(57)【要約】本発明は、心血管疾患（アテローム性動脈硬化症、再灌流損傷、高血圧症、再狭窄、動脈炎症、血栓症および内皮細胞障害が挙げられるが、これらに限定されない）の、診断および処置のための方法に関する。具体的には、本発明は、正常状態もしくは非心血管疾患状態における発現と比較して、そして／または心血管疾患に適合する操作に応答して、心血管疾患状態における本願に開示される遺伝子の差示的発現を同定する。本発明は、種々の心血管疾患の診断的評価および予後のための方法、ならびにこのような状態に対する素因を示す被験体の同定のための方法を記載する。本発明はまた、心血管疾患を調節し得る化合物を同定するための方法を提供する。本発明はまた、心血管疾患の処置としての化合物の同定用途および治療用途のための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
心血管障害または血栓障害を処置し得る化合物を同定するための方法であって、該方法は、以下：
ａ）試験すべき化合物を、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のポリペプチドと、該試験化合物が該ポリペプチドに結合するのに適した条件下で合わせる工程；および
ｂ）該ポリペプチドへの該試験化合物の結合を検出し、それにより該ポリペプチドに結合する化合物を同定し、これにより、心血管障害または血栓障害を処置し得る化合物を同定する工程、
を包含する、方法。
【請求項２】
前記化合物が、低分子、ペプチド、または抗体からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ポリペプチドが、異種配列をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ポリペプチドが、単離されたポリペプチド、単離されたポリペプチドの膜結合形態、または該ポリペプチドを含む細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記障害が、異常な血管新生、アテローム性動脈硬化症、血栓症、冠状動脈疾患、高脂血症、異脂肪血症、高血圧および心不全である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、前記試験化合物の前記ポリペプチドへの結合が、以下：
ａ）競合結合アッセイ；
ｂ）イムノアッセイ；および
ｃ）酵母ツーハイブリッドアッセイ、
からなる群から選択される方法によって検出される、方法。
【請求項７】
心血管障害または血栓障害を処置し得る化合物を同定する方法であって、該方法は、以下：
ａ）試験されるべき化合物を、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のポリペプチドを発現する宿主と、該試験化合物が該ポリペプチドに結合するのに適した条件下で合わせる工程；および
ｂ）該ポリペプチドへの該試験化合物の結合を検出し、それにより該ポリペプチドに結合する化合物を同定し、これにより、心血管障害または血栓障害を処置し得る化合物を同定する工程、
を包含する、方法。
【請求項８】
前記化合物が、低分子、ペプチド、抗体またはアンチセンス核酸分子からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ポリペプチドが、異種配列をさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記障害が、異常な血管新生、アテローム性動脈硬化症、血栓症、冠状動脈疾患、高脂血症、異脂肪血症、高血圧および心不全である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
請求項７に記載の方法であって、前記試験化合物の前記ポリペプチドへの結合が、以下：
ａ）競合結合アッセイ；
ｂ）イムノアッセイ；および
ｃ）酵母ツーハイブリッドアッセイ、
からなる群から選択される方法によって検出される、方法。
【請求項１２】
心血管障害もしくは血栓障害を有する被験体、または心血管障害または血栓障害を発症する危険性のある被験体を同定する方法であって、該方法は、以下：
ａ）ポリペプチドを含む被験体から得られたサンプルを、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の結合物質とを接触させる工程；および
ｂ）該１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の結合物質に結合する、該サンプル中のポリペプチドの存在を検出し、それにより心血管障害もしくは血栓障害を有する被験体、または心血管障害もしくは血栓障害を発症する危険性のある被験体を同定する工程、
を包含する、方法。
【請求項１３】
前記結合物質が、抗体である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記結合物質が、検出可能に標識されている、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
異常な１７２２ポリペプチド活性、１０２８０ポリペプチド活性、５９９１７ポリペプチド活性、８５５５３ポリペプチド活性、１０６５３ポリペプチド活性、９２３５ポリペプチド活性、２１６６８ポリペプチド活性、１７７９４ポリペプチド活性、２２１０ポリペプチド活性、６１６９ポリペプチド活性、１０１０２ポリペプチド活性、２１０６１ポリペプチド活性、１７６６２ポリペプチド活性、１４６８ポリペプチド活性、１２２８２ポリペプチド活性、６３５０ポリペプチド活性、９０３５ポリペプチド活性、１８２０ポリペプチド活性、２３６５２ポリペプチド活性、７３０１ポリペプチド活性、８９２５ポリペプチド活性、８７０１ポリペプチド活性、３５３３ポリペプチド活性、９４６２ポリペプチド活性、９１２３ポリペプチド活性、１２７８８ポリペプチド活性、１７７２９ポリペプチド活性、６５５５２ポリペプチド活性、１２６１ポリペプチド活性、２１４７６ポリペプチド活性、３３７７０ポリペプチド活性、９３８０ポリペプチド活性、２５６９６５４ポリペプチド活性、３３５５６ポリペプチド活性、５３６５６ポリペプチド活性、４４１４３ポリペプチド活性、３２６１２ポリペプチド活性、１０６７１ポリペプチド活性、２６１ポリペプチド活性、４４５７０ポリペプチド活性、４１９２２ポリペプチド活性、２５５２ポリペプチド活性、２４１７ポリペプチド活性、１９３１９ポリペプチド活性、４３９６９ポリペプチド活性、８９２１ポリペプチド活性、８９９３ポリペプチド活性、９５５ポリペプチド活性、３２３４５ポリペプチド活性、９６６ポリペプチド活性、１９２０ポリペプチド活性、１７３１８ポリペプチド活性、１５１０ポリペプチド活性、１４１８０ポリペプチド活性、２６００５ポリペプチド活性、５５４ポリペプチド活性、１６４０８ポリペプチド活性、４２０２８ポリペプチド活性、１１２０９１ポリペプチド活性、１３８８６ポリペプチド活性、１３９４２ポリペプチド活性、１６７３ポリペプチド活性、５４９４６ポリペプチド活性、もしくは２４１９ポリペプチド活性、または異常な１７２２核酸発現、、１０２８０核酸発現、、５９９１７核酸発現、、８５５５３核酸発現、、１０６５３核酸発現、、９２３５核酸発現、、２１６６８核酸発現、、１７７９４核酸発現、、２２１０核酸発現、、６１６９核酸発現、、１０１０２核酸発現、、２１０６１核酸発現、、１７６６２核酸発現、、１４６８核酸発現、、１２２８２核酸発現、、６３５０核酸発現、、９０３５核酸発現、、１８２０核酸発現、、２３６５２核酸発現、、７３０１核酸発現、、８９２５核酸発現、、８７０１核酸発現、、３５３３核酸発現、、９４６２核酸発現、、９１２３核酸発現、、１２７８８核酸発現、、１７７２９核酸発現、、６５５５２核酸発現、、１２６１核酸発現、、２１４７６核酸発現、、３３７７０核酸発現、、９３８０核酸発現、、２５６９６５４核酸発現、、３３５５６核酸発現、、５３６５６核酸発現、、４４１４３核酸発現、、３２６１２核酸発現、、１０６７１核酸発現、、２６１核酸発現、、４４５７０核酸発現、、４１９２２核酸発現、、２５５２核酸発現、、２４１７核酸発現、、１９３１９核酸発現、、４３９６９核酸発現、、８９２１核酸発現、、８９９３核酸発現、、９５５核酸発現、、３２３４５核酸発現、、９６６核酸発現、、１９２０核酸発現、、１７３１８核酸発現、、１５１０核酸発現、、１４１８０核酸発現、、２６００５核酸発現、、５５４核酸発現、、１６４０８核酸発現、、４２０２８核酸発現、、１１２０９１核酸発現、、１３８８６核酸発現、、１３９４２核酸発現、、１６７３核酸発現、、５４９４６核酸発現、、または２４１９核酸発現によって特徴付けられる心血管障害または血栓障害を有する被験体を処置する方法であって、１７２２モジュレータ、１０２８０モジュレータ、５９９１７モジュレータ、８５５５３モジュレータ、１０６５３モジュレータ、９２３５モジュレータ、２１６６８モジュレータ、１７７９４モジュレータ、２２１０モジュレータ、６１６９モジュレータ、１０１０２モジュレータ、２１０６１モジュレータ、１７６６２モジュレータ、１４６８モジュレータ、１２２８２モジュレータ、６３５０モジュレータ、９０３５モジュレータ、１８２０モジュレータ、２３６５２モジュレータ、７３０１モジュレータ、８９２５モジュレータ、８７０１モジュレータ、３５３３モジュレータ、９４６２モジュレータ、９１２３モジュレータ、１２７８８モジュレータ、１７７２９モジュレータ、６５５５２モジュレータ、１２６１モジュレータ、２１４７６モジュレータ、３３７７０モジュレータ、９３８０モジュレータ、２５６９６５４モジュレータ、３３５５６モジュレータ、５３６５６モジュレータ、４４１４３モジュレータ、３２６１２モジュレータ、１０６７１モジュレータ、２６１モジュレータ、４４５７０モジュレータ、４１９２２モジュレータ、２５５２モジュレータ、２４１７モジュレータ、１９３１９モジュレータ、４３９６９モジュレータ、８９２１モジュレータ、８９９３モジュレータ、９５５モジュレータ、３２３４５モジュレータ、９６６モジュレータ、１９２０モジュレータ、１７３１８モジュレータ、１５１０モジュレータ、１４１８０モジュレータ、２６００５モジュレータ、５５４モジュレータ、１６４０８モジュレータ、４２０２８モジュレータ、１１２０９１モジュレータ、１３８８６モジュレータ、１３９４２モジュレータ、１６７３モジュレータ、５４９４６モジュレータ、または２４１９モジュレータを、該被験体に投与し、それにより心血管障害または血栓障害を有する被験体を処置する工程を包含する、方法。
【請求項１６】
前記障害が、異常な血管新生、アテローム性動脈硬化症、血栓症、冠状動脈疾患、高脂血症、異脂肪血症、高血圧および心不全である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記１７２２モジュレータ、１０２８０モジュレータ、５９９１７モジュレータ、８５５５３モジュレータ、１０６５３モジュレータ、９２３５モジュレータ、２１６６８モジュレータ、１７７９４モジュレータ、２２１０モジュレータ、６１６９モジュレータ、１０１０２モジュレータ、２１０６１モジュレータ、１７６６２モジュレータ、１４６８モジュレータ、１２２８２モジュレータ、６３５０モジュレータ、９０３５モジュレータ、１８２０モジュレータ、２３６５２モジュレータ、７３０１モジュレータ、８９２５モジュレータ、８７０１モジュレータ、３５３３モジュレータ、９４６２モジュレータ、９１２３モジュレータ、１２７８８モジュレータ、１７７２９モジュレータ、６５５５２モジュレータ、１２６１モジュレータ、２１４７６モジュレータ、３３７７０モジュレータ、９３８０モジュレータ、２５６９６５４モジュレータ、３３５５６モジュレータ、５３６５６モジュレータ、４４１４３モジュレータ、３２６１２モジュレータ、１０６７１モジュレータ、２６１モジュレータ、４４５７０モジュレータ、４１９２２モジュレータ、２５５２モジュレータ、２４１７モジュレータ、１９３１９モジュレータ、４３９６９モジュレータ、８９２１モジュレータ、８９９３モジュレータ、９５５モジュレータ、３２３４５モジュレータ、９６６モジュレータ、１９２０モジュレータ、１７３１８モジュレータ、１５１０モジュレータ、１４１８０モジュレータ、２６００５モジュレータ、５５４モジュレータ、１６４０８モジュレータ、４２０２８モジュレータ、１１２０９１モジュレータ、１３８８６モジュレータ、１３９４２モジュレータ、１６７３モジュレータ、５４９４６モジュレータ、または２４１９モジュレータが、薬学的に受容可能な処方物の形態で投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記１７２２モジュレータ、１０２８０モジュレータ、５９９１７モジュレータ、８５５５３モジュレータ、１０６５３モジュレータ、９２３５モジュレータ、２１６６８モジュレータ、１７７９４モジュレータ、２２１０モジュレータ、６１６９モジュレータ、１０１０２モジュレータ、２１０６１モジュレータ、１７６６２モジュレータ、１４６８モジュレータ、１２２８２モジュレータ、６３５０モジュレータ、９０３５モジュレータ、１８２０モジュレータ、２３６５２モジュレータ、７３０１モジュレータ、８９２５モジュレータ、８７０１モジュレータ、３５３３モジュレータ、９４６２モジュレータ、９１２３モジュレータ、１２７８８モジュレータ、１７７２９モジュレータ、６５５５２モジュレータ、１２６１モジュレータ、２１４７６モジュレータ、３３７７０モジュレータ、９３８０モジュレータ、２５６９６５４モジュレータ、３３５５６モジュレータ、５３６５６モジュレータ、４４１４３モジュレータ、３２６１２モジュレータ、１０６７１モジュレータ、２６１モジュレータ、４４５７０モジュレータ、４１９２２モジュレータ、２５５２モジュレータ、２４１７モジュレータ、１９３１９モジュレータ、４３９６９モジュレータ、８９２１モジュレータ、８９９３モジュレータ、９５５モジュレータ、３２３４５モジュレータ、９６６モジュレータ、１９２０モジュレータ、１７３１８モジュレータ、１５１０モジュレータ、１４１８０モジュレータ、２６００５モジュレータ、５５４モジュレータ、１６４０８モジュレータ、４２０２８モジュレータ、１１２０９１モジュレータ、１３８８６モジュレータ、１３９４２モジュレータ、１６７３モジュレータ、５４９４６モジュレータ、または２４１９モジュレータが、１７２２ポリペプチド、１０２８０ポリペプチド、５９９１７ポリペプチド、８５５５３ポリペプチド、１０６５３ポリペプチド、９２３５ポリペプチド、２１６６８ポリペプチド、１７７９４ポリペプチド、２２１０ポリペプチド、６１６９ポリペプチド、１０１０２ポリペプチド、２１０６１ポリペプチド、１７６６２ポリペプチド、１４６８ポリペプチド、１２２８２ポリペプチド、６３５０ポリペプチド、９０３５ポリペプチド、１８２０ポリペプチド、２３６５２ポリペプチド、７３０１ポリペプチド、８９２５ポリペプチド、８７０１ポリペプチド、３５３３ポリペプチド、９４６２ポリペプチド、９１２３ポリペプチド、１２７８８ポリペプチド、１７７２９ポリペプチド、６５５５２ポリペプチド、１２６１ポリペプチド、２１４７６ポリペプチド、３３７７０ポリペプチド、９３８０ポリペプチド、２５６９６５４ポリペプチド、３３５５６ポリペプチド、５３６５６ポリペプチド、４４１４３ポリペプチド、３２６１２ポリペプチド、１０６７１ポリペプチド、２６１ポリペプチド、４４５７０ポリペプチド、４１９２２ポリペプチド、２５５２ポリペプチド、２４１７ポリペプチド、１９３１９ポリペプチド、４３９６９ポリペプチド、８９２１ポリペプチド、８９９３ポリペプチド、９５５ポリペプチド、３２３４５ポリペプチド、９６６ポリペプチド、１９２０ポリペプチド、１７３１８ポリペプチド、１５１０ポリペプチド、１４１８０ポリペプチド、２６００５ポリペプチド、５５４ポリペプチド、１６４０８ポリペプチド、４２０２８ポリペプチド、１１２０９１ポリペプチド、１３８８６ポリペプチド、１３９４２ポリペプチド、１６７３ポリペプチド、５４９４６ポリペプチド、または２４１９ポリペプチドの活性を調節し得る、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記１７２２モジュレータ、１０２８０モジュレータ、５９９１７モジュレータ、８５５５３モジュレータ、１０６５３モジュレータ、９２３５モジュレータ、２１６６８モジュレータ、１７７９４モジュレータ、２２１０モジュレータ、６１６９モジュレータ、１０１０２モジュレータ、２１０６１モジュレータ、１７６６２モジュレータ、１４６８モジュレータ、１２２８２モジュレータ、６３５０モジュレータ、９０３５モジュレータ、１８２０モジュレータ、２３６５２モジュレータ、７３０１モジュレータ、８９２５モジュレータ、８７０１モジュレータ、３５３３モジュレータ、９４６２モジュレータ、９１２３モジュレータ、１２７８８モジュレータ、１７７２９モジュレータ、６５５５２モジュレータ、１２６１モジュレータ、２１４７６モジュレータ、３３７７０モジュレータ、９３８０モジュレータ、２５６９６５４モジュレータ、３３５５６モジュレータ、５３６５６モジュレータ、４４１４３モジュレータ、３２６１２モジュレータ、１０６７１モジュレータ、２６１モジュレータ、４４５７０モジュレータ、４１９２２モジュレータ、２５５２モジュレータ、２４１７モジュレータ、１９３１９モジュレータ、４３９６９モジュレータ、８９２１モジュレータ、８９９３モジュレータ、９５５モジュレータ、３２３４５モジュレータ、９６６モジュレータ、１９２０モジュレータ、１７３１８モジュレータ、１５１０モジュレータ、１４１８０モジュレータ、２６００５モジュレータ、５５４モジュレータ、１６４０８モジュレータ、４２０２８モジュレータ、１１２０９１モジュレータ、１３８８６モジュレータ、１３９４２モジュレータ、１６７３モジュレータ、５４９４６モジュレータ、または２４１９モジュレータが、抗１７２２抗体、抗１０２８０抗体、抗５９９１７抗体、抗８５５５３抗体、抗１０６５３抗体、抗９２３５抗体、抗２１６６８抗体、抗１７７９４抗体、抗２２１０抗体、抗６１６９抗体、抗１０１０２抗体、抗２１０６１抗体、抗１７６６２抗体、抗１４６８抗体、抗１２２８２抗体、抗６３５０抗体、抗９０３５抗体、抗１８２０抗体、抗２３６５２抗体、抗７３０１抗体、抗８９２５抗体、抗８７０１抗体、抗３５３３抗体、抗９４６２抗体、抗９１２３抗体、抗１２７８８抗体、抗１７７２９抗体、抗６５５５２抗体、抗１２６１抗体、抗２１４７６抗体、抗３３７７０抗体、抗９３８０抗体、抗２５６９６５４抗体、抗３３５５６抗体、抗５３６５６抗体、抗４４１４３抗体、抗３２６１２抗体、抗１０６７１抗体、抗２６１抗体、抗４４５７０抗体、抗４１９２２抗体、抗２５５２抗体、抗２４１７抗体、抗１９３１９抗体、抗４３９６９抗体、抗８９２１抗体、抗８９９３抗体、抗９５５抗体、抗３２３４５抗体、抗９６６抗体、抗１９２０抗体、抗１７３１８抗体、抗１５１０抗体、抗１４１８０抗体、抗２６００５抗体、抗５５４抗体、抗１６４０８抗体、抗４２０２８抗体、抗１１２０９１抗体、抗１３８８６抗体、抗１３９４２抗体、抗１６７３抗体、抗５４９４６抗体、または抗２４１９抗体である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記１７２２モジュレータ、１０２８０モジュレータ、５９９１７モジュレータ、８５５５３モジュレータ、１０６５３モジュレータ、９２３５モジュレータ、２１６６８モジュレータ、１７７９４モジュレータ、２２１０モジュレータ、６１６９モジュレータ、１０１０２モジュレータ、２１０６１モジュレータ、１７６６２モジュレータ、１４６８モジュレータ、１２２８２モジュレータ、６３５０モジュレータ、９０３５モジュレータ、１８２０モジュレータ、２３６５２モジュレータ、７３０１モジュレータ、８９２５モジュレータ、８７０１モジュレータ、３５３３モジュレータ、９４６２モジュレータ、９１２３モジュレータ、１２７８８モジュレータ、１７７２９モジュレータ、６５５５２モジュレータ、１２６１モジュレータ、２１４７６モジュレータ、３３７７０モジュレータ、９３８０モジュレータ、２５６９６５４モジュレータ、３３５５６モジュレータ、５３６５６モジュレータ、４４１４３モジュレータ、３２６１２モジュレータ、１０６７１モジュレータ、２６１モジュレータ、４４５７０モジュレータ、４１９２２モジュレータ、２５５２モジュレータ、２４１７モジュレータ、１９３１９モジュレータ、４３９６９モジュレータ、８９２１モジュレータ、８９９３モジュレータ、９５５モジュレータ、３２３４５モジュレータ、９６６モジュレータ、１９２０モジュレータ、１７３１８モジュレータ、１５１０モジュレータ、１４１８０モジュレータ、２６００５モジュレータ、５５４モジュレータ、１６４０８モジュレータ、４２０２８モジュレータ、１１２０９１モジュレータ、１３８８６モジュレータ、１３９４２モジュレータ、１６７３モジュレータ、５４９４６モジュレータ、または２４１９モジュレータが、１７２２核酸発現、１０２８０核酸発現、５９９１７核酸発現、８５５５３核酸発現、１０６５３核酸発現、９２３５核酸発現、２１６６８核酸発現、１７７９４核酸発現、２２１０核酸発現、６１６９核酸発現、１０１０２核酸発現、２１０６１核酸発現、１７６６２核酸発現、１４６８核酸発現、１２２８２核酸発現、６３５０核酸発現、９０３５核酸発現、１８２０核酸発現、２３６５２核酸発現、７３０１核酸発現、８９２５核酸発現、８７０１核酸発現、３５３３核酸発現、９４６２核酸発現、９１２３核酸発現、１２７８８核酸発現、１７７２９核酸発現、６５５５２核酸発現、１２６１核酸発現、２１４７６核酸発現、３３７７０核酸発現、９３８０核酸発現、２５６９６５４核酸発現、３３５５６核酸発現、５３６５６核酸発現、４４１４３核酸発現、３２６１２核酸発現、１０６７１核酸発現、２６１核酸発現、４４５７０核酸発現、４１９２２核酸発現、２５５２核酸発現、２４１７核酸発現、１９３１９核酸発現、４３９６９核酸発現、８９２１核酸発現、８９９３核酸発現、９５５核酸発現、３２３４５核酸発現、９６６核酸発現、１９２０核酸発現、１７３１８核酸発現、１５１０核酸発現、１４１８０核酸発現、２６００５核酸発現、５５４核酸発現、１６４０８核酸発現、４２０２８核酸発現、１１２０９１核酸発現、１３８８６核酸発現、１３９４２核酸発現、１６７３核酸発現、５４９４６核酸発現、または２４１９核酸発現を調節し得る、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、米国仮特許出願番号６０／４３９，６８３（２００３年１月１３日出願）、米国仮特許出願番号６０／４４５，２１６（２００３年２月５日出願）、米国仮特許出願番号６０／４４８，０３６（２００３年２月１８日出願）、米国仮特許出願番号６０／４５４，１８９（２００３年３月１２日出願）、米国仮特許出願番号６０／４５７，５４１（２００３年３月２５日出願）、米国仮特許出願番号６０／４６６，４１１（２００３年４月２９日出願）、米国仮特許出願番号６０／４６９，０４１（２００３年５月８日出願）、米国仮特許出願番号６０／４７７，４１４（２００３年６月１０日出願）、米国仮特許出願番号６０／４７８，５６０（２００３年６月１３日出願）、米国仮特許出願番号６０／４８９，７７２（２００３年７月２４日出願）、米国仮特許出願番号６０／４９０，６６０（２００３年７月２８日出願）、米国仮特許出願番号６０／４９９，８３８（２００３年９月３日出願）、米国仮特許出願番号６０／５０４，７８６（２００３年９月２２日出願）、米国仮特許出願番号６０／５０５，５７０（２００３年９月２４日出願）、米国仮特許出願番号６０／５１２，４１８（２００３年１０月１７日出願）、および米国仮特許出願番号６０／５１４，６６０（２００３年１０月２７日出願）の利益を主張する。これらの仮特許出願の内容全体は参考として本明細書中に援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
心血管疾患は、産業国を通じて主要な健康上のリスクである。心血管疾患のうちで最も一般的なアテローム性動脈硬化症は、心臓発作、卒中、ならびに有意な身体障害および手足の喪失を生じる末梢血管疾患の主要な原因であり、それ故米国における主要な死亡原因である。
【０００３】
アテローム性動脈硬化症は、脂質代謝および血管炎症の局面を含む複合疾患である。これらの両方は、アテローム性動脈硬化症の発症および進行に大いに影響する。異常な脂質代謝は、アテローム性動脈硬化についての、非常によく確立された危険因子である。増加した低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、トリグリセリドおよび低レベルの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）は全て、アテローム性動脈硬化症の発生および／または進行に独立して寄与する。これらの危険因子の減少をもたらし、ついでアテローム性動脈硬化疾患に関連する死亡率および罹患率を低下する、診療所において現在利用されている有効な治療剤が多く存在する。これらの治療剤のいくつかには、コレステロール低下薬物のスタチン（ｓｔａｔｉｎ）、トリグリセリド低下薬物のフィブレート（ｆｉｂｒａｔｅ）ならびにナイアシンおよびトリグリセリド低下／ＨＤＬ上昇ＰＰＡＲα活性剤（ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ  ｌｏｗｅｒｉｎｇ／ＨＤＬ  ｒａｉｓｉｎｇ  ＰＰＡＲ  ａｌｐｈａ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ）が含まれる。アテローム性動脈硬化症の治療のための新規の標的を同定する必要性が存在する。
【０００４】
アテローム性動脈硬化症の過程で炎症が果たす役割を理解することにおいて、重大な進歩がなされている。アテローム性動脈硬化症は、多くの細胞型および分子因子を含む（例えば、Ｒｏｓｓ（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ  ３６２：８０１−８０９に記載されている）。この過程は、正常な環境において動脈壁の内皮細胞および平滑筋細胞（ＳＭＣ）への傷害に対する防御応答であり、これは、炎症後および炎症と同時に生じる、線維脂肪性および繊維性の病変またはプラークの形成からなる。アテローム性動脈硬化症の進行した病変は、関係する動脈を閉塞し、そして多くの異なる形態の傷害に対する過剰な炎症性線維増殖性応答に起因し得る。血管内皮の損傷または機能不全は、個体をアテローム性心血管疾患の促進された発症にかかりやすくする素因である多くの状態の共通の特徴である。高血圧がアテローム性動脈硬化症に寄与することを立証するかなりの努力がなされている。血圧および血管の緊張を調節する分子の同定は、アテローム性動脈硬化症のような心血管疾患を処置するための新規の治療を発見することにおいて有用である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、心血管障害の診断および処置のための方法および組成物を提供する。本明細書中で用いられる場合、心臓に関する障害、すなわち、「心血管疾患」または「心血管障害」は、心血管系（例えば、心臓、血管、および／または血液）に影響を与える、疾患または障害を包含する。心血管障害は、動脈圧力における不均等、心臓の機能不全、または（例えば、血栓による）血管の閉塞によって引き起こされ得る。心血管障害としては、例えば、以下のような障害が挙げられるがこれらに限定されない：動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、心肥大、虚血再灌流障害、再狭窄、動脈炎症、血管壁再構築、心室再構築、急速心室ペーシング、冠状微小塞栓症、頻脈、徐脈、圧力過剰負荷、大動脈屈曲、冠状動脈結紮、脈管心臓病、弁の疾患（カルシウム沈着、リウマチ性心疾患、心内膜炎、または人工弁の合併症によって引き起こされる弁の変性を包含するがこれらに限定されない）；心房細動、長ＱＴ症候群（ｌｏｎｇ−ＱＴ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、うっ血性心不全、洞房結節機能不全（ｓｉｎｕｓ  ｎｏｄｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）、アンギナ、心不全、高血圧、心房細動、心房粗動、心膜疾患（心内膜液浸出および心膜炎を包含するがこれらに限定されない）；心筋症（例えば、拡張型心筋症または特発性心筋症）、心筋梗塞、冠状動脈疾患、冠状動脈痙攣、虚血性疾患、不整脈、突然の心臓死、および心血管発生障害（例えば、動静脈先天異常、動静脈瘻、レーノー症候群、神経性胸郭出口症候群、カウザルギー／反射性交感神経性ジストロフィー、血管腫、動脈瘤、海綿状様血管腫、大動脈弁狭窄、心房中隔欠損症、房室管、大動脈の縮窄、エブスタイン異常、左心室発育不全症候群、大動脈弓の中断、僧帽弁逸脱、動脈管、開存性卵円孔、部分肺静脈還流異常、心室中隔欠損を伴う肺動脈弁閉鎖、心室中隔欠損を伴わない肺動脈弁閉鎖、胎児循環の存続、肺動脈弁狭窄、単心室、総肺静脈還流異常、大血管転位、三尖弁閉鎖、総動脈幹、心室中隔欠損）。心血管疾患または心血管障害はまた、内皮細胞障害を包含し得る。
【０００６】
本明細書中で用いられる場合、「内皮細胞障害」は、異常であるか、調節されていないか、もしくは望まれていない内皮細胞活性（例えば、増殖、移動、新脈管形成、もしくは血管新生）；または細胞表面接着分子または新脈管形成に関連した遺伝子（例えば、ＴＩＥ−２、ＦＬＴおよびＦＬＫ）の異常な発現によって特徴付けられる障害を包含する。内皮細胞障害としては、腫瘍形成、腫瘍転移、乾癬、糖尿病性網膜症、子宮内膜症、グレーヴズ病、虚血性疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症）、および慢性炎症疾患（例えば、慢性関節リウマチ）が挙げられる。
【０００７】
心血管疾患にはまた、血栓症が挙げられ得る。血栓症は、以下から生じ得る：血小板機能不全（例えば、心筋梗塞、アンギナ、高血圧、脂質障害、真性糖尿病において見られる）；脊髄形成異常症候群（ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）骨髄増殖性症候群（ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｙｎｄｒｏｍｅｓ）（真性赤血球増加症および血小板血症（ｔｈｏｍｂｏｃｙｔｈｅｍｉａ）を含む）；血栓性血小板減少性紫斑病；ＨＩＶ誘導性血小板障害（ＡＩＤＳ−血小板減少）；ヘパリン誘導性血小板減少；血小板の凝集／脱顆粒を導く壁細胞の変化／相互作用、血管内皮細胞の活性化／損傷、単球／マクロファージの管外遊出および平滑筋細胞の増殖；自己免疫疾患（例えば、脈管炎、抗リン脂質症候群、全身性エリテマトーデスであるが、これらに限定されない）；炎症性疾患（例えば、免疫活性化であるが、これに限定されない）；移植片対宿主病；放射線誘導性凝固亢進；遺伝性（常染色体優性または常染色体劣性）（例えば、プロテインＣ／Ｓ、抗−トロンビンＩＩＩ欠損、および第Ｖ因子Ｌｅｉｄｅｎ変異を含む凝固因子経路が挙げられるが、これらに限定されない）、または後天性（例えば、自己免疫疾患、凝固因子の癌関連性調節不全および薬物誘導性調節不全が挙げられるが、これらに限定されない）のいずれかの凝固因子調節不全。
【０００８】
本明細書中で使用される場合、「処置」とは、疾患もしくは障害を有する患者、疾患もしくは障害の症状を有する患者、あるいは疾患もしくは障害への素因を有する患者へかその患者由来の単離された組織もしくは細胞へ、その疾患もしくは障害、その疾患もしくは障害の少なくとも１つの症状、または疾患もしくは障害への素因を治療、治癒、緩和、軽減、変更、矯正、改良、改善または影響する目的での、治療剤の適用または投与として規定される。「治療剤」としては、低分子、ペプチド、抗体、リボザイム、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な分子が本明細書中に記載される。
【０００９】
本発明は少なくとも一部、核酸分子およびタンパク質分子（以下に記載される）が、心血管疾患状態において、正常な状態、すなわち心血管疾患でない状態におけるそれらの発現と比較して示差的に発現されるという知見に基づく。本発明の方法に従って同定される本発明の分子の調節因子は、アテローム性動脈硬化症および血栓症を含むがこれらに限定されない心血管疾患を調節（例えば、阻害、処置または予防）または診断するために用いられ得る。
【００１０】
「示差的発現」は、本明細書中で使用される場合、遺伝子の時間的発現パターンおよび／または組織発現パターンにおける定量的相違および定性的相違の両方を包含する。従って、示差的に発現される遺伝子は、その発現が、正常な状態  対  心血管疾患状態（例えば、実験的な心血管疾患系（例えば、アロテーム性動脈硬化症についての動物モデル））において活性化または不活化され得る。発現が、正常状態と心血管疾患状態とで、またはコントロール状態と実験状態とで異なる程度は、標準的な特徴付け技術（例えば、定量的ＰＣＲ、ノーザン分析、サブトラクティブハイブリダイゼーション）を介して可視化されるに充分に大きいことのみを必要とする。示差的に発現される遺伝子の発現パターンは、心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症および／または血栓症）評価の予後判定評価もしくは診断評価の一部として用いられ得るか、または心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症および／または血栓症）の処置に有用な化合物を同定するための方法において用いられ得る。さらに、心血管疾患に関与する示差的に発現される遺伝子は、標的遺伝子発現のレベルまたは標的遺伝子産物の活性のレベルの調節が、心血管疾患状態（例えば、アテローム性動脈硬化症および／または血栓症）を治療、治癒、緩和、軽減、変更、矯正、改良、改善または影響するように作用するように、標的遺伝子を提示し得る。標的遺伝子の発現または標的遺伝子産物の活性を調節する化合物は、心血管疾患の処置において用いられ得る。本明細書中に記載される遺伝子は、心血管疾患に関して示差的に発現され得、そして／またはそれらの産物は、心血管疾患にとって重要な遺伝子産物と相互作用し得るが、これらの遺伝子はまた、さらなる心血管疾患細胞プロセスに重要な機構に関与し得る。
【００１１】
（発明の分子）
（遺伝子番号１７２２）
ヒト１７２２配列（配列番号１）（セリン／スレオニンプロテインキナーゼ（プロテインキナーゼＣμまたはＰＫＤ）としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約３７４２ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号１の核酸およそ２３６〜２９７４に位置し、９１２アミノ酸のタンパク質（配列番号２）をコードする。
【００１２】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、１７２２  ｍＲＮＡが、種々のヒト組織（膀胱、腎臓、卵巣、下垂体、および静脈を含む）において発現された。さらに、１７２２  ｍＲＮＡ発現は、培養平滑筋細胞、内皮細胞および正常ヒト動脈において、発現された。昇圧剤で３日間処理されたラットにおいて、１７２２  ｍＲＮＡの発現は、ビヒクルで処理されたコントロールと比較して、大動脈においてアップレギュレートされた。自然発生高血圧ラットにおいて、年齢が一致するＷｉｓｔａｒ  Ｋｙｏｔｏ（ＷＫＹ）正常血圧コントロールと比較して、１５週齢の発作の傾向がある系統の大動脈において、１７２２  ｍＲＮＡの有意なアップレギュレーション（３倍）が存在した。レニントランスジェニックラットにおいて、５週齢および１５週齢の野生型Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙコントロールと比較して、大動脈において１７２２  ｍＲＮＡのダウンレギュレーションが存在した。
【００１３】
１７２２は、プロテインキナーゼＣμまたはＰＫＤとして公知である、セリン／スレオニンプロテインキナーゼである（Ｚｕｇａｚａら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７２（８），２３９５２〜２３９６０）。これは、ホルボール−エステル／ＤＡＧにより刺激されるプロテインキナーゼである。脈管シグナル伝達に関与することが公知の因子（アンジオテンシン、エンドセリン、およびバソプレッシンが挙げられる）は、１７２２を活性化し、他のキナーゼ（例えば、ＪＮＫおよびＭＡＰＫ）の下流の活性化を引き起こす。抗酸化剤であるレスベラトロールは、１７２２の自己リン酸化を阻害することが公知である（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１  Ｄｅｃ  １５；６２（１２）：１６４７〜５１）。レスベラトロールは、心血管疾患において有益な効果を示す、赤ワイン中で見出される物質である。他の発現および調節のデータは、１７２２の阻害が、周知の血管収縮剤シグナル伝達カスケードを低減することによって、有益な効果をもたらすことを示す。１７２２  ｍＲＮＡの発現は、高血圧状態において増強され、そして血圧維持に関与する関連組織（静脈、動脈、腎臓および骨格筋）において発現される。平滑筋、内皮細胞および正常ヒト動脈における１７２２  ｍＲＮＡの発現パターン、およびその機能的役割に起因して、１７２２活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（アテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の１７２２ポリペプチドは、１７２２活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【００１４】
（遺伝子番号１０２８０）
ヒト１０２８０配列（配列番号３）（タンパク質Ｌ−イソアスパルチルメチルトランスフェラーゼ（ＰＩＭＴ））としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約１５９９ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号３の核酸およそ７４〜７５７に位置し、２２７アミノ酸のタンパク質（配列番号４）をコードする。
【００１５】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、１０２８０  ｍＲＮＡ発現が、脳において、インビトロで生成された巨核球において、そしてインビトロにおいて生成された赤血球において、高レベルで発現された。さらに、１０２８０  ｍＲＮＡ発現は、冠状動脈疾患を有する患者の血小板および正常ボランティア由来の血小板において、高レベルで発現された。
【００１６】
タンパク質Ｌ−イソアスパルチルメチルトランスフェラーゼまたはＰＩＭＴ（１０２８０）は、脱アミド化されたアスパラギニル残基におけるイソアスパルチル部位のカルボキシメチル化を触媒する[ＰＮＡＳ．１９８７．８４（９）：２５９５〜２５９９]。この活性は、タンパク質の修復／分解において役割を果すことが示唆される[ＰＮＡＳ．１９９７．９４；６１３２〜６１３７]。血小板活性化の重要な媒介因子であるカルモジュリンは、ＰＩＭＴの標的である。研究によって、ＰＩＭＴの阻害は、カルモジュリンの分解を増加することが示されている[ＪＢＣ．２００２．２７７（３２）：２８９７２〜２８９８０；ＪＢＣ．１９９８．２７３（４）；２８５１６〜２８５２３]。この文献および本発明者らの発現データに基づいて、１０２８０の阻害およびその後のカルモジュリンの分解は、血栓促進（ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ）刺激に対して反応性が低い血小板を生じる。従って、１０２８０の阻害は、血小板反応性および血栓形成を阻害するための手段を提供する。脳、インビトロで生成された巨核球、およびインビトロにおいて生成された赤血球における、１０２８０  ｍＲＮＡの発現パターン、およびその機能的役割に起因して、１０２８０活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（血栓症およびアテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の１０２８０ポリペプチドは、１０２８０活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【００１７】
（遺伝子番号５９９１７）
ヒト５９９１７配列（配列番号５）（コリントランスポーター様タンパク質）としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約４３０１ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号５の核酸およそ４３〜２０1６に位置し、６５７アミノ酸のタンパク質（配列番号６）をコードする。
【００１８】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、５９９１７  ｍＲＮＡ発現が、インビトロで生成された局亜吸および脳において、非常に高レベルで発現された。５９９１７  ｍＲＮＡ発現はまた、内皮細胞において発現された。５９９１７  ｍＲＮＡは、冠状動脈疾患を有する患者の血小板において検出され、そして正常ボランティア由来の血小板において、より低いレベルで検出された。
【００１９】
５９９１７またはコリントランスポーター様タンパク質は、樹状細胞において発現されることが公知である[ＪＩ．２００１．１６７．５７９５〜５８０４]。コリン輸送は、形質膜の重要な構成成分であるホスファチジルコリンの形成における重要な調節段階であると推定される。従って、コリン取り込みが、血小板の反応性のために必要である。活性化された血小板は、生理活性リン脂質を血漿中に放出し、血漿において、その生理活性リン脂質は、止血に対して負の影響を与える[ＪＢＣ．２００２．２７７（５０）：４８７３７〜４８７４４]。この文献および本発明者らのデータに基づいて、５９９１７の阻害は、血小板の反応性を減少し、そして血栓形成を阻害する。インビトロで生成された巨核球および脳における５９９１７  ｍＲＮＡの発現パターン、およびその機能的役割に起因して、５９９１７活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（血栓症およびアテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の５９９１７ポリペプチドは、５９９１７活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【００２０】
（遺伝子番号８５５５３）
ヒト８５５５３配列（配列番号７）（炭酸脱水酵素としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約３５６４ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号７の核酸およそ５２〜８４０に位置し、２６２アミノ酸のタンパク質（配列番号８）をコードする。
【００２１】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、８５５５３  ｍＲＮＡ発現が、インビトロで生成された巨核球および脳において高レベルで発現された。８５５５３  ｍＲＮＡはまた、腎臓、小腸および結腸において、より低レベルで発現された。８５５５３  ＲＮＡは、冠状動脈疾患を有する患者の血小板および正常ボランティア由来の血小板において、検出された。
【００２２】
８５５５３は、ヒト炭酸脱水酵素と６０％同一である。ヒト炭酸脱水酵素の阻害は、血小板凝集の減少をもたらす[ＢＢＲＣ．１９８４．１２１（１）：２６６〜７０]。８５５３は、炭酸脱水酵素の触媒ドメインを含む。このことは、８５５５３は、ヒト炭酸脱水酵素と類似して機能することを示す。８５５５３  ｍＲＮＡの非常に限定された発現プロファイルは、その機能的ドメインとともに、８５５５３の阻害が、血小板反応性を減少し、そして血栓形成を阻害することを示唆する。インビトロで生成された巨核球および脳における８５５５３  ｍＲＮＡの発現パターン、およびその機能的役割に起因して、８５５５３活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（血栓症およびアテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の８５５５３ポリペプチドは、８５５５３活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【００２３】
（遺伝子番号１０６５３）
ヒト１０６５３配列（配列番号９）（トランスケトラーゼ（ＥＣ  ２．２．１．１）としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約２１０６ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号９の核酸およそ７１〜１９４２に位置し、６２３アミノ酸のタンパク質（配列番号１０）をコードする。
【００２４】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、１０６５３  ｍＲＮＡ発現が、アフリカミドリサルの肝臓において、コレステロールによってダウンレギュレートされた（１．５分の１、Ｐ＝０．０５）。このことは、コレステロール合成に関与するコントロール遺伝子ＨＭＧＣｏＡのダウンレギュレーションに相関する。１０６５３  ｍＲＮＡ発現はまた、アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）ノックアウトマウスに２ヶ月および６ヶ月コレステロールを供給することによって、肝臓においてダウンレギュレートされた（１．３分の１）。１０６５３  ｍＲＮＡはまた、脂質低下治療（ナイアシン、プロブコール、セリバスタチン、フェノフィブレート、コレスチラミン、およびゲムフィブロジルを含む）で処理されたマルモセットの肝臓においても、ダウンレギュレートされた。
【００２５】
１０６５３は、トランスケトラーゼ（ＴＫＴ）であり、これは、ペントースリン酸経路における酵素であり、そしてこれは、肝臓において最も活性である（Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，１９９９，２０１：５７〜６３）。トランスケトラーゼは、ヘキソース一リン酸分路と解糖経路との間での可逆的リンクとして役立ち、ＮＡＤＰＨおよびリボース−５リン酸合成を調節する。ＮＡＤＰＨは、脂肪酸およびステロイド合成のために重要であることが公知である。トランスケトラーゼハプロインサフィシェント（ｈａｐｌｏｉｎｓｕｆｆｉｃｅｎｔ）マウスは、身体の脂肪を減少させ、そして肝臓重量を減少した（Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００２，２２：６１４２〜６１４７）。ＴＫＴ  ＋／−マウスは、正常な成長ホルモンレベルを有したが、レプチンレベルが減少した。
【００２６】
コレステロール供給による肝臓における１０６５３  ｍＲＮＡ発現のダウンレギュレーションは、１０６５３がコレステロールのためのＮＡＤＰＨおよびＶＬＤＬ生成のためのトリグリセリドの合成における役割を果すことと一致する。さらに、１０６５３の調節は、ＡｐｏＣＩＩの調節を模倣し、このことは、１０６５３が、トリグリセリドリッチな粒子の生成および／または代謝において役割を果すことを示す。１０６５３の阻害は、肝臓によるＶＬＤＬ合成を減少し、それにより、血漿のＶＬＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドを減少する。肝臓における１０６５３  ｍＲＮＡの発現パターン、およびその機能的役割に起因して、１０６５３活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（心不全が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の１０６５３ポリペプチドは、１０６５３活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【００２７】
（遺伝子番号９２３５）
ヒト９２３５配列（配列番号１１）（グルコサミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ））としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約３０８２ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号１１の核酸およそ１２３〜２１６８に位置し、６８１アミノ酸のタンパク質（配列番号１２）をコードする。
【００２８】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、９２３５  ｍＲＮＡ発現が、アフリカミドリザルの肝臓において、コレステロールによりダウンレギュレートされた（１．３分の１、ｐ＝０．０９）。この調節は、コレステロール合成に関与する遺伝子であるＨＭＧＣｏＡレダクターゼの調節を模倣する。９２３５  ｍＲＮＡはまた、アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）ノックアウトマウスに２ヶ月および６ヶ月コレステロールを供給することによって、肝臓においてダウンレギュレートされた（１．８分の１）。このことは、コレステロール合成に関与するコントロール遺伝子ＨＭＧＣｏＡのダウンレギュレーションに相関する。９２３５  ｍＲＮＡは、ナイアシン（１．３倍）およびコレスチラミン（１．４倍）で処理されたマルモセットの肝臓において、アップレギュレートされた。
【００２９】
９２３５の阻害は、潜在的には、ヘキサミン経路の活性化の減少をもたらし、従って、血漿のＬＤＬ−Ｃレベルおよびトリグリセリドレベルを減少する。９３２５の阻害は、グリケーション媒介性ＬＤＬ取り込み、および高脂血症の血管壁における泡沫細胞形成に対する保護をもたらす。肝臓における９２３５  ｍＲＮＡの発現パターン、およびその機能的役割に起因して、９２３５活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（心不全が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の９２３５ポリペプチドは、９２３５活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【００３０】
（遺伝子番号２１６６８）
ヒト２１６６８配列（配列番号１３）（１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ７型（１７ＨＳＤ７））としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約１４５３ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号１３の核酸およそ１２〜１０３７に位置し、３４１アミノ酸のタンパク質（配列番号１４）をコードする。
【００３１】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、２１６６８  ｍＲＮＡ発現が、高コレステロール食を供給したＷａｋｅ  Ｆｏｒｅｓｔサルおよび高コレステロール食を供給していないＷａｋｅ  Ｆｏｒｅｓｔサルの対にした肝臓サンプルにおいて、ダウンレギュレートされた（６対）。２１６６８  ｍＲＮＡは、コレステロール食に起因して、０．７１分の１に低下することが見出された。セリバスタチンおよびコレスチラミン（コレステロール低下剤）で処理したマルモセットモデルにおいて、２１６６８  ｍＲＮＡ発現の顕著な増加が存在した。ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼもまた、セリバスタチン処理サルにおいて、非常に増加された。
【００３２】
ヒト１７ＨＳＤ７は、染色体１０ｐ１１．２にマッピングされており、これは、高脂血症、肥満、および糖尿病についての感受性遺伝子座に近い。比較系統発生分析および分子モデリングに関して報告された研究は、コレステロール生成における２１６６８または１７ＨＳＤ７の役割を示唆する。２１６６８または１７ＨＳＤ７は、エルゴステロール（酵母におけるコレステロール等価物）生合成に関与する酵母３−ケトステロイドレダクターゼに対する有意な相同性を示す（Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００１  Ｊａｎ  ２２；１７１（１〜２）：１９９〜２０４）。ＥＲＧ２７は、チモステロンをチモステロール（コレステロールおよびエルゴステロールの前駆体）へと変換する。
【００３３】
１７ＨＳＤ  １型、３型および７型は、エストロンをエストラジオールへと触媒することを担い、１型が、主要酵素である。しかし、７型は、ジヒドロテストステロンの不活化に加えて、他の経路において重要な役割を果すと考えられる。２１６６８または１７ＨＳＤ７は、肝臓（コレステロール合成の主要部位）において発現されるので、種々のマイクロアレイプロファイリング実験におけるその発現パターンが、他のコレステロール合成酵素と類似するので、そしてこれは、ＥＲＧ２７と有意に相同であるので、１７ＨＳＤ７は、コレステロール合成に対する代替経路に潜在的に関与し、その経路において、コレステロールケトン前駆体を、対応するアルコールへと変換する。肝臓における２１６６８  ｍＲＮＡの発現パターン、およびその機能的役割に起因して、２１６６８活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（心不全が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の２１６６８ポリペプチドは、２１６６８活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【００３４】
（遺伝子番号１７７９４）
ヒト１７７９４配列（配列番号１５）（ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ３（ＰＤＫ３））としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約１５９９ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号１５の核酸およそ２３〜１２４３に位置し、４０６アミノ酸のタンパク質（配列番号１６）をコードする。
【００３５】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、１７７９４  ｍＲＮＡが、ヒト組織における完全に制限された発現プロファイル（動脈、静脈、中枢神経系構造、卵巣、および下垂体における高発現を含む）を有した。さらに、１７７９４  ｍＲＮＡはまた、培養平滑筋細胞および内皮細胞において、発現された。ヒトの弱っている心臓において、弱っていないコントロールと比較して、１７７９４  ｍＲＮＡの有意なアップレギュレーションが存在した（ｔ検定、ｐ＜０．０５）。
【００３６】
１７７９４は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ３（ＰＤＫ３）として公知であり、これは、この酵素のミトコンドリアアイソフォームである（Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，Ｂａｋｅｒら、２７５：１５７７３〜１５７８１、２０００）。この１７７９４タンパク質は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体（これは、ピルビン酸をアセチルＣｏＡへと変換する）を阻害するように作用する。ＰＤＫアイソフォームの非特異的インヒビターであるジクロロアセテート（ＤＣＡ）は、ラットおよびヒトの両方において、心機能を改善することが示されている（Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，Ｔａｎｉｇｕｃｈｉら、２８０；Ｈ１７６２〜１７６９、２００１およびＣｌｉｎ  Ｓｃｉ（Ｌｏｎｄ）、Ｌｕｄｖｉｋら、８０；４７〜５１、１９９１）。具体的には、ＤＣＡは、ヒトにおける２回の静脈内ボーラス投与の後に、末梢血管の抵抗を減少した。肺動脈高血圧を有する患者において、経口ＤＣＡは、電位型カリウムチャネル発現（Ｋｖ）を回復することによって、より酸化された酸化還元状態を促進した（Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ，Ｍｉｃｈｅｌａｋｉｓら、５０２；４０１〜４１８、２００１）。ＤＣＡより特異的かつ強力な阻害剤を用いて１７７９４を阻害すると、血管で富化されたＫ＋電流の増加を生じ、Ｃａ２＋流入の減少および血管拡張をもたらす。さらに、心機能の改善は、グルコース酸化の増加およびＡＴＰ利用に起因する、弱った虚血性心筋を生じる。動脈、静脈、中枢神経系構造、卵巣および下垂体における１７７９４  ｍＲＮＡの発現パターン、およびその機能的役割に起因して、１７７９４活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（心不全およびアテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の１７７９４ポリペプチドは、１７７９４活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【００３７】
（遺伝子番号２２１０）
ヒト２２１０配列（配列番号１７）（ＣａＭＫＫβ１）としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約１７６７ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号１７の核酸およそ１〜１７６７に位置し、５８８アミノ酸のタンパク質（配列番号１８）をコードする。
【００３８】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、２２１０  ｍＲＮＡ発現が、ヒトの動脈、静脈、ＨＵＶＥＣ（ヒト臍静脈細胞）、骨格筋、および脳皮質において発現された。さらに、ＴａｑＭａｎ分析は、２２１０  ｍＲＮＡ発現が、自然発生高血圧で発作の傾向がある（ＳＨＰ−ＳＰ）ラットの大動脈が、老齢では、ＳＨＲおよび正常血圧Ｗｉｓｔａｒ  Ｋｙｏｔｏ（ＷＫＹ）と比較して、アップレギュレートされたことを示した。２２１０  ｍＲＮＡの発現はまた、昇圧剤で３日間処理したラットの大動脈において、アップレギュレートされた。最後に、２２１０  ｍＲＮＡは、弱っていない心臓と比較して弱ったヒト心臓において、および心不全のマウスモデル（老齢でのイソプロテレノール注入、大動脈バンド固定／圧力過剰負荷）において、アップレギュレートされた。
【００３９】
ＣａＭＫＫβ１の阻害は、ＣａＭＫＩおよびＣａＭＫＩＶ活性の減少およびこれらのキナーゼの下流シグナル伝達経路のブロックを介して、脈管緊張および心不全に対して有益な効果を有する。ＣａＭＫの公知の標的は、ＥＣ（アテローム性動脈硬化症および心筋梗塞の病理に関連する）におけるアルドステロンシンターゼ（ＲＡＳ経路）およびＣＤ４０Ｌ、ならびにカルシウムの取扱いを調節する細胞タンパク質（Ｌ型Ｃａチャネル、リアノジンレセプターなど）のような標的の生成を刺激する、転写因子（例えば、ＣＲＥＢ）である。ＣａＭＫＩおよびＣａＭＫＩＶは、インビトロで心筋細胞における肥大性応答を誘導する。ＣａＭＫＩＶを過剰発現するマウスは、心肥大を発症し、左室拡張末期直径が増加し、短縮率が減少する。ＣａＭＫＩＶは、インビボで、肥大心臓における翻訳後機構を介して、転写因子ＭＥＦ２を活性化する。ヒトの心臓、静脈、ＨＵＶＥＣ（ヒト臍静脈細胞）、骨格筋および脳皮質における２２１０  ｍＲＮＡの発現パターン、およびその機能的役割に起因して、２２１０活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（脈管緊張および心不全が挙げられるが、これらに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の２２１０ポリペプチドは、２２１０活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【００４０】
（遺伝子番号６１６９）
ヒト６１６９配列（配列番号１９）（ヒトＥＲ２５としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約１４６５ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号１９の核酸およそ９１〜９７２に位置し、２９３アミノ酸のタンパク質（配列番号２０）をコードする。
【００４１】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、６１６９  ｍＲＮＡ発現が、以下の組織：脳皮質、肝臓（線維症）、赤血球、肝臓、腎臓および脊髄神経節において，発現された。６１６９  ｍＲＮＡはまた、アフリカミドリザルにおいて、コレステロール供給によって肝臓に置いてダウンレギュレートされ（１．３分の１、ｐ＝０．０２）、アフリカミドリザルの食餌におけるポリ不飽和脂肪酸によって、肝臓においてダウンレギュレートされた（１．８分の１、ｐ＝０．００１）。６１６９  ｍＲＮＡの発現はまた、ヒト初代肝細胞におけるメバスタチン処理によってアップレギュレートされ（２．４倍）、そしてマルモセット肝臓においてセリバスタチンによってアップレギュレートされた（２．４倍）。
【００４２】
６１６９は、酵素分類番号を与えられていない。６１６９の活性は、示されていないが、酵母メチルステロールオキシダーゼ（ＥＲＧ２５）に対するその３８％の同一性に基づいて、示唆された。文献におけるデータは、哺乳動物ステロールメチルオキシダーゼが存在するが、この活性は、６１６９とは関連付けられていない。本発明者らのデータは、６１６９と、哺乳動物脂質代謝との間の連結を提供する。サルおよびヒトにおける脂質代謝のいくつかのモデルにおける実験は、６１６９遺伝子発現が、脂質供給（コレステロールおよびポリ不飽和脂肪酸）に対して、および化学的阻害（メバスタチンおよびセリバスタチン）によるコレステロール減少に対しての両方に応答することを示した。まとめると、このデータは、６１６９が、霊長類における脂質代謝において役割を果すことを示す。酵母メチルステロールオキシダーゼに対するその相同性を考慮すると、６１６９は、潜在的には、コレステロール代謝において、およびＦＸＲおよびＬＸＲを介する脂質代謝に関与する遺伝子の発現を調節するオキシステロールの代謝において、直接的役割を果す。いくつかの脂質代謝モデルにおける６１６９  ｍＲＮＡの発現パターン、およびその機能的役割に起因して、６１６９活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（アテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の６１６９ポリペプチドは、６１６９活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【００４３】
（遺伝子番号１０１０２）
ヒト１０１０２配列（配列番号２１）（ヒトミオ−イノシトール−１（または４）−モノホスファターゼ（ＥＣ  ３．１．３．２５）（ＩＭＰアーゼ）（イノシトールモノホスファターゼ）（リチウム感受性ミオ−イノシトールモノホスファターゼＡ１））としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約８９７ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号２１の核酸およそ３７〜８７０に位置し、２７７アミノ酸のタンパク質（配列番号２２）をコードする。
【００４４】
ヒト組織群を使用するＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、１０１０２  ｍＲＮＡ発現が、試験した４０個の組織および細胞のすべてにおいて全く普遍的に発現された。１０１０２  ｍＲＮＡは、多くの脂質低下薬物（ナイアシン、コレスチラミン、ゲムフィブロジル、プロブコール、およびセリバスタチンが挙げられる）によって、有意にアップレギュレートされた。
【００４５】
１０１０２の酵素活性は、ホスファチジルイノシトールおよびポリホスホイノシチドの合成のために必要なイノシトールを生成する際に、役割を果たすことが示されている。脂質低下剤による１０１０２の調節は、１０１０２が、コレステロール／脂質レベルの減少に対抗するようにアップレギュレートされ得ることを示す。１０１０２は、シグナル伝達において役割を果たすことが公知であるので、１０１０２の活性は、潜在的には、細胞に対する脂質利用性の検知およびシグナル伝達において役割を果たす。１０１０２の阻害は、細胞での脂質合成の減少をもたらし、従って、アテローム性動脈硬化症性疾患において有害な過剰な脂質についての処置を提供する。脂質低下剤による１０１０２のアップレギュレーション、およびその機能的役割に起因して、１０１０２活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（アテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の１０１０２ポリペプチドは、１０１０２活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【００４６】
（遺伝子番号２１０６１）
ヒト２１０６１配列（配列番号２３）（ヒト（ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）チャネルキナーゼ１）（ＣＨＡＫ１、ＬＴＲＰＣ７またはＴＲＰ−ＰＬＩＫ）としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約７２８０ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号２３の核酸およそ２１４〜５８７１に位置し、１８８５アミノ酸のタンパク質（配列番号２４）をコードする。
【００４７】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、２１０６１  ｍＲＮＡ発現が、高度に血管形成された組織（例えば、心臓、骨格筋、肝臓および腎臓）において主に発現された。２１０６１  ｍＲＮＡ発現は、ヒト脈管細胞（例えば、冠動脈平滑筋細胞、および臍静脈内皮細胞）において、高度に発現された。静脈と比較して、動脈において高く発現する傾向が存在する。中枢神経系構造（皮質および脊髄を含む）において、２１０６１  ｍＲＮＡの高い発現が存在する。ラット大動脈において、２１０６１  ｍＲＮＡが、高レベルで発現され、そして種々の脈管緊張モデルにおいて調節された。具体的には、２１０６１  ｍＲＮＡは、トランスジェニックレニンラット大動脈において、野生型と比較してダウンレギュレートされ、そして正常血圧ラットにおいて、アンジオテンシン１レセプターのブロックによってアップレギュレートされた。
【００４８】
２１０６１は、ヒトチャネルキナーゼ１（ＣＨＡＫ１、ＬＴＲＰＣ７またはＴＲＰ−ＰＬＩＫ）であり、ＴＲＰＭ（メラスタチン様）ファミリーに属する。チャネルキナーゼは、新規なαキナーゼ（ＥＦ２キナーゼ）ドメインを含み、２１０６１は、自己リン酸化によって、チャネル活性を調節する（Ｒｕｎｎｅｌｓ  ２００１  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９１  １０４３；Ｎａｄｌｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  ４１１  ５９０〜５９５）。その注釈に基づいて、２１０６１は、カルシウム媒介性細胞応答の作用において機能する可能性がある。脈管反応性におけるカルシウムシグナル伝達の十分に特徴付けられた役割、および２１０６１  ｍＲＮＡの発現パターンに基づいて、２１０６１の阻害は、細胞内カルシウムレベルを減少し、そして血管拡張および血圧低下を促進する。高度に脈管形成された組織における２１０６１  ｍＲＮＡの発現パターン、およびその機能的役割に起因して、２１０６１活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（アテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の２１０６１ポリペプチドは、２１０６１活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【００４９】
（遺伝子番号１７６６２）
ヒト１７６６２配列（配列番号２５）（卵黄形成カルボキシペプチダーゼ様タンパク質（ＣＰＶＬ））としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約１６３８ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号２６５の核酸およそ７０〜１５００に位置し、４７６アミノ酸のタンパク質（配列番号２６）をコードする。
【００５０】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、１７６６２  ｍＲＮＡが、種々のヒト組織において、主に、脈管形成された組織（例えば、動脈、静脈、心臓、腎臓および骨格筋）において発現された。さらに、１７６６２  ｍＲＮＡ発現は、単核細胞、脾臓、および赤血球前駆細胞において、発現された。１７６６２  ｍＲＮＡはまた、アテローム性動脈硬化症性のヒト動脈において、コントロールサンプルと比較して有意にアップレギュレートされた（ｔ検定、ｐ＜０．０１）。培養ヒト単球およびマクロファージにおいて、１７６６２  ｍＲＮＡが、激しく発現された。弱ったヒト心室においてまた、弱っていない心臓と比較して、１７６６２  ｍＲＮＡのアップレギュレーションが存在した。
【００５１】
１７６６２は、ヒトマクロファージからクローン化された卵黄形成カルボキシペプチダーゼ様タンパク質（ＣＰＶＬ）として公知（Ｍａｈｏｎｅｙ  ＪＡら、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ２００１）である、セリンカルボキシペプチダーゼである。１７６６２は、単球からマクロファージへの成熟の間に誘導されることが示された。本発明者らのデータは、１７６６２  ｍＲＮＡの過剰発現は、ヒト脈管疾患の重篤度と関係があることを示す。１７６６２の潜在的役割は、冠状動脈疾患における炎症カスケードへの関与およびアテローム性動脈硬化症の進行の減少を包含する。脈管形成された組織における１７６６２  ｍＲＮＡの発現パターン、およびその機能的役割に起因して、１７６６２活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（アテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の１７６６２ポリペプチドは、１７６６２活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【００５２】
（遺伝子番号１４６８）
ヒト１４６８配列（配列番号２７）（造血細胞キナーゼ（ＨＣＫ））としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約２０１５ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号２７の核酸およそ１６９〜１６８６に位置し、５０５アミノ酸のタンパク質（配列番号２８）をコードする。
【００５３】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、１４６８  ｍＲＮＡが、種々のヒト組織（心臓、脾臓、扁桃、肺、骨格筋および視床下部を含む）において発現された。さらに、１４６８  ｍＲＮＡ発現は、マクロファージ、好中球、および赤血球前駆細胞において、発現された。１４６８  ｍＲＮＡはまた、ヒトアテローム性動脈硬化症において、コントロール組織と比較して有意にアップレギュレートされた（ｔ検定、ｐ＜０．０５）。培養ヒト単球およびマクロファージにおいて、１４６８  ｍＲＮＡは、高度に発現され、そして酸化型ＬＤＬによる脂質負荷およびアポリポタンパク質Ａ１による脱負荷によって、調節された。この発現は、ＩＬ１−βレベルと高度に相関し、このことは、この１４６８が、炎症マーカーと同様の様式で調節されたことを示す。培養ヒト単球およびマクロファージにおいて、この１４６８  ｍＲＮＡは、１８時間のＣＤ４０リガンド刺激によって、アップレギュレートされた。
【００５４】
１４６８は、チロシンキナーゼのｓｒｃファミリーのメンバーであり、造血細胞キナーゼ（ＨＣＫ）（Ｓｃｏｔｔ，ＭＰら、２００２、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２７７：２８２３８〜２８２４６）と呼ばれる。１４６８は、食菌作用および単球におけるレセプター媒介性シグナル伝達において、役割を果たすと記載されている。１４６８についてのいくつかの特異的基質としては、ヴィスコット−オールドリッチ症候群タンパク質（ＷＡＳＰ）、ＷＡＳＰ相互作用タンパク質（ＷＩＰ）（Ｓｃｏｔｔ，ＭＰら、２００２、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：２８２３８〜２８２４６）、およびＶＡＶ（Ｅｎｇｌｉｓｈ  ＢＫら、１９９７、Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ，６２（６）：８５９〜６４）が挙げられる。これらの基質は、アクチン細胞骨格の公知のレギュレーターであり、炎症刺激によって活性化される。ｓＥ−セレクチンによる１４６８キナーゼの刺激は、単球走化性を促進する（Ｋｕｍａｒ，Ｐ．ら、２００１、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７６；２１０３９〜２１０４５）。この文献は、血管疾患において有害な役割を果たすことが公知である単球およびマクロファージの活性における１４６８の役割を示す。従って、１４６８の阻害は、アテローム性動脈硬化症性プラークへの単球動員の減少、および病巣サイズの減少をもたらす。種々の脈管組織における１４６８  ｍＲＮＡの発現パターン、およびその機能的役割に起因して、１４６８活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（アテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の１４６８ポリペプチドは、１４６８活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【００５５】
（遺伝子番号１２２８２）
ヒト１２２８２配列（配列番号２９）（Ｔｏｌｌ様レセプター８）（ＴＬＲ８）としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約３３６７ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号２９の核酸およそ１５２〜３３３１に位置し、１０５９アミノ酸のタンパク質（配列番号３０）をコードする。
【００５６】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、１２２８２  ｍＲＮＡ発現が、マクロファージ、ＰＢＭＣ細胞、肺、脾臓、滑膜、およびリンパ節において観察された。１２２８２  ｍＲＮＡ発現はまた、アテローム性動脈硬化症性ヒト動脈において、正常組織と比較してアップレギュレートされた（ｔ検定、ｐ＜０．０５）。培養ヒト単球において、高度に発現され、そして酸化型ＬＤＬによる脂質負荷およびアポリポタンパク質Ａ１による脱負荷によって、調節された。この発現は、ＩＬ１−βレベルと高度に相関し、このことは、１２２８２が、炎症マーカーと同様の様式で調節されたことを示す。１２２８２  ｍＲＮＡは、１８時間のインターフェロンγ刺激の後で、培養ヒト単球およびマクロファージにおいてアップレギュレートされた。ＡｐｏＥノックアウトモデルにおいて、１２２８２  ｍＲＮＡは、２０週齢動物および２６週齢動物における、より疾患が少ない腹部大動脈セグメントと比較した場合に、大動脈弓においてアップレギュレートされた。
【００５７】
１２２８２は、Ｔｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）として公知である。Ｔｏｌｌ様レセプターは、種々の転写事象の活性化を介して、先天免疫を媒介することが公知である。ＴＬＲ８は、より早く特徴付けられたＴＬＲの多くとは、アテローム性動脈硬化症において発現されることが以前に示されていないという点で、似ていない。ＴＬＲは、炎症において誘導されることが公知である多くの転写因子（例えば、ＮＦ−κＢ、ＳＴＡＴ、およびＡＰ−１）に対して作用する（Ｌｅｅ，ＪＹら、２００３、Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ，４４：４７９〜４８６）。ｎ−３ポリ不飽和脂肪酸によるこれらのレセプターの阻害は、有益であること、およびシクロオキシゲナーゼ２の発現を減少することが、示されている（Ｌｅｅ，ＪＹら、２００３、Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ，４４：４７９〜４８６）。従って、酸化型脂質による１２２８２の特異的調節および疾患脈管におけるその発現パターンは、１２２８２は、アテローム性動脈硬化症の新規な阻害標的として同定する。ヒト動脈における１２２８２  ｍＲＮＡの発現パターン、およびその機能的役割に起因して、１２２８２活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（アテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の１２２８２ポリペプチドは、１２２８２活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【００５８】
（遺伝子番号６３５０）
ヒト６３５０配列（配列番号３１）（カルボキシペプチダーゼＭ）としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約２０８５ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号３１の核酸およそ７６〜１４０７に位置し、４４３アミノ酸のタンパク質（配列番号３２）をコードする。
【００５９】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、６３５０  ｍＲＮＡが、広範な範囲のヒト組織（主に、腎臓、脂肪組織、乳房、慢性閉塞性肺疾患を有する肺、血管腫、脳皮質、および視床下部を含む）において発現された。さらに、６３５０  ｍＲＮＡは、動脈および静脈において、発現された。６３５０  ｍＲＮＡはまた、アテローム性動脈硬化症性ヒト動脈において、正常組織と比較して非常に有意にアップレギュレートされた（ｔ検定、ｐ＝０．０００１）。培養ヒト単球において、６３５０は、酸化型ＬＤＬによる脂質負荷およびアポリポタンパク質Ａ１による脱負荷によって、調節された。６３５０  ｍＲＮＡはまた、中程度に酸化されアセチル化されたＬＤＬの刺激によって、単球およびマクロファージの両方において調節された。６３５０  ｍＲＮＡはまた、１８時間のＣＤ４０リガンド刺激の後で、培養ヒトマクロファージにおいてアップレギュレートされた。
【００６０】
６３５０は、アルギニン／リジンカルボキシペプチダーゼである、膜結合型のカルボキシペプチダーゼＭとして公知である（Ｓｋｉｄｇｅｌ，ＲＡら、１９８９、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２６４：２２３６〜２２４１）。６３５０の酵素機能としては、ペプチドホルモン（例えば、アナフィラトキシンおよびエンケファリン）をｉ）活性化またはｉｉ）不活化のいずれかをすることが挙げられる。６３５０の特異的基質の１つは、ブラジキニンである。ブラジキニンに対するカルボキシペプチダーゼＭの作用は、ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニンの形成を引き起こす。このｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニンは、Ｂ１レセプターサブタイプに対して作用する。Ｂ１レセプターの刺激は、炎症応答および脈管緊張の増加を引き起こすことが公知である。従って、６３５０の阻害は、ブラジキニンを構成する方向へのキニン反応のシフト、ならびに脈管拡張および酸化窒素形成を促進するＢ２レセプターに対する作用を生じ、これらは両方ともに、心血管疾患において有益であり得る。ヒト動脈における６３５０  ｍＲＮＡの発現パターン、およびその機能的役割に起因して、６３５０活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（血管拡張が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の６３５０ポリペプチドは、６３５０活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【００６１】
（遺伝子番号９０３５）
ヒト９０３５配列（配列番号３３）（ＣＤ３８）としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約１４０８ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号３３の核酸およそ１０４〜１００６に位置し、３００アミノ酸のタンパク質（配列番号３４）をコードする。
【００６２】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、９０３５  ｍＲＮＡが、種々のヒト組織（骨格筋、前立腺、扁桃、リンパ節、脾臓、脳皮質、および視床下部を含む）において発現された。さらに、９０３５  ｍＲＮＡは、マクロファージおよび好中球において発現された。９０３５  ｍＲＮＡは、アテローム性動脈硬化症性ヒト動脈において、正常組織と比較して有意にアップレギュレートされた（ｔ検定、ｐ＜０．０１）。培養ヒト単球において、９０３５は、酸化型ＬＤＬによる脂質負荷およびアポリポタンパク質Ａ１による脱負荷によって、調節された。６３５０  ｍＲＮＡは、１８時間のインターフェロンγ刺激の後で、培養ヒト単球およびマクロファージにおいてアップレギュレートされた。ＡｐｏＥノックアウトモデルにおいて、９０３５  ｍＲＮＡは、動脈弓において、より疾患が少ない腹部動脈セグメントと比較して、劇的にアップレギュレートされた。
【００６３】
９０３５は、ＣＤ３８として公知であり、これは、表面レセプターとして作用し、そしてＮＡＤ＋をＡＤＰリボースへと変化する酵素活性を有する（Ｄｅａｇｌｉｏ，Ｓら、２００１、Ｌｅｕｋ  Ｒｅｓ，２５：１〜１２）。ＣＤ３８は、そのリガンドである内皮細胞上のＣＤ３１と弱く相互作用し、細胞−細胞接触を促進するように作用する。ＣＤ３８により媒介される酵素反応からの最終産物（すなわち、サイクリックＡＤＰリボース）は、カルシウム放出を引き起こす周知のセカンドメッセンジャーである（Ｂａｒｏｎｅ  Ｆら、２００２  ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １６：６９７〜７０５）。細胞内カルシウムの変化は、接着分子の発現に対する一定範囲の毒性効果を、カルシウム依存性酵素の活性化から生じる。ＣＤ３８の酵素機能およびシグナル伝達機能は、最も早い内皮細胞への単球およびリンパ球接着の事象から、単球およびマクロファージの活性化、および毒性炎症分子の生成までの、脈管壁のアテローム性動脈硬化症における疾患プロセスの主要な側面である。従って、９０３５の阻害は、単球接着の減少、および損傷脈管内皮への管外遊出、ならびにマクロファージおよび単球中のカルシム流入の減少を生じる。高度に脈管形成された組織における９０３５  ｍＲＮＡの発現パターン、およびその機能的役割に起因して、９０３５活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（アテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の９０３５ポリペプチドは、９０３５活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【００６４】
（遺伝子番号１８２０）
ヒト１８２０配列（配列番号３５）（肥満細胞カイメース）としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約７６９ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号３５の核酸およそ１６〜７５９に位置し、２４７アミノ酸のタンパク質（配列番号３６）をコードする。
【００６５】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、１８２０  ｍＲＮＡが、脳、肥満細胞、およびインビトロで生成された巨核球において、最高レベルで発現された。１８２０  ｍＲＮＡは、冠状動脈疾患を有する患者の血小板および正常ボランティア由来の血小板において、検出された。
【００６６】
肥満細胞カイメースは、巨核球／血小板生成物として以前には同定されていない。巨核球および血小板において見出される高レベルの１８２０  ｍＲＮＡは、可溶性顆粒タンパク質である１８２０が、血小板脱顆粒の後に血餅形成を調節することを示す。従って、１８２０の阻害は、血小板が豊富な血栓の形成を調節するための手段を提供する。冠状動脈疾患を有する患者におけるにおける１８２０  ｍＲＮＡの発現パターン、およびその機能的役割に起因して、１８２０活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（血栓症が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の１８２０ポリペプチドは、１８２０活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【００６７】
（遺伝子番号２３６５２）
ヒト２３６５２配列（配列番号３７）（Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ−６（ＮＡＴ−６））としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約１７２７ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号３７の核酸およそ２１２〜１０７２に位置し、２８６アミノ酸のタンパク質（配列番号３８）をコードする。
【００６８】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、２３６５２  ｍＲＮＡが、脳、インビトロで生成された巨核球、および内皮細胞培養物において発現された。２３６５２  ｍＲＮＡはまた、腎臓および心臓においても発現されたが、より低レベルであった。２３６５２  ｍＲＮＡは、冠状動脈疾患を有する患者の血小板および正常ボランティア由来の血小板において、検出された。
のダウンレギュレーションが存在した。
【００６９】
Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ１および２は、肺癌に関係付けられているが、ＮＡＴ−６または２３６５２の機能は、以前には確認されていない。巨核球および血小板において見出される高レベルの２３６５２  ｍＲＮＡは、２３６５２が、顆粒タンパク質の翻訳後修飾において役割を果たすことを示す。従って、２３６５２は、血小板−顆粒媒介性血栓形成を阻害するための手段を提供する。冠状動脈疾患を有する患者における２３６５２  ｍＲＮＡの発現パターン、およびその機能的役割に起因して、２３６５２活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（血栓症が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の２３６５２ポリペプチドは、２３６５２活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【００７０】
（遺伝子番号７３０１）
ヒト７３０１配列（配列番号３９）（アドメット（Ａｄｏｍｅｔ）シンセターゼとしても公知）は、非翻訳領域を含めて、約３３８６ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号３９の核酸およそ２２３〜１４１０に位置し、３９５アミノ酸のタンパク質（配列番号４０）をコードする。
