(57)【要約】本発明は化学式Iの化合物、【化１】2006523692.tif 000292または製薬的に容認可能なその酸付加塩に関係しており、ここで、Qは酸素または硫黄、Xは-C(R4c)=、または−N=、R1はC1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、置換C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキル-C1-C3アルキル、置換C3-C7シクロアルキル-C1-C3 アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロ環、または置換ヘテロ環であり、R2は水素、選択的に一つから三つのフルオロ置換基、C3-C6シクロアルキル-C1-C3アルキル、または化学式IIのグループで置換したC1-C3アルキルであり、【化２】2006523692.tif 000293R3は水素またはC1-C3アルキル、R4aおよびR4bは独立に水素、ハロ、または一つから三つのフルオロ置換基により選択的に置換されたC1-C4アルキル、Xが-C(R4c)=の場合、R4cは水素、ハロ、または一つから三つのフルオロ置換基により選択的に置換されたC1-C4アルキルであり、R5は水素または一つから三つのフルオロ置換基により選択的に置換されたC1-C3アルキル、R5が水素以外の場合にのみR6はC1-C3アルキルであるという条件で、R6は水素または選択的に一つから三つのフルオロ置換基により置換されたC1-C3アルキルであり、R7は水素または選択的に一つから三つのハロゲン置換基により置換されたC1-C6アルキルであり、nは1から6までの整数である。本発明の化合物は、5-HT1F受容体の活性化、神経蛋白質の管外遊出の阻害、および哺乳類、特にヒトの片頭痛の治療または予防に有効である。
2006523692.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、
【化１】
2006523692.tif 000284
［式中、
Qは酸素または硫黄、
Xは−C(R4c)=、または−N=、
R1はC1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、置換C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキル-C1-C3アルキル、置換C3-C7シクロアルキル-C1-C3アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロ環、または置換ヘテロ環であり、
R2は水素、適宜一つから三つのフルオロ置換基で置換されていてもよいC1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキル-C1-C3アルキル、または式IIの基であり、
【化２】
2006523692.tif 000285
R3は水素またはC1-C3アルキル、
R4aおよびR4bは独立に水素、ハロ、または適宜一つから三つのフルオロ置換基で置換されていてもよいC1-C4アルキル、
Xが−C(R4c)=の場合、R4cは水素、ハロ、または適宜一つから三つのフルオロ置換基により置換されていてもよいC1-C4アルキルであり、
R5は水素または適宜一つから三つのフルオロ置換基で置換されていてもよいC1-C3アルキル、
R5が水素以外の場合にのみR6はC1-C3アルキルであるという条件で、R6は水素または適宜一つから三つのフルオロ置換基で置換されていてもよいC1-C3アルキルであり、
R7は水素または適宜一つから三つのハロゲン置換基で置換されていてもよいC1-C6アルキルであり、
nは包括的に1から6までの整数である］
または製薬的に容認可能なその酸付加塩。
【請求項２】
R3が水素またはメチル、R4a、R4b、およびR4c(存在するならば)がそれぞれ独立に水素またはハロゲン、R5が水素またはメチル、およびR6が水素またはメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R4a、R4b、R4c(存在するならば)、およびR6がそれぞれ水素である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
R2が水素、または適宜１から3のフルオロ置換基で置換されていてもよいC1−C3アルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
R1がフェニル、置換フェニル、へテロ環、または置換ヘテロ環である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
R1がフェニル、置換フェニル、へテロ環または置換ヘテロ環（ここに、へテロ環は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、N-メチルピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、N-アセチルチアゾリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソキノリニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルおよびインドリルからなる群から選択され、置換は、環部分が一つから三つのハロ置換基により置換されていること、または各アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ置換基がさらにC1-C2アルコキシで、もしくはフルオロおよびクロロからそれぞれ独立に選択される一つから五つのハロゲン基で独立して置換されていても良い、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、シアノおよびニトロからなる群から独立に選択される一つから二つの置換基により置換されていること、またはフェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオまたはピリミジニルオキシ部分が、ハロ、C1-C2アルキルおよびC1-C2アルコキシからなる群から選択される一つから二つの置換基によりさらに置換されていても良い、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオおよびピリミジニルオキシからなる群から選択される一つの置換基により置換されていること、またはC1-C4アシルおよびC1-C4アルコキシカルボニルからなる群から選択される１つの置換基により置換されていること、そしてさらにハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシおよびC1-C4アルキルチオから選択される0から一つの置換基により置換されていることを意味する）である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
R1がフェニル、置換フェニル、へテロ環または置換ヘテロ環（ここに、へテロ環部分は、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、フラニル、チオフェニル、ベンゾジオキソリルおよびチアゾリジニルからなる群から選択され、置換は、環部分が一つから三つのハロ置換基により置換されていること、または各アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ置換基がさらにC1-C2アルコキシで、もしくはフルオロおよびクロロから独立に選択される一つから五つのハロゲン基で置換されていても良い、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、シアノおよびニトロからなる群から独立に選択される一つから二つの置換基により置換されていること、またはフェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオもしくはピリミジニルオキシ部分が、ハロ、C1-C2アルキルおよびC1-C2アルコキシからなる群から選択される1から２の置換基により置換されていても良い、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオおよびピリミジニルオキシからなる群から選択される一つの置換基により置換されていること、またはC1-C4アシルおよびC1-C4アルコキシカルボニルからなる群から選択される一つの置換基により置換されていること、そしてさらにハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシおよびC1-C4アルキルチオから選択される0から一つの置換基により置換されていることを意味する）である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
R1がC3-C6アルキル、置換C3-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、置換C3-C7シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、へテロ環または置換ヘテロ環（ここに、へテロ環部分はピリジニルまたはチオフェニルであり、置換アルキルおよび置換シクロアルキルは、独立に選択されたハロで1から5回置換されている、または独立にハロで1-3回および独立にヒドロキシもしくはC1-C3アルコキシで1-2回置換されている、またはヒドロキシもしくはC1-C3アルコキシで独立に1-3回置換されている、アルキルまたはシクロアルキルを意味し、さらに環部分が、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群からそれぞれ独立に選択される一つから三つのハロ置換基により置換されている、あるいは各アルキルおよびアルコキシ置換基がさらに一つから五つのフルオロ基で独立に置換されていても良い、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノおよびニトロからなる群から独立に選択される一つから二つの置換基により置換されていることを意味し、置換ヘテロ環は、へテロ環がハロまたはニトロで置換されていることを意味する）である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
請求項1-8のいずれかに記載の化合物、および製薬用の担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
哺乳類の5-HT1F受容体を活性化する方法であって、有効量の式Iの化合物または製薬的に容認可能なその酸付加塩をそのような活性化を必要としている哺乳類に投与する方法
【化３】
2006523692.tif 000286
［式中、
Qは酸素または硫黄、
Xは−C(R4c)=、または−N=、
R1はC1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、置換C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキル-C1-C3アルキル、置換C3-C7シクロアルキル-C1-C3 アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロ環、または置換ヘテロ環であり、
R2は水素、適宜一つから三つのフルオロ置換基で置換されていてもよいC1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキル-C1-C3アルキル、または式IIの基であり、
【化４】
2006523692.tif 000287
R3は水素またはC1-C3アルキル、
R4aおよびR4bは独立に水素、ハロ、または適宜一つから三つのフルオロ置換基により置換されていてもよいC1-C4アルキル、
Xが−C(R4c)=の場合、R4cは水素、ハロ、または適宜一つから三つのフルオロ置換基により置換されていてもよいC1-C4アルキルであり、
R5は水素または適宜一つから三つのフルオロ置換基により置換されていてもよいC1-C3アルキル、
R5が水素以外の場合にのみR6はC1-C3アルキルであるという条件で、R6は水素または適宜一つから三つのフルオロ置換基により置換されていてもよいC1-C3アルキルであり、
R7は水素または適宜一つから三つのハロゲン置換基により置換されていてもよいC1-C6アルキルであり、
nは包括的に1から6までの整数である］。
【請求項１１】
哺乳類がヒトである、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
哺乳類の神経蛋白質の管外遊出を阻害する方法であって、有効量の式Iの化合物または製薬的に容認可能なその酸付加塩をそのような阻害を必要としている哺乳類に投与する方法
【化５】
2006523692.tif 000288
［式中、
Qは酸素または硫黄、
Xは−C(R4c)=、または−N=、
R1はC1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、置換C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキル-C1-C3アルキル、置換C3-C7シクロアルキル-C1-C3 アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロ環、または置換ヘテロ環であり、
R2は水素、適宜一つから三つのフルオロ置換基で置換されていてもよいC1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキル-C1-C3アルキル、または式IIの基であり、
【化６】
2006523692.tif 000289
R3は水素またはC1-C3アルキル、
R4aおよびR4bは独立に水素、ハロ、または適宜一つから三つのフルオロ置換基により置換されていてもよいC1-C4アルキル、
Xが−C(R4c)=の場合、R4cは水素、ハロ、または適宜一つから三つのフルオロ置換基により置換されていてもよいC1-C4アルキルであり、
R5は水素または適宜一つから三つのフルオロ置換基により置換されていてもよいC1-C3アルキル、
R5が水素以外の場合にのみR6はC1-C3アルキルであるという条件で、R6は水素または適宜一つから三つのフルオロ置換基により置換されていてもよいC1-C3アルキルであり、
R7は水素または適宜一つから三つのハロゲン置換基により置換されていてもよいC1-C6アルキルであり、
nは包括的に1から6までの整数である］。
【請求項１３】
哺乳類がヒトである、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
哺乳類の片頭痛を治療または予防する方法であって、有効量の式Iの化合物または製薬的に容認可能なその酸付加塩をそのような治療または予防を必要としている哺乳類に投与する方法
【化７】
2006523692.tif 000290
［式中、
Qは酸素または硫黄、
Xは−C(R4c)=、または−N=、
R1はC1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、置換C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキル-C1-C3アルキル、置換C3-C7シクロアルキル-C1-C3 アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロ環、または置換ヘテロ環であり、
R2は水素、適宜一つから三つのフルオロ置換基で置換されていてもよいC1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキル-C1-C3アルキル、または式IIの基であり、
【化８】
2006523692.tif 000291
R3は水素またはC1-C3アルキル、
R4aおよびR4bは独立に水素、ハロ、または適宜一つから三つのフルオロ置換基により置換されていてもよいC1-C4アルキル、
Xが−C(R4c)=の場合、R4cは水素、ハロ、または適宜一つから三つのフルオロ置換基により置換されていてもよいC1-C4アルキルであり、
R5は水素または適宜一つから三つのフルオロ置換基により置換されていてもよいC1-C3アルキル、
R5が水素以外の場合にのみR6はC1-C3アルキルであるという条件で、R6は水素または適宜一つから三つのフルオロ置換基により置換されていてもよいC1-C3アルキルであり、
R7は水素または適宜一つから三つのハロゲン置換基により置換されていてもよいC1-C6アルキルであり、
nは包括的に1から6までの整数である］。
【請求項１５】
哺乳類がヒトである、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
製薬剤として使用される、請求項1-8のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
哺乳類の5-HT1F受容体の活性化に使用される、請求項1-8のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
哺乳類の神経蛋白質の管外遊出を阻害するために使用される、請求項1-8のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
哺乳類の片頭痛の治療または予防に使用される、請求項1-8のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
哺乳類がヒトである、請求項１７〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
哺乳類の5-HT1F受容体を活性化する医薬品製造における請求項1-8のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２２】
哺乳類の神経蛋白質の管外遊出を阻害する医薬品製造における請求項1-8のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２３】
哺乳類の片頭痛の治療または予防用の医薬品製造における請求項1-8のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２４】
哺乳類の5-HT1F受容体の機能不全に伴う障害を治療する医薬品の製造における請求項1-8のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２５】
5-HT1F受容体関連障害が神経蛋白質の管外遊出である、請求項２４記載の使用。
【請求項２６】
5-HT1F受容体関連障害が片頭痛である、請求項２４記載の使用。
【請求項２７】
哺乳類がヒトである、請求項２１〜２６のいずれかに記載の使用。
【請求項２８】
請求項1-8のいずれかに記載の化合物を製薬的に容認可能な1つまたはそれ以上の賦形剤、担体、または希釈剤とともに含む、片頭痛の治療または予防用に適合された医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
1938年から最近まで、片頭痛の病態生理学に関する理論は、グラハム(Graham)およびウルフ(Wolff)のArch.Neurol.Psychiatry、39:737-63、1938の研究が主流であった。片頭痛の原因は頭蓋骨外血管の拡張であると彼等は提案した。この見解は、麦角アルカロイドおよび血液脳関門を通過しない水溶性の5-HT1作用薬であるスマトリプタンが頭側血管平滑筋の収縮を誘因し、片頭痛の治療に有効であると言う事実により支持されてきた。ハンフリー(Humphrey)等,Ann.NY Acad.Sci.、600:587-600、1990。しかし、モスコウィッツ(Moskowitz)による最近の研究は、片頭痛が血管の直径の変化とは独立して起こる事を提示した。Cephalalgia、12:5-7、1992。
【０００２】
モスコウィッツ(Moskowitz)は、痛みの引き金となる現在未知の物質が三叉神経節を刺激し、それが頭側組織の血管系の刺激となり、その結果、その血管系の軸索から血管活性神経ペプチドを放出すると提案している。放出された神経ペプチドが一連の事象を活性化させ、それが痛みとなって生じる。この神経原性の炎症は、三叉神経血管線維に存在する5-HT受容体(特に5-HT1Dサブタイプに密接に関係していると考えられていて)に関係する機構により、スマトリプタンおよび麦角アルカロイドにより阻害される。神経学(Neurology)、43(補足3):S16-S20 1993。事実、スマトリプタンは5-HT1Bおよび5-HT1D受容体に対しそれぞれKi = 10.3 nMおよび5.1 nMと高い親和性を示し、その活性が血管収縮活性の徴候である可能性がある。スマトリプタンや、片頭痛の治療のために今まで開発されてきた類似の化合物は、片頭痛に関する従来の技術モデルに基づいて、この血管収縮活性を基に選択される傾向にあった。
【０００３】
セロトニン(5-HT)は、少なくとも７つの受容体クラス仲介の多様な生理学的活性を示すが、その中で最も異質なのが5-HT1であると見られる。5-HT1Fと命名された5-HT1受容体サブタイプの１つを発現するヒト遺伝子が、カオ(Kao)およびその同僚により単離された。Proc.Natl.Acad.Sci.USA、90:408-412、1993。この5-HT1F受容体は、今まで記載されてきたセロトニン作動系とは異なる薬理学的な性質を示す。スマトリプタンは、上述の5-HT1Bおよび5-HT1D受容体への高い親和性に加え、5-HT1F受容体にも高い親和性を示す事が見出された。Kiは約23 nMである。これは、5-HT1F受容体が片頭痛に何らかの役割を演じている事を示している。
【０００４】
種々の5-HT1F受容体作用薬がその後開発され、5-HT1F受容体への相対的選択性を示しているが、このような選択性は通常、片頭痛および関連疾患の治療薬として開発されている他の化合物の特徴である血管収縮活性を減少させる。
【０００５】
5-HT1F受容体作用薬である化合物は以下の文献に開示されている。
X-09763米国特許番号5,708,187および5,814,653：6-置換-3-アミノ(アルキル)-テトラヒドロカルバゾールおよび7-置換-4-アミノ(アルキル)シクロヘプタ[7,6b]インドールのファミリーの記載。
X-9801米国特許番号5,521,196、5,721,252、およびX-9850米国特許番号5,521,197、およびX-10054A WO 96/29075：5-置換ピペリジン-3-イル-インドールおよび5-置換1,2,3,6テトラヒドロピリジン-3-イル-インドールの種々のファミリーの記載。
X-10224 WO97/13512：5‐置換3アミノエチルインドールのファミリーの記載。
X-10252 WO 98/46570：5‐置換インドール、ピロロ[3,2-b]ピリジン、ベンゾフラン、およびベンゾチオフェン(3の位置をオクタヒドロインドリジニル、オクタヒドロ-2H-キノリジニル、デカヒドロピリド[1,2-a]アゼピニル、1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロインドリジニル、1,3,4,6,9,9a-ヘキサヒドロ-2H-キノリジニル、または1,4,6,7,8,9,10,10a-オクタヒドロピリド[1,2-a]アゼピニルで置換)のファミリーの記載。
X-10612 WO 98/20875およびWO 99/25348：5-置換ピペリジン-3-イル-アザインドールおよび5-置換1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-3-イル-アザインドールの２つのファミリーの記載。
X-10810 WO 00/00487：5-置換(ピペリジン-3-イルまたは1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)インドール、アザインドール、ベンゾフラン、およびベンゾチオフェンのファミリーの記載。
X-10830 WO 98/08502：8-置換-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ジベンゾフランアミンおよび9-置換-2-アミノシクロヘプタ[b]ベンゾフランのファミリーの記載。
X-10833 WO 98/55115：3-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-6-カルボキシアミドおよび4-アミノ-10H-シクロヘプタ[7,6-b]インドール-7-カルボキシアミドのファミリーの記載。
X-11000 WO 98/15545：3,5-二置換インドールおよびベンゾフランの選択ファミリーの記載。
X-11044 WO 00/00490：5-アリル-置換(ピペリジン-3-イルまたは1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)インドール、アザインドール、ベンゾフラン、およびベンゾチオフェンのファミリーの記載。
X-11704 WO 00/47559：4-(3-置換-ベンゾイル)ピペリジンのファミリーの記載。
X-11818 WO 00/50426：3,5-二置換アゾベンゾフランのファミリーの記載。
X-12288 WO 00/34266：3-ヘテロアリール-5-[2-(アリールまたはヘテロアリール)-2-オキソエチル]インドールファミリーの記載。
【０００６】
継続的な研究により、独特の化学的性質および受容体結合性質を有する、予想外の新しい選択的5-HT1F作用薬が驚くほど産出された。これらの作用薬は、有意なな血管収縮活性を回避する一方でペプチドの管外遊出を阻害するため、片頭痛および他の5-HT1F受容体関連の疾患の治療に有効である。
【発明の要約】
【０００７】
本発明は、以下の一般式IのN-[3-(4-ピペリジニルオキシ)フェニル]アミド、N-[3-(4-ピペリジニルオキシ)ピリジニル]アミド、N-[3-(4-ピペリジニルチオ)フェニル]アミド、および3-N-[3-(4-ピペリジニルチオ)ピペリジニル]アミド化合物、
【化１】
2006523692.tif 000003
および製薬的に容認可能なその酸付加塩に関係しており、式中で、
Qは酸素または硫黄、Xは−Ｃ（Ｒ4c）＝または−Ｎ＝、R1はC1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、置換C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキル-C1-C3アルキル、置換C3-C7シクロアルキル-C1-C3 アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロ環、または置換ヘテロ環であり、R2は水素、選択的に一つから三つのフルオロ、C3-C6シクロアルキル-C1-C3アルキル、または化学式IIのグループで置換したC1-C3アルキルであり、
【化２】
2006523692.tif 000004
R3は水素またはC1-C3アルキル、、
R4aおよびR4bは独立して水素、ハロ、または一つから三つのフルオロ置換基により選択的に置換されたC1-C4アルキルであり、
Xが−Ｃ(Ｒ4c)=の場合、R4cは水素、ハロ、または一つから三つのフルオロ置換基により選択的に置換されたC1-C4アルキルであり、
R5は水素または一つから三つのフルオロ置換基により選択的に置換されたC1-C3アルキルであり、
R5が水素以外の場合にのみR6はC1-C3アルキルであるという条件で、R6は水素または選択的に一つから三つのフルオロ置換基により置換されたC1-C3アルキルであり、R7は水素または選択的に１から３のハロゲン置換基により置換されたC1-C6アルキルであり、
nは1から6までの整数である。
【０００８】
本発明はまた、化学式Iの化合物を含む医薬組成物、またはそれらの製薬的に容認可能な酸付加塩、および製薬的に容認可能な担体、希釈剤、あるいは賦形剤にも関係している。別の実施例において、本発明は、5-HT1F受容体の活性化、神経蛋白質の管外遊出の阻害、および・または哺乳類、特にヒトの片頭痛の治療または予防用に適しており、化学式Iの化合物、またはその製薬的に容認可能な酸付加塩、および製薬的に容認可能な担体、希釈剤、あるいは賦形剤を含む医薬組成物に関係している。
【０００９】
さらに本発明は、哺乳類、特にヒトの5-HT1F受容体を活性化させる方法に関係しており、当該方法には、当該活性を必要としている哺乳類への化学式Iの化合物、あるいはその製薬的に容認可能な酸付加塩の有効量の投与が含まれる。
【００１０】
さらに本発明は、哺乳類、特にヒトの神経蛋白質の管外遊出を阻害する方法に関係しており、当該方法には、当該活性を必要としている哺乳類への化学式Iの化合物、あるいはその製薬的に容認可能な酸付加塩の有効量の投与が含まれる。
【００１１】
さらに本発明は、哺乳類、特にヒトの片頭痛を治療または予防する方法に関係しており、当該方法には、当該活性を必要としている哺乳類への化学式Iの化合物、あるいはその製薬的に容認可能な酸付加塩の有効量の投与が含まれる。
【００１２】
本発明の別の態様は、医薬品として、特に5HT1F受容体の活性化、神経蛋白質の管外遊出の阻害、および・または哺乳類、特にヒトの片頭痛の治療、あるいは予防用に調整された医薬品としての、化学式Iの化合物の使用に関係している。すなわち本発明は、5HT1F受容体の活性化、神経蛋白質の管外遊出の阻害、および・または哺乳類、特にヒトの片頭痛の治療あるいは予防のための、化学式Iの化合物の使用に関係している。
【００１３】
さらに本発明は、5-HT1F受容体の活性化、神経蛋白質の管外遊出の阻害、および・または哺乳類、特にヒトの片頭痛の治療あるいは予防のための医薬品の製造における、化学式Iの化合物の使用に関係している。
【００１４】
さらに本発明は、5-HT1F仲介の疾患の治療および/または予防の方法を提供しており、当該方法には、当該活性を必要としている哺乳類、特にヒトへの化学式Iの化合物、あるいはその製薬的に容認可能な酸付加塩の有効量の投与が含まれる。好適実施例において、5-HT1Fを介した疾患とは、神経蛋白質の管外遊出および・または片頭痛である。
【発明の詳細な説明】
【００１５】
本発明の１つの実施例は、5-HT1F受容体の活性化を増大させると同時に、血管収縮を回避し、哺乳類のセロトニンの神経伝達力低下に伴って生じる種々の疾患を治療する方法である。好適実施例において、本発明の化合物の投与で治療される哺乳類はヒトである。これらの疾患には、例えば、片頭痛、一般的な痛み、三叉神経痛、歯痛、顎関節機能不全による痛み、不安、一般的な不安障害、パニック障害、鬱病、睡眠障害、慢性疲労症候群、月経前症候群または黄体後期症候群、外傷後症候群、記憶喪失、老化に伴う痴呆を含む痴呆症、社会恐怖症、自閉症、注意欠陥多動性障害、破滅的行為障害、衝動コントロール障害、境界性人格障害、脅迫性障害、早漏、勃起不全、過食症、神経性食欲不振、アルコール中毒、タバコ中毒、無言症、抜毛癖等が含まれる。本発明の化合物は、片頭痛の予防的治療用としても有効である。これらの方法はいずれも化学式Iの化合物を使用している。
【００１６】
セロトニン作用薬により治療可能な疾病が、確立され一般に認められた分類方法によって明らかにされている場合、それらの分類は様々な情報源から見出すことができる。例えば現在、精神疾患の診断と分類の手引き(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)第４版(DSM-IV（登録商標）)(1994年、米国精神医学協会(American Psychiatric Association)、ワシントンDC)は、本出願に記載の多くの疾患を識別する診断用の手段を提供している。また、国際疾病分類(International Classification of Diseases)改訂第10版(ICD-10)は、本出願に記載された多くの疾患の分類を提供している。熟練した技術者は、DSM-IVおよびICD-10に記載された疾患を含め、ここに記載された疾患に対する代替的な名称、疾病の知識、および分類システムがあること、また用語および分類システムは医学の進歩とともに発展することを承知している。
【００１７】
本発明の全ての実施例において、5-HT1F受容体の活性化、一般的なあるいは三叉神経節の特異的な刺激による神経ペプチド管外遊出の阻害、および・または上述の疾患のいずれかの治療のために化学式Iの化合物が使用されている。
【００１８】
同様に、本発明の全ての実施例において、5-HT1F受容体の活性化、一般的なあるいは三叉神経節の特異的な刺激による神経ペプチド管外遊出の阻害、および・または上述の疾患のいずれかの治療のための薬剤の製造において、化学式Iの化合物、または化学式Iの複数の化合物の組み合わせが使用されている。
【００１９】
ここで使用されている一般化学用語は、通常の意味で使用されている。例えば、アルキルという用語は、分岐あるいは非分岐飽和炭化水素基を意味する。「ｎ−アルキル」という用語は、非分岐アルキル基を意味する。「Ｃ1−Ｃ2アルキル」という用語は、例えば、これだけに限定されるものではないが、メチルおよびエチルを意味する。「Ｃ1−Ｃ3ｎ−アルキル」という用語は、メチル、エチル、およびプロピルを意味する。「Ｃ1−Ｃ3アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルを意味する。「Ｃ1−Ｃ4ｎ−アルキル」という用語は、メチル、エチル、n-プロピル、およびn-ブチルを意味する。「Ｃ1−Ｃ4アルキル」いう用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、secブチル、およびtert-ブチルを意味する。「Ｃ1−Ｃ6アルキル」という用語は、一つから六つの炭素原子を持つ分岐あるいは非分岐アルキル基全てを意味する。「Ｃ3−Ｃ6アルキル」という用語は、三つから六つの炭素原子を持つ分岐あるいは非分岐アルキル基全てを意味する。「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを意味する。「Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル」という用語はさらにシクロヘプシルを含む。シクロアルキルアルキルは、アルキル・リンカー鎖を通して結合しているシクロアルキルの一部分を意味する。例えば、これだけに限定されるものではないが、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、シクロエチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロへキシルメチル、シクロへキシルエチル、シクロへキシルプロピル等が、全てC3-C6シクロアルキルC1-C3アルキルと呼ばれる。C3-C7シクロアルキルC1-C3アルキルは、さらにシクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチル、およびシクロヘプチルプロピルを含む。各アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルは、ここに示される要領で任意的に置換されることもある。
【００２０】
「アルコキシ」、「フェニルオキシ」、「ベンゾキシ」、および「ピリミジニルオキシ」という用語は、それぞれ酸素原子を通して結合しているアルキル基、フェニル基、ベンジル基、またはピリミジニル基を意味し、ここに示される要領で任意的に置換される。
【００２１】
「アルキルチオ」、「フェニルチオ」、および「ベンジルチオ」という用語は、それぞれ硫黄原子を通して結合しているアルキル基、フェニル基、またはベンジル基を意味し、ここに示される要領で任意的に置換される。
【００２２】
「C1-C4アシル」という用語は、カルボニル部分を通して結合しているフォルミル基、またはC1-C3アルキル基を意味する。「C1-C4アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル部分を通して結合しているC1-C4アルコキシ基を意味する。
【００２３】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味している。より好ましいハロ基はフルオロおよびクロロである。
【００２４】
「ヘテロ環」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１から３の異種原子を含む飽和、または不飽和の5員環あるいは6員環を意味し、当該環は任意的にベンゾ基と融合する。本発明に関係するヘテロ環には、例えば、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロジニリル、ピリジニル、N-メチルピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、N-アセチルチアゾリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル等が含まれる。ベンゾ基と融合したへトロ環には、イソキノリニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドニル等が含まれ、これらはみな、ヘテロ環がベンゾ基と融合している場合の、ベンゾ環上での置換も含め、任意的に置換される。
【００２５】
１つの実施例では、好ましいヘテロ環には、ピリジニル、インドリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾジオキソジル、およびチオゾリジニルも含まれ、その全てが任意的に置換される。
【００２６】
また別の実施例では、好ましいヘテロ環にはピリジニルおよびチオフェニルが含まれる。
【００２７】
置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、またはアルキルチオは、ハロ、ヒドロキシ、およびC1-C3アルコキシから成るグループから選択された置換基により1度またはそれ以上独立して置換された、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、またはアルキルチオをそれぞれ意味する。例えば、これだけに限定されるものではないが、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、5-フルオロ-2-ブロモペンチル、3-ヒドロキシプロピルオキシ、4-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ、2-ブロモエチルチオ、3-エトキシプロピルオキシ、3-エトキシ-4-クロロシクロへキシル等が含まれる。好ましい置換には、それぞれ独立して選択されたハロによる1-5回の置換、またはハロによる1-3回の、およびヒドロキシとC1-C3アルコキシから選ばれた基による1-2回の独立した置換、あるいはヒドロキシとC1-C3アルコキシから選ばれた基による1-3回の独立した置換が含まれ、一つ以上のヒドロキシおよび・またはアルコキシ置換基が同じ炭素原子によって結合していない事を条件とする。
【００２８】
「置換フェニル」および「置換ヘテロ環」という用語は、いずれも環の部分が、それぞれに独立して選択された一つ以上、望ましくは一つから五つのハロ置換基により置換されていること；あるいはハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、シアノ、およびニトロから成るグループから独立して選択された一つあるいはそれ以上望ましくは一つから二つの置換基により置換されており、このとき各アルキル、アルコキシ、およびアルキルチオ置換基が独立して、C1-C2アルコキシまたはフルオロ基およびクロロ基から選択された一つから五つのハロ基によってさらに置換される可能性があること；あるいはフェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオ、およびピリミジニルオキシから成るグループから選択された一つの置換基で置換されており、このときフェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオ、およびピリミジニルオキシの一部分が、ハロ、C1-C2アルキル、およびC1-C2アルコキシから成るグループから選択される一つから二つの置換基によってさらに置換される可能性があること；あるいはC1-C4アシルおよびC1-C4アルコキシカルボニルから成るグループから選択された１つの置換基により置換され、さらにハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、およびC1-C4アルキルチオから成るグループから選択された0から一つの置換基で置換されていることを意味する。
置換基がハロの場合、好ましいハロ基はフルオロ、クロロ、およびブロモである。
【００２９】
別の実施例では、「置換フェニル」および「置換ヘテロ環」の好ましい置換には、それぞれ独立して選択された一つまたはそれ以上、望ましくは一つから五つのハロゲン置換基による置換、あるいはハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、およびニトロから成るグループから独立して選択された一つまたはそれ以上、望ましくは一つから二つの置換基による置換が含まれる。このとき各アルキルおよびアルコキシ置換基が独立して、フルオロおよびクロロから選択された一つから五つのハロ基によりさらに置換される可能性がある。
【００３０】
「ジェム(gem)」、「ジェミナル(geminal)」、あるいは「ジェミネート」という用語は、一つの炭素原子に二つの同一の置換基が結合している事を意味し、例えば、これだけに限定されるものではないが、gem-メチルとは、2,2-ジメチルピペリニル基や3,3-ジメチルピペリニル基のように、一つの炭素に二つのメチル基が結合している事を意味する。
【００３１】
本出願で使用される略語は以下の通りである。
BINAPは2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'ビナフチルを意味する。
コリジンはトリメチルピリジンを意味する。
DMFはN,N-ジメチルホルムアミドを意味する。
DMSOはジメチルスルホキシドを意味する。
FMOCは9-フルオレニルメトキシカルボニル部分を意味する。
HATUはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩を意味する。
MTBEはメチルt-ブチルエーテルを意味する。
NMPはN-メチル-2-ピロリジノンを意味する。
Pd2(dba)3はトリス(ジベンジリジンアセトン)-ジパラジウム(0)を意味する。
SCXカラムまたはカートリッジは、本出願で使われる場合は、Varian Bond Elute（登録商標）シリカ・ベースの強陽イオン交換樹脂カラムまたは使い捨てカートリッジを意味する。
t-Bocはtert-ブトキシカルボニル部分を意味する。
THFはテトラヒドロフランを意味する。
【００３２】
本明細書で使用される「アミノ保護基」という用語は、化合物内の他の官能基を反応させながらアミノ酸を機能的に阻止または保護する目的で一般的に使用される置換基を意味する。このようなアミノ保護基には、例えば、フォルミル基、トリチル基、フタルイミド基、アセチル基、トリクロロアセチル基、クロロアセチル基、ブロモアセチル基、ヨードアセチル基、ベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル(FMOC)、t-ブトキシカルボニル(t-BOC)等のウレタン型阻止グループ等が含まれる。使用されるアミノ保護基のタイプは、誘導されるアミノ基が分子の他の位置に於けるその後の反応条件に対し安定しており、しかも分子の残りの部分を妨害する事なく適切な時点で除去できる限り、余り重要ではない。アミノ保護基の選択および使用(追加およびその後の除去)は、当技術分野における通常の技術を有する技術者には良く知られている。この用語の意味に該当する他のグループの例は、T.W. グリーン(Greene)およびP. G. M. ワッツ(Wuts)の「有機合成に於ける保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)、第3版、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ(John Wiley and Sons)、ニューヨーク州ニューヨーク(New York、NY)、1999、第7章に記載されており、以後「グリーン(Greene)と称する。
【００３３】
本出願で形容詞として使われる「製薬的」または「製薬的に容認可能な」という用語は、摂取する者にとって実質的に非毒性または無害である事を意味する。
【００３４】
「医薬組成物」という用語は、担体、溶媒、賦形剤、および塩がその組成物の活性成分(例えば化学式Iの化合物)の作用に影響を及ぼさない事を意味する。「製薬的調剤」および「医薬組成物」という用語が一般的に同義語である事は当技術分野における通常の技術を有する技術者には良く理解されており、当適応の目的のためそのように使用されている。
【００３５】
「酸付加塩」という用語は、ミネラルまたは有機酸と化合物を反応させる事により製剤される化合物の塩を意味する。本発明の化合物は様々な有機酸および無機酸と製薬的に容認可能な酸付加塩を形成するが、製薬化学で良く使用される生理学的に容認できる塩もその中に含まれる。このような塩も本発明の一部である。「製薬的に容認可能な(酸)付加塩」は、当技術分野で良く知られている製薬的に容認可能な酸から形成される。そのような塩には、バージ(Berge)、S.M、ビグリー(Bighley)、L.D.、およびモンクハウス(Monkhouse)、D.C.、J.Pharm.Sci.、66:1,(1977)に例証されている製薬的に容認可能な塩も含まれ、それは当技術分野に精通した技術者には良く知られている。
【００３６】
本発明の製薬的に容認可能な酸付加塩は、化学式Iの化合物を等モル量、あるいは過剰な量の酸と反応させる事により一般に形成される。あるいは、化合物の中には、化合物対酸の比率2：1でその酸と反応する事により、半塩を形成するものもある。
【００３７】
そのような塩を形成するのに良く使われる無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等がある。そのような塩を形成するのに良く使われる有機酸には、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p-ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、琥珀酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等がある。そのような製薬的に容認可能な塩は、例えば、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソブチル酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、ヘミ琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、ブチン-1,4-ジオン酸塩、へキシン-1,6-ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニルブチル酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β-ヒドロキシブチル酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-フルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、マンデル酸塩等である。
【００３８】
「有効量」という用語は、5-HT1F受容体を活性化できる、および・または神経蛋白質の管外遊出を阻害できる化学式Iの化合物の量を意味する。本発明の化合物は立体異性体として存在している事は理解されている。そのような意味で、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびその混合は全て本発明の範囲に含まれる。本アプリケーションで特定の立体化学物質が同定された場合は、カーン-プレログ-インゴールド(Cahn-Prelog-Ingold)の(R)-および(S)-という名称および相対立体化学のcisおよびtransという名称を使い、特定の異性体および相対立体化学について言及する。さらに、「cis異性体1」、「cis異性体2」、「trans異性体1」、「trans異性体2」などの任意の名称によって、既知のcisまたはtrans立体配置を有しているが絶対的な立体化学は未だ決定されていない(すなわちその化合物が(R,R)または(S,S)cis異性体であるのか(R,S)または(S,R)trans異性体であるのかが未明である)二つのキラル・センターを有する溶解している化合物の立体異性体を区別する。鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびその混合は全て本発明の範囲に含まれるが、好ましい実施例は単一の鏡像異性体および単一のジアステレオ異性体である。
【００３９】
本発明の化合物は全て5-HT1F作用薬として有効であるが、特に好ましいグループは、以下のような置換基を有する化合物である。
1)  R1はフェニル、置換フェニル、ヘテロ環、または置換ヘテロ環、
2)  R1は置換フェニル、
3)  R1はモノまたはジ置換フェニルで、ここで置換基はハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、シアノ、およびニトロから独立に選択される、
4)  R1はモノまたはジ置換フェニルで、ここで置換基はハロ、C1-C2アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロエトキシ、から独立に選択される、
5)  R1はモノまたはジ置換フェニルで、ここで置換基はハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される、
6)  R1はモノ、ジ、またはトリ-ハロ置換フェニル、
7)  R1はヘテロ環または置換ヘテロ環、
8)  R1はヘテロ環または置換ヘテロ環で、ここでヘテロ環は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、N-メチルピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、N-アセチルチアゾリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソキノリニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、およびインドリルのグループから選択される、
9)  R1はヘテロ環または置換ヘテロ環で、ここでヘテロ環は、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、フラニル、チオフェニル、ベンゾジオキソリル、およびチアゾリジニルのグループから選択される、
10)  R1はヘテロ環または置換ヘテロ環で、ここでヘテロ環は、ピリジニルおよびチオフェニルのグループから選択される、
11)  R1はモノ、ジ、またはトリ-ハロ置換ヘテロ環で、各ハロゲン基は独立に選択される、
12)  R1はモノまたはジ置換ヘテロ環で、ここで置換基の１つはC1-C2アルコキシ、フェノキシ、およびフェニルチオのグループから選択される。
13)  R1はモノ置換ヘテロ環で、ここで置換基はハロかニトロである、
14)  R1はモノ-ハロ置換ヘテロ環、
15)  R1は非置換ヘテロ環、
16)  R2はハロゲンまたはC1-C3アルキル、
17)  R2は水素またはメチル、
18)  R2はピラゾリルアルキルまたはN-置換ピラゾリルアルキル
19)  R2はピラゾール-4-イル-エチル、
20)  R2は1-(C1-C3アルキル)ピラゾール-4-イル-エチル、
21)  R3は水素、
22)  R3はメチル、
24)  R3はエチル、
25)  R4a、R4b、およびR4cは、存在するならば、それぞれ水素、
26)  R4a、R4b、またはR4cのいずれかは、存在するならば、ハロである。
27)  R4a、R4b、またはR4cのいずれかは、存在するならば、フルオロまたはクロロである、
28)  R4a、R4b、またはR4cのいずれかは、存在するならば、C1-C3アルキルである、
29)  R5は水素、
30)R5はC1-C3アルキル、
31)  R5はメチル、
32)  R6は水素、
33)  R6はメチル、
34)  R6はR5に対してgemである、
35)  R6はR5に対してgem-メチルである、 
36)  R5はメチルで、R6はR5に対してgem-メチルである、
