㔴洨‬䠱Ⱙㄠ㐮⠲ⱳ㤠⥈‬⸱㠳ㄭ㈮⠹Ɑㄠ⥈㰮牢ਾㅛㄸ崷䰠䵃㩓䴨䠫猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 ㈵⸸ⰲ䴨丫㱡畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㔠〵ㄮ⠻ⵍ⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ⼼畳㹰㔠㘲ㄮਮ䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⸳ꢡꇩ隌郥ꦉ⠺刱㈬⥒㈭閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅㘨ꪂ苣붂㈭钃菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩苣龃菣⢉ꇥ뢅ꇥ⦩臣붣胩㲠牢ਾ†룤鎖뷤㊓㈲戨⠩〱洰⥧臣袂臣뢂苣궂苣뎃룤㒭〮⁍䍈⡬洱⥌臣覂胣龮雦设ㄹ臣麡볤꺁雦閳臣袂苣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣붣胩鞁臣芀臣龁ꇩ벼臣릖돦ꮁ苣誂跥ꊛ臣膀ꇨ財賥袐觧⢩㔶㌮杭‬⸰㐱洱潭⥬苣蒻觨覲鳦ꢁ臣ꚁ럥讨ꢁꢁ苣袐苣鮁臣躏軧㦇┰臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍⥏볯캚ㆴ⸱㈸猨‬䠱Ⱙㄠ⸰ㄴ猨‬䠱Ⱙㄠ⸰㠱猨‬䠱Ⱙ㤠ㄮⴶ⸹〰洨‬䠱Ⱙ㠠㤮ⴳ⸸㌷洨‬䠱Ⱙ㠠〮⠷ⱳㄠ⥈‬⸷㠵猨‬䠲Ⱙ㜠㌮ⴴ⸷㌲洨‬䠲Ⱙ㜠㈮ⴳ⸷㤰洨‬䠳Ⱙ㌠㐮ⴶ⸳㘲洨‬䠳Ⱙ㌠ㄮⴰ⸲〹洨‬䠲Ⱙ㈠㐮ⴱ⸲㤲洨‬䠱Ⱙ㈠ㄮⴵ⸲㌰洨‬䠱Ⱙ㈠〮ⴳ⸱㔸洨‬䠴Ⱙㄠ㔮ⴳ⸱〴洨‬䠱Ⱙㄠ㐮ⴰ⸱㜲洨‬䠱⸩戼㹲䰊䵃㩓䴨䠫猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 ㈴⸸ⰱ䴨丫㱡畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㐠〵㈮⠻ⵍ⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ⼼畳㹰㐠㘲㈮㰮牢ਾ剈卍⠺⭍㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾骼㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘲⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣袨껧ꒀ‬㈴⸸〲㜸‬껥겸胥₤㈴⸸〲㘸ਮ䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋㌲볯⢚⥒㈭ꊂ菣躃㈭랂苣궃菣궂苣ꮃ中⠭ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣骃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ苣袃苣龃菣鮼苣銃菣궃苣궃菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㘱㜲⸴楴≦㈾〰㔶㘱㜲⸴楴쉦゠〰㐲㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧ㆋ‮刨⴩ⴴ㡛⠭ⴲ整瑲隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣ⶎⴲ苣꾂菣颃苣랂菣ⶫ苣뮂菣ꮃ苣龃菣⦎㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㈭ꒂ菣嶫钃菣ꪃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃菣뢅琠牥⵴菣膃菣���苣蚃菣㊫㌲愨꺁ꏨꂀ戼㹲 丠丬뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉⸸洰⥌룤꺁껥붖뻤㊋㈲臣궸雩鎽㈲⠲⥡㘨洰Ⱨ〠ㄮ㜵浭汯膀刨⴩整瑲隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣ⶎ苣꾂菣颃苣랂菣ⶫ藩뢅㐨⸴洳Ⱨ〠ㄮ㈷浭汯膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃〨〮㘸䱭‬⸰ㄶ洷潭⥬臣袂臣侳⠭ⴷ苣뚂菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃ⴩ⱎⱎ❎丬ⴧ菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣궃菣Ꚃ菣颃苣떂菣ꮃ苣궃菣릂菣Ꞃ菣袃㜨⸱洵Ⱨ〠ㄮ㠸浭汯讁苣膀껥붖뻤ㆋꢁꇩ벼臣릖돦ꮁ苣誂룤鎖뷤㊓㌲愨銂ꏨꂀ臣龁胣꺏駧邈裥銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣膀뻥覂苣龁껦馕觧銂菣뾂菣벃菣ꮁ뫦ꎧ臣膀苣ꪃ苣늂菣鞃菣낂룤ꮁ믤鞁臣芀곦蒁臣膀ꧨ鞃菣낂苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣颻臣膀㨱‱苣꾂菣궃菣뾂菣骼藩뢅苣膃菣ꞁ뫦ꊛ臣ꚁ胣궸雩鎽㈲⠳⥡ㄨ㜰杭銂ⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃臣랷鯩鞁臣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥膀臣貂苣뒛軦ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ铧蒁臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍⥏볯캚₴ㄱ㔮⠷ⱳㄠ⥈‬〱ㄮ⠴ⱳㄠ⥈‬〱〮⠳ⱳㄠ⥈‬⸷㠹猨‬䠱Ⱙ㜠㤮⠴ⱳㄠ⥈‬⸷㘵猨‬䠱Ⱙ㜠㔮⠴ⱳㄠ⥈‬⸶㔸搨‬䠱‬⁊㠽㐮䠸⥺‬⸴㔱㌭㤮⠹Ɑ㈠⥈‬⸳㤹㌭㠮⠵Ɑㄠ⥈‬⸲㈹㈭㜮⠶Ɑ㈠⥈‬⸱㠷ㄭ㐮⠵Ɑㄠ䠰Ⱙㄠ㐮⠲ⱳ㤠⥈‬⸱㜳猨‬䠹Ⱙㄠ㈮ⴲ⸰㜹洨‬䠵⸩戼㹲䰊䵃㩓䴨䠫猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 ㈶⸳ⰲ䴨丫㱡畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㘠㔴㈮⠻ⵍ⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ⼼畳㹰㘠ㄲ㈮ਮ䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⸲ꢡꇩ隌郥ꦉ⠺⥒㈭ꊂ菣躃㈭랂苣궃菣궂苣ꮃ中⠭ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣骃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ苣袃苣龃菣鮼苣銃菣궃苣궃菣覃臣붣胩㲠牢ਾ†룤鎖뷤㊓㌲愨⠩〱洰Ⱨ〠ㄮㄶ浭汯誁苣뎁苣ꪂ苣떂菣궸⸴䴰䠠汃ㄨ㘮䱭讁苣膀껥붖뻤㦋ꢁꇩ벼臣릖돦ꮁ苣誂ꇨ財賥袐觧銂ꏨꂀ臣龁胣뺁臣麡볤꺁雦閳臣袂苣颍鯩鞁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㘨⸳洲Ⱨ〠ㄮ㠲浭汯銂믩늉닧ꮜ臣鞁臣ꖷ꣧ㆋ臣㊨苣袐苣鮁臣躏軧㢇┲臣鞁臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍⥏볯캚ㆴ⸱㠹猨‬䠱Ⱙㄠ⸰㈸猨‬䠱Ⱙㄠ⸰㐲猨‬䠱Ⱙ㤠㈮ⴱ⸹㘰洨‬䠱Ⱙ㤠〮ⴶ⸸㜸洨‬䠱Ⱙ㠠㌮⠵ⱳ㌠⥈‬⸸㐰猨‬䠱Ⱙ㜠㘮⠴Ɽㄠⱈ䨠㴠⸱〷穈Ⱙ㜠㘮⠰ⱳㄠ⥈‬‵⸳㜴㌭㈮⠸Ɑ㐠⥈‬⸳〱㌭㈮⠹Ɑ㈠⥈‬⸲〱ㄭ㠮⠶Ɑ㐠⥈‬⸱㘸ㄭ㔮⠲Ɑ㘠⥈‬⸱㠲〭㤮⠴Ɑ㔠⥈㰮牢ਾ䍌卍⠺⭍㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㐠㌲㈮⠬⭍慎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 㐴⸵㬱䴨䠭㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰭猯灵‾㈴⸱⸳戼㹲䠊䵒㩓䴨䠫猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 볯䎚猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰳猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰱猯扵举猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯���樮≰㘾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꮁ臣蒁臣꺁꣨鞮胥Ⲥ㐠㌲㈮〵ⰸ龮룦ꒀ㐠㌲㈮㤴⸲㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㈲骼ㄨ㈬琭慲獮⴩ⴲ菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅㘨ꪂ苣붂㈭钃菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩苣龃菣鮼苣銃菣궃苣궃菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㘱㜲⸴楴≦㈾〰㔶㘱㜲⸴楴쉦゠〰㔲㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧ㆋ‮ⴴ뷯㚛ꪂ苣붂㠭嬭ㄨ㈬琭慲獮⴩㈨钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣讃菣⦫ꊂ菣躃ⵝⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴲ苣ꮃ뷯⶝菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣뎃藩₸整瑲隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ㈲⠴⥡臣붣胩㲠牢ਾ†ⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃㠨〮䱭궸臣龮雦设㈲꺁룤鎖뷤㊓㈲愨⠩〶杭‬⸰㔱洷潭⥬胣⢁ⰱⴲ牴湡⥳㈭钃菣뢂菣ⶳ✳ꒂ菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅㐨⸰洲Ⱨ㜠┵‬⸰㜱洲潭⥬胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳⸰㠰洶ⱌ〠㘮㜱浭汯誁苣뎁ⵏ㜨ꊂ苣馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫中丬丬Ⱗ❎蚃菣ꦃ菣膃菣Ꚃ菣讃苣ꂃ菣궂苣閃菣ꪂ菣鮃苣閃苣벃菣⢈ㄷ㔮杭‬⸰㠱洸潭⥬臣覂胣龮雦设ㄱ臣麡볤꺁雦閳臣袂苣궸雩鎽㈲⠴⥡苣붣胩鞁臣芀迦몙裦蚈苣龜ꧧ许臣꒙軥鞁胣鞾苣貂臣议闧ꦉ苣ꆃ苣躃菣ꮃ臣뚺꟨鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ菣ꦃ苣誸臣颻臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣늩菣ꦃ苣銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ믤鞁胣㊁㨵‱苣꾂菣궃菣뾂菣骼菣뾂菣벃菣ꞁ뫦ꊛ臣ꚁ胣궸雩鎽㈲⠴⥡㔨⸹洲Ⱨ〠ㄮ㈱浭汯銂믩늉鯥鎽臣鞁臣躏軧㞇┲臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍⥏볯캚ㆴ⸱㤵猨‬䠱Ⱙㄠ⸰㤳猨‬䠱Ⱙㄠ⸰㐱猨‬䠱Ⱙ㠠㘮⠵Ɽㄠⱈ䨠㴠⸲㜰穈Ⱙ㠠㔮⠳摤‬䠱‬⁊㐽㤮ⰹㄠ㐮䠱⥺‬⸷㠹搨‬䠱‬⁊ㄽ㜮䠰⥺‬⸷㐸搨‬䠱‬⁊㜽㤮䠱⥺‬⸷㤵㜭㔮⠳Ɑ㌠⥈‬⸴㘱⸴㈰洨‬䠳Ⱙ㈠㤮ⴵ⸲㐷洨‬䠲Ⱙ㈠㈮ⴲ⸲㌱洨‬䠱Ⱙㄠ㜮ⴸ⸱㔴洨‬䠷Ⱙㄠ㐮⠲ⱳ㤠⥈㰮牢ਾ䍌卍⠺⭍㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㔠㤲ㄮ⠻ⵍ⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ⼼畳㹰㔠㜲㈮ਮ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⸲ꢡꇩ隌郥ꦉ⠺ⰱⴲ牴湡⥳⠭ⴲ菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅㘨ꪂ苣붂㈭钃菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩苣龃菣鮼苣銃菣궃苣궃菣覃臣붣胩㲠牢ਾ†룤鎖뷤㊓㐲愨⠩〵杭‬⸰㤰洵潭⥬臣袂臣뢂苣궂苣뎃룤㒭〮⁍䍈⡬⸰洵⥌臣覂胣龮雦设ㄹ臣麡볤꺁雦閳臣袂苣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣붣胩鞁臣芀臣龁ꇩ벼臣릖돦ꮁ苣誂跥ꊛ臣膀ꇨ財賥袐觧⢩㜴㐮杭‬⸰㤰洵潭⥬苣蒻觨覲鳦ꢁ臣ꚁ迥螎㤹ꞁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒㱤畳⁢浸湬㩳灪���瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体骼듎ㄱ㠮⠷ⱳㄠ⥈‬〱㔮⠹ⱳㄠ⥈‬〱㈮⠰ⱳㄠ⥈‬⸹㠱㤭〮⠰Ɑ㈠⥈‬⸸㤸戨⁲ⱳ㈠⥈‬⸸㈷搨‬䠱‬⁊㔽〮䠹⥺‬⸸㌳搨‬䠱‬⁊㠽ㄮ䠰⥺‬⸸㜰猨‬䠱Ⱙ㜠㤮⠶摤‬䠱‬㵊⸸〱‬⸷㈷穈Ⱙ㜠㘮⠰Ɽ㈠ⱈ䨠㔽〮䠹⥺‬⸳㜴㌭㈮⠹Ɑ㌠⥈‬⸳ㄱ㈭㠮⠴Ɑ㈠⥈‬⸲㔷㈭㘮⠱Ɑㄠ⥈‬⸲〴㈭㈮⠹Ɑㄠ⥈‬⸲㤰ㄭ㠮⠴Ɑ㐠⥈‬⸱〷ㄭ㔮⠴Ɑ㈠⥈㰮牢ਾ䍌卍⠺⭍㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㈴⸹ⰲ䴨丫㱡畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㔴⸱㬱䴨䠭㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰭猯灵‾㈴⸷⸱戼㹲䠊䵒㩓䴨䠫猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 볯䎚猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰴猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯扵举猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꮁ臣蒁臣꺁꣨鞮胥Ⲥ㐠㤲㈮㌰ⰹ龮룦ꒀ㐠㤲㈮㈰⸱㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㈲骼ㄨⱒ刲⴩ⵎ㘨ꪂ苣붂㈭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫㈭閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩㸢〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩ꃂ〰㈰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⸱琠牥⵴菣膃菣₫ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ苣ꮃ菣ꆃ菣袃㈠㔲愨꺁ꏨꂀ戼㹲 丠丬뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉〲䱭궸臣龮雦设㐱꺁룤鎖뷤㆓㜴搨⠩⸰〵Ⱨㄠ㌮浭汯膀菣궃菣뢅ⴴ菣ꪃ苣ꮃ〨㈮朵‬⸲洰潭⥬胣宁ⰱ✱‭菣릂뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣⦎菣Ꞃ菣뮂菣嶳苣꾂菣궃菣ꦃ苣Ꚃ菣⢠䥉⠩〱洶Ⱨ〠ㄮ″浭瑯誁苣뎁⸳䴰뒰胦궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ㌨㌮䱭꺁럦袐觧銂〱莄臣㒧駦鎖鋦貋臣龁胣꺏駧邈裥銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣膀껦馕觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣颻臣膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ꆃ苣躃菣ꮃ㤨㨵讁苣㦉㨰〱臣鞢諥⦠臣뚺鯩閁臣龁胣궸雩鎽㈲⠵⥡〨㐮朱銂迥螎㈸ꞁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体骼듎㈱㈮⠲ⱳㄠ⥈‬〱㔮⠲ⱳㄠ⥈‬⸹〶猨‬䠱Ⱙ㠠㜮⠴ⱳㄠ⥈‬⸸㈷猨㰬牢ਾㄠ⥈‬⸷㔸搨‬䠱‬⁊ㄽ㜮穈Ⱙ㜠㜮⠵Ɽㄠⱈ䨠㴠⸱䠷⥺‬⸷〶㜭㜮⠲Ɑ㌠⥈‬⸱ㄵ猨‬䠹⸩戼㹲䰊䵃⡓⭍ㄫ骼㜳⸸਱䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⸲㠠ꊂ菣躃㈭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃㄭ㔬뢂菣覃菣ⶭ䠶嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㘭ꪂ菣ꦡ藩ꦡ㈠㔲戨꺁ꏨꂀ戼㹲 䌠㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾〳䱭궸臣궸雩鎽㈲⠵⥡〨㌮朸‬⸱洰潭⥬臣랷郥ꦉ臣膀苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ㈨洰⥌룤꺁䴱䠠汃苣ꂊ臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ芙雩릒详鞁臣芀迦몙���ꦉ돨銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣ꚁ룤鎖뷤㊓㔲戨銂뻥膀臣貂苣뒛臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ鯧ꖎ铧蒁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㎋‮ꇨ財賥袐觧㪩ㄨⱒ刲⴩ⵎ㘨ꪂ苣붂㈭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫㈭閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣꺁ꏨꂀ戼㹲 丠丬뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣₉〱䱭룤꺁룤鎖뷤㊓㔲戨⠩듧や㔮浭汯膀ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩⢸ㄱ洳Ⱨ〠㜮浭汯膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃〨㐮䱭誁苣뎁ⵏ㜨ꊂ苣馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫中丬丬Ⱗ❎蚃菣ꦃ菣膃菣Ꚃ菣讃苣ꂃ菣궂苣閃菣ꪂ菣鮃苣閃苣벃菣⢈⸰㌲Ⱨ〠㘮浭汯꺁뫦늶苣膀껥ꦸ臣㎧駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣蚈迥䢖䱐ꮁ믤鞁胣ꢡꇩ隌郥ꦉㄨ㜰杭‬⸰㔲浭汯銂럥讨誁苣뎁꺁迥螎㔲ꞁ뻥龁胣㲂牢ਾ†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体骼듎㈱㈮⠵ⱳㄠ⥈‬〱㐮⠹ⱳㄠ⥈‬〱㐮⠴ⱳㄠ⥈‬⸸㜶猨‬䠱Ⱙ㠠㘮⠵ⱳㄠ⥈‬⸸㘱猨‬䠱Ⱙ㜠㐮ⴸ⸷ㄹ洨‬䠴Ⱙ㜠㈮ⴰ⸷㘴洨‬䠲Ⱙ㘠㤮ⴶ⸷〲洨‬䠳Ⱙ㈠㈮ⴶ⸲〴洨‬䠱Ⱙㄠ㤮ⴴ⸲㌱洨‬䠱 ⸱㤳ㄭ㘮⠰Ɑㄠ⥈‬⸱㈲ㄭ㌮⠹Ɑㄠ⥈㰮牢ਾ剈卍䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰹猯扵举猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꮁ臣蒁臣꺁꣨鞮胥₤㈴⸲㘱㜱䴨䠫Ⱙ龮룦ꒀ㐠㈲ㄮ㈶⸶㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㈲骼ⵎ㘨ꪂ苣붂㈭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ㄨ㈬琭慲獮⴩ⴲ菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩㸢〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩ꃂ〰㈰㈵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†껥붖뻤㊋㘲苣膀껥붖뻤ㆋ㜴臣궸雩鎽㐱⠷⥤㈨〰杭‬⸰㈵洹潭⥬臣覂胣龮雦设㈲ꢁꇩ벼臣릖돦ꮁ苣誂ꖷ꣧ꞁ胣龁臣鞁럥讨꺁ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩꺁믤辂苣ꮁㄨ㈬琭慲獮⴩ⴲ菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅苣ꢔ臣ꚁꏨꂀ臣龁胣뺁臣麡볤꺁雦閳臣袂苣颍鯩鞁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㔨洴⥧苣蒻觨覲鳦ꢁ臣ꚁ藥鎽臣鞁臣躏軧㊇┵臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍⥏볯캚ㆴ⸲㘲猨‬䠱Ⱙㄠ⸰㤴猨‬䠱Ⱙㄠ⸰㜴猨‬䠱Ⱙ㠠㘮⠷ⱳㄠ⥈‬⸸㔶猨‬䠱Ⱙ㠠㐮⠶ⱳㄠ⥈‬⸸〳㠭㐮⠳Ɽㄠⱈ䨠㴠⸴䠷⥺‬⸸㘱猨‬䠱Ⱙ㜠㔮ⴷ⸷㠸洨‬䠴Ⱙ㜠㐮ⴵ⸷㜵洨‬䠱Ⱙ㜠ㄮⴹ⸷ㄴ洨‬䠱Ⱙ㈠㌮ⴲ⸲㈴洨‬䠱Ⱙ㈠〮ⴱ⸲〲洨‬䠱Ⱙㄠ㐮ⴶ⸱㔶洨‬䠱Ⱙㄠ㌮ⴲ⸱㘴洨‬䠱⸩戼㹲䠊䵒⁓㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐲⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠱⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯���伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣袨껧ꒀ㐠㌲ㄮ㘵⠹⭍⥈‬껥겸胥₤㈴⸳㔱㠹ਮ䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋㜲볯⢚ⰲⴹ苣꾂菣궃㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꮂ菣邃菣뎃藩璸牥⵴菣膃菣ꢂ苣蚃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩㸢〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩ꃂ〰㈰㌵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†䡃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢ㄨ洰⥌臣袂臣亳丬뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉㔱䱭궸臣龮雦设㐱꺁룤鎖뷤㆓㜴挨⠩⸱朵‬洵潭⥬臣뚺뛦ꮁ胣亁꾂菣궃苣꾂苣뎃苣龃菣⢉〷洱Ⱨ㔠㈮洵潭⥬苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣㚒莄臣ꂊ蛧鞁胣㎁駦鎖鋦貋臣龁胣꾂菣궃菣ꮃ菣膀ⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃臣袂臣뒰苣ꂊ臣龁胣꾂菣궃菣ꮃ菣ꞁ諦몇臣膀鳦龩뇥銂慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣龁胣꺏駧邈裥銂鋨몙臣ꚁ럦邤觨议闧ꦉ苣鞾胣鎁苣ꮁ菣뾂菣벃菣銂諥袁臣芀뿦躁臣膀鯥鎽苣麛迥鞁臣ꢡꇩ隌郥ꦉ㘨㠴杭銂럦邤觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥膀臣꺁듧ꚺ苣互前臣袂臣䢳䱐讁苣ꢎ껥鞁臣ꢁ臣趂胣蒴〷ꞁ臣ꎁ臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍⥏볯캚ㆴ⸳㔱猨‬䠱Ⱙㄠ⸰㈶猨‬䠱Ⱙ㠠㤮⠰ⱳㄠ⥈‬⸷㔶猨‬䠱Ⱙ㜠㌮⠹ⱳ戼㹲 䠱Ⱙㄠ㐮⠷ⱳ㤠⥈㰮牢ਾ䍌卍⠺⭍㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㌠〷㈮ਮ䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋㠲볯⢚⥒㠭⠭ⴲ苣龃菣ⶎⴲ苣꾂菣颃苣랂菣ⶫ苣뮂菣ꮃ苣龃菣⦎㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㈭ꮂ菣鲃菣뢅㈨뢂菣膃菣ꊂ菣躃ꢂ菣ꮃ⴩苣龃菣鮼苣銃菣궃苣궃菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㘱㜲⸴楴≦㈾〰㔶㘱㜲⸴楴쉦゠〰㔲㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧ㆋ‮刨⴩뷯랂苣궃菣궂苣ꮃ嬭ⴲ㈨뢂菣膃菣ꊂ菣躃ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃⵝ菣膃菣鶽ꮂ菣邃菣뎃藩璸牥⵴菣膃菣ꢂ苣蚃菣㊫㠲愨꺁ꏨꂀ戼㹲 궸雩鎽㈲⠸⥡苣膀ⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃㠨〮䱭궸臣龮雦设㜱꺁룤鎖뷤㆓ㄷ愨⠩〲洰Ⱨ〠㔮ㄷ浭汯膀刨⴩整瑲隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣ⶎ苣꾂菣颃苣랂菣ⶫ藩뢅ㄨ㜴杭‬⸰㜵洱潭⥬胣⢁ⴳ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꮃ⴩苣膃菣ⶫ苣ꮃ菣뢂苣龃菣ꦡ藩ꦡㄨㄳ杭‬⸰㠶洶潭⥬臣袂臣㒳뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃㠨洴Ⱨ〠㘮㠸浭汯讁苣膀껥붖뻤ㆋ〹臣ꖷ꣧㊋臣麡볤꺁雦閳臣袂苣붣胩鞁臣芀迥鲿臣貮뫤貁裥궖臣貂臣芙苧ꞁ胣꺏駧邈裥銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣膀뻥覂苣龁껦馕觧銂菣뾂菣벃菣ꮁ뫦ꎧ���膀苣ꪃ苣늂菣鞃菣낂룤ꮁ믤鞁臣芀곦蒁臣膀ꧨ鞃菣낂苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣颻臣膀〴㌺〺㌮뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯뒰藩隌苣뎃菣讃苣ꂃ臣뚺鯩鞁臣膀룤鎖뷤㊓㠲愨⠩㜷杭‬⸰㌱洹潭⥬苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ迥螎㐲ꞁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体骼듎㈱㘮⠵ⱳㄠ⥈‬〱㘮⠶ⱳㄠ⥈‬〱㈮⠶ⱳㄠ⥈‬⸹㌸戨⁲ⱳㄠ⥈‬⸸㠹戨⁲ⱳㄠ⥈‬⸸㘱猨‬䠲Ⱙ㜠㜮⠶ⱳㄠ⥈‬⸶㌹搨‬䠱‬⁊㤽㈮䠳⥺‬⸴㠱㐭〮⠳Ɑㄠ⥈‬⸴㄰㌭㠮⠵Ɑㄠ⥈‬⸳ㄷ㌭㔮⠶Ɑ㈠⥈‬⸲㌸猨‬䠶Ⱙㄠ㜮ⴸ⸱㔴洨‬䠶Ⱙㄠ㌮⠷ⱳ㤠⥈‬⸱ㄲ〭㤮⠳Ɑ㔠⥈㰮牢ਾ䍌卍⠺⭍㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㔠㐵㈮⠬⭍慎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 㜵⸶㬱䴨䠭㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰭猯灵‾㔵⸲⸲㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㊋‮ꇨ財賥袐觧㪩刨⴩ⴸ㈨ꊂ菣躃㈭랂苣궃菣궂苣ꮃꊂ苣膃菣ꊂ菣躃⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴲ苣ꮃ菣뎃藩⢸ⴲ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ苣膃菣⦫ꊂ菣覃볯뢂菣覃菣꾂菣ꪃ菣꺁ꏨꂀ戼㹲 ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀룤鎖뷤㊓㠲愨⠩㔷杭‬⸰㌱洶潭⥬臣袂臣뢂苣궂苣뎃룤㒭〮⁍䍈⡬⸱㘳䱭讁苣膀껥붖뻤㦋ꢁꇩ벼臣릖돦ꮁ苣誂ꏨꂀ臣龁胣뺁臣麡볤꺁雦閳臣袂苣颍鯩鞁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㜨⸱洳Ⱨ〠ㄮ㘳浭汯銂믩늉닧ꮜ臣鞁臣躏軧㦇┹臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍⥏볯캚ㆴ⸲㔹猨‬䠱Ⱙㄠ⸰㠹猨‬䠱Ⱙㄠ⸰〷猨‬䠱Ⱙㄠ⸰㠰戨獲‬䠱Ⱙ㤠ㄮ⠶ⱳㄠ⥈‬⸸㜳猨‬䠳Ⱙ㠠㈮⠱ⱳㄠ⥈‬⸸㌱搨‬䠱‬⁊ㄽ㌮䠲⥺‬⸷㤷搨‬䠱‬⁊ㄽ㔮䠱⥺‬⸳㔸㌭㜮⠴Ɑㄠ⥈‬⸳㔶搨‬䠲‬⁊㔽㠮䠴⥺‬⸳〳搨‬䠲‬⁊㘽㐮䠱⥺‬⸲㌸搨‬䠶‬⁊㐽㜮䠱⥺‬⸱㌹ㄭ㔮⠲Ɑ㘠⥈‬⸱㤲〭㤮⠷Ɑ㔠⥈㰮牢ਾ䍌卍⠺⭍㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㐠㐵㈮⠬⭍慎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 㜴⸶㬱䴨䠭㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰭猯灵‾㔴⸲⸱戼㹲䠊䵒㩓䴨䠫猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 볯䎚猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰳猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯扵举猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꮁ臣蒁臣꺁꣨鞮胥Ⲥ㐠㐵㈮㘵ⰷ龮룦ꒀ㐠㐵㈮㜵⸴㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㈲骼ⵎ랂苣궃菣궂苣ꮃ菣膃菣⦫中ⴧ㘨ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫苣것苣㲢牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩㸢〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩ꃂ〰㈰㔵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†껥붖뻤㊋㤲苣膀ⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃ㄨ〮䱭궸臣龮雦设꺁ꇨ財賥袐觧⢩㔲杭‬⸰ㄱ浭汯膀ⱎ❎뢂苣꾂苣뎃苣龃苣ꮃ苣벃菣趃菣袃㈨洷Ⱨ〠ㄮ洱潭⥬胣亁丬뢂���붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃〨〮㐲䱭‬⸰ㄲ浭汯誁苣뎁ⴱ苣꾂菣颃苣랂菣ꆃ苣뎃苣龃菣⢳⸰㈰洸ⱌ〠〮ㄲ浭汯讁苣膀껥붖뻤㊋㜰臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣붣胩鞁臣芀臣龁ꇩ벼臣蒂苣릖臣뺲ꏨ鞁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㐨杭‬⸰〰洹潭⥬苣蒻觨覲鳦ꢁ臣ꚁ迥螎┸臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⼾菣뾂菣벃菣ⶫ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾볯캚㢴〮⠲ⱳㄠ⥈‬⸷㈴猨‬䠱Ⱙ㜠㈮⠸ⱳㄠ⥈‬⸷㠱猨‬䠱Ⱙ㌠〮⠶Ɽ㈠ⱈ䨠㴠⸵㐸穈Ⱙㄠ㠮ⴲ⸱ㄷ洨‬䠵Ⱙㄠ㌮ⴴ⸱㠱洨‬䠵Ⱙ〠㤮⠷Ɑㄠ⥈㰮牢ਾ䍌卍⠺ⵍ⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ⼼畳㹰㌠㠳ㄮ⠬⭍慎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 㘳⸲⸱㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㌲骼ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩⢸ⴲ菣ꮃ菣ꪃ菣ⶳⴴ苣ꮃ菣膃菣ⶫⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩苣龃菣鮼藩뢅臣꺁賥袐觧㲩牢ਾ䐼噉邀賥銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩㸢〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩ꃂ〰㈰㘵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⸱⠠ⴲ菣ꮃ菣ꮃ㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꮂ菣邃菣뎃藩璸牥⵴菣膃菣ꢂ苣蚃菣㊫〳愨꺁ꏨꂀ戼㹲 