(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物及び薬学的に許容されるその塩に関する。本発明の化合物は、例えば心筋梗塞の予防及び治療並びに狭心症の治療のための、心臓保護成分を有する抗不整脈薬として適当である。これらは、又、虚血によって誘導される損傷の発現、特に虚血によって誘導される心臓不整脈及び心不全を誘発する病態生理学的な過程を抑制する様式で阻害する。  【化１】2006527220.tif 000020
2006527220.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006527220.tif 000018
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、互いに独立に、窒素原子又はＣＲ２基であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうち少なくとも１個、最大でも２個が窒素原子であり；
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するポリフルオロアルキル、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するＳＯ2アルキル、ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキ又はそれぞれのアルキルが独立に１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するジアルキルアミノアルキルであり；
Ｒ１は、アリール、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するポリフルオロアルキル、アルキルが１、２、３又は４個の炭素原子を有するアリールアルキル、アルキルが１、２、３又は４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキル又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ2、ＮＨ2、アルキルが１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルアミノ、ＮＲａＲｂ、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシル、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｓ(Ｏ)nＲ３、ＣＯ2Ｈ、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルカルボニル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＲａＲｂ、アルキルが１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ、シアノ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するポリフルオロアルキル、１、２又は３個の炭素原子を有するポリフルオロアルコキシ及びＳＯ3Ｈから成るグループから選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されてもよく；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒａ及びＲｂは、互いに独立に、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルであり、又は、
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と共に５員又は６員の複素環を形成し、該複素環は、場合によりＯ、Ｓ又はＮから選択される他のヘテロ原子を含むことができる；
Ｒ３は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルアミノ又はＮＨ2である］
の化合物、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物、その互変異性体並びに薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式Ｉ中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、互いに独立に、窒素原子又はＣＲ２基であり、ここで、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの確実に１個は窒素原子であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、そのいずれもが、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ2、ＮＨ2、アルキルが１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルアミノ、ＮＲａＲｂ、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシル、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｓ(Ｏ)nＲ３、ＣＯ2Ｈ、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルカルボニル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＲａＲｂ、アルキルが１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ、シアノ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するポリフルオロアルキル、１、２又は３個の炭素原子を有するポリフルオロアルコキシ及びＳＯ3Ｈから成るグループから選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されてもよく；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒａ及びＲｂは、互いに独立に、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルであり、又は、
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と共に、５員又は６員の複素環を形成し、該複素環は、場合によりＯ、Ｓ又はＮから選択される他のヘテロ原子を含むことができ；
Ｒ３は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルアミノ又はＮＨ2である；
請求項１記載の式Ｉの化合物、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物、その互変異性体並びに薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
式Ｉ中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、互いに独立に、窒素原子又はＣＲ２基であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの確実に１個は窒素原子であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ１は、アリール、又はピリジン、ピリミジン、ピラジン、チアゾール、イミダゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、インドール、７−アザインドール及びピロール［２，３−ｄ］ピリミジンのグループから選択されるヘテロアリールであり、ここで、そのいずれもが、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ2、ＮＨ2、アルキルが１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルアミノ、ＮＲａＲｂ、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシル、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｓ(Ｏ)nＲ３、ＣＯ2Ｈ、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルカルボニル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＲａＲｂ、アルキルが１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ、シアノ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するポリフルオロアルキル、１、２又は３個の炭素原子を有するポリフルオロアルコキシ及びＳＯ3Ｈから成るグループから選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されてもよく；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒａ及びＲｂは、互いに独立に、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルであり、又は、
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と共に、５員又は６員の複素環を形成し、該複素環は、場合によりＯ、Ｓ又はＮから選択される他のヘテロ原子を含むことができ；
Ｒ３は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルアミノ又はＮＨ2である；
請求項１又は２記載の式Ｉの化合物、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物、その互変異性体並びに薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
式Ｉ中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、互いに独立に、窒素原子又はＣＲ２基であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの確実に１個は窒素原子であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ１は、フェニル、又はピリジン、ピリミジン、ピラジン、チアゾール、イミダゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、インドール、７−アザインドール及びピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのグループから選択されるヘテロアリールであり、ここで、そのいずれもが、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、ＮＨ2、ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル及びＳ(Ｏ)nＲ３から成るグループから選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されてもよく；
ｎは２であり；
Ｒａ及びＲｂは、互いに独立に、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ３は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルである；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物、その互変異性体並びに薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｎ−［１−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル]グアニジン；
Ｎ−［１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（キノリン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（キノリン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（イソキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（シンノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（キナゾリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（キナゾリン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（２−メチルキナゾリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（１，５−ナフチリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（１，６−ナフチジリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（１，７−ナフチリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（１，８−ナフチリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（２−アミノ−１，８−ナフチリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（キノキサリン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（ベンゾチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（ベンゾイミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（インドール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（１−（メチルスルホニル）インドール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（７−アザインドール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（７−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（２−ヒドロキシキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（２−メチルキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（イソキノリン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−グアニジン；及び
Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−グアニジン；
から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物、その互変異性体並びにその薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｎ−［１−（２−ヒドロキシキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（２−メチルキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（イソキノリン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（７−メメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−グアニジン；及び
Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−グアニジン；
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物、その互変異性体並びに薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩の有効量を、薬学的に許容される媒体と共に含む、ヒト、獣医学及び／又は植物保護のために使用するための医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩の有効量を、薬学的に許容される媒体と共に、１種又はそれ以上の他の薬学的に活性な成分又は薬物と組み合わせて含む、ヒト、獣医学及び植物保護のために使用するための医薬組成物。
【請求項１０】
ＮＨＥ阻害剤として疾病の処置における治療での使用のために、請求項１〜６のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物を含む、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＮＨＥ−１阻害剤として疾病の処置における治療への応用のために、請求項１〜６の少なくとも１項に記載の少なくとも１種の化合物を含む、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
急性又は慢性の損傷、虚血若しくは再潅流事象で起こる器官又は組織の障害或いは間接的な続発症の治療若しくは予防のため、不整脈、生命にかかわる心室細動、心筋梗塞、狭心症の治療又は予防のため、心臓の虚血状態、末梢及び中枢神経系の虚血状態又は脳卒中、脳浮腫性発作又は末梢の器官及び組織の虚血状態の治療又は予防のため、ショック状態、例えばアレルギー性ショック、心原性ショック、血液量減少性ショック又は細菌性ショック、細胞増殖が１次的又は２次的原因である疾患、癌、転移癌、前立腺肥大及び前立腺過形成症、アテローム性動脈硬化症又は脂質代謝障害、高血圧症特に本態性高血圧症、中枢神経系の疾患で癲癇又は中枢誘導性痙攣等特にＣＮＳの過興奮性から起こる疾患、又は中枢神経系の疾患で特に不安神経症、鬱病又は精神病の治療又は予防のため、非インシュリン依存性の糖尿病（ＮＩＤＤＭ）又は糖尿病から来る後発性損傷、血栓症、内皮不全症から起こる疾患及び間欠性跛行の治療又は予防のため、線維性内臓疾患の肝線維症、腎線維症、脈管線維症、肺線維症及び心臓線維症の治療又は予防のため、心不全又は鬱血性心不全、急性又は慢性の炎症性疾患、原虫、マラリア及び家禽のコクシジウム病治療又は予防のための医薬品の製造、及び外科手術及び臓器移植への使用、手術処置用の移植器官の保存及び貯蔵、加齢に関連した組織変化の防止、抗加齢又は生命延長を指向した医薬品の製造、甲状腺中毒症における心臓毒性作用の治療及び低減又は診断補助剤の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１３】
急性又は慢性の損傷、虚血若しくは再潅流事象で起こる器官又は組織の障害或いは間接的な続発症の治療又は予防のため、不整脈、生命にかかわる心室細動、心筋梗塞、狭心症の治療又は予防のため、心臓の虚血状態、末梢及び中枢神経系の虚血状態又は脳卒中、脳浮腫性発作又は末梢の器官及び組織の虚血状態の治療又は予防のため、ショック状態、例えばアレルギー性ショック、心原性ショック、血液量減少性ショック又は細菌性ショック、細胞増殖が１次的又は２次的原因である疾患、癌、転移癌、前立腺肥大及び前立腺過形成症、アテローム性動脈硬化症又は脂質代謝障害、高血圧症特に本態性高血圧症、中枢神経系の疾患で癲癇又は中枢誘導性痙攣等特にＣＮＳの過興奮性から起こる疾患、又は中枢神経系の疾患で特に不安神経症、鬱病又は精神病の治療又は予防のため、非インシュリン依存性の糖尿病（ＮＩＤＤＭ）又は糖尿病から来る後発性損傷、血栓症、内皮不全症から起こる疾患及び間欠性跛行の治療又は予防のため、線維性内臓疾患の肝線維症、腎線維症、脈管線維症、肺線維症及び心臓線維症の治療又は予防のため、心不全又は鬱血性心不全、急性又は慢性の炎症性疾患、原虫、マラリア及び家禽のコクシジウム病治療又は予防のための医薬品の製造、及び外科手術及び臓器移植への使用、手術処置用の移植器官の保存及び貯蔵、加齢に関連した組織変化の防止、抗加齢又は生命延長を指向した医薬品の製造、甲状腺中毒症における心臓毒性作用の治療及び低減又は診断補助剤の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩の、他の医薬品又は活性成分と組み合わせた使用。
【請求項１４】
心臓毒性及び細胞毒性を低減した医薬品を製造するための、請求項１３に記載の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩の、心臓毒性及び細胞毒性を有する医薬品又は活性成分と組み合わせた使用。
【請求項１５】
急性又は慢性の損傷、虚血若しくは再潅流事象で起こる器官及び組織の障害又は間接的な続発症を治療若しくは予防する医薬品を製造するための、請求項１２又は１３に記載の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩の、単独又は他の医薬品又は活性成分と組み合わせた使用。
【請求項１６】
生命にかかわる心室細動を治療する医薬品を製造するための、請求項１２又は１３に記載の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩の、単独又は他の医薬品若しくは活性成分と組み合わせた使用。
【請求項１７】
転移を治療又は予防する医薬品を製造するための、請求項１２又は１３に記載の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩の、単独又は他の医薬品若しくは活性成分と組み合わせた使用。
【請求項１８】
心臓の線維性疾患、心不全又は鬱血性心不全を治療又は予防する医薬品を製造するための、請求項１２又は１３に記載の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩の、単独又は他の医薬品若しくは活性成分と組み合わせた使用。
【請求項１９】
ＮＨＥに関連する疾患を治療又は予防する医薬品を製造するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩の、単独又は他の医薬品若しくは活性成分と組み合わせた使用。
【請求項２０】
式ＩＩ：
【化２】
2006527220.tif 000019
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＲ１は式Ｉにおけるのと同じ意味を有し；
Ｌは脱離基である）
の化合物をグアニジンと反応させることを含む、請求項１〜６に記載の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの新規な化合物：
【化１】
2006527220.tif 000003
