(57)【要約】本発明は、ケモカイン受容体活性の調節物質として有用である、式Ｉ及びＩＩの化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｙ、Ｚ、ｌ、ｍ、ｎ及び破線は、明細書中に定義されているとおりである。）に関する。特に、これらの化合物は、ケモカイン受容体ＣＣＲ−２の調節物質として有用である。2006520783.tif 000153
2006520783.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ又は式ＩＩ：
【化１】
2006520783.tif 000145
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２又はＣであり；
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ１２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＲ１２Ｒ１２−、−ＮＳＯ２Ｒ１４−、−ＮＣＯＲ１３−、−ＣＲ１２ＣＯＲ１１−、−ＣＲ１２ＯＣＯＲ１３−及び−ＣＯ−から選択され；、
Ｒ１１は、ヒドロキシ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、置換されていないか、又は１から３個の置換基で置換されており、前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択され；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、置換されていないか、又は１から３個の置換基で置換されており、前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、置換されていないか、又は１から３個の置換基で置換されており、前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択され；
Ｒ１４は、ヒドロキシ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、置換されていないか、又は１から３個の置換基で置換されており、前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、及びトリフルオロメチルから独立に選択され；
各Ｚは、独立に、Ｃ又はＮから選択され、Ｚのうち最大２個がＮであり；
Ｒ１は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）複素環、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｊ）−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、
（ｋ）−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４
（ｌ）−ＣＯＲ１１
（ｍ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、及び
（ｎ）フェニル
から選択され；
前記アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は１から７個の置換基で置換されており、前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−複素環、＝Ｏ、−ＣＮから独立に選択され、前記フェニル及び複素環は、置換されていないか、又はハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
（ａ）水素、
（ｂ）必要に応じて１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、
（ｃ）必要に応じて１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）クロロ、
（ｆ）フルオロ、
（ｇ）ブロモ、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）複素環、及び
（ｊ）不存在又はＯ（ＺがＲ２に結合しているときには、Ｒ２はＮである。）
から選択され；
Ｒ３は、
（ａ）水素、
（ｂ）必要に応じて１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、
（ｃ）必要に応じて１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）クロロ、
（ｆ）フルオロ、
（ｇ）ブロモ、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）複素環、及び
（ｊ）不存在又はＯ（ＺがＲ３に結合しているときには、Ｒ３はＮである。）
から選択され；
Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）必要に応じて１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、
（ｃ）必要に応じて１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）クロロ、
（ｆ）フルオロ、
（ｇ）ブロモ、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）複素環、及び
（ｊ）不存在又はＯ（ＺがＲ４に結合しているときには、Ｒ４はＮである。）
から選択され；
Ｒ５は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又は１から６個のフルオロで置換されており、及び、必要に応じてヒドロキシルで置換されている。）、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又は１から６個のフルオロで置換されている。）、
（ｃ）−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又は１から６個のフルオロで置換されている。）、
（ｄ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又は１から６個のフルオロで置換されている。）、
（ｅ）置換されていないか、又は、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される一以上の置換基で置換されているピリジル、
（ｆ）フルオロ、
（ｇ）クロロ、
（ｈ）ブロモ、
（ｉ）−Ｃ４−６シクロアルキル、
（ｊ）−Ｏ−Ｃ４−６シクロアルキル、
（ｋ）置換されていないか、又は、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される一以上の置換基で置換されているフェニル、
（ｌ）置換されていないか、又は、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される一以上の置換基で置換されている−Ｏ−フェニル、
（ｍ）−Ｃ３−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又は１から６個のフルオロで置換されている。）、
（ｎ）−Ｏ−Ｃ３−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又は１から６個のフルオロで置換されている。）、
（ｏ）複素環、
（ｐ）−ＣＮ、及び
（ｑ）−ＣＯＲ１１
から選択され；
Ｒ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）必要に応じて１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、
（ｃ）必要に応じて１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）クロロ、
（ｆ）フルオロ、
（ｇ）ブロモ、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）複素環、及び
（ｊ）不存在（ＺがＲ６に結合しているときには、Ｒ６はＮである。）
から選択され；
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｂ）（Ｃ０−６アルキル）−フェニル、
（ｃ）（Ｃ０−６アルキル）−複素環、
（ｄ）（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｅ）（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＲ１１、
（ｆ）（Ｃ０−６アルキル）−（アルケン）−ＣＯＲ１１、
（ｇ）（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯ３Ｈ、
（ｈ）（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−Ｃ０−４アルキル、
（ｉ）（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ１２−フェニル、
（ｊ）（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ２０−Ｖ−ＣＯＲ１１、及び
（ｋ）ＸがＯ、Ｓ又はＳＯ２である場合には、不存在
から選択され、
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、ＣＯＮＲ１２及び−ＮＲ１２−から選択され、Ｖは、Ｃ１−６アルキル又はフェニルから選択され、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−４アルキルであり、又は、１から５個の炭素を介して、Ｖの炭素の一つに結合して、環を形成しており、前記Ｃ０−６アルキルは、置換されていないか、又は１から５個の置換基で置換されており、
前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ０−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル及び−Ｃ０−２アルキル−フェニルから独立に選択され、
前記フェニル、複素環、シクロアルキル及びＣ０−４アルキルは、置換されていないか、又は、１から５個の置換基で置換されており、前記置換基は、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２及び−Ｃ０−３−複素環から独立に選択されるか、又は、フェニル及び複素環は融合して、それ自体置換されていない別の複素環となり、又は、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＲ１１及び−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１から２個の置換基で置換された別の複素環となり、
アルケンは、置換されていないか、又は、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、フェニル及び複素環から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ８は、
（ａ）水素
（ｂ）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２若しくはＮである場合、又はＲ７とＲ１０が結合している炭素を二重結合が連結する場合には、不存在、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｇ）−ＣＯＲ１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、及び
（ｉ）−ＣＮ
から選択され、
又は、Ｒ７とＲ８は互いに結合して、
（ａ）１Ｈ−インデン、
（ｂ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、
（ｃ）２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、
（ｄ）１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、
（ｅ）２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、
（ｆ）１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフラン、
（ｇ）６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソキサゾール−３−オール、
（ｈ）シクロペンタン、及び
（ｉ）シクロヘキサン
から選択される環を形成し、
形成された環は、置換されていないか、若しくは、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２及び−Ｃ０−３−複素環から独立に選択される１から５個の置換基で置換されており、
又は、Ｒ７とＲ９若しくはＲ８とＲ１０は、互いに結合して、フェニル若しくは複素環である環を形成し、該環は、置換されていないか、若しくは、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２及び−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２から独立に選択される１から７個の置換基で置換されており、
Ｒ９とＲ１０は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｇ）＝Ｏ（Ｒ９又はＲ１０が、二重結合を介して環に結合している場合）、及び
（ｈ）ハロ、
から独立に選択され、
Ｒ１５は、水素であり、又は、置換されていないＣ１−６アルキルであり若しくはハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されている。）、
（ｃ）フルオロ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル（アルキルは、置換されていないか、又は１から３個のフルオロで置換されている。）、
（ｅ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）ヒドロキシ、
（ｈ）−ＣＯＲ１１、
（ｉ）−ＯＣＯＲ１３、
から選択され、
又は、Ｒ１５とＲ１６は、Ｃ２−４アルキル若しくはＣ０−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル鎖を介して、互いに連結されて、５から７員環を形成し；
Ｒ１７は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル(アルキルは、置換されていないか、又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されている。)、
（ｃ）ＣＯＲ１１、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されている。）、
又は、Ｒ１６とＲ１７は、Ｃ１−４アルキル鎖若しくはＣ０−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−３アルキル鎖によって、互いに連結されて、３から６員環を形成し；
Ｒ１８は、
（ａ）水素、及び
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又は１から６個のフルオロで置換されている。）、
（ｃ）フルオロ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル（アルキルは、置換されていないか、又は１から６個のフルオロで置換されている。）
から選択され、
又はＲ１６とＲ１８は、Ｃ２−３アルキル鎖によって互いに連結されて５から６員環を形成し、前記アルキルは、置換されていないか、又はハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
又はＲ１６とＲ１８は、Ｃ１−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−２アルキル鎖によって互いに連結されて６から８員環を形成し、前記アルキルは、置換されていないか、又はハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
又はＲ１６とＲ１８は、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−鎖によって互いに連結されて６から７員環を形成し、前記アルキルは、置換されていないか、又はハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ１９は、
（ａ）水素、
（ｂ）フェニル、
（ｃ）置換されていないか、又は以下の置換基：−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキルの１から６個で置換されたＣ１−６アルキル、
から選択され、
又はＲ２とＲ１９は、
（ａ）−ＣＨ２（ＣＲ２８Ｒ２８）１−３−、
（ｂ）−ＣＨ２ＮＲ２９−、
（ｃ）−ＮＲ２９ＣＲ２８Ｒ２８−、
（ｄ）−ＣＨ２Ｏ、
（ｅ）−ＣＨ２ＳＯ２−、
（ｆ）−ＣＨ２ＳＯ−、
（ｇ）−ＣＨ２Ｓ−、
（ｈ）−ＣＲ２８Ｒ２８
から選択されるリンカーによって、互いに連結されて複素環を形成し、
Ｒ２８は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）Ｃ１−３アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はフルオロ及びヒドロキシから独立に選択される１から６個の置換基で置換されている。）
（ｅ）−ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｆ）−ＣＯＲ１１、
（ｇ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、
（ｈ）−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、
（ｉ）−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、
（ｊ）−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、
（ｋ）−複素環、
（ｌ）−ＣＮ、
（ｍ）−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｎ）−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４、
（ｏ）−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、及び
（ｐ）＝Ｏ（Ｒ２８が、二重結合を介して前記環に結合されており、同じ位置にある他方のＲ２８が不存在である場合）
から選択され、
Ｒ２９は、水素、Ｃ１−３アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はフルオロ、ヒドロキシ、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４及びＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２から独立に選択される１から６個の置換基で置換されている。）から選択され；、
Ｒ２５及びＲ２６は、
（ａ）＝Ｏ（Ｒ２５及び／又はＲ２６が水素であり、二重結合を介して結合されている場合）、
（ｂ）水素、
（ｃ）フェニル、
（ｄ）以下の置換基：−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキルの１から６個で置換され、又は置換されていないＣ１−６アルキル、
から独立に選択され；
ｍは、０、１又は２から選択され；
ｎは、１又は２から選択され；
破線は、単結合又は二重結合を表す。）
の化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩及びそれらの各ジアステレオマー。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
2006520783.tif 000146
（Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｙ及びＺは、請求項１に定義されている。）
の、請求項１に記載の化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩及びそれらの各ジアステレオマー。
【請求項３】
式ＩＩａ：
【化３】
2006520783.tif 000147
（Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ及びＺは、請求項１に記載されている。）
の、請求項１に記載の化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩及びそれらの各ジアステレオマー。
【請求項４】
式ＩＩｂ：
【化４】
2006520783.tif 000148
（Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ及びＺは、請求項１に定義されている。）
の、請求項１に記載の化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩及びそれらの各ジアステレオマー。
【請求項５】
式ＩＩｃ：
【化５】
2006520783.tif 000149
（Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１０及びＺは、請求項１に記載されており、
Ｒ２３及びＲ２４は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｇ）−Ｃ０−３−ＣＯ２Ｈ、
（ｈ）−Ｃ０−３−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、
（ｉ）−ＣＮ、及び
（ｊ）−Ｃ０−３−複素環、
から独立に選択され、
又は、Ｒ２３とＲ２４は、互いに連結されて複素環を形成し、該複素環はフェニル環に縮合されており、それ自体、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＲ１１及び−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１から２個の置換基で置換されている。）
の、請求項１に記載の化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩及びそれらの各ジアステレオマー。
【請求項６】
式ＩＩｄ：
【化６】
2006520783.tif 000150
（Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ２３、Ｒ２４及びＺは、請求項１に定義されており、破線は、単結合又は二重結合を表す。）
の、請求項１に記載の化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩およびそれらの各ジアステレオマー。
【請求項７】
式ＩＩｅ：
【化７】
2006520783.tif 000151
（Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ２３及びＲ２４は、請求項１に記載されている。）
の、請求項１に記載の化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩及びそれらの各ジアステレオマー。
【請求項８】
式ＩＩｆ：
【化８】
2006520783.tif 000152
（Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ２３及びＲ２４は、請求項１に定義されている。）
の、請求項１に記載の化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩及びそれらの各ジアステレオマー。
【請求項９】
Ｒ１が、水素、フェニル、複素環、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル及び−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）から選択され、
前記アルキル、フェニル、複素環及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｆ）Ｃ１−３アルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｈ）−ＣＯＲ１１、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）−ＮＲ１２Ｒ１２、及び
（ｋ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２
