(57)【要約】式（Ｉ）の化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物が開示されており、これらは、抗炎症活性および免疫調節活性を示す。また、該化合物を含有する医薬組成物も開示されている。本発明は、カンナビノイド（ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ）レセプターリガンドに関し、より詳細には、カンナビノイド（ＣＢ２）レセプターに結合する化合物に関する。本発明の化合物は、一般に、抗炎症活性および免疫調節活性を示し、炎症および免疫調節の不全により特徴付けされる状態を治療するのに有用であり得る。
2006520795.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
【化１】
2006520795.tif 000042
ここで、
ｎは、０〜４である；
ｐは、０〜４である；
ｑは、０〜５である；
Ｘは、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＯ２、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ２、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ３、−ＯＨおよび−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択されるが、但し、ｎが２、３または４のとき、該Ｘ部分は、同一または異なり得、そして別個に、上で列挙した基から選択される；
Ｙは、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈおよび−ＯＨからなる群から選択されるが、但し：
ｐが２、３または４のとき、該Ｙ部分は、同一または異なり得、そして別個に、上で列挙した基から選択される；または
ｐが２のとき、該Ｙ部分は、３個〜７個の環原子の環状環を形成でき、その１個〜２個は、ヘテロ原子であり得る；
Ｚは、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、−Ｏ−シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＨおよび−Ｓ（Ｏ２）Ｒ２からなる群から選択されるが、但し、ｑが２、３、４または５のとき、該Ｚ部分は、同一または異なり得、そして別個に、上で列挙した基から選択される；
Ｒ１は、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルおよび−Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される；
Ｌ１は、共有結合、−Ｃ（Ｆ２）−、−（ＣＨ（ＯＲ２））−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−、−Ｃ（＝ＮＲ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択されるが、但し、Ｌ１が共有結合のとき、Ｍ１は、Ａと記したフェニル炭素に直接結合される；
Ｌ２は、共有結合、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−および−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択されるが、但し、Ｌ２が共有結合のとき、Ｍ１は、Ｍ２に直接結合される；
Ｍ１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルである；そして
Ｍ２は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２または−Ｓ（Ｏ２）Ｒ２である；但し：
ｉ）Ｍ２が−Ｎ（Ｒ２）２のとき、Ｌ２は、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であり、そしてＺは、存在しない；
ｉｉ）Ｍ２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２のとき、Ｌ２は、共有結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｎ（アルキル）−であり、そしてＺは、存在しない；
ｉｉｉ）Ｍ２が−Ｓ（Ｏ２）Ｒ２のとき、Ｌ２は、共有結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｎ（アルキル）−であり、そしてＺは、存在しない；そして
ｉｖ）−Ｎ（Ｒ２）２および−Ｃ（Ｒ２）２−の２個のＲ２部分は、同一または異なり、そして別個に選択されるか、または−Ｎ（Ｒ２）２の２個のＲ２は、それらが結合する窒素と結合して、３個〜７個の環原子を有する複素環を形成し、該複素環は、さらに、１個またはそれ以上のＮまたはＯ原子を含有し、ここで、該追加Ｎは、必要に応じて置換したＲ２であり得る；
ここで、上記定義の該アルコキシ、アルキル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルは、非置換、または必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、−ＣＦ３、アルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ２および−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択される、
化合物。
【請求項２】
Ｍ１が、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである；そして
Ｍ２が、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３】
Ｘが、水素、アルコキシ、−ＣＦ３、ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈおよび−ＯＨからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４】
Ｙが、水素、アルコキシ、アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、シクロアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ３、−Ｏ−シクロアルキルおよび−ＯＨからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５】
Ｚが、水素、アルコキシ、アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ハロゲン、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ３、−Ｏ−シクロアルキルおよび−ＯＨからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１が、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキルおよび−Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ２が、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８】
Ｌ１が、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｓ（Ｏ２）−および−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９】
Ｌ２が、共有結合、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｓ（Ｏ２）−および−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１０】
Ｍ１が、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１１】
Ｍ２が、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１２】
Ｘが、水素、アルコキシ、−ＣＦ３、ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈおよび−ＯＨからなる群から選択される；
Ｙが、水素、アルコキシ、アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、シクロアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ３、−Ｏ−シクロアルキルおよび−ＯＨからなる群から選択される；
Ｚが、水素、アルコキシ、アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ハロゲン、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ３、−Ｏ−シクロアルキルおよび−ＯＨからなる群から選択される；
Ｒ１が、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキルおよび−Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択される；
Ｒ２が、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される；
Ｌ１が、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｓ（Ｏ２）−および−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択される；
Ｌ２が、共有結合、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｓ（Ｏ２）−および−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択される；
Ｍ１が、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである；
Ｍ２が、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである；
但し：
Ｎ（Ｒ２）２およびＣ（Ｒ２）２−の２個のＲ２部分が、同一または異なり、そして別個に選択され、ここで、Ｎ（Ｒ２）２の各Ｒ２が、それらが結合する窒素と結合して、３個〜７個の環原子を有する複素環を形成する；
ここで、上記定義の該アルコキシ、アルキル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルは、非置換、または必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ２および−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１３】
ｎが、１である；
Ｘが、水素および−ＯＨである；
Ｙが、水素、アルコキシ、アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、シクロアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ３および−ＯＨからなる群から選択される；
Ｚが、水素、アルコキシ、アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ハロゲン、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ３、−Ｏ−シクロアルキルおよび−ＯＨからなる群から選択される；
Ｒ１が、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキルおよび−Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択される；
Ｒ２が、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される；
Ｌ１が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ２）２−および−Ｓ（Ｏ２）−からなる群から選択される；
Ｌ２が、共有結合、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ２）−からなる群から選択される；
Ｍ１が、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである；
Ｍ２が、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１４】
ｎが、１である；
Ｘが、水素および−ＯＨである；
Ｙが、水素、アルコキシ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＣＦ３および−ＯＨからなる群から選択される；
Ｚが、水素、アルコキシ、アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−Ｏ−シクロアルキルおよび−ＯＨからなる群から選択される；
Ｒ１が、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキルおよび−Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択される；
Ｒ２が、水素、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｌ１およびＬ２が、同一または異なり、そして別個に、−Ｃ（Ｒ２）２−または−Ｓ（Ｏ２）−である；
Ｍ１が、アリールまたはヘテロアリールである；そして
Ｍ２が、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１５】
式ＩＩを有する請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化２】
2006520795.tif 000043
ここで、
Ｙは、水素、アルコキシ、アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、シクロアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ３および−ＯＨからなる群から選択されるが、但し、ｐが２のとき、該Ｙ部分は、３個〜７個の環原子の環状環を形成でき、その１個〜２個は、ヘテロ原子であり得る；
Ｚは、水素、アルコキシ、アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ハロゲン、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ３、−Ｏ−シクロアルキルおよび−ＯＨからなる群から選択される；
Ｒ１は、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび−Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｌ１は、共有結合、−Ｃ（Ｒ２）２−または−Ｓ（Ｏ２）−である；
Ｍ１は、アリール、インドリル、オキサビシクロヘプテニルまたはフラニルである；そして
Ｍ２は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、
化合物。
【請求項１６】
式ＩＩを有する請求項１５に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、ここで、Ｒ１、Ｌ１、Ｍ１、Ｍ２、ＹおよびＺは、以下の表で示したとおりである：
【化３−１】
2006520795.tif 000044
【化３−２】
2006520795.tif 000045
【化３−３】
2006520795.tif 000046
【化３−４】
2006520795.tif 000047
【化３−５】
2006520795.tif 000048
【化３−６】
2006520795.tif 000049
【化３−７】
2006520795.tif 000050
【請求項１７】
式ＩＩＩを有する請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化４】
2006520795.tif 000051
ここで、
Ｙは、水素、アルコキシ、アルキル、−ＣＦ３、シクロアルキル、ハロゲン、−ＯＣＦ３および−ＯＨからなる群から選択される；
Ｚは、水素、アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ３および−ＯＨからなる群から選択される；および
Ｍ２は、アリールまたはヘテロアリールである、
化合物。
【請求項１８】
式ＩＶを有する請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化５】
2006520795.tif 000052
ここで、
Ｙは、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキルおよび−ＯＣＦ３からなる群から選択される；
Ｚは、水素、アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ３および−ＯＨからなる群から選択される；および
Ｍ２は、アリールまたはヘテロアリールである、
化合物。
【請求項１９】
式Ｖを有する請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化６】
2006520795.tif 000053
ここで、
Ｚは、水素、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＣＦ３および−ＯＨからなる群から選択される；および
Ｍ２は、アリールまたはヘテロアリールである、
化合物。
【請求項２０】
式ＶＩを有する請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化７】
2006520795.tif 000054
ここで、
Ｍ２は、アリールまたはヘテロアリールである；および
Ｚは、水素、アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＨおよび−ＯＣＦ３からなる群から選択される、
化合物。
【請求項２１】
次式を有する請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化８】
2006520795.tif 000055
【請求項２２】
有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物および薬学的に受容可能な担体を含有する、医薬組成物。
【請求項２３】
有効量の請求項１６に記載の少なくとも１種の化合物および薬学的に受容可能な担体を含有する、医薬組成物。
【請求項２４】
癌、炎症性疾患、免疫調節性疾患または呼吸疾患を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に、有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２５】
癌、炎症性疾患、免疫調節性疾患または呼吸疾患を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に、有効量の請求項１６に記載の少なくとも１種の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２６】
皮膚Ｔ細胞リンパ腫、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、敗血症、ショック、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺異形成、レチナール病、強皮症、骨粗鬆症、腎臓虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化アベオリフィス、乾癬、移植片拒絶、アトピー性皮膚炎、血管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、クローン病、炎症性腸疾患、可逆的気道閉塞、成人呼吸困難症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または気管支炎を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に、有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２７】
皮膚Ｔ細胞リンパ腫、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、敗血症、ショック、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺異形成、レチナール病、強皮症、骨粗鬆症、腎臓虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化アベオリフィス、乾癬、移植片拒絶、アトピー性皮膚炎、血管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、クローン病、炎症性腸疾患、可逆的気道閉塞、成人呼吸困難症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または気管支炎を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に、有効量の請求項１６に記載の少なくとも１種の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２８】
前記病気または疾患が、関節リウマチ、多発性硬化症、季節性アレルギー性鼻炎、乾癬、移植片拒絶および慢性閉塞性肺疾患から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記病気または疾患が、関節リウマチ、多発性硬化症、季節性アレルギー性鼻炎、乾癬、移植片拒絶および慢性閉塞性肺疾患から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
医薬組成物を製造する方法であって、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを混ぜ合わせる工程を包含する、方法。
【請求項３１】
医薬組成物を製造する方法であって、請求項１６に記載の少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを混ぜ合わせる工程を包含する、方法。
【請求項３２】
関節リウマチを治療する方法であって、治療を必要としている哺乳動物に、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、ステロイド、抗−ＴＮＦ−α化合物または関節リウマチの治療に他の種類の化合物から選択される化合物と組合わせて、有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３３】
関節リウマチを治療する方法であって、治療を必要としている哺乳動物に、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、ステロイド、抗−ＴＮＦ−α化合物または関節リウマチの治療に必要とされる他の種類の化合物から選択される化合物と組合わせて、有効量の請求項１６に記載の少なくとも１種の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３４】
