(57)【要約】【化１】2006501275.tif 000012  本発明は１群の１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド誘導体、これらの化合物の製造法ならびにこれらの化合物の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬学的組成物に関する。これらの１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド誘導体は、有力なカンナビノイド−ＣＢ１レセプターアゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト又はアンタゴニストであり、カンナビノイド神経伝達を含む障害の処置に有用である。化合物は一般式（Ｉ）を有し、式中、Ｒ及びＲ１〜Ｒ３は明細書で示した意味を有する。
2006501275.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
精神病、不安、うつ病、注意欠陥（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ）、記憶障害、認識障害、食欲障害、肥満、嗜癖、欲求（ａｐｐｅｔｅｎｃｅ）、薬物依存、神経変性障害、痴呆、失調、筋肉痙性、震え、てんかん、多発性硬化症、外傷性脳損傷、発作、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、ハンチングトン病、ツレット症候群、脳虚血、脳卒中、頭蓋脳外傷、発作、脊髄損傷、神経炎症性障害、プラーク硬化症（ｐｌａｑｕｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、ウイルス性脳症、脱髄関連障害のようなＣＢ１カンナビノイド神経伝達を含む障害の処置ならびにニューロパシー性痛み障害を含む痛み障害、敗血症性ショック、緑内障、糖尿病、ガン、嘔吐、吐気、胃腸障害、胃潰瘍、下痢及び心臓血管系障害の処置のための方法であって、該障害の処置用の製薬学的組成物の調製のために、式（Ｉ）
【化１】
2006501275.tif 000008
［式中、
−Ｒ及びＲ１は独立してフェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル又はトリアジニル基を示し、それらの基は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状（Ｃ１−３）−アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、（Ｃ１−３）−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチルスルホニル、スルファモイル、（Ｃ１−３）−アルキルスルホニル、カルボキシル、シアノ、カルバモイル、（Ｃ１−３）−ジアルキルアミノスルホニル、（Ｃ１−３）−モノアルキルアミノ−スルホニル及びアセチルの群からの同一もしくは異なることができる１〜４個の置換基Ｘで置換されていることができ、
−Ｒ２は水素原子又は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状Ｃ１−８アルキル又はＣ１−８シクロアルキル−アルキル基あるいはフェニル、ベンジル又はフェネチル基を示し、それらの芳香環は１〜４個の置換基Ｘで置換されていることができ、ここでＸは上記で示した意味を有するか、あるいはＲ２はピリジル又はチエニル基を示し、
−Ｒ３は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロ−アルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルを示し、それらの基は場合により群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）からの１個もしくはそれより多いヘテロ原子を含有することができ、それらの基はヒドロキシ基、エチニル基又は１〜３個のフッ素原子で置換されていることができるか、あるいはＲ３はフェニル、ベンジル又はフェネチル基を示し、それらの芳香環は１〜４個の置換基Ｘで置換されていることができ、ここでＸは上記で示した意味を有するか、あるいはＲ３はピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル又はチエニル基を示し、それらの複素芳香環は１〜２個の置換基Ｘで置換されていることができ、ここでＸは上記で示した意味を有するか、あるいはＲ３は基ＮＲ４Ｒ５を示し、ここで
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の単環式もしくは二環式複素環式部分を形成し、それらの複素環式基はＮ、Ｏ又はＳの群からの１もしくは２個のヘテロ原子を含有し、それらのヘテロ原子は同一もしくは異なることができ、それらの複素環式部分は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシもしくはトリフルオロメチル基又はフッ素原子で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の単環式もしくは二環式複素環式部分を形成し、それらの複素環式基はＮ、Ｏ又はＳの群からの１もしくは２個のヘテロ原子を含有し、それらのヘテロ原子は同一もしくは異なることができ、それらの複素環式部分は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ピペリジニルもしくはトリフルオロメチル基又はフッ素原子で置換されていることができる］
の化合物ならびにそのプロドラッグ、立体異性体及び塩を用いることを特徴とする方法。
【請求項２】
一般式（Ｉ）
【化２】
2006501275.tif 000009
［式中、
−Ｒ及びＲ１は請求項１に示した意味を有し、
−Ｒ２は水素原子又は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状Ｃ１−８アルキル基を示し、
−Ｒ３は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状Ｃ２−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキル、Ｃ４−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルを示し、それらの基は場合により群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）からの１個もしくはそれより多いヘテロ原子を含有することができ、それらの基は場合によりヒドロキシ基又は１〜３個のフッ素原子で置換されていることができるか、あるいはＲ３はＣ３−８トリフルオロアルキル又はＣ２−８フルオロアルキル基を示すか、あるいはＲ３はベンジル又はフェネチル基を示し、それらの芳香環は１〜４個の置換基Ｘで置換されていることができ、ここでＸは請求項１に示した意味を有するか、あるいはＲ３は３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル又はチエニル基を示し、それらの複素芳香環は１〜２個の置換基Ｘで置換されていることができ、ここでＸは請求項１に示した意味を有するか、あるいはＲ３は基ＮＲ４Ｒ５を示し、ここで
