(57)【要約】選択的PDE4阻害は、４−（置換された−フェニル）−２−ピロリドン化合物により達成される。前記化合物は、ロリプラムのような化合物に比較して、改良されたPDE4阻害を示し、そして他の類似のPDEの阻害に関して選択性を示す。本発明の化合物は、式（I）（式中、R1, R2及びR3は本明細書に定義される通りである）で表わされる化合物である。2006523710.tif 000039
2006523710.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式I：
【化１】
2006523710.tif 000034
［式中、R1は、
１〜８個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
ハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜10個の環原子（少なくとも１つの環原子はN, O又はS原子である）を有する、飽和、部分的飽和、又は完全な不飽和の複素環式基、
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、６〜14個の炭素原子を有するアリール、
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜14個の炭素原子を有する部分的不飽和の炭素環式基、
置換されていないか、あるいはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルケニル（ここで、アルケニル部分は、５個までの炭素原子を有する）、
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はそれらの組合せにより、複素環式部分において１又は複数回、置換され、そして/又はハロゲン、オキソ、シアノ又はそれらの組合せにより、アルキル部分において置換されている、少なくとも１つの環原子がN, O又はS原子である、５〜10の環原子を有する、飽和、部分的飽和又は完全に不飽和の複素環式−アルキル基、あるいは
不飽和であるか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、４〜16個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり；
R2は、置換されていないか、あるいはハロゲンにより１又は複数回、置換されている、１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり；
R3は、-C(O)R4, -(CH2)nC(O)R4,  -(CH2)nOR5,  -(CH2)nSR5,  -(CH2)nSO2R4,  -(CH2)nNR5R6, -CH2CO2R5, -CH2CONR6R5, -CH2CONHR5, -(CH2)nNR6S02R4, -(CH2)nNR6COR4, 又は-CH2CONHS02R4であり；
R4は、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、４〜16個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ハロゲン化されたアリールスルホンアミド、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、６〜14個の炭素原子を有するアリール、
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン化されたアルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノスルホニル、複素環、複素環−アルキル、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜10個の環原子（少なくとも１つの環原子はN, O又はS原子である）を有する、飽和、部分的飽和、又は完全な不飽和の複素環式基、あるいは
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はそれらの組合せにより、複素環式部分において１又は複数回、置換され、そして/又はハロゲン、オキソ、シアノ又はそれらの組合せにより、アルキル部分において置換されている、少なくとも１つの環原子がN, O又はS原子である、５〜10の環原子を有する、飽和、部分的飽和又は完全に不飽和の複素環式−アルキル基であり；そして
R5は、
H,
１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
ハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、４〜16個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ハロゲン化されたアリールスルホンアミド、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、６〜14個の炭素原子を有するアリール、
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン化されたアルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノスルホニル、複素環、複素環−アルキル、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜10個の環原子（少なくとも１つの環原子はN, O又はS原子である）を有する、飽和、部分的飽和、又は完全な不飽和の複素環式基、あるいは
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はそれらの組合せにより、複素環式部分において１又は複数回、置換され、そして/又はハロゲン、オキソ、シアノ又はそれらの組合せにより、アルキル部分において置換されている、少なくとも１つの環原子がN, O又はS原子である、５〜10の環原子を有する、飽和、部分的飽和又は完全に不飽和の複素環式−アルキル基であり；
R6は、
H,
１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
ハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、４〜16個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、６〜14個の炭素原子を有するアリール、
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン化されたアルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜10個の環原子（少なくとも１つの環原子はN, O又はS原子である）を有する、飽和、部分的飽和、又は完全な不飽和の複素環式基、又は
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はそれらの組合せにより、複素環式部分において１又は複数回、置換され、そして/又はハロゲン、オキソ、シアノ又はそれらの組合せにより、アルキル部分において置換されている、少なくとも１つの環原子がN, O又はS原子である、５〜10の環原子を有する、飽和、部分的飽和又は完全に不飽和の複素環式−アルキル基であり；
nは、0〜４であり、
但し、少なくとも１つのR4又はR5は、置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキルであり、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基が、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換される］
で表わされる化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
【請求項２】
下記式I：
【化２】
2006523710.tif 000035
［式中、R1は、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
ハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜10個の環原子（少なくとも１つの環原子はN, O又はS原子である）を有する、飽和、部分的飽和、又は完全な不飽和の複素環式基、
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、６〜14個の炭素原子を有するアリール、
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換される、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜14個の炭素原子を有する部分的不飽和の炭素環式基、
置換されていないか、あるいはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミノ、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルケニル（ここで、アルケニル部分は、５個までの炭素原子を有する）、
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はそれらの組合せにより、複素環式部分において１又は複数回、置換され、そして/又はハロゲン、オキソ、シアノ又はそれらの組合せにより、アルキル部分において置換されている、少なくとも１つの環原子がN, O又はS原子である、５〜10の環原子を有する、飽和、部分的飽和又は完全に不飽和の複素環式−アルキル基、又は
不飽和であるか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、４〜16個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり；
R2は、置換されていないか、あるいはハロゲンにより１又は複数回、置換されている、１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり；
R3は、アリール部分において、フェニルにより置換され、そして任意には、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより１又は複数回さらに置換されている、７〜16個の炭素原子を有するアリールアルキルであり；そして
nは、0〜４である］
で表わされる化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
【請求項３】
下記式I：
【化３】
2006523710.tif 000036
［式中、R1は、
１〜８個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
ハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜10個の環原子（少なくとも１つの環原子はN, O又はS原子である）を有する、飽和、部分的飽和、又は完全な不飽和の複素環式基、
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、６〜14個の炭素原子を有するアリール、
置換されていないか、又はハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜14個の炭素原子を有する部分的不飽和の炭素環式基、
置換されていないか、あるいはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルケニル（ここで、アルケニル部分は、５個までの炭素原子を有する）、
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はそれらの組合せにより、複素環式部分において１又は複数回、置換され、そして/又はハロゲン、オキソ、シアノ又はそれらの組合せにより、アルキル部分において置換されている、少なくとも１つの環原子がN, O又はS原子である、５〜10の環原子を有する、飽和、部分的飽和又は完全に不飽和の複素環式−アルキル基、あるいは
不飽和であるか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、４〜16個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり；
R2は、置換されていないか、あるいはハロゲンにより１又は複数回、置換されている、１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり；
R3は、-C(O)R4, -(CH2)nC(O)R4,  -(CH2)nOR5,  -(CH2)nSR5,  -(CH2)nSO2R4,  -(CH2)nNR5R6, -CH2CO2R5, -CH2CONR6R5, -CH2CONHR5, -(CH2)nNR6S02R4, -(CH2)nNR6COR4, 又は-CH2CONHS02R4であり；
R4は、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、４〜16個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ハロゲン化されたアリールスルホンアミド、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、６〜14個の炭素原子を有するアリール、
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン化されたアルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアアルキルアミノ、アミノスルホニル、複素環、複素環−アルキル、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜10個の環原子（少なくとも１つの環原子はN, O又はS原子である）を有する、飽和、部分的飽和、又は完全な不飽和である複素環式基、あるいは
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はそれらの組合せにより、複素環式部分において１又は複数回、置換され、そして/又はハロゲン、オキソ、シアノ又はそれらの組合せにより、アルキル部分において置換されている、少なくとも１つの環原子がN, O又はS原子である、５〜10の環原子を有する、飽和、部分的飽和又は完全に不飽和の複素環式−アルキル基であり；そして
R5は、
H,
１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
ハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、又はハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、４〜16個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ハロゲン化されたアリールスルホンアミド、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、６〜14個の炭素原子を有するアリール、
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン化されたアルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノスルホニル、複素環、複素環−アルキル、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜10個の環原子（少なくとも１つの環原子はN, O又はS原子である）を有する、飽和、部分的飽和、又は完全な不飽和の複素環式基、又は
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はそれらの組合せにより、複素環式部分において１又は複数回、置換され、そして/又はハロゲン、オキソ、シアノ又はそれらの組合せにより、アルキル部分において置換されている、少なくとも１つの環原子がN, O又はS原子である、５〜10の環原子を有する、飽和、部分的飽和又は完全に不飽和の複素環式−アルキル基であり；
R6は、
H,
１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
ハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換される、１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、４〜16個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、６〜14個の炭素原子を有するアリール、
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン化されたアルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、少なくとも１つの環原子はN, O又はS原子である（例えば、３−チエニル、２−チエニル、３−テトラヒドロフラン）、５〜10個の環原子を有する、飽和、部分的飽和、又は完全な不飽和の複素環式基、あるいは
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はそれらの組合せにより、複素環式部分において１又は複数回、置換され、そして/又はハロゲン、オキソ、シアノ又はそれらの組合せにより、アルキル部分において置換されている、少なくとも１つの環原子がN, O又はS原子である、５〜10の環原子を有する、飽和、部分的飽和又は完全に不飽和の複素環式−アルキル基であり；
nは、0〜４であり；、
但し、R4及びR5の少なくとも１つは、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、又はハロゲン化されたアリールスルホンアミド、アミノスルホニルにより置換されるアリールアルキル、又はアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン化されたアルコキシ、アミノスルホニル、複素環、複素環式−アルキル、又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換される複素環式基である］で表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
【請求項４】
下記式I：
【化４】
2006523710.tif 000037
［式中、R1は、
１〜８個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
ハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜10個の環原子（少なくとも１つの環原子はN, O又はS原子である）を有する、飽和、部分的飽和、又は完全な不飽和の複素環式基、
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、６〜14個の炭素原子を有するアリール、
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜14個の炭素原子を有する部分的不飽和の炭素環式基、
置換されていないか、あるいはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルケニル（ここで、アルケニル部分は、５個までの炭素原子を有する）、
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はそれらの組合せにより、複素環式部分において１又は複数回、置換され、そして/又はハロゲン、オキソ、シアノ又はそれらの組合せにより、アルキル部分において置換されている、少なくとも１つの環原子がN, O又はS原子である、５〜10の環原子を有する、飽和、部分的飽和又は完全に不飽和の複素環式−アルキル基、又は
不飽和であるか、又はハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換される、４〜16個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり；
R2は、置換されていないか、又はハロゲンにより１又は複数回、置換されている、１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり；
R3は、
H、
１〜８個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
ハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシ、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、７〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はそれらの組合せにより、複素環式部分において１又は複数回、置換され、そして/又はハロゲン、オキソ、シアノ又はそれらの組合せにより、アルキル部分において置換されている、少なくとも１つの環原子がN, O又はS原子である、５〜10の環原子を有する、飽和、部分的飽和又は完全に不飽和の複素環式−アルキル基、
３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、
-C(O)R4, -(CH2)nC(O)R4,  -(CH2)nOR5,  -(CH2)nSR5,  -(CH2)nSO2R4,  -(CH2)nNR5R6, -CH2CO2R5, -CH2CONR6R5, -CH2CONHR5, -(CH2)nNR6S02R4, -(CH2)nNR6COR4, 又は-CH2CONHS02R4であり；
R4は、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換される、３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、４〜16個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ハロゲン化されたアリールスルホンアミド、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、６〜14個の炭素原子を有するアリール、
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン化されたアルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノスルホニル、複素環、複素環−アルキル、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜10個の環原子（少なくとも１つの環原子はN, O又はS原子である）を有する、飽和、部分的飽和、又は完全な不飽和の複素環式基、又は
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はそれらの組合せにより、複素環式部分において１又は複数回、置換され、そして/又はハロゲン、オキソ、シアノ又はそれらの組合せにより、アルキル部分において置換されている、少なくとも１つの環原子がN, O又はS原子である、５〜10の環原子を有する、飽和、部分的飽和又は完全に不飽和の複素環式−アルキル基であり；そして
R5は、
H,
１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
ハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、４〜16個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ハロゲン化されたアリールスルホンアミド、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、６〜14個の炭素原子を有するアリール、
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン化されたアルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノスルホニル、複素環、複素環−アルキル、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜10個の環原子（少なくとも１つの環原子はN, O又はS原子である）を有する、飽和、部分的飽和、又は完全な不飽和の複素環式基、あるいは
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はそれらの組合せにより、複素環式部分において１又は複数回、置換され、そして/又はハロゲン、オキソ、シアノ又はそれらの組合せにより、アルキル部分において置換されている、少なくとも１つの環原子がN, O又はS原子である、５〜10の環原子を有する、飽和、部分的飽和又は完全に不飽和である複素環式−アルキル基であり；
R6は、
H,
１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
ハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、４〜16個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、６〜14個の炭素原子を有するアリール、
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン化されたアルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜10個の環原子（少なくとも１つの環原子はN, O又はS原子である）を有する、飽和、部分的飽和、又は完全な不飽和の複素環式基、又は
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はそれらの組合せにより、複素環式部分において１又は複数回、置換され、そして/又はハロゲン、オキソ、シアノ又はそれらの組合せにより、アルキル部分において置換されている、少なくとも１つの環原子がN, O又はS原子である、５〜10の環原子を有する、飽和、部分的飽和又は完全に不飽和の複素環式−アルキル基であり；
nは、0〜４であり、
但し、
（ａ）R2がCH3であり、そしてR3がHである場合、R1はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、sec−ブチル、n−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、n−ペンチル、２−メチルブチル、イソペンチル、n−ヘキシル、フェニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、メチルシクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、２−プロペニル、２−プロピニル、３−メチル−２−ブテニル、N−置換された２−ピペラジニルエチル、ノルボルニル、３−テトラヒドロフリル、２−テトラヒドロフリル、３−テトラヒドロチエニル、２−オキサシクロプロピル、２−オキサシクロペンチル、３−オキサシクロペンチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−ブロモプロピル、３−クロロプロピル、又は４−ブロモブチルではなく；
（ｂ）R1がシクロペンチルであり、そしてR2がメチルである場合、R3はH、アセチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−アセトキシベンジル、４−ブロモベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、４−メチルチオベンジル、４−シアノベンジル、２−アミノベンジル、３−アミノベンジル、４−アミノベンジル、４−ジメチルアミノベンジル、２，４−ジアミノベンジル、４−アミノ−３，５−ジメトキシベンジル、３−カルボキシベンジル、３−メトキシカルボニルベンジル、４−メトキシカルボニルベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、４−メチルスルホニルベンジル、２−ニトロベンジル、３−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、２，４−ジニトロベンジル、２−ニトロ−４−アミノベンジル、２−アミノ−４−ニトロベンジル、モルホリノエチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、４−（６−フルオロキノリル）メチル、２−（７−クロロキノリル）メチル、２−イミダゾイルメチル又は置換されたイミダゾイルメチルではなく；
（c）R1がCH3であり、そしてR3がHである場合、R2はメチル、エチル又はブチルではなく；
（d）R3がHである場合、R1及びR2は両者とも、エチル又はイソブチルではなく；そして
（e）R1及びR2が両者ともジフルオロメチルである場合、R3は４−アミノベンジル又は４−アミノ−３，５−ジメトキシベンジルではない］
で表わされる化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
【請求項５】
下記式II：
【化５】
2006523710.tif 000038
［式中、
R1は、
１〜８個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
ハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜10個の環原子（少なくとも１つの環原子はN, O又はS原子である）を有する、飽和、部分的飽和、又は完全な不飽和の複素環式基、
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、６〜14個の炭素原子を有するアリール、
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜14個の炭素原子を有する部分的不飽和の炭素環式基、
置換されていないか、あるいはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルケニル（ここで、アルケニル部分は、５個までの炭素原子を有する）、
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はそれらの組合せにより、複素環式部分において１又は複数回、置換され、そして/又はハロゲン、オキソ、シアノ又はそれらの組合せにより、アルキル部分において置換されている、少なくとも１つの環原子がN, O又はS原子である、５〜10の環原子を有する、飽和、部分的飽和又は完全に不飽和の複素環式−アルキル基、あるいは
不飽和であるか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、４〜16個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり；
R2は、置換されていないか、あるいはハロゲンにより１又は複数回、置換されている、１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり；
R3は、-(CH2)nOR5, -(CH2)nSR5, -(CH2)nSO2R4, -(CH2)nNR5R6, -CH2CO2R5, - CH2CONR6R5, -(CH2)nNR6SO2R4, -(CH2)nNR6COR4, 又は -CH2CONHSO2R4であり；
R4は、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換される、１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されている、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換される、３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、又はハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、４〜16個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ハロゲン化されたアリールスルホンアミド、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、６〜14個の炭素原子を有するアリール、
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン化されたアルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノスルホニル、複素環、複素環−アルキル、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜10個の環原子（少なくとも１つの環原子はN, O又はS原子である）を有する、飽和、部分的飽和、又は完全な不飽和の複素環式基、あるいは
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はそれらの組合せにより、複素環式部分において１又は複数回、置換され、そして/又はハロゲン、オキソ、シアノ又はそれらの組合せにより、アルキル部分において置換されている、少なくとも１つの環原子がN, O又はS原子である、５〜10の環原子を有する、飽和、部分的飽和又は完全に不飽和の複素環式−アルキル基であり；そして
R5は、
H,
１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
ハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、４〜16個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ハロゲン化されたアリールスルホンアミド、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、６〜14個の炭素原子を有するアリール、
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン化されたアルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノスルホニル、複素環、複素環−アルキル、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜10個の環原子（少なくとも１つの環原子はN, O又はS原子である）を有する、飽和、部分的飽和、又は完全な不飽和の複素環式基、又は
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はそれらの組合せにより、複素環式部分において１又は複数回、置換され、そして/又はハロゲン、オキソ、シアノ又はそれらの組合せにより、アルキル部分において置換されている、少なくとも１つの環原子がN, O又はS原子である、５〜10の環原子を有する、飽和、部分的飽和又は完全に不飽和の複素環式−アルキル基であり；
R6は、
H,
１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
ハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、４〜16個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、６〜14個の炭素原子を有するアリール、
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド、及びアシルオキシ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン化されたアルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜10個の環原子（少なくとも１つの環原子はN, O又はS原子である）を有する、飽和、部分的飽和、又は完全な不飽和の複素環式基、又は
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はそれらの組合せにより、複素環式部分において１又は複数回、置換され、そして/又はハロゲン、オキソ、シアノ又はそれらの組合せにより、アルキル部分において置換されている、少なくとも１つの環原子がN, O又はS原子である、５〜10の環原子を有する、飽和、部分的飽和又は完全に不飽和の複素環式−アルキル基であり；
ここでR3が-CH2CONR6R5である場合、R6はH以外であり；そして
nは０〜４である］で表わされる化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
【請求項６】
4- [4-メトキシ-3- (4-メトキシフェノキシ) フェニル] -2-ピロリドン, 
4- [4-メトキシ-3- (3-チエニルオキシ) フェニル]-2-ピロリドン,
4- [3- (4-フルオロフェノキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン, 
4- (3- (3-シクロヘキシル-l-プロピルオキシ)-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン,
4- (4-メトキシ-3- (2-フェニルエトキシ) フェニル) -2-ピロリドン,
4- (4-メトキシ-3- (3-フェニル-l-プロポキシ) フェニル) -2-ピロリドン,
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2-クロロ-4-フルオロベンジル)-2-ピロリドン, 
4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-メトキシカルボニルメチル-2-ピロリドン,
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-l-シアノメチル-2-ピロリドン, 
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-シクロペンチル-2-ピロリドン, 
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (4-メトキシベンゾイル)-2-ピロリドン, 
4 (S)- (3-シクロペンチルオキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-1- (N- (2- (6-メチルピリジル))アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
1- (N- (2, 3-ジフルオロフェニル)-アミノカルボニルメチル)-4 (S)- (4-メトキシ-3- (3 (R)-テトラヒドロフラニルオキシ) フェニル) -2-ピロリドン, 
4(S)- (4-メトキシ-3-3(R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1- (N- (2-メチルフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
4(S)-(4-メトキシ-3-3(R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1-(N-(2-(6-メチルピリジニル))-アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン、及び
医薬的に許容できるその塩（個々の場合、前記化合物は、鏡像異性体、例えばラセミ体の混合物、又はジアステレオマーの混合物の形で存在することができるか、又は単一の鏡像異性体又は単一のジアステレオマーの形で存在することができる）から選択される化合物。
【請求項７】
(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(2-メチルベンジル)-2-ピロリドン,
(4S)-1-(2-クロロベンジル)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-1-(4-クロロベンジル)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-1-(3-クロロベンジル)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(3-メトキシベンジル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(2-フルオロベンジル)-2-ピロリドン,
(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (3-フルオロベンジル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-2-ピロリドン, 
(4S)-1-(4-シアノベンジル)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(2-トリフルオロメチルベンジル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-l- (3-トリフルオロメチルベンジル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (4-トリフルオロメチルベンジル)-2-ピロリドン, 
(4S)-1- (3, 5-ビストリフルオロメチルベンジル)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2- ピロリドン,
(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)-1- (3,4-ジフルオロベンジル)-2- ピロリドン,
(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)-1- (3,5-ジフルオロベンジル)-2- ピロリドン,
(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)-1- (2,4-ジフルオロベンジル)-2- ピロリドン,
(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)-1- (2,6-ジフルオロベンジル)-2- ピロリドン,
(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)-1- (2,3-ジフルオロベンジル)-2- ピロリドン,
(4S)-1- (2-クロロ−4−フルオロベンジル)-4- (3-シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)-2- ピロリドン,
(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)-1- (3,4-ジクロロベンジル)-2- ピロリドン,
(4S)-1-(4-tert-ブチルベンジル)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-エチル-2-ピロリドン,
(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-プロピル-2-ピロリドン,
(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-ブチル-2-ピロリドン,
(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)- 1- (2-メトキシエチル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(2-フェニルベンジル)-2-ピロリドン, 
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2-メチルベンジル)-2-ピロリドン, 
(4R)-1- (2-クロロベンジル)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4R)-1-(4-クロロベンジル)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4R)-1-(3-クロロベンジル)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4R)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(3-メトキシベンジル)-2-ピロリドン, 
(4R)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(2-フルオロベンジル)-2-ピロリドン, 
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (3-フルオロベンジル)-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (4-フルオロベンジル)-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2-トリフルオロメチルベンジル)-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (3-トリフルオロメチルベンジル)-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (4-トリフルオロメチルベンジル)-2-ピロリドン,
(4R)-1- (3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル)-4- (3-シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (3,4-ジフルオロベンジル)-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (3,5-ジフルオロベンジル)-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2,4-ジフルオロベンジル)-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2,6-ジフルオロベンジル)-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2,3-ジフルオロベンジル)-2-ピロリドン,
(4R)-1- (2-クロロ-4-フルオロベンジル)-4- (3-シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (3,4-ジクロロベンジル)-2-ピロリドン,
(4R)-1- (4-tert-ブチルベンジル)-4- (3-シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- エチル-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- プロピル-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- ブチル-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2-メトキシエチル)-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2-フェニルベンジル)-2-ピロリドン,
(4R)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(N-(2, 6-ジメチルフェニル) - アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン, 
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (2, 6-ジメチルフェニル) - アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン, 
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (2-メチルフェニル)-アミノカルボニルメチル)- 2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (2-メチルフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (2-メチルフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン, 
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (2, 3-ジフルオロフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン, 
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (3-クロロフェニル)-アミノカルボニルメチル)- 2-ピロリドン, 
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (4-ピリジル)-アミノカルボニルメチル)-2- ピロリドン, 
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (4-メトキシフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (4-クロロ−2−フルオロフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (3-メチルフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (4-メチルフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (4-ニトロフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-1- (N- (2,3-ジフルオロフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
4（S）- (3-シクロペンチルオキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-1- (N- (2-(6-メチルピリジル))- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
4(S)- (4-メトキシ-3- (3 (R)-テトラヒドロフラニルオキシ) フェニル)-1- (N- (2- (6-メチルピリジル))- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン, 
1- (N- (2, 3-ジフルオロフェニル) -アミノカルボニルメチル)-4 (S)- (4-メトキシ-3- (3(R)-テトラヒドロフラニルオキシ) フェニル)-2-ピロリドン,
1- (N- (2- (6-アミノピリジル))-アミノカルボニルエチル)-4 (S)- (3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシフェニル)-2-ピロリドン, 
4(S)- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (2- (6-エチルピリジル))-アミノカルボニルメチル)−2−ピロリドン、
4(S)- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (2- (4,6-ジメチルピリジル))-アミノカルボニルメチル)−2−ピロリドン、
1- (N- (2- (6-ブロモピリジル))-アミノカルボニルエチル)-4 (S)- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン,
1- (N- (2- (6-ブロモピリジル))-アミノカルボニルエチル)-4 (S)- (4-メトキシ-3-(3(R)−テトラヒドロフラニルオキシ)フェニル)-2-ピロリドン,
4(S)- (4-メトキシ-3-(3(R)−テトラヒドロフラニルオキシ)フェニル)-1- (N- (2-メチルフェニル)-アミノカルボニルメチル)−2−ピロリドン、
4(S)- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (3- (2-メトキシピリジル)-アミノカルボニルメチル)−2−ピロリドン、
1- (N- (6- (3-ブロモ−2−メチルピリジル))-アミノカルボニルエチル)-4(S)-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン,
4(S)- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (3- (4-メトキシカルボニル)-ピリジル)−アミノカルボニルメチル)−2−ピロリドン、
4(S)- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (2- (6-メチルピリジル))−アミノカルボニルメチル)−2−ピロリドン、
1- (N- (3- (2-シアノピリジル))-アミノカルボニルエチル)-4 (S)- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン,
4(S)- (4-メトキシ-3-3(R)-テトラヒドロフラニルオキシ)フェニル)-1- (N- (2- (6-メチルピリジニル))−アミノカルボニルメチル)−2−ピロリドン、及び
医薬的に許容できるその塩（個々の場合、前記化合物は、鏡像異性体、例えばラセミ体の混合物、又はジアステレオマーの混合物の形で存在することができるか、又は単一の鏡像異性体又は単一のジアステレオマーの形で存在することができる）から選択される化合物。
【請求項８】
(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン-1-酢酸, 
(4S)-1-(N-メトキシカルボニルメチル)-4-(4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)- 2-ピロリドン, 
(4S)-4-(4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1-[N-(2-メチルフェニル-(N- メチル)アミノカルボニルメチル)]-2-ピロリドン, 
(4S)-4-(4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1-[N-(2-(6-メチルピリジル)-(N- メチル)アミノカルボニルメチル)]-2-ピロリドン, 
(4S)-1- [N- (2, 3-ジフルオロフェニル- (N-メチル) アミノカルボニルメチル)]-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4-(4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1-[N- (フェニルアミノカルボニルメチル)]-2-ピロリドン, 
(4S)-1-[N-(4, 5-ジメチルチアゾール) -2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- (4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-1-[N-(3-クロロフェニル)アミノカルボニルメチル]-4-(4-メトキシ-3-(3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1- [N- (3- メトキシカルボニルフェニル) アミノカルボニルメチル)]-2-ピロリドン, 
