(57)【要約】【解決手段】式（１）2006521341.tif 000026（式中、Arは、少なくとも１つのニトロ又はアジド基を有する置換ヘテロアリール基、或いは式（２）又は（３）2006521341.tif 000027の基；R1は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール；R2はアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ又はハロ；R3、R4及びR5は、R3、R4又はR5のうち少なくとも２つがアルコキシという条件で、各々独立してアルキル、アルコキシ、チオアルキル又はハロ；Lは-OC(O)-又は-OP(O)(OR6)-；nは0又は1；XはO、S又はNR7；Yは水素、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ又はリン酸二水素；R6はH又はアルキル；R7はH又はアルキル；R8は水素、アルコキシ又はジアルキルアミノアルキル；R9は置換されていてもよいアルキル；R10は水素、アルキル、アルコキシ又はジアルキルアミノアルキル；R11及びR12は独立した水素、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、アルキルモルホリノ、ピペリジノ、アルキルピペリジノ、ピペラジノ、アルキルピペラジノ又は1-アジリジニル；及びAは縮合している炭素原子と共に置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール環）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
2006521341.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2006521341.tif 000024
［式中、Arは、少なくとも１つのニトロ又はアジド基を有する置換ヘテロアリール基、或いは
式（２）又は（３）
【化２】
2006521341.tif 000025
の基；
R1は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール；
R2はアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ又はハロ；
R3、R4及びR5は、R3、R4又はR5のうち少なくとも２つがアルコキシという条件で、各々独立してアルキル、アルコキシ、チオアルキル又はハロ；
Ｌは-OC(O)-又はOP(O)(OR6)-；
nは0又は1；
XはO、S又はNR7；
Yは水素、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ又はリン酸二水素；
R6はH又はアルキル；
R7はH又はアルキル；
R8は水素、アルコキシ又はジアルキルアミノアルキル；
R9は置換されていてもよいアルキル；
R10は水素、アルキル、アルコキシ又はジアルキルアミノアルキル；
R11及びR12は独立して、水素、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、アルキルモルホリノ、ピペリジノ、アルキルピペリジノ、ピペラジノ、アルキルピペラジノ又は1-アジリジニル；及び
Aは縮合している炭素原子と共に置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール環である。］
の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
R1〜7及びR9〜12置換基におけるアルキル基が、非置換であるか、或いはハロゲン、アミノ、モノ(C1-C4アルキル)アミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ及びC1-C4アルキルチオ置換基から選択される１、２又は３個の非置換の置換基で置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ar、A及びR1置換基におけるアリール又はヘテロアリール基が、非置換であるか、又はハロゲン、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ及びC1-C4ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の非置換の置換基で置換されている、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
R1が水素、非置換のC1-C6アルキル、非置換であるか又はハロゲン、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ及びC1-C4ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の非置換の置換基で置換されているフェニル基、或いは非置換であるか又はハロゲン、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ及びC1-C4ハロアルコキシ置換基から選択される１、２もしくは３個の非置換の置換基で置換されているヘテロアリール基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
R1が水素又は非置換のC1-C2アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
R2が非置換のC1-C6アルキル、非置換のC1-C4 アルコキシ、非置換のチオ(C1-C4アルコキシ)又はハロ基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
R2が非置換のC1-C2アルコキシ基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
R3、R4及びR5が同一もしくは異なって、R3、R4及びR5のうち少なくとも２つがアルコキシという条件で、各々が非置換のC1-C6アルキル、非置換のC1-C4アルコキシ、非置換のチオ(C1-C4アルコキシ)又はハロ基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
R3、R4及びR5が同一もしくは異なって、各々が非置換のC1-C2アルコキシを表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
XがO、S又はNR7であって、R7が水素又は非置換のC1-C6 アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
XがO、S又はNHである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Lが-OC(O)-又は-OP(O)(OR6)-であって、R6が水素又は非置換のC1-6アルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Lが-OC(O)-である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
nが0である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Yが水素、非置換のC1-C6アルキル、非置換のC1-C4アルコキシ、非置換のチオ(C1-C4アルコキシ)、ハロ、ヒドロキシ及びリン酸二水素置換基から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Yが水素である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Arが、ニトロ又はアジド基から選択される１の置換基並びにハロゲン、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ及びC1-C4ハロアルコキシ置換基から選択される０、１又は２以上のさらなる非置換の置換基を有する、置換アリール又は5〜10員へテロアリール基である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Arが非置換のニトロフェニル、非置換のニトロイミダゾール、非置換のニトロチオフェン又は非置換のニトロフラニル基である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Arが式(3)の基であって、R9が非置換のC1-C6アルキル基である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
R9が非置換のC1-C2アルキル基である、請求項１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
R10が水素、非置換のC1-C6アルキル、非置換のC1-C4アルコキシ及び非置換のジ(C1-C6アルキル)アミノ(C1-C6アルキル)置換基から選択される、請求項１〜１６及び１９〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
R10が非置換のC1-C2アルキル基である、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
