(57)【要約】ヒドロキシル基含有溶媒中にアトルバスタチンを溶解させた後、該溶媒を急速に蒸発させる工程を含む非晶質アトルバスタチンの製造。もう１つの局面において、非晶質アトルバスタチンとコアからなる粒子を含む組成物。
2006527261.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ヒドロキシル基含有溶媒を含む溶液中にアトルバスタチンを溶解させ、
（ｂ）該溶液から該ヒドロキシル基含有溶媒を急速に蒸発させて非晶質アトルバスタチンを生成させる
ことを含む、非晶質アトルバスタチンの製造方法。
【請求項２】
ヒドロキシル基含有溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、及びイソプロパノールからなる群より選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ヒドロキシル基含有溶媒がメタノールである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ｂ）が、１分間未満に該溶媒の少なくとも９０質量％を蒸発させる請求項１に記載の方法。
【請求項５】
溶媒を噴霧乾燥によって蒸発させる請求項１に記載の方法。
【請求項６】
溶液がコアをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項７】
溶液をコア上に噴霧コーティングすることによって該溶媒を蒸発させる請求項１に記載の方法。
【請求項８】
コアが、ラクトース、微晶質セルロース、ポリマー粒、スターチ、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、カルシウム塩、カルシウム含有賦形剤、コロイダルシリカ、錠剤、ピル、多顆粒、及びカプセルからなる群より選択される請求項７に記載の方法。
【請求項９】
非晶質アトルバスタチンが、５００μｍ未満の平均直径を有する粒子の形態である請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
粒子が、約３またはそれ未満のスパンを有する請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
複数の粒子を含む薬剤組成物であって、該粒子の各々が非晶質アトルバスタチンとコアとを含み、該非晶質アトルバスタチンが該コアの周りに層をなしている薬剤組成物。
【請求項１２】
コアが、ノンパレイル種、砂糖粒、ワックス粒、ガラス粒、ラクトース、微晶質セルロース、ポリマー粒、スターチ、コロイダルシリカ、炭酸カルシウム、及び燐酸カルシウムからなる群より選択される請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
粒子が５００μｍ未満の平均直径を有する請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
粒子が、約３又はそれ未満のスパンを有する請求項１１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国仮特許出願第６０／４７７９１６号（２００３年６月１２日出願）に基づく優先権を主張する出願である。
【０００２】
本発明は、ヒドロキシル基含有溶媒(hydroxylic solvent)を用いた非晶質アトルバスタチンの製造方法、及び非晶質アトルバスタチンを含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）のメバロン酸塩への転化は、コレステロールの生合成経路における早期の律速過程である。この過程は、酵素のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼによって触媒される。スタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼがこの転化を触媒するのを抑制する。したがって、スタチンは総じて強力な脂質低下剤である。
【０００４】
現在、アトルバスタチンカルシウムはLipitor(登録商標)として販売されており、これは化学名 [Ｒ−(Ｒ*,Ｒ*)]−２−(４−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−５−(１−メチルエチル)−３−フェニル−４−[(フェニルアミノ)カルボニル]−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）三水和物と次式を有する。
【化１】
2006527261.tif 000003
【０００５】
アトルバスタチンとその薬事的に許容される塩は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの選択的で競合的な抑制剤である。したがって、アトルバスタチンカルシウムは、強力な脂質低下化合物であり、このため脂質低下剤及び／又はコレステロール低下剤として有用であり、同時に、骨粗しょう症、良性の前立腺肥大（ＢＰＨ）、及びアルツハイマー病の治療に有用である。
