(57)【要約】本発明は、２−フェニル−３−アミノピリジンのようなアリール置換ピリジンを、そのアリール環を過剰還元することなく、特定のＰｔ／Ｃ触媒を用いて水素化する方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水素とアリール置換ピリジンとを、Ｐｔ／Ｃタイプ１８ＭＡ触媒の存在下で、そのピリジンを選択的に水素化するのに有効な条件下で接触させることを含む水素化方法。
【請求項２】
前記触媒が約５％のＰｔ充填量を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アリール置換ピリジンがアリール置換アミノピリジンである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アリール置換アミノピリジンが、式：
【化１】
2006523205.tif 000004
（式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立に、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ａｒは、１以上のＣ１−４アルキル基で場合によって置換されていてもよいＣ５−１０アリールである。）を有するものである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記アリール置換アミノピリジンが２−フェニル−３−アミノピリジンである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記接触が溶媒の存在下で起きる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記溶媒が水性酸性溶媒またはアルコール性酸性溶媒である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記溶媒がＨＣｌ水である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
水素と２−フェニル−３−アミノピリジンとを、５％Ｐｔ／Ｃタイプ１８ＭＡ触媒及び１０％ＨＣｌ／水溶媒の存在下で、そのピリジンを選択的に水素化するのに有効な条件下で接触させて、２−フェニル−３−アミノピペリジンを生成させることを含む水素化方法。
【請求項１０】
過剰還元の副生成物として生成される２−シクロヘキシル−３−アミノピペリジンが、前記水素化の終わりにおいて、前記水素化の開始時において用いられる２−フェニル−３−アミノピリジンの量の約６％以下の量で存在する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
水素化が約１５℃〜約２５℃の温度で起きる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
水素化が約４０〜約１００ｐｓｉｇの圧力で起きる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
アリール置換ピリジンの過剰還元を可及的に少なくするための方法であって、水素及びアリール置換ピリジンとＰｔ／Ｃタイプ１８ＭＡ触媒とを、そのピリジン環を選択的に水素化するのに有効な条件下で接触させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明はピペリジン誘導体を製造するための水素化方法に関し、この方法は、望ましくない副生成物を可及的に少なくし、収率を向上させ、そして他の方法で必要とされる一定の精製を排除して製造を簡素化する。好ましい実施においては、特定の不均一系触媒を用いて２−フェニル−３−アミノピリジンのようなアリール置換ピリジンを水素化し、これにより、そのピリジンがそのフェニルからシクロへキシルへの過剰還元を伴うことなくピペリジンに還元される。
【０００２】
先行技術の説明
ピペリジン誘導体は、医薬を包含する種々の化合物の合成において用いられる。例えば、２−フェニル−３−アミノピリジンは、過剰のサブスタンスＰにより媒介される疾患の治療において有用性を有するアンタゴニストの製造における反応体として用いられる。サブスタンスＰは、タキキニンファミリーのペプチドに属する天然に存在するウンデカペプチドであり、そのメンバーは平滑筋組織上で迅速な刺激作用を発揮する。それは、例えばＵＳ４６８０２８３中に記載されているような特徴的なアミノ酸配列を有する。多くの疾患の病理生理学におけるサブスタンスＰ及び他のタキキニン類の関与は、当該技術分野において知られている。例えば、サブスタンスＰは、偏頭痛の移行（transition）に、並びに、不安症及び精神分裂症を包含する中枢神経系（ＣＮＳ）障害；喘息及びリウマチ様関節炎のような呼吸器および炎症性疾患；潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群及びクローン病のような胃腸障害に関与することが示されている。サブスタンスＰ及び他のタキキニンアンタゴニストは、心血管疾患、アレルギー状態、免疫調節、血管拡張（vascodilation）、気管支痙攣、内臓反射または内臓の神経制御、アルツハイマータイプの老人性痴呆症、嘔吐、日焼け、及びヘリコバクターピロリ感染症の治療に有用であることも報告されている。
【０００３】