(4S)-4-(4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1-[N-(3-フェンプロピル)]-2- ピロリドン, 
(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1- [N- (2-フェノキシエチル)]-2- ピロリドン,
(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1- [N- (2-フェンチオエチル)]-2- ピロリドン,
(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1- （N-フェンスルホニルアミノカルボニルメチル) -2- ピロリドン,
(4S)-1-[N-(2, 3-ジフルオロフェニル-(N-エチル) アミノカルボニルメチル)]-4-(4- メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン,
(4S)-1-[N-(2, 3-ジフルオロフェニル-(N-イソプロピル) アミノカルボニルメチル)]-4-(4- メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン,
(4S)-1-[N-(2, 3-ジフルオロフェニル-(N-シクロプロピルメチル) アミノカルボニルメチル)]-4-(4- メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン,
(4S)-1- [N- (4-カルボキシフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- (4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-l- [N- (3-フルオロフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- (4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1- [N- (2- チアゾリル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン, 
(4S)-1- [N- (4-メトキシフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- (4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン,
(4S)-1-[N-(2, 6-ジメチルフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- (4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-1- [N- (4-イソプロピルフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- (4-メトキシ-3-(3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン,
(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1- [N- (3, 4- メチレンジオキシフェニル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン, 
(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1- [N- (2- (4- トリフルオロメチル) ピリジル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン, 
(4S)-1- [N- (3-カルボキシフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- (4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1- [N- (2-フェニルスルホニルエチル)]- 2-ピロリドン,
(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-l- [N- (2- メチルフェニル) スルホニルアミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン,
(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-l- [N- (2-(4-メトキシフェニル) オキシエチル)]-2-ピロリドン,
(4S)-1- [N- (2- (5-クロロベンゾキサゾリル) アミノカルボニルメチル)]-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン,
(4S)-1- [N- (2- (ベンズチアゾリル) アミノカルボニルメチル)]-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン,
(4S)-1- [N- (2- (6-フルオロベンズチアゾリル) アミノカルボニルメチル)]-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-1- [N- (2- (ベンズイミダゾリル) アミノカルボニルメチル)]-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン、及び
医薬的に許容できるその塩（個々の場合、前記化合物は、鏡像異性体、例えばラセミ体の混合物、又はジアステレオマーの混合物の形で存在することができるか、又は単一の鏡像異性体又は単一のジアステレオマーの形で存在することができる）から選択される化合物。
【請求項９】
(4S)-1- [2- (3-クロロフェノキシ) エチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2- ピロリドン,
(4S)-l- [2- (4-イソプロピルフェノキシ) エチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル] -2-ピロリドン,
(4S)-4- [4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (4-メチルベンゾチアゾール-2- イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン,
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5-メチルチアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル] -2-ピロリドン,
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (6-メチルベンゾチアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル] -2-ピロリドン,
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (4-メトキシベンゾチアゾール- 2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン,
(4S)-l- [N- (6-エトキシカルボニルベンゾチアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン,
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (6- トリフルオロメトキシルベンゾチアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル] -2-ピロリドン,
(4S)-l- [N- (4-tert-ブチルチアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル] -2-ピロリドン,
(4S)-l- [2- (4-イソプロピルフェニルチオ) エチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン,
(4S)-l- [2- (3-クロロフェニルチオ) エチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]- 2-ピロリドン, 
(4S)-l- [2- (2, 3-ジフルオロフェノキシ)エチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン, 
(4S)-1- [N- (2, 3-ジフルオロフェニル)-N- (2-メチルプロピル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン, 
(4S)-1- [N- (4-イソプロピルオキシフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン, 
(4S)-1- [N- (4-フルオロフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン,
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [2- (1, 2,3, 4- テトラヒドロイソキノリニル) カルボニルメチル] -2-ピロリドン,
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [1- (1, 2,3, 4- テトラヒドロキノリニル)カルボニルメチル]-2-ピロリドン,
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (4- トリフルオロメトキシフェニル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン, 
(4S)-1- [N- (6-フルオロベンゾチアゾール-2-イル)-N- (メチル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン,
(4S)-l- [2- (ベンゾチアゾール-2-イル) オキシエチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン,
(4S)-l- [2- (6-フルオロベンゾチアゾール-2-イル) チオエチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン,
(4S)-1- [N- (6-フルオロベンゾチアゾール-2-イル) アミノエチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン,
(4S)-1- [N- (ベンゾチアゾール-2-イル) アミノエチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン,
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-N- [2- (2-オキシピロリジン-l- イル) エチル] -4-フェノキシベンズアミド,
(4S)-1- [N- (3-フルオロフェニル)-N- (メチル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン,
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (4-メトキシフェニル)-N- (メチル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン, 
(4S)-1-[n-(4-イソプロピルフェニル)-N-(メチル)アミノカルボニルメチル]-4-[4-メトキシ-3-(3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン, 
(4S)-1- [N- (3, 4-メチレンジオキシフェニル)-N- (メチル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン,
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (4-メチルチアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン,
(4S)-1- [N- (4-tert-ブチルフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン,
(4S)-1- [N- (6-クロロベンゾチアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N-メチル-N- (チアゾール-2- イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-1- [N- (ベンゾチアゾール-2-イル)-N- (シクロプロピルメチル) アミノカルボニルメチル]-4- [4- メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン、
(4S)-l- [N- (インドール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン、
(4S)-1- [N- (インダン-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン、
(4S)-1- [N- (5-クロロチアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン,
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (4-フェニルチアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン, 
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (6-メトキシベンゾチアゾール- 2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン,
(4S) -4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-N- [2- (2-オキシピロリジン-l- イル) エチル] ベンズアミド,
(4S) -2, 3-ジフルオロ-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-N- [2- (2- オキシピロリジン-1-イル) エチル] -ベンズアミド, 
(4S)-4-[4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-N-[2-(2-オキシピロリジン-1- イル)エチル]-4-メトキシベンズアミド,
(4S) -4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [2- (4- トリフルオロメチルフェノキシ) エチル]-2-ピロリドン, 
(4S)-1- [N- (5-シクロプロピル-1, 3, 4-チアジアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン,
(4S)-1- [N- (ベンゾチアゾール-6-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン,
(4S)-1- [N- (4-エトキシカルボニルチアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン、 
(4S)-1-[N-(5-tert-ブチル-1, 3,4-チアジアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン, 
(4S)-1- [N-シクロプロピルメチル-N- (6-フルオロベンゾチアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン,
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- (2-オキソ-2-フェニルエチル)-2- ピロリドン,
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- (2-オキソ-2- (4- メトキシフェニル) エチル) -2-ピロリドン, 
(4S)-l- [N- (2, 4-ジメトキシフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン,
(4S)-1-[N-(3, 5-ジメトキシフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン,
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (2, 2,3, 3-テトラフルオロベンゾ-1, 4-ジオキサン-6-イル) アミノカルボニルメチル] -2-ピロリドン, 
(4S)-1- [N- (3, 4- (ジフルオロメチレン) ジオキシフェニル)-N-メチルアミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン,
(4S)-1- [N- (3-フルオロ-4-メトキシフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン,
(4S)-l- [N- (1, 4-ベンゾジオキサン-6-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン,
(4S)-1- [N- (2-フルオロフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン,
(4S)-1- [N- (3, 4-ジメトキシフェニル)アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン, 
(4S)-1- [N- (3, 4-ジフルオロフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン,
(4S)-1- [N- (4-メタンスルホンアミドフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン,
(4S)-l- [N- (4- (4-フルオロフェニル) チアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン,
(4S)-1- [N- (3-フルオロ-4-メチルフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン,
(4S)-1- [N- (4, 6-ジフルオロベンゾチアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン, 
(4S)-1- [N- (4-カルボキシチアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン,
(4S)-1- [N- (3-フルオロフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3S)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン
(4S)-1- [2- (2-フルオロフェニルチオ) エチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン,
(4S)-l- [2- (3-フルオロフェニルチオ) エチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン, 
(4S)-4-[4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1-[2-(4- メトキシフェニルチオ) エチル] -2-ピロリドン,
(4S)-1- [N- (4-カルボキシ3-フルオロフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン, 
(4S)-l- [N- (4-エタンスルホンアミドフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン, 
(4S)-1- [N- (4-ベンゼンスルホンアミドフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン, 
(4S)-1- [N- (4- (4-フルオロベンゼン) スルホンアミドフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4- メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン, 
(4S)-1-[N-(2,3-ジフルオロベンジル)アミノカルボニルメチル]-4-[4-メトキシ-3-(3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン, 
(4S)-1-[N-(5-シクロプロピルメチル-1, 3,4-チアジアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン, 
(4S)-1- [N- (6-エチルピリジン-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン,
(4S)-1- [N- (3-フルオロベンジル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン, 
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (2- メチルベンジル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン, 
(4S)-1- [N- (4-メタンスルホニルベンジル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン,
(4S)-1- [N- (4-アミノスルホニルベンジル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン,
(4S)-1- [N- (ベンゾチアゾール-2-イル) メチルアミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン, 
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (3-メチルピリジン-2- イル) メチルアミノカルボニルメチル] -2-ピロリドン,
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5-トリフルオロメチル-1, 3,4- チアジアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン,
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (5- (4-ピリジル)-1, 3,4- チアジアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン, 
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (4- (3-ピリジル) チアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル] -2-ピロリドン, 
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (4- (2-ピリジル) チアゾール-2- イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン, 
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (4- (4-ピリジル) チアゾール-2- イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン,
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5- (4-ピリジル)-1, 3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5-エトキシカルボニル-1, 3,4- チアジアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン 、
(4S)-4- [4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5-メトキシカルボニル-1, 3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5- (3, 4- メチレンジオキシフェニル)-1, 3,4-チアジアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン 、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5- (2-チエニル)-1, 3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (5- (2-チエニルメチル)-1, 3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5- (2-プロピル)-1, 3,4- チアジアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5- (2-ピラジニル)-1, 3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5-メトキシメチル-1, 3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (5- (2-テトラヒドロフラニル)- 1,3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (5-アミノスルホニル- 1,3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (5- (4-メトキシフェニル)- 1,3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (5- (4-メトキシフェニルオキシメチル)- 1,3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (5- (4-モルホリニルカルボニルメチル)- 1,3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (5- (1-ピペリジニルカルボニルメチル)- 1,3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (5- (1-ピロリジニルカルボニルメチル)- 1,3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (5- (4-ピペリジニル)- 1,3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5- (4- (N- tert-ブチルオキシカルボニル) ピペリジニル)-1, 3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルエチル]-2- ピロリドン、
(4S)-1-[N-(2, 3-ジフルオロフェニルアミノカルボニルメチル]-4-(4-メトキシ-3-(3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン、
(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1- [N- (4- エトキシカルボニルフェニル) アミノカルボニルメチル) ]-2-ピロリドン,
(4S)-1-[N-(4-tert-ブチルオキシカルボニル-3-フルオロフェニル)アミノカルボニルメチル]-4-[4- メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン、
及び
医薬的に許容できるその塩（個々の場合、前記化合物は、鏡像異性体、例えばラセミ体の混合物、又はジアステレオマーの混合物の形で存在することができるか、又は単一の鏡像異性体又は単一のジアステレオマーの形で存在することができる）から選択される化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
【請求項１１】
前記化合物が、0.1−50mgの単位用量で供給される請求項10記載の組成物。
【請求項１２】
患者におけるPDE4酵素阻害をもたらし、認知を増強し、そして/又は精神病を処理するための方法であって、有効量の請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物を、前記患者に投与することを含んで成る方法。
【請求項１３】
前記化合物が、0.01−100mg/kg体重/日の量で投与される請求項12記載の方法。
【請求項１４】
前記患者がヒトである請求項12記載の方法。
【請求項１５】
前記患者が、認知障害又は低下を有する請求項12記載の方法。
【請求項１６】
前記患者が、記憶障害を有する請求項12記載の方法。
【請求項１７】
前記患者が、アルツハイマー病、分裂病、パーキンソン病、ハンチングトン病、ピック病、クロイツフェルト-ジェイコブ病、HIV、心臓血管疾患、頭部損傷又は加齢性認知機能低下による記載障害を有する請求項16 記載の方法。
【請求項１８】
前記患者が、痴呆による記憶障害を有する請求項16 記載の方法。
【請求項１９】
前記患者が、アルツハイマー病、分裂病、パーキンソン病、ハンチングトン病、ピック病、クロイツフェルト-ジェイコブ病、鬱病、経年変化、頭部損傷、卒中、CNS低酸素血症、脳の老化、多梗塞性痴呆、急性のニューロン性疾患、HIV又は心血管疾患による記憶障害を有する請求項16 記載の方法。
【請求項２０】
前記患者が、精神病を有する請求項12 記載の方法。
【請求項２１】
前記精神病が、分裂病、二極性又は躁鬱病、大鬱病、薬物嗜癖又はモルフィン依存性である請求項20 記載の方法。
【請求項２２】
低められたcAMPレベルに関与する疾病を有する患者の処理方法であって、有効量の請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物を前記患者に投与することを含んで成る方法。
【請求項２３】
前記患者が、PDE4酵素障害をもたらすために処理される請求項12 記載の方法。
【請求項２４】
アレルギー又は炎症疾患を有する患者の処理方法であって、有効量の請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物を前記患者に投与することを含んで成る方法。
【請求項２５】
前記患者が、慢性閉塞性肺疾患を有する請求項24 記載の方法。
【請求項２６】
疾病又は損傷をもたらす神経変性を有する疾患の処理方法であって、有効量の請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物を前記患者に投与することを含んで成る方法。
【請求項２７】
前記疾病又は損傷が、卒中、脊髄損傷、神経発生、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、又は多発部位衰退(MSA)である請求項26 記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は一般的に、ホスホジエステラーゼ４（PDE4）酵素阻害の分野に関する。より特定には、本発明は、新規化合物、例えば４−（置換された−フェニル）−２−ピロリジノン化合物による選択的PDE4阻害、そのような化合物の調製方法、そのような化合物を含む組成物、及びその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
環状ヌクレオチド特異的ホスホジエステラーゼ（PDE）は、種々の環状ヌクレオチド一リン酸（cAMP及びcGMPを包含する）の加水分解を触媒する酵素ファミリーを表わす。それらの環状ヌクレオチドは、細胞内の第２メッセンジャーとして、及びメッセンジャー類として作用し、すなわち結合される種々のホルモン及び神経伝達物質を有する細胞表面受容体からのインパルスを担持する。PDEは、細胞内の環状ヌクレオチドのレベルを調節し、そしてそのような環状モノヌクレオチドを分解することにより環状ヌクレオチド恒常性を維持し、それらのメセンジャーの役割の終結をもたらすよう作用する。
【０００３】
PDE酵素は、cAMP又はcGMPの加水分解に対するそれらの特異性、カルシウム、カルモジュリン又はcGMPによる調節に対するそれらの感受性、及び種々の化合物によるそれらの選択的阻害に従って、11種のファミリーに分類され得る。例えば、PDE1は、Ca2+/カルモジュリンにより刺激される。PDE2は、cGMP−依存性であり、そして心臓及び副腎において見出される。PDE3は、cGMP−阻害され、そしてこの酵素の阻害は正の変力活性を創造する。PDE4はcAMP特異的であり、そしてその阻害は気道弛緩、抗−炎症及び抗うつ活性を引起す。PDE5は、血管平滑筋におけるcGMP含有量を調節することにおいて重要であると思われ、そして従って、PDE5インヒビターは心血管活性を有することができる。PDEは明確な生活性性質を有するので、それらはたぶん種々の異なった形の調節を受けやすい。
【０００４】
PDE4は、cAMPについての低いミカエリス定数、及び一定の薬剤に対する感受性を包含する種々の動力学的性質により区別される。PDE4酵素ファミリーは、PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4Dと称するPDE4酵素の4種のイソフォームを生成する４種の遺伝子から成る（Wang など. , Expression, Purification, and Characterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase (PDE4) Subtypes A, B, C, and D,Biochem. Biophys. Res.Comm., 234,320-324 (1997)を参照のこと）。さらに、個々のPDE4イソフォームの種々のスプライス変異体が同定されている。
【０００５】
PDE4イソ酵素は、細胞の細胞質ゾルに位置し、そしていずれの既知の膜構造体とも結合されない。PDE4イソ酵素は、アデノシン5’−一リン酸（AMP）へのその加水分解を触媒することにより、cAMPを特異的に不活性化する。cAMP活性の調節は、多くの生物学的工程、例えば炎症及び記憶において重要である。PDEイソ酵素のインヒビター、例えば下記式のロリプラム（rolipram）、ピクラミラスト（piclamilast）、CDP−840及びアリフロ（ariflo）、は、強力な抗−炎症剤であり、そして従って、炎症が問題である疾病、例えば喘息又は関節炎において有用である。さらに、ロリプラムは、学習パラダイムにおいてラット及びマウスの認知性能を改良する。
【０００６】
【化１】
2006523710.tif 000003
【０００７】
ロリプラムのような化合物の他に、キサンチン誘導体、例えばペントキシフィリン、デンブフィリン及びテオフィリンは、PDE4を阻害し、そして最近、それらの認知増強効果について注意が払われている。cAMP及びcGMPは、多くの異なったホルモン及び神経伝達物に対する細胞応答を仲介する第二メッセンジャーである。従って、治療的有意な効果は、PDE阻害に、及び主要細胞における細胞内cAMP又はcGMP, 例えば神経系及び身体の他の部分に位置するそれらの上昇に起因する。
【０００８】
抗うつ剤として開発のロリプラムは、PDE4の酵素を選択的に阻害し、そしてPDE酵素サブタイプの分類において標準剤に成って来た。PDE4分野における初期研究は、うつ病及び炎症に向けられており、そして結果的に、適応症、例えば痴呆に拡張されて来た（一般的な再考については、"The PDE IV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes, "John A. Lowe, III, など. , Drugs of the Future 1992,17 (9): 799-807を参照のこと）。ロリプラム及び他の第一世代PDE4インヒビターのさらなる臨床学的開発は、それらの化合物の副作用プロフィールのために終結された。霊長類における主要副作用は嘔吐であり、そして齧歯動物における主要副作用は、精巣脱顆粒化、欠陥平滑筋の弱体化、向神作用効果、高められた胃酸分泌及び胃侵食である。ヒトにおいては、その主要副作用は、吐気及び嘔吐である。
【発明の開示】
【０００９】
発明の要約：
本発明は、好ましくは、PDE4酵素を選択的に阻害し、そして特に、改良された副作用プロフィールを有し、例えば比較的非嘔吐性である（例えば、前述の従来技術の化合物に比較して）新規化合物に関する。特に、本発明は、新規ロリプラム類似体に関する。本発明の化合物は同時に、細胞、特に神経系の細胞中への侵入を促進する。
【００１０】
さらに、本発明は、そのような活性及び選択性を有する化合物の合成方法、及び神経的症状を包含する、高められた細胞内PDE4レベル又は低められたcAMPレベルに関連する疾患状態、特に記憶障害、最も特定には、長期の記憶障害に関連するそれらの状態（そのような記憶障害は少なくとも一部、PDE4酵素による細胞内cAMPレベルの異化作用のためであるか、又はそのような障害状態はcAMPレベルを高めることにより改良される）に関して、PDE阻害、特にPDE4阻害の必要な患者、例えば哺乳類、例えばヒトを処理するための方法（及び前記患者を処理するための対応する医薬組成物）を提供する。
【００１１】
好ましい観点においては、本発明の化合物は、嘔吐又は他の副作用を誘発しない用量で、PDE4酵素を阻害することによりそのような疾病を改良する。
本明細書及び請求の範囲のさらなる研究に基づいて、本発明のさらなる観点、目的及び利点は、当業者に明らかに成るであろう。
【００１２】
本発明は、下記式I：
【化２】
2006523710.tif 000004
【００１３】
［式中、
R1は、
１〜８個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
ハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
【００１４】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜10個の環原子（少なくとも１つの環原子はN, O又はS原子である；例えば、3−チエニル、2−チエニル、3−テトラヒドロフラニル）を有する、飽和、部分的飽和、又は完全な不飽和の複素環式基、
【００１５】
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド（例えば、アセトアミド）、及びアシルオキシ（例えば、アセトキシ）、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、６〜14個の炭素原子を有するアリール、
【００１６】
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド（例えば、アセトアミド）、及びアシルオキシ（例えば、アセトキシ）、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、好ましくはアリール部分において置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
【００１７】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜14個の炭素原子を有する部分的不飽和の炭素環式基（例えば、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、インダニル及びテトラヒドロナフテニル）、
置換されていないか、あるいはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド（例えば、アセトアミド）、及びアシルオキシ（例えば、アセトキシ）、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、好ましくはアリール部分において置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルケニル（ここで、アルケニル部分は、５個までの炭素原子を有する）、
【００１８】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル（例えばトリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はそれらの組合せにより、複素環式部分において１又は複数回、置換され、そして/又はハロゲン、オキソ、シアノ又はそれらの組合せにより、アルキル部分において置換されている、少なくとも１つの環原子がN, O又はS原子である、５〜10の環原子を有する、飽和、部分的飽和又は完全に不飽和の複素環式−アルキル基、あるいは
【００１９】
不飽和であるか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、４〜16個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（例えば、シクロペンチルエチル、及びシクロプロピルメチル）であり；
R2は、置換されていないか、又はハロゲンにより１又は複数回、置換されている、１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり；
【００２０】
R3は、
H、
１〜８個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
ハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
【００２１】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシ、及びアシルオキシ（例えば、アセトキシ）、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、好ましくは、アリール部分において置換されている、７〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
【００２２】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はそれらの組合せにより、複素環式部分において１又は複数回、置換されている、そして/又はハロゲン、オキソ、シアノ又はそれらの組合せにより、アルキル部分において置換されている、少なくとも１つの環原子がN, O又はS原子である、５〜10の環原子を有する、飽和、部分的飽和又は完全に不飽和の複素環式−アルキル基、
３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、
-C(O)R4, -(CH2)nC(O)R4,  -(CH2)nOR5,  -(CH2)nSR5,  -(CH2)nSO2R4,  -(CH2)nNR5R6, -CH2CO2R5, -CH2CONR6R5, -CH2CONHR5, -(CH2)nNR6S02R4, -(CH2)nNR6COR4, 又は-CH2CONHS02R4であり；
【００２３】
R4は、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換され、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
【００２４】
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、４〜16個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（例えば、シクロペンチルエチル及びシクロプロピルメチル）、
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド(例えば、CH3SO2NH-, C2H5SO2NH-)、アリールスルホンアミド(例えば、C6H5SO2NH-)、ハロゲン化されたアリールスルホンアミド(例えば、4-F-C6H5SO2NH-)、フェノキシ、アシルアミド(例えば、アセトアミド)、及びアシルオキシ(例えば、アセトキシ)、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、６〜14個の炭素原子を有するアリール、
【００２５】
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、フェノキシ、アシルアミノ(例えば、アセトアミド)、及びアシルオキシ(例えば、アセトキシ)、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、好ましくは、アリール部分において置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
【００２６】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール（例えば、フェニル、メチルフェニル）、アルキル、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、アルコキシ、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、シアノ、ハロゲン化されたアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ハロゲン化されたアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアアルキルアミノ、アミノスルホニル、複素環（例えば、ピリジル、ピペリジニル、チエニル、テトラヒドロフラニル、ピラジニル）、複素環−アルキル（例えば、チエニルメチル、ピペリジニルカルボニルメチル）、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜10個の環原子（少なくとも１つの環原子はN, O又はS原子である；例えば、3−チエニル、2−チエニル、3−テトラヒドロフラニル）を有する、飽和、部分的飽和、又は完全な不飽和の複素環式基、又は
【００２７】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はそれらの組合せにより、複素環式部分において１又は複数回、置換され、そして/又はハロゲン、オキソ、シアノ又はそれらの組合せにより、アルキル部分において置換されている、少なくとも１つの環原子がN, O又はS原子である、５〜10の環原子を有する、飽和、部分的飽和又は完全に不飽和の複素環式−アルキル基であり；そして
【００２８】
R5は、
H,
１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
ハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
【００２９】
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、４〜16個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（例えば、シクロペンチルエチル、及びシクロプロピルメチル）、
【００３０】
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド(例えば、CH3SO2NH-, C2H5SO2NH-)、アリールスルホンアミド(例えば、C6H5SO2NH-)、ハロゲン化されたアリールスルホンアミド(例えば、4-F-C6H5SO2NH-)、フェノキシ、アシルアミノ(例えば、アセトアミド)、及びアシルオキシ(例えば、アセトキシ)、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、６〜14個の炭素原子を有するアリール、
【００３１】
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、フェノキシ、アシルアミド(例えば、アセトアミド)、及びアシルオキシ(例えば、アセトキシ)、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、好ましくは、アリール部分において置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
【００３２】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール（例えば、フェニル、メチルフェニル）、アルキル、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、アルコキシ、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、シアノ、ハロゲン化されたアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ハロゲン化されたアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアアルキルアミノ、アミノスルホニル、複素環（例えば、ピリジル、ピペリジニル、チエニル、テトラヒドロフラニル、ピラジニル）、複素環−アルキル（例えば、チエニルメチル、ピペリジニルカルボニルメチル）、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜10個の環原子（少なくとも１つの環原子はN, O又はS原子である；例えば、3−チエニル、2−チエニル、3−テトラヒドロフラニル）を有する、飽和、部分的飽和、又は完全な不飽和の複素環式基、又は
【００３３】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はそれらの組合せにより、複素環式部分において１又は複数回、置換され、そして/又はハロゲン、オキソ、シアノ又はそれらの組合せにより、アルキル部分において置換されている、少なくとも１つの環原子がN, O又はS原子である、５〜10の環原子を有する、飽和、部分的飽和又は完全に不飽和の複素環式−アルキル基であり；
【００３４】
R6は、
H,
１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
ハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
【００３５】
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、４〜16個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（例えば、シクロペンチルエチル、及びシクロプロピルメチル）、
【００３６】
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド(例えば、アセトアミド)、及びアシルオキシ(例えば、アセトキシ)、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、６〜14個の炭素原子を有するアリール、
【００３７】
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド(例えば、アセトアミド)、及びアシルオキシ(例えば、アセトキシ)、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、好ましくはアリール部分において置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
【００３８】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン化されたアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜10個の環原子（少なくとも１つの環原子はN, O又はS原子である；例えば、3−チエニル、2−チエニル、3−テトラヒドロフラニル）を有する、飽和、部分的飽和、又は完全な不飽和の複素環式基、又は
【００３９】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はそれらの組合せにより、複素環式部分において１又は複数回、置換され、そして/又はハロゲン、オキソ、シアノ又はそれらの組合せにより、アルキル部分において置換されている、少なくとも１つの環原子がN, O又はS原子である、５〜10の環原子を有する、飽和、部分的飽和又は完全に不飽和の複素環式−アルキル基であり；
nは、0〜４(例えば、1〜4又は2〜4)であり、
【００４０】
但し、
（ａ）R2がCH3であり、そしてR3がHである場合、R1はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、sec−ブチル、n−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、n−ペンチル、２−メチルブチル、イソペンチル、n−ヘキシル、フェニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、メチルシクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、２−プロペニル、２−プロピニル、３−メチル−２−ブテニル、N−置換された２−ピペラジニルエチル、ノルボルニル、３−テトラヒドロフリル、２−テトラヒドロフリル、３−テトラヒドロチエニル、２−オキサシクロプロピル、２−オキサシクロペンチル−３−オキサシクロペンチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−ブロモプロピル、３−クロロプロピル、又は４−ブロモブチルではなく；
【００４１】
（ｂ）R1がシクロペンチルであり、そしてR2がメチルである場合、R3はH、アセチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−アセトキシベンジル、４−ブロモベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、４−メチルチオベンジル、４−シアノベンジル、２−アミノベンジル、３−アミノベンジル、４−アミノベンジル、４−ジメチルアミノベンジル、２，４−ジアミノベンジル、４−アミノ−３，５−ジメトキシベンジル、３−カルボキシベンジル、３−メトキシカルボニルベンジル、４−メトキシカルボニルベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、４−メチルスルホニルベンジル、２−ニトロベンジル、３−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、２，４−ジニトロベンジル、２−ニトロ−４−アミノベンジル、２−アミノ−４−ニトロベンジル、モルホリノエチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、４−（６−フルオロキノリル）メチル、２−（７−クロロキノリル）メチル、２−イミダゾイルメチル又は置換されたイミダゾイルメチルではなく；
【００４２】
（c）R1がCH3であり、そしてR3がHである場合、R2はメチル、エチル又はブチルではなく；
（d）R3がHである場合、R1及びR2は両者とも、エチル又はイソブチルではなく；そして
（e）R1及びR2が両者ともジフルオロメチルである場合、R3は４−アミノベンジル又は４−アミノ−３，５−ジメトキシベンジルではない］で表わされる化合物、及び医薬的に許容できるその塩を包含する。
2002年10月16日に出願された出願番号10/270,724号はまた、式Iの範囲内の化合物を開示する。
【００４３】
本発明は、  下記式II：
