(57)【要約】【課題】味覚マスキング、特に酸性環境での有効成分の保護、放出特性の調整可能性、ある種の有効成分の粘液被刺激性効果及び毒性のマスキング、マスクした味覚を有し、安定し、かつｐＨ非依存性の水性形状の調製を可能にする新規なガレヌス製剤系を提案する。【解決手段】本発明は、全く疎水性であり、水も、界面活性剤も、乳化剤も、微量の溶剤も全く含まず、少なくとも１種の疎水性蝋及び少なくとも１種の非中和脂肪酸を含むことを特徴とする、脂質固体粒子形状のガレヌス製剤系を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
全く疎水性であり、水も、界面活性剤も、乳化剤も、微量の溶剤も全く含まず、少なくとも１種の疎水性蝋及び少なくとも１種の非中和脂肪酸を含むことを特徴とする、脂質固体粒子形状のガレヌス製剤系。
【請求項２】
４５℃、好ましくは３７．５℃まで達し得る温度で固体であることを特徴とする請求項１に記載のガレヌス製剤系。
【請求項３】
脂質粒子は、球形状であることを特徴とする請求項１又は２のいずれかに記載のガレヌス製剤系。
【請求項４】
疎水性蝋は、植物蝋、動物蝋若しくは鉱蝋、又は少なくとも１種の蝋及び少なくとも１種の非両親媒性油の混合物であることを特徴とする請求項１から３のいずれかに記載のガレヌス製剤系。
【請求項５】
蝋は、０．５％〜９９％、好ましくは１％〜５５％の量であることを特徴とする請求項１から４のいずれかに記載のガレヌス製剤系。
【請求項６】
少なくとも１種の疎水性化合物を更に含むことを特徴とする請求項１から５のいずれかに記載のガレヌス製剤系。
【請求項７】
蝋は、１５℃〜７５℃、好ましくは３０℃〜４５℃であり得る融点を有することを特徴とする請求項１から６のいずれかに記載のガレヌス製剤系。
【請求項８】
蝋は、トリグリセリド及び誘導体、パーム油、カルナウバ蝋、カンデリラ蝋、アルファ蝋（ｌａ  ｃｉｒｅ  ｄ’Ａｌｆａ）、カカオ脂、オゾケライト、オリーブワックス、ライスワックス、水素化ホホバワックス、又は無水フラワーワックスのような植物蝋、蜜蝋若しくは変性蜜蝋から特に選択されることを特徴とする請求項１から７のいずれかに記載のガレヌス製剤系。
【請求項９】
非中和脂肪酸は、例えばミリスチン酸、ラウリン酸、パルミチン酸又はオレイン酸のような、４〜１８個の炭素原子数を有する直鎖脂肪酸から選択されることを特徴とする請求項１から８のいずれかに記載のガレヌス製剤系。
【請求項１０】
脂肪酸は、質量の０．５％〜７５％、かつ好ましくは１％〜３０％の脂肪酸比率であることを特徴とする請求項１から９のいずれかに記載のガレヌス製剤系。
【請求項１１】
０．５ミクロン〜１５００ミクロン、好ましくは１０ミクロン〜２５０ミクロンの寸法を有する脂質粒子の形状を呈することを特徴とする請求項１から１０のいずれかに記載のガレヌス製剤系。
【請求項１２】
有効成分を更に含むことを特徴とする請求項１から１１のいずれかに記載のガレヌス製剤系。
【請求項１３】
有効成分の組み込み後、１５℃〜７５℃、好ましくは３０〜４５℃の融解温度を有することを特徴とする請求項１２に記載のガレヌス製剤系。
【請求項１４】
有効成分を粒子に装入する能力は、粒子の重量に対して０．０２％〜７５％、特には５％〜５０％に及び得ることを特徴とする請求項１２又は１３のいずれかに記載のガレヌス製剤系。
【請求項１５】
−  第１ステップにおいて、蝋及び非中和脂肪酸を、攪拌下で、最高の融点を有する化合物の融点より２℃又は３℃高く加熱して混合し、
−  第２ステップにおいて、前記混合物を、非混和性にし、第１ステップで得られた混合物と予め同じ温度にし、かつ０．１ｇ／ｌ〜３０ｇ／ｌ、好ましくは０．２ｇ／ｌ〜２０ｇ／ｌのゲル化剤濃度にするゲル中で、第１ステップで得られた混合物を分散させて、有効成分を含む脂質小滴を形成し、
−  第３ステップにおいて、注入が終了すると、小滴を、混合物の凝固温度で直ちに冷却し、次に場合によりエタノールを含み得る水で洗浄し、
−  第４ステップにおいて、洗浄した粒子を、篩分けによって回収し、次に乾燥させることを特徴とする請求項１２から１４のいずれかに記載のガレヌス製剤系の調製方法。
【請求項１６】