ㄠㄺ蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃䠺猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏洴⥌룤꺁껥붖뻤ㆋ㐶臣ꢡꇩ隌郥ꦉ㐨洸Ⱨ〠ㄮ㘴浭汯꺁뫦늶臣膀㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾〳杭‬⸰ㄲ洹潭⥬胣䮁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢獏㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾䡏㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⠾洷⥧臣袂臣䮳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢敆䌨⥎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢㜨洲Ⱨ〠㈮㤱浭汯銂諥袁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣㊧駦鎖鋦貋臣膀臣鎁臣뒰臣袂臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣ꂊ臣龁胣붊蟥ꚇ郧銂ꇨ蒁胣ꆬ臣ꞁ鳦龩뇥銂매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣㆒ㄺ蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃䠺猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏洲⥌臣뚺꟨鞁胣躁菣Ꚃ듧뢅菣袃菣Ꚃ菣⢠㔱洶Ⱨ㔠⸰㌷浭汯銂諥袁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣㎧蚈雩릒详鞁胣鎁臣ꞁ냦誁苣뎁藩뢅苣膃菣銂諥袁臣芀諦몇蟥蚐苣財臣膀곦蒁臣覜ꧦ꒱苣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣颻臣膀菣궂苣뎃룤㎭┰藩뢅苣膃菣ꞁ뫦ꊛ臣鮁臣膀룤鎖뷤㊓〳愨銂럦蒻觨몛뷤⢓ㄱ杭‬⸰㌰洴潭⥬臣鞁臣躏軧㊇┲臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㊋‮㈨ꊃ菣鮃菣뎃㐭ꒂ菣ꆃ菣ꮃ㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꮂ菣���菣뎃藩璸牥⵴菣膃菣ꢂ苣蚃菣㊫〳戨꺁ꏨꂀ戼㹲 蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃㔨䱭궸臣ꊃ菣鮃菣뎃〨㌮洲ⱌ㌠㘮洴潭⥬臣袂臣覲鳦뚊䄴菣것苣ꖃ菣벃苣벃菣⢖⸱朰꺁뫦늶臣膀苣ꪂ苣떂菣궸䴴䠠汃〨㤮洱鮼⸳㐶浭汯銂諥袁臣芀〱裥貾胣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃㈨䱭궸臣궸雩鎽㌲⠰⥡ㄨ㤹杭‬⸰〶洷潭⥬臣뚺뛦銂믦许臣ꚁ諥袁胣骶臣ꚁ慎䡂伨捁㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾㔲洴Ⱨㄠ㈮浭汯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁蟦膿뛦銂껥ꦸ臣㊧芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃꏩ貒냦뚺뛦ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀迧뮗鳥銂胩鞁臣뺿臩鞁胣ꆬ臣ꞁ胣鎁苣銂藩뢅苣膃菣ꞁ듦蒵臣龁胣뒛臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣뺿뛦ꮁ諥袁胣뒰뇥銂諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣互㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣颻臣膀┵敍䡏ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뚺鯩閁臣ꚁ胣궸雩鎽㌲⠰⥢苣ꆷ믩늉닧ꮜㄨ㌷杭‬⸰㌴浭汯ꢁ臣ꚁ迥螎ㄷꞁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体骼ㄱ㜮⠱ⱳㄠ⥈‬〱㈮⠱ⱳㄠ⥈‬⸷㌷猨‬䠱Ⱙ㜠㘮⠲ⱳ㈠⥈‬⸳㐷猨‬䠲Ⱙ㌠㘮ⴳ⸳ㄶ洨‬䠴Ⱙ㈠㐮ⴳ⸲ㄴ洨‬䠴Ⱙㄠ㔮⠲ⱳ㤠⥈㰮牢ਾ䍌卍⠺⭍㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㐠〰ਮ䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⸳ꢡꇩ隌郥ꦉ⠺刱㈬⥒㈭閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅㈨ꊃ菣鮃菣뎃㐭ꒂ菣ꆃ菣ꮃ㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ菣覃볯ꊅ藩ꢁ臣隌郥ꦉ臣붣胩㲠牢ਾ†ꇨ財賥袐觧銂胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾洲⥌臣袂臣뢂苣궂苣뎃룤㒭⁍䍈⡬洲⥌룤꺁룤鎖뷤㊓〳戨⠩㜱洳Ⱨ〠㐮㌳浭汯讁苣膀껥붖뻤㦋ꢁꇩ벼臣릖돦ꮁ苣誂ꏨꂀ臣龁胣莿룧貾胣议闧ꦉ苣互丬뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉洵⥌臣뚺꟨鞁臣芀ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩⢸㐸杭‬⸰㈵浭汯膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃〨ㄮ洸ⱌㄠ㌮浭汯誁苣뎁ⵏ㜨ꊂ苣馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫中丬丬Ⱗ❎蚃菣ꦃ菣膃菣Ꚃ菣讃苣ꂃ菣궂苣閃菣ꪂ菣鮃苣閃苣벃菣⢈㐲洷Ⱨ〠㘮洵潭⥬苣ꂊ臣龁胣ㆂ芙雩貾胣랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣龮雦设㐱꺁럥讨ꢁꇩ벼臣릖돦ꞁ裥随偈䍌臣颻臣龁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㔨洹Ⱨ〠ㄮ洳潭⥬苣ꆷ믩늉닧ꮜ臣鞁臣躏軧㎇┱臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍⥏볯㆚⸱㐸猨‬䠱Ⱙㄠ⸰㈴猨‬䠱Ⱙㄠ⸰㠲猨‬䠱Ⱙ㠠ㄮ⠰ⱳㄠ⥈‬⸷㜶猨‬䠱Ⱙ㜠㘮⠴ⱳㄠ⥈‬⸷㤳㜭㈮⠴Ɑ㔠⥈‬⸳㠷猨‬䠲Ⱙ㌠㘮ⴸ⸳㐶洨‬䠴Ⱙ㈠㐮ⴹ���㜴洨‬䠴Ⱙ㈠ㄮ⠴Ɑㄠ⥈‬⸱㘵洨‬䠱Ⱙㄠ㐮⠲Ɑㄠ⥈㰮牢ਾ䍌卍⠺⭍㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㐠㐴ㄮ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㈠ㄳ볯亚⠭ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩ㄨ㈬琭慲獮⴩ⴲ菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩㸢〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩ꃂ〰㈰㜵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†껥붖뻤㊋ㄳ苣膀껥붖뻤ㆋ㜴臣궸雩鎽㐱⠷⥤臣覂胣龮雦设㈲ꢁꇩ벼臣릖돦ꮁ苣誂ꖷ꣧ꞁ胣龁臣鞁럥讨꺁菣궃菣뢅ⴴ菣ꪃ苣ꮃ臣ꎻ苣誂臣鲃菣뎃藩㎸钃菣뢂菣銂铧蒁臣膀臣龁럥讨꺁ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩꺁믤辂苣ꮁㄨ㈬琭慲獮⴩ⴲ菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅苣ꢔ臣ꚁꏨꂀ臣龁胣뺁臣麡볤꺁雦閳臣袂苣颍鯩鞁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㘨洹⥧苣蒻觨覲鳦ꢁ臣ꚁ藥鎽臣鞁臣꺁迥螎㌳ꞁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体骼듎㈱ㄮ⠹ⱳㄠ⥈‬〱㌮ⴰ〱㔮⠰Ɑ㈠⥈‬⸸ㄸ洨‬䠱Ⱙ㠠㘮⠰Ɑㄠ⥈‬⸸㘴洨‬䠱Ⱙ㠠㌮⠶Ɑㄠ⥈‬⸸㌱洨‬䠱Ⱙ㜠㤮ⴳ⸸㠰洨‬䠱Ⱙ㜠㌮ⴷ⸷㤶洨‬䠴Ⱙ㜠㈮⠷Ɑㄠ⥈‬⸲〴洨‬䠱Ⱙ㈠〮⠸Ɑㄠ⥈‬⸱㠲ㄭ㘮⠰Ɑ㈠⥈㰮牢ਾ剈卍䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰴猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰸猯扵举猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꮁ臣蒁臣꺁꣨鞮胥₤㈴⸳㔱㤶䴨䠫Ⱙ龮룦ꒀ㐠㌲ㄮ㤵⸰㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㌲骼ㄨⱒ刲⴩ⵎ㘨ꪂ苣붂㈭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫㈭閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩㸢〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩ꃂ〰㈰㠵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†껥붖뻤㊋㈳苣膀껥붖뻤ㆋ㜴臣궸雩鎽㐱⠷⥤臣覂胣龮雦设㈲ꢁꇩ벼臣릖돦ꮁ苣誂ꖷ꣧ꞁ胣龁臣鞁럥讨꺁菣궃菣뢅ⴴ菣ꪃ苣ꮃ臣ꎻ苣誂臣鲃菣뎃藩㎸钃菣뢂菣銂铧蒁臣붣胩鞁臣芀臣龁ꇩ벼臣릖돦ꮁ苣誂跥ꊛ臣膀ꇨ財賥袐觧⢩㠱杭銂믩늉닧ꮜ臣鞁臣ꢅ뷤ꢁ臣ꚁ臣躏軧㢇ꞁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体骼듎㈱ㄮ⠸ⱳㄠ⥈‬〱㈮ⴸ〱㔮⠴Ɑ㈠⥈‬⸸ㄸ洨‬䠱Ⱙ㠠㘮⠰Ɑㄠ⥈‬⸸㌱洨‬䠱Ⱙ㜠㤮ⴵ⸸㠰洨‬䠱Ⱙ㜠㔮ⴷ⸷〷洨‬䠱Ⱙ㜠㐮ⴹ⸷㜵洨‬䠱Ⱙ㜠㌮ⴸ⸷㠴洨‬䠱Ⱙ㜠〮ⴱ⸷㐳洨‬䠳 ⸴㔰洨‬䠱Ⱙ㈠㌮⠲Ɑㄠ⥈‬⸲㌰洨‬䠱Ⱙㄠ㐮⠶Ɑㄠ⥈‬⸱㈳洨‬䠱⸩戼㹲䠊䵒⁓㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤱⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾���畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣袨껧ꒀ㐠㈲ㄮㄶ⠷⭍⥈‬껥겸胥₤㈴⸲㔱㠹ਮ䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋㌳볯⢚刱㈬⥒㈭閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅嬠ⴲ㌨뢂菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣醃ㄭꒂ菣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝ苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩㸢〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩ꃂ〰㈰㤵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⸱嬠ⴲ㌨뢂菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣醃ㄭꒂ菣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣㢫ꒂ菣嶫ꮂ菣邃菣뎃藩璸牥⵴菣膃菣ꢂ苣蚃菣㊫㌳愨꺁ꏨꂀ戼㹲 ꊂ菣뒂菣낛鯥鞰룤ꞁ胣뢂菣膃菣ⶫ菣궃菣ⶑⴲ苣讃菣ⶫ苣龃菣⢳㤱洸Ⱨ㈠㌮洸潭⥬胣뢂苣궃菣鎃苣⢹菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣⦳菣ꦃ苣Ꚃ菣⢠䥉⠩㜲㘮杭‬⸰㌰洹潭⥬胣ꢃ苣隌諩⢅⸷洸Ⱨ〠〮ㄴ浭汯誁苣뎁ⱎⱎⱎⵎ菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꊂ菣뢂菣⢳ㄹ洲Ⱨ㜠㤮洳潭⥬苣膀ⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃㌨䱭誁苣뎁苣ꪂ苣떂菣⢳㈱䱭궸臣龮雦设㐱꺁룤鎖뷤㆓㜴搨⠩〳洰Ⱨ〠㜮㐹浭汯꺁뫦늶臣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣㦒莄臣㒧駦鎖諥놆臣膀臣꺁駦릂臣꺏駧邈裥銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣龁胣鞾苣貂臣议闧ꦉ苣ꆃ苣躃菣ꮃ臣뚺꟨鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ菣ꦃ苣誸臣颻臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣늩菣ꦃ苣銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ믤鞁胣㊁㨰㨱⸰‱苣꾂菣궃菣뾂菣骼菣뾂菣벃菣骼냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꞁ뫦ꊛ臣ꚁ胣궸雩鎽㌲⠳⥡ㄨ〳杭‬⸰㐳洱潭⥬苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ迥螎㌴ꞁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体骼듎㈱〮⠹ⱳㄠ⥈‬〱㐮⠵ⱳㄠ⥈‬⸹㐵猨‬䠱Ⱙ㜠㜮⠱ⱳㄠ⥈‬⸷㔶搨㰬牢ਾㄠⱈ䨠㴠⸱ㄵ穈Ⱙ㜠㐮⠰ⱳㄠ⥈‬⸳ㄶ猨‬䠲Ⱙ㈠㈮⠷ⱳ㘠⥈‬⸱㜴猨‬䠹⸩戼㹲䰊䵃㩓䴨䠫猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 㠳⸲ⰱ䴨丫㱡畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㐠㐰ㄮ⠻ⵍ⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ⼼畳㹰㌠〸ㄮਮ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⸲㠠ꊂ菣躃㈭⠭ⴳ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ⶑⴱ苣讃菣⦫ㄭ㔬뢂菣覃菣ⶭㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴶ苣뎃볯뢂菣覃菣꾂菣ꪃ菣₉㌲⠳⥢臣붣胩㲠牢ਾ†룤鎖뷤㊓㌳戨銂胣궸雩鎽㌲⠳⥡ㄨ㘲杭‬⸰㌳洱潭⥬臣袂臣뢂苣궂苣뎃룤㒭⁍䍈⡬⸱㠶䱭讁苣膀껥붖뻤㦋ꢁꇩ벼臣릖돦ꮁ苣誂ꏨꂀ臣龁胣뺁臣麡볤꺁苣誂雦ꞁ跥ꊛ臣ꚁ胣궸雩鎽㌲⠳⥢ㄨ㜱杭‬⸰㌳洱潭⥬苣蒻觨覲鳦ꢁ臣ꚁ迥螎㤹ꞁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体骼듎㈱㔮⠶牢猠‬䠱Ⱙㄠ⸰㠶猨‬䠱Ⱙ㜠㔮⠸ⱳㄠ⥈‬⸷㘳猨‬䠱Ⱙ㜠㈮⠴ⱳㄠ⥈‬⸴㘴猨‬䠲Ⱙ㈠㠮⠸ⱳ㘠⥈㰮牢ਾ䍌卍⠺⭍慎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 〳⸴㬱䴨���㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰭猯灵‾㠲⸰⸱㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㎋‮ꇨ財賥袐觧㪩ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㉛⠭ⴳ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ⶑⴱ苣讃菣⦫㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣嶫ꊂ菣覃臣붣胩㲠牢ਾ†ꇨ財賥袐觧銂胣亁丬뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉〱〮䱭궸臣궸雩鎽㌲⠳⥢ㄨ〱杭‬⸰ㄳ洲潭⥬胣⢁刱㈬⥒㈭閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅㔨洵Ⱨ〠㌮㤳浭汯膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃〨ㄮ㤸䱭‬⸱㘳浭汯誁苣뎁ⵏ㜨ꊂ苣馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫中丬丬Ⱗ❎蚃菣ꦃ菣膃菣Ꚃ菣讃苣ꂃ菣궂苣閃菣ꪂ菣鮃苣閃苣벃菣⢈㔱洵Ⱨ〠㐮㠰浭汯讁苣膀껥붖뻤ㆋꢁꇩ벼臣릖돦ꮁ苣誂ꏨꂀ臣龁胣꺏駧邈裥銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣膀뻥覂苣龁껦馕觧銂菣뾂菣벃菣ꮁ뫦ꎧ臣膀苣ꪃ苣늂菣鞃菣낂룤ꮁ믤鞁臣芀곦蒁臣膀ꧨ鞃菣낂苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣颻臣膀〴㌺〺㌮뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯뒰藩隌苣뎃菣讃苣ꂃ臣뚺鯩鞁臣膀ꇨ財賥袐觧⢩〱洰Ⱨ〠㈮㔳浭汯銂믩늉邤觨몛뷤ꢁ臣ꚁ迥螎㘷ꞁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体骼듎㈱㈮⠴ⱳㄠ⥈‬〱㔮⠳ⱳㄠ⥈‬〱㐮⠷ⱳㄠ⥈‬⸸〱搨‬䠱‬㵊⸱㈳穈Ⱙ㜠㘮⠲Ɽㄠⱈ䨠㴠⸱ㄵ穈Ⱙ㜠㐮⠵ⱳㄠ⥈‬⸷㌳㜭㈮⠵Ɑ㈠⥈‬⸷㌲㜭ㄮ⠵Ɑ㌠⥈‬⸳㐸猨‬䠲Ⱙ㈠㐮⠴ⱳ㘠⥈‬⸲㈴㈭㌮⠲Ɑㄠ⥈‬⸲㈱㈭〮⠲Ɑㄠ⥈‬⸱㔵ㄭ㐮⠵Ɑㄠ⥈‬⸱㈴ㄭ㌮⠲Ɑㄠ⥈㰮牢ਾ䍌卍⠺⭍㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㐠㘲〮⠬⭍慎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 㐴⸸㬱䴨䠭㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰭猯灵‾㈴⸴⸱戼㹲䠊䵒㩓䴨䠫猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 볯䎚猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰴猯扵举猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꮁ臣蒁臣꺁꣨鞮胥Ⲥ㐠㘲ㄮ㌹ⰰ龮룦ꒀ㐠㘲ㄮㄹ⸱㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㌲骼ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㉛⠭ⴴ菣膃菣ⶫ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣讃菣⦫㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣嶫ꊂ菣覃ꊅ藩ꦡ㰩牢ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩㸢〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩ꃂ〰㈰〶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⸱嬠ⴲ㐨ꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃菣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃꮂ菣邃菣뎃藩璸牥⵴菣膃菣ꢂ苣蚃菣鮼藩뢅臣꺁賥袐觧₩㌲⠴⥡臣붣胩㲠牢ਾ†룤鎖뷤㊓㐳愨銂胣亁丬뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉洷⥌룤꺁껥붖뻤ㆋ㜴臣궸雩鎽㐱⠷⥤㐨㌵杭‬⸱洲潭���胣亁ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣⢳⸰㘶䱭‬洶潭⥬臣袂臣蚃菣ꦃ苣릂袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃醃菣뢂苣ꂃ伨⠩〱洵Ⱨ〠〮洹潭⥬臣覂胣龮雦设㘱ꢁꇩ벼臣릖돦ꮁ苣誂胣龁臣鞁菣릂뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣⦎菣Ꞃ菣뮂菣뢂苣궃菣醃菣뢂苣ꂃ䤨⥉臣ꎻ苣誂臣蚃菣ꦃ苣릂袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃醃菣뢂苣ꂃ伨銂꟨銪臣鞁臣ꢔ臣ꚁꏨꂀ臣龁胣莿룧貾胣议闧ꦉ苣蚈迥䢖䱐⡃敐步⁥捓敩瑮晩捩‬䥈儭䌠㠱胩뢛电‬〱䄰‬㔲砰ㄲ㈮浭ꮂ菣ꂃꮁ믤鞁胣䎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵䌾誁苣뎁냦궸⸰┱藩뢅臣膀뗦龀〲䱭蚈臣膀〴裥鎖臣㖧㤭┵䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢乃臣뺋藩銂铧蒁臣뚺鯩閁臣ꚁ胣궸雩鎽㌲⠴⥡㈨㐵杭‬⸰洶潭⥬苣ꆷ럧늉닧ꮜ臣鞁臣躏軧㖇┰臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍⥏볯㆚⸲㘰猨‬䠱Ⱙㄠ⸰㘴猨‬䠱Ⱙ㤠㔮⠲ⱳㄠ⥈‬⸷㐷猨‬䠱Ⱙ㜠㘮⠴ⱳㄠ⥈‬⸷㜳猨‬䠱Ⱙ㌠㐮ⴹ⸳㠴洨‬䠴Ⱙ㈠㈮ⴹ⸲㠲洨‬䠴Ⱙ㈠㈮⠰ⱳ㌠⥈‬⸱㈴猨‬䠹⸩戼㹲䰊䵃㩓䴨䠫猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 ㈴⸶਱䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⸲ꢡꇩ隌郥ꦉ⠺刱㈬⥒㈭閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅嬠ⴲ㐨ꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃菣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣㢫ꒂ菣嶫ꊂ菣覃ꊅ藩ꦡ꺁ꏨꂀ戼㹲 ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㔨䱭궸臣궸雩鎽㌲⠴⥡㐨㔴杭‬⸱㘰浭汯誁苣뎁苣ꪂ苣떂菣궸䴴䠠汃㔨䱭讁苣膀껥붖뻤㦋ꢁꇩ벼臣릖돦ꮁ苣誂ꏨꂀ臣龁胣莿룧貾胣议闧ꦉ苣互丬뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉洵⥌臣뚺꟨鞁臣芀ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩⢸㘱洲Ⱨㄠ〮浭汯膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃〨㐮洲ⱌ㌠浭汯誁苣뎁ⵏ㜨ꊂ苣馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫中丬丬Ⱗ❎蚃菣ꦃ菣膃菣Ꚃ菣讃苣ꂃ菣궂苣閃菣ꪂ菣鮃苣閃苣벃菣⢈㔴洶Ⱨㄠ㈮浭汯銂胩骶臣ꚁ諥袁臣芀㈱駦鎖뻥膀럦袐觧銂뿦꺸臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣龮雦设㐱꺁럥讨ꢁꇩ벼臣릖돦ꞁ裥随偈䍌臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂럦蒻觨覲鳦⢫㐷杭‬⸰㘱浭汯ꢁ臣ꚁ迥螎㔱ꞁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体骼㈱㈮⠵ⱳㄠ⥈‬〱㔮⠹ⱳㄠ⥈‬〱㔮⠱ⱳㄠ⥈‬⸸㠱猨‬䠱Ⱙ㜠㘮⠹ⱳㄠ⥈‬⸷㤴猨‬䠱Ⱙ㜠㌮ⴴ⸷㤱洨‬䠵Ⱙ㌠㘮⠳牢ⱳ㐠⥈‬⸲㘵猨‬䠳Ⱙ㈠㐮ⴰ⸲〳洨‬䠴Ⱙ㈠ㄮ⠱Ɑㄠ⥈‬⸱㘵洨‬䠱Ⱙㄠ㐮⠲Ɑㄠ⥈㰮牢ਾ䍌卍⠺⭍㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㐠㐴ㄮ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㌲骼ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㉛⠭ⴳ苣���菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝ苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩㸢〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩ꃂ〰㈰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†껥붖뻤ㆋ㌸臣麡볤꺁雦閳臣膀듦Ꞁ苧ꂴ룤ㆊ┰菣ꦃ苣Ꚃ菣⢠〲杭銂菣뾂菣벃菣⢫洳⥌룤꺁껥붖뻤㊋㌳臣ꢡꇩ隌郥ꦉ㈨洰Ⱨ〠〮㜴浭汯꺁뫦늶臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣䢒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣醃菣뢂臣膀껥ꦸ臣䢧猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ㄨ愠浴⤮룤膀芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣ꪃ苣늂菣鞃菣낂룤ꮁ믤鞁臣芀곦蒁臣膀ꧨ鞃菣낂苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣颻臣膀〲ㄺ〺ㄮ뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯뒰藩隌苣뎃菣讃苣ꂃ臣뚺鯩鞁臣膀ꇨ財賥袐觧⢩洸Ⱨ〠〮㠱洶潭⥬苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ迥螎〴ꞁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体骼듎ㄱ㜮⠰ⱳㄠ⥈‬〱㌮⠴ⱳㄠ⥈‬〱ㄮ⠷ⱳㄠ⥈‬⸸㐰搨‬䠱‬㵊⸱ㄵ穈Ⱙ㜠㔮⠲Ɽㄠⱈ䨠ㄽ㔮䠱⥺‬⸷㠴猨‬䠱Ⱙ㜠㌮ⴳ⸷㔲洨‬䠲Ⱙ㜠㈮ⴳ⸷㐱洨‬䠳Ⱙ㈠㤮ⴸ⸲ㄸ洨‬䠴Ⱙ㈠㘮⠶牢猠‬䠶Ⱙ㈠㐮ⴱ⸲ㄳ洨‬䠱Ⱙ㈠ㄮⴱ⸲㈰洨‬䠱Ⱙ㈠〮ⴱ⸱㜸洨‬䠲Ⱙㄠ㔮ⴳ⸱㌴洨‬䠱Ⱙㄠ㐮ⴱ⸱ㄳ洨‬䠱⸩戼㹲䰊䵃㩓䴨䠫猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 ㌴⸰ⰱ䴨丫㱡畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㐠㈵ㄮ⠻ⵍ⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ⼼畳㹰㐠㠲ㄮ㰮牢ਾ剈卍⠺⭍㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾骼㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠲⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣袨껧ꒀ‬㌴⸰㈲㌴‬껥겸胥₤㌴⸰㈲〴ਮ䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋㘳볯⢚刱㈬⥒㈭閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩宸ⴲ㌨뢂菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣骃菣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝ苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩㸢〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩ꃂ〰㈰㈶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†껥붖뻤㊋㌳臣ꢡꇩ隌郥ꦉ㐨洵Ⱨ〠ㄮ㘰浭汯膀楌摮慬ꚧꫥ⢒㔴杭誁苣뎁苣躃菣뎃㐨ㄮ杭㰬牢ਾ〠〮㈳浭汯꺁럦袐觧ꮁ蓧뒰菣뾂菣벃菣⢫洳⥌苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣䢒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣醃菣뢂臣膀껥ꦸ臣䢧猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ㄨ愠浴许胣㊁㔮駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ菣ꦃ苣誸臣颻臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣늩菣ꦃ苣銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ믤鞁胣㊁㨰㨱⸰‱苣꾂菣궃菣뾂菣骼菣뾂菣벃菣骼냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꞁ뫦ꊛ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㌨朰‬⸰㜰洰潭⥬苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ迥螎㘶ꞁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰���瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体骼듎㌱〮⠷ⱳㄠ⥈‬〱㐮⠱ⱳㄠ⥈‬〱㌮⠲ⱳㄠ⥈‬⸸ㄱ搨‬䠱‬㵊⸱〷穈Ⱙ㜠㔮⠷ⱳㄠ⥈‬⸷㐵搨‬䠱‬⁊ㄽ㜮䠰⥺‬⸷㌳㜭㈮⠵Ɑ㈠⥈‬⸷㌲㜭ㄮ⠴Ɑ㌠⥈‬⸶㠸搨‬䠱‬⁊ㄽ⸲㔲穈Ⱙ㔠㤮⠱瑤‬䠱‬⁊ㄽ⸲㘰‬⸶㈲Ⱙ㌠ㄮ⠶Ɽ㈠ⱈ䨠㴠⸵㔶穈Ⱙ㈠㐮ⴲ⸲㌳洨‬䠱Ⱙ㈠㈮⠸ⱳ㘠⥈‬⸲㈱㈭〮⠳Ɑㄠ⥈‬⸱㌵ㄭ㐮⠴Ɑㄠ⥈‬⸱ㄴㄭ㌮⠱Ɑㄠ⥈䰮䵃㩓䴨䠫猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 ㈴⸸ⰱ䴨丫㱡畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㐠〵〮⠻ⵍ⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ⼼畳㹰㐠㘲〮㰮牢ਾ剈卍⠺⭍㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾骼㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘲⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣袨껧ꒀ‬㈴⸸〲㜸‬껥겸胥₤㈴⸸〲㈸ਮ䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋㜳볯⢚刱㈬⥒㈭閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅㉛⠭ⴳ菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣醃ㄭꒂ菣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝ苣龃菣⢉ꇥ뢅ꇥ⦩戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㘱㜲⸴楴≦㈾〰㔶㘱㜲⸴楴쉦゠〰㘲㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧ㆋ‮ㄨⱒ刲⴩菣膃菣ⶫ㌨鮽ⴶ苣궂苣ⶽⴸ⡛ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣讃菣⦫ꊂ菣躃ⵝⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴲ苣ꮃ뷯⶝菣궃菣ⶑⴲ苣讃菣⦫ꮂ菣邃菣뎃藩璸牥⵴菣膃菣ꢂ苣蚃菣㊫㜳戨꺁ꏨꂀ戼㹲 