(57)【要約】(i)末端アルキンとルイス酸性金属塩とを、アルカノールアミンリガンドと環状アミン塩基の存在下にて無溶媒で反応させて、金属-アルキン錯体を形成させる工程;および(ii)前記金属-アルキン錯体にアセトアルデヒドの溶液を加える工程;を含む、アセトアルデヒドと末端アルキンとのカップリング反応を行ってヒドロキシアルキンを生成させる方法が開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i)  末端アルキンとルイス酸性金属塩とを、アルカノールアミンリガンドと環状アミン塩基の存在下にて無溶媒で反応させて、金属-アルキン錯体を形成させる工程;および
(ii)  前記金属-アルキン錯体にアセトアルデヒドの溶液を加える工程;
を含む、アセトアルデヒドと末端アルキンとのカップリング反応を行ってヒドロキシアルキンを生成させる方法。
【請求項２】
末端アルキンがR1R2C(OH)C≡CH(式中、R1とR2は同一であっても、異なっていてもよく、メチル、エチル、およびプロピルを含む群から選択される)という一般式を有する、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
ルイス酸性金属塩が亜鉛トリフラートである、請求項1または請求項2に記載の方法。
【請求項４】
アルカノールアミンリガンドが、第三アミン基を有するキラルなβ-アルカノールアミンである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
アルカノールアミンリガンドが(＋)-N-メチルエフェドリンまたは(−)-N-メチルエフェドリンである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
環状アミン塩基が、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノネ-5-エン、および1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを含む群から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
アセトアルデヒドの濃度が0.1〜2モル/リットルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
工程(ii)を−20℃〜25℃で3〜10時間にわたって行う、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ルイス酸性金属塩:アセトアルデヒドのモル比が1.5:1であり、環状アミン塩基:アセトアルデヒドのモル比が1.6:1であり、そしてアルカノールアミンリガンド:アセトアルデヒドのモル比が1.6:1である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
カップリング反応の反応生成物を熱フラグメント化反応に付して末端アルキンを生成させる、請求項2〜9のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセトアルデヒドとアルキンとのカップング反応を起こさせて、ヒドロキシアルキンとそれらの誘導体を得るための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒドロキシアルキンとそれらの誘導体を得るための、アルデヒドとアルキンの不斉カップリング反応は、医薬中間体などのキラル物質を製造する際に有用な不斉源(a source of asymmetry)をもたらす、という点でファインケミカル工業にとって重要である。
【０００３】
アルテヒドとアルキンの不斉カップリング反応は公知である。特に、トリエチルアミンと(＋)-又は(−)-N-メチルエフェドリンの存在下における末端アルキンとのエナンチオ選択的アルデヒド付加反応において、亜鉛トリフラートを使用してキラルなプロパルギルアルコール(たとえば3-ヒドロキシ-1-ブチレン)を製造することが報告されている(たとえば、「Carreira et al.,Organic Letters,2000,2(26),4233-4236」および「Carreira et al.,J.Am.Chem.Soc.,2000,122,1806-1807」を参照)。