R11及びR12が同一もしくは異なって、各々が水素、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、チオ(C1-C4アルコキシ)、アミノ、(C1-C6アルキル)アミノ、ジ(C1-C6アルキル)アミノ、モルホリノ、(C1-C6アルキル)モルホリノ、ピペリジノ、(C1-C6アルキル)ピペリジノ、ピペラジノ、(C1-C6アルキル)ピペラジノ及び1-アジリジニル置換基から選択される非置換の置換基を表す、請求項１〜１６及び請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
R11及びR12が同一もしくは異なって、各々が水素、非置換のC1-C2アルコキシ及び非置換の(C1-C2アルキル)ピペリジノ置換基から選択される置換基を表す、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
1-(4-メトキシ-3-(5-ニトロチエン-2-イル)メトキシ)フェニル-2-(3,4,5-トリメトキシ)フェニル-Z-エテン、1-(4-メトキシ-3-(1-(5-ニトロチエン-2-イル)エトキシ))フェニル-2-(3,4,5-トリメトキシ)フェニル-Z-エテン、1-(4-メトキシ-3-(5-ニトロチエン-2-イル)メトキシカルボニルオキシ)フェニル-2-(3,4,5-トリメトキシ)フェニル-Z-エテン、5-メトキシ-3-((3,4,4’,5-テトラメトキシ-(Z)-スチルベン-3’-イル)オキシ)メチル-1,2-ジメチルインドール-4,7-ジオン又は3-((3,4,4’,5-テトラメトキシ-(Z)-スチルベン-3’-イル)オキシ)メチル-1,2-ジメチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)インドール-4,7-ジオンである、請求項１〜２４のいずれか1項に記載の化合物或いは医薬的に許容されるその塩。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩、及び医薬的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項２７】
ヒト又は動物の身体の治療に使用するための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩。
【請求項２８】
増殖性障害の予防又は治療のための医薬の製造における、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩の使用。
【請求項２９】
増殖性障害が癌、リウマチ性関節炎、乾癬病巣、糖尿病性網膜症、又は湿潤加齢性黄斑変性である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
増殖性障害が低酸素障害である、請求項２８又は２９に記載の使用。
【請求項３１】
医薬が、固形腫瘍又は白血病の予防又は治療における使用のためである、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３２】
患者における、請求項２８〜３１のいずれか１項に規定された増殖性障害の発生率を改善又は減少させる方法であって、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩の有効量を当該患者に投与することを含む、方法。
【請求項３３】
請求項３２記載の方法であって、当該患者に有効量の
（ａ）請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩；及び
（ｂ）レダクターゼ、抗体-レダクターゼコンジュゲート、高分子-レダクターゼコンジュゲート又はレダクターゼ遺伝子をコードするDNA
を投与することを含む、方法。
【請求項３４】
請求項２８〜３１のいずれか１項に規定された増殖性障害の治療における、同時、分離もしくは順次の使用のための、
（ａ）請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に許容されるその塩；及び
（ｂ）レダクターゼ、抗体-レダクターゼコンジュゲート、高分子-レダクターゼコンジュゲート又はレダクターゼ遺伝子をコードするDNA
を含む製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞増殖性障害の治療に有用な化合物に関する。より詳細には、本発明は、低酸素条件下で活性化される一連の化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来の癌化学療法で使用される多くの薬剤は、増殖する癌細胞に毒性であるが、完全な特異性を欠く。従って、他の正常組織が影響を受け、続いて起こる副作用は投与され得る量を制限する。従って、癌性腫瘍の化合物への曝露、及び続いて治療の有効性は限定される。最近の研究は、作用が細胞分裂停止である、プロテインキナーゼ阻害剤のような有望な臨床活性を有する化合物を示している。しかしながら、その様な化合物の特異性は完全ではなく、正常組織に対する作用から生じる副作用が再び治療の有効性を制限し得る。より選択的に腫瘍を標的とする薬剤の必要性がある。
【０００３】
多くの固形腫瘍は低酸素症（低酸素圧）領域を示す。腫瘍の中央領域への不十分な血液の供給により、慢性的又は急性的であり得る低酸素症が生じる。この低酸素症は、放射線又は通常の化学療法による効果的な治療への挑戦を示す。低酸素領域はしばしば、これらの方法により抵抗性であるからである。しかし、腫瘍低酸素症は、薬剤作用のために腫瘍を標的とするために使用できることが示唆された（Kennedy, Cancer Res. 1980, 40, 2356-2360）。薬剤の標的化のために腫瘍の低酸素領域を使用する１つの特別な方法は、低酸素圧の条件下でのプロドラッグの選択的活性化である。細胞毒性化合物の活性がトリガー部分によりマスクされ、このトリガー部分が低酸素条件下において、マスクされた細胞毒性化合物の活性な細胞毒性剤へのフラグメンテーションを媒介するとの概念が進められた（Denny, Lancet Oncol 2000, 1, 25-9）。この概念を利用しようと試みる化合物は、典型的には、しばしばリンカー部分を介し細胞毒性部分（エフェクター）に結合したトリガー部分からなる。
【０００４】
低酸素症はまた、リウマチ性関節炎の関節の特徴でもある（Rothschild Semin Arthritis Rheum 1982, 12, 11-31）。細胞増殖はまた、関節炎の関節の特徴でもある。全身性抗増殖剤（例えば、メソトレキセート）は、リウマチ性関節炎の治療に用いられるが、副作用により制限される。乾癬病巣もまた、細胞増殖及び低酸素症を特徴とする（Dvorak Int Arch Allergy Immunol., 1995, 107, 233-5）。低酸素症は、糖尿病性網膜症における網膜の内皮細胞及び湿潤加齢性黄斑変性における眼の脈絡膜の内皮細胞の増殖を促進する（Das, Prog. Retin. Eye Res., 2003, 22, 721-48）。
【０００５】
ニトロベンゼン、ニトロナフタレン、ニトロイミダゾール、ニトロフラン、ニトロチオフェン、ニトロピロール、ニトロピラゾール、ベンゾキノン、ナフトキノン、インドロキノン及びアジドベンゼンを含む、多数の低酸素トリガー部分が開示された（幾つかの例としてNaylor, Mini Rev. Med. Chem., 2001 1, 17-29、Tercel, J. Med. Chem., 2001, 44, 3511-3522及びDamen, Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 71-77参照）。
【０００６】
当該分野において、ナイトロジェンマスタード、ホスホルアミドマスタード、タキサン、エネジイン及びインドール誘導体を含む多数のエフェクター部分が利用されてきた（幾つかの例としてNaylorの上記論文中及びPapot, Curr. Med. Chem. Anti Cancer Agents 2002, 2, 155-185参照）。
【０００７】
カルボネート又はカルバメートからなる連結基を介してエフェクターに結合する低酸素トリガーが記載されている（幾つかの例としてNaylor及びPapotの上記引用論文参照）。これらの場合、初期の低酸素駆動フラグメンテーションにより形成される中間体である炭酸又はカルバミン酸が更にフラグメント化して活性剤を生じることが意図される。
【０００８】
コンブレタスタチンは、インビトロにおいて癌細胞株に対し強力な抗増殖活性を有する一連のスチルベン化合物である。その様な化合物の例としてはコンブレタスタチンA4(米国特許4996237)並びにコンブレタスタチンA1及びA3(米国特許5569786)が挙げられる。Cushmanはコンブレタスタチンに関連し、抗腫瘍活性を有する一連のZ-スチルベンを開示した(米国特許5430062)。Davisはまた、Hadfield（WO 02 050007）と同様に、コンブレタスタチンに関連する新規スチルベンを開示した(WO 01 12579)。アミノ基を含むスチルベン類似体もまた開示された(米国特許5731353)。
【０００９】