37)  R3は水素またはメチル、R4a、R4b、およびR4cは存在するならば水素またはハロゲン、R5は水素またはメチル、そしてR6は水素またはR5に対してgem-メチルである、
38)  R3は水素またはメチル、R4a、R4b、およびR4cは存在するならば各々水素、R5は水素またはメチル、そしてR6は水素である、
39)  R2は水素またはC1-C3アルキル、R3は水素またはメチル、R4a、R4b、R4cは存在するならば各々水素またはハロゲン、R5は水素またはメチル、そしてR6はハロゲンまたはR5に対してgem-メチルである、
40)  R2は水素またはC1-C3アルキル、R3は水素またはメチル、R4a、R4b、およびR4cは存在するならば各々水素、R5は水素またはメチル、そしてR6は水素である、
41)  R2は水素またはメチル、そしてR3、R4a、R4b、R4c(存在するならば)およびR5は各々水素である、
42)  R2は水素またはメチル、R3はメチル、そしてR4a、R4b、R4c(存在するならば)およびR5は各々水素である、
43)  R1はモノ、ジ、またはトリ置換のフェニルで、ここで置換基はC1-C2アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロエトキシから独立に選択され、R2は水素またはメチル、そしてR3、R4a、R4b、R4c(存在するならば)およびR5は各々水素である、
44)  R1はピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、フラニル、チオフェニル、ベンゾジオキソリル、およびチアゾリジニルから選択される置換または非置換のへテロ環、R2は水素またはメチル、R3、R4a、R4b、R4c(存在するならば)およびR5は各々水素である、
45)  R1はモノ、ジ、またはトリ置換のフェニルで、ここで置換基はハロから独立に選択され、R2は水素またはメチル、そしてR3、R4a、R4b、R4c(存在するならば)およびR5は各々水素である、
46)  化合物は酸付加塩である、
【００４０】
上述のグループを組み合わせてさらに好ましいグループを形成しても良い。例えば、２つまたはそれ以上の望ましい置換基を選択しそれを組み合わせる方法である。さらに好ましいグループを形成する好ましいグループの組み合わせの例は以下の通りである、
46)  好ましいグループ10)から15)までのいずれかと好ましいグループ8)の組み合わせ、
47)  好ましいグループ10)から15)までのいずれかと好ましいグループ9)の組み合わせ、
48)  好ましいグループ1)から15)、46)、または47)のいずれかと好ましいグループ16)の組み合わせ、
49)  好ましいグループ1)から15)、46)、または47)のいずれかと好ましいグループ17の組み合わせ
50)  好ましいグループ1)から15)、46)、または47)のいずれと好ましいグループ 21)の組み合わせ、
51)  好ましいグループ1)から15)、46)、または47)のいずれかと好ましいグループ22)の組み合わせ、
52)  好ましいグループ1)から15)、46)、または47)のいずれかと好ましいグループ24の組み合わせ、
53)  好ましいグループ1)から15)、46)、または47)のいずれかと好ましいグループ26の組み合わせ、
54)  好ましいグループ1)から15)、46)、または47)のいずれかと好ましいグループ27の組み合わせ、
55)  好ましいグループ1)から15)、46)、または47)のいずれかと好ましいグループ28)の組み合わせ、
56)  好ましいグループ1)から15)、46)、または47)のいずれかと好ましいグループ30)および31)との組み合わせ、
57)  好ましいグループ1)から15)、46)、または47)のいずれかと好ましいグループ30)および32)の組み合わせ、
58)  好ましいグループ1)から15)、46)、または47)のいずれかと好ましいグループ30)および34)の組み合わせ、
59)  好ましいグループ48)と好ましいグループ21)の組み合わせ、
60)  好ましいグループ48)と好ましいグループ22)の組み合わせ、
61)  好ましいグループ49)と好ましいグループ21)の組み合わせ、
62)  好ましいグループ49)と好ましいグループ22)の組み合わせ、
63)  好ましいグループ59)から62)までのいずれかと好ましいグループ24)および28)の組み合わせ、
64)  好ましいグループ 59から62)までのいずれかと好ましいグループ26)および28)の組み合わせ、
65)  好ましいグループ59)から62)までのいずれかと好ましいグループ27)および28)の組み合わせ、
66)  好ましいグループ59)から62)までのいずれかと好ましいグループ24)、30)、および31)の組み合わせ、
67)  好ましいグループ59)から62)までのいずれかと好ましいグループ26)、30)、および31)との組み合わせ、
68)  好ましいグループ59)から62)までのいずれかと好ましいグループ27)、30)、および31)の組み合わせ、
69)  好ましいグループ59)から62)までのいずれかと好ましいグループ24)、30)、および32)の組み合わせ、
70)  好ましいグループ59)から62)までのいずれかと好ましいグループ26)、30)、32)の組み合わせ、
71)  好ましいグループ59)から62)までのいずれかと好ましいグループ27)、30)、32)の組み合わせ、
72)  好ましいグループ59)から62)までのいずれかと好ましいグループ24)、30)、34)の組み合わせ、
71)  好ましいグループ59)から62)までのいずれかと好ましいグループ26)、30)、34)の組み合わせ、
72)  好ましいグループ59)から62)までのいずれかと好ましいグループ27)、30)、および34)の組み合わせ。
【００４１】
例において示された合成物に加え、以下の合成物がさらに現在の発明の範囲を例証する：
1)  N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-2-フランカルボキシアミド、
2)  N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジニル]-2-フランカルボキシアミド、
3)  N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジニル]-3-フランカルボキシアミド、
5)  N-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-3-クロロ-2-フランカルボキシアミド、
6)  N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-2-ピロールカルボキシアミド、
7)  N-[3-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジニル]-2-ピロールカルボキシアミド、
8)  N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-4-フルオロ-2-ピロールカルボキシアミド、
9)  N-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-3-ピロールカルボキシアミド、
10)  2,4,6-トリフルオロ-N-[4-メチル-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド、
11)  N-[3-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4-メチル-フェニル]-2,4,6-トリフルオロ-ベンズアミド、
12)  2-クロロ-4-フルオロ-N-メチル-N-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド、
13)  2-クロロ-6-フルオロ-N-メチル-N-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド、
14)  2-クロロ-N-[6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-4-フルオロ-N-メチル-ベンズアミド、
15)  2-クロロ-N-[6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-4-フルオロ-ベンズアミド、
16)  2-クロロ-N-[6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-6-フルオロ-ベンズアミド、
17)  2-クロロ-4-フルオロ-N-[6-(1-プロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド、
18)  N-[6-(1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-2,4,6-トリフルオロ-ベンズアミド、
19)  N-[6-(1-シクロプロピルメチルピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド、
20)  2,4,6-トリフルオロ-N-[3-(1,2,3-トリメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド、
21)  2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1,2,3-トリメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド、
22)  2,4,6-トリフルオロ-N-[3-(1,2,3-トリメチル-ピペリジン-4-イルスルファニル)-フェニル]-ベンズアミド、
23)  2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1,2,3-トリメチル-ピペリジン-4-イルスルファニル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド、
24)  2-クロロ-4-フルオロ-N-[2-フルオロ-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルスルファニル)-フェニル]- ベンズアミド、
25)  2-クロロ-4-フルオロ-N-[2-フルオロ-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)- フェニル]-ベンズアミド、
26)  2-クロロ-4-フルオロ-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-トリフルオロメチル-フェニル]-ベンズアミド、
27)  2-クロロ-4-フルオロ-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルスルファニル)-2-トリフルオロメチル-フェニル]-ベンズアミド、
28)  2-クロロ-N-[3-(1,4-ジメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)- フェニル]-4-フルオロ-ベンズアミド、
29)  2-クロロ-N-[6-(1,4-ジメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-4-フルオロ-ベンズアミド、
30)  2,4,6-トリフルオロ-N-[3-(1,2,3-トリメチル-ピペリジン-4-イルスルファニル)-フェニル]-ベンズアミド、
31)  N-[3-(1,2-ジメチル-ピペリジン-4-イルスルファニル)- フェニル]-2,4,6-トリフルオロ-ベンズアミド、
32)  N-[3-(1,3-ジメチル-ピペリジン-4-イルスルファニル)- フェニル]-2,4,6-トリフルオロ-ベンズアミド、
33)  2-クロロ-N-[2,5-ジフルオロ-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)- フェニル]-ベンズアミド、
34)  2-クロロ-N-[2,5-ジフルオロ-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルスルファニル)- フェニル]-ベンズアミド、
35)  2-クロロ-N-[3-(1,4-ジメチル-ピペリジン-4-イルスルファニル)-フェニル]-ベンズアミド、
36)  2-クロロ-N-[3-(2-エチル-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド、
37)  N-[6-(1,3-ジメチル-ピペリジン-4-イルスルファニル)-ピリジン-2-イル]-2,4,6-トリフルオロ-ベンズアミド、
38)  N-[6-(1,3-ジメチル-ピペリジン-4-イルスルファニル)-ピリジン-2-イル]-4-フルオロ-ベンズアミド、
39)  N-[6-(1,2-ジメチル-ピペリジン-4-イルスルファニル)-ピリジン-2-イル]-2,4,6-トリフルオロ-ベンズアミド、
40)  2-クロロ-N-[6-(1,2-ジメチル-ピペリジン-4-イルスルファニル)-ピリジン-2-イル]-6-フルオロ-ベンズアミド、
41)  2-クロロ-6-フルオロ-N-[3-(2-メチル-ピペリジン-4-イルスルファニル)-フェニル]-ベンズアミド、
42)  2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(2-メチル-ピペリジン-4-イルスルファニル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド、
43)  N-[6-(2,3-ジメチル-ピペリジン-4-イルスルファニル)-ピリジン-2-イル]-2,4,6-トリフルオロ-ベンズアミド、
【００４２】
本発明の化合物は、1,3-ジハロベンゼンまたは2,6-ジハロピリジンを、適切なN-保護またはN-置換4-ヒドロキシピペリジンまたはピペリジン-4-チオールと縮合し、残りのフェニルまたはピリジニル・ハロゲンをアミン置換し、適切なR1-アシルクロライドとアミド形成することにより合成できる(スキーム1-4を参照)。これらのスキームの手段の適切な反応条件は当技術分野において周知のものであり、溶媒および補助試薬の適切な代用も当技術分野の技術の範囲内にある。同様に、合成中間体が必要または好みに応じて周知の多様な技術により単離および・または精製できる事、またしばしば、精製を殆どまたは全くせずに種々の中間生成物を次の合成段階で使用できる事も当技術分野に精通した技術者には周知のことである。特別の記載がない限り、置換基は全て上述の定義の通りであり、試薬は全て当技術分野で良く知られ評価されている。本発明の(ピペリジニルオキシ)フェニル化合物はスキーム１に従って合成できる。
スキーム1
【化３】
2006523692.tif 000005
このとき、R1-7は上述の定義の通りであり、R8は一つから三つのフルオロ、C3-C6シクロアルキル-C1-C3アルキル、または化学式IIのグループ、
【化４】
2006523692.tif 000006
またはアミノ保護基で選択的に置換されたC1-C3アルキルである。
【００４３】
通常、DMF、DMSO、NMP等の適切な溶媒中の適切なN-置換またはN-保護ピペリジン-4-オールを水素化ナトリウムの懸濁液に加え、例えば周辺温度付近から約１００℃までの間の温度、望ましくは約５０℃で、通常約30-90分、おおよそ45分加熱する。次に1-ブロモ-3-フルオロベンゼンを加え、周辺温度付近から約１００℃までの間の温度、望ましくは約６５℃で、数時間から一晩通して反応させる。水の添加あるいは他の適切な方法で反応を鎮める。3-ブロモフェノキシ-4-ピペリジン中間生成物は、一般的な方法、例えば、溶媒の除去、抽出、および・またはクロマトグラフィによる精製等を行なっても良い。
【００４４】
次に、ブロモフェニルピペリジン中間生成物は、ベンゾ3の位置で、例えば当該中間体を、トルエン等の適切な溶媒中で（±）BINAP、Pd2(dba)3、ベンズヒドリリデンアミン、およびtert-ブトキシドナトリウムと、不活性気流下、約５０℃から１００℃、例えば８０℃で、約1時間から約3時間、例えば約2時間反応させる事により、アミノ化される。その結果得られる3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミン中間生成物は、これだけに限定されるものではないが、溶媒の除去、抽出、および・またはクロマトグラフィ等の一般的な方法により単離および精製される。
【００４５】
R3が水素である化合物は、希望のR1-アシルクロライドと縮合させる事により合成できる。通常、適切な3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミン中間生成物を、ジオキサン、ピリジン、DMF等の適切な溶媒中の適切なR1-アシルクロライドと、周辺温度付近から約１００℃までの間の温度、望ましくは約５０℃から１００℃までの間の温度で、反応が完結するまで、例えば約1時間から約4時間、例えば約2時間反応させる。酸の添加により反応を鎮め、最終生成物を通常の方法により精製する。
【００４６】
一方、3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミン中間生成物を適切なR1-カルボン酸と反応させアミド結合を形成する事により、R1部分を追加しても良い。通常、希望のアミン中間生成物を、周辺温度付近から約１００℃までの間、望ましくは約室温程度で、反応が完了するまで、例えば約1時間から約4時間、望ましくは約2時間、ジオキサン、ピリジン、DMF等の適切な溶媒中で適切なR1-カルボン酸、HATU、およびコリジンと反応させる。次に酢酸メタノール液等の酸の添加で反応を鎮め、通常の方法により最終生成物を精製する。
【００４７】
本発明の(ピペリジニルスルファニル)フェニル化合物は、ピペリジノール中間生成物の代わりに適切なピペリジンチオールを使う事により、上述の(ピペリジニルオキシ)フェニル化合物の合成と同じような方法で合成できる。
【００４８】
本発明の(ピペリジニルオキシ)ピリジン化合物は、2,6-ジクロロピリジンまたは2,6-ジブロモピリジンを使い、スキーム2の方法で製剤しても良い。
スキーム2
【化５】
2006523692.tif 000007
この式中で、置換基は上述の定義通りである。
【００４９】
ピペリジノール中間生成物の異性体/ラセミ体を、周辺温度付近から約100℃の間で約2-3時間、あるいは水素ガスの発生が観察されなくなるまで、NMP等の適切な溶媒中のNaHと反応させる。2,6-ジブロモピリジンを添加し、混合物を周辺温度付近から約100℃の間の温度で約1-5時間反応させる。次に反応混合物を周辺温度付近まで冷やし、飽和NaCl水溶液で反応を鎮める。生成物は溶媒除去、抽出、シリカゲル精製法、クロマトグラフィ等の良く知られた方法で処理できる。
【００５０】
2-ブロモ-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジンは、エチレングリコールやNMP等の適切な溶媒中で、望ましくは、例えばオートクレーブの中などの圧力下で、酸化銅(I)等の適切な触媒を使用した、余剰の7 M NH3との反応のような、種々の既知の方法によりアミノ化される。2-アミノ-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン中間生成物は次に、例えば溶媒の除去、抽出、および・またはクロマトグラフィ等の既知の方法で単離および精製される。
【００５１】
これらの最初の2ステップは、2,6-ジブロモピリジンの代わりに2,6-ジクロロピリジンを使って行なっても良い。
【００５２】
適切なR1アシルクロライドまたはR1カルボン酸との最終縮合ステップは、上述の3-アミノフェノキシピペリジン類似体に関する内容の通りである。
【００５３】
本発明の(ピペリジニルスルファニル)ピリジニル化合物は、ピペリジノール中間生成物の代わりにピペリジンチオール中間生成物を使って、同様の方法で合成できる。
【００５４】
本発明の(ピペリジニルスルファニル)フェニル化合物は、スキーム3の方法に従って合成しても良い。
スキーム3
【化６】
2006523692.tif 000008
このとき、置換基は上述の定義通りである。
【００５５】
通常、3-アミノ-ベンゼンチオールを、周辺温度付近から約100℃の間、おおよそ80℃で数時間、例えば約12時間から約24時間、例えば18時間、DMFやDMSO等の適切な溶媒中で、適切なN-置換またはN-保護-4-クロロピペリジン中間生成物および炭酸セシウムと反応させる。3-(ピペリジン-4-イルスルファニル)フェニルアミン中間生成物は次に、濾過、抽出、溶媒除去、クロマトグラフィ等の良く知られた方法により単離および精製される。
【００５６】
3-(ピペリジン-4-イルスルファニル)フェニルアミン中間生成物を、次に、上述の対応する3-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニルアミンの場合と同様に、適切なR1-アシルクロライドまたはR1-カルボン酸と縮合反応に使用しても良い。
【００５７】
上述のいずれの合成においても、ピペリジニルの窒素がアミノ保護基により保護されている場合、R1アシルクロライドまたはR1cカルボン酸と縮合反応の後、そのアミノ基は除去される。ピペリジニル窒素はその後、R2は水素である場合に本発明の化合物の第2級アミンとして残存するか、あるいは既知の方法でさらにアルキル化し、R2がC1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキル-C1-C3アルキルまたは化学式IIのグループである、本発明の化合物を提供する。
【化７】
2006523692.tif 000009
【００５８】
通常のアルキル化反応において、第2級のアミンは、メタノール等の適切な溶媒を使い、適切なアルデヒド、氷酢酸またはトリフルオロ酢酸、およびシアノボロ水素化ナトリウムと反応する。ここで適切なアルデヒドとは、第2級アミンと反応し目的のR2置換基を提供するもの、例証としては、R2置換基としてN-メチルピラゾール-4-イルエチルを持つ化合物に対するN-メチルピラゾール-4-イルエタナールである。
【００５９】
R3がC1-C3アルキルである本発明の(ピペリジニルオキシ)フェニル化合物は、3-(ピペリジン-4-イルオキシ/チオ)ピリジニルアミンあるいは3-ピペリジン-4-イルオキシ/チオ)ピリジニルアミン中間生成物と適切なアルデヒドあるいはケトン(すなわちR3がメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである化合物に対し、順にホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロパナル、またはプロパン-2-オン)をメタノール等の適切な溶媒の中で、約2時間から4時間、例えば3時間反応させる事により合成できる。次にシアノボロ水素化ナトリウムを加え、混合物を数時間から一晩反応させる。反応は酸で鎮め、その結果得られるN-アルキル-3-(ピペリジン-4-イルオキシ/チオ)フェニルアミンまたはN-アルキル-3-(ピペリジン-4-イルオキシ/チオ)ピリジニルアミン中間生成物は、溶媒除去、濾過、抽出、クロマトグラフィ等の通常の方法により単離および精製される。
【００６０】
次にN-アルキル-3-(ピペリジン-4-イルオキシ/チオ)フェニルアミンまたはN-アルキル-3-(ピペリジン-4-イルオキシ/チオ)ピペリジニルアミンを上述のようにR1-アシルクロライドと縮合反応させ生成化合物を得る。
【００６１】
R3が水素以外の(ピペリジニルオキシ)ピリジニル化合物を、アンモニア(例えばそれぞれR3のメチル、エチル、n-プロピル、またはイソプロピル置換基を有する化合物を生成する、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、またはイソプロピルアミン)よりもむしろ3-ブロモ-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジニル中間生成物および余剰の適切なアルキルアミンを使用し、上述のアミノ化のステップを実施することによって生成することができる。2-アルキルアミノ-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン中間生成物は次に、上述のように、適切なR1アシルクロライドとの最終的な縮合反応において使用される。
【００６２】
R4a、R4bおよび・または存在する場合にはR4cが水素以外である化合物は、上述のように、4-ピペリジノール中間生成物との最初の縮合反応において、対応するR4a、R4bおよび・またはR4c置換1-ブロモ-3-フルオロベンゼンあるいは2,6-ジブロモ/クロロピリジンを使って合成される。
【００６３】
あるいは、R4a、R4bまたは存在する場合にはR4cが水素以外である化合物は、4-ピペリジノール中間生成物との最初の縮合反応において、対応するR4a、R4bおよび・またはR4c置換1-フルオロ-3-ニトロベンゼンまたは2-フルオロ-6-ニトロピリジンを使って合成することもできる。その結果得られるR4-置換-1-(ピペリジン-4イルオキシ/チオ)-3-ニトロベンゼンあるいはR4-置換-1-(ピペリジン-4イルオキシ/チオ)-6-ニトロピリジン中間生成物は次に、例えば、メタノール等の適切な溶媒中で鉄粉および塩酸で約24-36時間還流する事により、目的のR4-置換-3-(ピペリジン-4イルオキシ/チオ)-3-フェニルアミンまたはR4-置換-1-(ピペリジン-4イルオキシ/チオ)-6-ニトロピリジン中間生成物に還元される。結果として得られたアミン中間生成物は次に、例えば溶媒除去、濾過、抽出、クロマトグラフィ等の通常の方法で単離および精製される。
【００６４】
このアミン中間生成物は続いて、上述のように、適切なR1-アシルクロライドとの縮合反応に使用され、生成化合物が得られる。
【００６５】
R5およびR6が水素以外である本発明の化合物を、対応する置換ピペリジニル出発試薬を使って上述のスキームの方法で合成することができる。出発試薬は以下のスキーム4に従って合成される。
スキーム4
【化８】
2006523692.tif 000010
このとき、置換基は上述の定義の通りである。
【００６６】
通常、ラセミ体であるN-R8-2-R5-ピペリジン-4-オンは、例えばChiralcel OD（登録商標）またはChiralcel OJ（登録商標）カラム(日本国大阪のダイセル化学工業株式会社(Daicel Chemical Industries、Ltd.))上でキラルHPLCによって鏡像異性体に分離され、それに続いてケトンを還元することによって、選択された4-ピペリジノン鏡像異性体のtransおよびcisジアステレオ異性体が提供される。ジアステレオ異性体は次に、当技術分野では良く知られ高く評価されている希望の方法により、さらに分離される。N-R8-3-R5置換-ピペリジン-4-オン出発試薬を使用して類似の反応を行なうことで、N-R8-3-R5-ピペリジン-4-オール中間生成物を得ることができる。
【００６７】
ケトンをヒドロキシ基に還元する種々の方法は当技術分野で良く知られており、通常の技術を習得した化学者は、目的のR2またはN-保護基の選択の際の、それらの様々な方法の特長および限界について良く理解している。通常の還元反応は、無水エタノール、テトラヒドロフランおよびその他のような適切な溶剤中における、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、Pd/C触媒を備えたH2、あるいは水素化アルミニウムリチウムによる処理を含み、ケトンがtrans-およびcis-ヒドロキシ異性体に還元される。
【００６８】
あるいは、リチウムトリ-tert-水素化ブトキシアルミニウム、リチウムトリ-sec-水素化ホウ素ブチル(例えばL-Selectride（登録商標）、シグマケミカル社(Sigma Chemical Corp.))、水素化アルミニウムジイソブチル等のようなキラル選択的還元剤での処理により、還元反応においてある程度の立体選択性を達成することができる。立体異性体の濃縮生成物は次に、他の既知の方法によりさらに精製される。
【００６９】
立体化学的に濃縮された・純粋な中間生成物を分離するために、キラル分離媒体上でのクロマトグラフ分離、立体選択的結晶化を含む種々の方法が使用される。
【００７０】
類似の方法、例えば、2,2,(R2/N-保護)-あるいは2,3,(R2/N-保護)-三置換-ピペリジン-4-オンを対応する4-ヒドロキシピペリジン中間生成物のラセミ化合物へ還元する方法により、R6が水素以外である化合物を、適切に置換されたピペリジン-4-オール中間生成物から生成することができる。
【００７１】
以下の製剤および実施例は本発明の実践をさらに明確化するために提供されるものであり、本発明の範囲を制限する方向に解釈されるべきではない。「異性体１」または「異性体２」という名称が使われる場合、絶対的な立体化学は知られていない事に注意されたい。そのような場合、構造に示されている立体化学は１つのcisあるいは１つのtransの立体配置の分離は正確に示しているが、分離された異性体のキラル中心の正確な「R」または「S」の絶対的な立体化学を表すものではなく、当該絶対的な立体化学は示されているものとは逆である場合もある。したがって、分離された１つの異性体を任意に「異性体１」と指定し、反対の異性体は「異性体２」と指定される。絶対的な立体化学が既知の場合は、R・Sの適切な名称が使用される。
【００７２】
製剤1：2-メチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体１および異性体２
【化９】
2006523692.tif 000011
(絶対的な立体配置は任意に描写してある。)
2-メチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(15.0 g)のラセミ体をchiralpak AD（登録商標） (4.6 x 250nm)カラムを使い、流量1.0 mL/分(UV=220nm)の無水エタノールで溶出し、異性体１(5.28 g、35%)および異性体２(5.01 g、33%)を得る。1H NMR(CDCl3)：4.7(m、1H)、4.2(m、1H)、3.3(m、1H)、2.7(m、1H)、2.5(m、1H)、2.3(m、1H)、2.2(m、1H)、1.5(s、9H)、1.2(d、3H)；両異性体に関して同一。
【００７３】
製剤2：4-ヒドロキシ-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルtrans異性体1およびcis異性体１
【化１０】
2006523692.tif 000012
2-メチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体１(10.0 g、46.89 mmol)、無水アルコール(200 mL)、およびホウ化水素ナトリウム、(2.66 g、70.33 mmol)を撹拌しながら反応させる。2時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を水(100 mL)および1：1のヘキサン：酢酸エチル(100 mL)に分ける。水溶液の層を分離し、1：1のヘキサン：酢酸エチル(4x100 mL)で洗浄し、有機層を混合し、NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィを使って7：3のヘキサン：酢酸エチルで溶出すると、分離されたtrans異性体1(3.03 g、30%)およびcis異性体1(5.2 g、52%)が得られる。Trans異性体 1：1H NMR(CDCl3)：4.5(m、1H)、4.05(m、1H)、3.95 m、1H)、2.9(m、1H)、1.9(m、1H)、1.8(m、1H)、1.5(m、1H)、1.45(s、9H)、1.4(m、1H)、1.35(m、1H)、1.1(d、3H)。Cis異性体1：1H NMR(CDCl3)：4.25(m、1H)、4.15(m、1H)、3.8(m、1H)、3.25(m、1H)、1.8(m、1H)、1.65(m、3H)、1.4(s、9H)、1.3(d、3H)。
【００７４】
製剤3：4-ヒドロキシ-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルtrans異性体2およびcis異性体2
【化１１】
2006523692.tif 000013
2-メチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体2(5.01 g、23.49 mmol)およびエタノール(100 mL)を混合する。水素化アルミニウムリチウム(0.89 g、23.49 mmol)を加え、室温で撹拌する。2時間後、飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液(50 mL)で反応を鎮め、酢酸エチル(2 x 50 mL)で抽出し、合わせた有機層をNaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィを使って7：3のヘキサン：酢酸エチルで溶出すると、trans異性体2(1.04 g、20%)およびcis異性体2(1.24 g、25%)が得られる。Trans異性体2：1H NMR(CDCl3)：4.5(m、1H)、4.05(m、1H)、3.95(m、1H)、2.9(m、1H)、1.9(m、1H)、1.8(m、1H)、1.5(m、1H)、1.45(s、9H)、1.4(m、1H)、1.35(m、1H)、1.1(d、3H)。
Cis異性体2：1H NMR(CDCl3)：4.25(m、1H)、4.15(m、1H)、3.8(m、1H)、3.25(m、1H)、1.8(m、1H)、1.65(m、3H)、1.4(s、9H)、1.3(d、3H)。
【化１２】
2006523692.tif 000014
【００７５】
製剤4A：N-(1-(S)-フェニルエチル)-2-メチルピペリジン-4-オン鏡像異性体混合物
窒素気流下、−３５℃で、塩化アルミニウム(2360 g、17.7 mole、1.02eq.)を冷却二塩化メチレン(11.1 L)に溶解する。温度を−３５℃と−３０℃の間に維持しながら、2-trans-クロトニル塩化物(純度90%、2000 g、17.2 mole)の二塩化メチレン(4.3 L)溶液を加える。反応混合物を15分撹拌する。温度を−３５℃と−３０℃の間に維持しながら、ビニルトリメチルシラン(1780 g、17.76 mole、1.03 eq.)の塩化メチレン(4.3 L)溶液を45分かけて加える。反応混合物を−３０℃で30分撹拌し、加水分解のステップを促進するため−５０℃以下に冷却する。冷却した反応混合物を−１２℃で炭酸カリウム(12 Kg)水溶液(33.3 L)に加える。混合物を室温まで温め、15分激しく撹拌する。層を分離し、水の層をtert-ブチルメチルエーテルで3回(10 L、5 L、11 L)抽出する。有機層を混合し、水(8 L)で洗浄する。有機層をMgSO4(350 g)上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、ジビニルケトン中間生成物(1860 g、112.5%)が茶色の残渣として得られる。
【００７６】
Ｓ−（−）−α−メチルベンジルアミン(1870 g、15.56 mole、0.91 eq.)をアセトニトリル(12 L)に溶解し、NaHCO3(6 L、1100 g、13.09 mole、0.76 eq.)水溶液に加える。その結果得られる白色の懸濁液を１６℃に冷やす。粗ジビニルケトン(1.645 kg、17.11 moles)のアセトイントリル(6 L)溶液を40分かけて徐々に加える。反応混合物を還流しながら1時間撹拌する。アセトニトリルを蒸発させ、残渣にシクロヘキサン（２６Ｌ）を加え、20分撹拌する。層を分離し、有機層を水(3 L)、10%の酢酸水溶液(2.2 L)、および(3 L)で洗浄する。有機層をMgSO4(500 g)上で乾燥し、濾過する。シリカゲルのプラグ・フィルトレーションでさらに精製し、シクロヘキサン(3 L)で洗浄する。シクロヘキサンの濾液を真空中で濃縮すると、表題の中間生成物(通常55：45)(2290 g、10.53 mole、61%)が黄色・赤のオイルとして得られる。
【００７７】
製剤4B：N-(1-(S)-フェニルエチル)-2(S)-メチルピペリジン-4-オン
ジ-p-トルオイル-D-酒石酸(1176 g、8.23 mole)をアセトン(5L)に溶解する。温度を１８℃と２２℃の間に維持しながら、N-(1-S-フェニルエチル)-2-(R/S)-メチルピペリジン-4-オン(96%、1863g、8.23mole)のアセトン(5L)溶液を加える。反応混合物を1時間加熱還流する。懸濁液を撹拌しながら2.5時間かけて２０℃に冷やす。固体を濾過し、アセトン(5L)で洗浄し、５０℃で真空乾燥すると、表題の化合物がジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩(3.7 kg、74.5%、比率(S、2S)/(S、2R) = 95/5)として得られる。
【００７８】
濾液を合わせ、4.7 kgに濃縮し、1.5時間還流する。混合物を２０℃に冷やし、２０℃で一晩撹拌する。固体を濾過し、アセトン(3L)で洗浄し、５０℃で真空乾燥すると、さらに表題の化合物がジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩(460g、9.3%、比率(S、2S)/(S、2R) = 95/5)(全体の収率78.8%)として得られる。
【００７９】
N-(S)-1-フェニルエチル-2(S)-メチル-4-ピペリジノン・ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩(1200 g、1.99 mole)をメチル-tert-ブチルエーテル(3 L)と水(2.25 L)の混合液に懸濁し、１３℃に冷やす。NaOH(175 g、4.38 mole、2.2当量)の水溶液(1050 ml)を懸濁液に滴下する。溶液を5分撹拌し、水の層を分離する。有機層を水(1.5 L)、そして酢酸水溶液(9%、250 ml)で洗浄する。有機層をMgSO4(120 g)上で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、塩基を含まない表題の化合物が得られる(339 g、77%)。
【００８０】
製剤4C：N-(1-(S)-フェニルエチル)-2(R)-メチルピペリジン-4-オン
以下のような鏡像異性体の晶出分離により、N-(1-(S)-フェニルエチル)-2(S)-メチルピペリジン-4-オンをN-(1-(S)-フェニルエチル)-2(R)-メチルピペリジン-4-オンへエピマー化する。
【００８１】
２２℃で、1-(1-S-フェニルエチル)-2(S)-メチルピペリジン-4-オン(900 g、4.14 mole)のアセトン(1 L)溶液をフマル酸(432 g、3.72 mole)のアセトン（６．２Ｌ）懸濁液に加える。反応混合物を４６℃で加熱し、混合物を徐々に懸濁液に変える。溶媒の一部を蒸留除去し(3.6 L)、PMRにより鏡像異性体の比率(S、2R)/(S、2S)が66/34になるまで撹拌する。懸濁液を２０℃で16時間撹拌すると、その間に(S、2R)/(S、2S)の比率が74/26に増大する。混合物を５℃に冷やし、2時間撹拌する。固体を濾過し、冷却アセトン(1L、５℃)で洗浄し、真空乾燥すると、表題の化合物(910 g、収率66%、鏡像異性体の比率91/9、母液の鏡像異性体の比率44/56)が得られる。
【００８２】
製剤4D：2-S-メチル-4-ピペリジノン塩酸塩
水素添加用のフラスコを使い、窒素下、N-(S)-1-フェニルエチル-2-S-メチル-4-ピペリジノン(280 g、1.2885 mole)を酢酸(1400 ml)に溶解する。Pd/C 10% (14 g)を加え、反応混合物をパール(Parr)装置にのせ、H2(50 psi、345 kPa)を使って3時間水素添加を行なう。触媒を濾過し、酢酸(100 ml)で洗浄する。濾液を真空濃縮すると。表題の酢酸塩が茶色の残渣(329.5 g、150%)として得られる。
【００８３】
2-メチル-4-ピペリジノン酢酸塩(329.5 g、1.2855 mole、遊離塩基の推定量)をイソプロパノール(1 L)に溶解する。12N HCl(水溶液、110 ml)を加え、その結果得られる混合物を真空濃縮する。残渣をトルエン(2L)とイソプロパノール(2L)の混合液に溶解し、再び濃縮すると、塩酸塩が極めて吸湿性の高い固体として得られる(204.5 g,106%、遊離塩基の1.2855 moleから計算)。
【００８４】
製剤4E：N-tert-ブチルオキシカルボニル-2-S-メチル-4-ピペリジノン
2-メチル-4-pピペリジノン塩酸塩(200 g、1.2855 mole、遊離塩基の推定量)を水(500 ml)に溶解する。その溶液を室温で二塩化メチレン(1 L)およびNaHCO3(180 g 、1.2 L水溶液)水溶液の混合溶液に加える。ジ-tert-ブチルジカルボナート(280 g、1.28 mole)の二塩化メチレン(500 ml)溶液を加え、反応混合物を２０℃で一晩撹拌する。水の層を分離し、二塩化メチレンで二回(500ml)抽出する。有機層を混合し、水(500 ml)で洗浄し、MgSO4(60 g)上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する(276.5 g、赤いオイル)。そのオイルをシクロヘキサン(1 L)に溶解し、シリカゲル(300 g)でプラグ・フィルトレーションする。シリカゲルをシクロヘキサン(2L)および50/50のシクロヘキサン/酢酸エチル(1L)で溶出する。濾液を真空濃縮すると、表題の化合物が黄色の残渣として得られる(261 g、95％)。
【００８５】
あるいは、N-tert-ブチルオキシカルボニル-2-S-メチル-4-ピペリジノンは、以下の方法で、N-(S)-1-フェニルエチル-2-S-メチル-4-ピペリジノンからワンポット合成で製剤される。N-(S)-1-フェニルエチル-2-S-メチル-4-ピペリジノン(200 g、0.9208 mole)をTHF(200 ml)に溶解する。ジ-tert-ブチルジカルボナート(214.7g、0.9838 mole)のTHF(200 ml)溶液を加える。反応混合物を窒素の流れの下に置き、Pd/C (10%の乾燥触媒、10 g)を加える。反応器にN2で3回、その後H2で3回圧力をかける。反応混合物を50℃に加熱し、撹拌しながら一晩水素添加を行なう(3bar H2、約43.5 psi、約300kPa、300 rpm)。TLC分析で反応の終わりを決定する(シリカプレート、シクロヘキサン/酢酸エチル：50/50、初期生成物の完全な消失)。反応混合物を室温まで冷やし、N2で3回反応器に圧力をかける。セライト・パッドを使って触媒を濾過し、THF(200 ml)で洗浄する。溶媒を蒸発除去する(40℃、真空)と、粗生成物が黄色のオイルとして得られる(183.5 g、93%)。
【００８６】
粗生成物をn-ヘキサン(200 mL)に溶解し、20℃で一晩撹拌する。固体を濾過し、n-ヘキサン(50 mL)で洗浄し、20℃で真空乾燥すると、表題の化合物が得られる(78g、39%)。母液を真空濃縮し140gの残渣を得る。溶液を冷やし、20℃で一晩撹拌する。その結果得られる懸濁液を5℃に冷やし、15分撹拌する。固体を濾過し、n-ヘキサン(20ml)で洗浄し、20℃で真空乾燥すると、表題の化合物がさらに得られる(30.6 g、15%)。
【００８７】
製剤5：1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-オール(全部で4異性体)
【化１３】
2006523692.tif 000015
水素化アルミニウムリチウム(0.76 g、20.0 mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(10 mL)に懸濁し、０℃に冷やす。1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-オン(4.06 g、20.0 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を撹拌しながら滴下する。1時間後、飽和カリウム・ナトリウム酒石酸溶液で反応を鎮める。20分後、酢酸エチルで抽出(2x100 mL)し、合わせた有機層をNaCl水溶液(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が得られる(4.15 g、>100%)。質量スペクトル(電子スプレー)：m/z=206.1(M+1)。
【００８８】
製剤6：1-ベンジル-cis-3-メチル-ピペリジン-4-オール
【化１４】
2006523692.tif 000016
1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-オン(5.0 g、24.6 mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(100 mL)に溶解し、その結果得られる溶液を０℃に冷やす。1mLのリチウム・トリ-sec-ブチルホウ素水素化物(L-Selectride（登録商標）)のテトラヒドロフラン(29.6 mL、29.6 mmol)溶液を30分かけて滴下する。０℃で1時間撹拌後、水(50 mL)で反応を鎮め、酢酸エチル(2x100 mL)で抽出し、合わせた有機層をNaCl水溶液(100 mL)で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィを使い、残渣を5%(2M NH3/メタノール)/二塩化メチレンで溶出すると、表題の化合物が鏡像異性体の混合物として得られる(3.84 g、76%)。1H NMR(CDCl3)：7.25(m、5H)、3.8(m、1H)、3.5(s、2H)、2.4(m、3H)、2.2(m、1H)、1.9(m、1H)、1,8(m、2H)、0.95(d、3H)。
【００８９】
製剤7：1-ベンジル-3-trans-メチル-ピペリジン-4-オールラセミ体
【化１５】
2006523692.tif 000017
リン酸(85%、8.17 g)を1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-オン(14.4 g)の水(100 mL)およびメタノール(43 mL)溶液に加え、混合物を−１０℃に冷却する。ホウ化水素ナトリウム(5.36 g)を1時間かけて少しずつ加える。反応混合物を20 mLの5 N NaOHでアルカリ化し、酢酸エチルと飽和NaCl水溶液に分け、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、シリカゲルカラム(110 g、溶媒:ジクロロメタン-2M NH3 メタノール溶液、グラジエント法)で精製すると、表題の化合物が無色のオイルとして得られる (14.504 g)。質量スペクトル(電子スプレー)m/z = 206(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.31(m、4H)、7.26(m、1H)、3.48(s、2H)、3.14(m、1H)、2.86(m、1H)、2.79(m、1H)、2.02(m、1H)、1.90(m、1H)、1.62(m、3H)、0.95(d、J= 6.3 Hz、3H)。
【００９０】
製剤8：N-(S)-フェネチル-2-(R)-メチル-ピペリジン-4-(R)-オール
【化１６】
2006523692.tif 000018
-70℃で、LiAlH(t-butoxy)3(80.73 mLの1M THF溶液、80.73 mmol)をN-(S)-フェネチル-2-(R)-メチル-ピペリジン-4-オン(14,6g、80.73 mmol)のTHF(146 mL)溶液に加える。18時間撹拌する。飽和NH4Cl(50mL)水溶液を加え、室温で15分撹拌する。不均一な混合物をセライトで濾過する。MTBE (100mL)および飽和NH4Cl(50mL)を加え、有機層を抽出し、水の層をMTBE(50mL)で洗浄する。有機画分を合わせ、MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、表題の化合物が得られる(14.6g、収率98%、光学収率92%)。1H NMR(CDCl3、400 MHz)：7.40-7.20(m、5H)、4.30(q、J=7.1Hz、1H)、3.50-3.35(m、1H)、3.15-3.00(m、1H)、2.30-2.15(m、1H)、2.00-1.80(m、3H)、1.60-1.40(m、5H)、1.38-1.20(m、4H)。
【００９１】
製剤9：1-ベンジル-2,2-ジメチル-ピペリジン-4-オール
【化１７】
2006523692.tif 000019
1-ベンジル-2,2-ジメチル-ピペリジン-4-オン(1.0 g、4.6 mmol)およびテトラヒドロフラン(20 mL)を反応させ、０℃に冷やす。撹拌しながら、水素化アルミニウムリチウム(0.175 g、4.6 mmol)を加える。30分後周囲の温度まで温める。30分後、反応混合物の反応を水(50 mL)で鎮める。酢酸エチルで抽出し(2x75 mL)、有機層を混合し、NaCl水溶液(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が得られる(1.0 g、100%)。質量スペクトル(電子スプレー)：m/z=220.1(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.3(m、5H)、4.0(m、1H)、3.8(m、1H)、3.0(m、1H)、2.6(m、1H)、2.3(m、1H)、1.8(m、2H)、1.4(m、3H)、1.25(s、3H)、1.1(s、3H)。
【００９２】
製剤10：1-アリル-2-メチル-ピペリジン-4-オール
【化１８】
2006523692.tif 000020
実施例9-45の方法で、1-アリル-2-メチル-ピペリジン-4-オンを使用して表題の化合物を生成し、遊離塩基の化合物として単離する(71%)。1H NMR(CDCl3)：5.9(m、1H)、5.2(m、2H)、3.6(m、1H)、3.4(m、1H)、3.1(m、1H)、2.9(m、2H)、2.6(m、1H)、2.4(m、1H)、2.3(m、1H)、2.1(m、1H)、1.95(m、1H)、1.6(m、1H)、1.2(m、3H)。
【００９３】
製剤11：1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-オール
【化１９】
2006523692.tif 000021
ブロモメチルシクロプロパン(2.025 g、15 mmol)を4-ヒドロキシピペリジン(3.035 g、30 mmol)のTHF(10 mL)溶液に加え、混合物を一晩通して撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、残渣が得られる。クロマトグラフィにより(シリカゲル、8% 2M NH3-メタノールのCH2Cl2溶液で溶出)、1.087g(47%)の表題化合物が得られる：質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z = 156.2(M+1)；1H NMR(CDCl3、ppm)：3.60(m、1H)、2.81(m、2H)、2.16(d、1H)、2.10(m、3H)、1.84(m、2H)、1.53(m、3H)、0.79(m、1H)、0.44(m、2H)、0.00(m、2H)。
【００９４】
製剤12：4-(3-ブロモ-フェノキシ)-1-メチル-ピペリジン
【化２０】
2006523692.tif 000022
1-メチル-ピペリジン-4-オール(10.06 g、87.34 mmol)をDMF(30 mL)に溶解し、水素化ナトリウム(5.24 g、131.01 mmol)のDMF(155 mL)の撹拌懸濁液に加える。添加が完了したら、５０℃に加熱する。45分後、1-ブロモ-3-フルオロ-ベンゼン(12.2 mL、109.18 mmol)のDMF(15 mL)溶液を加え、撹拌し、６５℃に加熱する。18時間後、周囲の温度まで冷やし、水(5 mL)で反応を鎮め、減圧下でDMFを除去し、水(50 mL)で洗浄し、酢酸エチル/ヘキサンで抽出する(2/1混合物、2x35 mL)。有機層を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧真空で濾過し、濃縮乾固する。溶出液としてジクロロメタン/アンモニア(2.0Mメタノール溶液)20/1を使い、フラッシュクロマトグラフィで精製して、表題の化合物が得られる(15.4 g,65%)。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z = 270.0(M+1)；1HNMR(CDCl3):7.12(t、J = 8.3 Hz、1H)、7.07−7.04(m、2H)、6.83(bd、J = 8.3 Hz、1H)、4.35−4.26(bm、1H)、2.73−2.64(bm、2H)、2.37−2.28(bm、5H)、2.05−1.96(bm、2H)、1.89−1.79(bm、2H)。
