(57)【要約】本発明は、プロテアーゼ阻害剤、特に、カテプシンＳの阻害剤として、およびアテローム性領域における多くの疾患および喘息およびアレルギー反応のような肺疾患の予防に有用な式（Ｉ）：    【化１】2006505526.tif 000117で示される４−アミノ−アゼパン−３−オンに関する。
2006505526.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カテプシンＳを阻害することによる疾患の治療方法であって、有効量の少なくとも１つの式Ｉ：
【化１】
2006505526.tif 000106
［式中：
Ｒ１は、
【化２】
2006505526.tif 000107
であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９Ｃ（Ｓ）−、Ｒ９ＳＯ２−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｓ）−、Ｒ９（Ｒ１１）ＮＳＯ２−、
【化３】
2006505526.tif 000108
であり；
Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルケニルＣ０−６アルキル、Ｃ５−８ビシクロアルキルＣ０−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＨｅｔＣ０−６アルキル、ＡｒＣ０−６アルキル、Ａｒ−ＡｒＣ０−６アルキル、Ａｒ−ＨｅｔＣ０−６アルキル、Ｈｅｔ−ＡｒＣ０−６アルキルまたはＨｅｔ−ＨｅｔＣ０−６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５Ｃ（Ｓ）−、Ｒ５ＳＯ２−、Ｒ５ＮＳＯ２−、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ５Ｒ１２ＮＣ（Ｏ）−またはＲ５Ｒ１２ＮＣ（Ｓ）−であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−ＡｒＣ０−６アルキル、Ａｒ−ＨｅｔＣ０−６アルキル、Ｈｅｔ−ＡｒＣ０−６アルキル、Ｈｅｔ−ＨｅｔＣ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１０ＳＯ２−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｒ１３ＮＣ（Ｏ）−またはＲ１０Ｒ１３ＮＣ（Ｓ）−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＨｅｔＣ０−６アルキルまたはＡｒＣ０−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ’’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ’’’は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ２、Ｓ、またはＯであり；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を、そのまままたは医薬上許容される処方で、該治療を必要とする哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項２】
式中：
Ｒ１が
【化４】
2006505526.tif 000109
であり；
Ｒ２が、Ｒ９ＳＯ２Ｒ９ＯＣ（Ｏ）−またはＲ９Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ３が、Ｃ５−７シクロアルキルＣ１−２アルキル、Ｃ４−５シクロアルケニルＣ１−２アルキル、Ｃ５−８ビシクロアルキルＣ１−２アルキルまたはＡｒ−ＨｅｔＣ０−６アルキルであり；
Ｒ４が、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−またはＲ５ＳＯ２−であり；
Ｒ５が、非置換または置換フラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピロリル、ピペラジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピラゾロ［５，１−ｃ］ピリミジニル、トリアゾゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、フェニル、ピリジニル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェネイルまたは非置換もしくはＣ１−２アルキル置換ピラゾロ［５，１−ｃ］トリアジニルであり；
Ｒ９が、ＨｅｔＣ０−６アルキル、ＡｒＣ０−６アルキルまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ’が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ’’が、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ’’’が、Ｃ１−６アルキルである、
請求項１記載の方法。
【請求項３】
式Ｉ中：
Ｒ１が、
【化５】
2006505526.tif 000110
であり；
Ｒ２が、Ｒ９ＳＯ２Ｒ９ＯＣ（Ｏ）−またはＲ９Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ３が、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンテニルメチル、シクロペンテニルエチル、シクロヘキシルメチル、４−メチルシクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルプロプ−１−イル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−１イルメチルまたはインドール−２−イルメチルであり；
Ｒ４が、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−またはＲ５ＳＯ２−であり；
Ｒ５が、フラン−２−イル、フラン−３−イル、２−メチルフラン−３−イル、２，４−ジメチルフラン−３−イル、５−フェニルフラン−２−イル、５−（２−クロロフェニル）フラン−２−イル、５−（３−クロロフェニル）フラン−２−イル、５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イル、５−（４−フルオロフェニル）フラン−２−イル、５−（４−ヒドロキシフェニル）フラン−２−イル、５−（３−トリフルオロメチルフェニル）フラン−２−イル、５−（４−トリフルオロメチルフェニル）フラン−２−イル、５−（３−トリフルオロメチルフェニル）フラン−２−イル、５−（４−メチルフェニル）フラン−２−イル、５−（４−アセチルフェニル）フラン−２−イルまたは５−トリフルオロメチルフラン−２−イル；
テトラヒドロフラン−２−イルまたはテトラヒドロフラン−３−イル；
Ｎ−モルホリニル；
ピロール−２−イル；
ピペリジン−１−イルまたは４−メチルピペリジン−１−イル；
１Ｈ−ピラゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−２Ｈ−ピラゾール−２−イル、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−２−イル、１−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル；
イソオキサゾール−５−イル、３−メチルイソオキサゾール−４−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、５−メチルイソオキサゾール−４−イルまたは３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル；
チアゾール−２−イル、２−メチルチアゾール−２−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）チアゾール−４−イルまたは４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−イル；
４，７−ジメチルピラゾロ［５，１−ｃ］トリアジン−３−イル；
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−２−イル；
２，７−ジメチルピラゾール［５，１−ｃ］ピリミジン−６−イル；
３−フェニル−３Ｈ−｛１，２，３］トリアゾール−３−イル；
ピラジン−２−イルまたは５−メチルピラジン−２−イル；
１−Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルまたは１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；
ベンゾフラン−２−イル、５，６−ジメトキシベンゾフラン−２−イルまたは５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ベンゾフラン−２−イル；
チオフェン−３−イルまたはチオフェン−２−イル、５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−イル、５−メチルチオフェニル３−メチルチオフェン−２−イル；または３−エトキシチオフェン−２−イル；
フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イルまたは３−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル；
フェニル、４−メチルフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニルまたは４−アセチルフェニル；
ピリジン−２−イル；または
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イルまたは５−イソオキサゾール−３−イルチオフェン−２−イルであり；
Ｒ９が、ピリジン−２−イル、１−オキシピリジン−２−イル、フェニル、フラン−２−イルまたはメチルであり；
Ｒ’が、Ｈであり；
Ｒ’’が、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ’’’が、メチルである、
請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
式Ｉが構造式：
【化６】
2006505526.tif 000111
を有し、基Ｒ１〜Ｒ１３、Ｘ、Ｚ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’が、請求項１〜３の記載と同意義である、請求項１〜３いずれか１項記載の方法。
【請求項５】
式Ｉで示される化合物が：
モルホリン４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［１−メチルシクロペンチル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
モルホリン４−カルボン酸｛（Ｌ）−２−［１−メチルシクロペンチル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
モルホリン４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［１−メチルシクロヘキシル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
モルホリン４−カルボン酸｛（Ｌ）−２−［１−メチルシクロヘキシル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
フラン−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［１−メチルシクロヘキシル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
フラン−カルボン酸｛（Ｌ）−２−［１−メチルシクロヘキシル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
フラン−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［４−メチルシクロヘキシル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
フラン−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［ホモシクロペンチル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
モルホリン４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［ホモシクロペンチル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