ꆃ菣ꮃ鞃菣醃㈭ꒂ菣ꮃꊂ菣뎃〨㔮Ⱨ㜠㈮洳潭⥬胣뢂琭牥⵴菣膃菣뢂苣벃菣趃菣袃ㄨ㜮朴‬⸷㜹浭汯誁苣뎁ⰲⴶ苣ꆃ菣ꮃ钃菣뢂菣⢳⸰㠰朸‬⸰㈷浭汯銂胣ꆄ냦ꊂ苣袃菣袃菣ꮃㄨ洰⥌룤膀껥ꦸ臣ㆧ芙雩릒详鞁胣궸雩鎽㌲⠷⥡苣붣胩鞁臣芀뫦銪苣뢒駧鞁胣议闧ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ믤鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뚺鯩閁臣ꚁ胣궸雩鎽㌲⠷⥡ㄨⱧ㔠㤮洱潭⥬苣ꆄ觨릲諧ꦉ돨ꢁ臣ꚁ迥螎㈸ꞁ뻥龁胣龮雦设㌲꺁럥讨ꢁꇩ벼臣릖돦ꞁ胣ꊂ菣뒂菣낛鯥鞰룤ꞁ룤鎖뷤㊓㜳愨⠩㘶杭‬⸰㤳浭汯膀苣꾂菣궃菣릂袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃醃菣뢂苣ꂃ䤨⥉㐨㘮杭‬⸰〰㘶浭汯膀菣Ꚃ賥견룤薊ㄨ㈮杭‬⸰〰㌶浭汯誁苣뎁ⱎⱎⱎⵎ菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꊂ菣뢂菣⢳㔱洰Ⱨㄠ㌮洰潭⥬苣膀ⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃〨㔮䱭誁苣뎁苣ꪂ苣떂菣⢳洲⥌룤꺁껥붖뻤㊋㘰臣ꢡꇩ隌郥ꦉ㔨洵Ⱨ〠ㄮ洳潭⥬臣뚺뛦ꮁ諥袁臣芀迥鲿觧銂〹蓢ꞁ芙雩ꂊ蛧鞁胣鎁臣芙苧ꞁ迦몙裦蚈苣龜ꧧ许臣꒙軥鞁臣芀뻥覂苣龁껦馕觧銂菣뾂菣벃菣ꮁ뫦ꎧ臣膀苣ꪃ苣늂菣鞃菣낂룤ꮁ믤鞁臣芀곦蒁臣膀ꧨ鞃菣낂苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣颻臣���膀㨳′苣꾂菣궃菣뾂菣㪳藩뢅苣膃菣ꞁ뫦ꊛ臣ꚁ胣궸雩鎽㌲⠷⥢㈨洰Ⱨ〠〮㤳浭汯銂믩늉鯥鎽臣鞁臣躏軧㎇┰臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍⥏볯캚ㆴ⸲㈲猨‬䠱Ⱙㄠ⸰ㄵ猨‬䠱Ⱙㄠ⸰㘴猨‬䠱Ⱙ㠠〮⠸Ɽㄠⱈ䨠㴠⸱ㄵ穈Ⱙ㜠㘮⠱Ɽㄠⱈ䨠㴠⸱〷穈Ⱙ㜠㐮⠱ⱳㄠ⥈‬⸷㌳㜭㈮⠵Ɑ㈠⥈‬⸷㈲㜭ㄮ⠵Ɑ㌠⥈‬⸴㜳猨‬䠲Ⱙ㈠㤮⠰ⱳ㌠⥈‬⸲ㄴ㈭㌮⠳Ɑㄠ⥈‬⸲ㄱ㈭〮⠲Ɑㄠ⥈‬⸱㐵ㄭ㐮⠵Ɑㄠ⥈‬⸱㈴猨‬䠹Ⱙㄠ㌮ⴹ⸱㈳洨‬䠱⸩戼㹲䰊䵃㩓䴨䠭㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰭猯灵‾ㄵ⸰⸰㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㊋‮ꇨ財賥袐觧㪩ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㉛⠭ⴳ菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣醃ㄭꒂ菣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝ苣龃菣⢉ꇥ뢅ꇥ⦩臣붣胩㲠牢ਾ†ꇨ財賥袐觧銂胣궸雩鎽㌲⠷⥢㈨洰Ⱨ〠〮㤳浭汯誁苣뎁苣ꪂ苣떂菣궸⸴䴰䠠汃〨㔮䱭讁苣膀껥붖뻤㦋ꢁꇩ벼臣릖돦ꮁ苣誂ꏨꂀ臣龁胣뺁臣麡볤꺁苣誂雦ꞁ跥ꊛ臣膀ꇨ財賥袐觧⢩㜱杭‬⸰㌰洸潭⥬苣蒻觨覲鳦ꢁ臣ꚁ迥螎㜹ꞁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体骼듎㈱㌮⠷ⱳㄠ⥈‬〱㔮⠹ⱳㄠ⥈‬〱㔮⠵ⱳㄠ⥈‬⸹〳戨⁲ⱳ㈠⥈‬⸸㐱猨‬䠱Ⱙ㜠㘮⠵ⱳㄠ⥈‬⸷㠵猨‬䠱Ⱙ㜠㌮ⴶ⸷㐲洨‬䠲Ⱙ㜠㈮ⴴ⸷㈱洨‬䠳Ⱙ㐠㈮⠷ⱳ㈠⥈‬⸲㘶猨‬䠳Ⱙ㈠㐮ⴱ⸲㤲洨‬䠱‬룤ꢃ룤躘黧⦭‬⸲㜱㈭〮⠳Ɑㄠ⥈‬⸱㘵ㄭ㐮⠴Ɑㄠ⥈‬⸱㌴ㄭ㌮⠱Ɑㄠ⥈㰮牢ਾ䍌卍⠺ⵍ⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ⼼畳㹰㐠〱ㄮ㰮牢ਾ剈卍⠺⭍㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾骼㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐲⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈲⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣袨껧ꒀ‬ㄴ⸲㜱㐷‬껥겸胥₤ㄴ⸲㜱㠶ਮ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋㠳볯⢚ⰱⴲ牴湡⥳㈭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㉛⠭ⴳ菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣醃ㄭꒂ菣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝ苣龃菣鮼苣銃菣궃苣궃菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㘱㜲⸴楴≦㈾〰㔶㘱㜲⸴楴쉦゠〰㘲㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧ㆋ‮ㄨ㈬琭慲獮⴩ⴲ菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅㈨隃菣ꊃ㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ菣覃㈠㠳愨꺁ꏨꂀ戼㹲 궸雩鎽㌲⠸⥡苣膀ⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃ㄨ⸵洰⥌룤꺁껥붖뻤㊋㘰臣궸雩鎽〲⠶⥡ㄨ〲杭‬⸰㠳浭汯膀ㄨ㈬琭慲獮⴩ⴲ菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅ㄨ㘰杭‬듧や㐮㜸浭汯‬듧ꚺ듧㞄┵膀㌨뢂菣膃菣���菣躃鞃菣钃菣⦫ꢂ菣ꮃꮂ菣鲃苣ꒂ菣覃ꇥ뢅ꇥ⢩㠸杭‬⸰㘴洱潭⥬臣袂臣㒳뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃㔨洶Ⱨ〠㐮㤵浭汯讁苣膀껥붖뻤ㆋ〹臣ꖷ꣧㊋臣貐꟦ꮁ臣ꚁꏨꂀ臣龁胣趏뿥꺁껥蚺臣ꒈ雦閁苣龁駦릂臣膀迦몙裦蚈苣龜ꧧ许臣꒙軥鞁胣鞾苣貂臣议闧ꦉ苣ꆃ苣躃菣ꮃ臣뚺꟨鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ菣ꦃ苣誸臣颻臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣늩菣ꦃ苣銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ믤鞁胣㖁㨰″苣꾂菣궃菣뾂菣㪳菣뾂菣벃菣ꞁ뫦ꊛ臣ꚁ胣궸雩鎽㌲⠸⥡㤨洰Ⱨ〠㈮㈱浭汯銂믩늉鯥鎽臣鞁臣躏軧㖇┶臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍⥏볯캚ㆴ⸲〶猨‬䠱Ⱙㄠ⸰㘴猨‬䠱Ⱙㄠ⸰㔴猨‬䠱Ⱙ㠠㔮⠰Ɽ䤠ⱈ䨠㴠⸱㠸穈Ⱙ㠠㐮⠰摤‬䠱‬⁊㐽㘮ⰲㄠ㐮䠱⥺‬⸸㠰搨‬䠱‬⁊ㄽ㜮䠰⥺‬⸷〶搨‬䠱‬⁊ㄽ㔮䠱⥺‬⸷㘵搨ⱴㄠⱈ䨠㴠⸷㘹‬⸱㘸穈Ⱙ㜠㌮⠲摤‬䠱‬⁊㜽㤮ⰱ㐠㤮䠰⥺‬⸷㜲猨‬䠱Ⱙ㈠㐮ⴵ⸲㜳洨‬䠱Ⱙ㈠ㄮⴶ⸲㘰洨‬䠱Ⱙㄠ㔮ⴷ⸱㤴洨‬䠱Ⱙㄠ㐮ⴹ⸱〴洨‬䠱⸩戼㹲䰊䵃㩓䴨䠭㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰭猯灵‾㈴⸲ⰰ㐠㐲〮ਮ䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⸲ꆃ菣ꮃ⠭ⴳ뷯㚛ꪂ苣붂㠭嬭㈨钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣讃菣⦫ꊂ菣躃ⵝⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴲ苣ꮃ뷯⶝菣궃菣ⶑⴲ苣讃菣⦫ꮂ菣邃菣뎃藩璸牥⵴菣膃菣ꢂ苣蚃菣㊫㠳戨꺁ꏨꂀ戼㹲 ꊂ菣뒂菣许臣膀껥붖뻤㊋㌳臣ꖷ꣧ㆋ臣麡볤꺁雦閳臣膀껥붖뻤㊋㜳臣궸雩鎽㌲⠷⥡㔨洴Ⱨ〠㌮洲潭⥬胣뢂苣궃菣鎃苣⢹菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣⦳菣ꦃ苣Ꚃ菣⢠䥉⠩⸳洷Ⱨ〠〮㔰洳潭⥬胣ꢃ苣隌곧肸諩⢅⸱洰Ⱨ〠〮㔰洳潭⥬臣袂臣亳丬丬丬蚃菣ꦃ菣膃菣낂苣讃苣뎃ㄨ㈲杭‬⸱㘰浭汯銂胣亁丬뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉洱⥌臣袂臣뢂苣궂苣뎃㈨䱭궸臣궸雩鎽㌲⠸⥡㐨洵Ⱨ〠ㄮ㘰浭汯꺁뫦늶臣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣㦒莄臣㊧駦鎖諥놆臣膀臣꺁駦릂臣꺏駧邈裥銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣龁胣鞾苣貂臣议闧ꦉ苣ꆃ苣躃菣ꮃ臣뚺꟨鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ菣ꦃ苣誸臣颻臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣늩菣ꦃ苣銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ믤鞁胣㊁㨰㨱⸰‱苣꾂菣궃菣뾂菣骼菣뾂菣벃菣骼냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꞁ뫦ꊛ臣膀룤鎖뷤㊓㠳戨⠩〲杭‬⸰㌰洹潭⥬苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ迥螎㜳ꞁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体骼듎㈱㈮⠳ⱳㄠ⥈‬〱㔮⠲ⱳㄠ⥈‬〱㔮⠰ⱳㄠ⥈‬⸸㔴戨⁲ⱳㄠ⥈‬⸸㠰猨‬䠱Ⱙ㜠㘮⠱ⱳㄠ⥈‬⸷㘵搨‬䠱‬⁊㜽㤮䠱⥺‬⸷ㄴ猨‬䠱Ⱙ㜠㌮⠵牢猠‬䠱Ⱙ㐠㌮⠷ⱳ㈠⥈‬⸲〹猨‬䠳Ⱙ㈠㐮ⴵ⸲㠳洨‬䠱‬룤ꢃ룤躘黧⦭‬⸲㘱㈭〮⠷Ɑㄠ⥈‬⸱㤵ㄭ㐮⠹Ɑㄠ⥈‬⸱〵ㄭ㐮⠴Ɑㄠⱈ肸菩趸飦궞Ⱙㄠ㐮⠲ⱳ㤠⥈㰬牢ਾ䍌卍⠺⭍㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㔠㌱㈮⠬⭍慎猼灵砠汭獮樺㵰���瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 ㌵⸵㬱䴨䠭㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰭猯灵‾ㄵㄮਮ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⸳ꢡꇩ隌郥ꦉ⠺ⰱⴲ牴湡⥳㈭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㉛⠭ⴳ菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣醃ㄭꒂ菣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝ苣龃菣鮼苣銃菣궃苣궃菣覃臣붣胩㲠牢ਾ†ꇨ財賥袐觧銂胣궸雩鎽㌲⠸⥢㈨洰Ⱨ〠〮㤳浭汯誁苣뎁苣ꪂ苣떂菣궸䴴䠠汃〨㔮䱭讁苣膀껥붖뻤㦋ꢁꇩ벼臣릖돦ꮁ苣誂ꏨꂀ臣龁胣뺁臣麡볤꺁苣誂雦ꞁ跥ꊛ臣膀ꇨ財賥袐觧⢩㘱杭‬⸰㌰洳潭⥬苣鞚뗨늉鯥鎽臣鞁臣躏軧㢇┵臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍⥏볯캚ㆴ⸲㘴猨‬䠱Ⱙㄠ⸰㜷猨‬䠱Ⱙㄠ⸰㤵猨‬䠱Ⱙ㤠㐮⠶牢猠‬䠲Ⱙ㠠㤮⠰ⱳㄠ⥈‬⸸㘷搨‬䠱‬㵊⸳㜷穈Ⱙ㠠㌮⠴Ɽㄠⱈ䨠㜽㌮䠵⥺‬⸸ㄱ猨‬䠱Ⱙ㠠〮ⴳ⸷〹洨‬䠱Ⱙ㜠㘮⠹ⱳㄠ⥈‬⸷㤵猨‬䠱Ⱙ㐠㈮⠵ⱳ㈠⥈‬⸲㔶猨‬䠳Ⱙ㈠㐮⠹Ɑㄠⱈ趸飦궞Ⱙ㈠㐮ⴱ⸲㤲洨‬䠱‬룤ꢃ룤躘黧⦭‬⸱㌷ㄭ㔮⠵Ɑ㈠⥈㰮牢ਾ䍌卍⠺ⵍ⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ⼼畳㹰㐠ㄱㄮ㰮牢ਾ剈卍⠺⭍㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾骼㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌲⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄲ⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣袨껧ꒀ‬ㄴ⸳㜱㘲‬껥겸胥₤ㄴ⸳㜱㌵ਮ䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋㤳볯⢚刲⴩ⴲ苣龃菣ⶎⴲ苣꾂菣颃苣랂菣ⶫⵎ㉛⠭ⴳ菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣醃ㄭꒂ菣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝ苣뮂菣ꊂ菣覃愨散慴業敤敤鮼苣銃菣궃苣궃菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㘱㜲⸴楴≦㈾〰㔶㘱㜲⸴楴쉦゠〰㘲㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧ㆋ‮刨⴩⡛ⴲ菣궃菣ⶢⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ⴩苣꾂菣颃苣랂菣ⶫ菣膃菣嶫ꮂ菣邃菣뎃藩璸牥⵴菣膃菣ꢂ苣蚃菣㊫㤳愨꺁ꏨꂀ戼㹲 궸雩鎽㌲⠹⥡苣膀ⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃㜨〮䱭궸臣龮雦设〲꺁룤鎖뷤㊓㘰愨⠩㈱洰Ⱨ〠㌮洸潭⥬胣⢁⥒琭牥⵴菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃랂苣궃菣궂苣ꮃꊅ藩⢸㈱洰Ⱨ〠㐮㘶浭汯膀㌨뢂菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣钃菣⦫ꢂ菣ꮃꮂ菣鲃苣ꒂ菣覃ꇥ뢅ꇥ⢩㜸杭‬⸰㔴洵潭⥬臣袂臣㒳뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃㔨洶Ⱨ〠㐮㤵浭汯讁苣膀껥붖뻤ㆋ〹臣ꖷ꣧㊋臣貐꟦ꮁ臣ꚁꏨꂀ臣龁胣趏뿥꺁껥蚺臣ꒈ雦閁苣龁駦릂臣膀迦몙裦蚈苣龜ꧧ许臣꒙軥鞁胣鞾苣貂臣议闧ꦉ苣ꆃ苣躃菣ꮃ臣뚺꟨鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ菣ꦃ苣誸臣颻臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣늩菣ꦃ苣銂苣ꪃ苣���늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ믤鞁胣ㆁ㈮ㄺ뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뚺鯩鞁臣膀룤鎖뷤㊓㤳愨⠩〶杭‬⸰ㄱ洶潭⥬苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ迥螎〳ꞁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体骼듎㈱㔮⠹ⱳㄠ⥈‬〱㐮⠶ⱳㄠ⥈‬〱ㄮ⠴ⱳㄠ⥈‬⸸㘰猨‬䠱Ⱙ㜠㘮⠴ⱳㄠ⥈‬⸷㜲猨‬䠱Ⱙ㘠㤮⠰Ɽㄠⱈ䨠㴠⸸㔸穈Ⱙ㌠㤮⠱ⱴㄠⱈ䨠㴠⸸㤲穈Ⱙㄠ㜮ⴶ⸱㐴洨‬䠶Ⱙㄠ㌮⠷ⱳ㤠⥈‬⸱〲〭㤮⠳Ɑ㔠⥈㰮牢ਾ䍌卍⠺ⵍ⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ⼼畳㹰㔠㠱〮‬ㄵ⸶⸰㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㊋‮刨⴩뷯㎛嬭ⴸ㈨琭牥⵴菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃㈭랂苣궃菣궂苣ꮃꊂ苣膃菣ꊂ菣躃⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴲ苣ꮃⵝ菣궃菣ⶑⴲ苣讃菣鶽ꆃ菣ꮃꮂ菣邃菣뎃藩璸牥⵴菣膃菣ꢂ苣蚃菣㊫㤳戨꺁ꏨꂀ戼㹲 ꊂ菣뒂菣낛鯥鞰룤ꞁ胣龮雦设㌲꺁럥讨ꢁꇩ벼臣릖돦ꞁ胣龮雦设㌲꺁룤鎖뷤㊓㜳愨⠩㔶杭‬⸰㠳浭汯膀苣꾂菣궃菣릂袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃醃菣뢂苣ꂃ䤨⥉㐨㔮杭‬⸰〰㐶浭汯膀菣Ꚃ賥견룤薊ㄨ㈮杭‬⸰〰㌶浭汯誁苣뎁ⱎⱎⱎⵎ菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꊂ菣뢂菣⢳㐱洶Ⱨㄠ㈮洷潭⥬苣膀ⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃〨㔮䱭誁苣뎁苣ꪂ苣떂菣⢳洲⥌룤꺁룤鎖뷤㊓㤳愨⠩㘶杭‬⸰㈱洷潭⥬臣뚺뛦ꮁ諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂〹蓢ꞁ芙雩ꂊ蛧鞁胣鎁臣芙苧ꞁ迦몙裦蚈苣龜ꧧ许臣꒙軥鞁臣芀뻥覂苣龁껦馕觧銂菣뾂菣벃菣ꮁ뫦ꎧ臣膀苣ꪃ苣늂菣鞃菣낂룤ꮁ믤鞁臣芀곦蒁臣膀ꧨ鞃菣낂苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣颻臣膀㨴‱苣꾂菣궃菣뾂菣骼藩뢅苣膃菣ꞁ뫦ꊛ臣ꚁ胣궸雩鎽㌲⠹⥢ㄨ洰⥧苣ꪜ鿧꺁룤钴觧銂郥肂믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀戼㹲䰊䵃㩓䴨䠫猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 〶⸷ⰲ䴨丫㱡畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㘠㤲㌮⠻ⵍ⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ⼼畳㹰㘠㔰㈮ਮ䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⸳ꢡꇩ隌郥ꦉ⠺刲⴩ⴲ苣龃菣ⶎⴲ苣꾂菣颃苣랂菣ⶫⵎ㉛⠭ⴳ菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣醃ㄭꒂ菣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝ苣뮂菣ꊂ菣覃愨散慴業敤敤鮼苣銃菣궃苣궃菣覃臣붣胩㲠牢ਾ†ꇨ財賥袐觧銂胣궸雩鎽㌲⠹⥢ㄨ洰⥧臣袂臣뢂苣궂苣뎃룤㒭⁍䍈⡬⸰洵⥌臣覂胣龮雦设ㄹ臣麡볤꺁雦閳臣袂苣붣胩鞁臣芀臣龁胣麡볤꺁苣誂雦ꞁ跥ꊛ臣膀鯦ꮁ䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣ꢣꃧ鞁胣ꖷ꣧㊋臣랷鯩鞁臣趸듧ꦉ苣꒙軥鞁臣芀ꇨ財賥袐觧⢩洶Ⱨ〠〮㌱浭汯銂믩늉닧ꮜ臣鞁臣ꖷ꣧㊋臣㎨苣袐苣鮁臣躏軧ㆇ┱臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前搨猼扵���汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍⥏볯캚ㆴ⸲㈵猨‬䠱Ⱙㄠ⸰〹猨‬䠱Ⱙㄠ⸰㘶猨‬䠱Ⱙ㤠㌮⠷牢猠‬䠲Ⱙ㠠㌮⠳牢猠‬䠳Ⱙ㠠〮⠸ⱳㄠ⥈‬⸷㌷搨‬䠱‬⁊〽㤮穈Ⱙ㜠㘮⠱ⱳㄠ⥈‬⸴㜲猨‬䠲Ⱙ㌠㠮ⴴ⸳㐷洨‬䠱Ⱙ㈠㘮⠷ⱳ㌠⥈‬⸱〹ㄭ㔮⠴Ɑ㘠⥈‬⸱㜲〭㤮⠷Ɑ㔠⥈㰮牢ਾ䍌卍⠺⭍慎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 ㈴⸹㬲䴨䠭㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰭猯灵㐾㔰㈮㰮牢ਾ剈卍⠺⭍㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾骼㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈲⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜲⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣袨껧ꒀ‬〴⸷ㄲ㔹‬껥겸胥₤〴⸷㈲㤰ਮ䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋〴볯⢚ⰱⴲ牴湡⥳中嬭ⴱ㈨銃菣궃苣랂苣膃菣⦫㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣嶫㈭閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩㸢〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩ꃂ〰㈰㘶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⸱ꆃ菣ꮃ㘠鮽⡛ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣⦫苣ꮃ菣讃菣嶫苣龃菣鶽ㄭⵈ苣뎃菣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ菣궂苣것菣袃㈠〴愨꺁ꏨꂀ戼㹲 궸雩鎽㐲⠰⥡苣膀ⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃㈨洰⥌룤꺁껥붖뻤㊋臣궸雩鎽⠲⥢㈨㈮朷‬〱浭汯膀ㄨ㈬琭慲獮⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩⢸⸱㤷Ⱨㄠ洱潭⥬胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳⸳朰‬〳浭汯誁苣뎁ⵏ㜨ꊂ苣馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫中丬丬Ⱗ❎蚃菣ꦃ菣膃菣Ꚃ菣讃苣ꂃ菣궂苣閃菣ꪂ菣鮃苣閃苣벃菣⢈⸴㠱Ⱨㄠ洱潭⥬臣覂胣龮雦设ㄱ臣麡볤꺁雦閳臣袂苣붣胩鞁臣芀藩뢅苣膃菣讁苣붊蟥ꚇ郧銂ꇨ蒁胣骶臣ꚁ苣ꪃ苣늂菣誸臣ꮂ菣ꂃ臣颻臣膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢 藩뢅苣膃菣ꞁ뫦ꊛ臣鮁臣뺲ꏨ鞁胣궸雩鎽㐲⠰⥡㈨㐮朷銂迥螎㐷ꞁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体骼듎ㄱ㌮⠹ⱳㄠ⥈‬〱㌮⠹ⱳㄠ⥈‬⸸㔲猨‬䠱Ⱙ㜠㠮⠸ⱳㄠ⥈‬⸷㜴猨㰬牢ਾㄠ⥈‬⸷〱㜭㐮⠰Ɑ㔠⥈‬⸶㘸猨‬䠱Ⱙ㌠㠮⠹ⱳ㌠⥈‬⸲㌳㈭㐮⠸Ɑㄠ⥈‬⸲㐰㈭㈮⠱Ɑ戼㹲 㔱ㄠ⥈‬⸱㘴ㄭ㘮⠳Ɑㄠ⥈‬⸱㤲ㄭ㐮⠵Ɑㄠ⥈㰮牢ਾ䍌卍䴨䠫骼㌳⸵⸱㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㊋‮菣膃菣₫ⴱ㈨ꆃ菣궂苣⶷ⴲ苣궂苣ꢂ菣ꮃ⴩ⴶ뷯宛㈨閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃꮂ菣鲃菣ꮃꊂ菣躃뷯⶝䠱ꒂ菣覃菣ꮃ㐭ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣₈㐲⠰⥢臣붣胩㲠牢ਾ†룤鎖뷤㊓〴愨⠩⸲〴Ⱨ㜠㈮浭汯膀菣膃菣隃菣ꊃ苣뮂菣벃菣⢈⸱㈳Ⱨ㠠㘮浭汯誁苣뎁㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾⸲朰‬㐱㐮浭汯銂胣亁丬뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉㔲䱭���궸臣랷郥鞁胣㢁莄臣㎧駦鎖鋦貋臣龁胣뺿臩貾胣뺿뛦銂鋨몙臣膀껦馕觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣颻臣膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뚺鯩閁臣ꚁ胣궸雩鎽㐲⠰⥢㈨㌮朱銂迥螎㤷ꞁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体骼듎〱㔮⠰ⱳㄠ⥈‬⸸㤰猨‬䠱Ⱙ㜠㤮⠵ⱳㄠ⥈‬⸷㠴洨‬䠱Ⱙ㜠ㄮⴰ⸷㠳洨‬䠵Ⱙ㘠㤮⠰Ɑㄠ⥈‬⸵㘱猨‬䠲Ⱙ㌠㤮⠱ⱳ㌠⥈‬⸳〷猨‬䠳Ⱙ㈠㌮ⴰ⸲㐴洨‬䠱Ⱙ㈠〮ⴳ⸲ㄲ洨‬䠱Ⱙㄠ㐮ⴴ⸱㠵洨‬䠱Ⱙㄠ㌮ⴰ⸱㌴洨‬䠱⸩戼㹲䰊䵃⡓⭍⥈볯㒚㜰ㄮਮ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⸳ꆃ菣ꮃㄠ⠭ⴲ菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ⴩ⴶ뷯宛㈨閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃꮂ菣鲃菣ꮃꊂ菣躃뷯⶝䠱ꒂ菣覃菣ꮃ㐭ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣₈㐲⠰⥣臣붣胩㲠牢ਾ†㨱‱苣뾂菣벃菣㪫菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣⢳〸䱭궸臣궸雩鎽㐲⠰⥢㈨〮Ⱨ㐠洹潭⥬臣膀慎䡂猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢㈨〮Ⱨ㔠洳潭⥬苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣膀룤鎖뷤㊓〴挨⠩⸰㔸⥧苣躏軧㒇┶臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍⥏볯캚ㆴ⸰㔴猨‬䠱Ⱙ㠠㈮⠷ⱳㄠ⥈‬⸷㤸搨‬䠱‬㵊⸱䠷⥺‬⸷㤴搨‬䠱‬㵊⸱䠵⥺‬⸷㔱㜭㌮⠵Ɑ㔠⥈‬⸶㜸搨‬䠱‬㵊⸳䠰⥺‬⸴㔹琨‬䠱‮㵊⸵䠲⥺‬⸴〲琨‬䠲‬⁊⸵䠷⥺‬⸳ㄹ猨‬䠳Ⱙ㌠㘮ⴰ⸳〸洨‬䠲Ⱙ㈠㌮ⴳ⸲㘴洨‬䠱Ⱙ㈠〮ⴵ⸲㠱洨‬䠱Ⱙ戼㹲 ⸱㌴ㄭ㘮⠵Ɑㄠ⥈‬⸱〳ㄭ㐮⠳Ɑㄠ⥈㰮牢ਾ䍌卍䴨䠫骼㜳⸹⸱㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㒋‮ꇨ財賥袐觧㪩ㄨ㈬琭慲獮⴩ⵎㅛ⠭ⴲ菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝⴲ菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃苣떂菣覃臣붣胩㲠牢ਾ†ⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃㜨䱭궸臣궸雩鎽㐲⠰⥣苣膀鋦貋臣ꪁ臣覂佐汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢〨㘮䱭誁苣뎁ⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃㔨䱭꺁럦袐觧ꮁ莄臣ꂊ臣龁胣ㆂ駦鎖뻥膀迥鲿苣뒰臣꾂苣뎃菣鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩鯧銂慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁臣芀迦몙胦邈裥銂鋨몙臣鮁臣貾臣膀껦馕觧銂胣銃菣ꦃ苣뎃ㄨ䱭銂郥肂菣뾂菣벃菣⢫〵䱭ꢁ럦袐臣膀芙雩蒂뗦鞁臣芀럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣랆跥鞁胣鞾苣貂臣蒻觨袲껦ꦉ苣뺿臩ꮁ苣誂鯥躏臣膀菣뾂菣벃菣ꞁ듦蒵臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ〨㌮朷銂迥螎㌴ꞁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体骼듎〱㐮⠱ⱳㄠ⥈‬���⸰㔲猨‬䠱Ⱙ㠠ㄮ⠲Ɽㄠⱈ䨠㴠⸱䠶⥺‬⸷㔵猨‬䠲Ⱙ㜠㐮⠵ⱳㄠ⥈‬⸷〱㜭㌮⠳Ɑ㔠⥈‬⸴㈱琨‬䠲‬⁊㔽ㄮ穈Ⱙ㌠㘮⠷ⱴ㈠ⱈ䨠㴠⸵䠲⥺‬⸲㤲㈭㐮⠰Ɑㄠ⥈‬⸱㤹㈭ㄮ⠰Ɑㄠ⥈‬⸱ㄴㄭ㔮⠲Ɑㄠ⥈‬⸱㠲ㄭ㌮⠹Ɑㄠ⥈㰮牢ਾ剈卍䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰲猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰱猯扵举猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꮁ臣蒁臣꺁꣨鞮胥₤㠳⸹㘱㐱䴨䠫Ⱙ龮룦ꒀ㌠㤸ㄮ㈶⸷㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㐲骼ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩⢸ⴲ菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱⴲ摣뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㘱㜲⸴楴≦㈾〰㔶㘱㜲⸴楴쉦゠〰㘲㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧ㆋ‮㈨銃菣궃苣랂菣膃菣ⶫⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩苣ꮃ菣龃菣뢅整瑲隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ㐲⠱⥡臣붣胩㲠牢ਾ†菣뾂菣벃菣⢫洲⥌룤꺁껥붖뻤㊋〳臣궸雩鎽㌲⠰⥡㈨洶Ⱨ〠〮㤷浭汯꺁뫦늶苣膀慎䡂猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢㘨杭‬⸰㘱浭汯ꞁ胣め蓢ꞁ㔱裥鎖蟥蚐臣龁胣뚺뛦銂䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢汃ꏩ貒냦뚺뛦ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ룥袇臣龁胣붊蟥貾胣覜ꧦ뢛苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣⢗慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ臣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼㨳‱藩뢅苣膃菣㪫菣궂苣뎃ꮁ苣誂胣궸雩鎽㐲⠱⥡ㄨ洳⥧苣躏軧㖇┰臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㊋‮ꇨ財賥袐觧㪩ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩⢸ⴲ菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱⴲ摣뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ菣覃臣붣胩㲠牢ਾ†䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㈨䱭궸臣궸雩鎽㐲⠱⥡㜨洶Ⱨ〠㈮洳潭⥬臣뢇뿦늶臣뢂苣궂苣뎃룤㒭⁍䍈⡬洲ⱌ㠠浭汯銂諥袁臣芀껥ꦸ臣㊧駦鎖鋦貋뻥膀럦袐觧銂뿦꺸臣膀껦馕觧銂ⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃㈨䱭ꮁ뫦ꎧ臣龁胣⢂刱㈬⥒㈭閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅㌨⸳洶Ⱨ〠㈮洱潭⥬胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳⸰洱ⱌ〠㘮洹潭⥬臣袂臣侳⠭ⴷ苣뚂菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃ⴩ⱎⱎ❎丬ⴧ菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣궃菣Ꚃ菣颃苣떂菣ꮃ苣궃菣릂菣Ꞃ菣袃ㄨㄳ杭‬⸰㐳洵潭⥬苣ꂊ臣龁胣꒮룦ꞁ芙雩릒详貾胣랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣议闧ꦉ苣龮雦设㐱꺁럥讨ꢁꇩ벼臣릖돦ꞁ裥随偈䍌臣颻臣龁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣ꆷ믩늉닧ꮜ㤨杭‬⸰㈰洴潭⥬臣鞁臣躏軧ㆇ┰臣鞾臣芀戼㹲㰊���⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍⥏볯캚ㆴ⸱㤷猨‬䠱Ⱙㄠ⸰㘳猨‬䠱Ⱙㄠ⸰㤱猨‬䠱Ⱙ㠠〮⠵Ɽㄠⱈ䨠ㄽ㠮䠸⥺‬⸷㜵猨‬䠱Ⱙ㜠㔮⠶ⱳㄠ⥈‬⸷㈳㜭ㄮ⠹Ɑ㔠⥈‬⸵〷琨‬䠱‬⁊㐽〮穈Ⱙ㐠㜮⠰Ɽ㈠ⱈ䨠㴠⸵䠴⥺‬⸲㔳洨‬䠱Ⱙ㈠〮⠷Ɑㄠ⥈‬⸱〵洨‬䠱Ⱙㄠ㌮⠶Ɑㄠ⥈㰮牢ਾ䍌卍⠺⭍㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㌠㔷㈮㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㐲骼ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸뷯㆛嬭ⴲㄨ㌬뢂苣궂苣ⶽⰱⴳ苣銃菣궃ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ㈭ꒂ菣⦫ꢂ菣ꮃⵝⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ뷯ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㘱㜲⸴楴≦㈾〰㔶㘱㜲⸴楴쉦゠〰㘲㰸愯㰾䐯噉ਾ 龮雦设〱꺁ꇨ財賥袐觧⢩㌱洰Ⱨ〠㌮洸潭⥬胣㊁⠭✲隃菣ꊃꢂ菣ꮃ⴩苣붂苣뎃菣벃菣ⶫⰱⴳ苣ꪂ菣⢳⸰㠴Ⱨㄠ㤮浭汯誁苣뎁㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾⸰㠲Ⱨ㈠〮浭汯銂胣亁丬뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉洶⥌룤ꞁ胣㢁莄臣㊧芙雩릒详鞁臣芀迦몙胦邈裥銂鋨몙臣鮁臣貾臣膀껦馕觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣颻臣膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䴯佥ꞁ뫦ꊛ臣鮁臣膀ꇨ財賥袐觧⢩㌱洰⥧苣躏軧㚇┷臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍⥏볯캚ㆴ⸰㌳猨‬䠱Ⱙㄠ⸰ㄳ猨‬䠱Ⱙ㠠〮ⴷ⸸㔱搨⸬䠱‬⁊ㄽ㔮穈Ⱙ㜠㜮ⴲ⸷㔸洨‬䠴Ⱙ㜠㔮⠸ⱳㄠ⥈‬⸷㘴㜭㔮⠳Ɽㄠⱈ䨠㴠⸱䠵⥺‬⸷〴猨‬䠱Ⱙ㜠㈮ⴷ⸷㜳洨‬䠲Ⱙ㜠ㄮⴲ⸷㜲洨‬䠳Ⱙ㐠㐮⠱ⱴ㈠ⱈ䨠㴠⸴䠷⥺‬⸳㔹琨‬䠲‬⁊㐽㤮穈Ⱙ㈠㌮ⴱ⸲㈴洨‬䠱Ⱙㄠ㤮ⴶ⸲㜰洨‬䠱Ⱙㄠ㐮ⴳ⸱㔵洨‬䠱Ⱙㄠ㌮ⴰ⸱㈴洨‬䠱⸩戼㹲䠊䵒⁓㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〳⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐲⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣袨껧ꒀ㔠㠱ㄮ㈸⠸⭍⥈‬껥겸胥₤ㄵ⸸㠱㈵ਮ䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋㌴볯⢚刱㈬⥒㈭閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅㈨뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣ⶫⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩㸢〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩ꃂ〰㈰㤶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⸱⠠ⰲⴲ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꆃ菣ꮃ㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꮂ菣邃菣뎃藩璸牥⵴菣膃菣ꢂ苣蚃菣㊫㌴愨꺁ꏨꂀ戼㹲 