【０００６】
アトルバスタチン、アトルバスタチンの製剤、アトルバスタチンを製造するための方法及び重要な中間体を開示する多くの特許が発行されている。これらには、米国特許第４６８１８９３号、第５２７３９９５号、第５００３０８０号、第５０９７０４５号、第５１０３０２４号、第５１２４４８２号、第５１４９８３７号、第５１５５２５１号、第５２１６１７４号、第５２４５０４７号、第５２４８７９３号、第５２８０１２６号、第５３９７７９２号、第５３４２９５２号、第５２９８６２７号、第５４４６０５４号、第５４７０９８１号、第５４８９６９０号、第５４８９６９１号、第５５１０４８８号、第５６８６１０４号、第５９９８６３３号、第６０８７５１１号、第６１２６９７１号、第６４３３２１３号、及び第６４７６２３５号が挙げられ、これらは本願に参照として取り入れられる。
【０００７】
また、多くの公開された国際特許出願及び特許が、アトルバスタチンの結晶形態や非晶質アトルバスタチンの製造方法を開示している。これらには、米国特許第５９６９１５６号、第６１２１４６１号、第６６０５７５９号、ＷＯ０１／３６３８４、ＷＯ０２／４１８３４、ＷＯ０２／４３６６７、ＷＯ０２／４３７３２、ＷＯ０２／０５１８０４、ＷＯ０２／０５７２２８、ＷＯ０２／０５７２２９、ＷＯ０２／０５７２７４、ＷＯ０５９０８７、ＷＯ０２／０８３６３７、ＷＯ０２／０８３６３８、ＷＯ０３／０１１８２６、ＷＯ０３／０５００８５、ＷＯ０３／０７０７２、ＷＯ０４／０２２０５３が挙げられる。
【０００８】
多くの非晶質形態の薬物は、結晶質形態のものと比較して異なる溶解性を示し、場合により異なる生体利用効率パターンを示すことが開示されている(Konno T., Chem. Pharm. Bull., 1990; 38：2003−2007)。いくつかの治療適応症においては、１つの生体利用効率パターンが別のものよりも適切なこともある。
【０００９】
溶解速度における相違が、結晶質又は非晶質のいずれかの形態でのアトルバスタチン製剤の製造を有利にすることができる。例えば、アトルバスタチンの何らかのあり得る使用について（例えば「Takemoto, M.; Node, K.; Nakagami, H.,; Liao, Y.; Grimm, M.; Takemoto, Y.; Kitakaze, M.; Liao, J.K., Journal of Clinical Investigation, 2001; 108(10): 1429-1437」に記載されているような発作を有する患者の緊急治療）、活性の急激な発現が、アトルバスタチンの効き目の改善に非常に有益なことがある。
【００１０】
非晶質アトルバスタチンの製造はこれまでにも開示されている。例えば、Linらの米国特許第６０８７５１１号は、結晶質アトルバスタチンから非晶質アトルバスタチンを生成させることを開示している。非晶質アトルバスタチンを生成させるのに、Linらは、テトラヒドロフランのようなヒドロキシル基を含有しない溶媒中に結晶質アトルバスタチンを溶解させることを開示している。このヒドロキシル基を含有しない溶媒が除去されて脆い発泡体が生成し、これが機械的撹拌によって破壊されて非晶質アトルバスタチンが得られる。
【００１１】
また、WO００／７１１１６は、ヒドロキシル基を含有しない溶媒を用いた非晶質アトルバスタチンの製造を開示している。
【００１２】
WO０１／２８９９９は、有機溶媒から粗アトルバスタチンを再結晶させることによる非晶質アトルバスタチンの製造方法を開示しており、この方法は、２〜４の炭素原子を有する低級アルカノール又はこうしたアルカノールの混合物中で、加熱下で、粗非晶質アトルバスタチンカルシウムを溶解することを含む。非晶質アトルバスタチンカルシウムは、冷却後に沈殿する。
【００１３】
WO０１／４２２０９は、アトルバスタチンが多量に溶解可能な溶媒を用いたアトルバスタチン溶液から、アトルバスタチンが不溶又はごく僅かに溶解する溶媒を用いてアトルバスタチンを沈殿させることによる非晶質アトルバスタチンの製造を開示している。アトルバスタチンが多量に溶解可能な適切な好ましい溶媒には、メタノールやエタノールのような低分子量のアルコールが挙げられる。
【００１４】
米国特許第６５３１５０７B１と米国特許出願公開第２００３／０１０９５８４A１は、緩衝物質又は塩基性化物質を用いて均一な組成物を形成することにより安定化されるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ抑制剤を開示している。そのＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ抑制剤と緩衝物質又は塩基性化物質は、同じ媒体から結晶化又は共沈する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
