(57)【要約】（Ｓ，Ｓ）−シス−２−ベンズヒドリル−３−ベンジルアミノキヌクリジンの調製方法。この方法は、Ｒ−異性体とＳ−異性体との混合物を含有し、式（Ｉ）で示される化合物を、前記Ｒ−異性体をＳ−異性体の酸塩に転化させるために、有機溶媒の存在下の有効量のキラル有機酸及び有効量の有機カルボン酸と接触させる工程、この場合、前記有機溶媒はＲ−異性体とＳ−異性体との混合物を含有する前記化合物を可溶化させ、その一方で前記酸塩を沈殿させることができる、また前記有機カルボン酸は前記キラル有機酸とは異なるものである；前記酸塩を塩基で中和して、式（ＩＩ）で示されるキラルケトンのＳ−異性体を得る工程；並びに該キラルケトンを有機アミンと、ルイス酸の存在下で、反応させて、対応するイミンを得て、前記イミンを還元する工程を包含する。【化１】2006506368.tif 000013
2006506368.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ，Ｓ）−シス−２−ベンズヒドリル−３−ベンジルアミノ−キヌクリジンの調製方法であって、Ｒ−異性体とＳ−異性体との混合物を含有し、式：
【化１】
2006506368.tif 000011
で示される化合物を、前記Ｒ−異性体を前記Ｓ−異性体の酸塩に転化させるために、有機溶媒の存在下の有効量のキラル有機酸及び有効量の有機カルボン酸と接触させる工程、前記有機溶媒はＲ−異性体とＳ−異性体との混合物を含有する前記化合物を可溶化させ、その一方で前記酸塩を沈殿させることができ、また前記有機カルボン酸は前記キラル有機酸とは異なるものである；
前記酸塩を塩基で中和して、式：
【化２】
2006506368.tif 000012
で示されるキラルケトンのＳ−異性体を得る工程；並びに
前記キラルケトンを有機アミンと、ルイス酸の存在下で、反応させて、対応するイミンを得て、前記イミンを還元する工程
を含む方法。
【請求項２】
前記化合物がラセミ混合物として存在する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記酸塩が（２Ｓ）−ベンズヒドリル−３−キヌクリジノンの酒石酸塩である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記キラル有機酸がＬ−酒石酸である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
用いる前記キラル有機酸の前記有効量が少なくとも１当量以上である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記有機溶媒がアルコールである、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記アルコールがエタノールである、請求項５記載の方法。
【請求項８】
前記アルコールが変性アルコールである、請求項６記載の方法。
【請求項９】
前記有機カルボン酸が酢酸、プロピオン酸又は酪酸である、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記有機カルボン酸が酢酸である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
用いる前記有機カルボン酸の前記有効量が、前記化合物を基準にして、少なくとも１当量である、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記塩基が、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
２５℃未満の温度を維持するために冷却しながら、ｐＨ約９に達するまで、前記塩基を加える、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
前記中和が二相性溶媒混合物の存在下で行なわれる、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
前記二相性溶媒混合物が第２有機溶媒及び水を含む、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記第２有機溶媒がトルエン、酢酸エチル又はメチルｔ−ブチルエーテルである、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記ルイス酸がアルミニウム塩である、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
前記アルミニウム塩がアルミニウム・トリイソプロポキシドである、請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
前記ルイス酸がチタン塩である、請求項１記載の方法。
【請求項２０】
前記チタン塩がチタン・テトライソプロポキシドである、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