‘末端アルキン(terminal alkyne)’という用語は、炭素-炭素三重結合を形成している1つの炭素原子に結合した水素原子を有するアルキン(すなわち、C≡C-H化合物群)を意味している。この反応は、たとえば熱的に不安定なアルキンジオールを経てキラルなプロパルギルアルコールを得るのに使用されている。しかしながら、これらの研究者は、3つ以上の炭素原子を有するアルデヒドを検討しているにすぎない。同様に、WO02/094741は、アルデヒドとヒドロキシアルキンとのカップリング反応を行って1,4-、1,5-、または1,6-ジオールを製造する方法を開示しており、このとき前記アルデヒドは、一般式R1C(O)H(式中、R1は、2〜24個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和のアルキル基、シクロアルキル基、またはアリール基である)を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
アセトアルデヒド(CH3CHO)は、ルイス酸媒介によるカップリング反応(たとえば、上記のようなカップリング反応)においては旨く使用するのが難しい、という実際的な難題を突きつけている。特に、アセトアルデヒドは、自己縮合を起こして混合オリゴマー化学種を形成しやすく、このことが重大な障害となっている。したがって、アセトアルデヒドから誘導される有用な生成物(たとえば、キラルなアルキン、キラルな1,4-ジオール、およびこれらの誘導体など)は、工業的に魅力ある収率で旨く得られていない。
【０００５】
本発明においては、アセトアルデヒドと末端アルキンとのカップリング反応を高い収率で行うことができる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって本発明は、
(i)  末端アルキンとルイス酸性金属塩とを、アルカノールアミンリガンドと環状アミン塩基の存在下にて無溶媒で反応させて、金属-アルキン錯体を形成させる工程;および
(ii)  前記金属-アルキン錯体にアセトアルデヒドの溶液を加える工程;
を含む、アセトアルデヒドと末端アルキンとのカップリング反応を行ってヒドロキシアルキンを生成させる方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
工業的に提供されたままのアセトアルデヒドは、少量の水および/または自己縮合反応によって形成されるオリゴマー化学種を含有することがある。このような粗製アセトアルデヒドも本発明の方法において使用することができるけれども、アセトアルデヒドは使用前に、たとえば適切なモレキュラーシーブを使用して蒸留または乾燥することによって精製するのが好ましい。
【０００８】
ヒドロキシアルキンを製造するのに使用される末端アルキンは、末端水素を有するいかなるアルキン(たとえば、C≡C-H化合物群)であってもよく、たとえば、加圧密閉容器に入った状態の液体アセチレンも使用することができる。しかしながら、特に有用な末端アルキン群は、熱フラグメント化反応を受けることができる液体アルキンである。これらのアルキンは容易に入手することができ、アセチレンと比較して取扱いが簡単である。したがって、1つの実施態様においては、末端アルキンはR1R2C(OH)C≡CH(式中、R1とR2は同一であっても、異なっていてもよく、メチル、エチル、およびプロピルを含む群から選択される)という一般式を有する。R1とR2はメチルであるのが好ましく、好ましいアルキンは2-メチル-3-ブチン-2-オールである。他の実施態様においては、アルキンがアルキン-シラン〔たとえば、(トリメチルシリル)アセチレン〕である。このような適切なアルキンは下記のように示される。
【０００９】
【化１】
2006523661.tif 000002
【００１０】
本発明の方法の工程(i)は、金属-アルキン錯体を形成させるのに、アルキンとルイス酸性金属塩とを反応させることを必要とする。ルイス酸性金属は、亜鉛、イリジウム(I)、またはインジウムであるのが好ましく、塩は金属トリフラート(すなわち、トリフルオロメタンスルホン酸金属塩)であるのが好ましい。ルイス酸性金属塩は亜鉛トリフラートであるのが最も好ましい。ルイス酸性金属塩を、必要に応じて不溶性の担体物質〔たとえばポリマー担体や無機担体(たとえば、シリカ、金属酸化物、ゼオライト、もしくはアルミノシリケート等)〕上に担持させて、触媒の回収と再使用を容易にすることができる。
【００１１】