から独立に選択される１から７個の置換基で置換されている、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、
（１）置換されていない−Ｃ１−６アルキル、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、及び
（ｅ）−ＣＯＲ１１
から独立に選択される１から６個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（２）置換されていない−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、及び
（ｃ）−ＣＯＲ１１
から独立に選択される１から６個の置換基で置換されている−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、
（３）置換されていない−（Ｃ３−５シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、及び
（ｅ）−ＣＯＲ１１
から独立に選択される１から７個の置換基で置換されている−（Ｃ３−５シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、
（４）置換されていないフェニル若しくは複素環、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、及び
（ｅ）−ＣＯＲ１１
から独立に選択される１から３個の置換基で置換されているフェニル若しくは複素環、
から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないＣ１−６アルキル、又はフルオロ及びヒドロキシから独立に選択される１から６個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（ｃ）フェニル、及び
（ｄ）ピリジル、
から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＺがＣであり、Ｒ３が、
（ａ）水素
（ｂ）ハロ
（ｃ）ヒドロキシ
（ｄ）Ｃ１−３アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はフルオロ及びヒドロキシから独立に選択される１から６個の置換基で置換されている。）
（ｅ）−ＣＯＲ１１、
（ｆ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、
（ｇ）−複素環、
（ｈ）−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｉ）−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４、
（ｊ）−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｋ）−ニトロ、及び
（ｌ）−ＮＲ１２Ｒ１２
から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項１３】
ＺがＣであり、Ｒ３が、
（ａ）フルオロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）水素
から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が、
（ａ）１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、
（ｂ）１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）クロロ、
（ｄ）ブロモ、及び
（ｅ）フェニル
から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７がフェニル、複素環、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＲ１１及び−ＣＯＮＨ−Ｖ−ＣＯＲ１１であり、ＶはＣ１−６アルキル又はフェニルから選択され、前記フェニル、複素環、Ｃ３−７シクロアルキル及びＣ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−ＣＯＲ１１、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−複素環、及び
（ｉ）−ＣＯＲＮ１２Ｒ１２
から独立に選択される１から５の置換基で置換されている、
請求項４に記載の化合物。
【請求項１６】
ＸがＯでない場合に、Ｒ７がフェニル、複素環、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＲ１１又は−ＣＯＮＨ−Ｖ−ＣＯＲ１１であり；
ＶがＣ１−６アルキル又はフェニルから選択され；
前記フェニル、複素環及びＣ１−４アルキルが、置換されていないか、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）−ＣＯＲ１１、及び
（ｆ）−複素環
から独立に選択される１から３個の置換基で置換されている、
請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１０が、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＣＨ３、
（ｄ）−Ｏ−ＣＨ３、及び
（ｅ）＝Ｏ（Ｒ９が、二重結合を介して前記環に連結されている場合）
から選択される、
請求項７に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１６が、
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないか、又は１から６個のフルオロで置換されているＣ１−３アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）フルオロ、及び
（ｅ）ヒドロキシ
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１６が、
（ａ）水素、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）メチル、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）エトキシ、
（ｆ）エチル、
（ｇ）フルオロ、及び
（ｈ）ヒドロキシ
から選択される、
請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
不活性担体と請求項１に記載の化合物とを含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物の有効量の投与を含む、哺乳動物のケモカイン受容体活性を調節する方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物の有効量を患者に投与することを含む、炎症性及び免疫調節疾患又は疾病のリスクを治療し、改善し、抑制し、又は低減する方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物の有効量を患者に投与することを含む、関節リウマチのリスクを治療し、改善し、抑制し、又は低減する方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ケモカイン類は、強力な化学走性活性を有する、炎症誘発性の小さな（７０−１２０アミノ酸）サイトカインのファミリーである。ケモカイン類は、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球及び好中球など様々な細胞を炎症部位に誘引するために、多岐にわたる細胞によって放出される化学走性サイトカインである（Ｓｃｈａｌｌ，  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，３，１６５−１８３（１９９１）  ａｎｄ  Ｍｕｒｐｈｙ，  Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎ．，１２，５９３−６３３（１９９４）に概説されている。）。これらの分子は、当初、４つの保存されたシステインによって定義され、第一のシステイン対の配置に基づいて、２つのサブファミリーに分けられた。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＮＡＰ−２及びＩＰ−１０を含むＣＸＣ−ケモカインファミリーでは、これらの２つのシステインは、単一のアミノ酸によって隔てられているのに対して、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β及びエオタキシンを含むＣＣ−ケモカインファミリーでは、これらの２つの残基が隣接している。
【０００２】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化因子−２（ＮＡＰ−２）及びメラノーマ増殖刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）などのα−ケモカイン類は、主に、好中球に対して化学走性を示すのに対して、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球走化性因子−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３及びエオタキシンなどのβ−ケモカイン類は、マクロファージ、単球、Ｔ−細胞、好酸球及び好塩基球に対して化学走性を示す（Ｄｅｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，３８１，６６１−６６６（１９９６））。
【０００３】
ケモカイン類は、多様な細胞種によって分泌されて、白血球及びその他の細胞上に存在する特異的なＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）（Ｈｏｒｕｋ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，１５，１５９−１６５（１９９４）に概説されている。）に結合する。これらのケモカイン受容体は、ＧＰＣＲのサブファミリーを形成し、現在のところ、特定された１５のメンバー及び多数のオーファン受容体からなる。Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、ＰＡＦ及びＬＴＢ４などの無差別的な化学遊走物質に対する受容体とは異なり、ケモカイン受容体は、白血球のサブセット上に、より選択的に発現されている。このため、特異的なケモカインの生成が、特定の白血球サブセットを動因するための機序を与える。
【０００４】
ケモカイン受容体の同族リガンドを結合すると、ケモカイン受容体は、会合された三量体Ｇタンパク質を通じて、細胞内シグナルを伝達し、細胞内カルシウム濃度を急速に増加させる。以下の特徴的なパターンで、β−ケモカインに結合又は応答するヒトケモカイン受容体が少なくとも７つ存在する。ＣＣＲ−１（又は「ＣＫＲ−１」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−３、ＲＡＮＴＥＳ］（Ｂｅｎ−Ｂａｒｒｕｃｈ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，２７０，２２１２３−２２１２８（１９９５）；Ｂｅｏｔｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，７２，４１５−４２５（１９９３））；ＣＣＲ−２Ａ及びＣＣＲ−２Ｂ（又は「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ａ」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］；ＣＣＲ−３（又は「ＣＫＲ−３」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン、エオタキシン２、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３］（Ｒｏｌｌｉｎｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ，  ９０，  ９０８−９２８（１９９７））；ＣＣＲ−４（又は「ＣＫＲ−４」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｒｏｌｌｉｎｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ，９０，９０８−９２８（１９９７））；ＣＣＲ−５（又は「ＣＫＲ−５」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β］（Ｓａｎｓｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３５，３３６２−３３６７（１９９６））；及びダッフィ血液型抗原［ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｃｈａｕｄｈｕｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，  ２６９，７８３５−７８３８（１９９４））。β−ケモカイン類には、エオタキシン、ＭＩＰ（「マクロファージ炎症性タンパク質」）、ＭＣＰ（「単球化学遊走タンパク質」）及びＲＮＡＴＥＳ（“ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ−ｕｐｏｎ−ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，  ｎｏｒｍａｌ  Ｔ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｅｄ”）その他のケモカインが含まれる。
【０００５】
ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４などのケモカイン受容体は、喘息、鼻炎及びアレルギー性疾患を含む、炎症性及び免疫制御疾患及び疾病、並びに関節リウマチ及びアテローム性硬化症などの自己免疫病変の重要な媒介物質と推定されている。ＣＣＲ−５遺伝子中の３２塩基対の欠失に対してホモ接合であるヒトは、関節リウマチに罹患しにくいようである（Ｇｏｍｅｚ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，  ４２，９８９−９９２（１９９９））。アレルギー性炎症における好酸球の役割についての概説は、「Ｋｉｔａ，  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．  １８３，２４２１−２４２６（１９９６）」に記載されている。アレルギー性炎症におけるケモカイン類の役割についての総説は、「Ｌｕｓｔｇｅｒ，  Ａ．Ｄ．，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．  Ｍｅｄ．，  ３３８（７），４２６−４４５（１９９８）」によって記載されている。
【０００６】
ケモカイン類のサブセットは、単球及びマクロファージに対する強力な化学遊走物質である。これらのうち最も性質が詳しく決定されているのは、ＭＣＰ−１（単球化学遊走タンパク質−１）であり、その主要な受容体はＣＣＲ２である。ＭＣＰ−１は、げっ歯類及びヒトを含む、様々な種において、炎症性の刺激に反応して、様々な細胞種の中で産生され、単球、およびリンパ球のサブセットにおいて、化学走性を刺激する。特に、ＭＣＰ−１の産生は、炎症部位における単球及びマクロファージの浸潤と相関する。マウスにおいて、相同的組換えによって、ＭＣＰ−１又はＣＣＲ２の何れかが欠失すると、チオグリコール酸の注入及びリステリア・モノサイトゲネスの注入に応じて生じる単球の動因が著しく弱められる（Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８７，６０１−６０８（１９９８）；Ｋｕｒｉｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８６，１７５７−１７６２（１９９７）；Ｂｏｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１００，２５５２−２５６１（１９９７）；Ｋｕｚｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．，９４，１２０５３−１２０５８（１９９７））。さらに、これらの動物は、住血吸虫又はマイコバクテリア抗原の注射によって誘導される肉芽腫性病変中への単球の浸潤の減少を示す（Ｂｏｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，  １００，  ２５５２−２５６１（１９９７）；Ｗａｒｍｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ．Ｐａｔｈ．，  １５４，  １４０７−１４１６（１９９９））。これらのデータは、炎症部位への単球の動因において、ＭＣＰ−１誘導性のＣＣＲ２の活性化が主要な役割を果たしていること、並びに、この活性の拮抗が、免疫炎症性疾患及び自己免疫疾患において治療的な有用性を生み出すのに十分な、免疫反応の抑圧をもたらすと予想されることを示唆している。
【０００７】
従って、ＣＣＲ−２受容体などのケモカイン受容体を調節する物質は、このような疾患及び疾病において有用であろう。
【０００８】
さらに、血管壁中の炎症性病変への単球の動因は、アテローム生成プラーク形成の発病の主要な要素である。ＭＣＰ−１は、高コレステロール血症症状における血管壁への損傷後に、内皮細胞及び血管内膜の平滑筋細胞によって産生され、分泌される。損傷の部位に動因された単球は、血管壁に浸潤し、放出されたＭＣＰ−１に反応して、泡沫細胞へと分化する。現在では、ＡＰＯ−Ｅ  −／−、ＬＤＬ−Ｒ  −／−に対して戻し交雑されたＭＣＰ−１  −／−若しくはＣＣＲ２  −／−マウス、又は高脂肪食で飼養されたＡｐｏＢトランスジェニックマウスにおいて、大動脈病変の大きさ、マクロファージ含量及び壊死が弱められることを、複数のグループが実証している（Ｂｏｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ，  ３９４，  ８９４−８９７（１９９８）；Ｇｏｓｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．，  １０３，  ７７３−７７８（１９９９））。このように、ＣＣＲ２アンタゴニストは、単球の動因及び動脈壁における分化を弱めることによって、アテローム性硬化症の病変形成と病理的な進行を阻害し得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ケモカイン受容体活性の調節物質であり、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎及び喘息などの、ある種の炎症性及び免疫制御疾患及び疾病、アレルギー性疾患、アトピー性疾患の予防又は治療並びに関節リウマチ及びアテローム性硬化症などの自己免疫病において有用である、化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む薬学的組成物、及び、ケモカイン受容体が関与するこのような疾病の予防又は治療における、これらの化合物及び組成物の使用にも関する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式Ｉ及び式ＩＩ：
【００１１】
【化９】
2006520783.tif 000003
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２又はＣから選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ１２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＲ１２Ｒ１２−、−ＮＳＯ２Ｒ１４−、−ＮＣＯＲ１３−、−ＣＲ１２ＣＯＲ１１−、−ＣＲ１２ＯＣＯＲ１３−、−ＣＯ−から選択され；、
Ｒ１１は、ヒドロキシ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから独立に選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル、シクロアルキル基は、置換されていないか、又は１から３個の置換基で置換されることができ、前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択され；
Ｒ１２は、ヒドロキシ、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、置換されていないか、又は１から３個の置換基で置換されることができ、前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、置換されていないか、又は１から３個の置換基で置換されることができ、前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択され；
Ｒ１４は、ヒドロキシ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、前記アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキル基は、置換されていないか、又は１から３個の置換基で置換されることができ、前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択され；
Ｚは、独立に、Ｃ又はＮから選択され、Ｚのうち最大２個がＮであり；
Ｒ１は、
水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、ヒドロキシ、複素環、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、及びフェニル
から選択され；
前記アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は１から７個の置換基で置換されており、前記置換基は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｆ）Ｃ１−３アルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｈ）−ＣＯＲ１１、
（ｉ）−ＳＯ２Ｒ１４、
（ｊ）−ＮＨＣＯＣＨ３、
（ｋ）−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
（ｌ）−複素環、
（ｍ）＝Ｏ、
（ｎ）−ＣＮ
から独立に選択され、
前記フェニル及び複素環は、置換されていないか、又はハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
（ａ）水素、
（ｂ）必要に応じて１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、
（ｃ）必要に応じて１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）クロロ、
（ｆ）フルオロ、
（ｇ）ブロモ、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）複素環、及び
（ｊ）無又はＯ（ＺがＲ２に結合しているときには、Ｒ２はＮである。）
から選択され；
Ｒ３は、
（ａ）水素、
（ｂ）必要に応じて１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、
（ｃ）必要に応じて１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）クロロ、
（ｆ）フルオロ、
（ｇ）ブロモ、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）複素環、及び
（ｊ）無又はＯ（ＺがＲ３に結合しているときには、Ｒ３はＮである。）
から選択され；
Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）必要に応じて１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、
（ｃ）必要に応じて１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）クロロ、
（ｆ）フルオロ、
（ｇ）ブロモ、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）複素環、及び
（ｊ）無又はＯ（ＺがＲ４に結合しているときには、Ｒ４はＮである。）
から選択され；
Ｒ５は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又は１から６個のフルオロで置換されることができ、及び、必要に応じてヒドロキシルで置換されている。）、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又は１から６個のフルオロで置換されることができる。）、
