(57)【要約】本発明は、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤の調製において有用な中間体を合成するための方法を対象とするものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物
【化１】
2006521402.tif 000016
（式中、Ｒ１はヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びＣ１〜Ｃ８アルコキシの群から選択される）
を調製する方法であって、
１）溶媒及び塩素化剤の存在下で、式（IV）の化合物
【化２】
2006521402.tif 000017
と適切なホルムアミドとを反応させ、式（III）の化合物を生成するステップ、
【化３】
2006521402.tif 000018
２）式（III）の化合物を溶媒及びアンモニアと反応させ、式（II）の化合物を生成するステップ、
【化４】
2006521402.tif 000019
３）式（II）の化合物を脱保護し、式（I）の化合物を生成するステップ、
を含むことを特徴とする上記方法。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ８アルキルであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（I）の化合物
【化５】
2006521402.tif 000020
（式中、Ｒ１はヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びＣ１〜Ｃ８アルコキシの群から選択される）
を調製する方法であって、
１）塩化メチレン及び塩化オキサリルの存在下で、式（IV）の化合物
【化６】
2006521402.tif 000021
とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとを反応させ、式（III）の化合物を生成するステップ、
【化７】
2006521402.tif 000022
２）式（III）の化合物をジメトキシエタン及びアンモニアと反応させ、式（II）の化合物を生成するステップ、
【化８】
2006521402.tif 000023
３）式（II）の化合物を脱保護し、式（I）の化合物を生成するステップ、
を含むことを特徴とする上記方法。
【請求項４】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ８アルキルであることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項５】
ステップ１）の溶媒が、クロロホルム、トルエン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、及び塩化メチレンの群から選択されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項６】
ステップ１）の溶媒が、クロロホルム、トルエン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、及び塩化メチレンの群から選択されることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項７】
塩素化剤が、塩化チオニル、塩化ホスホリル、及び塩化オキサリルの群から選択されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項８】
塩素化剤が、塩化チオニル、塩化ホスホリル、及び塩化オキサリルの群から選択されることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項９】
ステップ２）の溶媒が、テトラヒドロフラン、ジオキサン、及びジメトキシエタンの群から選択されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１０】
ステップ２）の溶媒が、テトラヒドロフラン、ジオキサン、及びジメトキシエタンの群から選択されることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項１１】
アンモニアが、アンモニアガス、メタノール性アンモニア、及び水酸化アンモニウムから選択されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１２】
アンモニアが、アンモニアガス、メタノール性アンモニア、及び水酸化アンモニウムから選択されることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項１３】
式（V）の化合物
【化９】
2006521402.tif 000024
を調製する方法であって、
１）溶媒及び塩素化剤の存在下で、式（VIII）の化合物
【化１０】
2006521402.tif 000025
とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとを反応させ、式（VII）の化合物を生成するステップ、
【化１１】
2006521402.tif 000026
２）式（VII）の化合物を溶媒及び水酸化アンモニウムと反応させ、式（VI）の化合物を生成するステップ、
【化１２】
2006521402.tif 000027
３）式（VI）の化合物を脱保護し、式（V）の化合物を生成するステップ、
を含むことを特徴とする上記方法。
【請求項１４】
ステップ１）の溶媒がジクロロメタンであり、塩素化剤が塩化オキサリルであり、アンモニアが水酸化アンモニアであり、ステップ２）の溶媒がジメトキシエタンであることを特徴とする請求項１３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、逆転写酵素阻害剤を調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の病原因子である。このＡＩＤＳは、免疫系、特にＣＤ４＋Ｔ細胞の破壊を特徴とする疾患であり、日和見感染に対する易罹病性と、その前兆であるＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、すなわち持続性全身性リンパ節腫脹、発熱及び体重減少等の症状を特徴とする一群の症候とを伴うものである。ＨＩＶはレトロウイルスであり、そのＲＮＡからＤＮＡへの変換が、逆転写酵素という酵素の作用を通じて行われる。逆転写酵素の機能を阻害する化合物は、感染細胞においてＨＩＶの複製を阻害する。そのような化合物は、ヒトのＨＩＶ感染の予防若しくは治療において有用である。