前記ＣＯＸ−２阻害剤が、ＣｅｌｅｂｒｅｘまたはＶｉｏｘｘであり、前記ＣＯＸ−１阻害剤が、Ｆｅｌｄｅｎｅであり、前記免疫抑制剤が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗−ＴＮＦ−α化合物が、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＣＯＸ−２阻害剤が、ＣｅｌｅｂｒｅｘまたはＶｉｏｘｘであり、前記ＣＯＸ−１阻害剤が、Ｆｅｌｄｅｎｅであり、前記免疫抑制剤が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗−ＴＮＦ−α化合物が、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
関節リウマチを治療する組成物であって、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、ステロイド、抗−ＴＮＦ−α化合物または関節リウマチの治療に必要とされる他の種類の化合物からなる群から選択される化合物および有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を含有する、組成物。
【請求項３７】
関節リウマチを治療する組成物であって、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、ステロイド、抗−ＴＮＦ−α化合物または関節リウマチの治療に必要とされる他の種類の化合物からなる群から選択される化合物および有効量の請求項１６に記載の少なくとも１種の化合物を含有する、組成物。
【請求項３８】
前記ＣＯＸ−２阻害剤が、ＣｅｌｅｂｒｅｘまたはＶｉｏｘｘであり、前記ＣＯＸ−１阻害剤が、Ｆｅｌｄｅｎｅであり、前記免疫抑制剤が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗−ＴＮＦ−α化合物が、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３９】
前記ＣＯＸ−２阻害剤が、ＣｅｌｅｂｒｅｘまたはＶｉｏｘｘであり、前記ＣＯＸ−１阻害剤が、Ｆｅｌｄｅｎｅであり、前記免疫抑制剤が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗−ＴＮＦ−α化合物が、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４０】
多発性硬化症を治療する方法であって、治療を必要としている哺乳動物に、Ａｖｏｎｅｘ、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ、Ｃｏｐａｘｏｎｅまたは多発性硬化症の治療に必要とされる他の種類の化合物から選択される化合物と組合わせて、有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４１】
多発性硬化症を治療する方法であって、治療を必要としている哺乳動物に、Ａｖｏｎｅｘ、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ、Ｃｏｐａｘｏｎｅまたは多発性硬化症の治療に必要とされる他の種類の化合物から選択される化合物と組合わせて、有効量の請求項１６に記載の少なくとも１種の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４２】
多発性硬化症を治療する組成物であって、Ａｖｏｎｅｘ、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ、Ｃｏｐａｘｏｎｅまたは多発性硬化症の治療に必要とされる他の種類の化合物から選択される化合物および有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を含有する、組成物。
【請求項４３】
多発性硬化症を治療する組成物であって、Ａｖｏｎｅｘ、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ、Ｃｏｐａｘｏｎｅまたは多発性硬化症の治療に必要とされる他の種類の化合物から選択される化合物および有効量の請求項１６に記載の少なくとも１種の化合物を含有する、組成物。
【請求項４４】
乾癬を治療する方法であって、治療を必要としている哺乳動物に、免疫抑制剤、ステロイド、抗−ＴＮＦ−α化合物または乾癬の治療に必要とされる他の種類の化合物からなる群から選択される化合物と組合わせて、有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４５】
乾癬を治療する方法であって、治療を必要としている哺乳動物に、免疫抑制剤、ステロイド、抗−ＴＮＦ−α化合物または乾癬の治療に必要とされる他の種類の化合物からなる群から選択される化合物と組合わせて、有効量の請求項１６に記載の少なくとも１種の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４６】
前記免疫抑制剤が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗−ＴＮＦ−α化合物が、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記免疫抑制剤が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗−ＴＮＦ−α化合物が、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
乾癬を治療する組成物であって、免疫抑制剤、ステロイド、抗−ＴＮＦ−α化合物または乾癬の治療に必要とされる他の種類の化合物からなる群から選択される化合物および有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を含有する、組成物。
【請求項４９】
乾癬を治療する組成物であって、免疫抑制剤、ステロイド、抗−ＴＮＦ−α化合物または乾癬の治療に必要とされる他の種類の化合物からなる群から選択される化合物および有効量の請求項１６に記載の少なくとも１種の化合物を含有する、組成物。
【請求項５０】
前記免疫抑制剤が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗−ＴＮＦ−α化合物が、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５１】
前記免疫抑制剤が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗−ＴＮＦ−α化合物が、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５２】
季節性アレルギー性鼻炎および／または喘息を治療する方法であって、少なくとも１種のＨ１アンタゴニストと組合わせて、有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５３】
季節性アレルギー性鼻炎および／または喘息を治療する方法であって、少なくとも１種のＨ１アンタゴニストと組合わせて、有効量の請求項１６に記載の少なくとも１種の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５４】
季節性アレルギー性鼻炎および／または喘息を治療する組成物であって、有効量のＨ１アンタゴニストおよび有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を投与する工程を包含する、組成物。
【請求項５５】
季節性アレルギー性鼻炎および／または喘息を治療する組成物であって、有効量のＨ１アンタゴニストおよび有効量の請求項１６に記載の少なくとも１種の化合物を投与する工程を包含する、組成物。
【請求項５６】
前記Ｈ１アンタゴニストが、Ｃｌａｒｉｔｉｎ、Ｃｌａｒｉｎｅｘ、ＺｙｒｔｅｃおよびＡｌｌｅｇｒａから選択される、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５７】
前記Ｈ１アンタゴニストが、Ｃｌａｒｉｔｉｎ、Ｃｌａｒｉｎｅｘ、ＺｙｒｔｅｃおよびＡｌｌｅｇｒａから選択される、請求項５５に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００３年３月２０日に出願された米国仮出願番号６０／４５６，２６８から優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、カンナビノイド（ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ）レセプターリガンドに関し、より詳細には、カンナビノイド（ＣＢ２）レセプターに結合する化合物に関する。本発明の化合物は、一般に、抗炎症活性および免疫調節活性を示し、炎症および免疫調節の不全により特徴付けされる状態を治療するのに有用であり得る。処置され得る状態の例としては、慢性関節リウマチ、喘息、アレルギー、乾癬、クローン病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、癌、緑内障、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血および腎炎が挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた、上記化合物を含有する薬学的組成物に関する。
【０００３】
カンナビノイドレセプターは、Ｇ−タンパク質共役レセプターのスーパーファミリーに属する。それらは、主に神経細胞のＣＢ１レセプターおよび主に末梢のＣＢ２レセプターに分類される。ＣＢ１レセプターの効果は、主に、中枢神経系に関連しているのに対して、ＣＢ２レセプターは、気道狭窄、免疫調節および炎症に関係した末梢効果を有すると考えられている。このように、選択的ＣＢ２レセプター結合剤は、炎症、免疫調節および気道狭窄に関連した疾患（例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺および消化管の炎症障害、ならびに気道障害（例えば、可逆性気道閉塞、慢性喘息および気管支炎））を制御する上で、治療有用性を有すると考えられている（例えば、Ｒ．Ｇ．Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６（８），（１９９９），６３５を参照）。
【０００４】
ＣＢ２レセプターと相互作用し、そして／または、とりわけ、カンナビノイドレセプターに関連した抗炎症活性を有する種々の化合物が開発されたことが報告されている。例えば、米国特許第５，３３８，７５３号、同第５，４６２，９６０号、同第５，５３２，２３７号、同第５，９２５，７６８号、同第５，９４８，７７７号、同第５，９９０，１７０号、同第６，０１３，６４８号および同第６，０１７，９１９号を参照のこと。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
多くの実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する：
【０００６】
【化９】
2006520795.tif 000003
ここで、
ｎは、０〜４である；
ｐは、０〜４である；
ｑは、０〜５である；
Ｘは、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＯ２、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ２、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ３、−ＯＨおよび−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択されるが、但し、ｎが２、３または４のとき、該Ｘ部分は、同一または異なり得、そして別個に、上で列挙した基から選択される；
Ｙは、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈおよび−ＯＨからなる群から選択されるが、但し：
ｐが２、３または４のとき、該Ｙ部分は、同一または異なり得、そして別個に、上で列挙した基から選択される；または
ｐが２のとき、該Ｙ部分は、３個〜７個の環原子の環状環を形成でき、その１個〜２個は、ヘテロ原子であり得る；
Ｚは、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、−Ｏ−シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＨおよび−Ｓ（Ｏ２）Ｒ２からなる群から選択されるが、但し、ｑが２、３、４または５のとき、該Ｚ部分は、同一または異なり得、そして別個に、上で列挙した基から選択される；
Ｒ１は、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルおよび−Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される；
Ｌ１は、共有結合、−Ｃ（Ｆ２）−、−（ＣＨ（ＯＲ２））−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−、−Ｃ（＝ＮＲ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択されるが、但し、Ｌ１が共有結合のとき、Ｍ１は、Ａと記したフェニル炭素に直接結合される；
Ｌ２は、共有結合、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−および−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択されるが、但し、Ｌ２が共有結合のとき、Ｍ１は、Ｍ２に直接結合される；
Ｍ１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルである；そして
Ｍ２は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２または−Ｓ（Ｏ２）Ｒ２である；但し：
ｉ）Ｍ２が−Ｎ（Ｒ２）２のとき、Ｌ２は、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であり、そしてＺは、存在しない；
ｉｉ）Ｍ２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２のとき、Ｌ２は、共有結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｎ（アルキル）−であり、そしてＺは、存在しない（すなわち、ｑは、０である）；
ｉｉｉ）Ｍ２が−Ｓ（Ｏ２）Ｒ２のとき、Ｌ２は、共有結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｎ（アルキル）−であり、そしてＺは、存在しない（すなわち、ｑは、０である）；そして
ｉｖ）−Ｎ（Ｒ２）２および−Ｃ（Ｒ２）２−の２個のＲ２部分は、同一または異なり、そして別個に選択されるか、または−Ｎ（Ｒ２）２の２個のＲ２は、それらが結合する窒素と結合して、３個〜７個の環原子を有する複素環を形成し、該複素環は、さらに、１個またはそれ以上のＮまたはＯ原子（例えば、モルホリン、ピペリジンおよびピペラジン）を含有し、ここで、該追加Ｎは、必要に応じて置換したＲ２であり得る；
ここで、上記定義の該アルコキシ、アルキル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルは、非置換、または必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ２および−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択される。
【０００７】
本発明の化合物は、カンナビノイドレセプターリガンドとして有用であり得る。この化合物は、抗炎症性活性および／または免疫調節活性を有し得、そして種々の医学的状態の処置において有用であり得、この医学的状態としては、例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、セプシス、ショック、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺形成異常、網膜疾患、強皮症、骨粗しょう症、腎臓虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、突発性線維化肺胞炎、乾癬、移植片拒絶、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、クローン病、炎症性腸疾患、可逆性気道閉塞、成人呼吸促進症候群、ぜん息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または気管支炎が挙げられる。本発明の化合物は、列挙された疾患の１つ以上を処置する際に有用であり得ることが企図される。
【０００８】
（詳細な説明）
一実施形態において、本発明は、構造式Ｉで表されるカンナビノイドレセプターリガンド、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、この式中、種々の部分は上記のとおりである。
【０００９】
式Ｉの化合物の好ましい実施態様では、
Ｍ１は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである；そして
Ｍ２は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。
【００１０】
他の好ましい実施態様では、Ｘは、水素、アルコキシ、−ＣＦ３、ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈおよび−ＯＨからなる群から選択される。
【００１１】
他の好ましい実施態様では、Ｙは、水素、アルコキシ、アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、シクロアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ３、−Ｏ−シクロアルキルおよび−ＯＨからなる群から選択される。
【００１２】
他の好ましい実施態様では、Ｚは、水素、アルコキシ、アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ハロゲン、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ３、−Ｏ−シクロアルキルおよび−ＯＨからなる群から選択される。
【００１３】
他の好ましい実施態様では、Ｒ１は、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキルおよび−Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択される。
【００１４】
他の好ましい実施態様では、Ｒ２は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
【００１５】
他の好ましい実施態様では、Ｌ１は、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｓ（Ｏ２）−および−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択される。
【００１６】
他の好ましい実施態様では、Ｌ２は、共有結合、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｓ（Ｏ２）−および−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択される。
【００１７】
他の好ましい実施態様では、Ｍ１は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。
【００１８】
他の好ましい実施態様では、Ｍ２は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。
【００１９】
好ましい追加実施態様では、ｎは、１である。
【００２０】
好ましい追加実施態様では、Ｘは、水素および／または−ＯＨである。
【００２１】
好ましい追加実施態様では、Ｙは、水素、アルコキシ、アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、シクロアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ３および−ＯＨからなる群から選択される。
【００２２】
好ましい追加実施態様では、Ｚは、水素、アルコキシ、アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ハロゲン、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ３、−Ｏ−シクロアルキルおよび−ＯＨからなる群から選択される。
【００２３】
好ましい追加実施態様では、Ｒ１は、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキルおよび−Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択される。
【００２４】
好ましい追加実施態様では、Ｒ２は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
【００２５】
好ましい追加実施態様では、Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ２）２−および−Ｓ（Ｏ２）−からなる群から選択される。
【００２６】
好ましい追加実施態様では、Ｌ２は、共有結合、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ２）−からなる群から選択される。
【００２７】
好ましい追加実施態様では、Ｍ１は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。
【００２８】
好ましい追加実施態様では、Ｍ２は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。
【００２９】
さらに好ましい追加実施態様では、ｎは、１である。
【００３０】
さらに好ましい追加実施態様では、Ｘは、水素および／または−ＯＨである。
【００３１】
さらに好ましい追加実施態様では、Ｙは、水素、アルコキシ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＣＦ３および−ＯＨからなる群から選択される。
【００３２】
さらに好ましい追加実施態様では、Ｚは、水素、アルコキシ、アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−Ｏ−シクロアルキルおよび−ＯＨからなる群から選択される。
【００３３】
さらに好ましい追加実施態様では、Ｒ１は、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキルおよび−Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択される。
【００３４】
さらに好ましい追加実施態様では、Ｒ２は、水素、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【００３５】
さらに好ましい追加実施態様では、Ｌ１およびＬ２は、同一または異なり、そして別個に、−Ｃ（Ｒ２）２−または−Ｓ（Ｏ２）−である。
【００３６】
さらに好ましい追加実施態様では、Ｍ１は、アリールまたはヘテロアリールである。
【００３７】
さらに好ましい追加実施態様では、Ｍ２は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。
【００３８】
好ましい実施態様の化合物は、構造式Ｉまたはそれらの薬学的に受容可能な塩を有し、ここで、
Ｘは、水素、アルコキシ、−ＣＦ３、ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈおよび−ＯＨからなる群から選択される；