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の単環式もしくは二環式複素環式部分を形成し、それらの複素環式基はＮ、Ｏ又はＳの群からの１もしくは２個のヘテロ原子を含有し、それらのヘテロ原子は同一もしくは異なることができ、それらの複素環式部分は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシもしくはトリフルオロメチル基又はフッ素原子で置換されていることができるか、あるいは
−Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の単環式もしくは二環式複素環式部分を形成し、それらの複素環式基はＮ、Ｏ又はＳの群からの１もしくは２個のヘテロ原子を含有し、それらのヘテロ原子は同一もしくは異なることができ、それらの複素環式部分は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ピペリジニルもしくはトリフルオロメチル基又はフッ素原子で置換されていることができ、但しこの複素環式部分は非置換ピペリジニル又は非置換モルホリニル基又は２，２，６，６−テトラアルキルピペリジニル基ではない］
の化合物ならびにそのプロドラッグ、立体異性体及び塩。
【請求項３】
一般式（Ｉ）
【化３】
2006501275.tif 000010
［式中、
−Ｒ及びＲ１は独立してフェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル又はトリアジニル基を示し、それらの基は１〜４個の置換基Ｘで置換されており、ここでＸは請求項１に示した意味を有し、
−Ｒ２及びＲ３は請求項２に示した意味を有する］
の化合物ならびにそのプロドラッグ、立体異性体及び塩。
【請求項４】
一般式（Ｉ）
【化４】
2006501275.tif 000011
［式中、
Ｒ及びＲ１は独立してフェニル基を示し、そのフェニル基はメチル、メトキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはシアノの群からの同一もしくは異なることができる１〜４個の置換基で置換されているか、あるいはＲ及びＲ１は独立してフェニル、チエニル又はピリジル基を示し、そのフェニル基はメチル、メトキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはシアノの群からの同一もしくは異なることができる１〜４個の置換基で置換されており、
−Ｒ２は請求項２に示した意味を有し、
−Ｒ３は基ＮＲ４Ｒ５を示し、ここで
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の単環式もしくは二環式複素環式部分を形成し、それらの複素環式基はＮ、Ｏ又はＳの群からの１もしくは２個のヘテロ原子を含有し、それらのヘテロ原子は同一もしくは異なることができ、それらの複素環式部分は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシもしくはトリフルオロメチル基又はフッ素原子で置換されていることができる］
の化合物ならびにそのプロドラッグ、立体異性体及び塩。
【請求項５】
請求項１〜４の１つの化合物の少なくとも１種の薬理学的に活性な量を活性成分として含有する製薬学的組成物。
【請求項６】
カンナビノイド神経伝達を含む障害の処置用の製薬学的組成物の調製のための請求項１〜４の１つの化合物の使用。
【請求項７】
該障害が精神病、不安、うつ病、注意欠陥、記憶障害、認識障害、食欲障害、肥満、嗜癖、欲求、薬物依存、神経変性障害、痴呆、失調、筋肉痙性、震え、てんかん、多発性硬化症、外傷性脳損傷、発作、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、ハンチングトン病、ツレット症候群、脳虚血、脳卒中、頭蓋脳外傷、発作、脊髄損傷、神経炎症性障害、プラーク硬化症、ウイルス性脳症、脱髄関連障害であることを特徴とし、ならびにニューロパシー性痛み障害を含む痛み障害、敗血症性ショック、緑内障、糖尿病、ガン、嘔吐、吐気、胃腸障害、胃潰瘍、下痢及び心臓血管系障害の処置のための請求項６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は１群の１Ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体、これらの化合物の製造法ならびにこれらの化合物の１種もしくはそれより多くを活性成分として含有する製薬学的組成物に関する。
【０００２】
これらの１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−カルボキシアミド誘導体は、有力なカンナビノイド−ＣＢ１レセプターアゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト（ｉｎｖｅｒｓｅ  ａｇｏｎｉｓｔｓ）又はアンタゴニストであり、精神医学的及び神経学的障害ならびにカンナビノイド−ＣＢ１神経伝達を含む他の疾患の処置に有用である。
【背景技術】
【０００３】
１，５−ジアリール−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド誘導体は、特許文献１及び特許文献２において除草剤として記載されている。最近、１，２，４−トリアゾール類はカンナビノイド−ＣＢ１及び−ＣＢ２レセプターの有力なアゴニスト及びアンタゴニストとして記載された（非特許文献１）。
【特許文献１】欧州特許第０３４６６２０号明細書
【特許文献２】英国特許第２１２０６６５号明細書
【非特許文献１】Ｊａｇｅｒｏｖｉｃ  Ｎ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ．，２７（Ｓｕｐｐｌ．Ａ）：ＸＶＩＩｔｈ  Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．ｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２年，ｐ２８４
【発明の開示】
【０００４】
今回、驚くべきことに、式（Ｉ）：
【０００５】
【化１】
2006501275.tif 000003
【０００６】
［式中、