【００７１】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、７３０１  ｍＲＮＡ発現が、脂質低下治療（例えば、ナイアシン、プロブコール、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、およびセリバスタチン）で処理されたマルモセットの肝臓において、ダウンレギュレートされた。７３０１  ｍＲＮＡはまた、シプロフィブレートでの処理の間に、マウスの肝臓においてダウンレギュレートされた。
【００７２】
７３０１は、メチオニンおよびアデノシンをアドメット（Ａｄｏｍｅｔ）へと変換するタンパク質である、アドメット（Ａｄｏｍｅｔ）シンセターゼである。脂質低下治療による７３０１の増加および他の公知の遺伝子の増加は、肝臓におけるアドメット（Ａｄｏｍｅｔ）レベルの減少を引き起こす。アドメット（Ａｄｏｍｅｔ）は、肝臓における代謝センサーであり、それにより、肝臓において、代謝状態または修復状態のいずれかへと移動するようにシグナル伝達するアドメット（Ａｄｏｍｅｔ）のレベルを引き起こす。修復状態（例えば、肝切除による肝臓損傷後）の場合、肝臓は、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）粒子の分泌を減少する。従って、７３０１の部分的阻害は、肝臓を、修復モードへと方向付け、そしてＶＬＤＬ分泌の減少を生じる。このことは、高脂血症およびアテローム性動脈硬化症の処置のために有益である。種々の脂質モデルにおける７３０１  ｍＲＮＡの発現パターン、およびその機能的役割に起因して、７３０１活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（アテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の７３０１ポリペプチドは、７３０１活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【００７３】
（遺伝子番号８９２５）
ヒト８９２５配列（配列番号４１）（アルデヒドオキシダーゼ（ＡＯ）（ＥＣ  １．２．３．１））としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約４１７０ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号４１の核酸およそ１０１〜４１１７に位置し、１３３８アミノ酸のタンパク質（配列番号４２）をコードする。
【００７４】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、８９２５  ｍＲＮＡが、脂質低下治療（例えば、ナイアシン、コレスチラミン、およびセリバスタチン）で処理されたマルモセットの肝臓において、アップレギュレートされた。８９２５  ｍＲＮＡは、試験した４０種を超える組織および細胞のうち、肝臓および副腎においてのみ、発現された。
【００７５】
８９２５は、キサンチンオキシダーゼ、ならびに最近、同定されたマウスアルデヒドオキシダーゼホモログ１、２、および３を含むファミリーである、モリブド−フラボ酵素（ＭＦＥ）に属するアルデヒドオキシダーゼ（ＡＯ）である。モリブデンは、生理活性補因子（ＭｏＣｏ）として作用する。８９２５またはＡＯは、−ＣＨ＝Ｎ−化学機能（フタラジンおよびプリン）を含む芳香族アザヘテロ環、芳香族もしくは非芳香族の荷電アザヘテロ環（Ｎ１−メチルニコチンアミドおよびＮ−メチルフタラジニウム）、またはアルデヒド（例えば、ベンズアルデヒド、レチナールおよびバニリン）を、酸化する。脂質低下治療によるＡＯのアップレギュレーションを考慮すると、８９２５またはＡＯは、部分的には、ＶＬＤＬ合成を刺激する化合物の生成において役割を果たす。例えば、ＡＯは、ＲＸＲおよびＲＡＲのような核ホルモンレセプターのリガンドであるレチノイン酸へと、レチナールを変換し得る。これらのレセプターは、他の核ホルモンレセプター(例えば、ＬＸＲおよびＰＸＲ）とヘテロダイマーを形成する。形成されたヘテロダイマーは、脂質合成および脂質代謝に関与する遺伝子の発現を調節し得る。従って、８９２５のインヒビターは、肝臓における脂質関連核モルホンのレベルを減少し、脂質合成遺伝子の発現に影響を与える。種々の脂質代謝モデルにおける８９２５  ｍＲＮＡの発現パターン、およびその機能的役割に起因して、８９２５活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（アテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の８９２５ポリペプチドは、８９２５活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【００７６】
（遺伝子番号８７０１）
ヒト８７０１配列（配列番号４３）（アルコールデヒドロゲナーゼ（ＡＤＨＦｅ１））としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約１９８１ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号４３の核酸およそ１５〜１４１８に位置し、４６７アミノ酸のタンパク質（配列番号４４）をコードする。
【００７７】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、８７０１  ｍＲＮＡが、脂質低下治療（例えば、ＭＴＰインヒビター、コレスチラミン、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、およびセリバスタチン）で処理されたマルモセットのレベルにおいて、アップレギュレートされた。
【００７８】
８７０１は、ＮＡＤ（Ｐ）を補因子として使用してアルコールからアルデヒドへの可逆的酸化を引き起こす、アルコールデヒドロゲナーゼ（ＡＤＨＦｅ１）である。アルコール摂取が、ＨＤＬコレステロールおよび血漿ＡｐｏＡＩを増加することが、十分に確立されている（例えば、Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ  ２００１、４２：２０７７〜８３：Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｒｅｓ  ２００２、２６：１４３０〜５）。遅く酸化する形態の別のアルコールデヒドロゲナーゼ（ＡＤＨ３）についてホモ接合型である中程度の飲酒者は、より高いＨＤＬレベルおよび実質的に減少した心筋梗塞のリスクを有することが示されている（Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００１、３４４：５４９〜５５５）。この防御が生じる機構は、未知である。８７０１は、脂質低下治療によって高度に調節されるので、８７０１の阻害は、ＨＤＬを増加し、ＬＤＬを減少し、そしてアテローム性動脈硬化症に対して防御する。種々の脂質代謝モデルにおける８７０１  ｍＲＮＡの発現パターン、およびその機能的役割に起因して、８７０１活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（アテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の８７０１ポリペプチドは、８７０１活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【００７９】
（遺伝子番号３５３３）
ヒト３５３３配列（配列番号４５）（セリンプロテアーゼまたはヒトリーリン（ｒｅｅｌｉｎ）（ＲＥＬＮ）（ＥＣ  ３．４．２１））としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約１１５８０ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号４５の核酸およそ１７６〜１０５５８に位置し、３４６０アミノ酸のタンパク質（配列番号４６）をコードする。
【００８０】
ヒト組織群を使用するＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、３５３３  ｍＲＮＡが、試験された４０種の組織および細胞のうち、脊髄神経節、脊髄、脳、および肝臓において、高度に発現された。３５３３  ｍＲＮＡは、多くの脂質低下薬（例えば、ナイアシン、コレスチラミンおよびスタチン）によって、有意にダウンレギュレートされた。３５３３  ｍＲＮＡはまた、Ｔ３によりダウンレギュレートされ、そして３５３３の可変調節が、フィブレートによって観察される。
【００８１】
リーリン（Ｒｅｅｌｉｎ）または３５３３は、活性セリンプロテアーゼを含む大きな分泌分子であり、これは、発生中の神経系におけるニューロンの誘導において重要であることが示されている。リーリン（Ｒｅｅｌｉｎ）は、大脳皮質および小脳におけるニューロンの層状化において役割を果たし、これは、ニューロンおよびニューロン移動において微小管機能を調節し、そしてこれは、脊髄において交感節前ニューロンの移動に影響を与え、ここで、リーリン（Ｒｅｅｌｉｎ）は、ニューロン移動に対する障壁として作用するようである。リポタンパク質レセプターであるＶＬＤＬＲおよびＡｐｏＥＲ２の細胞外ドメインへの結合は、Ｄａｂ１のチロシンリン酸化およびＴａｕリン酸化の調節を誘導する。リーリン（Ｒｅｅｌｉｎ）は、ＶＬＤＬレセプターおよびＡｐｏＥ２レセプターを介してシグナル伝達し得、そして血漿中で循環することが見出され得る。３５３３は、ＶＬＤＬおよびＬＤＬと会合する可能性があり、この会合の間に、３５３３のプロテアーゼ活性が、ＥＣＭを分解するように作用し、ＬＤＬおよびＶＬＤＬの経脈管移動を可能にする。一旦動脈壁と会合すると、３５３３は、ＥＣＭを分解し続け、そして発生中のプラークを不安定化し続けつる。従って、３５３３の阻害は、アテローム性動脈硬化症性プラークのサイズを減少し、そしてすでに形成されたプラークの安定性を増加する。この効果の組み合わせは、冠状動脈事象の数を減少する。脊髄神経節における３５３３  ｍＲＮＡの発現パターン、およびその機能的役割に起因して、３５３３活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（アテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の３５３３ポリペプチドは、３５３３活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【００８２】
（遺伝子番号９４６２）
ヒト９４６２配列（配列番号４７）（ミクロソームエポキシドヒドロラーゼ）としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約１７４２ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号４７の核酸およそ１６３〜１５３０に位置し、４５５アミノ酸のタンパク質（配列番号４８）をコードする。
【００８３】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、９４６２  ｍＲＮＡが、ＭＴＰインヒビター、コレスチラミン、ナイアシン、フィブレート、およびスタチンによって、アップレギュレートした。９４６２  ｍＲＮＡはまた、副腎、肝臓、卵巣、および中枢神経系において発現された。
【００８４】
９４６２は、ミクロソームエポキシドヒドロラーゼである。エポキシドは、内因性化合物およぶ生体異物化合物の酵素的酸化代謝（例えば、Ｐ４５０モノオキシゲナーゼ系）または化学的酸化代謝から得る、３員環である。エポキシドは、通常は、水性環境において不安定であり、化学反応性である。いくつかのエポキシドは、発癌性開始物質である。エポキシドヒドロラーゼは、エポキシドをジヒドロジオール生成物へと変換する。ミクロソームエポキシドヒドロラーゼは、広範な種類の脂肪族酸化物およびアレーン酸化物からトランス−ジヒドロジオールの加水分解を触媒する。これは、ＥＲおよび核エンベロープにおいて見出され、ここで、これは、シトクロムＰ−４５０混合機能オキシダーゼ系に関係する。オキシステロールは、コレステロール合成酵素のレベルを減少するように作用する。従って、９４６２は、オキシステロールの代謝に関与する。この酵素の阻害は、オキシステロールレベルを増加し、コレステロール合成を減少する。これは、血清コレステロールレベルを減少し、冠状動脈疾患に対して防御効果を有する。副腎、肝臓、卵巣、および中枢神経系における９４６２  ｍＲＮＡの発現パターン、およびその機能的役割に起因して、９４６２活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（アテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の９４６２ポリペプチドは、９４６２活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【００８５】
（遺伝子番号９１２３）
ヒト９１２３配列（配列番号４９）（アドメット（Ａｄｏｍｅｔ）デカルボキシラーゼ）としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約１８０５ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号４９の核酸およそ２４９〜１２５３に位置し、３３４アミノ酸のタンパク質（配列番号５０）をコードする。
【００８６】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、９１２３  ｍＲＮＡが、脂質低下治療（例えば、ナイアシン、プロブコール、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、およびセリバスタチン）で処理されたマルモセットの肝臓において、アップレギュレートされた。９１２３  ｍＲＮＡはまた、シプロフィブレートでの処理の間に、マウスの肝臓においてダウンレギュレートされた。
【００８７】
９１２３は、アドメット（Ａｄｏｍｅｔ）デカルボキシラーゼである。アドメット（Ａｄｏｍｅｔ）シンセターゼの減少と、脂質低下治療による９１２３の増加との組み合わせは、肝臓におけるアドメット（Ａｄｏｍｅｔ）レベルの減少を引き起こす。アドメット（Ａｄｏｍｅｔ）は、肝臓における代謝センサーであり、アドメット（Ａｄｏｍｅｔ）のレベルは、肝臓にシグナル伝達して、代謝状態または修復状態のいずれかへと移動するようにさせる。修復状態（例えば、肝切除による肝臓損傷後）の場合、肝臓は、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）粒子の分泌を減少する。従って、９１２３の部分的阻害は、肝臓を、修復モードへと方向付け、そしてＶＬＤＬ分泌の減少を生じる。このことは、高脂血症およびアテローム性動脈硬化症の処置のために有益である。
種々の脂質代謝モデルにおける９１２３  ｍＲＮＡの発現パターン、およびその機能的役割に起因して、９１２３活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（アテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の９１２３ポリペプチドは、９１２３活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【００８８】
（遺伝子番号１２７８８）
ヒト１２７８８配列（配列番号５１）（ホスホリパーゼ（ＰＬＣ−β−４））としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約３７０７ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号５１の核酸およそ２３１〜３２９９に位置し、１０２２アミノ酸のタンパク質（配列番号５２）をコードする。
【００８９】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、１２７８８  ｍＲＮＡ発現が、ヒト動脈、静脈、弱った心臓、結腸腫瘍、前立腺腫瘍、脳皮質、および視床下部において、高度に発現される。さらなるＴａｑＭａｎ分析は、１２７８８  ｍＲＮＡが、弱っていない心室と比較した場合に、ヒト心不全サンプル全体にわたる激しいアップレギュレーションを示したことを示した。自然発生高血圧性の発作の傾向があるモデルにおいて、１２７８８  ｍＲＮＡは、１５週齢の動物において、Ｗｉｓｔａｒ  Ｋｙｏｔｏ正常血圧コントロールと比較した場合にアップレギュレートされた。さらに、１２７８８  ｍＲＮＡは、２種の抗高血圧剤（ＡＴ１−レセプターブロッカーおよびＬ型カルシウムチャネルブロッカー）を用いて３日間処理したラット由来の大動脈において、アップレギュレートされた。
【００９０】
１２７８８は、ＰＬＣ−β−４として公知のホスホリパーゼである。１２７８８は、Ｇタンパク質依存性経路を通して作用するＰＬＣのファミリーのメンバーであり、脈管平滑筋細胞において発現される（ＢＲ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９６  Ｊｕｎ；１１８：１００３〜１０１１）。ホスホリパーゼＣは、２つのセカンドメッセンジャー（すなわち、１，４，５−イノシトール三リン酸（ＩＰ３）および１，２ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）を生成する、ホスファチジルイノシトール４，５−二リン酸の加水分解を触媒する。これらの生成物は、細胞内カルシウム流入を調節し、プロテインキナーゼＣを活性化することが、公知である。結果的には、このことは、脈管平滑筋細胞における脈管収縮を引き起こし、脈管緊張の増強をもたらす。従って、１２７８８の阻害は、ＩＰ３およびＤＡＧの形成を防止し、脈管弛緩を促進する。さらに、心臓疾患において１２７８８をアンタゴナイズすると、類似の機構に有益である（弱った筋細胞におけるカルシウム増加の減少）可能性がある。ヒト脈管構造における１２７８８  ｍＲＮＡの発現パターン、およびその機能的役割に起因して、１２７８８活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（心不全が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の１２７８８ポリペプチドは、１２７８８活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【００９１】
（遺伝子番号１７７２９）
ヒト１７７２９配列（配列番号５３）（ＥＲＧ４／ＥＲＧ２４としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約１４４３ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号５３の核酸およそ１２７〜１３８３に位置し、４１８アミノ酸のタンパク質（配列番号５４）をコードする。
【００９２】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、１７７２９  ｍＲＮＡが、膵臓、脳皮質、ＣＨＦ心臓、前立腺腫瘍および線維症肝臓において発現された。１７７２９  ｍＲＮＡは、マルモセットモデルにおいて、コレスチラミン、フィブレート、およびセリバスタチンによって、アップレギュレートされた。さらなるＴａｑＭａｎ分析は、１７７２９  ｍＲＮＡは、ＡｐｏＥノックアウトマウスモデルにおけるコレステロール供給によってダウンレギュレートされたことを、示した。
【００９３】
１７７２９は、ＥＲＧ４／ＥＲＧ２４ファミリーのタンパク質のメンバーである。１７７２９は、小胞体における内在性膜タンパク質である。１７７２９は、ヒトＴＭ７ＳＦ２遺伝子の生成物である。これは、ステロールレダクターゼ１（ＳＲ−１）と呼ばれている。酵母におけるＳＲ−１の発現は、ステロールΔ−１４−レダクターゼ活性、ステロールΔ−１７−レダクターゼ活性またはステロールΔ−２４−レダクターゼ活性を生じなかった（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ２０００、１５２９：３４０〜３５６）。ヒトＳＲ−１に対する類似性（９２％類似性）を有するウシ肝臓由来の３８ｋＤａタンパク質は、機能的Δ−１４−レダクターゼ活性を有した（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００２、２６９：２８３〜２９０）。
【００９４】
脂質低下治療によって１７７２９  ｍＲＮＡのアップレギュレーションおよびコレステロールによりそのダウンレギュレーションは、１７７２９が、コレステロール合成に関与することを示唆する。何のΔ−１４−レダクターゼ活性も、ヒトＳＲ−１について検出されていなかったが、本発明者らは、ＳＲ−１が、実際にコレステロール合成に関与すること、およびＳＲ−１は、未決定の活性の機能的ステロールレダクターゼであることを、示唆する。種々の心不全モデルにおける１７７２９  ｍＲＮＡの発現パターン、およびその機能的役割に起因して、１７７２９活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（心不全が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の１７７２９ポリペプチドは、１７７２９活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【００９５】
（遺伝子番号６５５５２）
ヒト６５５５２配列（配列番号５５）（メタロプロテアーゼディスインテグリン１５（ＡＤＡＭＴＳ１５））としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約２８３５ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号５５の核酸およそ１〜２８５３に位置し、９５０アミノ酸のタンパク質（配列番号５６）をコードする。
【００９６】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、６５５５２  ｍＲＮＡが、種々のヒト組織（動脈、心臓、腎臓、骨格筋、脂肪および乳房を含む）において発現された。さらに、６５５５２  ｍＲＮＡ発現は、動脈に対するその脈管発現プロフィールにおいて、静脈を超えて劇的に偏った。
【００９７】
６５５５２は、メタロプロテアーゼディスインテグリン１５（ＡＤＡＭＴＳ１５）である（Ｃａｌ，Ｓ．；Ｏｂａｙａ  Ａ．Ｊ．；Ｌｌａｍａｚａｒｅｓ，Ｍ．；Ｇａｒａｂａｙａ，Ｃ．；Ｑｕｅｓａｄａ，Ｖ．；Ｌｏｐｅｚ−Ｏｔｉｎ，Ｃ．：Ｃｌｏｎｉｎｇ，ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ，ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｖｅｎ  ｎｏｖｅｌ  ｈｕｍａｎ  ＡＤＡＭＴＳｓ，ａ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ  ｗｉｔｈ  ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎ  ａｎｄ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ−１  ｄｏｍａｉｎｓ．，Ｇｅｎｅ  ２８３：４９〜６２．２００２）。このメタロプロテイナーゼ（ＭＰ）は、最近発見されたＡＤＡＭ（ディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼドメイン）およびＡＤＡＭＴＳ（ディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼトロンボスポンジン）ファミリーをを包含する、分子の種類である。メタロプロテイナーゼは、細胞外マトリックス分解の重要な媒介因子である。心血管疾患におけるＭＰの十分に記載された役割は、発現プロフィールおよび動脈における豊富さとあわせて、６５５５２の阻害は、マトリックス分解を減少することによって、脈管損傷およびアテローム性動脈硬化症に対する防御をもたらすことを示唆する。６５５５２  ｍＲＮＡの発現およびその機能的役割に起因して、６５５５２活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（アテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の６５５５２ポリペプチドは、６５５５２活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【００９８】
（遺伝子番号１２６１）
ヒト１２６１配列（配列番号５７）（ＮＲ４１＿ＨＵＭＡＮオーファン核レセプターＨＭＲとしても公知）は、非翻訳領域を含めて、約２４８１ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号５７の核酸およそ１１０〜１９０６に位置し、５９８アミノ酸のタンパク質（配列番号５８）をコードする。
【００９９】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、１２６１  ｍＲＮＡが、大きな動脈および大動脈における非常に高い発現を示し、そしてより低いが有意な発現を罹患検体において示した。１２６１  ｍＲＮＡの発現は、脈管形成内皮細胞からほぼなる血管腫サンプルにおいて、それよりかなり低かった。さらなるＴａｑＭａｎ実験は、１２６１  ｍＲＮＡが、層状剪断応力によって、および脈管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）によって、個々にアップレギュレートされ、層状剪断応力で処理し、その後３時間のＶＥＧＦ処理を行った場合、相乗的にアップレギュレートされた。さらに、１２６１  ｍＲＮＡ発現の経時的研究は、統計的に培養した細胞またはＶＥＧＦで処理した剪断応力を受けた細胞において、１時間のＶＥＧＦ処理にて強力なアップレギュレーションを示し、一方、アップレギュレーションは、剪断応力を受けた細胞において、もっと持続的であった。
【０１００】
細胞調節および組織発現データは、１２６１  ｍＲＮＡ発現が、脈管の安定性と相関することを示す。１２６１の高発現は、管形成アッセイにおいて測定した場合に、ＶＥＧＦの脈管形成効果に対する抵抗に関連する。剪断応力＋ＶＥＧＦ実験において、十分に特徴付けられた抗脈管形成因子Ｍｅｔｈ−１は、１２６１と同様に調節された。疾患脈管および脈管形成脈管における、健常な安定脈管と比較して減少した１２６１の発現は、この仮説と一致する。ＶＥＧＦ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１βおよび血清添加、脈管形成刺激／炎症刺激を模倣する状態に応答した、一過性の１２６１アップレギュレーションは、１２６１が、脈管形成刺激に対抗する中間応答に関与することを示す。種々の脈管組織における１２６１  ｍＲＮＡの発現、およびその機能的役割に起因して、１２６１活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（アテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の１２６１ポリペプチドは、１２６１活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【０１０１】
（遺伝子番号２１４７６）
ヒト２１４７６配列（配列番号５９）（ガラクトシド２−α−Ｌ−フコシルトランスフェラーゼ２（ＥＣ２．４．１．６９）（ＧＤＰ−Ｌ−フコース：β−Ｄ−ガラクトシド２−α−Ｌ−フコシルトランスフェラーゼ２）（α（１，２）ＦＴ２）（フコシルトランスフェラーゼ２）（分泌器官血液群α−２−フコシルトランスフェラーゼとしても公知）は、非翻訳領域を含めて、約１０７１ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号５９の核酸およそ１０６〜９１８に位置し、２７０アミノ酸のタンパク質（配列番号６０）をコードする。
【０１０２】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、２１４７６  ｍＲＮＡが、動脈、ＨＵＶＥＸＣ細胞、腎臓、卵巣、および肝臓線維症組織において、高度に発現された。２１４７６  ｍＲＮＡは、複数の素子起源由来のコンフルエント内皮細胞において、増殖中のコントロールと比較してアップレギュレートされた。コンフルエント細胞の血清飢餓は、２１４７６  ｍＲＮＡ発現をさらに増加した。
【０１０３】
２１４７６はまた、内皮起源の細胞において特異的に発現されることが公知であるガラクトシド２−α−Ｌ−フコシルトランスフェラーゼ２として公知である。２１４７６機能についての１つの可能な解釈は、活発に増殖中の細胞においてその発現を低下させると、増殖の増加をもたらすことである。しかし、細胞におけるこの調節パターンを有する他のいくつかの遺伝子は、インビボで脈管形成脈管においてアップレギュレートされることが示されている。このことは、反対の解釈もまた可能であることを示唆する。従って、２１４７６のアンタゴニストは、新脈管形成を促進または阻害のいずれかをし得る。種々の脈管組織におけるにおける２１４７６  ｍＲＮＡの発現およびその機能的役割に起因して、２１４７６活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（アテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の２１４７６ポリペプチドは、２１４７６活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【０１０４】
（遺伝子番号３３７７０）
ヒト３３７７０配列（配列番号６１）（アルデヒドデヒドロゲナーゼ８  Ａ１およびＡＬＤＨ１２としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約２１５６ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号６１の核酸およそ３９〜１５０２に位置し、４８７アミノ酸のタンパク質（配列番号６２）をコードする。
【０１０５】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、３３７７０  ｍＲＮＡ発現が、肝臓において最高レベルであり、それに腎臓および脳組織と続いた。３３７７０  ｍＲＮＡはまた、マウス肝臓において、シプロフィブレートによってダウンレギュレートされた（０．７６分の１、ｐ＝０．０２）。
【０１０６】
３３７７０は、アルデヒドデヒドロゲナーゼ８  Ａ１およびＡＬＤＨ１２としても公知である。３３７７０は、他のアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ  １、３、６および９）に対して、核酸レベルで４３〜４７％同一である（Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２０００、２７５：４０１０６〜１２）。３３７７０は、レチナールをレチノイン酸へと変換することが公知であり、すべてトランスのレチナールに対して、９−シスレチナールについていくらかの特異性を有することが公知である唯一のアルデヒドデヒドロゲナーゼである。レチノイン酸（具体的には、１３−シスレチノイン酸および９−シスレチノイン酸）は、ヒトにおいて、総コレステロールレベル、ＬＤＬ−コレステロールレベル、ａｐｏＢレベルおよびトリグリセリドレベルを増加しＨＤＬ−コレステロールレベルを減少することが公知である。この不都合な脂質プロフィールは、３３７７０  ｍＲＮＡは、肝臓において高度に発現され、そして肝臓においてしプロフィブレートにてダウンレギュレートされることを示す。このデータは、不都合な脂質プロフィールを生じることが公知であるレチノイン酸を生成する際の３３７７０の役割と一致する。従って、３３７７０インヒビターの使用を介するレチノイン酸の合成をブロックすると、ヒトにおいてより不都合な脂質プロフィールを生じて、冠状動脈疾患における減少をもたらし得る。ヒト脂質における３３７７０  ｍＲＮＡの発現、およびその機能的役割に起因して、３３７７０活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（心不全および冠状動脈疾患が挙げられるが、これらに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の３３７７０ポリペプチドは、３３７７０活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【０１０７】
（遺伝子番号９３８０）
ヒト９３８０配列（配列番号６３）（ホモゲンチシン酸１，２−ジオキシゲナーゼ（ＨＧＤ）としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約１７１２ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号６３の核酸およそ１６８〜１５０５に位置し、４４５アミノ酸のタンパク質（配列番号６４）をコードする。
【０１０８】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、９３８０  ｍＲＮＡ発現が、シプロフィブレートで処理されたマウスの肝臓においてダウンレギュレートされ、そして高コレステロール食を与えたＡｐｏＥノックアウトマウスにおいてダウンレギュレートされた。９３８０  ｍＲＮＡは、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）インヒビター、コレスチラミン、ナイアシンおよびプロブコールで処理したマルモセットの肝臓において、アップレギュレートされた。
【０１０９】
９３８０は、ホモゲンチシン酸をマレイルアセト酢酸へと変換する、チロシンおよびフェニルアラニンの分解に関与するタンパク質である、ホモゲンチシン酸１，２−ジオキシゲナーゼ（ＨＧＤ）である。チロシン分解の終点は、フマル酸塩およびアセト酢酸塩の生成である。その後、フマル酸塩は、ＡＴＰ生成のためにトリカルボン酸サイクル（ＴＣＡサイクル）に入る。アセト酢酸塩は、肝臓により合成される主要なケトン体の１つであり、ケトン体は、非肝臓組織（例えば、心筋および骨格筋）においてアセトアセチルＣｏＡへと変換されてアセチルＣｏＡを生成する、脂質ベースのエネルギーを生じる分子である。アセチルＣｏＡは、その後、ＴＣＡサイクルに入って、最終的にはＡＴＰを生成する。肝臓において、アセチルＣｏＡは、ＨＭＧ  ＣｏＡへと変換されて、コレステロール合成経路またはケトン体合成経路のいずれかに入る。従って、９３８０の阻害は、肝臓におけるフマル酸塩およびアセト酢酸塩のレベルを減少させる。この阻害は、２つのレベルにて影響を有する。第１に、より少ないフマル酸塩しかＴＣＡサイクルに入らず、ＡＴＰ生成を減少し、従って、エネルギーの必要性が増加する。第２に、アセト酢酸塩の減少は、末梢組織において利用可能なケトン体の減少、エネルギー代謝の減少、従って、エネルギー需要の増加をもたらす。全体として、コレステロール合成のために必要なアセチルＣｏＡは、ＴＣＡサイクルに主に再導入されて、エネルギー代謝の減少を補償して、コレステロール合成の減少をもたらす。種々の心不全モデルにおける９３８０  ｍＲＮＡのアップレギュレーション、およびその機能的役割に起因して、９３８０活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（高脂血症が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の９３８０ポリペプチドは、９３８０活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【０１１０】
（遺伝子番号２５６９６５４）
ヒト２５６９６５４配列（配列番号６５）（ベタイン−ホモシステインメチルトランスフェラーゼ（ＢＨＭＴ）（Ｅ．Ｃ．２．１．１．５）としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約２４２０ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号６５の核酸およそ２７〜１２４７に位置し、４０６アミノ酸のタンパク質（配列番号６６）をコードする。
【０１１１】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、２５６９６５４  ｍＲＮＡが、コレステロール供給したＡｐｏＥノックアウト（ＫＯ）マウスの肝臓において、およびシプロフィブレートで処理したマウスにおいて、有意にダウンレギュレートされた。２５６９６５４  ｍＲＮＡはまた、マルモセットモデルにおいて、Ｔ３、ナイアシン、およびコレスチラミン処理によってアップレギュレートされた。
【０１１２】
２５６９６５４またはＢＨＭＴは、ベタイン（トリメチルグリシン）をメチルドナーとして使用してホモシステインを再メチル化することによって、メチオニンの合成を触媒する。ラット肝細胞癌細胞株であるＭｃＡｒｄｌｅ  ＲＨ−７７７７において、ＡｐｏＢ  ｍＲＮＡ発現は、増加するＢＨＭＴ発現とともに有意に増加される（Ｓｏｗｄｅｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（１９９９）３４１：６３９〜６４５）。高レベルのＢＨＭＴタンパク質を分泌する細胞株において、ＡｐｏＢリポタンパク質分泌が、増加された。ＡｐｏＢ  ４８発現が、ＡｐｏＢ  １００発現において観察される増加よりも大きい程度まで、増加された。他のアポリポタンパク質のメッセージレベルは、ＢＨＭＴ発現によって影響されなかった。甲状腺摘出したニワトリにおいて、４５ＫＤａタンパク質の過剰発現が、観察され、その後、ＢＭＨＴとして同定された（Ｓｈｉｂａｔａら、Ｐｏｕｌｔ  Ｓｃｉ（２００３）８２（２）：２０７〜２１３）。甲状腺摘出ニワトリの肝臓におけるＢＨＭＴの発現は、血漿のリン脂質、トリグリセリド、および全コレステロールレベルの増加に対応する。これらのデータは、ＢＨＭＴの発現の増加は、ＡｐｏＢ  ｍＲＮＡの発現およびＡｐｏＢリポタンパク質の分泌を増加することを、示す。さらに、コレステロール供給は、ＡｐｏＥ欠損マウスにおいてＢＨＭＴの発現を減少した。このことは、高レベルのコレステロールが、フィードバック様式でＢＨＭＴの発現を抑制することを示す。マウスにおけるシプロフィブレート処理（ヒトにおいて血漿脂質を低下するために使用される治療）もまた、ＢＨＭＴをダウンレギュレートする。本発明者らのデータは、ＢＨＭＴのダウンレギュレーションは、フィブレートによる防御機構の一部である。従って、ＢＨＭＴの阻害は、ＡｐｏＢ、コレステロールおよびトリグリセリドのレベルの減少をもたらし、高脂血症のために有効な処置であり得る。高度に脈管形成された組織における２５６９６５４  ｍＲＮＡの発現、およびその機能的役割に起因して、２５６９６５４活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（高脂血症が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の２５６９６５４ポリペプチドは、２５６９６５４活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【０１１３】
（遺伝子番号３３５５６）
ヒト３３５５６配列（配列番号６７）（ペプチド／ヒスチジントランスポーター２（ＰＨＴ２）としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約２０５７ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号６７の核酸およそ１３３〜１８７８に位置し、５８１アミノ酸のタンパク質（配列番号６８）をコードする。
【０１１４】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、３３５５６  ｍＲＮＡが、種々のヒト組織において、主に脈管形成された組織（例えば、動脈、静脈、心臓、腎臓、および骨格筋）において発現された。さらに、３３５５６  ｍＲＮＡ発現は、マクロファージ、脾臓、およびヒト臍静脈内皮細胞において、高度に発現された。３３５５６  ｍＲＮＡはまた、アテローム性動脈硬化症のヒト動脈において、正常動脈と比較してアップレギュレートされた（ｔ検定、ｐ＜０．００１）。培養ヒト単球およびマクロファージにおいて、３３５５６  ｍＲＮＡは、激しく発現され、そして１８時間のＣＤ４０１およびインターフェロンγでの刺激にて、マクロファージでアップレギュレートされた。１２週齢で始めて３５週齢まで通して継続して腹部大動脈と比較した場合、ＡｐｏＥ−／−大動脈弓において３３５５５６の劇的なアップレギュレーションが存在した。
【０１１５】
３３５５６は、ペプチド／ヒスチジントランスポーター２（ＰＨＴ２）として公知である（Ｈｅｒｒｅｒａ−Ｒｕｉｚ，ＤおよびＫｎｉｐｐ，ＧＴ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００３、９２（６９１〜７１４）。３３５５６機能は、ヒスチジンに対する高い親和性とともに、ジペプチドの輸送に関連することが示されている。ヒスタジンは、酵素ヒスチジンデカルボキシラーゼによってヒスタミンへと変換される。ヒスチジンデカルボキシラーゼおよびその生成物（ヒスタミン）は、ヒトアテローム性動脈硬化症の進行に原因となって関連すると考えられる（Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｓ．ら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００１、５０５：２１７〜２２２）。従って、３３５５６のブロックは、細胞質へのヒスチジン輸送を防止し、そしてヒスタミン生成の減少をもたらす。このことは、アテローム性動脈硬化症の開始および程度を減少させる。ヒト脈管構造における３３５５６  ｍＲＮＡの発現、およびその機能的役割に起因して、３３５５６活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（アテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の３３５５６ポリペプチドは、３３５５６活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【０１１６】
（遺伝子番号５３６５６）
ヒト５３６５６配列（配列番号６９）（有機アニオン輸送ポリペプチド（ＯＡＴＰ８）または肝臓特異的有機アニオントランスポーター２（ＬＳＴ−２）としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約２１０９ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号６９の核酸およそ１〜２１０９に位置し、７０２アミノ酸のタンパク質（配列番号７０）をコードする。
【０１１７】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、５３６５６  ｍＲＮＡが、アフリカミドリザルの肝臓においてダウンレギュレートされた（１．３分の１）。５３６５６  ｍＲＮＡはまた、マルモセットの肝臓において、セリバスタチン（１．４倍）、コレスチラミン（１．８倍）、ナイアシン（１．４倍）、およびセリバスタチンとフェノフィブレートとの組み合わせ（２．０倍）によって、アップレギュレートされた。４０種の組織および細胞の器官詳説モデルにおいて、５３６５６  ｍＲＮＡは、結腸腫瘍、肝臓、および肝臓線維症にについて非常に感受性であることが見いだされた。
【０１１８】
有機アニオン輸送ポリペプチド（ＯＡＴＰ）は、肝細胞中の基底外側（洞様毛細血管）ドメインに位置する。これは、循環からの有機アニオン（例えば、胆汁酸塩[タウロコール酸Ｎａトランスポーターと協力して]、薬物、いくつかのペプチドホルモン）の除去において、役割を果たす。各々は、独特の組織発現を有し、いくらかの特異性重複が存在する。いくつかのトランスポーターは、独特のリガンドを有する。ＯＡＴＰ８の公知のリガンドすべてのうちで、ＯＡＴＰ８にとって独特の唯一のリガンドは、コレシストキニン８（ＣＣＫ−８）である。ＣＣＫ−８は、胃空腹（ｅｍｐｔｙｉｎｇ）の減少（食欲抑制を引き起こす）において役割を果たす。ＣＣＫ−８はまた、ＣＣＫ−Ｂレセプターを介する単離された肝細胞におけるトリアシルグリセロール分泌の５３％減少を引き起こし（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  １９９３、１８：１２３２〜７）、ＯＡＴＰ８は、その分解をもたらすＣＣＫ−８を選択的に除去する（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９０、１２：３０１〜５）。
【０１１９】
５３６５６またはＯＡＴＰ８の阻害は、肝細胞によるトリグリセリド分泌を減少するＣＣＫ−８のレベルの増加をもたらす。ＣＣＫ−８の増加はまた、胆嚢を空にするのを増加し、胆汁酸合成の増加および肝臓コレステロールレベルの減少をもたらす。まとめると、このことは、血漿コレステロールおよびトリグリセリドの減少をもたらす。肝臓における５３６５６  ｍＲＮＡの発現、およびその機能的役割に起因して、５３６５６活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（心不全が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の５３６５６ポリペプチドは、５３６５６活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【０１２０】
（遺伝子番号４４１４３）
ヒト４４１４３配列（配列番号７１）（Ｃｄｃ−４２結合キナーゼβ／ＭＲＣＫβとしても公知）は、非翻訳領域を含めて、約６７８０ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号７１の核酸およそ２９０〜５４２５に位置し、１７１１アミノ酸のタンパク質（配列番号７２）をコードする。
【０１２１】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、４４１４３  ｍＲＮＡが、脈管組織（例えば、動脈、心臓、膀胱、腎臓、および脳皮質）において優勢に発現された。さらに、４４１４３  ｍＲＮＡ発現は、培養平滑筋細胞およびヒト臍静脈内皮細胞において、発現された。ミノキシジルまたはアンジオテンシンレセプターブロッカー（抗高血圧剤で２８日間ソリしたラットにおいて、４４１４３  ｍＲＮＡの発現は、ビヒクル処理コントロールと比較して、大動脈においてアップレギュレートされた。自然発生高血圧（ＳＨＲ）ラットにおいて、１５週齢のＳＨＲおよび発作の傾向がある系統の大動脈において、年齢が一致するＷｉｓｔａｒ−Ｋｙｏｔｏ正常血圧コントロールと比較して、４４１４３  ｍＲＮＡのアップレギュレーションが存在した。
【０１２２】
４４１４３は、Ｃｄｃ−４２結合キナーゼβまたは筋緊張性ジストロフィー関連キナーゼβ（ＭＲＣＫβ）として公知である。４４１４３は、小Ｒｈｏ様ＧＴＰアーゼの下流シグナル伝達分子Ｃｄｃ４２である。Ｃｄｃ４２は、アクチンおよびミオシンの再構成をもたらす２つのキナーゼのファミリーのメンバーである（Ｌｅｕｎｇ，Ｔ．ら、Ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ  ｋｉｎａｓｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃｄｃ４２−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｓ  ａｓ  Ｃｄｃ４２  ｅｆｆｅｃｔｏｒ  ｉｎ  ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ  ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌ  ｒｅｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ、１９８９、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１８：１３０〜１４０）。インビトロで、ＭＲＣＫαは、ミオシン軽鎖をリン酸化することが示されており、これは、脈管収縮を引き起こすことが公知である。
従って、４４１４３は、脈管構造に対してＭＲＣＫαと類似する効果を有し、従って、４４１４３の阻害は、脈管弛緩を生じる。ヒト脈管構造における４４１４３  ｍＲＮＡの発現、およびその機能的役割に起因して、４４１４３活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（脈管弛緩が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の４４１４３ポリペプチドは、４４１４３活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【０１２３】
（遺伝子番号３２６１２）
ヒト３２６１２配列（配列番号７３）（ペプチド／ヒスチジントランスポーター１（ＰＨＴ１）としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約２６９９ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号７３の核酸およそ１８１〜１６７１に位置し、４９６アミノ酸のタンパク質（配列番号７４）をコードする。
【０１２４】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、３２６１２  ｍＲＮＡが、種々の脈管形成された組織（例えば、動脈、静脈、心臓、腎臓、骨格筋および中枢神経系（ＣＮＳ）構造（例えば、脳皮質および視床下部））おいて発現された。さらに、３２６１２  ｍＲＮＡは、種々の細胞型（特に、平滑筋細胞、上皮細胞、神経膠細胞、および内皮細胞）において高度に発現された。３２６１２  ｍＲＮＡはまた、正常ヒト動脈と比較した場合、疾患ヒト動脈においてアップレギュレートされた（ｔ検定、ｐ＜０．０５）。
【０１２５】
３２６１２は、ペプチド／ヒスチジントランスポーター１（ＰＨＴ１）として公知である（Ｈｅｒｒｅｒａ−Ｒｕｉｚ，ＤおよびＫｎｉｐｐ，ＧＴ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００３、９２；６９１〜７１４）。３２６１２の機能は、ジペプチドの輸送に関連し、ヒスチジンに対して高い親和性を有することが示されている。ヒスチジンは、酵素ヒスチジンデカルボキシラーゼによってヒスタミンへと変換される。ヒスチジンデカルボキシラーゼおおびその生成物であるヒスタミｉｎは、ヒトアテローム性動脈硬化症の進行に原因として関連すると考えられる（Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｓ．ら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００１，５０５：２１７〜２２２）。従って、３２６１２またはＰＨＴ１は、細胞質へとヒスチジンの輸送を防止し、ヒスタミン生成の減少をもたらす。このことは、アテローム性動脈硬化症の開始および程度を減少する。ヒト脈管構造における３２６１２  ｍＲＮＡの発現、およびその機能的役割に起因して、３２６１２活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（アテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の３２６１２ポリペプチドは、３２６１２活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【０１２６】
（遺伝子番号１０６７１）
ヒト１０６７１配列（配列番号７５）（トリプトファン５−モノオキシゲナーゼとしても公知）は、非翻訳領域を含めて、約１３３５ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号７５の核酸およそ１〜１３３５に位置し、４４４アミノ酸のタンパク質（配列番号７６）をコードする。
【０１２７】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、１０６７１  ｍＲＮＡ発現が、少数のヒト組織に限定されることが見出された。１０６７１  ｍＲＮＡは、動脈（正常および疾患）ならびに静脈に制限されることが見出された。
【０１２８】
１０６７１は、トリプトファン５−モノオキシゲナーゼまたはＴＰＨとして公知である。ＴＰＨは、中枢神経系におけるセロトニンの合成において律速段階を調節する。この酵素は、ＣＮＳ構造（松果体、後部縫線核および中部縫線核、胃腸クロム親和細胞）において主に発現されることが示されている（Ｗａｌｔｈｅｒ，ＤＪら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｂｙ  ａ  ｓｅｃｏｎｄ  ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ  ｉｓｏｆｏｒｍ、２００３、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９９：７６）。本発明者らのデータは、初めて、血管における１０６７１の存在を記載し、初めて、末梢血管におけるｓｅｒｏｔｏｎｉｎの局所生成についての新規な役割を支持する。セロトニンについて、脈管緊張を促進し、増殖障害（例えば、アテローム性動脈硬化症）を進行することにおける十分に記載された役割が存在する（Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｔら、Ｏｘｉｄｉｚｅｄ  ｌｏｗ  ｄｅｎｓｉｔｙｒ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ  ｏｎ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌｓ，２００２、Ｊｐｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｈ，４３：３５〜４２、Ｋａｎｄａｂａｓｋｉ，Ｔら、Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ａｇｏｎｉｓｔｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｈｕｍａｎ  ａｒｔｅｒｉｅｓ、２００２，２２：２４３〜２４８）。従って、トリプトファンモノオキシゲナーゼを阻害することによってセロトニンのレベルを減少すると、局所的脈管弛緩を促進し、そしてアテローム性動脈硬化症において観察されるプラークの発生を減少する。ヒト脈管構造における１０６７１  ｍＲＮＡの発現、およびその機能的役割に起因して、１０６７１活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（アテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の１０６７１ポリペプチドは、１０６７１活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【０１２９】
（遺伝子番号２６１）
ヒト２６１配列（配列番号７７）（κ−３型オピオイドレセプターとしても公知）は、非翻訳領域を含めて、約２５３４ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号７７の核酸およそ１１８〜１２３０に位置し、３７０アミノ酸のタンパク質（配列番号７８）をコードする。
【０１３０】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、２６１  ｍＲＮＡが、限定数のヒト組織（すなわち、中枢神経系組織（例えば、動脈、静脈、心臓、腎臓、および骨格筋）において発現された。さらに、２６１  ｍＲＮＡ発現は、単核細胞、脾臓、および赤血球前駆細胞において、発現された。２６１  ｍＲＮＡはまた、正常組織と比較して、アテローム性動脈硬化症のヒト動脈において有意にアップレギュレートされた（ｔ検定、ｐ＜０．０５）。２６１  ｍＲＮＡは、培養ヒト単球およびマクロファージにおいて激しく発現された。２６１  ｍＲＮＡはまた、インターフェロンγおよび可溶性ＣＤ４０Ｌで処理した単球およびマクロファージにおいて、ダウンレギュレートされた。
【０１３１】
２６１は、κ−３型オピオイドレセプターとして公知の脱オーファン（ｄｅ−ｏｒｐｈａｎｅｄ）Ｇタンパク質共役レセプターである。ノシセプチンは、このＧＰＣＲのリガンドとして同定されている。ノシセプチンレセプターは、孤束核においてシナプス前およびシナプス後にて密に発現される（Ｍａｏ  ，Ｗａｎｇ  ＪＱ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ
ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅｕｓ  ｔｒａｃｔｕｓ  ｓｏｌｉｔａｒｉｕｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｂａｒｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｒｅｆｌｅｘ  ｉｎ  ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ−ａｎｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ  ｒａｔｓ．２０００；Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１０１：４３５〜４０）。これらの中心レセプターの活性化は、心拍数および血圧の調節に関与することが示されている（Ｍａｏ  Ｌ，Ｗａｎｇ  ＪＱ．Ｍｉｃｒｏｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ（Ｏｒｐｈａｎｉｎ  ＦＱ）  ｉｎｔｏ  ｎｕｃｌｅｕｓ  ｔｒａｃｔｕｓ  ｓｏｌｉｔａｒｉｉ  ｅｌｅｖａｔｅｓ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ａｎｄ  ｈｅａｒｔ  ｒａｔｅ  ｉｎ  ｂｏｔｈ  ａｎｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ  ａｎｄ  ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ  ｒａｔｓ．２０００；Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ，２９４；２５５〜６２）。ヒト脈管構造における２６１  ｍＲＮＡの発現およびその機能的役割に起因して、２６１活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（アテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の２６１ポリペプチドは、２６１活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【０１３２】
（遺伝子番号４４５７０）
ヒト４４５７０配列（配列番号７９）（ＡＴＰ結合カセット、サブファミリーＡ（ＡＢＣ１）メンバー６）としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約５２９６ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号７９の核酸およそ１７６〜５０２９に位置し、１６１７アミノ酸のタンパク質（配列番号８０）をコードする。
【０１３３】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、４４５７０  ｍＲＮＡが、種々のヒト組織（動脈、静脈、心臓、肝臓、脳、卵巣、マクロファージおよび乳房組織を含む）において発現された。４４５７０  ｍＲＮＡ発現は、脈管平滑筋および内皮細胞において、協力に発現された。４４５７０  ｍＲＮＡはまた、弱っていない心臓と比較した場合に、弱ったヒト心筋において有意にアップレギュレートされた（ｔ検定、ｐ＝０．００５）。インサイチュハイブリダイゼーション実験は、４４５７０  ｍＲＮＡが、ヒト心筋細胞において発現されたことを示した。
【０１３４】
４４５７０は、ＡＴＰ結合カセット、サブファミリーＡ（ＡＢＣ１）、メンバー６である。これは、ヒトマクロファージから、ＡＢＣ  Ａトランスポーターサブファミリーの新規なメンバーとしてクローン化された（Ｋａｍｉｎｓｋｉ  ＷＥ、Ｗｅｎｚｅｌ  ＪＪ，Ｐｉｅｈｌｅｒ  Ａ，Ｌａｎｇｍａｎｎ  Ｔ，Ｓｃｉｍｉｔｚ  Ｇ．ＡＢＣＡ６，ａ  ｎｏｖｅｌ  ａ  ｓｕｂｃｌａｓｓ  ＡＢＣ  ｔｒａｎｓｐｏｅｔｅｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．２００１  Ａｕｇ  ３；２８５（５）：１２９５〜３０１）。ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）トランスポーターは、単球由来のマクロファージにおいて発現され、ステロール依存性調節を受ける。ＡＢＣＡ６様トランスポーターは、マクロファージ脂質ホメオスタシスに関与すると考えられる。分権において、ＬＸＲ／ＲＸＲおよびＰＰＡＲ／ＲＸＲヘテロダイマーを含む核ホルモンレセプターが、他のトランスポーターの直接的または間接的な調節因子として作用し、そして心血管疾患における薬学的介入のための可能な標的であることが記載される（Ｓｃｈｉｍｉｔｚ，ＧおよびＤｒｏｂｎｉｋ，Ｗ，ＡＴＰ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｃａｓｓｅｔｔｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ  ｉｎ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ：ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ．２００２  Ｊｕｎ；３（６）：８５３〜８）。この標的の豊富な脈管での発現およびヒト心不全における調節は、心血管疾患におけるＡＢＣＡ６の役割を示唆する。高度に脈管形成された組織における４４５７０  ｍＲＮＡの発現およびその機能的役割に起因して、４４５７０活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（アテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の４４５７０ポリペプチドは、４４５７０活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【０１３５】
（遺伝子番号４１９２２）
ヒト４１９２２配列（配列番号８１）（血漿グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ（ＰＧＣＰ）としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約１９２８ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号８１の核酸およそ１６７〜１５８５に位置し、４７２アミノ酸のタンパク質（配列番号８２）をコードする。
【０１３６】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、４１９２２  ｍＲＮＡが、種々のヒト組織および細胞（膀胱、骨芽細胞、静脈、中枢神経系構造および膵臓を含む）において発現された。４１９２２  ｍＲＮＡは、正常ヒト動脈およびヒト臍静脈内皮細胞において協力に発現された。４１９２２  ｍＲＮＡは、弱っていない心臓と比較した場合に、先天性心不全サンプルにおいて有意にアップレギュレートされた（ｔ検定、ｐ＝０．００５）。高高血圧剤で２８日間処理したラットにおいて、４１９２２は、ビヒクル処理したコントロールの大動脈においてアップレギュレートされた。さらに、４１９２２は、１５週齢の自然発生高血圧の発作の傾向がある系統の大動脈において、年齢が一致するＷｉｓｔａｒ  Ｋｙｏｔｏ正常血圧コントロールと比較した場合に、有意に高いレベルで発現された。さらに、若齢（５週齢）でアップレギュレーションする傾向が存在する。このことは、平均動脈血圧のレベルに密接に相当する遺伝子発現の増加を示唆する。最後に、レニントランスジェニックＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、４１９２２は、５週齢の体汚物と比較した場合に、１５週齢のマウスの大動脈においてアップレギュレートされた。このことは、年齢依存性の増加を示唆する。
【０１３７】
４１９２２は、ＰＧＣＰとして公知であるカルボキシペプチダーゼである。４１９２２の特異的基質は、未知であるが、４１９２２は、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼとして、ジペプチジルペプチダーゼとして、エンドペプチダーゼとして、およびエステラーゼとして機能することが、示されている（Ｇｉｎｇｒａｓ  Ｒ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ，Ｅｌ−Ａｌｆｙ  Ｍ，Ｍｏｒａｌｅｓ  ＣＲ，Ｐｏｔｉｅｒ  Ｍ，Ｐｓｈｅｚｈｅｔｓｋｙ  ＡＶ．Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｃＤＮＡ  ｃｌｏｎｉｎｇ，ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｈｕｍａｎ  ｂｌｏｏｄ  ｐｌａｓｍａ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｃａｒｂｏｘｙｐｅｐｔｉｄａｓｅ  ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ  ｔｏ  Ｎ−ａｃｅｔｙｌ−ａｓｐａｒｔｙｌ−ａｌｐｈａ−ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｃａｒｂｏｘｙｐｅｐｔｉｄａｓｅ／ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｎｔｉｇｅｎ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１９９９  Ａｐｒ  ２３；２７４（１７）：１１７４２〜５０）。このカルボキシペプチダーゼは、ペプチドホルモン（例えば、ニューロペプチド）およびグルタミン酸塩のプロセシングおよび分解を担うと考えられる。研究によって、ＰＧＣＰは、ＣＯＳ細胞から分泌され、そして血漿において発現されることが、示されている。本明細書中に記載される研究の結果は、４１９２２が、動脈および血圧維持に関与する他の組織（静脈、ＨＵＶＥＣ）において高度に発現されることを示す。さらに、４１９２２は、高血圧状態において観察された。この発現および調節のデータは、４１９２２が、血管運動緊張および心不全を調節することに関与することを示唆する。従って、４１９２２活性の調節因子は、心血管疾患に関連する障害（血管運動緊張および心不全が挙げられるが、これに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の４１９２２ポリペプチドは、４１９２２活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【０１３８】
（遺伝子番号２５５２）
ヒト２５５２配列（配列番号８３）（グルタミルアミノペプチダーゼ（ＥＡＰ）（ＥＣ  ３．４．１１．７）、アミノペプチダーゼＡ（ＡＰＡ）および分化抗原ＧＰ１６０としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約３７６３ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号８３の核酸およそ２１６〜３０８９に位置し、９５７アミノ酸のタンパク質（配列番号８４）をコードする。
【０１３９】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、２５５２  ｍＲＮＡが、種々のヒト組織および細胞（小腸、結腸、血管腫、腎臓および肝臓を含む）において発現された。マルモセット肝臓において、２５５２  ｍＲＮＡは、ナイアシン、コレスチラミン、フィブレート／スタチンを用いる併用療法、およびプロブコール治療によって、アップレギュレートされた。２５５２  ｍＲＮＡはまた、マルモセット肝臓およびヒト肝細胞において、フィブレートによってアップレギュレートされた。シルプロフィブレートは、マウスの肝臓において２５５２  ｍＲＮＡをダウンレギュレートすることが示された。ＬＤＬＲノックアウトマウス肝臓において、２５５２  ｍＲＮＡは、そのマウスに高脂肪食を供給した場合に、ダウンレギュレートされることが示された。
【０１４０】
従って、２５５２  ｍＲＮＡの発現が、脂質低下治療および高脂肪食によって調節されることを考慮すると、２５５２は、肝臓において脂質および／または胆汁酸レベルに応答して調節されることが、明らかである。さらに、２５５２は、ＣＣＫ８を切断することが公知である。ＣＣＫ８は、胆嚢収縮を引き起こすペプチドホルモンである（Ｍｉｇａｕｄら、Ｔｈｅ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ（ＣＣＫ−８）  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｅｎｓｕｒｅｄ  ｂｙ  ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ  Ａ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ．１９９６；１７（４）：６０１〜６０７；Ｓｈａｆｆｅｒ．Ｒｅｖｉｅｗ  ａｒｔｉｃｌｅ：ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｇａｌｌ−ｂａｌｄｅｒ  ｍｏｔｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ａｉｌｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｍａｙ  ２０００；１４  Ｓｕｐｐｌ  ２：２〜８を参照のこと）。理論によって拘束されることは望まないが、２５５２の阻害は、ＣＣＫ８レベルの増加をもたらし、胆嚢を空にするのを増大すると仮説を立てている。胆嚢を空にすると、身体からコレステロールが除去され、従って、肝臓コレステロールの減少、その後の血漿コレステロールおよびトリグリセリドの減少が生じる。従って、２５５２の発現が、脂質低下治療おおび高脂肪食によって調節されることを考慮すると、２５５２は、心血管疾患に関連する障害（アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、および冠状動脈疾患が挙げられるが、これらに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の２５５２ポリペプチドは、２５５２活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【０１４１】
（遺伝子番号２４１７）
ヒト２４１７（プリン産生性レセプターＰ２Ｙ９としても公知）は、配列番号８５のヌクレオチド配列によってコードされる。２４１７ヌクレオチド配列は、非翻訳領域を含めて、約１３０２ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号８５の核酸およそ１５２〜１２６４に位置し、３７０アミノ酸のタンパク質（配列番号８６）をコードする。
【０１４２】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、２４１７  ｍＲＮＡが、種々のヒト組織および細胞（血小板、巨核球、ＨＵＶＥＣ、脊髄、脳皮質、脳視床下部、乳房、卵巣、末梢血白血球を含む）において発現された。さらに、２４１７  ｍＲＮＡの差次的発現が、正常ボランティアから得られた血小板を、冠状動脈疾患（例えば、不安定狭心症、安定狭心症、および心筋梗塞）を有する患者から得た血小板と比較した場合に、見出された。冠状動脈疾患を有する患者から得た血小板は、コントロール血小板より有意に高いレベルで、２４１７  ｍＲＮＡを発現することが見出された。
【０１４３】
２４１７（Ｐ２Ｙ９としても公知である）は、Ｐ２Ｙレセプターとの配列同一性に基づいて、プリン産生性レセプターとして分類された。Ｐ２Ｙ９は、リソホスファチジン酸に結合してアデニリルシクラーゼを活性化することが、最近が示された。（Ｎｏｇｕｃｈｉら、（２００３）Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐ２Ｙ９／ＧＰＲ２３  ａｓ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎ−Ｃｏｕｐｌｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  Ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ  ａｃｉｄ，Ｓｔｒｕｔｕｒａｌｌｙ  Ｄｉｓｔａｎｔ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｅｄｇ  Ｆａｍｉｌｙ．Ｊ  ｏｆ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（印刷中）を参照のこと）。興味深いことに、アデニリルシクラーゼの阻害は、血小板の活性化および凝集に関与する。（ＫｕｎａｐｕｌｉおよびＤａｎｉｅｌ．（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．；３３６：５１３〜５２３を参照のこと）。例えば、血小板凝集のインヒビターは、アデニル酸シクラーゼのＡＤＰ誘導性阻害をブロックすることが示された（Ｋａｎｉｅｌら（１９９８）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３：２０２４〜２０２９）。
【０１４４】
本発明は、少なくとも部分的には、２４１７が、血小板および巨核球において発現され、そして冠状動脈疾患と診断された患者から得た血小板において上昇したレベルで発現されるという発見に基づく。本明細書中の知見は、２４１７が、血栓症に関与するという結論を支持する。さらに、Ｐ２Ｙ９は、アデニリルシクラーゼを活性化するという最近の発見は、２４１７が血栓症に関与するという本明細書中の知見を支持する。従って、本発明の２４１７ポリペプチドは、２４１７の調節因子についてスクリーニングする際に有用であり、２４１７の調節因子は、血栓症障害を処置する際に有用である。
【０１４５】
（遺伝子番号１９３１９）
ヒト１９３１９配列（配列番号８７）（パントテン酸キナーゼ１（ＥＣ２．７．１．３３）（パントテン酸キナーゼ１）（ｈＰａｎＫ１）（ｈＰａｎＫ）としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約２５１０ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号８７の核酸およそ１５２〜１０９６に位置し、３１４アミノ酸のタンパク質（配列番号８８）をコードする。
【０１４６】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、１９３１９  ｍＲＮＡが、種々のヒト組織（肝臓、腎臓、骨格筋、および脳を含む）において発現された。１９３１９  ｍＲＮＡ発現は、シプロフィブレートを投与されたマウスの肝臓においてアップレギュレートされた。１９３１９  ｍＲＮＡは、ＡｐｏＥノックアウトマウスにおいてコレステロールによってダウンレギュレートされ、高脂肪食を投与されたＬＤＬＲノックアウトマウスにおいてダウンレギュレートされた。１９３１９  ｍＲＮＡはまた、マルモセットの肝臓において、コレスチラミンおよびセリバスタチンによってアップレギュレートされた。
【０１４７】
１９３１９またはＰＡＮＫ１は、パントテン酸キナーゼである。ＰＡＮＫファミリーの遺伝子の４つのメンバー（すなわち、ＰＡＮＫ１、ＰＡＮＫ２、ＰＡＮＫ３、およびＰＡＮＫ４）が存在する。パントテン酸キナーゼは、細胞内ＣｏＡ濃度を調節する際に役割を果たすことが公知である。このＰＡＮＫ酵素は、Ｎ−パントテノイル−システインおよびパンテテインのリン酸化を触媒する。パンテテインは、脂質低下効果を担う細胞外酵素であるバニン−１によって、加水分解される。パンテテインは、脂質低下薬物であり、バニン−１によるパンテテインの分解は、脂質低下効果を担う活性因子であるシステアミンを生成すると考えられる（Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．１９８７；６８（１〜２）：４１〜４９）。システアミンは、肝臓において天然で見出されることもまた、公知である（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４８３（２０００）１４９〜１５４）。本発明者らは、ＰＡＮＫ１の阻害は、コレステロールを低下するために有益であると考える。理論によって拘束されることは望まないが、１９３１９は、脂質レベルに応答すること、例えば、１９３１９は、マウス肝臓においてシプロフィブレートによってアップレギュレートされ、ＡｐｏＥノックアウトマウスにおいてコレステロール投与によってダウンレギュレートされ、そしてＬＤＬＲノックアウトマウス肝臓において高脂肪食によってダウンレギュレートされることが、本明細書中に存在する教示から明らかである。さらに、１９３１９の発現パターン（例えば、肝臓）は、１９３１９が異脂肪血症に関与することと一致する。さらに、１９３１９は、加水分解によりパンテテインのレベルを減少し、肝臓においてシステアミンのレベルを減少する。従って、１９３１９の阻害は、システアミンレベルの増加をもたらし、血清コレステロールおよびトリグリセリドを減少する。さらに、ＰＡＮＫ１の阻害はまた、コレステロール前駆体であるＨＭＧＣｏＡの生成のために肝臓において利用可能なＣｏＡのレベルの減少をもたらす。ＰＡＮＫ１の阻害はまた、脂肪酸生成において重要な因子であるアシルキャリアタンパク質の生成の減少をもたらす。従って、本発明の１９３１９ポリペプチドは、１９３１９活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用であり、１９３１９活性の調節因子には、コレステロールおよびトリグリセリドを低下するために有益であり得る。従って、１９３１９調節因子は、心血管疾患（アテローム性動脈硬化症、および冠状動脈疾患が挙げられるが、これらに限定されない）を改善するために使用され得る。
【０１４８】
（遺伝子番号４３９６９）
ヒト４３９６９配列（配列番号８９）（ＨＡＯＸ１、グリコール酸オキシダーゼ、またはＧＯＸとしても公知）は、非翻訳領域を含めて、約１１３６ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号８９の核酸およそ２４〜１１３６に位置し、３７０アミノ酸のタンパク質（配列番号９０）をコードする。
【０１４９】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、４３９６９  ｍＲＮＡが、肝臓においてほぼ独占的に発現された。４３９６９は、脂質レベルを評価するために使用したいくつかのマウスモデルにおいて差次的に発現された。例えば、４３９６９は、シプロフィブレートを投与されたマウスの肝臓において、コレステロールを投与されたＡｐｏＥノックアウトマウスにおいて、そして高脂肪食にて維持されたＬＤＬＲノックアウトマウスにおいて、ダウンレギュレートされた。
【０１５０】
４３９６９またはグリコール酸オキシダーゼは、グリコール酸について優先性を有して２−ヒドロキシ酸を酸化するが、２−ヒドロキシ脂肪酸もまた利用し得る、酵素である。さらに、４６４７６（配列番号１２９、１３０）は、グリオキシ酸レダクターゼであり、逆の反応を触媒する。研究によって、グリコール酸供給が、不明確な機構によってコレステロールおよびトリグリセリドを増加することが示された（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ．１９９３、２７：２８９〜９７）。コレステロールを供給したラットにおいて、高脂血症は、高シュウ酸尿症と関連した（Ｕｒｏｌ  Ｒｅｓ．２０００，２８：４０４〜１５）。従って、グリコール酸がシュウ酸へと変換され得ることを考慮すると、グリコール酸の脂質上昇効果は、グリオキシル酸を介する可能性がある。グリオキシル酸に関する既知の情報と、この経路の遺伝子の調節を示す本発明者らのデータに基づいて、本発明者らは、グリオキシル酸および／またはグリコール酸が、肝臓の代謝センサーであると仮説を立てる。本発明者らのデータは、シプロフィブレートが、グリオキシル酸レベルの減少およびグリコール酸の増加をもたらす遺伝子変化を引き起こすことを示す。本発明者らは、ＰＰＡＲαアゴニストが、部分的には、β酸化に対するグリオキシル酸の阻害効果を開放することによって、脂質プロフィールを改善し得ると仮定した。本発明者らは、肝臓コレステロールおよびトリグリセリドの増加を引き起こすのが、グリコール酸からグリオキシル酸への変換であると仮定した。従って、４３９６９の阻害は、グリコール酸からグリオキシル酸へと変換を制限することによって、肝臓におけるトリグリセリドおよびコレステロールの両方を減少する。従って、本発明の４３９６９ポリペプチドは、４３９６９の調節因子についてスクリーニングする際に有用であり、４３９６９の調節因子は、心血管疾患（アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、および冠状動脈疾患が挙げられるが、これらに限定されない）を改善するために使用され得る。
【０１５１】
（遺伝子番号８９２１）
ヒト８９２１配列（配列番号９１）（ＡＤＨＰ＿ＨＵＭＡＮアルコールデヒドロゲナーゼクラスＩＩπ鎖前駆体（ＡＤＨ４）（ＥＣ１．１．１１）またはアルコールデヒドロゲナーゼ２（ＡＤＨ２）クラスＩＩとしても公知）は、非翻訳領域を含めて、約１９８１ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号９１の核酸およそ６２〜１２４０に位置し、３９２アミノ酸のタンパク質（配列番号９２）をコードする。
【０１５２】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、８９２１  ｍＲＮＡが、肝臓において主に発現され、そして小腸および皮膚においてかなり低く発現された。８９２１は、高脂肪食（１．２５％コレステロール＋０．５％コール酸ナトリウム）およびＷｅｓｔｅｒｎ食（０．１５％コレステロール）にて維持したＬＤＬレセプターノックアウトマウスにおいて、正常固形飼料（１グループ当たり、１０個のマウス肝臓サンプル）と比較した場合、ダウンレギュレートされた。８９２１  ｍＲＮＡは、高脂肪食およびＷｅｓｔｅｒｎ食において、それぞれ、０．７６分の１（ｐ＝０．０２）および０．７７分の１（ｐ＝０．００５）にダウンレギュレートされたことが見出された。マイクロアレイ実験を使用して、８９２１  ｍＲＮＡは、シプロフィブレートで処理したマウスの肝臓サンプルを、コントロール肝臓サンプルと比較した場合に、０．５９分の１（ｐ＝０．００２）にダウンレギュレートされることが見出された。コレスチラミンおよびセリバスタチンで処理したマルモセットにおいて、８９２１  ｍＲＮＡ発現の顕著な増加（それぞれ、１．５倍および１．４倍）が、存在した。
【０１５３】
ヒトＡＤＨ２は、５つのクラスおよび７つのアイソフォームから構成される、アルコールデヒドロゲナーゼファミリーに属する。他のＡＤＨとは異なり、ＡＤＨ２は、主に肝臓で発現される。ＡＤＨは、広範な種類の基質（エタノール、レチナール、他の脂肪族アルコール、ヒドロキシステロイド、および脂質過酸化物が挙げられる）を代謝すると考えられる。この７つの酵素は、アミノ酸配列および構造が類似するが、これらのＡＤＨは、その好ましい基質が異なる。ＡＤＨ２は、エタノールに対して他のＡＤＨよりも低い親和性を有するが、中毒レベルでは、この酵素は、全エタノール酸化速度の４０％を計上する。このＡＤＨ２は、長鎖脂肪族アルコールおよび芳香族アルコールの酸化のために高い活性を示し、脂肪酸の合成のためにアルコールをアルデヒドに変換する。報告はまた、ＡＤＨ２が、すべてトランスのレチノールの効率的な酸化のために、ＡＤＨ４にのみ次ぐことを示す。しかし、高レベルのエタノールでは、ＡＤＨ２は、エタノール酸化の４０％を担う。エタノールは、ＡＤＨ２についてレチノールに対する競合インヒビターであり、肝臓中のより高いアルコールレベルは、ＡＤＨ２はレチノールではなくエタノールを酸化することが、仮定される。さらなる支持は、アルコール症費が、増加したＨＤＬ−コレステロールレベルを生じて心筋梗塞の危険を減少することが示されているという知見によって、明らかである。さらなる研究は、合成レチノイドは、ヒトにおける血漿コレステロールレベルに有害に影響して、全コレステロールレベルおよびＬＤＬ−コレステロールレベルの増加をもたらし、ＨＤＬ−Ｃの減少をもたらす。さらに、ヒトにおけるＡＤＨ２活性は、男性において女性よりも有意に高い。男性はまた、女性よりも低いＨＤＬ−Ｃを有することが公知である。従って、ＡＤＨ２は、ＨＤＬ−Ｃプロフィールに対するエタノール消費の有益な効果を担い、レチノール酸化の減少をもたらす可能性がある。従って、８９２１  ｍＲＮＡの発現が、脂質低下治療ならびに高脂肪食によって調節されること、および今日までの研究を考慮すると、８９２１は、肝臓における脂質および／または胆汁酸レベルに応じて調節されることが、明らかである。従って、ＡＤＨ２の阻害は、レチノール酸化の減少によって、脂質プロフィールに対して有益な効果を有し、ＡＤＨ２のインヒビターは、心血管疾患（アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、および冠状動脈疾患が挙げられるが、これらに限定されない）を処置するために使用され得る。従って、本発明の８９２１ポリペプチドは、８９２１活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。８９２１活性の調節因子は、心血管疾患（アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、および冠状動脈疾患が挙げられるが、これらに限定されない）を処置する際に有用である。
【０１５４】
（遺伝子番号８９９３）
ヒト８９９３配列（配列番号９３）（ＡＤＰ−リボシルアルギニンヒドロラーゼとしても公知）は、非翻訳領域を含めて、約１３６５ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号９３の核酸およそ１０６〜１１７９に位置し、３５７アミノ酸のタンパク質（配列番号９４）をコードする。
【０１５５】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、８９９３  ｍＲＮＡが、インビトロで生成された巨核球において、最高レベルで発現された。有意な８９９３  ｍＲＮＡ発現はまた、脾臓、末梢血単球、およびＢ細胞において、高レベルで観察された。８９９３  ｍＲＮＡは、不安定狭心症または急性冠状動脈症候群を有する患者の血小板において、冠状動脈疾患を何も有さない患者由来の血小板よりも、有意に高いレベルで検出された。
【０１５６】
アルギニンのモノ−ＡＤＰ−リボシル化は、ＮＡＤ：アルギニンＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼおよびＡＤＰ−リボシルアルギニンヒドロラーゼを用いる、タンパク質の可逆的修飾であり、このサイクルにおいて、反対の反応が触媒される（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９３、２６８（２４）：１７８３７）。細胞内ＡＤＰ−リボシル化酵素は、細胞シグナル伝達と関係付けられている（ＥＭＢＯ  Ｊ．２００３．２２（９）：１９５３）。８９９３は、推定シグナルペプチドを有さず、従って、おそらく、分泌酵素ではない。最後に、細胞骨格成分（例えば、アクチン）は、ＡＤＰ−リボシル化の潜在的な標的である。アクチンのＡＤＰリボシル化は、血小板活性化における初期事象である、細胞骨格再構成を阻害する。
【０１５７】
