(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｗ1は、それが結合している炭素原子と一緒にフェニル基またはピリジル基を表し；Ｚは、水素原子、ハロゲン、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アリールアルキル、アリールオキシ、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アリールアルコキシ、ヒドロキシ、及び直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基から選択される基を表し；Ｒ1は、明細書中で定義されているものであり；Ｒ2は、水素原子又は式：−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−Ｒ8で示される基を表し；Ｒ3及びＲ4は、各々、水素原子、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アリールアルキル基を表し；ｎは、１〜６までの整数を表す〕で示される化合物に関する。本発明は医薬の調整に有用である。
2006506375.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006506375.tif 000034
｛式中、
●  Ｗ1は、それが結合している炭素原子と一緒にフェニル基またはピリジル基を表し、
●  Ｚは、水素、ハロゲン、並びに直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖状でも分岐鎖状でもよい）、アリールオキシ、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（ここで、アルコキシ部分は直鎖状でも分岐鎖状でもよい）、ヒドロキシ、及び直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基から選択される基を表し、
●  Ｒ1は、水素、並びに直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖状でも分岐鎖状でもよい）及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5基から選択される基を表すか、或いはハロゲン、並びにシアノ、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ6基から選択される１個以上の同一又は異なる基によって置換されている直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖を表し、
ここで：
⇒  Ｒ5は、水素、並びに直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖状でも分岐鎖状でもよい）及びアリールオキシ基から選択される基を表し、
⇒  Ｒ6及びＲ7は、同一又は異なっていてもよく、各々は、水素、並びに直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール及びアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は直鎖状でも分岐鎖状でもよい）から選択される基を表すか、或いは
Ｒ6＋Ｒ7は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、５個又は６個の環員を有し、場合により、酸素及び窒素から選択される第２のヘテロ原子を環系に含んでいる、単環式ヘテロ環を形成し、
●  Ｒ2は、水素原子又は式：−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−Ｒ8で示される基を表し、ここで：
Ｒ8は、水素、並びに直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖状でも分岐鎖状でもよい）、−Ｓ（Ｏ）t−Ｒ6（ここで、Ｒ6は前記と同義であり、ｔは０〜２までの整数を表す）及びＴ1−Ｒ9基〔ここで、Ｔ1は直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖を表し、そしてＲ9はハロゲン、シアノ、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7（ここで、Ｒ6及びＲ7は前記と同義である）から選択される基を表す〕から選択される基を表し、
●  Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なっていてもよく、各々は、互いに独立して、水素、並びに直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール及びアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は直鎖状でも分岐鎖状でもよい）から選択される基を表すか、或いはＲ3及びＲ4は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、５個又は６個の環員を有し、場合により、酸素及び窒素から選択される第２のヘテロ原子を環系に含んでいる、単環式ヘテロ環を形成し、
●  ｎは、１〜６までの整数を表す｝で示される化合物、
それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容されうる酸又は塩基とのその付加塩
〔ここで、「アリール」は、フェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル又はインダニル基を意味すると理解され、それらの各基は、ハロゲン、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル、ヒドロキシ、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、及びアミノ（１又は２個の直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で場合により置換されている）から選択される１個以上の同一又は異なる基で、場合により置換されている〕。
【請求項２】
式（ＩＡ）：
【化２】
2006506375.tif 000035
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｗ1、Ｚ及びｎは、式（Ｉ）と同義である）で示される化合物を表すことを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容されうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項３】
式（ＩＢ）：
【化３】
2006506375.tif 000036
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ及びｎは、前記と同義である）で示される化合物を表すことを特徴とする請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容されうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項４】
式（ＩＣ）：
【化４】
2006506375.tif 000037
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ及びｎは、前記と同義である）で示される化合物を表すことを特徴とする請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容されうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項５】
Ｚが水素原子を表すことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容されうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項６】
Ｒ1が水素原子又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5基を表し、ここで、Ｒ5が更に特別には水素原子を表すことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容されうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項７】
Ｒ2が水素原子又は−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−Ｒ8基を表し、ここで、Ｒ8が更に特別には水素原子を表すことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容されうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項８】