及び薬学的に許容されるその塩に関する。本発明の化合物は、例えば心筋梗塞の予防及び治療及び狭心症の治療のための心臓保護成分を有する抗不整脈薬として好適である。これらは又、虚血で誘導される損傷の進行、特に虚血で誘導される心臓不整脈及び心不全を誘発する病態生理学的な過程を抑制する様式で阻害する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明は、式Ｉの化合物：
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、互いに独立に、窒素原子又はＣＲ２基であり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうち少なくとも１個、最大でも２個が窒素原子であり；
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するポリフルオロアルキル、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するＳＯ2アルキル、ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキ又はそれぞれのアルキルが独立に１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するジアルキルアミノアルキルであり；
【０００３】
Ｒ１は、アリール、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキル、１、２、３又は４個の炭素原子を有するポリフルオロアルキル、アルキルが１、２、３又は４個の炭素原子を有するアリールアルキル、アルキルが１、２、３又は４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキル又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ2、ＮＨ2、アルキルが１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルアミノ、ＮＲａＲｂ、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシル、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｓ(Ｏ)nＲ３、ＣＯ2Ｈ、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルカルボニル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＲａＲｂ、アルキルが１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ、シアノ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するポリフルオロアルキル、１、２又は３個の炭素原子を有するポリフルオロアルコキシ及びＳＯ3Ｈから成るグループから選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されてもよく；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒａ及びＲｂは、互いに独立に、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルであり；又は、
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と共に、５員又は６員の複素環を形成し、該複素環は、場合によりＯ、Ｓ又はＮから選択される他のヘテロ原子を含むことができ；
Ｒ３は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルアミノ又はＮＨ2である；
及びそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー並びにそれらの混合物、その互変異性体及び薬学的に許容されるその塩に関するものである。
【０００４】
好ましくは、式Ｉの化合物：
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、互いに独立に、窒素原子又はＣＲ２基であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの確実に１つは窒素原子であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、そのいずれもが、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ2、ＮＨ2、アルキルが１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルアミノ、ＮＲａＲｂ、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシル、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｓ(Ｏ)nＲ３、ＣＯ2Ｈ、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルカルボニル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＲａＲｂ、アルキルが１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ、シアノ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するポリフルオロアルキル、１、２又は３個の炭素原子を有するポリフルオロアルコキシ及びＳＯ3Ｈから成るグループから選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されてもよく；
【０００５】
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒａ及びＲｂは、互いに独立に、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルであり；又は、
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と共に、５員又は６員の複素環を形成し、該複素環は、場合によりＯ、Ｓ又はＮから選択される他のヘテロ原子を含むことができ；
Ｒ３は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルアミノ又はＮＨ2である；
及びそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー並びにそれらの混合物、その互変異性体及び薬学的に許容されるその塩である。
【０００６】
より好ましくは、式Ｉの化合物：
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、互いに独立に、窒素原子又はＣＲ２基であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの確実に１個は窒素原子であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ１は、アリール、又はピリジン、ピリミジン、ピラジン、チアゾール、イミダゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、インドール、７−アザインドール及びピロール［２、３−ｄ］ピリミジンのグループから選択されるヘテロアリールであり、そのいずれもが、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ2、ＮＨ2、アルキルが１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルアミノ、ＮＲａＲｂ、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシル、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｓ(Ｏ)nＲ３、ＣＯ2Ｈ、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルカルボニル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＲａＲｂ、アルキルが１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ、シアノ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するポリフルオロアルキル、１、２又は３個の炭素原子を有するポリフルオロアルコキシ及びＳＯ3Ｈから成るグループから選択される
１個又はそれ以上の置換基で置換されてもよく；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒａ及びＲｂは、互いに独立に、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルであり；又は、
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と共に、５員又は６員の複素環を形成し、該複素環は、場合によりＯ、Ｓ又はＮから選択される他のヘテロ原子を含むことができ；
Ｒ３は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルアミノ又はＮＨ2である；
及びそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー並びにそれらの混合物、その互変異性体及び薬学的に許容されるその塩である。
【０００７】
特に好ましくは、式Ｉの化合物：
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、互いに独立に、窒素原子又はＣＲ２基であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの確実に１個は窒素原子であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ１は、フェニル、又はピリジン、ピリミジン、ピラジン、チアゾール、イミダゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、インドール、７−アザインドール及びピロール［２、３−ｄ］ピリミジンのグループから選択されるヘテロアリールであり；ここで、そのいずれもが、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、ＮＨ2、ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル及びＳ(Ｏ)nＲ３から成るグループから選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されてもよく；
ｎは２であり；
Ｒａ及びＲｂは、互いに独立に、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ３は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルである；
及びそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー並びにそれらの混合物、その互変異性体及び薬学的に許容されるその塩である。
【０００８】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は上記のように定義され、そしてＸ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は互いに独立に窒素原子又はＣＲ２基を表し、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の確実に１個は窒素であり、好ましくはＸ１が窒素でＸ２、Ｘ３及びＸ４はＣＨである。
【０００９】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は上記のように定義され、そしてＲ２は独立に水素、塩素、臭素、メチル又はエチルを表し、好ましくは水素を表す。
【００１０】
更に別の実施態様において、式Ｉの化合物は上記のように定義され、そしてＲ１はアリール、好ましくはフェニルであり、又はヘテロアリール、好ましくはピリジン、ピリミジン、ピラジン、チアゾール、イミダゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、インドール、７−アザインドール又はピロール［２，３−ｄ］ピリミジン、より好ましくはピリジン、キノリン、イソキノリン又はピロール［２，３−ｄ］ピリミジンを表す。アリール及びヘテロアリールは、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ2、ＮＨ2、アルキルが１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルアミノ、ＮＲａＲｂ、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシル、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｓ(Ｏ)nＲ３、ＣＯ2Ｈ、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルカルボニル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＲａＲｂ、アルキルが１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ、シアノ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するポリフルオロアルキル、１、２又は３個の炭素原子を有するポリフルオロアルコキシ及びＳＯ3Ｈから成る基、好ましくは１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル及びＳ(Ｏ)nＲ３、更に好ましくはメチル、Ｎ(ＣＨ3)2、ヒドロキシルおよびＳＯ2ＣＨ3である。
【００１１】
更に別の実施態様において、式Ｉの化合物は上記のように定義され、そしてｎは２を表す。
【００１２】
更に別の実施態様において、式Ｉの化合物は上記のように定義され、そしてＲ３は１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはメチル又はエチル、より好ましくはメチルを表す。
【００１３】
更に別の実施態様において、式Ｉの化合物は上記のように定義され、そしてＲａ及びＲｂは、互いに独立に、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはＲａ及びＲｂの１つがメチル又はエチル、そしてより好ましくはメチルを表す。
【００１４】
具体的に好ましくは、式Ｉの化合物であって、以下のグループ：
Ｎ−［１−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル]グアニジン；
Ｎ−［１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（キノリン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（キノリン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（イソキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（シンノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（キナゾリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（キナゾリン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（２−メチルキナゾリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（１，５−ナフチリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
【００１５】
Ｎ−［１−（１，６−ナフチジリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（１，７−ナフチリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（１，８−ナフチリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（２−アミノ−１，８−ナフチリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（キノキサリン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（ベンゾチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
【００１６】
Ｎ−［１−（ベンゾイミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（インドール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（１−（メチルスルホニル）インドール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（７−アザインドール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（７−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
【００１７】
Ｎ−［１−（２−ヒドロキシキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（２−メチルキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（イソキノリン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（ピリジン−２−イル）−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−グアニジン；及び
Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−グアニジン；及び
それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー並びにそれらの混合物、それらの互変異性体及び薬学的に許容されるそれらの塩から選択されることを特徴とする化合物である。
【００１８】
より具体的に好ましくは、式Ｉの化合物であって、以下のグループ：
Ｎ−［１−（２−ヒドロキシキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（２−メチルキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（イソキノリン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン；
Ｎ−［１−（７−メメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−グアニジン；及び
Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−グアニジン；及び
それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー並びにそれらの混合物、それらの互変異性体及び薬学的に許容されるそれらの塩から選択されることを特徴とする化合物である。
【００１９】
本発明化合物が１個又はそれ以上の不斉中心を含む場合、それらは互いに独立にＳ又はＲ配置をとることができる。本化合物は、異性体、ジアステレオマー、ラセミ体又はそれらの如何なる比率の混合物の形態であってもよい。
【００２０】
本発明は、式Ｉの化合物の全ての互変異性体の形態を包含する。
【００２１】
アルキル基は、直鎖状又は分枝鎖状でもよい。これは又、それが置換基を有する場合、又は、例えば、他のアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ポリフルオロアルキル又はポリフルオロアルコキシ基等に置換基として存在する場合にも適用される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル（１−メチルエチル）、ｎ−ブチル、イソブチル（２−メチルプロピル）、第二級ブチル（１−メチルプロピル）、第三級ブチル（１，１−ジメチルエチル）、ペンチル又はヘキシルが挙げられる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、第四級ブチル及びイソブチルである。アルキル基のうちの１つ又はそれ以上の、例えば１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の水素原子がフッ素で置換された、１、２、３又は４個の炭素原子を有するポリフルオロアルキル基を形成してもよい。そのような基の例としては、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル及び４，４，４−トリフルオロブチルがある。ポリフルオロアルコキシ基は、１、２、３、４、５、６又は７個のフッ素で置換された１〜３個の炭素から成るアルコキシ基であり、特にトリフルオロメトキシがある。アルコキシ基は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を含み直鎖状又は分枝鎖状でもよく、好ましいアルコキシ基はメトキシである。
【００２２】
シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルがある。置換シクロアルキル基はどの位置が置換されていてもよい。
【００２３】
