(57)【要約】本発明は、障害の予防および処置における用途の組成物および方法を提供し、この方法は、免疫刺激の増強から利益を得る。本発明は、（直鎖形態または環状形態のいずれかの）式Ｉの化合物が、順に免疫細胞を刺激し得るサイトカインおよびケモカインの産生を刺激するという驚くべき観察に部分的に基づいている。本発明にしたがって、式Ｉの化合物は、とりわけ、ＩＬ−ｌα、ＩＬ−１β、ＭＣＰ−２、ＭＡＲＣ／ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−５、ＪＥ、Ｇ−ＣＳＦ、ＭＩＰ−２、ＩＬ−８（マウスにおけるＫＣ）、ＥＮＡ７８、ＬＩＸ、リンフォタクチン（ｌｙｍｐｈｏｔａｃｔｉｎ）、エオタキシン、ＩＬ−６、ＭＩＧ、ＩＰ−１０、ＭＤＣ、ＴＡＲＣ、およびトロンボスポンジンの産生を刺激することが見出されている。
2006506442.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体において免疫応答を刺激するための方法であって、
免疫刺激を必要とする被験体に、式Ｉの薬剤と、抗体または抗体フラグメントとを、免疫応答を刺激するための有効量で投与する工程
を包含する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記免疫応答は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害である、方法。
【請求項３】
請請求項１に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、抗体である、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、抗ＨＥＲ２抗体である、方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、前記抗ＨＥＲ２抗体は、トラツズマブである、方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、抗ＣＤ２０抗体である、方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、前記抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである、方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、治療用量未満で投与される、方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、前記抗体または抗体フラグメントの投与経路とは異なる投与経路で投与される、方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、経口投与され、そして前記抗体または抗体フラグメントは、注射によって投与される、方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、前記抗体または抗体フラグメントの前に投与される、方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、前記抗体または抗体フラグメントの３０分間前〜８時間前に投与される、方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、前記抗体または抗体フラグメントの１日間前〜７日間前に投与される、方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、前記抗体または抗体フラグメントと実質的に同時に投与される、方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、前記抗体または抗体フラグメントの後に投与される、方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、前記抗体または抗体フラグメントの３０分間後〜８時間後に投与される、方法。
【請求項１７】
請求項１５に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、前記抗体または抗体フラグメントの１日間後〜７日間後に投与される、方法。
【請求項１８】
癌を有する被験体または癌を有する危険がある被験体において免疫応答を刺激するための方法であって、
免疫刺激を必要とする被験体に、式Ｉの薬剤と、抗原とを、抗原特異的免疫応答を刺激するための有効量で投与する工程
を包含する、方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、前記被験体は、癌を有する被験体である、方法。
【請求項２０】
請求項１８に記載の方法であって、前記癌は、リンパ腫または白血病からなる群より選択される、方法。
【請求項２１】
請求項１８に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、前記抗原の投与経路とは異なる投与経路で投与される、方法。
【請求項２２】
請求項１８に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、１０−８Ｍよりも多い用量で投与される、方法。
【請求項２３】
請求項１８に記載の方法であって、前記被験体は、手術、放射線照射、および化学療法からなる群より選択される抗癌治療を受けていない、方法。
【請求項２４】
被験体において免疫応答を刺激するための方法であって、
免疫刺激を必要とする被験体に、式Ｉの薬剤と、抗原とを、抗原特異的免疫応答を刺激するための有効量で投与する工程
を包含し、
該式Ｉの薬剤は、１０−８Ｍより大きい濃度で投与される、方法。
【請求項２５】
請求項１または２４に記載の方法であって、前記被験体は、癌を有する被験体であるか、または癌を発症する危険がある被験体である、方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法であって、前記癌は、癌腫および肉腫からなる群より選択される、方法。
【請求項２７】
請求項１８または２５に記載の方法であって、前記癌は、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、子宮頸部癌、絨毛癌、中枢神経系癌、結腸直腸癌、結合組織癌、消化器系の癌、子宮内膜癌、食道癌、眼の癌、頭部および頸部の癌、胃癌、上皮内癌、腎臓癌、咽頭癌、白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、神経芽細胞腫、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、直腸癌、腎臓癌、呼吸器系癌、肉腫、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、および泌尿器系癌からなる群より選択される、方法。
【請求項２８】
請求項１８または２５に記載の方法であって、前記癌は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、頭部および頸部の癌、白血病、肺癌、リンパ腫、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、および直腸癌からなる群より選択される、方法。
【請求項２９】
請求項１８または２５に記載の方法であって、前記癌は、転移である、方法。
【請求項３０】
請求項１、１８または２４に記載の方法であって、前記被験体は、感染症を有する被験体または感染症を発症する危険がある被験体である、方法。
【請求項３１】
請求項３０に記載の方法であって、前記感染症は、細菌感染、ミコバクテリア感染、ウイルス感染、真菌感染、および寄生生物感染からなる群より選択される、方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法であって、前記細菌感染は、Ｅ．ｃｏｌｉ感染、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ感染、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ感染、Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ感染、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ感染、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ感染、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ感染、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ感染、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ感染、Ｓｈｉｇｅｌｌａ感染、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ感染、Ｌｉｓｔｅｒｉａ感染、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ感染、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ感染、Ｓｐｉｒｉｌｌｕｍ感染、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ感染、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ感染、Ｂｏｒｒｅｌｉａ感染、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ感染、Ｎｏｃａｒｄｉａ感染、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ感染、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ感染、Ｓｐｉｒｏｃｈａｅｔａ感染、Ｐｒｏｔｅｕｓ感染、Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｓ感染、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ感染、および炭疽感染からなる群より選択される、方法。
【請求項３３】
請求項３１に記載の方法であって、前記感染症は、結核症および癩病からなる群より選択される、方法。
【請求項３４】
請求項３１に記載の穂法であって、前記ウイルス感染は、ＨＩＶ感染、単純ヘルペスウイルス１型感染、単純ヘルペスウイルス２型感染、サイトメガロウイルス感染、Ａ型肝炎ウイルス感染、Ｂ型肝炎ウイルス感染、Ｃ型肝炎ウイルス感染、ヒトパピローマウイルス感染、エプスタインバーウイルス感染、ロタウイルス感染、アデノウイルス感染、インフルエンザＡ型感染、ＲＳウイルス感染、水痘−帯状疱疹ウイルス、痘瘡ウイルス感染、サル痘ウイルス感染、およびＳＡＲＳ感染からなる群より選択される、方法。
【請求項３５】
請求項３１に記載の方法であって、前ｓ記真菌感染は、カンジダ症、白癬、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイドミコーシス、ｃｒｙｔｏｃｏｃｃｏｓｉｓ、アスペルギルス症、クロモミコーシス、菌腫、シュードアレシェリア症、および癜風菌感染からなる群より選択される、方法。
【請求項３６】
請求項３１に記載の方法であって、前記寄生生物感染は、アメーバ症、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ感染、肝蛭症、リーシュマニア症、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ感染、オンコセルカ症、肺吸虫症、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ感染、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ感染、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ感染、Ｔａｅｎｉａ感染、Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｓｉｓ感染、Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ感染、住血吸虫症、ｎｅｕｒｏｃｙｓｔｉｃｅｒｏｃｏｓｉｓ、Ｎｅｃａｔｏｒ  ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ感染、およびＴｒｉｃｈｕｒｉｓ  ｔｒｉｃｈｕｒｉａ感染からなる群より選択される、方法。
【請求項３７】
請求項２４に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、前記抗原の投与経路とは異なる投与経路で投与される、方法。
【請求項３８】
請求項１８または２４に記載の方法であって、前記被験体にアジュバントを投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項３９】
請求項２４に記載の方法であって、前記抗原は、組織または細胞に標的化される、方法。
【請求項４０】
請求項１８または２４に記載の方法であって、前記抗原は、癌抗原である、方法。
【請求項４１】
請求項４０に記載の方法であって、前記癌抗原は、ＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ−Ａ、ｇｐ１００、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、ＦＡＰ、シクロフィリンｂ、結腸直腸関連抗原（ＣＲＣ）−−Ｃ０１７−１Ａ／ＧＡ７３３、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＡＰ−１、ＣＡＰ−２、ｅｔｖ６、ＡＭＬ１、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ＰＳＡ−１、ＰＳＡ−２、ＰＳＡ−３、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、Ｔ細胞レセプター／ＣＤ３−ζ鎖、およびＣＤ２０からなる群より選択される、方法。
【請求項４２】
請求項４０に記載の方法であって、前記癌抗原は、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ５、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ７、ＭＡＧＥ−Ａ８、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１１、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ｘｐ２（ＭＡＧＥ−Ｂ２）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ３（ＭＡＧＥ−Ｂ３）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ４（ＭＡＧＥ−Ｂ４）、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、ＭＡＧＥ−Ｃ３、ＭＡＧＥ−Ｃ４、ＭＡＧＥ−Ｃ５からなる群より選択される、方法。
【請求項４３】
請求項４０に記載の方法であって、前記癌抗原は、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、ＧＡＧＥ−８、ＧＡＧＥ−９からなる群より選択される、方法。
【請求項４４】
請求項４０に記載の方法であって、前記癌抗原は、ＢＡＧＥ、ＲＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＡＧ、ＧｎＴ−Ｖ、ＭＵＭ−１、ＣＤＫ４、チロシナーゼ、ｐ５３、ＭＵＣファミリー、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｐ２１ｒａｓ、ＲＣＡＳ１、α−フェトプロテイン、Ｅ−カドヘリン、α−カテニン、β−カテニン、γ−カテニン、ｐ１２０ｃｔｎ、ｇｐ１００Ｐｍｅｌｌ  １７、ＰＲＡＭＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ｃｄｃ２７、腺腫様結腸ポリポーシスタンパク質（ＡＰＣ）、ホドリン、Ｃｏｎｎｅｘｉｎ  ３７、Ｉｇ−アイソタイプ、ｐ１５、ｇｐ７５、ＧＭ２ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、ヒトパピローマウイルスタンパク質、Ｓｍａｄファミリーの腫瘍抗原、ｌｍｐ−１、Ｐ１Ａ、ＥＢＶによりコードされる核抗原（ＥＢＮＡ）−１、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２（ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０）、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＣＰ−１およびＣＴ−７、ならびにｃ−ｅｒｂＢ−２からなる群より選択される、方法。
【請求項４５】
請求項１８または２４に記載の方法であって、前記被験体を、手術、放射線照射、および化学療法からなる群より選択される治療で処置する工程をさらに包含する、方法。
【請求項４６】
請求項４５に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤および前記抗原が、前記被験体を、手術、放射線照射、および化学療法からなる群より選択される治療で処置する前に投与される、方法。
【請求項４７】
請求項４５に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤および前記抗原が、前記被験体を、手術、放射線照射、および化学療法からなる群より選択される治療で処置する後に投与される、方法。
【請求項４８】
請求項４５に記載の方法であって、前記前記式Ｉの薬剤および前記抗原が、前記被験体を、手術、放射線照射、および化学療法からなる群より選択される治療で処置する前および後に投与される、方法。
【請求項４９】
請求項１８または２４に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、前記抗原の前に投与される、方法。
【請求項５０】
請求項１８または２４に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、前記抗原の投与の３０分間前〜８時間前に投与される、方法。
【請求項５１】
請求項１８または２４に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、前記抗原の１日間前〜７日間前に投与される、方法。
【請求項５２】
請求項１８または２４に記載の方法であって、前記免疫応答は、抗原特異的免疫応答である、方法。
【請求項５３】
請求項１８または２４に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、前記抗原の投与後に投与される、方法。
【請求項５４】
請求項５３に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、前記抗原の投与の３０分間後〜８時間後に投与される、方法。
【請求項５５】
請求項５３に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、前記抗原の投与の１日間後〜７日間後に投与される、方法。
【請求項５６】
請求項１８または２４に記載の方法であって、前記免疫応答は、先天免疫応答である、方法。
【請求項５７】
請求項１８または２４に記載の方法であって、前記免疫応答は、養子免疫である、方法。
【請求項５８】
請求項３８に記載の方法であって、前記アジュバントは、ミョウバン、コレラ毒素、ＣｐＧ免疫刺激核酸、ＭＰＬ、ＭＰＤ、およびＱＳ−２１からなる群より選択される、方法。
【請求項５９】
請求項４５に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤と、前記抗原とは、前記被験体を、手術、放射線照射、および化学療法からなる群より選択される治療で処置する前および後に投与される、方法。
【請求項６０】
請求項４０に記載の方法であって、前記癌抗原は、染色体変化している遺伝子または遺伝子産物である、方法。
【請求項６１】
請求項６０に記載の方法であって、前記遺伝子産物は、ＲＮＡ遺伝子産物またはタンパク質遺伝子産物である、方法。
【請求項６２】
請求項６０に記載の方法であって、前記染色体変化している遺伝子または遺伝子産物は、休止遺伝子の活性化に関連する遺伝子または遺伝子産物、ならびに新規な融合遺伝子および融合タンパク質に関連する遺伝子または遺伝子産物である、方法。
【請求項６３】
請求項６２に記載の方法であって、前記休止遺伝子の活性化に関連する遺伝子または遺伝子産物は、ＢＣＬ−１およびＩｇＨ、ＢＣＬ−２およびＩｇＨ、ＢＣＬ−６、ＴＡＬ−１およびＴＣＲδまたはＳＩＬ、ｃ−ＭＹＣおよびＩｇＨまたはＩｇＬ、ＭＵＮ／ＩＲＦ４およびＩｇＨ、ならびにＰＡＸ−５（ＢＳＡＰ）からなる群より選択される、方法。
【請求項６４】
請求項６２に記載の方法であって、前記新規な融合遺伝子および融合タンパク質に関連する遺伝子または遺伝子産物は、ＲＡＲα、ＰＭＬ、ＰＬＺＦ、ＮＰＭまたはＮｕＭＡ；ＢＣＲおよびＡＢＬ；ＭＬＬ（ＨＲＸ）；Ｅ２ＡおよびＰＢＸまたはＨＬＦ；ＮＰＭ、ＡＬＫ；およびＮＰＭ、ＭＬＦ−１からなる群より選択される、方法。
【請求項６５】
請求項４０に記載の方法であって、前記癌抗原は、組織特異的抗原または系統特異的抗原である、方法。
【請求項６６】
請求項６５に記載の方法であって、前記組織特異的抗原または系統特異的抗原は、細胞表面タンパク質、上皮増殖因子レセプター、細胞結合型タンパク質または分泌タンパク質からなる群より選択される、方法。
【請求項６７】
請求項６６に記載の方法であって、前記細胞表面タンパク質は、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ５２、ＣＤ３３、ＣＤ１０（ｇｐ１００）、ＣＤ３／Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）、ＣＤ７９／Ｂ細胞レセプター（ＢＣＲ）、ＣＤ２６、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＰ、およびＨＬＡ−ＤＱ、ＲＣＡＳ１、および前立腺特異的膜抗原からなる群より選択される、方法。
【請求項６８】
請求項６６に記載の方法であって、前記上皮増殖因子レセプターは、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１またはｅｒｂＢ１）およびＥＧＦＲｖＩＩＩ、ｅｒｂＢ２（ＨＥＲ２またはＨＥＲ２／ｎｅｕ）、ｅｒｂＢ３（ＨＥＲ３）およびｅｒｂＢ４（ＨＥＲ４）からなる群より選択される、方法。
【請求項６９】
請求項６６に記載の方法であって、前記細胞結合型タンパク質は、チロシナーゼ、Ｍｅｌａｎ−Ａ／ＭＡＲＴ−１、チロシナーゼ関連タンパク質（ＴＲＰ）−１／ｇｐ７５、多型上皮ムチン（ＰＥＭ）、およびヒト上皮ムチン（ＭＵＣ１）からなる群より選択される、方法。
【請求項７０】
請求項６６に記載の方法であって、前記分泌タンパク質は、モノクローナル免疫グロブリン、免疫グロブリン軽鎖、α−フェトプロテイン、カリクレイン６およびカリクレイン１０、ガストリン放出ペプチド／ボンベシン、および前立腺特異的抗原からなる群より選択される、方法。
【請求項７１】
請求項４０に記載の方法であって、前記癌抗原は、癌精巣（ＣＴ）抗原である、方法。
【請求項７２】
請求項７１に記載の方法であって、前記癌精巣（ＣＴ）抗原は、ＭＡＧＥ、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、およびＧＡＧＥ−８、ＨＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＲＡＧＥ、ＲＡＧＥ−１、ＲＡＧＥ−２、ＲＡＧＥ−４、ＳＳＸ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２、ＳＳＸ−３、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＳＸ−６、ＳＳＸ−７、ＳＳＸ−８、ＳＳＸ−９、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１４／ＳＣＰ−１、ＨＯＭ−ＴＥＳ−８５、ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０、およびＰＲＡＭＥからなる群より選択される、方法。
【請求項７３】
請求項４０に記載の方法であって、前記癌抗原は、非組織特異的抗原または非系統特異的抗原である、方法。
【請求項７４】
請求項７３に記載の方法であって、前記非組織特異的抗原または非系統特異的抗原は、癌胎児抗原ファミリーのメンバーである、方法。
【請求項７５】
請求項７４に記載の方法であって、前記癌胎児抗原ファミリーのメンバーは、ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄおよびＣＤ６６ｅからなる群より選択される、方法。
【請求項７６】
請求項４０に記載の方法であって、前記癌抗原は、ウイルスタンパク質である、方法。
【請求項７７】
請求項７６に記載の方法であって、前記ウイルスタンパク質は、ヒトパピローマウイルスタンパク質、ならびにＥＢＶによりコードされる核抗原（ＥＢＮＡ）−１からなる群より選択される、方法。
【請求項７８】
請求項４０に記載の方法であって、前記癌抗原は、変異しているかまたは癌において異常に発現される抗原である、方法。
【請求項７９】
請求項７８に記載の方法であって、前記変異しているかまたは癌において異常に発現される抗原は、ＣＤＫ４またはβ−カテニンである、方法。
【請求項８０】
請求項４０に記載の方法であって、前記癌抗原は、ＶＥＧＦ、抗イディオタイプｍＡｂ（ＧＤ３ガングリオシド模倣物）、ＣＤ２０、ＣＤ５２、抗イディオタイプｍＡｂ（ＣＥＡ模倣物）、ＥＲＢＢ２、ＥＧＦＲ、ＣＤ２２、ＥＲＢＢ２  Ｘ  ＣＤ６５（ｆｃγＲ１）、ＣＤ３３、ＥｐＣａｍ、およびＰＥＭからなる群より選択される、方法。
【請求項８１】
感染症を発症する危険がある被験体において感染症を予防するための方法であって、
感染症を発症する危険がある被験体を同定する工程、および
該被験体に、式Ｉの薬剤を、ＩＬ−１を誘導するための有効量で投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項８２】
請求項８１に記載の方法であって、前記被験体に、細菌抗原を投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項８３】
請求項８１に記載の方法であって、前記感染症は、細菌感染、ミコバクテリア感染、ウイルス感染、真菌感染、および寄生生物感染からなる群より選択される、方法。
【請求項８４】
請求項８３に記載の方法であって、前記細菌感染は、Ｅ．ｃｏｌｉ感染、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ感染、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ感染、Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ感染、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ感染、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ感染、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ感染、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ感染、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ感染、Ｓｈｉｇｅｌｌａ感染、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ感染、Ｌｉｓｔｅｒｉａ感染、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ感染、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ感染、Ｓｐｉｒｉｌｌｕｍ感染、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ感染、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ感染、Ｂｏｒｒｅｌｉａ感染、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ感染、Ｎｏｃａｒｄｉａ感染、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ感染、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ感染、Ｓｐｉｒｏｃｈａｅｔａ感染、Ｐｒｏｔｅｕｓ感染、Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｓ感染、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ感染、および炭疽感染からなる群より選択される、方法。
【請求項８５】
請求項８３に記載の方法であって、前記ウイルス感染は、ＨＩＶ感染、単純ヘルペスウイルス１型感染、単純ヘルペスウイルス２型感染、サイトメガロウイルス感染、Ａ型肝炎ウイルス感染、Ｂ型肝炎ウイルス感染、Ｃ型肝炎ウイルス感染、ヒトパピローマウイルス感染、エプスタインバーウイルス感染、ロタウイルス感染、アデノウイルス感染、インフルエンザＡ型感染、ＲＳウイルス感染、水痘−帯状疱疹ウイルス、痘瘡ウイルス感染、サル痘ウイルス感染、およびＳＡＲＳ感染からなる群より選択される、方法。
【請求項８６】
請求項８３に記載の方法であって、前記真菌感染は、カンジダ症、白癬、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイドミコーシス、ｃｒｙｔｏｃｏｃｃｏｓｉｓ、アスペルギルス症、クロモミコーシス、菌腫、シュードアレシェリア症、および癜風菌感染からなる群より選択される、方法。
【請求項８７】
請求項８３に記載の方法であって、前記寄生生物感染は、アメーバ症、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ感染、肝蛭症、リーシュマニア症、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ感染、オンコセルカ症、肺吸虫症、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ感染、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ感染、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ感染、Ｔａｅｎｉａ感染、Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｓｉｓ感染、Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ感染、住血吸虫症、ｎｅｕｒｏｃｙｓｔｉｃｅｒｏｃｏｓｉｓ、Ｎｅｃａｔｏｒ  ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ感染、およびＴｒｉｃｈｕｒｉｓ  ｔｒｉｃｈｕｒｉａ感染からなる群より選択される、方法。
【請求項８８】
請求項８３に記載の方法であって、前記ウイルス感染は、ＨＩＶ感染、単純ヘルペスウイルス１型感染、単純ヘルペスウイルス２型感染、サイトメガロウイルス感染、Ａ型肝炎ウイルス感染、Ｂ型肝炎ウイルス感染、Ｃ型肝炎ウイルス感染、ヒトパピローマウイルス感染、エプスタインバーウイルス感染、ロタウイルス感染、アデノウイルス感染、インフルエンザＡ型感染、ＲＳウイルス感染、水痘−帯状疱疹ウイルス、痘瘡ウイルス感染、サル痘ウイルス感染、およびＳＡＲＳ感染からなる群より選択される、方法。
【請求項８９】
請求項８３に記載の方法であって、前記ミコバクテリア感染は、癩病および結核症からなる群より選択される、方法。
【請求項９０】
免疫無防備状態ではない被験体において免疫応答を刺激するための方法であって、
その必要がある被験体に、式Ｉの薬剤を、ＩＬ−１を誘導するための有効量で投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項９１】
請求項９０に記載の方法であって、前記被験体は、癌を有する被験体または癌を発症する危険がある被験体である、方法。
【請求項９２】
請求項９０に記載の方法であって、前記被験体に、抗体または抗体フラグメントを投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項９３】
請求項９０に記載の方法であって、前記被験体に、抗原を投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項９４】
請求項９０に記載の方法であって、前記被験体は、高齢である、方法。
【請求項９５】
請求項９０に記載の方法であって、前記被験体は、インフルエンザを発症する危険がある、方法。
【請求項９６】
請求項９０に記載の方法であって、前記被験体は、アンギナの危険がある、方法。
【請求項９７】
免疫無防備状態にある被験体において免疫応答を刺激するための方法であって、
その必要がある被験体に、式Ｉの薬剤を、ＩＬ−１を誘導するための有効量で投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項９８】
請求項９７に記載の方法であって、前記免疫無防備状態の被験体は、遺伝的に免疫無防備状態である、方法。
【請求項９９】
請求項９８に記載の方法であって、前記被験体は、ＳＣＩＤ、無ガンマグロブリン血症、およびＣＤＧからなる群より選択される遺伝的欠損を有する、方法。
【請求項１００】
請求項９７に記載の方法であって、前記被験体は、分類不能型免疫不全である免疫グロブリン欠損を有する、方法。
【請求項１０１】
請求項９７に記載の方法であって、前記被験体は、癌を有するか、または癌を発症する危険がある、方法。
【請求項１０２】
請求項９７に記載の方法であって、前記被験体に、抗体または抗体フラグメントを投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１０３】
請求項１、９２、または１０２に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、トラツズマブ、アレムツズマブ（Ｂ細胞慢性リンパ性白血病）、ゲムツズマブオゾガミシン（ＣＤ３３＋骨髄性白血病）、ｈＰ６７．６（ＣＤ３３＋急性骨髄性白血病）、インフリキシマブ（炎症性腸疾患および慢性関節リウマチ）、エタネルセプト（慢性関節リウマチ）、リツキシマブ、トシツモマブ、ＭＤＸ−２１０、オレゴボマブ、抗ＥＧＦレセプターｍＡｂ、ＭＤＸ−４４７、抗組織因子タンパク質（ＴＦ）、（Ｓｕｎｏｌ）；ｉｏｒ−ｃ５、ｃ５、エドレコロマブ、イブリツモマブチウキセタン、ガングリオシドＧＤ３エピトープの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物、抗ＨＬＡ−Ｄｒ１０  ｍＡｂ、抗ＣＤ３３ヒト化ｍＡｂ、抗ＣＤ５２  ｈｕｍＡｂ、抗ＣＤ１  ｍＡｂ（ｉｏｒ  ｔ６）、ＭＤＸ−２２、セロゴバブ、抗１７−１Ａ  ｍＡｂ、ベバシツマブ、ダクリツマブ、抗ＴＡＧ−７２（ＭＤＸ−２２０）、高分子量プロテオグリカンの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物（Ｉ−Ｍｅｌ−１）、高分子量プロテオグリカンの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物（Ｉ−Ｍｅｌ−２）、抗ＣＥＡ  Ａｂ、ｈｍＡｂＨ１１、抗ＤＮＡまたはＤＮＡ結合タンパク質（ヒストン）ｍＡｂ、Ｇｌｉｏｍａｂ−Ｈ  ｍＡｂ、ＧＮＩ−２５０  ｍＡｂ、抗ＣＤ２２、ＣＭＡ６７６、ＧＤ２ガングリオシドに対する抗イディオタイプヒトｍＡｂ、ｉｏｒ  ｅｇｆ／ｒ３、抗ｉｏｒ  ｃ２糖タンパク質ｍＡｂ、ｉｏｒ  ｃ５、抗ＦＬＫ−２／ＦＬＴ−３  ｍＡｂ、抗ＧＤ−２二重特異的ｍＡｂ、抗核自己抗体、抗ＨＬＡ−ＤＲ  Ａｂ、抗ＣＥＡ  ｍＡｂ、パリビツマブ、ババシツマブ、アレムツズマブ、ＢＬｙＳ−ｍＡｂ、抗ＶＥＧＦ２、抗Ｔｒａｉｌレセプター、Ｂ３  ｍＡｂ、ｍＡｂ  ＢＲ９６、乳癌、およびＡｂｘ−Ｃｂｌ  ｍＡｂからなる群より選択される、方法。
【請求項１０４】
請求項９７に記載の方法であって、前記被験体に抗原を投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１０５】
請求項９３または１０４に記載の方法であって、前記抗原は、癌抗原または微生物抗原である、方法。
【請求項１０６】
請求項２４、８２、または１０５に記載の方法であって、前記微生物抗原は、細菌抗原、ミコバクテリア抗原、ウイルス抗原、真菌抗原、および寄生生物抗原からなる群より選択される、方法。
【請求項１０７】
請求項１０６に記載の方法であって、前記細菌抗原は、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ、Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｓｐｉｒｉｌｌｕｍ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｎｏｃａｒｄｉａ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｓｐｉｒｏｃｈａｅｔａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｓ、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ、および炭疽菌からなる群より選択される細菌種に由来する、方法。
【請求項１０８】
請求項１０６に記載の方法であって、前記ウイルス抗原は、ＨＩＶ、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、サイトメガロウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、エプスタインバーウイルス、ロタウイルス、アデノウイルス、インフルエンザＡ型、ＲＳウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス、痘瘡ウイルス、サル痘ウイルス、およびＳＡＲＳからなる群より選択されるウイルス種に由来する、方法。
【請求項１０９】
請求項１０６に記載の方法であって、前記真菌抗原は、カンジダ症、白癬、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイドミコーシス、ｃｒｙｔｏｃｏｃｃｏｓｉｓ、アスペルギルス症、クロモミコーシス、菌腫、シュードアレシェリア症、および癜風菌感染からなる群より選択される感染を引き起こす真菌種に由来する、方法。
【請求項１１０】
請求項１０６に記載の方法であって、寄生生物抗原は、アメーバ症、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ感染、肝蛭症、リーシュマニア症、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ感染、オンコセルカ症、肺吸虫症、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ感染、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ感染、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ感染、Ｔａｅｎｉａ感染、Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｓｉｓ感染、Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ感染、住血吸虫症、ｎｅｕｒｏｃｙｓｔｉｃｅｒｏｃｏｓｉｓ、Ｎｅｃａｔｏｒ  ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ感染、およびＴｒｉｃｈｕｒｉｓ  ｔｒｉｃｈｕｒｉａ感染からなる群より選択される感染を引き起こす寄生生物種に由来する、方法。
【請求項１１１】
請求項１０６に記載の方法であって、前記ミコバクテリア抗原は、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓおよびＭ．ｌｅｐｒａｅからなる群より選択されるミコバクテリア種に由来する、方法。
【請求項１１２】
請求項１０５に記載の方法であって、前記癌抗原は、ＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ−Ａ、ｇｐ１００、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、ＦＡＰ、シクロフィリンｂ、結腸直腸関連抗原（ＣＲＣ）−−Ｃ０１７−１Ａ／ＧＡ７３３、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＡＰ−１、ＣＡＰ−２、ｅｔｖ６、ＡＭＬ１、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ＰＳＡ−１、ＰＳＡ−２、ＰＳＡ−３、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、Ｔ細胞レセプター／ＣＤ３−ζ鎖、およびＣＤ２０からなる群より選択される、方法。
【請求項１１３】
請求項１０５に記載の方法であって、前記癌抗原は、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ５、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ７、ＭＡＧＥ−Ａ８、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１１、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ｘｐ２（ＭＡＧＥ−Ｂ２）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ３（ＭＡＧＥ−Ｂ３）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ４（ＭＡＧＥ−Ｂ４）、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、ＭＡＧＥ−Ｃ３、ＭＡＧＥ−Ｃ４、ＭＡＧＥ−Ｃ５からなる群より選択される、方法。
【請求項１１４】
請求項１０５に記載の方法であって、前記癌抗原は、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、ＧＡＧＥ−８、ＧＡＧＥ−９からなる群より選択される、方法。
【請求項１１５】
請求項１０５に記載の方法であって、前記癌抗原は、ＢＡＧＥ、ＲＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＡＧ、ＧｎＴ−Ｖ、ＭＵＭ−１、ＣＤＫ４、チロシナーゼ、ｐ５３、ＭＵＣファミリー、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｐ２１ｒａｓ、ＲＣＡＳ１、α−フェトプロテイン、Ｅ−カドヘリン、α−カテニン、β−カテニン、γ−カテニン、ｐ１２０ｃｔｎ、ｇｐ１００Ｐｍｅｌｌ  １７、ＰＲＡＭＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ｃｄｃ２７、腺腫様結腸ポリポーシスタンパク質（ＡＰＣ）、ホドリン、Ｃｏｎｎｅｘｉｎ  ３７、Ｉｇ−アイソタイプ、ｐ１５、ｇｐ７５、ＧＭ２ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、ヒトパピローマウイルスタンパク質、Ｓｍａｄファミリーの腫瘍抗原、ｌｍｐ−１、Ｐ１Ａ、ＥＢＶによりコードされる核抗原（ＥＢＮＡ）−１、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２（ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０）、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＣＰ−１およびＣＴ−７、ならびにｃ−ｅｒｂＢ−２からなる群より選択される、方法。
【請求項１１６】
請求項９０または９７に記載の方法であって、前記被験体は、手術を経験する、方法。
【請求項１１７】
請求項９０または９７に記載の方法であって、前記被験体は、外傷に由来する皮膚剥離を有する、方法。
【請求項１１８】
請求項９０または９７に記載の方法であって、前記被験体は、微生物感染が一般的な領域へと移動する、方法。
【請求項１１９】
請求項９３または１０４に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤と前記抗原とは、一緒に処方される、方法。
【請求項１２０】
請求項９３または１０４に記載の方法であって、前記抗原は、粘膜投与される、方法。
【請求項１２１】
請求項９０または９７に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、経口投与される、方法。
【請求項１２２】
請求項９０または９７に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、粘膜投与される、方法。
【請求項１２３】
請求項９７に記載の方法であって、前記被験体は、ｃｏｘ−１インヒビター、ｃｏｘ−２インヒビター、およびステロイドからなる群より選択される、方法。
【請求項１２４】
請求項１２３に記載の方法であって、前記薬剤は、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ナプロキセン、またはアスピリンである、方法。
【請求項１２５】
請求項９７に記載の方法であって、前記被験体は、物質乱用被験体である、方法。
【請求項１２６】
請求項１２６に記載の方法であって、前記物質は、アルコールおよび静注薬物からなる群より選択される、方法。
【請求項１２７】
請求項９７に記載の方法であって、前記被験体は、歯肉炎、骨髄炎、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、慢性肉芽種、慢性肝炎、および慢性ＥＢＶ感染を有する、方法。
【請求項１２８】
請求項１、９２、または１０２に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、細胞表面分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、方法。
【請求項１２９】
請求項１２８に記載の方法であって、前記細胞表面分子は、ＨＥＲ２、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＥＧＦレセプター、ＨＬＡマーカー、例えば、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ５２、ＣＤ１、ＣＥＡ、ＣＤ２２、ＧＤ２ガングリオシド、ＦＬＫ２／ＦＬＴ３、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲからなる群より選択される、方法。
【請求項１３０】
請求項１、９２、または１０２に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、癌抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントである、方法。
【請求項１３１】
請求項１３０に記載の方法であって、前記癌抗原は、ＨＥＲ２（ｐ１８５）、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＧＤ３ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ２２、乳汁ムチンコアタンパク質、ＴＡＧ−７２、Ｌｅｗｉｓ  Ａ抗原、卵巣関連抗原、例えば、ＯＶ−ＴＬ３およびＭＯｖ１８、抗体９．２．２７により認識される高Ｍｒ黒色腫抗原、ＨＭＦＧ−２、ＳＭ−３、Ｂ７２．３、ＰＲ５Ｃ５，およびＰＲ４Ｄ２からなる群より選択される、方法。
【請求項１３２】
請求項１、９２、または１０２に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、間質細胞分子に特異的な抗体または抗体分子である、方法。
【請求項１３３】
請求項１３２に記載の方法であって、前記間質細胞分子は、ＦＡＰおよびＣＤ２６からなる群より選択される、方法。
【請求項１３４】
請求項１、９２、または１０２に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、細胞外基質分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、方法。
【請求項１３５】
請求項１３２に記載の方法であって、前記細胞外基質分子は、コラーゲン、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、プロテオグリカン、エラスチン、フィブロネクチン、およびラミニンからなる群より選択される、方法。
【請求項１３６】
請求項１、９２、または１０２に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、腫瘍脈管関連抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントである、方法。
【請求項１３７】
請求項１３６に記載の方法であって、前記腫瘍脈管関連抗原は、ＥＬＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＭＡ−１、ＬＡＭ−１と反応性のリガンド、ＭＨＣクラスＩＩ抗原、アミノホスホリピド、例えば、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミン、ＶＥＧＦＲ１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）、ならびに増殖因子とそのレセプターとの複合体、例えば、ＦＧＦとＦＧＦＲとの複合体、またはＴＧＦβとＴＧＦβＲとの複合体からなる群より選択される、方法。
【請求項１３８】
請求項１３６に記載の方法であって、前記腫瘍脈管関連抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントは、ＴＥＣ−４およびＴＥＣ−１１、２Ｃ３（ＡＴＣＣ  ＰＴＡ  １５９５）、ＧＶ３９およびＧＶ９７からなる群より選択される、方法。
【請求項１３９】
請求項１、９２、または１０２に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、７日周期の第１日目に投与され、前記式Ｉの薬剤は、２日目から７日目まで１日２回投与される、方法。
【請求項１４０】
請求項１３９に記載の方法であって、前記７日周期は、２回、３回、または４回反復される、方法。
【請求項１４１】
請求項１３９に記載の方法であって、前記７日周期は、１ヶ月間、２ヶ月間、または３ヶ月間反復される、方法。
【請求項１４２】
請求項１、９２、または１０２に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、植物、真菌、または細菌に由来する毒素に結合体化される、方法。
【請求項１４３】
請求項１４２に記載の方法であって、前記毒素は、Ａ鎖毒素、脱グリコシル化Ａ鎖毒素、リボソーム不活化タンパク質、α−サルシン、アスペルギリン、レストリクトシン、リボヌクレアーゼ、ジフテリア毒素、およびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素からなる群より選択される、方法。
【請求項１４４】
請求項１、９２、または１０２に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、化学療法剤または放射性同位体に結合体化される、方法。
【請求項１４５】
請求項１４４に記載の方法であって、前記化学療法剤は、代謝拮抗物質、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、抗生物質、アルキル化剤、およびエピポドフィロトキシンからなる群より選択される、方法。
【請求項１４６】
請求項１０５または１３０に記載の方法であって、前記癌抗原は、染色体変化している遺伝子またはその遺伝子産物である、方法。
【請求項１４７】
請求項１４６に記載の方法であって、前記遺伝子産物は、ＲＮＡ遺伝子産物またはタンパク質遺伝子産物である、方法。
【請求項１４８】
請求項１４６に記載の方法であって、前記染色体変化している遺伝子または遺伝子産物は、休止遺伝子の活性化に関連する遺伝子または遺伝子産物、ならびに新規な融合遺伝子および融合タンパク質に関連する遺伝子または遺伝子産物である、方法。
【請求項１４９】
請求項１４８に記載の方法であって、前記休止遺伝子の活性化に関連する遺伝子または遺伝子産物は、ＢＣＬ−１およびＩｇＨ、ＢＣＬ−２およびＩｇＨ、ＢＣＬ−６、ＴＡＬ−１およびＴＣＲδまたはＳＩＬ、ｃ−ＭＹＣおよびＩｇＨまたはＩｇＬ、ＭＵＮ／ＩＲＦ４およびＩｇＨ、ならびにＰＡＸ−５（ＢＳＡＰ）からなる群より選択される、方法。
【請求項１５０】
請求項１４８に記載の方法であって、前記新規な融合遺伝子および融合タンパク質に関連する遺伝子または遺伝子産物は、ＲＡＲα、ＰＭＬ、ＰＬＺＦ、ＮＰＭまたはＮｕＭＡ；ＢＣＲおよびＡＢＬ；ＭＬＬ（ＨＲＸ）；Ｅ２ＡおよびＰＢＸまたはＨＬＦ；ＮＰＭ、ＡＬＫ；およびＮＰＭ、ＭＬＦ−１からなる群より選択される、方法。
【請求項１５１】
請求項１０５または１３０に記載の方法であって、前記癌抗原は、組織特異的抗原または系統特異的抗原である、方法。
【請求項１５２】
請求項１５１に記載の方法であって、前記組織特異的抗原または系統特異的抗原は、細胞表面タンパク質、上皮増殖因子レセプター、細胞結合型タンパク質または分泌タンパク質からなる群より選択される、方法。
【請求項１５３】
請求項１５２に記載の方法であって、前記細胞表面タンパク質は、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ５２、ＣＤ３３、ＣＤ１０（ｇｐ１００）、ＣＤ３／Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）、ＣＤ７９／Ｂ細胞レセプター（ＢＣＲ）、ＣＤ２６、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＰ、およびＨＬＡ−ＤＱ、ＲＣＡＳ１、および前立腺特異的膜抗原からなる群より選択される、方法。
【請求項１５４】
請求項１５２に記載の方法であって、前記上皮増殖因子レセプターは、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１またはｅｒｂＢ１）およびＥＧＦＲｖＩＩＩ、ｅｒｂＢ２（ＨＥＲ２またはＨＥＲ２／ｎｅｕ）、ｅｒｂＢ３（ＨＥＲ３）およびｅｒｂＢ４（ＨＥＲ４）からなる群より選択される、方法。
【請求項１５５】
請求項１５２に記載の方法であって、前記細胞結合型タンパク質は、チロシナーゼ、Ｍｅｌａｎ−Ａ／ＭＡＲＴ−１、チロシナーゼ関連タンパク質（ＴＲＰ）−１／ｇｐ７５、多型上皮ムチン（ＰＥＭ）、およびヒト上皮ムチン（ＭＵＣ１）からなる群より選択される、方法。
【請求項１５６】
請求項１５２に記載の方法であって、前記分泌タンパク質は、モノクローナル免疫グロブリン、免疫グロブリン軽鎖、α−フェトプロテイン、カリクレイン６およびカリクレイン１０、ガストリン放出ペプチド／ボンベシン、および前立腺特異的抗原からなる群より選択される、方法。
【請求項１５７】
請求項１０５または１３０に記載の方法であって、前記癌抗原は、癌精巣（ＣＴ）抗原である、方法。
【請求項１５８】
請求項１５７に記載の方法であって、前記癌精巣（ＣＴ）抗原は、ＭＡＧＥ、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、およびＧＡＧＥ−８、ＨＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＲＡＧＥ、ＲＡＧＥ−１、ＲＡＧＥ−２、ＲＡＧＥ−４、ＳＳＸ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２、ＳＳＸ−３、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＳＸ−６、ＳＳＸ−７、ＳＳＸ−８、ＳＳＸ−９、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１４／ＳＣＰ−１、ＨＯＭ−ＴＥＳ−８５、ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０、およびＰＲＡＭＥからなる群より選択される、方法。
【請求項１５９】
請求項１０５または１３０に記載の方法であって、前記癌抗原は、非組織特異的抗原または非系統特異的抗原である、方法。
【請求項１６０】
請求項１５９に記載の方法であって、前記非組織特異的抗原または非系統特異的抗原は、癌胎児抗原ファミリーのメンバーである、方法。
【請求項１６１】
請求項１６０に記載の方法であって、前記癌胎児抗原ファミリーのメンバーは、ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄおよびＣＤ６６ｅからなる群より選択される、方法。
【請求項１６２】
請求項１０５または１３０に記載の方法であって、前記癌抗原は、ウイルスタンパク質である、方法。
【請求項１６３】
請求項１６２に記載の方法であって、前記ウイルスタンパク質は、ヒトパピローマウイルスタンパク質、ならびにＥＢＶによりコードされる核抗原（ＥＢＮＡ）−１からなる群より選択される、方法。
【請求項１６４】
請求項１０５または１３０に記載の方法であって、前記癌抗原は、変異しているかまたは癌において異常に発現される抗原である、方法。
【請求項１６５】
請求項１６４に記載の方法であって、前記変異しているかまたは癌において異常に発現される抗原は、ＣＤＫ４またはβ−カテニンである、方法。
【請求項１６６】
請求項１、９２、または１０２に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、アバスチン（ベバシツマブ）、ＢＥＣ２（ミツモマブ）、ベクキサル（トシツモマブ）、カンパス（アレムツズマブ）、シーバック、ハーセプチン（トラスツズマブ）、ＩＭＣ−Ｃ２２５（センツキシマブ）、リンホサイド（エプラツズマブ）、ＭＤＸ−２１０、ミロタルグ（ゲンツズマブオゾガミシン）、パノレックス（エドレコロマブ）、リツキサン（リツキシマブ）、セラギン（ペムツモマブ）、ザミル、およびゼバリン（イブリツモマブチツキセタン）からなる群より選択される、方法。
【請求項１６７】
請求項１０５または１３０に記載の方法であって、前記癌抗原は、ＶＥＧＦ、抗イディオタイプｍＡｂ（ＧＤ３ガングリオシド模倣物）、ＣＤ２０、ＣＤ５２、抗イディオタイプｍＡｂ（ＣＥＡ模倣物）、ＥＲＢＢ２、ＥＧＦＲ、ＣＤ２２、ＥＲＢＢ２  Ｘ  ＣＤ６５（ｆｃγＲ１）、ＣＤ３３、ＥｐＣａｍ、およびＰＥＭからなる群より選択される、方法。
【請求項１６８】
ＩＦＮ応答性状態を有するかまたはＩＦＮ応答性状態を発症する危険がある被験体を処置するための方法であって、
そのような処置を必要とする被験体に、式Ｉの薬剤を、該被験体において治療有効量または予防有効量のＩＬ−１を誘導するための有効量で投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項１６９】
請求項１６８に記載の方法であって、前記ＩＦＮ応答性状態は、慢性Ｂ型肝炎ウイルス感染、慢性Ｃ型肝炎ウイルス感染、慢性エプスタインバーウイルス感染、および結核症からなる群より選択される慢性感染である、方法。
【請求項１７０】
請求項１６９に記載の方法であって、ＩＦＮα、ペグ化ＩＦＮ、ＩＦＮα−２ｂ、アシクロビル、ロブカビル、ガンシクロビル、Ｌ−デオキシチミジン、クレブジン、治療ワクチン、ホスホノホルメート（ＰＦＡ）、リバビリン（ＲＢＶ）、チモシンα−１、２，３−ジデオキシ−３−フルオログアノシン（ＦＬＧ）、ファムシクロビル、ラミブジン、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、エントリシタビン、およびＢ型肝炎特異的免疫グロブリンからなる群より選択される第２の薬剤を投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１７１】
請求項１６９に記載の方法であって、前記被験体は、ＨＩＶ陽性である、方法。
【請求項１７２】
請求項１６８に記載の方法であって、前記障害は、薬剤耐性になる、方法。
【請求項１７３】
請求項１６８に記載の方法であって、前記障害は、多発性硬化症である、方法。
【請求項１７４】
請求項１６８に記載の方法であって、前記ＩＦＮは、ＩＦＮα、ＩＦＮα−２ｂ、ＩＦＮβ、ＩＦＮ−γからなる群より選択される、方法。
【請求項１７５】
請求項１６８に記載の方法であって、前記ＩＦＮ応答性状態は、ＩＦＮ−γ応答性状態である、方法。
【請求項１７６】
請求項１７５に記載の方法であって、前記ＩＦＮ−γ応答性状態は、ウイルス感染およびウイルス関連疾患、ならびに癌からなる群より選択される、方法。
【請求項１７７】
癌を有するかまたは癌を発症する危険がある被験体を処置するための方法であって、
そのような処置を必要とする被験体に、チロシンキナーゼインヒビター、ＣＤＫインヒビター、ＭＡＰキナーゼインヒビター、およびＥＧＦＲインヒビターからなる群より選択される酵素インヒビターと、式Ｉの薬剤とを、癌を阻害するための有効量で投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項１７８】
請求項１７７に記載の方法であって、前記有効量は、相乗的量である、方法。
【請求項１７９】
請求項１７７に記載の方法であって、前記ＣＤＫインヒビターは、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５７、ｐ１５、ｐ１６、ｐ１８およびｐ１９からなる群より選択される、方法。
【請求項１８０】
請求項１７７に記載の方法であって、前記ＭＡＰキナーゼインヒビターは、ＫＹ１２４２０（Ｃ２３Ｈ２４Ｏ８）、ＣＮＩ−１４９３、ＰＤ９８０５９、４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾールからなる群より選択される、方法。
【請求項１８１】
請求項１７７に記載の方法であって、前記ＥＧＦＲインヒビターは、ＴａｒｃｅｖａＴＭ（ＯＳＩ−７７４）、イレッサ（ＺＤ１８３９）、ＷＨＩ−Ｐ９７（キナゾリン誘導体）、ＬＦＭ−Ａ１２（レフルノミド代謝物アナログ）、ＡＧ１４５８からなる群より選択される、方法。
【請求項１８２】
心血管疾患を有するかまたは心血管疾患を発症する危険がある被験体を処置するための方法であって、
そのような処置を必要とする被験体に、式Ｉの薬剤を、有効量のＩＬ−１を誘導するための有効量で投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項１８３】
請求項１８２に記載の方法であって、前記そのような処置を必要とする被験体を同定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１８４】
感染症を有する被験体において薬剤耐性を予防するための方法であって、
抗微生物剤を受容する被験体に、式Ｉの薬剤を、該抗微生物剤に対する耐性の危険を減少するための有効量で投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項１８５】
請求項１８４に記載の方法であって、前記感染症は、細菌感染、ミコバクテリア感染、ウイルス感染、真菌感染、および寄生生物感染からなる群より選択される、方法。
【請求項１８６】
請求項１８４に記載の方法であって、前記細菌感染は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染である、方法。
【請求項１８７】
請求項１８４に記載の方法であって、前記抗微生物剤は、抗細菌剤、抗ミコバクテリア剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、および抗寄生生物剤からなる群より選択される、方法。
【請求項１８８】
ワクチン接種過程を短くする方法であって、
免疫する必要がある被験体に、式Ｉの薬剤を、ワクチン接種過程にて投与されるワクチンに対する抗原特異的免疫応答を誘導するための有効量で投与する工程、
を包含し、該ワクチン接種過程は、少なくとも１回の免疫の分、短くされる、方法。
【請求項１８９】
請求項１８８に記載の方法であって、前記ワクチンは、肝炎ウイルス用である、方法。
【請求項１９０】
請求項１８９に記載の方法であって、前記肝炎ウイルスは、Ｂ型肝炎ウイルスである、方法。
【請求項１９１】
ワクチン接種過程を短くするための方法であって、
免疫する必要がある被験体に、式Ｉの薬剤を、ワクチン接種過程にて投与されるワクチンに対する抗原特異的免疫応答を誘導するための有効量で投与する工程、
を包含し、該ワクチン接種過程は、少なくとも１日、短くされる、方法
【請求項１９２】
請求項１８８または１９１に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、前記ワクチンと実質的に同時に投与される、方法。
【請求項１９３】
請求項１９１に記載の方法であって、前記ワクチンは、肝炎ウイルス用である、方法。
【請求項１９４】
請求項１９３に記載の方法であって、前記肝炎ウイルスは、Ｂ型肝炎ウイルスである、方法。
【請求項１９５】
癌を有する被験体において免疫応答を刺激するための方法であって、
そのような処置を必要とする被験体に、放射線照射、手術および化学療法からなる群より選択される治療の前および後に、抗原特異的免疫応答を刺激するための有効量で投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項１９６】
請求項１９５に記載の方法であって、前記式Iの薬剤は、前記治療の３０分間前〜８時間前、および前記治療の３０分間後〜８時間後に、投与される、方法。
【請求項１９７】
癌を発症する危険がある被験体において免疫応答を刺激するための方法であって、
このような処置を必要とする被験体に、式Ｉの薬剤を、抗原特異的免疫応答を刺激するための有効量で投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項１９８】
請求項１９７に記載の方法であって、このような処置を必要とする被験体を同定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１９９】
請求項１９７に記載の方法であって、前記癌を発症する危険がある被験体は、癌を発症する家族性素因を有する、方法。
【請求項２００】
請求項１９９に記載の方法であって、前記家族性素因は、家族性結腸ポリポーシスである、方法。
【請求項２０１】
請求項１９７に記載の方法であって、前記被験体は、前癌ポリープを有する、方法。
【請求項２０２】
請求項１９７に記載の方法であって、前記被験体は、前癌ＨＰＶ病変を有する、方法。
【請求項２０３】
請求項１９５または１９７に記載の方法であって、前記癌は、リンパ腫または白血病からなる群より選択される、方法。
【請求項２０４】
請求項１９５または１９７に記載の方法であって、前記癌は、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、子宮頸部癌、絨毛癌、中枢神経系癌、結腸直腸癌、結合組織癌、消化器系の癌、子宮内膜癌、食道癌、眼の癌、頭部および頸部の癌、胃癌、上皮内癌、腎臓癌、咽頭癌、白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、神経芽細胞腫、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、直腸癌、腎臓癌、呼吸器系癌、肉腫、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、および泌尿器系癌からなる群より選択される、方法。
【請求項２０５】
請求項１９５または１９７に記載の方法であって、前記癌は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、頭部および頸部の癌、白血病、肺癌、リンパ腫、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、および直腸癌からなる群より選択される、方法。
【請求項２０６】
請求項１９５または１９７に記載の方法であって、前記癌は、転移である、方法。
【請求項２０７】
請求項１９５または１９７に記載の方法であって、前記被験体にアジュバントを投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項２０８】
請求項２０７に記載の方法であって、前記アジュバントは、ミョウバン、コレラ毒素、ＣｐＧ免疫刺激核酸、ＭＰＬ、ＭＰＤ、およびＱＳ−２１からなる群より選択される、方法。
【請求項２０９】
請求項１９５または１９７に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、１０−８Ｍよりも多い用量で投与される、方法。
【請求項２１０】
免疫応答を調節するための方法であって、
その必要がある被験体に、抗体または抗体フラグメントを、７日間周期の第１日目に投与し、そして該被験体に、式Ｉの薬剤を、該７日間周期の２日目〜７日目に投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項２１１】
請求項２１０に記載の方法であって、前記薬剤は、２日目〜７日目まで１日２回投与される、方法。
【請求項２１２】
請求項２１０に記載の方法であって、前記７日間周期は、２回、３回、または４回反復される、方法。
【請求項２１３】
請求項２１０に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、１ヶ月間または２ヶ月間反復される、方法。
【請求項２１４】
請求項２１０に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、細胞表面分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、方法。
【請求項２１５】
請求項２１４に記載の方法であって、前記細胞表面分子は、ＨＥＲ２、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＥＧＦレセプター、ＨＬＡマーカー、例えば、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ５２、ＣＤ１、ＣＥＡ、ＣＤ２２、ＧＤ２ガングリオシド、ＦＬＫ２／ＦＬＴ３、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲからなる群より選択される、方法。
【請求項２１６】
請求項２１０に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、癌抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントである、方法。
【請求項２１７】
請求項２１６に記載の方法であって、前記癌抗原は、ＨＥＲ２（ｐ１８５）、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＧＤ３ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ２２、乳汁ムチンコアタンパク質、ＴＡＧ−７２、Ｌｅｗｉｓ  Ａ抗原、卵巣関連抗原、例えば、ＯＶ−ＴＬ３およびＭＯｖ１８、抗体９．２．２７により認識される高Ｍｒ黒色腫抗原、ＨＭＦＧ−２、ＳＭ−３、Ｂ７２．３、ＰＲ５Ｃ５，およびＰＲ４Ｄ２からなる群より選択される、方法。
【請求項２１８】
請求項２１０に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、間質細胞分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、方法。
【請求項２１９】
請求項２１８に記載の方法であって、前記間質細胞分子は、ＦＡＰおよびＣＤ２６からなる群より選択される、方法。
【請求項２２０】
請求項２１０に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、細胞外基質分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、方法。
【請求項２２１】
請求項２２０に記載の方法であって、前記細胞外基質分子は、コラーゲン、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、プロテオグリカン、エラスチン、フィブロネクチン、およびラミニンからなる群より選択される、方法。
【請求項２２２】
請求項２１０に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、腫瘍脈管関連抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントである、方法。
【請求項２２３】
請求項２２２に記載の方法であって、前記腫瘍脈管関連抗原は、ＥＬＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＭＡ−１、ＬＡＭ−１と反応性のリガンド、ＭＨＣクラスＩＩ抗原、アミノホスホリピド、例えば、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミン、ＶＥＧＦＲ１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）、ならびに増殖因子とそのレセプターとの複合体、例えば、ＦＧＦとＦＧＦＲとの複合体、またはＴＧＦβとＴＧＦβＲとの複合体からなる群より選択される、方法。
【請求項２２４】
請求項２２２に記載の方法であって、前記腫瘍脈管関連抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントは、ＴＥＣ−４およびＴＥＣ−１１、２Ｃ３（ＡＴＣＣ  ＰＴＡ  １５９５）、ＧＶ３９およびＧＶ９７からなる群より選択される、方法。
【請求項２２５】
請求項２１０に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、植物、真菌、または細菌に由来する毒素に結合体化される、方法。
【請求項２２６】
請求項２２５に記載の方法であって、前記毒素は、Ａ鎖毒素、脱グリコシル化Ａ鎖毒素、リボソーム不活化タンパク質、α−サルシン、アスペルギリン、レストリクトシン、リボヌクレアーゼ、ジフテリア毒素、およびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素からなる群より選択される、方法。
【請求項２２７】
請求項２１０に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、化学療法剤または放射性同位体に結合体化される、方法。
【請求項２２８】
請求項２２７に記載の方法であって、前記化学療法剤は、代謝拮抗物質、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、抗生物質、アルキル化剤、およびエピポドフィロトキシンからなる群より選択される、方法。
【請求項２２９】
請求項２１６に記載の方法であって、前記癌抗原は、染色体変化している遺伝子またはその遺伝子産物である、方法。
【請求項２３０】
請求項２２９に記載の方法であって、前記遺伝子産物は、ＲＮＡ遺伝子産物またはタンパク質遺伝子産物である、方法。
【請求項２３１】
請求項２２９に記載の方法であって、前記染色体変化している遺伝子または遺伝子産物は、休止遺伝子の活性化に関連する遺伝子または遺伝子産物、ならびに新規な融合遺伝子および融合タンパク質に関連する遺伝子または遺伝子産物である、方法。
【請求項２３２】
請求項２３１に記載の方法であって、前記休止遺伝子の活性化に関連する遺伝子または遺伝子産物は、ＢＣＬ−１およびＩｇＨ、ＢＣＬ−２およびＩｇＨ、ＢＣＬ−６、ＴＡＬ−１およびＴＣＲδまたはＳＩＬ、ｃ−ＭＹＣおよびＩｇＨまたはＩｇＬ、ＭＵＮ／ＩＲＦ４およびＩｇＨ、ならびにＰＡＸ−５（ＢＳＡＰ）からなる群より選択される、方法。
【請求項２３３】
請求項２３１に記載の方法であって、前記新規な融合遺伝子および融合タンパク質に関連する遺伝子または遺伝子産物は、ＲＡＲα、ＰＭＬ、ＰＬＺＦ、ＮＰＭまたはＮｕＭＡ；ＢＣＲおよびＡＢＬ；ＭＬＬ（ＨＲＸ）；Ｅ２ＡおよびＰＢＸまたはＨＬＦ；ＮＰＭ、ＡＬＫ；およびＮＰＭ、ＭＬＦ−１からなる群より選択される、方法。
【請求項２３４】
請求項２１６に記載の方法であって、前記癌抗原は、組織特異的抗原または系統特異的抗原である、方法。
【請求項２３５】
請求項２３４に記載の方法であって、前記組織特異的抗原または系統特異的抗原は、細胞表面タンパク質、上皮増殖因子レセプター、細胞結合型タンパク質または分泌タンパク質からなる群より選択される、方法。
【請求項２３６】
請求項２３５に記載の方法であって、前記細胞表面タンパク質は、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ５２、ＣＤ３３、ＣＤ１０（ｇｐ１００）、ＣＤ３／Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）、ＣＤ７９／Ｂ細胞レセプター（ＢＣＲ）、ＣＤ２６、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＰ、およびＨＬＡ−ＤＱ、ＲＣＡＳ１、および前立腺特異的膜抗原からなる群より選択される、方法。
【請求項２３７】
請求項２３５に記載の方法であって、前記上皮増殖因子レセプターは、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１またはｅｒｂＢ１）およびＥＧＦＲｖＩＩＩ、ｅｒｂＢ２（ＨＥＲ２またはＨＥＲ２／ｎｅｕ）、ｅｒｂＢ３（ＨＥＲ３）およびｅｒｂＢ４（ＨＥＲ４）からなる群より選択される、方法。
【請求項２３８】
請求項２３５に記載の方法であって、前記細胞結合型タンパク質は、チロシナーゼ、Ｍｅｌａｎ−Ａ／ＭＡＲＴ−１、チロシナーゼ関連タンパク質（ＴＲＰ）−１／ｇｐ７５、多型上皮ムチン（ＰＥＭ）、およびヒト上皮ムチン（ＭＵＣ１）からなる群より選択される、方法。
【請求項２３９】
請求項２３５に記載の方法であって、前記分泌タンパク質は、モノクローナル免疫グロブリン、免疫グロブリン軽鎖、α−フェトプロテイン、カリクレイン６およびカリクレイン１０、ガストリン放出ペプチド／ボンベシン、および前立腺特異的抗原からなる群より選択される、方法。
【請求項２４０】
請求項２１６に記載の方法であって、前記癌抗原は、癌精巣（ＣＴ）抗原である、方法。
【請求項２４１】
請求項２４０に記載の方法であって、前記癌精巣（ＣＴ）抗原は、ＭＡＧＥ、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、およびＧＡＧＥ−８、ＨＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＲＡＧＥ、ＲＡＧＥ−１、ＲＡＧＥ−２、ＲＡＧＥ−４、ＳＳＸ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２、ＳＳＸ−３、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＳＸ−６、ＳＳＸ−７、ＳＳＸ−８、ＳＳＸ−９、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１４／ＳＣＰ−１、ＨＯＭ−ＴＥＳ−８５、ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０、およびＰＲＡＭＥからなる群より選択される、方法。
【請求項２４２】
請求項２１６に記載の方法であって、前記癌抗原は、非組織特異的抗原または非系統特異的抗原である、方法。
【請求項２４３】
請求項２４２に記載の方法であって、前記非組織特異的抗原または非系統特異的抗原は、癌胎児抗原ファミリーのメンバーである、方法。
【請求項２４４】
請求項２４３に記載の方法であって、前記癌胎児抗原ファミリーのメンバーは、ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄおよびＣＤ６６ｅからなる群より選択される、方法。
【請求項２４５】
請求項２１６に記載の方法であって、前記癌抗原は、ウイルスタンパク質である、方法。
【請求項２４６】
請求項２４５に記載の方法であって、前記ウイルスタンパク質は、ヒトパピローマウイルスタンパク質、ならびにＥＢＶによりコードされる核抗原（ＥＢＮＡ）−１からなる群より選択される、方法。
【請求項２４７】
請求項２１６に記載の方法であって、前記癌抗原は、変異しているかまたは癌において異常に発現される抗原である、方法。
【請求項２４８】
請求項２４７に記載の方法であって、前記変異しているかまたは癌において異常に発現される抗原は、ＣＤＫ４またはβ−カテニンである、方法。
【請求項２４９】
請求項２１０に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、アバスチン（ベバシツマブ）、ＢＥＣ２（ミツモマブ）、ベクキサル（トシツモマブ）、カンパス（アレムツズマブ）、シーバック、ハーセプチン（トラスツズマブ）、ＩＭＣ−Ｃ２２５（センツキシマブ）、リンホサイド（エプラツズマブ）、ＭＤＸ−２１０、ミロタルグ（ゲンツズマブオゾガミシン）、パノレックス（エドレコロマブ）、リツキサン（リツキシマブ）、セラギン（ペムツモマブ）、ザミル、およびゼバリン（イブリツモマブチツキセタン）からなる群より選択される、方法。
【請求項２５０】
請求項２１６に記載の方法であって、前記癌抗原は、ＶＥＧＦ、抗イディオタイプｍＡｂ（ＧＤ３ガングリオシド模倣物）、ＣＤ２０、ＣＤ５２、抗イディオタイプｍＡｂ（ＣＥＡ模倣物）、ＥＲＢＢ２、ＥＧＦＲ、ＣＤ２２、ＥＲＢＢ２  Ｘ  ＣＤ６５（ｆｃγＲＩ）、ＣＤ３３、ＥｐＣａｍ、およびＰＥＭからなる群より選択される、方法。
【請求項２５１】
請求項１、１８、２４、８１、９０、９７、１６８、１７７、１８２、１８４、１８８、１９１、１９５、１９７、または２１０に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、式ＩＩの薬剤である、方法。
【請求項２５２】
請求項１、１８、２４、８１、９０、９７、１６８、１７７、１８２、１８４、１８８、１９１、１９５、１９７、または２１０に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、式ＩＩＩの薬剤である、方法。
【請求項２５３】
請求項１、１８、２４、８１、９０、９７、１６８、１７７、１８２、１８４、１８８、１９１、１９５、１９７、または２１０に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｍｅｔ−Ｌ−ボロＰｒｏ、およびＬ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏからなる群より選択される、方法。
【請求項２５４】
請求項１、１８、２４、８１、９０、９７、１６８、１７７、１８２、１８４、１８８、１９１、１９５、１９７、または２１０に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、環状形態である、方法。
【請求項２５５】
請求項１、１８、２４、１７７、１８２、１８４、１９１、１９５、１９７、または２１０に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、ＩＬ−１、Ｇ−ＣＳＦ、またはＩＬ−８のリンパ系組織中レベルを増加する量で投与される、方法。
【請求項２５６】
請求項１、１８、２４、１７７、１８２、１８４、１８８、１９１、１９５、１９７、または２１０に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、血清ＩＬ−１レベルを増加しない量で投与される、方法。
【請求項２５７】
請求項１、１８、２４、８１、９０、９７、１６８、１７７、１８２、１８４、１８８、１９１、１９５、１９７、または２１０に記載の方法であって、前記ＩＬ−１は、ＩＬ−１αまたはＩＬ−１βである、方法。
【請求項２５８】
請求項１、１８、２４、８１、９０、９７、１６８、１７７、１８２、１８４、１８８、１９１、１９５、１９７、または２１０に記載の方法であって、前記被験体は、他の方法では、造血性刺激を必要とする症状を有さない、方法。
【請求項２５９】
請求項１、１８、２４、８１、９０、９７、１６８、１７７、１８２、１８４、１８８、１９１、１９５、１９７、または２１０に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、慣用的スケジュールで投与される、方法。
【請求項２６０】
請求項１、１８、２４、８１、９０、９７、１６８、１７７、１８２、１８４、１８８、１９１、１９５、１９７、または２１０に記載の方法であって、前記被験体は、ＨＩＶ陰性である、方法。
【請求項２６１】
組成物であって、
有効量の式Ｉの薬剤および抗体または抗体フラグメント
を含む、組成物。
【請求項２６２】
請求項２６１に記載の組成物であって、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、組成物。
【請求項２６３】
請求項２６１に記載の組成物であって、前記有効量は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害を刺激するための量である、組成物。
【請求項２６４】
請求項２６１に記載の組成物であって、前記有効量は、感染症を処置または予防するための量である、組成物。
【請求項２６５】
請求項２６１に記載の組成物であって、前記抗体または抗体フラグメントは、抗体である、組成物。
【請求項２６６】
請求項２６１に記載の組成物であって、前記抗体または抗体フラグメントは、トラツズマブ、アレムツズマブ（Ｂ細胞慢性リンパ性白血病）、ゲムツズマブオゾガミシン（ＣＤ３３＋骨髄性白血病）、ｈＰ６７．６（ＣＤ３３＋急性骨髄性白血病）、インフリキシマブ（炎症性腸疾患および慢性関節リウマチ）、エタネルセプト（慢性関節リウマチ）、リツキシマブ、トシツモマブ、ＭＤＸ−２１０、オレゴボマブ、抗ＥＧＦレセプターｍＡｂ、ＭＤＸ−４４７、抗組織因子タンパク質（ＴＦ）、（Ｓｕｎｏｌ）、ｉｏｒ−ｃ５、ｃ５、エドレコロマブ、イブリツモマブチウキセタン、ガングリオシドＧＤ３エピトープの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物、抗ＨＬＡ−Ｄｒ１０  ｍＡｂ、抗ＣＤ３３ヒト化ｍＡｂ、抗ＣＤ５２  ｈｕｍＡｂ、抗ＣＤ１  ｍＡｂ（ｉｏｒ  ｔ６）、ＭＤＸ−２２、セロゴバブ、抗１７−１Ａ  ｍＡｂ、ベバシツマブ、ダクリツマブ、抗ＴＡＧ−７２（ＭＤＸ−２２０）、高分子量プロテオグリカンの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物（Ｉ−Ｍｅｌ−１）、高分子量プロテオグリカンの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物（Ｉ−Ｍｅｌ−２）、抗ＣＥＡ  Ａｂ、ｈｍＡｂＨ１１、抗ＤＮＡまたはＤＮＡ結合タンパク質（ヒストン）ｍＡｂ、Ｇｌｉｏｍａｂ−Ｈ  ｍＡｂ、ＧＮＩ−２５０  ｍＡｂ、抗ＣＤ２２、ＣＭＡ６７６、ＧＤ２ガングリオシドに対する抗イディオタイプヒトｍＡｂ、ｉｏｒ  ｅｇｆ／ｒ３、抗ｉｏｒ  ｃ２糖タンパク質ｍＡｂ、ｉｏｒ  ｃ５、抗ＦＬＫ−２／ＦＬＴ−３  ｍＡｂ、抗ＧＤ−２二重特異的ｍＡｂ、抗核自己抗体、抗ＨＬＡ−ＤＲ  Ａｂ、抗ＣＥＡ  ｍＡｂ、パリビツマブ、ババシツマブ、アレムツズマブ、ＢＬｙＳ−ｍＡｂ、抗ＶＥＧＦ２、抗Ｔｒａｉｌレセプター、Ｂ３  ｍＡｂ、ｍＡｂ  ＢＲ９６、乳癌、およびＡｂｘ−Ｃｂｌ  ｍＡｂからなる群より選択される、組成物。
【請求項２６７】
請求項２６１に記載の組成物であって、前記抗体または抗体フラグメントは、抗ＨＥＲ２抗体である、組成物。
【請求項２６８】
請求項２６７に記載の組成物であって、前記抗ＨＥＲ２抗体は、トラツズマブである、組成物。
【請求項２６９】
請求項２６１に記載の組成物であって、前記抗体または抗体フラグメントは、抗ＣＤ２０抗体である、組成物。
【請求項２７０】
請求項２６９に記載の組成物であって、前記抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである、組成物。
【請求項２７１】
請求項２６１に記載の組成物であって、前記抗体または抗体フラグメントは、細胞表面分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、組成物。
【請求項２７２】
請求項２７１に記載の組成物であって、前記細胞表面分子は、ＨＥＲ２、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＥＧＦレセプター、ＨＬＡマーカー、例えば、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ５２、ＣＤ１、ＣＥＡ、ＣＤ２２、ＧＤ２ガングリオシド、ＦＬＫ２／ＦＬＴ３、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲからなる群より選択される、組成物。
【請求項２７３】
請求項２６１に記載の組成物であって、前記抗体または抗体フラグメントは、癌抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントである、組成物。
【請求項２７４】
請求項２７３に記載の組成物であって、前記ＨＥＲ２（ｐ１８５）、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＧＤ３ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ２２、乳汁ムチンコアタンパク質、ＴＡＧ−７２、Ｌｅｗｉｓ  Ａ抗原、卵巣関連抗原、例えば、ＯＶ−ＴＬ３およびＭＯｖ１８、抗体９．２．２７により認識される高Ｍｒ黒色腫抗原、ＨＭＦＧ−２、ＳＭ−３、Ｂ７２．３、ＰＲ５Ｃ５，およびＰＲ４Ｄ２からなる群より選択される、組成物。
【請求項２７５】
請求項２６１に記載の組成物であって、前記抗体または抗体フラグメントは、間質細胞分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、組成物。
【請求項２７６】
請求項２７５に記載の組成物であって、前記間質細胞分子は、ＦＡＰおよびＣＤ２６からなる群より選択される、組成物。
【請求項２７７】
請求項２６１に記載の組成物であって、前記抗体または抗体フラグメントは、細胞外基質分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、組成物。
【請求項２７８】
請求項２７７に記載の組成物であって、前記細胞外基質分子は、コラーゲン、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、プロテオグリカン、エラスチン、フィブロネクチン、およびラミニンからなる群より選択される、組成物。
【請求項２７９】
請求項２６１に記載の組成物であって、前記抗体または抗体フラグメントは、腫瘍脈管関連抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントである、組成物。
【請求項２８０】
請求項２７９に記載の組成物であって、前記腫瘍脈管関連抗原は、ＥＬＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＭＡ−１、ＬＡＭ−１と反応性のリガンド、ＭＨＣクラスＩＩ抗原、アミノホスホリピド、例えば、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミン、ＶＥＧＦＲ１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）、ならびに増殖因子とそのレセプターとの複合体、例えば、ＦＧＦとＦＧＦＲとの複合体、またはＴＧＦβとＴＧＦβＲとの複合体からなる群より選択される、組成物。
【請求項２８１】
請求項２７９に記載の組成物であって、前記腫瘍脈管関連抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントは、ＴＥＣ−４およびＴＥＣ−１１、２Ｃ３（ＡＴＣＣ  ＰＴＡ  １５９５）、ＧＶ３９およびＧＶ９７からなる群より選択される、組成物。
【請求項２８２】
請求項２６１に記載の組成物であって、収容箱と、使用説明書とをさらに含む、組成物。
【請求項２８３】
請求項２８２に記載の組成物であって、前記使用説明書は、前記抗体または抗体フラグメントが、７日間周期の第１日目に投与され、前記式Ｉの薬剤は、２日目から７日目まで１日２回投与される、組成物。
【請求項２８４】
請求項２８３に記載の組成物であって、前記７日間周期は、２回、３回、または４回反復される、組成物。
【請求項２８５】
請求項２８３に記載の組成物であって、前記７日間周期は、１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月間反復される、組成物。
【請求項２８６】
請求項２６１に記載の組成物であって、前記抗体または抗体フラグメントは、植物、真菌、または細菌に由来する毒素に結合体化される、組成物。
【請求項２８７】
請求項２８６に記載の組成物であって、前記毒素は、Ａ鎖毒素、脱グリコシル化Ａ鎖毒素、リボソーム不活化タンパク質、α−サルシン、アスペルギリン、レストリクトシン、リボヌクレアーゼ、ジフテリア毒素、およびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素からなる群より選択される、組成物。
【請求項２８８】
請求項２６１に記載の組成物であって、前記抗体または抗体フラグメントは、化学療法剤または放射性同位体に結合体化される、組成物。
【請求項２８９】
請求項２８８に記載の組成物であって、前記化学療法剤は、代謝拮抗物質、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、抗生物質、アルキル化剤、およびエピポドフィロトキシンからなる群より選択される、組成物。
【請求項２９０】
組成物であって、
有効量の式Ｉの薬剤および癌抗原
を含む、組成物。
【請求項２９１】
請求項２６１または２９０に記載の組成物であって、前記有効量は、癌を処置または予防するための量である、組成物。
【請求項２９２】
請求項２９０に記載の組成物であって、前記癌抗原は、ペプチド抗原である、組成物。
【請求項２９３】
請求項２９０に記載の組成物であって、前記癌抗原は、脂質抗原である、組成物。
【請求項２９４】
請求項２９０に記載の組成物であって、前記癌抗原は、ＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ−Ａ、ｇｐ１００、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、ＦＡＰ、シクロフィリンｂ、結腸直腸関連抗原（ＣＲＣ）−−Ｃ０１７−１Ａ／ＧＡ７３３、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＡＰ−１、ＣＡＰ−２、ｅｔｖ６、ＡＭＬ１、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ＰＳＡ−１、ＰＳＡ−２、ＰＳＡ−３、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、Ｔ細胞レセプター／ＣＤ３−ζ鎖、ＨＥＲ２、ＣＤ３３、ＥＧＦレセプター、ＨＬＡマーカー、例えば、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ５２、ＣＤ１、ＣＥＡ、ＣＤ２２、ＧＤ２ガングリオシド、ＦＬＫ２／ＦＬＴ３、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲおよびＣＤ２０からなる群より選択される、組成物。
【請求項２９５】
請求項２９０に記載の組成物であって、前記ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ５、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ７、ＭＡＧＥ−Ａ８、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１１、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ｘｐ２（ＭＡＧＥ−Ｂ２）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ３（ＭＡＧＥ−Ｂ３）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ４（ＭＡＧＥ−Ｂ４）、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、ＭＡＧＥ−Ｃ３、ＭＡＧＥ−Ｃ４、ＭＡＧＥ−Ｃ５からなる群より選択される、組成物。
【請求項２９６】
請求項２９０に記載の組成物であって、前記癌抗原は、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、ＧＡＧＥ−８、ＧＡＧＥ−９からなる群より選択される、組成物。
【請求項２９７】
請求項２９０に記載の組成物であって、前記ＢＡＧＥ、ＲＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＡＧ、ＧｎＴ−Ｖ、ＭＵＭ−１、ＣＤＫ４、チロシナーゼ、ｐ５３、ＭＵＣファミリー、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｐ２１ｒａｓ、ＲＣＡＳ１、α−フェトプロテイン、Ｅ−カドヘリン、α−カテニン、β−カテニン、γ−カテニン、ｐ１２０ｃｔｎ、ｇｐ１００Ｐｍｅｌｌ  １７、ＰＲＡＭＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ｃｄｃ２７、腺腫様結腸ポリポーシスタンパク質（ＡＰＣ）、ホドリン、Ｃｏｎｎｅｘｉｎ  ３７、Ｉｇ−アイソタイプ、ｐ１５、ｇｐ７５、ＧＭ２ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、ヒトパピローマウイルスタンパク質、Ｓｍａｄファミリーの腫瘍抗原、ｌｍｐ−１、Ｐ１Ａ、ＥＢＶによりコードされる核抗原（ＥＢＮＡ）−１、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２（ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０）、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＣＰ−１およびＣＴ−７、ならびにｃ−ｅｒｂＢ−２からなる群より選択される、組成物。
【請求項２９８】
請求項２９０に記載の組成物であって、前記式Ｉの薬剤は、１０−８Ｍより多い用量での投与のために処方される、組成物。
【請求項２９９】
請求項２７３または２９０に記載の組成物であって、前記癌抗原は、染色体変化している遺伝子または遺伝子産物である、組成物。
【請求項３００】
請求項２９９に記載の組成物であって、前記遺伝子産物は、ＲＮＡ遺伝子産物またはタンパク質遺伝子産物である、組成物。
【請求項３０１】
請求項２９９に記載の組成物であって、前記染色体変化している遺伝子または遺伝子産物は、休止遺伝子の活性化に関連する遺伝子または遺伝子産物、ならびに新規な融合遺伝子および融合タンパク質に関連する遺伝子または遺伝子産物である、組成物。
【請求項３０２】
請求項３０１に記載の組成物であって、前記休止遺伝子の活性化に関連する遺伝子または遺伝子産物は、ＢＣＬ−１およびＩｇＨ、ＢＣＬ−２およびＩｇＨ、ＢＣＬ−６、ＴＡＬ−１およびＴＣＲδまたはＳＩＬ、ｃ−ＭＹＣおよびＩｇＨまたはＩｇＬ、ＭＵＮ／ＩＲＦ４およびＩｇＨ、ならびにＰＡＸ−５（ＢＳＡＰ）からなる群より選択される、組成物。
【請求項３０３】
請求項３０１に記載の組成物であって、前記新規な融合遺伝子および融合タンパク質に関連する遺伝子または遺伝子産物は、ＲＡＲα、ＰＭＬ、ＰＬＺＦ、ＮＰＭまたはＮｕＭＡ；ＢＣＲおよびＡＢＬ；ＭＬＬ（ＨＲＸ）；Ｅ２ＡおよびＰＢＸまたはＨＬＦ；ＮＰＭ、ＡＬＫ；およびＮＰＭ、ＭＬＦ−１からなる群より選択される、組成物。
【請求項３０４】
請求項２７３または２９０に記載の組成物であって、前記癌抗原は、組織特異的抗原または系統特異的抗原である、組成物。
【請求項３０５】
請求項３０４に記載の組成物であって、前記組織特異的抗原または系統特異的抗原は、細胞表面タンパク質、上皮増殖因子レセプター、細胞結合型タンパク質または分泌タンパク質からなる群より選択される、組成物。
【請求項３０６】
請求項３０５に記載の組成物であって、前記細胞表面タンパク質は、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ５２、ＣＤ３３、ＣＤ１０（ｇｐ１００）、ＣＤ３／Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）、ＣＤ７９／Ｂ細胞レセプター（ＢＣＲ）、ＣＤ２６、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＰ、およびＨＬＡ−ＤＱ、ＲＣＡＳ１、および前立腺特異的膜抗原からなる群より選択される、組成物。