궸雩鎽㐲⠳⥡苣膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣⢳洵⥌룤꺁껥붖뻤㊋〳臣궸雩鎽㌲⠰⥡㜨㜰杭‬⸲㘱浭汯膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣궸䴲뢂菣膃菣���菣뎃㔨㐮䱭‬〱㠮浭汯膀苣ꪂ苣떂菣궸䴴䠠汃ㄨ⸰洸鮼〱㠮浭汯誁苣뎁慎䡂伨捁㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾⸲㤲Ⱨㄠ⸰洸潭⥬臣覂胣覲鳦뚊䄴菣것苣ꖃ菣벃苣벃菣⢖〴洰⥧苣ꢔ臣ꚁ胣龮雦设㌲꺁럥讨ꢁꇩ벼臣릖돦ꮁ苣誂ꏨꂀ臣龁胣뺁臣麡볤꺁苣誂雦ꞁ胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢룤㊭ꆃ苣躃菣ꮃ臣뚺鯩⦢臣袂苣膀룤鎖뷤㊓㌴愨銂럦蒻觨覲鳦⢫ㄱ洲Ⱨ〠㌮洱潭⥬臣鞁臣躏軧ㆇ┵臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㊋‮ꇨ財賥袐觧㪩ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩⢸ⴲ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꆃ菣ꮃ㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ菣覃臣붣胩㲠牢ਾ†ꇨ財賥袐觧銂胣궸雩鎽㐲⠳⥡ㄨ㈱杭‬⸰ㄳ浭汯讁苣膀껥붖뻤㊋〳臣ꖷ꣧㎋臣麡볤꺁雦閳臣袂苣붣胩鞁臣芀臣龁胣麡볤꺁苣誂雦ꞁ胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼苣膃菣ꊂ苣蚃菣袃룤㊭ꆃ苣躃菣ꮃ臣뚺鯩⦢臣袂苣膀ꇨ財賥袐觧⢩ㄱ洳Ⱨ〠㈮洸潭⥬苣蒻觨覲鳦ꢁ臣ꚁ迥螎〹ꞁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体骼ㄱ㠮⠴ⱳㄠ⥈‬〱㌮⠸ⱳㄠ⥈‬〱㈮⠸ⱳㄠ⥈‬⸸㔷搨‬⁊㐽穈‬䠱Ⱙ㈠‰⸸㌵搨‬⁊㐽穈‬䠱Ⱙ㠠〮⠷ⱳㄠ⥈‬⸷㈶猨‬䠱Ⱙ㜠㘮⠰Ɑㄠ⥈‬⸷ㄵ洨‬䠱Ⱙ㜠㌮ⴲ⸷㠱洨‬䠳Ⱙ㌠㌮⠱ⱳ㈠⥈‬⸲㤴猨‬䠶Ⱙ㈠㌮⠳Ɑ㐠⥈‬⸲㤰洨‬䠱Ⱙㄠ㔮⠰Ɑㄠ⥈‬⸱㘳洨‬䠱⸩戼㹲䰊䵃㩓䴨䠭㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰭猯灵‾〴⸰㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㐲骼ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸ㅛ⠭ⴲ苣龃菣ⶎ苣膃菣⦫㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣嶫ꊂ菣覃볯ꊅ藩ꢁ臣隌郥ꦉ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㘱㜲⸴楴≦㈾〰㔶㘱㜲⸴楴쉦゠〰㜲㰰愯㰾䐯噉ਾ 龮雦设㐲꺁ꇨ財賥袐觧⢩㈹杭‬⸰㠱浭汯誁苣뎁菣覃菣뢂菣⢳⸰洲⥌苣膀苣뾂菣벃菣⢫㐱䱭궸臣肸럧ꮁ胣㎁駦鎖苩膵臣龁胣꺏駧Ꞁ裦蚈苣뢒駧閁臣龁뻥ꞁ胣议闧ꦉ苣蚈迥䢖䱐ꮁ믤鞁胣鎁苣ꮁ苣誂ꇨ財賥袐觧⢩ㄷ㐮杭銂藩뢅ꇥꢁ臣ꚁ迥螎㤸ꞁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体骼듎〱㐮⠴ⱳㄠ⥈‬〱㈮⠷ⱳㄠ⥈‬⸸㔱猨‬䠱Ⱙ㜠㔮⠸ⱳㄠ⥈‬⸷㘵猨㰬牢ਾㄠ⥈‬⸷㘴猨‬䠱Ⱙ㜠㈮ⴶ⸷㐳洨‬䠲Ⱙ㜠ㄮⴲ⸷㌲洨‬䠳Ⱙ㌠㤮㐹ㄮ⠳Ɑ㈠⥈‬⸲㠸洨‬䠲Ⱙ㈠㌮ⴳ⸲㈴洨‬䠱Ⱙ㈠〮ⴲ⸲㈱洨‬䠱Ⱙㄠ㐮ⴳ⸱㔵洨‬䠱Ⱙㄠ㌮ⴰ⸱ㄴ洨‬䠱⸩戼㹲䠊䵒⁓㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈲⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈲⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵伾猼扵砠汭獮���㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣袨껧ꒀ㌠㠸ㄮ㜷⠴⭍⥈‬껥겸胥₤㠳⸸㜱㜹ਮ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋㔴볯㊚誃菣뾂菣뎃ㄭꒂ菣ⶫ苣뾂菣릂菣鮃菣뢅㘨ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㘱㜲⸴楴≦㈾〰㔶㘱㜲⸴楴쉦゠〰㜲㰱愯㰾䐯噉ਾ 銪듧许臣膀껥붖뻤㊋臣ꢡꇩ隌郥ꦉ㈨〶杭‬⸱洱潭⥬胣㊁⠭ⴱ菣閃菣ꮃꢂ苣뎃苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣⢉〳洰Ⱨㄠㄮ洸潭⥬臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳⸰㠶䱭‬⸴㤸浭汯銂胣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃㔨䱭궸臣ㆧ芙雩蒂뗦鞁臣芀迦몙裦蚈苣뢒駧鞁胣议闧ꦉ臣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢룤㊭ꆃ苣躃菣ꮃ臣뚺鯩⦢臣袂苣膀ꇨ財賥袐觧⢩ㄶ杭‬⸰㔱浭汯銂믩늉닧ꮜ臣鞁臣躏軧ㆇ┳臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前䐨卍⥏볯캚ㆴ⸱㠵猨‬䠱Ⱙㄠ⸰㌱猨‬䠱Ⱙ㤠㠮⠵ⱳㄠ⥈‬⸷㜶搨‬⁊㠽〮穈‬䠱Ⱙ㜠㔮⠶摤‬㵊⸸ⰰ㐠〮穈‬䠱Ⱙ㜠㐮ⴳ⸷㜱洨‬䠸Ⱙ㜠〮⠶Ɑㄠ⥈‬⸳㈲㌭ㄮ⠵Ɑ㐠⥈㰮牢ਾ䍌卍⠺⭍㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㐠㜱〮ਮ䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋㘴볯⢚刱㈬⥒㈭閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅嬠ⴲ㌨ꊃ菣鮃菣뎃㐭ꒂ菣ⶫ菣궃菣ⶑⴱ苣讃菣⦫㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣嶫ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㘱㜲⸴楴≦㈾〰㔶㘱㜲⸴楴쉦゠〰㜲㰲愯㰾䐯噉ਾ 龮雦设㐲銂胣龮雦设㐱꺁룤鎖뷤㆓㜴搨⠩〳洰Ⱨ〠㜮㐹浭汯讁苣膀껥붖뻤㊋㌳臣붣胩ꮁ臣蒁臣風볨鞁臣节臣ꢁꇩ벼臣릖돦ꞁꖷ꣧ꞁ胣龁臣鞁럥讨꺁苣ꆃ菣ꮃ鞃菣醃㈭ꒂ菣ꮃꊂ菣뎃臣ꎻ苣誂臣㒫鞃菣醃㈭ꒂ菣ꮃꊃ菣鮃菣뎃苣ꢔ臣ꚁꏨꂀ臣龁胣㒂鞃菣醃㈭ꒂ菣ꮃꊃ菣鮃菣뎃臣膀ⴳ菣궃菣ⶢ菣궃菣뎃胣ꊃ菣鮃菣뎃臣袂臣䮳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢苣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃룤ꞁ芙雩蒂뗦馁苣鎁臣ꮁ苣誂ꏨꂀ臣龁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㌨洴Ⱨ〠〮㌷浭汯銂믩늉닧ꮜ臣鞁臣ꢅ뷤ꢁ臣ꚁ臣躏軧ㆇ┸臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍⥏볯캚ㆴ⸲ㄲ猨‬䠱Ⱙㄠ⸰㤴猨‬䠱Ⱙㄠ⸰㘴猨‬䠱Ⱙ㠠〮⠸ⱳㄠ⥈‬⸷ㄶ猨‬䠱Ⱙ㜠㐮⠱ⱳㄠ⥈‬⸷㌳㜭㈮⠴Ɑ㈠⥈‬⸷㌲㜭ㄮ⠳Ɑ㌠⥈‬⸳㘶猨‬䠲Ⱙ㌠㘮⠲牢猠‬䠴Ⱙ㈠㔮⠴牢猠‬䠴Ⱙ㈠㐮ⴲ⸲㌳洨‬䠱Ⱙ㈠ㄮⴱ⸲㈰洨‬䠱Ⱙㄠ㔮ⴴ⸱㐴洨‬䠱Ⱙㄠ㐮ⴲ⸱㈳洨‬䠱⸩戼㹲䰊䵃㩓䴨䠫猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㐩㠶㈮⠬⭍慎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㐩〹ㄮ⠻ⵍ⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪���潧樮≰ⴾ⼼畳㹰㐠㘶ㄮ㰮牢ਾ剈卍⠺⭍㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾骼㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜲⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘲⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣袨껧ꒀ‬㘴⸸〲㘳‬껥겸胥₤㘴⸸〲㤴ਮ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋㜴볯⢚刱㈬⥒㈭閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅嬠ⴶ苣궂苣ⶽⴲ㌨钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣ⶫ菣궃菣ⶑⴱ苣讃菣⦫㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣嶫ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㘱㜲⸴楴≦㈾〰㔶㘱㜲⸴楴쉦゠〰㜲㰳愯㰾䐯噉ਾ 龮雦设㐲銂胣龮雦设㐱꺁룤鎖뷤㆓㜴搨⠩〳洰Ⱨ〠㜮㐹浭汯讁苣膀껥붖뻤㊋㌳臣붣胩ꮁ臣蒁臣風볨鞁臣节臣ꢁꇩ벼臣릖돦ꞁꖷ꣧ꞁ胣龁臣鞁럥讨꺁苣ꆃ菣ꮃ鞃菣醃㈭ꒂ菣ꮃꊂ菣뎃臣ꎻ苣誂臣ㆫ鞃菣醃㈭ꒂ菣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃苣ꢔ臣ꚁꏨꂀ臣龁胣ㆂ鞃菣醃㈭ꒂ菣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃臣膀ⴳ菣궃菣ⶢ菣궃菣뎃胣钃菣ꪃ苣뎃臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣銂껥ꦸ臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃룤ꞁ芙雩릒详馁苣鎁臣ꮁ苣誂ꏨꂀ臣龁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㠨洰Ⱨ〠ㄮ㜷浭汯銂믩늉닧ꮜ臣鞁臣ꢅ뷤ꢁ臣ꚁ臣躏軧㎇┶臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍⥏볯캚ㆴ⸲㠱猨‬䠱Ⱙㄠ⸰㠴猨‬䠱Ⱙㄠ⸰㔴猨‬䠱Ⱙ㠠〮⠷Ɽㄠⱈ䨠ㄽ㜮䠷⥺‬⸷ㄶ搨‬䠱‬⁊ㄽ㔮䠲⥺‬⸷㤳猨‬䠱Ⱙ㜠㌮ⴲ⸷㔲洨‬䠲Ⱙ㜠㈮ⴳ⸷㐱洨‬䠳Ⱙ㌠㜮⠵ⱳ㈠⥈‬⸲〶戨⁲ⱳ㐠⥈‬⸲ㄴ㈭㌮⠳Ɑㄠ⥈‬⸲〱㈭〮⠳Ɑㄠ⥈‬⸱㌷戨⁲ⱳ㐠⥈‬⸱㈵ㄭ㐮⠶Ɑㄠ⥈‬⸱〴ㄭ㌮⠳Ɑㄠ⥈㰮牢ਾ䍌卍⠺⭍㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㐠㈵ㄮ⠬⭍慎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 㜴⸴㬱䴨䠭㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰭猯灵‾㔴⸰⸲戼㹲䠊䵒㩓䴨䠫猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 볯䎚猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰷猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰶猯扵举猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꮁ臣蒁臣꺁꣨鞮胥Ⲥ㐠㈵㈮㠰ⰷ龮룦ꒀ㐠㈵㈮〱⸲㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㐲骼ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸ㅛ⠭ⴲ苣龃菣ⶎ苣膃菣⦫㈭꾂菣궃㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣嶫ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㘱㜲⸴楴≦㈾〰㔶㘱㜲⸴楴쉦゠〰㜲㰴愯㰾䐯噉ਾ 龮雦设㐲銂胣㊁럥讨臣붣胩鞁臣芀곧ㆬ럥讨苣膀껥붖뻤㊋㈴臣붣胩ꮁ臣蒁臣風볨鞁臣节臣ꢁ郥颧臣蒂苣릖臣膀臣ꂁ臣龮雦设〱꺁ꇨ財賥袐觧꺁믤辂苣ꮁ껥붖뻤ㆋ〹臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣ꢔ臣ꚁꇨꎁ臣芀臣���臣袂苣膀菣뾂菣ꒂ菣鶿귨궸雩鎽苣鞾臣芀곧㊬럥讨臣閃苣궃苣ꮃ臣놄뿤랭臣覂臣誂胣龮雦设㐲ꮁ臣蒁臣風볨鞁臣节臣ꢁ郥肸臣ꆝ믤銂铧蒁臣芀껥붖뻤㊋㐴臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣龁苣꺁臣貐꟦ꮁ臣ꚁ닧붣臣膀ꇨ財賥袐觧⢩⸰㔰朴銂믩늉닧ꮜ臣鞁臣ꢅ뷤ꢁ臣ꚁ臣躏軧㒇┹臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍⥏볯캚ㆴ⸰㘵猨‬䠱Ⱙㄠ⸰㌵猨‬䠱Ⱙ㠠㈮⠲ⱳㄠ⥈‬⸸〰㠭ㄮ⠸牢搠‬䠲Ⱙ戼㹲 ⸷㜵猨‬䠱Ⱙ㜠㌮⠶ⱳㄠ⥈‬⸷㤱㜭㈮⠹Ɑ㈠⥈‬⸷㔰㜭ㄮ⠸Ɑ㌠⥈‬⸴㤳琨‬䠲‬⁊㘽㘮穈Ⱙ㌠〮⠶ⱴ㈠ⱈ䨠㴠⸶䠵⥺‬⸲㠲㈭㌮⠷Ɑㄠ⥈‬⸲〰㈭ㄮ⠳Ɑㄠ⥈‬⸱㤳ㄭ㔮⠱Ɑㄠ⥈‬⸱㘲ㄭ㌮⠸Ɑㄠ⥈㰮牢ਾ剈卍䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰲猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰲猯扵举猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꮁ臣蒁臣꺁꣨鞮胥₤㈴⸲㌱㐸䴨䠫Ⱙ龮룦ꒀ㐠㈲ㄮ〴⸳㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㐲骼ⰱⰲⰳⴴ菣袃菣銃菣궃誃菣뾂菣뎃㈭ꮂ菣鲃菣뢅㘨ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㘱㜲⸴楴≦㈾〰㔶㘱㜲⸴楴쉦゠〰㜲㰵愯㰾䐯噉ਾ 龮雦设㐲銂胣亁丬뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉⸴洰⥌룤꺁껥붖뻤㊋臣ꢡꇩ隌郥ꦉ誁鯩ꦡ鿥⦺ㄨ〰杭‬⸰〵洰潭⥬胣ㆁ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ菣閃苣것菣ⶳꮂ菣鲃菣뢅ㄨ〰杭‬⸰㘵洷潭⥬胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳⸰㜲洸ⱌ㈠〮洰潭⥬臣袂臣侳⠭ⴷ苣뚂菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃ⴩ⱎⱎ❎丬ⴧ菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣궃菣Ꚃ菣颃苣떂菣ꮃ苣궃菣릂菣Ꞃ菣袃㈨㔸杭‬⸰㔷洰潭⥬臣覂胣龮雦设ㄱ臣麡볤꺁雦閳臣袂苣붣胩鞁臣芀臣龁胣麡볤꺁苣誂雦ꞁ胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼藩뢅苣膃菣ꞁ뫦ꊛꮁ苣誂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㠨洷Ⱨ〠㈮㌴浭汯銂믩늉닧ꮜ臣鞁臣躏軧㒇┸臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍⥏볯㚚ㄱ㜮⠳Ɽㄠⱈ䨠㈽㈮䠶⥺‬〱㈮⠳ⱳㄠ⥈‬〱ㄮ⠱ⱳㄠ⥈‬⸸㘱搨‬䠱‬⁊ㄽ㔮䠱⥺‬⸷〶搨‬䠱‬⁊ㄽ㜮䠰⥺‬⸷㔵搨‬䠱‬⁊㈽㘮䠴⥺‬⸷㘴猨‬䠱Ⱙ㜠ㄮⴴ⸷㘰洨‬䠴Ⱙ㈠㤮ⴷ⸲㠸洨‬䠲Ⱙ㈠㠮ⴶ⸲〷洨‬䠳Ⱙ㈠ㄮⴴ⸲㈰洨‬䠱Ⱙㄠ㠮ⴶ⸱㠶洨‬䠱⸩戼㹲䰊䵃㩓䴨䠫猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 㔳⸹ⰱ䴨丫㱡畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㌠ㄸ〮⠻ⵍ⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ⼼畳㹰㌠㜵㈮㰮牢ਾ剈卍⠺⭍㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾骼㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄲ⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤱⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣袨껧ꒀ‬㔳⸹㐱ㄸ‬껥겸胥₤㔳⸹㐱���㰮牢ਾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄲ⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠱⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣蚈黦袨껧ꒀ볯䎚‬〷㌮鮼ⱈ㔠〮鮼ⱎㄠ⸵㌶‮껥겸胥骼ⱃ㘠⸹㘳볯䢛‬⸵㜰볯些‬㔱㈮⸱㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㔲骼ⴲ㐨꾂菣궃閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣⦫中⠭ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩苣뮂菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㘱㜲⸴楴≦㈾〰㔶㘱㜲⸴楴쉦゠〰㜲㰶愯㰾䐯噉ਾ 龮雦设㔲銂胣亁丬뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉⸴洰⥌룤꺁껥붖뻤㊋臣ꢡꇩ隌郥ꦉ誁鯩ꦡ鿥⦺ㄨ〰杭‬⸰〵洰潭⥬胣⢁ⴴ苣궃菣ⶭ菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ⴩藩뢅ㄨ〱杭‬⸰㐵洳潭⥬胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳⸰㜲洸ⱌ㈠〮洰潭⥬臣袂臣侳⠭ⴷ苣뚂菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃ⴩ⱎⱎ❎丬ⴧ菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣궃菣Ꚃ菣颃苣떂菣ꮃ苣궃菣릂菣Ꞃ菣袃㈨㔸杭‬⸰㔷洰潭⥬臣覂胣龮雦设ㄱ臣麡볤꺁雦閳臣袂苣붣胩鞁臣芀迥鲿臣貮뫤貁裥궖臣貂臣芙苧ꞁ胣亁丬뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣銂鋨몙臣膀菣뾂菣벃菣銂諥袁臣芀럦袐觧銂뿦躁臣ꚁ鯥鎽苣麛迥鞁胣ꆬ臣ꞁ臣貂苣ꆃ苣躃菣ꮃ胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣袂臣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣ꞁ듦蒵臣龁胣龜ꧧ许臣뺹蟧貾胣ꢡꇩ隌郥ꦉㄨ㔱杭‬⸰㈳洱潭⥬苣蒻觨覲鳦ꢁ臣ꚁ迥螎㈷ꞁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体骼ㄶ⸱㌷搨‬䠱‬㵊⸱〷穈Ⱙㄠ⸰㔳猨‬䠱Ⱙㄠ⸰㘲猨‬䠱Ⱙ㠠〮⠶Ɽㄠⱈ䨠㴠⸱ㄵ穈Ⱙ㜠㔮⠶Ɽㄠⱈ䨠㴠⸲㐶穈Ⱙ㜠㔮⠲Ɽㄠⱈ䨠㴠⸱ㄵ穈Ⱙ㜠㐮ⴸ⸷㐳洨‬䠵Ⱙ㌠㠮⠶ⱳ㈠⥈㰮牢ਾ䍌卍⠺ⵍ⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ⼼畳㹰㌠㌸〮㰮牢ਾ剈卍⠺⭍㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾骼㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠱⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐱⼼畳㹢汃㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ꮁ臣蒁臣꺁꣨鞮胥Ⲥ㌠㔸〮㈵ⰶ龮룦ꒀ㌠㔸〮㌵⸸戼㹲䌊猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰸猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰳猯扵䌾乬猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾菣セ㈮‵䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䡏臣ꒁ臣ꚁ臣蚈黦袨껧ꒀ볯䎚‬㔵㜮鮼ⱈ㌠㔮鮼ⱎㄠ⸴㘲볯䎛ⱬ㤠〮⸲껥겸胥骼ⱃ㔠⸵㤴볯䢛‬⸳㔶볯些‬㐱㔮ⰷ䌠ⱬ㠠㠮⸷㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㔲骼ⴲ㐨꾂菣궃閃苣讃菣⦫中⠭ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩苣뮂菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㘱㜲⸴楴≦㈾〰㔶㘱㜲⸴楴쉦゠〰㜲㰷愯㰾䐯噉ਾ ���龮雦设㔲銂胣亁丬뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉⸴洰⥌룤꺁껥붖뻤㊋臣ꢡꇩ隌郥ꦉㄨ㘰杭‬⸰㐴洸潭⥬胣⢁ⴴ苣궃菣ⶭ菣Ꞃ菣ꮃ⴩藩뢅㠨⸵洰Ⱨ〠㐮㠹浭汯膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃〨㌮㌱䱭‬⸲㔲浭汯誁苣뎁ⵏ㜨ꊂ苣馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫中丬丬Ⱗ❎蚃菣ꦃ菣膃菣Ꚃ菣讃苣ꂃ菣궂苣閃菣ꪂ菣鮃苣閃苣벃菣⢈㔲洷Ⱨ〠㘮㘷浭汯讁苣膀껥붖뻤ㆋꢁꇩ벼臣릖돦ꮁ苣誂ꏨꂀ臣龁胣뺁臣膀ꇩ벼臣蒂苣릖臣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃ㄨㄺꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃苣떂菣ꞁ뫦ꊛꮁ苣誂胣ꢡꇩ隌郥ꦉㄨ〳杭‬⸰㘳洹潭⥬苣蒻觨覲鳦ꢁ臣ꚁ迥螎㈸ꞁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍⥏볯캚ㆴ⸱㌷搨‬䠱‬⁊ㄽ㜮䠰⥺‬〱㌮⠱ⱳㄠ⥈‬〱㈮⠴ⱳㄠ⥈‬⸸〱搨‬䠱‬⁊ㄽ㔮䠱⥺‬⸷㜵㜭㔮⠳Ɑ㈠⥈‬⸷㔴猨‬䠱Ⱙ㜠㌮⠷摤Ɽ㐠ⱈ䨠㴠⸸㜶‬⸸㜶‬⸲㐶穈Ⱙ㌠㘮⠴ⱳ㈠⥈㰮牢ਾ䍌卍⠺⭍㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㌠㌵㈮⠻ⵍ⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ⼼畳㹰㌠ㄵ㈮㰮牢ਾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠱⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌱⼼畳㹢汃㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣蚈黦袨껧ꒀ볯䎚‬ㄶ㈮鮼ⱈ㌠㜮鮼ⱎㄠ⸵㠸볯䎛ⱬㄠ⸰㔰‮껥겸胥骼ⱃ㘠⸲㈲볯䢛‬⸳㠸볯些‬㔱㠮鮼汃‬〱ㄮ⸳㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㔲骼ⴸ㐨뢂菣膃菣ꊂ菣躃钃菣龃苣뎃㈭ꒂ菣ꊂ菣躃⴩ⰱⴵ苣銃菣궃嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㘭ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩㸢〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩ꃂ〰㈰㠷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⸱㈠꾂菣궃㐭뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣ꪃ菣뢂菣₳㔲⠲⥡戼㹲 ꢂ苣躃菣ꮃ㐨洵⥌룤꺁ⰲⴴ苣꾂菣궃菣ꪃ苣뎃㈨㈮朴‬㔱浭汯꺁뫦늶臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃㈨ㄮ䱭‬㔱浭汯銂胣骶臣ꚁ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣⢳⸷洵ⱌ吠䙈룤ㆭ〮⥍苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣㊒莄臣㊧駦鎖鋦貋臣龁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣袂臣亳䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢ꏩ貒냦뚺뛦讁苣붊蟥ꚇ郧銂ꇨꎁ臣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣鞾胣鎁苣銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣颻臣膀〳ꊅ藩ꢂ菣ꮃ菣궂苣뎃臣뚺鯩閁臣ꚁ룤鎖뷤㊓㈵愨⠩⸱朴‬⸸洲潭⥬苣躏軧㖇┵臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㊋‮ꇨ財賥袐觧骼ⴸ㐨뢂菣膃菣ꊂ菣躃钃菣龃苣뎃㈭ꒂ菣ꊂ菣躃⴩ⰱⴵ苣銃菣궃嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵ崶苣뎃菣벃菣ⶫⴶ苣뎃臣붣胩㲠牢ਾ†ⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃㔨䱭궸臣궸雩鎽㔲⠲⥡㈨㈱杭‬⸱㔳浭汯膀껥붖뻤㊋臣ꢡꇩ隌郥ꦉ誁鯩ꦡ鿥⦺㌨〲杭‬⸱洶潭⥬胣䮁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㔨〶杭‬⸴���浭汯꺁럦袐觧銂〱莄臣㒧駦鎖諥놆臣龁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣袂臣亳䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢ꏩ貒냦뚺뛦讁苣붊蟥ꚇ郧銂ꇨꎁ臣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣鞾胣鎁苣銂菣뾂菣벃菣ꞁꏧ閠臣龁胣랷郥ꦉ苣뺿臩ꮁ苣誂鯥躏臣膀菣뾂菣벃菣ꞁ듦蒵臣ꚁꇨ財賥袐觧銂믩늉鯥鎽㠨洳Ⱨ〠㈮洶潭⥬臣鞁臣躏軧ㆇ┹臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍⥏볯⶚ㄱ㘮⠳ⱳㄠ⥈‬〱ㄮ⠲ⱳㄠ⥈‬⸹㔱猨‬䠱Ⱙ㠠ㄮ⠵Ɽㄠⱈ䨠㴠⸱䠸⥺‬⸷㐹搨‬䠱‬⁊㘽ㄮ穈Ⱙ㜠㤮⠲Ɽㄠⱈ䨠㴠⸱䠶⥺‬⸷㘴搨‬䠱‬⁊㈽㔮穈Ⱙ㜠㐮⠳ⱳㄠ⥈‬⸶ㄱ搨‬䠱‬⁊㘽ㄮ穈Ⱙ㌠〮⠸ⱳ㘠⥈㰮牢ਾ䍌卍⠺⭍㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㌠㈲㌮ਮ䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋㌵볯⢚刱㈬⥒㈭閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅嬠ⴲㄨⵈ苣龃菣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣⦫㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣嶫ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㘱㜲⸴楴≦㈾〰㔶㘱㜲⸴楴쉦゠〰㜲㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧ㆋ‮㉛⠭䠱ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭ嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣嶫ꮂ菣邃菣뎃藩璸牥⵴菣膃菣ꢂ苣蚃菣㊫㌵愨㰩牢ਾ†菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣⢳洵⥌臣袂臣ꢂ苣躃菣ꮃㄨ䱭궸臣龮雦设㌲꺁룤鎖뷤㊓〳愨⠩㜲洴Ⱨ戼㹲 ⸰㌸洵潭⥬臣뚺뛦ꮁ胣ㆁ丵뒰藩隌苣뎃菣讃苣ꂃ〨㔮䱭銂胣骶臣ꚁ냦⢴⸰洵⥌룤꺁〴낂菣뎂菣ꮃ苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣㊒莄臣肸駦릒详鞁臣芀藩뢅苣膃菣誁苣뎁慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵붣鋥뒰뫦늶臣覂諦몇蟥蚐苣財臣ꚁ닧붣铧邈觧銂뻥膀臣貂苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ믤鞁胣㖁┰藩뢅苣膃菣⾫菣궂苣뎃臣뚺鯩閁臣ꚁ룤鎖뷤㊓㌵愨⠩㔷杭‬⸰洲潭⥬苣躏軧㊇┴臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㊋‮ꇨ財賥袐觧骼ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㉛⠭䠱ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬ꒂ菣覃菣ꮃⴸ苣ꮃⵝ苣龃菣鮼藩뢅臣꺁賥袐觧꺁ꏨꂀ戼㹲 궸雩鎽㔲⠳⥡㐨洱Ⱨ〠ㄮ洱潭⥬臣놄뿤랭苣膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㈨䱭궸臣뢂苣궂苣뎃룤㒭⁍䍈⡬洲⥌苣ꢔ臣ꚁ胣龮雦设ㄹ臣麡볤꺁雦閳臣袂苣財臣龁胣莿룧貾胣议闧ꦉ苣互丬뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉洵⥌臣뚺꟨鞁臣芀ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩⢸㔳㘮杭‬⸰㈲浭汯膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃〨〮㘴䱭‬⸰㌳浭汯誁苣뎁ⵏ㜨ꊂ苣馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫中丬丬Ⱗ❎蚃菣ꦃ菣膃菣Ꚃ菣讃苣ꂃ菣궂苣���閃菣ꪂ菣鮃苣閃苣벃菣⢈ㄵ杭‬⸰㌱浭汯銂胩骶臣ꚁ諥袁臣芀㈱駦鎖뻥膀럦袐觧銂뿦꺸臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣龮雦设㐱꺁럥讨ꢁꇩ벼臣릖돦ꞁ裥随偈䍌臣袂苣뺲ꏨ鞁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣ꆷ믩늉닧ꮜ㜨杭‬⸰㄰洷潭⥬臣鞁臣躏軧ㆇ┵臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍⥏볯㆚⸲㜲猨‬䠱Ⱙㄠ⸱㤷猨‬䠱Ⱙㄠ⸰㔲猨‬䠱Ⱙㄠ⸰ㄲ猨‬䠱Ⱙ㜠㤮⠳Ɽ戼㹲 䠱‬⁊ㄽ㜮穈Ⱙ㜠㤮⠰ⱳㄠ⥈‬⸷㔴搨‬䠱‬⁊ㄽ㜮穈Ⱙ㜠㈮⠰ⱳㄠ⥈‬⸷㌱㘭㤮⠹Ɑ㔠⥈‬⸲㤱洨‬䠱Ⱙㄠ㠮⠹Ɑㄠ⥈‬⸱ㄳ洨‬䠱Ⱙㄠㄮ⠸Ɑㄠ⥈㰮牢ਾ䍌卍⠺⭍㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㐠㤰ਮ䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋㐵볯⢚刱㈬⥒㈭閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅㈨랂苣躃㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴ⸵ⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ菣覃䠬䅏ꦡ臣꺁賥袐觧㲩牢ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩㸢〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩ꃂ〰㈰〸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ럥讨骼ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩⢸ⴲ菣ꮃ菣ꮃ㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ菣覃㈠㐵愨㰩牢ਾ†蟥몙觧ꪳ胣㊁閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅㘨ꪂ苣붂㈭鎃菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ菣覃苣膀껥붖뻤㦋ꢁꇩ벼臣릖돦ꞁ껥붖뻤ㆋ㐶臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣놄뿤랭臣膀곦蒁臣龮雦设ㄶ臣麡볤꺁雦閳臣ꊂ菣覃臣ꮂ菣鞃菣뎃苣馁苣鎁臣ꮁ苣誂ꏨꂀ臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣㊁閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅㘨ꪂ苣붂㈭鎃菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ菣覃㔨㈴杭‬⸱㘴浭汯銂胣龮雦设㌲꺁럥讨ꢁꇩ벼臣蒂苣릖臣膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣⢳洵⥌臣袂臣뒰㈨䱭궸臣䮮猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢敆䌨⥎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢㐨㌸杭‬⸱㘴浭汯誁苣뎁慎佬猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢ㄨ㈮朵‬⸵㐸浭汯ꞁ蟥蚐臣龁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣袂臣亳䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢ꏩ貒냦뚺뛦讁苣붊蟥ꚇ郧銂ꇨꎁ臣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣鞾胣鎁苣銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣颻臣膀〵ꊅ藩ꢂ菣ꮃ颃苣떂菣ꞁ뫦ꊛ臣鮁臣뺲ꏨ鞁胣궸雩鎽㔲⠴⥡㌨㐸杭‬⸱㜱浭汯銂迥螎ㄷꞁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⸲ꢡꇩ隌郥ꦉ볯㊚閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅㈨랂苣躃㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵ崶苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩苣龃菣ⲉ佈捁ꇥꢁ臣隌郥ꦉ戼㹲 