Ｙは、水素、アルコキシ、アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、シクロアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ３および−ＯＨからなる群から選択される；
Ｚは、水素、アルコキシ、アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ハロゲン、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ３、−Ｏ−シクロアルキルおよび−ＯＨからなる群から選択される；
Ｒ１は、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキルおよび−Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される；
Ｌ１が、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｓ（Ｏ２）−および−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択される。
【００３９】
Ｌ２は、共有結合、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｓ（Ｏ２）−および−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択される。
【００４０】
Ｍ１は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである；
Ｍ２は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである；
但し、−Ｎ（Ｒ２）２および−Ｃ（Ｒ２）２−の２個のＲ２部分は、同一または異なり、そして別個に選択されるか、または−Ｎ（Ｒ２）２の各Ｒ２は、それらが結合する窒素と結合して、３個〜７個の環原子を有する複素環を形成する；
ここで、上記定義の該アルコキシ、アルキル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルは、非置換、または必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ２および−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択される。
【００４１】
他の好ましい実施態様の化合物は、構造式Ｉまたはそれらの薬学的に受容可能な塩を有し、ここで、
ｎは、１である；
Ｘは、−ＯＨである；
Ｙは、水素、アルコキシ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＣＦ３および−ＯＨからなる群から選択される；
Ｚは、水素、アルコキシ、アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−Ｏ−シクロアルキルおよび−ＯＨからなる群から選択される；
Ｒ１は、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキルおよび−Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される；
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ２）２−および−Ｓ（Ｏ２）−からなる群から選択される；
Ｌ２は、共有結合、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ２）−からなる群から選択される；
Ｍ１は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである；
Ｍ２は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。
【００４２】
他の好ましい実施態様の化合物は、構造式Ｉまたはそれらの薬学的に受容可能な塩を有し、ここで、
ｎは、１である；
Ｘは、−ＯＨである；
Ｙは、水素、アルコキシ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＣＦ３および−ＯＨからなる群から選択される；
Ｚは、水素、アルコキシ、アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−Ｏ−シクロアルキルおよび−ＯＨからなる群から選択される；
Ｒ１は、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキルおよび−Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｌ１およびＬ２は、同一または異なり、そして別個に、−Ｃ（Ｒ２）２−または−Ｓ（Ｏ２）−である；
Ｍ１は、アリールまたはヘテロアリールである；そして
Ｍ２は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。
【００４３】
他の好ましい実施態様の化合物は、構造式ＩＩまたはそれらの薬学的に受容可能な塩を有する：
【００４４】
【化１０】
2006520795.tif 000004
ここで、
Ｙは、水素、アルコキシ、アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、シクロアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ３および−ＯＨからなる群から選択される；
Ｚは、水素、アルコキシ、アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ハロゲン、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ３、−Ｏ−シクロアルキルおよび−ＯＨからなる群から選択される；
Ｒ１は、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび−Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｌ１は、共有結合、−Ｃ（Ｒ２）２−または−Ｓ（Ｏ２）−である；
Ｍ１は、アリール、インドリルまたはフラニルである；そして
Ｍ２は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。
【００４５】
上記式ＩＩまたはそれらの薬学的に受容可能な塩の好ましい追加実施態様は、以下で示し、ここで、Ｒ１、Ｌ１、Ｍ１、Ｍ２、ＹおよびＺは、以下の表で示したとおりである：
【００４６】
【化１１−１】
2006520795.tif 000005
【００４７】
【化１１−２】
2006520795.tif 000006
【００４８】
【化１１−３】
2006520795.tif 000007
【００４９】
【化１１−４】
2006520795.tif 000008
【００５０】
【化１１−５】
2006520795.tif 000009
【００５１】
【化１１−６】
2006520795.tif 000010
【００５２】
【化１１−７】
2006520795.tif 000011
好ましい追加実施態様は、式ＩＩＩまたはそれらの薬学的に受容可能な塩により表わされる：
【００５３】
【化１２】
2006520795.tif 000012
ここで、
Ｙは、水素、アルコキシ、アルキル、−ＣＦ３、シクロアルキル、ハロゲン、−ＯＣＦ３および−ＯＨからなる群から選択される；
Ｚは、水素、アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ３および−ＯＨからなる群から選択される；および
Ｍ２は、アリールまたはヘテロアリールである。
【００５４】
好ましい追加実施態様は、式ＩＶまたはそれらの薬学的に受容可能な塩により表わされる：
【００５５】
【化１３】
2006520795.tif 000013
ここで、
Ｙは、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキルおよび−ＯＣＦ３からなる群から選択される；
Ｚは、水素、アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ３および−ＯＨからなる群から選択される；および
Ｍ２は、アリールまたはヘテロアリールである。
【００５６】
好ましい追加実施態様は、式Ｖまたはそれらの薬学的に受容可能な塩により表わされる：
【００５７】
【化１４】
2006520795.tif 000014
ここで、
Ｚは、水素、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＣＦ３および−ＯＨからなる群から選択される；および
Ｍ２は、アリールまたはヘテロアリールである。
【００５８】
好ましい追加実施態様は、式ＶＩまたはそれらの薬学的に受容可能な塩により表わされる：
【００５９】
【化１５】
2006520795.tif 000015
ここで、
Ｍ２は、アリールまたはヘテロアリールである；および
Ｚは、水素、アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＨおよび−ＯＣＦ３からなる群から選択される。
【００６０】
さらに好ましい追加実施態様は、以下の式により表わされる：
【００６１】
【化１６】
2006520795.tif 000016
上記に使用される場合、および本開示を通して、以下の用語は、そうでないことが示されない限り、以下の意味を有するものと理解される。
【００６２】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００６３】
「哺乳類」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００６４】
「アルキル」は、脂肪族炭化水素基を意味し、直鎖状または分枝状であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝状とは、直鎖状のアルキル鎖に、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が結合されていることを意味する。「低級アルキル」は、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖状または分枝状であり得る。用語「置換アルキル」は、そのアルキル基が、１つ以上の置換基で置換され得ることを意味し、置換基は同一であっても異なってもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）−ＮＨ（アルキル）２、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【００６５】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、そして直鎖状であっても分枝状であってもよく、そしてその鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、その鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有し；そしてより好ましくは、その鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖状であっても分枝状であってもよい鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、および３−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」は、そのアルキニル基が１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【００６６】
「アルキレン」とは、上で定義されたアルキル基から１つの水素原子を除去するによって得られる、二官能性基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレン、およびプロピレンが挙げられる。
【００６７】
「アリール」とは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。アリール基は、１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で定義されるとおりである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００６８】
「ヘテロアリール」とは、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含む、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、ここで、これらの環原子のうちの１つ以上は、単独でかまたは組み合わせで、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で定義されるとおりである。ヘテロアリールの語根の前に付く接頭後アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、チロアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【００６９】
「ヘテロアリール」はまた、互変異性体（例えば、
【００７０】
【化１７】
2006520795.tif 000017
）を含む。
【００７１】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、この中で、アリールおよびアルキルは先に定義された通りである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する結合である。
【００７２】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、この中でアルキルおよびアリールは、先に定義された通りである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介する結合である。
【００７３】
「シクロアルキル」とは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の、単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、上記で定義されるとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。「シクロアルケニル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、３個〜１０個の炭素原子、好ましくは、５個〜１０個の炭素原子を含み、そして少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する。シクロアルケニルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」（これは、同一または異なり、そして上で定義したとおりである）で置換できる。
【００７４】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または臭素が好ましく、そしてフッ素および塩素がより好ましい。
【００７５】
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同一または異なり得、各々は、別個に、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、各々は、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」とは、また、３個〜７個の環原子（その１個〜２個は、ヘテロ原子であり得る）がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル環上の２個の環水素原子を同時に置換することにより該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル環に結合した環状環を意味する。非限定的な例には、以下が挙げられる：
【００７６】
【化１８】
2006520795.tif 000018
など。
【００７７】
「ヘテロシクレニル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の環原子（好ましくは、約５個〜約１０個の環原子）を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せであり、そして少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５個〜約６個の環原子を有する。そのヘテロシクレニル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。このヘテロシクレニルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の環系置換基で置換でき、ここで、「環系置換基」は、上で定義したとおりである。このヘテロシクレニルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な単環式アザヘテロシクレニル基の非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられる。適当なオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例には、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。適当な多環式オキサヘテロシクレニル基の非限定的な例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］へプテニルである。適当な単環式チアヘテロシクレニル環の非限定的な例には、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００７８】
「ヘテロシクリル」（または「複素環」）とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクリル環は、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロシクリル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。このヘテロシクリルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」（これは、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである）で置換できる。このヘテロシクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な一環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルなどが挙げられる。
【００７９】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは、上記の通りである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、およびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分に対する結合は、アルキルを介する結合である。
【００８０】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、上記の通りである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００８１】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）基、アルキル−Ｃ（Ｏ）基、またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）基を意味し、ここで、種々の基は、上記の通りである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する結合である。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、およびプロパノイルが挙げられる。
【００８２】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通りである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する結合である。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【００８３】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ基を意味し、ここで、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、およびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する結合である。
【００８４】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通りである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する結合である。
【００８５】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ基を意味し、ここで、アラルキル基は、上記の通りである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシまたは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する結合である。
【００８６】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ基を意味し、ここで、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介する結合である。
【００８７】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ基を意味し、ここで、アリール基は上記の通りである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介する結合である。
【００８８】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ基を意味し、ここで、アラルキル基は、上記の通りである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分に対する結合は、硫黄を介する結合である。
【００８９】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、このカルボニルを通してである。
【００９０】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、このカルボニルを通してである。
【００９１】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分に対する結合は、このカルボニルを通してである。
【００９２】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分に対する結合は、このスルホニルを通してである。
【００９３】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分に対する結合は、このスルホニルを通してである。
【００９４】