【請求項３０７】
請求項３０５に記載の組成物であって、前記上皮増殖因子レセプターは、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１またはｅｒｂＢ１）およびＥＧＦＲｖＩＩＩ、ｅｒｂＢ２（ＨＥＲ２またはＨＥＲ２／ｎｅｕ）、ｅｒｂＢ３（ＨＥＲ３）およびｅｒｂＢ４（ＨＥＲ４）からなる群より選択される、組成物。
【請求項３０８】
請求項３０５に記載の組成物であって、前記細胞結合型タンパク質は、チロシナーゼ、Ｍｅｌａｎ−Ａ／ＭＡＲＴ−１、チロシナーゼ関連タンパク質（ＴＲＰ）−１／ｇｐ７５、多型上皮ムチン（ＰＥＭ）、およびヒト上皮ムチン（ＭＵＣ１）からなる群より選択される、組成物。
【請求項３０９】
請求項３０５に記載の組成物であって、前記分泌タンパク質は、モノクローナル免疫グロブリン、免疫グロブリン軽鎖、α−フェトプロテイン、カリクレイン６およびカリクレイン１０、ガストリン放出ペプチド／ボンベシン、および前立腺特異的抗原からなる群より選択される、組成物。
【請求項３１０】
請求項２７３または２９０に記載の組成物であって、前記癌抗原は、癌精巣（ＣＴ）抗原である、組成物。
【請求項３１１】
請求項３１０に記載の組成物であって、前記癌精巣（ＣＴ）抗原は、ＭＡＧＥ、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、およびＧＡＧＥ−８、ＨＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＲＡＧＥ、ＲＡＧＥ−１、ＲＡＧＥ−２、ＲＡＧＥ−４、ＳＳＸ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２、ＳＳＸ−３、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＳＸ−６、ＳＳＸ−７、ＳＳＸ−８、ＳＳＸ−９、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１４／ＳＣＰ−１、ＨＯＭ−ＴＥＳ−８５、ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０、およびＰＲＡＭＥからなる群より選択される、組成物。
【請求項３１２】
請求項２７３または２９０に記載の組成物であって、前記抗原は、非組織特異的抗原または非系統特異的抗原である、組成物。
【請求項３１３】
請求項３１２に記載の組成物であって、前記非組織特異的抗原または非系統特異的抗原は、癌胎児抗原ファミリーのメンバーである、組成物。
【請求項３１４】
請求項３１３に記載の組成物であって、前記癌胎児抗原ファミリーのメンバーは、ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄおよびＣＤ６６ｅからなる群より選択される、組成物。
【請求項３１５】
請求項２７３または２９０に記載の組成物であって、前記癌抗原は、ウイルスタンパク質である、組成物。
【請求項３１６】
請求項３１５に記載の組成物であって、前記ウイルスタンパク質は、ヒトパピローマウイルスタンパク質、ならびにＥＢＶによりコードされる核抗原（ＥＢＮＡ）−１からなる群より選択される、組成物。
【請求項３１７】
請求項２７３または２９０に記載の組成物であって、前記癌抗原は、変異しているかまたは癌において異常に発現される抗原である、組成物。
【請求項３１８】
請求項３１７に記載の組成物であって、前記変異しているかまたは癌において異常に発現される抗原は、ＣＤＫ４またはβ−カテニンである、組成物。
【請求項３１９】
請求項２７３または２９０に記載の組成物であって、前記癌抗原は、ＶＥＧＦ、抗イディオタイプｍＡｂ（ＧＤ３ガングリオシド模倣物）、ＣＤ２０、ＣＤ５２、抗イディオタイプｍＡｂ（ＣＥＡ模倣物）、ＥＲＢＢ２、ＥＧＦＲ、ＣＤ２２、ＥＲＢＢ２  Ｘ  ＣＤ６５（ｆｃγＲＩ）、ＣＤ３３、ＥｐＣａｍ、およびＰＥＭからなる群より選択される、組成物。
【請求項３２０】
組成物であって、
有効量の式Ｉの薬剤および微生物抗原
を含み、該式Ｉの薬剤は、１０−８Ｍよりも多い用量での投与のために処方される、組成物。
【請求項３２１】
請求項３２０に記載の組成物であって、前記有効量は、感染症を処置または予防するための量である、組成物。
【請求項３２２】
請求項３２０に記載の組成物であって、前記微生物抗原は、ペプチド抗原である、組成物。
【請求項３２３】
請求項３２０に記載の組成物であって、前記微生物抗原は、脂質抗原である、組成物。
【請求項３２４】
請求項３２０に記載の組成物であって、前記微生物抗原は、細菌抗原、ミコバクテリア抗原、ウイルス抗原、真菌抗原、および寄生生物抗原からなる群より選択される脂質抗原である、組成物。
【請求項３２５】
請求項３２４に記載の組成物であって、前記細菌抗原は、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ、Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｓｐｉｒｉｌｌｕｍ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｎｏｃａｒｄｉａ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｓｐｉｒｏｃｈａｅｔａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｓ、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ、および炭疽菌からなる群より選択される細菌種に由来する、組成物。
【請求項３２６】
請求項３２４に記載の組成物であって、前記ウイルス抗原は、ＨＩＶ、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、サイトメガロウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、エプスタインバーウイルス、ロタウイルス、アデノウイルス、インフルエンザＡ型、ＲＳウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス、痘瘡ウイルス、サル痘ウイルス、およびＳＡＲＳからなる群より選択されるウイルス種に由来する、組成物。
【請求項３２７】
請求項３２４に記載の組成物であって、前記真菌抗原は、カンジダ症、白癬、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイドミコーシス、ｃｒｙｔｏｃｏｃｃｏｓｉｓ、アスペルギルス症、クロモミコーシス、菌腫、シュードアレシェリア症、および癜風菌感染からなる群より選択される感染を引き起こす真菌種に由来する、組成物。
【請求項３２８】
請求項３２４に記載の組成物であって、前記微生物抗原は、アメーバ症、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ感染、肝蛭症、リーシュマニア症、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ感染、オンコセルカ症、肺吸虫症、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ感染、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ感染、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ感染、Ｔａｅｎｉａ感染、Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｓｉｓ感染、Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ感染、住血吸虫症、ｎｅｕｒｏｃｙｓｔｉｃｅｒｏｃｏｓｉｓ、Ｎｅｃａｔｏｒ  ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ感染、およびＴｒｉｃｈｕｒｉｓ  ｔｒｉｃｈｕｒｉａ感染からなる群より選択される感染を引き起こす寄生生物種に由来する、組成物。
【請求項３２９】
請求項３２４に記載の組成物であって、前記ミコバクテリア抗原は、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓおよびＭ．ｌｅｐｒａｅからなる群より選択されるミコバクテリア種に由来する、組成物。
【請求項３３０】
請求項２６１、２９０、または３２０に記載の組成物であって、前記式Ｉの薬剤は、式ＩＩの薬剤である、組成物。
【請求項３３１】
請求項２６１、２９０または３２０に記載の組成物であって、前記式Ｉの薬剤は、式ＩＩＩの薬剤である、組成物。
【請求項３３２】
請求項２６１、２９０、３２０に記載の組成物であって、前記式Ｉの薬剤は、Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｍｅｔ−Ｌ−ボロＰｒｏおよびＬ−Ｉｌｅ−ボローＬ−Ｐｒｏからなる群より選択される、組成物。
【請求項３３３】
請求項２６１、２９０、または３２０に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、環状形態である、方法。
【請求項３３４】
請求項１８、９０、１０２、１７７、１９５、または１９７に記載の方法であって、前記癌は、難治性癌である、方法。
【請求項３３５】
請求項３３４に記載の方法であって、前記難治性癌は、白血病、黒色腫、腎細胞癌、肝臓（肝）癌、膵臓癌、非ホジキンリンパ腫、および肺癌からなる群より選択される、方法。
【請求項３３６】
請求項２５に記載の方法であって、前記癌は、難治性癌である、方法。
【請求項３３７】
請求項３３６に記載の方法であって、前記難治性癌は、白血病、黒色腫、腎細胞癌、肝臓（肝）癌、膵臓癌、非ホジキンリンパ腫、および肺癌からなる群より選択される、方法。
【請求項３３８】
請求項１、１８、２４、８１、９０、９７、１６８、１７７、１８２、１８４、１８８、１９１、１９５、１９７または２１０に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、少なくとも９６％純粋なＬ−アイソマーである、方法。
【請求項３３９】
請求項２６１、２９０、３２０に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、少なくとも９６％純粋なＬ−アイソマーである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ＤＰＩＶインヒビターを使用して免疫刺激を増強することによる障害の処置および予防のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景）
癌は、米国における死因の第２位であり、４人に１人が癌によって死亡している。１９９７年に肺癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌および卵巣癌を新たに診断された推定総数は約２００万件である。米国における高齢人口が常に増加しつつあるため、癌の発生率が上昇し続けることは当然予想される。
【０００３】
癌は、現在外科手術、放射線療法および化学療法などの様々な様式を用いて治療される。治療様式の選択は、癌のタイプ、位置および散在性に依存する。外科手術と放射線療法の利点の１つは、療法の影響をある程度コントロールし、したがって、身体の正常な組織に対する毒性を制限する能力である。化学療法は、白血病やリンパ腫などの散在性の癌ならびに転移に対し、恐らく最も適切な療法であろう。化学療法は一般に全身投与され、したがって、正常領域に対する毒性が主な懸念である。しかし、全ての癌が化学療法剤に応答するとは限らず、その他の癌も最初は化学療法剤に応答しても耐性を発現し得る。その結果、有力な抗癌剤の探索では、非特異的毒性のより低い、さらに有効な薬剤を発見する努力が強化されてきた。
【０００４】
最近、癌および感染性疾患などの他の障害治療および予防のために免疫療法の利用が強調されている。免疫療法は、他の治療様式には欠けている細胞特異性を提供する。免疫に基づく療法の有効性を高める方法が有利であると考えられる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、障害の予防および処置における用途の組成物および方法を提供し、この方法は、免疫刺激の増強から利益を得る。本発明は、（直鎖形態または環状形態のいずれかの）式Ｉの化合物が、順に免疫細胞を刺激し得るサイトカインおよびケモカインの産生を刺激するという驚くべき観察に部分的に基づいている。本発明にしたがって、式Ｉの化合物は、とりわけ、ＩＬ−ｌα、ＩＬ−１β、  ＭＣＰ−２、  ＭＡＲＣ／ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−５、ＪＥ、Ｇ−ＣＳＦ、ＭＩＰ−２、ＩＬ−８  （マウスにおけるＫＣ）、ＥＮＡ７８、ＬＩＸ、リンフォタクチン（ｌｙｍｐｈｏｔａｃｔｉｎ）、エオタキシン、ＩＬ−６、ＭＩＧ、ＩＰ−１０、ＭＤＣ、ＴＡＲＣ、およびトロンボスポンジンの産生を刺激することが見出されている。これらのケモカインのいくつかは、マクロファージおよび他の抗原提示細胞を活性化し、したがって、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害および抗原提示を含む、このような細胞に関わる免疫応答の増強において有用である。
【０００６】
サイトカインおよびケモカインの産生を内因的に刺激するためのこれらの化合物の能力は有益である。なぜならば、これらの因子のいくつか（例えば、ＩＬ−１）の外因性投与は、傷害性（毒性）と関連するからである。内因的、およびとりわけ、血清中において検出されることなく脾臓およびリンパ節における誘導を可能にする誘導プロファイルにおけるＩＬ−１の産生は、式Ｉの薬剤が、制御された様式でサイトカインを誘導するのに使用され得、そして、それによって、傷害性の問題を克服することを示す。具体的な機構のいずれかによって拘束されることを意図しないが、インビボの細胞からのこれらのサイトカインの誘導がまた、インビボで通常働くフィードバックループが効力があるものであり得、サイトカインレベルを制御し得ることを示すことがさらに提案される。
【０００７】
したがって、本発明はまた、式Ｉの化合物が、疾患特異的な抗体を用いて投与され得、このような抗体の効力が増強され得るという観察に部分的に基づく。さらに、特定の機構のいずれかによって拘束されることを意図しないが、式Ｉの化合物の投与の後のサイトカインの産生が、免疫細胞の刺激を生じ、それによって、外因的に投与された抗体によって媒介されるその応答が増強され得ることが提案される。
【０００８】
本発明は、治療的および予防的な意味の両方において、多くの適応症のための免疫療法を増強するための方法および組成物に関する。免疫療法としては、受動免疫療法（例えば、免疫グロブリン投与）および能動免疫療法（例えば、抗原のみまたは樹状細胞の状況下での抗原を用いる予防接種）が挙げられるが、これらに限定されない。種々の適応症を処置または予防するための方法が意図され、これらは、免疫応答の増強から利益を得る。
【０００９】
本発明の重要な局面において、式Ｉの薬剤は、抗体または抗体フラグメントとともに、抗原および必要に応じてアジュバントとともに、あるいは、独立型の組成物として、投与される。いくつかの実施形態において、刺激される免疫応答は、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、マクロファージなどを含む細胞媒介免疫応答である。他の実施形態において、刺激される免疫応答は、Ｂ細胞および抗体産生を含む体液性免疫である。両方のタイプの応答は、さらに他の実施形態においては同時に存在し得る。さらに他の実施形態において、その免疫応答は、自然免疫であるが、他方、他のものにおいては、これは、適応性免疫応答である。
【００１０】
本発明の局面は、通常、式Ｉ、すわなち、
ＰＲ
の化合物（または、本明細書において、交換可能に使用されるものとしては、薬剤）を含み、ここで、Ｐは、ポストプロリン切断酵素の反応部位に結合する標的基であり、そして、Ｒは、ポストプロリン切断酵素における官能基と反応し得る反応性基であり、好ましくは、そのポストプロリン切断酵素の反応性基と反応し得る反応性基である。Ｐは、ペプチドまたはペプチド模倣物であり得る。この反応性化合物は、以下からなる群より選択され得る：有機ボロネート基、有機ホスホネート基、フルオロアルキルケトン、αケトン、Ｎ−ペプチオリル−Ｏ−（アシルヒドロキシルアミン）、アザペプチド、アゼチジン、フルオロオレフィンジペプチドイソエステル、ペプチジル（α−アミノアルキル）リン酸エステル、アミノアシルピロリジン−２−ニトリルおよび４−シアノチアゾリジド。いくつかの重要な実施形態において、本発明の化合物は、ボロプロリン化合物である。
【００１１】
本発明において有用な式Ｉの化合物のうちの１つグループは、以下の式：
【００１２】
【化１】
2006506442.tif 000003
によってさらに規定され得、ここで、ｍは、０以上１０以下の整数であり；ＡおよびＡ１は、Ｌ−アミノ酸残基またはＤ−アミノ酸残基であり得、ＡｍにおけるＡの各々（すなわち、ｍ＞１）は、Ａｍにおける他のいずれのＡとは異なるアミノ酸残基であり得；Ｂに結合するＣは、Ｌ配置にあり；Ａ１とＮとの間の結合、いくつかの実施形態おいては、Ａ１とＡｍとの間の結合は、ペプチド結合であり；そして、Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、ヒドロキシル基または加水分解して生理的ｐＨで水溶液中でヒドロキシル基となり得る基を含む。「Ｂに結合したＣはＬ−配置にある」とは、Ｃの絶対配置が、Ｌ−アミノ酸の絶対配置と同様であることを意味する。したがって、
【００１３】
【化２】
2006506442.tif 000004
【００１４】
基は、Ｃに対して、Ｌ−アミノ酸のＣＯＯＨ基がそのα炭素に対して有する関係と同じ関係を有する。いくつかの実施形態において、ＡおよびＡ１は、独立して、プロリン残基またはアラニン残基である。いくつかの実施形態において、ｍは、０である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２は、ヒドロキシル基である。
【００１５】
式ＩＩの薬剤に加え、本発明において有用な他の薬剤としては、式ＩＩにおけるプロリン残基が別のアミノ酸残基（例えば、リジン、アラニン、またはグリシン）で置換された薬剤が挙げられる。その上、上述されたようなボロネート基が反応性基で置換された式ＩＩの誘導体は、本発明において有用である。
【００１６】
本発明において有用な式Ｉの化合物の１つのグループはさらに、以下の式：
【００１７】
【化３】
2006506442.tif 000005
によって規定され得、ここで、ｍは、０以上１０以下の整数であり；ＡおよびＡ１は、Ｌ−アミノ酸残基またはＤ−アミノ酸残基であり得；括弧（［  ］）で囲まれた繰り返し単位の各々におけるＡは、異なるアミノ酸残基であり得；Ｂに結合するＣは、Ｌ配置にあり；ＡとＮとの間の結合、Ａ１とＣとの間の結合、ならびにＡ１とＮとの間の結合は、ペプチド結合であり；そして、Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、ヒドロキシル基または加水分解して生理的ｐＨで水溶液中でヒドロキシル基となり得る基を含む。
【００１８】
重要な実施形態において、これらの式のアミノ酸は、天然に存在するアミノ酸である。したがって、いくつかの実施形態において、この薬剤は、Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ａｓｎ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｇｌｎ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｔｈｒ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｓｅｒ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｃｙｓ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｇｌｙ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｍｅｔ−Ｌ−ボロＰｒｏ、またはＬ−Ｖａｌ−Ｌ−ボロＰｒｏである。いくつかの実施形態において、この薬剤は、Ｌ−ｌｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｍｅｔ−Ｌ−ボロＰｒｏ、またはＬ−Ｖａｌ−Ｌ−ボロＰｒｏである。好ましい実施形態において、この薬剤は、Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−ボロＰｒｏである。他の実施形態において、これらの式のアミノ酸は、天然に存在しないか、またはそれらの混合物である。
【００１９】
したがって、１つの局面において、本発明は、被験体における免疫応答を刺激するための方法を提供し、この方法は、免疫刺激を必要とする被験体に、式Ｉの薬剤および抗体または抗体フラグメントを、免疫応答を刺激するのに有効な量で投与する工程を包含する。
【００２０】
本明細書において提供される局面は、多くの一般的な実施形態を共有する。したがって、これらの実施形態は、一旦列挙されるが、これらは、本発明の種々の関連する局面と同等に適用されるものとして理解されるべきである。
【００２１】
１つの実施形態において、式Ｉの薬剤は、式ＩＩの薬剤である。別の実施形態において、式１の薬剤は、式ＩＩＩの薬剤である。重要な実施形態において、式Ｉの薬剤は、以下からなる群より選択される：Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｍｅｔ−Ｌ−ボロＰｒｏ、およびＬ−ｌｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ。別の実施形態において、式Ｉの薬剤は、環状形態である。さらに別の実施形態において、この薬剤は、光学的に純粋である。
【００２２】
本発明の局面に依存して、免疫刺激を必要とし得る被験体は、癌を有するかまたは癌を発症させる危険性のある被験体である。この癌は、癌腫および肉腫からなる群より選択されが、これは、そのように限定されるない。いくつかの重要な実施形態において、この癌は、癌腫または肉腫のいずれでもない。関連する実施形態において、この癌は、白血病またはリンパ腫である。
【００２３】
一実施形態において、癌は、基底細胞癌、胆道癌；膀胱癌；骨癌；脳癌；乳癌；子宮頚癌；絨毛癌；ＣＮＳ癌；大腸癌および直腸癌；結合組織癌；消化器系癌；子宮内膜癌；食道癌；眼癌；頭癌および頚癌；胃癌；上皮内腫瘍；腎癌；喉頭癌；白血病；急性骨髄性白血病、急性リンパ球白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球白血病、肝癌；小細胞肺癌；非小細胞肺癌；リンパ腫、ホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；骨髄腫；神経芽細胞種；口腔癌；卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸癌；腎癌；呼吸器系癌；肉腫；皮膚癌；胃癌；精巣癌；甲状腺癌；子宮癌；および泌尿器系癌からなる群より選択される。
【００２４】
他の実施形態において、膀胱癌、乳癌、大腸癌、子宮体癌、頭癌および頚癌、白血病、肺癌、リンパ腫、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌および直腸癌からなる群より選択される。
【００２５】
別の実施形態において、癌は、難治性（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ）の癌である。難治性の癌の例としては、白血病、黒色腫、腎細胞癌腫、結腸癌、肝臓癌、すい臓癌、非ホジキンリンパ腫、肺癌が挙げられるが、これらに限定されれない。さらに他の実施形態において、この癌は、免疫原性癌である。
【００２６】
さらに別の実施形態において、この癌は、転移性のものである。
【００２７】
本発明の局面に依存して、免疫刺激を必要とするものである被験体は、感染性の疾患を有するかまた感染性の疾患を発症させる危険性がある被験体である。この感染性疾患は、以下からなる群より選択され得るが、それらに限定されない：細菌感染、マイコバクテリア感染、ウイルス感染、真菌感染、および寄生生物感染。
【００２８】
一実施形態において、細菌感染は、大腸菌感染、ブドウ球菌感染、連鎖球菌感染、緑膿菌感染、クロストリジウムディフィサイル感染、レジオネラ感染、肺炎球菌感染、ヘモフィールス感染、クレブシエラ感染、エンテロバクター感染、シトロバクター感染、ナイセリア感染、シゲラ感染、サルモネラ感染、リステリア感染、パスツレラ感染、連鎖杆菌属感染、螺旋菌感染、トレポネマ感染、放線菌感染、ボレリア感染、コリネバクテリウム感染、ノカルジア感染、ガルデネレラ感染、カンピロバクター感染、スピロヘータ感染、プロテウス感染、バクテリオデス感染、Ｈ．ピロリ感染、および炭疽感染からなる群より選択される。
【００２９】
ミコバクテリア感染は、結核菌種およびらい病菌種により起因する、それぞれ結核またはらい病であり得るが、それらに限定されない。
【００３０】
一実施形態において、ウィルス感染は、ＨＩＶ感染、単純ヘルペスウイルス１感染、単純ヘルペスウイルス２、サイトメガロウイルス、Ａ型肝炎ウィルス感染、Ｂ型肝炎ウィルス感染、Ｃ型肝炎ウィルス感染、ヒト乳頭腫ウィルス感染、エプスタイン−バーウィルス感染、ロタウィルス感染、アデノウィルス感染、インフルエンザＡウィルス感染、呼吸器合胞体ウィルス感染、水痘−帯状疱疹ウィルス感染、痘瘡感染、サル痘感染、およびＳＡＲＳ感染からなる群より選択される。
【００３１】
いくつかの重要な実施形態において、そのウイルス感染は、ＨＩＶ感染ではない。
【００３２】
幾つかの実施形態において、ウィルス感染は、ＨＩＶ感染ではない。さらに他の実施形態において、真菌感染は、カンジダ症、白癬、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、クリトコッコス症（ｃｒｙｔｏｃｏｃｃｏｓｉｓ）、アスペルギルス症、色素酵母菌症、菌腫感染、プソイドアレスシェリア症（ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａｓｉｓ）、および癜風感染からなる群より選択される。
【００３３】
他の実施形態において、寄生生物感染は、アメーバ症、クルーズ・トリパノソーマ感染、肝蛭症、レーシュマニア症、プラスモジウム感染、回旋糸状虫症、肺吸虫症、トリパノソーマブルセイ感染、ニューモシスティス感染、腟トリコモナス感染、条虫感染、膜様条虫感染、エヒノコッカス感染、住血吸虫症、神経嚢虫症、アメリカ鉤虫症感染、およびヒト鞭虫感染からなる群より選択される。
【００３４】
本発明の種々の局面において、本方法は、被験体における免疫応答を刺激することを意図する。１つの実施形態において、この免疫応答は、抗体依存した細胞媒介性細胞細胞傷害性である。別の実施形態において、この免疫応答は、細胞媒介性免疫応答および／または体液性（すなわち、抗体媒介性）免疫応答である。この免疫応答は、他の実施形態において、自然免疫応答または養子免疫応答であり得る。１つの実施形態において、この免疫応答は、抗原特異的免疫応答である。
【００３５】
いくつかの実施形態において、式Ｉの薬剤は、抗体または抗体フラグメントと共に投与されるかまたはそれらともに処方される。１つの実施形態において、この抗体または抗体フラグメントは、抗体である。
【００３６】
この抗体または抗体フラグメントは、細胞表面分子に対して特異的であり得る。抗体または抗体フラグメントで標的され得る細胞表面分子としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＨＥＲ  ２、ＣＤ２０、ＣＤ３３、  ＥＧＦレセプター、ＨＬＡマーカー（例えば、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ５２、ＣＤ１、ＣＥＡ、ＣＤ２２、ＧＤ２ガングリオシド、ＦＬＫ２／ＦＬＴ３、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲなど）。  
【００３７】
前記抗体または抗体フラグメントは、細胞表面分子に特異的であり得る。前記抗体または抗体フラグメントにより標的にされ得る細胞表面分子としては、限定はしないが、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ５２、ＣＤ１、ＣＥＡ、ＣＤ２２、ＧＤ２ガングリオシド、ＦＬＫ２／ＦＬＴ３、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲなどのＨＥＲ２、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＥＧＦレセプター、ＨＬＡマーカー類が挙げられる。
【００３８】
前記抗体または抗体フラグメントは、癌抗原に特異的であり得る。前記抗体または抗体フラグメントにより標的にされ得る癌抗原は、本明細書を通して挙げられており、限定はしないが、ＨＥＲ２（ｐ１８５）、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＧＤ３ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ２２、乳ムチン核タンパク質、ＴＡＧ−７２、ルイスＡ抗原、ＯＶ−ＴＬ３およびＭＯｖ１８などの卵巣関連抗原、抗体９．２．２７により認識される高Ｍｒ黒色腫、ＨＭＦＧ−２、ＳＭ−３、Ｂ７２．３、ＰＲ５Ｃ５、ＰＲ４Ｄ２などが挙げられる。他の癌抗原は、米国特許第５，７７６，４２７号に記載されている。さらに他の癌抗原は本明細書の表１に挙げられている。
【００３９】
癌抗原は、種々の方法によって分類できる。癌抗原として、染色体変化を受けた遺伝子によりコードされる抗原が挙げられる。多数のこれらの抗原が、リンパ腫および白血病において見られる。さらにこの分類の範囲内で、抗原は静止遺伝子の活性化に関与するものとして特徴づけることができる。これらには、ＢＣＬ−１およびＩｇＨ（マンテル細胞リンパ腫）、ＢＣＬ−２およびＩｇＨ（濾胞性リンパ腫）、ＢＣＬ−６（びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫）、ＴＡＬ−１およびＴＣＲδまたはＳＩＬ（細胞急性リンパ芽球白血病）、ｃ−ＭＹＣおよびＩｇＨまたはＩｇＬ（バーキットリンパ腫）、ＭＵＮ／ＩＲＦ４およびＩｇＨ（骨髄腫）、ＰＡＸ−５（ＢＳＡＰ）（免疫細胞腫）が挙げられる。
【００４０】
染色体変化に関与し、それによって、新たな融合遺伝子および／または融合タンパク質を創製する他の癌抗原としては、ＲＡＲα、ＰＭＬ、ＰＬＺＦ、ＮＰＭまたはＮｕＭＡ（急性前骨髄球性白血病）、ＢＣＲおよびＡＢＬ（慢性骨髄性白血病／急性リンパ芽球性白血病）、ＮＰＭ、ＡＬＫ（未分化大型細胞白血病）、およびＮＰＭ、ＭＬＦ−１（脊髄形成異常性症候群／急性骨髄性白血病）が挙げられる。
【００４１】
他の癌抗原は、組織または細胞系に特異的である。これらには、ＣＤ２０、ＣＤ２２（非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ））、ＣＤ５２（Ｂ細胞ＣＬＬ）、ＣＤ３３（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、ＣＤ１０（ｇｐ１００）（共通の（前Ｂ）急性リンパ球性白血病および黒色腫）、ＣＤ３／Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）（Ｔ細胞リンパ腫および白血病）、ＣＤ７９／Ｂ細胞レセプター（ＢＣＲ）（Ｂ細胞リンパ腫および白血病）、ＣＤ２６（表皮悪性疾患およびリンパ球悪性疾患）などの細胞表面タンパク質、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＰ、およびＨＬＡ−ＤＱ（リンパ球悪性疾患）、ＲＣＡＳＩ（婦人科癌、胆道腺癌および膵臓管の腺癌）および前立腺特異的膜抗原（前立腺癌）が挙げられる。
【００４２】
組織または系特異的癌抗原としては、また、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１またはｅｒｂＢ１）およびＥＧＦＲｖＩＩＩ（脳癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、および胃癌）などの表皮増殖因子（高発現）、ｅｒｂＢ２（ＨＥＲ２またはＨＥＲ２／ｎｅｕ）（乳癌および胃癌）、ｅｒｂＢ３（ＨＥＲ３）（腺癌）、およびｅｒｂＢ４（ＨＥＲ４）（乳癌）が挙げられる。
【００４３】
組織または系特異的癌抗原としては、また、チロシナーゼ、メラン−Ａ／ＭＡＲＴ−１、チロシナーゼ関連タンパク質（ＴＲＰ）−１／ｇｐ７５（悪性黒色腫）、多形表皮ムチン（ＰＥＭ）（乳癌）およびヒト表皮ムチン（ＭＵＣ１）（乳癌、卵巣癌、大腸癌および肺癌）などの細胞関連タンパク質が挙げられる。
【００４４】
組織または系特異的癌抗原としては、モノクローナル免疫グロブリン（多発性骨髄腫およびプラズマ細胞腫）、免疫グロブリン軽鎖（多発性骨髄腫）、α−フェトタンパク質（肝癌）、カリクレイン６〜１０（卵巣癌）、胃放出ペプチド／ボンベシン（肺癌）および前立腺特異的抗原（前立腺癌）などの分泌タンパク質が挙げられる。
【００４５】
さらに他の癌抗原は、精巣などの幾つかの正常組織およびある場合には、胎盤に発現する癌精巣（ＣＴ）抗原である。それらは、種々の系の腫瘍に共通して発現し、１つの群として、これらの抗原は免疫療法の標的となる。ＣＴ抗原の腫瘍発現の例としては、ＭＡＧＥ−Ａ１、−Ａ３、−Ａ６、−Ａ１２、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＨＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＲＡＧＥ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２、ＳＳＸ−３、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＳＸ−６、ＳＳＸ−７、ＳＳＸ−８、ＳＳＸ−９、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１４／ＳＣＰ−１、ＨＯＭ−ＴＥＳ−８５およびＰＲＡＭＥが挙げられる。ＣＴ抗原とそれらが発現する癌のさらに他の例としては、ＳＳＸ−２およびＳＳＸ−４（神経芽腫）、ＳＳＸ−２（ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０）、ＭＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＢＡＧＥ、ＢＡＧＥおよびＰＲＡＭＥ（悪性黒色腫）、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１４／ＳＣＰ−１（髄膜腫）、ＳＳＸ−４（乏突起膠腫）、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１４／ＳＣＰ−１、ＭＡＧＥ−３およびＳＳＸ−４（星状膠細胞腫）ＳＳＸメンバー（頭癌および頚癌、卵巣癌、リンパ系腫瘍、結腸直腸癌および乳癌）、ＲＡＧＥ−１、ＲＡＧＥ−２、ＲＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−１、−２、−３、−４、−５、−６、−７および−８（頭および頚扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ））、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１４／ＳＣＰ−１、ＰＲＡＭＥ、ＳＳＸ−１およびＣＴ−７（非ホジキンリンパ腫）、およびＰＲＡＭＥ（急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ））が挙げられる。
【００４６】
他の癌抗原は、特定の組織または細胞系に特異的ではない。これらには、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）ファミリーのメンバー：ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄおよびＣＤ６６ｅが挙げられる。これらの抗原は、種々の悪性腫瘍において発現でき、免疫療法の標的にできる。さらに他の癌抗原はウィルスタンパク質であり、これらには、ヒト乳頭腫ウイルスタンパク質（子宮頚癌）およびＥＢＶコード核抗原（ＥＢＮＡ）−１（頚部および口腔のリンパ腫）が挙げられる。さらに他の癌抗原は、限定はしないが、ＣＤＫ４およびβ−カテニン（骨髄腫）などの変異分子または異常発現分子である。
【００４７】
本発明は、前述のいずれかに特異的な抗体または抗体フラグメントの使用を含む。
【００４８】
前記抗体または抗体フラグメントは、間質細胞分子に特異的であり得る。前記抗体または抗体フラグメントによって標的とされ得る間質細胞分子としては、限定はしないが、ＦＡＰおよびＣＤ２６が挙げられる。前記抗体または抗体フラグメントは、細胞外マトリックス分子に特異的であり得る。前記抗体または抗体フラグメントによって標的とされ得る細胞外マトリックス分子としては、限定はしないが、コラーゲン、グリコサミノグリカン類（ＧＡＧ類）、プロテオグリカン類、エラスチン、フィブロネクチンおよびラミニンが挙げられる。
【００４９】
前記抗体または抗体フラグメントは、腫瘍血管系分子に対して特異的であり得る。腫瘍血管系分子としては、限定はしないが、エンドグリン、ＥＬＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＬＡＭ−１に反応性のリガンド、ＭＨＣクラスＩＩ抗原、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミンなどのアミノホスホ脂質、ＶＥＧＦＲ１（Ｆｌｔ−１）およびＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）が挙げられる。エンドグリンに対する抗体としては、ＴＥＣ−４およびＴＥＣ−１１が挙げられる。ＶＥＧＦを阻害する抗体としては、２Ｃ３（ＡＴＣＣ  ＰＴＡ  １５９５）が挙げられる。腫瘍血管系に特異的な他の抗体としては、ＦＧＦとＦＧＦＲとの複合体またはＴＧＦβとＴＧＦβＲとの複合体などの、増殖因子とそのレセプターとの複合体に反応する抗体が挙げられる。この後者のクラスの抗体としては、ＧＶ３９およびＧＶ９７が挙げられる。
【００５０】
関連する一実施形態において、前記抗体または抗体フラグメントは、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）（Ｂ細胞慢性リンパ球白血病）、ゲムツズマブオゾガミシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）（ＣＤ３３＋急性骨髄白血病）、ｈＰ６７．６（ＣＤ３３＋急性骨髄白血病）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）（炎症性腸疾患および慢性関節リウマチ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）（リュウマチ様関節炎）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ），トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、ＭＤＸ−２１０、オレゴボマブ（ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、抗ＥＧＦレセプターｍＡｂ、ＭＤＸ−４４７、抗組織因子タンパク質（ＴＦ）、（スノール（Ｓｕｎｏｌ））；ｉｏｒ−ｃ５、ｃ５、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、イブリツモマブチウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ  ｔｉｕｘｅｔａｎ）、ガングリオシドＧＤ３エピトープの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物、抗ＨＬＡ−Ｄｒ１０ｍＡｂ、抗ＣＤ３３ヒト化ｍＡｂ、抗ＣＤ５２ｈｕｍＡｂ、抗ＣＤ１  ｍＡｂ（ｉｏｒ  ｔ６）、ＭＤＸ−２２、セロゴバブ（ｃｅｌｏｇｏｖａｂ）、抗１７−１Ａ  ｍＡｂ、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、抗ＴＡＧ−７２（ＭＤＸ−２２０）、高分子量プロテオグリカンの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物（Ｉ−Ｍｅｌ−１）、高分子量プロテオグリカンの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物（Ｉ−Ｍｅｌ−２）、抗ＣＥＡ  Ａｂ、ｈｍＡｂＨ１１、抗ＤＮＡまたはＤＮＡ会合タンパク質（ヒストン類）ｍＡｂ、グリオマブ（Ｇｌｉｏｍａｂ）−Ｈ  ｍＡｂ、ＧＮＩ−２５０  ｍＡｂ、抗ＣＤ２２、ＣＭＡ６７６）、ＧＤ２ガングリオシドに対する抗イディオタイプヒトｍＡｂ、ｉｏｒ  ｅｇｆ／ｒ３、抗ｉｏｒ  ｃ２糖タンパク質ｍＡｂ、ｉｏｒ  ｃ５、抗ＦＬＫ−２／ＦＬＴ−３ｍＡｂ、抗ＧＤ−２二特異性ｍＡｂ、抗核自己抗体、抗ＨＬＡ−ＤＲ  Ａｂ、抗ＣＥＡ  ｍＡｂ、パリビズマブ（ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、ベバシズマブ，アレムツズマブ、ＢＬｙＳ−ｍＡｂ、抗ＶＥＧＦ２、抗トレールレセプター；Ｂ３  ｍＡｂ、ｍＡｂ  ＢＲ９６、乳癌；およびＡｂｘ−Ｃｂｌ  ｍＡｂからなる群より選択される。
【００５１】
重要な一実施形態において、前記抗体または抗体フラグメントは、抗ＨＥＲ２抗体であり、好ましくは、それはトラスツズマブである。他の重要な実施形態において、前記抗体または抗体フラグメントは、抗ＣＤ２０抗体であり、好ましくは、それはリツキシマブである。
【００５２】
前記抗体または抗体フラグメントは、植物、真菌または細菌由来の毒素と共役し得る（共有的にまたはそれ以外に）。前記毒素は、Ａ鎖毒素、脱グリコシル化Ａ鎖毒素、リボソーム不活化タンパク質、α−サルシン、アスペルギリン、レストリクトシン、リボヌクレアーゼ、ジフテリア毒素およびシュードモナス菌体外毒素からなる群より選択できるが、それらに限定されない。前記抗体または抗体フラグメントはまた、化学療法剤、ラジオアイソトープまたは細胞毒素と共役し得る。前記化学療法剤は、抗代謝物、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、抗生物質、アルキル化剤およびエピポドフィロトキシンからなる群より選択できるが、それらに限定されない。
【００５３】
１つの実施形態において、この抗体または抗体フラグメントは、治療用量以下で投与され得る。
【００５４】
種々の実施形態において、式Ｉの薬剤は、慣用的スケジュールで投与される。
【００５５】
１つの実施形態において、式Ｉの薬剤は、抗体または抗体フラグメントの経路とは異なる投与経路で投与される。
【００５６】
さらに他の実施形態において、被験体は、他に造血刺激を必要とする症状がない。前記被験体は、非免疫無防備状態であり得るが、それに限定されない。幾つかの実施形態において、前記被験体は、遺伝的に免疫無防備状態であり得、無ガンマグロブリン血症またはＳＣＩＤにおいてなど遺伝子変換の結果としてそうであり得る。他の実施形態において、前記被験体は、ブルトン無ガンマグロブリン血症、先天性低ガンマグロブリン血症、通常の可変的免疫欠乏および選択的免疫グロブリンＡ欠乏からなる群より選択される免疫欠乏を有し得る。他の実施形態において、前記被験体は高齢である（例えば、少なくとも５０歳）。他の実施形態において、前記被験体は、化学療法または放射療法などの免疫抑制療法を受けたことがないため、非免疫無防備状態である。
【００５７】
１つの実施形態において、式Ｉの薬剤は、経口投与され、そして、その抗体または抗体フラグメントは、注入によって投与される。別の実施形態において、式Ｉの薬剤は、抗体または抗体フラグメントに先立って投与される。さらに別の実施形態において、式Ｉの薬剤は、ＩＬ−１、Ｇ−ＣＳＦまたはＩＬ−８（マウスにおけるＫＣ）のリンパ性組織（例えば、脾臓）レベルを増大する量で投与される。本明細書中にて記載される種々の実施形態において、本発明は、ＩＬ−１αおよびＩＬ−１βのいずれかまたは両方を誘導し、したがって、ＩＬ−１の一般的な列挙は、α形態およびβ形態の両方を含むことが理解されるべきである。別の実施形態において、式Ｉの薬剤は、血清ＩＬ−１レベルを増大しない量で投与される。
【００５８】
一実施形態において、前記抗体または抗体フラグメントの３０分から８時間前に投与される。他の実施形態において、式Ｉの薬剤は、前記抗体または抗体フラグメントの１日から７日前に投与される。さらに他の実施形態において、式Ｉの薬剤は、前記抗体または抗体フラグメントと実質的に同時に投与される。本明細書に用いられる用語の「実質的に同時に」とは、前記化合物が互いに数分以内に（例えば、互いに１０分以内に）投与されることを意味し、共投与ならびに連続投与を含むことが意図されているが、投与が連続的な場合は、ほんの短時間（例えば、医療実施者が２つの化合物を別々に投与するのに要するとと思われる時間）だけ離れている。本明細書に用いられる同時投与と実質的同時投与とは交換可能に用いられる。
【００５９】
一実施形態において、式Ｉの薬剤は、前記抗体または抗体フラグメントの後に投与される。前記抗体または抗体フラグメントは、複数日サイクルの初日に投与し、式Ｉの薬剤は、そのサイクルの残りの日数を共に投与し得る。前記サイクルは、２日、３日、４日、５日、６日、７日、または７日以上のサイクルであり得る。式Ｉの薬剤は、１日１回、２回または２回以上投与できる。一実施形態において、前記抗体または抗体フラグメント、７日サイクルの初日に投与され、引き続いて７日サイクルの残りの日数各々の日に式Ｉの薬剤を１日２回投与する。複数日サイクルは、２回、３回、４回、または４回以上反復できる。それは、また、限定はしないが、１週間、１ヵ月、２ヵ月または２ヵ月以上などの種々の期間反復できる。
【００６０】
本発明の組成物は、コンテナ、ボックス、またはバックのようなハウジング中に提供され得る。このハウジングはまた、その上またはその中のいずれかにその組成物の使用についての指示書を備え得る。使用のための指示書は、どのようにしてそのハウジングの内容物が使用されるべきか（投与のタイミングおよびその用量を含む）を示す。これらの後者の実施形態において、その組成物は、キットに含まれ得る。
【００６１】
別の局面において、本発明は、被験体における免疫応答を刺激するための方法を提供し、この方法は、免疫刺激を必要とする被験体に、式Ｉの薬剤、および抗原を、抗原特異的免疫応答を刺激する有効量で投与する工程を包含し、ここで、式Ｉの薬剤は、約１０−８Ｍを超える濃度で投与される。
【００６２】
１つの実施形態において、その被験体は、ＨＩＶ陰性である。
【００６３】
１つの実施形態において、式Ｉの薬剤は、慣用スケジュールで投与される。別の実施形態において、式Ｉの薬剤は、抗原の経路とは異なる経路で投与される。
【００６４】
別の実施形態において、この方法は、被験体にアジュバントを投与する工程をさらに包含する。１つの実施形態において、そのアジュバントは、ミョウバン、コレラ毒素、ＣｐＧ免疫刺激核酸、ＭＰＬ、ＭＰＤ、およびＱＳ−２１からなる群より選択される。
【００６５】
一実施形態において、前記抗原は癌抗原である。前記癌抗原は、上記に挙げたものおよびＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ−Ａ、ｇｐ１００、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、ＦＡＰ、シクロフィリンｂ、結腸直腸関連抗原（ＣＲＣ）−Ｃ０１７−１Ａ／ＧＡ７３３、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＡＰ−１、ＣＡＰ−２、ｅｔｖ６、ＡＭＬ１、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ＰＳＡ−１、ＰＳＡ−２、ＰＳＡ−３、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、Ｔ細胞／ＣＤ３−ゼータ鎖およびＣＤ２０からなる群より選択できる。前記癌抗原は、また、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ５、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ７、ＭＡＧＥ−Ａ８、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１１、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ｘｐ２（ＭＡＧＥ−Ｂ２）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ３（ＭＡＧＥ−Ｂ３）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ４（ＭＡＧＥ−Ｂ４）、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、ＭＡＧＥ−Ｃ３、ＭＡＧＥ−Ｃ４、ＭＡＧＥ−Ｃ５）からなる群より選択される。さらに他の実施形態において、前記癌抗原は、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、ＧＡＧＥ−８、ＧＡＧＥ−９からなる群より選択される。さらなる実施形態において、前記癌抗原は、ＢＡＧＥ、ＲＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＡＧ、ＧｎＴ−Ｖ、ＭＵＭ−１、ＣＤ４、チロシナーゼ、ｐ５３、ＭＵＣファミリー、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｐ２１ｒａｓ、ＲＣＡＳ１、α−胎児タンパク質、Ｅ−カドヘリン、α−カテニン、β−カテニン、γ−カテニン、ｐ１２０ｃｔｎ、ｇｐ１００Ｐｍｅｌｌ１７、ＰＲＡＭＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ｃｄｃ２７、腺腫様結腸ポリープ症タンパク質（ＡＰＣ）、フォドリン、コネキシン３７、Ｉｇ−イディオタイプ、ｐ１５、ｇｐ７５、ＧＭ２ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、ヒト乳頭腫ウイルスタンパク質、腫瘍抗原のＳｍａｄファミリー、ｌｍｐ−１、Ｐ１Ａ、ＥＢＶ−コード化核抗原（ＥＢＮＡ）−１、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２（ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０）、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＣＰ−１およびＣＴ−７、およびｃ−ｅｒｂＢ−２からなる群より選択される。
【００６６】
前記癌抗原としては、また例えば、表１に挙げたものなど、本発明の他の局面に関して下記に記載された癌抗原のいずれかが挙げられる。
【００６７】
本発明の上述の局面の特定の実施形態において、それらの方法は、外科手術、放射線療法、および化学療法からなる群より選択される治療法を用いて被験体を処置する工程を包含し得る。
【００６８】
１つの実施形態において、式Ｉの薬剤および抗原（または抗体）は、外科手術、放射線療法、および化学療法からなる群より選択される治療法を用いて被験体を処置する工程の前に投与される。別の実施形態において、式Ｉの薬剤および抗原（または抗体）は、外科手術、放射線療法、および化学療法からなる群より選択される治療法を用いて被験体を処置する工程の後に投与される。さらに別の実施形態において、式Ｉの薬剤および抗原（または抗体）は、外科手術、放射線療法、および化学療法からなる群より選択される治療法を用いて被験体を処置する工程の前および後で、投与される。
【００６９】
一実施形態において、式Ｉの薬剤は、前記癌抗原（または前記抗体）の前に被験体に投与される。他の実施形態において、式Ｉの薬剤は、前記癌抗原（または前記抗体）の投与３０分前から８時間前に被験体に投与される。他の実施形態において、前記癌抗原（または前記抗体）の投与１日前から７日前に被験体に投与される。他の実施形態において、式Ｉの薬剤は、前記癌抗原（または前記抗体）の後に被験体に投与される。他の実施形態において、式Ｉの薬剤は、前記癌抗原（または前記抗体）の投与３０分後から８時間後に被験体に投与される。他の実施形態において、前記癌抗原（または前記抗体）の投与１日後から７日後に被験体に投与される。
【００７０】
一実施形態において、前記抗原は、微生物抗原である。本明細書に用いられる微生物抗原は、感染性病原体由来の抗原であり、病原体全体を含むことができる。前記抗原は、天然のペプチド、脂質、または炭水化物であり得るが、それらに限定されない。前記微生物抗原は、細菌抗原、ミコバクテリア抗原、ウィルス抗原、真菌抗原、および寄生生物抗原からなる群より選択できる。
【００７１】
一実施形態において、細菌抗原は、大腸菌、ブドウ球菌、連鎖球菌、緑膿菌、クロストリジウムディフィサイル、レジオネラ、肺炎球菌、ヘモフィールス、クレブシエラ、エンテロバクター、シトロバクター、ナイセリア、シゲラ、サルモネラ、リステリア、パスツレラ、連鎖杆菌属、螺旋菌、トレポネマ、放線菌、ボレリア、コリネバクテリウム、ノカルジア、ガルデネレラ、カンピロバクター、スピロヘータ、プロテウス、バクテリオデス、Ｈ．ピロリ、および炭疽からなる群より選択される細菌種に由来する。
【００７２】
ミコバクテリア抗原は、結核菌種およびらい病菌種などのミコバクテリア種に由来し得るが、それらに限定されない。
【００７３】
他の実施形態において、ウィルス抗原は、ＨＩＶ、単純ヘルペスウイルス１、単純ヘルペスウイルス２、サイトメガロウイルス、Ａ型肝炎ウィルス、Ｂ型肝炎ウィルス、Ｃ型肝炎ウィルス、ヒト乳頭腫ウィルス、エプスタイン−バーウィルス、ロタウィルス、アデノウィルス、インフルエンザＡウィルス、呼吸器合胞体ウィルス、水痘−帯状疱疹ウィルス、痘瘡、サル痘、およびＳＡＲＳからなる群より選択されるウィルス種に由来する。
【００７４】
さらに他の実施形態において、真菌抗原は、カンジダ症、白癬、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、クリトコッコス症、アスペルギルス症、色素酵母菌症、菌腫、プソイドアレスシェリア症、および癜風からなる群より選択される感染を引き起こす真菌種に由来する。
【００７５】
他の実施形態において、寄生生物抗原は、アメーバ症、クルーズ・トリパノソーマ、肝蛭症、レーシュマニア症、形質胞体、回旋糸状虫症、肺吸虫症、トリパノソーマブルセイ、ニューモシスティス、腟トリコモナス、条虫、膜様条虫、エヒノコッカス、住血吸虫、神経嚢虫、アメリカ鉤虫、およびヒト鞭虫からなる群より選択される寄生生物種に由来する。
【００７６】
本発明は、さらに、本明細書において列挙された感染性病原体に由来する種々の抗原を含むことを意図する。
【００７７】
本発明は、さらに別の局面において、有効量の式Ｉの薬剤および抗体または抗体フラグメントを含む組成物を提供する。１つの実施形態において、その組成物は、さらに、薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【００７８】
１つの実施形態において、この有効量は、抗体依存性の細胞媒介性細胞傷害を刺激する量である。別の実施形態において、この有効量は、癌を処置または予防するための量である。さらに別の実施形態において、この有効量は、感染性疾患を処置または予防するための量である。
【００７９】
１つ実施形態において、抗体または抗体フラグメントは、抗体であり、そして、これは、上記に列挙された群より選択され得る。
【００８０】
別の局面において、本発明は、有効量の式Ｉの薬剤および癌抗原を含む組成物を提供する。１つの実施形態において、この有効量は、癌を処置または予防するための量である。
【００８１】
本発明のこの局面および他の局面において、この癌抗原は、ペプチド抗原または脂質抗原であり得るが、これらの限定されない。この癌抗原は、上で列挙した群から選択され得る。１つの実施形態において、式Ｉの薬剤は、１０−８Ｍを超える用量で投与されるように処方される。
【００８２】
さらに別の局面において、本発明は、感染性疾患を発症させる危険性のある被験体における感染性疾患を予防する方法を提供する。この方法は、感染性疾患を発症させる危険性のある被験体を同定する工程、およびＩＬ−１を誘導する有効量で、式Ｉの薬剤をその被験体に投与する工程を包含する。
【００８３】
１つの実施形態において、この方法は、微生物抗原を被験体に投与する工程を包含し、この微生物抗原は、上で列挙した群から選択される。１つの実施形態において、この感染性疾患は、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染、および寄生生物感染からなる群より選択され、そして、これらは、上で列挙した群から選択され得る。
【００８４】
１つの実施形態において、その被験体は、ＨＩＶ陰性である。１つの実施形態において、そのウイルス感染は、以下からなる群より選択される：１型単純疱疹ウイルス１感染、単純性疱疹ウイルス２感染、サイトメガロウイルス感染、Ａ型肝炎ウイルス感染、Ｂ型肝炎ウイルス感染、Ｃ型肝炎ウイルス感染、ヒトパピローマウイルス（乳頭腫ウイルス）感染、  エプスタイン−バーウイルス（Ｅｐｓｔｅｉｎ  Ｂａｒｒ  ｖｉｒｕｓ）感染、ロタウイルス感染、アデノ感染、Ａ型インフルエンザウイルス感染、呼吸器系合胞体ウイルス感染、水痘帯状疱疹ウイルス感染、天然痘感染、サル水痘（ｍｏｎｋｅｙ  ｐｏｘ）感染およびＳＡＲＳ感染。
【００８５】
さらに別の局面において、本発明は、有効量の式Ｉの薬剤および細菌性抗原を含む組成物を提供する。ここで、この式Ｉの薬剤は、１０−８Ｍを超える用量での投与のために処方される。１つの実施形態において、その有効量は、感染性疾患を処置または予防するための量である。
【００８６】
上記の細菌性抗原は、上で列挙された群から選択され得る。
【００８７】
さらに別の局面において、本発明は、癌を有するかまたは癌を有する危険性がある被験体における免疫応答を刺激するための方法を提供し、この方法は、免疫刺激を必要とする被験体に、式Ｉの薬剤および抗原を、抗原特異的免疫応答を刺激するのに有効な量で投与する工程を包含する。
【００８８】
１つの実施形態において、上記被験体は、ＨＩＶ陰性である。別の実施形態において、上記被験体は、癌を有する被験体である。さらに別の実施形態において、この癌は、リンパ腫または白血病からなる群より選択される。さらに他の実施形態において、この癌は、上で列挙した群から選択され得る。１つの実施形態おいて、その癌は、転移性である。さらに別の実施形態において、この被験体は、感染性疾患を有するか、または感染性疾患を発症させる危険性があり、そして、これらの感染性疾患は、上で列挙した群から選択され得る。１つの実施形態において、この被験体は、さらに、癌抗原または微生物抗原のような抗原が投与され、これらの抗原のいずれもが、上で列挙した群から選択され得る。
【００８９】
１つの実施形態において、この方法は、さらに、外科手術、放射線療法、および化学療法からなる群より選択される治療法を用いて被験体を処置する工程を包含する。
【００９０】
１つの実施形態において、式Ｉの薬剤および抗原は、外科手術、放射線療法、および化学療法からなる群より選択される治療法を用いて被験体を処置する工程の前に投与される。別の実施形態において、式Ｉの薬剤および抗原は、外科手術、放射線療法、および化学療法からなる群より選択される治療法を用いて被験体を処置する工程の後に投与される。別の実施形態において、式Ｉの薬剤および抗原は、外科手術、放射線療法、および化学療法からなる群より選択される治療法を用いて被験体を処置する工程の前およびその後に投与される。
【００９１】
さらに別の実施形態において、式Ｉの薬剤は、その抗原よりも前に、被験体に投与される。関連する実施形態において、式Ｉの薬剤は、その抗原の投与の、３０分間〜８時間で被験体に投与される。さらに別の実施形態において、式Ｉの抗原は、その抗原の投与の、１〜７日前に、被験体に投与される。
【００９２】
１つの実施形態において、式Ｉの薬剤は、ＩＬ−１、Ｇ−ＣＳＦまたはＩＬ−８（マウスにおけるＫＣ）のリンパ性組織（例えば、脾臓）レベルを増大する量で投与される。別の実施形態において、式Ｉの薬剤は、血清ＩＬ−１レベルを増大しない量で投与される。１つの実施形態において、式Ｉの薬剤は、１０−８Ｍを超える用量で投与される。
【００９３】
１つの実施形態において、この被験体は、さらにアジュバントを投与され、そのアジュバントは、ミョウバン、コレラ毒素、ＣｐＧ免疫刺激核酸、ＭＰＬ、ＭＰＤ、およびＱＳ−２１からなる群より必要に応じて選択される。
【００９４】
さらに別の実施形態において、その被験体は、外科手術、放射線療法、および化学療法からなる群より選択される抗癌治療を受けていない。
【００９５】
本発明は、別の局面において、非免疫無防備状態の被験体における免疫応答を刺激するための方法を提供する。この方法は、ＩＬ−１を誘導するのに有効な量で、式Ｉの薬剤をそれを必要とする被験体に投与する工程を包含する。このＩＬ−１は、ＩＬ−１αまたはＩＬ−１βであり得る。
【００９６】
１つの実施形態において、この方法は、抗原または抗体もしくはそのフラグメントを被験体に投与する工程をさらに包含し得る。この抗原は、本明細書において教示されるよう癌抗原または細菌性抗原であり得るが、それに限定されない。
【００９７】
１つの実施形態において、この被験体は、外科手術を有する。別の実施形態において、この被験体は、外傷による皮膚擦過傷を有する。さらに別の実施形態において、この被験体は、細菌性感染がありふれたものである領域に旅行に行く予定がある。１つの実施形態において、この被験体は、年配である。
【００９８】
１つの実施形態において、式Ｉの薬剤および抗原は、一緒に処方される。
【００９９】
別の実施形態において、この抗原は、粘膜投与される。１つの実施形態において、式Ｉの薬剤は、経口投与される。別の実施形態において、この抗原および式Ｉの薬剤は、両方とも粘膜投与される。
【０１００】
本発明のさらに別の局面において、本方法は、遺伝的に免疫無防備状態である被験体における免疫応答を刺激するために提供され、この方法は、式Ｉの薬剤を、それを必要とする被験体に、ＩＬ−１を誘導するのに有効な量で、投与する工程を包含する。
【０１０１】
一実施形態において、前記被験体は、ＳＣＩＤ、ブルートン無ガンマグロブリン血症および先天性低ガンマグロブリン血症などの無ガンマグロブリン血症、分類不能型免疫不全症（ＣＤＧ）および選択的免疫グロブリンＡ不全症からなる群より選択される遺伝的欠陥を有する。
【０１０２】
本発明のさらに他の局面において、インターフェロン（ＩＦＮ）応答性病態を有するか、またはその危険のある被験体を治療する方法が提供される。前記方法は、ＩＬ−１の治療的または予防的有効量を誘導する上で有効量の式Ｉの薬剤を、そのような治療を必要としている被験体に投与する工程を含んでなる。前記方法は、インターフェロン応答性病態を有するか、またはその危険のある被験体の同定をさらに含む。前記ＩＦＮは、ＩＦＮα、ＩＦＮα−２ｂ、ＩＦＮβまたはＩＦＮγであり得るが、それらに限定されない。一実施形態において、前記被験体は、ＩＦＮγ応答性病態であり、ウィルス感染および関連疾患、ならびに癌からなる群より選択し得る。一実施形態において、前記被験体はＨＩＶ陽性である。一実施形態において、前記ＩＦＮ応答性病態は、慢性Ｂ型肝炎感染、慢性Ｃ型肝炎感染、慢性エプスタイン−バーウイルス感染および結核からなる群より選択される慢性感染である。他の疾患としては、肝細胞癌、カポジ肉腫（ＡＩＤＳ関連）、厚みのある原発性黒色腫および局所的リンパ節転移が挙げられる。一実施形態において、前記疾患は、先行療法（例えば、薬物治療）に対して屈折的（すなわち抵抗性）である。したがって、一実施形態において、前記疾患は薬物耐性である。他の実施形態において、前記疾患は多発性硬化症である。しかし、ＩＦＮ応答性病態は、それらに限定されることは意図されていない。
【０１０３】
１つの実施形態において、ＩＬ−１は、ＩＬ−１αまたはＩＬ−１βである。
【０１０４】
他の実施形態において、前記方法は、ＩＦＮα、ペグ化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）ＩＦＮ、ＩＦＮα−２ｂ、アシクロビル、ロブカビル、ガンシクロビル、Ｌ−デオキシチミジン、クレブジン、治療用ワクチン、ホスホノホルメート（ＰＦＡ）、リバビリン（ＲＢＶ）、チモシンα−１，２，３−ジデオキシ−３−フルオログアノシン（ＦＬＧ）、ファムシクロビル、ラミブジン、アデフォビルジピボキシル、エンテカビル、エムトリシタビン、およびＢ型肝炎特異的免疫グロブリンからなる群より選択される二次的有効剤を被験体に投与する工程をさらに含んでなる。
【０１０５】
本発明の本態様または他の局面の一定の実施形態において、ＩＬ−１はＩＬ−１αまたはＩＬ−１βである。
【０１０６】
さらなる態様において、本発明は、チロシンキナーゼインヒビター、ＣＤＫインヒビター、ＭＡＰキナーゼインヒビターおよびＥＧＦＲインヒビターからなる群より選択される酵素インヒビターならびに癌の抑制に有効量の式Ｉの薬剤を、癌の治療を必要としている被験体に投与する工程を含んでなる癌を有する、または癌を発現する危険にある被験体を治療する方法を提供する。一実施形態において、チロシンキナーゼインヒビターは、ゲニスタイン（４’，５，７−トリヒドロキシイソフラボン）、チルホスフィン２５（３，４，５−トリヒドロキシフェニル），メチレン］−プロパンジニトリル、ハービマイシンＡ、ダイゼイン（４’，７−ジヒドロキシイソフラボン）、ＡＧ−１２６、トランス−１−（３’−カルボキシ−４’−ヒドロキシフェニル）−２−（２”，５”−ジヒドロキシ−フェニル）エタン、およびＨＤＢＡ（２−ヒドロキシ５−（２，５−ジヒドロキシベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸からなる群より選択される。他の実施形態において、ＣＤＫインヒビターは、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５７、ｐ１５、ｐ１６、ｐ１８、およびｐ１９からなる群より選択される。他の実施形態において、ＭＡＰキナーゼインヒビターは、ＫＹ１２４２０（Ｃ２３Ｈ２４Ｏ８）、ＣＮＩ−１４９３、ＰＤ９８０５９、４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルフェニルフェニル）−５−（４−ピリジル）１Ｈ−イミダゾールからなる群より選択される。よりさらなる実施形態において、ＥＧＦＲインヒビターは、タルセバ（ＴａｒｃｅｖａＴＭ）（ＯＳＩ−７７４）、イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（ＺＤ１８３９）、ＷＨＩ−Ｐ９７（キナゾリン誘導体）、ＬＦＭ−Ａ１２（レフルノミド代謝物類縁体）、ＡＧ１４５８からなる群より選択される。種々の実施形態において、有効量は、相乗作用量である。
【０１０７】
本発明のさらにもう１つの態様において、心血管疾患の治療を必要としている被験体に、ＩＬ−１の有効量を誘導する上で有効量の式Ｉの薬剤を投与する工程を含んでなる、心血管疾患を有するか、またはそれを発現する危険にある被験体を治療する方法が提供される。前記方法は、そのような治療を必要としている被験体の同定をさらに含んでなる。
【０１０８】
他の局面において、本発明は、被験体における薬物耐性を防止する方法を提供する。前記方法は、抗微生物剤に対する耐性の危険性を減少させる上で有効量の式Ｉの薬剤を、抗微生物剤を受けている被験体に投与する工程を含む。一実施形態において、前記被験体は、感染性疾患を有するか、またはそれを発現する危険にある被験体である。したがって、一実施形態において、感染性疾患は、細菌感染、ウィルス感染、真菌感染および寄生生物感染からなる群より選択される。一実施形態において、細菌感染は、シュードモナス感染である。他の薬物耐性微生物とそれらが耐性を有している薬物としては、黄色ブドウ球菌（ペニシリン）、肺炎球菌（ペニシリン）、淋病（ペニシリン）、腸球菌フェシウム（ｆａｅｃｉｕｍ）（ペニシリン）が挙げられる。一実施形態において、抗微生物剤は、抗菌剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤および抗寄生生物剤からなる群より選択される。
【０１０９】
さらに他の局面において、本発明は、ワクチン接種過程を短縮化する方法を提供する。本明細書に用いられる「ワクチン接種過程を短縮化する」とは、ワクチン投与（例えば、注射による）回数、またはワクチン投与間の時間を減少させることを言う。これは、被験体におけるより強固な免疫応答を刺激することにより達成する。一実施形態において、前記方法は、ワクチン接種過程において投与されたワクチンに対して、抗原特異的免疫応答を誘発する上で有効量の式Ｉの薬剤を、免疫処置を必要としている被験体に投与し、このワクチン接種過程が少なくとも免疫処置１回分だけの短縮を含むことができる。他の実施形態において、ワクチン接種過程は、免疫処置１回分、２回分、３回分またはそれ以上短縮される。他の実施形態において、前記方法は、ワクチン接種過程において投与されたワクチンに対して、抗原特異的免疫応答を誘発する上で有効量の式Ｉの薬剤を、免疫処置を必要としている被験体に投与し、このワクチン接種過程が少なくとも免疫処置１日分だけの短縮を含むことができる。他の実施形態において、ワクチン接種過程は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、４週間、１ヵ月、２ヵ月またはそれ以上短縮される。一実施形態において、式Ｉの薬剤は、ワクチンと実質的に同時に投与される。この方法において、変更し得る免疫処置としては、限定はしないが、ＨＢＶに対する新生児免疫処置；ポリオ、ＤＴａｐ、Ｈｉｂ、ＨＢＶ、肺炎球菌に対する例えば、２ヵ月齢での免疫処置；ポリオ、ＤＴａｐ、Ｈｉｂ、肺炎球菌に対する例えば、４ヵ月齢での免疫処置；ポリオ、ＤＴａｐ、Ｈｉｂ、ＨＢＶ、肺炎球菌に対する例えば、６ヵ月齢での免疫処置；Ｈｉｂ、肺炎球菌、ＭＭＲ、水痘に対する例えば、１２〜１５ヵ月齢での免疫処置；Ｄｔａｐに対する例えば、１５〜１８ヵ月齢での免疫処置；ポリオ、ＤＰＴ、ＭＭＲに対する例えば、４〜６才齢での免疫処置；ＭＭＲに対する例えば、１１〜１２才齢での免疫処置；破傷風−ジフテリア（すなわちＴｄ）に対する例えば、１４〜１６才齢での免疫処置（１０年おきに、効能促進剤として反復）が挙げられる。一例として、破傷風／ジフテリアに対する推奨されるワクチン接種過程としては、小児の時受けなかった場合、成人に与えられる第一次免疫処置シリーズ、そしてその後１０年おきの破傷風−ジフテリア（Ｔｄ）の効能促進剤の定期的投与が挙げられる。本発明の方法は、第一の時点でのワクチン接種シリーズの短縮化を可能にし、また、幾つかの例では、その後の効能促進剤の注射を不要にし得る。他の例として、肝炎のワクチン接種は、完全な免疫を発現させるために、一般に少なくとも２週間、時には１ヵ月の間隔を空けた３回の投与が必要である。本発明の方法を用いて、注射回数を３回から２回または１回に、もしくは注射と注射との間期間を数週間または数ヵ月から数日または数週間へと減らすことが可能である。本発明の方法により短縮できるワクチン接種過程としては、限定はしないが：ＨＢＶ：Ｂ型肝炎ワクチン（現在、合計３投与が推奨されている）；ポリオ：不活化ポリオワクチン（現在、合計４投与が推奨されている）；ＤＴａｐ：ジフテリア／破傷風／無細胞百日咳（３：１ワクチン；現在、合計５投与が推奨されている）；Ｈｉｂ：インフルエンザ菌ｂ型共役ワクチン（現在、合計４投与が推奨されている）；肺炎球菌（Ｐｒｅｖｎａｒ）：連鎖球菌性肺炎のある一定の形態に対する予防（合計３投与が推奨されている）；ＭＭＲ：はしか／おたふくかぜ／風疹（３対１ワクチン；合計２投与が推奨されている）；Ｔｄ：成人破傷風／ジフテリア（２対１ワクチン；７才以上の人に使用）が挙げられる。他の実施形態において、式Ｉの化合物が経口ポリオワクチンと一緒に使用できる。
【０１１０】
さらに他の局面において、本発明は、放射線療法、外科手術および化学療法剤からなる群より選択される療法の前後に、抗原特異的免疫応答の刺激に有効量の式Ｉの薬剤を、免疫応答の刺激を必要としている被験体に投与する工程を含んでなる、癌を有する被験体における免疫応答を刺激する方法を提供する。式Ｉの薬剤に関する前述の実施形態は、本発明の本態様にも等しく適応できる。癌に関する前述の実施形態は、本発明の本態様にも同様に等しく適応できる。
【０１１１】
１つの実施形態において、さもなければ、その被験体は、造血刺激を必要する症状がない。１つの実施形態において、本方法は、さらに、被験体にアジュバントを投与する工程を包含する。別の実施形態において、このアジュバントは、ミョウバン、コレラ毒素、ＣｐＧ免疫刺激性核酸ＭＰＬ、ＭＰＤおよびＱＳ−２１からなる群より選択される。
【０１１２】
１つの実施形態において、式Ｉの薬剤は、その治療の、３０分間〜８時間前および３０分間〜８時間後で、被験体に投与される。
【０１１３】
さらに別の実施形態において、式Ｉの薬剤は、ＩＬ−１、Ｇ−ＣＳＦまたはＩＬ−８（マウスにおけるＫＣ）のリンパ性組織（例えば、脾臓）レベルを増大する量で投与される。別の実施形態において、式Ｉの薬剤は、血清ＩＬ−１レベルを増大しない量で投与される。
【０１１４】
１つの実施形態において、式Ｉの薬剤は、１０−８Ｍよりも多い用量で投与される。
【０１１５】
さらに他の局面において、抗原特異的免疫応答の刺激に有効量の式Ｉの薬剤を、免疫応答の刺激を必要としている被験体に投与する工程を含んでなる、癌を発現する危険にある被験体における免疫応答を刺激する方法を提供する。一実施形態において、本発明は、そのような治療を必要としている被験体を同定する工程をさらに含んでなる。他の実施形態において、癌を発現する危険にある前記被験体は、癌を発現する家族性体質を有している。一実施形態において、前記家族性体質は、家族性大腸ポリープ症である。関連する一実施形態において、前記被験体は、前癌性ポリープを有する。他の実施形態において、前記被験体は、前癌性ＨＰＶ病巣を有する。他の実施形態において、前記家族性体質としては、ＢＲＣＡ−１およびＢＲＣＡ−２関連乳癌、ウィリムス腫瘍、大腸癌、リイ−フラウメニイ（Ｌｉ−Ｆｒａｕｍｅｎｉ）症候群、卵巣癌、前立腺癌を挙げることができる。他の実施形態において、前記被験体は、転移の癌を発現する危険にある。
【０１１６】
本発明のこれらの局面およびその他の局面は、以下において詳細に記載される。この開示の全体にわたって、全ての技術用語および科学用語は、別段指定しない限り、本発明が属する分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。
【０１１７】
本発明の制限の各々は、本発明の種々の実施形態を包含し得る。したがって、いずれか１つ構成要素または構成要素の組み合わせを含む本発明の限界の各々は、本発明の各々の局面に包含され得ることが予測される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１１８】
（本発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの薬剤が免疫系を刺激し得る種々のサイトカインおよびケモカインを刺激するという発見に部分的に基づいている。したがって、この得られた免疫刺激を利用して、例えば、受動（すなわち、免疫グロブリン）免疫または抗原を用いた能動免疫のような治療に基づいて免疫の効率を増強し得る。したがって、１つの局面において、本発明は、式Ｉの化合物が抗体またはそれらの抗体フラグメントと一緒に使用されるときに達成される相乗効果を利用する方法を提供する。別の局面において、本発明は、抗原と一緒に式Ｉの化合物を投与することによって抗原特異的な免疫応答を刺激するための方法を提供する。これらの抗原は、特定の細胞型または組織に対して標的化され得る（例えば、Ｃｏｒｉｘａ標的化抗原を参照のこと）。本発明の方法において使用され得、そして本明細書中で詳細に記載あれるようなこれらの抗体および抗原は、癌特異的である方法に限定されず、かつ、広範な範囲の条件に適用され得る。
【０１１９】
したがって、１つの局面において、本発明は、部分的には、癌特異的な抗体を併用して式Ｉの薬剤を使用する癌をより効果的に処置するための方法および生成物を提供する。１つの実施形態において、この併用法は、相乗的であり、その相乗性は、それらの薬剤を別個に使用したときに予測され得る相加的な効果よりも大きいものである。他の実施形態において、その併用法は、相加的である。
【０１２０】
腫瘍または癌抗原に特異的な抗体は、種々の機構によって、腫瘍のインビボ増殖を抑制することができる。抗体依存性細胞媒介細胞毒性、補体媒介細胞溶解、化学結合毒素標的化、腫瘍細胞分裂阻害、および腫瘍細胞アポトーシス誘導は全て、癌の治療において腫瘍抗原特異的免疫グロブリンが、腫瘍増殖を抑制する機構として説明されてきた。抗体に基づく癌治療は有効ではあり得るが、必ずしも全ての被験体において完全に腫瘍の発現および進行を抑制するとは限らない。
【０１２１】
式Ｉの化合物は、マウスにおける多くの様々なマウスの腫瘍を抑制し得る。これらの化合物が、腫瘍を保持するマウスに投与されるときに、、増殖因子、サイトカイン、およびケモカインの産生を迅速に刺激することが、ここで、実証された。これらの媒介因子（メディエータ）が、非養子免疫（自然免疫）および腫瘍細胞の免疫溶解または増殖阻害に関与するエフェクター細胞の腫瘍の微小環境に対する増殖、活性化、および化学誘引を集団的に刺激する。式Ｉの化合物によって動態化および／または活性化されたこの免疫エフェクター細胞および非免疫エフェクター細胞の集団は、抗癌抗体の腫瘍抑制性効果を増強する。
【０１２２】
式Ｉの化合物の抗腫瘍性効果に関与するエフェクター細胞の例は、以下に挙げられる。具体的な機構のいずれかによって拘束されることを意図しないが、いかにして細胞型の各々が腫瘍細胞の溶解または増殖阻害において腫瘍特異的な抗体と協同し得るかということについての簡単な説明が、本明細書中に記載される。
【０１２３】
溶解作用をもつかまたは腫瘍増殖を阻害するかのいずれかである腫瘍浸潤Ｔ細胞（細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）を含む）は、抗体とは異なる抗原認識の機構によって腫瘍を抑制する。したがって、腫瘍特異的Ｔ細胞は、抗原に基づく治療法によって起こされる細胞溶解または増殖阻害を増大させ得る。
【０１２４】
マクロファージ／単球、好中球、抗酸球、ナチュラルキラー細胞およびリンフォカイン活性化キラー細胞もまた、式Ｉの薬剤によって活性化される。これらのエフェクター細胞タイプは、個々にまたは集団的に、免疫学的特異性を欠くリガンド−レセプター媒介相互作用において腫瘍細胞のリーシスを行うか、またはそれらの増殖を抑制できる。これらの細胞活性が、式Ｉの薬剤により刺激された、腫瘍に対する先天的または非適応的免疫応答の原因であり得る。さらに、これらの細胞タイプの全ては、免疫グロブリンのＦｃ部分に結合し、Ｆｃレセプターと称するレセプターを有している。Ｆｃレセプターは、抗原結合領域により腫瘍細胞に特異的に結合している抗体に結合することができる。したがって、各エフェクター細胞は、腫瘍細胞に対する細胞毒性または増殖阻害活性を有しているため、抗体媒介相互作用は、腫瘍に対して特異的なこの活性を標的にする。したがって、この機構が他の場合には、非特異的なエフェクター細胞が腫瘍増殖を抑制する有効性を増大させる。この過程はしばしば、抗体依存性細胞媒介細胞毒性（ＡＤＣＣ）と称される。
【０１２５】
このように、一態様において、本発明は、被験体におけるＡＤＣＣを刺激する方法を提供する。前記方法は、癌を有するか、または癌を発現する危険にある被験体における抗体依存性細胞媒介細胞毒性を刺激するために有効量で抗癌抗体または抗体フラグメントおよび式Ｉの薬剤を前記被験体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、抗体依存性細胞媒介細胞毒性を刺激するために有効量は、相乗作用量である。
【０１２６】
別の局面において、本発明は、粘膜性の免疫を誘導するための方法を提供する。
【０１２７】
式Ｉの薬剤は、非癌方法においても有用である。例えば、それらは粘膜免疫を誘導する方法に用いることができる。粘膜表面は、細菌、ウィルスおよび真菌などの感染性病原体に接触していることが多く、したがって、この表面での免疫応答での増強は、被験体に対し大いに利益となる。本明細書で提供された組成物は、下記のとおり種々の粘膜悪性疾患のためにも使用できると思われる。粘膜免疫は、一般に分泌性ＩｇＡ（ｓ−ＩｇＡ）イソタイプの免疫グロブリンに関係し、したがって、このイソタイプの抗体が、式Ｉの薬剤と一緒に使用できると考えられるが、このような抗体に限定されてはいない。式Ｉの薬剤は、粘膜表面において細胞媒介免疫応答と抗体媒介免疫応答双方の刺激に有用である。粘膜表面としては、鼻腔、口腔、直腸、膣および胃腸の表面が挙げられる。
【０１２８】
式Ｉの化合物が、ＩＬ−Ｉの産生を誘導するという新しい観察によって、このような化合物がＩＬ−Ｉおよび下流のＩＬ−１シグナル伝達事象によって完全または部分的に媒介される数多くの適応症について使用され得ることが示される。これらの適応症のいくつかは、併用療法の標的として本明細書中で引用される。本発明に従うと、これらの適応症のいくつかはまた、式Ｉの化合物の単独の投与にも応答し得ることが発見された。
【０１２９】
式Ｉの薬剤がＩＬ−１の産生を誘導するという新たな観察は、ＩＬ−１および下流のＩＬ−１シグナリング事象によって完全にまたは部分的に媒介されている多数の適応症のために、式Ｉの薬剤を使用できるということを示している。これらの適応症の幾つかは、式Ｉの薬剤を用いる単独療法または併用療法の標的として、本明細書に挙げている。
【０１３０】
ウィルス感染、具体的には慢性肝炎、より具体的には慢性Ｃ型肝炎を治療するために式Ｉの薬剤を単独で、または他の有効剤と併用して使用できる。現在、全てではないが、多くのＣ型肝炎被験体にはＩＦＮαが投与されている。ＨＩＶ陽性でもある被験体は、この治療によって明らかに悪化する。本発明によりＣ型肝炎感染被験体、特にＩＦα治療に抵抗性または非応答性の被験体を式Ｉの化合物を用いて治療することができる。幾つかの例において、式Ｉの薬剤を、ＩＦＮα（ペグ化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）化形態にあり得る）と一緒に、また場合によっては、リバビリンとも一緒に投与できる。これらの被験体において、式Ｉの薬剤は、現在Ｃ型肝炎感染に関して試験中の他の小型分子薬剤と一緒に使用することもできる。
【０１３１】
また、前記薬剤は、Ｂ型肝炎の治療にも好適である。この後者の適応症において、式Ｉの化合物は単独で、またはＩＦＮα−２ｂ、アシクロビル、ロブカビル、ガンシクロビル、Ｌ−デオキシチミジン、クレブジン、治療用ワクチン、ホスホノホルメート（ＰＦＡ）、リバビリン（ＲＢＶ）およびチモシンα−１、およびサイモシンα−１などのＩＦＮおよび種々の小型分子薬剤；ならびに２，３−ジデオキシ−３−フルオログアノシン（ＦＬＧ）、ファムシクロビル、ラミブジン、アデホビル、ジピボキシル、エンテカビル、およびエントリシタビンなどのヌクレオチドおよびヌクレオシド類縁体と一緒に使用できる。また、式Ｉの薬剤は、Ｂ型肝炎特異的免疫グロブリンと共に使用できる。
【０１３２】
ラミブジンは、薬物耐性を伴うとの報告があるため、式Ｉの薬剤とラミブジンとの使用は、特に興味深い。式Ｉの薬剤とラミブジンとの併用は、薬物耐性の危険性を減少または排除できる。ラミブジンで既に治療され薬物耐性を示している被験体に、式Ｉの薬剤を使用できる。本発明のこれらの後者の態様は、薬物耐性が既に見られるか、または疑われる他の適応症に対しても等しく適用される。薬物耐性を伴っている他の細菌としては、黄色ブドウ球菌（ペニシリンに耐性）、肺炎球菌（ペニシリンに耐性）、淋病（ペニシリンに耐性）、腸球菌フェシウム（ｆａｅｃｉｕｍ）（ペニシリン）が挙げられる。
【０１３３】
また、式Ｉの薬剤は、結核の治療においても単独で（すなわち、抗生物質療法などの現在利用できる薬物治療の代替として）、またはそれらの抗生物質と併用して使用できる。
【０１３４】
また、サイトカイン類、特にＩＬ−１を誘導する式Ｉの薬剤の能力は、これらの薬剤が液性免疫および細胞媒介免疫の双方を含むワクチン誘導免疫において有用であることを示している。細胞媒介免疫を増強させる能力は、ウィルス感染、特にＨＩＶ感染の治療または予防において有用である。下記に、より詳細に記載されているとおり、式Ｉの薬剤は、痘瘡ウィルス（例えば、ＢＶＬ）などのワクチンと一緒に使用できる。
【０１３５】
ＩＬ−１の誘導は、式Ｉの薬剤が、マクロファージを活性化させるために使用できることを示している。これを次に、心血管疾患におけるプラーク形成を減少させるために利用できる。式Ｉの薬剤の投与後、プラークを飲み込んだマクロファージは活性化される。
【０１３６】
免疫不全に関連した適応症もまた、式Ｉの薬剤を用いて治療できる。これらの適応症には、先天性不全も含まれ、その幾つかは、本明細書に、より詳細に記載されている。その例としては、一般に、グリコシル化の先天的疾患（ＣＤＧ）と言われる症候群が挙げられる。他の先天的適応症は、免疫グロブリン不全通常型不定形免疫不全（ＣＶＩＤ）であり、これは、低ＩｇＧと低ＩｇＡ、および幾つかの例では、低ＩｇＭを特徴としている。ＣＶＩＤを有する被験体は、胃腸問題、肉芽腫性炎症、皮膚症状、エンテロウィルスおよびミコプラズマ感染の異常感染、自己免疫の発生増加、ならびにリンパ腫および胃癌の素因などの他の臨床的発現を呈し得る。他の先天的適応症としては、ブルートン無ガンマグロブリン血症および先天性低ガンマグロブリン血症などの無ガンマグロブリン血症、および選択的免疫グロブリンＡ不全症および重症複合型免疫不全症（すなわち、Ｔ細胞不全であるＳＣＩＤ）が挙げられる。免疫グロブリンの低産生または無産生などの免疫不全症は、式Ｉの薬剤単独、また幾つかの場合では、好ましくは本明細書に記載された抗体を用いて治療することができる。他の免疫不全症としては、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、全身性紅斑性狼瘡、リウマチ様関節炎、橋本病、慢性免疫血小板減少性紫斑病（慢性ＩＴＰ）などが挙げられる。
【０１３７】
上記に示したように、式Ｉの薬剤は、ＩＦＮ療法に応答する適応症に対し、治療的ならびに予防的に有用である。ＩＦＮ療法は、ＩＦＮα、ＩＦＮβまたはＩＦＮγ療法であり得る、それらに限定されない。このさらなる例は、多発性硬化症である。他の例としては、結核、エプスタインバーウィルス（ＥＢＶ）感染および慢性肝炎（例えば、慢性Ｃ型肝炎）、ウィルス性肝炎（Ｃ型肝炎）、肝細胞癌、カポジ肉腫（ＡＩＤＳ関連）、厚い原発性黒色腫および局所リンパ節転移が挙げられる。ＩＦＮγ療法に応答する病態の例としては、限定はしないが、ウィルス感染および関連疾患ならびに癌が挙げられる。
【０１３８】
ＩＦＮ療法の代わりに式Ｉの薬剤を使用する１つの利点は、式Ｉの薬剤がより安価であり、ＩＦＮよりも投与し易いことである。これらならびに他の病態は免疫抑制的であり、したがって式Ｉの薬剤をそのような被験体における免疫を増強させるために使用できる。他の慢性疾患抑制病態は、ｃｏｘ−１またはｃｏｘ−２インヒビターのセレコキシブ（セレブレックス）、ロフェコキシブ（ビオックス）、ナプロキセン（ナプロシン）、イブプロフェン（モトリン、アドビル）フェノプロフェン、インドメタシンおよびバルデコシブ（ベキストラ）およびアスピリンなどの非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）；アルコール中毒症などの物質乱用、静注薬物使用、モルヒネ使用；歯ぎん炎、骨髄炎、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、慢性肉芽腫、ニューモシスチス−カリニ肺炎（ＰＣＰ）感染、再発性真菌／酵母感染、非ホジキンリンパ腫およびカポジ肉腫などの慢性感染または疾患状態などの故意の抗炎症薬使用などの医薬使用から生じ得る。
【０１３９】
予防法として、免疫学的応答性の病態を発現させる危険にある被験体における免疫を増強させるために式Ｉの薬剤を使用できる。例えば、被験体がインフルエンザを発現する危険に場合に、被験体に式Ｉの薬剤を投与できる。他の例として、アンギナを有する危険にある被験体に式Ｉの薬剤を投与できる。
【０１４０】
したがって、本発明は、直鎖状または環状の式Ｉの化合物の投与に関与する治療方法および予防方法を提供する。いくつかの例において、そして、処置または予防される適応症に依存して、式Ｉ化合物は、抗体もしくはそれらのフラグメントまたは抗原とともに、好ましくは薬学的形態で、併用される。式Ｉの化合物は、以下の構造：
式Ｉ            ＰＲ
を有しており、ここで、Ｐは、ポストプロリン切断酵素の反応性部位に結合する標的化基であり、そして、Ｒは、ポストプロリン切断酵素の反応性部位において官能基と反応し得る反応性基である。ポストプロリン切断酵素は、Ｘａａ−ＰｒｏジペプチドまたはＸａａ−Ａｌａジペプチド（ここで、Ｘａａは、任意のアミノ酸を表現する）をポリペプチドのアミノ末端から取り除く特異性を有する酵素である。ポストプロリン切断酵素の例としては、ＣＤ２６、ジペプチドプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ  ＩＶ）および線維芽細胞活性タンパク質（ＦＡＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４１】
このＰ標的化基は、天然のペプチドまたはペプチド模倣物のうちの１つまたは複数の残基から構成され得、但し、このような残基は、式Ｉの薬剤によるポストプロリン切断酵素の部位特異的認識を、有意に干渉しないか、または、最も好ましくは、それらの認識を改善する。特定の実施形態において、ポストプロリン切断酵素の反応性部分への結合に関するＰ標的化基の部分は、アミノ酸から形成され、そして、Ｐの残りの部分は、非アミノ酸構成要素から形成される。特定の実施形態にしたがって、Ｐは、完全にアミノ酸から構成されても、完全に非アミノ酸置換体から構成されても、またはその両方から構成されてもよい。
【０１４２】
一般的に、その標的化基（すなわち、Ｐ）は、その反応基に対して共有結合する。いくつかの実施形態において、その共有結合は、Ｐ基におけるカルボキシル末端アミノ酸におけるカルボキシル基を介して生じる。特定の実施形態において、Ｐは、長さにおいて、３０残基、２０残基、１０残基または１０未満の残基であり得る。
【０１４３】
プロテアーゼの基質を模倣する合成化合物が選択され得るファージディスプレイライブラリおよび化学コンビナトリアルライブラリの開発によって、Ｒ基がプロテアーゼの反応性部位と結合または会合しかつそのプロテアーゼ反応性部位における官能基と複合体を形成する結合部分を形成するために共有結合され得るさらなる標的化基の同定が可能になる。このようなライブラリが、スクリーニングされ、推定ファージディスプレイライブラリ分子またはコンビナトリアルライブラリ分子の存在下およびそれらの非存在下でプロテアーゼ切断活性を評価すること、ならびにその分子が既知の基質または基質アナログのプロテアーゼ（例えば、分光光度アッセイにおいて検出可能である発光団基質アナログ）による切断を阻害するか否かを決定することによって、天然に存在しない推定標的基が同定され得る。次いで、ポストプロリル切断酵素の阻害を示すそれらのファージライブラリおよび／またはコンビナトリアルライブラリの分子が、本明細書中で開示される反応基に対して共有結合され得、そして、再度試験されて、これらの新規の分子が、ポストプロリル切断酵素に選択的に結合するか否かを決定する。この様式で、本発明の天然に存在しない標的化基を同定する簡便なハイスループットアッセイが、提供される。
【０１４４】
Ｐ標的化基は、ペプチドまたは他の生体分子から合成され得る。これらの生体分子としては、サッカリド、脂肪酸、ステロール、イソプレノイド、プリン、ピリミジン、それらの誘導体またはそれらの構造的アナログ、あるいはそれらの組合せなどが挙げられるがこれらに限定されない。以下から生成される標的化基の使用が本発明において構想される：ペプチド、ランダムバイオオリゴマ（米国特許第５，６５０，４８９号）、ベンゾジアゼピン、ジベルロメア（ｄｉｖｅｒｓｏｍｅｒｅ）（例えば、ダイダントイン（ｄｙｄａｎｔｏｉｎ））、ベンゾジアゼピン（ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ）およびジペプチド、β−Ｄ−グルコース足場を有するノンペプチジルペプチド模倣物、オリゴカルバメート、またはペプチドプチジルホスホネート。これらの化合物のうち、全てでないが、多くのものは、組換えライブラリまたは化学ライブラリアプローチを使用して合成され得る。候補標的化基の大規模なアレイは、合成化合物または天然化合物のライブラリーから生成され得る。本発明の方法は、このライブラリー技術を利用して、プロテアーゼ反応性部位に結合する小ペプチドを同定する。インヒビター同定のためにライブラリーを使用する利点のうちの１つは、小規模反応体積中の小さいサイズの数多くの異なる推定候補（すなわち、合成反応またはスクリーニング反応）の容易な操作性である。ライブラリの別の利点は、特に、非ペプチド模倣物部分の場合に、天然に存在する供給源を使用しては達成されえない標的化基を合成する能力である。
【０１４５】
本発明において有用な反応性基の例としては、有機ボロネート、有機ホスホネート、フルオロアルキルケトン、αケトン、Ｎ−ペプチオリル−Ｏ−（アシルヒドロキシアミン）、アザペプチド、アゼチジン（ａｚｅｔｉｄｉｎｅ）、フルオロレフィンジペプチドイソエステル（ｆｌｕｏｒｏｏｌｅｆｉｎｓ  ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｓｏｅｓｔｅｒ）、ペプチジル（α−アミノアルキル）ホスホネートエステル、アミノアシルピロリジン−２−ニトリルおよび４−シアノチアゾリジド（４−ｃｙａｎｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｄｅ）が挙げられる。
【０１４６】
式Ｉのいつかの代表的な薬剤は、以下：
【０１４７】
【化４】
2006506442.tif 000006
のように式ＩＩによってさらに規定され得、ここで、ｍは、０以上１０以下の整数であり；ＡおよびＡ１は、Ｌ−アミノ酸残基またはＤ−アミノ酸残基であり得（グリシンに対しては、このような区別はない）、ＡｍにおけるＡの各々は、Ａｍにおける他のいずれのＡとは異なるアミノ酸残基であり得；Ｂに結合するＣは、Ｌ配置にあり；Ａ１とＮとの間の結合、いくつかの実施形態おいては、ＡとＡ１との間の結合は、ペプチド結合であり；そして、Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、ヒドロキシル基または生理的ｐＨで加水分解して水溶液中でヒドロキシル基となり得る基を含む。「Ｂに結合するＣは、Ｌ配置である」によって、そのＣの絶対配置が、Ｌアミノ酸の全体配置と同様であることが意味される。
【０１４８】
したがって、
【０１４９】
【化５】
2006506442.tif 000007
基が、Ｌアミノ酸の−−ＣＯＯＨとしてのＣと同じ関係をそのα炭素に対して有する。種々の実施形態において、ＡおよびＡ１は、独立して、プロリン残基またはアラニン残基であり；ｍは、０であり；Ｘ１およびＸ２は、ヒドロキシル基である。
【０１５０】
本発明において有用である式Ｉの化合物の１つの基は、以下の式ＩＩＩ：
【０１５１】
【化６】
2006506442.tif 000008
によってさらに規定され、ここで、ｍは、０以上かつ１０以下の整数であり；ＡおよびＡ１は、（天然に存在するかまたは天然に存在しない）Ｌ−アミノ酸残基またはＤ−アミノ酸残基を含む。括弧（［  ］）で囲まれた繰り返し単位の各々におけるＡは、異なるアミノ酸残基であり得；Ｂに結合するＣは、Ｌ配置にあり；ＡとＮとの間の結合、Ａ１とＣとの間の結合、ならびにＡ１とＮとの間の結合は、ペプチド結合であり；そして、Ｘ１およびＸ２は、独立して、ヒドロキシル基または加水分解して生理的ｐＨで水溶液中でヒドロキシル基となり得る基である。
【０１５２】
したがって、１つの実施形態において、この化合物は、Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−ボロＰｒｏであり；そして、この化合物は、Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−ボロＰｒｏである。重要な実施形態において、この化合物は、Ｖａｌ−ｂｏｒｏＰｏｒｏである。
【０１５３】
これらの化合物は、米国特許第６，３５５，６１４号（２００２年３月１２日発行）に記載されるような、直鎖状または環状で使用される。
【０１５４】
本発明の方法および組成物において有用な他の薬剤は、式ＩＩの誘導体であり、ここで、ＡｍにおけるＡの各々および全てのＡは、独立して、非アミノ酸残基であり得る。したがって、複数のＡ（すなわち、Ａｍにおいて、ｍ＞１である）は、その全体または部分的に、非アミノ酸残基（サッカリド、脂肪酸、ステロール、イソプレノイド、プリン、ピリミジン、上記の誘導体またはそれらの構造的アナログ、あるいはそれらの組合せなどでを含み得るペプチドまたはペプチド模倣物であり得る。Ａｍにおける複数のＡはまた、アミノ酸残基および非アミノ酸残基の組合せから構成され得る。そのプロリン残基を、天然に存在しないアミノ酸（例えば、２−アゼチジンカルボン酸（２−ａｚｅｔｉｄｉｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）またはピペコリン酸（それぞれ、６員環構造および４員環構造を有する）で置換することもまた可能である。遷移状態アナログベースのインヒビター式ＩＩのＸａａ−ボロＰｒｏのそれぞれの構造としては、Ｌｙｓ−ボロＰｒｏ、Ｐｒｏ−ボロＰｒｏおよび  Ａｌａ−ボロＰｒｏが挙げられ、ここで、「ボロＰｒｏ」は、プロリンのアナログを参照し、ここで、そのカルボキシル基（ＣＯＯＨ）は、ボロニル基（ｂｏｒｏｎｙｌ）［Ｂ（ＯＨ）２］で置換される。本発明の代替的化合物は、類似の構造を有しており、ここで、そのボロニル基は、例えば、以下によって置換される：ホスホネートまたはフルオロアルキルケトン、αケトン、Ｎ−ペプチオリル−Ｏ−（アシルヒドロキシアミン）、アザペプチド、アゼチジン（ａｚｅｔｉｄｉｎｅ）、フルオロレフィンジペプチドイソエステル（ｆｌｕｏｒｏｏｌｅｆｉｎｓ  ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｓｏｅｓｔｅｒ）、ペプチジル（α−アミノアルキル）ホスホネートエステル、アミノアシルピロリジン−２−ニトリルおよび４−シアノチアゾリジド（４−ｃｙａｎｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｄｅ）。本明細書中に記載される反応性基の各々および全てが、式ＩＩの反応性基（すなわち、ボロニル基）と置換され得ることが理解されるべきである。適切である場合、これらの限定は、式ＩＩＩの化合物に対して等しく適用される。
【０１５５】
グリシンを除く全てのアミノ酸は、非対称の、またはキラル炭素を含有し、また、１つ以上のキラル炭素原子を含有し得る。アミノ酸の非対称のα炭素原子はキラル中心と称され、２つの異なる異性体において生じ得る。れらの異性体は、平面偏光の回転を起こし得る方向を除く全ての化学的および物理的性質が同一である。これらのアミノ酸は「光学活性」であると言われる。すなわち、前記アミノ酸は、ある一方向または他の方向に平面偏光を回転させることができる。
【０１５６】
α炭素に結合した４つの異なる基は、空間に２つの異なる配置を取り得る。これらの配置は、互いに重ねることのできない鏡像であり、光学異性体、エナンチオマー、または立体異性体と称される。所与のアミノ酸のある立体異性体は平面偏光を左方へ回転させ、左遷性異性体［（−）と示される］と呼ばれ；前記アミノ酸の他方の立体異性体は平面偏光を同程度だが右方へ回転させ、右遷性異性体［（＋）と示される］と呼ばれる。
【０１５７】
立体異性体を分類し、命名するより系統的な方法は、非対称炭素原子（例えば、α炭素原子）周囲の四面体における４つの異なる置換基の絶対配置である。このシステムを確立するために、参照化合物が選択された（グリセルアルデヒド）が、これは、非対称炭素原子を有する最も小さな糖である。当業界での慣例により、グリセルアルデヒドの２つの立体異性体は、ＬおよびＤと称される。それらの絶対配置は、Ｘ線分析によって確認されている。また、ＬおよびＤの呼称も、グリセルアルデヒドの絶対配置を参照として、アミノ酸に指定されている。したがって、平面偏光を回転させる方向に係りなく、Ｌ−グリセルアルデヒドの配置に関連した配置を有するキラル化合物の立体異性体は、Ｌと称され、Ｄ−グリセルアルデヒドに関連した配置を有する立体異性体は、Ｄと称される。このようにＬおよびＤの記号は、キラル炭素周囲の４つの置換基の絶対配置を言う。
【０１５８】
一般にキラル中心を含む天然化合物は、ＤまたはＬいずれかのただ１つの立体異性形体にある。天然アミノ酸は、Ｌ立体異性体である。しかし、本発明は、Ｄ立体異性体配置にあり得るアミノ酸も包含する。
【０１５９】
タンパク質に見られるたいていのアミノ酸は、ＤＬシステムを用いて明瞭に命名することができる。しかしながら、２つ以上のキラル中心を有する化合物は、２ｎ個の可能な立体異性体配置にあり得、ここでｎはキラル中心の数である。２つ以上のキラル中心を含むアミノ酸の配置をより明確に特定するために、これらの立体異性体は、時にはＲＳシステムを用いて命名される。例えば、トレオニンイソロイシンなどの化合物は、２つの非対称炭素原子を含み、したがって、４つの立体異性体配置を有する。２つのキラル中心を有する化合物の異性体は、ジアステレオマーとして知られている。アミノ酸の光学異性体を命名するＲＳシステムの完全な検討は、上記のＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、編集者Ａ.Ｌ.Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ、ｐ９９−１００に提供されている。このシステムの簡単な概要は以下のとおりである。
【０１６０】
