(57)【要約】Ａ＝基、Ｒ３＝アルコキシ基、Ｒ４は詳細な説明に定義した通りであり、ｐ＝１、２、又は３である、式（Ｉ）の化合物。
2006505604.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006505604.tif 000016
〔式中、
＊Ａは、
【化２】
2006505604.tif 000017
（式中、Ｒ１及びＲ’１は、同一であっても異なっていてもよく、各々は、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（該アルキル部分は、直鎖状でも分枝状でもよい）、アリール基、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（該アルキル部分は、直鎖状でも分枝状でもよい）、ヘテロアリール基、又はヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（該アルキル部分は、直鎖状でも分枝状でもよい）を表し、
Ｒ２は、水素原子、又は直鎖状若しくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
さらに、Ｒ１及びＲ２は一緒に、３〜６個の炭素原子を含有する直鎖状又は分枝状アルキレン鎖を形成してもよい）の基を表し、
＊Ｒ３は、直鎖状又は分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を表し、
＊Ｒ４は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、又は場合により１つ若しくは２つの直鎖状若しくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されたアミノ基を表し、
＊ｐは、１、２、又は３であり、
「アリール」は、フェニル、ナフチル、又はビフェニル基を表し、
「ヘテロアリール」は、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式芳香族基のいずれをも表すと理解され、
そのように定義された前記アリール及びヘテロアリール基は、直鎖状又は分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状又は分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、シアノ、直鎖状又は分枝状ポリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシカルボニル、及びハロゲン原子から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい〕の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにその薬学的に許容できる酸又は塩基との付加塩。
【請求項２】
Ａが、
【化３】
2006505604.tif 000018
の基を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにその薬学的に許容できる酸又は塩基との付加塩。
【請求項３】
Ｒ１が、直鎖状又は分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにその薬学的に許容できる酸又は塩基との付加塩。
【請求項４】
Ｒ１が、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにその薬学的に許容できる酸又は塩基との付加塩。
【請求項５】
Ｒ２が、水素原子を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにその薬学的に許容できる酸又は塩基との付加塩。
【請求項６】
ｐが、２である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにその薬学的に許容できる酸又は塩基との付加塩。
【請求項７】
Ｒ３が、メトキシ基を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにその薬学的に許容できる酸又は塩基との付加塩。
【請求項８】
Ｒ４が、ＯＨ基を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにその薬学的に許容できる酸又は塩基との付加塩。
【請求項９】
Ｒ４が、ＯＭｅ基を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにその薬学的に許容できる酸又は塩基との付加塩。
【請求項１０】
Ｒ４が、ＮＨ２基を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにその薬学的に許容できる酸又は塩基との付加塩。
【請求項１１】
Ｒ４が、ハロゲン原子を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにその薬学的に許容できる酸又は塩基との付加塩。
【請求項１２】
前記−ＣＨ２Ｒ４基が、前記フェニル基上の３位（メタ）にある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容できる酸又は塩基との付加塩。
【請求項１３】
Ｎ−（２−｛３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−メトキシ−１−ナフチル｝エチル）アセトアミドである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容できる酸又は塩基との付加塩。
【請求項１４】
Ｎ−（２−｛３−[３−（アミノメチル）フェニル］−７−メトキシ−１−ナフチル｝エチル）アセトアミドである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容できる酸又は塩基との付加塩。
【請求項１５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、出発材料として式（ＩＩ）：
【化４】
2006505604.tif 000019
（式中、Ａ、ｐ、及びＲ３は、式（Ｉ）について定義した通りである）
の化合物を用い、前記式（ＩＩ）の化合物を、臭素の作用に付して、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2006505604.tif 000020
（式中、Ａ、ｐ、及びＲ３は、先に定義した通りである）
の化合物を得て、前記式（ＩＩＩ）の化合物を、酢酸パラジウム又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下で、式（ＩＶ）：
【化６】
2006505604.tif 000021
（式中、Ｒ５は、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基、ホルミル基、又はシアノ基を表す）
の化合物と縮合して、式（Ｖ）：
【化７】
2006505604.tif 000022
（式中、Ａ、ｐ、Ｒ３、及びＲ５は、先に定義した通りである）