−Ｒ及びＲ１は独立してフェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル又はトリアジニル基を示し、それらの基は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状（Ｃ１−３）−アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、（Ｃ１−３）−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチルスルホニル、スルファモイル、（Ｃ１−３）−アルキルスルホニル、カルボキシル、シアノ、カルバモイル、（Ｃ１−３）−ジアルキルアミノスルホニル、（Ｃ１−３）−モノアルキルアミノ−スルホニル及びアセチルの群からの同一もしくは異なることができる１〜４個の置換基Ｘで置換されていることができ、
−Ｒ２は水素原子又は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状Ｃ１−８アルキル又はＣ１−８シクロアルキル−アルキル基あるいはフェニル、ベンジル又はフェネチル基を示し、それらの芳香環は１〜４個の置換基Ｘで置換されていることができ、ここでＸは上記で示した意味を有するか、あるいはＲ２はピリジル又はチエニル基を示し、
−Ｒ３は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロ−アルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルを示し、それらの基は場合により群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）からの１個もしくはそれより多いヘテロ原子を含有することができ、それらの基はヒドロキシ基、エチニル基又は１〜３個のフッ素原子で置換されていることができるか、あるいはＲ３はフェニル、ベンジル又はフェネチル基を示し、それらの芳香環は１〜４個の置換基Ｘで置換されていることができ、ここでＸは上記で示した意味を有するか、あるいはＲ３はピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル又はチエニル基を示し、それらの複素芳香環は１〜２個の置換基Ｘで置換されていることができ、ここでＸは上記で示した意味を有するか、あるいはＲ３は基ＮＲ４Ｒ５を示し、ここで
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の単環式もしくは二環式複素環式部分を形成し、それらの複素環式基はＮ、Ｏ又はＳの群からの１もしくは２個のヘテロ原子を含有し、それらのヘテロ原子は同一もしくは異なることができ、それらの複素環式部分は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシもしくはトリフルオロメチル基又はフッ素原子で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の単環式もしくは二環式複素環式部分を形成し、それらの複素環式基はＮ、Ｏ又はＳの群からの１もしくは２個のヘテロ原子を含有し、それらのヘテロ原子は同一もしくは異なることができ、それらの複素環式部分は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ピペリジニルもしくはトリフルオロメチル基又はフッ素原子で置換されていることができる］
の既知の及び新規な１，５−ジアリール−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド誘導体ならびにそのプロドラッグ、塩及び立体異性体が、カンナビノイドＣＢ１レセプターの有力なアンタゴニスト、アゴニスト、逆アゴニスト又は半アゴニストであることが見出された。
【０００７】
アミドＮ−原子が非置換ピペリジニル又はモルホリニル基の一部である４種の１，５−ジアリール−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド誘導体の１群はＤ．Ｃｌｅｒｉｎ及びＪ．Ｐ．ＦｌｅｕｒｙによりＢｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，１−２，Ｐｔ．２，１９７４年，２１１−２１７において記載されている。
【０００８】
１−（４−メチルフェニル）−５−フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルホギシアミドはＭ．Ｈ．Ｅｌｎａｇｄｉ  ｅｔ  ａｌ．によりＨｅｔｅｒｏａｔｏｍ  Ｃｈｅｍ．，６，１９９５年，５８９−５９２において記載されている。
【０００９】
４種の１，５−ジアリール−Ｎ−（２−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルホギシアミドの１群は、Ａ．Ｈ．Ｈａｒｈａｓｈ  ｅｔ  ａｌ．によりＩｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１４Ｂ，１９７６年，２６８−２７２において記載されている。
【００１０】
有力なカンナビノイド−ＣＢ１レセプターアゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト又はアンタゴニスト活性の故に、本発明の化合物は精神病、不安、うつ病、注意欠陥、記憶障害、認識障害、食欲障害、肥満、嗜癖、欲求、薬物依存、神経変性障害、痴呆、失調、筋肉痙性、震え、てんかん、多発性硬化症、外傷性脳損傷、発作、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、ハンチングトン病、ツレット症候群、脳虚血、脳卒中、頭蓋脳外傷、発作、脊髄損傷、神経炎症性障害、プラーク硬化症、ウイルス性脳症、脱髄関連障害の処置における使用ならびにニューロパシー性痛み障害を含む痛み障害、敗血症性ショック、緑内障、糖尿病、ガン、嘔吐、吐気、胃腸障害、胃潰瘍、下痢及び心臓血管系障害の処置のための使用に適している。
【００１１】
ヒトカンナビノイドＣＢ１レセプターが放射性リガンドとしての［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と一緒に安定してトランスフェクションされているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜調製物を用い、カンナビノイドＣＢ１レセプターに関する本発明の化合物の親和性を決定した。新しく調製された細胞膜調製物を［３Ｈ］−リガンドと一緒に、本発明の化合物を加えて、又は加えずにインキュベーションした後、ガラス繊維フィルター上における濾過により、結合した及び遊離のリガンドの分離を行なった。液体シンチレーションカウンティングにより、フィルター上の放射能を測定した。
【００１２】