【化３】
2006523710.tif 000005
【００４４】
［式中、
R1は、
１〜８個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
ハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
【００４５】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜10個の環原子（少なくとも１つの環原子はN, O又はS原子である；例えば、3−チエニル、2−チエニル、3−テトラヒドロフラニル）を有する、飽和、部分的飽和、又は完全な不飽和である複素環式基、
【００４６】
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド（例えば、アセトアミド）、及びアシルオキシ（例えば、アセトキシ）、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、６〜14個の炭素原子を有するアリール、
【００４７】
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド（例えば、アセトアミド）、及びアシルオキシ（例えば、アセトキシ）、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、好ましくはアリール部分において置換される、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
【００４８】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換される、５〜14個の炭素原子を有する部分的不飽和の炭素環式基（例えば、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、インダニル及びテトラヒドロナフテニル）、
【００４９】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド（例えば、アセトアミド）、及びアシルオキシ（例えば、アセトキシ）、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、好ましくはアリール部分において置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルケニル（ここで、アルケニル部分は、５個までの炭素原子を有する）、
【００５０】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル（例えばトリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はそれらの組合せにより、複素環式部分において１又は複数回、置換され、そして/又はハロゲン、オキソ、シアノ又はそれらの組合せにより、アルキル部分において置換されている、少なくとも１つの環原子がN, O又はS原子である、５〜10の環原子を有する、飽和、部分的飽和又は完全に不飽和の複素環式−アルキル基、あるいは
【００５１】
不飽和であるか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、４〜16個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（例えば、シクロペンチルエチル、及びシクロプロピルメチル）であり；
R2は、置換されていないか、あるいはハロゲンにより１又は複数回、置換されている、１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり；
R3は、
-(CH2)nOR5, -(CH2)nSR5, -(CH2)nSO2R4, -(CH2)nNR5R6, -CH2CO2R5, - CH2CONR6R5, -(CH2)nNR6SO2R4, -(CH2)nNR6COR4, 又は -CH2CONHSO2R4であり；
【００５２】
R4は、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換される、３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
【００５３】
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、４〜16個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（例えば、シクロペンチルエチル及びシクロプロピルメチル）、
【００５４】
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド(例えば、CH3SO2NH-, C2H5SO2NH-)、アリールスルホンアミド(例えば、C6H5SO2NH-)、ハロゲン化されたアリールスルホンアミド(例えば、4-F-C6H5SO2NH-)、フェノキシ、アシルアミド(例えば、アセトアミド)、及びアシルオキシ(例えば、アセトキシ)、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、６〜14個の炭素原子を有するアリール、
【００５５】
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、フェノキシ、アシルアミド(例えば、アセトアミド)、及びアシルオキシ(例えば、アセトキシ)、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、好ましくは、アリール部分において置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
【００５６】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール（例えば、フェニル、メチルフェニル）、アルキル、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、アルコキシ、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、シアノ、ハロゲン化されたアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ハロゲン化されたアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノスルホニル、複素環（例えば、ピリジル、ピペリジニル、チエニル、テトラヒドロフラニル、ピラジニル）、複素環−アルキル（例えば、チエニルメチル、ピペリジニルカルボニルメチル）、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜10個の環原子（少なくとも１つの環原子はN, O又はS原子である；例えば、3−チエニル、2−チエニル、3−テトラヒドロフラニル）を有する、飽和、部分的飽和、又は完全な不飽和の複素環式基、又は
【００５７】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はそれらの組合せにより、複素環式部分において１又は複数回、置換され、そして/又はハロゲン、オキソ、シアノ又はそれらの組合せにより、アルキル部分において置換されている、少なくとも１つの環原子がN, O又はS原子である、５〜10の環原子を有する、飽和、部分的飽和又は完全に不飽和である複素環式−アルキル基であり；そして
【００５８】
R5は、
H,
１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
ハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
【００５９】
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、４〜16個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（例えば、シクロペンチルエチル、及びシクロプロピルメチル）、
【００６０】
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド(例えば、CH3SO2NH-, C2H5SO2NH-)、アリールスルホンアミド(例えば、C6H5SO2NH-)、ハロゲン化されたアリールスルホンアミド(例えば、4-F-C6H5SO2NH-)、フェノキシ、アシルアミド(例えば、アセトアミド)、及びアシルオキシ(例えば、アセトキシ)、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、６〜14個の炭素原子を有するアリール、
【００６１】
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、フェノキシ、アシルアミノ(例えば、アセトアミド)、及びアシルオキシ(例えば、アセトキシ)、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、好ましくは、アリール部分において置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
【００６２】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール（例えば、フェニル、メチルフェニル）、アルキル、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、アルコキシ、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、シアノ、ハロゲン化されたアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ハロゲン化されたアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノスルホニル、複素環（例えば、ピリジル、ピペリジニル、チエニル、テトラヒドロフラニル、ピラジニル）、複素環−アルキル（例えば、チエニルメチル、ピペリジニルカルボニルメチル）、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜10個の環原子（少なくとも１つの環原子はN, O又はS原子である；例えば、3−チエニル、2−チエニル、3−テトラヒドロフラニル）を有する、飽和、部分的飽和、又は完全な不飽和の複素環式基、あるいは
【００６３】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はそれらの組合せにより、複素環式部分において１又は複数回、置換され、そして/又はハロゲン、オキソ、シアノ又はそれらの組合せにより、アルキル部分において置換されている、少なくとも１つの環原子がN, O又はS原子である、５〜10の環原子を有する、飽和、部分的飽和又は完全に不飽和の複素環式−アルキル基であり；
【００６４】
R6は、
H,
１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
ハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
【００６５】
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、４〜16個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（例えば、シクロペンチルエチル、及びシクロプロピルメチル）、
【００６６】
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミノ(例えば、アセトアミド)、及びアシルオキシ(例えば、アセトキシ)、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、６〜14個の炭素原子を有するアリール、
【００６７】
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド(例えば、アセトアミド)、及びアシルオキシ(例えば、アセトキシ)、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、好ましくはアリール部分において置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
【００６８】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン化されたアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜10個の環原子（少なくとも１つの環原子はN, O又はS原子である；例えば、3−チエニル、2−チエニル、3−テトラヒドロフラニル）を有する、飽和、部分的飽和、又は完全な不飽和の複素環式基、又は
【００６９】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はそれらの組合せにより、複素環式部分において１又は複数回、置換され、そして/又はハロゲン、オキソ、シアノ又はそれらの組合せにより、アルキル部分において置換されている、少なくとも１つの環原子がN, O又はS原子である、５〜10の環原子を有する、飽和、部分的飽和又は完全に不飽和の複素環式−アルキル基であり； 
【００７０】
ここでR3が-CH2CONR6R5である場合、R6はH以外であり；そして
nは、0〜４(例えば、1〜4又は2〜4)である］で表わされる化合物、及び医薬的に許容できるその塩を包含する。
【００７１】
本発明のさらなる観点によれば、式Iの化合物のR4基は、置換されていないか、又はハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換される、３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキル（ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換される）である。
本発明のさらなる観点によれば、式Iの化合物のR5基は、置換されていないか、又はハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換される、３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキル（ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換される）である。
【００７２】
本発明のさらなる観点によれば、式IにおけるR1, R4又はR5の少なくとも１つは、トリフルオロメチル以外のハロゲン化されたアルキルにより置換される複素環式基であるか、又は式IにおけるR1, R3, R4又はR5の少なくとも１つは、トリフルオロメチル以外のハロゲン化されたアルキルにより置換される複素環式−アルキル基である。
本発明のさらなる観点によれば、式IにおけるR3は、フェニルにより置換されるアリールアルキル基である。
【００７３】
本発明のさらなる観点によれば、式IにおけるR4及びR5の少なくとも１つは、アルキルスルホンアミド（例えば、CH3NH-, C2H5SO2NH-）、アリールスルホンアミド（例えば、C6H5SO2NH-）、又はハロゲン化されたアリールスルホンアミドにより置換されたアリール、アミノスルホニルにより置換されたアリールアルキル、又はアルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、ハロゲン化されたアルキル、アミノスルホニル、複素環（例えば、ピリジル、ピペリジン、チエニル、テトラヒドロフラニル、ピラジニル）、複素環式−アルキル（例えば、チエニルメチル）、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換された複素環式基である。
【００７４】
本発明のさらなる観点によれば、式Iにおけるｎは、O又は１である。
本発明の方法の観点によれば、低められたcAMPレベル及び/又は高められた細胞内PDE4レベルを包含する疾病状態（例えば、記憶障害）を有する患者（例えば、哺乳類、例えばヒト）を処理するための方法が提供され、ここで前記方法は、下記式I’：
【００７５】
【化４】
2006523710.tif 000006
［式中、
R1は、
１〜８個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
ハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
【００７６】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜10個の環原子（少なくとも１つの環原子はN, O又はS原子である；例えば、3−チエニル、2−チエニル、3−テトラヒドロフラニル）を有する、飽和、部分的飽和、又は完全な不飽和の複素環式基、
【００７７】
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド（例えば、アセトアミド）、及びアシルオキシ（例えば、アセトキシ）、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、６〜14個の炭素原子を有するアリール、
【００７８】
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド（例えば、アセトアミド）、及びアシルオキシ（例えば、アセトキシ）、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、好ましくはアリール部分において置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
【００７９】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜14個の炭素原子を有する部分的不飽和の炭素環式基（例えば、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、インダニル及びテトラヒドロナフテニル）、
【００８０】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド（例えば、アセトアミド）、及びアシルオキシ（例えば、アセトキシ）、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、好ましくはアリール部分において置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルケニル（ここで、アルケニル部分は、５個までの炭素原子を有する）、
【００８１】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル（例えばトリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はそれらの組合せにより、複素環式部分において１又は複数回、置換され、そして/又はハロゲン、オキソ、シアノ又はそれらの組合せにより、アルキル部分において置換されている、少なくとも１つの環原子がN, O又はS原子である、５〜10の環原子を有する、飽和、部分的飽和又は完全に不飽和の複素環式−アルキル基、又は
【００８２】
不飽和であるか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、４〜16個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（例えば、シクロペンチルエチル、及びシクロプロピルメチル）であり；
R2は、置換されていないか、あるいはハロゲンにより１又は複数回、置換されている、１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり；
【００８３】
R3は、
H、
１〜８個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
ハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
【００８４】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシ、及びアシルオキシ（例えば、アセトキシ）、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、好ましくは、アリール部分において置換されている、７〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
【００８５】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はそれらの組合せにより、複素環式部分において１又は複数回、置換され、そして/又はハロゲン、オキソ、シアノ又はそれらの組合せにより、アルキル部分において置換されている、少なくとも１つの環原子がN, O又はS原子である、５〜10の環原子を有する、飽和、部分的飽和又は完全に不飽和の複素環式−アルキル基、
【００８６】
３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、
-C(O)R4, -(CH2)nC(O)R4,  -(CH2)nOR5,  -(CH2)nSR5,  -(CH2)nSO2R4,  -(CH2)nNR5R6, -CH2CO2R5, -CH2CONR6R5, -CH2CONHR5, -(CH2)nNR6S02R4, -(CH2)nNR6COR4, 又は-CH2CONHS02R4であり；
R4は、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換され、
【００８７】
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換され、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、４〜16個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（例えば、シクロペンチルエチル及びシクロプロピルメチル）、
【００８８】
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド(例えば、CH3SO2NH-, C2H5SO2NH-)、アリールスルホンアミド(例えば、C6H5SO2NH-)、ハロゲン化されたアリールスルホンアミド(例えば、4-F-C6H5SO2NH-)、フェノキシ、アシルアミド(例えば、アセトアミド)、及びアシルオキシ(例えば、アセトキシ)、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、６〜14個の炭素原子を有するアリール、
【００８９】
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、フェノキシ、アシルアミド(例えば、アセトアミド)、及びアシルオキシ(例えば、アセトキシ)、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、好ましくは、アリール部分において置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
【００９０】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール（例えば、フェニル、メチルフェニル）、アルキル、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、アルコキシ、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、シアノ、ハロゲン化されたアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ハロゲン化されたアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノスルホニル、複素環（例えば、ピリジル、ピペリジニル、チエニル、テトラヒドロフラニル、ピラジニル）、複素環−アルキル（例えば、チエニルメチル、ピペリジニルカルボニルメチル）、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜10個の環原子（少なくとも１つの環原子はN, O又はS原子である；例えば、3−チエニル、2−チエニル、3−テトラヒドロフラニル）を有する、飽和、部分的飽和、又は完全な不飽和の複素環式基、又は
【００９１】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はそれらの組合せにより、複素環式部分において１又は複数回、置換され、そして/又はハロゲン、オキソ、シアノ又はそれらの組合せにより、アルキル部分において置換されている、少なくとも１つの環原子がN, O又はS原子である、５〜10の環原子を有する、飽和、部分的飽和又は完全に不飽和の複素環式−アルキル基であり；そして
【００９２】
R5は、
H,
１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
ハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
【００９３】
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、４〜16個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（例えば、シクロペンチルエチル、及びシクロプロピルメチル）、
【００９４】
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド(例えば、CH3SO2NH-, C2H5SO2NH-)、アリールスルホンアミド(例えば、C6H5SO2NH-)、ハロゲン化されたアリールスルホンアミド(例えば、4-F-C6H5SO2NH-)、フェノキシ、アシルアミド(例えば、アセトアミド)、及びアシルオキシ(例えば、アセトキシ)、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、６〜14個の炭素原子を有するアリール、
【００９５】
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、フェノキシ、アシルアミド(例えば、アセトアミド)、及びアシルオキシ(例えば、アセトキシ)、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、好ましくは、アリール部分において置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
【００９６】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール（例えば、フェニル、メチルフェニル）、アルキル、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、アルコキシ、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、シアノ、ハロゲン化されたアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ハロゲン化されたアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノスルホニル、複素環（例えば、ピリジル、ピペリジニル、チエニル、テトラヒドロフラニル、ピラジニル）、複素環−アルキル（例えば、チエニルメチル、ピペリジニルカルボニルメチル）、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜10個の環原子（少なくとも１つの環原子はN, O又はS原子である；例えば、3−チエニル、2−チエニル、3−テトラヒドロフラニル）を有する、飽和、部分的飽和、又は完全な不飽和の複素環式基、又は
【００９７】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はそれらの組合せにより、複素環式部分において１又は複数回、置換され、そして/又はハロゲン、オキソ、シアノ又はそれらの組合せにより、アルキル部分において置換されている、少なくとも１つの環原子がN, O又はS原子である、５〜10の環原子を有する、飽和、部分的飽和又は完全に不飽和の複素環式−アルキル基であり；
【００９８】
R6は、
H,
１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
ハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
【００９９】
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、４〜16個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（例えば、シクロペンチルエチル、及びシクロプロピルメチル）、
【０１００】
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド(例えば、アセトアミド)、及びアシルオキシ(例えば、アセトキシ)、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、６〜14個の炭素原子を有するアリール、
【０１０１】
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド(例えば、アセトアミド)、及びアシルオキシ(例えば、アセトキシ)、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、好ましくはアリール部分において置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
【０１０２】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン化されたアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアアルキルアミノ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜10個の環原子（少なくとも１つの環原子はN, O又はS原子である；例えば、3−チエニル、2−チエニル、3−テトラヒドロフラニル）を有する、飽和、部分的飽和、又は完全な不飽和の複素環式基、又は
【０１０３】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はそれらの組合せにより、複素環式部分において１又は複数回、置換され、そして/又はハロゲン、オキソ、シアノ又はそれらの組合せにより、アルキル部分において置換される、少なくとも１つの環原子がN, O又はS原子である、５〜10の環原子を有する、飽和、部分的飽和又は完全に不飽和の複素環式−アルキル基であり；
nは、0〜４(例えば、1〜4又は2〜4)である］で表わされる化合物、及び医薬的に許容できるその塩から選択された化合物を、前記患者に投与することを含んで成る。
【０１０４】
さらなる方法の観点によれば、式I’において、R2がCH3であり、そしてR3がHである場合、R1はシクロペンチルではない。
本発明のさらなる方法の観点によれば、式Iの化合物のR4基は、置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキル（ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換される）である。
【０１０５】
本発明のさらなる方法の観点によれば、式Iの化合物のR5基は、置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキル（ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換される）である。
本発明のさらなる方法の観点によれば、式IにおけるR1, R4又はR5の少なくとも１つは、トリフルオロメチル以外のハロゲン化されたアルキルにより置換される複素環式基であるか、又は式IにおけるR1, R3, R4又はR5の少なくとも１つは、トリフルオロメチル以外のハロゲン化されたアルキルにより置換される複素環式−アルキル基である。
本発明のさらなる方法の観点によれば、式IにおけるR3は、フェニルにより置換されるアリールアルキル基である。
【０１０６】
本発明のさらなる方法の観点によれば、式IにおけるR4及びR5の少なくとも１つは、アルキルスルホンアミド（例えば、CH3NH-, C2H5SO2NH-）、アリールスルホンアミド（例えば、C6H5SO2NH-）、又はハロゲン化されたアリールスルホンアミドにより置換されたアリール、アミノスルホニルにより置換されたアリールアルキル、又はアルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、ハロゲン化されたアルキル、アミノスルホニル、複素環（例えば、ピリジル、ピペリジン、チエニル、テトラヒドロフラニル、ピラジニル）、複素環式−アルキル（例えば、チエニルメチル）、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換された複素環式基である。  
【０１０７】
本発明の方法の観点によれば、低められたcAMPレベル及び/又は高められた細胞内PDE4レベルを包含する疾病状態（例えば、記憶障害）を有する患者（例えば、哺乳類、例えばヒト）を処理するための方法が提供され、ここで前記方法は、下記式II’：
【０１０８】
【化５】
2006523710.tif 000007
【０１０９】
［式中、
R1は、
１〜８個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
ハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
【０１１０】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜10個の環原子（少なくとも１つの環原子はN, O又はS原子である；例えば、3−チエニル、2−チエニル、3−テトラヒドロフラニル）を有する、飽和、部分的飽和、又は完全な不飽和の複素環式基、
【０１１１】
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド（例えば、アセトアミド）、及びアシルオキシ（例えば、アセトキシ）、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、６〜14個の炭素原子を有するアリール、
【０１１２】
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド（例えば、アセトアミド）、及びアシルオキシ（例えば、アセトキシ）、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、好ましくはアリール部分において置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
【０１１３】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜14個の炭素原子を有する部分的不飽和の炭素環式基（例えば、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、インダニル及びテトラヒドロナフテニル）、
【０１１４】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド（例えば、アセトアミド）、及びアシルオキシ（例えば、アセトキシ）、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、好ましくはアリール部分において置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルケニル（ここで、アルケニル部分は、５個までの炭素原子を有する）、
【０１１５】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル（例えばトリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はそれらの組合せにより、複素環式部分において１又は複数回、置換され、そして/又はハロゲン、オキソ、シアノ又はそれらの組合せにより、アルキル部分において置換されている、少なくとも１つの環原子がN, O又はS原子である、５〜10の環原子を有する、飽和、部分的飽和又は完全に不飽和の複素環式−アルキル基、又は
【０１１６】
不飽和であるか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、４〜16個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（例えば、シクロペンチルエチル、及びシクロプロピルメチル）であり；
R2は、置換されていないか、あるいはハロゲンにより１又は複数回、置換されている、１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり；
R3は、
-(CH2)nOR5, -(CH2)nSR5, -(CH2)nSO2R4, -(CH2)nNR5R6, -CH2CO2R5, - CH2CONR6R5, -(CH2)nNR6SO2R4, -(CH2)nNR6COR4, 又は -CH2CONHSO2R4であり；
【０１１７】
R4は、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換される、１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
【０１１８】
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、４〜16個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（例えば、シクロペンチルエチル及びシクロプロピルメチル）、
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド(例えば、CH3SO2NH-, C2H5SO2NH-)、アリールスルホンアミド(例えば、C6H5SO2NH-)、ハロゲン化されたアリールスルホンアミド(例えば、4-F-C6H5SO2NH-)、フェノキシ、アシルアミド(例えば、アセトアミド)、及びアシルオキシ(例えば、アセトキシ)、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、６〜14個の炭素原子を有するアリール、
【０１１９】
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、フェノキシ、アシルアミド(例えば、アセトアミド)、及びアシルオキシ(例えば、アセトキシ)、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、好ましくは、アリール部分において置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
【０１２０】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール（例えば、フェニル、メチルフェニル）、アルキル、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、アルコキシ、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、シアノ、ハロゲン化されたアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ハロゲン化されたアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノスルホニル、複素環（例えば、ピリジル、ピペリジニル、チエニル、テトラヒドロフラニル、ピラジニル）、複素環−アルキル（例えば、チエニルメチル、ピペリジニルカルボニルメチル）、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜10個の環原子（少なくとも１つの環原子はN, O又はS原子である；例えば、3−チエニル、2−チエニル、3−テトラヒドロフラニル）を有する、飽和、部分的飽和、又は完全な不飽和の複素環式基、又は
【０１２１】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はそれらの組合せにより、複素環式部分において１又は複数回、置換され、そして/又はハロゲン、オキソ、シアノ又はそれらの組合せにより、アルキル部分において置換されている、少なくとも１つの環原子がN, O又はS原子である、５〜10の環原子を有する、飽和、部分的飽和又は完全に不飽和の複素環式−アルキル基であり；そして
【０１２２】
R5は、
H,
１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
ハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
【０１２３】
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、４〜16個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（例えば、シクロペンチルエチル、及びシクロプロピルメチル）、
【０１２４】
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド(例えば、CH3SO2NH-, C2H5SO2NH-)、アリールスルホンアミド(例えば、C6H5SO2NH-)、ハロゲン化されたアリールスルホンアミド(例えば、4-F-C6H5SO2NH-)、フェノキシ、アシルアミド(例えば、アセトアミド)、及びアシルオキシ(例えば、アセトキシ)、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、６〜14個の炭素原子を有するアリール、
【０１２５】
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、フェノキシ、アシルアミド(例えば、アセトアミド)、及びアシルオキシ(例えば、アセトキシ)、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、好ましくは、アリール部分において置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
【０１２６】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール（例えば、フェニル、メチルフェニル）、アルキル、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、アルコキシ、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、シアノ、ハロゲン化されたアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ハロゲン化されたアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノスルホニル、複素環（例えば、ピリジル、ピペリジニル、チエニル、テトラヒドロフラニル、ピラジニル）、複素環−アルキル（例えば、チエニルメチル、ピペリジニルカルボニルメチル）、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜10個の環原子（少なくとも１つの環原子はN, O又はS原子である；例えば、3−チエニル、2−チエニル、3−テトラヒドロフラニル）を有する、飽和、部分的飽和、又は完全な不飽和の複素環式基、又は
【０１２７】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はそれらの組合せにより、複素環式部分において１又は複数回、置換され、そして/又はハロゲン、オキソ、シアノ又はそれらの組合せにより、アルキル部分において置換されている、少なくとも１つの環原子がN, O又はS原子である、５〜10の環原子を有する、飽和、部分的飽和又は完全に不飽和の複素環式−アルキル基であり；
【０１２８】
R6は、
H,
１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
ハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、１〜12個の炭素原子を有するアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
【０１２９】
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換されていてもよい、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
置換されていないか、あるいはハロゲン、オキソ、アルキル又はそれらの組合せにより１又は複数回、置換されている、４〜16個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（例えば、シクロペンチルエチル、及びシクロプロピルメチル）、
【０１３０】
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド(例えば、アセトアミド)、及びアシルオキシ(例えば、アセトキシ)、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、６〜14個の炭素原子を有するアリール、
【０１３１】
置換されていないか、あるいはハロゲン、CF3, OCF3, アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、アシルアミド(例えば、アセトアミド)、及びアシルオキシ(例えば、アセトキシ)、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、好ましくはアリール部分において置換されている、８〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
【０１３２】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン化されたアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換されている、５〜10個の環原子（少なくとも１つの環原子はN, O又はS原子である；例えば、3−チエニル、2−チエニル、3−テトラヒドロフラニル）を有する、飽和、部分的飽和、又は完全な不飽和の複素環式基、又は
【０１３３】
置換されていないか、あるいはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はそれらの組合せにより、複素環式部分において１又は複数回、置換され、そして/又はハロゲン、オキソ、シアノ又はそれらの組合せにより、アルキル部分において置換されている、少なくとも１つの環原子がN, O又はS原子である、５〜10の環原子を有する、飽和、部分的飽和又は完全に不飽和の複素環式−アルキル基であり； 
ここでR3が-CH2CONR6R5である場合、R6はH以外であり；そして
nは、0〜４(例えば、1〜4又は2〜4)である］
で表わされる化合物、及び医薬的に許容できるその塩から選択された化合物を、前記患者に投与することを含んで成る。
【０１３４】
本発明の化合物は、動物、例えば哺乳類、特にヒトにおけるPDE4の活性を阻害するか又は調節することにおいて効果的である。それらの化合物は、神経学的活性を示し、特にそのような活性は、認知、例えば長期記憶に影響を及ぼす。それらの化合物はまた、低められたcAMPレベルが関与する疾病の処理においても効果的であろう。それらは、炎症患者を包含するが、但しそれらだけには限定されない。それらの化合物はまた、抗うつ剤としても機能し、又は精神病の認知及び負の症状の処理において有用である。
PDE4阻害活性、PDE4阻害活性の選択性、及びPDE4イソ酵素阻害の選択性を決定するためのアッセイは、当業界において知られている。その開示を引用により本明細書に組込むアメリカ特許第6,136,821号を参照のこと。
【０１３５】
本明細書におけるハロゲンは、F, Cl, Br及びIを言及する。好ましいハロゲンは、F及びClである。
アルキルとは、直鎖又は枝分かれ鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。R1及びR3の場合、適切なアルキル基は、好ましくは１〜８個の炭素原子、特に１〜４個の炭素原子を有する。R2の場合、適切なアルキル化は好ましくは１〜４個の炭素原子を有し、そして例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチルを包含する。R4, R5及びR6の場合、適切なアルキル基は、好ましくは１〜12個の炭素原子、特に１〜８個の炭素原子、特に１〜４個の炭素原子を有する。
【０１３６】
適切なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルを包含する。適切なアルキル基の他の例は、１−、２−又は３−メチルブチル、１，１−、１，２−又は２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１−、２−、３−又は４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−又は３，３−ジメチルブチル、１−又は２−エチルブチル、エチルメチルプロピル、トリメチルプロピル、メチルヘキシル、ジメチルペンチル、エチルペンチル、エチルメチルブチル、ジメチルブチル及び同様のものを包含する。
【０１３７】
それらのアルキル基は任意には、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換された１又は複数の-CH2CH2-基を有することができる。適切なアルキル又はアルキニル基は、１−プロペニル、２−プロペニル、１−プロピニル、１−ブテニル、２−プテニル、３−ブテニル、１−ブチニル、１，３−ブタジエニル、及び３−メチル−２−ブテニルである。また、それらのアルキル基は任意には、個々の場合、O, S又はNHにより置換された１又は複数の-CH2-基を有する。
【０１３８】
R1, R3, R4, R5及びR6についての置換されたアルキル基は、ハロゲン及び/又はオキソにより、１又は複数の位置で置換される上記のようなアルキル基である。ハロゲンは、好ましい置換基、特にF及びClである。R2に関しては、置換されたアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有し、そしてハロゲン、特にF及びClにより、１又は複数回、置換され、例えば５個までのF原子により置換されたC1-C4アルキルである。
【０１３９】
アリールアルキル基、複素環式−アルキル基、シクロアルキル−アルキル基及びアルコキシアルキル基においては、“アルキル”とは、一般的に約13個までの炭素原子を有する二価のアルキレン基を言及する。R1についてのアリールアルキル基の場合、“アルキル”部分は好ましくは、２〜10個の炭素原子を有する。他のアリールアルキル基の場合、“アルキル”部分は好ましくは、１〜10個の炭素原子を有する。複素環式−アルキル基においては、“アルキル”部分は好ましくは、１〜12個の炭素原子を有する。アルコキシアルキル基においては、“アルキル”部分は好ましくは、２〜７個の炭素原子を有する。シクロアルキルアルキル基においては、“アルキル”部分は好ましくは、１〜13個の炭素原子を有する。
【０１４０】
アルキルが置換基（例えば、アリール及び複素環式基上のアルキル置換基）であるか、又は置換基の一部（例えば、アリールに関してのアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル及びアルキルスルホニル置換基における）である場合、そのアルキル部分は好ましくは１〜12個の炭素原子、特に１〜8個の炭素原子、特に１〜４個の炭素原子を有する。上記のようなアルキル基は、ハロゲン及び/又はオキソにより、１又は複数回、置換され得る。ハロゲンは、好ましい置換基、特にF及びClである。
【０１４１】
アルコキシとは、アルキル部分が１〜８個の炭素原子を有し、そして例えば、ハロゲンにより置換され得るアルキル−0−基を意味する。適切なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、へプトキシ、オクトキシ、及びトリフルオロメトキシを包含する。好ましくアルコキシ基は、メトキシ及びエトキシである。R3についてのアルコキシアルキル基は好ましくは、３〜８個の炭素原子を有し、例えばそれはメトキシエチルである。
【０１４２】
同様に、アルコキシカルボニルとは、アルキル部分が１〜８個の炭素原子を有するアルキル−０−CO−基を意味する。
アルケニルとは、２〜12個の炭素原子を含む、直鎖又は枝分かれ鎖の脂肪族基を言及し、ここで１又は複数の-CH2-CH2-基が-C≡C-により置換される。適切なアルケニル基は、エテニル、１−プロペニル、２−メチルエテニル、１−ブテン、２−ブテン、１−ペンテニル、及び２−ペンテニルである。アリールアルケニル基においては、アルケニルとは、好ましくは２〜５個の炭素原子を有する二価のアルケニレン基を言及する。
【０１４３】
シクロアルキルとは、３〜８個、好ましくは４〜６個、特に５個の炭素原子を有する、単環式、二環式又は三環式の飽和炭素水素基を意味する。適切なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びノルボルニルを包含する。他の適切なシクロアルキル基は、スピロペンチル、ビシクロ[2.1.0]ペンチル、ビシクロ[3.1.0]ヘキシル、スピロ[2.4]ヘプチル、スピロ[２．５]オクチル、ビシクロ[5.1.0]オクチル、スピロ[2.6]ノニル、ビシクロ[2.2.0]ヘキシル、スピロ[3.3]ヘプチル及びビシクロ[4.2.0]オクチルを包含する。好ましいシクロアルキル基はシクロペンチルである。
シクロアルキル基は、ハロゲン、オキソ及び/又はアルキルにより置換され得る。ハロゲン及び/又はアルキル基は、好ましい置換基である。
【０１４４】
シクロアルキルアルキルとは、シクロアルキル及びアルキル部分が前述の記載の通りであるシクロアルキル−アルキル−基を言及する。適切な例は、シクロペンチル及びシクロプロピルメチルを包含する。
【０１４５】
基又は置換基自体として、又は置換基の一部としてのアリールは、６〜14個、好ましくは６〜12個、特に６〜10個の炭素原子を含む芳香族炭素環式基を言及する。適切なアリール基は、フェニル、ナフチル及びビフェニルを包含する。置換されたアリール基は、例えばハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボニル、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシ、及びアシルオキシ（例えば、アセトキシ）により、１又は複数回、置換される上記アリール基を包含する。
【０１４６】
アリールアルキルとは、アリール及びアルキル部分が前述の記載の通りであるアリール−アルキル基を言及する。適切な例は、１−フェネチル、２−フェネチル、フェンプロピル、フェンブチル、フェンペンチル及びナフチレンメチルを包含する。また、R3の場合、アリールアルキルはベンジルであり得る。
アリールアルケニルとは、アリール及びアルケニル部分がアリール及びアルケニルの前述の記載の通りであるアリール−アルケニル基を言及する。適切な例は、３−アリール−２−プロペニルを包含する。
【０１４７】
複素環式基とは、１又は２個の環、及び合計数５〜10個の環原子（環原子の少なくとも１つはN, O又はS原子である）を有する、飽和、部分的飽和及び完全な不飽和の複素環式基を言及する。好ましくは、複素環式基は、１つの環を有し、そして５，６又は７個の環原子を有するか、又は２つの環を有し、そして５，６融合されるか又は６，６融合される。好ましくは、複素環式基は、N, O及びSから選択された、１〜３個、特に１又は２個の複素環原子を含む。適切な飽和及び部分的飽和複素環式基は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、イソキサゾリニル及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには制限されない。