アリール基は、フェニル、ナフチル及びインデニルから選択される。アリール基は、いずれの位置で結合してもよい。置換アリール基は、１個又はそれ以上の、例えば１、２又は３個の、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ2、ＮＨ2、アルキルが１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルアミノ、ＮＲａＲｂ、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシル、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｓ(Ｏ)nＲ３、ＣＯ2Ｈ、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルカルボニル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＲａＲｂ、アルキルが１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ、シアノ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するポリフルオロアルキル、１、２又は３個の炭素原子を有するポリフルオロアルコキシ及びＳＯ3Ｈから成るグループから選択される同一又は異なる置換基により、好ましくは１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、ＮＨ2、ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル及びＳＯ2Ｒ３、より好ましくはメチル、ＮＨ2、ジメチルアミノ、ヒドロキシ及びＳＯ2ＣＨ3、特に好ましくはジメチルアミノ及びＳＯ2ＣＨ3から成るグループから選択される置換基によりどの位置に置換されてもよい。好ましくは、アリール基は１個の置換基により置換される。
【００２４】
ヘテロアリール基は、単環又は二環の芳香族３、４、５、６、７、８、９又は１０員環化合物であり、その中で１、２、３又は４個の環原子は、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子、例えば、１、２又は３個の窒素原子、１又は２個の酸素原子、１又は２個の硫黄原子又は各種へテロ原子の組み合わせである。ヘテロアリール基は、いずれの位置で、例えば１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位又は８位で結合してもよい。ヘテロアリールの例としては、ピリミジニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピラゾリル、アザインドリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾレイル、ベンズイミダゾリル、インドリル、７−アザインドリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インダゾリル及びフタラジニルが挙げられ、特にピリミジニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピラゾリル、アザインドリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、７−アザインドリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニルが挙げられ；好ましくは、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、７−アザインドリル及びピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニルが挙げられる。置換ヘテロアリール基は、１個又はそれ以上の、例えば１、２又は３個の、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ2、ＮＨ2、アルキルが１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルアミノ、ＮＲａＲｂ、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシル、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｓ(Ｏ)nＲ３、ＣＯ2Ｈ、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルカルボニル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＲａＲｂ、アルキルが１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ、シアノ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するポリフルオロアルキル、１、２又は３個の炭素原子を有するポリフルオロアルコキシ及びＳＯ3Ｈから成るグループから選択される同一又は異なる置換基により、好ましくは１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル、ＮＨ2、ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル及びＳＯ2Ｒ３、より好ましくはメチル、ＮＨ2、ジメチルアミノ、ヒドロキシ及びＳＯ2ＣＨ3、とりわけ好ましくはメチル、ＮＨ2、ヒドロキシ及びＳＯ2ＣＨ3から成るグループから選択される置換基によりどの位置に置換されてもよい。好ましくは、ヘテロアリール基は、置換されないか又は１個の置換基により置��されることである。
【００２５】
式Ｉの化合物中に、基や置換基が、例えばＲ２、Ｒａ、Ｒｂ、アリール、ヘテロアリール、アルキル等のように数回出現する場合、それらは全て互いに独立に指示された意味を有し、それぞれの場合同一であっても又は異なってもよい。
【００２６】
本発明は、更に、式Ｉの化合物の誘導体、例えば、水和物及びアルコール付加物のような溶媒和物、式Ｉの化合物のエステル、プロドラッグ及び他の生理学的に許容される誘導体、そして又、例えばＮ−［１−（２−ヒドロキシ−キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−グアニジン：
【化２】
2006527220.tif 000004
のような式Ｉの化合物の活性代謝物を含む。
【００２７】
式Ｉの化合物は、細胞性ナトリウム−プロトン対向輸送機能（Ｎａ+／Ｈ+交換機能、ＮＨＥ）を阻害する。特にサブタイプのＮＨＥ１を阻害する。ＮＨＥ阻害特性を有するために、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩は、ＮＨＥの活性化又は活性化したＮＨＥによって起こる病気、及びＮＨＥ関連の損傷によって二次的に起こる病気の予防及び治療に好適である。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物は、特にＮＨＥ−２に対するよりもＮＨＥ−１への選択性が高いＮＨＥ阻害剤として、病気の治療における新規な医薬品として使用できる。この高い選択性により、選択性が適切でない分子による潜在的な胃腸への副作用を低減させることができる（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９８，１０１（６），１２４３；Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０００，５０（５），５１１）。
【００２９】
ＮＨＥ阻害剤は、主として細胞性ｐＨ制御への効果を介して作用するため、それは一般に細胞内ｐＨを制御する他の化合物と、例えば炭酸脱水素酵素の阻害剤、重炭酸ナトリウム共輸送体（ＮＢＣ）又はナトリウム依存性塩素−重炭酸交換体（ＮＣＢＥ）等の重炭酸イオン輸送系の阻害剤、及び他のＮＨＥサブタイプに阻害作用を有するＮＨＥ阻害剤等の好適な組み合わせパートナーと効果的に組み合わせることができる。その理由は、それらを通して、本明細書に記述したＮＨＥ阻害剤の薬理学的に適切なｐＨ制御の効果を、強めたり弱めたりすることが可能だからである。
【００３０】
本発明の化合物の使用は、獣医学及びヒトの医学、特にヒトの医学における急性及び慢性疾患の予防及び治療に関する。
【００３１】
従って、本発明のＮＨＥ阻害剤は、虚血及び再灌流によって起こる病気の治療に好適である。
本明細書に記述した化合物は、抗不整脈薬として適切である。
【００３２】
式ＩのＮＨＥ阻害剤及び／又は薬学的に許容されるその塩は、それらの心臓保護成分によって、心筋梗塞の予防及び治療並びに狭心症の治療に対する好適性が際立っており、これらの場合においてもそれらは虚血で誘導される損傷の進行に伴う病態生理学的過程、特に虚血で誘導される心不整脈の誘発を予防的に阻止又は著しく低減させる。それらは病理学的な低酸素状態及び虚血状態に対して予防効果があるため、本発明に従って使われる式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩は、細胞性のＮａ+／Ｈ+交換機構を阻害するため、全ての急性又は慢性の虚血で誘導される損傷或いはそれにより１次的又は２次的に誘導される病気の治療用医薬品として使用することができる。
【００３３】
これは、又、外科的介入用の医薬品としてそれらを使用することに関する。要するに、本化合物は臓器移植の手術中に使用することができる。即ち、提供側から摘出する前の及び摘出中の臓器を保護するため、及び、摘出後の、例えば生理的溶液を用いた処理又はその中での保存、及び受容体の生物に輸送する間の臓器の保護の両者に本化合物を使用することが可能である。
【００３４】
本発明の化合物は、同様に、血管形成の外科的介入を、例えば末梢の器官及び脈管のみならず心臓で実施する場合に予防的効果を有する有益な医薬品である。
【００３５】
ＮＨＥ阻害剤は、生命にかかわる不整脈の治療のために欠かすことのできない効果的な医薬品であることが明らかになっている。心室細動が止まり、生理学的な洞律動が回復する。
【００３６】
ヒトの組織及び器官の、特に心臓のＮＨＥ１阻害剤は、虚血及び再潅流によって起きる損傷に対してのみでなく、特に癌治療及び自己免疫疾患の治療に使用される医薬品の細胞毒性に対しても効果的な保護作用があるため、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩との併用投与は前述の医薬品の細胞毒性、特に心臓毒性の副作用を抑えるのに好適である。ＮＨＥ１阻害剤との併用投薬で細胞毒性特に心臓毒性が低減されることにより、更に細胞毒性のある治療薬の投与量を増加させること及び／又はその様な医薬品を用いる投薬療法の期間を延長させることが可能になる。このような細胞障害療法の治療メリットは、ＮＨＥ阻害剤との併用により著しく増大させることができる。
【００３７】
更に、ＮＨＥ１阻害剤である本発明の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩は、甲状腺ホルモンの過剰生産による心臓障害を起こした甲状腺中毒症がある場合、又は外部から甲状腺ホルモンを供給する場合に使うことができる。式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩は、心臓毒性のある医薬品を使う療法の改善に好適である。
【００３８】
虚血により誘導される損傷に対するそれらの予防的効果と一致して、本発明の化合物は、又、神経系、特に中枢神経系の虚血、例えば脳梗塞又は脳浮腫を治療する医薬品として好適である。
【００３９】
式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩は、又、中枢神経系の過剰興奮によって誘導される病気及び疾患の治療及び予防、特に癲癇性の疾患、中枢的に誘導される間代性及び緊張性痙攣、精神的な鬱状態、不安障害及び精神病の治療に好適である。これらの場合、本明細書に記述したＮＨＥ阻害剤を、単独で又は他の抗癲癇活性を有する物質又は抗精神病活性成分、或いは炭酸脱水素酵素阻害剤との組み合わせ、例えばアセタゾールアミド、及び他のＮＨＥ阻害剤又はナトリウム依存性塩素−重炭酸交換体（ＮＣＢＥ）の阻害剤との組み合わせで使うことができる。
【００４０】
本発明の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩は、更に同じように、ある種のショック、例えばアレルギー性、心臓性、血液量減少性及び細菌性等のショックの治療に好適である。
【００４１】
式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩は、ＮＨＥ阻害剤としてそれ自体で血小板凝集を阻害することができるため、同じように血栓性の疾患の予防及び治療に用いることができる。それらは更に、虚血及び再潅流の後に発生する炎症及び凝固のメディエータ、特にフォン−ヴィルブランド因子及び血管形成のセレクチン蛋白質の過剰放出を阻害又は防止することができる。その結果、重要な血管形成因子が有する病原性の作用を低減及び除去することができる。従って本発明のＮＨＥ阻害剤は、例えば遺伝子組み換え又は天然の組織プラスミノーゲンアクチベータ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アセチルサリチル酸、トロンビン・アンタゴニスト、第Ｘａ因子・アンタゴニスト、繊維素溶解活性を有する医薬品、トロンボキサン受容体・アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、第ＶＩＩａ因子・アンタゴニスト、クロピドグレル、チクロビジン等の他の抗凝固剤及び／又は血栓溶解活性成分と組み合わせることができる。本ＮＨＥ阻害剤の、ＮＣＢＥ阻害剤及び／又は炭酸脱水素酵素阻害剤、例えばアセタゾラミド等との組み合わせ使用は、特に有益である。
【００４２】
本発明に従って使用される式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩は、又、例えば線維芽細胞の増殖及び血管平滑筋細胞の増殖等に対して強い細胞増殖抑制効果があることでも際立っている。従って、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩は、細胞増殖が１次的又は２次的な原因である疾患の貴重な治療薬として好適であり、それ故、抗アテローム性動脈硬化剤、慢性腎疾患薬及び癌治療薬として使用できる。
【００４３】
ＮＨＥ阻害剤によって細胞移動が阻害されることを示すことは可能であった。従って、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩は、細胞移動が１次的又は２次的な原因である疾患、例えば転移傾向が明白な癌等の貴重な治療薬として好適である。
【００４４】
式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩は、更に線維性疾患の発症を遅延又は予防することによって際立っている。これらは、従って、心臓線維症、肺線維症、肝線維症、腎線維症及び他の繊維性疾患の優れた治療薬として好適である。
【００４５】
それらは、従って、例えば心臓及び前立腺等の臓器肥大及び過形成の治療に使用できる。それらは、心不全（鬱血性心不全：ＣＨＦ）の予防及び治療、並びに前立腺過形成又は前立腺肥大の治療及び予防に好適である。
【００４６】
本態性高血圧患者ではＮＨＥの著しい上昇が起こるので、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩は、高血圧症及び心臓血管の病気の予防及び治療に好適である。この場合、それらの化合物は、単独で又は好適な併用及び処方パートナーと共に、高血圧症及び心臓血管の病気の治療に使うことができる。従って、例えば、それらは１つ又はそれ以上のチアジド様活性を有する利尿薬、ループ利尿薬、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、ポリチアジド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、ブメタニド、アミロリド、トリアムテレン、スピロノラクトン又はエプレロン等のアルドステロン及び仮性アルドステロン・アンタゴニストと併用することができる。本発明のＮＨＥ阻害剤は、更に、ベラパミル、ジルチアゼム、アムロジピン又はニフェジピン等のカルシウムチャンネル遮断剤、及び例えばラミプリル、エナラプリル、リシノプリル、フォシノプリル又はカプトプリル等のＡＣＥ阻害剤と組み併せて使うことができる。更に有益な併用パートナーとしては、メトプロロール、アルブテロール等のベータ遮断剤、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン等のアンギオテンシン受容体及びその受容体サブタイプのアンタゴニスト、オマパトリラート、ゲモパトリラート、エンドセリン・アンタゴニスト、レニン阻害剤、アデノシン受容体・アゴニスト、グリベンクラミド、グリメピリド、ジアゾキシド、クロマカリム、ミノキシジル及びその誘導体等のカリウムチャンネルの阻害剤及び活性化剤、ミトコンドリアＡＴＰ感受性カリウムチャンネル（ｍｉｔｏＫ（ＡＴＰ）ｃｈａｎｎｅｌ）活性化剤、電位依存性カリウムチャンネルＫｖ１．５の阻害剤等がある。
【００４７】
式ＩのＮＨＥ１阻害剤及び／又は薬学的に許容されるその塩は、顕著な抗炎症効果を有しており、従って抗炎症剤として使用できることが明らかになった。炎症メディエータ放出の阻害は、この関連では特筆すべきことである。従って、本化合物は、慢性及び急性の炎症性疾患の予防又は治療に、単独で或いは抗炎症剤と併用して使うことができる。有利に使用される併用剤はステロイド性及び非ステロイド性の抗炎症剤である。本発明の化合物は、又、原虫による疾患、マラリア及び家禽のコクシジウム症の治療に使うことができる。
【００４８】
更に、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩は、血清リポ蛋白質に対して有益な効果を示すことが見出されている。高リポ蛋白血症と呼ばれる血液脂肪の濃度の過剰な高さは、一般に動脈硬化性の血管障害、特に冠状動脈性心臓病に進行する本質的な危険因子を示すものと理解されている。従って、上昇した血清リポ蛋白質の低減化は、動脈硬化性傷害の予防及び軽減のために格別の重要性を有する。血清全コレステロールの低減に加え、この全コレステロールに対する特定の粥種発生性脂質画分、特に低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）及び超低密度リポ蛋白質（ＶＬＤＬ）の比率を低下させることは、これらの脂質画分が粥種発生の危険因子であるため、とりわけ重要である。それに反して、冠状動脈性心臓病に対する予防的な機能は、高密度リポ蛋白質に帰されている。従って、低リポ蛋白質血症は、全コレステロール値を低下させるだけでなく、特に、血清のＶＬＤＬ及びＬＤＬ画分を低下させ得るはずである。ＮＨＥ１阻害剤が血清脂質濃度に影響を与えることに関連する治療的に貴重な性質を示すことが見出されている。従って、それらは、例えばコレステロール及び脂質の多い食物の多量摂取、又は例えば遺伝的な高脂血症等の病理学的代謝変調によって上昇したＬＤＬ及びＶＬＤＬの血清濃度を著しく低下させる。それ故、それらは、原因となる危険因子を除くことによって動脈硬化性傷害の予防及び軽減のために使うことができる。本明細書に挙げたものには、１次の高脂血症だけでなく、例えば糖尿病に合併して起こるある種の２次的な高脂血症も含まれる。更に、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩は、代謝系の異状によって誘導される梗塞を著しく減少させ、特に誘導される梗塞のサイズ及びその重症度を著しく低減させる。それ故上述の化合物は、高コレステロール血症の治療；アテローム形成を阻止する医薬品の製造；アテローム性動脈硬化症の予防及び治療用の医薬品の製造、コレステロール濃度の上昇によって誘導される病気の予防及び治療用の医薬品の製造、内皮機能障害によって誘導される病気の予防及び治療用の医薬品の製造、アテローム性動脈硬化症によって誘導される高血圧症の予防及び治療用の医薬品の製造、アテローム性動脈硬化症によって誘導される血栓症の予防及び治療用の医薬品の製造、高コレステロール血症及び内皮機能障害によって誘導される虚血性損傷並びに虚血後再潅流損傷の予防及び治療用の医薬品の製造、高コレステロール血症及び内皮機能障害によって誘導される心臓肥大及び心筋症並びに鬱血性心不全（ＣＨＦ）の予防及び治療用の医薬品の製造、高コレステロール血症及び内皮機能障害によって誘導される冠攣縮性狭心症及び心筋梗塞の予防及び治療用の医薬品の製造、血圧降下剤、好ましくはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤及びアンギオテンシン受容体・アンタゴニストとの併用で上記疾患を治療する医薬品の製造に有利に使用される。式ＩのＮＨＥ阻害剤及び／又は薬学的に許容されるその塩と、血液脂肪を低下させる活性成分、好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、ロバスタチン又はプラバスタチン）との併用は、後者が脂質低下効果をもたらし、その結果式ＩのＮＨＥ阻害剤及び／又は薬学的に許容されるその塩の脂質低下特性が増大しており、少ない活性成分の使用で効果が強まる好ましい併用であることが分かる。
【００４９】
従って、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩は、種々の起源の内皮損傷に対する効果的な保護に導く。この様に内皮機能障害の症候群に対抗して脈管を保護するということは、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩が、冠攣縮性狭心症、末梢血管傷害、特に間欠性跛行、粥腫発生及びアテローム性動脈硬化症、左心室肥大及び拡張型心筋症並びに血栓性疾患の予防及び治療のための重要な医薬品であることを意味する。
【００５０】
更に、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩は、インシュリン非依存性の糖尿病（ＮＩＤＤＭ）のインシュリン耐性を抑制して治療するのに好適であることが見出されている。これに関して、抗糖尿病活性及び本発明の化合物の効果の質を高めるために、それらをメトホルミン等のビグアニドと、グリブリド、グリメプリド、トルブタミド等抗糖尿病薬のスルホニル尿素と、グルコシダーゼ阻害剤と、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン等のＰＰＡＲ・アゴニストと、違った投与形態のインシュリン製剤と、ＤＢ４阻害剤と、インシュリン増感剤と又はメグリチニドと併用することは有益である。
【００５１】
抗糖尿病薬としての急性効果の他に、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩は、糖尿病の後期合併症の発症を阻止する。そしてそれ故、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症及び他の糖尿病の結果として起こる疾患の予防及び治療のための医薬品として使用することができる。これに関して、それらは、ＮＩＤＤＭ治療の下に記載した抗糖尿病医薬品と有利に併用することができる。有益なインシュリン製剤との併用は、この関連において特に重要である。
【００５２】
本発明の式ＩのＮＨＥ１阻害剤及び／又は薬学的に許容されるその塩は、急性の虚血事象及びそれに続く同等に急性ストレスが掛かる再潅流の事象に対する保護効果の他に、慢性的に進行する老化過程の出現に関連し、急性の灌流低下状態とは関係なく正常な非虚血条件で起こる、哺乳動物の組織全体の病気や疾患に対する治療に使用できる直接の効果を示す。これらの病理学的な、疾病、病弱及び死等長い加齢期間を経て誘導される老化の徴候は、現在はＮＨＥ阻害剤による治療に従わせることができるが、本質的に生きた器官及びその機能の老化に関連した変化によって起こるもので、老齢の生命体においては重要性が増して来る。
【００５３】
