(57)【要約】本発明は、式(I)の新規2,3-ベンゾジアゼピン誘導体、異性体及びその酸付加塩と、かかる化合物を含有する医薬組成物、並びに筋肉痙攣、癲癇、神経変性疾患の急性及び慢性形に関連する症状の処置、並びに急性及び慢性の炎症性疾患の症状の予防、処置または緩和に好適な、かかる化合物等の使用法に関連する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2006516647.tif 000045
｛式中、R3は、少なくとも２個のヘテロ原子を含有する、置換または非置換の、5-または6-員の、芳香族の飽和または部分飽和の複素環式環を表し、ここで前記ヘテロ原子は、酸素-、硫黄-または窒素原子であってもよく、前記複素環式環が２個のヘテロ原子を含むとき、そのうちの一つは窒素とは異なり；
R4、R5、R6及びR7は、互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、C1-C3アルキル基、ニトロ基、アミノ基(ここで、前記アミノ基は、互いに独立して一つまたは二つのC1-C3アルキル基、C2-C5アシル基、またはC2-C5アルコキシカルボニル基で置換することができる)、またはアミノカルボニル基、若しくはC2-C5アルキルアミノカルボニル基を表す；
R9は、C1-C3アルコキシ基またはハロゲン原子を表す；
R10は、水素またはハロゲン原子を表すか；または
R9とR10は一緒になって、C1-C3アルキレンジオキシ基であってもよい｝の化合物、立体異性体及び前記化合物の酸付加塩。
【請求項２】
式中、R3の前記複素環式環がさらに、一つ以上のC1-C5アルキル基、C2-C3アルケニル基、C3-C7シクロアルキル、トリフルオロメチル、C1-C3アルコキシまたはフェニル基、オキソ、ホルミル、カルボキシルまたはC2-C4アルコキシカルボニル基、C1-C3アルコキシメチル基、ハロゲン原子、ヒドロキシメチル基(ここで、前記ヒドロキシル基は、アルキル化またはアシル化されていてもよい)、C1-C3アルキルチオメチル基、シアノメチル基またはアミノメチル基(ここで、前記アミノ基は、アルキル化またはアシル化されていてもよい)で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、R3が、置換及び非置換のイソキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアゾリン、4-チアゾリノン、オキサゾール、オキサゾリン、1,2,3-チアジアゾール、1,3,4-チアジアゾール、1,3,4-チアジアゾリン-2-オン、1,2,4-チアジアゾリン-3-オン、1,4,2-オキサチアゾリン、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,3,4-トリアゾール、1,2,3,4-チアトリアゾール、テトラゾール、1,3-チアジン-4-オン及び1,3,4-チアジアジン-4-オン環の基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式中、R3が、置換または非置換の1,3,4-チアジアゾール-2-イル、4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イル、2-チアゾリルまたは1,3,4-オキサジアゾリル基であり、R5は水素原子若しくはメチル基であり、R6置換基はアミノ基であり、R9とR10は一緒になってメチレンジオキシ基を表すか、またはR9は塩素原子若しくはメトキシ基であり、及びR10は水素若しくは塩素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
(R)-5-(4-アミノフェニル)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン、(R)-5-(4-アミノフェニル)-8-メチル-7-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン、(R)-5-(4-アミノフェニル)-8-メチル-7-(2-チアゾリル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン、(R)-5-(4-アミノフェニル)-7-(4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン、(R)-5-(4-アミノフェニル)-7-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン、(R)-5-(4-アミノフェニル)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン、(R)-5-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ-[4,5-h][2,3]ベンゾ-ジアゼピン、(R)-5-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-7-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ-[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン、(R)-5-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-8-メチル-7-(5-プロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾ-ジアゼピン、(R)-5-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-8-メチル-7-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ-[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン、(R)-5-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-8-メチル-7-(5-メトキシメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ-[4,5-h][2,3]ベンゾ-ジアゼピン、(R)-5-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-8-メチル-7-{5-[1-(1E)-プロペン-1-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル}-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン、(R)-5-(4-アミノ-3-クロロフェニル)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ-[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン及び(R)-5-(4-アミノ-3-クロロフェニル)-8-メチル-7-(5-メトキシ-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン及びその酸付加塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、(R)-5-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ-[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピンまたはその酸付加塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、(R)-5-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-7-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ-[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピンまたはその酸付加塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、(R)-5-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-8-メチル-7-(5-プロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピンまたはその酸付加塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、(R)-5-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-8-メチル-7-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ-[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピンまたはその酸付加塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、(R)-5-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-8-メチル-7-(5-メトキシメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ-[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピンまたはその酸付加塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、(R)-5-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-8-メチル-7-{5-[1-(1E)-プロペン-1-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル}-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピンまたはその酸付加塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、(R)-5-(4-アミノ-3-クロロフェニル)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ-[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピンまたはその酸付加塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、(R)-5-(4-アミノ-3-クロロフェニル)-8-メチル-7-(5-メトキシメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピンまたはその酸付加塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１４のいずれか一つに記載の式(I)の化合物または立体異性体またはその医薬的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
急性または慢性神経変性疾患の処置の必要な患者に、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、急性または慢性神経変性疾患に関連するグルタメート機能不全の処置方法。
【請求項１６】
前記神経変性疾患が、脳虚血(発作)、脳損傷及び脊髄損傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、AIDS-誘発性痴呆、本態性振戦、パーキンソン病、多発性硬化症、及び尿失禁からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１７】
癲癇を処置するのが必要な患者に、請求項１に記載の化合物の治療的に有効な抗癲癇作用量を投与することを含む、癲癇の処置方法。
【請求項１８】
筋肉の痙攣の処置の必要な患者に、請求項１に記載の化合物の治療的に有効な筋肉緩和量を投与することを含む、筋肉の痙攣を軽減させる方法。
【請求項１９】
急性及び慢性炎症性疾患の処置の必要な哺乳類に、請求項１に記載の化合物の治療的に有効な抗炎症性量を投与することを含む、急性及び慢性炎症性疾患の処置方法。
【請求項２０】
処置された前記炎症性疾患が、気道のアレルギー性炎症性疾患である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
気道の前記アレルギー性炎症性疾患が、アレルギー性鼻炎、内因性または外因性気管支喘息、急性または慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患及び肺線維症からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
病的な痛みの緩和処置が必要な患者に、請求項１に記載の化合物の痛みを緩和する治療的有効量を投与することを含む、病的な痛みの緩和方法。
【請求項２３】
グルタメート機能不全に関連する目の急性または慢性疾患の処置の必要な患者に、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、グルタメート機能不全に関連する目の急性または慢性疾患におけるグルタメート機能不全の処置方法。
【請求項２４】
治療された前記疾患が、緑内障または糖尿病性網膜症から選択される、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、出願番号１０／３５８，０５３（２００３年２月４日出願）の一部継続出願である。
【０００２】
技術分野
本発明は、複素環によって置換された新規2,3-ベンゾジアゼピン誘導体、その酸付加塩、並びにそれらを含有する医薬組成物に関する。また、本発明は、AMPA受容体アンタゴニストとしての前記化合物の使用にも関する。
【０００３】
背景技術
グルタメート受容体の過剰活性化は、中枢神経系(CNS)の幾つかの急性及び慢性疾患に関連していた。種々のグルタメート受容体アンタゴニストは、治療モダリティ(modality：撮画手段)として研究されてきた(たとえば、Parsonsら、Drug  News  Perspect．11巻：523頁(1998年)及びBrauner-Osborneら、J.Med.Chem．43巻：2609頁(2000年)を参照されたい)。
【０００４】
AMPA(2-アミノ-3-(3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾリル)-プロピオン酸)型グルタメート受容体は、多くの中枢神経系疾患で重要な役割を担う。AMPA型受容体の活性化を阻害すると、神経防護作用、抗癲癇及び筋肉弛緩性作用を持つことが判明している(たとえば、Cerebrovasc．Brain  Metab．Rev．6巻：225頁(1994年)；Neaurology  44巻  補遺8巻、S14頁(1994年)；J.Pharmacol.Exp.Ther.260巻：742頁(1992年)を参照されたい)。
【０００５】
グルタメート受容体は、CNSだけでなく周辺組織にも見られ、CNS以上に治療的に重要な機会を示している(たとえば、Skeryら、Trends  in  Pharm.  Sci．22巻：74頁(2001年)を参照されたい。気道の炎症には、NMDA-型グルタメートアンタゴニストの薬効があることが前提とされている(上掲、Trends  in  Pharm.Sci.20巻：132頁(1999年)；及び上掲、Trends  in  Pharm.  Sci、22巻：344頁(2001年)を参照されたい)。
【０００６】
AMPA型受容体は、種々の競合及び非競合アンタゴニストによって阻害することができる。非競合性アンタゴニストの治療可能性は、それらの活性が内因性グルタメートの高濃度に依存しない範囲では、競合性アゴニストより秀でていることがある(たとえば、Viziら、CNS  Drug  Rev，2巻：91頁(1996)を参照されたい)。最も卓越した非競合性AMPA受容体アンタゴニストの一つは、顕著な抗癲癇性、筋肉弛緩性及び神経防護活性をもつ5-(4-アミノフェニル)-8-メチル-9H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン(GYKI52466とも称される)である(Tarnawaら、Eur.J.Pharmacol.、167巻：193頁(1989年)；Smithら、Eur.J.Pharmacol.，187巻：131頁(1990年)；Quardouzら、Neurosci.Lett.，125巻：5頁(1991年)；Donevanら，I.Neuron，10巻：51頁(1993年)を参照されたい)。
【０００７】
幾つかの非競合性AMPAアンタゴニストは、その環の３の位置にアシル基を含む、3,4-ジヒドロ-5H-または4,5-ジヒドロ-3H-2,3-ベンゾジアゼピンなどの文献で記載されてきている(たとえば、ハンガリー特許第206,719B号及び同第219,777B号、米国特許第5,536,832号、欧州特許第0699  677Al号、及び英国特許第2  311  779号、並びにPCT国際公開第WO96/04283号，同第WO97/28135号、同第WO99/07707号、同第WO99/07708号及び同第WO01/04122号を参照されたい)。PCT国際公開第第WO96/06606号(米国特許第5,795,886に対応)は、C3にアリール及びヘテロアリール置換基(たとえば、ピリジル、チエニル、フリル、フェニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリルなど)をもつ数種の2,3-ベンゾジアゼピン誘導体について記載する。
【０００８】
上記列記された化合物は、グルタメート系の過剰活性化を検出することができる疾患で、特に有用であることが知見されている。CNSのそのような急性疾患としては、たとえば発作(stroke)、脳虚血、脳損傷及び脊髄損傷、周生期低酸素症(perinatal  hypoxia)、低血糖性神経損傷(hypoglycemic  nervous  damage)などが挙げられる。選択されたAMPAアンタゴニストが適用される追加の慢性疾患としては、たとえばアルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、AIDS-誘発性痴呆、緑内障、糖尿病性網膜症並びにパーキンソン病が挙げられる。さらに、このグルタメート系の高い活性は、AMPAアンタゴニストの強い治療可能性を付与する、神経損傷に付随した症状(たとえば、癲癇、偏頭痛、膀胱失禁、精神病−不安、統合失調症など、薬物乱用、病的な痛み(pathological  pain)、脳水腫及び遅発性ジスキネジー(tardive  dyskinesia))にも知見されている。
【０００９】
近年、実験データから、選択されたAMPAアンタゴニストがラットで誘発された自己免疫性脳脊髄炎において有益な効果をもつことが示唆され、これは多発性硬化症の成功モデルである(Smithら、Nature  Medicine，6巻：62頁(2000年))。さらに、脊髄のAMPA及びNMDA受容体は、膀胱及び尿道の収縮に関係するとみなされ、このことは、AMPAアンタゴニストが尿失禁の処置に有用であることを示唆している(Nishizawaら、A  du  in  Exp.  Med&Biol．4巻：275頁(1999年))。
【００１０】
二種類の2,3-ベンゾジアゼピン誘導体GYKI52466(上掲)及び(R)-7-アセチル-5-(4-アミノフェニル)-8,9-ジヒドロ-8-メチル-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン(GYKI53773、Talamapanelとしても知られる)が有用であった。この後者は、癲癇の患者における臨床試験で有効であることが証明されている(Bialerら、Epilepsy  Res．43巻：11頁(2001年))。
【００１１】
さらに、GYKI52466は、選択された腫瘍細胞型(結腸腺癌、星状細胞種：astrocytoma、乳癌、肺癌及び神経芽細胞腫)の成長を阻害することが報告されている(Rzeskiら、Proc.Nat.Acad.Sci．98巻：6372頁(2001年))。
【００１２】
発明の概要
本発明は、以下の式(I)：
【００１３】
【化１】
2006516647.tif 000002
【００１４】
の新規2,3-ベンゾジアゼピン誘導体、異性体及びその酸付加塩、並びにこれを含有する医薬組成物に関し、ここで置換基は以下の意味をもつ：
R3は、少なくとも２個のヘテロ原子を含有する、置換または非置換の、5-または6-員の、芳香族の飽和または部分飽和の複素環式環を表し、ここで前記ヘテロ原子は、酸素-、硫黄-または窒素原子であってもよく、前記複素環式環が２個のヘテロ原子を含むとき、そのうちの一つは窒素とは異なる；
R4、R5、R6及びR7は、互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、C1-C3アルキル基、ニトロ基、またはアミノ基(ここで、前記アミノ基は、互いに独立して一つまたは二つのC1-C3アルキル基、C2-C5アシル基、若しくはC2-C5アルコキシカルボニル基で置換することができる)、またはアミノカルボニル基、若しくはC2-C5アルキルアミノカルボニル基を表す；
R9は、C1-C3アルコキシ基またはハロゲン原子を表す；
R10は、水素若しくはハロゲン原子を表すか；または
R9とR10は一緒になって、C1-C3アルキレンジオキシ基であってもよい。
【００１５】