【０１４８】
適切なヘテロアリール基は、トリアゾリル（例えば、1,2,4−トリアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、1,3,4−チアジアゾリル）、チアゾリル、オキサゾリル、アザトリアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、ナフチリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル及び同様のものを包含するが、但し、それらだけには限定されない。好ましい複素環式及びヘテロアリール基は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−チエニル、３−チエニル、２，３−又は４−ピリジル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、及び１−、３−、４−、５−、６−、７−又はイソキノリニルを包含する。さらに、複素環式基は、ビシクロ複素環式基、例えばキヌクリジニル、１−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル及び１−アザビシクロ[3.2.1]オクチルを包含する。
【０１４９】
置換された複素環式基とは、ハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化されたアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びカルボキシにより、１又は複数の位置で置換される、上記複素環式基を意味する。
複素環式−アルキルとは、複素環式及びアルキル部分が前述の通りである複素環式−アルキル基を言及する。適切な例は、ピリジルメチル、チエニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、イソキノリニルメチル、ピリジルエチル及びチエニルエチルである。
【０１５０】
部分的不飽和炭素環式構造体は、５〜14個、好ましくは６〜10個の炭素原子を含む、非芳香族単環又は二環式構造体であり、ここで環構造体は少なくとも１つのC＝C結合を含む。適切な例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、テトラヒドロナフテニル及びインダン−２−イルである。
アシルとは、アルキル部分がハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、アリール及び/又はアルコキシにより置換され得る、１〜13個の炭素原子を有するアルカノイル基；又はアリール部分がハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、カルボキシ及び/又はヒドロキシにより置換され得る、７〜15個の炭素原子を有するアロイル基を言及する。適切なアシル基は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル及びベンゾイルを包含する。
【０１５１】
置換された基は好ましくは、１〜３個の置換基、特に１又は２個の置換基を有する。
R1は、好ましくは任意に置換されたシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、複素環式、アリールアルキル、又は部分的不飽和の炭素環式基であるか、又はCHF2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルプロピル、フェニル、ナフチル、フェネチル、フェンプロピル、フラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、チェニル、インダニル、テトラヒドロフラニル、フェニルプロペニル、置換されたフェニル及び置換されたフェネチルである。
【０１５２】
好ましい置換基は、オキソ、F, Cl, CF3, アルキル（例えば、メチル又はエチル）、アルコキシ（例えば、メトキシ及びエトキシ）、CN, ビニル、メチレンジオキシ、COOH及びそれらの組合せである。R3がH以外である場合、R1は好ましくは、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はアリール、並びにCHF2、複素環式及びアリールアルキルである。そのような場合、R1は特に任意に置換されたシクロペンチル及びフェネチル、並びに３−テトラヒドロフラニル、CHF2及びシクロプロピルメチルである。より好ましくは、R1は３−テトラヒドロフェニル、特に３−（R）−テトラヒドロフラニルである。
【０１５３】
R2は好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する置換された又は置換されていないアルキル、最も好ましくはCHF2及びCH3である。
【０１５４】
R3は好ましくは、H、置換された又は置換されていないアルキル、アルコキシアルキル、置換された又は置換されていないアリールアルキル、CH2CONHR5又はCOR4、特にH、置換されたベンジル又はCH2CONHR5である。適切なR3基の例は、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、メトキシエチル、フェンプロピル（例えば、３−フェンプロピル）、メチルペンジル（例えば、２−メチルベンジル）、ブチルベンジル（例えば、４−tert−ブチルベンジル）、フルオロベンジル（例えば、２−フルオロベンジル）、ジフルオロベンジル（例えば、２，３−又は２，６−ジフルオロベンジル）、シクロベンジル、メトキシベンジル、シアノベンジル、ジクロロベンジル、クロロフルオロベンジル、トリフルオロメチルベンジル及び(CF3)2ベンジルを包含する。
【０１５５】
R3はまた、-(CH2)nOR5 (例えば -CH2CH2OR5), -(CH2)nSR5 (例えば -CH2CH2SR5), -(CH2)nSO2R4, -(CH2)nNR5R6 (例えば -CH2CH2NR6R5, -CH2C02R5, -CH2CH2C02R5, - CH2CONR6R5, -CH2CONHR5, -(CH2)nNR6SO2R4, -(CH2)nNR6COR4 (例えばCH2CH2NHCOR4),又は-CH2CONHS02R、例えば２−フェノキシエチル、２−フェンチオエチル、２−フェニルスルホニルエチル、４−メトキシフェニルオキシエチル、フェンスルホニルアミノカルボニルメチル及び２−メチルフェニルスルホニルアミノカルボニルメチルであり得る。より好ましくは、R3は、CH2CONHR5 又は CH2CONR6R5である。
【０１５６】
R4は、存在する場合、好ましくは、任意に置換されたアリール、例えばフェニルであるか、又は任意に置換された複素環（例えば、フェノキシフェニル、ジフルオロフェニル、メトキシフェニル）である。R4に関する好ましい置換基は、F, Cl, CH3, C2H5, OCH3, COOH及びCNである。さらに、式Iにおいて、R4はまた、ハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換される、３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキルでもあり得、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換される。
【０１５７】
R5は、存在する場合、好ましくは２−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ピリジル、２−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、６−アミノ−２−ピリジル、６−エチル−２−ピリジル、４，６−ジメチル−２−ピリジル、６−ブロモ−２−ピリジル、６−メチル−５−ブロモ−２−ピリジル、２−メトキシ−３−ピリジル、４−CH3O−CO−３−ピリジル、及び２−シアノ−３−ピリジルである。より好ましくは、R5は、４，５−ジメチルトリアゾール、４−イソプロピルフェニル、又は３，４−メチレンジオキシ−フェニルである。さらに、式Iにおいて、R5はまた、ハロゲン、オキソ又はそれらの組合せにより、１又は複数回、置換される、３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキルでもあり得、ここで任意には、１又は複数の-CH2CH2-基は、個々の場合、-CH=CH-又は-C≡C-基により置換される。
【０１５８】
他の適切なR5基は、例えばR3がCH2CONHR5である場合、3-クロロフェニル,  4-クロロ-2-フルオロフェニル, 3-メチルフェニル, 4-メチルフェニル, 4- メトキシフェニル, 4-ニトロフェニル, 3-ブロモ-2-メチル-6-ピリジル, 4-メトキシカルボニル-3- ピリジル, 4,5-ジメチルチアゾール-2-イル, 3-メトキシカルボニルフェニル, 4-カルボキシフェニル, 2- チアゾリル, 4-イソプロピルフェニル, 3,4-メチレンジオキシフェニル, 4-トリフルオロメチルピリジル, 3-カルボキシフェニル, 5-クロロベンゾキサゾリル, ベンズキサゾリル,  6-フルオロベンズキサゾリル, 及び ベンズイミダゾリルを包含する。
【０１５９】
R3がCH2CONHR5である場合、好ましいR5基は、個々の場合、置換されていないか、又はF、Cl, CF3、メチル、メトキシメチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フェニル、ピリジル、ピペリジニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、チエニル、ピラジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピロリジニル、又はチエニルメチルにより置換される、２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾリルである。置換される場合、２−チアゾリル基は好ましくは、４又は５位置で置換され、そして１，３，４−チアジアゾリル基は好ましくは、５位置で置換される。
R6は好ましくは、H, C1-C5アルキル（たとえば、CH3又は２−メチルプロピル）、又はシクロアルキルアルキルである。より好ましくは、R6はシクロプロピルメチルである。
【０１６０】
さらに、本発明の好ましいPDE4インヒビターは、それぞれ式I及びIIに対応するが、しかし次の好ましい基を示す副式Ia−Iy、IIa, IId及びIIj−IIyにより記載される化合物である：
Ia, IIa：R2はCH3又はCHF2である。
Ib：R2はCH3又はCHF2であり、そしてR3はHである。
Ic：R3はHであり、そしてR1は任意に置換されたシクロアルキル、複素環式基、複素環式アルキル基、アリールアルキル又はシクロアルキルであるか、又はCHF2である。
Id, IId：R2はCH3又はCHF2であり；R1はシクロペンチル、テトラヒドロフラニル又はシクロプロプルメチル、CHF2及びフェネチルであり；そしてR3はHではない。
Ie：R2はCH3又はCHF2であり；R3はHであり；そしてR1は、置換されていないか、又はフェニル部分がF, Cl, Br, I, CN, C1-4−アルキル及び/又はC1-4−アルコキシにより置換されるフェネチル、置換されていないか、又はフェニル部分がF, Cl, Br, I, CN, C1-4−アルキル及び/又はC1-4−アルコキシにより置換されるフェンプロピル、置換されていないか、又はフェニル部分がF, Cl, Br, I, CN, C1-4−アルキル及び/又はC1-4−アルコキシにより置換されるフェニルブチル、又は３−フェニル−２−プロペニルである。
【０１６１】
If：R1はテトラヒドロフラニル（たとえば、3（R）−テトラヒドロフラニル）であり；R2はCH3又はCHF2であり；そしてR3は、アリール基がF, Br, Cl, I, アルキル又はアルコキシにより置換されるアリールアルキルである。
Ig：R1はシクロアルキルであり；R2はCH3又はCHF2であり；そしてR3は、アリール基がF, Br, Cl, I, アルキル又はアルコキシにより置換されるアリールアルキルである。
Ih：R1はシクロペンチル、テトラヒドロフェニル、又はシクロプロピルメチル、並びにCHF2及びフェネチルであり；R2はCH3又はCHF2であり；そしてR3は、アリール基がF, Br, Cl, I, アルキル又はアルコキシにより置換されるアリールアルキルである。
Ii：R1はシクロペンチル、テトラヒドロフェニル、又はシクロプロピルメチル、並びにCHF2及びフェネチルであり；R2はCH3又はCHF2であり；そしてR3はメチルベンジル、メトキシベンジル、シクロベンジル、フルオロベンジル、トリフルオロベンジル、ジフルオロベンジル、ジクロロベンジル、フルオロクロロベンジル、又はビス（トリフルオロメチル）ベンジルである。
【０１６２】
Ij、IIj：R1はシクロアルキル、複素環式基、又は複素環式アルキル基、並びにCHF2、シクロアルキルアルキル及びアリールアルキルであり；R2はCH3又はCHF2であり；そしてR3はCH2CONHR5である。
Ik, IIk：R1はシクロペンジル、テトラヒドロフラニル、又はシクロプロピルメチル、並びにCHF2及びフェネチルであり；R2はCH3又はCHF2であり；そしてR3はCH2CONHR5である。
II、III ：R1はシクロアルキル、複素環式基、又は複素環式アルキル基、並びにCHF2、及びシクロアルキルアルキルであり；R2はCH3又はCHF2であり；そしてR3はCH2CONHR5であり；そしてR5は置換されているか又は置換されていないフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾリルである。
【０１６３】
Im, IIm：R1はシクロアルキル、複素環式基、又は複素環式アルキル基、並びにCHF2、及びシクロアルキルアルキルであり；R2はCH3又はCHF2であり；そしてR3はCH2CONHR5であり；そしてR5は、２−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ピリジル、２−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、６−アミノ−２−ピリジル、６−エチル−２−ピリジル、４，６−ジメチル−２−ピリジル、６−ブロモ−２−ピリジル、６−メチル−５−ブロモ−２−ピリジル、２−メトキシ−３−ピリジル、４−CH3O−CO−３−ピリジル、２−シアノ−３−ピリジル、４−イソプロピルフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、２−チアゾリル、２−（４，５−ジメチル）チアゾリル、２−ベンズチアゾリル、２−（６−フルオロ）−ベンズチアゾリル、２−チアゾリル、２−チアゾリル（F, Cl, CF3, メチル、メトキシメチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フェニル、ピリジル、ピペリジニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、チエニル、ピラジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピロリジニル又はチエニルメチルにより置換される）、１，３，４−チアジアゾリル、又は１，３−チアジアゾリル（F, Cl, CF3, メチル、メトキシメチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フェニル、ピリジル、ピペリジニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、チエニル、ピラジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピロリジニル又はチエニルメチルにより置換される）である。
【０１６４】
In, IIn：R1はシクロペンチル、テトラヒドロフラン、又はシクロプロピルメチル、及びCHF2であり；R2はCH3又はCHF2であり；そしてR3はCH2CONHR5であり；そしてR5は置換されているか又は置換されていないフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、又は４−ピリジル、２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾリルである。
【０１６５】
Io, IIo：R1はシクロペンチル、テトラヒドロフラン、又はシクロプロピルメチル、及びCHF2であり；R2はCH3又はCHF2であり；そしてR3はCH2CONHR5であり；そしてR5は、２−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ピリジル、２−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、６−アミノ−２−ピリジル、６−エチル−２−ピリジル、４，６−ジメチル−２−ピリジル、６−ブロモ−２−ピリジル、６−メチル−５−ブロモ−２−ピリジル、２−メトキシ−３−ピリジル、４−CH3O−CO−３−ピリジル、２−シアノ−３−ピリジル、４−イソプロピルフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、２−チアゾリル、２−（４，５−ジメチル）チアゾリル、２−ベンズチアゾリル、２−（６−フルオロ）−ベンズチアゾリル、２−チアゾリル、２−チアゾリル（F, Cl, CF3, メチル、メトキシメチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フェニル、ピリジル、ピペリジニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、チエニル、ピラジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピロリジニル又はチエニルメチルにより置換される）、１，３，４−チアジアゾリル、又は１，３−チアジアゾリル（F, Cl, CF3, メチル、メトキシメチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フェニル、ピリジル、ピペリジニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、チエニル、ピラジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピロリジニル又はチエニルメチルにより置換される）である。
【０１６６】
Ip, IIp：R1はシクロペンチル、テトラヒドロフラン、又はシクロプロピルメチル、及びCHF2であり；R2はCH3又はCHF2であり；そしてR3は、-(CH2)nOR5, -(CH2)nSR5, -(CH2)nSO2R4, -(CH2)nNR5R6, -CH2CO2R5, - CH2CONR6R5, -(CH2)nNR6SO2R4, -(CH2)nNR6COR4, 又は -CH2CONHSO2R4である。
Iq, IIq：R1はシクロペンチル、テトラヒドロフラン、又はシクロプロピルメチル、及びCHF2であり；R2はCH3又はCHF2であり；そしてR3は、-(CH2)nOR5, -(CH2)nSR5, -(CH2)nSO2R4, -(CH2)nNR5R6, -CH2CO2R5, - CH2CONR6R5, -(CH2)nNR6SO2R4, -(CH2)nNR6COR4, 又は -CH2CONHSO2R4であり；R4は置換されているか又は置換されていないフェニルであり；R5は、H, アルキル、置換されているか又は置換されていないフェニル又はピリジル、又は置換されているか又は置換されていない複素環式基であり；そしてR6はアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである。
【０１６７】
Ir, IIr：R1はシクロアルキル、複素環式基、又は複素環式アルキル基、並びにCHF2、シクロアルキルアルキル及びアリールアルキルであり；R2はCH3又はCHF2であり；そしてR3はCH2CONHR5又は- CH2CONHR6R5である。
Is, IIs：R1はシクロペンチル、テトラヒドロフラン、又はシクロプロピルメチル、並びにCHF2及びフェネチルであり；R2はCH3又はCHF2であり；そしてR3はCH2CONHR5又は- CH2CONHR6R5である。
【０１６８】
It, IIt：R1はシクロアルキル、複素環式基、又は複素環式アルキル基、並びにCHF2、及びシクロアルキルアルキルであり；R2はCH3又はCHF2であり；そしてR3はCH2CONHR5又は- CH2CONHR6R5であり；そしてR5は置換されているか又は置換されていないフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾリルである。
【０１６９】
Iu, IIu：R1はシクロアルキル、複素環式基、又は複素環式アルキル基、並びにCHF2、及びシクロアルキルアルキルであり；R2はCH3又はCHF2であり； R3はCH2CONHR5又は- CH2CONHR6R5であり；そしてR5は、２−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ピリジル、２−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、６−アミノ−２−ピリジル、６−エチル−２−ピリジル、４，６−ジメチル−２−ピリジル、６−ブロモ−２−ピリジル、６−メチル−５−ブロモ−２−ピリジル、２−メトキシ−３−ピリジル、４−CH3O−CO−３−ピリジル、２−シアノ−３−ピリジル、４−イソプロピルフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、２−チアゾリル、２−（４，５−ジメチル）チアゾリル、２−ベンズチアゾリル、２−（６−フルオロ）−ベンズチアゾリル、２−チアゾリル、２−チアゾリル（F, Cl, CF3, メチル、メトキシメチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フェニル、ピリジル、ピペリジニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、チエニル、ピラジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピロリジニル又はチエニルメチルにより置換される）、１，３，４−チアジアゾリル、又は１，３−チアジアゾリル（F, Cl, CF3, メチル、メトキシメチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フェニル、ピリジル、ピペリジニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、チエニル、ピラジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピロリジニル又はチエニルメチルにより置換される）である。
【０１７０】
Iv, IIv：R1はシクロペンチル、テトラヒドロフラン、又はシクロプロピルメチル、及びCHF2であり；R2はCH3又はCHF2であり；そしてR3はCH2CONHR5又は- CH2CONHR6R5であり；そしてR5は置換されているか又は置換されていないフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チアゾリル又は１，３，４−チアジアゾリルである。
Iw, IIw：R1はシクロペンチル、テトラヒドロフラン、又はシクロプロピルメチル、及びCHF2であり；R2はCH3又はCHF2であり； R3はCH2CONHR5又は- CH2CONHR6R5であり；そしてR5は、２−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ピリジル、２−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、６−アミノ−２−ピリジル、６−エチル−２−ピリジル、４，６−ジメチル−２−ピリジル、６−ブロモ−２−ピリジル、６−メチル−５−ブロモ−２−ピリジル、２−メトキシ−３−ピリジル、４−CH3O−CO−３−ピリジル、２−シアノ−３−ピリジル、４−イソプロピルフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、２−チアゾリル、２−（４，５−ジメチル）チアゾリル、２−ベンズチアゾリル、２−（６−フルオロ）−ベンズチアゾリル、２−チアゾリル、２−チアゾリル（F, Cl, CF3, メチル、メトキシメチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フェニル、ピリジル、ピペリジニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、チエニル、ピラジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピロリジニル又はチエニルメチルにより置換される）、１，３，４−チアジアゾリル、又は１，３−チアジアゾリル（F, Cl, CF3, メチル、メトキシメチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フェニル、ピリジル、ピペリジニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、チエニル、ピラジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピロリジニル又はチエニルメチルにより置換される）である。
【０１７１】
Ix, IIy：R1はシクロペンチル、テトラヒドロフラン、又はシクロプロピルメチル、及びCHF2であり；R2はCH3又はCHF2であり；そして R3はCH2CONHR5又は- CH2CONHR6R5ある。
Iy, IIｙ：R1はシクロペンチル、テトラヒドロフラン、又はシクロプロピルメチル、及びCHF2であり；R2はCH3又はCHF2であり； R3はCH2CONHR5又は- CH2CONHR6R5あり；R4は置換されているか又は置換されていないフェニルであり；R5はH、アルキル、置換されているか又は置換されていないフェニル又はピリジル、又は置換されているか又は置換されていない複素環式基であり；そしてR6はアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである。
【０１７２】
本発明のさらなる好ましい化合物の観点によれば、式Iの化合物は、下記から選択される：
4- [4-メトキシ-3- (4-メトキシフェノキシ) フェニル] -2-ピロリドン, 
4- [4-メトキシ-3- (3-チエニルオキシ) フェニル]-2-ピロリドン,
4- [3- (4-フルオロフェノキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン, 
4- (3- (3-シクロヘキシル-l-プロピルオキシ)-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン,
4- (4-メトキシ-3- (2-フェニルエトキシ) フェニル) -2-ピロリドン,
4- (4-メトキシ-3- (3-フェニル-l-プロポキシ) フェニル) -2-ピロリドン,
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2-クロロ-4-フルオロベンジル)-2-ピロリドン, 
4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-メトキシカルボニルメチル-2-ピロリドン,
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-l-シアノメチル-2-ピロリドン, 
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-シクロペンチル-2-ピロリドン, 
【０１７３】
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (4-メトキシベンゾイル)-2-ピロリドン, 
4 (S)- (3-シクロペンチルオキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-1- (N- (2- (6-メチルピリジル))アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
1- (N- (2, 3-ジフルオロフェニル)-アミノカルボニルメチル)-4 (S)- (4-メトキシ-3- (3 (R)-テトラヒドロフラニルオキシ) フェニル) -2-ピロリドン, 
4(S)- (4-メトキシ-3-3(R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1- (N- (2-メチルフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
4(S)-(4-メトキシ-3-3(R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1-(N-(2-(6-メチルピリジニル))-アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン、及び
医薬的に許容できるその塩（個々の場合、前記化合物は、鏡像異性体、例えばラセミ体の混合物、又はジアステレオマーの混合物の形で存在することができるか、又は単一の鏡像異性体又は単一のジアステレオマーの形で存在することができる）。
【０１７４】
本発明のさらなる好ましい化合物の観点によれば、式Iの化合物は、下記から選択される：
(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(2-メチルベンジル)-2-ピロリドン,
(4S)-1-(2-クロロベンジル)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-1-(4-クロロベンジル)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-1-(3-クロロベンジル)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(3-メトキシベンジル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(2-フルオロベンジル)-2-ピロリドン,
(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (3-フルオロベンジル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-2-ピロリドン, 
(4S)-1-(4-シアノベンジル)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(2-トリフルオロメチルベンジル)-2-ピロリドン, 
【０１７５】
(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-l- (3-トリフルオロメチルベンジル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (4-トリフルオロメチルベンジル)-2-ピロリドン, 
(4S)-1- (3, 5-ビストリフルオロメチルベンジル)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2- ピロリドン,
(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)-1- (3,4-ジフルオロベンジル)-2- ピロリドン,
(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)-1- (3,5-ジフルオロベンジル)-2- ピロリドン,
(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)-1- (2,4-ジフルオロベンジル)-2- ピロリドン,
(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)-1- (2,6-ジフルオロベンジル)-2- ピロリドン,
(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)-1- (2,3-ジフルオロベンジル)-2- ピロリドン,
(4S)-1- (2-クロロ−4−フルオロベンジル)-4- (3-シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)-2- ピロリドン,
(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)-1- (3,4-ジクロロベンジル)-2- ピロリドン,
【０１７６】
(4S)-1-(4-tert-ブチルベンジル)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-エチル-2-ピロリドン,
(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-プロピル-2-ピロリドン,
(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-ブチル-2-ピロリドン,
(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)- 1- (2-メトキシエチル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(2-フェニルベンジル)-2-ピロリドン, 
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2-メチルベンジル)-2-ピロリドン, 
(4R)-1- (2-クロロベンジル)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4R)-1-(4-クロロベンジル)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4R)-1-(3-クロロベンジル)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4R)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(3-メトキシベンジル)-2-ピロリドン, 
(4R)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(2-フルオロベンジル)-2-ピロリドン, 
【０１７７】
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (3-フルオロベンジル)-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (4-フルオロベンジル)-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2-トリフルオロメチルベンジル)-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (3-トリフルオロメチルベンジル)-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (4-トリフルオロメチルベンジル)-2-ピロリドン,
(4R)-1- (3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル)-4- (3-シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (3,4-ジフルオロベンジル)-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (3,5-ジフルオロベンジル)-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2,4-ジフルオロベンジル)-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2,6-ジフルオロベンジル)-2-ピロリドン,
【０１７８】
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2,3-ジフルオロベンジル)-2-ピロリドン,
(4R)-1- (2-クロロ-4-フルオロベンジル)-4- (3-シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (3,4-ジクロロベンジル)-2-ピロリドン,
(4R)-1- (4-tert-ブチルベンジル)-4- (3-シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- エチル-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- プロピル-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- ブチル-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2-メトキシエチル)-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2-フェニルベンジル)-2-ピロリドン,
(4R)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(N-(2, 6-ジメチルフェニル) - アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン, 
【０１７９】
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (2, 6-ジメチルフェニル) - アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン, 
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (2-メチルフェニル)-アミノカルボニルメチル)- 2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (2-メチルフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (2-メチルフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン, 
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (2, 3-ジフルオロフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン, 
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (3-クロロフェニル)-アミノカルボニルメチル)- 2-ピロリドン, 
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (4-ピリジル)-アミノカルボニルメチル)-2- ピロリドン, 
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (4-メトキシフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (4-クロロ−2−フルオロフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (3-メチルフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
【０１８０】
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (4-メチルフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (4-ニトロフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-1- (N- (2,3-ジフルオロフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
4（S）- (3-シクロペンチルオキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-1- (N- (2-(6-メチルピリジル))- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
4(S)- (4-メトキシ-3- (3 (R)-テトラヒドロフラニルオキシ) フェニル)-1- (N- (2- (6-メチルピリジル))- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン, 
1- (N- (2, 3-ジフルオロフェニル) -アミノカルボニルメチル)-4 (S)- (4-メトキシ-3- (3(R)-テトラヒドロフラニルオキシ) フェニル)-2-ピロリドン,
1- (N- (2- (6-アミノピリジル))-アミノカルボニルエチル)-4 (S)- (3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシフェニル)-2-ピロリドン, 
4(S)- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (2- (6-エチルピリジル))-アミノカルボニルメチル)−2−ピロリドン、
4(S)- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (2- (4,6-ジメチルピリジル))-アミノカルボニルメチル)−2−ピロリドン、
1- (N- (2- (6-ブロモピリジル))-アミノカルボニルエチル)-4 (S)- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン,
【０１８１】
1- (N- (2- (6-ブロモピリジル))-アミノカルボニルエチル)-4 (S)- (4-メトキシ-3-(3(R)−テトラヒドロフラニルオキシ)フェニル)-2-ピロリドン,
4(S)- (4-メトキシ-3-(3(R)−テトラヒドロフラニルオキシ)フェニル)-1- (N- (2-メチルフェニル)-アミノカルボニルメチル)−2−ピロリドン、
4(S)- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (3- (2-メトキシピリジル)-アミノカルボニルメチル)−2−ピロリドン、
1- (N- (6- (3-ブロモ−2−メチルピリジル))-アミノカルボニルエチル)-4(S)-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン,
4(S)- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (3- (4-メトキシカルボニル)-ピリジル)−アミノカルボニルメチル)−2−ピロリドン、
4(S)- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (2- (6-メチルピリジル))−アミノカルボニルメチル)−2−ピロリドン、
1- (N- (3- (2-シアノピリジル))-アミノカルボニルエチル)-4 (S)- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン,
4(S)- (4-メトキシ-3-3(R)-テトラヒドロフラニルオキシ)フェニル)-1- (N- (2- (6-メチルピリジニル))−アミノカルボニルメチル)−2−ピロリドン、及び
医薬的に許容できるその塩（個々の場合、前記化合物は、鏡像異性体、例えばラセミ体の混合物、又はジアステレオマーの混合物の形で存在することができるか、又は単一の鏡像異性体又は単一のジアステレオマーの形で存在することができる）。
【０１８２】
本発明のさらなる好ましい化合物の観点によれば、式Iの化合物は、下記から選択される：
(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン-1-酢酸, 
(4S)-1-(N-メトキシカルボニルメチル)-4-(4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)- 2-ピロリドン, 
(4S)-4-(4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1-[N-(2-メチルフェニル-(N- メチル)アミノカルボニルメチル)]-2-ピロリドン, 
(4S)-4-(4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1-[N-(2-(6-メチルピリジル)-(N- メチル)アミノカルボニルメチル)]-2-ピロリドン, 
(4S)-1- [N- (2, 3-ジフルオロフェニル- (N-メチル) アミノカルボニルメチル)]-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4-(4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1-[N- (フェニルアミノカルボニルメチル)]-2-ピロリドン, 
(4S)-1-[N-(4, 5-ジメチルチアゾール) -2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- (4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-1-[N-(3-クロロフェニル)アミノカルボニルメチル]-4-(4-メトキシ-3-(3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1- [N- (3- メトキシカルボニルフェニル) アミノカルボニルメチル)]-2-ピロリドン, 
(4S)-4-(4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1-[N-(3-フェンプロピル)]-2- ピロリドン, 
【０１８３】
(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1- [N- (2-フェノキシエチル)]-2- ピロリドン,
(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1- [N- (2-フェンチオエチル)]-2- ピロリドン,
(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1- （N-フェンスルホニルアミノカルボニルメチル) -2- ピロリドン,
(4S)-1-[N-(2, 3-ジフルオロフェニル-(N-エチル) アミノカルボニルメチル)]-4-(4- メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン,
(4S)-1-[N-(2, 3-ジフルオロフェニル-(N-イソプロピル) アミノカルボニルメチル)]-4-(4- メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン,
(4S)-1-[N-(2, 3-ジフルオロフェニル-(N-シクロプロピルメチル) アミノカルボニルメチル)]-4-(4- メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン,
(4S)-1- [N- (4-カルボキシフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- (4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-l- [N- (3-フルオロフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- (4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1- [N- (2- チアゾリル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン, 
(4S)-1- [N- (4-メトキシフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- (4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン,
【０１８４】
(4S)-1-[N-(2, 6-ジメチルフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- (4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-1- [N- (4-イソプロピルフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- (4-メトキシ-3-(3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン,
(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1- [N- (3, 4- メチレンジオキシフェニル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン, 
(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1- [N- (2- (4- トリフルオロメチル) ピリジル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン, 
(4S)-1- [N- (3-カルボキシフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- (4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1- [N- (2-フェニルスルホニルエチル)]- 2-ピロリドン,
(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-l- [N- (2- メチルフェニル) スルホニルアミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン,
(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-l- [N- (2-(4-メトキシフェニル) オキシエチル)]-2-ピロリドン,
【０１８５】
(4S)-1- [N- (2- (5-クロロベンゾキサゾリル) アミノカルボニルメチル)]-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン,
(4S)-1- [N- (2- (ベンズチアゾリル) アミノカルボニルメチル)]-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン,
(4S)-1- [N- (2- (6-フルオロベンズチアゾリル) アミノカルボニルメチル)]-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-1- [N- (2- (ベンズイミダゾリル) アミノカルボニルメチル)]-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン、及び
医薬的に許容できるその塩（個々の場合、前記化合物は、鏡像異性体、例えばラセミ体の混合物、又はジアステレオマーの混合物の形で存在することができるか、又は単一の鏡像異性体又は単一のジアステレオマーの形で存在することができる）。
【０１８６】
本発明のさらなる好ましい化合物の観点によれば、式Iの化合物は、下記から選択される：
(4S)-1- [2- (3-クロロフェノキシ) エチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2- ピロリドン [431.91 MW; 432.0 M+H],
(4S)-l- [2- (4-イソプロピルフェノキシ) エチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル] -2-ピロリドン [439.55 MW; 440.1 M+H],
(4S)-4- [4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (4-メチルベンゾチアゾール-2- イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン [481.57 MW; 481.9 M+H],
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5-メチルチアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル] -2-ピロリドン [431.51 MW; 432.0 M+H],
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (6-メチルベンゾチアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル] -2-ピロリドン [481.57 MW; 481.9 M+H],
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (4-メトキシベンゾチアゾール- 2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン [497.67 MW; 498.0 M+H],
(4S)-l- [N- (6-エトキシカルボニルベンゾチアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [539.61 MW; 540.0 M+H],
【０１８７】
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (6- トリフルオロメトキシルベンゾチアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル] -2-ピロリドン [551.54 MW; 551.9 M+H],
(4S)-l- [N- (4-tert-ブチルチアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル] -2-ピロリドン [473.591 MW; 474.0 M+H],
(4S)-l- [2- (4-イソプロピルフェニルチオ) エチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [455.615 MW; 456.0 M+H],
(4S)-l- [2- (3-クロロフェニルチオ) エチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]- 2-ピロリドン [447.98 MW; 448.1M+H], 
(4S)-l- [2- (2, 3-ジフルオロフェノキシ)エチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [433.45 MW; 434.0 M+H], 
(4S)-1- [N- (2, 3-ジフルオロフェニル)-N- (2-メチルプロピル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [502. 56 MW; 503.0 M+H], 
(4S)-1- [N- (4-イソプロピルオキシフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [468.55 MW; 469.1 M+H], 