ꢂ苣躃菣ꮃ㈨䱭궸臣궸雩鎽㔲⠴⥡ㄨ㌰杭‬⸰㜲洶潭⥬胣亁㱈畳⁢浸湬���灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾뮃䍈⡬㠳杭‬⸰㔵浭汯誁苣뎁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃〨ㄮ洵ⱌㄠㄮ浭汯꺁럦袐觧銂㌲蓢ꞁ芙雩릒详鞁臣芀藩뢅苣膃菣誁苣뎁慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵붣鋥뒰뫦늶臣覂諦몇蟥蚐苣財臣ꚁ닧붣铧邈觧銂뻥膀臣貂苣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃㈨䱭誁苣뎁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃〨〮㜷䱭‬⸰㔵浭汯ꮁ뫦ꎧ臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꆄ냦ꦉ〨〮㘴䱭‬⸰㌳䱭銂믦许臣ꚁ諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂룤ꦙ鋦貋臣龁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣袂臣亳䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢ꏩ貒냦뚺뛦讁苣붊蟥ꚇ郧銂ꇨꎁ臣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣鞾胣鎁苣銂껥붖뻤ㆋ㘴臣ꖷ꣧㊋臣麡볤꺁雦閳臣蚈迥䢖䱐ꮁ苣誂닧붣臣膀ꇨ財賥袐觧⢩洵Ⱨ〠〮㐱浭汯銂迥螎┵臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍⥏볯㦚〮⠵ⱳㄠ⥈‬⸸㐷猨‬䠱Ⱙ㠠〮⠹ⱳㄠ⥈‬⸷㠵猨‬䠱Ⱙ㜠㐮⠷ⱳㄠ⥈‬‵⸷㐲㜭ㄮ⠲Ɑ㔠⥈‬⸲㤱洨‬䠱Ⱙㄠ㠮⠹Ɑㄠ⥈‬⸱㈵洨‬䠱Ⱙㄠㄮ⠱Ɑㄠ⥈㰮牢ਾ䍌卍⠺⭍㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㌠㤶ㄮਮ䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ臩鎽臣몇駧ꦉ돨讁苣붣胩閁苣讂臣꺁믤꺁賥袐觧ꢁ臣ꚁ臣ꆬ臣节臣貁賦銁苣貂苣骼㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㔲骼㈨ⵒⴲ苣龃菣ⶎⵎ㘨ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫㐭閃苣讃菣ⶫ菣膃菣ꊂ菣覃ꦡ藩ꦡ鮼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㘱㜲⸴楴≦㈾〰㔶㘱㜲⸴楴쉦゠〰㠲㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㔲骼㈨⥒㈭ꊂ菣躃㈭ꒂ菣肃菣ⶳⴲ苣ꮃ中嬭ⴲㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝ苣뮂菣ꊂ菣覃ꦡ藩ꦡ鮼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㘱㜲⸴楴≦㈾〰㔶㘱㜲⸴楴쉦゠〰㠲㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㔲骼㈨⥒㈭ꊂ菣躃中嬭ⴲㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝⴴ菣Ꞃ菣ꮃ隃菣ꮃ苣龃菣⢉ꇥ뢅ꇥ⦩볯㲛牢ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩㸢〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩ꃂ〰㈰㌸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋㠵볯⢚刲⴩ⴲ苣龃菣ⶎⴲ苣뎃菣뎃㈭ꒂ菣ⶫⵎ㘨ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ苣袃苣龃菣⢉ꇥ뢅ꇥ⦩戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㘱㜲⸴楴≦㈾〰㔶㘱㜲⸴楴쉦゠〰㠲㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㔲骼㈨⥒㈭ꊂ菣躃㌭ꢂ菣ꮃ颃菣뾂菣뢅㉛⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣���䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣嶫ꊂ菣覃ꦡ藩ꦡ鮼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㘱㜲⸴楴≦㈾〰㔶㘱㜲⸴楴쉦゠〰㠲㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㘲骼㈨⥒㈭ꊂ菣躃中⠭ⴲ菣궃菣ⶢⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩ⴴ菣Ꞃ菣ꮃ隃菣ꮃ苣龃菣⢉ꇥ뢅ꇥ⦩볯㲛牢ਾ䐼噉邀賥銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩㸢〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩ꃂ〰㈰㘸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋ㄶ볯⢚刲⴩ⴲ苣龃菣ⶎⴲ苣뎃菣뎃㈭ꒂ菣ⶫⵎ㉛⠭ⴶ菣膃菣ⶫ菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣嶫ꊂ苣袃苣龃菣⢉ꇥ뢅ꇥ⦩볯㲛牢ਾ䐼噉邀賥銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩㸢〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩ꃂ〰㈰㜸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋㈶볯⢚刲⴩ⴲ苣龃菣ⶎⵎ㈨꾂菣궃㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫㐭閃苣讃菣ⶫ菣膃菣ꊂ菣覃ꦡ藩ꦡ鮼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㘱㜲⸴楴≦㈾〰㔶㘱㜲⸴楴쉦゠〰㠲㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㘲骼ㄨⱓ刲⴩ⴱ苣龃菣ⶎⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩宸ⴲㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝ苣龃菣⢉ꇥ뢅ꇥ⦩볯㲛牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩㸢〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩ꃂ〰㈰㤸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋㐶볯⢚刲⴩ⴲ苣龃菣ⶎⴳ㐨閃菣ꪂ菣ⶭ菣Ꞃ菣궂苣⦷中嬭ⴲㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝ菣궃菣ꪂ菣ꊂ菣覃ꦡ藩ꦡ鮼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㘱㜲⸴楴≦㈾〰㔶㘱㜲⸴楴쉦゠〰㤲㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㘲骼㈨⥒㈭ꊂ菣躃中嬭ⴲㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝⴳ菣Ꞃ菣궂苣⶷菣궃菣ꪂ菣ꊂ菣覃ꦡ藩ꦡ鮼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㘱㜲⸴楴≦㈾〰㔶㘱㜲⸴楴쉦゠〰㤲㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㘲骼㈨⥒㈭ꊂ菣躃中⠭ⴲ苣궃菣ⶭⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩ⴲ苣뎃菣뎃㈭ꒂ菣ⶫ苣뮂菣ꊂ菣覃ꦡ藩ꦡ鮼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㘱㜲⸴楴≦㈾〰㔶㘱㜲⸴楴쉦゠〰㤲㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㘲骼㈨⥒㈭ꊂ菣躃中嬭ⴲㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ苣龃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴ���ⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣嶫㐭閃苣讃菣ⶫ菣膃菣ꊂ菣覃ꦡ藩ꦡ鮼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㘱㜲⸴楴≦㈾〰㔶㘱㜲⸴楴쉦゠〰㤲㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㘲骼㈨⥒㈭ꊂ菣躃中嬭ⴲ㘨ꆃ菣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝⴴ菣Ꞃ菣ꮃ隃菣ꮃ苣龃菣⢉ꇥ뢅ꇥ⦩볯㲛牢ਾ䐼噉邀賥銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩㸢〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩ꃂ〰㈰㐹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋㤶볯⢚刲⴩ⴲ苣龃菣ⶎⵎ㉛⠭ⴳ菣膃菣ⶫ苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ㔭ꒂ菣⦫㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣嶫㐭閃苣讃菣ⶫ菣膃菣ꊂ菣覃ꦡ藩ꦡ鮼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㘱㜲⸴楴≦㈾〰㔶㘱㜲⸴楴쉦゠〰㤲㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㜲骼㈨⥒㈭ꊂ菣躃㈭ꒂ菣肃菣ⶳⴲ苣ꮃ中嬭ⴲ㌨ꆃ菣ꮃꒂ苣ꪂ苣떂苣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝ苣뮂菣ꊂ菣覃ꦡ藩ꦡ鮼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㘱㜲⸴楴≦㈾〰㔶㘱㜲⸴楴쉦゠〰㤲㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㜲骼ⴲ菣뎃苣ꮃ苣龃菣ⶎⵎ㉛⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣嶫ꊂ苣袃苣龃菣⢉ꇥ뢅ꇥ⦩볯㲛牢ਾ䐼噉邀賥銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩㸢〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩ꃂ〰㈰㜹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋㈷볯⢚刲⴩ⴲ苣龃菣ⶎⴲ苣꾂菣颃苣랂菣ⶫⵎ㉛⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝ苣뮂菣ꊂ菣覃ꦡ藩ꦡ鮼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㘱㜲⸴楴≦㈾〰㔶㘱㜲⸴楴쉦゠〰㤲㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㜲骼㈨⥒㈭ꊂ菣躃㈭ꒂ菣肃菣ⶳⴲ苣ꮃ中嬭ⴲㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ苣龃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣嶫ꊂ苣袃苣龃菣⢉ꇥ뢅ꇥ⦩볯㲛牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩㸢〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩ꃂ〰㈰㤹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋㐷볯⢚刲⴩ⴲ苣龃菣ⶎⴲ㐨閃菣ꪂ菣ⶭ菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⵎ㉛⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣嶫ꊂ苣袃苣龃菣⢉ꇥ뢅ꇥ⦩볯㲛牢ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩㸢〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩ꃂ〰㌰〰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋㔷볯ꒂ菣鎃菣궃뗧袐苣鮁ꃧ뚩戼㹲 貙듧麃苣鞊藨���趘觥颍诧ꞁ胣뺁臣꾁볥䦏臣䎮䭈ㄭ飩뎮觥ꢁ뗧袐苣鮁臣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣蒵郥辂臣钠ꧧ袼諦ꮅ飧ꒉ臣몛껥莿뫥꺁ꧨ鎨賥袐觧ꢁ臣蒵郥辂臣覼臣내菨邈闩螃菣뾂苣膀跥肸雨ꒉꃧ뚩볯鞊藨趘觥芀ꧨ鎨賥袐觧ꪁ臣覼臣覂뻥覂苣龁꿥鲿臣讂菣벃苣ꢁ꿦莼臣龁胣㖂┰臣내菨邈闩뮘껥⢳䍉猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯扵⤾苣閼臣략臣馁諦ꮅ飧ꒉ뿦ꚺ苣膀跥肸雨ꒉ蟥蚐臣袂臣蒵郥辂臣ꚇ郧꺁룤릖臣겸껥鞁臣芀䍉猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯扵ꒀ苣膀駧蚈軧내菨邈闩뮘껥ꮁ꿥馁苣鞊藨趘觥莿뫥꺁跥뺯闦鞃菣莃菣꺁鯧骷菩蚈苣ꢔ臣ꚁ꣨鞮臣龁胣鞊藨趘觥颍诧꺁䍉猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯扵ꢁ胣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣蒵郥辂臣龁諦ꮅ飧ꒉ臣䦮㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢臣꺁雩꺁꿦螎苣膀鯧鞹뷤ꢔ鯥邭〵볯傈㱆畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢볯ꞁꇨ鞁臣芀䙐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯扵꾁胣蒵郥辂臣ꚇ郧꺁鳦릊胦銂룦骮臣讂臣膂臣ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鞊藨趘觥ꢁ볥ꦼ臣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣ꮁ苣讂뗧袐苣鮁蟥蚐臣膀駧내菨ꮁ臣蒁臣㊦胣㢜臣蒯鯥꺁䙐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯扵銂룤袁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 貙듧麃臣龔귥Ꞁ臣袂臣鞢껦꾁胣蚃菣ꦃ苣ꪃ苣ꂃꇥ蒂藥ꊂ菣뮂苣袼呍ꊂ菣뮂苣覼苣ꢔ臣ꚁꧨꆾ臣龁胣龔귥내菨ꮁ臣蒁臣膀臣꺁꿦늉裥邞苣莃苣ꒂ臣膀菣袃苣뎃菣ꪃ苣ꮁ臣醁苣蚃菣ꦃ苣ꪃ苣ꂃ裦蚈臣趸뫦Ꞁ菣ꮃ菣뚂菣龔裦ꦉ臣꺁苩莅苣겸껥ꞁ臣讂胣蚀臣肨臣낁胣鎁臣ꊂ菣뮂苣꾁胣设臣낁苣鶃菣벃苣릂臣龁臣誣귦銂苣龁苣馁믤鶬뫤ꆱ臣袂臣ꚁ胣龃菣뎂菣覃菣ꊂꧦ붃臣趐臣辂苣ꚁ臣讂臣ꦁ臣讁苣뾪臣讂臣膂臣ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣貙듧麃돧銂㘹Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃룤ꞁ裦랕臣鮁胣ㆁ〰볎⽌苣Ꞃ菣꺁껥辇臣ꦁ뷥ꪁꫥ鎽룤ꮁ藥貂臣芀菣것菣袃苣㒒駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁胣ꚩ꣩隌郥ꦉ苣뮷諥鞁臣芀㘹苣Ꞃ菣鞃菣벃菣꺁룤ꢃ臣膀듧麃苣鞢諥莿뫥꺁諦ꮅ飧ꒉ臣ꚇ郧鞁臣芀菣것菣袃臣誸菩ꞁ胣내菨銂鯥骮뿦ꚺ臣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣蒵郥辂臣龁ꋥꂊ뿦ꚺ臣鞊藨趘觥ꞁ蟥蚐臣龁胣내菨銂㜳蓢袼┵佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯ꞁ鲀ꖗ雩袼듧麃臣꺨ꇩꮁ뿥颁苣覼苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣꺁뗧辂苣ꮁ胣蚃菣ꦃ苣ꪃ苣ꂃ裦蚈苣芵뿦ꚺ⸰洲⽧䱭臣ꂊ臣膀듧麃苣㎒莄臣㒧駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀菣것菣袃苣ꂁ뿥蚈鯩鞁臣銪뷤銂駩뮎臣膀菣ꮃ菣뚂菣袼苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃룤ꮁ迥뚺볯���꺁郥覅뫥銂㐵渰ꞁ룦骮臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†諦ꮅ飧ꒉ臣鞁臣꾁胣랂苣鞃菣膃菣膀菣覃菣궂苣Ꚃ菣ꊂ胣늂菣랂苣鎃菣袼敧捭瑩扩湩覼胣ꮂ菣鲃菣ꦃ菣뎃胣㞁ꢂ菣ꮃㄭⴰ菣覃菣궂苣ꮂ菣鞃菣뮂苣뎃匨ⵎ㠳誁苣뎁苣袃苣뎃닎䐭ꊂ菣鎃菣랂菣貁賥ꮐ臣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 貙듧麃臣꾁곦꺁苣꺁苣螌臣芀戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†듧麃돧₻㰠甯‾††††††††甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾†貙臣꺨ꇩ₞†㰠甯㰾牢ਾ††䅃㐭‶††††††††††銃菣⦈菣뎃菣ꮅ戼㹲 †吠㈭‹††††††††††⠠菣袃邵藨₸戼㹲 †䌠汯㉯㔰†††††††††⠠菣袃邵藨㲸牢ਾ††噍㈵′††††††††††銃菣⦈苨㲺牢ਾ††坓㈶‰††††††††††銃菣⦈뗧뢅戼㹲 †䰠㈱〱††††††††††⠠菣Ꚃ苣⦹駧股韧㲅牢ਾ††䅐䍎ㄭ††††††††††銃菣⦈蛨鎇戼㹲 †䈠偘ⵃ″†††††††††⠠菣袃떆蟨㲓牢ਾ††䍍ⵆ‷††††††††††銃菣⦈菨₸戼㹲 †䠠呃ㄱ‶†††††††††⠠菣袃邵藨₸戼㹲 †䠠㌲†††††††††††⠠菣袃몂㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㜲骼苣뎃菣鲃藨趘菣螃菣㲫牢ਾ†菣Ꚃ苣ꮁ臣蒁臣膀藨趘껥趩臣鮸냥銂ꋥꞤ臣鮁苣膀苣ꂃ苣뾂菣뎃臣蒵郥辂臣龁볥䦏臣䎮䭈ㄭ飩뎮觥꺁菨鮊苣閩뻤馁苣龁苣ꮁ胣䢁ⵔ㤲胣䶁㕖㈲臣龁臣䎯汯㉯㕏藨趘듧麃돧銂뷤ꢔ臣讂闧꺨꟧趤藨趘菣螃菣銂ꋧ讫臣龁胣㲂牢ਾ†菣Ꚃ苣銂胣ꚇ郧꒾臣ꆄ뷤몂賥袼㈱菣Ꚃ苣⾹뻧覼臣膀藨趘臣릮ꧧ貁㔱鲀〲洰㱭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵ꮁ臩鞁臣芙苧ꞁ뷤ꢔ臣龁胣麃苣릂臣膀菣銃苣ꮃ跥겋胣늂菣랂苣鎃菣颍诧뺁臣꾁볥䦏臣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣蒵郥辂臣龁苣ꂃ苣뾂菣뎃臣覂裦讂룤ꎀ臣릅藨薆볯榈瀮覼돦蒰苣財臣龁胣ꮅ飧릮ꧧ銂胣㊁胣㊜ꖗ臣蒯鯥꺁駦鎖臣겸껥鞁臣芀苣뎃菣궃菣ꮃ뻧꾁胣ꦁ뷥ꪁ雩钚臣鎃菣꾂菣銂⹩⹰돦蒰臣龁胣醃菣것菣뎂菣袃菣벃菣꒾臣膀臩鎽臣鎖髩ꞁ㔱杭欯鲀㐲洰⽧杫臣늂菣랂苣鎃菣颍诧銂⹩⹰돦蒰臣龁胣ꚇ郧꒾臣膀臩鎽臣鎖髩ꞁ臣込꺁ꧨ鎨賥袐觧袼洱⽧杫胣㆜〰杭欯覼臣榮瀮ꢳ냥ꢁ뗧袐苣鮁臣膀臩鎽臣鎖髩ꞁ苣ꂃ苣뾂菣뎃㔨杭欯鲀㐲洰⽧杫銂⹩⹰돦蒰臣龁胣钠ꧧ꺁뗧辂苣ꮁ胣ꮅ飧릮ꧧ袼浭猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰볯銂룦骮臣龁胣늂菣랂苣鎃菣꺁臣颍诧ꞁ蟥蚐臣龁菣Ꚃ苣ꮁ꿦릁臣膀볥䦏臣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣蒵郥辂臣龁苣ꂃ苣뾂菣뎃臣ꚇ郧鞁臣麃苣릂臣誁臣ꚁ胣ꮅ飧邈闩꺁臩뚻臣鞢ꓥ鞁臣芀戼㹲 릉껥꺁臣鞁臣붥臣鞁臣龮雦讅꟦銂迥ꞅ臣讂臣ꢁ臣袂苣겜駧躘苣겪飦鞁臣貁胣鎽ꗦ薀臣膀胩뢸臣龮꣩誁苣뎁鳦몙飦꺁껥���苣骀臣ꚁꓥ뒛臣袂臣꺿ꏩ銂ꇨ蒁뻥讂臣ꢁ苣蚐꟨馁苣芀跥ꆁ胣겜駧躘臣誸뿨꺁꣨覼臣邙껥閁苣讂苣꺁臣꾁臣辁胣뮷믤꺁觧놨ꯨ花臣蒯鯥誁苣뎁臣꺁鯧鎽觧ꮁ苣ꎁ臣骮뻧閁苣讂苣꺁臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣讉뛧鲣귦뢛胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀迦몇韦醀맥邈㠱맥ㆴ鳦ㆈꖗ㈨〰⸶⸱㌱㰩䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讉뛧鲣귦醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱ鯦麡郥醀觧놨ꯨ花臣蒯鯥㲲䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱꃩ꺛郥醀藥螖⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦릖돦醀ꓥ뒛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦꺁蛥릮胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀觧놨ꯨ花臣蒯鯥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 込볯骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㘱㜲⸴楴≦㈾〰㔶㘱㜲⸴楴쉦゠〰〳㰳愯㰾䐯噉ਾ꺁賥袐觧膀臣龁臣뮌雨ꢁ臣ꚁ꣨릮臣鞾苣鶁臣ꦡ胣㲂牢ਾ†볥궸볯㲚牢ਾ†꾁伽臣龁臣㶯ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†꾁䌽㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵ⴾ臣龁臣㶯ⵎ臣芁苣鮼戼㹲 몟夭娭꾁볥ⶏⵏ䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢뺁臣꾁中䌽ⵈ苣覜臣鮼戼㹲 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣骼戼㹲 †⠠⥡⠠㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ볯㲛牢ਾ††戨 䌭㴨⥏刭猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰볯㲛牢ਾ††挨 䌭㴨⥏中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰볯뺁臣꾁戼㹲 †⠠⥤删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰵猯灵膀臣龁臣劯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰶猯灵膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣놂菣ꮃ胣뺁臣꾁䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣ꮃ鎁臣ꞁ胣늩䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣놂菣ꮃ臣龁臣⢯㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣讃菣꺁臣貂臣貂臣膀鷩꺽迦ꞁ臣讂臣뺁臣꾁诧讫臣ꚁ膀汃胣侁膀中㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〴⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰲猯灵讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ㆋ胣㒜胥꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁苣嶋볯ꞁ臣誂胣㲁牢ਾ†㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꾁戼㹲 †⠠⥡䠠胣侁뺁臣꾁䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣鮼戼㹲 †⠠⥢ⴠ⡃伽⴩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵鮼戼㹲 †⠠⥣ⴠ䌨匽⴩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰹猯灵뺁臣꾁⠭㵃⥓中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴���眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄱ⼼畳㹰볯뺁臣꾁胣㲁牢ਾ††搨 㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠳⼼畳㹰臣龁臣劯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰹猯灵鮼臣芁苣膀戼㹲 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰臣膀戼㹲 †⠠⥡⠠㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ볯㲛牢ਾ††戨 䌭㴨⥏刭猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰲猯灵鮼戼㹲 †⠠⥣ⴠ⡃伽⴩剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰳猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰴猯灵鮼戼㹲 †⠠⥤ⴠ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰵猯灵ⴾ⡃伽⴩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘱⼼畳㹰볯㲛牢ਾ††攨 中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜱⼼畳㹰匭㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰸猯灵鮼戼㹲 †⠠⥦ⴠ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰹猯灵ⴾ体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰渾⼼畳㹢中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〲⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄲ⼼畳㹰鎁臣ꞁ꾁뺁臣꾁ꞁ臣讂鮼戼㹲 †⠠⥧ⴠ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰲猯灵ⴾ䌨匽⴩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌲⼼畳㹰臣龁臣⶯剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰲猯灵ⴾ䌨匽⴩剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰳猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰴猯灵鮼戼㹲 †⠠⥨删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰶猯灵膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣놂菣ꮃ臣龁臣⢯㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣讃菣宫臣鎁臣膀ꧨ⢲㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣讃戼㹲ꮃ臣龁臣⢯㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣讃菣꺁臣貂臣貂臣膀鷩꺽迦ꞁ臣讂臣뺁臣꾁诧讫臣ꚁ⠭㵃⥏伭⠭㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ胣ⶁⵏ䌨伽⴩䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀⠭㵃⥏⠭㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰰猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄴ⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰲猯灵讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ㆋ胣㒜胥꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁苣嶋볯㲛牢ਾ††椨 㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜳⼼畳㹰胣ⶁ䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣ⶁ䡎⠨㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣讃菣⦫胣ⶁ���⠨㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣讃菣⦫胣ⶁ⡎䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ戼㹲ꮃ苣ꮃ⠩䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣놂菣ꮃ뺁臣꾁中⠨㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ⠩䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣ꮃ嬩臣鎁臣膀戼㹲늩䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣놂菣ꮃ臣龁臣⢯㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣讃菣꺁臣貂臣貂臣膀鷩꺽迦ꞁ臣讂臣뺁臣꾁诧讫臣ꚁ㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〴⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰱猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈴⼼畳㹰臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂鲀讀臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂鮼臣龁臣膀戼㹲 †⠠⥪删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰸猯灵鮼臣芁苣膀戼㹲 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹰臣䢯胣䚁胣䊁膀汃臣袂臣⢳㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰臣䢯胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ伭誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘳⼼畳㹰臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰臣鶁苣麁苣겋ꯧ鞁臣䢦胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰶猯灵讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂戼㹲鮼戼㹲 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰臣⢯㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣讃菣膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣ꮃ胣ⶁ䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰶猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜳⼼畳㹰戼㹲讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ†㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷���潰朮⹯灪㸢㰹猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰱猯灵꺁臣貂臣貂臣겋ꯧ鞁臣䢦胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰶猯灵讁苣ꪁ苣꒾苣誂戼㹲뢁諦閁苣鮼戼㹲 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰲猯灵꾁膀䡏胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ伭誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘳⼼畳㹰臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰳猯灵꾁뺁臣꾁䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐱⼼畳㹰臣䢯胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ胣ⶁ䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⠭㵃⥏伭⠭㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰶猯灵讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ†㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔱⼼畳㹰臣䢯臣龁臣⢯㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰶猯灵꾁膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣놂菣ꮃ胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣讃菣膀中㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘳⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰷猯灵讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ†臣鎁臣膀ꧨ劲猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰶猯灵꺁䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣놂菣ꮃ臣龁臣⢯㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣讃菣꾁胣麝뷧鮏臣芁苣讁臣龁臣겋ꯧ鞁臣劦猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰰猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄴ⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰲猯灵讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ㆋ胣㒜胥꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣誁苣鮼戼㹲 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰷猯灵꾁膀���猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘳⼼畳㹰臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰸猯灵꾁䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣뺁臣꾁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘳⼼畳㹰臣芁苣鮼戼㹲 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰹猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〲⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰱猯灵꾁诧讫臣ꚁ膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘳⼼畳㹰臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰲猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌲⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰴猯灵꾁诧讫臣ꚁ膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘳⼼畳㹰臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵꾁뺁臣꾁䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘲⼼畳㹰臣⶯⡃伽⴩ⵏ⡃䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾苣ꪃ菣ꮃ臣袂臣⢳㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 뺁臣꾁胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵ꢁ㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘲⼼畳㹰臣膀ꃥ袐臣袂苣鶁苣覂臣邵郥鞁臣蒁苣銪듧龎귥ꢁ룤銷臣ꪁ臣ꚁ鲀ꆓ臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣龁臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ鋧銂뷥邈臣ꚁ苣辁볯㲛牢ਾ†㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜲⼼畳㹰臣⢯㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢���猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢ꊂ菣벃菣誁苣뎁䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾菣蚃菣ꊂ菣벃菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ†㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠲⼼畳㹰臣⢯㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢ꊂ菣벃菣誁苣뎁䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾菣蚃菣ꊂ菣벃菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ†㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤲⼼畳㹰臣䢯臣龁臣⢯㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰰猯灵꾁䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾苣ꪃ菣ꮃ臣龁臣⢯㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 뺁臣꾁胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰹猯灵ꢁ㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〳⼼畳㹰臣膀ꃥ袐臣袂苣鶁苣覂臣邵郥鞁臣蒁苣銪듧龎귥ꢁ룤銷臣ꪁ臣ꚁ鲀ꆓ臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣龁臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ鋧銂뷥邈臣ꚁ苣辁볯㲛牢ਾ†㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄳ⼼畳㹰臣䢯臣龁臣⢯㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵꾁诧讫臣ꚁ䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀䌨猼扵砠汭獮���㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾苣ꪃ菣ꮃ臣袂臣⢳㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 뺁臣꾁胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰱猯灵ꢁ㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈳⼼畳㹰臣膀ꃥ袐臣袂苣鶁苣覂臣邵郥鞁臣蒁苣銪듧龎귥ꢁ룤銷臣ꪁ臣ꚁ鲀ꆓ臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣龁臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ鋧銂뷥邈臣ꚁ苣辁볯㲛牢ਾ†㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰臣⢯㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢ꊂ菣벃菣뺁臣꾁䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐳⼼畳㹰臣⢯㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢ꊂ菣벃菣뺁臣꾁䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰵猯灵꾁诧讫臣ꚁ膀膀汃胣䊁膀膀乃胣侁膀低猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣ⶁ䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣ⶁ䡎䌭㴨⥏伭䌭䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢臣袂臣䎳㱆畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰶猯灵꾁诧讫臣ꚁ䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾苣ꪃ菣ꮃ臣袂臣⢳㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢���⼼畳㹢颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜳⼼畳㹰臣겋ꯧ鞁臣ꆬ臣节臣讁苣邈苣꒾苣誂臩麊臣貂볯㲚牢ਾ††愨 中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘲⼼畳㹰볯誁苣뎁戼㹲 †⠠⥢删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰷猯灵ⴾⵏ볯㲛牢ਾ†㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠳⼼畳㹰臣劯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰸猯灵ⴾ体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰渾⼼畳㹢ꞁ臣誂볯鎁臣ꞁ匭㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱮猯扵ⴾ臣劌猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰸猯灵궂듧龎귥銂믤鞁臣劦猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰸猯灵ꮁ뗧袐臣ꚁ臣讂ꃥ袐胣溁臣ク胣ㆁ臣龁臣㊯臣芁苣膀臣龁臣⶯体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰渾⼼畳㹢貁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠲⼼畳㹰鋧銪듧龎귥銂믤鞁臣劦猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰸猯灵ꮁ뗧袐臣ꚁ臣讂ꃥ袐胣溁臣ㆯ臣龁臣㊯臣芁苣鮼戼㹲 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰹猯灵꾁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤲⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〳⼼畳㹰ⵎ体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰渾⼼畳㹢ꞁ臣誂볯鎁臣ꞁ꾁뺁臣꾁ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†臣鎁臣膀룤風䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣꺁臣貂臣貂臣膀룤風㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵‾愨⴩搨膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵‾愨⴩搨膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵‾愨⴩樨膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜳⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰸猯灵뺁臣꾁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤳⼼畳㹰臣蒁臣貂臣ꮁ臣蒁臣颭鳥馁苣뒠郥꾁臣ꒁ臣节胣麝뷧鮏臣芁苣讁臣龁臣겋ꯧ鞁臣⢦㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣讃菣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〴⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰱猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈴⼼畳㹰臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂鲀讀臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣誂볯㲛牢ਾ†臣鎁臣膀룤風䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾苣ꪃ菣ꮃ臣龁臣⢯㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣鶁苣麁苣꾁���誸꣨劘猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰶猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜳⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰸猯灵뺁臣꾁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤳⼼畳㹰臣誁臣ꚁ귥ꢜ臣讂ꃥ袐臣蒁臣ꞁ苣膀诧讫臣ꚁ胣麝뷧鮏臣芁苣讁臣龁臣겋ꯧ鞁臣劦猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰰猯灵讁苣뢁諦閁苣讂鲀讀臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣誂볯㲛牢ਾ†㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〴⼼畳㹰臣⢯㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰱猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈴⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰳猯灵讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰱猯灵꾁诧讫臣ꚁ膀汃胣䊁膀膀乃胣侁膀低猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣ⶁ䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣ⶁ䡎䌭㴨⥏伭䌭䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁住膀䌭㴨⥏䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀䌭㴨⥏伭⠭㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ胣ⶁ䡎匭㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀中ⵈ体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⠭㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢ꊂ菣벃菣誁苣뎁䙃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈴⼼畳㹰臣겋ꯧ鞁臣膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾苣ꪃ菣ꮃ臣袂臣⢳㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌴⼼畳㹰臣겋ꯧ鞁臣膀곦꺁苣꺁臣覂裦讂뻧袂苣뢁諦閁苣骼戼㹲 †⠠⥡ⴠ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰱猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵鮼戼㹲 †⠠⥢删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵ⴾⵏ볯誁苣뎁戼㹲 †⠠⥣删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰴猯灵ⴾ体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰渾⼼畳㹢鮼臣鎁臣���匭㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱮猯扵ⴾ臣劌猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰴猯灵궂듧龎귥銂믤鞁臣劦猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰴猯灵ꮁ뗧袐臣ꚁ臣讂ꃥ袐胣溁臣ク胣ㆁ臣龁臣㊯臣芁苣膀臣龁臣⶯体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰渾⼼畳㹢貁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐳⼼畳㹰鋧銪듧龎귥銂믤鞁臣劦猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰴猯灵ꮁ뗧袐臣ꚁ臣讂ꃥ袐胣溁臣ㆯ臣龁臣㊯臣芁苣鮼戼㹲 鎁臣ꞁ胣誸꣨⢘㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ臣鶁苣麁苣꾁胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰰猯灵꺁臣骁苣讁臣誁臣ꚁ귥ꢜ臣讂ꃥ袐臣蒁臣ꞁ苣膀诧讫臣ꚁ胣麝뷧鮏臣芁苣讁臣龁臣겋ꯧ鞁臣劦猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰴猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔴⼼畳㹰臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂鲀讀臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣誂볯㲛牢ਾ†臣鎁臣膀룤風䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾苣ꪃ菣ꮃ臣龁臣⢯㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣鶁苣麁苣꾁胣誸꣨劘猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰲猯灵뺁臣꾁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌴⼼畳㹰臣蒁臣貂臣ꮁ臣蒁臣颭鳥馁苣뒠郥꾁臣ꒁ臣节胣겋ꯧ鞁臣膀鷩꺽迦ꞁ臣讂臣뺁臣꾁䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐴⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰵猯灵讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰷猯灵讁苣ꪁ苣꒾苣誂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣ㆋ胣㒜胥꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣誁苣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐴⼼畳㹰臣겋ꯧ鞁臣䚦胣䎁膀牂胣䦁胣䎁膀䡏胣亁㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀中㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀䌭㱆畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䌭㴨䡎⴩䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣ⶁ⡃丽⥈中ⵈ䡏胣ⶁ⡃丽⥈中ⵈⵏ䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀⠭㵃⥏伭⠭㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ胣ⶁⵏ䌨伽⴩䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮���㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀⠭㵃⥏⠭㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ胣ⶁ䌨伽⴩䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣ⶁ䌨伽⴩䡎䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀⠭㵃⥏中氦㭴⡛㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ㱝畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀中ⵈ䌨伽⴩䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜳⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰸猯灵讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰵猯灵꾁诧讫臣ꚁ䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾苣ꪃ菣ꮃ臣袂臣⢳㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 鎁臣ꞁ胣誸꣨⢘㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ臣鶁苣麁苣꾁胣誸꣨劘猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰴猯灵뺁臣꾁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔴⼼畳㹰臣蒁臣貂臣ꮁ臣蒁臣颭鳥馁苣뒠郥꾁臣ꒁ臣节胣겋ꯧ鞁臣膀鷩꺽迦ꞁ臣讂臣뺁臣꾁诧讫臣ꚁ㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘴⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰷猯灵讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ㆋ胣㒜胥꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣誁苣鮼戼㹲 