の化合物を得て、
＊Ｒ５が、ＣＮ基を表す場合、前記式（Ｖ）の化合物を、ラネーニッケルの作用に付して、前記式（Ｉ）の化合物の具体的ケースである、式（Ｉ／ａ）：
【化８】
2006505604.tif 000023
（式中、Ａ、ｐ、及びＲ３は、先に定義した通りである）
の化合物を得て、
前記式（Ｉ／ａ）の化合物を、１つ以上のアルキル化剤の作用に付して、前記式（Ｉ）の化合物の具体的ケースである、式（Ｉ／ｂ）：
【化９】
2006505604.tif 000024
（式中、Ａ、ｐ、及びＲ３は、先に定義した通りであり、Ｒａは、アルキル基を表し、Ｒ’ａは、水素原子又はアルキル基を表す）
の化合物を得て、
＊Ｒ５が、ホルミル基を表す場合、前記式（Ｖ）の化合物を、ＮａＢＨ４又はトリエチルシランの作用に付し、そしてＲ５が、アルコキシカルボニル基を表す場合、前記式（Ｖ）の化合物を、ＬｉＡｌＨ４の作用に付して、前記式（Ｉ）の化合物の具体的ケースである、式（Ｉ／ｃ）：
【化１０】
2006505604.tif 000025
（式中、Ａ、ｐ、及びＲ３は、先に定義した通りである）
の化合物を得て、
前記式（Ｉ／ｃ）の化合物を、ハロゲン化水素酸の作用に付して、前記式（Ｉ）の化合物の具体的ケースである、式（Ｉ／ｄ）：
【化１１】
2006505604.tif 000026
（式中、Ａ、ｐ、及びＲ３は、先に定義した通りであり、Ｘは、ハロゲン原子を表す）
の化合物を得るか、
あるいは前記式（Ｉ／ｃ）の化合物を、アルコラートの作用に付して、前記式（Ｉ）の化合物の具体的ケースである、式（Ｉ／ｅ）：
【化１２】
2006505604.tif 000027
（式中、Ａ、ｐ、Ｒ３及びＲａは、先に定義した通りである）
の化合物を得て、
所望する場合には、前記式（Ｉ）の化合物の全てを構成する前記化合物（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｅ）（該化合物は、慣用の分離技術によって精製されてもよい）を、薬学的に許容できる酸又は塩基との付加塩に変換し、及び場合により慣用の分離技術によってそれらの異性体に分離することを特徴とする調製方法。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物の調製用の合成中間体としての使用及びメラトニン作動性受容体リガンドとしての使用のための、式（Ｖ’）：
【化１３】
2006505604.tif 000028
〔式中、
＊Ａは、
【化１４】
2006505604.tif 000029
（式中、Ｒ１及びＲ’１は、同一であっても異なっていてもよく、各々は、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（該アルキル部分は、直鎖状でも分枝状でもよい）、アリール基、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（該アルキル部分は、直鎖状でも分枝状でもよい）、ヘテロアリール基、又はヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（該アルキル部分は、直鎖状でも分枝状でもよい）を表し、
Ｒ２は、水素原子、又は直鎖状若しくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
さらに、Ｒ１及びＲ２は一緒に、３〜６個の炭素原子を含有する直鎖状又は分枝状アルキレン鎖を形成してもよい）の基を表し、
＊Ｒ３は、直鎖状又は分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を表し、
＊Ｒ’５は、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基又はホルミル基を表す〕の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにその薬学的に許容できる酸又は塩基との付加塩。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、若しくは請求項１６に記載の式（Ｖ’）の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる酸若しくは塩基との付加塩の１つを、薬学的に許容できる賦形剤の１つ以上と組み合わせて含有する医薬組成物。
【請求項１８】
メラトニン作動性系障害を処置するための薬剤の製造における使用のための請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
睡眠障害、ストレス、不安、季節性情緒障害又は重度の鬱、心血管系の病状、消化系の病状、時差ぼけによる不眠及び疲労、統合失調症、パニック発作、メランコリー、摂食障害、肥満、不眠、精神病性障害、癲癇、糖尿病、パーキンソン病、老人性認知症、正常又は病的な加齢に関連する種々の障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病、脳循環障害、及び性的機能不全を処置するための薬剤の製造における使用、及び排卵の阻害剤及び免疫調節としての使用のため、並びに癌の処置における使用のための請求項１７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規フェニルナフタレン化合物、その調製方法、及びこれを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明の化合物は新規であり、メラトニン作動性受容体に関して大いに関連する薬理学的特性を有する。
【０００３】
過去１０年に、多くの研究によって、メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）によってなされる数多くの生理病理学現象及び概日リズムの制御における主要な役割が実証されているが、メラトニンは、急速に代謝されるという事実ゆえに、非常に短い半減期を有する。したがって、代謝的により安定的であり、アゴニスト又はアンタゴニスト特性を有し、かつ、その治療効果がホルモン自体の治療効果よりも優れていると期待できるメラトニンアナログを臨床家が利用できるようになる可能性に大きな関心がある。
【０００４】
メラトニン作動性系のリガンドは、概日リズム障害（J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341）及び睡眠障害（Psychopharmacology, 1990, 100, pp. 222-226）に関するそれらの有益な作用に加え、中枢神経系に関する有益な薬理学的特性、具体的には、抗不安及び抗精神病性特性（Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272）、及び鎮痛性特性（Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp.222-223）、さらにパーキンソン病（J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341）及びアルツハイマー病（Brain Research, 1990, 528, pp. 170-174）の治療のための特性を有する。そのような化合物は、ある種の癌に関する活性（Melatonin-Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165）、排卵に関する活性（Science 1987, 227, pp. 714-720）、糖尿病に関する活性（Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp. 359-364）、及び肥満治療における活性（International Journal of Eating Disorders, 1996, 20(4), pp. 443-446）も実証されている。