現状の非晶質アトルバスタチンの製造方法は、毒性又は環境問題の理由から適切ではない溶媒を必要とする。また、現状の方法は、生産能力の面から適切ではない。それ故に、非晶質アトルバスタチンの改良された製造方法に対するニーズが引き続き存在している。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
非晶質アトルバスタチンの製造方法は、（ａ）ヒドロキシル基含有溶媒を含む溶液中にアトルバスタチンを溶解させ、（ｂ）その溶液から溶媒を急速に蒸発させて非晶質アトルバスタチンを生成させる、工程を含む。好ましい実施態様において、得られる非晶質アトルバスタチンは、サイズが１μｍ〜１０００μｍの範囲の微粒子の形態である。
【００１７】
好ましい方法において、溶媒は噴霧乾燥によって除去させる。
【００１８】
本発明者等は、ヒドロキシル基含有溶媒が非晶質アトルバスタチンの蒸発生成に確かに使用できることを、予想外に見出した。より詳しくは、ヒドロキシル基含有溶媒を含む溶液中にアトルバスタチンを溶解させ、そのヒドロキシル基含有溶媒を急速に蒸発させると、非晶質物質が生成する。ヒドロキシル基含有溶媒の使用は、１つ又はそれ以上の次のような利点を提供する。アトルバスタチンは、ヒドロキシル基含有溶媒中で高い溶解性を有し、このため必要溶媒量を減らすことにより、非晶質物質を製造するプロセスの効率を大きく改良することができる。ヒドロキシル基含有溶媒の使用は、こうした溶媒が低い残存溶媒レベルまで容易に蒸発するといったさらなる利点を有する。また、こうした溶媒は、ヒドロキシル基を含有しない溶媒よりも毒性が低い傾向があり、このため許容可能な残存溶媒レベルが、ヒドロキシル基を含有しない溶媒を用いて得られる物質の場合よりも高いことがあり得る。また、これらの急速生成プロセスによって達成される微粒子サイズは、粉砕工程の必要性を軽減し、それにより商業的用途の物質の製造における単位操作の数が少なくなる。
【００１９】
急速蒸発は、比較的均一な粒径分布と形状を有する粒子の生成といったさらなる別な利点を与える。ガラス状発泡体を機械的に破砕することによって得られる非晶質アトルバスタチンは、広い粒径分布を有する傾向にあり、個々の粒子が粗い又は鋭いエッジを有し易い。これに対し、急速蒸発によって得られる粒子は、より球形でより狭い粒径分布を有する傾向にある。急速蒸発によって得られる粒子はより良好な流動性を有し、タブレット又は他の投薬形態を製造するためのハンドリングのような製造時に、分離してしまう可能性がより低い。このことは、アトルバスタチンのような薬物にとって特に重要であり、この理由は、この薬物そのものが高い効能を有し、このため低い投与量で使用されることが多いためである。投薬形態の製造時に偏析を低減させることは、投薬形態における投与量の均一性を確保するのに重要である。したがって、本発明は、ハンドリングが比較的容易な非晶質アトルバスタチンを提供することにより、投薬形態の製造時の偏析を軽減することができる。ユニットの投薬形態に急速蒸発により製造された非晶質アトルバスタチンを使用することは、本出願人による係属中の特許出願（発明の名称 “Pharmaceutical Compositions of Atorvastatin”, 代理人整理番号：PC25684, PC25685, PC25686）に開示されている。
【００２０】
また、急速蒸発によって得られる微粒子径は、より迅速な溶解性を有する粒子を生成するものと考えられる。これは、微粒子の大きい表面積によるものである。
【００２１】
本発明の別な局面において、組成物が、固体コア上で層をなした非晶質アトルバスタチンを含んでなる。
【００２２】
本発明の上記及びそれ以外の目的、特徴、及び利点は、下記の発明の詳細な説明を考慮することでより容易に理解されるであろう。
【００２３】
本発明の方法は、噴霧溶液のような溶液中にアトルバスタチンを溶解させ、次いで急速に蒸発させて非晶質アトルバスタチンを生成させることを含む。当業者には理解されるであろうが、噴霧溶液を作成するために溶解させる最初のアトルバスタチンは任意の形態的状態でよく、例えば、結晶質又は非晶質、不規則な結晶、液晶、柔粘性結晶、中間相等でよく、あるいはこれらの任意の組み合わせでもよい。アトルバスタチンは、例えば、米国特許第４６８１８９３号、第５２７３９９５号、及び第５９６９１５６号に記載されているようにして容易に製造することができ、これらの記載は本願に参照により取り入れられる。用語「アトルバスタチン」は、遊離酸の形態、塩の形態、溶媒和物、水和物、及び多形体を包含する。アトルバスタチンの薬剤的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属やアルカリ土類金属又は有機アミンのような金属又はアミンを用いて製造される。カチオンとして使用される金属の例には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等がある。適切なアミンの例は、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、及びプロカインである（例えば、「Berge, S. M. et al., “Pharmaceutical Salts”, J. of Pharm. Sci., 1977; 66：1」参照）。