フラン−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［シクロヘプチル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
モルホリン４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［シクロヘプチル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
フラン−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［シクロペンテニル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
フラン−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［トリプトファニル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
モルホリン４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（７，７−ジエチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−１−イル）−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
１Ｈ−ピラゾール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
チアゾール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−トリフルオロメチル−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
テトラヒドロフラン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
４，７−ジエチル−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
２，７−ジエチル−ピラゾロ［５，１−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
３−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−チアゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−２−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド；
４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−（２−クロロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−（４−フルオロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−（４−メトキシ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−フェニル−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−（３−クロロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−（４−メチルフェニル）フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−（４−アセチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
ピペラジン−１−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
モルホリン４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［１−メチルシクロヘキシル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−ピリジン−２−イル−メタノイル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
モルホリン４−カルボン酸｛（Ｌ）−２−［１−メチルシクロヘキシル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−ピリジン−２−イル−メタノイル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［１−メチルシクロヘキシル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−ピリジン−２−イル−メタノイル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸｛（Ｌ）−２−［１−メチルシクロヘキシル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−ピリジン−２−イル−メタノイル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
モルホリン４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［１−メチルシクロヘキシル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−ピリジン−２−イル−メタノイル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
モルホリン４−カルボン酸｛（Ｌ）−２−［１−メチルシクロヘキシル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−ピリジン−２−イル−メタノイル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［１−メチルシクロヘキシル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−ピリジン−２−イル−メタノイル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸｛（Ｌ）−２−［１−メチルシクロヘキシル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−ピリジン−２−イル−メタノイル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
カテプシンＳの阻害が、自己免疫疾患の治療または予防；アテローム性領域の形成により生じる疾患およびそれに伴う合併症の治療または予防；および治療に関して、ＭＨＣクラスＩＩ−制限免疫応答の阻害、喘息反応の阻害、アレルギー反応の阻害、移植器官または組織に対する免疫応答の阻害またはアテロームにおけるエラスターゼ活性の阻害を必要とする疾患に効果的である、請求項１記載の方法。
【請求項７】
式ＩＩ：
【化７】
2006505526.tif 000112
［式中：
Ｒ１は、
【化８】
2006505526.tif 000113
であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９Ｃ（Ｓ）−、Ｒ９ＳＯ２−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｓ）−、Ｒ９（Ｒ１１）ＮＳＯ２−、
【化９】
2006505526.tif 000114
であり；
Ｒ３は、Ｈまたは置換または非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルケニルＣ０−６アルキル、Ｃ５−８ビシクロアルキルＣ０−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＨｅｔＣ０−６アルキル、ＡｒＣ０−６アルキル、Ａｒ−ＡｒＣ０−６アルキル、Ａｒ−ＨｅｔＣ０−６アルキル、Ｈｅｔ−ＡｒＣ０−６アルキルまたはＨｅｔ−ＨｅｔＣ０−６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５Ｃ（Ｓ）−、Ｒ５ＳＯ２−、Ｒ５ＮＳＯ２−、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ５Ｒ１２ＮＣ（Ｏ）−またはＲ５Ｒ１２ＮＣ（Ｓ）−であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−ＡｒＣ０−６アルキル、Ａｒ−ＨｅｔＣ０−６アルキル、Ｈｅｔ−ＡｒＣ０−６アルキル、Ｈｅｔ−ＨｅｔＣ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１０ＳＯ２−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｒ１３ＮＣ（Ｏ）−またはＲ１０Ｒ１３ＮＣ（Ｓ）−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＨｅｔＣ０−６アルキルまたはＡｒＣ０−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ’’は、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ２、ＳまたはＯであり；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２である］
で示される化合物または医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１が、
【化１０】
2006505526.tif 000115
であり；
Ｒ２が、Ｒ９ＳＯ２、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ５−７シクロアルキルＣ１−２アルキル、Ｃ４−５シクロアルケニルＣ１−２アルキル、Ｃ５−８ビシクロアルキルＣ１−２アルキルまたはＡｒ−ＨｅｔＣ０−６アルキルであり；
Ｒ４が、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−またはＲ５ＳＯ２−であり；
Ｒ５が、非置換または置換フラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピロリル、ピペラジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピラゾロ［５，１−ｃ］ピリミジニル、トリアゾゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、フロ［３、２−ｂ］−ピリジン−２−イル、フェニル、ピリジニル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェネイルまたは非置換もしくはＣ１−２アルキル置換ピラゾロ［５，１−ｃ］トリアジニルであり；
Ｒ９が、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、ＡｒＣ０−６アルキルまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ’が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ’’が、ＨまたはＣ１−６アルキルである、
請求項７記載の式ＩＩで示される化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、
【化１１】
2006505526.tif 000116
であり；
Ｒ２が、Ｒ９ＳＯ２Ｒ９ＯＣ（Ｏ）−またはＲ９Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ３が、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンテニルメチル、シクロペンテニルエチル、シクロヘキシルメチル、４−メチルシクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルプロプ−１−イル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−１イルメチルまたはインドール−２−イルメチルであり；
Ｒ４が、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−またはＲ５ＳＯ２−であり；
Ｒ５が、フラン−２−イル、フラン−３−イル、２−メチルフラン−３−イル、２，４−ジメチルフラン−３−イル、５−フェニルフラン−２−イル、５−（２−クロロフェニル）フラン−２−イル、５−（３−クロロフェニル）フラン−２−イル、５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イル、５−（４−フルオロフェニル）フラン−２−イル、５−（４−ヒドロキシフェニル）フラン−２−イル、５−（３−トリフルオロメチルフェニル）フラン−２−イル、５−（４−トリフルオロメチルフェニル）フラン−２−イル、５−（３−トリフルオロメチルフェニル）フラン−２−イル、５−（４−メチルフェニル）フラン−２−イル、５−（４−アセチルフェニル）フラン−２−イルまたは５−トリフルオロメチルフラン−２−イル；