ＡＤＰ−リボシルアルギニンヒドロラーゼの正確な細胞標的は、未知であるが、ＡＤＰ−リボシルヒドロラーゼの阻害は、アデニリルシクラーゼ活性化の増加とその後のサイクリックＡＭＰレベルの増加とをもたらし、これは、血小板脱顆粒の阻害を生じる。サイクリックＡＭＰとは独立してか、または並行して、ＡＤＰ−リボシルヒドロラーゼ阻害はまた、ＧＰＣＲシグナル伝達と、血小板脱顆粒に必要な細胞骨格再構成とをブロックし得る。不安定狭心症を有する患者の血小板における、冠状動脈疾患を有さない患者と比較した８９９３  ｍＲＮＡレベルの有意な増加は、血栓形成における８９９３の可能な役割を示唆する。従って、本明細書中に存在する教示（特に、冠状動脈疾患を有さない患者と比較した、冠状動脈疾患を有する患者において観察される８９９３  ｍＲＮＡの発現の上昇）に基づいて、８９９３は血栓形成に関与し、８９９３の阻害は、血小板凝集および血栓形成を阻害することが、本発明である。本発明の８９９３ポリペプチドは、８９９３活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【０１５８】
（遺伝子番号９５５）
ヒト９５５配列（配列番号９５）は、ＰＴＰ−ＰＥＳＴとして知られ、ヒト非膜貫通タンパク質チロシンホスファターゼであり、そして、約３４２５ヌクレオチド長であり、非翻訳領域を含む。コード配列は、配列番号９５の約核酸＞１から２６１９に配置され、そして８７２アミノ酸のタンパク質（配列番号９６）をコードする。
【０１５９】
ＴａｑＭａｎ分析によって決定されるように、９５５ｍＲＮＡは、脳および巨核球において高度に発現された。さらに、９５５ｍＲＮＡは、ヒト血小板において高度に発現された。
【０１６０】
９５５は、タンパク質チロシンホスファターゼであり、これは、焦点結合（ｆｏｃａｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ）タンパク質に関連し、そしてインテグリンの作用を介して細胞移動に関連すると報告されている（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．２００２；１１５（Ｐｔ２２）：４３０５）。さらに、９５５は、ＰＤＧＦレセプターと相互作用することが示された（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００３；４２（９）：２６９１）。本明細書において提示される研究は、巨核球およびヒト血小板において発現されている。理論に束縛されることを所望しないが、ＰＴＰ−ＰＥＳＴの阻害は、血小板活性化および血栓形成を阻害する手段を提供する。従って、９５５のインヒビターを用いて動脈血栓を処置することができる。本発明の９５５ポリペプチドは、９５５活性のモジュレータについてスクリーニングするにおいて有用である。
【０１６１】
（遺伝子番号３２３４５）
ヒト３２３４５配列（配列番号９７）は、ｔｒａｄキナーゼとして知られており（Ｇｅｎｅ．１９９；２２７：２４９−２５５）、非翻訳領域を含み約５３５５ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号９７のおよそ核酸１１８−３９８７に配置され、１２８９アミノ酸タンパク質（配列番号９８）をコードする。
【０１６２】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、３２３４５ｍＲＮＡは、動脈（正常および疾患）、ＨＵＶＥＣ、骨格筋、ＣＮＳ構造および巨核球において最も高度に発現される。さらに、３２３４５ｍＲＮＡは、ＨＵＶＥＣ中でＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターであるメバスタチンによってアップレギュレートされる。ラット大動脈中では、３２３４５ｍＲＮＡは、ＷＫＹコントロールに比べて、加齢によりＳＨＲおよびＳＨＲ−ｓｐにおいてアップレギュレートされる。３２３４５ｍＲＮＡのアップレギュレートはまた、３日または２８日の高血圧処置薬での処置の存在下で観察された。
【０１６３】
３２３４５の細胞局在は、アクチン骨格エレメントと重複することを示す。一般的にＤｂ１相同なグアニンヌクレオチド交換因子（ＤＨ−ＧＥＦ）は、Ｒｈｏ・ＧＴＰａｓｅの活性化を介してアクチン骨格再構成、細胞接着および遺伝子転写を調節する。３２３４５に密接に関連するＴｒｉｏは、ユニークなＲｈｏ  ＧＥＦである。なぜなら、これは、別個のＧＥＦドメインであるＧＥＦＤ１およびＧＥＦＤ２を有するからである。これらは、ＧＴＰａｓｅであるＲｈｏＧ／Ｒａｃ１およびＲｈｏＡをそれぞれ制御する。本発明は、３２３４５のインヒビターが血管張力の減少および血圧の低減をもたらすことである。本発明は、少なくとも部分的に、３２３４５がＴｒｉｏに相同性であることを示した研究に基づく。この研究は、３２３４５ｍＲＮＡが血管組織において発現すること、ＨＵＶＥＣ中でＲｈｏインヒビターによりおよび張力モデル由来のラット大動脈において調節されることを示した本明細書において初めて開示した。３２３４５のインヒビターを用いて、心臓血管疾患、特に、血管張力および血圧が問題である症例を処置することができる。本発明の３２３４５ポリペプチドは、３２３４５活性のモジュレータについてスクリーニングするにおいて有用である。
【０１６４】
（遺伝子番号９６６）
ヒト９６６配列（配列番号９９）は、Ｒ−ＰＴＰエプシロンとして知られ、非翻訳領域を含む約２１６０ヌクレオチド長である。コード配列は、配列番号９９のおよそ核酸５２−２１５４に配置され、７００アミノ酸のタンパク質（配列番号１００）をコードする。９６６は、タンパク質チロシンエプシロンであり、これは、細胞質および膜貫通の両方の形態を有するとして同定された。細胞質形態は、ＬＰＳによって誘導され、そしてマクロファージにおいて発現すると考えられる。
【０１６５】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定される場合、９６６ｍＲＮＡは、ヒト疾患動脈において、正常血管よりもアップレギュレートされた。さらに、ＡｐｏＥノックアウトマウスの大動脈において、種々の年齢において、野生型の対応物よりも顕著にアップレギュレーションが見られた。９６６ｍＲＮＡのマウス大動脈の弓でのアップレギュレーションは、ＡＣＥインヒビターであり抗あてローム発生剤であるカプトプリルがそのマウスに対して６〜１２週間にわたり与えられたときに阻害された。
【０１６６】
本発明は、Ｒ−ＰＴＰエプシロンがインターロイキンをマクロファージ中で脱リン酸化すること、ＩＬ−６およびＩＬ−１０により誘導されるＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナリングを阻害することを実証した研究に少なくとも一部基づいている。ＩＬ−１０は、抗アテローム発生因子として知られ、そして過剰発現されると、マウスモデルにおいてアテローム性動脈硬化の進行が減少し得、そして逆に、ＩＬ−１０の欠損は、アテローム発生を進行させる。さらに、本明細書において開示される研究は、疾患の動脈およびＡｐｏＥノックアウトマウス大動脈において示差的な発現を実証した。従って、９６６の阻害は、ＩＬ−１０の不活化を特異的に妨害し、そしてＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナリングを促進する。本発明は、９６６の阻害が、マクロファージ活性化およびアテローム性動脈硬化の外傷の形成の間の斑点促進を阻害し、従って９６６のインヒビターが心臓血管障害（アテローム性動脈硬化を含むがそれに限定されない）を処置するために用いられ得ることである。本発明の９６６ポリペプチドは、９６６活性のモジュレータについてスクリーニングするに於いて有用である。
【０１６７】
（遺伝子番号１９２０）
ヒト１９２０配列（配列番号１０１）は、グルタミン酸レセプター２またはＡＭＰＡ２として知られ、非翻訳領域を含み約３３３１ヌクレオチド長である。コード配列は、配列番号１０２のおよそ核酸１６１〜２８１２に配置され、８８３のアミノ酸のタンパク質（配列番号１０２）をコードする。
【０１６８】
ヒト組織パネルを用いてＴａｑＭａｎ分析によって決定される場合、１９２０ｍＲＮＡ発現は、かなりヒト組織に限定され、ここで、最も豊富な発現は、脳皮質において見出され、次いで、海馬、下垂体、疾患大動脈、脊髄神経節および正常動脈において見出された。ＳＨＲおよびＳＨＲ−ｓｐ大動脈において、１９２０ｍＲＮＡは、ＷＫＹコントロールに比べて高血圧状態の前およびその間（５週齢および１５週齢）劇的にダウンレギュレートされていた（ｐ＜０．００１）。１９２０ｍＲＮＡはまた、ラット腸間膜血管床において顕著に発現していた。
【０１６９】
Ｌ−グルタミン酸は、中枢神経系の多くのシナプスにおいて興奮性神経伝達物質として作用する。ＧＬＵのシナプス後作用は、その選択的なアゴニストに従って命名された種々のレセプターを介在する。このレセプターは、ＡＭＰＡ（キスカル酸塩）＞グルタミン酸塩＞カイニン酸塩の順序で結合する。２つのスプライスアイソフォーム（「ｆｌｉｐ」および「ｆｌｏｐ」と呼ばれる）が存在し、これらは、２つの選択的な隣接するエキソンが、４番目の膜貫通ドメインに先行することによって作製される。この２つのアイソフォームは、異なる機能、薬理学および局在を有する。さらに、１９２０は、１つのヌクレオチド
従って、１つのアミノ酸）の翻訳後ＲＮＡエディティングを受け、これは、機能的特性を変更し得る。
【０１７０】
グルタミン酸塩による血管張力の調節は、新規疾患の仮説である。血管系におけるグルタミン酸レセプター（１９２０）の存在、および１９２０の調節および１９２０の高血圧状態での発現矯正は、神経上の伝達におけるその役割とは独立した、心臓血管系におけるグルタミン酸のシグナリングについての役割を示唆する。１９２０ｍＲＮＡの発現およびその機能的役割に起因して、１９２０活性のモジュレータは、心臓血管疾患（アテローム性動脈硬化を含むがそれに限定されない）に関連する障害の処置において有用である。本発明の１９２０ポリペプチドは、１９２０活性のモジュレータについてのスクリーニングにおいて有用である。
【０１７１】
（遺伝子番号１７３１８）
ヒト１７３１８配列（配列番号１０３）は、ＧＰＲ４１として知られ、非翻訳領域を含み約１８３０ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号１０３のおよそ核酸４４９から１７８６に配置され、４４５アミノ酸のタンパク質（配列番号１０４）をコードする。
【０１７２】
ＴａｑＭａｎ分析によって決定される場合、１７３１８ｍＲＮＡは、血管、腎臓、心臓、結腸癌、肺癌、乳癌および前立腺がんを含む種々のヒト組織において、およびまたＣＮＳ構造において発現される。さらに、これは、マクロファージ、巨核球および赤芽球前駆体細胞において発現される。これはまた、アテローム性動脈硬化のヒト動脈において十分発現されそして顕著にアップレギュレートされる（ｐ＜０．０５、ｔ検定）
１７３１８すなわちＧＰＲ４１は、プロピオン酸および酪酸（短鎖脂肪酸、ＳＣＦＡ）についてのレセプターとしてオーファンリガンド状態から最近抜け出した（Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＢＣ，２００３；２７８：  １１３１２−１１３１９）。ＳＣＦＡは、抗炎症効果が、インビトロおよびインビボにおいて有することが示されている（Ｃａｖａｇｌｉｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２００３  Ａｕｇ  １５；７３（１３）：１６８３−９０  ａｎｄ  Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｃａｂｅｚａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｕｔｒ．２００２  Ｎｏｖ；１３２（１１）：３２６３−７１）。これに関連する機構のいくつかは、リンパ球中のＩＬ−２生成の減少；ＴＮＦαおよび一酸化窒素生成の減少およびＩＬ−１０生成の増加である。前炎症性メディエーター（例えば、ＮＯおよびインターロイキン）の存在が血管壁のアテローム性動脈硬化において疾患経過の決定因子であるという事実に一部基づいて、本発明者らは、ＳＣＦＡによって刺激されるＧＰＣＲのアゴニスト作用が、アテローム性斑点においてマクロファージ炎症応答の減少およびサイトカイン放出を生じ、従って外傷サイズを減少させると仮定する。従って、１７３１８のインヒビターを用いて、心臓血管疾患（アテローム性動脈硬化および冠動脈疾患を含むがそれらに限定されない）を改善し得る。本発明の１７３１８ポリペプチドは、１７３１８活性のモジュレータについてのスクリーニングにおいて有用である。
【０１７３】
（遺伝子番号１５１０）
ヒト１５１０配列（配列番号１０５）は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ８またはセリン／スレオニン特異的タンパク質キナーゼｃｏｔ（ｃａｎｃｅｒ  ｏｓａｋａ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｏｎｃｏｇｅｎｅ）５８Ｋ形態；または腫瘍進行遺伝子座２（ｔｐｌ２）として知られ、非翻訳領域を含み約２７６３ヌクレオチド長である。コード配列は、配列番号１０５のおよそ核酸３６７−１７７０に配置され、４６７アミノ酸のタンパク質（配列番号１０６）をコードする。
【０１７４】
ＴａｑＭａｎ分析によって決定される場合、１５１０ｍＲＮＡは、ヒト疾患血管において、正常血管と比較してアップレギュレートされていた。さらに、１５１０ｍＲＮＡは、１２週齢において、腹部の大動脈よりも、ＡｐｏＥノックアウトマウスの大動脈弓においてアップレギュレートされていた。この発現上昇は、アンジオテンシン変換酵素インヒビターであるカプトプリルでブロックされ得た。
【０１７５】
マイトジェン活性化されたタンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ８としてまたはセリン／スレオニンタンパク質キナーゼｃｏｔ（ｃａｎｃｅｒ  ｏｓａｋａ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｏｎｃｏｇｅｎｅ）、５８Ｋ形態；または腫瘍進行遺伝子座２（ｔｐｌ２）として知られ、タンパク質キナーゼドメインを含み、セリン／スレオニンキナーゼ活性を有すると示されている（Ａｏｋｉ  Ｍ，Ｈａｍａｄａ  Ｆ，Ｓｕｇｉｍｏｔｏ  Ｔ，Ｓｕｍｉｄａ  Ｓ，Ａｋｉｙａｍａ  Ｔ，Ｔｏｙｏｓｈｉｍａ  Ｋ．；Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１９９３  Ｏｃｔ  ２５；２６８（３０）：２２７２３−３２）。１５１０のインヒビターは、ＮＦκＢ媒介性の炎症性応答をマクロファージ内でブロックすると期待される。また、このキナーゼに関しては、ＥＲＫおよび他のＭＡＰＫ（例えば、ＪＮＫおよびｐ３８）の活性化における役割があり得る。これらはまた、マクロファージにおける炎症性プロセス（例えば、前炎症性サイトカインであるＴＮＦαの生成）に関与することが知られているマクロファージにおける炎症性応答を抑制または緩衝すると、ヒトにおいてアテローム性動脈硬化の進行が妨害または停止することが期待される。従って、１５１０のインヒビターを用いて、心臓血管疾患（アテローム性動脈硬化および冠動脈の疾患を含むがそれらに限定されない）を改善することができる。本発明の１５１０ポリペプチドは、１５１０活性のモジュレータについてのスクリーニングにおいて有用である。
【０１７６】
（遺伝子番号１４１８０）
ヒト１４１８０配列（配列番号１０７）（ヒトＲａｃ−γセリン／トレオニンプロテインキナーゼ（ＥＣ  ２．７．１．−）（ＲＡＣ−ＰＫ−γ）（プロテインキナーゼＡｋｔ−３）（プロテインキナーゼＢ、γ）（ＰＫＢ  γ）としても公知）は、は、非翻訳領域を含めて、約２８１１ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号１０７の核酸およそ１〜１４４０に位置し、４７９アミノ酸のタンパク質（配列番号１０８）をコードする。
【０１７７】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定したところ、１４１８０  ｍＲＮＡは、正常な脈管と比較して、罹病したヒト脈管においてアップレギュレートされた。顕著な１４１８０  ｍＲＮＡレベルが、脳において発現された。
【０１７８】
ヒト１４１８０またはヒトＲａｃ−γセリン／トレオニンプロテインキナーゼ（ＥＣ  ２．７．１．−）（ＲＡＣ−ＰＫ−γ）（プロテインキナーゼＡｋｔ−３）（プロテインキナーゼＢ、γ）（ＰＫＢ  γ）は、ＡＫＴ／ＰＫＢファミリーのセリン／トレオニンキナーゼ３つのメンバー（ＡＫＴ１、ＰＫＢα；ＡＫＴ２、ＰＫＢβ；ＡＫＴ３、ＰＫＢ  γ）のうちの１つである。各々は、別個の組織分布で発現され、そして８０％を超えるアミノ酸類似性を共有する。ＰＫＢ／Ａｋｔは、多様な刺激（例えば、ホルモン、増殖因子、および細胞外マトリクス成分）に曝露された細胞において活性化される。ＰＫＢ／Ａｋｔは、代謝、アポトーシス、および増幅を含むプロセスに関与する、多くの細胞タンパク質の機能をリン酸化および調節する。白血球における活性の増大は、大いに妨げられるようである（これは、アポトーシス促進（ｐｒｏ−ａｐｏｐｔｏｔｉｃ）遺伝子を不活化する）。Ｃ（２）−セラミドは、ＲＡＷ  ２６４．７におけるＡｋｔの活性化をダウンレギュレートすることによってＬＰＳ誘発性ＮＯ産生を阻害することが示唆された。ＩＦＮ−γは、初代ヒト末梢血単球においてセリン／トレオニンキナーゼＡｋｔのリン酸化を誘導する。ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ−３Ｋ）インヒビターによるＩＦＮ刺激性Ａｋｔ活性化の抑止は、これらの細胞におけるＩＦＮ誘発性接着を防止する。それゆえ、このキナーゼのインヒビターは、マクロファージにおける炎症プロセスをブロックすると予想される。マクロファージにおける炎症応答のこのような抑制または鈍化は、ヒトにおけるアテローム性動脈硬化症の進行を妨害するかまたは停止させると予想される。それゆえ、１４１８０のインヒビターは、アテローム性動脈硬化症および冠状動脈疾患を含むがこれらに限定されない心血管疾患を改善させるために有用である。本発明の１４１８０ポリペプチドは、１４１８０活性の調節因子についてスクリーニングするために有用である。
【０１７９】
（遺伝子番号２６００５）
ヒト２６００５配列（配列番号１０９）は、アデノシンデアミナーゼであり、そして非翻訳領域を含めて、約３９４１ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号１０９の核酸およそ２１３〜１７４８に位置し、５１１アミノ酸のタンパク質（配列番号１１０）をコードする。
【０１８０】
ＴａｑＭａｎ分析によって測定したところ、２６００５  ｍＲＮＡは、正常な脈管と比較した場合、罹病したヒト脈管においてアップレギュレートされた。
【０１８１】
ヒト２６００５は、昆虫および軟体動物の増殖因子に対する配列類似性を示す。そのＮ末端は、分泌シグナルペプチドを含み、そしてＣ末端側の半分は、アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）に対する顕著な類似性を（特に、保存された触媒ドメインにおいて）示す。
アデノシンデアミナーゼインヒビターは、炎症、高血圧、および虚血性損傷を調節する際に有用性を有することが見出されている。それゆえ、この酵素のインヒビターは、アデノシンのレベルを上昇させると予想され、従って、アテローム性動脈硬化症および冠状動脈疾患を含むがこれらに限定されない心血管疾患を改善させるために有用である。本発明の２６００５ポリペプチドは、２６００５活性の調節因子についてスクリーニングするために有用である。
【０１８２】
（遺伝子番号５５４、遺伝子番号１６４０８および遺伝子番号４２０２８）
コレステロール合成経路は、かなり充分に記載されており、そしてこの経路におけるタンパク質またはそれらの酵素活性は、ほぼ全て公知である。対照的に、ＶＬＤＬ合成（ＡｐｏＢ合成、ホスファチジルコリン合成、トリグリセリド合成）を調節する経路はそれほど知られていない。脂質変更パラダイムの使用を通して、本発明者らは、遺伝子がコレステロール／脂質変換処理によって高度に調節される経路を見出した。この全体的経路は、ＶＬＤＬ合成の重大な成分としては記載されておらず、それゆえ、異脂肪血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）についての阻害標的であると記載されていない。孤立した、または組合せでの、個々の遺伝子の各々は、低分子インヒビターについての治療標的であり得る。
【０１８３】
特に肝臓における経路は、ベタインへのベタインアルデヒドの変換（ベタインアルデヒドデヒドロゲナーゼを介する）によるかまたは５５４（ナトリウム依存性および塩化物依存性のベタイントランスポーター；γ−アミノ酪酸トランスポーター（ＢＧＴ−１）とも呼ぶ）を介した肝臓へのベタインの取り込みによるかのいずれかでの、肝臓におけるベタインの流入を最初に含む。ベタインは、食餌において摂取され得る。ベタイン濃度が最も豊富な食品（ｍｇ／１００ｇ）は、以下である：コムギふすま（１３３９）、コムギ胚芽（１２４１）、ホウレンソウ（６４５）、プレッツェル（２３７）、エビ（２１８）およびコムギパン（２０１）。次いで、ベタインは、ベタイン−ホモシステインメチルトランスフェラーゼ（ＢＨＭＴ）によってホモシステインと合わされ、そしてメチオニンおよびジメチルグリシンへと変換される。このメチオニンは、ＭＡＴ１ａを介してＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）へと変換され、そしてＳＡＭは、ホスファチジルエタノールアミンメチルトランスフェラーゼ（ＰＥＭＴ）を介してホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）からホスファチジルコリン（ＰＣ）を生成するメチルドナーである。この経路の部分は、胆汁産生のためのＰＣ生合成について記載されている（Ｂｒｅｓｌｏｗら，２００３，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ，６月１６日）が、血漿コレステロールレベルの調節において役割を果たすことは明確には示されていない。ＢＨＭＴから形成されるジメチルグリシンは、サルコシンへと変換され、次いでグリシンへと変換される。グリシンへのサルコシンの変換は４２０２８によって媒介され、そして逆反応は、本明細書中に開示される１６４０８によって媒介される。次いで、グリシンは、グリシン切断系を介してミトコンドリアにおいて切断されて、ＣＯ２になる。グリシン切断系の強力なインヒビターであるシステアミンは、グリシン切断をブロックし得る。それゆえ、ベタイン経路を通したメチル基の流入増加は、より高いレベルのＰＣ産生を生じ、従ってより高いレベルの血漿ＶＬＤＬおよびコレステロールを生じる（Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ，２００２，７６：９６１−９６７；Ｊ  Ｎｕｔｒ  Ｓｃｉ  Ｖｉｔａｍｉｎｏｌ（Ｔｏｋｙｏ）．１９８６，３２：５３７−４９；Ｊ  Ｎｕｔｒ  Ｓｃｉ  Ｖｉｔａｍｉｎｏｌ（Ｔｏｋｙｏ）．１９９０，３６  Ｓｕｐｐｌ  ２：Ｓ１０５−１０；Ｊ  Ｎｕｔｒ．１９９９，１２９：１８０７−１３；Ｊ  Ｎｕｔｒ  Ｓｃｉ  Ｖｉｔａｍｉｎｏｌ（Ｔｏｋｙｏ）．１９８６，３２：５３７−４９；Ｊ  Ｎｕｔｒ  Ｓｃｉ  Ｖｉｔａｍｉｎｏｌ（Ｔｏｋｙｏ）．１９９０，３６  Ｓｕｐｐｌ  ２：Ｓ１０５−１０；Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９８６；２４：６３０−７；Ｃｌｉｎ  Ｔｅｒ．１９８９；１２８：４１１−２２；Ａｃｔａ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ａｔｅｎｅｏ  Ｐａｒｍ  １９８７；５８：１４３−５２を参照のこと）。
【０１８４】
（遺伝子番号５５４）
ヒト５５４配列（配列番号１１１）（ナトリウム依存性および塩化物依存性のベタイントランスポーター（Ｎａ＋／Ｃｌ−ベタイン／ＧＡＢＡトランスポーター）；γ−アミノ酪酸トランスポーター（ＢＧＴ−１）とも呼ばれる）は、非翻訳領域を含めて、約１９２０ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号１１１の核酸およそ６１〜１９０５に位置し、６１４アミノ酸のタンパク質（配列番号１１２）をコードする。
【０１８５】
ヒト組織パネルを用いたＴａｑＭａｎ分析によって決定したところ、５５４  ｍＲＮＡは、腎臓、脳皮質、および肝臓において高度に発現される。
【０１８６】
高脂肪食餌（１．２５％コレステロール＋０．５％コール酸ナトリウム）および西洋式食餌（０．１５％コレステロール）についてのＬＤＬレセプターノックアウトマウスを、通常の固形飼料食餌についてのＬＤＬレセプターノックアウトマウスと比較するマイクロアレイプロファイリング実験（１群あたり１０個のマウス肝臓サンプル）によって決定したところ、５５４  ｍＲＮＡは、高脂肪食餌および西洋式食餌についてのＬＤＬレセプターノックアウトマウスにおいてダウンレギュレートされた。５５４  ｍＲＮＡは、高い脂肪食餌および西洋式食事に起因して０．６５倍低下することが見出された（ｐ＜０．００１）。シプロフィブレート（ｃｉｐｒｏｆｉｂｒａｔｅ）で処置したマウスの肝臓について実施したさらなるマイクロアレイ実験は、コントロールの肝臓サンプルと比較して、シプロフィブレートで処置したマウスの肝臓において５５４  ｍＲＮＡが０．６８倍ダウンレギュレートされることを実証した（ｐ＝０．００６）。５５４  ｍＲＮＡはまた、アフリカミドリザルの肝臓においてコレステロールによってダウンレギュレートされることが示された。
【０１８７】
西洋式食餌で０ヶ月、２ヶ月および６ヶ月にわたって維持したＡｐｏＥノックアウトマウス中での５５４  ｍＲＮＡの発現パターンを比較したさらなるマイクロアレイプロファイリング実験を実施した。結果は、５５４  ｍＲＮＡが、西洋式食餌で６ヶ月目に、０ヶ月の時点を比較して、０．５１倍ダウンレギュレートされることを実証した（ｐ＜０．００１）。
【０１８８】
５５４は、１２個の推定膜貫通ヘリックスという共通構造を有し、かつＧＡＢＡ、ノルアドレナリン／アドレナリン、ドーパミン、セロトニン、プロリン、グリシン、コリン、ベタインおよびタウリンについてのキャリアを包含する、ナトリウム：神経伝達物質シンポーター（ＳＮＦ）ファミリーに属する。高浸透圧環境では、ＢＧＴ−１はアップレギュレートされ、そしてベタインは、２個のＣｌ−イオンおよび３個のＮａ＋イオンとともに細胞内に輸送される。ベタイン補充の研究は、肝臓中でのその蓄積に伴った血漿中でのベタインの増加を示す。ヒトでは、研究は、ベタイン補充食餌が血漿ホモシステイン濃度の減少、ならびにコントロール群と比較して、総コレステロール濃度およびＬＤＬコレステロール濃度の小さいが有意な増加を示したことを示す。血漿ホモシステインは、心血管疾患のより高いリスクに関連する。ＢＨＭＴは、ホモシステインおよびベタインを、メチオニンおよびジメチルグリシンへと変換する。メチオニンは、リポタンパク質合成を増加させると考えられる。それゆえ、５５４を特異的に阻害することは、アテローム性動脈硬化症に対して二重に有益な影響を有する。第１に、肝臓へのベタイン輸送の減少は、ＢＨＭＴによるベタインおよびメチオニンの変換の減少をもたらし、それゆえ、ＭＡＴ１ａを介するＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）へと変換されるメチオニンの減少をもたらす。ＳＡＭは、ＰＥＭＴを介してホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）からホスファチジルコリン（ＰＣ）を生成して、リポタンパク質粒子を生成するメチルドナーである。従って、リポタンパク質の合成および分泌の減少は、５５４の阻害から生じる。第２に、肝臓へのベタイン輸送の阻害は、血漿中でのベタインの増加をもたらす。高ベタインレベルは、血漿ホモシステインのレベルを低下させることが公知であるので、赤血球中にも存在するＢＨＭＴは、血漿ベタインおよびホモシステインをメチオニンおよびジメチルグリシンへと変換することを担い得、それゆえ、血中のホモシステインレベルを低下させることにより、正の影響を有する。
【０１８９】
それゆえ、５５４の機能ならびにその特異的な発現および調節のパターンに基づいて、５５４活性の調節因子は、アテローム性動脈硬化症を含むがこれに限定されない心血管障害を処置する際に有用である。本発明の５５４ポリペプチドは、５５４活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【０１９０】
（遺伝子番号１６４０８）
ヒト１６４０８配列（配列番号１１３）（グリシンＮ−メチルトランスフェラーゼとしても公知）は、非翻訳領域を含めて、約１０９７ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号１１３の核酸およそ１１〜８９８に位置し、２９５アミノ酸のタンパク質（配列番号１１４）をコードする。
【０１９１】
ヒト組織パネルを用いるＴａｑＭａｎ分析によって決定したところ、１６４０８  ｍＲＮＡ発現は、膵臓腫瘍、肝臓腫瘍、前立腺腫瘍および下垂体サンプルにおいて上昇した。さらに、マイクロアレイプロファイリング実験は、１６４０８  ｍＲＮＡが、高脂肪食餌を与えたＬＤＬＲノックアウトマウスの肝臓においてダウンレギュレートされることを実証した。さらに、マイクロアレイプロファイリング実験は、１６４０８  ｍＲＮＡが、シプロフィブレートで処置したマウスの肝臓においてダウンレギュレートすることを実証した。
【０１９２】
１６４０８は、グリシンＮ−メチルトランスフェラーゼ（ＧＮＭＴ）として公知である。グリシンＮ−メチルトランスフェラーゼ（ＧＮＭＴ；ＥＣ  ２．１．１．２０）は、メチルドナーとしてＳ−アデノシルメチオニン（ＡｄｏＭｅｔ）を用いた、グリシンからのＮ−メチルグリシン（サルコシン）の合成を触媒する。ＧＮＭＴは、Ｓ−アデノシルメチオニンのＳ−アデノシルホモシステイン（ＡｄｏＨｃｙ）に対する比を調節する酵素として作用し、そして肝臓細胞における解毒経路に関与する。それゆえ、１６４０８の機能、ならびにその特異的な発現および調節のパターンに基づいて、１６４０８活性の調節因子は、アテローム性動脈硬化症を含むがこれに限定されない心血管障害を処置する際に有用である。本発明の１６４０８ポリペプチドは、１６４０８活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【０１９３】
（遺伝子番号４２０２８）
ヒト４２０２８配列（配列番号１１５）（サルコシンデヒドロゲナーゼとしても公知）は、非翻訳領域を含めて、約３３６３ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号１１５の核酸およそ２５９〜３０１５に位置し、９１８アミノ酸のタンパク質（配列番号１１６）をコードする。
【０１９４】
ヒト組織パネルを用いたＴａｑＭａｎ分析によって決定したところ、４２０２８  ｍＲＮＡ発現は、膵臓サンプルおよび肝臓サンプルにおいて、次に膀胱サンプルにおいて上昇した。さらに、マイクロアレイプロファイリング実験は、４２０２８が、高脂肪食餌を与えたＬＤＬＲノックアウトマウスの肝臓においてダウンレギュレートされることを実証した。さらに、マイクロアレイプロファイリング実験は、４２０２８が、シプロフィブレートで処置されたマウスの肝臓においてダウンレギュレートされることを実証した。
【０１９５】
４２０２８は、サルコシンデヒドロゲナーゼとして公知である。サルコシンデヒドロゲナーゼ（ＳＡＲＤＨ；ＥＣ  １．５．９９．１）は、サルコシン疾患の酸化的脱メチル化を触媒する、肝臓ミトコンドリアマトリックスフラボ酵素である。４２０２８の阻害は、ベタイン−ホモシステイン−メチオニン変換経路の減少を引き起こし、それゆえ、ＶＬＤＬ合成における減少をもたらす。それゆえ、４２０２８の機能、ならびにその特異的な発現および調節のパターンに基づいて、４２０２８活性の調節因子は、アテローム性動脈硬化症を含むがこれに限定されない心血管障害を処置する際の有用である。本発明の４２０２８ポリペプチドは、４２０２８活性の調節因子についてのスクリーニングにおいて有用である。
【０１９６】
本発明者らは、肝臓において、動物中のコレステロールレベルの操作により調節される３つの遺伝子（すなわち、５５４、１６４０８および４２０２８）を同定した。これらの遺伝子は、（おそらく、ホスファチジルコリン合成の調節を通して）ＶＬＤＬ合成に関与する可能性のある経路を強調する。それゆえ、肝臓中のこの経路の単一の遺伝子（またはこれらの遺伝子の組合せ）を特異的に阻害することは、血漿コレステロールにおける変化をもたらし、それゆえ、アテローム性動脈硬化症を含むがこれに限定されない心血管障害を処置する際に有用であり得る。
【０１９７】
（遺伝子番号１１２０９１）
ヒト１１２０９１配列（配列番号１１７）（Ｎａ＋およびＨ＋共役アミノ酸輸送系Ｎとしても公知）は、非翻訳領域を含めて、約２４３１ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号１１７の核酸およそ１２５〜１６３９に位置し、５０４アミノ酸のタンパク質（配列番号１１８）をコードする。
【０１９８】
ヒト組織パネルを用いたＴａｑＭａｎ分析によって決定したところ、１１２０９１  ｍＲＮＡ発現は、肝臓サンプルにおいて、続いて膵臓サンプル、皮質サンプル、脊髄サンプル、視床下部サンプルおよび骨格筋サンプルにおいて上昇していた。さらに、１１２０９１は、アフリカミドリザルの肝臓においてコレステロールによってダウンレギュレートされ、これは、高脂肪食餌を与えられたＬＤＬＲノックアウトマウスの肝臓においてダウンレギュレートされ、そしてこれは、シプロフィブレートで処置した野生型マウスの肝臓においてダウンレギュレートされる。
【０１９９】
１１２０９１は、アミノ酸トランスポーターである。これは、溶質キャリアファミリー３８のメンバー３として、Ｇ１７として、ＳＮ１として、そしてまた系Ｎ１  Ｎａ＋およびＨ＋共役グルタミントランスポーターとして公知である。これは、グルタミン流出ならびにグルタミン取り込みを媒介し得る。特定のアミノ酸の取り込みは、血漿コレステロールレベルに対して影響を有する。例えば、メチオニンは、血漿コレステロールを上昇させ（Ｊ  Ｎｕｔｒ  Ｓｃｉ  Ｖｉｔａｍｉｎｏｌ（Ｔｏｋｙｏ）．１９９０，３６  Ｓｕｐｐｌ  ２：Ｓ１０５−１０；Ｊ  Ｎｕｔｒ．１９９９，１２９：１８０７−１３）、そしてグリシンは、血漿コレステロールを低下させる（Ｊ  Ｎｕｔｒ  Ｓｃｉ  Ｖｉｔａｍｉｎｏｌ（Ｔｏｋｙｏ）．１９８６，３２：５３７−４９；Ｊ  Ｎｕｔｒ  Ｓｃｉ  Ｖｉｔａｍｉｎｏｌ（Ｔｏｋｙｏ）．１９９０，３６補遺２：Ｓ１０５−１０）。コレステロール関連モデルにおける１１２０９１の調節は、これがリポタンパク質およびコレステロールの代謝に関与し得ることを示唆する。１１２０９１の阻害は、血漿コレステロールレベルにおける低下をもたらすはずである。本発明の１１２０９１ポリペプチドは、１１２０９１活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【０２００】
（遺伝子番号１３８８６）
ヒト１３８８６配列（配列番号１１９）（ＭＡＰ／微小管親和性調節キナーゼ１（ＭＡＲＫ１）としても公知）は、非翻訳領域を含めて、約２８３１ヌクレオチド長である。そのコード配列は、配列番号１１９の核酸およそ１６０〜２５４７に位置し、７９５アミノ酸のタンパク質（配列番号１２０）をコードする。
【０２０１】
ＴａｑＭａｎ分析により評価したところ、１３８８６  ｍＲＮＡは、種々のヒト組織において発現され、脈管組織（例えば、動脈、静脈、心臓）ならびに脳皮質および下垂体において優勢である。さらに、これは、ヒト臍静脈内皮細胞において高度に発現される。ミノキシジル、ニフェジピンまたはアンジオテンシンレセプターブロッカー（抗高血圧剤）で３日間処置したマウスにおいて、１３８８６  ｍＲＮＡの発現は、ビヒクルで処置したコントロールと比較して、大動脈において劇的にダウンレギュレートされる（ｐ＜０．００１；ＡＮＯＶＡ）。グアニル酸シクラーゼ刺激因子もしくはグアニル酸シクラーゼアクチベーターまたはＬ−ＮＡＭＥ（一酸化窒素シンターゼインヒビター）で７日間にわたって処置したラットでは、１３８８６  ｍＲＮＡの発現もまた、ビヒクルで処置したコントロールと比較して、大動脈において有意にダウンレギュレートされる（ｐ＜０．００５；ＡＮＯＶＡ）。自然に高血圧のラットでは、ＷＫＹの正常血圧の年齢が一致したコントロールと比較して、１５週齢の大動脈において、キナーゼのアップレギュレーションに向かうトレンドが存在する。
【０２０２】
１３８８６は、ＭＡＰ／微小管親和性調節キナーゼ１（ＭＡＲＫ１）として公知である。これは、微小管関連タンパク質τおよびＭＡＰをリン酸化する、４つのＭＡＲＫのファミリーのメンバーである（Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１９９６年５月３日；２７１（１８）：１０８３４−４３）。微小管は、いくつかの細胞型（例えば、線維芽細胞、心筋細胞、ならびに大きなサイズの動脈および中間サイズの動脈の血管平滑筋細胞）における収縮プロセスに対して影響を与え得る。１つの可能な緊張機構は、微小管の密度と関連する粘性の細胞内負荷の負担であると考えられる。これは、アクチン細胞骨格および収縮に対向する。コルヒチン、ノコダゾール（ｎｏｃｏｄａｚｏｌｅ）、デメコルチンは全て、単離したラット細動脈において、有意な血管収縮を引き起こした（基底緊張と比較して、３３．９％、２９．６％、３２．７％）（Ｐｌａｔｔｓら，Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ａｒｔｅｒｉｏｌａｒ  ｖａｓｏｍｏｔｏｒ  ｔｏｎｅ．Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９年７月；２７７（１第２部）：Ｈ１００−６）。ノコダゾールを介した微小管の破壊は、脈管緊張および細胞内カルシウムレベルにおける上昇（これは、冠状動脈における原因の脈管収縮であることが公知である）を引き起こすことが示された（Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０００年１１月；２７９（５）：Ｈ２４９３−５０１）。
【０２０３】
ＭＡＰのリン酸化を介したＭＡＲＫ１は、脈管系内の微小管に対して類似の破壊効果を有し、そしてこのキナーゼの阻害は、微小管安定化を介して血管緊張低下をもたらすと考えられる。従って、１３８８６のインヒビターは、アテローム性動脈硬化症および冠状動脈疾患を含むがこれらに限定されない心血管疾患を改善させるために用いられ得る。本発明の１３８８６ポリペプチドは、１３８８６活性の調節因子についてスクリーニングする際に有用である。
【０２０４】
（遺伝子ＩＤ  １３９４２）
ヒト１３９４２配列（配列番号１２１）（マトリクスメタロプロテイナーゼ１９（ＭＭＰ１９）として公知）は、非翻訳領域を含めて約１８１１ヌクレオチド長である。配列番号１２１のおよそ核酸１０２〜１６２８に位置するコード配列は、５０８アミノ酸のタンパク質をコードする（配列番号１２２）。
【０２０５】
ＴａｑＭａｎ分析により評価される場合、１３９４２  ｍＲＮＡは大部分がマクロファージで発現され、膵臓、脂肪、卵巣、および腎臓においていくらかの組織発現が見られた。また、ヒト疾患血管と正常血管とで差次的に発現されることが見出された。さらに、１３９４２のマウスオルソログは、腹大動脈よりもアテローム硬化性病巣のより大部分を含む大動脈の領域（弓状）においてより高度に発現された。
【０２０６】
この遺伝子の阻害は、インシュリン様成長因子結合タンパク質（ＩＧＦＢＰ）ＩＩＩ（およびおそらくは、Ｉ、ＩＩ、およびＩＶ）の分解を防止することにより、血管中に存在するインシュリン様成長因子（ＩＧＦ）ＩおよびＩＩの量を減少させると考えられる。ＩＧＦＢＰは、ＭＭＰ１９の主用な基質のひとつである。増加したＩＧＦＩは、内皮細胞の新生血管形成を増加させ、マクロラージ由来の炎症性サイトカインの動員、分化、および発現を増加させる、公知の平滑筋細胞分裂促進因子および化学走性剤である。疾患血管におけるこれらの生物学的プロセスの阻害は、病巣の炎症性の生物学的、医学的肥厚（ＳＭＣ増殖および移動）および血管新生を大いに軽減すると考えられる。
【０２０７】
従って、１３９４２のインヒビターは、心臓血管疾患（アテローム硬化および冠状動脈疾患を含むがこれらに限定されない）を改善するのに使用され得る。本発明の１３９４２ポリペプチドは、１３９４２活性のモジュレーターをスクリーニングする際に有用である。
【０２０８】
（遺伝子ＩＤ  １６７３）
ヒト１６７３配列（配列番号１２３）（ＫＳＹＫ＿ＨＵＭＡＮチロシンプロテインキナーゼＳＹＫ（ＥＣ２．７．１．１１２）（脾臓チロシンキナーゼ）として公知）は、非翻訳領域を含めて約２６３９ヌクレオチド長である。配列番号１２３のおよそ核酸１４８〜２０５５に位置するコード配列は、６３５アミノ酸のタンパク質をコードする（配列番号１２４）。
【０２０９】
ＴａｑＭａｎ分析により評価される場合、１６７３  ｍＲＮＡは、大部分が、巨核球、前駆体、赤血球系細胞、および好中球において発現され、少量がマクロファージにおいて発現される。扁桃、膵臓、腎臓、リンパ節および脾臓においてもまた見出されている。１６７３  ｍＲＮＡは、ヒト疾患血管と正常血管とで差次的に発現されることが見出された。１６７３  ｍＲＮＡの発現は、疾患サル大動脈においてアップレギュレートされ、ＡｐｏＥノックアウトａｒｃｈ／ａｂマウスにおいて劇的にアップレギュレートされた。Ｓｙｋは、マクロファージにおいてＭｏｄＬＤＬによりアップレギュレートされたが、単球においてはアップレギュレートされなかった。単球またはマクロファージにおいて、ＣＤ４０ＬまたはＩＦＮｇによる見かけのアップレギュレーションは観察されなかった。さらに、１６７３のマウスオルソログは、腹大動脈よりもアテローム硬化性病巣のより大部分を含む大動脈の領域（弓状）においてより高度に発現された。
【０２１０】
１６７３のインヒビターは、貪食作用および白血球接着／動員に対して重大な効果を有する。さらに、Ｓｙｋは、マクロファージにおけるＮＦｋＢおよびＥＲＫの両方の経路の完全な活性化において役割を果たす。従って、Ｓｙｋのインヒビターは、血管炎症部位における高度に活性化されたマクロファージの負荷を減少し、プラーク負荷を減少させると考えられる。さらに、これは、病巣を安定化し、新生血管形成を減少させる。これは、特に、反応性酸素種に応答して、ＮＦｋＢのｐ６５サブユニットの活性化の減少を通じて起こると考えられる（Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００３  Ｊｕｎ  ２７：２７８（２６）：２４２３３−４１．Ｅｐｕｂ  ２００３  Ａｐｒ  ２３）。
【０２１１】
従って、１６７３のインヒビターは、心臓血管疾患（アテローム硬化および冠状動脈疾患を含むがこれらに限定されない）を改善するのに使用され得る。本発明の１６７３ポリペプチドは、１６７３活性のモジュレーターをスクリーニングする際に有用である。
【０２１２】
（遺伝子ＩＤ  ５４９４６）
ヒト５４９４６配列（配列番号１２５）（セリン／スレオニンプロテインキナーゼＳｇｋ２（ＥＣ．２．７．１．３７）、血清／グルココルチコイド調節キナーゼ２として公知）は、非翻訳領域を含めて約２１４６ヌクレオチド長である。配列番号１２５のおよそ核酸２２０〜１５０３に位置するコード配列は、４２７アミノ酸のタンパク質をコードする（配列番号１２６）。
【０２１３】
ヒト組織パネルを用いたＴａｑＭａｎ分析により評価される場合、５４９４６  ｍＲＮＡ発現は、わずかに選択的であり、主に、ヒト腎臓、肝臓、膵臓、および脳において発現される。
【０２１４】
マイクロアレイプロファイリング実験またはＲＴ−ＰＣＲ実験を用いたさらなる調節研究は、ｉ）５４９４６  ｍＲＮＡがＡｐｏ  Ｅノックアウトマウスの肝臓において（それらの野生型コントロールと比較して）、コレステロールにより０．６２倍（ｐ＝０．００１）ダウンレギュレートされること；ｉｉ）５４９４６  ｍＲＮＡが、野生型（オスおよびメス）マウスに対して、Ａｐｏ  Ｅノックアウトマウスの肝臓においてダウンレギュレートされること；ｉｉｉ）５４９４６  ｍＲＮＡは、メスマウスよりもオスマウス（野生型およびノックアウトマウス）の肝臓においてより高度に発現されること；ならびにｉｖ）５４９４６  ｍＲＮＡは、マウスの肝臓において、シプロフィブレートにより２．０倍（ｐ＝０．００８）アップレギュレートされることを実証した。
【０２１５】
５４９４６は、ＳＧＫ２として公知である。ＳＧＫ２は、セリン／スレオニンキナーゼの大ファミリーのメンバーである。それに最も近いメンバーは、ＳＧＫ１およびＳＧＫ３である。ＳＧＫ１は、腎臓におけるナトリウムチャネルＥＮａＣの原形質膜レベルを調節する。５４９４６は、グルコース輸送、グリコーゲン合成、ＤＮＡ合成、抗アポトーシス活性、および細胞増殖に関与するＡＫＴ（プロテインキナーゼＢとしても公知）を含む、サブファミリーに分類される。ＳＧＫは、原形質膜およびその成分に対して有意な影響を有するようである。その名称にもかかわらず、ＳＧＫ２は（ＳＧＫ１ではなく）、血清またはグルココルチコイドにより見かけ上調節されない。Ｙｐｋ１は、ＳＫＧ２の酵母ホモログであり得るが、ＳＧＫ１と同様に類似する。Ｙｐｋ１は、ＴＯＲ経路を通じてかまたはＴＯＲとパラレルな機能的に関連する経路においてかのいずれかで、栄養シグナルに応答して翻訳開始を調節する（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００２  Ａｕｇ；１６１（４）：１４５３−６４）。Ｙｐｋ１は、Ｐｋｈキナーゼの下流に作用して、エンドサイトーシス機構の成分をリン酸化することによりエンドサイトーシスを制御する（Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００２  Ｊａｎ  ２１；１５６（２）：２４１−８）。このことは、このキナーゼのファミリーが、原形質膜上のタンパク質に対して影響を及ぼすという観念を支持する。ＳＧＫ２について、２つのスプライス改変体（すなわち、ＳＧＫ２−αおよびＳＧＫ２−β）が存在する。ＳＧＫ２−αは、３６７アミノ酸のタンパク質（４１ｋＤ）をコードする。ＳＧＫ２−βは、代替の５’末端を有し、４２７アミノ酸（４８ｋＤ）のタンパク質をコードする。ＳＧＫ２は、その中心触媒ドメイン内で、ＳＧＫ１およびＳＧＫ３と約８０％の配列同一性を共有する。Ｎ末端およびＣ末端の両方は、ずっと低い類似性を共有する。Ｋｏｂａｙａｓｈｉら（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．１９９９，３４４  Ｐｔ  １：１８９−９７）は、ＰＫＤ１が、インビトロでＳＧＫ２−αをリン酸化および活性化することを見出した。
【０２１６】
ＳＧＫ１との類似性から、ＳＧＫ２はおそらく、原形質膜タンパク質の調節において役割を果たす。ＳＧＫ２は、膜タンパク質の安定化において役割を果たし、かつコレステロールの調製において役割を果たす類似の組織において発現されるリガンドをリン酸化する可能性がある。これら全ての基準を満たす１つのリガンドはＰＤＺＫ１である。このタンパク質は、肝細胞の原形質膜上のＳＲ−ＢＩを安定化し、それによって、そのレベルを高い状態で維持する。ＰＤＺＫ１のＳＧＫ２リン酸化は、そのＳＲ−ＢＩとの相互作用を阻害する（これは、Ｎｅｄｄ４−２とＥＮａＣとの相互作用の阻害におけるＳＧＫ１の役割と類似する）。ＳＧＫ２の発現は、頂端膜上のＮａトランスポーターの発現増加を誘導し、それによって、ナトリウム勾配を消去する。ナトリウム勾配は、胆汁輸送を駆動するので、胆汁の流れの減少を生じ、コレステロールが蓄積する。従って、ＳＧＫ２の阻害は、肝臓におけるＳＲ−ＢＩレベルを増大させ、従って、コレステロール逆輸送を増加させる。また、ＳＧＫ２の阻害は、胆汁の流れの増加を誘導し、同時に総血漿コレステロールを減少する。これにより、血漿コレステロールレベルが減少する。
【０２１７】
従って、５４９４６のインヒビターは、心臓血管疾患（アテローム硬化を含むがこれに限定されない）を改善するのに使用され得る。本発明の５４９４６は、ポリペプチド５４９４６活性のモジュレーターをスクリーニングする際に有用である。
【０２１８】
（遺伝子ＩＤ  ２４１９）
ヒト２４１９配列（配列番号１２７）（ヒトケモカインレセプター様１（ＣＭＬ１）またはＧタンパク質共役レセプターＤＥＺまたはＣｈｅｍＲ２３として公知）は、非翻訳領域を含めて約１９００ヌクレオチド長である。配列番号１２７のおよそ核酸５１４〜１６２９に位置するコード配列は、３７１アミノ酸のタンパク質をコードする（配列番号１２８）。
【０２１９】
ヒト組織パネルを用いたＴａｑＭａｎ分析により評価される場合、２４１９  ｍＲＮＡは、種々のヒト組織で発現され、最も高い発現が、動脈および静脈、心臓、結腸および胸部腫瘍、皮膚、ならびにＣＮＳ構造において見られた。さらに、２４１９  ｍＲＮＡは、培養内皮細胞および原発性骨芽細胞において発現された。抗高血圧剤で３日または２８日間処置したラットにおいて、２４１９の発現は、ビヒクル処置ラットと比較して、大動脈において微妙にアップレギュレートされた。突発性高血圧ラット（ＳＨＲ）においては、Ｗｉｓｔａｒ  Ｋｙｏｔｏ正常血圧年齢一致コントロールと比較して、ＳＨＲ系統およびＳＨＲ発作性系統（１５週齢）の大動脈において、２４１９  ｍＲＮＡの有意な（ｔ検定、ｐ＜０．０５）アップレギュレーションがあった。さらに、そのリガンドであるケメリン（ｃｈｅｍｅｒｉｎ）は、ラットおよびヒトの両方の血管において高度に発現される。
【０２２０】
２４１９は、そのリガンドであるケメリンにより活性される、最近非みなし児化されたＧｉ共役ＧＰＣＲ（ＤＥＺまたはＣｈｅｍＲ２３として公知）である（Ｗｉｔｔａｍｅｒら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９８：９７７−９８５（２００３）；およびＭｅｔｈｎｅｒら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２３３：３３６−３４２（１９９７））。ケメリンは、Ｔｉｇ−２（タザロテン（ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ）誘導遺伝子）によりコードされる新規のタンパク質である。ケメリンは、低い活性を有する前駆体として分泌され；Ｃ末端のタンパク質分解切断は、強力な、高度に選択的な、ＣｈｅｍＲ２３のアゴニストを生成する。ケメリンは、ヒト腹水液および炎症サンプルにおいてｎｇ／ｍｌ濃度で発現される細胞外タンパク質である。２４１９は、いくつかの神経ペプチドおよび化学遊走レセプター（例えば、アンジオテンシンＩＩおよびＣ５ａアナフィラトキシンレセプター）と高い相同性を有する。ケメリンによる２４１９レセプターの活性化は、カルシウム移動ならびに樹状細胞およびマクロファージの化学走性を促進することが示された（Ｗｉｔｔａｍｅｒら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９８：９７７−９８５（２００３））。本発明者らの発現および調節データは、このＧＰＣＲのアンタゴニズムが、周知の血管収縮シグナル伝達カスケード（すなわち、細胞内カルシウムの上昇、ｐ４２／４４  ＭＡＰＫ活性化、およびｃＡＭＰレベル）を減少することにより有益な効果を生じることを示唆している。２４１９の発現は、高血圧状態で増強され、そして血圧管理に関与する関連組織（静脈、動脈、腎臓、および骨格筋）において発現される。従って、２４１９のインヒビターは、心臓血管疾患（アテローム硬化を含むがこれに限定されない）を改善するのに使用され得る。
【０２２１】
本発明の種々の局面は、以下の小節においてさらに詳細に記載される。
（Ｉ．スクリーニングアッセイ）
本発明は、調節因子を同定するための方法（本明細書中で「スクリーニングアッセイ」ともいわれる）を提供し、調節因子とは、すなわち、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質に結合するか、例えば、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の発現または１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の活性に対する刺激効果または阻害効果を有するか、あるいは、例えば、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の基質の発現または活性に対する刺激効果または阻害効果を有する、候補化合物もしくは試験化合物または候補薬剤もしくは試験薬剤（例えば、ペプチド、ペプチド模倣物、低分子（有機低分子または無機低分子）または他の薬物）である。本明細書中に記載されるアッセイを使用して同定された化合物は、心血管疾患（例えば、アロテーム性動脈硬化症および／または血栓症）を処置するのに有用であり得る。
【０２２２】
これらのアッセイは、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質に結合する化合物、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質と相互作用する他の細胞内タンパク質または細胞外タンパク質に結合する化合物、および他の細胞内タンパク質または細胞外タンパク質と１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質との相互作用を干渉する化合物を同定するために設計される。例えば、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質（これは、膜貫通型レセプター型タンパク質である）の場合において、このような技術は、このようなレセプターに対するリガンドを同定し得る。１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質のリガンドまたは基質は、例えば、心血管疾患（例えば、アロテーム性動脈硬化症、虚血／再灌流、高血圧、再狭窄、動脈性炎症、血栓症および内皮細胞障害）を緩和するために使用され得る。このような化合物としては、ペプチド、抗体、または有機低分子もしくは無機低分子が挙げられ得るがこれらに限定されない。このような化合物はまた、他の細胞性タンパク質を含み得る。
【０２２３】
アッセイ（例えば、本明細書に記載のアッセイ）によって同定される化合物は、例えば、心血管疾患（例えば、アロテーム性動脈硬化症および／または血栓症）を緩和するのに有用であり得る。心血管疾患が、細胞または組織における、全体的に低いレベルの１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の遺伝子発現および／または１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質により生じる例において、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質と相互作用する化合物は、結合した１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質の活性を強調するかまたは増幅する化合物を含み得る。このような化合物は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質活性のレベルの有効な増大を引き起し、したがって、症状を緩和する。
【０２２４】
他の例において、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の遺伝子における変異は、心血管疾患にいたる有害な効果を有する、異常型または過剰量の、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質を生じ得る。同様に、生理学的状態は、心血管疾患に至る、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の遺伝子発現の過剰な増大を引き起こし得る。このような場合、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質に結合する化合物は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質の活性を阻害するタンパク質として同定され得る。本節で記載されるような技術によって同定される化合物の有効性を試験するためのアッセイは、本明細書中に議論されている。
【０２２５】
１つの実施形態において、本発明は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質またはポリペプチドあるいはそれらの生物学的に活性な部分の基質である候補化合物または試験化合物をスクリーニングするためのアッセイを提供する。別の実施形態において、本発明は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質もしくはポリペプチドまたはその生物学的活性な部分に結合するかまたはその活性を調節する候補化合物または試験化合物をスクリーニングするためのアッセイを提供する。本発明の試験化合物は、以下に挙げられる当該分野で公知のコンビナトリアルライブラリー法における多くのアプローチのうちの任意のものを使用して得られ得る：生物学的ライブラリー；空間的にアドレス可能な並列固相ライブラリーまたは液相ライブラリー；デコンボルーション処理を必要とする合成ライブラリー法；「１ビーズ１化合物」ライブラリー法；およびアフィニティクロマトグラフィー選択法を使用する合成ライブラリー法。生物学的ライブラリーアプローチは、ペプチドライブラリーに限定されるが、その一方で、他の４つのアプローチは、化合物の、ペプチドライブラリー、非ペプチドオリゴマーライブラリー、または低分子ライブラリーに適用可能である（Ｌａｍ、Ｋ．Ｓ．（１９９７）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．１２：１４５）。
【０２２６】
分子ライブラリーの合成のための方法の例は、例えば、以下において、当該分野で見出され得る：ＤｅＷｉｔｔら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０：６９０９；Ｅｒｂら（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：１１４２２；Ｚｕｃｋｅｒｍａｎｎら（１９９４）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：２６７８；Ｃｈｏら（１９９３）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６１：１３０３；Ｃａｒｒｅｌｌら（１９９４）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３３：２０５９；Ｃａｒｅｌｌら（１９９４）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３３：２０６１；およびＧａｌｌｏｐら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：１２３３。
【０２２７】
化合物のライブラリーは、溶液中（例えば、Ｈｏｕｇｈｔｅｎ（１９９２）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １３：４１２〜４２１）、ビーズ上（Ｌａｍ（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ  ３５４：８２〜８４）、チップ上（Ｆｏｄｏｒ（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ  ３６４：５５５〜５５６）、細菌上（Ｌａｄｎｅｒ、米国特許第５，２２３，４０９号）、芽胞上（Ｌａｄｎｅｒ、ＵＳＰ’４０９号）、プラスミド上（Ｃｕｌｌら（１９９２）ＰｒｏｃＮａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ８９：１８６５〜１８６９）またはファージ上（ＳｃｏｔｔおよびＳｍｉｔｈ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：３８６〜３９０）；（Ｄｅｖｌｉｎ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：４０４〜４０６）；（Ｃｗｉｒｌａら（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８７：６３７８〜６３８２）；（Ｆｅｌｉｃｉ（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：３０１〜３１０）；（Ｌａｄｎｅｒ  前出）に示され得る。
【０２２８】
１つの実施形態において、アッセイは、細胞ベースのアッセイであり、ここで１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質またはその生物学的に活性な部分を発現する細胞を、試験化合物と接触させ、そして試験化合物が１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の活性を調節する能力を決定する。試験化合物が１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の活性を調節する能力の決定を、例えば、細胞内カルシウム濃度、ＩＰ３濃度、ｃＡＭＰ濃度、またはジアシルグリセロール濃度、細胞内タンパク質のリン酸化プロフィール、細胞増殖および／または細胞移動、例えば、細胞表面接着分子もしくは新脈管形成に関連する遺伝子の遺伝子発現、または１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９により調節される転写因子の活性をモニタリングすることによって達成し得る。この細胞は、哺乳動物起源（例えば、内皮細胞由来）であり得る。１つの実施形態において、レセプタードメインと相互作用する化合物が、リガンドとして（すなわち、レセプターに結合し、シグナル伝達経路を調節するよう）機能するそれらの能力についてスクリーニングされ得る。リガンドの同定、およびリガンド−レセプター複合体の活性の測定は、この相互作用の調節因子（例えば、アンタゴニスト）の同定を導く。このような調節因子は、心血管疾患の処置に有用であり得る。
【０２２９】
試験化合物が、基質への１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の結合を調節する能力、または１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９に結合する能力もまた、決定し得る。基質への１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の結合を調節する試験化合物の能力の決定は、例えば、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の基質を、放射性同位体または酵素標識とカップリングさせることによって達成され得、その結果、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９への１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の基質の結合は、複合体中の標識された１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の基質を検出することによって、決定され得る。１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９はまた、放射性同位体または酵素標識とカップリングされて、複合体中の１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の基質への１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の結合を調節する試験化合物の能力をモニタリングし得る。１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９と結合する試験化合物の能力の決定は、例えば、その化合物と、放射性同位体または酵素標識とをカップリングさせることによって達成され、その結果、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９へのこの化合物の結合は、複合体中の標識された１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の化合物を検出することによって決定され得る。例えば、化合物（例えば、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、
９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のリガンドもしくは基質）を、１２５Ｉ、３５Ｓ、１４Ｃ、または３Ｈで、直接的または間接的のいずれかで標識し得、そしてこの放射性同位体が、放射線照射の直接的な計数によってか、またはシンチレーション計数によってかで検出され得る。化合物はさらに、例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、またはルシフェラーゼで酵素標識され得、そして適切な基質の産物への変換を定量することによって、この酵素標識を検出し得る。
【０２３０】
相互作用物質（ｉｎｔｅｒａｃｔａｎｔ）のいずれの標識化も用いずに、化合物（例えば、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のリガンドもしくは基質）が、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９と相互作用する能力を決定することもまた、本発明の範囲内である。例えば、マイクロフィジオメーター（ｍｉｃｒｏｐｈｙｓｉｏｍｅｔｅｒ）を使用して、化合物の標識化も１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の標識化もいずれも用いずに、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９との化合物の相互作用を検出し得る（ＭｃＣｏｎｎｅｌｌ，Ｈ．Ｍ．ら（１９９２）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５７：１９０６−１９１２）。本明細書中で使用される場合、「マイクロフィジオメーター」（例えば、Ｃｙｔｏｓｅｎｓｏｒ）は、光アドレス可能な電位差測定センサー（ＬＡＰＳ）を使用して、細胞がその環境を酸性化する速度を測定する、分析装置である。この酸性化速度の変化は、化合物と１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９との間の相互作用の指標として使用され得る。
【０２３１】
別の実施形態において、アッセイは、細胞ベースのアッセイであり、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の標的分子（例えば、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の基質）を発現する細胞を、試験化合物と接触させる工程、および１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の標的分子の活性を調節する（例えば、刺激または阻害）する試験化合物の能力を決定する工程を包含する。１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の標的分子の活性を調節する試験化合物の能力の決定は、例えば、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の標的分子に結合するかまたは１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の標的分子と相互作用する、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質の能力を決定することによって達成され得る。
【０２３２】
１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の標的分子に結合するかまたはそれと相互作用する、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質またはその生物学的に活性なフラグメントの能力の決定は、直接結合の決定についての上記方法の１つにより達成され得る。好ましい実施形態において、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の標的分子に結合するかまたはそれと相互作用する、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質の能力の決定は、その標的分子の活性を決定することによって達成され得る。例えば、標的分子の活性は、標的の細胞性セカンドメッセンジャー（すなわち、細胞内Ｃａ２＋、ジアシルグリセロール、ＩＰ３、ｃＡＭＰ）の誘導を検出するか、適切な基質に対するその標的の触媒／酵素活性を検出するか、レポーター遺伝子（検出マーカー（例えば、ルシフェラーゼ）をコードする核酸に作動可能に連結された標的応答性調節エレメントを含む）の誘導を検出するか、または標的により調節される細胞応答（例えば、遺伝子発現）を検出することによって、決定され得る。
【０２３３】
さらに別の実施形態において、本発明のアッセイは、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質またはその生物学的に活性な部分が、試験化合物と接触され、そして１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質またはその生物学的に活性な部分に結合する試験化合物の能力が決定される、無細胞アッセイである。本発明のアッセイにおいて使用される１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質の好ましい生物学的に活性な部分としては、非１７２２分子、非１０２８０分子、非５９９１７分子、非８５５５３分子、非１０６５３分子、非９２３５分子、非２１６６８分子、非１７７９４分子、非２２１０分子、非６１６９分子、非１０１０２分子、非２１０６１分子、非１７６６２分子、非１４６８分子、非１２２８２分子、非６３５０分子、非９０３５分子、非１８２０分子、非２３６５２分子、非７３０１分子、非８９２５分子、非８７０１分子、非３５３３分子、非９４６２分子、非９１２３分子、非１２７８８分子、非１７７２９分子、非６５５５２分子、非１２６１分子、非２１４７６分子、非３３７７０分子、非９３８０分子、非２５６９６５４分子、非３３５５６分子、非５３６５６分子、非４４１４３分子、非３２６１２分子、非１０６７１分子、非２６１分子、非４４５７０分子、非４１９２２分子、非２５５２分子、非２４１７分子、非１９３１９分子、非４３９６９分子、非８９２１分子、非８９９３分子、非９５５分子、非３２３４５分子、非９６６分子、非１９２０分子、非１７３１８分子、非１５１０分子、非１４１８０分子、非２６００５分子、非５５４分子、非１６４０８分子、非４２０２８分子、非１１２０９１分子、非１３８８６分子、非１３９４２分子、非１６７３分子、非５４９４６分子、または非２４１９分子との相互作用に関与するフラグメント（例えば、高い表面確率スコアを有するフラグメント）が挙げられる。１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質への試験化合物の結合は、上記のように直接的かまたは間接的かのいずれかで決定され得る。好ましい実施形態において、このアッセイは、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質またはその生物学的に活性な部分と、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９に結合する既知の化合物とを接触させて、アッセイ混合物を形成する工程、このアッセイ混合物と、試験化合物とを接触させる工程、および１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質と相互作用する試験化合物の能力を決定する工程を包含し、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質と相互作用する試験化合物の能力を決定する工程は、既知の化合物と比較して、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９またはその生物学的に活性な部分と優先的に結合する試験化合物の能力を決定する工程を包含する。１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９と、既知の標的タンパク質との相互作用を調節する化合物は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、
１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質（特に、変異体の１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質）の活性を調節するのに有用であり得る。
【０２３４】
別の実施形態において、アッセイは、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質またはその生物学的に活性な部分が試験化合物と接触され、そして１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質またはその生物学的に活性な部分の活性を調節（例えば、刺激または阻害）する試験化合物の能力が決定される、無細胞アッセイである。１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質の活性を調節する試験化合物の能力の決定は、例えば、直接結合の決定についての上記の方法の１つにより、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の標的分子に結合する１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質の能力を決定することによって達成され得る。１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の標的分子に結合する１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質の能力の決定はまた、リアルタイムＢｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＢＩＡ）（Ｓｊｏｌａｎｄｅｒ，Ｓ．およびＵｒｂａｎｉｃｚｋｙ，Ｃ．（１９９１）Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．６３：２３３８−２３４５ならびにＳｚａｂｏら（１９９５）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．５：６９９−７０５）のような技術を用いて達成され得る。本明細書中で使用する場合、「ＢＩＡ」は、いかなる相互作用物質も標識することなく、生物特異的相互作用をリアルタイムで研究するための技術である（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ）。表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）の光学的現象の変化は、生物学的分子間のリアルタイムの反応の指標として使用され得る。
【０２３５】
別の実施形態において、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質の活性を調節する試験化合物の能力の決定は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の標的分子の下流エフェクターの活性をさらに調節する、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質の能力を決定することにより達成され得る。例えば、適切な標的に対するエフェクター分子の活性が決定され得るか、または適切な標的へのエフェクターの結合が、以前に記載されたように決定され得る。
【０２３６】
なお別の実施形態において、無細胞アッセイは、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質またはその生物学的に活性な部分と、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質に結合する既知の化合物とを接触させてアッセイ混合物を形成する工程、そのアッセイ混合物と試験化合物とを接触させる工程、および１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質と相互作用する試験化合物の能力を決定する工程（ここで、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質と相互作用する試験化合物の能力を決定する工程は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の標的分子に優先的に結合するかまたはその活性を調節する、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質の能力を決定する工程を包含する）を包含する。
【０２３７】
本発明の上記アッセイ方法の１つより多くの実施形態において、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９またはその標的分子のいずれかを固定化して、これらのタンパク質の１つまたは両方の複合体化形態と非複合体化形態との分離を容易にすること、およびこのアッセイの自動化に適応させることが望ましくあり得る。候補化合物の存在下および非存在下での、試験化合物と、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のタンパク質との結合、または１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のタンパク質と標的分子との相互作用は、反応物を収容するのに適した任意の容器中で達成され得る。このような容器の例としては、マイクロタイタープレート、試験管、およびマイクロ遠心分離管が挙げられる。１つの実施形態において、１つまたは両方のタンパク質がマトリクスに結合することを可能にするドメインを付加した融合タンパク質が、提供され得る。例えば、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ／１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の融合タンパク質またはグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ／標的融合タンパク質が、グルタチオンセファロースビーズ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）またはグルタチオン誘導体化マイクロタイタープレート上に吸着され得、これらは、次いで、試験化合物、あるいは試験化合物および非吸着標的タンパク質、または１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のタンパク質のいずれかと合わされ、そしてこの混合物は、複合体形成が生じる条件（例えば、塩およびｐＨについての生理学的条件）下でインキュベートされる。インキュベーション後、このビーズまたはマイクロタイタープレートウェルは、いかなる非結合成分をも除去するために洗浄され、ビーズの場合、マトリクスが固定化され、複合体が、例えば、上記のように、直接的にかまたは間接的にかのいずれかで決定される。あるいは、複合体は、マトリクスから解離され得、そして標準的な技術を用いて、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４���４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の結合または活性のレベルが決定される。
【０２３８】
タンパク質をマトリクス上に固定化するための他の技術がまた、本発明のスクリーニングアッセイにおいて使用され得る。例えば、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のタンパク質または１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の標的分子のいずれかは、ビオチンとストレプトアビジンとの結合体を使用して固定化され得る。ビオチン化された１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質または標的分子を、当該分野において公知の技術（例えば、ビオチン化キット、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）を使用して、ビオチン−ＮＨＳ（Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド）から調製し得、そしてストレプトアビジンでコーティングした９６ウェルのプレート（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）のウェル中に固定し得る。あるい��、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質または標的分子と反応性であるが、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質のその標的分子への結合を干渉しない抗体を、プレートのウェルに誘導体化し得、そして非結合標的または１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質が、抗体結合体によってウェルに捕捉される。このような複合体を検出する方法としては、ＧＳＴ固定化複合体についての上記方法に加えて、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２��、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質または標的分子と反応性の抗体を用いる複合体の免疫検出、および１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質または標的分子と関連する酵素活性の検出に基づく酵素連結アッセイが挙げられる。
【０２３９】
別の実施形態において、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の発現の調節因子は、細胞が候補化合物と接触され、そして細胞内での１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現が決定される方法が同定される。候補化合物の存在下での１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現のレベルは、候補化合物の非存在下での１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現のレベルと比較される。次いで、候補化合物は、この比較に基づき、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の発現の調節因子として同定され得る。例えば、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現が、候補化合物の非存在下よりも存在下で高い（統計的に有意に高い）場合、この候補化合物は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のｍＲＮＡ発現またはタンパク質発現の刺激物質として同定される。あるいは、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現が、候補化合物の非存在下よりも存在下でより低い（統計学的に有意に低い）場合、この候補化合物は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のｍＲＮＡ発現またはタンパク質発現のインヒビターとして同定される。細胞内での１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現レベルは、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のｍＲＮＡまたはタンパク質の検出について本明細書中に記載される方法により決定され得る。
【０２４０】
本発明のなお別の局面において、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質は、ツーハイブリッドアッセイまたはスリーハイブリッドアッセイ（例えば、米国特許第５，２８３，３１７号；Ｚｅｒｖｏｓら、（１９９３）Ｃｅｌｌ  ７２：２２３〜２３２；Ｍａｄｕｒａら（１９９３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１２０４６〜１２０５４；Ｂａｒｔｅｌら（１９９３）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １４：９２０〜９２４；Ｉｗａｂｕｃｈｉら（１９９３）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ８：１６９３−１６９６；およびＢｒｅｎｔ  ＷＯ９４／１０３００を参照のこと）において「ベイト（ｂａｉｔ）タンパク質」として使用されて、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９と結合または相互作用する他のタンパク質（「１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の結���タンパク質」または「１７２２−ｂｐ、１０２８０−ｂｐ、５９９１７−ｂｐ、８５５５３−ｂｐ、１０６５３−ｂｐ、９２３５−ｂｐ、２１６６８−ｂｐ、１７７９４−ｂｐ、２２１０−ｂｐ、６１６９−ｂｐ、１０１０２−ｂｐ、２１０６１−ｂｐ、１７６６２−ｂｐ、１４６８−ｂｐ、１２２８２−ｂｐ、６３５０−ｂｐ、９０３５−ｂｐ、１８２０−ｂｐ、２３６５２−ｂｐ、７３０１−ｂｐ、８９２５−ｂｐ、８７０１−ｂｐ、３５３３−ｂｐ、９４６２−ｂｐ、９１２３−ｂｐ、１２７８８−ｂｐ、１７７２９−ｂｐ、６５５５２−ｂｐ、１２６１−ｂｐ、２１４７６−ｂｐ、３３７７０−ｂｐ、９３８０−ｂｐ、２５６９６５４−ｂｐ、３３５５６−ｂｐ、５３６５６−ｂｐ、４４１４３−ｂｐ、３２６１２−ｂｐ、１０６７１−ｂｐ、２６１−ｂｐ、４４５７０−ｂｐ、４１９２２−ｂｐ、２５５２−ｂｐ、２４１７−ｂｐ、１９３１９−ｂｐ、４３９６９−ｂｐ、８９２１−ｂｐ、８９９３−ｂｐ、９５５−ｂｐ、３２３４５−ｂｐ、９６６−ｂｐ、１９２０−ｂｐ、１７３１８−ｂｐ、１５１０−ｂｐ、１４１８０−ｂｐ、２６００５−ｂｐ、５５４−ｂｐ、１６４０８−ｂｐ、４２０２８−ｂｐ、１１２０９１−ｂｐ、１３８８６−ｂｐ、１３９４２−ｂｐ、１６７３−ｂｐ、５４９４６−ｂｐ、または２４１９−ｂｐ」）、そして１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の活性に関連する他のタンパク質を同定し得る。このような１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の結合タンパク質はまた、例えば、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７���９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９により媒介されるシグナル伝達経路の下流エレメントのような、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のタンパク質または１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の標的によるシグナル伝達に関連する可能性がある。あるいは、このような１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、���５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の結合タンパク質は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のインヒビターである可能性がある。