【００２４】
アトルバスタチンの好ましい形態は、アトルバスタチンの半カルシウム塩(hemi-calcium salt)三水和物であり、これは商品名LIPITOR(登録商標)として販売されている。
【００２５】
非晶質アトルバスタチンは、ヒドロキシル基含有溶媒を用いた溶媒プロセシングによって製造される。ここで、「ヒドロキシル基含有溶媒」とは、ヒドロキシル基を含有する有機溶媒である。溶媒プロセシングに適切な溶媒は、アトルバスタチンが可溶な任意のヒドロキシル基含有溶媒でよい。好ましくは、アトルバスタチンは、ヒドロキシル基含有溶媒中で少なくとも１質量％、より好ましくは、少なくとも５質量％の溶解度を有する。好ましくは、この溶媒は、１５０℃以下の沸点を有する揮発性でもある。この溶媒は、比較的毒性が低い必要もあり、The International Committee on Harmonization (ICH) のガイドラインにしたがって許容されるレベルまで非晶質アトルバスタチンから除去されるべきである。このレベルまで溶媒を除去することは、トレー乾燥のような以降のプロセシング工程を必要とすることがある。好ましいヒドロキシル基含有溶媒には、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、及びイソプロパノールが挙げられる。この溶媒は、ヒドロキシル基含有溶媒の混合物であることもできる。
【００２６】
非晶質アトルバスタチンは、アトルバスタチンをヒドロキシル基含有溶媒を含む溶液中に溶解させ、次いでその溶媒を急速に蒸発させることによって製造される。先に説明したように、アトルバスタチンは、溶液中に溶解させるまでは、任意の結晶形又は非結晶形であることができる。この溶液は、０.１〜３０質量％のアトルバスタチンを含むことができ、あるいは溶解度が比較的低ければ、その溶媒中の溶解度までのアトルバスタチンを含むことができる。本発明者は、５質量％のアトルバスタチンがうまく作用することを見出している。また、この溶媒は、低レベルの添加物を含むことができる。好ましくは、添加物は、アトルバスタチンの３０％未満（ｗ：ｗ）、より好ましくは、アトルバスタチンの１５％未満存在する（ｗ：ｗ）。このような添加物の例には、酸化防止剤、界面活性剤、分散剤、滑沢剤、及びその他の安定化用の添加物が挙げられる。
【００２７】
溶媒を急速に蒸発させるための例示のプロセスは、噴霧乾燥、噴霧コーティング（パンコーティング、流動床コーティング等）、ドラム乾燥、塗膜乾燥(wiped film drying)である。ヒドロキシル基含有溶媒に加えて、この溶液は、アトルバスタチンがこの溶液中で十分に可溶性を維持するならば、別な液体を含むこともできる。例えば、この溶液は、３０質量％以下の水を含むことができる。また、この溶液は、５０質量％以下のヒドロキシル基を含有しない溶媒を含むこともできる。アトルバスタチンは、好ましくは、少なくとも５０質量％のヒドロキシル基含有溶媒、より好ましくは、少なくとも６０質量％のヒドロキシル基含有溶媒、より一層好ましくは、少なくとも７０質量％のヒドロキシル基含有溶媒を含む溶液中に溶解される。
【００２８】
本発明の重要な特徴は、溶液から溶媒が急速に除去されて非晶質アトルバスタチンが生成することである。「溶媒の急速除去」とは、５分間以内、好ましくは、１分間以内、より好ましくは、２０秒間以内に少なくとも９０質量％の溶媒が除去されるといったような、十分に迅速に溶液から溶媒が除去されることを意味する。溶媒の急速除去は結晶質の薬物を含む可能性が低い非晶質薬物を実現する。得られる非晶質薬物中に存在する結晶質物質の量は少ない。好ましくは、得られる薬物の少なくとも９０質量％、より好ましくは、少なくとも９５質量％、より一層好ましくは、少なくとも９９質量％の薬物が、溶媒の急速蒸発の後に非晶質である。非晶質物質と、その非晶質物質の存在量とは、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）、固体状態の核磁気共鳴分析（ＮＭＲ）、又は示差走査熱量測定（ＤＳＣ）等の熱的技術など当該分野の公知技術によってキャラクタリゼーションすることができる。
【００２９】