ｎが整数２を表すことを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容されうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項９】
Ｒ3及びＲ4が、同一又は異なってもよく、各々が互いに独立して、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すことを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容されうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項１０】
２−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−５−ヒドロキシベンゾ〔ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕フェノキサジン−１，３−ジオン、
２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−５−ヒドロキシベンゾ〔ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕フェノキサジン−１，３−ジオン、
２−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ〔ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕フェノキサジン−８−カルバルデヒド−１，３−ジオン、
２−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−５−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ〔ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕−フェノキサジン−１，３−ジオン、
２−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−５−（２−ヒドロキシエチルメタンスルホナート）ベンゾ〔ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕フェノキサジン−１，３−ジオン、
２−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−５−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ〔ｅ〕ピリド〔２′，３′：５，６〕〔１，４〕−オキサジノ〔３，２−ｇ〕イソインドール−１，３−ジオン
である請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容されうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項１１】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
【化５】
2006506375.tif 000038
（式中、Ｗ1及びＺは式（Ｉ）と同義である）で示される化合物を出発材料として使用し、
式（II）の化合物のアミン官能基を、当業者に周知の保護基ＰGで保護して、式（III）:
【化６】
2006506375.tif 000039
（式中、ＰGはtert−ブトキシカルボニル基又はフェノキシカルボニル基を表し、そしてＷ1及びＺは前記と同義である）で示される化合物を得、
この式（III）の化合物を、リチウムジイソプロピルアミドで、続いてジフェニルクロロリン酸で処理し、式（IV）：
【化７】
2006506375.tif 000040
（式中、ＰG、Ｗ1及びＺは上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（IV）の化合物を、ビス(トリフェニルホスフィン）塩化パラジウムの存在下、式(Ｖ)：
【化８】
2006506375.tif 000041
で示される化合物で処理して式（VI）：
【化９】
2006506375.tif 000042
（式中、ＰG、Ｗ1及びＺは上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（VI）の化合物を：
●  不活性雰囲気下、ジメチルアセチレンジカルボキシラートで処理して、式（VII）：
【化１０】
2006506375.tif 000043
（式中、ＰG、Ｗ1及びＺは上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（VII）の化合物を：
◆  Ｎ−ブロモスクシンイミド及び過酸化ベンゾイルで処理して、式（VIII)：
【化１１】
2006506375.tif 000044
（式中、ＰG、Ｗ1及びＺは上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（VIII)の化合物を、塩酸の作用に付して、式（IX）：
【化１２】
2006506375.tif 000045
（式中、Ｗ1及びＺは上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（IX）で示される化合物を、４−ジメチルアミノピリジンの存在下、ジ−tert−ブチル−ジカルボナートの作用に付して、式（Ｘ）：
【化１３】
2006506375.tif 000046
（式中、
【化１４】
2006506375.tif 000047
は単結合又は二重結合を表し、Ｂｏｃはtert−ブトキシカルボニル基を表し、そしてＷ1及びＺは上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（Ｘ）の化合物を、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンの作用に付して、式（XI)：
【化１５】
2006506375.tif 000048
（式中、Ｂｏｃ、Ｗ1及びＺは上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（XI)の化合物を、ナトリウムメタノラートの作用に付し、次に加水分解して、式（XII)：
【化１６】
2006506375.tif 000049
（式中、Ｂｏｃ、Ｗ1及びＺは上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（XII)の化合物を、式（XIII）：
【化１７】
2006506375.tif 000050
（式中、Ｒ3、Ｒ4及びｎは式（Ｉ）と同義である）で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である、式（I/a)：
【化１８】
2006506375.tif 000051
（式中、Ｂｏｃ、Ｒ3、Ｒ4、Ｗ1、Ｚ及びｎは上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（I/a)の化合物を、場合により、式（VIII)の化合物と同じ反応条件に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である、式（I/ｂ）：
【化１９】
2006506375.tif 000052
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｗ1、Ｚ及びｎは上記と同義である）で示される化合物を得るか、又は、
この式（VII）の化合物を：
◆式（Ｘ）の化合物と同じ反応条件に付して、式（XIV)：
【化２０】
2006506375.tif 000053
（式中、ＰG、Ｗ1及びＺは上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（XIV)の化合物を、式（XII)の化合物と同じ反応条件に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である、式（I/c)：
【化２１】
2006506375.tif 000054
（式中、ＰG、Ｒ3、Ｒ4、Ｗ1、Ｚ及びｎは上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（I/c)の化合物を：
■  場合により、ギ酸の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である、式（I/d）及び（I/e)：
【化２２】
2006506375.tif 000055
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｗ1、Ｚ及びｎは上記と同義である）で示される化合物を得るか、又は
この式（I/c)の化合物を：
■  場合により、式（XV)：
【化２３】
2006506375.tif 000056
（式中、Ｇは離脱基を表し、そしてＲ8aは水素原子以外の式（Ｉ）のＲ8と同じ定義を有する）で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である、式（I/f）：