該キラルケトンのＳ異性体を基準にして、少なくとも１当量以上の前記ルイス酸を用いる、請求項１記載の方法。
【請求項２２】
前記イミンを貴金属触媒の存在下での還元剤との反応によって還元する、請求項１記載の方法。
【請求項２３】
前記貴金属触媒が担持型パラジウム又は担持型白金触媒である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記貴金属触媒が炭素付き白金である、請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
前記還元剤が水素である、請求項２２記載の方法。
【請求項２６】
前記有機アミンがアリールアルキルアミンである、請求項１記載の方法。
【請求項２７】
前記アリールアルキルアミンがベンジルアミンである、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記酸塩が５０％を超える収率で製造される、請求項１記載の方法。
【請求項２９】
前記収率が８５〜９０％である、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
前記イミンの形成直後に、該イミンを還元する、請求項１記載の方法。
【請求項３１】
実質的にエナンチオマー的に純粋である、２（Ｓ）−ベンズヒドリル−３−キヌクリジノンの塩。
【請求項３２】
酒石酸塩である、請求項３０記載の塩。
【請求項３３】
実質的にエナンチオマー的に純粋な２（Ｓ）−ベンズヒドリル−３−キヌクリジノン。
【請求項３４】
実質的にエナンチオマー的に純粋な、２（Ｓ）−ベンズヒドリル−３−キヌクリジノンのイミン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、サブスタンスＰの非ペプチド・アンタゴニストとして有用性を有する光学活性キヌクリジン類似体の調製における有用な中間体である標題化合物、（Ｓ，Ｓ）−シス−２−ベンズヒドリル−３−ベンジルアミノキヌクリジン（４）の調製方法に関する。
【０００２】
【化１】
2006506368.tif 000003
【０００３】
発明の背景
サブスタンスＰは、ペプチドのタキキニン・ファミリーに属する自然発生ウンデカペプチドである、該ファミリーのメンバーは平滑筋組織に迅速な刺激作用を及ぼす。サブスタンスＰは、哺乳動物において産生され、米国特許第４，６８０，２８３号に説明されている、特徴的なアミノ酸配列を有する、薬剤学的に活性なニューロペプチドである。多様なサブスタンスＰ・アンタゴニストを標題化合物から製造することができ、例えば、米国特許第５，１６２，３３９号は、式２［式中、Ｒ１はメトキシであり、Ｒ２は、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチル、エチル及びｓｅｃ−ブチルから成る群から独立的に選択される］で示されるサブスタンスＰ・アンタゴニストを記載している。
【０００４】
【化２】
2006506368.tif 000004
【０００５】
これらのサブスタンスＰ・アンタゴニストは、式：
【０００６】
【化３】
2006506368.tif 000005
【０００７】
で示されるシス−２−ベンズヒドリル−３−アミノ−キヌクリジン１を、式：Ｒ３ＣＨＯ［式中、Ｒ３は上述したようなＲ１及びＲ２によって置換されるフェニル環を有するベンズアルデヒド誘導体として定義される］で示される適当なアルデヒドを用いて還元アミノ化することによって調製することができる。この還元アミノ化は、例えば、ＷＯ９２／２１６７７、ＷＯ９４／１０１７０、ＷＯ９４／１１３６８、ＷＯ９４／２６７４０、ＷＯ９４／０８９９７、ＷＯ９７／０３９８４及び米国特許第５，１６２，３３９号、第５，７２１，２５５号、第５，９３９，４３３号及び第５，９３９，４３４号に記載されているように、適当な金属触媒、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、亜鉛と塩酸、ボラン・ジメチルスルフィド又はギ酸の存在下で、例えば水素のような、多様な試薬によって達成することができる。代替え方法は、例えば米国特許第５，８０７，８６７号及び第５，９３９，４３３号とＷＯ９２／２１６７７に教示されているように、適当な求電子試薬によるアルキル化によって、式１化合物を式２化合物に転化させることである。式１化合物から式２化合物への転化のさらなる代替え方法は、活性化カルボン酸誘導体による式１化合物のアシル化と、その後の、得られたアミドの、ＷＯ９２／２１６７７及びthe Journal of Medicinal Chemistry,35,2591(1992)に記載されているような、例えば水素化アルミニウムリチウムのような試薬による還元である。
【０００８】