環状アミン塩基は、本発明の方法の第1の工程において存在する。‘環状アミン塩基’とは、少なくとも1個の窒素原子が環構造の一部を形成している、という場合の塩基性アミンを意味している。特に、これまで使用されてきた第三アルキルアミン触媒(たとえばトリエチルアミン)は本発明の方法において使用すると、所望するヒドロキシアルキン生成物が再現性よく又は高収率で得られない、ということを我々は見出した。環状アミン塩基は、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノネ-5-エン(DBN)、および1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DBN)を含む群から選択から選択され、特に好ましいのはDBUである。
【００１２】
本発明の方法はさらに、工程(i)においてアルカノールアミンリガンドが存在することを必要とする。アルカノールアミンは第三アルカノールアミン〔すなわちNR'3(式中、R'はアルキルまたはシクロアルキルである)〕であって、ヒドロキシル基が窒素原子に対してβ位であるのが好ましい。さらに、ヒドロキシアルキン反応生成物のキラリティーを誘導するよう、金属-アルキン錯体と相互作用するキラルな(＋)または(−)アルカノールアミンリガンドが使用される。“(＋)”または“(−)”とは、平面偏光の回転方向に及ぼす分子構造の作用を表わしている。したがって、たとえば、単一エナンチオマーの(＋)-リガンドは、より多くの(R)-キラル中心を有する反応生成物をもたらし、(−)-リガンドは、より多くの(S)-キラル中心を有する反応生成物をもたらす。したがって、アルカノールアミンリガンドは、第三アミン基を有するキラルなβ-アルカノールアミンであるのが最も好ましい。適切なアルカノールアミンリガンドを下記に示す。
【００１３】
【化２】
2006523661.tif 000003
【００１４】
アルカノールアミンリガンドは、(＋)-N-アルキルエフェドリン、(＋)-N-アリールエフェドリン、(−)-N-アルキルエフェドリン、または(−)-N-アリールエフェドリンであるのが最も好ましく、(＋)-N-メチルエフェドリンまたは(−)-N-メチルエフェドリンであるのが特に好ましい。本発明の方法においては、(＋)-N-メチルエフェドリンが(R)-キラル中心を主として生成する一方、(−)-N-メチルエフェドリンは(S)-キラル中心を主として生成する。
【００１５】
本発明の方法の生成物は、アルキンに結合したヒドロキシメチル基を有するヒドロキシアルキン〔たとえば、R1R2C(OH)C≡CCH(OH)CH3〕である。生成物はキラルなヒドロキシアルキンであるのが好ましく、キラル中心は、アセトアルデヒド分子から導かれるヒドロキシル基とメチル基が結合している炭素原子である。(＋)アルカノールアミンが使用されるか、あるいは(−)アルカノールアミンが使用されるかに応じて、ヒドロキシアルキン生成物は、キラル中心において(R)-立体配置あるいは(S)-立体配置を主として有する。さらに、アルキン出発物質自体がキラルであって、ラセミ混合物に反して(R)-キラル中心または(S)-キラル中心を主として有する場合、ヒドロキシアルキン生成物はホモキラル〔すなわち、(R,R)もしくは(S,S)〕であるか、あるいは1つの(R)中心と1つの(S)中心を有する。本明細書で言う“キラル”とは、不適切な回転軸(Sn)をもたない分子構造を表わしている(すなわち、点群CnまたはDnに属する)。したがってこのような分子は、不斉軸、不斉面、または不斉中心に関してキラルである。“ホモキラル”とは、同じ立体配座のキラル中心を2つ以上有する構造を表わしている。
【００１６】
本発明の方法の工程(i)は追加溶媒が存在しない状態で行なわれる。‘追加溶媒が存在しない’とは、末端アルキン、ルイス酸性金属塩、環状アミン塩基、およびアルカノールアミンリガンドの間で、さらなる可溶化用物質を存在させずに反応が行われる、ということを意味している。したがって、使用される反応条件は、液相にてアルキンとルイス酸性金属塩とを反応させることができるような条件でなければならない。ミキシングを容易にするためには、末端アルキンを過剰に使用するのが好ましい。すなわち、過剰のアルキンが、ルイス酸性金属塩との反応のための媒体として作用し、したがって工程(i)における反応混合物は、末端アルキン、ルイス酸性金属塩、環状アミン塩基、およびアルカノールアミンリガンドからなる。本発明の方法の工程(ii)は、アセトアルデヒドを溶媒で希釈することを必要とする。