【化２４】
2006506375.tif 000057
（式中、ＰG、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8a、Ｗ1、Ｚ及びｎは上記と同義である）で示される化合物を得、
式（I/f)の化合物のアミン官能基を、場合により、従来の有機合成法に従って脱保護し、式（Ｉ）の化合物の特定な化合物である、式（I/g)：
【化２５】
2006506375.tif 000058
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8a、Ｗ1、Ｚ及びｎは上記と同義である）で示される化合物を得、
式（I/ｂ）、（I/d）及び（I/g)の化合物は、式（I/h)：
【化２６】
2006506375.tif 000059
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｗ1、Ｚ及びｎは上記と同義である）で示される化合物を構成し、
この式（I/h)の化合物を、場合により、式（XVI）：
【化２７】
2006506375.tif 000060
（式中、Ｒ1aは水素原子以外の式（Ｉ）のＲ1と同じ定義を有し、そしてＧは上記と同義である）で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である、式(I/i)：
【化２８】
2006506375.tif 000061
（式中、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｗ1、Ｚ及びｎは上記と同義である）を得るか、或いは
この式（VI）の化合物を：
●  Ｎ−メチルマレイミドで処理して、式（XVII）：
【化２９】
2006506375.tif 000062
（式中、ＰG、Ｗ1及びＺは上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（XVII）の化合物を、式（VII）の化合物と同じ反応条件に付して、式（XVIII):
【化３０】
2006506375.tif 000063
（式中、ＰG、Ｗ1及びＺは上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（XVIII)の化合物を、式（XII)の化合物と同じ反応条件に付して、上記記載の式（I/d）の化合物を得、
式（I/a)〜(I/i)の化合物は、式（Ｉ）の化合物の全体を構成し、この化合物を、もし適切であれば、従来の精製技術に従って精製し、もし所望であれば、従来の分離技術に従ってそれらの異なる異性体に分離してもよく、もし所望であれば、Ｎ−オキシドに変換し、適切であれば、薬学的に許容されうる酸又は塩基とのそれらの付加塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項１２】
活性成分として、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の少なくとも１個の化合物を、そのまま又は１個以上の薬学的に許容されうる不活性で非毒性の賦形剤もしくは担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１３】
癌の処置において医薬として有用である、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
式（Ｘ）、（XI)及び（XIV）：
【化３１】
2006506375.tif 000064
で示される、式（Ｉ）の化合物の合成中間体として使用するための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ベンゾール〔ｅ〕〔１，４〕オキサジノ〔３，２−ｇ〕イソインドール化合物、それらの製造方法、及びそれらを含有する医薬組成物に関する。本発明の化合物は、抗腫瘍活性を有するため、治療用途において有用である。
【０００２】
文献においては、J. Pharm. Sciences, 1974, 63(8), pp 1314-1316に、抗腫瘍特性を持つベンズオキサジノキノリン化合物の合成が記載されている。ヨーロッパ特許出願第０８４１３３７号は、置換７，１２−ジオキサベンゾ〔ａ〕アントラセン化合物について特許請求をし、その抗癌特性について記載している。
【０００３】
本発明の化合物の新規性は、それらの構造と抗腫瘍剤としての使用との両方に見出される。それらの生物学的利用能も、また従来技術の化合物と比較して明らかに優れている。
【０００４】
本発明は、より詳細には、式（Ｉ）：
【０００５】
【化３２】
2006506375.tif 000003
【０００６】
｛式中、
●  Ｗ1は、それが結合している炭素原子と一緒に、フェニル基またはピリジル基を表し、
●  Ｚは、水素、ハロゲン、並びに直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖状でも分岐鎖状でもよい）、アリールオキシ、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（ここで、アルコキシ部分は直鎖状でも分岐鎖状でもよい）、ヒドロキシ及び直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基から選択される基を表し、
●  Ｒ1は、水素、並びに直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖状でも分岐鎖状でもよい）及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5基から選択される基を表すか、或いはハロゲン、並びにシアノ、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ6基から選択される１個以上の同一又は異なる基によって置換されている直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖を表し、
ここで：
⇒  Ｒ5は、水素、並びに直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖状でも分岐鎖状でもよい）及びアリールオキシ基から選択される基を表し、
⇒  Ｒ6及びＲ7は、同一又は異なっていてもよく、各々は、水素、並びに直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール及びアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は直鎖状でも分岐鎖状でもよい）から選択される基を表すか、或いは
Ｒ6＋Ｒ7は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、５個又は６個の環員を有し、そして場合により、酸素及び窒素から選択される第２のヘテロ原子を環系に含んでいる、単環式ヘテロ環を形成し、
●  Ｒ2は、水素原子又は式：−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−Ｒ8で示される基を表し、ここで：
Ｒ8は、水素、並びに直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖状でも分岐鎖状でもよい）、−Ｓ（Ｏ）t−Ｒ6（ここで、Ｒ6は前記と同義であり、ｔは０〜２までの整数を表す）及びＴ1−Ｒ9基〔ここで、Ｔ1は直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖を表し、そしてＲ9はハロゲン、シアノ、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7（ここで、Ｒ6及びＲ7は前記と同義である）から選択される基を表す〕から選択される基を表し、
●  Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なっていてもよく、各々は、互いに独立して、水素、並びに直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール及びアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は直鎖状でも分岐鎖状でもよい）から選択される基を表すか、或いは、
Ｒ3及びＲ4は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、５個又は６個の環員を有し、場合により、酸素及び窒素から選択される第２のヘテロ原子を環系に含んでいる、単環式ヘテロ環を形成し、
●  ｎは、１〜６までの整数を表す｝で示される化合物、
それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容されうる酸又は塩基とのその付加塩