代表的な化合物としては、(R)-5-(4-アミノフェニル)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン、(R)-5-(4-アミノフェニル)-8-メチル-7-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン、(R)-5-(4-アミノフェニル)-8-メチル-7-(2-チアゾリル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン、(R)-5-(4-アミノフェニル)-7-(4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン、(R)-5-(4-アミノフェニル)-7-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン、(R)-5-(4-アミノフェニル)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン、(R)-5-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ-[4,5-h][2,3]ベンゾ-ジアゼピン、(R)-5-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-7-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ-[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン、(R)-5-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-8-メチル-7-(5-プロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾ-ジアゼピン、(R)-5-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-8-メチル-7-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ-[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン、(R)-5-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-8-メチル-7-(5-メトキシメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ-[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン、(R)-5-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-8-メチル-7-{5-[1-(1E)-プロペン-1-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル}-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン、(R)-5-(4-アミノ-3-クロロフェニル)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ-[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン及び(R)-5-(4-アミノ-3-クロロフェニル)-8-メチル-7-(5-メトキシメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン及びその酸付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
本発明は、活性成分として式(I)の化合物(ここでR3〜R7、R9及びR10の意味は上記定義の通りである)、または異性体若しくはその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な溶媒、希釈剤、キャリヤ及び充填材料とを含む、医薬組成物も開示する。
【００１７】
本化合物は、筋肉痙攣、癲癇、神経変性疾患の急性及び慢性形に関連する症状の処置、並びに急性及び慢性の炎症性疾患の症状の予防、処置または緩和に好適である。
熟練者の一人は、AMPA型受容体アンタゴニストの拡大する治療的価値に関連している多くの刊行物に照らして、本発明の化合物が非常に多くの無関係の症状で有用であることを理解するだろう。
【００１８】
従って、急性若しくは慢性の神経変性疾患に関連するグルタメート機能不全、またはグルタメート機能不全に関連する目の急性若しくは慢性疾患を処置する方法を提供する。代表的な神経変性疾患としては、たとえば脳虚血(発作)、脳損傷及び脊髄損傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、AIDS-誘発性痴呆、本態性振戦、パーキンソン病、多発性硬化症及び尿失禁が挙げられる。グルタメート機能不全に関連する目の急性または慢性疾患としては、緑内障または糖尿病性網膜症がある。本発明の化合物の治療的有効量を、癲癇の処置、筋肉痙攣の緩和、痛みまたは炎症性疾患の緩和の処置の必要な患者に投与することを含む、癲癇の処置、筋肉痙攣の緩和、痛みまたは炎症性疾患の緩和方法も開示する。炎症性疾患の中には、アレルギー性鼻炎、内因性または外因性気管支喘息、急性または慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患及び肺線維症を含み得る気道のアレルギー性炎症疾患が挙げられる。
【００１９】
発明の詳細な記述
本明細書中で参照した特許、発行された出願及び科学的文献は当業者の知識を構築し、そのそれぞれが具体的且つ個別に参照として含まれることが示される場合には、同一程度にその全体が参照として含まれる。本明細書中に参照された全ての参考文献と、本明細書の具体的な教示との間の全ての矛盾は、本明細書を優先することによって解決するだろう。同様に、用語または句の当業界で理解された定義と、本明細書で具体的に教示された用語または句の定義のとの間の全ての矛盾は、本明細書を優先することによって解決するだろう。
【００２０】
本発明は、新規置換2,3-ベンゾジアゼピン誘導体化合物及びその製造法を開示する。この新規置換2,3-ベンゾジアゼピン誘導体化合物を使用する医薬組成物及び、多くの症状を処置するためのこれらの使用も開示する。
【００２１】
本明細書で使用する技術的及び科学的用語は、他に定義しない限り、本発明が関連する当業者により通常理解される意味をもつ。本明細書中、当業者に公知の多くの方法論及び材料について述べる。薬理学の一般原則を定めている標準的な参考資料としては、Goodman及びGilmanの「The  Pharmacological  Basis  of  Therapeutics」、第10版、McGraw  Hill  Companies  Inc.，New  York(2001年)が挙げられる。当業者に公知の全ての好適な材料及び／または方法は、本発明の実施に使用することができる。しかしながら、好ましい材料及び方法について記載する。以下の記載及び実施例で参照される材料、試薬などは、他に記載しない限り、市販品を入手することができる。
【００２２】
本明細書中で使用するように、用語が単数のものを表すか複数のものを表すかどうかについては、他にはっきりと記載しない限り、具体的には、その用語が複数のものを表す場合も含むものとする。たとえば、「アンタゴニスト」は、複数のアンタゴニストの混合物も含む。
【００２３】
本明細書中で使用するように、移行句(transitional  phrase)またはクレームの主文であろうと、「含む」及び「含んでいる」なる用語は、制限のないものとして解釈される。すなわち、この用語は、「少なくとももつ」または「少なくとも含む」の句と同意語として解釈すべきである。プロセスの文脈中で使用するとき、「含む」なる用語は、そのプロセスが少なくとも列挙された段階を含むが、追加の段階を含むことがあることを意味する。化合物または組成物との関連で使用するとき、「含む」なる用語は、その化合物または組成物が少なくとも列挙された特徴または成分を含有するが、追加の特徴または成分も含むことがあることを意味する。
【００２４】
「約」なる用語は、およそ()を意味するものとする。数値範囲と組み合わせて「約」なる用語を使用するとき、これは、示した範囲以上及び以下にその境界を延長することによって範囲を変動させる。通常、「約」なる用語は、本明細書中で、示された数値の上下に20%変動させることによって数値を変動させる。
【００２５】
本明細書中で使用するように、他に特記しない限り、「または」なる用語は、「及び／または」の「包括的」意味で使用するものであり、「いずれか/または」の「限定的な」意味では使用しない。
【００２６】
本明細書中で使用するように、変数の数値列挙は、本発明がその範囲内のどの値とも等しい変数で実施し得ることを意味するものとする。かくして、本質的に不連続である変数に関しては、この変数は、その範囲の端点(end-point)を含む、数値範囲の全ての整数値と等しい。同様に本質的に連続である変数に関しては、この変数は、範囲の端点を含む、数値範囲の全ての実数に等しい。一例として、０と２との間の値を持つものとして記載される変数は、本質的に不連続である数値に関しては０、１若しくは２であり、0.0、0.1、0.01、0.001であってもよく、または本質的に連続である変数に関しては任意の他の実数である。
【００２７】
本発明の方法は、本発明の方法の好都合な点を経験し得る任意の哺乳類で使用することを目的とする。そのような哺乳類で最も重要なのはヒトであるが、本発明はそのように限定するものではなく、獣医学的用途にも適用可能である。かくして、本発明に従って、「哺乳類」または「を必要とする哺乳類」なる用語は、ヒト並びにヒトでない哺乳類、特にこれらに限定されないが、ネコ、イヌ及びウマを含む家畜が挙げられる。
【００２８】
本発明の化合物を投与する患者は、具体的な外傷を負う必要はないと考えられる。実際、本発明の化合物は、症状が全く進行する前に、予防的に投与することができる。「治療的」、「治療的に」及びこれらの用語の置換を使用して、治療、緩和並びに予防的利用を包含するものとする。従って、本明細書中で使用するように、「症状の処置または緩和」なる用語は、そのような投与を受容しない個体の症状と比較して、本発明の化合物を投与した個体の症状を緩和、予防及び／または後進させることを意味する。
【００２９】
以下の式(II)：
【００３０】
【化２】
2006516647.tif 000003
【００３１】
のベンゾジアゼピン及び、異性体並びにその酸付加塩は、特許出願第10/358,053号の主題であり、ここでR1及びR2は、それぞれ独立して水素原子またはC1-C3アルキル基を表し、
R3は、少なくとも２個のヘテロ原子を含有する、置換または非置換の、5-または6-員の、芳香族、飽和または部分飽和の複素環式環を表し、ここで前記ヘテロ原子は、酸素-、硫黄-または窒素原子であってもよく、R3が5-員環であるとき、前記ヘテロ原子は窒素とは異なり；
R4、R5、R6、R7及びR8は、互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、C1-C3アルキル基、ニトロ基またはアミノ基(ここで、前記アミノ基は、互いに独立して一つまたは二つのC1-C3アルキル基、C2-C5アシル基、若しくはC2-C5アルコキシカルボニル基で置換することができる)、またはアミノカルボニル基、若しくはC2-C5アルキルアミノカルボニル基を表す；
R9は、C1-C3アルコキシ基またはハロゲン原子を表す；
R10は、水素またはハロゲン原子を表すか；または
R9とR10は一緒になって、C1-C3アルキレンジオキシ基であってもよい。
【００３２】
本発明は、式(I)中：
【００３３】
【化３】
2006516647.tif 000004
【００３４】
以下に示されるように式(II)の2,3-ベンゾジアゼピン誘導体に関し、ここで、R1及びR8は水素であり、R2はCH3であり、R4、R5、R6、R7、R9及びR10の意味は上記定義の通りであり、R3は、置換または非置換のイソキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアゾリン、4-チアゾリノン、オキサゾール、オキサゾリン、1,2,3-チアジアゾール、1,3,4-チアジアゾール、1,3,4-チアジアゾリン-2-オン、1,2,4-チアジアゾリン-3-オン、1,4,2-オキサチアゾリン、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,3,4-トリアゾール、1,2,3,4-チアトリアゾール、テトラゾール、1,3-チアジン-4-オン及び1,3,4-チアジアジン-4-オン環からなる群から選択される部分である。
【００３５】
R3としてのベンゾジアゼピン環の複素環置換基は、さらに、中でも一つ以上のC1-C6アルキル基、C2-C3アルケニル、C3-C7シクロアルキル、トリフルオロメチル、C1-C3アルコキシまたはフェニル基、オキソ、ホルミル、カルボキシルまたはC2-C4アルコキシカルボニル基、C1-C3アルコキシメチル基、ヒドロキシメチル基(ここで、前記ヒドロキシ基は、アルキル化またはアシル化されていてもよい)、C1-C3アルキルチオメチル基、シアノメチル基またはアミノメチル基(ここで、前記アミノ基は、アルキル化またはアシル化されていてもよい)で置換されていてもよい。
【００３６】
アルキル基の意味は、直鎖及び分岐鎖アルキル基の両方を意味する。アルケニル基の意味は、ビニル、1-プロペニルまたは2-プロペニル基であってもよい。ハロゲン原子の意味は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であってもよい。このアミノ基は、非置換であるかまたは一つ以上のアルキル基で置換されているか、並びに脂肪族若しくは芳香族カルボン酸または任意の種類のカルボン酸エステルでアシル化されていてもよい。
【００３７】
式(I)の化合物の場合、「異性体」なる用語は、エナンチオマー、並びに適用可能であればE及びZ異性体の両方を意味するものとし、さらに異性体としては、ジアステレオマー、互変異性体及びこれらの混合物、たとえばラセミ混合物が挙げられる。
【００３８】
式(I)の化合物の塩は、無機または有機酸と形成した生理的に許容可能な塩に関する。好適な無機酸としては、たとえば塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩または硫酸塩がある。好適な有機酸としては、たとえば蟻酸、酢酸、マレイン酸及びフマル酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、クエン酸またはメタンスルホン酸がある。
【００３９】
式(I)の代表的な化合物としては、これらに限定されないが、(R)-5-(4-アミノフェニル)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン；(R)-5-(4-アミノフェニル)-8-メチル-7-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン；(R)-5-(4-アミノフェニル)-8-メチル-7-(2-チアゾリル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン；(R)-5-(4-アミノフェニル)-7-(4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン；(R)-5-(4-アミノフェニル)-7-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン；(R)-5-(4-アミノフェニル)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン；(R)-5-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ-[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン；(R)-5-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-7-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ-[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン；(R)-5-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-8-メチル-7-(5-プロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン；(R)-5-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-8-メチル-7-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ-[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン；(R)-5-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-8-メチル-7-(5-メトキシメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ-[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン；(R)-5-(4-アミノ-3-メチルフェニル)-8-メチル-7-{5-[1-(1E)-プロペン-1-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル}-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン；(R)-5-(4-アミノ-3-クロロフェニル)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ-[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン；及び(R)-5-(4-アミノ-3-クロロフェニル)-8-メチル-7-(5-メトキシメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン及びその酸付加塩が挙げられる。
【００４０】
式(I)及び(II)の化合物は、以下のようにして製造することができる。R3に相当する複素環は、公知方法により、以下の式（III）：
【００４１】
【化４】
2006516647.tif 000005
【００４２】
(式中、R1-R10は上記式(I)及び(II)に定義されている)の化合物、または以下の式(IV)若しくは式(IV)の化合物から形成される式(IVa)：
【００４３】
【化５】
2006516647.tif 000006
【００４４】
｛式中、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10の意味は、上記定義の通りである｝をもつ以下のイソクロメニリウム塩を有する化合物から出発して製造する。式(IV)または(IVa)の化合物は、式(V)または(VI)：
【００４５】
【化６】
2006516647.tif 000007
【００４６】
｛式中、R3の意味は上記定義の通りであり、R11の意味はC2-C8アルコキシカルボニルまたはアリールアルコキシカルボニル基である｝をもつ化合物と反応させて、式(VII)または(VIII)：
【００４７】
【化７】
2006516647.tif 000008
【００４８】
の化合物を得る。
式(VII)または(VIII)の化合物のヒドロキシル基は、スルホン酸エステルに転換され、この後者の中間体は、強塩基を適用することにより環を閉鎖して、式(I)、(II)または(IX)：
【００４９】
【化８】
2006516647.tif 000009
【００５０】
の化合物となる。あるいは、式(VII)または(VIII)の化合物を、Mitsunobu(Syrthesis,I：1巻(1988年))に従って式(I)、(II)または(IX)の化合物に転換させる。式(IX)の化合物において、R11基は開裂して式(III)の化合物を与え、これを上記プロセスに記載の方法に従って、式（I）または(II)の化合物に転換させる。次いで、所望により、上記プロセスのいずれかに従って得られた式(I)または式(II)の化合物において、ニトロ基を還元するか、アミノ基をアシル化、アルキル化、またはジアゾ化後に、ハロゲン原子または水素原子と交換するか、ハロゲン原子をアミノ基と交換し、このようにしてこれを式(I)または式(II)のもう一つの化合物に転換し、及び／または異性体を分離し、所望により塩を形成させる。
【００５１】
式(III)及び(IX)の化合物はキラル化合物であるので、式(III)及び(IX)の化合物は、その個々のエナンチオマーか、混合物のいずれかを指す。式(IV)の化合物のヘミケタール型化合物並びに、式(VII)及び(VIII)のヒドラゾン誘導体は異なる立体異性体を示し、これらは個々の立体異性体及びその混合物の全てを指す。R11基は、C2-C8アルコキシカルボニル基、たとえばtert-ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル基であってもよい。
【００５２】
式(III)の出発物質は、文献公知である(米国特許第5,536,832号及び、英国特許第2,311,779号並びにPCT国際公開第WO97/28135号及び同第WO01/0422号)。ハンガリー特許第219,777号及び英国特許第2,311,779号は、同様に式(III)の光学的に活性な化合物の合成について記載する。