これらのZ-スチルベンのこの抗増殖活性は、チューブリンの重合化の阻害によりもたらされる抗有糸分裂活性によるものと考えられる（例えば、Woods et al., Br J Cancer 71, 705-711, 1995参照）。この抗有糸分裂活性は細胞の該化合物への遷延曝露を必要とする。これらの化合物の幾つかはまた、インビボにおける腫瘍脈管構造に対する活性を有し、これはインビトロにおいて観察される抗有糸分裂活性と異なる。抗血管活性と異なり、腫瘍の該化合物への遷延曝露が要求され、該化合物の短い排出半減期は非毒性量におけるこの曝露を妨げるため、これらの化合物の抗有糸分裂活性は一般にインビボにおいて発現しない。低酸素症促進フラグメーション戦略により腫瘍に送達されるコンブレタスタチン類似体により、宿主毒性を最小限にする一方で抗有糸分裂性であり得るような遷延腫瘍曝露を送達する能力が提供される。これらの化合物はまた、リウマチ性関節炎及び乾癬における炎症部位で活性なコンブレタスタチン化合物を産生させ得、これらの疾患に特徴的な細胞増殖を減少させ得る。その様な化合物はまた、糖尿病性網膜症及び湿潤加齢性黄斑変性のような疾患に関連する、網膜又は脈絡膜における内皮細胞の増殖を減少させ得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、生体還元性活性化によって崩壊し、抗有糸分裂性スチルベン化合物を放出するプロドラッグを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
従って、本発明の一態様によれば、本発明者等は、式（１）
【００１２】
【化１】
2006521341.tif 000003
【００１３】
（式中、
Arは少なくとも１つのニトロ又はアジド基を有する置換へテロアリール基、或いは
式（２）又は（３）
【００１４】
【化２】
2006521341.tif 000004
【００１５】
の基；
R1は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール；
R2はアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ又はハロ；
R3、R4及びR5は、R3、R4又はR5のうち少なくとも２つがアルコキシであるという条件で、各々独立してアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ又はハロ；
Lは-OC(O)- 又は-OP(O)(OR6)-；
nは０又は１；
XはO、S、又はNR7；
Yは水素、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ又はリン酸二水素；
R6は水素又はアルキル；
R7は水素又はアルキル；
R8は水素、アルコキシ又はジアルキルアミノアルキル；
R9は置換されていてもよいアルキル；
R10は水素、アルキル、アルコキシ又はジアルキルアミノアルキル；
R11及びR12は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、アルキルモルホリノ、ピペリジノ、アルキルピペリジノ、ピペラジノ、アルキルピペラジノ又は1-アジリジニル；
Aは、縮合している炭素原子と共に、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール環）
の化合物又は医薬的に許容されるその塩を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、単独又は組合せて、１〜７個、好ましくは最大４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、t-ブチル及びペンチルである。典型的には、アルキル基又はアルキル部分は、C1-C4又はC1-C2のアルキル基又はアルキル部分といった、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖状のアルキル基又はアルキル部分である。
【００１７】
本明細書で使用するとき、アルコキシは酸素原子に結合している上記アルキル基、例えばC1-C4又はC1-C2のアルキル基である。
【００１８】
本明細書で使用するとき、チオアルコキシ基は硫黄原子に結合している上記アルキル基である。
【００１９】
アルキル基に存在し得る任意の置換基としては、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルカノイル、アシルオキシ、カルボキシ、サルフェート又はホスフェート基から選択される１又はそれ以上の置換基が挙げられる。アルキル基に存在し得る任意の置換基のさらなる例はヘテロシクロアルキル基である。好ましくはアルキル基上の該置換基は、ハロゲン、アミノ、モノ(C1-C4アルキル)アミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ及びC1-C4 アルキルチオ基から選択される。典型的には、アルキル基は非置換であるか、又は１、２もしくは３個の置換基で置換されている。典型的には、アルキル基に存在し得る上記置換基はそれ自身非置換である。より好ましくは、アルキル基は非置換であるか、又は１、２もしくは３個のハロゲン原子で置換されている。
【００２０】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。本明細書で使用するとき、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード置換基をいう。ハロは典型的にはフルオロ又はクロロである。
【００２１】
用語アリールは、非置換のフェニル基、或いは１又はそれ以上の、好ましくは１〜３個の置換基を有するフェニル基を意味し、置換基の例は、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、シアノ、アミノ及びアルコキシである。好ましくはアリール基は、非置換のフェニル基或いはハロゲン、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ及びC1-C4ハロアルコキシから選択される１、２又は３個の非置換の置換基で置換されているフェニル基である。より好ましくは、アリール基は、非置換或いはハロゲン、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2アルコキシ及びC1-C2ハロアルコキシ置換基から選択される１、２又は３個の非置換の置換基で置換されているフェニル基である。
【００２２】
本明細書で使用するとき、ハロアルキル又はハロアルコキシ基は、１又はそれ以上の上記ハロゲン原子で置換されている上記アルキル又はアルコキシ基である。典型的には、ハロアルキル又はハロアルコキシ基は１、２又は３個の上記ハロゲン原子で置換されている。好ましいハロアルキル及びハロアルコキシ基としては、-CZ3及び-OCZ3（Zはハロゲン原子であり、例えば塩素又はフッ素）のようなパーハロアルキル及びパーハロアルコキシ基が挙げられる。特に好ましくは、ハロアルキル基は-CF3及び-CCl3である。特に好ましくは、ハロアルコキシ基は-OCF3及び-OCCl3である。
【００２３】
用語へテロアリールは、N、S又はO原子から任意の組合せで選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環芳香族基又は縮合した二環芳香族基として本明細書では定義される。ヘテロアリール基は、典型的には、N、S又はO原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子、例えば１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する5〜10員環、例えば5又は6員環である。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリミジル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、キノリル及びイソキノリル基が挙げられる。ヘテロアリール基は、１又はそれ以上の、好ましくは１〜３個の置換基を有すことができ、置換基の例は、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、シアノ、アミノ及びアルコキシである。好ましくは、ヘテロアリール基は非置換のヘテロアリール基又はハロゲン、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ及びC1-C4ハロアルコキシ置換基から選択される１、２もしくは３個の非置換の置換基で置換されているヘテロアリール基である。より好ましくは、ヘテロアリール基は非置換であるか、又はハロゲン、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2アルコキシ及びC1-C2ハロアルコキシ置換基から選択される１、２もしくは３個の非置換の置換基で置換されている。
【００２４】
ヘテロシクロアルキル環は、典型的には、１又はそれ以上の、例えば１、２又は３個の炭素原子がN、O又はSから選択されるヘテロ原子により置換されている、非芳香族の、飽和又は不飽和のC3-10炭素環である。飽和へテロシクロアルキル基が好ましい。用語へテロシクロアルキル環としては、３〜６個の炭素原子及び１又は２個の酸素、硫黄又は窒素原子を有するヘテロシクロアルキル基が挙げられる。このような基の特定例として、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニル基が挙げられる。
【００２５】