〔ここで、「アリール」は、フェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル又はインダニル基を意味すると理解され、それらの各基は、ハロゲン、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル、ヒドロキシ、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、及びアミノ（１又は２個の直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で場合により置換されている）から選択される１個以上の同一又は異なる基で、場合により置換されている〕に関する。
【０００７】
薬学的に許容されうる酸として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等を、非限定的な例として挙げることができる。
【０００８】
薬学的に許容されうる塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン等を、非限定的な例として挙げることができる。
【０００９】
本発明の好ましい化合物は、式（ＩＡ）:
【００１０】
【化３３】
2006506375.tif 000004
【００１１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｗ1、Ｚ及びｎは式（Ｉ）と同義である）に更に特別に対応する式（Ｉ）の化合物である。
【００１２】
第２の有利な実施態様に従って、本発明の好ましい化合物は、式（ＩＢ）：
【００１３】
【化３４】
2006506375.tif 000005
【００１４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ及びｎは上記と同義である）に更に特別に対応する式（Ｉ）の化合物である。
【００１５】
第３の有利な実施態様に従って、本発明の好ましい化合物は、式（ＩＣ）：
【００１６】
【化３５】
2006506375.tif 000006
【００１７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ及びｎは上記と同義である）に更に特別に対応する、式（Ｉ）の化合物である。
【００１８】
興味ある１つの実施態様において、本発明による好ましい基Ｚは、水素原子である。
【００１９】
興味ある別の実施態様において、本発明による好ましい基Ｒ1は、水素原子及び基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5（ここで、Ｒ5が更に特別には水素原子を表している）である。
【００２０】
有利には、本発明による好ましい基Ｒ2は、水素原子及び基−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−Ｒ8（ここで、Ｒ8が更に特別には水素原子を表している）である。
【００２１】
大変に有利には、本発明の好ましい化合物は、ｎが整数２を表す化合物である。
【００２２】
特に有利には、本発明による好ましい基Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なってもよく、各々は互いに独立して、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す。
【００２３】
本発明による特に好ましい化合物は下記である：
２−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−５−ヒドロキシベンゾ〔ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕フェノキサジン−１，３−ジオン、
２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−５−ヒドロキシベンゾ〔ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕フェノキサジン−１，３−ジオン、
２−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ〔ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕フェノキサジン−８−カルバルデヒド−１，３−ジオン、
２−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−５−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ〔ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕−フェノキサジン−１，３−ジオン、
２−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−５−（２−ヒドロキシエチルメタンスルホナート）ベンゾ〔ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕フェノキサジン−１，３−ジオン、
２−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−５−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ〔ｅ〕ピリド〔２′，３′：５，６〕〔１，４〕−オキサジノ〔３，２−ｇ〕イソインドール−１，３−ジオン。
【００２４】
好ましい化合物の、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容されうる酸又は塩基との付加塩は、本発明に不可欠な部分を形成する。
【００２５】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
【００２６】
【化３６】
2006506375.tif 000007
【００２７】
（式中、Ｗ1及びＺは式（Ｉ）と同義である）で示される化合物を出発材料として使用し、
式（II）の化合物のアミン官能基を、当業者に周知の保護基ＰGで保護して、式（III）：
【００２８】
【化３７】
2006506375.tif 000008
【００２９】
（式中、ＰGはtert−ブトキシカルボニル又はフェノキシカルボニル基を表し、そしてＷ1及びＺは前記と同義である）で示される化合物を得、
この式（III）の化合物を、リチウムジイソプロピルアミドで、続いてジフェニルクロロリン酸で処理し、式（IV）：
【００３０】
【化３８】
2006506375.tif 000009
【００３１】
（式中、ＰG、Ｗ1及びＺは上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（IV）の化合物を、ビス(トリフェニルホスフィン）塩化パラジウムの存在下、式(Ｖ)：
【００３２】
【化３９】
2006506375.tif 000010
【００３３】
で示される化合物で処理して式（VI）：
【００３４】
【化４０】
2006506375.tif 000011
【００３５】
（式中、ＰG、Ｗ1及びＺは上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（VI）の化合物を：
●  不活性雰囲気下、ジメチルアセチレンジカルボキシラートで処理して、式（VII）：
【００３６】
【化４１】
2006506375.tif 000012
【００３７】
（式中、ＰG、Ｗ1及びＺは上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（VII）の化合物を：
◆  Ｎ−ブロモスクシンイミド及び過酸化ベンゾイルで処理して、式（VIII)：
【００３８】
【化４２】
2006506375.tif 000013
【００３９】
（式中、ＰG、Ｗ1及びＺは上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（VIII)の化合物を、塩酸の作用に付して、式（IX）：
【００４０】
【化４３】
2006506375.tif 000014
【００４１】
（式中、Ｗ1及びＺは上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（IX）で示される化合物を、４−ジメチルアミノピリジンの存在下、ジ−tert−ブチル−ジカルボナートの作用に付して、式（Ｘ）：
【００４２】
【化４４】
2006506375.tif 000015
【００４３】
（式中、
【００４４】
【化４５】
2006506375.tif 000016
【００４５】
は、単結合又は二重結合を表し、Ｂｏｃはtert−ブトキシカルボニル基を表し、そしてＷ1及びＺは上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（Ｘ）の化合物を、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンの作用に付して、式（XI)：
【００４６】
【化４６】
2006506375.tif 000017
【００４７】
（式中、Ｂｏｃ、Ｗ1及びＺは上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（XI)を、ナトリウムメタノラートの作用に付し、次に加水分解して、式（XII)：