加齢に関連した機能的障害、又は加齢に関連した器官損耗の出現に結びつく疾患は、例えば、収縮及び緩和反応に対する血管の不適切な応答及び反応性である。収縮及び緩和の刺激に対する血管の反応は心臓血管系即ち生命及び健康の本質的な作用であるが、その加齢に関連した減退はＮＨＥ阻害剤によってかなり除かれるか又は低減させることができる。脈管の反応性を維持させる１つの重要な機能及び方法は、内皮機能不全の加齢に関連した進行の遮断又は妨害であり、その進行はＮＨＥ阻害剤によって極めて高度に排除することができる。式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩は、従って、加齢に関連した内皮機能不全、特に間欠性跛行の治療又は予防のために極めて好適である。
【００５４】
加齢の過程を特徴付けるもう１つの例は、心臓の収縮力の減退及び要求されたポンプ出力に対する心臓の適応性の減退である。加齢進行の結果としての心臓の能力減少は、とりわけ心筋組織内への結合組織の堆積によって起こり、殆どの場合心機能不全に繋がる。この結合組織の堆積は、心臓重量の増加、心臓の拡大及び制限された心臓機能によって特徴付けられる。驚くべきことに、この様な心臓器官の加齢はほぼ完全に阻止することができる。式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩は、従って、心不全、鬱血性心不全（ＣＨＦ）の治療及び予防のために極めて好適である。
【００５５】
先行特許及び特許出願では、既に発症している種々の癌の治療を特許請求しているのに対し、非常に驚くべきことに、既に発症している癌が増殖阻害を介して治癒できるだけでなく、ＮＨＥ阻害剤を介して加齢に関連する癌の発生の阻止及び高い有意性の遅延が認められる。特に注目すべき発見は、加齢の結果として発症する或る種の癌だけでなく、全ての器官の疾患は抑制されるか又は高い有意性を持って発症の遅延があることである。式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩は、従って、加齢に関連するタイプの癌の治療、及び、特に予防のために極めて好適である。
【００５６】
心臓、脈管、肝臓等を含む調査した全ての器官について、加齢に関連した疾患の発症は単なる遅延だけでなく、通常の統計的な範囲を超えた非常に顕著な時間の変化、及び高齢者の癌に高い有意性を持つ遅延のあることが認められる。それどころか、今日他のグループの医薬品又は天然物では達成できない程の驚くべき寿命の延長が起こる。ＮＨＥ阻害剤のこのユニークな効果は、又、活性成分をヒト及び動物に単独で使用することの他に、ＮＨＥ阻害剤を、他の能動的な原理、方法、物質、及び老人病学で使用され、異なった作用機序を有する天然物と組み合わせることを可能にする。老人病学の療法で用いられる活性成分の種類は、特にビタミン類及び抗酸化活性を有する物質である。カロリー負荷又は食物摂取と老化過程の間には相関関係があるため、例えば食欲抑制剤との組み合わせ等の食事方法が行われる。同様に、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシン受容体・アンタゴニスト、利尿薬、Ｃａ2+・アンタゴニスト等の高血圧薬、又はコレステロール低下薬等の代謝正常化薬との組み合わせが考えられる。
【００５７】
式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩は、従って、加齢に関連する組織変化の予防及び高い生活の質の維持のために極めて好適である。
【００５８】
本発明の化合物は、多くの疾患（本態性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病等）において、例えば赤血球、血小板又はリンパ球等の容易に計測できる細胞内に増加する細胞性ナトリウム−プロトン対向輸送体（Ｎａ+／Ｈ+交換体）の効果的な阻害剤である。本発明に従う化合物は、例えば異なるタイプの高血圧症、同様にアテローム性動脈硬化症、糖尿病及び糖尿病の後期合併症、増殖性疾患等を判定し区別するための診断薬としての使用において、優れた簡単な科学的手段として好適である。
【００５９】
本発明は、又、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩の合成方法に関する。
【００６０】
本発明は、更に、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩の製造方法に関するものであって、式ＩＩの化合物：
【化３】
2006527220.tif 000005
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＲ１は式Ｉにおけるのと同じ意味を有し、Ｌは容易に求核置換を受ける脱離基である；
をグアニジンと反応すること含む。
【００６１】
Ｌは、例えば以下の基、即ち、ヒドロキシ、塩素、臭素、アルキルラジカルが場合により１、２、３、４、５又は６個の炭素原子のアルキル基で置換されたアルコキシ、フェノキシ、フェニルチオ、メチルチオ、２−ピリジルチオ基及び例えば１−イミダゾリル等の窒素複素環から選択することができ、好ましくはＬは塩素又はメトキシである。
【００６２】
式Ｉの化合物は、以下の一般的な合成スキーム：
【化４】
2006527220.tif 000006
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＲ１は式Ｉにおけるのと同じ意味を有し、Ｙは塩素又は臭素、好ましくは塩素であり、Ｒは場合により置換された１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル基、好ましくはメチルである；
に従って式ＩＩの化合物から得ることができる。
【００６３】
反応ａは、一般的に、塩酸グアニジン及び、例えば、カリウム第三級ブトキシド等の塩基の存在下、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、２０℃から反応溶媒の沸点までの間の温度で、或いは、例えばイソプロパノール等の（Ｃ1〜Ｃ4）アルコールの溶媒中でグアニジンの存在下、２０℃から反応溶媒の沸点までの間の温度で行われる。
【００６４】
反応ｂは、一般的に、分子の残りの部分に影響を与えない通常の方法に従って、特にＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２ｎｄ  ｅｄ．），Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（１９９１）、ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）、又は、Ｂｒａｄｆｏｒｄ  Ｐ．Ｍｕｎｄｙ  ａｎｄ  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｇ．Ｅｌｌｅｒｄ，Ｎａｍｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（１９８８）に解説されている方法を適用することによって行われる。例えば、鹸化反応ｂは、テトラヒドロフランと水の混合液等の不活性溶媒中に水酸化リチウム・一水和物又は水酸化ナトリウムが存在する塩基性溶媒中で、２０℃から反応溶媒の沸点までの間の温度、好ましくは反応溶媒の還流温度で行われる。代わりに、この反応は、三臭化ホウ素の存在下ジクロロメタン等の不活性溶媒中で、−７８℃から反応溶媒の沸点までの間の温度、好ましくは０℃で行うことができる。
【００６５】
反応ｃは、一般的に、分子の残りの部分に影響を与えない通常の方法に従って、特にＢｒａｄｆｏｒｄ  Ｐ．Ｍｕｎｄｙ  ａｎｄ  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｇ．Ｅｌｌｅｒｄ，Ｎａｍｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（１９８８）に解説されている方法を採用することによって行われる。例えば、反応（ｃ）は、好ましくは、不活性な雰囲気下（例えば窒素又はアルゴン雰囲気下）、塩化オキサリルの存在下、ジクロロメタン等の不活性溶媒中で、２０℃から反応溶媒の沸点までの間の温度、好ましくは約２０℃で、或いは塩化チオニルの存在下、クロロホルム等の不活性溶媒中で、２０℃から反応溶媒の沸点までの間の温度、好ましくは反応溶媒の還流温度で行われる。
【００６６】
反応ｄは、一般的に、塩酸グアニジン、及び例えばカリウム第三級ブトキシド又はナトリウムメトキシド等の塩基の存在下、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、２０℃から反応溶媒の沸点までの間の温度で、或いは、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランとジクロロメタンの混合物等の溶媒中で、グアニジンの存在下、２０℃から反応溶媒の沸点までの間の温度で行われる。
【００６７】
反応ｅは、一般的に、塩酸グアニジン、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）／塩酸１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド型の活性化剤の存在下、例えば、塩基（例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下、不活性溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中、０℃から溶媒の沸点までの間の温度で、或いは、よく知られたペプチド化学（Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９８４，９−５８）のカップリング法又はよく知られたアミド形成の方法に従って行うことができる。代わりに、この反応は、Ｍ．Ｂａｕｍｇａｒｔｈらが記載した方法（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．，２０００，２２５３）を採用して、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）グアニジン及びヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム型の活性化剤の存在下、例えば、塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン）の存在下、不活性溶媒（例えば１−メチル−２−ピロリジノン）中、０℃から反応溶媒の沸点までの間の温度で行い、続いてベンジルオキシカルボニル保護基の開裂反応を、パラジウム黒及び水素又はシクロヘキセン等の他の水素供与体の存在下、不活性溶媒（例えばアセトン）中で、２０℃から反応溶媒の沸点までの間の温度で行うか、又はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに解説されている脱保護方法を適用又は採用して行うことができる。
【００６８】
式ＩＩａ及びＩＩｂの化合物は、式ＩＩＩの化合物から得ることができ、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＲ１は式Ｉにおけるのと同じ意味を有し、Ｒは以下の一般的な合成スキームに従って、場合により１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル基で置換される。
【化５】
2006527220.tif 000007
【００６９】
反応ａは、トリフルオロ酢酸無水物の存在下、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中で、０℃から反応溶媒の沸点までの間の温度で行われ、続いて水素化物（好ましくは水素化ナトリウム）次いで水の存在下、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中で、２０℃から反応溶媒の沸点までの間の温度で反応させ、続いて最後はエステル化反応で、硫酸の存在下適切なアルコールＲ−ＯＨ中で２０℃から反応溶媒の沸点までの間の温度で行われるか、又は、他のよく知られたエステル化法（Ｅ．Ｈａｓｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８０，３６，２４０９）に従って行うことができる。
【００７０】
或いは、反応ａは、Ｆ．Ｂｕｚｚｅｔｔｉらが記載した方法（ＷＯ９６／１６９６４号）を採用し、ヘキサメチレンテトラミンの存在下、酢酸と水の混合液中で２０℃から反応溶媒の沸点までの間の温度で行い、続いて、酸化反応を塩化ナトリウム及びリン酸ナトリウムの存在下、１，４−ジオキサン、２−メチル−２−ブテン及び水の混合液中で、２０℃から溶媒の沸点までの間の温度で、又は他にアルデヒド官能基を酸官能基に酸化する既知の方法（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．（１９８９），８３８−８４１）に従って行い、続いて、最後はエステル化反応で、硫酸の存在下、適切なアルコールＲ−ＯＨ中で２０℃から反応溶媒の沸点までの間の温度で行うか、又は、他のよく知られたエステル化法（Ｅ．Ｈａｓｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８０，３６，２４０９）に従って行うことができる。
【００７１】
或いは、反応ａは、Ｔ．Ｗａｎｇらが記載した方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，６２２６）を適用又は採用して行い、続いて、オキソ酢酸の官能基の酸化反応をＷ．Ｃ．ＭｃＤａｎｉｅｌら（ＷＯ０２／０６６４１６Ａ１号）及びＫ．Ｋｏｇｕｒｅら（Ａｇｒ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４０（２），４３５）が記述した方法を適用又は採用して行い、続いて、最後はエステル化反応で、硫酸の存在下、適切なアルコールＲ−ＯＨ中で２０℃から反応溶媒の沸点までの間の温度で行われるか、又は、他のよく知られたエステル化法（Ｅ．Ｈａｓｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８０，３６，２４０９）に従って行うことができる。
【００７２】
反応ｂ及びｄは、式Ｒ１−ＸのＲ１が式Ｉにおけると同じ意味を有し、Ｘはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素である適切なハロゲン化物の存在下で、好ましくは不活性雰囲気（例えば窒素雰囲気下又はアルゴン雰囲気下）中で、例えば水素化ナトリウム、場合によって銅粉の何れかが存在するジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中に存在している塩基性溶媒中で、２０℃から反応溶媒の沸点までの間の温度（好ましくは約１４０℃）で行うか、或いは、炭酸カリウムの存在下、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中で、２０℃から反応溶媒の沸点までの間の温度（好ましくは、約１００℃）で行うことができる。
【００７３】
これに代わって、反応ｂ及びｄは、好ましくは不活性の雰囲気で（例えば、窒素又はアルゴン雰囲気下で）、例えばオルトリン酸カリウム、ヨウ化銅及びトランス−１，２−シクロヘキサンジアミン又はＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンが例えば１，４−ジオキサンとｎ−ドデカンの混合物又はトルエンとｎ−ドデカンの混合物等の不活性溶媒中に存在している塩基性溶媒中で、２０℃から反応溶媒の沸点までの間の温度（好ましくは約１１０℃）で、Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄらが記述した方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００２，１２４，１１６８４；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１，１２３，７７２７）を採用して行うことができる。
【００７４】
反応ｃは、一般的に、分子の残りの部分に影響を与えない通常の方法に従って、特にＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２ｎｄ  ｅｄ．）、Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（１９９１）、又はＭｃＯｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３），又はＢｒａｄｆｏｒｄ  Ｐ．Ｍｕｎｄｙ  ａｎｄ  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｇ．Ｅｌｌｅｒｄ，Ｎａｍｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（１９８８）に解説されている方法を採用することによって行われる。例えば、鹸化反応（ｃ）は、テトラヒドロフランと水の混合液等の不活性溶媒中に水酸化リチウム・一水和物を存在させた塩基性溶媒中で、２０℃から反応溶媒の沸点までの間の温度、好ましくは反応溶媒の還流温度で行われる。
【００７５】
反応ｅは、トリフルオロ酢酸無水物の存在下、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中で、０℃から反応溶媒の沸点までの間の温度で行われ、続いて水素化物（好ましくは水素化ナトリウム）次いで水の存在下、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中で、２０℃から反応溶媒の沸点までの間の温度で行うことができる。
或いは、反応ｅは、Ｔ．Ｗａｎｇらが記載した方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，６２２６）を適用又は採用して行い、続いて、オキソ酢酸の官能基の酸化反応を、Ｗ．Ｃ．ＭｃＤａｎｉｅｌら（ＷＯ０２／０６６４１６Ａ１号）及びＫ．Ｋｏｇｕｒｅら（Ａｇｒ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４０（２），４３５）が記述した方法を適用又は採用して行うことができる。
【００７６】
式ＩＩＩの化合物は、Ｔ．Ｗａｎｇら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，６２２６）、Ｊ．Ｐａｒｒｉｃｋら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１．１９７６，１３，１３６１）、Ｐ．Ｄ．Ｃｏｏｋ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｐｙｒｒｏｌｏｐｙｒｉｄａｚｉｎｅｓ，Ｄｉｓｓ．Ａｂｓｔｒ．Ｉｎｔ．Ｂ，１９７４，３５（３），１１９９）、Ｈ．Ｙａｍａｎａｋａら（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９３，４１，８１）、Ｌ．Ｅ．Ｃｒａｎｅ（Ｔｈｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ａｄｅｎｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，ｐｙｒｒｏｌｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｓ  ａｎｄ  ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｓ、Ｄｉｓｓ．Ａｂｓｔｒ．Ｉｎｔ．Ｂ，１９７６，３７（５），２２４２）及びＥ．Ａ．Ｍｅａｄｅ（Ｔｈｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｄ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ  ａｎｄ  ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｄ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ−７−ｏｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ、Ｄｉｓｓ．Ａｂｓｔｒ．Ｉｎｔ．Ｂ，１９９２，５２（１０），５２８２）らが記述した方法を適用又は採用することによって得ることができる。
【００７７】