洗浄混合物中、エタノールは、０％〜２５％、好ましくは１％〜１０％の割合であることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ゲルは、疎水基又は界面活性剤によって変性されないポリアクリルポリマーのようなカルボキシビニルポリマー、カラゲナン、キサンタンのような多糖類ゲル化剤及び増粘剤、ガーゴム及びイナゴマメゴム、アルギン酸塩、セルロース誘導体、ペクチン、寒天又はこれらの混合物から選択される流動化（ｒｈｅｏｆｌｕｉｄｉｆｉａｎｔ）かつ非界面活性のゲル化剤によって調製される、請求項１５又は１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
請求項１２から１４のいずれかに記載のような、有効成分を含む少なくとも１種のガレヌス製剤系を含む組成物。
【請求項１９】
化粧、医薬、獣医又は食品組成物であることを特徴とする請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
経口又は注入投与に使用するための、請求項１８又は１９のいずれかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口吸収の際の胃中通過の際の分解から、特に薬剤の有効成分の保護を可能にする新規なガレヌス製剤系に関する。
【０００２】
本発明によるガレヌス製剤系は、ガレヌス製剤系に場合により含まれる有効成分の味覚マスキング、前記有効成分の安定化、前記有効成分の放出特性の調整、ある種の有効成分の粘液被刺激性効果及び毒性のマスキングを更に可能にする。
【背景技術】
【０００３】
最も簡易であり、かつ最も実用的な治療用投与経路は、依然として経口である。フランスでは、それは薬剤服用の７５％となっている（Ｐｈａｒｍａｃｉｅ  ｇａｌｅｎｉｑｕｅ、Ａ．Ｌｅ  Ｈｉｒ−Ｅｄｉｔｉｏｎｓ  Ｍａｓｓｏｎ）。経口用のガレヌス製剤形状は、本質的に２つの形状、液体及び乾燥形状を呈する。それらは、服用の際に、医療行為を必要としないという大きな利点を有する。
【０００４】
胃のｐＨは、２〜６である。摂取した組成物中に含まれる有効成分は、理論的には腸で腸粘膜を通して吸収され、循環内に移るが、胃環境の酸性性質によって、有効成分が、腸に達する前に分解することになり得る。胃通過のかかる悪影響は、求める目標、すなわち求める効果に最も有効な形状での前記有効成分の生体による吸収に反する結果に終わり得る。この短所は、医薬組成物に取り組むだけに、一層大きい。
【０００５】
従って、経口摂取した有効成分に、胃通過を確実に行わせることが可能で、胃通過中に前記有効成分が分解しない、前記有効成分用のビヒクルが必要である。これが、本発明の目的の一つである。
【０００６】
その他の問題は、経口用のガレヌス製剤形状、特に薬剤のガレヌス製剤形状に関して周知である。これらのガレヌス製剤形状の繰り返し起こる問題は、遵守である。
【０００７】
遵守は、治療上の処置の効率を直接決定する主要因子である。遵守は、薬剤の正しい用法とも言われるが、処方の指示：すなわち、治療期間、服用数及び時間割の尊重に従って薬剤治療を続ける行為であると定義される。薬剤は、不十分な分量又は頻度で服用すると、効力を有さないか、ほとんど有効でない危険性がある。一過性疾患の場合、治療の間違った遵守は、回復期間を後退させるだけであり、かつ時に重い併発症の原因であるぶり返しをもたらす。慢性疾患の場合、間違った遵守は、不可逆的損傷の原因となり得る。
【０００８】
経口投与の際に遭遇する主な障害は、外観に応じて異なる。
【０００９】
乾燥形状、薬包、ゼラチン質カプセル、カプセルに関して、短所は、嚥下及び味覚である。ある種の人々、例えば高齢者、小児、精神障害を有するある種の人は、液体形状に進路を見出さねばならない。
【００１０】
液体形状に関して、服用は、非常に簡易であるが、この形状は、味覚マスキング及び水相で多数の有効成分が不安定であるという解決されない問題に常にぶつかる。
【００１１】
有効な味覚マスキングを可能にするガレヌス製剤系を提案することも、同様に本発明の目標である。
【００１２】
最後に、形状がいかなるものであれ、特に抗炎症剤のような薬剤の、ある種の有効成分服用の際に遭遇する被刺激性、粘液毒性及び胃毒性の問題も同様に存在する。
【００１３】
特に、摂取の際に有効成分が胃中で放出されないために、有効成分の遅延放出を可能にするガレヌス製剤系を提案することも、本発明の目的の一つである。この特性は、酸性環境で安定した、すなわち酸性ｐＨに耐性を有するガレヌス製剤系を獲得することに頼っている。