非晶質アトルバスタチンを製造するために噴霧乾燥プロセスを使用することができる。アトルバスタチンをヒドロキシル基含有溶媒に溶かし、次いで噴霧乾燥装置の中に噴霧して溶媒を急速に蒸発させ、非晶質アトルバスタチンの固体粒子を生成させる。用語「噴霧乾燥」は、液体混合物を小さな液滴に微細化し（噴霧）、液滴から溶媒を蒸発させる強い推進力が存在する噴霧乾燥装置の中でその混合物から溶媒を急速に除去することを伴うプロセスを、一般的に広範囲に指称するのに用いる。噴霧乾燥プロセスと噴霧乾燥装置は「Perry's Chemical Engineers' Handbook, pages 20-54 to 20-57 (Sixth Edition 1984)」に広く記載されている。より詳細な噴霧乾燥方法及び装置は「Marshall, “Atomization and Spray-Drying,” 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954)」と「Masters, Spray Drying Handbook (Fourth Edition 1985)」に解説されている。溶媒蒸発のための強い推進力は、一般に、噴霧乾燥装置の中の溶媒の分圧を、乾燥させる液滴の温度における溶媒の蒸気圧よりも十分低く維持することによって提供される。このことは、（１）噴霧乾燥装置内の圧力を減圧にする（例えば、０.０１〜０.５０気圧）、（２）液滴と高温乾燥用ガスを混合する、又は（３）（１）と（２）の双方、によって達成される。また、溶媒の蒸発に必要な熱の少なくとも一部は、噴霧溶液を加熱することによって提供することができる。
【００３０】
アトルバスタチン溶液の供給は、様々な条件下で噴霧乾燥させることができ、それでも非晶質アトルバスタチンを生成させることができる。例えば、種々の型式のノズルを使用して噴霧溶液を霧化し、それによって微滴のまとまりとして噴霧乾燥チャンバーの中に噴霧溶液を導入することができる。基本的に、形成される液滴が十分に小さくてそれらが十分に乾燥する（溶媒の蒸発による）のであれば、噴霧乾燥のチャンバー壁に付着するか又は被覆することがない限り、任意の型式のノズルを溶液の噴霧に使用することができる。
【００３１】
最大液滴サイズは、スプレードライヤー内の液滴径、形状、及びフローパターンの関数として広範囲に変化するが、一般に、液滴は、ノズルを吐出するときの直径で約５００μｍ未満であることが必要である。液滴を形成するために使用されるノズルの型式の例には、二流体ノズル、噴水型ノズル、フラットファン型ノズル、圧力ノズル、及び回転式アトマイザーが挙げられる。１つの実施態様において、圧力ノズルが使用される。噴霧乾燥の非晶質物質を製造するための圧力ノズルの使用は、本出願人の係属中の米国特許仮出願第６０／３５３９８６号（代理人整理番号ＰＣ２３２０３）に詳細に開示されており、その開示事項は本願に参照により取り入れられる。
【００３２】
噴霧溶液は、広範囲な温度と流量で１つ又は複数の噴霧ノズルに供給することができる。一般に、噴霧溶液の温度は、溶媒の凝固点のわずか上からその周囲圧力での沸点の約２０℃上まで（溶液の加圧による）、場合によりさらに高温までの任意にわたることができる。噴霧ノズルへの噴霧溶液の流量は、ノズルの型式、スプレードライヤーのサイズ、及び乾燥用ガスの入口温度と流量のような噴霧乾燥条件によって広範囲に変わり得る。一般に、噴霧乾燥プロセスにおいて噴霧溶液から溶媒が蒸発するためのエネルギーは、主として、乾燥用ガスに由来する。
【００３３】
乾燥用ガスは、原則として、任意のガスが本質的に可能であるが、安全のため及びアトルバスタチンの不都合な酸化を最少限にするため、窒素、窒素富化空気、又はアルゴンのような不活性ガスが好適に使用される。乾燥用ガスは、典型的に、約６０℃〜約３００℃、好ましくは、約８０℃〜約２４０℃の温度で乾燥チャンバーに導入される。
【００３４】
液滴の大きな表面／体積の比、及び溶媒蒸発のための大きい推進力は、液滴の急速な固化時間をもたらす。固化時間は、約２０秒間未満、好ましくは、約１０秒間未満、より好ましくは、約１秒間未満でなければならない。この急速固化は、結晶質と非晶質のアトルバスタチンを含む物質とは異なり、一定の均質な非晶質物質を維持する粒子にとって重要なことが多い。好ましい実施態様において、本出願人の係属中の米国特許仮出願第６０／３５４０８０号（代理人整理番号ＰＣ２３１９５）に詳細に開示され、その開示事項は本願に参照により取り入れられているが、スプレードライヤーの高さと体積は、そのスプレードライヤーの内側表面に衝突する前に液滴が乾燥するのに十分な時間を提供するように調節される。
【００３５】
固化の後、得られた非晶質アトルバスタチンの固体粉末は、典型的に、約５〜６０秒間にわたって噴霧乾燥チャンバーの中に滞留し、固体粉末から溶媒をさらに蒸発させる。ドライヤーから出るときの非晶質アトルバスタチンの最終的な残留溶媒のレベルは、低くなければならない。一般に、噴霧乾燥チャンバーを離れるときの非晶質アトルバスタチンの溶媒レベルは、１０質量％未満、好ましくは、２質量％未満でなければならない。生成の後、非晶質アトルバスタチンは、適切な乾燥プロセス、例えば、トレー乾燥、流動床乾燥、マイクロ波乾燥、ベルト乾燥、回転乾燥、及び当該技術分野で公知のその他の乾燥プロセスを用いて、残存溶媒を除去するために乾燥することができる。最終的な残存溶媒レベルは、好ましくは、１質量％未満、より好ましくは、０.１質量％未満である。
【００３６】