「ハロゲン化アルキル」または「ハロアルキル」は、１以上のハロゲン原子を有するアルキルを意味する。
【００９５】
「ヘテロアルキル」は、１〜１２個の炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１以上のヘテロ原子から構成される、直鎖または分枝鎖のアルキル鎖を意味する。
【００９６】
用語「置換（された）」は、既存の環境下での指定された原子の通常の原子価を超えない条件で、指定された原子上の１以上の水素が、示した基からの選択物で置換されており、そしてこの置換が、適切な化合物をもたらすことを意味する。置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」によって、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への処方に耐えるに充分に頑丈である化合物が意味される。
【００９７】
用語「必要に応じて置換された」とは、指定した基、ラジカルまたは部分による、必要に応じた置換を意味する。
【００９８】
本明細書中の本文、式、実施例および表における、満たされていない原子価を有する任意のヘテロ原子が、その原子価を満たすために水素原子を有すとみなされることにもまた留意すべきである。
【００９９】
化合物中の官能基が、「保護された」と称される場合、これは、この基が、この化合物を反応に供する場合に、この保護された部位での望ましくない副反応を防止するために改変形態にあることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、ならびに標準的な教科書（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；その内容は、本明細書中で参考として援用されている）を参照することによって、認識される
任意の可変基（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が任意の構成成分または式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩ中に１回より多く出現する場合、各出現について、その定義は、あらゆる他の出現におけるその定義とは独立する。
【０１００】
一般注意事項として、本願での化学構造において満たされていない原子価を有する任意の開放端窒素原子は、ＮＨ、または末端窒素の場合、−ＮＨ２−で表わす。同様に、本願での化学構造において満たされていない原子価を有する任意の開放端酸素原子は、−ＯＨで表わし、また、満たされていない原子価を有する任意の開放端炭素原子は、適当には、−Ｈで満たされる。
【０１０１】
本明細書中で用いられる場合、用語「組成物」は、指定量の指定成分を含む生成物、ならびに直接的または間接的に、指定量の指定成分の組み合わせに由来する任意の生成物を包含することを意図する。
【０１０２】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で意図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で用いられる場合、被験体へと投与された際に、代謝プロセスまたは化学的プロセスによって化学転換を受けて式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生じる、薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグの考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供され、これらは両方とも、本明細書中に参考として援用される。
【０１０３】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を包含する。特定の例では、この溶媒和物は、例えば、結晶固体の結晶格子中に１以上の溶媒分子が組み込まれた場合、単離され得る。「溶媒和物」は、液相溶媒和物および単離可能溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１０４】
「有効量」または「治療有効量」は、ＣＤＫを阻害する際に有効な、従って、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を生じる、本発明の化合物または組成物の量を記載することを意味する。
【０１０５】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物は、本発明の範囲内である塩を形成できる。本明細書中での式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物の言及は、他に指示がなければ、それらの塩の言及を含むことが分かる。「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））または酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物の塩は、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩのいずれかの化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。
【０１０６】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適当と一般に考えられている酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）  １〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｍａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびｉｎ  Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｗｅｂｓｉｔｅ）で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１０７】
代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチルおよび）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。
【０１０８】
このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と等価であると考えられる。
【０１０９】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物、その塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形状（例えば、アミドまたはイミノエーテル）の形状で存在し得る。このような互変異性形状の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。
【０１１０】
本発明の化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（この化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの塩および溶媒和物の立体異性体を包含する）（例えば、種々の置換基における不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体（鏡像異性体形態（これは、不斉炭素の不存在下で等しく存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオ異性体形態を包含する））は、本発明の範囲内で意図され、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）も同様である。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよく、あるいは例えば、ラセミ化合物として、または他の全ての立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって規定されるとおりのＳ配置またはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの、塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
【０１１１】
本発明の化合物は、カンナビノイドレセプターリガンドとして有用であり得る。この化合物は、抗炎症および／または免疫調節活性を有し得、そして種々の医学的状態において処置において有用であり得る。このような医学的状態としては、例えば、以下が挙げられる：皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、敗血症、ショック、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺形成異常、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎臓虚血、心筋梗塞、大脳発作、大脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化肺胞炎（ｃｒｙｐｔｏｇｅｎｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｎｇ  ａｖｅｏｌｉｔｉｓ）、乾癬、移植拒絶、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー鼻炎、クローン病、炎症性腸疾患、可逆性気道閉塞、成人呼吸促進症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または気管支炎。本発明の化合物が、列挙された疾患のうちの１以上の処置において有用であり得ることが意図される。
【０１１２】
さらに、本発明の化合物は、疾患改変抗リウマチ性薬物（ＤＭＡＲＤＳ）（例えば、メトトレキサート、アザチオプリン、レフルノミド、ペニシラミン（ｐｅｎｃｉｌｌｉｎａｍｉｎｅ）、金塩、ミコフェノレートモフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ  ｍｏｆｅｔｉｌ）、シクロホスファミドおよび他の同様の薬物）と共投与されても、またはこれらと組み合わせて用いられてもよい。これらはまた、以下と共投与されても、またはこれらと組み合わせて用いられてもよい：ＮＳＡＩＤＳ（例えば、ピロキシカム、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェンなど）；ＣＯＸ−２選択的インヒビター（例えば、Ｖｉｏｘｘ（登録商標）およびＣｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；免疫抑制剤（例えば、ステロイド、シクロスポリン、Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ、ラパマイシンなど）；生物学的応答改変剤（ＢＲＭ）（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、ＩＬ−１アンタゴニスト、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ２８、ＩＬ−１０、抗付着分子など）；ならびに他の抗炎症剤（例えば、ｐ３８キナーゼインヒビター、ＰＤＥ４インヒビター、ＴＡＣＥインヒビター、ケモカインレセプターアンタゴニスト、Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅおよび炎症促進性（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）サイトカイン産生の他の低分子インヒビター。
【０１１３】
またさらに、本発明の１種またはそれ以上の化合物は、季節性アレルギー鼻炎および／または喘息の処置のための少なくとも１種のＨ１アンタゴニストと共投与されても、またはこれらと組み合わせて用いられてもよい。適切なＨ１アンタゴニストは、例えば、Ｃｌａｒｉｔｉｎ（登録商標）、Ｃｌａｒｉｎｅｘ（登録商標）、Ａｌｌｅｇｒａ（登録商標）またはＺｙｒｔｅｃ（登録商標）であり得る。
【０１１４】
別の局面では、本発明は、慢性関節リウマチを処置するための方法を提供し、この方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩのいずれかの少なくとも１種の化合物を、ＣＯＸ−２インヒビター（例えば、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）またはＶｉｏｘｘ（登録商標））；ＣＯＸ−１インヒビター（例えば、Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標））；免疫抑制剤（例えば、メトトレキサートまたはシクロスポリン）；ステロイド（例えば、β−メタゾン）；および抗ＴＮＦ−α化合物（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）またはＲｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））；ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、または慢性関節リウマチの処置について示される他のクラスの化合物からなるクラスから選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
【０１１５】
他の局面では、本発明は、多発性硬化症を治療する方法を提供し、該方法は、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ、Ｃｏｐａｘｏｎｅ、または多発性硬化症の治療に指定された他の種類の化合物と共に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩのいずれかの少なくとも１種の化合物を投与する工程を包含する。
【０１１６】
他の局面では、本発明は、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩのいずれかの少なくとも１種の化合物および薬学的に受容可能な担体を含有する医薬組成物に関する。
【０１１７】
なお別の局面では、本発明は、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩのいずれかの少なくとも１種の化合物を、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制剤、ステロイド、抗ＴＮＦ−α化合物または慢性関節リウマチの処置について示される他のクラスの化合物からなるクラスから選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて含む、慢性関節リウマチを処置するための薬学的組成物に関する。
【０１１８】
なお別の局面では、本発明は、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩのいずれかの少なくとも１種の化合物を、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ、Ｃｏｐａｚｏｎｅまたは多発性硬化症の処置について示される他の化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて含む、多発性硬化症を処置するための薬学的組成物に関する。
【０１１９】
本発明の化合物は、抗炎症活性および／または免疫調節活性を示し、例えば、以下を含む種々の病気の治療に有用であり得る：関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、乾癬、アレルギー、肺や消化管の炎症障害（例えば、クローン病）、および気道障害（例えば、可逆性気道閉塞、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支炎）。この有用性は、以下のアッセイでの活性により証明されるように、明らかにされる。
【０１２０】
潜在的なカンナビノイドレセプター配位子を、組換えカンナビノイドレセプターへの結合について、［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と競合する性能についてスクリーニングした。試験化合物を、１００％ＤＭＳＯ中で調製したストックから、Ｄｉｌｕｅｎｔ  Ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ  ７．１、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、１０％ＤＭＳＯ、０．３６％メチルセルロース（Ｓｉｇｍａ  Ｍ−６３８５））で連続希釈した。アリコート（１０μｌ）を、９６ウェルマイクロタイタープレートに移した。組換えヒトカンナビノイドＣＢ２レセプター（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ＃ＲＢ−ＨＣＢ２）または組換えヒトカンナビノイドＣＢ１レセプター（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ＃ＲＢ−ＨＣＢ１）の膜調製物を、Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ）中で、０．３ｍｇ／ｍｌに希釈した。このマイクロタイタープレートの各ウェルに、アリコート（５０μｌ）を加えた。これらの結合反応は、このマイクロタイタープレートの各ウェルに［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ＃ＮＥＴ  １０５１；特異活性＝１８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を加えることにより、開始した。各１００μｌ反応混合物は、１％ＤＭＳＯおよび０．０３６％メチルセルロースを含有する結合緩衝液中に、０．４８ｎＭ［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０、１５μｇの膜タンパク質を含有していた。室温で２時間インキュベーションしたのに続いて、これらの反応物を、ＴｏｍＴｅｃ  Ｍａｒｋ  ３Ｕ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｈａｍｄｅｎ，ＣＴ）を備えた０．５％ポリエチレンイミン被覆ＧＦ／Ｃフィルタープレート（ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ−９６，Ｐａｃｋａｒｄ）で濾過した。このフィルタープレートを、結合緩衝液で５回濾過し、１８０°回転し、次いで、結合緩衝液で５回再洗浄した。結合放射活性は、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴシンチレーションカウンタにて、３０μｌのＰａｃｋａｒｄ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０シンチラントを添加することにより、定量化した。得られたデータの非線形回帰分析は、Ｐｒｉｓｍ  ２．０ｂ（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、実行した。
【０１２１】
本発明の化合物は、Ｋｉ値（ｎＭ）で測定されるＣＢ２レセプターに対して、強力な親和性を示す。本発明の化合物の活性（効力）は、それらのＫｉ値を測定することにより、決定される。Ｋｉ値が小さくなるほど、その化合物がＣＢ２レセプターを変調する活性が高くなる。本発明の化合物は、広範囲の活性を示す。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの１つを有する化合物のＣＢ２平均Ｋｉ値は、一般に、＞０ｎＭ（例えば、０．１ｎＭ）〜約１０００ｎＭ、好ましくは、約０．１ｎＭ〜約１０００ｎＭ、さらに好ましくは、約０．１ｎＭ〜約１００ｎＭ、さらにより好ましくは、約０．１〜約２０ｎＭ、最も好ましくは、約２０ｎＭ未満の範囲である。優れたＣＢ２阻害活性（約２０ナノモル（ｎＭ）未満のＫｉ値）を示す本発明の代表的な化合物は、以下のとおりである：表１の化合物Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｓ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、ＡＪ、ＡＫ、ＡＬ、ＡＯおよびＡＱ。
【０１２２】
本発明の化合物はまた、ＣＢ１レセプターを変調することに対して、ＣＢ２を変調することに非常に選択的である。「選択的モジュレーター」とは、ＣＢ１レセプターのＫｉとＣＢ２レセプターのＫｉとの化合物の選択比が約１００より大きい、好ましくは、約５００より大きい、さらに好ましくは、約１０００より大きい、最も好ましくは、約３０００より大きいことを意味する。
【０１２３】
本発明の化合物は、０．１〜１０００ｎＭの範囲のＣＢ２レセプター結合活性を示すことが発見された。
【０１２４】
本発明はまた、本発明の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの１種またはそれ以上の化合物と１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物に関する。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物は、当業者に公知の任意の通常の投薬形状で、投与できる。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物を含有する医薬組成物は、通常の薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤および通常の技術を使用して、調製できる。このような薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤には、非毒性で適合性の充填剤、崩壊剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、潤滑剤、香料、増粘剤、着色剤、乳化剤などが挙げられる。あらゆる投与経路が考慮され、これには、非経口、経皮、皮下、筋肉内、舌下、吸入、直腸および局所が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
それゆえ、適当な投与単位形状には、経口形状（例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、カシュ剤、顆粒および溶液または懸濁液、舌下および口内投与形状）、エアロゾル、移植片、皮下、筋肉内、静脈内、鼻内、眼内または直腸投与形状が挙げられる。
【０１２６】
固形組成物を錠剤形状に調製するとき、例えば、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）が加えられて、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの微粉化または非微粉化化合物を形成し、そして製薬ビヒクル（例えば、シリカ、ゼラチンデンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなど）と混合できる。これらの錠剤は、スクロース、種々の重合体または他の適当な物質で被覆できる。錠剤は、例えば、イオン樹脂を使用することにより、長期活性または遅延活性を有するように、また、所定量の活性成分を連続的または所定間隔で放出するように、処理できる。
【０１２７】
例えば、この活性成分を希釈剤（例えば、グリコールまたはグリコールエステル）と混合することにより、そして得られた混合物を軟質または硬質ゼラチンカプセルに取り込むことにより、ゼラチンカプセル形状の製剤が得られる。
【０１２８】