【００１４】
文献ＰＣＴ／ＵＳ９９／２７９８１、２頁４行に記載されるように、不味い味覚を最小限にするために使用する方法は、様々であり、甘味料添加、香料添加、発泡性製剤及びコーティング技術である。コーティング技術のみが、味覚をマスクすることを試みており、他方でその他のアプローチは、製剤への欲求を増大することに努めている。これらのコーティング技術は、胃中での胃毒性有効成分の放出を妨げるためにも取上げられた。
【００１５】
コーティング技術は、外部環境から有効成分を絶縁するために、絶縁化合物層、ポリマー層又は混合物層を有効成分の周囲に配置することからなる。多数の天然又は合成高分子化合物が、この外層を構成するために使用された。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート又はこれらの生成物の混合物のようなセルロース誘導体が、主に目立つ。この技術は、放出速度の調整及び胃保護に関して興味深い結果を与えたが、当業者は、味覚マスキングが十分でなく、かつ水中の製剤が時に不安定なままであり、このことが、シロップ及び懸濁液のような水性形状の調製と相容れないことを知っている。
【００１６】
文献仏国特許公開第２７９５９６２号明細書及び国際公開第９８/４７４９３号パンフレットに記載されたように、他のポリマー、ＲＯＨＭ社によって提案されたアモニオ（ａｍｏｎｉｏ）メタクリレートポリマー、又はメタクリレートが、ポリアクリレート誘導体として使用された。国際公開第０２/０９２１０６号パンフレットに記載されたように、多数の研究がデンプン、及び特にポリカルボフィル及びＣａｒｂｏｐｏｌによって行われた。
【００１７】
これらのコーティング技術は、当業者に周知である。一方で、国際公開第００/３０６１７号パンフレット及び国際公開第０２/０９２１０６号パンフレットに記載されたように、タービン又は流動床中のコーティング溶液の微粉化に基づく物理的コーティング方法を、かつ他方で、米国特許第３３４１４１６号に記載されたように、コアセルベーション又は相分離に基づく物理化学的コーティングを識別できる。Ｐｒｏｇｒａｐｈａｒｍ社の文献欧州特許第１１９４１２５号明細書に記載されたように、これらすべての技術は、純粋な有効成分、又は他の担体材料との有効成分の細粒形状の混合物からなる、中央粒子を被覆する１つ又は幾つかの外部ポリマー層の配置に至らせる。
【００１８】
初期分子の吸収特性を保護しながら味覚をマスクすることは、可能でないことが判った。
【００１９】
消化管レベルでの即時放出は、口腔又は胃の７を超えるｐＨへの感受性が非常に高い、ｐＨ依存性ポリマーの使用によって影響され、このことは、最終製剤へ酸の添加を前提とする。
【００２０】
これらのコーティング技術は、幾つかの短所を有する：
−  胃保護が、完全でない
−  味覚マスキングが、完全でなく、かつ強い苦味を有する化合物の場合に、味覚は依然としてあまりにも不快である
−  放出速度が、変更される
−  コーティング粒子が、数百ミクロンの寸法を有し、かつ吸収の際に知覚し得る。この場合に、それらが破断することによって不味い味覚が引き起こされる
−  コーティング方法が、複雑であり、多数のステップを含み、かつ高いコストを有する。
【００２１】
これらの技術は、長期にわたり安定したシロップの調製とは相容れない。
【００２２】
従って、これらの技術は、依然として十分に満足なものでない。
【００２３】
全く驚くべき、かつ予期せぬことに、発明者は、国際公開第９９/６５４４８号パンフレットに記載された方法に従って調製された、有効成分を含み得る脂質固体粒子組成物へ、非中和脂肪酸を添加することにより、胃中で安定し、かつ専ら消化管中で放出される疎水性粒子が得られ、従って有効成分の放出特性を変更せずに、胃保護及び味覚の完全なマスキングを可能にすることを証明した。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２４】
従って本発明は：
−  胃保護、
−  味覚マスキング、
−  特に酸性環境での有効成分の保護、
−  放出特性の調整可能性、
−  ある種の有効成分の粘液被刺激性効果及び毒性のマスキング、
−  マスクした味覚を有し、安定し、かつｐＨ非依存性の水性形状の調製を可能にする新規なガレヌス製剤系を提案する。