（ｃ）−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又は１から６個のフルオロで置換されることができる。）、
（ｄ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又は１から６個のフルオロで置換されることができる。）、
（ｅ）置換されていないか、又は、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される一以上の置換基で置換されることができるピリジル、
（ｆ）フルオロ、
（ｇ）クロロ、
（ｈ）ブロモ、
（ｉ）−Ｃ４−６シクロアルキル、
（ｊ）−Ｏ−Ｃ４−６シクロアルキル、
（ｋ）置換されていないか、又は、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される一以上の置換基で置換されることができるフェニル、
（ｌ）置換されていないか、又は、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣＯＲ１１から選択される一以上の置換基で置換されることができる−Ｏ−フェニル、
（ｍ）−Ｃ３−６シクロアルキル（アルキルは、置換されていないか、又は１から６個のフルオロで置換されることができる。）、
（ｎ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル（アルキルは、置換されていないか、又は１から６個のフルオロで置換されることができる。）、
（ｏ）複素環、
（ｐ）−ＣＮ、及び
（ｑ）−ＣＯＲ１１
から選択され；
Ｒ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）必要に応じて１から３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキル、
（ｃ）必要に応じて１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）クロロ、
（ｆ）フルオロ、
（ｇ）ブロモ、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）複素環、及び
（ｊ）無又はＯ（ＺがＲ６に結合しているときには、Ｒ６はＮである。）
から選択され；
Ｒ７は、
水素、（Ｃ０−６アルキル）−フェニル、（Ｃ０−６アルキル）−複素環、（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ３−７シクロアルキル、（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＲ１１、（Ｃ０−６アルキル）−（アルケン）−ＣＯＲ１１、（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯ３Ｈ、（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−Ｃ０−４アルキル、（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ１２−フェニル、（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ２０−Ｖ−ＣＯＲ１１、不存在（ＸがＯ、Ｓ又はＳＯ２である場合）
から選択され、
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、ＣＯＮＲ１２及び−ＮＲ１２−から選択され、Ｖは、Ｃ１−６アルキル又はフェニルから選択され、Ｒ２０は、水素、Ｃ１−４アルキルとすることができ、又は、Ｒ２０は、１から５個の炭素を介して、Ｖの炭素の一つに結合して、環を形成しており、前記Ｃ０−６アルキルは、置換されていないか、又は１から５個の置換基で置換されており、前記置換基は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｃ０−６アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）トリフルオロメチル、及び
（ｆ）−Ｃ０−２アルキル−フェニル
から独立に選択され、
前記フェニル、複素環、シクロアルキル及びＣ０−４アルキルは、置換されていないか、又は、１から５個の置換基で置換されており、前記置換基は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ
（ｄ）Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−Ｃ０−３−ＣＯＲ１１、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、及び
（ｊ）−Ｃ０−３複素環、
から独立に選択されるか、
又は、前記フェニル及び複素環は縮合して、それ自体置換されていなくてもよい別の複素環となることができ、又は、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＲ１１及び−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１から２個の置換基で置換された別の複素環となることができ、
アルケンは、置換されていないか、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）フェニル、及び
（ｅ）複素環
から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ８は、
（ａ）水素
（ｂ）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２若しくはＮである場合、又はＲ７とＲ１０が結合している炭素を二重結合が連結する場合には、不存在
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｇ）−ＣＯＲ１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、及び
（ｉ）−ＣＮ
から選択され、
又は、Ｒ７とＲ８は互いに結合して、
（ａ）１Ｈ−インデン、
（ｂ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、
（ｃ）２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、
（ｄ）１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、
（ｅ）２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、
（ｆ）１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフラン、
（ｇ）６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソキサゾール−３−オール、
（ｈ）シクロペンタン、及び
（ｉ）シクロヘキサン
から選択される環を形成し、
形成された環は、置換されていないか、若しくは、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−Ｃ０−３−ＣＯＲ１１、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、及び
（ｊ）−Ｃ０−３複素環、
から独立に選択される１から５個の置換基で置換されることができ、
又は、Ｒ７とＲ９若しくはＲ８とＲ１０は、互いに結合して、フェニル若しくは複素環である環を形成することができ、
該環は、置換されていないか、若しくは、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−ＣＯＲ１１、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ１２Ｒ１２、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２
から独立に選択される１から７個の置換基で置換されており、
Ｒ９とＲ１０は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｇ）＝Ｏ（Ｒ９又はＲ１０が、二重結合を介して環に結合している場合）、及び
（ｈ）ハロ、
から独立に選択され、
Ｒ１５は、
（ａ）水素であり、及び
（ｂ）置換されていないＣ１−６アルキル又は（ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１から３個の置換基で置換された）Ｃ１−６アルキル；
から選択され、
Ｒ１６は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されることができる。）、
（ｃ）フルオロ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル（アルキルは、置換されていないか、又は１から３個のフルオロで置換されることができる。）、及び
（ｅ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）ヒドロキシ、
（ｈ）−ＣＯＲ１１、
（ｉ）−ＯＣＯＲ１３、
から選択され、
又は、Ｒ１５とＲ１６は、Ｃ２−４アルキル若しくはＣ０−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル鎖を介して、互いに連結されて、５から７員環を形成することができ；
Ｒ１７は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されることができる。）
（ｃ）−ＣＯＲ１１、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はフルオロ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１から選択される１から６個の置換基で置換されることができる。）
から選択され、
又は、Ｒ１６とＲ１７は、Ｃ１−４アルキル鎖若しくはＣ０−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−３アルキル鎖によって、互いに連結されて、３から６員環を形成することができ；
Ｒ１８は、
（ａ）水素、及び
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又は１から６個のフルオロで置換されることができる。）、
（ｃ）フルオロ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル（アルキルは、置換されていないか、又は１から６個のフルオロで置換されることができる。）
から選択され、
又はＲ１６とＲ１８は、Ｃ２−３アルキル鎖によって互いに連結されて５から６員環を形成し、前記アルキルは、置換されていないか、又はハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
又はＲ１６とＲ１８は、Ｃ１−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−２アルキル鎖によって互いに連結されて６から８員環を形成することができ、前記アルキルは、置換されていないか、又はハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
又はＲ１６とＲ１８は、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−鎖によって互いに連結されて６から７員環を形成することができ、前記アルキルは、置換されていないか、又はハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ１９は、
（ａ）水素、
（ｂ）フェニル、
（ｃ）置換されていないＣ１−６アルキル、又は以下の置換基：−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキルの１から６個で置換されることができるＣ１−６アルキル、
から選択され、
又は、Ｒ２とＲ１９は、以下のリスト（リンカーの左側が、Ｒ１９のアミド窒素に結合される。）
（ａ）−ＣＨ２（ＣＲ２８Ｒ２８）１−３−、
（ｂ）−ＣＨ２ＮＲ２９−、
（ｃ）−ＮＲ２９ＣＲ２８Ｒ２８−、
（ｄ）−ＣＨ２Ｏ−、
（ｅ）−ＣＨ２ＳＯ２−、
（ｆ）−ＣＨ２ＳＯ−、
（ｇ）−ＣＨ２Ｓ−、
（ｈ）−ＣＲ２８Ｒ２８−、
から選択されるリンカーによって、互いに連結されて複素環を形成することもでき、
Ｒ２８は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）Ｃ１−３アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はフルオロ及びヒドロキシから独立に選択される１から６個の置換基で置換されている。）
（ｅ）−ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｆ）−ＣＯＲ１１、
（ｇ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、
（ｈ）−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、
（ｉ）−ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１２、
（ｊ）−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、
（ｋ）−複素環、
（ｌ）−ＣＮ、
（ｍ）−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｎ）−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４、
（ｏ）−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、及び
（ｐ）＝Ｏ（Ｒ２８が、二重結合を介して前記環に結合されており、この場合、同じ位置にある他方のＲ２８が不存在である。）
から選択され、
Ｒ２９は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−３アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はフルオロ及びヒドロキシから独立に選択される１から６個の置換基で置換されている。）、
（ｃ）ＣＯＲ１３、
（ｄ）ＳＯ２Ｒ１４、及び
（ｅ）ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２
から選択され、
Ｒ２５及びＲ２６は、
（ａ）＝Ｏ（Ｒ２５及び／又はＲ２６が酸素であり、二重結合を介して結合されている場合）、
（ｂ）水素、
（ｃ）フェニル、
（ｄ）以下の置換基：−ＣＯＲ１１、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキルの１から６個で置換されることができ、又は置換されていないＣ１−６アルキル、
から独立に選択され；
ｍは、０、１又は２から選択され；
ｎは、１又は２から選択され；
破線は、単結合又は二重結合を表す。）
の化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩及びそれらの各ジアステレオマーに関する。
【００１２】
本発明のさらなる実施形態には、式Ｉａ
【００１３】
【化１０】
2006520783.tif 000004
（Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｙ及びＺは、上に定義されている。）
の化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩及びそれらの各ジアステレオマーが含まれる。
【００１４】
本発明のさらなる実施形態には、式ＩＩａ：
【００１５】
【化１１】
2006520783.tif 000005
（Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ及びＺは、上に記載されている。）
の化合物が含まれる。
【００１６】
本発明のさらなる実施形態には、式ＩＩｂ
【００１７】
【化１２】
2006520783.tif 000006
（Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ及びＺは、上に記載されている。）
の化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩及びそれらの各ジアステレオマーが含まれる。
【００１８】
本発明のさらなる実施形態には、式ＩＩｃ：
【００１９】
【化１３】
2006520783.tif 000007
（Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１０及びＺは、上に記載されており、
Ｒ２３及びＲ２４は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｇ）−Ｃ０−３−ＣＯ２Ｈ、
（ｈ）−Ｃ０−３−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、
（ｉ）−ＣＮ、及び
（ｊ）−Ｃ０−３−複素環、
から独立に選択され、
又は、Ｒ２３とＲ２４は、互いに連結されて複素環を形成し、該複素環は前記フェニル環に縮合されており、それ自体、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＲ１１及び−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１から２個の置換基で置換されることができる。）
の化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩及びそれらの各ジアステレオマーが含まれる。
【００２０】
本発明の別の実施形態には、式ＩＩｄ：
【００２１】
【化１４】
2006520783.tif 000008
（Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ２３、Ｒ２４及びＺは、上に定義されており、破線は、単結合又は二重結合を表す。）
の化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩およびそれらの各ジアステレオマーが含まれる。
【００２２】
本発明の別の実施形態には、式ＩＩｅ：
【００２３】
【化１５】
2006520783.tif 000009
（Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ２３及びＲ２４は、上に定義されている。）
の化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩及びそれらの各ジアステレオマーが含まれる。
【００２４】
本発明のさらなる実施形態には、式ＩＩｆ：
【００２５】
【化１６】
2006520783.tif 000010
（Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ２３及びＲ２４は、上に定義されている。）
の化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩及びそれらの各ジアステレオマーが含まれる。
【００２６】
本発明のさらなる側面において、Ｘは、Ｃ、Ｏ又はＮである。
【００２７】
本発明のさらなる側面において、Ｘは、Ｃである。
【００２８】
本発明のさらなる側面において、Ｙは、−ＣＨ２−又は−Ｏ−である。
【００２９】
本発明のさらなる側面において、ＺはＣである。
【００３０】
本発明の別の側面において、
Ｒ１は、水素、フェニル、複素環、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル及び−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）から選択され、
前記アルキル、フェニル、複素環及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｆ）Ｃ１−３アルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｈ）−ＣＯＲ１１、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）−ＮＲ１２Ｒ１２、及び
（ｋ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２
から独立に選択される１から７個の置換基で置換されている。
【００３１】
本発明のさらなる側面において、
Ｒ１は、
（１）置換されていない−Ｃ１−６アルキル、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、及び
（ｅ）−ＣＯＲ１１
から独立に選択される１から６個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（２）置換されていない−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、及び
（ｃ）−ＣＯＲ１１
から独立に選択される１から６個の置換基で置換されている−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）置換されていない−（Ｃ３−５シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、及び
（ｅ）−ＣＯＲ１１
から独立に選択される１から７個の置換基で置換されている−（Ｃ３−５シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、
（４）置換されていないフェニル若しくは複素環、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、及び
（ｅ）−ＣＯＲ１１
から独立に選択される１から３個の置換基で置換されているフェニル若しくは複素環、
から選択される。
【００３２】
本発明のさらなる側面において、
Ｒ１は、
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないＣ１−６アルキル、又はフルオロ及びヒドロキシから独立に選択される１から６個の置換基で置換されることができるＣ１−６アルキル、
（ｃ）フェニル、及び
（ｄ）ピリジル、
から選択される。
【００３３】
本発明のさらなる側面において、
Ｒ１は、
（ａ）水素、
（ｂ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（ｃ）−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、
（ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、
（ｃ）−ＣＨ２ＣＦ３、
（ｄ）−ＣＨ３、及び
（ｅ）フェニル
から選択される。
【００３４】
本発明の別の側面において、Ｒ２は水素である。
【００３５】
本発明のさらに別の側面において、ＺはＮ、Ｒ３又は不存在である。
【００３６】
本発明のさらに別の側面において、
ＺがＣであり、Ｒ３が、
（ａ）水素
（ｂ）ハロ
（ｃ）ヒドロキシ
（ｄ）Ｃ１−３アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はフルオロ及びヒドロキシから独立に選択される１から６個の置換基で置換されている。）
（ｅ）−ＣＯＲ１１、
（ｆ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、
（ｇ）−複素環、
（ｈ）−ＮＲ１２−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｉ）−ＮＲ１２−ＳＯ２−Ｒ１４、
（ｊ）−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｋ）−ニトロ、及び
（ｌ）−ＮＲ１２Ｒ１２
から選択される。
【００３７】
本発明の別の側面において、ＺはＣであり、Ｒ３は、
（ａ）フルオロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）水素
から選択される。
【００３８】
本発明のさらなる側面において、Ｒ４は水素である。
【００３９】
本発明の別の側面において、
Ｒ５は、
（ａ）１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、
（ｂ）１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）クロロ、
（ｄ）ブロモ、及び
（ｅ）フェニル
から選択される。
【００４０】
本発明のさらなる側面において、
Ｒ５は、
（ａ）トリフルオロメチル、
（ｂ）トリフルオロメトキシ、
（ｃ）クロロ、