式２化合物の形成における中間体であるシス−２−ベンズヒドリル−３−アミノ−キヌクリジン１は、水素ガスと触媒による脱ベンジル化によって３−ベンジルアミン−２−ベンズヒドリル−キヌクリジン４から得られる。ベンジルアミン４の調製方法は、Warawaによってthe Journal of Medicinal Chemistry,18,587(1975)に記載されており、スキーム１に例示される。この方法は、the Journal of the Chemical Society(London)p1241(1939)
におけるClemo等の方法によって得られる３−キヌクリジノン５によって開始し、３−キヌクリジノン５をベンズアルデヒドと縮合させて、エノン６を形成する。次に、これを塩化フェニルマグネシウムと反応させて、２−ベンズヒドリル−３−キヌクリジノン３を形成する。ベンジルアミンによるケトン３の還元アルキル化は、式４化合物を生じる。
【０００９】
スキーム１
【００１０】
【化４】
2006506368.tif 000006
【００１１】
このアプローチは、ＷＯ９２／２０６７６及び米国特許第５，１６２，３３９号に記載されているように、アリール及びキヌクリジン類似体へのアクセスを可能にする適応を受け易い。メトキシベンジルアミンの使用は、これが、アミン１を生じるための加水分解除去と、米国特許第５，８０７，８６７号及び第５，９３９，４３３号に記載されているような水素化分解を可能にするので、ベンジルアミンの代わりに用いられている。
【００１２】
ベンジルアミンとケトン３との反応から形成されるイミン還元を行なうための９−ＢＢＮの使用が、これが式４化合物の所望のシス−異性体の形成を最大化するので、提案されている。この方法は、the Journal of Medicinal Chemistry,35,2591(1992)に記載されている。
【００１３】
これらの実施例の全てにおいて、材料はラセミ化合物である。化合物１、２又は４に関してエナンチオマーの分離が、古典的な分割手法によって行なわれている。これは、例えば、米国特許第５，１３８，０６０号に記載されている方法論によって説明される、この場合、メトキシフェニル誘導体７を分離して、酢酸エチルからの（−）−マンデル酸によるラセミ化合物７の結晶化、その後の酢酸エチルからの再結晶による該塩の精製、及び塩基での処理による遊離アミン生成物の放出によって、所望の（−）−異性体を得る。関連方法では、ＷＯ９７／０３９８４に記載されているように、Ｎ−［［２−メトキシ−５−（１−メチルエチル）フェニル］メチル］−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンが（１Ｒ）−（−）−１０−ショウノウスルホン酸を用いて分割される。
【００１４】
【化５】
2006506368.tif 000007
【００１５】
Ｄ−酒石酸の使用は、日本特許第０７０２５８７４号にＭｕｒａｋａｍｉ等によって、メタノール中でのシス−３−アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジン（１）の分割に関して開示されている。中間体カルバメートのジアステレオ異性体の分離も、the Journal of Medicinal Chemistry,35,2591(1992)に記載されているように、単独エナンチオマーとして式１化合物を得るために用いられている。
【００１６】
発明の概要
本発明は、（Ｓ，Ｓ）−シス−２−ベンズヒドリル−３−ベンジルアミノキヌクリジンの調製方法に関する。本発明の方法は、Ｒ−異性体とＳ−異性体との混合物を含有し、式：
【００１７】
【化６】
2006506368.tif 000008
【００１８】
で示される化合物を、該Ｒ−異性体を該Ｓ−異性体の酸塩に転化させるために、有機溶媒の存在下の有効量のキラル有機酸及び有効量の有機カルボン酸と接触させることを含む。本発明の方法によると、用いる有機溶媒はＲ−異性体とＳ−異性体との混合物を含有する化合物を可溶化させることができ、その一方で該酸塩を沈殿させることができる。さらに、本発明の方法で用いる有機カルボン酸は、用いるキラル有機酸とは異なる。
【００１９】
上記接触工程は、動的速度論的分割(dynamic kinetic resolusion)が起こるように行なわれる。即ち、本発明の接触工程は、反応をＳ異性体の形成に導くような、反応物及び条件を用いて行なわれる。本発明によると、この動的速度論的分割は、キヌクリジノンを可溶化するために有効量の有機カルボン酸を用いて、Ｒ異性体をＳ異性体にラセミ化するための酸性環境を与えるときに、達成される。該有機カルボン酸がキラルでないことが好ましい。キヌクリジノンを基準にして、少なくとも１当量の有機カルボン酸を用いることが好ましく、１当量を超えて用いることがより好ましい。同様に、有効量の、少なくとも１当量の、好ましくは１当量を超えるキラル有機酸を用いる場合に、該動的速度論的分割が達成される。
【００２０】
接触工程後に、得られた酸塩を有機塩基で中和して、式：
【００２１】
【化７】
2006506368.tif 000009
【００２２】
で示されるキラルケトンのＳ異性体を得る。