【００２５】
本発明によるガレヌス製剤系は、水不溶性の疎水性化合物の混合物からなること、周囲温度では固体形状であること、及びガレヌス製剤系が含み得る有効成分の加水分解又は酸化反応の原因となり得る、水、溶剤残渣、及び界面活性化合物を完全に有さないことを特徴とする。このガレヌス製剤系は、親水性、疎水性又は無機化合物を組み込む能力を有する。
【００２６】
従って本発明は、全く疎水性であり、水も、界面活性剤も、乳化剤も、微量の溶剤も全く含まず、少なくとも１種の疎水性蝋及び少なくとも１種の非中和脂肪酸を含むことを特徴とする、脂質固体粒子形状のガレヌス製剤系を対象とする。
【００２７】
本文の後段において、「ガレヌス製剤系」、「脂質粒子」、更には、「小滴」又は「脂質小滴」という表現は、同じ意味を有するように理解される。
【００２８】
本発明の特殊な形状によれば、ガレヌス製剤系は、更にタルクを有さない。
【００２９】
本発明の更にもう一つの特殊な形状によれば、脂質粒子は、４５℃、好ましくは３７．５℃まで達し得る温度で固体である。
【００３０】
本発明のもう一つの特殊な形状によれば、脂質粒子は、球形状である。
【００３１】
本発明による疎水性蝋とは、ガレヌス製剤系が、１種又は数種の植物蝋、動物蝋若しくは鉱蝋から、又は１種又は数種の蝋及び少なくとも１種の非両親媒性油の混合物からなり得ることを意味する。
【００３２】
ガレヌス製剤系は、融点、及び硬度のような物理化学特性を調節することを可能にする少なくとも１種の疎水性化合物を更に含み得る。疎水性化合物の例として、蜜蝋又はパーム油等を挙げることができる。
【００３３】
毒性、生体適合性、免疫原性及び生分解性の点で、経口、又は他のあらゆる投与方法による吸収と適合できる適切な組成物を選択すべきである。この場合、成分は、食品医薬品局によって編集されたＧＲＡＳリスト中に定義されるような、かつ形成された粒子が、組み込み、味覚マスキング及び有効成分の安定化特性を保つように、経口投与ですでに使用される成分から選択される。
【００３４】
従って本発明によれば、蝋は、本発明の要求と適合できる公知のあらゆる蝋から選択され得る。蝋は、
−  トリグリセリド及び誘導体
−  パーム油
−  カルナウバ蝋
−  カンデリラ蝋
−  アルファ蝋（ｌａ  ｃｉｒｅ  ｄ’Ａｌｆａ）
−  カカオ脂
−  オゾケライト
−  オリーブワックス、ライスワックス、水素化ホホバワックス、又は無水フラワーワックスのような植物蝋
−  蜜蝋及び変性蜜蝋、から特に選択され得る。
【００３５】
本発明の特殊な形状によれば、蝋は、蝋の混合物であって良い。
【００３６】
本発明によれば、融点が１５℃〜７５℃、好ましくは３０℃〜４５℃であり得る、蝋又は蝋混合物を使用することが、可能である。
【００３７】
本発明によれば、蝋は、０．５％〜９９％、好ましくは１％〜５０％の量であって良い。
【００３８】
本発明によれば、非中和脂肪酸は、本発明の要求と適合できるあらゆる非中和脂肪酸であって良い。非中和脂肪酸は、例えばミリスチン酸、ラウリン酸、パルミチン酸又はオレイン酸のような、４〜１８個の炭素原子数を有する直鎖脂肪酸から選択され得る。
【００３９】
本発明の特殊な形状によれば、非中和脂肪酸は、非中和脂肪酸混合物からなり得る。
【００４０】
本発明によれば、非中和脂肪酸は、質量の０．５％〜７５％、かつ好ましくは１％〜３０％の脂肪酸比率で使用され得る。
【００４１】
本発明によるガレヌス製剤系は、油性、ペースト状又は固体添加剤、脂溶性又は水溶性活性成分を更に含み得る。
【００４２】
高分子量の脂肪アルコール、好ましくは１２〜３０個の炭素原子数を有する線状のかつ偶数の飽和した脂肪酸、高分子量の酸及びアルコールのエステル、特に４〜２０個の炭素原子数を有する線状のかつ偶数の飽和した酸のエステル、及び１４〜３２個の炭素原子数を有する線状のかつ偶数の飽和したアルコールのエステルのような、他の化合物を使用することが、可能である。全ての場合において、得られる混合物は、１５℃〜７５℃の最終融点、界面活性化合物の不存在、疎水性行動及び水による非湿潤性を特徴とすべきである。上記の蝋に加えて、本発明による組成物は、
−  粘度５〜９０００センチストークの疎水性シリコーン油、シクロメチコーン、
−  親油性有機フッ化油、