得られた噴霧乾燥後の非晶質アトルバスタチンは、通常、微粒子の形態である。平均粒子サイズは、直径で１０００μｍ未満、又は直径で５００μｍ未満、又は直径で１００μｍ未満、又は直径で５０μｍ未満、又は直径で２５μｍ未満であることができる。
【００３７】
もう１つの有用なパラメータは、下記のように定義される「スパン（span）」である。
スパン＝（Ｄ90−Ｄ10）／Ｄ50
ここで、Ｄ50とは、その直径と同等以下の粒子の合計体積が５０％となる粒子径に相当する直径であり、Ｄ90とは、その直径と同等以下の粒子の合計体積が９０％以下となる粒子径に相当する直径であり、Ｄ10とは、その直径と同等以下の粒子の合計体積が１０％以下となる粒子径に相当する直径である。スパンは、場合により、当該技術分野では相対的スパン係数（Relative Span Factor）又はＲＳＦと称され、粒子径分布の均一性の指標となる無次元パラメータである。一般に、スパンが小さい程、粒子径分布は狭く、改良された流動性をもたらす。好ましくは、本方法によって製造される粒子のスパンは約３未満、より好ましくは、約２.５未満、最も好ましくは、約２.０未満である。
【００３８】
非晶質アトルバスタチンが製造された後、非晶質アトルバスタチンを投薬形態に組み込むのを容易にするために、いくつかの処理操作を用いることができる。これらの処理操作には、乾燥、顆粒化、及び粉砕が挙げられる。好ましい投薬形態には、小袋、錠剤、迅速溶解性の投薬形態、チュアブルな投薬形態、及びカプセルが挙げられる。
【００３９】
本発明の別な局面において、非晶質アトルバスタチンは噴霧コーティングによって製造することもできる。用語「噴霧コーティング」は普通に使用され、非晶質アトルバスタチンをコアの上にコーティングする又は層状にすることを指称する。用語「コア」は、広義に用いられ、アトルバスタチン溶液をその上に噴霧することができ、非晶質アトルバスタチンがそのコアの上に層状に生成する任意の固体基材を意味する。この方法において、アトルバスタチンは、先に説明したように、ヒドロキシル基含有溶媒の中に溶解している。好ましくは、コアは、噴霧コーティングの溶液中で、１０質量％未満、より好ましくは、５質量％未満、より一層好ましくは、１質量％未満の溶解度を有する。
【００４０】
このコアは、薬剤的に不活性でよい。このコアは、関連の体液中で分解しない固体の粒子又は物体でよい。あるいは、このコアは、関連の体液中で層状粒子を崩壊させる分解剤を含むこともできる。このコアは、主として、非晶質アトルバスタチンの１つまたはそれ以上の層を支持するためにある。コア材料の例は、ノンパレイル種、砂糖粒、ワックス粒、ガラス粒、ラクトース、微晶質セルロース、ポリマー粒、スターチ、コロイダルシリカ、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム、カルシウム含有塩、及び賦形剤等である。このコアは、溶融又は噴霧凝結、押出／球形化(spheronization)、顆粒化、噴霧乾燥等といった任意の公知の方法によって製造されることができる。あるいは、このコアは、錠剤、ピル、多顆粒、又はカプセルのような投薬形態であることもできる。この投薬形態は、アトルバスタチン又は別な薬物を含むことができ、中間的な又は調節された放出を提供することもできる。投薬形態の上に非晶質アトルバスタチンを噴霧コーティングすることは、アトルバスタチンともう１つの薬物の組み合わせ治療のために有用なことがある。
【００４１】
このコアは、任意の形状、サイズ、及びサイズ分布を有することができる。１つの実施態様において、このコアは、滑らかな表面を有する概ね球形である。もう１つの実施態様において、このコアはサイズが、約１μｍ〜約３０００μｍ、好ましくは、約１０μｍ〜約１０００μｍ、より好ましくは、約５０μｍ〜約５００μｍの範囲にある。均一な最終製品を得るため、一般に、狭いサイズ分布を有するコアを用いることが望ましい。このコアは、凝集体、顆粒、あるいは、本発明により１つ以上の層で層状にされた粒子であることができる。コアの凝集体や顆粒は、噴霧乾燥、真空乾燥、又は噴霧造粒のような当該技術分野で通常使用される任意の方法で製造することができる。
【００４２】
アトルバスタチン溶液は、パンコーター（例えば、日本の東京所在の Freund Corp. から入手可能な Hi-Coater、英国のリバプール所在の Manesty から入手可能な Accela-Cota）、流動床コーター（例えば、ニュージャージ州の Ramsey 所在の Glatt Air Technologies から、及びスイスの Bubendorf 所在の Niro Pharma Systemsから入手可能な Wursterコーター又はトップスプレイヤ（top-sprayer））、及び回転式顆粒機（例えば、Freund Corp. から入手可能な CF-Granulator）のような製薬分野で公知のコーティング装置を用いて噴霧することができる。噴霧ノズルは、噴霧チャンバーの上部、側壁、又は底部に配置することができ、そのチャンバーに複数のノズルを設けることができる。
【００４３】