【００５３】
式(III)の光学的に活性な化合物は、たとえばAndersonら(J.Am.Chem.Soc.117巻：12358頁(1995年))に従って光学的に活性な置換フェニル-イソプロパノールから製造した式(IV)のヘミケタールと、容易に除去可能なアルコキシカルボニル基、たとえばtert-ブトキシカルバメートを含有するアルコキシカルボニル-ヒドラジドと、触媒量の酸の存在下で反応させることによって合成することができる。単離後に得られた式(VIII)のヒドラゾンは、トリエチルアミンの存在下、メタンスルホニルクロリドなどでメチルエステルに転換し、後者は、アルコール性溶液中、水酸化ナトリウムなどの塩基で処理して、閉環反応で式(IX)のベンゾジアゼピン誘導体を生成する。次いで、N-3原子(ベンゾジアゼピン環に従って番号付け)の置換基を、たとえば加水分解または別法、たとえば水素化分解によって開裂して、式(III)の所望の化合物を得る。tert-ブトキシカルボニル基の開裂は、ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸、臭化水素または臭化亜鉛で実施することができる。
【００５４】
式(I)または(II)の化合物のR3置換基に相当する複素環式部分は、複素環式化学に関連する当業界で公知の方法に従って、式(III)の化合物から出発して合成する。
式(I)または(II)の化合物の幾つかは、たとえば、ベンゾジアゼピン環の位置３でチオカルバモイル基で置換された4,5-ジヒドロ-2,3-ベンゾジアゼピン誘導体から合成することができる。後者の化合物は、たとえば酢酸媒体中、カリウムチオシアネートと、式(III)の4,5-ジヒドロ-3H-2,3-ベンゾジアゼピン誘導体から得ることができる。かく得られた4,5-ジヒドロ-3-チオカルバモイル-3H-2,3-ベンゾジアゼピンをα-ハロケトンまたはα-ハロアルデヒドアセタールと反応させて、置換または非置換の2-チアゾリル環をもつ2,3-ベンゾジアゼピン誘導体を得る。同様の反応で、2-ハロカルボン酸エステルを、このα-ハロオキソ化合物の代わりに使用すると、3-チアゾリノン環を含有する好適な化合物が形成する。
【００５５】
位置３にチオカルバモイル基を含有する上記4,5-ジヒドロ-2,3-ベンゾジアゼピンをβ-ハロカルボン酸エステル、たとえばエチル3-ブロモピロピオネートと反応させると、5,6-ジヒドロ-[1,3]チアジン-4-オン環で置換された新規2,3-ベンゾジアゼピン誘導体が得られる。
【００５６】
R3置換基として1,3,4-チアジアゾール基を含有する式(I)または(II)の化合物は、たとえば以下のようにして合成することができる。最初に、トリメチルシリル誘導体を、式(III)の4,5-ジヒドロ-3H-[2,3]ベンゾジアゼピンから製造し、これを次いでチオホスゲンと反応させて、チオカルボン酸クロリドを得る。最終的に、後者をヒドラジンと反応させて、チオカルボン酸ヒドラジド誘導体を得る。カルボチオヒドラジド基で置換されたこの2,3-ベンゾジアゼピン誘導体を酸無水物またはクロリドと反応させ、カルボチオ-N-アシルヒドラジドのこのようにして得られた部分的に発生した閉環をさらに酸で処理することによって促進して、[1,3,4]チアジアゾリル-2,3-ベンゾジアゼピンを得る。この後者の化合物のもう一つの合成手順は、上記中間体のチオカルボン酸クロリドと酸ヒドラジドとを反応させ、次いで末端N-原子上にアシル基を含有する得られたカルボチオヒドラジド誘導体を酸で処理して、環式生成物を得る。
【００５７】
同様の反応で、上記N-アシルチオカルボン酸ヒドラジド誘導体を硫黄結合試薬、たとえば酢酸水銀(II)で処理すると、[1,3,4]オキサジアゾール環を含有する式(I)または(II)のベンゾジアゼピンが得られる。
【００５８】
この4,5-ジヒドロ-2,3-ベンゾジアゼピン-3-カルボチオヒドラジドは、複素環で置換された式(I)または(II)の新規化合物用の出発物質として役立つ。たとえば、メチルイソシアネートで得られたN-メチル-カルバモイル-カルボチオヒドラジドを濃酸、たとえば塩酸と加熱すると、(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)基で置換された式(I)または(II)の新規化合物を得ることができる。このカルボチオヒドラジド誘導体をブロモ酢酸エステルと反応させると、R3置換基として6-員環をもつ(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-[2,3]ベンゾジアゼピン誘導体が得られる。このカルボチオヒドラジド誘導体をα-ハロ-ケトン、たとえばクロロアセトンと反応させると、たとえば(5-メチル-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル)-[2,3]ベンゾジアゼピンが形成する。
【００５９】
好適なチオヒドロキサム酸は、[2,3]ベンゾジアゼピン-3-チオカルボン酸クロリドとヒドロキシルアミンとから得られ、これを二官能性アルキル化剤と反応させることによって複素環式化合物に転換することができる。中でも、[1,4,2]オキサチアゾール-3-イル-2,3-ベンゾジアゼピンは、たとえばチオヒドロキサム酸誘導体とヨウ化メチレンとから合成することができる。
【００６０】
R3置換基として3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル基を含有する式(I)または(II)の化合物は、たとえば式（III）の非置換化合物とフェノキシカルボニルイソチオシアネートとを反応させ、次いで得られたフェノキシカルボニル-チオカルバモイル-ベンゾジアゼピンを一級アミンでN-アリル-カルバモイル-チオカルバモイル-ベンゾジアゼピンに転換させ、後者をたとえば臭素と反応させて、硫黄と窒素原子との間の閉環を達成する。
【００６１】
R3置換基として4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル基を含有する式(I)または(II)の化合物は、式(III)の化合物とクロロエチルイソシアネートと反応させて尿素誘導体を得ることによって合成し、これをジメチルホルムアミド中、ヨウ化ナトリウム及び炭酸カリウムの存在下で加熱して、閉環を達成することができる。
【００６２】
R3置換基として2-アルキル-チアゾール-4-イル基を含有する式(I)または(II)の化合物は、3-ブロモ-アセチル-[2,3]ベンゾジアゼピンと好適なカルボン酸チオアミドとを反応させることによって合成することができる。
【００６３】
式(III)の2,3-ベンゾジアゼピンとシアノゲンブロミドとから得られた3-シアノ-2,3-ベンゾジアゼピンから、R3置換基として中でも(1H-テトラゾール-5-イル)並びに(5-アルキル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)基を含有する2,3-ベンゾジアゼピンを合成することができる。このテトラゾリル化合物は、塩化アンモニウムの存在下で、ジメチルホルムアミド中のニトリル誘導体とアジ化ナトリウムとを反応させることにより合成することができるが、このニトリル化合物を最初にヒドロキシルアミンと反応させて、こうして得られたアミドキシムをカルボン酸無水物またはクロリドと反応させると、好適な1,2,4-オキサジアゾリル化合物を得ることができる。
【００６４】
R3置換基として1,2,4-トリアゾリル基を含有する式(I)または(II)の化合物は、3-チオカルバモイル-[2,3]ベンゾジアゼピン誘導体から最初にヨウ化メチルと反応させることから得られ、次いで得られたS-メチル化合物をヒドラジンと縮合させ、このようにして形成した中間体をカルボン酸無水物またはクロリドで処理する。
【００６５】
式(I)または(II)の化合物の合成の他の代表的なプロセスは、式(IV)のヘミケタールと、触媒として酸の存在下、ヒドラジン基で置換した複素環式試薬と反応させるものである。この縮合反応は、たとえばイソプロパノールまたはトルエン中、おそらくディーンスターク装置で加熱することにより、触媒として塩酸の存在下で実施することができる。場合によっては最初にヘミケタールを、鉱酸、たとえば過塩素酸で式(IVa)のイソクロメニリウム塩に転換させ、この後者をたとえばイソプロパノール中、ヒドラジン試薬と反応させることも都合がよいことがある。このようにして得られた式(VII)のヒドラゾンは、通常、立体異性体の混合物として形成する。これらはさらに、トリエチルアミンの存在下、ジクロロメタン中のメタンスルホニルクロリドなどと反応させ、単離後に得られたメシレートを、アルコール中の塩基の濃溶液または、アルコール-ジクロロメタンの混合物で処理する。この閉環反応は、同様にたとえばMitsunobu反応(Mitsunobu，Synthesis，１巻：１頁(1981年))により達成することができる。
【００６６】
所望により、別法で得られた式（I)または(II)の化合物を、さらなる反応で他の式(I)または(II)の化合物に転換させることができる。たとえば、複素環の側鎖の反応性ハロゲン原子−R3置換基−は、たとえば適切なアミンの過剰量で加熱することにより、アミノ基と交換することができるか、またはN-含有複素環式化合物のNH基は、公知方法によりアルキル化することができる。たとえばトリアゾリル化合物の場合の後者の転換は、カリウムtert-ブトキシドの存在下、ヨウ化メチルで実施することができる。
【００６７】
式(I)または(II)のニトロ基の還元は、通常、Raney-ニッケル、プラチナまたはパラジウムなどの触媒の存在下、室温または高温で、極性溶媒中で実施する。気体水素に加えて、他の水素供給源、たとえば水素化ヒドラジン、蟻酸アンモニウム、蟻酸カリウムまたはシクロヘキサンも適用することができる。このニトロ基は、たとえば酸の存在下、錫で、または同様にアルコール中で加熱することにより塩化錫(II)で還元することができる。このアミノ基は、さらに公知方法、たとえばアルキル化、アシル化またはSandmeyer反応により誘導体形成することができる。
【００６８】
本発明の式(I)または(II)の化合物のAMPAアンタゴニスト活性は、以下の実験によって実証される。番号の付いた化合物は、以下の番号の付いた実験に記載の化合物を指す。
【００６９】
AMPA受容体の阻害
二つの実験モデルを、式(I)または(II)の化合物のAMPA受容体活性化の阻害の実証用に使用した。第一のモデルでは、グルタメートアゴニスト(すなわち、AMPAまたはカイネート：kainate)によって生じた拡延性抑圧(spreading  depression)を研究し、第二のモデルでは、AMPA/カイネート受容体の活性化によって誘導された膜貫通型イオン電流を直接測定した。
【００７０】
単離されたニワトリ網膜におけるAMPA誘発「拡延性抑圧」の阻害
式(I)または(II)の化合物のAMPA受容体作用を、in-vivo「拡延性抑圧」モデル(Sheardown，Brain  Res．607巻：189頁(1993年))で研究した。このAMPAアンタゴニストは、AMPA(５μM)により生じた「拡延性抑圧」の進行の潜伏期を延期した。
【００７１】
【表１】
2006516647.tif 000010
【００７２】
表１のデータは、本発明の化合物が、0.4〜５μMのIC50値でAMPA-誘発「拡延性抑圧」を阻害することを示す。
【００７３】
AMPA誘発膜貫通型電流の阻害
本発明の化合物の活性は、たとえばBleakmanら(Neuropharmacology，12巻：1689頁(1996年))により記載の方法に従って、５μMのAMPAによって誘発させた全細胞電流を測定することによって、正確に単離した小脳プルキンエ細胞(Purkinje  cell)で研究した。得られたIC50値に従って、本発明の化合物は、そのIC50値がそれぞれ8.8μM及び1.57μMである、国際的に認められた参照化合物GYKI52466(5-(4-アミノフェニル)-9H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]-ベンゾジアゼピン，ハンガリー特許第191698号)、またはGYKI53773((R)-7-アセチル-5-(4-アミノフェニル)-8,9-ジヒドロ-8-メチル-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン，米国特許第5,536,832号)よりも１桁から２桁高くAMPA-誘発イオン電流を阻害した(表２参照)。
【００７４】
【表２】
2006516647.tif 000011
【００７５】
抗痙攣活性
癲癇の治療で種々の活性スペクトルを持つ種々の薬剤が用いられるが、これらは深刻な副作用を示す。さらに癲癇の患者の約30%は、これらの薬剤に対して不応性(refractory)である。従って、現在使用されているこれらのものとは異なったメカニズムによって作用する、そのような新規抗癲癇作用薬に対する要求がある。中枢神経系のグルタメートに誘発された過剰活性化を弱めることによってこれらの活性を示す化合物は非常に期待されている(TIPS，15巻：456頁(1994年))。
【００７６】
本発明の化合物の幾つかの抗発作活性(anti-seizure  activity)を、電気ショック試験(J.Pharmacol.Exp.Ther.106巻：319頁(1952年))を使用して測定し、結果を表３に示す。本発明の化合物の痙攣活性は、間代強直性発作(clonic-tonic  seizure)及び致死率を誘発するために、たとえばペンテトラゾール(J.Phanmcol.Exp.Ther.108巻：168頁(1953年))、ストリキニーネ(J.Pharmacol.Exp.Ther.129巻：75頁(1960年))、ベメグリド(bemegrid)、ニコチン、ビククリン、4-アミノピリジン及びメルカプト-プロピオン酸を使用して、調査した。調査した化合物は、通常、発作を誘発させる60分前に、10匹の雄CD1マウス/用量を使用して３回の用量で経口投与した。非限定的な代表的な結果を、表３にまとめる。
【００７７】
【表３】
2006516647.tif 000012
【００７８】
本発明の式(I)または(II)の化合物は、研究した８つの試験のすべてにおいて顕著な抗痙攣活性を示した。これらは、いずれも文献で参照化合物として使用されるGYKI52466及びGYKI53773と比較して、いずれもより広いスペクトルとより顕著な抗痙攣活性を示す。種々の痙攣誘発剤に対して示された保護作用は、種々の癲癇の処置でその潜在的な利用が有望である。
【００７９】
筋肉緩和活性
骨格筋の安静時の状態(resting  tone  of  the  skeletal  musle)が脳外傷の結果、または慢性的神経変性疾患によって強まって、筋肉の硬直または振戦を引き起こしたとき、中枢性筋弛緩薬をそのような臨床状態で使用する。筋痙攣は痛みを伴うことが多く、正常な動きを妨害する。
【００８０】
本発明の式(I)または(II)の化合物の筋肉緩和活性は、Randall(J.Phamacol.Exp.T'her．129巻：163頁(1960年))により記載された傾斜スクリーンテスト(inclined  screen  test)並びにロタロッド(rotarod)試験(Dunhamら、J.Am.Pharm.Assoc．46巻：208頁(1957年))で測定した。この化合物は、10CD１-マウス/用量を使用して、腹膜内に３回の用量で投与した。本発明の化合物の筋肉緩和活性は、参照化合物GYKI52466及びGYKI53773の活性と匹敵した。代表的な、非限定的結果を表４にまとめる。これらのデータから、本発明の化合物の筋肉緩和活性は、現在フェイズIIの臨床試験中のGYKI53773を顕著に超えることが明らかである。
【００８１】
【表４】
2006516647.tif 000013
【００８２】
上記試験で測定した式(I)または(II)の化合物の筋肉緩和活性は、高い筋肉状態(muscle  tone)が問題を引き起こすような疾患の処置での潜在的な治療的効用を示す。(以下で議論する)骨格筋肉緩和剤及び抗振戦活性を考慮すると、本化合物は、本質的な振戦、多発性硬化症(痙攣＋振戦)及びパーキンソン病(硬直＋振戦)の処置で有用であろう。
【００８３】
局所虚血(focal  ischemia)の阻害
本発明の式(I)または(II)の局所抗-虚血活性は、「中間大脳動脈閉塞：middle  cerebral  artery  occlusion(MCAO)」試験(Bartus  Stroke，11巻：2265頁(1994年)及びSydserffら，Brit.J.Pharmacol，114巻：1631頁(1995年))によって測定した。麻酔をかけたラットの左中間大脳動脈の血液の供給を開頭術を使用せずに、ハロタン麻酔後に動脈内に導入した栓子によって一時的に遮断(60分)し、その後、栓子を除去することによって潅流を回復させて、ヒト「発作様：stroke-like」状態を実験動物モデルで引き起こさせた。24時間後の組織学的プロセス(TTC染色)後、梗塞領域をコンピューター補助スキャナプログラムにより測定し、ビヒクルで処理した対照群で得られた結果と比較した。非限定的な、代表的な結果を表５にまとめる。
【００８４】
【表５】
2006516647.tif 000014
【００８５】
調査した化合物は、その実験モデルで強力な神経防護作用活性を持ち、これはヒトでの発作のモデルとみなされる。化合物の幾つか、たとえば実施例61及び86に記載のものは、梗塞後３時間で投与したときでも顕著な活性を示し、このことは潜在的に有用な臨床用途が予測される。
【００８６】
自己免疫性炎症の阻害
多発性硬化症は、刺激伝達を保証している軸索ミエリンコートが損傷を受けている中枢神経系の慢性自己免疫性炎症である。このミエリンコートを形成する希突起膠細胞(oligodendrocyte)は、主にAMPA/カイネート受容体を表す。かくして、この神経変性プロセスは、さらにグルタメート、刺激的な神経伝達物質によってさらに促進され、これはAMPA/カイネート受容体のその活性を表し、それによってミエリン希突起膠細胞及びニューロンの軸索に損傷を与える、大量に活性化免疫細胞によって放出される(Steinman，Nature  Medicine  6巻：15頁(2000年)及びWernerら、J.Neurol.Transmiss.補遺，60巻：375頁(2000年))。これらのプロセスの結果として、最初は穏和な神経症状、たとえば視覚、感覚、動作及び泌尿問題(urogenital  problem)が進行して、これはますます深刻になる。多発性硬化症の治療は、この分野での研究が注力されているにもかかわらず、いまだ未解決の問題である(Bjartmarら、Drugs  of  Today，38巻：17頁(2002年))。
【００８７】
筋肉の痙縮及び企図振戦(intention  tremor)は、多発性硬化症の最も深刻な神経症状に属する(Bakerら，Nature，404巻：84頁(2000年))。正しい治療によるこれらの症状の緩和または治癒は非常に重要である。
【００８８】
AMPAアンタゴニスト活性をもつ2,3-ベンゾジアゼピン誘導体は、モルモットのミエリン塩基性タンパク質(MBP)及び完全フロインドアジュバントを使用する免疫法を使用して、ラットにおける自己免疫性脳脊髄炎モデル(Smithら，Nature  Medicine，6巻：62頁(2000年))でさらに研究された。免疫性を与えた後10日目に開始し、８日間にわたって一日当たり２回、この化合物を腹膜内投与し、症状が現れるまで観察期間にした。それぞれの群で５〜15匹の動物を使用した。動物の体重は160〜180g(Lewisラット、雌)及び180〜220g(Lewisラット、雄)であった。この化合物の活性は、症状のスコア値に従って決定し、対照群のものと比較した(表６を参照されたい)。５〜10匹の動物/群を使用して、脳幹、脊髄及び座骨神経で組織病理学的検査を実施した(Gijbelsら、J.Clin.Invest.94巻：2177頁(1994年))。非限定的な、代表的な結果を表７に示す。
【００８９】
【表６】
2006516647.tif 000015
【００９０】
【表７】
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【００９１】
本出願人の組織病理学的及び薬理学的検査に従って、たとえば実施例86及び81に記載の化合物は、参照化合物GYKI53773よりもずっと活性であることが証明された。
マウスモデルにおけるAMPAアンタゴニスト特徴をもつ、本発明の2,3-ベンゾジアゼピン誘導体の抗振戦効果は、オキソトレモリン(oxotremorine)(Rathbunら、Psychopharmacology，4巻：114頁(1963年))、GYKI20039(3-(2,6-ジクロロフェニル)-2-イミノ-チアゾリジン(Andrasiら，Acta  Physiol,Acad.Sci.．Hung．37巻：183頁(1970年))及びハルマリン(harmaline)などの種々の作用メカニズムの三種類のトリモリゲン(tremorigen)剤を使用して検討した。動物の数：5匹/群。動物の体重：20〜25g(CD1マウス、雄)。調査した化合物の活性は、対照群のものと比較してそのスコア値で決定した。ED50値は、Litchfield-Wilcoxon法に従って測定し、表８に列記する。
【００９２】
【表８】
2006516647.tif 000017
【００９３】
本出願人の検討によると、実施例86に記載の化合物は参照化合物GYKI53773及びGYKI52466それぞれよりもより活性であった。
対応する受容体を遮断することによるグルタメートの有害作用を補償する、AMPAアンタゴニスト特性をもつこの2,3-ベンゾジアゼピン誘導体は、治療的に重要である。これらの組み合わさった神経防護的、筋肉緩和性、振戦抑制性の特性は、それぞれ、病的な神経疾患の進行に有利な影響を与え、病的な神経兆候を減弱させる。
【００９４】
気管の急性及び慢性炎症疾患における本発明の化合物の効果