サブスタンスＰアンタゴニストの製造において通常用いられる一つの特定のアリール置換ピリジンは、２−フェニル−３−アミノピリジンである。これに関する製造には、典型的には、この化合物を水素化して２−フェニル−３−アミノピペリジンを形成することが必要である。具体的には、そのフェニル環の水素化よりも、ピリジン環からピペリジンへの水素化（または還元）が選択的に望まれる。産業上、この目的のためには不均一系触媒が好ましく、白金担持炭素（Ｐｔ／Ｃ）触媒が好ましい。商業的には用いることができるが、それでもこれまでにこの状況に用いられたＰｔ／Ｃ触媒には、重大なことに、不所望の副生成物の生成を包含する一定の欠点が現れる。例えば、これらの先行の触媒は、２−フェニル−３−アミノピリジン出発物質の過剰還元を許容できないレベルまで生じ得うる。この使用における過剰還元は、フェニルからシクロヘキシルへの水素化により生じる２−シクロヘキシル−３−アミノピペリジンをもたらす。この副生成物が大規模生成設備においてこれまでに知られているレベルで生成すると、製品規格を満たすために再結晶のような追加の精製工程が必要となる。例えば、先行技術プラクティスにおいては、およそ１２％〜１５％の２−フェニル−３−アミノピリジン出発物質が２−シクロヘキシル−３−アミノピペリジンへ過剰還元される。
【０００４】
このような副生成物の生成は、出発物質の非効率的な利用、製品収率の低下を引き起こし、そして精製を複雑化し、これら素材を除去するための追加の工程を必要とする。したがって、過剰還元をあまり示さず、他の方法に随伴する不都合な結果を改善する水素化方法を開発する継続的な必要性がある。
【０００５】
発明の要旨
本発明は、上述した必要性を取り扱う。一つのプラクティスにおいては、本発明は、水素と２−フェニル−３−アミノピリジンのようなアリール置換ピリジンとを、Ｐｔ／Ｃタイプ１８ＭＡ触媒、好ましくは５％Ｐｔ／Ｃタイプ１８ＭＡ触媒の存在下で、そのピリジンを選択的に水素化するのに有効な条件下で接触させることを含む水素化方法に向けられる。好ましい態様においては、約６％以下の出発物質、例えば、２−フェニル−３−アミノピリジンが、不所望の副生成物、例えば、２−シクロヘキシル−３−アミノピペリジンへ過剰還元されるに過ぎない。
【０００６】
発明の詳しい説明
アリール置換ピリジン：
本発明の方法に付すアリール置換ピリジンには、当該技術分野で知られているものが含まれる。好ましいピリジン類には、サブスタンスＰアンタゴニストのような医薬化合物の製造に有用なものが含まれ、限定されることなくそれには、式：
【０００７】
【化１】
2006523205.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して水素又はＣ１−６アルキルであり、それらの各々は独立して分岐鎖又は直鎖であってよく；そして、Ａｒは、フェニル、ナフチル、ビフェニルのようなＣ５−１０アリールであり、これらのいずれもが場合により１以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてよい。）を有するもののようなアリール置換アミノピリジンが含まれる。
【０００９】
最も好ましくは、Ｒ１及びＲ２は各々水素であり、そして、Ａｒはフェニルであり、当該ピリジンは、式：
【００１０】
【化２】
2006523205.tif 000003
【００１１】
を有する２−フェニル−３−アミノピリジンである。
触媒：
本発明の方法において用いられる触媒は、Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｍａｔｔｈｅｙ  ｐｌｃ（ロンドン、イギリス）から商業的に入手可能であるＰｔ／Ｃタイプ１８ＭＡ触媒である。好ましくは、炭素支持体上のＰｔ充填量は、上述のＪｏｈｎｓｏｎ−Ｍａｔｔｈｅｙから得ることができる５％Ｐｔ／Ｃタイプ１８ＭＡのように約５％である。触媒は、乾燥粉末のような、又は好ましくは、例えば約４０％〜約５０％（ｗ／ｗ）水湿潤ペーストのような、当該技術分野で知られている物理学的状態で用いることができる。反応装置内への触媒の送り込みは、当該技術分野で知られている注射及び計量デバイスのような慣用的な手段で行えばよい。
【００１２】
アリール置換ピリジン基質の水素化は、同基質と水素又はその目的に適する他の同様の（１以上の）還元剤とを、タイプ１８ＭＡ触媒の存在下で、そのピリジン環を選択的に水素化するのに有効な条件下で接触させることにより起きる。その方法におけるＰｔ／Ｃタイプ１８ＭＡ触媒の本発明の使用に加えて、これに関して有効な条件には、そのアリール置換基の還元ではなくピリジン環の還元に有利に働くプロセスパラメーターが含まれることが、当業者によりさらに理解される。また、当業者により理解されるように、その用語には、選択的水素化反応のための終点が含まれる。即ち、一旦所望量又は最終量の２−フェニル−３−アミノピリジンが選択的に取得されたら、その反応は、更なる還元（ここではフェニル環の）が生じることにより不所望の２−フェニル−３−アミノピペリジン副生成物が生成しないように、適時に終結されなければならない。時間、温度、圧力、反応物、反応容器及び触媒量、並びにこれまでに知られている選択的水素化を包含する水素化が現れる他のプロセスパラメーターといった条件は、慣用的なプラクティスに一致する。
【００１３】