【０００５】
それらの種々の効果は、特定のメラトニン受容体の仲介によって発揮される。分子生物学研究によって、そのホルモンを結合することができる多数の受容体サブタイプの存在が実証されている（Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, p.50；WO97.04094）。それらの受容体のいくつかについて、位置決定し、かつ、哺乳動物を含む異なる種についての特性決定をすることが可能となっている。それらの受容体の生理学的機能をより良く理解するために、有効な選択的リガンドを持つことは大きな利点である。さらに、そのような化合物は、それらの受容体の１つ以上に選択的に相互作用することにより、メラトニン作動性系に関連する病状（いくつかは先に言及した）の処置において、臨床医のための優れた薬剤となり得る。
【０００６】
本発明の化合物は、新規であることに加えて、メラトニン受容体に対する非常に強い親和性及び／又は１つ以上のメラトニン作動性結合部位に対する選択性を示す。
【０００７】
本発明は、より具体的には、式（Ｉ）： 
【０００８】
【化１５】
2006505604.tif 000003
【０００９】
〔式中、
＊Ａは、
【００１０】
【化１６】
2006505604.tif 000004
【００１１】
（式中、Ｒ１及びＲ’１は、同一であっても異なっていてもよく、各々は、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（該アルキル部分は、直鎖状でも分枝状でもよい）、アリール基、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（該アルキル部分は、直鎖状でも分枝状でもよい）、ヘテロアリール基、又はヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（該アルキル部分は、直鎖状でも分枝状でもよい）を表し、
Ｒ２は、水素原子、又は直鎖状若しくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
さらに、Ｒ１及びＲ２は一緒に、３〜６個の炭素原子を含有する直鎖状又は分枝状アルキレン鎖を形成してもよい）の基を表し、
＊Ｒ３は、直鎖状又は分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を表し、
＊Ｒ４は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、又は場合により１つ若しくは２つの直鎖状若しくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されたアミノ基を表し、
＊ｐは、１、２、又は３であり、
「アリール」は、フェニル、ナフチル、又はビフェニル基を表し、
「ヘテロアリール」は、酸素、硫黄、及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式芳香族基のいずれをも表すと理解され、
そのように定義された前記アリール及びヘテロアリール基は、直鎖状又は分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状又は分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、シアノ、直鎖状又は分枝状ポリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシカルボニル、及びハロゲン原子から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい〕の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにその薬学的に許容できる酸又は塩基との付加塩に関する。
【００１２】
薬学的に許容できる酸の中で、非限定的な例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、樟脳酸などに言及することができる。
【００１３】
薬学的に許容できる塩基の中で、非限定的な例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミンなどに言及することができる。
【００１４】
好ましい本発明の化合物は、
式中、Ａが、
【００１５】
【化１７】
2006505604.tif 000005
【００１６】
の基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００１７】
有利には、Ｒ１は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はｎ−ブチル基などの直鎖状又は分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、あるいは、例えば、シクロプロピル又はシクロブチル基などの（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を表す。
【００１８】
Ｒ２は、水素原子を表すことが好ましい。
【００１９】
ｐの好ましい値は、２である。
【００２０】
好ましいＲ３基は、メトキシ基である。
【００２１】
Ｒ４は、有利には、ＯＨ、メトキシ、若しくはＮＨ２基、又は臭素若しくはヨウ素などのハロゲン原子を表す。
【００２２】
基−ＣＨ２Ｒ４のフェニル核上の好ましい位置は、３位（又はメタ）である。
【００２３】
さらにより具体的には、本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物に関する：Ｎ−（２−｛３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−メトキシ−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド、及びＮ−（２−｛３−［３−（アミノメチル）フェニル］−７−メトキシ−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド。
【００２４】
好ましい本発明の化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、及び薬学的に許容できる酸又は塩基との付加塩は、本発明の不可欠な部分を形成する。