【００９５】
製剤13：4-(3-ブロモ-フェノキシ)-1-エチル-ピペリジン
【化２１】
2006523692.tif 000023
製剤12の例1と類似の方法で、1-エチル-ピペリジン-4-オール(850 mg、6.58 mmol)を使用することによって、表題の化合物が淡黄色のオイルとして得られる(797 mg、43%)。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z = 284.1(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.12(t、J = 8.2 Hz、1H)、7.077.04(m、2H)、6.83(dd、J = 2.1 Hz、8.2 Hz、1H)、4.364.29(bm、1H)、2.792.71(bm、2H)、2.47(q、J = 7.0 Hz、2H)、2.402.30(bm、2H)、2.091.99(bm、2H)、1.891.80(bm、2H)、1.12(t、J = 7.0 Hz、3H)。
【００９６】
製剤14：4-(3-ブロモ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化２２】
2006523692.tif 000024
製剤12の例1と類似の方法で、4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(10 g、49.7 mmol)を使用することによって、表題の化合物が無色のオイルとして得られる(15.3g、87%)。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z = 356.0(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.13(t、J = 7.9 Hz、1H)、7.09−7.05(m、2H)、6.84(dd、J = 1.1 Hz、2.4 Hz、1H)、6.82(t、J = 1.8 Hz、1H)、4.44(七重線、J = 3.6 Hz、1H)、3.67(ddd、J = 3.9 Hz、7.7 Hz、13.5 Hz、2H)、3.34(ddd、J = 3.9 Hz、7.7 Hz、13.5 Hz、2H)、1.94−1.86(m、2H)、1.78−1.69(m、2H)、1.47(s、9H)。
【００９７】
製剤15：4-(5-ブロモ-2-クロロ-フェノキシ)-1-メチル-ピペリジン
【化２３】
2006523692.tif 000025
製剤12の例1と類似の方法で、4-ブロモ-1-クロロ-2-フルオロ-ベンゼン(2.0 g、9.55 mmol)を使用することによって、表題の化合物が黄色のオイルとして得られる(2.01 g、83%)。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z = 304.0(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.21(d、J = 8.4 Hz、1H)、7.06(d、J = 2.1 Hz、1H)、7.02(dd、J = 2.1 Hz、8.4 Hz、1H)、4.44−4.35(bm、1H)、2.74−2.63(bm、2H)、2.45−2.36(bm、2H)、2.33(s、3H)、2.06−1.98(bm、2H)、1.96−1.88(bm、2H)。
【００９８】
製剤16：4-(3-ブロモ-5-フルオロ-フェノキシ)-1-メチル-ピペリジン
【化２４】
2006523692.tif 000026
1-メチル-ピペリジン-4-オール(5.97 g、51.81 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)を反応させ、その結果得られる溶液を95%の水素化ナトリウム(1.31 g、51.81 mmol)で少しずつ処理し、撹拌する。1時間後、1-ブロモ-3,5-ジフルオロ-ベンゼン(10.0 g、51.81 mmol)を加え、撹拌し、80℃に加熱する。2時間後、周囲の温度まで冷やし、水(100 mL)と酢酸エチル(100 mL)に分け、水の層を酢酸エチル(100 mL)で洗浄する。酢酸エチルの層を合わせ、水で洗浄する(5x75 mL)。有機層をNaCl水溶液(75 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、オイルが得られる。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィを使い、残渣を10%(2M NH3/メタノール)/二塩化メチレンで溶出すると、表題の化合物が得られる(10.61 g、71%)。質量スペクトル(電子スプレー)：m/z = 288(M+1-1)、290(M+1+1)；1H NMR(CDCl3)：6.85(s、1H)、6.8(m、1H)、6.55(m、1H)、4.3(m、1H)、2.6(m、2H)、2.3(m、5H)、2.0(m、2H)、1.8(m、2H)。
【００９９】
製剤17：4-(2-フルオロ-フェノキシ)-1-メチル-ピペリジン
【化２５】
2006523692.tif 000027
1-メチル-ピペリジン-4-オール(4.61 g)をDMF(25 mL)に溶解し、室温で水素化ナトリウム(95%)(1.11 g)のDMF(25 mL)懸濁液に徐々に加える。混合物を６５℃の油浴で加熱する。30分後、1,2-ジフルオロベンゼン(4.56 g)を加え、６５℃で撹拌する。2時間後、水とエーテルに分け、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させると、黄色のオイルが得られる(5.88 g、収率70%)。質量スペクトル(電子スプレー)m/z = 210(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.05(m、3H)、6.92(m、1H)、4.29(m、1H)、2.71(m、2H)、2.30(s、3H)、2.27(m、2H)、1.99(m、2H)、1.89(m、2H)。
【０１００】
製剤18：4-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェノキシ)-1-メチル-ピペリジン
【化２６】
2006523692.tif 000028
−７８℃で、n-ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液、7.4 mL)を2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン(1.67 g)のTHF(30 mL)溶液に加え、撹拌する。15分後、4-(2-フルオロ-フェノキシ)-1-メチル-ピペリジン(製剤17、1.65 g)のTHF(20 mL)溶液を滴下する。1時間後、1,2-ジブロモ-1,1,2,2-テトラクロロ-エタン(2.57 g)のTHF(15 mL)溶液を滴下し、撹拌する。−７８℃で30分、室温で1時間撹拌後、酢酸エチルと飽和NaCl水溶液に分け、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、シリカゲルカラム(110 g、溶媒：ジクロロメタン-2M NH3メタノール溶液、グラジエント法)で精製すると、表題の化合物が得られる(1.25 g)。質量スペクトル(電子スプレー)m/z = 288(M+1)、290(M+2+1)；1H NMR(CDCl3)：7.12(m、1H)、6.92(m、2H)、4.30(m、1H)、2.69(m、2H)、2.30(s、3H)、2.28(m、2H)、1.97(m、2H)、1.89(m、2H)。
【０１０１】
製剤19：4-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェノキシ)-1-メチル-ピペリジン
【化２７】
2006523692.tif 000029
室温で、1-メチル-ピペリジン-4-オール(2.98 g)のDMF(20 mL)溶液を水素化ナトリウム(95%)(0.72 g)のDMF(25 mL)の懸濁液に徐々に加える。混合物を６５℃の油浴で加熱する。30分後、1-ブロモ-2,3-ジフルオロ-ベンゼン(5.0 g)を加え、６５℃で撹拌する。2時間後、反応混合物を水とエーテルに分け、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させると、黄色のオイルが得られる。シリカゲルカラム(110 g、溶媒：エーテル、エーテル-2M NH3メタノール溶液 19:1、9:1)で分離すると、4-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェノキシ)-1-メチル-ピペリジン(4.06 g、収率54%)、および表題の化合物(1.60 g、収率21%)が得られる。質量スペクトル(電子スプレー)m/z = 288(M+1)、290(M+2+1)；1H NMR(CDCl3)：7.12(m、1H)、6.92(m、2H)、4.30(m、1H)、2.69(m、2H)、2.30(s、3H)、2.28(m、2H)、1.97(m、2H)、1.89(m、2H)。
【０１０２】
製剤20：4-(5-ブロモ-2-メチル-フェノキシ)-1-メチル-ピペリジン
【化２８】
2006523692.tif 000030
水素化ナトリウム(オイル中60%分散、880 mg、22 mmol)を4ヒドロキシ-1-メチル-ピペリジン(2.304 g、20 mmol)のDMF(12 mL)溶液に加え、撹拌する。30分後4-ブロモ-2-フルオロトルエン(4.159 g、22 mmol)を加え、70℃に加熱する。21時間後、飽和NaHCO3溶液で反応を鎮め、エーテルで3回抽出し、有機層を混合し、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、残渣が得られる。クロマトグラフィ(シリカゲル、6% 2M NH3-メタノールCH2Cl2溶液で溶出)で精製すると、表題の化合物が僅かに黄色いオイルとして得られる(3.90 g、69%)。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z = 284.0 (M+1)；1H NMR(CDCl3、ppm)：7.01(m、3H)、4.35(m、1H)、2.66(m、2H)、2.36(m、2H)、2.34(s、3H)、2.19(s、3H)、2.03(m、2H)、1.85(m、2H)。
【０１０３】
製剤21：4-(3-フルオロ-5-ニトロ-フェノキシ)-1-メチル-ピペリジン
【化２９】
2006523692.tif 000031
1-メチル-ピペリジン-4-オール(3.62 g、31.43 mmol)を周囲の温度でN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)に溶解し、水素化ナトリウム(0.83 g、33.0 mmol)を加える。 40分後、1,3-ジフルオロ-5-ニトロ-ベンゼン(5.0 g、31.43 mmol)を加え、６５℃で加熱撹拌する。2時間後、周囲の温度まで冷やし、徐々に水(100 mL)に注ぐ。反応混合物を酢酸エチルで抽出し(3x150 mL)、合わせた有機層をNaCl水溶液(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。シリカゲル・クロマトグラフィを使い、残渣を10%(2M NH3/メタノール)/二塩化メチレンで溶出すると、表題の化合物が得られる(2.76 g、35%)。1H NMR(CDCl3)：7.6(s、1H)、7.5(d、1H)、7.0(d、1H)、4.4(m、1H)、2.7(m、2H)、2.4(m、5H)、2.0(m、2H)、1.9(m、2H)。
【０１０４】
製剤22：4-(3-ブロモ-フェノキシ)-cis-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチリエステル異性体1
【化３０】
2006523692.tif 000032
4-ヒドロキシ-cis-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体1(製剤2、2.53 g、11.75 mmol)を1-メチル-2-ピロリジノン(50 mL)に溶解し、95%水素化ナトリウム(0.33 g、12.93 mmol)で処理し、撹拌し、70℃で加熱する。1時間後、1-ブロモ-3-フルオロ-ベンゼン(1.44 mL、12.93 mmol)を加え、撹拌し、100℃で加熱する。16時間後、周囲の温度まで冷やし、水(100mL)で反応を鎮める。4:1のヘキサン:酢酸エチルで抽出する(2x100 mL)。有機層を混合し、NaCl水溶液(75 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。シリカゲル・クロマトグラフィを使い、残渣を4:1のヘキサン:酢酸エチルで溶出すると、表題の化合物が得られる(2.47g、57%)。1H NMR(CDCl3)：7.15(m、1H)、7.05(m、2H)、6.8(dd、1H)、4.6(m、1H)、4.35(m、1H)、3.9(m、1H)、3.25(m、1H)、1.9(m、3H)、1.75(m、1H)、1.5(s、9H)、1.3(d、3H)。
【０１０５】
製剤23：4-(3-ブロモ-フェノキシ)-cis-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体2
【化３１】
2006523692.tif 000033
4-ヒドロキシ-cis-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体2(製剤3、0.986 g)とDMF(10 mL)を合わせ、それを水素化ナトリウム(95%、0.127 g)のDMF(10 mL)懸濁液に加え、65℃の油浴で加熱する。30分後、1-ブロモ-3-フルオロ-ベンゼン(0.96 g)を加え65℃で加熱する。18時間後、酢酸エチル-ヘキサン(1:4)と飽和NaCl水溶液に分け、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、35gのシリカゲルカラムを使って酢酸エチル-ヘキサン(1:9)で溶出すると、表題の化合物が無色のオイルとして得られる(0.759 g)。1H NMR(CDCl3)：7.13(dd、1H)、7.05(ddd、1H)、7.04(m、1H)、6.81(ddd、1H)、4.63(m、1H)、4.35(m、1H)、3.88(m、1H)、3.23(m、1H)、1.90(m、3H)、1.73(m、1H)、1.46(s、9H)、1.27(d、J= 7.0 Hz、3H)。
【０１０６】
製剤24：(3-ブロモ-フェノキシ)-trans-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体2
製剤23と類似の方法で、4-ヒドロキシ-trans-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体2(製剤3)を使用することにより、表題の化合物が得られる。質量スペクトル(電子スプレー)、m/z 272および270(M-BOC)；1H NMR(CDCl3)：7.11(dd、1H)、7.06(ddd、1H)、7.03(m、1H)、6.81(ddd、1H)、4.54(m、1H)、4.47(m、1H)、4.09(m、1H)、2.94(m、1H)、2.07(m、1H)、1.95(m、1H)、1.72(m、1H)、1.48(m、1H)、1.46(s、9H)、1.21(d、J= 7.0 Hz、3H)。
【０１０７】
製剤25：4-(3-ブロモ-フェノキシ)-trans 2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体1
【化３２】
2006523692.tif 000034
4-ヒドロキシ-trans-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体1(製剤2、3.03 g、14.07 mmol)を1-メチル-2-ピロリジノン(50 mL)に溶解し、95%の水素化ナトリウム(0.33 g、12.93 mmol)で処理し、撹拌し、70℃で加熱する。1時間後、1-ブロモ-3-フルオロ-ベンゼン(1.73mL、15.5 mmol)を加え、撹拌し、100℃で加熱する。16時間後、周囲の温度まで冷やし、水(100 mL)で反応を鎮める。4:1のヘキサン:酢酸エチルで抽出し(2x100 mL)、有機層を混合し、NaCl水溶液(75 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィを使い、残渣を4:1のヘキサン:酢酸エチルで溶出すると、表題の化合物が得られる(2.42 g、46%)。1H NMR(CDCl3)：7.1(m、3H)、6.8(m、1H)、4.55(m、1H)、4.5(m、1H)、4.1(m、1H)、2.95(m、1H)、2.1(m、1H)、1.95(m、1H)、1.7(m、1H)、1.5(m、1H)、1.45(s、9H)、1.2(d、3H)。
【０１０８】
製剤26：1-ベンジル-4-(3-ブロモ-フェノキシ)-cis-3-メチル-ピペリジン
【化３３】
2006523692.tif 000035
1-ベンジル-cis-3-メチル-ピペリジン-4-オール(製剤6、3.84 g、18.73 mmol)を乾燥N,N-ジメチルフォルムアミド(100 mL)に溶解し、60%の水素化ナトリウム(1.05 g、26.22 mmol)で処理し、80℃で加熱撹拌する。1時間後、1-ブロモ-3-フルオロ-ベンゼン(2.51 mL、22.45 mmol)を加え、110℃で加熱撹拌する。16時間後、周囲の温度まで冷やす。水(100 mL)と酢酸エチル(100 mL)に分け、水の層を酢酸エチルで洗浄し(2x100 mL)、有機層を混合し、水(5x100 mL)およびNaCl水溶液(100 mL)で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィを使い、残渣を2%(2M NH3/メタノール)/二塩化メチレンで溶出すると、表題の化合物が鏡像異性体の混合物として得られる(1.69 g、24%)。1H NMR(CDCl3)：7.3(m、5H)、7.1(m、3H)、6.8(m、1H)、4.3(m、1H)、3.5(d、2H)、2.5(m、2H)、2.4(m、2H)、2.0(m、2H)、1.8(m、1H)、1.0(d、3H)。
【０１０９】
製剤27：1-ベンジル-4-(3-ブロモ-フェノキシ)-3-trans-メチル-ピペリジンラセミ体
【化３４】
2006523692.tif 000036
水素化ナトリウム(95%、0.35 g)を1-ベンジル-3-trans-メチル-ピペリジン-4-オール(製剤7、2.37 g)の1-メチル-2-ピロリジノン(50 mL)溶液に加え、65℃の油浴で加熱する。30分後、1-ブロモ-3-フルオロ-ベンゼン(2.22 g)を加え、100℃で加熱する。4時間後、酢酸エチル-ヘキサン(1:4)と飽和NaCl水溶液に分け、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、110gのシリカゲルカラム上を使い、酢酸エチル-ヘキサン(1:9)で溶出し精製すると、表題の化合物が得られる(2.515 g)。質量スペクトル(電子スプレー)m/z = 360(M+1)、362(M+2+1)；1H NMR(CDCl3)：7.32(m、4H)、7.27(m、1H)、7.11(m、1H)、7.05(m、2H)、6.82(m、1H)、3.76(m、1H)、3.52(s、2H)、2.86(m、2H)、2.09(m、2H)、2.00(m、1H)、1.85(m、1H)、1.65(m、1H)、0.97(d、J= 6.7 Hz、3H)。
【０１１０】
製剤28：3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミン
【化３５】
2006523692.tif 000037
窒素気流下で、4-(3-ブロモ-フェノキシ)-1-メチル-ピペリジン(製剤12、5 g、18.5 mmol)、(±)BINAP(576 mg、0.925 mmol)、Pd2(dba)3(424 mg、0.463 mmol)、ベンズヒドリリデンアミン(3.73 mL、22.2 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(2.49 g、25.9 mmol)、およびトルエン(37 mL)を化合させ、撹拌し、80で加熱する。2時間後、周囲の温度まで冷やし、酢酸エチル/ヘキサン(2/1混合、40 mL)で希釈し、水(2x60 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧真空下で濾過し、濃縮乾固すると、6.8gが得られる。この残渣をTHF(60 mL)に溶解し、撹拌する。塩酸(水溶液1N、60 mL)を加え、30分撹拌する。酢酸エチル(25 mL)で希釈し、水(2x60 mL)で洗浄する。水の層を分離し、水酸化ナトリウム(水溶液2N、pH 9にするため、20 mL)でアルカリ性にする。水の層をジクロロメタンで抽出する(3x100 mL)。硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧真空下で濾過し、濃縮乾固する。SCXカラム(３つの10g SCXカラムに分離)を使い、アンモニア(2.0 Mメタノール溶液)で溶出すると、表題の化合物がオフホワイトの固体として得られる(2.52 g、66%、2ステップ)。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z = 207.1(M+1)；1HNMR(CDCl3)：7.03(t、J = 8.1 Hz、1H)、6.34−6.24(m、3H)、4.30−4.22(bm、1H)、3.63(bs、2H)、2.73−2.65(bm、2H)、2.30 (s、3H)、2.29−2.23(bm、2H)、2.03−1.95(bm、2H)、1.87−1.79(bm、2H)。
【０１１１】
製剤29：3-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミン
【化３６】
2006523692.tif 000038
製剤28と類似の方法を基に、4-(3-ブロモ-フェノキシ)-1-エチル-ピペリジン(製剤13、792 mg、2.78 mmol)を使用すれば、表題の化合物が得られる(425 mg、69%、2ステップ)。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z = 221.1(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.04(t、J = 8.0 Hz、1H)、6.32(dd、J = 2.2 Hz、8.0 Hz、1H)、6.28(dd、J = 2.0 Hz、8.0 Hz、1H)、6.25(t、J = 2.2 Hz、1H)、4.34−4.25(bm、1H)、3.63(bs、2H)、2.81−2.72(bm、2H)、2.48(q、J = 7.1 Hz、2H)、2.41−2.31(bm、2H)、2.09−2.00(bm、2H)、1.90−1.80(bm、2H)、1.13(t、J = 7.3 Hz、3H)。
【０１１２】
製剤30：4-(3-アミノ-フェノキシ)-ピペリジン-1-炭酸tert-ブチルエステル
【化３７】
2006523692.tif 000039
製剤28と類似の方法を基に、4-(3-ブロモ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(製剤14、5.01 g、14.07 mmol)を使用すれば、6.42gの対応する4-[3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルが得られる。4-[3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(6.42 g、14.07 mmol)のメタノール(無水、140 mL)の撹拌溶液に、酢酸ナトリウム(無水、2.77 g、33.78 mmol)、次に塩酸ヒドロキシアミン(1.76 g、25.33 mmol)を加え、周囲の温度/室温で撹拌する。1時間後、ジクロロメタン(40 mL)で希釈し、水酸化ナトリウム(水溶液0.1 N、60 mL)で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し(2x60 mL)、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧真空下で濾過し、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィ(20-60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製すると、表題の化合物が淡黄色の固体として得られる(3.85 g、93%、2ステップ)。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z = 237.1(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.04(t、J = 8.0 Hz、1H)、6.34−6.26(m、3H)、4.41(七重線、J = 3.5 Hz、1H)、3.72−3.64(m、2H)、3.32(ddd、J = 3.9 Hz、7.7 Hz、13.2 Hz、2H)、1.93−1.84(m、2H)、1.77−1.68(m、2H)、1.46(s、9H)。
【０１１３】
製剤31：4-クロロ-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミン
【化３８】
2006523692.tif 000040
製剤28と類似の方法で、4-(5-ブロモ-2-クロロ-フェノキシ)-1-メチル-ピペリジン(製剤15、2.01 g、6.58 mmol)を使用すれば、表題の化合物(1.41 g、89%、2ステップ)が得られる。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z = 241.2(M+1)；1HNMR(CDCl3)：7.09(d、J = 8.5 Hz、1H)、6.29(d、J = 2.5 Hz、1H)、6.23(dd、J = 2.5 Hz、8.5 Hz、1H)、4.334.26(bm、1H)、3.64(bs、2H)、2.732.64(bm、2H)、2.362.31(bm、2H)、2.30(s、3H)、2.011.86(bm、4H)。
【０１１４】
製剤32：3-フルオロ-5-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-フェニルアミン
【化３９】
2006523692.tif 000041
4-(3-フルオロ-5-ニトロ-フェノキシ)-1-メチル-ピペリジン(製剤16、2.75 g、10.82 mmol)、鉄粉(2.0 g、35.69 mmol)、メタノール(150 mL)、および1M塩酸水溶液 (3.25 mL、3.25 mmol)を化合させ、撹拌し、加熱還流する。32時間後、周囲の温度まで冷やし、セライトで濾過し、濃縮すると、オイルが得られる。酢酸エチル(100 mL)と1M水酸化ナトリウム水溶液(50 mL)に分け、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィを使い、10% (2M NH3/メタノール)/二塩化メチレンで溶出すると、表題の化合物が得られる(1.35 g、56%)。1H NMR(CDCl3)：6.0(m、3H)、4.2(m、1H)、3.7(bs、2H)、2.7(m、2H)、2.3(m、5H)、2.0(m、2H)、1.8(m、2H)。
【０１１５】
製剤33：2-フルオロ-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミン
【化４０】
2006523692.tif 000042
4-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェノキシ)-1-メチル-ピペリジン(製剤18または19、1.60 g)、ベンズヒドリリデンアミン(1.21 g)、トリス(ジベンジリジンアセトン)-ジパラジウム(0)(0.11 g)、ラセミ体-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィン)-1,1'ビナフチル(0.138g)、およびナトリウムtブトキシド(0.75 g)のトルエン(100 mL)溶液の混合液を加熱還流する。3時間後、室温まで冷やし、SCXカラム(10 g)にのせ、メタノールで洗浄し、生成物を2 M NH3メタノール溶液で溶出する。NH3-メタノール溶液を蒸発させ、35gのシリカゲルカラムを使って、ジクロロメタン-2M NH3メタノール溶液でグラジエント法により溶出すると、ベンズヒドリリデン-[2-フルオロ-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミンが得られる。そのアミンをTHFに溶解し、1N HClを加える。10分後、NH4OHでアルカリ化し、酢酸エチルと飽和NaCl水溶液に分け、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、35gシリカゲルカラムを使って、ジクロロメタン-2M NH3メタノール溶液でグラジエント法により溶出すると、表題の化合物が得られる(1.19 g)。質量スペクトル(電子スプレー)m/z = 225(M+1)；1H NMR(CDCl3)：6.78(m、1H)、6.38(m、2H)、4.25(m、1H)、3.73(br、s、2H)、2.69(m、2H)、2.27(s、3H)、2.26(m、2H)、1.97(m、2H)、1.87(m、2H)。
【０１１６】
製剤34：4-メチル-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミン
【化４１】
2006523692.tif 000043
4-(5-ブロモ-2-メチル-フェノキシ)-1-メチル-ピペリジン(製剤20、3.90 g、13.7 mmol)、ベンゾフェノンイミン(2.98 g、16.44 mmol)、Pd2(dba)3(251 mg、0.27 mmol)、BINAP(512 mg、0.82 mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(1.843 g、19.18 mmol)、およびトルエン(40 mL)を化合させ、85℃で加熱する。9時間後、飽和NaHCO3溶液で反応を鎮め、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を混合し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、残渣が得られる。その残渣をTHF(55 mL)に溶解し、5N HCl(5.5 mL)を加え、撹拌する。1時間後、混合液を0.1N HClで希釈し、酢酸エチル/ヘキサン(1:2)で2回抽出し、水の層をキープし、5N NaOHでpH>11に調整し、二塩化メチレンで3回抽出する。 二塩化メチレンの層を合わせ、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、残渣が得られる。シリカゲル・クロマトグラフィを使い、その残渣を6.5%、2M NH3-メタノールの二塩化メチレン溶液で溶出すると、表題の化合物が黄色のオイルとして得られる(2.80 g、93%)。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z = 221.1(M+1)；1H NMR(CDCl3、ppm)：6.79(d、1H)、6.09(m、2H)、4.16(m、1H)、3.41(s、br、1H)、2.53(m、2H)、2.24(m、2H)、2.19(s、3H)、2.00(s、3H)、1.93-1.68(m、4H)。
【０１１７】
調整35：4-(3-アミノ-フェノキシ)-cis-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体1
【化４２】
2006523692.tif 000044
4-(3-ブロモ-フェノキシ)-cis 2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体1(調整22、2.47 g、6.67 mmol)、ベンズヒドリリデンアミン(1.45 g、8.0 mmol)、トルエン(100 mL)、ナトリウムt-ブトキシド(0.9 g、9.34 mmol)、および２，２’−ビス(ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル(0.17 g、0.27 mmol)を化合させ、撹拌し、100℃で加熱する。10分後、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(0.12g、0.13 mmol)を加え、撹拌し、100℃で加熱する。4時間後、周囲の温度まで冷やし、水(200 mL)と4:1のヘキサン:酢酸エチル(200 mL)に分ける。有機層を分離し、水(100 mL)およびNaCl水溶液(100 mL)で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、オイルが得られる。残渣をメタノール(80 mL)に溶解し、撹拌しながら、酢酸ナトリウム(1.31 g、16.01 mmol)、次に一水素塩化ヒドロキシルアミン(0.83 g、12.0 mmol)で処理する。1時間後、4：1のヘキサン：酢酸エチル(200 mL)と0.5 Mの水酸化ナトリウム水溶液(200 mL)に分ける。有機層を分離し、NaCl水溶液(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィを使い、4:1のヘキサン:酢酸エチルで溶出し精製すると、表題の化合物が得られる(1.17 g、59%)。1H NMR(CDCl3)：7.05(m、1H)、6.3(m、2H)、6.25(m、1H)、4.6(m、1H)、4.35(m、1H)、3.85(m、1H)、3.7(bs、2H)、3.25(m、1H)、1.95(m、2H)、1.8(m、1H)、1.7(m、1H)、1.45(s、9H)、1.3(d、3H)。
【０１１８】
製剤36：4-(3-アミノ-フェノキシ)-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルtrans異性体1
【化４３】
2006523692.tif 000045
製剤31と類似の方法で、4-(3-ブロモ-フェニル)-trans-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルtrans異性体1(製剤25)を使用することにより、表題の化合物が製剤・単離される(収率23%)。1H NMR (CDCl3)：7.1(m、1H)、6.3(m、2H)、6.2(m、1H)、4.55(m、1H)、4.45(m、1H)、4.1(m、1H)、3.65(bs、2H)、2.95(m、1H)、2.1 (m、1H)、2.0 (m、1H)、1.7(m、1H)、1.55(m、1H)、1.5(s、9H)、1.2(d、3H)。
【０１１９】
製剤37：4-[3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-フェノキシ]-cis-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体2
【化４４】
2006523692.tif 000046
4-(3-ブロモ-フェニル)-cis-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体2(製剤23、0.759 g)、ベンズヒドリリデンアミン(0.446 g)、ラセミ体−２，２’−ビス(ジフェニルホスフィノ）−１，１’ビナフチル(50 mg)、およびナトリウムt-ブトキシド(0.269 g)のトルエン(20 mL)溶液の混合物を100℃で加熱する。10分後、トリス(ジベンジリジンアセトン)-ジパラジウム(0)(37 mg)を加え、100℃で加熱する。2.5時間後、酢酸エチル-ヘキサン(1:4)と飽和NaCl水溶液に分け、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、35gのシリカゲルカラムを使って、ジクロロメタン-2M NH3メタノール溶液でグラジエント法に従って溶出し精製すると粗化合物が得られる(0.74 g)。質量スペクトル(電子スプレー)m/z = 471(M+1)。
【０１２０】
製剤38：4-[3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-フェノキシ-trans-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体2
【化４５】
2006523692.tif 000047
製剤37に類似の方法で、4-(3-ブロモ-フェノキシ)-trans-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体2(製剤20B)を使用することにより、表題の化合物が得られる。質量スペクトル(電子スプレー)m/z = 471(M+1)。
【０１２１】
製剤39：4-(3-アミノ-フェノキシ)-cis-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体2
【化４６】
2006523692.tif 000048
酢酸ナトリウム(0.309 g)およびヒドロキシアミン塩酸塩(0.197 g)を4-[3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-フェノキシ]-cis-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体2(製剤37)に加え、室温で撹拌する。1時間後、酢酸エチルと飽和NaCl水溶液に分け、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる。シリカゲルカラム(35g、溶媒：ジクロロメタン-2M NH3メタノール溶液、グラジエント法)で精製すると、表題の化合物が得られる(0.290 g)。質量スペクトル(電子スプレー)m/z = 251(M-57+1)、207(M-BOC+1)；1H NMR(CDCl3)：7.04(t、1H)、6.37(d、1H)、6.35(d、1H)、6.32(t、1H)、4.61(m、1H)、4.33(m、3H)、3.86(m、1H)、3.25(m、1H)、1.93(m、2H)、1.86(m、1H)、1.70(m、1H)、1.46(s、9H)、1.29(d、J= 7.1 Hz、3H)。
【０１２２】
製剤40：4-(3-アミノ-フェノキシ)-trans-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体2
【化４７】
2006523692.tif 000049
製剤39と類似の方法で、4-[3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-フェノキシ]-trans-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体2(製剤34B)を使用することにより、表題の化合物が得られる。質量スペクトル(電子スプレー)m/z = 307(M+1)。1H NMR(CDCl3)：7.04(t、1H)、6.31(m、2H)、6.24(m、1H)、4.53(m、1H)、4.46(m、1H)、4.07(m、1H)、3.87(br、2H)、2.94(m、1H)、2.09(m、1H)、1.97(m、1H)、1.66(m、1H)、1.51(m、1H)、1.46(s、9H)、1.20(d、J= 7.1 Hz、3H)。
【０１２３】
製剤41:ラセミ体3-(1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミン
【化４８】
2006523692.tif 000050
1-ベンジル-4-(3-ブロモ-フェノキシ)-cis-3-メチル-ピペリジン(製剤26、1.29 g、3.58 mmol)、乾燥トルエン(50 mL)、ベンズヒドリリデンアミン(0.84 mL、5.01 mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(0.55 g、5.73 mmol)、および２，２’−ビス(ビフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル(0.09 g、0.14 mmol)を化合させ、撹拌し、100℃で加熱する。10分後、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(0.066 g、0.07 mmol)を加え、撹拌し、100℃で加熱する。2時間後、周囲の温度まで冷やし、水(50 mL)と酢酸エチル(100 mL)に分け、有機層を分離し、NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。
【０１２４】
残渣をテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解し、1M塩酸水溶液(30 mL)で処理する。30分後、1M水酸化ナトリウム水溶液(40 mL)でアルカリ化する。酢酸エチルで抽出し(2x100 mL)、合わせた有機層をNaCl水溶液(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。メタノール洗浄によるSCXカラム(10 g)を使い、2Mアンモニア/メタノールで溶出し、溶出液を濃縮する。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィを使い、5%(2M NH3/メタノール)/二塩化メチレンで溶出し精製すると、表題の化合物が得られる(0.81 g、76%)。質量スペクトル(電子スプレー)：m/z = 297.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.3(m、5H)、7.0(t、1H)、6.3(m、1H)、6.2(m、2H)、4.3(m、1H)、3.6(bs、2H)、3.5(d、2H)、2.4(m、4H)、2.0(m、2H)、1.7(m、1H)、1.0(d、3H)。
【０１２５】
製剤42：3-(1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミンcis 異性体1
【化４９】
2006523692.tif 000051
Chiralcel OD（登録商標）4.6 x 250mmカラムを使い、ラセミ体cis 3-(1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミン(製剤 41、15.65g)を20/80 IPA/ヘプタンw/0.2% DMEA(流速：1.0 mL/分)で溶出すると、94.1% EE(5.98 g、38%)の表題化合物が得られる。質量スペクトル(電子スプレー)：m/z = 297.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.3(m、5H)、7.0(t、1H)、6.35(dd、1H)、6.25(m、2H)、4.3(m、1H)、3.6(bs、2H)、3.5(m、2H)、2.4(m、4H)、2.0(m、2H)、1.75(m、1H)。
【０１２６】
製剤43：3-(1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミンcis異性体2
【化５０】
2006523692.tif 000052
Chiralcel OD（登録商標）4.6 x 250mmカラムを使い、ラセミ体cis 3-(1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミン(製剤41、15.65g)を20/80 IPA/ヘプタンw/0.2% DMEA(流速：1.0 mL/分)で溶出すると、99.2% EE(5.72g、37%)の表題化合物が得られる。質量スペクトル(電子スプレー)：m/z = 297.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.3(m、5H)、7.0(t、1H)、6.35(dd、1H)、6.25(m、2H)、4.3(m、1H)、3.6(bs、2H)、3.5(m、2H)、2.4(m、4H)、2.0(m、2H)、1.75(m、1H)。
【０１２７】
製剤44：ラセミ体3-(1-ベンジル-3-trans-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミン
【化５１】
2006523692.tif 000053
1-ベンジル-3-trans-メチル-4-(3-ブロモ-フェノキシ)ピペリジン(製剤27、2.50 g)、ベンズヒドリリデンアミン(1.509 g)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'ビナフチル(0.173 g)、およびナトリウムt-ブトキシド(0.934 g)のトルエン(100 mL)溶液の混合物を100℃で加熱する。10分後、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(127 mg)を加え、100℃で加熱する。4時間後、結果として得られるベンズヒドリリデン-[3-(1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミンの混合物に濃塩酸(4 mL)を加え、100℃で20分加熱する。酢酸エチルと飽和NaCl水溶液に分ける。水の層を5N NaOHでアルカリ化し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、35gのシリカゲルカラムを使い、ジクロロメタン-2M NH3メタノール溶液でグラジエント法に従って溶出し精製すると、表題の粗化合物が得られる(1.602 g)。質量スペクトル(電子スプレー)m/z = 297(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.32(m、4H)、7.26(m、1H)、7.03(m、1H)、6.33(m、1H)、6.28(m、1H)、6.25(m、1H)、3.73(m、1H)、3.62(br、s、2H)、3.51(s、2H)、2.85(m、2H)、2.09(m、2H)、1.97(m、1H)、1.83(m、1H)、1.65(m、1H)、0.97(d、J= 6.3 Hz、3H)。
【０１２８】
製剤45：3-(1-ベンジル-3-trans-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)フェニルアミン異性体1および2
【化５２】
2006523692.tif 000054
ラセミ体3-(1-ベンジル-3-trans-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミン(製剤44)をCharalpak AD（登録商標）/100%アセトニトリルを使って異性体1(574 mg)および異性体2(672 mg)に分離する。
【０１２９】
ピリジン
製剤46：2-クロロ-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン
【化５３】
2006523692.tif 000055
水素化ナトリウム(鉱油中に60%分散、5.4 g、135.1 mmol)をDMF(100 mL)に加え、０℃に冷やす。4-ヒドロキシ-1-メチルピペリジン(15.6 g、135.1 mmol)のDMF(100 mL)溶液を加える。反応物を1時間室温まで温め、固体の2,6-ジクロロピリジン(20.0 g、135.1 mmol)を少しずつ加える。反応物を撹拌し、１２０℃で12時間加熱する。反応物を室温まで冷やし、ジエチルエーテルと水に分ける。ジエチルエーテルで3回抽出し、有機層を混合し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮する。クロマトグラフィ(シリカゲル、酢酸エチル、次に5% 2 M NH3-メタノール/酢酸エチル)を使用することにより、表題の化合物が淡黄色の液体として得られる(25.5 g、収率83%)。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z = 227.1(M+1)；1H NMR: δ(CDCl3、ppm)、7.46(t、J = 7.2 Hz、15.6 Hz、1H)、6.82(d、J = 6.3 Hz、1H)、6.59(d、J = 8.0 Hz、1H)、5.03(m、1H)、2.66(bs、2H)、2.28(bs、5H)、2.00(m、2H)、1.80(m、2H)；C11H15ClN2O・0.8 H2Oの計算値分析：理論：C、54.80；H、6.94；N、11.62。観察：C、54.51；H、6.20；N、11.60。
【０１３０】
製剤47：2-(1-アリル-2-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6-クロロ-ピリジン
【化５４】
2006523692.tif 000056
製剤46と類似の方法で、N-アリル-2-メチル-4-ヒドロキピペリジン(製剤10)を使用することにより、表題の化合物が遊離塩基として得られる(収率61%)。1H NMR(CDCl3)：7.5(dd、1H)、6.8(d、1H)、6.6(d、1H)、5.9(m、1H)、5.2(m、2H)、5.0(m、1H)、3.5(m、1H)、3.0(m、2H)、2.45(m、1H)、2.3(m、1H)、2.2(m、2H)、1.7(m、1H)、1.5(m、1H)、1.2(d、3H)。
【０１３１】
製剤48：4-(6-クロロ-ピリジン-2-イルオキシ)-cis-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体2
【化５５】
2006523692.tif 000057
水素化ナトリウム(95%、0.318 g)を4-ヒドロキシ-cis-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体2(製剤3、2.465 g)のDMSO(100 mL)溶液に加え、６５℃の油浴で加熱する。30分後、2,6-ジクロロピリジン(1.864 g)を加え、１００℃で加熱する。4時間後、酢酸エチル-ヘキサン(1:4)と飽和NaCl水溶液に分け、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、35gのシリカゲルカラムを使い、酢酸エチル-ヘキサン(1:39)で溶出し精製すると、表題の化合物(3.26 g)が得られる。1H NMR(CDCl3)：7.50(t、1H)、6.87(d、1H)、6.61(d、1H)、5.38(m、1H)、4.35(m、1H)、3.89(m、1H)、3.22(m、1H)、1.93(m、3H)、1.75(m、1H)、1.46(s、9H)、1.26(d、3H)。
【０１３２】
製剤49：4-(6-クロロ-ピリジン-2-イルオキシ)-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルcis異性体1
【化５６】
2006523692.tif 000058
製剤48と類似の方法で、4-ヒドロキシ-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルcis 1(製剤2)を使用するこよによって、表題の化合物が得られる。(収率88%)。1H NMR(CDCl3)：7.5(dd、1H)、6.9(d、1H)、6.6(d、1H)、5.4(m、1H)、4.4(m、1H)、3.9(m、1H)、3.2(m、1H)、1.9(m、3H)、1.75(m、1H)、1.45(s、9H)、1.25(d、3H)。
【０１３３】
製剤50：4-(6-クロロ-ピリジン-2-イルオキシ)-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルtrans異性体1