コア粒子は、任意の都合の良い仕方で気体中に浮遊させることができる。コア粒子は、適切な気流によって噴霧チャンバーの底部から上方に搬送することができる。次いで、気体中に浮遊したコア粒子は、ノズルから吐出した１つまたはそれ以上の微滴と衝突する。１つの実施態様において、噴霧溶液は、浮遊化ガスと同じ方向に向けられる。
【００４４】
噴霧の後、コア上に存在する溶媒を蒸発させ、コア上に非晶質アトルバスタチンの堆積又は層を得る。コーティングが行われるチャンバーが、液体の蒸発にも使用されることが好ましい。１つの実施態様において、層状コアを乾燥するため、コアが浮遊するガスを用い、コアを噴霧ゾーンを通って蒸発ゾーンまで移動させることができる。
【００４５】
コアがその中に浮遊するガスは、乾燥用ガスであることができる。噴霧の後のチャンバー内を上方に移動する間に、溶媒が急速に蒸発する。急速蒸発は、アトルバスタチンが非晶質の形態で得られるのを確保するために重要である。好ましくは、５分間以内、より好ましくは、１分間以内に少なくとも９０％の溶媒が除去されるように、コーティングされたコアから溶媒が除去される。また、急速な溶媒の除去は、チャンバーを出るときに粒子が互いに付着するのを防ぐのにも役立つ。
【００４６】
溶媒の十分な除去に続いて、直ちに、又はコーティングされたコアの保存の後、粒子を噴霧と蒸発の新たな処理に供することができる。コーティングされたコアの処理は、所定の粒子径又は質量が得られるまで継続する。所望の粒子径又は質量の測定は、公知の分級手順にしたがって行うことができる。あるいは、所定量のコアに所定量の溶液を噴霧することによって、所望のサイズもしくは質量を有するコーティングされたコアを製造するか、又はアトルバスタチンの所望の濃度もしくは効能を得る。
【００４７】
非晶質アトルバスタチンの噴霧コーティングされたコアは、緻密で大きい粒子を生成するといった付加的な長所を有する。先に説明したように、アトルバスタチンは、高効能で低投与量の薬剤であり、このため、薬剤の製造時に偏析を減らすことは、製造された投薬形態において良好な薬剤の均一性を確保するのに重要である。コア上に非晶質アトルバスタチンをコーティングすることは、高純度の非晶質物質よりも製造時に偏析する可能性の低い大きくて緻密な粒子を提供することから、ハンドリングを容易にすることができる。さらに、こうしたコーティングされたコアは、丸い表面と狭いサイズ分布を有し、これらは流動性を改良してハンドリングを容易にする。
【００４８】
また、コアが、錠剤、ピル、多顆粒、又はカプセルのような投薬形態を有するコーティングされたコアに、さらにコーティングを施すことができる。こうしたコーティングは、所望の薬剤放出性を付与するために、あるいは、改良されたハンドリング、味覚マスキング、流れ、識別、又は他の利点を提供するために使用することができる。
【００４９】
本発明は、固体の投薬形態で投与され、かつ／又は治療用パッケージ若しくはキットに収められる前述の非晶質アトルバスタチン又はその薬学的に許容される塩を用いて、対象者の高脂血症及び／又は高コレステロール血症、骨粗しょう症、良性の前立腺肥大（ＢＰＨ）、及びアルツハイマー病のような病気や状態を治療することに関する。キットは、固体の投薬形態と容器を含むことができる。典型的に、キットは、投薬形態の投与指示を含むことができる。容器は、当該技術分野で公知の任意の通常の形状又は形態でよく、例えば、紙箱、ガラス若しくはプラスチック瓶、又は治療スケジュールにしたがって個々の薬を裏に押し出すブリスターパックが挙げられる。
【００５０】
本発明のこの他の特徴と実施態様は、本発明の説明のためであって意図する発明の範囲を限定するものではない下記の実施例によって明らかになるであろう。
【００５１】
実施例１
以下の手順を用いた噴霧乾燥プロセスにより、非晶質アトルバスタチンを製造した。アトルバスタチン半カルシウム三水和物（米国特許第５２７３９９５号）のサンプル５０ｇをメタノール９５０ｇに溶解させ、５質量％のアトルバスタチンを含む供給溶液を作成した。この供給溶液を高圧ギアポンプ (Bran Luebbe N-P31)により、液体供給プロセス管と圧力ノズル (Spraying Systems, Inc. の Model SK 76-16)を備えた Niro PSD-1 スプレ