シロップまたはエリキシル剤の形状の製剤は、例えば、甘味料、メチルパラベンおよびプロピルパラベン（消毒薬として）、香料および適当な着色剤と一緒に、この活性成分を含有できる。
【０１２９】
水分散性粉剤または顆粒は、例えば、甘味料および／または香料だけでなく、分散剤、湿潤剤または懸濁剤（例えば、ポリビニルピロリドン）と混合して、この活性成分を含有できる。
【０１３０】
直腸投与は、座剤（これは、例えば、直腸温で融ける結合剤（例えば、ココアバターまたはポリエチレングリコール）を使って、調製され得る）により、行われ得る。
【０１３１】
非経口投与、鼻内投与または眼内投与は、例えば、水性懸濁液、等張性直塩水または滅菌注射可能液（これは、薬理学的に適合性の分散剤および／または可溶化剤（例えば、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコール）を含有する）を使用することにより、行われ得る。
【０１３２】
それゆえ、静脈注射用の水溶液を調製するには、共溶媒、例えば、アルコール（例えば、エタノールまたはグリコール（例えば、エチレングリコールまたはプロピレングリコール））と親水性界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）とを使用することが可能である。筋肉内注射可能な油性溶液は、例えば、この活性成分をトリグリセリドまたはグリセロールエステルで可溶化することにより、調製できる。
【０１３３】
局所投与は、例えば、クリーム、軟膏またはゲルを使用することにより、行うことができる。
【０１３４】
経皮投与は、マルチラミネート形状でパッチを使用することにより、またはレザバ（これは、この活性成分および適当な溶媒を含有する）を使って、行うことができる。
【０１３５】
吸入による投与は、例えば、トリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンまたは任意の他の生体適合性推進剤ガスと共に、例えば、エアロゾル（これは、ソルビタントリオレエートまたはオレイン酸を含有する）を使用することにより、行うことができる；また、この活性成分を単独でまたは粉末形状の賦形剤と共に含有するシステムを使用することも、可能である。
【０１３６】
この活性成分はまた、必要に応じて、１種またはそれ以上の担体または添加剤と共に、マイクロカプセルまたは小球体（例えば、リポソーム）として、処方できる。
【０１３７】
移植片は、長期にわたる治療の場合に使用できる長期放出形状に入る。それらは、油性懸濁液の形状または等張媒体中の小球体の懸濁液の形状で、調製できる。
【０１３８】
上で挙げた疾患または病気を治療するための式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物の毎日用量は、約０．００１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日、好ましくは、約０．００１〜約１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。７０ｋｇの平均体重には、従って、その投薬レベルは、約０．１〜約７００ｍｇの薬剤／日であり、これは、単一用量または２〜４回の分割用量で与えられる。しかしながら、その正確な用量は、臨床医により決定され、また、投与する化合物の効力、患者の年齢、体重、健康状態および応答に依存している。
【０１３９】
本発明の化合物は、本明細書中の上記疾患緩和抗リウマチ薬と併用でき、このような薬剤の投与および投薬量は、ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）だけでなく、当該技術分野で周知の治療プロトコルにて、認可された薬剤の製品情報シートで列挙された投薬および投与スケジュールに従ってなされる。
【０１４０】
本発明の化合物は、本明細書中の上記Ｈ１アンタゴニストと併用でき、このような薬剤の投与および投薬量は、ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）だけでなく、当該技術分野で周知の治療プロトコルにて、認可された薬剤の製品情報シートで列挙された投薬および投与スケジュールに従ってなされる。
【０１４１】
本発明の化合物は、本明細書中の上記多発性硬化症の治療で有用な化合物と併用でき、このような薬剤の投与および投薬量は、ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）だけでなく、当該技術分野で周知の治療プロトコルにて、認可された薬剤の製品情報シートで列挙された投薬および投与スケジュールに従ってなされる。
【０１４２】
本発明の化合物は、本明細書中の上記乾癬の治療で有用な化合物と併用でき、このような薬剤の投与および投薬量は、ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）だけでなく、当該技術分野で周知の治療プロトコルにて、認可された薬剤の製品情報シートで列挙された投薬および投与スケジュールに従ってなされる。
【０１４３】
本発明の化合物と併用される薬剤の投与は、治療する疾患およびその疾患に対する薬剤の公知の効果に依存して変えることができることが明らかである。また、熟練した臨床医の知見に従って、これらの治療プロトコル（例えば、投薬量および投与時間）は、投与した薬剤の患者に対する実際の効果を考慮して、また、投与した薬剤に対する疾患の実際の応答を考慮して、変えることができる。
【０１４４】
本発明の化合物は、一般に、当該技術分野で公知のプロセス（例えば、下記のプロセス）により、調製される。
【０１４５】
以下の略号が、手順およびスキームにおいて用いられる：水性（ａｑ．）、無水（ａｎｈｙｄ）、ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、第三級ブチルリチウム（ｔ−ＢｕＬｉ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（ＮａＯＢｕｔ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、濃縮した（ｃｏｎｃ．）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、日数（ｄ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣｌ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、時間（ｈ）、脱離基（ＬＧ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、メタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、パラジウムビス（ジベンジリデンアセトン）（Ｐｄ（ｄｂａ）２）、分（ｍｉｎ）、メチル（Ｍｅ）、メチルリチウム（ＭｅＬｉ）、モル濃度（１リットルあたりのモル、Ｍ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、規定（Ｎ）、１平方インチあたりのポンド（ｐｓｉ）、分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、室温（ｒｔ）、飽和塩化ナトリウム溶液（ブライン）、ミリリットル（ｍＬ）、ミリモル（すなわち、０．００１ｍｏｌｅ；ｍｍｏｌ）、ミリグラム（ｍｇ）、シリカゲルクロマトグラフィー（ｓｇｃ）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（ＢＯＣ−ＯＮ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ２Ｏ）、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）。代表的な後処理手順では、反応混合物を適切な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２Ｏ、またはＣＨ２Ｃｌ２）で希釈し、そして適切な酸性水溶液、塩基性水溶液、または中性水溶液で順次洗浄する。有機溶液を分離され、適切な乾燥剤（例えば、ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４）で乾燥され、濾過され、そして溶媒をエバポレーションによって除去される。
【０１４６】
（方法の一般的な説明）
式Ｉの化合物は、好ましくは、以下の反応スキームで示したようにして、調製され得る。それらは、好ましくは、以下の反応スキームで示したようにして、調製される。これらの反応スキームでは、変数は、上で定義したとおりである。
【０１４７】
（一般的スキーム１）
Ｌ１＝−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ＝ＮＯＲ２−でありＬ２＝−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−である化合物について、
【０１４８】
【化１９】
2006520795.tif 000019
Ｌ１が−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ＝ＮＯＲ２−の１つであり、そしてＬ２が−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−の１つである化合物は、スキーム１で示したようにして、製造できる。
【０１４９】
（一般的スキーム１）
工程１では、式１のアルデヒドは、不活性有機溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＥ）中で、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンの存在下にて、塩基（例えば、ＬＤＡ）で処理されて、オルトアニオンおよび式２の求電子試薬が生成し、ここで、ＦＧは、官能基（例えば、フッ化スルホニル、ジスルフィド、酸塩化物、臭化アルキルまたはアルデヒド）の１種である。好ましくは、その反応温度は、−７０℃〜０℃の範囲である。この生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーで精製される。工程２では、式４の臭化アリールは、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦまたはエーテル）中にて、−７８℃〜４０℃の範囲の低温で、塩基（例えば、ｎ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＬｉ）でハロゲン金属交換を受け、そしてアルデヒド３で処理されて、式５の中間体が得られる。工程３では、中間体５は、トリフルオロ酢酸の存在下にて、トリエチルシランで還元されて、式６の標的化合物が得られる。さらに、中間体５は、塩化メチレン中にて、例えば、ＰＣＣで酸化でき、一般式７の他の標的化合物が得られる。（過剰の）ピリジン中にて、７をＯ−アルキル化ヒドロキシアミンで処理すると、８が生成する。
【０１５０】
（一般的スキーム２）
Ｌ１＝−Ｓ（Ｏ２）−であり、そしてＬ２＝−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−である化合物について、
【０１５１】
【化２０】
2006520795.tif 000020
Ｌ１が−Ｓ（Ｏ２）−であり、そしてＬ２が−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−の１つである化合物は、スキーム２で示したようにして、製造できる。
【０１５２】
（一般的スキーム２）
工程１では、ハロゲン化アリール９は、不活性有機溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＥ）中にて、−７８℃で、アルキルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウム）で処理される：次いで、得られたアルキルリチウムは、フッ化スルホニル（ｉ）で処理されて、スルホン生成物１１が得られる。あるいは、このアリールリチウムは、工程１ａで示したようにして、ジスルフィド（ｉｉ）で処理されて、スルフィド１０が得られ、これは、次いで、試薬（例えば、ｍＣＰＢＡ（工程１ｂ））で酸化されて、生成物１１が得られる。工程２では、生成物１１は、アルキルリチウム（例えば、ｎ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＬｉ）で処理され、得られた１１の有機アニオンは、フッ化スルホニル（ｉｉｉ）でクエンチされて、標的分子１２が得られる。化合物１２はまた、工程１ａで示したようにして、１１のオルトアニオンをジスルフィド（ｉｖ）で処理することに続いて得られたスルフィド１３をｍＣＰＢＡで酸化することにより、調製できる。さらに、このオルトアニオンは、アルデヒドでクエンチでき、アルコール１６が得られる（工程３）。工程４では、アルコール１６は、標的１４に酸化できる。アルコール１６の還元形状である化合物１５は、工程５で示したようにして、強酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の存在下にて、還元剤（例えば、トリエチルシラン）を使用することにより、得ることができる。
【０１５３】
Ｌ１が−Ｓ（Ｏ２）−であり、そしてＬ２が−Ｓ（Ｏ２）−である化合物は、スキーム３で示したようにして、製造される。
【０１５４】
（一般的スキーム３）
Ｌ１およびＬ２＝−Ｓ（Ｏ２）−である化合物
【０１５５】
【化２１】
2006520795.tif 000021
（一般的スキーム３）
工程１では、出発物質１７は、塩基（例えば、ＢｕＬｉ、ＮａＨまたはＣｓＣＯ３）に続いて化合物１８で処理され、ここで、ＬＧは、脱離基（例えば、フッ化物）である。生成物１９は、低温（例えば、−１００℃〜−７８℃）で、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＥ）中にて、アルキルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＬｉ）で処理され、そしてフッ化スルホニル２０でクエンチされて、標的化合物２１が得られる。あるいは、ジスルフィド２４は、このアニオンをクエンチするのに使用され、それにより、化合物２５が得られる。次いで、化合物２５は、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡ）で、標的２１に酸化される。標的２１にアクセスする他の経路は、１９のアニオンをＳＯ２でクエンチする工程および得られたスルホン酸のリチウム塩ほ塩化剤（例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド）で処理して、それにより、塩化スルホニルを形成する工程を包含し、この塩化スルホニルは、対応するフッ化物２２に変換される。次いで、化合物２２は、アリールリチウム試薬（これは、−７８℃で、２３をアルキルリチウムと反応させることにより、形成される）と反応されて、標的２１が得られる。
【０１５６】
（一般的スキーム４）
【０１５７】
【化２２】
2006520795.tif 000022
（ジヒドロフラン化合物の調製：一般的スキーム４）
工程１では、１，２，４−ジブロモフェノール２６およびジブロモエタンは、適当な溶媒（例えば、塩化メチレン、ジクロロエタンまたはトルエン）に溶解される。塩基として、ＮａＯＨ水溶液が使用される。その反応混合物を、相転移触媒（例えば、硫酸テトラブチルアンモニウム水素、塩化メチル−ｎ−ブチルアンモニウムまたは水酸化ベンジルトリエチルアンモニウム）の存在下にて、０℃と１００℃の間で、０．５〜４８時間攪拌される。その生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーまたは結晶化により、精製され得る。
【０１５８】
工程２では、工程１の生成物（２７）は、ＴＨＦまたはエーテルに溶解され、そして−１００℃で、塩基（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ）で処理される。攪拌した後、この反応混合物は、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉの他の部分で処理される。得られたアニオンは、一般的スキームＩで調製されたフッ化スルホニル化合物２８で捕捉される。その生成物は、クロマトグラフィーまたは結晶化により、精製できる。
【０１５９】
工程３では、工程２の生成物（２９）は、ＴＨＦに溶解され、そして−７８℃で、塩基（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ）で処理されて、ジアニオンが形成され、これは、適当な求電子試薬（例えば、ｉｉｉ／ｉｖ）で捕捉される。その反応混合物は、適当なプロトン源（例えば、ＮＨ４Ｃｌ水溶液またはリン酸緩衝液）でクエンチされ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出される。生成物３０は、シリカゲルクロマトグラフィーまたは結晶化により、精製され得る。
【０１６０】
（一般的スキーム５）
【０１６１】
【化２３】
2006520795.tif 000023
（一般的スキーム５）
工程１では、１，１，２−トリクロロエタン３１、置換チオフェノール３２、１Ｎ  ＮａＯＨおよび相転移触媒（例えば、Ａｌｉｑｕａｔ  ３３６、硫酸テトラブチルアンモニウム水素）の混合物は、４日間攪拌される。次いで、この混合物は、酸化剤（例えば、Ｈ２Ｏ２またはｍＣＰＢＡ）および触媒量のモリブデン酸アンモニウムで処理される。次いで、その反応物は、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、塩化メチレンまたはエーテル）で希釈される。その有機相は、水およびブラインで洗浄され、そして乾燥される。生成物３３は、シリカゲルクロマトグラフィーで単離される。
【０１６２】
工程２では、生成物３３は、０℃〜１５℃で、塩化メチレンに溶解され、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンまたはＤＢＵ）で処理される。１時間攪拌した後、その反応物は、水およびブラインで洗浄される。生成物３４は、シリカゲルクロマトグラフィーで単離される。
【０１６３】
工程３では、チオール３５は、溶媒（例えば、ＴＨＦまたはエーテル）に溶解され、０℃まで冷却され、そして塩基（例えば、水素化ナトリウム）で処理される。１０〜３０分間攪拌した後、化合物３４は、ＴＨＦまたはエーテル溶液として加えられ、得られた混合物は、室温まで温められ、その反応物は、１０時間攪拌される。この反応物は、水でクエンチされ、そしてワークアップされる。この生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーで単離されて、生成物３６が得られる。
【０１６４】
工程４では、生成物３６は、氷酢酸に溶解され、そして４０〜６０℃で、酸化剤（例えば、過酸化水素）で処理され、そして３時間攪拌される。その反応物は、冷却され、そして有機溶媒（例えば、酢酸エチル、塩化メチレンまたはエーテル）で希釈され、そしてワークアップされる。生成物３７は、白色固形物として、エーテルから再結晶される。
【０１６５】
工程５では、生成物３７は、ＣＨＣｌ３に再溶解され、そして双極子またはジエンで処理されて、それぞれ、環化付加生成物３８および３９が得られる。
【０１６６】
当業者は、上記スキームで記述されたものと類似の反応が式１の他の化合物で実行され得ることを理解する。上記プロセスの出発物質は、市販されているか、当該技術分野で公知であるか、または当該技術分野で周知の手順で調製される。以下の実施例は、本発明の一部の化合物の調製を説明しているが、本明細書中で開示した化合物を限定するものとは解釈されない。別の機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかとなる。
【実施例】
【０１６７】
（化合物６Ｂの合成）
【０１６８】
【化２４】
2006520795.tif 000024
工程１）ｎ−ＢｕＬｉ（０．６６ｍＬ、ヘキサン中で２．５Ｍ）を、−７８℃で、４−ブロモイソプロピルベンゼン４Ａ（０．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に加えた。その混合物を２０分間攪拌し、次いで、その温度を−７８℃で維持しつつ、アルデヒド３Ａ（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。得られた混合物を２時間攪拌した。その反応物を水でクエンチし、そして０℃まで温めた。その生成物を酢酸エチル５０ｍＬで抽出した。有機相を水２×２５ｍＬおよびブライン１×２５ｍＬで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、その粗生成物をシリカゲル分取プレートクロマトグラフィー（これは、溶離液として、２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用する）にかけて、０．５ｇの純粋生成物５Ａ（アルコール）を得た。
【０１６９】
工程１Ａ）以下の手順を使用して、アルデヒド３Ａを調製した：Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（１．２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌｓ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、−２０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、５．４ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（１Ａ）（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１５分間攪拌し、さらに多くのｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、１４．６ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、−２０℃で、１時間攪拌し、次いで、−２０℃で、２０時間にわたって、冷蔵庫に入れた。翌日、この混合物を−４０℃まで冷却し、続いて、ｏ−フルオロベンゼンジスルフィド（２Ａ）（４．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加え、そして−４０℃〜−３５℃で、３時間攪拌した。その反応物を０．５Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色オイルを得た。このオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、淡黄色固形物３Ａ（収量、１．５５ｇ（６２％））を得た。
【０１７０】
工程２）工程１から得た生成物５Ａ（０．５ｇ、０、００１ｍｏｌ）を、塩化メチレン５０ｍＬ中にて、トリエチルシラン（１．８３ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）で処理し、続いて、室温で、トリフルオロ酢酸（０．０９７ｍＬ、０．００１１ｍｏｌ）を滴下した。その混合物を１０時間攪拌した。減圧下にて、溶媒および過剰の試薬を除去した。得られた粗生成物を分取プレートシリカゲルクロマトグラフィー（これは、展開溶媒として、酢酸エチル：ヘキサン（１：１０）を使用する）にかけて、０．４３ｇの純粋生成物６Ａを得た。
【０１７１】
工程３）工程２から得た生成６Ａ（０．４ｇ、０．０００９５ｍｏｌ）を、塩化メチレン２０ｍＬ中にて、メタクロロ過安息香酸（０．８７ｇ、７７％、０．００３５ｍｏｌ）で処理した。その混合物を２０時間攪拌し、次いで、５％亜硫酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で順に洗浄した。有機相を乾燥し、そして減圧下にて濃縮して、粗生成物を得、これを、次いで、分取プレートシリカゲルクロマトグラフィー（これは、展開溶媒として、酢酸エチル：ヘキサン（１：６）を使用する）で精製して、０．４１ｇの純粋生成物６Ｂを得た。