ヘテロシクロアルキル環上に存在し得る置換基としては、置換されていてもよいアルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルカノイル、アシルオキシ、サルフェート、ホスフェート及びアルキルホスフェートから選択される１又はそれ以上の基が挙げられる。好ましくは、ヘテロシクロアルキル環は、非置換のヘテロシクロアルキル基、又はハロゲン、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ及びC1-C4ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の非置換の置換基で置換されているヘテロシクロアルキル基である。より好ましくは、ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、又はハロゲン、C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2アルコキシ及びC1-C2ハロアルコキシ置換基から選択される１、２もしくは３個の非置換の置換基で置換されている。
【００２６】
典型的には、式（１）の化合物中、R1は水素、非置換のC1-C6アルキル、非置換であるか又はハロゲン、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ及びC1-C4ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の非置換の置換基で置換されているフェニル基、或いは、非置換であるか又はハロゲン、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-C4 ハロアルキル、C1-C4アルコキシ及びC1-C4ハロアルコキシ置換基から選択される１、２もしくは３個の非置換の置換基で置換されているヘテロアリール基である。
【００２７】
好ましくは、式（１）の化合物中、R1は水素、非置換のC1-C4アルキル、非置換であるか又はハロゲン、C1-C4アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2アルコキシ及びC1-C2ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の非置換の置換基で置換されているフェニル基である。
【００２８】
化合物の特に有用な群は、R1がアルキル基である式（１）の化合物である。より好ましくは、式（１）の化合物中、R1は水素又は非置換のC1-C2アルキルである。
【００２９】
典型的には、式（１）の化合物中、R2は非置換のC1-C6アルキル、非置換のC1-C4アルコキシ、非置換のチオ(C1-C4アルコキシ)又はハロ基である。より典型的には、式（１）の化合物中、R2は非置換のC1-C4アルキル、非置換のC1-C2アルコキシ、又はクロロもしくはフルオロ基である。
好ましくは、式（１）の化合物中、R2は非置換のC1-C2アルコキシ基である。
【００３０】
典型的には、式（１）の化合物中、R3、R4及びR5は同一又は異なって、R3、R4及びR5のうち少なくとも２つがアルコキシという条件で、各々が非置換のC1-C6アルキル、非置換のC1-C4アルコキシ、非置換のチオ(C1-C4アルコキシ) 又はハロ基を表す。より典型的には、式（１）の化合物中、R3、R4及びR5は同一又は異なって、R3、R4及びR5のうち少なくとも２つがアルコキシという条件で、各々が非置換のC1-C6アルキル、非置換のC1-C2アルコキシ又はハロ基を表す。
好ましくは、式（１）の化合物中、R3、R4及びR5は同一又は異なって、各々が非置換のC1-C2アルコキシを表す。
【００３１】
典型的には、式（１）の化合物中、XはO、S又はNR7であり、式中R7は水素又は非置換のC1-C6 アルキル、例えば非置換のC1-C4アルキルである。
より典型的には、式（１）の化合物中、XはO、S又はNHである。
好ましくは、式（１）の化合物中、XはOである。
【００３２】
典型的には、式（１）の化合物中、ｎは０である。
【００３３】
典型的には、式（１）の化合物中、Lは-OC(O)- 又は-OP(O)(OR6)-であり、式中、R6は水素又は非置換のC1-6アルキルである。典型的には、式（１）の化合物中、R6は水素又は非置換のC1-4アルキルである。
好ましくは、式（１）の化合物中、Lは-OC(O)-である。
【００３４】
典型的には、式（１）の化合物中、Yは水素、非置換のC1-C6アルキル、非置換のC1-C4アルコキシ、非置換のチオ(C1-C4アルコキシ)、ハロ、ヒドロキシ、又はリン酸二水素置換基から選択される。
より典型的には、式（１）の化合物中、Yは水素、非置換のC1-C4アルキル、非置換のC1-C2アルコキシ、又はヒドロキシ置換基から選択される。
好ましくは、式（１）の化合物中、Yは水素である。
【００３５】
典型的には、式（１）の化合物中、R8は水素、非置換のC1-C4アルコキシ又は非置換のジ(C1-C6アルキル)アミノ(C1-C6アルキル)置換基である。
より典型的には、式（１）の化合物中、R8は水素又は非置換のC1-C2アルコキシ置換基である。
【００３６】
典型的には、式（１）の化合物中、Aはフェニル基或いは5員又は6員ヘテロアリール環である。典型的には、フェニル基又はヘテロアリール環は、非置換であるか、或いはハロゲン、C1-C4アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ及びC1-C4ハロアルコキシ置換基から選択される１、２又は３個の非置換の置換基で置換されている。好ましくは、フェニル基又はヘテロアリール環は、非置換であるか、或いはハロゲン、C1-C2アルキル及びC1-C2ハロアルキル置換基から選択される１又は２個の非置換の置換基で置換されている。
【００３７】
典型的には、式（１）の化合物中、Arは、少なくとも１個のニトロ又はアジド基を有する置換アリール又は５〜１０員ヘテロアリール基、或いは式（３）の基である。
【００３８】
典型的には、Arが少なくとも１個のニトロ又はアジド基を有する置換アリール又は５〜１０員ヘテロアリール基である場合、Arは、ニトロ又はアジド基、並びにハロゲン、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ及びC1-C4ハロアルコキシ置換基から選ばれる０、１又は２個のさらなる非置換の置換基から選択される一の置換基を有する。好ましくは、上記さらなる置換基はハロゲン、非置換のC1-C4アルキル、ヒドロキシ及びアミノ置換基から選択される。より好ましくは、上記置換基は非置換のC1-C2アルキル置換基である。典型的には、Arが少なくとも１個のニトロ又はアジド基を有する置換アリール又は５〜１０員ヘテロアリール基である場合、Arは、ニトロ又はアジド基及び０、１もしくは２個の上記のさらなる置換基から選択される一の置換基を有するフェニル又は５〜６員へテロアリール基である。より好ましくは、Arが少なくとも１個のニトロ又はアジド置換基を有する置換アリール又は５〜１０員ヘテロアリール基である場合、上記基はニトロ又はアジド基から選択される一のみの置換基を有する。好ましくは、上記置換基はニトロ基である。
【００３９】
より典型的には、Arが少なくとも１個のニトロ又はアジド基を有する置換アリール或いは５〜１０員ヘテロアリール基である場合、Arは、置換基がニトロ置換基である一の置換基のみにより置換された、フェニル或いは５員又は６員ヘテロアリール基、例えばフラニル、イミダゾイル又はチエニル基である。部分Arの特に有用な値としては、ニトロイミダゾール基（例えば2-ニトロイミダゾール-5-イル）及びニトロチオフェン基（例えば5-ニトロチエン-2-イル）が挙げられる。更に部分Arの特に有用な例としては、ニトロフラニル基（例えば、5-ニトロフラン-2-イル）が挙げられる。
【００４０】
典型的には、Arが式（３）の基である場合、R9は非置換のC1-C6アルキル基である。より典型的には、R9は非置換のC1-C4アルキル基である。好ましくは、R9は非置換のC1-C2アルキル基である。
【００４１】
典型的には、Arが式（３）の基である場合、R10は水素、非置換のC1-C6アルキル、非置換のC1-C4アルコキシ又は非置換のジ(C1-C6アルキル)アミノ(C1-C6アルキル)置換基から選択される。より典型的には、R10は水素、非置換のC1-C4アルキル又は非置換のC1-C2アルコキシ置換基から選択される。好ましくは、R10は非置換のC1-C2アルキル基である。
【００４２】
典型的には、Arが式（３）の基である場合、R11及びR12は同一もしくは異なって、各々が水素、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、チオ(C1-C4アルコキシ)、アミノ、(C1-C6アルキル)アミノ、ジ(C1-C6アルキル)アミノ、モルホリノ、(C1-C6アルキル)モルホリノ、ピペリジノ、(C1-C6アルキル)ピペリジノ、ピペラジノ、(C1-C6アルキル)ピペラジノ及び1-アジリジニル置換基から選択される非置換の置換基を表す。より典型的には、R11及びR12は同一もしくは異なって、各々が水素、C1-C4アルキル、C1-C2 アルコキシ、チオ(C1-C2 アルコキシ)及び(C1-C4アルキル)ピペリジノ置換基から選択される非置換の置換基を表す。好ましくは、R11及びR12は同一もしくは異なって、各々が水素、非置換のC1-C2アルコキシ及び非置換の(C1-C2アルキル)ピペリジノ置換基から選択される置換基を表す。
【００４３】
式（１）の化合物中、好ましくは、R2、R3、R4及びR5は同一であって、非置換のメトキシを表す。式（１）の化合物中、R2、R3、R4及びR5は同一であって非置換のメトキシを表し、Yは水素を示すことがより好ましい。
【００４４】
好ましくは、式（１）の化合物中、