−  パーヒドロスクアレン、から選択される油又は混合物を含み得る。
【００４３】
オレインアルコール、ラノリン、ヒマワリ油、パーム油、オリーブ油、脂肪酸及び脂肪アルコールのような他の油性化合物が使用できるが、得られる油性混合物は、疎水性行動、水との混和性の不在、及び１５℃〜７５℃、好ましくは３０〜４５℃の融点を特徴とすべきである。
【００４４】
粘稠性を調節するために、粘度又はその油性分散液、フェニルシリコーンゴム、デンプン、脂肪体の構造化物（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｎｔｓ）を、組成物中に導入することも、更に可能である。
【００４５】
密度及び可塑性を調整することを可能にする無機装入物のような数種の化合物を、ガレヌス製剤系の疎水性マトリックスに添加できる。無機化合物の中で、好適にはタルク、カオリンが選択される。
【００４６】
本発明による脂質粒子は、０．５ミクロン〜１５００ミクロン、好ましくは１０ミクロン〜２５０ミクロンの寸法を有し得る。
【００４７】
本発明による脂質粒子は、それらが含み得る有効成分の遅延放出を可能にするという利点、特に酸性水性製剤で、酸性ｐＨでの非常に高い安定性を有し、従って脂質粒子が、例えば胃環境のような酸性ｐＨを有する環境と接触する際の有効成分の保護、及び味覚の完全マスキングを可能にする。
【００４８】
本発明は、有効成分を更に含む本発明によるガレヌス製剤系も対象とする。
【００４９】
この説明において、有効成分という用語は、化粧品、薬学、生物工学、獣医学の分野、又は食料品で使用可能な任意の物質を指し示すために使用される。特に本発明によれば、有効成分は、好適には、疾患を診断、手当て、整復、治療又は予防するために、ヒト又はその他の動物に投与され得る活性治療物質であっても良い。
【００５０】
本発明によれば、有効成分は、親水性、疎水性又は無機性のあらゆる化合物であって良い。
【００５１】
本発明によれば、有効成分は、ガレヌス製剤系中で溶解又は分散し得る。
【００５２】
当然に、本発明によれば、有効成分は、有効成分の化合物であって良い。
【００５３】
有効成分は、精油、香料、顔料、装入物、色素、酵素及び補酵素、並びに他の活性物質から選択することができる。
【００５４】
本発明によるガレヌス製剤系に組み込まれ得る有効成分の中で、ビタミン又はプロビタミンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＰＰ及びそのエステル、カロテノイド、抗遊離基物質、ヒドロキシ酸、防腐剤、顔料着色に、炎症に作用する分子、生物学的抽出物を挙げられる。
【００５５】
有効成分は、保存料、抗酸化剤、色素及び顔料、細胞及び細胞小器官、又は病変、特に皮膚又は粘液の病変を治療するための医薬組成物からも選択できる。
【００５６】
本発明によるガレヌス製剤系に組み込める治療有効成分の例として、抗生物質、抗菌薬、駆虫薬、抗マラリア薬、吸着剤、ホルモン及び誘導体、ニコチン、抗ヒスタミン薬、ステロイド及び非ステロイド抗炎症剤、抗アレルギー剤、鎮痛剤、局所麻酔薬、抗ウイルス剤、免疫系に作用する分子及び抗体、細胞成長抑止剤及び抗がん剤、鎮痛剤、脂肪減少薬、血管拡張剤、血管収縮剤、ホスホジエステラーゼ及びアンギオテンシン転換酵素抑制剤、ニトロ誘導体及び抗狭心症薬、β遮断薬、カルシウム阻害剤、抗利尿薬及び利尿薬、気管支拡張剤、阿片剤及び誘導体、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン、中枢神経系に作用する分子、核酸、ペプチド、アントラセン化合物、パラフィン油、ポリエチレングリコール、無機塩類、鎮痙剤、抗胃分泌剤（ａｎｔｉｓｅｃｒｅｔｏｉｒｅｓ  ｇａｓｔｒｉｑｕｅｓ）、粘土胃壁保護剤及びポリビニルピロリドン、デンプンを挙げることができる。この網羅的なリストは、決して限定的ではない。
【００５７】
本発明によれば、更に有効成分を含む脂質粒子は、有効成分の組み込み後、１５℃〜７５℃、好ましくは３０〜４５℃の融解温度を有する。
【００５８】
有効成分を粒子に装入する能力は、粒子の重量に対して０．０２％〜７５％、特には５％〜５０％に及び得る。
【００５９】