【０２４１】
ツーハイブリッドシステムは、分離可能なＤＮＡ結合ドメインおよび活性化ドメインからなる大半の転写因子のモジュラー性質に基づく。手短には、このアッセイは、２つの異なるＤＮＡ構築物を利用する。１つの構築物において、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質をコードする遺伝子は、公知の転写因子（例えば、ＧＡＬ−４）のＤＮＡ結合ドメインをコードする遺伝子に融合される。もう一方の構築物において、同定されていないタンパク質（「プレイ（ｐｒｅｙ）」または「サンプル」）をコードするＤＮＡ配列のライブラリー由来のＤＮＡ配列は、公知の転写因子の活性化ドメインをコードする遺伝子に融合される。「ベイト」タンパク質および「プレイ」タンパク質がインビボで相互作用して１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９に依存する複合体を形成し得る場合、転写因子のＤＮＡ結合ドメインおよび活性化ドメインは、近接する。このように近接することにより、転写因子に応答性の転写調節部位に作動可能に連結されたレポーター遺伝子（例えば、ＬａｃＺ）の転写が可能になる。レポーター遺伝子の発現は検出され得、そして機能的転写因子を含む細胞コロニーは、単離され得、そして１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質と相互作用するタンパク質をコードするクローン化遺伝子を得るために使用され得る。
【０２４２】
別の局面において、本発明は、本明細書中に記載されるアッセイの２つ以上の組み合わせに関する。例えば、調節剤は、細胞ベースのアッセイまたは無細胞アッセイを用いて同定され得、そして１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質の活性を調節する因子の能力は、例えば、動物（例えば、本明細書中に記載される、心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症および／または血栓症）の動物モデル）においてインビボで確認され得る。
【０２４３】
本発明はさらに、上記のスクリーニングアッセイによって同定される新規因子に関する。従って、適切な動物モデルにおいて、本明細書中で記載されるように同定された因子をさらに使用することは本発明の範囲内である。例えば、本明細書中に記載されるように同定された因子（例えば、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の調節剤、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のアンチセンス核酸分子、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の特異的抗体、あるいは１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の結合パートナー）は、このような因子を用いる処置の効果、毒性、または副作用を決定するために、動物モデルにおいて使用され得る。あるいは、本明細書中に記載されるように同定される因子は、このような因子の作用の機構を決定するために、動物モデルにおいて使用され得る。さらに、本発明は、本明細書中に記載されるような処置のための上記スクリーニングアッセイによって同定された新規因子の使用に関する。
【０２４４】
任意の化合物（上記アッセイ系において同定されるような化合物が挙げられるがこれらに限定されない）が、心血管疾患の症状を処置する能力について試験され得る。心血管疾患系を改善するこのような能力を示す化合物の同定のための細胞ベースのアッセイおよび動物モデルベースのアッセイは、本明細書中に記載される。
【０２４５】
１つの局面において、本明細書中で記載される場合、細胞ベースの系は、少なくとも１つの心血管疾患の症状を処置するように作用し得る化合物を同定するために使用され得る。例えば、このような細胞系は、心血管疾患の症状を処置する能力を示すことが予測される化合物に、曝露された細胞における心血管疾患の症状のこのような改善を導くのに十分な濃度および十分な時間、曝露され得る。曝露後、この細胞は、１つ以上の心血管疾患の細胞表現型が、より正常またはより野生型の非心血管疾患の表現型と類似するように変更されるか否かを決定するために試験される。心血管疾患状態に関連した細胞表現型としては、異常な増殖および移動、新脈管形成、細胞外マトリクス成分の沈着、細胞内脂質の蓄積、ならびに成長因子、サイトカイン、および他の炎症メディエーターの発現が挙げられる。
【０２４６】
さらに、動物ベースの心血管疾患系（例えば、本明細書中に記載されるような系）は、心血管疾患の症状を改善する能力を有する化合物を同定するために使用され得る。このような動物モデルは、心血管疾患を処置する上で有効であり得る薬物、医薬品、治療、および介入の同定のための試験基質として使用され得る。例えば、動物モデルは、心血管疾患の症状を改善する能力を示すことが予測される化合物に、曝露された動物における心血管疾患の症状のこのような改善を導くのに十分な濃度および十分な時間、曝露され得る。この曝露に対する動物の応答は、処置前および処置後の心血管疾患に関連する障害の逆転を評価することによって（例えば、アテローム性動脈硬化症プラークの数を計数することによって、および／またはそれらのサイズを測定することによって）モニタリングされ得る。
【０２４７】
介入に関して、心血管疾患の症状の任意の局面を逆転する任意の処置が、ヒト心血管疾患治療介入の候補とみなされるべきである。試験因子の投薬量は、用量応答曲線を得ることによって決定され得る。
【０２４８】
さらに、遺伝子発現パターンは、心血管疾患の症状を改善する化合物の能力を評価するために使用され得る。例えば、１つ以上の遺伝子の発現パターンは、「遺伝子発現プロフィール」または「転写プロフィール」の一部を形成し得、次いで、このような評価において使用され得る。本明細書中で使用される場合、「遺伝子発現プロフィール」または「転写プロフィール」は、所定のセットの条件下で、所定の組織または細胞型について獲得されるｍＲＮＡ発現のパターンを含む。このような条件としては、アテローム性動脈硬化症、虚血／再灌流、高血圧症、再狭窄、および動脈性炎症（本明細書中に開示される任意のコントロール条件または実験条件を含む）（例えば、マクロファージのアテローム発生サイトカイン刺激）が挙げられ得るがこれらに限定されない。遺伝子発現プロフィールは、例えば、ディファレンシャルディスプレイ手順、ノーザン分析、および／またはＲＴ−ＰＣＲを使用することによって、生成され得る。１つの実施形態において、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の遺伝子配列は、このような遺伝子発現プロフィールの作製および裏付けのためのプローブおよび／またはＰＣＲプライマーとして使用され得る。
【０２４９】
遺伝子発現プロフィールは、細胞ベースのモデル系および／または動物ベースのモデル系における、既知の状態（心血管疾患または正常のいずれか）について特徴付けられ得る。その後、これらの既知の遺伝子発現プロフィールは、効果を確認するために比較され得、試験化合物は、このような遺伝子発現プロフィールを改変する必要があり、そしてそのプロフィールがより望ましいプロフィールのものにより緊密に類似させる必要がある。
【０２５０】
例えば、化合物の投与は、心血管疾患モデル系の遺伝子発現プロフィールを、コントロール系により緊密に類似させ得る。あるいは、化合物の投与は、コントロール系の遺伝子発現プロフィールに、心血管疾患状態を模倣させ得る。このような化合物は、例えば、目的の化合物のさらなる特徴付けにおいて使用され得るか、または、さらなる動物モデルの作製において使用され得る。
【０２５１】
（細胞ベースおよび動物ベースのモデル系）
心血管疾患のためのモデルとして働く、細胞ベースおよび動物ベースの系が、本明細書中に記載される。これらの系は、種々の適用において使用され得る。例えば、細胞ベースおよび動物ベースのモデル系を使用して、心血管疾患に関連する、差次的に発現される遺伝子（例えば、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９）をさらに特徴付けし得る。さらに動物ベースおよび細胞ベースのアッセイは、以下に記載されるような心血管疾患の症状を改善する能力を有する化合物を同定するように設計された、スクリーニングストラテジーの一部として使用され得る。従って、動物ベースおよび細胞ベースのモデルを使用して、心血管疾患を処置する際に有効であり得る薬物、医薬品、治療および介入を同定し得る。さらに、このような動物モデルを使用して、動物被験体におけるＬＤ５０およびＥＤ５０を決定し得、そしてこのようなデータを使用して、潜在的な心血管疾患処置のインビボでの効力を決定し得る。
【０２５２】
（動物ベースの系）
心血管疾患の動物ベースのモデル系としては、非組換え動物および操作されたトランスジェニック動物が挙げられ得るがこれらに限定されない。
【０２５３】
心血管疾患についての非組換え動物モデルとしては、例えば、遺伝的モデルが挙げられ得る。このような遺伝的な心血管疾患モデルとしては、例えば、ＡｐｏＢまたはＡｐｏＲを欠損したブタ（Ｒａｐａｃｚら、１９８６，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３４：１５７３−１５７７）およびＷａｔａｎａｂｅ遺伝性高脂血症（ＷＨＨＬ）ウサギ（Ｋｉｔａら、１９８７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ８４：５９２８−５９３１）が挙げられ得る。心血管疾患および新脈管形成におけるトランスジェニックマウスモデルは、Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ，Ｐ．およびＣｏｌｌｅｎ，Ｄ．（２０００）Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９０：３８７−４０５において総説されている。
【０２５４】
アテローム性動脈硬化症の非組換えの非遺伝的動物モデルとしては、例えば、ブタ、ウサギ、またはラットのモデルが挙げられ得、ここで、この動物は、ＬＤＬの食事補充による化学的創傷またはバルーンカテーテル血管形成による機械的創傷のいずれかに曝される。心血管疾患の動物モデルとしてはまた、ラット心筋梗塞モデル（例えば、Ｓｃｈｗａｒｚ，ＥＲら（２０００）Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．３５：１３２３−１３３０に記載される）およびウサギにおける慢性心臓虚血モデル（例えば、Ｏｐｅｒｓｃｈａｌｌ，Ｃら（２０００）Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．８８：１４３８−１４４５に記載される）が挙げられる。
【０２５５】
さらに、心血管疾患の症状を示す動物モデルは、例えば、当業者に周知であるトランスジェニック動物を作製するための技術とともに、上記の１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の遺伝子配列を使用することによって、操作され得る。例えば、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の遺伝子配列は、目的の動物のゲノムに導入され得、そしてこの目的の動物のゲノムにおいて過剰発現され得るか、あるいは内因性の１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の遺伝子配列が存在する場合、これらは、過剰発現され得るか、あるいはマウスにおけるＡｐｏＥの破壊について記載されるように（Ｐｌｕｍｐら、１９９２、Ｃｅｌｌ  ７１：３４３−３５３）、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６���６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の遺伝子発現を過少発現させるかあるいはこれらの遺伝子発現を不活化させるために破壊され得るかのいずれかであり得る。
【０２５６】
本発明の宿主細胞をまた使用して、非ヒトトランスジェニック動物を作製し得る。例えば、１つの実施形態において、本発明の宿主細胞は、受精卵母細胞または胚性幹細胞であり、この細胞に、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のコード配列が導入されている。次いで、このような宿主細胞を使用して、非ヒトトランスジェニック動物を作製し得、ここにおいて、外因性の１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の配列が、それらのゲノムまたは相同組換え動物に導入され、ここで、内因性の１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の配列が、変更されている。このような動物は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の機能および／または活性を研究するため、ならびに１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の活性の調節因子を同定および／または評価するために、有用である。本明細書中で使用される場合、「トランスジェニック動物」は、非ヒト動物であり、好ましくは、哺乳動物であり、より好ましくは、ラットまたはマウスのようなげっ歯類であり、ここで、これらの動物の１つ以上の細胞が、導入遺伝子を含む。トランスジェニック動物の他の例としては、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ウシ、ヤギ、ニワトリ、両生類などが挙げられる。導入遺伝子は、外因性ＤＮＡであり、この外因性ＤＮＡは、トランスジェニック動物が発生する細胞のゲノムに取り込まれ、かつ成熟動物のゲノムにおいて維持され、それによってこのトランスジェニック動物の１つ以上の細胞型または組織における、コードされた遺伝子産物の発現を指向する。本明細書中で使用される場合、「相同組換え動物」は、非ヒト動物であり、好ましくは、哺乳動物であり、より好ましくは、マウスであり、ここで、内因性の１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の遺伝子は、この内因性遺伝子と、動物の発生前にこの動物の細胞（例えば、動物の胚細胞）に導入される外因性ＤＮＡ分子との間の相同組換えによって変更されている。
【０２５７】
本発明の方法において使用されるトランスジェニック動物は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のコード核酸を、受精卵母細胞の雄前核に、例えば、マイクロインジェクション、レトロウイルス感染によって導入し、そして卵母細胞を偽妊娠雌養母動物において発生させることによって作製され得る。１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のｃＤＮＡ配列は、導入遺伝子として、非ヒト動物のゲノムに導入され得る。あるいは、ヒトの１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の遺伝子の非ヒトホモログ（例えば、マウスまたはラットの１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の遺伝子）が、導入遺伝子として使用され得る。あるいは、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の遺伝子ホモログ（例えば、別の１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のファミリーメンバー）は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のｃＤＮＡ配列へのハイブリダイゼーションに基づいて単離され得、そして導入遺伝子として使用され得る。イントロン配列およびポリアデニル化シグナルもまた、導入遺伝子の発現の効力を増加させるように、この導入遺伝子に含まれ得る。組織特異的調節配列は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の導入遺伝子に作動可能に連結されて、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質の発現を特定の細胞に指向し得る。胚操作およびマイクロインジェクションを介して、トランスジェニック動物（特に、マウスのような動物）を作製するための方法は、当該分野において慣習的であり、例えば、以下に記載されている：米国特許第４，７３６，８６６号および同第４，８７０，００９号（両方とも、Ｌｅｄｅｒらによる）、米国特許第４，８７３，１９１号（Ｗａｇｎｅｒらによる）、ならびにＨｏｇａｎ，Ｂ．，Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍｏｕｓｅ  Ｅｍｂｒｙｏ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８６）。類似の方法が、他のトランスジェニック動物の作製のために使用される。トランスジェニックファウンダー（ｆｏｕｎｄｅｒ）動物は、そのゲノムにおける１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の導入遺伝子の存在、および／あるいは動物の組織または細胞における１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のｍＲＮＡの発現に基づいて、同定され得る。次いで、トランスジェニックファウンダー動物を使用して、導入遺伝子を保有するさらなる動物を産出し得る。さらに、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、
１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質をコードする導入遺伝子を有するトランスジェニック動物はさらに、他の導入遺伝子を有する他のトランスジェニック動物を産出し得る。
【０２５８】
相同組換え動物を作製するために、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の遺伝子の少なくとも一部を含むベクターが調製され、この遺伝子に、欠失、付加または置換が導入されて、それによって、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の遺伝子が変更される（例えば、機能的に破壊される）。この１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の遺伝子は、ヒト遺伝子であり得るが、より好ましくは、ヒトの１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の遺伝子の非ヒトホモログである。例えば、ラットの１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の遺伝子を使用して、マウスゲノムにおいて内因性の１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の遺伝子を変更するのに適切な、相同組換え核酸分子（例えば、ベクター）を構築し得る。好ましい実施形態において、相同組換え核酸分子は、相同組換えの際に、内因性の１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の遺伝子が機能的に破壊される（すなわち、もはや機能的タンパク質をコードしない；「ノックアウト」ベクターとも呼ばれる）ように、設計される。あるいは、相同組換え核酸分子は、相同組換えの際に、内因性の１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の遺伝子が変異されるか、さもなければ変更されるが依然として機能的タンパク質をコードする（例えば、上流の調節領域が変更され、それによって内因性の１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質の発現を変更し得る）ように、設計され得る。相同組換え核酸分子において、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の遺伝子の変更された部分は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の遺伝子のさらなる核酸配列によって、その５’末端および３’末端で隣接され、相同組換え核酸分子によって保有される外因性の１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の遺伝子と、細胞（例えば、胚性幹細胞）における内因性の１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、
８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の遺伝子との間に、相同組換えが生じることを可能にする。さらなる隣接の１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の核酸配列は、内因性遺伝子との首尾よい相同組換えに十分な長さの核酸配列である。代表的には、（５’末端と３’末端との両方で）隣接したＤＮＡの数キロベースが、この相同組換え核酸分子に含まれる（例えば、相同組換えベクターの記載については、Ｔｈｏｍａｓ，Ｋ．Ｒ．およびＣａｐｅｃｃｈｉ，Ｍ．Ｒ．（１９８７）Ｃｅｌｌ  ５１：５０３を参照のこと）。相同組換え核酸分子は、細胞（例えば、胚性幹細胞株）に（例えば、エレクトロポーションによって）導入され、そして導入された１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の遺伝子が内因性の１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３���１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の遺伝子と相同に組み換わる細胞が、選択される（例えば、Ｌｉ，Ｅ．ら（１９９２）Ｃｅｌｌ  ６９：９１５を参照のこと）。次いで、この選択された細胞は、動物（例えば、マウス）の胚盤胞に注入され、凝集キメラを形成し得る。（例えば、Ｂｒａｄｌｅｙ，Ａ．、Ｔｅｒａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ  ａｎｄ  Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｅ．Ｊ．Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ編（ＩＲＬ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８７）１１３−１５２頁を参照のこと）。次いで、キメラ胚は、適切な偽妊娠雌養母動物に移植され得、そしてこの胚は、出産（ｔｅｒｍ）され得る。生殖細胞において相同組換えされたＤＮＡを含む子孫を使用して、動物を繁殖させ得、この動物の全ての細胞は、導入遺伝子の生殖（細胞）系列伝達によって、相同組換えされたＤＮＡを含む。相同組換え核酸分子（例えば、ベクター）または相同組換え動物を構築するための方法は、以下にさらに記載される：Ｂｒａｄｌｅｙ，Ａ．（１９９１）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２：８２３−８２９、およびＬｅ  ＭｏｕｅｌｌｅｃらによるＰＣＴ国際公開番号ＷＯ  ９０／１１３５４；ＳｍｉｔｈｉｅｓらによるＷＯ  ９１／０１１４０；ＺｉｊｌｓｔｒａらによるＷＯ  ９２／０９６８；およびＢｅｒｎｓらによるＷＯ  ９３／０４１６９。
【０２５９】
別の実施形態において、本発明の方法において使用するためのトランスジェニック非ヒト動物が作製され得、この系は、導入遺伝子の調節された発現を可能にする、選択された系を含む。このような系の１つの例は、バクテリオファージＰ１のｃｒｅ／ｌｏｘＰリコンビナーゼ系である。ｃｒｅ／ｌｏｘＰリコンビナーゼ系の記載については、例えば、Ｌａｋｓｏら（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：６２３２−６２３６を参照のこと。リコンビナーゼ系の別の例は、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅのＦＬＰリコンビナーゼ系である（Ｏ’Ｇｏｒｍａｎら（１９９１）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５１：１３５１−１３５５）。ｃｒｅ／ｌｏｘＰリコンビナーゼ系を使用して導入遺伝子の発現を調節する場合、Ｃｒｅリコンビナーゼおよび選択されたタンパク質の両方をコードする導入遺伝子を含む動物が、必要とされる。このような動物は、「二重」トランスジェニック動物の構築によって（例えば、２種のトランスジェニック動物（一方は、選択されたタンパク質をコードするトランスジーンを含み、他方は、リコンビナーゼをコードするトランスジーンを含む）を交配させることによって）提供され得る。
【０２６０】
本明細書中に記載される非ヒトトランスジェニック動物のクローンはまた、以下に記載される方法に従って作製され得る：Ｗｉｌｍｕｔ，Ｉ．ら（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８５：８１０−８１３およびＰＣＴ国際公開番号ＷＯ  ９７／０７６６８およびＷＯ  ９７／０７６６９。簡潔には、トランスジェニック動物由来の細胞（例えば、体細胞）が単離され得、そして増殖周期を出てＧ０期に入るように誘導され得る。次いで、休止細胞は、例えば、電気パルスの使用を介して、この休止細胞が単離される同じ種の動物由来の除核された卵母細胞に融合され得る。次いで、この再構築された卵母細胞は、桑実胚または胚盤胞まで成長するように培養され、次いで、偽妊娠雌養母動物に移される。この雌養母動物の子孫は、細胞（例えば、体細胞）が単離される動物のクローンである。
【０２６１】
次いで、容易に検出可能なレベルで１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のｍＲＮＡあるいは１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のペプチド（１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のエピトープに対する抗体を使用して、免疫細胞化学的に検出される）を発現する、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のトランスジェニック動物は、特徴的な心血管疾患の症状を表示する動物を同定するために、さらに評価されるべきである。このような心血管疾患の症状としては、例えば、有病率の増加、ならびに脂肪線条および／または心血管疾患斑のサイズの増大が挙げられ得る。
【０２６２】
さらに、トランスジェニック動物内の特定の細胞型（例えば、内皮細胞）が分析され得、そして心血管疾患に特徴的な細胞表現型についてアッセイされ得る。内皮細胞の場合、このような表現型としては、細胞増殖、細胞移動、脈管形成、炎症促進性成長因子（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）およびサイトカインの産生、ならびに炎症性細胞への接着が挙げられるがこれらに限定されない。単球の場合、このような表現型としては、ＬＤＬ取り込み速度の増加、内皮細胞への接着、遊出、泡沫細胞の形成、脂肪線条形成、および泡沫細胞特異的産物の産生が挙げられ得るがこれらに限定されない。細胞表現型としては、心血管疾患の症状を示す動物における、特定の細胞型の既知の発現プロフィールと比較した、心血管疾患に関連した遺伝子発現の特定の細胞型パターンが挙げられ得る。
【０２６３】
（細胞ベースの系：）
１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質をコードする、１７２２遺伝子配列、１０２８０遺伝子配列、５９９１７遺伝子配列、８５５５３遺伝子配列、１０６５３遺伝子配列、９２３５遺伝子配列、２１６６８遺伝子配列、１７７９４遺伝子配列、２２１０遺伝子配列、６１６９遺伝子配列、１０１０２遺伝子配列、２１０６１遺伝子配列、１７６６２遺伝子配列、１４６８遺伝子配列、１２２８２遺伝子配列、６３５０遺伝子配列、９０３５遺伝子配列、１８２０遺伝子配列、２３６５２遺伝子配列、７３０１遺伝子配列、８９２５遺伝子配列、８７０１遺伝子配列、３５３３遺伝子配列、９４６２遺伝子配列、９１２３遺伝子配列、１２７８８遺伝子配列、１７７２９遺伝子配列、６５５５２遺伝子配列、１２６１遺伝子配列、２１４７６遺伝子配列、３３７７０遺伝子配列、９３８０遺伝子配列、２５６９６５４遺伝子配列、３３５５６遺伝子配列、５３６５６遺伝子配列、４４１４３遺伝子配列、３２６１２遺伝子配列、１０６７１遺伝子配列、２６１遺伝子配列、４４５７０遺伝子配列、４１９２２遺伝子配列、２５５２遺伝子配列、２４１７遺伝子配列、１９３１９遺伝子配列、４３９６９遺伝子配列、８９２１遺伝子配列、８９９３遺伝子配列、９５５遺伝子配列、３２３４５遺伝子配列、９６６遺伝子配列、１９２０遺伝子配列、１７３１８遺伝子配列、１５１０遺伝子配列、１４１８０遺伝子配列、２６００５遺伝子配列、５５４遺伝子配列、１６４０８遺伝子配列、４２０２８遺伝子配列、１１２０９１遺伝子配列、１３８８６遺伝子配列、１３９４２遺伝子配列、１６７３遺伝子配列、５４９４６遺伝子配列、または２４１９遺伝子配列を含み、かつこれらを発現し、そしてさらに心血管疾患に関連する細胞表現型を示す細胞を使用して、抗心血管疾患活性を示す化合物を同定し得る。このような細胞としては、以下が挙げられ得る：非組換え単球細胞株（例えば、Ｕ９３７（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１５９３）、ＴＨＰ−１（ＡＴＣＣ番号ＴＩＢ−２０２）、およびＰ３８８Ｄ１（ＡＴＣＣ番号ＴＩＢ−６３））；内皮細胞（例えば、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）、ヒト微小血管内皮細胞（ＨＭＶＥＣ）、およびウシ大動脈内皮細胞（ＢＡＥＣ））；ならびに、一般的な哺乳動物細胞株（例えば、ＨｅＬａ細胞およびＣＯＳ細胞（例えば、ＣＯＳ−７（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１６５１）））。さらに、このような細胞としては、組換え細胞株、トランスジェニック細胞株が挙げられ得る。例えば、上で議論される、本発明の心血管疾患の動物モデルを使用して、この障害についての細胞培養モデルとして使用され得る細胞株（これは、心血管疾患に関与する１種以上の細胞型を含有する）を作製し得る。本発明の心血管疾患のトランスジェニック動物由来の一次培養物が利用され得るが、連続した細胞株の作製が好ましい。トランスジェニック動物から連続した細胞株を誘導するために使用され得る技術の例については、Ｓｍａｌｌら（１９８５）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．５：６４２−６４８を参照のこと。
【０２６４】
あるいは、心血管疾患に関与することが既知である細胞型の細胞は、その細胞内の１７２２遺伝子、１０２８０遺伝子、５９９１７遺伝子、８５５５３遺伝子、１０６５３遺伝子、９２３５遺伝子、２１６６８遺伝子、１７７９４遺伝子、２２１０遺伝子、６１６９遺伝子、１０１０２遺伝子、２１０６１遺伝子、１７６６２遺伝子、１４６８遺伝子、１２２８２遺伝子、６３５０遺伝子、９０３５遺伝子、１８２０遺伝子、２３６５２遺伝子、７３０１遺伝子、８９２５遺伝子、８７０１遺伝子、３５３３遺伝子、９４６２遺伝子、９１２３遺伝子、１２７８８遺伝子、１７７２９遺伝子、６５５５２遺伝子、１２６１遺伝子、２１４７６遺伝子、３３７７０遺伝子、９３８０遺伝子、２５６９６５４遺伝子、３３５５６遺伝子、５３６５６遺伝子、４４１４３遺伝子、３２６１２遺伝子、１０６７１遺伝子、２６１遺伝子、４４５７０遺伝子、４１９２２遺伝子、２５５２遺伝子、２４１７遺伝子、１９３１９遺伝子、４３９６９遺伝子、８９２１遺伝子、８９９３遺伝子、９５５遺伝子、３２３４５遺伝子、９６６遺伝子、１９２０遺伝子、１７３１８遺伝子、１５１０遺伝子、１４１８０遺伝子、２６００５遺伝子、５５４遺伝子、１６４０８遺伝子、４２０２８遺伝子、１１２０９１遺伝子、１３８８６遺伝子、１３９４２遺伝子、１６７３遺伝子、５４９４６遺伝子、もしくは２４１９遺伝子の発現の量を増大または減少し得る配列を用いてトランスフェクトされ得る。例えば、１７２２遺伝子配列、１０２８０遺伝子配列、５９９１７遺伝子配列、８５５５３遺伝子配列、１０６５３遺伝子配列、９２３５遺伝子配列、２１６６８遺伝子配列、１７７９４遺伝子配列、２２１０遺伝子配列、６１６９遺伝子配列、１０１０２遺伝子配列、２１０６１遺伝子配列、１７６６２遺伝子配列、１４６８遺伝子配列、１２２８２遺伝子配列、６３５０遺伝子配列、９０３５遺伝子配列、１８２０遺伝子配列、２３６５２遺伝子配列、７３０１遺伝子配列、８９２５遺伝子配列、８７０１遺伝子配列、３５３３遺伝子配列、９４６２遺伝子配列、９１２３遺伝子配列、１２７８８遺伝子配列、１７７２９遺伝子配列、６５５５２遺伝子配列、１２６１遺伝子配列、２１４７６遺伝子配列、３３７７０遺伝子配列、９３８０遺伝子配列、２５６９６５４遺伝子配列、３３５５６遺伝子配列、５３６５６遺伝子配列、４４１４３遺伝子配列、３２６１２遺伝子配列、１０６７１遺伝子配列、２６１遺伝子配列、４４５７０遺伝子配列、４１９２２遺伝子配列、２５５２遺伝子配列、２４１７遺伝子配列、１９３１９遺伝子配列、４３９６９遺伝子配列、８９２１遺伝子配列、８９９３遺伝子配列、９５５遺伝子配列、３２３４５遺伝子配列、９６６遺伝子配列、１９２０遺伝子配列、１７３１８遺伝子配列、１５１０遺伝子配列、１４１８０遺伝子配列、２６００５遺伝子配列、５５４遺伝子配列、１６４０８遺伝子配列、４２０２８遺伝子配列、１１２０９１遺伝子配列、１３８８６遺伝子配列、１３９４２遺伝子配列、１６７３遺伝子配列、５４９４６遺伝子配列、または２４１９遺伝子配列は、目的の細胞のゲノムに導入され得、そしてこの細胞において過剰発現されるか、または内因性の１７２２遺伝子配列、１０２８０遺伝子配列、５９９１７遺伝子配列、８５５５３遺伝子配列、１０６５３遺伝子配列、９２３５遺伝子配列、２１６６８遺伝子配列、１７７９４遺伝子配列、２２１０遺伝子配列、６１６９遺伝子配列、１０１０２遺伝子配列、２１０６１遺伝子配列、１７６６２遺伝子配列、１４６８遺伝子配列、１２２８２遺伝子配列、６３５０遺伝子配列、９０３５遺伝子配列、１８２０遺伝子配列、２３６５２遺伝子配列、７３０１遺伝子配列、８９２５遺伝子配列、８７０１遺伝子配列、３５３３遺伝子配列、９４６２遺伝子配列、９１２３遺伝子配列、１２７８８遺伝子配列、１７７２９遺伝子配列、６５５５２遺伝子配列、１２６１遺伝子配列、２１４７６遺伝子配列、３３７７０遺伝子配列、９３８０遺伝子配列、２５６９６５４遺伝子配列、３３５５６遺伝子配列、５３６５６遺伝子配列、４４１４３遺伝子配列、３２６１２遺伝子配列、１０６７１遺伝子配列、２６１遺伝子配列、４４５７０遺伝子配列、４１９２２遺伝子配列、２５５２遺伝子配列、２４１７遺伝子配列、１９３１９遺伝子配列、４３９６９遺伝子配列、８９２１遺伝子配列、８９９３遺伝子配列、９５５遺伝子配列、３２３４５遺伝子配列、９６６遺伝子配列、１９２０遺伝子配列、１７３１８遺伝子配列、１５１０遺伝子配列、１４１８０遺伝子配列、２６００５遺伝子配列、５５４遺伝子配列、１６４０８遺伝子配列、４２０２８遺伝子配列、１１２０９１遺伝子配列、１３８８６遺伝子配列、１３９４２遺伝子配列、１６７３遺伝子配列、５４９４６遺伝子配列、または２４１９遺伝子配列が存在する場合、そのような配列が過剰発現され得るか、代わりに１７２２遺伝子、１０２８０遺伝子、５９９１７遺伝子、８５５５３遺伝子、１０６５３遺伝子、９２３５遺伝子、２１６６８遺伝子、１７７９４遺伝子、２２１０遺伝子、６１６９遺伝子、１０１０２遺伝子、２１０６１遺伝子、１７６６２遺伝子、１４６８遺伝子、１２２８２遺伝子、６３５０遺伝子、９０３５遺伝子、１８２０遺伝子、２３６５２遺伝子、７３０１遺伝子、８９２５遺伝子、８７０１遺伝子、３５３３遺伝子、９４６２遺伝子、９１２３遺伝子、１２７８８遺伝子、１７７２９遺伝子、６５５５２遺伝子、１２６１遺伝子、２１４７６遺伝子、３３７７０遺伝子、９３８０遺伝子、２５６９６５４遺伝子、３３５５６遺伝子、５３６５６遺伝子、４４１４３遺伝子、３２６１２遺伝子、１０６７１遺伝子、２６１遺伝子、４４５７０遺伝子、４１９２２遺伝子、２５５２遺伝子、２４１７遺伝子、１９３１９遺伝子、４３９６９遺伝子、８９２１遺伝子、８９９３遺伝子、９５５遺伝子、３２３４５遺伝子、９６６遺伝子、１９２０遺伝子、１７３１８遺伝子、１５１０遺伝子、１４１８０遺伝子、２６００５遺伝子、５５４遺伝子、１６４０８遺伝子、４２０２８遺伝子、１１２０９１遺伝子、１３８８６遺伝子、１３９４２遺伝子、１６７３遺伝子、５４９４６遺伝子、または２４１９遺伝子の発現を過小発現または不活性化するために破壊され得る。
【０２６５】
１７２２遺伝子、１０２８０遺伝子、５９９１７遺伝子、８５５５３遺伝子、１０６５３遺伝子、９２３５遺伝子、２１６６８遺伝子、１７７９４遺伝子、２２１０遺伝子、６１６９遺伝子、１０１０２遺伝子、２１０６１遺伝子、１７６６２遺伝子、１４６８遺伝子、１２２８２遺伝子、６３５０遺伝子、９０３５遺伝子、１８２０遺伝子、２３６５２遺伝子、７３０１遺伝子、８９２５遺伝子、８７０１遺伝子、３５３３遺伝子、９４６２遺伝子、９１２３遺伝子、１２７８８遺伝子、１７７２９遺伝子、６５５５２遺伝子、１２６１遺伝子、２１４７６遺伝子、３３７７０遺伝子、９３８０遺伝子、２５６９６５４遺伝子、３３５５６遺伝子、５３６５６遺伝子、４４１４３遺伝子、３２６１２遺伝子、１０６７１遺伝子、２６１遺伝子、４４５７０遺伝子、４１９２２遺伝子、２５５２遺伝子、２４１７遺伝子、１９３１９遺伝子、４３９６９遺伝子、８９２１遺伝子、８９９３遺伝子、９５５遺伝子、３２３４５遺伝子、９６６遺伝子、１９２０遺伝子、１７３１８遺伝子、１５１０遺伝子、１４１８０遺伝子、２６００５遺伝子、５５４遺伝子、１６４０８遺伝子、４２０２８遺伝子、１１２０９１遺伝子、１３８８６遺伝子、１３９４２遺伝子、１６７３遺伝子遺伝子、５４９４６遺伝子遺伝子、または２４１９遺伝子を過剰発現させるために遺伝子、１７２２遺伝子、１０２８０遺伝子、５９９１７遺伝子、８５５５３遺伝子、１０６５３遺伝子、９２３５遺伝子、２１６６８遺伝子、１７７９４遺伝子、２２１０遺伝子、６１６９遺伝子、１０１０２遺伝子、２１０６１遺伝子、１７６６２遺伝子、１４６８遺伝子、１２２８２遺伝子、６３５０遺伝子、９０３５遺伝子、１８２０遺伝子、２３６５２遺伝子、７３０１遺伝子、８９２５遺伝子、８７０１遺伝子、３５３３遺伝子、９４６２遺伝子、９１２３遺伝子、１２７８８遺伝子、１７７２９遺伝子、６５５５２遺伝子、１２６１遺伝子、２１４７６遺伝子、３３７７０遺伝子、９３８０遺伝子、２５６９６５４遺伝子、３３５５６遺伝子、５３６５６遺伝子、４４１４３遺伝子、３２６１２遺伝子、１０６７１遺伝子、２６１遺伝子、４４５７０遺伝子、４１９２２遺伝子、２５５２遺伝子、２４１７遺伝子、１９３１９遺伝子、４３９６９遺伝子、８９２１遺伝子、８９９３遺伝子、９５５遺伝子、３２３４５遺伝子、９６６遺伝子、１９２０遺伝子、１７３１８遺伝子、１５１０遺伝子、１４１８０遺伝子、２６００５遺伝子、５５４遺伝子、１６４０８遺伝子、４２０２８遺伝子、１１２０９１遺伝子、１３８８６遺伝子、１３９４２遺伝子、１６７３遺伝子、５４９４６遺伝子、または２４１９遺伝子のコード部分は、目的の細胞型（例えば、内皮細胞）において遺伝子発現を駆動し得る調節配列に連結され得る。このような調節領域は、当業者に周知であり、過度な実験なくして、利用され得る。標的遺伝子を発現させるための組換え法は、上記に記載される。
【０２６６】
内因性の１７２２遺伝子配列、１０２８０遺伝子配列、５９９１７遺伝子配列、８５５５３遺伝子配列、１０６５３遺伝子配列、９２３５遺伝子配列、２１６６８遺伝子配列、１７７９４遺伝子配列、２２１０遺伝子配列、６１６９遺伝子配列、１０１０２遺伝子配列、２１０６１遺伝子配列、１７６６２遺伝子配列、１４６８遺伝子配列、１２２８２遺伝子配列、６３５０遺伝子配列、９０３５遺伝子配列、１８２０遺伝子配列、２３６５２遺伝子配列、７３０１遺伝子配列、８９２５遺伝子配列、８７０１遺伝子配列、３５３３遺伝子配列、９４６２遺伝子配列、９１２３遺伝子配列、１２７８８遺伝子配列、１７７２９遺伝子配列、６５５５２遺伝子配列、１２６１遺伝子配列、２１４７６遺伝子配列、３３７７０遺伝子配列、９３８０遺伝子配列、２５６９６５４遺伝子配列、３３５５６遺伝子配列、５３６５６遺伝子配列、４４１４３遺伝子配列、３２６１２遺伝子配列、１０６７１遺伝子配列、２６１遺伝子配列、４４５７０遺伝子配列、４１９２２遺伝子配列、２５５２遺伝子配列、２４１７遺伝子配列、１９３１９遺伝子配列、４３９６９遺伝子配列、８９２１遺伝子配列、８９９３遺伝子配列、９５５遺伝子配列、３２３４５遺伝子配列、９６６遺伝子配列、１９２０遺伝子配列、１７３１８遺伝子配列、１５１０遺伝子配列、１４１８０遺伝子配列、２６００５遺伝子配列、５５４遺伝子配列、１６４０８遺伝子配列、４２０２８遺伝子配列、１１２０９１遺伝子配列、１３８８６遺伝子配列、１３９４２遺伝子配列、１６７３遺伝子配列、５４９４６遺伝子配列、または２４１９遺伝子配列の過小発現のために、このような配列は、目的の細胞型のゲノムに再び導入される場合に、内因性の１７２２対立遺伝子、１０２８０対立遺伝子、５９９１７対立遺伝子、８５５５３対立遺伝子、１０６５３対立遺伝子、９２３５対立遺伝子、２１６６８対立遺伝子、１７７９４対立遺伝子、２２１０対立遺伝子、６１６９対立遺伝子、１０１０２対立遺伝子、２１０６１対立遺伝子、１７６６２対立遺伝子、１４６８対立遺伝子、１２２８２対立遺伝子、６３５０対立遺伝子、９０３５対立遺伝子、１８２０対立遺伝子、２３６５２対立遺伝子、７３０１対立遺伝子、８９２５対立遺伝子、８７０１対立遺伝子、３５３３対立遺伝子、９４６２対立遺伝子、９１２３対立遺伝子、１２７８８対立遺伝子、１７７２９対立遺伝子、６５５５２対立遺伝子、１２６１対立遺伝子、２１４７６対立遺伝子、３３７７０対立遺伝子、９３８０対立遺伝子、２５６９６５４対立遺伝子、３３５５６対立遺伝子、５３６５６対立遺伝子、４４１４３対立遺伝子、３２６１２対立遺伝子、１０６７１対立遺伝子、２６１対立遺伝子、４４５７０対立遺伝子、４１９２２対立遺伝子、２５５２対立遺伝子、２４１７対立遺伝子、１９３１９対立遺伝子、４３９６９対立遺伝子、８９２１対立遺伝子、８９９３対立遺伝子、９５５対立遺伝子、３２３４５対立遺伝子、９６６対立遺伝子、１９２０対立遺伝子、１７３１８対立遺伝子、１５１０対立遺伝子、１４１８０対立遺伝子、２６００５対立遺伝子、５５４対立遺伝子、１６４０８対立遺伝子、４２０２８対立遺伝子、１１２０９１対立遺伝子、１３８８６対立遺伝子、１３９４２対立遺伝子、１６７３対立遺伝子、５４９４６対立遺伝子、または２４１９対立遺伝子が不活性化されるように、単離および操作され得る。好ましくは、操作された１７２２配列、１０２８０配列、５９９１７配列、８５５５３配列、１０６５３配列、９２３５配列、２１６６８配列、１７７９４配列、２２１０配列、６１６９配列、１０１０２配列、２１０６１配列、１７６６２配列、１４６８配列、１２２８２配列、６３５０配列、９０３５配列、１８２０配列、２３６５２配列、７３０１配列、８９２５配列、８７０１配列、３５３３配列、９４６２配列、９１２３配列、１２７８８配列、１７７２９配列、６５５５２配列、１２６１配列、２１４７６配列、３３７７０配列、９３８０配列、２５６９６５４配列、３３５５６配列、５３６５６配列、４４１４３配列、３２６１２配列、１０６７１配列、２６１配列、４４５７０配列、４１９２２配列、２５５２配列、２４１７配列、１９３１９配列、４３９６９配列、８９２１配列、８９９３配列、９５５配列、３２３４５配列、９６６配列、１９２０配列、１７３１８配列、１５１０配列、１４１８０配列、２６００５配列、５５４配列、１６４０８配列、４２０２８配列、１１２０９１配列、１３８８６配列、１３９４２配列、１６７３配列、５４９４６配列、または２４１９配列は、内因性の１７２２配列、１０２８０配列、５９９１７配列、８５５５３配列、１０６５３配列、９２３５配列、２１６６８配列、１７７９４配列、２２１０配列、６１６９配列、１０１０２配列、２１０６１配列、１７６６２配列、１４６８配列、１２２８２配列、６３５０配列、９０３５配列、１８２０配列、２３６５２配列、７３０１配列、８９２５配列、８７０１配列、３５３３配列、９４６２配列、９１２３配列、１２７８８配列、１７７２９配列、６５５５２配列、１２６１配列、２１４７６配列、３３７７０配列、９３８０配列、２５６９６５４配列、３３５５６配列、５３６５６配列、４４１４３配列、３２６１２配列、１０６７１配列、２６１配列、４４５７０配列、４１９２２配列、２５５２配列、２４１７配列、１９３１９配列、４３９６９配列、８９２１配列、８９９３配列、９５５配列、３２３４５配列、９６６配列、１９２０配列、１７３１８配列、１５１０配列、１４１８０配列、２６００５配列、５５４配列、１６４０８配列、４２０２８配列、１１２０９１配列、１３８８６配列、１３９４２配列、１６７３配列、５４９４６配列、または２４１９配列が、細胞ゲノムに操作された１７２２配列、１０２８０配列、５９９１７配列、８５５５３配列、１０６５３配列、９２３５配列、２１６６８配列、１７７９４配列、２２１０配列、６１６９配列、１０１０２配列、２１０６１配列、１７６６２配列、１４６８配列、１２２８２配列、６３５０配列、９０３５配列、１８２０配列、２３６５２配列、７３０１配列、８９２５配列、８７０１配列、３５３３配列、９４６２配列、９１２３配列、１２７８８配列、１７７２９配列、６５５５２配列、１２６１配列、２１４７６配列、３３７７０配列、９３８０配列、２５６９６５４配列、３３５５６配列、５３６５６配列、４４１４３配列、３２６１２配列、１０６７１配列、２６１配列、４４５７０配列、４１９２２配列、２５５２配列、２４１７配列、１９３１９配列、４３９６９配列、８９２１配列、８９９３配列、９５５配列、３２３４５配列、９６６配列、１９２０配列、１７３１８配列、１５１０配列、１４１８０配列、２６００５配列、５５４配列、１６４０８配列、４２０２８配列、１１２０９１配列、１３８８６配列、１３９４２配列、１６７３配列、５４９４６配列、または２４１９配列を組み込む際に破壊されるように、遺伝子標的化を介して導入され得る。宿主細胞の、１７２２遺伝子、１０２８０遺伝子、５９９１７遺伝子、８５５５３遺伝子、１０６５３遺伝子、９２３５遺伝子、２１６６８遺伝子、１７７９４遺伝子、２２１０遺伝子、６１６９遺伝子、１０１０２遺伝子、２１０６１遺伝子、１７６６２遺伝子、１４６８遺伝子、１２２８２遺伝子、６３５０遺伝子、９０３５遺伝子、１８２０遺伝子、２３６５２遺伝子、７３０１遺伝子、８９２５遺伝子、８７０１遺伝子、３５３３遺伝子、９４６２遺伝子、９１２３遺伝子、１２７８８遺伝子、１７７２９遺伝子、６５５５２遺伝子、１２６１遺伝子、２１４７６遺伝子、３３７７０遺伝子、９３８０遺伝子、２５６９６５４遺伝子、３３５５６遺伝子、５３６５６遺伝子、４４１４３遺伝子、３２６１２遺伝子、１０６７１遺伝子、２６１遺伝子、４４５７０遺伝子、４１９２２遺伝子、２５５２遺伝子、２４１７遺伝子、１９３１９遺伝子、４３９６９遺伝子、８９２１遺伝子、８９９３遺伝子、９５５遺伝子、３２３４５遺伝子、９６６遺伝子、１９２０遺伝子、１７３１８遺伝子、１５１０遺伝子、１４１８０遺伝子、２６００５遺伝子、５５４遺伝子、１６４０８遺伝子、４２０２８遺伝子、１１２０９１遺伝子、１３８８６遺伝子、１３９４２遺伝子、１６７３遺伝子、５４９４６遺伝子、または２４１９遺伝子を用いたトランスフェクションは、上記で議論される。
【０２６７】
化合物で処理されるかまたは１７２２遺伝子、１０２８０遺伝子、５９９１７遺伝子、８５５５３遺伝子、１０６５３遺伝子、９２３５遺伝子、２１６６８遺伝子、１７７９４遺伝子、２２１０遺伝子、６１６９遺伝子、１０１０２遺伝子、２１０６１遺伝子、１７６６２遺伝子、１４６８遺伝子、１２２８２遺伝子、６３５０遺伝子、９０３５遺伝子、１８２０遺伝子、２３６５２遺伝子、７３０１遺伝子、８９２５遺伝子、８７０１遺伝子、３５３３遺伝子、９４６２遺伝子、９１２３遺伝子、１２７８８遺伝子、１７７２９遺伝子、６５５５２遺伝子、１２６１遺伝子、２１４７６遺伝子、３３７７０遺伝子、９３８０遺伝子、２５６９６５４遺伝子、３３５５６遺伝子、５３６５６遺伝子、４４１４３遺伝子、３２６１２遺伝子、１０６７１遺伝子、２６１遺伝子、４４５７０遺伝子、４１９２２遺伝子、２５５２遺伝子、２４１７遺伝子、１９３１９遺伝子、４３９６９遺伝子、８９２１遺伝子、８９９３遺伝子、９５５遺伝子、３２３４５遺伝子、９６６遺伝子、１９２０遺伝子、１７３１８遺伝子、１５１０遺伝子、１４１８０遺伝子、２６００５遺伝子、５５４遺伝子、１６４０８遺伝子、４２０２８遺伝子、１１２０９１遺伝子、１３８８６遺伝子、１３９４２遺伝子、１６７３遺伝子、５４９４６遺伝子、または２４１９遺伝子でトランスフェクトされる細胞は、心血管疾患と関連する表現型について試験され得る。単球の場合、そのような表現型としては、ＬＤＬ取込み速度の増加、内皮細胞への接着、遊出、泡沫細胞形成、脂肪線（ｆａｔｔｙ  ｓｔｒｅａｋ）形成、および泡沫細胞による増殖因子（例えば、ｂＦＧＦ、ＩＧＦ−Ｉ、ＶＥＧＦ、ＩＬ−１、Ｍ−ＣＳＦ、ＴＧＦβ、ＴＧＦα、ＴＮＦα、ＨＢ−ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＩＦＮ−γ、およびＧＭ−ＣＳＦ）の産生が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、遊出速度は、内皮単層を横切り、そして部分内皮（ｓｕｂｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ）空間のコラーゲン層へと遊出する単球の数を定量することにより、Ｎａｖａｂら（１９８８）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８２：１８５３−１８６３のインビトロの系を用いて測定され得る。
【０２６８】
同様に、内皮細胞が、試験化合物で処置され得るかまたは遺伝的に操作された１７２２遺伝子、１０２８０遺伝子、５９９１７遺伝子、８５５５３遺伝子、１０６５３遺伝子、９２３５遺伝子、２１６６８遺伝子、１７７９４遺伝子、２２１０遺伝子、６１６９遺伝子、１０１０２遺伝子、２１０６１遺伝子、１７６６２遺伝子、１４６８遺伝子、１２２８２遺伝子、６３５０遺伝子、９０３５遺伝子、１８２０遺伝子、２３６５２遺伝子、７３０１遺伝子、８９２５遺伝子、８７０１遺伝子、３５３３遺伝子、９４６２遺伝子、９１２３遺伝子、１２７８８遺伝子、１７７２９遺伝子、６５５５２遺伝子、１２６１遺伝子、２１４７６遺伝子、３３７７０遺伝子、９３８０遺伝子、２５６９６５４遺伝子、３３５５６遺伝子、５３６５６遺伝子、４４１４３遺伝子、３２６１２遺伝子、１０６７１遺伝子、２６１遺伝子、４４５７０遺伝子、４１９２２遺伝子、２５５２遺伝子、２４１７遺伝子、１９３１９遺伝子、４３９６９遺伝子、８９２１遺伝子、８９９３遺伝子、９５５遺伝子、３２３４５遺伝子、９６６遺伝子、１９２０遺伝子、１７３１８遺伝子、１５１０遺伝子、１４１８０遺伝子、２６００５遺伝子、５５４遺伝子、１６４０８遺伝子、４２０２８遺伝子、１１２０９１遺伝子、１３８８６遺伝子、１３９４２遺伝子、１６７３遺伝子、５４９４６遺伝子、または２４１９遺伝子を用いてトランスフェクトされ得る。次いで、内皮細胞が、心血管疾患（細胞形態の変化、細胞増殖、細胞移動、および単核細胞接着が挙げられるが、これらに限定されない）に関連する表現型についてか；または心血管障害に関連する他のタンパク質（例えば、接着分子（例えば、ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ、Ｅセレクチン）、増殖因子およびサイトカイン（例えば、ＰＤＧＦ、ＩＬ−１β、ＴＮＦα、ＭＣＦ））および新脈管形成に関連するタンパク質（例えば、ＦＬＫ、ＦＬＴ）の生成に対する効果について試験され得る。
【０２６９】
１７２２核酸、１０２８０核酸、５９９１７核酸、８５５５３核酸、１０６５３核酸、９２３５核酸、２１６６８核酸、１７７９４核酸、２２１０核酸、６１６９核酸、１０１０２核酸、２１０６１核酸、１７６６２核酸、１４６８核酸、１２２８２核酸、６３５０核酸、９０３５核酸、１８２０核酸、２３６５２核酸、７３０１核酸、８９２５核酸、８７０１核酸、３５３３核酸、９４６２核酸、９１２３核酸、１２７８８核酸、１７７２９核酸、６５５５２核酸、１２６１核酸、２１４７６核酸、３３７７０核酸、９３８０核酸、２５６９６５４核酸、３３５５６核酸、５３６５６核酸、４４１４３核酸、３２６１２核酸、１０６７１核酸、２６１核酸、４４５７０核酸、４１９２２核酸、２５５２核酸、２４１７核酸、１９３１９核酸、４３９６９核酸、８９２１核酸、８９９３核酸、９５５核酸、３２３４５核酸、９６６核酸、１９２０核酸、１７３１８核酸、１５１０核酸、１４１８０核酸、２６００５核酸、５５４核酸、１６４０８核酸、４２０２８核酸、１１２０９１核酸、１３８８６核酸、１３９４２核酸、１６７３核酸、５４９４６核酸、または２４１９核酸のトランスフェクションは、標準的な技術（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ（１９８９）前出に記載される技術）を使用することにより達成され得る。トランスフェクトされた細胞は、組換え１７２２遺伝子配列、組換え１０２８０遺伝子配列、組換え５９９１７遺伝子配列、組換え８５５５３遺伝子配列、組換え１０６５３遺伝子配列、組換え９２３５遺伝子配列、組換え２１６６８遺伝子配列、組換え１７７９４遺伝子配列、組換え２２１０遺伝子配列、組換え６１６９遺伝子配列、組換え１０１０２遺伝子配列、組換え２１０６１遺伝子配列、組換え１７６６２遺伝子配列、組換え１４６８遺伝子配列、組換え１２２８２遺伝子配列、組換え６３５０遺伝子配列、組換え９０３５遺伝子配列、組換え１８２０遺伝子配列、組換え２３６５２遺伝子配列、組換え７３０１遺伝子配列、組換え８９２５遺伝子配列、組換え８７０１遺伝子配列、組換え３５３３遺伝子配列、組換え９４６２遺伝子配列、組換え９１２３遺伝子配列、組換え１２７８８遺伝子配列、組換え１７７２９遺伝子配列、組換え６５５５２遺伝子配列、組換え１２６１遺伝子配列、組換え２１４７６遺伝子配列、組換え３３７７０遺伝子配列、組換え９３８０遺伝子配列、組換え２５６９６５４遺伝子配列、組換え３３５５６遺伝子配列、組換え５３６５６遺伝子配列、組換え４４１４３遺伝子配列、組換え３２６１２遺伝子配列、組換え１０６７１遺伝子配列、組換え２６１遺伝子配列、組換え４４５７０遺伝子配列、組換え４１９２２遺伝子配列、組換え２５５２遺伝子配列、組換え２４１７遺伝子配列、組換え１９３１９遺伝子配列、組換え４３９６９遺伝子配列、組換え８９２１遺伝子配列、組換え８９９３遺伝子配列、組換え９５５遺伝子配列、組換え３２３４５遺伝子配列、組換え９６６遺伝子配列、組換え１９２０遺伝子配列、組換え１７３１８遺伝子配列、組換え１５１０遺伝子配列、組換え１４１８０遺伝子配列、組換え２６００５遺伝子配列、組換え５５４遺伝子配列、組換え１６４０８遺伝子配列、組換え４２０２８遺伝子配列、組換え１１２０９１遺伝子配列、組換え１３８８６遺伝子配列、組換え１３９４２遺伝子配列、組換え１６７３遺伝子配列、組換え５４９４６遺伝子配列、または組換え２４１９遺伝子配列の存在について、１７２２ｍＲＮＡ、１０２８０ｍＲＮＡ、５９９１７ｍＲＮＡ、８５５５３ｍＲＮＡ、１０６５３ｍＲＮＡ、９２３５ｍＲＮＡ、２１６６８ｍＲＮＡ、１７７９４ｍＲＮＡ、２２１０ｍＲＮＡ、６１６９ｍＲＮＡ、１０１０２ｍＲＮＡ、２１０６１ｍＲＮＡ、１７６６２ｍＲＮＡ、１４６８ｍＲＮＡ、１２２８２ｍＲＮＡ、６３５０ｍＲＮＡ、９０３５ｍＲＮＡ、１８２０ｍＲＮＡ、２３６５２ｍＲＮＡ、７３０１ｍＲＮＡ、８９２５ｍＲＮＡ、８７０１ｍＲＮＡ、３５３３ｍＲＮＡ、９４６２ｍＲＮＡ、９１２３ｍＲＮＡ、１２７８８ｍＲＮＡ、１７７２９ｍＲＮＡ、６５５５２ｍＲＮＡ、１２６１ｍＲＮＡ、２１４７６ｍＲＮＡ、３３７７０ｍＲＮＡ、９３８０ｍＲＮＡ、２５６９６５４ｍＲＮＡ、３３５５６ｍＲＮＡ、５３６５６ｍＲＮＡ、４４１４３ｍＲＮＡ、３２６１２ｍＲＮＡ、１０６７１ｍＲＮＡ、２６１ｍＲＮＡ、４４５７０ｍＲＮＡ、４１９２２ｍＲＮＡ、２５５２ｍＲＮＡ、２４１７ｍＲＮＡ、１９３１９ｍＲＮＡ、４３９６９ｍＲＮＡ、８９２１ｍＲＮＡ、８９９３ｍＲＮＡ、９５５ｍＲＮＡ、３２３４５ｍＲＮＡ、９６６ｍＲＮＡ、１９２０ｍＲＮＡ、１７３１８ｍＲＮＡ、１５１０ｍＲＮＡ、１４１８０ｍＲＮＡ、２６００５ｍＲＮＡ、５５４ｍＲＮＡ、１６４０８ｍＲＮＡ、４２０２８ｍＲＮＡ、１１２０９１ｍＲＮＡ、１３８８６ｍＲＮＡ、１３９４２ｍＲＮＡ、１６７３ｍＲＮＡ、５４９４６ｍＲＮＡ、または２４１９ｍＲＮＡの発現および蓄積について、ならびに組換え１７２２タンパク質、組換え１０２８０タンパク質、組換え５９９１７タンパク質、組換え８５５５３タンパク質、組換え１０６５３タンパク質、組換え９２３５タンパク質、組換え２１６６８タンパク質、組換え１７７９４タンパク質、組換え２２１０タンパク質、組換え６１６９タンパク質、組換え１０１０２タンパク質、組換え２１０６１タンパク質、組換え１７６６２タンパク質、組換え１４６８タンパク質、組換え１２２８２タンパク質、組換え６３５０タンパク質、組換え９０３５タンパク質、組換え１８２０タンパク質、組換え２３６５２タンパク質、組換え７３０１タンパク質、組換え８９２５タンパク質、組換え８７０１タンパク質、組換え３５３３タンパク質、組換え９４６２タンパク質、組換え９１２３タンパク質、組換え１２７８８タンパク質、組換え１７７２９タンパク質、組換え６５５５２タンパク質、組換え１２６１タンパク質、組換え２１４７６タンパク質、組換え３３７７０タンパク質、組換え９３８０タンパク質、組換え２５６９６５４タンパク質、組換え３３５５６タンパク質、組換え５３６５６タンパク質、組換え４４１４３タンパク質、組換え３２６１２タンパク質、組換え１０６７１タンパク質、組換え２６１タンパク質、組換え４４５７０タンパク質、組換え４１９２２タンパク質、組換え２５５２タンパク質、組換え２４１７タンパク質、組換え１９３１９タンパク質、組換え４３９６９タンパク質、組換え８９２１タンパク質、組換え８９９３タンパク質、組換え９５５タンパク質、組換え３２３４５タンパク質、組換え９６６タンパク質、組換え１９２０タンパク質、組換え１７３１８タンパク質、組換え１５１０タンパク質、組換え１４１８０タンパク質、組換え２６００５タンパク質、組換え５５４タンパク質、組換え１６４０８タンパク質、組換え４２０２８タンパク質、組換え１１２０９１タンパク質、組換え１３８８６タンパク質、組換え１３９４２タンパク質、組換え１６７３タンパク質、組換え５４９４６タンパク質、または組換え２４１９タンパク質の産生の存在について評価されるべきである。１７２２遺伝子、１０２８０遺伝子、５９９１７遺伝子、８５５５３遺伝子、１０６５３遺伝子、９２３５遺伝子、２１６６８遺伝子、１７７９４遺伝子、２２１０遺伝子、６１６９遺伝子、１０１０２遺伝子、２１０６１遺伝子、１７６６２遺伝子、１４６８遺伝子、１２２８２遺伝子、６３５０遺伝子、９０３５遺伝子、１８２０遺伝子、２３６５２遺伝子、７３０１遺伝子、８９２５遺伝子、８７０１遺伝子、３５３３遺伝子、９４６２遺伝子、９１２３遺伝子、１２７８８遺伝子、１７７２９遺伝子、６５５５２遺伝子、１２６１遺伝子、２１４７６遺伝子、３３７７０遺伝子、９３８０遺伝子、２５６９６５４遺伝子、３３５５６遺伝子、５３６５６遺伝子、４４１４３遺伝子、３２６１２遺伝子、１０６７１遺伝子、２６１遺伝子、４４５７０遺伝子、４１９２２遺伝子、２５５２遺伝子、２４１７遺伝子、１９３１９遺伝子、４３９６９遺伝子、８９２１遺伝子、８９９３遺伝子、９５５遺伝子、３２３４５遺伝子、９６６遺伝子、１９２０遺伝子、１７３１８遺伝子、１５１０遺伝子、１４１８０遺伝子、２６００５遺伝子、５５４遺伝子、１６４０８遺伝子、４２０２８遺伝子、１１２０９１遺伝子、１３８８６遺伝子、１３９４２遺伝子、１６７３遺伝子、５４９４６遺伝子、または２４１９遺伝子の発現の減少が所望される場合において、標準的な技術は、内因性の１７２２遺伝子、１０２８０遺伝子、５９９１７遺伝子、８５５５３遺伝子、１０６５３遺伝子、９２３５遺伝子、２１６６８遺伝子、１７７９４遺伝子、２２１０遺伝子、６１６９遺伝子、１０１０２遺伝子、２１０６１遺伝子、１７６６２遺伝子、１４６８遺伝子、１２２８２遺伝子、６３５０遺伝子、９０３５遺伝子、１８２０遺伝子、２３６５２遺伝子、７３０１遺伝子、８９２５遺伝子、８７０１遺伝子、３５３３遺伝子、９４６２遺伝子、９１２３遺伝子、１２７８８遺伝子、１７７２９遺伝子、６５５５２遺伝子、１２６１遺伝子、２１４７６遺伝子、３３７７０遺伝子、９３８０遺伝子、２５６９６５４遺伝子、３３５５６遺伝子、５３６５６遺伝子、４４１４３遺伝子、３２６１２遺伝子、１０６７１遺伝子、２６１遺伝子、４４５７０遺伝子、４１９２２遺伝子、２５５２遺伝子、２４１７遺伝子、１９３１９遺伝子、４３９６９遺伝子、８９２１遺伝子、８９９３遺伝子、９５５遺伝子、３２３４５遺伝子、９６６遺伝子、１９２０遺伝子、１７３１８遺伝子、１５１０遺伝子、１４１８０遺伝子、２６００５遺伝子、５５４遺伝子、１６４０８遺伝子、４２０２８遺伝子、１１２０９１遺伝子、１３８８６遺伝子、１３９４２遺伝子、１６７３遺伝子、５４９４６遺伝子、または２４１９遺伝子の発現における減少および／または１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質の産生における減少が達成されるか否かを実証するために、使用され得る。
【０２７０】
心血管疾患および新脈管形成の研究のための細胞モデルとしては、以下が挙げられる：Ｍａｔｒｉｇｅｌ上の内皮細胞分化のモデル（Ｂａａｔｏｕｔ，Ｓら、（１９９６）Ｒｏｍ．Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．３４：２６３−２６９；Ｂｅｎｅｌｌｉ，Ｒら（１９９９）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍａｒｋｅｒｓ  １４：２４３−２４６）、脈管形態発生の胚性幹細胞モデル（Ｄｏｅｔｓｃｈｍａｎ，Ｔら（１９９３）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ２２：６１８−６２９）、生理学的ゲル中での微小血管フラグメントの培養（Ｈｏｙｉｎｇ，ＪＢら（１９９６）Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．Ａｎｉｍ．３２：４０９−４１９；米国特許第５，９７６，７８２号）、ならびにアテローム発生因子および新脈管形成因子（増殖因子およびサイトカイン（例えば、ＩＬ−１β、ＰＤＧＦ、ＴＮＦα、ＶＥＧＦ）、ホモシステインおよびＬＤＬが挙げられる）を用いる内皮細胞および平滑筋細胞の処理。インビトロでの新脈管形成モデルは、例えば、Ｂｌａｃｋ，ＡＦら（１９９９）Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１５：８１−９０に記載されている。
【０２７１】
内因性１７２２、内因性１０２８０、内因性５９９１７、内因性８５５５３、内因性１０６５３、内因性９２３５、内因性２１６６８、内因性１７７９４、内因性２２１０、内因性６１６９、内因性１０１０２、内因性２１０６１、内因性１７６６２、内因性１４６８、内因性１２２８２、内因性６３５０、内因性９０３５、内因性１８２０、内因性２３６５２、内因性７３０１、内因性８９２５、内因性８７０１、内因性３５３３、内因性９４６２、内因性９１２３、内因性１２７８８、内因性１７７２９、内因性６５５５２、内因性１２６１、内因性２１４７６、内因性３３７７０、内因性９３８０、内因性２５６９６５４、内因性３３５５６、内因性５３６５６、内因性４４１４３、内因性３２６１２、内因性１０６７１、内因性２６１、内因性４４５７０、内因性４１９２２、内因性２５５２、内因性２４１７、内因性１９３１９、内因性４３９６９、内因性８９２１、内因性８９９３、内因性９５５、内因性３２３４５、内因性９６６、内因性１９２０、内因性１７３１８、内因性１５１０、内因性１４１８０、内因性２６００５、内因性５５４、内因性１６４０８、内因性４２０２８、内因性１１２０９１、内因性１３８８６、内因性１３９４２、内因性１６７３、内因性５４９４６、または内因性２１４９が、内因性１７２２遺伝子、内因性１０２８０遺伝子、内因性５９９１７遺伝子、内因性８５５５３遺伝子、内因性１０６５３遺伝子、内因性９２３５遺伝子、内因性２１６６８遺伝子、内因性１７７９４遺伝子、内因性２２１０遺伝子、内因性６１６９遺伝子、内因性１０１０２遺伝子、内因性２１０６１遺伝子、内因性１７６６２遺伝子、内因性１４６８遺伝子、内因性１２２８２遺伝子、内因性６３５０遺伝子、内因性９０３５遺伝子、内因性１８２０遺伝子、内因性２３６５２遺伝子、内因性７３０１遺伝子、内因性８９２５遺伝子、内因性８７０１遺伝子、内因性３５３３遺伝子、内因性９４６２遺伝子、内因性９１２３遺伝子、内因性１２７８８遺伝子、内因性１７７２９遺伝子、内因性６５５５２遺伝子、内因性１２６１遺伝子、内因性２１４７６遺伝子、内因性３３７７０遺伝子、内因性９３８０遺伝子、内因性２５６９６５４遺伝子、内因性３３５５６遺伝子、内因性５３６５６遺伝子、内因性４４１４３遺伝子、内因性３２６１２遺伝子、内因性１０６７１遺伝子、内因性２６１遺伝子、内因性４４５７０遺伝子、内因性４１９２２遺伝子、内因性２５５２遺伝子、内因性２４１７遺伝子、内因性１９３１９遺伝子、内因性４３９６９遺伝子、内因性８９２１遺伝子、内因性８９９３遺伝子、内因性９５５遺伝子、内因性３２３４５遺伝子、内因性９６６遺伝子、内因性１９２０遺伝子、内因性１７３１８遺伝子、内因性１５１０遺伝子、内因性１４１８０遺伝子、内因性２６００５遺伝子、内因性５５４遺伝子、内因性１６４０８遺伝子、内因性４２０２８遺伝子、内因性１１２０９１遺伝子、内因性１３８８６遺伝子、内因性１３９４２遺伝子、内因性１６７３遺伝子、内因性５４９４６遺伝子、または内因性２４１９遺伝子の発現を通常は制御しない調節配列の制御下にある細胞またはその精製された調製物（例えば、ヒト細胞）もまた、提供される。細胞（細胞株または微生物）内の内因性遺伝子の発現特性は、異種ＤＮＡ調節エレメントを細胞のゲノム中に挿入することによって改変され得、その挿入された調節エレメントが、内因性１７２２遺伝子、内因性１０２８０遺伝子、内因性５９９１７遺伝子、内因性８５５５３遺伝子、内因性１０６５３遺伝子、内因性９２３５遺伝子、内因性２１６６８遺伝子、内因性１７７９４遺伝子、内因性２２１０遺伝子、内因性６１６９遺伝子、内因性１０１０２遺伝子、内因性２１０６１遺伝子、内因性１７６６２遺伝子、内因性１４６８遺伝子、内因性１２２８２遺伝子、内因性６３５０遺伝子、内因性９０３５遺伝子、内因性１８２０遺伝子、内因性２３６５２遺伝子、内因性７３０１遺伝子、内因性８９２５遺伝子、内因性８７０１遺伝子、内因性３５３３遺伝子、内因性９４６２遺伝子、内因性９１２３遺伝子、内因性１２７８８遺伝子、内因性１７７２９遺伝子、内因性６５５５２遺伝子、内因性１２６１遺伝子、内因性２１４７６遺伝子、内因性３３７７０遺伝子、内因性９３８０遺伝子、内因性２５６９６５４遺伝子、内因性３３５５６遺伝子、内因性５３６５６遺伝子、内因性４４１４３遺伝子、内因性３２６１２遺伝子、内因性１０６７１遺伝子、内因性２６１遺伝子、内因性４４５７０遺伝子、内因性４１９２２遺伝子、内因性２５５２遺伝子、内因性２４１７遺伝子、内因性１９３１９遺伝子、内因性４３９６９遺伝子、内因性８９２１遺伝子、内因性８９９３遺伝子、内因性９５５遺伝子、内因性３２３４５遺伝子、内因性９６６遺伝子、内因性１９２０遺伝子、内因性１７３１８遺伝子、内因性１５１０遺伝子、内因性１４１８０遺伝子、内因性２６００５遺伝子、内因性５５４遺伝子、内因性１６４０８遺伝子、内因性４２０２８遺伝子、内因性１１２０９１遺伝子、内因性１３８８６遺伝子、内因性１３９４２遺伝子、内因性１６７３遺伝子、内因性５４９４６遺伝子、または内因性２４１９遺伝子に作動可能に結合される。例えば、内因性１７２２遺伝子、内因性１０２８０遺伝子、内因性５９９１７遺伝子、内因性８５５５３遺伝子、内因性１０６５３遺伝子、内因性９２３５遺伝子、内因性２１６６８遺伝子、内因性１７７９４遺伝子、内因性２２１０遺伝子、内因性６１６９遺伝子、内因性１０１０２遺伝子、内因性２１０６１遺伝子、内因性１７６６２遺伝子、内因性１４６８遺伝子、内因性１２２８２遺伝子、内因性６３５０遺伝子、内因性９０３５遺伝子、内因性１８２０遺伝子、内因性２３６５２遺伝子、内因性７３０１遺伝子、内因性８９２５遺伝子、内因性８７０１遺伝子、内因性３５３３遺伝子、内因性９４６２遺伝子、内因性９１２３遺伝子、内因性１２７８８遺伝子、内因性１７７２９遺伝子、内因性６５５５２遺伝子、内因性１２６１遺伝子、内因性２１４７６遺伝子、内因性３３７７０遺伝子、内因性９３８０遺伝子、内因性２５６９６５４遺伝子、内因性３３５５６遺伝子、内因性５３６５６遺伝子、内因性４４１４３遺伝子、内因性３２６１２遺伝子、内因性１０６７１遺伝子、内因性２６１遺伝子、内因性４４５７０遺伝子、内因性４１９２２遺伝子、内因性２５５２遺伝子、内因性２４１７遺伝子、内因性１９３１９遺伝子、内因性４３９６９遺伝子、内因性８９２１遺伝子、内因性８９９３遺伝子、内因性９５５遺伝子、内因性３２３４５遺伝子、内因性９６６遺伝子、内因性１９２０遺伝子、内因性１７３１８遺伝子、内因性１５１０遺伝子、内因性１４１８０遺伝子、内因性２６００５遺伝子、内因性５５４遺伝子、内因性１６４０８遺伝子、内因性４２０２８遺伝子、内因性１１２０９１遺伝子、内因性１３８８６遺伝子、内因性１３９４２遺伝子、内因性１６７３遺伝子、内因性５４９４６遺伝子、または内因性２４１９遺伝子（例えば、「転写的にサイレントな」遺伝子（例えば、通常は発現されないかまたは非常に低いレベルで発現される遺伝子））は、細胞において通常発現される遺伝子産物の発現を促進可能な調節エレメントを挿入することによって活性化され得る。標的化相同組換えのような技術が、例えば、Ｃｈａｐｐｅｌ、ＵＳ  ５，２７２，０７１；ＷＯ９１／０６６６７、１９９１年５月１６日出願に記載されるような異種ＤＮＡを挿入するために使用され得る。
【０２７２】
（予測医学：）
本発明はまた、予測医学の分野に関する。この分野において、診断アッセイ、予後アッセイ、およびモニタリング臨床試験が、診断（予測）目的のために使用され、それによって個体を予防的に処置する。従って、本発明の１つの局面は、生物学的サンプル（例えば、血液、血清、細胞（例えば、内皮細胞）、または組織（例えば、血管組織））の状況において、１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質および／または１７２２核酸、１０２８０核酸、５９９１７核酸、８５５５３核酸、１０６５３核酸、９２３５核酸、２１６６８核酸、１７７９４核酸、２２１０核酸、６１６９核酸、１０１０２核酸、２１０６１核酸、１７６６２核酸、１４６８核酸、１２２８２核酸、６３５０核酸、９０３５核酸、１８２０核酸、２３６５２核酸、７３０１核酸、８９２５核酸、８７０１核酸、３５３３核酸、９４６２核酸、９１２３核酸、１２７８８核酸、１７７２９核酸、６５５５２核酸、１２６１核酸、２１４７６核酸、３３７７０核酸、９３８０核酸、２５６９６５４核酸、３３５５６核酸、５３６５６核酸、４４１４３核酸、３２６１２核酸、１０６７１核酸、２６１核酸、４４５７０核酸、４１９２２核酸、２５５２核酸、２４１７核酸、１９３１９核酸、４３９６９核酸、８９２１核酸、８９９３核酸、９５５核酸、３２３４５核酸、９６６核酸、１９２０核酸、１７３１８核酸、１５１０核酸、１４１８０核酸、２６００５核酸、５５４核酸、１６４０８核酸、４２０２８核酸、１１２０９１核酸、１３８８６核酸、１３９４２核酸、１６７３核酸、５４９４６核酸、または２４１９核酸の発現、ならびに１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の活性を決定し、それによって、個体が、心血管疾患に罹患しているか否かを決定するための診断アッセイに関する。本発明はまた、個体が心血管障害を発症する危険性があるか否かを決定するための診断（または予測）アッセイを提供する。例えば、１７２２遺伝子、１０２８０遺伝子、５９９１７遺伝子、８５５５３遺伝子、１０６５３遺伝子、９２３５遺伝子、２１６６８遺伝子、１７７９４遺伝子、２２１０遺伝子、６１６９遺伝子、１０１０２遺伝子、２１０６１遺伝子、１７６６２遺伝子、１４６８遺伝子、１２２８２遺伝子、６３５０遺伝子、９０３５遺伝子、１８２０遺伝子、２３６５２遺伝子、７３０１遺伝子、８９２５遺伝子、８７０１遺伝子、３５３３遺伝子、９４６２遺伝子、９１２３遺伝子、１２７８８遺伝子、１７７２９遺伝子、６５５５２遺伝子、１２６１遺伝子、２１４７６遺伝子、３３７７０遺伝子、９３８０遺伝子、２５６９６５４遺伝子、３３５５６遺伝子、５３６５６遺伝子、４４１４３遺伝子、３２６１２遺伝子、１０６７１遺伝子、２６１遺伝子、４４５７０遺伝子、４１９２２遺伝子、２５５２遺伝子、２４１７遺伝子、１９３１９遺伝子、４３９６９遺伝子、８９２１遺伝子、８９９３遺伝子、９５５遺伝子、３２３４５遺伝子、９６６遺伝子、１９２０遺伝子、１７３１８遺伝子、１５１０遺伝子、１４１８０遺伝子、２６００５遺伝子、５５４遺伝子、１６４０８遺伝子、４２０２８遺伝子、１１２０９１遺伝子、１３８８６遺伝子、１３９４２遺伝子、１６７３遺伝子、５４９４６遺伝子、または２４１９遺伝子における変異が、生物学的サンプル中でアッセイされ得る。このようなアッセイは、診断目的または予測目的のために使用され、それによって個体は、心血管障害（例えば、アテローム硬化症）の発症前に、予防的に処置され得る。
【０２７３】
本発明の別の局面は、臨床試験における、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の発現または活性に対する１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の調節因子（例えば、抗１７２２抗体、抗１０２８０抗体、抗５９９１７抗体、抗８５５５３抗体、抗１０６５３抗体、抗９２３５抗体、抗２１６６８抗体、抗１７７９４抗体、抗２２１０抗体、抗６１６９抗体、抗１０１０２抗体、抗２１０６１抗体、抗１７６６２抗体、抗１４６８抗体、抗１２２８２抗体、抗６３５０抗体、抗９０３５抗体、抗１８２０抗体、抗２３６５２抗体、抗７３０１抗体、抗８９２５抗体、抗８７０１抗体、抗３５３３抗体、抗９４６２抗体、抗９１２３抗体、抗１２７８８抗体、抗１７７２９抗体、抗６５５５２抗体、抗１２６１抗体、抗２１４７６抗体、抗３３７７０抗体、抗９３８０抗体、抗２５６９６５４抗体、抗３３５５６抗体、抗５３６５６抗体、抗４４１４３抗体、抗３２６１２抗体、抗１０６７１抗体、抗２６１抗体、抗４４５７０抗体、抗４１９２２抗体、抗２５５２抗体、抗２４１７抗体、抗１９３１９抗体、抗４３９６９抗体、抗８９２１抗体、抗８９９３抗体、抗９５５抗体、抗３２３４５抗体、抗９６６抗体、抗１９２０抗体、抗１７３１８抗体、抗１５１０抗体、抗１４１８０抗体、抗２６００５抗体、抗５５４抗体、抗１６４０８抗体、抗４２０２８抗体、抗１１２０９１抗体、抗１３８８６抗体、抗１３９４２抗体、抗１６７３抗体、抗５４９４６抗体、または抗２４１９抗体、または１７２２リボザイム、１０２８０リボザイム、５９９１７リボザイム、８５５５３リボザイム、１０６５３リボザイム、９２３５リボザイム、２１６６８リボザイム、１７７９４リボザイム、２２１０リボザイム、６１６９リボザイム、１０１０２リボザイム、２１０６１リボザイム、１７６６２リボザイム、１４６８リボザイム、１２２８２リボザイム、６３５０リボザイム、９０３５リボザイム、１８２０リボザイム、２３６５２リボザイム、７３０１リボザイム、８９２５リボザイム、８７０１リボザイム、３５３３リボザイム、９４６２リボザイム、９１２３リボザイム、１２７８８リボザイム、１７７２９リボザイム、６５５５２リボザイム、１２６１リボザイム、２１４７６リボザイム、３３７７０リボザイム、９３８０リボザイム、２５６９６５４リボザイム、３３５５６リボザイム、５３６５６リボザイム、４４１４３リボザイム、３２６１２リボザイム、１０６７１リボザイム、２６１リボザイム、４４５７０リボザイム、４１９２２リボザイム、２５５２リボザイム、２４１７リボザイム、１９３１９リボザイム、４３９６９リボザイム、８９２１リボザイム、８９９３リボザイム、９５５リボザイム、３２３４５リボザイム、９６６リボザイム、１９２０リボザイム、１７３１８リボザイム、１５１０リボザイム、１４１８０リボザイム、２６００５リボザイム、５５４リボザイム、１６４０８リボザイム、４２０２８リボザイム、１１２０９１リボザイム、１３８８６リボザイム、１３９４２リボザイム、１６７３リボザイム、５４９４６リボザイム、または２４１９リボザイム）の影響のモニタリングに関する。
【０２７４】
これらおよび他の薬剤は、以下の節で、さらに詳細に記載される。
【０２７５】
（心血管疾患についての診断アッセイ）
被験体が心血管疾患に罹患しているか否かを決定するために、生物学的サンプルが被験体から得られ、そしてその生物学的サンプルが、生物学的サンプル中の１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質、または１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質をコードする核酸（例えば、ｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡ）を検出し得る化合物または薬剤と接触させられ得る。１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡを検出するのに好ましい薬剤は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡにハイブリダイズし得る標識核酸プローブである。この核酸プローブは、例えば、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５または１２７に示される１７２２核酸、１０２８０核酸、５９９１７核酸、８５５５３核酸、１０６５３核酸、９２３５核酸、２１６６８核酸、１７７９４核酸、２２１０核酸、６１６９核酸、１０１０２核酸、２１０６１核酸、１７６６２核酸、１４６８核酸、１２２８２核酸、６３５０核酸、９０３５核酸、１８２０核酸、２３６５２核酸、７３０１核酸、８９２５核酸、８７０１核酸、３５３３核酸、９４６２核酸、９１２３核酸、１２７８８核酸、１７７２９核酸、６５５５２核酸、１２６１核酸、２１４７６核酸、３３７７０核酸、９３８０核酸、２５６９６５４核酸、３３５５６核酸、５３６５６核酸、４４１４３核酸、３２６１２核酸、１０６７１核酸、２６１核酸、４４５７０核酸、４１９２２核酸、２５５２核酸、２４１７核酸、１９３１９核酸、４３９６９核酸、８９２１核酸、８９９３核酸、９５５核酸、３２３４５核酸、９６６核酸、１９２０核酸、１７３１８核酸、１５１０核酸、１４１８０核酸、２６００５核酸、５５４核酸、１６４０８核酸、４２０２８核酸、１１２０９１核酸、１３８８６核酸、１３９４２核酸、１６７３核酸、５４９４６核酸、または２４１９核酸またはそれらの一部（例えば、少なくとも１５、２０、２５、３０、２５、４０、４５、５０、１００、２５０または５００ヌクレオチド長であり、ストリンジェントな条件下で、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡに特異的にハイブリダイズするのに十分なオリゴヌクレオチド）であり得る。本発明の診断アッセイにおいて使用するのに適切な他のプローブが、本明細書中に記載されている。
【０２７６】
サンプル中の１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９タンパク質を検出するのに好ましい薬剤は、１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質に結合し得る抗体であり、好ましくは、検出可能な標識を有する抗体である。抗体は、ポリクローナル抗体であり得、より好ましくは、モノクローナル抗体であり得る。インタクトな抗体、またはそのフラグメント（例えば、ＦａｂまたはＦ（ａｂ’）２）が、使用され得る。用語「標識」は、プローブまたは抗体に関して、検出可能な物質をプローブまたは抗体に連結（すなわち、物理的に連結）することによるこのプローブまたは抗体の直接的な標識、ならびに直接的に標識された別の試薬との反応性によるこのプローブまたは抗体の間接的な標識を包含することが意図される。間接的な標識の例としては、蛍光標識された二次抗体を使用する一次抗体の検出、および蛍光標識されたストレプトアビジンで検出され得るように、ビオチンでＤＮＡプローブの末端を標識する一次抗体の検出が挙げられる。
【０２７７】
用語「生物学的サンプル」は、被験体から単離された組織、細胞、および生物学的流体、ならびに被験体内に存在する組織、細胞、および流体を含むことが意図される。すなわち、本発明の検出方法を使用して、インビトロおよびインビボで、生物学的サンプル中の１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のｍＲＮＡ、タンパク質、またはゲノムＤＮＡを検出し得る。例えば、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のｍＲＮＡを検出するためのインビトロ技術としては、ノーザンハイブリダイゼーションおよびインサイチュハイブリダイゼーションが挙げられる。１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質を検出するためのインビトロ技術としては、酵素結合イムノソルベント検定法（ＥＬＩＳＡ）、ウエスタンブロット、免疫沈降、および免疫蛍光検査法が挙げられる。１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のゲノムＤＮＡを検出するためのインビトロ技術としては、サザンハイブリダイゼーションが挙げられる。さらに、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質を検出するためのインビボ技術としては、被験体への標識抗１７２２抗体、抗１０２８０抗体、抗５９９１７抗体、抗８５５５３抗体、抗１０６５３抗体、抗９２３５抗体、抗２１６６８抗体、抗１７７９４抗体、抗２２１０抗体、抗６１６９抗体、抗１０１０２抗体、抗２１０６１抗体、抗１７６６２抗体、抗１４６８抗体、抗１２２８２抗体、抗６３５０抗体、抗９０３５抗体、抗１８２０抗体、抗２３６５２抗体、抗７３０１抗体、抗８９２５抗体、抗８７０１抗体、抗３５３３抗体、抗９４６２抗体、抗９１２３抗体、抗１２７８８抗体、抗１７７２９抗体、抗６５５５２抗体、抗１２６１抗体、抗２１４７６抗体、抗３３７７０抗体、抗９３８０抗体、抗２５６９６５４抗体、抗３３５５６抗体、抗５３６５６抗体、抗４４１４３抗体、抗３２６１２抗体、抗１０６７１抗体、抗２６１抗体、抗４４５７０抗体、抗４１９２２抗体、抗２５５２抗体、抗２４１７抗体、抗１９３１９抗体、抗４３９６９抗体、抗８９２１抗体、抗８９９３抗体、抗９５５抗体、抗３２３４５抗体、抗９６６抗体、抗１９２０抗体、抗１７３１８抗体、抗１５１０抗体、抗１４１８０抗体、抗２６００５抗体、抗５５４抗体、抗１６４０８抗体、抗４２０２８抗体、抗１１２０９１抗体、抗１３８８６抗体、抗１３９４２抗体、抗１６７３抗体、抗５４９４６抗体、抗または２４１９抗体の導入が挙げられる。例えば、抗体は、被験体における存在および位置が、標準的な画像化技術によって検出され得る放射活性マーカーを用いて、標識され得る。
【０２７８】
別の実施形態において、本方法はさらに、コントロール被験体からのコントロール生物学的サンプルを獲得する工程、コントロールサンプルと、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡを検出し得る化合物または薬剤とを接触させる工程（その結果、生物学的サンプルにおける１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの存在が、検出される）、およびコントロールサンプル中の１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの存在と、試験サンプル中の１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの存在とを比較する工程を包含する。
【０２７９】
（心血管疾患についての予後アッセイ）
本発明はさらに、異常な１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の発現または活性に関連する心血管疾患を有するかまたは発症する危険を有する被験体を同定するための方法に関する。
【０２８０】
本明細書中で使用される場合、用語「異常な」は、野生型の１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の発現または活性から逸脱した、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の発現または活性を含む。異常な発現または活性としては、発現または活性の増加または減少、ならびに野生型の発現の発生的パターンまたは細胞下の発現のパターンに従わない、発現または活性が挙げられる。例えば、異常な１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の発現または活性は、１７２２遺伝子、１０２８０遺伝子、５９９１７遺伝子、８５５５３遺伝子、１０６５３遺伝子、９２３５遺伝子、２１６６８遺伝子、１７７９４遺伝子、２２１０遺伝子、６１６９遺伝子、１０１０２遺伝子、２１０６１遺伝子、１７６６２遺伝子、１４６８遺伝子、１２２８２遺伝子、６３５０遺伝子、９０３５遺伝子、１８２０遺伝子、２３６５２遺伝子、７３０１遺伝子、８９２５遺伝子、８７０１遺伝子、３５３３遺伝子、９４６２遺伝子、９１２３遺伝子、１２７８８遺伝子、１７７２９遺伝子、６５５５２遺伝子、１２６１遺伝子、２１４７６遺伝子、３３７７０遺伝子、９３８０遺伝子、２５６９６５４遺伝子、３３５５６遺伝子、５３６５６遺伝子、４４１４３遺伝子、３２６１２遺伝子、１０６７１遺伝子、２６１遺伝子、４４５７０遺伝子、４１９２２遺伝子、２５５２遺伝子、２４１７遺伝子、１９３１９遺伝子、４３９６９遺伝子、８９２１遺伝子、８９９３遺伝子、９５５遺伝子、３２３４５遺伝子、９６６遺伝子、１９２０遺伝子、１７３１８遺伝子、１５１０遺伝子、１４１８０遺伝子、２６００５遺伝子、５５４遺伝子、１６４０８遺伝子、４２０２８遺伝子、１１２０９１遺伝子、１３８８６遺伝子、１３９４２遺伝子、１６７３遺伝子、５４９４６遺伝子、または２４１９遺伝子における変異が、１７２２遺伝子、１０２８０遺伝子、５９９１７遺伝子、８５５５３遺伝子、１０６５３遺伝子、９２３５遺伝子、２１６６８遺伝子、１７７９４遺伝子、２２１０遺伝子、６１６９遺伝子、１０１０２遺伝子、２１０６１遺伝子、１７６６２遺伝子、１４６８遺伝子、１２２８２遺伝子、６３５０遺伝子、９０３５遺伝子、１８２０遺伝子、２３６５２遺伝子、７３０１遺伝子、８９２５遺伝子、８７０１遺伝子、３５３３遺伝子、９４６２遺伝子、９１２３遺伝子、１２７８８遺伝子、１７７２９遺伝子、６５５５２遺伝子、１２６１遺伝子、２１４７６遺伝子、３３７７０遺伝子、９３８０遺伝子、２５６９６５４遺伝子、３３５５６遺伝子、５３６５６遺伝子、４４１４３遺伝子、３２６１２遺伝子、１０６７１遺伝子、２６１遺伝子、４４５７０遺伝子、４１９２２遺伝子、２５５２遺伝子、２４１７遺伝子、１９３１９遺伝子、４３９６９遺伝子、８９２１遺伝子、８９９３遺伝子、９５５遺伝子、３２３４５遺伝子、９６６遺伝子、１９２０遺伝子、１７３１８遺伝子、１５１０遺伝子、１４１８０遺伝子、２６００５遺伝子、５５４遺伝子、１６４０８遺伝子、４２０２８遺伝子、１１２０９１遺伝子、１３８８６遺伝子、１３９４２遺伝子、１６７３遺伝子、５４９４６遺伝子、または２４１９遺伝子の過少発現または過剰発現を引き起こす場合、ならびにこのような変異が、非機能的１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質あるいは野生型の様式で機能しないタンパク質（例えば、１７２２基質、１０２８０基質、５９９１７基質、８５５５３基質、１０６５３基質、９２３５基質、２１６６８基質、１７７９４基質、２２１０基質、６１６９基質、１０１０２基質、２１０６１基質、１７６６２基質、１４６８基質、１２２８２基質、６３５０基質、９０３５基質、１８２０基質、２３６５２基質、７３０１基質、８９２５基質、８７０１基質、３５３３基質、９４６２基質、９１２３基質、１２７８８基質、１７７２９基質、６５５５２基質、１２６１基質、２１４７６基質、３３７７０基質、９３８０基質、２５６９６５４基質、３３５５６基質、５３６５６基質、４４１４３基質、３２６１２基質、１０６７１基質、２６１基質、４４５７０基質、４１９２２基質、２５５２基質、２４１７基質、１９３１９基質、４３９６９基質、８９２１基質、８９９３基質、９５５基質、３２３４５基質、９６６基質、１９２０基質、１７３１８基質、１５１０基質、１４１８０基質、２６００５基質、５５４基質、１６４０８基質、４２０２８基質、１１２０９１基質、１３８８６基質、１３９４２基質、１６７３基質、５４９４６基質、または２４１９基質と相互作用しないタンパク質、または非１７２２基質、非１０２８０基質、非５９９１７基質、非８５５５３基質、非１０６５３基質、非９２３５基質、非２１６６８基質、非１７７９４基質、非２２１０基質、非６１６９基質、非１０１０２基質、非２１０６１基質、非１７６６２基質、非１４６８基質、非１２２８２基質、非６３５０基質、非９０３５基質、非１８２０基質、非２３６５２基質、非７３０１基質、非８９２５基質、非８７０１基質、非３５３３基質、非９４６２基質、非９１２３基質、非１２７８８基質、非１７７２９基質、非６５５５２基質、非１２６１基質、非２１４７６基質、非３３７７０基質、非９３８０基質、非２５６９６５４基質、非３３５５６基質、非５３６５６基質、非４４１４３基質、非３２６１２基質、非１０６７１基質、非２６１基質、非４４５７０基質、非４１９２２基質、非２５５２基質、非２４１７基質、非１９３１９基質、非４３９６９基質、非８９２１基質、非８９９３基質、非９５５基質、非３２３４５基質、非９６６基質、非１９２０基質、非１７３１８基質、非１５１０基質、非１４１８０基質、非２６００５基質、非５５４基質、非１６４０８基質、非４２０２８基質、非１１２０９１基質、非１３８８６基質、非１３９４２基質、非１６７３基質、非５４９４６基質、または非２４１９基質と相互作用するタンパク質）を生じる場合を含むことが意図される。