Ｒ１ＸのＲ１が式Ｉにおけるのと同じ意味を有し、Ｘがフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素であるハロゲン化化合物は、次の方法を適用又は採用することによって製造することができる。即ち、２−ハロキノリンは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２０００，４１（１５），２６６３；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８８，２９（４８）、６２８７及びＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８７，１１，１０１３に記載の方法を適用又は採用することによって得ることができる。５−ハロキノリン、６−ハロキノリン、７−ハロキノリン及び８−ハロキノリンは、ドイツ特許第２３２２１４３号及びＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６０，５６１に記載の方法を適用又は採用することによって得ることができる。４−ハロキノリンは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６２，２７，１３１８に記載の方法を適用又は採用することによって得ることができる。５−ハロキノリンも又、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００２，（１），８３に記載の方法を適用又は採用することによって得ることができる。１−ハロイソキノリンは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８８，２９（４８）、６２８７；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｄａｔａ，１９８６，３１（４），５０３；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８３，１０，７９１、及びＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９７８，１５（８）、１５１３に記載の方法を適用又は採用することによって得ることができる。５−ハロイソキノリンは、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００２，（１），８３に記載の方法を適用又は採用することによって得ることができる。５−ハロキノキサリンは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１９８４，３，３７７、及びＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００２，（１），８３に記載の方法を適用又は採用することによって得ることができる。４−ハロ−１，８−ナフチリジンは、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，３４（６），５０５，及びＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７４，（１１），８０９に記載の方法を適用又は採用することによって得ることができる。４−ハロ−１，５−ナフチリジンは、ＷＯ第００／４７５７６号及びＷＯ第９９／５８５３３号並びにＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７１，３６（１２），１７２０に記載の方法を適用又は採用することによって得ることができる。４−ハロ−１，６−ナフチリジンは、ＷＯ第９９／５８５３３号及びＣｈｅｍｉａ，１９７５，１８，２９５に記載の方法を適用又は採用することによって得ることができる。４−ハロ−１，７−ナフチリジンは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７２，３７（２０），３１０１に記載の方法を適用又は採用することによって得ることができる。４−ハロキナゾリンは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ  ａｎｄ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｐａｒｔ  Ｂ，１９８３，Ｂ１８（４−５），５９９に記載の方法を適用又は採用することによって得ることができる。７−ハロキナゾリンは、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００２，（１），８３に記載の方法を適用又は採用することによって得ることができる。４−ハロ−７−アザインドールは、ＷＯ第０３／００６９０号、ＷＯ第０１／４７９２２号及びＷＯ第０１／４６１９６号並びにＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１９７４，１９，５１３に記載の方法を適用又は採用することによって得ることができる。４−ハロインドールは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，４８（１２），２０６６に記載の方法を適用又は採用することによって得ることができる。４−ハロシンノリンは、Ｂｒａｚ．Ｐｅｄｉｄｏ  Ｐｌ，１９７８，１８に記載の方法を適用又は採用することによって得ることができる。４−ハロベンゾチアゾールは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｃ，１９６９，（２），２６８に記載の方法を適用又は採用することによって得ることができる。２−ハロピラジンは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９５９，２４，３４５に記載の方法を適用又は採用することによって得ることができる。２−ハロイミダゾール及び４−ハロイミダゾールは、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９６７，４（３），４５１に記載の方法を適用又は採用することによって得ることができる。４−ハロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンは、英国特許第９１５３０４号及びＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６０，１３１に記載の方法を適用又は採用することによって得ることができる。
【００７８】
上記の発明に従って工程を実施するためには、副反応を除くためにアミン、カルボキシル及びアルコール官能基への保護基の導入が必要であることを当業者は理解している。これらの保護基は、分子の他の部分に影響を与えずに取り除くことができるものである。アミン官能基の保護基の例としては、ヨウ化トリメチルシランの使用又は酸性溶媒（例えば、ジオキサン等の溶媒に溶かしたトリフルオロ酢酸又は塩酸）中で再生できるカルバミン酸第三級ブチル、水素の存在下、又はチオール（例えば、ベンゼンチオール）とルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素エーテラート）の混合物の存在下で再生できるカルバミン酸ベンジル、酸性溶媒（例えば、塩酸）中で再生できるアセチル、酸性溶媒（例えば、塩酸）中で再生できるベンゾイル、又はフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下又は酸性溶媒（例えば、塩酸）中で再生できる２−（トリメチルシラニル）エトキシメチルが挙げられる。カルボキシル官能基の保護基としては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに記載の方法で再生できるエステル（例えば、メトキシメチルエステル、ベンジルエステル又はメチルエステル）が挙げられる。アルコール官能基の保護基としては、酸性溶媒中で又は接触水素化により再生できるエステル（例えば、ベンゾイルエステル）、又は三臭化ホウ素の存在下で再生できるメチルエーテル等のエーテル、又は接触水素化で再生できるベンジルエーテルが挙げられる。使用できる他の保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに記載されている。
【００７９】
式Ｉの化合物製造のための一般的な合成スキームは以下の通りであり：
ａ）式ＩＩＩの化合物と式Ｒ１−Ｘの適切なハロゲン化物との反応による、式Ｖの誘導体の形成；
ｂ）式Ｖの誘導体の３位へのカルボン酸官能基の導入による、式ＩＩｂの誘導体の形成；又は
ａ’）式ＩＩＩの誘導体の３位へのカルボン酸エステル官能基の導入による、式ＩＶの誘導体の形成；
ｂ’）式ＩＶの化合物と式Ｒ１−Ｘの適切なハロゲン化物との反応による、式ＩＩａの誘導体の形成；
ｃ’）場合により式ＩＩａの誘導体からＩＩｂの誘導体への鹸化；
ｄ）式ＩＩｂの誘導体とグアニジン又は保護されたグアニジンとの反応と、場合により生成物からの脱保護；又は
ｄ’）式ＩＩａの誘導体とグアニジンとの反応；又は
ｃ''）式ＩＩｂの誘導体からの酸塩化物ＩＩｃの形成；
ｄ''）酸塩化物ＩＩｃとグアニジンとの反応；
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＲ１は式Ｉにおけるのと同じ意味を有し、Ｒは場合により１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル基で置換され、そしてＸはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である；
生成物の分離、及び場合により薬学的に許容されるその塩への変換である。
【００８０】
式Ｉの化合物であって、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＲ１は式Ｉにおけるのと同じ意味を有し、Ｒは場合により１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル基で置換され、そしてＸはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である化合物の好ましい製造方法は以下：
ａ）式ＩＩＩの誘導体の３位へのカルボン酸エステル官能基の導入による、式ＩＶの誘導体の形成；
ｂ）式ＩＶの化合物と式Ｒ１−Ｘの適切なハロゲン化物との反応による、式ＩＩａの誘導体の形成；
ｃ）式ＩＩａの誘導体からＩＩｂの誘導体への鹸化；
ｄ）式ＩＩｂの誘導体から酸塩化物ＩＩｃの形成；
ｅ）酸塩化物ＩＩｃとグアニジンとの反応；
生成物の分離、及び場合により薬学的に許容されるその塩への変換を含む。
【００８１】
式Ｉの化合物は、例えば、結晶化、クロマトグラフィー又は抽出等通常の知られた方法で分離し精製することができる。
【００８２】
式Ｉの化合物は、場合により、例えばアルコール、ケトン、エーテル又は塩素溶剤等の有機溶媒中で無機又は有機酸と反応させて付加塩に変えることができる。話題になる薬学的に許容される塩の例として、次の塩が挙げられる：ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヨウ素酸塩、マレイン酸塩、イセチオン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチレンビス（β−オキシナフトエ酸塩）、硝酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、テオフィリン酢酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩。化合物が酸性基を有する場合、塩基との塩、例えばアルカリ金属塩、好ましくはナトリウム又はカリウム塩、例えばアンモニア、有機アミン又はアミノ酸とのアンモニウム塩を形成させることができる。それらは又、両性イオンとして存在することもできる。薬学的に許容される塩及びその製造法はＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ，Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００２に記載されている。
【実施例】
【００８３】
本発明を以下の実施例により説明する。
ＬＣ／ＭＳ分析は、ＨＰ１１００装置に接続したマイクロマス・モデルＬＣＴ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄｅｌ  ＬＣＴ）で行った。多くの生成物は、２００〜６００ｎｍの波長をＨＰ  Ｇ１３１５Ａダイオードアレイ検出器及びＳｅｄｅｘ  ６５光散乱検出器を用いて測定した。質量スペクトルの捕捉は１８０〜８００ｎｍで行った。データの解析にはＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｍａｓｓｌｙｎｘのソフトウェアーを用いた。分離はＨｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ  Ｃ１８，３μｍ（５０×４.６ｍｍ）カラム上で行い、溶出は５〜９０％の直線濃度勾配の０.０５％（容量％）のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含むアセトニトリル及び０.０５％（容量％）のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む水を用い、３.５分間、１ｍＬ／分の流速で行った。分析のための総時間はカラムの再平衡化の時間を含めて７分間であった。
【００８４】
実施例１
ａ）Ｎ−［１−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン
【化６】
2006527220.tif 000008
ナトリウム（事前にトルエン中で洗浄した）１.５ｇ（６５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、約２０℃で、メタノール１００ｃｍ3に徐々に加えた。撹拌して溶解させた後、グアニジン塩酸塩６.５ｇ（６８ｍｍｏｌ）を加えて、その混合物を、約２０℃の温度で２時間撹拌した。次いで、反応混合液を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固し、そして、残留物をジクロロメタン（アミレンで安定化させた）７０ｃｍ3に連続して２回溶解し、減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。引き続いて、残留物をテトラヒドロフラン５０ｃｍ3とジクロロメタン５０ｃｍ3の混合液にアルゴン雰囲気下、約２０℃の温度で溶解し、次いで、３−クロロカルボニル−１−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン塩酸塩１１.８ｍｍｏｌを撹拌しながら加えた。約２０℃の温度で１５時間撹拌した後、反応混合液を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。固体残留物を０.１Ｎの水酸化ナトリウム溶液７０ｃｍ3に溶解し、不溶物を濾過し、次いでジクロロメタン２００ｃｍ3に溶解した。沈降分離後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル（０.０４〜０.０６ｍｍ）カラムのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。溶出はジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン（体積比：８８／１０／２）の混合溶液で行った。生成物が含まれている画分を併せて、減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固し、そして固体残留物をペンタン６０ｃｍ3、ジエチルエーテル１０ｃｍ3及びメタノール０.１ｃｍ3の混合溶液に溶解し、１０分間還流した。約２０℃の温度に戻し、濾過し、そしてペンタン１０ｃｍ3で洗浄後、固体を減圧下（２.７ｋＰａ）約４０℃の温度で乾燥した。Ｎ−［１−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン１.５６ｇを融点２３０℃のクリーム色の固体として得た（生成物を、３.７％の塩酸で部分的に塩にした。元の化合物は１６４℃で融解した）。質量スペクトル：ＤＣｌ：ｍ／ｚ＝３３１ＭＨ+ 基準ピーク。
【００８５】
ｂ）３−クロロカルボニル−１−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン塩酸塩
１−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸３.４ｇ（１１.８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、約２０℃の温度で塩化チオニル５０ｃｍ3に加えた。２時間還流下で攪拌後、反応混合液を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固し、ジクロロメタン３０ｃｍ3で２度連続して摩砕し、次いで減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固し、３−クロロカルボニル−１−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン塩酸塩１１.８ｍｍｏｌを黄色の粉末として得た。これを次の段階で直接使用した。
【００８６】
ｃ）１−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
純度７０％の３−トリフルオロアセチル−１−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３０％は、１−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン）６.４ｇ（１３ｍｍｏｌ）と２％（体積比）の水を含むジメチルホルムアミド５０ｃｍ3との溶液を、アルゴン雰囲気下約２０℃の温度で攪拌しつつ、ジメチルホルムアルデヒド１００ｃｍ3と７５％水素化ナトリウム３ｇ（９８ｍｍｏｌ）との溶液に加えた。反応溶液を約２０℃の温度で３時間攪拌し、次いで減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残留物を氷２００ｇと水３００ｇの混合物に急速に加えた。得られた沈殿物を濾過し、１−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１.２ｇを褐色の固体として得た。濾過水溶液のｐＨを、酢酸を加えて６に調節した。生成した褐色の沈殿物を濾過し、メタノール２％（体積比）を含むジクロロメタン溶液で洗浄し、ドラフト内で７２時間乾燥した。かくして、１−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸２.１ｇを褐色の固体として得た。濾過液を沈降分離させ、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固し、１−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸０.９ｇを褐色の固体として得た。水相を酢酸エチル５０ｃｍ3で３回再抽出した。有機抽出物を併せて硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固し、そして更に０.４ｇの同一化合物を得た。合計３.４ｇの１−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を褐色の固体として得た。質量スペクトル：ＤＣｌ：ｍ／ｚ＝２９０ＭＨ+ 基準ピーク。
【００８７】
ｄ）３−トリフルオロアセチル−１−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
トリフルオロ酢酸無水物１０ｃｍ3（７１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下約０℃の温度で、ジメチルホルムアミド３０ｃｍ3と１−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン６.６ｇ（２６.９ｍｍｏｌ）との溶液に加えた。トリフルオロ酢酸無水物を添加した後氷浴を取り除き、約２０℃の温度で１時間攪拌を継続した。トリフルオロ酢酸無水物２５ｃｍ3（１７８ｍｍｏｌ）を上述の方法と同じ方法で加えた。そして反応混合液を約２０℃の温度で４時間攪拌した。トリフルオロ酢酸無水物２５ｃｍ3（１７８ｍｍｏｌ）を再び加えて、約２０℃の温度で２１時間攪拌を継続した。次いで、トリフルオロ酢酸無水物２５ｃｍ3（１７８ｍｍｏｌ）を、３時間毎に連続して３回加えて、反応混合液を約２０℃の温度で４５時間攪拌した。トリフルオロ酢酸無水物２５ｃｍ3（１７８ｍｍｏｌ）を続いて３時間毎に連続して３回加えた。次いで、反応液を約２０℃の温度で１１７時間攪拌した。次いで反応液を５００ｃｍ3の水に急速に加え、ｐＨが７になるまで炭酸水素ナトリムを徐々に加えた。混合液を１００ｃｍ3の酢酸エチルで４回抽出し、有機抽出物を併せて硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。生成物が５０％、出発物質が５０％含まれていると思われる褐色のペースト状物質７.２ｇを得た。このペースト状物質を３０ｃｍ3のジメチルホルムアルデヒド中、約２０℃の温度で攪拌しながら反応した。１.１ｇ（１３ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリムと、５０ｃｍ3（３５６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸無水物を加え、次いで混合物を約２０℃の温度で１５時間攪拌した。更に、１.１ｇ（１３ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリムと、５０ｃｍ3（３５６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸無水物を加えて、混合物を約２０℃の温度で５時間攪拌した。そして５０ｃｍ3（３５６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸無水物を再度加えて、混合物を約２０℃の温度で３０時間攪拌した。次いで、反応液を５００ｃｍ3の水に急速に加えて、混合液を２５０ｃｍ3の酢酸エチルで４回抽出した。有機抽出物を併せて硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。純度７０％の３−トリフルオロアセチル−１−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３０％は１−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン）６.６ｇを褐色の固体として得た。これを次の段階で直接使用した。質量スペクトル：ＥＩ：ｍ／ｚ＝３４１ＭＨ+ 基準ピーク。
【００８８】
ｅ）１−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン９ｇ（７６.３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下
約２０℃の温度で攪拌しつつ、ジメチルホルムアミド１００ｃｍ3に加えて、そして、２.７ｇの７５％水素化ナトリウム（８４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。約２０℃の温度で１０分間攪拌した後、１００ｃｍ3のジメチルホルムアミドと１２.５ｇ（７６.４ｍｍｏｌ）の４−クロロキノリンとの溶液を加えた。次いで、反応混合液を約１００℃の温度で１５時間加熱した。減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した後、残留物を３００ｃｍ3の水に溶解した。第一の沈殿物が生成し、次いで第二の沈殿物も生成し、それらを濾過した。２バッチを併せて、ジクロロメタン３００ｃｍ3に溶解した。沈降分離後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（０.０４〜０.０６ｍｍ）のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。溶出は、シクロヘキサン／酢酸エチル混合溶液（体積比：５０／５０）で行った。予定の生成物が含まれている画分を併せ、次いで減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。１−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン６.６ｇを白色固体として得た。質量スペクトル：ＥＩ：ｍ／ｚ＝２４５Ｍ+；基準ピーク  ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ−Ｈ）+。
【００８９】
実施例２
ａ）Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン
【化７】
2006527220.tif 000009