【化５７】
2006523692.tif 000059
製剤48と類似の方法で、4-ヒドロキシ-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルtrans異性体1 (製剤2)を使用することによって、表題の化合物が得られる(収率41%)。1H NMR(CDCl3)：7.5(dd、1H)、6.85(d、1H)、6.6(d、1H)、5.3(m、1H)、4.6(m、1H)、4.1(m、1H)、3.0(m、1H)、2.2(m、1H)、2.0(m、1H)、1.7(m、1H)、1.5(m、1H)、1.45(s、9H)、1.25(d、3H)。
【０１３４】
製剤51：2-(1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6-クロロ-ピリジン(4異性体)
【化５８】
2006523692.tif 000060
製剤48と類似の方法で、ラセミ体の1-ベンジル-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン(製剤5)を使用することにより、表題の化合物が得られる。1H NMR(CDCl3)：7.48(dd、1H)、7.30(m、5H)、6.84(d、1H)、6.62(d、1H)、4.66(m、1H)、3.54(s、2H)、2.88(m、2H)、2.21(m、2H)、1.92(m、2H)、1.63(q、1H)、0.92(d、3H)。
【０１３５】
製剤52：6-(1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イルアミン(cis異性体)
【化５９】
2006523692.tif 000061
製剤48と類似の方法で、ラセミ体の1-ベンジル-cis-3-メチル-ピペリジン-4-オール(製剤6)を使用することによって、表題の化合物が得られる(収率84%)。質量スペクトル(電子スプレー)：m/z=317.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.48(dd、1H)、7.26(m、5H)、6.84(d、1H)、6.64(d、1H)、5.20(m、1H)、3.52(s、2H)、2.55(m、2H)、2.31(m、2H)、2.06(m、2H)、1.83(m、1H)、0.95(d、3H)。
【０１３６】
製剤53：ラセミ体2-(1-ベンジル-3-trans-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6-クロロ-ピリジン
【化６０】
2006523692.tif 000062
ラセミ体の1-ベンジル-3-trans-メチル-ピペリジン-4-オール(製剤713.356 g)および1-メチル-2-ピロリジノン(50 mL)を化合させ、水素化ナトリウム(95%、1.81 g)を加え、１００℃の油浴で加熱する。30分後、2,6-ジクロロピリジン(11.55 g)を加え、１００℃で加熱する。18時間後、酢酸エチル-ヘキサン(1：4)と飽和NaCl水溶液に分け、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、２つのシリカゲルカラムを使い、酢酸エチル-ヘキサン(1：9)で溶出すると、表題の化合物が得られる(17.25 g)。質量スペクトル(電子スプレー)m/z = 317(M+1)、319(M+2+1)；1H NMR(CDCl3)：7.48(t、1H)、7.32(m、4H)、7.26(m、1H)、6.84(dd、1H)、6.61(dd、1H)、4.68(m、1H)、3.52(s、2H)、2.87(m、2H)、2.12(m、2H)、1.98(m、1H)、1.88(m、1H)、1.62(m、1H)、0.91(d、J= 6.7 Hz、3H)。(ファイル：mn4-a01246-184)。
【０１３７】
製剤54：2-(1-ベンジル-2,2-ジメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6-クロロ-ピリジン
【化６１】
2006523692.tif 000063
1-ベンジル-2,2-ジメチル-ピペリジン-4-オール(製剤9、1.08 g、4.92 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)、および95%水素化ナトリウム(0.12 g、4.92 mmol)を化合させ、撹拌する。30分後、2,6-ジクロロピリジン(0.67 g、4.52 mmol)を加え、撹拌し、120℃で加熱する。18時間後、周囲の温度まで冷やし、水(100 mL)と酢酸エチル(100 mL)に分ける。有機層を分離し、水の層を酢酸エチルで抽出する(2x100 mL)。有機層を混合し、水(5x100 mL)、次に飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィを使い、9：1のヘキサン：酢酸エチルで溶出し精製すると、表題の化合物が得られる(0.57 g、38%)。質量スペクトル(電子スプレー)：m/z=331.1(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.5(dd、1H)、7.3(m、5H)、6.8(d、1H)、6.6(d、1H)、5.2(m、1H)、3.9(d、1H)、3.2(d、1H)、2.65(m、1H)、2.4(m、1H)、2.0(m、2H)、1.7(m、1H)、1.6(m、1H)、1.3(s、3H)、1.2(s、3H)。
【０１３８】
製剤55:2-ブロモ-6-(1-(S)-フェニルエチル-2-cis-(R)-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン
【化６２】
2006523692.tif 000064
室温で、N-(S)-フェネチル-2-(R)-メチル-ピペリジン-4-(R)-オール2049877(製剤8、14.6 g、66.6 mmol)を60% NaH(4g、99.9 mmol)のNMP(116 mL)溶液に加える。15分後、反応混合物を2時間またはH2の発生が終わるまで50℃で加熱する。直後に、50℃で、2,6-ジブロモピリジン(16 g、67.93 mmol)を加え、反応混合物を100℃で2.5時間加熱する。反応混合物を室温まで冷やし、NaCl水溶液(200 mL)および水(100mL)を加える。水の層をMTBE(3X200 mL)で抽出する。有機画分を合わせ、MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でさらに精製すると、表題の化合物が得られる(87%)。
【０１３９】
製剤56：2-クロロ-6-(1-シクロプロピルメチル-ピペラジン-4-イルオキシ)-ピリジン
【化６３】
2006523692.tif 000065
NaH(オイル中60%の分散、130 mg、3.25 mmol)を1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-オール(製剤11、458 mg、2.95 mmol)のDMF(8 mL)溶液に加え、20分撹拌する。次に、混合物に2,6-ジクロロピリジンを加え、１２０℃で一晩加熱する。反応を飽和NaHCO3で鎮め、二塩化メチレンで3回抽出する。有機層を混合し、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、残渣が得られる。クロマトグラフィ(シリカゲル)を使い、4% 2M NH3-メタノールの二塩化メチレン溶液で溶出すると、480 mg (61%)の表題化合物が得られる。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z = 267.2(M+1)；1H NMR(CDCl3、ppm)：7.39(t、1H)、6.75(d、1H)、6.52(d、1H)、4.96(m、1H)、2.75(m、2H)、2.30(m、2H)、2.19(d、2H)、1.97(m、2H)、1.75(m、2H)、0.76(m、1H)、0.43(m、2H)、0.00(m、2H)。
【０１４０】
製剤57：4-(6-クロロ-ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化６４】
2006523692.tif 000066
NaH(オイルに60%分散、420 mg、10.5 mmol)をN-t-Boc-4-ヒドロキシピペリジン(2.013 g、10 mmol)のDMSO(20 mL)溶液に加え、20分撹拌する。反応混合物に2,6-ジクロロピリジン(1.479 g、10 mmol)を加え、１１０℃で12時間加熱する。反応を0.1N NaOHで鎮め、エーテル/酢酸エチル(4：1)で3回抽出する。有機層を混合し、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、残渣が得られる。クロマトグラフィ(シリカゲル)を使い、8%酢酸エチル・ヘキサン溶液で溶出すると、2.256g(72%)の表題化合物が得られる。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z = 335.0(M+Na)；1H NMR(CDCl3、ppm)：7.52(t、1H)、6.89(d、1H)、6.64(d、1H)、5.24(m、1H)、3.77(m、2H)、3.32(m、2H)、2.00(m、2H)、1.76(m、2H)、1.49(s、9H)。
【０１４１】
製剤58：2-クロロ-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン
【化６５】
2006523692.tif 000067
製剤56と類似の方法で、4-ヒドロキシ-1-メチルピペリジン(2.303 g、20 mmol)およびDMSO(40 mL)(溶媒)を使用することにより、3.484g(77%)の表題化合物が得られる。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z = 228.0(M+1)；1H NMR(CDCl3、ppm)：7.52(t、1H)、6.88(d、1H)、6.64(d、1H)、5.09(m、1H)、2.72(m、2H)、2.33(m、5H)、2.05(m、2H)、1.86(m、2H)。
【０１４２】
製剤59：2-アミノ-6-(1-(S)-フェニルエチル-2-cis-(R)-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン
【化６６】
2006523692.tif 000068
オートクレーブ中、7 M NH3のエチレングリコール(58.28 mL、408 mmol)溶液および酸化銅(I)(58.38mg、0.408 mmol)を2-ブロモ-6-(1-(S)-フェニルエチル-2-cis-(R)-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン(製剤55、15.3g、40.8 mmol)のNMP(20 ml)溶液に加える、オートクレーブを密閉し、混合物を85℃に20時間温める。反応混合物を室温まで冷やし、水(80 mL)と10 M NaOH(16 mL)を加える。水の層をシクロヘキサン(3x200 mL)で抽出する。有機層を混合し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、表題化合物が粗生成物として得られる(13.5 g)。シリカゲルで濾過すると、表題化合物が得られる(10g、純度95%、修正収率85%)。
【０１４３】
製剤60：6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イルアミン
【化６７】
2006523692.tif 000069
2-クロロ-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン(製剤46、7.0 g、31.0 mmol)、Pd2(dba)3(1.41 g、1.5 mmol)、(±)-BINAP (1.92 g、3.0 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(4.15 g、43.0 mmol)、およびベンゾフェノンイミン(6.9 mL、37.0 mmol)を化合させ、200 mLのトルエン中、80℃で加熱する。18時間後、反応を室温まで冷やし、酢酸エチルと水に分ける。酢酸エチル(1X)、二塩化メチレン(2X)で抽出し、有機層を混合し、MgSO4上で乾燥し、濃縮する。残渣を1:1の1 N HCl水溶液/THF(200 mL)に溶解し、室温で撹拌する。2時間後、水の層を5 N NaOHで pH >10に調整する。酢酸エチルと水に分け、水の層を酢酸エチル(1X)、二塩化メチレン(3X)で抽出する。有機層を混合し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、0-20% 2 M NH3メタノール/酢酸エチル溶液で溶出)で精製すると、表題の化合物が得られる(6.3 g、収率99%)。質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 208.1(M+1)；C11H17N3O・HCl・0.85 H2Oの計算値分析：理論:C、51.00;H、7.67；N、16.22。観察:C、50.72；H、7.27；N、16.22。
【０１４４】
製剤61：4-[6-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-ピリジン-2-イルオキシ]-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルcis異性体1
【化６８】
2006523692.tif 000070
4-(6-クロロ-ピリジン-2-イルオキシ)-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルcis異性体1 (製剤49、4.50 g、13.77 mmol)、トルエン(150 mL)、ベンズヒドリリデンアミン(3.0 g、16.52 mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(1.85 g、19.28 mmol)、および2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(0.343 g、0.55 mmol)を化合させ、撹拌し、100℃で加熱する。10分後、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(0.252g、0.275 mmol)を加え、撹拌し、100℃で加熱する。3時間後、周囲の温度まで冷やす。水(200 mL)と4:1のヘキサン:酢酸エチル(200 mL)に分ける。水の画分を分離し、4:1のヘキサン:酢酸エチル(200 mL)でもう一度洗浄する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィを使い、残渣を9:1:0.2のヘキサン:酢酸エチル:2Mアンモニア/メタノールで溶出し精製すると、表題の化合物が得られる(6.08 g、94%)。1H NMR(CDCl3)：7.8(d、2H)、7.45(m、4H)、7.3(m、3H)、7.2(m、2H)、6.3(dd、2H)、5.1(m、1H)、4.2(m、1H)、3.8(m、1H)、3.2(m、1H)、1.6(m、4H)、1.5(s、9H)、1.2(d、3H)。
【０１４５】
製剤62：4-[6-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-ピリジン-2-イルオキシ]-cis-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体2
【化６９】
2006523692.tif 000071
4-(6-クロロ-ピリジン-2-イルオキシ)-cis-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体2(製剤48、0.725 g)、ベンズヒドリリデンアミン(0.482 g)、ラセミ体-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'ビナフチル(55 mg)、およびナトリウムt-ブトキシド(0.299 g)のトルエン(20 mL)溶液を化合させ、100℃で加熱する。10分後、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(41 mg)を加え、100℃で加熱する。2.5時間後、酢酸エチル-ヘキサン(1:4)と飽和NaCl水溶液に分け、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、10gのシリカゲルカラムを使い、ジクロロメタン-2M NH3メタノール溶液でグラジエント法に従って溶出し精製すると、表題化合物の粗生成物が得られる(1.19 g)。質量スペクトル(電子スプレー)：m/z=472(M+1)。
【０１４６】
製剤63：4-(6-アミノ-ピリジン-2-イルオキシ)-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体1
【化７０】
2006523692.tif 000072
4-[6-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-ピリジン-2-イルオキシ]-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルcis異性体1(製剤61)、メタノール(150 mL)、酢酸ナトリウム(2.54 g、30.94 mmol)、および一水素塩化ヒドロキシルアミン(1.61 g、23.2 mmol)を化合させ、撹拌する。30分後、0.25 Mの水酸化ナトリウム溶液(100 mL)と1:1のヘキサン:酢酸エチル(300 mL)に分ける。有機層を混合し、NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィを使い、残渣を9:1:0.2のヘキサン:酢酸エチル:2Mのアンモニア/メタノールで溶出し精製すると、表題の化合物が得られる(2.81 g、70%)。1H NMR(CDCl3)：7.3(dd、1H)、6.05(m、2H)、5.3(m、1H)、4.3(m、1H)、4.25(bs、2H)、3.85(m、1H)、3.25(m、1H)、1.9(m、3H)、1.7(m、1H)、1.5(s、9H)、1.3(d、3H)。
【０１４７】
製剤64：4-(6-アミノ-ピリジン-2-イルオキシ)-cis-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体2
【化７１】
2006523692.tif 000073
4-[6-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-ピリジン-2-イルオキシ]-cis-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体2(製剤62、1.19 g)のメタノール(30 mL)溶液、酢酸ナトリウム(0.497 g)、およびヒドロキシアミン塩酸塩(0.316 g)を化合させ、室温で撹拌する。1時間後、ジクロロメタンと飽和NaCl水溶液に分け、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、シリカゲルカラムを使い、ジクロロメタン-2M NH3メタノール溶液でグラジエント法に従って溶出し精製すると、表題の化合物が得られる(0.687 g)。1H NMR(CDCl3)：7.33(t、1H)、6.03(m、2H)、5.25(m、1H)、4.33(m、3H)、3.87(m、1H)、3.25(m、1H)、1.91(m、3H)、1.73(m、1H)、1.46(s、9H)、1.27(d、3H)。
【０１４８】
製剤65：ラセミ体 6-(1-ベンジル-3-trans-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イルアミン
【化７２】
2006523692.tif 000074
ラセミ体 2-(1-ベンジル-3-trans-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6-クロロ-ピリジン(製剤53、10.32 g)、ベンズヒドリリデンアミン(7.08 g)、ラセミ体−２，２’−ビス(ジフェニルホスフィノ）−１，１’ビナフチル(0.811 g)、およびナトリウムt-ブトキシド(4.38 g)のトルエン(200 mL)溶液を化合させ、100℃で加熱する。15分後、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(0.596 g)を加え、100℃で加熱する。4時間後、その結果得られるベンズヒドリリデン-[6-(1-ベンジル-3-trans-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-アミンに濃塩酸(10 mL)を加え、100℃で加熱する。30分後、酢酸エチルと飽和NaCl水溶液に分ける。水の層を5N NaOHでアルカリ化し、酢酸エチルで抽出し、無水硫化ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、シリカゲルカラムを使って、ジクロロメタン-2M NH3メタノール溶液でグラジエント法に従って溶出し精製すると、表題の化合物が得られる(7.6 g、収率78%)。質量スペクトル(電子スプレー)m/z = 298(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.33(m、5H)、7.26(m、1H)、6.06(d、1H)、6.02(d、1H)、4.51(m、1H)、4.22(br、s、2H)、3.52(s、2H)、2.85(m、2H)、2.15(m、2H)、1.97(m、1H)、1.85(m、1H)、1.63(m、1H)、0.92(d、J= 6.7 Hz、3H)。
【０１４９】
製剤66：6-(1-ベンジル-2,2-ジメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イルアミン
【化７３】
2006523692.tif 000075
2-(1-ベンジル-2,2-ジメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6-クロロ-ピリジン(製剤54、0.57 g、1.72 mmol)、ベンズヒドリリデンアミン(0.31 g、1.72 mmol)、およびトルエン(20 mL)を化合させ、ナトリウムt-ブトキシド(0.22 g、2.24 mmol)、２，２’−ビス(ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル(0.043 g、0.69 mmol)を加え、撹拌し、８０℃で加熱する。10分後、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(0.032 g、0.345 mmol)を加え、撹拌し、８０℃で加熱する。16時間後、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(0.032 g、0.345 mmol)を加え、加熱を続ける。さらに24時間後、周囲の温度まで冷やす。水(50 mL)と酢酸エチル(50 mL)に分ける。有機層を分離し、NaCl水溶液(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をテトラヒドロフラン(80 mL)に溶解し、撹拌しながら、1Mの塩酸水溶液(30 mL)で処理する。1時間後、2Mの水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応混合物をアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィを使い、残渣を5%(2Mアンモニア/メタノール)/ジクロロメタンで溶出し精製すると、純度の低い表題化合物が得られる(0.50 g)。質量スペクトル(電子スプレー)：m/z=312.2(M+1)。
【０１５０】
製剤67：6-(1-アリル-2-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イルアミン
【化７４】
2006523692.tif 000076
製剤66と類似の方法で、2-クロロ-6-(1-アリル-2-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)ピペリジン(製剤47)を使用することによって、表題の化合物が得られる41%)。この生成物を特徴付けする事なく後に続くステップで使用しすることで、本発明の化合物が得られる。
【０１５１】
製剤68：6-(1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イルアミン(4異性体)
【化７５】
2006523692.tif 000077
製剤66と類似の方法で、2-クロロ-6-(1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン(製剤51)を使用することにより、表題の化合物が得られる(39%)。1H NMR(CDCl3)：7.35(m、6H)、6.08(d、1H)、6.02(d、1H)、4.51(m、1H)、4.23(s、2H)、3.54(bs、2H)、2.89(m、2H)、2.14(m、2H)、1.93(m、2H)、1.63(m、1H)、0.94(d、3H)。
【０１５２】
製剤69：6-(1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イルアミンcis異性体1および2
【化７６】
2006523692.tif 000078
製剤66と類似の方法で、ラセミ体2-クロロ-6-(1-ベンジル-cis-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン(製剤52)を使用し、Chiralcel OJ（登録商標）4.6x250mmカラム上で、20/5/75 IPA/メタノール/ヘプタンw/0.2% DMEA(流速：1.0 mL/分)により溶出し分離すると、2種類のcis鏡像異性体が得られる。質量スペクトル(電子スプレー)：m/z=298.2(M+1)。
【０１５３】
製剤70：6-(1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イルアミン
【化７７】
2006523692.tif 000079
2-クロロ-6-(1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン(製剤56、480 mg、1.80 mmol)、ベンゾフェノンイミン(391 mg、2.16 mmol)、BINAP(67 mg、0.11 mmol)、pd2(dba)3(33 mg、0.036 mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(242 mg、2.52 mmol)、およびトルエン(8 mL)を化合させ、100℃で14時間加熱する。飽和NaHCO3溶液で反応を鎮め、酢酸エチルで3回抽出する。有機層を混合し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると残渣が得られる。その残渣をTHF(10 mL)に溶解し、5N HCl(1.0 mL)を加え、30分撹拌する。混合物を0.1N HCl溶液で希釈し、酢酸エチル-ヘキサン(1:2)で2回抽出する。水の層をキープし、5N NaOH溶液でpH>11に調整し、二塩化メチレンで3回抽出する。有機層を混合し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、残渣が得られる。クロマトグラフィ(シリカゲル)を使い、7% 2M NH3-メタノールの二塩化メチレン溶液で溶出すると、表題化合物310 mg (70%)が白色の固体として得られる。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z = 248.1(M+1)；1H NMR(CDCl3、ppm)：7.23(t、1H)、5.95(pseudo-t、2H)、4.81(m、1H)、4.14(s、br、2H)、2.76(m、2H)、2.26(m、2H)、2.18(d、2H)、1.92(m、2H)、1.71(m、2H)、0.80(m、1H)、0.44(m、2H)、0.00(m、2H)。
【０１５４】
調整71：4-(6-アミノ-ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化７８】
2006523692.tif 000080
4-(6-クロロ-ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(製剤57、2.256 g、7.2 mmol)、ベンゾフェノンイミン(1.568 g、8.6 mmol)、BINAP(269 mg、0.43 mmol)、Pd2(dba)3(132 mg、0.144 mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(969 mg、10.08 mmol)、および(50 mL)を化合させ、95℃で12時間加熱する。飽和NaHCO3溶液で反応を鎮め、酢酸エチルで3回抽出する。有機層を混合し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、残渣が得られる。その残渣をメタノール(70 mL)に溶解し、酢酸ナトリウム(1.42 g、17.3 mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(900 mg、13 mmol)を加え、室温で30分撹拌する。1N NaOHとCH2Cl2に分け、水の層をCH2Cl2で2回抽出する。有機層を混合し、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、残渣が得られる。クロマトグラフィ(シリカゲル、12-25%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出)を使うと、表題化合物が黄色の固体として2.06g(98%)得られる。質量スペクトル(イオンスプレー)：294.1(M+1)；1H NMR(CDCl3、ppm)：7.35(t、1H)、6.08(d、1H)、6.06(d、1H)、5.09(m、1H)、4.32(s、br、2H)、3.75(m、2H)、3.29(m、2H)、1.94(m、2H)、1.73(m、2H)、1.49(s、9H)。
【０１５５】
製剤72：6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イルアミン
【化７９】
2006523692.tif 000081
製剤70と類似の方法で、2-クロロ-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン(製剤58、1.525 g、6.73 mmol)を使用することにより、1.097g(79%)の表題化合物が得られる。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z = 208.0(M+1)；1H NMR(CDCl3、ppm)：7.34(t、1H)、6.06(m、2H)、4.92(m、1H)、4.26(s、br、2H)、2.72(m、2H)、2.32(m、5H)、2.05(m、2H)、1.82(m、2H)。
【０１５６】
製剤73：N-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-アセトアミド
【化８０】
2006523692.tif 000082
塩化アセチル(118 mg、0.11 mL、1.50 mmol)を6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イルアミン(製剤72、260 mg、1.25 mmol)のトリエチルアミン(190 mg、0.26 mL、1.88 mmol)およびTHF(10 mL)溶液に徐々に加え、40℃で一晩加熱する。反応を0.1N NaOHで鎮め、二塩化メチレンで3回抽出する。有機層を混合し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、残渣が得られる。クロマトグラフィ(シリカゲル)を使い、4.5% 2M NH3-メタノールの二塩化メチレン溶液で溶出すると、238mg(76%)の表題化合物がオイルとして得られる。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z = 250.0(M+1)；1H NMR(CDCl3、ppm)：7.70(m、2H)、7.56(t、1H)、6.44(d、1H)、4.91(m、1H)、2.68(m、2H)、2,34(m、5H)、2.20(s、3H)、2.00(m、2H)、1.81(m、2H)。
【０１５７】
製剤74：エチル-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-アミン
【化８１】
2006523692.tif 000083
LiAlH4(108 mg、2.85 mmol)をN-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-アセトアミド(製剤73、238 mg、0.95 mmol)のTHF(10 mL)溶液に加え、3日間加熱還流する。反応を水で鎮め、1N NaOHと水を加え、30分撹拌する。二塩化メチレンで3回抽出し、有機層を混合し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、残渣が得られる。クロマトグラフィ(シリカゲル)を使い、4% 2M NH3-メタノールの二塩化メチレン溶液で溶出すると。110mg(49%)の表題化合物が無色のオイルとして得られる。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z = 236.0(M+1)；1H NMR(CDCl3、ppm)：7.34(t、1H)、6.00(d、1H)、5.90(d、1H)、4.95(m、1H)、4.30(m、1H)、3.26(m、2H)、2.73(m、2H)、2.31(s、3H)、2.29(m、2H)、2.02(m、2H)、1.84(m、2H)、1.25(t、3H)。
【０１５８】
製剤75：4-(3-フルオロ-5-ニトロ-フェニルフルファニル)-1-メチル-ピペラジン
【化８２】
2006523692.tif 000084
1-メチル-ピペラジン-4-チオール(1.4 g、10.67 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)を化合させ、0℃に冷やす。95%水素化ナトリウム(0.28 g、11.20 mmol)を加え、周囲の温度まで温め、撹拌する。40分後、1,3-ジフルオロ-5-ニトロ-ベンゼン (1.21 mL、10.67 mmol)を加え、撹拌し、65℃で加熱する。3時間後、周囲の温度まで冷やし、水(50 mL)を加える。酢酸エチルで抽出し(3x50 mL)、合わせた有機層を水(3x50 mL)、次にNaCl水溶液(50 mL)で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィを使い、残渣を0% (2M NH3/メタノール)/二塩化メチレンで溶出すると、表題の化合物が得られる(0.31 g、11%)。質量スペクトル(電子スプレー)：m/z = 271.1(M+1)。
【０１５９】
製剤76：3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルスルファニル)-フェニルアミン
【化８３】
2006523692.tif 000085
3-アミノ-ベンゼンチオール(1.87 mL、17.83 mmol)、4-クロロ-1-メチル-ピペリジン塩酸塩(2.0 g、11.76 mmol)、炭酸セシウム(8.42 g、25.87 mmol)、およびジメチルホルムアミド(60 mL)を化合させ、撹拌し、80℃で加熱する。18時間後、周囲の温度まで冷やし、濾過する。濾液を水(3x20 mL)で洗浄し、ジエチルエーテルで抽出する(2x30 mL)。有機層を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。ジクロロメタン/2.0 Mアンモニアのメタノール溶液(混合比20:1)を使いシリカゲルのプラグを通して精製すると、表題化合物が薄いオレンジ色のオイルとして得られる(1.52 g、58%)。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z = 223.1(M+1)、1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：7.10(t、J = 7.8 Hz,1H)、6.84−6.80(m、1H)、6.77(t、J = 2.0 Hz、1H)、6.58(ddd、J = 0.8、2.2、8.0 Hz、1H)、3.69(bs、2H)、3.09(bs、1H)、2.85(m、2H)、2.31(s、3H)、2.16-1.99(m、4H)、1.79-1.64(m、2H)。13C NMR(遊離塩基、CDCl3)：146.7、135.2、129.4、122.0、118.4、113.7、55.1、46.1、43.6、32.5。
【０１６０】
実施例1：N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド塩酸塩
【化８４】
2006523692.tif 000086
密閉したチューブの中で、塩化ベンゾイル(0.062 mL、0.534 mmol)を3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミン(製剤28、102 mg、0.494 mmol)のジオキサン(3.5 mL)溶液に加え、110℃で2時間加熱する。アンモニア(2.0 Nメタノール溶液)を使いSCXカラムで精製すると、表題化合物が遊離塩基として得られる(137 mg、91%)。残渣をジエチルエーテルに溶解し、エーテルを含む塩化水素(1.0 M)で処理する。その結果得られるゴム状の物質をエーテルで粉砕すると、表題化合物が塩酸塩として得られる(139 mg、オフホワイトの固体)。質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 311.2(M+1)、1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：7.97(bs、N-H)、7.85-7.82(m、2H)、7.52(tt、J = 1.3 Hz、7.3 Hz、1H)、7.49-7.42(m、3H)、7.22(t、J = 8.1 Hz、1H)、7.05(d、J = 8.1 Hz、1H)、6.69(dd、J = 2.1 Hz、8.3 Hz、1H)、4.38-4.30(bm、1H)、2.72-2.62(bm、2H)、2.35-2.23(bm、5H)、2.04-1.96(bm、2H)、1.89-1.79(bm、2H)。C19H23ClN2O2・0.6H2Oの計算値分析：C、63.80；H、6.82；N、7.83。観察 C、63.67；H、6.62；N、7.83。
【０１６１】
実施例2：2-クロロ-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド塩酸塩
【化８５】
2006523692.tif 000087
3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミン(製剤28、185 mg、0.90 mmol)およびジクロロメタン(9 mL)を化合させ、ピリジン(0.145 mL、1.79 mmol)を加え、0℃で5分撹拌する。2-クロロ-ベンゾイル塩化物(0.142 mL、1.12 mmol)を加え、周囲の温度まで温め、撹拌する。18時間後、ジクロロメタン(10 mL)で希釈し、水酸化ナトリウムで洗浄する(1N、3x10 mL)。有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィを使い、ジクロロメタン/アンモニア(2.0 Nメタノール溶液)[20/1]で溶出し精製すると、表題の化合物が遊離塩基として得られる(112 mg、36%)。この残渣をジエチルエーテルに溶解し、エーテルを含む塩化水素(1.0 M)で処理する。その結果得られるゴム状の物質をエーテルで粉砕すると、表題化合物が白色の固体として得られる(115 mg)。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z = 345.1(M+1)；1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：7.88(bs、N-H)、7.76(dd、J = 1.5 Hz、7.3 Hz、1H)、7.52(bs、1H)、7.47-7.36(m、3H)、7.28-7.24(m、2H)、7.03(d、J = 8.0 Hz、1H)、6.72(dd、J = 8.2 Hz、2.4 Hz、1H)、4.48(bs、1H)、2.88-2.80(bm、2H)、2.66-2.56(bm、2H)、2.45(s、3H)、2.22-2.13(bm、2H)、2.01-1.92(bm、2H)。
【０１６２】
実施例3：4-フルオロ-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド塩酸塩
【化８６】
2006523692.tif 000088
実施例2と類似の方法で、4-フルオロ-ベンゾイル塩化物(0.154 mL、1.30 mmol)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(250 mg、73%)。実施例2と類似の方法に従って、表題化合物が塩酸塩として得られる(259 mg、黄色の固体)。質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 329.2(M+1)、1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：7.90-7.86(m、2H)、7.80(bs、N-H)、7.46(t、J = 2.0 Hz、1H)、7.24(t、J = 8.2 Hz、2H)、7.16(t、J = 8.5 Hz、2H)、7.03(d、J = 8.3 Hz、1H)、6.71(dd、J = 2.1 Hz、8.3 Hz、1H)、4.43-4.36(bm、1H)、2.78-2.69(bm、2H)、2.34-2.44(bm、2H)、2.35(s、3H)、2.11-2.03(bm、2H)、1.94-1.85(bm、2H)。C19H22ClFN2O2・0.5H2Oの計算値分析：C、61.04；H、6.20；N、7.49。観察C、60.96；H、5.92；N、7.79。
【０１６３】
実施例4：2-ブロモ-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド塩酸塩
【化８７】
2006523692.tif 000089
実施例1と類似の方法で、2-ブロモ-ベンゾイル塩化物(0.070 ml、0.534 mmol)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(186 mg、98%)。実施例1と類似の方法に従って、表題化合物が塩酸塩として得られる(180 mg、オフホワイトの固体)：Mp：269℃(dec.)；質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 389.0(M+1)、1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：7.67-7.62(m、3H)、7.49(bs、N-H)、7.42(td、J = 1.2 Hz、7.6 Hz、1H)、7.33(td、J = 1.8 Hz、7.8 Hz、1H)、7.26(t、J = 8.2 Hz、1H)、7.03(d、J = 8.2 Hz、1H)、6.72(dd、J = 2.4 Hz、8.4 Hz、1H)、4.46-4.37(bm、1H)、2.82- 2.68(bm、2H)、2.51-2.27(bm、5H)、2.17-2.04(bm、2H)、1.97-1.85(bm、2H)。C19H22BrClN2O2・0.5H2Oの計算値分析：C、52.49；H、5.33；N、6.44。観察 C、52.56；H、5.26；N、6.35。
【０１６４】
実施例5：2,6-ジフルオロ-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド塩酸塩
【化８８】
2006523692.tif 000090
実施例1と類似の方法で、密閉したチューブを使い、2,6-ジフルオロ-ベンゾイル塩化物(0.68 ml、0.544 mmol)を3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミン(製剤 24、102 mg、0.494 mmol)のジオキサン(3.5 mL)溶液に加え、110℃で2時間加熱する。SCXカラムを使い、アンモニア(2.0 Nメタノール溶液)で溶出し精製すると、表題化合物が遊離塩基として得られる(154 mg、90%)。実施例1と類似の方法に従って、表題化合物が塩酸塩として得られる(147 mg、白色の固体)。Mp：136-8℃；質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 347.1(M+1)；1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：7.62(bs、N-H)、7.47(s、1H)、7.42(t、J = 2.0 Hz、7.4 Hz、1H)、7.24(t、J = 8.1 Hz、1H)、7.04-6.97(m、3H)、6.73(dd、J = 2.0 Hz、8.1 Hz、1H)、4.43-4.35(bm、1H)、2.75-2.67(bm、2H)、2.39-2.33(bm、2H)、2.32(s、3H)、2.09-2.00(bm、2H)、1.92-1.82(bm、2H)。C19H21ClF2N2O2・0.5H2Oの計算値分析：C、58.24；H、5.66；N、7.15。観察C、58.56；H、5.50；N、7.12。
【０１６５】
実施例6：3,4-ジフルオロ-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド塩酸塩
【化８９】
2006523692.tif 000091
実施例5と類似の方法で、3,4-ジフルオロ-ベンジル塩化物(0.012 mL)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(33 mg、100%)。実施例2と類似の方法に従って、表題化合物が塩酸塩として得られる(10 mg、黄色の固体)。質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 347.1(M+1)；1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：8.00(bs、N-H)、7.75-7.68(m、1H)、7.63-7.58(m、1H)、7.23(dd、J = 8.3 Hz、16.4 Hz、1H)、7.04(d、J = 7.8 Hz、1H)、6.70(dd、J = 1.8 Hz、8.3 Hz、1H)、4.36-4.29(bm、1H)、2.72-2.63(bm、2H)、2.35-2.25(bm、5H)、2.05-1.96(bm、2H)、1.89-1.79(bm、2H)；C19H21ClF2N2O2・0.25H2Oの計算値分析：C、58.92；H、5.60；N、7.23。観察C、58.78；H、5.56；N、6.98. 
【０１６６】
実施例7：2,4-ジフルオロ-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド塩酸塩
【化９０】
2006523692.tif 000092
実施例5と類似の方法で、2,4-ジフルオロ-ベンゾイル塩化物(0.060 mL、0.485 mmol)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(145 mg、86%)。実施例2と類似の方法に従って、表題化合物が塩酸塩として得られる(143 mg、黄褐色の固体)。質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 347.1(M+1)；1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：8.32(bd、J = 15.3 Hz、N-H)、8.24-8.17(m、1H)、7.49(s、1H)、7.28-7.24(m、1H)、7.09-7.02(m、2H)、6.97-6.91(m、1H)、6.72(dd、J = 2.3 Hz、8.3 Hz、1H)、4.48-4.40(bm、1H)、2.83-2.73(bm、2H)、2.56-2.43(bm、2H)、2.40(s、3H)、2.19-2.07(bm、2H)、1.99-1.87(bm、2H)。
【０１６７】
実施例8：2,6-ジクロロ-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド塩酸塩
【化９１】
2006523692.tif 000093
実施例5と類似の方法で、2,6-ジクロロ-ベンゾイル塩化物(0.076 mL、0.533 mmol)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(170 mg、92%)。実施例2と類似の方法に従って、表題化合物が塩酸塩として得られる(163 mg、オフホワイトの固体)。Mp：170-1℃；質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 379.1(M+1)；1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：7.46-7.43(bm、2H)、7.38 - 7.23(m、4H)、7.04(d、J = 8.2 Hz、1H)、6.74(dd、J = 2.2 Hz、8.2 Hz、1H)、4.43 - 4.37(bm、1H)、2.77 - 2.68(bm、2H)、2.43 - 2.34(bm、2H)、2.34(s、3H)、2.11 - 2.02(bm、2H)、1.94 - 1.84(bm、2H)。C19H21Cl3N2O2・0.5H2Oの計算値分析：C、53.73；H、5.22；N、6.60。観察C、53.42；H、5.06；N、6.58。
【０１６８】
実施例9：2,4-ジクロロ-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド塩酸塩
【化９２】
2006523692.tif 000094
実施例5と類似の方法で、2,6-ジクロロ-ベンゾイル塩化物(0.075 ml、0.534 mmol)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(156 mg、85%)。実施例2と類似の方法に従って、表題化合物が塩酸塩として得られる(157 mg、白色の固体)。Mp：131-3℃；質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 379.0(M+1)；1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：7.86(bs、N-H)、7.73(d、J = 8.4 Hz、1H)、7.48(d、J = 2.0 Hz、1H)、7.46(bs、1H)、7.37(dd、J = 2.0 Hz、8.4 Hz、1H)、7.25(t、J = 8.2 Hz、1H)、7.03(d、J = 8.2 Hz、1H)、6.73(dd、J = 2.2 Hz、8.4 Hz、1H)、4.45 - 4.36(bm、1H)、2.80 - 2.69(bm、2H)、2.49 - 2.36(bm、2H)、2.37(s、3H)、2.14 - 2.04(bm、2H)、1.95 - 1.86(bm、2H)；C19H21Cl3N2O2・0.5H2Oの計算値分析：C、53.73；H、5.22；N、6.60。観察C、53.56；H、4.87；N、6.50. 