【００２５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法にも関し、出発材料として式（ＩＩ）：
【００２６】
【化１８】
2006505604.tif 000006
【００２７】
（式中、Ａ、ｐ、及びＲ３は、式（Ｉ）について定義した通りである）
の化合物を用い、前記式（ＩＩ）の化合物を、臭素の作用に付して、式（ＩＩＩ）：
【００２８】
【化１９】
2006505604.tif 000007
【００２９】
（式中、Ａ、ｐ、及びＲ３は、先に定義した通りである）
の化合物を得て、前記式（ＩＩＩ）の化合物を、酢酸パラジウム又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下で、式（ＩＶ）：
【００３０】
【化２０】
2006505604.tif 000008
【００３１】
（式中、Ｒ５は、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基、ホルミル基、又はシアノ基を表す）
の化合物と縮合して、式（Ｖ）：
【００３２】
【化２１】
2006505604.tif 000009
【００３３】
（式中、Ａ、ｐ、Ｒ３、及びＲ５は、先に定義した通りである）
の化合物を得て
＊Ｒ５が、ＣＮ基を表す場合、前記式（Ｖ）の化合物を、ラネーニッケルの作用に付して、前記式（Ｉ）の化合物の具体的ケースである、式（Ｉ／ａ）：
【００３４】
【化２２】
2006505604.tif 000010
【００３５】
（式中、Ａ、ｐ、及びＲ３は、先に定義した通りである）
の化合物を得て、
前記式（Ｉ／ａ）の化合物を、１つ以上のアルキル化剤の作用に付して、前記式（Ｉ）の化合物の具体的ケースである、式（Ｉ／ｂ）：
【００３６】
【化２３】
2006505604.tif 000011
【００３７】
（式中、Ａ、ｐ、及びＲ３は、先に定義した通りであり、Ｒａは、アルキル基を表し、Ｒ’ａは、水素原子又はアルキル基を表す）
の化合物を得て、
＊Ｒ５がホルミル基を表す場合、前記式（Ｖ）の化合物を、ＮａＢＨ４又はトリエチルシランの作用に付し、そしてＲ５が、アルコキシカルボニル基を表す場合、前記式（Ｖ）の化合物を、ＬｉＡｌＨ４の作用に付して、前記式（Ｉ）の化合物の具体的ケースである、式（Ｉ／ｃ）：
【００３８】
【化２４】
2006505604.tif 000012
【００３９】
（式中、Ａ、ｐ、及びＲ３は、先に定義した通りである）
の化合物を得て、
前記式（Ｉ／ｃ）の化合物を、ハロゲン化水素酸の作用に付して、前記式（Ｉ）の化合物の具体的ケースである、式（Ｉ／ｄ）：
【００４０】
【化２５】
2006505604.tif 000013
【００４１】
（式中、Ａ、ｐ、及びＲ３は、先に定義した通りであり、Ｘは、ハロゲン原子を表す）
の化合物を得るか、
あるいは前記式（Ｉ／ｃ）の化合物を、アルコラートの作用に付して、前記式（Ｉ）の化合物の具体的ケースである、式（Ｉ／ｅ）：
【００４２】
【化２６】
2006505604.tif 000014
【００４３】
（式中、Ａ、ｐ、Ｒ３及びＲａは、先に定義した通りである）
の化合物を得て、
所望する場合には、前記式（Ｉ）の化合物の全てを構成する前記化合物（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｅ）（該化合物は、慣用の分離技術によって精製されてもよい）を、薬学的に許容できる酸又は塩基との付加塩に変換し、及び場合により慣用の分離技術によってそれらの異性体に分離することを特徴とする、調製方法にも関する。
【００４４】
式（ＩＩ）の化合物は、市販されているか、あるいは文献に記載されている慣用の化学反応により当業者が得ることができる。
【００４５】
具体的には、式（ＩＩ）の化合物の取得は、例えば、ＥＰ０４４７２８５及びＥＰ０７４５５８４号に記載されている。
【００４６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製用の合成中間体としての使用のみならず、メラトニン作動性受容体リガンドとしての使用のための式（Ｖ’）：
【００４７】
【化２７】
2006505604.tif 000015
【００４８】
（式中、Ａ、ｐ、及びＲ３は、式（Ｉ）について定義した通りであり、Ｒ’５は、直鎖状若しくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基又はホルミル基を表す）
の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにその薬学的に許容できる酸又は塩基との付加塩にも関する。
【００４９】
本発明の化合物の薬理学的研究によって、実は、本発明の化合物は、非毒性であり、メラトニン受容体に対して高い選択的な親和性を有し、中枢神経系に関して実質的な活性を有することがであることが実証され、特には、本発明の化合物は、睡眠障害に関する治療学的特性、抗不安、抗精神病性、及び鎮痛性特性、及び微小循環に関する特性を有することが見出され、これによって、本発明の化合物は、ストレス、睡眠障害、不安、季節性情緒障害又は重度の鬱、心血管系の病状、消化系の病状、時差ぼけによる不眠及び疲労、統合失調症、パニック発作、メランコリー、摂食障害、肥満、不眠、精神病性障害、癲癇、糖尿病、パーキンソン病、老人性認知症、正常又は病的な加齢に関連する種々の障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病、及び脳循環障害の処置に有用であることを確立することできた。活性の別分野において、本発明の化合物は、性的機能不全の処置に用いることができ、排卵阻害及び免疫調節特性を有し、かつ、癌の処置に用いることができる。
【００５０】
該化合物は、季節性情緒障害、重度の鬱、睡眠障害、心血管系の病状、消化器系の病状、時差ぼけによる不眠及び疲労、摂食障害、及び肥満の処置に有用であることが好ましい。
【００５１】
例えば、該化合物は、季節性情緒障害、重度の鬱、及び睡眠障害の処置に用いられる。
【００５２】
本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物又は式（Ｖ’）の化合物をそれ自体であるいは１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物にも関する。
【００５３】
本発明による医薬組成物の中で、より具体的には、経口、非経口、経鼻、経皮、直腸、経舌、眼、又は呼吸器投与に好適な医薬組成物、具体的には、錠剤若しくは糖衣錠、舌下錠剤、サシェ（sachets）、パケー剤（paquets）、ゼラチンカプセル剤、舌錠（glossettes）、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚ゲル剤、及び飲用若しくは注射可能なアンプルに言及することができる。
【００５４】
投与量は、患者の性別、年齢、及び体重、投与経路、治療指数の特性、又は任意の関連する処置によって変動し、１回以上の投与で２４時間あたり０．０１mg〜１ｇの範囲である。
【００５５】
以下の実施例は、本発明を例示するものであるが、これを何ら限定するものではない。以下の調製により、本発明の化合物の調製に使用するための合成中間体が生成される。