気管支の過剰反応性(bronchial  hyperresponsiveness：BHR)及び気管好酸球増加（症）(airway  eosinophilia：AEP)は、気管支喘息の特徴である。BHRは、気管中の空気の流れに対して高い抵抗を誘発し得る広範囲の刺激に対する過剰応答に類型化される。AEPは、気管における長期の好酸球浸入、肥満細胞及びT細胞活性化の結果である。活性な(たとえばオボアルブミン)免疫付与ラット(たとえば、Brown  Norway[BN]株)では、抗原投与(antigenic  challenge)後の繰り返し感作(sensitization)により、肺好酸球増加症及び種々の平滑筋収縮薬(たとえば、アセチルコリン)に対する気管支の過剰応答を引き起こす。これは、新規化学物質(chemical  entity)の潜在的な抗-喘息作用を研究する最も頻繁に用いられるモデルである。
【００９５】
BNラットは、アレルゲン(オボアルブミン)で積極的に免疫を与えた。１日目、Al(OH)3中に懸濁させたオボアルブミン(0.5ml生理食塩水中、2.5μgオボアルブミン+20mg  Al(OH)3)を皮下投与して、免疫感作した。ブースタ注射(同用量及び同経路)を14日目と21日目に与えた。そのたびに同時に百日咳菌(Bordatella  pertussis)ワクチンを腹膜内に注射した。28日目に抗原を吸入させて、動物に抗原投与した(気化1%OVA溶液、１時間)。試験化合物は、抗原投与２時間前に経口投与した。
【００９６】
抗原投与48時間後、これらの動物にウレタンを過剰摂取させて犠牲にし(静脈内に15%ウレタン4〜5mlを与えた)、気管支肺胞洗浄流体(BALF)を得、気管支を動物から切除した。好酸球細胞カウント(個/ml  BALF)を、好酸球用の選択的染色を手動で、Buerkerチャンバ中で細胞をカウントして決定した。BHRは、器官槽中に懸濁させた気管リング(tracheal  ring)を使用して決定した。30分間の平衡時間後、アセチルコリンに対する累積濃度曲線を決定した。対照(抗原投与せず、非処理)気管リングの最大応答は、10-3Mアセチルコリンで得られる。この応答の高さを100%と定義する。他の全ての収縮(contraction)は、割合で表し、対照応答に関連する。
【００９７】
【表９】
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【００９８】
表９に示される代表的な結果は、本発明の代表的な化合物が、アレルゲンによって引き起こされた気管支過剰応答を減弱させることを示す。好酸球増加症は、適用した用量では有意に影響を受けなかった。
【００９９】
上記種々の薬理学的検討結果は、本発明の式(I)または(II)の化合物が、グルタメート(AMPA/カイネート)受容体が関与していた種々の疾病及び疾患に有利に影響を与えることを示す。結果として、本発明の化合物は、AMPA受容体の非常に強い活性によって誘発された、神経性及び精神学的疾患の処置に好適である。従って、これらの化合物は、抗痙攣薬、筋肉緩和剤並びに神経防護薬として治療的有用性を有する。これらの化合物は、癲癇、並びに、骨格筋の痙攣が含まれる種々の疾患の処置、たとえば脳虚血(発作)などの神経変性疾患の処置に治療的価値も示す。
【０１００】
有利に影響を与えまたは抑制できる代表的な神経疾患としては、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、オリーブ橋小脳萎縮症、AIDS痴呆、老人性痴呆が挙げられる。同様の有利な効果は、脳血管の損傷(発作、脳及び脊髄損傷)または低酸素症、酸素欠乏症または低血糖症によって生じる神経変性プロセスの処置で達成することができる。本発明の化合物は、不安、統合失調症、睡眠障害などの種々の精神疾患の処置、並びにアルコール及び薬物乱用の禁断症状の軽減に好都合に使用することができる。さらに、これらの化合物は、鎮痛剤または痛み止めの場合に、耐性の進行を抑制することができる。
【０１０１】
これらの化合物は、癲癇、中枢神経由来(central  origin)の筋肉痙攣の治癒または軽減及び、病的な痛みの除去並びに尿失禁の処置で好都合に使用することができる。
本発明の一側面では、哺乳類において一種以上の興奮性アミノ酸受容体の活性化を遮断する方法を提供する。本方法は、かかる処置の必要な哺乳類に、式(I)または(II)の化合物の医薬的有効量を投与することを含む。
【０１０２】
本発明のもう一つの側面では、哺乳類における癲癇の処置方法を提供する。この方法としては、かかる処置の必要な哺乳類に、式(I)または(II)の化合物の抗癲癇量を投与することが挙げられる。
【０１０３】
本発明のもう一つの側面では、哺乳類における骨格筋組織の痙攣の処置方法を提供する。この方法としては、かかる処置の必要な哺乳類に、式(I)または(II)の化合物の筋肉緩和量を投与することが挙げられる。
【０１０４】
本発明のもう一つの側面では、哺乳類における急性及び慢性の神経変性疾患の処置方法を提供する。この方法としては、かかる処置の必要な哺乳類に、式(I)または(II)の化合物の医薬的有効量を投与することが挙げられる。
【０１０５】
本発明のさらにもう一つの側面では、哺乳類における炎症性疾患の処置方法を提供する。この方法としては、かかる処置の必要な哺乳類に、式(I)または(II)の化合物の医薬的有効量を投与することが挙げられる。
【０１０６】
本発明のもう一つの側面では、式(I)または(II)の化合物を多発性硬化症の処置で好都合に使用することができる。式(I)または(II)の化合物を使用し得るさらなる治療的分野は、周辺(periferic)グルタメート受容体の機能亢進によって生じる疾患である。そのような疾患としては、気管の急性及び慢性炎症性疾患、特に喘息に関連する病気などのアレルギー性炎症が挙げられる。この後者の潜在的な治療的利用は、オボアルブミン免疫感作ラットで得られた結果によって支持されている。
【０１０７】
本発明の一側面において、医薬的組成物は、式(I)若しくは(II)の化合物、または立体異性体、またはその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤ、賦形剤または希釈剤とを含んで提供される。
【０１０８】
式(I)または(II)の化合物は、希釈剤及び賦形剤を含む、公知の医薬的に許容可能なキャリヤのいずれかと共に、医薬的に許容可能なビヒクル中で配合する(Remington's  Pharmaceutical  Sciences，第18版，Gennaro，Mack  Publishing  Co.，Easton,PA  1990年及びRemington：The  Science  and  Practice  of  Pharmacy．Lippincott，Williams  &  Wilkins，1995年を参照されたい)。本発明の組成物の生成で使用される医薬的に許容可能なキャリヤ/ビヒクルのタイプは、その化合物の哺乳類への投与形態に依存して変動するが、通常、医薬的に許容可能なキャリヤは生理的に不活性且つ非毒性である。医薬組成物の製剤は、式(I)または(II)の化合物の二種以上のタイプ、並びに処置される特定の症状、疾患または症候の処置に有用な他の薬理学的に活性成分を含むことができる。
【０１０９】
本発明の組成物は標準的な経路によって投与することができる(たとえば、経口、吸入直腸、鼻腔、局所、たとえば頬内及び舌下、または非経口、たとえば皮下、筋肉内、静脈内、皮内経皮)。さらに、所与の化合物の徐放性分野での標準的な方法論に従って、ポリマーを添加することができる。
【０１１０】
経口投与に関しては、本発明の組成物は、粉末または粒子として活性成分の予定量をそれぞれ含有しているたとえば、カプセル、カプレット、ゲルキャップ(gelcap)、サシェ、ピルまたは錠剤などの個別の単位として；あるいは水性液体または非水液体中の溶液または懸濁液として、あるいは水中油型液体エマルションまたは油中水型エマルションとして、及びボーラスとして提供することができる。あるいは、式(I)または(II)の化合物を含有する組成物の投与は、溶液、懸濁液またはエリキシル、粉末、ロゼンジ、微粉化粒子及び浸透性輸送システム(osmotic  delivery  system)により実施してもよい。
【０１１１】
吸入により投与するのに好適な製剤は、当業界で公知の吸入装置により分配することができる。そのような製剤は、粉末及びエーロゾルなどのキャリヤを含むことができる。噴霧化及び気管支内用途、または計量した量を分配するエーロゾル装置を介して投与するエーロゾル組成物(MDI)に好適な液体及び粉末化組成物が考えられる。
【０１１２】
活性成分は、水性の医薬的に許容可能な吸入ビヒクル、たとえば等張性生理食塩水または静菌性水及び当業界で公知の他のタイプのビヒクル中に配合することができる。溶液は、ポンプ若しくは圧搾始動の噴霧化スプレーディスペンサーにより、または液体組成物の必要な用量を患者の肺に吸入させるか若しくはこれを可能にする為の任意の他の慣用手段により投与する。
【０１１３】
粉末組成物としては、実例としては気管支内投与用に許容可能なラクトースまたは他の不活性粉末とよく混合した活性成分の医薬的に許容可能な粉末製剤が挙げられる。この粉末組成物は、エーロゾルディスペンサーなどの、これらに限定されないがディスペンサーを介して投与するか、または壊れやすいカプセル内に閉じこめることができ、これは患者によってカプセルを穿刺し、定常流で粉末を噴出させる装置に挿入することができる。
【０１１４】
本方法で使用するためのエーロゾル製剤は、通常、噴射剤、界面活性剤及び補助溶媒を含み、好適な計量バルブによって閉鎖される慣用のエーロゾル容器に充填することができる。
【０１１５】
キャリヤが個体である、鼻に投与するのが好適な製剤としては、即ち鼻の近くに保持された粉末容器から鼻腔を通して迅速に吸入されることにより、吸入薬を投与する方法で投与される、たとえば20〜500ミクロンの範囲の粒径を持つ荒い粉末を含む。鼻スプレー、エーロゾルによって、または点鼻薬として投与するための、キャリヤが液体である好適な製剤としては、式(I)または(II)の化合物の水性または油性溶液がある。
【０１１６】
非経口投与に適した製剤としては、酸化防止剤、安定剤、緩衝剤、静菌剤及び、意図した受容者の血液で製剤を等張とさせる溶質；懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液を含み得る水性及び非水性滅菌注射液が挙げられる。
【０１１７】
活性成分の用量は、投与経路、疾病のタイプ及び重篤度並びに患者の体重及び年齢に依存する。成人患者の一日当たりの用量は、１回の用量または数回の用量に分割して0.1〜500mg、好ましくは１〜100mgであってもよい。
【０１１８】
本発明のもう一つの側面では、(a)グルタメート機能不全に関連する急性または慢性神経変性疾患を処置する方法；(b)癲癇を処置する方法；(c)哺乳類で筋肉痙攣を軽減させるための方法；(d)気管の急性または慢性炎症性疾患の症候を予防、処置または軽減させるための方法；(e)哺乳類で病的な痛みを緩和する方法を提供する。これらの方法は、かかる処置の必要な哺乳類に、式(I)または(II)の化合物の治療的有効量を投与することを含む。
【０１１９】
「治療的有効量」なる用語は、模索した治療的結果を達成するのに有効な用量での処置を意味する。さらに、当業者は本発明の化合物の治療的有効量は、二種以上の本発明の化合物を微調整することにより及び／または投与することにより、またはもう一つの薬理学的活性化合物と共に本発明の化合物を投与することにより、低下または増加させることができる。従って本発明は、所定の哺乳類に特有の特定の緊急性に対して投与/処置を調整する方法を提供する。以下の実施例で説明するように、治療的有効量は、たとえば経験的に、比較的低い量で出発し、有益な結果を同時に評価しつつ段階的に増加させることによって、容易に決定することができる。
【０１２０】
当業者は、本発明に従った化合物の投与数は、所定の時間におけるその患者の特定の症状をベースとして患者によって変動することを理解するだろう。
本発明の化合物及びその製造プロセスは、以下の実施例により詳細に説明する。
【０１２１】
以下の実施例は、本発明の特定の好ましい態様をさらに説明するものであって、本質的に限定するものではない。当業者は、日常的な実験、具体的な物質に等価な多くの物及び本明細書中に記載の手順を使用して理解し、または確認することができるだろう。
【０１２２】
実施例
本実施例の出発物質は、以下のようにして合成した。
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-チオカルバモイル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン(I)
カリウムチオシアネート0.90g(9.26mmol)、(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン2.00g(6.15mmol)及び酢酸40mlの混合物を、100〜110℃で６時間撹拌した。冷却した後、沈殿した結晶を濾別し、水洗し、乾燥すると、表記化合物が得られた。収率：1.80g(76%)。Mp：242〜243℃。
【０１２３】
チオカルバモイル化合物II〜Xは、上記手順に従って、対応するジヒドロ-[2,3]ベンゾジアゼピンから合成した。
【０１２４】
(R)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-チオカルバモイル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン(II)
Mp：213〜215℃。収率：73%。[α]D：−251°(ｃ=0.5；CHCl3)。
【０１２５】
(S)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-チオカルバモイル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン(III)
Mp：213〜214℃。収率：76%。[α]D：+252°(ｃ=1；CHCl3)。
【０１２６】
(±)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-7-チオカルバモイル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン(IV)
Mp：230〜236℃。収率：86%。
【０１２７】
(±)-8-クロロ-4-メチル-(4-ニトロフェニル)-3-チオカルバモイル-4,5-ジヒドロ-3H-[2,3]ベンゾジアゼピン(V)
Mp：261〜265℃。収率：72%。
【０１２８】
(±)-7,8-ジクロロ-4-メチル-1-(4-ニトロフェニル)-3-チオカルバモイル-4,5-ジヒドロ-3H-[2,3]ベンゾジアゼピン(VI)
Mp：アモルファス。収率：59%。
【０１２９】
(±)-8-メチル-5-フェニル-7-チオカルバモイル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン(VII)
Mp：225〜235℃。収率：86%。
【０１３０】
5-(4-ニトロフェニル)-7-チオカルバモイル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン(VIII)
Mp：235〜238℃。収率：62%。
【０１３１】
(±)-8-メチル-5-(4-メチル-3-ニトロフェニル)-7-チオカルバモイル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン(IX)
Mp：201〜202℃。収率：84%。
【０１３２】
(±)-7-ブロモ-4-メチル-8-メトキシ-1-(4-ニトロフェニル)-3-チオカルバモイル-3,4-ジヒドロ-3H-[2,3]ベンゾジアゼピン(X)
Mp：250〜253℃。収率：94%。
【０１３３】
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボチオイルクロリド(XI)
(±)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン3.25g(10.0mmol)を温めることによって乾燥トルエン90mlに溶解し、トリエチルアミン2.17ml(15.5mmol)を添加した後、約28〜30℃でトリメチルシリルクロリド1.90ml(15.0mmol)と反応させた。室温で16時間撹拌した後、この反応混合物を乾燥トルエン30ml中のチオホスゲン1.38g(12.0mmol)の溶液に、約２時間で滴下添加した。この混合物を室温で５時間撹拌し、次いでトルエン30mlで希釈した。次いで水30mlを添加して分解させた。分離した後、トルエン相を水30mlで２回、次いで10%塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥した後、溶媒を蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテルで処理すると、粗な生成物が得られた。収率：3.27g(81%)。
【０１３４】
この粗な生成物を、クロロホルム、石油エーテルから再結晶させた。
収率：3.05g。Mp：約185℃で再結晶化し、210℃で融解した。
このカルボチオイルクロリド型化合物XII〜XVIIは、ラセミまたは光学活性なジヒドロ-[2,3]ベンゾジアゼピン誘導体から同様の方法により合成した。
【０１３５】
(R)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボチオイルクロリド(XII)
Mp：187〜188℃。収率：80%。[α]D：−610°(ｃ=0.5；CHCl3)。
【０１３６】
(±)-8-メチル-5-(3-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボチオイルクロリド(XIII)
Mp：198〜199℃。収率：79%。
【０１３７】
(±)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボチオイルクロリド(XIV)
Mp：210〜215℃。収率：79%。
【０１３８】
(±)-8-メチル-5-(4-メチル-3-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボチオイルクロリド(XV)
Mp：201〜202℃。収率：84%。
【０１３９】
(±)-8-クロロ-4-メチル-1-(4-ニトロフェニル)-4,5-ジヒドロ-3H-[2,3]ベンゾジアゼピン-3-カルボチオイルクロリド(XVI)
Mp：210〜214℃(DMF)。収率：70%。
【０１４０】
(±)-7-ブロモ-4-メチル-8-メトキシ-1-(4-ニトロフェニル)-4,5-ジヒドロ-3H-[2,3]ベンゾジアゼピン-3-カルボチオイルクロリド(XVII)
Mp：199〜204℃。収率：82%。
【０１４１】
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボチオヒドラジド(XVIII)
カルボチオイルクロリドXI1.0g(2.47mmol)を、テトラヒドロフラン15ml中のヒドラジン水和物0.37g(7.42mmol)撹拌溶液に5〜10℃で約0.5時間で添加し、１時間撹拌した後、この混合物を水中に注いで、沈殿した生成物を濾過すると、粗な生成物0.89g(90%)が得られた。乾燥させた後、これをさらなる反応段階で使用した。エタノールから再結晶させた後の生成物の融点は、196℃であった。
【０１４２】
カルボチオヒドラジド誘導体XIX〜XXIIは、類似の方法により合成した。
(R)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボチオヒドラジド(XIX)
Mp：140〜142℃。収率：99%，[α]D：−201°(ｃ=0.5；CHCl3)。
【０１４３】
(±)-8-クロロ-4-メチル-1-(4-ニトロフェニル)-4,5-ジヒドロ-3H-[2,3]ベンゾジアゼピン-3-カルボチオヒドラジド(XX)
Mp：210〜211℃。収率：61%。
【０１４４】
(±)-7-ブロモ-4-メチル-8-メトキシ-1-(4-ニトロフェニル)-4,5-ジヒドロ-3H-[2,3]ベンゾジアゼピン-3-カルボチオヒドラジド(XXI)
Mp：196〜201℃。収率：98%。
【０１４５】
(±)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボチオヒドラジド(XXII)
Mp：188〜190℃。収率：98%。
【０１４６】
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボニトリル(XXIII)
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン3.25g(10mmol)、ジメチルホルムアミド20ml、塩化カリウム2.76g(20mmol)及び臭化シアノゲン1.80g(17mmol)の混合物を、室温で20時間撹拌した。水中に注いだ後、沈殿した結晶を濾別し、水洗すると、表記化合物3.34g(95%)が得られた。Mp：172〜176℃。
【０１４７】
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボアミドオキシム(XXIV)
化合物XXIII2.80g(8.0mmol)、2-メトキシエタノール30ml、酢酸ナトリウム0.84g(10mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩0.60g(8.8mmol)の混合物を0.5時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を水で処理し、沈殿した結晶を濾別し、水洗すると、表記化合物3.05g(100%)が得られた。Mp：138〜145℃。
【０１４８】