【０１６９】
実施例10：2-クロロ-6-フルオロ-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド塩酸塩
【化９３】
2006523692.tif 000095
実施例5と類似の方法で、2-クロロ-6-フルオロ-ベンゾイル塩化物(106 mg、0.549 mmol)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(159 mg、90%)。実施例2と類似の方法に従って、表題化合物が塩酸塩として得られる(173 mg、オフホワイトの固体)。Mp：153-4℃；質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 363.1(M+1)；1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：7.49(bs、N-H)、7.46(bs、1H)、7.39 - 7.33(m、1H)、7.28 - 7.23(m、2H)、7.09(t、J = 8.4 Hz、1H)、7.03(d、J = 8.2 Hz、1H)、6.73(dd、J = 2.1 Hz、8.1 Hz、1H)、4.43 - 4.37(bm、1H)、2.76 - 2.68(bm、2H)、2.43 - 2.34(bm、2H)、2.34(s、3H)、2.10 - 2.02(bm、2H)、1.93 - 1.84(bm、2H)；C19H21Cl2FN2O2・0.25H2Oの計算値分析：C、56.52；H、5.37；N、6.94。観察C、56.68；H、5.28；N、7.02。
【０１７０】
実施例11：2-クロロ-4-フルオロ-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド塩酸塩
【化９４】
2006523692.tif 000096
実施例5と類似の方法で、2-クロロ-6-フルオロ-ベンゾイル塩化物(0.138 mL、1.06 mmol)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(152 mg、86%)。実施例2と類似の方法に従って、表題化合物が塩酸塩として得られる(156 mg、オフホワイトの固体)。Mp：213℃；質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 363.1(M+1)；1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：8.68(bs、1H)、7.43  7.32(m、2H)、7.13  6.87(m、4H)、6.64(bs、1H)、4.22(bs、1H)、2.56(bs、2H)、2.19(bs、5H)、1.88(bs、2H)、1.75(bs、2H)。
【０１７１】
実施例12：2-クロロ-N-[3-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-4-フルオロ-ベンズアミド塩酸
【化９５】
2006523692.tif 000097
実施例5と類似の方法で、2-クロロ-6-フルオロ-ベンゾイル塩化物(0.054 mL、0.420 mmol)および3-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミン(製剤29)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(131 mg、91%)。実施例2と類似の方法に従って、表題化合物が塩酸塩として得られる(130 mg、白色の固体)。Mp：91℃；質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 377.2(M+1)；1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：8.14(bs、N-H)、7.68(dd、J = 6.1 Hz、8.7 Hz、1H)、7.40(bs、1H)、7.21(t、J = 8.1 Hz、1H)、7.14(dd、J = 2.5 Hz、8.3 Hz、1H)、7.06−7.01(m、2H)、6.70(dd、J = 2.4 Hz、8.3 Hz、1H)、4.38−4.31(m、1H)、2.75−2.67(bm、2H)、2.41(q、J = 7.1 Hz、2H)、2.33−2.24(bm、2H)、2.04−1.97(bm、2H)、1.87−1.78(bm、2H)、1.08(t、J = 7.4 Hz、3H)；C20H23Cl2FN2O2・0.25H2Oの計算値分析：C、57.49；H、5.67；N、6.70。観察C、57.45；H、5.31；N、6.59。
【０１７２】
実施例13：2-クロロ-N-[3-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-6-フルオロ-ベンズアミド塩酸塩
【化９６】
2006523692.tif 000098
実施例12と類似の方法で、2,6-ジフルオロ-ベンゾイル塩化物(0.054 mL、0.420 mmol)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(100 mg、69%)。実施例2と類似の方法に従って、表題化合物が塩酸塩として得られる(103 mg、白色の固体)。Mp：262℃(dec.)；質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 377.2(M+1)；1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：8.02(bs、N-H)、7.40(s、1H)、7.29(dd、J = 7.2 Hz、15.3 Hz、1H)、7.23 7.16(m、2H)、7.05 6.9 (m、2H)、6.69(dd、J = 1.9 Hz、8.1 Hz、1H)、4.35 4.29(bm、1H)、2.73 2.66(bm、2H)、2.40(q、J = 7.4 Hz、2H)、2.29 2.22(bm、2H)、2.03 1.95(bm、2H)、1.85 1.76(bm、2H)、1.07(t、J = 7.1 Hz、3H)；C20H23Cl2FN2O20.25H2Oの計算値分析：C、57.49；H、5.67；N、6.70。観察C、57.14；H、5.81；N、6.52。
【０１７３】
実施例14：2,4,6-トリフルオロ-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド塩酸塩
【化９７】
2006523692.tif 000099
実施例5と類似の方法で、2,4,6-トリフルオロ-ベンゾイル塩化物(106 mg、0.545 mmol)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(144 mg、81%)。実施例2と類似の方法に従って、表題化合物が塩酸塩として得られる(147 mg、オフホワイトの固体)。Mp：136℃(dec.)；質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 365.1(M+1)、1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：7.60(bs、1H)、7.44(bs、1H)、7.27 - 7.22(m、1H)、7.01(d、J = 8.1 Hz、1H)、6.80 - 6.71(m、3H)、4.42 - 4.35(bm、1H)、2.75 - 2.67(bm、2H)、2.41 - 2.34(bm、2H)、2.34(s、3H)、2.10 - 2.02(bm、2H)、1.92 - 1.83(bm、2H)；C19H20ClF3N2O2・0.5H2Oの計算値分析：C、55.68；H、5.16；N、6.84。観察C、55.59；H、5.20；N、6.86。
【０１７４】
実施例15：2,3,4-トリフルオロ-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド塩酸塩
【化９８】
2006523692.tif 000100
実施例5と類似の方法で、2,3,4-トリフルオロ-ベンゾイル塩化物(0.016 mL)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(36 mg、99%)。 実施例2と類似の方法に従って、表題化合物が塩酸塩として得られる(10 mg、オフホワイトの固体)。質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 365.1(M+1)；1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：8.21(bd、J = 12.9 Hz、N-H)、7.93 - 7.86(m、1H)、7.42(bs、1H)、7.26(t、J = 8.2 Hz、1H)、7.16 - 7.09(m、1H)、7.05(d、J = 8.2 Hz、1H)、6.73(dd、J = 2.3 Hz、8.2 Hz、1H)、4.40 - 4.33(bm、1H)、2.73 - 2.65(bm、2H)、2.37 - 2.27(bm、5H)、2.07 - 2.98(bm、2H)、1.91 - 1.81(bm、2H)。
【０１７５】
実施例16：N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-2-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド塩酸塩
【化９９】
2006523692.tif 000101
実施例5と類似の方法で、2-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル塩化物(122 mg、0.544 mmol)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(133 mg、70%)。実施例2と類似の方法に従って、表題化合物が塩酸塩として得られる(145 mg、白色の固体)：Mp：119-21℃；質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 395.1(M+1)；1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：8.27(bs、N-H)、8.09(dd、J = 1.8 Hz、7.8 Hz、1H)、7.57(td、J = 1.8 Hz、7.8 Hz、1H)、7.49 - 7.44(m、2H)、7.35(dt、J = 1.2 Hz、8.3 Hz、1H)、7.25(t、J = 8.2 Hz、1H)、7.02(dd、J = 1.4 Hz、8.0 Hz、1H)、6.73(dd、J = 2.4 Hz、8.3 Hz、1H)、4.43 - 4.36(bm、1H)、2.77 - 2.68(bm、2H)、2.43 - 2.34(bm、2H)、2.34(s、3H)、2.11 - 2.02(bm、2H)、2.94 - 2.85(bm、2H)；C20H22ClF3N2O3の計算値分析：C、55.75；H、5.15；N、6.50。観察C、55.49；H、5.21；N、6.67。
【０１７６】
実施例17：N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-2-トリフルオロメチル-ベンズアミド塩酸塩
【化１００】
2006523692.tif 000102
実施例5と類似の方法で、2-トリフルオロメチル-ベンゾイル塩化物(0.079 ml、0.533 mmol)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(149 mg、81%)。実施例2と類似の方法に従って、表題化合物が塩酸塩として得られる(146 mg、白色の固体)。Mp：135-6℃；質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 379.1(M+1)；1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：7.76(bd、J = 7.6 Hz、1H)、7.65(d、J = 4.6 Hz、2H)、7.63 - 7.57(m、1H)、7.43(bs、1H)、7.41(bt、J = 2.2 Hz、1H)、7.25(t、J = 8.2 Hz、1H)、7.00(dd、J = 1.4 Hz、8.1 Hz、1H)、6.73(dd、J = 2.2 Hz、8.3 Hz、1H)、4.44 - 4.35(bm、1H)、2.77 - 2.68(bm、2H)、2.44 - 2.34(bm、2H)、2.34(s、3H)、2.11 - 2.02(bm、2H)、1.93 -1.84(bm、2H)；C20H22ClF3N2O2・0.25H2Oの計算値分析：C、57.28；H、5.41；N、6.68。観察C、57.13；H、5.42；N、6.82。
【０１７７】
実施例18：4-フルオロ-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-2-トリフルオロメチル-ベンズアミド塩酸塩
【化１０１】
2006523692.tif 000103
実施例5と類似の方法で、4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンゾイル塩化物(0.018 ml)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(39 mg、100%)。実施例2と類似の方法に従って、表題化合物が塩酸塩として得られる(10 mg、オフホワイトの固体)。質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 397.1(M+1)；1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：7.66 - 7.60(m、2H)、7.42(dd、J = 2.4 Hz、8.8 Hz、1H)、7.35(t、J = 2.0 Hz、1H)、7.30(td、J = 2.4 Hz、8.1 Hz、1H)、7.23(t、J = 8.1 Hz、1H)、6.99(dd、J = 1.4 Hz、8.0 Hz、1H)、6.72(dd、J = 2.0 Hz、8.3 Hz、1H)、4.38 - 4.31(bm、1H)、2.72 - 2.64(bm、2H)、2.36 - 2.25(bm、5H)、2.06 - 1.97(bm、2H)、1.89 - 1.80(bm、2H)；C20H21ClF4N2O2・0.25H2Oの計算値分析：C、54.93；H、4.96；N、6.41。観察C、54.96；H、4.94；N、6.13。
【０１７８】
実施例19：6-フルオロ-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-2-トリフルオロメチル-ベンズアミド塩酸塩
【化１０２】
2006523692.tif 000104
実施例5と類似の方法で、2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-ベンゾイル塩化物(0.015 mL)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(39 mg、98%)。実施例2と類似の方法に従って、表題化合物が塩酸塩として得られる(12 mg、オフホワイトの固体)。質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 397.1(M+1)；1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：7.75(bs、N-H)、7.57 - 7.50(m、2H)、7.37 - 7.32(m、2H)、7.23(t、J = 8.2 Hz、1H)、7.01(dd、J = 1.7 Hz、8.0 Hz、1H)、6.72(dd、J = 2.2 Hz、8.3 Hz、1H)、4.38 - 4.31(bm、1H)、2.72 - 2.63(bm、2H)、2.36 - 2.26(bm、5H)、2.05 - 1.97(bm、2H)、1.89 -1.79(bm、2H)。
【０１７９】
製剤77：4-[3-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化１０３】
2006523692.tif 000105
０℃で、ピリジン(0.66 mL、8.21 mmol)を4-(3-アミノ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(製剤30、2.0 g、6.84 mmol)のジクロロメタン(35 mL)溶液に加える。撹拌し、2-クロロ-4-フルオロベンゾイル塩化物(1.45 g、7.52 mmol)を滴下する。０℃で30分、室温で1時間撹拌する。ジクロロメタン(30 mL)で希釈し、水酸化ナトリウム(1N、2x25 mL)で洗浄する。有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィを使い、酢酸エチル/ヘキサン[20-40%]で溶出し精製すると。表題化合物が得られる(3.0 g、98%)。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z = 449.0(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.87(bs、N-H)、7.80 (dd、J = 6.1 Hz、8.6 Hz、1H)、7.48(s、1H)、7.28−7.24(m、1H)、7.21(dd、J = 2.5 Hz、8.4 Hz、1H)、7.11(td、J = 2.2 Hz、8.4 Hz、1H)、7.03(d、J = 8.4 Hz、1H)、6.73(dd、J = 2.2 Hz、8.4 Hz、1H)、4.52(七重線、J = 3.6 Hz、1H)、3.69(ddd、J = 3.7 Hz、7.7 Hz、13.6 Hz、2H)、3.35(ddd、J = 3.9 Hz、7.7 Hz、13.6 Hz、2H)、1.97−1.89(m、2H)、1.81−1.72(m、2H)、1.46(s、9H)。
【０１８０】
実施例20：2-クロロ-4-フルオロ-N-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド塩酸塩
【化１０４】
2006523692.tif 000106
4-[3-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(製剤77、2.99 g、6.67 mmol)、ジオキサン(30 mL)、および塩化水素のジオキサン溶液(4M、15 mL)を化合させ、室温で撹拌する。2時間後、減圧濃縮し溶媒を除去し、真空乾燥すると、表題化合物が白色の固体として得られる(2.56 g、100%)。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z = 349.0(M+1)；C18H19Cl2FN2O2・0.25 H2Oの計算値分析：C、55.47；H、5.04；N、7.19。観察 C、55.26；H、5.09；N、6.80。
【０１８１】
実施例21：2-クロロ-6-フルオロ-N-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド塩酸塩
【化１０５】
2006523692.tif 000107
4-(3-アミノ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(製剤30、100 mg、0.342 mmol)、ジオキサン(2 mL)、およびポリマー結合モルホリン樹脂(205 mg、0.513 mmol)を化合させ、2-クロロ-6-フルオロ-ベンゾイル塩化物(0.048 mL、0.376 mmol)を加え、振盪し(J-KEM（登録商標）ブロック)、１０６℃に加熱する。2時間後、メタノール(5 mL)で希釈し、トリスアミン樹脂(100 mg)を加え、回転蒸発装置で一晩振盪し、濾過し、濃縮し、それを次のステップで直接使用する。メタノール(5 mL)と塩化アセチル(2.5 mL)を化合させ、０℃で撹拌する。1時間後、4-[3-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルのメタノール(2 mL)溶液を加え、室温で撹拌する。30分後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(10 mL)に溶解し、NaHCO3(飽和水溶液、10 mL)で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、100 mg (84%、2ステップ)の表題化合物が遊離塩基として得られる。実施例２、実施例３と類似の方法に従い、表題化合物が塩酸塩として得られる(130 mg、オフホワイトの固体)。Mp：139-42℃；質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 311.2(M+1)；1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：8.19(bs、N-H)、7.41(t、J = 2.1 Hz、1H)、7.35−7.29(m、1H)、7.26−7.20(m、2H)、7.07−7.02(m、2H)、6.70(dd、J = 2.3 Hz、8.4 Hz、1H)、4.43−4.36(m、1H)、3.11−3.04(m、2H)、2.74−2.67(m、2H)、2.50(bs、N-H)、2.04−1.95(m、2H)、1.72−1.62(m、2H)。
【０１８２】
実施例22：2,4,6-トリフルオロ-N-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド塩酸塩
【化１０６】
2006523692.tif 000108
実施例21と類似の方法で、2,4,6-トリフルオロ-ベンゾイル塩化物(0.049 mL、0.376 mmol)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(80 mg、67%、2ステップ)。実施例21と類似の方法に従って、表題化合物が塩酸塩として得られる(87 mg、オフホワイトの固体)。Mp：185-7℃；質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 311.2(M+1)；1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：7.62(bs、N-H)、7.43(t、J = 2.1 Hz、1H)、7.28−7.23(m、1H)、7.04(dd、J = 1.5 Hz、8.2 Hz、1H)、6.81−6.71(m、3H)、4.51−4.45(bm、1H)、3.22−3.14(bm、2H)、2.90−2.81(bm、2H)、2.12−1.74(bm、5H)。
【０１８３】
実施例23：N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル-ニコチンアミド
二塩酸塩
【化１０７】
2006523692.tif 000109
実施例2と類似の方法で、塩化ニコチノイル(161 mg、0.903 mmol)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(109 mg、48%)。実施例2と類似の方法に従って、表題化合物が塩酸塩として得られる(125 mg、白色の固体)。Mp：73-4℃；質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 312.1(M+1)；1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：9.09(d、J = 2.0 Hz、1H)、8.78(dd、J = 1.7 Hz、4.9 Hz、1H)、8.21(dt、J = 2.0 Hz、8.0 Hz、1H)、7.88(bs、N-H)、7.49 - 7.43(m、2H)、7.27(t、J = 8.0 Hz、1H)、7.07(d、J = 8.0 Hz、1H)、6.74(dd、J = 2.0 Hz、8.0 Hz、1H)、4.45 - 4.39(bm、1H)、2.81 - 2.72(bm、2H)、2.51 - 2.42(bm、2H)、2.38(s、3H)、2.16 - 2.06(bm、2H)、1.96 - 1.87(bm、2H)；C18H23Cl2N3O2・0.25H2Oの計算値分析：C、55.60；H、6.09；N、10.81。観察C、55.91；H、6.31；N、10.54。
【０１８４】
実施例24：N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-イソニコチンアミド二塩酸塩
【化１０８】
2006523692.tif 000110
実施例5と類似の方法で、塩化イソニコチオイル(95 mg、0.533 mmol)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(114 mg、75%)。実施例2と類似の方法に従って、表題化合物が塩酸塩として得られる(135 mg、黄褐色の固体)。Mp：172-5℃；質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 312.2(M+1)；1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：9.09(bs、1H)、8.78(d、J = 4.4 Hz、1H)、8.20(d、J = 8.0 Hz、1H)、7.92(bs、N-H)、7.48 - 7.42(m、2H)、7.26(t、J = 8.0 Hz、1H)、7.07(d、J = 8.0 Hz、1H)、6.73(dd、J = 2.0 Hz、8.3 Hz、1H)、4.42 - 4.35(bm、1H)、2.77 - 2.67(bm、2H)、2.41 - 2.34(bm、2H)、2.33(s、3H)、2.10 - 2.01(bm、2H)、1.93 - 1.83(bm、2H)。
【０１８５】
実施例25：3-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミン塩酸塩
【化１０９】
2006523692.tif 000111
実施例5と類似の方法で、3-クロロ-チオフェン-2-カルボニル塩化物(0.018 ml)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(35 mg、100%)。実施例2と類似の方法に従って、表題化合物が塩酸塩として得られる(10 mg、オフホワイトの固体)。質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 351.0(M+1)；1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：8.74(bs、N-H)、7.53(bd、J = 5.3 Hz、1H)、7.47(bs、1H)、7.23(t、J = 8.2 Hz、1H)、7.05 - 7.01(m、2H)、6.71(dd、J = 1.8 Hz、8.2 Hz、1H)、4.42 - 4.34(bm、1H)、2.73 - 2.63(bm、2H)、2.39 - 2.38(bm、5H)、2.07 - 1.98(bm、2H)、1.91 - 1.81(bm、2H)；C17H20Cl2N2O2Sの計算値分析：C、52.72；H、5.20；N、7.23。観察C、52.39；H、5.06；N、6.88。
【０１８６】
実施例26：シクロブタンカルボン酸[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド塩酸塩
【化１１０】
2006523692.tif 000112
実施例5と類似の方法で、塩化シクロブタンカルボニル(0.011 mL)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(39 mg、100%)。実施例2と類似の方法に従って、表題化合物が塩酸塩として得られる(10 mg、黄色の固体)。質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 289.1(M+1)；1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：7.41(bs、N-H)、7.19 - 7.12(m、2H)、6.89(bd、J = 7.6 Hz、1H)、6.63(bd、J = 7.6 Hz、1H)、4.37 - 4.29(bm、1H)、3.19 - 3.08(bm、1H)、2.72 - 2.63(bm、2H)、2.41 - 2.28(bm、6H)、2.25 - 2.16(bm、2H)、2.05 - 1.78(bm、6H)；C17H25ClN2O2・0.5H2Oの計算値分析：C、61.16；H、7.85；N、8.39。観察C、61.21；H、7.77；N、8.16。
【０１８７】
実施例27：3-メチル-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ブチルアミド塩酸塩
【化１１１】
2006523692.tif 000113
実施例5と類似の方法で、3-メチル-ブチリル塩化物(0.012 mL)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(26 mg、90%)。実施例2と類似の方法に従って、表題化合物が塩酸塩として得られる(11 mg、黄褐色の固体)。質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 291.2(M+1)；1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：7.37(bs、N-H)、7.24(bs、1H)、7.17(t、J = 8.2 Hz、1H)、6.91(d、J = 8.0 Hz、1H)、6.64(d、J = 8.0 Hz、1H)、4.37 - 4.29(bm、1H)、2.72 - 2.63(bm、2H)、2.34 - 2.26(bm、5H)、2.20(s、3H)、2.04 - 1.96(bm、2H)、1.88 - 1.79(bm、2H)、1.00(d、J = 5.6 Hz、6H)。
【０１８８】
実施例28：N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-3-フェニル-プロピオンアミド塩酸塩
【化１１２】
2006523692.tif 000114
実施例5と類似の方法で、3-フェニル-プロピオニル塩化物(0.015 mL)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(30.5 mg、90%)。実施例2と類似の方法に従って、表題化合物が塩酸塩として得られる(10 mg、黄色の固体)。質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 339.2(M+1)、1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：7.33 - 7.12(m、8H)、6.83(d、J = 8.0 Hz、1H)、6.63(d、J = 8.0 Hz、1H)、4.35 - 4.27(bm、1H)、3.03(t、J = 7.2 Hz、2H)、2.72 - 2.65(bm、2H)、2.64(t、J = 7.2 Hz、2H)、2.34 -2.29(bm、5H)、2.04 -1.96(bm、2H)、1.88 -1.78(bm、2H)。
【０１８９】
実施例29：シクロプロパンカルボン酸 [3-(1-メチル-ピペラジン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド塩酸塩
【化１１３】
2006523692.tif 000115
実施例5と類似の方法で、塩化シクロプロパンカルボニル(0.009 mL)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(27 mg、99%)。実施例2、実施例３と類似の方法に従って、表題化合物が塩酸塩として得られる(11 mg、黄色の固体)。質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 275.1(M+1)；1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：7.51(bs、N-H)、7.39(s、1H)、7.17(t、J = 8.2 Hz、1H)、6.89(d、J = 7.9 Hz、1H)、6.63(d、J = 7.9 Hz、1H)、4.38 - 4.29(bm、1H)、2.73 - 2.63(bm、2H)、2.38 - 2.29(bm、5H)、2.05 - 1.97(bm、2H)、1.89 - 1.80(bm、2H)、1.54 - 1.49(bm、1H)、1.10 - 1.04(m、2H)、0.87  -0.80(m、2H)。
【０１９０】
実施例30：シクロヘキサンカルボン酸[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキ)-フェニル]-アミド塩酸塩
【化１１４】
2006523692.tif 000116
実施例5と類似の方法で、塩化シクロヘキサンカルボニル(0.023 mL、0.175 mmol)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(44 mg、96%)。実施例2と類似の方法に従って、表題化合物が塩酸塩として得られる(48 mg、黄褐色の固体)。Mp：141-2℃；質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 317.2(M+1)；1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：7.41(bs、1H)、7.23(bs、1H)、7.17(t、J = 8.1 Hz、1H)、6.89(d、J = 8.1 Hz、1H)、6.64(dd、J = 2.0 Hz、8.1 Hz、1H)、4.36 - 4.29(bm、1H)、2.71 - 2.62(bm、2H)、2.35 - 2.26(bm、5H)、2.20(tt、J = 3.3 Hz、11.8 Hz、1H)、2.03 - 1.90(m、4H)、1.88 - 1.78(m、4H)、1.72 - 1.66(bm、1H)、1.58 - 1.47(m、2H)、1.36 - 1.24(m、2H)、1.20(t、J = 7.2 Hz、1H)。
【０１９１】
実施例31：N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-シクロペンタンカルボキシアミド塩酸塩
【化１１５】
2006523692.tif 000117
実施例5と類似の方法で、塩化シクロペンタンカルボニル(0.021 mL、0.175 mmol)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(40 mg、91%)。実施例2と類似の方法に従って、表題化合物が塩酸塩として得られる(44 mg、淡黄色の固体)。質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 303.2(M+1)、1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：7.40(bs、2H)、7.15(t、J = 8.2 Hz、1H)、6.90(d、J = 8.2 Hz、1H)、6.62(dd、J = 2.0 Hz、8.2 Hz、1H)、4.34 - 4.27(bm、1H)、2.69 - 2.59(m、3H)、2.33 - 2.21(bm、5H)、2.01 - 1.71(m、10H)、1.64 - 1.54(m、2H)；C18H27ClN2O2・0.5H2Oの計算値分析：C、62.15；H、8.11；N、8.05。観察C、61.95；H、7.84；N、7.85。
【０１９２】
実施例32：N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-イソブチルアミド塩酸塩
【化１１６】
2006523692.tif 000118
実施例5と類似の方法で、塩化イソブチリル(0.018 mL、0.175 mmol)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(37 mg、93%)。実施例2と類似の方法に従って、表題化合物が塩酸塩として得られる(41 mg、黄色の固体)。Mp：104-5℃；質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 277.1(M+1)；1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：7.41(bs、1H)、7.32(bs、1H)、7.20 - 7.13(m、1H)、6.94 - 6.88(bm、1H)、6.67 - 6.61(bm、1H)、4.36 - 4.28(bm、1H)、2.70 - 2.60(bm、2H)、2.54 - 2.44(m、1H)、2.34 - 2.22(bm、5H)、2.03 - 1.93(bm、2H)、1.88 - 1.77(bm、2H)、1.26 - 1.21(m、6H)。
【０１９３】
実施例33：N-[4-クロロ-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-2-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド塩酸塩
【化１１７】
2006523692.tif 000119
実施例5と類似の方法で、2-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル塩化物(0.066 ml、0.439 mmol)および4-クロロ-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミン(製剤31)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(132 mg、77%)。実施例2と類似の方法に従って、表題化合物が塩酸塩として得られる(141 mg、淡黄色の固体)。Mp：95-7℃；質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 429.2(M+1)、1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：8.43(bs、N-H)、7.98(dd、J = 1.7 Hz、7.9 Hz、1H)、7.65(d、J = 2.4 Hz、1H)、7.53(td、J = 1.7 Hz、7.9 Hz、1H)、7.41(t、J = 7.6 Hz、1H)、7.33 - 7.25(m、2H)、6.87(dd、J = 2.4 Hz、8.6 Hz、1H)、4.46 - 4.38(bm、1H)、2.69 - 2.61(bm、2H)、2.37 - 2.29(bm、2H)、2.28(s、3H)、2.03 - 1.86(bm、4H)。C20H21Cl2F3N2O3の計算値分析：C、51.63；H、4.55；N、6.02。観察C、51.33；H、4.58；N、5.88。
【０１９４】
実施例34：2-クロロ-N-[4-クロロ-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド塩酸塩
【化１１８】
2006523692.tif 000120
実施33と類似の方法で、2-クロロ-ベンゾイル塩化物(0.057 mL、0.448 mmol)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(142 mg、92%)。実施例2と類似の方法に従って、表題化合物が塩酸塩として得られる(156 mg、オフホワイトの固体)。Mp：259℃(dec.)；質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 379.1(M+1)；1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：8.19(bs、N-H)、7.67 - 7.64(m、2H)、7.43 - 7.26(m、4H)、6.91(dd、J = 2.3 Hz、8.4 Hz、1H)、4.46 - 4.38(bm、1H)、2.69 - 2.60(bm、2H)、2.37 - 2.27(bm、2H)、2.27(s、3H)、2.03 - 1.86(bm、4H)。
【０１９５】
実施例35：2-ブロモ-N-[4-クロロ-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド塩酸塩
【化１１９】
2006523692.tif 000121
実施33と類似の方法で、2-ブロモ-ベンゾイル塩化物(0.059 mL、0.452 mmol)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(150 mg、86%)。実施例2と類似の方法に従って、表題化合物が塩酸塩として得られる(151 mg、白色の固体)。Mp：146-8℃；質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 423.1(M+1)；1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：8.15(bs、N-H)、7.62(d、J = 2.1 Hz、1H)、7.59(d、J = 8.0 Hz、1H)、7.54(dd、J = 1.8 Hz、7.6 Hz、1H)、7.35(t、J = 7.6 Hz、1H)、7.31 - 7.25(m、2H)、6.92(dd、J = 2.4 Hz、8.6 Hz、1H)、4.44 - 4.36(bm、1H)、2.68 - 2.59(bm、2H)、2.36 - 2.27(bm、2H)、2.26(s、3H)、2.01 - 1.85(bm、4H)。
【０１９６】
実施例36：N-[4-クロロ-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド塩酸塩
【化１２０】
2006523692.tif 000122
実施33と類似の方法で、2,6-ジフルオロ-ベンゾイル塩化物(0.056 mL、0.443 mmol)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(128 mg、84%)。実施例2と類似の方法に従って、表題化合物が塩酸塩として得られる(81 mg、オフホワイトの固体)。Mp：261℃(dec.)；質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 381.1(M+1)；1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：8.50(bs、N-H)、7.61(d、J = 2.1 Hz、1H)、7.40 - 7.32(m、1H)、7.26(d、J = 8.6 Hz、1H)、6.95 - 6.88(m、3H)、4.42 - 4.33(bm、1H)、2.66 - 2.57(bm、2H)、2.53 - 2.44(bm、2H)、2.32 - 2.25(bm、2H)、2.24(s、3H)、1.99 - 1.82(bm、4H)。
【０１９７】
実施例37：N-[4-クロロ-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-2,4-ジフルオロ-ベンズアミド塩酸塩
【化１２１】
2006523692.tif 000123
実施33と類似の方法で、2,4-ジフルオロ-ベンゾイル塩化物(0.057 mL、0.462 mmol)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(141 mg、88%)。実施例2と類似の方法に従って、表題化合物が塩酸塩として得られる(151 mg、白色の固体)。Mp：257℃(dec.)；質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 381.1(M+1)、1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：8.39(bd、J = 14.8 Hz、N-H)、8.12(dd、J = 7.4 Hz、18.2 Hz、1H)、7.64(d、J = 2.3 Hz、1H)、7.28(d、J = 8.5 Hz、1H)、7.02(td、J = 2.3 Hz、8.2 Hz、1H)、6.93 - 6.87(m、2H)、4.46 - 4.40(bm、1H)、2.69 - 2.61(bm、2H)、2.38 - 2.30(bm、2H)、2.28(s、3H)、2.04 - 1.87(bm、4H)。C19H20ClF2N2O2・0.25H2Oの計算値分析：C、54.11；H、4.90；N、6.64。観察C、54.14；H、4.71；N、6.58。
【０１９８】
実施例38：2-クロロ-N-[4-クロロ-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-4-フルオロ-ベンズアミド塩酸塩
【化１２２】
2006523692.tif 000124
実施例33と類似の方法で、2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイル塩化物(0.064 mL、0.498 mmol)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(158 mg、88%)。実施例2と類似の方法に従って、表題化合物が塩酸塩として得られる(159 mg、オフホワイトの固体)。質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 397.1(M+1)；1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：8.29(bs、N-H)、7.68(dd、J = 6.0 Hz、8.5 Hz、1H)、7.62(d、J = 2.1 Hz、1H)、7.28(d、J = 8.5 Hz、1H)、7.15(dd、J = 2.4 Hz、8.5 Hz、1H)、7.04(td、J = 2.4 Hz、8.5 Hz、1H)、6.91(dd、J = 2.3 Hz、8.5 Hz、1H)、4.44 - 4.37(bm、1H)、2.69-2.59(bm、2H)、2.37 - 2.29(bm、2H)、2.27(s、3H)、2.01 - 1.85(bm、4H)；C19H20Cl3FN2O2・0.75H2Oの計算値分析：C、51.02；H、4.85；N、6.26。観察C、50.81；H、4.52；N、6.27。
【０１９９】
実施例39：2-クロロ-N-[4-クロロ-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-6-フルオロ-ベンズアミド塩酸塩
【化１２３】
2006523692.tif 000125
実施例33と類似の方法で、2-クロロ-6-フルオロ-ベンゾイル塩化物(0.062 mL、0.480 mmol)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(149 mg、86%)。実施例2と類似の方法に従って、表題化合物が塩酸塩として得られる(149 mg、白色の固体)。Mp：259-60℃；質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 397.1(M+1)、1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：8.29(bs、N-H)、7.60(d、J = 2.4 Hz、1H)、7.35 - 7.26(m、2H)、7.21(bd、J = 8.1 Hz、1H)、4.44 - 4.37(bm、1H)、2.68 - 2.60(bm、2H)、2.36 - 2.27(bm、2H)、2.26(s、3H)、2.01 - 1.84(bm、4H)；C19H20Cl3FN2O2・0.5H2Oの計算値分析：C、51.54；H、4.78；N、6.33。観察C、51.82；H、4.49；N、6.20。
【０２００】
実施例40：N-[4-クロロ-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-2,4,6-トリフルオロ-ベンズアミド塩酸塩LY643293
【化１２４】
2006523692.tif 000126
実施例33と類似の方法で、2,4,6-トリフルオロ-ベンゾイル塩化物(0.061 mL、0.471 mmol)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(145 mg、85%)。 実施例2と類似の方法に従って、表題化合物が塩酸塩として得られる(143 mg、白色の固体)。Mp：>270℃；質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 399.1(M+1)；1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：8.52(bs、N-H)、7.58(d、J = 2.1 Hz、1H)、7.27(d、J = 8.2 Hz、1H)、6.91(dd、J = 2.5 Hz、8.2 Hz、1H)、6.70(t、J = 8.2 Hz、2H)、4.40 - 4.33(bm、1H)、2.66 - 2.59(bm、2H)、2.34 - 2.26(bm、2H)、2.24(s、3H)、1.99 - 1.83(bm、4H)；C19H19Cl2F3N2O2・0.5H2Oの計算値分析：C、51.37；H、4.54；N、6.31。観察C、51.11；H、4.24；N、6.21。
【０２０１】
実施例41：2-クロロ-4-フルオロ-N-メチル-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド塩酸塩
【化１２５】
2006523692.tif 000127
3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミン(製剤28、1.43 g、6.93 mmol)、ホルムアルデヒド(37%水溶液、0.73 mL)、およびメタノール(43 mL)を化合させ、その結果得られる溶液を撹拌する。3時間後、ホウ化水素ナトリウム(983 mg)を少しずつ加え、撹拌する。18時間後、反応をHCl(水溶液、1N、0.3 mL)で鎮める。最初の容積の1/3まで溶媒を除去する。NaOH(水溶液、1M、20 mL)で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し(2X25 mL)、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣にSCXカラムを使用することにより、メチル-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-フェニル]-アミンが得られる(211 mg、15%)。実施例5、実施例6と類似の方法で、2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイル塩化物(0.33 mL、0.260 mmol)を使用することにより、表題化合物が塩酸塩として得られる(77 mg、87%)。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z = 377.1(M+1)；1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：7.26 - 7.08(m、2H)、6.98(bd、J = 6.6 Hz、1H)、6.84 - 6.78(m、1H)、6.72−6.64(m、2H)、4.13(bs、1H)、3.49(s、3H)、2.66(bm、2H)、2.31(s、3H)、2.23(bm、2H)、1.83−1.69(bm、4H)。
【０２０２】
実施例42：2-クロロ-6-フルオロ-N-メチル-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド塩酸塩
【化１２６】
2006523692.tif 000128