自己縮合の量を少なくするために、アセトアルデヒドは、徐々に及び/又は高い希釈度にて加えるのが好ましい。溶媒は、炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル、アルコール、または塩素化炭化水素であってよい。適切な溶媒の例としては、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、エタノール、イソプロパノール、ヘプタン、トルエン、およびキシレンなどがある。アセトアルデヒドのための好ましい溶媒はトルエンである。溶媒の量が過剰になるのを避けるために、アセトアルデヒドの濃度は0.1モル/リットルより高いのが好ましい。アセトアルデヒドの自己縮合を避けるために、最高濃度は2モル/リットル未満であるのが好ましく、1モル/リットル未満であるのがさらに好ましく、0.5モル/リットル未満であるのが最も好ましい。
【００１７】
本発明の方法の工程(i)は温和な条件下で行うのが好ましい。たとえば、反応は、−20〜80℃の範囲の温度で0.5〜24時間にわたって行うことができる。反応は、15〜60℃の温度で1〜10時間にわたって行うのが好ましい。本発明の方法の工程(ii)は、アセトアルデヒドの沸点が低いことから、より低めの温度条件下(たとえば−20〜30℃)にて0.5〜24時間にわたって行わなければならない。アセトアルデヒドの付加は、アセトアルデヒドの自己縮合を最小限に抑えるように調節しなければならない。反応は、−20〜25℃の温度にて3〜10時間にわたって行うのが好ましい。
【００１８】
ルイス酸性金属塩と末端アルキンと環状アミン塩基とアルカノールアミンリガンドとアセトアルデヒドとのモル比は実質的に変えることができ、これにより収率とエナンチオ選択性のアップが果たされる。末端アルキンは、大過剰のモル比(たとえば、アセトアルデヒド1モル当たり>10モル)で存在するのが好ましく、本発明の方法の工程(i)に対する反応媒体として作用する。その他の場合は、アセトアルデヒドと末端アルキン(金属-アルキン錯体の形態にて)とを、1.3:1〜1:1.3(アルキン:アセトアルデヒド)の範囲のモル比にて組み合わせることができる。ルイス酸性金属塩は、0.05:1〜3:1(ルイス酸性金属塩:アセトアルデヒド)の範囲のモル比で、好ましくは1:1〜2:1の範囲のモル比で、そして特に好ましくは1.5:1のモル比で加えることができる。環状アミン塩基は、0.3:1〜3:1(環状アミン塩基:アセトアルデヒド)の範囲のモル比で、好ましくは1:1〜2:1の範囲のモル比で、そして特に好ましくは1.6:1のモル比で加えることができる。アルカノールアミンリガンドは、0.05:1〜3:1(アルカノールアミンリガンド:アセトアルデヒド)の範囲のモル比で、好ましくは1:1〜2:1の範囲のモル比で、そして特に好ましくは1.6:1のモル比で加えることができる。
【００１９】
本発明の方法の反応生成物は、当業者に公知の精製処理法を使用して反応混合物から回収することができる。たとえば、塩化アンモニウム(NH4Cl)飽和水溶液を加えることによって反応をクエンチし、得られる水性層をエーテルで抽出する。エーテル層を塩化ナトリウム(NaCl)飽和水溶液で洗浄し、たとえば無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮する。収率とエナンチオ選択性は、標準的な分析法(たとえば、ガスクロマトグラフィー(GC)分析)を使用して決定することができる。
【００２０】
1つの好ましい実施態様において、過剰なアルキンの存在下での金属-アルキン錯体(金属-アルキン錯体はDBUの存在下で形成されている)へのアセトアルデヒドのゆっくりした付加と(＋)N-メチルエフェドリンとを組み合わせると、アセトアルデヒド誘導ヒドロキシアルキン生成物が大幅に改良された収率で得られる、ということを我々は見出した。
【００２１】
たとえば2-メチル-3-ブチン-2-オール(I)を使用して得られる工程(ii)のアセトアルデヒド誘導ヒドロキシアルキン生成物を、必要に応じて熱フラグメント化反応に付してアルキンに結合している基を除去し、これにより下記のようにヒドロキシアルキン生成物を得ることができる。
【００２２】
【化３】
2006523661.tif 000004
【００２３】