当業者は、これらの有効成分のガレヌス製剤系への組み込みを行う際に、粒子が、使用温度で固体であり、好ましくは０．５ミクロン〜１５００ミクロンの、かつ好ましくは０．５ミクロン〜１００ミクロンの寸法で、放出特性を変更せずに、かつ高いｐＨにおいても水性製剤の非常に高い安定性を示しながら、味覚の完全マスキングを得ることを可能にするように、適切な脂質組成物を選択すべきであることを知っている。その上、更に有効成分を含む前記ガレヌス製剤系の調製方法が、実施され得ることが必要である。
【００６０】
本発明によれば、更に有効成分を含むガレヌス製剤系は、国際公開第９９/６５４４８号パンフレットに記載された方法に従って調製され得る。
【００６１】
方法のこの実施態様によれば、粒子は、中程度加熱混合によって得られる。より正確には、これらの組成物は、蝋の融解温度より低い融解温度を特徴とする混合物を得るまで、蝋の融解温度で、蝋及び油を混合することを特徴とする方法によって得られる。蝋及び油の間の初期比率は、最終混合物の融解温度が、最も熱に敏感な、組み込む化合物の分解温度より低いように調整され得る。最終混合物は、使用温度で固体であるべきであり、かつこれらの好ましい成形の一つにおいて、３７．５℃の融点を示すべきである。次に混合物は、医薬成分の包含を可能にするために、その融点よりも２℃又は３℃高い温度で適切な攪拌下で冷却される。その場合、混合物は、粒子と呼ばれる疎水性球状粒子を与えるために成形される。
【００６２】
高温融解技術と比較すれば、本発明の方法は、冷却による凝固段階の際に安定した分散を可能にするために、乳化剤も、両親媒性生成物も組成物中に介在させない。
【００６３】
本発明による方法の特殊な実施態様によれば、脂質粒子の表面から有効成分の完全除去を確実に行うことが必要な時、それは、エタノールを含む洗浄混合物により得られた前記粒子の洗浄ステップを含む。この場合、エタノールにより、不快な味覚を発生させ得る脂質粒子の表面に存在し得る有効成分の残渣となり得るものの徹底した洗浄が可能になるので、洗浄混合物中にエタノールが存在することは、方法にとって不可欠である。
【００６４】
このように、本発明による方法のこの特殊な実施によれば、ガレヌス製剤系の様々な成分（とりわけ蝋及び非中和脂肪酸）及び有効成分の混合物は、方法の第１ステップにおいて製造される。この混合物は、最高の融点を有する化合物の融点より２℃又は３℃高く加熱して製造される。当業者は、全成分の分散に適した撹拌方法を適用することが必要であることを知っている。
【００６５】
次に第２ステップにおいて、流動化（ｒｈｅｏｆｌｕｉｄｉｆｉａｎｔ）かつ非界面活性のゲル化剤によって調製されたゲルであって、前記混合物を、非混和性にし、予め同じ温度に至らせ、かつ分散を凝結させるために十分に高い０．１ｇ／ｌ〜３０ｇ／ｌ、好ましくは０．２ｇ／ｌ〜２０ｇ／ｌのゲル化剤濃度にする該ゲル中で、第１ステップで得られた混合物を分散させて、有効成分を含む脂質小滴を形成する。
【００６６】
例えば反応装置の基部に位置するオリフィスから、ゲル中に組成物を注入することは、好ましくなり得る。注入する間中、維持せねばならない撹拌は、組成物を分散させるためのアンカを備えた羽根、及び所望の寸法の分散小滴を形成するための三翼プロペラを備えた第２の軸方向羽根を有することを特徴とする。小滴は、組成物の注入につれて得られるので、このステップは、極めて速い。小滴は、ゲル中で凝結するので、撹拌は、注入終了後に維持することを必要としない。
【００６７】
方法の第３ステップにおいて、注入が終了すると、小滴を、混合物の凝固温度で直ちに冷却し、次に洗浄する。
【００６８】
洗浄段階は、不快な味覚を発生させ得る、残渣を粒子表面に有さないことを可能にするので、非常に重要である。
【００６９】
このように、本発明の方法の実施形状がどのようなものであれ、粒子の洗浄は、水及びエタノールからなる洗浄混合物を、エタノール０％〜２５％の割合で使用して行うことができる。
【００７０】
最後に第４ステップにおいて、洗浄した粒子を、次に篩分けによって回収し、次に乾燥させる。得られた粒子は、高い寸法均一性を示し、かつ特別な用心をせずに、工業的に扱うことができる。
【００７１】
当業者は、音波処理又は静的ミキサのような他の分散方法も使用できることを知っている。
【００７２】
従って、本発明による方法は、高速であり、かつ長く微妙な撹拌ステップを必要としない。それにより、組成物の様々な成分の混合を、第１ステップから有効成分をガレヌス製剤系に組み込むことが可能になる。