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボン酸(2-クロロエチル)-アミド(XXV)
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン1.0g(3.07mmol)、乾燥ジクロロメタン25ml及び2-クロロエチルイソシアネート0.62g(5.88mmol)の混合物を室温で24時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をエタノール中で還流させることによって精製すると、表記化合物1.25g(94%)が得られた。Mp：222〜223℃。
【０１４９】
(±)-フェニル(8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-3-カルボチオイル)-カルバメート(XXVI)
カリウムチオシアネート0.37g(3.80mmol)を、アセトン８ml中に溶解し、次いでフェニルクロロホーメート0.48ml(3.80mmol)をこの混合物に室温で滴下添加した。この反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いで40℃で0.25時間撹拌した。次いでこの混合物を氷浴中で冷却し、アセトン15ml中の(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン1.04g(3.20mmol)の溶液を0.5時間で滴下添加した。0.5時間撹拌した後、溶媒の容積を蒸発させて、残渣を水で処理し、結晶を濾過し、水洗すると、表記化合物1.73g(90%)が得られた。Mp：160℃。
【０１５０】
(±)-1-メチル-3-{8-メチル-5-(ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボチオニル}-ウレア(XXVII)
ジメチルホルムアミド８ml中に化合物XXVI1.57g(3.11mmol)を溶解させて40%メチルアミン水溶液0.35ml(4.04mmol)を、氷冷し、撹拌した溶液に滴下添加した。２時間撹拌した後、この混合物を水に注ぎ、沈殿した結晶を濾別し、水洗すると、粗な生成物1.56gが得られた。これをエタノールから再結晶した。収率：1.01g(73%)。Mp：192〜193℃。
【０１５１】
化合物XXVIII及びXXIXは、同様にして合成した。
(±)-1-シクロプロピル-3-{8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボチオイル}-ウレア(XXVIII)
Mp：281〜283℃(酢酸エチル)。収率：80%。
【０１５２】
(±)-1-エチル-3-{8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボチオイル}-ウレア(XXIX)
Mp：176〜177℃(メタノール)。収率：73%。
【０１５３】
(±)-１-{8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボチオイル}-4-メチル-セミカルバジド(XXX)
クロロホルム15ml中の化合物XVIII0.40g(1.0mmol)の撹拌溶液に、メチルイソシアネート0.07ml(1.2mmol)を添加した。１時間後、この反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、濃縮した後、得られた固体物質をエタノール中で還流させて精製した。所望の生成物は、0.36gであった。収率：88%。Mp：200℃。
【０１５４】
(R)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン(XXXI)
表記化合物は、文献(Lingら、J.Chem  Soc．Perkin  Trans．1巻：1423頁(1995年))及び英国特許明細書第2,311,779号に記載の手順をベースとして製造した。
Mp：159〜160℃(エタノール)。[α]D：＋172°(ｃ=１；CHCl3)。
【０１５５】
(R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン(XXXII)
tert-ブチルカルバゼート(carbazate)を酢酸ヒドラジドの代わりに使用した以外には、文献(Andersonら、J.Am.Chem.Soc．117巻：12358頁(1995年))に記載の合成法に従って、本化合物を製造した。
Mp：168〜169℃(イソプロパノール)。[α]D：−444°(ｃ=0.6；CHCl3)。
【０１５６】
実施例１
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(2-チアゾリル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質I、1.00g(2.60mmol)、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール2.54g(12.89mmol)及びジメチルホルムアミド10mlの混合物を80℃で40分間撹拌した。次いでこの反応混合物を水で希釈し、得られた粗な生成物をエタノールから再結晶させると、表記化合物0.85g(80%)が得られた。Mp：145〜150℃。
【０１５７】
実施例２
(R)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(2-チアゾリル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
実施例１に記載の方法に従って、出発物質IIから表記化合物を得た。Mp：108〜110℃，収率：89%，[α]D：＋514°(ｃ=0.5；CHCl3)。
【０１５８】
実施例３
(S)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(2-チアゾリル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
実施例１に記載の方法に従って、出発物質IIIから表記化合物を得た。Mp：114〜116℃，収率：83%，[α]D：−522°(ｃ=0.6；CHCl3)。
【０１５９】
実施例４
(±)-8-メチル-7-(4-メチル-チアゾール-2-イル)-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質I0.76g(1.98mmol)、クロロアセトン1.10g(11.88mmol)及びジメチルホルムアミド15mlの混合物を80〜90℃で40分間撹拌した。次いでこの反応混合物を水で希釈し、沈殿した結晶を濾別し、乾燥し、エタノール中で還流させて精製すると、表記化合物0.69g(82%)が得られた。Mp：188〜189℃。
【０１６０】
実施例５
(±)-8-メチル-7-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質I、1.50g(3.90mmol)、2-ブロモプロピオンアルデヒドジメチルアセタール3.57g(19.50mmol)及びジメチルホルムアミド15mlの混合物を90℃で1.5時間撹拌した。次いでこの反応混合物を水で希釈し、得られた粗な生成物を、吸着剤としてシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー(MN  Kieselgel  60；Macherey-Nagel，Duren，ドイツ)で、溶離液としてトルエン−酢酸エチルの混合物(16：1)で精製すると、表記化合物1.08g(66%)が得られた。Mp：193〜195℃。
【０１６１】
実施例６
(±)-7-(4,5-ジメチル-チアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質Ｉ、0.60g(1.56mmol)、3-クロロ-2-ブタノン1.02g(9.57mmol)及びジメチルホルムアミド８mlの混合物を90℃で３時間撹拌した。冷却後、沈殿した結晶を濾別し、乾燥し、ジメチルホルムアミドと水から再結晶させると、表記化合物0.49g(76%)が得られた。Mp：＞260℃(分解)。
【０１６２】
実施例７
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(4-フェニル-チアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質Ｉ、0.45g(1.17mmol)、フェナシルブロミド0.35g(1.76mmol)及びジメチルホルムアミド7mlの混合物を80℃で30分間撹拌した。冷却後、沈殿した結晶を濾別し、エタノール洗し、乾燥すると、表記化合物0.50g(88%)が得られた。Mp：＞260℃(分解)。
【０１６３】
実施例８
(±)-7-(4-エトキシカルボニル-チアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質Ｉ、0.45g(1.17mmol)、エチルブロモピルベート0.46g(2.36mmol)及びジメチルホルムアミド7mlの混合物を80℃で30分間撹拌した。冷却後、沈殿した結晶を濾別し、エタノール洗し、乾燥すると、表記化合物0.41g(85%)が得られた。Mp：242〜243℃。
【０１６４】
実施例９
(±)-7-(4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質Ｉ、1.00g(2.6mmol)、2-ブロモエチルアミン臭化水素塩2.13g(10.40mmol)及びジメチルホルムアミド10mlの混合物を、90〜100℃で４時間撹拌した。水で希釈した後、沈殿した結晶を濾別し、ジクロロメタン中に溶解し、数回、10%炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥した後、生成物を吸着剤としてシリカゲル(MN  Kieselgel  60)と、溶離液としてヘキサン−酢酸エチルの混合物(１：１)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物が得られた0.80g(75%)。Mp：185〜187℃。
【０１６５】
実施例１０
(R)-7-(4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
実施例９に記載の方法に従って、出発物質IIから表記化合物を得た。
Mp：118〜124℃。収率：73%、[α]D：＋575°(ｃ=0.4；CHCl3)。
【０１６６】
実施例１１
(S)-7-(4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
実施例９に記載の方法に従って、出発物質IIIから表記化合物を得た。
Mp：120〜125℃。収率：71%。[α]D：−594°(ｃ=0.4；CHCl3)。
【０１６７】
実施例１２
(±)-7-(4,5-ジヒドロ-4-オキソ-チアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質Ｉ、1.00g(2.6mmol)、メチルブロモアセテート1.19g(7.78mmol)及びジメチルホルムアミド10mlの混合物を、80〜90℃で１時間撹拌した。水で希釈した後、得られた粗な生成物をメタノール中で還流することによって精製すると、表記化合物が得られた1.00g(91%)。Mp：218〜220℃。
【０１６８】
実施例１３
(±)-7-(4,5-ジヒドロ-5-メチル-4-オキソ-チアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2.3]ベンゾジアゼピン
出発物質Ｉ、1.00g(2.60mmol)、エチル2-ブロモプロピオネート0.94g(5.19mmol)及びジメチルホルムアミド10mlの混合物を、80〜90℃で２時間撹拌した。水で希釈した後、得られた粗な生成物をエタノール15ml中で還流して精製すると、表記化合物1.08g(95%)が得られた。Mp：213〜214℃。
【０１６９】
実施例１４
(±)-7-(5,6-ジヒドロ-4-オキソ-4H-1,3-チアジン-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質Ｉ、2.00g(5.20mmol)、エチル3-ブロモプロピオネート1.89g(10.44mmol)及びジメチルホルムアミド20mlの混合物を、80〜90℃で３時間撹拌した。この反応混合物を25%塩化ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。乾燥し、濃縮した後、粗な生成物を、吸着剤としてシリカゲル(MN  Kieselgel  60)と溶離液として酢酸エチル−メタノール（２：１）混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物1.34g(59%)が得られた。Mp：220〜221℃。
【０１７０】
実施例１５
5-(4-ニトロフェニル)-7-(2-チアゾリル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
表記化合物は、実施例１に記載の方法に従って、出発物質VIIIとブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールから得られた。Mp：203〜215℃。収率：77%。
【０１７１】
実施例１６
(±)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-7-(2-チアゾリル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
実施例１に記載の方法に従って、出発物質IVから表記化合物を得た。Mp：171〜175℃。収率：46%。
【０１７２】
実施例１７
(±)-8-メチル-5-フェニル-7-(2-チアゾリル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
実施例１に記載の方法に従って、出発物質VIIから表記化合物を得た。Mp：180〜184℃。収率：51%。
【０１７３】
実施例１８
(±)-7-ブロモ-4-メチル-8-メトキシ-1-(4-ニトロフェニル)-3-(2-チアゾリル)-4,5-ジヒドロ-3H-[2,3]ベンゾジアゼピン
実施例１に記載の方法に従って、出発物質Ｘから表記化合物を得た。Mp：184〜190℃。収率：54%。
【０１７４】
実施例１９
(±)-8-クロロ-4-メチル-1-(4-ニトロフェニル)-3-(2-チアゾリル-4,5-ジヒドロ-3H-[2,3]ベンゾジアゼピン
実施例１に記載の方法に従って、出発物質Ｖから表記化合物を得た。Mp：213〜216℃。収率：67%。
【０１７５】
実施例２０
(±)-8-クロロ-4-メチル-3-(4-メチル-チアゾール-2-イル)-1-(4-ニトロフェニル)-4,5-ジヒドロ-3H-[2,3]べンゾジアゼピン
実施例１に記載の方法に従って、出発物質Ｖから表記化合物を得た。Mp：209〜216℃。収率：94%。
【０１７６】
実施例２１
(±)-3-(4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イル)-8-クロロ-4-メチル-1-(4-ニトロフェニル)-4,5-ジヒドロ-3H-[2,3]ベンゾジアゼピン
実施例９に記載の方法に従って、出発物質Ｖから表記化合物を得た。Mp：225〜227℃。収率：69%。
【０１７７】
実施例２２
(±)-3-(4,5-ジヒドロ-3-オキソ-チアゾール-2-イル)-8-クロロ-4-メチル-1-(4-ニトロフェニル)-4,5-ジヒドロ-3H-[2,3]ベンゾジアゼピン
実施例１２に記載の方法に従って、出発物質Ｖから表記化合物を得た。Mp：226〜228℃。収率：96%。
【０１７８】
実施例２３
(±)-7,8-ジクロロ-4-メチル-3-(4-メチル-チアゾール-2-イル)-1-(4-ニトロフェニル)-4,5-ジヒドロ-3H-[2,3]ベンゾジアゼピン
実施例４に記載の方法に従って、出発物質VIから表記化合物を得た。Mp：240〜242℃。収率：77%。
【０１７９】
実施例２４
(±)-7-(4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質XXV1.43g(3.32mmol)、無水炭酸カリウム1.38g(9.98mmol)、ヨウ化ナトリウム0.24g(1.60mmol)及びジメチルホルムアミド24mlの混合物を100〜110℃で４時間撹拌した。次いで混合物を水で希釈し、沈殿した粗な生成物をエタノールから再結晶させると、表記化合物1.00g(76%)が得られた。Mp：194〜196℃。
【０１８０】
実施例２５
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質XVIII0.57g(1.43mmol)、トリエチルオルトホーメート６ml及び触媒量の塩酸との混合物を80℃で１時間撹拌した。冷却した後、沈殿した結晶を濾別し、エタノール洗し、乾燥させると、表記化合物0.45g(77%)が得られた。Mp：212〜213℃。
【０１８１】
実施例２６
(R)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
実施例２５に記載の方法に従って、出発物質XIXから表記化合物を得た。Mp：144〜147℃(エタノール−水)。収率：88%、[α]D：＋428°(ｃ=0.2；CHCl3)。
【０１８２】
実施例２７
(±)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ-[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質XVIII1.0g(2.50mmol)の氷冷撹拌混合物に、ジクロロメタン35ml、トリエチルアミン0.40ml(2.75mmol)及び塩化アセチル0.22ml(2.80mmol)を添加した。得られた溶液を室温に16時間放置し、次いでp-トルエンスルホン酸0.6gを添加し、混合物を40℃で２時間撹拌した。次いでこの反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液と水とで中性になるまで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗な生成物をメタノールで処理し、次いでエタノールから再結晶させると、表記化合物0.99g(91%)が得られた。Mp：213〜215℃。
【０１８３】
実施例２８
(R)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ-[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
方法A：
実施例２７に記載の方法に従って、無水酢酸でアシル化を実施することにより、出発物質XIXから表記化合物を得た。得られた粗な生成物を、吸着剤としてシリカゲル(MN  Kieselgel  60)と溶離液としてn-ヘキサン−酢酸エチル(1:1)混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表記化合物を含有する画分を濃縮した後、残渣をイソプロピルエーテルで処理すると、固体泡状のもの0.95gが得られた。収率：89%。
【０１８４】
方法B：
出発物質XII、4.04g(10.0mmol)、ジメチルホルムアミド3ml、トリエチルアミン1.40ml及び4-ジメチルアミノピリジン0.06g(0.5mmol)の溶液に、酢酸ヒドラジド1.48g(20.0mmol)を添加した。この反応混合物を50℃で５時間撹拌し、次いで水で希釈し、沈殿した結晶を濾別し、水洗した。このようにして得られた(R)-N'-{8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボチオイル}-酢酸ヒドラジド4.5gは、その1H-NMRスペクトルに従い回転異性体の混合物であった。(分析したサンプルは、溶離液としてn-ヘキサン−酢酸エチル（１：１）の混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル0.5molで結晶化した。Mp：118℃。)。
【０１８５】
上記中間体のエタノール50ml中の懸濁液に、濃塩酸0.75mlを添加し、このようにして得られた溶液を２時間還流した。濃縮した後、水で処理すると、粗な生成物4.2gが得られた。吸着剤としてシリカゲル(Kieselgel  60)と、溶離液としてn-ヘキサン−酢酸エチルの混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、60℃で真空中で乾燥すると、融点101〜102℃の表記化合物が得られた。[α]D：＋453°(ｃ=0.5；CHCl3)。
【０１８６】
好適な酸クロリドを使用する実施例２７に記載の方法に従って、実施例２９〜３４の化合物を得た。
【０１８７】
実施例２９
(±)-7-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
Mp：142〜145℃。収率：49%。
【０１８８】
実施例３０
(±)-7-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
Mp：163〜164℃。収率：84%。
【０１８９】
実施例３１
(R)-7-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
Mp：105°C。収率：63%。[α]D：＋418°(ｃ=0.5；CHCl3)。
【０１９０】
実施例３２
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(5-トリフルオロメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
Mp：184〜185℃。収率：67%。