ードライヤーにポンプ輸送した。また、このドライヤーは、ドライヤーの乾燥用チャンバーの長さと体積を増加させるため、９インチの乾燥用チャンバーの拡張部分を備えた。付加された長さは、ドライヤー内の粒子の滞留時間を延長した。また、このドライヤーは、乾燥用ガスを乾燥用チャンバーに導入するためのガス分散手段を備えた。このガス分散手段は、乾燥用チャンバー（直径約０.８ｍ）の内部と同一の広がりを持ち、プレート表面積の約１％を占める多数の１.７ｍｍ開口を有するプレートからなった。ディフューザプレートの中心０.２ｍにおける開口の密度が、ディフューザプレートの外側部分における開口の密度の約２５％である以外は、開口はプレート全体に均等に分布した。ディフューザプレートの使用は、乾燥用チャンバーを通る乾燥用ガスの組織的な栓流をもたらし、スプレードライヤー内の生成物の再循環を格段に減少させた。圧力ノズルは、運転の間、ガス分散プレートと同一平面に配置した。噴霧溶液は、１２気圧（１６０ポンド／平方インチ(psig)）の圧力にて１６０ｇ／分でスプレードライヤーにポンプ輸送された。乾燥用窒素ガスを、１９５℃の入口温度でガス分散プレートまで配送した。蒸発した溶媒と乾燥用ガスは、６０±２℃の温度でドライヤーを出た。この方法で製造した非晶質アトルバスタチンをサイクロンで捕集し、次いで、ポリエチレン内張のトレーの上に１ｃｍ以下の深さまで噴霧乾燥後の粒子を広げた後、それらを４０℃で１６時間乾燥させることにより、溶媒トレードライヤー中で乾燥させた。
【００５２】
このようにして得られた非晶質アトルバスタチンのサンプルを、Bruker AXS D8 Advance 回折装置を用いた粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）により評価した。サンプル（約１００ｍｇ）を、バックグラウンド信号を生じないようにカップ底としてＳｉ(511)板を装着したLuciteサンプルカップの中に充填した。配向効果を最少限にするため、サンプルをψ面内で３０回転／分（ｒｐｍ）の速度で回転させた。Ｘ線源（ＫＣｕα、λ＝１.５４Å）を４５ｋＶの電圧と４０ｍＡの電流で作動させた。各サンプルのデータを、１.８秒／ステップの走査速度と０.０４°／ステップのステップサイズで、連続した検出器走査モードにおいて２７分間にわたって収集した。回折図形を４°〜３０°の２θ範囲にわたって収集した。
【００５３】
図１は、実施例１の粉末Ｘ線回折を示し、この物質が非晶質であることを実証している。
【００５４】
実施例２
噴霧溶液がメタノール２６５２４ｇの中に溶解したアトルバスタチン１３９６ｇからなり、５質量％の溶液を形成した以外は、実施例１と同一の噴霧乾燥プロセスを用いて非晶質アトルバスタチンを製造した。この噴霧溶液を、１７０ｇ／分の速度と１０気圧（１３５psig）の噴霧圧力でスプレードライヤーにポンプで送り込んだ。このプロセスは、非晶質アトルバスタチンの生成をもたらした。乾燥の後、この物質は０.０８％未満の残存溶媒レベルを有した。
【００５５】
この物質を固体状態の19Ｆ ＮＭＲを用いて次のように評価した。分析する各サンプルについて、約７５ｍｇのサンプルを４ｍｍのＺｒＯスピナーの中にきつく充填した。広い内腔の Bruker-Biospin Advance DSX 500 MHz NMRスペクトロメータの中に配置された Bruker-Biospin 4 mm BL CPMASプローブで、２９５Ｋと周囲圧力において、一次元の19Ｆスペクトルを求めた。分析されるサンプルを入れたローターをマジック角にて配置して、それらの最大の固有回転速度に対応する１５.０ｋＨｚで回転させた。高い回転速度は、回転するサイドバンドの強度を最小限にした。約７０ｋＨｚのプロトンデカップリングを19Ｆ獲得の際に適用した。プローブのバックグラウンド信号を最小限にするため、19Ｆプリサチュレーション（presaturation）パルスを交互の仕方で適用した。フッ素原子を含まないブランクサンプルのスペクトルを差し引くことにより、付加的なバックグラウンド補正を行った。ブランクのスペクトルは、同じ条件下で得た。定量的な獲得のため、リサイクル遅延を３５秒に設定した。典型的に、適切な信号／ノイズ（Ｓ／Ｎ）を得るため、３００スキャンを獲得した。トリフルオロ酢酸の外部サンプル（水で５０体積％に希釈）を用いてスペクトルを参照し、その共鳴を−７６.５４ｐｐｍ(part per million)にセットした。得られた図２に示す広いピークは、その物質が非晶質であることを裏付けている。
【００５６】
また、この物質をＸＲＤを用いて評価した。得られた図３に示す回折像は、この物質が結晶質ではなく非晶質であることを裏付けている。
【００５７】
前述の本明細書で使った用語と表現は、説明の用語として使ったもので限定のためのものではなく、こうした用語や表現の使用において、実証し説明した特徴又はそれらの一部と同等なものを排除する意図はない。本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲によってのみ定義され限定されることが認識されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】実施例１で得られた非晶質アトルバスタチンの粉末Ｘ線回折像（ＸＲＤ）を示す。
【図２】実施例２の物質の固体状態19Ｆの核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す。
【図３】実施例２の物質のＸＲＤ回折像を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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