鎁臣ꞁ胣誸꣨⢘㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢ꊂ菣벃菣뺁臣꾁䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾菣蚃菣ꊂ菣벃菣꺁臣貂臣貂臣膀룤風㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌴⼼畳㹰臣龁臣劯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰴猯灵꺁臣骁苣讁臣誁臣ꚁ귥ꢜ臣讂ꃥ袐臣蒁臣ꞁ苣膀诧讫臣ꚁ胣麝뷧鮏臣芁苣讁臣龁臣겋ꯧ鞁臣⢦㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ胣劁猼灵砠汭獮樺���栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰶猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜴⼼畳㹰臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂鲀讀臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣誂볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰶猯灵꾁诧讫臣ꚁ膀汃胣䊁膀膀乃胣侁膀低猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣ⶁ⡃丽⥈中㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀䌭㴨䡎⴩䡎伭膀䌭㴨䡎⴩䡎伭⠭㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ胣ⶁ䌨伽⴩ⵏ䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀伭⠭㵃⥏⠭㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ胣ⶁ䌨伽⴩䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀⠭㵃⥏中㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀⠭㵃⥏中⡈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ胣ⶁ䌨伽⴩♎瑬嬻䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣嶫猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣ⶁ䡎⠭㵃⥏⠭㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ胣ⶁ⡃丽⥈中㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀䌭㴨䡎⴩䡎伭膀䌭㴨䡎⴩䡎伭⠭㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ胣ⶁ䌨伽⴩ⵏ䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀伭⠭㵃⥏⠭㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ胣ⶁ䌨伽⴩䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀⠭㵃⥏中㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀⠭㵃⥏中⡈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ胣ⶁ䌨伽⴩♎瑧嬻䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣嶫猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣ⶁ䡎⠭㵃⥏⠭㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰷猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠳⼼畳㹰臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣鮼臣鞁臣膀戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜴⼼畳㹰臣겋ꯧ鞁臣⢦㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ볯⢛㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷���潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢ꊂ菣벃菣誁苣뎁䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾菣蚃菣ꊂ菣벃菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰臣ⶌ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰵猯灵ⴾ⡃伽⴩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘱⼼畳㹰臣芁苣鮼臣鎁臣劧猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰶猯灵꾁䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂胣늩䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾苣꾂菣ꊂ菣궂菣꾁鷩꺽迦ꞁ臣讂臣뺁臣꾁诧讫臣ꚁ䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀膀汃胣䎁膀䡏胣亁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀䙃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢ꊂ菣벃菣誁苣뎁䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾菣蚃菣ꊂ菣벃菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ㆋ胥뺁臣꾁讀臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣誂볯鎁臣ꞁ胣늩䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾苣ꪃ菣ꮃ뷧鮏鿥꾁胣麝뷧鮏臣芁苣讁臣龁臣겋ꯧ鞁臣⢦㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ胣䚁胣䎁膀牂胣䎁膀䡏臣袂臣䎳㱆畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ㆋ胣㒜胥꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣誁苣鮼臣鞁臣鎁臣ꞁ胣늩䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾菣蚃菣랂苣ꪃ菣꺽迦몟臣膀鷩꺽迦ꞁ臣讂臣뺁臣꾁诧讫臣ꚁ䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀⠭㵃⥏⠭㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ胣ⶁ䌨伽⴩ⵏ䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀匭⠭㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ胣䚁胣䊁膀䡏臣袂臣䎳㱆畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ㆋ���뺁臣꾁讀臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂胣讫뇦薠볯風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣䢌臣芁苣讁胣뺁臣꾁胣麝뷧鮏臣芁苣讁臣龁臣겋ꯧ鞁臣侦膀中㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣ⶫ䡎膀⡛㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ㱝畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵☾瑧主膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾菣蚃菣랂苣ꪃ菣誁苣뎁䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾菣蚃菣ꊂ菣벃菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ㆋ胣㒜胥꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁苣⢋㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼꣨覼臣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†貁伽臣芁苣讫뇦薠볯風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 몟夭娭貁볥ⶏ㵎䡃銂鳦馁苣讫뇦薠볯風볨꺁賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 ꆬ臣节臣讁苣邈苣꒾苣誂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩ醼꣨覼臣隌郥ꦉ胣뺁臣꾁臣꺁賥겖臣鞁臣놨껥鞁뻥讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧骼戼㹲 丠⠭ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭㰭牢ਾ苣ꮃ⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃꊂ苣袃苣龃菣鮼戼㹲 ㈠랂苣궃菣궂苣ꮃ中⠭ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ苣袃苣龃菣鮼戼㹲 丠⠭ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭㰭牢ਾ苣ꮃ⴩ⴴ菣Ꞃ菣ꮃ隃菣ꮃ苣龃菣鮼戼㹲 丠⠭ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭㰭牢ਾ苣ꮃ⴩ⴳ菣Ꞃ菣ꮃ鞃菣钃苣뎃苣龃菣鮼戼㹲 ㌠閃菣ꪂ菣ⶭⴲ菣膃菣ⶫⵎ㘨ꪂ苣붂㈭閃苣讃菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†ⴲ菣ꮃ苣궃中⠭ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ戼㹲뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩ⴳ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣ⶫ菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†ⵎ㘨ꪂ苣붂㈭閃苣讃菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ戼㹲ꒂ菣⦫㈭袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 ⠠刱㈬⥒㈭閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅⠠ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣���钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†ⴲ㌨꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⵎ㘨ꪂ苣붂㈭閃苣讃菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃꊂ苣袃苣龃菣鮼戼㹲 丠⠭ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭㰭牢ਾ苣ꮃ⴩ⴴ菣ꢂ菣ⶳⴲ苣ꮃ菣뾂菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†ⴱ苣뮂菣ꮃ中⠭ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ戼㹲뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃㐭ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯㲛牢ਾ†ⴳ㈨ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⵎ㘨ꪂ苣붂㈭閃苣讃菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†㈨⥓㈭ꊂ菣躃中⠭ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫㐭閃苣讃菣ⶫ菣膃菣ꊂ菣覃袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꢁ臣隌郥ꦉ볯㲛牢ਾ†㈨⥒㈭ꊂ菣躃㈭랂苣궃菣궂苣ꮃ中⠭ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣㲸牢ਾ苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃꢂ苣뎃苣龃菣₉菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣벃菣鮼戼㹲 ⠠刱㈬⥒㈭閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅⠠ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†ⴲ苣膃菣릂菣閃苣讃菣ⶫⵎ㘨ꪂ苣붂㈭閃苣讃菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩菣뎂菣뎃苣龃菣鮼戼㹲 ⠠刱㈬⥒㈭閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅⠠ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩苣龃菣鮼戼㹲 丠嬭ⴲ㌨뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣ⶫ菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣㲔牢ਾ菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣嶫㈭閃菣ꪂ菣ⶭⴳ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣ⶫ菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ中⠭ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣钃菣⦫㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯㲛牢ਾ†ⵎㅛ⠭ⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃꢂ菣ꮃⵝⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯㲛牢ਾ†ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㉛⠭ⴳ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꆃ菣ꮃ閃苣讃菣⦫㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣嶫ꊂ菣覃戼㹲鮼戼㹲 ⠠刱㈬⥒㈭閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅嬠ⴲ㌨뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣ⶫ菣Ꞃ菣㲋牢ਾ菣⦫㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣嶫ꊂ菣覃⠠ꇥ뢅ꇥ⦩볯㲛牢ਾ†藩뢅㌠鮽ⴶ苣궂苣ⶽⴸ⡛ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃���궃菣뎃苣ꮃ菣讃菣⦫ꊂ菣躃ⵝⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴲ苣ꮃ뷯⶝菣뎃苣ꮃ苣릂菣ꮃ볯㲛牢ਾ†ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㉛⠭ⴳ菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ閃苣讃菣⦫㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣嶫ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†㈨⥒㈭ꊂ菣躃㈭랂苣궃菣궂苣ꮃ中⠭ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ苣袃苣龃菣₉ꦡ藩ꦡ鮼戼㹲 丠嬭ⴱ㐨銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃꢂ菣ꮃⵝⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯㲛牢ਾ†ⰲⴳ苣閃菣ꪂ菣ⶭⵎ㘨ꪂ苣붂㈭閃苣讃菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㘨ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†ⵎ㐨閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣⦫㘭ꪂ苣붂㈭閃苣讃菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ菣궂苣龃菣鮼戼㹲 ⠠刱㈬⥒㈭閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅嬠ⴲ㌨랂苣궃菣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣ⶫ菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝ苣龃菣⢉ꇥ뢅ꇥ⦩볯㲛牢ਾ†ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㙛ꪂ苣붂㈭⠭ⴳ菣궃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣膃菣ⶫ菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝ苣龃菣⢉ꇥ뢅ꇥ⦩볯㲛牢ਾ†ⵎ㘨ꪂ苣붂㈭閃苣讃菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ戼㹲ꒂ菣⦫⠭ⰱⴲ牴湡⥳㈭嬭ⴶ袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣㲜牢ਾ苣떂菣覃袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯㲛牢ਾ†㈨⥒㈭ꊂ菣躃中⠭ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫㈭閃苣讃菣ⶫ苣뮂菣ꊂ菣覃⠠ꇥ뢅ꇥ⦩볯㲛牢ਾ†㈨⥒㈭ꊂ菣躃中⠭ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫㌭閃苣讃菣ⶫ菣궃菣ꪂ菣ꊂ菣覃ꦡ藩ꦡ鮼戼㹲 ⠠䔳⴩ⴴ菣Ꞃ菣ꮃ隃苣⶿ⴳ苣뎃藩₸㘨ꪂ苣붂㈭閃苣讃菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩苣龃菣鮼戼㹲 ㈠ꒂ菣肃菣ⶳⴲ苣ꮃ中⠭ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ苣袃苣龃菣鮼戼㹲 ⠠ⰱⴲ牴湡⥳㈭⠭ⴴ菣ꮃ苣궃閃苣讃菣⦫랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㘨ꪂ苣붂㈭閃苣㲧牢ਾ菣���ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†ㄨ㈬琭慲獮⴩ⴲ菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅⠠ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ菣覃⠠ꇥ뢅ꇥ⦩볯㲛牢ਾ†ㄨ㈬琭慲獮⴩ⴲ㌨ꆃ菣궂苣⶷菣Ꞃ菣ꮃ⴩苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅⠠ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ戼㹲讃菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩苣龃菣鮼戼㹲 ㈠ꒂ菣肃菣ⶳⴲ苣ꮃ⠭ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭ嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ苣袃苣龃菣鮼戼㹲 ⠠刲⴩ⴲ菣覃菣궂苣⶷ⵎ㘨ꪂ苣붂㈭閃苣讃菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ苣뾂菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†ㄨ㈬琭慲獮⴩ⴲ菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅⠠ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ菣覃ꊅ藩鮼戼㹲 ⠠ⰱⴲ牴湡⥳㈭⠭䠱ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅⠠ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ菣覃ꊅ藩鮼戼㹲 ⠠刲⴩菣骃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ菣뎃藩₸㘨ꪂ苣붂㈭閃苣讃菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂戼㹲钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ菣覃⠠ꇥ뢅ꇥ⦩볯㲛牢ਾ†㈨⥓㈭ꊂ菣躃㌭랂苣躃中⠭ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫鞃菣钃苣뎃苣龃菣₉藩뢅볯㲛牢ਾ†㈨⥒㈭ꊂ菣躃㌭⠭ⴴ菣覃菣궂苣閃苣讃菣⦫中⠭ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫菣궃菣뎃苣龃菣₉ꦡ藩ꦡ鮼戼㹲 ⠠刱㈬⥒㘭ꪂ苣붂㠭嬭㈨閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ⴩苣龃菣嶎㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㈭ꮂ菣鲃菣뢅ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯㲛牢ਾ†㈨⥒㌭⠭ⴴ菣覃菣궂苣閃苣讃菣⦫㈭⠭菣膃菣ꊂ菣躃⴩ⵎ㘨ꪂ苣붂㈭閃苣讃菣ⶫⰵⴶ苣銃戼㹲覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫菣궃菣뎃苣龃菣₉ꦡ藩ꦡ鮼戼㹲 ⠠刲⴩ⴲ苣龃菣ⶎⴳ㐨閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫中⠭ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫菣궃菣뎃苣龃菣₉ꦡ藩ꦡ鮼戼㹲 ⠠刱㈬⥒㘭ꪂ苣붂㠭嬭㈨閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ⴩苣龃菣嶎㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㈭ꮂ菣鲃菣뢅ꆃ菣ꮃ苣龃菣鮼戼㹲 ⠠刱㈬⥒㘭ꪂ苣붂㠭嬭㈨閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ⴩苣龃菣嶎㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣���苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㈭ꮂ菣鲃菣뢅⠠ⴲ菣覃菣궂苣⶷苣膃菣⦫ꊂ菣㲟牢ਾ菣鮼戼㹲 ⠠刱㈬⥒㘭ꪂ苣붂㠭嬭㈨閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ⴩苣龃菣嶎㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㈭ꮂ菣鲃菣뢅⠠ⴲ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ苣膃菣⦫㰭牢ਾ苣龃菣鮼戼㹲 ⠠刲⴩ⴲ苣龃菣ⶎⴲ㐨銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⵎ㘨ꪂ苣붂㈭閃苣讃菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃꢂ苣뎃苣龃菣₉ꦡ藩ꦡ鮼戼㹲 ⠠ⰱⴲ牴湡⥳㈭⠭ⴴ菣覃菣궂苣⶷菣Ꞃ菣ꮃ⴩苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅⠠ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭ嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†ㄨ㈬琭慲獮⴩ⴲ㐨銃菣궃苣랂閃苣讃菣⦫랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㘨ꪂ苣붂㈭閃苣讃菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭ嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㈨ꢂ菣ꮃ㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㈨꾂菣궃㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†ㄨ㈬琭慲獮⴩ⴲ㌨隃菣ꊃ閃苣讃菣⦫랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㘨ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†ㄨ㈬琭慲獮⴩ⴲ㌨銃菣궃苣랂閃苣讃菣⦫랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㘨ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭⴱㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†ⴲ㌨㐬뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣ⶳ⠲䠱⴩苣ꮃ⴩ⵎ㘨ꪂ苣붂㈭閃苣讃菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃꊂ苣袃苣龃菣鮼戼㹲 ⠠刱㈬⥒㈭閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅⠠ⴲ菣궃菣ⶢⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩苣龃菣鮼戼㹲 ⠠刱㈬⥒㈭閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅嬠ⴶ苣궂苣ⶽⴲㄨ㈬㌬㘬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣嶫ꊂ菣覃⠠ꇥ뢅ꇥ⦩볯㲛牢ਾ†ㄨⱒ刲⴩ⵎ㘨ꪂ苣붂㈭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫㈭閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣鮼戼㹲 丠⠭ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩ㄨ㈬琭慲獮⴩ⴲ菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣鮼戼㹲 丠⠭ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂���躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩ㄨ㈬琭慲獮⴩ⴲ菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣鮼戼㹲 ⠠刱㈬⥒中⠭ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯㲛牢ਾ†ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㉛⠭ⴳ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ⶑⴱ苣讃菣⦫㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣嶫ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㉛⠭ⴳ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝ苣龃菣鮼戼㹲 ⠠刱㈬⥒㈭閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅嬠ⴲ㌨뢂菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣骃菣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝ苣龃菣鮼戼㹲 ⠠刱㈬⥒㈭閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅嬠ⴲ㌨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ⶑⴱ苣讃菣⦫㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣嶫ꊂ菣覃ꦡ藩ꦡ鮼戼㹲 ⠠ⰱⴲ牴湡⥳㈭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㉛⠭ⴳ菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣醃ㄭꒂ菣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝ苣龃菣₉貺ꇥ뢅ꇥ⦩볯㲛牢ਾ†㈨⥒㈭ꊂ菣躃㈭랂苣궃菣궂苣ꮃ中嬭ⴲ㌨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ⶑⴱ苣讃菣⦫㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣嶫ꊂ苣袃苣龃菣₉貺ꇥ뢅ꇥ⦩볯㲛牢ਾ†ㄨ㈬琭慲獮⴩ⵎㅛ⠭ⴲ菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝⴲ菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯㲛牢ਾ†ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㈨뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣ⶫⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩苣龃菣鮼戼㹲 ⠠刱㈬⥒㈭閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅嬠ⴱ㈨ꊂ菣躃ꢂ菣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝ苣龃菣鮼戼㹲 ⠠刱㈬⥒㈭閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅嬠ⴲ㌨ꊃ菣鮃菣뎃㐭ꒂ菣ⶫ菣궃菣ⶑⴱ戼㹲ꒂ菣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝ苣㲢牢ਾ菣覃볯㲛牢ਾ†ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㙛ꪂ苣붂㈭⠭ⴳ菣궃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ㰭牢ਾ菣궃菣ⶑⴱ苣讃菣⦫㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣嶫ꊂ戼㹲龃菣鮼臣袂臣㲳牢ਾ†ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ���ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸ㅛ⠭ⴲ苣龃菣ⶎ苣膃菣⦫㈭苣궃菣ⶭⴶ苣㲪牢ਾ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣嶫ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㉛⠭䠱ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝ苣龃菣鮼戼㹲 ⠠刱㈬⥒㈭閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅⠠ⴲ苣ꊂ菣ⶎⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩苣龃菣鮼臣袂臣㲳牢ਾ†ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㉛⠭䠱ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝ苣龃菣芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 ꆬ臣节臣讁苣邈苣꒾苣誂臩麊臣貂苣讫뇦薠볯風볨꺁賥袐觧膀臣龁臣鶁臣뮌雨ꢁ臣ꚁ꣨릮臣鞾苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ볯㲚牢ਾ†ⴳ菣ꮃ苣궃㈭ꆃ菣ꮃ中⠭ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 ㈠閃菣ꪂ菣ⶭⵎ㘨ꪂ苣붂㈭閃苣讃菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣㲤牢ਾ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫㌭袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 丠⠭ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭㰭牢ਾ苣ꮃ⴩ⴴ菣ꢂ菣ⶳⴲ苣ꮃ菣뾂菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㘨ꪂ苣붂㈭閃苣讃菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩苣龃菣鮼戼㹲 ⠠刱㈬⥒㈭閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅嬠ⴲ㌨뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣ⶫ菣Ꞃ菣㲋牢ਾ菣⦫㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣嶫ꊂ菣覃戼㹲鮼戼㹲 