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞中にクローニングされたヒトＣＢ１レセプターを用いる機能的研究（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ）により、本発明の化合物のカンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニスト、アゴニスト又は半アゴニスト活性を決定した。１０％熱−不活化胎児ウシ血清が補足されたＤＭＥＭ培地中でＣＨＯ細胞を生育させた。培地を吸引し、胎児ウシ血清を含有しないが［３Ｈ］−アラキドン酸を含有するＤＭＥＭで置き換え、細胞培養ストーブ（ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｓｔｏｖｅ）中で終夜インキュベーションした（５％ＣＯ２／９５％空気；３７℃；水−飽和雰囲気）。この期間の間に、［３Ｈ］−アラキドン酸は膜リン脂質中に導入された。試験の日に培地を吸引し、０．２％のウシ血清アルブミンを含有する０．５ｍｌのホスフェート−緩衝食塩水を用いて細胞を３回洗浄した。ＷＩＮ  ５５，２１２−２によるＣＢ１レセプターの刺激はＰＬＡ２の活性化に導き、続いて［３Ｈ］−アラキドン酸が培地中に放出された。このＷＩＮ  ５５，２１２−２−誘導放出は、ＣＢ１レセプターアンタゴニストにより濃度−依存的に拮抗された。
【００１３】
公開されている方法、例えば生体内カンナビミメチック効果の評価（ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｃａｎｎａｂｉｍｉｍｅｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ）（Ｗｉｌｅｙ，Ｊ．Ｌ．；Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ，Ｒ．Ｇ；Ｇｒｉｅｒ，Ｍ．Ｃ．；Ｍａｈａｄｅｖａｎ，Ａ．；Ｒａｚｄａｎ，Ｒ．Ｋ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｂ．Ｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２９６，２００１年，１０１３）に従い、本発明の化合物のカンナビノイドアゴニスト又は半アゴニスト活性を決定することができる。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）を有する化合物のラセミ体、ジアステレオマーの混合物及び個々の立体異性体の両方に関する。プロドラッグ、すなわち既知の経路によりヒトに投与されると式（Ｉ）を有する化合物に代謝される化合物も本発明に属する。特にこれは第１級もしくは第２級アミノ又はヒドロキシ基を有する化合物に関連する。そのような化合物を有機酸と反応させ、投与後に容易に除去される追加の基、例えばこれらに限られないがアミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシル−メチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシメチレンカルバメート）誘導体、カルバメート、エステル、アミド又はエナミノンが存在する式（Ｉ）を有する化合物を与えることができる。プロドラッグは不活性な化合物であり、それは吸収されると活性な形態に転換される（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，１９９４年，ＩＳＢＮ  ０−８５１８６−４９４−５，Ｅｄ．：Ｆ．Ｄ．Ｋｉｎｇ，ｐ．２１６）。
【００１５】
補助物質及び／又は液体もしくは固体担体材料を用い、通常の方法により本発明の化合物を投与に適した形態とすることができる。
【００１６】
本発明の化合物のための適した合成経路は以下である：
合成経路Ａ
段階１：Ｒ６が分枝鎖状もしくは非分枝鎖状（Ｃ１−４）−アルキル基又はベンジル基を示す式（ＩＩ）
【００１７】
【化２】
2006501275.tif 000004
【００１８】
を有する化合物のエステル加水分解は、Ｒ及びＲ１が上記の意味を有する式（ＩＩＩ）
【００１９】
【化３】
2006501275.tif 000005
【００２０】
を有する化合物を与える。
【００２１】
Ｒ６が分枝鎖状もしくは非分枝鎖状アルキル基（Ｃ１−４）又はベンジル基を示す式（ＩＩ）を有する本発明の化合物は、既知の方法、例えば：
ａ）Ｓａｗｄｅｙ，Ｇ．Ｗ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７９，１９５７年，１９５５
ｂ）Ｃｚｏｌｌｎｅｒ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ），３２３，１９９０年，２２５
ｃ）Ｅｉｃｈｅｒ，Ｔ．ａｎｄ  Ｈａｕｐｔｍａｎｎ，Ｓ．Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９９５（ＩＳＢＮ  ３１３  １００５１１  ４），ｐ．２０８−２１２
に従って得ることができる。
段階２：活性エステルの形成のような活性化及びカップリング法を介するか、あるいはＤＣＣ、ＨＢＴＵ、ＢＯＰ、ＣＩＰ（２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスフェート）又はＰｙＡＯＰ（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）のようなカップリング試薬の存在下における、Ｒ２及びＲ３が上記の意味を有する式Ｒ２Ｒ３ＮＨを有する化合物との式（ＩＩＩ）を有する化合物の反応。この型の活性化及びカップリング法は
ａ）Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ  ａｎｄ  Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ：Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４；ＩＳＢＮ：０−３８７−５７５０５−７；
ｂ）Ｋ．Ａｋａｊｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３５，（１９９４年）３３１５−３３１８；
ｃ）Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３８，（１９９７年），４８５３−４８５６）
に記載されている。
【００２２】
この反応は、式（Ｉ）を有する１Ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体を与える。
合成経路Ｂ
式（ＩＩＩ）を有する化合物を塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）又は塩化オキサリルのようなハロゲン化剤と反応させる。この反応は対応するカルボニルクロリド（酸クロリド）（ＩＶ）を与える。
【００２３】
【化４】
2006501275.tif 000006
【００２４】
Ｒ２及びＲ３が上記の意味を有する式Ｒ２Ｒ３ＮＨを有する化合物との式（ＩＶ）を有する化合物の反応は、式（Ｉ）を有する１Ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体を与える。
合成経路Ｃ