【００４８】
【化４７】
2006506375.tif 000018
【００４９】
（式中、Ｂｏｃ、Ｗ1及びＺは上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（XII)の化合物を、式（XIII）：
【００５０】
【化４８】
2006506375.tif 000019
【００５１】
（式中、Ｒ3、Ｒ4及びｎは式（Ｉ）と同義である）で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である、式（I/a)：
【００５２】
【化４９】
2006506375.tif 000020
【００５３】
（式中、Ｂｏｃ、Ｒ3、Ｒ4、Ｗ1、Ｚ及びｎは上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（I/a)の化合物を、場合により、式（VIII)の化合物と同じ反応条件に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である、式（I/ｂ）：
【００５４】
【化５０】
2006506375.tif 000021
【００５５】
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｗ1、Ｚ及びｎは上記と同義である）で示される化合物を得るか、又は
この式（VII)の化合物を：
◆式（Ｘ）の化合物と同じ反応条件に付して、式（XIV)：
【００５６】
【化５１】
2006506375.tif 000022
【００５７】
（式中、ＰG、Ｗ1及びＺは上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（XIV)の化合物を、式（XII)の化合物と同じ反応条件に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である、式（I/c)：
【００５８】
【化５２】
2006506375.tif 000023
【００５９】
（式中、ＰG、Ｒ3、Ｒ4、Ｗ1、Ｚ及びｎは上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（I/c)の化合物を：
■  場合により、ギ酸の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である、式（I/d）及び（I/e)：
【００６０】
【化５３】
2006506375.tif 000024
【００６１】
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｗ1、Ｚ及びｎは上記と同義である）で示される化合物を得るか、又は
この式（I/c)の化合物を：
■  場合により、式（XV)：
【００６２】
【化５４】
2006506375.tif 000025
【００６３】
（式中、Ｇは離脱基を表し、そしてＲ8aは水素原子以外の式（Ｉ）のＲ8と同じ定義を有する）で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である、式（I/f）：
【００６４】
【化５５】
2006506375.tif 000026
【００６５】
（式中、ＰG、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8a、Ｗ1、Ｚ及びｎは上記と同義である）で示される化合物を得、
式（Ｉ／ｆ）の化合物のアミン官能基を、場合により、従来の有機合成法に従って脱保護し、式（Ｉ）の化合物の特定な化合物である、式（I/g)：
【００６６】
【化５６】
2006506375.tif 000027
【００６７】
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8a、Ｗ1、Ｚ及びｎは上記と同義である）で示される化合物を得、
式（I/ｂ）、（I/d）及び（I/g)の化合物は、式（I/h)：
【００６８】
【化５７】
2006506375.tif 000028
【００６９】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｗ1、Ｚ及びｎは上記と同義である）で示される化合物を構成し、
この式（I/h)の化合物を、場合により、式（XVI）：
【００７０】
【化５８】
2006506375.tif 000029
【００７１】
（式中、Ｒ1aは水素原子以外の式（Ｉ）のＲ1と同じ定義を有し、そしてＧは上記と同義である）で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である、式(I/i)：
【００７２】
【化５９】
2006506375.tif 000030
【００７３】
（式中、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｗ1、Ｚ及びｎは上記と同義である）を得るか、或いは
この式（VI)の化合物を：
●  Ｎ−メチルマレイミドで処理して、式（XVII）：
【００７４】
【化６０】
2006506375.tif 000031
【００７５】
（式中、ＰG、Ｗ1及びＺは上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（XVII）の化合物を、式（VII）の化合物と同じ反応条件に付して、式（XVIII)：
【００７６】
【化６１】
2006506375.tif 000032
【００７７】
（式中、ＰG、Ｗ1及びＺは上記と同義である）で示される化合物を得、この式（XVIII)の化合物を、式（XII)の化合物と同じ反応条件に付して、上記記載の式（I/d)の化合物を得、
式(I/a)〜(I/i)の化合物は、式（Ｉ）の化合物の全体を構成し、この化合物を、もし適切であれば、従来の精製技術に従って精製し、もし所望であれば、従来の分離技術に従ってそれらの異なる異性体に分離してもよく、もし所望であれば、Ｎ−オキシドに変換し、適切であれば、薬学的に許容されうる酸又は塩基とのそれらの付加塩に変換することを特徴とする方法にも及ぶ。
【００７８】
本発明はまた、式（Ｘ）、（XI)、及び（XIV)の化合物にも関し、それらは、式（Ｉ）の化合物の製造において使用するための合成中間体である。
【００７９】
式（II）、(Ｖ)、（XIII）、（XV)、及び（XVI）の化合物は、市販の化合物か、又は当業者が容易に利用可能な有機合成の方法に従って得られる化合物のいずれかである。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物は、有用な薬理学的特性を有する。それらは、白血病細胞株だけでなく充実性腫瘍に対しても優れたインビトロ細胞毒性を有し、また細胞周期に対する活性も有し、白血病モデルに対してインビボで活性である。それらの特性により、それらを抗腫瘍剤として治療用に使用することが可能である。
【００８１】
本発明の化合物によって処置可能な癌の種類の中で、下記を非限定的な例として挙げることができる：腺癌及び癌腫、肉腫、神経膠腫及び白血病。
【００８２】
本発明は、また、式（Ｉ）で示される生成物、それらの鏡像異性体若しくはジアステロ異性体又はそれらのＮ−オキシド、或いは塩基又は酸との薬学的に許容されうるその付加塩の一つを、そのままで又は１つ以上の不活性で非毒性の賦形剤若しくは担体と組み合わせて含む医薬組成物にも関する。
【００８３】
本発明の医薬組成物として、更に特別には、経口、非経口、経鼻、直腸内、舌下、眼、呼吸器投与に適したもの、特に、錠剤若しくは糖衣錠、舌下錠、サッシュ、パケット、ゼラチンカプセル剤、グロセット（glossettes）、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、真皮ゲル剤、注射用若しくは飲用製剤、エアロゾル剤、点眼剤、又は点鼻剤等を挙げることができる。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的特徴的な特性の観点から、前記化合物を含む医薬組成物は、活性成分として、このように癌の処置において特に有用である。
【００８５】
有用な用量は、患者の年齢及び体重、投与経路、治療適応症及び関連する処置の性質によって異なり、１日当たり０．１mg〜４００mgに変えることができ、これを１回又は数回に分けて投与する。
【００８６】
下記の実施例は本発明を説明するが、本発明をいかようにも制限するものではない。使用される出発物質は既知の生成物であるか、又は既知の方法に従って調製される。
【００８７】
実施例に記載された化合物の構造は、通常の分光分析技術（赤外線、核磁気共鳴分析法，質量分析法等）に従って測定された。
【００８８】
調製Ａ：  tert−ブチル３−〔（ジフェノキシホスホリル）オキシ〕−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−カルボキシラート
工程Ａ：  tert−ブチル２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３−オン−４−カルボキシラート
