(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）の化合物：【化１】2006510600.tif 000077式中、・特に、Ｒ１基又はＲ２基の一方が、芳香環二つをその構造中に含む、又は、ジベンゾフラニル基であり、・Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、水酸基、フェニル基又はベンジル基であり、・Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基である：並びに、これに非毒性酸を付加した塩、特にその医薬品に許容される塩から選択される２−チオヒダントイン化合物に関する。また、本発明は、その調製方法、それを含む医薬組成物、並びに、生理活性物質としての、特に糖尿病、及び、高血糖、高グリセリド血症、異常脂質血症又は肥満による疾患を治療する場合のその使用にも関する。
2006510600.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−チオヒダントインに由来する化合物であって、
ａ）式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2006510600.tif 000053
式中、
・Ｒ１又はＲ２はそれぞれ独立して
―直鎖状、分岐状若しくは環状のＣ１−Ｃ５アルキル基、
―Ｃ３−Ｃ４アルケニル基、
―Ｃ２−Ｃ３ヒドロキシアルキル基若しくはその前駆体基の一種、
―Ｃ３−Ｃ５アルコキシアルキル基、
―ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３基、
―Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基、
―以下の基；
【化２】
2006510600.tif 000054
（式中、ｍは２又は３であり、かつ、ＹはＯ又はＮ−ＣＨ３である）；、
―ジベンゾフラニル基、又は、
―（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ基
［式中、
ｐは０又は１であり、かつ、
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、メチレンジオキシ基、ＳＣＨ３、遊離又はエステル化カルボン酸、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、モルホリニル基、及び、以下の基；
【化３】
2006510600.tif 000055
（式中、
ＡはＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＯＣＨ２又はＣＨ２Ｏであり、
ＸはＣＨ又はＮであり、かつ、
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、遊離若しくはアミノ酸によってエステル化された水酸基、又は、カルボキシル若しくはアルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）カルボニル基である）；から選択される一つ以上の原子又は原子群によって置換されていない又は置換されているフェニル型又はピリジニル型の芳香環である］であり、
・Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、水酸基、フェニル基又はベンジル基であり、
・Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、かつ、
置換基Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが、フェニル基及びピリジニル基から選択される芳香環二つをその構造中に含み、またジベンゾフラニル基は芳香環を二つ含むと考える：並びに、
ｂ）式（Ｉ）の化合物が可塩化塩基性基を含む場合には、式（Ｉ）の化合物に非毒性酸を付加した塩：
から選択される
ことを特徴とする化合物。
【請求項２】
２−チオヒダントインに由来する化合物であって、
ａ）式（Ｉ）の化合物：
【化４】
2006510600.tif 000056
式中、
・Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して
―Ｃ１−Ｃ５アルキル基、
―Ｃ３−Ｃ４アルケニル基、
―Ｃ２−Ｃ３ヒドロキシアルキル基、
―Ｃ３−Ｃ５アルコキシアルキル基、
―ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３基、
―Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基、
―以下の基；
【化５】
2006510600.tif 000057
（式中、ｍは２又は３であり、かつ、ＹはＯ又はＮ−ＣＨ３である）；、
―ジベンゾフラニル基、又は、
―（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ基
［式中、
ｐは０又は１であり、かつ、
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エステル、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、モルホリニル基、及び、以下の基；
【化６】
2006510600.tif 000058
（式中、
ＡはＯ又はＳであり、
ＸはＣＨ又はＮであり、かつ、
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、又は、遊離若しくはアミノ酸によってエステル化された水酸基である）；から選択される一つ以上の原子又は原子群によって置換されていない又は置換されているフェニル型又はピリジニル型の芳香環である］であり、
・Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、水酸基、フェニル基又はベンジル基であり、
・Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、かつ、
置換基Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが、フェニル基及びピリジニル基から選択される芳香環二つをその構造中に含む、又は、ジベンゾフラニル基である：並びに、
ｂ）式（Ｉ）の化合物が可塩化塩基性基を含む場合には、式（Ｉ）の化合物に非毒性酸を付加した塩：
から選択される
ことを特徴とする化合物。
【請求項３】
ａ）式（Ｉ）の化合物：
【化７】
2006510600.tif 000059
式中、
・Ｒ１は
―Ｃ３−Ｃ４アルケニル基、
―ジベンゾフラニル基、又は、
―（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ基
［式中、
ｎは０又は１であり、かつ、
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ４アルコキシアルキル基、及び、以下の基；
【化８】
2006510600.tif 000060
（式中、
ＡはＯ又はＳであり、
ＸはＣ又はＮであり、かつ、
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、又は、遊離若しくはアミノ酸によってエステル化された水酸基である）；から選択される一つ以上の原子又は原子群によって置換されていない又は置換されているフェニル型又はピリジニル型の芳香環である］であり、
・Ｒ２は
―Ｃ１−Ｃ５アルキル基、
―Ｃ３−Ｃ４アルケニル基、
―Ｃ２−Ｃ３ヒドロキシアルキル基、
―Ｃ３−Ｃ５アルコキシアルキル基、
―ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３基、
―Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、
―以下の基；
【化９】
2006510600.tif 000061
（式中、ｍは２又は３であり、かつ、ＹはＯ又はＮ−ＣＨ３である）；又は、
―（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ基
［式中、
ｐは０又は１であり、かつ、
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エステル、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、モルホリニル基、及び、以下の基；
【化１０】
2006510600.tif 000062
（式中、ＢはＯ又はＳである）；から選択される一つ以上の原子又は原子群によって置換されていない又は置換されているフェニル型又はピリジニル型の芳香環である］であり、
・Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、水酸基、フェニル基又はベンジル基であり、
・Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、かつ、
置換基Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが、フェニル基及びピリジニル基から選択される芳香環二つをその構造中に含む、又は、Ｒ１がジベンゾフラニル基である：並びに、
ｂ）式（Ｉ）の化合物が可塩化塩基性基を含む場合には、式（Ｉ）の化合物に非毒性酸を付加した塩：
から選択される
ことを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
２−チオヒダントインに由来する化合物であって、
式（Ｉ）の化合物：
【化１１】
2006510600.tif 000063
式中、
・Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して
―Ｃ１−Ｃ５アルキル基、
―Ｃ３−Ｃ４アルケニル基、
―−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ基
［式中、
ｎは０又は１であり、かつ、
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、メチレンジオキシ基、カルボキシル若しくはアルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）カルボニル基、及び、以下の基；
【化１２】
2006510600.tif 000064
（式中、
ＡはＣＨ２Ｏ又はＯＣＨ２であり、かつ、
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、又は、カルボキシル若しくはアルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）カルボニル基である）；から選択される一つ以上の原子又は原子群によって置換されていない又は置換されているフェニル環である］であり、
・Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、かつ、
置換基Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが、芳香環二つをその構造中に含む：
から選択される
ことを特徴とする化合物。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物：
【化１３】
2006510600.tif 000065
式中、
・Ｒ１は
―Ｃ３−Ｃ４アルケニル基、又は、
―−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ基
［式中、
ｎは０又は１であり、かつ、
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、カルボキシル若しくはアルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）カルボニル基、及び、以下の基；
【化１４】
2006510600.tif 000066
（式中、
ＡはＣＨ２Ｏ又はＯＣＨ２であり、かつ、
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、又は、カルボキシル若しくはアルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）カルボニル基である）；から選択される一つ以上の原子又は原子群によって置換されていない又は置換されているフェニル環である］であり、
・Ｒ２は
―Ｃ１−Ｃ５アルキル基、
―Ｃ３−Ｃ４アルケニル基、又は、
―−Ａｒ基
［式中、Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、メチレンジオキシ基、カルボキシル若しくはアルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）カルボニル基、及び、以下の基；
【化１５】
2006510600.tif 000067
（式中、ＢはＣＨ２Ｏ又はＯＣＨ２である）；から選択される一つ以上の原子又は原子群によって置換されていない又は置換されているフェニル環である］であり、
・Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、かつ、
置換基Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが、芳香環二つをその構造中に含む：
から選択される
ことを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
２−チオヒダントインに由来する化合物であって、
ａ）式（Ｉ）の化合物：
【化１６】
2006510600.tif 000068
式中、
・Ｒ１又はＲ２はそれぞれ独立して
―Ｃ１−Ｃ５アルキル基、
―Ｃ３−Ｃ４アルケニル基、
―Ｃ２−Ｃ３ヒドロキシアルキル基、若しくは、その前駆体基の一種、
―Ｃ３−Ｃ５アルコキシアルキル基、又は、
―（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ基
［式中、
ｐは０又は１であり、かつ、
Ａｒは、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）カルボニル基、メチルチオ基、メチレンジオキシ基、及び、以下の基；
【化１７】
2006510600.tif 000069
（式中、
ＸはＣＨ又はＮであり、かつ、
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基又は水酸基である）；から選択される一つ以上の原子又は原子群によって置換されていない又は置換されているフェニル型又はピリジニル型の芳香環である］であり、
・Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、かつ、
置換基Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが、フェニル基及びピリジニル基から選択される芳香環二つをその構造中に含む：並びに、
ｂ）式（Ｉ）の化合物が可塩化塩基性基を含む場合には、式（Ｉ）の化合物に非毒性酸を付加した塩：
から選択される
ことを特徴とする化合物。
【請求項７】
ａ）式（Ｉ）の化合物：
【化１８】
2006510600.tif 000070
式中、
・Ｒ１は
―Ｃ３−Ｃ４アルケニル基、又は、
―（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ基
［式中、
ｎは０又は１であり、かつ、
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、ニトロ基、及び、以下の基；
【化１９】
2006510600.tif 000071
（式中、
ＸはＣＨ又はＮであり、かつ、
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基又は水酸基である）；から選択される一つ以上の原子又は原子群によって置換されていない又は置換されているフェニル型芳香環である］であり、
・Ｒ２は
―Ｃ１−Ｃ５アルキル基、
―Ｃ３−Ｃ４アルケニル基、
―Ｃ２−Ｃ３ヒドロキシアルキル基、若しくは、その前駆体基の一種、
―Ｃ３−Ｃ５アルコキシアルキル基、又は、
―（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ基
［式中、
ｐは０又は１であり、かつ、
Ａｒは、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）カルボニル基、メチルチオ基、メチレンジオキシ基、及び、以下の基；
【化２０】
2006510600.tif 000072
；から選択される一つ以上の原子又は原子群によって置換されていない又は置換されているフェニル型又はピリジニル型の芳香環である］であり、
・Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、かつ、
置換基Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが、フェニル基及びピリジニル基から選択される芳香環二つをその構造中に含む：並びに、
ｂ）式（Ｉ）の化合物が可塩化塩基性基を含む場合には、式（Ｉ）の化合物に非毒性酸を付加した塩：
から選択される
ことを特徴とする請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１基又はＲ２基のうちの一方がフェノキシフェニル基、フェニルチオフェニル基、（フェニルメトキシ）フェニル基又は（フェニルメチル）フェニル基であり、かつ、Ｒ３基及びＲ４基、並びに、Ｒ１基又はＲ２基のもう一方が請求項１又は２に記載の通りである
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１基又はＲ２基のうちの一方がフェノキシフェニル基又はフェニルチオフェニル基であり、かつ、Ｒ３基及びＲ４基、並びに、Ｒ１基又はＲ２基のもう一方が請求項２又は３に記載の通りである
ことを特徴とする請求項２又は３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１基又はＲ２基のうちの一方がフェノキシフェニル基、フェニルチオフェニル基、（フェニルメトキシ）フェニル基又は（フェニルメチル）フェニル基であり、かつ、Ｒ３基及びＲ４基、並びに、Ｒ１基又はＲ２基のもう一方が請求項４又は５に記載の通りである
ことを特徴とする請求項４又は５に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１基又はＲ２基のうちの一方がフェノキシフェニル基、フェニルチオフェニル基、（フェニルメトキシ）フェニル基又は（フェニルメチル）フェニル基であり、かつ、Ｒ３基及びＲ４基、並びに、Ｒ１基又はＲ２基のもう一方が請求項６又は７に記載の通りである
ことを特徴とする請求項６又は７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３がメチル基であり、かつ、Ｒ４が水素原子又はメチル基である
ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
以下の段階：
ａ）式；
【化２１】
2006510600.tif 000073
（式中、Ｒ１及びＲ４は請求項１中に記載した通りであり、かつ、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、フェニル基又はベンジル基である）；の酸を式（ＩＩＩ）
Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ２は請求項１中に記載した通りである）のイソチオシアネートと、溶媒中で、２０℃から溶媒の沸点までの温度において、塩基の存在下、１〜２０時間反応させて、式（Ｉ）；
【化２２】
2006510600.tif 000074
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は出発物質について定義した通りである）；の化合物を得る段階、及び、
ｂ）必要であれば、前記で得られた式（Ｉ）の化合物がアミン等の可塩化塩基性基を含む場合、無水溶媒中で前記化合物を無機酸又は有機酸と反応させて、式（Ｉ）の化合物の塩を得る段階：
を含む
ことを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１４】
式（ＩＶ）：
【化２３】
2006510600.tif 000075
（式中、Ｒ１及びＲ４は請求項１中に記載した通りであり、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、フェニル基又はベンジル基であり、かつ、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル基、好ましくはメチル基、エチル基又はイソプロピル基である）：のエステルを式（ＩＩＩ）
Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（ＩＩＩ）
のイソチオシアネートと反応させて（この反応は、溶媒中で、弱酸の存在下、８０℃から溶媒の沸点までの温度において０．５〜５時間実施する）、式（Ｉ）：
【化２４】
2006510600.tif 000076
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は出発物質について定義した通りである）：の化合物を得ることであり、かつ、
ｂ）必要であれば、式（Ｉ）の化合物が可塩化塩基性基を含む場合、前記化合物を酸と反応させて対応する塩を得る
ことを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１５】
少なくとも一種の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を、少なくとも一種の生理的に許容される賦形剤と共に含む
ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１６】