【０１８８】
(4S)-1- [N- (4-フルオロフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン[428. 46 MW; 429.1 M+H],
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [2- (1, 2,3, 4- テトラヒドロイソキノリニル) カルボニルメチル] -2-ピロリドン [450.53 MW; 451.2 M+H],
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [1- (1, 2,3, 4- テトラヒドロキノリニル)カルボニルメチル]-2-ピロリドン [450.53 MW; 451.2 M+H],
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (4- トリフルオロメトキシフェニル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン [494.46 MW; 495.1M+H], 
(4S)-1- [N- (6-フルオロベンゾチアゾール-2-イル)-N- (メチル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [499.56 MW; 499.9 M+H],
(4S)-l- [2- (ベンゾチアゾール-2-イル) オキシエチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [454.54 MW; 455.0 M+H],
(4S)-l- [2- (6-フルオロベンゾチアゾール-2-イル) チオエチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [488.60 MW; 489.0 M+H],
【０１８９】
(4S)-1- [N- (6-フルオロベンゾチアゾール-2-イル) アミノエチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [471.55 MW; 472.0 M+H],
(4S)-1- [N- (ベンゾチアゾール-2-イル) アミノエチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [453.56 MW; 454.0 M+H],
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-N- [2- (2-オキシピロリジン-l- イル) エチル] -4-フェノキシベンズアミド [516.59 MW; 517.0 M+H],
(4S)-1- [N- (3-フルオロフェニル)-N- (メチル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [442. 48 MW; 443.0 M+H],
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (4-メトキシフェニル)-N- (メチル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン [454.52 MW; 455.02 M+H], 
(4S)-1-[n-(4-イソプロピルフェニル)-N-(メチル)アミノカルボニルメチル]-4-[4-メトキシ-3-(3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [466.57 MW ; 467.1 M+H], 
(4S)-1- [N- (3, 4-メチレンジオキシフェニル)-N- (メチル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [468.5 MW; 469.0 M+H],
【０１９０】
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (4-メチルチアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン [431.51 MW; 432.0 M+H],
(4S)-1- [N- (4-tert-ブチルフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [466.57 MW; 467.1 M+H],
(4S)-1- [N- (6-クロロベンゾチアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [501.99 MW; 501.9, 503.9 M+H]、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N-メチル-N- (チアゾール-2- イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン [431.51 MW; 432.0 M+H]、
(4S)-1- [N- (ベンゾチアゾール-2-イル)-N- (シクロプロピルメチル) アミノカルボニルメチル]-4- [4- メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [521.63 MW; 522.0M+H]、
(4S)-l- [N- (インドール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [449.5 MW; 450.0 M+H]、
(4S)-1- [N- (インダン-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [450. 53 MW;451. 0 M+H]、
【０１９１】
(4S)-1- [N- (5-クロロチアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [451.91 MW; 451.9, 453.9 M+H],
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (4-フェニルチアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン [493.48 MW; 494.0 M+H], 
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (6-メトキシベンゾチアゾール- 2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン [497.57 MW; 498. 0 M+H],
(4S) -4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-N- [2- (2-オキシピロリジン-l- イル) エチル] ベンズアミド [424.49 MW; 425.0 M+H],
(4S) -2, 3-ジフルオロ-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-N- [2- (2- オキシピロリジン-1-イル) エチル] -ベンズアミド [460.47 MW; 461.0 M+H], 
(4S)-4-[4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-N-[2-(2-オキシピロリジン-1- イル)エチル]-4-メトキシベンズアミド [454.52 MW; 455.0 M+H],
(4S) -4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [2- (4- トリフルオロメチルフェノキシ) エチル]-2-ピロリドン [465.46 MW; 466.0 M+H], 
【０１９２】
(4S)-1- [N- (5-シクロプロピル-1, 3, 4-チアジアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [458.54 MW; 459.20 M+H],
(4S)-1- [N- (ベンゾチアゾール-6-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [467.54 MW; 468.0 M+H],
(4S)-1- [N- (4-エトキシカルボニルチアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [489.55 MW; 490.0 M+H], 
(4S)-1-[N-(5-tert-ブチル-1, 3,4-チアジアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [474.58 MW; 475.0M+H], 
(4S)-1- [N-シクロプロピルメチルN- (6-フルオロベンゾチアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [539.63 MW; 540.0 M+H],
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- (2-オキソ-2-フェニルエチル)-2- ピロリドン [395.45 MW; 396.1 M+H],
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- (2-オキソ-2- (4- メトキシフェニル) エチル) -2-ピロリドン [425.48 MW; 426.1M+H], 
【０１９３】
(4S)-l- [N- (2, 4-ジメトキシフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [470.52 MW; 471.0 M+H],
(4S)-1-[N-(3, 5-ジメトキシフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [470.52 MW; 471.0 M+H],
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (2, 2,3, 3-テトラフルオロベンゾ-1, 4-ジオキサン-6-イル) アミノカルボニルメチル] -2-ピロリドン [540.46 MW; 541.0 M+H], 
(4S)-1- [N- (3, 4- (ジフルオロメチレン) ジオキシフェニル)-N-メチルアミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [490.46 MW; 491.0 M+H],
(4S)-1- [N- (3-フルオロ-4-メトキシフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [458.48 MW; 459.1 M+H],
(4S)-l- [N- (1, 4-ベンゾジオキサン-6-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [468.50 MW; 469.1M+H],
(4S)-1- [N- (2-フルオロフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [428.46 MW; 429.1 M+H],
【０１９４】
(4S)-1- [N- (3, 4-ジメトキシフェニル)アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [470.52 MW; 471.1 M+H], 
(4S)-1- [N- (3, 4-ジフルオロフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [446.45 MW; 447.1 M+H],
(4S)-1- [N- (4-メタンスルホンアミドフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [503. 57 MW; 504.0 M+H],
(4S)-l- [N- (4- (4-フルオロフェニル) チアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [511.57 MW; 512.1 M+H],
(4S)-1- [N- (3-フルオロ-4-メチルフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [442.48 MW; 443.1 M+H],
(4S)-1- [N- (4, 6-ジフルオロベンゾチアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [503.52 MW; 504.1 M+H], 
(4S)-1- [N- (4-カルボキシチアゾール2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [461.49 MW; 462.1 M+H],
【０１９５】
(4S)-1- [N- (3-フルオロフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3S)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [428.46 MW; 429.1 M+H],
(4S)-1- [2- (2-フルオロフェニルチオ) エチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [431.52 MW; 432.1 M+H],
(4S)-l- [2- (3-フルオロフェニルチオ) エチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [431.52 MW; 432.1 M+H], 
(4S)-4-[4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1-[2-(4- メトキシフェニルチオ) エチル] -2-ピロリドン [443.56 MW; 444.1M+H],
(4S)-1- [N- (4-カルボキシ3-フルオロフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [472.47 MW; 473.1 M+H], 
(4S)-l- [N- (4-エタンスルホンアミドフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [517.60 MW; 518.1 M+H], 
(4S)-1- [N- (4-ベンゼンスルホンアミドフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [565.64 MW; 566.1M+H], 
【０１９６】
(4S)-1- [N- (4- (4-フルオロベンゼン) スルホンアミドフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4- メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [583.63 MW; 584.1 M+H], 
(4S)-1-[N-(2,3-ジフルオロベンジル)アミノカルボニルメチル]-4-[4-メトキシ-3-(3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [460.47 MW; 461.1 M+H], 
(4S)-1-[N-(5-シクロプロピルメチル1, 3,4-チアジアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [472.56 MW; 473.2 M+H], 
(4S)-1- [N- (6-エチルピリジン-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [439.51 MW; 441.4M+H],
(4S)-1- [N- (3-フルオロベンジル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [442.48 MW; 443.1 M+H], 
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (2- メチルベンジル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン [438.52 MW; 439.1 M+H], 
(4S)-1- [N- (4-メタンスルホニルベンジル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [502.58 MW; 503.1 M+H],
【０１９７】
(4S)-1- [N- (4-アミノスルホニルベンジル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [503.57 MW; 504.1 M+H],
(4S)-1- [N- (ベンゾチアゾール-2-イル) メチルアミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン[481. 57 MW; 482.1 M+H], 
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (3-メチルピリジン-2- イル) メチルアミノカルボニルメチル] -2-ピロリドン [439.51 MW; 440.2 M+H],
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5-トリフルオロメチル-1, 3,4- チアジアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン [486.47 MW; 487.1 M+H],
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (5- (4-ピリジル)-1, 3,4- チアジアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン [495.56 MW; 496.0 M+H], 
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (4- (3-ピリジル) チアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル] -2-ピロリドン [494.57 MW; 495.1 M+H], 
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (4- (2-ピリジル) チアゾール-2- イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン [494.57 MW; 495.1 M+H], 
【０１９８】
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (4- (4-ピリジル) チアゾール-2- イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン [494.57 MW; 495.1 M+H],
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5- (4-ピリジル)-1, 3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5-エトキシカルボニル-1, 3,4- チアジアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5-メトキシカルボニル-1, 3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5- (3, 4- メチレンジオキシフェニル)-1, 3,4-チアジアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン 、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5- (2-チエニル)-1, 3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (5- (2-チエニルメチル)-1, 3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
【０１９９】
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5- (2-プロピル)-1, 3,4- チアジアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5- (2-ピラジニル)-1, 3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5-メトキシメチル-1, 3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (5- (2-テトラヒドロフラニル)- 1,3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (5-アミノスルホニル- 1,3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (5- (4-メトキシフェニル)- 1,3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (5- (4-メトキシフェニルオキシメチル)- 1,3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
【０２００】
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (5- (4-モルホリニルカルボニルメチル)- 1,3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (5- (1-ピペリジニルカルボニルメチル)- 1,3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (5- (1-ピロリジニルカルボニルメチル)- 1,3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (5- (4-ピペリジニル)- 1,3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5- (4- (N- tert-ブチルオキシカルボニル) ピペリジニル)-1, 3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルエチル]-2- ピロリドン、
(4S)-1-[N-(2, 3-ジフルオロフェニルアミノカルボニルメチル]-4-(4-メトキシ-3-(3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン、
【０２０１】
(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1- [N- (4- エトキシカルボニルフェニル) アミノカルボニルメチル) ]-2-ピロリドン, 
(4S)-1-[N-(4-tert-ブチルオキシカルボニル-3-フルオロフェニル)アミノカルボニルメチル]-4-[4- メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン,及び
医薬的に許容できるその塩（個々の場合、前記化合物は、鏡像異性体、例えばラセミ体の混合物、又はジアステレオマーの混合物の形で存在することができるか、又は単一の鏡像異性体又は単一のジアステレオマーの形で存在することができる）。
【０２０２】
本発明のさらなる好ましい方法の観点によれば、式Iの化合物は、下記から選択される：
4- [4-メトキシ-3- (4-メトキシフェノキシ) フェニル] -2-ピロリドン, 
4-[4-メトキシ-3- (3-チエニルオキシ) フェニル] -2-ピロリドン,
4- [3- (4-フルオロフェノキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン, 
4- (3-(3-シクロヘキシル-1-プロピルオキシ)-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン,
4- (4-メトキシ-3- (2-フェニルエトキシ)フェニル) -2-ピロリドン,
4- (4-メトキシ-3- (3-フェニル-1-プロポキシ) フェニル) -2-ピロリドン, 
4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-2-ピロリドン, 
4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-メトキシカルボニルメチル-2-ピロリドン, 
4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-シアノメチル-2-ピロリドン, 
4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-シクロペンチル-2-ピロリドン,
【０２０３】
4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-メトキシベンゾイル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(2-メチルベンジル)-2-ピロリドン, 
(4S)-1-(2-クロロベンジル)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-l- (4-クロロベンジル)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-1-(3-クロロベンジル)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(3-メトキシベンジル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2-ニトロベンジル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)- 1- (3-ニトロベンジル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(2-フルオロベンジル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(3-フルオロベンジル)-2-ピロリドン, 
【０２０４】
(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-ベンジル-2-ピロリドン,
(4S)-1-(4-シアノベンジル)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン,
(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(2-トリフルオロメチルベンジル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(3-トリフルオロメチルベンジル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2-ピロリドン, 
(4S)-1-(3, 5-ビストリフルオロメチルベンジル)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2- ピロリドン,
(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (3, 4-ジフルオロベンジル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(3, 5-ジフルオロベンジル) -2-ピロリドン,
(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2, 4-ジフルオロベンジル)-2-ピロリドン,
【０２０５】
(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2, 6-ジフルオロベンジル) -2-ピロリドン, 
(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(2,3-ジフルオロベンジル)-2-ピロリドン,
(4S)-1- (2-クロロ−4−フルオロベンジル)-4- (3-シクロペンチル−４−メトキシフェニル)-2- ピロリドン,
(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)-1- (3,4-ジクロロベンジル)-2- ピロリドン,
(4S)-1-(4-tert-ブチルベンジル)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-エチル-2-ピロリドン,
(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-プロピル-2-ピロリドン,
(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-ブチル-2-ピロリドン,
(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)- 1- (2-メトキシエチル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(2-フェニルベンジル)-2-ピロリドン, 
【０２０６】
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2-メチルベンジル)-2-ピロリドン, 
(4R)-1- (2-クロロベンジル)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4R)-1-(4-クロロベンジル)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4R)-1-(3-クロロベンジル)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4R)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(3-メトキシベンジル)-2-ピロリドン, 
(4R)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(2-ニトロベンジル)-2-ピロリドン, 
(4R)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(3-ニトロベンジル)-2-ピロリドン, 
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2-フルオロベンジル)-2-ピロリドン, 
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (3-フルオロベンジル)-2-ピロリドン, 
(4R)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-2-ピロリドン, 
【０２０７】
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-ベンジル-2-ピロリドン, 
(4R)-1- (4-シアノベンジル)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2-トリフルオロメチルベンジル)-2-ピロリドン, 
(4R)-4-(3-シクロペニルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(3-トリフルオロメチルベンジル)-2-ピロリドン,
(4R)-4-(3-シクロペニルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2-ピロリドン,
(4R)-1- (3,5-ビストリフルオロメチルベンジル)-4- (3-シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (3,4-ジフルオロベンジル)-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (3,5-ジフルオロベンジル)-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2,4-ジフルオロベンジル)-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2,6-ジフルオロベンジル)-2-ピロリドン,
【０２０８】
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2,3-ジフルオロベンジル)-2-ピロリドン,
(4R)-1- (2-クロロ-4-フルオロベンジル)-4- (3-シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (3,4-ジクロロベンジル)-2-ピロリドン,
(4R)-1- (4-tert-ブチルベンジル)-4- (3-シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- エチル-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- プロピル-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- ブチル-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2-メトキシエチル)-2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2-フェニルベンジル)-2-ピロリドン,
(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(N-(2, 6-ジメチルフェニル) - アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン, 
【０２０９】
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (2, 6-ジメチルフェニル) - アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン, 
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (2-メチルフェニル)-アミノカルボニルメチル)- 2-ピロリドン,
(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (2-メチルフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (2-メチルフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (2, 3-ジフルオロフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン, 
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (3-クロロフェニル)-アミノカルボニルメチル)- 2-ピロリドン, 
4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(N-(4-ピリジル)-アミノカルボニルメチル)-2- ピロリドン, 
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (4-メトキシフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン, 
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (4-クロロ-2-フルオロフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン, 
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (3-メチルフェニル)-アミノカルボニルメチル)- 2-ピロリドン,
【０２１０】
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (4-メチルフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (4-ニトロフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
4-(R)-[4-メトキシ-3-(3-(R)-テトラヒドロフラニルオキシ)フェニル]-2-ピロリドン,
4-(S)-[4-メトキシ-3-(3-(R)-テトラヒドロフラニルオキシ)フェニル]-2-ピロリドン,
4-(R)-[4-メトキシ-3-(3-(S)-テトラヒドロフラニルオキシ)フェニル]-2-ピロリドン,
4-(S)-[4-メトキシ-3-(3-(S)-テトラヒドロフラニルオキシ)フェニル]-2-ピロリドン,
4- [4-ジフルオロメトキシ-3-(3-(R)-テトラヒドロフラニルオキシ)フェニル]-2-ピロリドン,
4- [4-ジフルオロメトキシ-3-(2-シクロヘキシルエトキシ)フェニル]-2-ピロリドン,
4- [4-ジフルオロメトキシ-3-(2-フェニルエトキシ)フェニル]-2-ピロリドン,
4- [4-ジフルオロメトキシ-3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]-2-ピロリドン,
【０２１１】
4- [4-ジフルオロメトキシ-3-シクロペントキシフェニル]-2-ピロリドン,
4- [4-ジフルオロメトキシ-3-シクロブチルメトキシフェニル]-2-ピロリドン,
(4R)-1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-(3-(3-(S)-テトラヒドロフリル) オキシ-4-メトキシフェニル) -2- ピロリドン,
(4S)-1- (2, 3-ジフルオロベンジル)-4- (3- (3- (S)-テトラヒドロフリル) オキシ-4-メトキシフェニル) -2- ピロリドン, 
(4R)-1- (2, 3-ジフルオロベンジル)-4- (3- (3- (R)-テトラヒドロフリル) オキシ-4-メトキシフェニル) -2- ピロリドン,
(4S)-1- (2, 3-ジフルオロベンジル)-4- (3- (3- (R)-テトラヒドロフリル) オキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン,
(4S)-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(N-(2, 3-ジフルオロフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
(4R)-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(N-(2, 3-ジフルオロフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(N-(3-(2-クロロピリジニル))- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(N-(2-(2-ピリジルエチル))- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
【０２１２】
4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(N-(2-(2-（N-メチルピロリジニル)エチル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(N-(4-ピリジルメチル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(N-(1-イミダゾイルプロピル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(N-(4-(4-メチルピペラジニル))- ヒドラジノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(N-(2-(N-メチルピロリジニル)メチル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(N-(4-ピリミジニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(N-(3-(5-メチルイソキサゾリル))- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(N-(2,6-ジメチルピペラジニル)-ヒドラジノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-l- (N- (2- (4, 5-ジメチルチアゾリル) - アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン, 
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (2- (2-メチルピペリジニルエチル))- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
【０２１３】
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (3, 4-ジメトキシフェネチル) )- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン, 
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (2-ピリジニル)-アミノカルボニルメチル)-2- ピロリドン, 
4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(N-(3-ピリジニル)-アミノカルボニルメチル)-2- ピロリドン, 
4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(N-(3-(2,4-ジメトキシピリジニル))- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン, 
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (3- (4-メトキシピリジニル))-アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン, 
4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (4-アニリン)-アミノカルボニルメチル)-2- ピロリドン, 
4-(3-シクロペンチルオキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-1-(N-(2, 3-ジフルオロフェニル) - アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン, 
4(S)- (3-シクロペンチルオキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-1- (N- (2- (6-メチルピリジル))-アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン, 
4(S)-(4-メトキシ-3-(3 (R)-テトラヒドロフラニルオキシ) フェニル)-1-(N-(2-(6-メチルピリジル))- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
1-(N-(2,3-ジフルオロフェニル)-アミノカルボニルメチル)-4 (S)-(4-メトキシ-3-(3(R)-テトラヒドロフラニルオキシ)フェニル)-2-ピロリドン,
【０２１４】
1-(N-(2-(6-アミノピリジル))-アミノカルボニルメチル)-4 (S)-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン,
4(S)- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (2- (6-エチルピリジル) )-アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
4(S)- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (2- (4, 6-ジメチルピリジル) )-アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
1-(N-(2-(6-ブロモピリジル))-アミノカルボニルメチル)-4 (S)-(3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシフェニル)-2-ピロリドン,
1- (N- (2- (6-ブロモピリジル))-アミノカルボニルメチル)-4 (S)- (4-メトキシ-3- (3 (R) -テトラヒドロフラニルオキシ) フェニル)-2-ピロリドン,
【０２１５】
4 (S)- (4-メトキシ-3- (3 (R)-テトラヒドロフラニルオキシ) フェニル)-l- (N- (2-メチルフェニル)-アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン, 
4 (S)- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (3- (2-メトキシピリジル))アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,
1- (N- (6- (3-ブロモ-2-メチルピリジル))-アミノカルボニルメチル)-4 (S)- (3-シクロペンチルオキシ-4- メトキシフェニル)-2-ピロリドン, 
4(S)- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (3- (4-メトキシカルボニル)-ピリジル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン, 
4 (S)- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-l- (N- (2- (6-メチルピリジル))アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン, 
1- (N- (3- (2-シアノピリジル))-アミノカルボニルメチル)-4 (S)- (3-シクロペンチルオキシ-4メトキシフェニル)-2-ピロリドン, 又は
4(S)-(4-メトキシ-3-(3 (R)-テトラヒドロフラニルオキシ) フェニル)-1-(N-(2-(6-メチルピリジニル))- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン,及び
医薬的に許容できるその塩（個々の場合、前記化合物は、鏡像異性体、例えばラセミ体の混合物、又はジアステレオマーの混合物の形で存在することができるか、又は単一の鏡像異性体又は単一のジアステレオマーの形で存在することができる）。
【０２１６】
本発明のさらなる好ましい方法の観点によれば、式Iの化合物は、下記から選択される：
(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン-1-酢酸, 
(4S)-1-(N-メトキシカルボニルメチル)-4-(4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)- 2-ピロリドン, 
(4S)-4-(4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1-[N-(2-メチルフェニル-(N- メチル)アミノカルボニルメチル)]-2-ピロリドン, 
(4S)-4-(4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1-[N-(2-(6-メチルピリジル)-(N- メチル)アミノカルボニルメチル)]-2-ピロリドン, 
(4S)-1- [N- (2, 3-ジフルオロフェニル- (N-メチル) アミノカルボニルメチル)]-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4-(4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1-[N- (フェニルアミノカルボニルメチル)]-2-ピロリドン, 
(4S)-1-[N-(4, 5-ジメチルチアゾール) -2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- (4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-1-[N-(3-クロロフェニル)アミノカルボニルメチル]-4-(4-メトキシ-3-(3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1- [N- (3- メトキシカルボニルフェニル) アミノカルボニルメチル)]-2-ピロリドン, 
(4S)-4-(4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1-[N-(3-フェンプロピル)]-2- ピロリドン, 
【０２１７】
(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1- [N- (2-フェノキシエチル)]-2- ピロリドン,
(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1- [N- (2-フェンチオエチル)]-2- ピロリドン,
(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1- （N-フェンスルホニルアミノカルボニルメチル) -2- ピロリドン,
(4S)-1-[N-(2, 3-ジフルオロフェニル-(N-エチル) アミノカルボニルメチル)]-4-(4- メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン,
(4S)-1-[N-(2, 3-ジフルオロフェニル-(N-イソプロピル) アミノカルボニルメチル)]-4-(4- メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン,
(4S)-1-[N-(2, 3-ジフルオロフェニル-(N-シクロプロピルメチル) アミノカルボニルメチル)]-4-(4- メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン,
(4S)-1- [N- (4-カルボキシフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- (4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-l- [N- (3-フルオロフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- (4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1- [N- (2- チアゾリル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン, 
(4S)-1- [N- (4-メトキシフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- (4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン,
(4S)-1-[N-(2, 6-ジメチルフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- (4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-1- [N- (4-イソプロピルフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- (4-メトキシ-3-(3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン,
(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1- [N- (3, 4- メチレンジオキシ)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン, 
(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1- [N- (2- (4- トリフルオロメチル) ピリジル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン, 
(4S)-1- [N- (3-カルボキシフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- (4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1- [N- (2-フェニルスルホニルエチル)]- 2-ピロリドン,
(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-l- [N- (2- メチルフェニル) スルホニルアミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン,
(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-l- [N- (2-(4-メトキシフェニル) オキシエチル)]-2-ピロリドン,
【０２１８】
(4S)-1- [N- (2- (5-クロロベンゾキサゾリル) アミノカルボニルメチル)]-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン,
(4S)-1- [N- (2- (ベンズチアゾリル) アミノカルボニルメチル)]-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン,
(4S)-1- [N- (2- (6-フルオロベンズチアゾリル) アミノカルボニルメチル)]-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン, 
(4S)-1- [N- (2- (ベンズイミダゾリル) アミノカルボニルメチル)]-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン、及び
医薬的に許容できるその塩（個々の場合、前記化合物は、鏡像異性体、例えばラセミ体の混合物、又はジアステレオマーの混合物の形で存在することができるか、又は単一の鏡像異性体又は単一のジアステレオマーの形で存在することができる）。
【０２１９】
本発明のさらなる好ましい方法の観点によれば、式Iの化合物は、下記から選択される：
(4S)-1- [2- (3-クオロロフェノキシ) エチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2- ピロリドン [431.91 MW; 432.0 M+H],
(4S)-l- [2- (4-イソプロピルフェノキシ) エチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル] -2-ピロリドン [439.55 MW; 440.1 M+H],
(4S)-4- [4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (4-メチルベンゾチアゾール-2- イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン [481.57 MW; 481.9 M+H],