熱フラグメント化反応(iii)は、「Carreira et al.,Organic Letters,2000,2(26),4233-4236」に記載の方法を使用して行うことができ、一般には、無機塩基(たとえば炭酸カリウム)と必要に応じてクラウンエーテル(たとえば18-C-6)の存在下にてヒドロキシアルキン生成物を加熱することを含む。工程(iii)の好ましい生成物は2-ヒドロキシブチ-3-イン(III)である。このようにして得られる熱フラグメント化ヒドロキシアルキンは結果的にそれ自体が末端アルキンであり、必要に応じて、WO02/094741に記載の方法にしたがって別のアルデヒド分子とさらに反応させ、そして水素化して非対称の1,4-ジオールを生成させることもできるし、あるいは本発明の方法にしたがってさらなる当量のアセトアルデヒドと反応とさせて、ヘキシン-2,5-ジオール〔CH3C(OH)C≡CC(OH)CH3〕を生成させることもできる。ヘキシン-2,5-ジオールは、必要に応じて、当業界に公知の方法を使用してヘキセン-2,5-ジオールまたはヘキサン-2,5-ジオールに水素化することができる。
【００２４】
本発明の方法の生成物が熱的に安定なジオールである場合、あるいは本発明の方法の生成物を使用して熱的に安定なジオールが製造される場合、当業者に公知の方法を使用してある範囲の環状ホスフィンの合成する上で、当該ジオールを使用することができる。キラルなジオールを選択すれば、得られるキラルな環状ホスフィンを、たとえば不斉水素化に有用な不斉触媒を作製するのに使用できる(たとえば「Burk et al.,J.Am.Chem.Soc.,1955,117,4423-4424,スキーム1を参照」)。
【００２５】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに説明する。
反応は全て、オーブン乾燥したガラス器具を使用して、乾燥窒素の雰囲気下にて行った。トルエンは、使用前に蒸留・乾燥した。試剤は、フルカ社またはアルドリッチケミカル社から購入し、アセトアルデヒド以外はさらなる精製を行うことなく使用した。アセトアルデヒドは、使用前に蒸留した。
【実施例】
【００２６】
実施例１:比較例
溶媒中でのアルデヒドへの末端アルキンの求核付加に対し一般的な方法を使用することが「Frantz,D.E.;Fassler,R.;Carreira,E.M.J.A.Chem.Soc.2000,122,1806-1807」によって提唱されている。実施例1.1:10mlのフラスコ中に亜鉛トリフラート(200mg,0.550ミリモル,1.1当量)と(＋)-N-メチルエフェドリン(108mg,0.602ミリモル,1.2当量)を装入し、窒素を15分パージした。このフラスコにトルエン(1.5ml)とトリエチルアミン(61mg,0.602ミリモル,1.2当量)を加えた。得られた混合物を23℃で2時間攪拌してから、アルキン〔2-メチル-3-ブチン-2-オール(I)〕をシリンジによって一度に加えた。15分攪拌した後、アセトアルデヒド(0.5ミリモル,1.0当量)をシリンジによって一度に加えた。反応混合物を一晩攪拌し、塩化アンモニウム(NH4Cl)飽和水溶液(3ml)を加えることによってクエンチした。ジエチルエーテル(10ml)を含有する分液ロート中に反応混合物を注ぎ込んだ。層を分離し、水性層をジエチルエーテル(3×10ml)で抽出した。有機層を合わせてブライン(10ml)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、減圧にて濃縮した。
【００２７】
ガスクロマトグラフィー(GC)を使用して生成物を分析した。GC法:Lipodex-Eカラム,95℃,55psi,保持時間:16.6分(より少ないほうの異性体),17.5分(より多いほうの異性体)
工程(i)に対する溶媒、アミン塩基、および反応温度を変えて、上記の実験を繰り返した(実施例1.2〜1.8)。
【００２８】
実施例1.1〜1.9に対する条件と結果を下記の表に示す。
【００２９】
【表１】
2006523661.tif 000005
【００３０】
全ての場合において、(R)-2-メチルヘキシ-3-イン-2,5-ジオール(II)の収率は常に20%未満(アセトアルデヒドを基準として)であった。溶媒や塩基の種類、ならびに亜鉛トリフラート、塩基およびアルカノールアミンリガンドの相対的な量を変えても収率は上がらなかった。
【００３１】
実施例２:アセトアルデヒドと2-メチル-3-ブチン-2-オールとの反応