（ｄ）ブロモ、及び
（ｅ）フェニル
から選択される。
【００４１】
本発明のさらなる側面において、Ｒ５はトリフルオロメチルである。
【００４２】
本発明の別の側面において、Ｒ６は水素である。
【００４３】
本発明の別の側面において、Ｒ７はフェニル、複素環、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＲ１１及び−ＣＯＮＨ−Ｖ−ＣＯＲ１１であり、
ＶはＣ１−６アルキル又はフェニルから選択され、
前記フェニル、複素環、Ｃ３−７シクロアルキル及びＣ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−ＣＯＲ１１、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−複素環、及び
（ｉ）−ＣＯＲＮ１２Ｒ１２
から独立に選択される１から５個の置換基で置換されている。
【００４４】
本発明の別の側面において、（ＸがＯでない場合に）、Ｒ７はフェニル、複素環、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＲ１１及び−ＣＯＮＨ−Ｖ−ＣＯＲ１１であり；
ＶはＣ１−６アルキル又はフェニルから選択され；
前記フェニル、複素環及びＣ１−４アルキルは、置換されていないか、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）−ＣＯＲ１１、及び
（ｆ）−複素環
から独立に選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００４５】
本発明の別の側面において、ＸがＯである場合には、Ｒ８は不存在である。
【００４６】
本発明の別の側面において、ＸはＣであり、Ｒ８は水素である。
【００４７】
本発明の別の側面において、Ｒ９は水素である。
【００４８】
本発明の別の側面において、
Ｒ１０は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＣＨ３、
（ｄ）−Ｏ−ＣＨ３、及び
（ｅ）＝Ｏ（Ｒ９が、二重結合を介して前記環に連結されている場合）
から選択される。
【００４９】
本発明の別の側面において、Ｒ１５は水素又はメチルである。
【００５０】
本発明の別の側面において、
Ｒ１６は、
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないか、又は１から６個のフルオロで置換されているＣ１−３アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）フルオロ、及び
（ｅ）ヒドロキシ
から選択される。
【００５１】
本発明のさらに別の側面において、
Ｒ１６は、
（ａ）水素、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）メチル、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）エトキシ、
（ｆ）エチル、
（ｇ）フルオロ、及び
（ｈ）ヒドロキシ
から選択される。
【００５２】
本発明の別の側面において、Ｒ１７は水素である。
【００５３】
本発明の別の側面において、Ｒ１８は、
（ａ）水素、
（ｂ）メチル、及び
（ｃ）メトキシ
から選択される。
【００５４】
本発明のさらに別の側面において、Ｒ１８は水素である。
【００５５】
本発明のさらに別の側面において、Ｒ１６とＲ１８は、−ＣＨ２ＣＨ２−鎖又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−鎖によって、互いに連結されて、シクロペンチル環又はシクロヘキシル環を形成する。
【００５６】
本発明のさらに別の側面において、Ｒ２５は水素である。
【００５７】
本発明の別の側面において、Ｒ２６は酸素であり、二重結合を介して接続されている。
【００５８】
本発明のさらに別の側面において、ｌ＝１である。
【００５９】
本発明のさらに別の側面において、ｍ＝１である。
【００６０】
本発明のさらに別の側面において、ｎ＝１である。
【００６１】
本発明の代表的な化合物には、実施例に記載されている化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩及びそれらの各ジアステレオマーが含まれる。
【００６２】
本発明の化合物は、シクロブチル環の１位及び３位に、少なくとも二つの不斉中心を有する。分子上の様々な置換基の性質によっては、不斉中心がさらに存在する場合があり得る。このような各不斉中心は、独立に、２つの光学異性体をもたらし、混合物の状態にある、及び純粋な化合物又は部分的に精製された化合物としての、想定される全ての光学異性体及びジアステレオマーが、本発明の範囲に属することが意図される。シクロペンチル環（アミド及びアミン単位）上に置換基を有する、この配向性の選択された化合物の絶対配置は、以下のように図示される。
【００６３】
【化１７】
2006520783.tif 000011
2006520783.tif 000012
【００６４】
ジアステレオマー及び鏡像異性体又はそれらのクロマトグラフィー分離物の独立の合成は、本明細書に開示されている方法の適切な改変によって、本分野において公知であるように、達成され得る。それらの絶対的立体化学は、公知の絶対配置の不斉中心を含有する試薬で、必要に応じて誘導体化された結晶産物又は結晶中間体のｘ線結晶解析によって決定することができる。
【００６５】
本発明の化合物を調製するための幾つかの方法は、以下のスキーム及び実施例に記されている。出発物質は、公知の手順によって、又は説明に従って作製される。
【００６６】
【化１８】
2006520783.tif 000013
【００６７】
１，１，３−三置換されたシクロブタン骨格を有する、本発明の範囲に属する化合物の調製が、スキーム１に詳述されている。ケト酸１−１（その調製は、スキーム２に記載されている。）は、まず、Ｒ２７が、保護基としての役割を果たすメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキル又はベンジルを表す、対応するエステルとして保護することができる（Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ；  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ  １９９１）。シアノボロ水素化ナトリウム又はトリアセトキシボロ水素化ナトリウムなどの還元剤の存在下で、アミン、好ましくはフォーム１−３（その調製は、スキーム３に図示されている。）を用いて、１−２の還元的アミノ化を行うと、アミノ−エステル１−４を与える。エステル１−４のカルボン酸１−５への変換は、エステルの性質に応じて、数多くの条件によって達成することができる。例えば、メチル又はエチルエステルは、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムによって、容易にけん化することができ、ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、ＴＦＡによる処理によって、除去することができる。フォーム１−７のケモカイン調節物質を与えるための、酸１−５のアミン１−６（その調製は、スキーム４に記載されている。）とのカップリングは、ＤＣＣ、ＥＤＣなどのカップリング試薬とＤＭＡＰ、ＨＯＢＴ又はＨＯＡＴなどの触媒を使用した標準的なアミド結合形成条件によって、達成することができる。あるいは、アミン１−６に１−１−を直接結合して、ケト−アミド１−８を与えることもできる。次いで、トリアセトキシボロ水素化ナトリウム又はシアノボロ水素化ナトリウムなどのホウ化水素の存在下での、アミン１−３による還元的アミノ化によって、ケモカイン調節物質１−７が得られる。
【００６８】
【化１９】
2006520783.tif 000014
【００６９】
スキーム１Ａは、フォーム１−１４のケモカイン調節物質の調製を図解している。まず、Ｒａｎｅｙニッケルを用いた触媒的水素化によって、中間体２−２ａ（スキーム２に記載されている。）を還元して、第一級アミン１−９とする。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートによる処理によって、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートなどの適切な保護基でこのアミンを保護した後、アミン１−３で還元的アミノ化を行うと、中間体１−１１が得られる。ｂｏｃ保護されたアミンに対して、例えば、ジオキサン中のＨＣｌで、又はＴＦＡで、保護基を除去すると、遊離のアミン１−１２が得られる。酸塩化物（１−１３）によるアミンのアシル化は、ケモカイン調節物質１−１４を与える。あるいは、前記アミンを、（スキーム１に記載されているように）適切な安息香酸（図示せず）に結合して、類似のアミド１−１４を得ることもできる。
【００７０】
【化２０】
2006520783.tif 000015
【００７１】
スキーム２に図示されているようにケトシクロブタン酸（１−１）は、市販の物質から容易に合成することができる。フォーム２−２の保護された出発中間体は、水素化ナトリウムなどの塩基を用いた、１，３−ジブロモ２，２−ジメトキシプロパンによる活性エステル（２−１ｂ）又はニトリル（２−１ａ）の二重アルキル化反応によって作製することができる。ジメチルアセタールの除去及びエステル又はニトリルの加水分解は、酸性条件下において、一つの反応段階で達成することができ、中間体１−１が得られる。Ｒ１がエステル官能基（２−１ｃ）である場合には、この加水分解は、脱炭酸によって達成され、単純な（Ｒ１＝Ｈ）ケト−シクロブタン（１−１ｃ）が得られる。ケトン（１−１ｃ）は、適切な溶媒中の酸触媒とともに、オルトギ酸トリメチルを用いて、ジメチルアセタールとして再保護することができる。この溶媒がメタノールである場合、この反応には、カルボン酸のエステル化が伴われ、２−４（Ｒ２７はメチル基である。）が得られる。ハロゲン化アルキル又はアルデヒド又はケトン（適切なアルドール産物を与える。）による２−４のアルキル化によって、中間体２−５が得られる。ケトンの脱保護及びエステルの加水分解は、同じく、酸性条件下で、一段階で達成することができ、１−１が得られる。
【００７２】
アミン１−３は、様々な取得源から得られる。市販されているもの、文献公知であり、公開された手順に従って調製できるものがあり、本明細書の記載されているように調製されたものもある。それらの構造及びそれらの調製法は多岐にわたるので、この節では、一つのスキームだけが概説されており、アミン１−３のそれぞれの合成は、実験の部に記載されている。スキーム３は、４−アリール置換されたピペリジン及び４−アリール−３−アルキル−ピペリジンを合成するための一つの方法を示している。エノールトリフラート３−１（Ｗｕｓｔｒｏｗ，  Ｄ．Ｊ．，  Ｗｉｓｅ，  Ｌ．Ｄ．，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９９１），９９３−９９５に従って調製された。）は、「Ｗｕｓｔｒｏｗ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ」に記載されているように、ボロン酸３−２に結合することができる。
【００７３】
４−３のオレフィンの水素化は、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃなどの触媒の存在下で、水素を用いて達成することができるであろう。Ｒｕ（ＩＶ）酸化水和物及び過ヨウ素酸ナトリウムを用いた３−４の酸化は、Ｂｏｃ−ラクタム３−５を与える。ＬＤＡなどの塩基の存在下でのハロゲン化アルキルによるアルキル化は、３−６を与え、トランス生成物が優勢である。Ｂｏｃ保護基の除去は、ジオキサン中のＨＣｌ又はＴＦＡ／ＤＣＭなどの、標準的な酸性条件を用いて、達成することができるであろう。例えば、ボランによるラクタム３−７の還元は、１−３．２を与える。あるいは、酸性条件下で、中間体３−４自体を脱保護することができ、ピペリジン１−３．１が得られる。
【００７４】
【化２１】
2006520783.tif 000016
【００７５】
フォーム１−６のアミンは、様々な方法で合成される。このような合成の例は、スキーム４に図示されている。これに従って、市販の３−トリフルオロメチル−５アミノブロモベンゼン（４−１）は、パラジウムの存在下で、シアン化亜鉛を用いて、対応するニトリルへと変換され、次いで、Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応を使用して、それぞれのハロゲン化物６−３、Ｒ３＝Ｃｌ、Ｉを与える。芳香族ハロゲン化物の存在下における、対応するアミンへのニトリルの還元は、例えば、ＴＨＦ中のボランを用いて、首尾よく達成することができる。
【００７６】
【化２２】
2006520783.tif 000017
【００７７】
スキーム５には、ピリジルメチルアミンの合成を記載する別の例が詳述されている。これに従って、市販の５−トリフルオロメチル−２−ピリジナール（５−１）は、酢酸中で臭素化され、芳香族臭化物は、トランスメタレーションによって、それぞれのアルデヒド５−３に変換され、ジメチルホルムアミドで反応停止する。対応するオキシムの脱水は、必要なニトリル（５−４）を与え、次いで、塩化ホスホリルを使用して、それぞれの芳香族塩化物を与える。５−６を与えるためのニトリル及び塩化物の同時還元は、好ましくは、Ｒａｎｅｙニッケルと上昇した圧力を用いた、触媒的水素化によって達成することができる。
【００７８】
【化２３】
2006520783.tif 000018
【００７９】
本発明の範囲に属する化合物のアミド部分に取り込まれたベンジルアミン及びそれらの合成の別の例が、実施例の部にさらに記載されている。
【００８０】
幾つかのケースでは、反応を促進するために、又は望まれない反応産物を避けるために、先述の反応スキームを実施する順序は変更し得る。以下の実施例は、さらなる説明の目的のためにのみ記載されており、開示されている本発明を限定することを意図するものではない。
【００８１】
溶液の濃縮は、一般に、減圧下で、回転式エバポレータ上で行った。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０−４００メッシュ）上で行った。ＮＭＲスペクトルは、別段の記載がなければ、ＣＤＣｌ３溶液中で得られた。カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で表示されている。略号：ジエチルエーテル（エーテル）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）飽和水溶液（ｓａｔ’ｄ）、室温（ｒｔ）、時間（ｈ）、分（ｍｉｎ）。
【００８２】
以下は、以下の実施例で使用された化合物、又は、以下の実施例で使用された化合物と置き換えることが可能であり、市販されていないことがある化合物を調製するための代表的な手順である。
【００８３】
中間体１
【００８４】
【化２４】
2006520783.tif 000019
【００８５】
段階Ａ
【００８６】
【化２５】
2006520783.tif 000020
【００８７】
攪拌棒、添加漏斗、温度計及び還流冷却器が取り付けられた、炎で乾燥された三つ首丸底フラスコに、窒素下で、無水ＤＭＦ中に、６０％  ＮａＨ（８．４ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を懸濁した。温度を７０℃未満に保ちながら、マロン酸ジイソプロピル（３６．３ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。気体の発生が停止したら、１，３−ジブロモ−２，２−ジメトキシプロパン（２５ｇ、９５ｍｍｏｌ）を添加した。１４０℃で４８時間、この反応混合物を攪拌した後、室温に冷却し、エマルジョンの形成を抑えるために、ＮＨ４Ｃｌの水溶液（２５ｇ、４００ｍＬ中）中に注いだ。水層をヘキサン（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を水及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。真空蒸留（０．１ｍｍ、９２−１００℃）によって粗生成物を精製し、純粋な生成物（１２．０ｇ、４３．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ５．０７（ｐ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，６．２５Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，６Ｈ），２．７１（ｓ，４Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１２Ｈ）。
【００８８】
段階Ｂ
【００８９】
【化２６】
2006520783.tif 000021
【００９０】
段階Ａで得た生成物（４．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、６０時間、還流しながら、２０％  ＨＣｌ（２０ｍＬ）とともに攪拌した後、室温に冷却した。エーテルを添加し、この溶液を２４時間激しく攪拌した。エーテル層を除去し、エーテル（３ｘ）で水層を抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、中間体１（１．８４ｇ、９６．８％）を得た。この粗生成物を次の工程で使用した。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５２−３．２６（ｍ，５Ｈ）。
【００９１】
中間体２
【００９２】
【化２７】
2006520783.tif 000022
【００９３】
段階Ａ
【００９４】
【化２８】
2006520783.tif 000023
水（９０ｍＬ）中のエタノールアミン（４１．８ｇ、０．６８５ｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に、無水（Ｒ）−酸化プロピレン（４．９７ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）を、滴下しながら添加した。０℃で１時間後、反応を室温まで上昇させ、一晩攪拌した。真空中、約８０℃で、この反応混合物を濃縮して、水とエタノールアミンの大部分とを除去し、若干の残留エタノールアミンを含有する１１．７９ｇの粗生成物を得た。さらなる精製を行わずに、この物質を段階Ｂで使用した。
【００９５】
段階Ｂ
【００９６】
【化２９】
2006520783.tif 000024
【００９７】
段階Ａで調製されたジオール（１１．８ｇ未精製［約８６％純粋］、約８３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に溶かし、ＤＣＭ（７５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２３．４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）で１５分にわたって処理した。この反応混合物を、週末にかけて攪拌し、濃縮し、５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出して、ＭＰＬＣによって精製し、１４．８ｇ（８１％）の生成物を得た。
【００９８】
段階Ｃ
【００９９】
【化３０】
2006520783.tif 000025
【０１００】
段階Ｂで調製したＢｏｃ保護されたジオール（１３．２ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１．０ｍＬ、１５．３ｇ、１５１ｍｍｏｌ）の、０℃のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（９．５６ｍＬ、１４．１ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。次いで、この反応混合物を１．５時間攪拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を追加して希釈し、３ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄した。再度、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で水層を抽出し、有機層を合わせて、１Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５０ｍＬ）及び塩水（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、未精製のビス−メシラート２２．８ｇが得られ、これを直ちに使用した。直ちに使用しないと、ビス−メシラートは分解した。
【０１０１】
段階Ｄ
【０１０２】
【化３１】
2006520783.tif 000026
【０１０３】
ＬＨＭＤＳ（１２７ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（０℃）に、インデン（７．０３ｍＬ、７．００ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）を、４分にわたって、滴下して添加した。さらに３０分攪拌した後、上記段階Ｃで記載したように調製されたビス−メシラート（２２．６ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に、０℃で、カニューラを介して、この溶液を移した。この混合物を２時間攪拌し、室温まで加温し、一晩攪拌した。この反応混合物を部分的に濃縮し、次いで、酢酸エチルと水の間に分配した。酢酸エチルで、再度、水層を抽出し、有機層を合わせた。次いで、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、未精製の生成物１７．３ｇが得られた。１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながら、ＭＰＬＣによって精製すると、トランス：シスの約３：１混合物として（Ｈ  ＮＭＲにょって測定）、９．５１ｇ（５３％）のピペリジンが得られた。この混合物を熱いヘキサンから結晶化させて、６ｇ（３３％）の純粋なトランス異性体を得た（＞２０：１、Ｈ  ＮＭＲによる）。Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）：  δ７．２９（ｄｔ，Ｊ＝６．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．９７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），０．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０４】
段階Ｅ
【０１０５】
【化３２】
2006520783.tif 000027
【０１０６】
段階Ｄで調製したＢｏｃ−ピペリジン（４．３５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の無水４Ｎ  ＨＣｌ溶液に溶かし、室温で１時間攪拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して、３．８１ｇの生成物を得た。Ｃ１４Ｈ１７Ｎに対するＥＩ−ＭＳの計算値：１９９、実測値：２００（Ｍ）＋。
【０１０７】
中間体３
【０１０８】
【化３３】
2006520783.tif 000028
【０１０９】
中間体１（３．５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（３．１７ｍｌ、３０．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３７５ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８．８ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１００  ｍｌ）を混合し、室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を、水（３ｘ）で洗浄した。合わせた水層を、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。未精製の生成物をＭＰＬＣ（３０：７０、酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、中間体３（５．２５ｇ、８４．０％）を得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｍ，４Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．４９−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．２８（ｍ，３Ｈ）。
【０１１０】
中間体４
【０１１１】
【化３４】
2006520783.tif 000029
【０１１２】
段階Ａ
【０１１３】
【化３５】