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5-メチルチアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル] -2-ピロリドン [431.51 MW; 432.0 M+H],
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (6-メチルベンゾチアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル] -2-ピロリドン [481.57 MW; 481.9 M+H],
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (4-メトキシベンゾチアゾール- 2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン [497.67 MW; 498.0 M+H],
(4S)-l- [N- (6-エトキシカルボニルベンゾチアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [539.61 MW; 540.0 M+H],
【０２２０】
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (6- トリフルオロメトキシルベンゾチアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル] -2-ピロリドン [551.54 MW; 551.9 M+H],
(4S)-l- [N- (4-tert-ブチルチアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル] -2-ピロリドン [473.591 MW; 474.0 M+H],
(4S)-l- [2- (4-イソプロピルフェニルチオ) エチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [455.615 MW; 456.0 M+H],
(4S)-l- [2- (3-クロロフェニルチオ) エチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]- 2-ピロリドン [447.98 MW; 448.1M+H], 
(4S)-l- [2- (2, 3-ジフルオロフェノキシ)エチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [433.45 MW; 434.0 M+H], 
(4S)-1- [N- (2, 3-ジフルオロフェニル)-N- (2-メチルプロピル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [502. 56 MW; 503.0 M+H], 
(4S)-1- [N- (4-イソプロピルオキシフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [468.55 MW; 469.1 M+H], 
【０２２１】
(4S)-1- [N- (4-フルオロフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン[428. 46 MW; 429.1 M+H],
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [2- (1, 2,3, 4- テトラヒドロイソキノリニル) カルボニルメチル] -2-ピロリドン [450.53 MW; 451.2 M+H],
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [1- (1, 2,3, 4- テトラヒドロキノリニル)カルボニルメチル]-2-ピロリドン [450.53 MW; 451.2 M+H],
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (4- トリフルオロメトキシフェニル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン [494.46 MW; 495.1M+H], 
(4S)-1- [N- (6-フルオロベンゾチアゾール-2-イル)-N- (メチル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [499.56 MW; 499.9 M+H],
(4S)-l- [2- (ベンゾチアゾール-2-イル) オキシエチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [454.54 MW; 455.0 M+H],
(4S)-l- [2- (6-フルオロベンゾチアゾール-2-イル) チオエチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [488.60 MW; 489.0 M+H],
【０２２２】
(4S)-1- [N- (6-フルオロベンゾチアゾール-2-イル) アミノエチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [471.55 MW; 472.0 M+H],
(4S)-1- [N- (ベンゾチアゾール-2-イル) アミノエチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [453.56 MW; 454.0 M+H],
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-N- [2- (2-オキシピロリジン-l- イル) エチル] -4-フェノキシベンズアミド [516.59 MW; 517.0 M+H],
(4S)-1- [N- (3-フルオロフェニル)-N- (メチル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [442. 48 MW; 443.0 M+H],
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (4-メトキシフェニル)-N- (メチル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン [454.52 MW; 455.02 M+H], 
(4S)-1-[n-(4-イソプロピルフェニル)-N-(メチル)アミノカルボニルメチル]-4-[4-メトキシ-3-(3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [466.57 MW ; 467.1 M+H], 
(4S)-1- [N- (3, 4-メチレンジオキシフェニル)-N- (メチル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [468.5 MW; 469.0 M+H],
【０２２３】
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (4-メチルチアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン [431.51 MW; 432.0 M+H],
(4S)-1- [N- (4-tert-ブチルフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [466.57 MW; 467.1 M+H],
(4S)-1- [N- (6-クロロベンゾチアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [501.99 MW; 501.9, 503.9 M+H]、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N-メチル-N- (チアゾール-2- イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン [431.51 MW; 432.0 M+H]、
(4S)-1- [N- (ベンゾチアゾール-2-イル)-N- (シクロプロピルメチル) アミノカルボニルメチル]-4- [4- メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [521.63 MW; 522.0M+H]、
(4S)-l- [N- (インドール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [449.5 MW; 450.0 M+H]、
(4S)-1- [N- (インダン-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [450. 53 MW;451. 0 M+H]、
【０２２４】
(4S)-1- [N- (5-クロロチアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [451.91 MW; 451.9, 453.9 M+H],
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (4-フェニルチアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン [493.48 MW; 494.0 M+H], 
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (6-メトキシベンゾチアゾール- 2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン [497.57 MW; 498. 0 M+H],
(4S) -4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-N- [2- (2-オキシピロリジン-l- イル) エチル] ベンズアミド [424.49 MW; 425.0 M+H],
(4S) -2, 3-ジフルオロ-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-N- [2- (2- オキソピロリジン-1-イル) エチル] -ベンズアミド [460.47 MW; 461.0 M+H], 
(4S)-4-[4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-N-[2-(2-オキソピロリジン-1- イル)エチル]-4-メトキシベンズアミド [454.52 MW; 455.0 M+H],
(4S) -4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [2- (4- トリフルオロメチルフェノキシ) エチル]-2-ピロリドン [465.46 MW; 466.0 M+H], 
【０２２５】
(4S)-1- [N- (5-シクロプロピル-1, 3, 4-チアジアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [458.54 MW; 459.20 M+H],
(4S)-1- [N- (ベンゾチアゾール-6-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [467.54 MW; 468.0 M+H],
(4S)-1- [N- (4-エトキシカルボニルチアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [489.55 MW; 490.0 M+H], 
(4S)-1-[N-(5-tert-ブチル-1, 3,4-チアジアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [474.58 MW; 475.0M+H], 
(4S)-1- [N-シクロプロピルメチル-N- (6-フルオロベンゾチアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [539.63 MW; 540.0 M+H],
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- (2-オキソ-2-フェニルエチル)-2- ピロリドン [395.45 MW; 396.1 M+H],
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- (2-オキソ-2- (4- メトキシフェニル) エチル) -2-ピロリドン [425.48 MW; 426.1M+H], 
【０２２６】
(4S)-l- [N- (2, 4-ジメトキシフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [470.52 MW; 471.0 M+H],
(4S)-1-[N-(3, 5-ジメトキシフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [470.52 MW; 471.0 M+H],
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (2, 2,3, 3-テトラフルオロベンゾ-1, 4-ジオキサン-6-イル) アミノカルボニルメチル] -2-ピロリドン [540.46 MW; 541.0 M+H], 
(4S)-1- [N- (3, 4- (ジフルオロメチレン) ジオキシフェニル)-N-メチルアミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [490.46 MW; 491.0 M+H],
(4S)-1- [N- (3-フルオロ-4-メトキシフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [458.48 MW; 459.1 M+H],
(4S)-l- [N- (1, 4-ベンゾジオキサン-6-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [468.50 MW; 469.1M+H],
(4S)-1- [N- (2-フルオロフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [428.46 MW; 429.1 M+H],
【０２２７】
(4S)-1- [N- (3, 4-ジメトキシフェニル)アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [470.52 MW; 471.1 M+H], 
(4S)-1- [N- (3, 4-ジフルオロフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [446.45 MW; 447.1 M+H],
(4S)-1- [N- (4-メタンスルホンアミドフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [503. 57 MW; 504.0 M+H],
(4S)-l- [N- (4- (4-フルオロフェニル) チアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [511.57 MW; 512.1 M+H],
(4S)-1- [N- (3-フルオロ-4-メチルフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [442.48 MW; 443.1 M+H],
(4S)-1- [N- (4, 6-ジフルオロベンゾチアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [503.52 MW; 504.1 M+H], 
(4S)-1- [N- (4-カルボキシチアゾール2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [461.49 MW; 462.1 M+H],
【０２２８】
(4S)-1- [N- (3-フルオロフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3S)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [428.46 MW; 429.1 M+H],
(4S)-1- [2- (2-フルオロフェニルチオ) エチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [431.52 MW; 432.1 M+H],
(4S)-l- [2- (3-フルオロフェニルチオ) エチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [431.52 MW; 432.1 M+H], 
(4S)-4-[4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1-[2-(4- メトキシフェニルチオ) エチル] -2-ピロリドン [443.56 MW; 444.1M+H],
(4S)-1- [N- (4-カルボキシ-3-フルオロフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [472.47 MW; 473.1 M+H], 
(4S)-l- [N- (4-エタンスルホンアミドフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [517.60 MW; 518.1 M+H], 
(4S)-1- [N- (4-ベンゼンスルホンアミドフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [565.64 MW; 566.1M+H], 
【０２２９】
(4S)-1- [N- (4- (4-フルオロベンゼン) スルホンアミドフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4- メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [583.63 MW; 584.1 M+H], 
(4S)-1-[N-(2,3-ジフルオロベンジル)アミノカルボニルメチル]-4-[4-メトキシ-3-(3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [460.47 MW; 461.1 M+H], 
(4S)-1-[N-(5-シクロプロピルメチル-1, 3,4-チアジアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [472.56 MW; 473.2 M+H], 
(4S)-1- [N- (6-エチルピリジン-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [439.51 MW; 441.4M+H],
(4S)-1- [N- (3-フルオロベンジル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [442.48 MW; 443.1 M+H], 
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (2- メチルベンジル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン [438.52 MW; 439.1 M+H], 
(4S)-1- [N- (4-メタンスルホニルベンジル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [502.58 MW; 503.1 M+H],
【０２３０】
(4S)-1- [N- (4-アミノスルホニルベンジル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン [503.57 MW; 504.1 M+H],
(4S)-1- [N- (ベンゾチアゾール-2-イル) メチルアミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン[481. 57 MW; 482.1 M+H], 
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (3-メチルピリジン-2- イル) メチルアミノカルボニルメチル] -2-ピロリドン [439.51 MW; 440.2 M+H],
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5-トリフルオロメチル-1, 3,4- チアジアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン [486.47 MW; 487.1 M+H],
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (5- (4-ピリジル)-1, 3,4- チアジアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン [495.56 MW; 496.0 M+H], 
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (4- (3-ピリジル) チアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル] -2-ピロリドン [494.57 MW; 495.1 M+H], 
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (4- (2-ピリジル) チアゾール-2- イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン [494.57 MW; 495.1 M+H], 
【０２３１】
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (4- (4-ピリジル) チアゾール-2- イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン [494.57 MW; 495.1 M+H],
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5- (4-ピリジル)-1, 3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5-エトキシカルボニル-1, 3,4- チアジアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン 、
(4S)-4- [4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5-メトキシカルボニル-1, 3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5- (3, 4- メチレンジオキシフェニル)-1, 3,4-チアジアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン 、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5- (2-チエニル)-1, 3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (5- (2-チエニルメチル)-1, 3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
【０２３２】
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5- (2-プロピル)-1, 3,4- チアジアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5- (2-ピラジニル)-1, 3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5-メトキシメチル-1, 3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (5- (2-テトラヒドロフラニル)- 1,3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (5-アミノスルホニル- 1,3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (5- (4-メトキシフェニル)- 1,3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (5- (4-メトキシフェニルオキシメチル)- 1,3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (5- (4-モルホリニルカルボニルメチル)- 1,3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
【０２３３】
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (5- (1-ピペリジニルカルボニルメチル)- 1,3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (5- (1-ピロリジニルカルボニルメチル)- 1,3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (5- (4-ピペリジニル)- 1,3,4- チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン、
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5- (4- (N- tert-ブチルオキシカルボニル) ピペリジニル)-1, 3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニルエチル]-2- ピロリドン、
(4S)-1-[N-(2, 3-ジフルオロフェニルアミノカルボニルメチル]-4-(4-メトキシ-3-(3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン、 
(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1- [N- (4- エトキシカルボニルフェニル) アミノカルボニルメチル) ]-2-ピロリドン, 
(4S)-1-[N-(4-tert-ブチルオキシカルボニル-3-フルオロフェニル)アミノカルボニルメチル]-4-[4- メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン,及び
医薬的に許容できるその塩（個々の場合、前記化合物は、鏡像異性体、例えばラセミ体の混合物、又はジアステレオマーの混合物の形で存在することができるか、又は単一の鏡像異性体又は単一のジアステレオマーの形で存在することができる）。
【０２３４】
好ましい観点は、本発明の化合物及び医薬的に許容できるキャリヤー、及び任意には、下記に論じられるようなもう１つの活性剤を含んで成る医薬組成物；インビトロで又はインビボ（動物、例えば動物モデル、又は哺乳類又はヒトにおいて）で、従来のアッセイ又は本明細書に記載されるアッセイにより決定されるような、PDE4酵素、特にイソ酵素の阻害方法；神経学的病状、例えば記憶、特に長期記憶の損失、認知障害又は低下、記憶障害、等の処理方法；哺乳類、例えばヒトにおけるPDE4活性により調節される疾病状態、例えば本明細書に言及されるそれらの疾病状態の処理方法を包含する。
本発明の化合物は、従来通りにして調製され得る。使用され得る既知方法のいくつかは、下記に記載される。すべての出発材料は、知られていないか、又は既知出発材料から従来通りに調製され得る。
【０２３５】
出発材料の調製（スキームI）：
【化６】
2006523710.tif 000008
【０２３６】
鏡像異性体に純粋なロリプラム、すなわち４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリドン、及び出発材料４−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリドンは、スキームIに示されるようにして、及び前に記載されるのに類似する態様で調製された（J. Demnitz, など., Enantiodivergent synthesis of(R)-and(S)-Rolipram, Molecules, 1998, 3, 107-119）（式Iの他の化合物は、CH3の変わりに他のR2基、及び/又はベンジル及びシクロペンチルの代わりに他のR1基を用いて、同様にして調製され得る）。従って、ほぼ置換されたベンズアルデヒドは、モノメチルマロネートにより行われ、脱カルボキシル化の後、その対応するメチルシンナミルエステルが供給される：
【０２３７】
【化７】
2006523710.tif 000009
【０２３８】
塩基としてテトラメチルグアニジンを用いてのニトロメタンの共役付加は、メチル４−ニトロ−３−（置換された−フェニル）ブチレートを供給した。ラセミ性４−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリドンは、NiCl2及びNaBH4を用いてのその対応するアミンへのニトロ基の選択的還元（Osby, J. O.; Ganem, B. , Rapid and efficient reduction of aliphatic ニトロ compounds to amines,Setrahedron Lett., 1985, 26,6413- 6416）、及びK2CO3による続く処理により、85％の収率で生成された。
【０２３９】
メチル４−ニトロ−３−（置換された−フェニル）ブチレートは、スキームIに示されるように、ジアステレオマー性フェネチルアミンアミドを合成することにより、鏡像異性体的に分解された。Demnitz, J. Molecules, 1998,3, 107-119により記載されるようにしての触媒的水素化によるニトロ基還元は、好結果をもたらさなかった。しかしながら、NiCl2及びNaBH4を用いてのジアステレオマー的に純粋なニトロアミドの還元は、90％の収率のその対応するジアステレオマー的純粋なアミドを生成した。キシレン中、還流のために暖めることによる環化は、51％の（S）−（＋）−ロリプラム及び24％の（R）−（−）−ロリプラムを生成し、両者とも、キラルHPLC（Kusters,E. ; Spondlin, C.; Influence of temperature on the enantioseparation of rolipram and structurally related racemates onChiralcel-OD, J. Chromatogrampy A, 1996,737,333-337）により決定される場合、99％以上のeeであった。鏡像異性体的に純粋な３−ベンジルオキシ誘導体８（R＝ベンジル）は、環化の後、類似する収率及び純度で生成された。
【０２４０】
他方では、鏡像異性体的に純粋なピロリドン７及び８は、D. M. Barnes など. (Ref. D.M.Banies, など., J. Am. Chem. Soc. , 2002,124, 13097-13105. )の方法に従って調製され得る。
【０２４１】
３−アリールオキシロリプラム誘導体は、アミン塩基の存在下で銅触媒を用いて、アリールホウ素酸とのクロスカップリング反応により調製された。適切な銅触媒は、二酸化銅、塩化銅（II）、等を包含する。一般的に、ハロゲン化された溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン及び同様のものが使用される。通常使用される塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン及びピロリジンを包含する。他方では、３−フェニルオキシロリプラムは、これまでに記載のようにして、ヨードベンゼン及び３−ヒドロキシロリプラムから出発して、Ullmanタイプカップリングにより調製され得る（Schmiechen, R.; Horowski, R.;Palenschat, D.; Paschelke, G.; Wachtel, H.; Kehr, W.,4- (polyalkオキシフェニル)-2-ピロリドンs., 1980年３月18日に出願されたアメリカ特許第4,193, 926号）。アリールアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はシクロアルキルアルキル基により３−位置で置換された化合物は、フェノール９（R1＝H）とアルコールとの間のMitsunobu反応により、又はフェノーる9（R1＝H）とR1X（Xは、適切な脱離基、例えばCl, Br, メタンスルホニル、トシルオキシ、等である）との間のアルキル化反応により調製され得る。
【０２４２】
【化８】
2006523710.tif 000010
【０２４３】
一連の鏡像異性体的に純粋なN−置換されたロリプラム誘導体は、当業界において通常である方法により合成された（Christensen, S. B. , など, 1,4- Cyclohexanecarbオキシlates: Potent and selective inhibitors of Phosophodiesterase 4 for the treatment of asthma,J ; Med. Chem., 1998, 41, 821-835）。
【０２４４】
【化９】
2006523710.tif 000011
【０２４５】
従って、標的化合物は、非−求核性塩基、例えばNaH又はLDA、及び相移行触媒、例えば、15−クラウン−５エーテルを用いて、極性非プロトン性溶媒（すなわち、DMF, THF, DMSO）下での、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、塩化アリールアシル、αブロモアセテート、適切に置換されたα−ブロミド、及びハロゲン化アリールアルキル（すなわち、ベンジルブロミド）によるアルキル化反応により供給され得る。
メチルα−ブロモアセテートと、上記のようなロリプラム誘導体との反応が、メチルN−アセテート12（R＝CH3）を生成し、これは、塩基、例えばNaOH又はKOHによる処理により酸12に鹸化され得、そして次に、いずれかの数の試薬、例えば塩化チオニル又は塩化オキサリルにより酸塩化物13に転換され得る。
【０２４６】
他方では、酸12（R=H）は、タイプ14のアミドを生成するために、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン又はTHFの存在下でアミン、及び適切なカップリング試薬、例えばDCC又はHBTUとのカップリング反応を受ける。R1が保護基、例えばベンジルである場合、この基は14から選択的に除去され、その反応物（R1＝H）が得られる。次に、このフェノールは、当業界において通常の方法により、例えば適切な塩基の存在下でのシクロペンチル臭化物との反応により、又は3(S)−ヒドロキシ−テトラヒドロフランとのMitsunobu反応により置換され、所望する標的化合物が得られる。
【０２４７】
【化１０】
2006523710.tif 000012
【０２４８】
当業者は、式I−IIの化合物のいくつかは異なった幾何学的異性体形で存在できることを認識するであろう。さらに、本発明の化合物のいくつかは、１又は複数の不斉炭素原子を有し、そして従って光学的異性体の形で、並びにそのラセミ又は非ラセミ混合物の形で、及び中でも、ジアステレオマー及びジアステレオマー混合物の形で存在することができる。例えば、ピロリドン構造体においては、４−環位置での炭素原子はキラルであろう。シス異性体、トランス異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ体、鏡像異性体の非ラセミ混合物、実質的に純粋な及び純粋な鏡像異性体を包含するすべてのそれらの化合物は、本発明の範囲内にある。実質的に純粋な鏡像異性体は、５％（w/w）以下、好ましくは２％以下、最も好ましくは１％以下のその対応する反対の鏡像異性体を含む。
【０２４９】
R3がHである式Iの化合物においては、4(R)鏡像異性体が好ましく、そしてR3がH以外である場合、4(S)鏡像異性体が好ましい。R1が３−テトラヒドロフランである場合、3(R)鏡像異性体が、3(S)鏡像異性体よりも好ましい。
【０２５０】
光学的異性体は、従来の方法に従って、例えば光学的活性の酸又は塩基を用いてのジアステレオ異性体塩の形成又は共有ジアステレオマーの形成により、ラセミ体混合物の分解により得られる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及び樟脳スルホン酸である。ジアステレオマーの混合物は、当業者に知られている方法により、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶化により、それらの物理的及び/又は化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分解され得、次に、光学的アッセイの塩基又は酸が、分離されたジアステレオマー塩から遊離される。
【０２５１】
光学的異性体の分離のための異なった方法は、鏡像異性体の分離を最大化するよう任意に選択された、従来の誘導体化を伴って又は伴わないで、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルHPLCカラム）の使用を包含する。適切なキラルHPLCカラムは、多くの中で、Diacelなど., Chiracel OD and Chiracel OJにより製造される。誘導体化を伴って又は伴わないでの酵素的分離がまた有用である。式I−IIの光学的活性化合物は同様に、ラセミを引き起こさない反応条件下でキラル合成方法において、光学的活性の出発材料を用いることにより得られる。
【０２５２】
さらに、当業者は、化合物が異なった富化された同位体形で使用され、例えば2H、3H、11C、13C及び/又は14Cの含有下で富化され得ることを理解するであろう。１つの特定の態様においては、化合物は重水素化される。そのような重水素化された形は、アメリカ特許第5,846,514号及び第6,334,997号に記載される方法により製造され得る。アメリカ特許第5,846,514号及び第6,334,997号に記載されるように、重水素化は、薬剤の作用の効能を改良し、そしてその持続期間を高めることができる。
【０２５３】
重水素置換された化合物は、種々の方法、例えばDean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In:Curr. , Pharm. Des. , 2000; 6 (10) ] (2000), 110 pp. CAN 133: 68895 AN 2000: 473538 CAPLUS; Kabalka, George W.; Varma, Rajender S. The synthesis of radiolabeled compounds VIA organometallic intermediates. テトラhedron (1989), 45 (21), 6601-21, CODEN: テトラビスSN: 0040-4020. CAN 112: 20527 AN 1990: 20527 CAPLUS; 及び Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem. (1981), 64 (1-2), 9-32. CODEN: JRACBN ISSN: 0022-4081, CAN 95 : 76229AN 1981 : 476229 CAPLUSに記載されるような方法を用いて合成され得る。
【０２５４】
本発明はまた、本明細書に開示されるような有用な形の化合物、例えば塩又はプロドラッグが調製され得る、本発明のすべての化合物の医薬的に許容できる塩又はプロドラッグにも関する。医薬的に許容できる塩は、塩、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、樟脳スルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、琥珀酸及びクエン酸の塩を形成するための無機又は有機酸と、塩基として機能する主要化合物との反応により得られるそれらの塩を包含する。医薬的に許容できる塩はまた、主要化合物が酸として機能し、そしてナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニア及びコリン塩を形成するために適切な塩基と反応せしめられるそれらの塩を包含する。当業者は、本発明の化合物の酸付加塩が、多くの既知方法のいずれかを通して、適切な無機又は有機酸と前記化合物との反応により調製され得ることを、さらに認識するであろう。他方では、アルカリ及びアルカリ土類金属塩が、種々の既知の方法を通して、本発明の化合物と適切な塩基との反応により調製される。
【０２５５】
次のものは、無機又は有機酸との反応により得られる酸性塩のさらなる例である：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、樟脳酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、ヒドロ臭酸塩、ヒドロヨウ酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩及びウンデカン酸塩。
【０２５６】
好ましくは、形成される塩は、哺乳類への投与のために医薬的に許容できる。しかしながら、前記化合物の医薬的に許容できない塩は、例えば塩としてその化合物を単離し、そして次に、アルカリ試薬による処理によりその塩を遊離塩基化合物に転換するための中間体として適切である。次に、、遊離塩基は所望により、医薬的に許容できる酸付加塩に転換され得る。
本発明の化合物は、単独で、又は式の活性成分として投与され得る。従って、本発明はまた、１又は複数の医薬的に許容できるキャリヤーを含む、式I−IIの化合物の医薬組成物も包含する。
【０２５７】
本発明の化合物を投与するために適切な種々の製剤を調製するための方法を記載する多くの標準文献は入手できる。可能性ある製剤及び調製物の例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (current edition); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets(Lieberman,Lachman and Schwartz, editors) current edition, published by Marcel Dekker, Inc. ,及びRemington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (current edition)に包含される。
【０２５８】
それらの高い程度の選択的PDE4阻害の観点から、本発明の化合物は、PDE4阻害を必要とするいずれに対しても投与され得る。投与は、必要な患者に従って、経口、鼻腔内、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内に、及び注入による）、吸入、直腸、膣内、局部及び眼内投与により達成され得る。
【０２５９】
種々の固体経口用量形、例えば錠剤、カプセル、カプレ、顆粒、ロゼンジ及び大量粉末のような固体形が、本発明の化合物を投与するために使用され得る。本発明の化合物は、単独で投与され、又は種々の医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤（例えば、スクロース、マンニトール、ラクトース、スターチ）、及び当業界にいおいて知られている賦形剤、例えば、沈殿防止剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、砕解剤、保存剤、着色剤、風味剤、滑剤及び同様のものと組合され得る。持効性カプセル、錠剤及びゲルはまた、本発明の化合物の投与において好都合である。
【０２６０】
種々の液体経口用量形、例えば水性及び非水性溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップ及びエリキシルが、本発明の化合物を投与するために使用され得る。そのような用量形はまた、当業界において知られている適切な不活性希釈剤、例えば水、及び当業界において知られている適切な賦形剤、例えば保存剤、湿潤剤、甘味剤、風味剤、並びに本発明の化合物を乳化し、そして/又は沈殿防止するための剤を含むことができる。本発明の化合物は、等張性無菌溶液の形で、注入、例えば静脈内注入され得る。
【０２６１】
本発明の化合物の直腸投与のための坐剤は、本発明の化合物と、適切な賦形剤、例えばココナッツバター、サリチル酸塩及びポリエチレングリコールとを混合することにより調製され得る。膣内投与のための製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡剤、又は活性剤の他に、当業界において知られているそのようなキャリヤーを含む噴霧製剤の形で存在することができる。
局部投与に関しては、医薬組成物は、クリーム、軟膏、リニメント剤、ローション、エマルジョン、懸濁剤、ゲル、溶液、ペースト、粉末、スプレー、及び皮膚、眼、耳又は鼻の投与のために適切な点滴剤の形で存在することができる。局部投与はまた、経皮用バッチのような手段を通しての経口投与を包含する。
【０２６２】
吸入を通しての投与のために適切なエアロゾル製剤がまた製造され得る。例えば、気道の疾患の処理に関しては、本発明の化合物は、粉末（例えば、微粉末化された）の形で、又は噴霧された溶液又は懸濁液の形で、吸入により投与され得る。エアロゾル製剤は、加圧された許容できる噴射剤中に配合され得る。
【０２６３】
本発明の化合物は、単独の活性剤として、又は他の医薬剤、例えば認知障害の処理及び/又は精神病の処理に使用される他の剤、例えば他のPDE4インヒビター、カルシウムチャンネル遮断剤、コリン作用薬剤、アデノシン受容体モジュレーター、アンホカインNMDA−Rモジュレーター、mGluRモジュレーター及びコリンエステラーゼインヒビター（例えば、ドネペジル、ソバスチギミン、及びグランタンアミド）と組合して投与され得る。そのような組合せにおいては、個々の活性成分は、それらの通常の用量範囲に従って、又はそれらの通常の用量範囲以下の用量で投与され得る。
【０２６４】
本発明はさらに、PDE4酵素の阻害を包含する処理の方法を包含する。従って、本発明は、動物、例えば哺乳類、特にヒトにおけるPDE4酵素の選択的阻害方法を包含し、ここでそのような阻害は、治療効果を有し、例えばそのような阻害は神経学的症状を包含する病状、例えば記憶、特に長期記憶の損失を軽減する。そのような方法は、その必要な動物、特に哺乳類、最も特定にはヒトに、阻害量の化合物を、単独で、又は本明細書に開示されるような製剤の一部として投与することを含んで成る。
【０２６５】
記憶障害の状態は、新しい情報を学習する能力の不全、及び/又は前に学習された情報を再現できないことにより明白にされる。記憶障害は、痴呆の一部徴候であり、そしてまた、アルツハイマー病、分裂病、パーキンソン病、ハンチングトン病、ピック病、クロイツフェルト-ジェイコブ病、HIV、心臓血管疾患、頭部損傷又は加齢性認知機能低下のような疾病に関連する徴候でもあり得る。
【０２６６】
痴呆は、記憶損失及び記憶とは別の追加の知性障害を包含する疾病である。本発明は、すべての形の痴呆における記憶障害を有する患者の処理方法を包含する。痴呆は、それらの原因に従って次のように分類される：神経変性痴呆症(アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病)、血管疾患 (梗塞、出血、心臓疾患)、混合された血管及びアルツハイマー病（細菌性髄膜炎、クロイツフェルト-ジェイコブ病、及び多発性硬化症）、外傷性脳動脈瘤(硬膜下血腫か外傷性脳損傷)、感染（HIV)、毒性 (重金属、アルコール、薬物投与)、代謝性 (ビタミンB12又は葉酸塩不全)、CNS低酸素血症、クッシング氏病、精神医学(鬱病及び分裂病)、及び水頭症。
【０２６７】
本発明はまた、痴呆とは別の記憶損失、例えば軽い認識障害（MCI）及び年齢関連の認知低下の処理方法も包含する。本発明は、疾病、例えばハンチントン病及びダウン症の結果としての記憶障害の処理も包含する。もう１つの観点によれば、本発明は、麻酔薬、化学療法、放射線治療及び手術後の外傷からの記憶損失の処理方法も包含する。
【０２６８】
本発明の化合物はまた、分裂病、二極性又は躁鬱病、大鬱病、及び薬物嗜癖を処理するためにも使用され得る。PDE4インヒビターは、cAMPレベルを高め、そしてアポプトシスを受けることからニューロンを妨げるために使用され得る。PDE4インヒビターはまた、抗−炎症性であることも知られている。ニューロンアポプトシスの防止、及び炎症応答の阻害の組合せは、いずれかの疾病又は外傷、例えば卒中、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、及び多発部位衰退(MSA)に起因する神経変性のそれらの化合物による処理を有用にする。
【０２６９】
従って、好ましい態様によれば、本発明は、有効量の式I−IIの化合物、又は医薬的に許容できるその塩を投与することを含んで成る、加齢による軽い認知障害、アルツハイマー病、分裂病、パーキンソン病、ハンチングトン病、ピック病、クロイツフェルト-ジェイコブ病、鬱病、経年変化、頭部損傷、卒中、CNS低酸素血症、脳の老化、多梗塞性痴呆、及び他の神経学的状態、並びにHIV及び心血管疾患による記憶障害を有する患者を処理するための方法を包含する。
【０２７０】
言及されるように、本発明の化合物はまた、抗−炎症活性も示す。結果として、本発明の化合物は、種々のアレルギー及び炎症疾患、特に低められたcAMPレベル及び/又は高められたホスホジエステラーゼ４レベルにより特徴づけられる疾病状態の処理において有用である。従って、本発明のさらなる態様によれば、有効量の式I−IIの化合物、又は医薬的に許容できるその塩を投与することを含んで成る、アレルギー及び炎症疾患状態を処理するための方法が提供される。
【０２７１】
そのような疾病状態は、次のものを包含する：喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球性肉芽腫、乾癬、炎症性関節炎、リウマチ様関節炎、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋層と脳の再潅流損傷、慢性糸球体腎炎、内毒性ショック、成人呼吸促窮迫症候群、嚢胞性繊維症、動脈の再狭窄、アテローム硬化症、角化症、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、ピレシス（pyresis）、糖尿病、塵肺症、慢性の閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、毒性及びアレルギー接触性湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純性苔癬、日焼け、肛門性器の領域における心因性掻痒症、円形脱毛症、瘢痕ケロイド、円盤状紅斑性狼瘡、濾胞性腫瘍及び広い領域の濃皮症、内因性及び外因性アクネ、酒サ鼻、Beghet病 、アナフィラクトイド性紫斑病腎臓炎、炎症性腸疾患、白血病、多発性硬化症、消化器系統疾患、自己免疫疾患、骨粗鬆症、及び同様のもの。本発明の化合物はまた、低められたNMDA機能により特徴づけられる疾病状態、例えば分裂症を有する患者の処理方法にも使用され得る。本発明の化合物はまた、PDE4の高められたレベルにより特徴づけられる精神病、例えば種々の形の鬱病、例えば躁鬱病、大鬱病、及び精神医学的及び神経学的障害に関連する鬱病を処理するためにも使用され得る。
【０２７２】
喘息、慢性気管支炎、乾癬、アレルギー性鼻炎、及び他の炎症疾患を処理し、そして腫瘍壊死因子を阻害するためへの三置換されたフェニル誘導体の使用は、当業界において知られている。例えば、WO 98/58901号, JP 11-189577号, JP10-072415号, WO 93/25517号, WO 94/14742号, アメリカ特許第5,814, 651号及びアメリカ特許第5,935, 978号を参照のこと。それらの文献は、PDE4阻害活性を示すといわれる１，３，４−三置換されたフェニル化合物を記載する。それらはまた、PDE4阻害活性の決定のためのアッセイ、及びそのような化合物の合成方法を記載する。それらの記録の全開示は、引用により本明細書に組込まれる。
【０２７３】
本発明はまた、ポリグルタミン−反復疾患として知られている種類の阻害の処理への使用のために適切である。それらの疾病は、共通する病原性突然変異を共有する。アミノ酸グルタミンをコードするCAG反復体のゲノム内での拡張は、拡張されたポリグルタミン領域を有する突然変異タンパク質の生成を導く。例えば、ハンチントン病は、タンパク質ハンチントンの突然変異に連鎖されている。ハンチントン病を有さない個人においては、ハンチントンは、約８〜31個のグルタミン残基を含むポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病を有する個人に関しては、ハンチントンは、37個以上のグルタミン残基を有するポリグルタミン領域を有する。
【０２７４】
ハンチントン病（HD）とは別に、他の既知のポリグルタミン−反復疾患及び関連するタンパク質は次のものである：歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、DRPLA(アタキシン-1);脊髄小脳失調タイプ-1(アタキシン-1)；脊髄小脳失調タイプ-2(アタキシン-2)；マチャド-ジョセフ病と呼ばれる脊髄小脳失調タイプ-3、MJD(アタキシン-3)；脊髄小脳失調タイプ-6(α１ａ−電圧依存性カルシウムチャネル)；脊髄小脳失調タイプ-7(アタキシン-7)；及びケネディ病(アンドロゲン受容器)として知られている脊椎及び延髄の筋萎縮症、SBMA。
【０２７５】
従って、本発明のさらなる観点によれば、治療的有効量の式I−IIの化合物を、患者、例えばヒトに投与することを含んで成る、ポリグルタミン−反復疾患又はCAG反復拡張疾患の処理方法が提供される。さらなる態様によれば、治療的に有効量の式I−IIの化合物を、疾患、特にヒトに投与することを含んで成る、ハンチントン病（HP）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症DRPLA;脊髄小脳失調タイプ-1；脊髄小脳失調タイプ-2；脊髄小脳失調タイプ-3（マチャド-ジョセフ病）；脊髄小脳失調タイプ-6；脊髄小脳失調タイプ-7(アタキシン-7)；又は脊椎及び延髄の筋萎縮症の処理方法が提供される。
【０２７６】
PDE4インヒビターは、オステオポローシスを予防し、又は改善するために、構成物質として、アテローム硬化症病巣からコレステロールを移動することによる心血管疾患の処理のために、リウマチ様関節炎（RA）の処理のために、移植後の間葉細胞増殖の長期阻害のために、良性前立腺過形成に続く尿閉塞の処理のために、結腸癌細胞の走化性の抑制及びその細胞の侵入の縮小のために、B細胞慢性リンパ球性白血病（B−CLL）の処理のために、子宮閉塞の阻止のために、肺血管虚血−再灌流損傷（IRI）を軽減するために、角膜水和化のために、IL-2R発現の阻害及びそれにより、記憶T細胞中へのHIV−１ DNA核移行を阻止するために、大腸炎の予防及び処理のために、及び肥満細胞脱顆粒化を阻止するために使用され得る。
【０２７７】
本発明の化合物は、単一の活性剤として、又は他の医薬剤、例えば認知憶害の処理及び/又は精神病の処理に使用される他の剤、例えば他のPDE4インヒビター、カルシウムチャンネル遮断薬、コリン作用性薬物、アデノシン受容体モジュレーター、アンファカイン（amphakine）NMDA−Rモジュレーター、mGluRモジュレーター、及びコリンエステラーゼインヒビター（例えば、ドネペジル、リバスチギミン及びグランタナミン）と組合して投与され得る。そのような組合せにおいては、個々の活性成分は、それらの通常の用量範囲、又はそれらの通常の用量範囲以下の用量に従って投与され得る。
【０２７８】
本発明の化合物の用量は、種々の因子、例えば他の考慮の中で、処理されるべき特定の症状、症状の重症度、投与の経路、投与の間隔の頻度、使用される特定の化合物、効能、毒物学プロフィール、化合物の薬物動力学的プロフィール、及びいずれかの有害な副作用の存在に依存する。