ＲＳシステムは、化合物が２つ以上のキラル中心を含む場合の不明瞭さを避けるために発明された。一般に、このシステムは、最小または最低順位の基が観察者から直接離れた方向を向いてる場合の非対称炭素原子周囲の４つの異なる置換原子を原子番号の減少する順に、またはバランス密度の減少する順に順位付けるために命名される。種々の順位が当業界に周知であり、Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ（上記）の９９ページに記載されている。順位の減少が時計回りに見られる場合、キラル中心周囲の配置はＲと称され、順位の減少が反時計回りの場合、この配置はＳと称される。このシステムを用いて、各々のキラル中心が命名される。このシステムをトレオニンに適用すると、Ｌ−トレオニンの命名は、ＲＳシステムでは、（２Ｓ，３Ｒ）−トレオニンであると、当業者は決定するであろう。トレオニンに対してＬ−、Ｄ−、Ｌ−アロおよびＤ−アロという、より伝統的な命名がしばらくの間よく使用されてきており、当業者によって使用が続けられている。しかし、ＲＳシステムは、アミノ酸を、特に１つ以上のキラル中心を含むアミノ酸を命名するために、使用が増加している。
【０１６１】
本発明の薬剤は、幾つかの例では、実質上、光学的に純粋であり得る。すなわち、幾つかの実施形態において、ホウ素を担持している炭素原子の少なくとも９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％がＬ−配置である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの薬剤の光学的に純粋な異性体を合成する方法は、刊行されているＰＣＴ出願国際公開第９３／０８２５９号に開示されている。
【０１６２】
本発明の薬剤の多くおよびその製造方法は、米国特許第４，９３５，４９３号（その開示は、本明細書中に参考として援用される）に以前に開示されている。
【０１６３】
以前に言及したように、その薬剤（それらの個々の標的化基および反応性基を含む）は、組換えライブラリー合成アプローチまたは化学ライブラリー合成アプローチを使用して合成され得る。本発明の目的のライブラリーとしては、ペプチドライブラリー、合成有機コンビナトリアルライブラリーなどが挙げられる。当業者は、ライブラリーおよびコンビナトリアルケミストリー合成のための方法論、ならびに本発明の方法において有用な薬剤についてこのような化合物をスクリーニングすることに精通している。プロテアーゼインヒビターの合成およびスクリーニングにおけるライブラリー技術（例えば、ファージディスプレイ）およびコンビナトリアルケミストリー（例えば、化合物アレイ方法）の使用は、米国特許出願（標題「Ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」、１９９９年４月１２日出願、および出願番号０９／２９０，３７６が割り当てられており、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される）において以前に記載されている。平行合成混合物および平行合成法の例は、米国特許出願第０８／１７７，４９７号（１９９４年１月５日出願）およびその対応ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ９５／１８９７２（１９９５年７月１３日公開）、ならびに米国特許第５，７１２，１７１号（１９９８年１月２７日発行）およびその対応ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ９６／２２５２９（これらは、参考として援用される）に提供されている。
【０１６４】
一定の方法および組成物は、式Ｉの化合物に加えて、抗体またはそのフラグメントを含んでなる。本発明は、カッパ鎖またはラムダ鎖のいずれかである軽鎖を有するＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ｓＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４などの全てのイソタイプの抗体の使用を包含する。
【０１６５】
本発明に有用な抗体またはそのフラグメントは、特定の標的のいずれかの成分に対して特異的であり得る、したがって、前記抗体は、分子構造または超分子構造（例えば、ミトコンドリアまたはリボソームなどの細胞小器官）におけるタンパク質、脂質、炭水化物、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびこれらの任意の組合せを認識し、結合することができる。前記抗体またはそのフラグメントは、また、例えば化学修飾またはＤＮＡまたはＲＮＡによるエクスビボまたはインビボのトランスフェクションによってなされた遺伝子修飾などの腫瘍細胞の修飾を認識することもできる。本明細書で用いられる用語の「抗体」および「免疫グロブリン」は交換可能に用いられる。
【０１６６】
本発明には、二特異性抗体もまた使用できる。二特異性抗体は、腫瘍抗原を特異的に認識する１つの可変領域および腫瘍に対して溶解活性または増殖阻害活性を有する宿主免疫エフェクター細胞の抗原性エピトープを特異的に認識する他の可変領域を有する抗体である。二特異性および多特異性抗体複合体は、腫瘍抗原および／またはエフェクター細胞抗原に対するペプチドレベルまたは核酸レベルにおける異なる特異性を有する２つ以上の免疫グロブリンの結合によって創製できる。
【０１６７】
免疫グロブリンは、ヒト種または非ヒト種においてインビボで、またはＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ表示ライブラリー）から単離された、免疫グロブリンをコードするＤＮＡまたはｃＤＮＡからインビトロで製造できる。免疫グロブリンはまた、ヒトのポリペプチド配列を非ヒトコード配列へと組み込む（一般に、ヒト化と称される）ために、遺伝子的に、または化学的に修飾することもできる。さらに免疫グルブリンは、タンパク質部分、脂質部分または炭水化物部分を組み込むために、遺伝子的に、または化学的に修飾できる。また、可能な修飾としては、腫瘍細胞に対し、直接毒性であるか、または、腫瘍細胞を抑制できると考えられる生物学的に活性な分子に対してリガンドまたはレセプターとして働く天然または合成の分子本体も挙げられる。例えば、増殖因子、サイトカイン類、ケモカイン類およびそれら各々のレセプター、免疫学的に活性なリガンドまたはレセプター、ホルモン類もしくは天然または合成毒素は全て、好適に修飾された免疫グロブリン類およびそれらの標的と相互作用できると考えられる生物学的活性分子である。
【０１６８】
本発明書に用いられる「抗癌抗体またはそのフラグメント」は、癌抗原または腫瘍抗原と結合する抗体または抗体フラグメントである。
【０１６９】
用語の「癌抗原」と「腫瘍抗原」とは交換可能に用いられる。本発明書に用いられる癌抗原は、腫瘍または癌と、好ましくは、免疫応答を引き起こすことのできる腫瘍または癌の細胞表面において、差別的に会合する化合物である。癌抗原は、事実上ペプチドであり得るが、それに限定されない。一例として、前記抗原は、１９９７年１０月２１日に発行された米国特許第５，６７９，３４７号および２００１年５月２９日に発行された米国特許第６，２３８，６７６Ｂ１号に記載されているような脂質抗原であり得る。前記抗原がペプチドであるならば、それがＭＨＣ分子の環境において、抗原提示細胞の表面上に提示される時に（消化された形態で）、それは免疫応答を引き起こす。前記抗原が脂質であるならば、それがＣＤＩ分子の環境において提示される時に免疫応答を引き起こす。癌細胞は、例えばＣｏｈｅｎら、１９９４年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５４：ｐ１０５５に記載されるように、癌細胞の粗抽出の調製、前記抗原の部分的精製、組替え技術、前記抗原の部分的精製、組替え技術、または公知の抗原のデノボ合成により癌細胞から調製できる。癌抗原としては、限定はしないが、組替え発現された抗原、腫瘍または癌の免疫原生部分または全体が挙げられる。このような抗原は組替えにより、または当業界に公知のいずれかの他の手段によって単離または調製できる。
【０１７０】
癌抗原は、癌と正常細胞との間で差別的に発現される抗原を包含する。この差別的発現により、これらの抗原は、抗腫瘍療法において標的にできる。癌抗原は、正常細胞の中では、調節された様式で発現し得る。例えば、それは、生物または細胞の分化のある一定の段階で、または、発生の一定の時点でのみ発現し得る。幾つかのものは、胎芽抗原および胎児抗原として一時的に発現する。さらに他のものは、正常細胞においては発現しないか、または、そのような細胞におけるされらの発現は、検出できないほど極めて低いかである。
【０１７１】
他の癌抗原は、発癌遺伝子（例えば、活性化ｒａｓ発癌遺伝子）、抑制遺伝子（例えば、変異体ｐ５３）、内部欠失または染色体転座から生じる融合タンパク質などの変異細胞遺伝子によりコードされる。さらに他の癌抗原は、ＲＮＡおよびＤＮＡ腫瘍ウィルス上に担持されるものなどのウィルス遺伝子によりコードされ得る。
【０１７２】
癌抗原の例としては、ＨＥＲ２（ｐ１８５）、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＧＤ３ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ２２、ミルクムチンコアタンパク質、ＴＡＧ−７２、ルイスＡ抗原、ＯＶ−ＴＬ３およびＭＯｖ１８などの卵巣関連抗原、抗体９．２．２７により認識される高Ｍｒ黒色腫抗原、ＨＭＦＧ−２、ＳＭ−３、Ｂ７２．３、ＰＲ５Ｃ５、ＰＲ４Ｄ２などが挙げられる。他の癌抗原は、米国特許第５，７７６，４２７号に記載されている。さらに他の癌抗原は、表１に掲載している。
【０１７３】
さらなる例としては、ＭＡＧＥ、ＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ−Ａ、ｇｐ１００、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、ＦＡＰ、シクロフィリンｂ、結腸直腸関連抗原（ＣＲＣ）−Ｃ０１７−１Ａ／ＧＡ７３３、癌胎児抗原（ＣＥＡ）およびその免疫原性エピトープＣＡＰ−１およびＣＡＰ−２、ｅｔｖ６、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）およびその免疫原性エピトープ類ＰＳＡ−１、ＰＳＡ−２、およびＰＳＡ−３、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、Ｔ細胞レセプター／ＣＤ３−ゼータ鎖、腫瘍抗原のＭＡＧＥファミリー（例えば、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ５、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ７、ＭＡＧＥ−Ａ８、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１１、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ｘｐ２（ＭＡＧＥ−Ｂ２）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ３（ＭＡＧＥ−Ｂ３）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ４（ＭＡＧＥ−Ｂ４）、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、ＭＡＧＥ−Ｃ３、ＭＡＧＥ−Ｃ４、ＭＡＧＥ−Ｃ５）、腫瘍抗原のＧＡＧＥファミリー（例えば、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、ＧＡＧＥ−８、ＧＡＧＥ−９）、ＢＡＧＥ、ＲＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＡＧ、ＧｎＴ−Ｖ、ＭＵＭ−１、ＣＤＫ４、チロシナーゼ、ｐ５３、ＭＵＣファミリー、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｐ２１ｒａｓ、ＲＣＡＳ１、α−フェトタンパク質、Ｅ−カドヘリン、α−カテニン、β−カテニンおよびγ−カテニン、ｐ１２０ｃｔｎ、ｇｐ１００Ｐｍｅｌｌ１７、ＰＲＡＭＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ｃｄｃ２７、腺腫様大腸ポリープ症（ＡＰＣ）、ホドリン、コネキシン３７、Ｉｇ−イディオタイプ、ｐ１５、ｇｐ７５、ＧＭ２およびＧＤ２ガングリオシド、ヒト乳頭腫ウィルスタンパク質などのウィルス産物、腫瘍抗原のＳｍａｄファミリー、ｌｍｐ−１、Ｐ１Ａ、ＥＢＶ−コード化核抗原（ＥＢＮＡ）−１、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２（ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０）、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＣＰ−１およびＣＴ−７、ＣＤ２０およびｃ−ｅｒｂＢ−２が挙げられる。
これらの抗原は、表１に示されるように分類できる。
表１．癌抗原の分類
【０１７４】
【表１ａ】
2006506442.tif 000009
【０１７５】
【表１ｂ】
2006506442.tif 000010
【０１７６】
【表１ｃ】
2006506442.tif 000011
（表１ｄ．組織または細胞系に非特異的なタンパク質＊）
癌胎児性抗原（ＣＥＡ）ファミリー：ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄおよびＣＤ６６ｅ。
＊これらの抗原は、種々の多数の悪性腫瘍において発現でき、免疫療法によって標的にできる。
【０１７７】
（表１ｅ．ウィルスタンパク質）
ヒト乳頭腫ウィルスタンパク質（頚部癌）
ＥＢＶ−コード化核抗原（ＥＢＮＡ）−１（頚部リンパ腫および口腔癌）
（表１ｆ．変異また異常発現分子）
黒色腫におけるＣＤＫ４およびβ−カテニン
癌抗原または腫瘍抗原は、それらが関係している（すなわち、発現する）癌または腫瘍によって分類することもできる。腫瘍抗原関係している癌または腫瘍としては、急性リンパ白血病（ｅｔｖ６；ａｍｌ１；シクロフィリンｂ）、Ｂ細胞リンパ腫（Ｉｇ−イディオタイプ）；バーキット（非ホジキン）リンパ腫（ＣＤ２０）；膠腫（Ｅ−カドヘリン；α−カテニン；β−カテニン；γ−カテニン；ｐ１２０ｃｔｍ）、膀胱癌（ｐ２１ｒａｓ）、胆道癌（ｐ２１ｒａｓ）、乳癌（ＭＵＣファミリー；ＨＥＲ２／ｎｅｕ；ｃ−ｅｒｂＢ−２）、頚癌（ｐ５３；ｐ２１ｒａｓ）、大腸癌（ｐ２１ｒａｓ；ＨＥＲ２／ｎｅｕ；ｃ−ｅｒｂＢ−２；ＭＵＣファミリー）、結腸直腸癌（結腸直腸癌関連抗原（ＣＲＣ）−Ｃ０１７−１Ａ／ＧＡ７３；ＡＰＣ）、絨毛上皮腫（ＣＥＡ）、上皮細胞癌（シクロフィリンｂ）、胃癌（ＨＥＲ２／ｎｅｕ；ｃ−ｅｒｂＢ−２；ｇａ７３３糖タンパク質）、肝細胞癌（フェトタンパク質）、ホジキンリンパ腫（ｌｍｐ−１；ＥＢＮＡ−１）、肺癌（ＣＥＡ；ＭＡＧＥ−３；ＮＹ−ＥＳＯ−１）、リンパ系細胞由来白血病（シクロフィリンｂ）、黒色腫（ｐ１５タンパク質、ｇｐ７５、胎児腫瘍性抗原、ＧＭ２およびＧＤ２ガングリオシド）、骨髄腫（ＭＵＣファミリー；ｐ２１ｒａｓ），非小細胞肺癌（ＨＥＲ２／ｎｅｕ；ｃ−ｅｒｂＢ−２）、上咽頭癌（ｌｍｐ−１；ＥＢＮＡ−１）、卵巣癌（ＭＵＣファミリー；ＨＥＲ２／ｎｅｕ；ｃ−ｅｒｂＢ−２）、前立腺癌（前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）およびその免疫原性ＰＳＡ−１、ＰＳＡ−２、およびＰＳＡ−３；ＰＳＭＡ；ＨＥＲ２／ｎｅｕ；ｃ−ｅｒｂＢ−２）、膵癌（ｐ２１ｒａｓ；ＭＵＣファミリー；ＨＥＲ２／ｎｅｕ；ｃ−ｅｒｂＢ−２；ｇａ７３３糖タンパク質）、頚部および食道の扁平上皮細胞癌（ヒト乳頭種ウィルスタンパク質および非感染性粒子などのウィルス産物）、精巣癌（ＮＹ−ＥＳＯ−１）、Ｔ細胞白血病（ＨＴＬＶ−１エピトープ類）、および黒色腫（Ｍｅｌａｎ−Ａ／ＭＡＲＴ−１；ｃｄｃ２７；ＭＡＧＥ−３；ｐ２１ｒａｓ；ｇｐ１００Ｐｍｅｌｌ１７）が挙げられる。
【０１７８】
ＭＨＣクラスＩ分子とＭＨＣクラスＩＩ分子のいずれかまたは双方に結合する腫瘍抗原の例としては、以下の参考文献を参照されたい：Ｃｏｕｌｉｅ，Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ  １３：ｐ．３９３−４０３、１９９５年；Ｔｒａｖｅｒｓａｒｉら、Ｊ.ＥＸｐ.Ｍｅｄ.１７６：ｐ，１４５３−１４５７、１９９２年；Ｃｈａｕｘら、Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.１６３：ｐ.２９２８−２９３６、１９９９年；Ｆｕｊｉｅら、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｃａｎｃｅｒ  ８０；ｐ.１６９−１７２、１９９９年；Ｔａｎｚａｒｅｌｌａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ.５９：ｐ.２６６８−２６７４、１９９９年；ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｂｒｕｇｇｅｎら、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.２４：ｐ.２１３４−２１４０、１９９４年；Ｃｈａｕｘら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８９：ｐ．７６７−７７８、１９９９年；Ｋａｗａｓｈｉｍａら、Ｈｕｍ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.５９：ｐ.１−１４、１９９８年；Ｔａｈａｒａら、Ｃｌｉｎ.Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ.５：ｐ.２２３６−２２４１、１９９９年；Ｇａｕｇｌｅｒら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１７９：ｐ．９２１−９３０、１９９４年；ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｂｒｕｇｇｅｎら、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.２４：ｐ.３０３８−３０４３、１９９４年；Ｔａｎａｋａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ.５７：ｐ．４４６５−４４６８、１９９７年；Ｏｉｓｏら、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｃａｎｃｅｒ  ８１：ｐ.３８７−３９４、１９９９年；Ｈｅｒｍａｎら、Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ４３：ｐ.３７７−３８３、１９９６年；Ｍａｎｉｃｉら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８９：ｐ.８７１−８７６、１９９９年；Ｄｕｆｆｏｕｒら、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.２９：ｐ.３３２９−３３３７、１９９９年；Ｚｏｒｎら、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.２９：ｐ.６０２−６０７、１９９９年；Ｈｕａｎｇら、Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.１６２：６８４９−６８５４、１９９９年；Ｂｏeｌら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２：ｐ.１６７−１７５、１９９５年；Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｅｙｎｄｅら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８２：ｐ．６８９−６９８、１９９５年；Ｄｅ  Ｂａｃｋｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ.５９：ｐ．３１５７−３１６５、１９９９年；Ｊaｇｅｒら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８７：ｐ.２６５−２７０、１９９８年；Ｗａｎｇら、Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.１６１：ｐ.３５９６−３６０６、１９９８年；Ａａｒｎｏｕｄｓｅら、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｃａｎｃｅｒ  ８２：ｐ.４４２−４４８、１９９９年；Ｇｕｉｌｌｏｕｘら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８３：ｐ.１１７３−１１８３、１９９６年；Ｌｕｐｅｔｔｉら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８８：ｐ.１００５−１０１６、１９９８年；Ｗoｌｆｅｌら、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.２４：ｐ.７５９−７６４、１９９４年；Ｓｋｉｐｐｅｒら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８３：ｐ.５２７−５３４、１９９６年；Ｋａｎｇら、Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.１５５：ｐ.１３４３−１３４８、１９９５年；Ｍｏｒｅｌら、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｃａｎｃｅｒ  ８３：ｐ.７５５−７５９、１９９９年；Ｂｒｉｃｈａｒｄら、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.２６４：ｐ.２２４−２３０、１９９６年；Ｋｉｔｔｌｅｓｅｎら、Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.１６０：ｐ．２０９９−２１０６、１９９８年；Ｋａｗａｋａｍｉら、Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.１６１：ｐ.６９８５−６９９２、１９９８年；Ｔｏｐａｌｉａｎら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８３：ｐ．���９６５−１９７１、１９９６年；Ｋｏｂａｙａｓｈｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５８：ｐ.２９６−３０１、１９９８年；Ｋａｗａｋａｍｉら、Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.１５４：ｐ．３９６１−３９６８、１９９５年；Ｔｓａｉら、Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.１５８：ｐ.１７９６−１８０２、１９９７年；Ｃｏｘら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６４：ｐ.７１６−７１９、１９９４年；Ｋａｗａｋａｍｉら、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ  ９１：ｐ.６４５８−６４６２、１９９４年；Ｓｋｉｐｐｅｒら、Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.１５７：ｐ.５０２７−５０３３、１９９６年；Ｒｏｂｂｉｎｓら、Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.１５９：ｐ.３０３−３０８、１９９７年；Ｃａｓｔｅｌｌｉら、Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.１６２：ｐ.１７３９−１７４８、１９９９年；Ｋａｗａｋａｍｉら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８０：ｐ.３４７−３５２、１９９４年；Ｃａｓｔｅｌｌｉら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８１：ｐ.３６３−３６８、１９９５年；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒら、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｃａｎｃｅｒ  ７５：ｐ.４５１−４５８、１９９８年；Ｗａｎｇら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８３：ｐ．１１３１−１１４０、１９９６年；Ｗａｎｇら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８４：ｐ.２２０７−２２１６、１９９６年；Ｐａｒｋｈｕｒｓｔら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５８：ｐ．４８９５−４９０１、１９９８年；Ｔｓａｎｇら、Ｊ.Ｎａｔｌ.Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ８７：ｐ.９８２−９９０、１９９５年；Ｃｏｒｒｅａｌｅら、Ｊ.Ｎａｔｌ.Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ８９：ｐ.２９３−３００、１９９７年；Ｃｏｕｌｉｅら、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ  ９２：ｐ．７９７６−７９８０、１９９５年；Ｗoｌｆｅｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６９：ｐ.１２８１−１２８４、１９９５年；Ｒｏｂｂｉｎｓら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８３：ｐ．１１８５−１１９２、１９９６年；Ｂｒaｎｄｌｅら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８３：ｐ.２５０１−２５０８、１９９６年；ｔｅｎ  Ｂｏｓｃｈら、Ｂｌｏｏｄ  ８８：３５２２−３５２７、１９９６年；Ｍａｎｄｒｕｚｚａｔｏら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８６：ｐ.７８５−７９３、１９９７年；Ｇｕeｇｕｅｎら、Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.１６０：ｐ.６１８８−６１９４、１９９８年；Ｇｊｅｒｔｓｅｎら、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｃａｎｃｅｒ  ７２：ｐ.７８４−７９０、１９９７年；Ｇａｕｄｉｎら、Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.１６２：ｐ.１７３０−１７３８、１９９９年；Ｃｈｉａｒｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ.５９：ｐ.５７８５−５７９２、１９９９年；Ｈｏｇａｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ.５８：ｐ.５１４４−５１５０、１９９８年；Ｐｉｅｐｅｒら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８９：７５７−７６５，１９９９；Ｗａｎｇら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４：１３５１−１３５４，１９９９；Ｆｉｓｋら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８１：２１０９−２１１７，１９９５；Ｂｒｏｓｓａｒｔら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５８：７３２−７３６，１９９８；Ｒoｐｋｅら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９３：１４７０４−１４７０７，１９９６；Ｉｋｅｄａら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ６：１９９−２０８，１９９７；Ｒｏｎｓｉｎら，Ｊ：Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：４８３−４９０，１９９９；Ｖｏｎｄｅｒｈｅｉｄｅら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １０：６７３−６７９，１９９９。これらの抗原および他の抗原は、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９８／１８６０１に開示される。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、その抗原は、実質的に精製された形態において投与される。用語「実質的に精製された」とは、本明細書中で使用される場合、他の化合物（例えば、天然に関連しているタンパク質、脂質、炭水化物または他の物質）が実質的にない化合物をいう。当業者は、標準的な技術（例えば、タンパク質精製）を使用して、ポリペプチドのようなウイルス化合物または細菌化合物を精製し得る。実質的に純粋なポリペプチドは、しばしば、非還元ポリアクリルアミドゲル上での単一の大きなバンドを生じる。部分的にグリコシル化されたポリペプチドまたはいくつかの開始コドンを有するものの場合、非還元ポリアクリルアミドゲル上には、いくつかのバンドが存在し得るが、これらは、そのポリペプチドについての特有のパターンを形成する。ウイルスポリペプチドまたは細菌ポリペプチドの純度はまた、アミノ末端アミノ酸配列分析によって決定され得る。
【０１８０】
式Ｉの化合物は、ヒト被験体または非ヒト被験体に意図された、現在使用されている、または開発中の種々のワクチンと併用して使用できる。ヒト被験体用であり、感染性疾患に関するワクチンの例としては、ジフテリアと破傷風トキソイドの混合ワクチン；百日咳全細胞ワクチン；不活化インフルエンザワクチン；２３−バレント肺炎球菌ワクチン；麻疹生ワクチン；おたふくかぜ生ワクチン；風疹生ワクチン；カルメット・ゲランウシ型（ＢＣＧ）結核菌ワクチン；Ａ型肝炎ワクチン；Ｂ型肝炎ワクチン；Ｃ型肝炎ワクチン；狂犬病ワクチン（他追えば、ヒト二倍体細胞ワクチン）；不活化ポリオワクチン；髄膜炎菌性多糖ワクチン；四価髄膜炎菌性ワクチン；黄熱病生ウィルスワクチン；腸チフス殺菌全細胞ワクチン；コレラワクチン；Ｂ型日本脳炎殺菌ウィルスワクチン；アデノウィルスワクチン；サイトメガロウィルスワクチン；ロタウィルスワクチン；水疱瘡ワクチン；炭疽菌ワクチン；疱瘡ワクチンが挙げられる。
【０１８１】
式Ｉの化合物は、自然免疫（すなわち、好中球、マクロファージ、ＮＫ細胞および好酸球）によって媒介される免疫）および／または養子免疫（ａｄａｐｔｉｖｅ  ｉｍｍｕｎｅ）（すなわち、Ｔ細胞およびＢ細胞によって媒介される免疫）を刺激するために、ウイルス感染、細菌感染、マイコバクテリア感染、真菌感染、または寄生生物感染後に投与され得る。式Ｉの化合物（例えば、Ｖａｌ−ボロＰｒｏ（ＰＴ−１００））によっって刺激される増殖因子、サイトカインおよびケモカインは、これらの細胞を刺激し得、それによって外来病原体に対する免疫応答を増強し得る。例示として、ＩＬ−１βは、自然免疫を迅速に活性化させる。従って、式Ｉの化合物は、ＩＬ−１β誘導を介して自然免疫を活性化させるために使用され得、これは、次いで、任意の感染性因子に対する初期防御を提供し得る。
【０１８２】
また、式Ｉの薬剤は、インフルエンザの時期、伝染病の発生病原体の曝露の危険性が高い場所への旅行などの危険性の高まった時期の感染を防ぐために予防的に使用することもできる。式Ｉの化合物によって誘導されたサイトカイン類およびケモカイン類の多くは、被験体に必要な情報を与えることができ、病原体に対する受動的曝露に対して被験体に準備させることができる。式Ｉの化合物が、これらのサイトカイン類およびケモカイン類（例えば、ＩＬ−１β）を刺激する速度は、病原体曝露が予想できない場合は特に有用である。
【０１８３】
このように、本発明は、細菌感染、ミコバクテリア感染ウィルス感染、真菌感染および寄生生物感染などの感染性感染の治療または予防に使用できる。
【０１８４】
細菌感染の例としては、大腸菌感染、ブドウ球菌感染、連鎖球菌感染、緑膿菌感染、クロストリジウムディフィサイル感染、レジオネラ感染、肺炎球菌感染、ヘモフィールス感染（例えば、ヘモフィールスインフルエンザ感染）、クレブシエラ感染、エンテロバクター感染、シトロバクター感染、ナイセリア感染（例えば、ナイセリア髄膜炎感染、ナイセリア淋病感染）、シゲラ感染、サルモネラ感染、リステリア感染（例えば、リステリア単球遺伝子感染）、パスツレラ感染（例えば、パスツレラマルトシダ感染）、連鎖杆菌属感染、螺旋菌感染、トレポネマ感染（例えば、トレポネマ淡蒼球感染）、放線菌感染（例えば、放線菌イスラエリ感染）、ボレリア感染、コリネバクテリウム感染、ノカルジア感染、ガルデネレラ感染（例えば、ガルデネレラ膣感染）、カンピロバクター感染（例えば、カンピロバクター胎児感染）、スピロヘータ感染、プロテウス感染、バクテリオデス感染、Ｈ．ピロリ感染、および炭疽感染が挙げられる。
【０１８５】
ウィルス感染の例としては、ＨＩＶ感染、単純ヘルペスウイルス１および２感染（脳炎、新生児および性器形態など）、ヒト乳頭腫ウィルス感染、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウィルス感染、Ａ型、Ｂ型およびＣ型肝炎ウィルス感染、ロタウィルス感染、アデノウィルス感染、インフルエンザＡウィルス感染、呼吸器合胞体ウィルス感染、水痘−帯状疱疹ウィルス感染、痘瘡感染、サル痘感染、およびＳＡＲＳ感染が挙げられる。幾つかの実施形態において、この方法は、ＨＩＶ感染を治療または予防することを意図していない。
【０１８６】
真菌感染の例としては、カンジダ症感染、白癬、ヒストプラスマ症感染、ブラストミセス症感染、パラコクシジオイデス症感染、クリトコッコス症感染、アスペルギルス症感染、色素酵母菌症感染、菌腫感染感染、プソイドアレスシェリア症感染、および癜風感染からなる群より選択される。
【０１８７】
寄生生物感染の例としては、原生動物感染および線虫感染の双方が挙げられる。これらには、アメーバ症、クルーズ・トリパノソーマ感染（すなわち、シャガス病）、肝蛭症、レーシュマニア症、プラスモジウム感染（例えば、マラリアを引き起こすプラスモジウム種感染、例えば、プラスモジウム熱帯熱、プラスモジウムノウレシ、プラスモジウムマラリア）、回旋糸状虫症、肺吸虫症、トリパノソーマブルセイ感染（例えば、嗜眠性脳炎）、ニューモシスティス感染（例えば、ニューモシスティスカルニ感染）、腟トリコモナス感染、条虫感染、膜様条虫感染（例えば、膜様条虫ナナ感染）、エヒノコッカス感染、住血吸虫症（例えば、住血吸虫症マンソニ感染）、神経嚢虫症、アメリカ鉤虫症感染、およびヒト鞭虫感染が挙げられる。
【０１８８】
本発明の方法によって治療できる他の感染としては、クラミジア感染、結核およびらい病などのミコバクテリア感染およびリケッチアが挙げられる。
【０１８９】
感染の前述のリストは、完全なものが意図されているのではなく、例示的なものである。通常の当業者は、本発明の方法を用いて予防および治療を施すことのできる他の感染同定するであろう。
【０１９０】
感染性疾患を有する被験体は、感染性疾患の症状（例えば、急速な発症、発熱、悪寒、筋痛、羞明、咽頭炎、急性リンパ節炎、巨脾腫、胃腸不調、白血球増加症または白血球減少症）を示し、感染病原体またはその副産物が検出できる被験体である。感染性疾患を診断するための試験は、当業界に知られており、通常の開業医は、限定はしないが、顕微鏡分析、培養依存試験（培養など）および核酸検出試験など、これらの実験室試験に精通しているであろう。これらには、湿潤スライド、染色増強顕微鏡検査、免疫顕微鏡検査（例えば、ＦＩＳＨ）、ハイブリダイゼーション顕微鏡検査、粒子凝集、酵素結合免疫吸着アッセイ、尿スクリーニング試験、ＤＮＡプローブハイブリダイゼーション、血清学的試験などが挙げられる。医療開業医は、上記に挙げた実験室試験を実施する他に、一般に完全な病歴を入手し、完全な身体検査も行うであろう。
【０１９１】
感染性疾患を発現する危険にある被験体は、感染性病原体に曝露する危険にある被験体は、感染性病原体に曝露する危険にある被験体である。このような被験体としては、このような被験体としては、このような病原体の存在が知られている地域およびそのような感染が一般的である地域に住んでいる被験体が挙げられる。これらの被験体としてはまた、注射針を共有するなど危険性の高い活動に携わっている者、非保護性活動に携わっている者、患者の感染サンプルに常時接触している者（例えば、医療開業医）、限定はしないが、腹部手術などの手術を受けた者なども挙げられる。
【０１９２】
また、式Ｉの化合物は、ヒト乳頭腫ウィルス（ＨＰＶ）感染の治療にも必要である。ＨＰＶの現行の治療は、病巣内へのＩＦＮ注射および／または外科手術的切除である。式Ｉの化合物に関して予想されるような全身的治療は、現行の臨床療法に比較して望ましいと考えられる。式Ｉの化合物は、現在開発中のＨＰＶウィルス様粒子（ＶＬＰ）に基づくワクチン（例えば、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ２０００年１月２０日；２６６(２）：ｐ２３７−４５を参照）と併用しても同様に有用である。
【０１９３】
さらなる態様において、本発明は、例えば、微生物種による薬物耐性の危険性を減少させるために、または薬物耐性発生後の治療のために、抗微生物剤（例えば、抗細菌剤または抗ウィルス剤）と一緒に式Ｉの化合物の使用を考慮している。
【０１９４】
幾つかの例において、本発明は、免疫不全にはない被験体の治療を意図している。免疫不全にはない被験体（すなわち、「非免疫不全」）は、正常範囲の血球数を有している被験体である。正常範囲の血球数は、医療開業医に知られており、このような数については、このような数については、標準的な血液学教本を参照できる。また、公表されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ００／１４５０５号を参照できる。非免疫不全の被験体としては、彼らを免疫不全にすると考えられる治療を受けたことのない被験体を挙げることができる。例えば、このような被験体は癌を有しているかも知れないが、彼らを免疫不全にすると考えられる化学療法または照射などの治療を受けたことがない。また、このような被験体は、癌の結果、生得的に免疫不全ではないと考えられる。幾つかの重要な実施形態において、前記被験体は、目前の外科手術操作、１つ以上の感染が一般的である地域への旅行、または、例えば外傷の結果、皮膚擦過傷を経験したことにより、感染を発現する危険にある。
【０１９５】
さらに他の実施形態において、前記被験体は、彼らを感染的または外因的進行の不在下においても免疫無防備状態にする遺伝子変異を有していることを意味する遺伝的免疫無防備状態であり得る。このような被験体は、例えば、無ガンマグロブリン血症またはＳＣＩＤにおけるような遺伝子変異を有し得る。このような被験体は、本発明によって慣例的に、または、感染性疾患を発現する危険性がより高い場合、例えば、感染が一般的である地域への旅行の場合、外科手術を受ける場合、皮膚擦過傷を受けている場合などの場合のみ治療され得る。
【０１９６】
さらに他の実施形態において、本発明書に教示された方法は、高齢の被験体における使用が意図されている。本明細書に用いられる高齢の被験体とは、少なくとも５０歳、好ましくは少なくとも６０歳、より好ましくは少なくとも７０歳、最も好ましくは少なくとも７５歳の被験体である。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、本明細書において提供される組成物は、疾患が感染性疾患である場合には、抗微生物剤のような他の治療剤をさらに含み、疾患が癌である場合には、抗癌剤のような他の治療剤を含み得る。抗微生物剤の例としては、抗細菌剤、抗ミコバクテリウム剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、および抗寄生生物剤が挙げられる。
【０１９８】
抗菌剤の例としては、βラクタム抗生物質、ペニシリン類（天然ペニシリン類、アミノペニシリン類、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン類、カルボキシペニシリン類、ウレイドペニシリン類など）、セファロスポリン類（第一世代、第二世代および第三世代セファロスポリン類）、および他のβ−ラクタム類（イミペネム、モノバクタム類など）、βーラクタマーゼインヒビター、バンコマイシン、アミノグリコシド類およびスペクチノマイシン、テトラサイクリン類、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、リンコマイシン、クリンダマイシン、リファンピン、メトロニダゾール、ポリミキシン類、スルホンアミド類およびトリメトプリム、ならびにキノリン類が挙げられる。
【０１９９】
抗菌剤としては、アセダプソン；アセトスルホンナトリウム；アラメシン；アレキシジン；アムジノシリン；アムジノシリンピボキシル；アミサイクリン；アミフロキサシン；メシル酸アミフロキサシン；アミカシン；硫酸アミカシン；アミノサリチル酸；アミノサリチル酸ナトリウム；アモキシリン；アンホマイシン；アンピシリン；アンピシリンナトリウム；アパルシリンナトリウム；アプラマイシン；アスパルトシン；硫酸アストロミシン。アビラマイシン；アボパルシン；アジトロマイシン；アズロシリン；アズロシリンナトリウム；塩酸バカンピシリン；バシトラシン；メチレンジサリチル酸バシトラシン；バシトラシン亜鉛；バンベルマイシン類；ベンゾイルパスカルシウム；ベリトロマイシン；硫酸ベタミシン；ビアペネム；ビニラマイシン；塩酸ビフェナミン；ビスピリチオンマグスルフェックス；ブチカシン；硫酸ブチロシン；硫酸カプレオマイシン；カルバドックス；カルベニシリン二ナトリウム；カルベニシリンインダニルナトリウム；カルベニシリンフェニルナトリウム；カルベニシリンカリウム；カルモナムナトリウム；セフェクロール；セファドロキシル；セファマンドール；セファマンドールナフェート；セファマンドールナトリウム；セファパロール；セファトリジン；セファザフルルナトリウム；セファゾリン；セファゾリンナトリウム；セフブペラゾン；セフジニル；セフェピム；塩酸セフェピム；セフェテコール；セフィキシム；塩酸セフィメノキシム；セフィメタゾール；セフィメタゾールナトリウム；セフォニシド一ナトリウム；セフォニシドナトリウム；セフォペラゾンナトリウム；セフォラニド；セフォタキシムナトリウム；セフォテタン；セフォテタン二ナトリウム；塩酸セフォチアム；セフォキシチン；セフォキシチンナトリウム；セフピミゾール；セフピミゾールナトリウム；セフピラミド；セフピラミドナトリウム；硫酸セフピローム；セフポドキシムプロキセチル；セフプロジル；セフロキサジン；セフスロジンナトリウム；セフラジジム；セフチブテン；セフチゾキシムナトリウム；セフトリアキソンナトリウム；セフロキシム；セフロキシムアキセチル；セフロキシムピボキセチル；セフロキシムナトリウム；セファセトリルナトリウム；セファレキシン；塩酸セファレキシン；セファログリシン；セファロリジン；セファロチンナトリウム；セファピリンナトリウム；セフラジン；塩酸セトサイクリン；セトフェニコール；クロラムフェニコール；パルミチン酸クロラムフェニコール；パントテン酸クロラムフェニコール複合体；コハク酸クロラムフェニコールナトリウム；クロルヘキシジンホスファニレート；クロロキシレノール；重硫酸クロルテトラサイクリン；塩酸クロルテトラサイクリン；シノキサシン；シプロフロキサシン；塩酸シプロフロキサシン；シロレマイシン；クラリトロマイシン；塩酸クリナフロキサシン；クリンダマイシン；塩酸クリンダマイシン；塩酸クリンダマイシンパルミテート；リン酸クリンダマイシン；；クロファジミン；クロキサシリンベンザチン；クロキサシリンナトリウム；クロキシキン；コリスチメテートナトリウム；硫酸コリスチン；クメルマイシン；クメルマイシンナトリウム；シクラシリン；シクロセリン；ダルホプリスチン；ダプソン；ダプトマイシン；デメクロサイクリン；塩酸デメクロサイクリン；デメサイクリン；デノファンギン；ジアベリジン；ジクロキサシリン；ジクロキサシリンナトリウム；硫酸ジヒドロストレプトマイシン；ジピリチオン；ジリトロマイシン；ドキシサイクリン；ドキシサイクリンカルシウム；ドキシサイクリンホスファテックス；ドキシサイクリンヒクレート；ドロキサシンナトリウム；エノキサシン；エピシリン；塩酸エピテトラサイクリン；エリスロマイシン；エリスロマイシンアシストレート；エリスロマイシンエストレート；エチルコハク酸エリスロマイシン；エリスロマイシングルセプテート；エリスロマイシンラクトビオネート；プロピオン酸エリスロマイシン；ステアリン酸エリスロマイシン；塩酸エタムブトール；エチオナミド；フレロキサチン；フロキサシリン；フルダラニン；フルメキン；ホスホマイシン；ホスホマイシントロメタニン；フモキシリン；塩化フラゾリウム；酒石酸フラゾリウム；フシデートナトリウム；フシジン酸；硫酸ゲンタミシン；グロキシモナム；グラミシジン；ハロプロジン；ヘタシリン；ヘタシリンカリウム；ヘキセジン、イバフロキサシン；イミペネム；イソコナゾール；イセパミシン；イソニアジド；ジョサマイシン；硫酸カナマイシン；キタサマイシン；レボフラルタドン；レボプロピルシリンカリウム；レキシトロマイシン；リノコマイシン；塩酸リノコマイシン；ロメフロキサシン；塩酸ロメフロキサシン；メシル酸ロメフロキサシン；ロラカルベフ；マフェニド；メクロサイクリン；スルホサリチル酸メクロサイクリン；リン酸メガロミシンカリウム；メキドックス；メロペネム；メタサイクリン；塩酸メタサイクリン；メテナミン；馬尿酸メテナミン；マンデル酸メテナミン；メチシリンナトリウム；メチオプリム；塩酸メトロニダゾール；リン酸メトロニダゾール；メズロシリン；メズロシリンナトリウム；ミノサイクリン；塩酸ミノサイクリン；塩酸ミリンカマイシン；モネンシン；モネンシンナトリウム；ナフシリンナトリウム；ナリジクス酸ナトリウム；ナリジクス酸；ナタマイシン；ネブラマイシン；パルミチン酸ネオマイシン；硫酸ネオマイシン；ウンデシレン酸ネオマイシン；硫酸ネチルミシン；ニュートラマイシン；ニフラデン；ニフラルデゾン；ニフラテル；ニフラトロン；ニフルダジル；ニフリミド；ニフルピリノール；ニフルキナゾール；ニフルチアゾール；ニトロサイクリン；ニトロフラントイン；ニトロミド；ノルフロキサシン；ノボビオシンナトリウム；オフロキサシン、オルメトプリム；オキサシリンナトリウム；オキシモナム；オキシモナムナトリウム；オキソリン酸；オキシテトラサイクリン；オキシテトラサイクリンカルシウム；塩酸オキシテトラサイクリン；パルジマイシン；パラクロロフェノール；パウロマイシン；ペフロキサシン；メシル酸ペフロキサシン；ペナメシリン；ペニシリンｇベンザチン；ペニシリンｇカリウム；ペニシリンｇプロカイン；ペニシリンｇナトリウム；ペニシリンｖ；ペニシリンｖベンザチン；ペニシリンｖヒドラバミン；ペニシリンｖカリウム；ペンチジドンナトリウム；アミノサリチル酸フェニル；ピペラシリンナトリウム；ピルベニシリンナトリウム；ピリジシリンナトリウム；塩酸ピルリマイシン；塩酸ピバンピシリン；ピバンピシリンパモエート；ピバンピシリンプロベネート；硫酸ポリミキシンｂ；ポルフィロマイシン；プロピカシン；ピラジナミド；ピリチオン亜鉛；酢酸キンデカミン；キヌプリスチン；ラセフェニコール；ラモプラニン；ラニマイシン；レロマイシン；レプロミシン；リファブチン；リファメタン；リファメキシル；リファミド；リファンピン；リファペンチン；リファキシミン；ロリテトラサイクリン；硝酸ロリテトラサイクリン；ロサラミシン；酪酸ロサラミシン；プロピオン酸ロサラミシン；リン酸ロサラミシンナトリウム；ステアリン酸ロサラミシン；ロソキサシン；ロキサソン；ロキシトロマイシン；サンサイクリン；サンフェトリネムナトリウム；サルモキシシリン；サルピシリン；スコパファンジン；シソミシン；硫酸シソミシン；スパルフロキサシン；塩酸スペクチオマイシン；スピラマイシン；塩酸スタリマイシン；ステフィマイシン；硫酸ストレプトマイシン；ストレプトニコジド；スルファベンズ；スルファベンズアミド；スルファセタミド；スルファセタミドナトリウム；スルファシチン；スルファジアジン；スルファジアジンナトリウム；スルファドキシン；スルファレン；スルファメラジン；スルファメテル；スルファメタジン；スルファメチゾール；スルファメトキサゾール；スルファモノメトキシン；スルファモキソール；スルファニレート亜鉛；スルファニトラン；スルファサラジン；スルファソミゾール；スルファチアゾール；スルファザメト；スルフィソキサゾール；スルフィソキサゾールアセチル；スルフィソキサゾールジオラミン；スルホミキシン；スロペネム；スルファミシリン；スンシリンナトリウム；塩酸タランピシリン；テイコプラニン；塩酸テナフロキサシン；テモシリン；テトラサイクリン；塩酸テトラサイクリン；リン酸テトラサイクリン複合体；テトロキソプリム；チアムフェニコール；チフェンシリンカリウム；チカルシリンクレジルナトリウム；チカルシリン二ナトリウム；チカルシリン一ナトリウム；チクラトン；塩化チオドニウム；トブラマイシン；硫酸トブラマイシン；トスフロキサシン；トリメトプリム；硫酸トリメトプリム；トリスルファピリミジン類；トロレアンドマイシン；硫酸トロスペクトマイシン；チロトリシン；バンコマイシン；塩酸バンコマイシン；ビルギニアマイシン；およびゾルバマイシン、が挙げられる。
【０２００】
抗ミコバクテリア剤としては、ミアンブトール（塩酸エタンブトール）、ダプソン（４，４’−ジアミノジフェニルスルホン）、パーゼル（Ｐａｓｅｒ）顆粒剤（アミノサリチル酸顆粒剤）、プリフチン（リファペンチン）、ピラジナミド、イソニアジド、リファジン（リファンピン）、リファジンＩＶ、リファメート（リファンピンおよびイソニアジド）、リフェーター（リファンピン、イソニアジド、およびピラジナミド）、硫酸ストレプトマイシンおよびトレケーター−ＳＣ（エチオナミド）が挙げられる。
【０２０１】
抗ウィルス剤としては、アマンチジン、リマンタジン、リビバリン、アシクロビル、ビダラビン、トリフルオロチミジン、ガンシクロビル、ジドブジン、レチノビル、およびインターフェロン類が挙げられる。
【０２０２】
抗ウィルス剤としてはさらに：アセマンナン；アシクロビル；アシクロビルナトリウム；アデホビル；アロブジン；アルビルセプトスドトックス；塩酸アマンタジン；アラノチン；アリルドン；メシル酸アテビルジン；アブリジン；シドホビル；シパンフィリン；塩酸シタラビン；メシル酸デラビルジン；デシクロビル；ジダノシン；ジソキサリル；エドクスジン；エンビラデン；エンビロキシム；ファムシクロビル；塩酸ファモチン；フィアシタビン；フィアルリジン；フッ素化ヌクレオシド類；ホサリレート；ホスカルネットナトリウム；ホスホネットナトリウム；ガンシクロビル；ガンシクロビルナトリウム；イドクスリジン；ケトキサール；ラミブジン；ロブカビル；塩酸メモチン；メチサゾン；ネビラピン；ペニクロビル；ピロダビル；リバビリン；塩酸リマンタジン；メシル酸サキナビル；塩酸ソマンタジン；ソリブジン；スタトロン；リン酸ビラダビンナトリウム；ビロキシム；ザルシタビン；ジドブジン；およびジンビロキシムおよびインテグラーゼインヒビターが挙げられる。
【０２０３】
また、好適な抗微生物剤は、限定はしないが、イミダゾール類およびトリアゾール類、ポリエンマクロリド抗生物質、グリセオフルビン、アンホテリシンＢ、およびフルシトシンが挙げられる。抗寄生生物剤としては、重金属類、抗マラリアキノリン類、葉酸アンタゴニスト類、ニトロイミダゾール類、ベンズイミダゾール類、アベルメクチン類、プラキシクアンテル、オルニチンデカルボキシラーゼインヒビター、フェノール類（例えば、ビチオノール、ニクロサミド）；合成アルカロイド（例えば、デヒドロエメチン）；ピペラジン類（例えば、ジエチルカルバマジン）；アセトアニリド（例えば、ジロキサニドフロネート）；ハロゲン化キノリン類（例えば、ヨードキノール（ジヨードヒドロキシキン））；ニトロフラン類（例えば、ニフルチモックス）；ジアミジン類（例えば、ペンタミジン）；テトラヒドロピリミジン（例えば、ピランテルパモエート）；硫酸化ナフチラミン（例えば、スラミン）が挙げられる。
【０２０４】
他の抗感染剤として、塩酸ジフロキサシン；臭化ラウリルイソキノリニウム；モキサラクタム二ナトリウム；オルニダゾール；ペントイソミシン；塩酸サラフロキサシン；ＨＩＶおよび他のレトロウィルスのプロテアーゼインヒビター；ＨＩＶのインテグラーゼインヒビターおよび他のレトロウィルス；セファクロール（セクロール）；アシクロビル（ゾビラックス）；ノルフロキサシン（ノロキシン）；セフォキシチン（メフォキシン）；セフロキシムアクセチル（セフチン）；シプロフロキサシン（シプロ）；塩酸アミナクリン；塩化ベンゼトニウム；ビチオノレートナトリウム；ブロモクロレノン；カルバミドペルオキシド；塩化セタルコニウム；塩化セチルピリジニウム：塩酸クロルヘキシジン；クリオキノール；臭化ドミフェン；フェンチクロール；塩化フルダゾニウム；フクシン、塩基性；フラゾリドン；ゲンチアンバイオレット；ハルキノール類；ヘキサクロロフェン類；過酸化水素；イクタンモール；イミデシルヨウ素；ヨウ素；イソプロピルアルコール；酢酸マフェニド；メラレインナトリウム；塩化メルクフェノール；水銀、アンモニア化；塩化メチルベンゼトニウム；ニトロフラゾン；ニトロメルソール；塩酸オクテニジン；オキシクロロセン；オキシクロロセンナトリウム；パラクロロフェノール、カンファー化；過マンガン酸カリウム；ポビドンヨウ素；塩化セパゾニウム；硝酸銀；スルファジアジン、銀；シンクロセン；チメルホネートナトリウム；チメロサール；トロクロセンカリウムが挙げられる。
【０２０５】
式Ｉの化合物と共に使用され得る抗体としては、癌および感染性疾患、ならびに他の障害において有用な抗体が挙げられ、これらの癌および感染性疾患、ならびに他の障害についての抗体および抗原は同定されており、これらの癌および感染性疾患、ならびに他の障害は、増強された免疫応答から利益を受ける。
【０２０６】
本明細書に提供される抗体または抗体フラグメントは、さらに癌細胞への毒性物質の送達のために使用できる。それらは、植物、真菌または細菌由来の毒素に共役し得る（共有的にまたは他の様式で）。前記毒素は、Ａ鎖毒素、脱グリコシル化Ａ鎖毒素、リボソーム活性化タンパク質、α−サルシン、アスペルギリン、レストリクトシン、リボヌクレアーゼ、ジフテリア毒素、シュードモナス菌体外毒素、カリケアミシン、メイタンシノイド類およびリシン（例えば、トウゴマから）からなる群より選択できるが、それらに限定されない。また、前記抗体または抗体フラグメントは、化学療法剤、生物学的応答モディファイアー、ヨウ素−１３１およびイットリウム−９０またはほん明細書に挙げたものなどのラジオアイソトープまたは細胞毒素と共役し得る。前記化学療法剤は、抗代謝物、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、抗生物質、アルキル化剤およびエピポドフィロトキシンからなる群より選択できるが、それらに限定されない。前記毒性物質は、所望の領域（例えば腫瘍）において濃縮でき、正常細胞に対する非特異的毒性を最小化する。癌抗原、血管系および微生物抗原に対する抗体は、この様式で修飾できる。血管系に対する抗体は特に重要である。なぜならば、一般に固形癌は生存するために、新たに形成された血管に依存するからである。その結果、多くの癌用薬剤の一戦略は、そのような血管を保持している腫瘍および／または結合組織（または間質）に栄養を供給している血管を攻撃することである。
【０２０７】
ＣＤ２０に特異的な抗体としては、ＲｉｔｕｘａｎＴＭ、ＩＤＥＣ−Ｙ２Ｂ８が挙げられる。ＨＥＲ２／ｎｅｕに特異的な抗体としては、ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭが挙げられる。
【０２０８】
幾つかの商品として入手できる抗癌抗体とそれらの商品提供元は、以下のとおりである；抗ＣＤ２０  ｍＡｂ（モノクローナル抗体）、リツキシマブ、（ＲｉｔｕｘａｎＴＭ、ＩＤＥＣ−Ｙ２Ｂｆ）、ＲｉｔｕｘａｎＴＭ、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫（ＩＤＥＣ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；抗ＣＤ２０  ｍＡｂ、トシツマブベックサー（Ｂｅｘｘａｒ）、非ホジキンリンパ腫（Ｃｏｒｉｘａ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；抗ＨＥＲ２、トランスツズマブ、ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ、乳癌および卵巣癌（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、抗ＨＥＲ２、ＭＤＸ−２１０、前立腺癌、非小細胞肺癌、乳癌、膵癌、卵巣癌、腎癌および大腸癌（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；抗ＣＡ１２５  ｍＡｂ、オレゴボマブ、Ｂ４３．１３、ＯｖａｒｅｘＴＭ、卵巣癌（Ａｌｔａｒｅｘ）；ブレバ−レックス（Ｂｒｅｖａ−Ｒｅｘ）、多発性骨髄腫、乳癌、肺癌、卵巣癌（Ａｌｔａｒｅｘ）；プロスタレックス（ＰｒｏｓｔａＲｅｘ）、前立腺癌（Ａｌｔａｒｅｘ）；抗ＥＧＦレセプターｍＡｂ、ＩＭＣ−Ｃ２２５、ＥｒｂｉｔｕｘＴＭ、乳癌、頭癌および首癌、非小細胞肺癌、腎癌、前立腺癌、結腸直腸癌（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）；抗ＥＧＦレセプターｍＡｂ、ＭＤＸ−４４７、頭癌および首癌、前立腺癌、肺癌、膀胱癌、頚部癌、卵巣癌（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｍｅｒｃｋ）；ゲムツズマブオゾガミシン、Ｍｙｌｏｔａｒｇ、ＣＭＡ−６７６、抗ＣＤ３３（Ｗｙｅｔｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；抗組織因子タンパク質（ＴＦ）、（Ｓｕｍｏｌ）；ｉｏｒ−ｃ５、結腸直腸癌；シール（ｃｅａｌ），結腸直腸癌；ｃ５，結腸直腸癌；抗ＥＧＦレセプターｍＡｂ、ＭＤＸ−４４７、頭癌および首癌、前立腺癌、肺癌、膀胱癌、頚部癌および卵巣癌（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｍｅｒｃｋ）、抗１７−１Ａ  ｍＡｂ、エドレコロマブ、Ｐａｎｏｒｅｘ、結腸直腸癌、膵癌、肺癌および卵巣癌（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ／Ｇｌａｘｏ／Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ）；抗ＣＤ２０  ｍＡｂ（Ｙ−９０標識）、イブリツモマブチウキセタン（ＩＤＥＣ−Ｙ２Ｂ８）、Ｚｅｖａｌｉｎ、非ホジキンリンパ腫（ＩＤＥＣ）；ガングリオシドＧＤ３エピトープの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物、ＢＥＣ２、小細胞肺癌、黒色腫（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）；抗ＨＬＡ−Ｄｒ１０  ｍＡｂ（１３１  ＩＬＹＭ−１）、ＯｎｃｏｌｙｍＴＭ、非ホジキンリンパ腫（Ｐｅｒｅｇｒｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；抗ＣＤ３３ヒト化ｍＡｂ（ＳＭＡＲＴ  Ｍ１９５）；ＺａｍｙｌＴＭ、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ）；抗ＣＤ５２ｈｕｍＡｂ（ＬＤＰ−０３），ＣＡＭＰＡＴＨ、慢性リンパ性白血病（Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｉｌｅｘ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；抗ＣＤ１  ｍＡｂ、ｉｏｒ  ｔ６、癌（Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）；抗ＣＡＲ（相補的活性化レセプター）ｍＡｂ、ＭＤＸ−１１、骨髄性白血病（Ｍｅｄａｒｅｘ）；ヒト化二特異的ｍＡｂ共役体（相補的カスケード活性化体）、ＭＤＸ−２２、骨髄性白血病（Ｍｅｄａｒｅｘ）；ＯＶ１０３（Ｙ−９０標識抗体）、セロゴバブ、ＯｎｃｏＳｃｉｎｔＴＭ、卵巣癌および前立腺癌（Ｃｙｔｏｇｅｎ）；抗１７−１Ａ  ｍＡｂ、３６２２Ｗ９４、非小細胞肺癌、前立腺癌（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ｐｌｃ）；抗ＶＥＧＦ（ＲｈｕｍＡｂ−ＶＥＧＦ）、ベバシズマブ、ＡｖａｓｔｉｎＴＭ、肺癌、乳癌、前立腺癌、腎癌および結腸直腸癌（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；抗ＴＡＣ（ＩＬ−２レセプター）ヒト化Ａｂ（ＳＭＡＲＴ）、ダクリズマブ、Ｚｅｎａｐａｘ、白血病、リンパ腫（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ）；抗ＴＡＧ−７２部分的二特異的Ａｂ、ＭＤＸ−２２０、肺癌、大腸癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膵癌および胃癌（Ｍｅｎｄｒａｘ）；高分子量プロテオグリカンの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物（Ｉ−Ｍｅｌ−１）、ＭＥＬＩＭＭＵＮＥ−１、黒色腫（ＩＤＥＣ）；高分子量プロテオグリカンの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物（Ｉ−Ｍｅｌ−２）、ＭＥＬＩＭＭＵＮＥ−２、黒色腫（ＩＤＥＣ）；抗ＣＥＡ  Ａｂ（ｈＭＮ１４）、ＣＥＡＣｉｄｅＴＭ、結腸直腸癌および他の癌（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）；ＰｒｅｔａｒｇｅｔＴＭ、放射活性ターゲッティング剤、癌（ＮｅｏＲｘ）；ｈｍＡｂＨ１１  ｓｃＦｖフラグメント（ＮｏｖｏｍＡｂ−Ｇ２）、Ｈ１１  ｓｃＦｖ、癌（Ｖｉｖｅｎｔｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）：抗ＤＮＡまたはＤＮＡ関連タンパク質（ヒストン類）ｍＡｂおよび共役体、ＴＮＴ（例えば、ＣｏｔａｎａＴＭ）、癌（Ｐｅｒｅｇｒｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；グリオマブ−Ｈ  ｍＡｂ、脳癌、黒色腫、神経芽細胞腫（Ｖｉｖｅｎｔｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）；ＧＮＩ−２５０  ｍＡｂ、結腸直腸癌（Ｗｙｅｔｈ）；抗ＥＧＦレセプターｍＡｂ、ＥＭＤ−７２０００、癌（Ｍｅｒｃｋ  ＫｇａＡ）；抗ＣＤ２２ヒト化Ａｂ、ＬｙｍｐｈｏＣｉｄｅ、非ホジキンリンパ腫（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）；抗ＣＤ３３  ｍＡｂとカルケアミシンとの共役体（ＣＭＡ６７６）、ゲムツズマブオゾガマイシン、ＭｙｌｏｔａｒｇＴＭ、急性骨髄性白血病（Ｗｙｅｔｈ）；Ｍｏｎｏｐｈａｒｍ−Ｃ、大腸癌、肺癌および膵癌（Ｖｉｖｅｎｔｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）；ＧＤ２ガングリオシドに対する抗イディオタイプヒトｍＡｂ、４Ｂ５、黒色腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫（Ｖｉｖｅｎｔｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）；抗ＥＧＦレセプターヒト化Ａｂ、ｉｏｒ  ｅｇｆ／ｒ３、上皮起源の癌（Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）；抗ｉｏｒ  ｃ２糖タンパク質ｍＡｂ、ｉｏｒ  ｃ５、結腸直腸癌および卵巣癌（Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）；ＢＡＢＳ（生合成抗体結合部位）タンパク質、乳癌（Ｃｈｉｒｏｎ）；抗ＦＬＫ−２／ＦＬＴ−３  ｍＡｂ、癌（腫瘍関連血管新生）（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）；ｍＡｂ／小型分子共役体、ＴＡＰ（腫瘍活性化プロドラッグ）、癌（ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ）；抗ＧＤ−２二特異的ｍＡｂ、ＭＤＸ−２６０、黒色腫、膠腫、神経芽細胞腫（Ｍｅｄａｒｅｘ）；抗核自己抗体（ヌクレオソームを結合）、ＡＮＡ  Ａｂ、癌（Ｐｒｏｃｙｏｎ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）；抗ＨＬＡ−ＤＲ  Ａｂ（ＳＭＡＲＴ  １Ｄ１０  Ａｂ）、ＲｅｍｉｔｏｇｅｎＴＭ、非ホジキンＢ細胞リンパ腫（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ）；ＳＭＡＲＴ  ＡＢＬ  ３６４  Ａｂ、上皮細胞癌、乳癌、肺癌および大腸癌（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；抗ＣＥＡ  Ｉ１３１標識ｍＡｂ、ＩｍｍｕＲＡＩＴ−ＣＥＡ、結腸直腸癌（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）。
【０２０９】
本発明に従って使用され得る他の抗体としては、慢性関節リウマチおよびクローン病についての抗ＴＮＦα抗体（例えば、ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）ならびにｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ（Ｅｎｂｒｅｌ））、ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ；小児被験体用の抗ＲＳＶ抗体；ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ（乳癌）；ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ、Ｃａｍｐａｔｈ−ｌＨ（乳癌および腎臓癌、黒色腫、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（ＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍおよびＩＬＥＸ）；ＢＬｙＳ−ｍＡｂ（ｆＳＬＥおよび慢性関節リウマチ）；抗ＶＥＧＦ２（黒色腫、乳癌）；抗Ｔｒａｉｌレセプター；Ｂ３  ｍＡｂ（乳癌）；ｍ１７０  ｍＡｂ（乳癌）；ｍＡＢ  ＢＲ９６（乳癌）；Ａｂｘ−Ｃｂｌ  ｍＡｂ（対宿主性移植片病）が挙げられる。
【０２１０】
本発明は、限定はしないが、癌抗原（上記の）、細胞表面分子、間質細胞分子、細胞外マトリックス分子、および腫瘍血管系関連分子に関する抗体などの多数のクラスの抗体およびそれらのフラグメントを包含する。
【０２１１】
細胞表面分子は、細胞の表面に発現する分子である。細胞外ドメインに加えて、それは、さらに膜内外ドメインおよび細胞質ドメインを含んでなる。例としては、ＨＥＲ２、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＥＧＦレセプター、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ５２、ＣＤ１、ＣＥＡ、ＣＤ２２、ＧＤ２ガングリオシド、ＦＬＫ２／ＦＬＴ３、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲなどのＨＬＡマーカー類などが挙げられる。
【０２１２】
間質細胞分子は、間質細胞によって発現される分子である。例として、限定はしないが、ＦＡＰおよびＣＤ２６が挙げられる。
【０２１３】
細胞外マトリックス分子は、細胞外マトリックス内に見られる分子である。例として限定はしないが、コラーゲン、ゴリコサミノグリカン類（ＧＡＧ類）、プロテオグリカン類、エラスチン、フィブロネクチンおよびラミニンが挙げられる。
【０２１４】
腫瘍血管系関連分子は、腫瘍（すなわち、白血病などの全身性癌ではなくて固形癌）の血管系によって発現される分子である。癌抗原と共に、腫瘍血管系関連分子は、正常な血管系によって発現し得るが、腫瘍の血管系上のその存在により、それは抗癌療法の好適な標的となる。幾つかの例において、腫瘍血管系関連分子は、正常な血管系におけるよりも腫瘍血管において高レベルで発現する。例として限定はしないが、エンドグリン（米国特許第５，６６０，８２７号を参照）、ＥＬＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＬＡＭ−１との反応性リガンド、ＭＨＣクラスＩＩ抗原、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミンなどのアミノホスホ脂質（米国特許第６，３１２，６９４号に記載されている）、ＶＥＧＦＲ１（Ｆｌｔ−１）およびＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）、および米国特許第５，７７６，４２７号に記載されたものなど他の腫瘍血管系関連抗原が挙げられる。エンドグリンに対する抗体は、米国特許第５，６６０，８２７号に記載されており、ＴＥＣ−４およびＴＥＣ−１１ならびにこれらの抗体に対する同一のエピトープを認識する抗体が挙げられる。アミノホスホ脂質類に対する抗体は、米国特許第６，３１２，６９４号に記載されている。ＶＥＧＦを阻害する抗体は、米国特許第６，３４２，２１９号に記載されており、２Ｃ３（ＡＴＣＣ  ＰＴＡ  １５９５）が挙げられる。腫瘍血管系に特異的な他の抗体としては、ＦＧＦとＦＧＦＲとの複合体またはＴＧＦβとＴＧＦβＲとの複合体などの増殖因子とそのレセプターの複合体に反応する抗体が挙げられる。この後者のクラスの抗体は、米国特許第５，９６５，１３２号に記載されており、ＧＶ３９およびＧＶ９７が挙げられる。
【０２１５】
本発明の幾つかの好ましい実施例において、前記抗体は、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、ＢＥＣ２（ミツモマブ）、Ｂｅｘｘａｒ（トシツモマブ）、Ｃａｍｐａｔｈ（アレムツズマブ）、ＣｅａＶａｃ、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、ＩＭＣ−Ｃ２２５（センツキシマブ）、ＬｙｍｐｈｏＣｉｄｅ（エプラツズマブ）、ＭＤＸ−２１０、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（ゲムツズマブ）、Ｐａｎｏｒｅｘ（エドレコロマブ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ）、Ｔｈｅｒａｇｙｎ（ペムツモマブ）、ＺａｍｙｌおよびＺｅｖａｌｉｎ（イブリツモマブチツキセタン）である。本発明はまた、それらの抗体フラグメントも包含する。
【０２１６】
本発明によって使用できる他の抗体としては、リウマチ様関節炎のためのインフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）およびエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）およびクローン病のパリビズマッブなどのＴＮＦα抗体；小児被験体のための抗ＲＳＶ抗体；ベバシズマブ、乳癌；アレムツズマブ、Ｃａｍｐａｔｈ−１Ｈ、乳癌および腎癌、黒色腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（ＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍおよびＩＬＥＸ）；ＢｌｙＳ−ｍＡｂ、ｆＳＬＥおよびリウマチ様関節炎；抗ＶＥＧＦ２、黒色腫、乳癌；抗トレイルレセプター；Ｂ３  ｎＡｂ、乳癌；ｍ１７０  ｍＡｂ、乳癌；ｍＡＢ  ＢＲ９６、乳癌；Ａｂｘ−Ｃｂ１  ｍＡｂ、移植片対宿主疾患、が挙げられる。
【０２１７】
本発明に包含される抗体は、本明細書に明白に挙げられた抗体および本明細書に挙げられたものと同一のエピトープに結合する抗体を含むことを理解すべきである。
【０２１８】
また、全て商品として入手できる以下のものなどの抗体が本発明に有用である：
アポトーシス抗体：
ＢＡＸ抗体：抗ヒトＢａｘ抗体（モノクローナル）、抗ヒトＢａｘ抗体（ポリクローナル）、抗マウスＢａｘ抗体（モノクローナル）、抗マウスＢａｘ抗体（ポリクローナル）；
Ｆａｓ／Ｆａｓリガンド抗体：抗ヒトＦａｓ／Ｆａｓリガンド抗体、抗マウスＦａｓ／Ｆａｓリガンド抗体グランザイム抗体グランザイムＢ抗体；
ＢＣＬ抗体：抗チトクロームＣ抗体、抗ヒトＢＣＬ抗体（モノクローナル）、抗ヒトｂｃｌ抗体（ポリクローナル）、抗マウスｂｃｌ抗体（モノクローナル）、抗マウスｂｃｌ抗体（ポリクローナル）；
その他のアポトーシス抗体：抗ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＩＬ、ＴＲＡＦＦ、ＤＲ３抗体抗ヒトＦａｓ／Ｆａｓリガンド抗体抗マウスＦａｓ／Ｆａｓリガンド抗体；
その他の関連抗体：ＢＩＭ抗体：抗ヒト、マウスｂｉｍ抗体（ポリクローナル）、抗ヒト、マウスｂｉｍ抗体（モノクローナル）；
ＰＡＲＰ抗体：抗ヒトＰＡＲＰ抗体（モノクローナル）、抗ヒトＰＡＲＰ抗体（ポリクローナル）抗マウスＰＡＲＰ抗体；
カスパーゼ抗体：抗ヒトカスパーゼ抗体（モノクローナル）、抗マウスカスパーゼ抗体；
抗ＣＤ抗体：（訳不要）
など；
ヒトケモカイン抗体：ヒトＣＮＴＦ抗体、ヒトエオタキシン抗体、ヒト上皮好中球活性化ペプチド−７８、ヒト流出抗体、ヒトＧＲＯ抗体、ヒトＨＣＣ−１抗体、ヒトＩ−３０９抗体、ヒトＩＰ−１０抗体、ヒトＩ−ＴＡＣ抗体、ヒトＬＩＦ抗体、ヒト肝発現ケモカイン抗体、ヒトリンパ性毒素抗体、ヒトＭＣＰ抗体、ヒトＭＩＰ抗体、ＩＦＮ−ガンマ抗体誘導のヒトモノカイン、ヒトＮＡＰ−２抗体、ヒトＮＰ−１抗体、ヒト血小板因子ー４抗体、ヒトＲＡＮＴＥＳ抗体、ヒトＳＤＦ抗体、ヒトＴＥＣＫ抗体；
マウスケモカイン抗体：ヒトＢ細胞誘引マウスケモカイン抗体、ケモカイン−１抗体、マウスエオタキシン抗体、マウス流出抗体、マウスＧＣＰ−２抗体、マウスＫＣ抗体、マウスＭＣＰ抗体、マウスＭＩＰ抗体、マウスＲＡＮＴＥＳ抗体、ラットケモカイン抗体、ラットケモカイン抗体、ラットＣＮＴＦ抗体、ラットＧＲＯ抗体、ラットＭＣＰ抗体、ラットＭＩＰ抗体、ラットＲＡＮＴＥＳ抗体；
サイトカイン／サイトカインレセプター抗体：ヒトビオチン化サイトカイン／サイトカインレセプター抗体、ヒトＩＦＮ抗体、ヒトＩＬ抗体、ヒトレプチン抗体、ヒトオンコスタチン抗体、ヒトＴＮＦ抗体、ヒトＴＮＦレセプターファミリー抗体、マウスビオチン化サイトカイン／サイトカインレセプター抗体、マウスＩＦＮ抗体、マウスＩＬ抗体、マウスＴＮＦ抗体、マウスＴＮＦレセプター抗体；抗ＣＣＲ４抗体；
ラットサイトカイン／サイトカインレセプター抗体：ラットビオチン化サイトカイン／サイトカインレセプター抗体、ラットＩＦＮ抗体、ラットＩＬ抗体、ラットＴＮＦ抗体；
ＥＣＭ抗体：コラーゲン／プロコラーゲン、ラミニン、コラーゲン（ヒト）、ラミニン（ヒト）、プロコラーゲン（ヒト）、ビトロネクチン／ビトロネクチンレセプター、ビトロネクチン（ヒト）、ビトロネクチンレセプター（ヒト）、フィブロネクチン／フィブロネクチンレセプター、フィブロネクチン（ヒト）、フィブロネクチンレセプター（ヒト）；
増殖因子抗体：ヒト増殖因子抗体、マウス増殖因子抗体、ブタ増殖因子抗体；
その他の抗体：バキュロウィルス抗体、カドヘリン抗体、補体抗体、Ｃ１ｑ抗体、フォン・ウィルブランド因子抗体、Ｃｒｅ抗体、ＨＩＶ抗体、インフルエンザ抗体、ヒトレプチン抗体、マウスレプチン抗体、マウスＣＴＬＡ−４抗体、ヒトＣＴＬＡ−４抗体、Ｐ４５０抗体、ＲＮＡポリメラーゼ抗体；
神経生物学的抗体：アミロイド抗体、ＧＦＡＰ抗体、ヒトＮＧＦ抗体、ヒトＮＴ−３抗体、ヒトＮＴ−４抗体。
【０２１９】
本発明には、さらに他の抗体が使用でき、これらには、第一次抗体のＭＳＲＳカタログおよびＬｉｎｓｃｏｔｔの要覧などの参考文献に掲載された抗体が挙げられる。
【０２２０】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、抗体は、Ａｖａｓｔｉｎ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ＢＥＣ２（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、Ｂｅｘｘａｒ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、Ｃａｍｐａｔｈ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、ＣｅａＶａｃ、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ＩＭＣ−Ｃ２２５（ｃｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、ＬｙｍｐｈｏＣｉｄｅ（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、ＭＤＸ−２１０、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、Ｐａｎｏｒｅｘ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、Ｔｈｅｒａｇｙｎ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）、Ｚａｍｙｌ、およびＺｅｖａｌｉｎ（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ  ｔｉｔｕｘｅｔａｎ）である。本発明はまた、これらの抗体フラグメントを網羅する。
【０２２１】
いくつかの好ましい実施形態において、癌抗原は、ＶＥＧＦ、抗イディオタイプｍＡｂ（ＧＤ３ガングリオシド模倣物）、ＣＤ２０、ＣＤ５２、抗イディオタイプｍＡｂ（ＣＥＡ模倣物）、ＥＲＢＢ２、ＥＧＦＲ、ＣＤ２２、ＥＲＢＢ２  Ｘ  ＣＤ６５（ｆｃγＲＩ）、ＥｐＣａｍ、ＰＥＭおよびＣＤ３３である。
【０２２２】
本発明は、抗体と抗体フラグメント、双方の使用を包含する。前記抗体は、モノクローナルまたはポリクローナルであり得、従来の方法論によって調製できる。それらはさらに単離し得るか、または腹水中に存在し得る。このような抗体を、下記に、より詳細に検討されるように、キメラ抗体またはヒト化抗体を創製するために、さらに操作することができる。
【０２２３】
意義深いことには、当業界で周知のように、抗体分子の小部分だけ、すなわちパラトープが、抗体のそのエピトープへの結合に関与する（一般的にはＣｌａｒｋ，Ｗ.Ｒ.（１９８６)Ｔｈｅ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｍ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク；Ｒｏｉｔｔ，Ｉ.（１９９１)Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第７版、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、オックスフォード、を参照）。例えば、ｐＦｃ’およびＦｃ領域は、補足カスケードのエフェクターであるが、抗原結合には、関与していない。そこからｐＦｃ’領域が酵素的に開裂を受けた抗体、またはＦ（ａｂ’）２フラグメントと称される、ｐＦｃ’領域なしで産生された抗体は、完全抗体の双方の抗原結合部位を保持している。同様にそこからＦｃ領域が酵素的に開裂を受けた抗体、またはＦａｂフラグメントと称される、ｐＦｃ’領域なしで産生された抗体は、完全抗体の一方の抗原結合部位を保持している。さらに述べると、Ｆａｂフラグメントは、共有結合した抗体軽鎖およびＦｄと称される抗体重鎖の一部から構成される。Ｆｄフラグメントは、抗体特異性の重要な決定要素であり（１つのＦｄフラグメントは、抗体の特異性を変化させずに１０本までの種々の軽鎖と会合し得る）、Ｆｄフラグメントは、単離においてエピトープ結合能力を保持する。
【０２２４】
当業界で周知のように、抗原結合部分内に抗原のエピトープと直接相互作用する補体性決定領域（ＣＤＲ類）およびパラトープの三次構造を維持している枠組み領域（ＦＲ類）が存在する（一般にＣｌａｒｋ、１９８６年；Ｒｏｉｔｔ、１９９１年を参照）。ＩｇＧ免疫グロブリンの重鎖Ｆｄフラグメントおよび軽鎖の双方に、３つの補体性決定領域（ＣＤＲ１からＣＤＲ３まで）によって各々分離している４つの枠組み領域（ＦＲ１からＦＲ４まで）がある。ＣＤＲ類、具体的にはＣＤＲ３領域、より具体的には重鎖ＣＤＲ３が主として、抗体特異性の原因となっている。
【０２２５】
哺乳動物抗体の非ＣＤＲ領域が、元の抗体のエピトープ特異性を保持したまま、共特異的または異種特異的抗体の同様な領域と置換し得ることが、現在当業界で十分確立されている。非ヒトＣＤＲ類がヒトＦＲおよび／またはＦｃ／ｐＦｃ’領域に共有的に結合して機能的抗体を生み出す「ヒト化」抗体の開発と使用において、このことが最も明白に証明されている。したがって、例えば、ＰＣＴ国際特許公開第ＷＯ９２／０４３８１号は、マウスＦＲ領域の少なくとも一部分が、ヒト供給源のＦＲ領域によって置換されたヒト化マウスＲＳＶ抗体類の製造と使用を教示している。抗原結合能力を有する完全抗体のフラグメントなどのこのような抗体は、しばしば「キメラ」抗体と称される。ヒト化抗体またはキメラ抗体の商品供給元としては、ＧｅｎＰｈａｒｍ、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ、ＡｂＧｅｎｉｘおよびＣｅｌｌＧｅｎｅＳｙｓが挙げられる。
【０２２６】
このように、通常の当業者に明白であるように、本発明はまた、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、ＦｖおよびＦｄフラグメント；Ｆｃおよび／またはＦＲおよび／またはＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２および／または軽鎖ＣＤＲ３領域が、ヒトまたは非ヒトの相同的配列により置換されたキメラ抗体；ＦＲおよび／またはＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２および／または軽鎖ＣＤＲ３領域が、ヒトまたは非ヒトの相同的配列により置換されたキメラＦ（ａｂ’）２フラグメント抗体；ＦＲおよび／またはＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２および／または軽鎖ＣＤＲ３領域が、ヒトまたは非ヒトの相同的配列により置換されたキメラＦａｂフラグメント抗体；およびＦＲおよび／またはＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２領域が、ヒトまたは非ヒトの相同的配列により置換されたキメラＦｄ断続抗体を提供する。また、本発明は、いわゆる一本鎖抗体も含む。
【０２２７】
本発明は、一部、直鎖状または環状の式Ｉの化合物および抗体またはそのフラグメント（例えば、抗癌抗体またはそのフラグメントあるいは抗微生物抗体またはそのフラグメント）の投与が、いずれの薬剤単独の投与よりも予測外の利益を有したという驚くべき発見にさらに基づく。ある場合では、その効果は、相加的であり、他の場合では、その効果は相乗的である。
【０２２８】
従って、本発明の一局面において、式Ｉの化合物および抗癌抗体またはそのフラグメントは、癌を処置するかまたは癌を発症する危険性を減少するに有効な量において、相乗的な組み合わせとして投与される。本明細書中で使用される場合、用語「相乗的」とは、少なくとも２つの薬剤の組み合わせから得られる効果を記載し、この効果は、単独で使用される場合に個々の薬剤の各々の効果よりも大きい。一緒に使用される場合、いずれかの薬剤または両方の薬剤は、いずれかの薬剤が単独で投与された場合に使用されるよりも低い用量で使用され得る。これらの実施形態において、いずれかの薬剤または両方の薬剤は、各々単独についての「治療未満の」用量において投与され得るが、組み合わせると、治療用量である。
【０２２９】
障害が始まった後の処置は、障害および／またはその関連した症状を減少、改善または全て完全に排除するか、あるいはその障害および／またはその関連した症状の悪化を防ぐことを目的とする。障害が始まる前の被験体の処置（すなわち、予防的処置）は、その障害を発症させる危険性を減少させることを目的とする。本明細書中で使用される場合、用語「予防する（防ぐ）」とは、障害を発症させる危険性がある患者の予防的処置をいい（被験体がその障害を発症させる可能性の減少を生じる）、そして既に確立した障害のさらなる進行を阻害することをいう。
【０２３０】
また、式Ｉの化合物は、正常、および過剰免疫グロブリン療法と共に使用することもできる。正常免疫グロブリン療法では、正常血液ドナーの血清から抗体産物を利用する。プールされたこの産物は、低力価の抗体から、感染性病原体（例えば、細菌、Ａ型肝炎などのウィルス、パルボウィルス、エンテロウィルス、真菌および寄生生物）の抗原など広範囲の抗原を有する。過剰免疫グロブリン療法では、特定の抗原に対する高力価の抗体を有する個体の血清から調製される抗体を利用する。前記抗体は、感染性疾患の治療に現在使用されているか、または開発中の抗体であり得る。例としては、帯状疱疹免疫グロブリン（免疫不全の小児および新生児における水痘−帯状疱疹の予防に有用）、ヒト狂犬病免疫グロブリン（狂犬病動物に噛まれた被験体の曝露後予防に有用）、Ａ型肝炎ウイルス免疫グロブリンおよびＢ型肝炎免疫グロブリン（これらは、Ａ型肝炎およびＢ型肝炎の予防において有用であり、特に、被験体がこれらのウイルスに曝露された場合に有用である）；ＲＳＶ免疫グロブリン（呼吸器シンシシャルウィルス感染の治療に有用）、破傷風免疫グロブリン；麻疹免疫グロブリン（免疫不全の被験体または成人被験体における感染予防に有用）；風疹免疫グロブリン（妊娠女性被験体における感染予防に有用）が挙げられる。
【０２３１】
感染性疾患に対する他の抗体としては、抗シガ毒素抗体、抗ブドウ球菌抗体（ビリオン症候群）などが挙げられる。
【０２３２】
本発明の組成物は、化学療法剤をさらに含み得るが、一般的に本明細書に記載の抗体を用いる用途に限定されない。数種の化学療法剤は、以下のものとして分類され得る：トポイソメラーゼインヒビター（例えば、エトポシシド、ランプトテシン、トポテカン、テニポシド、ミトキサントロン）、抗微小管剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン）、抗代謝剤（例えば、シタラビン、メトトレキサート、ヒドロキシ尿素、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、６−チオグアニン、６−メルカプトプリン、フルダラビン、ペントスタチン、クロロデオキシアデノシン）、ＤＮＡアルキル化剤（例えば、シスプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、カルムスチン、ロムスチン、カルボプラチン、デカルバジン、プロカルバジン）、ＤＮＡ鎖切断誘導剤（例えば、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトマイシンＣ）および照射療法。
【０２３３】
重要な抗癌剤は、以下からなる群より選択される：
アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビスアントレン；二メシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ヅアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド：フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンベータ−Ｉａ；インターフェロンガンマ−Ｉｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；ミトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シントラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン、ストレ���トニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；タキソール；タキソテア；テコガランナトリウム；テガフル；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；塩酸トポテカン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンが挙げられる。
【０２３４】
他の抗癌剤としては：２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト類；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；アンジオゲネシスインヒビター；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背方化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗ネオプラストロン；アンチセンスオリゴヌクレオチド類；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシスレギュレータ；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン類；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦインヒビター；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来インヒビター；カルゼレシン；カゼインキナーゼインヒビター（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン類；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類縁体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類縁体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペントアントラキノン類；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスフェート；細胞溶解性因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキシホスファミド；デキスラゾキサン；デキスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ‐５‐アザシチジン；ジヒドロタキソール，９−；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルジリン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類縁体；エストロゲンアゴニスト類；エストロゲンアンタゴニスト類；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニ��；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメックス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼインヒビター；ゲムシタビン；グルタチオンインヒビター；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン、イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン類；イミキモド；免疫促進剤ペプチド類；インスリン様成長因子−１レセプターインヒビター；インターフェロンアゴニスト類；インターフェロン類；インターロイキン類；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イリノテカン；イロンプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトールスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミソール；リアロゾール；線状ポリアミン類縁体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド類；メイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシンインヒビター；マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦインヒビター；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチド二重鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；ミトマイシン類縁体；ミトナフィド；ミトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオ細菌細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子インヒビター；多腫瘍抑制剤１に基づく療法；マスタード抗癌化合物；ミカペルオキシドＢ；放線菌細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド類；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；酸化窒素モジュレーター類；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド類；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカインインデューサ；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル類縁体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ポリ硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；エルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼインヒビター；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベータインヒビター；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２；プロテアソームインヒビター；タンパク質Ａに基づく免疫モジュレーター；タンパク質キナーゼＣインヒビター；タンパク質キナーゼＣインヒビター、ミクロアルガール；タンパク質チロシンホスファターゼインヒビター；プリンヌクレオシドホスホリラーゼインヒビター；プルプリン類；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン共役体；ｒａｆアンタゴニスト類；ラルチトレキシド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター；ｒａｓインヒビター；ｒａｓ−ＧＡＰインヒビター；デメチル化レテリプチン；レニウムＲｅ  １８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム類；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；セイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣物；セムスチン；セネシーン由来インヒビター１；センスオリゴヌクレオチド類；シグナル形質導入インヒビター；シグナル形質導入モジュレーター類；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質：ソネルミン；スパルホス酸、スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクワラミン；幹細胞インヒビター；幹細胞分化インヒビター；スチピアミド；ストロメライシンインヒビター；スルフィノシン；過度活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スウェンソニン；合成グリコサミノグリカン類；タリムスチン；タモキシフェンメチオヂド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフル；テルラピリリウム；テロメラーゼインヒビター；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；サリドマイド；チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチン模倣物；チマルファシン；チモポイエチンレセプターアゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トポテカン；トプセンチン；トレミフェン；全能幹細胞因子；翻訳インヒビター；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド；チロシンキナーゼインヒビター；トリホスチン類；ＵＢＣインヒビター；ウベニメックス；泌尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼレセプターアンタゴニスト類；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクターシ���テム、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン類；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマーが挙げられる。
【０２３５】
他の抗癌剤としては、以下が挙げられる：
本発明の目的のための併用療法に有用である他の化合物としては、抗増殖化合物の；抗前立腺肥大化合物の；良性前立腺過形成療法化合物の；前立腺増殖インヒビターの；フィブリノーゲンＩ  １２５、フルデオキシグルコースＦ  １８、フルオロドーパＦ  １８、インスリンＩ  １２５、インスリンＩ  １３１、イオベングアンＩ  １２３、イオジパミドナトリウムＩ  １３１、ヨードアンチピリンＩ  １３１、ヨードコレステロールＩ  １３１、ヨード馬尿酸ナトリウムＩ  １２３、ヨード馬尿酸ナトリウムＩ  １２５、ヨード馬尿酸ナトリウムＩ  １３１、ヨードピラセトＩ  １２５、ヨードピラセトＩ  １３１、塩酸イオフェタミンＩ  １２３、イオメチンＩ  １２５、イオメチンＩ  １３１、イオタラメートナトリウムＩ  １２５、イオタラメートナトリウムＩ  １３１、イオチロシンＩ  １３１、リオチロミンＩ  １２５、リオチロニンＩ  １３１、酢酸メリソプロールＨｇ  １９７、酢酸メリソプロールＨｇ  ２０３、メリソプロールＨｇ  １９７、セレノメチオニンＳｅ  ７５、テクネチウムＴｃ  ９９ｍ  三硫化アンチモンコロイド、テクネチウムＴｃ  ９９ｍ  二シセート、テクネチウムＴｃ  ９９ｍジソフェニン、テクネチウムＴｃ  ９９ｍエチドロネート、テクネチウムＴｃ  ９９ｍエキサメタジン、テクネチウムＴｃ  ９９ｍフリホスミン、テクネチウムＴｃ  ９９ｍグルセプテート、テクネチウムＴｃ  ９９ｍリドフェニン、テクネチウムＴｃ  ９９ｍメブロフェニン、テクネチウムＴｃ  ９９ｍメドロネート、テクネチウムＴｃ  ９９ｍメドロネート二ナトリウム、テクネチウムＴｃ  ９９ｍメルチアチド、テクネチウムＴｃ  ９９ｍオキシドロネート、テクネチウムＴｃ  ９９ｍペンテテート、テクネチウムＴｃ  ９９ｍペンテテートカルシウム三ナトリウム、テクネチウムＴｃ  ９９ｍセスタミビ、テクネチウムＴｃ  ９９ｍシボロキシム、テクネチウムＴｃ  ９９ｍスクシマー、テクネチウムＴｃ  ９９ｍ硫黄コロイド、テクネチウムＴｃ  ９９ｍテボロキシム、テクネチウムＴｃ  ９９ｍテトロホスミン、テクネチウムＴｃ  ９９ｍチアチド、チロキシンＩ  １２５、チロキシンＩ  １３１、トルポビドンＩ  １３１、トリオレインＩ  １２５およびトリオレインＩ  １３１などの放射性化合物が挙げられる。
【０２３６】
抗癌剤の別のカテゴリーは、抗癌性追加増強剤であり、これらとしては、以下が挙げられる：三環系抗うつ薬（例えば、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、トリミプラミン、ドキセピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピンおよびマプロチリン）；非三環系抗うつ薬（例えば、セルトラリン、トラゾドンおよびシタロプラム）；Ｃａ＋＋アンタゴニスト（例えば、ベラパミル、ニフェジピン、ニトレンジピンおよびカロベリン）；カルモジュリンインヒビター（例えば、プレニルアミン、トリフルオロペラジンおよびクロミプラミン）；アンホテリシンＢ；トリパラノール類縁体（例えば、タモキシフェン）；抗不整脈剤（例えば、キニジン）；抗高血圧薬（例えば、レセルピン）；チオール除去剤（例えば、ブチオニンおよびスルホキシミン）；およびクレマホールＥＬなどの多剤耐性減少化合物。
【０２３７】
特に重要な抗癌剤は、バンレイシ科のアセトゲニン類；アシミシン、ロリニアスタチン；グアナコン、スクアモシン、ブラタシン；スクアモタシン；タキサン類；パクリタキセル；ゲムシタビン；メトトレキサートＦＲ−９００４８２；ＦＫ−９７３；ＦＲ−６６９７９；ＦＫ−３１７；５−ＦＵ；ＦＵＤＲ；ＦｄＵＭＰ；ヒドロキシ尿素；ドセタキセル；ジスコデルモリド；エポチロン類；ビンクリスチン；ビンブラスチン；ビノレルビン；メタ−パク；イリノテカン；ＳＮ−３８；１０−ＯＨカンプト；トポテカン；エトポシド；アドリアマイシン；フラボピリドール；シス−Ｐｔ；カルボ−ＰＴ；ブレオマイシン；ミトマイシンＣ；ミトラマイシン；カペシタビン；シタラビン；２−Ｃｌ−２’デオキシアデノシン；フルダラビン−ＰｔＯ４：ミトキサントロン；ミトゾロミド；ペントスタチン；トムデックスからなる群より選択されるものである。