不活性雰囲気下、２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３−オン  ７３mmolを、４−ジメチルアミノピリジン３．６５mmol及びジ−tert−ブチルジカルボナート８０mmolの存在下、アセトニトリル１００mlに溶解した。混合物を４時間撹拌した。濃縮した後、残渣を酢酸エチルに取った。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：８／２）で精製した後、目的生成物を単離した。
融点：７２℃。
IR (KBr)：νC=O = 1713, 1779 cm-1；νCOC = 1148 cm-1。
質量スペクトラム：m/z 250 (M + 1)。
【００８９】
工程Ｂ：  tert−ブチル３−〔（ジフェノキシホスホリル）オキシ〕−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−カルボキシラート
無水雰囲気下、ＴＭＥＤＡ  １２mmolを、無水ＴＨＦ  ５０ml中の上記工程Ａで得た生成物１０mmolの溶液に加えた。溶液を−７８℃に冷却した後、２M  ＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ溶液中）１２mmolを滴加した。２時間撹拌した後、クロロリン酸ジフェニル１２mmolを反応混合物に滴加し、それを−７８℃で更に２時間保持した。周囲温度に戻した後、溶液を加水分解し、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：９／１）で精製した後、目的生成物を単離した。
融点：６４℃。
IR (KBr)：νC=O = 1732 cm-1；νP=O = 1313 cm-1。
質量スペクトラム：m/z 482 (M + 1)。
【００９０】
調製Ｂ：  フェニル３−〔（ジフェノキシホスホリル）オキシ〕−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕〔１，４〕オキサジン−４−カルボキシラート
【００９１】
工程Ａ：  フェニル２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕〔１，４〕オキサジン−３−オン−４−カルボキシラート
無水雰囲気下、テトラヒドロフラン５０ml中の２Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕〔１，４〕オキサジン−３−オン１０mmlの溶液を、−７８℃に冷却した。この温度で、ヘキサン中のn−ブチルリチウム１．６M溶液１１mmolを滴加した。−７８℃で３０分間の接触時間の後、クロロギ酸フェニル１１mmolを滴加し、撹拌を更に２時間保持した。周囲温度に戻した後、溶液を加水分解し、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：８／２）で精製した後、目的生成物を単離した。
融点：９７℃
IR (KBr)：νC=O = 1717 cm-1 ；1803 cm-1。
質量スペクトラム：m/z 271 (M + 1)。
【００９２】
工程Ｂ：  フェニル３−〔（ジフェノキシホスホリル）オキシ〕−４Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕〔１，４〕オキサジン−４−カルボキシラート
目的生成物を、上記工程の化合物から出発して、調製Ａの工程Ｂに記載の手順に従って得た。
融点：８２℃。
IR (KBr): νC=O = 1749 cm-1；νP=O 1294 cm-1。
質量スペクトラム：m/z 503 (M + 1)。
【００９３】
調製Ｃ：  ８−（ピナコールボロニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカ−７−エン
【００９４】
工程Ａ：  ８−（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカ−７−エン
無水雰囲気下、ＴＨＦ／ヘプタンの混合物中のＬＤＡ  ６．４mmolの２M溶液を、ＴＨＦ８mlで希釈した。温度を−７８℃に下げ、次にＴＨＦ８mlに溶解した１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−８−オン６．４mmolをゆっくりと加えた。反応混合物をその温度で２時間撹拌し、ＴＨＦ８mlに溶解したＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド９．６mmolを加えた。−７８℃で１５分間撹拌した後、次に一晩周囲温度に戻し、混合物を濃縮した。中性アルミナゲル（石油エーテル／酢酸エチル：９５／５）で精製した後、目的生成物を単離した。
IR (NaCl film)：νC=O = 1692 cm-1；νSO2 1418 cm-1。
【００９５】
工程Ｂ：  ８−（ピナコールボロニル）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカ−７−エン
不活性雰囲気下、上記工程Ａで得た生成物０．７mmol、ピナコールボラン１．０５mmol、ビス(トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（II）０．０２８mmol、トリフェニルアリシン０．０８４mmol及びトリエチルアミン２．１mmolを、トルエン３ml中で混合し、次に８０℃で２時間加熱した。冷却した後、残渣を酢酸エチルに取り、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：９／１）で精製した後、目的生成物を単離した。
融点：５８℃。
IR (KBr)：νC=C = 1635 cm-1；νCOC = 1115, 1143 cm-1。
質量スペクトラム：m/z 267 (M + 1)。
【００９６】
実施例１：  ８−（tert−ブトキシカルボニル）−２−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ〔ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕フェノキサジン−１，３−ジオン
【００９７】
工程Ａ：  tert−ブチル３−（１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカ−７−エン−８−イル）−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−カルボキシラート
不活性雰囲気下、テトラヒドロフラン中の調製Ａの生成物１mmolの１M溶液及び５％ビス(トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（II)を、周囲温度で１０分間撹拌した。調製Ｃの生成物１．５mmol、エタノール数滴及び２M炭酸ナトリウム水溶液２mmolを、反応混合物に加え、それを次に１時間還流した。冷却し、加水分解した後、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：６／４）で精製した後、目的生成物を単離した。
融点：９２〜９３℃。
IR (KBr)：νC=O = 1711 cm-1；νCOC = 1113, 1163 cm-1。
質量スペクトラム：m/z 372 (M + 1)。
【００９８】
工程Ｂ：  ジメチル１２−（tert−ブトキシカルボニル）−３，３−（１，２−エチレンジオキシ）−１，２，３，４，４ａ，６ａ−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕フェノキサジン−５，６−ジカルボキシラート
密閉系で、上記工程Ａで得た生成物８mmol及びジメチルアセチレンジカルボキシラート４０mmolを、８０℃で２２時間撹拌した。シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：７／３）で精製した後、目的生成物を単離した。
融点：２３４〜２３５℃。
IR (KBr)：νC=O = 1728 cm-1；νCOC = 1152 cm-1。
質量スペクトラム：m/z 514 (M + 1)。
【００９９】
工程Ｃ：  ジメチル１２−（tert−ブトキシカルボニル）−３，３−（１，２−エチレンジオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕フェノキサジン−５，６−ジカルボキシラート
不活性雰囲気下、上記工程Ｂで得た生成物０．９２mmol及び蒸留した四塩化炭素２３ml中の再結晶したＮ−ブロモスクシンイミド２．７５mmolを、６０Ｗランプを使用し、過酸化ベンゾイルの触媒量の存在下で、１０分間加熱還流した。冷却後、溶液を濾過し、次に濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：６／４）で精製した後、目的生成物を単離した。
融点：＜５０℃。
IR (KBr)：νC=O = 1701, 1717, 1733 cm-1；νCOC = 1152, 1195 cm-1。
質量スペクトラム：m/z 512 (M + 1)。
【０１００】