３.３４ｇ（３５ｍｍｏｌ）のグアニジン塩酸塩に、メタノール２０ｃｍ3と次いで０.５Ｍのナトリウムメトキシド７０ｃｍ3のメタノール溶液をアルゴン雰囲気下、約２０℃の温度で加え、そして反応混合液を約２０℃の温度で１時間攪拌した。次いで、反応混合液を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。そして、残留物をジクロロメタン（アミレンで安定化させた）２０ｃｍ3に連続して３回溶解し、減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。得られた残留物に、５０ｃｍ3のテトラヒドロフランをアルゴン雰囲気下約２０℃の温度で加えた。ジクロロメタン５０ｃｍ3中に懸濁した、１.８ｇ（７ｍｍｏｌ）の３−クロロカルボニル−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン塩酸塩を攪拌しつつ加え、次いで５０ｃｍ3のテトラヒドロフランと５０ｃｍ3のジクロロメタンを加えた。約２０℃の温度で１５時間攪拌した後、反応混合液を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残留物に５０ｃｍ3のエタノールを加え、次いで混合物を５分間還流した。その後、減圧下（２.７ｋＰａ）で再び濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（０.０４〜０.０６ｍｍ）のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。溶出は、酢酸エチル／メタノール／アンモニア水混合溶液（体積比：８０／２０／５）で行った。予定の生成物が含まれている画分を併せ、減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残留物を水３０ｃｍ3に溶解し、溶液を１Ｎの水酸化ナトリウムで塩基性にし、次いで５０ｃｍ3の酢酸エチルを加えた。濾過後、有機相を沈降分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残留物を２０ｃｍ3のジイソプロピルエーテル中で摩砕し、濾過後減圧下（２.７ｋＰａ）約４０℃の温度で乾燥した。Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン４５ｍｇを融点２１０℃の白色粉末として得た。質量スペクトル：ＥＩ：ｍ／ｚ＝２８０Ｍ+ 基準ピーク。
【００９０】
ｂ）３−クロロカルボニル−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン塩酸塩
１５ｃｍ3の塩化チオニルを、アルゴン雰囲気下約２５℃の温度で、１.６７ｇ（７ｍｍｏｌ）の１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸に加えた。２時間還流下で攪拌した後、反応混合液を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残留物を２０ｃｍ3のジクロロメタン中で３回続けて摩砕した。次いで減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固し、黄色の粉末状の３−クロロカルボニル−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン塩酸塩１.８ｇを得た。これを次の段階で直接使用した。
【００９１】
ｃ）１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
０.８８ｇ（２１ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物と２５ｃｍ3の水を、約２０℃の温度で、２５ｃｍ3のテトラヒドロフランと１.８ｇ（７.１ｍｍｏｌ）の１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルとの溶液に加えた。溶媒の還流下で４時間攪拌した後、反応混合液を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固し、次いで残留物を３０ｃｍ3の水（ｐＨ＝１０）に溶解した。混合物を３０ｃｍ3の酢酸エチルで抽出し、そして１Ｎの塩酸溶液でｐＨ３に調節した。得られた沈殿物を濾過し、７２時間ドラフト内で乾燥した。１.７ｇの１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートを白色粉末の形状で得た。質量スペクトル：ＥＩ：ｍ／ｚ＝２３９Ｍ+ 基準ピーク。
【００９２】
ｄ）１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
１.７６ｇ（１０ｍｍｏｌ）の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル、２.６６ｇ（１３ｍｍｏｌ）の４−ヨードピリジン、０.１９ｇ（１ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）、４.４６ｇ（２１ｍｍｏｌ）のリン酸三カリウム、１.２ｃｍ3のトランス−１，２−シクロヘキサンジアミン（１０ｍｍｏｌ）及び０.５ｃｍ3のｎ−ドデカンを、１００ｃｍ3のジオキサンにアルゴン雰囲気下約２０℃の温度で加えた。混合液を溶媒の還流下で２０時間加熱した。次いで反応混合液を酢酸エチル３００ｃｍ3と水３００ｃｍ3の混合液に急速に加えた。有機相を沈降分離し、３００ｃｍ3の水で３回、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液３００ｃｍ3で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（０.０４〜０.０６ｍｍ）のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。溶出はシクロヘキサン／酢酸エチルの混合液（体積比：５０／５０）で行った。予定の生成物が含まれる画分を併せ、減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残留物を３０ｃｍ3のジイソプロピルエーテル中で摩砕し、濾過し、ドラフト内で乾燥した。１.７ｇの１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルを白色粉末状で得た。質量スペクトル：ＥＩ：ｍ／ｚ＝２５３Ｍ+  基準ピーク。
【００９３】
ｅ）１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
４.２２ｇ（２６ｍｍｏｌ）の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を１００ｃｍ3のメタノールに約２０℃の温度で加え、そして、２.５ｃｍ3の濃硫酸を滴下した。溶媒の還流下で１６時間撹拌した後、反応媒体を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残留物を５０ｃｍ3の水を急速に加えて、１Ｎの水酸化ナトリウムを加えｐＨを８に調節した。酢酸エチル３００ｃｍ3で抽出した後、有機相を１００ｃｍ3の水で２回、次いで１００ｃｍ3の飽和食塩水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固し、３.７ｇの１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルを黄色粉末で得た。質量スペクトル：ＥＩ：ｍ／ｚ＝１７６Ｍ+；基準ピーク：ｍ／ｚ＝１４５（Ｍ−ＣＨ3Ｏ）+。
【００９４】
ｆ）１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
２.３ｇ（１５.７ｍｍｏｌ）の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒドと２３ｃｍ3（２１７ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−ブテンを１２０ｃｍ3のジオキサンに２０℃の温度で加え、次いで、水１００ｃｍ3中に２.７ｇ（３０ｍｍｏｌ）の亜塩素酸ナトリウムと９.２ｇ（６６.７ｍｍｏｌ）のリン酸一ナトリウムを含む溶液を加えた。約２０℃の温度で１５時間撹拌した後、反応混合液を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残留物を５０ｃｍ3の水に溶解し、濾過し、３０ｃｍ3の水で３回洗浄し、次いで１６時間ドラフト内で乾燥した。２.２ｇの１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を白色粉末状で得た。質量スペクトル：ＥＩ：ｍ／ｚ＝１６２Ｍ+  基準ピーク。
【００９５】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒドを特許ＷＯ第９６／１６９６４号に従って合成した。
【００９６】
実施例３
ａ）Ｎ−［１−（イソキノリン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン
【化８】
2006527220.tif 000010
０.３９７ｇ（１７.２８ｍｍｏｌ）のナトリウム（トルエンで事前に洗浄した）を、４０ｃｍ3のメタノールにアルゴン雰囲気下約４０℃の温度で徐々に加えた。撹拌して溶解した後、１.６８５ｇ（１７.２８ｍｍｏｌ）のグアニジン塩酸塩を加え、混合液を約２０℃の温度で１時間半撹拌した。反応混合液を濾過し、減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。続いて、残留物を７０ｃｍ3のテトラヒドロフランと７０ｃｍ3のジクロロメタンとの混合液に、アルゴン雰囲気下約２０℃の温度で溶解した。次いで、３.４６ｍｍｏｌの３−クロロカルボニル−１−（イソキノリン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン塩酸塩を撹拌下で加えた。約２０℃の温度で１５時間撹拌した後、反応混合液を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。固体残留物を１００ｃｍ3の水に溶解し、２時間撹拌した。次いで不溶物を濾過した。得られた固体を乾燥し、シクロヘキサン２０ｃｍ3中で摩砕した。固体を濾過し、減圧下（２.７ｋＰａ）約２０℃の温度で乾燥した。そして、０.７８４ｇのＮ−［１−（イソキノリン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジンを融点２５０℃の淡黄色固体として得た。1ＨＮ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ，δｐｐｍ）：７.３１（ｄｄ，Ｊ＝８及び５Ｈｚ，１Ｈ），７.５８（広幅ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８.５，７.５及び１Ｈｚ，１Ｈ），７.８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８.５，７.５及び１Ｈｚ，１Ｈ），８.０９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），８.１０〜８.２５（ｍｔ，２Ｈ），８.２９（ｓ，１Ｈ），８.５６（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），８.９０（ｄｄ，Ｊ＝８及び１.５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９７】
ｂ）３−クロロカルボニル−１−（イソキノリン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン塩酸塩
０.６１ｃｍ3（６.９１ｍｍｏｌ）のシュウ酸クロリドを約２０℃の温度で、３０ｃｍ3のジクロロメタン中に懸濁させた１.０ｇ（３.４６ｍｍｏｌ）の１−（イソキノリン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸に加えた。約２０℃の温度で２時間撹拌した後、反応混合液を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。これを次の段階で直接使用した。
【００９８】
ｃ）１−（イソキノリン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
１.８容積％の水を含むジメチルホルムアミド１００ｃｍ3中に３−トリフルオロアセチル−１−（イソキノリン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン５.２０ｇを含む溶液を撹拌しつつ、ジメチルホルムアミド２０ｃｍ3中６０％水素化ナトリウム２.１９５ｇ（５４.８７ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下約２０℃の温度で加えた。溶液の流入を完了した後、反応媒体を約２０℃の温度で１時間撹拌し、次いで減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残留物を、氷２００ｇと２００ｇの水の混合物中に急速に加えた。褐色の溶液を濾過し、濾過水溶液のｐＨを、酢酸を加えて４〜５に調節した。混合液を１２時間撹拌し、生成した白色沈殿物を濾過し、次いで４８時間ドラフト内で乾燥した。４.８２ｇの１−（イソキノリン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートを、融点２７８℃の淡黄色の固体として得た。
【００９９】
ｄ）３−トリフルオロアセチル−１−（イソキノリン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１２.３６ｃｍ3（８７.６５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸無水物を、５０ｃｍ3のジメチルホルムアミド中４.３ｇ（１７.５３ｍｍｏｌ）の１−（イソキノリン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の溶液にアルゴン雰囲気下約２０℃の温度で加えた。トリフルオロ酢酸無水物を加えた後、撹拌を約２０℃の温度で１２時間行い、その後反応混合液を減圧下（２.７ｋＰａ）約６０℃の温度で濃縮乾固した。残留物を水７０ｃｍ3に急速に加え、そしてｐＨが７〜８になるまで炭酸水素ナトリウムを徐々に加えた。生成した固体を濾過し、２５ｃｍ3の水で４回洗浄し、次いで約２０℃の温度で減圧下（２.７ｋＰａ）デシケータ内で乾燥した。５.３１ｇの３−トリフルオロアセチル−１−（イソキノリン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを融点２１０℃の褐色固体形態で得た。これを次の段階で直接使用した。
【０１００】
ｅ）１−（イソキノリン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
６０％水素化ナトリウム０.８９４ｇ（３７.２５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下約２０℃の温度でジメチルホルムアミド２０ｃｍ3へ撹拌しつつ添加し、次いで２０ｃｍ3のジメチルホルムアミドと４ｇ（３３.８６ｍｍｏｌ）の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンとの溶液を徐々に加えた。約２０℃の温度で３０分間撹拌した後、５.８１６ｇ（３５.５５ｍｍｏｌ）の１−クロロイソキノリンと２０ｃｍ3のジメチルホルムアミドとの溶液を加え、次いで反応混合液を約１００℃の温度で１５時間加熱した。減圧下（２.７ｋＰａ）濃縮乾固した後、残留物を５０ｃｍ3の水で２回溶解した。残留油状物質を３０ｃｍ3のジエチルエーテルに溶解した。生成した白色結晶を濾過し、次いで減圧下（２.７ｋＰａ）約２０℃の温度で乾燥した。４.３６ｇの１−（イソキノリン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、融点８７℃の灰色を帯びた白色固体として得た。
【０１０１】
実施例４
ａ）Ｎ−［１−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン
【化９】
2006527220.tif 000011
０.４７７ｇ（２０.７３ｍｍｏｌ）のナトリウム（事前にトルエンで洗浄した）を、４０ｃｍ3のメタノールにアルゴン雰囲気下約２０℃の温度で徐々に加えた。撹拌しつつ溶解した後、２.０２１ｇ（２０.７４ｍｍｏｌ）のグアニジン塩酸塩を加え、混合液を２時間約２０℃の温度で撹拌した。反応混合液を濾過し、次いで減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残留物をアルゴン雰囲気下、約２０℃の温度で、７０ｃｍ3のテトラヒドロフランと７０ｃｍ3のジクロロメタンの混合液に溶解し、更に、３.４６ｍｍｏｌの３−クロロカルボニル−１−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン塩酸塩を撹拌しつつ加えた。約２０℃の温度で１５時間撹拌した後、反応混合液を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。固体残留物を１００ｃｍ3の水に溶解して２時間撹拌し、次いで不溶物を濾過した。得られた固体を乾燥し、２０ｃｍ3のシクロヘキサン中で摩砕した。固体を濾過し、約２０℃の温度で減圧下（２.７ｋＰａ）で乾燥した。０.９２１ｇのＮ−［１−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジンを、融点２４２℃の淡黄色固体として得た。1ＨＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、（ＣＤ3）2ＳＯ、δｐｐｍ）：６.２０〜７.３０（超広幅未分解ピーク、２Ｈ），７.３９（ｄｄ，Ｊ＝８及び５Ｈｚ，１Ｈ），７.６３（広幅ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.８４（広幅ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），８.０３及び８.０７（２広幅ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，各１Ｈ），８.４８（ｄｄ，Ｊ＝５及び１.５Ｈｚ，１Ｈ），８.６４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８.８９（ｄｄ，Ｊ＝８及び１.５Ｈｚ，１Ｈ），９.０６（ｓ，１Ｈ），９.２１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。  
【０１０２】
ｂ）３−クロロカルボニル−１−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン塩酸塩
０.６０６ｃｍ3（６.９１ｍｍｏｌ）のシュウ酸クロリドを約２０℃の温度で、３０ｃｍ3のジクロロメタンと１.０ｇの１−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸との懸濁液に加えた。約２０℃の温度で２時間撹拌した後、反応混合液を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残留物を次の段階で直接使用した。
【０１０３】
ｃ）１−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
１.５容量％の水を含むジメチルホルムアミド１００ｃｍ3と５.８０ｇ（１７ｍｍｏｌ）の３−トリフルオロアセチル−１−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンとの溶液を、２０ｃｍ3のジメチルホルムアミドと２.４７ｇの６０％水素化ナトリウム（６１.１６ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下約２０℃の温度で撹拌しつつ加えた。溶液の流入が完了した後、反応媒体を約２０℃の温度で３時間撹拌し、次いで減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残留物を４００ｇの氷と２００ｇの水の混合物に急速に加えた。褐色の溶液を濾過し、濾過水溶液のｐＨを酢酸の添加で４〜５に調節した。混合液を１２時間撹拌し、淡褐色の沈殿物を濾過し、次いでドラフト内で４８時間乾燥した。４.８５ｇの１−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートを、融点２７５℃の淡黄色の固体として得た。
【０１０４】
ｄ）３−トリフルオロアセチル−１−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１４.１９ｃｍ3（１００.７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸無水物を、６０ｃｍ3のジメチルホルムアミドと４.９４ｇ（２０.１４ｍｍｏｌ）の１−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンとの溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合液を約２０℃の温度で１２時間撹拌した。５.６８ｃｍ3（４０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸無水物を加えて、撹拌を約２０℃の温度で６０時間行った。第三部分のトリフルオロ酢酸無水物を５.６８ｃｍ3（４０ｍｍｏｌ）加え、次いで反応媒体を約２０℃の温度で６０時間撹拌した。次いで反応混合液を減圧下（２.７ｋＰａ）約６０℃の温度で濃縮乾固した。残留物を１００ｃｍ3の水に急速に加え、次いで炭酸水素ナトリウムをｐＨ７〜８になるまで徐々に加えた。生成した固体を濾過し、２５ｃｍ3の水で４回洗浄した。次いでデシケーター中で減圧下（２.７ｋＰａ）約２０℃の温度で乾燥した。５.９２ｇの３−トリフルオロアセチル−１−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、融点１９８℃の褐色固体として得た。これを次の段階で直接使用した。
【０１０５】
ｅ）１−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
６０％の水素化ナトリム０.８９４ｇ（３７.２５ｍｍｏｌ）を２０ｃｍ3のジメチルホルムアミドへアルゴン雰囲気下約２０℃の温度で撹拌しつつ加え、次いで４ｇ（３３.８６ｍｍｏｌ）の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンと２０ｃｍ3のジメチルホルムアミドとの溶液を徐々に加えた。約２０℃の温度で３０分間撹拌した後、５.８１６ｇ（３５.５５ｍｍｏｌ）の２−クロロキノリンと２０ｃｍ3のジメチルホルムアミドとの溶液を滴下し、次いで反応混合液を約１００℃の温度で１５時間加熱した。減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した後、残留物を１５０ｃｍ3の水に溶解した。残留油状物質を１５０ｃｍ3のジエチルエーテルに溶解した。生成した淡黄色の結晶を濾過し、約２０℃の温度で減圧下（２.７ｋＰａ）で乾燥した。４.３９ｇの１−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、融点１２９℃の灰色を帯びた白色固体として得た。
【０１０６】
実施例５
ａ）Ｎ−［１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン塩酸塩
【化１０】
2006527220.tif 000012