【０００３】
非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）とヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤との併用は、ＨＩＶ−１感染症の治療において決定的な地位を獲得した。ＮＮＲＴＩは、逆転写酵素上のヌクレオシド結合部位と密接に関連するがそれとは区別される、ＨＩＶ−１逆転写酵素の特定部位と相互作用する。しかしながら、ＮＮＲＴＩは、ＮＮＲＴＩ結合部位を囲むアミノ酸の変異体のために、急速に耐性を発現させることが良く知られている（E. De Clercq, Il Famaco 54, 26-45, 1999）。ＮＮＲＴＩの効果が持続しないことは、多くの場合、薬物耐性ウイルス株の出現と関係する（J. Balzarini, Biochemical Pharmacology, Vol 58, 1-27, 1999）。さらに、逆転写酵素に現れる変異は、しばしば他の逆転写酵素阻害剤に対する感受性の低下をもたらし、交叉耐性を招く結果となる。
【０００４】
国際公開第２００１／０１７９８２号パンフレットには、in vivoで投与した場合に、野生型及び突然変異体の両方のＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤として有用な化合物となる一連のベンゾフェノン誘導体が開示されている。ベンゾフェノン化合物の合成に役立つ特定の中間体を調製するための現在の方法は、大規模で行うことが困難であり、それゆえに大量生産には適さないような多段階のプロセスを含むものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、一段階で行うことができ、毒性物質を伴わず、また大規模生産に適することを特徴とする中間体の調製方法である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式（I）の化合物
【化１】
2006521402.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｒ１はヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びＣ１〜Ｃ８アルコキシの群から選択される）
を調製する方法であって、
１）溶媒及び塩素化剤の存在下で、式（IV）の化合物
【化２】
2006521402.tif 000003
【０００８】
と適切なホルムアミドとを反応させ、式（III）の化合物を生成するステップ、
【化３】
2006521402.tif 000004
【０００９】
２）式（III）の化合物を溶媒及びアンモニアと反応させ、式（II）の化合物を生成するステップ、
【化４】
2006521402.tif 000005
【００１０】
３）式（II）の化合物を脱保護し、式（I）の化合物を生成するステップ、
を含むことを特徴とする。
【発明の効果】
【００１１】
本発明は、一段階で行うことができ、毒性物質を伴わず、また大規模生産に適することを特徴とする中間体の調製方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は、式（I）の化合物
【化５】
2006521402.tif 000006
【００１３】
（式中、Ｒ１はヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びＣ１〜Ｃ８アルコキシの群から選択される）
を調製する方法であって、
１）溶媒及び塩素化剤の存在下で、式（IV）の化合物
【化６】
2006521402.tif 000007
【００１４】
と適切なホルムアミドとを反応させ、式（III）の化合物を生成するステップ、
【化７】
2006521402.tif 000008
【００１５】
２）式（III）の化合物を溶媒及びアンモニアと反応させ、式（II）の化合物を生成するステップ、
【化８】
2006521402.tif 000009
【００１６】
３）式（II）の化合物を脱保護し、式（I）の化合物を生成するステップ、
を含むことを特徴とする。
【００１７】
ここで「アルキル」の用語は、単独あるいは他の任意の語と組み合わせて用いられ、特定の炭素原子数を有する直鎖状若しくは分岐鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシル等が含まれるが、これに限定されるものではない。
【００１８】
「アルコキシ」の用語はアルキルエーテル基を指す。ここで「アルキル」の語は上で定義している。好適なアルキルエーテル基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が含まれるが、これに限定されるものではない。好ましくはメトキシである。
【００１９】
「ハロゲン」の用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【００２０】
本発明は、以下のステップ、１）塩化メチレン及び塩化オキサリルの存在下において、式（IV）の化合物とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとを反応させ、式（III）の化合物を生成するステップ、２）式（III）の化合物をジメトキシエタン及び水酸化アンモニウムと反応させ、式（II）の化合物を生成するステップ、そして式（II）の化合物を脱保護し、式（I）の化合物を生成するステップ、を含むことを特徴とする方法である。
【００２１】
さらに本発明は、式（V）の化合物
【化９】
2006521402.tif 000010
【００２２】
を調製する方法であって、
１）溶媒及び塩素化剤の存在下で、式（VIII）の化合物
【化１０】
2006521402.tif 000011
【００２３】
とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとを反応させ、式（VII）の化合物を生成するステップ、