【００７３】
方法による分散媒として使用されるゲルの形成に適した、流動化かつ非界面活性のゲル化剤の中で、疎水基又は界面活性剤によって変性されないポリアクリルポリマーのようなカルボキシビニルポリマー、カラゲナン、キサンタンのような多糖類ゲル化剤及び増粘剤、ガーゴム及びイナゴマメゴム、アルギン酸塩、セルロース誘導体、ペクチン、寒天又はこれらの混合物を挙げることができる。
【００７４】
有効成分を含む脂質粒子は、あらゆる組成物、特にあらゆる化粧、医薬、獣医又は食品組成物に組み込める。
【００７５】
このように、本発明は、有効成分を含む少なくとも１種の脂質粒子を含む組成物も対象とする。
【００７６】
本発明による組成物は、その様相又はレオロジーを変更することを目的とするあらゆる添加物を更に含むことができる。例えば、粒子の乾燥粉末に、タルク、デンプン、シリカ粉末、帯電防止剤のような粒子の流動性を改良する潤滑剤を添加できる。当然に、本発明による組成物は、あらゆる適切なガレヌス製剤の形状であって良い。好適な製造成形において、本発明の粒子は、水性懸濁液、シロップ及び小袋中で利用される。最後に、粒子は、カプセル、ゼラチン質カプセル、細粒、経口粉末、分散性粉末、錠剤、水分散性及び口腔分散性（ｏｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅｓ）錠剤タイプの古典的なガレヌス製剤中で利用され得る。
【００７７】
本発明のもう一つの側面によれば、組成物は、注入可能な経路による投与、及び特には持続放出形状の調製のために使用され得る。この場合、本発明による脂質粒子は、好ましくは０．５μｍ〜５μｍの寸法を有するように調製される。投与方法に適った寸法分布を得るために、それらを篩にかけることが好ましい。それらの蝋組成物は、注入可能な経路の必要性に適うように選択される。このガレヌス形状により、界面活性化合物及び溶剤の使用に関連した、乳化重合方法によって得られるポリマー粒子が遭遇する毒性の問題を除去することが可能になる。
【００７８】
本発明による粒子により、０．１０〜２グラムの有効成分／蝋マトリックス１グラムの有効成分装入率を得ることが可能になる。当業者は、カプセル化技術によっては、これらの率が達成できないことを知っている。最後に、粒子の分解は、ポリ乳酸−グリコールポリマーを主成分とする注入可能な粒子で遭遇し得るような炎症反応をもたらさない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７９】
以下に続く実施例は、限定的でなく、本発明を例証することに専ら役立っている。次の幾つかの実施例に関して、味覚マスキングテストが個人１０人の試料に対して行われた。結果は、次の段階で表現する：
−  １：有効成分の味覚が、検出されない
−  ２：有効成分の味覚が、僅かに知覚される
−  ３：有効成分の味覚が、検出される
−  ４：有効成分の味覚が、なおも許容可能である
−  ５：有効成分の味覚が、許容可能でない。
【実施例１】
【００８０】
実施例１：エリスロマイシンを含む粒子
【００８１】
エリスロマイシンを含む粒子１２０ｇを製造するために示す実施例：
【００８２】
組成：
−  パーム油          ８０ｇ
−  オレイン酸          ５ｇ
−  ステアリン酸        ４ｇ
−  トリラウリン        １ｇ
−  エリスロマイシン  ３０ｇ
すなわち１２０ｇの乾燥粒子は、３０ｇのエリスロマイシンを含む
【００８３】
作業方法：
自動調温容器中で、より高い融点を有する化合物を、その融解温度より２℃高くし、次に最高から最低融点の様々な化合物を漸次添加する。混合物の温度は、漸次低下させ、得られる新規混合物の融解温度より２℃から３℃高く維持する。最後にエリスロマイシンを添加する。脂質相中のこれら成分の分散は、速度２００回転／分のアンカ形状の動体を備えた撹拌システムを用いて行われる。混合物が均一である時、ソーダによってｐＨ６．５に中和され、予め脂質混合物と同じ温度にし、かつ三翼プロペラの撹拌システムを備えた反応装置に含まれる、０．２％のｃａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０を有する６００ｍｌの水性ゲルに添加される。組成物の添加中、三翼プロペラの撹拌速度は、１１０回転／分である。撹拌は、組成物の添加終了後、３０秒間維持し、次に停止する。分散液は、次に１５℃に冷却する。粒子は、篩分けによって回収し、次に蒸留水で、次に１５％のエタノールを有する蒸留水の混合物によって洗浄し、次に回収し、かつ乾燥させる。このようにして得られた粒子は、６２ミクロンの平均寸法を有する。これらの粒子は、その表面に有効成分を全く有さない。