【０２８１】
本明細書中で記載されるアッセイ（例えば、上述の診断アッセイまたは後述のアッセイ）は、心血管疾患（例えば、アテローム性硬化症、虚血／再灌流障害、高血圧、再狭窄、動脈炎症、および内皮細胞障害が挙げられるが、これらに限定されない）を有するかまたはそれを発症する危険を有する被験体を同定するために使用され得る。生物学的サンプルは、被験体から得られ、そして遺伝的変更の存在または非存在について試験される。例えば、このような遺伝的変更は、以下の少なくとも１つの存在を確認することにより検出され得る：１）１７２２遺伝子、１０２８０遺伝子、５９９１７遺伝子、８５５５３遺伝子、１０６５３遺伝子、９２３５遺伝子、２１６６８遺伝子、１７７９４遺伝子、２２１０遺伝子、６１６９遺伝子、１０１０２遺伝子、２１０６１遺伝子、１７６６２遺伝子、１４６８遺伝子、１２２８２遺伝子、６３５０遺伝子、９０３５遺伝子、１８２０遺伝子、２３６５２遺伝子、７３０１遺伝子、８９２５遺伝子、８７０１遺伝子、３５３３遺伝子、９４６２遺伝子、９１２３遺伝子、１２７８８遺伝子、１７７２９遺伝子、６５５５２遺伝子、１２６１遺伝子、２１４７６遺伝子、３３７７０遺伝子、９３８０遺伝子、２５６９６５４遺伝子、３３５５６遺伝子、５３６５６遺伝子、４４１４３遺伝子、３２６１２遺伝子、１０６７１遺伝子、２６１遺伝子、４４５７０遺伝子、４１９２２遺伝子、２５５２遺伝子、２４１７遺伝子、１９３１９遺伝子、４３９６９遺伝子、８９２１遺伝子、８９９３遺伝子、９５５遺伝子、３２３４５遺伝子、９６６遺伝子、１９２０遺伝子、１７３１８遺伝子、１５１０遺伝子、１４１８０遺伝子、２６００５遺伝子、５５４遺伝子、１６４０８遺伝子、４２０２８遺伝子、１１２０９１遺伝子、１３８８６遺伝子、１３９４２遺伝子、１６７３遺伝子、５４９４６遺伝子、または２４１９遺伝子からの１つ以上のヌクレオチドの欠失；２）１７２２遺伝子、１０２８０遺伝子、５９９１７遺伝子、８５５５３遺伝子、１０６５３遺伝子、９２３５遺伝子、２１６６８遺伝子、１７７９４遺伝子、２２１０遺伝子、６１６９遺伝子、１０１０２遺伝子、２１０６１遺伝子、１７６６２遺伝子、１４６８遺伝子、１２２８２遺伝子、６３５０遺伝子、９０３５遺伝子、１８２０遺伝子、２３６５２遺伝子、７３０１遺伝子、８９２５遺伝子、８７０１遺伝子、３５３３遺伝子、９４６２遺伝子、９１２３遺伝子、１２７８８遺伝子、１７７２９遺伝子、６５５５２遺伝子、１２６１遺伝子、２１４７６遺伝子、３３７７０遺伝子、９３８０遺伝子、２５６９６５４遺伝子、３３５５６遺伝子、５３６５６遺伝子、４４１４３遺伝子、３２６１２遺伝子、１０６７１遺伝子、２６１遺伝子、４４５７０遺伝子、４１９２２遺伝子、２５５２遺伝子、２４１７遺伝子、１９３１９遺伝子、４３９６９遺伝子、８９２１遺伝子、８９９３遺伝子、９５５遺伝子、３２３４５遺伝子、９６６遺伝子、１９２０遺伝子、１７３１８遺伝子、１５１０遺伝子、１４１８０遺伝子、２６００５遺伝子、５５４遺伝子、１６４０８遺伝子、４２０２８遺伝子、１１２０９１遺伝子、１３８８６遺伝子、１３９４２遺伝子、１６７３遺伝子、５４９４６遺伝子、または２４１９遺伝子への１つ以上のヌクレオチドの付加；３）１７２２遺伝子、１０２８０遺伝子、５９９１７遺伝子、８５５５３遺伝子、１０６５３遺伝子、９２３５遺伝子、２１６６８遺伝子、１７７９４遺伝子、２２１０遺伝子、６１６９遺伝子、１０１０２遺伝子、２１０６１遺伝子、１７６６２遺伝子、１４６８遺伝子、１２２８２遺伝子、６３５０遺伝子、９０３５遺伝子、１８２０遺伝子、２３６５２遺伝子、７３０１遺伝子、８９２５遺伝子、８７０１遺伝子、３５３３遺伝子、９４６２遺伝子、９１２３遺伝子、１２７８８遺伝子、１７７２９遺伝子、６５５５２遺伝子、１２６１遺伝子、２１４７６遺伝子、３３７７０遺伝子、９３８０遺伝子、２５６９６５４遺伝子、３３５５６遺伝子、５３６５６遺伝子、４４１４３遺伝子、３２６１２遺伝子、１０６７１遺伝子、２６１遺伝子、４４５７０遺伝子、４１９２２遺伝子、２５５２遺伝子、２４１７遺伝子、１９３１９遺伝子、４３９６９遺伝子、８９２１遺伝子、８９９３遺伝子、９５５遺伝子、３２３４５遺伝子、９６６遺伝子、１９２０遺伝子、１７３１８遺伝子、１５１０遺伝子、１４１８０遺伝子、２６００５遺伝子、５５４遺伝子、１６４０８遺伝子、４２０２８遺伝子、１１２０９１遺伝子、１３８８６遺伝子、１３９４２遺伝子、１６７３遺伝子、５４９４６遺伝子、または２４１９遺伝子の１つ以上のヌクレオチドの置換；４）１７２２遺伝子、１０２８０遺伝子、５９９１７遺伝子、８５５５３遺伝子、１０６５３遺伝子、９２３５遺伝子、２１６６８遺伝子、１７７９４遺伝子、２２１０遺伝子、６１６９遺伝子、１０１０２遺伝子、２１０６１遺伝子、１７６６２遺伝子、１４６８遺伝子、１２２８２遺伝子、６３５０遺伝子、９０３５遺伝子、１８２０遺伝子、２３６５２遺伝子、７３０１遺伝子、８９２５遺伝子、８７０１遺伝子、３５３３遺伝子、９４６２遺伝子、９１２３遺伝子、１２７８８遺伝子、１７７２９遺伝子、６５５５２遺伝子、１２６１遺伝子、２１４７６遺伝子、３３７７０遺伝子、９３８０遺伝子、２５６９６５４遺伝子、３３５５６遺伝子、５３６５６遺伝子、４４１４３遺伝子、３２６１２遺伝子、１０６７１遺伝子、２６１遺伝子、４４５７０遺伝子、４１９２２遺伝子、２５５２遺伝子、２４１７遺伝子、１９３１９遺伝子、４３９６９遺伝子、８９２１遺伝子、８９９３遺伝子、９５５遺伝子、３２３４５遺伝子、９６６遺伝子、１９２０遺伝子、１７３１８遺伝子、１５１０遺伝子、１４１８０遺伝子、２６００５遺伝子、５５４遺伝子、１６４０８遺伝子、４２０２８遺伝子、１１２０９１遺伝子、１３８８６遺伝子、１３９４２遺伝子、１６７３遺伝子、５４９４６遺伝子、または２４１９遺伝子の染色体再構築；５）１７２２遺伝子、１０２８０遺伝子、５９９１７遺伝子、８５５５３遺伝子、１０６５３遺伝子、９２３５遺伝子、２１６６８遺伝子、１７７９４遺伝子、２２１０遺伝子、６１６９遺伝子、１０１０２遺伝子、２１０６１遺伝子、１７６６２遺伝子、１４６８遺伝子、１２２８２遺伝子、６３５０遺伝子、９０３５遺伝子、１８２０遺伝子、２３６５２遺伝子、７３０１遺伝子、８９２５遺伝子、８７０１遺伝子、３５３３遺伝子、９４６２遺伝子、９１２３遺伝子、１２７８８遺伝子、１７７２９遺伝子、６５５５２遺伝子、１２６１遺伝子、２１４７６遺伝子、３３７７０遺伝子、９３８０遺伝子、２５６９６５４遺伝子、３３５５６遺伝子、５３６５６遺伝子、４４１４３遺伝子、３２６１２遺伝子、１０６７１遺伝子、２６１遺伝子、４４５７０遺伝子、４１９２２遺伝子、２５５２遺伝子、２４１７遺伝子、１９３１９遺伝子、４３９６９遺伝子、８９２１遺伝子、８９９３遺伝子、９５５遺伝子、３２３４５遺伝子、９６６遺伝子、１９２０遺伝子、１７３１８遺伝子、１５１０遺伝子、１４１８０遺伝子、２６００５遺伝子、５５４遺伝子、１６４０８遺伝子、４２０２８遺伝子、１１２０９１遺伝子、１３８８６遺伝子、１３９４２遺伝子、１６７３遺伝子、５４９４６遺伝子、または２４１９遺伝子のメッセンジャーＲＮＡ転写物レベルの変更；６）ゲノムＤＮＡのメチル化パターンのような、１７２２遺伝子、１０２８０遺伝子、５９９１７遺伝子、８５５５３遺伝子、１０６５３遺伝子、９２３５遺伝子、２１６６８遺伝子、１７７９４遺伝子、２２１０遺伝子、６１６９遺伝子、１０１０２遺伝子、２１０６１遺伝子、１７６６２遺伝子、１４６８遺伝子、１２２８２遺伝子、６３５０遺伝子、９０３５遺伝子、１８２０遺伝子、２３６５２遺伝子、７３０１遺伝子、８９２５遺伝子、８７０１遺伝子、３５３３遺伝子、９４６２遺伝子、９１２３遺伝子、１２７８８遺伝子、１７７２９遺伝子、６５５５２遺伝子、１２６１遺伝子、２１４７６遺伝子、３３７７０遺伝子、９３８０遺伝子、２５６９６５４遺伝子、３３５５６遺伝子、５３６５６遺伝子、４４１４３遺伝子、３２６１２遺伝子、１０６７１遺伝子、２６１遺伝子、４４５７０遺伝子、４１９２２遺伝子、２５５２遺伝子、２４１７遺伝子、１９３１９遺伝子、４３９６９遺伝子、８９２１遺伝子、８９９３遺伝子、９５５遺伝子、３２３４５遺伝子、９６６遺伝子、１９２０遺伝子、１７３１８遺伝子、１５１０遺伝子、１４１８０遺伝子、２６００５遺伝子、５５４遺伝子、１６４０８遺伝子、４２０２８遺伝子、１１２０９１遺伝子、１３８８６遺伝子、１３９４２遺伝子、１６７３遺伝子、５４９４６遺伝子、または２４１９遺伝子の異常な改変；７）１７２２遺伝子、１０２８０遺伝子、５９９１７遺伝子、８５５５３遺伝子、１０６５３遺伝子、９２３５遺伝子、２１６６８遺伝子、１７７９４遺伝子、２２１０遺伝子、６１６９遺伝子、１０１０２遺伝子、２１０６１遺伝子、１７６６２遺伝子、１４６８遺伝子、１２２８２遺伝子、６３５０遺伝子、９０３５遺伝子、１８２０遺伝子、２３６５２遺伝子、７３０１遺伝子、８９２５遺伝子、８７０１遺伝子、３５３３遺伝子、９４６２遺伝子、９１２３遺伝子、１２７８８遺伝子、１７７２９遺伝子、６５５５２遺伝子、１２６１遺伝子、２１４７６遺伝子、３３７７０遺伝子、９３８０遺伝子、２５６９６５４遺伝子、３３５５６遺伝子、５３６５６遺伝子、４４１４３遺伝子、３２６１２遺伝子、１０６７１遺伝子、２６１遺伝子、４４５７０遺伝子、４１９２２遺伝子、２５５２遺伝子、２４１７遺伝子、１９３１９遺伝子、４３９６９遺伝子、８９２１遺伝子、８９９３遺伝子、９５５遺伝子、３２３４５遺伝子、９６６遺伝子、１９２０遺伝子、１７３１８遺伝子、１５１０遺伝子、１４１８０遺伝子、２６００５遺伝子、５５４遺伝子、１６４０８遺伝子、４２０２８遺伝子、１１２０９１遺伝子、１３８８６遺伝子、１３９４２遺伝子、１６７３遺伝子、５４９４６遺伝子、または２４１９遺伝子のメッセンジャーＲＮＡ転写物の非野生型スプライシングパターンの存在；８）１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質の非野生型レベル；
９）１７２２遺伝子、１０２８０遺伝子、５９９１７遺伝子、８５５５３遺伝子、１０６５３遺伝子、９２３５遺伝子、２１６６８遺伝子、１７７９４遺伝子、２２１０遺伝子、６１６９遺伝子、１０１０２遺伝子、２１０６１遺伝子、１７６６２遺伝子、１４６８遺伝子、１２２８２遺伝子、６３５０遺伝子、９０３５遺伝子、１８２０遺伝子、２３６５２遺伝子、７３０１遺伝子、８９２５遺伝子、８７０１遺伝子、３５３３遺伝子、９４６２遺伝子、９１２３遺伝子、１２７８８遺伝子、１７７２９遺伝子、６５５５２遺伝子、１２６１遺伝子、２１４７６遺伝子、３３７７０遺伝子、９３８０遺伝子、２５６９６５４遺伝子、３３５５６遺伝子、５３６５６遺伝子、４４１４３遺伝子、３２６１２遺伝子、１０６７１遺伝子、２６１遺伝子、４４５７０遺伝子、４１９２２遺伝子、２５５２遺伝子、２４１７遺伝子、１９３１９遺伝子、４３９６９遺伝子、８９２１遺伝子、８９９３遺伝子、９５５遺伝子、３２３４５遺伝子、９６６遺伝子、１９２０遺伝子、１７３１８遺伝子、１５１０遺伝子、１４１８０遺伝子、２６００５遺伝子、５５４遺伝子、１６４０８遺伝子、４２０２８遺伝子、１１２０９１遺伝子、１３８８６遺伝子、１３９４２遺伝子、１６７３遺伝子、５４９４６遺伝子、または２４１９遺伝子の対立遺伝子の喪失；ならびに１０）１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質の不適切な翻訳後修飾。
【０２８２】
本明細書中に記載されるように、１７２２遺伝子、１０２８０遺伝子、５９９１７遺伝子、８５５５３遺伝子、１０６５３遺伝子、９２３５遺伝子、２１６６８遺伝子、１７７９４遺伝子、２２１０遺伝子、６１６９遺伝子、１０１０２遺伝子、２１０６１遺伝子、１７６６２遺伝子、１４６８遺伝子、１２２８２遺伝子、６３５０遺伝子、９０３５遺伝子、１８２０遺伝子、２３６５２遺伝子、７３０１遺伝子、８９２５遺伝子、８７０１遺伝子、３５３３遺伝子、９４６２遺伝子、９１２３遺伝子、１２７８８遺伝子、１７７２９遺伝子、６５５５２遺伝子、１２６１遺伝子、２１４７６遺伝子、３３７７０遺伝子、９３８０遺伝子、２５６９６５４遺伝子、３３５５６遺伝子、５３６５６遺伝子、４４１４３遺伝子、３２６１２遺伝子、１０６７１遺伝子、２６１遺伝子、４４５７０遺伝子、４１９２２遺伝子、２５５２遺伝子、２４１７遺伝子、１９３１９遺伝子、４３９６９遺伝子、８９２１遺伝子、８９９３遺伝子、９５５遺伝子、３２３４５遺伝子、９６６遺伝子、１９２０遺伝子、１７３１８遺伝子、１５１０遺伝子、１４１８０遺伝子、２６００５遺伝子、５５４遺伝子、１６４０８遺伝子、４２０２８遺伝子、１１２０９１遺伝子、１３８８６遺伝子、１３９４２遺伝子、１６７３遺伝子、５４９４６遺伝子、または２４１９遺伝子における遺伝的変更を検出するために使用され得る、当該分野において公知の多くのアッセイが、存在する。例えば、１７２２遺伝子、１０２８０遺伝子、５９９１７遺伝子、８５５５３遺伝子、１０６５３遺伝子、９２３５遺伝子、２１６６８遺伝子、１７７９４遺伝子、２２１０遺伝子、６１６９遺伝子、１０１０２遺伝子、２１０６１遺伝子、１７６６２遺伝子、１４６８遺伝子、１２２８２遺伝子、６３５０遺伝子、９０３５遺伝子、１８２０遺伝子、２３６５２遺伝子、７３０１遺伝子、８９２５遺伝子、８７０１遺伝子、３５３３遺伝子、９４６２遺伝子、９１２３遺伝子、１２７８８遺伝子、１７７２９遺伝子、６５５５２遺伝子、１２６１遺伝子、２１４７６遺伝子、３３７７０遺伝子、９３８０遺伝子、２５６９６５４遺伝子、３３５５６遺伝子、５３６５６遺伝子、４４１４３遺伝子、３２６１２遺伝子、１０６７１遺伝子、２６１遺伝子、４４５７０遺伝子、４１９２２遺伝子、２５５２遺伝子、２４１７遺伝子、１９３１９遺伝子、４３９６９遺伝子、８９２１遺伝子、８９９３遺伝子、９５５遺伝子、３２３４５遺伝子、９６６遺伝子、１９２０遺伝子、１７３１８遺伝子、１５１０遺伝子、１４１８０遺伝子、２６００５遺伝子、５５４遺伝子、１６４０８遺伝子、４２０２８遺伝子、１１２０９１遺伝子、１３８８６遺伝子、１３９４２遺伝子、１６７３遺伝子、５４９４６遺伝子、または２４１９遺伝子の遺伝的変更は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）（例えば、米国特許第４，６８３，１９５号および同第４，６８３，２０２号を参照のこと）（例えば、アンカーＰＣＲまたはＲＡＣＥ  ＰＣＲ）、あるいは、ライゲーション連鎖反応（ＬＣＲ）（例えば、Ｌａｎｄｅｇｒａｎら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４１：１０７７−１０８０；およびＮａｋａｚａｗａら（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：３６０−３６４を参照のこと）におけるプローブ／プライマーを使用して検出され得、これらのうちの後者は、１７２２遺伝子、１０２８０遺伝子、５９９１７遺伝子、８５５５３遺伝子、１０６５３遺伝子、９２３５遺伝子、２１６６８遺伝子、１７７９４遺伝子、２２１０遺伝子、６１６９遺伝子、１０１０２遺伝子、２１０６１遺伝子、１７６６２遺伝子、１４６８遺伝子、１２２８２遺伝子、６３５０遺伝子、９０３５遺伝子、１８２０遺伝子、２３６５２遺伝子、７３０１遺伝子、８９２５遺伝子、８７０１遺伝子、３５３３遺伝子、９４６２遺伝子、９１２３遺伝子、１２７８８遺伝子、１７７２９遺伝子、６５５５２遺伝子、１２６１遺伝子、２１４７６遺伝子、３３７７０遺伝子、９３８０遺伝子、２５６９６５４遺伝子、３３５５６遺伝子、５３６５６遺伝子、４４１４３遺伝子、３２６１２遺伝子、１０６７１遺伝子、２６１遺伝子、４４５７０遺伝子、４１９２２遺伝子、２５５２遺伝子、２４１７遺伝子、１９３１９遺伝子、４３９６９遺伝子、８９２１遺伝子、８９９３遺伝子、９５５遺伝子、３２３４５遺伝子、９６６遺伝子、１９２０遺伝子、１７３１８遺伝子、１５１０遺伝子、１４１８０遺伝子、２６００５遺伝子、５５４遺伝子、１６４０８遺伝子、４２０２８遺伝子、１１２０９１遺伝子、１３８８６遺伝子、１３９４２遺伝子、１６７３遺伝子、５４９４６遺伝子、または２４１９遺伝子における点変異を検出するために特に有用であり得る（Ａｂｒａｖａｙａら（１９９５）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２３：６７５−６８２を参照のこと）。この方法は、被験体から生物学的サンプルを収集する工程、このサンプルから核酸（例えば、ゲノムＤＮＡ、ｍＲＮＡまたはこれらの両方）を単離する工程、（存在するならば）１７２２遺伝子、１０２８０遺伝子、５９９１７遺伝子、８５５５３遺伝子、１０６５３遺伝子、９２３５遺伝子、２１６６８遺伝子、１７７９４遺伝子、２２１０遺伝子、６１６９遺伝子、１０１０２遺伝子、２１０６１遺伝子、１７６６２遺伝子、１４６８遺伝子、１２２８２遺伝子、６３５０遺伝子、９０３５遺伝子、１８２０遺伝子、２３６５２遺伝子、７３０１遺伝子、８９２５遺伝子、８７０１遺伝子、３５３３遺伝子、９４６２遺伝子、９１２３遺伝子、１２７８８遺伝子、１７７２９遺伝子、６５５５２遺伝子、１２６１遺伝子、２１４７６遺伝子、３３７７０遺伝子、９３８０遺伝子、２５６９６５４遺伝子、３３５５６遺伝子、５３６５６遺伝子、４４１４３遺伝子、３２６１２遺伝子、１０６７１遺伝子、２６１遺伝子、４４５７０遺伝子、４１９２２遺伝子、２５５２遺伝子、２４１７遺伝子、１９３１９遺伝子、４３９６９遺伝子、８９２１遺伝子、８９９３遺伝子、９５５遺伝子、３２３４５遺伝子、９６６遺伝子、１９２０遺伝子、１７３１８遺伝子、１５１０遺伝子、１４１８０遺伝子、２６００５遺伝子、５５４遺伝子、１６４０８遺伝子、４２０２８遺伝子、１１２０９１遺伝子、１３８８６遺伝子、１３９４２遺伝子、１６７３遺伝子、５４９４６遺伝子、または２４１９遺伝子のハイブリダイゼーションおよび増幅が生じるような条件下で、この核酸サンプルを、１７２２遺伝子、１０２８０遺伝子、５９９１７遺伝��、８５５５３遺伝子、１０６５３遺伝子、９２３５遺伝子、２１６６８遺伝子、１７７９４遺伝子、２２１０遺伝子、６１６９遺伝子、１０１０２遺伝子、２１０６１遺伝子、１７６６２遺伝子、１４６８遺伝子、１２２８２遺伝子、６３５０遺伝子、９０３５遺伝子、１８２０遺伝子、２３６５２遺伝子、７３０１遺伝子、８９２５遺伝子、８７０１遺伝子、３５３３遺伝子、９４６２遺伝子、９１２３遺伝子、１２７８８遺伝子、１７７２９遺伝子、６５５５２遺伝子、１２６１遺伝子、２１４７６遺伝子、３３７７０遺伝子、９３８０遺伝子、２５６９６５４遺伝子、３３５５６遺伝子、５３６５６遺伝子、４４１４３遺伝子、３２６１２遺伝子、１０６７１遺伝子、２６１遺伝子、４４５７０遺伝子、４１９２２遺伝子、２５５２遺伝子、２４１７遺伝子、１９３１９遺伝子、４３９６９遺伝子、８９２１遺伝子、８９９３遺伝子、９５５遺伝子、３２３４５遺伝子、９６６遺伝子、１９２０遺伝子、１７３１８遺伝子、１５１０遺伝子、１４１８０遺伝子、２６００５遺伝子、５５４遺伝子、１６４０８遺伝子、４２０２８遺伝子、１１２０９１遺伝子、１３８８６遺伝子、１３９４２遺伝子、１６７３遺伝子、５４９４６遺伝子、または２４１９遺伝子に特異的にハイブリダイズする１つ以上のプライマーと接触させる工程、ならびに増幅産物の存在または非存在を検出する工程、あるいは増幅産物のサイズを検出しそしてコントロールサンプルとその長さを比較する工程を包含する。ＰＣＲおよび／またはＬＣＲが、本明細書中に記載される変異を検出するために使用される任意の技術と組合わせて予備的増幅工程として使用するに望ましくあり得ることが、予測される。
【０２８３】
代替の増幅法としては以下が挙げられる：自己維持的配列複製（ｓｅｌｆ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ）（Ｇｕａｔｅｌｌｉ，Ｊ．Ｃ．ら（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：１８７４−１８７８）、転写増幅系（Ｋｗｏｈ，Ｄ．Ｙ．ら（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：１１７３−１１７７）、Ｑ−βレプリカーゼ（Ｌｉｚａｒｄｉ，Ｐ．Ｍ．ら（１９８８）Ｂｉｏ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ６：１１９７）、または他の核酸増幅法のいずれか、その後の当業者に周知の技術を使用する増幅分子の検出。これらの検出スキームは、このような分子が非常に少数で存在する場合に、核酸分子の検出に特に有用である。
【０２８４】
代替の実施形態において、生物学的サンプル由来の１７２２遺伝子、１０２８０遺伝子、５９９１７遺伝子、８５５５３遺伝子、１０６５３遺伝子、９２３５遺伝子、２１６６８遺伝子、１７７９４遺伝子、２２１０遺伝子、６１６９遺伝子、１０１０２遺伝子、２１０６１遺伝子、１７６６２遺伝子、１４６８遺伝子、１２２８２遺伝子、６３５０遺伝子、９０３５遺伝子、１８２０遺伝子、２３６５２遺伝子、７３０１遺伝子、８９２５遺伝子、８７０１遺伝子、３５３３遺伝子、９４６２遺伝子、９１２３遺伝子、１２７８８遺伝子、１７７２９遺伝子、６５５５２遺伝子、１２６１遺伝子、２１４７６遺伝子、３３７７０遺伝子、９３８０遺伝子、２５６９６５４遺伝子、３３５５６遺伝子、５３６５６遺伝子、４４１４３遺伝子、３２６１２遺伝子、１０６７１遺伝子、２６１遺伝子、４４５７０遺伝子、４１９２２遺伝子、２５５２遺伝子、２４１７遺伝子、１９３１９遺伝子、４３９６９遺伝子、８９２１遺伝子、８９９３遺伝子、９５５遺伝子、３２３４５遺伝子、９６６遺伝子、１９２０遺伝子、１７３１８遺伝子、１５１０遺伝子、１４１８０遺伝子、２６００５遺伝子、５５４遺伝子、１６４０８遺伝子、４２０２８遺伝子、１１２０９１遺伝子、１３８８６遺伝子、１３９４２遺伝子、１６７３遺伝子、５４９４６遺伝子、または２４１９遺伝子における変異は、制限酵素切断パターンにおける変更によって同定され得る。例えば、サンプルＤＮＡおよびコントロールＤＮＡが、単離され、（必要に応じて）増幅され、１つ以上の制限エンドヌクレアーゼで消化され、そしてフラグメント長サイズが、ゲル電気泳動によって決定され、そして比較される。サンプルＤＮＡとコントロールＤＮＡとの間のフラグメント長サイズの差異は、サンプルＤＮＡ中の変異を示す。さらに、配列特異的リボザイム（例えば、米国特許第５，４９８，５３１号を参照のこと）の使用は、リボザイム切断部位の発生または喪失によって、特定の変異の存在についてスコア付けするために使用され得る。
【０２８５】
他の実施形態において、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９における遺伝的変異は、誘導される生物学的サンプルおよびコントロール核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）を、数百または数千のオリゴヌクレオチドプローブを含む高密度アレイにハイブリダイズさせることによって同定され得る（Ｃｒｏｎｉｎ，Ｍ．Ｔ．ら（１９９６）Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ７：２４４−２５５；Ｋｏｚａｌ，Ｍ．Ｊ．ら（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２：７５３−７５９）。例えば、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９における遺伝的変異は、Ｃｒｏｎｉｎ，Ｍ．Ｔ．ら（１９９６）（前出）に記載されるような光生成ＤＮＡプローブを含む２次元アレイにおいて同定され得る。簡単には、プローブの第１のハイブリダイゼーションアレイを使用して、連続的な重複プローブの線状アレイを作製することによって、サンプルおよびコントロールにおけるＤＮＡの長鎖（ｌｏｎｇ  ｓｔｒｅｔｃｈ）を通して走査して配列間の塩基変化を同定し得る。この工程は、点変異の同定を可能にする。この工程の後に、検出される全ての改変体または変異に相補的なより小さな特定のプローブアレイを使用することによって、特定の変異の特徴付けを可能にする第２のハイブリダイゼーションアレイが続く。各変異アレイは、並行プローブセット、野生型遺伝子に対する１つの相補体、および変異遺伝子に対する他の相補体から構成される。
【０２８６】
なお別の実施形態において、当該分野において公知の種々の配列決定反応のいずれかを使用して、生物学的サンプル中の１７２２遺伝子、１０２８０遺伝子、５９９１７遺伝子、８５５５３遺伝子、１０６５３遺伝子、９２３５遺伝子、２１６６８遺伝子、１７７９４遺伝子、２２１０遺伝子、６１６９遺伝子、１０１０２遺伝子、２１０６１遺伝子、１７６６２遺伝子、１４６８遺伝子、１２２８２遺伝子、６３５０遺伝子、９０３５遺伝子、１８２０遺伝子、２３６５２遺伝子、７３０１遺伝子、８９２５遺伝子、８７０１遺伝子、３５３３遺伝子、９４６２遺伝子、９１２３遺伝子、１２７８８遺伝子、１７７２９遺伝子、６５５５２遺伝子、１２６１遺伝子、２１４７６遺伝子、３３７７０遺伝子、９３８０遺伝子、２５６９６５４遺伝子、３３５５６遺伝子、５３６５６遺伝子、４４１４３遺伝子、３２６１２遺伝子、１０６７１遺伝子、２６１遺伝子、４４５７０遺伝子、４１９２２遺伝子、２５５２遺伝子、２４１７遺伝子、１９３１９遺伝子、４３９６９遺伝子、８９２１遺伝子、８９９３遺伝子、９５５遺伝子、３２３４５遺伝子、９６６遺伝子、１９２０遺伝子、１７３１８遺伝子、１５１０遺伝子、１４１８０遺伝子、２６００５遺伝子、５５４遺伝子、１６４０８遺伝子、４２０２８遺伝子、１１２０９１遺伝子、１３８８６遺伝子、１３９４２遺伝子、１６７３遺伝子、５４９４６遺伝子、または２４１９遺伝子を直接的に配列決定に使用され得、そして生物学的サンプル中の１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の配列を、対応する野生型（コントロール）配列と比較することによって変異を検出し得る。配列決定反応の例としては、ＭａｘａｍおよびＧｉｌｂｅｒｔ（（１９７７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７４：５６０）またはＳａｎｇｅｒ（（１９７７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７４：５４６３）によって開発された技術に基づく反応が挙げられる。任意の種々の自動化配列決定手順が、質量分析法による配列決定（例えば、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９４／１６１０１；Ｃｏｈｅｎら（１９９６）Ａｄｖ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．３６：１２７−１６２；およびＧｒｉｆｆｉｎら（１９９３）Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３８：１４７−１５９を参照のこと）を含む診断アッセイ（Ｎａｅｖｅ，Ｃ．Ｗ．（１９９５）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １９：４４８−５３）を行う場合に利用され得ることもまた、企図される。
【０２８７】
１７２２遺伝子、１０２８０遺伝子、５９９１７遺伝子、８５５５３遺伝子、１０６５３遺伝子、９２３５遺伝子、２１６６８遺伝子、１７７９４遺伝子、２２１０遺伝子、６１６９遺伝子、１０１０２遺伝子、２１０６１遺伝子、１７６６２遺伝子、１４６８遺伝子、１２２８２遺伝子、６３５０遺伝子、９０３５遺伝子、１８２０遺伝子、２３６５２遺伝子、７３０１遺伝子、８９２５遺伝子、８７０１遺伝子、３５３３遺伝子、９４６２遺伝子、９１２３遺伝子、１２７８８遺伝子、１７７２９遺伝子、６５５５２遺伝子、１２６１遺伝子、２１４７６遺伝子、３３７７０遺伝子、９３８０遺伝子、２５６９６５４遺伝子、３３５５６遺伝子、５３６５６遺伝子、４４１４３遺伝子、３２６１２遺伝子、１０６７１遺伝子、２６１遺伝子、４４５７０遺伝子、４１９２２遺伝子、２５５２遺伝子、２４１７遺伝子、１９３１９遺伝子、４３９６９遺伝子、８９２１遺伝子、８９９３遺伝子、９５５遺伝子、３２３４５遺伝子、９６６遺伝子、１９２０遺伝子、１７３１８遺伝子、１５１０遺伝子、１４１８０遺伝子、２６００５遺伝子、５５４遺伝子、１６４０８遺伝子、４２０２８遺伝子、１１２０９１遺伝子、１３８８６遺伝子、１３９４２遺伝子、１６７３遺伝子、５４９４６遺伝子、または２４１９遺伝子における変異を検出するための他の方法としては、切断剤からの保護がＲＮＡ／ＲＮＡ異種二重鎖またはＲＮＡ／ＤＮＡ異種二重鎖中でミスマッチした塩基を検出するために使用される方法が挙げられる（Ｍｙｅｒｓら（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３０：１２４２）。一般に、「ミスマッチ切断」の分野の技術は、野生型１７２２配列、野生型１０２８０配列、野生型５９９１７配列、野生型８５５５３配列、野生型１０６５３配列、野生型９２３５配列、野生型２１６６８配列、野生型１７７９４配列、野生型２２１０配列、野生型６１６９配列、野生型１０１０２配列、野生型２１０６１配列、野生型１７６６２配列、野生型１４６８配列、野生型１２２８２配列、野生型６３５０配列、野生型９０３５配列、野生型１８２０配列、野生型２３６５２配列、野生型７３０１配列、野生型８９２５配列、野生型８７０１配列、野生型３５３３配列、野生型９４６２配列、野生型９１２３配列、野生型１２７８８配列、野生型１７７２９配列、野生型６５５５２配列、野生型１２６１配列、野生型２１４７６配列、野生型３３７７０配列、野生型９３８０配列、野生型２５６９６５４配列、野生型３３５５６配列、野生型５３６５６配列、野生型４４１４３配列、野生型３２６１２配列、野生型１０６７１配列、野生型２６１配列、野生型４４５７０配列、野生型４１９２２配列、野生型２５５２配列、野生型２４１７配列、野生型１９３１９配列、野生型４３９６９配列、野生型８９２１配列、野生型８９９３配列、野生型９５５配列、野生型３２３４５配列、野生型９６６配列、野生型１９２０配列、野生型１７３１８配列、野生型１５１０配列、野生型１４１８０配列、野生型２６００５配列、野生型５５４配列、野生型１６４０８配列、野生型４２０２８配列、野生型１１２０９１配列、または野生型１３８８６配列、野生型１３９４２配列、野生型１６７３配列、野生型５４９４６配列、野生型２４���９配列を含む（標識された）ＲＮＡまたはＤＮＡを、組織サンプルより得られた潜在的変異ＲＮＡまたはＤＮＡとハイブリダイズさせることによって形成される異種二重鎖を提供することによって開始する。二本鎖二重鎖は、コントロール鎖とサンプル鎖との間の塩基対ミスマッチに起因して存在するような二重鎖の一本鎖領域を切断する薬剤で処理される。例えば、ミスマッチ領域を酵素的に消化するために、ＲＮＡ／ＤＮＡ二重鎖はＲＮａｓｅで処理され得、ＤＮＡ／ＤＮＡハイブリッドはＳ１ヌクレアーゼで処理され得る。他の実施形態において、ＤＮＡ／ＤＮＡ二重鎖またはＲＮＡ／ＤＮＡ二本鎖のいずれかが、ヒドロキシルアミンまたは四酸化オスミウムで処理され得、そして、ミスマッチ領域を消化するためにピペリジンで処理され得る。ミスマッチ領域の消化後、次いで、生じた物質が、変異部位を決定するために変性ポリアクリルアミドゲル上でサイズにより分離される。例えば、Ｃｏｔｔｏｎら（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：４３９７およびＳａｌｅｅｂａら（１９９２）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２１７：２８６−２９５を参照のこと。好ましい実施形態において、コントロールＤＮＡまたはＲＮＡが、検出のために標識され得る。
【０２８８】
なお別の実施形態において、ミスマッチ切断反応は、細胞のサンプルより得られた１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のｃＤＮＡの中の点変異を検出およびマッピングするために規定された系において二本鎖ＤＮＡ中のミスマッチ塩基対を認識する１つ以上のタンパク質（いわゆる「ＤＮＡミスマッチ修復」酵素）を使用する。例えば、Ｅ．ｃｏｌｉのｍｕｔＹ酵素は、Ｇ／ＡミスマッチでＡを切断し、そしてＨｅＬａ細胞由来のチミジンＤＮＡグリコシラーゼは、Ｇ／ＴミスマッチでＴを切断する（Ｈｓｕら（１９９４）Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  １５：１６５７−１６６２）。例示的実施形態に従って、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の配列（例えば、野生型の１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の配列）に基づくプローブは、試験細胞からのｃ���ＮＡ産物または他のＤＮＡ産物にハイブリダイズされる。二重鎖は、ＤＮＡミスマッチ修復酵素を用いて処理され、そしてその切断産物は、存在する場合、電気泳動的プロトコルなどから検出され得る。例えば、米国特許第５，４５９，０３９号を参照のこと。
【０２８９】
他の実施形態において、電気泳動的移動度の変更を使用して、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の遺伝子における変異を同定する。例えば、一本鎖コンフォーメーション多型（ＳＳＣＰ）を使用して、変異体核酸と野生型核酸との間の電気泳動的移動度の差異を検出し得る（Ｏｒｉｔａら（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ：８６：２７６６；Ｃｏｔｔｏｎ（１９９３）Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．２８５：１２５−１４４およびＨａｙａｓｈｉ（１９９２）Ｇｅｎｅｔ．Ａｎａｌ．Ｔｅｃｈ．Ａｐｐｌ．９：７３−７９もまた参照のこと）。サンプルおよびコントロールの１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の核酸の一本鎖ＤＮＡフラグメントは変性され、そして再生される。一本鎖核酸の二次構造は、配列に従って変化し、電気泳動的移動度において生じた変更は、単一の塩基変化の検出さえ可能にする。ＤＮＡフラグメントは、標識されたプローブで標識されても検出されてもよい。このアッセイの感度は、二次構造が配列の変化により感受性である（ＤＮＡよりむしろ）ＲＮＡを用いることにより増強され得る。好ましい実施形態において、目的の方法は、電気泳動的移動度の変化に基づいて二本鎖へテロ二重鎖分子を分離するためにヘテロ二重鎖分析を利用する（Ｋｅｅｎら（１９９１）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ  ７：５）。
【０２９０】
なお別の実施形態において、変性剤の勾配を含有するポリアクリルアミドゲル中での変異体フラグメントまたは野生型フラグメントの移動は、変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）（Ｍｙｅｒｓら（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ  ３１３：４９５）を使用してアッセイされる。ＤＧＧＥが分析法として使用される場合、ＤＮＡは、例えば、ＰＣＲによって約４０ｂｐの高温融解ＧＣリッチＤＮＡのＧＣクランプを付加することにより完全には変性していないことを確認するために改変される。さらなる実施形態において、温度勾配は、コントロールＤＮＡおよびサンプルＤＮＡの移動度の差異を同定するための変性勾配の代わりに使用される（ＲｏｓｅｎｂａｕｍおよびＲｅｉｓｓｎｅｒ（１９８７）Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  ２６５：１２７５３）。
【０２９１】
点変異を検出するための他の技術の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：選択的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション、選択的増幅、または選択的プライマー伸長。例えば、オリゴヌクレオチドプライマーが調製され得、ここで、既知の変異が中心におかれ、次いで、完全な一致が見出される場合にのみハイブリダイゼーションを可能にする条件下で標的ＤＮＡにハイブリダイズする（Ｓａｉｋｉら（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ  ３２４：１６３）；Ｓａｉｋｉら（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：６２３０）。このような対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドは、このオリゴヌクレオチドがハイブリダイズ膜に結合しそして標識標的ＤＮＡとハイブリダイズする場合に、ＰＣＲ増幅標的ＤＮＡまたは多くの種々の変異にハイブリダイズされる。
【０２９２】
あるいは、選択的ＰＣＲ増幅に依存する対立遺伝子特異的増幅技術は、本発明と組合わせて使用され得る。増幅に特異的なプライマーとして使用されるオリゴヌクレオチドは、分子の中心に目的の変異を保有し得る（その結果、増幅は、差示的ハイブリダイゼーションに依存する）（Ｇｉｂｂｓら（１９８９）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１７：２４３７−２４４８）、または適切な条件下で、ミスマッチが、ポリメラーゼ伸長を防ぎ得るかもしくは低減し得る場合、一方のプライマーの３’末端で目的の変異を保有し得る（Ｐｒｏｓｓｎｅｒ（１９９３）Ｔｉｂｔｅｃｈ  １１：２３８）。さらに、切断ベース検出を作製するために、変異領域中に新規の制限部位を導入することが、好ましくあり得る（Ｇａｓｐａｒｉｎｉら（１９９２）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｂｅｓ  ６：１）。特定の実施形態において、増幅のためにＴａｑリガーゼを使用して増幅が行われ得ることもまた、明らかである（Ｂａｒａｎｙ（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：１８９）。このような場合に、連結は、５’配列の３’末端で完全なマッチが存在する場合にのみ生じ、これにより、増幅の存在または非存在を探索することによって特定の部位で既知の変異の存在を検出するのを可能にする。
【０２９３】
さらに、本明細書中に記載される予後アッセイは、被験体に、心血管疾患（例えば、アテローム性硬化症）を効果的に処置するために１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の調節因子（例えば、アゴニスト、アンタゴニスト、ペプチド模倣物、タンパク質、ペプチド、核酸または低分子）を投与し得るか否かを決定するために用いられ得る。
【０２９４】
（臨床試験の間の効果のモニタリング）
本発明はさらに、被験体における心血管疾患（例えば、アテローム性硬化症および／または血栓症）の処置における１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の調節因子（例えば、本明細書において同定される１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の調節因子）の有効性を決定するための方法を提供する。例えば、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の遺伝子の発現、タンパク質レベルを増加するか、または１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の活性をアップレギュレートする、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の調節因子の有効性は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の遺伝子の発現、タンパク質レベルの減少、または１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の活性のダウンレギュレートを示す被験体の臨床試験においてモニタリングされ得る。あるいは、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の遺伝子の発現、タンパク質レベルを減少するか、または１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の活性をダウンレギュレートする１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の調節因子の有効性は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の遺伝子の発現、タンパク質レベルの増加、または１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の活性を示す被験体の臨床試験においてモニタリングされ得る。このような臨床試験において、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の遺伝子、および好ましくは、例えば、アテローム硬化症および／または血栓症に関与する他の遺伝子の発現または活性が、「読み出し」すなわち特定の細胞（例えば、血管内皮細胞）の表現型のマーカーとして使用され得る。
【０２９５】
例えば（限定のためではなく）、（例えば、本明細書中に記載されるようなスクリーニングアッセイにおいて同定される）１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の活性を調節する因子での処置によって細胞において調節される、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９を含む遺伝子が、同定され得る。よって、心血管疾患に罹患した被験体に対する１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の活性を調節する因子の効果を（例えば、臨床試験において）研究するために、細胞が単離され得、そしてＲＮＡが調製され得、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９および心血管疾患に関連する他の遺伝子の発現レベルについて分析され得る。遺伝子発現レベル（例えば、遺伝子発現パターン）は、本明細書中に記載されるようなノザンブロット分析もしくはＲＴ−ＰＣＲによって、あるいは本明細書中に記載されるような方法の１つによって産生されるタンパク質量を測定することによって、または１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９または他の遺伝子の活性レベルを測定することによって、定量され得る。この方法において、遺伝子発現パターンは、細胞の１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の活性を調節する因子に対する生理学的応答を示すマーカーとして働き得る。この応答状態は、個体を１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の活性を調節する因子で処置する前、またはその間の種々の時点で測定され得る。
【０２９６】
好ましい実施形態において、本発明は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の活性を調節する因子（例えば、アゴニスト、アンタゴニスト、ペプチド模倣物、タンパク質、ペプチド、核酸、または本明細書中に記載されるスクリーニングアッセイによって同定される低分子）での被験体の処置の有効性をモニタリングするための方法を提供し、この方法は、以下の工程を包含する：（ｉ）この因子の投与前に投与前のサンプルを被験体から得る工程；（ｉｉ）この投与前のサンプル中の１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの発現レベルを検出する工程；（ｉｉｉ）１つより多くの投与後のサンプルを被験体から得る工程；（ｉｖ）これらの投与後のサンプル中の１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの発現レベルまたは活性レベルを検出する工程；（ｖ）投与前のサンプル中の１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの発現レベルまたは活性レベルを、投与後のサンプル中の１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの発現レベルまたは活性レベルと比較する工程；ならびに（ｖｉ）それに従い、被験体に対するこの因子の投与を変更する工程。例えば、因子の投与増加は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の発現または活性を、検出された（すなわち、この因子の有効性を増加させる）レベルよりも高いレベルに増加することが、望ましくあり得る。あるいは、因子の投与減少は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の発現または活性を、検出された（すなわち、因子の有効性を減少させる）レベルよりも低いレベルに減少することが、望ましくあり得る。このような実施形態に従って、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の発現または活性は、観察可能な表現型応答の非存在下ですら、因子の有効性の指標として使用され得る。
【０２９７】
（心血管疾患に罹患する被験体の処置方法：）
本発明は、被験体（例えば、アテローム硬化症、虚血／再灌流障害、高血圧、再狭窄、動脈炎症、血栓症、および内皮細胞障害のような心血管疾患の危険性のある（または疾患を罹患しそうな）ヒト）を処置する予防法および治療法の両方を提供する。処置の予防法および治療法の両方の観点で、このような処置は、薬理ゲノム学（ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ）の分野から得られる知識に基いて、特異的に仕立てられ（ｔａｉｌｏｒｅ）得るかまたは改変され得る。本明細書中で使用される場合、「薬理ゲノム学」は、遺伝子配列決定、統計的遺伝学および遺伝子発現分析のようなゲノム技術の、臨床開発および市場での薬物に対する適用をいう。より詳細には、この用語は、患者の遺伝子がどのように薬物に対する患者の応答（例えば、患者の「薬物応答表現型」または「薬物応答遺伝子型」）を決定するのかについての研究をいう。
【０２９８】
従って、本発明の別の局面は、個々の薬物応答遺伝子型に従って、本発明の１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の分子、あるいは、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の調節因子のいずれかを用いる被験体の予防処置または治療処置を仕立てるための方法を提供する。薬理ゲノム学によって、臨床医（ｃｌｉｎｉｃｉａｎ）または内科医（ｐｈｙｓｉｃｉａｎ）は、この処置から最も利益を得る患者に対して予防処置または治療処置を標的化することが可能になり、そして毒性薬物関連副作用を被る患者の処置を避けることが可能になる。
【０２９９】
（予防法）
１つの局面において、本発明は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の発現、あるいは１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の活性、例えば、カルシウム流入の調節、細胞移動、またはアテローム硬化型損傷の形成を調節する因子を被験体に投与することによって、被験体において心血管疾患を予防するための方法を提供する。心血管疾患（例えば、アテローム硬化症および／または血栓症）の危険性のある患者は、例えば、本明細書中に記載される診断アッセイまたは予防アッセイのいずれかまたはその組合わせによって、同定され得る。予防薬の投与は、異常な１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の発現または活性に特徴的な症状の徴候の前に生じ得、その結果、心血管疾患が、その進行において予防、または遅延される。１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の異常の型に依存して、例えば、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のアゴニスト剤、または１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のアンタゴニスト剤が、被験体の処置のために使用され得る。適切な因子は、本明細書中に記載されるスクリーニングアッセイに基いて決定され得る。
【０３００】
（治療法）
心血管疾患の症状が改善され得る方法および組成物が、本明細書中に記載される。特定の心血管疾患が、過剰なレベルの遺伝子産物によってか、または異常な活性もしくは過剰な活性を示す遺伝子産物の存在によって、少なくとも部分的にもたらされる。従って、このような遺伝子産物のレベルおよび／または活性の減少は、心血管疾患の症状の改善をもたらす。遺伝子発現レベルまたはタンパク質活性の減少のための技術は、以下に議論される。
【０３０１】
あるいは、特定の他の心血管疾患が、遺伝子発現レベルの非存在または減少によってかまたはタンパク質活性レベルの減少によって、少なくとも部分的にもたらされる。従って、このようなタンパク質の遺伝子発現および／または活性のレベルの増加は、心血管疾患の症状の改善をもたらす。
【０３０２】
いくつかの場合において、疾患状態における遺伝子のアップレギュレーションは、疾患状態に対応するその遺伝子産物についての保護的役割を反映する。このような遺伝子発現の増加、または遺伝子産物の活性の増加は、それが発揮する保護的効果を強化する。いくつかの心血管疾患状態は、このような保護的遺伝子の異常に低いレベルの活性から生じ得る。これらの場合においてもまた、遺伝子発現のレベルの増加および／またはこのような遺伝子産物の活性の増加は、心血管疾患の症状の改善をもたらす。標的遺伝子発現レベルまたは標的遺伝子産物活性レベルを増加するための技術は、本明細書中に議論される。
【０３０３】
従って、本発明の別の局面は、治療目的で１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の発現または活性を調節する方法に関する。よって、例示的実施形態において、本発明の調節方法は、細胞を、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９、あるいは細胞（例えば、内皮細胞、または卵巣細胞）に関連する１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のタンパク質活性の１つ以上の活性を調節する因子と接触させる工程を、包含する。１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のタンパク質活性を調節する因子は、本明細書中に記載されるような因子（例えば、核酸またはタンパク質、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のタンパク質の天然に存在する標的分子（例えば、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のリガンドまたは基質）、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の抗体、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のアゴニストまたはアンタゴニスト、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のアゴニストまたはアンタゴニストのペプチド模倣物、あるいは、他の低分子）であり得る。１つの実施形態において、この因子は、１つ以上の１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の活性を刺激する。このような刺激因子の例としては、活性な１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のタンパク質、および細胞中に導入された１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９をコードする核酸分子が挙げられる。別の実施形態において、この因子は、１つ以上の１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、
もしくは２４１９の活性を阻害する。このような阻害因子の例としては、アンチセンス１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の核酸分子、抗１７２２抗体、抗１０２８０抗体、抗５９９１７抗体、抗８５５５３抗体、抗１０６５３抗体、抗９２３５抗体、抗２１６６８抗体、抗１７７９４抗体、抗２２１０抗体、抗６１６９抗体、抗１０１０２抗体、抗２１０６１抗体、抗１７６６２抗体、抗１４６８抗体、抗１２２８２抗体、抗６３５０抗体、抗９０３５抗体、抗１８２０抗体、抗２３６５２抗体、抗７３０１抗体、抗８９２５抗体、抗８７０１抗体、抗３５３３抗体、抗９４６２抗体、抗９１２３抗体、抗１２７８８抗体、抗１７７２９抗体、抗６５５５２抗体、抗１２６１抗体、抗２１４７６抗体、抗３３７７０抗体、抗９３８０抗体、抗２５６９６５４抗体、抗３３５５６抗体、抗５３６５６抗体、抗４４１４３抗体、抗３２６１２抗体、抗１０６７１抗体、抗２６１抗体、抗４４５７０抗体、抗４１９２２抗体、抗２５５２抗体、抗２４１７抗体、抗１９３１９抗体、抗４３９６９抗体、抗８９２１抗体、抗８９９３抗体、抗９５５抗体、抗３２３４５抗体、抗９６６抗体、抗１９２０抗体、抗１７３１８抗体、抗１５１０抗体、抗１４１８０抗体、抗２６００５抗体、抗５５４抗体、抗１６４０８抗体、抗４２０２８抗体、抗１１２０９１抗体、抗１３８８６抗体、抗１３９４２抗体、抗１６７３抗体、抗５４９４６抗体、もしくは抗２４１９抗体、および１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のインヒビターが挙げられる。これらの調節法は、（例えば、細胞を因子とともに培養することによって）インビトロで、あるいは（例えば、因子を被験体に投与することによって）インビボで行われ得る。従って、本発明は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のタンパク質または核酸分子の、異常な発現もしくは活性または所望されない発現もしくは活性によって特徴付けられる疾患または障害に罹患した個体を処置する方法を提供する。１つの実施形態において、本発明は、因子（例えば、本明細書中に記載される少なくともアッセイによって同定される因子）、あるいは１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の発現または活性を調節する（例えば、アップレギュレートまたはダウンする）因子の組み合わせを投与する工程を包含する。別の実施形態において、本方法は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の減少した異常な発現もしくは活性または所望されない発現もしくは活性を補う治療薬として、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のタンパク質または核酸分子を投与する工程を包含する。
【０３０４】
１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の活性の刺激は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９が異常にダウンレギュレートされる状況および／または１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の増加した活性が有益な効果を有するようである状況において望ましい。同様に、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の活性の阻害は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９が異常にアップレギュレートされる状況および／または１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の減少した活性が有益な効果を有するようである状況において望ましい。
【０３０５】
（標的遺伝子の発現、合成、または活性を阻害するための方法）
上で考察されるように、心血管障害に関連する遺伝子は、遺伝子活性の増加したレベルを介してこのような障害を引き起こし得る。いくつかの場合において、このようなアップレギュレーションは、疾患状態に対して原因となるかまたは増悪させる影響を有し得る。種々の技術が、このような遺伝子および／またはタンパク質の発現、合成、または活性を阻害するために使用され得る。
【０３０６】
例えば、上記のアッセイを介して同定される化合物のような化合物（阻害性活性を示す）は、本発明に従って、心血管疾患の症状を軽減するために使用され得る。このような分子としては、有機低分子、ペプチド、抗体などが挙げられ得るが、これらに限定されない。
【０３０７】
例えば、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のタンパク質に対する内因性リガンドと競合する化合物が投与され得る。リガンド結合した１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のタンパク質の量に生じる減少は、内皮細胞生理学を調節する。この目的のために特に有用であり得る化合物は、例えば、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のタンパク質の可溶性タンパク質または可溶性ペプチド、１つ以上の細胞外ドメインを含むペプチド、またはその一部および／もしくはアナログ（例えば、Ｉｇ−テールド（ｔａｉｌｅｄ）融合タンパク質のような可溶性融合タンパク質を含む）が挙げられる（Ｉｇ−テールド融合タンパク質の産生についての考察について、例えば、米国特許第５，１１６，９６４号を参照のこと）。あるいは、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のレセプター部位に結合するが、タンパク質を活性化しない、リガンドアナログまたは抗体のような化合物（例えば、レセプター−リガンドアンタゴニスト）は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のタンパク質活性を阻害するのに有効であり得る。
【０３０８】
さらに、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の遺伝子の発現を阻害するアンチセンス分子およびリボザイム分子もまた、本発明に従って、異常な１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の遺伝子活性を阻害するために使用され得る。なおさらに、３重らせん分子は、異常な１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の遺伝子活性を阻害する際に利用され得る。
【０３０９】
本発明の方法に使用されるアンチセンス核酸分子は、代表的に、被験体に投与されるかまたはインサイチュで産生され、その結果、これらは、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のタンパク質をコードする細胞性ｍＲＮＡおよび／またはゲノムＤＮＡにハイブリダイズするかまたは結合して、それによって、例えば、転写および／または翻訳を阻害することによって、タンパク質の発現を阻害する。ハイブリダイゼーションは、安定な二重鎖を形成するための従来のヌクレオチド相補性によって、または、例えば、ＤＮＡ二重鎖に結合するアンチセンス核酸分子の場合、二重らせんの主溝における特異的な相互作用を介してであり得る。本発明のアンチセンス核酸分子の投与の経路の例としては、組織部位での直接的注射が挙げられる。あるいは、アンチセンス核酸分子を改変して、選択された細胞を標的とし、次いで、全身に投与し得る。例えば、全身投与に関して、アンチセンス分子は、例えば、細胞表面レセプターまたは抗原に結合するペプチドまたは抗体に、アンチセンス核酸分子を連結することによって、このアンチセンス分子が、選択された細胞表面上で発現されたレセプターまたは抗原に特異的に結合するように改変され得る。このアンチセンス核酸分子はまた、本明細書中で記載されるベクターを使用して、細胞に送達され得る。アンチセンス分子の十分な細胞内濃度を達成するために、アンチセンス核酸分子が、強力なｐｏｌ  ＩＩプロモーターまたはｐｏｌ  ＩＩＩプロモーターの制御下に配置されるベクター構築物が、好ましい。
【０３１０】
なお別の実施形態において、本発明の方法に使用されるアンチセンス核酸分子は、α−アノマー核酸分子である。α−アノマー核酸分子は、相補的ＲＮＡと特異的な二本鎖ハイブリッドを形成する。ここでは、通常のβ−ユニットとは対照的に、鎖は互いに対して平行に走る（Ｇａｕｌｔｉｅｒら（１９８７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１５：６６２５−６６４１）。アンチセンス核酸分子はまた、２’−ｏ−メチルリボヌクレオチド（Ｉｎｏｕｅら（１９８７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１５：６１３１−６１４８）またはキメラＲＮＡ−ＤＮＡアナログ（Ｉｎｏｕｅら（１９８７）ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２１５：３２７−３３０）を含み得る。
【０３１１】
なお別の実施形態において、本発明の方法に使用されるアンチセンス核酸は、リボザイムである。リボザイムは、これらのリボザイムが相補的領域を有する、一本鎖核酸（例えば、ｍＲＮＡ）を切断し得るリボヌクレアーゼ活性を有する触媒性ＲＮＡ分子である。従って、リボザイム（例えば、ハンマーヘッドリボザイム（ＨａｓｅｌｈｏｆｆおよびＧｅｒｌａｃｈ（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ  ３３４：５８５−５９１に記載される））は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のｍＲＮＡ転写物を触媒的に切断するために使用されて、それによって、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のｍＲＮＡの翻訳を阻害し得る。１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のコード核酸に対して特異性を有するリボザイムは、本明細書中に開示される１７２２、１０２８０���５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のｃＤＮＡ（すなわち、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５もしくは１２７）のヌクレオチド配列に基づいて設計され得る。例えば、Ｔｅｔｒａｈｙｍｅｎａ  Ｌ−１９  ＩＶＳ  ＲＮＡの誘導体は、活性部位のヌクレオチド配列が１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のコードｍＲＮＡにおいて切断されるべきヌクレオチド配列に対して相補的であるように構築され得る（例えば、Ｃｅｃｈら、米国特許第４，９８７，０７１号；およびＣｅｃｈら、米国特許第５，１１６，７４２号を参照のこと）。あるいは、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、���２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のｍＲＮＡを使用して、ＲＮＡ分子のプールから特異的なリボヌクレアーゼ活性を有する触媒性ＲＮＡを選択し得る（例えば、Ｂａｒｔｅｌ，Ｄ．およびＳｚｏｓｔａｋ，Ｊ．Ｗ．（１９９３）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６１：１４１１−１４１８を参照のこと）。
【０３１２】
１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の遺伝子の発現はまた、標的細胞中で１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の遺伝子の転写を阻害する三重ヘリックス構造を形成するために、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の調節領域（例えば、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のプロモーターまたはエンハンサー）に相補的なヌクレオチド配列を標的とすることによって阻害され得る（例えば、Ｈｅｌｅｎｅ，Ｃ．ら（１９９１）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．６（６）：５６９−８４；Ｈｅｌｅｎｅ，Ｃ．（１９９２）Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．６６０：２７−３６；およびＭａｈｅｒ，Ｌ．Ｊ．（１９９２）Ｂｉｏａｓｓａｙｓ  １４（１２）：８０７−１５を参照のこと）。
【０３１３】
１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のタンパク質に特異的であって、かつその活性を妨害する抗体もまた、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のタンパク質機能を調節または阻害するために使用され得る。このような抗体は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のタンパク質自体、あるいはこのタンパク質の部分に対応するペプチドに対して、本明細書中に記載される標準的技術を使用して作製され得る。このような抗体としては、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、Ｆａｂフラグメント、単鎖抗体、またはキメラ抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１４】
標的遺伝子タンパク質が細胞内にあり、かつ全抗体が使用される例において、内部移行（ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚｉｎｇ）抗体が好ましくあり得る。リポフェクチンリポソームは、標的エピトープを細胞に結合するＦａｂ領域の抗体またはフラグメントを送達するために使用され得る。抗体のフラグメントが使用される場合、標的タンパク質の結合ドメインに結合する最小の阻害性フラグメントが、好ましい。例えば、標的遺伝子タンパク質に結合する抗体の可変領域のドメインに対応するアミノ酸配列を有するペプチドが使用され得る。このようなペプチドは、当該分野で周知の方法を使用して、化学的に合成され得るかまたは組換えＤＮＡ技術を介して産生され得る（例えば、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ（１９８３）、上記；およびＳａｍｂｒｏｏｋら、（１９８９）上記に記載される）。細胞内標的遺伝子エピトープに結合する単鎖中和抗体もまた、投与され得る。このような単鎖抗体は、例えば、Ｍａｒａｓｃｏら、（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：７８８９−７８９３に記載されるような技術を利用することにより、例えば、標的細胞集団内で単鎖抗体をコードするヌクレオチド配列を発現させることによって、投与され得る。
【０３１５】
いくつかの例において、標的遺伝子タンパク質は、細胞外にあるか、または膜貫通タンパク質（例えば、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のタンパク質）である。例えば、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のタンパク質の１つ以上の細胞外ドメインに特異的であり、かつその活性を妨害する抗体は、心血管疾患の処置に特に有用である。このような抗体は、特に効率的である。なぜなら、これらは、血流から直接的に標的ドメインにアクセスし得るからである。ペプチド投与に適切な、以下に記載される任意の投与技術が、阻害性標的遺伝子抗体をそれらの作用部位に効率的に投与するために利用され得る。
【０３１６】
（標的遺伝子活性を再生または増大させる方法）
心血管疾患を生じる遺伝子は、心血管疾患状況内で過小発現され得る。あるいは、このような遺伝子のタンパク質産物の活性は、低下され得、心血管疾患の発症を導く。このような遺伝子発現のダウンレギュレートまたはタンパク質活性の低下は、疾患状態に対する原因的影響または悪化させる影響を有し得る。
【０３１７】
いくつかの場合において、疾患状態においてアップレギュレートされる遺伝子は、保護効果を発揮し得る。種々の技術が、心血管疾患状態に対する保護効果を発揮する、遺伝子および／またはタンパク質の発現、合成、または活性を増大させるために用いられ得る。
【０３１８】
この節に記載されるものは、心血管疾患の症状が改善されるレベルまで、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の活性のレベルが増大され得る方法である。１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の活性のレベルは、例えば、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の遺伝子発現のレベルを増加させるか、または存在する活性な１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のタンパク質のレベルを増加させることのいずれかによって、増加され得る。
【０３１９】
例えば、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のタンパク質は、心血管疾患の症状を改善するのに十分なレベルで、このような症状を示す患者に投与され得る。以下で議論される技術のいずれかが、このような投与のために用いられ得る。当業者は、以下に記載されるような技術を利用して、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のタンパク質の有効な、非毒性用量の濃度を決定する方法を容易に知る。
【０３２０】
さらに、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のタンパク質をコードするＲＮＡ配列は、心血管疾患症状を示す患者に、心血管疾患症状が改善される１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のタンパク質のレベルを生じるのに十分な濃度で、直接投与され得る。化合物の細胞内投与を達成する以下に記載される技術（例えば、リポソーム投与）のいずれかは、このようなＲＮＡ分子の投与のために用いられ得る。ＲＮＡ分子は、例えば、本明細書中に記載されるような組換え技術により作製され得る。
【０３２１】
さらに、被験体は、遺伝子置換治療により処置され得る。１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の機能を有する、正常な１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のタンパク質の産生を指向する、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の遺伝子、あるいはその部分の１以上のコピーは、ＤＮＡを細胞へと導入する他の粒子（例えば、リポソーム）に加えて、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、およびレトロウイルスベクターを含むが、これらに限定されない、ベクターを用いて細胞へと挿入され得る。さらに、上記のような技術は、ヒト細胞への、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の遺伝子配列の導入のために用いられ得る。
【０３２２】
次いで、細胞、好ましくは、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の発現遺伝子配列を含む自系の細胞は、心血管疾患の症状の改善を可能にする位置で被験体へと導入または再導入され得る。このような細胞置換技術は、例えば、遺伝子産物が、分泌された、細胞外遺伝子産物である場合、好適であり得る。
【０３２３】
（薬学的組成物）
本発明の別の局面は、心血管疾患、例えば、アテローム硬化症に罹患した被験体を処置するための方法に関する。これらの方法は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の発現または活性を調節する因子（例えば、本明細書中に記載されるスクリーニングアッセイにより同定される因子）、またはこのような因子の組み合わせを、被験体に投与することを包含する。別の実施形態では、この方法は、低下した、異常な、または望ましくない、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の発現または活性を補償するための治療として、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のタンパク質または核酸分子を、被験体に投与することを包含する。
【０３２４】
１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の活性の刺激は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９が異常にダウンレギュレートされる、そして／あるいは増加した１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の活性が、有益な効果を有すると考えられる状況において好適である。同様に、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の活性の阻害は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９が、異常にアップレギュレートされる、そして／あるいは減少した１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の活性が、有益な効果を有すると考えられる状況、例えば、アテローム硬化症、腫瘍形成の阻害において好適である。
【０３２５】
１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の活性を調節する因子は、このような投与に適切な薬学的組成物を用いて、被験体に投与され得る。このような組成物は、代表的には、因子（例えば、核酸分子、タンパク質、または抗体）および薬学的に受容可能なキャリアを含む。本明細書中で使用される場合、語「薬学的に受容可能なキャリア」は、薬学的投与に適合性の、任意および全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌性および抗真菌性の薬剤、等張剤および吸収遅延剤などを含むことが意図される。このような媒体および薬剤の、薬学的に活性な物質のための使用は、当該分野で周知である。活性な化合物と非適合性の任意の従来の媒体または薬剤の範囲を除いて、このような媒体の本発明の組成物における使用が意図される。補助的な活性化合物もまた、この組成物に組み込まれ得る。
【０３２６】
本発明の治療方法において用いられる薬学的組成物は、その意図される投与経路と適合性となるように処方される。投与経路の例としては、非経口的（例えば、静脈内）、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所的）、経粘膜、および直腸投与が挙げられる。非経口、皮内、または皮下適用のために使用される溶液または懸濁液は、以下の成分を含み得る：滅菌希釈剤（例えば、注射のための水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒）；抗細菌剤（例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン）；抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム）；キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）；緩衝液（例えば、酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩）、および張性を調整するための薬剤（例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース）。ｐＨは、酸または塩基（例えば、塩酸または水酸化ナトリウム）を用いて調整され得る。非経口的調製物は、ガラス製またはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、または複数用量のバイアルに封入され得る。
【０３２７】
注射用途に適切な薬学的組成物は、滅菌注射溶液または分散液の即時調製物のための滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、および滅菌粉末を含む。静脈内投与については、適切なキャリアには、生理学的生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ；Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）またはリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。全ての場合において、この組成物は、滅菌されなければならず、そして容易なシリンジ能力（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度にまで流動的にされるべきである。これは製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、そして微生物（例えば、細菌および真菌）の汚染作用に対して保存されなければならない。このキャリアは、溶媒または分散媒体（例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）を含む）、ならびにそれらの安定な混合物であり得る。適切な流動性は、例えば、コーティング（例えば、レシチン）の使用によって、分散の場合に必要とされる粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の予防は、種々の抗細菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなど）によって達成され得る。多くの場合、等張剤（例えば、糖、ポリアルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール）、および塩化ナトリウム）をこの組成物中に含むことが好ましい。注射用組成物の延長した吸収は、吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）をこの組成物中に含むことによって、もたらされ得る。
【０３２８】
滅菌注射用溶液は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の活性を調節する因子（例えば、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９のタンパク質のフラグメント、あるいは抗１７２２抗体、抗１０２８０抗体、抗５９９１７抗体、抗８５５５３抗体、抗１０６５３抗体、抗９２３５抗体、抗２１６６８抗体、抗１７７９４抗体、抗２２１０抗体、抗６１６９抗体、抗１０１０２抗体、抗２１０６１抗体、抗１７６６２抗体、抗１４６８抗体、抗１２２８２抗体、抗６３５０抗体、抗９０３５抗体、抗１８２０抗体、抗２３６５２抗体、抗７３０１抗体、抗８９２５抗体、抗８７０１抗体、抗３５３３抗体、抗９４６２抗体、抗９１２３抗体、抗１２７８８抗体、抗１７７２９抗体、抗６５５５２抗体、抗１２６１抗体、抗２１４７６抗体、抗３３７７０抗体、抗９３８０抗体、抗２５６９６５４抗体、抗３３５５６抗体、抗５３６５６抗体、抗４４１４３抗体、抗３２６１２抗体、抗１０６７１抗体、抗２６１抗体、抗４４５７０抗体、抗４１９２２抗体、抗２５５２抗体、抗２４１７抗体、抗１９３１９抗体、抗４３９６９抗体、抗８９２１抗体、抗８９９３抗体、抗９５５抗体、抗３２３４５抗体、抗９６６抗体、抗１９２０抗体、抗１７３１８抗体、抗１５１０抗体、抗１４１８０抗体、抗２６００５抗体、抗５５４抗体、抗１６４０８抗体、抗４２０２８抗体、抗１１２０９１抗体、抗１３８８６抗体、抗１３９４２抗体、抗１６７３抗体、抗５４９４６抗体、もしくは抗２４１９抗体）を、上記で列挙した成分の１以上の組合せを用いて、必要とされる量で、適切な溶媒中に取り込ませ、必要に応じて、続いて濾過滅菌することによって調製され得る。一般に、分散剤は、活性化合物を、基礎となる分散媒体および上記に列挙された成分のうちの必要とされる他の成分を含む滅菌ビヒクル中に取り込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製の好ましい方法は、減圧乾燥および凍結乾燥であり、これらは、予め滅菌濾過された溶液から活性成分および任意のさらなる所望の成分の粉末を生じる。
【０３２９】
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または食用キャリアを含む。これらは、ゼラチンカプセルに封入され得るか、または錠剤に加圧され得る。経口治療投与の目的で、この活性化合物は、賦形剤と共に組み込まれ、そして錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用され得る。経口組成物はまた、うがい薬としての使用のための流体キャリアを使用して調製され得、ここで、流体キャリア中の化合物は、経口的に適用され、そしてスウィッシュ（ｓｗｉｓｈ）されて、吐き出されるか、または飲み込まれる。薬学的に適合性の結合剤、および／またはアジュバント材料が、この組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分のいずれかまたは同様の性質を有する化合物を含み得る：結合剤（例えば、微結晶セルロース、ガムトラガントまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはコーンスターチ）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓ）；グライダント（ｇｌｉｄａｎｔ）（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；あるいは矯味矯臭剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジフレーバー）。
【０３３０】
吸入による投与のために、化合物は、適切な噴霧剤（例えば、二酸化炭素のような気体）を含む加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で送達される。
【０３３１】
全身投与もまた、経粘膜手段または経皮手段によってなされ得る。経粘膜投与または経皮投与のために、透過されるべき障壁に対して適切な透過剤が、処方物中に使用される。そのような透過剤は、当該分野で一般的に公知であり、そのような透過剤としては、例えば、経粘膜投与のためには、界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、経鼻スプレーまたは坐剤の使用を介して達成され得る。経皮投与のために、活性化合物は、当該分野で一般的に公知であるような、軟膏、軟膏剤、ゲル、またはクリームへと処方される。
【０３３２】
１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の活性を調節する薬剤もまた、（例えば、カカオ脂および他のグリセリドのような、従来の坐剤基剤を用いて）坐剤の形態で調製され得るか、または経直腸送達のために保持浣腸の形態で調製され得る。
【０３３３】
１つの実施形態において、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の活性を調節する薬剤は、その化合物が身体から迅速に排出されるのを防ぐキャリアを用いて調製される（例えば、移植物および微小カプセル化送達システムを含む、徐放性処方物）。生分解性の生体適合性ポリマー（例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸）が、使用され得る。そのような処方物の調製方法は、当業者にとって明らかである。それらの物質はまた、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商業的に入手され得る。リポソーム懸濁物（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を含む、感染細胞に標的されるリポソームを含む）もまた、薬学的に受容可能なキャリアとして使用され得る。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されるような、当業者に公知の方法に従って調製され得る。
【０３３４】
投与の容易さおよび投薬の均一性のために、投薬単位形態で、経口組成物または非経口組成物を処方することが、特に有益である。本明細書で使用される投薬単位形態は、処置される被験体のための単位投薬量として適切な、物理的に個々の単位をいい；各単位は、必要とされる薬学的キャリアと関連して、所望の治療的効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含む。本発明の投薬単位形態についての詳細は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、もしくは２４１９の活性を調節する因子の固有の特性、および達成される特定の治療効果、ならびに被験体の処置のためのこのような因子を調合する当該分野に固有の制限によって示され、そしてこれらに直接依存する。