【０２７９】
本発明の化合物の典型的には、PDE4インヒビター、例えば上記に言及されるそれらの既知化合物に関して通例の用量レベルで哺乳類に投与される。例えば、本発明の化合物は、一般的に0.001−100mg/kg/日、例えば0.01−100mg/kg/日、好ましくは0.1−70mg/kg/日、特に0.5−10mg/kg/日の用量レベルで経口投与により、一回の又は複数回の用量で投与され得る。単位用量形は一般的に0.01−1000mg、例えば0.1−50mgの活性成分を含むことができる。静脈内投与に関して、化合物は、例えば0.001−50mg/kg/日、好ましくは0.001−10mg/kg/日、特に0.01−１mg/kg/日の用量レベルで、一回の又は複数回の用量で投与され得る。単位用量形は例えば、0.1−10mgの活性化合物を含むことができる。
【０２８０】
本発明の方法の実施においては、もちろん特定の緩衝液、培地、試薬、細胞、培養条件及び同様のものに関する参照は制限を意図するものではなく、当業者が議論される特定の情況において興味あるか又は価値あるものとして認識される、すべての関連する材料を包含するよう読み取られるべきであることが理解されるべきである。例えば、１つの緩衝剤システム又は培養培地をもう１つのものにより置換し、そしてさらに、同一でない場合、類似する結果を達成することがしばしば可能である。当業者は、本明細書に開示される方法を用いて彼らの目的を最適に達成するような置換を、過度の実験を伴わないで行うことができるよう、そのようなシステム及び方法の十分な知識を有するであろう。
【０２８１】
本発明はさらに下記の非制限的例により記載されるであろう。それらの例の開示の適用においては、本発明に従って開示される方法の他及び異なった態様が、当業者にとって疑いの余地がないことが明確に理解されるべきである。
前述の及び次の例においては、すべての温度は℃で修正しないで示されており；そして特にことわらない限り、すべての部及び％は重量によってである。
上記及び下記に引用されるすべての出願、特許及び出版物の全ての開示は、引用により本明細書に組込まれる。
【実施例】
【０２８２】
中間体A：４−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリドン：
750mlのメタノール中、8.3g（34.8mモル）のNiCl2−6H2Oの混合物に、14g（104.5mモル）のNaBH4をゆっくりと添加した。この混合物を0℃で30分間、攪拌し、そして500mlのメタノール中、25gのメチル３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−ニトロブタノエートの溶液を添加した。次に、8,3g（34.8mモル）のNiCl2 −6H2Oを、その反応混合物に添加し、続いて9.2g（243mモル）のNaBH4をゆっくり少しずつ添加した。その混合物を0℃で１時間、攪拌し、そして次に、150gのK2CO3を一部、添加した。この混合物を周囲温度に暖め、そして攪拌を18時間、続けた。その懸濁液をセライトパッドを通して濾過し、２×100mlのメタノールにより洗浄し、そして濃縮した。
【０２８３】
残渣を2000mlのEtOAcに取り、そして有機画分を、200mlの水、250mlのブラインにより連続的に洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして固形物に濃縮した。ヘキサン/EtOAcによる粉砕により、13gの所望する生成物を得た。追加の2.3gの生成物を、EtOAcによる水性画分を抽出し、そしてこの粉砕溶媒を組合し、濃縮し、そしてEtOAc/ヘキサンにより粉砕することにより得た。合計収量は15.3g（74％の収率）であった。1H NMR (400 MHz,CDC13) δ7.44-7. 26 (m,5H), 6.87-6. 70 (m, 3H), 5.75 (bs, 1H), 5.14 (s, 2H), 3. 87 (s, 3H), 3.70-3. 50 (m, 2H), 3.28 (t, 1H), 2.70-2. 63 (m, 1H), 2.42- 2.35 (m,1H)。
４−（３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−ピロリドンを、メチル３−（３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−ニトロブタノエートから出発して、類似する態様で調製した。
【０２８４】
中間体B：４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリドン：
50mlのメタノール及び10mlのCH2Cl2中、3.5g（11.6mlモル）の４−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリドン及び350mgの10％Pd/Cの混合物を、20psiのH2下で８時間、Paar装置上で振盪した。その混合物を、セライトを通し、そして濃縮し、例１〜３において使用される粗材料2.4g（99％の収率）を得た。1H NMR (300 MHz, CDC13)δ6.82 (s, 1H), 6.79 (d, J=7.6 Hz,1H), 6.70 (d, J=7.6Hz,1H), 6. 50 (s,1H), 3. 87 (s,3H), 3.77 (t, J=8.4Hz,1H), 3.62 (t, J=8.0Hz,1H), 3.40 (t, J=8.4Hz, 1H), 2.71 (dd, J=16.8, 8.8 Hz, 1H), 2.49 (dd, J= 16.8, 9.0 Hz, 1H)。
４−（４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシフェニル）−２−ピロリドンを、４−（３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−ピロリドンから出発して、類似する態様で調製した。
【０２８５】
例１：４−[３−（４−クロロフェノキシ）−４−メトキシフェニル]−２−ピロリドン：
【化１１】
2006523710.tif 000013
【０２８６】
４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリドン（63mg、0.3mモル）、４−クロロフェニルボロン酸（61mg、0.45mモル）、酢酸銅（II）（54mg、0.3mモル）、トリエチルアミン（152mg、1.5mモル）、ジクロロメタン（3ml）及び少量の分子篩の混合物を、周囲温度で攪拌する。18時間後、その混合物を、セライトを通して濾過し、そして濾液を真空下で濃縮する。得られる残留物を、30mlの酢酸エチルに溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインにより連続的に洗浄する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン１：１〜メタノール/ジクロロメタン3.97）による精製により、26mg（27％）の４−[３−（４−クロロフェノキシ）−４−メトキシフェニル]−２−ピロリドンを得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.24 (d,J= 9.2 Hz, 2 H), 7.03 (d,J= 8.4 Hz,1H), 6.95 (d,J= 8.4 Hz,1H), 6. 87 (s, 1H), 6.83 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 5. 83 (b, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (t, J=8. 4 Hz, 1H), 3.65-3. 62 (m,1H), 3.34 (t,J= 8.4 Hz,1H), 2.68 (dd,J= 16.8, 8.8 Hz,1H), 2.41 (dd,J= 16.8, 9.2 Hz, 1H)。
【０２８７】
次の化合物を、異なったアリールボロン酸及びアリールビニルボロン酸から出発して類似する態様で調製した：
A.4- (4-メトキシ-3-フェノキシフェニル)-2-ピロリドン 
B. 4- [4-メトキシ-3- (4-メトキシフェノキシ) フェニル]-2-ピロリドン 
C.4- [4-メトキシ-3- (3-チエニルオキシ) フェニル] -2-ピロリドン 
D.4- [3- (4-フルオロフェノキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン 
E. 4- [3-シアノフェノキシ-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン 
F. 4- [4-メトキシ-3-ナフチルオキシフェニル]-2-ピロリドン 
G.4- [4-メトキシ-3- ( (2-フェニル) エテニルオキシ) フェニル]-2-ピロリドン 
H.4- [4-メトキシ-3- ( (2- (4-クロロフェニル) エテニルオキシ) フェニル]-2-ピロリドン。
上記に列挙されるラセミ化合物の別々の鏡像異性体を、光学的活性出発材料の使用を通して、又は従来の分解技法、例えばキラルHPLCにより得られることができる。
【０２８８】
例２：４−（３−シンナミルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリドン：
【化１２】
2006523710.tif 000014
【０２８９】
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（61mg、0.6mモル）を、3mlのテトラヒドロフラン中、４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリドン（63mg、0.3mモル）、シンナミルアルコール（43mg、0.3mモル）及びトリフェニルホスフィン（157mg、0.6mモル）の溶液に添加し、そしてその反応混合物を70℃で攪拌する。12時間後、例１におけるのと同じ作業方法により、70mg（70％）の４−（３−シンナミルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリドンを得た：1H NMR (300 MHz,CDC13) δ 7.40 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.31 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 7.25 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 6.86-6. 81 (m, 2H), 6.71 (d,J= 15.6 Hz,1H), 6.42 (m,1H), 5.92 (b, 1H), 4.76 (dd, J= 6.0, 1.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.71 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.64-3. 56 (m, 1H), 3.35 (t, J= 8. 8 Hz,1H)。
【０２９０】
次の化合物を、異なったアルコールから出発して、類似する態様で調製した：
A. 4-(3-(3-シクロヘキシル-1-プロピルオキシ)-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン 
B. 4-(4-メトキシ-3-(3-フェニル-1-ブチルオキシ)フェニル)-2-ピロリドン 
C. 4- [4-メトキシ-3-インダニルオキシフェニル]-2-ピロリドン 
D.4- [4-メトキシ-3- (2- (4-クロロフェネチル) エトキシ)フェニル]-2-ピロリドン 
E. 4- [4-メトキシ-3- (2- (4-メチルフェニル) エトキシ) フェニル]-2-ピロリドン 
F. 4-[4-メトキシ-3-(2-(2-チエニル) エトキシ) フェニル]-2-ピロリドン 
G.4- [4-メトキシ-3- (2- (3-クロロフェニル) エトキシ) フェニル]-2-ピロリドン 
H.4- [4-メトキシ-3- (2- (4-フルオロフェニル) エトキシ) フェニル]-2-ピロリドン 
I.4- [4-メトキシ-3- (2- (4-ピリジル) エトキシ) フェニル-2-ピロリドン 
J.4- [4-メトキシ-3- (3- (R)-テトラヒドロフラニルオキシ) フェニル] -2-ピロリドン 
【０２９１】
K.4- [4-メトキシ-3- (3- (S)-テトラヒドロフラニルオキシ) フェニル] -2-ピロリドン 
L.4- [4-メトキシ-3- (2- (4-シアノフェニル) エトキシ) フェニル]-2-ピロリドン 
M.4- [4-メトキシ-3- (3- (4-クロロフェニル) プロポキシ) フェニル]-2-ピロリドン 
N.4- [4-メトキシ-3- (2- (3-メチルフェニル) エトキシ) フェニル]-2-ピロリドン
O.4- (R)- [4-メトキシ-3- (3- (R)-テトラヒドロフラニルオキシ) フェニル] -2-ピロリドン 
P.4- (S- [4-メトキシ-3- (3- (R)-テトラヒドロフラニルオキシ) フェニル] -2-ピロリドン 
Q. 4-(R)-[4-メトキシ-3-(3-(S)-テトラヒドロフラニルオキシ) フェニル] -2-ピロリドン 
R.4- (S)- [4-メトキシ-3- (3- (S)-テトラヒドロフラニルオキシ) フェニル] -2-ピロリドン 
S.4- [4-メトキシ-3-シクロプロピルメトキシフェニル]-2-ピロリドン 
T.4- [4-メトキシ-3-シクロブチルメトキシフェニル]-2-ピロリドン 
U.4- [4-メトキシ-3-シクロヘプチルオキシフェニル]-2-ピロリドン 
【０２９２】
V.4- [4-メトキシ-3-シクロヘキシルメトキシフェニル]-2-ピロリドン 
W.4- [4-メトキシ-3- (2-シクロヘキシル) エトキシフェニル]-2-ピロリドン 
X. 4- [4-メトキシ-3-シクロペンチルメトキシフェニル]-2-ピロリドン 
Y. 4- [4-メトキシ-3-シクロヘキシルオキシフェニル]-2-ピロリドン 
Z.4- [4-メトキシ-3- (3-シクロペンチル) プロポキシフェニル] -2-ピロリドン
AA. 4- [4-ジフルオロメトキシ-3- (3- (R)-テトラヒドロフラニルオキシ) フェニル] -2-ピロリドン 
BB.4- [4-ジフルオロメトキシ-3- (2-シクロヘキシルエトキシ) フェニル] -2-ピロリドン 
CC.4- [4-ジフルオロメトキシ-3- (2-フェニルエトキシ) フェニル] -2-ピロリドン 
DD.4- [4-ジフルオロメトキシ-3- (シクロプロピルメトキシ) フェニル]-2-ピロリドン。
上記に列挙されるラセミ化合物の別々の鏡像異性体を、光学的活性出発材料の使用を通して、又は従来の分解技法、例えばキラルHPLCにより得られることができる。
【０２９３】
例３：４−（４−メトキシ−３−フェンプロピルオキシフェニル）−２−ピロリドン：
【化１３】
2006523710.tif 000015
【０２９４】
４−（３−ヒドロキシ−メトキシフェニル）−２−ピロリドン（42mg、0.3mモル）、３−フェニルプロピルブロミド（44mg、0.22mモル）、炭酸カリウム（83mg、0.6mモル）及びN, N−ジメチルホルムアミド（3ml）の混合物を、0℃で攪拌する。18時間後、反応混合物を、25℃に冷却する。固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮する。同じ作業方法により、47mg（72％）の４−（３−（３−フェニルプロポキシ）−４−メトキシフェニル）−４−メトキシフェニル）−２−ピロリドンを得た：lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.34-7. 17(m,5H), 6.82 (d, J= 8.4 Hz,1H), 6.78 (d, J= 12 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.02 (b, 1H), 4.03 (t, J= 7.2 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.63-3. 55(m, 1H), 3.36 (t, J= 8.8 Hz,1H), 2.82 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.71 (dd,J= 16. 8,8. 8 Hz, 2H), 2.47 (dd,J= 16. 6,8.8 Hz), 2.20-2. 13 (m, 2H)。
【０２９５】
次の化合物を、異なったアリールアルキルブロミド及びアルキルブロミドから出発して、類似する態様で調製した：
A.4- (4-メトキシ-3- (2-フェニルエトキシ) フェニル) -2-ピロリドン 
B.4- (4-メトキシ-3- (3-フェニル-1-プロポキシ) フェニル) -2-ピロリドン 
C.4- [4-メトキシ-3- [ 1- (3-フェニル-2-プロペニル) オキシフェニル]-2-ピロリドン
D.4- [4-メトキシ-3- (2-シクロプロピルエトキシ) フェニル] -2-ピロリドン 
E. 4- [4-メトキシ-3- (2-シクロペンチルエトキシ) フェニル]-2-ピロリドン 
F. 4- [4-ジフルオロメトキシ-3-シクロペントキシフェニル]-2-ピロリドン 
G.4- [4-ジフルオロメトキシ-3-シクロブチルメトキシフェニル]-2-ピロリドン。
上記に列挙されるラセミ化合物の別々の鏡像異性体を、光学的活性出発材料の使用を通して、又は従来の分解技法、例えばキラルHPLCにより得られることができる。
【０２９６】
例４：（4S）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−２−ピロリドン：
【化１４】
2006523710.tif 000016
【０２９７】
2mlのN, N−ジメチルホルムアミド及び110μlの15−クラウン−５中、４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリドン（110mg、0.4mモル）を、周囲温度で窒素下で水素化ナトリウム（20mg、0.5mモル）により処理する。３時間後、その混合物を、0℃に冷却し、そして2mlのテトラヒドロフラン中、２，３−ジフルオロベンジルブロミド（166mg、0.8mモル）により処理する。得られる混合物を、周囲温度で６時間、攪拌する。100mlの酢酸エチルを添加し、続いて100mlの氷水を添加する。通常の水性作業の後、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン２：１）により精製し、112mg（70％）の１−（２，３−ジフルオロベンジル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリドンを得る：1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.18-6.98(m, 3H), 6.79 (d, J= 8. 1 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6. 68 (s, 1H) 4.71-4. 69(m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (t, J= 9.0 Hz,1H), 3.66-3. 54(m, 1H), 3.29 (dd, J= 9.6, 7.2 Hz, 1H), 2.84 (dd,J= 16. 8,9. 0 Hz, 1H), 2.57 (dd, J= 16.8, 8.4 Hz, 1H), 2.00-1. 75 (b, 6H), 1.70-1. 52 (b, 2H)。
【０２９８】
次の化合物を、異なった４−（３−置換された）−オキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリドンから出発し、そしてそれと異なったアリールアルキルブロミド及びアルキルブロミドとを反応することにより、類似する態様で調製した：
A.(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2-メチルベンジル)-2-ピロリドン 
B.(4S)-1-(2-クロロベンジル)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン 
C.(4S)-1-(4-クロロベンジル)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン 
D. (4S)-1-(3-クロロベンジル)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン 
E. (4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(3-メトキシベンジル)-2-ピロリドン 
F.(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2-ニトロベンジル)-2-ピロリドン 
G. (4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(3-ニトロベンジル)-2-ピロリドン 
H.(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2-フルオロベンジル)-2-ピロリドン 
I.(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(3-フルオロベンジル)-2-ピロリドン 
J. (4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-2-ピロリドン 
【０２９９】
K. (4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-ベンジル-2-ピロリドン 
L. (4S)-1-(4-シアノベンジル)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン 
M.(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2-トリフルオロメチルベンジル)-2- ピロリドン 
N. (4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (3-トリフルオロメチルベンジル)-2- ピロリドン
O.(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (4-トリフルオロメチルベンジル)-2- ピロリドン 
P. (4S)-1- (3,5-ビストリフルオロメチルベンジル)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2- ピロリドン 
Q.(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (3, 4-ジフルオロベンジル)-2-ピロリドン 
R.(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ピロリドン 
S.(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2, 4-ジフルオロベンジル)-2-ピロリドン 
T.(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-ピロリドン 
【０３００】
U.(4S)-1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2- ピロリドン 
V.(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (3, 4-ジクロロベンジル)-2-ピロリドン 
W.(4S)-1- (4-tert-ブチルベンジル)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン 
X. (4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-エチル-2-ピロリドン 
Y.(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-プロピル-2-ピロリドン 
Z.(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-ブチル-2-ピロリドン 
AA.(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-2-ピロリドン
BB.(4S)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(2-フェニルベンジル)-2-ピロリドン 
CC. (4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2-メチルベンジル)-2-ピロリドン 
DD.(4R)-1- (2-クロロベンジル)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2- ピロリドン 
【０３０１】
EE. (4R)-1-(4-クロロベンジル)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン 
FF.(4R)-1- (3-クロロベンジル)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン 
GG.(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (3-メトキシベンジル)-2-ピロリドン 
HH. (4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2-ニトロベンジル)-2-ピロリドン
II. (4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (3-ニトロベンジル)-2-ピロリドン 
JJ. (4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2-フルオロベンジル)-2-ピロリドン 
KK.(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (3-フルオロベンジル)-2- ピロリドン 
LL.(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (4-フルオロベンジル)-2-ピロリドン 
MM. (4R)-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-ベンジル-2-ピロリドン
NN.(4R)-1- (4-シアノベンジル)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ピロリドン
【０３０２】
00. (4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2-トリフルオロメチルベンジル)-2- ピロリドン 
PP. (4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (3-トリフルオロメチルベンジル)-2- ピロリドン 
QQ.(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (4-トリフルオロメチルベンジル)-2- ピロリドン 
RR. (4R)-1- (3, 5-ビストリフルオロメチルベンジル)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2- ピロリドン 
SS.(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (3, 4-ジフルオロベンジル) -2- ピロリドン 
TT.(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (3, 5-ジフルオロベンジル) -2- ピロリドン
UU. (4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2, 4-ジフルオロベンジル)-2- ピロリドン 
VV. (4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2, 6-ジフルオロベンジル)-2- ピロリドン 
WW. (4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2, 3-ジフルオロベンジル)-2- ピロリドン
XX. (4R)-1 - (2 -クロロ-4-フルオロベンジル)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2- ピロリドン
【０３０３】
YY. (4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (3, 4-ジフルオロベンジル)-2- ピロリドン
ZZ. (4R)-1 - (4 -tert-ブチルベンジル)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2- ピロリドン
AAA. (4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- エチル-2- ピロリドン
BBB. (4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- プロピル-2- ピロリドン
CCC. (4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- ブチル-2- ピロリドン
DDD. (4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2-メトキシエチル)-2- ピロリドン
EEE. (4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2-フェニルベンジル)-2- ピロリドン
FFF. 4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (2-クロロ-4-フルオロベンジル)-2- ピロリドン
GGG. (4R)- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-メトキシカルボニルメチル-2- ピロリドン
HHH. 4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-シアノメチル-2- ピロリドン
【０３０４】
III. 4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-シクロペンチル-2- ピロリドン 
JJJ.4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-l- (4-メトキシベンゾイル)-2-ピロリドン
KKK. 4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (4-クロロベンゾイル)-2-ピロリドン 
LLL. 4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (4-ニトロベンゾイル)-2-ピロリドン 
MMM.4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-l-ベンゾイル-2-ピロリドン
NNN.(4R)-1-(2, 3-ジフルオロベンジル)-4-(3-(3-(S)-テトラヒドロフラニル) オキシ-4-メトキシフェニル) -2-ピロリドン 
000.(4)-1- (2, 3-ジフルオロベンジル)-4- (3- (3- (S)-テトラヒドロフラニル) オキシ-4-メトキシフェニル) -2- ピロリドン 
PPP.(4R)-1- (2, 3-ジフルオロベンジル)-4- (3- (3- (R)-テトラヒドロフラニル) オキシ-4-メトキシフェニル) -2-ピロリドン 
QQQ.(4S)-1- (2, 3-ジフルオロベンジル)-4- (3- (3- (R)-テトラヒドロフラニル) オキシ-4-メトキシフェニル) -2-ピロリドン 
RRR.(4S)-1- [2- (3-クロロフェノキシ) エチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン 
SSS.(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- (2-オキソ-2-フェニルエチル)-2-ピロリドン 
TTT. (4S)-4-[4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1-(2-オキソ-2-(4- メトキシフェニル) エチル)-2-ピロリドン。
上記に列挙されるラセミ化合物の別々の鏡像異性体を、光学的活性出発材料の使用を通して、又は従来の分解技法、例えばキラルHPLCにより得られることができる。
【０３０５】
例５（中間体）：（4S）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリドン−１−酢酸：
【化１５】
2006523710.tif 000017
【０３０６】
メチル（4S）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリドン−１−酢酸塩（250mg、0.7mモル）を、95％メタノール中、水酸化ナトリウムの1Mの溶液8mlにより処理した。10時間後、反応溶液を、2NのHClによりpH3に酸性化し、そして30mlの水を添加し、そして得られる混合物を60mlの酢酸エチルにより２度、抽出した。有機層を濃縮し、そしてクロマトグラフィー処理し（メタノール/ジクロロメタン５：100）、242mg（定量的収量）の４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリドン−１−酢酸を得た：1H NMR (300 MHz, CDC13)δ 6.85-73 (m, 3H), 4.84-4. 74 (m, 1H), 4.20 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.12 (d,J = 12.0,1H), 3.82 (s, 4H), 3.66-3. 46 (m, 2H), 2.89 (dd, J= 16. 8, 8.7 Hz, 1H), 2. 58 (dd, J= 16.8, 8.4 Hz,1H), 2.00-1. 72 (b, 6H), 1.70-1. 50 (b, 2H)。
【０３０７】
次の化合物を、異なった出発材料から出発して、類似する態様で形成した：
A. （4S）−４−（４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−２−ピロリドン−１−酢酸。
【０３０８】
例６：（4S）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリドン−１−アセチルクロリド：
【化１６】
2006523710.tif 000018
【０３０９】
（4S）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリドン−１−酢酸（50mg、0.15mモル）を、3mlのCH2Cl2に溶解し、そして４℃でオキサリルクロリド（0.17mモル）により処理した。反応混合物を、周囲温度で２時間、攪拌し、そして真空下で濃縮した。
次の化合物を、異なった出発材料により、類似した態様で形成した：
４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリドン−１−アセチルクロリド、
(4R)―４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリドン−１−アセチルクロリド。
【０３１０】
例７：４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（N−（２，６−ジメチルフェニル）−アミノカルボニルメチル）−２−ピロリドン：
【化１７】
2006523710.tif 000019
【０３１１】
４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリドン−１−アセチルクロリドを、3mlのCH2Cl2に取り、そしてジイソプロピルエチルアミン（39mg、0.3mモル）を含むテトラヒドロフラン（2ml）中、１，６−ジメチルアニリン（39mg、0.3mモル）の溶液に添加した。３時間後、混合物を真空下で濃縮し、残渣を50mlのEtOAcに溶解し、50mlの1NのHCl、50mlの水及び50mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄した。有基相を濃縮し、そしてSiO2上でのクロマトグラフィー処理し、49mg（75％の収率）の標的アッセイアミドを得た：lH NMR (300 MHz, CDC13) δ7.68 (s, 1H), 7.18-7. 03 (m, 3H), 6.84-6.73 (m, 3H), 4.84-4. 70 (m, 1H), 4.16 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 4.13 (d,J = 11.4,1H), 3.94 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.85-3. 75 (m, 4H), 3.68-3. 46 (m, 2H),2.86 (dd, J= 16. 8, 8.4 Hz, 1H), 2. 61 (dd, J= 16.8, 8.4 Hz,1H), 2.19(s, 6H), 1.98-1. 72 (b, 6H), 1.70-1. 53(b, 2H)。
【０３１２】
次の化合物を、異なった出発材料を用いて、類似する態様で形成した：
A.(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (2, 6-ジメチルフェニル) - アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン
B.(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (2, 6-ジメチルフェニル) - アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン 
C.4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-l- (N- (2-メチルフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン 
D.(4R)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (2-メチルフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン 
E.(4S)-4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (2-メチルフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン 
F. 4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (2, 3-ジフルオロフェニル) - アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン 
G. 4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (3-クロロフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン 
H. 4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (4-ピリジル)-アミノカルボニルメチル)-2- ピロリドン 
I. 4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (4-メトキシフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン 
J.4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (4-クロロ-2-フルオロフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン 
【０３１３】
K. 4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (3-メチルフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン 
L. 4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (4-メチルフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン 
M. 4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (4-ニトロフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン 
N.(4S)- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (2, 3-ジフルオロフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン 
O. (4R)- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (2, 3-ジフルオロフェニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン 
P.4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-l- (N- (3- (2-クロロピリジニル))- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン 
Q.4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(N-(2-(2-ピリジルエチル))- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン 
R.4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(N-(2-(2-(N-メチルピロリジニル) エチル) )- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン 
S. 4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (4-ピリジルメチル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン 
T.4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(N-(l-イミダゾリルプロピル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン 
【０３１４】
U.4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (4- (4-メチルピペラジニル))- ヒドラジノカルボニルメチル)-2-ピロリドン 
V.4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(N-(2-(N-メチルピロリジニル) メチル) - アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン 
W.4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (4-ピリミジニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン 
X. 4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(N-(3-(5-メチルイソキサゾリル))- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン 
Y. 4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(N-(2, 6-ジメチルピペラジニル) - ヒドラジノカルボニルメチル)-2-ピロリドン 
Z. 4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (2- (4, 5-ジメチルチアゾリル) )- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン 
AA.4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (2- (2-メチルピペリジニル) エチル) - アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン 
BB. 4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (3, 4-ジメトキシフェネチル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン 
CC. 4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(N-(2-ピリジニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン 
DD. 4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (3-ピリジニル)- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン 
EE.4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (3- (2, 4-ジメトキシピリジニル))- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン 
FF.4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1- (N- (3- (4-メトキシピリジニル))- アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン 
GG.4- (3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-l- (N- (4-tert- ブチルオキシカルボニルアミノフェニル)-アミノカルボニルメチル)-2-ピロリドン 。
上記に列挙されるラセミ化合物の別々の鏡像異性体を、光学的活性出発材料の使用を通して、又は従来の分解技法、例えばキラルHPLCにより得られることができる。
【０３１５】
例８：４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（N−（４−アニリノ）−アミノカルボニルメチル）−２−ピロリドン：
【化１８】
2006523710.tif 000020
【０３１６】
４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（N−（４−tert−ブチルオキシカルボニルアミノフェニル）−アミノカルボニルメチル）−２−ピロリドン（2002年10月16日に出願された継続出願10/270,724号を参照のこと）の混合物を、室温で２時間、TFA及びジクロロメタンの１：２混合物において攪拌した。材料を、真空下で濃縮し、そしてSiO2上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋なアニリンを得た：lH NMR (300 MHz, CDC13)δ7. 90 (s, 1H), 7.24 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 6.83-6. 75(m, 2H), 6.64 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.74(m, 1H), 4.13 (d, J= 15. 6 Hz, 1H), 4.03 (d, J15. 6 Hz, 1H), 3.92(m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.70-3. 50(m, 3H), 2.84 (dd, J= 16. 5,7. 8 Hz, 1H), 2.61 (dd, J= 16. 5,7. 8 Hz, 1H), 1.95-1. 80(m 6H), 1.59(m, 2H)。
【０３１７】
次の化合物を、異なった出発材料を用いて、類似する態様で形成した：
(4S)−４−[４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル]−１−[N−（５−（４−ピペリジニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノカルボニルメチル]−２−ピロリドン。
【０３１８】
例９：（4S）−１−[N−（２，３−ジフルオロフェニル−（N−メチル）アミノカルボニルメチル）]−４−（４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−２−ピロリドン：
【化１９】
2006523710.tif 000021
【０３１９】
(4S)−１−[N−（２，３−ジフルオロフェニルアミノカルボニルメチル）]−４−（４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−２−ピロリドン（50mg、0.112mモル）を、窒素パージされたフラスコにおいて、2mlのDMFに溶解し、0℃に攪拌しながら冷却し、そして4.9mg（0.12mモル）のNaHを添加した。その反応混合物を0℃で１時間、攪拌し、続いて10.5μl（0.168mモル）のヨードメタンを添加した。反応混合物を室温に暖め、そして一晩、攪拌し、次に濃縮し、そして溶解剤としてMeOH/EtOAc/ヘキサン（7/46/46）を用いて、分離用ILCにより精製し、34.5mg（67%の収率）の（4S）−１−[N−（２，３−ジフルオロフェニル−（N−メチル）アミノカルボニルメチル）]−４−（４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−２−ピロリドンを得た：lH NMR (CDC13)δ 7.25-7. 17 (m, 3H), 6.90-6. 78 (m, 3H), 5.02 (broad d, 1H), 4.05-4. 02 (m, 3H), 3.97-3. 89 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.73-3. 39 (m,4H), 3.27 (s, 3H), 2. 83-2. 78 (m, 1H), 2.52-2. 48 (m, 1H), 2.17 (broad s, 2H)。
【０３２０】
次の化合物を、異なった出発材料を用いて、類似する方法を用いて製造した：
A.(4S)-4-(4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-l-[N-(2-メチルフェニル-(N- メチル)アミノカルボニルメチル)]-2-ピロリドン 
B.(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-l- [N- (2- (6-メチルピリジル)- (N-メチル)アミノカルボニルメチル)]-2-ピロリドン 
C.(4S)-1- [N- (2, 3-ジフルオロフェニル- (N-エチル) アミノカルボニルメチル)]-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン 
D.(4S)-l-[N-(2, 3-ジフルオロフェニル-(N-イソプロピル) アミノカルボニルメチル)]-4-(4-メトキシ- 3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン 
E.(4S)-1- [N- (2, 3-ジフルオロフェニル- (N-シクロプロピルメチル) アミノカルボニルメチル)]-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン 
F.(4S)-l- [N- (2, 3-ジフルオロフェニル)-N- (2-メチルプロピル) アミノカルボニルメチル]-4- [4- メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン
G.(4S)-l- [N- (6-フルオロベンゾチアゾール-2- イル)-N- (メチル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン
【０３２１】
H.(4S)-l- [N- (3-フルオロフェニル)-N- (メチル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン 
I.(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (4-メトキシフェニル)-N- (メチル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン 
J.(4S)-l- [N- (4-イソプロピルフェニル)-N- (メチル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン 
K. (4S)-l- [N- (3, 4-メチレンジオキシフェニル)-N- (メチル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン 
L.（4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N-メチル-N- (チアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン 
M.(4S)-1- [N- (ベンゾチアゾール-2- イル)-N- (シクロプロピルメチル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン 
N.(4S)-l-[N-シクロプロピルメチル-N-(6-フルオロベンゾチアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル] -4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン。
【０３２２】
例10A：（4S）−４−（４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−１−[N−（フェニルアミノカルボニルメチル）]−２−ピロリドン：
【化２０】
2006523710.tif 000022
【０３２３】
5mlのジクロロメタン中、（4S）−４−（４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−２−ピロリドン−１−酢酸（108mg、0.32mモル）を含むフラスコに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（54mg、0.35mモル）を、攪拌しながら添加した。5分後、N, N−ジイソプロピルエチルアミン（61μl、0.35mモル）、アニリン（32μl、0.35mモル）及びO−ベンゾトリアゾール−１−イル−N, N, N’, N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスフェート（HBTU）（132mg、0.35mモル）を添加した。反応を室温で一晩、攪拌し、酢酸エチル（50ml）により希釈し、そして25mlの水、1MのHCl、飽和K2CO3及びブラインにより洗浄した。