次に、該キラルケトンをルイス酸の存在下で有機アミンと反応させて、対応するイミンを得て、次に、該イミンを還元する。本発明によると、有効量のルイス酸、好ましくは、少なくとも１当量、より好ましくは、１当量を超えるルイス酸を最適の転化のために用いる。本発明の反応を以下のスキーム２に示す。
【００２３】
好ましい実施態様では、出発物質は、ラセミ化合物の２−ベンズヒドリル−３−キヌクリジノン（３）である。好ましい実施態様では、この方法は、the Journal of Medicinal Chemistry,18,587(1975)におけるＷａｒａｗａの方法によって記載されているように調製したラセミ化合物の２−ベンズヒドリル−３−キヌクリジノン（３）から出発する。Ｌ−酒石酸、好ましいキラル有機酸で処理すると、式３化合物の（Ｓ）−異性体が８５〜９０％収率でその酒石酸塩として結晶化する。分割は１つの異性体の５０％収率のみを与えることができ、残りは好ましくない鏡像異性体であるので、動的反応速度論的分割が起こりつつある。したがって、好ましくない（Ｒ）−異性体は反応条件下で（Ｓ）−異性体に転化されつつある。結晶化のための溶媒は、有機カルボン酸（なかでも、酢酸が好ましい）の存在下で、ケトン３が可溶であるアルコールであり、なかでも、エタノールが好ましい。
【００２４】
動的反応速度論的分割は、好ましくない鏡像異性体を廃棄しなくてもよいので、文献に教示された古典的分割アプローチに比べて、損失を最小にすることを可能にする。
この塩から、光学活性ケトンを回収して、Ｓ−立体化学がＣ−２に維持され、Ｓ−シス−立体化学がＣ−３における新しい炭素窒素結合において大きく制御されるプロセスで、ベンジルアミンによる還元アルキル化に用いることができる。
【００２５】
ベンジルアミンによる不斉還元アルキル化方法は、（１）例えばアルミニウム・トリ−イソプロポキシド又はチタン・テトラ−イソプロポキシドのような緩和ルイス酸の過剰量の存在下での有機溶媒中のベンジルアミンによるＳ−３の処理による中間体イミンの形成と、その後の該イミンの現場における(in-situ)貴金属触媒上での水素ガスによる還元を必要とする。この反応のための適当な溶媒は、非限定的に、テトラヒドロフランであり、水素化のための好ましい触媒は炭素付きＰｔである。
【００２６】
スキーム２
【００２７】
【化８】
2006506368.tif 000010
【００２８】
詳細な説明
当業者にとって、アミン１及びその類似体を調製するためにラセミ化合物系列で用いられる試薬及び方法を用いることは、分かりきった進展である。本発明は、キラル有機酸による塩の形成によってケトン３を動的に分割すること(dynamic resolution)を含む。本明細書で用いる限り、キラル有機酸は、不斉中心を有し、立体異性体を有し、立体異性体の一部が相互の鏡像（エナンチオマー）である有機カルボン酸である。該キラル有機酸も有機溶媒に可溶である。
【００２９】
有効量のキラル有機酸が用いられる。過剰量のキラル有機酸を用いることができるとはいえ、キヌクリジノンに対して少なくともほぼ等モル量のキラル有機酸を用いることが好ましい；しかし、ほぼ等モル量のキラル有機酸を用いることが好ましい。酒石酸が好ましい例である。ラセミ・ケトンは可溶であるが、得られる塩は沈殿する有機溶媒が用いられる。キヌクリジノンと種々な試薬を可溶化するために充分な溶媒が存在する。この有機溶媒は好ましくはアルコールであり、この場合、エタノールが好ましいアルコールであり、変性アルコールがエタノールの好ましい形である。
【００３０】
塩形成を助けるために、弱有機カルボン酸を加える。該有機カルボン酸はモノカルボン酸でもポリカルボン酸でもよいが、モノカルボン酸又はジカルボン酸であることが好ましい。該有機カルボン酸がモノカルボン酸であることが、特に好ましい。該カルボン酸は、非限定的に、酢酸、プロピオン酸及び酪酸を包含する。好ましい酸は酢酸である。
【００３１】
上述したように、用いる有機カルボン酸は、塩形成を誘起し、該塩の沈殿を促進するために充分な量で存在する。好ましくは、キヌクリジノンを基準にして、少なくとも１当量の有機カルボン酸を用いる。
【００３２】
本明細書で用いる限り、“当量”なる用語は、酸に関連する場合に、それぞれ、酸性水素、即ち、中和の間に塩基と反応する水素の１原子量又はモルを含有する量、特に、重量又はモルでの量を意味する。例えば、酸が例えば酢酸のようなモノカルボン酸である場合に、１モルの酢酸は１モル（当量）の酸を生じる。しかし、カルボン酸が例えばシュウ酸、コハク酸等のようなジカルボン酸である場合に、１モルのジカルボン酸は２当量の酸を生じる。
【００３３】
したがって、該有機酸がモノカルボン酸である場合には、キヌクリジノンを基準にして少なくともほぼ等モル量のモノカルボン酸を用いることが好ましく、他方では、該カルボン酸がジカルボン酸である場合には、モル基準で、キヌクリジノンの少なくともほぼ２倍量のジカルボン酸を用いることが好ましい。しかし、過剰量の有機カルボン酸を用いることが好ましい。
【００３４】