【化１１】
2006521402.tif 000012
【００２４】
２）式（VII）の化合物を溶媒及び水酸化アンモニウムと反応させ、式（VI）の化合物を生成するステップ、
【化１２】
2006521402.tif 000013
【００２５】
３）式（VI）の化合物を脱保護し、式（V）の化合物を生成するステップ、
を含むことを特徴とする。
【００２６】
本発明はまた、式（V）の化合物を調製する方法において、ステップ１）の溶媒がジクロロメタンであり、塩素化剤が塩化オキサリルであり、アンモニアが水酸化アンモニアであり、そしてステップ２）の溶媒がジメトキシエタンであることを特徴とする。
【００２７】
本発明に係る方法のステップ１）は、クロロホルム、トルエン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランもしくはジオキサン、又は好ましくは塩化メチレン等から選択される適切な溶媒並びに、例えば塩化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化リン等の塩素化剤、もしくは相当する臭化物、又は好ましくは塩化オキサリルのようなハロゲン化剤中で、式（IV）の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミドで処理することにより行うことができる。その反応は、塩化メチレンを溶媒として、０℃から還流温度まで、およそ２０℃から還流温度までの範囲、最も好ましくは２５℃から還流温度までの温度範囲内で行うことができる。
【００２８】
本発明に係る方法のステップ２）は、テトラヒドロフラン、ジオキサン又は好ましくはジメトキシエタン等の溶媒から選択された適切な溶媒中で行うことができる。その反応は、ステップ１）で得られた化合物の混合物を、アンモニアガス、メタノール性アンモニア、好ましくは水酸化アンモニウム、その他適切な任意のアンモニア溶液等のアンモニア源で処理することにより行うことができる。反応は常圧で行うことができる。
【００２９】
ステップ２）の生成物は、メタノールその他のアルコール、又は水混和性のエーテル等の適切な共溶媒を有する水ベースの溶媒系中に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、もしくは水酸化カルシウム、又は好ましくは水酸化リチウム等の塩基を含む溶液により処理して、式（I）の化合物へ加水分解することができる。式（I）の化合物は、硫酸や好ましくは塩酸等の適切な酸源で反応溶液のｐＨを調整することにより、反応溶媒から単離することができる。
【００３０】
好適な塩素化剤は、塩化オキサリル、塩化チオニル、又は塩化ホスホリルであることができる。
【００３１】
水酸化アンモニウムのようなアンモニア水、あるいはＮＨ３ガスやメタノール性アンモニア等の非水性アンモニア源を用いることができ、有利である。
【００３２】
好適な溶媒には、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、及びジオキサンが含まれる。
【００３３】
本発明に係る方法の利点として、in situでの同時に起こる保護及び活性化に続き、スルホンアミドへ直接変換される点があるであろう。本発明の方法においては、活性化剤は保護剤にもなり得る。
【００３４】
以下の式（スキームＡ）は、本発明の特徴に従うプロセスを示している。これはほんの一つの実例を示したものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【化１３】
2006521402.tif 000014
【００３５】
上式中、Ｒ１はヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びＣ１〜Ｃ８アルコキシの群から選択される。
【００３６】
本発明はまた、ここで述べたような方法において、Ｒ１がＣ１〜Ｃ８アルキルであることを特徴とする。実施態様をスキームＢに示す。
【化１４】
2006521402.tif 000015
【実施例】
【００３７】
ジクロロメタン（１５容）中の２−アミノトルエン−５−スルホン酸（１．０重量部、１．０当量６．４１ｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４３重量部、１．１当量）との混合物に対し、塩化オキサリル（１．５３重量部、２．２５当量）を１２０分間にわたって加えた。さらに、ジクロロメタン（１容）を加え、得られた混合物を周囲温度で３時間攪拌した。メタノールで急冷したアリコートのＩＰＣ（８％ＭｅＯＨ−ＤＣＭによるＴＬＣ、及び順相ファーストＬＣによるＨＰＬＣ）は、活性化した保護化中間体へ完全に転換されたことを示した。塩化メチレンを常圧での穏和な還流によって約５容まで除去し、ジメトキシエタン（７．５容）に置換した。その混合物を６５℃のジャケット温度で約５容まで真空下エバポレートし、ＤＭＥ（２．５容）を加えて希釈した。得られた混合物を１５℃まで冷却し、２８％水酸化アンモニウム溶液（２．２３容、３当量）を１５分間にわたって加えて処理したところ、中間体は一時的に溶解し、続いて速やかに保護化された中間体の沈殿が得られた。ＩＰＣ（ＴＬＣ、順相ファーストＬＣ）は、保護化されたスルホンアミドへ完全に転換されたことを示した。その中間体をろ過し、固形物を水（２×１容）で洗浄した。その後、反応器内へ戻した。反応器に、ＬｉＯＨ（０．４５重量部、２当量）の、水９：メタノール１（初めの投入量を基礎として８容）溶液を入れた。得られた溶液を５時間、あるいはＩＰＣ（ＴＬＣ及び順相ファーストＬＣ）により式（Ｖ）の化合物へ完全に加水分解されたことが示されるまで５０℃に加熱した。脱色炭（１．０重量％）及びセライト（５．０重量％）を加え、混合物を簡単に攪拌し、フィルタークロスを通して反応器Ｂへろ過した。その溶液を２５℃まで冷却し、６Ｎ塩酸（約１．６容）を加え１５分間激しく攪拌してｐＨ９に調整した。その溶液を２〜４時間、４５〜５５℃に維持して、最初の非晶性の沈殿物を結晶性固体へと変換させ、その後２０℃まで冷却し濾過した。得られた結晶性固体を、９０％水／メタノール（１容）で洗浄した後、続けて水（２×１容）で洗浄し、真空オーブン中５０℃で、窒素を流しながら１６時間乾燥した。
【国際調査報告】
2006521402.tif 000028