R1は水素、非置換のC1-C6アルキル、非置換であるか又はハロゲン、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ及びC1-C4ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の非置換の置換基で置換されているフェニル基或いは非置換であるか又はハロゲン、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ及びC1-C4ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の非置換の置換基で置換されているヘテロアリール基；
R2は非置換のC1-C6アルキル、非置換のC1-C4アルコキシ、非置換のチオ(C1-C4アルコキシ) 又はハロ基；
R3、R4及びR5は同一もしくは異なって、R3、R4及びR5の少なくとも２つがアルコキシという条件で、各々が非置換のC1-C6アルキル、非置換のC1-C4アルコキシ、非置換のチオ(C1-C4アルコキシ)又はハロ基を表し；
ｎは0又は1で、ｎが1の場合Lは-OC(O)-又は-OP(O)(OR6)-；
R6は水素又は非置換のC1-6アルキル；
XはO、S又はNR7；
R7は水素又は非置換のC1-6アルキル；
Yは水素、非置換のC1-C4アルキル、非置換のC1-C2アルコキシ又はヒドロキシ置換基から選択され；及び
Arは、
（ａ）ニトロ又はアジド基並びにハロゲン、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ及びC1-C4ハロアルコキシ置換基から選ばれる０、１もしくは２個のさらなる非置換の置換基から選択される一の置換基を有する置換アリール又は５〜１０員ヘテロアリール基；或いは
（ｂ）式（３）の基、のいずれかであって、式中、
R9は非置換のC1-C6アルキル基；
R10は水素、非置換のC1-C6アルキル、非置換のC1-C4アルコキシ又は非置換のジ(C1-C6アルキル)アミノ(C1-C6アルキル)置換基から選択され；及び
R11及びR12は同一もしくは異なって、各々が水素、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、チオ(C1-C4アルコキシ)、アミノ、(C1-C6アルキル)アミノ、ジ(C1-C6アルキル)アミノ、モルホリノ、(C1-C6アルキル)モルホリノ、ピペリジノ、(C1-C6アルキル)ピペリジノ、ピペラジノ、(C1-C6アルキル)ピペラジノ及び1-アジリジニル置換基から選択される非置換の置換基を表す。
【００４５】
より好ましくは、式（１）の化合物中、
R1は水素又は非置換のC1-C2アルキル；
R2は非置換のC1-C2アルコキシ基；
R3、R4及びR5は同一もしくは異なって、各々が非置換のC1-C2アルコキシを表し；
ｎは０又は１で、ｎが１のときＬは-OC(O)-；
XはO；
Yは水素；及び
Arは、
（ａ）2-ニトロイミダゾール-5-イル、5-ニトロチエン-2-イル又は5-ニトロフラン-2-イル；或いは
（ｂ）式（３）の基、のいずれかであって、式中、
R9は非置換のC1-C2アルキル基；
R10は非置換のC1-C2アルキル基；及び
R11及びR12は同一もしくは異なって、各々が水素、非置換のC1-C2アルコキシ及び非置換の(C1-C2アルキル)ピペリジノ置換基から選択される置換基を表す。
【００４６】
より好ましくは、式（１）の化合物は、1-(4-メトキシ-3-(5-ニトロチエン-2-イル)メトキシ)フェニル-2-(3,4,5-トリメトキシ)フェニル-Z-エテン、1-(4-メトキシ-3-(1-(5-ニトロチエン-2-イル)エトキシ))フェニル-2-(3,4,5-トリメトキシ)フェニル-Z-エテン、1-(4-メトキシ-3-(5-ニトロチエン-2-イル)メトキシカルボニルオキシ)フェニル-2-(3,4,5-トリメトキシ)フェニル-Z-エテン、5-メトキシ-3-((3,4,4’,5-テトラメトキシ-(Z)-スチルベン-3’-イル)オキシ)メチル-1,2-ジメチルインドール-4,7-ジオン及び3-((3,4,4’,5-テトラメトキシ-(Z)-スチルベン-3’-イル)オキシ)メチル-1,2-ジメチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)インドール-4,7-ジオンから選択される。
【００４７】
式（１）の化合物の１又はそれ以上の官能基が十分に塩基性また酸性である場合、塩形成が可能である。適切な塩としては、医薬的に許容される塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩及び酒石酸塩を含む酸付加塩、ナトリウム塩又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩を含む無機塩基由来の塩並びにモルホリン、ピペリジン又はジメチルアミン塩などの有機アミン由来の塩が挙げられる。
【００４８】
式（１）の化合物は立体異性体及び／又は幾何異性体として存在し得、従って本発明は抗腫瘍活性を有する全てのそのような異性体及びそれらの混合物を包含することを当業者は理解するだろう。
【００４９】
本発明のさらなる目的は、式（１）の化合物の製造方法を提供することである。
【００５０】
式（１）の化合物は、一般的に下記に、及び以後の実施例でより具体的に記載するように、幾つかの工程で製造され得る。以下の工程の記載において、記号Ar、R1及びR2は、示された式で使用するとき、違うように記載されていなければ、式（１）に関し上記の基を表すと理解されるべきである。下記に記載するスキームで、合成の最終工程の間に次いで除去される保護基を利用する必要があり得る。そのような保護基の適切な使用及びそれらの除去方法は、当業者に容易に明らかになるであろう。
【００５１】
XがO又はS、nが０である式（１）の化合物は、エーテル溶媒などの溶媒中、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルもしくはジオキサン中、芳香族炭化水素などの溶媒中、例えばベンゼンもしくはトルエン中、又は非プロトン性溶媒などの溶媒中、例えばジメチルホルムアミド中で、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンもしくはトリ-n-ブチルホスフィン、及びジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートもしくは1,1’-（アゾジカルボニル）ジピペリジンのようなアゾ化合物の存在下、約０℃から該溶媒のおよその還流温度で、簡便には室温での、式（４）のアルコールと式（５）のスチルベンとの光延反応によって製造できる。
【００５２】
【化３】
2006521341.tif 000005
【００５３】
式（４）のアルコールは、公知であるか、又は当業者に明らかな標準的方法によって製造できる。そのような方法として、式（６）のアルデヒド又はケトンの、アルコール溶媒、例えばメタノールのような溶媒中、約−２０℃から室温の間の温度、好ましくは０℃付近での、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素還元剤による処理が挙げられる。そのような方法としてはまた、式（７）のアルデヒドの、エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルのような溶媒中、或いは芳香族溶媒、例えばベンゼン又はトルエンのような溶媒中、約−７８℃から該溶媒のおよその還流温度の間の温度、好ましくは約０℃から室温での、式（８）の有機金属化合物（ここでＭは、金属、ハロゲン化金属又はジアルキル金属、例えば、Li、ZnBr、MgBr又はMgIを表す）による処理が挙げられる。Arが、少なくとも１つのニトロ基を有する置換アリール又はヘテロアリール基である場合、そのような方法としてはまた、適切なニトロ化剤による、約−７８℃と室温との間の温度での、適切なアリール基質の芳香族親電子ニトロ化が挙げられる。適切なニトロ化剤は、例えば、酸無水物などの溶媒中、例えば無水酢酸中、又は酸などの溶媒中、例えば硫酸もしくは酢酸中の硝酸；エーテル溶媒などの溶媒中、例えばテトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル中、アセトニトリルもしくは氷酢酸などの溶媒中、又は塩素化溶媒などの溶媒中、例えばジクロロメタン中の四フッ化ホウ酸ニトロニウム、或いはエーテル溶媒などの溶媒中、例えばテトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル中、アセトニトリルもしくは氷酢酸などの溶媒中、塩素化溶媒などの溶媒中、例えばジクロロメタン中、又は芳香族溶媒中、例えばベンゼンもしくはトルエン中の四酸化二窒素である。
【００５４】
【化４】
2006521341.tif 000006
【００５５】
【化５】
2006521341.tif 000007
【００５６】
ｎ=０である式（１）の化合物はまた、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒中、又はアセトンなどのケトン溶媒中、炭酸金属などの塩基、例えば炭酸カリウムもしくは炭酸銀（Ｉ）の存在下、又は水素化金属などの塩基、例えば、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムの存在下、約−７８℃と該溶媒のおよその還流温度との間の温度、好ましくは０℃と室温の間の温度での、式（５）の化合物の、式（９）のハライド（ここで、Halは塩素、臭素又はヨウ素原子を表す）による処理によって製造され得る。
【００５７】
【化６】
2006521341.tif 000008
【００５８】
式（９）のハライドは公知であるか、又は当業者に明らかな標準的方法によって製造できる。このような方法として、塩素化溶媒、例えばジクロロメタン又は四塩化炭素のような溶媒中、約０℃と該溶媒の還流温度との間の温度での、N-ブロモスクシンイミド、N-クロロスクシンイミド又は臭素のようなハロゲン化剤による、式（１０）の化合物のハロゲン化が挙げられる。