薬理学的有効成分としての、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物又はその医薬品に許容される酸との付加塩の一種。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的な酸との付加塩の一種の、糖尿病、及び  高血糖による疾患を治療するための薬の調製における使用。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的な酸との付加塩の一種の、高グリセリド血症及び異常脂質血症を治療するための薬の調製における使用。
【請求項１９】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的な酸との付加塩の一種の、肥満を治療するための薬の調製における使用。
【請求項２０】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物又はその医薬品に許容される酸との付加塩の一種の、脳血管障害を治療するための薬の調製における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−チオヒダントイン（又は２−チオキソイミダゾリジン−４−オン）に由来する新規化合物、その製造方法、及び、特に糖尿病を治療するための薬を調製する際の有効成分としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
チオヒダントイン型化合物の化学的性質は何年も前から知られている。この複素環式化合物の誘導体のいくつかは、例えば特許文献１又は２中に記載されるように写真の分野において、又は、例えば特許文献３、４若しくは非特許文献１〜４中に記載されるように農薬の分野、本質的には除草剤若しくは殺菌剤の分野において使用されている。より最近では、治療上活性のある物質を得る目的で、チオヒダントイン環を含む化合物が調製されている：例えば、特許文献５中には、抗関節炎作用を有する３−アリール−２−チオヒダントインの使用について記載されている：特許文献６中には、潰瘍を治療するための新規のチオヒダントインが提案されている：非特許文献５中には、結核に対して活性を有するクマリルチオヒダントインについて記載されている：特許文献７は、プロスタグランジン型の活性を有する２−チオヒダントイン環を含む酸及びエステルについて請求している：非特許文献６中には、１−（フェニルスルホニル）−２−チオヒダントイン型の化合物によるアルドース還元酵素の阻害について記載されている：非特許文献７中には、抗不整脈薬としての３−ジアルキルアミノプロピル−２−チオヒダントインが提案されている：特許文献８中には、アンギオテンシンＩＩのアンタゴニストであるアミド型又はスルホアミド型の２−チオヒダントイン誘導体について記載されている：特許文献９は、ＨＤＬ濃度を増加させるための２−チオヒダントイン誘導体の使用について請求している：特許文献１０は、コンビナトリアルケミストリーによって得られ、その抗菌特性又は鎮痛特性について試験された化合物の「バンク」について言及している：特許文献１１及び１２中には、血小板凝集抑制剤である２−チオヒダントイン環を含む酸又はエステルについて記載されている：特許文献１２及び１３中には、抗アンドロゲン活性を有するＮ−フェニルチオヒダントインについて記載されている。
【０００３】
上記以外には、例えば非特許文献８〜１１中に、２−チオヒダントイン環を含む化合物の調製について言及されているが、その工業的な有用性については示されていない。
【０００４】
非特許文献１２中には、チオ尿素をチオヒダントイン環で示すことができる環状のスルホニルチオ尿素誘導体であって、投与量約１００ｍｇ／ｋｇで抗糖尿病活性を有するような誘導体について言及されている。
【特許文献１】アメリカ特許Ｎｏ．２，５５１，１３４
【特許文献２】特開昭５６−１１１８４７
【特許文献３】アメリカ特許Ｎｏ．３，７９８，２３３
【特許文献４】アメリカ特許Ｎｏ．４，４７３，３９３
【特許文献５】アメリカ特許Ｎｏ．３，９２３，９９４
【特許文献６】アメリカ特許Ｎｏ．３，９８４，４３０
【特許文献７】アメリカ特許Ｎｏ．４，３１２，８８１
【特許文献８】ＷＯ９６／０４２４８
【特許文献９】ＷＯ９７／１９９３２
【特許文献１０】ＷＯ９８／３３７７６
【特許文献１１】ＷＯ９３／１８０５７
【特許文献１２】ヨーロッパ特許Ｎｏ．５８４，６９４
【特許文献１３】ヨーロッパ特許Ｎｏ．５８０，４５９
【特許文献１４】ＷＯ９７／０００７１
【非特許文献１】Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，ｖｏｌ．２１Ｂ，ｐｐ１６２−１６４
【非特許文献２】Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８１，ｖｏｌ．５８（１０），ｐｐ９９４−９９５
【非特許文献３】Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ．，６７，８２３８１ｖ
【非特許文献４】Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，ｖｏｌ．１８Ｂ，ｐｐ２５７−２６１
【非特許文献５】Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，ｖｏｌ．１６Ｂ，ｐｐ７１−７２
【非特許文献６】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８２，ｖｏｌ．３０，ｎｏ．９，ｐｐ３２４４−３２５４
【非特許文献７】Ｉｌ  Ｆａｒｍａｃｏ，Ｅｄ．Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃｏ，１９８３，ｖｏｌ．３８，ｎｏ．６，ｐｐ３８３−３９０
【非特許文献８】Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．３３３（２），ｐｐ２６１−２６６
【非特許文献９】Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９７４，ｖｏｌ．１２，ｎｏ．６，ｐｐ５７７−５７９
【非特許文献１０】Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．，６８，（１９６８）８７２４０ｄ
【非特許文献１１】Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ，ｖｏｌ．１９（１），ｐｐ２７−３０
【非特許文献１２】Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃ．，ｖｏｌ．７０，ｎｏ．８，ｐｐ９５２−９５６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の主題
本発明は、複素環２−チオヒダントイン（又は２−チオキソイミダゾリジン−４−オン）をその構造中に含む新規化合物、その調製方法、並びに、治療における、特に糖尿病、及び、高血糖、高グリセリド血症、異常脂質血症又は肥満による疾患を治療するための薬の調製におけるその使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
記載
本発明により、２−チオキソイミダゾリン（ｔｈｉｏｘｏｉｍｉｄａｚｏｌｉｎ）−４−オン（又は２−チオヒダントイン）環を含み、以下から選択される新規化合物を提案する。
ａ）式（Ｉ）の化合物：
【０００７】
【化１】
2006510600.tif 000003
【０００８】
式中、
・Ｒ１又はＲ２はそれぞれ独立して
―直鎖状、分岐状若しくは環状のＣ１−Ｃ５アルキル基、
―Ｃ３−Ｃ４アルケニル基、
―Ｃ２−Ｃ３ヒドロキシアルキル基若しくはその前駆体基の一種、
―Ｃ３−Ｃ５アルコキシアルキル基、
―ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３基、
―Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基、
―以下の基；
【０００９】
【化２】
2006510600.tif 000004
【００１０】
（式中、ｍは２又は３であり、かつ、ＹはＯ又はＮ−ＣＨ３である）；、
―ジベンゾフラニル基、又は、
―（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ基
［式中、
ｐは０又は１であり、かつ、
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、メチレンジオキシ基、ＳＣＨ３、遊離又はエステル化カルボン酸、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、モルホリニル基、及び、以下の基；
【００１１】
【化３】
2006510600.tif 000005
【００１２】
（式中、
ＡはＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＯＣＨ２又はＣＨ２Ｏであり、
ＸはＣＨ又はＮであり、かつ、
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、遊離若しくはアミノ酸によってエステル化された水酸基、又は、カルボキシル若しくはアルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）カルボニル基である）；から選択される一つ以上の原子又は原子群によって置換されていない又は置換されているフェニル型又はピリジニル型の芳香環である］であり、
・Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、水酸基、フェニル基又はベンジル基であり、
・Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、かつ、
置換基Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが、フェニル基及びピリジニル基から選択される芳香環二つをその構造中に含む、又は、ジベンゾフラニル基である：並びに、
ｂ）式（Ｉ）の化合物が可塩化塩基性基を含む場合には、式（Ｉ）の化合物に非毒性酸を付加した塩。
【００１３】
本記載において、ジベンゾフラニル基は芳香環を二つ含むと考える。
【００１４】
本発明の好ましい化合物のファミリーの一つは、次の式（Ｉ）の化合物からなる：
【００１５】
【化４】
2006510600.tif 000006
【００１６】
式中、
・Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して
―Ｃ１−Ｃ５アルキル基、
―Ｃ３−Ｃ４アルケニル基、
―Ｃ２−Ｃ３ヒドロキシアルキル基、
―Ｃ３−Ｃ５アルコキシアルキル基、
―ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３基、
―Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基、
―以下の基；
【００１７】
【化５】
2006510600.tif 000007
【００１８】
（式中、ｍは２又は３であり、かつ、ＹはＯ又はＮ−ＣＨ３である）；、
―ジベンゾフラニル基、又は、
―（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ基
［式中、
ｐは０又は１であり、かつ、
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エステル、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、モルホリニル基、及び、以下の基；
【００１９】
【化６】
2006510600.tif 000008
【００２０】
（式中、
ＡはＯ又はＳであり、
ＸはＣＨ又はＮであり、かつ、
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、又は、遊離若しくはアミノ酸によってエステル化された水酸基である）；から選択される一つ以上の原子又は原子群によって置換されていない又は置換されているフェニル型又はピリジニル型の芳香環である］であり、
・Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、水酸基、フェニル基又はベンジル基であり、
・Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、かつ、
置換基Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが、フェニル基及びピリジニル基から選択される芳香環二つをその構造中に含む、又は、ジベンゾフラニル基である：
また、式（Ｉ）の化合物が可塩化塩基性基を含む場合には、式（Ｉ）の化合物に非毒性酸を付加した塩である。
【００２１】
これらの化合物のうち、特に好ましい化合物は次の式（Ｉ）の化合物である：
【００２２】
【化７】
2006510600.tif 000009
【００２３】
式中、
・Ｒ１は
―Ｃ３−Ｃ４アルケニル基、
―ジベンゾフラニル基、又は、
―（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ基
［式中、
ｎは０又は１であり、かつ、
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ４アルコキシアルキル基、及び、以下の基；
【００２４】
【化８】
2006510600.tif 000010
【００２５】
（式中、
ＡはＯ又はＳであり、
ＸはＣ又はＮであり、かつ、
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、又は、遊離若しくはアミノ酸によってエステル化された水酸基である）；から選択される一つ以上の原子又は原子群によって置換されていない又は置換されているフェニル型又はピリジニル型の芳香環である］であり、
・Ｒ２は
―Ｃ１−Ｃ５アルキル基、
―Ｃ３−Ｃ４アルケニル基、
―Ｃ２−Ｃ３ヒドロキシアルキル基、
―Ｃ３−Ｃ５アルコキシアルキル基、
―ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３基、
―Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、
―以下の基；
【００２６】
【化９】
2006510600.tif 000011
【００２７】
（式中、ｍは２又は３であり、かつ、ＹはＯ又はＮ−ＣＨ３である）；又は、
―（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ基
［式中、
ｐは０又は１であり、かつ、
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エステル、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、モルホリニル基、及び、以下の基；
【００２８】
【化１０】
2006510600.tif 000012
【００２９】
（式中、ＢはＯ又はＳである）；から選択される一つ以上の原子又は原子群によって置換されていない又は置換されているフェニル型又はピリジニル型の芳香環である］であり、
・Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、水酸基、フェニル基又はベンジル基であり、
・Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、かつ、
置換基Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが、フェニル基及びピリジニル基から選択される芳香環二つをその構造中に含む、又は、Ｒ１がジベンゾフラニル基である。
【００３０】
本発明の好ましい化合物の別のファミリーは、次の式（Ｉ）の化合物からなる：
【００３１】
【化１１】
2006510600.tif 000013
【００３２】
式中、
・Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して
―Ｃ１−Ｃ５アルキル基、
―Ｃ３−Ｃ４アルケニル基、
―−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ基
［式中、
ｎは０又は１であり、かつ、
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、メチレンジオキシ基、カルボキシル若しくはアルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）カルボニル基、及び、以下の基；
【００３３】
【化１２】
2006510600.tif 000014
【００３４】
（式中、
ＡはＣＨ２Ｏ又はＯＣＨ２であり、かつ、
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、又は、カルボキシル若しくはアルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）カルボニル基である）；から選択される一つ以上の原子又は原子群によって置換されていない又は置換されているフェニル環である］であり、
・Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、かつ、
置換基Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが、芳香環二つをその構造中に含む。
【００３５】
これらの化合物のうち、非常に好ましい化合物は次の式（Ｉ）の化合物である：
【００３６】
【化１３】
2006510600.tif 000015
【００３７】
式中、
・Ｒ１は
―Ｃ３−Ｃ４アルケニル基、又は、
―−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ基
［式中、
ｎは０又は１であり、かつ、
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、カルボキシル若しくはアルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）カルボニル基、及び、以下の基；
【００３８】
【化１４】
2006510600.tif 000016
【００３９】
（式中、
ＡはＣＨ２Ｏ又はＯＣＨ２であり、かつ、
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、又は、カルボキシル若しくはアルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）カルボニル基である）；から選択される一つ以上の原子又は原子群によって置換されていない又は置換されているフェニル環である］であり、
・Ｒ２は
―Ｃ１−Ｃ５アルキル基、
―Ｃ３−Ｃ４アルケニル基、又は、
―−Ａｒ基
［式中、Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、メチレンジオキシ基、カルボキシル若しくはアルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）カルボニル基、及び、以下の基；
【００４０】
【化１５】
2006510600.tif 000017
【００４１】
（式中、ＢはＣＨ２Ｏ又はＯＣＨ２である）；から選択される一つ以上の原子又は原子群によって置換されていない又は置換されているフェニル環である］であり、
・Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、かつ、
置換基Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが、芳香環二つをその構造中に含む。
【００４２】
本発明の好ましい化合物の別のファミリーは、次の式（Ｉ）の化合物からなる：
【００４３】
【化１６】
2006510600.tif 000018
【００４４】
式中、
・Ｒ１又はＲ２はそれぞれ独立して
―Ｃ１−Ｃ５アルキル基、
―Ｃ３−Ｃ４アルケニル基、
―Ｃ２−Ｃ３ヒドロキシアルキル基、若しくは、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル基等のその前駆体基の一種、
―Ｃ３−Ｃ５アルコキシアルキル基、又は、
―（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ基
［式中、
ｐは０又は１であり、かつ、
Ａｒは、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）カルボニル基、メチルチオ基、メチレンジオキシ基、及び、以下の基；
【００４５】
【化１７】
2006510600.tif 000019
【００４６】
（式中、
ＸはＣＨ又はＮであり、かつ、
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基又は水酸基である）；から選択される一つ以上の原子又は原子群によって置換されていない又は置換されているフェニル型又はピリジニル型の芳香環である］であり、
・Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、かつ、
置換基Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが、フェニル基及びピリジニル基から選択される芳香環二つをその構造中に含む。
【００４７】
これらの化合物のうち、特に好ましい化合物は次の式（Ｉ）の化合物である：
【００４８】
【化１８】
2006510600.tif 000020
【００４９】
式中、
・Ｒ１は
―Ｃ３−Ｃ４アルケニル基、又は、
―（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ基
［式中、
ｎは０又は１であり、かつ、
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、ニトロ基、及び、以下の基；
【００５０】
【化１９】