【０３３５】
このような因子の毒性および治療効率は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）を決定するための、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定され得る。毒性と治療効果との間での用量比は、治療指数であり、そしてこれは、ＬＤ５０／ＥＤ５０比として表され得る。大きな治療指数を示す因子が好ましい。毒性の副作用を示す因子が使用され得るが、感染していない細胞に対する可能性のある損傷を最少にし、それによって副作用が減少するように、患部組織の部位に対してそのような因子を標的化する送達システムを設計するように、注意するべきである。
【０３３６】
細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトでの使用のための投薬量の範囲を処方する際に使用され得る。このような１７２２調節因子、１０２８０調節因子、５９９１７調節因子、８５５５３調節因子、１０６５３調節因子、９２３５調節因子、２１６６８調節因子、１７７９４調節因子、２２１０調節因子、６１６９調節因子、１０１０２調節因子、２１０６１調節因子、１７６６２調節因子、１４６８調節因子、１２２８２調節因子、６３５０調節因子、９０３５調節因子、１８２０調節因子、２３６５２調節因子、７３０１調節因子、８９２５調節因子、８７０１調節因子、３５３３調節因子、９４６２調節因子、９１２３調節因子、１２７８８調節因子、１７７２９調節因子、６５５５２調節因子、１２６１調節因子、２１４７６調節因子、３３７７０調節因子、９３８０調節因子、２５６９６５４調節因子、３３５５６調節因子、５３６５６調節因子、４４１４３調節因子、３２６１２調節因子、１０６７１調節因子、２６１調節因子、４４５７０調節因子、４１９２２調節因子、２５５２調節因子、２４１７調節因子、１９３１９調節因子、４３９６９調節因子、８９２１調節因子、８９９３調節因子、９５５調節因子、３２３４５調節因子、９６６調節因子、１９２０調節因子、１７３１８調節因子、１５１０調節因子、１４１８０調節因子、２６００５調節因子、５５４調節因子、１６４０８調節因子、４２０２８調節因子、１１２０９１調節因子、１３８８６調節因子、１３９４２調節因子、１６７３調節因子、５４９４６調節因子、または２４１９調節因子の投薬量は、好ましくは、わずかな毒性を有するかまたは毒性を全く有さないでＥＤ５０を含む、循環濃度の範囲内である。投薬量は、使用される投薬形態および利用される投与の経路に依存して、この範囲内で変化し得る。本発明の治療方法において使用される任意の因子については、治療有効用量は、細胞培養アッセイから最初に概算され得る。用量は、細胞培養物中で決定されるような、ＩＣ５０（すなわち、症状の最大の半分の抑制を達成する試験化合物の濃度）を含む、循環血漿濃度の範囲を達成するように、動物モデルにおいて処方され得る。このような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用され得る。血漿中でのレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定され得る。
【０３３７】
本明細書中に規定されるように、タンパク質またはポリペプチドの治療有効量（すなわち、有効投薬量）は、約０．００１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、およびさらにより好ましくは約１〜１０ｍｇ／ｋｇ、２〜９ｍｇ／ｋｇ、３〜８ｍｇ／ｋｇ、４〜７ｍｇ／ｋｇ、または５〜６ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。疾患または障害の重篤度、事前の処置、被験体の一般的な健康状態および／もしくは年齢、ならびに他の疾患の存在を含むがこれらに限定されない特定の要因が、被験体を効果的に処置するために必要とされる投薬量に影響を与え得ることが、当業者に理解される。さらに、治療有効量のタンパク質、ポリペプチドまたは抗体での被験体の処置は、単回の処置を含み得るか、または好ましくは、一連の処置を含み得る。
【０３３８】
好ましい例においては、被験体は、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の抗体、タンパク質またはポリペプチドを用いて、約１〜１０週間の間、好ましくは２〜８週間の間、より好ましくは約３〜７週間の間、およびさらにより好ましくは約４、５、または６週間の間、１週間に１回、処置される。処置のために使用される抗体、タンパク質またはポリペプチドの有効投薬量が、特定の処置の経過にわたって増大し得るかまたは減少し得ることもまた、理解される。投薬量の変化が生じ得、そして本明細書中に記載されているような診断アッセイの結果から明白となる。
【０３３９】
本発明は、発現または活性を調節する因子を含む。因子は、例えば、低分子であり得る。例えば、このような低分子としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ペプチド、ペプチド模倣物、アミノ酸、アミノ酸アナログ、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドアナログ、ヌクレオチド、ヌクレオチドアナログ、約１０，０００ｇ／モル未満の分子量を有する有機化合物または無機化合物（すなわち、へテロ有機化合物および有機金属化合物を含む）、約５，０００ｇ／モル未満の分子量を有する有機化合物または無機化合物、約１，０００ｇ／モル未満の分子量を有する有機化合物または無機化合物、約５００ｇ／モル未満の分子量を有する有機化合物または無機化合物、ならびにこのような化合物の塩、エステル、および薬学的に受容可能な他の形態。低分子因子の適切な用量が当該分野の医師、獣医師または研究者の知識内の多くの要因に依存することが、理解される。低分子の用量は、例えば、処置される被験体またはサンプルの正体、サイズおよび状態に依存して、適用可能な場合、この組成物が投与される経路、およびこの低分子が有していることを開業医が所望する、本発明の核酸またはポリペプチドに対する効果にさらに依存して、変化する。
【０３４０】
例示的な用量は、被験体またはサンプル重量１ｋｇあたりｍｇまたはμｇの量の低分子を含む（例えば、約１μｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、または約１μｇ／ｋｇ〜約５０μｇ／ｋｇ）。
【０３４１】
低分子の適切な用量は、調節されるべき発現または活性に関するこの低分子の効力に依存することがさらに理解される。このような適切な用量は、本明細書中で記載されるアッセイを使用して、決定され得る。これらの低分子の１つ以上が、本発明のポリペプチドまたは核酸の発現または活性を調節するために、動物（例えば、ヒト）に投与される場合、医師、獣医または研究者は、例えば、初めに比較的低い用量を処方し、続いて、適切な応答が得られるまで、この用量を増加し得る。さらに、任意の特定の動物被験体についての特定の用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、被験体の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食餌、投与時間、投与経路、排泄速度、任意の薬物の組合せ、ならびに調節されるべき発現または活性の程度を含む種々の因子に依存することが、理解される。
【０３４２】
さらに、抗体（またはそのフラグメント）が、治療的部分（例えば、細胞毒、治療剤または放射性金属イオン）に結合され得る。細胞毒または細胞傷害性剤としては、細胞に対して有害な任意の因子を含む。例としては、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロールおよびプロマイシン、ならびにそれらのアナログまたはホモログが挙げられる。治療剤としては、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシルデカルバジン）、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオエパクロランブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロソスファミド（ｃｙｃｌｏｔｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、ならびにｃｉｓ−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（以前は、ダウノマイシン）およびドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（以前は、アクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシンおよびアントラマイシン（ＡＭＣ））、ならびに抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４３】
本発明の結合体は、所定の生物学的応答を変更するために使用され得、薬物部分は、古典的な化学療法剤に限定されると解釈されるべきではない。例えば、薬物部分は、所望の生物学的活性を保有するタンパク質またはポリペプチドであり得る。このようなタンパク質としては、例えば、毒素（例えば、アブリン、リシンＡ、プセウドモナス体外毒素またはジフテリア毒素；タンパク質（例えば、腫瘍壊死因子、α−インターフェロン、β−インターフェロン、神経成長因子、血小板由来増殖因子、組織プラスミノゲンアクチベータ；または生物学的応答調節因子（例えば、リンホカイン、インターロイキン−１（「ＩＬ−１」）、インターロイキン−２「ＩＬ−２」）、インターロイキン−６（「ＩＬ−６」）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（「ＧＭ−ＣＳＦ」）、顆粒球コロニー刺激因子（「Ｇ−ＣＳＦ」）、または他の増殖因子が挙げられ得る。
【０３４４】
このような治療的部分を抗体に結合するための技術は、周知である。例えば、Ａｒｎｏｎら．，「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｒｅｉｓｆｅｌｄら（編），ｐｐ．２４３−５６（Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．１９８５）；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍら，「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（第２版），Ｒｏｂｉｎｓｏｎら（編），ｐｐ．６２３−５３（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．１９８７）；Ｔｈｏｒｐｅ，「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  Ｏｆ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ」，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ’８４：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐｉｎｃｈｅｒａら（編），ｐｐ．４７５−５０６（１９８５）；「Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｒｅｓｕｌｔｓ，Ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｕｓｅ  Ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂａｌｄｗｉｎら（編），ｐｐ．３０３−１６（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  １９８５），およびＴｈｏｒｐｅら、「Ｔｈｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  Ｏｆ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｔｏｘｉｎ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ」，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，６２：１１９−５８（１９８２）を参照のこと。あるいは、抗体は、米国特許第４，６７６，９８０号（Ｓｅｇａｌ）により記載されるように、第２の抗体と結合されて、抗体ヘテロ結合体を形成し得る。
【０３４５】
本発明の方法において使用される核酸分子は、ベクターに挿入され、遺伝子治療ベクターとして使用され得る。遺伝子治療ベクターは、例えば、静脈注射、局所投与（米国特許第５，３２８，４７０号を参照のこと）または定位注射（例えば、Ｃｈｅｎら、（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：３０５４−３０５７を参照のこと）によって、被験体に送達され得る。遺伝子治療ベクターの薬学的調製物は、受容可能な希釈剤中に遺伝子治療ベクターを含み得るか、または遺伝子送達ビヒクルが埋め込まれる徐放マトリクスを含み得る。あるいは、完全な遺伝子送達ベクターが組換え細胞（例えば、レトロウイルスベクター）からインタクトで産生され得る場合、薬学的調製物は、遺伝子送達系を産生する１つ以上の細胞を含み得る。
【０３４６】
（薬理ゲノム学_Toc504466020（ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ_Toc504466020））
本発明の治療方法と共に、薬理ゲノム学（すなわち、被験体の遺伝子型とこの被験体の外来化合物または薬物に対する応答との間の関係の研究）が、考慮され得る。治療剤の代謝における差異は、薬理学的に活性な薬物の用量と血液濃度との間の関係を変更することにより、重篤な毒性または治療の失敗をもたらし得る。従って、医師または臨床医は、１７２２活性、１０２８０活性、５９９１７活性、８５５５３活性、１０６５３活性、９２３５活性、２１６６８活性、１７７９４活性、２２１０活性、６１６９活性、１０１０２活性、２１０６１活性、１７６６２活性、１４６８活性、１２２８２活性、６３５０活性、９０３５活性、１８２０活性、２３６５２活性、７３０１活性、８９２５活性、８７０１活性、３５３３活性、９４６２活性、９１２３活性、１２７８８活性、１７７２９活性、６５５５２活性、１２６１活性、２１４７６活性、３３７７０活性、９３８０活性、２５６９６５４活性、３３５５６活性、５３６５６活性、４４１４３活性、３２６１２活性、１０６７１活性、２６１活性、４４５７０活性、４１９２２活性、２５５２活性、２４１７活性、１９３１９活性、４３９６９活性、８９２１活性、８９９３活性、９５５活性、３２３４５活性、９６６活性、１９２０活性、１７３１８活性、１５１０活性、１４１８０活性、２６００５活性、５５４活性、１６４０８活性、４２０２８活性、１１２０９１活性、１３８８６活性、１３９４２活性、１６７３活性、５４９４６活性、または２４１９活性を調節する薬剤を投与するか否かを決定する際、ならびに１７２２活性、１０２８０活性、５９９１７活性、８５５５３活性、１０６５３活性、９２３５活性、２１６６８活性、１７７９４活性、２２１０活性、６１６９活性、１０１０２活性、２１０６１活性、１７６６２活性、１４６８活性、１２２８２活性、６３５０活性、９０３５活性、１８２０活性、２３６５２活性、７３０１活性、８９２５活性、８７０１活性、３５３３活性、９４６２活性、９１２３活性、１２７８８活性、１７７２９活性、６５５５２活性、１２６１活性、２１４７６活性、３３７７０活性、９３８０活性、２５６９６５４活性、３３５５６活性、５３６５６活性、４４１４３活性、３２６１２活性、１０６７１活性、２６１活性、４４５７０活性、４１９２２活性、２５５２活性、２４１７活性、１９３１９活性、４３９６９活性、８９２１活性、８９９３活性、９５５活性、３２３４５活性、９６６活性、１９２０活性、１７３１８活性、１５１０活性、１４１８０活性、２６００５活性、５５４活性、１６４０８活性、４２０２８活性、１１２０９１活性、１３８８６活性、１３９４２活性、１６７３活性、５４９４６活性、または２４１９活性を調節する薬剤を用いる処置の投薬量および／または治療レジメンを変更する際に、関連の薬理ゲノム学研究において得られた知識を適用することを考慮し得る。
【０３４７】
薬理ゲノム学は、変更された薬物素因および罹患した個人における異常な作用に起因する薬物に対する応答における、臨床学的に有意な遺伝的バリエーションを扱う。例えば、Ｅｉｃｈｅｌｂａｕｍ，Ｍ．ら、（１９９６）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２３（１０−１１）：９８３−９８５およびＬｉｎｄｅｒ，Ｍ．Ｗ．ら、（１９９７）Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．４３（２）：２５４−２６６を参照のこと。一般に、２つの型の薬理遺伝子学条件は、区別され得る。遺伝的条件は、薬物が身体に作用する様式を変更する（変更された薬物作用）単一因子として伝わったか、または遺伝的条件は、身体が薬物に作用する様式を変更する（変更された薬物代謝）単一因子として伝わった。これらの薬理遺伝子学条件は、稀な遺伝子欠損としてかまたは天然に存在する多型としてかの、いずれかとして生じ得る。例えば、グルコース−６−ホスフェートアミノペプチダーゼ欠損（Ｇ６ＰＤ）は、一般的な遺伝性酵素病であり、ここで、主な臨床学的合併症は、酸化薬剤（抗マラリア薬、スルホンアミド、鎮痛薬、ニトロフラン）の摂取およびソラマメの消費後の溶血である。
【０３４８】
「ゲノムワイドアソシエーション（ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）」として知られている、薬物応答を予測する遺伝子を同定するための、１つの薬理ゲノム学アプローチは、すでに知られている遺伝子関連マーカー（例えば、「二座対立遺伝子」遺伝子マーカーマップ（これは、６０，０００〜１００，０００の多型またはヒトゲノム上の可変性部位からなり、これらの各々が、２つの改変体を有する））からなるヒトゲノムの高解像度マップに、主に依存する。このような高解像度遺伝地図は、特定の観察された薬物応答または副作用に関連したマーカーを同定するために、第ＩＩ期／第ＩＩＩ期の薬物試験に参加した統計学的に有意な数の患者の各々のゲノムのマップと比較され得る。あるいは、このような高解像度マップは、ヒトゲノムにおいて、数千万の公知の単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）の組み合わせから生じ得る。本明細書中で使用される場合、「ＳＮＰ」は、ＤＮＡのストレッチにおいて、単一ヌクレオチド塩基において生じる一般的な変更である。例えば、ＳＮＰは、ＤＮＡの１０００塩基毎に１回起き得る。ＳＮＰは、疾患プロセスに関与し得るが、大部分は、疾患に関連しないかもしれない。このようなＳＮＰの発生に基づく遺伝地図が与えられると、個体は、これら個々のゲノムにおいて、ＳＮＰの特定のパターンに依存して、遺伝子のカテゴリーに分類され得る。このような様式において、処置レジメンは、遺伝学的に類似の個体の間で共通であり得る特性を考慮して、このような遺伝子学的に類似の個体の群に対して変更され得る。
【０３４９】
あるいは、「候補遺伝子アプローチ」と呼ばれる方法は、薬物応答を予測する遺伝子を同定するために用いられ得る。この方法に従って、薬物標的をコードする遺伝子が既知である場合（例えば、本発明の方法において使用される１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質）、その遺伝子の全ての共通の改変体は、その集団においてかなり容易に同定され得、そして別の遺伝子バージョンに対して１つの遺伝子バージョンを有することが特定の薬物応答に関連するか否かが決定され得る。
【０３５０】
例示的な実施形態として、薬物代謝酵素の活性は、薬物作用の強度および持続時間の両方の主要な決定因子である。薬物代謝酵素（例えば、Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ２（ＮＡＴ２）ならびにシトクロムＰ４５０酵素のＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ２Ｃ１９）の遺伝的多型の発見は、なぜ何人かの患者が推定される薬物効果を得られないか、または標準的かつ安全な用量の薬物を摂取した後に過大な薬物応答および重篤な毒性を示すかについての説明を提供した。これらの多型は、集団における２つの表現型である、代謝が大量である人（ＥＭ）および代謝が少量である人（ＰＭ）において現れる。ＰＭの有病率は、異なる集団の間で異なる。例えば、ＣＹＰ２Ｄ６をコードする遺伝子は、高度に多型性であり、いくつかの変異が、ＰＭにおいて同定されており、これらの全ては、機能的ＣＹＰ２Ｄ６の非存在を生じる。ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ２Ｃ１９の代謝が少量である人は、標準的な投薬量を受容した
場合、かなり頻繁に、過大な薬物応答および副作用を経験する。代謝産物が、活性な治療的部分である場合、ＰＭは、ＣＹＰ２Ｄ６形成代謝産物のモルヒネにより媒介されるコデインの鎮痛効果について証明されるように、治療的応答を示さない。他の極端な例は、標準的な投薬量に対して応答しない、いわゆる代謝が超迅速な人である。最近、超迅速な代謝の分子的根拠が、ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子増幅に起因することが同定された。
【０３５１】
あるいは、「遺伝子発現プロファイリング」と呼ばれる方法が、薬物応答を予測する遺伝子を同定するために用いられ得る。例えば、薬物（例えば、本発明の方法において使用される１７２２分子、１０２８０分子、５９９１７分子、８５５５３分子、１０６５３分子、９２３５分子、２１６６８分子、１７７９４分子、２２１０分子、６１６９分子、１０１０２分子、２１０６１分子、１７６６２分子、１４６８分子、１２２８２分子、６３５０分子、９０３５分子、１８２０分子、２３６５２分子、７３０１分子、８９２５分子、８７０１分子、３５３３分子、９４６２分子、９１２３分子、１２７８８分子、１７７２９分子、６５５５２分子、１２６１分子、２１４７６分子、３３７７０分子、９３８０分子、２５６９６５４分子、３３５５６分子、５３６５６分子、４４１４３分子、３２６１２分子、１０６７１分子、２６１分子、４４５７０分子、４１９２２分子、２５５２分子、２４１７分子、１９３１９分子、４３９６９分子、８９２１分子、８９９３分子、９５５分子、３２３４５分子、９６６分子、１９２０分子、１７３１８分子、１５１０分子、１４１８０分子、２６００５分子、５５４分子、１６４０８分子、４２０２８分子、１１２０９１分子、１３８８６分子、１３９４２分子、１６７３分子、５４９４６分子、または２４１９分子あるいは１７２２調節因子、１０２８０調節因子、５９９１７調節因子、８５５５３調節因子、１０６５３調節因子、９２３５調節因子、２１６６８調節因子、１７７９４調節因子、２２１０調節因子、６１６９調節因子、１０１０２調節因子、２１０６１調節因子、１７６６２調節因子、１４６８調節因子、１２２８２調節因子、６３５０調節因子、９０３５調節因子、１８２０調節因子、２３６５２調節因子、７３０１調節因子、８９２５調節因子、８７０１調節因子、３５３３調節因子、９４６２調節因子、９１２３調節因子、１２７８８調節因子、１７７２９調節因子、６５５５２調節因子、１２６１調節因子、２１４７６調節因子、３３７７０調節因子、９３８０調節因子、２５６９６５４調節因子、３３５５６調節因子、５３６５６調節因子、４４１４３調節因子、３２６１２調節因子、１０６７１調節因子、２６１調節因子、４４５７０調節因子、４１９２２調節因子、２５５２調節因子、２４１７調節因子、１９３１９調節因子、４３９６９調節因子、８９２１調節因子、８９９３調節因子、９５５調節因子、３２３４５調節因子、９６６調節因子、１９２０調節因子、１７３１８調節因子、１５１０調節因子、１４１８０調節因子、２６００５調節因子、５５４調節因子、１６４０８調節因子、４２０２８調節因子、１１２０９１調節因子、１３８８６調節因子、１３９４２調節因子、１６７３調節因子、５４９４６調節因子、または２４１９調節因子）を投薬された動物の遺伝子発現は、毒性に関連する遺伝子経路が刺激されるか否かの指標を与え得る。
【０３５２】
１より多い上記薬理ゲノム学的アプローチから得られる情報を使用して、被験体の予防的処置または治療的処置のための、適切な投薬量および処置レジメンを決定し得る。この知識は、投薬または薬物選択に適用される場合、有害反応または治療の失敗を回避し得、それによって、１７２２活性、１０２８０活性、５９９１７活性、８５５５３活性、１０６５３活性、９２３５活性、２１６６８活性、１７７９４活性、２２１０活性、６１６９活性、１０１０２活性、２１０６１活性、１７６６２活性、１４６８活性、１２２８２活性、６３５０活性、９０３５活性、１８２０活性、２３６５２活性、７３０１活性、８９２５活性、８７０１活性、３５３３活性、９４６２活性、９１２３活性、１２７８８活性、１７７２９活性、６５５５２活性、１２６１活性、２１４７６活性、３３７７０活性、９３８０活性、２５６９６５４活性、３３５５６活性、５３６５６活性、４４１４３活性、３２６１２活性、１０６７１活性、２６１活性、４４５７０活性、４１９２２活性、２５５２活性、２４１７活性、１９３１９活性、４３９６９活性、８９２１活性、８９９３活性、９５５活性、３２３４５活性、９６６活性、１９２０活性、１７３１８活性、１５１０活性、１４１８０活性、２６００５活性、５５４活性、１６４０８活性、４２０２８活性、１１２０９１活性、１３８８６活性、１３９４２活性、１６７３活性、５４９４６活性、または２４１９活性を調節する因子で心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症）を罹患する被験体を処置する場合、治療効率または予防効率を増大させる。
【０３５３】
（本発明の方法において使用される組換え発現ベクターおよび宿主細胞）
本発明の方法（例えば、本明細書中に記載されるスクリーニングアッセイ）は、ベクター、好ましくは発現ベクター（１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質（またはその一部）をコードする核酸を含む）の使用を含む。本明細書中で使用される場合、用語「ベクター」とは、連結されている別の核酸を輸送し得る核酸分子をいう。ベクターの１つの型は、「プラスミド」であり、「プラスミド」とは、さらなるＤＮＡセグメントが連結され得る環状二本鎖ＤＮＡループをいう。他の型のベクターは、ウイルスベクターであり、ウイルスベクターにおいて、さらなるＤＮＡセグメントは、ウイルスゲノムに連結され得る。特定のベクター（例えば、細菌複製起源を有する細菌ベクターおよびエピソーム哺乳動物ベクター）は、これらが導入される宿主細胞中で自律的に複製し得る。他のベクター（例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター）が、宿主細胞に導入された場合に、この宿主細胞のゲノム中に組み込まれ、それによりこの宿主ゲノムと共に複製される。さらに、特定のベクターは、それらが作動可能に連結される遺伝子の発現を指向し得る。このようなベクターは、本明細書中で、「発現ベクター」と称される。一般に、組換えＤＮＡ技術において有用な発現ベクターは、しばしば、プラスミドの形態にある。本明細書において、「プラスミド」および「ベクター」は、プラスミドが最も一般的に使用される形態のベクターである場合、交換可能に使用され得る。しかし、本発明は、同等な機能を果たすこのような他の形態の発現ベクター（例えば、ウイルスベクター（例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルスおよびアデノ随伴ウイルス））を含むことを意図する。
【０３５４】
本発明の方法で使用される組換え発現ベクターは、宿主細胞における核酸の発現に適切な形態で、本発明の核酸を含む。この適切な形態とは、この組換え発現ベクターが、発現のために使用されるべき宿主細胞に基づいて選択される１つ以上の調節配列を含むことを意味し、この調節配列は、発現されるべき核酸配列に作動可能に連結される。組換え発現ベクターにおいて、「作動可能に連結された」は、目的のヌクレオチド配列が、このヌクレオチド配列の発現を可能にする様式で、調節配列に連結されていることを意味することを意図する（例えば、インビトロでの転写／翻訳系において、またはベクターが宿主細胞に導入されている場合は、宿主細胞において）。用語「調節配列」は、プロモーター、エンハンサー、および他の発現制御エレメント（例えば、ポリアデニル化シグナル）を含むことが意図される。このような調節配列は、例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ（１９９０）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１８５：３−７に記載される。調節配列は、多くのタイプの宿主細胞におけるヌクレオチド配列の構成的発現を指向する配列、および特定の宿主細胞のみにおけるヌクレオチド配列（例えば、組織特異的調節配列）の発現を指向する配列を含む。発現ベクターの設計は、形質転換される宿主細胞の選択、所望されるタンパク質発現レベルなどのような因子に依存し得ることが、当業者に理解される。本発明の発現ベクターは、宿主細胞内に導入され得、これにより本明細書中に記載されるような核酸によってコードされるタンパク質またはペプチド（融合タンパク質またはペプチドを含む）（例えば、１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質、１７２２タ���パク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質の変異形態、融合タンパク質など）を産生し得る。
【０３５５】
本発明の方法において使用される組換え発現ベクターは、原核生物細胞または真核生物細胞における１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質の発現のために設計され得る。例えば、１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質は、細菌細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）、昆虫細胞（バキュロウイルス発現ベクターを使用して）、酵母細胞または哺乳動物細胞において発現され得る。適切な宿主細胞は、さらにＧｏｅｄｄｅｌ，（１９９０）（前出）に議論される。あるいは、組換え発現ベクターは、例えば、Ｔ７プロモーター調節配列およびＴ７ポリメラーゼを使用して、インビトロで転写および翻訳され得る。
【０３５６】
原核生物におけるタンパク質発現は、融合タンパク質または非融合タンパク質のいずれかの発現を指向する構成的プロモーターまたは誘導性プロモーターを含むベクターを用いて、ほとんどＥ．ｃｏｌｉにて行われる。融合ベクターは、多くのアミノ酸をそこにコードされるタンパク質に、通常、組換えタンパク質のアミノ末端に付加する。このような融合ベクターは、代表的に以下の３つの目的を果たす：１）組換えタンパク質の発現を増加させること；２）組換えタンパク質の溶解度を増加させること；および３）アフィニティ精製におけるリガンドとして作用することによって組換えタンパク質の精製を補助すること。しばしば、融合発現ベクターにおいて、タンパク質分解性切断部位が、融合部分と組換えタンパク質との連結部に導入され、そして融合部分からの組換えタンパク質の分離、続く融合タンパク質の精製を可能にする。このような酵素およびこれらの同族認識配列は、第Ｘａ因子、トロンビン、およびエンテロキナーゼを含む。代表的な融合発現ベクターとしては、ｐＧＥＸ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｃ；Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｂ．およびＪｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．Ｓ．（１９８８）Ｇｅｎｅ  ６７：３１−４０）、ｐＭＡＬ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）およびｐＲＩＴ５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）（これらはそれぞれ、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、マルトースＥ結合タンパク質、またはプロテインＡを標的組換えタンパク質に融合する）が挙げられる。
【０３５７】
精製された融合タンパク質は活性アッセイ、１７２２活性アッセイ、１０２８０活性アッセイ、５９９１７活性アッセイ、８５５５３活性アッセイ、１０６５３活性アッセイ、９２３５活性アッセイ、２１６６８活性アッセイ、１７７９４活性アッセイ、２２１０活性アッセイ、６１６９活性アッセイ、１０１０２活性アッセイ、２１０６１活性アッセイ、１７６６２活性アッセイ、１４６８活性アッセイ、１２２８２活性アッセイ、６３５０活性アッセイ、９０３５活性アッセイ、１８２０活性アッセイ、２３６５２活性アッセイ、７３０１活性アッセイ、８９２５活性アッセイ、８７０１活性アッセイ、３５３３活性アッセイ、９４６２活性アッセイ、９１２３活性アッセイ、１２７８８活性アッセイ、１７７２９活性アッセイ、６５５５２活性アッセイ、１２６１活性アッセイ、２１４７６活性アッセイ、３３７７０活性アッセイ、９３８０活性アッセイ、２５６９６５４活性アッセイ、３３５５６活性アッセイ、５３６５６活性アッセイ、４４１４３活性アッセイ、３２６１２活性アッセイ、１０６７１活性アッセイ、２６１活性アッセイ、４４５７０活性アッセイ、４１９２２活性アッセイ、２５５２活性アッセイ、２４１７活性アッセイ、１９３１９活性アッセイ、４３９６９活性アッセイ、８９２１活性アッセイ、８９９３活性アッセイ、９５５活性アッセイ、３２３４５活性アッセイ、９６６活性アッセイ、１９２０活性アッセイ、１７３１８活性アッセイ、１５１０活性アッセイ、１４１８０活性アッセイ、２６００５活性アッセイ、５５４活性アッセイ、１６４０８活性アッセイ、４２０２８活性アッセイ、１１２０９１活性アッセイ、１３８８６活性アッセイ、１３９４２活性アッセイ、１６７３活性アッセイ、５４９４６活性アッセイ、または２４１９活性アッセイ（例えば、以下に詳細に記載される直接アッセイまたは競合アッセイ）において、あるいは１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質に特異的な抗体を生成するために使用され得る。好ましい実施形態において、本発明のレトロウイルス発現ベクターにおいて発現される１７２２融合タンパク質、１０２８０融合タンパク質、５９９１７融合タンパク質、８５５５３融合タンパク質、１０６５３融合タンパク質、９２３５融合タンパク質、２１６６８融合タンパク質、１７７９４融合タンパク質、２２１０融合タンパク質、６１６９融合タンパク質、１０１０２融合タンパク質、２１０６１融合タンパク質、１７６６２融合タンパク質、１４６８融合タンパク質、１２２８２融合タンパク質、６３５０融合タンパク質、９０３５融合タンパク質、１８２０融合タンパク質、２３６５２融合タンパク質、７３０１融合タンパク質、８９２５融合タンパク質、８７０１融合タンパク質、３５３３融合タンパク質、９４６２融合タンパク質、９１２３融合タンパク質、１２７８８融合タンパク質、１７７２９融合タンパク質、６５５５２融合タンパク質、１２６１融合タンパク質、２１４７６融合タンパク質、３３７７０融合タンパク質、９３８０融合タンパク質、２５６９６５４融合タンパク質、３３５５６融合タンパク質、５３６５６融合タンパク質、４４１４３融合タンパク質、３２６１２融合タンパク質、１０６７１融合タンパク質、２６１融合タンパク質、４４５７０融合タンパク質、４１９２２融合タンパク質、２５５２融合タンパク質、２４１７融合タンパク質、１９３１９融合タンパク質、４３９６９融合タンパク質、８９２１融合タンパク質、８９９３融合タンパク質、９５５融合タンパク質、３２３４５融合タンパク質、９６６融合タンパク質、１９２０融合タンパク質、１７３１８融合タンパク質、１５１０融合タンパク質、１４１８０融合タンパク質、２６００５融合タンパク質、５５４融合タンパク質、１６４０８融合タンパク質、４２０２８融合タンパク質、１１２０９１融合タンパク質、１３８８６融合タンパク質、１３９４２融合タンパク質、１６７３融合タンパク質、５４９４６融合タンパク質、または２４１９融合タンパク質を使用して、骨髄細胞を感染し続いて照射したレシピエント中に移植し得る。次いで、被験体レシピエントの病理学は、十分な時間が経過した後（例えば、６週間）に試験される。
【０３５８】
別の実施形態において、本発明の核酸を、哺乳動物発現ベクターを使用して、哺乳動物細胞において発現する。哺乳動物発現ベクターの例としては、ｐＣＤＭ８（Ｓｅｅｄ，Ｂ．（１９８７）Ｎａｔｕｒｅ  ３２９：８４０）およびｐＭＴ２ＰＣ（Ｋａｕｆｍａｎら（１９８７）ＥＭＢＯ  Ｊ．６：１８７−１９５）が挙げられる。哺乳動物細胞において使用する場合、この発現ベクターの制御機能は、しばしば、ウイルス調節エレメントによって付与される。例えば、一般的に使用されるプロモーターは、ポリオーマ、アデノウイルス２、サイトメガロウイルスおよびシミアンウイルス４０由来である。原核生物細胞および真核生物細胞の両方に適切な他の発現系については、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．ら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ．第２版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８９の第１６章および第１７章を参照のこと。
【０３５９】
別の実施形態において、組換え哺乳動物発現ベクターが、特定の細胞型において優先的に核酸の発現を指向し得る（例えば、組織特異的調節エレメントが核酸の発現に使用される）。
【０３６０】
本発明の方法は、アンチセンス方向で発現ベクターにクローニングされた本発明のＤＮＡ分子を含む、組換え発現ベクターをさらに使用し得る。すなわち、このＤＮＡ分子は、（ＤＮＡ分子の転写によって）１７２２ｍＲＮＡ、１０２８０ｍＲＮＡ、５９９１７ｍＲＮＡ、８５５５３ｍＲＮＡ、１０６５３ｍＲＮＡ、９２３５ｍＲＮＡ、２１６６８ｍＲＮＡ、１７７９４ｍＲＮＡ、２２１０ｍＲＮＡ、６１６９ｍＲＮＡ、１０１０２ｍＲＮＡ、２１０６１ｍＲＮＡ、１７６６２ｍＲＮＡ、１４６８ｍＲＮＡ、１２２８２ｍＲＮＡ、６３５０ｍＲＮＡ、９０３５ｍＲＮＡ、１８２０ｍＲＮＡ、２３６５２ｍＲＮＡ、７３０１ｍＲＮＡ、８９２５ｍＲＮＡ、８７０１ｍＲＮＡ、３５３３ｍＲＮＡ、９４６２ｍＲＮＡ、９１２３ｍＲＮＡ、１２７８８ｍＲＮＡ、１７７２９ｍＲＮＡ、６５５５２ｍＲＮＡ、１２６１ｍＲＮＡ、２１４７６ｍＲＮＡ、３３７７０ｍＲＮＡ、９３８０ｍＲＮＡ、２５６９６５４ｍＲＮＡ、３３５５６ｍＲＮＡ、５３６５６ｍＲＮＡ、４４１４３ｍＲＮＡ、３２６１２ｍＲＮＡ、１０６７１ｍＲＮＡ、２６１ｍＲＮＡ、４４５７０ｍＲＮＡ、４１９２２ｍＲＮＡ、２５５２ｍＲＮＡ、２４１７ｍＲＮＡ、１９３１９ｍＲＮＡ、４３９６９ｍＲＮＡ、８９２１ｍＲＮＡ、８９９３ｍＲＮＡ、９５５ｍＲＮＡ、３２３４５ｍＲＮＡ、９６６ｍＲＮＡ、１９２０ｍＲＮＡ、１７３１８ｍＲＮＡ、１５１０ｍＲＮＡ、１４１８０ｍＲＮＡ、２６００５ｍＲＮＡ、５５４ｍＲＮＡ、１６４０８ｍＲＮＡ、４２０２８ｍＲＮＡ、１１２０９１ｍＲＮＡ、１３８８６ｍＲＮＡ、１３９４２ｍＲＮＡ、１６７３ｍＲＮＡ、５４９４６ｍＲＮＡ、または２４１９ｍＲＮＡに対してアンチセンスのＲＮＡ分子の発現を可能にする様式で、調節配列に作動可能に連結される。アンチセンス方向でクローニングされた核酸に作動可能に連結された調節配列が、選択され得、この調節配列は、種々の細胞型においてアンチセンスＲＮＡ分子の連続した発現を指向し、例えば、アンチセンスＲＮＡの構成的な、組織特異的なまたは細胞型特異的な発現を指向する、ウイルスプロモーターおよび／もしくはウイルスエンハンサー、または調節配列が選択され得る。アンチセンス発現ベクターは、アンチセンス核酸が高効率調節領域の制御下で産生される、組換えプラスミド、ファージミドまたは弱毒化ウイルスの形態であり得、その活性は、これらのベクターが導入される細胞型により決定され得る。アンチセンス遺伝子を使用する遺伝子発現の調節の考察については、Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ，Ｈ．ら、Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ＲＮＡ  ａｓ  ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｒｅｖｉｅｗｓ−Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．１（１）１９８６を参照のこと。
【０３６１】
本発明の別の局面は、本発明の１７２２核酸分子、１０２８０核酸分子、５９９１７核酸分子、８５５５３核酸分子、１０６５３核酸分子、９２３５核酸分子、２１６６８核酸分子、１７７９４核酸分子、２２１０核酸分子、６１６９核酸分子、１０１０２核酸分子、２１０６１核酸分子、１７６６２核酸分子、１４６８核酸分子、１２２８２核酸分子、６３５０核酸分子、９０３５核酸分子、１８２０核酸分子、２３６５２核酸分子、７３０１核酸分子、８９２５核酸分子、８７０１核酸分子、３５３３核酸分子、９４６２核酸分子、９１２３核酸分子、１２７８８核酸分子、１７７２９核酸分子、６５５５２核酸分子、１２６１核酸分子、２１４７６核酸分子、３３７７０核酸分子、９３８０核酸分子、２５６９６５４核酸分子、３３５５６核酸分子、５３６５６核酸分子、４４１４３核酸分子、３２６１２核酸分子、１０６７１核酸分子、２６１核酸分子、４４５７０核酸分子、４１９２２核酸分子、２５５２核酸分子、２４１７核酸分子、１９３１９核酸分子、４３９６９核酸分子、８９２１核酸分子、８９９３核酸分子、９５５核酸分子、３２３４５核酸分子、９６６核酸分子、１９２０核酸分子、１７３１８核酸分子、１５１０核酸分子、１４１８０核酸分子、２６００５核酸分子、５５４核酸分子、１６４０８核酸分子、４２０２８核酸分子、１１２０９１核酸分子、１３８８６核酸分子、１３９４２核酸分子、１６７３核酸分子、５４９４６核酸分子、または２４１９核酸分子（例えば、組換え発現ベクター内の１７２２核酸分子、１０２８０核酸分子、５９９１７核酸分子、８５５５３核酸分子、１０６５３核酸分子、９２３５核酸分子、２１６６８核酸分子、１７７９４核酸分子、２２１０核酸分子、６１６９核酸分子、１０１０２核酸分子、２１０６１核酸分子、１７６６２核酸分子、１４６８核酸分子、１２２８２核酸分子、６３５０核酸分子、９０３５核酸分子、１８２０核酸分子、２３６５２核酸分子、７３０１核酸分子、８９２５核酸分子、８７０１核酸分子、３５３３核酸分子、９４６２核酸分子、９１２３核酸分子、１２７８８核酸分子、１７７２９核酸分子、６５５５２核酸分子、１２６１核酸分子、２１４７６核酸分子、３３７７０核酸分子、９３８０核酸分子、２５６９６５４核酸分子、３３５５６核酸分子、５３６５６核酸分子、４４１４３核酸分子、３２６１２核酸分子、１０６７１核酸分子、２６１核酸分子、４４５７０核酸分子、４１９２２核酸分子、２５５２核酸分子、２４１７核酸分子、１９３１９核酸分子、４３９６９核酸分子、８９２１核酸分子、８９９３核酸分子、９５５核酸分子、３２３４５核酸分子、９６６核酸分子、１９２０核酸分子、１７３１８核酸分子、１５１０核酸分子、１４１８０核酸分子、２６００５核酸分子、５５４核酸分子、１６４０８核酸分子、４２０２８核酸分子、１１２０９１核酸分子、１３８８６核酸分子、１３９４２核酸分子、１６７３核酸分子、５４９４６核酸分子、または２４１９核酸分子、あるいは宿主細胞ゲノムの特定の部位中に相同組換えされることを可能とする配列を含む１７２２核酸分子、１０２８０核酸分子、５９９１７核酸分子、８５５５３核酸分子、１０６５３核酸分子、９２３５核酸分子、２１６６８核酸分子、１７７９４核酸分子、２２１０核酸分子、６１６９核酸分子、１０１０２核酸分子、２１０６１核酸分子、１７６６２核酸分子、１４６８核酸分子、１２２８２核酸分子、６３５０核酸分子、９０３５核酸分子、１８２０核酸分子、２３６５２核酸分子、７３０１核酸分子、８９２５核酸分子、８７０１核酸分子、３５３３核酸分子、９４６２核酸分子、９１２３核酸分子、１２７８８核酸分子、１７７２９核酸分子、６５５５２核酸分子、１２６１核酸分子、２１４７６核酸分子、３３７７０核酸分子、９３８０核酸分子、２５６９６５４核酸分子、３３５５６核酸分子、５３６５６核酸分子、４４１４３核酸分子、３２６１２核酸分子、１０６７１核酸分子、２６１核酸分子、４４５７０核酸分子、４１９２２核酸分子、２５５２核酸分子、２４１７核酸分子、１９３１９核酸分子、４３９６９核酸分子、８９２１核酸分子、８９９３核酸分子、９５５核酸分子、３２３４５核酸分子、９６６核酸分子、１９２０核酸分子、１７３１８核酸分子、１５１０核酸分子、１４１８０核酸分子、２６００５核酸分子、５５４核酸分子、１６４０８核酸分子、４２０２８核酸分子、１１２０９１核酸分子、１３８８６核酸分子、１３９４２核酸分子、１６７３核酸分子、５４９４６核酸分子、または２４１９核酸分子）が導入される宿主細胞の使用に関する。用語「宿主細胞」および「組換え宿主細胞」は、本明細書中で、交換可能に使用される。このような用語は、特定の被験細胞をいうのみでなく、そのような細胞の子孫または潜在的な子孫をいうことが理解される。変異または環境的影響のいずれかに起因して、特定の改変は次の世代において存在し得るので、このような子孫は、実際、親の細胞と同一でなくてもよく、本明細書中で使用されるようなこの用語の範囲内になお含まれる。
【０３６２】
宿主細胞は、任意の原核生物細胞または真核生物細胞であり得る。例えば、１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質は、細菌細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）、昆虫細胞、酵母または哺乳動物細胞（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）またはＣＯＳ細胞で発現され得る。他の適切な宿主細胞は、当業者に公知である。
【０３６３】
ベクターＤＮＡは、従来的な形質転換技術またはトランスフェクション技術を介して原核生物細胞または真核生物細胞に導入され得る。本明細書中で使用される場合、用語「形質転換」および「トランスフェクション」とは、外来性の核酸（例えば、ＤＮＡ）を宿主細胞中に導入するための当該分野で認識される種々の技術をいうことを意図し、これらには、リン酸カルシウム共沈殿もしくは塩化カルシウム共沈殿、ＤＥＡＥデキストラン媒介トランスフェクション、リポフェクション、またはエレクトロポレーションが挙げられる。宿主細胞を形質転換またはトランスフェクトするための適切な方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋら（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ．第２版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８９）、および他の実験説明書において見出され得る。
【０３６４】
本発明の方法で使用される宿主細胞（例えば、培養物中の原核生物宿主細胞または真核生物宿主細胞）を使用して、１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質を産生（すなわち、発現）し得る。従って、本発明はさらに、本発明の宿主細胞を使用して１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質を産生するための方法を提供する。１つの実施形態において、この方法は、１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質が産生されるような適切な培地中で、本発明の宿主細胞（この中に、１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質をコードする組換え発現ベクターが導入されている）を培養する工程を、包含する。別の実施形態において、この方法はさらに、培地または宿主細胞から１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質を単離する工程を包含する。
【０３６５】
（本発明の方法において使用される単離された核酸分子）
本発明の方法は、１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質をコードする単離された核酸分子あるいはその生物学的に活性な部分、ならびに１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９をコードする核酸分子（例えば、１７２２ｍＲＮＡ、１０２８０ｍＲＮＡ、５９９１７ｍＲＮＡ、８５５５３ｍＲＮＡ、１０６５３ｍＲＮＡ、９２３５ｍＲＮＡ、２１６６８ｍＲＮＡ、１７７９４ｍＲＮＡ、２２１０ｍＲＮＡ、６１６９ｍＲＮＡ、１０１０２ｍＲＮＡ、２１０６１ｍＲＮＡ、１７６６２ｍＲＮＡ、１４６８ｍＲＮＡ、１２２８２ｍＲＮＡ、６３５０ｍＲＮＡ、９０３５ｍＲＮＡ、１８２０ｍＲＮＡ、２３６５２ｍＲＮＡ、７３０１ｍＲＮＡ、８９２５ｍＲＮＡ、８７０１ｍＲＮＡ、３５３３ｍＲＮＡ、９４６２ｍＲＮＡ、９１２３ｍＲＮＡ、１２７８８ｍＲＮＡ、１７７２９ｍＲＮＡ、６５５５２ｍＲＮＡ、１２６１ｍＲＮＡ、２１４７６ｍＲＮＡ、３３７７０ｍＲＮＡ、９３８０ｍＲＮＡ、２５６９６５４ｍＲＮＡ、３３５５６ｍＲＮＡ、５３６５６ｍＲＮＡ、４４１４３ｍＲＮＡ、３２６１２ｍＲＮＡ、１０６７１ｍＲＮＡ、２６１ｍＲＮＡ、４４５７０ｍＲＮＡ、４１９２２ｍＲＮＡ、２５５２ｍＲＮＡ、２４１７ｍＲＮＡ、１９３１９ｍＲＮＡ、４３９６９ｍＲＮＡ、８９２１ｍＲＮＡ、８９９３ｍＲＮＡ、９５５ｍＲＮＡ、３２３４５ｍＲＮＡ、９６６ｍＲＮＡ、１９２０ｍＲＮＡ、１７３１８ｍＲＮＡ、１５１０ｍＲＮＡ、１４１８０ｍＲＮＡ、２６００５ｍＲＮＡ、５５４ｍＲＮＡ、１６４０８ｍＲＮＡ、４２０２８ｍＲＮＡ、１１２０９１ｍＲＮＡ、１３８８６ｍＲＮＡ、１３９４２ｍＲＮＡ、１６７３ｍＲＮＡ、５４９４６ｍＲＮＡ、または２４１９ｍＲＮＡ）を同定するためのハイブリダイゼーションプローブとして使用するのに十分な核酸フラグメント、および１７２２核酸分子、１０２８０核酸分子、５９９１７核酸分子、８５５５３核酸分子、１０６５３核酸分子、９２３５核酸分子、２１６６８核酸分子、１７７９４核酸分子、２２１０核酸分子、６１６９核酸分子、１０１０２核酸分子、２１０６１核酸分子、１７６６２核酸分子、１４６８核酸分子、１２２８２核酸分子、６３５０核酸分子、９０３５核酸分子、１８２０核酸分子、２３６５２核酸分子、７３０１核酸分子、８９２５核酸分子、８７０１核酸分子、３５３３核酸分子、９４６２核酸分子、９１２３核酸分子、１２７８８核酸分子、１７７２９核酸分子、６５５５２核酸分子、１２６１核酸分子、２１４７６核酸分子、３３７７０核酸分子、９３８０核酸分子、２５６９６５４核酸分子、３３５５６核酸分子、５３６５６核酸分子、４４１４３核酸分子、３２６１２核酸分子、１０６７１核酸分子、２６１核酸分子、４４５７０核酸分子、４１９２２核酸分子、２５５２核酸分子、２４１７核酸分子、１９３１９核酸分子、４３９６９核酸分子、８９２１核酸分子、８９９３核酸分子、９５５核酸分子、３２３４５核酸分子、９６６核酸分子、１９２０核酸分子、１７３１８核酸分子、１５１０核酸分子、１４１８０核酸分子、２６００５核酸分子、５５４核酸分子、１６４０８核酸分子、４２０２８核酸分子、１１２０９１核酸分子、１３８８６核酸分子、１３９４２核酸分子、１６７３核酸分子、５４９４６核酸分子、または２４１９核酸分子の増幅または変異のためのＰＣＲプライマーとして使用するためのフラグメントの使用を含む。本明細書中で使用される場合、用語「核酸分子」は、ＤＮＡ分子（例えば、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡ）およびＲＮＡ分子（例えばｍＲＮＡ）、ならびにヌクレオチドアナログを使用して産生されるＤＮＡまたはＲＮＡのアナログを含むことを意図される。核酸分子は、一本鎖であっても二本鎖であってもよいが、二本鎖ＤＮＡが好ましい。
【０３６６】
本発明の方法において使用される核酸分子（例えば、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５または配列番号１２７のヌクレオチド配列を有する核酸分子、またはその部分）は、本明細書中で提供される標準的な分子生物学的技術および配列情報を使用して単離され得る。配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５または配列番号１２７の核酸配列の全てまたは一部をハイブリダイゼーションプローブとして使用して、１７２２核酸分子、１０２８０核酸分子、５９９１７核酸分子、８５５５３核酸分子、１０６５３核酸分子、９２３５核酸分子、２１６６８核酸分子、１７７９４核酸分子、２２１０核酸分子、６１６９核酸分子、１０１０２核酸分子、２１０６１核酸分子、１７６６２核酸分子、１４６８核酸分子、１２２８２核酸分子、６３５０核酸分子、９０３５核酸分子、１８２０核酸分子、２３６５２核酸分子、７３０１核酸分子、８９２５核酸分子、８７０１核酸分子、３５３３核酸分子、９４６２核酸分子、９１２３核酸分子、１２７８８核酸分子、１７７２９核酸分子、６５５５２核酸分子、１２６１核酸分子、２１４７６核酸分子、３３７７０核酸分子、９３８０核酸分子、２５６９６５４核酸分子、３３５５６核酸分子、５３６５６核酸分子、４４１４３核酸分子、３２６１２核酸分子、１０６７１核酸分子、２６１核酸分子、４４５７０核酸分子、４１９２２核酸分子、２５５２核酸分子、２４１７核酸分子、１９３１９核酸分子、４３９６９核酸分子、８９２１核酸分子、８９９３核酸分子、９５５核酸分子、３２３４５核酸分子、９６６核酸分子、１９２０核酸分子、１７３１８核酸分子、１５１０核酸分子、１４１８０核酸分子、２６００５核酸分子、５５４核酸分子、１６４０８核酸分子、４２０２８核酸分子、１１２０９１核酸分子、１３８８６核酸分子、１３９４２核酸分子、１６７３核酸分子、５４９４６核酸分子、または２４１９核酸分子は、標準的なハイブリダイゼーション技術およびクローニング技術を使用して単離され得る（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．，Ｆｒｉｔｓｈ，Ｅ．Ｆ．，およびＭａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ．第２版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８９に記載されるようにして）。
【０３６７】
さらに、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５または配列番号１２７の全てまたは一部を含む核酸分子が、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、または配列番号１２７の配列に基づいて設計された合成オリゴヌクレオチドプライマーを使用して、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって単離され得る。
【０３６８】
本発明の方法において使用される核酸は、標準的なＰＣＲ増幅技術に従って、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、あるいはゲノムＤＮＡをテンプレートとして使用し、適切なオリゴヌクレオチドプライマーを使用して、増幅され得る。さらに、１７２２ヌクレオチド配列、１０２８０ヌクレオチド配列、５９９１７ヌクレオチド配列、８５５５３ヌクレオチド配列、１０６５３ヌクレオチド配列、９２３５ヌクレオチド配列、２１６６８ヌクレオチド配列、１７７９４ヌクレオチド配列、２２１０ヌクレオチド配列、６１６９ヌクレオチド配列、１０１０２ヌクレオチド配列、２１０６１ヌクレオチド配列、１７６６２ヌクレオチド配列、１４６８ヌクレオチド配列、１２２８２ヌクレオチド配列、６３５０ヌクレオチド配列、９０３５ヌクレオチド配列、１８２０ヌクレオチド配列、２３６５２ヌクレオチド配列、７３０１ヌクレオチド配列、８９２５ヌクレオチド配列、８７０１ヌクレオチド配列、３５３３ヌクレオチド配列、９４６２ヌクレオチド配列、９１２３ヌクレオチド配列、１２７８８ヌクレオチド配列、１７７２９ヌクレオチド配列、６５５５２ヌクレオチド配列、１２６１ヌクレオチド配列、２１４７６ヌクレオチド配列、３３７７０ヌクレオチド配列、９３８０ヌクレオチド配列、２５６９６５４ヌクレオチド配列、３３５５６ヌクレオチド配列、５３６５６ヌクレオチド配列、４４１４３ヌクレオチド配列、３２６１２ヌクレオチド配列、１０６７１ヌクレオチド配列、２６１ヌクレオチド配列、４４５７０ヌクレオチド配列、４１９２２ヌクレオチド配列、２５５２ヌクレオチド配列、２４１７ヌクレオチド配列、１９３１９ヌクレオチド配列、４３９６９ヌクレオチド配列、８９２１ヌクレオチド配列、８９９３ヌクレオチド配列、９５５ヌクレオチド配列、３２３４５ヌクレオチド配列、９６６ヌクレオチド配列、１９２０ヌクレオチド配列、１７３１８ヌクレオチド配列、１５１０ヌクレオチド配列、１４１８０ヌクレオチド配列、２６００５ヌクレオチド配列、５５４ヌクレオチド配列、１６４０８ヌクレオチド配列、４２０２８ヌクレオチド配列、１１２０９１ヌクレオチド配列、１３８８６ヌクレオチド配列、１３９４２ヌクレオチド配列、１６７３ヌクレオチド配列、５４９４６ヌクレオチド配列、または２４１９ヌクレオチド配列に対応するオリゴヌクレオチドは、標準的な合成技術によって、例えば、自動化ＤＮＡ合成機を使用して、調製され得る。
【０３６９】
好ましい実施形態において、本発明の方法において使用される単離された核酸分子は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５もしくは配列番号１２７に示されるヌクレオチド配列、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５もしくは配列番号１２７で示されるヌクレオチド配列の相補体、またはこれらのヌクレオチド配列のいずれかの一部、を含む。配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５または配列番号１２７で示されるヌクレオチド配列に相補的な核酸分子は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５または配列番号１２７で示されるヌクレオチド配列に対して十分に相補的である核酸分子であり、その結果、この核酸分子は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５または配列番号１２７で示されるヌクレオチド配列にハイブリダイズし得、それにより、安定な二重鎖を形成する。
【０３７０】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明の方法において使用される単離された核酸分子は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５もしくは配列番号１２７で示されるヌクレオチド配列の全長、またはこのヌクレオチド配列のいずれかの一部と、少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列を含む。
【０３７１】
さらに、本発明の方法において使用される核酸分子は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５または配列番号１２７の核酸配列の一部のみを含み得る（例えば、プローブもしくはプライマーとして使用され得るフラグメント、または１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質の一部（例えば、１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質の生物学的に活性な部分）をコードするフラグメント）。プローブ／プライマーは、代表的に、実質的に精製されたオリゴヌクレオチドを含む。このオリゴヌクレオチドは、代表的に、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５もしくは配列番号１２７のセンス配列または配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５もしくは配列番号１２７のアンチセンス配列、あるいは配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５または配列番号１２７の天然に存在する対立遺伝子の改変体または変異体のうち、少なくとも約１２または１５個、好ましくは、約２０または２５個、より好ましくは約３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、または７５個の連続的なヌクレオチドに、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列の領域を含む。一つの実施形態において、本発明の方法において使用される核酸分子は、１００、１００−２００、２００−３００、３００−４００、４００−５００、５００−６００、６００−７００、７００−８００、８００−９００、９００−１０００、１０００−１１００、１１００−１２００、１２００−１３００、またはそれより多くのヌクレオチドを超える長さであり、かつ配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５または配列番号１２７の核酸分子に、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む。
【０３７２】
本明細書中で使用される場合、用語「ストリンジェントな条件下でハイブリダイズする」は、互いに対して有意に同一であるかまたは相同性であるヌクレオチド配列が、互いに対してハイブリダイズしたまま残存するハイブリダイゼーションおよび洗浄の条件を記載することが意図される。好ましくは、この条件は、互いに対して、少なくとも約７０％、より好ましくは、少なくとも約８０％、さらにより好ましくは、少なくとも約８５％または９０％同一である配列が、互いに対してハイブリダイズしたまま残存する条件である。このようなストリンジェントな条件は、当業者に公知であり、そしてＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｕｓｕｂｅｌら編，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ（１９９５），第２節，第４節および第６節に見出され得る。さらなるストリンジェント条件は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｓａｍｂｒｏｏｋら，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ（１９８９），第７章、第９章および第１１章に見出され得る。好ましい、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の非制限例は、約６５〜７０℃における４×塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）中でのハイブリダイゼーション（または約４２〜５０℃における４×ＳＳＣ＋５０％ホルムアミド中でのハイブリダイゼーション）、続く約６５〜７０℃における１×ＳＳＣでの１回以上の洗浄を含む。好ましい、高度にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の非制限例は、約６５〜７０℃における１×ＳＳＣ中でのハイブリダイゼーション（または約４２〜５０℃における１×ＳＳＣ＋５０％ホルムアルデヒド中でのハイブリダイゼーション）、続く約６５〜７０℃における０．３×ＳＳＣでの１回以上の洗浄を含む。好ましい、低いストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の非制限例は、約５０〜６０℃における４×ＳＳＣ中でのハイブリダイゼーション（あるいは約４０〜４５℃における６×ＳＳＣ＋５０％ホルムアミド中でのハイブリダイゼーション）、続く約５０〜６０℃における２×ＳＳＣでの１回以上の洗浄を含む。上で記載した値（例えば、６５〜７０℃または４２〜５０℃）に対する中間の範囲がまた、本発明によって含まれることが意図される。ＳＳＰＥ（１×ＳＳＰＥは、０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、および１．２５ｍＭ  ＥＤＴＡ，ｐＨ７．４である）を、ハイブリダイゼーションおよび洗浄緩衝液において、ＳＳＣ（１×ＳＳＣは、０．１５Ｍ  ＮａＣｌおよび１５ｍＭ  クエン酸ナトリウムである）の代わりに使用し得；ハイブリダイゼーションの完了後に、洗浄を、それぞれ１５分間実施する。５０未満の塩基対長と予測されるハイブリッドに対するハイブリダイゼーション温度は、ハイブリッドの融解温度（Ｔｍ）よりも５〜１０℃低いはずであり、ここで、Ｔｍは、以下の等式に従って決定される。１８未満の塩基対長のハイブリッドに関しては、Ｔｍ（℃）＝２（Ａ＋Ｔ塩基の数）＋４（Ｇ＋Ｃ塩基の数）である。１８塩基対長と４９塩基対長との間のハイブリッドに関しては、Ｔｍ（℃）＝���１．５＋１６．６（ｌｏｇ１０［Ｎａ＋］）＋０．４１（％Ｇ＋Ｃ）−（６００／Ｎ）であり、ここで、Ｎは、ハイブリッドにおける塩基の数であり、そして［Ｎａ＋］は、ハイブリダイゼーション緩衝液におけるナトリウムイオンの濃度である（１×ＳＳＣについての［Ｎａ＋］＝０．１６５Ｍ）。さらなる試薬が、ハイブリダイゼーション緩衝液および／または洗浄緩衝液に添加され、核酸分子が膜（例えば、ニトロセルロースまたはナイロン膜）に非特異的にハイブリダイズすることを減少させ得ることがまた当業者に認識され、これらの試薬としては、保護剤（例えば、ＢＳＡまたはサケ精子キャリアＤＮＡまたはニシン精子キャリアＤＮＡ）、洗浄剤（例えば、ＳＤＳ）、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、フィコール、ＰＶＰなどが挙げられるが、これらに限定されない。ナイロン膜を使用する場合、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の特にさらに好ましい非制限実施例において、約６５℃において０．２５〜０．５Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４、７％  ＳＤＳで、ハイブリダイズさせ、続いて、６５℃において０．０２Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４、１％  ＳＤＳで１回以上洗浄させる（例えば、ＣｈｕｒｃｈおよびＧｉｌｂｅｒｔ（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８１：１９９１−１９９５を参照のこと）（または、代わりに０．２×ＳＳＣ、１％  ＳＤＳ）。
【０３７３】
好ましい実施形態において、プローブは、さらに、プローブに結合される標識基を含み、例えば、この標識基は、放射線同位体、蛍光化合物、酵素、または酵素補因子であり得る。このようなプローブは、例えば、被験体からの細胞のサンプル中の１７２２コード核酸、１０２８０コード核酸、５９９１７コード核酸、８５５５３コード核酸、１０６５３コード核酸、９２３５コード核酸、２１６６８コード核酸、１７７９４コード核酸、２２１０コード核酸、６１６９コード核酸、１０１０２コード核酸、２１０６１コード核酸、１７６６２コード核酸、１４６８コード核酸、１２２８２コード核酸、６３５０コード核酸、９０３５コード核酸、１８２０コード核酸、２３６５２コード核酸、７３０１コード核酸、８９２５コード核酸、８７０１コード核酸、３５３３コード核酸、９４６２コード核酸、９１２３コード核酸、１２７８８コード核酸、１７７２９コード核酸、６５５５２コード核酸、１２６１コード核酸、２１４７６コード核酸、３３７７０コード核酸、９３８０コード核酸、２５６９６５４コード核酸、３３５５６コード核酸、５３６５６コード核酸、４４１４３コード核酸、３２６１２コード核酸、１０６７１コード核酸、２６１コード核酸、４４５７０コード核酸、４１９２２コード核酸、２５５２コード核酸、２４１７コード核酸、１９３１９コード核酸、４３９６９コード核酸、８９２１コード核酸、８９９３コード核酸、９５５コード核酸、３２３４５コード核酸、９６６コード核酸、１９２０コード核酸、１７３１８コード核酸、１５１０コード核酸、１４１８０コード核酸、２６００５コード核酸、５５４コード核酸、１６４０８コード核酸、４２０２８コード核酸、１１２０９１コード核酸、１３８８６コード核酸、１３９４２コード核酸、１６７３コード核酸、５４９４６コード核酸、または２４１９コード核酸のレベルを測定すること（例えば、１７２２ｍＲＮＡ、１０２８０ｍＲＮＡ、５９９１７ｍＲＮＡ、８５５５３ｍＲＮＡ、１０６５３ｍＲＮＡ、９２３５ｍＲＮＡ、２１６６８ｍＲＮＡ、１７７９４ｍＲＮＡ、２２１０ｍＲＮＡ、６１６９ｍＲＮＡ、１０１０２ｍＲＮＡ、２１０６１ｍＲＮＡ、１７６６２ｍＲＮＡ、１４６８ｍＲＮＡ、１２２８２ｍＲＮＡ、６３５０ｍＲＮＡ、９０３５ｍＲＮＡ、１８２０ｍＲＮＡ、２３６５２ｍＲＮＡ、７３０１ｍＲＮＡ、８９２５ｍＲＮＡ、８７０１ｍＲＮＡ、３５３３ｍＲＮＡ、９４６２ｍＲＮＡ、９１２３ｍＲＮＡ、１２７８８ｍＲＮＡ、１７７２９ｍＲＮＡ、６５５５２ｍＲＮＡ、１２６１ｍＲＮＡ、２１４７６ｍＲＮＡ、３３７７０ｍＲＮＡ、９３８０ｍＲＮＡ、２５６９６５４ｍＲＮＡ、３３５５６ｍＲＮＡ、５３６５６ｍＲＮＡ、４４１４３ｍＲＮＡ、３２６１２ｍＲＮＡ、１０６７１ｍＲＮＡ、２６１ｍＲＮＡ、４４５７０ｍＲＮＡ、４１９２２ｍＲＮＡ、２５５２ｍＲＮＡ、２４１７ｍＲＮＡ、１９３１９ｍＲＮＡ、４３９６９ｍＲＮＡ、８９２１ｍＲＮＡ、８９９３ｍＲＮＡ、９５５ｍＲＮＡ、３２３４５ｍＲＮＡ、９６６ｍＲＮＡ、１９２０ｍＲＮＡ、１７３１８ｍＲＮＡ、１５１０ｍＲＮＡ、１４１８０ｍＲＮＡ、２６００５ｍＲＮＡ、５５４ｍＲＮＡ、１６４０８ｍＲＮＡ、４２０２８ｍＲＮＡ、１１２０９１ｍＲＮＡ、１３８８６ｍＲＮＡ、１３９４２ｍＲＮＡ、１６７３ｍＲＮＡ、５４９４６ｍＲＮＡ、または２４１９ｍＲＮＡのレベルを検出すること）、あるいは１７２２ゲノム遺伝子、１０２８０ゲノム遺伝子、５９９１７ゲノム遺伝子、８５５５３ゲノム遺伝子、１０６５３ゲノム遺伝子、９２３５ゲノム遺伝子、２１６６８ゲノム遺伝子、１７７９４ゲノム遺伝子、２２１０ゲノム遺伝子、６１６９ゲノム遺伝子、１０１０２ゲノム遺伝子、２１０６１ゲノム遺伝子、１７６６２ゲノム遺伝子、１４６８ゲノム遺伝子、１２２８２ゲノム遺伝子、６３５０ゲノム遺伝子、９０３５ゲノム遺伝子、１８２０ゲノム遺伝子、２３６５２ゲノム遺伝子、７３０１ゲノム遺伝子、８９２５ゲノム遺伝子、８７０１ゲノム遺伝子、３５３３ゲノム遺伝子、９４６２ゲノム遺伝子、９１２３ゲノム遺伝子、１２７８８ゲノム遺伝子、１７７２９ゲノム遺伝子、６５５５２ゲノム遺伝子、１２６１ゲノム遺伝子、２１４７６ゲノム遺伝子、３３７７０ゲノム遺伝子、９３８０ゲノム遺伝子、２５６９６５４ゲノム遺伝子、３３５５６ゲノム遺伝子、５３６５６ゲノム遺伝子、４４１４３ゲノム遺伝子、３２６１２ゲノム遺伝子、１０６７１ゲノム遺伝子、２６１ゲノム遺伝子、４４５７０ゲノム遺伝子、４１９２２ゲノム遺伝子、２５５２ゲノム遺伝子、２４１７ゲノム遺伝子、１９３１９ゲノム遺伝子、４３９６９ゲノム遺伝子、８９２１ゲノム遺伝子、８９９３ゲノム遺伝子、９５５ゲノム遺伝子、３２３４５ゲノム遺伝子、９６６ゲノム遺伝子、１９２０ゲノム遺伝子、１７３１８ゲノム遺伝子、１５１０ゲノム遺伝子、１４１８０ゲノム遺伝子、２６００５ゲノム遺伝子、５５４ゲノム遺伝子、１６４０８ゲノム遺伝子、４２０２８ゲノム遺伝子、１１２０９１ゲノム遺伝子、１３８８６ゲノム遺伝子、１３９４２ゲノム遺伝子、１６７３ゲノム遺伝子、５４９４６ゲノム遺伝子、または２４１９ゲノム遺伝子が変異または欠失しているか否かを決定することによって、１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質を誤発現する細胞または組織を同定するための一組の診断用試験キットとして使用され得る。
【０３７４】
本発明の方法は、さらに、ゲノムコードの縮退に起因して、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５または配列番号１２７に示されるヌクレオチド配列とは異なる核酸分子の使用を含み、従って、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５または配列番号１２７に示されるヌクレオチド配列によってコードされるタンパク質と同一の１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質をコードする。別の実施形態において、本発明の方法に含まれる単離された核酸分子は、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６または配列番号１２８に示されるアミノ酸配列を有するタンパク質をコードするヌクレオチド配列を有する。
【０３７５】
本発明の方法はさらに、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のヒト対立遺伝子改変体（例えば、機能的または非機能的な対立遺伝子改変体）の使用を含む。機能的な対立遺伝子改変体は、１７２２活性、１０２８０活性、５９９１７活性、８５５５３活性、１０６５３活性、９２３５活性、２１６６８活性、１７７９４活性、２２１０活性、６１６９活性、１０１０２活性、２１０６１活性、１７６６２活性、１４６８活性、１２２８２活性、６３５０活性、９０３５活性、１８２０活性、２３６５２活性、７３０１活性、８９２５活性、８７０１活性、３５３３活性、９４６２活性、９１２３活性、１２７８８活性、１７７２９活性、６５５５２活性、１２６１活性、２１４７６活性、３３７７０活性、９３８０活性、２５６９６５４活性、３３５５６活性、５３６５６活性、４４１４３活性、３２６１２活性、１０６７１活性、２６１活性、４４５７０活性、４１９２２活性、２５５２活性、２４１７活性、１９３１９活性、４３９６９活性、８９２１活性、８９９３活性、９５５活性、３２３４５活性、９６６活性、１９２０活性、１７３１８活性、１５１０活性、１４１８０活性、２６００５活性、５５４活性、１６４０８活性、４２０２８活性、１１２０９１活性、１３８８６活性、１３９４２活性、１６７３活性、５４９４６活性、または２４１９活性を維持する１７２２ヒトタンパク質、１０２８０ヒトタンパク質、５９９１７ヒトタンパク質、８５５５３ヒトタンパク質、１０６５３ヒトタンパク質、９２３５ヒトタンパク質、２１６６８ヒトタンパク質、１７７９４ヒトタンパク質、２２１０ヒトタンパク質、６１６９ヒトタンパク質、１０１０２ヒトタンパク質、２１０６１ヒトタンパク質、１７６６２ヒトタンパク質、１４６８ヒトタンパク質、１２２８２ヒトタンパク質、６３５０ヒトタンパク質、９０３５ヒトタンパク質、１８２０ヒトタンパク質、２３６５２ヒトタンパク質、７３０１ヒトタンパク質、８９２５ヒトタンパク質、８７０１ヒトタンパク質、３５３３ヒトタンパク質、９４６２ヒトタンパク質、９１２３ヒトタンパク質、１２７８８ヒトタンパク質、１７７２９ヒトタンパク質、６５５５２ヒトタンパク質、１２６１ヒトタンパク質、２１４７６ヒトタンパク質、３３７７０ヒトタンパク質、９３８０ヒトタンパク質、２５６９６５４ヒトタンパク質、３３５５６ヒトタンパク質、５３６５６ヒトタンパク質、４４１４３ヒトタンパク質、３２６１２ヒトタンパク質、１０６７１ヒトタンパク質、２６１ヒトタンパク質、４４５７０ヒトタンパク質、４１９２２ヒトタンパク質、２５５２ヒトタンパク質、２４１７ヒトタンパク質、１９３１９ヒトタンパク質、４３９６９ヒトタンパク質、８９２１ヒトタンパク質、８９９３ヒトタンパク質、９５５ヒトタンパク質、３２３４５ヒトタンパク質、９６６ヒトタンパク質、１９２０ヒトタンパク質、１７３１８ヒトタンパク質、１５１０ヒトタンパク質、１４１８０ヒトタンパク質、２６００５ヒトタンパク質、５５４ヒトタンパク質、１６４０８ヒトタンパク質、４２０２８ヒトタンパク質、１１２０９１ヒトタンパク質、１３８８６ヒトタンパク質、１３９４２ヒトタンパク質、１６７３ヒトタンパク質、５４９４６ヒトタンパク質、または２４１９ヒトタンパク質の、天然に存在するアミノ酸配列改変体である。機能的な対立遺伝子改変体は、代表的に、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６または配列番号１２８の１個以上のアミノ酸の保存的置換のみ、またはタンパク質の非必須領域にある非必須残基の置換、欠失もしくは挿入を含む。
【０３７６】
非機能的な対立遺伝子改変体は、１７２２活性、１０２８０活性、５９９１７活性、８５５５３活性、１０６５３活性、９２３５活性、２１６６８活性、１７７９４活性、２２１０活性、６１６９活性、１０１０２活性、２１０６１活性、１７６６２活性、１４６８活性、１２２８２活性、６３５０活性、９０３５活性、１８２０活性、２３６５２活性、７３０１活性、８９２５活性、８７０１活性、３５３３活性、９４６２活性、９１２３活性、１２７８８活性、１７７２９活性、６５５５２活性、１２６１活性、２１４７６活性、３３７７０活性、９３８０活性、２５６９６５４活性、３３５５６活性、５３６５６活性、４４１４３活性、３２６１２活性、１０６７１活性、２６１活性、４４５７０活性、４１９２２活性、２５５２活性、２４１７活性、１９３１９活性、４３９６９活性、８９２１活性、８９９３活性、９５５活性、３２３４５活性、９６６活性、１９２０活性、１７３１８活性、１５１０活性、１４１８０活性、２６００５活性、５５４活性、１６４０８活性、４２０２８活性、１１２０９１活性、１３８８６活性、１３９４２活性、１６７３活性、５４９４６活性、または２４１９活性を有さないヒト１７２２タンパク質、ヒト１０２８０タンパク質、ヒト５９９１７タンパク質、ヒト８５５５３タンパク質、ヒト１０６５３タンパク質、ヒト９２３５タンパク質、ヒト２１６６８タンパク質、ヒト１７７９４タンパク質、ヒト２２１０タンパク質、ヒト６１６９タンパク質、ヒト１０１０２タンパク質、ヒト２１０６１タンパク質、ヒト１７６６２タンパク質、ヒト１４６８タンパク質、ヒト１２２８２タンパク質、ヒト６３５０タンパク質、ヒト９０３５タンパク質、ヒト１８２０タンパク質、ヒト２３６５２タンパク質、ヒト７３０１タンパク質、ヒト８９２５タンパク質、ヒト８７０１タンパク質、ヒト３５３３タンパク質、ヒト９４６２タンパク質、ヒト９１２３タンパク質、ヒト１２７８８タンパク質、ヒト１７７２９タンパク質、ヒト６５５５２タンパク質、ヒト１２６１タンパク質、ヒト２１４７６タンパク質、ヒト３３７７０タンパク質、ヒト９３８０タンパク質、ヒト２５６９６５４タンパク質、ヒト３３５５６タンパク質、ヒト５３６５６タンパク質、ヒト４４１４３タンパク質、ヒト３２６１２タンパク質、ヒト１０６７１タンパク質、ヒト２６１タンパク質、ヒト４４５７０タンパク質、ヒト４１９２２タンパク質、ヒト２５５２タンパク質、ヒト２４１７タンパク質、ヒト１９３１９タンパク質、ヒト４３９６９タンパク質、ヒト８９２１タンパク質、ヒト８９９３タンパク質、ヒト９５５タンパク質、ヒト３２３４５タンパク質、ヒト９６６タンパク質、ヒト１９２０タンパク質、ヒト１７３１８タンパク質、ヒト１５１０タンパク質、ヒト１４１８０タンパク質、ヒト２６００５タンパク質、ヒト５５４タンパク質、ヒト１６４０８タンパク質、ヒト４２０２８タンパク質、ヒト１１２０９１タンパク質、ヒト１３８８６タンパク質、ヒト１３９４２タンパク質、ヒト１６７３タンパク質、ヒト５４９４６タンパク質、またはヒト２４１９タンパク質の天然に存在するアミノ酸配列改変体である。非機能的な対立遺伝子改変体は、代表的に、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６または配列番号１２８のアミノ酸配列の非保存的置換、欠失、もしくは挿入または成熟前切断、あるいはタンパク質の必須残基または必須領域の置換、挿入または欠失を含む。
【０３７７】
本発明の方法は、さらに、ヒト１７２２タンパク質、ヒト１０２８０タンパク質、ヒト５９９１７タンパク質、ヒト８５５５３タンパク質、ヒト１０６５３タンパク質、ヒト９２３５タンパク質、ヒト２１６６８タンパク質、ヒト１７７９４タンパク質、ヒト２２１０タンパク質、ヒト６１６９タンパク質、ヒト１０１０２タンパク質、ヒト２１０６１タンパク質、ヒト１７６６２タンパク質、ヒト１４６８タンパク質、ヒト１２２８２タンパク質、ヒト６３５０タンパク質、ヒト９０３５タンパク質、ヒト１８２０タンパク質、ヒト２３６５２タンパク質、ヒト７３０１タンパク質、ヒト８９２５タンパク質、ヒト８７０１タンパク質、ヒト３５３３タンパク質、ヒト９４６２タンパク質、ヒト９１２３タンパク質、ヒト１２７８８タンパク質、ヒト１７７２９タンパク質、ヒト６５５５２タンパク質、ヒト１２６１タンパク質、ヒト２１４７６タンパク質、ヒト３３７７０タンパク質、ヒト９３８０タンパク質、ヒト２５６９６５４タンパク質、ヒト３３５５６タンパク質、ヒト５３６５６タンパク質、ヒト４４１４３タンパク質、ヒト３２６１２タンパク質、ヒト１０６７１タンパク質、ヒト２６１タンパク質、ヒト４４５７０タンパク質、ヒト４１９２２タンパク質、ヒト２５５２タンパク質、ヒト２４１７タンパク質、ヒト１９３１９タンパク質、ヒト４３９６９タンパク質、ヒト８９２１タンパク質、ヒト８９９３タンパク質、ヒト９５５タンパク質、ヒト３２３４５タンパク質、ヒト９６６タンパク質、ヒト１９２０タンパク質、ヒト１７３１８タンパク質、ヒト１５１０タンパク質、ヒト１４１８０タンパク質、ヒト２６００５タンパク質、ヒト５５４タンパク質、ヒト１６４０８タンパク質、ヒト４２０２８タンパク質、ヒト１１２０９１タンパク質、ヒト１３８８６タンパク質、ヒト１３９４２タンパク質、ヒト１６７３タンパク質、ヒト５４９４６タンパク質、またはヒト２４１９タンパク質の非ヒトオルソログを使用し得る。ヒト１７２２タンパク質、ヒト１０２８０タンパク質、ヒト５９９１７タンパク質、ヒト８５５５３タンパク質、ヒト１０６５３タンパク質、ヒト９２３５タンパク質、ヒト２１６６８タンパク質、ヒト１７７９４タンパク質、ヒト２２１０タンパク質、ヒト６１６９タンパク質、ヒト１０１０２タンパク質、ヒト２１０６１タンパク質、ヒト１７６６２タンパク質、ヒト１４６８タンパク質、ヒト１２２８２タンパク質、ヒト６３５０タンパク質、ヒト９０３５タンパク質、ヒト１８２０タンパク質、ヒト２３６５２タンパク質、ヒト７３０１タンパク質、ヒト８９２５タンパク質、ヒト８７０１タンパク質、ヒト３５３３タンパク質、ヒト９４６２タンパク質、ヒト９１２３タンパク質、ヒト１２７８８タンパク質、ヒト１７７２９タンパク質、ヒト６５５５２タンパク質、ヒト１２６１タンパク質、ヒト２１４７６タンパク質、ヒト３３７７０タンパク質、ヒト９３８０タンパク質、ヒト２５６９６５４タンパク質、ヒト３３５５６タンパク質、ヒト５３６５６タンパク質、ヒト４４１４３タンパク質、ヒト３２６１２タンパク質、ヒト１０６７１タンパク質、ヒト２６１タンパク質、ヒト４４５７０タンパク質、ヒト４１９２２タンパク質、ヒト２５５２タンパク質、ヒト２４１７タンパク質、ヒト１９３１９タンパク質、ヒト４３９６９タンパク質、ヒト８９２１タンパク質、ヒト８９９３タンパク質、ヒト９５５タンパク質、ヒト３２３４５タンパク質、ヒト９６６タンパク質、ヒト１９２０タンパク質、ヒト１７３１８タンパク質、ヒト１５１０タンパク質、ヒト１４１８０タンパク質、ヒト２６００５タンパク質、ヒト５５４タンパク質、ヒト１６４０８タンパク質、ヒト４２０２８タンパク質、ヒト１１２０９１タンパク質、ヒト１３８８６タンパク質、ヒト１３９４２タンパク質、ヒト１６７３タンパク質、ヒト５４９４６タンパク質、またはヒト２４１９タンパク質のオルソログは、非ヒト生物から単離され、そして同一の１７２２活性、１０２８０活性、５９９１７活性、８５５５３活性、１０６５３活性、９２３５活性、２１６６８活性、１７７９４活性、２２１０活性、６１６９活性、１０１０２活性、２１０６１活性、１７６６２活性、１４６８活性、１２２８２活性、６３５０活性、９０３５活性、１８２０活性、２３６５２活性、７３０１活性、８９２５活性、８７０１活性、３５３３活性、９４６２活性、９１２３活性、１２７８８活性、１７７２９活性、６５５５２活性、１２６１活性、２１４７６活性、３３７７０活性、９３８０活性、２５６９６５４活性、３３５５６活性、５３６５６活性、４４１４３活性、３２６１２活性、１０６７１活性、２６１活性、４４５７０活性、４１９２２活性、２５５２活性、２４１７活性、１９３１９活性、４３９６９活性、８９２１活性、８９９３活性、９５５活性、３２３４５活性、９６６活性、１９２０活性、１７３１８活性、１５１０活性、１４１８０活性、２６００５活性、５５４活性、１６４０８活性、４２０２８活性、１１２０９１活性、１３８８６活性、１３９４２活性、１６７３活性、５４９４６活性、または２４１９活性を有するタンパク質である。
【０３７８】
本発明の方法は、さらに、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５または配列番号１２７のヌクレオチド配列を含む核酸分子、またはその一部の使用を含み、ここで、変異が導入される。この変異は、「非必須」アミノ酸残基または「必須」アミノ酸残基におけるアミノ酸置換を導き得る。「非必須」アミノ酸残基は、生物学的活性を変更することなく、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の野生型配列（例えば、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６または配列番号１２８の配列）から変更され得る残基であり、それに対して「必須」アミノ酸残基は、生物学的活性に必要とされる。例えば、本発明の１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質およびファミリーの他のメンバーの中で保存されるアミノ酸残基は、変更に影響を受けやすくないことが予想される。
【０３７９】
変異は、標準的な技術（例えば、部位特異的変異およびＰＣＲ媒介変異）によって、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５または配列番号１２７に導入され得る。好ましくは、保存的なアミノ酸置換は、１個以上の推定非必須アミノ酸残基から作製される。「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置換されるアミノ酸置換である。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該分野で規定されている。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β分枝側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）、および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸が挙げられる。従って、１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、���３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質中の予測される非必須アミノ酸残基は、好ましくは、同一側鎖ファミリー由来の別のアミノ酸残基で置換される。あるいは、別の実施形態において、変異は、１７２２コード配列、１０２８０コード配列、５９９１７コード配列、８５５５３コード配列、１０６５３コード配列、９２３５コード配列、２１６６８コード配列、１７７９４コード配列、２２１０コード配列、６１６９コード配列、１０１０２コード配列、２１０６１コード配列、１７６６２コード配列、１４６８コード配列、１２２８２コード配列、６３５０コード配列、９０３５コード配列、１８２０コード配列、２３６５２コード配列、７３０１コード配列、８９２５コード配列、８７０１コード配列、３５３３コード配列、９４６２コード配列、９１２３コード配列、１２７８８コード配列、１７７２９コード配列、６５５５２コード配列、１２６１コード配列、２１４７６コード配列、３３７７０コード配列、９３８０コード配列、２５６９６５４コード配列、３３５５６コード配列、５３６５６コード配列、４４１４３コード配列、３２６１２コード配列、１０６７１コード配列、２６１コード配列、４４５７０コード配列、４１９２２コード配列、２５５２コード配列、２４１７コード配列、１９３１９コード配列、４３９６９コード配列、８９２１コード配列、８９９３コード配列、９５５コード配列、３２３４５コード配列、９６６コード配列、１９２０コード配列、１７３１８コード配列、１５１０コード配列、１４１８０コード配列、２６００５コード配列、５５４コード配列、１６４０８コード配列、４２０２８コード配列、１１２０９１コード配列、１３８８６コード配列、１３９４２コード配列、１６７３コード配列、５４９４６コード配列、または２４１９コード配列の全てまたは一部に沿って無作為に導入され得（例えば、飽和変異誘発によって）、そして得られる変異体は、活性を保持する変異体を同定するために、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４���、１６７３、５４９４６、または２４１９の生物学的活性についてスクリーニングされ得る。配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５または配列番号１２７の変異誘発の後、コードされるタンパク質は、組換え発現され得、そしてタンパク質の活性が、本明細書中に記載されるアッセイを使用して、決定され得る。