キヌクリジノン、キラル有機酸及び有機カルボン酸を０℃程度の低温から溶媒の還流温度までの温度で混合することができるが、これらをほぼ周囲温度で一緒に混合することが好ましい。この反応は、（Ｓ）−塩異性体の沈殿が終るまで、即ち、もはや沈殿が観察されなくなるまで、進行することが許される。
【００３５】
束縛されるのを望む訳ではないが、キラル有機酸と、キヌクリジノン及び有機カルボン酸との組み合わせが、動的速度論的分割を促進すると考えられる。より具体的には、反応条件下で、Ｓ−異性体の塩が沈殿するのみでなく、好ましくないＲ−異性体もＳ−異性体の塩に転化される。このように、Ｒ−異性体はＳ−異性体に転化されるので、本発明の反応条件下では、廃棄されるＲ−異性体はあるとしてもごく僅かである。
【００３６】
本発明の第２工程では、Ｓ−異性体、例えばＳ−酒石酸塩の中和によって、酒石酸塩からキラル・ケトンＳ−３が得られる。この第２工程は、有機溶媒と水との二相混合物中で行われることが好ましい。適当な有機溶媒は、非限定的に、トルエン、酢酸エチル及びメチルｔ−ブチルエーテルを包含する。好ましい有機溶媒はトルエンである。中和反応のための適当な塩基は、非限定的に、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムを包含する。好ましい実施態様では、塩を二相溶媒混合物中に懸濁させて、塩基の水溶液を、２５℃未満の温度を維持するために冷却しながら、約９のｐＨに達するまで加える。光学活性なＳ−３の遊離塩基が有機層から固体として回収される。
【００３７】
本明細書では、キラル・ケトンＳ−３を用いて、サブスタンスＰアンタゴニストを調製することができること、及びラセミ化が生じないことを説明するために、限定する訳ではなく、１つの用途を記載する。当業者にとって、ラセミ化合物に関する文献から、他のアルデヒド、イミンのための還元剤及び脱保護方法を想定することが可能である。このスキームの工程３は、例えばアルキルアミン、アリールアミン又はアリールアルキルアミンのような窒素含有有機アミンによるイミンの形成を含む。アルキルは、分枝鎖状又は直鎖状のいずれでもよい炭素原子１〜６個を含有することが好ましい。例は、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル及びヘキシルを包含する。単独で又は組み合わせて用いる場合の“アリール”なる用語は、環炭素原子６、１０、１４又は１８個と、全体で２５個までの炭素原子を含有する芳香族化合物である。例は、フェニル、ナフチル等を包含する。好ましいアミンはベンジルアミンである。有機アミンを緩和なルイス酸の存在下で、その場で(in-situ)反応させて、イミンを形成し、次に、該イミンを当業者に知られた方法で、例えば貴金属触媒及び水素上での還元によって、対応アミンに還元する。このアプローチはＳ−３からＳ−４への転化中に可能なラセミ化を回避する。ブレンステッド酸の存在下でのイミン形成は、Ｃ−２における若干のラセミ化を生じた。ルイス酸を用いて、該イミン形成を触媒して、生じた混合物に対して還元を直接行なう場合には、エピマー化が観察されない。
【００３８】
イミン形成反応に適した溶媒は、例えば、塩化メチレン、ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロエタンのような、任意のホモジネート炭化水素、又は例えば、非限定的にＴＨＦを包含するエーテル溶媒及び非限定的にトルエンを包含する炭化水素のような、他の不活性溶媒である。適当なルイス酸は、アルミニウム・トリ−イソプロポキシド及びチタン・テトラ−イソプロポキシドを包含する。好ましいルイス酸は、アルミニウム・トリ−イソプロポキシドである。該ルイス酸は、イミンを形成するために有効な量で存在する。該窒素含有有機アミンがケトンＳ−３の量に対して少なくともほぼ等モル量で存在することが好ましいが、過剰なアミンが存在することも可能である。さらに、ルイス酸が、ケトンＳ−３からイミンへの転化を助けるために少なくとも触媒有効量で存在することが好ましい。特に、ケトンＳ−３が制限試薬(limiting reagent)である場合に、ルイス酸がケトンＳ−３の量に対して少なくともほぼ等モル量で存在することが好ましい。得られたイミンを標準方法によって、例えば貴金属触媒と水素を用いることによって還元する。該貴金属触媒は、種々な担体付きの白金及びパラジウム金属を包含する。好ましい触媒は炭素付き白金である。例えば、本発明の方法の１つの具体化された工程は、溶媒としてのテトラヒドロフラン中のＳ−３及びベンジルアミンと、ルイス酸としてのアルミニウム・トリ−イソプロポキシドとを混合することによって、行なわれる。イミン形成は好ましくは室温で３時間行なわれる。テトラヒドロフラン中の５％Ｐｔ／Ｃのスラリーを加えて、反応を水素圧７５ｐｓｉの水素雰囲気下で１５時間撹拌する。光学活性Ｓ，Ｓ−４が反応から単離された。
【００３９】