2006510600.tif 000021
【００５１】
（式中、
ＸはＣＨ又はＮであり、かつ、
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基又は水酸基である）；から選択される一つ以上の原子又は原子群によって置換されていない又は置換されているフェニル型芳香環である］であり、
・Ｒ２は
―Ｃ１−Ｃ５アルキル基、
―Ｃ３−Ｃ４アルケニル基、
―Ｃ２−Ｃ３ヒドロキシアルキル基、若しくは、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル基等のその前駆体基の一種、
―Ｃ３−Ｃ５アルコキシアルキル基、又は、
―（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ基
［式中、
ｐは０又は１であり、かつ、
Ａｒは、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）カルボニル基、メチルチオ基、メチレンジオキシ基、及び、以下の基；
【００５２】
【化２０】
2006510600.tif 000022
【００５３】
；から選択される一つ以上の原子又は原子群によって置換されていない又は置換されているフェニル型又はピリジニル型の芳香環である］であり、
・Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、かつ、
置換基Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが、フェニル基及びピリジニル基から選択される芳香環二つをその構造中に含む。
【００５４】
本発明の式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、Ｒ１基及びＲ２基のうちの一方がフェノキシフェニル基、フェニルチオフェニル基、（フェニルメトキシ）フェニル基又は（フェニルメチル）フェニル基であり、かつ、Ｒ３基及びＲ４基、並びに、Ｒ１基及びＲ２基のもう一方が上記に定義した通りである化合物である。
【００５５】
式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、Ｒ３がメチル基であり、かつ、Ｒ４が水素原子又はメチル基である化合物である。
【００５６】
置換基Ｒ３及びＲ４が異なる場合、本発明は、Ｒ配置の化合物、Ｓ配置の化合物及びそれらの混合物も含む。
【００５７】
また、アミン基、ピリジン基又はモルホリン基等の可塩化塩基性基がその構造中に含まれる場合には、本発明は、式（Ｉ）の化合物の塩も含む。上記塩は、治療上許容される非毒性の無機酸又は有機酸、特に塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸及びトリフルオロ酢酸を用いて得ることができる。
【００５８】
また、本発明は、薬理学的有効成分としての式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
【００５９】
本発明は特に、治療に使用するための薬、特に高血糖、糖尿病、高グリセリド血症、異常脂質血症又は肥満による疾患を治療するための薬を調製する際の有効成分としての、上記式（Ｉ）の化合物の少なくとも一種の使用に関する。
【００６０】
詳細な記載
本発明の化合物を示す式（Ｉ）において、Ｃ１−Ｃ４アルキル基は、炭素原子を１〜４個有する直鎖状、分岐状又は環状の炭化水素鎖を意味するものと理解する。Ｃ１−Ｃ４アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基及び１，１−ジメチルエチル基が含まれる。Ｃ１−Ｃ５アルキル基は、炭素原子を１〜５個有する直鎖状、分岐状又は環状の炭化水素鎖を意味するものと理解する。Ｃ１−Ｃ５アルキル基の例としては、上記の他にペンチル基、イソペンチル基及びシクロペンチル基が含まれる。フェニル基が置換されている場合、置換基はオルト位、メタ位又はパラ位に位置していてよく、パラ位に位置することが好ましい。直鎖状又は分岐状のＣ１−Ｃ３アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基及び１−メチルエトキシ基を意味するものと理解する。
【００６１】
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を意味するものと理解し、フッ素原子及び塩素原子が好ましい。
【００６２】
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ基は、特にジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基及びジイソプロピルアミノ基を意味する。
【００６３】
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基は、特にジメチルアミノエチル基、ジエチルアミノエチル基及びジメチルアミノプロピル基を意味する。
【００６４】
Ｃ３−Ｃ４アルケニル基は、炭素原子を３個又は４個有し、構造中の二つの炭素間のエチレン結合を含む炭化水素鎖を意味するものと理解する。
【００６５】
Ｃ３−Ｃ４アルコキシアルキル基は、炭素原子を３個又は４個有し、酸素原子、特にメトキシエチル基及びエトキシエチル基が間に入った炭化水素鎖を意味するものと理解する。
【００６６】
ヒドロキシアルキル基の前駆体基は、従来の化学反応（例えば加水分解）又は生物学的反応（例えば酵素的加水分解）のいずれかによってヒドロキシアルキル基を容易に生成できる基を意味するものと理解する。このような前駆体基の例としては、酸性媒体中で加水分解されて対応する水酸化誘導体を生成できる、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基によって保護されたヒドロキシアルキル基が挙げられる。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物は、次の段階を含む第一の一般的な方法Ａによって調製できる：
１）式；
【００６８】
【化２１】
2006510600.tif 000023
【００６９】
（式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りであり、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、フェニル基又はベンジル基であり、かつ、Ｒ４はＨ又はアルキル基である）；の酸を式
Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ２は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りである）のイソチオシアネートと、エタノール等の溶媒中で、２０℃から溶媒の沸点までの温度において、トリエチルアミン等の非プロトン性塩基の存在下、１〜２０時間反応させて、式（Ｉ）；
【００７０】
【化２２】
2006510600.tif 000024
【００７１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は出発物質について上記に定義した通りである）；の化合物を得る段階、及び、
ｂ）必要であれば、上記で得られた式（Ｉ）の化合物がアミン等の可塩化塩基性基を含む場合、無水溶媒中で上記化合物を無機酸又は有機酸と反応させて、式（Ｉ）の化合物の塩を得る段階。
【００７２】
この方法の一つの変形形態において、式（ＩＩ）の酸を式（ＩＶ）：
【００７３】
【化２３】
2006510600.tif 000025
【００７４】
（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は方法Ａ中で定義した通りであり、かつ、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル基、好ましくはメチル基、エチル基又はイソプロピル基である）：のエステルで置き換えることができ、これを式（ＩＩＩ）
Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（ＩＩＩ）
のイソチオシアネートと反応させて（この反応は、トルエン又はキシレン等の溶媒中で、酢酸等の弱有機酸の存在下、８０℃から溶媒の沸点までの温度において０．５〜５時間実施する）、式（Ｉ）：
【００７５】
【化２４】
2006510600.tif 000026
【００７６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は出発物質について定義した通りである）：の化合物を得る。以下、この方法を方法Ｅと呼ぶこととする。
【００７７】
Ｒ３がハロゲン原子、特にフッ素原子である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が水素原子である式（Ｉ）の化合物をＮ−ブロモコハク酸イミド等のハロゲン化剤、水（Ｒ３が水酸基であるような式（Ｉ）の化合物を得ることができるようにするため）と反応させ、その後に三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄等のハロゲン化剤と反応させるという連続反応によって得ることができ、こうして得られるのはＲ３がフッ素原子である式（Ｉ）の化合物である。
【００７８】
Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルコキシ基である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が水素原子である式（Ｉ）の化合物を、Ｎ−ブロモコハク酸イミド等のハロゲン化剤と反応させ、その後にＣ１−Ｃ４脂肪族アルコールと反応させることによって得ることができる。
【００７９】
式（ＩＩ）の化合物は、一般的に知られている物質である、又は、当業者に公知の方法によって、例えば、式（Ｖ）
Ｒ１−ＮＨ２（Ｖ）
（式中、Ｒ１は上記に定義した通りである）の脂肪族又は芳香族の第１級アミンを、式（ＶＩ）：
【００８０】
【化２５】
2006510600.tif 000027
【００８１】
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子であり、かつ、Ｒ３及びＲ４は上記に定義した通りである）：のハロゲン化酸と、好ましくは溶媒の非存在下で、重炭酸ナトリウム等の弱塩基の存在下で、６０〜１５０℃の温度において０．５〜１０時間反応させることによって調製できる。
【００８２】
α−臭素系酸を使用することが好ましい。
【００８３】
式（ＩＶ）の化合物は、一般的に知られている物質である、又は、当業者に公知の方法によって、例えば、式（Ｖ）
Ｒ１−ＮＨ２（Ｖ）
（式中、Ｒ１は上記に定義した通りである）の脂肪族又は芳香族の第１級アミンを、式（ＶＩＩ）：
【００８４】
【化２６】
2006510600.tif 000028
【００８５】
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子であり、Ｒ３及びＲ４は上記に定義した通りであり、かつ、Ｒはアルキル基、特にメチル基又はエチル基である）：のハロゲン化エステルと、好ましくは溶媒の非存在下で、重炭酸ナトリウム若しくは第３級アミン等の弱塩基の存在下で、６０〜１５０℃の温度において０．５〜１０時間反応させることによって調製できる。
【００８６】
α−臭素系エステルを使用することが好ましい。
【００８７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、一般的に知られている物質である、又は、当業者に公知の方法によって、例えば、式Ｒ２−ＮＨ２の脂肪族又は芳香族の第１級アミンを、チオホスゲンと第３級アミンの存在下で、又は、１，１’−チオカルボニルジイミダゾールと反応させることによって調製できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８８】
式（Ｉ）の化合物の調製についての以下の実施例によって、本発明についてより理解が深まるであろう。
【００８９】
これらの実施例中において、「調製例」は中間体の合成について記載するものを示し、「実施例」は本発明の式（Ｉ）の化合物の合成について記載するものを示す。融点はコフラーベンチ（Ｋｏｆｌｅｒ  ｂｅｎｃｈ）上で測定し、核磁気共鳴スペクトル値は、ＴＭＳに対する化学シフト計算値、シグナルに関与するプロトンの数、及び、シグナルの形（シングレットはｓ、ダブレットはｄ、トリプレットはｔ、カルテットはｑ、マルチプレットはｍ）によって調べる。測定周波数及び使用した溶媒をそれぞれの化合物について示す。
【００９０】
化合物が不斉炭素を含む場合、特定の記号がない場合には化合物がラセミ体であることを意味し、キラリティ記号（Ｒ又はＳ）がある場合には、化合物がキラル型であることを意味する。
【００９１】
調製例Ｉ
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）アラニン
４−フェノキシアニリン２０３．７ｇ（１．１ｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム３２３ｇ（３．８４ｍｏｌ）を乳鉢中ですりつぶして完全に混合する。その後、頑丈な撹拌器を備えた２Ｌの反応器中にこの混合物を入れ、２−ブロムプロピオン酸３０６ｍｌ（３．３ｍｏｌ）を添加する。この混合物を撹拌しながら９０℃で１時間加熱した後で冷却し、冷水２Ｌ中に流し入れる。その後、この加水分解した中間物に濃塩酸をゆっくりと添加して酸性にし、ｐＨ４とする。生成した沈殿を濾過し、フィルター上で数回水洗して、真空オーブン中で乾燥させる。
これによって、所望の物質１７８．５ｇを白色の固体として得る（収率６３％）。
ｍ．ｐ．＝１６０℃
【００９２】
調製例ＩＩ
１−イソチオシアネート−４−（フェニルチオ）ベンゼン
４−（フェニルチオ）アニリン１０ｇ（５０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド４０ｍｌ中に溶解して溶液を調製し、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール１０．８ｇ（５５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３５ｍｌ中に溶解した溶液を撹拌しながら０℃において添加する。この反応中間物を５℃で５時間撹拌した後、氷冷水中に流し入れる。得られた混合物をジクロロメタン１８０ｍｌで二回抽出し、有機相を合わせて水洗した後、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、減圧下で濃縮する。溶出液としてシクロヘキサンを使用したクロマトグラフィーにより残留物を精製し、所望の物質を無色の油として得る（収率９６％）。
【００９３】
調製例ＩＩＩ
Ｎ−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］アラニン
４−（４−フルオロフェノキシ）アニリンを出発物質として使用する以外は調製例Ｉと同様の手順によって所望の物質を得（収率８８％）、これを更に精製することなしに次の工程で使用する。
【００９４】
調製例ＩＶ
Ｎ−［４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］アラニン
４−（４−アミノフェノキシ）フェノールを出発物質として使用する以外は調製例Ｉと同様の手順によって、所望の物質を微細な白色の固体として得る（収率７５％）。
ｍ．ｐ．＝１８８℃
【００９５】
調製例Ｖ
Ｎ−［４−（フェニルチオ）フェニル］アラニン
４−（フェニルチオ）アニリンを出発物質として使用する以外は調製例Ｉと同様の手順によって、所望の物質を淡黄色の油として得る（収率８１％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：７．２４（ｍ、４Ｈ）；７．１１（ｔ、１Ｈ）；７．０３（ｄ、２Ｈ）；６．６１（ｄ、２Ｈ）；３．９８（ｑ、１Ｈ）；１．３９（ｄ、３Ｈ）
【００９６】
調製例ＶＩ
２−［（４−フェノキシフェニル）アミノ］酪酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ２−［（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｂｕｔａｎｏａｔｅ）
４−フェノキシアニリン５ｇ（２７ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ酪酸エチル１０．７２ｇ（５５ｍｍｏｌ）を混合し、重炭酸ナトリウム３．３６ｇ（４０ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を１４０℃で５時間撹拌した後で冷却し、水７０ｍｌ及びエチルエーテル１５０ｍｌを使用して上相に分ける。デカンテーションした後、水相をエチルエーテル７５ｍｌで再び抽出する。有機相を合わせて水洗した後、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、減圧下で濃縮する。溶出液としてメチルシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（８／２；ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し、所望の物質を黄色の油として得る（収率８０％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：７．２９（ｍ、２Ｈ）；７．０１（ｔ、１Ｈ）；６．８３（ｍ、４Ｈ）；６．５９（ｄ、２Ｈ）；５．９１（ｄ、１Ｈ）；４．１１（ｍ、２Ｈ）；３．８６（ｑ、１Ｈ）；１．７８（ｍ、２Ｈ）；１．１７（ｔ、３Ｈ）；０．９７（ｔ、３Ｈ）
【００９７】
調製例ＶＩＩ
２−メチル−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）アラニン
４−フェノキシアニリンヒドロクロリド１５ｇ（６７．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２００ｍｌ中に溶解して溶液を調製し、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸１３．７ｇ（８２ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン９．５ｍｌ（６７．７ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した後で冷却し、氷冷水２５０ｍｌ中に流し入れる。この混合物を酢酸エチル２５０ｍｌで二回抽出し、有機相を合わせて水洗した後、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し、所望の物質を白色の結晶として得る（収率７５％）。
ｍ．ｐ．＝１９２℃
【００９８】
調製例ＶＩＩＩ
２−メチル−Ｎ−（２−プロペニル）アラニンメチルエステル
アリルアミン１５ｍｌ及び２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸メチル１２ｇを混合し、この混合物を８０℃で一晩加熱する。過剰なアミンを減圧下で除去して、溶出液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（７／３；ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し、所望の物質を黄白色の油として得る（収率１１％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、３００ＭＨｚ）：１．２０（ｓ、６Ｈ）；３．０３（ｓ、２Ｈ）；３．６２（ｓ、３Ｈ）；４．９８（ｄ、１Ｈ）；５．１１（ｄ、１Ｈ）；５．７９（ｍ、１Ｈ）
【００９９】
調製例ＩＸ
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）フェニルアラニン
４−フェノキシヨードベンゼン２．１７ｇ（７．３ｍｍｏｌ）、フェニルアラニン１．０２ｇ（６．２ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｏ−トリルパラジウム）ジクロリド０．４８ｇ、ヨウ化第一銅１２５ｍｇ、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド２４０ｍｇ及び炭酸カリウム８７６ｍｇをジメチルホルムアミド１２ｍｌ、水１．２ｍｌ及びトリエチルアミン２．４ｍｌ中に添加して混合物を調製する。この反応中間物を１００℃で２４時間撹拌した後、冷却する。トルエン５０ｍｌを添加し、この混合物を減圧下で濃縮する。酢酸エチル４０ｍｌ及び水４０ｍｌを使用して残留物を上相に分け、この混合物を酸性にしてｐＨ２とする。生成した沈殿を濾過して水１０ｍｌ及び酢酸エチル５ｍｌで洗浄した後、乾燥させて、所望の物質６４０ｍｇを微細な灰色の固体として得る（収率３０％）。
ｍ．ｐ．＝１９４℃
【０１００】
調製例Ｘ
Ｎ−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］アラニンエチルエステル
４−（４−フルオロフェノキシ）アニリン及び２−ブロムプロピオン酸エチルのエタノール溶液を出発物質として使用し、かつ、酢酸ナトリウムの存在下で実施する以外は調製例ＶＩＩと同様の手順によって所望の物質を薄褐色の油状液として得（収率８０％）、これを更に精製することなしに次の工程で使用する。
【０１０１】
調製例ＸＩ
Ｎ−［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］アラニン
４−（３−クロロフェノキシ）アニリン０．８ｇ（３．６４ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン１０ｍｌ中に溶解して溶液を調製し、２−ブロムプロピオン酸０．３２８ｍｌ（３．６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．５ｍｌを添加する。この反応中間物を５０℃で２４時間撹拌した後で冷却し、水５０ｍｌ中に流し入れる。水酸化ナトリウム溶液を加えることによってこの混合物のｐＨを塩基性とし、酢酸エチル５０ｍｌで抽出する。水相に塩酸溶液を添加して酸性にし、ｐＨ４として、エチルエーテル７０ｍｌで二回抽出する。有機相を合わせて水洗した後、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、減圧下で濃縮し、所望の物質０．７５ｇを薄褐色の固体として得（収率７０％）、これを更に精製することなしに次の工程で使用する。