【００５６】
調製１：Ｎ−［２−（３−ブロモ−７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド（２９mmol）を酢酸１６０mlに溶解する。混合物を７０℃に加熱し、臭素（３５mmol）を酢酸２０ml中の溶液中で滴下して加える。その温度で６時間攪拌した後、反応混合物を冷却し、次いで氷冷水に注ぎ込む。３０分間激しく攪拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させる。得られた残渣をトルエンから再結晶化して、ベージュ色の固体の形態で表題生成物を得る。
融点：１０３〜１０５℃
【００５７】
調製２：Ｎ−［２−（３−ブロモ−７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］プロパンアミド
手順は、Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドを、Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］プロパンアミドに置き換えて、調製１の通りとする。表題生成物を９５°エタノールから再結晶化し、白色固体の形態で単離する。
融点：１４６〜１４８℃
【００５８】
調製３：Ｎ−［２−（３−ブロモ−７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］ブタンアミド
手順は、Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドを、Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］ブタンアミドに置き換えて、調製１の通りとする。表題生成物を９５°エタノールから再結晶化し、白色固体の形態で単離する。
融点：８６〜８８℃
【００５９】
調製４：Ｎ−［２−（３−ブロモ−７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］シクロブタンカルボキサミド
手順は、Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドを、Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］シクロブタンカルボキサミドに置き換えて、調製１の通りとする。表題生成物を９５°エタノールから再結晶化し、白色固体の形態で単離する。
融点：１５４〜１５５℃
【００６０】
調製５：１−［２−（３−ブロモ−７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］−２−ピロリジノン
手順は、Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドを、Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］−２−ピロリジノンに置き換えて、調製１の通りとする。表題生成物を９５°エタノールから再結晶化し、白色固体の形態で単離する。
融点：１３７〜１３９℃
【００６１】
実施例１：Ｎ−（２−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−メトキシ−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド
工程Ａ：Ｎ−｛２−［３−（２−ホルミルフェニル）−７−メトキシ−１−ナフチル］エチル｝アセトアミド
調製１で得られた化合物（６．２mmol）をトルエン３０mlに溶解し、溶液を窒素流下に１０分間置く。テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２５mmol）を溶液に加え、混合物を再び窒素流下で１０分間放置する。水１０mlに予め溶解した炭酸ナトリウム（２７mmol）及びエタノール６mlに予め溶解した２−ホルミルフェニルボロン酸（６．８mmol）を混合物に加える。反応混合物を１２時間加熱還流し、次いで周囲温度に冷却し、ろ過し、水５０ml及び酢酸エチル５０mlに溶解する。２相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（アセトン／シクロヘキサン：２／８）により精製して、淡黄色の油分の形態で表題生成物を得る。
【００６２】
工程Ｂ：Ｎ−（２−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−メトキシ−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド
工程Ａで得られた化合物（２．９mmol）をメタノール４０mlに溶解する。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（５．８mmol）を少しに分けて加え、溶液を周囲温度で１０分間攪拌する。メタノールを蒸発除去し、得られた残渣を１Ｎ塩酸水溶液に溶解し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させる。残渣をシクロヘキサンから再結晶化して、淡黄色の固体の形態で表題生成物を得る。
融点：５７〜５９℃
【００６３】
実施例２：Ｎ−（２−｛３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−メトキシ−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド
工程Ａ：Ｎ−｛２−［３−（３−ホルミルフェニル）−７−メトキシ−１−ナフチル］エチル｝アセトアミド
手順は、２−ホルミルフェニルボロン酸を３−ホルミルフェニルボロン酸に置き換えて、実施例１の工程Ａの通りとする。表題生成物は、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（アセトン／シクロヘキサン：３／７）による精製後、白色固体の形態で得られ、これを９５°エタノールから再結晶化する。
融点：１２３〜１２５℃
元素微量分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ
計算値    ７６．０６      ６．０９      ４．０３
実測値    ７５．７６      ６．１０      ４．０１
【００６４】
工程Ｂ：Ｎ−（２−｛３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−メトキシ−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド
手順は、工程Ａで得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｂの通りとする。シリカゲル上でクロマトグラフィー（アセトン／シクロヘキサン：３／７）による精製後、白色固体の形態の表題生成物を得て、これを９５°エタノールから再結晶化する。
融点：１５３〜１５５℃
元素微量分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ
計算値    ７５．６２      ６．６３      ４．０１
実測値    ７５．３３      ６．６１      ４．２２
【００６５】
実施例３：Ｎ−（２−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−メトキシ−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド
工程Ａ：４−｛４−［２−（アセチルアミノ）エチル］−６−メトキシ−２−ナフチル｝安息香酸メチル
調製１で得られた化合物（２５mmol）、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（２７mmol）、酢酸パラジウム（０．０５mmol）、炭酸水素ナトリウム（４９mmol）、及び臭化テトラブチルアンモニウム（０．３mmol）を、ジオキサン／水混合物（６０ml／４０ml）に溶解する。混合物を４時間加熱還流し、次いで周囲温度に冷却する。酢酸エチル１５０mlを加え、２相を分離する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（アセトン／シクロヘキサン：３／７）により精製し、白色固体の形態で表題生成物を得て、これを９５°エタノールから再結晶化する。
融点：１４７〜１４９℃
【００６６】
工程Ｂ：Ｎ−（２−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−メトキシ−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド
工程Ａで得られた化合物（５．５mmol）を、エーテル３０ml及びＴＨＦ１０mlに溶解する。溶液を０℃に冷却し、次いで水素化リチウムアルミニウム（１６．５mmol）を少しに分けて加える。混合物を周囲温度で６時間攪拌し、次いで、２０％水酸化ナトリウム水溶液を数滴滴下することにより、白色沈殿物が得られるまで、水素化リチウムアルミニウムを加水分解する。ろ過後、エーテル及びＴＨＦを減圧下で蒸発除去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（アセトン／シクロヘキサン：３／７）により精製し、白色固体の形態で表題生成物を得て、これを９５°エタノールから再結晶化する。
融点：１６４〜１６６℃
【００６７】
実施例４：Ｎ−（２−｛３−［３−（ブロモメチル）フェニル］−７−メトキシ−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド
実施例２で得られた化合物（０．６ｇ；１．７mmol）を氷酢酸酸１０ml及び酢酸中の４５％臭化水素酸溶液３．１ml（１７mmol）に溶解する。混合物を周囲温度で２４時間攪拌し、次いで氷冷水３０mlに注ぎ込む。形成した沈殿物をろ別し、吸引して除去し、次いで９５°エタノールから再結晶化して、淡黄色の固体の形態で表題生成物を得る。
融点：１１８〜１２０℃
元素微量分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ
計算値    ６４．０９      ５．３８      ３．４０
実測値    ６３．９２      ５．３７      ３．４２
【００６８】
実施例５：Ｎ−（２−｛３−［３−（ヨードメチル）フェニル］−７−メトキシ−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド
実施例４で得られた化合物（０．３５ｇ；０．８５mmol）をアセトン２０mlに溶解し、次いでヨウ化ナトリウム０．１４ｇ（０．９４mmol）を溶液に加える。混合物を２時間激しく加熱還流する。冷却後、反応混合物をろ過し、次いでアセトンを減圧下で蒸発除去する。残渣を水に溶解し、次いでエーテルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下で蒸発させる。得られた残渣をトルエンから再結晶化して、淡黄色の固体の形態で表題生成物を得る。
融点：１５５〜１５７℃
元素微量分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ
計算値    ５７．５３      ４．８３      ３．０５
実測値    ５７．５３      ４．８３      ３．０６
【００６９】
実施例６：Ｎ−（２−｛７−メトキシ−３−［３−（メトキシメチル）フェニル］−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド
メタノール２mlに予め溶解した実施例４で得られた化合物（０．１ｇ；０．２４mmol）を、ナトリウムメタノラート（０．０１２ｇ；０．４８mmol）の新しく調製した溶液１０mlに滴下して加える。混合物を沸点で４時間加熱する。冷却後、メタノールを減圧下で蒸発除去し、残渣を水に溶解し、エーテルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下で蒸発させる。得られた残渣を９５°エタノールから再結晶化して、白色固体の形態で表題生成物を得る。
融点：８６〜８７℃
元素微量分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ
計算値    ７６．０１      ６．９３    ３．８５
実測値    ７５．３７      ６．９２    ３．８２
【００７０】
実施例７：Ｎ−（２−｛３−［３−（アミノメチル）フェニル］−７−メトキシ−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド塩酸塩
工程Ａ：Ｎ−｛２−［３−（３−シアノフェニル）−７−メトキシ−１−ナフチル］エチル｝アセトアミド
手順は、２−ホルミルフェニルボロン酸を、２−シアノフェニルボロン酸に置き換えて、実施例１の工程Ａの通りとする。表題化合物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン：４／６）により精製し、９５°エタノールから再結晶化した後に白色固体の形態で得る。
融点：１４１〜１４３℃
【００７１】
工程Ｂ：Ｎ−（２−｛３−［３−（アミノメチル）フェニル］−７−メトキシ−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド塩酸塩
工程Ａで得られた化合物（１．２ｇ；３．５mmol）をメタノール１００mlに溶解する。溶液をオートクレーブに注ぎ込み、次いでラネーニッケル０．５ｇを加え、溶液をアンモニアガスで飽和する。５０barsの圧力に達するまで水素を導入し、反応混合物を６０℃で１２時間攪拌する。オートクレーブを周囲温度に冷やし、ラネーニッケルをろ別し、メタノールを減圧下で蒸発除去する。残渣をエチルエーテルに溶解し、沈殿物が得られるまで、塩化水素ガスで飽和したエチルエーテルの溶液を滴下して加える。次いで、沈殿物を吸引ろ過して除去し、イソプロパノールから再結晶化する。
融点：２３９〜２４１℃
【００７２】
実施例８：Ｎ−（２−｛３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−メトキシ−１−ナフチル｝エチル）プロパンアミド