テトラヒドロフラン−２−イルまたはテトラヒドロフラン−３−イル；
Ｎ−モルホリニル；
ピロール−２−イル；
ピペリジン−１−イルまたは４−メチルピペリジン−１−イル；
１Ｈ−ピラゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−２Ｈ−ピラゾール−２−イル、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−２−イル、１−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル；
イソオキサゾール−５−イル、３−メチルイソオキサゾール−４−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、５−メチルイソオキサゾール−４−イルまたは３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル；
チアゾール−２−イル、２−メチルチアゾール−２−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）チアゾール−４−イルまたは４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−イル；
４、７−ジメチルピラゾロ［５，１−ｃ］トリアジン−３−イル；
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−２−イル；
２，７−ジメチルピラゾール［５，１−ｃ］ピリミジン−６−イル；
３−フェニル−３Ｈ−｛１，２，３］トリアゾール−３−イル；
ピラジン−２−イルまたは５−メチルピラジン−２−イル；
１−Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルまたは
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；
ベンゾフラン−２−イル、５，６−ジメトキシベンゾフラン−２−イルまたは５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ベンゾフラン−２−イル；
チオフェン−３−イルまたはチオフェン−２−イル、５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−イル、５−メチルチオフェニル３−メチルチオフェン−２−イルまたは３−エトキシチオフェン−２−イル；
フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イルまたは３−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル；
フェニル、４−メチルフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニルまたは４−アセチルフェニル；
ピリジン−２−イル；または
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イルまたは５−イソオキサゾール−３−イルチオフェン−２−イルであり；
Ｒ９が、ピリジン−２−イル、フェニル、フラン−２−イルまたはメチルであり；
Ｒ’が、Ｈであり；
Ｒ’’が、ＨまたはＣ１−６アルキルである、
請求項８記載の式ＩＩで示される化合物。
【請求項１０】
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−ホモシクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−トリプトファニル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−トリフルオロメチル−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
２，４−ジエチル−チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
２，５−ジエチル−フラン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
２−メチル−フラン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
ピラジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
チアゾール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−２−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（３，５−ジエチル−イソオキサゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（フラン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−２−（ピリジン−２−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（モルホリン−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミド；
４−｛（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［（１−フラン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−プロパノイルアミノ｝−３−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］エチル｝−アミド；
フラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−（１−メタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミド；
フラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンゼンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−アミド
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［１−（１−フラン−２−イル−メタノイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［３−オキソ−１−（１−フェニル−メタノイル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；または
ピペラジン−１−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
である請求項７〜９いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一般的には、４−アミノ−アゼパン−３−オンプロテアーゼ阻害剤、特に、カテプシンＳの阻害剤の、カテプシンＳが関与している疾患の治療、特に、自己免疫疾患の治療または予防；アテローム性領域の形成により生じる病状およびそれに伴う合併症の治療または予防；および治療に関して、ＭＨＣクラスＩＩ−制限免疫応答、喘息反応の阻害、アレルギー反応の阻害、移植器官および組織に対する免疫応答の阻害またはアテロームにおけるエラスターゼ活性の阻害を必要とする疾患における使用；およびこれらの治療用の新規化合物に関する。
【０００２】
（発明の背景）
カテプシンは、システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーの一部である酵素のファミリーの一のメンバーである。カテプシンＫ、Ｂ、Ｈ、Ｌ、ＮおよびＳが、文献に記載されている。
【０００３】
カテプシンは、ヒトを含む動物における、タンパク質分解の正常な生理学的プロセスにおいて、例えば、結合組織の分解において機能する。しかしながら、体内における高レベルのこれらの酵素は、疾患を引き起こす病理学的状況を生じさせ得る。かくして、カテプシンは、限定するものではないが、pneumocystis carinii、trypsanoma cruzi、trypsanoma brucei bruceiおよびCrithidia fusiculataによる感染症；ならびに住血吸虫症、マラリア、腫瘍転移、異染性白質委縮症、筋ジストロフィーおよび筋委縮症を含む、種々の病状に対する病原因子として関与している。１９９４年３月３日に公開された国際公開番号ＷＯ９４／０４１７２およびそこに記載されている引用文献を参照。また、１９９７年５月９日に公開された国際公開番号ＷＯ９７／１６４３３およびそこに記載されている引用文献を参照。
【０００４】
病理学的レベルのカテプシンＳが、種々の病状において関与している。例えば、阻害剤で処理されたマウスは、カテプシンＳの選択的阻害が喘息および自己免疫疾患の進行に治療的な方法を提供し得ることを示す、軽減された抗体応答を示した。かくして、カテプシンＳの選択的阻害は、治療または予防に関して：ＭＨＣクラスＩＩ−制限免疫応答の阻害；自己免疫疾患状態の治療および／または予防、例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、若年発症糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、円盤状紅斑性狼瘡、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、バセドウ病、重症筋無力症、橋本慢性甲状腺炎、強皮症、皮膚筋炎、アジソン病、悪性貧血、原発性粘液水腫、甲状腺亢進、自己免疫性委縮性胃炎、スティフマン症候群、グッドパスチャー症候群、交感性眼炎、水晶体起因性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、特発性白血球減少症、原発性胆汁性肝硬変症、活動性慢性肝炎、特発性肝硬変、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、および混合結合組織疾患；喘息反応の阻害；アレルギー反応の阻害；移植器官または組織に対する免疫応答の阻害；アテロームにおけるエラスターゼ活性の阻害；およびアテローム性領域の形成により生じる病状またはそれによる合併症の治療または予防、を必要とする疾患の効果的な治療を提供し得る。
【０００５】
本発明者らは、この度、ある種の４−アミノ−アゼパン−３−オン化合物がカテプシンＳを阻害し、カテプシンＳが関与する疾患の治療に有用であることを見出した。
【０００６】
（発明の概要）
本発明の一の目的は、カテプシンＳとして知られているプロテアーゼ阻害剤の活性を阻害するための式ＩまたはＩＩで示される化合物の使用である。
本発明の他の目的は、下記する式ＩＩで示される新規４−アミノ−アゼパン−３−オンカルボニル化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、カテプシンＳの阻害に関連する症状の治療または予防用の医薬の製造における式ＩまたはＩＩで示される化合物の使用である。
【０００７】
本発明の他の具体例は、式ＩＩで示される化合物を、単独または医薬上許容される賦形剤との混合物として含む医薬処方およびそれを必要とする哺乳類に、カテプシンＳの阻害に関連する症状の予防または治療に効果がある程度にカテプシンＳを阻害するのに十分な量で投与することである。
【０００８】
特別な態様において、本発明の方法は、特に、自己免疫疾患治療または予防；アテローム性領域の形成により生じる病態およびそれによる合併症；および、治療のために、ＭＨＣクラスＩＩ−制限免疫応答、喘息反応の阻害、アレルギー反応の阻害、移植器官または組織に対する免疫応答の阻害またはアテロームにおけるエラスターゼ活性の阻害を必要とする疾患の、治療または予防に有用である。
【０００９】
（発明の詳細な記載）
本発明は、カテプシンＳを阻害する疾患の治療方法であって、有効量の少なくとも１つの式Ｉ：
【化１】
2006505526.tif 000003
［式中：
【００１０】
Ｒ１は：
【化２】
2006505526.tif 000004
であり；
【００１１】
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９Ｃ（Ｓ）−、Ｒ９ＳＯ２−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｓ）−、Ｒ９（Ｒ１１）ＮＳＯ２−、
【化３】
2006505526.tif 000005
であり；
【００１２】