【０２３８】
重要な実施形態において、前記薬剤は、アルデスロイキン；アスパラギナーゼ；硫酸ブレオマイシン；カルボプラチン；クロラムブシル；シスプラチン；クラドリビン；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；塩酸エピルビシン；エトポシド；リン酸エトポシド；フロクスウリジン；フルダラビン；フルオロウラシル；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；インターフェロン類；インターフェロン−α２ａ；インターフェロン−α２ｂ；インターフェロン−αｎ３；インターフェロン−α１ｂ；インターロイキン類；イリノテカン；塩酸メクロレタミン；メルファラン；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；ミトマイシン；ミトキサントロン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペントスタチン；プレドニゾン、プロフィマーナトリウム；塩酸プロカルバジン；タキソール；タキソテア；テニポシド；塩酸トポテカン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチンおよび酒石酸ビノレルビンからなる群より選択される抗癌化合物と一緒に投与される。
【０２３９】
他の癌治療としては、特に、乳癌および婦人科的癌のためのホルモン操作が挙げられる。式Ｉの化合物はまた、タモキシフェンまたはアロマターゼインヒビターアリミデックス（すなわち、アナストロゾール）と組み合わせて、あるいは単純にいずれか（例えば、乳癌）に応答する障害について有用である。
【０２４０】
式Ｉの化合物はまた、酵素インヒビター剤（例えば、ＣＤＫインヒビター、チロシンキナーゼインヒビター、ＭＡＰキナーゼインヒビター、およびＥＧＦＲインヒビター（例えば、Ｃ２２５））と合わせられ得るか、そして／または実質的に同時に投与され得る。
【０２４１】
前記併用療法は、癌を有するか、または癌を発現する危険にある被験体に投与される。癌を有する被験体とは、検知し得る癌性細胞を有する被験体である。癌を発現する危険にある被験体とは、癌を発現する通常の可能性よりも高い可能性を有する被験体である。これらの被験体としては、例えば、癌を発現する高い可能性を伴うことが証明されている遺伝的異常を有する被験体、家族性の癌体質を有する被験体、タバコ、アスベストまたは他の化学的毒物などの癌を生じさせる物質（すなわち、発癌物質）に曝露された被験体および以前、癌の治療を受け、明らかな緩解にある被験体が挙げられる。
【０２４２】
本明細書に用いられる「癌」とは、身体の器官および系の正常な機能を妨げる無制御な細胞増殖を言う。白血病などの造血癌は、被験体における正常な造血区画との競合で勝り、それによって造血不全へと至り（貧血、血小板減少症および好中球減少症の形態において）、究極的に死をもたらす。
【０２４３】
癌細胞は、正常な増殖制御の損失により異常に分裂し、増殖する細胞である。癌細胞は、ほとんど常に、少なくとも１つの遺伝子変異から生じる。幾つかの例において、発現した遺伝子およびタンパク質のプロフィルならびにそれらの発現レベルに基づいて、癌細胞を正常な対照細胞から区別することが可能である。一般に癌細胞において、影響を受けた遺伝子としては、ｒａｓ、ｎｅｕ／ＨＥＲ２／ｅｒｂＢ、ｍｙｂ、ｍｙｃおよびａｂｌなどの癌遺伝子、ならびにｐ５３、Ｒｂ、ＤＣＣ、ＲＥＴおよびＷＴなどの腫瘍抑制遺伝子が挙げられる。これらの遺伝子の幾つかにおける癌関連の変異は、それらの発現の減少または完全な欠失を導く。他の例において、変異は、発現または正常な対照の活性化変異体の発現増加を引き起こす。
【０２４４】
用語の「腫瘍」とは、通常、新生物と等しく、これは文字通り「新増殖物」を意味し、「癌」と交換可能に用いられる。「新生物形成疾患」とは、細胞増殖、特に新生物を伴う疾患である。「新生物」とは、その発現を開始させた発癌性要因が撤退した後に存続し増殖する異常な組織塊である。新生物には２つのタイプ、良性と悪性とがある。ほとんど全ての良性腫瘍は被包性であり、非侵襲的であるが、対照的に悪性腫瘍は、ほとんどが被包性ではなく、浸潤的破壊的増殖によって隣接組織へ侵入する。この浸潤性増殖に続いて、元の腫瘍とは不連続な部位における腫瘍細胞移植が生じ得る。本発明の方法は、限定はしないが、肉腫、癌腫、線維腫、白血病、リンパ腫、黒色腫、骨髄腫、横紋筋肉腫、網膜芽細胞腫、および神経膠腫ならびに、本明細書に記載された他の各腫瘍などの、ヒトにおける新生物形成疾患の治療に使用できる。転移は、原発性腫瘍の位置から離れた癌細胞の領域であり、これは、その身体における原発性腫瘍からその身体の他の部分への伝播から生じる。その原発性腫瘍塊の診断時に、その被験体は、転移の存在についてモニターされ得る。転移の殆どは、特異的な症状のモニタリングに加えて、核磁気共鳴画像（ＭＲＩ）走査法、コンピューターＸ線体軸断層撮影走査法、血球算定および血小板算定、肝機能検査、胸像Ｘ線撮影、ボーンスキャン法を単独で使用するかまたは組み合わせて使用することによって検出される。
【０２４５】
癌としては、限定はしないが、基底細胞癌、胆道癌；膀胱癌；骨癌；脳癌およびＣＮＳ癌；乳癌；子宮頚癌；絨毛癌；；大腸癌および直腸癌；結合組織癌；消化器系癌；子宮内膜癌；食道癌；眼癌；頭癌および頚癌；胃癌；性細胞腫瘍；上皮内腫瘍；カポジ肉腫；腎癌；喉頭癌；白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ球白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球白血病）；肝癌；肺癌（小細胞および非小細胞肺癌）；ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫などのリンパ腫；黒色腫；骨髄腫；神経芽細胞種；口腔癌（例えば、唇、舌、口、および喉）；卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸癌；腎癌；呼吸器系癌；肉腫；皮膚癌；胃癌；間質性癌；精巣癌；甲状腺癌；子宮癌；泌尿器系癌、ならびに他の癌腫および肉腫である。
【０２４６】
癌腫は、限定はしないが、小葉癌、腺房癌、肺胞腺癌（腺細胞癌、アデノミオエピセリオーマ、篩状癌および円柱腫とも呼ばれる）、カルチノーマアデノーマ、アデノカルチノーマ、副腎皮質癌、肺胞癌、肺胞細胞癌（細気管支癌、肺胞細胞腫瘍および肺腺腫症とも呼ばれる）、基底細胞癌、カルチノーマバソセルレア（バサローマ、またはバシローマ、および毛母癌とも呼ばれる）、類基底細胞癌、基底有棘細胞癌、乳癌、細気管支肺胞癌、細気管支癌、気管支原性癌、大脳様癌、胆管細胞癌（胆管癌および胆管性癌とも呼ばれる）、絨毛膜癌、膠質癌、面皰癌、小体癌、篩状癌、カルチノーマエンクイラッセ、カルチノーマクタネウム、円筒癌、円筒細胞癌、腺管癌、カルチノーマヅラム、胎生期癌、脳様癌、眼球上癌、類表皮癌、カルチノーマ上皮性アデノイデス、カルチノーマエクスルセレ、カルチノーマフィブロサム、ゼラチン状癌、ゼラチン様癌、巨細胞癌、巨大細胞癌、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母癌、血液様癌、肝細胞癌（肝臓癌、悪性肝臓癌および肝癌とも呼ばれる）、ヒュルトレ細胞癌、ヒアリン癌、副腎様癌、乳児胎児性癌、生体内癌、表皮内癌、上皮内癌、クロメペーケル（Ｋｒｏｍｐｅｃｈｅｒ）癌、クルチツキー（Ｋｕｌｃｈｉｔｚｋｙ）細胞癌、レンズ状癌、カルチノーマレンズ状、脂肪腺癌、リンパ上皮癌、カルチノーママスチトイデス、カルチノーマメズラーレ、髄様癌、カルチノーマメラノデス、悪性黒色腫、膠様癌、カルチノーマミチパルム、カルチノーマムコセルラーレ、粘液性類表皮癌、カルチノーマムコサム、粘膜癌、カルチノーマミキソマトデス、上咽頭癌、カルチノーマニグラム、燕麦細胞癌、カルチノーマオッシフィカンス、骨様癌、卵巣癌、乳頭状癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、前立腺癌、腎臓の腎細胞癌（腎臓腺癌およびハイパーネホロイドとも呼ばれる）、保存細胞癌、カルチノーマサルコマトーデス、シェインデリアン（ｓｃｈｅｉｎｄｅｒｉａｎ）癌、硬性癌、カルチノーマスクロチ、印環細胞癌、カルチノーマシンプレックス、小細胞癌、ソラノイド癌、球状細胞癌、紡錘体細胞癌、カルチノーマスポンギオサム、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、ストリング癌、カルチノーマテランギエクタチカム、カルチノーマテランギエクトデス、遷移細胞癌、カルチノーマツベロサム、結節癌、いぼ状癌、カルチノーマビロサムなどの上皮性源の癌である。好ましい実施形態において、本発明の方法は、乳房、子宮頚部、卵巣、前立腺、肺、大腸または直腸、膵臓、胃または腎臓の癌を有する被験体の治療に用いられる。
【０２４７】
他の特に重要な癌のタイプは肉腫である。肉腫は、骨および軟組織に生じる希少な間葉新生物である。種々のタイプの肉腫が認められており、これらには、リポ肉腫（粘液様肉腫および多形リポ肉腫など）、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（悪性神経鞘腫、神経線維肉腫、または神経原性肉腫とも呼ばれる）、ユーイング腫瘍（骨のユーイング肉腫、骨格外（すなわち、非骨）ユーイング肉腫など）、および初期神経外胚葉性腫瘍［ＰＮＥＴ］）、骨膜肉腫、血管肉腫、血管内皮肉腫、リンパ管肉腫、カポジ肉腫、血管内皮腫、線維肉腫、類腱腫（攻撃的線維腫症とも呼ばれる）、皮膚線維肉腫隆起（ＤＦＳＰ）、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、血管外皮細胞腫、悪性間葉細胞腫、胞状軟部肉腫、類上皮肉腫、明確な細胞肉腫、線維形成性小細胞腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）（ＧＩ間質肉腫としても知られている）、骨肉腫（骨原性肉腫としても知られている）−骨格および骨格外、および軟骨肉腫が挙げられる。
【０２４８】
治療される癌は、難治性癌であり得る。本明細書に用いられる難治性癌は、処方される、通常の標準的処置に抵抗性の癌である。これらの癌は、最初は治療に応答性があるように見える場合もあり、（その後、再発する）または治療に全く非応答的の場合もある。通常の標準的処置は、癌のタイプ、被験体における進行の程度に依って変わる。それは、化学療法、外科手術、または放射またはそれらの組合わせであり得る。通常の当業者は、このような標準的な処置を知っている。したがって、難治性癌に関して、本発明により治療されている被験体は、彼らの癌に対して既に他の治療に曝露されて場合がある。あるいは、癌が難治性である可能性が大きい場合（例えば、癌細胞の分析または被験体の病歴があれば）、その被験体は、他の治療にまだ曝露されていない場合がある。難治性癌の例としては、限定はしないが、白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、腎細胞癌、大腸癌、大腸癌、肝臓（肝）癌、膵臓癌および肺癌が挙げられる。
【０２４９】
また、本発明は、免疫原性である癌の治療にも用いられる。免疫原性の癌は、それらの表面に、または細胞死の際に免疫原を発現すること、または発現する可能性が大きいことが知られている癌である。これらの免疫原は、インビボで癌抗原の内因性供給源であり、それらの放出は、癌を治療するために本発明の方法によって利用することができる。免疫原性癌の例は、悪性黒色腫および腎細胞癌など、表１に掲載されたものが挙げられる。
【０２５０】
癌を発症する危険性がある被験体は、発癌物質に曝されていることが既知かまたは疑われている被験体を含む。発癌物質は、悪性癌の発症を開始し得る因子である。発癌物質に対する曝露は、一般に、被験体における新生物の危険性を、通常、直接ＤＮＡに影響を及ぼすことによって増加させる。発癌物質は、いくつかの形態（例えば、化学物質、電磁放射線）のうちの１つをとり得るか、または不活性固形物（ｉｎｅｒｔ  ｓｏｌｉｄ  ｂｏｄｙ）であり得る。化学的発癌物質の例としては、タバコ、石綿などが挙げられる。
【０２５１】
免疫療法の目的は、確立された腫瘍に対する患者の免疫応答を増大させることである。インビトロおよびインビボで腫瘍標的を殺傷し得る種々の細胞型が同定されている：ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、リンホカイン活性化キラー細胞（ＬＡＫ）、活性化マクロファージ、および好中球。ＮＫ細胞は、特定の抗原に対して以前に感作されていなくても、腫瘍細胞を殺傷し得、その活性は、標的細胞上の主要組織適合性遺伝子複合体（ＭＨＣ）によってコードされるクラスＩ抗原の存在を必要としない。ＮＫ細胞は、発生期主要の制御に関与し、転移性増殖の制御に関与すると考えられている。ＮＫ細胞とは対照的に、ＣＴＬは、ＣＴＬが腫瘍抗原に感作された後であって、標的抗原がＭＨＣクラスＩもまた発現する腫瘍細胞上で発現された後に腫瘍細胞のみを殺傷し得る。ＣＴＬは、移植された腫瘍の、およびＤＮＡウイルスによって引き起こされた腫瘍の拒絶におけるエフェクター細胞であると考えられる。ＬＡＫ細胞は、ＮＫ集団およびＣＴＬ集団とは異なるヌルリンパ球のサブセットである。活性化マクロファージおよび好中球は、抗原依存性でもＭＨＣ拘束でもない様式で腫瘍細胞を直接殺傷し得る。さらに、好中球は、腫瘍に血液供給を提供する血管系の内皮細胞を殺傷することによって腫瘍増殖を阻害し得る。従って、活性化マクロファージおよび好中球は、これらが浸潤する腫瘍の増殖速度を低下させると考えられる。
【０２５２】
本明細書に記載されているワクチン法および組成物は、ペプチドに基づいたワクチンに加えて、核酸に基づいたワクチンの使用を同様に予想している。当業界は、核酸に基づいたワクチンに精通している。
【０２５３】
本発明は、樹状細胞ワクチンなどの他の状態の免疫療法の増強に努めている。これらのワクチンとしては一般に、腫瘍関連抗原などの抗原をエクスビボで担持した樹状細胞が挙げられる。樹状細胞は抗原と共に温置するこおとができ、それによって、抗原処理および細胞表面上での発現が可能となるか、または前記細胞をインビボ注射前に、単に抗原と組合わせることができる。あるいは、樹状細胞をインビトロで活性化でき、次にその活性化状態で被験体に再注入できる。次にその活性化状態で被験体に再注入できる。これらの実施形態の全てにおいて、式Ｉの化合物を樹状細胞と組合わせることができる。樹状細胞に基づいたワクチンの例としては、自系腫瘍抗原パルス樹状細胞（進展した婦人科悪性疾患）；前立腺癌抗原をエクスビボ担持した血液由来樹状細胞（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ；Ｄｅｎｄｒｅｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；多発性骨髄性および他のＢ細胞悪性疾患に対する抗原をエクスビボ担持した血液由来樹状細胞（Ｍｙｌｏｖｅｎｇｅ：Ｄｅｎｄｒｅｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）およびＨＥＲ−２／ｎｅｕプロトオンコジーンを発現する癌に対する抗原をエクスビボ担持した血液由来樹状細胞（ＡＰＣ８０２４：Ｄｅｎｄｒｅｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；異種抗原（例えば、ＰＡＰ）を担持した樹状細胞などが挙げられる。
【０２５４】
式Ｉの化合物および前述のワクチンの組み合わされた使用の１つの利点は、被験体が治療的にまたは予防的に有効な免疫応答を達成するために受けなければならない免疫の回数が減少することである。例えば、いくつかの感染性疾患については、十分に有効な免疫応答が生成され、かつ被験体が免疫される前に、３回以上のワクチン接種が必要とされる。この回数は、式Ｉの化合物の投与とワクチンとを、物理的にまたは時間的にかのいずれかで組み合わせることによって、減少され得る。従って、式Ｉの化合物は、感染性疾患の危険性のある被験体に特に適している。
【０２５５】
免疫療法の別の形態は、インビトロにてリンホカインでプライムされ、次いで被験体に再注入される、リンホカイン活性化キラー細胞（ＬＡＫ）の使用である。式Ｉの薬剤は、活性化リンホカインに対する添加物として、または活性化リンホカインの代わりかのいずれかでこのような細胞と合わせられ得る。
【０２５６】
被験体とは、ヒトまたは、限定はしないが、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ、げっ歯類、例えばラットおよびマウス、霊長類、例えばサルおよび魚類（例えば、サケ）および甲殻類（例えば、エビおよびホタテガイ）などの魚介類または水生生物種などの動物を意味する。治療法または予防法に好適な被験体は、脊椎動物種および無脊椎動物種を含む。被験体は、家庭のペット（例えば、イヌ、ネコ、魚など）、農業用家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ニワトリなど）、実験動物（例えば、マウス、ラット、ウサギなど）、動物園の動物（例えば、ライオン、キリンなど）であり得るが、それらに限定されない。本明細書に記載された実施形態の多くは、ヒトの疾患に関するが、本発明はまた、他の非ヒト脊椎動物の治療にも有用である。
【０２５７】
本発明はまた、アジュバントの使用を包含する。微生物（例えば、カルメット−ゲラン桿菌）から得られたアジュバント物質は、免疫応答を高め、哺乳動物の腫瘍に対する抵抗性を増強する。式Ｉの化合物と合わせられ得るアジュバントとしては、ミョウバン、免疫刺激性オリゴヌクレオチド（例えば、ＣｐＧオリゴヌクレオチド）、ＱＳ−２１などが挙げられる。これらおよび他のアジュバントは、本明細書中で詳細に列挙される。
【０２５８】
いずれかの化合物または化合物の組み合わせの用語「有効量」とは、所望の生物的効果を実現するに必要または十分な量をいう。例えば、組み合わせの有効量は、抗原特異的免疫応答の発生を潜在的に生じる、免疫系の活性化を引き起こすために必要な量であり得る。一般に、有効量は、生物学的に有効な効果を提供する量である。この生物学的に有効な効果は、処置される障害（例えば、癌または感染性疾患）から生じる症状の改善および／または完全な排除であり得る。別の実施形態において、その生物学的に有効な効果は、例えば、腫瘍の非存在、または癌細胞がない生検もしくは血液スメアによって実証される、その障害（例えば、癌）の完全な排除である。
【０２５９】
有効量は、使用される特定の化合物および特定の抗体に依存して変化し得る。任意の特定の適用についての有効量はまた、処置される癌、被験体の大きさ、または疾患もしくは状態の重篤度のような要因に依存して変化し得る。当業者は、過度な実験なくして、特定の式Ｉの化合物および抗癌抗体の組み合わせの有効量を経験的に決定し得る。本明細書中に提供される教示と合わせると、種々の活性化合物の中から選択し、効力、相対的バイオアベイラビリティー、患者の体重、副作用の重篤度および投与の好ましい様式のような要因を重み付けすることによって、有効な予防的処置または治療的処置のレジメンは、実質的な毒性を引き起こさないように計画され得るが、なお特定の被験体を処置するに完全に有効である。
【０２６０】
いくつかの場合において、式Ｉの化合物もしくは抗癌処置のいずれかの治療未満の投薬量、または両方の治療未満の投薬量は、癌を有するか、または癌を発症する危険性のある被験体の処置において使用される。例として、本発明に従って、２つのクラスの薬物がともに使用される場合、抗癌抗体は、治療未満用量で投与され得、なお望ましい治療的効果を生成し得ることが発見された。「治療未満用量」とは、本明細書中で使用される場合、他の薬剤の非存在下で投与される場合に、被験体において治療的結果を生じる投薬量より少ない投薬量をいう。従って、抗癌抗体の治療未満用量は、式Ｉの化合物の投与なしで被験体に生じる所望の治療的結果が発生しない量である。抗癌抗体の治療的用量は、癌の処置の医薬品の分野において周知である。これらの投薬量は、参考文献（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，１９９０，またはＰｈｙｓｉｃｉａｎ  Ｄｅｓｋｔｏｐ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ；ならびに癌の処置についてのガイドラインとして医療専門家に信頼されている多くの他の医学文献）において広く記載されている。
【０２６１】
本明細書中に記載される任意の化合物について、治療的有効量は、始めに、細胞培養アッセイから決定され得る。特に、式Ｉの化合物の有効量は、インビトロ刺激アッセイを使用して決定され得る。免疫細胞の刺激指数は、特定の被験体に対する特定の化合物の有効量を決定するために使用され得、その投薬量は、被験体における所望のレベルを達成するために増減して調節され得る。
【０２６２】
有効量は、動物試験においても決定できる。例えば、相乗的応答を誘導するための式Ｉの化合物と抗癌抗体の有効量は、腫瘍の後退および／または腫瘍形成予防のインビボ」アセイを用いて評価することができる。関連する動物モデルは、動物被験体内の、通常は規定された部位に、悪性細胞を注入するアッセイを含む。一般に、ある範囲の式Ｉの化合物用量が、ある範囲の抗癌抗体用量と共に動物に投与される。悪性細胞注入後の腫瘍増殖阻害は、癌を発現する危険性を減少させる能力を示す。既に存在している腫瘍のさらなる増殖に対する阻害（またはサイズの減少）は、癌を治療する能力を示す。相乗的組合わせの有効量を決定するために、ヒトの免疫系要素を有するように改変させたマウスを、ヒト癌細胞系のレシピエントとして使用することができる。
【０２６３】
両方の薬剤の適用される用量は、使用されるアジュバントを含め、投与される化合物の相対的バイオアベイラビリティーおよび効力に基づいて調節され得る。上記の方法および他の方法に基づいて最大効力を達成するための用量の調節は、当業者の能力の範囲内である。
【０２６４】
本明細書中で記載される化合物の被験体の用量は、代表的には、約０．１μｇ〜１０，０００ｍｇ、より代表的には約１μｇ／日〜８０００ｍｇ、なおより代表的には、約１０μｇ〜５ｍｇ、および最も代表的には、約１０μｇ〜１００μｇの範囲である。被験体の体重に関して、代表的な投薬量は、約０．１μｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、より代表的には、約１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、および最も代表的には、約１〜５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で示される。
【０２６５】
特に重要な実施形態において、その薬剤は、１．０ｍｇ／ｋｇ／日以下の量で投与される。これは、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１ｍｇ／ｋｇ／日以下の量を含む。この薬剤はまた、０．１ｍｇ／ｋｇ／日未満（例えば、０．０９、０．０８、０．０７、０．０６、０．０５、０．０４、０．０３、０．０２または０．０１ｍｇ／ｋｇ／日以下）の量で投与され得る。いくつかの実施形態において、その薬剤は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ／日〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日以下（または約０．００５ｍｇ／ｋｇ／日〜０．１ｍｇ／ｋｇ／日以下）の範囲で投与される。
【０２６６】
ある疾患を発現する危険にある被験体に、特に関連する方法では、式Ｉの薬剤と他の治療薬の投与のタイミングが特に重要であり得る。例えば、遺伝的に癌になりやすい体質を有する被験体において、前記薬剤はルーチンスケジュールに基づいてその被験体に投与し得る。
【０２６７】
本明細書に用いられる「慣用（ルーチン）スケジュール」とは、予め決定されデザインされた時間を言う。前記ルーチンスケジュールは、スケジュールが予め決定されている限り、同一、または異なる長さの時間を包含し得る。例えば、前記ルーチンスケジュールは、１日ベース、２日おき、３日おき、４日おき、５日おき、６日おき、１週ベース、１ヵ月ベースまたは、それらの間の任意に設定された日数、または週数、２ヵ月おき、３ヵ月おき、４ヵ月おき、５ヵ月おき、６ヵ月おき、７ヵ月おき、８ヵ月おき、９ヵ月おき、１０ヵ月おき、１１ヵ月おき、１２ヵ月おきなどでの投与を含み得る。あるいは、前記の予め決定されたルーチンスケジュールは、第１週の間は毎日のベース、続いて数ヵ月間は毎月のベース、そしてその後は３ヵ月に１回の投与を含み得る。適切なスケジュールがある一定の日における投与を含む時の前に、ルーチンスケジュールが決定される限り、任意の特定の組合わせが、ルーチンスケジュールに含まれると考えられる。
【０２６８】
本発明の化合物は、何も混ぜずに（ｎｅａｔ）、またはベクターまたは送達系の状況において、投与され得る。本発明の化学的／物理的ベクターの例は、コロイド分散系である。コロイド分散系は、脂質ベースの系（水中油型エマルジョン、ミセル、混合ミセル、およびリポソームを含む）を含む。本発明の好ましいコロイド系は、リポソームである。リポソームは、インビボまたはインビトロでの送達ベクターとして有用な人工膜容器（ｖｅｓｓｅｌ）である。大きなユニラメラ容器（ＬＵＶ）（これは、サイズ０．２〜４．０μｍの範囲である）が、大きな高分子をカプセル化し得ることが示された。ＲＮＡ、ＤＮＡおよびインタクトなビリオンは、水性の内部内にカプセル化され得、生物学的に活性な形態において細胞に送達され得る（Ｆｒａｌｅｙら，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，（１９８１）６：７７）。
【０２６９】
リポソームは、特定のリガンド（例えば、糖、糖脂質、またはタンパク質）にリポソームをカップリングすることによって特定の組織に標的化され得る。リポソームを免疫細胞に標的化するために有用であり得るリガンドとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：免疫細胞特異的レセプターおよび分子（例えば、抗体）と相互作用するインタクトな分子またはそのフラグメント（これらは、免疫細胞の細胞表面マーカーと相互作用する）。このようなリガンドは、当業者に周知の結合アッセイによって容易に同定され得る。なお他の実施形態において、リポソームは、先に議論された免疫療法的抗体の１つにこのリポソームをカップリングすることによって、癌に標的化され得る。さらに、ベクターは、核標的化ペプチドに連結され得、この核標的化ペプチドは、宿主細胞の核にベクターを指向する。
【０２７０】
トランスフェクションのための脂質処方物は、例えば、ＥＦＦＥＣＴＥＮＥＴＭ（特別なＤＮＡ縮合エンハンサーを有する非リポソーム脂質）およびＳＵＰＥＲＦＥＣＴＴＭ（新規な作用性デンドリマー技術）として、ＱＩＡＧＥＮから市販されている。
【０２７１】
リポソームは、例えば、カチオン性脂質（例えば、Ｎ−［１−（２，３ジオレイルオキシ）−プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）およびジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）から形成される、ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮＴＭおよびＬＩＰＯＦＥＣＴＡＣＥＴＭとしてＧｉｂｃｏ  ＢＲＬから市販されている。リポソームを作製する方法は、当該分野で周知であり、多くの刊行物に記載されている。リポソームはまた、Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ，Ｇ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，（１９８５）３：２３５−２４１によって総説されている。
【０２７２】
別の実施形態において、化学的／物理的ベクターは、送達（例えば、経口送達または粘膜送達）に適切な生体適合性マイクロスフェアである。このようなマイクロスフェアは、Ｃｈｉｃｋｅｒｉｎｇら，Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ａｎｄ  Ｂｉｏｅｎｇ．，（１９９６）５２：９６−１０１およびＭａｔｈｉｏｗｉｔｚら，Ｎａｔｕｒｅ，（１９９７）３８６：．４１０−４１４およびＰＣＴ特許出願Ｗ０９７／０３７０２に開示される。
【０２７３】
本発明の薬剤を被験体に送達するために、非分解性および生分解性のポリマーマトリックスの双方が使用できる。生分解性マトリックスが好ましい。このようなポリマーは、天然ポリマーまたは合成ポリマーであり得る。合成ポリマーが好ましい。前記ポリマーは、一般に数時間から１年またはそれ以上の位数の放出が望まれる期間に基づいて選択される。典型的には、数時間乃至３ヵ月から１２ヵ月の範囲にわたる放出が最も望ましい。前記ポリマーは、場合によっては、水中でその体重の約９０％までを吸収できるヒドロゲルの形態にあり、さらに場合によっては、多価イオン類または他のポリマー類と架橋されている。
【０２７４】
ポリマーマトリクスは、好ましくは、微粒子（例えば、マイクロスフェア（ここで薬剤は、固体ポリマーマトリクス全体を通して分散される）またはマイクロカプセル（ここで薬剤は、ポリマーシェルのコアに保存される）の形態にある。薬剤を含めるためのポリマーマトリクスの他の形態としては、フィルム、コーティング、ゲル、インプラントおよびステントが挙げられる。ポリマーマトリクスデバイスのサイズおよび組成は、そのマトリクスが導入される組織において都合のよい放出動態を生じるように選択される。ポリマーマトリクスのサイズは、使用されるべき送達方法（代表的には、組織への注射または鼻および／または肺領域へのエアロゾルによる懸濁液の投与）に従ってさらに選択される。好ましくは、エアロゾル経路が使用される場合、そのポリマーマトリクスおよび式Ｉの化合物および抗癌抗体は、界面活性剤ビヒクル中に含まれる。このポリマーマトリクス組成は、都合のよい分解速度を有するように、かつ生体接着性である材料から形成されるように、さらにはそのマトリクスが、傷害が持続している鼻および／または肺表面に投与される場合に移動の効率を増大させるように、選択され得る。マトリクス組成はまた、分解されるようにではなく、むしろ長期間にわたって拡散によって放出されるように選択され得る。いくつかの好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、抗癌抗体が急激に投与されると同時に、インプラントを介して被験体に投与される。
【０２７５】
有効量は、動物試験においても決定できる。例えば、相乗的応答を誘導するための式Ｉの化合物と抗癌抗体の有効量は、腫瘍の後退および／または腫瘍形成予防のインビボ」アセイを用いて評価することができる。関連する動物モデルは、動物被験体内の、通常は規定された部位に、悪性細胞を注入するアッセイを含む。一般に、ある範囲の式Ｉの化合物用量が、ある範囲の抗癌抗体用量と共に動物に投与される。悪性細胞注入後の腫瘍増殖阻害は、癌を発現する危険性を減少させる能力を示す。既に存在している腫瘍のさらなる増殖に対する阻害（またはサイズの減少）は、癌を治療する能力を示す。相乗的組合わせの有効量を決定するために、ヒトの免疫系要素を有するように改変させたマウスを、ヒト癌細胞系のレシピエントとして使用することができる。
【０２７６】
他の送達ビヒクルが使用され得、これらとしては以下が挙げられる：渦巻き型（ｃｏｃｈｌｅａｔｅ）（Ｇｏｕｌｄ−Ｆｏｇｅｒｉｔｅら，１９９４，１９９６）；Ｅｍｕｌｓｏｍｅ（Ｖａｎｃｏｔｔら，１９９８，Ｌｏｗｅｌｌら，１９９７）；ＩＳＣＯＭ（Ｍｏｗａｔら，１９９３、Ｃａｒｌｓｓｏｎら，１９９１、Ｈｕら，１９９８、Ｍｏｒｅｉｎら，１９９９）；リポソーム（Ｃｈｉｌｄｅｒｓら，１９９９、Ｍｉｃｈａｌｅｋら，１９８９，１９９２、ｄｅ  Ｈａａｎ  １９９５ａ，１９９５ｂ）；生きた細菌ベクター（例えば、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃａｌｍａｔｔｅ−ｇｕｅｒｉｎ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）（Ｈｏｎｅら，１９９６、Ｐｏｕｗｅｌｓら，１９９８、Ｃｈａｔｆｉｅｌｄら，１９９３、Ｓｔｏｖｅｒら，１９９１、Ｎｕｇｅｎｔら，１９９８）；生きたウイルスベクター（例えば、ワクシニア、アデノウイルス、単純ヘルペス）（Ｇａｌｌｉｃｈａｎら，１９９３，１９９５、Ｍｏｓｓら，１９９６、Ｎｕｇｅｎｔら，１９９８、Ｆｌｅｘｎｅｒら，１９８８、Ｍｏｒｒｏｗら，１９９９）；マイクロスフェア（Ｇｕｐｔａら，１９９８、Ｊｏｎｅｓら，１９９６、Ｍａｌｏｙら，１９９４、Ｍｏｏｒｅら，１９９５、Ｏ’Ｈａｇａｎら，１９９４、Ｅｌｄｒｉｄｇｅら，１９８９）；核酸ワクチン（Ｆｙｎａｎら，１９９３、Ｋｕｋｌｉｎら，１９９７、Ｓａｓａｋｉら，１９９８、Ｏｋａｄａら，１９９７、Ｉｓｈｉｉら，１９９７）；ポリマー（例えば、カルボキシメチルセルロース、キトサン）（Ｈａｍａｊｉｍａら，１９９８、Ｊａｂｂａｌ−Ｇｉｌｌら，１９９８）；ポリマー環（Ｗｙａｔｔら，１９９８）；プロテオソーム（Ｖａｎｃｏｔｔら，１９９８、Ｌｏｗｅｌｌら，１９８８，１９９６，１９９７）；フッ化ナトリウム（Ｈａｓｈｉら，１９９８）；トランスジェニック植物（Ｔａｃｋｅｔら，１９９８、Ｍａｓｏｎら，１９９８、Ｈａｑら，１９９５）；ビロソーム（Ｇｌｕｃｋら，１９９２、Ｍｅｎｇｉａｒｄｉら，１９９５、Ｃｒｙｚら，１９９８）；ならびにウイルス様粒子（Ｊｉａｎｇら，１９９９、Ｌｅｉｂｌら，１９９８）。
【０２７７】
特定の場合における本発明の組成物および方法は、既存の外科的手順または薬物療法と置き換えるために有用であり得るが、大部分の場合において、本発明は、このような状態を処置するための既存の治療の有効性を改善することにおいて有用である。従って、併用療法は、特に、癌または感染性疾患の処置を経験しているかまたはこれから癌または感染性疾患の処置を経験する被験体を処置するために使用され得る。例えば、薬剤は、別の抗増殖（例えば、抗癌）治療と組み合わせて被験体に投与され得る。適切な抗癌治療としては、腫瘍塊を除去するための外科的手順、化学療法または局所的照射が挙げられる。他の抗増殖治療は、本発明の薬剤での処置の前、同時または後に施され得る。異なる治療を施す間に数時間、数日およびいくらかの場合には数週間の遅れもまた存在し得る。その結果、その薬剤は、他の処置の前または後に投与され得る。いくつかの実施形態において、式Ｉの薬剤は、他の抗増殖治療の投与の前に（例えば、外科手術、照射または化学療法の前に）抗原または抗体ありまたはなしで投与され得るが、そのタイミングは、そのように制限されていない。任意の特定の機構に拘束されることを意図していないが、式Ｉの化合物の投与は、例えば、記憶Ｔ細胞、およびＢ細胞の誘導によって、免疫細胞区画内の記憶を誘導することが提唱される。このことは、式Ｉの化合物によって誘導されるサイトカインカクテルを介して、特にＩＬ−１の誘導によって生じると考えられる。記憶Ｔ細胞を産生する能力は、例えば、外科的手順の後、または化学療法もしくは照射の後に、残っている癌細胞に対する免疫応答を増強し得る。本発明は、癌抗原に対する記憶免疫細胞を作り出すために、外科手術、照射または化学療法の前または後の、癌被験体において式Ｉの化合物の使用をさらに企図する。このようにして、免疫系の記憶細胞は、癌抗原および治療で感作されて、長期間の免疫サーベイランスが提供され得る。これは、被験体の放射線療法に特に適しており、ここでそのように感作された免疫細胞が腫瘍細胞に浸潤し得、任意の残っている腫瘍細片を効率的に除去し得る。これは、次いで、癌に対する、特に、腫瘍塊の前処置の状況において曝されていないかもしれない抗原に対するさらなる免疫を促進する。
【０２７８】
他の実施形態において、被験体が、何ら他の治療なしで、同様に、式Ｉの化合物で処置され得ることが理解されるべきである。本発明のいくつかの重要な実施形態において、この方法は、癌の危険性が高い被験体（例えば、家族性の（例えば、家族性結腸ポリープ症、ＢＲＣＡ１関連またはＢＲＣＡ２関連の乳癌、ウィルムス腫瘍、結腸直腸癌、リ−フローメニ症候群、卵巣癌、および前立腺癌）または非家族性の遺伝的原因についての素因がある被験体）に特に指向される。危険性が高い被験体はまた、前癌性のポリープ（例えば、結腸癌における）、または前癌性病変（例えば、ＨＰＶ誘導性頸部癌）のような前癌症状を現す被験体である。
【０２７９】
薬剤はまた、非外科的抗増殖（例えば、抗癌）薬物療法と組み合わせて投与され得る。一実施形態において、薬剤は、抗癌化合物（例えば、細胞増殖抑制性化合物）と組み合わせて投与され得る。細胞増殖抑制性化合物は、細胞増殖および／または増殖を抑制する化合物（例えば、核酸、タンパク質）である。いくつかの実施形態において、細胞増殖抑制性化合物は、腫瘍の悪性細胞に指向される。なお他の実施形態において、その細胞増殖抑制性化合物は、血管平滑筋細胞または線維芽細胞の成長および／または増殖を阻害する化合物である。
【０２８０】
本発明の方法に従って、式Ｉの化合物および抗癌抗体は、他の抗癌化合物の前、同時または後に投与され得る。投与スケジュールは、異なる薬剤を交互の様式で投与することを包含し得る。他の実施形態において、本発明の併用療法は、他の治療での処置の前およびその間に、または他の治療での間およびその後に、または他の治療での処置の前およびその後に送達され得る。いくつかの場合において、その薬剤は、他の抗増殖処置の投与の２４時間より前に投与される。他の実施形態において、１回より多くの抗増殖治療が、被験体に施され得る。例えば、被験体は、外科手術および少なくとも１つの他の抗増殖化合物の療法と組み合わせて、本発明の薬剤を受容し得る。あるいは、その薬剤は、１つより多くの抗癌薬物と組み合わせて投与され得る。
【０２８１】
式Ｉの化合物および抗癌抗体は、免疫応答をなおさらに増強するためにアジュバントのような他の治療剤と組み合わされ得る。式Ｉの化合物、抗癌抗体、および他の治療剤は、同時にまたは連続して投与され得る。他の治療剤が同時に投与される場合、他の治療剤は、同じ処方または他の処方において投与され得るが、同時に投与される。他の治療剤（例えば、アジュバント）および式Ｉの化合物および抗癌抗体の投与はまた、時間的に分離され得る。このことは、その治療剤が、式Ｉの化合物および抗癌抗体の投与と異なる時間（前または後のいずれか）で投与されることを意味する。これらの化合物の投与間の時間の分離は、約数分であってもよいし、より長くてもよい。他の治療剤としては、核酸アジュバンド、非核酸アジュバント、サイトカイン、非免疫療法抗体、抗原などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８２】
「核酸アジュバント」は、核酸であるアジュバントである。例としては、２００１年２月２７日発行の米国特許第６，１９４，３８８Ｂ１号、２００１年３月２７日発行の米国特許第６，２０７，６４６Ｂ１号、２００１年３月２９日発行の米国特許第６，２３９，１１６Ｂ１号に記載されているＣｐＧジヌクレオチド類を含有するものなどの免疫刺激性核酸分子が挙げられる。
【０２８３】
「非核酸アジュバント」は、ヒトおよび／または細胞の免疫応答を刺激することのできる、本明細書に記載されている免疫刺激性核酸以外の任意の分子または化合物である。非核酸アジュバントとしては、例えば、デポ効果を創製するアジュバント、免疫刺激アジュバント、デポ効果を創製し、免疫系を刺激するアジュバント、および粘膜アジュバントが挙げられる。
【０２８４】
本明細書に用いられる「デポ効果を創製するアジュバント」は、癌ワクチンに存在する癌抗原などの抗原を身体内に徐々に放出させ、それによって、抗原に対する免疫細胞の曝露を延長させるアジュバントである。このクラスのアジュバントとして、限定はしないが、ミョウバン（例えば、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム）；鉱油、非鉱油を含む乳剤基剤の製剤、油中水または水中油乳剤、ＭｏｎｔａｎｉｄｅアジュバントのセピックＩＳＡシリーズ（例えば、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ  ＩＳＡ  ７２０、ＡｉｒＬｉｑｕｉｄ、フランス国パリ）などの水中油乳剤；ＭＦ−５９（スパン８５およびツイーン８０によって安定化した水中スクワレン乳剤；Ｃｈｉｒｏｎ社、カリフォルニア州エメリービレ；およびＰＲＯＶＡＸ（安定化界面活性剤およびミセル形成剤を含有する水中油乳剤；ＩＤＥＣ製薬会社、カリフォルニア州サンディエゴ）が挙げられる。
【０２８５】
「免疫刺激アジュバント」は、免疫系細胞の活性化を引き起こすアジュバントである。例えば、それは免疫細胞にサイトカイン類を産生させ分泌させる。このクラスのアジュバントとしては、限定はしないが、ＱＳ２１（ＨＰＬＣ分画による２１番目のピークにおいて溶出する糖脂質；Ａｎｔｉｇｅｎｉｃｓ社、マサチューセッツ州ワルサム）などのＱ．サポナリア（ｓａｐｏｎａｒｉａ）樹皮から精製されたサポニン類；ポリ［ジ（カルボキシラートフェノキシ）ホスファゼン（ＰＣＰＰポリマー；Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、米国）；モノホスホリル脂質Ａなどのリポ多糖類の誘導体（ＭＰＬ；Ｒｉｂｉ  ＩｍｍｕｎｏＣｈｅｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ社、モンタナ州ハミルトン）、ムラミルジペプチド（ＭＤＰ；Ｒｉｂｉ）およびトレオニル−ムラミルジペプチド（ｔ−ＭＤＰ；Ｒｉｂｉ）；ＯＭ−１７４（脂質Ａに関連するグルコサミン二糖；ＯＭ  Ｐｈａｒｍａ  ＳＡ、スイス国メイリン）およびレーシュマニア伸長因子（精製レーシュマニアタンパク質；Ｃｏｒｉｘａ社、ワシントン州シアトル）が挙げられる。
【０２８６】
「デポ効果を創製し、免疫系を刺激するアジュバント」は、上記に規定した双方の機能を有する化合物である。このクラスのアジュバントとしては、限定はしないが、ＩＳＣＯＭＳ（混合サポニン類、脂質類を含有する免疫刺激複合体であり、抗原を保持できる細孔を有するウィルスサイズの粒子を形成する；ＣＳＬ社、豪州メルボルン）；ＳＢ−ＡＳ２（ＭＰＬおよびＱＳ２１を含有する水中油乳剤であるＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍアジュバントシステム＃２；ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ［ＳＢＢ］社、ベルギー国リキセンザルト）；ＳＢ−ＡＳ４（ミョウバンおよびＭＰＬを含有するＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍアジュバントシステム＃４；ＳＢＢ社、ベルギー国）；ＣＲＬ１００５などのミセルを形成する非イオンブロックコポリマー類（これらは、ポリオキシプロピレンの鎖によってフランキングされた疎水性ポリオキプロピレンの直鎖を含有する；Ｖａｘｃｅｌ社、ジョージア州ノアクロス）；およびＳｙｎｔｅｘアジュバント製剤（ＳＡＦ、ツイーン８０および非イオンブロックコポリマーを含有する水中油乳剤；Ｓｙｎｔｅｘ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社、コロラド州ボルダー）が挙げられる。
【０２８７】
本明細書に用いられる「非核酸粘膜アジュバント」は、抗原と結合させて粘膜表面に投与された場合、被験体における粘膜免疫応答を誘導することのできる、免疫刺激核酸以外のアジュバントである。粘膜アジュバントとしては、限定はしないが、細菌毒素、例えば、コレラ毒素（ＣＴ）、限定はしないが、ＣＴＢサブユニット（ＣＴＢ）などのＣＴ誘導体（Ｗｕら、１９９８年、Ｔｏｓｈｉｋｕｂｏら、１９９８年）；ＣＴＤ５３（ＶａｌからＡｓｐ）（Ｆｏｎｔａｎａら、１９９５年）；ＣＴＫ９７（ＶａｌからＬｙｓ）（Ｆｏｎｔａｎａら、１９９５年）；ＣＴＫ１０４（ＴｙｒからＬｙｓ）（Ｆｏｎｔａｎａら、１９９５年）；ＣＴＤ５３／Ｋ６３（ＶａｌからＡｓｐ、ＳｅｒからＬｙｓ）（Ｆｏｎｔａｎａら、１９９５年）；ＣＴＨ５４（ＡｒｇからＨｉｓ）（Ｆｏｎｔａｎａら、１９９５年）；ＣＴＮ１０７（ＨｉｓからＡｓｎ）（Ｆｏｎｔａｎａら、１９９５年）；ＣＴＥ１１４（ＳｅｒからＧｌｕ）（Ｆｏｎｔａｎａら、１９９５年）；ＣＴＥ１１２Ｋ（ＧｌｕからＬｙｓ）（Ｙａｍａｍｏｔｏら、１９９７年ａ）；ＣＴＳ６１Ｆ（ＳｅｒからＰｈｅ）（Ｙａｍａｍｏｔｏら、１９９７年ａ、１９９７年ｂ）；ＣＴＳ１０６（ＰｒｏからＬｙｓ）（Ｄｏｕｃｅら、１９９７年、Ｆｏｎｔａｎａら、１９９５年）；およびＣＴＫ６３（ＳｅｒからＬｙｓ）（Ｄｏｕｃｅら、１９９７年、Ｆｏｎｔａｎａら、１９９５年）；小帯吸蔵毒素、ｚｏｔ、大腸菌熱不安定エンテロトキシン、不安定トキシン（ＬＴ）を閉じ込め、限定はしないが、ＬＴＢサブユニット（ＬＴＢ）などのＬＴ誘導体（Ｖｅｒｗｅｉｊら、１９９８年）；ＬＴ７Ｋ（ＡｒｇからＬｙｓ）（Ｋｏｍａｓｅら、１９９８年、Ｄｏｕｃｅら、１９９５年）；ＬＴ６１Ｆ（ＳｅｒからＰｈｅ）（Ｋｏｍａｓｅら、１９９８年）；ＬＴ１１２Ｋ（ＧｌｕからＬｙｓ）（Ｋｏｍａｓｅら、１９９８年）；ＬＴ１１８Ｅ（ＧｌｙからＧｌｕ）（Ｋｏｍａｓｅら、１９９８年）；ＬＴ１４６Ｅ（ＡｒｇからＧｌｕ）（Ｋｏｍａｓｅら、１９９８年）；ＬＴ１９２Ｇ（ＡｒｇからＧｌｙ）（Ｋｏｍａｓｅら、１９９８年）；ＬＴＫ６３（ＳｅｒからＬｙｓ）（Ｍａｒｃｈｅｔｔｉら、１９９８年、Ｄｏｕｃｅら、１９９７年、１９９８年、Ｄｉ  Ｔｏｍｍａｓｏら、１９９６年）；およびＬＴＲ７２（ＡｌａからＡｒｇ）（Ｇｉｕｌｉａｎｉら、１９９８年）、Ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ毒素、ＰＴ．（Ｌｙｃｋｅら、１９９２年、Ｓｐａｎｇｌｅｒ  ＢＤ、１９９２年、ＦｒｅｙｔａｇおよびＣｌｅｍｍｅｎｔｓら、１９９９年、Ｒｏｂｅｒｔｓら、１９９５年、Ｗｉｌｓｏｎら、１９９５年）は、ＰＴ−９Ｋ／１２９Ｇ（Ｒｏｂｅｒｔｓら、１９９５年、Ｃｒｏｐｌｅｙら、１９９５年）；トキシン誘導体（下記参照）（Ｈｏｌｍｇｒｅｎら、１９９３年、Ｖｅｒｗｅｉｊら、１９９８年、Ｒａｐｐｕｏｌｉら、１９９５年、ＦｒｅｙｔａｇおよびＣｌｅｍｍｅｎｔｓら、１９９９年）；脂質Ａ誘導体（例えば、モノホスホリル脂質Ａ、ＭＰＬ）（Ｓａｓａｋｉら、１９９８年、Ｖａｎｃｏｔｔら、１９９８年；ムラミルジペプチド（ＭＤＰ）誘導体（Ｆｕｋｕｓｈｉｍａら、１９９６年、Ｏｇａｗａら、１９８９年、Ｍｉｃｈａｌｅｋら、１９８３年、Ｍｏｒｉｓａｋｉ��、１９８３年）；細菌外膜タンパク質（例えば、外膜表面タンパク質Ａ（ＯｓｐＡ）ボレリア−ブルグドルフェリのリポタンパク質、ナイセリア髄膜炎の外膜タンパク質）（Ｍａｒｉｎａｒａら、１９９９年、Ｖａｎ  ｄｅ  Ｖｅｒｇら、１９９６年）；水中油乳化剤（例えば、ＭＦ５９）（Ｂａｒｃｈｆｉｅｌｄら、１９９９年、Ｖｅｒｓｃｈｏｏｒら、１９９９年、Ｏ’Ｈａｇａｎ、１９９８年）；アルミニウム塩類（Ｉｓａｋａら、１９９８年、１９９９年）；およびサポニン類（例えば、ＱＳ２１）Ａｑｕｉｌａ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社、マサチューセッツ州ウォーセスター）（Ｓａｓａｋｉら、１９９８年、ＭａｃＮｅａｌら、１９９８年）；ＩＳＣＯＭＳ、ＭＦ−５９（スパン８５およびツイーン８０によって安定化させた水中スクワレン乳剤；Ｃｈｉｒｏｎ社、カリフォルニア州エメリービレ）；ＭｏｎｔａｎｉｄｅアジュバントのセピックＩＳＡシリーズ（例えば、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ  ＩＳＡ  ７２０、ＡｉｒＬｉｑｕｉｄｅ、フランス国パリ）；ＰＲＯＶＡＸ（安定化界面活性剤およびミセル形成剤を含有する水中油乳剤；ＩＤＥＣ製薬会社、カリフォルニア州サンディエゴ）；Ｓｙｎｔｅｘｔアジュバント形成（ＳＡＦ；Ｓｙｎｔｅｘ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社、コロラド州ボールダー）；ポリ［ジ（カルボキシラートフェノキシ）ホスファゼン（ＰＣＰＰポリマー；Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、米国）；およびレーシュマニア伸長因子（精製レーシュマニアタンパク質；Ｃｏｒｉｘａ社、ワシントン州シアトル）が挙げられる。
【０２８８】
サイトカイン類およびケモカイン類は、潜在的に開裂可能であり、それによって、ポストプロリン切断酵素により不活化される。式Ｉの化合物を、サイトカイン類および／またはケモカイン類と共に投与する工程によって、それらを分解から保護することにより、これら後者の薬剤の有効性を高めることができる。
【０２８９】
式Ｉの化合物および抗癌抗体と共にサイトカイン類またはケモカイン類（Ｂｕｅｌｅｒ  ＆  Ｍｕｌｌｉｇａｎ、１９９６年；Ｃｈｏｗら、１９９７年；Ｇｅｉｓｓｌｅｒら、１９９７年；Ｉｗａｓａｋｉら、１９９７年；Ｋｉｍら、１９９７年）または、Ｂ−７共刺激分子（Ｉｗａｓａｋｉら、１９９７年；Ｔｕｊｉら、１９９７年）を共投与、または共線型発現させることによって、免疫応答を誘導または増強させることもできる。サイトカイン類および／またはケモカイン類は、直線投与できるか、またはサイトカインがインビボ発現できるように、サイトカインをコードする核酸ベクターの形態において投与できる。一実施形態において、サイトカインまたはケモカインは、プラスミド発現ベクターの形態で投与される。用語の「サイトカイン」は、ナノからピコモル濃度において、液性調節剤として作用し、正常状態下または病的状態下のいずれかで、個々の細胞および組織の機能的活性を調節する溶解性タンパク質類およびペプチド類の多様な一群の総称として用いられる。また、これらのタンパク質は、直接細胞間の相互作用を媒介し、細胞外環境で起こる過程を調節する。サイトカイン類はまた、Ｔ細胞応答の指示における中心でもある。
【０２９０】
サイトカイン類の例としては、限定はしないが、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、顆粒球刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）、ＩＦＮ−α、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ＴＧＦ−β、ＦＬＴ−３リンガンド、およびＣＤ４０リガンド）が挙げられる。幾つかの実施形態において、サイトカインはＴｈ１サイトカインである。さらに他の実施形態において、サイトカインはＴｈ２サイトカインである。
【０２９１】
用語の「ケモカイン」は、先天性および適合性免疫双方の化学誘引エフェクター細胞に対して主に作用するペプチド類またはポリペプチド類の総称として用いられる。ケモカイン類は、好中球、マクロファージ、好酸球およびＴリンパ球およびＢリンパ球を、腫瘍物質または感染物質が存在する解剖学的部位に集めることによって腫瘍物質または感染物質に対する免疫防御を調整すると考えられている。また、多くのケモカイン類は、エフェクター細胞の免疫機能（例えば、腫瘍細胞の細胞溶解）を各細胞ベースで高めるように、エッフェクター細胞を活性化することが知られている。ポリペプチドのアミノ末端部分において保存されている最初の２つのサイトカイン残基によって、ケモカイン類の２つの群が、区別されている。前記残基は、１個のアミノ酸に隣接しているか、またはそれにより分離されており、それによって、ＣＣサイトカイン類とＣＸＣサイトカイン類を各々規定している。各ケモカインの活性は、特定のエフェクター細胞に限定されているが、この特異性は、ケモカインとエフェクター細胞によって発現された特定の細胞膜レセプターとの間の同種の相互作用から生じる。例えば、ＣＸＣケモカインのＩＬ−８、Ｇｒｏα／βおよびＥＮＡ７８は、好中球に特異的に作用するが、ＣＣケモカインのＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１αおよびＭＣＰ−３は、単球および活性化Ｔ細胞に作用する。また、ＣＸＣケモカインのＩＰ−１０は、腫瘍に対して抗血管新生活性を有していると同時に活性化Ｔ細胞に対する化学誘引物質のようである。また、ＭＩＰ−１αも造血前駆体細胞に作用を及ぼす。
【０２９２】
他の局面において、本発明は、癌の処置において有用なキットに関する。本発明の１つのキットは、式Ｉの化合物を含む徐放性ビヒクル、および抗癌抗体（または抗原）を収容する容器、および療法の投与のタイミングについての指示書を含む。徐放性ビヒクルは、式Ｉの化合物をゆっくりと放出する任意のデバイスの先行技術の手段に従って、本明細書中で使用される。
【０２９３】
このようなシステムは、本発明の薬事の反復投与を避けることができ、被験体および医師にとっての利便性を高める。多くのタイプの放出送達システムが利用でき、通常の当業者に公知である。それらには、上記のポリマーシステムならびに、ポリ（ラクチド−グリコリド）、コポリオキサレート類、ポリカプロラクトン類、ポリエステルアミド類、ポリオルトエステル類、ポリヒドロキシ酪酸、およびポリアンヒドリド類などのポリマー基材システムが挙げられる。薬物を含有する前述のポリマー類のミクロカプセル類は、例えば、米国特許第５，０７５，１０９号に記載されている。送達システムとしては、また、非ポリマーシステムが挙げられ、それらは：コレステロール、コレステロールエステル類などのステロール、および脂肪酸モノ、ジおよびトリグリセリドなどの中性脂肪などの脂肪酸；ヒドロゲル放出システム；シラスチックシステム；ペプチド基材システム；ワックスコーティング；従来の結合剤および賦形剤を用いた圧縮錠剤；部分溶融移植片などである。特殊な例として限定はしないが、（ａ）米国特許第４，４５２，７７５号、米国特許第４，６７５，１８９号および米国特許第５，７３６１５２号に記載されているような、前記薬剤がマトリックス内のある形態に含有されている浸食性システムおよび（ｂ）米国特許第３，８５４，４８０号、米国特許第５，１３３，９７４号および米国特許第５，４０７，６８６号に記載されているような、有効成分が制御された速度でポリマーから浸透する拡散性システムが挙げられる。さらに、ポンプに基づくハードウェア送達システムを使用することができ、その幾つかは移植用に改造されている。
【０２９４】
本発明の薬学的組成物は、式Ｉの化合物および抗癌抗体および／または抗原および／または他の治療剤の有効量を含み、必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア中に含められる。用語「薬学的に受容可能なキャリア」とは、１以上の適合性の固体または液体充填剤、希釈液またはカプセル化物質（これらは、ヒトまたは他の脊椎動物への投与に適切である）を意味する。用語「キャリア」とは、活性成分が、適用を容易にするために合わされる、有機成分または無機成分（天然または合成）を示す。薬学的組成物の成分はまた、所望の薬学的有効性を実質的に損なう相互作用がない様式で、本発明の化合物と、そして互いに、混ぜられ得る。
【０２９５】
その薬剤は、それ自体（混ぜないで）投与され得るか、または薬学的に受容可能な塩の形態で投与され得る。医薬品の形態で使用される場合、その塩は、薬学的に受容可能であるべきであるが、非薬学的に受容可能な塩は、薬学的に受容可能なその塩を調製するために都合よく使用され得る。このような塩としては、以下の酸から調製される塩が挙げられるが、これらに限定されない；塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸。また、このような塩は、カルボン酸基のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩）として調製され得る。
【０２９６】
適切な緩衝化剤としては、酢酸および塩（１〜２％ｗ／ｖ）；クエン酸および塩（１〜３％ｗ／ｖ）；ホウ酸および塩（０．５〜２．５％ｗ／ｖ）；ならびにリン酸および塩（０．８〜２％ｗ／ｖ）が挙げられる。適切な保存剤としては、塩化ベンザルコニウム（０．００３〜０．０３％ｗ／ｖ）；クロロブタノール（０．３〜０．９％ｗ／ｖ）；パラベン（０．０１〜０．２５％ｗ／ｖ）およびチメロサール（０．００４〜０．０２％ｗ／ｖ）が挙げられる。
【０２９７】
非経口投与のための薬学的処方物は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製され得る。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、脂肪酸（例えば、ゴマ油）または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド）、またはリポソームを含む。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストラン）を含み得る。必要に応じて、その懸濁液はまた、適切な安定化剤または非常に濃縮した溶液の調製を可能にするために、化合物の溶解度を増大させる薬剤を含み得る。徐放性送達のための別の適切な化合物は、ＧＥＬＦＯＡＭ（改変コラーゲン繊維からなる市販製品）である。
【０２９８】
あるいは、活性化合物は、使用前に、適切なビヒクル（例えば、滅菌の発熱物質を含まない水）を用いて構成するための粉末形態であり得る。
【０２９９】
薬学的組成物はまた、適切な固体相またはゲル相のキャリアまたは賦形剤を含み得る。このようなキャリアまたは賦形剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）。
【０３００】
これらの薬剤は、医薬品を投与するための任意の通常の経路によって投与され得る。処置されるべき癌の型に依存して、本発明の式Ｉの化合物および抗癌抗体は、吸入され得るか、摂取され得るか、または全身経路によって投与され得る。全身経路としては、経口または非経口経路が挙げられる。吸入される医薬品は、肺への、特に肺癌患者における肺への直接送達に起因して、いくつかの実施形態において好ましい。計量投薬吸入器のいくつかの型が、吸入による投与のために、通常使用される。これらの型のデバイスとしては、計量用量吸入器（ＭＤＩ）、呼吸作動ＭＤＩ、乾燥散剤吸入器（ＤＰＩ）、ＭＤＩと組み合わせたスペーサー／保持チャンバ、およびネブライザが挙げられる。
【０３０１】
治療において使用するために、有効量の式Ｉの化合物は、罹患した器官または組織に、あるいは、免疫系にその化合物を送達する任意の様式によって、被験体に投与され得る。本発明の薬学的組成物を「投与する」とは、当業者に公知の任意の手段によって達成され得る。投与の好ましい経路としては、経口経路、非経口経路、筋肉内経路、鼻腔内経路、気管内経路、吸入、眼内経路、膣経路、および直腸経路が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０２】
式Ｉの化合物および本明細書中で記載される他の薬剤の投与経路は、本明細書中に記載の抗体、抗体フラグメントまたは抗原の投与経路に限定されない。式Ｉの化合物は、いくつかの処方物において、抗体、抗体フラグメントまたは抗原と同じ経路で投与されてもよいし、異なる経路、異なる処方物で、および異なるスケジュールですら投与され得る。重要な実施形態において、式Ｉの化合物は経口投与され、抗体、抗体フラグメントまたは抗原は、非経口経路、好ましくは筋肉内注射または皮下注射によって投与されるが、それらに限定されない。
【０３０３】
いくつかの重要な実施形態において、抗原または抗体は、粘膜投与される。これらのおよび他の実施形態において、被験体は、抗原に受動的にまたは能動的に曝され得る。受動的曝露は、被験体が、病原体が存在している環境にいることによって、抗原（例えば、感染性病原体）および被験体にとって未知の抗原と、接触している場合に起こる。能動的曝露は、他方で、被験体に、一般にワクチン接種の目的で抗原が故意に投与される場合に起こる。感染性病原体に対する受動的曝露は、しばしば、経口、経鼻、膣、ペニス、および直腸表面のような粘膜表面で起こる。従って、本発明は、これららの表面において、式Ｉの化合物の投与の前で、実質的に同時で、および／または後での抗原への曝露を包含する。
【０３０４】
いくつかの実施形態において、抗原および抗体は、抗原または発癌物質が被験体の身体に入る経路を模倣する経路によって投与されることが好ましい。例えば、抗原が呼吸器ウイルス（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｖｉｒｕｓ）由来である場合、いくつかの場合において、吸入によって抗原を投与することが好ましい。同様に、抗原が一般に性行によって伝播する微生物に由来する場合、いくつかの場合において、膣表面、ペニス表面、または直腸表面にこのような抗原または抗体を投与することが好ましい。
【０３０５】
いくつかの重要な実施形態において、式Ｉの化合物は、経口的に、好ましくは、胃腸管に入る摂取様錠剤によって投与される。いくつかの実施形態において、抗原または抗体はまた、同じ経路を介して投与される。いくつかの場合において、式Ｉの化合物は、抗原と一緒に処方されることが好ましく、これは、特にＨＩＶ感染を有するかまたは発症する危険性がある被験体における場合であり得る。
【０３０６】
なお他の実施形態において、式Ｉの化合物は、局所的に投与され、必要に応じて、抗原または抗体は、同様に局所的に投与される。
【０３０７】
経口投与のために、薬剤は、活性化合物と、当該分野で周知の薬学的に受容可能なキャリアとを組み合わせることによって容易に処方され得る。このようなキャリアは、処置されるべき被験体によって経口摂取するために、本発明の化合物を、錠剤、丸剤、糖衣剤、カプセル剤、液体、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁液などとして処方することを可能にする。経口用途のための薬学的調製物は、固体賦形剤として得られ得、必要に応じて、得られた混合物を粉砕し、所望される場合に、適切な補助剤を添加した後に顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣剤コアが得られ得る。適切な賦形剤は、特に、充填剤（例えば、糖（ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む））；セルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。所望される場合、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）のような崩壊剤が添加され得る。必要に応じて、経口処方物はまた、内部の酸性状態を中和するための生理食塩水または緩衝液中に処方されてもよいし、いかなるキャリアもなしで投与され得る。
【０３０８】
糖衣錠コアは、適切なコーティングで提供される。この目的で、濃縮糖溶液が使用され得、これは、必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る。色素または顔料は、同定のためにまたは活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加され得る。
【０３０９】
経口的に使用され得る薬学的調製物としては、ゼラチンで作製された押し込みばめカプセル剤、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）から作製された軟質の密閉カプセル剤が挙げられる。この押し込みばめカプセル剤は、充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）、および／または滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）および必要に応じて安定化剤と混合して活性成分を含み得る。軟質カプセル剤において、この活性化合物は、適切な液体（例えば、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコール中に溶解または懸濁され得る。さらに、安定化剤が、添加され得る。経口投与のために処方されたマイクロスフェアがまた、使用され得る。このようなマイクロスフェアは、当該分野で十分に規定されている。経口投与のための全ての処方物は、このような投与に適した投薬量であるべきである。
【０３１０】
口内投与のために、組成物は、従来の様式で処方された、錠剤またはロゼンジの形態をとり得る。
【０３１１】
吸入による投与のために、本発明に従って使用するための化合物は、適切なプロペラント（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体）を使用することで、加圧パックまたはネブライザからのエアロゾルスプレーを提示する形態で都合よく送達され得る。加圧されたエアロゾルの場合において、その投薬単位は、計量された量を送達するためにバルブを提供することによって決定され得る。化合物の散剤混合物および適切な散剤基材（例えば、ラクトースまたはデンプン）を含む吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）もしくは吸入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）において使用するためのゼラチンのカプセル剤およびカートリッジが処方され得る。エアロゾル送達系を調製するための技術は、当業者に周知である。一般に、このような系は、治療剤（例えば、ＳｃｉａｒｒａおよびＣｕｔｉｅ，「Ａｅｒｏｓｏｌｓ」，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，１９９０，ｐｐ１６９４−１７１２；参考として援用される、を参照のこと）の生物学的特性を重大に損なわない成分を利用するべきである。当業者は、過度な実験に頼ることなくして、種々のパラメータおよびエアロゾルを生成するための条件を容易に決定し得る。
【０３１２】
それらの化合物は、全身に送達されることが望ましい場合、注射による（例えば、ボーラス投与または連続注入による）非経口投与のために処方され得る。注射のための処方物は、添加された保存剤とともに、単位投薬形態において、例えば、アンプルもしくは多数回用量容器において、提示され得る。この組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態をとり得、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤のような処方剤を含み得る。
【０３１３】
それらの化合物はまた、直腸組成物または膣組成物（例えば、坐剤または保持浣腸（例えば、従来の坐剤基剤（例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含む））に処方され得る。
【０３１４】
先に記載される処方物に加えて、化合物はまた、デポー調製物として処方され得る。このような長期間作用性処方物は、適切なポリマーまたは疎水性物質（例えば、受容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂とともに、あるいは驚くべきことに可溶性誘導体（例えば、可溶性が乏しい塩として）とともに処方され得る。
【０３１５】
適切な液体または固体薬学的調製物形態は、例えば、吸入のための水溶液または生理食塩水溶液であるか、マイクロカプセル化されるか、渦巻き型にされるか、顕微的金粒子上にコーティングされるか、リポソーム中に維持されるか、噴霧されるか、エアロゾルであるか、皮膚への移植のためのペレットであるか、または皮膚を引っ掻くように鋭い先端上に乾燥された形態である。その薬学的組成物としてはまた、顆粒、散剤、錠剤、コーティングされた錠剤、（マイクロ）カプセル剤、坐剤、シロップ剤、エマルジョン、懸濁液、クリーム剤、滴剤または活性化合物の放出が長期化した調製物が挙げられ、その調製物において、賦形剤および添加剤および／または補助剤（例えば、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨張剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、甘味剤または可溶化剤が、上記のように、慣例的に使用される。薬学的組成物は、種々の薬物送達系における使用に適している。薬物送達の方法についての簡潔な総説については、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３，１９９０（これは、本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。
【０３１６】
いくつかの重要な実施形態において、式Ｉの化合物および抗原を投与するタイミングは、重要である。従って、本発明は、他の従来の治療での処置の前に、式Ｉの化合物を投与すること、好ましくは、抗原とともに投与することを包含する。例えば、被験体が癌を有する場合、従来の治療は、腫瘍の外科的除去、放射線療法、または化学療法を含む。いくつかの場合において、この治療の前に、式Ｉの化合物を、抗原とともに投与することは好ましく、この治療の後にも同様に、式Ｉの化合物を、抗原とともに投与することはなおより好ましい。従って、この方法は、（式Ｉの化合物とともに）抗原に対する感作用量およびブースト用量の両方を含む。いくつかの実施形態において、抗原単独は、特に、ブースト用量において投与され得る。
【０３１７】
式Ｉの薬剤および抗体（例えば、抗ＨＥＲ２抗体であるｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ（ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ）の投与に関連する実施形態において、その抗体は、９０分の注入として４ｍｇ／ｋｇ（用量／単位体重）の用量において始めに投与され得、その後、２ｍｇ／ｋｇの維持用量で１週間に１回投与され得る。式Ｉの薬剤および抗体（例えば、抗ＣＤ２０抗体であるｒｉｔｕｘｉｍａｂ（ＲｉｔｕｘａｎＴＭ））の投与に関与する実施形態において、その抗体は、４用量または８用量（すなわち、４〜８週間にわたって）で週単位の注入において投与され得る。各用量は、３７５ｍｇ／ｍ２（用量／単位体表面積）である。式Ｉの化合物は、最初の抗体用量の直前の期間（例えば、７日間）について、１日２回投与され得る。式Ｉの化合物が免疫エフェクター細胞（例えば、好中球、マクロファージ、好中球およびＴリンパ球）を増殖させ、それらを腫瘍の微小環境に指向するので、このような化合物での前処置は、抗体のその後の投与によって媒介される細胞傷害性を促進する。従って、式Ｉの化合物は、処置前レジメにおいて（すなわち、抗体への曝露前に）単独で、または処置前投与および処置後投与の組み合わせにおいて使用され得る。この後者の実施形態の非制限的実施例として、式Ｉの化合物での前処置の後に、規定された期間の（例えば、７日間）の投与の過程が続き得、この過程は、同時または間隔を空けて（例えば、７日間の前処置、７日間の中断、７日間の処置など）のいずれかであり得る。抗体処置は、製造業者（例えば、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，ｌｎｃ．，ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓなど）によって現在推奨されているように、１週間続き得る。
【０３１８】
抗体または抗体フラグメントは、複数日のサイクルで、式Ｉの薬剤とともに投与され得る。複数日のサイクルは、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日以上のサイクルであり得る。抗体またはそのフラグメントは、そのようなサイクルの初日に投与され得、続いて、多くの日にわたって、式Ｉの薬剤が投与され得る。この投与は、連続的であってもそうでなくてもよい。例えば、式Ｉの薬剤は、複数日サイクルの全ての残りの日に投与されてもよい。式Ｉの薬剤は、１日あたり、１回、２回、３回、またはそれ以上の回数、同様に投与され得る。複数日サイクルは、１回、２回、３回、またはそれ以上の回数、反復され得る。あるいは、それは、被験体の状態および観察される治療応答に依存して、一定期間（例えば、１週間、１ヶ月、２ヶ月以上）にわたって反復され得る。非限定的例として、抗体またはそのフラグメントは、７日サイクルの最初の日に投与され、式Ｉの薬剤は、７日サイクルの残りの６日間にわたって、１日２回投与される。７日間サイクルが、４回行われて、結果、２８日処置になる。
【０３１９】
本発明は、最低限、本発明の薬剤を含むキットをさらに提供する。例として、そのキットは、１つの容器中に、抗体または抗体フラグメント（好ましくは、注射による投与のために処方されかつ含まれる）、および別の容器中に、式Ｉの化合物（好ましくは、経口投与のために処方されている（例えば、錠剤として））を含み得る。別の例として、そのキットは、１つの容器中に、式Ｉの化合物および抗原の両方を、または抗原のカクテルを含み得る。あるいは、式Ｉの化合物および抗原は、同じキット中であるが異なる容器中に、かつ異なる投与経路のための異なる処方物において提供され得る。いくつかの実施形態において、粉末化形態（例えば、被験体に投与する前に再構成され得る凍結乾燥形態）で活性薬剤を全て提供することが好ましい。本発明のキットは全て、必要に応じて、保存、再構成（所望であれば）および投与のための指示書を含み得る。
【実施例】
【０３２０】
（実施例１：ＰＴ−１００は、ＷＥＨＩ  １６４腫瘍の処置の間に、早期にサイトカイン遺伝子発現およびケモカイン遺伝子発現を増大させる）
マウスに、ＷＥＨＩ  １６４細胞を接種し、開始して２日後、５μｇ用量のＰＴ−１００または生理食塩水（コントロール）を（１日２回）投与した。腫瘍接種してから４日目の最初のＰＴ−１００の用量の２時間後、ＲＮＡをリンパ節および腫瘍から抽出し、処理し、標識し、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧｅｎｅＣｈｉｐｓに、製造業者の説明書に従ってハイブリダイズさせた。発現値のｌｏｇ比（ＰＴ−１００処理：生理食塩水処理）を、横座標軸に示されるサイトカインおよびケモカイン遺伝子に対して、縦座標軸にプロットした。ゼロ値は、遺伝子発現が検出不能であったかまたはＰＴ−１００処置により影響を受けなかったかのいずれかを示す。このデータは、腫瘍および排出鼠径部リンパ節の両方におけるサイトカインおよびケモカインの遺伝子発現の選択的誘導を示す。
【０３２１】
（実施例２：ＰＴ−１００により誘導されたサイトカインおよびケモカインの機能）
表２は、実施例１に記載されるように、腫瘍および排出リンパ節においてＰＴ−１００によりアップレギュレートされるサイトカインおよびケモカインにより影響を及ぼされる、自然免疫および特異的Ｔ細胞媒介性免疫に関与するエフェクター細胞型を列挙する。ＩＬ−１αおよびＩＬ−１β、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−６、およびＩＦＮ−βは、いずれも、単独でまたは他のサイトカインと組み合わさって作用して、示されたエフェクター細胞型の増殖および／または活性化を刺激する。ＭＣＰ−２、ＭＡＲＣ／ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−５、ＪＥ、ＩＬ−８（またはマウスにおいてはＫＣ）、ＥＮＡ７８、ＬＩＸ、Ｌｙｍｐｈｏｔａｃｔｉｎ、ＭＩＧ、ＩＰ−１０、ＭＤＣ、およびＴＡＲＣは、その示された細胞型を化学誘引し、これを活性化するように作用するケモカインである。まとめると、ＰＴ−１００によってアップレギュレートされるサイトカインおよびケモカインは、ともにエフェクター細胞数を増大し、腫瘍付近でエフェクター細胞を集中させるように作用する。
【０３２２】
【表２】
2006506442.tif 000012
（実施例３：ＷＥＨＩ  １６４腫瘍に対するＰＴ−１００活性における養子免疫および非適応（先天性）免疫の役割）
正常な胸腺の（ｎｏｒｍａｌ  ｅｕｔｈｙｍｉｃ）ＢＡＬＢ／ｃマウス（＋／＋）または成熟Ｔリンパ球（ｎｕ／ｎｕ）が先天的に欠損している無胸腺ＢＡＬＢ／ｃマウスに、ＷＥＨＩ  １６４腫瘍細胞を接種した。このマウスに、腫瘍接種後２日目から２０日目まで５μｇ用量のＰＴ−１００または生理食塩水（コントロール）を投与し、腫瘍体積（横座標軸）を、縦座標軸に示した時間で測定した。各処置群には、１０匹の複製マウス（ｒｅｐｌｉｃａｔｅ  ｍｉｃｅ）を含めた。正常マウスおよび無胸腺マウスの両方において、ＰＴ−１００は、腫瘍増殖を有意に阻害した（示したｐ値を、ステューデントｔ検定により決定した）。しかし、正常胸腺マウスにおいて、腫瘍は、ＰＴ−１００で処置したマウスの４０％において２０日目までに完全に拒絶されたのに対して、腫瘍拒絶は、ＰＴ−１００処置無胸腺マウスでは観察されなかった。ＷＥＨＩ  １６４腫瘍モデルにおいて、腫瘍拒絶は、コントロールマウスでは自発的には決して起こらなかった。このデータは、ＰＴ−１００が腫瘍に対する非養子免疫を刺激し得るが、特異的Ｔ細胞活性が、腫瘍拒絶に必要とされることを示す。このデータは、実施例１で記載されるように、ＰＴ−１００で処置したマウスにおけるサイトカインおよびケモカインの増大した生成を含む活性化の機構と一致する。
【０３２３】
（実施例４：ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスモデルバーキット非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）におけるＰＴ−１００およびＲｉｔｕｘａｎの効果）
免疫不全ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスに、バーキットＮＨＬ由来のＮａｍａｌｗａ細胞を接種した。免疫欠損マウスにおいてヒトリンパ腫細胞を増殖させて、固形皮下腫瘍を形成させた。マウスに、１．５ｍｇの正常ヒトＩｇＧまたは１．５ｍｇのヒトＣＤ２０特異的抗体（Ｒｉｔｕｘａｎ）を、腫瘍接種後３日目、５日目および７日目の各日に投与した。５μｇ  ＰＴ−１００でのさらなる処置を、図面の凡例において示されるように、腫瘍接種を行ってから２日目から２０日目まで、１日２回施した。４つの処置群に、各々、４匹または５匹の複製マウスを含めた。このデータは、平均腫瘍体積（＋／−ＳＥ）を表す。正常ヒトＩｇＧでのコントロール処置は、生理食塩水処置（データは示さず）と比較して、腫瘍増殖に対して効果がなかった。ＰＴ−１００および正常ヒトＩｇＧでの処置またはＲｉｔｕｘａｎ単独での処置は、各々、有意に（ｐ＜０．０５）類似の程度まで腫瘍増殖を阻害した。ＰＴ−１００およびＲｉｔｕｘａｎでの併用処置は、ＰＴ−１００および通常ヒトＩｇＧまたはＲｉｔｕｘａｎ単独でのいずれかの処置よりも、腫瘍増殖を有意に（ｐ＜０．０５）大きな程度まで阻害した。このデータは、一緒に組み合わせられた場合、ＰＴ−１００および腫瘍特異的抗体が、それ自体でのどちらかでの処置よりも、腫瘍に対してより大きな増殖阻害効果を有し得るという概念を支持する。
【０３２４】
（実施例５：ＰＴ−１００は、ＷＥＨＩ  １６４腫瘍の処置の間に、ＰＴ−１００の経口投与３０分後にＩＬ−１遺伝子発現を増大させる）
マウスに、ＷＥＨＩ  １６４細胞を接種し、開始してから２日後、５μｇ用量のＰＴ−１００または生理食塩水（コントロール）を（１日２回）投与した。腫瘍接種を処理してから４日目、最初の用量のＰＴ−１００の３０分後または２時間後に、リンパ節および腫瘍からＲＮＡを抽出し、標識し、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧｅｎｅＣｈｉｐに、製造業者の説明書に従ってハイブリダイズさせた。発現値に対するｌｏｇ比（ＰＴ−１００処置：生理食塩水処置）を、横座標軸に示されるサイトカイン遺伝子に対して、縦座標軸にプロットした。ゼロ値は、遺伝子発現が検出不能であったかまたはＰＴ−１００処置により影響を受けなかったかのいずれかを示す。データは、鼡径部リンパ節排出腫瘍におけるＰＴ−１００投与して３０分および２時間後のサイトカイン遺伝子発現の誘導を比較する。
【０３２５】
ＩＬ−１β  ｍＲＮＡレベルは、図４に示されるように、マウスに経口ＰＴ−１００投与した後、他のサイトカインのレベルよりも前にリンパ節において増加する。このことは、ＰＴ−１００に対する、免疫学的チャレンジ（例えば、ワクチン接種、または例えば、直接注射または局所的注射による腫瘍特異的抗体注入）のタイミングが、いくつかの実施形態において重要であり得ることを示唆する。例えば、いくつかの実施形態において、ＰＴ−１００は、ＩＬ−１βが、抗体投与の前に十分に誘導されていることを確実にするために、抗体の投与よりも約３０分早く投与され得る。
【０３２６】
（実施例６：ＰＴ−１００は、血清レベルに影響を及ぼすことなく、脾臓組織によるＩＬ−１６生成を増大させる）
ＢＡＬＢ／ｃマウスに、横座標軸に示されるように、２０μｇのＰＴ−１００または生理食塩水を経口投与した。ＰＴ−１００投与の８時間後、ＩＬ−１β、Ｇ−ＣＳＦおよびＫＣのレベルを、血清および脾臓抽出物のＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）により決定した。サイトカインおよびケモカインのレベルを、血清１ｍｌあたりのｐｇまたはｎｇとして、およびＢＣＡタンパク質アッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ）によって決定されるように、各脾臓抽出物中のタンパク質の１ｍｇあたりのｐｇまたはｎｇとして、縦座標軸に示す。このデータは、２０μｇ用量のＰＴ−１００が、血清レベルを増大させることなく、脾臓組織におけるＩＬ−１βレベルを増大させるのに対して、Ｇ−ＣＳＦおよびＫＣのレベルは、脾臓および血清の両方で増大されることを示す。
【０３２７】
５〜２０μｇ／マウスの範囲内の用量でのＰＴ−１００の経口投与は、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて、特定の増殖因子、サイトカインおよびケモカインの血清レベルを増大させ、腫瘍増殖を抑制するに十分である。このデータは、ＩＬ−１βの血清レベルを増大させることなく、２０μｇ用量のＰＴ−１００の経口投与が、脾臓におけるＩＬ−１βタンパク質生成を刺激することを実証する。
【０３２８】
注射によるＩＬ−１βの全身投与が許容されない毒性と関連する。従って、ＰＴ−１００処置が、宿主防御をアップレギュレートし、ＩＬ−１βを介して免疫学的に活性なアジュバントとして機能するべきである場合、ＰＴ−１００は、ＩＬ−１β関連副作用を避けるように投与されなければならない。このことは、ＩＬ−１βの血清レベルを増大させないＰＴ−１００用量を使用することにより達成され得る。上記の例において、２０μｇ用量のＰＴ−１００は、脾臓におけるＩＬ−１β生成の増大、ならびにＧ−ＣＳＦおよびＫＣの血清レベルの増大を刺激したが、ＩＬ−１βの血清レベルは変化させなかった。従って、ＩＬ−  １βの血清レベルを変化させることなくリンパ組織中のＩＬ−１β生成を刺激することが決定されたＰＴ−１００の用量が、投与され得る。あるいは、ＩＬ−１βの血清レベルを増大させることなく、Ｇ−ＣＳＦおよび／またはＫＣの血清レベルを増大させるに十分なＰＴ−１００の用量がまた、投与され得る。ヒト被験体において、ＩＬ−８は、ＫＣのホモログである。
【０３２９】
（実施例７：ＩＬ−１β、Ｇ−ＣＳＦおよびＫＣにおけるＰＴ−１００刺激増加は、１Ｌ−１Ｂシグナル伝達に依存する）
正常Ｂ６マウス（＋／＋）およびＩＬ−１レセプター−１（−／−）の標的化変異を有する類似遺伝子系統のＢ６．１２９Ｓ７−Ｉｌ１ｒ１ｔｍＩＩｍｘマウスに、横座標軸に示されるように、４０もしくは１６０μｇのＰＴ−１００または生理食塩水を経口投与した。ＰＴ−１００投与の８時間後に、ＩＬ−１β、Ｇ−ＣＳＦおよびＫＣのレベルを、血清および脾臓抽出物のＥＬＩＳＡによって投与した。サイトカインおよびケモカインのレベルを、血清１ｍｌあたりのｐｇまたはｎｇとして、ならびにＢＣＡタンパク質アッセイによって決定されるように各脾臓抽出物中のタンパク質１ｍｇあたりのｐｇまたはｎｇとして、縦座標軸に示す。このデータは、変異マウスにおけるＩＬ−１レセプターの非存在下で、ＰＴ−１００が、脾臓において、ＩＬ−１βレベルをなお増大させ得るが；応答の大きさは、正常なＢ６マウスと比較して非常に減少していたことを示す。ＩＬ−１レセプターの非存在下では、血清および脾臓のＧ−ＣＳＦおよびＫＣのレベルは、本質的にＰＴ−１００投与によって影響を受ない。このことは、ＰＴ−１００がこれらのタンパク質の生成を刺激するために、ＩＬ−１シグナル伝達が絶対的な必須要件であることを示す。
【０３３０】
ＩＬ−１レセプター−１は、ＩＬ−１に対する唯一の機能的レセプターである。データは、ＩＬ−１レセプター−１の標的化変異を有するマウスにおいて：脾臓組織内でＰＴ−１００刺激ＩＬ−１β生成が非常に減少し、ＰＴ−１００に対するＧ−ＣＳＦおよびＫＣの応答が、ほぼ完全になかったことを示す。
【０３３１】
ＩＬ−１βは、オートクラインループを介してそれ自体の生成を刺激し得る。従って、ＰＴ−１００に対する脾臓ＩＬ−１β応答がＩＬ−１レセプターに依存することは、ＰＴ−１００がインビボで急速に作用して、リンパ節組織でのＩＬ−１βの増大を引き起こすこと、およびＩＬ−１βにおけるこの最初の上昇が、それ自体、さらなる新規なＩＬ−１β合成を刺激するシグナルを提供することをを示唆する。何ら特定の理論に束縛されることを意図しないが、式Ｉの化合物に応答性の細胞型が、ＦＡＰ、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１レセプター−１を同時発現することがあり得る。
【０３３２】
（等価物）
前述の記載された明細書は、当業者が本発明を実施し得るに十分であるとみなされる。本発明は、提供される例によって範囲が限定されるべきではない。なぜなら、それらの例は、本発明の一局面の単なる例示であると意図され、他の機能的に等価な実施形態が、本発明の範囲内であると意図されるからである。本発明の種々の改変が、本明細書中に示され、記載され留実施形態に加えて、前述の記載から当業者に明らかになり、添付の特許請求の範囲の範囲内にある。本発明の利点および目的は、本発明の各実施形態によって必ずしも含まれるわけではない。
【０３３３】
本願中に記載されている全ての参考文献、特許および特許公報は、それらの全体が、本明細書中に参考として援用される。
【０３３４】
以下の図面は、本発明の実施について要求されるものではないことが理解されるべきある。
【図面の簡単な説明】
【０３３５】
【図１】図１は、ＰＴ−１００（すなわち、Ｖａｌ−ボロＰｒｏ）に曝露した後の、正常なリンパ節およびＷＥＨＩ１６４腫瘍サンプルにおけるサイトカインおよびケモカインの遺伝子発現のヒストグラムである。
【図２】図２は、ＢＡＬＢ／ｃ＋／＋（左パネル）マウスおよびＢＡＬＢ／ｃ  ｎｕ／ｎｕマウス（右パネル）における接種の後の時間の関数としての、腫瘍体積に対するＰＴ−１００接種（５μｇ）の効果のグラフである。
【図３】図３は、コントロールＩｇＧ、ＰＴ−１００およびコントロールＩｇＧ、抗ＣＤ２０抗体リツキコブ（ＲｉｔｕｘａｎＴＭ）単独、ならびにＰＴ−１００および抗ＣＤ２０抗体リツキコブ（ＲｉｔｕｘａｎＴＭ）の併用の、バーキット非ホジキンリンパ腫のＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスモデルにおける腫瘍の塊に対する効果の、接種後の時間の関数としてグラフを示す。
【図４】図４は、マウスにおけるＰＴ−１００の投与の、３０分間後および２時間後のサイトカイン誘導のヒストグラムである。
【図５】図５は、野生型マウスおよびＩＬ−１レセプター−１変異体（−／−）マウスにおけるＰＴ−１００（４０μｇまたは１６０μｇ）投与後の、血清および脾臓における、Ｌ−１β、Ｇ−ＣＳＦ、およびＫＣの誘導を示すヒストグラムのセットである。
【図６】図６は、２０μｇのＰＴ−１００を投与したマウスの血清および脾臓におけるＩＬ−１β、Ｇ−ＣＳＦおよびＫＣの誘導を示すヒストグラムのセットである。
【図１】
2006506442.tif 000013
【図２】
2006506442.tif 000014
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2006506442.tif 000018
【誤訳訂正書】
【提出日】平成17年5月30日(2005.5.30)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体において免疫応答を刺激するための方法であって、
免疫刺激を必要とする被験体に、式Ｉの薬剤と、抗体または抗体フラグメントとを、免疫応答を刺激するための有効量で投与する工程
を包含する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記免疫応答は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害である、方法。
【請求項３】
請請求項１に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、抗体である、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、抗ＨＥＲ２抗体である、方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、前記抗ＨＥＲ２抗体は、トラツズマブである、方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、抗ＣＤ２０抗体である、方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、前記抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである、方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、治療用量未満で投与される、方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、前記抗体または抗体フラグメントの投与経路とは異なる投与経路で投与される、方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、経口投与され、そして前記抗体または抗体フラグメントは、注射によって投与される、方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、前記抗体または抗体フラグメントの前に投与される、方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、前記抗体または抗体フラグメントの３０分間前〜８時間前に投与される、方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、前記抗体または抗体フラグメントの１日間前〜７日間前に投与される、方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、前記抗体または抗体フラグメントと実質的に同時に投与される、方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、前記抗体または抗体フラグメントの後に投与される、方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、前記抗体または抗体フラグメントの３０分間後〜８時間後に投与される、方法。
【請求項１７】
請求項１５に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、前記抗体または抗体フラグメントの１日間後〜７日間後に投与される、方法。
【請求項１８】
癌を有する被験体または癌を有する危険がある被験体において免疫応答を刺激するための方法であって、
免疫刺激を必要とする被験体に、式Ｉの薬剤と、抗原とを、抗原特異的免疫応答を刺激するための有効量で投与する工程
を包含する、方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、前記被験体は、癌を有する被験体である、方法。
【請求項２０】
請求項１８に記載の方法であって、前記癌は、リンパ腫または白血病からなる群より選択される、方法。
【請求項２１】
請求項１８に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、前記抗原の投与経路とは異なる投与経路で投与される、方法。
【請求項２２】
請求項１８に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、１０−８Ｍよりも多い用量で投与される、方法。
【請求項２３】
請求項１８に記載の方法であって、前記被験体は、手術、放射線照射、および化学療法からなる群より選択される抗癌治療を受けていない、方法。
【請求項２４】
被験体において免疫応答を刺激するための方法であって、
免疫刺激を必要とする被験体に、式Ｉの薬剤と、抗原とを、抗原特異的免疫応答を刺激するための有効量で投与する工程
を包含し、
該式Ｉの薬剤は、１０−８Ｍより大きい濃度で投与される、方法。
【請求項２５】
請求項１または２４に記載の方法であって、前記被験体は、癌を有する被験体であるか、または癌を発症する危険がある被験体である、方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法であって、前記癌は、癌腫および肉腫からなる群より選択される、方法。
【請求項２７】
請求項１８または２５に記載の方法であって、前記癌は、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、子宮頸部癌、絨毛癌、中枢神経系癌、結腸直腸癌、結合組織癌、消化器系の癌、子宮内膜癌、食道癌、眼の癌、頭部および頸部の癌、胃癌、上皮内癌、腎臓癌、咽頭癌、白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、神経芽細胞腫、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、直腸癌、腎臓癌、呼吸器系癌、肉腫、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、および泌尿器系癌からなる群より選択される、方法。
【請求項２８】
請求項１８または２５に記載の方法であって、前記癌は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、頭部および頸部の癌、白血病、肺癌、リンパ腫、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、および直腸癌からなる群より選択される、方法。
【請求項２９】
請求項１８または２５に記載の方法であって、前記癌は、転移である、方法。
【請求項３０】
請求項１、１８または２４に記載の方法であって、前記被験体は、感染症を有する被験体または感染症を発症する危険がある被験体である、方法。
【請求項３１】
請求項３０に記載の方法であって、前記感染症は、細菌感染、ミコバクテリア感染、ウイルス感染、真菌感染、および寄生生物感染からなる群より選択される、方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法であって、前記細菌感染は、Ｅ．ｃｏｌｉ感染、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ感染、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ感染、Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ感染、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ感染、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ感染、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ感染、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ感染、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ感染、Ｓｈｉｇｅｌｌａ感染、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ感染、Ｌｉｓｔｅｒｉａ感染、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ感染、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ感染、Ｓｐｉｒｉｌｌｕｍ感染、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ感染、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ感染、Ｂｏｒｒｅｌｉａ感染、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ感染、Ｎｏｃａｒｄｉａ感染、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ感染、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ感染、Ｓｐｉｒｏｃｈａｅｔａ感染、Ｐｒｏｔｅｕｓ感染、Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｓ感染、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ感染、および炭疽感染からなる群より選択される、方法。
【請求項３３】
請求項３１に記載の方法であって、前記感染症は、結核症および癩病からなる群より選択される、方法。
【請求項３４】
請求項３１に記載の穂法であって、前記ウイルス感染は、ＨＩＶ感染、単純ヘルペスウイルス１型感染、単純ヘルペスウイルス２型感染、サイトメガロウイルス感染、Ａ型肝炎ウイルス感染、Ｂ型肝炎ウイルス感染、Ｃ型肝炎ウイルス感染、ヒトパピローマウイルス感染、エプスタインバーウイルス感染、ロタウイルス感染、アデノウイルス感染、インフルエンザＡ型感染、ＲＳウイルス感染、水痘−帯状疱疹ウイルス、痘瘡ウイルス感染、サル痘ウイルス感染、およびＳＡＲＳ感染からなる群より選択される、方法。
【請求項３５】
請求項３１に記載の方法であって、前ｓ記真菌感染は、カンジダ症、白癬、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイドミコーシス、ｃｒｙｔｏｃｏｃｃｏｓｉｓ、アスペルギルス症、クロモミコーシス、菌腫、シュードアレシェリア症、および癜風菌感染からなる群より選択される、方法。
【請求項３６】
請求項３１に記載の方法であって、前記寄生生物感染は、アメーバ症、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ感染、肝蛭症、リーシュマニア症、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ感染、オンコセルカ症、肺吸虫症、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ感染、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ感染、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ感染、Ｔａｅｎｉａ感染、Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｓｉｓ感染、Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ感染、住血吸虫症、ｎｅｕｒｏｃｙｓｔｉｃｅｒｏｃｏｓｉｓ、Ｎｅｃａｔｏｒ  ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ感染、およびＴｒｉｃｈｕｒｉｓ  ｔｒｉｃｈｕｒｉａ感染からなる群より選択される、方法。
【請求項３７】
請求項２４に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、前記抗原の投与経路とは異なる投与経路で投与される、方法。
【請求項３８】
請求項１８または２４に記載の方法であって、前記被験体にアジュバントを投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項３９】
請求項２４に記載の方法であって、前記抗原は、組織または細胞に標的化される、方法。
【請求項４０】
請求項１８または２４に記載の方法であって、前記抗原は、癌抗原である、方法。
【請求項４１】
請求項４０に記載の方法であって、前記癌抗原は、ＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ−Ａ、ｇｐ１００、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、ＦＡＰ、シクロフィリンｂ、結腸直腸関連抗原（ＣＲＣ）−−Ｃ０１７−１Ａ／ＧＡ７３３、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＡＰ−１、ＣＡＰ−２、ｅｔｖ６、ＡＭＬ１、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ＰＳＡ−１、ＰＳＡ−２、ＰＳＡ−３、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、Ｔ細胞レセプター／ＣＤ３−ζ鎖、およびＣＤ２０からなる群より選択される、方法。
【請求項４２】
請求項４０に記載の方法であって、前記癌抗原は、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ５、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ７、ＭＡＧＥ−Ａ８、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１１、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ｘｐ２（ＭＡＧＥ−Ｂ２）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ３（ＭＡＧＥ−Ｂ３）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ４（ＭＡＧＥ−Ｂ４）、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、ＭＡＧＥ−Ｃ３、ＭＡＧＥ−Ｃ４、ＭＡＧＥ−Ｃ５からなる群より選択される、方法。
【請求項４３】
請求項４０に記載の方法であって、前記癌抗原は、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、ＧＡＧＥ−８、ＧＡＧＥ−９からなる群より選択される、方法。
【請求項４４】