式（ＩＩ）を有する化合物をアミド化反応において、Ｒ２及びＲ３が上記の意味を有する式Ｒ２Ｒ３ＮＨを有する化合物と反応させ、式（Ｉ）を有する１Ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体を得る。そのようなアミド化反応をトリメチルアルミニウムＡｌ（ＣＨ３）３の使用により促進することができる（エステルからアミドへのアルミニウム−媒介転換についてのさらなる情報に関し：Ｊ．Ｉ．Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｔｕｒｏｓ，Ｓ．Ｍ．Ｗｅｉｎｒｅｂ，Ｓｙｎｔｈ  Ｃｏｍｍｕｎ．１２，（１９８２年），９８９−９９３を参照されたい）。
実施例１
【００２５】
Ａ部：ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のアミノマロン酸ジメチルヒドロクロリド（２５グラム，０．１３６モル）の攪拌溶液に、０℃においてトリエチルアミン（４１．４ｍＬ，２．２モル当量）を加える。４−クロロベンゾイルクロリド（２３．８グラム，０．１３６モル）をゆっくり加え、得られる溶液を室温で終夜放置する。水を加え、有機層を分離する。水層をジクロロメタンで２回抽出する。集めた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物をメタノール（４００ｍＬ）から再結晶し、２−（４−クロロベンゾイルアミノ）マロン酸ジメチル（３０．５グラム．７９％収率）を得る。融点：１４６〜１４８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．８６（ｓ，６Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｂ部：濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）及び酢酸（７５ｍＬ）中の２，４−ジクロロアニリン（１９．４４グラム，０．１２モル）の攪拌懸濁液に、０℃において水（５０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（９．０グラム，０．１３モル）の溶液を加え、得られる溶液を１５分間攪拌する。温度を０℃より低く保ちながら、アセトン（２００ｍＬ）中の２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−マロン酸ジメチル（２８．５５グラム，０．１０モル）の溶液をゆっくり加える。水（２００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１２０グラム）の溶液をゆっくり加え、得られる黒色の混合物を０℃で３０分間攪拌する。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。集めた有機物をそれぞれ水、ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物をメタノール（５００ｍＬ）中に溶解し、メタノール（７５ｍＬ）中のナトリウム（１グラム）の溶液を加える。得られる攪拌混合物を室温で終夜放置し、冷蔵庫で冷却する。生成する沈殿を濾過により集め、メタノールで洗浄して５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチル（１１．４グラム，３０％収率）を得る。融点：１５３〜１５４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．０７（ｓ，３Ｈ），７．２８−７．６０（ｍ，７Ｈ）。
Ｃ部：メタノール（１００ｍＬ）中の５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチル（１１．３グラム，０．０２９５モル）の攪拌懸濁液にＫＯＨ（４５％水溶液，７．５ｍＬ）を加え、得られる混合物を還流温度で４時間加熱する。混合物を真空中で濃縮し、水（１５０ｍＬ）及び濃ＨＣｌを加える。黄色の沈殿を濾過により集め、水で洗浄し、真空中で乾燥して５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１０．０グラム，９２％収率）を得る。融点：１４１〜１４４℃（分解）。
Ｄ部：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１．４８グラム，４．０ミリモル）の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．５ｍＬ，２．１モル当量）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１．６６グラム，１．１モル当量）及び１−アミノピペリジン（０．４４グラム，１．１モル当量）を連続して加える。終夜攪拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液を加える。得られる混合物をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗油（３．６グラム）を得る。この油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４０〜６０℃）＝７／３（ｖ／ｖ））によりさらに精製する。精製された材料をエタノール性ＨＣｌ（１Ｍ溶液）で処理して５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミドヒドロクロリド（１．５０グラム，７７％収率）を得る。融点：２３８〜２４０℃（分解）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４６−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８５（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｓ，４Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），（ＮＨは見えない）。
【００２６】
類似して実施例２〜１８を製造した：
２．５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミドヒドロクロリド。融点：２４８〜２５５℃（分解）。
３．５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド。融点：１８６〜１８８℃。
４．Ｎ−ｔ−ブトキシ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド。融点：１５０〜１５２℃。
５．５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ｎ−ペンチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．７０（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５６（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｔ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