【０１９１】
実施例３３
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(5-フェニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
Mp：210〜212℃。収率：56%。
【０１９２】
実施例３４
(±)-7-(5-クロロメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
Mp：210〜211℃。収率：64%。
【０１９３】
実施例３５
(±)-7-(5-シクロプロピルアミノメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
ジメチルホルムアミド５ml、(±)-7-(5-クロロメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン(実施例３４)0.44g(0.96mmol)とシクロプロピルアミン0.37ml(5.31mmol)の混合物を70〜80℃で１時間撹拌した。次いでこの反応混合物を20%塩化ナトリウム溶液に注ぎ、沈殿した粗な生成物を酢酸エチル中に抽出した。この溶液を水洗し、乾燥し、蒸発させた後に、表記化合物が個体泡状で得られた0.39g(85%)。
【０１９４】
実施例３６
(±)-8-クロロ-4-メチル-1-(4-ニトロフェニル)-3-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-3H-[2,3]ベンゾジアゼピン
実施例２５に記載の方法に従って、出発物質XXから表記化合物を得た。Mp：188℃。収率：86%。
【０１９５】
実施例３７
(±)-8-クロロ-4-メチル-3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1-(4-ニトロフェニル)-4,5-ジヒドロ-3H-[2,3]ベンゾジアゼピン
実施例２７に記載の方法に従って、出発物質XXから表記化合物を得た。Mp：162〜164℃。収率：52%。
【０１９６】
実施例３８
(±)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
実施例２８の方法Aに記載のプロセスに従って、出発物質XXIIから表記化合物を得た。Mp：228〜240℃。収率：74%。
【０１９７】
実施例３９
(±)-8-メチル-5-(4-メチル-3-ニトロフェニル)-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
実施例２８の方法Bに記載のプロセスに従って、出発物質XVから表記化合物を得た。Mp：220℃(エタノール)。収率：57%。
【０１９８】
実施例４０
(±)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-5-(3-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
実施例２８の方法Bに記載のプロセスに従って、出発物質XIIIから表記化合物を得た。Mp：118〜119℃。収率：67%。
【０１９９】
実施例４１
(±)-7-ブロモ-4-メチル-3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メトキシ-1-(4-ニトロフェニル)4,5-ジヒドロ-3H-[2,3]ベンゾジアゼピン
実施例２８の方法Aに記載のプロセスに従って、出発物質XXIから表記化合物を得た。Mp：229〜233℃。収率：76%。
【０２００】
実施例４２
(±)-8-メチル-7-(5-メチル-6H-1,3,4-チアジアジン-2-イル)-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質XVIII1.00g(2.50mmol)、ジメチルホルムアミド20ml及びクロロアセトン0.57g(6.16mmol)の混合物を、室温で２時間撹拌した。水で希釈した後、沈殿した結晶を濾別し、酢酸エチル中で還流させて精製すると、表記化合物0.73g(67%)が得られた。Mp：203〜204℃。
【０２０１】
実施例４３
(±)-7-(5,6-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,3,4-チアジアジン-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質XVIII1.00g(2.50mmol)、ジメチルホルムアミド20ml及びメチルブロモアセテート0.94g(6.14mmol)の混合物を70℃で1.5時間撹拌した。水で希釈した後、沈殿した結晶を濾別し、酢酸エチル中で還流させて精製すると、表記化合物0.41g(37%)が得られた。Mp：294〜295℃(分解)。
【０２０２】
実施例４４
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質XXX2.14g(4.69mmol)、濃塩酸122mlの混合物を80℃で撹拌した。固体物質が出発溶液から沈殿した。この反応混合物をその半分の容積まで濃縮し、水40mlで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液でアルカリ性にした。沈殿した生成物を濾別し、水洗すると、表記化合物1.40g(70%)が得られた。Mp：288℃。
【０２０３】
実施例４５
(R)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
(R)-N'-(8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボチオイル)-酢酸ヒドラジド(実施例２８の方法Bの中間体)2.2g(5.15mmol)、エタノール44ml及び酢酸水銀(II)1.72g(5.39mmol)の混合物を２時間還流した。濃縮して得られた残渣をジクロロメタン中に溶解し、中性酸化アルミニウムカラムで濾過した。カラムを洗浄した後、濾液を濃縮し、残渣を吸着剤としてシリカゲル(MN  Kieselgel  60)及び溶離液としてn-ヘキサン-酢酸エチル（１：2.5）混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物1.07g(51%)が得られた。Mp：202〜204℃。エタノールから再結晶後。[α]D：−249°(ｃ=0.22；CHCl3)。
【０２０４】
実施例４６
(±)-8-メチル-7-(2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質XXVII0.44g(1.0mmol)のクロロホルム８ml中の氷冷溶液に、クロロホルム３ml中の臭素0.19g(1.2mmol)の溶液を添加した。0.5時間後、この反応混合物をクロロホルム15mlで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄した。濃縮して得られた残渣をメタノールで撹拌し、濾過すると、表記化合物0.36g(82%)が得られた。Mp：296℃。酢酸メチルから再結晶後。
【０２０５】
実施例４７及び４８の化合物は、それぞれ出発物質XXVIII及びXXIXから同様にして得た。
【０２０６】
実施例４７
(±)-7-(2-シクロプロピル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
Mp：246〜247℃(酢酸エチル)。収率：64%。
【０２０７】
実施例４８
(±)-7-(2-エチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
Mp：250〜256℃。収率：60%。
【０２０８】
実施例４９
(±)-7-(4-カルボキシチアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
エタノール９ml、(±)-7-(4-エトキシカルボニル-チアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン(実施例８)0.85g(1.89mmol)及び１N水酸化ナトリウム溶液７mlの混合物を、90℃で撹拌した。冷却後、酢酸で酸性化し、水で希釈し、沈殿した結晶を濾別し、水洗し、乾燥すると、表記化合物0.78g(98%)が得られた。Mp：＞260℃。
【０２０９】
実施例５０
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(5-テトラゾリル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質XXIII0.60g(1.70mmol)、ジメチルホルムアミド３ml、アジ化ナトリウム0.12g(1.87mmol)及び塩化アンモニウム0.10g(1.87mmol)の混合物を、140℃で30分間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、沈殿した結晶を濾別した。このようにして得られた結晶を、吸着剤としてシリカゲル(MN  Kieselgel  60)と溶離液としてクロロホルム−メタノール(99：1)の混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物が得られた0.68g(54%)。Mp：263〜264℃。
【０２１０】
実施例５１
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質XXIV1.50g(3.91mmol)及びトリエチルオルトホーメート15mlの混合物を、36%塩酸0.05mlの存在下で、110℃で30分間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を水で撹拌し、沈殿した結晶を濾別し、水洗し、2-メトキシエタノールから再結晶すると、表記化合物が得られた1.15g(75%)。Mp：190〜196℃。
【０２１１】
実施例５２
(±)-8-メチル-7-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質XXIV3.0g(7.82mmol)と無水酢酸15mlとの混合物を110℃で１時間撹拌し、次いで冷却後、これを水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、残渣を、吸着剤としてシリカゲル(MN  Kieselgel  60)と溶離液としてn-ヘキサン−酢酸エチル(2：1)混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物1.58g(50%)が得られた。Mp：191〜200℃。
【０２１２】
実施例５３
(±)-8-メチル-7-(2-メチルチアゾール-4-イル)-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-hl[2,3]ベンゾジアゼピン
段階A：
(±)-7-ブロモアセチル-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
出発物質Ｉ4.80g(14.7mmol)、ジメチルホルムアミド24ml、ブロモ酢酸2.16g(15.5mmol)及びジシクロヘキシルカルボジイミド4.56g(22mmol)の混合物を20時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り出し、水洗し、濃縮し、エタノールから再結晶すると、表記化合物4.83g(73%)が得られた。183〜186℃。
【０２１３】
段階Ｂ：
段階Aで得られた生成物を、ジメチルホルムアミド45mlに溶解し、チオアセトアミド4.96g(65mmol)を添加した後、80℃で１時間撹拌し、次いで冷却し、水に注いだ。沈殿した粗な生成物を濾別し、水洗し、吸着剤としてシリカゲル(MN  Kieselgel  60)及び溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(９：１)の混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物1.67g(37%)が得られた。Mp：178〜190℃。
【０２１４】
実施例５４
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(2-ピリミジニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階A：
1-{6-[(4-ニトロフェニル)-(ピリミジン-2-イル-ヒドラゾノ)-メチル]-ベンゾ-1,3-ジオキソル-5-イル}-プロパン-2-オール
(±)-7-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7,8-ジヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソクロマン-5-オール3.29g(9.99mmol)、酢酸エチル40ml及び過塩素酸1.0ml(1.15mmol)の撹拌混合物を１時間還流した。冷却した後、沈殿した(±)-7-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7,8-ジヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソクロメン-6-イリウム過塩素酸塩を濾別し、これをイソプロパノール50ml中の2-ヒドラジノピリミジン1.6g(14.55mmol)と共に還流温度で撹拌し、次いで濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、数回水洗した。乾燥及び蒸発後、粗な生成物を、吸着剤としてシリカゲル(MN  Kieselgel  60)と溶離液としてトルエン−酢酸エチル(0.1：４)の混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物2.71g(64%)が得られた。Mp：125〜127℃。
【０２１５】
段階B：
1-{6-[(4-ニトロフェニル)-(ピリミジン-2-イル-ヒドラゾノ)-メチル]-ベンゾ-1,3-ジオキソル-5-イル}-プロパン-2-オールメシラート
段階Aで製造した化合物2.35g(5.58mmol)を乾燥ジクロロメタン50mlに溶解した。この溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン2.1ml(15.07mmol)とメタンスルホニルクロリド0.87ml(11.22mmol)を20分で添加し、次いでこの混合物を室温で３時間撹拌した。水洗した後、乾燥し、濃縮すると、中間体として表記化合物2.69g(54%)が得られた。Mp：122〜124℃。
【０２１６】
段階C：
段階Bで得られた化合物3.13g(6.27mmol)、ジクロロメタン−メタノールの１：１混合物60ml及び50%水酸化ナトリウム溶液0.52ml(6.90mmol)の混合物を室温で1.5時間撹拌した。濾過後、反応混合物を濃縮し、残渣を水で処理し、10%水を含有するジメチルホルムアミドで３回再結晶すると、表記化合物1.96g(77%)が得られた。Mp：261〜263℃。
【０２１７】
実施例５５
(±)-7-(3-クロロピリダジン-6-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階A：
1-{6-[(6-クロロピリダジン-3-イル)-ヒドラゾノ-(4-ニトロフェニル)-メチル]-(ベンゾ-1,3-ジオキソル-5-イル)}-プロパン-2-オール
(±)-7-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7,8-ジヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソクロマン-5-オール2.00g(6.07mmol)、イソプロパノール32ml、塩酸0.3ml及び4-ヒドラジノ-6-クロロピリダジン1.04g(7.28mmol)の撹拌混合物を３時間還流した。水で希釈した後、沈殿した結晶を濾別し、乾燥し、最初に酢酸エチルから、次いで10%水を含有するジメチルホルムアミドから再結晶すると、表記化合物1.53g(55%)が得られた。Mp：135〜137℃。
【０２１８】
段階B：
段階Aで製造した化合物0.3g(0.66mmol)、ジメチルホルムアミド10ml及びトリフェニルホスフィン0.34g(1.30mmol)の混合物を室温で撹拌し、次いでジエチルアゾジカルボキシレート0.20ml(1.27mmol)を添加し、撹拌を24時間継続した。塩化ナトリウム溶液で希釈した後、沈殿した生成物を濾別し、吸着剤としてシリカゲル(MN  Kieselgel  60)と溶離液としてクロロホルム−メタノール(99：１)の混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。濃縮して得られた残渣をエタノール中での還流により再結晶させると、表記化合物0.12g(42%)が得られた。Mp：254〜255℃。
【０２１９】
実施例５６
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(1H(2H)-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階A：
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-S-メチル-チオカルボキシイミデート
表記化合物は、室温で、炭酸カリウムの存在下、ヨウ化メチルでジメチルホルムアミド中の出発物質Iから得られた。Mp：191〜192℃。収率：94%。
【０２２０】
段階B：
段階Aから得られた化合物3.0g(7.53mmol)、2-メトキシエタノール110ml及び蟻酸ヒドラジド(formic  hydrazide)4.50g(74.93mmol)の混合物を、触媒量のp-トルエンスルホン酸の存在下で110℃で16時間撹拌した。濃縮して得られた残渣を10%炭酸ナトリウム溶液で処理し、得られた粗な生成物を濾過し、乾燥し、吸着剤としてシリカゲル(MN  Kieselgel  60)と溶離液としてヘキサン−酢酸エチル（１：２）の混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物1.86g(63%)が得られた。Mp：154〜156℃。
【０２２１】
実施例５７
(±)-8-メチル-7-(5-メチル-2(1)H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
2-メトキシエタノール15ml、(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-S-メチル-チオカルボキシイミデート(実施例５６の段階A)0.41g(1.03mmol)及び酢酸ヒドラジド0.35g(4.68mmol)の混合物を、触媒量のp-トルエンスルホン酸の存在下、110℃で16時間撹拌した。濃縮して得られた残渣を10%炭酸ナトリウム溶液で処理し、得られた粗な生成物を濾過し、乾燥し、吸着剤としてシリカゲル(MN  Kieselgel  60)と溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(１：２)の混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物0.32g(78%)が得られた。Mp：144〜147℃(固体泡)。
【０２２２】
実施例５８
(±)-7-(1,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,2]ベンゾジアゼピン(異性体I)及び(±)-7-(2,5-ジメチル-2H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン(異性体II)
カリウムtert-ブトキシド0.57g(5.08mmol)、(±)-8-メチル-7-(5-メチル-2(1)H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン(実施例５７)2.05g(5.04mmol)、テトラヒドロフラン40ml及びヨウ化メチル0.32ml(5.14mmol)の混合物を室温で16時間撹拌し、次いでこの反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し濃縮した。反応中に形成した二種類の生成物を、吸着剤としてシリカゲル(MN  Kieselgel  60)と溶離液として酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより分離した。RF：0.55をもつ異性体IIが最初に得られ、これをエタノール中で還流すると、0.30g(14%)が得られた。Mp：185〜187℃。次いで、RF：0.26をもつ異性体Iを集め、エタノール中で還流させたあとに秤量した0.67g(32%)。Mp：193〜195℃。
【０２２３】
実施例５９
(±)-8-メチル-7-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン(異性体I)及び(±)-8-メチル-7-(2-メチル-2H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン(異性体II)