2006520783.tif 000030
【０１１４】
４−フェニルピペリジン塩酸塩（７．００ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１１．７ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６．２ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１２５ｍＬ）の溶液を室温で攪拌し、反応をＨＰＬＣによってモニターした。反応が終了したら、この反応混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に再度溶解した。不溶性のＤＩＥＡ塩酸塩は、濾過によって除去した。ろ液を乾燥状態まで濃縮し、ＤＣＭ中に再度溶解し、１５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。未精製の生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１０：９０、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、３−Ａを得た（８．４８ｇ、９０．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，９Ｈ）。
【０１１５】
段階Ｂ
【０１１６】
【化３６】
2006520783.tif 000031
【０１１７】
段階Ａから得られた生成物（２．１０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）とＲｕＯ２（０．３０ｇ）を、水（３ｘ）で洗浄することによってアルコールが除去されたＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）中に懸濁した（溶液Ａ）。別のフラスコで、ＮａＩＯ４（６．８ｇ、３２ｍｍｏｌ）を水（１５０ｍＬ）中に懸濁した（溶液Ｂ）。溶液Ｂを溶液Ａに添加し、合わせた混合液を、室温で２日間、激しく攪拌した。有機層を分離し、ＣＨＣｌ３（３ｘ）及びＤＣＭ（３ｘ）で水層を抽出した。過剰な酸化剤を破壊するために、合わせた有機層にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。セライトを通して、この混合物を濾過した。１０％のチオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で、ろ液を洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ＭＰＬＣ（２０：８０、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって、この粗生成物を精製して、純粋な３−Ｂ（８６７ｍｇ，３９．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｄｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，１１Ｈｚ，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，５．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．００（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２４．７Ｈｚ，１６．０Ｈｚ，１１．０Ｈｚ，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）。
【０１１８】
段階Ｃ
【０１１９】
【化３７】
2006520783.tif 000032
【０１２０】
ＫＨＭＤＳ（６８６ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、炎で乾燥したフラスコ中のＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。この混合物を−７８℃に冷却した後、段階Ｂから得られた生成物（８６０ｍｇ、３．１３．ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。この反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した後、ＭｅＩ（５８４μＬ、９．３８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温までゆっくりと加温し、一晩攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、この溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ＭＰＬＣ（２０：８０、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって、粗生成物を精製し、３−Ｃ（３８３ｍｇ、４２．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８７．３５（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），７．２０（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１０．１Ｈｚ，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２１】
段階Ｄ
【０１２２】
【化３８】
2006520783.tif 000033
【０１２３】
段階Ｃから得られた生成物（１．３４ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）中で、２時間攪拌した後、真空中で濃縮し、所望のＨＣｌ塩（８７１ｍｇ、９９．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０１２４】
段階Ｅ
【０１２５】
【化３９】
2006520783.tif 000034
【０１２６】
炎で乾燥したフラスコに、一粒のＬＡＨ（１ｇ）を添加した。エーテル（２０ｍＬ）をゆっくり添加して、ＬＡＨを溶かした後、段階Ｄで得た生成物（８７０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、０℃まで冷やした。水（１ｍＬ）、続いて、１５％ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を滴下して添加した。この混合物を３時間激しく攪拌した後、ろ過し、真空中で濃縮した。この生成物をＤＣＭ中に再度溶かし、４Ｎ  ＨＣｌを添加すると、３―ＥのＨＣｌ塩（８０５ｍｇ、８２．７％）が形成された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９５（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２７】
中間体５
【０１２８】
【化４０】
2006520783.tif 000035
【０１２９】
中間体４の合成において詳述されている反応スキームを用いて、４−フルオロ−フェニルピペリジンから、中間体５を合成した。
【０１３０】
中間体６
【０１３１】
【化４１】
2006520783.tif 000036
【０１３２】
段階Ａ
【０１３３】
【化４２】
2006520783.tif 000037
【０１３４】
３−フルオロ−５トリフルオロメチルベンジルアミン（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（３．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（残りの重量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に再度溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ＭＰＬＣ（１５：８５、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって、この粗生成物を精製し、５−Ａ（１．０ｇ、３３．３％）を得た。
【０１３５】
段階Ｂ
【０１３６】
【化４３】
2006520783.tif 000038
【０１３７】
６０％  ＮａＨ（２０５ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を、窒素下で、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に懸濁した。この混合物を−７８℃に冷却した後、段階Ａから得られた生成物（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（６４０μＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を−７８℃で、さらに３０分間攪拌した後、室温まで上昇させた。この反応物をエーテルで希釈し、水（３ｘ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ＭＰＬＣ（１０：９０、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって、この粗生成物を精製して、生成物（８２３ｍｇ、７８．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，９Ｈ）。
【０１３８】
段階Ｃ
【０１３９】
【化４４】
2006520783.tif 000039
【０１４０】
段階Ｂから得られた生成物（８２３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶かした。反応が終了したら、この溶液を濃縮して、所望の生成物（６１４ｍｇ、９４．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０１４１】
中間体７
【０１４２】
【化４５】
2006520783.tif 000040
【０１４３】
段階Ａ
【０１４４】
【化４６】
2006520783.tif 000041
【０１４５】
４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（８．９７ｍＬ、５１．５ｍｍｏｌ）、続いて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１２．２７ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を添加した後、得られた混合物を、室温で２時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を添加し、さらに３０分間攪拌し続けた。５％クエン酸溶液（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で、この反応混合物を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、１３．５ｇの粗生成物を得た。この粗生成物は、さらなる精製を行わずに、段階Ｂで使用した。
【０１４６】
段階Ｂ
【０１４７】
【化４７】
2006520783.tif 000042
【０１４８】
窒素雰囲下にある、ボラン−硫化メチル複合体（５．９ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、カニューラを用いて、段階Ａで調製されたＢＯＣテトラヒドロピリジン（１３．５ｇ、４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を室温で１７時間攪拌した後、氷槽中で冷却し、水酸化ナトリウム（１８ｍＬの３Ｎ溶液、５３．８ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した後、過酸化水素（２０ｍＬの３０％溶液）を添加した。得られた混合物を４５℃で１時間攪拌した後、水（５００ｍＬ）中に注ぎ、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。水（５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で、合わせたジエチルエーテル層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１２．１ｇ（８４％）の生成物を得た。さらなる精製を行わずに、この物質を段階Ｃで使用した。Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．６３（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１４９】
段階Ｃ
【０１５０】
【化４８】
2006520783.tif 000043
【０１５１】
段階Ｂで調製されたＢＯＣピペリジン（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を、無水塩化水素ガスで飽和し、得られた混合物を室温で７時間放置した。この混合物を真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）の間に残留物を分配した。有機層を分離し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）をさらに追加して、水層を抽出した。合わせたジクロロメタン層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、２６０ｍｇ（７８％）を得た。Ｃ１１Ｈ１４ＦＮＯに対するＥＳＩ−ＭＳ：計算値：１９５、実測値１９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５２】
中間体８
【０１５３】
【化４９】
2006520783.tif 000044
【０１５４】
段階Ａ
【０１５５】
【化５０】
2006520783.tif 000045
【０１５６】
４−トリフルオロメチルフェニルアセトニトリル（４０ｇ、２１５ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）溶液に、Ｒａｎｅｙ  Ｎｉ（約４．０ｇ）を添加した。この反応化合物をＰａｒｒ装置中に置き、５０ｌｂ圧のＨ２下で、一晩、水素添加した。セライトを通して、この溶液をろ過し、真空中で濃縮して、所望のアミン（３８ｇ、９５％）を得た。Ｃ９Ｈ１０Ｆ３Ｎに対するＥＳＩ−ＭＳ  計算値：１８９、実測値１９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５７】
段階Ｂ
【０１５８】
【化５１】
2006520783.tif 000046
【０１５９】
上記アミン（段階Ａ）（３８ｇ、２００ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５２ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）中に溶かした。この溶液を０℃まで冷やしてから、ＴＦＡＡ（３６ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この反応混合物を、氷槽中で、さらに１０分間攪拌した後、室温まで加温した。反応は３０分で終結し、水の中に注ぎ、ＤＣＭ（２×）で抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望のアミド（５６ｇ、９８％）を得た。Ｃ１１Ｈ９Ｆ６ＮＯに対するＥＳＩ−ＭＳ  計算値：２８５、実測値２８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６０】
段階Ｃ
【０１６１】
【化５２】
2006520783.tif 000047
【０１６２】
前記アミド（段階Ｂ）（７３ｇ、２５６ｍｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド（１１．５ｇ、３８５ｍｍｏｌ）の混合物に、２００ｍＬの酢酸を添加した。濃硫酸（２００ｍＬ）の前に、この反応混合物を室温で５分間攪拌した。発熱反応が観察された。３０分後に、ＴＬＣによって、完全な転換が示された。この混合物を室温まで冷却した後、氷水（２０００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空中で乾燥した。所望のアミド（７２．７ｇ、９６％）が、明黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｑ，Ｊ＝１１．６７Ｈｚ，８．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝１０．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１１．６７Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝２３．５７Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．１８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ）。Ｃ１２Ｈ９Ｆ６ＮＯに対するＥＳＩ−ＭＳ、計算値：２９７、実測値２９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６３】
段階Ｄ
【０１６４】
【化５３】
2006520783.tif 000048
【０１６５】
前記アミド（段階Ｃ）（５０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中に溶かした後、固体のＫ２ＣＯ３（５０ｇ、３６０ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１５時間還流した後、真空中で濃縮した。この濃縮物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、ＦＣ（１０％［ａｑ．ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ  １／９］／ＤＣＭ）上で精製して、前記アミン（段階Ｄ）を得た（３０ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｂｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｓ，１Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１０Ｆ３Ｎに対するＥＳＩ−ＭＳ、計算値：２０１、実測値２０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６６】
中間体９
【０１６７】
【化５４】
2006520783.tif 000049
【０１６８】
段階Ａ
【０１６９】
【化５５】
2006520783.tif 000050
【０１７０】
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びベンズヒドリルアミン（８．４１ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に、分子篩（４Å、粉末）を添加し、続いて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、セライトを通して濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３（４ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、前記アミンの粗生成物を得て、次の段階で使用した（１３．２５ｇ、９９．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｂｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），７．３２（ｂｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），７．２４（ｂｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄｔ，Ｊ＝ｌｌ．１Ｈｚ，３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｔｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｂｓ，１Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ）。
【０１７１】
段階Ｂ
【０１７２】
【化５６】
2006520783.tif 000051
【０１７３】
アミン（段階Ａ）（１３．２ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１２．５ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ  １０％（１．１ｇ）、ジオキサン（３０ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）の混合物を、Ｐａｒｒ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ上に置き、３５ｌｂ圧力のＨ２で、一晩、水素添加した。セライトを通して、この混合物を濾過し、乾燥状態になるまで濃縮した。この濃縮物をＤＣＭ中で攪拌した。沈殿をろ過し、乾燥して、中間体３（４．９１ｇ、７２．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｔｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０１７４】
中間体１０
【０１７５】
【化５７】
2006520783.tif 000052
【０１７６】
「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，  １９９１，１１３，  ２０７９−２０８９」に記載されている手順に従って、中間体１０を調製した。
【０１７７】
中間体１１
【０１７８】
【化５８】
2006520783.tif 000053
【０１７９】
段階Ａ
【０１８０】
【化５９】
2006520783.tif 000054
【０１８１】
５−トリフルオロメチル−２−ピリジナール（５１ｇ、３０１ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２６．２ｇ、３１９ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２００ｍＬ）溶液に、臭素（１６．７ｍＬ、３２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で、２．５時間加熱した。反応物を室温まで冷却した後、減圧下で蒸発させた。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、残留物を中和し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、７４．４５ｇ（９８％）の粗生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ）。
【０１８２】
段階Ｂ
【０１８３】
【化６０】
2006520783.tif 000055
【０１８４】
窒素下で、無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中のＮａＨ（８．９ｇ、２２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、段階Ａで記載した置換されたピリジン（４８．８ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を少量添加した。前記中間体の添加が完了した後、この反応混合物を−７８℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２６０ｍＬ、４４４ｍｍｏｌ）で処理して、シリンジを介して滴下しながら添加した。５分間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ、７０７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、温度を−５０℃未満に維持した。次いで、得られた混合物を１０時間攪拌して、室温まで加温した。２Ｎ  ＨＣｌで混合物を反応停止させ、次いで、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。酢酸エチル及びヘキサンから、所望の生成物を沈殿させ、濾過して、明るい茶色の固体を得た（２８．５５ｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，２Ｈ）。
【０１８５】