【０３８０】
本発明の別の局面は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５または配列番号１２７のヌクレオチド配列に対してアンチセンスである、単離された核酸分子の使用に関する。「アンチセンス」核酸は、タンパク質をコードする「センス」核酸に対して相補的である（例えば、二重鎖ｃＤＮＡ分子のコード鎖に対して相補的であるか、またはｍＲＮＡ配列に対して相補的である）ヌクレオチド配列を含む。従って、アンチセンス核酸は、センス核酸に対して水素結合し得る。このアンチセンス核酸は、全１７２２コード鎖、全１０２８０コード鎖、全５９９１７コード鎖、全８５５５３コード鎖、全１０６５３コード鎖、全９２３５コード鎖、全２１６６８コード鎖、全１７７９４コード鎖、全２２１０コード鎖、全６１６９コード鎖、全１０１０２コード鎖、全２１０６１コード鎖、全１７６６２コード鎖、全１４６８コード鎖、全１２２８２コード鎖、全６３５０コード鎖、全９０３５コード鎖、全１８２０コード鎖、全２３６５２コード鎖、全７３０１コード鎖、全８９２５コード鎖、全８７０１コード鎖、全３５３３コード鎖、全９４６２コード鎖、全９１２３コード鎖、全１２７８８コード鎖、全１７７２９コード鎖、全６５５５２コード鎖、全１２６１コード鎖、全２１４７６コード鎖、全３３７７０コード鎖、全９３８０コード鎖、全２５６９６５４コード鎖、全３３５５６コード鎖、全５３６５６コード鎖、全４４１４３コード鎖、全３２６１２コード鎖、全１０６７１コード鎖、全２６１コード鎖、全４４５７０コード鎖、全４１９２２コード鎖、全２５５２コード鎖、全２４１７コード鎖、全１９３１９コード鎖、全４３９６９コード鎖、全８９２１コード鎖、全８９９３コード鎖、全９５５コード鎖、全３２３４５コード鎖、全９６６コード鎖、全１９２０コード鎖、全１７３１８コード鎖、全１５１０コード鎖、全１４１８０コード鎖、全２６００５コード鎖、全５５４コード鎖、全１６４０８コード鎖、全４２０２８コード鎖、全１１２０９１コード鎖、全１３８８６コード鎖、全１３９４２コード鎖、全１６７３コード鎖、全５４９４６コード鎖、または全２４１９コード鎖、またはその一部のみに対して相補的であり得る。一つの実施形態において、アンチセンス核酸分子は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９をコードするヌクレオチド配列のコード鎖の「コード領域」に対してアンチセンスである。用語「コード領域」は、アミノ酸残基に翻訳されるコドンを含むヌクレオチド配列の領域をいう。別の実施形態において、アンチセンス核酸分子は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９をコードするヌクレオチド配列のコード鎖の「非コード領域」に対してアンチセンスである。用語「非コード領域」は、アミノ酸に翻訳されないコード領域に隣接する５’配列および３’配列をいう（５’非翻訳領域および３’非翻訳領域ともいう）。
【０３８１】
本明細書中に開示される１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９をコードするコード鎖配列を考慮して、本発明のアンチセンス核酸を、ワトソンおよびクリックの塩基対合の法則に従って設計し得る。アンチセンス核酸分子は、１７２２ｍＲＮＡ、１０２８０ｍＲＮＡ、５９９１７ｍＲＮＡ、８５５５３ｍＲＮＡ、１０６５３ｍＲＮＡ、９２３５ｍＲＮＡ、２１６６８ｍＲＮＡ、１７７９４ｍＲＮＡ、２２１０ｍＲＮＡ、６１６９ｍＲＮＡ、１０１０２ｍＲＮＡ、２１０６１ｍＲＮＡ、１７６６２ｍＲＮＡ、１４６８ｍＲＮＡ、１２２８２ｍＲＮＡ、６３５０ｍＲＮＡ、９０３５ｍＲＮＡ、１８２０ｍＲＮＡ、２３６５２ｍＲＮＡ、７３０１ｍＲＮＡ、８９２５ｍＲＮＡ、８７０１ｍＲＮＡ、３５３３ｍＲＮＡ、９４６２ｍＲＮＡ、９１２３ｍＲＮＡ、１２７８８ｍＲＮＡ、１７７２９ｍＲＮＡ、６５５５２ｍＲＮＡ、１２６１ｍＲＮＡ、２１４７６ｍＲＮＡ、３３７７０ｍＲＮＡ、９３８０ｍＲＮＡ、２５６９６５４ｍＲＮＡ、３３５５６ｍＲＮＡ、５３６５６ｍＲＮＡ、４４１４３ｍＲＮＡ、３２６１２ｍＲＮＡ、１０６７１ｍＲＮＡ、２６１ｍＲＮＡ、４４５７０ｍＲＮＡ、４１９２２ｍＲＮＡ、２５５２ｍＲＮＡ、２４１７ｍＲＮＡ、１９３１９ｍＲＮＡ、４３９６９ｍＲＮＡ、８９２１ｍＲＮＡ、８９９３ｍＲＮＡ、９５５ｍＲＮＡ、３２３４５ｍＲＮＡ、９６６ｍＲＮＡ、１９２０ｍＲＮＡ、１７３１８ｍＲＮＡ、１５１０ｍＲＮＡ、１４１８０ｍＲＮＡ、２６００５ｍＲＮＡ、５５４ｍＲＮＡ、１６４０８ｍＲＮＡ、４２０２８ｍＲＮＡ、１１２０９１ｍＲＮＡ、１３８８６ｍＲＮＡ、１３９４２ｍＲＮＡ、１６７３ｍＲＮＡ、５４９４６ｍＲＮＡ、または２４１９ｍＲＮＡのコード領域全体に対して相補的であり得るが、より好ましくは、１７２２ｍＲＮＡ、１０２８０ｍＲＮＡ、５９９１７ｍＲＮＡ、８５５５３ｍＲＮＡ、１０６５３ｍＲＮＡ、９２３５ｍＲＮＡ、２１６６８ｍＲＮＡ、１７７９４ｍＲＮＡ、２２１０ｍＲＮＡ、６１６９ｍＲＮＡ、１０１０２ｍＲＮＡ、２１０６１ｍＲＮＡ、１７６６２ｍＲＮＡ、１４６８ｍＲＮＡ、１２２８２ｍＲＮＡ、６３５０ｍＲＮＡ、９０３５ｍＲＮＡ、１８２０ｍＲＮＡ、２３６５２ｍＲＮＡ、７３０１ｍＲＮＡ、８９２５ｍＲＮＡ、８７０１ｍＲＮＡ、３５３３ｍＲＮＡ、９４６２ｍＲＮＡ、９１２３ｍＲＮＡ、１２７８８ｍＲＮＡ、１７７２９ｍＲＮＡ、６５５５２ｍＲＮＡ、１２６１ｍＲＮＡ、２１４７６ｍＲＮＡ、３３７７０ｍＲＮＡ、９３８０ｍＲＮＡ、２５６９６５４ｍＲＮＡ、３３５５６ｍＲＮＡ、５３６５６ｍＲＮＡ、４４１４３ｍＲＮＡ、３２６１２ｍＲＮＡ、１０６７１ｍＲＮＡ、２６１ｍＲＮＡ、４４５７０ｍＲＮＡ、４１９２２ｍＲＮＡ、２５５２ｍＲＮＡ、２４１７ｍＲＮＡ、１９３１９ｍＲＮＡ、４３９６９ｍＲＮＡ、８９２１ｍＲＮＡ、８９９３ｍＲＮＡ、９５５ｍＲＮＡ、３２３４５ｍＲＮＡ、９６６ｍＲＮＡ、１９２０ｍＲＮＡ、１７３１８ｍＲＮＡ、１５１０ｍＲＮＡ、１４１８０ｍＲＮＡ、２６００５ｍＲＮＡ、５５４ｍＲＮＡ、１６４０８ｍＲＮＡ、４２０２８ｍＲＮＡ、１１２０９１ｍＲＮＡ、１３８８６ｍＲＮＡ、１３９４２ｍＲＮＡ、１６７３ｍＲＮＡ、５４９４６ｍＲＮＡ、または２４１９ｍＲＮＡのコード領域または非コード領域のうちの一部分のみに対してアンチセンスであるオリゴヌクレオチドである。例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１７２２ｍＲＮＡ、１０２８０ｍＲＮＡ、５９９１７ｍＲＮＡ、８５５５３ｍＲＮＡ、１０６５３ｍＲＮＡ、９２３５ｍＲＮＡ、２１６６８ｍＲＮＡ、１７７９４ｍＲＮＡ、２２１０ｍＲＮＡ、６１６９ｍＲＮＡ、１０１０２ｍＲＮＡ、２１０６１ｍＲＮＡ、１７６６２ｍＲＮＡ、１４６８ｍＲＮＡ、１２２８２ｍＲＮＡ、６３５０ｍＲＮＡ、９０３５ｍＲＮＡ、１８２０ｍＲＮＡ、２３６５２ｍＲＮＡ、７３０１ｍＲＮＡ、８９２５ｍＲＮＡ、８７０１ｍＲＮＡ、３５３３ｍＲＮＡ、９４６２ｍＲＮＡ、９１２３ｍＲＮＡ、１２７８８ｍＲＮＡ、１７７２９ｍＲＮＡ、６５５５２ｍＲＮＡ、１２６１ｍＲＮＡ、２１４７６ｍＲＮＡ、３３７７０ｍＲＮＡ、９３８０ｍＲＮＡ、２５６９６５４ｍＲＮＡ、３３５５６ｍＲＮＡ、５３６５６ｍＲＮＡ、４４１４３ｍＲＮＡ、３２６１２ｍＲＮＡ、１０６７１ｍＲＮＡ、２６１ｍＲＮＡ、４４５７０ｍＲＮＡ、４１９２２ｍＲＮＡ、２５５２ｍＲＮＡ、２４１７ｍＲＮＡ、１９３１９ｍＲＮＡ、４３９６９ｍＲＮＡ、８９２１ｍＲＮＡ、８９９３ｍＲＮＡ、９５５ｍＲＮＡ、３２３４５ｍＲＮＡ、９６６ｍＲＮＡ、１９２０ｍＲＮＡ、１７３１８ｍＲＮＡ、１５１０ｍＲＮＡ、１４１８０ｍＲＮＡ、２６００５ｍＲＮＡ、５５４ｍＲＮＡ、１６４０８ｍＲＮＡ、４２０２８ｍＲＮＡ、１１２０９１ｍＲＮＡ、１３８８６ｍＲＮＡ、１３９４２ｍＲＮＡ、１６７３ｍＲＮＡ、５４９４６ｍＲＮＡ、または２４１９ｍＲＮＡの翻訳開始部位周辺の領域に対して相補的であり得る。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０ヌクレオチド長であり得る。本発明のアンチセンス核酸は、当該分野において公知の手順を使用する化学合成および酵素的連結反応を使用して構築され得る。例えば、アンチセンス核酸（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド）が、天然に存在するヌクレオチドまたは種々に改変されたヌクレオチドを使用して化学的に合成され得、この種々に改変されたヌクレオチドは、分子の生物学的安定性を増加させるように、またはアンチセンス核酸とセンス核酸との間に形成される二重鎖の物理的安定性を増加させるように設計される（例えば、ホスホロチオエート誘導体およびアクリジン置換ヌクレオチドが使用され得る）。アンチセンス核酸を生成するために使用され得る改変ヌクレオチドの例としては、以下が挙げられる：５−フルオロウラシル、５−ブロモウラシル、５−クロロウラシル、５−ヨードウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、４−アセチルシトシン、５−（カルボキシヒドロキシルメチル）ウラシル、５−カルボキシメチルアミノメチル−２−チオウリジン、５−カルボキシメチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、β−Ｄ−ガラクトシルクエオシン、イノシン、Ｎ６−イソペンテニルアデニン、１−メチルグアニン、１−メチルイノシン、２，２−ジメチルグアニン、２−メチルアデニン、２−メチルグアニン、３−メチルシトシン、５−メチルシトシン、Ｎ６−アデニン、７−メチルグアニン、５−メチルアミノメチルウラシル、５−メトキシアミノメチル−２−チオウラシル、β−Ｄ−マンノシルクエオシン、５’−メトキシカルボキシメチルウラシル、５−メトキシウラシル、２−メチルチオ−Ｎ６−イソペンテニルアデニン、ウラシル−５−オキシ酢酸（ｖ）、ウイブトキソシン（ｗｙｂｕｔｏｘｏｓｉｎｅ）、プソイドウラシル、クエオシン、２−チオシトシン、５−メチル−２−チオウラシル、２−チオウラシル、４−チオウラシル、５−メチルウラシル、ウラシル−５−オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル−５−オキシ酢酸（ｖ）、５−メチル−２−チオウラシル、３−（３−アミノ−３−Ｎ−２−カルボキシプロピル）ウラシル、（ａｃｐ３）ｗおよび２，６−ジアミノプリン。あるいは、アンチセンス核酸が、核酸がアンチセンス方向でサブクローニングされた発現ベクターを使用して、生物学的に生成され得る（すなわち、挿入された核酸から転写されたＲＮＡは、目的の標的核酸に対してアンチセンス方向である）。本発明の方法において使用されるアンチセンス核酸分子は、上記節ＩＶにさらに記載される。
【０３８２】
なお別の実施形態において、本発明の方法において使用される１７２２核酸分子、１０２８０核酸分子、５９９１７核酸分子、８５５５３核酸分子、１０６５３核酸分子、９２３５核酸分子、２１６６８核酸分子、１７７９４核酸分子、２２１０核酸分子、６１６９核酸分子、１０１０２核酸分子、２１０６１核酸分子、１７６６２核酸分子、１４６８核酸分子、１２２８２核酸分子、６３５０核酸分子、９０３５核酸分子、１８２０核酸分子、２３６５２核酸分子、７３０１核酸分子、８９２５核酸分子、８７０１核酸分子、３５３３核酸分子、９４６２核酸分子、９１２３核酸分子、１２７８８核酸分子、１７７２９核酸分子、６５５５２核酸分子、１２６１核酸分子、２１４７６核酸分子、３３７７０核酸分子、９３８０核酸分子、２５６９６５４核酸分子、３３５５６核酸分子、５３６５６核酸分子、４４１４３核酸分子、３２６１２核酸分子、１０６７１核酸分子、２６１核酸分子、４４５７０核酸分子、４１９２２核酸分子、２５５２核酸分子、２４１７核酸分子、１９３１９核酸分子、４３９６９核酸分子、８９２１核酸分子、８９９３核酸分子、９５５核酸分子、３２３４５核酸分子、９６６核酸分子、１９２０核酸分子、１７３１８核酸分子、１５１０核酸分子、１４１８０核酸分子、２６００５核酸分子、５５４核酸分子、１６４０８核酸分子、４２０２８核酸分子、１１２０９１核酸分子、１３８８６核酸分子、１３９４２核酸分子、１６７３核酸分子、５４９４６核酸分子、または２４１９核酸分子を、塩基部分、糖部分またはリン酸骨格において改変し、例えば、分子の安定性、ハイブリダイゼーション、または溶解度を改善し得る。例えば、核酸分子のデオキシリボースリン酸骨格は、ペプチド核酸を生成するために改変され得る（Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ら、（１９９６）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４（１）：５−２３を参照のこと）。本明細書中で使用される場合、用語「ペプチド核酸」または「ＰＮＡ」は、デオキシリボースリン酸骨格が偽ペプチド骨格により置換され、そして４種の天然の核酸塩基（ｎｕｃｌｅｏｂａｓｅ）のみが保持されている、核酸模倣物（例えば、ＤＮＡ模倣物）をいう。ＰＮＡの中性の骨格は、低イオン強度の条件下で、ＤＮＡおよびＲＮＡに対する特異的ハイブリダイゼーションを可能にすることが示されている。ＰＮＡオリゴマーの合成は、Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ら（１９９６）、前出；Ｐｅｒｒｙ−Ｏ’Ｋｅｅｆｅら（１９９６）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９３：１４６７０−６７５に記載のような、標準的固相ペプチド合成プロトコルを使用して実施され得る。
【０３８３】
１７２２核酸分子、１０２８０核酸分子、５９９１７核酸分子、８５５５３核酸分子、１０６５３核酸分子、９２３５核酸分子、２１６６８核酸分子、１７７９４核酸分子、２２１０核酸分子、６１６９核酸分子、１０１０２核酸分子、２１０６１核酸分子、１７６６２核酸分子、１４６８核酸分子、１２２８２核酸分子、６３５０核酸分子、９０３５核酸分子、１８２０核酸分子、２３６５２核酸分子、７３０１核酸分子、８９２５核酸分子、８７０１核酸分子、３５３３核酸分子、９４６２核酸分子、９１２３核酸分子、１２７８８核酸分子、１７７２９核酸分子、６５５５２核酸分子、１２６１核酸分子、２１４７６核酸分子、３３７７０核酸分子、９３８０核酸分子、２５６９６５４核酸分子、３３５５６核酸分子、５３６５６核酸分子、４４１４３核酸分子、３２６１２核酸分子、１０６７１核酸分子、２６１核酸分子、４４５７０核酸分子、４１９２２核酸分子、２５５２核酸分子、２４１７核酸分子、１９３１９核酸分子、４３９６９核酸分子、８９２１核酸分子、８９９３核酸分子、９５５核酸分子、３２３４５核酸分子、９６６核酸分子、１９２０核酸分子、１７３１８核酸分子、１５１０核酸分子、１４１８０核酸分子、２６００５核酸分子、５５４核酸分子、１６４０８核酸分子、４２０２８核酸分子、１１２０９１核酸分子、１３８８６核酸分子、１３９４２核酸分子、１６７３核酸分子、５４９４６核酸分子、または２４１９核酸分子のＰＮＡは、本明細書中に記載される治療的適用および診断的適用において使用され得る。例えば、ＰＮＡは、遺伝子発現の配列特異的調節（例えば、転写または翻訳の停止を誘導すること、または複製を阻害することによる）のためのアンチセンス剤またはアンチジーン（ａｎｔｉｇｅｎｅ）剤として使用され得る。１７２２核酸分子、１０２８０核酸分子、５９９１７核酸分子、８５５５３核酸分子、１０６５３核酸分子、９２３５核酸分子、２１６６８核酸分子、１７７９４核酸分子、２２１０核酸分子、６１６９核酸分子、１０１０２核酸分子、２１０６１核酸分子、１７６６２核酸分子、１４６８核酸分子、１２２８２核酸分子、６３５０核酸分子、９０３５核酸分子、１８２０核酸分子、２３６５２核酸分子、７３０１核酸分子、８９２５核酸分子、８７０１核酸分子、３５３３核酸分子、９４６２核酸分子、９１２３核酸分子、１２７８８核酸分子、１７７２９核酸分子、６５５５２核酸分子、１２６１核酸分子、２１４７６核酸分子、３３７７０核酸分子、９３８０核酸分子、２５６９６５４核酸分子、３３５５６核酸分子、５３６５６核酸分子、４４１４３核酸分子、３２６１２核酸分子、１０６７１核酸分子、２６１核酸分子、４４５７０核酸分子、４１９２２核酸分子、２５５２核酸分子、２４１７核酸分子、１９３１９核酸分子、４３９６９核酸分子、８９２１核酸分子、８９９３核酸分子、９５５核酸分子、３２３４５核酸分子、９６６核酸分子、１９２０核酸分子、１７３１８核酸分子、１５１０核酸分子、１４１８０核酸分子、２６００５核酸分子、５５４核酸分子、１６４０８核酸分子、４２０２８核酸分子、１１２０９１核酸分子、１３８８６核酸分子、１３９４２核酸分子、１６７３核酸分子、５４９４６核酸分子、または２４１９核酸分子のＰＮＡはまた、（例えば、ＰＮＡ指向ＰＣＲクランピング（ＰＮＡ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＰＣＲ  ｃｌａｍｐｉｎｇ）による）遺伝子内の一塩基対変異の分析において、他の酵素（例えば、Ｓ１ヌクレアーゼ（Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ら（１９９６）、前出））と組み合わせて使用される場合の「人工制限酵素」として；またはＤＮＡ配列決定またはハイブリダイゼーションのプローブまたはプライマーとして（Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ら（１９９６）、前出；Ｐｅｒｒｙ−Ｏ’Ｋｅｅｆｅら（１９９６）、前出）使用され得る。
【０３８４】
別の実施形態において、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のＰＮＡは、ＰＮＡに対して脂肪親和性基または他のヘルパー基を結合することによって、ＰＮＡ−ＤＮＡキメラの形成によって、あるいはリポソームまたは当該分野で公知の薬物送達の他の技術の使用によって、（例えば、それらの安定性または細胞性取り込みを増強するために）改変され得る。例えば、１７２２核酸分子、１０２８０核酸分子、５９９１７核酸分子、８５５５３核酸分子、１０６５３核酸分子、９２３５核酸分子、２１６６８核酸分子、１７７９４核酸分子、２２１０核酸分子、６１６９核酸分子、１０１０２核酸分子、２１０６１核酸分子、１７６６２核酸分子、１４６８核酸分子、１２２８２核酸分子、６３５０核酸分子、９０３５核酸分子、１８２０核酸分子、２３６５２核酸分子、７３０１核酸分子、８９２５核酸分子、８７０１核酸分子、３５３３核酸分子、９４６２核酸分子、９１２３核酸分子、１２７８８核酸分子、１７７２９核酸分子、６５５５２核酸分子、１２６１核酸分子、２１４７６核酸分子、３３７７０核酸分子、９３８０核酸分子、２５６９６５４核酸分子、３３５５６核酸分子、５３６５６核酸分子、４４１４３核酸分子、３２６１２核酸分子、１０６７１核酸分子、２６１核酸分子、４４５７０核酸分子、４１９２２核酸分子、２５５２核酸分子、２４１７核酸分子、１９３１９核酸分子、４３９６９核酸分子、８９２１核酸分子、８９９３核酸分子、９５５核酸分子、３２３４５核酸分子、９６６核酸分子、１９２０核酸分子、１７３１８核酸分子、１５１０核酸分子、１４１８０核酸分子、２６００５核酸分子、５５４核酸分子、１６４０８核酸分子、４２０２８核酸分子、１１２０９１核酸分子、１３８８６核酸分子、１３９４２核酸分子、１６７３核酸分子、５４９４６核酸分子、または２４１９核酸分子のＰＮＡ−ＤＮＡキメラが生成され得、これは、ＰＮＡおよびＤＮＡの有利な特性を合わせ得る。このようなキメラは、ＤＮＡ認識酵素（例えば、ＲＮＡｓｅ  ＨおよびＤＮＡポリメラーゼ）がＤＮＡ部分と相互作用することを可能にし、一方ＰＮＡ部分は、高い結合親和性および特異性を提供する。ＰＮＡ−ＤＮＡキメラは、塩基スタッキング、核酸塩基間の結合数、および方向の点において選択される適切な長さのリンカーを使用して連結され得る（Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ら、（１９９６）、前出）。ＰＮＡ−ＤＮＡキメラの合成は、Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ら（１９９６）、前出、およびＦｉｎｎ  Ｐ．Ｊ．ら（１９９６）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２４（１７）：３３５７−６３に記載されるように実施され得る。例えば、ＤＮＡ鎖は、標準的なホスホロアミダイト結合化学および改変されたヌクレオシドアナログ（例えば、５’−（４−メトキシトリチル）アミノ−５’−デオキシ−チミジンホスホロアミダイト）を使用して固体支持体上で合成され得、ＰＮＡとＤＮＡの５’末端との間として使用され得る（Ｍａｇ，Ｍら（１９８９）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．１７：５９７３〜８８）。次いで、ＰＮＡモノマーは、段階的な様式で結合されて、５’ＰＮＡセグメントおよび３’ＤＮＡセグメントを有するキメラ分子を生成する（Ｆｉｎｎ  Ｐ．Ｊ．ら（１９９６）、前出）。あるいは、キメラ分子は、５’ＤＮＡセグメントおよび３’ＰＮＡセグメントを用いて合成され得る（Ｐｅｔｅｒｓｅｒ，Ｋ．Ｈ．ら（１９７５）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５：１１１９−１１１２４）。
【０３８５】
他の実施形態において、本発明の方法において使用されるオリゴヌクレオチドは、ペプチドのような他の付属基（例えば、インビボにおいて宿主細胞レセプターを標的化するため）、または細胞膜（例えば、Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒら（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：６５５３−６５５６；Ｌｅｍａｉｔｒｅら（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８４：６４８−６５２；ＰＣＴ公開番号ＷＯ８８／０９８１０を参照のこと）もしくは血液脳関門（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ８９／１０１３４を参照のこと）を横切る輸送を容易にする薬剤を含み得る。さらに、オリゴヌクレオチドは、ハイブリダイゼーション誘発（ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ−ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ）切断剤（例えば、Ｋｒｏｌら（１９８８）Ｂｉｏ−Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ６：９５８〜９７６を参照のこと）または挿入剤（例えば、Ｚｏｎ（１９８８）Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．５：５３９〜５４９を参照のこと）を用いて改変され得る。この目的のために、オリゴヌクレオチドは、別の分子（例えば、ペプチド、ハイブリダイゼーション誘発架橋剤、輸送剤、またはハイブリダイゼーション誘発切断剤）に結合体化され得る。
【０３８６】
（ＶＩＩ．本発明の方法において使用される単離された１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質および抗１７２２抗体、抗１０２８０抗体、抗５９９１７抗体、抗８５５５３抗体、抗１０６５３抗体、抗９２３５抗体、抗２１６６８抗体、抗１７７９４抗体、抗２２１０抗体、抗６１６９抗体、抗１０１０２抗体、抗２１０６１抗体、抗１７６６２抗体、抗１４６８抗体、抗１２２８２抗体、抗６３５０抗体、抗９０３５抗体、抗１８２０抗体、抗２３６５２抗体、抗７３０１抗体、抗８９２５抗体、抗８７０１抗体、抗３５３３抗体、抗９４６２抗体、抗９１２３抗体、抗１２７８８抗体、抗１７７２９抗体、抗６５５５２抗体、抗１２６１抗体、抗２１４７６抗体、抗３３７７０抗体、抗９３８０抗体、抗２５６９６５４抗体、抗３３５５６抗体、抗５３６５６抗体、抗４４１４３抗体、抗３２６１２抗体、抗１０６７１抗体、抗２６１抗体、抗４４５７０抗体、抗４１９２２抗体、抗２５５２抗体、抗２４１７抗体、抗１９３１９抗体、抗４３９６９抗体、抗８９２１抗体、抗８９９３抗体、抗９５５抗体、抗３２３４５抗体、抗９６６抗体、抗１９２０抗体、抗１７３１８抗体、抗１５１０抗体、抗１４１８０抗体、抗２６００５抗体、抗５５４抗体、抗１６４０８抗体、抗４２０２８抗体、抗１１２０９１抗体、抗１３８８６抗体、抗１３９４２抗体、抗１６７３抗体、抗５４９４６抗体、または抗２４１９抗体）
本発明の方法は、単離された１７２２タンパク質、単離された１０２８０タンパク質、単離された５９９１７タンパク質、単離された８５５５３タンパク質、単離された１０６５３タンパク質、単離された９２３５タンパク質、単離された２１６６８タンパク質、単離された１７７９４タンパク質、単離された２２１０タンパク質、単離された６１６９タンパク質、単離された１０１０２タンパク質、単離された２１０６１タンパク質、単離された１７６６２タンパク質、単離された１４６８タンパク質、単離された１２２８２タンパク質、単離された６３５０タンパク質、単離された９０３５タンパク質、単離された１８２０タンパク質、単離された２３６５２タンパク質、単離された７３０１タンパク質、単離された８９２５タンパク質、単離された８７０１タンパク質、単離された３５３３タンパク質、単離された９４６２タンパク質、単離された９１２３タンパク質、単離された１２７８８タンパク質、単離された１７７２９タンパク質、単離された６５５５２タンパク質、単離された１２６１タンパク質、単離された２１４７６タンパク質、単離された３３７７０タンパク質、単離された９３８０タンパク質、単離された２５６９６５４タンパク質、単離された３３５５６タンパク質、単離された５３６５６タンパク質、単離された４４１４３タンパク質、単離された３２６１２タンパク質、単離された１０６７１タンパク質、単離された２６１タンパク質、単離された４４５７０タンパク質、単離された４１９２２タンパク質、単離された２５５２タンパク質、単離された２４１７タンパク質、単離された１９３１９タンパク質、単離された４３９６９タンパク質、単離された８９２１タンパク質、単離された８９９３タンパク質、単離された９５５タンパク質、単離された３２３４５タンパク質、単離された９６６タンパク質、単離された１９２０タンパク質、単離された１７３１８タンパク質、単離された１５１０タンパク質、単離された１４１８０タンパク質、単離された２６００５タンパク質、単離された５５４タンパク質、単離された１６４０８タンパク質、単離された４２０２８タンパク質、単離された１１２０９１タンパク質、単離された１３８８６タンパク質、単離された１３９４２タンパク質、単離された１６７３タンパク質、単離された５４９４６タンパク質、または単離された２４１９タンパク質、およびその生物学的に活性な部分、ならびに抗１７２２抗体、抗１０２８０抗体、抗５９９１７抗体、抗８５５５３抗体、抗１０６５３抗体、抗９２３５抗体、抗２１６６８抗体、抗１７７９４抗体、抗２２１０抗体、抗６１６９抗体、抗１０１０２抗体、抗２１０６１抗体、抗１７６６２抗体、抗１４６８抗体、抗１２２８２抗体、抗６３５０抗体、抗９０３５抗体、抗１８２０抗体、抗２３６５２抗体、抗７３０１抗体、抗８９２５抗体、抗８７０１抗体、抗３５３３抗体、抗９４６２抗体、抗９１２３抗体、抗１２７８８抗体、抗１７７２９抗体、抗６５５５２抗体、抗１２６１抗体、抗２１４７６抗体、抗３３７７０抗体、抗９３８０抗体、抗２５６９６５４抗体、抗３３５５６抗体、抗５３６５６抗体、抗４４１４３抗体、抗３２６１２抗体、抗１０６７１抗体、抗２６１抗体、抗４４５７０抗体、抗４１９２２抗体、抗２５５２抗体、抗２４１７抗体、抗１９３１９抗体、抗４３９６９抗体、抗８９２１抗体、抗８９９３抗体、抗９５５抗体、抗３２３４５抗体、抗９６６抗体、抗１９２０抗体、抗１７３１８抗体、抗１５１０抗体、抗１４１８０抗体、抗２６００５抗体、抗５５４抗体、抗１６４０８抗体、抗４２０２８抗体、抗１１２０９１抗体、抗１３８８６抗体、抗１３９４２抗体、抗１６７３抗体、抗５４９４６抗体、または抗２４１９抗体を惹起するための免疫原としての使用に適切なポリペプチドフラグメントの使用を含む。１つの実施形態において、ネイティブな１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質は、標準的なタンパク質精製技術を使用する適切な精製スキームによって細胞または組織供給源から単離され得る。別の実施形態において、１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質は、組換えＤＮＡ技術によって産生される。組換え発現に代えて、１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質またはポリペプチドは、標準的なペプチド合成技術を使用して化学的に合成され得る。
【０３８７】
本明細書中で使用される場合、１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質の「生物学的に活性な部分」は、１７２２活性、１０２８０活性、５９９１７活性、８５５５３活性、１０６５３活性、９２３５活性、２１６６８活性、１７７９４活性、２２１０活性、６１６９活性、１０１０２活性、２１０６１活性、１７６６２活性、１４６８活性、１２２８２活性、６３５０活性、９０３５活性、１８２０活性、２３６５２活性、７３０１活性、８９２５活性、８７０１活性、３５３３活性、９４６２活性、９１２３活性、１２７８８活性、１７７２９活性、６５５５２活性、１２６１活性、２１４７６活性、３３７７０活性、９３８０活性、２５６９６５４活性、３３５５６活性、５３６５６活性、４４１４３活性、３２６１２活性、１０６７１活性、２６１活性、４４５７０活性、４１９２２活性、２５５２活性、２４１７活性、１９３１９活性、４３９６９活性、８９２１活性、８９９３活性、９５５活性、３２３４５活性、９６６活性、１９２０活性、１７３１８活性、１５１０活性、１４１８０活性、２６００５活性、５５４活性、１６４０８活性、４２０２８活性、１１２０９１活性、１３８８６活性、１３９４２活性、１６７３活性、５４９４６活性、または２４１９活性を有する１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質のフラグメントを含む。１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質の生物学的に活性な部分は、１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質のアミノ酸配列と実質的に同一か、またはこれに由来するアミノ酸配列（例えば、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６または配列番号１２８に示されるアミノ酸配列）を含むペプチドを含み、このペプチドは、１７２２全長タンパク質、１０２８０全長タンパク質、５９９１７全長タンパク質、８５５５３全長タンパク質、１０６５３全長タンパク質、９２３５全長タンパク質、２１６６８全長タンパク質、１７７９４全長タンパク質、２２１０全長タンパク質、６１６９全長タンパク質、１０１０２全長タンパク質、２１０６１全長タンパク質、１７６６２全長タンパク質、１４６８全長タンパク質、１２２８２全長タンパク質、６３５０全長タンパク質、９０３５全長タンパク質、１８２０全長タンパク質、２３６５２全長タンパク質、７３０１全長タンパク質、８９２５全長タンパク質、８７０１全長タンパク質、３５３３全長タンパク質、９４６２全長タンパク質、９１２３全長タンパク質、１２７８８全長タンパク質、１７７２９全長タンパク質、６５５５２全長タンパク質、１２６１全長タンパク質、２１４７６全長タンパク質、３３７７０全長タンパク質、９３８０全長タンパク質、２５６９６５４全長タンパク質、３３５５６全長タンパク質、５３６５６全長タンパク質、４４１４３全長タンパク質、３２６１２全長タンパク質、１０６７１全長タンパク質、２６１全長タンパク質、４４５７０全長タンパク質、４１９２２全長タンパク質、２５５２全長タンパク質、２４１７全長タンパク質、１９３１９全長タンパク質、４３９６９全長タンパク質、８９２１全長タンパク質、８９９３全長タンパク質、９５５全長タンパク質、３２３４５全長タンパク質、９６６全長タンパク質、１９２０全長タンパク質、１７３１８全長タンパク質、１５１０全長タンパク質、１４１８０全長タンパク質、２６００５全長タンパク質、５５４全長タンパク質、１６４０８全長タンパク質、４２０２８全長タンパク質、１１２０９１全長タンパク質、１３８８６全長タンパク質、１３９４２全長タンパク質、１６７３全長タンパク質、５４９４６全長タンパク質、または２４１９全長タンパク質よりも短いアミノ酸を含み、そして１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、
５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質の少なくとも一つの活性を示す。代表的に、生物学的に活性な部分は、１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質の少なくとも１つの活性を有する、ドメインまたはモチーフを含む（例えば、アポトーシス活性の調節に関与すると考えられる、１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質のＮ末端領域）。１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質の生物学的に活性な部分は、例えば、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００以上のアミノ酸長である、ポリペプチドであり得る。１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質の生物学的に活性な部分は、１７２２活性、１０２８０活性、５９９１７活性、８５５５３活性、１０６５３活性、９２３５活性、２１６６８活性、１７７９４活性、２２１０活性、６１６９活性、１０１０２活性、２１０６１活性、１７６６２活性、１４６８活性、１２２８２活性、６３５０活性、９０３５活性、１８２０活性、２３６５２活性、７３０１活性、８９２５活性、８７０１活性、３５３３活性、９４６２活性、９１２３活性、１２７８８活性、１７７２９活性、６５５５２活性、１２６１活性、２１４７６活性、３３７７０活性、９３８０活性、２５６９６５４活性、３３５５６活性、５３６５６活性、４４１４３活性、３２６１２活性、１０６７１活性、２６１活性、４４５７０活性、４１９２２活性、２５５２活性、２４１７活性、１９３１９活性、４３９６９活性、８９２１活性、８９９３活性、９５５活性、３２３４５活性、９６６活性、１９２０活性、１７３１８活性、１５１０活性、１４１８０活性、２６００５活性、５５４活性、１６４０８活性、４２０２８活性、１１２０９１活性、１３８８６活性、１３９４２活性、１６７３活性、５４９４６活性、または２４１９活性を調節する因子を開発するための標的として使用され得る。
【０３８８】
好ましい実施形態において、本発明の方法において使用される１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質は、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６または配列番号１２８に示されるアミノ酸配列を有する。他の実施形態において、１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質は、配列番号２、配列番号４、    配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６または配列番号１２８と実質的に同一であり、そして配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列��号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６または配列番号１２８のタンパク質の機能的活性を保持し、なお、上記Ｖ小節において詳細に記載したように、天然の対立遺伝子改変体または変異体に起因するアミノ酸配列と異なる。従って、別の実施形態において、本発明の方法において使用される１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質は、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６または配列番号１２８に対して、少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９��％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれより多く同一のアミノ酸配列を含むタンパク質である。
【０３８９】
２つのアミノ酸配列または２つの核酸配列の同一性のパーセントを決定するため、この配列を最適な比較目的のために整列させる（例えば、最適な整列のために第１のアミノ酸配列もしくは核酸配列および第２のアミノ酸配列もしくは核酸配列の１つもしくは両方にギャップが導入され得、そして非同一の配列は、比較目的のためには無視され得る）。好ましい実施形態において、比較目的のために整列された参照配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、さらにより好ましくは少なくとも６０％、およびさらにより好ましくは少なくとも７０％、８０％、または９０％である（例えば、５００個のアミノ酸残基を有する配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６または配列番号１２８の１７２２アミノ酸配列、１０２８０アミノ酸配列、５９９１７アミノ酸配列、８５５５３アミノ酸配列、１０６５３アミノ酸配列、９２３５アミノ酸配列、２１６６８アミノ酸配列、１７７９４アミノ酸配列、２２１０アミノ酸配列、６１６９アミノ酸配列、１０１０２アミノ酸配列、２１０６１アミノ酸配列、１７６６２アミノ酸配列、１４６８アミノ酸配列、１２２８２アミノ酸配列、６３５０アミノ酸配列、９０３５アミノ酸配列、１８２０アミノ酸配列、２３６５２アミノ酸配列、７３０１アミノ酸配列、８９２５アミノ酸配列、８７０１アミノ酸配列、３５３３アミノ酸配列、９４６２アミノ酸配列、９１２３アミノ酸配列、１２７８８アミノ酸配列、１７７２９アミノ酸配列、６５５５２アミノ酸配列、１２６１アミノ酸配列、２１４７６アミノ酸配列、３３７７０アミノ酸配列、９３８０アミノ酸配列、２５６９６５４アミノ酸配列、３３５５６アミノ酸配列、５３６５６アミノ酸配列、４４１４３アミノ酸配列、３２６１２アミノ酸配列、１０６７１アミノ酸配列、２６１アミノ酸配列、４４５７０アミノ酸配列、４１９２２アミノ酸配列、２５５２アミノ酸配列、２４１７アミノ酸配列、１９３１９アミノ酸配列、４３９６９アミノ酸配列、８９２１アミノ酸配列、８９９３アミノ酸配列、９５５アミノ酸配列、３２３４５アミノ酸配列、９６６アミノ酸配列、１９２０アミノ酸配列、１７３１８アミノ酸配列、１５１０アミノ酸配列、１４１８０アミノ酸配列、２６００５アミノ酸配列、５５４アミノ酸配列、１６４０８アミノ酸配列、４２０２８アミノ酸配列、１１２０９１アミノ酸配列、１３８８６アミノ酸配列、１３９４２アミノ酸配列、１６７３アミノ酸配列、５４９４６アミノ酸配列、または２４１９アミノ酸配列に対して第２配列を整列させる場合、少なくとも７５個のアミノ酸残基、好ましく少なくとも１５０個のアミノ酸残基、より好ましくは少なくとも２２５個のアミノ酸残基、さらにより好ましくは少なくとも３００個のアミノ酸残基、およびさらにより好ましくは少なくとも４００個以上のアミノ酸残基が整列される）。次いで、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置のアミノ酸残基またはヌクレオチドが比較される。第１の配列位置が、第２の配列において対応する位置と同一のアミノ酸残基またはヌクレオチドによって占有される場合、分子はその位置で同一である（本明細書中で使用される場合、アミノ酸または核酸の「同一性」は、アミノ酸または核酸の「相同性」と等価である）。２つの配列間の同一性のパーセントは、配列によって共有される同一位置の数の関数であり、２つの配列の最適な整列のために導入されることが必要であるギャップの数および各ギャップの長さを考慮する。
【０３９０】
配列の比較および２つの配列間のパーセント同一性の決定は、数学的アルゴリズムを用いて達成され得る。好ましい実施形態において、２つのアミノ酸配列間のパーセント同一性は、ＧＣＧソフトウェアパッケージにおいてＧＡＰプログラムに組み込まれたＮｅｅｄｌｅｍａｎおよびＷｕｎｓｃｈ（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４−４５３（１９７０））のアルゴリズムを用い、Ｂｌｏｓｕｍ  ６２マトリクスまたはＰＡＭ２５０マトリクスのいずれか、ならびにギャップウェイト１６、１４、１２、１０、８、６、または４およびレングスウェイト（ｌｅｎｇｔｈ  ｗｅｉｇｈｔ）１、２、３、４、５、または６を用いて決定される。さらに別の好ましい実施形態において、２つのヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラムを用い、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリクスならびにギャップウェイト４０、５０、６０、７０、または８０およびレングスウェイト１、２、３、４、５、または６を用いて決定される。別の実施形態において、２種のアミノ酸またはヌクレオチド配列間のパーセント同一性が、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０または２．０Ｕ）に組み込まれたＥ．ＭｅｙｅｒｓおよびＷ．Ｍｉｌｌｅｒ（Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．４：１１−１７（１９８８））のアルゴリズムを用い、ＰＡＭ１２０ウェイト残基表、ギャップレングスペナルティー１２およびギャップペナルティー４を用いて決定される。
【０３９１】
本発明の方法はまた、１７２２キメラタンパク質、１０２８０キメラタンパク質、５９９１７キメラタンパク質、８５５５３キメラタンパク質、１０６５３キメラタンパク質、９２３５キメラタンパク質、２１６６８キメラタンパク質、１７７９４キメラタンパク質、２２１０キメラタンパク質、６１６９キメラタンパク質、１０１０２キメラタンパク質、２１０６１キメラタンパク質、１７６６２キメラタンパク質、１４６８キメラタンパク質、１２２８２キメラタンパク質、６３５０キメラタンパク質、９０３５キメラタンパク質、１８２０キメラタンパク質、２３６５２キメラタンパク質、７３０１キメラタンパク質、８９２５キメラタンパク質、８７０１キメラタンパク質、３５３３キメラタンパク質、９４６２キメラタンパク質、９１２３キメラタンパク質、１２７８８キメラタンパク質、１７７２９キメラタンパク質、６５５５２キメラタンパク質、１２６１キメラタンパク質、２１４７６キメラタンパク質、３３７７０キメラタンパク質、９３８０キメラタンパク質、２５６９６５４キメラタンパク質、３３５５６キメラタンパク質、５３６５６キメラタンパク質、４４１４３キメラタンパク質、３２６１２キメラタンパク質、１０６７１キメラタンパク質、２６１キメラタンパク質、４４５７０キメラタンパク質、４１９２２キメラタンパク質、２５５２キメラタンパク質、２４１７キメラタンパク質、１９３１９キメラタンパク質、４３９６９キメラタンパク質、８９２１キメラタンパク質、８９９３キメラタンパク質、９５５キメラタンパク質、３２３４５キメラタンパク質、９６６キメラタンパク質、１９２０キメラタンパク質、１７３１８キメラタンパク質、１５１０キメラタンパク質、１４１８０キメラタンパク質、２６００５キメラタンパク質、５５４キメラタンパク質、１６４０８キメラタンパク質、４２０２８キメラタンパク質、１１２０９１キメラタンパク質、１３８８６キメラタンパク質、１３９４２キメラタンパク質、１６７３キメラタンパク質、５４９４６キメラタンパク質、もしくは２４１９キメラタンパク質または１７２２融合タンパク質、１０２８０融合タンパク質、５９９１７融合タンパク質、８５５５３融合タンパク質、１０６５３融合タンパク質、９２３５融合タンパク質、２１６６８融合タンパク質、１７７９４融合タンパク質、２２１０融合タンパク質、６１６９融合タンパク質、１０１０２融合タンパク質、２１０６１融合タンパク質、１７６６２融合タンパク質、１４６８融合タンパク質、１２２８２融合タンパク質、６３５０融合タンパク質、９０３５融合タンパク質、１８２０融合タンパク質、２３６５２融合タンパク質、７３０１融合タンパク質、８９２５融合タンパク質、８７０１融合タンパク質、３５３３融合タンパク質、９４６２融合タンパク質、９１２３融合タンパク質、１２７８８融合タンパク質、１７７２９融合タンパク質、６５５５２融合タンパク質、１２６１融合タンパク質、２１４７６融合タンパク質、３３７７０融合タンパク質、９３８０融合タンパク質、２５６９６５４融合タンパク質、３３５５６融合タンパク質、５３６５６融合タンパク質、４４１４３融合タンパク質、３２６１２融合タンパク質、１０６７１融合タンパク質、２６１融合タンパク質、４４５７０融合タンパク質、４１９２２融合タンパク質、２５５２融合タンパク質、２４１７融合タンパク質、１９３１９融合タンパク質、４３９６９融合タンパク質、８９２１融合タンパク質、８９９３融合タンパク質、９５５融合タンパク質、３２３４５融合タンパク質、９６６融合タンパク質、１９２０融合タンパク質、１７３１８融合タンパク質、１５１０融合タンパク質、１４１８０融合タンパク質、２６００５融合タンパク質、５５４融合タンパク質、１６４０８融合タンパク質、４２０２８融合タンパク質、１１２０９１融合タンパク質、１３８８６融合タンパク質、１３９４２融合タンパク質、１６７３融合タンパク質、５４９４６融合タンパク質、もしくは２４１９融合タンパク質を使用し得る。本明細書中で使用される場合、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の「キメラタンパク質」または「融合タンパク質」は、非１７２２ポリペプチド、非１０２８０ポリペプチド、非５９９１７ポリペプチド、非８５５５３ポリペプチド、非１０６５３ポリペプチド、非９２３５ポリペプチド、非２１６６８ポリペプチド、非１７７９４ポリペプチド、非２２１０ポリペプチド、非６１６９ポリペプチド、非１０１０２ポリペプチド、非２１０６１ポリペプチド、非１７６６２ポリペプチド、非１４６８ポリペプチド、非１２２８２ポリペプチド、非６３５０ポリペプチド、非９０３５ポリペプチド、非１８２０ポリペプチド、非２３６５２ポリペプチド、非７３０１ポリペプチド、非８９２５ポリペプチド、非８７０１ポリペプチド、非３５３３ポリペプチド、非９４６２ポリペプチド、非９１２３ポリペプチド、非１２７８８ポリペプチド、非１７７２９ポリペプチド、非６５５５２ポリペプチド、非１２６１ポリペプチド、非２１４７６ポリペプチド、非３３７７０ポリペプチド、非９３８０ポリペプチド、非２５６９６５４ポリペプチド、非３３５５６ポリペプチド、非５３６５６ポリペプチド、非４４１４３ポリペプチド、非３２６１２ポリペプチド、非１０６７１ポリペプチド、非２６１ポリペプチド、非４４５７０ポリペプチド、非４１９２２ポリペプチド、非２５５２ポリペプチド、非２４１７ポリペプチド、非１９３１９ポリペプチド、非４３９６９ポリペプチド、非８９２１ポリペプチド、非８９９３ポリペプチド、非９５５ポリペプチド、非３２３４５ポリペプチド、非９６６ポリペプチド、非１９２０ポリペプチド、非１７３１８ポリペプチド、非１５１０ポリペプチド、非１４１８０ポリペプチド、非２６００５ポリペプチド、非５５４ポリペプチド、非１６４０８ポリペプチド、非４２０２８ポリペプチド、非１１２０９１ポリペプチド、非１３８８６ポリペプチド、非１３９４２ポリペプチド、非１６７３ポリペプチド、非５４９４６ポリペプチド、または非２４１９ポリペプチドに作動可能に連結された１７２２ポリペプチド、１０２８０ポリペプチド、５９９１７ポリペプチド、８５５５３ポリペプチド、１０６５３ポリペプチド、９２３５ポリペプチド、２１６６８ポリペプチド、１７７９４ポリペプチド、２２１０ポリペプチド、６１６９ポリペプチド、１０１０２ポリペプチド、２１０６１ポリペプチド、１７６６２ポリペプチド、１４６８ポリペプチド、１２２８２ポリペプチド、６３５０ポリペプチド、９０３５ポリペプチド、１８２０ポリペプチド、２３６５２ポリペプチド、７３０１ポリペプチド、８９２５ポリペプチド、８７０１ポリペプチド、３５３３ポリペプチド、９４６２ポリペプチド、９１２３ポリペプチド、１２７８８ポリペプチド、１７７２９ポリペプチド、６５５５２ポリペプチド、１２６１ポリペプチド、２１４７６ポリペプチド、３３７７０ポリペプチド、９３８０ポリペプチド、２５６９６５４ポリペプチド、３３５５６ポリペプチド、５３６５６ポリペプチド、４４１４３ポリペプチド、３２６１２ポリペプチド、１０６７１ポリペプチド、２６１ポリペプチド、４４５７０ポリペプチド、４１９２２ポリペプチド、２５５２ポリペプチド、２４１７ポリペプチド、１９３１９ポリペプチド、４３９６９ポリペプチド、８９２１ポリペプチド、８９９３ポリペプチド、９５５ポリペプチド、３２３４５ポリペプチド、９６６ポリペプチド、１９２０ポリペプチド、１７３１８ポリペプチド、１５１０ポリペプチド、１４１８０ポリペプチド、２６００５ポリペプチド、５５４ポリペプチド、１６４０８ポリペプチド、４２０２８ポリペプチド、１１２０９１ポリペプチド、１３８８６ポリペプチド、１３９４２ポリペプチド、１６７３ポリペプチド、５４９４６ポリペプチド、または２４１９ポリペプチドを含む。「１７２２ポリペプチド、１０２８０ポリペプチド、５９９１７ポリペプチド、８５５５３ポリペプチド、１０６５３ポリペプチド、９２３５ポリペプチド、２１６６８ポリペプチド、１７７９４ポリペプチド、２２１０ポリペプチド、６１６９ポリペプチド、１０１０２ポリペプチド、２１０６１ポリペプチド、１７６６２ポリペプチド、１４６８ポリペプチド、１２２８２ポリペプチド、６３５０ポリペプチド、９０３５ポリペプチド、１８２０ポリペプチド、２３６５２ポリペプチド、７３０１ポリペプチド、８９２５ポリペプチド、８７０１ポリペプチド、３５３３ポリペプチド、９４６２ポリペプチド、９１２３ポリペプチド、１２７８８ポリペプチド、１７７２９ポリペプチド、６５５５２ポリペプチド、１２６１ポリペプチド、２１４７６ポリペプチド、３３７７０ポリペプチド、９３８０ポリペプチド、２５６９６５４ポリペプチド、３３５５６ポリペプチド、５３６５６ポリペプチド、４４１４３ポリペプチド、３２６１２ポリペプチド、１０６７１ポリペプチド、２６１ポリペプチド、４４５７０ポリペプチド、４１９２２ポリペプチド、２５５２ポリペプチド、２４１７ポリペプチド、１９３１９ポリペプチド、４３９６９ポリペプチド、８９２１ポリペプチド、８９９３ポリペプチド、９５５ポリペプチド、３２３４５ポリペプチド、９６６ポリペプチド、１９２０ポリペプチド、１７３１８ポリペプチド、１５１０ポリペプチド、１４１８０ポリペプチド、２６００５ポリペプチド、５５４ポリペプチド、１６４０８ポリペプチド、４２０２８ポリペプチド、１１２０９１ポリペプチド、１３８８６ポリペプチド、１３９４２ポリペプチド、１６７３ポリペプチド、５４９４６ポリペプチド、または２４１９ポリペプチド」は、１７２２分子、１０２８０分子、５９９１７分子、８５５５３分子、１０６５３分子、９２３５分子、２１６６８分子、１７７９４分子、２２１０分子、６１６９分子、１０１０２分子、２１０６１分子、１７６６２分子、１４６８分子、１２２８２分子、６３５０分子、９０３５分子、１８２０分子、２３６５２分子、７３０１分子、８９２５分子、８７０１分子、３５３３分子、９４６２分子、９１２３分子、１２７８８分子、１７７２９分子、６５５５２分子、１２６１分子、２１４７６分子、３３７７０分子、９３８０分子、２５６９６５４分子、３３５５６分子、５３６５６分子、４４１４３分子、３２６１２分子、１０６７１分子、２６１分子、４４５７０分子、４１９２２分子、２５５２分子、２４１７分子、１９３１９分子、４３９６９分子、８９２１分子、８９９３分子、９５５分子、３２３４５分子、９６６分子、１９２０分子、１７３１８分子、１５１０分子、１４１８０分子、２６００５分子、５５４分子、１６４０８分子、４２０２８分子、１１２０９１分子、１３８８６分子、１３９４２分子、１６７３分子、５４９４６分子、または２４１９分子に対応するアミノ酸配列を有するポリペプチドをいうが、「非１７２２ポリペプチド、非１０２８０ポリペプチド、非５９９１７ポリペプチド、非８５５５３ポリペプチド、非１０６５３ポリペプチド、非９２３５ポリペプチド、非２１６６８ポリペプチド、
非１７７９４ポリペプチド、非２２１０ポリペプチド、非６１６９ポリペプチド、非１０１０２ポリペプチド、非２１０６１ポリペプチド、非１７６６２ポリペプチド、非１４６８ポリペプチド、非１２２８２ポリペプチド、非６３５０ポリペプチド、非９０３５ポリペプチド、非１８２０ポリペプチド、非２３６５２ポリペプチド、非７３０１ポリペプチド、非８９２５ポリペプチド、非８７０１ポリペプチド、非３５３３ポリペプチド、非９４６２ポリペプチド、非９１２３ポリペプチド、非１２７８８ポリペプチド、非１７７２９ポリペプチド、非６５５５２ポリペプチド、非１２６１ポリペプチド、非２１４７６ポリペプチド、非３３７７０ポリペプチド、非９３８０ポリペプチド、非２５６９６５４ポリペプチド、非３３５５６ポリペプチド、非５３６５６ポリペプチド、非４４１４３ポリペプチド、非３２６１２ポリペプチド、非１０６７１ポリペプチド、非２６１ポリペプチド、非４４５７０ポリペプチド、非４１９２２ポリペプチド、非２５５２ポリペプチド、非２４１７ポリペプチド、非１９３１９ポリペプチド、非４３９６９ポリペプチド、非８９２１ポリペプチド、非８９９３ポリペプチド、非９５５ポリペプチド、非３２３４５ポリペプチド、非９６６ポリペプチド、非１９２０ポリペプチド、非１７３１８ポリペプチド、非１５１０ポリペプチド、非１４１８０ポリペプチド、非２６００５ポリペプチド、非５５４ポリペプチド、非１６４０８ポリペプチド、非４２０２８ポリペプチド、非１１２０９１ポリペプチド、非１３８８６ポリペプチド、非１３９４２ポリペプチド、非１６７３ポリペプチド、非５４９４６ポリペプチド、非または２４１９ポリペプチド」は、１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質に対して実質的に相同ではないタンパク質（例えば、１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質とは異なり、かつ同一または異なる生物体に由来するタンパク質）に対応するアミノ酸配列を有するポリペプチドをいう。１７２２融合タンパク質、１０２８０融合タンパク質、５９９１７融合タンパク質、８５５５３融合タンパク質、１０６５３融合タンパク質、９２３５融合タンパク質、２１６６８融合タンパク質、１７７９４融合タンパク質、２２１０融合タンパク質、６１６９融合タンパク質、１０１０２融合タンパク質、２１０６１融合タンパク質、１７６６２融合タンパク質、１４６８融合タンパク質、１２２８２融合タンパク質、６３５０融合タンパク質、９０３５融合タンパク質、１８２０融合タンパク質、２３６５２融合タンパク質、７３０１融合タンパク質、８９２５融合タンパク質、８７０１融合タンパク質、３５３３融合タンパク質、９４６２融合タンパク質、９１２３融合タンパク質、１２７８８融合タンパク質、１７７２９融合タンパク質、６５５５２融合タンパク質、１２６１融合タンパク質、２１４７６融合タンパク質、３３７７０融合タンパク質、９３８０融合タンパク質、２５６９６５４融合タンパク質、３３５５６融合タンパク質、５３６５６融合タンパク質、４４１４３融合タンパク質、３２６１２融合タンパク質、１０６７１融合タンパク質、２６１融合タンパク質、４４５７０融合タンパク質、４１９２２融合タンパク質、２５５２融合タンパク質、２４１７融合タンパク質、１９３１９融合タンパク質、４３９６９融合タンパク質、８９２１融合タンパク質、８９９３融合タンパク質、９５５融合タンパク質、３２３４５融合タンパク質、９６６融合タンパク質、１９２０融合タンパク質、１７３１８融合タンパク質、１５１０融合タンパク質、１４１８０融合タンパク質、２６００５融合タンパク質、５５４融合タンパク質、１６４０８融合タンパク質、４２０２８融合タンパク質、１１２０９１融合タンパク質、１３８８６融合タンパク質、１３９４２融合タンパク質、１６７３融合タンパク質、５４９４６融合タンパク質、または２４１９融合タンパク質において、１７２２ポリペプチド、１０２８０ポリペプチド、５９９１７ポリペプチド、８５５５３ポリペプチド、１０６５３ポリペプチド、９２３５ポリペプチド、２１６６８ポリペプチド、１７７９４ポリペプチド、２２１０ポリペプチド、６１６９ポリペプチド、１０１０２ポリペプチド、２１０６１ポリペプチド、１７６６２ポリペプチド、１４６８ポリペプチド、１２２８２ポリペプチド、６３５０ポリペプチド、９０３５ポリペプチド、１８２０ポリペプチド、２３６５２ポリペプチド、７３０１ポリペプチド、８９２５ポリペプチド、８７０１ポリペプチド、３５３３ポリペプチド、９４６２ポリペプチド、９１２３ポリペプチド、１２７８８ポリペプチド、１７７２９ポリペプチド、６５５５２ポリペプチド、１２６１ポリペプチド、２１４７６ポリペプチド、３３７７０ポリペプチド、９３８０ポリペプチド、２５６９６５４ポリペプチド、３３５５６ポリペプチド、５３６５６ポリペプチド、４４１４３ポリペプチド、３２６１２ポリペプチド、１０６７１ポリペプチド、２６１ポリペプチド、４４５７０ポリペプチド、４１９２２ポリペプチド、２５５２ポリペプチド、２４１７ポリペプチド、１９３１９ポリペプチド、４３９６９ポリペプチド、８９２１ポリペプチド、８９９３ポリペプチド、９５５ポリペプチド、３２３４５ポリペプチド、９６６ポリペプチド、１９２０ポリペプチド、１７３１８ポリペプチド、１５１０ポリペプチド、１４１８０ポリペプチド、２６００５ポリペプチド、５５４ポリペプチド、１６４０８ポリペプチド、４２０２８ポリペプチド、１１２０９１ポリペプチド、１３８８６ポリペプチド、１３９４２ポリペプチド、１６７３ポリペプチド、５４９４６ポリペプチド、または２４１９ポリペプチドは、１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質のすべてまたは一部分に対応し得る。
好ましい実施形態において、１７２２融合タンパク質、１０２８０融合タンパク質、５９９１７融合タンパク質、８５５５３融合タンパク質、１０６５３融合タンパク質、９２３５融合タンパク質、２１６６８融合タンパク質、１７７９４融合タンパク質、２２１０融合タンパク質、６１６９融合タンパク質、１０１０２融合タンパク質、２１０６１融合タンパク質、１７６６２融合タンパク質、１４６８融合タンパク質、１２２８２融合タンパク質、６３５０融合タンパク質、９０３５融合タンパク質、１８２０融合タンパク質、２３６５２融合タンパク質、７３０１融合タンパク質、８９２５融合タンパク質、８７０１融合タンパク質、３５３３融合タンパク質、９４６２融合タンパク質、９１２３融合タンパク質、１２７８８融合タンパク質、１７７２９融合タンパク質、６５５５２融合タンパク質、１２６１融合タンパク質、２１４７６融合タンパク質、３３７７０融合タンパク質、９３８０融合タンパク質、２５６９６５４融合タンパク質、３３５５６融合タンパク質、５３６５６融合タンパク質、４４１４３融合タンパク質、３２６１２融合タンパク質、１０６７１融合タンパク質、２６１融合タンパク質、４４５７０融合タンパク質、４１９２２融合タンパク質、２５５２融合タンパク質、２４１７融合タンパク質、１９３１９融合タンパク質、４３９６９融合タンパク質、８９２１融合タンパク質、８９９３融合タンパク質、９５５融合タンパク質、３２３４５融合タンパク質、９６６融合タンパク質、１９２０融合タンパク質、１７３１８融合タンパク質、１５１０融合タンパク質、１４１８０融合タンパク質、２６００５融合タンパク質、５５４融合タンパク質、１６４０８融合タンパク質、４２０２８融合タンパク質、１１２０９１融合タンパク質、１３８８６融合タンパク質、１３９４２融合タンパク質、１６７３融合タンパク質、５４９４６融合タンパク質、または２４１９融合タンパク質は、１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質の少なくとも１つの生物学的に活性な部分を含む。別の好ましい実施形態において、１７２２融合タンパク質、１０２８０融合タンパク質、５９９１７融合タンパク質、８５５５３融合タンパク質、１０６５３融合タンパク質、９２３５融合タンパク質、２１６６８融合タンパク質、１７７９４融合タンパク質、２２１０融合タンパク質、６１６９融合タンパク質、１０１０２融合タンパク質、２１０６１融合タンパク質、１７６６２融合タンパク質、１４６８融合タンパク質、１２２８２融合タンパク質、６３５０融合タンパク質、９０３５融合タンパク質、１８２０融合タンパク質、２３６５２融合タンパク質、７３０１融合タンパク質、８９２５融合タンパク質、８７０１融合タンパク質、３５３３融合タンパク質、９４６２融合タンパク質、９１２３融合タンパク質、１２７８８融合タンパク質、１７７２９融合タンパク質、６５５５２融合タンパク質、１２６１融合タンパク質、２１４７６融合タンパク質、３３７７０融合タンパク質、９３８０融合タンパク質、２５６９６５４融合タンパク質、３３５５６融合タンパク質、５３６５６融合タンパク質、４４１４３融合タンパク質、３２６１２融合タンパク質、１０６７１融合タンパク質、２６１融合タンパク質、４４５７０融合タンパク質、４１９２２融合タンパク質、２５５２融合タンパク質、２４１７融合タンパク質、１９３１９融合タンパク質、４３９６９融合タンパク質、８９２１融合タンパク質、８９９３融合タンパク質、９５５融合タンパク質、３２３４５融合タンパク質、９６６融合タンパク質、１９２０融合タンパク質、１７３１８融合タンパク質、１５１０融合タンパク質、１４１８０融合タンパク質、２６００５融合タンパク質、５５４融合タンパク質、１６４０８融合タンパク質、４２０２８融合タンパク質、１１２０９１融合タンパク質、１３８８６融合タンパク質、１３９４２融合タンパク質、１６７３融合タンパク質、５４９４６融合タンパク質、または２４１９融合タンパク質は、１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質の少なくとも２つの生物学的に活性な部分を含む。
融合タンパク質において、用語「作動可能に連結された」は、１７２２ポリペプチド、１０２８０ポリペプチド、５９９１７ポリペプチド、８５５５３ポリペプチド、１０６５３ポリペプチド、９２３５ポリペプチド、２１６６８ポリペプチド、１７７９４ポリペプチド、２２１０ポリペプチド、６１６９ポリペプチド、１０１０２ポリペプチド、２１０６１ポリペプチド、１７６６２ポリペプチド、１４６８ポリペプチド、１２２８２ポリペプチド、６３５０ポリペプチド、９０３５ポリペプチド、１８２０ポリペプチド、２３６５２ポリペプチド、７３０１ポリペプチド、８９２５ポリペプチド、８７０１ポリペプチド、３５３３ポリペプチド、９４６２ポリペプチド、９１２３ポリペプチド、１２７８８ポリペプチド、１７７２９ポリペプチド、６５５５２ポリペプチド、１２６１ポリペプチド、２１４７６ポリペプチド、３３７７０ポリペプチド、９３８０ポリペプチド、２５６９６５４ポリペプチド、３３５５６ポリペプチド、５３６５６ポリペプチド、４４１４３ポリペプチド、３２６１２ポリペプチド、１０６７１ポリペプチド、２６１ポリペプチド、４４５７０ポリペプチド、４１９２２ポリペプチド、２５５２ポリペプチド、２４１７ポリペプチド、１９３１９ポリペプチド、４３９６９ポリペプチド、８９２１ポリペプチド、８９９３ポリペプチド、９５５ポリペプチド、３２３４５ポリペプチド、９６６ポリペプチド、１９２０ポリペプチド、１７３１８ポリペプチド、１５１０ポリペプチド、１４１８０ポリペプチド、２６００５ポリペプチド、５５４ポリペプチド、１６４０８ポリペプチド、４２０２８ポリペプチド、１１２０９１ポリペプチド、１３８８６ポリペプチド、１３９４２ポリペプチド、１６７３ポリペプチド、５４９４６ポリペプチド、または２４１９ポリペプチドおよび非１７２２ポリペプチド、非１０２８０ポリペプチド、非５９９１７ポリペプチド、非８５５５３ポリペプチド、非１０６５３ポリペプチド、非９２３５ポリペプチド、非２１６６８ポリペプチド、非１７７９４ポリペプチド、非２２１０ポリペプチド、非６１６９ポリペプチド、非１０１０２ポリペプチド、非２１０６１ポリペプチド、非１７６６２ポリペプチド、非１４６８ポリペプチド、非１２２８２ポリペプチド、非６３５０ポリペプチド、非９０３５ポリペプチド、非１８２０ポリペプチド、非２３６５２ポリペプチド、非７３０１ポリペプチド、非８９２５ポリペプチド、非８７０１ポリペプチド、非３５３３ポリペプチド、非９４６２ポリペプチド、非９１２３ポリペプチド、非１２７８８ポリペプチド、非１７７２９ポリペプチド、非６５５５２ポリペプチド、非１２６１ポリペプチド、非２１４７６ポリペプチド、非３３７７０ポリペプチド、非９３８０ポリペプチド、非２５６９６５４ポリペプチド、非３３５５６ポリペプチド、非５３６５６ポリペプチド、非４４１４３ポリペプチド、非３２６１２ポリペプチド、非１０６７１ポリペプチド、非２６１ポリペプチド、非４４５７０ポリペプチド、非４１９２２ポリペプチド、非２５５２ポリペプチド、非２４１７ポリペプチド、非１９３１９ポリペプチド、非４３９６９ポリペプチド、非８９２１ポリペプチド、非８９９３ポリペプチド、非９５５ポリペプチド、非３２３４５ポリペプチド、非９６６ポリペプチド、非１９２０ポリペプチド、非１７３１８ポリペプチド、非１５１０ポリペプチド、非１４１８０ポリペプチド、非２６００５ポリペプチド、非５５４ポリペプチド、非１６４０８ポリペプチド、非４２０２８ポリペプチド、非１１２０９１ポリペプチド、非１３８８６ポリペプチド、非１３９４２ポリペプチド、非１６７３ポリペプチド、非５４９４６ポリペプチド、または非２４１９ポリペプチドが、互いにインフレームで融合されていることを示すことが意図される。非１７２２ポリペプチド、非１０２８０ポリペプチド、非５９９１７ポリペプチド、非８５５５３ポリペプチド、非１０６５３ポリペプチド、非９２３５ポリペプチド、非２１６６８ポリペプチド、非１７７９４ポリペプチド、非２２１０ポリペプチド、非６１６９ポリペプチド、非１０１０２ポリペプチド、非２１０６１ポリペプチド、非１７６６２ポリペプチド、非１４６８ポリペプチド、非１２２８２ポリペプチド、非６３５０ポリペプチド、非９０３５ポリペプチド、非１８２０ポリペプチド、非２３６５２ポリペプチド、非７３０１ポリペプチド、非８９２５ポリペプチド、非８７０１ポリペプチド、非３５３３ポリペプチド、非９４６２ポリペプチド、非９１２３ポリペプチド、非１２７８８ポリペプチド、非１７７２９ポリペプチド、非６５５５２ポリペプチド、非１２６１ポリペプチド、非２１４７６ポリペプチド、非３３７７０ポリペプチド、非９３８０ポリペプチド、非２５６９６５４ポリペプチド、非３３５５６ポリペプチド、非５３６５６ポリペプチド、非４４１４３ポリペプチド、非３２６１２ポリペプチド、非１０６７１ポリペプチド、非２６１ポリペプチド、非４４５７０ポリペプチド、非４１９２２ポリペプチド、非２５５２ポリペプチド、非２４１７ポリペプチド、非１９３１９ポリペプチド、非４３９６９ポリペプチド、非８９２１ポリペプチド、非８９９３ポリペプチド、非９５５ポリペプチド、非３２３４５ポリペプチド、非９６６ポリペプチド、非１９２０ポリペプチド、非１７３１８ポリペプチド、非１５１０ポリペプチド、非１４１８０ポリペプチド、非２６００５ポリペプチド、非５５４ポリペプチド、非１６４０８ポリペプチド、非４２０２８ポリペプチド、非１１２０９１ポリペプチド、非１３８８６ポリペプチド、非１３９４２ポリペプチド、非１６７３ポリペプチド、非５４９４６ポリペプチド、または非２４１９ポリペプチドは、１７２２ポリペプチド、１０２８０ポリペプチド、５９９１７ポリペプチド、８５５５３ポリペプチド、１０６５３ポリペプチド、９２３５ポリペプチド、２１６６８ポリペプチド、１７７９４ポリペプチド、２２１０ポリペプチド、６１６９ポリペプチド、１０１０２ポリペプチド、２１０６１ポリペプチド、１７６６２ポリペプチド、１４６８ポリペプチド、１２２８２ポリペプチド、６３５０ポリペプチド、９０３５ポリペプチド、１８２０ポリペプチド、２３６５２ポリペプチド、７３０１ポリペプチド、８９２５ポリペプチド、８７０１ポリペプチド、３５３３ポリペプチド、９４６２ポリペプチド、９１２３ポリペプチド、１２７８８ポリペプチド、１７７２９ポリペプチド、６５５５２ポリペプチド、１２６１ポリペプチド、２１４７６ポリペプチド、３３７７０ポリペプチド、９３８０ポリペプチド、２５６９６５４ポリペプチド、３３５５６ポリペプチド、５３６５６ポリペプチド、４４１４３ポリペプチド、３２６１２ポリペプチド、１０６７１ポリペプチド、２６１ポリペプチド、４４５７０ポリペプチド、４１９２２ポリペプチド、２５５２ポリペプチド、２４１７ポリペプチド、１９３１９ポリペプチド、４３９６９ポリペプチド、８９２１ポリペプチド、８９９３ポリペプチド、９５５ポリペプチド、３２３４５ポリペプチド、９６６ポリペプチド、１９２０ポリペプチド、１７３１８ポリペプチド、１５１０ポリペプチド、１４１８０ポリペプチド、２６００５ポリペプチド、５５４ポリペプチド、１６４０８ポリペプチド、４２０２８ポリペプチド、１１２０９１ポリペプチド、１３８８６ポリペプチド、１３９４２ポリペプチド、１６７３ポリペプチド、５４９４６ポリペプチド、または２４１９ポリペプチドのＮ末端またはＣ末端に融合され得る。
【０３９２】
例えば、１つの実施形態において、融合タンパク質はＧＳＴ−１７２２融合タンパク質、ＧＳＴ−１０２８０融合タンパク質、ＧＳＴ−５９９１７融合タンパク質、ＧＳＴ−８５５５３融合タンパク質、ＧＳＴ−１０６５３融合タンパク質、ＧＳＴ−９２３５融合タンパク質、ＧＳＴ−２１６６８融合タンパク質、ＧＳＴ−１７７９４融合タンパク質、ＧＳＴ−２２１０融合タンパク質、ＧＳＴ−６１６９融合タンパク質、ＧＳＴ−１０１０２融合タンパク質、ＧＳＴ−２１０６１融合タンパク質、ＧＳＴ−１７６６２融合タンパク質、ＧＳＴ−１４６８融合タンパク質、ＧＳＴ−１２２８２融合タンパク質、ＧＳＴ−６３５０融合タンパク質、ＧＳＴ−９０３５融合タンパク質、ＧＳＴ−１８２０融合タンパク質、ＧＳＴ−２３６５２融合タンパク質、ＧＳＴ−７３０１融合タンパク質、ＧＳＴ−８９２５融合タンパク質、ＧＳＴ−８７０１融合タンパク質、ＧＳＴ−３５３３融合タンパク質、ＧＳＴ−９４６２融合タンパク質、ＧＳＴ−９１２３融合タンパク質、ＧＳＴ−１２７８８融合タンパク質、ＧＳＴ−１７７２９融合タンパク質、ＧＳＴ−６５５５２融合タンパク質、ＧＳＴ−１２６１融合タンパク質、ＧＳＴ−２１４７６融合タンパク質、ＧＳＴ−３３７７０融合タンパク質、ＧＳＴ−９３８０融合タンパク質、ＧＳＴ−２５６９６５４融合タンパク質、ＧＳＴ−３３５５６融合タンパク質、ＧＳＴ−５３６５６融合タンパク質、ＧＳＴ−４４１４３融合タンパク質、ＧＳＴ−３２６１２融合タンパク質、ＧＳＴ−１０６７１融合タンパク質、ＧＳＴ−２６１融合タンパク質、ＧＳＴ−４４５７０融合タンパク質、ＧＳＴ−４１９２２融合タンパク質、ＧＳＴ−２５５２融合タンパク質、ＧＳＴ−２４１７融合タンパク質、ＧＳＴ−１９３１９融合タンパク質、ＧＳＴ−４３９６９融合タンパク質、ＧＳＴ−８９２１融合タンパク質、ＧＳＴ−８９９３融合タンパク質、ＧＳＴ−９５５融合タンパク質、ＧＳＴ−３２３４５融合タンパク質、ＧＳＴ−９６６融合タンパク質、ＧＳＴ−１９２０融合タンパク質、ＧＳＴ−１７３１８融合タンパク質、ＧＳＴ−１５１０融合タンパク質、ＧＳＴ−１４１８０融合タンパク質、ＧＳＴ−２６００５融合タンパク質、ＧＳＴ−５５４融合タンパク質、ＧＳＴ−１６４０８融合タンパク質、ＧＳＴ−４２０２８融合タンパク質、ＧＳＴ−１１２０９１融合タンパク質、ＧＳＴ−１３８８６融合タンパク質、ＧＳＴ−１３９４２融合タンパク質、ＧＳＴ−１６７３融合タンパク質、ＧＳＴ−５４９４６融合タンパク質、またはＧＳＴ−２４１９融合タンパク質であり、ここで１７２２配列、１０２８０配列、５９９１７配列、８５５５３配列、１０６５３配列、９２３５配列、２１６６８配列、１７７９４配列、２２１０配列、６１６９配列、１０１０２配列、２１０６１配列、１７６６２配列、１４６８配列、１２２８２配列、６３５０配列、９０３５配列、１８２０配列、２３６５２配列、７３０１配列、８９２５配列、８７０１配列、３５３３配列、９４６２配列、９１２３配列、１２７８８配列、１７７２９配列、６５５５２配列、１２６１配列、２１４７６配列、３３７７０配列、９３８０配列、２５６９６５４配列、３３５５６配列、５３６５６配列、４４１４３配列、３２６１２配列、１０６７１配列、２６１配列、４４５７０配列、４１９２２配列、２５５２配列、２４１７配列、１９３１９配列、４３９６９配列、８９２１配列、８９９３配列、９５５配列、３２３４５配列、９６６配列、１９２０配列、１７３１８配列、１５１０配列、１４１８０配列、２６００５配列、５５４配列、１６４０８配列、４２０２８配列、１１２０９１配列、１３８８６配列、１３９４２配列、１６７３配列、５４９４６配列、または２４１９配列は、ＧＳＴ配列のＣ末端に融合される。このような融合タンパク質は、組換え１７２２、組換え１０２８０、組換え５９９１７、組換え８５５５３、組換え１０６５３、組換え９２３５、組換え２１６６８、組換え１７７９４、組換え２２１０、組換え６１６９、組換え１０１０２、組換え２１０６１、組換え１７６６２、組換え１４６８、組換え１２２８２、組換え６３５０、組換え９０３５、組換え１８２０、組換え２３６５２、組換え７３０１、組換え８９２５、組換え８７０１、組換え３５３３、組換え９４６２、組換え９１２３、組換え１２７８８、組換え１７７２９、組換え６５５５２、組換え１２６１、組換え２１４７６、組換え３３７７０、組換え９３８０、組換え２５６９６５４、組換え３３５５６、組換え５３６５６、組換え４４１４３、組換え３２６１２、組換え１０６７１、組換え２６１、組換え４４５７０、組換え４１９２２、組換え２５５２、組換え２４１７、組換え１９３１９、組換え４３９６９、組換え８９２１、組換え８９９３、組換え９５５、組換え３２３４５、組換え９６６、組換え１９２０、組換え１７３１８、組換え１５１０、組換え１４１８０、組換え２６００５、組換え５５４、組換え１６４０８、組換え４２０２８、組換え１１２０９１、組換え１３８８６、組換え１３９４２、組換え１６７３、組換え５４９４６、または組換え２４１９の精製を容易にし得る。
【０３９３】
別の実施形態において、この融合タンパク質は、そのＮ末端で異種シグナル配列を含む１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質である。特定の宿主細胞（例えば、哺乳動物宿主細胞）において、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の発現および／または分泌は、異種シグナル配列の使用を通じて増加され得る。
【０３９４】
本発明の方法において使用される１７２２融合タンパク質、１０２８０融合タンパク質、５９９１７融合タンパク質、８５５５３融合タンパク質、１０６５３融合タンパク質、９２３５融合タンパク質、２１６６８融合タンパク質、１７７９４融合タンパク質、２２１０融合タンパク質、６１６９融合タンパク質、１０１０２融合タンパク質、２１０６１融合タンパク質、１７６６２融合タンパク質、１４６８融合タンパク質、１２２８２融合タンパク質、６３５０融合タンパク質、９０３５融合タンパク質、１８２０融合タンパク質、２３６５２融合タンパク質、７３０１融合タンパク質、８９２５融合タンパク質、８７０１融合タンパク質、３５３３融合タンパク質、９４６２融合タンパク質、９１２３融合タンパク質、１２７８８融合タンパク質、１７７２９融合タンパク質、６５５５２融合タンパク質、１２６１融合タンパク質、２１４７６融合タンパク質、３３７７０融合タンパク質、９３８０融合タンパク質、２５６９６５４融合タンパク質、３３５５６融合タンパク質、５３６５６融合タンパク質、４４１４３融合タンパク質、３２６１２融合タンパク質、１０６７１融合タンパク質、２６１融合タンパク質、４４５７０融合タンパク質、４１９２２融合タンパク質、２５５２融合タンパク質、２４１７融合タンパク質、１９３１９融合タンパク質、４３９６９融合タンパク質、８９２１融合タンパク質、８９９３融合タンパク質、９５５融合タンパク質、３２３４５融合タンパク質、９６６融合タンパク質、１９２０融合タンパク質、１７３１８融合タンパク質、１５１０融合タンパク質、１４１８０融合タンパク質、２６００５融合タンパク質、５５４融合タンパク質、１６４０８融合タンパク質、４２０２８融合タンパク質、１１２０９１融合タンパク質、１３８８６融合タンパク質、１３９４２融合タンパク質、１６７３融合タンパク質、５４９４６融合タンパク質、または２４１９融合タンパク質は、薬学的組成物に組み込まれ、インビボで被験体に投与され得る。１７２２融合タンパク質、１０２８０融合タンパク質、５９９１７融合タンパク質、８５５５３融合タンパク質、１０６５３融合タンパク質、９２３５融合タンパク質、２１６６８融合タンパク質、１７７９４融合タンパク質、２２１０融合タンパク質、６１６９融合タンパク質、１０１０２融合タンパク質、２１０６１融合タンパク質、１７６６２融合タンパク質、１４６８融合タンパク質、１２２８２融合タンパク質、６３５０融合タンパク質、９０３５融合タンパク質、１８２０融合タンパク質、２３６５２融合タンパク質、７３０１融合タンパク質、８９２５融合タンパク質、８７０１融合タンパク質、３５３３融合タンパク質、９４６２融合タンパク質、９１２３融合タンパク質、１２７８８融合タンパク質、１７７２９融合タンパク質、６５５５２融合タンパク質、１２６１融合タンパク質、２１４７６融合タンパク質、３３７７０融合タンパク質、９３８０融合タンパク質、２５６９６５４融合タンパク質、３３５５６融合タンパク質、５３６５６融合タンパク質、４４１４３融合タンパク質、３２６１２融合タンパク質、１０６７１融合タンパク質、２６１融合タンパク質、４４５７０融合タンパク質、４１９２２融合タンパク質、２５５２融合タンパク質、２４１７融合タンパク質、１９３１９融合タンパク質、４３９６９融合タンパク質、８９２１融合タンパク質、８９９３融合タンパク質、９５５融合タンパク質、３２３４５融合タンパク質、９６６融合タンパク質、１９２０融合タンパク質、１７３１８融合タンパク質、１５１０融合タンパク質、１４１８０融合タンパク質、２６００５融合タンパク質、５５４融合タンパク質、１６４０８融合タンパク質、４２０２８融合タンパク質、１１２０９１融合タンパク質、１３８８６融合タンパク質、１３９４２融合タンパク質、１６７３融合タンパク質、５４９４６融合タンパク質、または２４１９融合タンパク質は、１７２２基質、１０２８０基質、５９９１７基質、８５５５３基質、１０６５３基質、９２３５基質、２１６６８基質、１７７９４基質、２２１０基質、６１６９基質、１０１０２基質、２１０６１基質、１７６６２基質、１４６８基質、１２２８２基質、６３５０基質、９０３５基質、１８２０基質、２３６５２基質、７３０１基質、８９２５基質、８７０１基質、３５３３基質、９４６２基質、９１２３基質、１２７８８基質、１７７２９基質、６５５５２基質、１２６１基質、２１４７６基質、３３７７０基質、９３８０基質、２５６９６５４基質、３３５５６基質、５３６５６基質、４４１４３基質、３２６１２基質、１０６７１基質、２６１基質、４４５７０基質、４１９２２基質、２５５２基質、２４１７基質、１９３１９基質、４３９６９基質、８９２１基質、８９９３基質、９５５基質、３２３４５基質、９６６基質、１９２０基質、１７３１８基質、１５１０基質、１４１８０基質、２６００５基質、５５４基質、１６４０８基質、４２０２８基質、１１２０９１基質、１３８８６基質、１３９４２基質、１６７３基質、５４９４６基質、または２４１９基質のバイオアベイラビリティーに影響するように使用され得る。１７２２融合タンパク質、１０２８０融合タンパク質、５９９１７融合タンパク質、８５５５３融合タンパク質、１０６５３融合タンパク質、９２３５融合タンパク質、２１６６８融合タンパク質、１７７９４融合タンパク質、２２１０融合タンパク質、６１６９融合タンパク質、１０１０２融合タンパク質、２１０６１融合タンパク質、１７６６２融合タンパク質、１４６８融合タンパク質、１２２８２融合タンパク質、６３５０融合タンパク質、９０３５融合タンパク質、１８２０融合タンパク質、２３６５２融合タンパク質、７３０１融合タンパク質、８９２５融合タンパク質、８７０１融合タンパク質、３５３３融合タンパク質、９４６２融合タンパク質、９１２３融合タンパク質、１２７８８融合タンパク質、１７７２９融合タンパク質、６５５５２融合タンパク質、１２６１融合タンパク質、２１４７６融合タンパク質、３３７７０融合タンパク質、９３８０融合タンパク質、２５６９６５４融合タンパク質、３３５５６融合タンパク質、５３６５６融合タンパク質、４４１４３融合タンパク質、３２６１２融合タンパク質、１０６７１融合タンパク質、２６１融合タンパク質、４４５７０融合タンパク質、４１９２２融合タンパク質、２５５２融合タンパク質、２４１７融合タンパク質、１９３１９融合タンパク質、４３９６９融合タンパク質、８９２１融合タンパク質、８９９３融合タンパク質、９５５融合タンパク質、３２３４５融合タンパク質、９６６融合タンパク質、１９２０融合タンパク質、１７３１８融合タンパク質、１５１０融合タンパク質、１４１８０融合タンパク質、２６００５融合タンパク質、５５４融合タンパク質、１６４０８融合タンパク質、４２０２８融合タンパク質、１１２０９１融合タンパク質、１３８８６融合タンパク質、１３９４２融合タンパク質、１６７３融合タンパク質、５４９４６融合タンパク質、または２４１９融合タンパク質の使用は、例えば、（ｉ）１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質をコードする遺伝子の異常な改変または変異；（ｉｉ）１７２２遺伝子、１０２８０遺伝子、５９９１７遺伝子、８５５５３遺伝子、１０６５３遺伝子、９２３５遺伝子、２１６６８遺伝子、１７７９４遺伝子、２２１０遺伝子、６１６９遺伝子、１０１０２遺伝子、２１０６１遺伝子、１７６６２遺伝子、１４６８遺伝子、１２２８２遺伝子、６３５０遺伝子、９０３５遺伝子、１８２０遺伝子、２３６５２遺伝子、７３０１遺伝子、８９２５遺伝子、８７０１遺伝子、３５３３遺伝子、９４６２遺伝子、９１２３遺伝子、１２７８８遺伝子、１７７２９遺伝子、６５５５２遺伝子、１２６１遺伝子、２１４７６遺伝子、３３７７０遺伝子、９３８０遺伝子、２５６９６５４遺伝子、３３５５６遺伝子、５３６５６遺伝子、４４１４３遺伝子、３２６１２遺伝子、１０６７１遺伝子、２６１遺伝子、４４５７０遺伝子、４１９２２遺伝子、２５５２遺伝子、２４１７遺伝子、１９３１９遺伝子、４３９６９遺伝子、８９２１遺伝子、８９９３遺伝子、９５５遺伝子、３２３４５遺伝子、９６６遺伝子、１９２０遺伝子、１７３１８遺伝子、１５１０遺伝子、１４１８０遺伝子、２６００５遺伝子、５５４遺伝子、１６４０８遺伝子、４２０２８遺伝子、１１２０９１遺伝子、１３８８６遺伝子、１３９４２遺伝子、１６７３遺伝子、５４９４６遺伝子、または２４１９遺伝子の誤った調節；および（ｉｉｉ）１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質の異常な翻訳後修飾によって引き起こされる障害の処置のために治療的に有用であり得る。
【０３９５】
さらに、本発明の方法において使用される１７２２融合タンパク質、１０２８０融合タンパク質、５９９１７融合タンパク質、８５５５３融合タンパク質、１０６５３融合タンパク質、９２３５融合タンパク質、２１６６８融合タンパク質、１７７９４融合タンパク質、２２１０融合タンパク質、６１６９融合タンパク質、１０１０２融合タンパク質、２１０６１融合タンパク質、１７６６２融合タンパク質、１４６８融合タンパク質、１２２８２融合タンパク質、６３５０融合タンパク質、９０３５融合タンパク質、１８２０融合タンパク質、２３６５２融合タンパク質、７３０１融合タンパク質、８９２５融合タンパク質、８７０１融合タンパク質、３５３３融合タンパク質、９４６２融合タンパク質、９１２３融合タンパク質、１２７８８融合タンパク質、１７７２９融合タンパク質、６５５５２融合タンパク質、１２６１融合タンパク質、２１４７６融合タンパク質、３３７７０融合タンパク質、９３８０融合タンパク質、２５６９６５４融合タンパク質、３３５５６融合タンパク質、５３６５６融合タンパク質、４４１４３融合タンパク質、３２６１２融合タンパク質、１０６７１融合タンパク質、２６１融合タンパク質、４４５７０融合タンパク質、４１９２２融合タンパク質、２５５２融合タンパク質、２４１７融合タンパク質、１９３１９融合タンパク質、４３９６９融合タンパク質、８９２１融合タンパク質、８９９３融合タンパク質、９５５融合タンパク質、３２３４５融合タンパク質、９６６融合タンパク質、１９２０融合タンパク質、１７３１８融合タンパク質、１５１０融合タンパク質、１４１８０融合タンパク質、２６００５融合タンパク質、５５４融合タンパク質、１６４０８融合タンパク質、４２０２８融合タンパク質、１１２０９１融合タンパク質、１３８８６融合タンパク質、１３９４２融合タンパク質、１６７３融合タンパク質、５４９４６融合タンパク質、または２４１９融合タンパク質は、被験体において抗１７２２抗体、抗１０２８０抗体、抗５９９１７抗体、抗８５５５３抗体、抗１０６５３抗体、抗９２３５抗体、抗２１６６８抗体、抗１７７９４抗体、抗２２１０抗体、抗６１６９抗体、抗１０１０２抗体、抗２１０６１抗体、抗１７６６２抗体、抗１４６８抗体、抗１２２８２抗体、抗６３５０抗体、抗９０３５抗体、抗１８２０抗体、抗２３６５２抗体、抗７３０１抗体、抗８９２５抗体、抗８７０１抗体、抗３５３３抗体、抗９４６２抗体、抗９１２３抗体、抗１２７８８抗体、抗１７７２９抗体、抗６５５５２抗体、抗１２６１抗体、抗２１４７６抗体、抗３３７７０抗体、抗９３８０抗体、抗２５６９６５４抗体、抗３３５５６抗体、抗５３６５６抗体、抗４４１４３抗体、抗３２６１２抗体、抗１０６７１抗体、抗２６１抗体、抗４４５７０抗体、抗４１９２２抗体、抗２５５２抗体、抗２４１７抗体、抗１９３１９抗体、抗４３９６９抗体、抗８９２１抗体、抗８９９３抗体、抗９５５抗体、抗３２３４５抗体、抗９６６抗体、抗１９２０抗体、抗１７３１８抗体、抗１５１０抗体、抗１４１８０抗体、抗２６００５抗体、抗５５４抗体、抗１６４０８抗体、抗４２０２８抗体、抗１１２０９１抗体、抗１３８８６抗体、抗１３９４２抗体、抗１６７３抗体、抗５４９４６抗体、または抗２４１９抗体を産生するための免疫原として、１７２２リガンド、１０２８０リガンド、５９９１７リガンド、８５５５３リガンド、１０６５３リガンド、９２３５リガンド、２１６６８リガンド、１７７９４リガンド、２２１０リガンド、６１６９リガンド、１０１０２リガンド、２１０６１リガンド、１７６６２リガンド、１４６８リガンド、１２２８２リガンド、６３５０リガンド、９０３５リガンド、１８２０リガンド、２３６５２リガンド、７３０１リガンド、８９２５リガンド、８７０１リガンド、３５３３リガンド、９４６２リガンド、９１２３リガンド、１２７８８リガンド、１７７２９リガンド、６５５５２リガンド、１２６１リガンド、２１４７６リガンド、３３７７０リガンド、９３８０リガンド、２５６９６５４リガンド、３３５５６リガンド、５３６５６リガンド、４４１４３リガンド、３２６１２リガンド、１０６７１リガンド、２６１リガンド、４４５７０リガンド、４１９２２リガンド、２５５２リガンド、２４１７リガンド、１９３１９リガンド、４３９６９リガンド、８９２１リガンド、８９９３リガンド、９５５リガンド、３２３４５リガンド、９６６リガンド、１９２０リガンド、１７３１８リガンド、１５１０リガンド、１４１８０リガンド、２６００５リガンド、５５４リガンド、１６４０８リガンド、４２０２８リガンド、１１２０９１リガンド、１３８８６リガンド、１３９４２リガンド、１６７３リガンド、５４９４６リガンド、または２４１９リガンドを精製するため、およびスクリーニングアッセイにおいて、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９と１７２２基質、１０２８０基質、５９９１７基質、８５５５３基質、１０６５３基質、９２３５基質、２１６６８基質、１７７９４基質、２２１０基質、６１６９基質、１０１０２基質、２１０６１基質、１７６６２基質、１４６８基質、１２２８２基質、６３５０基質、９０３５基質、１８２０基質、２３６５２基質、７３０１基質、８９２５基質、８７０１基質、３５３３基質、９４６２基質、９１２３基質、１２７８８基質、１７７２９基質、６５５５２基質、１２６１基質、２１４７６基質、３３７７０基質、９３８０基質、２５６９６５４基質、３３５５６基質、５３６５６基質、４４１４３基質、３２６１２基質、１０６７１基質、２６１基質、４４５７０基質、４１９２２基質、２５５２基質、２４１７基質、１９３１９基質、４３９６９基質、８９２１基質、８９９３基質、９５５基質、３２３４５基質、９６６基質、１９２０基質、１７３１８基質、１５１０基質、１４１８０基質、２６００５基質、５５４基質、１６４０８基質、４２０２８基質、１１２０９１基質、１３８８６基質、１３９４２基質、１６７３基質、５４９４６基質、または２４１９基質の相互作用を阻害する分子を同定するために使用され得る。