例示としてだけ示すが、そのようなパラメーターには、典型的には、反応装置系、例えば連続反応装置、又は好ましくは適する構成素材の攪拌オートクレーブ反応装置のようなバッチ反応装置、例えば、Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ等；１００ｐｓｉｇ（約６８９，４７５Ｐａ）まで、好ましくは約４０〜１００ｐｓｉｇ（約２７５，７９０〜約６８９，４７５Ｐａ）、より好ましくは約５０〜約９０ｐｓｉｇ（約３４４，７３７〜約６２０，５２８Ｐａ）の還元性雰囲気（例えばＨ２）；約１０℃〜約２５℃、好ましくは、約１８℃〜約２５℃の温度が含まれる。当業者に理解されるように反応時間は変動し得、それは本明細書において描写される。バッチ反応については、最も好ましい態様においては、約０．５〜約２時間が典型的であり、バッチモードは比較的低い温度（例えば、１８℃〜約２２℃）及び比較的高い圧力（例えば、約８０〜約９０ｐｓｉｇ（約５５１，５８０〜約６２０，５２８Ｐａ））の条件下で用いられる。本発明の好ましいプラクティスにおいては、約６％以下のアリール置換ピリジン出発物質、例えば、２−フェニルー３−アミノピリジンが、過剰還元された２−シクロヘキシル−３−アミノピペリジンへ変換されるに過ぎず；より好ましくは、前記変換は約５％以下、例えば約３％〜５％しか生じない。
【００１４】
本発明の方法は、好ましくは、一般に水素化について知られているものを包含する１種類以上の溶媒の存在下で起きる。溶媒は、好ましくは極性であり、より好ましくは１以上のヒドロキシル基を有し、それは、例えば、水、及びメタノール、エタノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）等のアルコールである。さらに、溶媒が酸性であるか又は酸性にされると好ましい。実用的な溶媒の例には、１０％ＨＣｌ／水（最も好ましい：水＋１０％ｖ／ｖ濃ＨＣｌ）及び１０％ＨＣｌ／ＩＰＡのような水性酸性溶媒が含まれる。
【００１５】
便宜のため、２−フェニル−３−アミノピリジンを選択的に水素化して２−フェニル−３−アミノピペリジンを形成するという状況で、本発明を説明する。次の説明を、本発明の範囲内に含まれる他のアリール置換ピリジンに適合させることは、当業者の容易な理解の範囲内である。
【００１６】
次の実施例は、本発明の方法を例証するものであり、本発明の範囲又はプラクティスを限定するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【００１７】
実施例１
実施例１は、パイロットプラントにおける本発明の態様を示す。その態様においては、２−フェニル−３−アミノピリジンが、５％Ｐｔ／Ｃタイプ１８ＭＡ触媒の存在下で水素と接触させることにより水素化された。一連の実施において、およそ８ｋｇの５％Ｐｔ／Ｃタイプ１８ＭＡ触媒の形態の５０％水湿潤触媒ペーストを、撹拌オートクレーブ反応装置（Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ  Ｃ）へ送り込んだ。そのペーストは、約４ｋｇの乾燥触媒と５０％水湿潤ペーストを生成させるのに釣り合った量の水とを混合することにより形成された。その後に、１０％ＨＣｌ／水の溶液中のおよそ９ｋｇの２−フェニル−３−アミノピリジンが反応装置内へ送り込まれ、約８０〜約９０ｐｓｉｇ（約５５１，５８０〜約６２０，５２８Ｐａ）の圧力でＨ２で充填した。反応温度はおよそ１８℃〜約２２℃であった。反応は約０．５〜約７．０時間続き、その後に反応装置からの流出液を採取してＨＰ−５ガスクロマトグラフ（ＧＣ）中で分析した。生成物量を示す面積百分率報告が生成された。当業者により理解されるように、ＧＣ面積百分率は、内在する生成物の量と直接相関する。
【００１８】
最初の実施においては、所望の生成物２−フェニル−３−アミノピペリジンについての面積％が約８７．９％であったのに対して、過剰還元による不所望の副生成物である２−シクロヘキシル−３−アミノピペリジンについての面積％は約３．５％であった。
【００１９】
２回目の実施においては、所望の生成物２−フェニル−３−アミノピペリジンについての面積％が約８９．２％であったのに対して、過剰還元による不所望の副生成物である２−シクロへキシル−３−アミノピペリジンについての面積％は約５．１％であった。
【００２０】
比較例１
比較例１は先行技術を示す。先行技術において以前用いられて２−フェニル−３−アミノピリジンを還元して２−フェニル−３−アミノピペリジンを形成した５％Ｐｔ／Ｃ触媒（タイプ１８ＭＡでない）である触媒Ａを使用したことを除いて、実施例１におけるものと同じ条件が用いられた。ＧＣ値及び面積百分率は、実施例１における通りに評価された。
【００２１】
最初の比較実施においては、所望の生成物２−フェニル−３−アミノピペリジンについての面積％が約８３．２％であったのに対して、過剰還元による不所望の副生成物である２−シクロヘキシル−３−アミノピペリジンについての面積％は約１０．２％であった。
【００２２】
２回目の比較実施においては、所望の生成物２−フェニル−３−アミノピペリジンについての面積％が約８４．５％であったのに対し、過剰還元による不所望の副生成物である２−シクロヘキシル−３−アミノピペリジンについての面積％は約９．１％であった。
【００２３】
上記結果は、本発明方法を介した不所望の副生成物の劇的な減少を、並びに同時に起きる生成物収率の上昇を示している。即ち、例示された本発明の態様においては、不所望の生成物である２−シクロヘキシル−３−アミノピペリジン不純物が平均して５０％を超えて減少したのに対して、同時に、求められている生成物である２−フェニル−３−アミノピペリジンが、通し収率の上昇を示した。
【国際調査報告】
2006523205.tif 000005
2006523205.tif 000006