ｍ．ｐ．＝１３８〜１４０℃
【０１０２】
調製例ＸＩＩ
Ｎ−［４−（２−クロロフェノキシ）フェニル］アラニン
４−（２−クロロフェノキシ）アニリンを出発物質として使用する以外は調製例ＸＩと同様の手順によって、所望の物質を油として得る（収率７０％）。この化合物は更に精製することなしに次の工程で使用する。
【０１０３】
調製例ＸＩＩＩ
Ｎ−［４−［３−（ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］アラニンエチルエステル
４−［３−（ジメチルアミノ）フェノキシ］アニリンを出発物質として使用する以外は調製例ＶＩＩと同様の手順によって、所望の物質を褐色の油として得る（収率６４％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．１８（ｔ、１Ｈ）；６．８９（ｑ、２Ｈ）；６．６０（ｑ、２Ｈ）；６．４１（ｍ、２Ｈ）；６．２３（２ｄ、１Ｈ）；４．２１（ｑ、２Ｈ）；４．０６（ｑ、１Ｈ）；２．９１（ｓ、６Ｈ）；１．４７（ｄ、３Ｈ）；１．２６（ｔ、３Ｈ）
【０１０４】
調製例ＸＩＶ
Ｎ−［（４−フェノキシフェニル）メチル］アラニンエチルエステル
４−フェノキシベンゼンメタンアミン及び２−ブロムプロピオン酸エチルのジオキサン溶液を出発物質として使用する以外は調製例ＶＩＩと同様の手順によって、所望の物質を薄褐色の油として得る（収率３７％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：７．３７（ｍ、４Ｈ）；７．１２（ｔ、１Ｈ）；６．９７（ｍ、４Ｈ）；４．０９（ｑ、２Ｈ）；３．６３（２ｄ、２Ｈ）；３．２４（ｑ、１Ｈ）；１．２０（ｍ、６Ｈ）
【０１０５】
調製例ＸＶ
Ｎ−（２−フェノキシピリジン−５−イル）アラニン
５−アミノ−２−フェノキシピリジン及び２−ブロムプロピオン酸を出発物質として使用する以外は調製例Ｉと同様の手順によって所望の物質を結晶化の不十分な固体として得、これを更に精製することなしに次の工程で使用する。
【０１０６】
調製例ＸＶＩ
Ｎ−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］アラニンエチルエステル
４−（４−クロロフェノキシ）アニリンを出発物質として使用し、調製例Ｘと同様の手順によって所望の物質を白色の固体として得る（収率７８％）。
ｍ．ｐ．＝１５６℃
【０１０７】
調製例ＸＶＩＩ
Ｎ−［４−（フェニルチオ）フェニル］グリシン
４−（フェニルチオ）アニリン及びブロモ酢酸を出発物質として使用し、調製例Ｉと同様の手順によって所望の物質を油として得る（収率９３％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、２５０ＭＨｚ）：４．１３（ｓ、２Ｈ）；６．６１（ｄ、２Ｈ）；７．０９（ｄ、２Ｈ）；７．３０（ｍ、５Ｈ）
【０１０８】
調製例ＸＶＩＩＩ
２−メチル−Ｎ−［４−（フェニルチオ）フェニル］アラニン
２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸を出発物質として使用し、調製例ＸＶＩＩと同様の手順によって所望の物質を油として得る（収率９９％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、３００ＭＨｚ）：１．４０（ｓ、６Ｈ）；６．５７（ｄ、２Ｈ）；７．０２（ｄ、２Ｈ）；７．１８（ｍ、５Ｈ）
【０１０９】
調製例ＸＩＸ
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−２−フェニルグリシン
調製例ＸＩと同様の手順によって、所望の物質を白色の固体として得る（収率６７％）。
ｍ．ｐ．＝１４５℃
【０１１０】
調製例ＸＸ
２−［（４−フェノキシフェニル）アミノ］ペンタン酸
調製例Ｉと同様の手順によって、所望の物質をペーストとして得る（収率７０％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、３００ＭＨｚ）：０．９１（ｔ、３Ｈ）；１．４３（ｍ、２Ｈ）；１．６９（ｍ、２Ｈ）；３．８１（ｔ、１Ｈ）；６．５９（ｄ、２Ｈ）；６．８３（ｍ、４Ｈ）；６．９９（ｔ、１Ｈ）；７．２９（ｔ、２Ｈ）
【０１１１】
調製例ＸＸＩ
１−［（４−フェノキシフェニル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸エチル
ａ）１−アミノシクロプロパンカルボン酸６．１５ｇをエタノール１００ｍｌ中に懸濁した懸濁液を調製し、塩化チオニル６．５ｍｌを徐々に添加する。この反応混合物を穏やかに８時間還流した後、減圧下で濃縮し、トルエンを添加してエタノールを除去する。これによって、出発物質である酸のエチルエステルの塩酸塩１０ｇを得る。
ｂ）ジアセチルトリ（４−フェノキシフェニル）ビスマス（ｄｉａｃｅｔｙｌｔｒｉ（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｂｉｓｍｕｔｈ）６．２５ｇをジクロロメタン２０ｍｌ中に溶解した溶液と上記で得られたエステル塩酸塩１．２５ｇとを混合し、トリエチルアミン１．１ｍｌ及び銅粉末２２ｍｇを添加する。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、溶出液としてジクロロメタン／シクロヘキサン混合物（８／２；ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって、所望の物質０．４７ｇを得る（収率２４％）。
ｍ．ｐ．＝８０℃
【０１１２】
調製例ＸＸＩＩ
１−［（４−フェノキシフェニル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸
調製例ＸＸＩで得られたエステル０．３５ｇ、１０％水酸化ナトリウム溶液１ｍｌ、ジメトキシエタン２０ｍｌ及びメタノール２０ｍｌを混合し、この反応中間物を室温で一晩撹拌する。その後、この混合物を減圧下で濃縮し、水２０ｍｌを使用して上相に分ける。得られた溶液を濾過し、Ｎ塩酸を添加して酸性にする。沈殿をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムを使用して得られた有機相を乾燥させた後で濃縮して、所望の酸を白色の結晶として得る（収率９７％）。
ｍ．ｐ．＝１６３℃
【０１１３】
調製例ＸＸＩＩＩ
２−［（４−フェノキシフェニル）アミノ］−４−メチルペンタン酸
２−ブロモ−４−メチルペンタン酸を出発物質として使用し、調製例Ｉと同様の手順によって所望の物質をペーストとして得る（収率１０％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）：０．９（ｍ、６Ｈ）；１．６（ｍ、２Ｈ）；１．８（ｍ、１Ｈ）；３．８（ｔ、１Ｈ）；６．６（ｄ、２Ｈ）；６．９（ｍ、４Ｈ）；７．０（ｔ、１Ｈ）；７．３（ｔ、１Ｈ）
【０１１４】
調製例ＸＸＩＶ
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−メチルアラニン
調製例ＸＩと同様の手順によって、所望の物質を薄褐色の結晶として得る（収率５３％）。
ｍ．ｐ．＝１４８℃
【０１１５】
調製例ＸＸＶ
Ｎ−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］アラニンエチルエステル
４−（フェニルメトキシ）アニリンヒドロクロリド１５ｇ（６３．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２００ｍｌ中に溶解して溶液を調製し、２−ブロムプロピオン酸エチル１３．８ｇ（７６．４ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン８．９ｍｌ（６３．６ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した後で冷却し、氷冷水２００ｍｌ中に流し入れる。この混合物を酢酸エチル２００ｍｌで二回抽出し、有機相を合わせて水洗した後、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、減圧下で濃縮する。溶出液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９５／５；ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し、所望の物質１０ｇを油として得るが、これは薄褐色の結晶に変化する（収率５２％）。
ｍ．ｐ．＝７０℃
【０１１６】
調製例ＸＸＶＩ
Ｎ−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］アラニン
調製例ＸＸＶで得られたエステル１ｇ（３．３４ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン３０ｍｌ中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液６．７ｍｌ（６．７ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、減圧下である程度濃縮する。水１０ｍｌを使用して残留物を上相に分けた後、希塩酸を添加して酸性にし、ｐＨ４とする。沈殿した白色の固体を濾過して水３ｍｌで洗浄した後、真空下で乾燥させ、所望の物質０．６８ｇを微細な白色の粉末として得る（収率７５％）。
ｍ．ｐ．＝２０２℃
【０１１７】
調製例ＸＸＶＩＩ
Ｎ−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］グリシンエチルエステル
４−（フェニルメトキシ）アニリンヒドロクロリド及びブロモ酢酸エチルを出発物質として使用する以外は調製例ＸＸＶと同様の手順によって、所望の物質を薄褐色の結晶として得る（収率７９％）。
ｍ．ｐ．＝７０℃
【０１１８】
調製例ＸＸＶＩＩＩ
２−メチル−２−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］アミノ］プロピオン酸メチル
４−（フェニルメトキシ）アニリン３ｇ（１５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸メチル５．５ｇ（３０ｍｍｏｌ）を混合し、重炭酸ナトリウム１．９５ｇを添加する。この反応中間物を１４０℃で５時間撹拌した後で冷却し、水５０ｍｌ及びエーテル１００ｍｌを使用して上相に分ける。水相を分離してエチルエーテル５０ｍｌで再び抽出し、有機相を合わせて水洗した後、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、減圧下で濃縮する。溶出液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（８／２；ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し、所望の物質を薄褐色の結晶状の固体として得る（収率７５％）。
ｍ．ｐ．＜５０℃
【０１１９】
調製例ＸＸＩＸ２−メチル−２−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］アミノ］プロピオン酸
調製例ＸＸＶＩＩＩで得られた化合物を出発物質として使用する以外は調製例ＸＸＶＩと同様の手順によって、所望の物質をクリーム色の粉末として得る（収率８２％）。
ｍ．ｐ．＝２１０℃
【０１２０】
調製例ＸＸＸ
２−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］アミノ］ペンタン酸エチル
２−ブロモペンタン酸エチルを出発物質として使用し、調製例ＸＸＶＩＩＩと同様の手順によって所望の物質を油として得、これをイソプロピルアルコールから結晶化させる（収率５６％）。
ｍ．ｐ．＝６８℃
【０１２１】
調製例ＸＸＸＩ
２−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］アミノ］酪酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ２−［［４−（ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］ａｍｉｎｏ］ｂｕｔａｎｏａｔｅ）
２−ブロモ酪酸エチルを出発物質として使用し、調製例ＸＸＶＩＩＩと同様の手順によって所望の物質を油として得る（収率７６％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：１．００（ｔ、３Ｈ）；１．２３（ｔ、３Ｈ）；１．８１（ｍ、２Ｈ）；３．９２（ｔ、１Ｈ）；４．１５（ｑ、２Ｈ）；４．９８（ｓ、２Ｈ）；６．５８（ｄ、２Ｈ）；６．８３（ｄ、２Ｈ）；７．３４（ｍ、５Ｈ）
【０１２２】
調製例ＸＸＸＩＩ
２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］酪酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ２−［（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｂｕｔａｎｏａｔｅ）
３−フルオロアニリン及び２−ブロモ酪酸エチルを出発物質として使用し、調製例ＸＸＶＩＩＩと同様の手順によって所望の物質をオレンジ色の油として得る（収率６６％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）：０．９９（ｔ、３Ｈ）；１．２８（ｔ、３Ｈ）；１．８１（ｍ、２Ｈ）；３．９８（ｍ、１Ｈ）；４．２２（ｑ、２Ｈ）；４．２５（ｄ、１Ｈ）；６．３７（ｍ、３Ｈ）；７．０９（ｍ、１Ｈ）
【０１２３】
調製例ＸＸＸＩＩＩ
１−イソチオシアネート−４−（フェニルメチル）ベンゼン
４−（フェニルメチル）アニリン５ｇ（２７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２０ｍｌ中に溶解して溶液を調製し、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール５．７７ｇ（２９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２０ｍｌ中に溶解した溶液を０℃で撹拌しながら添加する。この反応中間物を５℃で５時間撹拌した後、氷冷水中に流し入れる。得られた混合物をジクロロメタン１００ｍｌで二回抽出し、有機相を合わせて水洗した後、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、減圧下で濃縮する。溶出液としてシクロヘキサンを使用したクロマトグラフィーにより残留物を精製し、所望の物質を油として得、これを冷蔵庫中で結晶化させる（収率８８％）。
ｍ．ｐ．＜５０℃
【０１２４】
調製例ＸＸＸＩＶ
Ｎ−［４−（フェニルメチル）フェニル］アラニンエチルエステル
４−（フェニルメチル）アニリン３ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）及び２−ブロムプロピオン酸エチル４．３ｍｌ（３２．７ｍｍｏｌ）を混合し、重炭酸ナトリウム２．０６ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を１４０℃で５時間撹拌した後で冷却し、水５０ｍｌ及びエチルエーテル１００ｍｌを使用して上相に分ける。デカンテーションした後、水相をエチルエーテル５０ｍｌで再び抽出する。有機相を合わせて水洗した後、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、減圧下で濃縮する。溶出液としてメチルシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（８／２；ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し、所望の物質４．５ｇをオレンジがかった黄色の油として得る（収率９７％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：７．１７（ｍ、５Ｈ）；６．９１（ｄ、２Ｈ）；６．４５（ｄ、２Ｈ）；５．８０（ｄ、１Ｈ）；４．０７（ｑ、２Ｈ）；３．９６（ｑ、１Ｈ）；３．７５（ｓ、２Ｈ）；１．３４（ｄ、３Ｈ）；１．１４（ｔ、３Ｈ）
【０１２５】
調製例ＸＸＸＶ
Ｎ−［４−（フェニルメチル）フェニル］アラニン
調製例ＸＸＸＩＶで得られたエステル２ｇ（７ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン６０ｍｌ中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１４ｍｌ（１４ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を室温で１８時間撹拌した後、減圧下である程度濃縮する。水２５ｍｌを使用して残留物を上相に分けた後、希塩酸を添加して酸性にし、ｐＨ４とする。沈殿した白色の固体を濾過して水洗した後、減圧下で乾燥させ、所望の物質を薄褐色の粉末として得る（収率６４％）。
ｍ．ｐ．＝１１９℃
【０１２６】
調製例ＸＸＸＶＩ
Ｎ−［４−（フェニルメチル）フェニル］グリシン
４−ベンジルアニリン１８．３ｇ（０．１ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中に溶解して溶液を調製し、ブロモ酢酸２０．５ｇ（０．１２ｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン１４ｍｌを添加する。この反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した後で冷却し、氷冷水２００ｍｌ中に流し入れる。この混合物を酢酸エチル２００ｍｌで二回抽出し、有機相を合わせて洗浄した後、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、減圧下で濃縮する。溶出液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９５／５；ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製し、所望の化合物を薄褐色の結晶として得る（収率４３％）。
ｍ．ｐ．＝１４８℃
【０１２７】
調製例ＸＸＸＶＩＩ
２−メチル−Ｎ−［４−（フェニルメチル）フェニル］アラニン
４−ベンジルアニリン１８３ｇ（１ｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム２９４ｇ（３．５ｍｏｌ）を乳鉢中で完全に混合する。頑丈な撹拌器を備えた反応器中にこの混合物を入れ、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸６００ｇ（３ｍｏｌ）を添加する。この混合物を９０℃で１時間撹拌した後で冷却し、冷水２Ｌ中に流し入れる。この加水分解した中間物に濃塩酸をゆっくりと添加して酸性にし、ｐＨ４とする。生成した沈殿を濾過して水洗し、真空オーブン中で乾燥させて、所望の化合物を淡いピンク色の結晶として得る（収率８３％）。
ｍ．ｐ．＝１３０℃
【０１２８】
調製例ＸＸＸＶＩＩＩ
Ｎ−［４−（４−ヒドロキシフェニルメチル）フェニル］グリシンエチルエステル
４−［（４−アミノフェニル）メチル］フェノール３４０ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル０．２８ｍｌ（２．５５ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン１０ｍｌ中に溶解して溶液を調製し、トリエチルアミン０．３６ｍｌ（２．５５ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を穏やかに１．５時間還流した後、減圧下で濃縮する。溶出液としてトルエン／酢酸エチル混合物（９／１；ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによりこの蒸発残留物を精製し、所望の物質を無色の油として得る（収率６２％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：１．３２（ｔ、３Ｈ）；３．８３（ｓ、２Ｈ）；３．９０（ｓ、２Ｈ）；４．２８（ｑ、２Ｈ）；６．５７（ｄ、２Ｈ）；６．７７（ｄ、２Ｈ）；７．０３（ｔ、４Ｈ）
【０１２９】
調製例ＸＸＸＩＸ
Ｎ−［４−（ピリジン−４−イルメチル）フェニル］アラニン
４−（ピリジン−４−イルメチル）アニリン及び２−ブロムプロピオン酸を出発物質として使用し、調製例ＸＸＸＶＩＩと同様の手順によって、所望の物質を油として得る（収率１７％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、３００ＭＨｚ）：１．３４（ｄ、３Ｈ）；３．９（ｓ、２Ｈ）；３．８８（ｑ、１Ｈ）；６．４８（ｄ、２Ｈ）；６．９５（ｄ、２Ｈ）；７．２１（ｄ、２Ｈ）；８．４３（ｄ、２Ｈ）
【０１３０】
実施例１
５−メチル−１−（４−フェノキシフェニル）−３−フェニル−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
上述の段階で得られた化合物１７５ｇ（０．６８ｍｏｌ）及びトリエチルアミン１０４ｍｌをエタノール２Ｌ中に添加して混合物を調製する。得られた溶液を溶融ガラス（ｇｌａｓｓ  ｆｒｉｔ）上で濾過し、フェニルイソチオシアネート８９．５ｍｌ（０．７５ｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を室温で１８時間撹拌する。生成した白色沈殿を濾過した後、ジクロロメタン／エタノール混合物中に溶解する。この溶液を活性炭で処理して濾過し、エバポレーターを用いて減圧下で再びある程度濃縮する。得られた白色沈殿を濾過してエタノールで洗浄し、乾燥させて所望の物質２２８．３ｇを白色の結晶として得る（収率８９％）。