工程Ａ：３−｛６−メトキシ−４−［２−（プロピオニルアミノ）エチル］−２−ナフチル｝安息香酸メチル
手順は、調製２で得られた化合物及び３−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸から出発し、実施例３の工程Ａの通りとする。表題化合物が、９５°エタノールから再結晶化した後に白色固体の形態で得られる。
融点：１１３〜１１５℃
元素微量分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ
計算値    ７３．６４      ６．４４      ３．５８
実測値    ７３．７０      ６．４４      ３．５８
【００７３】
工程Ｂ：Ｎ−（２−｛３−｛３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−メトキシ−１−ナフチル｝エチル）プロパンアミド
手順は、工程Ａで得られた化合物から出発して、実施例３の工程Ｂの通りとする。表題化合物が、９５°エタノールから再結晶化した後に白色固体の形態で得られる。
融点：１３５〜１３７℃
【００７４】
実施例９：Ｎ−（２−｛３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−メトキシ−１−ナフチル｝エチル）ブタンアミド
工程Ａ：３−｛４−［２−（ブチリルアミノ）エチル］−６−メトキシ−２−ナフチル｝安息香酸メチル
手順は、調製３で得られた化合物から出発し、２−ホルミルフェニルボロン酸を、（３−メトキシカルボニル）フェニルボロン酸に置き換えて、実施例１の工程Ａの通りとする。表題化合物が、９５°エタノールから再結晶化した後に白色固体の形態で得られる。
融点：８６〜８８℃
元素微量分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ
計算値    ７４．０５      ６．７１      ３．４５
実測値    ７３．９３      ６．７７      ３．６４
【００７５】
工程Ｂ：Ｎ−（２−｛３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−メトキシ−１−ナフチル｝エチル）ブタンアミド
手順は、工程Ａで得られた化合物から出発して、実施例３の工程Ｂの通りとする。表題化合物が、９５°エタノールから再結晶化した後に白色固体の形態で得られる。
融点：１１３〜１１５℃
元素微量分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ
計算値    ７６．３６      ７．２１      ３．７１
実測値    ７６．２１      ７．１５      ３．７２
【００７６】
実施例１０：Ｎ−（２−｛３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−メトキシ−１−ナフチル｝エチル）シクロブタンカルボキサミド
工程Ａ：３−（４−｛２−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］エチル｝−６−メトキシ−２−ナフチル）安息香酸メチル
手順は、調製４で得られた化合物から出発して、実施例３の工程Ａの通りとする。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（アセトン／シクロヘキサン：３／７）より精製し、続いて９５°エタノールから再結晶化した後に、表題化合物が白色固体の形態で得られる。
融点：１２８〜１３０℃
元素微量分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ
計算値    ７４．８０      ６．５２      ３．３５
実測値    ７４．５５      ６．４８      ３．３２
【００７７】
工程Ｂ：Ｎ−（２−｛３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−メトキシ−１−ナフチル｝エチル）シクロブタンカルボキサミド
手順は、工程Ａで得られた化合物から出発して、実施例３の工程Ｂの通りとする。表題化合物が、９５°エタノールから再結晶化した後に白色固体の形態で得られる。
融点：１３１〜１３３℃
元素微量分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ
計算値    ７７．０９      ６．９９      ３．６０
実測値    ７６．９８      ７．０５      ３．５３
【００７８】
実施例１１：１−（２−｛３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−メトキシ−１−ナフチル｝エチル）２−ピロリジノン
工程Ａ：３−｛６−メトキシ−４−［２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）エチル］−２−ナフチル｝安息香酸メチル
手順は、調製５で得られた化合物から出発して、実施例３の工程Ａの通りとする。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（アセトン／シクロヘキサン：３／７）により精製し、続いて９５°エタノールから再結晶化した後に、表題化合物が白色固体の形態で得られる。
融点：１１０〜１１２℃
元素微量分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ
計算値    ７４．４２      ６．２５      ３．４７
実測値    ７４．０９      ６．２９      ３．６３
【００７９】
工程Ｂ：１−（２−｛３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−メトキシ−１−ナフチル｝エチル）−２−ピロリジノン
手順は、工程Ａで得られた化合物から出発して、実施例３の工程Ｂの通りとする。表題化合物が、９５°エタノールから再結晶化した後に白色固体の形態で得られる。
融点：１２９〜１３１℃
【００８０】
薬理学的研究
実施例Ａ：急性毒性研究
各々８匹のマウス（２６±２グラム）を含む群への経口投与後に急性毒性を評価した。初日の経過の間及び治療後２週間毎日、規則正しい間隔で動物を観察した。ＬＤ５０（動物の５０％致死量）を評価し、本発明の化合物の毒性が低いことを実証した。
【００８１】
実施例Ｂ：ヒツジの隆起部細胞についてのメラトニン受容体結合研究
ヒツジの隆起部細胞について、本発明の化合物のメラトニン受容体結合研究を慣用の技術に従って行った。腺性下垂体の隆起部は、事実上、哺乳動物では高密度のメラトニン受容体によって特徴づけられる（Journal of Neuroendocrinology, 1, pp. 1-4, 1989）。
【００８２】
プロトコル
１）ヒツジの隆起部膜を調製して、２−［１２５Ｉ］−ヨードメラトニンに対する結合能及び親和性を決定するための飽和（saturation）実験における標的組織として用いる。
２）ヒツジの隆起部膜を、メラトニンとの比較で種々の試験化合物を用いた競合結合実験における標的組織として用いる。