請求項４０に記載の方法であって、前記癌抗原は、ＢＡＧＥ、ＲＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＡＧ、ＧｎＴ−Ｖ、ＭＵＭ−１、ＣＤＫ４、チロシナーゼ、ｐ５３、ＭＵＣファミリー、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｐ２１ｒａｓ、ＲＣＡＳ１、α−フェトプロテイン、Ｅ−カドヘリン、α−カテニン、β−カテニン、γ−カテニン、ｐ１２０ｃｔｎ、ｇｐ１００Ｐｍｅｌｌ  １７、ＰＲＡＭＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ｃｄｃ２７、腺腫様結腸ポリポーシスタンパク質（ＡＰＣ）、ホドリン、Ｃｏｎｎｅｘｉｎ  ３７、Ｉｇ−アイソタイプ、ｐ１５、ｇｐ７５、ＧＭ２ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、ヒトパピローマウイルスタンパク質、Ｓｍａｄファミリーの腫瘍抗原、ｌｍｐ−１、Ｐ１Ａ、ＥＢＶによりコードされる核抗原（ＥＢＮＡ）−１、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２（ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０）、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＣＰ−１およびＣＴ−７、ならびにｃ−ｅｒｂＢ−２からなる群より選択される、方法。
【請求項４５】
請求項１８または２４に記載の方法であって、前記被験体を、手術、放射線照射、および化学療法からなる群より選択される治療で処置する工程をさらに包含する、方法。
【請求項４６】
請求項４５に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤および前記抗原が、前記被験体を、手術、放射線照射、および化学療法からなる群より選択される治療で処置する前に投与される、方法。
【請求項４７】
請求項４５に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤および前記抗原が、前記被験体を、手術、放射線照射、および化学療法からなる群より選択される治療で処置する後に投与される、方法。
【請求項４８】
請求項４５に記載の方法であって、前記前記式Ｉの薬剤および前記抗原が、前記被験体を、手術、放射線照射、および化学療法からなる群より選択される治療で処置する前および後に投与される、方法。
【請求項４９】
請求項１８または２４に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、前記抗原の前に投与される、方法。
【請求項５０】
請求項１８または２４に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、前記抗原の投与の３０分間前〜８時間前に投与される、方法。
【請求項５１】
請求項１８または２４に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、前記抗原の１日間前〜７日間前に投与される、方法。
【請求項５２】
請求項１８または２４に記載の方法であって、前記免疫応答は、抗原特異的免疫応答である、方法。
【請求項５３】
請求項１８または２４に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、前記抗原の投与後に投与される、方法。
【請求項５４】
請求項５３に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、前記抗原の投与の３０分間後〜８時間後に投与される、方法。
【請求項５５】
請求項５３に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、前記抗原の投与の１日間後〜７日間後に投与される、方法。
【請求項５６】
請求項１８または２４に記載の方法であって、前記免疫応答は、先天免疫応答である、方法。
【請求項５７】
請求項１８または２４に記載の方法であって、前記免疫応答は、養子免疫である、方法。
【請求項５８】
請求項３８に記載の方法であって、前記アジュバントは、ミョウバン、コレラ毒素、ＣｐＧ免疫刺激核酸、ＭＰＬ、ＭＰＤ、およびＱＳ−２１からなる群より選択される、方法。
【請求項５９】
請求項４５に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤と、前記抗原とは、前記被験体を、手術、放射線照射、および化学療法からなる群より選択される治療で処置する前および後に投与される、方法。
【請求項６０】
請求項４０に記載の方法であって、前記癌抗原は、染色体変化している遺伝子または遺伝子産物である、方法。
【請求項６１】
請求項６０に記載の方法であって、前記遺伝子産物は、ＲＮＡ遺伝子産物またはタンパク質遺伝子産物である、方法。
【請求項６２】
請求項６０に記載の方法であって、前記染色体変化している遺伝子または遺伝子産物は、休止遺伝子の活性化に関連する遺伝子または遺伝子産物、ならびに新規な融合遺伝子および融合タンパク質に関連する遺伝子または遺伝子産物である、方法。
【請求項６３】
請求項６２に記載の方法であって、前記休止遺伝子の活性化に関連する遺伝子または遺伝子産物は、ＢＣＬ−１およびＩｇＨ、ＢＣＬ−２およびＩｇＨ、ＢＣＬ−６、ＴＡＬ−１およびＴＣＲδまたはＳＩＬ、ｃ−ＭＹＣおよびＩｇＨまたはＩｇＬ、ＭＵＮ／ＩＲＦ４およびＩｇＨ、ならびにＰＡＸ−５（ＢＳＡＰ）からなる群より選択される、方法。
【請求項６４】
請求項６２に記載の方法であって、前記新規な融合遺伝子および融合タンパク質に関連する遺伝子または遺伝子産物は、ＲＡＲα、ＰＭＬ、ＰＬＺＦ、ＮＰＭまたはＮｕＭＡ；ＢＣＲおよびＡＢＬ；ＭＬＬ（ＨＲＸ）；Ｅ２ＡおよびＰＢＸまたはＨＬＦ；ＮＰＭ、ＡＬＫ；およびＮＰＭ、ＭＬＦ−１からなる群より選択される、方法。
【請求項６５】
請求項４０に記載の方法であって、前記癌抗原は、組織特異的抗原または系統特異的抗原である、方法。
【請求項６６】
請求項６５に記載の方法であって、前記組織特異的抗原または系統特異的抗原は、細胞表面タンパク質、上皮増殖因子レセプター、細胞結合型タンパク質または分泌タンパク質からなる群より選択される、方法。
【請求項６７】
請求項６６に記載の方法であって、前記細胞表面タンパク質は、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ５２、ＣＤ３３、ＣＤ１０（ｇｐ１００）、ＣＤ３／Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）、ＣＤ７９／Ｂ細胞レセプター（ＢＣＲ）、ＣＤ２６、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＰ、およびＨＬＡ−ＤＱ、ＲＣＡＳ１、および前立腺特異的膜抗原からなる群より選択される、方法。
【請求項６８】
請求項６６に記載の方法であって、前記上皮増殖因子レセプターは、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１またはｅｒｂＢ１）およびＥＧＦＲｖＩＩＩ、ｅｒｂＢ２（ＨＥＲ２またはＨＥＲ２／ｎｅｕ）、ｅｒｂＢ３（ＨＥＲ３）およびｅｒｂＢ４（ＨＥＲ４）からなる群より選択される、方法。
【請求項６９】
請求項６６に記載の方法であって、前記細胞結合型タンパク質は、チロシナーゼ、Ｍｅｌａｎ−Ａ／ＭＡＲＴ−１、チロシナーゼ関連タンパク質（ＴＲＰ）−１／ｇｐ７５、多型上皮ムチン（ＰＥＭ）、およびヒト上皮ムチン（ＭＵＣ１）からなる群より選択される、方法。
【請求項７０】
請求項６６に記載の方法であって、前記分泌タンパク質は、モノクローナル免疫グロブリン、免疫グロブリン軽鎖、α−フェトプロテイン、カリクレイン６およびカリクレイン１０、ガストリン放出ペプチド／ボンベシン、および前立腺特異的抗原からなる群より選択される、方法。
【請求項７１】
請求項４０に記載の方法であって、前記癌抗原は、癌精巣（ＣＴ）抗原である、方法。
【請求項７２】
請求項７１に記載の方法であって、前記癌精巣（ＣＴ）抗原は、ＭＡＧＥ、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、およびＧＡＧＥ−８、ＨＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＲＡＧＥ、ＲＡＧＥ−１、ＲＡＧＥ−２、ＲＡＧＥ−４、ＳＳＸ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２、ＳＳＸ−３、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＳＸ−６、ＳＳＸ−７、ＳＳＸ−８、ＳＳＸ−９、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１４／ＳＣＰ−１、ＨＯＭ−ＴＥＳ−８５、ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０、およびＰＲＡＭＥからなる群より選択される、方法。
【請求項７３】
請求項４０に記載の方法であって、前記癌抗原は、非組織特異的抗原または非系統特異的抗原である、方法。
【請求項７４】
請求項７３に記載の方法であって、前記非組織特異的抗原または非系統特異的抗原は、癌胎児抗原ファミリーのメンバーである、方法。
【請求項７５】
請求項７４に記載の方法であって、前記癌胎児抗原ファミリーのメンバーは、ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄおよびＣＤ６６ｅからなる群より選択される、方法。
【請求項７６】
請求項４０に記載の方法であって、前記癌抗原は、ウイルスタンパク質である、方法。
【請求項７７】
請求項７６に記載の方法であって、前記ウイルスタンパク質は、ヒトパピローマウイルスタンパク質、ならびにＥＢＶによりコードされる核抗原（ＥＢＮＡ）−１からなる群より選択される、方法。
【請求項７８】
請求項４０に記載の方法であって、前記癌抗原は、変異しているかまたは癌において異常に発現される抗原である、方法。
【請求項７９】
請求項７８に記載の方法であって、前記変異しているかまたは癌において異常に発現される抗原は、ＣＤＫ４またはβ−カテニンである、方法。
【請求項８０】
請求項４０に記載の方法であって、前記癌抗原は、ＶＥＧＦ、抗イディオタイプｍＡｂ（ＧＤ３ガングリオシド模倣物）、ＣＤ２０、ＣＤ５２、抗イディオタイプｍＡｂ（ＣＥＡ模倣物）、ＥＲＢＢ２、ＥＧＦＲ、ＣＤ２２、ＥＲＢＢ２  Ｘ  ＣＤ６５（ｆｃγＲ１）、ＣＤ３３、ＥｐＣａｍ、およびＰＥＭからなる群より選択される、方法。
【請求項８１】
感染症を発症する危険がある被験体において感染症を予防するための方法であって、
感染症を発症する危険がある被験体を同定する工程、および
該被験体に、式Ｉの薬剤を、ＩＬ−１を誘導するための有効量で投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項８２】
請求項８１に記載の方法であって、前記被験体に、細菌抗原を投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項８３】
請求項８１に記載の方法であって、前記感染症は、細菌感染、ミコバクテリア感染、ウイルス感染、真菌感染、および寄生生物感染からなる群より選択される、方法。
【請求項８４】
請求項８３に記載の方法であって、前記細菌感染は、Ｅ．ｃｏｌｉ感染、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ感染、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ感染、Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ感染、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ感染、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ感染、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ感染、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ感染、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ感染、Ｓｈｉｇｅｌｌａ感染、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ感染、Ｌｉｓｔｅｒｉａ感染、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ感染、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ感染、Ｓｐｉｒｉｌｌｕｍ感染、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ感染、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ感染、Ｂｏｒｒｅｌｉａ感染、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ感染、Ｎｏｃａｒｄｉａ感染、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ感染、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ感染、Ｓｐｉｒｏｃｈａｅｔａ感染、Ｐｒｏｔｅｕｓ感染、Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｓ感染、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ感染、および炭疽感染からなる群より選択される、方法。
【請求項８５】
請求項８３に記載の方法であって、前記ウイルス感染は、ＨＩＶ感染、単純ヘルペスウイルス１型感染、単純ヘルペスウイルス２型感染、サイトメガロウイルス感染、Ａ型肝炎ウイルス感染、Ｂ型肝炎ウイルス感染、Ｃ型肝炎ウイルス感染、ヒトパピローマウイルス感染、エプスタインバーウイルス感染、ロタウイルス感染、アデノウイルス感染、インフルエンザＡ型感染、ＲＳウイルス感染、水痘−帯状疱疹ウイルス、痘瘡ウイルス感染、サル痘ウイルス感染、およびＳＡＲＳ感染からなる群より選択される、方法。
【請求項８６】
請求項８３に記載の方法であって、前記真菌感染は、カンジダ症、白癬、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイドミコーシス、ｃｒｙｔｏｃｏｃｃｏｓｉｓ、アスペルギルス症、クロモミコーシス、菌腫、シュードアレシェリア症、および癜風菌感染からなる群より選択される、方法。
【請求項８７】
請求項８３に記載の方法であって、前記寄生生物感染は、アメーバ症、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ感染、肝蛭症、リーシュマニア症、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ感染、オンコセルカ症、肺吸虫症、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ感染、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ感染、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ感染、Ｔａｅｎｉａ感染、Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｓｉｓ感染、Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ感染、住血吸虫症、ｎｅｕｒｏｃｙｓｔｉｃｅｒｏｃｏｓｉｓ、Ｎｅｃａｔｏｒ  ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ感染、およびＴｒｉｃｈｕｒｉｓ  ｔｒｉｃｈｕｒｉａ感染からなる群より選択される、方法。
【請求項８８】
請求項８３に記載の方法であって、前記ウイルス感染は、ＨＩＶ感染、単純ヘルペスウイルス１型感染、単純ヘルペスウイルス２型感染、サイトメガロウイルス感染、Ａ型肝炎ウイルス感染、Ｂ型肝炎ウイルス感染、Ｃ型肝炎ウイルス感染、ヒトパピローマウイルス感染、エプスタインバーウイルス感染、ロタウイルス感染、アデノウイルス感染、インフルエンザＡ型感染、ＲＳウイルス感染、水痘−帯状疱疹ウイルス、痘瘡ウイルス感染、サル痘ウイルス感染、およびＳＡＲＳ感染からなる群より選択される、方法。
【請求項８９】
請求項８３に記載の方法であって、前記ミコバクテリア感染は、癩病および結核症からなる群より選択される、方法。
【請求項９０】
免疫無防備状態ではない被験体において免疫応答を刺激するための方法であって、
その必要がある被験体に、式Ｉの薬剤を、ＩＬ−１を誘導するための有効量で投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項９１】
請求項９０に記載の方法であって、前記被験体は、癌を有する被験体または癌を発症する危険がある被験体である、方法。
【請求項９２】
請求項９０に記載の方法であって、前記被験体に、抗体または抗体フラグメントを投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項９３】
請求項９０に記載の方法であって、前記被験体に、抗原を投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項９４】
請求項９０に記載の方法であって、前記被験体は、高齢である、方法。
【請求項９５】
請求項９０に記載の方法であって、前記被験体は、インフルエンザを発症する危険がある、方法。
【請求項９６】
請求項９０に記載の方法であって、前記被験体は、アンギナの危険がある、方法。
【請求項９７】
免疫無防備状態にある被験体において免疫応答を刺激するための方法であって、
その必要がある被験体に、式Ｉの薬剤を、ＩＬ−１を誘導するための有効量で投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項９８】
請求項９７に記載の方法であって、前記免疫無防備状態の被験体は、遺伝的に免疫無防備状態である、方法。
【請求項９９】
請求項９８に記載の方法であって、前記被験体は、ＳＣＩＤ、無ガンマグロブリン血症、およびＣＤＧからなる群より選択される遺伝的欠損を有する、方法。
【請求項１００】
請求項９７に記載の方法であって、前記被験体は、分類不能型免疫不全である免疫グロブリン欠損を有する、方法。
【請求項１０１】
請求項９７に記載の方法であって、前記被験体は、癌を有するか、または癌を発症する危険がある、方法。
【請求項１０２】
請求項９７に記載の方法であって、前記被験体に、抗体または抗体フラグメントを投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１０３】
請求項１、９２、または１０２に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、トラツズマブ、アレムツズマブ（Ｂ細胞慢性リンパ性白血病）、ゲムツズマブオゾガミシン（ＣＤ３３＋骨髄性白血病）、ｈＰ６７．６（ＣＤ３３＋急性骨髄性白血病）、インフリキシマブ（炎症性腸疾患および慢性関節リウマチ）、エタネルセプト（慢性関節リウマチ）、リツキシマブ、トシツモマブ、ＭＤＸ−２１０、オレゴボマブ、抗ＥＧＦレセプターｍＡｂ、ＭＤＸ−４４７、抗組織因子タンパク質（ＴＦ）、（Ｓｕｎｏｌ）；ｉｏｒ−ｃ５、ｃ５、エドレコロマブ、イブリツモマブチウキセタン、ガングリオシドＧＤ３エピトープの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物、抗ＨＬＡ−Ｄｒ１０  ｍＡｂ、抗ＣＤ３３ヒト化ｍＡｂ、抗ＣＤ５２  ｈｕｍＡｂ、抗ＣＤ１  ｍＡｂ（ｉｏｒ  ｔ６）、ＭＤＸ−２２、セロゴバブ、抗１７−１Ａ  ｍＡｂ、ベバシツマブ、ダクリツマブ、抗ＴＡＧ−７２（ＭＤＸ−２２０）、高分子量プロテオグリカンの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物（Ｉ−Ｍｅｌ−１）、高分子量プロテオグリカンの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物（Ｉ−Ｍｅｌ−２）、抗ＣＥＡ  Ａｂ、ｈｍＡｂＨ１１、抗ＤＮＡまたはＤＮＡ結合タンパク質（ヒストン）ｍＡｂ、Ｇｌｉｏｍａｂ−Ｈ  ｍＡｂ、ＧＮＩ−２５０  ｍＡｂ、抗ＣＤ２２、ＣＭＡ６７６、ＧＤ２ガングリオシドに対する抗イディオタイプヒトｍＡｂ、ｉｏｒ  ｅｇｆ／ｒ３、抗ｉｏｒ  ｃ２糖タンパク質ｍＡｂ、ｉｏｒ  ｃ５、抗ＦＬＫ−２／ＦＬＴ−３  ｍＡｂ、抗ＧＤ−２二重特異的ｍＡｂ、抗核自己抗体、抗ＨＬＡ−ＤＲ  Ａｂ、抗ＣＥＡ  ｍＡｂ、パリビツマブ、ババシツマブ、アレムツズマブ、ＢＬｙＳ−ｍＡｂ、抗ＶＥＧＦ２、抗Ｔｒａｉｌレセプター、Ｂ３  ｍＡｂ、ｍＡｂ  ＢＲ９６、乳癌、およびＡｂｘ−Ｃｂｌ  ｍＡｂからなる群より選択される、方法。
【請求項１０４】
請求項９７に記載の方法であって、前記被験体に抗原を投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１０５】
請求項９３または１０４に記載の方法であって、前記抗原は、癌抗原または微生物抗原である、方法。
【請求項１０６】
請求項２４、８２、または１０５に記載の方法であって、前記微生物抗原は、細菌抗原、ミコバクテリア抗原、ウイルス抗原、真菌抗原、および寄生生物抗原からなる群より選択される、方法。
【請求項１０７】
請求項１０６に記載の方法であって、前記細菌抗原は、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ、Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｓｐｉｒｉｌｌｕｍ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｎｏｃａｒｄｉａ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｓｐｉｒｏｃｈａｅｔａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｓ、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ、および炭疽菌からなる群より選択される細菌種に由来する、方法。
【請求項１０８】
請求項１０６に記載の方法であって、前記ウイルス抗原は、ＨＩＶ、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、サイトメガロウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、エプスタインバーウイルス、ロタウイルス、アデノウイルス、インフルエンザＡ型、ＲＳウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス、痘瘡ウイルス、サル痘ウイルス、およびＳＡＲＳからなる群より選択されるウイルス種に由来する、方法。
【請求項１０９】
請求項１０６に記載の方法であって、前記真菌抗原は、カンジダ症、白癬、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイドミコーシス、ｃｒｙｔｏｃｏｃｃｏｓｉｓ、アスペルギルス症、クロモミコーシス、菌腫、シュードアレシェリア症、および癜風菌感染からなる群より選択される感染を引き起こす真菌種に由来する、方法。
【請求項１１０】
請求項１０６に記載の方法であって、寄生生物抗原は、アメーバ症、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ感染、肝蛭症、リーシュマニア症、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ感染、オンコセルカ症、肺吸虫症、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ感染、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ感染、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ感染、Ｔａｅｎｉａ感染、Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｓｉｓ感染、Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ感染、住血吸虫症、ｎｅｕｒｏｃｙｓｔｉｃｅｒｏｃｏｓｉｓ、Ｎｅｃａｔｏｒ  ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ感染、およびＴｒｉｃｈｕｒｉｓ  ｔｒｉｃｈｕｒｉａ感染からなる群より選択される感染を引き起こす寄生生物種に由来する、方法。
【請求項１１１】
請求項１０６に記載の方法であって、前記ミコバクテリア抗原は、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓおよびＭ．ｌｅｐｒａｅからなる群より選択されるミコバクテリア種に由来する、方法。
【請求項１１２】
請求項１０５に記載の方法であって、前記癌抗原は、ＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ−Ａ、ｇｐ１００、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、ＦＡＰ、シクロフィリンｂ、結腸直腸関連抗原（ＣＲＣ）−−Ｃ０１７−１Ａ／ＧＡ７３３、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＡＰ−１、ＣＡＰ−２、ｅｔｖ６、ＡＭＬ１、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ＰＳＡ−１、ＰＳＡ−２、ＰＳＡ−３、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、Ｔ細胞レセプター／ＣＤ３−ζ鎖、およびＣＤ２０からなる群より選択される、方法。
【請求項１１３】
請求項１０５に記載の方法であって、前記癌抗原は、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ５、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ７、ＭＡＧＥ−Ａ８、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１１、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ｘｐ２（ＭＡＧＥ−Ｂ２）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ３（ＭＡＧＥ−Ｂ３）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ４（ＭＡＧＥ−Ｂ４）、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、ＭＡＧＥ−Ｃ３、ＭＡＧＥ−Ｃ４、ＭＡＧＥ−Ｃ５からなる群より選択される、方法。
【請求項１１４】
請求項１０５に記載の方法であって、前記癌抗原は、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、ＧＡＧＥ−８、ＧＡＧＥ−９からなる群より選択される、方法。
【請求項１１５】
請求項１０５に記載の方法であって、前記癌抗原は、ＢＡＧＥ、ＲＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＡＧ、ＧｎＴ−Ｖ、ＭＵＭ−１、ＣＤＫ４、チロシナーゼ、ｐ５３、ＭＵＣファミリー、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｐ２１ｒａｓ、ＲＣＡＳ１、α−フェトプロテイン、Ｅ−カドヘリン、α−カテニン、β−カテニン、γ−カテニン、ｐ１２０ｃｔｎ、ｇｐ１００Ｐｍｅｌｌ  １７、ＰＲＡＭＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ｃｄｃ２７、腺腫様結腸ポリポーシスタンパク質（ＡＰＣ）、ホドリン、Ｃｏｎｎｅｘｉｎ  ３７、Ｉｇ−アイソタイプ、ｐ１５、ｇｐ７５、ＧＭ２ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、ヒトパピローマウイルスタンパク質、Ｓｍａｄファミリーの腫瘍抗原、ｌｍｐ−１、Ｐ１Ａ、ＥＢＶによりコードされる核抗原（ＥＢＮＡ）−１、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２（ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０）、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＣＰ−１およびＣＴ−７、ならびにｃ−ｅｒｂＢ−２からなる群より選択される、方法。
【請求項１１６】
請求項９０または９７に記載の方法であって、前記被験体は、手術を経験する、方法。
【請求項１１７】
請求項９０または９７に記載の方法であって、前記被験体は、外傷に由来する皮膚剥離を有する、方法。
【請求項１１８】
請求項９０または９７に記載の方法であって、前記被験体は、微生物感染が一般的な領域へと移動する、方法。
【請求項１１９】
請求項９３または１０４に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤と前記抗原とは、一緒に処方される、方法。
【請求項１２０】
請求項９３または１０４に記載の方法であって、前記抗原は、粘膜投与される、方法。
【請求項１２１】
請求項９０または９７に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、経口投与される、方法。
【請求項１２２】
請求項９０または９７に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、粘膜投与される、方法。
【請求項１２３】
請求項９７に記載の方法であって、前記被験体は、ｃｏｘ−１インヒビター、ｃｏｘ−２インヒビター、およびステロイドからなる群より選択される、方法。
【請求項１２４】
請求項１２３に記載の方法であって、前記薬剤は、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ナプロキセン、またはアスピリンである、方法。
【請求項１２５】
請求項９７に記載の方法であって、前記被験体は、物質乱用被験体である、方法。
【請求項１２６】
請求項１２６に記載の方法であって、前記物質は、アルコールおよび静注薬物からなる群より選択される、方法。
【請求項１２７】
請求項９７に記載の方法であって、前記被験体は、歯肉炎、骨髄炎、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、慢性肉芽種、慢性肝炎、および慢性ＥＢＶ感染を有する、方法。
【請求項１２８】
請求項１、９２、または１０２に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、細胞表面分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、方法。
【請求項１２９】
請求項１２８に記載の方法であって、前記細胞表面分子は、ＨＥＲ２、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＥＧＦレセプター、ＨＬＡマーカー、例えば、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ５２、ＣＤ１、ＣＥＡ、ＣＤ２２、ＧＤ２ガングリオシド、ＦＬＫ２／ＦＬＴ３、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲからなる群より選択される、方法。
【請求項１３０】
請求項１、９２、または１０２に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、癌抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントである、方法。
【請求項１３１】
請求項１３０に記載の方法であって、前記癌抗原は、ＨＥＲ２（ｐ１８５）、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＧＤ３ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ２２、乳汁ムチンコアタンパク質、ＴＡＧ−７２、Ｌｅｗｉｓ  Ａ抗原、卵巣関連抗原、例えば、ＯＶ−ＴＬ３およびＭＯｖ１８、抗体９．２．２７により認識される高Ｍｒ黒色腫抗原、ＨＭＦＧ−２、ＳＭ−３、Ｂ７２．３、ＰＲ５Ｃ５，およびＰＲ４Ｄ２からなる群より選択される、方法。
【請求項１３２】
請求項１、９２、または１０２に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、間質細胞分子に特異的な抗体または抗体分子である、方法。
【請求項１３３】
請求項１３２に記載の方法であって、前記間質細胞分子は、ＦＡＰおよびＣＤ２６からなる群より選択される、方法。
【請求項１３４】
請求項１、９２、または１０２に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、細胞外基質分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、方法。
【請求項１３５】
請求項１３２に記載の方法であって、前記細胞外基質分子は、コラーゲン、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、プロテオグリカン、エラスチン、フィブロネクチン、およびラミニンからなる群より選択される、方法。
【請求項１３６】
請求項１、９２、または１０２に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、腫瘍脈管関連抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントである、方法。
【請求項１３７】
請求項１３６に記載の方法であって、前記腫瘍脈管関連抗原は、ＥＬＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＭＡ−１、ＬＡＭ−１と反応性のリガンド、ＭＨＣクラスＩＩ抗原、アミノホスホリピド、例えば、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミン、ＶＥＧＦＲ１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）、ならびに増殖因子とそのレセプターとの複合体、例えば、ＦＧＦとＦＧＦＲとの複合体、またはＴＧＦβとＴＧＦβＲとの複合体からなる群より選択される、方法。
【請求項１３８】
請求項１３６に記載の方法であって、前記腫瘍脈管関連抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントは、ＴＥＣ−４およびＴＥＣ−１１、２Ｃ３（ＡＴＣＣ  ＰＴＡ  １５９５）、ＧＶ３９およびＧＶ９７からなる群より選択される、方法。
【請求項１３９】
請求項１、９２、または１０２に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、７日周期の第１日目に投与され、前記式Ｉの薬剤は、２日目から７日目まで１日２回投与される、方法。
【請求項１４０】
請求項１３９に記載の方法であって、前記７日周期は、２回、３回、または４回反復される、方法。
【請求項１４１】
請求項１３９に記載の方法であって、前記７日周期は、１ヶ月間、２ヶ月間、または３ヶ月間反復される、方法。
【請求項１４２】
請求項１、９２、または１０２に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、植物、真菌、または細菌に由来する毒素に結合体化される、方法。
【請求項１４３】
請求項１４２に記載の方法であって、前記毒素は、Ａ鎖毒素、脱グリコシル化Ａ鎖毒素、リボソーム不活化タンパク質、α−サルシン、アスペルギリン、レストリクトシン、リボヌクレアーゼ、ジフテリア毒素、およびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素からなる群より選択される、方法。
【請求項１４４】
請求項１、９２、または１０２に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、化学療法剤または放射性同位体に結合体化される、方法。
【請求項１４５】
請求項１４４に記載の方法であって、前記化学療法剤は、代謝拮抗物質、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、抗生物質、アルキル化剤、およびエピポドフィロトキシンからなる群より選択される、方法。
【請求項１４６】
請求項１０５または１３０に記載の方法であって、前記癌抗原は、染色体変化している遺伝子またはその遺伝子産物である、方法。
【請求項１４７】
請求項１４６に記載の方法であって、前記遺伝子産物は、ＲＮＡ遺伝子産物またはタンパク質遺伝子産物である、方法。
【請求項１４８】
請求項１４６に記載の方法であって、前記染色体変化している遺伝子または遺伝子産物は、休止遺伝子の活性化に関連する遺伝子または遺伝子産物、ならびに新規な融合遺伝子および融合タンパク質に関連する遺伝子または遺伝子産物である、方法。
【請求項１４９】
請求項１４８に記載の方法であって、前記休止遺伝子の活性化に関連する遺伝子または遺伝子産物は、ＢＣＬ−１およびＩｇＨ、ＢＣＬ−２およびＩｇＨ、ＢＣＬ−６、ＴＡＬ−１およびＴＣＲδまたはＳＩＬ、ｃ−ＭＹＣおよびＩｇＨまたはＩｇＬ、ＭＵＮ／ＩＲＦ４およびＩｇＨ、ならびにＰＡＸ−５（ＢＳＡＰ）からなる群より選択される、方法。
【請求項１５０】
請求項１４８に記載の方法であって、前記新規な融合遺伝子および融合タンパク質に関連する遺伝子または遺伝子産物は、ＲＡＲα、ＰＭＬ、ＰＬＺＦ、ＮＰＭまたはＮｕＭＡ；ＢＣＲおよびＡＢＬ；ＭＬＬ（ＨＲＸ）；Ｅ２ＡおよびＰＢＸまたはＨＬＦ；ＮＰＭ、ＡＬＫ；およびＮＰＭ、ＭＬＦ−１からなる群より選択される、方法。
【請求項１５１】
請求項１０５または１３０に記載の方法であって、前記癌抗原は、組織特異的抗原または系統特異的抗原である、方法。
【請求項１５２】
請求項１５１に記載の方法であって、前記組織特異的抗原または系統特異的抗原は、細胞表面タンパク質、上皮増殖因子レセプター、細胞結合型タンパク質または分泌タンパク質からなる群より選択される、方法。
【請求項１５３】
請求項１５２に記載の方法であって、前記細胞表面タンパク質は、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ５２、ＣＤ３３、ＣＤ１０（ｇｐ１００）、ＣＤ３／Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）、ＣＤ７９／Ｂ細胞レセプター（ＢＣＲ）、ＣＤ２６、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＰ、およびＨＬＡ−ＤＱ、ＲＣＡＳ１、および前立腺特異的膜抗原からなる群より選択される、方法。
【請求項１５４】
請求項１５２に記載の方法であって、前記上皮増殖因子レセプターは、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１またはｅｒｂＢ１）およびＥＧＦＲｖＩＩＩ、ｅｒｂＢ２（ＨＥＲ２またはＨＥＲ２／ｎｅｕ）、ｅｒｂＢ３（ＨＥＲ３）およびｅｒｂＢ４（ＨＥＲ４）からなる群より選択される、方法。
【請求項１５５】
請求項１５２に記載の方法であって、前記細胞結合型タンパク質は、チロシナーゼ、Ｍｅｌａｎ−Ａ／ＭＡＲＴ−１、チロシナーゼ関連タンパク質（ＴＲＰ）−１／ｇｐ７５、多型上皮ムチン（ＰＥＭ）、およびヒト上皮ムチン（ＭＵＣ１）からなる群より選択される、方法。
【請求項１５６】
請求項１５２に記載の方法であって、前記分泌タンパク質は、モノクローナル免疫グロブリン、免疫グロブリン軽鎖、α−フェトプロテイン、カリクレイン６およびカリクレイン１０、ガストリン放出ペプチド／ボンベシン、および前立腺特異的抗原からなる群より選択される、方法。
【請求項１５７】
請求項１０５または１３０に記載の方法であって、前記癌抗原は、癌精巣（ＣＴ）抗原である、方法。
【請求項１５８】
請求項１５７に記載の方法であって、前記癌精巣（ＣＴ）抗原は、ＭＡＧＥ、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、およびＧＡＧＥ−８、ＨＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＲＡＧＥ、ＲＡＧＥ−１、ＲＡＧＥ−２、ＲＡＧＥ−４、ＳＳＸ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２、ＳＳＸ−３、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＳＸ−６、ＳＳＸ−７、ＳＳＸ−８、ＳＳＸ−９、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１４／ＳＣＰ−１、ＨＯＭ−ＴＥＳ−８５、ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０、およびＰＲＡＭＥからなる群より選択される、方法。
【請求項１５９】
請求項１０５または１３０に記載の方法であって、前記癌抗原は、非組織特異的抗原または非系統特異的抗原である、方法。
【請求項１６０】
請求項１５９に記載の方法であって、前記非組織特異的抗原または非系統特異的抗原は、癌胎児抗原ファミリーのメンバーである、方法。
【請求項１６１】
請求項１６０に記載の方法であって、前記癌胎児抗原ファミリーのメンバーは、ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄおよびＣＤ６６ｅからなる群より選択される、方法。
【請求項１６２】
請求項１０５または１３０に記載の方法であって、前記癌抗原は、ウイルスタンパク質である、方法。
【請求項１６３】
請求項１６２に記載の方法であって、前記ウイルスタンパク質は、ヒトパピローマウイルスタンパク質、ならびにＥＢＶによりコードされる核抗原（ＥＢＮＡ）−１からなる群より選択される、方法。
【請求項１６４】
請求項１０５または１３０に記載の方法であって、前記癌抗原は、変異しているかまたは癌において異常に発現される抗原である、方法。
【請求項１６５】
請求項１６４に記載の方法であって、前記変異しているかまたは癌において異常に発現される抗原は、ＣＤＫ４またはβ−カテニンである、方法。
【請求項１６６】
請求項１、９２、または１０２に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、アバスチン（ベバシツマブ）、ＢＥＣ２（ミツモマブ）、ベクキサル（トシツモマブ）、カンパス（アレムツズマブ）、シーバック、ハーセプチン（トラスツズマブ）、ＩＭＣ−Ｃ２２５（センツキシマブ）、リンホサイド（エプラツズマブ）、ＭＤＸ−２１０、ミロタルグ（ゲンツズマブオゾガミシン）、パノレックス（エドレコロマブ）、リツキサン（リツキシマブ）、セラギン（ペムツモマブ）、ザミル、およびゼバリン（イブリツモマブチツキセタン）からなる群より選択される、方法。
【請求項１６７】
請求項１０５または１３０に記載の方法であって、前記癌抗原は、ＶＥＧＦ、抗イディオタイプｍＡｂ（ＧＤ３ガングリオシド模倣物）、ＣＤ２０、ＣＤ５２、抗イディオタイプｍＡｂ（ＣＥＡ模倣物）、ＥＲＢＢ２、ＥＧＦＲ、ＣＤ２２、ＥＲＢＢ２  Ｘ  ＣＤ６５（ｆｃγＲ１）、ＣＤ３３、ＥｐＣａｍ、およびＰＥＭからなる群より選択される、方法。
【請求項１６８】
ＩＦＮ応答性状態を有するかまたはＩＦＮ応答性状態を発症する危険がある被験体を処置するための方法であって、
そのような処置を必要とする被験体に、式Ｉの薬剤を、該被験体において治療有効量または予防有効量のＩＬ−１を誘導するための有効量で投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項１６９】
請求項１６８に記載の方法であって、前記ＩＦＮ応答性状態は、慢性Ｂ型肝炎ウイルス感染、慢性Ｃ型肝炎ウイルス感染、慢性エプスタインバーウイルス感染、および結核症からなる群より選択される慢性感染である、方法。
【請求項１７０】
請求項１６９に記載の方法であって、ＩＦＮα、ペグ化ＩＦＮ、ＩＦＮα−２ｂ、アシクロビル、ロブカビル、ガンシクロビル、Ｌ−デオキシチミジン、クレブジン、治療ワクチン、ホスホノホルメート（ＰＦＡ）、リバビリン（ＲＢＶ）、チモシンα−１、２，３−ジデオキシ−３−フルオログアノシン（ＦＬＧ）、ファムシクロビル、ラミブジン、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、エントリシタビン、およびＢ型肝炎特異的免疫グロブリンからなる群より選択される第２の薬剤を投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１７１】
請求項１６９に記載の方法であって、前記被験体は、ＨＩＶ陽性である、方法。
【請求項１７２】
請求項１６８に記載の方法であって、前記障害は、薬剤耐性になる、方法。
【請求項１７３】
請求項１６８に記載の方法であって、前記障害は、多発性硬化症である、方法。
【請求項１７４】
請求項１６８に記載の方法であって、前記ＩＦＮは、ＩＦＮα、ＩＦＮα−２ｂ、ＩＦＮβ、ＩＦＮ−γからなる群より選択される、方法。
【請求項１７５】
請求項１６８に記載の方法であって、前記ＩＦＮ応答性状態は、ＩＦＮ−γ応答性状態である、方法。
【請求項１７６】
請求項１７５に記載の方法であって、前記ＩＦＮ−γ応答性状態は、ウイルス感染およびウイルス関連疾患、ならびに癌からなる群より選択される、方法。
【請求項１７７】
癌を有するかまたは癌を発症する危険がある被験体を処置するための方法であって、
そのような処置を必要とする被験体に、チロシンキナーゼインヒビター、ＣＤＫインヒビター、ＭＡＰキナーゼインヒビター、およびＥＧＦＲインヒビターからなる群より選択される酵素インヒビターと、式Ｉの薬剤とを、癌を阻害するための有効量で投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項１７８】
請求項１７７に記載の方法であって、前記有効量は、相乗的量である、方法。
【請求項１７９】
請求項１７７に記載の方法であって、前記ＣＤＫインヒビターは、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５７、ｐ１５、ｐ１６、ｐ１８およびｐ１９からなる群より選択される、方法。
【請求項１８０】
請求項１７７に記載の方法であって、前記ＭＡＰキナーゼインヒビターは、ＫＹ１２４２０（Ｃ２３Ｈ２４Ｏ８）、ＣＮＩ−１４９３、ＰＤ９８０５９、４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾールからなる群より選択される、方法。
【請求項１８１】
請求項１７７に記載の方法であって、前記ＥＧＦＲインヒビターは、ＴａｒｃｅｖａＴＭ（ＯＳＩ−７７４）、イレッサ（ＺＤ１８３９）、ＷＨＩ−Ｐ９７（キナゾリン誘導体）、ＬＦＭ−Ａ１２（レフルノミド代謝物アナログ）、ＡＧ１４５８からなる群より選択される、方法。
【請求項１８２】
心血管疾患を有するかまたは心血管疾患を発症する危険がある被験体を処置するための方法であって、
そのような処置を必要とする被験体に、式Ｉの薬剤を、有効量のＩＬ−１を誘導するための有効量で投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項１８３】
請求項１８２に記載の方法であって、前記そのような処置を必要とする被験体を同定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１８４】
感染症を有する被験体において薬剤耐性を予防するための方法であって、
抗微生物剤を受容する被験体に、式Ｉの薬剤を、該抗微生物剤に対する耐性の危険を減少するための有効量で投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項１８５】
請求項１８４に記載の方法であって、前記感染症は、細菌感染、ミコバクテリア感染、ウイルス感染、真菌感染、および寄生生物感染からなる群より選択される、方法。
【請求項１８６】
請求項１８４に記載の方法であって、前記細菌感染は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染である、方法。
【請求項１８７】
請求項１８４に記載の方法であって、前記抗微生物剤は、抗細菌剤、抗ミコバクテリア剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、および抗寄生生物剤からなる群より選択される、方法。
【請求項１８８】
ワクチン接種過程を短くする方法であって、
免疫する必要がある被験体に、式Ｉの薬剤を、ワクチン接種過程にて投与されるワクチンに対する抗原特異的免疫応答を誘導するための有効量で投与する工程、
を包含し、該ワクチン接種過程は、少なくとも１回の免疫の分、短くされる、方法。
【請求項１８９】
請求項１８８に記載の方法であって、前記ワクチンは、肝炎ウイルス用である、方法。
【請求項１９０】
請求項１８９に記載の方法であって、前記肝炎ウイルスは、Ｂ型肝炎ウイルスである、方法。
【請求項１９１】
ワクチン接種過程を短くするための方法であって、
免疫する必要がある被験体に、式Ｉの薬剤を、ワクチン接種過程にて投与されるワクチンに対する抗原特異的免疫応答を誘導するための有効量で投与する工程、
を包含し、該ワクチン接種過程は、少なくとも１日、短くされる、方法
【請求項１９２】
請求項１８８または１９１に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、前記ワクチンと実質的に同時に投与される、方法。
【請求項１９３】
請求項１９１に記載の方法であって、前記ワクチンは、肝炎ウイルス用である、方法。
【請求項１９４】
請求項１９３に記載の方法であって、前記肝炎ウイルスは、Ｂ型肝炎ウイルスである、方法。
【請求項１９５】
癌を有する被験体において免疫応答を刺激するための方法であって、
そのような処置を必要とする被験体に、放射線照射、手術および化学療法からなる群より選択される治療の前および後に、抗原特異的免疫応答を刺激するための有効量で投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項１９６】
請求項１９５に記載の方法であって、前記式Iの薬剤は、前記治療の３０分間前〜８時間
前、および前記治療の３０分間後〜８時間後に、投与される、方法。
【請求項１９７】
癌を発症する危険がある被験体において免疫応答を刺激するための方法であって、
このような処置を必要とする被験体に、式Ｉの薬剤を、抗原特異的免疫応答を刺激するための有効量で投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項１９８】
請求項１９７に記載の方法であって、このような処置を必要とする被験体を同定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１９９】
請求項１９７に記載の方法であって、前記癌を発症する危険がある被験体は、癌を発症する家族性素因を有する、方法。
【請求項２００】
請求項１９９に記載の方法であって、前記家族性素因は、家族性結腸ポリポーシスである、方法。
【請求項２０１】
請求項１９７に記載の方法であって、前記被験体は、前癌ポリープを有する、方法。
【請求項２０２】
請求項１９７に記載の方法であって、前記被験体は、前癌ＨＰＶ病変を有する、方法。
【請求項２０３】
請求項１９５または１９７に記載の方法であって、前記癌は、リンパ腫または白血病からなる群より選択される、方法。
【請求項２０４】
請求項１９５または１９７に記載の方法であって、前記癌は、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、子宮頸部癌、絨毛癌、中枢神経系癌、結腸直腸癌、結合組織癌、消化器系の癌、子宮内膜癌、食道癌、眼の癌、頭部および頸部の癌、胃癌、上皮内癌、腎臓癌、咽頭癌、白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、神経芽細胞腫、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、直腸癌、腎臓癌、呼吸器系癌、肉腫、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、および泌尿器系癌からなる群より選択される、方法。
【請求項２０５】
請求項１９５または１９７に記載の方法であって、前記癌は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、頭部および頸部の癌、白血病、肺癌、リンパ腫、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、および直腸癌からなる群より選択される、方法。
【請求項２０６】
請求項１９５または１９７に記載の方法であって、前記癌は、転移である、方法。
【請求項２０７】
請求項１９５または１９７に記載の方法であって、前記被験体にアジュバントを投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項２０８】
請求項２０７に記載の方法であって、前記アジュバントは、ミョウバン、コレラ毒素、ＣｐＧ免疫刺激核酸、ＭＰＬ、ＭＰＤ、およびＱＳ−２１からなる群より選択される、方法。
【請求項２０９】
請求項１９５または１９７に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、１０−８Ｍよりも多い用量で投与される、方法。
【請求項２１０】
免疫応答を調節するための方法であって、
その必要がある被験体に、抗体または抗体フラグメントを、７日間周期の第１日目に投与し、そして該被験体に、式Ｉの薬剤を、該７日間周期の２日目〜７日目に投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項２１１】
請求項２１０に記載の方法であって、前記薬剤は、２日目〜７日目まで１日２回投与される、方法。
【請求項２１２】
請求項２１０に記載の方法であって、前記７日間周期は、２回、３回、または４回反復される、方法。
【請求項２１３】
請求項２１０に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、１ヶ月間または２ヶ月間反復される、方法。
【請求項２１４】
請求項２１０に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、細胞表面分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、方法。
【請求項２１５】
請求項２１４に記載の方法であって、前記細胞表面分子は、ＨＥＲ２、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＥＧＦレセプター、ＨＬＡマーカー、例えば、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ５２、ＣＤ１、ＣＥＡ、ＣＤ２２、ＧＤ２ガングリオシド、ＦＬＫ２／ＦＬＴ３、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲからなる群より選択される、方法。
【請求項２１６】
請求項２１０に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、癌抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントである、方法。
【請求項２１７】
請求項２１６に記載の方法であって、前記癌抗原は、ＨＥＲ２（ｐ１８５）、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＧＤ３ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ２２、乳汁ムチンコアタンパク質、ＴＡＧ−７２、Ｌｅｗｉｓ  Ａ抗原、卵巣関連抗原、例えば、ＯＶ−ＴＬ３およびＭＯｖ１８、抗体９．２．２７により認識される高Ｍｒ黒色腫抗原、ＨＭＦＧ−２、ＳＭ−３、Ｂ７２．３、ＰＲ５Ｃ５，およびＰＲ４Ｄ２からなる群より選択される、方法。
【請求項２１８】
請求項２１０に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、間質細胞分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、方法。
【請求項２１９】
請求項２１８に記載の方法であって、前記間質細胞分子は、ＦＡＰおよびＣＤ２６からなる群より選択される、方法。
【請求項２２０】
請求項２１０に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、細胞外基質分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、方法。
【請求項２２１】
請求項２２０に記載の方法であって、前記細胞外基質分子は、コラーゲン、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、プロテオグリカン、エラスチン、フィブロネクチン、およびラミニンからなる群より選択される、方法。
【請求項２２２】
請求項２１０に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、腫瘍脈管関連抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントである、方法。
【請求項２２３】
請求項２２２に記載の方法であって、前記腫瘍脈管関連抗原は、ＥＬＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＭＡ−１、ＬＡＭ−１と反応性のリガンド、ＭＨＣクラスＩＩ抗原、アミノホスホリピド、例えば、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミン、ＶＥＧＦＲ１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）、ならびに増殖因子とそのレセプターとの複合体、例えば、ＦＧＦとＦＧＦＲとの複合体、またはＴＧＦβとＴＧＦβＲとの複合体からなる群より選択される、方法。
【請求項２２４】
請求項２２２に記載の方法であって、前記腫瘍脈管関連抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントは、ＴＥＣ−４およびＴＥＣ−１１、２Ｃ３（ＡＴＣＣ  ＰＴＡ  １５９５）、ＧＶ３９およびＧＶ９７からなる群より選択される、方法。
【請求項２２５】
請求項２１０に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、植物、真菌、または細菌に由来する毒素に結合体化される、方法。
【請求項２２６】
請求項２２５に記載の方法であって、前記毒素は、Ａ鎖毒素、脱グリコシル化Ａ鎖毒素、リボソーム不活化タンパク質、α−サルシン、アスペルギリン、レストリクトシン、リボヌクレアーゼ、ジフテリア毒素、およびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素からなる群より選択される、方法。
【請求項２２７】
請求項２１０に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、化学療法剤または放射性同位体に結合体化される、方法。
【請求項２２８】
請求項２２７に記載の方法であって、前記化学療法剤は、代謝拮抗物質、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、抗生物質、アルキル化剤、およびエピポドフィロトキシンからなる群より選択される、方法。
【請求項２２９】
請求項２１６に記載の方法であって、前記癌抗原は、染色体変化している遺伝子またはその遺伝子産物である、方法。
【請求項２３０】
請求項２２９に記載の方法であって、前記遺伝子産物は、ＲＮＡ遺伝子産物またはタンパク質遺伝子産物である、方法。
【請求項２３１】
請求項２２９に記載の方法であって、前記染色体変化している遺伝子または遺伝子産物は、休止遺伝子の活性化に関連する遺伝子または遺伝子産物、ならびに新規な融合遺伝子および融合タンパク質に関連する遺伝子または遺伝子産物である、方法。
【請求項２３２】
請求項２３１に記載の方法であって、前記休止遺伝子の活性化に関連する遺伝子または遺伝子産物は、ＢＣＬ−１およびＩｇＨ、ＢＣＬ−２およびＩｇＨ、ＢＣＬ−６、ＴＡＬ−１およびＴＣＲδまたはＳＩＬ、ｃ−ＭＹＣおよびＩｇＨまたはＩｇＬ、ＭＵＮ／ＩＲＦ４およびＩｇＨ、ならびにＰＡＸ−５（ＢＳＡＰ）からなる群より選択される、方法。
【請求項２３３】
請求項２３１に記載の方法であって、前記新規な融合遺伝子および融合タンパク質に関連する遺伝子または遺伝子産物は、ＲＡＲα、ＰＭＬ、ＰＬＺＦ、ＮＰＭまたはＮｕＭＡ；ＢＣＲおよびＡＢＬ；ＭＬＬ（ＨＲＸ）；Ｅ２ＡおよびＰＢＸまたはＨＬＦ；ＮＰＭ、ＡＬＫ；およびＮＰＭ、ＭＬＦ−１からなる群より選択される、方法。
【請求項２３４】
請求項２１６に記載の方法であって、前記癌抗原は、組織特異的抗原または系統特異的抗原である、方法。
【請求項２３５】
請求項２３４に記載の方法であって、前記組織特異的抗原または系統特異的抗原は、細胞表面タンパク質、上皮増殖因子レセプター、細胞結合型タンパク質または分泌タンパク質からなる群より選択される、方法。
【請求項２３６】
請求項２３５に記載の方法であって、前記細胞表面タンパク質は、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ５２、ＣＤ３３、ＣＤ１０（ｇｐ１００）、ＣＤ３／Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）、ＣＤ７９／Ｂ細胞レセプター（ＢＣＲ）、ＣＤ２６、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＰ、およびＨＬＡ−ＤＱ、ＲＣＡＳ１、および前立腺特異的膜抗原からなる群より選択される、方法。
【請求項２３７】
請求項２３５に記載の方法であって、前記上皮増殖因子レセプターは、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１またはｅｒｂＢ１）およびＥＧＦＲｖＩＩＩ、ｅｒｂＢ２（ＨＥＲ２またはＨＥＲ２／ｎｅｕ）、ｅｒｂＢ３（ＨＥＲ３）およびｅｒｂＢ４（ＨＥＲ４）からなる群より選択される、方法。
【請求項２３８】
請求項２３５に記載の方法であって、前記細胞結合型タンパク質は、チロシナーゼ、Ｍｅｌａｎ−Ａ／ＭＡＲＴ−１、チロシナーゼ関連タンパク質（ＴＲＰ）−１／ｇｐ７５、多型上皮ムチン（ＰＥＭ）、およびヒト上皮ムチン（ＭＵＣ１）からなる群より選択される、方法。
【請求項２３９】
請求項２３５に記載の方法であって、前記分泌タンパク質は、モノクローナル免疫グロブリン、免疫グロブリン軽鎖、α−フェトプロテイン、カリクレイン６およびカリクレイン１０、ガストリン放出ペプチド／ボンベシン、および前立腺特異的抗原からなる群より選択される、方法。
【請求項２４０】
請求項２１６に記載の方法であって、前記癌抗原は、癌精巣（ＣＴ）抗原である、方法。
【請求項２４１】
請求項２４０に記載の方法であって、前記癌精巣（ＣＴ）抗原は、ＭＡＧＥ、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、およびＧＡＧＥ−８、ＨＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＲＡＧＥ、ＲＡＧＥ−１、ＲＡＧＥ−２、ＲＡＧＥ−４、ＳＳＸ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２、ＳＳＸ−３、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＳＸ−６、ＳＳＸ−７、ＳＳＸ−８、ＳＳＸ−９、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１４／ＳＣＰ−１、ＨＯＭ−ＴＥＳ−８５、ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０、およびＰＲＡＭＥからなる群より選択される、方法。
【請求項２４２】
請求項２１６に記載の方法であって、前記癌抗原は、非組織特異的抗原または非系統特異的抗原である、方法。
【請求項２４３】
請求項２４２に記載の方法であって、前記非組織特異的抗原または非系統特異的抗原は、癌胎児抗原ファミリーのメンバーである、方法。
【請求項２４４】
請求項２４３に記載の方法であって、前記癌胎児抗原ファミリーのメンバーは、ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄおよびＣＤ６６ｅからなる群より選択される、方法。
【請求項２４５】
請求項２１６に記載の方法であって、前記癌抗原は、ウイルスタンパク質である、方法。
【請求項２４６】
請求項２４５に記載の方法であって、前記ウイルスタンパク質は、ヒトパピローマウイルスタンパク質、ならびにＥＢＶによりコードされる核抗原（ＥＢＮＡ）−１からなる群より選択される、方法。
【請求項２４７】
請求項２１６に記載の方法であって、前記癌抗原は、変異しているかまたは癌において異常に発現される抗原である、方法。
【請求項２４８】
請求項２４７に記載の方法であって、前記変異しているかまたは癌において異常に発現される抗原は、ＣＤＫ４またはβ−カテニンである、方法。
【請求項２４９】
請求項２１０に記載の方法であって、前記抗体または抗体フラグメントは、アバスチン（ベバシツマブ）、ＢＥＣ２（ミツモマブ）、ベクキサル（トシツモマブ）、カンパス（アレムツズマブ）、シーバック、ハーセプチン（トラスツズマブ）、ＩＭＣ−Ｃ２２５（センツキシマブ）、リンホサイド（エプラツズマブ）、ＭＤＸ−２１０、ミロタルグ（ゲンツズマブオゾガミシン）、パノレックス（エドレコロマブ）、リツキサン（リツキシマブ）、セラギン（ペムツモマブ）、ザミル、およびゼバリン（イブリツモマブチツキセタン）からなる群より選択される、方法。
【請求項２５０】
請求項２１６に記載の方法であって、前記癌抗原は、ＶＥＧＦ、抗イディオタイプｍＡｂ（ＧＤ３ガングリオシド模倣物）、ＣＤ２０、ＣＤ５２、抗イディオタイプｍＡｂ（ＣＥＡ模倣物）、ＥＲＢＢ２、ＥＧＦＲ、ＣＤ２２、ＥＲＢＢ２  Ｘ  ＣＤ６５（ｆｃγＲＩ）、ＣＤ３３、ＥｐＣａｍ、およびＰＥＭからなる群より選択される、方法。
【請求項２５１】
請求項１、１８、２４、８１、９０、９７、１６８、１７７、１８２、１８４、１８８、１９１、１９５、１９７、または２１０に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、式ＩＩの薬剤である、方法。
【請求項２５２】
請求項１、１８、２４、８１、９０、９７、１６８、１７７、１８２、１８４、１８８、１９１、１９５、１９７、または２１０に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、式ＩＩＩの薬剤である、方法。
【請求項２５３】
請求項１、１８、２４、８１、９０、９７、１６８、１７７、１８２、１８４、１８８、１９１、１９５、１９７、または２１０に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｍｅｔ−Ｌ−ボロＰｒｏ、およびＬ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏからなる群より選択される、方法。
【請求項２５４】
請求項１、１８、２４、８１、９０、９７、１６８、１７７、１８２、１８４、１８８、１９１、１９５、１９７、または２１０に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、環状形態である、方法。
【請求項２５５】
請求項１、１８、２４、１７７、１８２、１８４、１９１、１９５、１９７、または２１０に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、ＩＬ−１、Ｇ−ＣＳＦ、またはＩＬ−８のリンパ系組織中レベルを増加する量で投与される、方法。
【請求項２５６】
請求項１、１８、２４、１７７、１８２、１８４、１８８、１９１、１９５、１９７、または２１０に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、血清ＩＬ−１レベルを増加しない量で投与される、方法。
【請求項２５７】
請求項１、１８、２４、８１、９０、９７、１６８、１７７、１８２、１８４、１８８、１９１、１９５、１９７、または２１０に記載の方法であって、前記ＩＬ−１は、ＩＬ−１αまたはＩＬ−１βである、方法。
【請求項２５８】
請求項１、１８、２４、８１、９０、９７、１６８、１７７、１８２、１８４、１８８、１９１、１９５、１９７、または２１０に記載の方法であって、前記被験体は、他の方法では、造血性刺激を必要とする症状を有さない、方法。
【請求項２５９】
請求項１、１８、２４、８１、９０、９７、１６８、１７７、１８２、１８４、１８８、１９１、１９５、１９７、または２１０に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、慣用的スケジュールで投与される、方法。
【請求項２６０】
請求項１、１８、２４、８１、９０、９７、１６８、１７７、１８２、１８４、１８８、１９１、１９５、１９７、または２１０に記載の方法であって、前記被験体は、ＨＩＶ陰性である、方法。
【請求項２６１】
組成物であって、
有効量の式Ｉの薬剤および抗体または抗体フラグメント
を含む、組成物。
【請求項２６２】
請求項２６１に記載の組成物であって、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、組成物。
【請求項２６３】
請求項２６１に記載の組成物であって、前記有効量は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害を刺激するための量である、組成物。
【請求項２６４】
請求項２６１に記載の組成物であって、前記有効量は、感染症を処置または予防するための量である、組成物。
【請求項２６５】
請求項２６１に記載の組成物であって、前記抗体または抗体フラグメントは、抗体である、組成物。
【請求項２６６】
請求項２６１に記載の組成物であって、前記抗体または抗体フラグメントは、トラツズマブ、アレムツズマブ（Ｂ細胞慢性リンパ性白血病）、ゲムツズマブオゾガミシン（ＣＤ３３＋骨髄性白血病）、ｈＰ６７．６（ＣＤ３３＋急性骨髄性白血病）、インフリキシマブ（炎症性腸疾患および慢性関節リウマチ）、エタネルセプト（慢性関節リウマチ）、リツキシマブ、トシツモマブ、ＭＤＸ−２１０、オレゴボマブ、抗ＥＧＦレセプターｍＡｂ、ＭＤＸ−４４７、抗組織因子タンパク質（ＴＦ）、（Ｓｕｎｏｌ）、ｉｏｒ−ｃ５、ｃ５、エドレコロマブ、イブリツモマブチウキセタン、ガングリオシドＧＤ３エピトープの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物、抗ＨＬＡ−Ｄｒ１０  ｍＡｂ、抗ＣＤ３３ヒト化ｍＡｂ、抗ＣＤ５２  ｈｕｍＡｂ、抗ＣＤ１  ｍＡｂ（ｉｏｒ  ｔ６）、ＭＤＸ−２２、セロゴバブ、抗１７−１Ａ  ｍＡｂ、ベバシツマブ、ダクリツマブ、抗ＴＡＧ−７２（ＭＤＸ−２２０）、高分子量プロテオグリカンの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物（Ｉ−Ｍｅｌ−１）、高分子量プロテオグリカンの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物（Ｉ−Ｍｅｌ−２）、抗ＣＥＡ  Ａｂ、ｈｍＡｂＨ１１、抗ＤＮＡまたはＤＮＡ結合タンパク質（ヒストン）ｍＡｂ、Ｇｌｉｏｍａｂ−Ｈ  ｍＡｂ、ＧＮＩ−２５０  ｍＡｂ、抗ＣＤ２２、ＣＭＡ６７６、ＧＤ２ガングリオシドに対する抗イディオタイプヒトｍＡｂ、ｉｏｒ  ｅｇｆ／ｒ３、抗ｉｏｒ  ｃ２糖タンパク質ｍＡｂ、ｉｏｒ  ｃ５、抗ＦＬＫ−２／ＦＬＴ−３  ｍＡｂ、抗ＧＤ−２二重特異的ｍＡｂ、抗核自己抗体、抗ＨＬＡ−ＤＲ  Ａｂ、抗ＣＥＡ  ｍＡｂ、パリビツマブ、ババシツマブ、アレムツズマブ、ＢＬｙＳ−ｍＡｂ、抗ＶＥＧＦ２、抗Ｔｒａｉｌレセプター、Ｂ３  ｍＡｂ、ｍＡｂ  ＢＲ９６、乳癌、およびＡｂｘ−Ｃｂｌ
ｍＡｂからなる群より選択される、組成物。
【請求項２６７】
請求項２６１に記載の組成物であって、前記抗体または抗体フラグメントは、抗ＨＥＲ２抗体である、組成物。
【請求項２６８】
請求項２６７に記載の組成物であって、前記抗ＨＥＲ２抗体は、トラツズマブである、組成物。
【請求項２６９】
請求項２６１に記載の組成物であって、前記抗体または抗体フラグメントは、抗ＣＤ２０抗体である、組成物。
【請求項２７０】
請求項２６９に記載の組成物であって、前記抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである、組成物。
【請求項２７１】
請求項２６１に記載の組成物であって、前記抗体または抗体フラグメントは、細胞表面分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、組成物。
【請求項２７２】
請求項２７１に記載の組成物であって、前記細胞表面分子は、ＨＥＲ２、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＥＧＦレセプター、ＨＬＡマーカー、例えば、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ５２、ＣＤ１、ＣＥＡ、ＣＤ２２、ＧＤ２ガングリオシド、ＦＬＫ２／ＦＬＴ３、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲからなる群より選択される、組成物。
【請求項２７３】
請求項２６１に記載の組成物であって、前記抗体または抗体フラグメントは、癌抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントである、組成物。
【請求項２７４】
請求項２７３に記載の組成物であって、前記ＨＥＲ２（ｐ１８５）、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＧＤ３ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ２２、乳汁ムチンコアタンパク質、ＴＡＧ−７２、Ｌｅｗｉｓ  Ａ抗原、卵巣関連抗原、例えば、ＯＶ−ＴＬ３およびＭＯｖ１８、抗体９．２．２７により認識される高Ｍｒ黒色腫抗原、ＨＭＦＧ−２、ＳＭ−３、Ｂ７２．３、ＰＲ５Ｃ５，およびＰＲ４Ｄ２からなる群より選択される、組成物。
【請求項２７５】
請求項２６１に記載の組成物であって、前記抗体または抗体フラグメントは、間質細胞分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、組成物。
【請求項２７６】
請求項２７５に記載の組成物であって、前記間質細胞分子は、ＦＡＰおよびＣＤ２６からなる群より選択される、組成物。
【請求項２７７】
請求項２６１に記載の組成物であって、前記抗体または抗体フラグメントは、細胞外基質分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、組成物。
【請求項２７８】
請求項２７７に記載の組成物であって、前記細胞外基質分子は、コラーゲン、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、プロテオグリカン、エラスチン、フィブロネクチン、およびラミニンからなる群より選択される、組成物。
【請求項２７９】
請求項２６１に記載の組成物であって、前記抗体または抗体フラグメントは、腫瘍脈管関連抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントである、組成物。
【請求項２８０】
請求項２７９に記載の組成物であって、前記腫瘍脈管関連抗原は、ＥＬＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＭＡ−１、ＬＡＭ−１と反応性のリガンド、ＭＨＣクラスＩＩ抗原、アミノホスホリピド、例えば、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミン、ＶＥＧＦＲ１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）、ならびに増殖因子とそのレセプターとの複合体、例えば、ＦＧＦとＦＧＦＲとの複合体、またはＴＧＦβとＴＧＦβＲとの複合体からなる群より選択される、組成物。
【請求項２８１】
請求項２７９に記載の組成物であって、前記腫瘍脈管関連抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントは、ＴＥＣ−４およびＴＥＣ−１１、２Ｃ３（ＡＴＣＣ  ＰＴＡ  １５９５）、ＧＶ３９およびＧＶ９７からなる群より選択される、組成物。
【請求項２８２】
請求項２６１に記載の組成物であって、収容箱と、使用説明書とをさらに含む、組成物。
【請求項２８３】
請求項２８２に記載の組成物であって、前記使用説明書は、前記抗体または抗体フラグメントが、７日間周期の第１日目に投与され、前記式Ｉの薬剤は、２日目から７日目まで１日２回投与される、組成物。
【請求項２８４】
請求項２８３に記載の組成物であって、前記７日間周期は、２回、３回、または４回反復される、組成物。
【請求項２８５】
請求項２８３に記載の組成物であって、前記７日間周期は、１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月間反復される、組成物。
【請求項２８６】
請求項２６１に記載の組成物であって、前記抗体または抗体フラグメントは、植物、真菌、または細菌に由来する毒素に結合体化される、組成物。
【請求項２８７】
請求項２８６に記載の組成物であって、前記毒素は、Ａ鎖毒素、脱グリコシル化Ａ鎖毒素、リボソーム不活化タンパク質、α−サルシン、アスペルギリン、レストリクトシン、リボヌクレアーゼ、ジフテリア毒素、およびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素からなる群より選択される、組成物。
【請求項２８８】
請求項２６１に記載の組成物であって、前記抗体または抗体フラグメントは、化学療法剤または放射性同位体に結合体化される、組成物。
【請求項２８９】
請求項２８８に記載の組成物であって、前記化学療法剤は、代謝拮抗物質、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、抗生物質、アルキル化剤、およびエピポドフィロトキシンからなる群より選択される、組成物。
【請求項２９０】
組成物であって、
有効量の式Ｉの薬剤および癌抗原
を含む、組成物。
【請求項２９１】
請求項２６１または２９０に記載の組成物であって、前記有効量は、癌を処置または予防するための量である、組成物。
【請求項２９２】
請求項２９０に記載の組成物であって、前記癌抗原は、ペプチド抗原である、組成物。
【請求項２９３】
請求項２９０に記載の組成物であって、前記癌抗原は、脂質抗原である、組成物。
【請求項２９４】
請求項２９０に記載の組成物であって、前記癌抗原は、ＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ−Ａ、ｇｐ１００、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、ＦＡＰ、シクロフィリンｂ、結腸直腸関連抗原（ＣＲＣ）−−Ｃ０１７−１Ａ／ＧＡ７３３、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＡＰ−１、ＣＡＰ−２、ｅｔｖ６、ＡＭＬ１、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ＰＳＡ−１、ＰＳＡ−２、ＰＳＡ−３、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、Ｔ細胞レセプター／ＣＤ３−ζ鎖、ＨＥＲ２、ＣＤ３３、ＥＧＦレセプター、ＨＬＡマーカー、例えば、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ５２、ＣＤ１、ＣＥＡ、ＣＤ２２、ＧＤ２ガングリオシド、ＦＬＫ２／ＦＬＴ３、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲおよびＣＤ２０からなる群より選択される、組成物。
【請求項２９５】
請求項２９０に記載の組成物であって、前記ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ５、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ７、ＭＡＧＥ−Ａ８、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１１、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ｘｐ２（ＭＡＧＥ−Ｂ２）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ３（ＭＡＧＥ−Ｂ３）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ４（ＭＡＧＥ−Ｂ４）、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、ＭＡＧＥ−Ｃ３、ＭＡＧＥ−Ｃ４、ＭＡＧＥ−Ｃ５からなる群より選択される、組成物。
【請求項２９６】
請求項２９０に記載の組成物であって、前記癌抗原は、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、ＧＡＧＥ−８、ＧＡＧＥ−９からなる群より選択される、組成物。
【請求項２９７】
請求項２９０に記載の組成物であって、前記ＢＡＧＥ、ＲＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＡＧ、ＧｎＴ−Ｖ、ＭＵＭ−１、ＣＤＫ４、チロシナーゼ、ｐ５３、ＭＵＣファミリー、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｐ２１ｒａｓ、ＲＣＡＳ１、α−フェトプロテイン、Ｅ−カドヘリン、α−カテニン、β−カテニン、γ−カテニン、ｐ１２０ｃｔｎ、ｇｐ１００Ｐｍｅｌｌ  １７、ＰＲＡＭＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ｃｄｃ２７、腺腫様結腸ポリポーシスタンパク質（ＡＰＣ）、ホドリン、Ｃｏｎｎｅｘｉｎ  ３７、Ｉｇ−アイソタイプ、ｐ１５、ｇｐ７５、ＧＭ２ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、ヒトパピローマウイルスタンパク質、Ｓｍａｄファミリーの腫瘍抗原、ｌｍｐ−１、Ｐ１Ａ、ＥＢＶによりコードされる核抗原（ＥＢＮＡ）−１、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２（ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０）、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＣＰ−１およびＣＴ−７、ならびにｃ−ｅｒｂＢ−２からなる群より選択される、組成物。
【請求項２９８】
請求項２９０に記載の組成物であって、前記式Ｉの薬剤は、１０−８Ｍより多い用量での投与のために処方される、組成物。
【請求項２９９】
請求項２７３または２９０に記載の組成物であって、前記癌抗原は、染色体変化している遺伝子または遺伝子産物である、組成物。
【請求項３００】
請求項２９９に記載の組成物であって、前記遺伝子産物は、ＲＮＡ遺伝子産物またはタンパク質遺伝子産物である、組成物。
【請求項３０１】
請求項２９９に記載の組成物であって、前記染色体変化している遺伝子または遺伝子産物は、休止遺伝子の活性化に関連する遺伝子または遺伝子産物、ならびに新規な融合遺伝子および融合タンパク質に関連する遺伝子または遺伝子産物である、組成物。
【請求項３０２】
請求項３０１に記載の組成物であって、前記休止遺伝子の活性化に関連する遺伝子または遺伝子産物は、ＢＣＬ−１およびＩｇＨ、ＢＣＬ−２およびＩｇＨ、ＢＣＬ−６、ＴＡＬ−１およびＴＣＲδまたはＳＩＬ、ｃ−ＭＹＣおよびＩｇＨまたはＩｇＬ、ＭＵＮ／ＩＲＦ４およびＩｇＨ、ならびにＰＡＸ−５（ＢＳＡＰ）からなる群より選択される、組成物。
【請求項３０３】
請求項３０１に記載の組成物であって、前記新規な融合遺伝子および融合タンパク質に関連する遺伝子または遺伝子産物は、ＲＡＲα、ＰＭＬ、ＰＬＺＦ、ＮＰＭまたはＮｕＭＡ；ＢＣＲおよびＡＢＬ；ＭＬＬ（ＨＲＸ）；Ｅ２ＡおよびＰＢＸまたはＨＬＦ；ＮＰＭ、ＡＬＫ；およびＮＰＭ、ＭＬＦ−１からなる群より選択される、組成物。
【請求項３０４】
請求項２７３または２９０に記載の組成物であって、前記癌抗原は、組織特異的抗原または系統特異的抗原である、組成物。
【請求項３０５】
請求項３０４に記載の組成物であって、前記組織特異的抗原または系統特異的抗原は、細胞表面タンパク質、上皮増殖因子レセプター、細胞結合型タンパク質または分泌タンパク質からなる群より選択される、組成物。
【請求項３０６】
請求項３０５に記載の組成物であって、前記細胞表面タンパク質は、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ５２、ＣＤ３３、ＣＤ１０（ｇｐ１００）、ＣＤ３／Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）、ＣＤ７９／Ｂ細胞レセプター（ＢＣＲ）、ＣＤ２６、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＰ、およびＨＬＡ−ＤＱ、ＲＣＡＳ１、および前立腺特異的膜抗原からなる群より選択される、組成物。
【請求項３０７】
請求項３０５に記載の組成物であって、前記上皮増殖因子レセプターは、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１またはｅｒｂＢ１）およびＥＧＦＲｖＩＩＩ、ｅｒｂＢ２（ＨＥＲ２またはＨＥＲ２／ｎｅｕ）、ｅｒｂＢ３（ＨＥＲ３）およびｅｒｂＢ４（ＨＥＲ４）からなる群より選択される、組成物。
【請求項３０８】
請求項３０５に記載の組成物であって、前記細胞結合型タンパク質は、チロシナーゼ、Ｍｅｌａｎ−Ａ／ＭＡＲＴ−１、チロシナーゼ関連タンパク質（ＴＲＰ）−１／ｇｐ７５、多型上皮ムチン（ＰＥＭ）、およびヒト上皮ムチン（ＭＵＣ１）からなる群より選択される、組成物。
【請求項３０９】
請求項３０５に記載の組成物であって、前記分泌タンパク質は、モノクローナル免疫グロブリン、免疫グロブリン軽鎖、α−フェトプロテイン、カリクレイン６およびカリクレイン１０、ガストリン放出ペプチド／ボンベシン、および前立腺特異的抗原からなる群より選択される、組成物。
【請求項３１０】
請求項２７３または２９０に記載の組成物であって、前記癌抗原は、癌精巣（ＣＴ）抗原である、組成物。
【請求項３１１】
請求項３１０に記載の組成物であって、前記癌精巣（ＣＴ）抗原は、ＭＡＧＥ、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、およびＧＡＧＥ−８、ＨＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＲＡＧＥ、ＲＡＧＥ−１、ＲＡＧＥ−２、ＲＡＧＥ−４、ＳＳＸ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２、ＳＳＸ−３、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＳＸ−６、ＳＳＸ−７、ＳＳＸ−８、ＳＳＸ−９、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１４／ＳＣＰ−１、ＨＯＭ−ＴＥＳ−８５、ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０、およびＰＲＡＭＥからなる群より選択される、組成物。
【請求項３１２】
請求項２７３または２９０に記載の組成物であって、前記抗原は、非組織特異的抗原または非系統特異的抗原である、組成物。
【請求項３１３】
請求項３１２に記載の組成物であって、前記非組織特異的抗原または非系統特異的抗原は、癌胎児抗原ファミリーのメンバーである、組成物。
【請求項３１４】
請求項３１３に記載の組成物であって、前記癌胎児抗原ファミリーのメンバーは、ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄおよびＣＤ６６ｅからなる群より選択される、組成物。
【請求項３１５】
請求項２７３または２９０に記載の組成物であって、前記癌抗原は、ウイルスタンパク質である、組成物。
【請求項３１６】
請求項３１５に記載の組成物であって、前記ウイルスタンパク質は、ヒトパピローマウイルスタンパク質、ならびにＥＢＶによりコードされる核抗原（ＥＢＮＡ）−１からなる群より選択される、組成物。
【請求項３１７】
請求項２７３または２９０に記載の組成物であって、前記癌抗原は、変異しているかまたは癌において異常に発現される抗原である、組成物。
【請求項３１８】
請求項３１７に記載の組成物であって、前記変異しているかまたは癌において異常に発現される抗原は、ＣＤＫ４またはβ−カテニンである、組成物。
【請求項３１９】
請求項２７３または２９０に記載の組成物であって、前記癌抗原は、ＶＥＧＦ、抗イディオタイプｍＡｂ（ＧＤ３ガングリオシド模倣物）、ＣＤ２０、ＣＤ５２、抗イディオタイプｍＡｂ（ＣＥＡ模倣物）、ＥＲＢＢ２、ＥＧＦＲ、ＣＤ２２、ＥＲＢＢ２  Ｘ  ＣＤ６５（ｆｃγＲＩ）、ＣＤ３３、ＥｐＣａｍ、およびＰＥＭからなる群より選択される、組成物。
【請求項３２０】
組成物であって、
有効量の式Ｉの薬剤および微生物抗原
を含み、該式Ｉの薬剤は、１０−８Ｍよりも多い用量での投与のために処方される、組成物。
【請求項３２１】
請求項３２０に記載の組成物であって、前記有効量は、感染症を処置または予防するための量である、組成物。
【請求項３２２】
請求項３２０に記載の組成物であって、前記微生物抗原は、ペプチド抗原である、組成物。
【請求項３２３】
請求項３２０に記載の組成物であって、前記微生物抗原は、脂質抗原である、組成物。
【請求項３２４】
請求項３２０に記載の組成物であって、前記微生物抗原は、細菌抗原、ミコバクテリア抗原、ウイルス抗原、真菌抗原、および寄生生物抗原からなる群より選択される脂質抗原である、組成物。
【請求項３２５】
請求項３２４に記載の組成物であって、前記細菌抗原は、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ、Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｓｐｉｒｉｌｌｕｍ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｎｏｃａｒｄｉａ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｓｐｉｒｏｃｈａｅｔａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｓ、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ、および炭疽菌からなる群より選択される細菌種に由来する、組成物。
【請求項３２６】
請求項３２４に記載の組成物であって、前記ウイルス抗原は、ＨＩＶ、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、サイトメガロウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、エプスタインバーウイルス、ロタウイルス、アデノウイルス、インフルエンザＡ型、ＲＳウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス、痘瘡ウイルス、サル痘ウイルス、およびＳＡＲＳからなる群より選択されるウイルス種に由来する、組成物。
【請求項３２７】
請求項３２４に記載の組成物であって、前記真菌抗原は、カンジダ症、白癬、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイドミコーシス、ｃｒｙｔｏｃｏｃｃｏｓｉｓ、アスペルギルス症、クロモミコーシス、菌腫、シュードアレシェリア症、および癜風菌感染からなる群より選択される感染を引き起こす真菌種に由来する、組成物。
【請求項３２８】
請求項３２４に記載の組成物であって、前記微生物抗原は、アメーバ症、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ感染、肝蛭症、リーシュマニア症、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ感染、オンコセルカ症、肺吸虫症、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ感染、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ感染、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ感染、Ｔａｅｎｉａ感染、Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｓｉｓ感染、Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ感染、住血吸虫症、ｎｅｕｒｏｃｙｓｔｉｃｅｒｏｃｏｓｉｓ、Ｎｅｃａｔｏｒ  ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ感染、およびＴｒｉｃｈｕｒｉｓ  ｔｒｉｃｈｕｒｉａ感染からなる群より選択される感染を引き起こす寄生生物種に由来する、組成物。
【請求項３２９】
請求項３２４に記載の組成物であって、前記ミコバクテリア抗原は、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓおよびＭ．ｌｅｐｒａｅからなる群より選択されるミコバクテリア種に由来する、組成物。
【請求項３３０】
請求項２６１、２９０、または３２０に記載の組成物であって、前記式Ｉの薬剤は、式ＩＩの薬剤である、組成物。
【請求項３３１】
請求項２６１、２９０または３２０に記載の組成物であって、前記式Ｉの薬剤は、式ＩＩＩの薬剤である、組成物。
【請求項３３２】
請求項２６１、２９０、３２０に記載の組成物であって、前記式Ｉの薬剤は、Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｍｅｔ−Ｌ−ボロＰｒｏおよびＬ−Ｉｌｅ−ボローＬ−Ｐｒｏからなる群より選択される、組成物。
【請求項３３３】
請求項２６１、２９０、または３２０に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、環状形態である、方法。
【請求項３３４】
請求項１８、９０、１０２、１７７、１９５、または１９７に記載の方法であって、前記癌は、難治性癌である、方法。
【請求項３３５】
請求項３３４に記載の方法であって、前記難治性癌は、白血病、黒色腫、腎細胞癌、肝臓（肝）癌、膵臓癌、非ホジキンリンパ腫、および肺癌からなる群より選択される、方法。
【請求項３３６】
請求項２５に記載の方法であって、前記癌は、難治性癌である、方法。
【請求項３３７】
請求項３３６に記載の方法であって、前記難治性癌は、白血病、黒色腫、腎細胞癌、肝臓（肝）癌、膵臓癌、非ホジキンリンパ腫、および肺癌からなる群より選択される、方法。
【請求項３３８】
請求項１、１８、２４、８１、９０、９７、１６８、１７７、１８２、１８４、１８８、１９１、１９５、１９７または２１０に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、少なくとも９６％純粋なＬ−アイソマーである、方法。
【請求項３３９】
請求項２６１、２９０、３２０に記載の方法であって、前記式Ｉの薬剤は、少なくとも９６％純粋なＬ−アイソマーである、方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ＤＰＩＶインヒビターを使用して免疫刺激を増強することによる障害の処置および予防のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景）
癌は、米国における死因の第２位であり、４人に１人が癌によって死亡している。１９９７年に肺癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌および卵巣癌を新たに診断された推定総数は約２００万件である。米国における高齢人口が常に増加しつつあるため、癌の発生率が上昇し続けることは当然予想される。
【０００３】
癌は、現在外科手術、放射線療法および化学療法などの様々な様式を用いて治療される。治療様式の選択は、癌のタイプ、位置および散在性に依存する。外科手術と放射線療法の利点の１つは、療法の影響をある程度コントロールし、したがって、身体の正常な組織に対するその毒性を制限する能力である。化学療法は、白血病やリンパ腫などの散在性の癌ならびに転移に対し、恐らく最も適切な療法であろう。化学療法は一般に全身投与され、したがって、正常領域に対する毒性が主な懸念である。しかし、全ての癌が化学療法剤に応答するとは限らず、その他の癌も最初は化学療法剤に応答しても耐性を発現し得る。その結果、有力な抗癌剤の探索では、非特異的毒性のより低い、さらに有効な薬剤を発見する努力が強化されてきた。
【０００４】
最近、癌および感染性疾患などの他の障害治療および予防のために免疫療法の利用が強調されている。免疫療法は、他の治療様式には欠けている細胞特異性を提供する。免疫に基づく療法の有効性を高める方法が有利であると考えられる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、障害の予防および処置における用途の組成物および方法を提供し、この方法は、免疫刺激の増強から利益を得る。本発明は、（直鎖形態または環状形態のいずれかの）式Ｉの化合物が、順に免疫細胞を刺激し得るサイトカインおよびケモカインの産生を刺激するという驚くべき観察に部分的に基づいている。本発明にしたがって、式Ｉの化合物は、とりわけ、ＩＬ−ｌα、ＩＬ−１β、  ＭＣＰ−２、  ＭＡＲＣ／ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−５、ＪＥ、Ｇ−ＣＳＦ、ＭＩＰ−２、ＩＬ−８  （マウスにおけるＫＣ）、ＥＮＡ７８、ＬＩＸ、リンフォタクチン（ｌｙｍｐｈｏｔａｃｔｉｎ）、エオタキシン、ＩＬ−６、ＭＩＧ、ＩＰ−１０、ＭＤＣ、ＴＡＲＣ、およびトロンボスポンジンの産生を刺激することが見出されている。これらのケモカインのいくつかは、マクロファージおよび他の抗原提示細胞を活性化し、したがって、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害および抗原提示を含む、このような細胞に関わる免疫応答の増強において有用である。
【０００６】
サイトカインおよびケモカインの産生を内因的に刺激するためのこれらの化合物の能力は有益である。なぜならば、これらの因子のいくつか（例えば、ＩＬ−１）の外因性投与は、傷害性（毒性）と関連するからである。内因的、およびとりわけ、血清中において検出されることなく脾臓およびリンパ節における誘導を可能にする誘導プロファイルにおけるＩＬ−１の産生は、式Ｉの薬剤が、制御された様式でサイトカインを誘導するのに使用され得、そして、それによって、傷害性の問題を克服することを示す。具体的な機構のいずれかによって拘束されることを意図しないが、インビボの細胞からのこれらのサイトカインの誘導がまた、インビボで通常働くフィードバックループが効力があるものであり得、サイトカインレベルを制御し得ることを示すことがさらに提案される。
【０００７】
したがって、本発明はまた、式Ｉの化合物が、疾患特異的な抗体を用いて投与され得、このような抗体の効力が増強され得るという観察に部分的に基づく。さらに、特定の機構のいずれかによって拘束されることを意図しないが、式Ｉの化合物の投与の後のサイトカインの産生が、免疫細胞の刺激を生じ、それによって、外因的に投与された抗体によって媒介されるその応答が増強され得ることが提案される。
【０００８】
本発明は、治療的および予防的な意味の両方において、多くの適応症のための免疫療法を増強するための方法および組成物に関する。免疫療法としては、受動免疫療法（例えば、免疫グロブリン投与）および能動免疫療法（例えば、抗原のみまたは樹状細胞の状況下での抗原を用いる予防接種）が挙げられるが、これらに限定されない。種々の適応症を処置または予防するための方法が意図され、これらは、免疫応答の増強から利益を得る。
【０００９】
本発明の重要な局面において、式Ｉの薬剤は、抗体または抗体フラグメントとともに、抗原および必要に応じてアジュバントとともに、あるいは、独立型の組成物として、投与される。いくつかの実施形態において、刺激される免疫応答は、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、マクロファージなどを含む細胞媒介免疫応答である。他の実施形態において、刺激される免疫応答は、Ｂ細胞および抗体産生を含む体液性免疫である。両方のタイプの応答は、さらに他の実施形態においては同時に存在し得る。さらに他の実施形態において、その免疫応答は、自然免疫であるが、他方、他のものにおいては、これは、適応性免疫応答である。
【００１０】
本発明の局面は、通常、式Ｉ、すわなち、
ＰＲ