【００５９】
【化７】
2006521341.tif 000009
【００６０】
XがOで、ｎが１で、Lが-OC(O)-である式（１）の化合物は、簡便には、塩基、例えばアミン塩基（例えばピリジン又はトリエチルアミン）の存在下、塩素化溶媒、例えば、ジクロロメタン又はトリクロロメタンのような溶媒中、約０℃と該溶媒の還流温度との間の温度での、式（１１）の酸塩化物による式（４）のアルコールの処理によって製造できる。
【００６１】
【化８】
2006521341.tif 000010
【００６２】
式（１１）の酸塩化物は公知であるか、又は当業者に明らかな標準的方法によって製造できる。このような方法として、塩素化溶媒、例えばジクロロメタン又はトリクロロメタンのような溶媒中、ジメチルホルムアミドの存在又は非存在下、温度０℃付近から室温での、ホスゲン又はトリホスゲンによるX=Oである式（５）の化合物の処理が挙げられる。
【００６３】
XがNHで、ｎが１で、Lが-OC(O)-である式（１）の化合物は、簡便には、塩基、例えばアミン塩基（例えばピリジン又はトリエチルアミン）の存在下、塩素化溶媒、例えば、ジクロロメタン又はトリクロロメタンのような溶媒中、約０℃と該溶媒の還流温度との間の温度での、式（１２）のイソシアネートによる式（４）のアルコールの処理によって製造できる。
【００６４】
【化９】
2006521341.tif 000011
【００６５】
XがNR7で、ｎが１で、Lが-OC(O)-である式（１）の化合物は、簡便にも、塩基、例えばアミン塩基（例えばピリジン又はトリエチルアミン）の存在下、塩素化溶媒、例えば、ジクロロメタン又はトリクロロメタンのような溶媒中、約０℃と該溶媒の還流温度との間の温度での、XがNR7である式（５）の化合物による式（１３）のクロロホルメートの処理によって製造できる。
【００６６】
【化１０】
2006521341.tif 000012
【００６７】
ｎが１で、Lが-OP(O)(OR6)-である式（１）の化合物は、簡便にも、塩基、例えばアミン塩基（例えばピリジン又はトリエチルアミン）の存在下、塩素化溶媒、例えば、ジクロロメタン又はトリクロロメタンのような溶媒中、約０℃と該溶媒の還流温度との間の温度での、式（１４）の化合物による式（４）のアルコールの処理によって製造できる。
【００６８】
【化１１】
2006521341.tif 000013
【００６９】
ｎが１、Lが-OC(O)- 及びXがSである式（１）の化合物は、簡便にも、塩基、例えばアミン塩基（例えばピリジン又はトリエチルアミン）の存在下、塩素化溶媒、例えば、ジクロロメタン又はトリクロロメタンのような溶媒中、約０℃と該溶媒の還流温度との間の温度での、式（１５）を有するチオールとの式Ar-CHR1-O-C(O)Clの適切な酸塩化物の反応によって当然に製造できる。
【００７０】
【化１２】
2006521341.tif 000014
【００７１】
式（１）の化合物はまた、当分野で公知の置換反応、官能基変換、結合形成反応及び環化を含む標準的方法の適用によって、式（１）の別の化合物から合成され得る。
上記記載のスキームの出発物質は、商業的に獲得でき、又は標準的技術を用いて合成できる。
【００７２】
単一エナンチオマー、又は適宜、ジアステレオマーとしての式（１）の化合物の製造は、エナンチオマー的に純粋な出発物質又は中間体からの合成、或いは従来の方法における最終産物の分割によって達成され得る。
【００７３】
本発明の化合物は、単一療法として又は他の治療との組合せで投与できる。固形腫瘍の治療に関し、本発明の化合物は、放射線療法と組合せて、又は例えば以下から選択されるものなどの他の抗腫瘍物質と組合せて投与できる：有糸分裂阻害剤、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、及びドセタキセル；アルキル化剤、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びシクロフォスファミド；代謝拮抗剤、例えば、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、ゲムシタビン、カペシタビン、メソトレキセート、及びヒドロキシウレア；インターカレート剤、例えば、アドリアマイシン及びブレオマイシン；酵素、例えばアスパラギナーゼ；トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、エトポシド、テニポシド、トポテカン及びイリノテカン；チミジレートシンターゼ阻害剤、例えば、ラルチトレキセド；生物反応修飾剤、例えば、インターフェロン；抗体、例えば、エドレコロマブ及びトラスツマブ；レセプターチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフィチニブ及びエルロチニブ；並びに抗ホルモン、例えば、タモキシフェン。本発明の化合物と組合せて投与され得る抗体の例としては更に、例えばベバシズマブ及びセツキシマブが挙げられる。本発明の化合物と組合せて投与され得るレセプターチロシンキナーゼ阻害剤の例は更に、イマチニブである。このような組合せ治療は、治療の個々の成分の同時又は順次の使用を含み得る。
【００７４】
疾患の予防及び治療のために、本発明の化合物は、投与の意図経路及び標準的医薬実務に関し選択された医薬組成物として投与できる。このような医薬組成物は、経口、頬、鼻、局所、直腸、又は非経口投与に適した形態をとり得、通常の賦形剤を用いて通常の方法で製造され得る。例えば経口投与に関し、医薬組成物は、錠剤又はカプセルの形態をとり得る。経口投与の組成物はまた、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散粉末又は顆粒の形態であり得る。鼻内投与又は吸入投与に関し、便利には、化合物は、粉末として又は溶液中で送達しうる。局所投与は軟膏又はクリームとして、直腸投与は座薬としてでありうる。非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は点滴を含む）に関し、組成物は例えば、滅菌の溶液、懸濁液又はエマルションの形態をとり得る。本発明の化合物はまた、座薬として投与しうる。
【００７５】
特定の状態の予防又は治療に必要な本発明の化合物の投与量は、選択される化合物、投与経路、状態の形態及び重度、並びに化合物が、単独で、又は別の薬剤と組合せて投与されるかどうかに依存して変化するだろう。従って、正確な投与量は投与する医師によって決定されるが、一般的な１日投与量では、範囲0.001〜100mg/kg、好ましくは、0.1〜10mg/kgであり得る。
典型的には、１日投与量レベルは、0.05mg〜2g、例えば、5mg〜1gである。
【００７６】
従って、本発明は式（１）の化合物又は医薬として許容できるその塩、及び医薬として許容できる担体又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００７７】
本発明の更なる特徴は、医薬としての使用のための、式（１）の化合物或いは医薬として許容できるその塩又は溶媒和物である。特に本発明は、ヒト又は動物の身体の治療用の、式（１）の化合物、又は医薬として許容できるその塩を提供する。
【００７８】
本発明の化合物は、増殖性障害の発生の治療、予防、改善又は減少において治療的に有用である。典型的には、増殖性障害は低酸素障害である。低酸素障害は典型的には、病気の細胞が低酸素環境で存在する障害である。治療、予防、改善できる障害の例、又はその発生率が減少できる障害の例として、癌、リウマチ性関節炎、乾癬病巣、糖尿病性網膜症、及び湿潤加齢性黄斑変性が挙げられる。
【００７９】
典型的には、障害は癌である。好ましくは、癌は低酸素性癌である。低酸素性癌は勿論、癌細胞が低酸素環境にある癌である。最も好ましくは、癌は固形腫瘍又は白血病である。典型的には、白血病は、脾臓又は骨髄を含む白血病である。
【００８０】
本発明の更なる態様によれば、増殖性疾患、例えば癌に罹患している温血動物、例えばヒトの治療での使用のための医薬の製造における、式（１）の化合物又は医薬として許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。特に本発明は、上記増殖性疾患の予防又は治療のための、ヒト又は動物の身体の治療での使用のための医薬の製造における、式（１）の化合物又は医薬として許容できるその塩の使用を提供する。
【００８１】
本発明の更なる態様によれば、治療によるヒト又は動物の身体の治療方法における使用のために、式（１）の化合物、又は医薬として許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。特に本発明は、患者における上記増殖性障害の発生率を改善又は減少させる方法を提供し、この方法は、上記患者に有効量の式（１）の化合物又は医薬として許容できるその塩を投与することを含む。
【００８２】
幾つかの酵素は、アリール及びヘテロアリールのニトロ基を還元できる。それゆえ、固形腫瘍内のこのような酵素の活性を増加する戦略は、ニトロ還元に依存するプロドラッグの活性を更に増強できる。同様に、幾つかの酵素は、キノン及びインドロキノンを還元でき、それゆえ、キノン還元による活性化を要求する薬剤の有効性を増加させるために、同様の戦略が可能である。このような戦略は、このような酵素と腫瘍標的化抗体との結合、次いで固形腫瘍を有する宿主へのこのような酵素抗体コンジュゲートの投与、コンジュゲートが腫瘍に局在化した後のプロドラッグの投与を含む。このアプローチは、抗体指向酵素プロドラッグ療法(ADEPT)として知られる。或いは、プロドラッグの投与前に腫瘍において、酵素をコードする遺伝子が選択的に送達され得、及び／又は選択的に発現しうる。このアプローチは、遺伝子指向酵素プロドラッグ療法(GDEPT)として知られる。遺伝子がウイルスベクターによって送達される際、該アプローチは時にウイルス指向酵素プロドラッグ療法(VDEPT)として知られる。