ｍ．ｐ．＝１４１℃
【０１３１】
実施例２及び実施例３
５（Ｓ）−メチル−１−（４−フェノキシフェニル）−３−フェニル−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン（実施例２）
５（Ｒ）−メチル−１−（４−フェノキシフェニル）−３−フェニル−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン（実施例３）
実施例１で得られたラセミ化合物５０ｍｇをヘキサン／ジクロロメタン混合物１ｍｌ中に溶解して溶液を調製する。２５０ｘ２０ｍｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ  ＡＤ  １０μｍカラム（ＤＡＩＣＥＬ社提供）を装填した高圧分取クロマトグラフィー装置中にこの溶液を注入する。溶出液は、ヘキサン／イソプロパノール（７５／２５）混合物を流速１０ｍｌ／分で使用する。（Ｓ）配置の化合物の保持時間は約２１〜２６分であり、（Ｒ）配置の化合物の保持時間は約３２〜３７分である。クロマトグラフィーにかけて溶液中に回収したそれぞれの化合物を、溶媒を低温で蒸発させて得る。これによって、二種のエナンチオマーを約９ｍｇずつ得る。
実施例２（Ｓエナンチオマー）：αＤ２３＝＋８o（Ｃ＝１．２４；ＣＨ２Ｃｌ２）
実施例３（Ｒエナンチオマー）：αＤ２３＝−６o（Ｃ＝１．０２；ＣＨ２Ｃｌ２）
二種のエナンチオマーの配置は、（Ｒ）アラニン及び（Ｓ）アラニンから合成を明確に出発することによって確認した。
【０１３２】
実施例４
５−メチル−１，３−ビス（４−フェノキシフェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
フェニルイソチオシアネートを４−フェノキシフェニルイソチオシアネートで置き換える以外は実施例１と同様の手順によって、所望の物質を灰色がかった白色の固体として得る（収率７４％）。
ｍ．ｐ．＝１８４〜１８６℃
【０１３３】
実施例５
３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１−（４−フェノキシフェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
フェニルイソチオシアネートを４−メトキシフェニルイソチオシアネートで置き換え、かつ、アセトニトリルを溶媒として使用する以外は実施例１と同様の手順によって、所望の物質を白色の結晶として得る（収率８４％）。
ｍ．ｐ．＝１７０℃
【０１３４】
実施例６
５−メチル−３−（４−ニトロフェニル）−１−（４−フェノキシフェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
フェニルイソチオシアネートを４−ニトロフェニルイソチオシアネートで置き換える以外は実施例１と同様の手順によって、所望の物質をオレンジ色の粉末として得る（収率７０％）。
ｍ．ｐ．＝２１０〜２１２℃
【０１３５】
実施例７
３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１−（４−フェノキシフェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
フェニルイソチオシアネートを４−ヒドロキシフェニルイソチオシアネートで置き換え、かつ、アセトニトリルを溶媒として使用する以外は実施例１と同様の手順によって、所望の物質を微細な白色の固体として得る（収率７１％）。
ｍ．ｐ．＝２０２〜２０４℃
【０１３６】
実施例８
３−エチル−５−メチル−１−（４−フェノキシフェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
フェニルイソチオシアネートをエチルイソチオシアネートで置き換える以外は実施例１と同様の手順によって、所望の物質を白色の固体として得る（収率６４％）。
ｍ．ｐ．＝１０２℃
【０１３７】
実施例９
５−メチル−１−（４−フェノキシフェニル）−３−（２−プロペニル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
フェニルイソチオシアネートをアリルイソチオシアネートで置き換える以外は実施例１と同様の手順によって、所望の物質を薄褐色の固体として得る（収率５８％）。
ｍ．ｐ．＝７７℃
【０１３８】
実施例１０
５−メチル−３−（４−フェノキシフェニル）−１−フェニル−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
Ｎ−フェニルアラニン及び４−フェノキシフェニルイソチオシアネートを出発物質として使用する以外は実施例１と同様の手順によって、所望の物質を白色の粉末として得る（収率８３％）。
ｍ．ｐ．＝１３２℃
【０１３９】
実施例１１
５−メチル−１−フェニル−３−［４−（フェニルチオ）フェニル］−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
調製例ＩＩで得られたイソチオシアネートを出発物質として使用する以外は実施例１０と同様の手順によって、所望の物質を白色の粉末として得る（収率４２％）。
ｍ．ｐ．＝１３６〜１３８℃
【０１４０】
実施例１２
１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３−（４−フェノキシフェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
Ｎ−（４−メトキシフェニル）アラニン及び４−フェノキシフェニルイソチオシアネートを出発物質として使用する以外は実施例１と同様の手順によって、所望の物質を白色の結晶として得る（収率９２％）。
ｍ．ｐ．＝２０８〜２１０℃
【０１４１】
実施例１３
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−５−メチル−３−フェニル−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
調製例ＩＩＩで得られた酸を出発物質として使用する以外は実施例１と同様の手順によって、所望の物質を白色の粉末として得る（収率１５％）。
ｍ．ｐ．＝１４５℃
【０１４２】
実施例１４
１−［４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］−５−メチル−３−フェニル−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
調製例ＩＶで得られた化合物を出発物質として使用する以外は実施例１と同様の手順によって、所望の物質を白色の粉末として得る（収率５３％）。
ｍ．ｐ．＝１０６〜１０８℃
【０１４３】
実施例１５
１−［４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
フェニルイソチオシアネートを４−メトキシフェニルイソチオシアネートで置き換える以外は実施例１４と同様の手順によって、所望の物質を微細な白色の固体として得る（収率１５％）。
ｍ．ｐ．＝１９６〜１９８℃
【０１４４】
実施例１６
５−メチル−３−フェニル−１−［４−（フェニルチオ）フェニル］−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
調製例Ｖによって化合物を出発物質として使用する以外は実施例１と同様の手順によって、所望の物質を淡黄色の結晶として得る（収率４７％）。
ｍ．ｐ．＝８４℃
【０１４５】
実施例１７
１−（４−フェノキシフェニル）−３−（２−プロペニル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
Ｎ−［４−フェノキシフェニル］グリシンのエチルエステル２．７１ｇ（１０ｍｍｏｌ）をキシレン３０ｍｌ中に溶解して溶液を調製し、アリルイソチオシアネート１．２ｇ（１２ｍｍｏｌ）及び酢酸１０ｍｌを添加する。この反応混合物を撹拌しながら１１０℃で２時間加熱した後、減圧下で濃縮する。溶出液としてジクロロメタンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより、この残留物を精製する。純粋な分画をエチルエーテルから結晶化させて濾過し、乾燥させて、所望の物質を黄色の結晶として得る（収率３３％）。
ｍ．ｐ．＝１５８〜１６０℃
【０１４６】
実施例１８
５−エチル−１−（４−フェノキシフェニル）−３−フェニル−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
調製例ＶＩで得られた化合物を出発物質として使用する以外は実施例１７と同様の手順によって、所望の物質を白色の粉末として得る（収率４３％）。
ｍ．ｐ．＝１５８〜１５９℃
【０１４７】
実施例１９
３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（４−フェノキシフェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
調製例Ｉで得られた酸１．２９ｇ（５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル４０ｍｌの混合物を調製する。トリエチルアミン１．１４ｍｌ（８．４ｍｍｏｌ）を添加して（溶液を得て）、４−フルオロフェニルイソチオシアネート１．１５ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を室温で１５時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去する。溶出液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９／１；ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製し、所望の物質を粉末として得る（収率１６％）。
ｍ．ｐ．＝１５０℃
【０１４８】
実施例２０
３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（４−フェノキシフェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
３−フルオロフェニルイソチオシアネートのジクロロメタン溶液を出発物質として使用する以外は実施例１９と同様の手順によって、所望の物質を白色の結晶として得る（収率６５％）。
ｍ．ｐ．＝１１６℃
【０１４９】
実施例２１
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−メチル−１−（４−フェノキシフェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
３，４−ジメトキシフェニルイソチオシアネートのジクロロメタン溶液を出発物質として使用する以外は実施例１９と同様の手順によって、所望の物質を白色の固体として得る（収率７４％）。
ｍ．ｐ．＝１５６℃
【０１５０】
実施例２２
３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−メチル−１−（４−フェノキシフェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
３，４−メチレンジオキシフェニルイソチオシアネートのジクロロメタン溶液を出発物質として使用する以外は実施例１９と同様の手順によって、所望の物質を白色の粉末として得る（収率７３％）。
ｍ．ｐ．＝１８５℃
【０１５１】
実施例２３
３−シクロペンチル−５−メチル−１−（４−フェノキシフェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
シクロペンチルイソチオシアネートを出発物質として使用する以外は実施例１９と同様の手順によって、所望の物質を白色の結晶として得る（収率３５％）。
ｍ．ｐ．＝９９℃
【０１５２】
実施例２４
３−（２−メトキシエチル）−５−メチル−１−（４−フェノキシフェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
２−メトキシエチルイソチオシアネートのエタノール溶液を出発物質として使用する以外は実施例１９と同様の手順によって、所望の化合物をオレンジ色の粘着性物質として得る（収率７６％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）：７．４（ｍ、２Ｈ）；７．３３（ｍ、２Ｈ）；７．１９（ｍ、１Ｈ）；７．０８（ｍ、４Ｈ）；４．４２（ｑ、１Ｈ）；４．１３（ｔ、２Ｈ）；３．７２（ｔ、２Ｈ）；３．３９（ｓ、３Ｈ）；１．４２（ｄ、３Ｈ）
【０１５３】
実施例２５
３−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１−（４−フェノキシフェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
実施例２４で得られた化合物１．５ｇ（４．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン７５ｍｌ中に溶解して溶液を調製する。この混合物を−７０℃に冷却し、１Ｎの三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液１６．８ｍｌ（１６．８ｍｍｏｌ）を添加する。この反応中間物を−７０℃で１５分間、続いて０℃で２時間撹拌した後、水５００ｍｌ中に流し入れる。得られた混合物を、酢酸エチル５００ｍｌで抽出する。有機相を水洗して硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ、減圧下で濃縮する。溶出液としてジクロロメタン／ジエチルエーテル混合物（８０／２０；ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製し、所望の物質を白色の結晶として得る（収率２９％）。
ｍ．ｐ．＝１２０℃
【０１５４】
実施例２６ａ
５−メチル−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１−（４−フェノキシフェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
２−（モルホリン−４−イル）エチルイソチオシアネートを出発物質として使用する以外は実施例１９と同様の手順によって、所望の物質を白色の泡状で得る（収率５８％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：７．４７（ｍ、４Ｈ）；７．１４（ｍ、５Ｈ）；４．９０（ｑ、１Ｈ）；３．９０（ｔ、２Ｈ）；３．５（ｍ、４Ｈ）；２．５４（ｍ、６Ｈ）；１．２５（ｄ、３Ｈ）
【０１５５】
実施例２６ｂ
５−メチル−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１−（４−フェノキシフェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オンヒドロクロリド
実施例２６ａで得られた化合物０．２７ｇ（０．６５６ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル２０ｍｌ及びエタノール２ｍｌ中に溶解して溶液を調製し、１Ｎの塩化水素のエチルエーテル溶液０．７ｍｌを添加する。白色の沈殿が生成する。エチルエーテル２５ｍｌを添加した後、濾過して沈殿を分離する。この固体をフィルター上においてエチルエーテル５ｍｌで二回洗浄した後乾燥させて、所望の物質０．２７ｇを微細な白色の結晶として得る（収率９４％）。
ｍ．ｐ．＝２４６℃
【０１５６】
実施例２７ａ
５−メチル−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１−（４−フェノキシフェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
３−（モルホリン−４−イル）プロピルイソチオシアネートを出発物質として使用する以外は実施例１９と同様の手順によって、所望の物質を黄白色の油として得る（収率６１％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：７．４５（ｍ、４Ｈ）；７．０８（ｍ、５Ｈ）；４．８６（ｑ、１Ｈ）；３．８２（ｔ、２Ｈ）；３．６８（ｍ、４Ｈ）；２．３３（ｍ、６Ｈ）；１．８２（ｍ、２Ｈ）；１．２６（ｄ、３Ｈ）
【０１５７】
実施例２７ｂ
５−メチル−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１−（４−フェノキシフェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オンヒドロクロリド
実施例２７ａで得られた化合物を出発物質として使用する以外は実施例２６ｂと同様の手順によって、所望の物質を白色の結晶として得る（収率８４％）。
ｍ．ｐ．＝１４０℃
【０１５８】
実施例２８ａ
５−メチル−１−（４−フェノキシフェニル）−３−（ピリジニル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
ピリジン−３−イルイソチオシアネートを出発物質として使用する以外は実施例１９と同様の手順によって、所望の物質を白色の泡状で得る（収率６８％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：８．６３（ｍ、２Ｈ）；７．８８（ｍ、１Ｈ）；７．５０（２ｍ、５Ｈ）；７．１７（２ｍ、５Ｈ）；５．０７（ｑ、１Ｈ）；１．３９（ｄ、３Ｈ）
【０１５９】
実施例２８ｂ
５−メチル−１−（４−フェノキシフェニル）−３−（ピリジニル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オンヒドロクロリド
実施例２８ａで得られた化合物を出発物質として使用する以外は実施例２６ｂと同様の手順によって、所望の物質を白色の結晶として得る（収率９６％）。
ｍ．ｐ．＝１４０℃
【０１６０】
実施例２９
５−メチル−１−（４−フェノキシフェニル）−３−（フェニルメチル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
ベンジルイソチオシアネートを出発物質として使用する以外は実施例１９と同様の手順によって、所望の物質を油として得、これを結晶化させる（収率５７％）。
ｍ．ｐ．＝６２℃
【０１６１】
実施例３０
５，５−ジメチル−３−（４−メトキシフェニル）−１−（４−フェノキシフェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
調製例ＶＩＩで得られた酸及び４−メトキシフェニルイソチオシアネートを出発物質として使用する以外は実施例１９と同様の手順によって、所望の物質を白色の結晶として得る（収率３２％）。
ｍ．ｐ．＝１４４℃
【０１６２】
実施例３１
１−（４−フェノキシフェニル）−３−フェニル−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）グリシンのエチルエステル及びフェニルイソチオシアネートを出発物質として使用する以外は実施例１７と同様の手順によって、所望の物質を白色の粉末として得る（収率８４％）。
ｍ．ｐ．＝２１３℃
【０１６３】
実施例３２
５−メトキシ−１−（４−フェノキシフェニル）−３−フェニル−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
実施例３１で得られた化合物０．４ｇ（１．１ｍｍｏｌ）を四塩化炭素６０ｍｌ中に溶解して溶液を調製し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド０．２２ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）を添加する。その後、この反応中間物を溶媒の還流温度で１時間撹拌する。室温まで冷却した後でメタノール５０ｍｌを添加し、この混合物を１５分間撹拌した後、減圧下で濃縮する。溶出液としてジクロロメタンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって、この残留物を精製する。得られた物質をエチルエーテルから結晶化させて濾過し、乾燥させて、所望の物質を薄いオレンジ色の結晶として得る（収率８７％）。
ｍ．ｐ．＝１６４℃
【０１６４】
実施例３３
５−フルオロ−１−（４−フェノキシフェニル）−３−フェニル−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
実施例４７で得られた化合物０．５ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌ中に溶解して溶液を調製し、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｓｕｌｆｕｒ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ）０．５３ｍｌを添加する。この反応混合物を１０分間撹拌した後、減圧下で濃縮する。溶出液としてジクロロメタン／シクロヘキサン混合物（６／４；ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製し、所望の物質を薄褐色の結晶として得る（収率６３％）。
ｍ．ｐ．＝１２６℃
【０１６５】
実施例３４
３，５−ジフェニル−１−（４−フェノキシフェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
α−［（４−フェノキシフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸及びフェニルイソチオシアネートを出発物質として使用する以外は実施例１９と同様の手順によって、所望の物質を白色の粉末として得る（収率２０％）。
ｍ．ｐ．＝１００℃
【０１６６】
実施例３５
１−（４−フェノキシフェニル）−３−フェニル−５−フェニルメチル−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