の化合物（または、本明細書において、交換可能に使用されるものとしては、薬剤）を含み、ここで、Ｐは、ポストプロリン切断酵素の反応部位に結合する標的基であり、そして、Ｒは、ポストプロリン切断酵素における官能基と反応し得る反応性基であり、好ましくは、そのポストプロリン切断酵素の反応性基と反応し得る反応性基である。Ｐは、ペプチドまたはペプチド模倣物であり得る。この反応性化合物は、以下からなる群より選択され得る：有機ボロネート基、有機ホスホネート基、フルオロアルキルケトン、αケトン、Ｎ−ペプチオリル−Ｏ−（アシルヒドロキシルアミン）、アザペプチド、アゼチジン、フルオロオレフィンジペプチドイソエステル、ペプチジル（α−アミノアルキル）リン酸エステル、アミノアシルピロリジン−２−ニトリルおよび４−シアノチアゾリジド。いくつかの重要な実施形態において、本発明の化合物は、ボロプロリン化合物である。
【００１１】
本発明において有用な式Ｉの化合物のうちの１つグループは、以下の式ＩＩ：
【００１２】
【化１】
2006506442.tif 000019
によってさらに規定され得、ここで、ｍは、０以上１０以下の整数であり；ＡおよびＡ１は、Ｌ−アミノ酸残基またはＤ−アミノ酸残基であり得、ＡｍにおけるＡの各々（すなわち、ｍ＞１）は、Ａｍにおける他のいずれのＡとは異なるアミノ酸残基であり得；Ｂに結合するＣは、Ｌ配置にあり；Ａ１とＮとの間の結合、いくつかの実施形態おいては、Ａ１とＡｍとの間の結合は、ペプチド結合であり；そして、Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、ヒドロキシル基または加水分解して生理的ｐＨで水溶液中でヒドロキシル基となり得る基を含む。「Ｂに結合したＣはＬ−配置にある」とは、Ｃの絶対配置が、Ｌ−アミノ酸の絶対配置と同様であることを意味する。したがって、
【００１３】
【化２】
2006506442.tif 000020
【００１４】
基は、Ｃに対して、Ｌ−アミノ酸のＣＯＯＨ基がそのα炭素に対して有する関係と同じ関係を有する。いくつかの実施形態において、ＡおよびＡ１は、独立して、プロリン残基またはアラニン残基である。いくつかの実施形態において、ｍは、０である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２は、ヒドロキシル基である。
【００１５】
式ＩＩの薬剤に加え、本発明において有用な他の薬剤としては、式ＩＩにおけるプロリン残基が別のアミノ酸残基（例えば、リジン、アラニン、またはグリシン）で置換された薬剤が挙げられる。その上、上述されたようなボロネート基が反応性基で置換された式ＩＩの誘導体は、本発明において有用である。
【００１６】
本発明において有用な式Ｉの化合物の１つのグループはさらに、以下の式ＩＩＩ：
【００１７】
【化３】
2006506442.tif 000021
によって規定され得、ここで、ｍは、０以上１０以下の整数であり；ＡおよびＡ１は、Ｌ−アミノ酸残基またはＤ−アミノ酸残基であり得；括弧（［  ］）で囲まれた繰り返し単位の各々におけるＡは、異なるアミノ酸残基であり得；Ｂに結合するＣは、Ｌ配置にあり；ＡとＮとの間の結合、Ａ１とＣとの間の結合、ならびにＡ１とＮとの間の結合は、ペプチド結合であり；そして、Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、ヒドロキシル基または加水分解して生理的ｐＨで水溶液中でヒドロキシル基となり得る基を含む。
【００１８】
重要な実施形態において、これらの式のアミノ酸は、天然に存在するアミノ酸である。したがって、いくつかの実施形態において、この薬剤は、Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ａｓｎ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｇｌｎ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｔｈｒ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｓｅｒ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｃｙｓ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｇｌｙ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｍｅｔ−Ｌ−ボロＰｒｏ、またはＬ−Ｖａｌ−Ｌ−ボロＰｒｏである。いくつかの実施形態において、この薬剤は、Ｌ−ｌｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｍｅｔ−Ｌ−ボロＰｒｏ、またはＬ−Ｖａｌ−Ｌ−ボロＰｒｏである。好ましい実施形態において、この薬剤は、Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−ボロＰｒｏである。他の実施形態において、これらの式のアミノ酸は、天然に存在しないか、またはそれらの混合物である。
【００１９】
したがって、１つの局面において、本発明は、被験体における免疫応答を刺激するための方法を提供し、この方法は、免疫刺激を必要とする被験体に、式Ｉの薬剤および抗体または抗体フラグメントを、免疫応答を刺激するのに有効な量で投与する工程を包含する。
【００２０】
本明細書において提供される局面は、多くの一般的な実施形態を共有する。したがって、これらの実施形態は、一旦列挙されるが、これらは、本発明の種々の関連する局面と同等に適用されるものとして理解されるべきである。
【００２１】
１つの実施形態において、式Ｉの薬剤は、式ＩＩの薬剤である。別の実施形態において、式１の薬剤は、式ＩＩＩの薬剤である。重要な実施形態において、式Ｉの薬剤は、以下からなる群より選択される：Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｍｅｔ−Ｌ−ボロＰｒｏ、およびＬ−ｌｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ。別の実施形態において、式Ｉの薬剤は、環状形態である。さらに別の実施形態において、この薬剤は、光学的に純粋である。
【００２２】
本発明の局面に依存して、免疫刺激を必要とし得る被験体は、癌を有するかまたは癌を発症させる危険性のある被験体である。この癌は、癌腫および肉腫からなる群より選択されが、これは、そのように限定されるない。いくつかの重要な実施形態において、この癌は、癌腫または肉腫のいずれでもない。関連する実施形態において、この癌は、白血病またはリンパ腫である。
【００２３】
一実施形態において、癌は、基底細胞癌、胆道癌；膀胱癌；骨癌；脳癌；乳癌；子宮頚癌；絨毛癌；ＣＮＳ癌；大腸癌および直腸癌；結合組織癌；消化器系癌；子宮内膜癌；食道癌；眼癌；頭癌および頚癌；胃癌；上皮内腫瘍；腎癌；喉頭癌；白血病；急性骨髄性白血病、急性リンパ球白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球白血病、肝癌；小細胞肺癌；非小細胞肺癌；リンパ腫、ホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；骨髄腫；神経芽細胞種；口腔癌；卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸癌；腎癌；呼吸器系癌；肉腫；皮膚癌；胃癌；精巣癌；甲状腺癌；子宮癌；および泌尿器系癌からなる群より選択される。
【００２４】
他の実施形態において、膀胱癌、乳癌、大腸癌、子宮体癌、頭癌および頚癌、白血病、肺癌、リンパ腫、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌および直腸癌からなる群より選択される。
【００２５】
別の実施形態において、癌は、難治性（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ）の癌である。難治性の癌の例としては、白血病、黒色腫、腎細胞癌腫、結腸癌、肝臓癌、すい臓癌、非ホジキンリンパ腫、肺癌が挙げられるが、これらに限定されれない。さらに他の実施形態において、この癌は、免疫原性癌である。
【００２６】
さらに別の実施形態において、この癌は、転移性のものである。
【００２７】
本発明の局面に依存して、免疫刺激を必要とするものである被験体は、感染性の疾患を有するかまた感染性の疾患を発症させる危険性がある被験体である。この感染性疾患は、以下からなる群より選択され得るが、それらに限定されない：細菌感染、マイコバクテリア感染、ウイルス感染、真菌感染、および寄生生物感染。
【００２８】
一実施形態において、細菌感染は、大腸菌感染、ブドウ球菌感染、連鎖球菌感染、緑膿菌感染、クロストリジウムディフィサイル感染、レジオネラ感染、肺炎球菌感染、ヘモフィールス感染、クレブシエラ感染、エンテロバクター感染、シトロバクター感染、ナイセリア感染、シゲラ感染、サルモネラ感染、リステリア感染、パスツレラ感染、連鎖杆菌属感染、螺旋菌感染、トレポネマ感染、放線菌感染、ボレリア感染、コリネバクテリウム感染、ノカルジア感染、ガルデネレラ感染、カンピロバクター感染、スピロヘータ感染、プロテウス感染、バクテリオデス感染、Ｈ．ピロリ感染、および炭疽感染からなる群より選択される。
【００２９】
ミコバクテリア感染は、結核菌種およびらい病菌種により起因する、それぞれ結核またはらい病であり得るが、それらに限定されない。
【００３０】
一実施形態において、ウィルス感染は、ＨＩＶ感染、単純ヘルペスウイルス１感染、単純ヘルペスウイルス２、サイトメガロウイルス、Ａ型肝炎ウィルス感染、Ｂ型肝炎ウィルス感染、Ｃ型肝炎ウィルス感染、ヒト乳頭腫ウィルス感染、エプスタイン−バーウィルス感染、ロタウィルス感染、アデノウィルス感染、インフルエンザＡウィルス感染、呼吸器合胞体ウィルス感染、水痘−帯状疱疹ウィルス感染、痘瘡感染、サル痘感染、およびＳＡＲＳ感染からなる群より選択される。
【００３１】
いくつかの重要な実施形態において、そのウイルス感染は、ＨＩＶ感染ではない。
【００３２】
さらに他の実施形態において、真菌感染は、カンジダ症、白癬、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、クリトコッコス症（ｃｒｙｔｏｃｏｃｃｏｓｉｓ）、アスペルギルス症、色素酵母菌症、菌腫感染、プソイドアレスシェリア症（ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａｓｉｓ）、および癜風感染からなる群より選択される。
【００３３】
他の実施形態において、寄生生物感染は、アメーバ症、クルーズ・トリパノソーマ感染、肝蛭症、レーシュマニア症、プラスモジウム感染、回旋糸状虫症、肺吸虫症、トリパノソーマブルセイ感染、ニューモシスティス感染、腟トリコモナス感染、条虫感染、膜様条虫感染、エヒノコッカス感染、住血吸虫症、神経嚢虫症、アメリカ鉤虫症感染、およびヒト鞭虫感染からなる群より選択される。
【００３４】
本発明の種々の局面において、本方法は、被験体における免疫応答を刺激することを意図する。１つの実施形態において、この免疫応答は、抗体依存した細胞媒介性細胞細胞傷害性である。別の実施形態において、この免疫応答は、細胞媒介性免疫応答および／または体液性（すなわち、抗体媒介性）免疫応答である。この免疫応答は、他の実施形態において、自然免疫応答または養子免疫応答であり得る。１つの実施形態において、この免疫応答は、抗原特異的免疫応答である。
【００３５】
いくつかの実施形態において、式Ｉの薬剤は、抗体または抗体フラグメントと共に投与されるかまたはそれらともに処方される。１つの実施形態において、この抗体または抗体フラグメントは、抗体である。
【００３６】
この抗体または抗体フラグメントは、細胞表面分子に対して特異的であり得る。抗体または抗体フラグメントで標的され得る細胞表面分子としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＨＥＲ  ２、ＣＤ２０、ＣＤ３３、  ＥＧＦレセプター、ＨＬＡマーカー（例えば、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ５２、ＣＤ１、ＣＥＡ、ＣＤ２２、ＧＤ２ガングリオシド、ＦＬＫ２／ＦＬＴ３、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲなど）。  
【００３７】
前記抗体または抗体フラグメントは、癌抗原に特異的であり得る。前記抗体または抗体フラグメントにより標的にされ得る癌抗原は、本明細書を通して挙げられており、限定はしないが、ＨＥＲ２（ｐ１８５）、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＧＤ３ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ２２、乳ムチン核タンパク質、ＴＡＧ−７２、ルイスＡ抗原、ＯＶ−ＴＬ３およびＭＯｖ１８などの卵巣関連抗原、抗体９．２．２７により認識される高Ｍｒ黒色腫、ＨＭＦＧ−２、ＳＭ−３、Ｂ７２．３、ＰＲ５Ｃ５、ＰＲ４Ｄ２などが挙げられる。他の癌抗原は、米国特許第５，７７６，４２７号に記載されている。さらに他の癌抗原は本明細書の表１に挙げられている。
【００３８】
癌抗原は、種々の方法によって分類できる。癌抗原として、染色体変化を受けた遺伝子によりコードされる抗原が挙げられる。多数のこれらの抗原が、リンパ腫および白血病において見られる。さらにこの分類の範囲内で、抗原は静止遺伝子の活性化に関与するものとして特徴づけることができる。これらには、ＢＣＬ−１およびＩｇＨ（マンテル細胞リンパ腫）、ＢＣＬ−２およびＩｇＨ（濾胞性リンパ腫）、ＢＣＬ−６（びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫）、ＴＡＬ−１およびＴＣＲδまたはＳＩＬ（細胞急性リンパ芽球白血病）、ｃ−ＭＹＣおよびＩｇＨまたはＩｇＬ（バーキットリンパ腫）、ＭＵＮ／ＩＲＦ４およびＩｇＨ（骨髄腫）、ＰＡＸ−５（ＢＳＡＰ）（免疫細胞腫）が挙げられる。
【００３９】
染色体変化に関与し、それによって、新たな融合遺伝子および／または融合タンパク質を創製する他の癌抗原としては、ＲＡＲα、ＰＭＬ、ＰＬＺＦ、ＮＰＭまたはＮｕＭＡ（急性前骨髄球性白血病）、ＢＣＲおよびＡＢＬ（慢性骨髄性白血病／急性リンパ芽球性白血病）、ＮＰＭ、ＡＬＫ（未分化大型細胞白血病）、およびＮＰＭ、ＭＬＦ−１（脊髄形成異常性症候群／急性骨髄性白血病）が挙げられる。
【００４０】
他の癌抗原は、組織または細胞系に特異的である。これらには、ＣＤ２０、ＣＤ２２（非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ））、ＣＤ５２（Ｂ細胞ＣＬＬ）、ＣＤ３３（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、ＣＤ１０（ｇｐ１００）（共通の（前Ｂ）急性リンパ球性白血病および黒色腫）、ＣＤ３／Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）（Ｔ細胞リンパ腫および白血病）、ＣＤ７９／Ｂ細胞レセプター（ＢＣＲ）（Ｂ細胞リンパ腫および白血病）、ＣＤ２６（表皮悪性疾患およびリンパ球悪性疾患）などの細胞表面タンパク質、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＰ、およびＨＬＡ−ＤＱ（リンパ球悪性疾患）、ＲＣＡＳ１（婦人科癌、胆道腺癌および膵臓管の腺癌）および前立腺特異的膜抗原（前立腺癌）が挙げられる。
【００４１】
組織または系特異的癌抗原としては、また、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１またはｅｒｂＢ１）およびＥＧＦＲｖＩＩＩ（脳癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、および胃癌）などの表皮増殖因子（高発現）、ｅｒｂＢ２（ＨＥＲ２またはＨＥＲ２／ｎｅｕ）（乳癌および胃癌）、ｅｒｂＢ３（ＨＥＲ３）（腺癌）、およびｅｒｂＢ４（ＨＥＲ４）（乳癌）が挙げられる。
【００４２】
組織または系特異的癌抗原としては、また、チロシナーゼ、メラン−Ａ／ＭＡＲＴ−１、チロシナーゼ関連タンパク質（ＴＲＰ）−１／ｇｐ７５（悪性黒色腫）、多形表皮ムチン（ＰＥＭ）（乳癌）およびヒト表皮ムチン（ＭＵＣ１）（乳癌、卵巣癌、大腸癌および肺癌）などの細胞関連タンパク質が挙げられる。
【００４３】
組織または系特異的癌抗原としては、モノクローナル免疫グロブリン（多発性骨髄腫およびプラズマ細胞腫）、免疫グロブリン軽鎖（多発性骨髄腫）、α−フェトタンパク質（肝癌）、カリクレイン６〜カリクレイン１０（卵巣癌）、胃放出ペプチド／ボンベシン（肺癌）および前立腺特異的抗原（前立腺癌）などの分泌タンパク質が挙げられる。
【００４４】
さらに他の癌抗原は、精巣などの幾つかの正常組織およびある場合には、胎盤に発現する癌精巣（ＣＴ）抗原である。それらは、種々の系の腫瘍に共通して発現し、１つの群として、これらの抗原は免疫療法の標的となる。ＣＴ抗原の腫瘍発現の例としては、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＨＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＲＡＧＥ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２、ＳＳＸ−３、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＳＸ−６、ＳＳＸ−７、ＳＳＸ−８、ＳＳＸ−９、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１４／ＳＣＰ−１、ＨＯＭ−ＴＥＳ−８５およびＰＲＡＭＥが挙げられる。ＣＴ抗原とそれらが発現する癌のさらに他の例としては、ＳＳＸ−２およびＳＳＸ−４（神経芽腫）、ＳＳＸ−２（ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０）、ＭＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＢＡＧＥ、ＢＡＧＥおよびＰＲＡＭＥ（悪性黒色腫）、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１４／ＳＣＰ−１（髄膜腫）、ＳＳＸ−４（乏突起膠腫）、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１４／ＳＣＰ−１、ＭＡＧＥ−３およびＳＳＸ−４（星状膠細胞腫）ＳＳＸメンバー（頭癌および頚癌、卵巣癌、リンパ系腫瘍、結腸直腸癌および乳癌）、ＲＡＧＥ−１、ＲＡＧＥ−２、ＲＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７およびＧＡＧＥ−８（頭および頚扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ））、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１４／ＳＣＰ−１、ＰＲＡＭＥ、ＳＳＸ−１およびＣＴ−７（非ホジキンリンパ腫）、およびＰＲＡＭＥ（急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ））が挙げられる。
【００４５】
他の癌抗原は、特定の組織または細胞系に特異的ではない。これらには、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）ファミリーのメンバー：ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄおよびＣＤ６６ｅが挙げられる。これらの抗原は、種々の悪性腫瘍において発現でき、免疫療法の標的にできる。
さらに他の癌抗原はウィルスタンパク質であり、これらには、ヒト乳頭腫ウイルスタンパク質（子宮頚癌）およびＥＢＶコード核抗原（ＥＢＮＡ）−１（頚部および口腔のリンパ腫）が挙げられる。さらに他の癌抗原は、限定はしないが、ＣＤＫ４およびβ−カテニン（骨髄腫）などの変異分子または異常発現分子である。
【００４６】
本発明は、前述のいずれかに特異的な抗体または抗体フラグメントの使用を含む。
【００４７】
前記抗体または抗体フラグメントは、間質細胞分子に特異的であり得る。前記抗体または抗体フラグメントによって標的とされ得る間質細胞分子としては、限定はしないが、ＦＡＰおよびＣＤ２６が挙げられる。
前記抗体または抗体フラグメントは、細胞外マトリックス分子に特異的であり得る。前記抗体または抗体フラグメントによって標的とされ得る細胞外マトリックス分子としては、限定はしないが、コラーゲン、グリコサミノグリカン類（ＧＡＧ類）、プロテオグリカン類、エラスチン、フィブロネクチンおよびラミニンが挙げられる。
【００４８】
前記抗体または抗体フラグメントは、腫瘍血管系分子に対して特異的であり得る。腫瘍血管系分子としては、限定はしないが、エンドグリン、ＥＬＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＬＡＭ−１に反応性のリガンド、ＭＨＣクラスＩＩ抗原、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミンなどのアミノホスホ脂質、ＶＥＧＦＲ１（Ｆｌｔ−１）およびＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）が挙げられる。
エンドグリンに対する抗体としては、ＴＥＣ−４およびＴＥＣ−１１が挙げられる。ＶＥＧＦを阻害する抗体としては、２Ｃ３（ＡＴＣＣ  ＰＴＡ  １５９５）が挙げられる。腫瘍血管系に特異的な他の抗体としては、ＦＧＦとＦＧＦＲとの複合体またはＴＧＦβとＴＧＦβＲとの複合体などの、増殖因子とそのレセプターとの複合体に反応する抗体が挙げられる。この後者のクラスの抗体としては、ＧＶ３９およびＧＶ９７が挙げられる。
【００４９】
関連する一実施形態において、前記抗体または抗体フラグメントは、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）（Ｂ細胞慢性リンパ球白血病）、ゲムツズマブオゾガミシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）（ＣＤ３３＋急性骨髄白血病）、ｈＰ６７．６（ＣＤ３３＋急性骨髄白血病）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）（炎症性腸疾患および慢性関節リウマチ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）（リュウマチ様関節炎）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ），トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、ＭＤＸ−２１０、オレゴボマブ（ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、抗ＥＧＦレセプターｍＡｂ、ＭＤＸ−４４７、抗組織因子タンパク質（ＴＦ）、（スノール（Ｓｕｎｏｌ））；ｉｏｒ−ｃ５、ｃ５、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、イブリツモマブチウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ  ｔｉｕｘｅｔａｎ）、ガングリオシドＧＤ３エピトープの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物、抗ＨＬＡ−Ｄｒ１０ｍＡｂ、抗ＣＤ３３ヒト化ｍＡｂ、抗ＣＤ５２ｈｕｍＡｂ、抗ＣＤ１  ｍＡｂ（ｉｏｒ  ｔ６）、ＭＤＸ−２２、セロゴバブ（ｃｅｌｏｇｏｖａｂ）、抗１７−１Ａ  ｍＡｂ、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、抗ＴＡＧ−７２（ＭＤＸ−２２０）、高分子量プロテオグリカンの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物（Ｉ−Ｍｅｌ−１）、高分子量プロテオグリカンの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物（Ｉ−Ｍｅｌ−２）、抗ＣＥＡ  Ａｂ、ｈｍＡｂＨ１１、抗ＤＮＡまたはＤＮＡ会合タンパク質（ヒストン類）ｍＡｂ、グリオマブ（Ｇｌｉｏｍａｂ）−Ｈ  ｍＡｂ、ＧＮＩ−２５０  ｍＡｂ、抗ＣＤ２２、ＣＭＡ６７６）、ＧＤ２ガングリオシドに対する抗イディオタイプヒトｍＡｂ、ｉｏｒ  ｅｇｆ／ｒ３、抗ｉｏｒ  ｃ２糖タンパク質ｍＡｂ、ｉｏｒ  ｃ５、抗ＦＬＫ−２／ＦＬＴ−３ｍＡｂ、抗ＧＤ−２二特異性ｍＡｂ、抗核自己抗体、抗ＨＬＡ−ＤＲ  Ａｂ、抗ＣＥＡ  ｍＡｂ、パリビズマブ（ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、ベバシズマブ，アレムツズマブ、ＢＬｙＳ−ｍＡｂ、抗ＶＥＧＦ２、抗トレールレセプター；Ｂ３  ｍＡｂ、ｍＡｂ  ＢＲ９６、乳癌；およびＡｂｘ−Ｃｂｌ  ｍＡｂからなる群より選択される。
【００５０】
重要な一実施形態において、前記抗体または抗体フラグメントは、抗ＨＥＲ２抗体であり、好ましくは、それはトラスツズマブである。他の重要な実施形態において、前記抗体または抗体フラグメントは、抗ＣＤ２０抗体であり、好ましくは、それはリツキシマブである。
【００５１】
前記抗体または抗体フラグメントは、植物、真菌または細菌由来の毒素と共役し得る（共有的にまたはそれ以外に）。前記毒素は、Ａ鎖毒素、脱グリコシル化Ａ鎖毒素、リボソーム不活化タンパク質、α−サルシン、アスペルギリン、レストリクトシン、リボヌクレアーゼ、ジフテリア毒素およびシュードモナス菌体外毒素からなる群より選択できるが、それらに限定されない。前記抗体または抗体フラグメントはまた、化学療法剤、ラジオアイソトープまたは細胞毒素と共役し得る。前記化学療法剤は、抗代謝物、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、抗生物質、アルキル化剤およびエピポドフィロトキシンからなる群より選択できるが、それらに限定されない。
【００５２】
１つの実施形態において、この抗体または抗体フラグメントは、治療用量以下で投与され得る。
【００５３】
種々の実施形態において、式Ｉの薬剤は、慣用的スケジュールで投与される。
【００５４】
１つの実施形態において、式Ｉの薬剤は、抗体または抗体フラグメントの経路とは異なる投与経路で投与される。
【００５５】
さらに他の実施形態において、被験体は、他に造血刺激を必要とする症状がない。前記被験体は、非免疫無防備状態であり得るが、それに限定されない。幾つかの実施形態において、前記被験体は、遺伝的に免疫無防備状態であり得、無ガンマグロブリン血症またはＳＣＩＤにおいてなど遺伝子変換の結果としてそうであり得る。他の実施形態において、前記被験体は、ブルトン無ガンマグロブリン血症、先天性低ガンマグロブリン血症、通常の可変的免疫欠乏および選択的免疫グロブリンＡ欠乏からなる群より選択される免疫欠乏を有し得る。他の実施形態において、前記被験体は高齢である（例えば、少なくとも５０歳）。他の実施形態において、前記被験体は、化学療法または放射療法などの免疫抑制療法を受けたことがないため、非免疫無防備状態である。
【００５６】
１つの実施形態において、式Ｉの薬剤は、経口投与され、そして、その抗体または抗体フラグメントは、注入によって投与される。別の実施形態において、式Ｉの薬剤は、抗体または抗体フラグメントに先立って投与される。さらに別の実施形態において、式Ｉの薬剤は、ＩＬ−１、Ｇ−ＣＳＦまたはＩＬ−８（マウスにおけるＫＣ）のリンパ性組織（例えば、脾臓）レベルを増大する量で投与される。本明細書中にて記載される種々の実施形態において、本発明は、ＩＬ−１αおよびＩＬ−１βのいずれかまたは両方を誘導し、したがって、ＩＬ−１の一般的な列挙は、α形態およびβ形態の両方を含むことが理解されるべきである。別の実施形態において、式Ｉの薬剤は、血清ＩＬ−１レベルを増大しない量で投与される。
【００５７】
一実施形態において、前記抗体または抗体フラグメントの３０分から８時間前に投与される。他の実施形態において、式Ｉの薬剤は、前記抗体または抗体フラグメントの１日から７日前に投与される。さらに他の実施形態において、式Ｉの薬剤は、前記抗体または抗体フラグメントと実質的に同時に投与される。本明細書に用いられる用語の「実質的に同時に」とは、前記化合物が互いに数分以内に（例えば、互いに１０分以内に）投与されることを意味し、共投与ならびに連続投与を含むことが意図されているが、投与が連続的な場合は、ほんの短時間（例えば、医療実施者が２つの化合物を別々に投与するのに要するとと思われる時間）だけ離れている。本明細書に用いられる同時投与と実質的同時投与とは交換可能に用いられる。
【００５８】
一実施形態において、式Ｉの薬剤は、前記抗体または抗体フラグメントの後に投与される。前記抗体または抗体フラグメントは、複数日サイクルの初日に投与し、式Ｉの薬剤は、そのサイクルの残りの日数を共に投与し得る。前記サイクルは、２日、３日、４日、５日、６日、７日、または７日以上のサイクルであり得る。式Ｉの薬剤は、１日１回、２回または２回以上投与できる。一実施形態において、前記抗体または抗体フラグメント、７日サイクルの初日に投与され、引き続いて７日サイクルの残りの日数各々の日に式Ｉの薬剤を１日２回投与する。複数日サイクルは、２回、３回、４回、または４回以上反復できる。それは、また、限定はしないが、１週間、１ヵ月、２ヵ月または２ヵ月以上などの種々の期間反復できる。
【００５９】
本発明の組成物は、コンテナ、ボックス、またはバックのようなハウジング中に提供され得る。このハウジングはまた、その上またはその中のいずれかにその組成物の使用についての指示書を備え得る。使用のための指示書は、どのようにしてそのハウジングの内容物が使用されるべきか（投与のタイミングおよびその用量を含む）を示す。これらの後者の実施形態において、その組成物は、キットに含まれ得る。
【００６０】
別の局面において、本発明は、被験体における免疫応答を刺激するための方法を提供し、この方法は、免疫刺激を必要とする被験体に、式Ｉの薬剤、および抗原を、抗原特異的免疫応答を刺激する有効量で投与する工程を包含し、ここで、式Ｉの薬剤は、約１０−８Ｍを超える濃度で投与される。
【００６１】
１つの実施形態において、その被験体は、ＨＩＶ陰性である。
【００６２】
１つの実施形態において、式Ｉの薬剤は、慣用スケジュールで投与される。別の実施形態において、式Ｉの薬剤は、抗原の経路とは異なる経路で投与される。
【００６３】
別の実施形態において、この方法は、被験体にアジュバントを投与する工程をさらに包含する。１つの実施形態において、そのアジュバントは、ミョウバン、コレラ毒素、ＣｐＧ免疫刺激核酸、ＭＰＬ、ＭＰＤ、およびＱＳ−２１からなる群より選択される。
【００６４】
一実施形態において、前記抗原は癌抗原である。前記癌抗原は、上記に挙げたものおよびＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ−Ａ、ｇｐ１００、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、ＦＡＰ、シクロフィリンｂ、結腸直腸関連抗原（ＣＲＣ）−Ｃ０１７−１Ａ／ＧＡ７３３、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＡＰ−１、ＣＡＰ−２、ｅｔｖ６、ＡＭＬ１、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ＰＳＡ−１、ＰＳＡ−２、ＰＳＡ−３、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、Ｔ細胞／ＣＤ３−ゼータ鎖およびＣＤ２０からなる群より選択できる。前記癌抗原は、また、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ５、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ７、ＭＡＧＥ−Ａ８、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１１、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ｘｐ２（ＭＡＧＥ−Ｂ２）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ３（ＭＡＧＥ−Ｂ３）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ４（ＭＡＧＥ−Ｂ４）、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、ＭＡＧＥ−Ｃ３、ＭＡＧＥ−Ｃ４、ＭＡＧＥ−Ｃ５）からなる群より選択される。さらに他の実施形態において、前記癌抗原は、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、ＧＡＧＥ−８、ＧＡＧＥ−９からなる群より選択される。さらなる実施形態において、前記癌抗原は、ＢＡＧＥ、ＲＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＡＧ、ＧｎＴ−Ｖ、ＭＵＭ−１、ＣＤ４、チロシナーゼ、ｐ５３、ＭＵＣファミリー、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｐ２１ｒａｓ、ＲＣＡＳ１、α−胎児タンパク質、Ｅ−カドヘリン、α−カテニン、β−カテニン、γ−カテニン、ｐ１２０ｃｔｎ、ｇｐ１００Ｐｍｅｌｌ１７、ＰＲＡＭＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ｃｄｃ２７、腺腫様結腸ポリープ症タンパク質（ＡＰＣ）、フォドリン、コネキシン３７、Ｉｇ−イディオタイプ、ｐ１５、ｇｐ７５、ＧＭ２ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、ヒト乳頭腫ウイルスタンパク質、腫瘍抗原のＳｍａｄファミリー、ｌｍｐ−１、Ｐ１Ａ、ＥＢＶ−コード化核抗原（ＥＢＮＡ）−１、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２（ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０）、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＣＰ−１およびＣＴ−７、およびｃ−ｅｒｂＢ−２からなる群より選択される。
【００６５】
前記癌抗原としては、また例えば、表１に挙げたものなど、本発明の他の局面に関して下記に記載された癌抗原のいずれかが挙げられる。
【００６６】
本発明の上述の局面の特定の実施形態において、それらの方法は、外科手術、放射線療法、および化学療法からなる群より選択される治療法を用いて被験体を処置する工程を包含し得る。
【００６７】
１つの実施形態において、式Ｉの薬剤および抗原（または抗体）は、外科手術、放射線療法、および化学療法からなる群より選択される治療法を用いて被験体を処置する工程の前に投与される。別の実施形態において、式Ｉの薬剤および抗原（または抗体）は、外科手術、放射線療法、および化学療法からなる群より選択される治療法を用いて被験体を処置する工程の後に投与される。さらに別の実施形態において、式Ｉの薬剤および抗原（または抗体）は、外科手術、放射線療法、および化学療法からなる群より選択される治療法を用いて被験体を処置する工程の前および後で、投与される。
【００６８】
一実施形態において、式Ｉの薬剤は、前記癌抗原（または前記抗体）の前に被験体に投与される。他の実施形態において、式Ｉの薬剤は、前記癌抗原（または前記抗体）の投与３０分前から８時間前に被験体に投与される。他の実施形態において、前記癌抗原（または前記抗体）の投与１日前から７日前に被験体に投与される。
別の実施形態において、式Ｉの薬剤は、前記癌抗原（または前記抗体）の後に被験体に投与される。他の実施形態において、式Ｉの薬剤は、前記癌抗原（または前記抗体）の投与３０分後から８時間後に被験体に投与される。他の実施形態において、前記癌抗原（または前記抗体）の投与１日後から７日後に被験体に投与される。
【００６９】
一実施形態において、前記抗原は、微生物抗原である。本明細書に用いられる微生物抗原は、感染性病原体由来の抗原であり、病原体全体を含むことができる。前記抗原は、天然のペプチド、脂質、または炭水化物であり得るが、それらに限定されない。
一実施形態において、前記微生物抗原は、細菌抗原、ミコバクテリア抗原、ウィルス抗原、真菌抗原、および寄生生物抗原からなる群より選択できる。
【００７０】
一実施形態において、細菌抗原は、大腸菌、ブドウ球菌、連鎖球菌、緑膿菌、クロストリジウムディフィサイル、レジオネラ、肺炎球菌、ヘモフィールス、クレブシエラ、エンテロバクター、シトロバクター、ナイセリア、シゲラ、サルモネラ、リステリア、パスツレラ、連鎖杆菌属、螺旋菌、トレポネマ、放線菌、ボレリア、コリネバクテリウム、ノカルジア、ガルデネレラ、カンピロバクター、スピロヘータ、プロテウス、バクテリオデス、Ｈ．ピロリ、および炭疽からなる群より選択される細菌種に由来する。
【００７１】
ミコバクテリア抗原は、結核菌種およびらい病菌種などのミコバクテリア種に由来し得るが、それらに限定されない。
【００７２】
他の実施形態において、ウィルス抗原は、ＨＩＶ、単純ヘルペスウイルス１、単純ヘルペスウイルス２、サイトメガロウイルス、Ａ型肝炎ウィルス、Ｂ型肝炎ウィルス、Ｃ型肝炎ウィルス、ヒト乳頭腫ウィルス、エプスタイン−バーウィルス、ロタウィルス、アデノウィルス、インフルエンザＡウィルス、呼吸器合胞体ウィルス、水痘−帯状疱疹ウィルス、痘瘡、サル痘、およびＳＡＲＳからなる群より選択されるウィルス種に由来する。
【００７３】
さらに他の実施形態において、真菌抗原は、カンジダ症、白癬、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、クリトコッコス症、アスペルギルス症、色素酵母菌症、菌腫、プソイドアレスシェリア症、および癜風からなる群より選択される感染を引き起こす真菌種に由来する。
【００７４】
他の実施形態において、寄生生物抗原は、アメーバ症、クルーズ・トリパノソーマ、肝蛭症、レーシュマニア症、形質胞体、回旋糸状虫症、肺吸虫症、トリパノソーマブルセイ、ニューモシスティス、腟トリコモナス、条虫、膜様条虫、エヒノコッカス、住血吸虫、神経嚢虫、アメリカ鉤虫、およびヒト鞭虫からなる群より選択される寄生生物種に由来する。
【００７５】
本発明は、さらに、本明細書において列挙された感染性病原体に由来する種々の抗原を含むことを意図する。
【００７６】
本発明は、さらに別の局面において、有効量の式Ｉの薬剤および抗体または抗体フラグメントを含む組成物を提供する。１つの実施形態において、その組成物は、さらに、薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【００７７】
１つの実施形態において、この有効量は、抗体依存性の細胞媒介性細胞傷害を刺激する量である。別の実施形態において、この有効量は、癌を処置または予防するための量である。さらに別の実施形態において、この有効量は、感染性疾患を処置または予防するための量である。
【００７８】
１つ実施形態において、抗体または抗体フラグメントは、抗体であり、そして、これは、上記に列挙された群より選択され得る。
【００７９】
別の局面において、本発明は、有効量の式Ｉの薬剤および癌抗原を含む組成物を提供する。１つの実施形態において、この有効量は、癌を処置または予防するための量である。
【００８０】
本発明のこの局面および他の局面において、この癌抗原は、ペプチド抗原または脂質抗原であり得るが、これらの限定されない。この癌抗原は、上で列挙した群から選択され得る。１つの実施形態において、式Ｉの薬剤は、１０−８Ｍを超える用量で投与されるように処方される。
【００８１】
さらに別の局面において、本発明は、感染性疾患を発症させる危険性のある被験体における感染性疾患を予防する方法を提供する。この方法は、感染性疾患を発症させる危険性のある被験体を同定する工程、およびＩＬ−１を誘導する有効量で、式Ｉの薬剤をその被験体に投与する工程を包含する。
【００８２】
１つの実施形態において、この方法は、微生物抗原を被験体に投与する工程を包含し、この微生物抗原は、上で列挙した群から選択される。１つの実施形態において、この感染性疾患は、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染、および寄生生物感染からなる群より選択され、そして、これらは、上で列挙した群から選択され得る。
【００８３】
１つの実施形態において、その被験体は、ＨＩＶ陰性である。１つの実施形態において、そのウイルス感染は、以下からなる群より選択される：１型単純疱疹ウイルス１感染、単純性疱疹ウイルス２感染、サイトメガロウイルス感染、Ａ型肝炎ウイルス感染、Ｂ型肝炎ウイルス感染、Ｃ型肝炎ウイルス感染、ヒトパピローマウイルス（乳頭腫ウイルス）感染、  エプスタイン−バーウイルス（Ｅｐｓｔｅｉｎ  Ｂａｒｒ  ｖｉｒｕｓ）感染、ロタウイルス感染、アデノ感染、Ａ型インフルエンザウイルス感染、呼吸器系合胞体ウイルス感染、水痘帯状疱疹ウイルス感染、天然痘感染、サル水痘（ｍｏｎｋｅｙ  ｐｏｘ）感染およびＳＡＲＳ感染。
【００８４】
さらに別の局面において、本発明は、有効量の式Ｉの薬剤および細菌性抗原を含む組成物を提供する。ここで、この式Ｉの薬剤は、１０−８Ｍを超える用量での投与のために処方される。１つの実施形態において、その有効量は、感染性疾患を処置または予防するための量である。
【００８５】
上記の細菌性抗原は、上で列挙された群から選択され得る。
【００８６】
さらに別の局面において、本発明は、癌を有するかまたは癌を有する危険性がある被験体における免疫応答を刺激するための方法を提供し、この方法は、免疫刺激を必要とする被験体に、式Ｉの薬剤および抗原を、抗原特異的免疫応答を刺激するのに有効な量で投与する工程を包含する。
【００８７】
１つの実施形態において、上記被験体は、ＨＩＶ陰性である。別の実施形態において、上記被験体は、癌を有する被験体である。さらに別の実施形態において、この癌は、リンパ腫または白血病からなる群より選択される。さらに他の実施形態において、この癌は、上で列挙した群から選択され得る。１つの実施形態おいて、その癌は、転移性である。さらに別の実施形態において、この被験体は、感染性疾患を有するか、または感染性疾患を発症させる危険性があり、そして、これらの感染性疾患は、上で列挙した群から選択され得る。１つの実施形態において、この被験体は、さらに、癌抗原または微生物抗原のような抗原が投与され、これらの抗原のいずれもが、上で列挙した群から選択され得る。
【００８８】
１つの実施形態において、この方法は、さらに、外科手術、放射線療法、および化学療法からなる群より選択される治療法を用いて被験体を処置する工程を包含する。
【００８９】
１つの実施形態において、式Ｉの薬剤および抗原は、外科手術、放射線療法、および化学療法からなる群より選択される治療法を用いて被験体を処置する工程の前に投与される。別の実施形態において、式Ｉの薬剤および抗原は、外科手術、放射線療法、および化学療法からなる群より選択される治療法を用いて被験体を処置する工程の後に投与される。別の実施形態において、式Ｉの薬剤および抗原は、外科手術、放射線療法、および化学療法からなる群より選択される治療法を用いて被験体を処置する工程の前およびその後に投与される。
【００９０】
さらに別の実施形態において、式Ｉの薬剤は、その抗原よりも前に、被験体に投与される。関連する実施形態において、式Ｉの薬剤は、その抗原の投与の、３０分間〜８時間で被験体に投与される。さらに別の実施形態において、式Ｉの抗原は、その抗原の投与の、１〜７日前に、被験体に投与される。
【００９１】
１つの実施形態において、式Ｉの薬剤は、ＩＬ−１、Ｇ−ＣＳＦまたはＩＬ−８（マウスにおけるＫＣ）のリンパ性組織（例えば、脾臓）レベルを増大する量で投与される。別の実施形態において、式Ｉの薬剤は、血清ＩＬ−１レベルを増大しない量で投与される。１つの実施形態において、式Ｉの薬剤は、１０−８Ｍを超える用量で投与される。
【００９２】
１つの実施形態において、この被験体は、さらにアジュバントを投与され、そのアジュバントは、ミョウバン、コレラ毒素、ＣｐＧ免疫刺激核酸、ＭＰＬ、ＭＰＤ、およびＱＳ−２１からなる群より必要に応じて選択される。
【００９３】
さらに別の実施形態において、その被験体は、外科手術、放射線療法、および化学療法からなる群より選択される抗癌治療を受けていない。
【００９４】
本発明は、別の局面において、非免疫無防備状態の被験体における免疫応答を刺激するための方法を提供する。この方法は、ＩＬ−１を誘導するのに有効な量で、式Ｉの薬剤をそれを必要とする被験体に投与する工程を包含する。このＩＬ−１は、ＩＬ−１αまたはＩＬ−１βであり得る。
【００９５】
１つの実施形態において、この方法は、抗原または抗体もしくはそのフラグメントを被験体に投与する工程をさらに包含し得る。この抗原は、本明細書において教示されるよう癌抗原または細菌性抗原であり得るが、それに限定されない。
【００９６】
１つの実施形態において、この被験体は、外科手術を有する。別の実施形態において、この被験体は、外傷による皮膚擦過傷を有する。さらに別の実施形態において、この被験体は、細菌性感染がありふれたものである領域に旅行に行く予定がある。１つの実施形態において、この被験体は、年配である。
【００９７】
１つの実施形態において、式Ｉの薬剤および抗原は、一緒に処方される。
【００９８】
別の実施形態において、この抗原は、粘膜投与される。１つの実施形態において、式Ｉの薬剤は、経口投与される。別の実施形態において、この抗原および式Ｉの薬剤は、両方とも粘膜投与される。
【００９９】
本発明のさらに別の局面において、本方法は、遺伝的に免疫無防備状態である被験体における免疫応答を刺激するために提供され、この方法は、式Ｉの薬剤を、それを必要とする被験体に、ＩＬ−１を誘導するのに有効な量で、投与する工程を包含する。
【０１００】
一実施形態において、前記被験体は、ＳＣＩＤ、ブルートン無ガンマグロブリン血症および先天性低ガンマグロブリン血症などの無ガンマグロブリン血症、分類不能型免疫不全症（ＣＤＧ）および選択的免疫グロブリンＡ不全症からなる群より選択される遺伝的欠陥を有する。
【０１０１】
本発明のさらに他の局面において、インターフェロン（ＩＦＮ）応答性病態を有するか、またはその危険のある被験体を治療する方法が提供される。前記方法は、ＩＬ−１の治療的または予防的有効量を誘導する上で有効量の式Ｉの薬剤を、そのような治療を必要としている被験体に投与する工程を含んでなる。前記方法は、インターフェロン応答性病態を有するか、またはその危険のある被験体の同定をさらに含む。前記ＩＦＮは、ＩＦＮα、ＩＦＮα−２ｂ、ＩＦＮβまたはＩＦＮγであり得るが、それらに限定されない。一実施形態において、前記被験体は、ＩＦＮγ応答性病態であり、ウィルス感染および関連疾患、ならびに癌からなる群より選択し得る。一実施形態において、前記被験体はＨＩＶ陽性である。一実施形態において、前記ＩＦＮ応答性病態は、慢性Ｂ型肝炎感染、慢性Ｃ型肝炎感染、慢性エプスタイン−バーウイルス感染および結核からなる群より選択される慢性感染である。他の疾患としては、肝細胞癌、カポジ肉腫（ＡＩＤＳ関連）、厚みのある原発性黒色腫および局所的リンパ節転移が挙げられる。一実施形態において、前記疾患は、先行療法（例えば、薬物治療）に対して屈折的（すなわち抵抗性）である。したがって、一実施形態において、前記疾患は薬物耐性である。他の実施形態において、前記疾患は多発性硬化症である。しかし、ＩＦＮ応答性病態は、それらに限定されることは意図されていない。
【０１０２】
１つの実施形態において、ＩＬ−１は、ＩＬ−１αまたはＩＬ−１βである。他の実施形態において、前記方法は、ＩＦＮα、ペグ化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）ＩＦＮ、ＩＦＮα−２ｂ、アシクロビル、ロブカビル、ガンシクロビル、Ｌ−デオキシチミジン、クレブジン、治療用ワクチン、ホスホノホルメート（ＰＦＡ）、リバビリン（ＲＢＶ）、チモシンα−１，２，３−ジデオキシ−３−フルオログアノシン（ＦＬＧ）、ファムシクロビル、ラミブジン、アデフォビルジピボキシル、エンテカビル、エムトリシタビン、およびＢ型肝炎特異的免疫グロブリンからなる群より選択される二次的有効剤を被験体に投与する工程をさらに含んでなる。
【０１０３】
さらなる態様において、本発明は、チロシンキナーゼインヒビター、ＣＤＫインヒビター、ＭＡＰキナーゼインヒビターおよびＥＧＦＲインヒビターからなる群より選択される酵素インヒビターならびに癌の抑制に有効量の式Ｉの薬剤を、癌の治療を必要としている被験体に投与する工程を含んでなる癌を有する、または癌を発現する危険にある被験体を治療する方法を提供する。一実施形態において、チロシンキナーゼインヒビターは、ゲニスタイン（４’，５，７−トリヒドロキシイソフラボン）、チルホスフィン２５（３，４，５−トリヒドロキシフェニル），メチレン］−プロパンジニトリル、ハービマイシンＡ、ダイゼイン（４’，７−ジヒドロキシイソフラボン）、ＡＧ−１２６、トランス−１−（３’−カルボキシ−４’−ヒドロキシフェニル）−２−（２”，５”−ジヒドロキシ−フェニル）エタン、およびＨＤＢＡ（２−ヒドロキシ５−（２，５−ジヒドロキシベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸からなる群より選択される。他の実施形態において、ＣＤＫインヒビターは、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５７、ｐ１５、ｐ１６、ｐ１８、およびｐ１９からなる群より選択される。他の実施形態において、ＭＡＰキナーゼインヒビターは、ＫＹ１２４２０（Ｃ２３Ｈ２４Ｏ８）、ＣＮＩ−１４９３、ＰＤ９８０５９、４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルフェニルフェニル）−５−（４−ピリジル）１Ｈ−イミダゾールからなる群より選択される。よりさらなる実施形態において、ＥＧＦＲインヒビターは、タルセバ（ＴａｒｃｅｖａＴＭ）（ＯＳＩ−７７４）、イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（ＺＤ１８３９）、ＷＨＩ−Ｐ９７（キナゾリン誘導体）、ＬＦＭ−Ａ１２（レフルノミド代謝物類縁体）、ＡＧ１４５８からなる群より選択される。種々の実施形態において、有効量は、相乗作用量である。
【０１０４】
本発明のさらにもう１つの態様において、心血管疾患の治療を必要としている被験体に、ＩＬ−１の有効量を誘導する上で有効量の式Ｉの薬剤を投与する工程を含んでなる、心血管疾患を有するか、またはそれを発現する危険にある被験体を治療する方法が提供される。前記方法は、そのような治療を必要としている被験体の同定をさらに含んでなる。
【０１０５】
他の局面において、本発明は、被験体における薬物耐性を防止する方法を提供する。前記方法は、抗微生物剤に対する耐性の危険性を減少させる上で有効量の式Ｉの薬剤を、抗微生物剤を受けている被験体に投与する工程を含む。一実施形態において、前記被験体は、感染性疾患を有するか、またはそれを発現する危険にある被験体である。本明細書中で使用される場合、用語「感染（性）疾患」および「微生物（性）感染」は、交換可能に使用され、これらの用語は、任意の微生物による感染を意味することを意図し、この微生物としては、細菌、ミコバクテリア（マイコバクテリア）、ウイルス、真菌、寄生生物などが挙げられるが、これらに限定されない。したがって、一実施形態において、感染性疾患は、細菌感染、ウィルス感染、真菌感染および寄生生物感染からなる群より選択される。一実施形態において、細菌感染は、シュードモナス感染である。他の薬物耐性微生物とそれらが耐性を有している薬物としては、黄色ブドウ球菌（ペニシリン）、肺炎球菌（ペニシリン）、淋病（ペニシリン）、腸球菌フェシウム（ｆａｅｃｉｕｍ）（ペニシリン）が挙げられる。一実施形態において、抗微生物剤は、抗菌剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤および抗寄生生物剤からなる群より選択される。
【０１０６】
さらに他の局面において、本発明は、ワクチン接種過程を短縮化する方法を提供する。本明細書に用いられる「ワクチン接種過程を短縮化する」とは、ワクチン投与（例えば、注射による）回数、またはワクチン投与間の時間を減少させることを言う。これは、被験体におけるより強固な免疫応答を刺激することにより達成する。一実施形態において、前記方法は、ワクチン接種過程において投与されたワクチンに対して、抗原特異的免疫応答を誘発する上で有効量の式Ｉの薬剤を、免疫処置を必要としている被験体に投与し、このワクチン接種過程が少なくとも免疫処置１回分だけの短縮を含むことができる。他の実施形態において、ワクチン接種過程は、免疫処置１回分、２回分、３回分またはそれ以上短縮される。他の実施形態において、前記方法は、ワクチン接種過程において投与されたワクチンに対して、抗原特異的免疫応答を誘発する上で有効量の式Ｉの薬剤を、免疫処置を必要としている被験体に投与し、このワクチン接種過程が少なくとも免疫処置１日分だけの短縮を含むことができる。他の実施形態において、ワクチン接種過程は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、４週間、１ヵ月、２ヵ月またはそれ以上短縮される。一実施形態において、式Ｉの薬剤は、ワクチンと実質的に同時に投与される。この方法において、変更し得る免疫処置としては、限定はしないが、ＨＢＶに対する新生児免疫処置；ポリオ、ＤＴａｐ、Ｈｉｂ、ＨＢＶ、肺炎球菌に対する例えば、２ヵ月齢での免疫処置；ポリオ、ＤＴａｐ、Ｈｉｂ、肺炎球菌に対する例えば、４ヵ月齢での免疫処置；ポリオ、ＤＴａｐ、Ｈｉｂ、ＨＢＶ、肺炎球菌に対する例えば、６ヵ月齢での免疫処置；Ｈｉｂ、肺炎球菌、ＭＭＲ、水痘に対する例えば、１２〜１５ヵ月齢での免疫処置；Ｄｔａｐに対する例えば、１５〜１８ヵ月齢での免疫処置；ポリオ、ＤＰＴ、ＭＭＲに対する例えば、４〜６才齢での免疫処置；ＭＭＲに対する例えば、１１〜１２才齢での免疫処置；破傷風−ジフテリア（すなわちＴｄ）に対する例えば、１４〜１６才齢での免疫処置（１０年おきに、効能促進剤として反復）が挙げられる。一例として、破傷風／ジフテリアに対する推奨されるワクチン接種過程としては、小児の時受けなかった場合、成人に与えられる第一次免疫処置シリーズ、そしてその後１０年おきの破傷風−ジフテリア（Ｔｄ）の効能促進剤の定期的投与が挙げられる。本発明の方法は、第一の時点でのワクチン接種シリーズの短縮化を可能にし、また、幾つかの例では、その後の効能促進剤の注射を不要にし得る。他の例として、肝炎のワクチン接種は、完全な免疫を発現させるために、一般に少なくとも２週間、時には１ヵ月の間隔を空けた３回の投与が必要である。本発明の方法を用いて、注射回数を３回から２回または１回に、もしくは注射と注射との間期間を数週間または数ヵ月から数日または数週間へと減らすことが可能である。本発明の方法により短縮できるワクチン接種過程としては、限定はしないが：ＨＢＶ：Ｂ型肝炎ワクチン（現在、合計３投与が推奨されている）；ポリオ：不活化ポリオワクチン（現在、合計４投与が推奨されている）；ＤＴａｐ：ジフテリア／破傷風／無細胞百日咳（３：１ワクチン；現在、合計５投与が推奨されている）；Ｈｉｂ：インフルエンザ菌ｂ型共役ワクチン（現在、合計４投与が推奨されている）；肺炎球菌（Ｐｒｅｖｎａｒ）：連鎖球菌性肺炎のある一定の形態に対する予防（合計３投与が推奨されている）；ＭＭＲ：はしか／おたふくかぜ／風疹（３対１ワクチン；合計２投与が推奨されている）；Ｔｄ：成人破傷風／ジフテリア（２対１ワクチン；７才以上の人に使用）が挙げられる。他の実施形態において、式Ｉの化合物が経口ポリオワクチンと一緒に使用できる。
【０１０７】
さらに他の局面において、本発明は、放射線療法、外科手術および化学療法剤からなる群より選択される療法の前後に、抗原特異的免疫応答の刺激に有効量の式Ｉの薬剤を、免疫応答の刺激を必要としている被験体に投与する工程を含んでなる、癌を有する被験体における免疫応答を刺激する方法を提供する。式Ｉの薬剤に関する前述の実施形態は、本発明の本態様にも等しく適応できる。癌に関する前述の実施形態は、本発明の本態様にも同様に等しく適応できる。
【０１０８】
１つの実施形態において、さもなければ、その被験体は、造血刺激を必要する症状がない。１つの実施形態において、本方法は、さらに、被験体にアジュバントを投与する工程を包含する。別の実施形態において、このアジュバントは、ミョウバン、コレラ毒素、ＣｐＧ免疫刺激性核酸ＭＰＬ、ＭＰＤおよびＱＳ−２１からなる群より選択される。
【０１０９】
１つの実施形態において、式Ｉの薬剤は、その治療の、３０分間〜８時間前および３０分間〜８時間後で、被験体に投与される。
【０１１０】
さらに別の実施形態において、式Ｉの薬剤は、ＩＬ−１、Ｇ−ＣＳＦまたはＩＬ−８（マウスにおけるＫＣ）のリンパ性組織（例えば、脾臓）レベルを増大する量で投与される。別の実施形態において、式Ｉの薬剤は、血清ＩＬ−１レベルを増大しない量で投与される。
【０１１１】
１つの実施形態において、式Ｉの薬剤は、１０−８Ｍよりも多い用量で投与される。
【０１１２】
さらに他の局面において、抗原特異的免疫応答の刺激に有効量の式Ｉの薬剤を、免疫応答の刺激を必要としている被験体に投与する工程を含んでなる、癌を発現する危険にある被験体における免疫応答を刺激する方法を提供する。一実施形態において、本発明は、そのような治療を必要としている被験体を同定する工程をさらに含んでなる。他の実施形態において、癌を発現する危険にある前記被験体は、癌を発現する家族性体質を有している。一実施形態において、前記家族性体質は、家族性大腸ポリープ症である。関連する一実施形態において、前記被験体は、前癌性ポリープを有する。他の実施形態において、前記被験体は、前癌性ＨＰＶ病巣を有する。他の実施形態において、前記家族性体質としては、ＢＲＣＡ−１およびＢＲＣＡ−２関連乳癌、ウィリムス腫瘍、大腸癌、リイ−フラウメニイ（Ｌｉ−Ｆｒａｕｍｅｎｉ）症候群、卵巣癌、前立腺癌を挙げることができる。他の実施形態において、前記被験体は、転移の癌を発現する危険にある。
【０１１３】
本発明のこれらの局面およびその他の局面は、以下において詳細に記載される。この開示の全体にわたって、全ての技術用語および科学用語は、別段指定しない限り、本発明が属する分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。
【０１１４】
本発明の制限の各々は、本発明の種々の実施形態を包含し得る。したがって、いずれか１つ構成要素または構成要素の組み合わせを含む本発明の限界の各々は、本発明の各々の局面に包含され得ることが予測される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１１５】
（本発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの薬剤が免疫系を刺激し得る種々のサイトカインおよびケモカインを刺激するという発見に部分的に基づいている。したがって、この得られた免疫刺激を利用して、例えば、受動（すなわち、免疫グロブリン）免疫または抗原を用いた能動免疫のような治療に基づいて免疫の効率を増強し得る。したがって、１つの局面において、本発明は、式Ｉの化合物が抗体またはそれらの抗体フラグメントと一緒に使用されるときに達成される相乗効果を利用する方法を提供する。別の局面において、本発明は、抗原と一緒に式Ｉの化合物を投与することによって抗原特異的な免疫応答を刺激するための方法を提供する。これらの抗原は、特定の細胞型または組織に対して標的化され得る（例えば、Ｃｏｒｉｘａ標的化抗原を参照のこと）。本発明の方法において使用され得、そして本明細書中で詳細に記載あれるようなこれらの抗体および抗原は、癌特異的である方法に限定されず、かつ、広範な範囲の条件に適用され得る。
【０１１６】
したがって、１つの局面において、本発明は、部分的には、癌特異的な抗体を併用して式Ｉの薬剤を使用する癌をより効果的に処置するための方法および生成物を提供する。１つの実施形態において、この併用法は、相乗的であり、その相乗性は、それらの薬剤を別個に使用したときに予測され得る相加的な効果よりも大きいものである。他の実施形態において、その併用法は、相加的である。
【０１１７】
腫瘍または癌抗原に特異的な抗体は、種々の機構によって、腫瘍のインビボ増殖を抑制することができる。抗体依存性細胞媒介細胞毒性、補体媒介細胞溶解、化学結合毒素標的化、腫瘍細胞分裂阻害、および腫瘍細胞アポトーシス誘導は全て、癌の治療において腫瘍抗原特異的免疫グロブリンが、腫瘍増殖を抑制する機構として説明されてきた。抗体に基づく癌治療は有効ではあり得るが、必ずしも全ての被験体において完全に腫瘍の発現および進行を抑制するとは限らない。
【０１１８】
式Ｉの化合物は、マウスにおける多くの様々なマウスの腫瘍を抑制し得る。これらの化合物が、腫瘍を保持するマウスに投与されるときに、、増殖因子、サイトカイン、およびケモカインの産生を迅速に刺激することが、ここで、実証された。これらの媒介因子（メディエータ）が、非養子免疫（自然免疫）および腫瘍細胞の免疫溶解または増殖阻害に関与するエフェクター細胞の腫瘍の微小環境に対する増殖、活性化、および化学誘引を集団的に刺激する。式Ｉの化合物によって動態化および／または活性化されたこの免疫エフェクター細胞および非免疫エフェクター細胞の集団は、抗癌抗体の腫瘍抑制性効果を増強する。
【０１１９】
式Ｉの化合物の抗腫瘍性効果に関与するエフェクター細胞の例は、以下に挙げられる。具体的な機構のいずれかによって拘束されることを意図しないが、いかにして細胞型の各々が腫瘍細胞の溶解または増殖阻害において腫瘍特異的な抗体と協同し得るかということについての簡単な説明が、本明細書中に記載される。
【０１２０】
溶解作用をもつかまたは腫瘍増殖を阻害するかのいずれかである腫瘍浸潤Ｔ細胞（細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）を含む）は、抗体とは異なる抗原認識の機構によって腫瘍を抑制する。したがって、腫瘍特異的Ｔ細胞は、抗原に基づく治療法によって起こされる細胞溶解または増殖阻害を増大させ得る。
【０１２１】
マクロファージ／単球、好中球、抗酸球、ナチュラルキラー細胞およびリンフォカイン活性化キラー細胞もまた、式Ｉの薬剤によって活性化される。これらのエフェクター細胞タイプは、個々にまたは集団的に、免疫学的特異性を欠くリガンド−レセプター媒介相互作用において腫瘍細胞のリーシスを行うか、またはそれらの増殖を抑制できる。これらの細胞活性が、式Ｉの薬剤により刺激された、腫瘍に対する先天的または非適応的免疫応答の原因であり得る。さらに、これらの細胞タイプの全ては、免疫グロブリンのＦｃ部分に結合し、Ｆｃレセプターと称するレセプターを有している。Ｆｃレセプターは、抗原結合領域により腫瘍細胞に特異的に結合している抗体に結合することができる。したがって、各エフェクター細胞は、腫瘍細胞に対する細胞毒性または増殖阻害活性を有しているため、抗体媒介相互作用は、腫瘍に対して特異的なこの活性を標的にする。したがって、この機構が他の場合には、非特異的なエフェクター細胞が腫瘍増殖を抑制する有効性を増大させる。この過程はしばしば、抗体依存性細胞媒介細胞毒性（ＡＤＣＣ）と称される。
【０１２２】
このように、一態様において、本発明は、被験体におけるＡＤＣＣを刺激する方法を提供する。前記方法は、癌を有するか、または癌を発現する危険にある被験体における抗体依存性細胞媒介細胞毒性を刺激するために有効量で抗癌抗体または抗体フラグメントおよび式Ｉの薬剤を前記被験体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、抗体依存性細胞媒介細胞毒性を刺激するために有効量は、相乗作用量である。
【０１２３】
別の局面において、本発明は、粘膜性の免疫を誘導するための方法を提供する。
【０１２４】
粘膜表面は、細菌、ウィルスおよび真菌などの感染性病原体に接触していることが多く、したがって、この表面での免疫応答での増強は、被験体に対し大いに利益となる。本明細書で提供された組成物は、下記のとおり種々の粘膜悪性疾患のためにも使用できると思われる。粘膜免疫は、一般に分泌性ＩｇＡ（ｓ−ＩｇＡ）イソタイプの免疫グロブリンに関係し、したがって、このイソタイプの抗体が、式Ｉの薬剤と一緒に使用できると考えられるが、このような抗体に限定されてはいない。式Ｉの薬剤は、粘膜表面において細胞媒介免疫応答と抗体媒介免疫応答双方の刺激に有用である。粘膜表面としては、鼻腔、口腔、直腸、膣および胃腸の表面が挙げられる。
【０１２５】
式Ｉの化合物が、ＩＬ−Ｉの産生を誘導するという新しい観察によって、このような化合物がＩＬ−Ｉおよび下流のＩＬ−１シグナル伝達事象によって完全または部分的に媒介される数多くの適応症について使用され得ることが示される。これらの適応症のいくつかは、併用療法の標的として本明細書中で引用される。本発明に従うと、これらの適応症のいくつかはまた、式Ｉの化合物の単独の投与にも応答し得ることが発見された。
【０１２６】
ウィルス感染、具体的には慢性肝炎、より具体的には慢性Ｃ型肝炎を治療するために式Ｉの薬剤を単独で、または他の有効剤と併用して使用できる。現在、全てではないが、多くのＣ型肝炎被験体にはＩＦＮαが投与されている。ＨＩＶ陽性でもある被験体は、この治療によって明らかに悪化する。本発明によりＣ型肝炎感染被験体、特にＩＦα治療に抵抗性または非応答性の被験体を式Ｉの化合物を用いて治療することができる。幾つかの例において、式Ｉの薬剤を、ＩＦＮα（ペグ化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）化形態にあり得る）と一緒に、また場合によっては、リバビリンとも一緒に投与できる。これらの被験体において、式Ｉの薬剤は、現在Ｃ型肝炎感染に関して試験中の他の小型分子薬剤と一緒に使用することもできる。
【０１２７】
また、前記薬剤は、Ｂ型肝炎の治療にも好適である。この後者の適応症において、式Ｉの化合物は単独で、またはＩＦＮα−２ｂ、アシクロビル、ロブカビル、ガンシクロビル、Ｌ−デオキシチミジン、クレブジン、治療用ワクチン、ホスホノホルメート（ＰＦＡ）、リバビリン（ＲＢＶ）およびチモシンα−１、およびサイモシンα−１などのＩＦＮおよび種々の小型分子薬剤；ならびに２，３−ジデオキシ−３−フルオログアノシン（ＦＬＧ）、ファムシクロビル、ラミブジン、アデホビル、ジピボキシル、エンテカビル、およびエントリシタビンなどのヌクレオチドおよびヌクレオシド類縁体と一緒に使用できる。また、式Ｉの薬剤は、Ｂ型肝炎特異的免疫グロブリンと共に使用できる。
【０１２８】
ラミブジンは、薬物耐性を伴うとの報告があるため、式Ｉの薬剤とラミブジンとの使用は、特に興味深い。式Ｉの薬剤とラミブジンとの併用は、薬物耐性の危険性を減少または排除できる。ラミブジンで既に治療され薬物耐性を示している被験体に、式Ｉの薬剤を使用できる。本発明のこれらの後者の態様は、薬物耐性が既に見られるか、または疑われる他の適応症に対しても等しく適用される。薬物耐性を伴っている他の細菌としては、黄色ブドウ球菌（ペニシリンに耐性）、肺炎球菌（ペニシリンに耐性）、淋病（ペニシリンに耐性）、腸球菌フェシウム（ｆａｅｃｉｕｍ）（ペニシリン）が挙げられる。
【０１２９】
また、式Ｉの薬剤は、結核の治療においても単独で（すなわち、抗生物質療法などの現在利用できる薬物治療の代替として）、またはそれらの抗生物質と併用して使用できる。
【０１３０】
また、サイトカイン類、特にＩＬ−１を誘導する式Ｉの薬剤の能力は、これらの薬剤が液性免疫および細胞媒介免疫の双方を含むワクチン誘導免疫において有用であることを示している。細胞媒介免疫を増強させる能力は、ウィルス感染、特にＨＩＶ感染の治療または予防において有用である。下記に、より詳細に記載されているとおり、式Ｉの薬剤は、痘瘡ウィルス（例えば、ＢＶＬ）などのワクチンと一緒に使用できる。
【０１３１】
ＩＬ−１の誘導は、式Ｉの薬剤が、マクロファージを活性化させるために使用できることを示している。これを次に、心血管疾患におけるプラーク形成を減少させるために利用できる。式Ｉの薬剤の投与後、プラークを飲み込んだマクロファージは活性化される。
【０１３２】
免疫不全に関連した適応症もまた、式Ｉの薬剤を用いて治療できる。これらの適応症には、先天性不全も含まれ、その幾つかは、本明細書に、より詳細に記載されている。その例としては、一般に、グリコシル化の先天的疾患（ＣＤＧ）と言われる症候群が挙げられる。他の先天的適応症は、免疫グロブリン不全通常型不定形免疫不全（ＣＶＩＤ）であり、これは、低ＩｇＧと低ＩｇＡ、および幾つかの例では、低ＩｇＭを特徴としている。ＣＶＩＤを有する被験体は、胃腸問題、肉芽腫性炎症、皮膚症状、エンテロウィルスおよびミコプラズマ感染の異常感染、自己免疫の発生増加、ならびにリンパ腫および胃癌の素因などの他の臨床的発現を呈し得る。他の先天的適応症としては、ブルートン無ガンマグロブリン血症および先天性低ガンマグロブリン血症などの無ガンマグロブリン血症、および選択的免疫グロブリンＡ不全症および重症複合型免疫不全症（すなわち、Ｔ細胞不全であるＳＣＩＤ）が挙げられる。免疫グロブリンの低産生または無産生などの免疫不全症は、式Ｉの薬剤単独、また幾つかの場合では、好ましくは本明細書に記載された抗体を用いて治療することができる。他の免疫不全症としては、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、全身性紅斑性狼瘡、リウマチ様関節炎、橋本病、慢性免疫血小板減少性紫斑病（慢性ＩＴＰ）などが挙げられる。
【０１３３】
上記に示したように、式Ｉの薬剤は、ＩＦＮ療法に応答する適応症に対し、治療的ならびに予防的に有用である。ＩＦＮ療法は、ＩＦＮα、ＩＦＮβまたはＩＦＮγ療法であり得る、それらに限定されない。このさらなる例は、多発性硬化症である。他の例としては、結核、エプスタインバーウィルス（ＥＢＶ）感染および慢性肝炎（例えば、慢性Ｃ型肝炎）、ウィルス性肝炎（Ｃ型肝炎）、肝細胞癌、カポジ肉腫（ＡＩＤＳ関連）、厚い原発性黒色腫および局所リンパ節転移が挙げられる。ＩＦＮγ療法に応答する病態の例としては、限定はしないが、ウィルス感染および関連疾患ならびに癌が挙げられる。
【０１３４】
ＩＦＮ療法の代わりに式Ｉの薬剤を使用する１つの利点は、式Ｉの薬剤がより安価であり、ＩＦＮよりも投与し易いことである。これらならびに他の病態は免疫抑制的であり、したがって式Ｉの薬剤をそのような被験体における免疫を増強させるために使用できる。他の慢性疾患抑制病態は、ｃｏｘ−１またはｃｏｘ−２インヒビターのセレコキシブ（セレブレックス）、ロフェコキシブ（ビオックス）、ナプロキセン（ナプロシン）、イブプロフェン（モトリン、アドビル）フェノプロフェン、インドメタシンおよびバルデコシブ（ベキストラ）およびアスピリンなどの非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）；アルコール中毒症などの物質乱用、静注薬物使用、モルヒネ使用；歯ぎん炎、骨髄炎、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、慢性肉芽腫、ニューモシスチス−カリニ肺炎（ＰＣＰ）感染、再発性真菌／酵母感染、非ホジキンリンパ腫およびカポジ肉腫などの慢性感染または疾患状態などの故意の抗炎症薬使用などの医薬使用から生じ得る。
【０１３５】
予防法として、免疫学的応答性の病態を発現させる危険にある被験体における免疫を増強させるために式Ｉの薬剤を使用できる。例えば、被験体がインフルエンザを発現する危険に場合に、被験体に式Ｉの薬剤を投与できる。他の例として、アンギナを有する危険にある被験体に式Ｉの薬剤を投与できる。
【０１３６】
したがって、本発明は、直鎖状または環状の式Ｉの化合物の投与に関与する治療方法および予防方法を提供する。いくつかの例において、そして、処置または予防される適応症に依存して、式Ｉ化合物は、抗体もしくはそれらのフラグメントまたは抗原とともに、好ましくは薬学的形態で、併用される。式Ｉの化合物は、以下の構造：
式Ｉ            ＰＲ
を有しており、ここで、Ｐは、ポストプロリン切断酵素の反応性部位に結合する標的化基であり、そして、Ｒは、ポストプロリン切断酵素の反応性部位において官能基と反応し得る反応性基である。ポストプロリン切断酵素は、Ｘａａ−ＰｒｏジペプチドまたはＸａａ−Ａｌａジペプチド（ここで、Ｘａａは、任意のアミノ酸を表現する）をポリペプチドのアミノ末端から取り除く特異性を有する酵素である。ポストプロリン切断酵素の例としては、ＣＤ２６、ジペプチドプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ  ＩＶ）および線維芽細胞活性タンパク質（ＦＡＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３７】
このＰ標的化基は、天然のペプチドまたはペプチド模倣物のうちの１つまたは複数の残基から構成され得、但し、このような残基は、式Ｉの薬剤によるポストプロリン切断酵素の部位特異的認識を、有意に干渉しないか、または、最も好ましくは、それらの認識を改善する。特定の実施形態において、ポストプロリン切断酵素の反応性部分への結合に関するＰ標的化基の部分は、アミノ酸から形成され、そして、Ｐの残りの部分は、非アミノ酸構成要素から形成される。特定の実施形態にしたがって、Ｐは、完全にアミノ酸から構成されても、完全に非アミノ酸置換体から構成されても、またはその両方から構成されてもよい。
【０１３８】
一般的に、その標的化基（すなわち、Ｐ）は、その反応基に対して共有結合する。いくつかの実施形態において、その共有結合は、Ｐ基におけるカルボキシル末端アミノ酸におけるカルボキシル基を介して生じる。特定の実施形態において、Ｐは、長さにおいて、３０残基、２０残基、１０残基または１０未満の残基であり得る。
【０１３９】
プロテアーゼの基質を模倣する合成化合物が選択され得るファージディスプレイライブラリおよび化学コンビナトリアルライブラリの開発によって、Ｒ基がプロテアーゼの反応性部位と結合または会合しかつそのプロテアーゼ反応性部位における官能基と複合体を形成する結合部分を形成するために共有結合され得るさらなる標的化基の同定が可能になる。このようなライブラリが、スクリーニングされ、推定ファージディスプレイライブラリ分子またはコンビナトリアルライブラリ分子の存在下およびそれらの非存在下でプロテアーゼ切断活性を評価すること、ならびにその分子が既知の基質または基質アナログのプロテアーゼ（例えば、分光光度アッセイにおいて検出可能である発光団基質アナログ）による切断を阻害するか否かを決定することによって、天然に存在しない推定標的基が同定され得る。次いで、ポストプロリル切断酵素の阻害を示すそれらのファージライブラリおよび／またはコンビナトリアルライブラリの分子が、本明細書中で開示される反応基に対して共有結合され得、そして、再度試験されて、これらの新規の分子が、ポストプロリル切断酵素に選択的に結合するか否かを決定する。この様式で、本発明の天然に存在しない標的化基を同定する簡便なハイスループットアッセイが、提供される。
【０１４０】
Ｐ標的化基は、ペプチドまたは他の生体分子から合成され得る。これらの生体分子としては、サッカリド、脂肪酸、ステロール、イソプレノイド、プリン、ピリミジン、それらの誘導体またはそれらの構造的アナログ、あるいはそれらの組合せなどが挙げられるがこれらに限定されない。以下から生成される標的化基の使用が本発明において構想される：ペプチド、ランダムバイオオリゴマ（米国特許第５，６５０，４８９号）、ベンゾジアゼピン、ジベルロメア（ｄｉｖｅｒｓｏｍｅｒｅ）（例えば、ダイダントイン（ｄｙｄａｎｔｏｉｎ））、ベンゾジアゼピン（ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ）およびジペプチド、β−Ｄ−グルコース足場を有するノンペプチジルペプチド模倣物、オリゴカルバメート、またはペプチドプチジルホスホネート。これらの化合物のうち、全てでないが、多くのものは、組換えライブラリまたは化学ライブラリアプローチを使用して合成され得る。候補標的化基の大規模なアレイは、合成化合物または天然化合物のライブラリーから生成され得る。本発明の方法は、このライブラリー技術を利用して、プロテアーゼ反応性部位に結合する小ペプチドを同定する。インヒビター同定のためにライブラリーを使用する利点のうちの１つは、小規模反応体積中の小さいサイズの数多くの異なる推定候補（すなわち、合成反応またはスクリーニング反応）の容易な操作性である。ライブラリの別の利点は、特に、非ペプチド模倣物部分の場合に、天然に存在する供給源を使用しては達成されえない標的化基を合成する能力である。
【０１４１】
本発明において有用な反応性基の例としては、有機ボロネート、有機ホスホネート、フルオロアルキルケトン、αケトン、Ｎ−ペプチオリル−Ｏ−（アシルヒドロキシアミン）、アザペプチド、アゼチジン（ａｚｅｔｉｄｉｎｅ）、フルオロレフィンジペプチドイソエステル（ｆｌｕｏｒｏｏｌｅｆｉｎｓ  ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｓｏｅｓｔｅｒ）、ペプチジル（α−アミノアルキル）ホスホネートエステル、アミノアシルピロリジン−２−ニトリルおよび４−シアノチアゾリジド（４−ｃｙａｎｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｄｅ）が挙げられる。
【０１４２】
式Ｉのいつかの代表的な薬剤は、以下：
【０１４３】
【化４】
2006506442.tif 000022
のように式ＩＩによってさらに規定され得、ここで、ｍは、０以上１０以下の整数であり；ＡおよびＡ１は、Ｌ−アミノ酸残基またはＤ−アミノ酸残基であり得（グリシンに対しては、このような区別はない）、ＡｍにおけるＡの各々は、Ａｍにおける他のいずれのＡとは異なるアミノ酸残基であり得；Ｂに結合するＣは、Ｌ配置にあり；Ａ１とＮとの間の結合、いくつかの実施形態おいては、ＡとＡ１との間の結合は、ペプチド結合であり；そして、Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、ヒドロキシル基または生理的ｐＨで加水分解して水溶液中でヒドロキシル基となり得る基を含む。「Ｂに結合するＣは、Ｌ配置である」によって、そのＣの絶対配置が、Ｌアミノ酸の全体配置と同様であることが意味される。
【０１４４】
したがって、
【０１４５】
【化５】
2006506442.tif 000023
基が、Ｌアミノ酸の−−ＣＯＯＨとしてのＣと同じ関係をそのα炭素に対して有する。種々の実施形態において、ＡおよびＡ１は、独立して、プロリン残基またはアラニン残基であり；ｍは、０であり；Ｘ１およびＸ２は、ヒドロキシル基である。
【０１４６】
本発明において有用である式Ｉの化合物の１つの基は、以下の式ＩＩＩ：
【０１４７】
【化６】
2006506442.tif 000024
によってさらに規定され、ここで、ｍは、０以上かつ１０以下の整数であり；ＡおよびＡ１は、（天然に存在するかまたは天然に存在しない）Ｌ−アミノ酸残基またはＤ−アミノ酸残基を含む。括弧（［  ］）で囲まれた繰り返し単位の各々におけるＡは、異なるアミノ酸残基であり得；Ｂに結合するＣは、Ｌ配置にあり；ＡとＮとの間の結合、Ａ１とＣとの間の結合、ならびにＡ１とＮとの間の結合は、ペプチド結合であり；そして、Ｘ１およびＸ２は、独立して、ヒドロキシル基または加水分解して生理的ｐＨで水溶液中でヒドロキシル基となり得る基である。
【０１４８】
したがって、１つの実施形態において、この化合物は、Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−ボロＰｒｏであり；そして、この化合物は、Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−ボロＰｒｏである。重要な実施形態において、この化合物は、Ｖａｌ−ボロＰｏｒｏである。
【０１４９】
これらの化合物は、米国特許第６，３５５，６１４号（２００２年３月１２日発行）に記載されるような、直鎖状または環状で使用される。
【０１５０】
本発明の方法および組成物において有用な他の薬剤は、式ＩＩの誘導体であり、ここで、ＡｍにおけるＡの各々および全てのＡは、独立して、非アミノ酸残基であり得る。したがって、複数のＡ（すなわち、Ａｍにおいて、ｍ＞１である）は、その全体または部分的に、非アミノ酸残基（サッカリド、脂肪酸、ステロール、イソプレノイド、プリン、ピリミジン、上記の誘導体またはそれらの構造的アナログ、あるいはそれらの組合せなどでを含み得るペプチドまたはペプチド模倣物であり得る。Ａｍにおける複数のＡはまた、アミノ酸残基および非アミノ酸残基の組合せから構成され得る。そのプロリン残基を、天然に存在しないアミノ酸（例えば、２−アゼチジンカルボン酸（２−ａｚｅｔｉｄｉｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）またはピペコリン酸（それぞれ、６員環構造および４員環構造を有する）で置換することもまた可能である。遷移状態アナログベースのインヒビター式ＩＩのＸａａ−ボロＰｒｏのそれぞれの構造としては、Ｌｙｓ−ボロＰｒｏ、Ｐｒｏ−ボロＰｒｏおよび  Ａｌａ−ボロＰｒｏが挙げられ、ここで、「ボロＰｒｏ」は、プロリンのアナログを参照し、ここで、そのカルボキシル基（ＣＯＯＨ）は、ボロニル基（ｂｏｒｏｎｙｌ）［Ｂ（ＯＨ）２］で置換される。本発明の代替的化合物は、類似の構造を有しており、ここで、そのボロニル基は、例えば、以下によって置換される：ホスホネートまたはフルオロアルキルケトン、αケトン、Ｎ−ペプチオリル−Ｏ−（アシルヒドロキシアミン）、アザペプチド、アゼチジン（ａｚｅｔｉｄｉｎｅ）、フルオロレフィンジペプチドイソエステル（ｆｌｕｏｒｏｏｌｅｆｉｎｓ  ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｓｏｅｓｔｅｒ）、ペプチジル（α−アミノアルキル）ホスホネートエステル、アミノアシルピロリジン−２−ニトリルおよび４−シアノチアゾリジド（４−ｃｙａｎｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｄｅ）。本明細書中に記載される反応性基の各々および全てが、式ＩＩの反応性基（すなわち、ボロニル基）と置換され得ることが理解されるべきである。適切である場合、これらの限定は、式ＩＩＩの化合物に対して等しく適用される。
【０１５１】
グリシンを除く全てのアミノ酸は、非対称の、またはキラル炭素を含有し、また、１つ以上のキラル炭素原子を含有し得る。アミノ酸の非対称のα炭素原子はキラル中心と称され、２つの異なる異性体において生じ得る。れらの異性体は、平面偏光の回転を起こし得る方向を除く全ての化学的および物理的性質が同一である。これらのアミノ酸は「光学活性」であると言われる。すなわち、前記アミノ酸は、ある一方向または他の方向に平面偏光を回転させることができる。
【０１５２】
α炭素に結合した４つの異なる基は、空間に２つの異なる配置を取り得る。これらの配置は、互いに重ねることのできない鏡像であり、光学異性体、エナンチオマー、または立体異性体と称される。所与のアミノ酸のある立体異性体は平面偏光を左方へ回転させ、左遷性異性体［（−）と示される］と呼ばれ；前記アミノ酸の他方の立体異性体は平面偏光を同程度だが右方へ回転させ、右遷性異性体［（＋）と示される］と呼ばれる。
【０１５３】
立体異性体を分類し、命名するより系統的な方法は、非対称炭素原子（例えば、α炭素原子）周囲の四面体における４つの異なる置換基の絶対配置である。このシステムを確立するために、参照化合物が選択された（グリセルアルデヒド）が、これは、非対称炭素原子を有する最も小さな糖である。当業界での慣例により、グリセルアルデヒドの２つの立体異性体は、ＬおよびＤと称される。それらの絶対配置は、Ｘ線分析によって確認されている。また、ＬおよびＤの呼称も、グリセルアルデヒドの絶対配置を参照として、アミノ酸に指定されている。したがって、平面偏光を回転させる方向に係りなく、Ｌ−グリセルアルデヒドの配置に関連した配置を有するキラル化合物の立体異性体は、Ｌと称され、Ｄ−グリセルアルデヒドに関連した配置を有する立体異性体は、Ｄと称される。このようにＬおよびＤの記号は、キラル炭素周囲の４つの置換基の絶対配置を言う。
【０１５４】
一般にキラル中心を含む天然化合物は、ＤまたはＬいずれかのただ１つの立体異性形体にある。天然アミノ酸は、Ｌ立体異性体である。しかし、本発明は、Ｄ立体異性体配置にあり得るアミノ酸も包含する。
【０１５５】
タンパク質に見られるたいていのアミノ酸は、ＤＬシステムを用いて明瞭に命名することができる。しかしながら、２つ以上のキラル中心を有する化合物は、２ｎ個の可能な立体異性体配置にあり得、ここでｎはキラル中心の数である。２つ以上のキラル中心を含むアミノ酸の配置をより明確に特定するために、これらの立体異性体は、時にはＲＳシステムを用いて命名される。例えば、トレオニンイソロイシンなどの化合物は、２つの非対称炭素原子を含み、したがって、４つの立体異性体配置を有する。２つのキラル中心を有する化合物の異性体は、ジアステレオマーとして知られている。アミノ酸の光学異性体を命名するＲＳシステムの完全な検討は、上記のＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、編集者Ａ.Ｌ.Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ、ｐ９９−１００に提供されている。このシステムの簡単な概要は以下のとおりである。
【０１５６】
ＲＳシステムは、化合物が２つ以上のキラル中心を含む場合の不明瞭さを避けるために発明された。一般に、このシステムは、最小または最低順位の基が観察者から直接離れた方向を向いてる場合の非対称炭素原子周囲の４つの異なる置換原子を原子番号の減少する順に、またはバランス密度の減少する順に順位付けるために命名される。種々の順位が当業界に周知であり、Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ（上記）の９９ページに記載されている。順位の減少が時計回りに見られる場合、キラル中心周囲の配置はＲと称され、順位の減少が反時計回りの場合、この配置はＳと称される。このシステムを用いて、各々のキラル中心が命名される。このシステムをトレオニンに適用すると、Ｌ−トレオニンの命名は、ＲＳシステムでは、（２Ｓ，３Ｒ）−トレオニンであると、当業者は決定するであろう。トレオニンに対してＬ−、Ｄ−、Ｌ−アロおよびＤ−アロという、より伝統的な命名がしばらくの間よく使用されてきており、当業者によって使用が続けられている。しかし、ＲＳシステムは、アミノ酸を、特に１つ以上のキラル中心を含むアミノ酸を命名するために、使用が増加している。
【０１５７】
本発明の薬剤は、幾つかの例では、実質上、光学的に純粋であり得る。すなわち、幾つかの実施形態において、ホウ素を担持している炭素原子の少なくとも９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％がＬ−配置である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの薬剤の光学的に純粋な異性体を合成する方法は、刊行されているＰＣＴ出願国際公開第９３／０８２５９号に開示されている。
【０１５８】
本発明の薬剤の多くおよびその製造方法は、米国特許第４，９３５，４９３号（その開示は、本明細書中に参考として援用される）に以前に開示されている。
【０１５９】
以前に言及したように、その薬剤（それらの個々の標的化基および反応性基を含む）は、組換えライブラリー合成アプローチまたは化学ライブラリー合成アプローチを使用して合成され得る。本発明の目的のライブラリーとしては、ペプチドライブラリー、合成有機コンビナトリアルライブラリーなどが挙げられる。当業者は、ライブラリーおよびコンビナトリアルケミストリー合成のための方法論、ならびに本発明の方法において有用な薬剤についてこのような化合物をスクリーニングすることに精通している。プロテアーゼインヒビターの合成およびスクリーニングにおけるライブラリー技術（例えば、ファージディスプレイ）およびコンビナトリアルケミストリー（例えば、化合物アレイ方法）の使用は、米国特許出願（標題「Ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」、１９９９年４月１２日出願、および出願番号０９／２９０，３７６が割り当てられており、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される）において以前に記載されている。平行合成混合物および平行合成法の例は、米国特許出願第０８／１７７，４９７号（１９９４年１月５日出願）およびその対応ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ９５／１８９７２（１９９５年７月１３日公開）、ならびに米国特許第５，７１２，１７１号（１９９８年１月２７日発行）およびその対応ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ９６／２２５２９（これらは、参考として援用される）に提供されている。
【０１６０】
一定の方法および組成物は、式Ｉの化合物に加えて、抗体またはそのフラグメントを含んでなる。本発明は、カッパ鎖またはラムダ鎖のいずれかである軽鎖を有するＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ｓＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４などの全てのイソタイプの抗体の使用を包含する。
【０１６１】
本発明に有用な抗体またはそのフラグメントは、特定の標的のいずれかの成分に対して特異的であり得る、したがって、前記抗体は、分子構造または超分子構造（例えば、ミトコンドリアまたはリボソームなどの細胞小器官）におけるタンパク質、脂質、炭水化物、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびこれらの任意の組合せを認識し、結合することができる。前記抗体またはそのフラグメントは、また、例えば化学修飾またはＤＮＡまたはＲＮＡによるエクスビボまたはインビボのトランスフェクションによってなされた遺伝子修飾などの腫瘍細胞の修飾を認識することもできる。本明細書で用いられる用語の「抗体」および「免疫グロブリン」は交換可能に用いられる。
【０１６２】
本発明には、二特異性抗体もまた使用できる。二特異性抗体は、腫瘍抗原を特異的に認識する１つの可変領域および腫瘍に対して溶解活性または増殖阻害活性を有する宿主免疫エフェクター細胞の抗原性エピトープを特異的に認識する他の可変領域を有する抗体である。二特異性および多特異性抗体複合体は、腫瘍抗原および／またはエフェクター細胞抗原に対するペプチドレベルまたは核酸レベルにおける異なる特異性を有する２つ以上の免疫グロブリンの結合によって創製できる。
【０１６３】
免疫グロブリンは、ヒト種または非ヒト種においてインビボで、またはＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ表示ライブラリー）から単離された、免疫グロブリンをコードするＤＮＡまたはｃＤＮＡからインビトロで製造できる。免疫グロブリンはまた、ヒトのポリペプチド配列を非ヒトコード配列へと組み込む（一般に、ヒト化と称される）ために、遺伝子的に、または化学的に修飾することもできる。さらに免疫グルブリンは、タンパク質部分、脂質部分または炭水化物部分を組み込むために、遺伝子的に、または化学的に修飾できる。また、可能な修飾としては、腫瘍細胞に対し、直接毒性であるか、または、腫瘍細胞を抑制できると考えられる生物学的に活性な分子に対してリガンドまたはレセプターとして働く天然または合成の分子本体も挙げられる。例えば、増殖因子、サイトカイン類、ケモカイン類およびそれら各々のレセプター、免疫学的に活性なリガンドまたはレセプター、ホルモン類もしくは天然または合成毒素は全て、好適に修飾された免疫グロブリン類およびそれらの標的と相互作用できると考えられる生物学的活性分子である。
【０１６４】
抗体または抗体フラグメントは、植物、真菌、または細菌に由来する毒素（トキシン）に（共有結合または他の結合によって）結合体化し得る。この毒素は、Ａ鎖毒素、ジグリコシル化Ａ鎖トキシン、リボソーム不活性化タンパク質、α−サルシン（α−ｓａｒｃｉｎ）、アスペルギリン（aspergillin）、レストリクトシン（ｒｅｓｔｒｉｃｔｏｃｉｎ）、リボヌクレアーゼ、ジフテリア毒素、およびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素からなる群より選択されるが、これらに限定されない。
抗体または抗体フラグメントはまた、化学療法剤、本明細書中で列挙されたもののような放射性同位体、または細胞毒素に結合体化され得る。この化学療法剤は、抗代謝産物、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、抗生物質、アルキル化剤、およびエピポドフィロトキシン（epipodophyllotoxin）からなる群より選択されるが、これらに限定されない。
本発明書に用いられる「抗癌抗体またはそのフラグメント」は、癌抗原または腫瘍抗原と結合する抗体または抗体フラグメントである。用語の「癌抗原」と「腫瘍抗原」とは交換可能に用いられる。本発明書に用いられる癌抗原は、腫瘍または癌と、好ましくは、免疫応答を引き起こすことのできる腫瘍または癌の細胞表面において、差別的に会合する化合物である。癌抗原は、事実上ペプチドであり得るが、それに限定されない。一例として、前記抗原は、１９９７年１０月２１日に発行された米国特許第５，６７９，３４７号および２００１年５月２９日に発行された米国特許第６，２３８，６７６Ｂ１号に記載されているような脂質抗原であり得る。前記抗原がペプチドであるならば、それがＭＨＣ分子の環境において、抗原提示細胞の表面上に提示される時に（消化された形態で）、それは免疫応答を引き起こす。前記抗原が脂質であるならば、それがＣＤＩ分子の環境において提示される時に免疫応答を引き起こす。癌細胞は、例えばＣｏｈｅｎら、１９９４年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５４：ｐ１０５５に記載されるように、癌細胞の粗抽出の調製、前記抗原の部分的精製、組替え技術、前記抗原の部分的精製、組替え技術、または公知の抗原のデノボ合成により癌細胞から調製できる。癌抗原としては、限定はしないが、組替え発現された抗原、腫瘍または癌の免疫原生部分または全体が挙げられる。このような抗原は組替えにより、または当業界に公知のいずれかの他の手段によって単離または調製できる。
【０１６５】
癌抗原は、癌と正常細胞との間で差別的に発現される抗原を包含する。この差別的発現により、これらの抗原は、抗腫瘍療法において標的にできる。癌抗原は、正常細胞の中では、調節された様式で発現し得る。例えば、それは、生物または細胞の分化のある一定の段階で、または、発生の一定の時点でのみ発現し得る。幾つかのものは、胎芽抗原および胎児抗原として一時的に発現する。さらに他のものは、正常細胞においては発現しないか、または、そのような細胞におけるされらの発現は、検出できないほど極めて低いかである。
【０１６６】
他の癌抗原は、発癌遺伝子（例えば、活性化ｒａｓ発癌遺伝子）、抑制遺伝子（例えば、変異体ｐ５３）、内部欠失または染色体転座から生じる融合タンパク質などの変異細胞遺伝子によりコードされる。さらに他の癌抗原は、ＲＮＡおよびＤＮＡ腫瘍ウィルス上に担持されるものなどのウィルス遺伝子によりコードされ得る。
【０１６７】
癌抗原の例としては、ＨＥＲ２（ｐ１８５）、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＧＤ３ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ２２、ミルクムチンコアタンパク質、ＴＡＧ−７２、ルイスＡ抗原、ＯＶ−ＴＬ３およびＭＯｖ１８などの卵巣関連抗原、抗体９．２．２７により認識される高Ｍｒ黒色腫抗原、ＨＭＦＧ−２、ＳＭ−３、Ｂ７２．３、ＰＲ５Ｃ５、ＰＲ４Ｄ２などが挙げられる。他の癌抗原は、米国特許第５，７７６，４２７号に記載されている。さらに他の癌抗原は、表１に掲載している。
【０１６８】
さらなる例としては、ＭＡＧＥ、ＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ−Ａ、ｇｐ１００、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、ＦＡＰ、シクロフィリンｂ、結腸直腸関連抗原（ＣＲＣ）−Ｃ０１７−１Ａ／ＧＡ７３３、癌胎児抗原（ＣＥＡ）およびその免疫原性エピトープＣＡＰ−１およびＣＡＰ−２、ｅｔｖ６、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）およびその免疫原性エピトープ類ＰＳＡ−１、ＰＳＡ−２、およびＰＳＡ−３、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、Ｔ細胞レセプター／ＣＤ３−ゼータ鎖、腫瘍抗原のＭＡＧＥファミリー（例えば、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ５、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ７、ＭＡＧＥ−Ａ８、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１１、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ｘｐ２（ＭＡＧＥ−Ｂ２）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ３（ＭＡＧＥ−Ｂ３）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ４（ＭＡＧＥ−Ｂ４）、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、ＭＡＧＥ−Ｃ３、ＭＡＧＥ−Ｃ４、ＭＡＧＥ−Ｃ５）、腫瘍抗原のＧＡＧＥファミリー（例えば、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、ＧＡＧＥ−８、ＧＡＧＥ−９）、ＢＡＧＥ、ＲＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＡＧ、ＧｎＴ−Ｖ、ＭＵＭ−１、ＣＤＫ４、チロシナーゼ、ｐ５３、ＭＵＣファミリー、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｐ２１ｒａｓ、ＲＣＡＳ１、α−フェトタンパク質、Ｅ−カドヘリン、α−カテニン、β−カテニンおよびγ−カテニン、ｐ１２０ｃｔｎ、ｇｐ１００Ｐｍｅｌｌ１７、ＰＲＡＭＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ｃｄｃ２７、腺腫様大腸ポリープ症（ＡＰＣ）、ホドリン、コネキシン３７、Ｉｇ−イディオタイプ、ｐ１５、ｇｐ７５、ＧＭ２およびＧＤ２ガングリオシド、ヒト乳頭腫ウィルスタンパク質などのウィルス産物、腫瘍抗原のＳｍａｄファミリー、ｌｍｐ−１、Ｐ１Ａ、ＥＢＶ−コード化核抗原（ＥＢＮＡ）−１、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２（ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０）、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＣＰ−１およびＣＴ−７、ＣＤ２０およびｃ−ｅｒｂＢ−２が挙げられる。
これらの抗原は、表１に示されるように分類できる。
表１．癌抗原の分類
【０１６９】
【表１ａ】
2006506442.tif 000025
【０１７０】
【表１ｂ】
2006506442.tif 000026
【０１７１】
【表１ｃ】
2006506442.tif 000027
（表１ｄ．組織または細胞系に非特異的なタンパク質＊）
癌胎児性抗原（ＣＥＡ）ファミリー：ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄおよびＣＤ６６ｅ。
＊これらの抗原は、種々の多数の悪性腫瘍において発現でき、免疫療法によって標的にできる。
【０１７２】
（表１ｅ．ウィルスタンパク質）
ヒト乳頭腫ウィルスタンパク質（頚部癌）
ＥＢＶ−コード化核抗原（ＥＢＮＡ）−１（頚部リンパ腫および口腔癌）
（表１ｆ．変異また異常発現分子）
黒色腫におけるＣＤＫ４およびβ−カテニン
癌抗原または腫瘍抗原は、それらが関係している（すなわち、発現する）癌または腫瘍によって分類することもできる。腫瘍抗原関係している癌または腫瘍としては、急性リンパ白血病（ｅｔｖ６；ａｍｌ１；シクロフィリンｂ）、Ｂ細胞リンパ腫（Ｉｇ−イディオタイプ）；バーキット（非ホジキン）リンパ腫（ＣＤ２０）；膠腫（Ｅ−カドヘリン；α−カテニン；β−カテニン；γ−カテニン；ｐ１２０ｃｔｍ）、膀胱癌（ｐ２１ｒａｓ）、胆道癌（ｐ２１ｒａｓ）、乳癌（ＭＵＣファミリー；ＨＥＲ２／ｎｅｕ；ｃ−ｅｒｂＢ−２）、頚癌（ｐ５３；ｐ２１ｒａｓ）、大腸癌（ｐ２１ｒａｓ；ＨＥＲ２／ｎｅｕ；ｃ−ｅｒｂＢ−２；ＭＵＣファミリー）、結腸直腸癌（結腸直腸癌関連抗原（ＣＲＣ）−Ｃ０１７−１Ａ／ＧＡ７３；ＡＰＣ）、絨毛上皮腫（ＣＥＡ）、上皮細胞癌（シクロフィリンｂ）、胃癌（ＨＥＲ２／ｎｅｕ；ｃ−ｅｒｂＢ−２；ｇａ７３３糖タンパク質）、肝細胞癌（フェトタンパク質）、ホジキンリンパ腫（ｌｍｐ−１；ＥＢＮＡ−１）、肺癌（ＣＥＡ；ＭＡＧＥ−３；ＮＹ−ＥＳＯ−１）、リンパ系細胞由来白血病（シクロフィリンｂ）、黒色腫（ｐ１５タンパク質、ｇｐ７５、胎児腫瘍性抗原、ＧＭ２およびＧＤ２ガングリオシド）、骨髄腫（ＭＵＣファミリー；ｐ２１ｒａｓ），非小細胞肺癌（ＨＥＲ２／ｎｅｕ；ｃ−ｅｒｂＢ−２）、上咽頭癌（ｌｍｐ−１；ＥＢＮＡ−１）、卵巣癌（ＭＵＣファミリー；ＨＥＲ２／ｎｅｕ；ｃ−ｅｒｂＢ−２）、前立腺癌（前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）およびその免疫原性ＰＳＡ−１、ＰＳＡ−２、およびＰＳＡ−３；ＰＳＭＡ；ＨＥＲ２／ｎｅｕ；ｃ−ｅｒｂＢ−２）、膵癌（ｐ２１ｒａｓ；ＭＵＣファミリー；ＨＥＲ２／ｎｅｕ；ｃ−ｅｒｂＢ−２；ｇａ７３３糖タンパク質）、頚部および食道の扁平上皮細胞癌（ヒト乳頭種ウィルスタンパク質および非感染性粒子などのウィルス産物）、精巣癌（ＮＹ−ＥＳＯ−１）、Ｔ細胞白血病（ＨＴＬＶ−１エピトープ類）、および黒色腫（Ｍｅｌａｎ−Ａ／ＭＡＲＴ−１；ｃｄｃ２７；ＭＡＧＥ−３；ｐ２１ｒａｓ；ｇｐ１００Ｐｍｅｌｌ１７）が挙げられる。
【０１７３】
ＭＨＣクラスＩ分子とＭＨＣクラスＩＩ分子のいずれかまたは双方に結合する腫瘍抗原の例としては、以下の参考文献を参照されたい：Ｃｏｕｌｉｅ，Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ  １３：ｐ．３９３−４０３、１９９５年；Ｔｒａｖｅｒｓａｒｉら、Ｊ.ＥＸｐ.Ｍｅｄ.