Ｒ３は、Ｈまたは置換または非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルケニルＣ０−６アルキル、Ｃ５−８ビシクロアルキルＣ０−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＨｅｔＣ０−６アルキル、ＡｒＣ０−６アルキル、Ａｒ−ＡｒＣ０−６アルキル、Ａｒ−ＨｅｔＣ０−６アルキル、Ｈｅｔ−ＡｒＣ０−６アルキルまたはＨｅｔ−ＨｅｔＣ０−６アルキルであり；
Ｒ３およびＲ’は、結合して、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成していてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５Ｃ（Ｓ）−、Ｒ５ＳＯ２−、Ｒ５ＮＳＯ２−、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ５Ｒ１３ＮＣ（Ｏ）−またはＲ５Ｒ１３ＮＣ（Ｓ）−であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−ＡｒＣ０−６アルキル、Ａｒ−ＨｅｔＣ０−６アルキル、Ｈｅｔ−ＡｒＣ０−６アルキル、Ｈｅｔ−ＨｅｔＣ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１０ＳＯ２−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｒ１４ＮＣ（Ｏ）−またはＲ１０Ｒ１４ＮＣ（Ｓ）−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＨｅｔＣ０−６アルキルまたはＡｒＣ０−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ’’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ２、ＳまたはＯであり；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を、そのまままたは医薬上許容される処方として投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
本発明は、さらに、式ＩＩ：
【化４】
2006505526.tif 000006
［式中：
【００１４】
Ｒ１は：
【化５】
2006505526.tif 000007
であり；
【００１５】
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９Ｃ（Ｓ）−、Ｒ９ＳＯ２−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｓ）−、Ｒ９（Ｒ１１）ＮＳＯ２−
【化６】
2006505526.tif 000008
であり；
【００１６】
Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルケニルＣ０−６アルキル、Ｃ５−８ビシクロアルキルＣ０−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＨｅｔＣ０−６アルキル、ＡｒＣ０−６アルキル、Ａｒ−ＡｒＣ０−６アルキル、Ａｒ−ＨｅｔＣ０−６アルキル、Ｈｅｔ−ＡｒＣ０−６アルキルまたはＨｅｔ−ＨｅｔＣ０−６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５Ｃ（Ｓ）−、Ｒ５ＳＯ２−、Ｒ５ＮＳＯ２−、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ５Ｒ１２ＮＣ（Ｏ）−またはＲ５Ｒ１２ＮＣ（Ｓ）−であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−ＡｒＣ０−６アルキル、Ａｒ−ＨｅｔＣ０−６アルキル、Ｈｅｔ−ＡｒＣ０−６アルキル、Ｈｅｔ−ＨｅｔＣ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１０ＳＯ２−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｒ１３ＮＣ（Ｏ）−またはＲ１０Ｒ１３ＮＣ（Ｓ）−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＨｅｔＣ０−６アルキルまたはＡｒＣ０−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ’’は、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ２、ＳまたはＯであり；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【００１７】
式ＩまたはＩＩで示される化合物において、Ｒ１は、好ましくは、基（ａ）：
【化７】
2006505526.tif 000009
［式中：
Ｒ３は、好ましくは、置換または非置換Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルケニルＣ０−６アルキル、Ｃ５−８ビシクロアルキルＣ０−６アルキル、Ａｒ−ＡｒＣ０−６アルキル、Ａｒ−ＨｅｔＣ０−６アルキル、Ｈｅｔ−ＡｒＣ０−６アルキルまたはＨｅｔ−ＨｅｔＣ０−６アルキルである］
である。
【００１８】
より好ましくは、Ｒ３は、置換または非置換Ｃ５−７シクロアルキルＣ１−２アルキル、Ｃ４−５シクロアルケニルＣ１−２アルキル、Ｃ５−８ビシクロアルキルＣ１−２アルキルまたはＡｒ−ＨｅｔＣ０−６アルキルである。
最も好ましくは、Ｒ３は、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンテニルメチル、シクロペンテニルエチル、シクロヘキシルメチル、４−メチルシクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルプロプ−１−イル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−１イルメチルまたはインドール−２−イルメチルである。
【００１９】
Ｒ４は、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−またはＲ５ＳＯ２−であり、ここに、Ｒ５は、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−ＡｒＣ０−６アルキル、Ａｒ−ＨｅｔＣ０−６アルキル、Ｈｅｔ−ＡｒＣ０−６アルキルまたはＨｅｔ−ＨｅｔＣ０−６アルキルである。
【００２０】
より好ましくは、Ｒ５は：
非置換または置換フラニル、特に、フラン−２−イルまたはフラン−３−イルまたはアルキル−置換フラニル、例えば２−メチルフラン−３−イル、２，４−ジメチルフラン−３−イルまたはアリール置換フラニル、さらにより特別には、５−フェニルフラン−２−イル、５−（２−クロロフェニル）フラン−２−イル、５−（３−クロロフェニル）フラン−２−イル、５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イル、５−（４−フルオロフェニル）フラン−２−イル、５−（４−ヒドロキシフェニル）フラン−２−イル、５−（３−トリフルオロメチルフェニル）フラン−２−イル、５−（４−トリフルオロメチルフェニル）フラン−２−イル、５−（３−トリフルオロメチルフェニル）フラン−２−イル、５−（４−メチルフェニル）フラン−２−イル、５−（４−アセチルフェニル）フラン−２−イルまたは５−トリフルオロメチルフラン−２−イル；
【００２１】
非置換または置換テトラヒドロフラニル、特に、テトラヒドロフラン−２−イルまたはテトラヒドロフラン−３−イル；
非置換または置換モルホリニル；
非置換または置換ピロリル、特に、ピロール−２−イル；
非置換または置換ピペラジニル、特に、ピペリジン−１−イルまたは４−アルキルピペラジニル、例えば、４−メチルピペリジン−１−イル；
非置換または置換ピラゾリル、特に、１Ｈ−ピラゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−もしくは２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−２−イルまたは１−もしくは２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル；
非置換または置換イソオキサゾリル、特に、イソオキサゾール−５−イル、３−メチルイソオキサゾール−４−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、５−メチルイソオキサゾール−４−イルまたは３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル；
非置換または置換チアゾリル、特に、チアゾール−２−イル、２−メチルチアゾール−２−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）チアゾール−４−イルまたは４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−イル；
【００２２】
非置換またはＣ１−２アルキル置換ピラゾロ［５，１−ｃ］トリアジニル、特に、４，７−ジメチルピラゾロ［５，１−ｃ］トリアジン−３−イル；
非置換または置換ピラゾリル、特に、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−２−イルを含むアルキル−置換ピラゾリル；
Ｃ１−２アルキル置換ピラゾロ［５，１−ｃ］ピリミジニル、特に、２，７−ジメチルピラゾール［５，１−ｃ］ピリミジン−６−イル；
非置換またはアリール−置換トリアゾゾリル、特に、３−フェニル−３Ｈ−｛１，２，３］トリアゾール−３−イルを含むフェニル−置換トリアゾール；
非置換または置換ピラジニル、特に、ピラジン−２−イルおよび５−メチルピラジン−２−イル；
非置換または置換イミダゾリル、特に、１−Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルまたは１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；
【００２３】
ベンゾフラニル、特に、ベンゾフラン−２−イル、より特別には、Ｃ１−６アルコキシ置換ベンゾフラニル、特に、５，６−ジメトキシベンゾフラン−２−イル、より特別には、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル−ベンゾフラン−２−イル、特に、５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ベンゾフラン−２−イル；
チオフェニル、特に、チオフェン−３−イルおよびチオフェン−２−イル、より特別には、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキルチオフェニル；特に、５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−イル、より特別には、Ｃ１−６アルキルチオフェニル、特に、５−メチルチオフェン−イルまたは３−メチルチオフェン−２−イル；より特別には、Ｃ１−６アルコキシチオフェニル、特に、３−エトキシチオフェン−２−イル；
フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、特に、３−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル；
フェニル、特に、アルキル−置換フェニル、ハロゲン−置換フェニル、トリハロアルキル−置換フェニル、アルコキシ−置換フェニルまたはアセトキシ−置換フェニル、特に、４−メチルフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニルまたは４−アセチルフェニル；
非置換または置換ピリジニル、特に、ピリジン−２−イル；
シクロブチルまたはシクロペンチル；
非置換または置換、例えば、チエノ［３，２−ｂ］チオフェネイル、特に、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イルまたは５−イソオキサゾール−３−イルチオフェン−２−イルである。
【００２４】
基（ａ）において、Ｒ’は、好ましくは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり、好ましくは、Ｈである。
【００２５】
式ＩおよびＩＩで示される化合物において、Ｒ２は、好ましくは、Ｒ９ＳＯ２またはＣ１−６アルキルである。Ｒ２がＣ１−６アルキルである場合、Ｃ１−６アルキルは、好ましくは、プロピルである。Ｒ２は、最も好ましくは、Ｒ９ＳＯ２である。
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり、好ましくは、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、より好ましくは、ピリジニルまたは１−オキシ−ピリジニルである。Ｒ２がＲ９ＳＯ２である場合、Ｒ９は、さらにより好ましくは、ピリジン−２−イルまたは１−オキシ−ピリジン−２−イルである。最も好ましくは、Ｒ９はピリジン−２−イルである。