【００８３】
Anlezarkは、ニトロレダクターゼ及びADEPT戦略におけるそれらの使用を開示した。この戦略での使用のためのプロドラッグも開示された（米国特許5633158及び米国特許5977065）。WO 00 047725において、Anlezarkは、ニトロレダクターゼ酵素とGDEPT戦略でのそれらの使用の更なる開示を提供する。Denny(WO 00 064864)は、GDEPT戦略での使用のための、ニトロアリール及びニトロヘテロアリールプロドラッグを開示した。ADEPT、GDEPT及びMDEPT（高分子指向酵素プロドラッグ療法）におけるキノン還元酵素の使用は、Skelly  et al. Mini Rev Med Chem. 2001, 1, 293-306に考察されている。
【００８４】
従って本発明の更なる目的は、ヒト身体の治療方法において、レダクターゼ、抗体-レダクターゼコンジュゲート、高分子-レダクターゼコンジュゲート又はレダクターゼ遺伝子をコードするＤＮＡと組合せた、式（１）の化合物の使用を提供することである。従って本発明は、患者における上記増殖性障害の発生率の改善又は減少方法であって、上記患者に有効量の、
（ａ）式（１）の化合物又は医薬的に許容されるその塩；及び
（ｂ）レダクターゼ、抗体-レダクターゼコンジュゲート、高分子-レダクターゼコンジュゲート、又はレダクターゼ遺伝子をコードするＤＮＡ
を投与することを含む、方法を提供する。
更に本発明は、増殖性状態の治療における、同時、分離又は順次の使用のための、
（ａ）式（１）の化合物又は医薬的に許容されるその塩；及び
（ｂ）レダクターゼ、抗体レダクターゼコンジュゲート、高分子-レダクターゼコンジュゲート、又はレダクターゼ遺伝子をコードするＤＮＡ
を含む製品を提供する。
【００８５】
更に一の態様においては、本発明は式（１’）
【００８６】
【化１３】
2006521341.tif 000015
【００８７】
（式中、
Arは、少なくとも１個のニトロ又はアジド基を有する置換へテロアリール基、或いは
式（２’）又は（３’）の基；
【００８８】
【化１４】
2006521341.tif 000016
【００８９】
R1は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、アリール又はCOR6；
R2はアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ又はハロ；
R3、R4及びR5は各々独立に、R3、R4又はR5の少なくとも２つがアルコキシという条件で、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ又はハロ；
Lは-OC(O)- 又は-OP(O)(OR7)-；
ｎは0又は1；
XはO、S又はNR8；
Yは水素、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ又はリン酸二水素；
R6はOR8又はNR9R10；
R7、R8、R9及びR10は各々独立に水素又はアルキル；
R11は水素、アルコキシ又はジアルキルアミノアルキル；
R12は置換されていてもよいアルキル；
R13は水素、アルキル、アルコキシ又はジアルキルアミノアルキル；
R14及びR15は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、アルキルモルホリノ、ピペリジノ、アルキルピペリジノ、ピペラジノ、アルキルピペラジノ又は1-アジリジニル；及び
Aは置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール環）
の化合物又は医薬的に許容されるその塩を提供する。
【００９０】
式（１’）の化合物において、アルケニル基は例えば２〜７個の炭素原子を含むオレフィン基、例えばエテニル、n-プロペニル、i-プロペニル、n-ブテニル、i-ブテニル、s-ブテニル及びt-ブテニルであり得る。
【００９１】
本明細書で使用するとき、式（１’）の化合物において、アルキニル基はたとえばエチニル、プロピニル又はブチニル基であり得る。
式（１’）の化合物において、アルケニル又はアルキニル基上に存在し得る任意の置換基は、上述したように、アルキル基上に存在し得る置換基と同一である。
【００９２】
式（１’）の化合物において、部分Arの特に有用な値としては、ニトロイミダゾール基、例えば2-ニトロイミダゾール-5-イル、及びニトロチオフェン基、例えば5-ニトロ-チオフェン-2-イルが挙げられる。
式（１’）の化合物における1又はそれ以上の官能基が、十分に塩基性又は酸性である場合、塩形成が可能である。適切な塩としては、式（１）の化合物について上述した塩が挙げられる。
式（１’）の化合物は立体異性体及び／又は幾何異性体として存在し得、従って本発明は抗癌活性を有する全てのそのような異性体及びそれらの混合物を包含することを当業者は理解するだろう。
【００９３】
従って本発明は、式（１’）の化合物或いは医薬として許容できるその塩、及び医薬として許容できる担体又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明の更なる特徴は、医薬としての使用のための、式（１’）の化合物又は医薬として許容できるその塩もしくは溶媒和物である。特に本発明は、ヒト又は動物の身体の治療用の、式（１’）の化合物、又は医薬として許容できるその塩を提供する。
【００９４】
本発明の更なる態様によれば、増殖性疾患、例えば癌に罹患している温血動物、例えばヒトの治療における、使用のための医薬の製造において、式（１’）の化合物もしくは医薬として許容できるその塩又は溶媒和物の使用が提供される。特に、本発明は、増殖性疾患の予防又は治療のため、ヒト又は動物の身体の治療での使用のための医薬の製造における、式（１）の化合物又は医薬として許容できるその塩の使用を提供する。
【００９５】
低酸素条件下で選択的に細胞毒性剤又は細胞増殖抑制剤を放出する本発明の化合物の能力は、例えば、下記の１又はそれ以上の方法を用いて評価できる。
【００９６】
放射線分解
固形腫瘍の低酸素環境で、プロドラッグは、正常組織の正常酸素環境では阻害される１電子過程によって還元できる。放射線分解は、１電子還元後、生体還元により活性化されるプロドラッグが活性剤を放出する能力を示す。化合物は、濃度50μM以下でイソプロパノール／水混合物(50:50)に溶解した。気体密封シリンジ中の溶液は、3.9Gy/分の線量率（Fricke線量測定によって測定：H. Fricke and E.J. Hart, “Chemical Dosimetry” in Radiation Dosimetry Vol. 2 (F.H. Attrix and W. C. Roesch. Eds.), pp 167-239. Academic Press New York, 1966.）での60Co源における照射前に、亜酸化窒素で飽和された。溶液の放出薬剤を、HPLCで分析した。選択された実施例化合物による、このアッセイで得られたコンブレタスタチンA4放出の放射線化学収量（Ｇ値）を表１に示す。
【００９７】
【表１】
2006521341.tif 000017
【００９８】
腫瘍ホモジネートにおける代謝
有用な生体還元性プロドラッグは、このアッセイで腫瘍ホモジネートの存在下、低酸素条件下、選択的に活性薬剤を放出することが示され得る。新たに切り出されたCaNT腫瘍（約0.5〜１ｇ）は、15 mlの氷冷50 mmol/dm3 リン酸カリウム緩衝液pH 7.4にホモジナイズした。ホモジネートを、1000 RPMで１０分遠心し、上清を氷上に保存した。空気及びN2中、5 μmol/dm3プロドラッグの代謝は、37℃でインキュベートされた50 mmol/dm3リン酸カリウム緩衝液pH 7.4中の100 μmol/dm3NADPHを用い、0.5 ml腫瘍ホモジネート（Bradfordアッセイで蛋白質約3 mg）で実施した。サンプル(60 μml)を、一定の間隔でとり、同体積のアセトニトリルに加え、次いで混合し、２分間14,300 RPMで遠心し、HPLCで産物分析を行った。この試験において、実施例１の化合物は、窒素下では蛋白質1mg当たり310pmol／分の速度でコンブレタスタチンＡ４を産生したが、空気下では蛋白質1mg当たりほんの30pmol／分しか産生しなかった。
【００９９】
細胞の細胞毒性
式（１）の化合物及び式DrXHの化合物の細胞毒性又は細胞増殖抑制特性は、例えば、（例えば、このアッセイを）使用することで測定できる。細胞増殖における生細胞数を決定するための比色分析法である、Celltiter 96（登録商標）Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay kit (プロメガ社、米国)、又は細胞毒性アッセイを利用した。このアッセイにおいて、MTSテトラゾリウム化合物(オーエン試薬)は生細胞によって生体還元されて組織培養培地に可溶性の着色ホルマザン生成物となり、着色ホルマザン生成物は96ウェルプレートリーダーにより490 nmにおける吸光度を記録することによって測定できる。A549細胞を10％ウシ胎児血清及び非必須アミノ酸を含むイーグル最小必須培地に96ウェルプレート上で1ウェルあたり103個播種し、24時間接着させた。化合物をDMSO中に溶解し、添加する前に細胞培養培地に希釈した。細胞を試験化合物(0〜2μmol/dm3)に6時間曝露し、更に72時間インキュベートした。MTS試薬を各ウェルに添加し、4時間放置し、96ウェルプレートリーダーで490 nmにおける吸光度を測定した。