１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、０.４６ｇ（２.４ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、及び０.０２７ｇ（０.２ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを、１５ｃｍ3のテトラヒドロフランと０.５９ｇ（１０ｍｍｏｌ）のグアニジとの溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。約２０℃の温度で１６日間撹拌した後、反応混合液を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。次いで残留物を２０ｃｍ3のメタノール中で摩砕し、濾過した。濾液を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。次いで残留物を、シリカゲルカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。溶出は、９０分間で１００％ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン（体積比：５０／４８／２）への勾配で行った。予定の生成物を含む画分を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した後、得られた固体を２０ｃｍ3のエタノール中で摩砕し、次いで濾過して、０.０２８ｇのＮ−［１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン塩酸塩を、融点２０５〜２０７℃のベージュ色粉末として得た。1ＨＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、（ＣＤ3）2ＳＯ、δｐｐｍ）：７.３０〜７.４５（ｍ，２Ｈ），８.０８（ｄｄｄ，Ｊ＝９，８及び２Ｈｚ，１Ｈ），８.４３（ｄｄ，Ｊ＝５及び２Ｈｚ，１Ｈ），８.５９（ｄｄ，Ｊ＝５及び２Ｈｚ，１Ｈ），８.８４（ｄｄ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ，１Ｈ），８.８９（ｓ，１Ｈ），８.９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０７】
ｂ）１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
１.６ｃｍ3の１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液を１５ｃｍ3のテトラヒドロフランと１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルとの溶液に加えた。溶媒を２００時間還流した後、反応混合液を２ｃｍ3の１０Ｎ塩酸で酸性にした。次いで減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した後、１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を褐色の粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ：２４０［ＭＨ］+）で確認した。これを次の段階で直接使用した。
【０１０８】
ｃ）１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
０.０３８ｇ（０.２ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）、０.８９１ｇ（４.２ｍｍｏｌ）のリン酸カリウム、０.３１６ｇ（２ｍｍｏｌ）の２−ブロモピリジン及び０.２４ｃｍ3（２ｍｍｏｌ）のトランス−１，２−シクロヘキサンジアミンを、アルゴン雰囲気下で、０.３ｃｍ3のドデカンと６ｃｍ3のジオキサンの混合溶媒中０.４０５ｇ（２.３ｍｍｏｌ）の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルの溶液に加えた。約１１０℃の温度で４８時間撹拌した後、反応混合液を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固し、得られた残留物を２０ｃｍ3のジクロロメタンに溶解した。得られた有機溶液を０.１Ｎの塩酸２０ｃｍ3で洗浄し、濾過し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルを得た。これをＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ：２５４［ＭＨ］+）で確認し、次の段階で直接使用した。
【０１０９】
実施例６
ａ）Ｎ−［１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン塩酸塩
【化１１】
2006527220.tif 000013
１５ｃｍ3のテトラヒドロフランと０.０６３ｇ（１.０６ｍｍｏｌ）のグアニジンとの溶液に、ビス［１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸］無水物をアルゴン雰囲気下で加えた。溶媒還流下で４８時間攪拌した後、反応混合液を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残留物を２０ｃｍ3のジクロロメタン中で摩砕し、濾過した。次いで濾液を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残留物を２０ｃｍ3の酢酸エチル中で摩砕し、濾過した。得られた固体を５ｃｍ3のメタノールの還流から再結晶し、０.０５５ｇのＮ−［１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］  ピリジン−３−カルボニル］グアニジン塩酸塩を、融点２６６〜２７０℃の粉末状で得た。1ＨＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＯＯＤを数滴加えた（ＣＤ3）2ＳＯ、δｐｐｍ）：３.３１（ｓ，３Ｈ），７.５０（ｄｄ，Ｊ＝８及び５Ｈｚ，１Ｈ），８.２０（広幅ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），８.２８（広幅ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），８.５１（広幅ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８.６３（広幅ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８.９５（ｓ，１Ｈ）。
【０１１０】
ｂ）ビス［１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸］無水物
０.５２ｃｍ3（６ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを、１５ｃｍ3のジクロロメタンと１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸との溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。約２０℃の温度で３００時間撹拌後、反応混合液を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。２０ｃｍ3のジクロロメタン内で残留物を摩砕し、濾過し、そして乾燥した。固体を５０ｃｍ3の蒸留水で洗浄し、乾燥後、０.１３ｇのビス［１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸］無水物を粉末状で得た。これを次の段階で直接使用した。ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３１１６，２９２６，１７６７，１７０５，１５９２，１５３７，１４２１，１２９４，１１７７，１１５１，１０８３，９９９，９６２，７７５，５５１及び５３２ｃｍ-1。
【０１１１】
ｃ）１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
１.６ｃｍ3の１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液を、１５ｃｍ3のテトラヒドロフランと１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルとの溶液に加えた。４８時間溶媒の還流下で攪拌した後、反応混合液を１０Ｎの塩酸２ｃｍ3で酸性にし、減圧下（２.７ｋＰＡ）で濃縮乾固して、１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を得た。これをＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ：３１７［ＭＨ］+）で確認し、次の段階で直接使用した。
【０１１２】
ｄ）１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
０.０３８ｇ（０.２ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）、０.８９１ｇ（４.２ｍｍｏｌ）のリン酸カリウム、０.４７ｇ（２ｍｍｏｌ）の４−ブロモフェニルメチルスルホン及び、０.２４ｃｍ3（２ｍｍｏｌ）のトランス−１，２−シクロヘキサンジアミンをアルゴン雰囲気下で、０.３ｃｍ3のドデカンと６ｃｍ3のジオキサンの混合溶媒中０.４０５ｇ（２.３ｍｍｏｌ）の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル溶液に加えた。約１１０℃の温度で４８時間攪拌した後、反応混合液を減圧下（２.７ｋＰＡ）で濃縮乾固し、残留物を得た。これを２０ｃｍ3のジクロロメタンに溶解した。得られた有機溶液を２０ｃｍ3の０.１Ｎ塩酸で洗浄し、濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下（２.７ｋＰＡ）で濃縮乾固して、１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルを得た。これをＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ：３３１［ＭＨ］+）で確認し、次の段階で直接使用した。
【０１１３】
実施例７
ａ）Ｎ−［１−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン
【化１２】
2006527220.tif 000014
１−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、０.４６ｇ（２.４ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、及び０.０２７ｇ（０.２ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを、１５ｃｍ3のテトラヒドロフランと０.５９ｇ（１０ｍｍｏｌ）のグアニジンとの溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。２０℃の温度で１６時間攪拌後、反応混合液を減圧下（２.７ｋＰＡ）で濃縮乾固し、そして残留物を２０ｃｍ3のメタノール中で摩砕し、濾過した。濾液を減圧下（２.７ｋＰＡ）で濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。溶出は、９０分間で１００％ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン（体積比：５０／４８／２）への傾斜で行った。予定の生成物が含まれている画分を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した後、得られた固体を２０ｃｍ3のエタノール中で摩砕し、濾過し、０.００４ｇのＮ−［１−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジンを、融点２６９〜２７１℃の粉末状として得た。1ＨＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＯＯＤを数滴加えた（ＣＤ3）2ＳＯ、δｐｐｍ）：３.００（ｓ，６Ｈ），６.８４（ｄｄ，Ｊ＝８.５及び２Ｈｚ，１Ｈ），７.０９（ｄｄ，Ｊ＝８.５及び２Ｈｚ，１Ｈ），７.１５（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７.３９（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.４２（ｄｄ，Ｊ＝８及び５Ｈｚ，１Ｈ），８.４６（ｄｄ，Ｊ＝５及び２Ｈｚ，１Ｈ），８.５５（ｄｄ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ，１Ｈ），８.８４（ｓ，１Ｈ）。
【０１１４】
ｂ）１−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
１.６ｃｍ3の１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液を、１５ｃｍ3のテトラヒドロフランと１−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルとの溶液に加えた。４８時間溶媒の還流下で攪拌した後、反応混合液を２ｃｍ3の１０Ｎ塩酸で酸性にし、減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固し、１−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を得た。これをＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ：２８２［ＭＨ］+）で確認し、次の段階で直接使用した。
【０１１５】
ｃ）１−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
０.０３８ｇ（０.２ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）、０.８９１ｇ（４.２ｍｍｏｌ）のリン酸カリウム、０.４０ｇ（２ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン及び０.２４ｃｍ3（２ｍｍｏｌ）のトランス−１，２−シクロヘキサンジアミンをアルゴン雰囲気下で、０.３ｃｍ3のドデカンと６ｃｍ3のジオキサンの混合溶媒中０.４０５ｇ（２.３ｍｍｏｌ）の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル溶液に加えた。約１１０℃の温度で、４８時間撹拌した後、反応混合液を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固し、残留物を得た。これを２０ｃｍ3のジクロロメタンに溶解した。得られた有機溶液を２０ｃｍ3の０.１Ｎ塩酸で洗浄し、濾過した。次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固して、１−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルを得た。これをＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ：２９６［ＭＨ］+）で確認し、次の段階で直接使用した。
【０１１６】
実施例８
ａ）Ｎ−[１−（２−メチルキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル]グアニジン塩酸塩
【化１３】
2006527220.tif 000015
０.４３ｇ（１９ｍｍｏｌ）のナトリウムを、アルゴン雰囲気下約２０℃の温度で少量ずつ、３０ｃｍ3のメタノールに加えた。次いで、ナトリウムが完全に消費された後、１.９ｇ（２０ｍｍｏｌ）のグアニジン塩酸塩を加えた。反応混合液を約２０℃の温度で２時間撹拌し、減圧下（２７ｋＰａ）で濃縮乾固した。次いで残留物を１０ｃｍ3のジクロロメタン（アミレンで安定化させた）で連続して２回溶解し、上清液を分離した。続いて、残留物を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。得られた残留物を４０ｃｍ3のジクロロメタン（アミレンで安定化させた）とテトラヒドロフランとの１：１混合液にアルゴン雰囲気下約２０℃の温度で溶解した。次いで、２０ｃｍ3のジクロロメタン（アミレンで安定化させた）とテトラヒドロフランとの１：１混合液中に懸濁した、１.１ｇ（３.４ｍｍｏｌ）の３−クロロカルボニル−１−（２−メチルキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン塩酸塩を撹拌しつつ加えた。約２０℃の温度で、６５時間撹拌した後、反応混合液を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残留物を３０ｃｍ3のエタノールに溶解し、混合物を５分間還流下で加熱した。そして減圧下（２.７ｋＰａ）で再濃縮乾固した。残留物を５０ｃｍ3の水に溶解し、引続いて５０ｃｍ3の、次いで２５ｃｍ3の酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を併せて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（０.０６〜０.２０ｍｍ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。溶出はジクロロメタン／メタノールの混合液（体積比：９５／５）で行った。予定の生成物が含まれている画分を併せて、減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残留物を１０ｃｍ3のジイソプロピルエーテル中で摩砕し、濾過し、５ｃｍ3のジイソプロピルエーテルで２度洗浄した。次いで、減圧下（２.７ｋＰａ）約５０℃の温度で乾燥して、０.１７ｇのＮ−［１−（２−メチルキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］グアニジン塩酸塩を、融点１７８℃の黄色結晶固体として得た。（分析結果：Ｃ19Ｈ16Ｎ6・ＨＣｌ：％計算値  Ｃ：５９.９２、Ｈ：４.５０、Ｎ：２２.０７：％実測値  Ｃ：６０.４０、Ｈ：４.５０、Ｎ：２１.４７）。
【０１１７】
ｂ）３−クロロカルボニル−１−（２−メチルキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン塩酸塩
１５.５ｃｍ3の塩化チオニルをアルゴン雰囲気下約２５℃の温度で、１.１ｇ（３.６ｍｍｏｌ）の１−（２−メチルキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸に加えた。２時間還流下で攪拌した後、反応混合液を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残留物を１０ｃｍ3のジクロロメタンで連続して２度摩砕した。上清液を除去し、そして残留物を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。１.１ｇの３−クロロカルボニル−１−（２−メチルキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン塩酸塩を、オレンジ色の結晶固体として得た。これを次の段階で直接使用した。
【０１１８】
ｃ）１−（２−メチルキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
０.６２ｇ（１５ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物と１８ｃｍ3の水を約２０℃の温度で、１８ｃｍ3のテトラヒドロフランと１.６ｇ（５.０ｍｍｏｌ）の３−クロロカルボニル−１−（２−メチルキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルとの溶液に加えた。４時間溶媒の還流下で攪拌した後、反応混合液を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固し、残留物を８０ｃｍ3の水に溶解した。混合液を３０ｃｍ3の酢酸エチルで抽出し、１Ｎの塩酸溶液を１４ｃｍ3添加してｐＨを３に調節した。得られた沈澱物を濾過し、１０ｃｍ3の水で２回洗浄した。約２０℃の温度で４日間減圧下のデシケータ内で、次いで約５０℃の温度で減圧下（２.７ｋＰａ）で１２時間乾燥した。１.１ｇの１−（２−メチルキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を、２６０℃以上の融点を有する黄色結晶として得た。これを次の段階で直接使用した。
【０１１９】
ｄ）１−（２−メチルキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
５.５ｇ（３１ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−メチルキノリンと８.９ｇ（６５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、９３ｃｍ3のジメチルスルホキシドと４.６ｇ（２６ｍｍｏｌ）の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルとの溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合液を１２０℃の温度で１６時間加熱した。次いで、約２０℃の温度に冷却し、２５０ｃｍ3の水で処理した。水溶液相を２５０ｃｍ3の、次いで１２５ｃｍ3の酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（０.０４〜０.０６ｍｍ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。溶出はジクロロメタンで行った。予定の生成物が含まれている画分を併せ、減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固して、１.４ｇの１−（２−メチルキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルを、融点１７９℃のオレンジ色結晶固体として得た。
【０１２０】
実施例９
ａ）Ｎ−［１−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−グアニジン
【化１４】
2006527220.tif 000016