カリウムtert-ブトキシド0.41g(3.65mmol)、(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(1H(2H)-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン(実施例５６)1.4g(3.57mmol)、テトラヒドロフラン35ml及びヨウ化メチル0.23ml(3.69mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。水で希釈した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し、濃縮した。この反応で形成した二つの生成物を、吸着剤としてシリカゲル(MN  Kieselgel  60)及び溶離液として酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。RF：0.22をもつ異性体Iは0.37gであった。収率：26%。Mp：115〜117℃。RF：0.63をもつ異性体IIは0.35gであった。収率：24%。Mp：92〜94℃。
【０２２４】
実施例６０〜１１９
上記実施例で得られた化合物のニトロ基の還元のための一般的手順
方法A：
ニトロ化合物2.0mmolをメタノール−ジクロロメタンの混合物中に溶解し、85〜98%ヒドラジン水和物６〜10mmolと0.1〜２gのRaNi触媒を添加した後、混合物を20〜40℃で１〜５時間撹拌した。触媒を濾過した後、濾液を濃縮し、残渣を水で処理し、生成物を濾別した。
【０２２５】
方法Ｂ：
RaNi触媒5.5gを、メタノール−ジクロロメタンの２：１混合物250ml中で予備水素化し、次いでニトロ化合物20.0mmolを上記溶媒混合物250mlに添加し、このようにして得られた混合物を周囲気圧で水素化した。触媒を濾過した後、濾液を濃縮し、残渣を水で処理し、生成物を濾過し、洗浄し、乾燥した。
【０２２６】
方法C：
ニトロ化合物1.82mmol、エタノール30ml及び塩化錫(II)二水和物2.46g(10.91mmol)の撹拌混合物を３時間還流した。この反応混合物を濃縮し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルをこの残渣に添加した。分離後、水相を酢酸エチルで抽出し、混合した有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。必要により、残渣をカラムクロマトグラフィーまたは再結晶により精製した。
【０２２７】
方法D：
ニトロ化合物3.4mmolを、メタノール−ジクロロメタンの混合物(１：１)35ml、活性炭上10%パラジウム0.4gの混合物に溶解し、炭酸カリウム0.47gを添加し、このようにして得られた混合物を水１mlの存在下で水素化した。反応完了後、触媒を濾別し、濾液を濃縮し、残渣を水で処理し、濾過した。
【０２２８】
方法E：
ニトロ化合物4.0mmolを、水５%を含有するメタノール48mlに溶解し、次いで活性炭上10%パラジウムの触媒0.20gを添加した後、3.5当量の蟻酸カリウム濃水溶液を室温で滴下添加し、この混合物を上記温度で撹拌した。反応完了後、触媒を濾別し、濾液を濃縮し、残渣を水で処理し、濾過した。
【０２２９】
【表１０】
2006516647.tif 000019
【０２３０】
【表１１】
2006516647.tif 000020
【０２３１】
【表１２】
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【０２３２】
【表１３】
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【０２３３】
【表１４】
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【０２３４】
【表１５】
2006516647.tif 000024
【０２３５】
【表１６】
2006516647.tif 000025
【０２３６】
【表１７】
2006516647.tif 000026
【０２３７】
【表１８】
2006516647.tif 000027
【０２３８】
実施例１２０〜１３１
アセチルアミノ−フェニル基を含有する2,3-ベンゾジアゼピン類の合成の一般手順
アミノフェニル基を含有する2,3-ベンゾジアゼピン類をジクロロメタンに溶解し、過剰量の無水酢酸と共に室温で撹拌した。反応が完了した後、混合物を炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。
【０２３９】
【表１９】
2006516647.tif 000028
【０２４０】
【表２０】
2006516647.tif 000029
【０２４１】
実施例１３２
(R)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-7-(4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階A：
(R)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-7-チオカルバモイル-7,8-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
この化合物は、出発物質Iに関して記載されたプロセスに従って、出発化合物XXXIから製造した。Mp：123〜125℃。収率：70%。
【０２４２】
段階B：
実施例９に記載の手順に従って、段階Aの生成物を表記化合物に転換した。Mp：130〜135℃。収率：81%。
【０２４３】
実施例１３３
(R)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-7-(チアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
実施例１に記載の方法に従って、実施例１３２の段階Aで記載された中間体から、表記化合物を得た。Mp：138〜142℃。収率：55%。
【０２４４】
実施例１３４
(R)-7-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階A：
(R)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボチオイルクロリド
出発化合物XIに関して記載された方法に従って、出発化合物XXXIから表記化合物を得た。Mp：193〜196℃。収率：85%。[α]D：−500.0°(ｃ=0.5；CHCl3)。
【０２４５】
段階B：
段階Aで得られた化合物2.50g(6.0mmol)を、ジメチルホルムアミド10ml中のプロピオニルヒドラジド1.28g(21.3mmol)と70℃で２時間反応させた。冷却した反応混合物を水に注ぎ、得られた沈殿を濾過により集めた。この濡れた物質をエタノール24ml中、濃塩酸0.5mlと沸点で１時間さらに反応させた。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液と水で抽出した。溶媒を蒸発させると、粗な表記生成物が得られ、これを溶離液としてn-ヘキサン−酢酸エチル(１：１)混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物1.15g(収率：49%)が得られた。Mp：129〜130℃。
【０２４６】
実施例１３５
(R)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-7-(5-プロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
酪酸ヒドラジド(butyric  hydrazide)を使用した以外には、実施例１３４に記載の方法に従って表記化合物を得た。Mp：143〜145℃。収率：73%。[α]D：＋343.3°(ｃ=0.5；CHCl3)。
【０２４７】
実施例１３６
(R)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-7-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階A：
(R)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボチオヒドラジド
実施例１３４の段階Aの中間体を、出発物質XVIIIに関して記載の方法に従って、カルボチオヒドラジドに転換した。Mp：109〜115℃。収率：91%。[α]D：−276.5°(ｃ=0.5；CHCl3)。
【０２４８】
段階B：
実施例２５に記載の方法と同様に、段階Aの化合物をトリエチルオルトホーメート及び触媒量の塩酸と反応させると、表記生成物が得られた。Mp：182〜189℃。収率：92%。[α]D：＋356.0°(ｃ=0.5；CHCl3)。
【０２４９】
実施例１３７
(R)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-7-(5-メトキシメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
実施例１３６の段階Aの化合物(2.07g，5.0mmol)を、ジメチルホルムアミド10ml中、ペンタクロロフェノールメトキシアセテート1.86g(5.5mmol)と50℃で２時間反応させた。この反応混合物を水で希釈し、得られた沈殿を濾別単離した。この濡れた中間体をエタノール(24ml)中に取り出し、濃塩酸0.50mlを添加し、１時間沸騰させた。溶媒を蒸発させると残渣が得られ、これを塩化メチレン中に溶解し、溶液を５%炭酸ナトリウム溶液と水で洗浄した。溶媒を蒸発させると粗な表記生成物が残り、これを溶離液としてn-ヘキサン−酢酸エチル（２：１）の混合物を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な生成物2.21gが得られた。Mp：153〜155℃。収率：91%。[α]D：＋317.5°(ｃ=0.5；CHCl3)。
【０２５０】
実施例138〜148の化合物は、試薬として好適な活性化カルボン酸誘導体(たとえば、対応するカルボン酸のアシルクロリド、酸無水物、ペンタクロロフェノールエステル、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル)を使用して、実施例１３７に記載の方法と同様にして製造した。
【０２５１】
実施例１３８
(R)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-7-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
Mp：130〜133℃。収率：90%。
【０２５２】
実施例１３９
(R)-7-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
Mp：126〜130℃。収率：93%。
【０２５３】
実施例１４０
(R)-7-(5-ヒドロキシメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
Mp：142〜145℃。収率：67%。
【０２５４】
実施例１４１
(R)-7-(5-アセトキシメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
Mp：110〜115℃。収率：97%。
【０２５５】
実施例１４２
(R)-7-(5-シアノメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
Mp：118〜122℃。収率：98%。
【０２５６】
実施例１４３
(R)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-7-(5-メチルチオメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ-[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
Mp：132〜134℃。収率：96%。
【０２５７】
実施例１４４
(R)-7-(5-エトキシカルボニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
Mp：115〜118℃。収率：80%。[α]D：＋140.3°(ｃ=0.5；CHCl3)。
【０２５８】
実施例１４５
(R)-7-(5-ベンジルオキシカルボニル-アミノメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
Mp：240〜243℃。収率：95%。
【０２５９】
実施例１４６
(R)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-7-{5-[1-(1E)-プロペン-1-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
Mp：232〜237℃。収率：28%。[α]D：−359.2°(ｃ=0.4；CHCl3)。
【０２６０】
実施例１４７
(R)-7-(5-ヘキシル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
Mp：217〜224℃。収率：66%。
【０２６１】
実施例１４８
(R)-7-(5,6-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,3,4-チアジアジン-2-イル)-8-メチル-5-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
実施例４３に記載の方法を適用して実施例１３６段階Aで得られた化合物から表記化合物を合成したが、アルキル化剤としてペンタクロロフェノールクロロアセテートを使用した。Mp：207〜211℃。収率：70%。[α]D：＋378.5°(ｃ=0.5；CHCl3)。
【０２６２】
実施例１４９
(R)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
実施例４５に記載の方法に従って、表記化合物を(R)-N'-{8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボチオイル}-蟻酸ヒドラジドから得た。Mp：145〜147℃。収率：35%。[α]D：−604.0°(ｃ=0.5；CHCl3)。
【０２６３】
実施例１５０
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(1,2,3,4-チアトリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
ホルムアミド10ml中の出発物質XVIII1.00g(2.5mmol)、トリフルオロ酢酸0.37ml(4.6mmol)の溶液を25℃で５分間撹拌した。水0.30ml中の硝酸ナトリウム0.16g(2.5mmol)の溶液を滴下添加した。0.5時間後、反応混合物を水で希釈し、形成した沈殿を濾別し、水洗し、乾燥すると、表記化合物0.92g(90%)が得られた。Mp：109〜110℃。
【０２６４】
実施例１５１
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階A：
(±)-N'-{2-[8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-イル]-2-オキソエチル}-アセトアミド
(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン1.5g(4.6mmol)、N-アセチルグリシン0.5g(4.6mmol)及び1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド1.0g(5.0mmol)の溶液を、ジクロロメタン15ml中、25℃で３時間撹拌した。沈殿した1,3-ジシクロヘキシルウレアを濾別し、濾液を蒸発乾涸させた。粗な生成物を溶離液として酢酸エチル−ヘキサン（１：１）の混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物1.1g(58%)が得られた。
【０２６５】
段階Ｂ：
トリフェニルホスフィン0.74g(2.8mmol)をジクロロメタン10ml中に溶解し、ジクロロメタン１ml中のヨウ素0.2ml(2.8mmol)の溶液を添加した。30分後、段階Aで製造した化合物1.0g(2.4mmol)の溶液とジクロロメタン５ml中のトリエチルアミン1.0ml(7.1mmol)を添加し、混合物を窒素下で３時間沸騰させた。得られた溶液を水洗し、乾燥し、蒸発乾涸させた。粗な生成物を溶離液として酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物0.6g(62%)が得られた。Mp：203〜205℃。
【０２６６】
実施例１５２
(±)-7-(2,4-ジメチル-1,3-オキサゾール-5-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
表記化合物は、中間体として(±)-N-{2-[8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-イル]-1-メチル-2-オキソエチル}-アセトアミドを使用して、実施例１５１に記載の方法に従って得た。Mp：76〜78℃。収率：68%。
【０２６７】
実施例１５３
(R)-5-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階A：
(R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-5-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-8-メチル-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
本化合物は、重要な試薬として3-クロロ-4-ヒドロベンズアルデヒド及びtert-ブチルカルバゼート(carbazate)を使用する文献記載の合成法に従って製造した(Andersonら、J.Am.Chem.Soc.,117巻：12358頁(1995年))。Mp：160〜162℃。
【０２６８】
段階B：
(R)-5-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階Aで得られた化合物(8.2g；18.2mmol)を、12%塩酸を含有する酢酸エチル(82ml)に溶解した。この溶液を室温で３時間保持した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と水で洗浄した。蒸発させると、表記生成物5.3g(81%)が得られた。Mp：165〜170℃。[α]D：＋65.0°(ｃ=0.5；CHCl3)。
【０２６９】
段階C：
(R)-5-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボチオイルクロリド
出発物質XIに関して記載された方法に従って、この化合物は段階Bで得た中間体から製造した。Mp：132〜134℃。収率：88%。[α]D：−533.0°(ｃ=0.5；CHCl3)。
【０２７０】
段階D：
実施例２８の方法Bに記載の方法に従って、表記化合物は段階Cで製造した化合物から得た。Mp：151〜152℃。収率：89%。[α]D：＋284.1°(ｃ=0.5；CHCl3)。
【０２７１】
実施例１５４
(R)-5-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-8-メチル-7-(5-メトキシメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階A：
(R)-5-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h]ベンゾジアゼピン-7-カルボチオヒドラジド
出発物質XVIIIに関して記載の方法に従って、実施例１５３の段階Cで得られた化合物を表記化合物に転換した。126〜127℃。収率：85%。
【０２７２】
段階Ｂ：
実施例１３７に記載の方法にしたがって、段階Aで得られた化合物を使用して表記化合物を製造した。Mp：208〜210℃。収率：65%。[α]D：＋470.6°(ｃ=0.5；CHCl3)。
【０２７３】
実施例１５５
(±)-8-メチル-7-(3-メチル-イソキサゾール-5-イル)4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階A：
(±)-1-{8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h]ベンゾジアゼピン-7-イル}-ブタン-1,3-ジオン
トルエン80ml中の(±)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン4.0g(12.3mmol)、ジケテン0.52ml(13.5mmol)の溶液を80℃で３時間撹拌した。この反応混合物を水洗し、乾燥し、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルですりつぶすと、表記化合物4.0g(80%)が得られた。Mp：169〜171℃。
【０２７４】
段階B：
(±)-4-{8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-イル}-4-チオキソ-ブタン-2-オン
トルエン500ml中の段階Aの化合物3.0g(7.2mmol)、Lawesson試薬2.4g(5mmol)の溶液を還流温度で４時間撹拌した。次いでこの反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗な生成物を、溶離液として酢酸エチル−ヘキサン(１：３)の混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物2.1g(70%)が得られた。Mp：178〜185℃。
【０２７５】
段階C：