【００２６】
式ＩまたはＩＩで示される最も好ましい化合物は、式中：
Ｒ１が基（ａ）：
【化８】
2006505526.tif 000010
であり；
【００２７】
Ｒ２が、Ｒ９ＳＯ２であり；
Ｒ３が、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンテニルメチル、シクロペンテニルエチル、シクロヘキシルメチル、４−メチルシクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルプロプ−１−イル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−１イルメチルまたはインドール−２−イルメチルであり；
Ｒ４が、Ｒ５Ｃ（Ｏ）またはＲ５ＳＯ２であり；
【００２８】
Ｒ５が、５−フェニルフラン−２−イル、５−（２−クロロフェニル）フラン−２−イル、５−（３−クロロフェニル）フラン−２−イル、５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イル、５−（４−フルオロフェニル）フラン−２−イル、５−（４−ヒドロキシフェニル）フラン−２−イル、５−（３−トリフルオロメチルフェニル）フラン−２−イル、５−（４−トリフルオロメチルフェニル）フラン−２−イル、５−（３−トリフルオロメチルフェニル）フラン−２−イル、５−（４−メチルフェニル）フラン−２−イル、５−（４−アセチルフェニル）フラン−２−イルまたは５−トリフルオロメチルフラン−２−イル；
テトラヒドロフラン−２−イルまたはテトラヒドロフラン−３−イル
Ｎ−モルホリニル；
ピロール−２−イル；
ピペリジン−１−イルまたは４−アルキルピペラジニル、例えば、４−メチルピペリジン−１−イル；
１Ｈ−ピラゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−もしくは２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−２−イルまたは１−もしくは２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル；
イソオキサゾール−５−イル、３−メチルイソオキサゾール−４−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、５−メチルイソオキサゾール−４−イルまたは３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル；
チアゾール−２−イル、２−メチルチアゾール−２−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）チアゾール−４−イルまたは４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−イル；
４，７−ジメチルピラゾロ［５，１−ｃ］トリアジン−３−イル；
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−２−イル；
２，７−ジメチルピラゾール［５，１−ｃ］ピリミジン−６−イル；
３−フェニル−３Ｈ−｛１，２，３］トリアゾール−３−イル；
【００２９】
ピラジン−２−イルまたは５−メチルピラジン−２−イル；
１−Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルまたは１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；
ベンゾフラン−２−イル、５，６−ジメトキシベンゾフラン−２−イル、５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ベンゾフラン−２−イル；
チオフェン−３−イル、チオフェン−２−イル、５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−イル、５−メチルチオフェン−イルまたは３−メチルチオフェン−２−イルまたは３−エトキシチオフェン−２−イル；
フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イルまたは３−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル；
フェニル、４−メチルフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニルまたは４−アセチルフェニル；
ピリジン−２−イル；
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イルまたは５−イソオキサゾール−３−イルチオフェン−２−イル
Ｒ９が、ピリジン−２−イルまたは１−オキシ−ピリジン−２−イル、好ましくは、ピリジン−２−イルであり；
Ｒ’が、Ｈであり；
Ｒ’’が、Ｈであり；
式Ｉにおいて、Ｒ’’’がＣ１−６アルキルである、
化合物である。
【００３０】
Ｒ’’’は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシル、より特別には、メチルであるか；あるいは好ましくは、５−、６−または７−Ｃ１−６アルキル、特に、５−、６−または７−メチル、−エチル、−プロピル、−ブチル、−ペンチルまたは−ヘキシル、より特別には、５−、６−または７−メチルであり；より好ましくは、６−または７−Ｃ１−６アルキル、特に、６−または７−メチル、−エチル、−プロピル、−ブチル、−ペンチルおよび−ヘキシル、より特別には、６−または７−メチルであり；さらにより好ましくは、式Ｉにおいて、式Ｉａ：
【化９】
2006505526.tif 000011
［式中：Ｒ’’’は、Ｃ１−６アルキルであり、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群から選択される］
に示されるようにｃｉｓ−７−Ｃ１−６アルキルであり；最も好ましくは、Ｒ’’’がメチルである式Ｉａで示されるように、ｃｉｓ−７−メチルである。
【００３１】
式ＩＩの好ましい置換基に関しては、Ｒ３を除いて、式Ｉで示される好ましい化合物のものと同様である。Ｒ３に関しては、好ましい基は、シクロペンチルメチル、［１−メチルシクロペンチル］メチル、シクロペンチルエチル、シクロペント−１−エニルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、［４−メチルシクロヘキシル］メチル、［１−メチルシクロヘキシル］メチルおよび［２−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル］エチルである。これらの好ましい化合物、特に、式ＩＩで示される他の化合物も同様に、カテプシンＳ酵素に対して、カテプシンＫ酵素のこれらの阻害と比較して高い選択性を有する。カテプシンＳのＫｉに対するカテプシンＫに関するＫｉ比（ＫｉＣａｔＫ／ＫｉＣａｔＳ）として示す場合、これらの新規化合物は、４またはそれ以上の比を（所定のアッセイにおいて）示す。アッセイは下記する。
【００３２】
調製方法
一般式Ｉａで示される化合物は、スキーム１〜７に記載のものと類似の方法により調製することができる。カルボベンジルオキシ−Ｄ−アラニノール（Ｃｂｚ−Ｄ−アラニノール）１を、最初に、ヨウ化物に変換し、ついで、銅（Ｉ）触媒と一緒に、アリルグリニャールあるいは同様のアリル有機金属試薬と反応させる。ついで、アミンを、ヨウ化アリルでアルキル化する。ついで、グラブス触媒を用いて閉環転位により、アゼピン環３を形成する。アルケンをエポキシ化し、ついで、ジアステレオマーで分離し、副生成物のエポキシドをアジ化ナトリウムで開環して、中間体アジドアルコール５を得る。アジド５を還元して、アミン６を得る。
【００３３】
【化１０】
2006505526.tif 000012
【００３４】
市販のシクロペンタンカルボン酸メチルを、ＬＤＡおよびヨウドメタンでメチル化して、８（スキーム２）を得る。このエステルをＬｉＯＨで加水分解し、ついで、塩化オキサリルで処理し、酸塩化物９を得る。続いて、ジアゾメタンおよび安息香酸銀でウォルフ転位させて、エステル１１を得る。このエステルを還元し、ついで、デス−マーティンペルヨウジナンで酸化して、アルデヒド１３を得る。ついで、ＫＣＮおよび（ＮＨ４）ＣＯ３で処理し、ついで、ＮａＯＨで加水分解し、遊離アミンをそのＢＯＣカルバメートとして保護して、アミノ酸１５を得る。
【００３５】
【化１１】
2006505526.tif 000013
【００３６】
アミン６を、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで保護して、Ｎ−Ｂｏｃ誘導体１６（スキーム３）を得ることができる。ベンジルオキシカルボニル保護基の除去を、触媒、例えば１０％のＰｄ／Ｃの存在下で１６を水素ガスで処理することにより行って、アミン１７を得ることができる。アミン１７をスルホニルクロライド、例えば２−ピリジンスルホニルクロライドで、塩基、例えばＮ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンの存在下で処理することにより、スルホンアミド誘導体１８を得ることができる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を、酸、例えば塩酸で除去して、中間体１９を得ることができる。１９を酸、例えばＮ−Ｂｏｃ−（１−メチル）シクロヘキシルアラニンと、当該分野で公知のカップリング剤、例えばＨＢＴＵまたはポリマー担持ＥＤＣの存在下、カップリングさせることにより、アルコール中間体２０を得る。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を酸性条件下で除去してアミン２１を得る。２１を酸、例えばフラン−２−カルボン酸と、ＨＢＴＵまたはポリマー支持ＥＤＣ触媒の存在下、カップリングさせて、アルコール２２を得る。アルコール２２を、当該分野で公知の酸化剤、例えばＤＭＳＯおよびトリエチルアミン中のピリジン三酸化硫黄複合体またはデス−マーティンペルヨウジナンで酸化して、ケトン２３を得ることができる。
【００３７】
【化１２】
2006505526.tif 000014
【００３８】
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［１−メチルシクロヘキシル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの個々のジアステレオマー、２３ａおよび２３ｂは、スキーム４に記載のように調製することができる。ジアステレオマーの混合物を、ＨＰＬＣにより分離して、化合物２３ａおよび２３ｂを得る。
【００３９】
【化１３】
2006505526.tif 000015
【００４０】
別法として、式１ａで示される化合物は、スキーム５と類似の方法により調製することができる。かくして、１，４−ペンタジエン−３−オールを、クメンヒドロペルオキシドおよびＤ−（−）−酒石酸ジイソプロピルを用いて、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓエポキシ化条件下でエポキシ化した。得られた二級アルコールに、ミツノブ条件下、フタルイミドを挿入し、エポキシド２６を得た。このエポキシドをピリジン−２−スルホン酸アリルアミドで、ＤＢＵの存在下で開環し、続いて、グラブス触媒を用いて、閉環転位して、アルケン２８を得た。オレフィンを、炭素担持パラジウムで水素化し、フタルイミド保護基を、ヒドラジンで除去し、アミン３０を得た。ついで、アミンを用いて、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシル−プロピオン酸にカップリングさせて、中間体３１を得た。続いて、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去し、カルボン酸とカップリングさせ、Ｃ３二級アルコールをケトンに酸化して、３２を得た。
【００４１】
【化１４】
2006505526.tif 000016
【００４２】
また、一般式Ｉａで示される化合物は、スキーム６〜７に示すものと類似の方法により調製することができる。ベンジル−Ｎ−アリルカルバメート（３３）を、塩基、例えば水素化ナトリウムおよび５−ブロモ−１−ペンテンでアルキル化して、ジエン３４（スキーム１）を得る。２ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）ジクロライドをグラブスにより開発されたオレフィン転位触媒で処理して、テトラヒドロアゼピン３５を得る。３５を当該分野で公知の酸化剤、例えばｍ−ＣＰＢＡでエポキシ化して、エポキシド３６を得る。求核エポキシド開環反応を、アジ化ナトリウムのような試薬で行って、アジドアルコール３７を得、これをアミノアルコール３８に、通常の条件、例えばメタノール中の１，３−プロパンジチオールおよびトリエチルアミンまたはＴＨＦおよび水中のトリフェニルホスフィンの条件下で還元することができる。アミン３８を、Ｓ−Ｂｏｃ−シクロペンチルアラニンで、ＨＢＴＵおよび４−メチルモルホリンの存在下で処理して、化合物３９を得る。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去を、３９をジオキサン中の塩化水素で処理することにより行ってアミン４０を得ることができる。アミン４０を２−フロ酸で、ＨＢＴＵおよび４−メチルモルホリンの存在下で処理して、化合物４１を得ることができる。ベンジルオキシカルボニル保護基を、塩化メチレン中のＴＭＳＩで処理することにより除去して、アミン４２を得ることができる。アミン４２を、塩基、例えば炭酸水素ナトリウムの存在下で、スルホニルクロライド、例えば２−ピリジンスルホニルクロライドで処理して、二級アルコール４３を得ることができる。アルコール４３を通常の酸化剤、例えばＤＭＳＯおよびトリエチルアミン中のピリジン三酸化硫黄複合体またはデス−マーティンペルヨウジナンで酸化して、ケトン４４を得ることができる。