４０ｃｍ3のメタノール中に、アルゴン雰囲気下約２０℃で０.３６ｇ（１６ｍｍｏｌ）のナトリウムを少量ずつ加えた。ナトリウムが全て消費された後、１.５ｇ（１６ｍｍｏｌ）のグアニジン塩酸塩を加えた。反応混合液を約２０℃で１.５時間攪拌し、濾過した。沈澱物を５ｃｍ3のメタノールで洗浄し、そして集めた濾過物を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残留物を３０ｃｍ3のジクロロメタンで希釈し、減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残留物をアルゴン雰囲気下、約２０℃で７０ｃｍ3のテトラヒドロフランで希釈し、次いで、７０ｃｍ3のジクロロメタン中１.３ｇ（３.２ｍｍｏｌ）の３−クロロカルボニル−１−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの懸濁液を加えた。反応混合液を約２０℃で６時間攪拌し、減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残留物を１００ｃｍ3の水で希釈し、灰色を帯びた白色の沈澱物を濾過し、１０ｃｍ3の水で２回洗浄した。固体を約５０℃で減圧乾燥した。次いで３０ｃｍ3のメタノールで再結晶した。沈澱物を５ｃｍ3のメタノールで２回、次いで１０ｃｍ3のジイソプロピルエーテルで１回それぞれ洗浄した。約５０℃で減圧乾燥して、０.４５ｇのＮ−［１−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−グアニジンを、灰色結晶として得た。融点＞２６０℃、ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３４２５；３１５７；１５９０；１５５８；１５１８；１４４９；１４１８；１３０８；１２１６；１００９；８０５；７７０；７２３；７０２及び６０５ｃｍ-1。質量スペクトル（Ｅｌ）  ｍ／ｅ：３３４  Ｍ＋，ｍ／ｅ：２７６（Ｍ−ＣＨ4Ｎ3）+（基準ピーク），ｍ／ｅ：１４５（ｍ／ｅ＝２７６−Ｃ7Ｈ5Ｎ3）+，ｍ／ｅ：１３２（Ｃ7Ｈ6Ｎ3）+。
【０１２１】
ｂ）３−クロロカルボニル−１−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
２０ｃｍ3のクロロホルムと０.９３ｇ（３.２ｍｍｏｌ）の１−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸との溶液に、アルゴン雰囲気下約２０℃で、１０ｃｍ3（０.１４ｍｏｌ）の塩化チオニルを滴下した。反応混合液を加熱し、そして１時間還流温度で攪拌した。次いで２０℃に冷却し減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残留物を２０ｃｍ3のクロロホルムに溶解して、減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固し、１.２５ｇの３−クロロカルボニル−１−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ  ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを黄色粉末として得た。これを次の段階で直接使用した。
【０１２２】
ｃ）１−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
１.２ｇ（３.７ｍｍｏｌ）の１−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルに、１３.５ｃｍ3のテトラヒドロフラン、０.４７ｇ（１１.２ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物、及び１３.５ｃｍ3の蒸留水を連続して加えた。反応混合液を４時間還流下の温度で加熱し、減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残留物を７２ｃｍ3の蒸留水に溶解し、混合液を３５ｃｍ3の酢酸エチルで抽出した。水相を約５℃に冷却し、１０ｃｍ3の１Ｎ塩酸を滴下した（ｐＨ約３）。生成した沈澱物を濾過し、２０ｃｍ3の蒸留水で２回洗浄し、約５０℃で減圧乾燥して、０.９３ｇの１−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を灰色を帯びた白色結晶として得た。
融点＞２６０℃：ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３４６１；３１５２；２９５１；  ２５７１；１６７８；１５９０；１５４４；１４５２；１２６３；１２０４；  ９１６；８０８；７７４；７４６；６８１及び６０７ｃｍ-1。
【０１２３】
ｄ）１−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
５０ｃｍ3のジメチルスルホキシドと１.９ｇ（９.２ｍｍｏｌ）の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルとの溶液に、アルゴン雰囲気下で、１.８５ｇ（１１.０ｍｍｏｌ）の４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、続いて３.２ｇ（２３.０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加えた。反応混合液を１２０℃で２４時間加熱し、その後、約２０℃に冷却し、２００ｃｍ3の蒸留水で処理した。次いで混合液を３００ｃｍ3の、次いで１５０ｃｍ3の酢酸エチルで処理し、セライト（登録商標）で濾過した。水相を１５０ｃｍ3の酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を併せて硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（体積比：９９／１）を溶出溶媒として用い、シリカゲルカラム（０，０４〜０，０６ｍｍ）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして、１.２５ｇの１−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルを、融点２０７℃の淡黄色結晶粉末として得た。４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンは、ＷＯ第２００４００７４７９号に記載された通りに合成した。
【０１２４】
実施例１０
Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−グアニジン
【化１５】
2006527220.tif 000017
４.８ｍｇのＮ−（１−キノリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル−グアニジンを３８１ｍｇのＭｇＣｌ2、１.３ｍＭのＮＡＤＰＨ（ジヒドロニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート，Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｎｕｍｂｅｒ：４８１９７３；Ｓｈｅｎ，Ａ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．１９８９．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４，７５８４；Ｙａｍａｎｏ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．１９８９．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６，８３．）、３００ｍｇのヒトＳ９画分、及び２.５ｍＭのＵＤＰＧＡ（ウリジン５′−ジホスホグルクロン酸三ナトリウム，Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｕ６７５１）を含む１５０ｍｌの水溶液で溶解した。混合物を３７℃で１２０分培養した。次いで、４０ｍｌのアセトニトリルを加えて、蛋白質を遠心分離機にかけ、デカンテーションした。この溶液を１００ｍｌに濃縮し、以下に記載するシステムを用いてクロマトグラフィーで分析した。溶媒を減圧下で除去し、０.９ｍｇのＮ−［１−（２−ヒドロキシ−キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−グアニジンを非晶質固体として得た。
分取クロマトグラフィーは、以下の通りに行った。
カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ  ＲＰ１８  ＨＣ，５μｍ，１２５−２５
移動相
溶媒Ａ：純水＋０.５％アセトニトリル＋０.１％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋５％純水
流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ
アイソクラチック条件
溶媒Ａ：溶媒Ｂ＝８２：１８。
【０１２５】
ＮＨＥ阻害法
本発明の化合物のＮＨＥ阻害活性（ＩＣ50値）は、ＦＬＩＰＲ試験により測定した。本試験は、底が透明で黒い壁面をもつ９６ウェルのマイクロプレートを装着したＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレート読み取り装置）で行った。種々のＮＨＥサブタイプを発現する遺伝子移入細胞株（親株のＬＡＰ−１は、突然変異の後選別してあるため内因性のＮＨＥ活性を持たない）は、前日に細胞密度が約２５０００細胞／ウェルで播種する。
【０１２６】
移入細胞の増殖用培地（Ｉｓｃｏｖｅ培地＋１０％牛胎児血清）には、移入遺伝子配列の存在を確認するための選択用抗生物質としてＧ４１８が含まれる。
【０１２７】
実際の試験は、先ず増殖培地を除き、ウェル当り１００μＬのローディングバッファー（５μＭのＢＣＥＣＦ−ＡＭ［２’，７’−ビス（２−カルボキシエチル）−５−（６）−カルボキシフルオレセインアセトキシメチルエステル］を含む２０ｍＭの塩化アンモニウム、１１５ｍＭの塩化コリン、１ｍＭの塩化カルシウム、５ｍＭの塩化カリウム、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ及び５ｍＭのグルコース；ｐＨ７.４（水酸化カリウムで調整））を加える。次に、細胞を３７℃で２０分間インキュベーとする。このインキュベーションで蛍光色素が細胞内に取り込まれ、細胞の蛍光強度はｐＨｉに依存し、塩化アンモニウムで細胞が僅かに塩基性になる。
【０１２８】
非蛍光染料であるＢＣＥＣＦ−ＡＭの前駆物質は、エステルとして膜を通過することができる。膜を通過できない実際の染料は、エステラーゼによって細胞内に放出される。
【０１２９】
この２０分間のインキュベーションの後、塩化アンモニウムと遊離のＢＣＥＣＦ−ＡＭを含むローディングバッファーは細胞洗浄装置（Ｔｅｃａｎ  Ｃｏｌｕｍｂｕｓ）で３回洗浄して除かれ、各回の洗浄は４００μＬの洗浄用バッファー（１３３.８ｍＭの塩化コリン、４.７ｍＭの塩化カリウム、１.２５ｍＭの塩化マグネシウム、１.２５ｍＭの塩化カルシウム、０.９７ｍＭのリン酸水素二カリウム、０.２３ｍＭのリン酸二水素カリウム、５ｍＭのＨＥＰＥＳ及び５ｍＭのグルコース；ｐＨ７.４（水酸化カリウムで調整））で行われる。ウェル内の残存液量は９０μＬ（恐らく５０μＬと１２５μＬの間）である。この洗浄工程で遊離のＢＣＥＣＦ−ＡＭが除かれ、細胞外のアンモニウムイオンが除かれることにより、細胞内が酸性（ｐＨｉが６.３〜６.４）になる。
【０１３０】
細胞外アンモニウムの除去及び引き続いて起こる急速なアンモニア水の細胞膜通過により、細胞内アンモニア水のアンモニウムとプロトンの平衡が壊われ、洗浄工程が細胞内酸性化の原因であるプロトンの細胞内滞留を引き起こす。この酸性化が長引けば最終的に細胞死を引き起こす。洗浄バッファーにナトリウムが無いこと（＜１ｍＭ）が重要であり、さもないとクローン化したＮＨＥイソ型の活性のために細胞外のナトリウムイオンが急速にｐＨｉを上昇させる。又、使用する全てのバッファー（ローディングバッファー、洗浄バッファー及び再生バッファー）は重炭酸イオンを含まないことが重要であり、さもないと、ＬＡＰ−１親細胞株が有している系で、重炭酸塩がｐＨｉ制御を混乱させる重炭酸依存の系を活性化する。
【０１３１】
酸性化した細胞を含むマイクロプレートを（酸性化後２０分以内に）ＦＬＩＰＲに移す。ＦＬＩＰＲ内で、細胞内蛍光染料はアルゴンレーザーで発生する波長４８８ｎｍの光で活性化され、測定のパラメーター（レーザー出力、照射時間及びＦＬＩＰＲ内に組み込まれたＣＤＤカメラのダイヤフラム）は、ウェル当たり蛍光シグナルの平均値が３０,０００と３５,０００相対蛍光単位の間であるように選択される。
【０１３２】
ＦＬＩＰＲ内の実際の測定は、ソフトウェア・コントロールのもとに２秒毎のＣＣＤカメラによる写真撮影で始まる。１０秒後、細胞内ｐＨの上昇は９０μＬの再生バッファー（１３３.８ｍＭの塩化ナトリウム、４.７ｍＭの塩化カリウム、１.２５ｍＭの塩化マグネシウム、１.２５ｍＭの塩化カルシウム、０.９７ｍＭのリン酸水素二カリウム、０.２３ｍＭのリン酸二水素カリウム、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ及び５ｍＭのグルコース；ｐＨ７.４（水酸化カリウムで調整））をＦＬＩＰＲに装着した９６ウェルピペットを使って添加することによって開始される。一部のウェルは再生バッファーのみを添加し、ポジティブ・コントロール（ＮＨＥ活性１００％）とした。ネガティブ・コントロール（ＮＨＥ活性０％）には洗浄バッファーを添加した。試験物質の２倍濃度の再生バッファーを他の全てのウェルに添加した。ＦＬＩＰＲ内の測定は、６０回の測定（２分）後に終了した。
【０１３３】
測定データから試験物質の各濃度に対するＮＨＥ活性を計算し、そこから物質のＩＣ50値を求めた。ＮＨＥ１サブタイプに対して次のような結果が得られた。
実施例番号 ＩＣ５０（ＮＨＥ１）／μＭ
１                    ０.００３
２                    ０.０１０
３                    ０.０１５
４                    ６.２４
５                    ０.０１８
６                    ３.７６
７                    ０.００３
８                    ０.０２６
９                    ０.０３７
１０                   ０.６６
【０１３４】
本発明は、又、式Ｉの化合物の使用及び活性成分として式Ｉの化合物、その互変異性体又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物に関する。本発明は、又、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩を、ＮＨＥ阻害剤として医薬品及び医薬組成物の製造のために使用することに関する。特許請求の範囲に含まれるものは、ヒト、獣医学又は植物保護のために使用する薬品であり、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩の有効量、共存する薬学的に許容される担体及び添加剤、単独使用又は他の活性医薬品成分又は医薬品との併用が包含される。本発明による医薬組成物は、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩から成り、純粋な形態又は他の薬学的に適合する不活性な又は生理学的に活性のある生成物と配合した組成物の形態をとる。本発明による医薬品は、例えば経口的に、非経口的に、静脈内に、直腸的に、経皮的に、局所的に又は吸入によって投与することができる。本医薬品は、一般に、投与単位当たり０.００１ｍｇから１ｇの量の式Ｉの活性成分及び／又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１３５】
目的の医薬製剤に好適な賦形剤は、熟練者にとって彼らの専門知識から馴染みが深い。溶媒、ゲル化剤、坐剤の基材、錠剤の賦形剤、及び他の活性成分担体に加えて、例えば、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、香味料、保存料、可溶化剤又は色素を使うことができる。
【０１３６】
経口投与用の医薬製剤のために、活性物質をこの目的に好適な担体、安定化剤又は不活性な希釈剤等の添加剤と混合し、従来の方法で好適な剤形、例えば錠剤、コーティング錠剤、硬カプセル剤、水性、アルコール性又は油性の液剤等に変換される。使用できる不活性単体の例には、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコース又は澱粉、特にコーンスターチがある。乾式顆粒及び湿式顆粒に製造することは更に可能である。好適な油性の担体又は溶剤は、ひまわり油又は魚肝油等の植物又は動物油である。
【０１３７】
錠剤、丸剤、粉末剤（ゼラチンカプセル剤又はカシェ剤）又は顆粒は、経口投与用の固体の組成物として使われる。これらの組成物において、本発明の活性成分は１つ又はそれ以上の不活性希釈剤、例えば澱粉、セルロース、ショ糖、乳糖又はシリカ等とアルゴン気流下で混合される。それらの組成物は、又、希釈剤以外の物質、例えば１つ又はそれ以上のステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤、着色料、被覆剤（糖衣錠）又はワニスを含むことができる。水、エタノール、グリセリン、植物油又は流動パラフィン等の不活性な希釈剤を含む薬学的に許容される液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤及びエリキシル剤は経口投与用の液体組成物として使われる。これらの組成物は、希釈剤の他に例えば湿潤剤、甘味料、増粘剤、香料又は安定化剤を含んでもよい。
【０１３８】
非経口投与用の無菌組成物は、好ましくは水性又は非水性の溶液、懸濁液又は乳液であり得る。使用することのできる溶剤又は媒体には、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油特にオリーブ油、例えばオレイン酸エチル等の注射可能な有機エステル、又は他の好適な有機溶剤が挙げられる。これらの組成物は、又、補助剤、特に湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤及び安定化剤を含んでもよい。無菌化は、例えば無菌ろ過、組成物中への殺菌剤の混和、Ｘ線照射又は加熱等幾つかの方法で行うことができる。それらは、又、使用時に無菌水又は他の注射可能な無菌溶剤に溶解できる、無菌の固体組成物の形態で製造してもよい。
【０１３９】
直腸投与用の組成物は、活性物質の他にカカオ脂、半合成グリセリド又はポリエチレングリコール等の賦形剤を含む坐剤又は直腸カプセル剤である。
【０１４０】
局所投与用の組成物は、例えばクリーム剤、ローション剤、点眼液、口内洗剤、点鼻薬又はエアゾル剤等でよい。
【０１４１】
皮下、筋肉内又は静脈内投与のためには、使用される活性化合物は、必要に応じてこの目的に慣例的に使われる物質、例えば可溶化剤、乳化剤又は他の賦形剤を用いて液剤、懸濁剤又は乳剤に変換される。適切な溶剤の例には、水、生理食塩水又はアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセリン、同様にグルコース又はマンニトール溶液等の糖溶液、或いは前述した種々の溶剤の混合液がある。
【０１４２】
エアゾル剤又はスプレー剤の形態で投与するための好適な医薬製剤は、例えば、式Ｉの活性成分及び／又は薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される溶剤、例えば特にエタノール又は水、又はそれらの混合液に溶かした液剤、懸濁剤又は乳剤である。製剤には、又、必要に応じて界面活性剤、乳化剤及び安定化剤、並びに噴射剤ガスが含まれる。このような製剤は、例えば、約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度の活性成分を含む。
【０１４３】
投与する式Ｉの活性成分の用量及び投与頻度は、期待する効果、使用する化合物の能力と持続性；更に又、治療する疾患の性質と重症度及び性別、年齢、体重及び哺乳類個体の感応性に依存する。一般に、適切な投与量は、年齢、体重及び治療する個体に特有な全ての因子に応じて医師が決める。
【０１４４】
平均的に、体重が約７５ｋｇの患者の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩の１日投与量は、少なくとも０.００１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ体重
であり、最大で１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１００ｍｇ／ｋｇ体重である。疾患の急性発作に対しては、例えば心筋梗塞にかかった直後はより高く、特により頻繁の投薬、例えば１日４回までの単回投与が必要になる。特に、梗塞を患い集中治療室にいる患者には静脈内投与で１日２０００ｍｇまでが必要であり、本発明の化合物は点滴で投与することができる。
【０１４５】
以下の実施例は本発明の組成物を示す。
【０１４６】
実施例Ａ
用量５０ｍｇの活性物質を含み、以下の組成を有するゲルカプセル剤は通常の技法で製造できる：
式（Ｉ）の化合物                        ５０ｍｇ
セルロース                              １８ｍｇ
乳糖                                    ５５ｍｇ
コロイド・シリカ                          １ｍｇ
カルボキシメチル澱粉・ナトリウム        １０ｍｇ
タルク                                  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  １ｍｇ
【０１４７】
実施例Ｂ
用量５０ｍｇの活性物質を含み、以下の組成を有する錠剤は通常の技法で製造できる：
式（Ｉ）の化合物                        ５０ｍｇ
乳糖                                  １０４ｍｇ
セルロース                              ４０ｍｇ
ポリビドン                              １０ｍｇ
カルボキシメチル澱粉・ナトリウム        ２２ｍｇ
タルク                                  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ２ｍｇ
コロイド・シリカ                          ２ｍｇ
ヒドロキシメチルセルロース、グリセリン、酸化チタンの混合物（７２：３.５：２４.５）、２４５ｍｇのフィルムコーティング最終錠剤１個とする適量
【０１４８】
実施例Ｃ
活性物質１０ｍｇを含み、以下の組成を有する注射剤が製造できる：
式（Ｉ）の化合物                        １０ｍｇ
安息香酸                                ８０ｍｇ
ベンジルアルコール                   ０.０６ｍＬ
安息香酸ナトリウム                      ８０ｍｇ
９５％エタノール                       ０.４ｍＬ
水酸化ナトリウム                        ２４ｍｇ
プロピレングリコール                   １.６ｍＬ
水（適量）                                ４ｍＬ
【国際調査報告】
2006527220.tif 000021
2006527220.tif 000022
2006527220.tif 000023