【０１７２】
（化合物６Ｄおよび６Ｅの合成）
【０１７３】
【化２５】
2006520795.tif 000025
工程１：化合物６Ｂ（０．３ｇ；０．０００６７）を、アセトニトリル２０ｍＬ中にて、Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（０．６ｇ；０．００３３ｍｏｌ）で処理し、そして２４時間還流した。Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（０．６ｇ；０．００３３ｍｏｌ）を追加し、そして還流をさらに２４時間継続した。その反応物を冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その生成物を分取シリカゲルクロマトグラフィー（これは、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で単離して、０．３２ｇの純粋生成物６Ｃを得た。
【０１７４】
工程２：工程１から得た生成物６Ｃ（０．１２９ｇ、０．０００２ｍｏｌ）を、塩化メチレン２０ｍＬ中にて、トリフルオロ酢酸（０．０５ｍＬ、０．０００６ｍｏｌ）で処理し、その混合物を、室温で、３時間攪拌した。その反応物を塩化メチレン２０ｍＬで希釈し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍＬで洗浄した。有機相を乾燥し、そして濃縮して、純粋生成物６Ｄ（０．０８ｇ）を得た。
【０１７５】
６Ｅの合成：アセトニトリル１０ｍＬに溶解した生成物６Ｂ（０．０７ｇ、０．０００１５５ｍｏｌ）をエタノールアミン（０．４ｍＬ）で処理し、８０℃まで加熱し、そして２４時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その粗生成物を塩化メチレン３０ｍｌに再溶解し、そして水（１×２０ｍＬ）およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。得られた粗製物を分取プレートシリカゲル（これは、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）を使用する）で精製して、０．０４ｇの純粋生成物６Ｅを得た。
【０１７６】
化合物１２Ａ、１２Ｂおよび１２Ｃの合成：
【０１７７】
【化２６】
2006520795.tif 000026
工程１：ｎ−ブチルリチウム（２．６４ｍＬ、２．２４Ｍヘキサン溶液、０．００６ｍｏｌ）を、−７０℃で、ブロモイソプロピルベンゼン４Ａ（１ｇ、０．００５ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に滴下した。その混合物を０．５時間攪拌し、次いで、−７０℃の温度を維持しつつ、ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）としてのフッ化トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル（１．３４ｇ、０．００５５ｍｏｌ）を加えた。攪拌をさらに２時間継続した。その反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離溶媒として、１０％酢酸エチル／ヘキサンを使用する）で単離して、０．４５ｇの生成物１１Ａを得た。
【０１７８】
工程２ａ：工程１の生成物１１Ａ（０．１ｇ、０．０００２９ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そして−７０℃まで冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（０．１１６ｍＬ、ヘキサン中で２．５Ｍ、０．０００２９ｍｏｌ）で処理した。その混合物を０．５時間攪拌し、そしてフルオロフェニルジスルフィドのＴＨＦ溶液（０．０８ｇ、０．００３ｍｏｌ、ＴＨＦ（５ｍＬ））で処理した。得られた混合物を２．５時間攪拌し、その反応物を−５０℃まで温め、次いで、水（５ｍｌ）でクエンチした。この反応混合物を室温まで温め、そして酢酸エチル５０ｍＬで抽出した。有機相を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下にて溶媒を除去し、その粗生成物をシリカゲル分取クロマトグラフィーにかけて、０．１１ｇの純粋生成物１３Ａを得た。
【０１７９】
工程３ａ：工程２ａから得た生成物１３Ａ（０．０６６ｇ、０．０００１４ｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、そして塩化メチレン（２ｍＬ）溶液としてのメタクロロ過安息香酸（０．１２ｇ、７７％、０．０００７ｍｏｌ）で処理した。この混合物を４日間攪拌した。その反応物をＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）、水（１×２０ｍＬ）およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル分取クロマトグラフィー（これは、展開溶媒として、１０％酢酸エチル／ヘキサンを使用する）で精製して、０．０３９ｇの純粋生成物１２Ｃを得た。
【０１８０】
工程２ｂ：工程１の生成物１１Ａ（０．１ｇ、０．０００２９ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、−７０℃まで冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（０．０７ｍＬ、ヘキサン中で２．５Ｍ、０．０００１６ｍｏｌ）で処理した。この混合物を０．５時間攪拌し、そしてピリジルジスルフィドのＴＨＦ溶液（０．０３５ｇ、０．０００１６ｍｏｌ、ＴＨＦ（５ｍＬ））で処理した。得られた混合物を２時間攪拌し、その反応物を０℃まで温め、次いで、水（５ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を室温まで温め、そして酢酸エチル５０ｍＬで抽出した。有機相を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下にて溶媒を除去し、その粗生成物をシリカゲル分取クロマトグラフィー（これは、展開溶媒として、１：４の酢酸エチル：ヘキサンを使用する）にかけて、０．０７３ｇの純粋生成物を得た。
【０１８１】
工程３ｂ：工程２ｂから得た生成物（０．０３５ｇ、０．００００７７ｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、そして塩化メチレン（２ｍＬ）溶液としてのメタクロロ過安息香酸（０．０７６ｇ、７７％、０．０００３ｍｏｌ）で処理した。この混合物を２日間攪拌した。その反応物をＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）、水（１×２０ｍＬ）およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル分取クロマトグラフィー（これは、展開溶媒として、１０％酢酸エチル／ヘキサンを使用する）で精製して、０．０１ｇの過剰酸化生成物であるピリジンＮ−オキシドと共に、０．００６ｇの純粋生成物１２Ｂを得た。
【０１８２】
工程２ｃ：工程１の生成物１１Ａ（０．０８３ｇ、０．０００２４ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、−７０℃まで冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（０．１０６ｍＬ、ヘキサン中で２．５Ｍ、０．０００２６ｍｏｌ）で処理した。この混合物を０．５時間攪拌し、そしてメチルフラニルジスルフィドのＴＨＦ溶液（０．０６５ｇ、０．００２８ｍｏｌ、ＴＨＦ（５ｍＬ））で処理した。得られた混合物を２．５時間攪拌し、その反応物を−２０℃まで温め、次いで、水（５ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を室温まで温め、そして酢酸エチル５０ｍＬで抽出した。有機相を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下にて溶媒を除去し、その粗生成物をシリカゲル分取クロマトグラフィー（これは、溶媒として、１０％酢酸エチル／ヘキサンを使用する）で精製して、０．０９ｇの純粋生成物を得た。
【０１８３】
工程３ｃ：工程２ｃから得た生成物（０．０９ｇ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、そして塩化メチレン（２ｍＬ）溶液としてのメタクロロ過安息香酸（０．２７ｇ）で処理した。この混合物を４日間攪拌した。その反応物をＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）、水（１×２０ｍＬ）およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル分取クロマトグラフィー（これは、展開溶媒として、２５％酢酸エチル／ヘキサンを使用する）で精製して、０．０１７ｇの純粋生成物１２Ａを得た。
【０１８４】
（化合物１２Ｆの合成）
【０１８５】
【化２７】
2006520795.tif 000027
工程１：上記スキームの工程３ａから得た生成物１２Ｃ（０．４ｇ、０．０００７９ｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、この溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１．８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、６０℃で、１６時間加熱した。ＴＬＣ分析により、不完全な反応が明らかとなった。１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．９ｍＬ）を追加し、そして還流を６時間継続した。その反応物を冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、そして水（１×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。この生成物をシリカゲル分取プレートクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用する）で単離して、０．３ｇの純粋生成物１２Ｄを得た。
【０１８６】
工程２：工程１から得た生成物１２Ｄ（０．１６ｇ、０．０００３５ｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、−１０℃まで冷却し、そして三臭化ホウ素（１．３２ｍＬ）の１Ｍ溶液で滴下処理した。この混合物を室温まで温め、そして１６時間攪拌した。ＴＬＣ分析により、不完全な反応が明らかとなった。三臭化ホウ素（１．３２ｍＬ）を追加し、そして攪拌を１６時間継続した。その反応物を水５ｍＬでクエンチし、そして塩化メチレン５０ｍＬで希釈した。有機相を水（１×５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（１×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。生成物１２Ｅをシリカゲル分取プレートクロマトグラフィー（これは、３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用する）で単離した。収量：０．１１ｇ。
【０１８７】
工程３：工程２から得た生成物１２Ｅ（０．０３９ｇ、０．００００８９８ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中にて、Ｋ２ＣＯ３（０．０１５ｇ、０．０００１１ｍｏｌ）で処理し、続いて、メトキシブロモエタン（０．００８５ｍＬ、０．００００９４ｍｏｌ）で処理した。この混合物を、５０℃で、２４時間加熱した。その反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を水（１×５０ｍＬ）および生理食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、粗生成物（化合物１２Ｆ）を得、これを、分取プレートクロマトグラフィー（これは、溶媒として、３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用する）で精製した。収量：０．００９ｇ。
【０１８８】
（化合物１２Ｇおよび１２Ｈの合成）
【０１８９】
【化２８】
2006520795.tif 000028
工程１：ジブロモベンゼン（５ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、そして−７０℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（６．８ｍＬ、０．０１６８ｍｏｌ、２．５Ｍ）を加え、そして１時間攪拌し、次いで、フッ化イソプロピルベンゼンスルホニル（４．３ｇ、０．０２１ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、そして３時間攪拌し、その温度を−３０℃まで上昇させた。その反応物を水でクエンチし、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を水（１×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、粗生成物を得た。この生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離溶媒として、１０％酢酸エチル／ヘキサンを使用する）で単離して、２．１ｇの純粋生成物１１Ｂを得た。
【０１９０】
工程２：工程１から得た生成物１１Ｂをトルエン５ｍＬに溶解し、そしてＮａＯＢｕｔ（０．１１ｇ、０．００１１４ｍｏｌ）、モルホリン（０．０９２ｍＬ、０．００１ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．０２４ｇ、０．００００２６ｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トリル）３（０．０１６ｇ、０．００００５ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、２４時間にわたって、１００℃まで加熱した。その反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、褐色オイルを得た。この粗生成物をシリカゲル分取プレートクロマトグラフィーにかけて、０．２４ｇの純粋生成物１１Ｃを得た。
【０１９１】
工程３：工程２から得た生成物１１Ｃ（０．２４ｇ、０．０００６９ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、−７０℃まで冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、０．２２５ｍＬ、０．０００５５ｍｏｌ）で処理した。この混合物を２０分間攪拌し、次いで、ピリジンジスルフィドの無水ＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を攪拌し、得られた混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチル５０ｍＬで希釈した。有機相を水、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離溶媒として、５〜２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用する）で精製した。２種のレギオ異性体生成物を得た。第一画分からは、０．０９ｇの生成物１３Ｂが得られた。第二画分からは、生成物１３Ｃ（０．１ｇ）が得られた。
【０１９２】
工程４：工程３から得た生成物１３Ｂ（０．０６６ｇ、０．０００１４５ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、そしてｍＣＰＢＡ（７０％、０．０９５ｇ、０．０００３６ｍｏｌ）で処理した。その反応物を１５時間攪拌した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＳＯ３水溶液（１×２５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（１×２５ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲル分取プレート（これは、展開溶媒として、酢酸エチルを使用する）で精製して、０．０３ｇの１２Ｇを得た。
【０１９３】
同様に、生成物１３ＣをｍＣＰＢＡで酸化して、対応するスルホン１２Ｈを得た。
【０１９４】
（化合物６Ｆおよび７Ａの合成）
【０１９５】
【化２９】
2006520795.tif 000029
工程１：ＮａＯＨ（５０ｇ）をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解した。トルエン（１００ｍＬ）を加え、続いて、インドール（１）（２０ｇ、０．１７ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、１０分間攪拌した。塩化２−フルオロフェニルスルホニル（３３ｇ、０．１７ｍｏｌ）および硫化テトラブチルアンモニウム水素（触媒）を加えた。この反応混合物を、室温で、２時間攪拌した。次いで、その水層を除去し、そして有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびヘキサン（７０ｍＬ）を使用して再結晶して、白色結晶として、純粋化合物３Ｂ（４０．５ｇ（８６％））を得た。
【０１９６】
工程２：工程１から得た生成物３Ｂ（０．４６２ｇ、０．００１７ｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（１．１当量）で処理した。得られた混合物を１．５時間攪拌し、次いで、イソプロピルベンズアルデヒド４Ｂ（ＴＨＦ溶液５ｍＬ）を加え、さらに０．５時間攪拌した。その反応物を塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、そして室温まで温めた。その生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で単離した。有機物を乾燥し、そして濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離溶媒として、９：１のヘキサン：酢酸エチルを使用する）で精製して、０．４８６ｇの純粋生成物５Ｂを得た。
【０１９７】
工程３：工程２から得た生成物５Ｂ（０．１ｇ、０．０００２ｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中にて、トリエチルシラン（０．３８ｍＬ、１０当量）およびＢＦ３．ＯＥｔで順に処理した。この混合物を、室温で、１時間攪拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥し、そして濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲル分取プレートクロマトグラフィーで精製して、０．０２５ｇの純粋生成物６Ｆを得た。
【０１９８】
工程４：工程２から得た生成物５Ｂ（０．１ｇ、０．０００２ｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中にて、セライト（１ｇ）およびクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）（０．２ｇ、０．０００８ｍｏｌ）で処理し、この混合物を一晩攪拌した。その反応物を濾過し、その濾液をＮａＨＣＯ３水溶液（１×２０ｍＬ）およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ）、そして濃縮して、粗生成物を得、これを、分取プレートクロマトグラフィー（これは、３：７の酢酸エチル：ヘキサンを使用する）で精製して、０．０２６ｇの純粋生成物７Ａを得た。
【０１９９】
（化合物１２Ｉの合成）
【０２００】
【化３０】
2006520795.tif 000030
工程１：インドール（Ｉ）（１０ｇ、０．０８５ｍｏｌ）を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶解した。ＤＭＡＰ（触媒）および無水ブトキシカルボニル（１８．７ｇ、０．０８５ｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、１０時間攪拌した。この反応混合物をＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、淡黄色オイルとして、１８．６ｇ（１００％）の化合物を得た。
【０２０１】
工程２：工程１から得た生成物（１ｇ、０．００４６ｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中にて、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．１当量）で処理し、そして４５分間攪拌した。この溶液に、フッ化イソプロピルベンゼンスルホニル（１ｇ、０．０５ｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を４時間攪拌し、この反応混合物を室温まで温めた。その反応物をＮａＣｌ水溶液でクエンチした。有機相を乾燥し、そして濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離溶媒として、５：１のヘキサン：酢酸エチルを使用する）で精製した。画分を集め、そして濃縮して、純粋生成物１１Ｄ（０．４６６ｇ）を得た。
【０２０２】
工程３：工程２から得た生成物１１Ｄ（０．１４３ｇ、０．０００４８ｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中にて、ＮａＯＨ（１Ｎ、５ｍＬ）および触媒量の硫酸テトラブチルアンモニウム水素で処理した。この混合物に、塩化ピリジルスルホニル（０．１ｇ、０．０００６ｍｏｌ）を加えた。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（１×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、そして濃縮して、粗生成物を得、これを、クロマトグラフィー（これは、溶媒として、４：１のヘキサン：酢酸エチルを使用する）で精製して、０．０８９ｇの純粋生成物１２１を得た。
【０２０３】
（化合物１２Ｊ、１２Ｋおよび１３Ｄの合成）
【０２０４】
【化３１】
2006520795.tif 000031
工程１：ＮａＨ（０．２２ｇ、９５％ｄｒｙ、８．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、続いて、インドール（Ｉ）（１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１０分間攪拌した。ＤＭＦ溶液として、ビス−２−ピリジンジスルフィド（ＩＩ）（２．１７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１０時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層を追加ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固形物（ＩＩＩ）として、１．１６ｇの純粋生成物を得た。
【０２０５】