【００４３】
【化１５】
2006505526.tif 000017
【００４４】
【化１６】
2006505526.tif 000018
【００４５】
本発明の有用性
式ＩおよびＩＩで示される化合物は、カテプシンＳの阻害剤として有用である。本発明は、病理学的レベルのカテプシンＳにより引き起こされる疾患の治療方法であって、該治療を必要とする動物、特に哺乳類、最も特別にはヒトに、治療的に有効な量の本発明の化合物を含むカテプシンＳの阻害剤を投与することを含む方法を提供する。
【００４６】
本発明は、特に、以下のカテプシンＳが関与する疾患の治療方法を提供する：
自己免疫疾患状態、例えば関節リウマチ、多発性硬化症、若年発症糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、円盤状紅斑性狼瘡、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、バセドウ病、重症筋無力症、橋本慢性甲状腺炎、強皮症、皮膚筋炎、アジソン病、悪性貧血、原発性粘液水腫、甲状腺亢進、自己免疫性委縮性胃炎、スティフマン症候群、グッドパスチャー症候群、交感性眼炎、水晶体起因性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、特発性白血球減少症、原発性胆汁性肝硬変症、活動性慢性肝炎、特発性肝硬変、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群および混合結合組織疾患治療および／または予防；および
アテローム領域の形成により生じる病状および／または合併症の治療および／または予防。
【００４７】
治療に関して：
ＭＨＣクラスＩＩ−制限免疫応答の阻害；
喘息反応の阻害；
アレルギー反応、例えばアレルギー性鼻炎またはアトピー性皮膚炎の阻害；
移植器官または組織に対する免疫応答の阻害；および
アテロームにおけるエラスターゼ活性の阻害；
を必要とする疾患。
【００４８】
本方法は、１つまたはそれ以上の式ＩまたはＩＩで示される化合物の、単独または他の治療剤と組み合わせての使用を意図する。
【００４９】
急性の治療に関して、式ＩまたはＩＩで示される化合物の非経口投与が好ましい。水中または標準セイライン中の５％デキストロース中の化合物または適当な賦形剤との同様の処方の静脈内注射が最も効果的であるが、筋肉内ボーラス注射もまた有用である。典型的には、非経口投与量は、カテプシンＳを阻害するのに十分な血漿中の薬剤の濃度を維持する方法で、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ；好ましくは、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇだろう。化合物は、約０．４〜約４００ｍｇ／ｋｇ／日の１日の総投与量となるようなレベルで、１日１〜４回投与される。治療的に有効な化合物の正確な量およびかかる化合物の最もよい投与経路は、薬剤の血中レベルと、治療効果を得るに必要な濃度を比較することにより、当業者に容易に決定される。
【００５０】
また、式ＩまたはＩＩで示される化合物は、薬剤濃度が、骨吸収を阻害するのに十分であるか、あるいは本明細書に記載の他の治療効果を達成するのに十分であるような方法で患者に経口的に投与することができる。典型的には、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、患者の症状に適合した方法で、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇの経口投与量で投与される。好ましくは、経口投与量は、約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇだろう。
【００５１】
式ＩまたはＩＩで示される化合物を本発明の方法に従って投与する場合、許容されない毒性効果は期待されない。
【００５２】
生物学的アッセイ
本発明の方法において用いられる化合物を、いくつかの生物学的アッセイの１つで試験して、所定の薬理効果を発揮するのに必要な化合物の濃度を決定することができる。
【００５３】
カテプシンＳタンパク分解触媒活性の測定
カテプシンＳに関するすべてのアッセイを、ヒト組換え酵素を用いて行った。速度定数の決定のための標準的アッセイ条件には、蛍光発生ペプチド基質、典型的には、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣを用い、１０ｍＭのシステインおよび５ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭのＭｅｓ（ｐＨ６．５）中で測定した。貯蔵基質溶液を、１０％のＤＭＳＯ中の１０ｍＭの濃度で調製し、アッセイにおいて３０μＭの最終基質濃度とした。すべてのアッセイは６％のＤＭＳＯを含有していた。すべてのアッセイは３０℃で行った。生成物の蛍光（３６０ｎｍで励起、４６０ｎｍで発光）をPerceptive Biosystems Cytofluor II蛍光プレートリーダーまたはTecan Spectraflour Plusプレートリーダーでモニターした。ＡＭＣ生成物の形成後２０〜３０分にわたって生成物の生成進行曲線を得た。
【００５４】
カテプシンＫタンパク分解触媒活性の測定
カテプシンＫに関するすべてのアッセイを、ヒト組換え酵素を用いて行った。速度定数の決定のための標準的アッセイ条件には、蛍光発生ペプチド基質、典型的には、Ｃｂｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣを用い、２０ｍＭのシステインおよび５ｍＭのＥＤＴＡを含有する１００ｍＭのＭｅｓ（ｐＨ５．５）中で測定した。貯蔵基質溶液を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの濃度で調製し、アッセイにおいて２０μＭの最終基質濃度とした。すべてのアッセイは１０％のＤＭＳＯを含有していた。すべてのアッセイは３０℃で行った。生成物の蛍光（３６０ｎｍで励起、４６０ｎｍで発光）をPerceptive Biosystems Cytofluor II蛍光プレートリーダーまたはTecan Spectraflour Plusプレートリーダーでモニターした。ＡＭＣ生成物の形成後２０〜３０分にわたって生成物の生成進行曲線を得た。
【００５５】
カテプシンＬタンパク分解触媒活性の測定
カテプシンＬに関するすべてのアッセイを、Enzyme Systems Productsから購入した、ヒト肝臓カテプシンＬを用いて行った。標準的なアッセイ条件は、最終基質濃度が５．０μＭであること以外は、カテプシンＫと同じである。
【００５６】
阻害研究
進行曲線法を用いて、可能性ある阻害剤を評価した。アッセイは、種々の濃度の試験化合物の存在下で行った。酵素を阻害剤および基質の緩衝溶液に添加することにより反応を開始した。阻害剤の存在下での進行曲線の形態に応じて２つの方法のうちの１つによりデータ分析を行った。進行曲線が直線であるこれらの化合物に関しては、見かけの阻害定数（Ｋｉ，ａｐｐ）を、等式１(Brandt et al., Biochemitsry, 1989, 28, 140)：
ｖ＝ＶｍＡ／［Ｋａ（１＋Ｉ／Ｋｉ，ａｐｐ）＋Ａ］                    （１）
［式中、ｖは反応速度、Ｖｍは最大反応速度，Ａは基質濃度、Ｋａはミカエリス定数、Ｉは阻害剤濃度である］
に従って計算した。
【００５７】
進行曲線が時間依存阻害の下方に屈曲している特徴を示すこれらの化合物は、等式２：
［ＡＭＣ］＝ｖssｔ＋(ｖ0−ｖss)［１−ｅｘｐ(−ｋobsｔ)］／ｋobs    （２）
［式中、［ＡＭＣ］は時間ｔにわたって形成された生成物濃度であり、ｖ０は初反応速度であり、ｖｓｓは最終的な定常状態の速度である］
に従って、個々のセットからのデータを分析してｋｏｂｓを得た。ついで、ｋｏｂｓに関する値を、阻害剤濃度の直線関数として分析して、見かけの二次速度定数（ｋｏｂｓ／阻害剤濃度またはｋｏｂｓ／［Ｉ］）を得て、時間依存性阻害を記載した。この動的処理の完全な議論は、（Morrison et al., Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol., 1988, 61, 201）に十分に記載されている。
【００５８】
一般
核磁気共鳴スペクトルは、４００ＭＨｚで、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ ４００分光計を用いて記録した。ＣＤＣｌ３は重クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６は、ヘキサ重水素ジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤはテトラ重水素メタノールである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシランから低磁場への１００万あたりの部分（δ）で記録する。ＮＭＲデータに関する略号は以下の通り：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットダブレット、ｄｔ＝ダブレットトリプレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロード。Ｊは、ヘルツで測定したＮＭＲカップリング定数を示す。連続波赤外（ＩＲ）スペクトルを、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ６８３赤外分光計で記録し、フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを、Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｉｍｐａｃｔ ４００ Ｄ赤外分光計で記録した。ＩＲおよびＦＴＩＲスペクトルを、トランスミッションモードで記録し、バンド位置を、波数の逆数（ｃｍ−１）で示す。質量スペクトルを、高速原子衝撃（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレイ（ＥＳ）イオン化法を用い、ＶＧ ７０ＦＥ、 ＰＥ Ｓｙｘ ＡＰＩ ＩＩＩまたはＶＧ ＺＡＢ ＨＦ装置のいずれかで測定した。元素分析を、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ２４０Ｃ元素分析計を用いて得た。融点を、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ融点装置で測定し、修正していない。すべての温度は摂氏である。
【００５９】
ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ−２５４薄層プレートを、薄層クロマトグラフィーに用いた。フラッシュおよび重力クロマトグラフィーは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（２３０−４００メッシュ）シリカゲルで行った。
【００６０】
示した場合、ある種の物質は、Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, Chemical Dynamics Corp., South Plainfield, New JerseyおよびAdvanced Chemtech, Louisville, Kentuckyから購入した。
【００６１】
実施例
以下の合成実施例において、温度は摂氏（℃）である。特記しない限り、すべての出発物質は、市販品であった。さらに検討することなく、当業者は、上の記載を用いて、本発明を最大限に活用することができると考えられる。これらの実施例は、本発明を説明するものであって、その範囲を限定するものではない。本発明者が保有するものに関しては請求の範囲において言及する。
【００６２】
実施例１
１Ａの調製：モルホリン４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［１−メチルシクロペンチル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１７】
2006505526.tif 000019