【０３９６】
好ましくは、本発明の方法において使用される１７２２キメラタンパク質、１０２８０キメラタンパク質、５９９１７キメラタンパク質、８５５５３キメラタンパク質、１０６５３キメラタンパク質、９２３５キメラタンパク質、２１６６８キメラタンパク質、１７７９４キメラタンパク質、２２１０キメラタンパク質、６１６９キメラタンパク質、１０１０２キメラタンパク質、２１０６１キメラタンパク質、１７６６２キメラタンパク質、１４６８キメラタンパク質、１２２８２キメラタンパク質、６３５０キメラタンパク質、９０３５キメラタンパク質、１８２０キメラタンパク質、２３６５２キメラタンパク質、７３０１キメラタンパク質、８９２５キメラタンパク質、８７０１キメラタンパク質、３５３３キメラタンパク質、９４６２キメラタンパク質、９１２３キメラタンパク質、１２７８８キメラタンパク質、１７７２９キメラタンパク質、６５５５２キメラタンパク質、１２６１キメラタンパク質、２１４７６キメラタンパク質、３３７７０キメラタンパク質、９３８０キメラタンパク質、２５６９６５４キメラタンパク質、３３５５６キメラタンパク質、５３６５６キメラタンパク質、４４１４３キメラタンパク質、３２６１２キメラタンパク質、１０６７１キメラタンパク質、２６１キメラタンパク質、４４５７０キメラタンパク質、４１９２２キメラタンパク質、２５５２キメラタンパク質、２４１７キメラタンパク質、１９３１９キメラタンパク質、４３９６９キメラタンパク質、８９２１キメラタンパク質、８９９３キメラタンパク質、９５５キメラタンパク質、３２３４５キメラタンパク質、９６６キメラタンパク質、１９２０キメラタンパク質、１７３１８キメラタンパク質、１５１０キメラタンパク質、１４１８０キメラタンパク質、２６００５キメラタンパク質、５５４キメラタンパク質、１６４０８キメラタンパク質、４２０２８キメラタンパク質、１１２０９１キメラタンパク質、１３８８６キメラタンパク質、１３９４２キメラタンパク質、１６７３キメラタンパク質、５４９４６キメラタンパク質、または２４１９キメラタンパク質、あるいは１７２２融合タンパク質、１０２８０融合タンパク質、５９９１７融合タンパク質、８５５５３融合タンパク質、１０６５３融合タンパク質、９２３５融合タンパク質、２１６６８融合タンパク質、１７７９４融合タンパク質、２２１０融合タンパク質、６１６９融合タンパク質、１０１０２融合タンパク質、２１０６１融合タンパク質、１７６６２融合タンパク質、１４６８融合タンパク質、１２２８２融合タンパク質、６３５０融合タンパク質、９０３５融合タンパク質、１８２０融合タンパク質、２３６５２融合タンパク質、７３０１融合タンパク質、８９２５融合タンパク質、８７０１融合タンパク質、３５３３融合タンパク質、９４６２融合タンパク質、９１２３融合タンパク質、１２７８８融合タンパク質、１７７２９融合タンパク質、６５５５２融合タンパク質、１２６１融合タンパク質、２１４７６融合タンパク質、３３７７０融合タンパク質、９３８０融合タンパク質、２５６９６５４融合タンパク質、３３５５６融合タンパク質、５３６５６融合タンパク質、４４１４３融合タンパク質、３２６１２融合タンパク質、１０６７１融合タンパク質、２６１融合タンパク質、４４５７０融合タンパク質、４１９２２融合タンパク質、２５５２融合タンパク質、２４１７融合タンパク質、１９３１９融合タンパク質、４３９６９融合タンパク質、８９２１融合タンパク質、８９９３融合タンパク質、９５５融合タンパク質、３２３４５融合タンパク質、９６６融合タンパク質、１９２０融合タンパク質、１７３１８融合タンパク質、１５１０融合タンパク質、１４１８０融合タンパク質、２６００５融合タンパク質、５５４融合タンパク質、１６４０８融合タンパク質、４２０２８融合タンパク質、１１２０９１融合タンパク質、１３８８６融合タンパク質、１３９４２融合タンパク質、１６７３融合タンパク質、５４９４６融合タンパク質、または２４１９融合タンパク質は、標準的組換えＤＮＡ技術により生成される。例えば、異なるポリペプチド配列をコードするＤＮＡフラグメントを、従来の技術に従って（例えば、連結のために平滑末端または付着末端（ｓｔａｇｇｅｒ−ｅｎｄｅｄ  ｔｅｒｍｉｎｉ）を使用すること、適切な末端を提供するための制限酵素消化、適切な場合は付着末端（ｃｏｈｅｓｉｖｅ  ｅｎｄ）を埋めること（ｆｉｌｌｉｎｇ−ｉｎ）、望ましくない結合を避けるためのアルカリホスファターゼ処理、および酵素的連結によって）インフレームでともに連結される。別の実施形態において、融合遺伝子は、自動化ＤＮＡ合成機を含む従来の技術によって合成され得る。あるいは、遺伝子フラグメントのＰＣＲ増幅は、２つの連続する遺伝子フラグメント間の相補的オーバーハング（ｏｖｅｒｈａｎｇ）を生じるアンカープライマーを使用して実施され得、これらは、引き続いてキメラ遺伝子配列を生成するためにアニールされ、そして再増幅され得る（例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｕｓｕｂｅｌら編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：１９９２を参照のこと）。さらに、すでに融合部分（例えば、ＧＳＴポリペプチド）をコードする、多くの発現ベクターが、市販されている。１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９をコードする核酸は、このような発現ベクターへクローン化され得、その結果、融合部分は、インフレームで１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質に連結される。
【０３９７】
本発明はまた、１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質の改変体の使用に関し、これらのタンパク質の改変体は、１７２２アゴニスト、１０２８０アゴニスト、５９９１７アゴニスト、８５５５３アゴニスト、１０６５３アゴニスト、９２３５アゴニスト、２１６６８アゴニスト、１７７９４アゴニスト、２２１０アゴニスト、６１６９アゴニスト、１０１０２アゴニスト、２１０６１アゴニスト、１７６６２アゴニスト、１４６８アゴニスト、１２２８２アゴニスト、６３５０アゴニスト、９０３５アゴニスト、１８２０アゴニスト、２３６５２アゴニスト、７３０１アゴニスト、８９２５アゴニスト、８７０１アゴニスト、３５３３アゴニスト、９４６２アゴニスト、９１２３アゴニスト、１２７８８アゴニスト、１７７２９アゴニスト、６５５５２アゴニスト、１２６１アゴニスト、２１４７６アゴニスト、３３７７０アゴニスト、９３８０アゴニスト、２５６９６５４アゴニスト、３３５５６アゴニスト、５３６５６アゴニスト、４４１４３アゴニスト、３２６１２アゴニスト、１０６７１アゴニスト、２６１アゴニスト、４４５７０アゴニスト、４１９２２アゴニスト、２５５２アゴニスト、２４１７アゴニスト、１９３１９アゴニスト、４３９６９アゴニスト、８９２１アゴニスト、８９９３アゴニスト、９５５アゴニスト、３２３４５アゴニスト、９６６アゴニスト、１９２０アゴニスト、１７３１８アゴニスト、１５１０アゴニスト、１４１８０アゴニスト、２６００５アゴニスト、５５４アゴニスト、１６４０８アゴニスト、４２０２８アゴニスト、１１２０９１アゴニスト、１３８８６アゴニスト、１３９４２アゴニスト、１６７３アゴニスト、５４９４６アゴニスト、または２４１９アゴニスト（模倣物）、あるいは１７２２アンタゴニスト、１０２８０アンタゴニスト、５９９１７アンタゴニスト、８５５５３アンタゴニスト、１０６５３アンタゴニスト、９２３５アンタゴニスト、２１６６８アンタゴニスト、１７７９４アンタゴニスト、２２１０アンタゴニスト、６１６９アンタゴニスト、１０１０２アンタゴニスト、２１０６１アンタゴニスト、１７６６２アンタゴニスト、１４６８アンタゴニスト、１２２８２アンタゴニスト、６３５０アンタゴニスト、９０３５アンタゴニスト、１８２０アンタゴニスト、２３６５２アンタゴニスト、７３０１アンタゴニスト、８９２５アンタゴニスト、８７０１アンタゴニスト、３５３３アンタゴニスト、９４６２アンタゴニスト、９１２３アンタゴニスト、１２７８８アンタゴニスト、１７７２９アンタゴニスト、６５５５２アンタゴニスト、１２６１アンタゴニスト、２１４７６アンタゴニスト、３３７７０アンタゴニスト、９３８０アンタゴニスト、２５６９６５４アンタゴニスト、３３５５６アンタゴニスト、５３６５６アンタゴニスト、４４１４３アンタゴニスト、３２６１２アンタゴニスト、１０６７１アンタゴニスト、２６１アンタゴニスト、４４５７０アンタゴニスト、４１９２２アンタゴニスト、２５５２アンタゴニスト、２４１７アンタゴニスト、１９３１９アンタゴニスト、４３９６９アンタゴニスト、８９２１アンタゴニスト、８９９３アンタゴニスト、９５５アンタゴニスト、３２３４５アンタゴニスト、９６６アンタゴニスト、１９２０アンタゴニスト、１７３１８アンタゴニスト、１５１０アンタゴニスト、１４１８０アンタゴニスト、２６００５アンタゴニスト、５５４アンタゴニスト、１６４０８アンタゴニスト、４２０２８アンタゴニスト、１１２０９１アンタゴニスト、１３８８６アンタゴニスト、１３９４２アンタゴニスト、１６７３アンタゴニスト、５４９４６アンタゴニスト、または２４１９アンタゴニストのいずれかとして機能する。１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質の改変体を、変異誘発（例えば、１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質の個別の点変異または短縮化（ｔｒｕｎｃａｔｉｏｎ））により作製し得る。１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質のアゴニストは、天然に存在する形態の１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質の生物学的活性と実質的に同一な活性か、またはそのサブセットを保持し得る。
１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質のアンタゴニストは、天然に存在する形態の１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質の１つ以上の活性を、例えば、この１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質の１７２２媒介活性、１０２８０媒介活性、５９９１７媒介活性、８５５５３媒介活性、１０６５３媒介活性、９２３５媒介活性、２１６６８媒介活性、１７７９４媒介活性、２２１０媒介活性、６１６９媒介活性、１０１０２媒介活性、２１０６１媒介活性、１７６６２媒介活性、１４６８媒介活性、１２２８２媒介活性、６３５０媒介活性、９０３５媒介活性、１８２０媒介活性、２３６５２媒介活性、７３０１媒介活性、８９２５媒介活性、８７０１媒介活性、３５３３媒介活性、９４６２媒介活性、９１２３媒介活性、１２７８８媒介活性、１７７２９媒介活性、６５５５２媒介活性、１２６１媒介活性、２１４７６媒介活性、３３７７０媒介活性、９３８０媒介活性、２５６９６５４媒介活性、３３５５６媒介活性、５３６５６媒介活性、４４１４３媒介活性、３２６１２媒介活性、１０６７１媒介活性、２６１媒介活性、４４５７０媒介活性、４１９２２媒介活性、２５５２媒介活性、２４１７媒介活性、１９３１９媒介活性、４３９６９媒介活性、８９２１媒介活性、８９９３媒介活性、９５５媒介活性、３２３４５媒介活性、９６６媒介活性、１９２０媒介活性、１７３１８媒介活性、１５１０媒介活性、１４１８０媒介活性、２６００５媒介活性、５５４媒介活性、１６４０８媒介活性、４２０２８媒介活性、１１２０９１媒介活性、１３８８６媒介活性、１３９４２媒介活性、１６７３媒介活性、５４９４６媒介活性、または２４１９媒介活性を競合的に調節することによって阻害し得る。従って、特定の生物学的効果を、制限された機能の改変体で処理することにより誘発し得る。１つの実施形態において、このタンパク質の天然に存在する形態の生物学的活性のサブセットを有する改変体での被験体の処置は、天然に存在する形態の１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質での処置と比較して、被験体においてより少ない副作用を有する。
【０３９８】
１つの実施形態において、１７２２アゴニスト、１０２８０アゴニスト、５９９１７アゴニスト、８５５５３アゴニスト、１０６５３アゴニスト、９２３５アゴニスト、２１６６８アゴニスト、１７７９４アゴニスト、２２１０アゴニスト、６１６９アゴニスト、１０１０２アゴニスト、２１０６１アゴニスト、１７６６２アゴニスト、１４６８アゴニスト、１２２８２アゴニスト、６３５０アゴニスト、９０３５アゴニスト、１８２０アゴニスト、２３６５２アゴニスト、７３０１アゴニスト、８９２５アゴニスト、８７０１アゴニスト、３５３３アゴニスト、９４６２アゴニスト、９１２３アゴニスト、１２７８８アゴニスト、１７７２９アゴニスト、６５５５２アゴニスト、１２６１アゴニスト、２１４７６アゴニスト、３３７７０アゴニスト、９３８０アゴニスト、２５６９６５４アゴニスト、３３５５６アゴニスト、５３６５６アゴニスト、４４１４３アゴニスト、３２６１２アゴニスト、１０６７１アゴニスト、２６１アゴニスト、４４５７０アゴニスト、４１９２２アゴニスト、２５５２アゴニスト、２４１７アゴニスト、１９３１９アゴニスト、４３９６９アゴニスト、８９２１アゴニスト、８９９３アゴニスト、９５５アゴニスト、３２３４５アゴニスト、９６６アゴニスト、１９２０アゴニスト、１７３１８アゴニスト、１５１０アゴニスト、１４１８０アゴニスト、２６００５アゴニスト、５５４アゴニスト、１６４０８アゴニスト、４２０２８アゴニスト、１１２０９１アゴニスト、１３８８６アゴニスト、１３９４２アゴニスト、１６７３アゴニスト、５４９４６アゴニスト、または２４１９アゴニスト（模倣物）、あるいは１７２２アンタゴニスト、１０２８０アンタゴニスト、５９９１７アンタゴニスト、８５５５３アンタゴニスト、１０６５３アンタゴニスト、９２３５アンタゴニスト、２１６６８アンタゴニスト、１７７９４アンタゴニスト、２２１０アンタゴニスト、６１６９アンタゴニスト、１０１０２アンタゴニスト、２１０６１アンタゴニスト、１７６６２アンタゴニスト、１４６８アンタゴニスト、１２２８２アンタゴニスト、６３５０アンタゴニスト、９０３５アンタゴニスト、１８２０アンタゴニスト、２３６５２アンタゴニスト、７３０１アンタゴニスト、８９２５アンタゴニスト、８７０１アンタゴニスト、３５３３アンタゴニスト、９４６２アンタゴニスト、９１２３アンタゴニスト、１２７８８アンタゴニスト、１７７２９アンタゴニスト、６５５５２アンタゴニスト、１２６１アンタゴニスト、２１４７６アンタゴニスト、３３７７０アンタゴニスト、９３８０アンタゴニスト、２５６９６５４アンタゴニスト、３３５５６アンタゴニスト、５３６５６アンタゴニスト、４４１４３アンタゴニスト、３２６１２アンタゴニスト、１０６７１アンタゴニスト、２６１アンタゴニスト、４４５７０アンタゴニスト、４１９２２アンタゴニスト、２５５２アンタゴニスト、２４１７アンタゴニスト、１９３１９アンタゴニスト、４３９６９アンタゴニスト、８９２１アンタゴニスト、８９９３アンタゴニスト、９５５アンタゴニスト、３２３４５アンタゴニスト、９６６アンタゴニスト、１９２０アンタゴニスト、１７３１８アンタゴニスト、１５１０アンタゴニスト、１４１８０アンタゴニスト、２６００５アンタゴニスト、５５４アンタゴニスト、１６４０８アンタゴニスト、４２０２８アンタゴニスト、１１２０９１アンタゴニスト、１３８８６アンタゴニスト、１３９４２アンタゴニスト、１６７３アンタゴニスト、５４９４６アンタゴニスト、または２４１９アンタゴニストのいずれかとして機能する１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質の改変体は、１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質のアゴニスト活性あるいは１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質のアンタゴニスト活性について、１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質の変異体（例えば、短縮型変異体）のコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって同定され得る。１つの実施形態において、１７２２改変体、１０２８０改変体、５９９１７改変体、８５５５３改変体、１０６５３改変体、９２３５改変体、２１６６８改変体、１７７９４改変体、２２１０改変体、６１６９改変体、１０１０２改変体、２１０６１改変体、１７６６２改変体、１４６８改変体、１２２８２改変体、６３５０改変体、９０３５改変体、１８２０改変体、２３６５２改変体、７３０１改変体、８９２５改変体、８７０１改変体、３５３３改変体、９４６２改変体、９１２３改変体、１２７８８改変体、１７７２９改変体、６５５５２改変体、１２６１改変体、２１４７６改変体、３３７７０改変体、９３８０改変体、２５６９６５４改変体、３３５５６改変体、５３６５６改変体、４４１４３改変体、３２６１２改変体、１０６７１改変体、２６１改変体、４４５７０改変体、４１９２２改変体、２５５２改変体、２４１７改変体、１９３１９改変体、４３９６９改変体、８９２１改変体、８９９３改変体、９５５改変体、３２３４５改変体、９６６改変体、１９２０改変体、１７３１８改変体、１５１０改変体、１４１８０改変体、２６００５改変体、５５４改変体、１６４０８改変体、４２０２８改変体、１１２０９１改変体、１３８８６改変体、１３９４２改変体、１６７３改変体、５４９４６改変体、
または２４１９改変体の多様なライブラリーは、核酸レベルにおけるコンビナトリアル変異誘発によって生成され、そして多様な遺伝子ライブラリーによってコードされる。１７２２改変体、１０２８０改変体、５９９１７改変体、８５５５３改変体、１０６５３改変体、９２３５改変体、２１６６８改変体、１７７９４改変体、２２１０改変体、６１６９改変体、１０１０２改変体、２１０６１改変体、１７６６２改変体、１４６８改変体、１２２８２改変体、６３５０改変体、９０３５改変体、１８２０改変体、２３６５２改変体、７３０１改変体、８９２５改変体、８７０１改変体、３５３３改変体、９４６２改変体、９１２３改変体、１２７８８改変体、１７７２９改変体、６５５５２改変体、１２６１改変体、２１４７６改変体、３３７７０改変体、９３８０改変体、２５６９６５４改変体、３３５５６改変体、５３６５６改変体、４４１４３改変体、３２６１２改変体、１０６７１改変体、２６１改変体、４４５７０改変体、４１９２２改変体、２５５２改変体、２４１７改変体、１９３１９改変体、４３９６９改変体、８９２１改変体、８９９３改変体、９５５改変体、３２３４５改変体、９６６改変体、１９２０改変体、１７３１８改変体、１５１０改変体、１４１８０改変体、２６００５改変体、５５４改変体、１６４０８改変体、４２０２８改変体、１１２０９１改変体、１３８８６改変体、１３９４２改変体、１６７３改変体、５４９４６改変体、または２４１９改変体の多様なライブラリーは、例えば、遺伝子配列に合成オリゴヌクレオチドの混合物を酵素的に連結することによって産生され得、その結果、潜在的な１７２２配列、１０２８０配列、５９９１７配列、８５５５３配列、１０６５３配列、９２３５配列、２１６６８配列、１７７９４配列、２２１０配列、６１６９配列、１０１０２配列、２１０６１配列、１７６６２配列、１４６８配列、１２２８２配列、６３５０配列、９０３５配列、１８２０配列、２３６５２配列、７３０１配列、８９２５配列、８７０１配列、３５３３配列、９４６２配列、９１２３配列、１２７８８配列、１７７２９配列、６５５５２配列、１２６１配列、２１４７６配列、３３７７０配列、９３８０配列、２５６９６５４配列、３３５５６配列、５３６５６配列、４４１４３配列、３２６１２配列、１０６７１配列、２６１配列、４４５７０配列、４１９２２配列、２５５２配列、２４１７配列、１９３１９配列、４３９６９配列、８９２１配列、８９９３配列、９５５配列、３２３４５配列、９６６配列、１９２０配列、１７３１８配列、１５１０配列、１４１８０配列、２６００５配列、５５４配列、１６４０８配列、４２０２８配列、１１２０９１配列、１３８８６配列、１３９４２配列、１６７３配列、５４９４６配列、または２４１９配列の縮重セットが個々のポリペプチドとして、または代替的に、そこに１７２２配列、１０２８０配列、５９９１７配列、８５５５３配列、１０６５３配列、９２３５配列、２１６６８配列、１７７９４配列、２２１０配列、６１６９配列、１０１０２配列、２１０６１配列、１７６６２配列、１４６８配列、１２２８２配列、６３５０配列、９０３５配列、１８２０配列、２３６５２配列、７３０１配列、８９２５配列、８７０１配列、３５３３配列、９４６２配列、９１２３配列、１２７８８配列、１７７２９配列、６５５５２配列、１２６１配列、２１４７６配列、３３７７０配列、９３８０配列、２５６９６５４配列、３３５５６配列、５３６５６配列、４４１４３配列、３２６１２配列、１０６７１配列、２６１配列、４４５７０配列、４１９２２配列、２５５２配列、２４１７配列、１９３１９配列、４３９６９配列、８９２１配列、８９９３配列、９５５配列、３２３４５配列、９６６配列、１９２０配列、１７３１８配列、１５１０配列、１４１８０配列、２６００５配列、５５４配列、１６４０８配列、４２０２８配列、１１２０９１配列、１３８８６配列、１３９４２配列、１６７３配列、５４９４６配列、または２４１９配列のセットを含む、より大きな融合タンパク質のセットとして（例えば、ファージディスプレイのために）発現可能である。縮重オリゴヌクレオチド配列から潜在的な１７２２改変体、１０２８０改変体、５９９１７改変体、８５５５３改変体、１０６５３改変体、９２３５改変体、２１６６８改変体、１７７９４改変体、２２１０改変体、６１６９改変体、１０１０２改変体、２１０６１改変体、１７６６２改変体、１４６８改変体、１２２８２改変体、６３５０改変体、９０３５改変体、１８２０改変体、２３６５２改変体、７３０１改変体、８９２５改変体、８７０１改変体、３５３３改変体、９４６２改変体、９１２３改変体、１２７８８改変体、１７７２９改変体、６５５５２改変体、１２６１改変体、２１４７６改変体、３３７７０改変体、９３８０改変体、２５６９６５４改変体、３３５５６改変体、５３６５６改変体、４４１４３改変体、３２６１２改変体、１０６７１改変体、２６１改変体、４４５７０改変体、４１９２２改変体、２５５２改変体、２４１７改変体、１９３１９改変体、４３９６９改変体、８９２１改変体、８９９３改変体、９５５改変体、３２３４５改変体、９６６改変体、１９２０改変体、１７３１８改変体、１５１０改変体、１４１８０改変体、２６００５改変体、５５４改変体、１６４０８改変体、４２０２８改変体、１１２０９１改変体、１３８８６改変体、１３９４２改変体、１６７３改変体、５４９４６改変体、または２４１９改変体のライブラリーを産生するために使用し得る種々の方法が存在する。縮重遺伝子配列の化学合成は、自動化ＤＮＡ合成機において実行され、次いで合成遺伝子は、適切な発現ベクターに連結され得る。
遺伝子の縮重セットの使用は、１つの混合物において、潜在的な１７２２配列、１０２８０配列、５９９１７配列、８５５５３配列、１０６５３配列、９２３５配列、２１６６８配列、１７７９４配列、２２１０配列、６１６９配列、１０１０２配列、２１０６１配列、１７６６２配列、１４６８配列、１２２８２配列、６３５０配列、９０３５配列、１８２０配列、２３６５２配列、７３０１配列、８９２５配列、８７０１配列、３５３３配列、９４６２配列、９１２３配列、１２７８８配列、１７７２９配列、６５５５２配列、１２６１配列、２１４７６配列、３３７７０配列、９３８０配列、２５６９６５４配列、３３５５６配列、５３６５６配列、４４１４３配列、３２６１２配列、１０６７１配列、２６１配列、４４５７０配列、４１９２２配列、２５５２配列、２４１７配列、１９３１９配列、４３９６９配列、８９２１配列、８９９３配列、９５５配列、３２３４５配列、９６６配列、１９２０配列、１７３１８配列、１５１０配列、１４１８０配列、２６００５配列、５５４配列、１６４０８配列、４２０２８配列、１１２０９１配列、１３８８６配列、１３９４２配列、１６７３配列、５４９４６配列、または２４１９配列の所望のセットをコードする配列のすべての提供を可能にする。縮重オリゴヌクレオチドを合成するための方法は、当該分野で公知である（例えば、Ｎａｒａｎｇ，Ｓ．Ａ．（１９８３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３９：３，Ｉｔａｋｕｒａら（１９８４）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５３：３２３；Ｉｔａｋｕｒａら（１９８４）Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８：１０５６；Ｉｋｅら（１９８３）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．１１：４７７を参照のこと）。
【０３９９】
さらに、１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質のコード配列のフラグメントのライブラリーは、１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質の改変体のスクリーニングおよび引き続く選択のために１７２２フラグメント、１０２８０フラグメント、５９９１７フラグメント、８５５５３フラグメント、１０６５３フラグメント、９２３５フラグメント、２１６６８フラグメント、１７７９４フラグメント、２２１０フラグメント、６１６９フラグメント、１０１０２フラグメント、２１０６１フラグメント、１７６６２フラグメント、１４６８フラグメント、１２２８２フラグメント、６３５０フラグメント、９０３５フラグメント、１８２０フラグメント、２３６５２フラグメント、７３０１フラグメント、８９２５フラグメント、８７０１フラグメント、３５３３フラグメント、９４６２フラグメント、９１２３フラグメント、１２７８８フラグメント、１７７２９フラグメント、６５５５２フラグメント、１２６１フラグメント、２１４７６フラグメント、３３７７０フラグメント、９３８０フラグメント、２５６９６５４フラグメント、３３５５６フラグメント、５３６５６フラグメント、４４１４３フラグメント、３２６１２フラグメント、１０６７１フラグメント、２６１フラグメント、４４５７０フラグメント、４１９２２フラグメント、２５５２フラグメント、２４１７フラグメント、１９３１９フラグメント、４３９６９フラグメント、８９２１フラグメント、８９９３フラグメント、９５５フラグメント、３２３４５フラグメント、９６６フラグメント、１９２０フラグメント、１７３１８フラグメント、１５１０フラグメント、１４１８０フラグメント、２６００５フラグメント、５５４フラグメント、１６４０８フラグメント、４２０２８フラグメント、１１２０９１フラグメント、１３８８６フラグメント、１３９４２フラグメント、１６７３フラグメント、５４９４６フラグメント、または２４１９フラグメントの多様な集団を生成するために使用され得る。１つの実施形態において、コード配列フラグメントのライブラリーは、１７２２コード配列、１０２８０コード配列、５９９１７コード配列、８５５５３コード配列、１０６５３コード配列、９２３５コード配列、２１６６８コード配列、１７７９４コード配列、２２１０コード配列、６１６９コード配列、１０１０２コード配列、２１０６１コード配列、１７６６２コード配列、１４６８コード配列、１２２８２コード配列、６３５０コード配列、９０３５コード配列、１８２０コード配列、２３６５２コード配列、７３０１コード配列、８９２５コード配列、８７０１コード配列、３５３３コード配列、９４６２コード配列、９１２３コード配列、１２７８８コード配列、１７７２９コード配列、６５５５２コード配列、１２６１コード配列、２１４７６コード配列、３３７７０コード配列、９３８０コード配列、２５６９６５４コード配列、３３５５６コード配列、５３６５６コード配列、４４１４３コード配列、３２６１２コード配列、１０６７１コード配列、２６１コード配列、４４５７０コード配列、４１９２２コード配列、２５５２コード配列、２４１７コード配列、１９３１９コード配列、４３９６９コード配列、８９２１コード配列、８９９３コード配列、９５５コード配列、３２３４５コード配列、９６６コード配列、１９２０コード配列、１７３１８コード配列、１５１０コード配列、１４１８０コード配列、２６００５コード配列、５５４コード配列、１６４０８コード配列、４２０２８コード配列、１１２０９１コード配列、１３８８６コード配列、１３９４２コード配列、１６７３コード配列、５４９４６コード配列、または２４１９コード配列の二本鎖ＰＣＲフラグメントを、ニックが１分子あたり約１つだけ生じる条件下でヌクレアーゼで処理すること、二本鎖ＤＮＡを変性させること、ＤＮＡを再生させて、異なるニックを有する生成物からセンス／アンチセンス対を含み得る二本鎖ＤＮＡを形成すること、Ｓ１ヌクレアーゼを用いる処理によって、再形成された二重鎖から一本鎖部分を除去すること、および得られるフラグメントライブラリーを発現ベクターに連結すること、によって生成され得る。この方法によって、１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質の種々のサイズのＮ末端、Ｃ末端および内部フラグメントをコードする発現ライブラリーを誘導し得る。
【０４００】
点変異または短縮化によって作製されるコンビナトリアルライブラリーの遺伝子産物をスクリーニングするため、および選択された特性を有する遺伝子産物についてｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングするためのいくつかの技術が、当該分野で公知である。このような技術は、１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質のコンビナトリアル変異誘発によって生成される遺伝子ライブラリーの迅速スクリーニングのために適合可能である。高スループット分析に従う、大きい遺伝子ライブラリーのスクリーニングのための最も広範に使用される技術は、代表的には、複製可能な発現ベクターへの遺伝子ライブラリーのクローニング、得られるベクターのライブラリーでの適切な細胞の形質転換、および所望の活性の検出が、遺伝子産物が検出された遺伝子をコードするベクターの単離を容易にする条件下でのコンビナトリアル遺伝子の発現を含む。帰納的アンサンブル変異誘発（ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ  ｅｎｓａｍｂｌｅ  ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ）（ＲＥＭ）は、ライブラリーにおける機能的変異体の頻度を高める新たな技術であり、１７２２改変体、１０２８０改変体、５９９１７改変体、８５５５３改変体、１０６５３改変体、９２３５改変体、２１６６８改変体、１７７９４改変体、２２１０改変体、６１６９改変体、１０１０２改変体、２１０６１改変体、１７６６２改変体、１４６８改変体、１２２８２改変体、６３５０改変体、９０３５改変体、１８２０改変体、２３６５２改変体、７３０１改変体、８９２５改変体、８７０１改変体、３５３３改変体、９４６２改変体、９１２３改変体、１２７８８改変体、１７７２９改変体、６５５５２改変体、１２６��改変体、２１４７６改変体、３３７７０改変体、９３８０改変体、２５６９６５４改変体、３３５５６改変体、５３６５６改変体、４４１４３改変体、３２６１２改変体、１０６７１改変体、２６１改変体、４４５７０改変体、４１９２２改変体、２５５２改変体、２４１７改変体、１９３１９改変体、４３９６９改変体、８９２１改変体、８９９３改変体、９５５改変体、３２３４５改変体、９６６改変体、１９２０改変体、１７３１８改変体、１５１０改変体、１４１８０改変体、２６００５改変体、５５４改変体、１６４０８改変体、４２０２８改変体、１１２０９１改変体、１３８８６改変体、１３９４２改変体、１６７３改変体、５４９４６改変体、または２４１９改変体を同定するためにスクリーニングアッセイと組み合わせて使用され得る（ＡｒｋｉｎおよびＹｏｕｒｖａｎ（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：７８１１−７８１５；Ｄｅｌｇｒａｖｅら（１９９３）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｅｅｒｉｎｇ  ６（３）：３２７−３３１）。
【０４０１】
本発明の方法は、抗１７２２抗体、抗１０２８０抗体、抗５９９１７抗体、抗８５５５３抗体、抗１０６５３抗体、抗９２３５抗体、抗２１６６８抗体、抗１７７９４抗体、抗２２１０抗体、抗６１６９抗体、抗１０１０２抗体、抗２１０６１抗体、抗１７６６２抗体、抗１４６８抗体、抗１２２８２抗体、抗６３５０抗体、抗９０３５抗体、抗１８２０抗体、抗２３６５２抗体、抗７３０１抗体、抗８９２５抗体、抗８７０１抗体、抗３５３３抗体、抗９４６２抗体、抗９１２３抗体、抗１２７８８抗体、抗１７７２９抗体、抗６５５５２抗体、抗１２６１抗体、抗２１４７６抗体、抗３３７７０抗体、抗９３８０抗体、抗２５６９６５４抗体、抗３３５５６抗体、抗５３６５６抗体、抗４４１４３抗体、抗３２６１２抗体、抗１０６７１抗体、抗２６１抗体、抗４４５７０抗体、抗４１９２２抗体、抗２５５２抗体、抗２４１７抗体、抗１９３１９抗体、抗４３９６９抗体、抗８９２１抗体、抗８９９３抗体、抗９５５抗体、抗３２３４５抗体、抗９６６抗体、抗１９２０抗体、抗１７３１８抗体、抗１５１０抗体、抗１４１８０抗体、抗２６００５抗体、抗５５４抗体、抗１６４０８抗体、抗４２０２８抗体、抗１１２０９１抗体、抗１３８８６抗体、抗１３９４２抗体、抗１６７３抗体、抗５４９４６抗体、または抗２４１９抗体の使用をさらに包含する。単離された１７２２タンパク質、単離された１０２８０タンパク質、単離された５９９１７タンパク質、単離された８５５５３タンパク質、単離された１０６５３タンパク質、単離された９２３５タンパク質、単離された２１６６８タンパク質、単離された１７７９４タンパク質、単離された２２１０タンパク質、単離された６１６９タンパク質、単離された１０１０２タンパク質、単離された２１０６１タンパク質、単離された１７６６２タンパク質、単離された１４６８タンパク質、単離された１２２８２タンパク質、単離された６３５０タンパク質、単離された９０３５タンパク質、単離された１８２０タンパク質、単離された２３６５２タンパク質、単離された７３０１タンパク質、単離された８９２５タンパク質、単離された８７０１タンパク質、単離された３５３３タンパク質、単離された９４６２タンパク質、単離された９１２３タンパク質、単離された１２７８８タンパク質、単離された１７７２９タンパク質、単離された６５５５２タンパク質、単離された１２６１タンパク質、単離された２１４７６タンパク質、単離された３３７７０タンパク質、単離された９３８０タンパク質、単離された２５６９６５４タンパク質、単離された３３５５６タンパク質、単離された５３６５６タンパク質、単離された４４１４３タンパク質、単離された３２６１２タンパク質、単離された１０６７１タンパク質、単離された２６１タンパク質、単離された４４５７０タンパク質、単離された４１９２２タンパク質、単離された２５５２タンパク質、単離された２４１７タンパク質、単離された１９３１９タンパク質、単離された４３９６９タンパク質、単離された８９２１タンパク質、単離された８９９３タンパク質、単離された９５５タンパク質、単離された３２３４５タンパク質、単離された９６６タンパク質、単離された１９２０タンパク質、単離された１７３１８タンパク質、単離された１５１０タンパク質、単離された１４１８０タンパク質、単離された２６００５タンパク質、単離された５５４タンパク質、単離された１６４０８タンパク質、単離された４２０２８タンパク質、単離された１１２０９１タンパク質、単離された１３８８６タンパク質、単離された１３９４２タンパク質、単離された１６７３タンパク質、単離された５４９４６タンパク質、または単離された２４１９タンパク質、またはその一部分もしくはフラグメントは、ポリクローナル抗体調製およびモノクローナル抗体調製のための標準的な技術を使用して、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９を結合する抗体を生成するための免疫原として使用され得る。全長の１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質が使用され得るか、または代替的に、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の抗原性ペプチドフラグメントは、免疫原として使用され得る。１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の抗原性ペプチドは、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６または１２８に示されるアミノ酸配列の少なくとも８アミノ酸残基を含み、そして１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９のエピトープを含み、その結果、そのペプチドに対して惹起された抗体は、１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質との特異的な免疫複合体を形成する。好ましくは、抗原性ペプチドは、少なくとも１０アミノ酸残基、より好ましくは、少なくとも１５アミノ酸残基、なおより好ましくは、少なくとも２０アミノ酸残基、そして最も好ましくは、少なくとも３０アミノ酸残基を含む。
【０４０２】
その抗原性ペプチドによって含まれる好ましいエピトープは、そのタンパク質の表面に位置する１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の領域（例えば、親水性領域）ならびに高い抗原性を有する領域である。
【０４０３】
代表的には、１７２２免疫原、１０２８０免疫原、５９９１７免疫原、８５５５３免疫原、１０６５３免疫原、９２３５免疫原、２１６６８免疫原、１７７９４免疫原、２２１０免疫原、６１６９免疫原、１０１０２免疫原、２１０６１免疫原、１７６６２免疫原、１４６８免疫原、１２２８２免疫原、６３５０免疫原、９０３５免疫原、１８２０免疫原、２３６５２免疫原、７３０１免疫原、８９２５免疫原、８７０１免疫原、３５３３免疫原、９４６２免疫原、９１２３免疫原、１２７８８免疫原、１７７２９免疫原、６５５５２免疫原、１２６１免疫原、２１４７６免疫原、３３７７０免疫原、９３８０免疫原、２５６９６５４免疫原、３３５５６免疫原、５３６５６免疫原、４４１４３免疫原、３２６１２免疫原、１０６７１免疫原、２６１免疫原、４４５７０免疫原、４１９２２免疫原、２５５２免疫原、２４１７免疫原、１９３１９免疫原、４３９６９免疫原、８９２１免疫原、８９９３免疫原、９５５免疫原、３２３４５免疫原、９６６免疫原、１９２０免疫原、１７３１８免疫原、１５１０免疫原、１４１８０免疫原、２６００５免疫原、５５４免疫原、１６４０８免疫原、４２０２８免疫原、１１２０９１免疫原、１３８８６免疫原、１３９４２免疫原、１６７３免疫原、５４９４６免疫原、または２４１９免疫原を使用して、適切な被験体（例えば、ウサギ、ヤギ、マウスまたは他の哺乳動物）に免疫原を免疫することにより抗体を調製する。適切な免疫原性調製物は、例えば、組換え発現された１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質あるいは化学合成された１７２２ポリペプチド、１０２８０ポリペプチド、５９９１７ポリペプチド、８５５５３ポリペプチド、１０６５３ポリペプチド、９２３５ポリペプチド、２１６６８ポリペプチド、１７７９４ポリペプチド、２２１０ポリペプチド、６１６９ポリペプチド、１０１０２ポリペプチド、２１０６１ポリペプチド、１７６６２ポリペプチド、１４６８ポリペプチド、１２２８２ポリペプチド、６３５０ポリペプチド、９０３５ポリペプチド、１８２０ポリペプチド、２３６５２ポリペプチド、７３０１ポリペプチド、８９２５ポリペプチド、８７０１ポリペプチド、３５３３ポリペプチド、９４６２ポリペプチド、９１２３ポリペプチド、１２７８８ポリペプチド、１７７２９ポリペプチド、６５５５２ポリペプチド、１２６１ポリペプチド、２１４７６ポリペプチド、３３７７０ポリペプチド、９３８０ポリペプチド、２５６９６５４ポリペプチド、３３５５６ポリペプチド、５３６５６ポリペプチド、４４１４３ポリペプチド、３２６１２ポリペプチド、１０６７１ポリペプチド、２６１ポリペプチド、４４５７０ポリペプチド、４１９２２ポリペプチド、２５５２ポリペプチド、２４１７ポリペプチド、１９３１９ポリペプチド、４３９６９ポリペプチド、８９２１ポリペプチド、８９９３ポリペプチド、９５５ポリペプチド、３２３４５ポリペプチド、９６６ポリペプチド、１９２０ポリペプチド、１７３１８ポリペプチド、１５１０ポリペプチド、１４１８０ポリペプチド、２６００５ポリペプチド、５５４ポリペプチド、１６４０８ポリペプチド、４２０２８ポリペプチド、１１２０９１ポリペプチド、１３８８６ポリペプチド、１３９４２ポリペプチド、１６７３ポリペプチド、５４９４６ポリペプチド、または２４１９ポリペプチドを含み得る。この調製物は、アジュバント（例えば、フロイント完全アジュバントまたはフロイント不完全アジュバント、または同様な免疫刺激剤）をさらに含み得る。適切な被験体を免疫原性の１７２２調製物、１０２８０調製物、５９９１７調製物、８５５５３調製物、１０６５３調製物、９２３５調製物、２１６６８調製物、１７７９４調製物、２２１０調製物、６１６９調製物、１０１０２調製物、２１０６１調製物、１７６６２調製物、１４６８調製物、１２２８２調製物、６３５０調製物、９０３５調製物、１８２０調製物、２３６５２調製物、７３０１調製物、８９２５調製物、８７０１調製物、３５３３調製物、９４６２調製物、９１２３調製物、１２７８８調製物、１７７２９調製物、６５５５２調製物、１２６１調製物、２１４７６調製物、３３７７０調製物、９３８０調製物、２５６９６５４調製物、３３５５６調製物、５３６５６調製物、４４１４３調製物、３２６１２調製物、１０６７１調製物、２６１調製物、４４５７０調製物、４１９２２調製物、２５５２調製物、２４１７調製物、１９３１９調製物、４３９６９調製物、８９２１調製物、８９９３調製物、９５５調製物、３２３４５調製物、９６６調製物、１９２０調製物、１７３１８調製物、１５１０調製物、１４１８０調製物、２６００５調製物、５５４調製物、１６４０８調製物、４２０２８調製物、１１２０９１調製物、１３８８６調製物、１３９４２調製物、１６７３調製物、５４９４６調製物、または２４１９調製物で免疫することにより、ポリクローナル抗１７２２抗体応答、ポリクローナル抗１０２８０抗体応答、ポリクローナル抗５９９１７抗体応答、ポリクローナル抗８５５５３抗体応答、ポリクローナル抗１０６５３抗体応答、ポリクローナル抗９２３５抗体応答、ポリクローナル抗２１６６８抗体応答、ポリクローナル抗１７７９４抗体応答、ポリクローナル抗２２１０抗体応答、ポリクローナル抗６１６９抗体応答、ポリクローナル抗１０１０２抗体応答、ポリクローナル抗２１０６１抗体応答、ポリクローナル抗１７６６２抗体応答、ポリクローナル抗１４６８抗体応答、ポリクローナル抗１２２８２抗体応答、ポリクローナル抗６３５０抗体応答、ポリクローナル抗９０３５抗体応答、ポリクローナル抗１８２０抗体応答、ポリクローナル抗２３６５２抗体応答、ポリクローナル抗７３０１抗体応答、ポリクローナル抗８９２５抗体応答、ポリクローナル抗８７０１抗体応答、ポリクローナル抗３５３３抗体応答、ポリクローナル抗９４６２抗体応答、ポリクローナル抗９１２３抗体応答、ポリクローナル抗１２７８８抗体応答、ポリクローナル抗１７７２９抗体応答、ポリクローナル抗６５５５２抗体応答、ポリクローナル抗１２６１抗体応答、ポリクローナル抗２１４７６抗体応答、ポリクローナル抗３３７７０抗体応答、ポリクローナル抗９３８０抗体応答、ポリクローナル抗２５６９６５４抗体応答、ポリクローナル抗３３５５６抗体応答、ポリクローナル抗５３６５６抗体応答、ポリクローナル抗４４１４３抗体応答、ポリクローナル抗３２６１２抗体応答、ポリクローナル抗１０６７１抗体応答、ポリクローナル抗２６１抗体応答、ポリクローナル抗４４５７０抗体応答、ポリクローナル抗４１９２２抗体応答、ポリクローナル抗２５５２抗体応答、ポリクローナル抗２４１７抗体応答、ポリクローナル抗１９３１９抗体応答、ポリクローナル抗４３９６９抗体応答、ポリクローナル抗８９２１抗体応答、ポリクローナル抗８９９３抗体応答、ポリクローナル抗９５５抗体応答、ポリクローナル抗３２３４５抗体応答、ポリクローナル抗９６６抗体応答、ポリクローナル抗１９２０抗体応答、ポリクローナル抗１７３１８抗体応答、ポリクローナル抗１５１０抗体応答、ポリクローナル抗１４１８０抗体応答、ポリクローナル抗２６００５抗体応答、ポリクローナル抗５５４抗体応答、ポリクローナル抗１６４０８抗体応答、ポリクローナル抗４２０２８抗体応答、ポリクローナル抗１１２０９１抗体応答、ポリクローナル抗１３８８６抗体応答、ポリクローナル抗１３９４２抗体応答、ポリクローナル抗１６７３抗体応答、ポリクローナル抗５４９４６抗体応答、またはポリクローナル抗２４１９抗体応答が惹起される。
【０４０４】
用語「抗体」とは、本明細書中で用いられる場合、免疫グロブリン分子および免疫学的に活性な免疫グロブリン分子の一部（すなわち、抗原を特異的に結合する（抗原と免疫反応する）抗原結合部位を含む分子（例えば、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９））をいう。免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分の例としては、酵素（例えば、ペプシン）で抗体を処理することにより生成され得るＦ（ａｂ）フラグメントおよびＦ（ａｂ’）２フラグメントが挙げられる。本発明は、１７２２分子、１０２８０分子、５９９１７分子、８５５５３分子、１０６５３分子、９２３５分子、２１６６８分子、１７７９４分子、２２１０分子、６１６９分子、１０１０２分子、２１０６１分子、１７６６２分子、１４６８分子、１２２８２分子、６３５０分子、９０３５分子、１８２０分子、２３６５２分子、７３０１分子、８９２５分子、８７０１分子、３５３３分子、９４６２分子、９１２３分子、１２７８８分子、１７７２９分子、６５５５２分子、１２６１分子、２１４７６分子、３３７７０分子、９３８０分子、２５６９６５４分子、３３５５６分子、５３６５６分子、４４１４３分子、３２６１２分子、１０６７１分子、２６１分子、４４５７０分子、４１９２２分子、２５５２分子、２４１７分子、１９３１９分子、４３９６９分子、８９２１分子、８９９３分子、９５５分子、３２３４５分子、９６６分子、１９２０分子、１７３１８分子、１５１０分子、１４１８０分子、２６００５分子、５５４分子、１６４０８分子、４２０２８分子、１１２０９１分子、１３８８６分子、１３９４２分子、１６７３分子、５４９４６分子、または２４１９分子を結合するポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体を提供する。用語「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」とは、本明細書中で使用される場合、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９の特定のエピトープと免疫反応し得る抗原結合部位の１種のみを含む抗体分子の集団をいう。従って、モノクローナル抗体組成物は、代表的には、これが免疫反応する特定の１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質に対する単一の結合親和性を提示する。
【０４０５】
ポリクローナル抗１７２２抗体、ポリクローナル抗１０２８０抗体、ポリクローナル抗５９９１７抗体、ポリクローナル抗８５５５３抗体、ポリクローナル抗１０６５３抗体、ポリクローナル抗９２３５抗体、ポリクローナル抗２１６６８抗体、ポリクローナル抗１７７９４抗体、ポリクローナル抗２２１０抗体、ポリクローナル抗６１６９抗体、ポリクローナル抗１０１０２抗体、ポリクローナル抗２１０６１抗体、ポリクローナル抗１７６６２抗体、ポリクローナル抗１４６８抗体、ポリクローナル抗１２２８２抗体、ポリクローナル抗６３５０抗体、ポリクローナル抗９０３５抗体、ポリクローナル抗１８２０抗体、ポリクローナル抗２３６５２抗体、ポリクローナル抗７３０１抗体、ポリクローナル抗８９２５抗体、ポリクローナル抗８７０１抗体、ポリクローナル抗３５３３抗体、ポリクローナル抗９４６２抗体、ポリクローナル抗９１２３抗体、ポリクローナル抗１２７８８抗体、ポリクローナル抗１７７２９抗体、ポリクローナル抗６５５５２抗体、ポリクローナル抗１２６１抗体、ポリクローナル抗２１４７６抗体、ポリクローナル抗３３７７０抗体、ポリクローナル抗９３８０抗体、ポリクローナル抗２５６９６５４抗体、ポリクローナル抗３３５５６抗体、ポリクローナル抗５３６５６抗体、ポリクローナル抗４４１４３抗体、ポリクローナル抗３２６１２抗体、ポリクローナル抗１０６７１抗体、ポリクローナル抗２６１抗体、ポリクローナル抗４４５７０抗体、ポリクローナル抗４１９２２抗体、ポリクローナル抗２５５２抗体、ポリクローナル抗２４１７抗体、ポリクローナル抗１９３１９抗体、ポリクローナル抗４３９６９抗体、ポリクローナル抗８９２１抗体、ポリクローナル抗８９９３抗体、ポリクローナル抗９５５抗体、ポリクローナル抗３２３４５抗体、ポリクローナル抗９６６抗体、ポリクローナル抗１９２０抗体、ポリクローナル抗１７３１８抗体、ポリクローナル抗１５１０抗体、ポリクローナル抗１４１８０抗体、ポリクローナル抗２６００５抗体、ポリクローナル抗５５４抗体、ポリクローナル抗１６４０８抗体、ポリクローナル抗４２０２８抗体、ポリクローナル抗１１２０９１抗体、ポリクローナル抗１３８８６抗体、ポリクローナル抗１３９４２抗体、ポリクローナル抗１６７３抗体、ポリクローナル抗５４９４６抗体、またはポリクローナル抗２４１９抗体は、適切な被験体に１７２２免疫原、１０２８０免疫原、５９９１７免疫原、８５５５３免疫原、１０６５３免疫原、９２３５免疫原、２１６６８免疫原、１７７９４免疫原、２２１０免疫原、６１６９免疫原、１０１０２免疫原、２１０６１免疫原、１７６６２免疫原、１４６８免疫原、１２２８２免疫原、６３５０免疫原、９０３５免疫原、１８２０免疫原、２３６５２免疫原、７３０１免疫原、８９２５免疫原、８７０１免疫原、３５３３免疫原、９４６２免疫原、９１２３免疫原、１２７８８免疫原、１７７２９免疫原、６５５５２免疫原、１２６１免疫原、２１４７６免疫原、３３７７０免疫原、９３８０免疫原、２５６９６５４免疫原、３３５５６免疫原、５３６５６免疫原、４４１４３免疫原、３２６１２免疫原、１０６７１免疫原、２６１免疫原、４４５７０免疫原、４１９２２免疫原、２５５２免疫原、２４１７免疫原、１９３１９免疫原、４３９６９免疫原、８９２１免疫原、８９９３免疫原、９５５免疫原、３２３４５免疫原、９６６免疫原、１９２０免疫原、１７３１８免疫原、１５１０免疫原、１４１８０免疫原、２６００５免疫原、５５４免疫原、１６４０８免疫原、４２０２８免疫原、１１２０９１免疫原、１３８８６免疫原、１３９４２免疫原、１６７３免疫原、５４９４６免疫原、または２４１９免疫原を免疫することにより、上記のように調製され得る。免疫した被験体における抗１７２２抗体、抗１０２８０抗体、抗５９９１７抗体、抗８５５５３抗体、抗１０６５３抗体、抗９２３５抗体、抗２１６６８抗体、抗１７７９４抗体、抗２２１０抗体、抗６１６９抗体、抗１０１０２抗体、抗２１０６１抗体、抗１７６６２抗体、抗１４６８抗体、抗１２２８２抗体、抗６３５０抗体、抗９０３５抗体、抗１８２０抗体、抗２３６５２抗体、抗７３０１抗体、抗８９２５抗体、抗８７０１抗体、抗３５３３抗体、抗９４６２抗体、抗９１２３抗体、抗１２７８８抗体、抗１７７２９抗体、抗６５５５２抗体、抗１２６１抗体、抗２１４７６抗体、抗３３７７０抗体、抗９３８０抗体、抗２５６９６５４抗体、抗３３５５６抗体、抗５３６５６抗体、抗４４１４３抗体、抗３２６１２抗体、抗１０６７１抗体、抗２６１抗体、抗４４５７０抗体、抗４１９２２抗体、抗２５５２抗体、抗２４１７抗体、抗１９３１９抗体、抗４３９６９抗体、抗８９２１抗体、抗８９９３抗体、抗９５５抗体、抗３２３４５抗体、抗９６６抗体、抗１９２０抗体、抗１７３１８抗体、抗１５１０抗体、抗１４１８０抗体、抗２６００５抗体、抗５５４抗体、抗１６４０８抗体、抗４２０２８抗体、抗１１２０９１抗体、抗１３８８６抗体、抗１３９４２抗体、抗１６７３抗体、抗５４９４６抗体、または抗２４１９抗体の力価は、標準的技術により（例えば、固定化した１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９を用いる酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を用いて）経時的にモニターされ得る。所望であれば、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９に対する抗体分子は、哺乳動物から（例えば、血液から）単離され得、そしてさらに周知の技術（例えば、ＩｇＧ画分を得るためのプロテインＡクロマトグラフィー）により精製され得る。免疫後、適切な時間に、例えば、抗１７２２抗体、抗１０２８０抗体、抗５９９１７抗体、抗８５５５３抗体、抗１０６５３抗体、抗９２３５抗体、抗２１６６８抗体、抗１７７９４抗体、抗２２１０抗体、抗６１６９抗体、抗１０１０２抗体、抗２１０６１抗体、抗１７６６２抗体、抗１４６８抗体、抗１２２８２抗体、抗６３５０抗体、抗９０３５抗体、抗１８２０抗体、抗２３６５２抗体、抗７３０１抗体、抗８９２５抗体、抗８７０１抗体、抗３５３３抗体、抗９４６２抗体、抗９１２３抗体、抗１２７８８抗体、抗１７７２９抗体、抗６５５５２抗体、抗１２６１抗体、抗２１４７６抗体、抗３３７７０抗体、抗９３８０抗体、抗２５６９６５４抗体、抗３３５５６抗体、抗５３６５６抗体、抗４４１４３抗体、抗３２６１２抗体、抗１０６７１抗体、抗２６１抗体、抗４４５７０抗体、抗４１９２２抗体、抗２５５２抗体、抗２４１７抗体、抗１９３１９抗体、抗４３９６９抗体、抗８９２１抗体、抗８９９３抗体、抗９５５抗体、抗３２３４５抗体、抗９６６抗体、抗１９２０抗体、抗１７３１８抗体、抗１５１０抗体、抗１４１８０抗体、抗２６００５抗体、抗５５４抗体、抗１６４０８抗体、抗４２０２８抗体、抗１１２０９１抗体、抗１３８８６抗体、抗１３９４２抗体、抗１６７３抗体、抗５４９４６抗体、または抗２４１９抗体の力価が最も高いときに、抗体生成細胞を被験体から獲得し得、そしてこれを使用して、標準的技術（例えば、初めは、ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５−４９７により記載されたハイブリドーマ技術（Ｂｒｏｗｎら（１９８１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２７：５３９−４６；Ｂｒｏｗｎら（１９８０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５５：４９８０−８３；Ｙｅｈら（１９７６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７６：２９２７−３１；およびＹｅｈら（１９８２）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２９：２６９−７５もまた参照のこと）、より最近のヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術（Ｋｏｚｂｏｒら（１９８３）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  ４：７２）、ＥＢＶハイブリドーマ技術（Ｃｏｌｅら（１９８５）、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，７７−９６頁）またはトリオーマ（ｔｒｉｏｍａ）技術）によりモノクローナル抗体を調製し得る。モノクローナル抗体ハイブリドーマを生成する技術は、周知である（一般には、Ｋｅｎｎｅｔｈ，Ｒ．Ｈ．、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  ��ｅｗ  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ  Ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｅｓ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８０）；Ｌｅｒｎｅｒ，Ｅ．Ａ．（１９８１）Ｙａｌｅ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．５４：３８７-４０２；Ｇｅｆｔｅｒ，Ｍ．Ｌ．ら（１９７７）Ｓｏｍａｔｉｃ  Ｃｅｌｌ  Ｇｅｎｅｔ．３：２３１-３６を参照のこと）。簡潔には、不死化細胞株（代表的には骨髄腫細胞）を、上記のように１７２２免疫原、１０２８０免疫原、５９９１７免疫原、８５５５３免疫原、１０６５３免疫原、９２３５免疫原、２１６６８免疫原、１７７９４免疫原、２２１０免疫原、６１６９免疫原、１０１０２免疫原、２１０６１免疫原、１７６６２免疫原、１４６８免疫原、１２２８２免疫原、６３５０免疫原、９０３５免疫原、１８２０免疫原、２３６５２免疫原、７３０１免疫原、８９２５免疫原、８７０１免疫原、３５３３免疫原、９４６２免疫原、９１２３免疫原、１２７８８免疫原、１７７２９免疫原、６５５５２免疫原、１２６１免疫原、２１４７６免疫原、３３７７０免疫原、９３８０免疫原、２５６９６５４免疫原、３３５５６免疫原、５３６５６免疫原、４４１４３免疫原、３２６１２免疫原、１０６７１免疫原、２６１免疫原、４４５７０免疫原、４１９２２免疫原、２５５２免疫原、２４１７免疫原、１９３１９免疫原、４３９６９免疫原、８９２１免疫原、８９９３免疫原、９５５免疫原、３２３４５免疫原、９６６免疫原、１９２０免疫原、１７３１８免疫原、１５１０免疫原、１４１８０免疫原、２６００５免疫原、５５４免疫原、１６４０８免疫原、４２０２８免疫原、１１２０９１免疫原、１３８８６免疫原、１３９４２免疫原、１６７３免疫原、５４９４６免疫原、または２４１９免疫原で免疫した哺乳動物由来のリンパ球（代表的には、脾臓細胞）と融合し、そして得られたハイブリドーマ細胞の培養上清をスクリーニングして、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、
２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９を結合するモノクローナル抗体を生成するハイブリドーマを同定する。
【０４０６】
リンパ球と不死化細胞株とを融合するために使用される任意の多くの周知のプロトコルは、抗１７２２モノクローナル抗体、抗１０２８０モノクローナル抗体、抗５９９１７モノクローナル抗体、抗８５５５３モノクローナル抗体、抗１０６５３モノクローナル抗体、抗９２３５モノクローナル抗体、抗２１６６８モノクローナル抗体、抗１７７９４モノクローナル抗体、抗２２１０モノクローナル抗体、抗６１６９モノクローナル抗体、抗１０１０２モノクローナル抗体、抗２１０６１モノクローナル抗体、抗１７６６２モノクローナル抗体、抗１４６８モノクローナル抗体、抗１２２８２モノクローナル抗体、抗６３５０モノクローナル抗体、抗９０３５モノクローナル抗体、抗１８２０モノクローナル抗体、抗２３６５２モノクローナル抗体、抗７３０１モノクローナル抗体、抗８９２５モノクローナル抗体、抗８７０１モノクローナル抗体、抗３５３３モノクローナル抗体、抗９４６２モノクローナル抗体、抗９１２３モノクローナル抗体、抗１２７８８モノクローナル抗体、抗１７７２９モノクローナル抗体、抗６５５５２モノクローナル抗体、抗１２６１モノクローナル抗体、抗２１４７６モノクローナル抗体、抗３３７７０モノクローナル抗体、抗９３８０モノクローナル抗体、抗２５６９６５４モノクローナル抗体、抗３３５５６モノクローナル抗体、抗５３６５６モノクローナル抗体、抗４４１４３モノクローナル抗体、抗３２６１２モノクローナル抗体、抗１０６７１モノクローナル抗体、抗２６１モノクローナル抗体、抗４４５７０モノクローナル抗体、抗４１９２２モノクローナル抗体、抗２５５２モノクローナル抗体、抗２４１７モノクローナル抗体、抗１９３１９モノクローナル抗体、抗４３９６９モノクローナル抗体、抗８９２１モノクローナル抗体、抗８９９３モノクローナル抗体、抗９５５モノクローナル抗体、抗３２３４５モノクローナル抗体、抗９６６モノクローナル抗体、抗１９２０モノクローナル抗体、抗１７３１８モノクローナル抗体、抗１５１０モノクローナル抗体、抗１４１８０モノクローナル抗体、抗２６００５モノクローナル抗体、抗５５４モノクローナル抗体、抗１６４０８モノクローナル抗体、抗４２０２８モノクローナル抗体、抗１１２０９１モノクローナル抗体、抗１３８８６モノクローナル抗体、抗１３９４２モノクローナル抗体、抗１６７３モノクローナル抗体、抗５４９４６モノクローナル抗体、または抗２４１９モノクローナル抗体を生成する目的で適用され得る（例えば、Ｇ．Ｇａｌｆｒｅら（１９７７）Ｎａｔｕｒｅ  ２６６：５５０５２；Ｇｅｆｔｅｒら（１９７７）上記；Ｌｅｒｎｅｒ（１９８１）上記；およびＫｅｎｎｅｔｈ（１９８０）、上記を参照のこと）。さらに、当業者は、このような方法の多くのバリエーションが存在し、これらは、やはり有用であることを理解する。代表的には、不死化細胞株（例えば、骨髄腫細胞株）はリンパ球と同じ哺乳動物種に由来する。例えば、マウスハイブリドーマは、本発明の免疫原性調製物を免疫したマウス由来のリンパ球と不死化マウス細胞株とを融合することにより作製され得る。好ましい不死化細胞株は、ヒポキサンチン、アミノプテリンおよびチミジンを含む培養培地（「ＨＡＴ培地」）に感���性であるマウス骨髄腫細胞株である。任意の多くの骨髄腫細胞株は、標準的技術に従う融合パートナーとして使用され得る（例えば、Ｐ３−ＮＳ１／１−Ａｇ４−１、Ｐ３−ｘ６３−Ａｇ８．６５３またはＳｐ２／Ｏ−Ａｇ１４骨髄腫株）。これらの骨髄腫株は、ＡＴＣＣから入手可能である。代表的には、ＨＡＴ感受性マウス骨髄腫細胞を、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）を使用してマウス脾臓細胞に融合する。次いで、融合から得られたハイブリドーマ細胞を、ＨＡＴ培地を用いて選択する（このことにより、融合していない細胞および生成性でない融合骨髄腫細胞は死ぬ（融合していない脾臓細胞は、形質転換していないので数日後に死ぬ））。本発明のモノクローナル抗体を生成するハイブリドーマ細胞は、１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９を結合する抗体について、ハイブリドーマ培養上清をスクリーニングすることにより（例えば、標準的ＥＬＩＳＡアッセイを使用して）検出される。
【０４０７】
モノクローナル抗体分泌ハイブリドーマを調製するかわりに、モノクローナル抗１７２２抗体、モノクローナル抗１０２８０抗体、モノクローナル抗５９９１７抗体、モノクローナル抗８５５５３抗体、モノクローナル抗１０６５３抗体、モノクローナル抗９２３５抗体、モノクローナル抗２１６６８抗体、モノクローナル抗１７７９４抗体、モノクローナル抗２２１０抗体、モノクローナル抗６１６９抗体、モノクローナル抗１０１０２抗体、モノクローナル抗２１０６１抗体、モノクローナル抗１７６６２抗体、モノクローナル抗１４６８抗体、モノクローナル抗１２２８２抗体、モノクローナル抗６３５０抗体、モノクローナル抗９０３５抗体、モノクローナル抗１８２０抗体、モノクローナル抗２３６５２抗体、モノクローナル抗７３０１抗体、モノクローナル抗８９２５抗体、モノクローナル抗８７０１抗体、モノクローナル抗３５３３抗体、モノクローナル抗９４６２抗体、モノクローナル抗９１２３抗体、モノクローナル抗１２７８８抗体、モノクローナル抗１７７２９抗体、モノクローナル抗６５５５２抗体、モノクローナル抗１２６１抗体、モノクローナル抗２１４７６抗体、モノクローナル抗３３７７０抗体、モノクローナル抗９３８０抗体、モノクローナル抗２５６９６５４抗体、モノクローナル抗３３５５６抗体、モノクローナル抗５３６５６抗体、モノクローナル抗４４１４３抗体、モノクローナル抗３２６１２抗体、モノクローナル抗１０６７１抗体、モノクローナル抗２６１抗体、モノクローナル抗４４５７０抗体、モノクローナル抗４１９２２抗体、モノクローナル抗２５５２抗体、モノクローナル抗２４１７抗体、モノクローナル抗１９３１９抗体、モノクローナル抗４３９６９抗体、モノクローナル抗８９２１抗体、モノクローナル抗８９９３抗体、モノクローナル抗９５５抗体、モノクローナル抗３２３４５抗体、モノクローナル抗９６６抗体、モノクローナル抗１９２０抗体、モノクローナル抗１７３１８抗体、モノクローナル抗１５１０抗体、モノクローナル抗１４１８０抗体、モノクローナル抗２６００５抗体、モノクローナル抗５５４抗体、モノクローナル抗１６４０８抗体、モノクローナル抗４２０２８抗体、モノクローナル抗１１２０９１抗体、モノクローナル抗１３８８６抗体、モノクローナル抗１３９４２抗体、モノクローナル抗１６７３抗体、モノクローナル抗５４９４６抗体、またはモノクローナル抗２４１９抗体を、組換えコンビナトリアル免疫グロブリンライブラリー（例えば、抗体ファージディスプレイライブラリー）を１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９を用いてスクリーニングすることにより同定および単離し得、それによって１７２２、１０２８０、５９９１７、８５５５３、１０６５３、９２３５、２１６６８、１７７９４、２２１０、６１６９、１０１０２、２１０６１、１７６６２、１４６８、１２２８２、６３５０、９０３５、１８２０、２３６５２、７３０１、８９２５、８７０１、３５３３、９４６２、９１２３、１２７８８、１７７２９、６５５５２、１２６１、２１４７６、３３７７０、９３８０、２５６９６５４、３３５５６、５３６５６、４４１４３、３２６１２、１０６７１、２６１、４４５７０、４１９２２、２５５２、２４１７、１９３１９、４３９６９、８９２１、８９９３、９５５、３２３４５、９６６、１９２０、１７３１８、１５１０、１４１８０、２６００５、５５４、１６４０８、４２０２８、１１２０９１、１３８８６、１３９４２、１６７３、５４９４６、または２４１９を結合する免疫グロブリンライブラリーメンバーを単離し得る。ファージディスプレイライブラリーを生成し、そしてスクリーニングするためのキットは、市販されている（例えば、ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｐｈａｇｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｓｙｓｔｅｍ，カタログ番号２７−９４００−０１；およびｔｈｅ  Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ  ＳｕｒｆＺＡＰＴＭ  Ｐｈａｇｅ  Ｄｉｓｐｌａｙ  Ｋｉｔ，カタログ番号２４０６１２）。さらに、抗体ディスプレイライブラリーを生成し、そしてスクリーニングする際の使用に特になじみやすい方法および試薬の例は、例えば、Ｌａｄｎｅｒら、米国特許第５，２２３，４０９号；Ｋａｎｇら、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９２／１８６１９；Ｄｏｗｅｒら、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９１／１７２７１；Ｗｉｎｔｅｒら、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９２／２０７９１；Ｍａｒｋｌａｎｄら、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９２／１５６７９；Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇら、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９３／０１２８８；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９２／０１０４７；Ｇａｒｒａｒｄら、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９２／０９６９０；Ｌａｄｎｅｒら、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９０／０２８０９；Ｆｕｃｈｓら（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ９：１３７０−１３７２；Ｈａｙら（１９９２）Ｈｕｍ．Ａｎｔｉｂｏｄ．Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ  ３：８１−８５；Ｈｕｓｅら（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４６：１２７５−１２８１；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら（１９９３）ＥＭＢＯ  Ｊ．１２：７２５−７３４；Ｈａｗｋｉｎｓら（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９−８９６；Ｃｌａｒｋｓｏｎら（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−６２８；Ｇｒａｍら（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：３５７６−３５８０；Ｇａｒｒａｄら（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ９：１３７３−１３７７；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら（１９９１）Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．１９：４１３３−４１３７；Ｂａｒｂａｓら（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：７９７８−７９８２；およびＭｃＣ���ｆｆｅｒｔｙら（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５２−５５４に見出され得る。
【０４０８】
さらに、ヒトおよび非ヒト部分の両方を含む組換え抗１７２２抗体、抗１０２８０抗体、抗５９９１７抗体、抗８５５５３抗体、抗１０６５３抗体、抗９２３５抗体、抗２１６６８抗体、抗１７７９４抗体、抗２２１０抗体、抗６１６９抗体、抗１０１０２抗体、抗２１０６１抗体、抗１７６６２抗体、抗１４６８抗体、抗１２２８２抗体、抗６３５０抗体、抗９０３５抗体、抗１８２０抗体、抗２３６５２抗体、抗７３０１抗体、抗８９２５抗体、抗８７０１抗体、抗３５３３抗体、抗９４６２抗体、抗９１２３抗体、抗１２７８８抗体、抗１７７２９抗体、抗６５５５２抗体、抗１２６１抗体、抗２１４７６抗体、抗３３７７０抗体、抗９３８０抗体、抗２５６９６５４抗体、抗３３５５６抗体、抗５３６５６抗体、抗４４１４３抗体、抗３２６１２抗体、抗１０６７１抗体、抗２６１抗体、抗４４５７０抗体、抗４１９２２抗体、抗２５５２抗体、抗２４１７抗体、抗１９３１９抗体、抗４３９６９抗体、抗８９２１抗体、抗８９９３抗体、抗９５５抗体、抗３２３４５抗体、抗９６６抗体、抗１９２０抗体、抗１７３１８抗体、抗１５１０抗体、抗１４１８０抗体、抗２６００５抗体、抗５５４抗体、抗１６４０８抗体、抗４２０２８抗体、抗１１２０９１抗体、抗１３８８６抗体、抗１３９４２抗体、抗１６７３抗体、抗５４９４６抗体、または抗２４１９抗体（例えば、キメラおよびヒト化モノクローナル抗体）は、本発明の方法の範囲内であり、これは、標準的な組換えＤＮＡ技術を用いて作製され得る。このようなキメラおよびヒト化モノクローナル抗体は、当該分野で公知の組換えＤＮＡ技術により（例えば、Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９；Ａｋｉｒａら、欧州特許出願第１８４，１８７号；Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｍ．，欧州特許出願第１７１，４９６号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎら  欧州特許出願第１７３，４９４号；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら、ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ８６／０１５３３；Ｃａｂｉｌｌｙら、米国特許第４，８１６，５６７号；Ｃａｂｉｌｌｙら、欧州特許出願番号第１２５，０２３号；Ｂｅｔｔｅｒら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０：１０４１−１０４３；Ｌｉｕら（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８４：３４３９−３４４３；Ｌｉｕら（１９８７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１−３５２６；Ｓｕｎら（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８４：２１４−２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら（１９８７）Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．４７：９９９−１００５；Ｗｏｏｄら（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ  ３１４：４４６−４４９；Ｓｈａｗら（１９８８）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８０：１５５３−１５５９；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：１２０２−１２０７；Ｏｉら（１９８６）ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ４：２１４；Ｗｉｎｔｅｒ  米国特許第５，２２５，５３９号；Ｊｏｎｅｓら（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５５２−５２５；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４；およびＢｅｉｄｌｅｒら（１９８８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０５３−４０６０に記載される方法を使用して）生成され得る。
【０４０９】
抗１７２２抗体、抗１０２８０抗体、抗５９９１７抗体、抗８５５５３抗体、抗１０６５３抗体、抗９２３５抗体、抗２１６６８抗体、抗１７７９４抗体、抗２２１０抗体、抗６１６９抗体、抗１０１０２抗体、抗２１０６１抗体、抗１７６６２抗体、抗１４６８抗体、抗１２２８２抗体、抗６３５０抗体、抗９０３５抗体、抗１８２０抗体、抗２３６５２抗体、抗７３０１抗体、抗８９２５抗体、抗８７０１抗体、抗３５３３抗体、抗９４６２抗体、抗９１２３抗体、抗１２７８８抗体、抗１７７２９抗体、抗６５５５２抗体、抗１２６１抗体、抗２１４７６抗体、抗３３７７０抗体、抗９３８０抗体、抗２５６９６５４抗体、抗３３５５６抗体、抗５３６５６抗体、抗４４１４３抗体、抗３２６１２抗体、抗１０６７１抗体、抗２６１抗体、抗４４５７０抗体、抗４１９２２抗体、抗２５５２抗体、抗２４１７抗体、抗１９３１９抗体、抗４３９６９抗体、抗８９２１抗体、抗８９９３抗体、抗９５５抗体、抗３２３４５抗体、抗９６６抗体、抗１９２０抗体、抗１７３１８抗体、抗１５１０抗体、抗１４１８０抗体、抗２６００５抗体、抗５５４抗体、抗１６４０８抗体、抗４２０２８抗体、抗１１２０９１抗体、抗１３８８６抗体、抗１３９４２抗体、抗１６７３抗体、抗５４９４６抗体、または抗２４１９抗体は、１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質の発現の量およびパターンを評価するために、（例えば、細胞溶解物または細胞上清において）１７２２タンパク質、１０２８０タンパク質、５９９１７タンパク質、８５５５３タンパク質、１０６５３タンパク質、９２３５タンパク質、２１６６８タンパク質、１７７９４タンパク質、２２１０タンパク質、６１６９タンパク質、１０１０２タンパク質、２１０６１タンパク質、１７６６２タンパク質、１４６８タンパク質、１２２８２タンパク質、６３５０タンパク質、９０３５タンパク質、１８２０タンパク質、２３６５２タンパク質、７３０１タンパク質、８９２５タンパク質、８７０１タンパク質、３５３３タンパク質、９４６２タンパク質、９１２３タンパク質、１２７８８タンパク質、１７７２９タンパク質、６５５５２タンパク質、１２６１タンパク質、２１４７６タンパク質、３３７７０タンパク質、９３８０タンパク質、２５６９６５４タンパク質、３３５５６タンパク質、５３６５６タンパク質、４４１４３タンパク質、３２６１２タンパク質、１０６７１タンパク質、２６１タンパク質、４４５７０タンパク質、４１９２２タンパク質、２５５２タンパク質、２４１７タンパク質、１９３１９タンパク質、４３９６９タンパク質、８９２１タンパク質、８９９３タンパク質、９５５タンパク質、３２３４５タンパク質、９６６タンパク質、１９２０タンパク質、１７３１８タンパク質、１５１０タンパク質、１４１８０タンパク質、２６００５タンパク質、５５４タンパク質、１６４０８タンパク質、４２０２８タンパク質、１１２０９１タンパク質、１３８８６タンパク質、１３９４２タンパク質、１６７３タンパク質、５４９４６タンパク質、または２４１９タンパク質を検出するために使用され得る。抗１７２２抗体、抗１０２８０抗体、抗５９９１７抗体、抗８５５５３抗体、抗１０６５３抗体、抗９２３５抗体、抗２１６６８抗体、抗１７７９４抗体、抗２２１０抗体、抗６１６９抗体、抗１０１０２抗体、抗２１０６１抗体、抗１７６６２抗体、抗１４６８抗体、抗１２２８２抗体、抗６３５０抗体、抗９０３５抗体、抗１８２０抗体、抗２３６５２抗体、抗７３０１抗体、抗８９２５抗体、抗８７０１抗体、抗３５３３抗体、抗９４６２抗体、抗９１２３抗体、抗１２７８８抗体、抗１７７２９抗体、抗６５５５２抗体、抗１２６１抗体、抗２１４７６抗体、抗３３７７０抗体、抗９３８０抗体、抗２５６９６５４抗体、抗３３５５６抗体、抗５３６５６抗体、抗４４１４３抗体、抗３２６１２抗体、抗１０６７１抗体、抗２６１抗体、抗４４５７０抗体、抗４１９２２抗体、抗２５５２抗体、抗２４１７抗体、抗１９３１９抗体、抗４３９６９抗体、抗８９２１抗体、抗８９９３抗体、抗９５５抗体、抗３２３４５抗体、抗９６６抗体、抗１９２０抗体、抗１７３１８抗体、抗１５１０抗体、抗１４１８０抗体、抗２６００５抗体、抗５５４抗体、抗１６４０８抗体、抗４２０２８抗体、抗１１２０９１抗体、抗１３８８６抗体、抗１３９４２抗体、抗１６７３抗体、抗５４９４６抗体、抗または２４１９抗体は、例えば、所定の処置レジメの効力を決定するために、臨床試験の手順の一部として、組織におけるタンパク質レベルを診断的にモニターするために使用され得る。検出は、抗体を検出可能な物質と結合させる（すなわち、物理的に連結させる）ことによって容易にされ得る。検出可能な物質の例としては、種々の酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質、生体発光物質、および放射活性物質が挙げられる。適切な酵素の例には、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンエステラーゼが挙げられ；適切な補欠分子族複合体の例には、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチンが挙げられ；適切な蛍光物質の例には、ウンベリフェロン（ｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｏｎｅ）、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロライド、またはフィコエリトリンが挙げられ；発光物質の例には、ルミノールが挙げられ；生体発光物質の例には、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、およびエクオリンが挙げられ；そして、適切な放射活性物質の例には、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓ、または３Ｈが挙げられる。
【０４１０】
本発明は、限定として解釈されるべきではない以下の実施例によって、さらに例示される。本明細書を通じて引用される全ての参考文献、特許および公開された特許出願の内容、ならびに図面および配列表は、本明細書中で参考として援用される。
【実施例】
【０４１１】
（実施例１：ＴａｑＭａｎＴＭ分析を使用する、組織分布）
この実施例は、ＴａｑＭａｎＴＭ手順を記載する。ＴａｑＭａｎＴＭ手順は、ｍＲＮＡを検出するための、定量的逆転写ＰＣＲベースのアプローチである。ＲＴ−ＰＣＲ反応は、ＰＣＲの間にＴａｑＭａｎＴＭプローブを切断するために、ＡｍｐｌｉＴａｑ  ＧｏｌｄＴＭ  ＤＮＡポリメラーゼの５’ヌクレアーゼ活性を利用する。簡潔には、ｃＤＮＡを、目的のサンプル（例えば、心臓、腎臓、肝臓、骨格筋および種々の管）から生成して、ＰＣＲ増幅のための出発物質として使用した。５’側および３’側の遺伝子特異的プライマーに加えて、遺伝子特異的オリゴヌクレオチドプローブ（これは、増幅される領域に相補的である）（すなわち、ＴａｑｍａｎＴＭプローブ）を、この反応中に含めた。ＴａｑＭａｎＴＭプローブは、このプローブの５’末端に共有結合した蛍光レポーター色素（例えば、ＦＡＭ（６−カルボキシフルオレセイン）、ＴＥＴ（６−カルボキシ−４，７，２’，７’−テトラクロロフルオレセイン）、ＪＯＥ（６−カルボキシ−４，５−ジクロロ−２，７−ジメトキシフルオレセイン）、またはＶＩＣ）を有し、かつプローブの３’末端にクエンチャー色素（ＴＡＭＲＡ（６−カルボキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルローダミン）を有するオリゴヌクレオチドを含む。
【０４１２】
ＰＣＲ反応の間に、プローブの切断は、レポーター色素およびクエンチャー色素を分離し、レポーターの蛍光の増大を生じる。ＰＣＲ産物の蓄積は、レポーター色素の蛍光の増加をモニタリングすることによって直接検出される。プローブがインタクトである場合、レポーター色素がクエンチャー色素に近いことは、レポーター蛍光の抑制を生じる。ＰＣＲの間、目的の標的が存在する場合、このプローブは、順方向プライマー部位と逆方向プライマー部位との間に特異的にアニーリングする。ＡｍｐｌｉＴａｑＴＭ  Ｇｏｌｄ  ＤＮＡポリメラーゼの５’−３’ヌクレオチド分解（ｎｕｃｌｅｏｌｙｔｉｃ）活性は、プローブが標的にハイブリダイズする場合にのみ、レポーターとクエンチャーとの間でプローブを切断する。次いで、このプローブフラグメントは、標的から移動され、そして鎖の重合が続く。プローブの３’末端は、ＰＣＲの間のプローブの伸長を防止するためにブロックされる。このプロセスは、どのサイクルにおいても生じ、かつ産物の指数関数的蓄積を妨害しない。ＲＮＡを、トリゾール（ｔｒｉｚｏｌ）法を用いて調製し、そしてＤＮａｓｅで処理して、混入しているゲノムＤＮＡを除去した。ｃＤＮＡを、標準的な技術を使用して合成した。コントロール遺伝子の検出可能なＰＣＲ増幅を有さないサンプルにおいて生じた、逆転写酵素の非存在下でのモックｃＤＮＡ合成は、ゲノムＤＮＡ混入物の効果的な除去を確認する。
【０４１３】
（実施例２：インサイチュ分析を使用する、組織分布）
インサイチュ分析のために、種々の組織（例えば、正常な結腸、乳房、肺、および卵巣の正常組織、ならびに結腸、乳房、肺、および卵巣の腫瘍、肝臓への結腸転移、および脈管形成由来の組織から得られる組織）を、最初にドライアイスで凍結させた。１０μｍの厚さの組織切片を、室温にて１０分間、１×リン酸緩衝化生理食塩水で処理したＤＥＰＣ中で４％ホルムアルデヒドを用いて後固定した後、ＤＥＰＣ  １×リン酸緩衝化生理食塩水中で２回、０．１Ｍトリエタノールアミン−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）中で１回リンスした。０．２５％アセトアルデヒド−０．１Ｍトリエタノールアミン−ＨＣｌ中で１０分間のインキュベーションの後、切片を、ＤＥＰＣ  ２×ＳＳＣ（１×ＳＳＣは、０．１５Ｍ  ＮＡＣｌ＋０．０１５Ｍクエン酸ナトリウム）中でリンスした。その後、組織を一連のエタノール洗浄を通して脱水し、１００％クロロホルム中で５分間インキュベートし、その後、１００％エタノール中で１分間および９５％エタノールで１分間リンスし、そして風乾した。
【０４１４】
ハイブリダイゼーションは、３５Ｓ放射標識化（５×１０７ｃｐｍ／ｍｌ）ｃＤＮＡプローブを用いて実施した。プローブは、６００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）。１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０１％剪断サケ精子ＤＮＡ、０．０１％酵母ｔＲＮＡ、０．０５％酵母全ＲＮＡ  Ｘ１型、１×Ｄｅｎｈａｒｄｔ溶液、５０％ホルムアミド、１０％硫酸デキストラン、１００ｍＭジチオトレイトール、０．１％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）および０．１％チオ硫酸ナトリウムを含む溶液の存在下で、５５℃にて１８時間インキュベートした。
【０４１５】
ハイブリダイゼーションの後、スライドを２×ＳＳＣで洗浄した。その後、切片をＴＮＥ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、および１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む溶液）中で３７℃にて１０分間、１ｍｌ当たり１０μｇのＲＮａｓｅＡを含むＴＮＥ中で３０分間、そして最後にＴＮＥ中で１０分間、連続的にインキュベートした。その後、スライドを室温にて２×ＳＳＣでリンスし、５０℃にて２×ＳＳＣで１時間洗浄し、５５℃にて０．２×ＳＳＣで１時間洗浄し、そして６０℃にて０．２×ＳＳＣで１時間洗浄した。その後、切片を風乾させる前に、連続的なエタノール−０．３Ｍ酢酸ナトリウム濃縮物を通して急速に脱水し、そしてＫｏｄａｋ  Ｂｉｏｍａｘ  ＭＲ科学画像フィルムに２４時間曝露し、ＮＢ−２写真乳濁液に連続的に浸漬させ、４℃で７日間曝露した後、現像して染色された切片を計数した。
【０４１６】
（等価物）
当業者は、慣用的実験に過ぎない実験を使用して、本明細書中に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を、認識するか、または確認し得る。このような等価物は、添付の特許請求の範囲によって包含されると意図される。
【配列表】
2006516895000001.app
【国際調査報告】
2006516895.tif 000002
2006516895.tif 000003
2006516895.tif 000004
2006516895.tif 000005
2006516895.tif 000006
2006516895.tif 000007