本発明の上記方法は、慣用的な古典的分割アプローチを超える有意な利益を達成する。分割工程、即ち、第１接触工程の収率は５０％より大きく、これは典型的な分割によって達成されうる最大値である。好ましくない異性体は好ましい異性体に転化され、反応条件下で混合物から単離される。これは、スループットの増大と、費用節約をもたらす。単独エナンチオマーとしてのキヌクリジノンの使用は、種々なルートによる光学的に純粋な形でのサブスタンスＰアンタゴニストの不斉合成を可能にし、後期分割に関連した問題を軽減する。還元アミノ化中のラセミ化に関連した問題は、イミン形成と、その場での接触水素化を触媒するためのルイス酸の使用によって解消される。
【００４０】
本明細書に記載する方法は、キヌクリジノンのＲ異性体とＳ異性体の混合物からＳ，Ｓ−シス−２−ベンズヒドリル−３−ベンジル−アミノクヌクリジノンを調製するために有用である。Ｒ異性体はより多量で存在することもできる、又は逆もまた同様である。上記方法は、典型的に通常の出発物質であるラセミ２−ベンゾヒドロイル−３−キヌクリジノンから標題化合物の形成にも適用可能である。
【００４１】
上記で特定した方法によって形成された生成物は実質的にエナンチオマー的に純粋である、即ち、任意の他の立体異性体、即ち、ＲＲ、ＲＳ又はＳＲ生成物を実質的に含まない。好ましくは、これは、他の立体異性体からの不純物を１０％未満含有する、より好ましくは、他の立体異性体からの不純物を約５％未満含有する、さらにより好ましくは、他の立体異性体を約１％未満含有する。
【００４２】
このように形成された生成物はさらに、好ましくは実質的に純粋である、即ち、１０％未満の不純物を含有する、より好ましくは５％未満の不純物を含有する。しかし、必要な場合には、このように形成された（Ｓ，Ｓ）−シス−２−ベンズヒドリル−３−ベンジルアミノキヌクリジンを、当該技術分野で知られた手法、例えば、ＨＰＬＣ分取クロマトグラフィー及び他のカラムクロマトグラフィーを包含するクロマトグラフィー、再結晶等によって、さらに精製することができる。
【００４３】
以下の実施例は、本発明のある一定の好ましい実施態様の例示として意図するものであり、本発明の限定を意味するものではない。
実施例１
（２Ｓ）−ベンズヒドリル−３−キヌクリジノンＬ−酒石酸塩
ラセミ２−ベンズヒドリル−３−キヌクリジノン（５２．４５ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を酢酸（１０．４ｍｌ、１８０ｍｍｏｌ）を含む変性エタノール（５２５ｍｌ）中に溶解して、Ｌ−酒石酸（２７ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２時間加熱還流させてから、室温に冷却させて、１時間維持した。固体を回収して、真空下、４０℃において１２時間乾燥させた。所望の塩の収量は６９．９ｇであり、理論量の８８％であった。
【００４４】
実施例２
（２Ｓ）−ベンズヒドリル−３−キヌクリジノン（Ｓ−３）
先の実施例からのＬ−酒石酸塩（６９．９ｇ、１５８ｍｍｏｌ）をトルエン（７００ｍｌ）中に懸濁させ、氷水浴で冷却し、この間に炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５００ｍｌ）を、２５℃の最高温度を維持しながら、滴加した。透明な二相混合物を２５℃において２０分間撹拌して、相を分離した。有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄し、層を分離して、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過して、真空中で蒸発させて、所望の光学活性ケトンを無色固体、４５．６６ｇ、９９％収率として得た。ｍｐ．１４５〜１４６℃。
１ＨＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．８６−２．００（ｍ，４），２．４１−２．４３（ｍ，１），２．５４−２．５９（ｍ，２），３．０８（ｔ，２），３．９８（ｄ，１），４．５５（ｄ，１），７．１７（ｍ，８），７．３８−７．４１（ｍ，２）．
実施例３
アルミニウム・トリ−イソプロポキシドによる（Ｓ，Ｓ）−２−ベンジルヒドリル−３−ベンジルアミノ−キヌクリジン（Ｓ，Ｓ−４）
窒素下で、（２Ｓ）−ベンズヒドリル−３−キヌクリジノン（０．５０ｇ、１．０当量、１．７２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶解した。次に、ベンジルアミン（０．２１ｍｌ、１．１当量、１．８９ｍｍｏｌ）を加えた後に、無水ＴＨＦ２ｍｌ中のアルミニウム・イソプロポキシド（０．４２ｇ、１．２当量、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この溶液を３時間撹拌した。この無色溶液に、次に、無水ＴＨＦ１ｍｌ中の５％Ｐｔ／Ｃ（０．０６３ｇ、Degussa F101RA/W,約６０％ウェット）のスラリーを加えた。この反応をＰａｒｒ反応器に入れ、７５ｐｓｉＨ２に加圧し、室温において１５時間反応させた。この反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ  １５ｍｌ中に注入し、続いて、濾過し、１Ｍ  ＮａＯＨで塩基性化し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）５０ｍｌで抽出した。ＭＴＢＥ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で溶媒を除去して、白色結晶固体を残した。これは全てシス異性体（＜２％トランス異性体）であると分析された、＞９９％ｅｅ（他のエナンチオマーのいずれも観察されなかった）。