段階Ｃ
【０１８６】
【化６１】
2006520783.tif 000056
【０１８７】
段階Ｂから得られた中間体（１８ｇ、９５ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（７．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）及びギ酸（１５０ｍＬ）の混合物を、室温で２時間攪拌し、次いで、一晩還流するために加熱した。この反応混合物を冷却し、室温で７日間、静置した。反応物を水中に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を水（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、茶色の粉末として所望の生成物を得た（１７．８４ｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｑ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，０．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８８】
段階Ｄ
【０１８９】
【化６２】
2006520783.tif 000057
【０１９０】
オキシ塩化リン（１３．４ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）とキノリン（８．７ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）の混合物に、段階Ｃから得られた生成物（２４．６ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を加熱して、３時間還流した。この反応物を１００℃まで冷却した後、水（７０ｍＬ）をゆっくり添加した。この混合物をさらに室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深く中和した。酢酸エチル（３×）で水層を抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、所望の化合物（２３．５ｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９１】
段階Ｅ
【０１９２】
【化６３】
2006520783.tif 000058
【０１９３】
窒素下にある、ＮａＨ（７．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）懸濁液に、シリンジを介して、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルメチルマロネート（２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下しながら添加した。この反応混合物を０．５時間攪拌した後、段階Ｄで調製された中間体（２０．１ｇ、９７．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を、シリンジを介して、ゆっくりと添加した。この反応物を室温で一晩攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で反応停止させた。有機層を分離し、酢酸エチル（３ｘ）で水層を抽出した。合わせた有機層を水（３×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによって、３１．７６ｇ（９５％）の純粋な所望の生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
【０１９４】
段階Ｆ
【０１９５】
【化６４】
2006520783.tif 000059
【０１９６】
Ｒａｎｅｙ  Ｎｉ（１ｇ）及び段階Ｅから得られた生成物（１８．２ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１３０ｍＬ）懸濁液を、Ｐａｒｒ装置上に置き、４０ｐｓｉのＨ２で、一晩、水素添加した。セライトを通して、この懸濁液をろ過し、真空中でろ液を蒸発させて、１６．３５ｇ（９８％）の粗生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０１９７】
段階Ｇ
【０１９８】
【化６５】
2006520783.tif 000060
【０１９９】
ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の、段階Ｆから得られた生成物（１６ｇ、５１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で０．５時間攪拌した。この溶液を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン中に溶解した。飽和炭酸水素ナトリウムの溶液をゆっくり添加することによって、この混合物を中和し、有機層を除去した。ジクロロメタン（４×）で水層を抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１０．４２ｇ（９５％）の所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ）。
【０２００】
段階Ｈ
【０２０１】
【化６６】
2006520783.tif 000061
【０２０２】
段階Ｇから得られた生成物（１８．０ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、テトラヒドロフラン（４１７ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍボランを添加し、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で蒸発させ、１％のＨＣｌ／メタノール溶液で、残留物を処理した。得られた混合物を５０℃で一晩加熱して、ボラン錯体を分解した。ボラン錯体を確実に除去するために、酸性メタノールでの処理を２回繰り返した。この粗生成物（８３．３ｍｍｏｌ、１００％の転換を仮定）とジイソプロピルエチルアミン（４３ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（３６．４ｇ、１６７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び塩水で、この溶液を洗浄した。水層を合わせて、ジクロロメタン（２ｘ）で逆洗した。次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥状態になるまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーとＭＰＬＣによって、この粗生成物を精製し、黄色固体として得た（１１．８９ｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
【０２０３】
段階Ｉ
【０２０４】
【化６７】
2006520783.tif 000062
【０２０５】
段階Ｈで記載した生成物（１１．８９ｇ）を、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌの溶液で処理した。この溶液を室温で２時間攪拌した後、真空中で蒸発させて、黄色粉末として、中間体１０（１０．８５ｇ、９９％）を得た。Ｃ９Ｈ１０Ｆ３Ｎ２に対する：計算値２０２．０７、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋２０３．０。
【０２０６】
中間体１２
【０２０７】
【化６８】
2006520783.tif 000063
【０２０８】
段階Ａ
【０２０９】
【化６９】
2006520783.tif 000064
【０２１０】
４−ヒドロキシピペリジン（６０．８ｇ）の攪拌されたジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１９ｇ、０．５５ｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液を、きわめてゆっくり添加した。１時間を要した添加の後に、得られた混合物を周温で５時間攪拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３、３Ｎ  ＨＣｌ、塩水で、この混合物を洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、粘度が高い油として、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（９０ｇ）を得た。
【０２１１】
段階Ｂ
【０２１２】
【化７０】
2006520783.tif 000065
【０２１３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２１．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２２ｍＬ）の、攪拌された０℃のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（９．０ｍＬ、１．１等量）をゆっくり添加した。得られた混合物をさらに一時間攪拌し、この間に、白色固体が形成された。次いで、この混合物を３Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、白色固体として、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（２９．２ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．９２−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，２Ｈ）。
【０２１４】
段階Ｃ：
【０２１５】
【化７１】
2006520783.tif 000066
【０２１６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）及び１，２，４−トリアゾール（１．８ｇ、２５ｍｍｏｌ等量）の、攪拌された周温のＤＭＦ溶液に、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％、１．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、６０℃で５日間攪拌し、ＴＬＣによって、最初のメシラートが残存していないことを明らかにした。この混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させ、酢酸エチル中の０−１０％のメタノールで溶出するシリカフラッシュカラムによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た。次いで、ジオキサン中の塩化水素（４Ｎ、１０ｍＬ）で、この固体を２時間処理した。次いで、この混合物を蒸発させて、ジオキサンの大半を除去し、白色固体を得、これを酢酸エチルで洗浄して、所望の４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩（５．５５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１０．００（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），５．１０−５．００（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５８（ｂｒ．ｄ，２Ｈ），３．３３−３．２６（ｂｒ．ｄ，２Ｈ），２．５０−２．３０（ｍ，４Ｈ）。
【０２１７】
以下の中間体１３−１７は、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートと適切な複素環を使用して、中間体１２と同様の様式で調製した。
【０２１８】
中間体１３
【０２１９】
【化７２】
2006520783.tif 000067
【０２２０】
中間体１２に対する前記手順に従って、１，２，３−トリアゾールから調製された。４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），５．２６−５．１９（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３９（ｍ，２Ｈ）。
【０２２１】
中間体１４
【０２２２】
【化７３】
2006520783.tif 000068
【０２２３】
中間体１２に対する前記手順に従って、１，２，３−トリアゾールから調製された。４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７２（ｓ，２Ｈ），４．９４−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３２（ｍ，４Ｈ）。
【０２２４】
中間体１５
【０２２５】
【化７４】
2006520783.tif 000069
【０２２６】
中間体１２に対する前記手順に従って、テトラゾールから調製された。４−（１Ｈ−テトラアゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７７（ｓ，１Ｈ），５．３０−５．２３（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３８（ｍ，２Ｈ）。
【０２２７】
中間体１６
【０２２８】
【化７５】
2006520783.tif 000070
【０２２９】
中間体１２に対する前記手順に従って、テトラゾールから調製された。４−（２Ｈ−テトラアゾール−２−イル）ピペリジン塩酸塩：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．３２（ｓ，１Ｈ），５．０８−５．００（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，２Ｈ）。
【０２３０】
中間体１７
【０２３１】
【化７６】
2006520783.tif 000071
【０２３２】
中間体１２に対する前記手順に従って、５−メチルテトラゾールから調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．０８−５．００（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）。
【実施例】
【０２３３】
（実施例１）
【０２３４】
【化７７】
2006520783.tif 000072
【０２３５】
段階Ａ
【０２３６】
【化７８】
2006520783.tif 000073
【０２３７】
中間体１（２００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ビス−トリフルオロメチルベンジルアミン（４９０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３０６μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（２４０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５０４ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を混合し、室温で１８時間攪拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及び塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物を得た（５２９ｍｇ、８９％）。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ）。
【０２３８】
段階Ｂ
【０２３９】
【化７９】
2006520783.tif 000074
【０２４０】
段階Ａから得られた生成物（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、中間体２（７０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１０３μＬ、０．５９０ｍｍｏｌ）、分子篩、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３１３、１．４７４ｍｍｏｌ）及びＤＣＥ（１０ｍＬ）を混合し、室温で１８時間攪拌した。調製用ＴＬＣ（３：０．３：９６．７、ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＤＣＭ）によって、この反応物を精製した。シス及びトランス異性体も分割された（シス  ９０ｍｇ、トランス  ２３ｍｇ、７３．４％）。シスの方が、極性が低く、より活性な異性体であった。シス異性体：ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．９５−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．１３（ｍ，５Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），０．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２８Ｆ６Ｎ２Ｏに対するＬＣ−ＭＳ、計算された分子量５２２．２１、実測された分子量５２３．２。
【０２４１】
実施例１に記されているのと同じ反応操作を用いて、シクロブタン環のＲ位に様々なアミン置換が調製された。下表には、これらの化合物が要約されている。
【０２４２】
【化８０】
2006520783.tif 000075
【０２４３】
【表１】
2006520783.tif 000076
【０２４４】
（実施例１１）
【０２４５】
【化８１】
2006520783.tif 000077
【０２４６】
段階Ａ
【０２４７】
【化８２】
2006520783.tif 000078
【０２４８】
中間体３（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、中間体２（１１６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１７１μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）、分子篩、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５２０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及びＤＣＥ（１０ｍＬ）を混合し、室温で６０時間攪拌した。調製用ＴＬＣ（２：０．２．：９７．８、ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＤＣＭ）によって、この反応物を精製し、生成物を得た（９５ｍｇ、５０％）。Ｃ２６Ｈ２９ＮＯ２に対するＬＣ−ＭＳ、分子量計算値３８７．２２、実測値３８８．１５。
【０２４９】
段階Ｂ
【０２５０】
【化８３】
2006520783.tif 000079
【０２５１】
段階Ａから得た生成物（９０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（３２５μＬ、１．６３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）及び水（２．６５ｍＬ）を一緒に混合して、室温で攪拌した。出発物質が消失したら、この反応混合物を真空中で濃縮し、水中に再度溶解した。２Ｎ  ＨＣｌ溶液で、水層をｐＨ７．０に中和した後、ＤＣＭ（７ｘ）で抽出した。有機層は、ほとんどベンジルアルコールを含有していた。水層を濃縮沈殿させ、ＤＣＭ中に再度溶解した。有機層をろ過し、真空中で濃縮して、生成物（６０ｍｇ、８７．０％）を得た。
【０２５２】
段階Ｃ
【０２５３】
【化８４】
2006520783.tif 000080
【０２５４】
段階Ｂから得られた生成物（６０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミン（３０μＬ、０．２０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（２８ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（６０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、室温で１８時間攪拌した。調製用ＴＬＣ（３：０．３：９６．７、ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＤＣＭ）によって、この反応混合物を精製した。シスとトランス異性体を分割した（シス  １２ｍｇ、トランス１ｍｇ、１３．７％）。Ｃ２７Ｈ２８Ｆ４Ｎ２Ｏに対するＬＣ−ＭＳ、分子量計算値４７２．２１、実測値４７３．２。
【０２５５】
（実施例１２）
【０２５６】
【化８５】
2006520783.tif 000081
【０２５７】
段階Ａ
【０２５８】
【化８６】
2006520783.tif 000082
【０２５９】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中に懸濁された６０％のＮａＨ（１０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した後、シアン化ベンジル（１１．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この溶液を０℃でさらに１０分間攪拌した後、ジメトキシ−ジブロモメタン（１３．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１８時間攪拌した後、室温まで冷却し、水の中に注ぎ、エーテルで抽出した。合わせた有機層を、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０：８０、酢酸エチル：ヘキサン）によって、この粗生成物を精製して、所望の生成物（６．４ｇ、５９％）を得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０−７．３２（ｍ，５Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝３０．６Ｈｚ，６Ｈ），３．１１（ｄｍ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｄｍ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２６０】
段階Ｂ
【０２６１】
【化８７】
2006520783.tif 000083
【０２６２】
段階Ａから得た生成物（４．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）の溶液を一晩還流して加熱した後、乾燥状態まで濃縮した。濃縮物を、水（２０ｍＬ）、ジオキサン（３０ｍＬ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に再度溶解した。この反応混合物を室温で３時間還流した後、真空中で濃縮した。この反応物を１Ｎ  ＨＣｌ中に再度溶解し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、１２−Ｂの白色固体を得た。この粗生成物を次の段階で使用した。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３−７．３６（ｍ，５Ｈ），３．９５（ｄｍ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄｍ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２６３】
段階Ｃ
【０２６４】
【化８８】
2006520783.tif 000084
【０２６５】
段階Ｂから得られた生成物（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミン（７３５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６８６μＬ、３．９４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（３５８ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７５５ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液を、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ（２ｘ）、飽和ＮａＨＣＯ３及び水（３ｘ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮し、所望の生成物を白色粉末（６３０ｍｇ、５７．８％）として得た。この粗生成物を次の段階で使用した。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．００−３．９６（ｄｍ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．５２（ｄｍ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２６６】