工程２：工程１から得た生成物（０．７６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（０．８８ｇ、４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解した。ＤＭＡＰ（触媒）を加え、この反応物を、室温で、４時間攪拌した。その反応混合物をＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、淡黄色固形物３Ｃとして、１．１ｇ（１００％）の生成物を得た。
【０２０６】
工程３：火炎乾燥フラスコ中で、Ｎ２ブランケット下にて、工程２から得た生成物３Ｃ（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．９Ｍ、０．７５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を４５分間攪拌した。ＴＨＦ（１．５ｍｍｏｌ）中のイソシプロピルベンゼンジスルフィド（０．４５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、−７８℃で、数時間攪拌した後、室温までゆっくりと温めた。次いで、この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、そして層分離した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、無色固形物として、０．１３５ｇ（３０％）の純粋生成物１３Ｄを得た。
【０２０７】
工程４：工程３から得た生成物１３Ｄ（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、そして氷浴中にて、０℃まで冷却した。ｍＣＰＢＡ（４１０ｍｇ、約１．７ｍｍｏｌ）を加えた。この氷浴を取り除き、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２を加え、そして層分離した。有機層をＮａＨＳＯ３水溶液、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固形物として、７８ｍｇ（５８％）の生成物１２Ｊを得た。
【０２０８】
工程５：０℃で、ＮａＨ（５０ｍｇ、９５％無水、２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、続いて、工程４から得た生成物１２Ｊ（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、１０分間攪拌した。ＣＨ３Ｉ（過剰、１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして２時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層を追加ＥｔＯＡｃ（１×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固形物として、０．３４ｇ（９４％）の純粋生成物１２Ｋを得た。
【０２０９】
（化合物１２Ｍの合成）
【０２１０】
【化３２】
2006520795.tif 000032
工程１：火炎乾燥フラスコ中で、Ｎ２ブランケット下にて、３−ブロモフラン（１．３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．６Ｍ、５．６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１５分間攪拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のフッ化イソシプロピルベンゼンスルホニル（ｉ）（０．９０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、−７８℃で、３時間攪拌した。この反応混合物を室温までゆっくりと温め、そしてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、そして層分離した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固形物として、０．４４ｇ（４２％）の純粋生成物１１Ｅを得た。
【０２１１】
工程２：火炎乾燥フラスコ中で、Ｎ２ブランケット下にて、化合物１１Ｅ（０．４４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。ｔ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．５Ｍ、１．７ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１５分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−フルオロフェニルジスルフィド（０．３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、−７８℃で、１時間攪拌した後、０℃までゆっくりと温めた。次いで、この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、そして層分離した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。粗生成物１３Ｅを、さらに精製することなく、使用した。
【０２１２】
工程３：化合物１３Ｅ（２７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解した。ｍＣＰＢＡ（２１０ｍｇ、５７〜８６％、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、室温で、１時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ３（４０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）で精製して、淡黄色オイルとして、１２０ｍｇ（４３％）の化合物１２Ｌを得た。
【０２１３】
工程４：化合物１２Ｌ（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。ｍＣＰＢＡ（３０ｍｇ、５７〜８６％、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、室温で、一晩攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ３（４０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）で精製して、白色固形物として、０．５９ｇ（８２％）の１２Ｍを得た。
【０２１４】
（化合物１２Ｎの合成）
【０２１５】
【化３３】
2006520795.tif 000033
工程１：２，４−ジブロモフェニル１（５ｇ、０．０２ｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（３７ｍＬ、０．４ｍｏｌ）、ＮａＯＨ水溶液（１４ｍＬ、３Ｎ）Ｂｕ４Ｎ＋ＨＳＯ４−（０．３４ｇ、１ｍｍｏｌ）を、７０℃で、１０時間にわたって、激しく攪拌した。その混合物を室温まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加えた。有機層を、それぞれ、ＮａＯＨ（１Ｎ）、ＨＣＩ（１Ｎ）、水およびブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をエーテルから再結晶することにより精製して、白色固形物として、３．２ｇ（４５％）の純粋化合物１１を得た。
【０２１６】
工程２：火炎乾燥フラスコ中で、Ｎ２ブランケット下にて、化合物１１（１ｇ、０．００３ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、そして−１００℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中で２．５Ｍ、１．３２ｍＬ）を加え、その反応混合物を３０分間攪拌した。この反応混合物を−７８℃まで冷却した。追加当量のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．５Ｍ、１．３２ｍＬ）を加え、この反応混合物を３０分間攪拌し、続いて、ＭｅＬｉ（１．４Ｍ、５．６ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のフッ化イソプロピルベンゼンスルホニル（０．７２ｇ、０．００３６ｍｏｌ）を加え、その反応混合物を２時間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、それぞれ、水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固形物として、０．９８ｇ（３８％）の化合物１１Ｆを得た。
【０２１７】
工程３：火炎乾燥フラスコ中で、Ｎ２ブランケット下にて、化合物１１Ｆ（０．３ｇ、０．００１ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．７Ｍ、０．４７６ｍＬ）を加え、その反応混合物を４５分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のピリジンジスルフィド（０．２４８ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、−７８℃で、２時間攪拌した後、室温までゆっくりと温めた。次いで、この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、そして層分離した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色粉末として、０．２８ｇ（４８％）の化合物１３Ｆを得た。
【０２１８】
工程４：化合物１３Ｆ（０．２８ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）と共に、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解した。ｍＣＰＢＡ（０．３５８ｇ、５７〜８６％）を加え、その溶液を、室温で、一晩攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２に吸収し、ＮａＨＳＯ３（４０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）で精製して、白色発泡体として、０．０９ｇ（４２％）の化合物１２Ｎを得た。
【０２１９】
（３８Ａの合成）
【０２２０】
【化３４】
2006520795.tif 000034
工程１：１，１，２−トリクロロエタン３１（１０ｍＬ）、イソプロピルチオフェノール（２．１９ｇ、０．０１４ｍｏｌ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（１６ｍＬ、０．０１６ｍｏｌ）およびＡｌｉｑｕａｔ（登録商標）（トリカプリルイルメチルアンモニウムクロライド；０．０１ｇ；触媒）を４日間攪拌した。その反応物をＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、そして０℃まで冷却し、次いで、Ｈ２Ｏ２（１４ｍＬ、３０％）を滴下し、続いて、モリブデン酸アンモニウム（０．１ｇ、触媒）を加えた。この混合物を２４時間激しく攪拌した。ＴＬＣ分析により、２種の生成物の形成が明らかとなった。その反応物を酢酸エチル１００ｍＬで希釈し、そして水２×５０ｍＬおよびブライン１×５０ｍＬで洗浄した。有機相を乾燥し、そして濃縮して、粗生成物を得、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、溶離溶媒として、１０％酢酸エチル：ヘキサンを使用する）にかけた。適当な画分を集め、そして濃縮して、１．１ｇ（４ｍｍｏｌ）の中間酸化スルホキシド生成物を得、これを、０℃で、塩化メチレン５０ｍＬに溶解し、そしてメタクロロ過安息香酸（０．７７６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして２日間攪拌した。ＴＬＣ分析により、所望のスルホン３３Ａに完全に変換されたことが明らかとなった。減圧下にて溶媒を除去し、その生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に再溶解した。有機相をＮａＨＣＯ３水溶液（４×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、純粋生成物３３Ａを得た。
【０２２１】
工程２：工程１から得た生成物３３Ａ（１．１ｇ、４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中にて、０℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を１時間攪拌した。溶媒を除去し、その粗生成物を酢酸エチル１００ｍＬに再溶解し、そして水（２×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、純粋生成物３４Ａを得た。
【０２２２】
工程３：無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−フルオロベンゼンチオール（０．５７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＮａＨ（０．１７ｇ、６０％オイル分散体、４．４．ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を１０分間攪拌し、次いで、５ｍＬ  ＴＨＦ溶液として、クロロビニルスルホン３４Ａ（０．９ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、そして攪拌を１０時間継続した。その反応物を０℃まで冷却し、そして水（５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして有機物を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。これらの有機物を乾燥し、そして濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離溶媒として、１０％酢酸エチル／ヘキサンを使用する）にかけた。画分を集め、そして濃縮して、純粋生成物３６Ａを得た。
【０２２３】
工程４：工程３から得た生成物３６Ａ（０．２８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、そしてＨ２Ｏ２（３ｍＬ、３０％の水）および濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）で処理した。その混合物を室温まで温め、そして３時間にわたって、６０℃まで加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そして酢酸エチル５０ｍＬで希釈した。有機相を水（３×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。これらの有機相を乾燥し、そして濃縮して、固形生成物を得、これを、白色固形物３７Ａとして、エーテルから再結晶した。
【０２２４】
工程５：工程４から得た生成物３７Ａ（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびフラン（ＩＶ）（０．１５ｇ、２ｍｍｏｌ）を、クロロホルム２ｍＬ中にて、１０時間攪拌した。溶媒を除去し、そしてＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）を加えると、白色固形物として、生成物３８Ａが沈殿した。この生成物は、分離できない立体異性体の混合物であった。
【０２２５】
（表２：表１の選択した化合物のスペクトルデータ）
【０２２６】
【化３５−１】
2006520795.tif 000035
【０２２７】
【化３５−２】
2006520795.tif 000036
【０２２８】
【化３５−３】
2006520795.tif 000037
【０２２９】
【化３５−４】
2006520795.tif 000038
【０２３０】
【化３５−５】
2006520795.tif 000039
【０２３１】
【化３５−６】
2006520795.tif 000040
【０２３２】
【化３５−７】
2006520795.tif 000041
種々の改変が、本明細書中に開示された実施形態および実施例に対してなされ得ることが理解される。従って、上記の記載は、限定として解釈されるべきではなく、好ましい実施形態の例示としてのみ解釈されるべきである。当業者は、本明細書に添付される特許請求の範囲の範囲および精神内に、種々の改変を想到する。
【手続補正書】
【提出日】平成17年9月22日(2005.9.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
【化１】
2006520795.tif 000056
ここで、
ｎは、０〜４である；
ｐは、０〜４である；
ｑは、０〜５である；
Ｘは、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＯ２、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ２、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ３、−ＯＨおよび−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択されるが、但し、ｎが２、３または４のとき、該Ｘ部分は、同一または異なり得、そして別個に、上で列挙した基から選択される；
Ｙは、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈおよび−ＯＨからなる群から選択されるが、但し：
ｐが２、３または４のとき、該Ｙ部分は、同一または異なり得、そして別個に、上で列挙した基から選択される；または
ｐが２のとき、該Ｙ部分は、３個〜７個の環原子の環状環を形成でき、その１個〜２個は、ヘテロ原子であり得る；
Ｚは、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、−Ｏ−シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＨおよび−Ｓ（Ｏ２）Ｒ２からなる群から選択されるが、但し、ｑが２、３、４または５のとき、該Ｚ部分は、同一または異なり得、そして別個に、上で列挙した基から選択される；
Ｒ１は、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルおよび−Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される；
Ｌ１は、共有結合、−Ｃ（Ｆ２）−、−（ＣＨ（ＯＲ２））−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−、−Ｃ（＝ＮＲ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択されるが、但し、Ｌ１が共有結合のとき、Ｍ１は、Ａと記したフェニル炭素に直接結合される；
Ｌ２は、共有結合、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−および−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択されるが、但し、Ｌ２が共有結合のとき、Ｍ１は、Ｍ２に直接結合される；
Ｍ１は、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである；そして
Ｍ２は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２または−Ｓ（Ｏ２）Ｒ２である；但し：
ｉ）Ｍ２が−Ｎ（Ｒ２）２のとき、Ｌ２は、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であり、そしてＺは、存在しない；
ｉｉ）Ｍ２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２のとき、Ｌ２は、共有結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｎ（アルキル）−であり、そしてＺは、存在しない；
ｉｉｉ）Ｍ２が−Ｓ（Ｏ２）Ｒ２のとき、Ｌ２は、共有結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｎ（アルキル）−であり、そしてＺは、存在しない；そして
ｉｖ）−Ｎ（Ｒ２）２および−Ｃ（Ｒ２）２−の２個のＲ２部分は、同一または異なり、そして別個に選択されるか、または−Ｎ（Ｒ２）２の２個のＲ２は、それらが結合する窒素と結合して、３個〜７個の環原子を有する複素環を形成し、該複素環は、さらに、１個またはそれ以上のＮまたはＯ原子を含有し、ここで、該追加Ｎは、必要に応じて置換したＲ２であり得る；
ここで、上記定義の該アルコキシ、アルキル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルは、非置換、または必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、−ＣＦ３、アルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ２および−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択される、
化合物。
【請求項２】
Ｍ１が、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである；そして
Ｍ２が、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３】
Ｘが、水素、アルコキシ、−ＣＦ３、ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈおよび−ＯＨからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４】
Ｙが、水素、アルコキシ、アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、シクロアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ３、−Ｏ−シクロアルキルおよび−ＯＨからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５】
Ｚが、水素、アルコキシ、アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ハロゲン、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ３、−Ｏ−シクロアルキルおよび−ＯＨからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１が、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキルおよび−Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ２が、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８】
Ｌ１が、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｓ（Ｏ２）−および−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９】
Ｌ２が、共有結合、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｓ（Ｏ２）−および−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１０】