【００４５】
チタン・テトラ−イソプロポキシドによると：
（２Ｓ）−ベンズヒドリル−３−キヌクリジノン（９．００ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ７５ｍｌ中に溶解した。この溶液を固定した水素化用ヘッドを有する３００ｍｌオートクレーブにポート(port)から、窒素のポジティブ流動(positive flow)を維持しながら移し入れる。水素化装置ヘッド上の同じポートから、３００ｒｐｍで撹拌しながら，ベンジルアミン（３．７ｍｌ、３３．９ｍｍｏｌ）を加えて、続いて、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１０．９ｍｌ、３６．９ｍｍｏｌ）を加えた。ポートを閉じて、オートクレーブを圧力試験し（１５０ｐｓｉ窒素）、この間に反応混合物を３００ｒｐｍで撹拌する。２５℃における３．０時間後に、圧力を解除して、ポジティブ窒素流下で、ＴＨＦ３ｍｌ中の５％Ｐｔ／Ｃ（１．１３ｇ；５９．４％ウェット）のスラリーを該ポートから注射器（１４−ゲージ針）によって加える。追加のＴＨＦ（２ｍｌ）を用いて、残りの結晶をスラリー化して、反応に加える。該ポートを閉じて、オートクレーブを水素で７５ｐｓｉに加圧し、次に徐々に通気する。これを３回繰り返す。最終水素圧を７５ｐｓｉに調節し、反応混合物を一晩（１２時間）、撹拌を６００ｒｐｍに維持しながら、水素化する。次に、該オートクレーブを通気して、続いて、窒素で加圧して（１００ｐｓｉ）、通気する。さらに３回、反応器を窒素で加圧して、通気する。
【００４６】
ポジティブ窒素流下で、氷冷１２．４％塩酸４２ｍｌ（水２８ｍｌ＋３７％ＨＣｌ１４ｍｌ）を徐々に加えて、反応混合物を窒素下、２５℃及び９００ｒｐｍにおいて１時間撹拌し、続いて、２５０ｍｌエーレンマイヤー・フラスコ中に圧力移送する。水素化装置にトルエン（５０ｍｌ）と１０％塩酸３０ｍｌとを装入する。この混合物を９００ｒｐｍで３０分間撹拌して、続いて、エーレンマイヤー・フラスコ中に圧力移送する。一緒にした二相不均一溶液を真空下で１ｃｍＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過して、Ｐｔ／Ｃ触媒を除去する。フィルターケーキを１０％ＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）でさらにすすぎ洗いする。透明な濾液相が直ちに分離する、有機層を除去して、廃棄する。撹拌し、冷却しながら、トルエン５０ｍｌを加えて、５０％ＮａＯＨ（３０ｍｌ）を徐々に加えて、ｐＨを約１３に調節する。二相スラリーを１ｃｍＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過して、チタン塩を除去する。フィルターケーキをトルエン（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、次に、層を分離して、トルエン層を８０℃において、トルエン量が２０ｍｌに減少するまで、濃縮する。次に、ｎ−ヘプタン４０ｍｌを加えて、混合物を徐々に２〜３時間にわたって１０℃に冷却する（種結晶(seeds)０．５ｇ（約５％）を５５℃において加える）。沈殿を濾過し、トルエン／ｎ−ヘプタン１／６（ｖ／ｖ）４０ｍｌで洗浄して、真空中、４０℃において乾燥させる。無色固体の収量は７．３ｇ、理論量の６１％である。
【手続補正書】
【提出日】平成16年9月1日(2004.9.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ，Ｓ）−シス−２−ベンズヒドリル−３−ベンジルアミノ−キヌクリジンの調製方法であって、Ｒ−異性体とＳ−異性体との混合物を含有し、式：
【化１】
2006506368.tif 000014
で示される化合物を、前記Ｒ−異性体を前記Ｓ−異性体の酸塩に転化させるために、有機溶媒の存在下の有効量のキラル有機酸及び有効量の有機カルボン酸と接触させる工程、前記有機溶媒はＲ−異性体とＳ−異性体との混合物を含有する前記化合物を可溶化させ、その一方で前記酸塩を沈殿させることができ、また前記有機カルボン酸は前記キラル有機酸とは異なるものである；
前記酸塩を塩基で中和して、式：
【化２】
2006506368.tif 000015
で示されるキラルケトンのＳ−異性体を得る工程；並びに