実施例41と類似の方法で、2-クロロ-6-フルオロ-ベンゾイル塩化物(0.33 mL、0.260 mmol)を使用することにより、表題化合物が塩酸塩として得られる(88 mg、99%)。質量分析(イオンスプレー)：m/z = 377.1(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：7.32 - 7.09(m、4H)、6.94 6.83(m、3H)、4.64(bs、1H)、3.48 3.24(m、2H)、3.38(s、3H)、3.06(bm、2H)、2.75(bs、3H)、2.07 2.04(bm、2H)、1.87 1.83(bm、2H)。
【０２０３】
実施例43：2,4,6-トリフルオロ-N-メチル-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド塩酸塩
【化１２７】
2006523692.tif 000129
実施例41と類似の方法で、2,4,6-トリフルオロ-ベンゾイル塩化物(0.34 mL、0.260 mmol)を使用することにより、表題化合物が塩酸塩として得られる(80 mg、90%)。質量分析(イオンスプレー)：m/z = 379.1(M+1)、1H NMR(DMSO-d6)：7.26 - 7.11(m、3H)、6.95 6.87(m、2H)、6.77(t、J = 7.2 Hz、1H)、4.67(bs、1H)、3.48 3.23(m、2H)、3.37(s、3H)、3.133.02(m、2H)、2.75(bs、3H)、2.051.77(m、4H)。
【０２０４】
実施例44：4-フルオロ-N-[4-メチル-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド
【化１２８】
2006523692.tif 000130
4-フルオロベンゾイル塩化物(222 mg、1.4 mmol)を4-メチル-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミン(製剤34、280 mg、1.27 mmol)のピリジン(10 mL)溶液に加え、55℃で20時間加熱する。揮発物質を真空除去し、残渣をCH2Cl2に溶解し、0.1N NaOH、次に飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、残渣が得られる。シリカゲル・クロマトグラフィを使い、6% 2M NH3-メタノールの CH2Cl2溶液で溶出すると、表題化合物が無色のオイルとして得られる(375 mg、86%)。質量分析(イオンスプレー)：m/z = 343.3 (M+1)；1H NMR(CDCl3、ppm)：7.94(s、br、1H)、7.88(m、2H)、7.85(s、br、1H)、7.12(m、3H)、6.87(dd、1H)、4.39(m、1H)、2.62(m、2H)、2.33(m、2H)、2.31(s、3H)、2.22(s、3H)、2.06-1.83(m、4H)；C20H23FN2O2・HCl・H2Oの計算値分析：C、60.53；H、6.60；N、7.06。観察：C、60.77；H、6.20；N、7.10。
【０２０５】
実施例45：2-クロロ-4-フルオロ-N-[4-メチル-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド
【化１２９】
2006523692.tif 000131
実施例44と類似の方法で、2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイル塩化物を使用することにより、表題化合物が僅かに黄色のオイルとして得られる(80%)。質量分析(イオンスプレー)：m/z = 377.2 (M+1)；1H NMR(CDCl3、ppm)：7.97(s、br、1H),7.77(dd、1H)、7.51(d、1H)、7.20(dd、1H)、7.13(m、2H)、6.88(dd、1H)、4.42(1H)、2.62(m、2H)、2.35(m、2H)、2.32(s、3H)、2.23(s、3H)、2.09-1.84(m、4H)；C20H22ClFN2O2・HCl・0.5H2Oの計算値分析：C、56.88；H、5.73；N、6.63。観察：C、56.66；H、5.52；N、6.49。
【０２０６】
実施例46：2-クロロ-6-フルオロ-N-[4-メチル-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド
【化１３０】
2006523692.tif 000132
実施例44と類似の方法で、2-クロロ-6-フルオロベンゾイル塩化物を使用することにより、表題化合物が僅かに黄色のオイルとして得られる(96%)。質量分析(イオンスプレー)：m/z = 377.0 (M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.81(s、br、1H)、7.48(d、1H)、7.31(m、2H)、7.09(m、2H)、6.87(dd、1H)、4.40(m、1H),2.63(m、2H)、2.34(m、2H)、2.30(s、3H)、2.23(s、3H)、2.06-1.82(m、4H)。塩酸塩(LY 628989、PD2-A01333-69)：C20H22ClFN2O2・HCl・0.25H2Oの計算値分析：C、57.49；H、5.67；N、6.70。観察：C、57.18；H、5.41；N、6.87。
【０２０７】
実施例47：4-フルオロ-N-[3-フルオロ-5-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミドモノ塩酸塩
【化１３１】
2006523692.tif 000133
3-フルオロ-5-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミン(製剤32、0.23 g、1.03 mmol)、4-フルオロ-ベンゾイル塩化物(0.195 g、1.23 mmol)、および1,4-ジオキサン(5 mL)を化合させ、撹拌し、加熱還流する。3時間後、周囲の温度まで冷やす。SCXカラム(10 g)にのせ、メタノールで洗浄し、2Mアンモニア/メタノールで溶出する。溶出液を濃縮すると、遊離塩基化合物をオイルとして得る(0.35 g、92%)。この物質をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、1M塩酸のエーテル溶液(1.1 mL)で処理する。濃縮し、真空乾燥すると、表題化合物が得られる。Mp 150℃；質量スペクトル：観察値 m/z 347.1566；計算値 m/z 347.1571；1H NMR(CDCl3)(遊離塩基)：7.8(m、2H)、7.1(m、2H)、7.05(s、1H)、7.0(m、1H)、6.4(m、1H)、4.3(m、1H)、2.7(m、2H)、2.3(m、5H)、2.0(m、2H)、1.8(m、2H)。
【０２０８】
実施例47と類似の方法で、類似化合物を適切な置換ベンゾイル塩化物試薬で置換し、製剤し、単離し、以下に示すようなモノ塩酸塩に変える。
【化１３２】
2006523692.tif 000134
【表１】
2006523692.tif 000135
【０２０９】
実施例52：2-クロロ-N-[2-フルオロ-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド
【化１３３】
2006523692.tif 000136
2-フルオロ-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミン(製剤33、0.26 g)および2-クロロベンゾイル塩化物(0.233 g)の混合物を1,4-ジオキサン(10 mL)中で2時間加熱する。蒸発させ、シリカゲルカラム(10 g、溶媒：ジクロロメタン-2M NH3メタノール溶液、グラジエント法)で精製すると、表題の化合物が得られる(0.453 g)。質量分析(イオンスプレー) m/z = 363 (M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.27(br、s、1H)、8.07(m、1H)、7.80(dd、1H)、7.42(m、3H)、7.07(ddd、1H)、6.79 (ddd、1H)、4.31(m、1H)、2.70(m、2H)、2.30(s、3H)、2.28(m、2H)、2.00(m、2H)、1.89(m、2H)。
【０２１０】
ベンズアミドをジクロロメタンに溶解し、1.25 mLの1N HClエーテル溶液を加え、蒸発させ、真空乾燥すると、その塩酸塩が得られる。
【０２１１】
実施例52と類似の方法で、類似化合物を適切な置換ベンゾイル塩化物試薬で置換し、製剤し、単離し、以下に示すようなモノ塩酸塩に変える。
【化１３４】
2006523692.tif 000137
【表２】
2006523692.tif 000138
【０２１２】
実施例55：2,4-ジフルオロ-N-[2-フルオロ-3-(1メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-ベンズアミド塩酸塩
【化１３５】
2006523692.tif 000139
2-フルオロ-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミン(製剤33、0.126 g)と2,4-ジフルオロベンゾイル塩化物(0.119 g)の1,4-ジオキサン(5 mL)溶液の混合物を2.5時間加熱する。室温まで冷やし、白色の結晶を集め、エーテルで洗浄すると、遊離塩基の表題化合物が得られる(0.164 g)。遊離塩基は、実施例52と類似の方法を使用して、表題化合物であるモノ塩酸塩に転化する。質量スペクトル(電子スプレー)m/z = 365(M+1)；1H NMR(CD3OD-CDCl3)：8.04(m、1H)、7.85(m、1H)、7.05(m、3H)、6.88(m、1H)、4.69(m、1H)、3.37(m、2H)、3.31(s、2H)、2.84(s、3H)、2.34(m、2H)、2.20(m、2H)。
【０２１３】
実施例56：2-ブロモ-N-[2-フルオロ-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド塩酸塩
【化１３６】
2006523692.tif 000140
実施例55の方法で、2-ブロモベンゾイル塩化物を使用することにより、遊離塩基の表題化合物が得られる。遊離塩基は、実施例52と類似の方法を使用して、表題化合物であるモノ塩酸塩に転化する。質量スペクトル(電子スプレー)m/z = 407(M+1)、409(M+2+1)；1H NMR(CDCl3-CD3OD)：7.66(m、1H)、7.50(dd、1H)、7.43(dd、1H)、7.28(ddd、1H)、7.20(ddd、1H)、6.97(ddd、1H)、6.73(ddd、1H)、4.54(m、1H)、3.22(m、2H)、3.12(m、2H)、2.68(s、3H)、2.21(m、2H)、2.05(m、2H)。
【０２１４】
製剤78：4-[3-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルcis異性体1
【化１３７】
2006523692.tif 000141
撹拌しながら、4-(3-アミノ-フェノキシ)-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルcis異性体1 (製剤35、0.40 g、1.31 mmol)、1,4-ジオキサン (20 mL)、トリエチルアミン(0.22 mL、1.57 mmol)、および2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイル塩化物(0.30 g、1.57 mmol)を反応させる。4時間後、4：1のヘキサン：酢酸エチル(100 mL)と0.5M水酸化ナトリウム水溶液(100 mL)に分ける。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、表題化合物が得られる(0.60 g、100%)：1H NMR(CDCl3)：7.9(bs、1H)、7.8(dd、1H)、7.45(m、1H)、7.25(m、1H)、7.2(dd、1H)、7.1(m、1H)、7.0(dd、1H)、6.7(dd、1H)、4.7(m、1H)、4.35(m、1H)、3.9(m、1H)、3.25(m、1H)、2.0(m、2H)、1.9(m、1H)、1.7(m、1H)、1.45(s、9H)、1.3(d、3H)。
【０２１５】
製剤79：4-[3-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルtrans異性体1
【化１３８】
2006523692.tif 000142
【０２１６】
製剤78と類似の方法で、4-(3-アミノ-フェノキシ)-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルtrans異性体1(製剤36、0.40 g、1.31 mmol)、(0.40 g、1.31 mmol)を使用し、表題化合物を生成する(収率100%)。1H NMR(CDCl3)：7.9(bs、1H)、7.8(dd、1H)、7.5(m、1H)、7.25(m、2H)、7.1(m、1H)、7.05(m、1H)、6.8(m、1H)、4.6(m、2H)、4.1(m、1H)、3.0(m、1H)、2.15(m、1H)、2.0(m、1H)、1.7(m、1H)、1.6(m、1H)、1.4(s、9H)、1.25(d、3H)。
【０２１７】
実施例57：2-クロロ-4-フルオロ-N-[3-(2-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミドcis異性体1
【化１３９】
2006523692.tif 000143
4-[3-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルcis異性体1(製剤 78、0.60 g、1.31 mmol)、トルエン(20 mL)、およびp-トルエンスルホン酸一水和物(2.5 g、13.1 mmol)を化合させ、撹拌し、100℃で加熱する。1時間後、周囲の温度まで冷やす。反応混合物を濃縮する。残渣を酢酸エチル(100 mL)と1M水酸化ナトリウム水溶液(50 mL)に分ける。有機層を分離し、1Mの水酸化ナトリウム水溶液(2x50 mL)、次にNaCl水溶液(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィを使い、残渣を10%(2Mアンモニア/メタノール)のジクロロメタン溶液で溶出し精製すると、表題化合物が得られる(0.26 g、55%)。質量スペクトル：観測 m/z 363.1289；計算 m/z 363.1275；C19 H21 Cl2 F N2 O2.0.9 H2Oの計算値分析：C、54.92；H、5.53；N、6.74. 実測：C、54.90；H、5.36；N、6.55. 1H NMR(CDCl3)(遊離塩基)：7.9(bs、1H)、7.8(m、1H)、7.4(s、1H)、7.2(m、3H)、7.1(m、2H)、6.7(dd、1H)、4.3(m、1H)、3.2(m、1H)、2.75(m、2H)、2.15(m、2H)、1.45(m、2H)、1.1(d、3H)。
【０２１８】
実施例58：2-クロロ-4-フルオロ-N-[3-(trans- 2-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド異性体1
【化１４０】
2006523692.tif 000144
実施例57と類似の方法で、4-[3-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルtrans異性体1を使用すれば、表題化合物が製剤され、単離され、表題化合物の一塩化水素塩に変えられる(64%)。質量スペクトル：観測m/z 363.1284；計算 m/z 363.1275；1H NMR(DMSO-d6)：10.5(bs、1H)、9.1(bs、1H)、7.6(m、2H)、7.5(s、1H)、7.3(m、3H)、6.8 (m、1H)、4.8(m、1H)、3.4(m、2H)、3.15(m、2H)、2.0(m、2H)、1.8(m、1H)、1.3(d、3H)。
【０２１９】
実施例59：2-クロロ-4-フルオロ-N-[3-(cis -1,2-ジメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]ベンズアミド異性体1
【化１４１】
2006523692.tif 000145
撹拌しながら、2-クロロ-4-フルオロ-N-[3-(2-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミドcis異性体1 (実施例57、0.26 g、0.72 mmol)、ジクロロメタン(20 mL)、および37%ホルムアルデヒド水溶液(0.58 mL、7.2 mmol)を化合させる。10分後、氷酢酸(0.08 mL、1.44 mmol)、次にトリアセトキシホウ化水素ナトリウム (0.23 g、1.08 mmol)を加える。3時間後、1M水酸化ナトリウム水溶液(50 mL)とジクロロメタン(50 mL)に分ける。有機層を分離し、NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィを使い、10% (2Mアンモニア/メタノール)のジクロロメタンで溶出し精製すると、表題化合物が得られる(0.46 g、85%)。質量スペクトル：観測 m/z 377.1443;計算 m/z 377.1432；Mp：152℃。
【０２２０】
実施例60：2-クロロ-N-[3-(1,2-ジメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-4-フルオロ-ベンズアミドtrans異性体1、一塩化水素塩
【化１４２】
2006523692.tif 000146
実施例59と類似の方法で、N-[3-(2-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-2-クロロ-4-フルオロ-ベンズアミドtrans異性体1(実施例58)を使用すれば、表題化合物が製剤され、精製され、表題化合物の一塩化水素塩が得られる(39%)。M.p.：145℃；質量スペクトル：観察 m/z 377.1446；計算 m/z 377.1432；1H NMR(CDCl3)(遊離塩基)：7.9(bs、1H)、7.8(dd、1H)、7.4(s、1H)、7.2(m、2H)、7.1(m、1H)、7.0(m、1H)、6.7(dd、1H)、4.6(m、1H)、2.65(m、1H)、2.55(m、1H)、2.45(m、1H)、2.35(s、3H)、2.0(m、3H)、1.6(m、1H)、1.1(d、3H)。
【０２２１】
実施例61：N-[4-tert-ブチル-3-(1,2-ジメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-2-クロロ-4-フルオロ-ベンズアミドtrans異性体1
【化１４３】
2006523692.tif 000147
製剤79および実施例60と類似の方法で、製剤36でマイナーな副産物として生成される4-(3-アミノ-6-t-ブチル-フェノキシ)-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルtrans異性体1を使用すれば、表題化合物が製剤され、単離され、表題化合物の一塩化水素塩が得られる(収率11%)。Mp：260℃；質量スペクトル：観察m/z 433.2070；計算 m/z 433.2058；1H NMR(CDCl3)(遊離塩基)：7.8(m、2H)、7.55(s、1H)、7.25(m、1H)、7.2(dd、1H)、7.1(m、1H)、6.8(dd、1H)、4.75(m、1H)、2.75(m、1H)、2.6(m、1H)、2.5(m、1H)、2.4(s、3H)、2.1(m、3H)、1.7(m、1H)、1.4(s、9H)、1.1(d、3H)。
【０２２２】
製剤80：N-[3-(1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-2-クロロ-4-フルオロ-ベンズアミドcis異性体1
【化１４４】
2006523692.tif 000148
【０２２３】
アミド形成の一般的方法A
ラセミ体3-(1-ベンジル-cis-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミン(製剤41、0.80 g、2.7 mmol)、1,4-ジオキサン(20 mL)、および2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイル塩化物(0.625 g、3.24 mmol)を化合させ、撹拌し、加熱還流する。2時間後、周囲の温度まで冷やす。メタノールで希釈し、その結果得られる溶液を2つの10g SCXカラムにのせる。各カラムをメタノールで洗浄する(2x50 mL)。各カラムの生成物を  2Mのアンモニア/メタノールで溶出する(2x50 mL)。溶出液を合わせ、濃縮する。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィを使い、残渣を5%(2M NH3/メタノール)/二塩化メチレンで溶出すると、表題化合物がラセミ体として得られる(1.07 g、87.7%)。Chiralpak AD（登録商標）4.6 x 250mmカラムを使用し、10%無水アルコール/90%ヘプタン(0.2%DMEA含有)で溶出(流速：1.0 mL/分)すると、表題化合物が得られる(0.524 g、49.0%)。質量スペクトル(電子スプレー)：m/z = 453.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.85(bs、1H)、7.8(dd、1H)、7.45(s、1H)、7.3(m、7H)、7.1(m、1H)、7.0(m、1H)、6.75(dd、1H)、4.4(m、1H)、3.5(m、2H)、2.5(m、2H)、2.4(m、2H)、2.1(m、2H)、1.8(m、1H)、1.0(d、3H)。
【０２２４】
製剤81：N-[3-(1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-2-クロロ-4-フルオロ-ベンズアミドcis異性体2
【化１４５】
2006523692.tif 000149
Chiralpak AD（登録商標）4.6 x 250mmカラムを使用し、製剤80で得られる混合物を0%無水アルコール/90%ヘプタン(0.2%DMEA含有)で溶出(流速：1.0 mL/分)すると、表題化合物が得られる(0.492 g、46.0%)。質量スペクトル(電子スプレー)：m/z = 453.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.85(bs、1H)、7.8(dd、1H)、7.45(s、1H)、7.3(m、7H)、7.1(m、1H)、7.0(m、1H)、6.75(dd、1H)、4.4(m、1H)、3.5(m、2H)、2.5(m、2H)、2.4(m、2H)、2.1(m、2H)、1.8(m、1H)、1.0(d、3H)。
【０２２５】
実施例62：2-クロロ-4-フルオロ-N-[3-(3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド一水素塩化物cis異性体1 
【化１４６】
2006523692.tif 000150
脱ベンジル化の一般的方法B
N-[3-(1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-2-クロロ-4-フルオロ-ベンズアミドcis異性体1(製剤80、実施例25、0.52 g、1.15 mmol)、1,2-ジクロロエタン(20 mL)、および1-クロロエチル・クロロホルマート(1.24 mL、11.5 mmol)を化合させ、撹拌し、加熱還流する。2時間後、周囲の温度まで冷やし、濃縮する。残渣をメタノール(20 mL)に溶解し、撹拌し、過熱還流する。1.5時間後、周囲の温度まで冷やす。反応混合物をSCXカラム(10 g)にのせ、メタノールで洗浄し、2Mアンモニア/メタノールで溶出する。溶出液を濃縮する。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィを使い、10%(2M NH3/メタノール)/二塩化メチレンで溶出・精製し、一塩化水素塩に変えるすると、表題化合物が得られる(0.139g、33%)。質量スペクトル:観察 m/z 363.1292；計算 m/z 363.1275；C19 H21 Cl2 F N2 O2.0.35 H2Oの計算分析：C、56.39；H、5.38；N、6.92。実測：C、56.43；H、5.48；N、6.73。
【０２２６】
実施例63：2-クロロ-4-フルオロ-N-[3-(3-メチル-ピペリジンン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド一塩化水素塩cis異性体2
【化１４７】
2006523692.tif 000151
N-[3-(1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-2-クロロ-4-フルオロ-ベンズアミドcis異性体2(製剤81、実施例26 0.49 g、1.09 mmol)を1,2-ジクロロエタン(20 mL)に溶解し、1-クロロエチル・クロロホルマート(1.18 mL、10.9 mmol)で処理し、撹拌しながら加熱還流する。2時間後、周囲の温度まで冷やし、濃縮すると、オイルが得られる。残渣をメタノール(20 mL)に溶解し、撹拌しながら加熱還流する。1.5時間後、周囲の温度まで冷やす。反応混合物をSCXカラム(10 g)にのせ、メタノールで洗浄し、2Mアンモニア/メタノールで溶出する。溶出液を濃縮する。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィを使い、10%(2M NH3/メタノール)/二塩化メチレンで溶出・精製し、一塩化水素塩に変えると、表題化合物が得られる(0.156 g、39%)。質量スペクトル:観察m/z 363.1281；Calc. m/z 363.1275；C19H21Cl2FN2O2.0.9H2Oの計算値分析：C、54.92；H、5.53；N、6.74。実測：C、54.89；H、5.33；N、6.63。
【０２２７】
実施例64：2-クロロ-N-[3-(1,3-ジメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-4-フルオロ-ベンズアミド一塩化水素塩cis異性体1
【化１４８】
2006523692.tif 000152
【０２２８】
N-メチル化の一般的方法 C 
2-クロロ-4-フルオロ-N-[3-(3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミドcis異性体1(実施例62の遊離塩基、0.10 g、0.28 mmol)、ジクロロメタン(10 mL)、および37%ホルムアルデヒド(0.23 mL、2.8 mmol)を化合させ、周囲の温度で撹拌する。10分後、氷酢酸(0.024 mL、0.42 mmol)およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(0.09 g、0.42 mmol)を加える。1.5時間後、濃縮するとオイルが得られる。残渣をメタノール(10 mL)に溶解し、SCXカラム(10g)にのせ、メタノールで洗浄し、2Mアンモニア/メタノールで溶出する。溶出液を濃縮すると、生成物の遊離塩基が得られる(0.103 g、100%)。この物質を1:1のジクロロメタン:ジエチルエーテルに溶解し、1M塩化水素のジエチルエーテル溶液で処理する。濃縮し、真空乾燥すると、表題化合物が得られる。質量スペクトル:観察m/z 377.1440；Calc. m/z 377.1432；1H NMR(CDCl3)(遊離塩基)：7.9(bs、1H)、7.8(m、1H)、7.45(m、1H)、7.2(m、2H)、7.1(m、1H)、7.0(m、1H)、6.7(m、1H)、4.4(m、1H)、2.5(m、2H)、2.3(m、5H)、2.1(m、2H)、1.8(m、1H)、1.0(d、3H)。
【０２２９】
実施例65：2-クロロ-N-[3-(1,3-ジメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-4-フルオロ-ベンズアミド一塩化水素塩cis異性体2
【化１４９】
2006523692.tif 000153
2-クロロ-4-フルオロ-N-[3-(3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミドcis異性体2(実施例63の遊離塩基、0.10 g、0.28 mmol)、ジクロロメタン(10 mL)、および37%ホルムアルデヒド(0.23 mL、2.8 mmol)を化合させ、周囲の温度で撹拌する。10分後、氷酢酸(0.024 mL、0.42 mmol)およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(0.09 g、0.42 mmol)を加える。1.5時間後、濃縮するとオイルが得られる。残渣をメタノール(10 mL)に溶解し、SCXカラム(10g)にのせ、メタノールで洗浄し、2Mアンモニア/メタノールで溶出する。溶出液を濃縮すると、生成物の遊離塩基が得られる(0.103 g、100%)。この物質を1:1のジクロロメタン:ジエチルエーテルに溶解し、1M塩化水素のジエチルエーテル溶液で処理する。濃縮し、真空乾燥すると、表題化合物が得られる。質量スペクトル:観察 m/z 377.1448；Calc. m/z 377.1432；1H NMR(CDCl3)：10.5(bs、1H)、10.4(bs、1H)、7.6(m、3H)、7.35(m、1H)、7.3(m、1H)、7.15(m、1H)、6.8(dd、1H)、4.5(m、1H)、3.25(m、2H)、3.0(m、2H)、2.8(s、3H)、2.3(m、1H)、2.1(m、2H)、1.0(d、3H)。
【０２３０】
製剤80と類似の方法で、適切なAr-アシル塩化物を使い、以下に示すように、類似の化合物を製剤・単離する。
【化１５０】
2006523692.tif 000154
【表３】
2006523692.tif 000155
【化１５１】
2006523692.tif 000156
【０２３１】
実施例63と類似の方法で、以下に示すように、類似の化合物を製剤、単離、そして一塩化水素塩に変える。
【表４】
2006523692.tif 000157
【化１５２】
2006523692.tif 000158
【０２３２】
実施例65と類似の方法で、以下に示すように、類似の化合物を製剤、単離、そして一塩化水素塩に変える。
【表５】
2006523692.tif 000159
【０２３３】
製剤86：4-[3-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-cis-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体2
【化１５３】
2006523692.tif 000160
4-(3-アミノ-フェノキシ)-cis-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体2(製剤39、0.29 g)、トリエチルアミン(95 mg)、および2-クロロ-4-フルオロベンゾイル塩化物(0.201 g)のTHF(10 mL)溶液を化合させ、室温で撹拌する。18時間後、酢酸エチルと飽和NaCl水溶液に分け、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、真空乾燥すると、表題の化合物が得られる(0.464 g)。質量スペクトル(電子スプレー)m/z = 461(M-1)；1H NMR(CDCl3)：7.87(br、s、1H)、7.72(dd、1H)、7.37(t、1H)、7.19(dd、1H)、7.13(dd、1H)、7.02(ddd、1H)、6.97(dd、1H)、6.64(dd、1H)、4.63(m、1H)、4.28(m、1H)、3.81(m、1H)、3.20(m、1H)、1.88(m、2H)、1.81(m、1H)、1.67(m、1H)、1.40(s、9H)、1.24(d、J= 7.1 Hz、3H)。(ファイル:mn4-a01246-76)。
【０２３４】
製剤87：4-[3-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-trans-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体2
【化１５４】
2006523692.tif 000161
製剤86と類似の方法で、4-(3-アミノ-フェノキシ)-trans-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体2(製剤40)を使用することにより、表題の化合物が得られる。質量スペクトル(電子スプレー)m/z = 463(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.12(br、s、1H)、7.71(dd、1H)、7.45(t、1H)、7.23(dd、1H)、7.15(dd、1H)、7.05(m、2H)、6.69(dd、1H)、4.54(m、2H)、4.07(m、1H)、2.94(m、1H)、2.12(m、1H)、2.03(m、1H)、1.68(m、1H)、1.53(m、1H)、1.44(s、9H)、1.21(d、J= 7.1 Hz、3H)。(ファイル:mn4-a01246-83)。
【０２３５】
実施例74：2-クロロ-4-フルオロ-N-[3-(cis-2-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド異性体2
【化１５５】
2006523692.tif 000162
0.7mLの濃塩酸を4-[3-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-cis-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体2(製剤86、0.464 g)の1,4-ジオキサン(20 mL)溶液に加え、100℃で40分加熱する。酢酸エチルと飽和NaCl水溶液に分け、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、シリカゲルカラム(10 g、溶媒：ジクロロメタン-2M NH3のメタノール溶液、グラジエント法)で精製すると、表題の化合物が得られる(0.298 g)。質量スペクトル(電子スプレー)m/z = 363(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.94(br、s、1H)、7.77(dd、1H)、7.41(t、1H)、7.24(t、1H)、7.19(dd、1H)、7.08(m、2H)、6.72(m、1H)、4.29(m、1H)、3.46(s、3H)、3.17(m、1H)、2.73(m、2H)、2.14(m、2H)、1.69(br、1H)、1.51(m、1H)、1.22(m、1H)、1.14(d、J= 6.4 Hz、3H)。
【０２３６】
ベンズアミド(0.115 g)をジクロロメタン-メタノールに溶解し、0.31 mLの1N HClエーテル溶液を加え、蒸発させ、真空乾燥すると、塩酸塩が得られる。
【０２３７】
実施例75：2-クロロ-4-フルオロ-N-[3-(trans-2-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド異性体2
【化１５６】
2006523692.tif 000163
実施例74と類似の方法で、4-[3-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシ]-trans-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体2(製剤87)を使用することにより、表題の化合物が得られる。質量スペクトル(電子スプレー)m/z = 363(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.07(br、s、1H)、7.74(dd、1H)、7.41(t、1H)、7.24(t、1H)、7.18(dd、1H)、7.06(m、2H)、6.71(dd、1H)、4.69(m、1H)、3.09(m、2H)、2.86(m、1H)、1.96(m、2H)、1.67(m、1H)、1.36(m、1H)、1.04(d、J= 6.4 Hz、3H)。
【０２３８】
実施例76：2-クロロ-N-[3-(1,cis-2-ジメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-4-フルオロ-ベンズアミド異性体 2
【化１５７】
2006523692.tif 000164
2-クロロ-4-フルオロ-N-[3-(2-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド異性体2 (実施例74、0.169 g)、ホルムアルデヒド(37%、0.2 mL)、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(0.138 g)および酢酸(0.070 g)をジクロロメタン(10 mL)と混合し、2時間撹拌する。メタノール(5 mL)で希釈し、SCXカラム(10 g)にのせ、メタノールで洗浄し、2M NH3-メタノールで溶出し、蒸発させると、表題の化合物が得られる(0.166 g、94%)。質量スペクトル(電子スプレー)m/z = 377(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.87(br、s、1H)、7.79(dd、1H)、7.42(m、1H)、7.25(t、1H)、7.20(dd、1H)、7.08(m、2H)、6.72(dd、1H)、4.27(m、1H)、2.99(m、1H)、2.33(s、3H)、2.25(m、1H)、2.13(m、3H)、1.80(m、1H)、1.53(m、1H)、1.17(d、J= 5.9 Hz、3H)。
【０２３９】
ベンズアミド(0.166 g)をジクロロメタン-メタノールに溶解し、0.44 mLの1N HClエーテル溶液を加え、蒸発させ、真空乾燥すると、塩酸塩が得られる。
【０２４０】
実施例77：2-クロロ-N-[3-(1,trans-2-ジメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-4-フルオロ-ベンズアミド異性体2(LY 630817 MN4-A01246-88-1)塩酸塩
【化１５８】
2006523692.tif 000165
実施例76と類似の方法で、2-クロロ-4-フルオロ-N-[3-(trans-2-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド異性体2 (実施例75)を使用することにより、表題化合物が得られる。質量スペクトル(電子スプレー)m/z = 377(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.07(br、s、1H)、7.74(dd、1H)、7.41(t、1H)、7.24(t、1H)、7.18(dd、1H)、7.06(m、2H)、6.71(dd、1H)、4.69(m、1H)、3.09(m、2H)、2.86(m、1H)、1.96(m、2H)、1.67(m、1H)、1.36(m、1H)、1.04(d、J= 6.4 Hz、3H)。
【０２４１】
製剤88：N-[3-(1-ベンジル-3-trans-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-2-クロロ-4-フルオロ-ベンズアミド
【化１５９】
2006523692.tif 000166
ラセミ体3-(1-ベンジル-3-trans-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミン(製剤44、0.220 g)、および2-クロロ-4-フルオロベンゾイル塩化物(0.158 g)の1,4-ジオキサン(10 mL)溶液を2時間加熱還流する。反応混合物をSCXカラム(10 g)にのせ、メタノールで洗浄する。生成物を2N NH3-メタノールで溶出し、蒸発させると、表題化合物が得られる(0.324 g)。1H NMR(CDCl3)：7.97(br、s、1H)、7.74(dd、1H)、7.41(t、1H)、7.33(m、4H)、7.26(m、1H)、7.23(m、1H)、7,17(dd、1H)、7.07(m、2H)、6.72(m、1H)、3.83(m、1H)、3.52(s、2H)、2.86(m、2H)、2.13(m、2H)、2.02(m、1H)、1.86(m、1H)、1.68(m、1H)、0.99(d、J= 6.6 Hz、3H)。(ファイル：mn4-a01246-93)。
【０２４２】
キラルカラム(Chiralpak AD 4.6ｘ250mm、溶出剤：10% IPA、90% ヘプタン(0.2% DMEA含有)を使って生成物を単離すると、異性体1(58 mg、99%ee)および異性体2(48 mg、97%ee)が得られる。
【０２４３】
製剤88と類似の方法で、ラセミ体3-(1-ベンジル-trans-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミン(製剤44)および適切なAr-アシル塩化物を使用することにより、以下に示すように、類似の遊離塩基化合物が生成される。
【化１６０】
2006523692.tif 000167
【表６】
2006523692.tif 000168
【０２４４】
実施例78：2-クロロ-4-フルオロ-N-[3-(3-trans-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド異性体1
【化１６１】
2006523692.tif 000169
N-[3-(1-ベンジル-3-trans-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-2-クロロ-4-フルオロ-ベンズアミド異性体1(製剤 88、58 mg)、および1-クロロエチル・クロロホルマート(183 mg)の1,2-ジクロロエタン(10 mL)を化合させ、還流する。1時間後、反応混合物をメタノールで希釈し、SCXカラム(10 g)にのせ、メタノールで洗浄する。生成物を2N NH3-メタノールで溶出し、蒸発させ、シリカゲルカラム(10 g、溶媒：ジクロロメタン-2M NH3のメタノール溶液、グラジエント法)で精製すると、表題化合物が得られる(43 mg)。質量スペクトル(電子スプレー)m/z = 363(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.90(br、s、1H)、7.79(dd、1H)、7.43(t、1H)、7.25(t、1H)、7.20(dd、1H)、7,10(m、1H)、7.05(m、1H)、6.73(m、1H)、3.92(m、1H)、3.12(m、2H)、2.71(m、1H)、2.40(m、1H)、2.17(m、1H)、1.90(m、1H)、1.50(m、1H)、1.01(d、J= 6.6 Hz、3H)。
【０２４５】
ベンズアミド(13.2 mg)をジクロロメタン-メタノールに溶解し、0.04 mLの1N HClエーテル溶液を加え、蒸発させ、真空乾燥すると、塩酸塩が得られる。
【０２４６】
実施例78と類似の方法で、以下に示すように、類似化合物およびその塩酸塩を生成する。
【化１６２】
2006523692.tif 000170
【表７】
2006523692.tif 000171
2006523692.tif 000172
【０２４７】
実施例83：2-クロロ-N-[3-(1,3-ジメチル-ピペリジン-4-trans-イルオキシ)-フェニル]-4-フルオロ-ベンズアミド異性体1
【化１６３】
2006523692.tif 000173
2-クロロ-4-フルオロ-N-[3-(3-trans-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド異性体1(実施例78、30 mg)、ホルムアルデヒド(37%、25 mg)、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(23 mg)、および酢酸(13 mg)をジクロロメタン(5 mL)と混合し、一晩撹拌する。メタノールで希釈し、SCXカラム(10 g)にのせ、メタノールで洗浄し、2M NH3-メタノールで溶出し、蒸発させると、表題化合物が得られる(23.2 mg)。質量スペクトル(電子スプレー)m/z = 377(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.84(br、s、1H)、7.80(dd、1H)、7.43(t、1H)、7.26(t、1H)、7.21(dd、1H)、7,11(m、1H)、7.04(m、1H)、6.73(m、1H)、3.84(m、1H)、2.86(m、2H)、2.30(s、3H)、2.16(m、2H)、2.04(m、1H)、1.87(m、1H)、1.71(m、1H)、1.03(d、J= 6.6 Hz、3H)。ベンズアミド(23.2 mg)をジクロロメタン-メタノールに溶解し、0.062 mLの1 N HClエーテル溶液を加え、蒸発させ、真空乾燥すると、塩酸塩が得られる。
【０２４８】
実施例83と類似の方法で、以下に示すように、類似化合物およびその塩酸塩を生成する。
【化１６４】
2006523692.tif 000174
【表８】
2006523692.tif 000175
【０２４９】
製剤92：4-[6-(2,4,6-トリフルオロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化１６５】
2006523692.tif 000176
2,4,6-トリフルオロベンゾイル塩化物(1.64 g、8.42 mmol)を4-(6-アミノ-ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(製剤71、2.06 g、7.02 mmol)のトリエチルアミン(1.066 g、1.5 mL、10.53 mmol)溶液およびTHF(70 mL)に加える。４０℃で一晩加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、0.1 N HCl、飽和NaHCO3溶液、次に飽和NaCl溶液で洗浄する。Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、残渣が得られる。クロマトグラフィ(シリカゲル)を使い、14%酢酸エチル・ヘキサン溶液で溶出すると、2.482g(78%)の表題化合物が得られる。質量スペクトル(電子スプレー)：m/z = 452.1(M+1)；1H NMR(CDCl3、ppm)：8.01(s、br、1H)、7.87(d、br、1H)、7.67(t、1H)、6.81(m、2H)、6.55(d、1H)、5.11(m、1H)、3.73(m、2H)、3.33(m、2H)、1.93(m、2H)、1.74(m 2H)、1.49(s、9H)。
【０２５０】
実施例84：2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]-ベンズアミド
【化１６６】
2006523692.tif 000177
トリフルオロ酢酸(20 mL)を4-[6-(2,4,6-トリフルオロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(製剤92、2.482 g、5.5 mmol)の二塩化メチレン(50 mL)溶液に加え、30分撹拌する。揮発物質を除去し、残渣を二塩化メチレンに溶解し、1N NaOHでpH>11に調整し、二塩化メチレンで3回抽出する。有機層を混合し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、残渣が得られる。それを再結晶(エタノール-H2O)すると、1.625gの表題化合物が白色の固体として得られる。母液を濃縮し、クロマトグラフィ(シリカゲル、5.5% 2M NH3-メタノールのCH2Cl2溶液で溶出)で精製すると、さらに200mg(合計収率94%)の表題化合物が得られる。質量スペクトル(電子スプレー)：m/z = 352.0(M+1)；1H NMR(CDCl3、ppm)：8.35(br、1H)、7.68(d、br、1H)、7.46(t、1H)、6.60(m、2H)、6.34(d、1H)、4.84(m、1H)、2.93(m、2H)、2.59(m、2H)、1.85(m、2H)、1.46(m、3H)。
【０２５１】
実施例85：2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-プロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド
【化１６７】
2006523692.tif 000178
2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]-ベンズアミド(実施例84、250 mg、0.71 mmol)、プロピオンアルデヒド(124 mg、2.14 mmol)、酢酸(85 mg、1.42 mmol)、分子篩４Å (0.4 g)、およびTHF (6 mL)を化合させ、15分撹拌する。次にNaBH(三酢酸塩)を少しずつ加え、3時間撹拌する。0.1N NaOHで反応を鎮め、塩化メチレンで3回抽出する。有機層を混合し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、残渣が得られる。クロマトグラフィ(シリカゲル)を使い、5% 2M NH3-メタノールの二塩化メチレンで溶出すると、192mg(69%)の表題化合物が得られる。質量スペクトル(電子スプレー)：m/z = 394.1(M+1)；1H NMR(CDCl3、ppm)：8.00(s、br、1H)、7.84(d、br、1H)、7.64(t、1H)、6.78(m、2H)、6.52(d、1H)、4.94(m、1H)、2.75(m、2H)、2.32(m、4H)、2.04(m、2H)、1.85(m、2H)、1.55(m、2H)、0.92(t、3H)。モノ塩酸塩：C20H22F3N3O2・HCl・0.25H2Oの計算値分析：C、55.30；H、5.45；N、9.67。実測：C、55.13；H、5.36；N、9.61。
【０２５２】
実施例86：2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド
【化１６８】
2006523692.tif 000179
実施例85と類似の方法で、アセトアルデヒドを使用することにより、表題の化合物が得られる(36%)。質量スペクトル(電子スプレー)：m/z = 380.1(M+1)；1H NMR(CDCl3、ppm)：8.00(s、br、1H)、7.85(d、br、1H)、7.65(t、1H)、6.79(m、2H)、6.54(d、1H)、4.96(m、1H)、2.75(m、2H)、2.46(q、2H)、2.33(m、2H)、2.03(m、2H)、1.84(m、2H)、1.12(t、3H)。モノ塩酸塩：C19H20F3N3O2・HClの計算値分析：C、54.88；H、5.09；N、10.10。実測：C、54.58；H、5.07；N、10.21。
【０２５３】
実施例87：2,4,6-トリフルオロ-N-(6-{1-[2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ｝-ピリジン-2-イル)-ベンズアミド
【化１６９】
2006523692.tif 000180
2,4,6-トリフルオロ-N-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]-ベンズアミド (実施例84、250 mg、0.71 mmol)、NaHCO3(96 mg、1.14 mmol)、KI(24 mg、0.14 mmol)、およびDMF(5 mL)を化合させる。メタンスルホン酸2-(イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-エチルエステル(214 mg、0.92 mmol)をその混合物に滴下し、８０℃で一晩加熱する。0.1N NaOH溶液で反応を鎮め、エーテル/酢酸エチル(8:1)で3回抽出する。有機層を混合し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、残渣が得られる。クロマトグラフィ(シリカゲル)を使い、3-4%メタノールの二塩化メチレン溶液で溶出すると、96mg(28%)の表題化合物が白色の固体として得られる。質量スペクトル(電子スプレー)：m/z = 488.1(M+1)；1H NMR(CDCl3、ppm)：8.04(s、br、1H)、7.86(d、br、1H)、7.65(t、1H)、7.37(s、1H)、7.27(s、1H)、6.81(m、2H)、6.55(d、1H)、4.98(m、1H)、4.45(hept、1H)、2.81(m、2H)、2.68(m、2H)、2.59(m、2H)、2.42(m、2H)、2.04(m、2H)、1.88(m、2H)、1.49(d、6H)。塩酸塩：C25H28F3N5O2HCl・0.5H2Oの計算値分析：C、56.34；H、5.67；N、13.14。実測：C、56.35；H、5.58；N、12.96。