段階Ｄ
【０２６７】
【化８９】
2006520783.tif 000085
【０２６８】
段階Ｃから得られた生成物（２００ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、中間体２（１１５ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２６μＬ、０．７２３ｍｍｏｌ）、４Åの粉末化された分子篩、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５１５ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液を室温で一晩攪拌した後、セライトを通して濾過し、調製用ＴＬＣ（３：０．３：９６．７、ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＤＣＭ）によって精製した。シス及びトランス異性体も分割された（極性の低い異性体８２．４ｍｇ、極性の高い異性体１２８ｍｇ、７４．９％）。極性の高い異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０８−２．７７（ｍ，７Ｈ），２．３１−２．１８（ｍ，３Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），０．３３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏに対するＬＣ−ＭＳ、分子量計算値５９８．２４、実測値５９９．２５。
【０２６９】
Ｒ１位にフェニル置換、Ｒ２位にアミン置換、及びＲ３位にフッ素置換を有する様々な化合物が、実施例１２に詳述されている反応スキームを用いて調製された。フェニル誘導体は、段階Ａに詳述されている手順を用いて、様々な置換されたフェニルニトリルから合成された。３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミンは、段階Ｃで置換された。アミンＳＡＲは、段階Ｄで詳述されたものと同じ手順に従った。全ての成分は、市販されているか、又は中間体の部に記載されている。これらの化合物は、下表にまとめられている。
【０２７０】
【表２】
2006520783.tif 000086
2006520783.tif 000087
【０２７１】
（実施例４１）
【０２７２】
【化９０】
2006520783.tif 000088
【０２７３】
実施例１６（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、３７％のホルムアルデヒド（２０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２５μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（５μＬ）、ＮａＣＮＢＨ（２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）の溶液を室温で攪拌し、この反応物をＴＬＣによってモニターした。調製用ＴＬＣ（５：０．５：９４．５、ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＤＣＭ）によって、この未精製反応物を精製した。シス及びトランス異性体が分割され、極性が高い異性体がシスであり、より活性な異性体であった。Ｃ２６Ｈ２８Ｆ６Ｎ２Ｏ２に対するＬＣ−ＭＳ、分子量計算値５１４．２１、実測値５１５．３５。
【０２７４】
（実施例４２）
【０２７５】
【化９１】
2006520783.tif 000089
【０２７６】
実施例４２は、実施例４１に詳述されている手順を用いて、実施例２１から合成した。実施例４１のシス及びトランス異性体から、シス及びトランス異性体が別個に合成され、トランスの方が極性が高く、活性な異性体であった。Ｃ２５Ｈ２８Ｆ４Ｎ２Ｏ２に対するＬＣ−ＭＳ、分子量計算値４６４．２１、実測値４６５．２５。
【０２７７】
（実施例４３）
【０２７８】
【化９２】
2006520783.tif 000090
【０２７９】
段階Ａ
【０２８０】
【化９３】
2006520783.tif 000091
【０２８１】
段階Ａから得られた生成物、実施例１２（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、Ｒａｎｅｙ  Ｎｉ（２００ｍｇ）、ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の溶液を、４０ｐｓｉで、２４時間、Ｐａｒｒ−Ａｐｐａｒａｔｕｓ上で揺動した。ＨＰＬＣ上で出発物質が消失したら、セライトを通して、この反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物を次の工程で使用した。
【０２８２】
段階Ｂ
【０２８３】
【化９４】
2006520783.tif 000092
【０２８４】
段階Ａから得られた生成物（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶かした後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌した後、真空中で濃縮して、生成物を得、これを次の段階で直接使用した。
【０２８５】
段階Ｃ
【０２８６】
【化９５】
2006520783.tif 000093
【０２８７】
段階Ｃから得られた生成物（２．９６ｇ、９．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍｌ）及び水（２０ｍＬ）中に溶解した後、１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌した後、ＥｔＯＡＣで抽出した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で有機層を洗浄し、真空中で濃縮して、生成物を得た。この粗生成物を次の工程で使用した。
【０２８８】
段階Ｄ
【０２８９】
【化９６】
2006520783.tif 000094
【０２９０】
段階Ｃから得られた生成物（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、中間体２（４３０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４７５μＬ、２．７３ｍｍｏｌ）、４Åの分子篩、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．９０ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）の溶液を室温で一晩攪拌した後、セライトを通して濾過し、調製用ＴＬＣ（３：０．３：９６．７、ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物（６９６ｍｇ、８３．６％）を得た。Ｃ３０Ｈ３８Ｎ２Ｏ２に対するＬＣ−ＭＳ、ＭＷ計算値４５８．２９、実測値４５９。
【０２９１】
段階Ｅ
【０２９２】
【化９７】
2006520783.tif 000095
【０２９３】
段階Ｄから得られた生成物（４００ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）を、９５％ＴＦＡ水溶液（５ｍＬ）中で攪拌した。反応をＨＰＬＣによってモニターした。反応が終了したら、この混合物を真空中で濃縮し、最少量のＤＣＭ中に再度溶解し、ＴＦＡを除去するために、飽和ＮａＨＣＯ３（４ｘ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物（２０８ｍｇ、６６．５％）を得た。この粗生成物を次の工程で使用した。
【０２９４】
段階Ｆ
【０２９５】
【化９８】
2006520783.tif 000096
【０２９６】
段階Ｅから得られた生成物（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、３，５−ビストリフルオロメチル安息香酸（７．２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（３．８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（０．７５ｍＬ）の溶液を、室温で一晩攪拌した。調製用ＴＬＣ（３：０．３：９６．７、ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＤＣＭ）によって、この未精製反応混合物を精製して、実施例４３を得た。シス及びトランス異性体が分割され、シスの方が、極性が高く、活性が高い異性体であった。Ｃ３３Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ１に対するＬＣ−ｍＳ、分子量の計算値５９８．２４、実測値５９９．３５。
【０２９７】
市販されている様々な安息香酸を使用し、実施例４３に詳述されている反応スキームを用いて、異なるベンゾインアミドを有する様々な化合物を調製した。これらの化合物は、下表にまとめられている。
【０２９８】
【表３】
2006520783.tif 000097
【０２９９】
（実施例５４）
【０３００】
【化９９】
2006520783.tif 000098
【０３０１】
段階Ａ
【０３０２】
【化１００】
2006520783.tif 000099
【０３０３】
まず、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に、中間体３（４．９３ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を溶かした後、ＴＭＯＦ（２６．５ｍＬ、２４２ｍｍｏｌ）を添加した。ＴｓＯＨ（４６０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を最後に添加した。この反応混合物を２．５時間攪拌した後、真空中で濃縮した。この濃縮物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止し、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。この粗生成物を、ＭＰＬＣ（２０：８０、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（５．７１ｇ、９４．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｍ，５Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，６Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，４Ｈ）。
【０３０４】
段階Ｂ
【０３０５】
【化１０１】
2006520783.tif 000100
【０３０６】
炎で乾燥した丸底フラスコに、段階Ａから得られた生成物（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（１５０μＬ、２．４０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（７ｍＬ）を、−７８℃、Ｎ２下で添加した。ＴＨＦ中の０．５Ｍ  ＫＨＭＤＳ（４．８ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を最後に添加した。この反応混合物を−７８℃で６時間攪拌した後、室温まで加温し、一晩攪拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液中に注ぎ、エーテル（４×）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、調製用ＴＬＣ（２０：８０、ＥｔＯＡＣ：ヘキサン）によって精製し、所望の生成物（２２８ｍｇ、７１．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｍ，５Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，６Ｈ），２．６８（ｄｍ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｄｍ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）。
【０３０７】
段階Ｃ
【０３０８】
【化１０２】
2006520783.tif 000101
【０３０９】
段階Ｂから得られた生成物（２２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、９０％ＴＦＡ水溶液（１０ｍＬ）中で攪拌した。反応が終了したら、乾燥状態になるまでこの混合物を濃縮し、エーテル中に再度溶解した。飽和ＮａＨＣＯ３（４ｘ）及び水で有機層を洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物（１５０ｍｇ、８２．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｍ，５Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｄｍ，Ｊ＝１９．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｄｍ，Ｊ＝１９．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）。
【０３１０】
段階Ｄ
【０３１１】
【化１０３】
2006520783.tif 000102
【０３１２】
段階Ｃから得られた生成物（１５０ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）、中間体２（１６５ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１８０μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）、分子篩、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７３０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を、室温で一晩攪拌した。セライトを通して、この反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、調製用ＴＬＣ（３：０．３：９６．７、ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、シス及びトランスの混合物として、所望の生成物（２６７ｍｇ、９６．７％）を得た。Ｃ２７Ｈ３１ＮＯ２に対するＬＣ−ＭＳ、分子量の計算値４０１．２４、実測値４０２．２。
【０３１３】
段階Ｅ
【０３１４】
【化１０４】
2006520783.tif 000103
【０３１５】
段階Ｄから得た生成物（２６０ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）、５Ｍ  ＮａＯＨ溶液（６５０μＬ、３２４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を一緒に混合して、室温で攪拌した。出発物質が消失したら、この反応混合物を真空中で濃縮し、水中に再度溶解した。ベンジルアルコールを除去するために、まず、エーテルで水層を洗浄した後、２Ｍ  ＨＣｌ溶液で、ｐＨ７．０になるように中和した。水層をＤＣＭ（５ｘ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、所望の生成物（１１２ｍｇ、５５．６％）を得た。
【０３１６】
段階Ｆ
【０３１７】
【化１０５】
2006520783.tif 000104
【０３１８】
段階Ｅから得られた生成物（３０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ビス−トリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩（３０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に混合し、室温で一晩攪拌した。調製用ＴＬＣ（３：０．３：９６．７、ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＤＣＭ）によって、この反応混合物を精製した。シス及びトランス異性体が分割され、シスの方が、極性が低く、活性な異性体であった（シス４３ｍｇ、トランス３．５ｍｇ、８９．０％）。Ｃ２９Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏに対するＬＣ−ＭＳ、分子量の計算値５３６．２３、実測値５３７．２５。
【０３１９】
実施例５７に詳述された反応手順を用いて、Ｒ１及びＲ２位に異なるアルキル置換を有する様々な化合物を調製した。使用したアルキル化剤は、ＥｔＩ、ＰｒＩ及びメチルジスルフィド（ＭｅＳ）であった。プロピル及びチオメチル化合物の立体異性体は、キラルＯＤカラムで分割した。下表は、これらの化合物を要約している。
【０３２０】
【表４】
2006520783.tif 000105
2006520783.tif 000106
【０３２１】
（実施例６４）
【０３２２】
【化１０６】
2006520783.tif 000107
【０３２３】
実施例５４、段階Ｅから得られた生成物（２５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、中間体６（２０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に混合し、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を、調製用ＴＬＣ（５０：５０、ＥｔＯＡＣ：ヘキサン）によって精製して、実施例６４（１２．５ｍｇ、３１．３％）を得た。Ｃ２９Ｈ３２Ｆ４Ｎ２Ｏに対するＬＣ−ＭＳ、分子量計算値５００．２５、実測値５０１．２５。
【０３２４】
（実施例６５）
【０３２５】
【化１０７】
2006520783.tif 000108
【０３２６】
実施例５７（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中、水素下で一晩攪拌した。セライトを通して、この反応物をろ過し、真空中で濃縮して、実施例６５（１３．６ｍｇ、９０．７％）を得た。Ｃ２９Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏに対するＬＣ−ＭＳ、分子量計算値５３８．２４、実測値５．３９．２。
【０３２７】
（実施例６６）
【０３２８】
【化１０８】
2006520783.tif 000109
【０３２９】
実施例５８（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中、水素下で一晩攪拌した。セライトを通して、この反応物をろ過し、真空中で濃縮して、実施例６６（１５ｍｇ、１００％）を得た。Ｃ２８Ｈ３２Ｆ４Ｎ２Ｏに対するＬＣ−ＭＳ、分子量計算値４８８．２５、実測値４８９．２５。
【０３３０】
（実施例６７）
【０３３１】
【化１０９】
2006520783.tif 000110
【０３３２】
段階Ａ
【０３３３】
【化１１０】
2006520783.tif 000111
【０３３４】
中間体１（２．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（７１０μＬ、１７．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２１５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５．０４ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液を混合し、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を、水（３ｘ）で洗浄した。合わせた水層を、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．２５（ｍ，５Ｈ）。
【０３３５】
段階Ｂ
【０３３６】
【化１１１】
2006520783.tif 000112
【０３３７】
まず、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）中に、段階Ａから得られた生成物（２．２５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を溶かした後、オルトギ酸トリメチル（１９ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を添加した。ＴｓＯＨ（３３５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を最後に添加した。この混合物を室温で２時間攪拌した後、真空中で濃縮した。この濃縮物をＥｔＯＡｃ中に再度溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ＭＰＬＣ（２０：８０、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって、この粗生成物を精製して、所望の生成物（１．７２ｇ、最後の二段階について５６．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，６Ｈ），２．９０（ｐ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．３６（ｍ，４Ｈ）。
【０３３８】
段階Ｃ
【０３３９】
【化１１２】
2006520783.tif 000113
【０３４０】
炎で乾燥したフラスコに、窒素下で、ＴＨＭ（１０ｍＬ）中のＫＨＭＤＳ（６９０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を溶かした。この混合物を−７８℃に冷却した後、段階Ｂから得られた生成物（３００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及びＢｎＢｒ（６１５μＬ、５．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で１５分間攪拌した後、室温まで上昇させた。反応をＴＬＣによってモニターした。反応が終了したら、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液中に加え、エーテル（３×）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。調製用ＴＬＣ（２０：８０、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって、この粗生成物を精製して、所望の生成物（２６１ｍｇ、５７．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．２（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝２５．４Ｈｚ，６Ｈ），２．６０（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．２６（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３４１】
段階Ｄ
【０３４２】
【化１１３】
2006520783.tif 000114
【０３４３】
段階Ｃから得た生成物（２６１ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）、５Ｍ  ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ、５ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（７ｍＬ）の溶液を加熱して３０分間還流した後、乾燥状態まで濃縮した。この濃縮物を、２Ｍ  ＨＣｌ及びジオキサン中に再度溶解した。この溶液を室温で攪拌し、ＨＰＬＣによって、反応をモニターした。反応が終了したら、この混合物を真空中で濃縮し、粗生成物（１５７ｍｇ、７７．７％）を得た。この粗生成物は、精製せずに、次の段階で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２３（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），３．５４（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１９．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．１６（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３４４】