【０１００】
【化１５】
2006521341.tif 000018
【実施例】
【０１０１】
特に言及しない限り、本発明は以下の制限されていない実施例により説明される。
【０１０２】
DMFはジメチルホルムアミドを意味する。
THFはテトラヒドロフランを意味する。
MeOHはメチルアルコールを意味する。
EtOAcは酢酸エチルを意味する。
DCMはジクロロメタンを意味する。
TLCは薄層クロマトグラフィーを意味する。
TFAはトリフルオロ酢酸を意味する。
MeCNはアセトニトリルを意味する。
LC-RTは、Waters Integrity systemを用いた、電子衝撃イオン化法での質量分光法による検出によって実施される高速液体クロマトグラフィーにより与えられる保持時間を意味する（クロマトグラフィーには、流速0.5 ml/分で、様々な溶媒グラジェント〔A：10% アセトニトリル、水又はB：5% アセトニトリル、0.1% TFAのいずれかと共にC：アセトニトリル〕にてHichrom RPBカラム(100 x 3.2 mm)を用いた）。
【０１０３】
［実施例1］1-(4-メトキシ-3-(5-ニトロチエン-2-イル)メトキシ)フェニル-2-(3,4,5-トリメトキシ)フェニル-Z-エテン
【０１０４】
【化１６】
2006521341.tif 000019
【０１０５】
5-ニトロ-2-ヒドロキシメチルチオフェン(500 mg, 3.14 mmol)をトリフェニルホスフィン(1.68 g, 6.28 mmol)及びコンブレタスタチンA4(1.98 g, 6.28 mmol)と共にTHF(5 ml)に溶解した。この溶液にジエチルアゾジカルボキシレート(1.09 g, 6.28 mmol)を加え、該溶液を50℃で3時間加熱し、留去して乾燥し、残渣をシリカ (25% EtOAc/ヘキサン)で精製し、EtOAc/ヘキサンから再結晶した後に淡黄色固体(mp 88-90℃, 810 mg, 57%)を得た。
LC-RT 9.98分 (TFA 50-100%; MS (m/z, %) 457 (M+, 85 %), 316 (61 %), 301 (47 %), 252 (100%). 分析 C; 60.5, H; 5.1, N; 2.9 % C23H23NO7SはC; 60.4, H; 5.1, N; 3.1 %を要する。
【０１０６】
［実施例２］1-(4-メトキシ-3-(1-(5-ニトロチエン-2-イル)エトキシ))フェニル-2-(3,4,5-トリメトキシ)フェニル-Z-エテン
【０１０７】
【化１７】
2006521341.tif 000020
【０１０８】
ジエチルアゾジカルボキシレート(357mg, 2.05mmol)を、アルコール2-(1-ヒドロキシエチル)-5-ニトロチオフェン(55mg, 0.32mmol)、コンブレタスタチンA4(648mg, 2.05mmol)、トリフェニルホスフィン(288mg, 1.10mmol)及びTHF(3mL)の溶液に滴下した。該反応液を周囲温度にて16時間攪拌し、分配し(EtOAc、ブライン)、水相を抽出し(EtOAc)、有機相を洗浄(H2O、ブライン)、乾燥(MgSO4) 及び減圧で濃縮した。50% EtOAc/ヘキサン、次いで100%酢酸エチルにて順次溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、所望の生成物を黄色油状物(15mg, 10%)として得た。
LC-RT 3.85分 (100% MeCN). MS (m/z, %) 471 (M+), 425 (M+-NO2), 316, 301, 141.
【０１０９】
［実施例３］1-(4-メトキシ-3-(5-ニトロチエン-2-イル)メトキシカルボキシルオキシ)フェニル-2-(3,4,5-トリメトキシ)フェニル-Z-エテン
【０１１０】
【化１８】
2006521341.tif 000021
【０１１１】
アルゴン雰囲気下、ホスゲン(0.5 ml, 1 mmol)を0℃にてDCM(1 ml)に溶解した。この溶液にコンブレタスタチンA4(100 mg, 0.32 mmol)のDCM(0.5 ml)溶液を加え、次いで0℃での1時間の後にトリエチルアミン(60 μl, 0.4 mmol)を加えた。該溶液を18時間20℃に暖めながら攪拌し、次いで留去して乾燥し、DCM(1 ml)に再溶解した。ここにトリエチルアミン(56 ml, 0.4 mmol)及び5-ニトロ-2-ヒドロキシメチルチオフェン(60 mg, 0.376 mmol)を加え、該溶液を20℃にて5日間攪拌し、留去して乾燥した。残渣をシリカ(ヘキサン/EtOAc, 4:1)で精製して残渣を得、この残渣を分取HPLC(CH3CN/H2O, 9:1)で精製し、10 mg (7.5%)の淡黄色ゴムを得た。
LC-RT 3.22分 (100% MeCN). MS (m/z, %) 501 (M+, 100 %), 316 (55 %), 301 (46 %), 252 (50 %). 
【０１１２】
［実施例４］5-メトキシ-3-((3,4,4’,5-テトラメトキシ-(Z)-スチルベン-3’-イル)オキシ)メチル-1,2-ジメチルインドール-4,7-ジオン
【０１１３】
【化１９】
2006521341.tif 000022
【０１１４】
塩化チオニル(0.78 g, 6.5 mmol)を3-ヒドロキシメチル-5-メトキシ-1,2-ジメチルインドール-4,7-ジオン(0.03 g, 0.13 mmol)のDCM(2 mL)溶液に攪拌しながら滴下した。該溶液を20℃にて1.5時間攪拌し、留去して乾燥した。残渣をDMF(1.5 mL)に再溶解して炭酸カリウム(0.054 g, 0.39 mmol)を、次いでコンブレタスタチンA4(0.123 g, 0.39 mmol)を加えた。該溶液を20℃にて18時間攪拌し、EtOAc(50 mL)を加えた。該溶液を水(25 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム(25 ml)及びブライン(25 ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、留去した。残渣をEtOAcで溶出する円形クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(15 mg, 21%)をオレンジ色ワックス状固体として得た。
mp 192-194℃; LC-RT 5.13 分 (80%MeCN). MS (m/z, %) 533 (M+, 3 %), 316 (27 %), 301 (24 %), 218 (100%).  1H NMR (60 MHz, CDCl3) d 7.02 (m, 2H), 6.79 (m, 2H), 6.44 (m, 3H), 5.57 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 3.67 (s, 6H), 2.26 (s, 3H) ppm. 分析実測値C: 67.1, H; 5.9, N; 2.6% C30H31NO8はC; 67.5, H; 5.9, N; 2.6%を要する。
【０１１５】
［実施例５］3-((3,4,4’,5-テトラメトキシ-(Z)-スチルベン-3’-イル)オキシ)メチル-1,2-ジメチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)インドール-4,7-ジオン
【０１１６】
【化２０】
2006521341.tif 000023
【０１１７】
実施例４の化合物(53 mg, 0.1 mmol)を無水DMF(1.5 mL)に4-メチルピペラジン(0.4 mL, 約4 mmol)と共に溶解した。該溶液を室温にて48時間攪拌し、次いでEtOAc(25 mL)を加えた。該溶液を飽和炭酸水素ナトリウム(25 mL)及びブライン(25 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、留去した。残渣を50% MeOH/EtOAcで溶出するシリカゲル上で精製し、表題化合物(28 mg, 47%)を暗赤色ゴムとして得た。
LC-RT 4.45分 (TFA 50-100 %). MS (m/z, %) 601 (M+, 7 %), 316 (26 %), 301 (19 %), 286 (100 %). ; 1H NMR (60 MHz, CDCl3) d 7.21 (s, 1H), 7.0 (m, 3H), 6.5 (s, 1H), 6.45 (d, J = 5 Hz, 2H), 5.44 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 3.68 (s, 6H), 3.41 (m, 4H), 2.54 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) ppm. MS (m/z, %) 601 (M+, 5 %), 316 (19 %), 301 (17 %), 286 (100 %). 分析実測値 C: 60.6, H; 6.2, N; 6.1 % C34H39N3O7.4H2O はC; 60.6, H; 7.0, N; 6.2 %を要する。
【国際調査報告】
2006521341.tif 000028
2006521341.tif 000029
2006521341.tif 000030