１Ｂの調製：モルホリン４−カルボン酸｛（Ｌ）−２−［１−メチルシクロペンチル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１８】
2006505526.tif 000020
【００６３】
１ａ）メチルシクロペンタンカルボン酸１−メチル
ブチルリチウム（１．６Ｍ、４８．７５ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（７．８８ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃で滴下した。この溶液を室温に加温して、ブタンの蒸発を確実にし、ついで、−７８℃に再び冷却した。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のシクロペンタンカルボン酸メチル（１０．０ｇ、７８ｍｍｏｌ）を、反応混合物に−７８℃で加えた。添加した後、反応混合物を、３０分間０℃に加温した。−７８℃に冷却した後、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のヨウドメタン（１１．１ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。添加した後、反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。塩化アンモニウム溶液（飽和）を加え、懸濁液をエーテル（３×）で抽出した。合した有機相を、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５％の酢酸エチル：ヘキサン）に付して、５．３ｇの標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣＬ３）δ３．７（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．２８−１．７０（ｍ，８Ｈ）。
【００６４】
１ｂ）１−メチルシクロペンタンカルボン酸
メタノール中の実施例１ａ（５．３ｇ）の化合物の溶液に、水酸化リチウム（１５．６８ｇ、０．４ｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて１８時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。溶液を、１０％のＨＣｌの溶液でｐＨ＝１に調節し、酢酸エチルで抽出した。合した有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、５．０ｇの標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣＬ３）δ２．１０（ｓ，３Ｈ），１．２６−１．７３（ｍ，８Ｈ）。
【００６５】
１ｃ）１−メチルシクロペンタンカルボニルクロライド
ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例１ｂの化合物（５．０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（３．６ｍＬ）の溶液に、０．２ｍＬのＤＭＦを加えた。混合物を、一晩室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、５．０ｇ（粗）の標題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接用いた。
【００６６】
１ｄ）１−ジアゾメチル−１−メチル−シクロペンタン
トリエチルアミン（６．１２ｍＬ、４３．９４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）の混合物中の実施例１ｃ（５．０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）の１−メチルシクロペンタンカルボニルクロライドおよびジアゾメタン（１．４７ｇ、３５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。添加が完了した後、反応混合物を２０時間室温に加温した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をＮａＨＣＯ３（飽和）溶液で洗浄し、エーテル（３×）で抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、４．０ｇの標題化合物を得た：ＩＲ：Ｎ＝Ｎ２１１２．２９（ｃｍ−１）。
【００６７】
１ｅ）（１−メチル−シクロペンチル）−酢酸メチルエステル
メタノール（１０６ｍＬ）中の実施例１ｄの標題化合物（４．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１３．８ｍＬ）中の４ｍＬの安息香酸銀（１．０７ｇ）を加えた。添加した後、反応混合物を、室温にて２時間撹拌させ、これを濾過して、固体を除去した。濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％の酢酸エチル：ヘキサン）に付して、１．８ｇの標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ３．７０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．６０（ｍ，８Ｈ）。
【００６８】
１ｆ）（１−メチル−シクロペンチル）−エタノール
ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（２４．７３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、実施例１ｅの化合物標題化合物（１．８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加した後、混合物を還流温度で２時間撹拌し、その間０℃に冷却した。ベンゼン（４５ｍＬ）、水（１．７７ｍＬ）（非常にゆっくりと加えた）およびフッ化ナトリウム（３．１４ｇ）を加え、０℃で１時間撹拌し、懸濁液を濾過して固体を除去した。濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物（１．２ｇ）を得た：１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ３．７４（ｍ，２Ｈ），１．２−１．６（ｍ，１３Ｈ）。
【００６９】
１ｇ）（１−メチル−シクロペンチル）−アセトアルデヒド
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（１−メチル−シクロペンチル）−エタノール（実施例１ｆ、１．２ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーティンペルヨウジナン（１．２ｇ）を加えた。２時間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウム（水中１０％、０．５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５０ｍＬ）の溶液を、同時に反応物に加えた。ついで、この混合物を、酢酸エチル（２×）で抽出した。この有機層をＭｇＳＯ４を乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ９．８（ｓ，１Ｈ），２．２（ｓ，２Ｈ），０．８−１．８（ｍ，１１Ｈ）。
【００７０】
１ｈ）Ｎ−Ｂｏｃ−ベータ−（１−メチルシクロペンチル）アラ−ＯＨ
エタノール（１２ｍＬ）および水（１２ｍＬ）の混合物中の（１−メチル−シクロペンチル）−アセトアルデヒド（実施例１ｇ、１．１ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化カリウム（６２４ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（２．２６ｇ、２３．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２４時間撹拌し、エタノールを減圧下で除去した後、得られた水溶液を、濃ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。得られた白色固体を、濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した（４２０ｍｇ）。この生成物（４２０ｍｇ）を、ＮａＯＨ（水性）（１２ｍＬ、０．７Ｍ）中で２４時間還流し、この後、反応混合物を約４ｍｌに濃縮し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９７０ｍｇ）の溶液を加えた。２時間後、ＴＨＦを減圧下で除去した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をエーテル（２×）で洗浄した。水相を１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１に酸性化し、ついで、酢酸エチル（３×）で抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、濾過し、濃縮して、標題化合物（３００ｍｇ）を得た：ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２７１．２（Ｍ＋）。
【００７１】
１ｉ）（１Ｓ，４Ｒ，７Ｒ）−４−メチル−８−オキサ−３−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステル
トルエン（２１０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２１０ｍＬ）の混合物中の（１Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−４−メチル−８−オキサ−３−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステル（２５ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（９３．５ｇ、９５４ｍｍｏｌ）、酢酸（５．７２ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（１２．６ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌し、ついで、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム（飽和）およびブラインで洗浄した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させて、生成物の混合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた（２７．８６ｇ）．ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３２２．０（Ｍ＋）。
【００７２】
塩化メチレン（４００ｍＬ）中の混合物化合物（上記した）（２７．８６ｇ、８６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロライド（１０．１２ｍｌ、１３０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４．２ｍＬ、１７３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて５時間撹拌した。ついで、塩化メチレンおよび水間で分配した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物の混合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接用いた（３０．５ｇ）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４００．０（Ｍ＋）。
【００７３】
メタノール（１００ｍＬ）中の化合物の混合物（上記した）（３０．５ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％の水酸化カリウム水溶液（１００ｍＬ）を室温にて加えた。反応混合物を室温にて２４時間撹拌し、ついで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよび水間で分配した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物の混合物を得た。エポキシドの混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％の酢酸エチル／８０％のヘキサン）に付して、標題化合物（７．４７ｇ）および所望でないエポキシド生成物（１０．５ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２６２（Ｍ＋）。
【００７４】