調製例ＩＸで得られた酸及びフェニルイソチオシアネートを出発物質として使用する以外は実施例１９と同様の手順によって、所望の物質を微細な白色の固体として得る（収率３０％）。
ｍ．ｐ．＝１３０℃
【０１６７】
実施例３６
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
調製例Ｘで得られた化合物及び４−ヒドロキシフェニルイソチオシアネートのトルエン溶液を出発物質として使用する以外は実施例１７と同様の手順によって、所望の物質を白色の結晶として得る（収率３０％）。
ｍ．ｐ．＝１４８℃
【０１６８】
実施例３７
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
４−メトキシフェニルイソチオシアネートを出発物質として使用する以外は実施例３６と同様の手順によって、所望の物質を白色の結晶として得る（収率４０％）。
ｍ．ｐ．＝１９４℃
【０１６９】
実施例３８
１−［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］−５−メチル−３−フェニル−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
調製例ＸＩで得られた酸を出発物質として使用する以外は実施例１と同様の手順によって、所望の物質を白色の薄片状の固体として得る（収率７０％）。
ｍ．ｐ．＝１５６℃
【０１７０】
実施例３９
１−［４−（２−クロロフェノキシ）フェニル］−５−メチル−３−フェニル−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
調製例ＸＩＩで得られた化合物及びフェニルイソチオシアネートを出発物質として使用する以外は実施例１９と同様の手順によって、所望の物質を白色の粉末として得る（収率２５％）。
ｍ．ｐ．＝１０８℃
【０１７１】
実施例４０ａ
１−［４−［３−（ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］−５−メチル−３−フェニル−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
調製例ＸＩＩＩで得られたエステル及びフェニルイソチオシアネートのトルエン溶液を出発物質として使用する以外は実施例１７と同様の手順によって、所望の物質を薄褐色の粉末として得る（収率３３％）。
ｍ．ｐ．＝１３５℃
【０１７２】
実施例４０ｂ
１−［４−［３−（ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］−５−メチル−３−フェニル−２−チオキソイミダゾリジン−４−オンヒドロクロリド
実施例４０ａで得られた化合物０．３２ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）を、０℃の１Ｎの塩化水素のエタノール溶液５ｍｌ中に溶解する。その後、０℃に冷却したエチルエーテル３０ｍｌ中に得られた溶液をゆっくりと流し入れる。生成した沈殿を濾過した後、真空下で乾燥させ、所望の物質を白色の粉末として得る（収率９１％）。
ｍ．ｐ．＝１４２℃
【０１７３】
実施例４１
１−［４−［４−［２−（ジエチルアミノ）−１−オキソエトキシ］フェノキシ］フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−チオキソイミダゾリジン−４−オンヒドロクロリド
実施例１５で得られた化合物１ｇ（２．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２４ｇ及びクロロギ酸エチル０．２３ｇをジクロロメタン１００ｍｌ中に混合して混合物を調製する。この混合物を室温で３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシン０．２８ｇを添加する。室温で２４時間撹拌した後、この反応混合物を水５０ｍｌ中に流し入れる。有機相を分け、水相をジクロロメタン４０ｍｌで抽出する。有機相を合わせて水洗した後、硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ、減圧下で濃縮する。酢酸エチル２５ｍｌ使用して半固体状の残留物を上相に分け、１Ｎの塩化水素のエチルエーテル溶液２．５ｍｌを添加する。得られた沈殿を濾過してエチルエーテル４ｍｌで洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の物質を黄白色の結晶として得る（収率９６％）。
ｍ．ｐ．＝１２０℃
【０１７４】
実施例４２
５−メチル−１−（４−フェノキシフェニル）メチル−３−フェニル−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
調製例ＸＩＶで得られたエステルを出発物質として使用する以外は実施例４０ａと同様の手順によって、所望の物質を白色の結晶として得る（収率８６％）。
ｍ．ｐ．＝１２２℃
【０１７５】
実施例４３
５−メチル−１−（２−フェノキシピリジン−５−イル）−３−フェニル−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
調製例ＸＶで得られた酸及びフェニルイソチオシアネートを出発物質として使用する以外は実施例１９と同様の手順によって、所望の物質を白色の結晶として得る（収率２５％）。
ｍ．ｐ．＝１５６℃
【０１７６】
実施例４４
５−メチル−３−（４−フェノキシフェニル）−１−フェニルメチル−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
Ｎ−（フェニルメチル）アラニン及び４−フェノキシフェニルイソチオシアネートを出発物質として使用する以外は実施例１９と同様の手順によって、所望の物質を灰色がかった白色の粉末として得る（収率５０％）。
ｍ．ｐ．＝１３８℃
【０１７７】
実施例４５
５−メチル−３−（３−フェノキシフェニル）−１−（２−プロペニル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
Ｎ−（２−プロペニル）アラニンのエチルエステル及び３−フェノキシフェニルイソチオシアネートを出発物質として使用する以外は実施例１７と同様の手順によって、所望の物質を白色の結晶として得る（収率７７％）。
ｍ．ｐ．＝８８℃
【０１７８】
実施例４６
３−（４−ニトロフェニル）−１−（４−フェノキシフェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）グリシン及び４−ニトロフェニルイソチオシアネートを出発物質として使用する以外は実施例１９と同様の手順によって、所望の物質を薄褐色の粉末として得る（収率４０％）。
ｍ．ｐ．＝２０４℃
【０１７９】
実施例４７
５−ヒドロキシ−１−（４−フェノキシフェニル）−３−フェニル−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
臭素化誘導体をメタノールの代わりに水で処理する以外は実施例３２と同様の手順によって、所望の物質を淡いオレンジ色の結晶として得る（収率６１％）。
ｍ．ｐ．＝１６０℃
【０１８０】
上述の化合物１〜４７の化学構造を、下記表Ｉ中にまとめる。
【０１８１】
表ＩＩ中に、実施例１〜４７を得るために使用する方法と類似した調製方法によって得られた、ＡがＯであるような式（Ｉ）の化合物の他の実施例（４８〜１３７）をまとめる。調製方法を示すＡ及びＥの文字は、（酸から出発する）実施例１の方法及び（エステルから出発する）実施例１８の方法にそれぞれ相当する。
【０１８２】
表Ｉ
【０１８３】
【表１−１】
2006510600.tif 000029
【０１８４】
【表１−２】
2006510600.tif 000030
【０１８５】
【表１−３】
2006510600.tif 000031
【０１８６】
【表１−４】
2006510600.tif 000032
【０１８７】
【表１−５】
2006510600.tif 000033
【０１８８】
表ＩＩ
【０１８９】
【表２−１】
2006510600.tif 000034
【０１９０】
【表２−２】
2006510600.tif 000035
【０１９１】
【表２−３】
2006510600.tif 000036
【０１９２】
【表２−４】
2006510600.tif 000037
【０１９３】
【表２−５】
2006510600.tif 000038
【０１９４】
【表２−６】
2006510600.tif 000039
【０１９５】
（＊）ヒドロクロリド
（＊＊）実施例１２４：この化合物は実施例３１に基づいて、四塩化炭素中で、Ｎ−フルオロベンセンスルホンイミド（ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｍｉｄｅ）（２当量）及びＤＡＳＴ（三フッ化ジエチルアミノ硫黄、３当量）を溶媒の還流温度で１０時間反応させた後、シリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって調製する。
（＊＊＊）実施例１３５：この化合物は、ジクロロメタン中で、調製例Ｉで得られたアミノ酸及びトリエチルアミンの存在下、チオカルボニルジイミダゾールを３−アミノプロパノールと２４時間室温で反応させた後、シリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することによって調製する。
【０１９６】
ＮＭＲ６０
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、３００ＭＨｚ）：１．３（ｄ、３Ｈ）；４．３７（ｍ、２Ｈ）；４．７０（ｑ、１Ｈ）；５．１１（ｍ、２Ｈ）；５．８１（ｍ、１Ｈ）；６．９６（ｄ、１Ｈ）；７．０５（ｄ、２Ｈ）；７．１８（ｔ、１Ｈ）；７．２５（ｔ、１Ｈ）；７．３８（ｍ、３Ｈ）；７．５３（ｄ、１Ｈ）
【０１９７】
ＮＭＲ７９
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、２５０ＭＨｚ）：４．８０（ｓ、２Ｈ）；４．９９（ｓ、２Ｈ）；６．９８（ｍ、４Ｈ）；７．１４（ｔ、１Ｈ）；７．３９（ｍ、７Ｈ）；７．６９（ｄ、２Ｈ）
【０１９８】
ＮＭＲ８０
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、２５０ＭＨｚ）：１．２６（ｄ、３Ｈ）；４．９９（ｓ、２Ｈ）；５．０３（ｍ、１Ｈ）；６．９９（ｍ、４Ｈ）；７．１４（ｔ、１Ｈ）；７．４２（ｍ、７Ｈ）；７．５３（ｍ、２Ｈ）
【０１９９】
ＮＭＲ８１
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、３００ＭＨｚ）：１．３７（ｄ、６Ｈ）；５．０２（ｓ、２Ｈ）；７．００（ｔ、４Ｈ）；７．１５（ｔ、１Ｈ）；７．３８（ｍ、６Ｈ）；７．５３（ｍ、３Ｈ）
【０２００】
ＮＭＲ９７
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、３００ＭＨｚ）：１．３３（ｄ、３Ｈ）；４．２７（ｑ、１Ｈ）；４．３６（ｍ、２Ｈ）；４．７８（ｄ、１Ｈ）；５．１２（ｄｄ、２Ｈ）；５．２３（ｄ、１Ｈ）；５．８３（ｍ、１Ｈ）；６．９９（ｍ、４Ｈ）；７．１４（ｔ、１Ｈ）；７．３９（ｍ、４Ｈ）
【０２０１】
ＮＭＲ９９
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、３００ＭＨｚ）：１．２７（ｄ、３Ｈ）；４．３９（ｄ、２Ｈ）；５．００（ｑ、１Ｈ）；５．１７（ｍ、２Ｈ）；５．８３（ｍ、１Ｈ）；７．０６（ｍ、３Ｈ）；７．１８（ｔ、１Ｈ）；７．２８（ｍ、２Ｈ）；７．４５（ｍ、３Ｈ）
【０２０２】
ＮＭＲ１０５
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、３００ＭＨｚ）：１．１７（ｄ、３Ｈ）；２．９７（ｍ、２Ｈ）；３．９８（ｔ、２Ｈ）；４．８３（ｑ、１Ｈ）；７．０８（ｄ、４Ｈ）；７．３１（ｍ、６Ｈ）；７．４６（ｍ、４Ｈ）
【０２０３】
ＮＭＲ１０７
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、２５０ＭＨｚ）：１．３０（ｄ、３Ｈ）；４．３２（ｑ、１Ｈ）；４．８４（ｄ、１Ｈ）；４．９４（ｓ、２Ｈ）；５．２１（ｄ、１Ｈ）；６．９８（ｔ、４Ｈ）；７．１７（ｍ、１Ｈ）；７．３２（ｍ、９Ｈ）
【０２０４】
ＮＭＲ１０９
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、３００ＭＨｚ）：１．３７（ｄ、３Ｈ）；４．１８（ｄｄ、１Ｈ）；４．３９（ｑ、１Ｈ）；４．５９（ｄｄ、１Ｈ）；４．９０（ｓ、２Ｈ）；５．２７（ｄｄ、２Ｈ）；５．８１（ｍ、１Ｈ）；６．９７（ｍ、４Ｈ）；７．１１（ｔ、１Ｈ）；７．３６（ｍ、４Ｈ）
【０２０５】
ＮＭＲ１１７
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）：０．９（ｄｄ、６Ｈ）；１．８３（ｍ、３Ｈ）；４．６６（ｑ、１Ｈ）；７．０９（ｍ、４Ｈ）；７．１２（ｔ、１Ｈ）；７．３８（ｍ、６Ｈ）；７．５０（ｍ、３Ｈ）
【０２０６】
ＮＭＲ１３５
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）：１．４３（ｄ、３Ｈ）；１．９６（ｍ、２Ｈ）；２．６７（ｔ、１Ｈ）；３．６３（ｑ、２Ｈ）；４．１０（ｔ、２Ｈ）；４．４３（ｑ、１Ｈ）；７．０７（ｍ、４Ｈ）；７．１８（ｔ、１Ｈ）；７．２９（ｍ、２Ｈ）；７．３８（ｍ、２Ｈ）
【０２０７】
以下の実施例１３８〜１４８は、Ａが−ＣＨ２−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ２−であるような式（Ｉ）の化合物を例証するものである。
【０２０８】
実施例１３８
５−メチル−１−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−３−（２−プロペニル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
調製例ＸＸＶＩで得られた酸０．６ｇ（２．２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル１８ｍｌの混合物を調製する。トリエチルアミン０．５ｍｌ（３．７ｍｌ）を添加して（溶液を得て）、アリルイソチオシアネート０．３２５ｍｌ（３．３ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を室温で１５時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去する。溶出液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９／１；ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製し、所望の物質０．７３ｇを白色の固体として得る（収率９３％）。
ｍ．ｐ．＝８８〜９０℃
【０２０９】
実施例１３９
３−（４−メトキシフェニル）―５−メチル−１−［４−（フェニルメトキシ）フェニル−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
アリルイソチオシアネートを４−メトキシフェニルイソチオシアネートで置き換える以外は実施例１３８と同様の手順によって、所望の物質を白色の結晶として得る（収率４８％）。
ｍ．ｐ．＝１８２〜１８４℃
【０２１０】
実施例１４０
３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
アリルイソチオシアネートを４−クロロフェニルイソチオシアネートで置き換える以外は実施例１３８と同様の手順によって、所望の物質を白色の粉末として得る（収率４７％）。
ｍ．ｐ．＝１８０〜１８３℃
【０２１１】
実施例１４１
５−メチル−３−フェニル−１−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
調製例ＸＸＶで得られたエステル２ｇ（６．７ｍｍｏｌ）をキシレン２０ｍｌ中に溶解して溶液を調製し、フェニルイソチオシアネート１ｇ（７．４ｍｍｏｌ）及び酢酸６．６ｍｌを添加する。この反応混合物を撹拌しながら１１０℃で２時間加熱した後、減圧下で濃縮する。溶出液としてジクロロメタンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより、この残留物を精製する。純粋な分画をエチルエーテルから結晶化させて濾過し、乾燥させて、所望の物質０．６７ｇをオレンジがかった黄色の結晶として得る（収率２６％）。
ｍ．ｐ．＝１５２〜１５４℃
【０２１２】
実施例１４２
５−メチル−１−フェニル−３−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
Ｎ−フェニルアラニン７７．５ｇ（０．５０ｍｏｌ）及びトリエチルアミン７６．５ｍｌをエタノール１．４５Ｌ中に添加して混合物を調製する。得られた溶液を溶融ガラス上で濾過した後、４−（フェニルメトキシ）フェニルイソチオシアネート１３３ｇ（０．５５ｍｏｌ）を添加して、この反応混合物を室温で１８時間撹拌する。生成した沈殿を濾過した後、エタノール／ジクロロメタン混合物中に溶解する。得られた溶液を活性炭で処理して濾過し、減圧下である程度濃縮する。生成した白色沈殿を濾過してエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の化合物を白色の結晶として得る（収率５２％）。
ｍ．ｐ．＝１５５℃
【０２１３】
実施例１４３
１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
Ｎ−（４−メトキシフェニル）アラニン及び４−（フェニルメトキシ）フェニルイソチオシアネートを出発物質として使用する以外は実施例１４２と同様の手順によって、所望の物質を白色の結晶として得る（収率９５％）。
ｍ．ｐ．＝１８４〜１８６℃
【０２１４】
実施例１４４
３−フェニル−１−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
調製例ＸＸＶＩＩで得られた化合物を出発物質として使用する以外は実施例１４１と同様の手順によって、所望の物質を薄褐色の結晶として得る（収率４６％）。
ｍ．ｐ．＝１９４〜１９６℃
【０２１５】
実施例１４５
５，５−ジメチル−３−フェニル−１−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
調製例ＸＸＩＸで得られた酸を出発物質として使用する以外は実施例１４２と同様の手順によって、所望の物質を白色の粉末として得る（収率４０％）。
ｍ．ｐ．＝２０８〜２１０℃
【０２１６】
実施例１４６
３−ブチル−５−メチル−１−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
調製例ＸＸＶＩで得られた化合物及びブチルイソチオシアネートを出発物質として使用する以外は実施例１３８と同様の手順によって、所望の物質を無色の油として得る（収率７１．５％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：７．４０（ｍ、７Ｈ）；７．１０（ｍ、２Ｈ）；５．１３（ｓ、２Ｈ）；４．８２（ｑ、１Ｈ）；３．７７（ｔ、２Ｈ）；１．６１（ｑ、２Ｈ）；１．２９（ｑ、２Ｈ）；１．２１（ｄ、３Ｈ）；０．９１（ｔ、３Ｈ）
【０２１７】
実施例１４７
５−メチル−１−フェニルメチル−３−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
４−（フェニルメトキシ）フェニルイソチオシアネート及びＮ−（フェニルメチル）アラニンを出発物質として使用する以外は実施例１３８と同様の手順によって、所望の物質を黄白色の結晶として得る（収率６０％）。
ｍ．ｐ．＝１５６℃
【０２１８】
実施例１４８
１−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−３−（２−プロペニル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
調製例ＸＸＶＩＩで得られたエステル及びアリルイソチオシアネートのトルエン溶液を出発物質として使用する以外は実施例１４１と同様の手順によって、所望の物質を白色の粉末として得る（収率２０％）。
ｍ．ｐ．＝１３０℃
【０２１９】
表ＩＩＩは、実施例１３８〜１４８に記載する化合物をまとめる。
【０２２０】
表ＩＩＩ
【０２２１】
【表３−１】
2006510600.tif 000040
【０２２２】
【表３−２】
2006510600.tif 000041
【０２２３】
表ＩＶ中にまとめた実施例１４９〜１８４の化合物は、上述の実施例１３８〜１４８に使用する方法と類似した調製方法によって得た。融点（ｍ．ｐ．）（℃）、外観、合成収率（Ｙ）及び使用する調製方法（Ａ：酸から出発、実施例１４２に類似；Ｅ：エステルから出発、実施例１４１に類似）を、これらの実施例それぞれについて示す。
【０２２４】
表ＩＶ
【０２２５】
【表４−１】
2006510600.tif 000042
【０２２６】
【表４−２】
2006510600.tif 000043
【０２２７】
【表４−３】
2006510600.tif 000044
【０２２８】
【表４−４】
2006510600.tif 000045
【０２２９】
以下の実施例は、Ａが−ＣＨ２−基である本発明の式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２３０】
実施例１８５
５−メチル−１−フェニル−３−［４−（フェニルメチル）フェニル］−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
Ｎ−フェニルアラニン１６５ｇ（１ｍｏｌ）及びトリエチルアミン１５３ｍｌをエタノール２Ｌ中に添加して混合物を調製する。得られた溶液を溶融ガラス上で濾過し、調製例ＸＸＸＩＩＩで得られた化合物２４７．５ｇ（１．１ｍｏｌ）を添加する。この混合物を室温で１８時間撹拌する。得られた沈殿を濾過した後、ジクロロメタン／エタノール混合物中に溶解する。この溶液を活性炭で処理して濾過し、ロータリーエバポレーターを用いてある程度濃縮する。沈殿した物質を濾過してエタノールで洗浄し、乾燥させて所望の物質を得る（収率３６％）。