【０２５４】
製剤93：N-[6-(1-ベンジル-2,2-ジメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-2-クロロ-4-フルオロ-ベンズアミド
【化１７０】
2006523692.tif 000181
6-(1-ベンジル-2,2-ジメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イルアミン(製剤 66、0.537 g、1.72 mmol)、1,4-ジオキサン(20 mL)、および2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイル塩化物(0.20 g、1.04 mmol)を化合させ、撹拌し、加熱還流する。1.5時間後、周囲の温度まで冷やし、濃縮する。残渣をメタノール(10 mL)に溶解し、SCXカラム(10 g)にのせ、メタノール(2x50 mL)で洗浄し、生成物を2Mアンモニア/メタノールで溶出する(2x50 mL)。溶出液を濃縮する。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィを使い、粗混合物を9:1のヘキサン:酢酸エチルで溶出すると、表題化合物が得られる(0.056 g 11.5%)。質量スペクトル(電子スプレー)：m/z=468.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.3(bs、1H)、7.8(m、2H)、7.6(dd、1H)、7.3(m、6H)、7.1(m、1H)、6.5(d、1H)、5.1(m、1H)、3.9(d、1H)、3.2(d、1H)、2.65(m、1H)、2.4(m、1H)、2.0(m、2H)、1.7(m、1H)、1.6(m、1H)、1.3(s、3H)、1.2(s、3H)。
【０２５５】
実施例88：N-[6-(2,2-ジメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-4-フルオロ-ベンズアミド
【化１７１】
2006523692.tif 000182
N-[6-(1-ベンジル-2,2-ジメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-2-クロロ-4-フルオロ-ベンズアミド(製剤93、0.056 g、0.12 mmol)、エタノール(5 mL)、10%パラジウム/炭素(0.01 g)、およびギ酸アンモニウム(0.064 g、1.2 mmol)を化合させ、撹拌し、80℃で加熱する。16時間後、周囲の温度まで冷やす。セライトを使って濾過し、エタノールで洗浄する。濾液を濃縮する。残渣をメタノール(10 mL)に溶解し、SCXカラムにのせ、メタノールで洗浄し(2x50 mL)、生成物を2Mアンモニア/メタノールで溶出する(2x50 mL)。溶出液を濃縮すると、表題の化合物が得られる(0.042 g、100%)。質量スペクトル(電子スプレー)：m/z=344.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.2(bs、1H)、7.9(m、3H)、7.7(m、1H)、7.2(m、2H)、6.5(d、1H)、5.2(m、1H)、3.1(m、1H)、3.0(m、1H)、2.1(m、1H)、2.0(dd、1H)、1.5(m、2H)、1.25(s、6H)。
【０２５６】
実施例89：4-フルオロ-N-[6-(1,2,2-トリメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド塩化水素塩
【化１７２】
2006523692.tif 000183
N-[6-(2,2-ジメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-4-フルオロ-ベンズアミド(実施例88、0.042 g、0.12 mmol)、ジクロロメタン(5 mL)、および37%ホルムアルデヒド水溶液(0.10 mL、1.22 mmol)を撹拌しながら化合させる。5分後、氷酢酸(0.02 mL、0.30 mmol)、次にトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(0.033 g、0.16 mmol)を加える。3時間撹拌後、周囲の温度で濃縮する。残渣をメタノール(10 mL)に溶解し、SCXカラム(10 g)にのせ、メタノールで洗浄し(2x50 mL)、生成物を2Mアンモニア/メタノールで溶出する(2x50 mL)。溶出液を濃縮すると、オイルが得られる。そのオイルをジエチルエーテルに溶解し、1M 塩化水素のジエチルエーテル溶液(0.24 mL、0.24 mmol)で処理する。濃縮し、真空乾燥すると、表題化合物が得られる(0.041 g、79%)。Mp.：145℃；質量スペクトル：観察 m/z 358.1915；計算 m/z 358.1931；1H NMR(CDCl3)(遊離塩基)：8.1(bs、1H)、7.8(m、3H)、7.6(m、1H)、7.2(m、2H)、6.4(d、1H)、5.1(m、1H)、2.8(m、1H)、2.6(m、1H)、2.3(s、3H)、2.2(m、1H)、1.8(m、3H)、1.2(s、3H)、1.1(s、3H)。
【０２５７】
製剤94：N-[6-(1-アリル-2-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-2-クロロ-4-フルオロ-ベンズアミド
【化１７３】
2006523692.tif 000184
製剤93と類似の方法で、6-(1-アリル-2-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イルアミンを使用することにより、生成物が製剤され、単離される。2M HClのジエチルエーテル溶液(69%)を使い、単離された生成物を二塩化水素塩に変える事により、表題化合物が得られる。質量スペクトル：観察m/z 404.1557；計算m/z 404.1541；1H NMR(CDCl3)(遊離塩基)：8.2(bs、1H)、7.8(m、2H)、7.6(dd、1H)、7.2(d、1H)、7.1(m、1H)、6.5(d、1H)、6.0(m、1H)、5.2(m、2H)、4.8(m、1H)、3.5(m、1H)、3.0(m、2H)、2.4(m、1H)、2.2(m、1H)、2.1(m、2H)、2.7(m、1H)、1.5(m、1H)、1.2(d、3H)。
【０２５８】
実施例90：2-クロロ-4-フルオロ-N-[6-(2-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド二塩化水素塩
【化１７４】
2006523692.tif 000185
N-[6-(1-アリル-2-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-2-クロロ-4-フルオロ-ベンズアミド(製剤94、0.45 g、1.11 mmol)、エタノール(9 mL)、水(1 mL)、およびクロロトリス(トリフェニルホスフィン)-ロジウム(I) (0.01 g、0.011 mmol)を化合させ、撹拌し、加熱還流する。約5 mLの溶媒を蒸留して除去する。さらにエタノール(4 mL)、水(1 mL)、そして触媒(0.005 g)を加え、さらに5 mL溶媒を蒸留して除去する。これを4回繰り返す。反応混合物を周囲の温度まで冷やし、SCXカラム(10g)にのせる。メタノールで洗浄する(2x50 mL)。生成物を2Mアンモニア/メタノールで溶出する(2x50 mL)。溶出液を濃縮する。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィを使い、残渣を10%(2Mアンモニア/メタノール)/ジクロロメタンで溶出すると、表題化合物が遊離塩基として得られる(0.07 g、18%)。そのオイルをジエチルエーテルに溶解し、1M塩化水素のジエチル溶液で処理する。濃縮し、真空乾燥すると、表題化合物が得られる。質量スペクトル：観察m/z 364.1243；計算m/z 364.1228；1H NMR(CDCl3)(遊離塩基)：8.4(bs、1H)、7.85(m、1H)、7.75(dd、1H)、7.6(dd、1H)、7.2(m、1H)、7.1(m、1H)、6.5(d、1H)、5.0(m、1H)、3.2(m、1H)、2.8(m、2H)、2.1(m、2H)、2.0(bs、1H)、1.5(m、1H)、1.2(m、1H)、1.15(d、3H)。
【０２５９】
実施例91：2-クロロ-4-フルオロ-N-[6-(1,2-ジメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド塩化水素塩
【化１７５】
2006523692.tif 000186
実施例89と類似の方法で、表題化合物を製剤し、単離し、塩化水素塩に転化する(90%)。質量スペクトル：観察m/z 378.1400；計算m/z 378.1385；1H NMR(CDCl3)(遊離塩基)：8.2(bs、1H)、7.8(m、2H)、7.6(m、1H)、7.2(m、1H)、7.1(m、1H)、6.5(d、1H)、4.9(m、1H)、3.0(m、1H)、2.4(s、3H)、2.2(m、2H)、2.1(m、2H)、1.8(m、1H)、1.5(m、1H)、1.2(d、3H)。
【０２６０】
製剤95：4-[6-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イルオキシ]-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルcis異性体1
【化１７６】
2006523692.tif 000187
4-(6-アミノ-ピリジン-2-イルオキシ)-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルcis異性体1(製剤63、0.025 g、0.08 mmol)、2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイル塩化物(0.10 g、0.52 mmol)、トリエチルアミン(0.10 mL、0.69 mmol)、および1,4-ジオキサン(10 mL)を化合させ、撹拌し、加熱還流する。3時間後、周囲の温度まで冷やし、メタノール(10 mL)で希釈し、SCXカラム(10g)にのせる。メタノールで洗浄する(2x25 mL)。生成物を2Mアンモニア/メタノールで溶出する(2x25 mL)。溶出液を濃縮すると、表題化合物の粗生成物が得られる。質量スペクトル(電子スプレー)：m/z=364.1(M+1-100)(親化合物からt-BOCの喪失)。これ以上特徴付けせずに、次のステップで使用する。
【０２６１】
実施例92：2-クロロ-4-フルオロ-N-[6-(2-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド二塩化水素塩cis異性体1
【化１７７】
2006523692.tif 000188
4-[6-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イルオキシ]-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルcis異性体1(製剤95、0.20 g、0.43 mmol)、トルエン(20 mL)、およびp-トルエンスルホン酸一水和物(1.0 g、5.26 mmol)を化合させ、撹拌し、加熱還流する。2時間後、周囲の温度まで冷やし、メタノール(5 mL)で希釈し、SCXカラム(10 g)にのせる。メタノールで洗浄し(2x25 mL)、2M NH3/メタノールで溶出する(2x25 mL)。溶出液を濃縮すると、粗生成物が得られる。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィを使い、残渣を10%(2Mアンモニア/メタノール)/ジクロロメタンで溶出し精製すると、表題化合物が遊離塩基として得られる(0.12 g、77%)。ジエチルエーテルに溶解し、1M塩化水素のジエチルエーテル溶液に溶解する。濃縮し、真空乾燥すると、表題化合物が得られる。質量スペクトル：観察m/z 364.1232；計算m/z 364.1228；1H NMR(CDCl3)：8.4(bs、1H)、7.82(d、1H)、7.75(dd、1H)、7.64(dd、1H)、7.21(d、1H)、7.1(dd、1H)、6.5(d、1H)、4.92(m、1H)、3.18(m、1H)、2.77(m、2H)、2.14(m、2H)、1.5(m、1H)、1.22(m、2H)、1.15(d、3H)。
【０２６２】
実施例93：2-クロロ-N-[6-(1,2-ジメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-4-フルオロ-ベンズアミド二塩化水素塩cis異性体1
【化１７８】
2006523692.tif 000189
実施例89と類似の方法で、2-クロロ-4-フルオロ-N-[6-(2-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド二塩化水素塩cis異性体1(実施例92)を使用することにより、表題化合物が製剤され、単離され、二塩化水素塩に転化される(70%)。質量スペクトル(電子スプレー)：m/z=378.1(M+1)；1H NMR(CDCl3)(遊離塩基)：8.2(bs、1H)、7.8(m、2H)、7.75(m、1H)、7.6(m、1H)、7.2(m、1H)、7.12(m、1H)、 6.5(d、1H)、4.84(m、1H)、2.94(m、1H)、2.3(s、3H)、2.2(m、4H)、1.75(m、1H)、1.45(m、1H)、1.17(d、3H)。
【０２６３】
製剤96：4-[6-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イルオキシ]-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルcis異性体1
【化１７９】
2006523692.tif 000190
4-(6-アミノ-ピリジン-2-イルオキシ)-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルcis異性体1(製剤63、0.286 g、0.93 mmol)、1,4-ジオキサン(10 mL)、トリエチルアミン(0.16 mL、1.12 mmol)、および2-クロロ-6-フルオロベンゾイル塩化物(0.215 g、1.12 mmol)を周囲の温度で撹拌しながら化合させる。2時間後、水(50 mL)と4:1のヘキサン:酢酸エチル(100 mL)に分ける。水の層を分離し、4:1のヘキサン:酢酸エチル(50 mL)で洗浄する。有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、表題化合物が得られる(0.53 g,>100%)。質量スペクトル(電子スプレー)：m/z=462.3(M-1)；1H NMR(CDCl3)：7.9(m、2H)、7.65(dd、1H)、7.4(m、1H)、7.25(m、1H)、7.1(dd、1H)、6.5(d、1H)、5.25(m、1H)、4.35(m、1H)、3.9(m、1H)、3.25(m、1H)、1.9(m、3H)、1.7(m、1H)、1.45(s、9H)、1.3(d、3H)。
【０２６４】
製剤96と類似の方法で、適切なArアシル塩化物を使用し、以下に示すように、類似の化合物を製剤および単離する。
【化１８０】
2006523692.tif 000191
【表９】
2006523692.tif 000192
2006523692.tif 000193
【０２６５】
実施例92と類似の方法で、製剤97-104を使って、以下に示すように、類似化合物を製剤、単離、そしてその二塩化水素塩に変える。
【化１８１】
2006523692.tif 000194
【表１０】
2006523692.tif 000195
2006523692.tif 000196
2006523692.tif 000197
【０２６６】
実施例89と類似の方法で、実施例94-102の化合物を使用し、以下に示すように、類似の化合物を製剤、単離、そしてその二塩化水素塩に変える。
【化１８２】
2006523692.tif 000198
【表１１】
2006523692.tif 000199
2006523692.tif 000200
2006523692.tif 000201
【０２６７】
製剤105：4-[6-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イルオキシ]-2-cis-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体2
【化１８３】
2006523692.tif 000202
4-(6-アミノ-ピリジン-2-イルオキシ)-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルcis異性体2(製剤64、0.35 g、1.14 mmol)、1,4-ジオキサン(10 mL)、トリエチルアミン(0.5 mL、6.8 mmol)、および2-クロロ-6-フルオロベンゾイル塩化物(0.35 g、1.81 mmol)を化合させ、撹拌し、80℃で加熱する。2時間後、周囲の温度まで冷やし、水(50 mL)と4:1のヘキサン:酢酸エチル(100 mL)に分ける。水の層を分離し、4:1のヘキサン:酢酸エチル(50 mL)に分ける。有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が得られる(0.53 g、100%)。質量スペクトル(電子スプレー)：m/z=462.0(M-1)。
【０２６８】
実施例112：2-クロロ-6-フルオロ-N-[6-(2-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミドcis異性体2
【化１８４】
2006523692.tif 000203
実施例92と類似の方法で、4-[6-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イルオキシ]-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(製剤105)を使用することにより、次のステップで使用される表題化合物が製剤された。質量スペクトル(電子スプレー)：m/z=364.1(M+1)。
【０２６９】
実施例113：2-クロロ-N-[6-(1,2-ジメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-6-フルオロ-ベンズアミドcis異性体2二塩化水素塩
【化１８５】
2006523692.tif 000204
実施例89と類似の方法で、2-クロロ-6-フルオロ-N-[6-(2-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミドcis異性体2(実施例112)を使用し、表題化合物を製剤、単離、そしてその二塩化水素塩に転化した。質量スペクトル：観察m/z 378.1376；計算m/z 378.1385；1H NMR(CDCl3)(遊離塩基)：7.9(bs、1H)、7.85(d、1H)、7.63(dd、1H)、7.37(m、1H)、7.26(d、1H)、7.09(dd、1H)、6.48(d、1H)、4.84(m、1H)、2.92(m、1H)、2.28(s、3H)、2.16(m、1H)、2.05(m、3H)、1.78(m、1H)、1.44(q、1H)、1.15(d、3H)。
【０２７０】
実施例114：2,6-ジクロロ-4-フルオロ-N-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド二塩化水素塩
【化１８６】
2006523692.tif 000205
6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イルアミン(製剤60、０．１５ｇ、0.72 mmol)、1,4-ジオキサン(5 mL)、および2,6-ジクロロ-4-フルオロ-ベンゾイル塩化物(0.18 g、0.79 mmol)を化合させ、撹拌し、加熱還流する。3時間後、周囲の温度まで冷やし、SCXカラム(10 g)にのせる。メタノールで洗浄し(2x50 mL)、2M NH3/メタノールで溶出する(2x50 mL)。溶出液を濃縮すると、粗生成物が得られる。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィを使い、残渣を5%(2Mアンモニア/メタノール)/ジクロロメタンで溶出し精製すると、0.12g(42%)の表題化合物が遊離塩基として得られる。ジエチルエーテルに溶解し、1M塩化水素のジエチルエーテル溶液で処理する。濃縮し、真空乾燥すると、表題化合物が得られる。Mp=264；質量スペクトル：観察m/z 398.0834；計算m/z 398.0838；1H NMR(CDCl3)(遊離塩基)：7.81(d、1H)、7.73(bs、1H)、7.59(dd、1H)、7.10(d、2H)、6.48 (d、1H)、4.90(m、1H)、2.63(m、2H)、2.25(m、2H)、2.23(s、3H)、1.95(m、2H)、1.80(m、2H)。
【０２７１】
製剤106：N-[6-(1-ベンジル-3-trans-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-2-クロロ-4-フルオロ-ベンズアミド
【化１８７】
2006523692.tif 000206
実施例54と類似の方法で、6-(1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリジン-2-イルアミン(製剤44)、およびホウ化水素ナトリウムの代わりに水素化アルミニウムリチウムを使用すれば、表題のラセミ体混合物が製剤され、単離され、その一塩化水素塩に変えられる。Mp= 170℃；質量スペクトル：観察m/z 454.1719；計算m/z 454.1697；1H NMR(CDCl3)(遊離塩基)：8.19(bs、1H)、7.83(d、1H)、7.77(dd、1H)、7.62(dd、1H)、7.35(m、6H)、7.12(m、1H)、6.51(d、1H)、4.54(m、1H)、3.53(s、2H)、2.88(m、2H)、2.13(m、2H)、2.0(m、1H)、1.85(m、1H)、1.66(m、1H)、0.93(d、3H)。
【０２７２】
実施例115：2-クロロ-4-フルオロ-N-[6-(3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド
【化１８８】
2006523692.tif 000207
実施例62と類似の方法で、N-[6-(1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-2-クロロ-4-フルオロ-ベンズアミド(製剤106)を使用すれば、表題化合物が製剤され、粗生成物の状態で次の反応で使用される。質量スペクトル(電子スプレー)：m/z=364.1(M+1)。
【０２７３】
実施例116：2-クロロ-N-[6-(1,3-ジメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-4-フルオロ-ベンズアミド
【化１８９】
2006523692.tif 000208
実施例89と類似の方法で、2-クロロ-4-フルオロ-N-[6-(3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド(実施例115)を使用すれば、表題化合物が製剤、単離、そしてその一塩化水素塩に変える。Mp=155-160℃；質量スペクトル：観察m/z 378.1394；計算m/z 378.1385；1H NMR(CDCl3)(遊離塩基)：8.20(bs、1H)、7.83(d、1H)、7.77(dd、1H)、7.63(dd、1H)、7.23(m、1H)、7.11(m、1H)、6.52(d、1H)、4.53(m、1H)、2.88(m、2H)、2.30(s、3H)、2.12(m、3H)、1.87(m、1H)、1.75(m、1H)、0.96(d、3H)。
【０２７４】
製剤107：N-[6-(1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-2-クロロ-4-フルオロ-ベンズアミドcis異性体1
【化１９０】
2006523692.tif 000209
実施例1142と類似の方法で、6-(1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イルアミンcis異性体1(製剤41)を使用し、表題化合物を製剤および単離する(89%)。質量スペクトル(電子スプレー)：m/z=454.2(M+1)；8.20(bs、1H)、7.81(d、1H)、7.72(dd、1H)、7.62(dd、1H)、7.25(m、6H)、7.08(m、1H)、6.55(d、1H)、5.05(m、1H)、3.55(d、2H)、2.55(m、2H)、2.37(m、2H)、2.07(m、2H)、1.79(m、1H)、0.96(d、3H)。
【０２７５】
製剤108：N-[6-(1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-2-クロロ-4-フルオロ-ベンズアミドcis異性体2
【化１９１】
2006523692.tif 000210
実施例114と類似の方法で、6-(1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イルアミンcis異性体2(製剤41)を使用し、表題化合物を製剤および単離する(98%)。質量スペクトル(電子スプレー)：m/z=454.2(M+1)；8.20(bs、1H)、7.81(d、1H)、7.72(dd、1H)、7.62(dd、1H)、7.25(m、6H)、7.08(m、1H)、6.55(d、1H)、5.05(m、1H)、3.55(d、2H)、2.55(m、2H)、2.37(m、2H)、2.07(m、2H)、1.79(m、1H)、0.96(d、3H)。
【０２７６】
実施例117：2-クロロ-4-フルオロ-N-[6-(3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミドcis異性体1
【化１９２】
2006523692.tif 000211
実施例62と類似の方法で、N-[6-(1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-2-クロロ-4-フルオロ-ベンズアミドcis異性体1(製剤107)を使用して表題化合物を製剤し、それを粗生成物の状態で次の反応に使用する。
【０２７７】
実施例118：2-クロロ-4-フルオロ-N-[6-(3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミドcis異性体2
【化１９３】
2006523692.tif 000212
実施例62と類似の方法で、N-[6-(1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-2-クロロ-4-フルオロ-ベンズアミドcis異性体2(製剤108)を使用して表題化合物を製剤し、それを粗生成物の状態で次の反応に使用する。
【０２７８】
実施例119：2-クロロ-N-[6-(1,3-ジメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-4-フルオロ-ベンズアミドcis異性体1二塩化水素塩
【化１９４】
2006523692.tif 000213
実施例89と類似の方法で、2-クロロ-4-フルオロ-N-[6-(3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミドcis異性体2(実施例118)を使用し、表題化合物を製剤、単離、そしてその二塩化水素塩に転化する(70%)。Mp＝238℃；質量スペクトル：観察m/z 378.1387;計算m/z 378.1385；1H NMR(CDCl3)(遊離塩基)：8.20(bs、1H)、7.82(d、1H)、7.75(dd、1H)、7.62(dd、1H)、7.21(d、1H)、7.08(dd、1H)、6.55(d、1H)、5.07(m、1H)、2.50(m、2H)、2.3(s、3H)、2.25(m、2H)、2.04(m、2H)、1.78(m、1H)、0.95(d、3H)。
【０２７９】
実施例120：2-クロロ-N-[6-(1,3-ジメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-4-フルオロ-ベンズアミドcis異性体2二塩化水素塩
【化１９５】
2006523692.tif 000214
実施例89と類似の方法で、2-クロロ-4-フルオロ-N-[6-(3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミドcis異性体2(実施例118)を使用し、表題化合物を製剤、単離、そしてその二塩化水素塩に転化する(73%)。Mp＝238℃；質量スペクトル：観察m/z 378.1387；計算m/z 378.1385；1H NMR(CDCl3)(遊離塩基)：8.20(bs、1H)、7.82(d、1H)、7.75(dd、1H)、7.62(dd、1H)、7.21(d、1H)、7.08(dd、1H)、6.55(d、1H)、5.07(m、1H)、2.50(m、2H)、2.3(s、3H)、2.25(m、2H)、2.04(m、2H)、1.78(m、1H)、0.95(d、3H)。
【０２８０】
製剤109：4-[6-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イルオキシ]- cis-2-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体2
【化１９６】
2006523692.tif 000215
4-(6-アミノ-ピリジン-2-イルオキシ)-cis-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体2(製剤64、0.714 g)、および2-クロロ-4-フルオロベンゾイル塩化物(0.493 g)の1,4-ジオキサン(20 mL)溶液を化合させ、加熱する。2.5時間後、酢酸エチルと飽和NaCl水溶液に分け、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、シリカゲルカラムを使い、ジクロロメタン-2M NH3のメタノール溶液でグラジエント法に従って溶出し精製すれば、表題化合物が得られる(0.678 g)。質量スペクトル(電子スプレー)m/z = 464(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.45(br、1H)、7.89(br、d、1H)、7.78(dd、1H)、7.68(ddd、1H)、7.24(dd、1H)、7.12(ddd、1H)、6.54(d、1H)、5.27(m、1H)、4.35(m、1H)、3.90(m、1H)、3.25(m、1H)、1.90(m、3H)、1.75(m、1H)、1.47(s、9H)、1.28(d、3H)。
【０２８１】
実施例121：2-クロロ-4-フルオロ-N-[6-(cis-2-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド異性体2
【化１９７】
2006523692.tif 000216
1 mLの濃塩酸を4-[6-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イルオキシ]- cis-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体2(製剤109、0.678 g)の1,4-ジオキサン20 mLに加え、１００℃で加熱する。40分後、酢酸エチルと飽和NaCl水溶液に分け、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、シリカゲルカラムを使い、ジクロロメタン-2M NH3のメタノール溶液でゲラジエント法に従って溶出し精製すれば、表題化合物が得られる(0.53 g)。質量スペクトル(電子スプレー)m/z = 364(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.53(br、s、1H)、7.84(br d、1H)、7.73(dd、1H)、7.63(dd、1H)、7.21(dd、1H)、7.10(ddd、1H)、6.49(dd、1H)、4.93(m、1H)、3.14(m、1H)、2.78(m、2H)、2.12(m、2H)、1.75(br、1H)、1.48(m、1H)、1.19(m、1H)、1.12(d、3H)。
【０２８２】
ベンズアミド(0.140 g)をジクロロメタン-メタノールに溶解し、0.38 mLのHCl エーテル溶液を加え、蒸発させ、真空乾燥すると、塩化水素塩が得られる。
【０２８３】
実施例121と類似の方法で、4-[6-(Ar-アシルアミノ)-ピリジン-2-イルオキシ]- cis-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体2を使用し、以下に示すように、類似化合物およびその一塩化水素塩を生成する。
【化１９８】
2006523692.tif 000217
【表１２】
2006523692.tif 000218
2006523692.tif 000219
【０２８４】
実施例131：2-クロロ-N-[6-(1,cis-2-ジメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-4-フルオロ-ベンズアミド異性体2
【化１９９】
2006523692.tif 000220
2-クロロ-4-フルオロ-N-[6-(cis-2-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド異性体2(実施例121、0.150 g)、ホルムアルデヒド(37%、0.3 mL)、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(0.114 g)、および酢酸(0.062 g)をジクロロメタン(10 mL)と化合させ、一晩撹拌する。メタノール(5 mL)で希釈し、SCXカラム(10 g)にのせ、メタノールで洗浄し、生成物を2M NH3-メタノールで溶出し、蒸発させると、表題化合物が得られる(0.156 g、100%)。質量スペクトル(電子スプレー)m/z = 378(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.20(br、s、1H)、7.84(br d、1H)、7.77(dd、1H)、7.63(t、1H)、7.22(dd、1H)、7.11(ddd、1H)、6.50(d、1H)、4.86(m、1H)、2.96(m、1H)、2.31(s、3H)、2.23(m、1H)、2.10(m、3H)、1.79(br、1H)、1.51(q、1H)、1.15(d、J= 6.1 Hz、3H)。
【０２８５】
ベンズアミド(0.156 g)をジクロロメタン-メタノールに溶解し、0.41 mLの1N HClエーテル溶液を加え、蒸発させ、真空乾燥すると、塩化水素塩が得られる。
【０２８６】
実施例131と類似の方法で、適切なAr-N-[6-(1,cis-2-ジメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]アミド異性体2を使い、以下に示すような類似化合物およびその一塩化水素塩を生成する。
【化２００】
2006523692.tif 000221
【表１３】
2006523692.tif 000222
2006523692.tif 000223
2006523692.tif 000224
【０２８７】
実施例141：2-クロロ-4-フルオロ-N-[6-(trans-2-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド異性体2 塩化水素塩
【化２０１】
2006523692.tif 000225
実施例92と類似の方法で、4-[6-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イルオキシ]-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルtrans異性体2を使用すれば、表題の化合物が得られる。質量スペクトル(電子スプレー)m/z = 364(M+1)；1H NMR(CDCl3)(遊離塩基)：8.30(br、s、1H)、7.84(br d、1H)、7.74(dd、1H)、7.64(dd、1H)、7.20(dd、1H)、7.09(ddd、1H)、6.53(dd、1H)、5.25(m、1H)、3.08(m、2H)、2.90(m、1H)、1.93(m、3H)、1.69(m、1H)、1.36(m、1H)、1.05(d、J= 6.2 Hz、3H)。
【０２８８】
実施例142：2-クロロ-4-フルオロ-N-[6-(1-trans-2-ジメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]ベンズアミド異性体2塩化水素塩
【化２０２】
2006523692.tif 000226
実施例89と類似の方法で、2-クロロ-4-フルオロ-N-[6-(trans-2-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]ベンズアミド異性体2を使用すれば、表題化合物が得られる。質量スペクトル(電子スプレー)m/z = 378(M+1)；1H NMR(CDCl3)(遊離塩基)：8.21(br、s、1H)、7.85(br、d、1H)、7.76(dd、1H)、7.65(t、1H)、7.21(dd、1H)、7.10(ddd、1H)、6.53(dd、1H)、5.19(m、1H)、2.65(m、1H)、2.43(m、2H)、2.29(s、3H)、1.88(m、3H)、1.56(m、1H)、1.05(d、J= 6.5 Hz、3H)。
【０２８９】
実施例143：2-クロロ-N-[6-(1-trans-2-ジメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-4-フルオロ-ベンズアミド異性体1塩化水素塩
【化２０３】
2006523692.tif 000227
実施例89と類似の方法で、2-クロロ-4-フルオロ-N-[6-(trans-2-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]ベンズアミド異性体1を使用すれば、表題化合物が得られる。質量スペクトル(電子スプレー)m/z = 378(M+1)；1H NMR(CDCl3)(遊離塩基)：7.97(br、s、1H)、7.89(d、1H)、7.65(t、1H)、7.36(ddd、1H)、7.26(d、1H)、7.09(ddd、1H)、6.53(dd、1H)、5.17(m、1H)、2.75(m、1H)、2.57(m、2H)、2.37(s、3H)、1.95(m、3H)、1.66(m、1H)、1.13(d、J= 6.4 Hz、3H)。
【０２９０】
実施例144：N-[6-(1-cis-2-ジメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-3-メチル-ブチルアミド異性体2 塩化水素塩
【化２０４】
2006523692.tif 000228
3-メチル-ブチリル塩化物(92 mg)、4-(6-アミノ-ピリジン-2-イルオキシ)-cis-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル異性体2(製剤64、0.196 g)、およびトリエチルアミン(0.18 mL)を化合させ、加熱還流する。1時間後、0.6 mLの濃塩酸を加え、加熱還流する。30分後、反応混合物をSCXカラムにのせ、メタノール、次に2M NH3のメタノール溶液で洗浄する。アンモニウム・メタノール溶液を蒸発させると、固体が得られる(77 mg)。実施例121および131の方法に従って、表題化合物(LY 653378、MN4-A01246-179-1)およびその一塩化水素塩(LY 653379、MN4-A01246-179-2)を生成する。質量スペクトル(電子スプレー)m/z = 306(M+1)；1H NMR(CDCl3)(遊離塩基)：7.71(d、1H)、7.57(br d、1H)、7.54(t、1H)、6.41(d、1H)、4.82(m、1H)、2.92(m、1H)、2.27(s、3H)、2.21(m、3H)、2.04(m、3H)、1.72(m、1H)、1.44(m、1H)、1.12(d、J= 5.9 Hz、3H)、1.00(d、J= 6.4 Hz、6H)。
【０２９１】
製剤110：ラセミ体 N-[6-(1-ベンジル-3-trans-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-4-フルオロ-ベンズアミド
【化２０５】
2006523692.tif 000229
ラセミ体6-(1-ベンジル-3-trans-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イルアミン(製剤65、0.232 g)、および4-フルオロ-ベンゾイル塩化物(0.136 g)の1,4-ジオキサン(20 mL)溶液を化合させ、還流する。2時間後、反応混合物にメタノールを加え、SCXカラム(10 g)にのせ、メタノールで洗浄する。生成物を2N NH3-メタノールで溶出し、蒸発させると、表題化合物が得られる(0.307 g)。1H NMR(CDCl3)：8.15(br、s、1H)、7.94(m、2H)、7.84(d、1H)、7.63(t、1H)、7.33(m、4H)、7.27(m、1H)、7.19(m、2H)、6.50(d、1H)、4.56(m、1H)、3.54(s、2H)、2.88(m、2H)、2.16(m、2H)、2.02m、1H)、1.87(m、1H)、1.68(m、1H)、0.93(d、J= 6.8 Hz、3H)。
【０２９２】
製剤110と類似の方法で、以下に示されるような類似化合物およびその一塩化水素塩を生成する。
【化２０６】
2006523692.tif 000230
【表１４】
2006523692.tif 000231
【０２９３】
実施例144：2-クロロ-4-フルオロ-N-[6-(3-trans-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド異性体1
【化２０７】
2006523692.tif 000232
Chiralpak（登録商標）OD、NPA/ヘプタン(5/95)(0.2% DMEA含有)を使い、ラセミ体N-[6-(1-ベンジル-3-trans-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-2-クロロ-4-フルオロ-ベンズアミド(製剤111)を異性体1(329 mg)と異性体2(343 mg)に分離する。N-[6-(1-ベンジル-3-trans-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-2-クロロ-4-フルオロ-ベンズアミド異性体1、および1-クロロエチル・クロロホルマート(0.414 g)の1,2-ジクロロエタン(20 mL)溶液を化合させ、還流する。1時間後、反応混合物をメタノールで希釈し、SCXカラム(10 g)にのせ、メタノールで洗浄する。生成物を2N NH3-メタノールで溶出し、蒸発させ、シリカゲルカラム(35 g、溶媒：ジクロロメタン-2M NH3 メタノール溶液、グラジエント法)で精製すると、表題化合物が得られる(0.208 g)。質量スペクトル(電子スプレー)m/z = 364(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.95(d、1H)、7.62(t、1H)、7.36(m、1H)、7.26(d、1H)、7.09 (ddd、1H)、6.48(d、1H)、4.74(m、1H)、2.94(m、2H)、2.75(m、1H)、2.48(m、1H)、2.14(m、1H)、1.63 (m、1H)、1.45(br、2H)、1.29(m、1H)、0.90(d、J= 6.6 Hz、3H)。
【０２９４】
ベンズアミド(0.118 g)をジクロロメタン-メタノールに溶解し、0.32 mLの1N HClエーテル溶液を加え、蒸発させ、真空乾燥すると、その塩酸塩が得られる。
【０２９５】
実施例144と類似の方法で、以下に示すような類似化合物およびその塩化水素塩を生成する。
【化２０８】
2006523692.tif 000233
【表１５】
2006523692.tif 000234
【０２９６】
実施例149：2-クロロ-N-[6-(1,3-trans-ジメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-4-フルオロ-ベンズアミド異性体1
【化２０９】
2006523692.tif 000235
2-クロロ-4-フルオロ-N-[6-(3-trans-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド異性体1(実施例144、90 mg)、ホルムアルデヒド(37%、74 mg)、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(68 mg)、および酢酸(37 mg)をジクロロメタン(10 mL)と混合し、3時間撹拌する。メタノールで希釈し、SCXカラム(10 g)にのせ、メタノールで洗浄し、生成物を2M NH3-メタノールで溶出し、蒸発させると、表題化合物が得られる(94 mg)。質量スペクトル(電子スプレー)m/z = 378(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.89(br、s、1H)、7.88(d、1H)、7.64(t、1H)、7.38(m、1H)、7.26(m、1H)、7.11(m、1H)、6.53(d、1H)、4.52(m、1H)、2.83(m、2H)、2.27(s、3H)、2.13(m、2H)、2.02(m、1H)、1.81(m、1H)、1.66(m、1H)、0.93(d、J= 6.6 Hz、3H)。
【０２９７】
ベンズアミド(94 mg)をジクロロメタン-メタノールに溶解し、0.25 mLの1N HCl エーテル溶液を加え、蒸発させ、真空乾燥すると、その塩化水素塩が得られる。
【０２９８】
実施例149、76(ママ)と類似の方法で、適切なN-[6-(3-trans-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-Ar-カルボキシアミド異性体1を使い、以下に示すような類似化合物およびその一塩化水素塩を生成する。
【化２１０】
2006523692.tif 000236
【表１６】
2006523692.tif 000237
2006523692.tif 000238
【０２９９】
実施例154：2-クロロ-6-フルオロ-N-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド塩化水素塩 (LY 626004、GJ2-A01334-015-1)
【化２１１】
2006523692.tif 000239
6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イルアミン(製剤60、200 mg、0.96 mmol)、およびジオキサン(15 mL)を化合させ、撹拌し、５０℃で撹拌する。2-クロロ-6-フルオロベンゾイル塩化物(214Ｌ、1.1 mmol)を加え、８５℃でさらに3時間加熱する。反応を室温まで冷やし、5 g SCXカートリッジに入れる。樹脂をメタノールで洗浄し、生成物を2 M NH3/メタノールで除去する。真空濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィを使い、5-20% 2 M NH3 メタノール/二塩化メチレン溶液で溶出する。精製油(286 mg、単離収率81%)をメタノールに溶解し、固体のNH4Cl(42 mg、1当量)を加え、溶液を室温で15分超音波処理する。真空濃縮すると、表題化合物が得られる。質量スペクトル(電子スプレー)：m/z = 364.1(M+1)；mp = 139.6℃。
【０３００】
実施例155：N-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-2-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド塩化水素塩
【化２１２】
2006523692.tif 000240
実施例154と類似の方法で、2-トリフルオロメトキシベンゾイル塩化物を使用すれば、表題化合物が白色の固体として得られる。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z = 396.2(M+1)；mp = 88.7℃。
【０３０１】
実施例156：2-ブロモ-N-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド塩化水素塩
【化２１３】
2006523692.tif 000241
実施例154と類似の方法で、2-ブロモベンゾイル塩化物を使用すれば、表題化合物が白色の固体として得られる。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z = 390.1(M+1)；mp = 104.3℃。
【０３０２】
実施例157：2,6-ジフルオロ-N-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド塩化水素塩
【化２１４】
2006523692.tif 000242
実施例154と類似の方法で、2,6-ジフルオロベンゾイル塩化物を使用すれば、表題化合物が白色の固体として得られる。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z = 348.3(M+1)；mp = 261.4℃。
【０３０３】
実施例158：N-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-2,3,4-トリフルオロ-ベンズアミド塩化水素塩
【化２１５】
2006523692.tif 000243
実施例154と類似の方法で、2,3,4-トリフルオロベンゾイル塩化物を使用すれば、表題化合物が白色の固体として得られる。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z = 366.4(M+1)；mp = 182.4℃ (dec.)。
【０３０４】
実施例159：N-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-3,4,5-トリフルオロ-ベンズアミド塩化水素塩
【化２１６】
2006523692.tif 000244
実施例154と類似の方法で、3,4,5-トリフルオロベンゾイル塩化物を使用すれば、表題化合物が白色の固体として得られる。質量スペクトル(イオンスプレー)。M/Z = 366.4(M+1)；mp = 171.4℃ (dec.)。
【０３０５】
実施例160：2-クロロ-4-フルオロ-N-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド塩化水素塩
【化２１７】
2006523692.tif 000245