工程Ｄ：  ジメチル３−オキソ−１，３，４，１２−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕フェノキサジン−５，６−ジカルボキシラート
１２M塩酸３mlを、エタノール３ml中に溶解した上記工程Ｃで得た生成物０．６mmolに滴加した。混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：５／５〜０／１０）で精製した後、目的生成物を単離した。
融点：２５０〜２５１℃。
IR (KBr)：νC=O = 1695, 1720 cm-1；νNH = 3430 cm-1。
質量スペクトラム：m/z 366 (M + 1)。
【０１０１】
工程Ｅ：  ジメチル１２−（tert−ブトキシカルボニル）−３−〔（tert−ブトキシカルボニル）オキシ〕−１，２−ジヒドロ−１２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕フェノキサジン−５，６−ジカルボキシラート
不活性雰囲気下、上記工程Ｄで得た化合物０．６９mmolを、テトラヒドロフラン１０mlに溶解した。４−ジメチル−アミノピリジン１．７３mmol及びジ−tert−ブチルジカルボナート１．７３mmolを加えた後、混合物を１２時間撹拌した。濃縮した後、残渣を酢酸エチルに取り、１M塩酸溶液で２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、目的生成物を得た。
IR (NaClフィルム)：νC=O = 1728, 1756 cm-1；νCOC = 1139 cm-1。
質量スペクトラム：m/z 568 (M + 1)。
【０１０２】
工程Ｆ：  ジメチル１２−（tert−ブトキシカルボニル）−３−〔（tert−ブトキシカルボニル）オキシ〕−１２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕フェノキサジン−５，６−ジカルボキシラート
不活性雰囲気下、上記工程Ｅで得た化合物０．６２mmolを、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン４．９６mmolの存在下、トルエン５mlに溶解し、混合物を９０℃で２４時間加熱した。冷却し、濃縮した後で、反応混合物をジクロロメタンに取り、８％水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：７／３）で精製した後、目的生成物を単離した。
融点：１０１〜１０２℃。
IR (KBr)：νC=O = 1731, 1739, 1756, 1766 cm-1；νCOC = 1149 cm-1。
質量スペクトラム：m/z 566 (M + 1)。
【０１０３】
工程Ｇ：  ジメチル１２−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−１２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕フェノキサジン−５，６−ジカルボキシラート
不活性雰囲気下、上記工程Ｆで得た化合物０．２８mmolを、ナトリウムメタノラート０．３４mmolの存在下、メタノール２mlに溶解した。混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。濃縮して加水分解した後、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：７／３）で精製した後、目的生成物を単離した。
融点：９０〜９１℃（分解）。
IR (KBr)：νC=O = 1722 cm-1；νCOC = 1152 cm-1；νNH = 3442 cm-1。
質量スペクトラム：m/z 466 (M + 1)。
【０１０４】
工程Ｈ：  ８−（tert−ブトキシカルボニル）−２−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ〔ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕−フェノキサジン−１，３−ジオン
不活性雰囲気下、上記工程Ｇで得た化合物０．２６mmolを、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン４ml中で、１００℃で７時間加熱した。冷却した後、過剰量のジアミンを蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）で精製した後、目的生成物を単離した。
融点：１９０℃（分解）。
IR (KBr)：νC=O = 1705, 1762 cm-1；νCO = 1249 cm-1；νOH = 3446 cm-1。
質量スペクトラム：m/z 490.5 (M + 1)。
【０１０５】
実施例２：  ２−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−５−ヒドロキシベンゾ〔ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕フェノキサジン−１，３−ジオン塩酸塩
１２M塩酸３mlを、エタノール４mLに溶解した実施例１の化合物０．２mmolに滴加した。反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、次に濃縮した。ジエチルエーテルを加えて、沈殿物が形成され、それを濾取して、目的生成物を得た。
IR (KBr)：νC=O = 1686, 1744 cm-1；νNH, OH = 3431 cm-1。
質量スペクトラム：m/z 390 (M + 1)。
【０１０６】
実施例３：  ８−（tert−ブトキシカルボニル）−２−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ〔ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕フェノキサジン−１，３−ジオン
【０１０７】
工程Ａ：  ジメチル１２−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕フェノキサジン−５，６−ジカルボキシラート
目的生成物を、実施例１の工程Ｂの化合物から出発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って得た。
融点：８７〜８８℃。
IR (KBr)：νC=O = 1725 cm-1；νOH = 3440 cm-1。
質量スペクトラム：m/z 510 (M + 1)。
【０１０８】
工程Ｂ：  ８−（tert−ブトキシカルボニル）−２−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ〔ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕フェノキサジン−１，３−ジオン
目的生成物を、上記工程Ａの化合物から出発して、実施例１の工程Ｈに記載の手順に従って得た。
融点：＞８０℃（分解）。
IR (KBr)：νC=O = 1707, 1763 cm-1；νOH = 3447 cm-1。
質量スペクトラム：m/z 534 (M + 1)。
【０１０９】
実施例４：  ８−（tert−ブトキシカルボニル）−２−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−５−｛２−〔（メチルスルホニル）オキシ〕エトキシ｝−２，３−ジヒドロベンゾ〔ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕フェノキサジン−１，３−ジオン
不活性雰囲気下、トリエチルアミン０．９３mmol及び次に塩化メシル０．９３mmolを、ジクロロメタン３mL中の実施例３の化合物０．０６mmolの溶液に、０℃にて加えた。撹拌を０℃で８時間維持した。周囲温度で溶液を加水分解し、次にジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）で精製した後、目的生成物を単離した。
融点：７０〜８０℃（ガム）。
IR (KBr)：νC=O = 1707, 1763 cm-1。
質量スペクトラム：m/z 612 (M + 1)。
【０１１０】
実施例５：  ２−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−５−｛２−〔（メチルスルホニル）オキシ〕エトキシ｝−１，２，３，８−テトラヒドロベンゾ〔ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕フェノキサジン−１，３−ジオン
実施例４の化合物０．０３mmolを、ギ酸１mLに溶解し、周囲温度で３時間撹拌した。濃縮した後、残渣をジクロロメタンに取り、２M炭酸ナトリウム溶液で、次に水で洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９／１）で精製した後、目的生成物を単離した。
IR (KBr)：νC=O = 1686, 1702 cm-1；νNH = 3432 cm-1。
質量スペクトラム：m/z 512 (M + 1)。