Ｍ１が、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１１】
Ｍ２が、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１２】
Ｘが、水素、アルコキシ、−ＣＦ３、ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈおよび−ＯＨからなる群から選択される；
Ｙが、水素、アルコキシ、アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、シクロアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ３、−Ｏ−シクロアルキルおよび−ＯＨからなる群から選択される；
Ｚが、水素、アルコキシ、アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ハロゲン、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ３、−Ｏ−シクロアルキルおよび−ＯＨからなる群から選択される；
Ｒ１が、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキルおよび−Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択される；
Ｒ２が、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される；
Ｌ１が、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｓ（Ｏ２）−および−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択される；
Ｌ２が、共有結合、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｓ（Ｏ２）−および−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択される；
Ｍ１が、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである；
Ｍ２が、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである；
但し：
Ｎ（Ｒ２）２およびＣ（Ｒ２）２−の２個のＲ２部分が、同一または異なり、そして別個に選択され、ここで、Ｎ（Ｒ２）２の各Ｒ２が、それらが結合する窒素と結合して、３個〜７個の環原子を有する複素環を形成する；
ここで、上記定義の該アルコキシ、アルキル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、非置換、または必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ２および−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１３】
ｎが、１である；
Ｘが、水素および−ＯＨである；
Ｙが、水素、アルコキシ、アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、シクロアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ３および−ＯＨからなる群から選択される；
Ｚが、水素、アルコキシ、アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ハロゲン、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ３、−Ｏ−シクロアルキルおよび−ＯＨからなる群から選択される；
Ｒ１が、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキルおよび−Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択される；
Ｒ２が、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される；
Ｌ１が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ２）２−および−Ｓ（Ｏ２）−からなる群から選択される；
Ｌ２が、共有結合、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ２）−からなる群から選択される；
Ｍ１が、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである；
Ｍ２が、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１４】
ｎが、１である；
Ｘが、水素および−ＯＨである；
Ｙが、水素、アルコキシ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＣＦ３および−ＯＨからなる群から選択される；
Ｚが、水素、アルコキシ、アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−Ｏ−シクロアルキルおよび−ＯＨからなる群から選択される；
Ｒ１が、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキルおよび−Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択される；
Ｒ２が、水素、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｌ１およびＬ２が、同一または異なり、そして別個に、−Ｃ（Ｒ２）２−または−Ｓ（Ｏ２）−である；
Ｍ１が、アリールまたはヘテロアリールである；そして
Ｍ２が、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１５】
式ＩＩを有する請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化２】
2006520795.tif 000057
ここで、
Ｙは、水素、アルコキシ、アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、シクロアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ３および−ＯＨからなる群から選択されるが、但し、ｐが２のとき、該Ｙ部分は、３個〜７個の環原子の環状環を形成でき、その１個〜２個は、ヘテロ原子であり得る；
Ｚは、水素、アルコキシ、アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ハロゲン、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ３、−Ｏ−シクロアルキルおよび−ＯＨからなる群から選択される；
Ｒ１は、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび−Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｌ１は、共有結合、−Ｃ（Ｒ２）２−または−Ｓ（Ｏ２）−である；
Ｍ１は、アリール、インドリル、オキサビシクロヘプテニルまたはフラニルである；そして
Ｍ２は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、
化合物。
【請求項１６】
式ＩＩを有する請求項１５に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、ここで、Ｒ１、Ｌ１、Ｍ１、Ｍ２、ＹおよびＺは、以下の表で示したとおりである：
【化３−１】
2006520795.tif 000058
【化３−２】
2006520795.tif 000059
【化３−３】
2006520795.tif 000060
【化３−４】
2006520795.tif 000061
【化３−５】
2006520795.tif 000062
【化３−６】
2006520795.tif 000063
【化３−７】
2006520795.tif 000064
【請求項１７】
式ＩＩＩを有する請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化４】
2006520795.tif 000065
ここで、
Ｙは、水素、アルコキシ、アルキル、−ＣＦ３、シクロアルキル、ハロゲン、−ＯＣＦ３および−ＯＨからなる群から選択される；
Ｚは、水素、アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ３および−ＯＨからなる群から選択される；および
Ｍ２は、アリールまたはヘテロアリールである、
化合物。
【請求項１８】
式ＩＶを有する請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化５】
2006520795.tif 000066
ここで、
Ｙは、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキルおよび−ＯＣＦ３からなる群から選択される；
Ｚは、水素、アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣＦ３および−ＯＨからなる群から選択される；および
Ｍ２は、アリールまたはヘテロアリールである、
化合物。
【請求項１９】
式Ｖを有する請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化６】
2006520795.tif 000067
ここで、
Ｚは、水素、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＣＦ３および−ＯＨからなる群から選択される；および
Ｍ２は、アリールまたはヘテロアリールである、
化合物。
【請求項２０】
式ＶＩを有する請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化７】
2006520795.tif 000068
ここで、
Ｍ２は、アリールまたはヘテロアリールである；および
Ｚは、水素、アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＨおよび−ＯＣＦ３からなる群から選択される、
化合物。
【請求項２１】
次式を有する請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化８】
2006520795.tif 000069
【請求項２２】
有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物および薬学的に受容可能な担体を含有する、医薬組成物。
【請求項２３】
有効量の請求項１６に記載の少なくとも１種の化合物および薬学的に受容可能な担体を含有する、医薬組成物。
【請求項２４】
癌、炎症性疾患、免疫調節性疾患または呼吸疾患の治療のための医薬の調製における請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項２５】
癌、炎症性疾患、免疫調節性疾患または呼吸疾患の治療のための医薬の調製における請求項１６に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項２６】
皮膚Ｔ細胞リンパ腫、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、敗血症、ショック、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺異形成、レチナール病、強皮症、骨粗鬆症、腎臓虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化アベオリフィス、乾癬、移植片拒絶、アトピー性皮膚炎、血管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、クローン病、炎症性腸疾患、可逆的気道閉塞、成人呼吸困難症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または気管支炎の治療のための医薬の調製における請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項２７】
皮膚Ｔ細胞リンパ腫、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、敗血症、ショック、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺異形成、レチナール病、強皮症、骨粗鬆症、腎臓虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化アベオリフィス、乾癬、移植片拒絶、アトピー性皮膚炎、血管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、クローン病、炎症性腸疾患、可逆的気道閉塞、成人呼吸困難症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または気管支炎の治療のための医薬の調製における請求項１６に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項２８】
前記病気または疾患が、関節リウマチ、多発性硬化症、季節性アレルギー性鼻炎、乾癬、移植片拒絶および慢性閉塞性肺疾患から選択される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２９】
前記病気または疾患が、関節リウマチ、多発性硬化症、季節性アレルギー性鼻炎、乾癬、移植片拒絶および慢性閉塞性肺疾患から選択される、請求項２５に記載の使用。
【請求項３０】
医薬組成物を製造する方法であって、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを混ぜ合わせる工程を包含する、方法。
【請求項３１】
医薬組成物を製造する方法であって、請求項１６に記載の少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを混ぜ合わせる工程を包含する、方法。
【請求項３２】
関節リウマチの治療のための医薬の調製における、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、ステロイド、抗−ＴＮＦ−α化合物または関節リウマチの治療に必要とされる他の種類の化合物からなる群から選択される少なくとも１種の化合物との組合わせにおける請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項３３】
関節リウマチの治療のための医薬の調製における、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、ステロイド、抗−ＴＮＦ−α化合物または関節リウマチの治療に必要とされる他の種類の化合物からなる群から選択される少なくとも１種の化合物との組合わせにおける請求項１６に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項３４】
前記ＣＯＸ−２阻害剤が、ＣｅｌｅｂｒｅｘまたはＶｉｏｘｘであり、前記ＣＯＸ−１阻害剤が、Ｆｅｌｄｅｎｅであり、前記免疫抑制剤が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗−ＴＮＦ−α化合物が、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、請求項３２に記載の使用。
【請求項３５】
前記ＣＯＸ−２阻害剤が、ＣｅｌｅｂｒｅｘまたはＶｉｏｘｘであり、前記ＣＯＸ−１阻害剤が、Ｆｅｌｄｅｎｅであり、前記免疫抑制剤が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗−ＴＮＦ−α化合物が、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、請求項３３に記載の使用。
【請求項３６】
関節リウマチを治療する組成物であって、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、ステロイド、抗−ＴＮＦ−α化合物または関節リウマチの治療に必要とされる他の種類の化合物からなる群から選択される化合物および有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を含有する、組成物。
【請求項３７】
関節リウマチを治療する組成物であって、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、ステロイド、抗−ＴＮＦ−α化合物または関節リウマチの治療に必要とされる他の種類の化合物からなる群から選択される化合物および有効量の請求項１６に記載の少なくとも１種の化合物を含有する、組成物。
【請求項３８】
前記ＣＯＸ−２阻害剤が、ＣｅｌｅｂｒｅｘまたはＶｉｏｘｘであり、前記ＣＯＸ−１阻害剤が、Ｆｅｌｄｅｎｅであり、前記免疫抑制剤が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗−ＴＮＦ−α化合物が、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３９】
前記ＣＯＸ−２阻害剤が、ＣｅｌｅｂｒｅｘまたはＶｉｏｘｘであり、前記ＣＯＸ−１阻害剤が、Ｆｅｌｄｅｎｅであり、前記免疫抑制剤が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗−ＴＮＦ−α化合物が、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４０】
多発性硬化症の治療のための医薬の調製における、Ａｖｏｎｅｘ、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ、Ｃｏｐａｘｏｎｅまたは多発性硬化症の治療に必要とされる他の化合物から選択される化合物との組合わせにおける請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項４１】
多発性硬化症の治療のための医薬の調製における、Ａｖｏｎｅｘ、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ、Ｃｏｐａｘｏｎｅまたは多発性硬化症の治療に必要とされる他の化合物から選択される化合物との組合わせにおける請求項１６に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項４２】
多発性硬化症を治療する組成物であって、Ａｖｏｎｅｘ、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ、Ｃｏｐａｘｏｎｅまたは多発性硬化症の治療に必要とされる他の化合物から選択される化合物および有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を含有する、組成物。
【請求項４３】
多発性硬化症を治療する組成物であって、Ａｖｏｎｅｘ、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ、Ｃｏｐａｘｏｎｅまたは多発性硬化症の治療に必要とされる他の化合物から選択される化合物および有効量の請求項１６に記載の少なくとも１種の化合物を含有する、組成物。
【請求項４４】
乾癬の治療のための医薬の調製における、免疫抑制剤、ステロイド、抗−ＴＮＦ−α化合物または乾癬の治療に必要とされる他の種類の化合物からなる群から選択される化合物との組合わせにおける請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項４５】
乾癬の治療のための医薬の調製における、免疫抑制剤、ステロイド、抗−ＴＮＦ−α化合物または乾癬の治療に必要とされる他の種類の化合物からなる群から選択される化合物との組合わせにおける請求項１６に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項４６】
前記免疫抑制剤が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗−ＴＮＦ−α化合物が、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、請求項４４に記載の使用。
【請求項４７】
前記免疫抑制剤が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗−ＴＮＦ−α化合物が、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、請求項４５に記載の使用。
【請求項４８】
乾癬を治療する組成物であって、免疫抑制剤、ステロイド、抗−ＴＮＦ−α化合物または乾癬の治療に必要とされる他の種類の化合物からなる群から選択される化合物および有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を含有する、組成物。
【請求項４９】
乾癬を治療する組成物であって、免疫抑制剤、ステロイド、抗−ＴＮＦ−α化合物または乾癬の治療に必要とされる他の種類の化合物からなる群から選択される化合物および有効量の請求項１６に記載の少なくとも１種の化合物を含有する、組成物。
【請求項５０】
前記免疫抑制剤が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗−ＴＮＦ−α化合物が、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５１】
前記免疫抑制剤が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗−ＴＮＦ−α化合物が、ＥｎｂｒｅｌまたはＲｅｍｉｃａｄｅである、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５２】
季節性アレルギー性鼻炎および／または喘息の治療のための医薬の調製における、少なくとも１種のＨ１アンタゴニストとの組合わせにおける請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項５３】
季節性アレルギー性鼻炎および／または喘息の治療のための医薬の調製における、少なくとも１種のＨ１アンタゴニストとの組合わせにおける請求項１６に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項５４】
季節性アレルギー性鼻炎および／または喘息を治療する組成物であって、有効量の少なくとも１種のＨ１アンタゴニストおよび有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を含有する、組成物。
【請求項５５】
季節性アレルギー性鼻炎および／または喘息を治療する組成物であって、有効量の少なくとも１種のＨ１アンタゴニストおよび有効量の請求項１６に記載の少なくとも１種の化合物を含有する、組成物。
【請求項５６】
前記Ｈ１アンタゴニストが、Ｃｌａｒｉｔｉｎ、Ｃｌａｒｉｎｅｘ、ＺｙｒｔｅｃおよびＡｌｌｅｇｒａから選択される、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５７】
前記Ｈ１アンタゴニストが、Ｃｌａｒｉｔｉｎ、Ｃｌａｒｉｎｅｘ、ＺｙｒｔｅｃおよびＡｌｌｅｇｒａから選択される、請求項５５に記載の組成物。
【国際調査報告】
2006520795.tif 000070
2006520795.tif 000071
2006520795.tif 000072
2006520795.tif 000073
2006520795.tif 000074
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