工程(i):亜鉛トリフラート(10.9g,30ミリモル,1.5当量)、(＋)-N-メチルモルホリン(5.7g,32ミリモル,1.6当量)、DBU(4.8ml,32ミリモル,1.6当量)、および2-ヒドロキシ-2-メチル-3-ブチン(アルキン,80ml)を室温で2時間攪拌した。工程(ii):アセトアルデヒド(1.13ml,20ミリモル)のトルエン(50ml)溶液を4時間で徐々に加えた。室温で一晩攪拌した後、NH4Cl飽和水溶液(50ml)を加えることによって反応混合物をクエンチした。水性層をメチル-tert-ブチルエーテル(MTBE)(2×50ml)で抽出した。有機層を合わせてNaCl飽和水溶液(100ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮した。シリカのプラグを通して濾過することで粗製物質を精製することにより、2.25gの(II)を黄色油状物として得た(収率87%、GC分析による測定にてエナンチオマー過剰率67%)。GC法:Lipodex-Eカラム,95℃,55psi,保持時間:16.6分(より少ないほうの異性体),17.5分(より多いほうの異性体)。
【００３２】
第2の工程(ii)を0℃または−10℃にて行って上記の実験を繰り返した。収率は50%以上であり、エナンチオ選択性は67%であった。
本実施例は、金属-アルキン錯体の形成のための溶媒を省くことで、本発明の方法によりアセトアルデヒド誘導ヒドロキシアルキンが高収率で得られる、という驚くべき結果を示している。
【００３３】
実施例３: 2-ヒドロキシブチ-3-インを生成させるための(II)の熱フラグメント化
実施例2からの単離された反応生成物(R)-2-メチルヘキシ-3-イン-2,5-ジオールを、トルエン中にて1.5当量のK2CO3と混合した。次いで、反応フラスコをKugelrohrオーブン中に入れ、減圧にて120℃で加熱した。熱フラグメント化反応が起こるにつれて、(R)-(+)-3-ブチン-2-オールが反応混合物から徐々に留去され、40〜60%の収率で採取された。
【手続補正書】
【提出日】平成16年11月8日(2004.11.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i)  末端アルキンと亜鉛トリフラートとを、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノネ-5-エン、および1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを含む群から選択される環状アミン塩基と(＋)-N-メチルエフェドリンもしくは(−)-N-メチルエフェドリンとの存在下にて無溶媒で反応させて、金属-アルキン錯体を形成させる工程;および
(ii)  炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル、アルコール、または塩素化炭化水素から選択される溶媒中にアセトアルデヒドを混合して得られる溶液を前記金属-アルキン錯体に加える工程;
を含む、アセトアルデヒドと末端アルキンとのカップリング反応を行ってヒドロキシアルキンを生成させる方法。
【請求項２】
末端アルキンがR1R2C(OH)C≡CH(式中、R1とR2は同一であっても、異なっていてもよく、メチル、エチル、およびプロピルを含む群から選択される)という一般式を有する、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
アセトアルデヒドの濃度が0.1〜2モル/リットルである、請求項1または請求項2に記載の方法。
【請求項４】
工程(ii)を−20℃〜25℃で3〜10時間にわたって行う、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
亜鉛トリフラート:アセトアルデヒドのモル比が1.5:1であり、環状アミン塩基:アセトアルデヒドのモル比が1.6:1であり、そして(＋)-N-メチルエフェドリンもしくは(−)-N-メチルエフェドリン:アセトアルデヒドのモル比が1.6:1である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
【国際調査報告】
2006523661.tif 000006
2006523661.tif 000007
2006523661.tif 000008
2006523661.tif 000009