６．５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド。融点：１８４〜１８６℃。
７．１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミドヒドロクロリド。融点：２３４〜２３７℃（分解）。
８．１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミドヒドロクロリド。融点：２３４〜２３６℃（分解）。
９．１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．１４−１．８１（ｍ，８Ｈ），２．０２−２．１０（ｍ，２Ｈ），４．００−４．１１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，２Ｈ）。
１０．Ｎ−ｔ−ブトキシ−１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．３８（ｓ，９Ｈ），７．２５（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，２Ｈ），９．１８，ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
１１．１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ｎ−ペンチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５６（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｂｒ  ｔ，Ｊ〜７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，２Ｈ）。
１２．１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミドヒドロクロリド。融点：２２４〜２２６℃。
１３．１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド。融点：１９１〜１９３℃。
１４．５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド。融点：１５９〜１６１℃。
１５．１’−［５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）カルボニル］ピペリジン。融点：１５５〜１５６℃。
１６．１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド。融点：２１９℃。
１７．１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５，５，５−トリフルオロペンチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．６３−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．２２（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ〜７Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，２Ｈ）。
１８．１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロペンチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．６３−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．２２（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ〜７Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１９
【００２７】
Ａ部：実施例１，Ａ−Ｃ部に記載されている方法に類似して、出発材料としてそれぞれアミノマロン酸ジメチルヒドロクロリド、２，４−ジクロロベンゾイルクロリド及び４−クロロアニリンを用いることにより、１−（クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸を製造した。融点：１０２〜１０４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３６（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜８Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），ＯＨプロトンはδ３．４における水のピークの一部である。
【００２８】
類似して、出発材料としてそれぞれアミノマロン酸ジメチルヒドロクロリド、２，５−ジクロロベンゾイルクロリド及び４−クロロアニリンを用いることにより、１−（クロロフェニル）−５−（２，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸を製造した。融点：１８３〜１８８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４１（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜８Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），ＯＨプロトンはδ３．４における水のピークの一部である。
Ｂ部：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（０．３７ｇ，１．００ミリモル）の攪拌溶液に塩化オキサリル（０．２５４ｇ，２．００ミリモル）を加える。得られる混合物を真空中で濃縮し、粗１−（クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニルクロリドを得る。
Ｃ部：粗１−（クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニルクロリドをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中に溶解する。２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミン（０．４０ｇ，３．００ミリモル）を加え、得られる溶液を２５℃で４２時間攪拌する。混合物を真空中で濃縮し、残留物を調製的液体クロマトグラフィーにより精製し、純粋な１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド（３９３ｍｇ，８１％収率）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４８５．６．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６及び８Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６及び８Ｈｚ，２Ｈ），４．７１−４．８２（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜８Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｂｒ  ｄ，Ｊ〜８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．９３−８．９７（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）。