１７６：ｐ，１４５３−１４５７、１９９２年；Ｃｈａｕｘら、Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.１６３：ｐ.２９２８−２９３６、１９９９年；Ｆｕｊｉｅら、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｃａｎｃｅｒ  ８
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３：１４７０４−１４７０７，１９９６；Ｉｋｅｄａら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ６：１９９−２０８，１９９７；Ｒｏｎｓｉｎら，Ｊ：Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：４８３−４９０，１９９９；Ｖｏｎｄｅｒｈｅｉｄｅら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １０：６７３−６７９，１９９９。これらの抗原および他の抗原は、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９８／１８６０１に開示される。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、それらの抗原は、実質的に精製された形態において投与される。用語「実質的に精製された」とは、本明細書中で使用される場合、他の化合物（例えば、天然に関連しているタンパク質、脂質、炭水化物または他の物質）が実質的にない化合物をいう。当業者は、標準的な技術（例えば、タンパク質精製）を使用して、ポリペプチドのようなウイルス化合物または細菌化合物を精製し得る。実質的に純粋なポリペプチドは、しばしば、非還元ポリアクリルアミドゲル上での単一の大きなバンドを生じる。部分的にグリコシル化されたポリペプチドまたはいくつかの開始コドンを有するものの場合、非還元ポリアクリルアミドゲル上には、いくつかのバンドが存在し得るが、これらは、そのポリペプチドについての特有のパターンを形成する。ウイルスポリペプチドまたは細菌ポリペプチドの純度はまた、アミノ末端アミノ酸配列分析によって決定され得る。
【０１７５】
式Ｉの化合物は、ヒト被験体または非ヒト被験体に意図された、現在使用されている、または開発中の種々のワクチンと併用して使用できる。ヒト被験体用であり、感染性疾患に関するワクチンの例としては、ジフテリアと破傷風トキソイドの混合ワクチン；百日咳全細胞ワクチン；不活化インフルエンザワクチン；２３−バレント肺炎球菌ワクチン；麻疹生ワクチン；おたふくかぜ生ワクチン；風疹生ワクチン；カルメット・ゲランウシ型（ＢＣＧ）結核菌ワクチン；Ａ型肝炎ワクチン；Ｂ型肝炎ワクチン；Ｃ型肝炎ワクチン；狂犬病ワクチン（他追えば、ヒト二倍体細胞ワクチン）；不活化ポリオワクチン；髄膜炎菌性多糖ワクチン；四価髄膜炎菌性ワクチン；黄熱病生ウィルスワクチン；腸チフス殺菌全細胞ワクチン；コレラワクチン；Ｂ型日本脳炎殺菌ウィルスワクチン；アデノウィルスワクチン；サイトメガロウィルスワクチン；ロタウィルスワクチン；水疱瘡ワクチン；炭疽菌ワクチン；疱瘡ワクチンが挙げられる。
【０１７６】
式Ｉの化合物は、自然免疫（すなわち、好中球、マクロファージ、ＮＫ細胞および好酸球）によって媒介される免疫）および／または養子免疫（ａｄａｐｔｉｖｅ  ｉｍｍｕｎｅ）（すなわち、Ｔ細胞およびＢ細胞によって媒介される免疫）を刺激するために、ウイルス感染、細菌感染、マイコバクテリア感染、真菌感染、または寄生生物感染後に投与され得る。式Ｉの化合物（例えば、Ｖａｌ−ボロＰｒｏ（ＰＴ−１００））によっって刺激される増殖因子、サイトカインおよびケモカインは、これらの細胞を刺激し得、それによって外来病原体に対する免疫応答を増強し得る。例示として、ＩＬ−１βは、自然免疫を迅速に活性化させる。従って、式Ｉの化合物は、ＩＬ−１β誘導を介して自然免疫を活性化させるために使用され得、これは、次いで、任意の感染性因子に対する初期防御を提供し得る。
【０１７７】
また、式Ｉの薬剤は、インフルエンザの時期、伝染病の発生病原体の曝露の危険性が高い場所への旅行などの危険性の高まった時期の感染を防ぐために予防的に使用することもできる。式Ｉの化合物によって誘導されたサイトカイン類およびケモカイン類の多くは、被験体に必要な情報を与えることができ、病原体に対する受動的曝露に対して被験体に準備させることができる。式Ｉの化合物が、これらのサイトカイン類およびケモカイン類（例えば、ＩＬ−１β）を刺激する速度は、病原体曝露が予想できない場合は特に有用である。
【０１７８】
このように、本発明は、細菌感染、ミコバクテリア感染ウィルス感染、真菌感染および寄生生物感染などの感染性感染の治療または予防に使用できる。
【０１７９】
細菌感染の例としては、大腸菌感染、ブドウ球菌感染、連鎖球菌感染、緑膿菌感染、クロストリジウムディフィサイル感染、レジオネラ感染、肺炎球菌感染、ヘモフィールス感染（例えば、ヘモフィールスインフルエンザ感染）、クレブシエラ感染、エンテロバクター感染、シトロバクター感染、ナイセリア感染（例えば、ナイセリア髄膜炎感染、ナイセリア淋病感染）、シゲラ感染、サルモネラ感染、リステリア感染（例えば、リステリア単球遺伝子感染）、パスツレラ感染（例えば、パスツレラマルトシダ感染）、連鎖杆菌属感染、螺旋菌感染、トレポネマ感染（例えば、トレポネマ淡蒼球感染）、放線菌感染（例えば、放線菌イスラエリ感染）、ボレリア感染、コリネバクテリウム感染、ノカルジア感染、ガルデネレラ感染（例えば、ガルデネレラ膣感染）、カンピロバクター感染（例えば、カンピロバクター胎児感染）、スピロヘータ感染、プロテウス感染、バクテリオデス感染、Ｈ．ピロリ感染、および炭疽感染が挙げられる。
【０１８０】
ウィルス感染の例としては、ＨＩＶ感染、単純ヘルペスウイルス１および２感染（脳炎、新生児および性器形態など）、ヒト乳頭腫ウィルス感染、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウィルス感染、Ａ型、Ｂ型およびＣ型肝炎ウィルス感染、ロタウィルス感染、アデノウィルス感染、インフルエンザＡウィルス感染、呼吸器合胞体ウィルス感染、水痘−帯状疱疹ウィルス感染、痘瘡感染、サル痘感染、およびＳＡＲＳ感染が挙げられる。幾つかの実施形態において、この方法は、ＨＩＶ感染を治療または予防することを意図していない。
【０１８１】
真菌感染の例としては、カンジダ症感染、白癬、ヒストプラスマ症感染、ブラストミセス症感染、パラコクシジオイデス症感染、クリトコッコス症感染、アスペルギルス症感染、色素酵母菌症感染、菌腫感染感染、プソイドアレスシェリア症感染、および癜風感染からなる群より選択される。
【０１８２】
寄生生物感染の例としては、原生動物感染および線虫感染の双方が挙げられる。これらには、アメーバ症、クルーズ・トリパノソーマ感染（すなわち、シャガス病）、肝蛭症、レーシュマニア症、プラスモジウム感染（例えば、マラリアを引き起こすプラスモジウム種感染、例えば、プラスモジウム熱帯熱、プラスモジウムノウレシ、プラスモジウムマラリア）、回旋糸状虫症、肺吸虫症、トリパノソーマブルセイ感染（例えば、嗜眠性脳炎）、ニューモシスティス感染（例えば、ニューモシスティスカルニ感染）、腟トリコモナス感染、条虫感染、膜様条虫感染（例えば、膜様条虫ナナ感染）、エヒノコッカス感染、住血吸虫症（例えば、住血吸虫症マンソニ感染）、神経嚢虫症、アメリカ鉤虫症感染、およびヒト鞭虫感染が挙げられる。
【０１８３】
本発明の方法によって治療できる他の感染としては、クラミジア感染、結核およびらい病などのミコバクテリア感染およびリケッチアが挙げられる。
【０１８４】
感染の前述のリストは、完全なものが意図されているのではなく、例示的なものである。通常の当業者は、本発明の方法を用いて予防および治療を施すことのできる他の感染同定するであろう。
本発明の方法において使用され得る感染性疾患に関連する抗原としては、細菌全体、ウイルス全体、真菌全体、寄生生物全体、およびそれらのフラグメントが挙げられる。例としては、感染性ヒト乳頭腫ウイルス様粒子（ＶＬＰ）（これは、癌抗原として使用され得、特に、子宮頸部癌のために使用され得る）が挙げられる。
【０１８５】
感染性疾患を有する被験体は、感染性疾患の症状（例えば、急速な発症、発熱、悪寒、筋痛、羞明、咽頭炎、急性リンパ節炎、巨脾腫、胃腸不調、白血球増加症または白血球減少症）を示し、感染病原体またはその副産物が検出できる被験体である。感染性疾患を診断するための試験は、当業界に知られており、通常の開業医は、限定はしないが、顕微鏡分析、培養依存試験（培養など）および核酸検出試験など、これらの実験室試験に精通しているであろう。これらには、湿潤スライド、染色増強顕微鏡検査、免疫顕微鏡検査（例えば、ＦＩＳＨ）、ハイブリダイゼーション顕微鏡検査、粒子凝集、酵素結合免疫吸着アッセイ、尿スクリーニング試験、ＤＮＡプローブハイブリダイゼーション、血清学的試験などが挙げられる。医療従事者は、上記に挙げた実験室試験を実施する他に、一般に完全な病歴を入手し、完全な身体検査も行うであろう。
【０１８６】
感染性疾患を発現する危険にある被験体は、感染性病原体に曝露する危険にある被験体は、感染性病原体に曝露する危険にある被験体である。このような被験体としては、このような病原体の存在が知られている地域およびそのような感染が一般的である地域に住んでいる被験体が挙げられる。これらの被験体としてはまた、注射針を共有するなど危険性の高い活動に携わっている者、非保護性活動に携わっている者、患者の感染サンプルに常時接触している者（例えば、医療従事者）、限定はしないが、腹部手術などの手術を受けた者なども挙げられる。
【０１８７】
また、式Ｉの化合物は、ヒト乳頭腫ウィルス（ＨＰＶ）感染の治療にも必要である。ＨＰＶの現在の治療は、病巣内へのＩＦＮ注射および／または外科手術的切除である。式Ｉの化合物に関して予想されるような全身的治療は、現行の臨床療法に比較して望ましいと考えられる。式Ｉの化合物は、現在開発中のＨＰＶウィルス様粒子（ＶＬＰ）に基づくワクチン（例えば、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ２０００年１月２０日；２６６(２）：ｐ２３７−４５を参照）と併用しても同様に有用である。
【０１８８】
さらなる局面において、本発明は、例えば、微生物種による薬物耐性の危険性を減少させるために、または薬物耐性発生後の治療のために、抗微生物剤（例えば、抗細菌剤または抗ウィルス剤）と一緒に式Ｉの化合物の使用が企図される。
【０１８９】
幾つかの例において、本発明は、免疫無防備状態にない被験体の治療を意図している。免疫無防備状態にはない被験体（すなわち、「非免疫無防備状態」）は、正常範囲の血球数を有している被験体である。正常範囲の血球数は、医療従事者に知られており、このような数については、このような数については、標準的な血液学教本を参照できる。また、公表されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ００／１４５０５号を参照できる。非免疫不全の被験体としては、彼らを免疫不全にすると考えられる治療を受けたことのない被験体を挙げることができる。例えば、このような被験体は癌を有しているかも知れないが、彼らを免疫不全にすると考えられる化学療法または照射などの治療を受けたことがない。また、このような被験体は、癌の結果、生得的に免疫不全ではないと考えられる。幾つかの重要な実施形態において、前記被験体は、目前の外科手術操作、１つ以上の感染が一般的である地域への旅行、または、例えば外傷の結果、皮膚擦過傷を経験したことにより、感染を発現する危険にある。
【０１９０】
さらに他の実施形態において、前記被験体は、彼らを感染的または外因的進行の不在下においても免疫無防備状態にする遺伝子変異を有していることを意味する遺伝的免疫無防備状態であり得る。このような被験体は、例えば、無ガンマグロブリン血症またはＳＣＩＤにおけるような遺伝子変異を有し得る。このような被験体は、本発明によって慣例的に、または、感染性疾患を発現する危険性がより高い場合、例えば、感染が一般的である地域への旅行の場合、外科手術を受ける場合、皮膚擦過傷を受けている場合などの場合のみ治療され得る。
【０１９１】
さらに他の実施形態において、本発明書に教示された方法は、高齢の被験体における使用が意図されている。本明細書に用いられる高齢の被験体とは、少なくとも５０歳、好ましくは少なくとも６０歳、より好ましくは少なくとも７０歳、最も好ましくは少なくとも７５歳の被験体である。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、本明細書において提供される組成物は、疾患が感染性疾患である場合には、抗微生物剤のような他の治療剤をさらに含み、疾患が癌である場合には、抗癌剤のような他の治療剤を含み得る。抗微生物剤の例としては、抗細菌剤、抗ミコバクテリウム剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、および抗寄生生物剤が挙げられる。
【０１９３】
抗菌剤の例としては、βラクタム抗生物質、ペニシリン類（天然ペニシリン類、アミノペニシリン類、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン類、カルボキシペニシリン類、ウレイドペニシリン類など）、セファロスポリン類（第一世代、第二世代および第三世代セファロスポリン類）、および他のβ−ラクタム類（イミペネム、モノバクタム類など）、βーラクタマーゼインヒビター、バンコマイシン、アミノグリコシド類およびスペクチノマイシン、テトラサイクリン類、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、リンコマイシン、クリンダマイシン、リファンピン、メトロニダゾール、ポリミキシン類、スルホンアミド類およびトリメトプリム、ならびにキノリン類が挙げられる。
【０１９４】
抗菌剤としては、アセダプソン；アセトスルホンナトリウム；アラメシン；アレキシジン；アムジノシリン；アムジノシリンピボキシル；アミサイクリン；アミフロキサシン；メシル酸アミフロキサシン；アミカシン；硫酸アミカシン；アミノサリチル酸；アミノサリチル酸ナトリウム；アモキシリン；アンホマイシン；アンピシリン；アンピシリンナトリウム；アパルシリンナトリウム；アプラマイシン；アスパルトシン；硫酸アストロミシン。アビラマイシン；アボパルシン；アジトロマイシン；アズロシリン；アズロシリンナトリウム；塩酸バカンピシリン；バシトラシン；メチレンジサリチル酸バシトラシン；バシトラシン亜鉛；バンベルマイシン類；ベンゾイルパスカルシウム；ベリトロマイシン；硫酸ベタミシン；ビアペネム；ビニラマイシン；塩酸ビフェナミン；ビスピリチオンマグスルフェックス；ブチカシン；硫酸ブチロシン；硫酸カプレオマイシン；カルバドックス；カルベニシリン二ナトリウム；カルベニシリンインダニルナトリウム；カルベニシリンフェニルナトリウム；カルベニシリンカリウム；カルモナムナトリウム；セフェクロール；セファドロキシル；セファマンドール；セファマンドールナフェート；セファマンドールナトリウム；セファパロール；セファトリジン；セファザフルルナトリウム；セファゾリン；セファゾリンナトリウム；セフブペラゾン；セフジニル；セフェピム；塩酸セフェピム；セフェテコール；セフィキシム；塩酸セフィメノキシム；セフィメタゾール；セフィメタゾールナトリウム；セフォニシド一ナトリウム；セフォニシドナトリウム；セフォペラゾンナトリウム；セフォラニド；セフォタキシムナトリウム；セフォテタン；セフォテタン二ナトリウム；塩酸セフォチアム；セフォキシチン；セフォキシチンナトリウム；セフピミゾール；セフピミゾールナトリウム；セフピラミド；セフピラミドナトリウム；硫酸セフピローム；セフポドキシムプロキセチル；セフプロジル；セフロキサジン；セフスロジンナトリウム；セフラジジム；セフチブテン；セフチゾキシムナトリウム；セフトリアキソンナトリウム；セフロキシム；セフロキシムアキセチル；セフロキシムピボキセチル；セフロキシムナトリウム；セファセトリルナトリウム；セファレキシン；塩酸セファレキシン；セファログリシン；セファロリジン；セファロチンナトリウム；セファピリンナトリウム；セフラジン；塩酸セトサイクリン；セトフェニコール；クロラムフェニコール；パルミチン酸クロラムフェニコール；パントテン酸クロラムフェニコール複合体；コハク酸クロラムフェニコールナトリウム；クロルヘキシジンホスファニレート；クロロキシレノール；重硫酸クロルテトラサイクリン；塩酸クロルテトラサイクリン；シノキサシン；シプロフロキサシン；塩酸シプロフロキサシン；シロレマイシン；クラリトロマイシン；塩酸クリナフロキサシン；クリンダマイシン；塩酸クリンダマイシン；塩酸クリンダマイシンパルミテート；リン酸クリンダマイシン；；クロファジミン；クロキサシリンベンザチン；クロキサシリンナトリウム；クロキシキン；コリスチメテートナトリウム；硫酸コリスチン；クメルマイシン；クメルマイシンナトリウム；シクラシリン；シクロセリン；ダルホプリスチン；ダプソン；ダプトマイシン；デメクロサイクリン；塩酸デメクロサイクリン；デメサイクリン；デノファンギン；ジアベリジン；ジクロキサシリン；ジクロキサシリンナトリウム；硫酸ジヒドロストレプトマイシン；ジピリチオン；ジリトロマイシン；ドキシサイクリン；ドキシサイクリンカルシウム；ドキシサイクリンホスファテックス；ドキシサイクリンヒクレート；ドロキサシンナトリウム；エノキサシン；エピシリン；塩酸エピテトラサイクリン；エリスロマイシン；エリスロマイシンアシストレート；エリスロマイシンエストレート；エチルコハク酸エリスロマイシン；エリスロマイシングルセプテート；エリスロマイシンラクトビオネート；プロピオン酸エリスロマイシン；ステアリン酸エリスロマイシン；塩酸エタムブトール；エチオナミド；フレロキサチン；フロキサシリン；フルダラニン；フルメキン；ホスホマイシン；ホスホマイシントロメタニン；フモキシリン；塩化フラゾリウム；酒石酸フラゾリウム；フシデートナトリウム；フシジン酸；硫酸ゲンタミシン；グロキシモナム；グラミシジン；ハロプロジン；ヘタシリン；ヘタシリンカリウム；ヘキセジン、イバフロキサシン；イミペネム；イソコナゾール；イセパミシン；イソニアジド；ジョサマイシン；硫酸カナマイシン；キタサマイシン；レボフラルタドン；レボプロピルシリンカリウム；レキシトロマイシン；リノコマイシン；塩酸リノコマイシン；ロメフロキサシン；塩酸ロメフロキサシン；メシル酸ロメフロキサシン；ロラカルベフ；マフェニド；メクロサイクリン；スルホサリチル酸メクロサイクリン；リン酸メガロミシンカリウム；メキドックス；メロペネム；メタサイクリン；塩酸メタサイクリン；メテナミン；馬尿酸メテナミン；マンデル酸メテナミン；メチシリンナトリウム；メチオプリム；塩酸メトロニダゾール；リン酸メトロニダゾール；メズロシリン；メズロシリンナトリウム；ミノサイクリン；塩酸ミノサイクリン；塩酸ミリンカマイシン；モネンシン；モネンシンナトリウム；ナフシリンナトリウム；ナリジクス酸ナトリウム；ナリジクス酸；ナタマイシン；ネブラマイシン；パルミチン酸ネオマイシン；硫酸ネオマイシン；ウンデシレン酸ネオマイシン；硫酸ネチルミシン；ニュートラマイシン；ニフラデン；ニフラルデゾン；ニフラテル；ニフラトロン；ニフルダジル；ニフリミド；ニフルピリノール；ニフルキナゾール；ニフルチアゾール；ニトロサイクリン；ニトロフラントイン；ニトロミド；ノルフロキサシン；ノボビオシンナトリウム；オフロキサシン、オルメトプリム；オキサシリンナトリウム；オキシモナム；オキシモナムナトリウム；オキソリン酸；オキシテトラサイクリン；オキシテトラサイクリンカルシウム；塩酸オキシテトラサイクリン；パルジマイシン；パラクロロフェノール；パウロマイシン；ペフロキサシン；メシル酸ペフロキサシン；ペナメシリン；ペニシリンｇベンザチン；ペニシリンｇカリウム；ペニシリンｇプロカイン；ペニシリンｇナトリウム；ペニシリンｖ；ペニシリンｖベンザチン；ペニシリンｖヒドラバミン；ペニシリンｖカリウム；ペンチジドンナトリウム；アミノサリチル酸フェニル；ピペラシリンナトリウム；ピルベニシリンナトリウム；ピリジシリンナトリウム；塩酸ピルリマイシン；塩酸ピバンピシリン；ピバンピシリンパモエート；ピバンピシリンプロベネート；硫酸ポリミキシンｂ；ポルフィロマイシン；プロピカシン；ピラジナミド；ピリチオン亜鉛；酢酸キンデカミン；キヌプリスチン；ラセフェニコール；ラモプラニン；ラニマイシン；レロマイシン；レプロミシン；リファブチン；リファメタン；リファメキシル；リファミド；リファンピン；リファペンチン；リファキシミン；ロリテトラサイクリン；硝酸ロリテトラサイクリン；ロサラミシン；酪酸ロサラミシン；プロピオン酸ロサラミシン；リン酸ロサラミシンナトリウム；ステアリン酸ロサラミシン；ロソキサシン；ロキサソン；ロキシトロマイシン；サンサイクリン；サンフェトリネムナトリウム；サルモキシシリン；サルピシリン；スコパファンジン；シソミシン；硫酸シソミシン；スパルフロキサシン；塩酸スペクチオマイシン；スピラマイシン；塩酸スタリマイシン；ステフィマイシン；硫酸ストレプトマイシン；ストレプトニコジド；スルファベンズ；スルファベンズアミド；スルファセタミド；スルファセタミドナトリウム；スルファシチン；スルファジアジン；スルファジアジンナトリウム；スルファドキシン；スルファレン；スルファメラジン；スルファメテル；スルファメタジン；スルファメチゾール；スルファメトキサゾール；スルファモノメトキシン；スルファモキソール；スルファニレート亜鉛；スルファニトラン；スルファサラジン；スルファソミゾール；スルファチアゾール；スルファザメト；スルフィソキサゾール；スルフィソキサゾールアセチル；スルフィソキサゾールジオラミン；スルホミキシン；スロペネム；スルファミシリン；スンシリンナトリウム；塩酸タランピシリン；テイコプラニン；塩酸テナフロキサシン；テモシリン；テトラサイクリン；塩酸テトラサイクリン；リン酸テトラサイクリン複合体；テトロキソプリム；チアムフェニコール；チフェンシリンカリウム；チカルシリンクレジルナトリウム；チカルシリン二ナトリウム；チカルシリン一ナトリウム；チクラトン；塩化チオドニウム；トブラマイシン；硫酸トブラマイシン；トスフロキサシン；トリメトプリム；硫酸トリメトプリム；トリスルファピリミジン類；トロレアンドマイシン；硫酸トロスペクトマイシン；チロトリシン；バンコマイシン；塩酸バンコマイシン；ビルギニアマイシン；およびゾルバマイシン、が挙げられる。
【０１９５】
抗ミコバクテリア剤としては、ミアンブトール（塩酸エタンブトール）、ダプソン（４，４’−ジアミノジフェニルスルホン）、パーゼル（Ｐａｓｅｒ）顆粒剤（アミノサリチル酸顆粒剤）、プリフチン（リファペンチン）、ピラジナミド、イソニアジド、リファジン（リファンピン）、リファジンＩＶ、リファメート（リファンピンおよびイソニアジド）、リフェーター（リファンピン、イソニアジド、およびピラジナミド）、硫酸ストレプトマイシンおよびトレケーター−ＳＣ（エチオナミド）が挙げられる。
【０１９６】
抗ウィルス剤としては、アマンチジン、リマンタジン、リビバリン、アシクロビル、ビダラビン、トリフルオロチミジン、ガンシクロビル、ジドブジン、レチノビル、およびインターフェロン類が挙げられる。
【０１９７】
抗ウィルス剤としてはさらに：アセマンナン；アシクロビル；アシクロビルナトリウム；アデホビル；アロブジン；アルビルセプトスドトックス；塩酸アマンタジン；アラノチン；アリルドン；メシル酸アテビルジン；アブリジン；シドホビル；シパンフィリン；塩酸シタラビン；メシル酸デラビルジン；デシクロビル；ジダノシン；ジソキサリル；エドクスジン；エンビラデン；エンビロキシム；ファムシクロビル；塩酸ファモチン；フィアシタビン；フィアルリジン；フッ素化ヌクレオシド類；ホサリレート；ホスカルネットナトリウム；ホスホネットナトリウム；ガンシクロビル；ガンシクロビルナトリウム；イドクスリジン；ケトキサール；ラミブジン；ロブカビル；塩酸メモチン；メチサゾン；ネビラピン；ペニクロビル；ピロダビル；リバビリン；塩酸リマンタジン；メシル酸サキナビル；塩酸ソマンタジン；ソリブジン；スタトロン；リン酸ビラダビンナトリウム；ビロキシム；ザルシタビン；ジドブジン；およびジンビロキシムおよびインテグラーゼインヒビターが挙げられる。
【０１９８】
また、好適な抗微生物剤は、限定はしないが、イミダゾール類およびトリアゾール類、ポリエンマクロリド抗生物質、グリセオフルビン、アンホテリシンＢ、およびフルシトシンが挙げられる。抗寄生生物剤としては、重金属類、抗マラリアキノリン類、葉酸アンタゴニスト類、ニトロイミダゾール類、ベンズイミダゾール類、アベルメクチン類、プラキシクアンテル、オルニチンデカルボキシラーゼインヒビター、フェノール類（例えば、ビチオノール、ニクロサミド）；合成アルカロイド（例えば、デヒドロエメチン）；ピペラジン類（例えば、ジエチルカルバマジン）；アセトアニリド（例えば、ジロキサニドフロネート）；ハロゲン化キノリン類（例えば、ヨードキノール（ジヨードヒドロキシキン））；ニトロフラン類（例えば、ニフルチモックス）；ジアミジン類（例えば、ペンタミジン）；テトラヒドロピリミジン（例えば、ピランテルパモエート）；硫酸化ナフチラミン（例えば、スラミン）が挙げられる。
【０１９９】
他の抗感染剤として、塩酸ジフロキサシン；臭化ラウリルイソキノリニウム；モキサラクタム二ナトリウム；オルニダゾール；ペントイソミシン；塩酸サラフロキサシン；ＨＩＶおよび他のレトロウィルスのプロテアーゼインヒビター；ＨＩＶのインテグラーゼインヒビターおよび他のレトロウィルス；セファクロール（セクロール）；アシクロビル（ゾビラックス）；ノルフロキサシン（ノロキシン）；セフォキシチン（メフォキシン）；セフロキシムアクセチル（セフチン）；シプロフロキサシン（シプロ）；塩酸アミナクリン；塩化ベンゼトニウム；ビチオノレートナトリウム；ブロモクロレノン；カルバミドペルオキシド；塩化セタルコニウム；塩化セチルピリジニウム：塩酸クロルヘキシジン；クリオキノール；臭化ドミフェン；フェンチクロール；塩化フルダゾニウム；フクシン、塩基性；フラゾリドン；ゲンチアンバイオレット；ハルキノール類；ヘキサクロロフェン類；過酸化水素；イクタンモール；イミデシルヨウ素；ヨウ素；イソプロピルアルコール；酢酸マフェニド；メラレインナトリウム；塩化メルクフェノール；水銀、アンモニア化；塩化メチルベンゼトニウム；ニトロフラゾン；ニトロメルソール；塩酸オクテニジン；オキシクロロセン；オキシクロロセンナトリウム；パラクロロフェノール、カンファー化；過マンガン酸カリウム；ポビドンヨウ素；塩化セパゾニウム；硝酸銀；スルファジアジン、銀；シンクロセン；チメルホネートナトリウム；チメロサール；トロクロセンカリウムが挙げられる。
【０２００】
式Ｉの化合物と共に使用され得る抗体としては、癌および感染性疾患、ならびに他の障害において有用な抗体が挙げられ、これらの癌および感染性疾患、ならびに他の障害についての抗体および抗原は同定されており、これらの癌および感染性疾患、ならびに他の障害は、増強された免疫応答から利益を受ける。
【０２０１】
また、式Ｉの化合物は、正常、および過剰免疫グロブリン療法と共に使用することもできる。正常免疫グロブリン療法では、正常血液ドナーの血清からの抗体産物を利用する。プールされたこの産物は、低力価の抗体から、感染性病原体（例えば、細菌、Ａ型肝炎などのウィルス、パルボウィルス、エンテロウィルス、真菌および寄生生物）の抗原など広範囲の抗原を有する。過剰免疫グロブリン療法では、特定の抗原に対する高力価の抗体を有する個体の血清から調製される抗体を利用する。これらの抗体は、感染性疾患の治療に現在使用されているか、または開発中の抗体であり得る。例としては、帯状疱疹免疫グロブリン（免疫不全の小児および新生児における水痘−帯状疱疹の予防に有用）、ヒト狂犬病免疫グロブリン（狂犬病の動物に噛まれた被験体の曝露後予防に有用）、Ａ型肝炎ウイルス免疫グロブリンおよびＢ型肝炎免疫グロブリン（これらは、Ａ型肝炎およびＢ型肝炎の予防において有用であり、特に、被験体がこれらのウイルスに曝露された場合に有用である）；ＲＳＶ免疫グロブリン（呼吸器シンシシャルウィルス感染の治療に有用）、破傷風免疫グロブリン；麻疹免疫グロブリン（免疫不全の被験体または成人被験体における感染予防に有用）；風疹免疫グロブリン（妊娠女性被験体における感染予防に有用）が挙げられる。
感染性疾患に対する他の抗体としては、抗シガ毒素（anti-shigatoxin）抗体、抗ブドウ球菌抗体（Ｖｉｒｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）などが挙げられる。
【０２０２】
ＣＤ２０に特異的な抗体としては、ＲｉｔｕｘａｎＴＭ、ＩＤＥＣ−Ｙ２Ｂ８が挙げられる。ＨＥＲ２／ｎｅｕに特異的な抗体としては、ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭが挙げられる。
【０２０３】
幾つかの市販の抗癌抗体とそれらの商品提供元は、以下のとおりである；抗ＣＤ２０  ｍＡｂ（モノクローナル抗体）、リツキシマブ、（ＲｉｔｕｘａｎＴＭ、ＩＤＥＣ−Ｙ２Ｂｆ）、ＲｉｔｕｘａｎＴＭ、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫（ＩＤＥＣ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；抗ＣＤ２０  ｍＡｂ、トシツマブベックサー（Ｂｅｘｘａｒ）、非ホジキンリンパ腫（Ｃｏｒｉｘａ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；抗ＨＥＲ２、トランスツズマブ、ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ、乳癌および卵巣癌（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、抗ＨＥＲ２、ＭＤＸ−２１０、前立腺癌、非小細胞肺癌、乳癌、膵癌、卵巣癌、腎癌および大腸癌（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；抗ＣＡ１２５  ｍＡｂ、オレゴボマブ、Ｂ４３．１３、ＯｖａｒｅｘＴＭ、卵巣癌（Ａｌｔａｒｅｘ）；ブレバ−レックス（Ｂｒｅｖａ−Ｒｅｘ）、多発性骨髄腫、乳癌、肺癌、卵巣癌（Ａｌｔａｒｅｘ）；プロスタレックス（ＰｒｏｓｔａＲｅｘ）、前立腺癌（Ａｌｔａｒｅｘ）；抗ＥＧＦレセプターｍＡｂ、ＩＭＣ−Ｃ２２５、ＥｒｂｉｔｕｘＴＭ、乳癌、頭癌および首癌、非小細胞肺癌、腎癌、前立腺癌、結腸直腸癌（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）；抗ＥＧＦレセプターｍＡｂ、ＭＤＸ−４４７、頭癌および首癌、前立腺癌、肺癌、膀胱癌、頚部癌、卵巣癌（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｍｅｒｃｋ）；ゲムツズマブオゾガミシン、Ｍｙｌｏｔａｒｇ、ＣＭＡ−６７６、抗ＣＤ３３（Ｗｙｅｔｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；抗組織因子タンパク質（ＴＦ）、（Ｓｕｍｏｌ）；ｉｏｒ−ｃ５、結腸直腸癌；シール（ｃｅａｌ），結腸直腸癌；ｃ５，結腸直腸癌；抗ＥＧＦレセプターｍＡｂ、ＭＤＸ−４４７、頭癌および首癌、前立腺癌、肺癌、膀胱癌、頚部癌および卵巣癌（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｍｅｒｃｋ）、抗１７−１Ａ  ｍＡｂ、エドレコロマブ、Ｐａｎｏｒｅｘ、結腸直腸癌、膵癌、肺癌および卵巣癌（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ／Ｇｌａｘｏ／Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ）；抗ＣＤ２０  ｍＡｂ（Ｙ−９０標識）、イブリツモマブチウキセタン（ＩＤＥＣ−Ｙ２Ｂ８）、Ｚｅｖａｌｉｎ、非ホジキンリンパ腫（ＩＤＥＣ）；ガングリオシドＧＤ３エピトープの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物、ＢＥＣ２、小細胞肺癌、黒色腫（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）；抗ＨＬＡ−Ｄｒ１０  ｍＡｂ（１３１  ＩＬＹＭ−１）、ＯｎｃｏｌｙｍＴＭ、非ホジキンリンパ腫（Ｐｅｒｅｇｒｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；抗ＣＤ３３ヒト化ｍＡｂ（ＳＭＡＲＴ  Ｍ１９５）；ＺａｍｙｌＴＭ、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ）；抗ＣＤ５２ｈｕｍＡｂ（ＬＤＰ−０３），ＣＡＭＰＡＴＨ、慢性リンパ性白血病（Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｉｌｅｘ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；抗ＣＤ１  ｍＡｂ、ｉｏｒ  ｔ６、癌（Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）；抗ＣＡＲ（相補的活性化レセプター）ｍＡｂ、ＭＤＸ−１１、骨髄性白血病（Ｍｅｄａｒｅｘ）；ヒト化二特異的ｍＡｂ共役体（相補的カスケード活性化体）、ＭＤＸ−２２、骨髄性白血病（Ｍｅｄａｒｅｘ）；ＯＶ１０３（Ｙ−９０標識抗体）、セロゴバブ、ＯｎｃｏＳｃｉｎｔＴＭ、卵巣癌および前立腺癌（Ｃｙｔｏｇｅｎ）；抗１７−１Ａ  ｍＡｂ、３６２２Ｗ９４、非小細胞肺癌、前立腺癌（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ｐｌｃ）；抗ＶＥＧＦ（ＲｈｕｍＡｂ−ＶＥＧＦ）、ベバシズマブ、ＡｖａｓｔｉｎＴＭ、肺癌、乳癌、前立腺癌、腎癌および結腸直腸癌（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；抗ＴＡＣ（ＩＬ−２レセプター）ヒト化Ａｂ（ＳＭＡＲＴ）、ダクリズマブ、Ｚｅｎａｐａｘ、白血病、リンパ腫（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ）；抗ＴＡＧ−７２部分的二特異的Ａｂ、ＭＤＸ−２２０、肺癌、大腸癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膵癌および胃癌（Ｍｅｎｄｒａｘ）；高分子量プロテオグリカンの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物（Ｉ−Ｍｅｌ−１）、ＭＥＬＩＭＭＵＮＥ−１、黒色腫（ＩＤＥＣ）；高分子量プロテオグリカンの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物（Ｉ−Ｍｅｌ−２）、ＭＥＬＩＭＭＵＮＥ−２、黒色腫（ＩＤＥＣ）；抗ＣＥＡ  Ａｂ（ｈＭＮ１４）、ＣＥＡＣｉｄｅＴＭ、結腸直腸癌および他の癌（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）；ＰｒｅｔａｒｇｅｔＴＭ、放射活性ターゲッティング剤、癌（ＮｅｏＲｘ）；ｈｍＡｂＨ１１  ｓｃＦｖフラグメント（ＮｏｖｏｍＡｂ−Ｇ２）、Ｈ１１  ｓｃＦｖ、癌（Ｖｉｖｅｎｔｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）：抗ＤＮＡまたはＤＮＡ関連タンパク質（ヒストン類）ｍＡｂおよび共役体、ＴＮＴ（例えば、ＣｏｔａｎａＴＭ）、癌（Ｐｅｒｅｇｒｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；グリオマブ−Ｈ  ｍＡｂ、脳癌、黒色腫、神経芽細胞腫（Ｖｉｖｅｎｔｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）；ＧＮＩ−２５０  ｍＡｂ、結腸直腸癌（Ｗｙｅｔｈ）；抗ＥＧＦレセプターｍＡｂ、ＥＭＤ−７２０００、癌（Ｍｅｒｃｋ  ＫｇａＡ）；抗ＣＤ２２ヒト化Ａｂ、ＬｙｍｐｈｏＣｉｄｅ、非ホジキンリンパ腫（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）；抗ＣＤ３３  ｍＡｂとカルケアミシンとの共役体（ＣＭＡ６７６）、ゲムツズマブオゾガマイシン、ＭｙｌｏｔａｒｇＴＭ、急性骨髄性白血病（Ｗｙｅｔｈ）；Ｍｏｎｏｐｈａｒｍ−Ｃ、大腸癌、肺癌および膵癌（Ｖｉｖｅｎｔｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）；ＧＤ２ガングリオシドに対する抗イディオタイプヒトｍＡｂ、４Ｂ５、黒色腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫（Ｖｉｖｅｎｔｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）；抗ＥＧＦレセプターヒト化Ａｂ、ｉｏｒ  ｅｇｆ／ｒ３、上皮起源の癌（Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）；抗ｉｏｒ  ｃ２糖タンパク質ｍＡｂ、ｉｏｒ  ｃ５、結腸直腸癌および卵巣癌（Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）；ＢＡＢＳ（生合成抗体結合部位）タンパク質、乳癌（Ｃｈｉｒｏｎ）；抗ＦＬＫ−２／ＦＬＴ−３  ｍＡｂ、癌（腫瘍関連血管新生）（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）；ｍＡｂ／小型分子共役体、ＴＡＰ（腫瘍活性化プロドラッグ）、癌（ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ）；抗ＧＤ−２二特異的ｍＡｂ、ＭＤＸ−２６０、黒色腫、膠腫、神経芽細胞腫（Ｍｅｄａｒｅｘ）；抗核自己抗体（ヌクレオソームを結合）、ＡＮＡ  Ａｂ、癌（Ｐｒｏｃｙｏｎ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）；抗ＨＬＡ−ＤＲ  Ａｂ（ＳＭＡＲＴ  １Ｄ１０  Ａｂ）、ＲｅｍｉｔｏｇｅｎＴＭ、非ホジキンＢ細胞リンパ腫（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ）；ＳＭＡＲＴ  ＡＢＬ  ３６４  Ａｂ、���皮細胞癌、乳癌、肺癌および大腸癌（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；抗ＣＥＡ  Ｉ１３１標識ｍＡｂ、ＩｍｍｕＲＡＩＴ−ＣＥＡ、結腸直腸癌（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）。
【０２０４】
本発明に従って使用され得る他の抗体としては、慢性関節リウマチおよびクローン病についての抗ＴＮＦα抗体（例えば、ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）ならびにｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ（Ｅｎｂｒｅｌ））、ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ；小児被験体用の抗ＲＳＶ抗体；ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ（乳癌）；ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ、Ｃａｍｐａｔｈ−ｌＨ（乳癌および腎臓癌、黒色腫、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（ＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍおよびＩＬＥＸ）；ＢＬｙＳ−ｍＡｂ（ｆＳＬＥおよび慢性関節リウマチ）；抗ＶＥＧＦ２（黒色腫、乳癌）；抗Ｔｒａｉｌレセプター；Ｂ３  ｍＡｂ（乳癌）；ｍ１７０  ｍＡｂ（乳癌）；ｍＡＢ  ＢＲ９６（乳癌）；Ａｂｘ−Ｃｂｌ  ｍＡｂ（対宿主性移植片病）が挙げられる。
【０２０５】
本発明は、限定はしないが、（上述のような）癌抗原、細胞表面分子、間質細胞分子、細胞外マトリックス分子、および腫瘍血管系関連分子に関する抗体などの多数のクラスの抗体およびそれらのフラグメントを包含する。
【０２０６】
細胞表面分子は、細胞の表面に発現する分子である。細胞外ドメインに加えて、それは、さらに膜内外ドメインおよび細胞質ドメインを含んでなる。例としては、ＨＥＲ２、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＥＧＦレセプター、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ５２、ＣＤ１、ＣＥＡ、ＣＤ２２、ＧＤ２ガングリオシド、ＦＬＫ２／ＦＬＴ３、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲなどのＨＬＡマーカー類などが挙げられる。
【０２０７】
間質細胞分子は、間質細胞によって発現される分子である。例として、限定はしないが、ＦＡＰおよびＣＤ２６が挙げられる。
【０２０８】
細胞外マトリックス分子は、細胞外マトリックス内に見られる分子である。例として限定はしないが、コラーゲン、ゴリコサミノグリカン類（ＧＡＧ類）、プロテオグリカン類、エラスチン、フィブロネクチンおよびラミニンが挙げられる。
【０２０９】
腫瘍血管系関連分子は、腫瘍（すなわち、白血病などの全身性癌ではなくて固形癌）の血管系によって発現される分子である。癌抗原と共に、腫瘍血管系関連分子は、正常な血管系によって発現し得るが、腫瘍の血管系上のその存在により、それは抗癌療法の好適な標的となる。幾つかの例において、腫瘍血管系関連分子は、正常な血管系におけるよりも腫瘍血管において高レベルで発現する。例として限定はしないが、エンドグリン（米国特許第５，６６０，８２７号を参照）、ＥＬＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＬＡＭ−１との反応性リガンド、ＭＨＣクラスＩＩ抗原、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミンなどのアミノホスホ脂質（米国特許第６，３１２，６９４号に記載されている）、ＶＥＧＦＲ１（Ｆｌｔ−１）およびＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）、および米国特許第５，７７６，４２７号に記載されたものなど他の腫瘍血管系関連抗原が挙げられる。エンドグリンに対する抗体は、米国特許第５，６６０，８２７号に記載されており、ＴＥＣ−４およびＴＥＣ−１１ならびにこれらの抗体に対する同一のエピトープを認識する抗体が挙げられる。アミノホスホ脂質類に対する抗体は、米国特許第６，３１２，６９４号に記載されている。ＶＥＧＦを阻害する抗体は、米国特許第６，３４２，２１９号に記載されており、２Ｃ３（ＡＴＣＣ  ＰＴＡ  １５９５）が挙げられる。腫瘍血管系に特異的な他の抗体としては、ＦＧＦとＦＧＦＲとの複合体またはＴＧＦβとＴＧＦβＲとの複合体などの増殖因子とそのレセプターの複合体に反応する抗体が挙げられる。この後者のクラスの抗体は、米国特許第５，９６５，１３２号に記載されており、ＧＶ３９およびＧＶ９７が挙げられる。
【０２１０】
本発明に包含される抗体は、本明細書に明白に挙げられた抗体および本明細書に挙げられたものと同一のエピトープに結合する抗体を含むことを理解すべきである。
【０２１１】
また、全て商品として入手できる以下のものなどの抗体が本発明に有用である：
アポトーシス抗体：
ＢＡＸ抗体：抗ヒトＢａｘ抗体（モノクローナル）、抗ヒトＢａｘ抗体（ポリクローナル）、抗マウスＢａｘ抗体（モノクローナル）、抗マウスＢａｘ抗体（ポリクローナル）；
Ｆａｓ／Ｆａｓリガンド抗体：抗ヒトＦａｓ／Ｆａｓリガンド抗体、抗マウスＦａｓ／Ｆａｓリガンド抗体グランザイム抗体グランザイムＢ抗体；
ＢＣＬ抗体：抗チトクロームＣ抗体、抗ヒトＢＣＬ抗体（モノクローナル）、抗ヒトｂｃｌ抗体（ポリクローナル）、抗マウスｂｃｌ抗体（モノクローナル）、抗マウスｂｃｌ抗体（ポリクローナル）；
多方面にわたるアポトーシス抗体：抗ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＩＬ、ＴＲＡＦＦ、ＤＲ３抗体抗ヒトＦａｓ／Ｆａｓリガンド抗体抗マウスＦａｓ／Ｆａｓリガンド抗体；
多方面にわたる関連抗体：ＢＩＭ抗体：抗ヒト、マウスｂｉｍ抗体（ポリクローナル）、抗ヒト、マウスｂｉｍ抗体（モノクローナル）；
ＰＡＲＰ抗体：抗ヒトＰＡＲＰ抗体（モノクローナル）、抗ヒトＰＡＲＰ抗体（ポリクローナル）抗マウスＰＡＲＰ抗体；
カスパーゼ抗体：抗ヒトカスパーゼ抗体（モノクローナル）、抗マウスカスパーゼ抗体；
抗ＣＤ抗体：抗ＣＤ２９、ＰＬ１８−５  ＰａｎＶｅｒａ、抗ＣＤ２９、ＰＬ４−３  ＰａｎＶｅｒａ、抗ＣＤ４１ａ、ＰＴ２５−２  ＰａｎＶｅｒａ、抗ＣＤ４２ｂ、ＰＬ５２−４  ＰａｎＶｅｒａ、抗ＣＤ４２ｂ、ＧＵＲ２０−５  ＰａｎＶｅｒａ、抗ＣＤ４２ｂ、ＷＧＡ−３ＰａｎＶｅｒａ抗ＣＤ４３、１Ｄ４  ＰａｎＶｅｒａ、抗ＣＤ４６、ＭＣＰ７５−６  ＰａｎＶｅｒａ、抗ＣＤ６１、ＰＬ１１−７  ＰａｎＶｅｒａ、抗ＣＤ６１、ＰＬ８−５  ＰａｎＶｅｒａ、抗ＣＤ６２／Ｐ−ｓｌｃｔｎ、ＰＬ７−６  ＰａｎＶｅｒａ、抗ＣＤ６２／Ｐ−ｓｌｃｔｎ、ＷＧＡ−１  ＰａｎＶｅｒａ、抗ＣＤ１５４、ＳＦ３  ＰａｎＶｅｒａ;ならびに抗ＣＤ１、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３、抗ＣＤ４、抗ＣＤ５、抗ＣＤ６、抗ＣＤ７、抗ＣＤ８、抗ＣＤ９、抗ＣＤ１０、抗ＣＤ１１、抗ＣＤ１２、抗ＣＤ１３、抗ＣＤ１４、抗ＣＤ１５、抗ＣＤ１６、抗ＣＤ１７、抗ＣＤ１８、抗ＣＤ１９、抗ＣＤ２０、抗ＣＤ２１、抗ＣＤ２２、抗ＣＤ２３、抗ＣＤ２４、抗ＣＤ２５、抗ＣＤ２６、抗ＣＤ２７、抗ＣＤ２８、抗ＣＤ２９、抗ＣＤ３０、抗ＣＤ３１、抗ＣＤ３２、抗ＣＤ３３、抗ＣＤ３４、抗ＣＤ３５、抗ＣＤ３６、抗ＣＤ３７、抗ＣＤ３８、抗ＣＤ３９、抗ＣＤ４０  抗ＣＤ４１、抗ＣＤ４２、抗ＣＤ４３、抗ＣＤ４４、抗ＣＤ４５、抗ＣＤ４６、抗ＣＤ４７、抗ＣＤ４８、抗ＣＤ４９、抗ＣＤ５０、抗ＣＤ５１、抗ＣＤ５２、抗ＣＤ５３、抗ＣＤ５４、抗ＣＤ５５、抗ＣＤ５６、抗ＣＤ５７、抗ＣＤ５８、抗ＣＤ５９、抗ＣＤ６０、抗ＣＤ６１、抗ＣＤ６２、抗ＣＤ６３、抗ＣＤ６４、抗ＣＤ６５、抗ＣＤ６６、抗ＣＤ６７、抗ＣＤ６８、抗ＣＤ６９、抗ＣＤ７０、抗ＣＤ７１、抗ＣＤ７２、抗ＣＤ７３、抗ＣＤ７４、抗ＣＤ７５、抗ＣＤ７６、抗ＣＤ７７、抗ＣＤ７８、抗ＣＤ７９、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８１、抗ＣＤ８２、抗ＣＤ８３、抗ＣＤ８４、抗ＣＤ８５、抗ＣＤ８６、抗ＣＤ８７、抗ＣＤ８８、抗ＣＤ８９、抗ＣＤ９０、抗ＣＤ９１、抗ＣＤ９２、抗ＣＤ９３、抗ＣＤ９４、抗ＣＤ９５、抗ＣＤ９６、抗ＣＤ９７、抗ＣＤ９８、抗ＣＤ９９、抗ＣＤ１００、抗ＣＤ１０１、抗ＣＤ１０２、抗ＣＤ１０３、抗ＣＤ１０４、抗ＣＤ１０５、抗ＣＤ１０６、抗ＣＤ１０７、抗ＣＤ１０８、抗ＣＤ１０９、抗ＣＤ１１０、抗ＣＤ１１１、抗ＣＤ１１２、抗ＣＤ１１３、抗ＣＤ１１４、抗ＣＤ１１５、抗ＣＤ１１６、抗ＣＤ１１７、抗ＣＤ１１８、抗ＣＤ１１９、抗ＣＤ１２０、抗ＣＤ１２１、抗ＣＤ１２２、抗ＣＤ１２３、抗ＣＤ１２４、抗ＣＤ１２５、抗ＣＤ１２６、抗ＣＤ１２７、抗ＣＤ１２８、抗ＣＤ１２９、抗ＣＤ１３０、抗ＣＤ１３１、抗ＣＤ１３２、抗ＣＤ１３３、抗ＣＤ１３４、抗ＣＤ１３５、抗ＣＤ１３６、抗ＣＤ１３７、抗ＣＤ１３８、抗ＣＤ１３９、抗ＣＤ１４０、抗ＣＤ１４１、抗ＣＤ１４２、抗ＣＤ１４３、抗ＣＤ１４４、抗ＣＤ１４５、抗ＣＤ１４６、抗ＣＤ１４７、抗ＣＤ１４８、抗ＣＤ１４９、抗ＣＤ１５０、抗ＣＤ１５１、抗ＣＤ１５２、抗ＣＤ１５３、抗ＣＤ１５４、抗ＣＤ１５５、抗ＣＤ１５６、抗ＣＤ１５７、抗ＣＤ１５８、抗ＣＤ１５９、抗ＣＤ１６０、抗ＣＤ１６１、抗ＣＤ１６２、抗ＣＤ１６３、抗ＣＤ１６４、抗ＣＤ１６５、抗ＣＤ１６６、抗ＣＤ１６７、抗ＣＤ１６８、抗ＣＤ１６９、抗ＣＤ１７０、抗ＣＤ１７１、抗ＣＤ１７２、抗ＣＤ１７３、抗ＣＤ１７４、抗ＣＤ１７５、抗ＣＤ１７６、抗ＣＤ１７７、抗ＣＤ１７８、抗ＣＤ１７９、抗ＣＤ１８０、抗ＣＤ１８１、抗ＣＤ１８２、抗ＣＤ１８３、抗ＣＤ１８４、抗ＣＤ１８５、抗ＣＤ１８６、抗ＣＤ１８７、抗ＣＤ１８８、抗ＣＤ１８９、抗ＣＤ１９０、抗ＣＤ１９１、抗ＣＤ１９２、抗ＣＤ１９３、抗ＣＤ１９４、抗ＣＤ１９５、抗ＣＤ１９６、抗ＣＤ１９７、抗ＣＤ１９８、抗ＣＤ１９９、抗ＣＤ２００、抗ＣＤ２０１、抗ＣＤ２０２、抗ＣＤ２０３、抗ＣＤ２０４、抗ＣＤ２０５、抗ＣＤ２０６、抗ＣＤ２０７、抗ＣＤ２０８、抗ＣＤ２０９、抗ＣＤ２１０、抗ＣＤ２１１、抗ＣＤ２１２、抗ＣＤ２１３、抗ＣＤ２１４、抗ＣＤ２１５、抗ＣＤ２１６、抗ＣＤ２１７、抗ＣＤ２１８、抗ＣＤ２１９、抗ＣＤ２２０、抗ＣＤ２２１、抗ＣＤ２２２、抗ＣＤ２２３、抗ＣＤ２２４、抗ＣＤ２２５、抗ＣＤ２２６、抗ＣＤ２２７、抗ＣＤ２２８、抗ＣＤ２２９、抗ＣＤ２３０、抗ＣＤ２３１、抗ＣＤ２３２、抗ＣＤ２３３、抗ＣＤ２３４、抗ＣＤ２３５、抗ＣＤ２３６、抗ＣＤ２３７、抗ＣＤ２３８、抗ＣＤ２３９、抗ＣＤ２４０  抗ＣＤ２４１、抗ＣＤ２４２、抗ＣＤ２４３、抗ＣＤ２４４、抗ＣＤ２４５、抗ＣＤ２４６、抗ＣＤ２４７、抗ＣＤ２４８、抗ＣＤ２４９、抗ＣＤ２５０など；
ヒトケモカイン抗体：ヒトＣＮＴＦ抗体、ヒトエオタキシン抗体、ヒト上皮好中球活性化ペプチド−７８、ヒト流出抗体、ヒトＧＲＯ抗体、ヒトＨＣＣ−１抗体、ヒトＩ−３０９抗体、ヒトＩＰ−１０抗体、ヒトＩ−ＴＡＣ抗体、ヒトＬＩＦ抗体、ヒト肝発現ケモカイン抗体、ヒトリンパ性毒素抗体、ヒトＭＣＰ抗体、ヒトＭＩＰ抗体、ＩＦＮ−ガンマ抗体誘導のヒトモノカイン、ヒトＮＡＰ−２抗体、ヒトＮＰ−１抗体、ヒト血小板因子ー４抗体、ヒトＲＡＮＴＥＳ抗体、ヒトＳＤＦ抗体、ヒトＴＥＣＫ抗体；
マウスケモカイン抗体：ヒトＢ細胞誘引マウスケモカイン抗体、ケモカイン−１抗体、マウスエオタキシン抗体、マウス流出抗体、マウスＧＣＰ−２抗体、マウスＫＣ抗体、マウスＭＣＰ抗体、マウスＭＩＰ抗体、マウスＲＡＮＴＥＳ抗体、ラットケモカイン抗体、ラットケモカイン抗体、ラットＣＮＴＦ抗体、ラットＧＲＯ抗体、ラットＭＣＰ抗体、ラットＭＩＰ抗体、ラットＲＡＮＴＥＳ抗体；
サイトカイン／サイトカインレセプター抗体：ヒトビオチン化サイトカイン／サイトカインレセプター抗体、ヒトＩＦＮ抗体、ヒトＩＬ抗体、ヒトレプチン抗体、ヒトオンコスタチン抗体、ヒトＴＮＦ抗体、ヒトＴＮＦレセプターファミリー抗体、マウスビオチン化サイトカイン／サイトカインレセプター抗体、マウスＩＦＮ抗体、マウスＩＬ抗体、マウスＴＮＦ抗体、マウスＴＮＦレセプター抗体；抗ＣＣＲ４抗体；
ラットサイトカイン／サイトカインレセプター抗体：ラットビオチン化サイトカイン／サイトカインレセプター抗体、ラットＩＦＮ抗体、ラットＩＬ抗体、ラットＴＮＦ抗体；
ＥＣＭ抗体：コラーゲン／プロコラーゲン、ラミニン、コラーゲン（ヒト）、ラミニン（ヒト）、プロコラーゲン（ヒト）、ビトロネクチン／ビトロネクチンレセプター、ビトロネクチン（ヒト）、ビトロネクチンレセプター（ヒト）、フィブロネクチン／フィブロネクチンレセプター、フィブロネクチン（ヒト）、フィブロネクチンレセプター（ヒト）；増殖因子抗体：ヒト増殖因子抗体、マウス増殖因子抗体、ブタ増殖因子抗体；
多方面にわたる他の抗体：バキュロウィルス抗体、カドヘリン抗体、補体抗体、Ｃ１ｑ抗体、フォン・ウィルブランド因子抗体、Ｃｒｅ抗体、ＨＩＶ抗体、インフルエンザ抗体、ヒトレプチン抗体、マウスレプチン抗体、マウスＣＴＬＡ−４抗体、ヒトＣＴＬＡ−４抗体、Ｐ４５０抗体、ＲＮＡポリメラーゼ抗体；
神経生物学的抗体：アミロイド抗体、ＧＦＡＰ抗体、ヒトＮＧＦ抗体、ヒトＮＴ−３抗体、ヒトＮＴ−４抗体。
【０２１２】
本発明には、さらに他の抗体が使用でき、これらには、第一次抗体のＭＳＲＳカタログおよびＬｉｎｓｃｏｔｔの要覧などの参考文献に掲載された抗体が挙げられる。
【０２１３】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、抗体は、Ａｖａｓｔｉｎ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ＢＥＣ２（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、Ｂｅｘｘａｒ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、Ｃａｍｐａｔｈ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、ＣｅａＶａｃ、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ＩＭＣ−Ｃ２２５（ｃｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、ＬｙｍｐｈｏＣｉｄｅ（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、ＭＤＸ−２１０、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、Ｐａｎｏｒｅｘ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、Ｔｈｅｒａｇｙｎ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）、Ｚａｍｙｌ、およびＺｅｖａｌｉｎ（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ  ｔｉｔｕｘｅｔａｎ）である。本発明はまた、これらの抗体フラグメントを網羅する。
【０２１４】
いくつかの好ましい実施形態において、癌抗原は、ＶＥＧＦ、抗イディオタイプｍＡｂ（ＧＤ３ガングリオシド模倣物）、ＣＤ２０、ＣＤ５２、抗イディオタイプｍＡｂ（ＣＥＡ模倣物）、ＥＲＢＢ２、ＥＧＦＲ、ＣＤ２２、ＥＲＢＢ２  Ｘ  ＣＤ６５（ｆｃγＲＩ）、ＥｐＣａｍ、ＰＥＭおよびＣＤ３３である。
【０２１５】
本発明は、抗体と抗体フラグメント、双方の使用を包含する。前記抗体は、モノクローナルまたはポリクローナルであり得、従来の方法論によって調製できる。それらはさらに単離し得るか、または腹水中に存在し得る。このような抗体を、下記に、より詳細に検討されるように、キメラ抗体またはヒト化抗体を創製するために、さらに操作することができる。
【０２１６】
意義深いことには、当業界で周知のように、抗体分子の小部分だけ、すなわちパラトープが、抗体のそのエピトープへの結合に関与する（一般的にはＣｌａｒｋ，Ｗ.Ｒ.（１９８６)Ｔｈｅ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｍ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク；Ｒｏｉｔｔ，Ｉ.（１９９１)Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第７版、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、オックスフォード、を参照）。例えば、ｐＦｃ’およびＦｃ領域は、補足カスケードのエフェクターであるが、抗原結合には、関与していない。そこからｐＦｃ’領域が酵素的に開裂を受けた抗体、またはＦ（ａｂ’）２フラグメントと称される、ｐＦｃ’領域なしで産生された抗体は、完全抗体の双方の抗原結合部位を保持している。同様にそこからＦｃ領域が酵素的に開裂を受けた抗体、またはＦａｂフラグメントと称される、ｐＦｃ’領域なしで産生された抗体は、完全抗体の一方の抗原結合部位を保持している。さらに述べると、Ｆａｂフラグメントは、共有結合した抗体軽鎖およびＦｄと称される抗体重鎖の一部から構成される。Ｆｄフラグメントは、抗体特異性の重要な決定要素であり（１つのＦｄフラグメントは、抗体の特異性を変化させずに１０本までの種々の軽鎖と会合し得る）、Ｆｄフラグメントは、単離においてエピトープ結合能力を保持する。
【０２１７】
当業界で周知のように、抗原結合部分内に抗原のエピトープと直接相互作用する補体性決定領域（ＣＤＲ類）およびパラトープの三次構造を維持している枠組み領域（ＦＲ類）が存在する（一般にＣｌａｒｋ、１９８６年；Ｒｏｉｔｔ、１９９１年を参照）。ＩｇＧ免疫グロブリンの重鎖Ｆｄフラグメントおよび軽鎖の双方に、３つの補体性決定領域（ＣＤＲ１からＣＤＲ３まで）によって各々分離している４つの枠組み領域（ＦＲ１からＦＲ４まで）がある。ＣＤＲ類、具体的にはＣＤＲ３領域、より具体的には重鎖ＣＤＲ３が主として、抗体特異性の原因となっている。
【０２１８】
哺乳動物抗体の非ＣＤＲ領域が、元の抗体のエピトープ特異性を保持したまま、共特異的または異種特異的抗体の同様な領域と置換し得ることが、現在当業界で十分確立されている。非ヒトＣＤＲ類がヒトＦＲおよび／またはＦｃ／ｐＦｃ’領域に共有的に結合して機能的抗体を生み出す「ヒト化」抗体の開発と使用において、このことが最も明白に証明されている。したがって、例えば、ＰＣＴ国際特許公開第ＷＯ９２／０４３８１号は、マウスＦＲ領域の少なくとも一部分が、ヒト供給源のＦＲ領域によって置換されたヒト化マウスＲＳＶ抗体類の製造と使用を教示している。抗原結合能力を有する完全抗体のフラグメントなどのこのような抗体は、しばしば「キメラ」抗体と称される。ヒト化抗体またはキメラ抗体の商品供給元としては、ＧｅｎＰｈａｒｍ、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ、ＡｂＧｅｎｉｘおよびＣｅｌｌＧｅｎｅＳｙｓが挙げられる。
【０２１９】
このように、通常の当業者に明白であるように、本発明はまた、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、ＦｖおよびＦｄフラグメント；Ｆｃおよび／またはＦＲおよび／またはＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２および／または軽鎖ＣＤＲ３領域が、ヒトまたは非ヒトの相同的配列により置換されたキメラ抗体；ＦＲおよび／またはＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２および／または軽鎖ＣＤＲ３領域が、ヒトまたは非ヒトの相同的配列により置換されたキメラＦ（ａｂ’）２フラグメント抗体；ＦＲおよび／またはＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２および／または軽鎖ＣＤＲ３領域が、ヒトまたは非ヒトの相同的配列により置換されたキメラＦａｂフラグメント抗体；およびＦＲおよび／またはＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２領域が、ヒトまたは非ヒトの相同的配列により置換されたキメラＦｄ断続抗体を提供する。また、本発明は、いわゆる一本鎖抗体も含む。
【０２２０】
本発明は、一部、直鎖状または環状の式Ｉの化合物および抗体またはそのフラグメント（例えば、抗癌抗体またはそのフラグメントあるいは抗微生物抗体またはそのフラグメント）の投与が、いずれの薬剤単独の投与よりも予測外の利益を有したという驚くべき発見にさらに基づく。ある場合では、その効果は、相加的であり、他の場合では、その効果は相乗的である。
【０２２１】
従って、本発明の一局面において、式Ｉの化合物および抗癌抗体またはそのフラグメントは、癌を処置するかまたは癌を発症する危険性を減少するに有効な量において、相乗的な組み合わせとして投与される。本明細書中で使用される場合、用語「相乗的」とは、少なくとも２つの薬剤の組み合わせから得られる効果を記載し、この効果は、単独で使用される場合に個々の薬剤の各々の効果よりも大きい。一緒に使用される場合、いずれかの薬剤または両方の薬剤は、いずれかの薬剤が単独で投与された場合に使用されるよりも低い用量で使用され得る。これらの実施形態において、いずれかの薬剤または両方の薬剤は、各々単独についての「治療未満の」用量において投与され得るが、組み合わせると、治療用量である。
【０２２２】
障害が始まった後の処置は、障害および／またはその関連した症状を減少、改善または全て完全に排除するか、あるいはその障害および／またはその関連した症状の悪化を防ぐことを目的とする。障害が始まる前の被験体の処置（すなわち、予防的処置）は、その障害を発症させる危険性を減少させることを目的とする。本明細書中で使用される場合、用語「予防する（防ぐ）」とは、障害を発症させる危険性がある患者の予防的処置をいい（被験体がその障害を発症させる可能性の減少を生じる）、そして既に確立した障害のさらなる進行を阻害することをいう。
【０２２３】
本明細書中で提供された抗体は、癌細胞に毒性物質を送達するためにさらに使用され得る。抗体は、通常、リシン（これは、例えば、トウゴマに由来する）、カリーチアマイシン(calicheamicin)およびマイアタノシノイド（maytansinoid）のような毒素に、ヨウ素−１３１およびイットリウム９０のような放射性同位体に、化学療法剤、または生物学的応答改変剤に、結合体化される。このように、毒性物質が、癌領域において濃縮され、そして、正常細胞に対する非特異的な毒性が最小化され得る。癌抗原に対して特異的な抗体の使用に加え、脈間構造に結合する抗体（例えば、内皮細胞に結合する抗体）もまた、本発明において有用である。結果として、多くの癌用医薬品の１つのストラテジーは、腫瘍に栄養供給する血管および／またはこのような血管を支持する結合組織（または基質）を攻撃することである。
【０２２４】
本発明の組成物は、化学療法剤をさらに含み得るが、一般的に本明細書に記載の抗体を用いる用途に限定されない。数種の化学療法剤は、ＤＮＡ損傷剤として分類され得る。これらとしては、以下のものとして分類され得る：トポイソメラーゼインヒビター（例えば、エトポシシド、ランプトテシン、トポテカン、テニポシド、ミトキサントロン）、抗微小管剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン）、抗代謝剤（例えば、シタラビン、メトトレキサート、ヒドロキシ尿素、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、６−チオグアニン、６−メルカプトプリン、フルダラビン、ペントスタチン、クロロデオキシアデノシン）、ＤＮＡアルキル化剤（例えば、シスプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、カルムスチン、ロムスチン、カルボプラチン、デカルバジン、プロカルバジン）、ＤＮＡ鎖切断誘導剤（例えば、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトマイシンＣ）および照射療法。
【０２２５】
重要な抗癌剤は、以下からなる群より選択される：アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アドリアマイシン；アルデスロイキン；アリトレチノイン（Ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）；ナトリウムアロプリノール（Ａｌｌｏｐｕｒｉｏｎｏｌ  Ｓｏｄｉｕｍ）；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アノナセオス・アセトゲニン（ａｎｎｏｎａｃｅｏｕｓ  ａｃｅｔｏｇｅｎｉｎｓ)；アントラマイシン；アシマイシン（Ａｓｉｍｉｃｉｎ）；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ベキサロテン（Ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）；ビカルタミド；塩酸ビスアントレン；二メシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブラタシン（Ｂｕｌｌａｔａｃｉｎ）；ブスルファン；カベルゴリン（Ｃａｂｅｒｇｏｌｉｎｅ）；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；カルゼレシン（Ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）；セデフィンゴール；セレコキシブ（Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ＤＡＣＡ（Ｎ−［２−ジメチルアミノ）エチル］アクリジン−４−カルボキサミド）；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；ダウノマイシン；デシタビン；デニロイキンヂウチノクス（Ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ  Ｄｉｆｔｉｔｏｘ）；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ヅアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート（Ｅｎｐｒｏｍａｔｅ）；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；Ｅｎｔｈｉｏｄｉｚｅｄ  Ｏｉｌ  Ｉ  １３１；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド：フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；５−ＦｄＵＭＰ；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；Ｆｌ−３１７；ＦＫ−９７３；ＦＲ−６６９７９；ＦＲ−９００４８２；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ゲムツズマブオゾガマイシン（gemtuzumabozogamicin）；Ｇｏｌｄ  Ａｕ  １９８；酢酸ゴセレリン；グアナコーン（Ｇｕａｎａｃｏｎｅ）；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−Ｉａ；インターフェロンγ−Ｉｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロ��ール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトキサレン（Ｍｅｔｈｏｘｓａｌｅｎ）；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；ミトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オプルベキン（Ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；パミドロン酸ナトリウム（PamidronateDisodium）；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；リツキシマブ；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；サマリウム／レキシドロナム（Ｓａｍａｒｉｕｍ／Ｌｅｘｉｄｒｏｎａｍ）；セムスチン；シントラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン、ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；塩化ストロンチウムＳｒ８９；スロフェヌル；タリソマイシン；タキサン（Ｔａｘａｎｅ）；タキソイド（Ｔａｘｏｉｄ）；テコガランナトリウム；テガフル；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チミタク（Ｔｈｙｍｉｔａｑ）；チアゾフリン；チラパザミン；トムデックス（Ｔｏｍｕｄｅｘ）；ＴＯＰ−５３；塩酸トポテカン；クエン酸トレミフェン；トラツズマブ（trastuzumab）；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；ビンクリスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン；２−クロロデオキシアデノシン；２’−デオキシホルマイシン（deoxyformycin）；９−アミノカンプトテシン（９−ａｍｉｎｏｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）；ラルチトレキセド（raltitrexed）；Ｎ−プロパルギル−５，８−ジデアザ葉酸；２−クロロ−２’−デオキシアデノシン；アニソマイシン（ａｎｉｓｏｍｙｃｉｎ）；トリコスタチンＡ；ｈＰＲＬ−Ｇ１２９Ｒｌ；ＣＥＰ−７５１；リノミド；硫黄マスタード；窒素マスタード（メクロアエタミン（mechloretamine））；シクロホスファミド；メルファラン；クロラムブシル；イフォスファミド；ブスルファン；Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素（ＭＮＵ）；Ｎ，Ｎ’−ビス（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ尿素（ＢＣＮＵ）；Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−シクロヘキシル−ニトロソ尿素（ＣＣＮＵ）；Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ’−（trans−４−メチルシクロヘキシル−Ｎ−尿素）（ＭＥＣＣＮＵ）；Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ’−（ジエチル）エチルホスホネート−Ｎ−ニトロソ尿素（フォテムスチン）；ストレプトゾトシン；ジアカルバジン（diacarbazine;DTIC）；ミトゾロミド（mitozolomide）；テモゾロミド；チオテパ；マイトマイシンＣ；ＡＺＱ；アドゼレシン；シスプラチン；カーボブラチン；オルマプラチン（ormaplatin）;オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）；Ｃ１−９７３；ＤＷＡ２１１４Ｒ；ＪＭ２１６；ＪＭ３３５；ビス（プラチナ）；トムデックス（Ｔｏｍｕｄｅｘ）；アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）；シタラビン；ゲムシタビン；６−メルカプトプリン；６−チオグアニン；ヒポキサンチン；テニポシド；９−アミノカンプトテシン；トポテカン：ＣＰＴ−１１；ドキュソルビシン（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）；ドウノマイシン（Ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）；エピルビシン（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）；ダルビシン（Ｄｒａｒｕｂｉｃｉｎ）；ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ロソキンサトロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）；アムサクリン：ピラゾロアクリジン；全トランス型レチノール；１４−ヒドロキシ−レトロ−レチノール；全トランス型レチノイン酸；Ｎ−（４−ヒドロキシルフェニル）レチナミド；１３−シス−レチノイン酸；３−メチルＴＴＮＥＢ；９−シス−レチノイン酸；フルダラビン（２−Ｆａａ−ＡＭＰ）；２−クロロデオキシアデノシン（２−Ｃｄａ）。
【０２２６】
他の抗癌剤としては：２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト類；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；アンジオゲネシスインヒビター；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背方化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗ネオプラストロン；アンチセンスオリゴヌクレオチド類；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシスレギュレータ；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン類；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦインヒビター；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来インヒビター；カルゼレシン；カゼインキナーゼインヒビター（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン類；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類縁体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類縁体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペントアントラキノン類；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスフェート；細胞溶解性因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキシホスファミド；デキスラゾキサン；デキスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ‐５‐アザシチジン；ジヒドロタキソール，９−；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルジリン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類縁体；エストロゲンアゴニスト類；エストロゲンアンタゴニスト類；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニ��；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメックス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼインヒビター；ゲムシタビン；グルタチオンインヒビター；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン、イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン類；イミキモド；免疫促進剤ペプチド類；インスリン様成長因子−１レセプターインヒビター；インターフェロンアゴニスト類；インターフェロン類；インターロイキン類；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イリノテカン；イロンプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトールスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミソール；リアロゾール；線状ポリアミン類縁体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド類；メイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシンインヒビター；マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦインヒビター；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチド二重鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；ミトマイシン類縁体；ミトナフィド；ミトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオ細菌細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子インヒビター；多腫瘍抑制剤１に基づく療法；マスタード抗癌化合物；ミカペルオキシドＢ；放線菌細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド類；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；酸化窒素モジュレーター類；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド類；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカインインデューサ；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル類縁体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ポリ硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；エルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼインヒビター；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベータインヒビター；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２；プロテアソームインヒビター；タンパク質Ａに基づく免疫モジュレーター；タンパク質キナーゼＣインヒビター；タンパク質キナーゼＣインヒビター、ミクロアルガール；タンパク質チロシンホスファターゼインヒビター；プリンヌクレオシドホスホリラーゼインヒビター；プルプリン類；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン共役体；ｒａｆアンタゴニスト類；ラルチトレキシド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター；ｒａｓインヒビター；ｒａｓ−ＧＡＰインヒビター；デメチル化レテリプチン；レニウムＲｅ  １８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム類；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；セイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣物；セムスチン；セネシーン由来インヒビター１；センスオリゴヌクレオチド類；シグナル形質導入インヒビター；シグナル形質導入モジュレーター類；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質：ソネルミン；スパルホス酸、スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクワラミン；幹細胞インヒビター；幹細胞分化インヒビター；スチピアミド；ストロメライシンインヒビター；スルフィノシン；過度活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スウェンソニン；合成グリコサミノグリカン類；タリムスチン；タモキシフェンメチオヂド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフル；テルラピリリウム；テロメラーゼインヒビター；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；サリドマイド；チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチン模倣物；チマルファシン；チモポイエチンレセプターアゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トポテカン；トプセンチン；トレミフェン；全能幹細胞因子；翻訳インヒビター；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド；チロシンキナーゼインヒビター；トリホスチン類；ＵＢＣインヒビター；ウベニメックス；泌尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼレセプターアンタゴニスト類；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクターシ���テム、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン類；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマーが挙げられる。
【０２２７】
他の抗癌剤としては、抗増殖剤（例えば、ピリトレキシムイソチオネート（Ｐｉｒｉｔｒｅｘｉｍ  Ｉｓｏｔｈｉｎａｔｅ））；抗前立腺肥大剤（例えば、シトグルシド（Ｓｉｔｏｇｌｕｓｉｄｅ））；良性前立腺過形成療法剤（例えば、塩酸タムスロシン）；前立腺増殖インヒビター（例えば、ペントモン（Ｐｅｎｔｏｍｏｎｅ））：および以下のような放射性化合物であり得る：フィブリノーゲンＩ  １２５、フルデオキシグルコースＦ  １８、フルオロドーパＦ  １８、インスリンＩ  １２５、インスリンＩ  １３１、イオベングアンＩ  １２３、イオジパミドナトリウムＩ  １３１、ヨードアンチピリンＩ  １３１、ヨードコレステロールＩ  １３１、ヨード馬尿酸ナトリウムＩ  １２３、ヨード馬尿酸ナトリウムＩ  １２５、ヨード馬尿酸ナトリウムＩ  １３１、ヨードピラセトＩ  １２５、ヨードピラセトＩ  １３１、塩酸イオフェタミンＩ  １２３、イオメチンＩ  １２５、イオメチンＩ  １３１、イオタラメートナトリウムＩ  １２５、イオタラメートナトリウムＩ  １３１、イオチロシンＩ  １３１、リオチロミンＩ  １２５、リオチロニンＩ  １３１、酢酸メリソプロールＨｇ  １９７、酢酸メリソプロールＨｇ  ２０３、メリソプロールＨｇ  １９７、セレノメチオニンＳｅ  ７５、テクネチウムＴｃ  ９９ｍ  三硫化アンチモンコロイド、テクネチウムＴｃ  ９９ｍ  二シセート、テクネチウムＴｃ  ９９ｍジソフェニン、テクネチウムＴｃ  ９９ｍエチドロネート、テクネチウムＴｃ  ９９ｍエキサメタジン、テクネチウムＴｃ  ９９ｍフリホスミン、テクネチウムＴｃ  ９９ｍグルセプテート、テクネチウムＴｃ  ９９ｍリドフェニン、テクネチウムＴｃ  ９９ｍメブロフェニン、テクネチウムＴｃ  ９９ｍメドロネート、テクネチウムＴｃ  ９９ｍメドロネート二ナトリウム、テクネチウムＴｃ  ９９ｍメルチアチド、テクネチウムＴｃ  ９９ｍオキシドロネート、テクネチウムＴｃ  ９９ｍペンテテート、テクネチウムＴｃ  ９９ｍペンテテートカルシウム三ナトリウム、テクネチウムＴｃ  ９９ｍセスタミビ、テクネチウムＴｃ  ９９ｍシボロキシム、テクネチウムＴｃ  ９９ｍスクシマー、テクネチウムＴｃ  ９９ｍ硫黄コロイド、テクネチウムＴｃ  ９９ｍテボロキシム、テクネチウムＴｃ  ９９ｍテトロホスミン、テクネチウムＴｃ  ９９ｍチアチド、チロキシンＩ  １２５、チロキシンＩ  １３１、トルポビドンＩ  １３１、トリオレインＩ  １２５およびトリオレインＩ  １３１。
【０２２８】
抗癌剤の別のカテゴリーは、抗癌性追加増強剤であり、これらとしては、以下が挙げられる：三環系抗うつ薬（例えば、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、トリミプラミン、ドキセピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピンおよびマプロチリン）；非三環系抗うつ薬（例えば、セルトラリン、トラゾドンおよびシタロプラム）；Ｃａ＋＋アンタゴニスト（例えば、ベラパミル、ニフェジピン、ニトレンジピンおよびカロベリン）；カルモジュリンインヒビター（例えば、プレニルアミン、トリフルオロペラジンおよびクロミプラミン）；アンホテリシンＢ；トリパラノール類縁体（例えば、タモキシフェン）；抗不整脈剤（例えば、キニジン）；抗高血圧薬（例えば、レセルピン）；チオール除去剤（例えば、ブチオニンおよびスルホキシミン）；およびクレマホールＥＬなどの多剤耐性減少化合物。
【０２２９】
特に重要な抗癌剤は、バンレイシ科のアセトゲニン類；アシミシン、ロリニアスタチン；グアナコン、スクアモシン、ブラタシン；スクアモタシン；タキサン類；パクリタキセル；ゲムシタビン；メトトレキサートＦＲ−９００４８２；ＦＫ−９７３；ＦＲ−６６９７９；ＦＫ−３１７；５−ＦＵ；ＦＵＤＲ；ＦｄＵＭＰ；ヒドロキシ尿素；ドセタキセル；ジスコデルモリド；エポチロン類；ビンクリスチン；ビンブラスチン；ビノレルビン；メタ−パク；イリノテカン；ＳＮ−３８；１０−ＯＨカンプト；トポテカン；エトポシド；アドリアマイシン；フラボピリドール；シス−Ｐｔ；カルボ−ＰＴ；ブレオマイシン；ミトマイシンＣ；ミトラマイシン；カペシタビン；シタラビン；２−Ｃｌ−２’デオキシアデノシン；フルダラビン−ＰｔＯ４：ミトキサントロン；ミトゾロミド；ペントスタチン；トムデックスからなる群より選択されるものである。
【０２３０】
重要な実施形態において、前記薬剤は、アルデスロイキン；アスパラギナーゼ；硫酸ブレオマイシン；カルボプラチン；クロラムブシル；シスプラチン；クラドリビン；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；塩酸エピルビシン；エトポシド；リン酸エトポシド；フロクスウリジン；フルダラビン；フルオロウラシル；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；インターフェロン類；インターフェロン−α２ａ；インターフェロン−α２ｂ；インターフェロン−αｎ３；インターフェロン−α１ｂ；インターロイキン類；イリノテカン；塩酸メクロレタミン；メルファラン；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；ミトマイシン；ミトキサントロン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペントスタチン；プレドニゾン、プロフィマーナトリウム；塩酸プロカルバジン；タキソール；タキソテア；テニポシド；塩酸トポテカン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチンおよび酒石酸ビノレルビンからなる群より選択される抗癌化合物と一緒に投与される。