【０１１１】
実施例６：  ２−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−５−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ−〔ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕フェノキサジン−１，３−ジオン
目的生成物を、実施例３の化合物から出発して、実施例５の手順に従って得た。
融点：２１６℃（ガム）。
IR (KBr)：νC=O = 1690, 1741 cm-1；νNH = 3427 cm-1。
質量スペクトラム：m/z 434 (M + 1)。
【０１１２】
実施例７：  ８−（ホルミル）−２−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−５−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ〔ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕フェノキサジン−１，３−ジオン
目的生成物を、実施例６のシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製の過程で得た。
融点：２０２℃。
IR (KBr)：νC=O = 1693, 1732 cm-1；νNH = 3428 cm-1。
質量スペクトラム：m/z 462 (M + 1)。
【０１１３】
実施例８：  ８−（フェノキシカルボニル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕ピリド〔２′，３′：５，６〕〔１，４〕オキサジノ〔３，２−ｇ〕イソインドール−１，３−ジオン
【０１１４】
工程Ａ：  フェニル３−（１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカ−７−エン−８−イル）−４Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕〔１，４〕オキサジン−４−カルボキシラート
目的生成物を、調製Ｂの化合物から出発して、実施例１の工程Ａの手順に従って得た。
IR (KBr)：νC=O = 1741 cm-1；νＣＯＣ = 1111, 1197 cm-1。
質量スペクトラム：m/z 393 (M + 1)。
【０１１５】
工程Ｂ：  ８−（フェノキシカルボニル）−５，５−（１，２−エチレンジオキシ）−２−メチル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，６，７，１３ａ，１３ｂ−デカヒドロベンゾ〔ｅ〕ピリド〔２′，３′：５，６〕〔１，４〕オキサジノ〔３，２−ｇ〕イソインドール−１，３−ジオン
密閉系で、上記工程Ａで得た生成物１mmol及びＮ−メチルマレイミド３mmolを、トルエン数滴の存在下、９５℃で２時間撹拌した。シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：６／４）で精製した後、目的生成物を単離した。
融点：１５０℃（ガム）。
IR (KBr)：νC=O = 1701, 1786 cm-1。
質量スペクトラム：m/z 504 (M + 1)。
【０１１６】
工程Ｃ：  ８−（フェノキシカルボニル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕ピリド〔２′，３′：５，６〕〔１，４〕オキサジノ〔３，２−ｇ〕イソインドール−１，３−ジオン
目的生成物を、上記工程Ｂの化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：２５０℃（ガム）。
IR (KBr)：νC=O = 1707, 1752 cm-1；νCOC = 1191 cm-1；OH = 3463 cm-1。
質量スペクトラム：m/z 498 (M + 1)。
【０１１７】
実施例９：  ２−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−５−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ〔ｅ〕ピリド〔２′，３′：５，６〕〔１，４〕オキサジノ〔３，２−ｇ〕イソインドール−１，３−ジオン
目的生成物を、実施例８の化合物から出発して、実施例１の工程Ｈに記載の手順に従って得た。
質量スペクトラム：m/z 435 (M + 1)。
【０１１８】
実施例１０：  ８−（tert−ブトキシカルボニル）−２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ〔ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕フェノキサジン−１，３−ジオン
目的生成物を、実施例１の工程Ｇの化合物及びＮ，Ｎ−ジエチルエチレン−ジアミンから出発して、実施例１の工程Ｈに記載の手順に従って得た。
【０１１９】
実施例１１：  ２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−５−ヒドロキシベンゾ〔ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕フェノキサジンー１，３−ジオン
目的生成物を、実施例１０の化合物から出発して、実施例２の手順に従って得た。
【０１２０】
本発明化合物の薬理学的研究
実施例１２：  インビトロ活性
Ｌ１２１０マウス白血病
Ｌ１２１０マウス白血病をインビトロで使用した。細胞を、１０％ウシ胎児血清、グルタミン２mM、ペニシリン５０単位/ml、ストレプトマイシン５０μg/ml及びヘペス１０mM、ｐＨ＝７．４を含む、ＲＰＭＩ  １６４０完全培地中で培養した。細胞をマイクロプレート上に分配し、細胞毒性化合物に、４回の倍増期間又は４８時間、暴露した。次に生存している細胞の数を、比色定量アッセイのミクロ培養テトラゾリウムアッセイ（Microculture Tetrazolium Assay）(J. Carmichelら、Cancer Res.;47, 939-942 (1987)) により測定した。結果を、処理した細胞の増殖を５０％阻害する細胞毒性剤の濃度である、ＩＣ50で表した。本発明の全ての化合物は、この細胞株に対して良好な細胞毒性を示す。一例として、実施例２の化合物は、Ｌ１２１０に対してＩＣ50値は０．２５μＭである。
【０１２１】
ヒト細胞株
本発明の化合物を、充実性腫瘍に由来するヒト細胞株でも試験し、培養期間を２日間ではなく４日間にして、Ｌ１２１０マウス白血病について記載されたものと同様の試験手順に従って行った。説明の一つとして、実施例２の化合物は、ＩＣ50値がＤＵ１４５前立腺がんに対して０．２７μＭを、Ａ５４９非小細胞肺がんに対して０．１６μＭを、ＨＴ−２９結腸がんに対して０．６μＭを、及びＫＢ−３−１表皮がんに対して０．２６μＭを示している。
【０１２２】
それらの種々結果は、本発明の化合物の白血病及び充実性腫瘍に対する強力な抗腫瘍潜在能力を明確に示している。
【０１２３】
実施例１３：  細胞周期に対する活性
Ｌ１２１０細胞を、異なる濃度の試験化合物の存在下、３７℃で２１時間インキュベートした。次に細胞を、７０％（ｖ/ｖ）エタノールを用いて固定し、ＰＢＳ中で２回洗浄し、ＲＮＡｓｅ  １００μg/ml及びヨウ化プロピジウム５０μg/mlを含むＰＢＳ中、２０℃で３０分間インキュベートした。結果は、対照と比較して（対照：２０％）、２１時間後にＧ２＋Ｍ相に滞留した細胞の百分率で表した。本発明の化合物は、２１時間後にＧ２＋Ｍ相において少なくとも８０％の細胞の滞留をもたらした２．５μＭ未満の濃度について特に興味深い。
【０１２４】
実施例１４：  インビボ活性
Ｐ３８８白血病に対する抗腫瘍活性
細胞株Ｐ３８８（マウス白血病）は、National Cancer Institute (Frederick、米国)より提供された。腫瘍細胞（１０6細胞）を、雌Ｂ６Ｄ２Ｆ１マウス（Iffa-Credo、フランス）の腹腔内に０日目に接種した。体重１８〜２０ｇの６匹のマウスを、試験群ごとに使用した。生成物を、１日目に腹腔内経路で投与した。
抗腫瘍活性を％Ｔ／Ｃとして表した。
【０１２５】
【数１】
2006506375.tif 000033
【０１２６】
得られた結果はＰ３８８白血病モデルにおいて優れたインビボ活性を表し、５０mg／kgの投与量でＴ／Ｃ＝２１０％であり、化合物の低毒性と共に、優れた治療係数を示した。
【０１２７】
実施例１５：医薬組成物：注射剤
実施例２の化合物                                  １０mg
注射剤調製用蒸留水                                ２５ml
【国際調査報告】
2006506375.tif 000065
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2006506375.tif 000069
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