前記キラルケトンを有機アミンと、ルイス酸の存在下で、反応させて、対応するイミンを得て、前記イミンを還元する工程
を含む方法。
【請求項２】
化合物がラセミ混合物として存在する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記酸が（２Ｓ）−ベンズヒドリル−３−キヌクリジノンの酒石酸塩である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記キラル有機酸がＬ−酒石酸である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
用いる前記キラル有機酸の前記有効量が少なくとも１当量以上である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記有機溶媒がアルコールである、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記アルコールがエタノールである、請求項５記載の方法。
【請求項８】
前記アルコールが変性アルコールである、請求項６記載の方法。
【請求項９】
前記有機カルボン酸が酢酸、プロピオン酸又は酪酸である、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記有機カルボン酸が酢酸である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
用いる前記有機カルボン酸の前記有効量が、前記化合物を基準にして、少なくとも１当量である、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記塩基が、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
２５℃未満の温度を維持するために冷却しながら、ｐＨ約９に達するまで、前記塩基を加える、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
前記中和が二相溶媒混合物の存在下で行なわれる、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
前記二相溶媒混合物が第２有機溶媒及び水を含む、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記第２有機溶媒がトルエン、酢酸エチル又はメチルｔ−ブチルエーテルである、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記ルイス酸がアルミニウム塩である、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
前記アルミニウム塩がアルミニウム・トリイソプロポキシドである、請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
前記ルイス酸がチタン塩である、請求項１記載の方法。
【請求項２０】
前記チタン塩がチタン・テトライソプロポキシドである、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
該キラルケトンのＳ異性体を基準にして、少なくとも１当量以上の前記ルイス酸を用いる、請求項１記載の方法。
【請求項２２】
前記イミンを貴金属触媒の存在下での還元剤との反応によって還元する、請求項１記載の方法。
【請求項２３】
前記貴金属触媒が担持型パラジウム又は担持型白金触媒である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記貴金属触媒が炭素付き白金である、請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
前記還元剤が水素である、請求項２２記載の方法。
【請求項２６】
前記有機アミンがアリールアルキルアミンである、請求項１記載の方法。
【請求項２７】
前記アリールアルキルアミンがベンジルアミンである、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記酸塩が５０％を超える収率で製造される、請求項１記載の方法。
【請求項２９】
前記収率が８５〜９０％である、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
前記イミンの形成直後に、該イミンを還元する、請求項１記載の方法。
【請求項３１】
実質的にエナンチオマー的に純粋である、２（Ｓ）−ベンズヒドリル−３−キヌクリジノンの塩。
【請求項３２】
酒石酸塩である、請求項３１記載の塩。
【請求項３３】
実質的にエナンチオマー的に純粋な２（Ｓ）−ベンズヒドリル−３−キヌクリジノン。
【請求項３４】
実質的にエナンチオマー的に純粋な、２（Ｓ）−ベンズヒドリル−３−キヌクリジノンのイミン。
【国際調査報告】
2006506368.tif 000016