段階Ｅ
【０３４５】
【化１１４】
2006520783.tif 000115
【０３４６】
段階Ｄから得られた生成物（１５０ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミン（１１０μＬ、０．７３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１００ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２１５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を混合し、室温で一晩攪拌した。調製用ＴＬＣ（３０：７０、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって、この未精製反応物を精製して、所望の生成物（１７７ｍｇ、６３．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１９．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．１５（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１９．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３４７】
段階Ｆ
【０３４８】
【化１１５】
2006520783.tif 000116
【０３４９】
段階Ｅから得られた生成物（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、中間体２（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２８μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、４Åの分子篩、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１５ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を、室温で一晩攪拌した。調製用ＴＬＣ（３：０．３：９６．７、ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＤＣＭ）によって、この未精製反応物を精製して、最終生成物（５７ｍｇ、９６．１％）を得た。Ｃ３４Ｈ３４Ｆ４Ｎ２Ｏに対するＬＣ−ＭＳ、分子量計算値５６２．２６、実測値５６３．３５。
【０３５０】
異なるアミン及びハロゲン化アルキルを使用して、実施例６７に詳述されている手順に従って、異なるアミン及びアルキル置換を有する様々な化合物を調製した。全ての成分は、市販されているか、又は中間体の部に記載されている。これらの化合物のうち幾つかについては、調製用ＴＬＣによって、シス及びトランス異性体を分割した。これらの化合物は、下表にまとめられている。
【０３５１】
【表５】
2006520783.tif 000117
【０３５２】
（実施例７７）
【０３５３】
【化１１６】
2006520783.tif 000118
【０３５４】
実施例７５（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（６μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２．５μＬ）、ＮａＣＮＢＨ（９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１／２ｍＬ）の溶液を室温で攪拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応が終了したら、調製用ＴＬＣ（３：０．３：９６．７、ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＤＣＭ）によって、この反応混合物を精製して、実施例７７（６．２ｍｇ、６０．２％）を得た。Ｃ２１Ｈ２８Ｆ４Ｎ２Ｏ２に対するＬＣ−ＭＳ、分子量４１６．２１、実測値４１７．２５。
【０３５５】
（実施例７８）
【０３５６】
【化１１７】
2006520783.tif 000119
【０３５７】
実施例７７で詳述した手順に従って、実施例７６から実施例７８を合成した。調製用ＴＬＣ（５：０．５：９４．５、ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＤＣＭ）によって、この粗生成物を精製した。Ｃ２６Ｈ３０Ｆ４Ｎ２Ｏ２に対するＬＣ−ＭＳ、分子量計算値４７８．２２、実測値４７９．３５。
【０３５８】
（実施例７９）
【０３５９】
【化１１８】
2006520783.tif 000120
【０３６０】
段階Ａ
【０３６１】
【化１１９】
2006520783.tif 000121
【０３６２】
実施例６７、段階Ａ−Ｅで詳述されている手順に従って、この中間体を合成した。段階Ｃで、ジイソプロピルスルフィドをアルキル化剤として使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｈ  Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３６３】
段階Ｂ
【０３６４】
【化１２０】
2006520783.tif 000122
【０３６５】
段階Ａから得た生成物（１２０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）、オキソン（４０６ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）の溶液を、室温で攪拌した。反応は、ＨＰＬＣによってモニターした。この混合物を、真空中で濃縮した。この濃縮物をエーテル中に再度溶解し、水（３ｘ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物（１００ｍｇ、７６．３％）を得た。この粗生成物を次の工程で使用した。
【０３６６】
段階Ｃ
【０３６７】
【化１２１】
2006520783.tif 000123
【０３６８】
実施例６７、段階Ｆで詳述されている手順に従って、実施例７９を合成した。Ｃ３０Ｈ３４Ｆ４Ｎ２Ｏ３に対するＬＣ−ＭＳ、分子量計算値５７８．２２、実測値５７９．２５。
【０３６９】
（実施例８０）
【０３７０】
【化１２２】
2006520783.tif 000124
【０３７１】
段階Ａ
【０３７２】
【化１２３】
2006520783.tif 000125
【０３７３】
無水ＭｇＳＯ４（４２ｇ、３５０ｍｍｏｌ）の激しく攪拌されたＤＣＭ（２５０ｍＬ）懸濁液に、濃硫酸（５ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５分間攪拌した後、中間体１（１０ｇ、８８ｍｍｏｌ）、次いでｔｅｒｔ−ブタノール（４２．５ｍＬ、４３８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応フラスコにきつく栓をして、室温で６０時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、全てのＭｇＳＯ４が溶解するにつれて反応混合物が透明になるまで、得られた混合物を攪拌した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。この粗生成物を次の工程で使用した。
【０３７４】
段階Ｂ
【０３７５】
【化１２４】
2006520783.tif 000126
【０３７６】
まず、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に、段階Ａから得られた生成物（１５ｇ、８８ｍｍｏｌ）を溶かした後、オルトギ酸トリメチル（９６ｍＬ、８８０ｍｍｏｌ）を添加した。ＴｓＯＨ（１．７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を最後に添加した。この反応混合物を室温で１時間攪拌した後、真空中で濃縮した。この濃縮物をエーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止し、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、乾燥状態になるまで濃縮した。ＭＰＬＣ（１０：９０、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって、この粗生成物を精製して、所望の生成物（１２．２１ｇ、最後の二段階について６４．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），２．８０（ｐ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．３１（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０３７７】
段階Ｃ
【０３７８】
【化１２５】
2006520783.tif 000127
【０３７９】
炎で乾燥されたフラスコに、窒素下で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に対して、ｉＰｒ２Ｎ（５．２ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、続いて、ｎＢｕＬｉ（１４．９ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）及び段階Ｂから得られた生成物（７．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０分間攪拌した後、２−ヨードプロパン（９．７ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を−７８℃で１時間攪拌した後、フリーザー（−１５℃）の中に１８時間放置した。１０％クエン酸（５０ｍＬ）で、この溶液を反応停止し、エーテル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、水及び塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。ＭＰＬＣ（７．５：９２．５、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって、この粗生成物を精製して、所望の生成物（５．１６ｇ、６１．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．１３（ｓ，６Ｈ），２．５７（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３８０】
段階Ｄ
【０３８１】
【化１２６】
2006520783.tif 000128
【０３８２】
段階Ｃから得られた生成物（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、２０％  ＨＣｌ（３０ｍＬ）中に溶かした。この反応混合物を加熱して６０時間還流した後、室温まで冷却した。エーテルを添加し、この溶液を２４時間激しく攪拌した。エーテル層を分離し、エーテル（３ｘ）で水層をさらに抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の白色固体生成物（２．４６ｇ、７８．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５２（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３８３】
段階Ｅ
【０３８４】
【化１２７】
2006520783.tif 000129
【０３８５】
段階Ｄから得られた生成物（３００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミン（２８０μＬ、１．９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（２６０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５５０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液を室温で一晩攪拌した。この反応物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、水（２×）及び塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。調製用ＴＬＣ（２０：８０、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって、この粗生成物を精製して、所望の生成物（４４４ｍｇ、６９．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝２０．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３８６】
段階Ｆ
【０３８７】
【化１２８】
2006520783.tif 000130
【０３８８】
段階Ｅから得られた生成物（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、中間体２（３２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２５μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、４Åの分子篩、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（７ｍＬ）の溶液を、室温で一晩攪拌した。調製用ＴＬＣ（３：０．３：９６．７、ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＤＣＭ）によって、この未精製反応物を精製して、実施例８０（３６ｍｇ、４６．４％）を得た。Ｃ３０Ｈ３４Ｆ４Ｎ２Ｏに対するＬＣ−ＭＳ、分子量計算値５１４、実測値５１５。
【０３８９】
実施例８０に詳述されている手順に従って、様々な化合物を合成した。Ｒ２は、段階Ｃにおいて、２−ヨードプロパン（２−ｉｏｄｏｐｒｏｔａｎｅ）又はアセトンのうち何れかをアルキル化剤として使用することによって誘導体化した。Ｒ１は、段階Ｅにおいて、異なるベンジルアミンを使用することによって、誘導体化した。塩酸ベンジルアミンに対して、１．５等量のＤＩＥＡを添加した。Ｒ３は、段階Ｆにおいて、異なるアミンを取り込ませることによって誘導体化した。全ての成分は、市販されているか、又は中間体の部に記載されている。これらの化合物のうち幾つかに対する異性体は、調製用ＴＬＣによって分割した。キラルクロマトグラフィーを用いて、最も活性の高い数個の異性体を分離した。これらの化合物の要約が、下表に列記されている。
【０３９０】
【表６】
2006520783.tif 000131
2006520783.tif 000132
【０３９１】
（実施例１１７）
【０３９２】
【化１２９】
2006520783.tif 000133
【０３９３】
実施例８３（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、３７％のホルムアルデヒド（２５μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２３μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１０μＬ）、ＮａＣＮＢＨ（２８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）の溶液を室温で攪拌し、この反応物をＴＬＣによってモニターした。調製用ＴＬＣ（５：０．５：９４．５、ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＤＣＭ）によって、この未精製反応物を精製した。Ｃ２２Ｈ３０Ｆ４Ｎ２Ｏ２に対するＬＣ−ＭＳ、分子量計算値４３０、実測値４３１。
【０３９４】
（実施例１１８）
【０３９５】
【化１３０】
2006520783.tif 000134
【０３９６】
実施例１１８は、実施例１１７に詳述されている手順を用いて、実施例９１から合成した。Ｃ２３Ｈ３０Ｆ４Ｎ２Ｏ２に対するＬＣ−ＭＳ、分子量計算値４８０、実測値４８１。
【０３９７】
（実施例１１９）
【０３９８】
【化１３１】
2006520783.tif 000135
【０３９９】
ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌ中で、実施例８５（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を攪拌した。反応をＨＰＬＣによってモニターした。反応が終了したら、この混合物を真空中で濃縮して、実施例１１９を得た。Ｃ２１Ｈ２９Ｆ４Ｎ３Ｏ２に対するＬＣ−ＭＳ、分子量計算値４１５、実測値４１６。
【０４００】
（実施例１２０）
【０４０１】
【化１３２】
2006520783.tif 000136
【０４０２】
実施例１２０は、実施例１１９に詳述されている手順を用いて、実施例９２から合成した。Ｃ２２Ｈ２９Ｆ６Ｎ３Ｏに対するＬＣ−ＭＳ、分子量計算値４６５、実測値４６６。
【０４０３】
（実施例１２１）
【０４０４】
【化１３３】
2006520783.tif 000137
【０４０５】
濃硫酸（２ｍＬ）を０℃まで冷却した後、実施例９８（５５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７００μＬ）溶液を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物を氷上にゆっくり注ぎ、５Ｍ  ＮａＯＨで塩基性にして、エーテル（３×）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。調製用ＴＬＣ（１：０．１：９８．９、ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＥｔＯＡｃ）によって、この粗生成物を精製して、実施例１２１を得た。シス及びトランス異性体も分割した（総収量３０ｍｇ、５４．２％）。Ｃ３０Ｈ３４Ｆ７Ｎ３Ｏ２に対するＬＣ−ＭＳ、分子量計算値６０１．２５、実測値６０２。
【０４０６】
（実施例１２２）
【０４０７】
【化１３４】
2006520783.tif 000138
【０４０８】
段階Ａ
【０４０９】
【化１３５】
2006520783.tif 000139
【０４１０】
ジイソプロピルアミン（１．１ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−１５℃で、ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、４．２ｍＬ）を添加した。１５分後に、この反応物を−７８℃まで冷却し、実施例８０、段階Ｂから得られた生成物を滴下しながら添加した。この溶液を−７８℃でさらに３０分間攪拌した後、アセトアルデヒド（４３７μＬ、７．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加した。−７８℃で１０分間、この反応物をさらに攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１２０ｍＬ）中に注ぐことによって、反応を停止した。この水層をエーテルで三回抽出し、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、無色の油として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９２−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，６Ｈ，ＯＭｅ），２．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）、Ｃ１３Ｈ２４Ｏ５Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ＋］に対するＬＣ−ＭＳ：計算値２８３．１６、実測値２８３．１。
【０４１１】
段階Ｂ
【０４１２】
【化１３６】
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【０４１３】
段階Ａから得られた生成物に、２０％  ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を室温で添加した。この反応物を３時間攪拌した後、アセトン（１ｍＬ）及び水（５００μＬ）を添加した。この反応物をさらに１時間攪拌した後、真空中で濃縮して、所望のケトン酸（４５７ｍｇ、９４％）を発泡性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４１４】
段階Ｃ
【０４１５】
【化１３７】
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【０４１６】
段階Ｂから得られた生成物（１７１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロ−４−アミノメチル−ピリジン（２３０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３１１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（２２０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を添加し、続いてＤＩＥＡ（３７７μＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で一晩攪拌した後、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、得られた油を精製し、白色固体として所望の生成物（１９５ｍｇ、５７％）を得た。Ｃ１４Ｈ１６Ｆ３Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ＋］に対するＬＣ−ＭＳ、分子量計算値３１７．１０、実測値３１７．１。
【０４１７】
段階Ｄ
【０４１８】
【化１３８】
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【０４１９】
段階Ｃから得た生成物（２３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及び中間体２（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１４μＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）を添加した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で一晩攪拌した後、未精製油になるまで濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ＭｅｔａＣｈｅｍ  Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ１８−Ａ  ５ミクロン、１５％から８０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）によって、この油を精製して、シスラセミ体（２０ｍｇ）とトランスラセミ体（１５ｍｇ）を得た。シス異性体の方が、極性ピークが低く、より活性な異性体であった。キラルＨＰＬＣ（ＡＤ、１０％  ＥｔＯＨ／ヘプタン）によって、シス異性体をさらに分割して、２つの鏡像異性体を得た。Ｃ２８Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｎａ＋］に対するＬＣ−ＭＳ、計算値５００．２４、実測値５００．２５。
【０４２０】
実施例１２２に詳述されている手順に従って、様々な化合物を合成した。Ｒ１は、段階Ａにおいて、２−ヨードプロパン又はアセトンをアルキル化剤として使用することによって誘導体化した。Ｒ２は、段階Ｃにおいて、異なるアミンを使用することによって誘導体化した。Ｒ３は、異なるアミンを取り込ませることによって誘導体化した。全ての成分は、市販されているか、又は中間体の部に記載されている。これらの化合物のうち幾つかに対する異性体は、逆相ＨＰＬＣによって分割した。これらの化合物のうち幾つかは、キラルクロマトグラフィーを用いて、それらの各立体異性体へと分離した。これらの化合物の要約が、下表に列記されている。
【０４２１】
【表７】
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【国際調査報告】
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