ｍ．ｐ．＝１２３〜１２５℃
【０２３１】
実施例１８６
５−メチル−３−（２−プロペニル）−１−［４−（フェニルメチル）フェニル］−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
調製例ＸＸＸＩＶで得られたエステル０．２ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）をトルエン３ｍｌ中に溶解して溶液を調製し、酢酸０．６ｍｌ及びアリルイソチオシアネート０．０７ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を撹拌しながら溶媒の還流温度で５時間保持した後、減圧下で濃縮する。溶出液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９５／５；ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製し、所望の物質１６０ｍｇを淡黄色の固体として得る（収率６７％）。
ｍ．ｐ．＝６２〜６４℃
【０２３２】
実施例１８７
５−メチル−３−フェニル−１−［４−（フェニルメチル）フェニル］−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
調製例ＸＸＸＶで得られた酸を出発物質として使用する以外は実施例１８５と同様の手順によって、所望の物質を微細で軽い白色の固体として得る（収率２１％）。
ｍ．ｐ．＝１６４〜１６６℃
【０２３３】
実施例１８８
５−メチル−３−（４−ニトロフェニル）−１−［４−（フェニルメチル）フェニル］−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
調製例ＸＸＸＶで得られた酸０．５１ｇ（２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル１５ｍｌの混合物を調製する。トリエチルアミン０．４５ｍｌ（３．３ｍｍｏｌ）を添加した後、４−ニトロフェニルイソチオシアネート０．５５ｇ（３ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を室温で１５時間撹拌した後、減圧下で濃縮する。溶出液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９／１；ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製し、所望の物質を黄色の粉末として得る（収率４６％）。
ｍ．ｐ．＝２００℃
【０２３４】
実施例１８９
３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（フェニルメチル）フェニル］−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
４−クロロフェニルイソチオシアネートを出発物質として使用する以外は実施例１８８と同様の手順によって、所望の物質を黄色の固体として得る（収率５１％）。
ｍ．ｐ．＝１４４℃
【０２３５】
実施例１９０
３−［４−（フェニルメチル）フェニル］−１−（２−プロペニル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
Ｎ−アルキルグリシンのエチルエステル２．４０（２ｍｍｏｌ）をトルエン２５ｍｌ中に溶解して溶液を調製し、調製例ＸＸＸＩＩＩで得られたイソチオシアネート０．５ｇ（２．２ｍｍｏｌ）及び酢酸２．２ｍｌを添加する。この反応混合物を撹拌しながら溶媒の還流温度で穏やかに２時間加熱した後、減圧下で濃縮する。溶出液としてジクロロメタンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製し、所望の物質を薄褐色の粉末として得る（収率６５％）。
ｍ．ｐ．＝１０８℃
【０２３６】
実施例１９１
３−フェニル−１−［４−（フェニルメチル）フェニル］−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
調製例ＸＸＸＶＩで得られた酸及びフェニルイソチオシアネートのエタノール溶液を出発物質として使用する以外は実施例１８８と同様の手順によって、所望の物質をクリーム色の結晶として得る（収率２０％）。
ｍ．ｐ．＝１８２℃
【０２３７】
実施例１９２
１−［４−（フェニルメチル）フェニル］−３−（２−プロペニル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
調製例ＸＸＸＶＩで得られた酸及びアリルイソチオシアネートを出発物質として使用する以外は実施例１８８と同様の手順によって、所望の物質を白色の粉末として得る（収率８５％）。
ｍ．ｐ．＝１３２℃
【０２３８】
実施例１９３
３−（４−ニトロフェニル）−１−［４−（フェニルメチル）フェニル］−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
調製例ＸＸＸＶＩで得られた酸及び４−ニトロフェニルイソチオシアネートを出発物質として使用する以外は実施例１８８と同様の手順によって、所望の物質を黄白色の粉末として得る（収率３０％）。
ｍ．ｐ．＝２０９℃
【０２３９】
実施例１９４
３−フェニルメチル−１−［４−（フェニルメチル）フェニル］−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
ベンジルイソチオシアネートを出発物質として使用する以外は実施例１９３と同様の手順によって、所望の物質を白色の結晶として得る（収率５７％）。
ｍ．ｐ．＝１０７℃
【０２４０】
実施例１９５
３−（４−メトキシフェニル）−１−［４−（フェニルメチル）フェニル］−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
４−メトキシフェニルイソチオシアネートを出発物質として使用する以外は実施例１９３と同様の手順によって、所望の物質をオレンジ色の薄片として得る（収率６５％）。
ｍ．ｐ．＝１６４℃
【０２４１】
実施例１９６
１−［４−（フェニルメチル）フェニル］−３−（２−プロペニル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
２−プロペニルイソチオシアネートを出発物質として使用する以外は実施例１９３と同様の手順によって、所望の物質を白色の粉末として得る（収率２７％）。
ｍ．ｐ．＝１６２℃
【０２４２】
実施例１９７
１−フェニル−３−［４−（フェニルメチル）フェニル］−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
Ｎ−フェニルグリシンのエチルエステルを出発物質として使用する以外は実施例１９０と同様の手順によって、所望の物質を黄白色の粉末として得る（収率６７％）。
ｍ．ｐ．＝１９４℃
【０２４３】
実施例１９８
１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（フェニルメチル）フェニル］−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
Ｎ−（４−クロロフェニル）グリシンのエチルエステルを出発物質として使用する以外は実施例１９７と同様の手順によって、所望の物質をオレンジ色の結晶として得る（収率６３％）。
ｍ．ｐ．＝１５３℃
【０２４４】
実施例１９９
５−メチル−３−［４−（フェニルメチル）フェニル］−１−（２−プロペニル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
４−（フェニルメチル）フェニルイソチオシアネートを出発物質として使用する以外は実施例１９０と同様の手順によって、所望の物質を軽い白色の粉末として得る（収率７８％）。
ｍ．ｐ．＝１３５℃
【０２４５】
実施例２００
３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１−［４−（フェニルメチル）フェニル］−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
４−メトキシフェニルイソチオシアネートを出発物質として使用する以外は実施例１８６と同様の手順によって、所望の物質を白色の結晶として得る（収率７５％）。
ｍ．ｐ．＝１２２℃
【０２４６】
実施例２０１
５，５−ジメチル−３−（４−メトキシフェニル）−１−［４−（フェニルメチル）フェニル］−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
調製例ＸＸＸＶＩＩで得られた酸及び４−メトキシフェニルイソチオシアネートを出発物質として使用する以外は実施例１８５と同様の手順によって、所望の物質を白色の結晶として得る（収率２７％）。
ｍ．ｐ．＝１６２℃
【０２４７】
上述の化合物１８５〜２０１の化学構造を、下記表Ｖ中に要約する。
【０２４８】
表ＶＩ中に、実施例１８５〜２０１について記載する方法と類似した調製方法によって得られる、本発明の他の化合物をまとめる。融点（ｍ．ｐ．、℃）、調製収率及び使用する合成方法（Ａは実施例１８５に類似；Ｅは実施例１８６に類似）をこの表中に示す。
【０２４９】
表Ｖ
【０２５０】
【表５−１】
2006510600.tif 000046
【０２５１】
【表５−２】
2006510600.tif 000047
【０２５２】
表ＶＩ
【０２５３】
【表６−１】
2006510600.tif 000048
【０２５４】
【表６−２】
2006510600.tif 000049
【０２５５】
【表６−３】
2006510600.tif 000050
【０２５６】
【表６−４】
2006510600.tif 000051
【０２５７】
（＊）実施例２２９：この化合物は３−アミノプロパノール（１．１当量）及び１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．１当量）を調製例ＸＸＶＩで得られた酸と、ジクロロメタン／メタノール混合物中で、４５℃で１時間反応させることによって得られる。
（＊＊）実施例２３４：この化合物は、実施例２３５の化合物をメタノール中でパラトルエンスルホン酸（０．０５当量）を使用して、４５℃で２時間加水分解することによって得られる。
（＊＊＊）実施例２３５：この化合物は、２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］エタンアミンから出発し、実施例２２９の工程と類似する工程によって得られる。
【０２５８】
ＮＭＲ：
実施例２０５
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、３００ＭＨｚ）：１．３３（ｓ、６Ｈ）；４．０１（ｓ、２Ｈ）；４．４２（２ｄ、２Ｈ）；５．１５（ｍ、２Ｈ）；５．８７（ｍ、１Ｈ）；７．３０（ｍ、９Ｈ）
【０２５９】
実施例２０８
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：０．９７（ｔ、３Ｈ）；１．４０（ｍ、５Ｈ）；１．７１（ｍ、２Ｈ）；３．８９（ｔ、２Ｈ）；４．０２（ｓ、２Ｈ）；４．４０（ｑ、１Ｈ）；７．２５（ｍ、９Ｈ）
【０２６０】
実施例２０９
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、２５０ＭＨｚ）：０．９（ｔ、３Ｈ）；１．３（ｍ、８Ｈ）；１．６１（ｍ、２Ｈ）；３．７９（ｔ、２Ｈ）；４．０１（ｓ、２Ｈ）；７．２８（ｍ、９Ｈ）
【０２６１】
実施例２３５
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）：１．６８（ｍ、６Ｈ）；３．５０（ｍ、１Ｈ）；３．８１（ｍ、２Ｈ）；４．０８（ｍ、４Ｈ）；４．１８（ｍ、１Ｈ）；４．３７（ｓ、２Ｈ）；４．６９（ｍ、１Ｈ）；７．２６（ｍ、７Ｈ）；７．４４（ｄ、２Ｈ）
【０２６２】
本発明の式（Ｉ）の化合物を薬理学的に試験して、血中グルコース濃度を減少させる能力を調べた。
【０２６３】
実験プロトコル
ＣＥＲＪ（Ｒｏｕｔｅ  ｄｅｓ  Ｃｈｅｎｅｓ  Ｓｅｃｓ−ＢＰ  ５−５３９４０  Ｌｅ  Ｇｅｎｅｓｔ  Ｓｔ  Ｉｓｌｅ−フランス）から派生した雄のＣ５７ＢＬ／ＫｓＪ−ｄｂ／ｄｂマウスについて、ｉｎ  ｖｉｖｏで調べた。
【０２６４】
フィルターで蓋をしたケージ中に動物を収容し、放射線を照射した標準食及び濾過した飲料水を自由に与える。使用する器具（ケージ、吸水ビン、ピペット及び削りくず）は全て、オートクレーブ、放射線照射及び消毒剤浸漬によって滅菌する。室温は２３±２℃に保持する。明暗サイクルは１２時間とする。
【０２６５】
順応させる間、それぞれの動物にＣＯ２／Ｏ２混合物を吸入させて麻酔し、電子チップを埋め込んで付ける。
【０２６６】
マウスを８〜１０匹ずつの群にして、９〜１１週齢になった時点で処置を開始する。物質を濃度３％でアラビアゴム中に懸濁し、１日二回の割合で１０日間、そして１１日目の朝に、胃管カニューレを使用して投与する。物質は、２００ｍｇ／ｋｇ未満、一般的に１０ｍｇ／ｋｇの投与量で試験する。対照群の動物には賦形剤のみを投与する。
【０２６７】
処置前、及び、最後に物質を投与してから４時間後に血液を採取する。ＣＯ２／Ｏ２混合物を吸入させることによって動物に麻酔をかけ、眼窩後方の導管から血液を採取し、乾燥したチューブ中に集めて冷たい状態に保持する。採取後、２８００ｇ（１５分間４℃）で遠心分離することによって血清を分離する。分析するまで、試料は−２０℃に保持する。
【０２６８】
血清中のグルコース及びトリグリセリド濃度を、Ｋｏｎｅｌａｂキットを使用してＫｏｎｅｌａｂ３０分析装置で調べる。処置前の血中グルコース濃度が３ｇ／Ｌ未満の動物は、試験から系統的に除外する。
【０２６９】
各群について、処置後の血液中のグルコース及びトリグリセリドの平均濃度を計算し、その結果を、処置前の平均値が均質であることを確認した後で、対照群に対するこれらの平均値の差異として百分率で示す。
【０２７０】
概して、本発明中に記載する化合物について実施した実験において、血液中のグルコース及びトリグリセリドが相当量、すなわち、グルコースについては６３％、トリグリセリドについては６０％減少している。また、本発明の化合物で処置すると、脂質のパラメーターが同時に改善されることも観察された。
【０２７１】
その例として、上記の記載に従って薬理学的に試験を実施すると、表Ａ中にまとめた結果が観察された（Ｇｌｙは血中グルコース濃度の減少を、ＴＧは血中トリグリセリド濃度の減少を、いずれも百分率で示す）。
【０２７２】
表Ａ
【０２７３】
【表７】
2006510600.tif 000052
【０２７４】
本発明の化合物は、哺乳類、特に人間の糖尿病を治療する薬における有効成分として使用できる。本発明の化合物は、高グリセリド血症、及び、過剰な血中トリグリセリド濃度によって引き起こされるアテローム性動脈硬化症等の疾患を治療するために使用できる。
【０２７５】
概して、本発明の化合物は、ＩＩ型糖尿病、高血圧、異常脂質血症、心血管疾患及び肥満等の、高血糖又は高グリセリド血症に関連する疾患を予防又は治療する際に有効である可能性がある。また、本発明の化合物は、特に腎臓系又は中枢神経系における、糖尿病における微小血管又は太い血管の併発症（一般的に代謝症候群Ｘに関与している）による疾患の治療にも有効である。また、本発明の化合物は、脳虚血又は脳血管障害の治療にも有効である。
【０２７６】
本発明の化合物を配合した医薬組成物は、特に通例の毒性のない賦形剤とこれらの化合物とを当業者に公知の方法に従って組み合わせることによって調合でき、例えばゼラチンカプセル又は錠剤等の経口薬とすることが好ましい。実際には、上記化合物を経口投与する場合には、人間に対する１日の投与量は５〜５００ｍｇが好ましい。ゼラチンカプセル剤又は錠剤の方が患者が快適なので好ましいが、例えば患者が固形の経口薬を受け入れない場合、若しくは、これを受け入れる状態でない場合、又は、有効成分の非常に迅速な生物学的利用能が処置の際に要求される場合には、本発明の化合物を上記以外の生薬の形状で調剤することもできる。従って、経口投与するためにシロップ状とすること、又は、好ましくは皮下注射若しくは筋肉内注射するために注射可能な形状とすることが可能であろう。
【手続補正書】
【提出日】平成17年6月2日(2005.6.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−チオヒダントインに由来する化合物であって、
ａ）式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2006510600.tif 000078
式中、
・Ｒ１又はＲ２はそれぞれ独立して
―直鎖状、分岐状若しくは環状のＣ１−Ｃ５アルキル基、
―Ｃ３−Ｃ４アルケニル基、
―Ｃ２−Ｃ３ヒドロキシアルキル基若しくはその前駆体基の一種、
―Ｃ３−Ｃ５アルコキシアルキル基、
―ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３基、
―Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基、
―以下の基；
【化２】
2006510600.tif 000079
（式中、ｍは２又は３であり、かつ、ＹはＯ又はＮ−ＣＨ３である）；、
―ジベンゾフラニル基、又は、
―（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ基
［式中、
ｐは０又は１であり、かつ、
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、メチレンジオキシ基、ＳＣＨ３、遊離又はエステル化カルボン酸、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、モルホリニル基、及び、以下の基；
【化３】
2006510600.tif 000080
（式中、
ＡはＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＯＣＨ２又はＣＨ２Ｏであり、
ＸはＣＨ又はＮであり、かつ、
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、遊離若しくはアミノ酸によってエステル化された水酸基、又は、カルボキシル若しくはアルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）カルボニル基である）；から選択される一つ以上の原子又は原子群によって置換されていない又は置換されているフェニル型又はピリジニル型の芳香環である］であり、
・Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、水酸基、フェニル基又はベンジル基であり、
・Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、かつ、
置換基Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが、フェニル基及びピリジニル基から選択される芳香環二つをその構造中に含み、またジベンゾフラニル基は芳香環を二つ含むと考える：並びに、
ｂ）式（Ｉ）の化合物が可塩化塩基性基を含む場合には、式（Ｉ）の化合物に非毒性酸を付加した塩：
から選択される
ことを特徴とする化合物。
【請求項２】
２−チオヒダントインに由来する化合物であって、
ａ）式（Ｉ）の化合物：
【化４】
2006510600.tif 000081
式中、
・Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して
―Ｃ１−Ｃ５アルキル基、
―Ｃ３−Ｃ４アルケニル基、
―Ｃ２−Ｃ３ヒドロキシアルキル基、
―Ｃ３−Ｃ５アルコキシアルキル基、
―ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３基、
―Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基、
―以下の基；
【化５】
2006510600.tif 000082
（式中、ｍは２又は３であり、かつ、ＹはＯ又はＮ−ＣＨ３である）；、
―ジベンゾフラニル基、又は、
―（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ基
［式中、
ｐは０又は１であり、かつ、
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エステル、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、モルホリニル基、及び、以下の基；
【化６】
2006510600.tif 000083
（式中、
ＡはＯ又はＳであり、
ＸはＣＨ又はＮであり、かつ、
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、又は、遊離若しくはアミノ酸によってエステル化された水酸基である）；から選択される一つ以上の原子又は原子群によって置換されていない又は置換されているフェニル型又はピリジニル型の芳香環である］であり、
・Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、水酸基、フェニル基又はベンジル基であり、
・Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、かつ、
置換基Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが、フェニル基及びピリジニル基から選択される芳香環二つをその構造中に含む、又は、ジベンゾフラニル基である：並びに、
ｂ）式（Ｉ）の化合物が可塩化塩基性基を含む場合には、式（Ｉ）の化合物に非毒性酸を付加した塩：
から選択される
ことを特徴とする化合物。
【請求項３】
ａ）式（Ｉ）の化合物：
【化７】
2006510600.tif 000084
式中、
・Ｒ１は
―Ｃ３−Ｃ４アルケニル基、
―ジベンゾフラニル基、又は、
―（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ基
［式中、
ｎは０又は１であり、かつ、