【０２３１】
他の癌治療としては、特に、乳癌および婦人科的癌のためのホルモン操作が挙げられる。式Ｉの化合物はまた、タモキシフェンまたはアロマターゼインヒビターアリミデックス（すなわち、アナストロゾール）と組み合わせて、あるいは単純にいずれか（例えば、乳癌）に応答する障害について有用である。
【０２３２】
式Ｉの化合物はまた、酵素インヒビター剤（例えば、ＣＤＫインヒビター、チロシンキナーゼインヒビター、ＭＡＰキナーゼインヒビター、およびＥＧＦＲインヒビター（例えば、Ｃ２２５））と合わせられ得るか、そして／または実質的に同時に投与され得る。
【０２３３】
前記併用療法は、癌を有するか、または癌を発現する危険にある被験体に投与される。癌を有する被験体とは、検知し得る癌性細胞を有する被験体である。癌を発現する危険にある被験体とは、癌を発現する通常の可能性よりも高い可能性を有する被験体である。これらの被験体としては、例えば、癌を発現する高い可能性を伴うことが証明されている遺伝的異常を有する被験体、家族性の癌体質を有する被験体、タバコ、アスベストまたは他の化学的毒物などの癌を生じさせる物質（すなわち、発癌物質）に曝露された被験体および以前、癌の治療を受け、明らかな緩解にある被験体が挙げられる。
【０２３４】
本明細書に用いられる「癌」とは、身体の器官および系の正常な機能を妨げる無制御な細胞増殖をいう。そのもともとの位置から移動して、そして、生命維持に必要な器官が、罹患した器官の機能的な衰退を介して、その被験体は死にいたる。白血病などの造血癌は、被験体における正常な造血区画との競合で勝り、それによって造血不全へと至り（貧血、血小板減少症および好中球減少症の形態において）、究極的に死をもたらす。
転移は、原発性腫瘍からその身体の他の部分への癌細胞の伝播から生じる、その原発性腫瘍の位置から離れた、癌細胞の領域である。原発性の固形腫瘍の診断と同時に、しばしば、核磁気共鳴断層撮影スキャン、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン、血球および血小板の計数、肝機能試験、胸部Ｘ線、および骨スキャンの単独使用または併用によって、検出され得る。
【０２３５】
癌細胞は、正常な増殖制御の喪失により異常に分裂し、増殖する細胞である。癌細胞は、ほとんど常に、少なくとも１つの遺伝子変異から生じる。幾つかの例において、発現した遺伝子およびタンパク質のプロフィルならびにそれらの発現レベルに基づいて、癌細胞を正常な対照細胞から区別することが可能である。一般に癌細胞において、影響を受けた遺伝子としては、ｒａｓ、ｎｅｕ／ＨＥＲ２／ｅｒｂＢ、ｍｙｂ、ｍｙｃおよびａｂｌなどの癌遺伝子、ならびにｐ５３、Ｒｂ、ＤＣＣ、ＲＥＴおよびＷＴなどの腫瘍抑制遺伝子が挙げられる。これらの遺伝子の幾つかにおける癌関連の変異は、それらの発現の減少または完全な欠失を導く。他の例において、変異は、発現または正常な対照の活性化変異体の発現増加を引き起こす。
【０２３６】
用語の「腫瘍」とは、通常、新生物と等しく、これは文字通り「新増殖物」を意味し、「癌」と交換可能に用いられる。「新生物形成疾患」とは、細胞増殖、特に新生物を伴う疾患である。「新生物」とは、その発現を開始させた発癌性要因が撤退した後に存続し増殖する異常な組織塊である。新生物には２つのタイプ、良性と悪性とがある。ほとんど全ての良性腫瘍は被包性であり、非侵襲的であるが、対照的に悪性腫瘍は、ほとんどが被包性ではなく、浸潤的破壊的増殖によって隣接組織へ侵入する。この浸潤性増殖に続いて、元の腫瘍とは不連続な部位における腫瘍細胞移植が生じ得る。本発明の方法は、限定はしないが、肉腫、癌腫、線維腫、白血病、リンパ腫、黒色腫、骨髄腫、横紋筋肉腫、網膜芽細胞腫、および神経膠腫ならびに、本明細書に記載された他の各腫瘍などの、ヒトにおける新生物形成疾患の治療に使用できる。
【０２３７】
癌としては、以下に挙げられるが、これらに限定されない：癌、胆道癌；膀胱癌；骨癌；脳癌およびＣＮＳ癌；乳癌；子宮頚癌；絨毛癌；；大腸癌および直腸癌；結合組織癌；消化器系癌；子宮内膜癌；食道癌；眼癌；頭癌および頚癌；胃癌；性細胞腫瘍；上皮内腫瘍；カポジ肉腫；腎癌；喉頭癌；白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ球白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球白血病）；肝癌；肺癌（小細胞および非小細胞肺癌）；ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫などのリンパ腫；黒色腫；骨髄腫；神経芽細胞種；口腔癌（例えば、唇、舌、口、および喉）；卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸癌；腎癌；呼吸器系癌；肉腫；皮膚癌；胃癌；間質性癌；精巣癌；甲状腺癌；子宮癌；泌尿器系癌、ならびに他の癌腫および肉腫。
【０２３８】
癌腫は、限定はしないが、小葉癌、腺房癌、肺胞腺癌（腺細胞癌、アデノミオエピセリオーマ、篩状癌および円柱腫とも呼ばれる）、カルチノーマアデノーマ、アデノカルチノーマ、副腎皮質癌、肺胞癌、肺胞細胞癌（細気管支癌、肺胞細胞腫瘍および肺腺腫症とも呼ばれる）、基底細胞癌、カルチノーマバソセルレア（バサローマ、またはバシローマ、および毛母癌とも呼ばれる）、類基底細胞癌、基底有棘細胞癌、乳癌、細気管支肺胞癌、細気管支癌、気管支原性癌、大脳様癌、胆管細胞癌（胆管癌および胆管性癌とも呼ばれる）、絨毛膜癌、膠質癌、面皰癌、小体癌、篩状癌、カルチノーマエンクイラッセ、カルチノーマクタネウム、円筒癌、円筒細胞癌、腺管癌、カルチノーマヅラム、胎生期癌、脳様癌、眼球上癌、類表皮癌、カルチノーマ上皮性アデノイデス、カルチノーマエクスルセレ、カルチノーマフィブロサム、ゼラチン状癌、ゼラチン様癌、巨細胞癌、巨大細胞癌、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母癌、血液様癌、肝細胞癌（肝臓癌、悪性肝臓癌および肝癌とも呼ばれる）、ヒュルトレ細胞癌、ヒアリン癌、副腎様癌、乳児胎児性癌、生体内癌、表皮内癌、上皮内癌、クロメペーケル（Ｋｒｏｍｐｅｃｈｅｒ）癌、クルチツキー（Ｋｕｌｃｈｉｔｚｋｙ）細胞癌、レンズ状癌、カルチノーマレンズ状、脂肪腺癌、リンパ上皮癌、カルチノーママスチトイデス、カルチノーマメズラーレ、髄様癌、カルチノーマメラノデス、悪性黒色腫、膠様癌、カルチノーマミチパルム、カルチノーマムコセルラーレ、粘液性類表皮癌、カルチノーマムコサム、粘膜癌、カルチノーマミキソマトデス、上咽頭癌、カルチノーマニグラム、燕麦細胞癌、カルチノーマオッシフィカンス、骨様癌、卵巣癌、乳頭状癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、前立腺癌、腎臓の腎細胞癌（腎臓腺癌およびハイパーネホロイドとも呼ばれる）、保存細胞癌、カルチノーマサルコマトーデス、シェインデリアン（ｓｃｈｅｉｎｄｅｒｉａｎ）癌、硬性癌、カルチノーマスクロチ、印環細胞癌、カルチノーマシンプレックス、小細胞癌、ソラノイド癌、球状細胞癌、紡錘体細胞癌、カルチノーマスポンギオサム、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、ストリング癌、カルチノーマテランギエクタチカム、カルチノーマテランギエクトデス、遷移細胞癌、カルチノーマツベロサム、結節癌、いぼ状癌、カルチノーマビロサムなどの上皮性源の癌である。好ましい実施形態において、本発明の方法は、乳房、子宮頚部、卵巣、前立腺、肺、大腸または直腸、膵臓、胃または腎臓の癌を有する被験体の治療に用いられる。
【０２３９】
他の特に重要な癌のタイプは肉腫である。肉腫は、骨および軟組織に生じる希少な間葉新生物である。種々のタイプの肉腫が認められており、これらには、リポ肉腫（粘液様肉腫および多形リポ肉腫など）、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（悪性神経鞘腫、神経線維肉腫、または神経原性肉腫とも呼ばれる）、ユーイング腫瘍（骨のユーイング肉腫、骨格外（すなわち、非骨）ユーイング肉腫など）、および初期神経外胚葉性腫瘍［ＰＮＥＴ］）、骨膜肉腫、血管肉腫、血管内皮肉腫、リンパ管肉腫、カポジ肉腫、血管内皮腫、線維肉腫、類腱腫（攻撃的線維腫症とも呼ばれる）、皮膚線維肉腫隆起（ＤＦＳＰ）、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、血管外皮細胞腫、悪性間葉細胞腫、胞状軟部肉腫、類上皮肉腫、明確な細胞肉腫、線維形成性小細胞腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）（ＧＩ間質肉腫としても知られている）、骨肉腫（骨原性肉腫としても知られている）−骨格および骨格外、および軟骨肉腫が挙げられる。
【０２４０】
治療される癌は、難治性癌であり得る。本明細書に用いられる難治性癌は、処方される、通常の標準的処置に抵抗性の癌である。これらの癌は、最初は治療に応答性があるように見える場合もあり、（その後、再発する）または治療に全く非応答的の場合もある。通常の標準的処置は、癌のタイプ、被験体における進行の程度に依って変わる。それは、化学療法、外科手術、または放射またはそれらの組合わせであり得る。通常の当業者は、このような標準的な処置を知っている。したがって、難治性癌に関して、本発明により治療されている被験体は、彼らの癌に対して既に他の治療に曝露されて場合がある。あるいは、癌が難治性である可能性が大きい場合（例えば、癌細胞の分析または被験体の病歴があれば）、その被験体は、他の治療にまだ曝露されていない場合がある。
難治性癌の例としては、限定はしないが、白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、腎細胞癌、大腸癌、大腸癌、肝臓（肝）癌、膵臓癌および肺癌が挙げられる。
【０２４１】
また、本発明は、免疫原性である癌の治療にも用いられる。免疫原性の癌は、それらの表面に、または細胞死の際に免疫原を発現すること、または発現する可能性が大きいことが知られている癌である。これらの免疫原は、インビボで癌抗原の内因性供給源であり、それらの放出は、癌を治療するために本発明の方法によって利用することができる。免疫原性癌の例は、悪性黒色腫および腎細胞癌など、表１に掲載されたものが挙げられる。
【０２４２】
癌を発症する危険性がある被験体は、発癌物質に曝されていることが既知かまたは疑われている被験体を含む。発癌物質は、悪性癌の発症を開始し得る因子である。発癌物質に対する曝露は、一般に、被験体における新生物の危険性を、通常、直接ＤＮＡに影響を及ぼすことによって増加させる。発癌物質は、いくつかの形態（例えば、化学物質、電磁放射線）のうちの１つをとり得るか、または不活性固形物（ｉｎｅｒｔ  ｓｏｌｉｄ  ｂｏｄｙ）であり得る。化学的発癌物質の例としては、タバコ、石綿などが挙げられる。
【０２４３】
免疫療法の目的は、確立された腫瘍に対する患者の免疫応答を増大させることである。インビトロおよびインビボで腫瘍標的を殺傷し得る種々の細胞型が同定されている：ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、リンホカイン活性化キラー細胞（ＬＡＫ）、活性化マクロファージ、および好中球。ＮＫ細胞は、特定の抗原に対して以前に感作されていなくても、腫瘍細胞を殺傷し得、その活性は、標的細胞上の主要組織適合性遺伝子複合体（ＭＨＣ）によってコードされるクラスＩ抗原の存在を必要としない。ＮＫ細胞は、発生期主要の制御に関与し、転移性増殖の制御に関与すると考えられている。ＮＫ細胞とは対照的に、ＣＴＬは、ＣＴＬが腫瘍抗原に感作された後であって、標的抗原がＭＨＣクラスＩもまた発現する腫瘍細胞上で発現された後に腫瘍細胞のみを殺傷し得る。ＣＴＬは、移植された腫瘍の、およびＤＮＡウイルスによって引き起こされた腫瘍の拒絶におけるエフェクター細胞であると考えられる。ＬＡＫ細胞は、ＮＫ集団およびＣＴＬ集団とは異なるヌルリンパ球のサブセットである。活性化マクロファージおよび好中球は、抗原依存性でもＭＨＣ拘束でもない様式で腫瘍細胞を直接殺傷し得る。さらに、好中球は、腫瘍に血液供給を提供する血管系の内皮細胞を殺傷することによって腫瘍増殖を阻害し得る。従って、活性化マクロファージおよび好中球は、これらが浸潤する腫瘍の増殖速度を低下させると考えられる。
【０２４４】
本明細書に記載されているワクチン法および組成物は、ペプチドに基づいたワクチンに加えて、核酸に基づいたワクチンの使用を同様に予想している。当業界は、核酸に基づいたワクチンに精通している。
【０２４５】
本発明は、樹状細胞ワクチンなどの他の状態の免疫療法の増強に努めている。これらのワクチンとしては一般に、腫瘍関連抗原などの抗原をエクスビボで担持した樹状細胞が挙げられる。樹状細胞は抗原と共に温置するこおとができ、それによって、抗原処理および細胞表面上での発現が可能となるか、または前記細胞をインビボ注射前に、単に抗原と組合わせることができる。あるいは、樹状細胞をインビトロで活性化でき、次にその活性化状態で被験体に再注入できる。次にその活性化状態で被験体に再注入できる。これらの実施形態の全てにおいて、式Ｉの化合物を樹状細胞と組合わせることができる。樹状細胞に基づいたワクチンの例としては、自系腫瘍抗原パルス樹状細胞（進展した婦人科悪性疾患）；前立腺癌抗原をエクスビボ担持した血液由来樹状細胞（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ；Ｄｅｎｄｒｅｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；多発性骨髄性および他のＢ細胞悪性疾患に対する抗原をエクスビボ担持した血液由来樹状細胞（Ｍｙｌｏｖｅｎｇｅ：Ｄｅｎｄｒｅｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）およびＨＥＲ−２／ｎｅｕプロトオンコジーンを発現する癌に対する抗原をエクスビボ担持した血液由来樹状細胞（ＡＰＣ８０２４：Ｄｅｎｄｒｅｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；異種抗原（例えば、ＰＡＰ）を担持した樹状細胞などが挙げられる。
【０２４６】
式Ｉの化合物および前述のワクチンの組み合わされた使用の１つの利点は、被験体が治療的にまたは予防的に有効な免疫応答を達成するために受けなければならない免疫の回数が減少することである。例えば、いくつかの感染性疾患については、十分に有効な免疫応答が生成され、かつ被験体が免疫される前に、３回以上のワクチン接種が必要とされる。この回数は、式Ｉの化合物の投与とワクチンとを、物理的にまたは時間的にかのいずれかで組み合わせることによって、減少され得る。従って、式Ｉの化合物は、感染性疾患の危険性のある被験体に特に適している。
【０２４７】
免疫療法の別の形態は、インビトロにてリンホカインでプライムされ、次いで被験体に再注入される、リンホカイン活性化キラー細胞（ＬＡＫ）の使用である。式Ｉの薬剤は、活性化リンホカインに対する添加物として、または活性化リンホカインの代わりかのいずれかでこのような細胞と合わせられ得る。
【０２４８】
被験体とは、ヒトまたは、限定はしないが、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ、げっ歯類、例えばラットおよびマウス、霊長類、例えばサルおよび魚類（例えば、サケ）および甲殻類（例えば、エビおよびホタテガイ）などの魚介類または水生生物種などの動物を意味する。治療法または予防法に好適な被験体は、脊椎動物種および無脊椎動物種を含む。被験体は、家庭のペット（例えば、イヌ、ネコ、魚など）、農業用家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ニワトリなど）、実験動物（例えば、マウス、ラット、ウサギなど）、動物園の動物（例えば、ライオン、キリンなど）であり得るが、それらに限定されない。本明細書に記載された実施形態の多くは、ヒトの疾患に関するが、本発明はまた、他の非ヒト脊椎動物の治療にも有用である。
【０２４９】
本発明はまた、アジュバントの使用を包含する。微生物（例えば、カルメット−ゲラン桿菌）から得られたアジュバント物質は、免疫応答を高め、哺乳動物の腫瘍に対する抵抗性を増強する。式Ｉの化合物と合わせられ得るアジュバントとしては、ミョウバン、免疫刺激性オリゴヌクレオチド（例えば、ＣｐＧオリゴヌクレオチド）、ＱＳ−２１などが挙げられる。これらおよび他のアジュバントは、本明細書中で詳細に列挙される。
【０２５０】
いずれかの化合物または化合物の組み合わせの用語「有効量」とは、所望の生物的効果を実現するに必要または十分な量をいう。例えば、組み合わせの有効量は、抗原特異的免疫応答の発生を潜在的に生じる、免疫系の活性化を引き起こすために必要な量であり得る。一般に、有効量は、生物学的に有効な効果を提供する量である。この生物学的に有効な効果は、処置される障害（例えば、癌または感染性疾患）から生じる症状の改善および／または完全な排除であり得る。別の実施形態において、その生物学的に有効な効果は、例えば、腫瘍の非存在、または癌細胞がない生検もしくは血液スメアによって実証される、その障害（例えば、癌）の完全な排除である。
【０２５１】
有効量は、使用される特定の化合物および特定の抗体に依存して変化し得る。任意の特定の適用についての有効量はまた、処置される癌、被験体の大きさ、または疾患もしくは状態の重篤度のような要因に依存して変化し得る。当業者は、過度な実験なくして、特定の式Ｉの化合物および抗癌抗体の組み合わせの有効量を経験的に決定し得る。本明細書中に提供される教示と合わせると、種々の活性化合物の中から選択し、効力、相対的バイオアベイラビリティー、患者の体重、副作用の重篤度および投与の好ましい様式のような要因を重み付けすることによって、有効な予防的処置または治療的処置のレジメンは、実質的な毒性を引き起こさないように計画され得るが、なお特定の被験体を処置するに完全に有効である。
【０２５２】
いくつかの場合において、式Ｉの化合物もしくは抗癌処置のいずれかの治療未満の投薬量、または両方の治療未満の投薬量は、癌を有するか、または癌を発症する危険性のある被験体の処置において使用される。例として、本発明に従って、２つのクラスの薬物がともに使用される場合、抗癌抗体は、治療未満用量で投与され得、なお望ましい治療的効果を生成し得ることが発見された。「治療未満用量」とは、本明細書中で使用される場合、他の薬剤の非存在下で投与される場合に、被験体において治療的結果を生じる投薬量より少ない投薬量をいう。従って、抗癌抗体の治療未満用量は、式Ｉの化合物の投与なしで被験体に生じる所望の治療的結果が発生しない量である。抗癌抗体の治療的用量は、癌の処置の医薬品の分野において周知である。これらの投薬量は、参考文献（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，１９９０，またはＰｈｙｓｉｃｉａｎ  Ｄｅｓｋｔｏｐ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ；ならびに癌の処置についてのガイドラインとして医療専門家に信頼されている多くの他の医学文献）において広く記載されている。
【０２５３】
本明細書中に記載される任意の化合物について、治療的有効量は、始めに、細胞培養アッセイから決定され得る。特に、式Ｉの化合物の有効量は、インビトロ刺激アッセイを使用して決定され得る。免疫細胞の刺激指数は、特定の被験体に対する特定の化合物の有効量を決定するために使用され得、その投薬量は、被験体における所望のレベルを達成するために増減して調節され得る。
【０２５４】
有効量は、動物試験においても決定できる。例えば、相乗的応答を誘導するための式Ｉの化合物と抗癌抗体の有効量は、腫瘍の後退および／または腫瘍形成予防のインビボ」アセイを用いて評価することができる。関連する動物モデルは、動物被験体内の、通常は規定された部位に、悪性細胞を注入するアッセイを含む。一般に、ある範囲の式Ｉの化合物用量が、ある範囲の抗癌抗体用量と共に動物に投与される。悪性細胞注入後の腫瘍増殖阻害は、癌を発現する危険性を減少させる能力を示す。既に存在している腫瘍のさらなる増殖に対する阻害（またはサイズの減少）は、癌を治療する能力を示す。相乗的組合わせの有効量を決定するために、ヒトの免疫系要素を有するように改変させたマウスを、ヒト癌細胞系のレシピエントとして使用することができる。
【０２５５】
両方の薬剤の適用される用量は、使用されるアジュバントを含め、投与される化合物の相対的バイオアベイラビリティーおよび効力に基づいて調節され得る。上記の方法および他の方法に基づいて最大効力を達成するための用量の調節は、当業者の能力の範囲内である。
【０２５６】
本明細書中で記載される化合物の被験体の用量は、代表的には、約０．１μｇ〜１０，０００ｍｇ、より代表的には約１μｇ／日〜８０００ｍｇ、なおより代表的には、約１０μｇ〜５ｍｇ、および最も代表的には、約１０μｇ〜１００μｇの範囲である。被験体の体重に関して、代表的な投薬量は、約０．１μｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、より代表的には、約１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、および最も代表的には、約１〜５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で示される。
【０２５７】
特に重要な実施形態において、その薬剤は、１．０ｍｇ／ｋｇ／日以下の量で投与される。これは、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１ｍｇ／ｋｇ／日以下の量を含む。この薬剤はまた、０．１ｍｇ／ｋｇ／日未満（例えば、０．０９、０．０８、０．０７、０．０６、０．０５、０．０４、０．０３、０．０２または０．０１ｍｇ／ｋｇ／日以下）の量で投与され得る。いくつかの実施形態において、その薬剤は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ／日〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日以下（または約０．００５ｍｇ／ｋｇ／日〜０．１ｍｇ／ｋｇ／日以下）の範囲で投与される。
【０２５８】
ある疾患を発現する危険にある被験体に、特に関連する方法では、式Ｉの薬剤と他の治療薬の投与のタイミングが特に重要であり得る。例えば、遺伝的に癌になりやすい体質を有する被験体において、前記薬剤はルーチンスケジュールに基づいてその被験体に投与し得る。
【０２５９】
本明細書に用いられる「慣用（ルーチン）スケジュール」とは、予め決定されデザインされた時間を言う。前記ルーチンスケジュールは、スケジュールが予め決定されている限り、同一、または異なる長さの時間を包含し得る。例えば、前記ルーチンスケジュールは、１日ベース、２日おき、３日おき、４日おき、５日おき、６日おき、１週ベース、１ヵ月ベースまたは、それらの間の任意に設定された日数、または週数、２ヵ月おき、３ヵ月おき、４ヵ月おき、５ヵ月おき、６ヵ月おき、７ヵ月おき、８ヵ月おき、９ヵ月おき、１０ヵ月おき、１１ヵ月おき、１２ヵ月おきなどでの投与を含み得る。あるいは、前記の予め決定されたルーチンスケジュールは、第１週の間は毎日のベース、続いて数ヵ月間は毎月のベース、そしてその後は３ヵ月に１回の投与を含み得る。適切なスケジュールがある一定の日における投与を含む時の前に、ルーチンスケジュールが決定される限り、任意の特定の組合わせが、ルーチンスケジュールに含まれると考えられる。
【０２６０】
本発明の化合物は、何も混ぜずに（ｎｅａｔ）、またはベクターまたは送達系の状況において、投与され得る。本発明の化学的／物理的ベクターの例は、コロイド分散系である。コロイド分散系は、脂質ベースの系（水中油型エマルジョン、ミセル、混合ミセル、およびリポソームを含む）を含む。本発明の好ましいコロイド系は、リポソームである。リポソームは、インビボまたはインビトロでの送達ベクターとして有用な人工膜容器（ｖｅｓｓｅｌ）である。大きなユニラメラ容器（ＬＵＶ）（これは、サイズ０．２〜４．０μｍの範囲である）が、大きな高分子をカプセル化し得ることが示された。ＲＮＡ、ＤＮＡおよびインタクトなビリオンは、水性の内部内にカプセル化され得、生物学的に活性な形態において細胞に送達され得る（Ｆｒａｌｅｙら，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，（１９８１）６：７７）。
【０２６１】
リポソームは、特定のリガンド（例えば、糖、糖脂質、またはタンパク質）にリポソームをカップリングすることによって特定の組織に標的化され得る。リポソームを免疫細胞に標的化するために有用であり得るリガンドとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：免疫細胞特異的レセプターおよび分子（例えば、抗体）と相互作用するインタクトな分子またはそのフラグメント（これらは、免疫細胞の細胞表面マーカーと相互作用する）。このようなリガンドは、当業者に周知の結合アッセイによって容易に同定され得る。なお他の実施形態において、リポソームは、先に議論された免疫療法的抗体の１つにこのリポソームをカップリングすることによって、癌に標的化され得る。さらに、ベクターは、核標的化ペプチドに連結され得、この核標的化ペプチドは、宿主細胞の核にベクターを指向する。
【０２６２】
トランスフェクションのための脂質処方物は、例えば、ＥＦＦＥＣＴＥＮＥＴＭ（特別なＤＮＡ縮合エンハンサーを有する非リポソーム脂質）およびＳＵＰＥＲＦＥＣＴＴＭ（新規な作用性デンドリマー技術）として、ＱＩＡＧＥＮから市販されている。
【０２６３】
リポソームは、例えば、カチオン性脂質（例えば、Ｎ−［１−（２，３ジオレイルオキシ）−プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）およびジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）から形成される、ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮＴＭおよびＬＩＰＯＦＥＣＴＡＣＥＴＭとしてＧｉｂｃｏ  ＢＲＬから市販されている。リポソームを作製する方法は、当該分野で周知であり、多くの刊行物に記載されている。リポソームはまた、Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ，Ｇ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，（１９８５）３：２３５−２４１によって総説されている。
【０２６４】
別の実施形態において、化学的／物理的ベクターは、送達（例えば、経口送達または粘膜送達）に適切な生体適合性マイクロスフェアである。このようなマイクロスフェアは、Ｃｈｉｃｋｅｒｉｎｇら，Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ａｎｄ  Ｂｉｏｅｎｇ．，（１９９６）５２：９６−１０１およびＭａｔｈｉｏｗｉｔｚら，Ｎａｔｕｒｅ，（１９９７）３８６：．４１０−４１４およびＰＣＴ特許出願Ｗ０９７／０３７０２に開示される。
【０２６５】
本発明の薬剤を被験体に送達するために、非分解性および生分解性のポリマーマトリックスの双方が使用できる。生分解性マトリックスが好ましい。このようなポリマーは、天然ポリマーまたは合成ポリマーであり得る。合成ポリマーが好ましい。前記ポリマーは、一般に数時間から１年またはそれ以上の位数の放出が望まれる期間に基づいて選択される。典型的には、数時間乃至３ヵ月から１２ヵ月の範囲にわたる放出が最も望ましい。前記ポリマーは、場合によっては、水中でその体重の約９０％までを吸収できるヒドロゲルの形態にあり、さらに場合によっては、多価イオン類または他のポリマー類と架橋されている。
【０２６６】
ポリマーマトリクスは、好ましくは、微粒子（例えば、マイクロスフェア（ここで薬剤は、固体ポリマーマトリクス全体を通して分散される）またはマイクロカプセル（ここで薬剤は、ポリマーシェルのコアに保存される）の形態にある。薬剤を含めるためのポリマーマトリクスの他の形態としては、フィルム、コーティング、ゲル、インプラントおよびステントが挙げられる。ポリマーマトリクスデバイスのサイズおよび組成は、そのマトリクスが導入される組織において都合のよい放出動態を生じるように選択される。ポリマーマトリクスのサイズは、使用されるべき送達方法（代表的には、組織への注射または鼻および／または肺領域へのエアロゾルによる懸濁液の投与）に従ってさらに選択される。好ましくは、エアロゾル経路が使用される場合、そのポリマーマトリクスおよび式Ｉの化合物および抗癌抗体は、界面活性剤ビヒクル中に含まれる。このポリマーマトリクス組成は、都合のよい分解速度を有するように、かつ生体接着性である材料から形成されるように、さらにはそのマトリクスが、傷害が持続している鼻および／または肺表面に投与される場合に移動の効率を増大させるように、選択され得る。マトリクス組成はまた、分解されるようにではなく、むしろ長期間にわたって拡散によって放出されるように選択され得る。いくつかの好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、抗癌抗体が急激に投与されると同時に、インプラントを介して被験体に投与される。
【０２６７】
特に興味深い生体接着性ポリマーとしては、Ｈ.Ｓ.Ｓａｗｈｎｅｙ，Ｃ.Ｐ.Ｐａｔｈａｋ  ａｎｄ  Ｊ.Ａ，ＨｕｂｅｌｌによるＭａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、１９９３年、２６、ｐ.５８１−５８７（この教示は、本明細書中で参考として援用される）に記載された生体浸食性ヒドロゲル、ポリヒアルロン酸、カゼイン、ゼラチン、グルチン、ポリアンヒドリド類、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、キトサン、ポリ（メチルメタクリレート類）、ポリ（エチルメタクリレート類）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）が挙げられる。
【０２６８】
他の送達ビヒクルが使用され得、これらとしては以下が挙げられる：渦巻き型（ｃｏｃｈｌｅａｔｅ）（Ｇｏｕｌｄ−Ｆｏｇｅｒｉｔｅら，１９９４，１９９６）；Ｅｍｕｌｓｏｍｅ（Ｖａｎｃｏｔｔら，１９９８，Ｌｏｗｅｌｌら，１９９７）；ＩＳＣＯＭ（Ｍｏｗａｔら，１９９３、Ｃａｒｌｓｓｏｎら，１９９１、Ｈｕら，１９９８、Ｍｏｒｅｉｎら，１９９９）；リポソーム（Ｃｈｉｌｄｅｒｓら，１９９９、Ｍｉｃｈａｌｅｋら，１９８９，１９９２、ｄｅ  Ｈａａｎ  １９９５ａ，１９９５ｂ）；生きた細菌ベクター（例えば、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃａｌｍａｔｔｅ−ｇｕｅｒｉｎ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）（Ｈｏｎｅら，１９９６、Ｐｏｕｗｅｌｓら，１９９８、Ｃｈａｔｆｉｅｌｄら，１９９３、Ｓｔｏｖｅｒら，１９９１、Ｎｕｇｅｎｔら，１９９８）；生きたウイルスベクター（例えば、ワクシニア、アデノウイルス、単純ヘルペス）（Ｇａｌｌｉｃｈａｎら，１９９３，１９９５、Ｍｏｓｓら，１９９６、Ｎｕｇｅｎｔら，１９９８、Ｆｌｅｘｎｅｒら，１９８８、Ｍｏｒｒｏｗら，１９９９）；マイクロスフェア（Ｇｕｐｔａら，１９９８、Ｊｏｎｅｓら，１９９６、Ｍａｌｏｙら，１９９４、Ｍｏｏｒｅら，１９９５、Ｏ’Ｈａｇａｎら，１９９４、Ｅｌｄｒｉｄｇｅら，１９８９）；核酸ワクチン（Ｆｙｎａｎら，１９９３、Ｋｕｋｌｉｎら，１９９７、Ｓａｓａｋｉら，１９９８、Ｏｋａｄａら，１９９７、Ｉｓｈｉｉら，１９９７）；ポリマー（例えば、カルボキシメチルセルロース、キトサン）（Ｈａｍａｊｉｍａら，１９９８、Ｊａｂｂａｌ−Ｇｉｌｌら，１９９８）；ポリマー環（Ｗｙａｔｔら，１９９８）；プロテオソーム（Ｖａｎｃｏｔｔら，１９９８、Ｌｏｗｅｌｌら，１９８８，１９９６，１９９７）；フッ化ナトリウム（Ｈａｓｈｉら，１９９８）；トランスジェニック植物（Ｔａｃｋｅｔら，１９９８、Ｍａｓｏｎら，１９９８、Ｈａｑら，１９９５）；ビロソーム（Ｇｌｕｃｋら，１９９２、Ｍｅｎｇｉａｒｄｉら，１９９５、Ｃｒｙｚら，１９９８）；ならびにウイルス様粒子（Ｊｉａｎｇら，１９９９、Ｌｅｉｂｌら，１９９８）。
【０２６９】
特定の場合における本発明の組成物および方法は、既存の外科的手順または薬物療法と置き換えるために有用であり得るが、大部分の場合において、本発明は、このような状態を処置するための既存の治療の有効性を改善することにおいて有用である。従って、併用療法は、特に、癌または感染性疾患の処置を経験しているかまたはこれから癌または感染性疾患の処置を経験する被験体を処置するために使用され得る。例えば、薬剤は、別の抗増殖（例えば、抗癌）治療と組み合わせて被験体に投与され得る。適切な抗癌治療としては、腫瘍塊を除去するための外科的手順、化学療法または局所的照射が挙げられる。他の抗増殖治療は、本発明の薬剤での処置の前、同時または後に施され得る。異なる治療を施す間に数時間、数日およびいくらかの場合には数週間の遅れもまた存在し得る。その結果、その薬剤は、他の処置の前または後に投与され得る。いくつかの実施形態において、式Ｉの薬剤は、他の抗増殖治療の投与の前に（例えば、外科手術、照射または化学療法の前に）抗原または抗体ありまたはなしで投与され得るが、そのタイミングは、そのように制限されていない。任意の特定の機構に拘束されることを意図していないが、式Ｉの化合物の投与は、例えば、記憶Ｔ細胞、およびＢ細胞の誘導によって、免疫細胞区画内の記憶を誘導することが提唱される。このことは、式Ｉの化合物によって誘導されるサイトカインカクテルを介して、特にＩＬ−１の誘導によって生じると考えられる。記憶Ｔ細胞を産生する能力は、例えば、外科的手順の後、または化学療法もしくは照射の後に、残っている癌細胞に対する免疫応答を増強し得る。本発明は、癌抗原に対する記憶免疫細胞を作り出すために、外科手術、照射または化学療法の前または後の、癌被験体において式Ｉの化合物の使用をさらに企図する。このようにして、免疫系の記憶細胞は、癌抗原および治療で感作されて、長期間の免疫サーベイランスが提供され得る。これは、被験体の放射線療法に特に適しており、ここでそのように感作された免疫細胞が腫瘍細胞に浸潤し得、任意の残っている腫瘍細片を効率的に除去し得る。これは、次いで、癌に対する、特に、腫瘍塊の前処置の状況において曝されていないかもしれない抗原に対するさらなる免疫を促進する。
【０２７０】
他の実施形態において、被験体が、何ら他の治療なしで、同様に、式Ｉの化合物で処置され得ることが理解されるべきである。本発明のいくつかの重要な実施形態において、この方法は、癌の危険性が高い被験体（例えば、家族性の（例えば、家族性結腸ポリープ症、ＢＲＣＡ１関連またはＢＲＣＡ２関連の乳癌、ウィルムス腫瘍、結腸直腸癌、リ−フローメニ症候群、卵巣癌、および前立腺癌）または非家族性の遺伝的原因についての素因がある被験体）に特に指向される。危険性が高い被験体はまた、前癌性のポリープ（例えば、結腸癌における）、または前癌性病変（例えば、ＨＰＶ誘導性頸部癌）のような前癌症状を現す被験体である。
【０２７１】
これらの薬剤はまた、非外科的抗増殖（例えば、抗癌）薬物療法と組み合わせて投与され得る。一実施形態において、薬剤は、抗癌化合物（例えば、細胞増殖抑制性化合物）と組み合わせて投与され得る。細胞増殖抑制性化合物は、細胞増殖および／または増殖を抑制する化合物（例えば、核酸、タンパク質）である。いくつかの実施形態において、細胞増殖抑制性化合物は、腫瘍の悪性細胞に指向される。なお他の実施形態において、その細胞増殖抑制性化合物は、血管平滑筋細胞または線維芽細胞の成長および／または増殖を阻害する化合物である。
【０２７２】
本発明の方法に従って、式Ｉの化合物および抗癌抗体は、他の抗癌化合物の前、同時または後に投与され得る。投与スケジュールは、異なる薬剤を交互の様式で投与することを包含し得る。他の実施形態において、本発明の併用療法は、他の治療での処置の前およびその間に、または他の治療での間およびその後に、または他の治療での処置の前およびその後に送達され得る。いくつかの場合において、その薬剤は、他の抗増殖処置の投与の２４時間より前に投与される。他の実施形態において、１回より多くの抗増殖治療が、被験体に施され得る。例えば、被験体は、外科手術および少なくとも１つの他の抗増殖化合物の療法と組み合わせて、本発明の薬剤を受容し得る。あるいは、その薬剤は、１つより多くの抗癌薬物と組み合わせて投与され得る。
【０２７３】
式Ｉの化合物および抗癌抗体は、免疫応答をなおさらに増強するためにアジュバントのような他の治療剤と組み合わされ得る。式Ｉの化合物、抗癌抗体、および他の治療剤は、同時にまたは連続して投与され得る。他の治療剤が同時に投与される場合、他の治療剤は、同じ処方または他の処方において投与され得るが、同時に投与される。他の治療剤（例えば、アジュバント）および式Ｉの化合物および抗癌抗体の投与はまた、時間的に分離され得る。このことは、その治療剤が、式Ｉの化合物および抗癌抗体の投与と異なる時間（前または後のいずれか）で投与されることを意味する。これらの化合物の投与間の時間の分離は、約数分であってもよいし、より長くてもよい。他の治療剤としては、核酸アジュバンド、非核酸アジュバント、サイトカイン、非免疫療法抗体、抗原などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７４】
核酸アジュバントは、核酸であるアジュバントである。例としては、２００１年２月２７日発行の米国特許第６，１９４，３８８Ｂ１号、２００１年３月２７日発行の米国特許第６，２０７，６４６Ｂ１号、２００１年３月２９日発行の米国特許第６，２３９，１１６Ｂ１号に記載されているＣｐＧジヌクレオチド類を含有するものなどの免疫刺激性核酸分子が挙げられる。
【０２７５】
「非核酸アジュバント」は、ヒトおよび／または細胞の免疫応答を刺激することのできる、本明細書に記載されている免疫刺激性核酸以外の任意の分子または化合物である。非核酸アジュバントとしては、例えば、デポ効果を創製するアジュバント、免疫刺激アジュバント、デポ効果を創製し、免疫系を刺激するアジュバント、および粘膜アジュバントが挙げられる。
【０２７６】
本明細書に用いられる「デポ効果を創製するアジュバント」は、癌ワクチンに存在する癌抗原などの抗原を身体内に徐々に放出させ、それによって、抗原に対する免疫細胞の曝露を延長させるアジュバントである。このクラスのアジュバントとして、限定はしないが、ミョウバン（例えば、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム）；鉱油、非鉱油を含む乳剤基剤の製剤、油中水または水中油乳剤、ＭｏｎｔａｎｉｄｅアジュバントのセピックＩＳＡシリーズ（例えば、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ  ＩＳＡ  ７２０、ＡｉｒＬｉｑｕｉｄ、フランス国パリ）などの水中油乳剤；ＭＦ−５９（スパン８５およびツイーン８０によって安定化した水中スクワレン乳剤；Ｃｈｉｒｏｎ社、カリフォルニア州エメリービレ；およびＰＲＯＶＡＸ（安定化界面活性剤およびミセル形成剤を含有する水中油乳剤；ＩＤＥＣ製薬会社、カリフォルニア州サンディエゴ）が挙げられる。
【０２７７】
「免疫刺激アジュバント」は、免疫系細胞の活性化を引き起こすアジュバントである。例えば、それは免疫細胞にサイトカイン類を産生させ分泌させる。このクラスのアジュバントとしては、限定はしないが、ＱＳ２１（ＨＰＬＣ分画による２１番目のピークにおいて溶出する糖脂質；Ａｎｔｉｇｅｎｉｃｓ社、マサチューセッツ州ワルサム）などのＱ．サポナリア（ｓａｐｏｎａｒｉａ）樹皮から精製されたサポニン類；ポリ［ジ（カルボキシラートフェノキシ）ホスファゼン（ＰＣＰＰポリマー；Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、米国）；モノホスホリル脂質Ａなどのリポ多糖類の誘導体（ＭＰＬ；Ｒｉｂｉ  ＩｍｍｕｎｏＣｈｅｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ社、モンタナ州ハミルトン）、ムラミルジペプチド（ＭＤＰ；Ｒｉｂｉ）およびトレオニル−ムラミルジペプチド（ｔ−ＭＤＰ；Ｒｉｂｉ）；ＯＭ−１７４（脂質Ａに関連するグルコサミン二糖；ＯＭ  Ｐｈａｒｍａ  ＳＡ、スイス国メイリン）およびレーシュマニア伸長因子（精製レーシュマニアタンパク質；Ｃｏｒｉｘａ社、ワシントン州シアトル）が挙げられる。
【０２７８】
「デポ効果を創製し、免疫系を刺激するアジュバント」は、上記に規定した双方の機能を有する化合物である。このクラスのアジュバントとしては、限定はしないが、ＩＳＣＯＭＳ（混合サポニン類、脂質類を含有する免疫刺激複合体であり、抗原を保持できる細孔を有するウィルスサイズの粒子を形成する；ＣＳＬ社、豪州メルボルン）；ＳＢ−ＡＳ２（ＭＰＬおよびＱＳ２１を含有する水中油乳剤であるＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍアジュバントシステム＃２；ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ［ＳＢＢ］社、ベルギー国リキセンザルト）；ＳＢ−ＡＳ４（ミョウバンおよびＭＰＬを含有するＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍアジュバントシステム＃４；ＳＢＢ社、ベルギー国）；ＣＲＬ１００５などのミセルを形成する非イオンブロックコポリマー類（これらは、ポリオキシプロピレンの鎖によってフランキングされた疎水性ポリオキプロピレンの直鎖を含有する；Ｖａｘｃｅｌ社、ジョージア州ノアクロス）；およびＳｙｎｔｅｘアジュバント製剤（ＳＡＦ、Ｔｗｅｅｎ  ８０および非イオンブロックコポリマーを含有する水中油乳剤；Ｓｙｎｔｅｘ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社、コロラド州ボルダー）が挙げられる。
【０２７９】
本明細書に用いられる「非核酸粘膜アジュバント」は、抗原と結合させて粘膜表面に投与された場合、被験体における粘膜免疫応答を誘導することのできる、免疫刺激核酸以外のアジュバントである。粘膜アジュバントとしては、限定はしないが、細菌毒素、例えば、コレラ毒素（ＣＴ）、限定はしないが、ＣＴＢサブユニット（ＣＴＢ）などのＣＴ誘導体（Ｗｕら、１９９８年、Ｔｏｓｈｉｋｕｂｏら、１９９８年）；ＣＴＤ５３（ＶａｌからＡｓｐ）（Ｆｏｎｔａｎａら、１９９５年）；ＣＴＫ９７（ＶａｌからＬｙｓ）（Ｆｏｎｔａｎａら、１９９５年）；ＣＴＫ１０４（ＴｙｒからＬｙｓ）（Ｆｏｎｔａｎａら、１９９５年）；ＣＴＤ５３／Ｋ６３（ＶａｌからＡｓｐ、ＳｅｒからＬｙｓ）（Ｆｏｎｔａｎａら、１９９５年）；ＣＴＨ５４（ＡｒｇからＨｉｓ）（Ｆｏｎｔａｎａら、１９９５年）；ＣＴＮ１０７（ＨｉｓからＡｓｎ）（Ｆｏｎｔａｎａら、１９９５年）；ＣＴＥ１１４（ＳｅｒからＧｌｕ）（Ｆｏｎｔａｎａら、１９９５年）；ＣＴＥ１１２Ｋ（ＧｌｕからＬｙｓ）（Ｙａｍａｍｏｔｏら、１９９７年ａ）；ＣＴＳ６１Ｆ（ＳｅｒからＰｈｅ）（Ｙａｍａｍｏｔｏら、１９９７年ａ、１９９７年ｂ）；ＣＴＳ１０６（ＰｒｏからＬｙｓ）（Ｄｏｕｃｅら、１９９７年、Ｆｏｎｔａｎａら、１９９５年）；およびＣＴＫ６３（ＳｅｒからＬｙｓ）（Ｄｏｕｃｅら、１９９７年、Ｆｏｎｔａｎａら、１９９５年）；小帯吸蔵毒素、ｚｏｔ、大腸菌熱不安定エンテロトキシン、不安定トキシン（ＬＴ）を閉じ込め、限定はしないが、ＬＴＢサブユニット（ＬＴＢ）などのＬＴ誘導体（Ｖｅｒｗｅｉｊら、１９９８年）；ＬＴ７Ｋ（ＡｒｇからＬｙｓ）（Ｋｏｍａｓｅら、１９９８年、Ｄｏｕｃｅら、１９９５年）；ＬＴ６１Ｆ（ＳｅｒからＰｈｅ）（Ｋｏｍａｓｅら、１９９８年）；ＬＴ１１２Ｋ（ＧｌｕからＬｙｓ）（Ｋｏｍａｓｅら、１９９８年）；ＬＴ１１８Ｅ（ＧｌｙからＧｌｕ）（Ｋｏｍａｓｅら、１９９８年）；ＬＴ１４６Ｅ（ＡｒｇからＧｌｕ）（Ｋｏｍａｓｅら、１９９８年）；ＬＴ１９２Ｇ（ＡｒｇからＧｌｙ）（Ｋｏｍａｓｅら、１９９８年）；ＬＴＫ６３（ＳｅｒからＬｙｓ）（Ｍａｒｃｈｅｔｔｉら、１９９８年、Ｄｏｕｃｅら、１９９７年、１９９８年、Ｄｉ  Ｔｏｍｍａｓｏら、１９９６年）；およびＬＴＲ７２（ＡｌａからＡｒｇ）（Ｇｉｕｌｉａｎｉら、１９９８年）、Ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ毒素、ＰＴ．（Ｌｙｃｋｅら、１９９２年、Ｓｐａｎｇｌｅｒ  ＢＤ、１９９２年、ＦｒｅｙｔａｇおよびＣｌｅｍｍｅｎｔｓら、１９９９年、Ｒｏｂｅｒｔｓら、１９９５年、Ｗｉｌｓｏｎら、１９９５年）は、ＰＴ−９Ｋ／１２９Ｇ（Ｒｏｂｅｒｔｓら、１９９５年、Ｃｒｏｐｌｅｙら、１９９５年）；トキシン誘導体（下記参照）（Ｈｏｌｍｇｒｅｎら、１９９３年、Ｖｅｒｗｅｉｊら、１９９８年、Ｒａｐｐｕｏｌｉら、１９９５年、ＦｒｅｙｔａｇおよびＣｌｅｍｍｅｎｔｓら、１９９９年）；脂質Ａ誘導体（例えば、モノホスホリル脂質Ａ、ＭＰＬ）（Ｓａｓａｋｉら、１９９８年、Ｖａｎｃｏｔｔら、１９９８年；ムラミルジペプチド（ＭＤＰ）誘導体（Ｆｕｋｕｓｈｉｍａら、１９９６年、Ｏｇａｗａら、１９８９年、Ｍｉｃｈａｌｅｋら、１９８３年、Ｍｏｒｉｓａｋｉ��、１９８３年）；細菌外膜タンパク質（例えば、外膜表面タンパク質Ａ（ＯｓｐＡ）ボレリア−ブルグドルフェリのリポタンパク質、ナイセリア髄膜炎の外膜タンパク質）（Ｍａｒｉｎａｒａら、１９９９年、Ｖａｎ  ｄｅ  Ｖｅｒｇら、１９９６年）；水中油乳化剤（例えば、ＭＦ５９）（Ｂａｒｃｈｆｉｅｌｄら、１９９９年、Ｖｅｒｓｃｈｏｏｒら、１９９９年、Ｏ’Ｈａｇａｎ、１９９８年）；アルミニウム塩類（Ｉｓａｋａら、１９９８年、１９９９年）；およびサポニン類（例えば、ＱＳ２１）Ａｑｕｉｌａ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社、マサチューセッツ州ウォーセスター）（Ｓａｓａｋｉら、１９９８年、ＭａｃＮｅａｌら、１９９８年）；ＩＳＣＯＭＳ、ＭＦ−５９（スパン８５およびツイーン８０によって安定化させた水中スクワレン乳剤；Ｃｈｉｒｏｎ社、カリフォルニア州エメリービレ）；ＭｏｎｔａｎｉｄｅアジュバントのセピックＩＳＡシリーズ（例えば、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ  ＩＳＡ  ７２０、ＡｉｒＬｉｑｕｉｄｅ、フランス国パリ）；ＰＲＯＶＡＸ（安定化界面活性剤およびミセル形成剤を含有する水中油乳剤；ＩＤＥＣ製薬会社、カリフォルニア州サンディエゴ）；Ｓｙｎｔｅｘｔアジュバント形成（ＳＡＦ；Ｓｙｎｔｅｘ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社、コロラド州ボールダー）；ポリ［ジ（カルボキシラートフェノキシ）ホスファゼン（ＰＣＰＰポリマー；Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、米国）；およびレーシュマニア伸長因子（精製レーシュマニアタンパク質；Ｃｏｒｉｘａ社、ワシントン州シアトル）が挙げられる。
【０２８０】
サイトカイン類およびケモカイン類は、潜在的に開裂可能であり、それによって、ポストプロリン切断酵素により不活化される。式Ｉの化合物を、サイトカイン類および／またはケモカイン類と共に投与する工程によって、それらを分解から保護することにより、これら後者の薬剤の有効性を高めることができる。
【０２８１】
式Ｉの化合物および抗癌抗体と共にサイトカイン類またはケモカイン類（Ｂｕｅｌｅｒ  ＆  Ｍｕｌｌｉｇａｎ、１９９６年；Ｃｈｏｗら、１９９７年；Ｇｅｉｓｓｌｅｒら、１９９７年；Ｉｗａｓａｋｉら、１９９７年；Ｋｉｍら、１９９７年）または、Ｂ−７共刺激分子（Ｉｗａｓａｋｉら、１９９７年；Ｔｕｊｉら、１９９７年）を共投与、または共線型発現させることによって、免疫応答を誘導または増強させることもできる。サイトカイン類および／またはケモカイン類は、直線投与できるか、またはサイトカインがインビボ発現できるように、サイトカインをコードする核酸ベクターの形態において投与できる。一実施形態において、サイトカインまたはケモカインは、プラスミド発現ベクターの形態で投与される。用語の「サイトカイン」は、ナノからピコモル濃度において、液性調節剤として作用し、正常状態下または病的状態下のいずれかで、個々の細胞および組織の機能的活性を調節する溶解性タンパク質類およびペプチド類の多様な一群の総称として用いられる。また、これらのタンパク質は、直接細胞間の相互作用を媒介し、細胞外環境で起こる過程を調節する。サイトカイン類はまた、Ｔ細胞応答の指示における中心でもある。サイトカイン類の例としては、限定はしないが、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、顆粒球刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）、ＩＦＮ−α、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ＴＧＦ−β、ＦＬＴ−３リンガンド、およびＣＤ４０リガンド）が挙げられる。幾つかの実施形態において、サイトカインはＴｈ１サイトカインである。さらに他の実施形態において、サイトカインはＴｈ２サイトカインである。
【０２８２】
用語の「ケモカイン」は、先天性および適合性免疫双方の化学誘引エフェクター細胞に対して主に作用するペプチド類またはポリペプチド類の総称として用いられる。ケモカイン類は、好中球、マクロファージ、好酸球およびＴリンパ球およびＢリンパ球を、腫瘍物質または感染物質が存在する解剖学的部位に集めることによって腫瘍物質または感染物質に対する免疫防御を調整すると考えられている。また、多くのケモカイン類は、エフェクター細胞の免疫機能（例えば、腫瘍細胞の細胞溶解）を各細胞ベースで高めるように、エッフェクター細胞を活性化することが知られている。ポリペプチドのアミノ末端部分において保存されている最初の２つのサイトカイン残基によって、ケモカイン類の２つの群が、区別されている。前記残基は、１個のアミノ酸に隣接しているか、またはそれにより分離されており、それによって、ＣＣサイトカイン類とＣＸＣサイトカイン類を各々規定している。各ケモカインの活性は、特定のエフェクター細胞に限定されているが、この特異性は、ケモカインとエフェクター細胞によって発現された特定の細胞膜レセプターとの間の同種の相互作用から生じる。例えば、ＣＸＣケモカインのＩＬ−８、Ｇｒｏα／βおよびＥＮＡ７８は、好中球に特異的に作用するが、ＣＣケモカインのＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１αおよびＭＣＰ−３は、単球および活性化Ｔ細胞に作用する。また、ＣＸＣケモカインのＩＰ−１０は、腫瘍に対して抗血管新生活性を有していると同時に活性化Ｔ細胞に対する化学誘引物質のようである。また、ＭＩＰ−１αも造血前駆体細胞に作用を及ぼす。
【０２８３】
他の局面において、本発明は、癌の処置において有用なキットに関する。本発明の１つのキットは、式Ｉの化合物を含む徐放性ビヒクル、および抗癌抗体（または抗原）を収容する容器、および療法の投与のタイミングについての指示書を含む。徐放性ビヒクルは、式Ｉの化合物をゆっくりと放出する任意のデバイスの先行技術の手段に従って、本明細書中で使用される。
【０２８４】
このようなシステムは、本発明の薬事の反復投与を避けることができ、被験体および医師にとっての利便性を高める。多くのタイプの放出送達システムが利用でき、通常の当業者に公知である。それらには、上記のポリマーシステムならびに、ポリ（ラクチド−グリコリド）、コポリオキサレート類、ポリカプロラクトン類、ポリエステルアミド類、ポリオルトエステル類、ポリヒドロキシ酪酸、およびポリアンヒドリド類などのポリマー基材システムが挙げられる。薬物を含有する前述のポリマー類のミクロカプセル類は、例えば、米国特許第５，０７５，１０９号に記載されている。送達システムとしては、また、非ポリマーシステムが挙げられ、それらは：コレステロール、コレステロールエステル類などのステロール、および脂肪酸モノ、ジおよびトリグリセリドなどの中性脂肪などの脂肪酸；ヒドロゲル放出システム；シラスチックシステム；ペプチド基材システム；ワックスコーティング；従来の結合剤および賦形剤を用いた圧縮錠剤；部分溶融移植片などである。特殊な例として限定はしないが、（ａ）米国特許第４，４５２，７７５号、米国特許第４，６７５，１８９号および米国特許第５，７３６１５２号に記載されているような、前記薬剤がマトリックス内のある形態に含有されている浸食性システムおよび（ｂ）米国特許第３，８５４，４８０号、米国特許第５，１３３，９７４号および米国特許第５，４０７，６８６号に記載されているような、有効成分が制御された速度でポリマーから浸透する拡散性システムが挙げられる。さらに、ポンプに基づくハードウェア送達システムを使用することができ、その幾つかは移植用に改造されている。
【０２８５】
本発明の薬学的組成物は、式Ｉの化合物および抗癌抗体および／または抗原および／または他の治療剤の有効量を含み、必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア中に含められる。用語「薬学的に受容可能なキャリア」とは、１以上の適合性の固体または液体充填剤、希釈液またはカプセル化物質（これらは、ヒトまたは他の脊椎動物への投与に適切である）を意味する。用語「キャリア」とは、活性成分が、適用を容易にするために合わされる、有機成分または無機成分（天然または合成）を示す。薬学的組成物の成分はまた、所望の薬学的有効性を実質的に損なう相互作用がない様式で、本発明の化合物と、そして互いに、混ぜられ得る。
【０２８６】
その薬剤は、それ自体（混ぜないで）投与され得るか、または薬学的に受容可能な塩の形態で投与され得る。医薬品の形態で使用される場合、その塩は、薬学的に受容可能であるべきであるが、非薬学的に受容可能な塩は、薬学的に受容可能なその塩を調製するために都合よく使用され得る。このような塩としては、以下の酸から調製される塩が挙げられるが、これらに限定されない；塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸。また、このような塩は、カルボン酸基のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩）として調製され得る。
【０２８７】
適切な緩衝化剤としては、酢酸および塩（１〜２％ｗ／ｖ）；クエン酸および塩（１〜３％ｗ／ｖ）；ホウ酸および塩（０．５〜２．５％ｗ／ｖ）；ならびにリン酸および塩（０．８〜２％ｗ／ｖ）が挙げられる。適切な保存剤としては、塩化ベンザルコニウム（０．００３〜０．０３％ｗ／ｖ）；クロロブタノール（０．３〜０．９％ｗ／ｖ）；パラベン（０．０１〜０．２５％ｗ／ｖ）およびチメロサール（０．００４〜０．０２％ｗ／ｖ）が挙げられる。
【０２８８】
非経口投与のための薬学的処方物は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製され得る。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、脂肪酸（例えば、ゴマ油）または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド）、またはリポソームを含む。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストラン）を含み得る。必要に応じて、その懸濁液はまた、適切な安定化剤または非常に濃縮した溶液の調製を可能にするために、化合物の溶解度を増大させる薬剤を含み得る。徐放性送達のための別の適切な化合物は、ＧＥＬＦＯＡＭ（改変コラーゲン繊維からなる市販製品）である。
【０２８９】
あるいは、活性化合物は、使用前に、適切なビヒクル（例えば、滅菌の発熱物質を含まない水）を用いて構成するための粉末形態であり得る。
【０２９０】
薬学的組成物はまた、適切な固体相またはゲル相のキャリアまたは賦形剤を含み得る。このようなキャリアまたは賦形剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）。
【０２９１】
これらの薬剤は、医薬品を投与するための任意の通常の経路によって投与され得る。処置されるべき癌の型に依存して、本発明の式Ｉの化合物および抗癌抗体は、吸入され得るか、摂取され得るか、または全身経路によって投与され得る。全身経路としては、経口または非経口経路が挙げられる。吸入される医薬品は、肺への、特に肺癌患者における肺への直接送達に起因して、いくつかの実施形態において好ましい。計量投薬吸入器のいくつかの型が、吸入による投与のために、通常使用される。これらの型のデバイスとしては、計量用量吸入器（ＭＤＩ）、呼吸作動ＭＤＩ、乾燥散剤吸入器（ＤＰＩ）、ＭＤＩと組み合わせたスペーサー／保持チャンバ、およびネブライザが挙げられる。
【０２９２】
治療において使用するために、有効量の式Ｉの化合物は、罹患した器官または組織に、あるいは、免疫系にその化合物を送達する任意の様式によって、被験体に投与され得る。本発明の薬学的組成物を「投与する」とは、当業者に公知の任意の手段によって達成され得る。投与の好ましい経路としては、経口経路、非経口経路、筋肉内経路、鼻腔内経路、気管内経路、吸入、眼内経路、膣経路、および直腸経路が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９３】
式Ｉの化合物および本明細書中で記載される他の薬剤の投与経路は、本明細書中に記載の抗体、抗体フラグメントまたは抗原の投与経路に限定されない。式Ｉの化合物は、いくつかの処方物において、抗体、抗体フラグメントまたは抗原と同じ経路で投与されてもよいし、異なる経路、異なる処方物で、および異なるスケジュールですら投与され得る。重要な実施形態において、式Ｉの化合物は経口投与され、抗体、抗体フラグメントまたは抗原は、非経口経路、好ましくは筋肉内注射または皮下注射によって投与されるが、それらに限定されない。
【０２９４】
いくつかの重要な実施形態において、抗原または抗体は、粘膜投与される。これらのおよび他の実施形態において、被験体は、抗原に受動的にまたは能動的に曝され得る。受動的曝露は、被験体が、病原体が存在している環境にいることによって、抗原（例えば、感染性病原体）および被験体にとって未知の抗原と、接触している場合に起こる。能動的曝露は、他方で、被験体に、一般にワクチン接種の目的で抗原が故意に投与される場合に起こる。感染性病原体に対する受動的曝露は、しばしば、経口、経鼻、膣、ペニス、および直腸表面のような粘膜表面で起こる。従って、本発明は、これららの表面において、式Ｉの化合物の投与の前で、実質的に同時で、および／または後での抗原への曝露を包含する。
【０２９５】
いくつかの実施形態において、抗原および抗体は、抗原または発癌物質が被験体の身体に入る経路を模倣する経路によって投与されることが好ましい。例えば、抗原が呼吸器ウイルス（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｖｉｒｕｓ）由来である場合、いくつかの場合において、吸入によって抗原を投与することが好ましい。同様に、抗原が一般に性行によって伝播する微生物に由来する場合、いくつかの場合において、膣表面、ペニス表面、または直腸表面にこのような抗原または抗体を投与することが好ましい。
【０２９６】
いくつかの重要な実施形態において、式Ｉの化合物は、経口的に、好ましくは、胃腸管に入る摂取様錠剤によって投与される。いくつかの実施形態において、抗原または抗体はまた、同じ経路を介して投与される。いくつかの場合において、式Ｉの化合物は、抗原と一緒に処方されることが好ましく、これは、特にＨＩＶ感染を有するかまたは発症する危険性がある被験体における場合であり得る。
【０２９７】
なお他の実施形態において、式Ｉの化合物は、局所的に投与され、必要に応じて、抗原または抗体は、同様に局所的に投与される。
【０２９８】
経口投与のために、薬剤は、活性化合物と、当該分野で周知の薬学的に受容可能なキャリアとを組み合わせることによって容易に処方され得る。このようなキャリアは、処置されるべき被験体によって経口摂取するために、本発明の化合物を、錠剤、丸剤、糖衣剤、カプセル剤、液体、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁液などとして処方することを可能にする。経口用途のための薬学的調製物は、固体賦形剤として得られ得、必要に応じて、得られた混合物を粉砕し、所望される場合に、適切な補助剤を添加した後に顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣剤コアが得られ得る。適切な賦形剤は、特に、充填剤（例えば、糖（ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む））；セルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。所望される場合、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）のような崩壊剤が添加され得る。必要に応じて、経口処方物はまた、内部の酸性状態を中和するための生理食塩水または緩衝液中に処方されてもよいし、いかなるキャリアもなしで投与され得る。
【０２９９】
糖衣錠コアは、適切なコーティングで提供される。この目的で、濃縮糖溶液が使用され得、これは、必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る。色素または顔料は、同定のためにまたは活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加され得る。
【０３００】
経口的に使用され得る薬学的調製物としては、ゼラチンで作製された押し込みばめカプセル剤、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）から作製された軟質の密閉カプセル剤が挙げられる。この押し込みばめカプセル剤は、充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）、および／または滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）および必要に応じて安定化剤と混合して活性成分を含み得る。軟質カプセル剤において、この活性化合物は、適切な液体（例えば、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコール中に溶解または懸濁され得る。さらに、安定化剤が、添加され得る。経口投与のために処方されたマイクロスフェアがまた、使用され得る。このようなマイクロスフェアは、当該分野で十分に規定されている。経口投与のための全ての処方物は、このような投与に適した投薬量であるべきである。
【０３０１】
口内投与のために、組成物は、従来の様式で処方された、錠剤またはロゼンジの形態をとり得る。
【０３０２】
吸入による投与のために、本発明に従って使用するための化合物は、適切なプロペラント（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体）を使用することで、加圧パックまたはネブライザからのエアロゾルスプレーを提示する形態で都合よく送達され得る。加圧されたエアロゾルの場合において、その投薬単位は、計量された量を送達するためにバルブを提供することによって決定され得る。化合物の散剤混合物および適切な散剤基材（例えば、ラクトースまたはデンプン）を含む吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）もしくは吸入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）において使用するためのゼラチンのカプセル剤およびカートリッジが処方され得る。エアロゾル送達系を調製するための技術は、当業者に周知である。一般に、このような系は、治療剤（例えば、ＳｃｉａｒｒａおよびＣｕｔｉｅ，「Ａｅｒｏｓｏｌｓ」，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，１９９０，ｐｐ１６９４−１７１２；参考として援用される、を参照のこと）の生物学的特性を重大に損なわない成分を利用するべきである。当業者は、過度な実験に頼ることなくして、種々のパラメータおよびエアロゾルを生成するための条件を容易に決定し得る。
【０３０３】
それらの化合物は、全身に送達されることが望ましい場合、注射による（例えば、ボーラス投与または連続注入による）非経口投与のために処方され得る。注射のための処方物は、添加された保存剤とともに、単位投薬形態において、例えば、アンプルもしくは多数回用量容器において、提示され得る。この組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態をとり得、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤のような処方剤を含み得る。
【０３０４】
それらの化合物はまた、直腸組成物または膣組成物（例えば、坐剤または保持浣腸（例えば、従来の坐剤基剤（例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含む））に処方され得る。
【０３０５】
先に記載される処方物に加えて、化合物はまた、デポー調製物として処方され得る。このような長期間作用性処方物は、適切なポリマーまたは疎水性物質（例えば、受容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂とともに、あるいは驚くべきことに可溶性誘導体（例えば、可溶性が乏しい塩として）とともに処方され得る。
【０３０６】
適切な液体または固体薬学的調製物形態は、例えば、吸入のための水溶液または生理食塩水溶液であるか、マイクロカプセル化されるか、渦巻き型にされるか、顕微的金粒子上にコーティングされるか、リポソーム中に維持されるか、噴霧されるか、エアロゾルであるか、皮膚への移植のためのペレットであるか、または皮膚を引っ掻くように鋭い先端上に乾燥された形態である。その薬学的組成物としてはまた、顆粒、散剤、錠剤、コーティングされた錠剤、（マイクロ）カプセル剤、坐剤、シロップ剤、エマルジョン、懸濁液、クリーム剤、滴剤または活性化合物の放出が長期化した調製物が挙げられ、その調製物において、賦形剤および添加剤および／または補助剤（例えば、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨張剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、甘味剤または可溶化剤が、上記のように、慣例的に使用される。薬学的組成物は、種々の薬物送達系における使用に適している。薬物送達の方法についての簡潔な総説については、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３，１９９０（これは、本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。
【０３０７】
いくつかの重要な実施形態において、式Ｉの化合物および抗原を投与するタイミングは、重要である。従って、本発明は、他の従来の治療での処置の前に、式Ｉの化合物を投与すること、好ましくは、抗原とともに投与することを包含する。例えば、被験体が癌を有する場合、従来の治療は、腫瘍の外科的除去、放射線療法、または化学療法を含む。いくつかの場合において、この治療の前に、式Ｉの化合物を、抗原とともに投与することは好ましく、この治療の後にも同様に、式Ｉの化合物を、抗原とともに投与することはなおより好ましい。従って、この方法は、（式Ｉの化合物とともに）抗原に対する感作用量およびブースト用量の両方を含む。いくつかの実施形態において、抗原単独は、特に、ブースト用量において投与され得る。
【０３０８】
式Ｉの薬剤および抗体（例えば、抗ＨＥＲ２抗体であるｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ（ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ）の投与に関連する実施形態において、その抗体は、９０分の注入として４ｍｇ／ｋｇ（用量／単位体重）の用量において始めに投与され得、その後、２ｍｇ／ｋｇの維持用量で１週間に１回投与され得る。式Ｉの薬剤および抗体（例えば、抗ＣＤ２０抗体であるｒｉｔｕｘｉｍａｂ（ＲｉｔｕｘａｎＴＭ））の投与に関与する実施形態において、その抗体は、４用量または８用量（すなわち、４〜８週間にわたって）で週単位の注入において投与され得る。各用量は、３７５ｍｇ／ｍ２（用量／単位体表面積）である。式Ｉの化合物は、最初の抗体用量の直前の期間（例えば、７日間）について、１日２回投与され得る。式Ｉの化合物が免疫エフェクター細胞（例えば、好中球、マクロファージ、好中球およびＴリンパ球）を増殖させ、それらを腫瘍の微小環境に指向するので、このような化合物での前処置は、抗体のその後の投与によって媒介される細胞傷害性を促進する。従って、式Ｉの化合物は、処置前レジメにおいて（すなわち、抗体への曝露前に）単独で、または処置前投与および処置後投与の組み合わせにおいて使用され得る。この後者の実施形態の非制限的実施例として、式Ｉの化合物での前処置の後に、規定された期間の（例えば、７日間）の投与の過程が続き得、この過程は、同時または間隔を空けて（例えば、７日間の前処置、７日間の中断、７日間の処置など）のいずれかであり得る。抗体処置は、製造業者（例えば、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，ｌｎｃ．，ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓなど）によって現在推奨されているように、１週間続き得る。
【０３０９】
抗体または抗体フラグメントは、複数日のサイクルで、式Ｉの薬剤とともに投与され得る。複数日のサイクルは、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日以上のサイクルであり得る。抗体またはそのフラグメントは、そのようなサイクルの初日に投与され得、続いて、多くの日にわたって、式Ｉの薬剤が投与され得る。この投与は、連続的であってもそうでなくてもよい。例えば、式Ｉの薬剤は、複数日サイクルの全ての残りの日に投与されてもよい。式Ｉの薬剤は、１日あたり、１回、２回、３回、またはそれ以上の回数、同様に投与され得る。複数日サイクルは、１回、２回、３回、またはそれ以上の回数、反復され得る。あるいは、それは、被験体の状態および観察される治療応答に依存して、一定期間（例えば、１週間、１ヶ月、２ヶ月以上）にわたって反復され得る。非限定的例として、抗体またはそのフラグメントは、７日サイクルの最初の日に投与され、式Ｉの薬剤は、７日サイクルの残りの６日間にわたって、１日２回投与される。７日間サイクルが、４回行われて、結果、２８日処置になる。
【０３１０】
本発明は、最低限、本発明の薬剤を含むキットをさらに提供する。例として、そのキットは、１つの容器中に、抗体または抗体フラグメント（好ましくは、注射による投与のために処方されかつ含まれる）、および別の容器中に、式Ｉの化合物（好ましくは、経口投与のために処方されている（例えば、錠剤として））を含み得る。別の例として、そのキットは、１つの容器中に、式Ｉの化合物および抗原の両方を、または抗原のカクテルを含み得る。あるいは、式Ｉの化合物および抗原は、同じキット中であるが異なる容器中に、かつ異なる投与経路のための異なる処方物において提供され得る。いくつかの実施形態において、粉末化形態（例えば、被験体に投与する前に再構成され得る凍結乾燥形態）で活性薬剤を全て提供することが好ましい。本発明のキットは全て、必要に応じて、保存、再構成（所望であれば）および投与のための指示書を含み得る。
【実施例】
【０３１１】
（実施例１：ＰＴ−１００は、ＷＥＨＩ  １６４腫瘍の処置の間に、早期にサイトカイン遺伝子発現およびケモカイン遺伝子発現を増大させる）
マウスに、ＷＥＨＩ  １６４細胞を接種し、開始して２日後、５μｇ用量のＰＴ−１００または生理食塩水（コントロール）を（１日２回）投与した。腫瘍接種してから４日目の最初のＰＴ−１００の用量の２時間後、ＲＮＡをリンパ節および腫瘍から抽出し、処理し、標識し、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧｅｎｅＣｈｉｐｓに、製造業者の説明書に従ってハイブリダイズさせた。発現値のｌｏｇ比（ＰＴ−１００処理：生理食塩水処理）を、横座標軸に示されるサイトカインおよびケモカイン遺伝子に対して、縦座標軸にプロットした。ゼロ値は、遺伝子発現が検出不能であったかまたはＰＴ−１００処置により影響を受けなかったかのいずれかを示す。このデータは、腫瘍および排出鼠径部リンパ節の両方におけるサイトカインおよびケモカインの遺伝子発現の選択的誘導を示す。
【０３１２】
（実施例２：ＰＴ−１００により誘導されたサイトカインおよびケモカインの機能）
表２は、実施例１に記載されるように、腫瘍および排出リンパ節においてＰＴ−１００によりアップレギュレートされるサイトカインおよびケモカインにより影響を及ぼされる、自然免疫および特異的Ｔ細胞媒介性免疫に関与するエフェクター細胞型を列挙する。ＩＬ−１αおよびＩＬ−１β、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−６、およびＩＦＮ−βは、いずれも、単独でまたは他のサイトカインと組み合わさって作用して、示されたエフェクター細胞型の増殖および／または活性化を刺激する。ＭＣＰ−２、ＭＡＲＣ／ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−５、ＪＥ、ＩＬ−８（またはマウスにおいてはＫＣ）、ＥＮＡ７８、ＬＩＸ、Ｌｙｍｐｈｏｔａｃｔｉｎ、ＭＩＧ、ＩＰ−１０、ＭＤＣ、およびＴＡＲＣは、その示された細胞型を化学誘引し、これを活性化するように作用するケモカインである。まとめると、ＰＴ−１００によってアップレギュレートされるサイトカインおよびケモカインは、ともにエフェクター細胞数を増大し、腫瘍付近でエフェクター細胞を集中させるように作用する。
【０３１３】
【表２】
2006506442.tif 000028
（実施例３：ＷＥＨＩ  １６４腫瘍に対するＰＴ−１００活性における養子免疫および非適応（先天性）免疫の役割）
正常な胸腺の（ｎｏｒｍａｌ  ｅｕｔｈｙｍｉｃ）ＢＡＬＢ／ｃマウス（＋／＋）または成熟Ｔリンパ球（ｎｕ／ｎｕ）が先天的に欠損している無胸腺ＢＡＬＢ／ｃマウスに、ＷＥＨＩ  １６４腫瘍細胞を接種した。このマウスに、腫瘍接種後２日目から２０日目まで５μｇ用量のＰＴ−１００または生理食塩水（コントロール）を投与し、腫瘍体積（横座標軸）を、縦座標軸に示した時間で測定した。各処置群には、１０匹の複製マウス（ｒｅｐｌｉｃａｔｅ  ｍｉｃｅ）を含めた。正常マウスおよび無胸腺マウスの両方において、ＰＴ−１００は、腫瘍増殖を有意に阻害した（示したｐ値を、ステューデントｔ検定により決定した）。しかし、正常胸腺マウスにおいて、腫瘍は、ＰＴ−１００で処置したマウスの４０％において２０日目までに完全に拒絶されたのに対して、腫瘍拒絶は、ＰＴ−１００処置無胸腺マウスでは観察されなかった。ＷＥＨＩ  １６４腫瘍モデルにおいて、腫瘍拒絶は、コントロールマウスでは自発的には決して起こらなかった。このデータは、ＰＴ−１００が腫瘍に対する非養子免疫を刺激し得るが、特異的Ｔ細胞活性が、腫瘍拒絶に必要とされることを示す。このデータは、実施例１で記載されるように、ＰＴ−１００で処置したマウスにおけるサイトカインおよびケモカインの増大した生成を含む活性化の機構と一致する。
【０３１４】
（実施例４：ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスモデルバーキット非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）におけるＰＴ−１００およびＲｉｔｕｘａｎの効果）
免疫不全ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスに、バーキットＮＨＬ由来のＮａｍａｌｗａ細胞を接種した。免疫欠損マウスにおいてヒトリンパ腫細胞を増殖させて、固形皮下腫瘍を形成させた。マウスに、１．５ｍｇの正常ヒトＩｇＧまたは１．５ｍｇのヒトＣＤ２０特異的抗体（Ｒｉｔｕｘａｎ）を、腫瘍接種後３日目、５日目および７日目の各日に投与した。５μｇ  ＰＴ−１００でのさらなる処置を、図面の凡例において示されるように、腫瘍接種を行ってから２日目から２０日目まで、１日２回施した。４つの処置群に、各々、４匹または５匹の複製マウスを含めた。このデータは、平均腫瘍体積（＋／−ＳＥ）を表す。正常ヒトＩｇＧでのコントロール処置は、生理食塩水処置（データは示さず）と比較して、腫瘍増殖に対して効果がなかった。ＰＴ−１００および正常ヒトＩｇＧでの処置またはＲｉｔｕｘａｎ単独での処置は、各々、有意に（ｐ＜０．０５）類似の程度まで腫瘍増殖を阻害した。ＰＴ−１００およびＲｉｔｕｘａｎでの併用処置は、ＰＴ−１００および通常ヒトＩｇＧまたはＲｉｔｕｘａｎ単独でのいずれかの処置よりも、腫瘍増殖を有意に（ｐ＜０．０５）大きな程度まで阻害した。このデータは、一緒に組み合わせられた場合、ＰＴ−１００および腫瘍特異的抗体が、それ自体でのどちらかでの処置よりも、腫瘍に対してより大きな増殖阻害効果を有し得るという概念を支持する。
【０３１５】
（実施例５：ＰＴ−１００は、ＷＥＨＩ  １６４腫瘍の処置の間に、ＰＴ−１００の経口投与３０分後にＩＬ−１遺伝子発現を増大させる）
マウスに、ＷＥＨＩ  １６４細胞を接種し、開始してから２日後、５μｇ用量のＰＴ−１００または生理食塩水（コントロール）を（１日２回）投与した。腫瘍接種を処理してから４日目、最初の用量のＰＴ−１００の３０分後または２時間後に、リンパ節および腫瘍からＲＮＡを抽出し、標識し、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧｅｎｅＣｈｉｐに、製造業者の説明書に従ってハイブリダイズさせた。発現値に対するｌｏｇ比（ＰＴ−１００処置：生理食塩水処置）を、横座標軸に示されるサイトカイン遺伝子に対して、縦座標軸にプロットした。ゼロ値は、遺伝子発現が検出不能であったかまたはＰＴ−１００処置により影響を受けなかったかのいずれかを示す。データは、鼡径部リンパ節排出腫瘍におけるＰＴ−１００投与して３０分および２時間後のサイトカイン遺伝子発現の誘導を比較する。
【０３１６】
ＩＬ−１β  ｍＲＮＡレベルは、図４に示されるように、マウスに経口ＰＴ−１００投与した後、他のサイトカインのレベルよりも前にリンパ節において増加する。このことは、ＰＴ−１００に対する、免疫学的チャレンジ（例えば、ワクチン接種、または例えば、直接注射または局所的注射による腫瘍特異的抗体注入）のタイミングが、いくつかの実施形態において重要であり得ることを示唆する。例えば、いくつかの実施形態において、ＰＴ−１００は、ＩＬ−１βが、抗体投与の前に十分に誘導されていることを確実にするために、抗体の投与よりも約３０分早く投与され得る。
【０３１７】
（実施例６：ＰＴ−１００は、血清レベルに影響を及ぼすことなく、脾臓組織によるＩＬ−１６生成を増大させる）
ＢＡＬＢ／ｃマウスに、横座標軸に示されるように、２０μｇのＰＴ−１００または生理食塩水を経口投与した。ＰＴ−１００投与の８時間後、ＩＬ−１β、Ｇ−ＣＳＦおよびＫＣのレベルを、血清および脾臓抽出物のＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）により決定した。サイトカインおよびケモカインのレベルを、血清１ｍｌあたりのｐｇまたはｎｇとして、およびＢＣＡタンパク質アッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ）によって決定されるように、各脾臓抽出物中のタンパク質の１ｍｇあたりのｐｇまたはｎｇとして、縦座標軸に示す。このデータは、２０μｇ用量のＰＴ−１００が、血清レベルを増大させることなく、脾臓組織におけるＩＬ−１βレベルを増大させるのに対して、Ｇ−ＣＳＦおよびＫＣのレベルは、脾臓および血清の両方で増大されることを示す。
【０３１８】
５〜２０μｇ／マウスの範囲内の用量でのＰＴ−１００の経口投与は、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて、特定の増殖因子、サイトカインおよびケモカインの血清レベルを増大させ、腫瘍増殖を抑制するに十分である。このデータは、ＩＬ−１βの血清レベルを増大させることなく、２０μｇ用量のＰＴ−１００の経口投与が、脾臓におけるＩＬ−１βタンパク質生成を刺激することを実証する。
【０３１９】
注射によるＩＬ−１βの全身投与が許容されない毒性と関連する。従って、ＰＴ−１００処置が、宿主防御をアップレギュレートし、ＩＬ−１βを介して免疫学的に活性なアジュバントとして機能するべきである場合、ＰＴ−１００は、ＩＬ−１β関連副作用を避けるように投与されなければならない。このことは、ＩＬ−１βの血清レベルを増大させないＰＴ−１００用量を使用することにより達成され得る。上記の例において、２０μｇ用量のＰＴ−１００は、脾臓におけるＩＬ−１β生成の増大、ならびにＧ−ＣＳＦおよびＫＣの血清レベルの増大を刺激したが、ＩＬ−１βの血清レベルは変化させなかった。従って、ＩＬ−  １βの血清レベルを変化させることなくリンパ組織中のＩＬ−１β生成を刺激することが決定されたＰＴ−１００の用量が、投与され得る。あるいは、ＩＬ−１βの血清レベルを増大させることなく、Ｇ−ＣＳＦおよび／またはＫＣの血清レベルを増大させるに十分なＰＴ−１００の用量がまた、投与され得る。ヒト被験体において、ＩＬ−８は、ＫＣのホモログである。
【０３２０】
（実施例７：ＩＬ−１β、Ｇ−ＣＳＦおよびＫＣにおけるＰＴ−１００刺激増加は、１Ｌ−１Ｂシグナル伝達に依存する）
正常Ｂ６マウス（＋／＋）およびＩＬ−１レセプター−１（−／−）の標的化変異を有する類似遺伝子系統のＢ６．１２９Ｓ７−Ｉｌ１ｒ１ｔｍＩＩｍｘマウスに、横座標軸に示されるように、４０もしくは１６０μｇのＰＴ−１００または生理食塩水を経口投与した。ＰＴ−１００投与の８時間後に、ＩＬ−１β、Ｇ−ＣＳＦおよびＫＣのレベルを、血清および脾臓抽出物のＥＬＩＳＡによって投与した。サイトカインおよびケモカインのレベルを、血清１ｍｌあたりのｐｇまたはｎｇとして、ならびにＢＣＡタンパク質アッセイによって決定されるように各脾臓抽出物中のタンパク質１ｍｇあたりのｐｇまたはｎｇとして、縦座標軸に示す。このデータは、変異マウスにおけるＩＬ−１レセプターの非存在下で、ＰＴ−１００が、脾臓において、ＩＬ−１βレベルをなお増大させ得るが；応答の大きさは、正常なＢ６マウスと比較して非常に減少していたことを示す。ＩＬ−１レセプターの非存在下では、血清および脾臓のＧ−ＣＳＦおよびＫＣのレベルは、本質的にＰＴ−１００投与によって影響を受ない。このことは、ＰＴ−１００がこれらのタンパク質の生成を刺激するために、ＩＬ−１シグナル伝達が絶対的な必須要件であることを示す。
【０３２１】
ＩＬ−１レセプター−１は、ＩＬ−１に対する唯一の機能的レセプターである。データは、ＩＬ−１レセプター−１の標的化変異を有するマウスにおいて：脾臓組織内でＰＴ−１００刺激ＩＬ−１β生成が非常に減少し、ＰＴ−１００に対するＧ−ＣＳＦおよびＫＣの応答が、ほぼ完全になかったことを示す。
【０３２２】
ＩＬ−１βは、オートクラインループを介してそれ自体の生成を刺激し得る。従って、ＰＴ−１００に対する脾臓ＩＬ−１β応答がＩＬ−１レセプターに依存することは、ＰＴ−１００がインビボで急速に作用して、リンパ節組織でのＩＬ−１βの増大を引き起こすこと、およびＩＬ−１βにおけるこの最初の上昇が、それ自体、さらなる新規なＩＬ−１β合成を刺激するシグナルを提供することをを示唆する。何ら特定の理論に束縛されることを意図しないが、式Ｉの化合物に応答性の細胞型が、ＦＡＰ、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１レセプター−１を同時発現することがあり得る。
【０３２３】
（等価物）
前述の記載された明細書は、当業者が本発明を実施し得るに十分であるとみなされる。本発明は、提供される例によって範囲が限定されるべきではない。なぜなら、それらの例は、本発明の一局面の単なる例示であると意図され、他の機能的に等価な実施形態が、本発明の範囲内であると意図されるからである。本発明の種々の改変が、本明細書中に示され、記載され留実施形態に加えて、前述の記載から当業者に明らかになり、添付の特許請求の範囲の範囲内にある。本発明の利点および目的は、本発明の各実施形態によって必ずしも含まれるわけではない。
【０３２４】
本願中に記載されている全ての参考文献、特許および特許公報は、それらの全体が、本明細書中に参考として援用される。
【０３２５】
以下の図面は、本発明の実施について要求されるものではないことが理解されるべきある。
【図面の簡単な説明】
【０３２６】
【図１】図１は、ＰＴ−１００（すなわち、Ｖａｌ−ボロＰｒｏ）に曝露した後の、正常なリンパ節およびＷＥＨＩ１６４腫瘍サンプルにおけるサイトカインおよびケモカインの遺伝子発現のヒストグラムである。
【図２】図２は、ＢＡＬＢ／ｃ＋／＋（左パネル）マウスおよびＢＡＬＢ／ｃ  ｎｕ／ｎｕマウス（右パネル）における接種の後の時間の関数としての、腫瘍体積に対するＰＴ−１００接種（５μｇ）の効果のグラフである。
【図３】図３は、コントロールＩｇＧ、ＰＴ−１００およびコントロールＩｇＧ、抗ＣＤ２０抗体リツキコブ（ＲｉｔｕｘａｎＴＭ）単独、ならびにＰＴ−１００および抗ＣＤ２０抗体リツキコブ（ＲｉｔｕｘａｎＴＭ）の併用の、バーキット非ホジキンリンパ腫のＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスモデルにおける腫瘍の塊に対する効果の、接種後の時間の関数としてグラフを示す。
【図４】図４は、マウスにおけるＰＴ−１００の投与の、３０分間後および２時間後のサイトカイン誘導のヒストグラムである。
【図５】図５は、野生型マウスおよびＩＬ−１レセプター−１変異体（−／−）マウスにおけるＰＴ−１００（４０μｇまたは１６０μｇ）投与後の、血清および脾臓における、Ｌ−１β、Ｇ−ＣＳＦ、およびＫＣの誘導を示すヒストグラムのセットである。
【図６】図６は、２０μｇのＰＴ−１００を投与したマウスの血清および脾臓におけるＩＬ−１β、Ｇ−ＣＳＦおよびＫＣの誘導を示すヒストグラムのセットである。