【０３２４】
硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去し、132mg（100％）の（4S）−４−（４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−１−[N−（フェニルアミノカルボニルメチル）]−２−ピロリドンを、オフホワイト色固形物として得た。lH NMR (CDC13 ; 300 MHz) 8.2 (br s, 1H) ; 7.5 (d, 2H); 7.3 (t, 2H); 7.1 (t, 2H); 6.9 (s, 2H); 6.7 (s, 1H); 4.9 (br s, 1H) ; 3.8-4. 2 (m, 7 H); 3.8 (s, 3H); 3.6 (m, 2H), 2.9 (m, 2H); 2.5 (m,lH) 2.1 (m, 2H) ppm; MS[M+H]=411 ; [M+Na] =433。
【０３２５】
次の化合物を、異なった出発材料を用いて、類似する方法により製造した：
A. (4S)-l- [N- (4, 5-ジメチルチアゾール) -2- イル) アミノカルボニルメチル]-4- (4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン 
B.(4S)-l- [N- (3-クロロフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン 
C. (4S)-4-(4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1-[N-(3- メトキシカルボニルフェニル)アミノカルボニルメチル)]-2-ピロリドン 
D.(4S)-1-[N-(3-フルオロフェニル) アミノカルボニルメチル]-4-(4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン 
E.(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1- [N- (2- チアゾールイル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン 
F. (4S)-1-[N-(4-メトキシフェニル)アミノカルボニルメチル]-4-(4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン 
G.(4S)-l- [N- (2, 6-ジメチルフェニル)アミノカルボニルメチル]-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン 
H.(4S)-1- [N- (4-イソプロピルフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリジン 
【０３２６】
I. (4S)-4-(4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1-[N-(3, 4-メチレンジオキシフェニル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン 
J. (4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1- [N- (2- (4-トリフルオロメチル) ピリジル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン
K.(4S)-l-[N-(2-(5-クロロベンゾキサゾリル) アミノカルボニルメチル)]-4-(4-メトキシ-3-(3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン 
L.(4S)-l- [N- (2- (ベンズチアゾリル) アミノカルボニルメチル)]-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン 
M. (4S)-1-[N-(2-(6-フルオロベンズチアゾリル)アミノカルボニルメチル)]-4-(4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン 
N. (4S)-l- [N- (2- (ベンズイミダゾリル) アミノカルボニルメチル)]-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン 
0. (4S)-1- [N- (2, 3-ジフルオロフェニルアミノカルボニルメチル]-4- (4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-2-ピロリドン 
P. (4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-1- [N- (4-エトキシカルボニルフェニル) アミノカルボニルメチル)]-2-ピロリドン。
【０３２７】
例10B：(4S)−４−[４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル]−１−[N−（４−メチルベンゾチアゾール−２−イル）アミノカルボニルメチル]−２−ピロリドン：
【化２１】
2006523710.tif 000023
【０３２８】
(4S)−４−[４−メトキシ３−(3R)−テトラヒドロフランオキシフェニル]−２−ピロリドン−２−酢酸（700mg、2.09mモル）を、ジクロロメタン（35ml）において攪拌し、そしてHOBT（543mg、3.55mモル）を一部、添加し、続いて、N, N−ジイソプロピルエチルアミン（0.62ml、3.55mモル）、２−アミノ−４−メチルベンゾチアゾール（583mg、3.55mモル）及びEDCI HCl（680mg、3.55mモル）を添加した。攪拌を室温で４時間、続け、そして反応を、LC−MS分析によりモニターした（[M+H]+＝482.1のピーク、これは所望する生成物に対応する）。沈殿物を反応において観察した。溶媒を、減圧下で蒸発し、そして残渣を酢酸エチル（100ml）と1MのHCl（50ml）との間に分けた。
【０３２９】
有機層を、水性炭酸水素ナトリウム（50ml）、ブライン（25ml）により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。蒸発により、(4S)−４−[４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル]−１−[N−（４−メチルベンゾチアゾール−２−イル）アミノカルボニルメチル]−２−ピロリドン（360mg、36％）を、白色固形物として得た：lH NMR (CDC13 : 300 MHz)δ 2.2(m, 2H); 2.6 (s, 3H); 2.7(m, 1H); 3.0(m, 1H); 3.6(m, 2H); 3.8 (s, 3H); 3.9-4. 1(m, 5H) ; 4.3 (s, 2H); 5.0(m, 1H) ; 6.8 (s, 1H); 6.9 (s, 2H); 7.3(m, 3H) 7.7(m, 1H). ES-MS [M+H] += 482.2 、Elemental analysis calculated forC25H27N305Sについて計算された元素分析 ; % C 62.35 % H 5.65 % N 8.73 ; 実測値 % C 62.08 % H 5.89 % N 8.65。
【０３３０】
次の化合物を、異なった出発材料により、同じ方法を用いて製造した：
(4S)-4-[4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1-[N-(4-メチルベンゾチアゾール-2- イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5-メチルチアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン 
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (6-メチルベンゾチアゾール-2- イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン 
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (4-メトキシベンゾチアゾール- 2- イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン 
(4S)-1- [N- (6-エトキシカルボニルベンゾチアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (6- トリフルオロメトキシルベンゾチアゾール-2- イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン
(4S)-1- [N- (4-tert-ブチルチアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン 
(4S)-1- [N- (4-イソプロピルオキシフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン 
(4S)-l- [N- (4-フルオロフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [2- (l, 2,3, 4- テトラヒドロイソキノリニル) カルボニルメチル]- 2-ピロリドン
【０３３１】
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [1- (l, 2,3, 4- テトラヒドロイソキノリニル) カルボニルメチル]-2-ピロリドン
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (4- トリフルオロメトキシフェニル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (4- メチルチアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン
(4S)-1- [N-(4-tert-ブチルフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]- 2-ピロリドン
(4S)-1- [N-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]- 2-ピロリドン
(4S)-1- [N-(インダン-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]- 2-ピロリドン
(4S)-1- [N-(5-クロロチアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]- 2-ピロリドン
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-l- [N- (4- フェニルチアゾール-2-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (6-メトキシベンゾチアゾール- 2- イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン 
(4S)-1-[N-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル]-4-[4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン
【０３３２】
(4S)-1- [N- (ベンゾチアゾール-6-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン 
(4S)-1- [N- (4-エトキシカルボニルチアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン
(4S)-1-[N-(5-tert-ブチル-1,3,4-チアジアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン
(4S)-l- [N- (2, 4-ジメトキシフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン
(4S)-l- [N- (3, 5-ジメトキシフェニル)アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (2, 2,3,3-テトラフルオロベンゾ-1, 4-ジオキサン-6-イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン 
(4S)-1- [N- (3, 4- (ジフルオロメチレン) ジオキシフェニル)-N-メチルアミノカルボニルメチル]-4- [4- メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン 
(4S)-l- [N- (3-フルオロ-4-メトキシフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン 
(4S)-1- [N- (1, 4-ベンゾジオキサン-6-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン 
(4S)-l- [N- (2-フルオロフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン
【０３３３】
(4S)-1- [N- (3, 4-ジメトキシフェニル)アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン 
(4S)-1- [N- (3, 4-ジフルオロフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン 
(4S)-1- [N- (4-メタンスルホンアミドフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン 
(4S)-1- [N-(4- (4-フルオロフェニル）チアゾール-2-イル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン
(4S)-1- [N-(3-フルオロ-4-メチルフェニル）アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン
(4S)-1- [N-(4,6-ジフルオロベンゾチアゾール-2-イル）アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン
(4R)-1- [N-(3-フルオロフェニル）アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3S)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン
(4S)-1- [N-(4-tert-ブチルオキシカルボニル-3-フルオロフェニル）アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン
(4S)-1- [N-(4-エタンスルホンアミドフェニル）アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン
(4S)-1- [N-(4-ベンゼンスルホンアミドフェニル）アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン
【０３３４】
(4S)-1- [N-(4- (4-フルオロベンゼン）スルホンアミドフェニル) アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン
(4S)-1- [N-(2,3-ジフルオロベンジル）アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン
(4S)-1- [N-(5-シクロプロピルメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル）アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン
(4S)-1- [N-(6-エチルピリジン-2-イル）アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン
(4S)-1- [N-(3-フルオロベンジル）アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (2-メチルベンジル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン
(4S)-1- [N-(4-メタンスルホニルベンジル）アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン
(4S)-1- [N-(4-アミノスルホニルベンジル）アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン
(4S)-1- [N- (ベンゾチアゾール-2- イル) メチルアミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン 
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (3-メチルピリジン-2- イル) メチルアミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン
【０３３５】
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5-トリフルオロメチル-1, 3,4- チアジアゾール-2- イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5- (4-ピリジル)-1, 3,4- チアジアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (4- (3-ピリジル) チアゾール-2- イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン 
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (4- (2-ピリジル) チアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン 
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (4- (4-ピリジル) チアゾール-2- イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5- (4-ピリジル)-1,3,4- チアジアゾール-2- イル)アミノカルボニルメチル-]-2-ピロリドン
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5-エトキシカルボニル-1,3,4- チアジアゾール-2- イル)アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5-メトキシカルボニル-1,3,4-チアジアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5- (3,4-メチレンジオキシフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5- (2-チエニル)-1,3,4-チアジアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン
【０３３６】
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5- (2-チエニルメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5- (2-プロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5- (2-ピラジニル)-1,3,4-チアジアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5- メトキシメチル-1,3,4-チアジアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5- (2-テトラヒドロフラニル)-1,3,4-チアジアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5-アミノスルホニル-1,3,4-チアジアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5- (4-メトキシフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン
【０３３７】
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5- (4-メトキシフェニルオキシメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5- (4-モルホリニルカルボニルメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5- (1-ピペリジニルカルボニルメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5- (1-ピロリジニルカルボニルメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [N- (5-(4-（N-tert-ブチルオキシカルボニル）ピペリジニル)-1,3,4-チアジアゾール-2- イル) アミノカルボニルメチル]-2-ピロリドン
(4S)-1- [N- (4-エトキシカルボニルチアゾール-2- イル)アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン
(4S)-1- [N- (4-tert-ブトキシカルボニル-3-フルオロフェニル)アミノカルボニルメチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン。
【０３３８】
例11：（4S）−１−[N−（４−カルボキシフェニル）アミノカルボニルメチル]−４−（４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−２−ピロリドン：
【化２２】
2006523710.tif 000024
【０３３９】
（4S）−４−（４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−１−[N−（４−エトキシカルボニルフェニル）アミノカルボニルメチル]−２−ピロリドン（18mg、0.037mモル）を、メタノール（1ml）及び水（0.5ml）において攪拌した。水酸化ナトリウムの溶液（0.5M、148μl）を添加し、そして室温で７日間、攪拌した。溶媒を除去し、そして残渣を、酢酸エチルと1MのHCl（それぞれ10ml）との間に分けた。有機溶媒の蒸発により、14mgの粗生成物を得、これを、60％アセトニトリル/水（0.1％蟻酸を含む）0.75mlにおいて再構成し、そして20−80％のアセトニトリル/水（0.1％蟻酸）グラジエントを用いて逆相HPLCカラム（C18, 5um, 30×100mm）上で６分間にわたって精製した。
【０３４０】
3.4分での画分を集め、そして濃縮し、8.6mg（50％）の（4S）−１−[N−（４−カルボキシフェニル）アミノカルボニルメチル]−４−（４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−２−ピロリドンを、白色固形物として得た：lH NMR(CDCl3+微量DMSO-d6; 300 MHz) 9.5 (s, 1H) ; 7.9 (d, 2H); 7.6 (d, 2H) 6.8 (s, 2H) 4.9 (m, lH), 3.9-4. 2 (q, 2H) 3.7-3. 9 (m, 5H) ; 3.7 (s, 3H); 3.5 (m, 2H); 2.8 (m,lH) ; 2.3-2. 6 (m, 3H); 2.2 (m, 2H); MS[M+H] =455; [M+Na] =477。
（4S）−１−[N−（３−カルボキシフェニル）アミノカルボニルメチル]−４−（４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−２−ピロリドンを、異なった出発材料を用いて、類似する方法により製造した。
【０３４１】
例12：（4S）−４−（４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−１−[N−（２−メチルフェニル）スルホニルアミノカルボニルメチル]−２−ピロリジン：
【化２３】
2006523710.tif 000025
【０３４２】
(4S)−４−[４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル]−２−ピロリドン−１−酢酸（50mg、0.15mモル）を、DMF（3ml）において攪拌し、続いて0−トリルスルホンアミド（51mg、0.30mモル）、DMAP（22mg、0.18mモル）及びEDCI（58mg、0.30mモル）を添加した。室温での90分間の攪拌の後、反応を、酢酸エチル（60ml）により希釈し、そして1MのHCl、30mlの水及び30mlのブラインにより洗浄した。有機溶媒を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発し、92mgの琥珀色の油状物を得た。この化合物を、C18カラム（5μm；30×100mm）及び20−80％のアセトニトリル/水（0.1％蟻酸）のグラジエントを用いて６分間にわたってのHPLC処理により精製した。
【０３４３】
４分での画分を濃縮し、25mg（35％収率）の（4S）−４−（４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−１−[N−（２−メチルフェニル）スルホニルアミノカルボニルメチル]−２−ピロリジンを、白色固形物として得た。1H NMR (CDC13 ; 300 MHz) 9.6 (br s, 1H) ; 8.2 (d, 1H) ; 7.5 (t,1H) ; 7.2-7. 4 (m, 2H); 6.7-6. 9(m, 3H); 5.0 (br s, 1H); 3.8-4. 1 (m, 9H); 5.5-3. 7 (m, 2H); 2,9 (m, 2H); 2.5-2. 7 (m, 4H); 2.2 (m, 2H). MS [M+H] =489。
(4S)−４−（４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−１−（N−フェンスルホニルアミノカルボニルメチル）−２−ピロリドンを、異なった出発材料を用いて、類似する方法により製造する。
【０３４４】
例13：（4S）−４−（４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−１−[N−（３−フェンプロピル）]−２−ピロリドン：
【化２４】
2006523710.tif 000026
【０３４５】
2.6mlのDMF中、100mg（0.36mモル）の（4S）−４−（４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロのフラニルオキシフェニル）−２−ピロリドンの溶液を、30mg（0.75mモル）のNaH（鉱油中、60％分散液）及び1mlのDMFを含むフラスコに添加した。これを室温で３時間、攪拌した。次に、1mlのDMF中、0.16ml（1.08mモル）の１−ブロモ−３−フェニルプロパンの溶液を添加し、そして得られる混合物を室温で一晩、攪拌した。次に、これを、15mlの酢酸エチル及び15mlの水の混合物中注ぎ、そして３×15mlの水、１×15mlのブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そしてHPLCにより精製し、101mg（0.26mモル、71％の収率）の（4S）−４−（４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−１−[N−（３−フェンプロピル）]−２−ピロリドンを、透明な油状物として得た。1H-NMR (CDC13)δ 7.32-7. 27 (m, 2H), 7.22- 7.18 (m, 3H), 6.84 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J= 1. 9 Hz, J = 8.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 1.9 Hz), 4.48 (m, 1H), 3.99-3. 89 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (dd,J = 8 Hz, J = 9 Hz,1H), 3.43-3. 28 (m, 4H), 2.78 (dd, J = 8.8 Hz, J= 16. 8 Hz,1H), 2.66 (m, 2H), 2.50 (dd, J = 8.0 Hz,J = 16.8 Hz1H), 2.20-2. 13 (m, 2H), 1.88 (m, 2H)。
【０３４６】
次の化合物を異なった出発材料を用いて、同じ方法により製造した：
A. (42-4-(4-メトキシ-3-(3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-l-[N-(2-フェノキシエチル)]-2- ピロリドン 、
B.(4S)-4- (4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル)-l- [N- (2-tert- ブチルジメチルシリルオキシエチル)-2-ピロリドン。
【０３４７】
例14A：（4S）−４−（４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−１−[N−（２−ヒドロキシエチル）]−２−ピロリドン（中間体）：
【化２５】
2006523710.tif 000027
【０３４８】
粗（4S）−４−（４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−１−[N−（２−tert−ブチルメチルシリルオキシエチル）−２−ピロリドンを、12mlのTHFに溶解し、そして3.7ml（3.7mモル、2.5当量）のTBAF（THF中、1.0M）を添加した。反応を室温で１時間、攪拌した。次に、それを50mlの水中に注ぎ、そして２×50mlのCH2Cl2により抽出し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去し、そして残渣を、CH2Cl2〜10％メタノール：CH2Cl2により20分間にわたって溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、387mg（78％の収率）の（4S）−４−（４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−１−[N−（２−ヒドロキシエチル）]−２−ピロリドンを、透明な油状物として得た。1H- NMR (CDC13)δ 6.80 (s, 2H), 6.72 (s,1H), 4.96-4. 91(m, 1H), 4.02-3. 81(m,5H), 3.79 (s, 3H), 3.53-3. 41(m, 4H), 2.98-2. 92(m, 2H), 2. 78 (dd,J = 8.8 Hz, J= 16. 8 Hz,1H), 2.58 (bs, 1H), 2.49 (dd, J = 8.1 Hz, J= 16. 8 Hz, 1H), 2.16(m, 2H)。
【０３４９】
例14B：（4S）−４−（４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−１−[N−（２−フェンチオエチル）]−２−ピロリドン：
【化２６】
2006523710.tif 000028
【０３５０】
40μl（0.52mモル）のメタンスルホニルクロリド及び0.11ml（0.65mモル）のジイソプロピルエチルアミンを、3mlのCH2Cl2中、83mg（0.26mモル）の（4S）−４−（４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−１−[N−（２−ヒドロキシエチル）]−２−ピロリドンの溶液に添加した。これを室温を１時間、攪拌した。次に、それを、10mlの水により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去した。粗（4S）−４−（４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−１−[N−（２−メタンスルホニルエタノール）]−２−ピロリドンを、3mlのDMにおいて、108mg（0.78mモル）のK2CO3及び53μlのチオフェノールと共に溶解した。
【０３５１】
この混合物を60℃に２時間、加熱した。次に、それを、20mlの飽和K2CO3及び20mlの酢酸エチルの混合物に添加した。有機層を、２×20mlの水及び１×20mlのブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除去した。精製を、50％の酢酸エチル〜100％酢酸エチルのグラジエントを用いて、20分間にわたってカラムクロマトグラフィーにより達成し、34.7mg（32％の収率）の（4S）−４−（４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−１−[N−（２−フェンチオエチル）]−２−ピロリドンを、透明な油状物として得た。1H-NMR δ 7.41-7. 2(m,5H), 6.73- 6.86(m,3H), 4.95(m, 1H), 3.87-4. 05(m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.76(m, 1H), 3. 58 (dt, J = 2 Hz, J = 6.8, 2H), 3.40(m, 2H), 3.15 (t, J 6.6 Hz, 2H), 2.75 (dd, J = 8.6 Hz, J = 17 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 8.6, J = 17 Hz, 1H), 2.12(m, 2H)。
（4S）−４−（４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−１−[N−（２−（４−メトキシフェニル）オキシエチル）]−２−ピロリドンを、異なった出発材料を用いて、同じ方法により製造した。
【０３５２】
例14C：（4S）−１−[２−（４−イソプロピルフェニルチオ）エチル]−４−[４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル]−２−ピロリドン：
【化２７】
2006523710.tif 000029
0.17mモルの粗（4S）−４−[４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル]−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）エチルメタンスルホネートを含むフラスコ中に、2mlのDMF、111mg（0.34m）のCs2CO3及び52μl（0.34mモル）の４−イソプロピルチオフェノールを添加した。その反応混合物を60℃に一晩、加熱し、室温に冷却し、そして20mlの酢酸エチルを添加した。有機層を、10mlの飽和K2CO3、10mlの水及び10mlのブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。
【０３５３】
ヘキサン中、50％〜100％の酢酸エチルからのグラジエント溶離を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、55mgの（4S）−１−[２−（４−イソプロピルフェニルチオ）エチル]−４−[４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル]−２−ピロリドンを得た。lH-NMR δ (CDC13) 7.3 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.8(m, 2H), 6.7 (s, 1H), 4.9(m,1H), 4.0-3. 8 (M,8H), 3.5(m, 2H), 3.4(m, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.8(m,1H), 2.7 (dd,1H), 2.4 (dd, 1H), 2.2(m, 2H), 1.2 (d, 6H)。 M+1=456.0。
【０３５４】
次の化合物を、異なった出発材料を用いて、同じ方法により製造した：
(4S)-1- [2- (4-イソプロピルフェノキシ) エチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン 
(4S)-1- [2- (4-イソプロピルフェニルチオ) エチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン 
(4S)-1- [2- (3-クロロフェニルチオ) エチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]- 2-ピロリドン 
(4S)-l- [2- (2, 3-ジフルオロフェノキシ)エチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン 
(4S)-l- [2- (ベンゾチアゾール-2-イル) オキシエチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン 
(4S)-1- [2- (6-フルオロベンゾチアゾール-2-イル) チオエチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン 
(4S)-1- [N- (6-フルオロベンゾチアゾール-2-イル) アミノエチル]-4- [4-メチルオキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン 
【０３５５】
(4S)-l- [N- (ベンゾチアゾール-2-イル) アミノエチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)- テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン 
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [2- (4- トリフルオロメチルフェノキシ) エチル]-2-ピロリドン 
(4S)-1- [2- (2-フルオロフェニルチオ) エチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン
(4S)-1- [2- (3-フルオロフェニルチオ) エチル]-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-2-ピロリドン 
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-1- [2- (4-メトキシフェニルチオ) エチル]-2-ピロリドン 
(S)-1-(2-アジド-エチル)-4- ｛4-メトキシ-3-[(R)-(テトラヒドロ-フラン-3-イル) オキシ]-フェニル｝ピロリジン-2-オン。
【０３５６】
例15：（4S）−４−（４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−１−[N−（２−フェニルスルホニルエチル）]−２−ピロリドン：
【化２８】
2006523710.tif 000030
【０３５７】
粗（4S）−４−（４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−１−[N−（２−フェンチオエチル）]−２−ピロリドンを、CH2Cl2に溶解し、そして３当量のm−CPBAを添加した。反応を室温で一晩、攪拌した。次に、それを、NaHCO3及びCH2Cl2の飽和溶液の混合物に添加した。次に、それを２×10mlのCH2Cl2により抽出した。次に、組合わされた有機物を、１×10mlの水及び１×10mlのブラインにより洗浄した。精製を、ヘキサン中、50％〜100％の酢酸エチルのグラジエントを用いて、10分間にわたってカラムクロマトグラフィー処理することにより達成し、82mg（３段階にわたって57％の収率）の（4S）−４−（４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−１−[N−（２−フェニルスルホニルエチル）]−２−ピロリドンを、透明な油状物として得た。1H-NMR δ 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.75-7. 59 (m, 3H), 6.83 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.05-3. 87, (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.83-3. 73 (m, 3H), 3.5-3. 38 (m, 4H), 2.72 (dd, J = 9 Hz, J= 17 Hz,1H), 2.48 (dd, J = 9 Hz, J= 17 Hz,1H), 2.21-2. 15 (m, 2H)。
【０３５８】
例16：（4S）−２，３−ジフルオロ−４−[４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル]−N−[２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル]−ベンズアミド：
【化２９】
2006523710.tif 000031
【０３５９】
100mg（0.63mモル）の２，３−ジフルオロ安息香酸及び85mg（0.63mモル）のHOBtをフラスコ中に、6.5mlのTHFを添加した。これを0℃にアアルゴン下で冷却し、そして0.10ml（0.63mモル）のDICを添加し、そして攪拌を30分間、続けた。次に、この溶液を、室温で、3mlのTHF中、55mg（0.16mモル）の（S）−１−（２−アジドエチル）−４−｛４−メトキシ−３−［（R）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−フェニル｝−ピロリジン−２−オンを含むフラスコ中に添加した。次に、0.12mlのPBu3を添加し、そしてその反応を室温で一晩、攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を10mlの酢酸エチルに溶解した。有機層を、10mlの1NのHCl、10mlのK2CO3、10mlの水及び10mlのブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。
【０３６０】
精製を、ジクロロメタン中、0〜10％のメタノールのグラジエント溶離を用いてのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより達成し、27mgの（4S）−２，３−ジフルオロ−４−[４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル]−N−[２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル]−ベンズアミドを得た。lH-NMR δ (CDC13) 7.7 (t, 1H), 7.3(m, 1H), 7.2 (m, 2H), 6.8 (s, 2H), 6.7 (s,1H), 4.9(m,1H), 4.0(m, 3H), 3.8(m,5H), 3.7(m, 2H), 3.0(m, 2H), 2.3(m, 2H), 2.7 (dd, 1H), 2.5 (dd,1H), 2.1(m, 2H). M+1=461.0。
【０３６１】
次の化合物を、異なった出発材料を用いて同じ方法により製造した：
(4S)-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフラニルオキシフェニル]-N- [2- (2-オキソピロリジン-1- イル) エチル] ベンズアミド
(4S)-2,3-ジフルオロ-4- [4-メトキシ-3- (3R)-テトラヒドロフランイルオキシフェニル]-N- [2- (2-オキソピロリジン-1-イル) エチル]-ベンズアミド。
【０３６２】
例17：（4S）−１−［N−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）アミノカルボニルメチル］−４−［４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−２−ピロリドン：
【化３０】
2006523710.tif 000032
【０３６３】
（4S）−１−［N−（４−エトキシカルボキシチアゾール−２−イル）アミノカルボニルメチル］−４−［４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−２−ピロリドン（95mg、0.19mモル）を、ジオキサン（5ml）及び水（1ml）において攪拌し、そして1Mの水酸化ナトリウム（0.46ml、0.46mモル）により処理した。反応を２時間、100℃に加熱した。LC−MSは、アミド分離を示すピーク([M+H]+＝336.1)を有する[M+H]+＝462.2を示す。精製を、45ml/分の流れを用いて、20−80％のアセトニトリル/水（0.1％の蟻酸を含む）のグラジエントによるCD18カラム（30×100mm）上での逆相液体クロマトグラフィーにより６分間、行った。277nmでは紫外線検出を使用し、そして標的物を含む画分を蒸発し、前記化合物を白色固形物として得た（18mg、20％）。1H NMR(CDC13 :300 MHz)δ 2.2(m, 2H); 2.6(m, 1H) ; 2.9(m, 1H) ; 3.5(m, 2H); 3.8 (s, 3H); 3.9-4. 1(m, 5H) ; 4.2-4. 4 (q, 2H); 5.0(m, 1H); 6.85 (s, 2H); 6.9 (s, 1H); 7.8 (s, 1H). ES-MS [M+H] +=462.2。
【０３６４】
次の化合物を、異なった出発材料を用いて、同じ方法により製造した：
（4S）−４−［４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−N−［２−（２−オキソピリジン−１−イル）エチル］−４−メトキシベンズアミド：
【０３６５】
例18：（4S）−１−［N−（４−カルボキシ−３−フルオロフェニル）アミノカルボニルメチル］−４−［４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−２−ピロリドン：
【化３１】
2006523710.tif 000033
【０３６６】
ジクロロメタン（1ml）中、（4S）−１−［N−（４−tert−ブチルオキシカルボニル−３−フルオロフェニル）アミノカルボニルメチル］−４−［４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−２−ピロリドン（55mg、0.104mモル）の溶液を、トリフルオロ酢酸（1ml）により処理し、そしてその溶液を室温で45分間、処理した。溶媒を低圧下で蒸発し、そして残渣を酢酸エチル（50ml）に取り、そして水により２度（それぞれ、10ml）及びプライン（10ml）により洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発し、黄褐色の固形物を得た。
【０３６７】
生成物を、C18カラム（30×100mm）及び20−80％アセトニトリル/水（0.1％蟻酸を含む）のグラジエントを用いて、45ml/分の流速で６分間、逆相液体クロマトグラフィーにより精製した。269nmでの紫外線検出を使用し、そして標的化合物を含む画分をプールし、そして蒸発し、（4S）−１−［N−（４−カルボキシ−３−フルオロフェニル）アミノカルボニルメチル］−４−［４−メトキシ−３−（3R）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−２−ピロリドンを、白色発泡体として得た（3.6mg、７％）。ES−MS[M+H]+＝473.1．
【０３６８】
例19：タイプ４ホスホ時エステラーゼのインビトロ測定：
酵素調製：
ヒトPDE4を、組換え酵素を発現する、バキュロウィルス−感染されたSf9細胞から得た。hPDE−4D6をコードするcDNAを、バキュロウィルスベクター中にサブクローン化した。昆虫細胞（Sf9）を、前記バキュロウィルスにより感染せしめ、そして細胞を、タンパク質を発現するまで、培養した。バキュロウィルス−感染された細胞を溶解し、そしてその溶解物を、hPDE-4D6酵素の源として使用した。酵素を、DEAEイオン交換クロマトグラフィーを用いて部分的に精製した。この工程を、他のPDE−４酵素をコードするcDNAを用いて反復した。
【０３６９】
アッセイ：
タイプ４ホスホジエステラーゼは、サイクリックアデノシン−リン酸（cAMP）を、5’−アデノシン一リン酸（5’−AMP）に転換する。ヌクレアーゼは5’−AMPをアデノシンに転換する。従って、PDE4及びヌクレオチダーゼの組合された活性は、cAMPをアデノシンに転換する。アデノシンは、中性アルミナカラムによりcAMPから容易に分離される。ホスホジエステラーゼインヒビターは、このアッセイにおいてcAMPのアデノシンへの転換を阻止し；従って、PDE4インヒビターはアデノシンの低下を引起す。
【０３７０】
hPDE−4D6を発現する細胞溶解物（40μl）を、50μlのアッセイ混合物及び10μlのインヒビターと共に組合し、そして室温で12分間インキュベートした。アッセイ成分の最終濃度は次の通りであった：0.4μgの酵素、10mMのトリス−HCl（pH7.5）、10mMのMgCl2、３μMのcAMP、0.002Uの5’−ヌクレオチダーゼ、及び３×104cpmの［3H］cAMP。 100μlの煮沸5mNのHClを添加することにより、反応を停止した。反応の混合物の75μlアリコートを、個々の2ウェルからアルミナカラム（Multiplate; Millipore）に移した。ラベルされたアデノシンを、2000rpmで２分間、回転することにより、OptiPlate中に溶出し；ウェル当たり150μlのシンチレーション流体を、Optiplateに添加した。プレートを密封し、約30分間、振盪し、［3H］アデノシンのcpmを、Packard Topcount 96カウンターを用いて決定した。
【０３７１】
すべての試験化合物を、100％DMSOに溶解し、そしてDMSOの最終濃度が0.1％になるようアッセイを希釈した。DMSOは、この濃度で酵素活性に影響を及ぼさない。
【０３７２】
例20：ラットにおける受動性回避、学習及び記憶についてのインビボ試験：
試験を前に記載のようにして行った（Zhang, H. -T., Crissman, A. M., Dorairaj, N. R. , Chandler, L. J. , and O'Donnell, J. M.,Neuropsychopl1armacology, 2000, 23, 198-204）。装置（Model E10-16SC, Coulboum Instruments, Allentown, PA）は、ギロチンドアーにより、暗くされた区画に連結される明るくされた区画を有する２−区画チャンバーから成った。暗くされた区画のドアーは、電気フット−ショックが一定の電流源から送られるステンレス鋼棒から成った。
【０３７３】
すべての実験グループは最初に、実験の開始の前、装置に慣らされた。訓練の間、ラット（250〜350gの体重の雄のSpraque−Dawley（Harlan））を、ドアーが上げられる前、１分間、閉じられたギロチンドアーから離れて直面する、明るくされた企画に配置した。ラットが暗くされた区画に入った後、ドアーを閉じ、そして0.5mAの電気ショックを３秒間、流した。24時間後、ラットは、保持試験が開始する前30分である、塩溶液又は試験化合物の注入の30分前（0.1〜2.5mg/kgの用量、i.p.）、0.1mg/kgの試験化合物又は塩溶液を投与された。ラットを、ギロチンドアーが開いた、明るくされた区画に再び配置した。暗くされた区画に入るための潜伏期間を、180秒までの間、記録し、この時点で、試験が終結された。
【０３７４】
すべてのデータは、分散の分析（ANOVA）により分析され；個々の比較は、Kewman−Keuls試験を用いて行われた。未試験のラットは、明るくされた区画から暗くされた区画を交差するために、平均して30秒未満を必要とした。
【０３７５】
例21：ラットにおけるラジアルアーム迷路タスク、学習及び記録についてのインビボ試験：
試験を前に記載のようにして行った（Zhang, H. -T., Crissman, A. M., Dorairaj, N. R. , Chandler, L. J. , and O'Donnell, J. M.,Neuropsychopl1armacology, 2000, 23, 198-204）。初期収溶の５日後、ラット（体重250〜350gの雄のSpraque−Dawley（Harlan））を、2日間の順化のために、８−アームラジアル迷路（個々のアームは、60×10×12cmの高さであり；迷路は床から70cmの位置に上げられた）に配置した。次に、ラットを、食物の接近して配置される食物ペレットと共に5分間、迷路の中央にそれぞれ配置し、そして次の日、アームの端でのウェルに配置し；１日当たり２回のセッションが行われた。次に、４個のランダムに選択されたアームが、食物の１つのペレットにより、それぞれ餌を付けられた。
【０３７６】
ラットは、中央のフラットフォーム（直径26cm）に15秒間、制限され、そして次に、食物のすべてのペレットを回収するか、又は10分の通過まで、迷路じゅうを自由に移動した。次の４種のパラメーターを記録した：１）作業記憶誤差、すなわち同じ実験の間、すでに訪れた餌を与えられたアーム中への侵入；２）参照記憶誤差、すなわち、餌を与えられなかったアーム中への侵入；３）合計のアーム侵入；及び４）試験の持続時間（秒）、すなわち、迷路におけるすべてのペレットの回集に使用された時間。作業記憶誤差がゼロであり、そして平均参照記憶誤差が５回の連続した試験において１以下である場合、ラットは薬物試験を開始した。試験化合物又は塩溶液は、試験の45分前に与えられた、ビークル又は試験剤の注入の15分前に注入された。実験は、いくつかの特別な迷路の眼に見える部分を含む、照明が付けられた室部において行われた。
【０３７７】
すべてのデータは、分散の分析（ANOVA）により分析され；個々の比較は、Kewman-Keuls試験を用いて行われた。
アデノシン濃度の下降は、PDE活性の阻害の表示である。この方法を用いて、PDE4を阻害する本発明の化合物の能力について、それらの化合物をスクリーンした。pIC50値は、0.1nM〜10,000nMの範囲の６〜12種の化合物の濃度をスクリーンし、そして次に、3H−アデノシン濃度に対する薬物濃度をプロットすることにより決定された。Prism（商標）を用いて、pIC50値を評価した。
【０３７８】
本発明の好ましい化合物のpIC50値は、100nM末端、特に10nM未満である。
前述の例は、本発明の一般的又は特異的に記載される反応体及び/又は操作条件を、前述の例に使用されるそれらにより置換することにより、類似する好結果を伴って反復され得る。
本発明は特定の化合物及びその生成に関して例示されて来たが、本発明の変更及び修飾は、本発明の範囲内で行われ得ることは明らかである。
【国際調査報告】
2006523710.tif 000040
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