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ４アルコキシアルキル基、及び、以下の基；
【化８】
2006510600.tif 000085
（式中、
ＡはＯ又はＳであり、
ＸはＣ又はＮであり、かつ、
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、又は、遊離若しくはアミノ酸によってエステル化された水酸基である）；から選択される一つ以上の原子又は原子群によって置換されていない又は置換されているフェニル型又はピリジニル型の芳香環である］であり、
・Ｒ２は
―Ｃ１−Ｃ５アルキル基、
―Ｃ３−Ｃ４アルケニル基、
―Ｃ２−Ｃ３ヒドロキシアルキル基、
―Ｃ３−Ｃ５アルコキシアルキル基、
―ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３基、
―Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、
―以下の基；
【化９】
2006510600.tif 000086
（式中、ｍは２又は３であり、かつ、ＹはＯ又はＮ−ＣＨ３である）；又は、
―（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ基
［式中、
ｐは０又は１であり、かつ、
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エステル、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、モルホリニル基、及び、以下の基；
【化１０】
2006510600.tif 000087
（式中、ＢはＯ又はＳである）；から選択される一つ以上の原子又は原子群によって置換されていない又は置換されているフェニル型又はピリジニル型の芳香環である］であり、
・Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、水酸基、フェニル基又はベンジル基であり、
・Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、かつ、
置換基Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが、フェニル基及びピリジニル基から選択される芳香環二つをその構造中に含む、又は、Ｒ１がジベンゾフラニル基である：並びに、
ｂ）式（Ｉ）の化合物が可塩化塩基性基を含む場合には、式（Ｉ）の化合物に非毒性酸を付加した塩：
から選択される
ことを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
２−チオヒダントインに由来する化合物であって、
式（Ｉ）の化合物：
【化１１】
2006510600.tif 000088
式中、
・Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して
―Ｃ１−Ｃ５アルキル基、
―Ｃ３−Ｃ４アルケニル基、
―−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ基
［式中、
ｎは０又は１であり、かつ、
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、メチレンジオキシ基、カルボキシル若しくはアルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）カルボニル基、及び、以下の基；
【化１２】
2006510600.tif 000089
（式中、
ＡはＣＨ２Ｏ又はＯＣＨ２であり、かつ、
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、又は、カルボキシル若しくはアルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）カルボニル基である）；から選択される一つ以上の原子又は原子群によって置換されていない又は置換されているフェニル環である］であり、
・Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、かつ、
置換基Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが、芳香環二つをその構造中に含む：
から選択される
ことを特徴とする化合物。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物：
【化１３】
2006510600.tif 000090
式中、
・Ｒ１は
―Ｃ３−Ｃ４アルケニル基、又は、
―−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ基
［式中、
ｎは０又は１であり、かつ、
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、カルボキシル若しくはアルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）カルボニル基、及び、以下の基；
【化１４】
2006510600.tif 000091
（式中、
ＡはＣＨ２Ｏ又はＯＣＨ２であり、かつ、
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、又は、カルボキシル若しくはアルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）カルボニル基である）；から選択される一つ以上の原子又は原子群によって置換されていない又は置換されているフェニル環である］であり、
・Ｒ２は
―Ｃ１−Ｃ５アルキル基、
―Ｃ３−Ｃ４アルケニル基、又は、
―−Ａｒ基
［式中、Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、メチレンジオキシ基、カルボキシル若しくはアルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）カルボニル基、及び、以下の基；
【化１５】
2006510600.tif 000092
（式中、ＢはＣＨ２Ｏ又はＯＣＨ２である）；から選択される一つ以上の原子又は原子群によって置換されていない又は置換されているフェニル環である］であり、
・Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、かつ、
置換基Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが、芳香環二つをその構造中に含む：
から選択される
ことを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
２−チオヒダントインに由来する化合物であって、
ａ）式（Ｉ）の化合物：
【化１６】
2006510600.tif 000093
式中、
・Ｒ１又はＲ２はそれぞれ独立して
―Ｃ１−Ｃ５アルキル基、
―Ｃ３−Ｃ４アルケニル基、
―Ｃ２−Ｃ３ヒドロキシアルキル基、若しくは、その前駆体基の一種、
―Ｃ３−Ｃ５アルコキシアルキル基、又は、
―（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ基
［式中、
ｐは０又は１であり、かつ、
Ａｒは、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）カルボニル基、メチルチオ基、メチレンジオキシ基、及び、以下の基；
【化１７】
2006510600.tif 000094
（式中、
ＸはＣＨ又はＮであり、かつ、
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基又は水酸基である）；から選択される一つ以上の原子又は原子群によって置換されていない又は置換されているフェニル型又はピリジニル型の芳香環である］であり、
・Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、かつ、
置換基Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが、フェニル基及びピリジニル基から選択される芳香環二つをその構造中に含む：並びに、
ｂ）式（Ｉ）の化合物が可塩化塩基性基を含む場合には、式（Ｉ）の化合物に非毒性酸を付加した塩：
から選択される
ことを特徴とする化合物。
【請求項７】
ａ）式（Ｉ）の化合物：
【化１８】
2006510600.tif 000095
式中、
・Ｒ１は
―Ｃ３−Ｃ４アルケニル基、又は、
―（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ基
［式中、
ｎは０又は１であり、かつ、
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、ニトロ基、及び、以下の基；
【化１９】
2006510600.tif 000096
（式中、
ＸはＣＨ又はＮであり、かつ、
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基又は水酸基である）；から選択される一つ以上の原子又は原子群によって置換されていない又は置換されているフェニル型芳香環である］であり、
・Ｒ２は
―Ｃ１−Ｃ５アルキル基、
―Ｃ３−Ｃ４アルケニル基、
―Ｃ２−Ｃ３ヒドロキシアルキル基、若しくは、その前駆体基の一種、
―Ｃ３−Ｃ５アルコキシアルキル基、又は、
―（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ基
［式中、
ｐは０又は１であり、かつ、
Ａｒは、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）カルボニル基、メチルチオ基、メチレンジオキシ基、及び、以下の基；
【化２０】
2006510600.tif 000097
；から選択される一つ以上の原子又は原子群によって置換されていない又は置換されているフェニル型又はピリジニル型の芳香環である］であり、
・Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、かつ、
置換基Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが、フェニル基及びピリジニル基から選択される芳香環二つをその構造中に含む：並びに、
ｂ）式（Ｉ）の化合物が可塩化塩基性基を含む場合には、式（Ｉ）の化合物に非毒性酸を付加した塩：
から選択される
ことを特徴とする請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１基又はＲ２基のうちの一方がフェノキシフェニル基、フェニルチオフェニル基、（フェニルメトキシ）フェニル基又は（フェニルメチル）フェニル基であり、かつ、Ｒ３基及びＲ４基、並びに、Ｒ１基又はＲ２基のもう一方が請求項１又は２に記載の通りである
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１基又はＲ２基のうちの一方がフェノキシフェニル基又はフェニルチオフェニル基であり、かつ、Ｒ３基及びＲ４基、並びに、Ｒ１基又はＲ２基のもう一方が請求項２又は３に記載の通りである
ことを特徴とする請求項２又は３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１基又はＲ２基のうちの一方がフェノキシフェニル基、フェニルチオフェニル基、（フェニルメトキシ）フェニル基又は（フェニルメチル）フェニル基であり、かつ、Ｒ３基及びＲ４基、並びに、Ｒ１基又はＲ２基のもう一方が請求項４又は５に記載の通りである
ことを特徴とする請求項４又は５に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１基又はＲ２基のうちの一方がフェノキシフェニル基、フェニルチオフェニル基、（フェニルメトキシ）フェニル基又は（フェニルメチル）フェニル基であり、かつ、Ｒ３基及びＲ４基、並びに、Ｒ１基又はＲ２基のもう一方が請求項６又は７に記載の通りである
ことを特徴とする請求項６又は７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３がメチル基であり、かつ、Ｒ４が水素原子又はメチル基である
ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
以下の段階：
ａ）式；
【化２１】
2006510600.tif 000098
（式中、Ｒ１及びＲ４は請求項１中に記載した通りであり、かつ、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、フェニル基又はベンジル基である）；の酸を式（ＩＩＩ）
Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ２は請求項１中に記載した通りである）のイソチオシアネートと、溶媒中で、２０℃から溶媒の沸点までの温度において、塩基の存在下、１〜２０時間反応させて、式（Ｉ）；
【化２２】
2006510600.tif 000099
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は出発物質について定義した通りである）；の化合物を得る段階、及び、
ｂ）必要であれば、前記で得られた式（Ｉ）の化合物がアミン等の可塩化塩基性基を含む場合、無水溶媒中で前記化合物を無機酸又は有機酸と反応させて、式（Ｉ）の化合物の塩を得る段階：
を含む
ことを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１４】
式（ＩＶ）：
【化２３】
2006510600.tif 000100
（式中、Ｒ１及びＲ４は請求項１中に記載した通りであり、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、フェニル基又はベンジル基であり、かつ、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル基、好ましくはメチル基、エチル基又はイソプロピル基である）：のエステルを式（ＩＩＩ）
Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（ＩＩＩ）
のイソチオシアネートと反応させて（この反応は、溶媒中で、弱酸の存在下、８０℃から溶媒の沸点までの温度において０．５〜５時間実施する）、式（Ｉ）：
【化２４】
2006510600.tif 000101
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は出発物質について定義した通りである）：の化合物を得ることであり、かつ、
ｂ）必要であれば、式（Ｉ）の化合物が可塩化塩基性基を含む場合、前記化合物を酸と反応させて対応する塩を得る
ことを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１５】
少なくとも一種の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を、少なくとも一種の生理的に許容される賦形剤と共に含む
ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１６】
薬理学的有効成分としての、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物又はその医薬品に許容される酸との付加塩の一種。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物又はその医薬品に許容される酸との付加塩の一種の、糖尿病、及び  高血糖による疾患を治療するための薬の調製における使用。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物又はその医薬品に許容される酸との付加塩の一種の、高グリセリド血症及び異常脂質血症を治療するための薬の調製における使用。
【請求項１９】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物又はその医薬品に許容される酸との付加塩の一種の、肥満を治療するための薬の調製における使用。
【請求項２０】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物又はその医薬品に許容される酸との付加塩の一種の、脳血管障害を治療するための薬の調製における使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
記載
本発明により、２−チオキソイミダゾリジン−４−オン（又は２−チオヒダントイン）環を含み、以下から選択される新規化合物を提案する。
ａ）式（Ｉ）の化合物：
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
式（Ｉ）の化合物は、次の段階を含む第一の一般的な方法Ａによって調製できる：
ａ）式；
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
これらの実施例中において、「調製例」は中間体の合成について記載するものを示し、「実施例」は本発明の式（Ｉ）の化合物の合成について記載するものを示す。融点はコフラーベンチ（Ｋｏｆｆｌｅｒ  ｂｅｎｃｈ）上で測定し、核磁気共鳴スペクトル値は、ＴＭＳに対する化学シフト計算値、シグナルに関与するプロトンの数、及び、シグナルの形（シングレットはｓ、ダブレットはｄ、トリプレットはｔ、カルテットはｑ、マルチプレットはｍ）によって調べる。測定周波数及び使用した溶媒をそれぞれの化合物について示す。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２３】
調製例ＸＸＸＩＩＩ
１−イソチオシアネート−４−（フェニルメチル）ベンゼン
４−（フェニルメチル）アニリン５ｇ（２７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２０ｍｌ中に溶解して溶液を調製し、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール５．１７ｇ（２９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２０ｍｌ中に溶解した溶液を０℃で撹拌しながら添加する。この反応中間物を５℃で５時間撹拌した後、氷冷水中に流し入れる。得られた混合物をジクロロメタン１００ｍｌで二回抽出し、有機相を合わせて水洗した後、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、減圧下で濃縮する。溶出液としてシクロヘキサンを使用したクロマトグラフィーにより残留物を精製し、所望の物質を油として得、これを冷蔵庫中で結晶化させる（収率８８％）。
ｍ．ｐ．＜５０℃
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５８】
実施例２８ａ
５−メチル−１−（４−フェノキシフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
ピリジン−３−イルイソチオシアネートを出発物質として使用する以外は実施例１９と同様の手順によって、所望の物質を白色の泡状で得る（収率６８％）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：８．６３（ｍ、２Ｈ）；７．８８（ｍ、１Ｈ）；７．５０（２ｍ、５Ｈ）；７．１７（２ｍ、５Ｈ）；５．０７（ｑ、１Ｈ）；１．３９（ｄ、３Ｈ）
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０８】
実施例１３８
５−メチル−１−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−３−（２−プロペニル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
調製例ＸＸＶＩで得られた酸０．６ｇ（２．２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル１８ｍｌの混合物を調製する。トリエチルアミン０．５ｍｌ（３．７ｍｍｏｌ）を添加して（溶液を得て）、アリルイソチオシアネート０．３２５ｍｌ（３．３ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を室温で１５時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去する。溶出液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９／１；ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製し、所望の物質０．７３ｇを白色の固体として得る（収率９３％）。
ｍ．ｐ．＝８８〜９０℃
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３５】
実施例１９０
３−［４−（フェニルメチル）フェニル］−１−（２−プロペニル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン
Ｎ−アリルグリシンのエチルエステル０．２４ｇ（２ｍｍｏｌ）をトルエン２５ｍｌ中に溶解して溶液を調製し、調製例ＸＸＸＩＩＩで得られたイソチオシアネート０．５ｇ（２．２ｍｍｏｌ）及び酢酸２．２ｍｌを添加する。この反応混合物を撹拌しながら溶媒の還流温度で穏やかに２時間加熱した後、減圧下で濃縮する。溶出液としてジクロロメタンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製し、所望の物質を薄褐色の粉末として得る（収率６５％）。
ｍ．ｐ．＝１０８℃
【国際調査報告】
2006510600.tif 000102
2006510600.tif 000103
2006510600.tif 000104
2006510600.tif 000105
2006510600.tif 000106
2006510600.tif 000107
2006510600.tif 000108
2006510600.tif 000109