【００２９】
類似して、実施例２０〜４３を製造した：
２０．１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−エチニルシクロヘキシル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４７３．３。
２１．１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６５．５。
２２．１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６５．５。
２３．１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−シクロオクチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４７７．３。
２４．１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（アゼパン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６６．４。
２５．１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−シクロヘプチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６５．５。
２６．Ｎ−ｔ−ブチル−１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４２５．４。
２７．１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１，１−ジエチルプロピ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６１．５。
２８．１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４５１．３。
２９．１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６１．５。
３０．１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−プロピル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４８０．３。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．００（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），２．４６−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．７４（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７，７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。
３１．１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４７６．４。
３２．１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ペンチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４３５．５。
３３．１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４３９．６。
３４．１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）５１１．７。
３５．１’−［１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）カルボニル］−１，４’−ビピペリジン。ＭＳ（ＥＳＩ＋）５２０．５。
３６．１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４９１．４。
３７．１−（４−クロロフェニル）−５−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−エチニルシクロヘキシル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４７３．４。
３８．１−（４−クロロフェニル）−５−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６５．５。
３９．１−（４−クロロフェニル）−５−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６５．６。
４０．１−（４−クロロフェニル）−５−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−シクロオクチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４７７．３。
４１．１−（４−クロロフェニル）−５−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−シクロヘプチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６５．６。
４２．１−（４−クロロフェニル）−５−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−シクロペンチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４３５．５。
４３．１−（４−クロロフェニル）−５−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４３９．６。
【００３０】
上記のアッセイを用いて得られた本発明の化合物の１つのサブセットの薬理学的試験の結果を下記の表に示す：
【００３１】
【表１】
2006501275.tif 000007
【国際調査報告】
2006501275.tif 000013
2006501275.tif 000014
2006501275.tif 000015
2006501275.tif 000016