ꊅ藩₸ⴳ뷯㚛ꪂ苣붂㠭嬭⠨刱㈬⥒㈭閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ⴩苣龃菣嶎㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㈭ꒂ菣鶽馃菣뢂菣ꢂ苣蚃菣鮼戼㹲 ⠠刱㈬⥒㈭閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅嬠ⴲ㌨銃菣궃苣랂菣膃菣ⶫ菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝ苣龃菣鮼戼㹲 ⠠刲⴩ⴲ苣龃菣ⶎⴲ苣꾂菣颃苣랂菣ⶫⵎ㘨ꪂ苣붂㈭閃苣讃菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂戼㹲ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ苣袃苣龃菣鮼戼㹲 ⠠刱㈬⥒㈭閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅⠠ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂戼㹲ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣���ꮃ菣뎃藩₸㉛⠭ⴳ苣꾂菣隃菣ꮃ苣龃菣ꆃ菣ꮃ閃戼㹲Ꞃ菣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝ苣㲢牢ਾ菣覃볯㲛牢ਾ†ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㙛ꪂ苣붂㈭⠭ⴳ菣궃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣膃菣ⶫ菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝ苣龃戼㹲覃볯㲛牢ਾ†ⴲ苣뎃菣뎃㈭ꒂ菣ⶫⵎ㘨ꪂ苣붂㈭閃苣讃菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩苣뮂菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†ㄨ㈬琭慲獮⴩ⴲ㐨閃菣ꪂ菣ⶭ菣Ꞃ菣ꮃ⴩苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅⠠ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ戼㹲讃菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩苣龃菣鮼戼㹲 ⠠刲⴩ⴲ苣龃菣ⶎⴳ㐨銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⵎ㘨ꪂ苣붂㈭閃苣讃菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†ㄨⱒ刲⴩ⴶ苣궂苣ⶽⴸ⡛ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣讃菣⦫ꊂ菣躃ⵝⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴲ苣ꮃ菣뎃藩₸菣膃菣ꢂ苣蚃菣鮼戼㹲 ⠠刱㈬⥒㘭ꪂ苣붂㠭嬭㈨閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ⴩苣龃菣嶎㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㈭ꮂ菣鲃菣뢅ꆃ菣ꮃ苣龃菣鮼戼㹲 ⠠刱㈬⥒㘭ꪂ苣붂㠭嬭㈨閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ⴩苣龃菣嶎㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㈭ꮂ菣鲃菣뢅⠠ⴲ菣覃菣궂苣⶷苣膃菣⦫ꊂ菣㲟牢ਾ菣鮼戼㹲 ⠠刱㈬⥒㘭ꪂ苣붂㠭嬭㈨閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ⴩苣龃菣嶎㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㈭ꮂ菣鲃菣뢅⠠ⴲ菣覃菣궂苣⶷苣膃菣⦫ꊂ菣㲟牢ਾ菣鮼戼㹲 ⠠刲⴩ⴲ苣龃菣ⶎⴲ㐨銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⵎ㘨ꪂ苣붂㈭閃苣讃菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃꢂ苣뎃苣龃菣鮼戼㹲 ⠠ⰱⴲ牴湡⥳㈭⠭ⴴ菣覃菣궂苣⶷菣Ꞃ菣ꮃ⴩苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅⠠ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ戼㹲뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†ㄨ㈬琭慲獮⴩ⴲ㐨銃菣궃苣랂閃苣讃菣⦫랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㘨ꪂ苣붂㈭閃戼㹲Ꞃ菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭⴱㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㈨ꢂ菣ꮃ㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㈨ꢂ菣ꮃ㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ���覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†ⴲ㌨㐬뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣ⶳ⠲䠱⴩苣ꮃ⴩ⵎ㘨ꪂ苣붂㈭閃苣讃菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃꊂ苣袃苣龃菣鮼戼㹲 ㈠⠭ⰳⴴ苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃㈭ㄨ⥈ꒂ菣⦫中⠭ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫苣뮂菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㙛ꪂ苣붂㈭⠭ⰱⰲⰳⴶ菣袃菣銃菣궃钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ⴩ⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝ苣㲢牢ਾ菣覃볯㲛牢ਾ†ㄨⱒ刲⴩ⵎ㘨ꪂ苣붂㈭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫㈭閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣鮼戼㹲 ⠠刱㈬⥒中⠭ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯㲛牢ਾ†ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㉛⠭ⴳ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ⶑⴱ苣讃菣⦫㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣嶫ꊂ菣覃戼㹲鮼戼㹲 ⠠刱㈬⥒㈭閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅嬠ⴲ㌨뢂菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣骃菣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝ苣龃菣鮼戼㹲 ⠠刱㈬⥒㈭閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅嬠ⴲ㌨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ⶑⴱ苣讃菣⦫㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣嶫ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†㈨⥒㈭ꊂ菣躃㈭랂苣궃菣궂苣ꮃ中嬭ⴲ㌨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ⶑⴱ苣讃菣⦫㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣嶫ꊂ苣袃苣龃菣鮼戼㹲 ⠠刱㈬⥒㈭閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅⠠ⴲ菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ㘭ꪂ苣붂㔭㘬㰭牢ਾ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬挭嵤苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵ崶苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩苣龃菣鮼戼㹲 ⠠刱㈬⥒㈭閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅嬠ⴶ苣궂苣ⶽⴲ㌨钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣ⶫ戼㹲鞃菣醃ㄭꒂ菣ꮃ⴩ⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝ苣㲢牢ਾ菣覃볯㲛牢ਾ†ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㉛⠭䠱ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃ⴩ⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝ苣龃菣鮼戼㹲 ⠠刱㈬⥒㈭閃苣讃菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅⠠ⴲ苣ꊂ菣ⶎⴶ苣궂苣ⶽⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩苣龃菣鮼臣袂臣㲳牢ਾ†㈨⥒㈭ꊂ菣躃㈭⠭ⴴ菣覃菣궂���閃苣讃菣⦫中⠭ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫苣뾂菣ꊂ菣覃ꦡ藩ꦡ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†곦꺁苣꺁臣覂裦讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂ꯨ花ꃩ醼꣨覼臣隌郥ꦉ胣뺁臣꾁臣꺁賥겖臣鞁臣놨껥鞁뻥讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧骼戼㹲 ㈠閃菣ꪂ菣ⶭⵎ㘨ꪂ苣붂㈭閃苣讃菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣㲤牢ਾ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫㌭袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 丠⠭ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭㰭牢ਾ苣ꮃ⴩ⴴ菣ꢂ菣ⶳⴲ苣ꮃ菣뾂菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㉛⠭ⴳ菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ閃苣讃菣⦫㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣嶫ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†㈨⥒㈭ꊂ菣躃㈭랂苣궃菣궂苣ꮃ中⠭ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣㲸牢ਾ苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩苣뮂菣ꊂ菣覃ꦡ藩ꦡ鮼戼㹲 㘠ꪂ苣붂㈭閃苣讃菣ⶫⵎ⡛刱⴩ⴱ菣Ꞃ菣ꮃ苣膃菣嶫㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯㲛牢ਾ†ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㘨ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣㲸牢ਾ苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩苣龃菣鮼戼㹲 ⠠刲⴩ⴲ菣覃菣궂苣⶷ⵎ㘨ꪂ苣붂㈭閃苣讃菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ苣뾂菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†ㄨ㈬琭慲獮⴩ⴲ菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣ⶫ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅⠠ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ菣覃⠠藩뢅ꇥ⦩볯㲛牢ਾ†ㄨ㈬琭慲獮⴩ⴲㄨⵈ苣龃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㘨ꪂ苣붂㈭閃苣讃菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩苣龃菣₉ꊅ藩ꦡ鮼戼㹲 ⠠刲⴩菣骃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ菣뎃藩₸㘨ꪂ苣붂㈭閃苣讃菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩苣龃菣₉ꦡ藩ꦡ鮼戼㹲 ⠠刲⴩ⴲ苣龃菣ⶎⴳ㐨銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⵎ㘨ꪂ苣붂㈭閃苣讃菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ鞃菣醃菣ꊂ菣覃ꦡ藩ꦡ볯㲛牢ਾ†ㄨⱒ刲⴩ⴶ苣궂苣ⶽⴸ⡛ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣讃菣⦫ꊂ菣躃ⵝⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴲ苣ꮃ菣뎃藩₸㈨뢂菣膃菣ꊂ菣躃ꢂ菣ꮃ⴩苣龃菣鮼戼㹲 ⠠ⰱⴲ牴湡⥳㈭⠭ⴴ菣覃菣궂苣⶷菣Ꞃ菣ꮃ⴩苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅⠠ⴶ苣궂���ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭⴱㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㈨ꢂ菣ꮃ㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†ㄨⱒ刲⴩ⵎ㘨ꪂ苣붂㈭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫㈭閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣鮼臣袂臣㲳牢ਾ†ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸ㅛ⠭ⴲ苣龃菣ⶎ苣膃菣⦫㈭꾂菣궃㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣嶫ꊂ菣覃胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†곦꺁苣꺁臣覂裦讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂ꯨ花ꃩ醼꣨覼臣隌郥ꦉ胣뺁臣꾁臣꺁賥겖臣鞁臣놨껥㲹牢ਾ臣鞾苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ볯㲚牢ਾ†ⴲ菣ꮃ苣궃中⠭ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ戼㹲뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩ⴳ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣ⶫ菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†ⵎ㘨ꪂ苣붂㈭閃苣讃菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ戼㹲ꒂ菣⦫㈭袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 丠⠭ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣Ꞃ菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭㰭牢ਾ苣ꮃ⴩ⴴ菣ꢂ菣ⶳⴲ苣ꮃ菣뾂菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†ⵎ㉛⠭ⴳ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꆃ菣ꮃ閃苣讃菣⦫㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃戼㹲躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃⵝⴲ菣ꮃ苣궃㌭袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 ⠠刲⴩ⴲ苣龃菣ⶎⴲ苣꾂菣颃苣랂菣ⶫⵎ㘨ꪂ苣붂㈭閃苣讃菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂戼㹲ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ苣袃苣龃菣⢉ꇥ뢅ꇥ⦩볯㲛牢ਾ†ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㘨ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†ㄨⱒ刲⴩ⴶ苣궂苣ⶽⴸ⡛ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣讃菣⦫ꊂ菣躃ⵝⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴲ苣ꮃ菣뎃藩₸㈨뢂菣膃菣ꊂ菣躃ꢂ菣ꮃ⴩苣龃菣鮼戼㹲 ⠠刲⴩ⴲ苣龃菣ⶎⴲ㐨銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⵎ㘨ꪂ苣붂㈭閃苣讃菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭⵈㅛ㈬뢂苣벂菣躃㑛㔬㘬挭嵤苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃꢂ苣뎃苣龃菣₉ꇥ뢅ꇥ鮼戼㹲 ⠠ⰱⴲ牴湡⥳㈭⠭ⴴ菣覃菣궂苣⶷菣Ꞃ菣ꮃ⴩苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅⠠ⴶ苣궂苣ⶽⴲ菣㲕牢ਾ苣讃菣ⶫⰵⴶ苣銃菣궃ㄭ嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵ崶苣뎃菣벃菣ⶫⴸ苣ꮃ⴩苣龃菣鮼臣袂臣㲳牢ਾ†ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩₸㈨ꢂ菣ꮃ㘭ꪂ苣붂㔭㘬뢂菣覃菣���䠱嬭ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣宎ⰴⰵⴶ摣ꒂ菣覃菣ꮃ㠭ꒂ菣⦫ꊂ菣覃胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 ꆬ臣节臣銂郥肂賥겖뗧邈觧骼戼㹲袼뷯覼†ꯨ花ꃩ醼꣨覼臣隌郥ꦉ胣뺁臣꾁賥겖臣鞁臣놨껥鞁뻥讂臣꺁ꇥꞁ臣讂胣覜諥辇臣䎮䭈ㄭ飩뎮觥鮼戼㹲袼뷯覼†鳦릊蟩꺁諦ꮅ飧ꒉ臣龁臣뮲駧ꢔ铦蒰럧鮼臣袂臣㲳牢ਾ볯莽볯₉䌠䭈ㄭ飩뎮觥꺁臣膂臣뮌雨ꢁ臣ꚁ꣨릮臣鞾苣薋뷤芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†藨趘臣뮲駧ꮁ臣蒁臣膀郥芙臣膀裥讀臣뺁臣꾁胩ꆬ髧ꮁ뷤ꢔ臣讂臣膂臣蒵郥辂臣붣觥ꢁ臣ꚁ臣膀ꯨ花ꃩ醼꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣뮌雨ꢁ臣ꚁ꣨릮臣鞾苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣袂臣鞊藨趘觥ꢁ苣ꮐ苣蒵裦ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 몓매開觧꺁藨趘苣뮲駧馁苣龁苣꺁賥겖臣붣胩ꮁ臣醁苣膀ꯨ花ꃩ醼꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣뮌雨ꢁ臣ꚁ꣨릮臣鞾苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣蒵郥辂臣龁胣鞊藨趘諥鲞苣覜臣讂諦ꮅ飧ꒉ臣龁臣뮲駧ꢔ铦蒰럧꺁뷤ꢔ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 銃菣銂郥肂鏥뎹该ꦉ臣꺁苣뎃菣꾂돨궂菣벃苣뮘껥ꮁ苣誂닦芙臣趁苣뚊藦銂닦芙臣讂臣膂臣뮌雨꺁ꏨꂀ臣誁臣讂胣讫뇦薠볯風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁賥겖臣鞁臣놨껥鞁뻥讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧꺁뷤ꢔ胣ં⼼䥄㹖ਊਊ㰊䥄㹖胣讉뛧鲣귦銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱ鯦麡郥醀飦내鯦㲸䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱꃩ꺛郥醀볯邼볯邼⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦릖돦醀ꓥ뒛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦꺁蛥릮胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯灵꾁膀膀牂胣䎁誁苣뎁䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵꾁膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣ⶫⵏ臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰶猯灵讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵꾁臣貂臣貂诧讫臣ꚁ膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘳⼼畳㹰臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣鮼戼㹲刊猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰臣⢯㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣���胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣讃菣膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣ꮃ胣ⶁ䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰶猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜳⼼畳㹰臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣鮼戼㹲刊猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㤾⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄱ⼼畳㹰臣鶁苣麁苣꾁诧讫臣ꚁ膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘳⼼畳㹰臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣鮼戼㹲刊猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰲猯灵꾁膀䡏胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ伭誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘳⼼畳㹰臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣鮼㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌱⼼畳㹰臣䢯臣龁臣⢯㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲刊猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰴猯灵꾁膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀䌭㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ䌨伽⴩ⵏ䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘳⼼畳㹰臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣鮼戼㹲刊猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰵猯灵꾁뺁臣꾁䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘱⼼畳㹰臣䢯胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣ꮃ胣⢁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣讃菣膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣ꮃ胣ⶁ䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰶猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜳⼼畳㹰臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣鮼戼㹲鎁臣ꞁ胣趉꣨劘猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰶猯灵꺁䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣놂菣ꮃ臣龁臣⢯㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺���睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾苣ꮃ苣讃菣꾁胣麝뷧鮏臣芁苣讁臣龁臣겋ꯧ鞁臣劦猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰰猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄴ⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰲猯灵讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣ㆋ胣㒜胥꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣誁苣鮼戼㹲刊猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰷猯灵꾁膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘳⼼畳㹰臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣鮼戼㹲刊猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰸猯灵꾁䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣뺁臣꾁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘳⼼畳㹰臣芁苣鮼戼㹲刊猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰹猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〲⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰱猯灵꾁诧讫臣ꚁ膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘳⼼畳㹰臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣鮼戼㹲刊猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰲猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌲⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰴猯灵꾁诧讫臣ꚁ膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘳⼼畳㹰臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣鮼戼㹲刊猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵꾁뺁臣꾁䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘲⼼畳㹰臣⶯⡃伽⴩ⵏ⡃䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢ꊂ菣궂菣膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀䌨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵⤾苣ꪃ菣ꮃ臣袂臣⢳㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣鮼戼㹲뺁臣꾁胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵ꢁ㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘲⼼畳㹰臣膀ꃥ袐臣袂苣鶁苣覂臣邵郥鞁臣蒁苣銪듧龎귥ꢁ룤銷臣ꪁ臣���鲀ꆓ臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣龁臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ鋧銂뷥邈臣ꚁ苣辁볯છਊਊ㰊䥄㹖胣붛髩뾪鿦놠釥醀⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㘱㜲⸴楴≦㈾〰㔶㘱㜲⸴楴쉦゠〰〳㰴愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩㸢〲㘰ㄵ㈶㐷琮晩ꃂ〰㌰㔰⼼㹡⼼䥄㹖 †㰠戯摯㹹㰊栯浴㹬