【００８３】
各実験を３回づつ行い、各化合物につき異なる濃度範囲を試験する。統計処理した後の結果によって、試験化合物の結合親和性を決定することができる。
【００８４】
結果
本発明の化合物は、メラトニン受容体に対して強い新和性を有することが明らかである。
【００８５】
実施例Ｃ：
１．メラトニン受容体ＭＴ１及びＭＴ２への結合研究
２−［１２５Ｉ］−ヨードメラトニンを対照放射性リガンドとして用いて、ＭＴ１及びＭＴ２受容体結合実験を行う。液体シンチレーション計数管を用いて、保持された（retained）放射能を決定する。
【００８６】
次いで、競合結合実験を種々の試験化合物を用いて３回づつ行う。各化合物につき、異なる濃度範囲を試験する。結果により、試験化合物の結合親和性（Ｋｉ）を決定することができる。
【００８７】
２．メラトニン部位ＭＴ３への結合研究
２−［１２５Ｉ］−ヨードメラトニンを放射性リガンドとして用い、ＭＴ３部位への結合の実験をハムスター脳膜上で行う。４℃の温度で、２−［１２５Ｉ］−ヨードメラトニン及び異なる濃度の試験化合物と共に、膜を３０分間インキュベーションする。インキュベーション後、膜をろ過系を用いて速やかにろ過し、次いで冷緩衝液で洗浄する。シンチレーション計数管を用いて、保持された放射能を測定する。ＩＣ５０値（特異的結合を５０％阻害する濃度）を非線形回帰モデルに従って競合曲線から計算する。
【００８８】
したがって、本発明の化合物に見出されるＫｉ値は、１つ以上のメラトニン作動性結合部位に対する結合を示し、その値は１０μＭ以下である。
【００８９】
例示として、実施例２の化合物は、ＭＴ２部位に関して０．３６ｎＭのＫｉを有し、実施例７の化合物は、ＭＴ２部位に関して３．４０ｎＭのＫｉを有する。
【００９０】
さらに、実施例２の工程Ａで得られた化合物は、ＭＴ２部位に関して０．４２ｎＭのＫｉを有する。
【００９１】
実施例Ｄ：ラットの運動活動（locomotive activity）の概日リズムに対する本発明の化合物の作用
昼間／夜間の交替による生理学的、生化学的、及び行動に関する概日リズムの大部分に影響を及ぼすことにメラトニンが関与していることにより、メラトニン作動性リガンド研究用の薬理学的モデルを確立することが可能となった。
【００９２】
化合物の効果を、多くのパラメーターに関して、具体的には、内因性概日時計の活性の信頼できる指標である、運動活動の概日リズムに関して試験する。
【００９３】
この研究では、特定の実験モデル、すなわち、一時的な隔離（永続的暗所（permanent darkness））中に置かれたラットに対するそのような化合物の効果を評価する。
【００９４】
実験プロトコル
１ヶ月齢の雄ラットを、該ラットが実験室に到着し次第、２４時間につき１２時間光を当てる光サイクル（ＬＤ１２：１２）に付す。２〜３週間の順応後、運動活動の位相（phase）を検出し、一昼夜（nychthemeral）（ＬＤ）又は概日（ＤＤ）リズムをモニタリングするために、記録システムに接続された車輪を備えるかごの中に該ラットを置いた。
【００９５】
記録されたリズムがＬＤ１２：１２の光サイクルで安定なパターンを示したら直ぐに、ラットを永続的暗所（ＤＤ）中に置く。
【００９６】
２〜３週間後、フリーコース（free course）（内因性時計のリズムに影響を及ぼすリズム）が明確に確立されたときに、ラットに試験化合物を日々（daily）投与する。
【００９７】
活動のリズムを視覚化することによって観察を行った：
−活動のリズムに対する光リズムの影響
−永続的暗所中で該リズムへの影響が無くなること
−化合物の日々の投与による影響；一過性又は持続的効果。
【００９８】
ソフトウェアパッケージによって、活動の持続性及び度合い、フリーコースの間及び処置の間の動物のリズムの期間を測定することが可能であり、存在する場合には概日及び非概日（例えば、超概日性）成分をスペクトル分析により実証することが可能である。
【００９９】
結果
本発明の化合物は、明らかに、メラトニン作動性系を介して概日リズムに対する強力な作用を有している。
【０１００】
実施例Ｅ：明るい／暗いかご試験
本発明の化合物を、該化合物の抗不安活性を明らかにすることができる行動に関するモデルである明るい／暗いかご試験で試験する。
【０１０１】
設備は、プレキシグラスで覆われた２つのポリビニルボックスからなる。ボックスの１つは暗所にある。他方のボックス上に、ボックスの中心において約４０００ルクスの光の強度をもたらすランプを置く。不透明なプラスチックトンネルにより、暗いボックスと明るいボックスとが分かれている。５分間の期間、個々に動物を試験する。各実施期間の間に、各ボックスの床を清浄にする。各試験の開始時に、暗いボックスに面したトンネル中にマウスを置く。マウスが照明されたボックス中で過ごした時間及び暗いボックスに最初に入った後にトンネルを通過した回数を記録した。
【０１０２】
試験開始３０分前に化合物を投与した後に、本発明の化合物によって、照明されたカゴ中で過ごす時間及びトンネルを通過回数が有意に増加し、このことは本発明の化合物の抗不安活性を実証するものである。
【０１０３】
実施例Ｆ：ラットの尾動脈に対する本発明の化合物の活性
本発明の化合物をインビトロでラットの尾動脈で試験した。メラトニン作動性受容体が該尾動脈の血管中に存在しており、したがってメラトニン作動性リガンド活性研究用の関連する薬理学的モデルを提供する。受容体の刺激は、研究される動脈セグメントに依存して、血管収縮又は血管拡張のいずれかを引き起こすことができる。
【０１０４】
プロトコル
１ヶ月齢のラットを１２ｈ／１２ｈの明／暗サイクルに２〜３週間の期間馴らした。屠殺後、尾動脈を単離し、高酸素化された媒体中で維持する。次いで、動脈を両端でカニューレ挿入し、好適な媒体中の器官室（organ chamber）中で垂直に吊るし、その近位の端を介して潅流する。潅流フローの圧力変化によって、化合物の血管収縮又は血管拡張効果を評価することができる。化合物の活性をフェニレフリン（１μＭ）により予め収縮させたセグメントついて評価する。ある濃度の試験化合物を予め収縮させたセグメントに加えることにより、濃度／応答曲線を非累積的に（non-cumulatively）決定する。観察される効果が平衡状態に達したとき、媒体を変え、調製物を２０分間放置した後、同じ濃度のフェニレフリン及びさらなる濃度の試験化合物を加える。
【０１０５】
結果
本発明の化合物は、フェニレフリンにより予め収縮した尾動脈の直径を有意に改変する。
【０１０６】
実施例Ｇ：医薬組成物：錠剤
各々がＮ−（２−｛３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−メトキシ−１−ナフチル｝エチル）アセトアミド（実施例２）５mgの用量を含有する１０００個の錠剤５ｇ
小麦デンプン２０ｇ
トウモロコシデンプン２０ｇ
ラクトース３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム２ｇ
シリカ１ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース２ｇ
【国際調査報告】
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