6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イルアミン(製剤60、150 mg、0.724 mmol)をピリジン(20 mL)に溶解する。2-クロロ-4-フルオイルベンゾイル塩化物(208 mg、1.08 mmol)を加え、55℃で加熱する。4時間後、室温まで冷やし、濃縮し、残渣を5 g SCXカートリッジに入れる。樹脂をメタノールで洗浄し、生成物を2 M NH3/メタノールで除去する。真空で濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィを使い、2-10%メタノール/二塩化メチレンで溶出すると、遊離塩基が得られる(280 mg、97%)。精製油をメタノールに溶解し、固体のNH4Cl(1当量)を加え、室温で15分超音波処理する。真空で濃縮すると、表題化合物が得られる(280 mg、97%)。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z 364.0(M+1)；C18H19N3O2Cl2F・0.5 H2Oの計算値分析。理論：C、52.82、H、5.17、N、10.27。実測：C、52.89、H、5.18、N、10.37；mp = 135-137℃。
【０３０６】
実施例161：4-フルオロ-N-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド塩化水素塩
【化２１８】
2006523692.tif 000246
実施例160と類似の方法で、6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イルアミン(製剤60、150 mg、0.724 mmol)および4-フルオロベンゾイル塩化物(128 μL、1.08 mmol)で開始すると、表題化合物が得られる(256 mg、97%)。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z 330.1(M+1)；C18H21N3O2FCl・0.5 H2Oの計算値分析。理論：C、57.68、H、5.92、N、11.21。実測：C、57.76、H、6.17、N、11.44；mp = 203-205℃。
【０３０７】
実施例162：2,4-ジフルオロ-N-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド塩化水素塩
【化２１９】
2006523692.tif 000247
実施例160と類似の方法で、6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イルアミン(製剤60、150 mg、0.724 mmol)および2,4-ジフルオロベンゾイル塩化物(133 μL、1.08 mmol)を使用すれば、表題化合物が得られる(230 mg、83%)。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z 348.1(M+1)；C18H20N3O2ClF2・0.5 H2Oの計算値分析。理論：C、55.03、H、5.39、N、10.70。実測：C、54.88、H、5.39、N、10.73；mp = 269-271℃。
【０３０８】
実施例163：N-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-イソニコチンアミド塩化水素塩
【化２２０】
2006523692.tif 000248
実施例160と類似の方法で、6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イルアミン(製剤60、150 mg、0.724 mmol)およびイソニコチノイル塩化物塩酸塩(192 mg、1.08 mmol)を使用することにより、表題化合物が得られる(225 mg、89%)。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z 313.1(M+1)；C17H21N4O2Cl・0.2 H2Oの計算値分析。理論：C、57.93、H、6.12、N、15.90。実測：C、57.78、H、6.28、N、15.88；mp = 254-256℃。
【０３０９】
実施例164：2-クロロ-N-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド塩化水素塩
【化２２１】
2006523692.tif 000249
実施例154と類似の方法で、6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イルアミン(製剤60、200 mg、0.965 mmol)および2-クロロベンゾイル塩化物 (146 μL、1.16 mmol)を使用することにより、表題化合物が得られる(340 mg、92%)。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z 346.0(M+1)；C18H20N3O2Cl2・0.5 H2Oの計算値分析。理論:C、55.25、H、5.67、N、10.74。実測:C、55.60、H、5.67、N、10.74；mp = 88-90℃。
【０３１０】
実施例165：N-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-2,4,6-トリフルオロ-ベンズアミド塩化水素塩
【化２２２】
2006523692.tif 000250
実施例154と類似の方法で、6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イルアミン(製剤60、200 mg、0.965 mmol)および2,4,6-トリフルオロベンゾイル塩化物(150 μL、1.16 mmol)を使用することにより、表題化合物が得られる(341 mg、88%)。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z 365.8(M+1)；C18H19N3O2ClF3の計算値分析。理論：C、53.81、H、4.76、N、10.46。実測：C、53.74、H、5.03、N、10.43；mp = 264-6℃。
【０３１１】
実施例166：4-フルオロ-N-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド塩化水素塩
【化２２３】
2006523692.tif 000251
4-フルオロ-N-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド塩酸塩(実施例 161、365 mg、1.11 mmol)および1,2-ジクロロエタン(10 mL)を化合させ、1クロロエチル・クロロホルマート(1.20 mL、11.1 mmol)を加える。反応物を80℃で18時間加熱する。さらに1-クロロエチル・クロロホルマート(600 μL、5.5 mmol)を加え、80℃で5時間加熱する。反応を周囲の温度まで冷やし、メタノールを加える。溶液をSCXカラムにのせ、メタノールで洗浄する。生成物を2 Mアンモニアのメタノール溶液で流し、真空で濃縮する。カラムクロマトグラフィ(2%-8% 2 M NH3のメタノール/CH2Cl2溶液)で精製する。１当量の塩化アンモニウムをメタノールに溶解し、超音波処理により塩化水素塩を形成し、表題化合物を得る(115 mg、29%)。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z 316.3(M+1)；C17H19N3O2FCl・0.5 H2Oの計算値分析。理論：C、56.59、H、5.59、N、11.65。実測：C、56.83、H、5.38、N、11.74；mp = 251-3℃。
【０３１２】
実施例167：2-クロロ-N-[6-(1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-4-フルオロ-ベンズアミド
【化２２４】
2006523692.tif 000252
2-クロロ-4-フルオロベンジル塩化物(149 mg、0.58 mmol)を6-(1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イルアミン(製剤70、130 mg、0.53 mmol)のピリジン(7 mL)溶液に加え、55℃で15時間加熱する。ピリジンを真空除去し、残渣をCH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥すると残渣が得られる。クロマトグラフィ(シリカゲル、5% 2M NH3-メタノールのCH2Cl2溶液で溶出)で精製すると、170mg(79%)の表題化合物が得られる。質量スペクトル(イオンスプレー)：404.1(M+1)；1H NMR(CDCl3、ppm)：8.08(s、1H)、7.63(m、2H)、7.52(t、1H)、7.11(m、1H)、6.99(m、1H)、6.41(d、1H)、4.82(m、1H)、2.72(m、2H)、2.26(m、2H)、2.17(d、2H)、1.89(m、2H)、1.69(m、2H)、0.77(m、1H)、0.40(m、2H)、0.00(m、2H)、塩酸塩：C21H23ClFN3O2・HCl・0.5H2Oの計算値分析：C、56.13；H、5.61；N、9.35。実測：C、56.12；H、5.30；N、9.35。
【０３１３】
実施例168：2-クロロ-N-[6-(1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-6-フルオロ-ベンズアミド一塩酸塩
【化２２５】
2006523692.tif 000253
実施例167と類似の方法で、2-クロロ-6-フルオロベンゾイル塩化物(148 mg、0.77 mmol)を使用し、逆相HPLC精製を行うと、92mg(30%)の表題化合物が得られる。質量スペクトル(イオンスプレー)：404.1(M-Cl)；1H NMR(メタノール-d4、ppm)：7.80(m、2H)、7.49(m、1H)、7.37(m、1H)、7.23(m、1H)、6.62(dd、1H)、5.40(m、1H)、3.76-3.56(m、2H)、3.32(m、2H)、3.10(m、2H)、2.51-2.31(m、2H)、2.18-1.88(m、2H)、1.60(m、1H)、0.78(m、2H)、0.47(m、2H)。
【０３１４】
実施例169：2,4,6-トリフルオロ-N-メチル-N-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド
【化２２６】
2006523692.tif 000254
ナトリウムメトキシド(290 mg、5.38 mmol)、パラホルムアルデヒド(94 mg、3.13 mmol)、6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イルアミン(製剤60、260 mg、1.25 mmol)、およびメタノール(5 mL)を化合させ、50℃で20時間加熱する。NaBH4(85 mg、2.25 mmol)を加え、1.5時間加熱還流する。1.0N KOH溶液(2 mL)を加え、2時間加熱還流する。水とCH2Cl2に分け、水の層をCH2Cl2で抽出する。有機層を混合し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、残渣が得られる。クロマトグラフィ(シリカゲル)を使い、5% 2M NH3-メタノールの塩化メチレン溶液で溶出すると、230mgのメチル-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-アミン、および少量(5-10%)の分離不可の出発アミンが得られる。
【０３１５】
上述のアミン生成物をTHF(6 mL)に溶解し、トリエチルアミン(219 mg、0.29 mL、2.08 mmol)、次に2,4,6-トリフルオロベンゾイル塩化物(303 mg、1.56 mmol)を加え、55℃で一晩加熱する。0.1N NaOHで反応を鎮め、二塩化メチレンで3回抽出する。有機層を混合し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、残渣が得られる。クロマトグラフィ(シリカゲル)を使い、3.5% 2M NH3-メタノールの塩化メチレン溶液で溶出すると、204mg(2ステップ収率43%)の表題化合物が無色のオイルとして得られる。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z = 380.1(M+1)；1H NMR(CDCl3、ppm)：7.47(t、1H)、6.53(m、4H)、4.74(m、1H)、3.48(s、3H)、2.71(m、2H)、2.32(s、3H)、2.25(m、2H)、1.91(m、2H)、1.72(m、2H)。一塩酸塩：C19H20F3N3O2・HCl・0.5H2Oの計算値分析：C、53.72；H、5.22；N、9.89。実測：C、53.84；H、5.04；N、9.73。
【０３１６】
実施例170：2,4,6-トリフルオロ-N-エチル-N-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド
【化２２７】
2006523692.tif 000255
エチル-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イル]-アミン(製剤 74、110 mg、0.47 mmol)をTHF(6 mL)に溶解し、トリエチルアミン(95 mg、0.94 mmol)、次に2,4,6-トリフルオロベンゾイル塩化物(136 mg、0.70 mmol)を加え、55℃で一晩加熱する。反応を0.1N NaOHで鎮め、二塩化メチレンで3回抽出する。有機層を混合し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、残渣が得られる。クロマトグラフィ(シリカゲル)を使い、3.5% 2M NH3-メタノールの塩化メチレン溶液で溶出すると、151 mg (82%)の表題化合物がオイルとして得られる。質量スペクトル(イオンスプレー)：m/z = 394.1(M+1)；1H NMR(CDCl3、ppm)：7.43(t、1H)、6.52(m、4H)、4.82(m、1H)、4.03(q、2H)、2.73(m、2H)、2.33(s、3H)、2.26(m、2H)、1.95(m、2H)、1.75(m、2H)、1.31(t、3H)。一塩酸塩：C20H22F3N3O2・HCl・H2Oの計算値分析：C、53.63；H、5.63；N、9.38。実測：C、53.66；H、5.12；N、9.29。
【０３１７】
実施例171：2-クロロ-4-フルオロ-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルフルファニル)-フェニル]-ベンズアミド塩化水素塩
【化２２８】
2006523692.tif 000256
ピリジン(0.110 mL、1.36 mmol)、3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルフルファニル)-フェニルアミン(製剤76、151 mg、0.679 mmol)のジクロロメタン(6.5 mL)を0℃で化合させる。撹拌し、2-クロロ-4-フルオロベンゾイル塩化物(0.105 mL、0.815 mmol)を加える。周囲の温度まで温め、撹拌する。2時間後、ジクロロメタン(10 mL)で希釈し、水酸化ナトリウムで洗浄する(1N、3x10 mL)。有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィを使い、ジクロロメタン/アンモニア(2.0 Nメタノール溶液)[20/1]で溶出し精製すると、表題化合物が遊離塩基として得られる(184 mg、72%)。残渣をジエチルエーテルに溶解し、エーテルを含む塩化水素(1.0 M)で処理する。その結果得られるゴム状の物質をエーテルで粉砕すると、表題化合物が塩化水素塩として得られる。1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：8.37(bs、1H)、7.65(s、1H)、7.58(t、J = 6.8 Hz、1H)、7.42(d、J = 7.7 Hz、1H)、7.21(t、J = 7.8 Hz、1H)、7.14 - 7.06(m、2H)、6.99−6.93(m、1H)、3.05(bs、1H)、2.71(bd、J = 11.5 Hz、2H)、2.19(s、3H)、2.03 - 1.90(m、4H)、1.67 - 1.56(m、2H)。13C NMR(遊離塩基、CDCl3)：164.9、162.2(d、JC-F = 167.7 Hz)、137.9、135.8、132.0、131.7(d、JC-F = 8.6 Hz)、131.4、129.3、128.0、123.0、118.6、117.5(d、JC-F = 25.0 Hz)、114.5(d、JC-F = 21.3 Hz)、54.9、46.0、43.6、32.4。
【０３１８】
実施例172：4-フルオロ-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルスルファニル)-フェニル]-ベンズアミド塩化水素塩
【化２２９】
2006523692.tif 000257
実施例171と類似の方法で、4-フルオロベンゾイル塩化物(0.100 mL、0.836 mmol)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(215 mg、90%)。実施例171と類似の方法に従うと、表題化合物が塩化水素塩として得られる。1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：8.43(bs、1H)、7.78(dd、J = 8.5、5.3 Hz、1H)、7.66(s、1H)、7.44(d、J = 7.8 Hz、1H)、7.20 - 6.97(m、4H)、3.02(bs、1H)、2.70(bd、J = 11.3 Hz、2H)、2.18(s、3H)、2.00 - 1.88(m、4H)、1.66−1.54(m、2H)；13C NMR(遊離塩基、CDCl3)：166.5、164.0(d、JC-F = 138.6 Hz)、138.3、135.6、130.8、129.5(d、JC-F = 8.8 Hz)、129.2、127.9、123.4、118.9、115.6(d、JC-F = 21.9 Hz)、54.9、46.0、43.6、32.4。
【０３１９】
実施例173：2,6-ジフルオロ-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルフルファニル)-フェニル]-ベンズアミド塩化水素塩
【化２３０】
2006523692.tif 000258
実施例171と類似の方法で、2,6-ジフロロベンゾイル塩化物(0.263 mL、2.10 mmol)を使用することにより、表題化合物が遊離塩基として得られる(610 mg、96%)。実施例171と類似の方法に従うと、表題化合物が塩化水素塩として得られる。質量スペクトル(遊離塩基、イオンスプレー)：m/z = 363.1(M+1)、1H NMR(遊離塩基、CDCl3)：8.11(bs、1H)、7.70(s、1H)、7.46(bd、J = 7.9 Hz、1H)、7.43 - 7.33(m、1H)、7.29 - 7.16(m、2H)、6.95(t、J = 8.0 Hz、2H)、3.11(bs、1H)、2.77(bd、J = 11.7 Hz、2H)、2.23(s、3H)、2.08 - 1.96(m、4H)、1.73 - 1.60(m、2H)。
【０３２０】
製剤114：3-フルオロ-5-(1-メチル-ピペリジン-4-イルフルファニル)-フェニルアミン
【化２３１】
2006523692.tif 000259
4-(3-フルオロ-5-ニトロ-フェニルフルファニル)-1-メチル-ピペリジン(製剤75、0.31 g、1.15 mmol)、鉄粉(0.21 g、3.79 mmol)、メタノール(10 mL)、および1M塩酸水溶液(0.35 mL、0.35 mmol)を化合させ、撹拌し、加熱還流する。20時間後、周囲の温度まで冷やし、濃縮する。残渣を酢酸エチル(50 mL)と1M水酸化ナトリウム(20 mL)に分ける。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。シリカゲル・クロマトグラフィを使い、10%(2M NH3/メタノール)/二塩化メチレンで溶出し精製すると、0.11g(40%)の表題化合物が得られる。質量スペクトル(電子スプレー)：m/z = 241.1(M+1)。
【０３２１】
実施例174：2-クロロ-4-フルオロ-N-[3-フルオロ-5-(1-メチル-ピペリジン-4-イルスルファニル)-フェニル]-ベンズアミド
【化２３２】
2006523692.tif 000260
3-フルオロ-5-(1-メチル-ピペリジン-4-イルスルファニル)-フェニルアミン(製剤114、0.11 g、0.46 mmol)、1,4-ジオキサン(5 mL)、および2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイル塩化物(0.09 g、0.46 mmole)を化合させ、撹拌し、加熱還流する。3時間後、周囲の温度まで冷やす。SCXカラム(10 g)にのせ、メタノールで洗浄し、2Mアンモニア/メタノールで溶出する。溶出液を濃縮する。シリカゲル・クロマトグラフィを使い、10%(2M NH3/メタノール)/二塩化メチレンで溶出し精製すると、表題化合物が得られる (0.03g、17%)。質量スペクトル：観察m/z 397.0974；計算m/z 397.0953；1H NMR(CDCl3)(遊離塩基)：7.9(bs、1H)、7.8(m、1H)、7.4(m、1H)、7.3(s、1H)、7.2(m、1H)、7.1(m、1H)、6.9(m、1H)、3.2(m、1H)、2.8(m、2H)、2.3(s、3H)、2.0(m、4H)、1.7(m、2H)。
【０３２２】
組み合わせ化学を使った実施例
以下の実施例は、組み合わせ化学技術を使って合成される。試薬、反応条件、および製品の特徴付けは以下に示す通りである。組み合わせ化学の化合物は、島津(Shimadzu) QP8000（登録商標）の液体クロマトグラフィ/質量分光法で特徴付けされる。実施例R1-R15、R25-R38、およびR55-R65は、Metachem（登録商標）C18カラム「方法(Method)2」(モノクローム5ミクロン、4.6 x 50 cm)により10-80%溶媒Bを使い、グラジエント法で9分行なった。ここで、溶媒Aは0.1%トリフルオロ酢酸水溶液で、溶媒Bは0.08%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液である。実施例R16-R24およびR39-R54は、Metachem（登録商標）C18カラム「方法(Method)1」(モノクローム3ミクロン、2.5 x 25 cm)により10-90%溶媒Bを使い、グラジエント法で4.5分行なった。ここで、溶媒Aは0.1%トリフルオロ酢酸水溶液で、溶媒Bは0.1%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液である。
【０３２３】
実施例R1-R9
【化２３３】
2006523692.tif 000261
3-フルオロ-5-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミン(200 μL の0.5 Mジオキサン溶液)およびR-酸塩化物(0.10 mmol)を90℃に加熱する。2時間後、反応混合物を10%酢酸/メタノール(0.5 mL)で希釈する。その結果得られる溶液を直接2g SCXカラムにのせる。カラムをメタノールで十分洗浄し、1 Mアンモニア-メタノールで溶出し、溶出液を濃縮し、高処理質量誘導クロマトグラフィで濃縮する。生成物R1-R9に関しても、この方法を繰り返す。
【表１７】
2006523692.tif 000262
2006523692.tif 000263
【０３２４】
実施例R10-R14
【化２３４】
2006523692.tif 000264
2-フルオロ-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミン(200 μL の0.5Mジオキサン溶液)およびR-酸塩化物(0.10 mmol)を90℃に加熱する。2時間後、反応混合物を10%酢酸/メタノール(0.5 mL)で希釈する。その結果得られる溶液を直接2g SCXカラムにのせる。カラムをメタノールで十分洗浄し、1 Mアンモニア-メタノールで溶出し、溶出液を濃縮し、高処理質量誘導クロマトグラフィでさらに濃縮する。R10-R14に関しても、この方法を繰り返す。
【表１８】
2006523692.tif 000265
【０３２５】
実施例R15
【化２３５】
2006523692.tif 000266
R-カルボン酸(300 μLの0.5MのDMF溶液)、HATU(57 mg、0.15 mmol)、コリジン(19 μL、0.15 mmol)、3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミン、およびDMF(1.5 mL)を化合させ、48時間撹拌する。反応混合物を10%酢酸/メタノール(0.5 mL)で希釈し、その結果得られる溶液を直接2g SCXカラムにのせる。カラムをメタノールで十分洗浄し、1 Mアンモニア-メタノールで溶出し、溶出液を濃縮し、高処理質量誘導クロマトグラフィでさらに濃縮する。 
【表１９】
2006523692.tif 000267
【０３２６】
実施例R16-R24
【化２３６】
2006523692.tif 000268
6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イルアミン(200 μLの0.5Mピリジン溶液)を55℃に加熱し、R-酸塩化物(0.10 mmol)を加え、90℃に加熱する。2時間後、反応混合物を濃縮し、10%酢酸/メタノール(0.5 mL)およびメタノール(0.5 mL)で希釈する。その結果得られる溶液を直接2g SCXカラムにのせる。メタノールで十分洗浄し、1 Mアンモニア-メタノールで溶出し、溶出液を濃縮し、高処理質量誘導クロマトグラフィでさらに濃縮する。R16-R24に関しても、この方法を繰り返す。
【表２０】
2006523692.tif 000269
2006523692.tif 000270
【０３２７】
実施例R25-R29
【化２３７】
2006523692.tif 000271
6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イルアミン(200 μL の0.5Mピリジン溶液)を55℃に加熱する。R-酸塩化物(0.10 mmol)を加え、90℃に加熱する。2時間後、反応混合物を濃縮し、10%酢酸/メタノール(0.5 mL)およびメタノール(0.5 mL)で希釈する。その結果得られる溶液を直接2g SCXカラムに使用する。カラムをメタノールで十分洗浄し、1Mアンモニア-メタノールで溶出し、溶出液を濃縮し、高処理質量誘導クロマトグラフィでさらに濃縮する。R25-R29に関しても、この方法を繰り返す。
【表２１】
2006523692.tif 000272
2006523692.tif 000273
【０３２８】
実施例R30-R38
【化２３８】
2006523692.tif 000274
R-酸(300 μL の0.5M DMF溶液)、HATU (57 mg、0.15 mmol)、コリジン(19 μL、0.15 mmol)、6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-2-イルアミン、およびDMF(1.5 mL)を化合させ、撹拌する。48時間後、反応混合物を10%酢酸/メタノール(0.5 mL)で希釈し、その結果得られる溶液を直接2g SCXカラムに使用する。カラムをエタノールで十分洗浄し、1 Mアンモニア-メタノールで溶出し、溶出液を濃縮し、高処理質量誘導クロマトグラフィでさらに濃縮する。R30-R38に関しても、この方法を繰り返す。
【表２２】
2006523692.tif 000275
2006523692.tif 000276
【０３２９】
実施例R39-R54
【化２３９】
2006523692.tif 000277
3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルスルファニル)-フェニルアミン(200 μLの0.5M ジオキサン溶液)およびR-酸塩化物(0.10 mmol)を95℃に加熱する。2時間後、反応混合物を10%酢酸/メタノール(0.5 mL)で希釈する。その結果得られる溶液を直接2g SCXカラムに使用する。メタノールで十分洗浄し、1 Mアンモニア-メタノールで溶出し、溶出液を濃縮し、高処理質量誘導クロマトグラフィでさらに濃縮する。R39-R54に関しても、この方法を繰り返す。
【表２３】
2006523692.tif 000278
2006523692.tif 000279
2006523692.tif 000280
【０３３０】
実施例R55-R65
【化２４０】
2006523692.tif 000281
6-(1-メチル-ピペラジン-4-イルスルファニル)-ピリジン-2-イルアミン（２００μＬの0.5Mジオキサン溶液)およびR-酸塩化物(0.10 mmol)を95℃に加熱する。2時間後、反応混合物を10%酢酸/メタノール(0.5 mL)で希釈する。その結果得られる溶液を直接2g SCXカラムに使用する。カラムをメタノールで十分洗浄し、1 Mアンモニア-メタノールで溶出し、溶出液を濃縮し、高処理質量誘導クロマトグラフィでさらに濃縮する。R55-R65に関しても、この方法を繰り返す。  
【表２４】
2006523692.tif 000282
2006523692.tif 000283
【０３３１】
本発明の化合物は、5-HTlF受容体の活性を増大させるのに有効である。5-HTlFの活性の増大は、哺乳類セロトニンの神経伝達能力の低下に関連する疾病、例えば、片頭痛等の治療に有効である。5-HTlF受容体の活性と片頭痛との関係を証明している米国特許番号5,708,008を参照。本発明の化合物が片頭痛の治療に使用できる事を証明するため、5-HTLf受容体サブタイプへの化合物の結合能力が測定された。5-HTlF受容体サブタイプへの本発明の化合物の結合能力は、本質的に、N.アダム(Adham)等、米国科学アカデミー会報(Proceedings of the National Academy of Sciences)(USA)、90:408-412、1993記載の方法に従って測定された。
【０３３２】
膜の生成
膜はヒトの5-HTlF受容体遺伝子配列を形質移入したLtk細胞を培養皿の底面を100%覆うまで培養して生成された。細胞はリン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄し、培養皿からかき取り、氷冷した5mLのリン酸緩衝生理食塩水に移し、200 x gで5分(4℃)遠心分離した。ペレットを氷冷した2.5mLのトリス緩衝液(20 mM トリスHCl、pH 7.4、23℃、5 mM EDTA)にもう一度懸濁し、ウィートン(Wheaton)組織粉砕機でホモゲナイズした。その後、溶解細胞懸濁液は200 x gで5分(4℃)遠心分離し、大きな断片は沈渣として棄却した。上清を集め40,000 x gで20分(4℃)遠心分離した。その結果得られるペレットはトリス洗浄緩衝液で1回洗浄し、50 mMのトリスHClおよび0.5 mM EDTA(pH 7.4)を含む最終的な緩衝液に23℃でもう一度懸濁した。膜製剤品は氷上に保ち、２時間以内に放射リガンド結合アッセイに使用した。蛋白質濃度は、ブラッドフォード(Bradford)、Anal. Biochem.72:248-254,1976の方法で測定した。
【０３３３】
放射リガンド結合
へリック-デイビス(Herrick-Davis)およびタイトラー(Titeler)(J. Neurochem.、50:1624-1631,1988)が報告した5-HTlDアッセイ条件を多少修正し、マスキング・リガンドを使わずに、[3H] 5-HT結合を検討した。放射リガンド結合試験は、全容量２５０μＬの緩衝液(50 mM トリス、10 mM MgCl2、0.2 mM EDTA、１０μＭパルギリン、0.1% アスコルビン酸塩、pH 7.4、37℃)を使い、96穴のマイクロタイタープレートを用いて37℃で行なった(37℃)。飽和試験は、0.5 nMから100 nMの12の異なる濃度で、[3H] 5-HTを使って行なった。置き換え試験は4.5-5.5 nM [3H] 5-HTを使って行なった。医薬品の結合能力の競合試験は、化合物の6-12種類の濃度を使って行なった。結合時間は、平衡結合条件を決定する初期試験に基づいて、飽和試験も置き換え試験も30分であった。非特異的結合は、１０μＭ  ５−ＨＴの存在下での結合から求めた。結合は、５０μＬの膜ホモジェネート(１０−２０μｇ)を添加する事により開始した。反応は、48Rブランデル細胞収穫装置(Brandel Cell Harvester)(メリーランド州ゲイサーズバーグ(Gaithersburg、MD))を使い、予浸(0.5%ポリエチレンイミン)したフィルターを用いて急速濾過で終結させた。その後、フィルターは氷冷した緩衝液(50 mMトリスHCl、pH=7.4、4℃)で5秒間洗浄し、乾燥し、2.5mLのReadi-Safe(ベックマン(Beckman)、カリフォルニア州フラートン(Fullerton、CA))を含むシンチレーションバイアルに移し、ベックマン(Beckman) LS 5000TA液体シンチレーション計数器を使って、放射能を測定した。[3H] 5-HTの計数の効率は平均45-50%であった。結合データは、コンピューター支援非線形回帰分析(AccufitおよびAccucomp、ルーデン・ソフトウェア(Lunden Software)、オハイオ州チャグリンフォールス(Chagrin Falls、OH))を使って分析した。IC50値は、チェン-プルーソフ(Cheng-Prusoff)の等式(Biochem.Pharmacol.,22:3099-3108 (1973))を使って、Ki値に変換した。試験は全て各条件あたり三つの検体を用いて行った。本発明の代表的化合物は5-HTlF受容体に高い親和性を持つ事が、上述の方法で決定された。例えば、Kiは約300nMまたはそれ以下であった。本発明の好ましい化合物のKiは約100nMまたはそれ以下である。さらに好ましい化合物のKiは50nMまたはそれ以下である。典型的な化合物のKiは150nMまたはそれ以下であった。
【０３３４】
cAMP形成の測定
R.L.ワインシャンク(Weinshank)等が報告しているように(W093/14201)、5-HTlF受容体は機能的にG-蛋白質との連結がみられるが、それは、5-HTlF受容体を形質移入したNIH3T3細胞においてフォースコリン刺激cAMP生産を阻害するセロトニンおよびセロトニン様薬品の効力により測定される。アデニル酸シクラーゼ活性は標準の技術を使って測定した。セロトニンによる効力を最大効力とした。Emaxは、試験化合物の阻害力を最大効力で割り、阻害率として百分率で表す。N. アダム(Adham)等,前出；R.L.ワインシャンク(Weinshank)等、米国科学アカデミー会報(Proceedings of the National Academy of Sciences)(USA),89:3630-3634,1992；本出願に参照として引用。
【０３３５】
ヒトの5-HTlF受容体を形質移入したNIH3T3細胞(ワンポイント競合試験からの推定Bmax = 488 fmol/蛋白質mg)をDMEM、5mMのテオフィリン、10 mM HEPES (4-[2-ヒドロキシエチル]-1-ピペラジンエタンスルホン酸)、および１０μＭパラギリン中、20分間インキュベートする(37℃、5% CO2)。医薬品の用量効果曲線の作成は、6種類の最終濃度の薬品を加え、その後直ぐにフォースコリン（１０μＭ）を加える事により行なった。つづいて、細胞はさらに10分間、37℃で、インキュベートした(5% CO2)。反応液は吸引し、反応を100mM HClを加える事により停止させた。競合阻害作用を証明するため、一定供与量のメチオテピン（０．３２μＭ）を使い、5HTの用量効果曲線を並行測定した。プレートは4℃で15分保存し、次に500 x gで5分遠心分離して細胞破片を沈渣として除き、上清は分注し、ラジオイムノアッセイ(cAMPラジオイムノアッセイ・キット；アドバンスト・マグネチックス(Advanced Magnetics)、マサチューセッツ州ケンブリッジ(Cambridge、MA))によるcAMP形成評価まで‐20℃で保存した。放射能は、データ換算ソフトウェアを備えたPackard COBRA Auto Gamma計数器を使って定量した。本発明の代表的化合物は、上述のcAMPアッセイにより、5-HTlF受容体の作用薬である事が判明した。
【０３３６】
蛋白質管外遊出アッセイ
本発明の化合物による蛋白質管外遊出阻害効果を測定するため、以下の試験を行った。この試験は、片頭痛の神経メカニズムの機能アッセイでもある。
【０３３７】
Harlan Sprague-Dawleyラット(225-325 g)またはチャールズ・リバー・ラボラトリーズ(Charles River Laboratories)のモルモット(225-325 g)にペントバービタル・ナトリウム(それぞれ65 mg/kgおよび45 mg/kg)を腹腔内注射し麻酔をかけ、-3.5mm(ラット)または4.0mm(モルモット)にセットした切開バー付きの定位枠(デイビッド・コプフ・インスツルメンツ(David Kopf Instruments))にのせた。正中矢状頭皮切開の後、2対の穴を頭蓋骨の左右両側に開けた(6mm後部、2.0および4.0mm側部(ラット)；4mm後部、3.2および5.2mm側部(モルモット)、全てブレグマに対して調整)。両端部分以外を絶縁した2対のステンレス製刺激電極(ローデス・メディカル・システムズ・インク(Rhodes Medical Systems、Inc.))をその穴に通し、硬膜から両半球の9mm(ラット)または10.5mm(モルモット)の深さまで挿入した。
【０３３８】
大腿静脈を露出し、試験化合物を静脈注射した(1 mL/kg)。約7分後、50mg/kgのエバンスブルー(蛍光染色剤)をやはり静脈注射した。エバンスブルーは血液中の蛋白質と複合体を作り、蛋白質管外遊出のマーカーとして機能する。試験化合物を注射して正確に10分後、モデル273ポテンシオスタット/ガルバノスタット(EG&Gプリンストン・アプライド・リサーチ(EG&G Princeton Applied Research))を使い、左の三叉神経節を1.0 mAの電流(5 Hz、継続時間4 msec)で3分間刺激した。
【０３３９】
刺激してから15分後、動物を殺害し、20mLの生理食塩水を使って瀉血した。硬膜の回収を容易にするため、頭蓋骨の上部は除去した。膜サンプルを両半球から取り、水で洗浄し、顕微鏡用のスライド上に広げた。乾燥後、70%グリセリン/水の溶液を使用し、カバーガラスで覆った。
【０３４０】
グレーティング・モノクロメーターと分光光度計を備えた蛍光顕微鏡(ザイス(Zeiss))を使い、各サンプルのエバンスブルー染色剤の量を定量した。約535の励起波長を使い、600nmの発光強度を測定した。顕微鏡には電動式台とパーソナル・コンピューターを設置した。つまり、各硬膜サンプルを25箇所(５００μｍステップ)蛍光測定する際、台の動きをコンピューターで操作できるようにした。測定値の平均値および標準偏差はコンピューターで決定した。
【０３４１】
三叉神経節の電気刺激により誘起される管外遊出は同側性(つまり刺激された三叉神経節の硬膜側だけに起きる)である。従って、硬膜の反対(刺激されていない)側の半分は対照として使用できる。刺激側と刺激されていない側の硬膜で起きる管外遊出の量の比を計算した。生理食塩水(対照)では、その比はラットで約2.0、モルモットで1.8であった。刺激した側の硬膜の管外遊出を効果的に阻止する化合物では、その比は約1.0のはずである。用量応答曲線を作成し、管外遊出を50%阻害する供与量(ID50)を近似計算した。本発明の代表的化合物を上述の方法でアッセイし、神経蛋白質の管外遊出が有意に阻害される事が見出された。本発明の化合物は、神経性血漿蛋白質の管外遊出片頭痛モデルに有効であった。
【０３４２】
ウサギの伏在静脈収縮
本発明の代表的化合物をウサギの伏在静脈収縮試験に使い、血管収縮を仲介するその効果を測定した。
【０３４３】
ニュージーランド・ホワイト(New Zealand White)の雄ウサギ(3-6ポンド) (ハズレトン(Hazleton)、ミシガン州カラマズー(Kalamazoo、MI))の耳の静脈にペントバルビタール・ナトリウムの致死量(325 mg)を注射して犠牲に供した。組織は切開し結合組織を除き、インシチューでポリエチレン・チューブ(PE50、外径 = 0.97 mm)を挿入し、調整クレブス溶液(後出)を含むペトリ皿にのせた。L字型に曲がっている2本の30ゲージ・ステンレス製の皮下注射針の先をポリエチレン・チューブに挿入した。血管をカニューレから針に静かに押し出した。次に、下の針が糸で静止ガラス棒に接触し、上の針が糸で変換器に連結するように2本の針を分離した。
【０３４４】
組織は10 mLの調整クレブス溶液(組成：118.2 mMol NaCl、4.6 mMol KCl、1.6 mMol CaCl2・H2O、1.2 mMol KH2PO4、1.2 mMol MgSO4、10.0 mMolデキストロース、および24.8 mMol NaHCO3)を含む器官組織浴槽にのせた。器官組織浴槽の溶液は37℃に維持し、95%O2と5%CO2を通気した。初期最適静止力1gmを伏在静脈に加えた。等尺性収縮は、Statham UC-3 変換器およびマイクロスケールの付属装置を備えたベックマン・ダイノグラフ(Beckman Dynograph)上で、力(グラム)の変化として記録した。薬品を投与する前に1-2時間、組織を平衡に保った。組織に於ける作用薬累積濃度応答曲線を作成した。作用薬濃度応答曲線の作成に同じ組織を使うのは2回までである。結果は平均EC50として表現し、最大反応は、最初に各組織に投与した67mM KClへの最大組織収縮反応のパーセントして表す。
【０３４５】
この血管収縮アッセイは、２つの重要なパラメーター、すなわち伏在静脈収縮(EC50)、および%最大KCl反応(%max KCl)として最大収縮を測定する。伏在静脈収縮(EC50)は、特定の化合物が仲介できる最大応答の50％まで組織を収縮するのに必要な用量である。伏在静脈が示す事のできる最大応答は、高濃度(67 mM)のKClを投与した後測定される。%最大KCl濃度は、特定の化合物が仲介できる最大応答をKCl刺激の場合に組織が行なう最大応答で割った比率である。このアプリケーションでは、ある化合物の最大収縮が、濃度１００μＭ以下で、正の対照である67mM KClによる収縮の5％またはそれ以下である場合は、有意な血管収縮活動とは見なされない。
【０３４６】
本発明の化合物は、上述の伏在静脈アッセイの結果、有意な血管収縮を起こさない事が見出された。本発明の化合物は全て、このアッセイでは、%max KClが10％またはそれ以下であった。これは、神経血管収縮モデルを標的として片頭痛の治療を行なう従来の化合物とは極めて対照的である。従来の化合物は血管収縮活性の高さを基準に選択された。例えばプマトリプタンがそうであり、本アッセイでは、EC50が0.66 mM、そして%max KClが64.20である。
【０３４７】
5-HT1F受容体の選択性
本発明の化合物は5-HT1F受容体に相対的に選択的である。他の5-HT受容体、特に5-HT1サブクラスの受容体、例えば、これだけに限定されるものではないが、5-HT1A、5HT1B、5-HT1D、および5-HT1E受容体サブタイプと比較した場合特にそうである。こういう他の受容体サブタイプの親和性は、5-HT1F受容体サブタイプで形質移入した細胞の代わりに、目的の受容体タイプで形質移入した細胞を使用し、上述の放射リガンド受容体結合アッセイを僅かに修正する事により、容易に決定できる。本発明の代表的化合物の結合親和性は、こういうアッセイで決定され、5-HT1F受容体に選択的である事が見出された。つまり、5-HT1F受容体への化合物の親和性は、全体的に、他の受容体サブタイプ、特に5HT1Bおよび5-HT1D受容体サブタイプよりも高い。
【０３４８】
特異性指数
5-HT1F仲介の神経蛋白質管外遊出阻害への本発明化合物の特異性対血管収縮活性は、特異性指数、つまり血管収縮と神経蛋白質管外遊出阻害効果との比で表す事ができる。
特異性指数 = 補正血管収縮EC50 (M)÷管外遊出ID50 (mMol/kg)
【０３４９】
補正血管収縮は、各化合物に関して、KClと比較した最大収縮を考慮に入れており、血管収縮EC50 ÷ %max KClとして定義される。
【０３５０】
例えば、スマトリプタンのEC50は1.03x10-8 M (0.66 mM EC50÷64.20 %max KCl)で、管外遊出阻害ID50は2.6x10-8 mMol/Kgであり、特異性指数は0.40である。本発明の化合物の特異性指数は10またはそれ以上である(10を選んだのは、従属特許請求 X09150において、低い方の数字だからである)。
【０３５１】
従って、ある化合物の特異性指数は以下の方法で決定される。
1.  上述の放射リガンド結合方法により、化合物の5-HT1F受容体親和性を測定する。
2.  5-HT1F受容体への親和性が確立されたら、上述のcAMPアッセイへの応答に基づいて、化合物が作用薬であるか、部分的作用薬であるか、あるいは拮抗薬であるかを決定する。
3.  化合物のEmax が少なくとも50%で作用薬または部分的作用薬である事が示されたら、上述のアッセイを使い、蛋白質遊出阻止および伏在静脈収縮の効力を測定する。
4.上述の方法で特異性指数を計算する。
【０３５２】
本発明の方法および使用に関しては、特異性指数が1以上の化合物は有効であるが、それより高い値が好ましい。特異性指数が高いという事は、血管収縮に対する神経蛋白質管外遊出阻止効果の特異性が高い事を意味している。従って、特異性指数が10またはそれ以上(少なくとも10)である化合物が好ましい。さらに好ましいのは100またはそれ以上(少なくとも100)、さらに好ましいのは1000またはそれ以上(少なくとも1000)、さらに好ましいのは特異性指数が5000またはそれ以上(少なくとも5000)である。
【０３５３】
医薬組成物
本発明の方法に使用される化合物を投与するに当たり、その医薬組成物のタイプは、選択する化合物の種類、投与経路にとって好ましい薬物動態のタイプ、および患者の状態により決定される。
【０３５４】
経口、舌下、経鼻投与、または注射にとって好ましい医薬組成物は、製薬当技術分野で良く知られている方法で製剤され、少なくとも１つの活性化合物を含んでいる。例えば、レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)(第16版、1980)を参照。
【０３５５】
一般的に、本発明の医薬組成物は活性成分(化学式Iの化合物)を含み、通常、賦形剤と混合、賦形剤で希釈、あるいはカプセル、袋、紙、その他の担体に包まれている。賦形剤が希釈剤として機能する場合は、活性成分の溶剤、担体、または媒体として機能するものであるならば、固体でも、半固体でも、液体でも良い。従って、医薬組成物としては、錠剤、ピル、粉末、ロゼンジ、袋、カシェ剤、エリクシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エーロゾル(固体または液体)、軟膏(例えば活性化合物を重量比で10％まで含む)、硬質および軟質のゼラチン状カプセル、ゲル、座薬、滅菌注射溶液、滅菌包装粉末等が可能である。
【０３５６】
医薬組成物を生成するに当たり、他の成分と組み合わせる前に、活性化合物を粉砕して適切な粒子サイズにする必要がある。活性成分がかなり不溶性の場合、通常、粒子サイズ200メッシュ以下に粉砕する。活性成分がかなり水溶性である場合、粒子サイズは、医薬組成物中にかなり均一に分散できるように、例えば約40メッシュのサイズに粉砕し調整する。本発明の１つの実施例では、粒子サイズの範囲は約０．１μｍから１００μｍである。
【０３５７】
適切な賦形剤としては、例えば、ラクトース、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカンス、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、マイクロクリスタリンセルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース等である。医薬組成物には次の成分も含む事ができる：タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油等の潤滑剤、加湿薬、乳化および懸濁剤、メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸塩等の保存剤、甘味料、香料等である。本発明の化合物には、当技術分野で知られている方法を使って、患者への投与後、活性成分が迅速に、持続性を持って、あるいは遅れて放出されるように調剤しても良い。
【０３５８】
本発明の方法に使用される化合物は、調剤しないで直接投与しても良いが、製薬的に容認可能な賦形剤と一緒に少なくとも１つの活性成分を含む医薬組成物として投与されるのが普通である。こういう調剤は、経口、頬、直腸、経鼻、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、経鼻等、様々な経路で投与可能である。本発明の方法に使用される化合物は、注射可能な合成物としても経口の合成物としても有効である。
【０３５９】
経皮的に投与する場合は、経皮的投与方法(「パッチ」)が必要である。そのような経皮パッチは、本発明の化合物のコントロール量を継続的または断続的に投与するのに使用しても良い。製薬物の投与に使用される経皮パッチの製法および使用方法は、当技術分野で良く知られている。例えば、米国特許番号5,023,252を参照。そのようなパッチは、製薬物の継続投与、定期的投与、または要求に応じた投与用に構成しても良い。
【０３６０】
しばしば医薬組成物は直接あるいは間接に脳に投与されることが望まれる、あるいは必要となる。直接の技術としては、薬物投与用のカテーテルを患者の脳室に挿入し、血液脳関門を迂回するのが通常である。生物学的因子を体の特定の場所に輸送するのに使用される移植可能送達システムの１つの例が、米国特許番号5,011,472に記載されている(参照として本出願に編入)。水溶性の薬の送達は、血液脳関門を一時的に開く事ができる高張溶液の動脈内注入によって効率が高められる場合がある。
【０３６１】
本発明の１つの好適実施例において、上述のように、医薬組成物に少なくとも１つの化合物を含み、頬および・または舌下、または経鼻投与用に調整する事ができる。この実施例では、胃のシステムおよび・または肝臓の代謝を避ける方法で活性化合物を投与する。この投与方法は吸収時間を削減できるので、治療開始を早める事ができる。本発明の化合物は溶解性の面で特に好ましい特徴を有しているので、頬および・または舌下投与用の医薬組成物としては有利である。このような医薬組成物には、通常、活性成分の比較的高い濃度が要求される。活性成分の十分量を比較的短時間内に頬および・または舌下の制限された表面面積の粘膜に送り、活性成分の吸収を可能にするためである。従って、本発明の化合物の極めて高い活性は、頬および・または舌下用医薬組成物に適している。
【０３６２】
化学式Iの化合物は、各投与量に約0.001から約100mg、さらに一般的には約1.0から30mgの活性成分が含まれている、単位投与量の形で調剤されるのが好ましい。「単位投与量の形」というのは、ヒトおよび他の哺乳類用の単位投与量として物理的に分別された単位を意味し、各単位には上述のように、適切な医薬品賦形剤に付随して、目的とする治療効果が得られるよう計算された活性物質の規定量が含まれている。
【０３６３】
本発明の化合物は、広い範囲の用量において有効である。例えば、1日の用量は、約0.0001乃至約30 mg/体重kgの範囲に通常入っている。ヒトの成人の治療において、単回投与および複数に分けた投与のいずれの場合でも、一日約0.1から約15 mg/kgの投与量が特に好ましい。しかし、投与される化合物の量は、治療条件、投与経路、投与される実際の化合物、年齢、体重、患者の反応、および症状の重篤度等の事情を考慮して医師が決定するものである。従って、上述の用量範囲は、本発明の範囲を如何なる形でも制限するものでない事は良く理解されている。上述の範囲の最低限よりさらに少ない用量でも十分以上である場合もあるし、また別の場合には、投与量をまずいくつかの小さな投与量に分けて一日かけて投与することを条件とした上で、かなりの用量が有害な副作用を引き起こす事なく投与されることもある。
【国際調査報告】
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