段階Bで得られた化合物1.9g(4.5mmol)とヒドロキシルアミン塩酸塩0.6g(9.0mmol)の溶液をエタノール20ml中で撹拌し、３時間還流下で加熱した。この反応混合物を水で希釈し、形成した沈殿を濾別した。粗な生成物を、溶離液として酢酸エチル−ヘキサン(１：３)混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物0.60g(32%)が得られた。Mp：179〜182℃。
【０２７６】
実施例１５６
(R)-5-(3,5-ジメチル-4-ニトロフェニル)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階A：
(R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-5-(3,5-ジメチル-4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
この化合物は、文献記載の合成法に従って製造した(Andersonら、J.Am.Chem.Soc．117巻：12358頁(1995年))。しかし、重要な試薬として3,5-ジメチル-4-ニトロベンズアルデヒドとtert-ブチルカルバゼートを使用した。Mp：222〜223℃。[α]D：−443.0°(ｃ=0.5；CHCl3)。
【０２７７】
段階B：
(R)-5-(3,5-ジメチル-4-ニトロフェニル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階Bのもと、実施例１５３で記載された方法に従って、段階Aで得られた化合物を加水分解にかけた。Mp：193℃。収率：88%。[α]D：＋181°(ｃ=0.5；CHCl3)。
【０２７８】
段階C：
(R)-5-(3,5-ジメチル-4-ニトロフェニル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボチオイルクロリド
段階Bで得られた化合物は、出発物質XIに関して記載された方法に従って、表記カルボチオイル誘導体に転換した。Mp：216℃。収率：82%。[α]D：−389°(ｃ=0.5；CHCl3)。
【０２７９】
段階D：
この実施例の表記化合物は、実施例２８に記載の方法Bに従って段階Cで得られた化合物から製造した。Mp：235℃。収率：86%。[α]D：＋221°(ｃ=0.5；CHCl3)。
【０２８０】
実施例１５７
(R)-5-(3,5-ジメチル-4-ニトロフェニル)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
実施例４５に記載の手順に従って、実施例１５６の段階Dのチオセミカルバジド型中間体を酢酸銀(II)で16時間処理した。Mp：132〜133℃。収率：90%。[α]D：−436°(ｃ=0.5；CHCl3)。
【０２８１】
実施例１５８
(R)-(3,5-ジメチル-4-ニトロフェニル)-8-メチル-7-(2-チアゾリル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階A：
(R)-5-(3,5-ジメチル-4-ニトロフェニル)-8-メチル-7-チオカルバモイル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
この中間体は、出発物質Iに関して記載された方法により、実施例１５６の段階Bで得られた化合物から得たが、反応の間、表記生成物の対応するウレア誘導体への顕著な加水分解が同様に注目された。表記化合物は、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(３：１)混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより単離した。Mp：228〜230℃。収率：18%。
【０２８２】
段階B：
段階Aで得られた中間体化合物を、実施例１に記載の如くブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールと反応させた。Mp：167℃。収率：46%。
【０２８３】
実施例１５９
(R)-8-メチル-7-(2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階A：
(R)-フェニル-(8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-3-カルボチオイル)-カルバメート
(R)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピンからであったが、出発化合物XXVIに関して記載された手順に従って、製造した。粗な生成物はさらに精製することなく使用した。
【０２８４】
段階B：
(R)-1-メチル-3-{8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボチオイル}-ウレア
ラセミ出発化合物XXVIIに関して記載された方法に従って、段階Aの中間体をメチルアミンと反応させた。Mp：164℃。収率：63%。[α]D：−526°(ｃ=0.5；CHCl3)。
【０２８５】
段階C：
実施例４６に記載の手順に従って、段階Bの化合物をヨウ素と反応させると、表記生成物が得られた。Mp：177〜180℃。収率：98%。[α]D：＋438°(ｃ=0.5；CHCl3)。
【０２８６】
実施例１６０
(±)-7-(5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イル)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
ジメチルホルムアミド10ml中の出発物質I1.20g(2.86mmol)の懸濁液に、エチル-α-ブロモイソブチレート1.67g(8.58mmol)を添加した。この混合物を80℃で１時間、110〜110℃で23時間撹拌した。溶液を水で希釈し、分離した油性物質をジクロロメタンで抽出した。洗浄及び乾燥後、溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(１：１)混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。主生成物を含有する画分を蒸発させると、ガム状の表記化合物0.8gが得られた。
【０２８７】
実施例１６１
(R)-8-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-7-(1,2,3-チアジアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
大過剰のジアゾメタンを含有するエーテル性溶液に、テトラヒドロフラン40ml中の出発物質XII2.42g(3.0mmol)の溶液を、15℃で滴下添加した。この溶液を室温に５日間保持し、このときTLCは完全な転換を示した。蒸発させると残渣が得られ、これを溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(３：１)混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物2.13gが得られた。Mp：175〜176℃。[α]D：−96°(ｃ=0.5；CHCl3)。
【０２８８】
実施例１６２
(R)-5-(2-ブロモ-3-メチル-4-ニトロフェニル)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階A：
(R)-5-(2-ブロモ-3-メチル-4-ニトロフェニル)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
文献で発行された方法に従って、2-ブロモ-3-メチルベンズアルデヒド及びtert-ブチルカルバゼートを使用して、本化合物を製造した(Andersonら、J.Am.Chem.Soc.,117巻：12358頁(1995年))。
【０２８９】
MS：EI(70eV)：[M]+：517/519，m/z：417/419，376/378，57。
CI：[M+H]+：518/520。
【０２９０】
段階B：
(R)-5-(2-ブロモ-3-メチル-4-ニトロフェニル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
実施例１５３に記載の方法に従って、段階Aで得られた化合物を加水分解した。
【０２９１】
MS：EI(70eV)：[M]+：417/419，m/z：402/404，374/376，338，160。
CI：[M+H]+：418/420，[M]+：417/419。
【０２９２】
段階C：
(R)-5-(2-ブロモ-3-メチル-4-ニトロフェニル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボチオイルクロライド
出発物質XIに関して記載の方法に従って、段階Bで得られた化合物を表記化合物に転換した。
【０２９３】
MS：EI(70eV)：[M]+：495/497，m/z：460/462，401/403，355/357。
CI：[M+H]+：496/498/500，m/z：460/462。
【０２９４】
段階D：
実施例２８に記載の方法に従って、段階Cで得られた表記化合物を酢酸ヒドラジドとさらに反応させると、泡状の表記化合物が得られた。
【０２９５】
MS：EI(70eV)：[M]+：515/517，m/z：500/502，401/403，59。
CI：[M+H]+：516/518。
【０２９６】
【表２１】
2006516647.tif 000030
【０２９７】
【表２２】
2006516647.tif 000031
【０２９８】
【表２３】
2006516647.tif 000032
【０２９９】
【表２４】
2006516647.tif 000033
【０３００】
【表２５】
2006516647.tif 000034
【０３０１】
【表２６】
2006516647.tif 000035
【０３０２】
実施例１９４
(R)-7-(4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イル)-5-(4-クロロフェニル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階A：
(R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-5-(4-クロロフェニル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
tert-ブチルカルバゼートと4-クロロベンズアルデヒドを、それぞれ酢酸ヒドラジドと4-ニトロベンズアルデヒドの代わりに使用した以外には、文献に記載の合成法従って化合物を製造した(Andersonら、J.Am.Chem.Soc.,117巻：12358頁(1995年))。表記生成物を泡状として単離し、次段階に使用した。
【０３０３】
段階B：
(R)-5-(4-クロロフェニル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階Aで得られた生成物11.0g(28.2mmol)を、10%塩酸を含有する酢酸エチル120ml中に溶解し、３時間撹拌し、次いで溶液を炭酸ナトリウムと水とで洗浄した。乾燥及び蒸発後、粗な生成物を酢酸エチルから再結晶させると、表記化合物5.07g(57%)が得られた。Mp：185〜187℃。[α]D：＋241.0°(ｃ=0.5；CHCl3)。
【０３０４】
段階C：
(R)-5-(4-クロロフェニル)-8-メチル-7-チオカルバモイル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階Bで得られた生成物1.57g(5.0mmol)、カリウムチオシアネート0.73g(7.5mmol)及び酢酸16mlを含有する混合物を、110℃で３時間撹拌した。冷却した後、水を添加し、沈殿した結晶を濾別し、水洗し、乾燥すると、表記化合物1.73g(92%)が得られた。Mp：208〜212℃。
【０３０５】
段階D：
段階Cで得られた化合物(1.0g，2.66mM)を、実施例９に記載の方法に従って、ジメチルホルムアミド５ml中の2-ブロモエチルアミン臭化水素塩2.20g(10.7mmol)と反応させた。この生成物をカラムクロマトグラフィーにより単離し、酢酸エチルからさらに再結晶させると、表記化合物0.26g(25%)が得られた。Mp：216〜219℃。[α]D：＋326.7°(ｃ=0.5；CHCl3)。
【０３０６】
1H  NMR(DMSO-d6)δ1.11(3H，d，5.7Hz)，2.79(1H，dd，14.7Hz，6.4Hz)，3.16(1H，dd，14.7Hz，1.7Hz)，3.25(2H，m)，4.16(2H，m)，4.28(2H，m)，5.25(1H，m)，5.99(2H，s)，6.59(1H，s)，6.71(1H，s)7.34(2H，d，8.0Hz)，7.53(2H，d，8.0Hz)。
【０３０７】
実施例１９５
(R)-5-(4-クロロフェニル)-8-メチル-7-(2-チアゾリル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
実施例１９４の段階Cで得られた化合物(0.55g,1.47mmol)を、実施例１に記載の方法に従って、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール0.22ml(1.47mmol)と反応させた。粗な生成物を、n-ヘキサン−酢酸エチル(２：１)混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表記化合物を含有する画分を濃縮した後、残渣を水で処理すると、表記化合物0.40g(68%)が得られた。Mp：116〜117℃。[α]D：＋118.6°(ｃ=0.5；CHCl3)。
【０３０８】
1H  NMR(CDCl3)δ：1.22(3H，d，6.4Hz)，2.83(1H，dd，14.6Hz，7.2Hz)，3.18(1H，dd，14.6Hz，3.4Hz)，5.38(1H，m)，6.01(2H，s)，6.61(1H，s)，6.69(1H，d，3.7Hz)，6.78(1H，s)，7.32(1H，d，3.7Hz)，7.38(2H，d，8.6Hz)，7.58(2H，d，8.6Hz)。
【０３０９】
実施例１９６
(R)-5-(4-クロロフェニル)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
段階A：
(R)-5-(4-クロロフェニル)-8-メチル-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-7-カルボチオイルクロリド
実施例１９４の段階Bで得られた化合物(2.20g,7.0mmol)を、出発化合物XIに関して記載の方法に従って反応させた。粗な生成物を、溶離液としてn-ヘキサン−酢酸エチル(４：１)混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、固体泡状の表記化合物1.38g(49%)が得られた。
【０３１０】
段階B：
段階Aで得られた生成物1.0g(2.48mmol)を使用して、実施例２８、方法Bに記載の方法に従って、表記化合物を製造した、カラムクロマトグラフィーにより単離した生成物を水によって固化させると0.42g(52%)が得られた。Mp：105〜108℃。[α]D：＋103.2°(ｃ=0.5；CHCl3)。
【０３１１】
1H  NMR(CDCl3)δ1.25(3H，d，6.2Hz)，2.61(3H，s)，2.84(1H，dd，14.3Hz，7.1Hz)，3.18(1H，dd，14.3Hz，3.6Hz)，5.35(1H，m)，6.02(2H，s)，6.57(1H，s)，6.79(1H，s)，7.38(2H，d，8.2Hz)，7.52(2H，d，8.2Hz)。
【０３１２】
実施例１９７
(R)-5-(4-アセチルアミノ-3-メチルフェニル)-8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8, 9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン
実施例１２０〜１３１に関して記載された一般的な方法に従って、実施例１１９の化合物をアセチル化した。Mp：267〜269℃。収率：67%。[α]D：−121.0°(ｃ=0.5；CHCl3)。
【０３１３】
1H  NMR(DMSO-d6)δ1.16(3H，d，6.1Hz)，2.10(3H，s)，2.25(3H，s)，2.50(3H，s)，2.79(1H，dd，14.0Hz，8.2Hz)，3.09(1H，dd，14.0Hz，4.0Hz)，5.08(1H，m)，6.07(1H，s)，6.09(1H，s)，6.55(1H，s)，7.07(1H，s)，7.31(1H，d，8.3Hz)，7.38(1H，s，br)，7.59(1H，d，br，8.3Hz)，9.36(1H，s)。
【０３１４】
実施例１９８
(R)-1-メチル-3{2-メチル-4-[8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-5-イル]}フェニルウレア
実施例１１９で得られた物質(1.03g,2.53mmol)を、ジクロロメタン20ml中のメチルイソシアネート0.75ml(12.6mmol)と室温で６日間反応させた。溶媒を蒸発させると、粗な生成物が得られ、これを溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(２：１)混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物0.67g(57%)が得られた。Mp：237〜242℃。[α]D：−140.0°(ｃ=0.5；CHCl3)。
【０３１５】
1H  NMR(DMSO-d6)δ1.17(3H，d，6.4Hz)，2.21(3H，s)，2.51(3H，s)，2.66(3H，d，4. 6Hz)，2.71(1H，dd，14.2Hz，9.4Hz)，3.04(1H，dd，14.2Hz，4.5Hz)，5.02(1H，m)，6.05(1H，d，0.9Hz)，6.08(11H，d，0.9Hz)，6.55(1H，s)，6.56(1H，q，4.6Hz)，7.07(1H，s)，7.30(1H，dd，8.4Hz，2.0Hz)，7.34(1H，d，2.0Hz)，7.82(1H，s)，8.00(1H，d，8.4Hz)。
【０３１６】
実施例１９９
(R)-2-メチル-4-[8-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ジオキソロ[4,5-h][2,3]ベンゾジアゼピン-5-イル]-フェニルカルバミン酸エチルエステル
実施例１１９で得られた物質(0.90g,2.21mmol)を、トリエチルアミン0.40ml(2.88mmol)の存在下、ジクロロメタン中のエチルクロロホーメート(0.30ml,3.15mmol)と、室温で６時間反応させた。この溶液を希塩酸及び炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、乾燥し、蒸発乾涸させた。残渣を、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(２：１)混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物0.45g(42%)が得られた。Mp：241〜244℃。[α]D：−180.0°(ｃ=0.5；CHCl3)。
【０３１７】
1H  NMR(DMSO-d6)δ1.15(3H，d，6.1Hz)，1.25(3H，t，7.0Hz)，2.25(3H，s)，2.51(3H，s)，2.78(1H，dd，14.3Hz，8.7Hz)，3.05(1H，dd，14.3Hz，4.3Hz)，4.13(2H，q，7.0Hz)，5.07(1H，m)，6.06(1H，d，0.7Hz)，6.08(1H，d，0.7Hz)，6.55(1H，s)，7.07(1H，s)，7.31(1H，dd，8.3Hz，2.0Hz)，7.36(1H，d，2.0Hz)，7.53(1H，d，8.3Hz)，8.96(1H，s)。
【０３１８】
本発明の化合物に関するさらなる結果を以下の表に示すが、これらは式（I）の化合物のAMPAアンタゴニスト活性を例示する。(対応するin-vitro及びin-vivo観察法及び関連する文献は、本出願書類中に既に記載及び引用済みである)。
【０３１９】
【表２７】
2006516647.tif 000036
【０３２０】
【表２８】
2006516647.tif 000037
【０３２１】
【表２９】
2006516647.tif 000038
【０３２２】
【表３０】
2006516647.tif 000039
【０３２３】
【表３１】
2006516647.tif 000040
【０３２４】
本発明の化合物を、本記載において既に概説したように、ラットでの自己免疫性脳脊髄炎モデルでさらに調査した。変動は、140〜160gの体重の10匹の動物であった(Lewisラット、雌)。結果を表１９及び２０に示す。
【０３２５】
【表３２】
2006516647.tif 000041
【０３２６】
【表３３】
2006516647.tif 000042
【０３２７】
【表３４】
2006516647.tif 000043
【０３２８】
【表３５】
2006516647.tif 000044
【０３２９】
等価物
請求してきた本発明は、詳細に及びその具体的な態様に関して説明してきたが、当業者には、本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく、請求された発明に対し種々の変更及び変形ができることは明らかであろう。かくして、たとえば当業者は、日常的な実験操作を使用して、本明細書に記載された具体的な物質及び手順に対する多くの等価物を認識または確認することができよう。そのような等価物は、本発明の範囲内であるとみなすべきであり、且つ付記請求の範囲により網羅される。
【国際調査報告】
2006516647.tif 000046