【００８４】
粒子に対して、抽出後、ＨＰＬＣによりエリスロマイシンの分量決定を行う。１００ｇのマトリックスに対して、２９．３ｇのエリスロマイシンが得られる。
【００８５】
エリスロマイシンを含む組成物が、際立った味覚を有することは、周知である。得られた粒子に対して行った味覚マスキングテストは、いかなる有効成分の検出も示さない。
【実施例２】
【００８６】
実施例２：エリスロマイシンを装入した粒子を含むシロップの調製
【００８７】
組成：
−  サッカロース                              ８６．５０ｇ
−  パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム      ０．１５ｇ
−  パラヒドロキシ安息香酸プロピルナトリウム    ０．０３ｇ
−  精製水                                全体で１００ｍｌ
のＳｉｒｏｐ  Ｓｉｍｐｌｅと名付けられた、Ｃｏｏｐｅｒ社によって配布される医薬サッカロースシロップによる
【００８８】
２５０ｍｌのシロップに、周囲温度で、エリスロマイシンを装入した、実施例１により得られた２０ｇの粒子を組み込むが、これは、５．８６ｇのエリスロマイシンに相当する。シロップに対して行った味覚テストは、いかなる有効成分の検出も示さない。
【実施例３】
【００８９】
実施例３：エリスロマイシンを装入した粒子を含む水分散性経口用粉末の調製
【００９０】
粉末ミキサ中に：
−  実施例１による粒子  １００ｇ
−  香料                    ７ｇ
−  アスパルテーム          ３ｇ
−  キサンタンガム          １ｇ
を入れる。
【００９１】
混合後、粉末は、５００ｍｇのエリスロマイシンを含む２．２４ｇの単一小袋に配分する。５０ｍｌの水による取り込みにより、抗生物質の水性分散液の復元が可能になる。分散液に対して行った味覚テストは、いかなる有効成分の検出も示さない。
【実施例４】
【００９２】
実施例４：パラセタモールを含む粒子
【００９３】
パラセタモールの胃毒性を減少させることを可能にする粒子１００ｇを製造するために示す実施例：
【００９４】
組成：
−  パーム油      ４９．０ｇ
−  オレイン酸    ２０．０ｇ
−  ステアリン酸    ４．５ｇ
−  カプリン酸      １．０ｇ
−  ベヘン酸        ０．５ｇ
−  パラセタモール    ２５ｇ
【００９５】
作業方法は、実施例１に記載したものと同一である。
【００９６】
粒子に対して行った味覚マスキングテストは、いかなる有効成分の検出も示さない。
【実施例５】
【００９７】
実施例５：オキシテトラサイクリンを含む粒子
【００９８】
オキシテトラサイクリンを含む、徐放性の注入可能粒子１００ｇを製造するために示す実施例：
【００９９】
組成：
−  トリラウリン            ３９ｇ
−  トリカプリン            ３２ｇ
−  オレイン酸                ３ｇ
−  ステアリン酸              １ｇ
−  オキシテトラサイクリン  ２５ｇ
【０１００】
実施例１に示すように、粒子は、攪拌下でゲル化された液相中での脂質相の分散によって得られる。水相のｃａｒｂｏｐｏｌ濃度は、０．０５％である。粒子の平均寸法を１μｍに減少させるために、撹拌は、３００回転／分の速度で、軸方向ターボ撹拌棒を用いて行われる。撹拌は、組成物の添加終了後、６０秒間維持し、次に停止する。分散液は、次に１５℃に冷却する。粒子は、篩分けによって回収し、次に蒸留水で、次に１５％のエタノールを有する蒸留水の混合物によって洗浄し、次に回収し、かつ乾燥させる。このようにして得られた粒子は、１．２ミクロンの平均寸法を有する。
【国際調査報告】
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