１ｊ）  （２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アジド−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
１リットルの丸底フラスコを（１Ｓ，４Ｒ，７Ｒ）−４−メチル−８−オキサ−３−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１ｉ、７．４７ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）で満たした。ついで、エチレングリコール（４６ｍｌ）を加えた。トリエタノイルアミン（２３．７ｍｌ、１６９．８ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（４６ｍｌ）中に溶解し、ついで、加えた。ＮＨ４Ｃｌ（４．５４ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）、ついで、アジ化ナトリウム（５．５２ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、８０℃で一晩、爆発保護剤の陰で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ついで、１０％のＮａＣｌ水溶液に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合した有機物を、ＮａＨＣＯ３水溶液、ついで、ブラインで逆抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％〜３３％の酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）により精製して、標題化合物（７．４ｇ、８６％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３０５．０（Ｍ＋）。
【００７５】
１ｋ）（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル，ＨＣｌ塩
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アジド−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１ｊ、６．６ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２．８ｍｌ）中に溶解させ、ついで、トリフェニルホスフィン（８．５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解した。Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ（２０ｍｌ）の溶液を加え、ついで、溶液を減圧下で固体に濃縮した。これを丸底フラスコ中の最小限の量のＭｅＯＨ中に溶解し、溶液をＥｔ２Ｏ（約５００ｍＬ）でトリチュレートして、トリフェニルホスフィンオキシドを沈殿させた。固体を濾過により除去し、ＵＶ活性成分がさらに抽出されなくなるまで（ＬＣ−ＭＳにより、トリフェニルホスフィンオキシドのＵＶ吸収が１０％未満になるまで）、上記方法を数回繰り返した。残った固体をさらに精製することなく次の工程に用いた（６．６ｇ、９１％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２７９．２（Ｍ＋）。
【００７６】
１ｌ）（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−Ｎ−ボカミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジオキサン（７４ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル，ＨＣｌ塩（実施例１ｋ、６．９１ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１．７６ｇ、４４ｍｍｏｌ）および水（１３ｍＬ）を加えた。ついで、反応混合物を０℃に冷却した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．２８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に１６時間加温した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ、１０％のＨＣｌ溶液、ＮａＨＣＯ３（水性）およびブラインで洗浄した。合した有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残った固体をシリカゲルのクロマトグラフィー（３０％の酢酸エチル／７０％のヘキサン）に付して、標題化合物（７．９４ｇ、９５％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３７９．２（Ｍ＋）。
【００７７】
１ｍ）［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−アゼパン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エタノール（２００ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−Ｎ−ボカミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１ｌ、７．９４ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（活性炭素上１０重量％）（１．７ｇ）を加えた。反応混合物を５時間４５ｐｓｉで水素化した。反応混合物をセライトにより濾過し、減圧下でロータリーエバポレーションにより濃縮して、標題化合物を得、さらに精製することなく用いた（５．０ｇ、９７％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２４５．０（Ｍ＋）。
【００７８】
１ｎ）［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
濃ＨＣｌ（１１６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３４ｍＬ）の混合物中の２−メルカプトピリジン（１０ｇ、９０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。塩素ガスを溶液中に０℃で３０分間バブリングした。氷を反応混合物に加え、ついで、冷エーテル（２×）で抽出した。エーテル層を冷１０％のＮａＨＣＯ３溶液および冷ブラインで抽出した。エーテル層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−ピリジンスルホニルクロライドを得、これをさらに精製することなく用いた（１２．８６ｇ、８０％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ１７８．０（Ｍ＋）。
【００７９】
トリエチルアミン（９．３８ｍＬ、６７．３２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５０ｍＬ）中の［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−アゼパン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１ｍ、５．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を０℃に冷却し、塩化メチレン（１０ｍＬ）中の２−ピリジンスルホニルクロライド（３．２６ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた溶液を室温にて４時間撹拌した。反応混合物を、塩化メチレンおよび水間で分配した。水相をさらに塩化メチレンで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、得られた固体をシリカゲルのクロマトグラフィー（７０％の酢酸エチル／３０％のヘキサン）に付して、所望の生成物（５．６ｇ、７１％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３８６．０（Ｍ＋）。
【００８０】
１ｏ）（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−３−オール，ＨＣｌ塩
ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、８９ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１ｎ、５．６ｇ、１４．５ｍＬ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、２時間室温にて撹拌し、ついで、減圧下で濃縮して、白色固体を得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた（５．７ｇ）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２８６．０（Ｍ＋）。
【００８１】
１ｐ）２−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４イル］−３−（１−メチル−シクロペンチル）−プロピオンアミド，ＨＣｌ塩
ＤＭＦ中の（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−４−アミノ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−３−オール，ＨＣｌ塩（実施例１ｏ、３５８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−ベータ−（１−メチルシクロペンチル）アラ−ＯＨ（実施例１ｈ、３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（５４７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（５６１ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１６時間撹拌した後、酢酸エチルおよび水間で分配した。合した有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５％のメタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、Ｎ−Ｂｏｃ標題化合物（２２０ｍｇ、３７％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５３９．０（Ｍ＋）。
【００８２】
メタノール（１ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−２−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−３−（１−メチル−シクロペンチル）−プロピオンアミド（２２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（２．５４ｍＬ）を加えた。室温にて２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、白色固体を得た。白色固体をトルエン（２×）と共沸させ、ついで、濃縮して、標題化合物を固体（２００ｍｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３９．０（Ｍ＋）。
【００８３】
１ｑ）モルホリン−４−カルボン酸［１−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジンスルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−２−（１−メチル−シクロペンチル）−エチル］−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−３−（１−メチル−シクロペンチル）−プロピオンアミド（実施例１ｐ、０．２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−モルホリンカルボニルクロライド（６９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３８４ｍｌ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１６時間撹拌した後、反応混合物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５％のメタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、標題化合物（１２０ｍｇ、４７％）を得た。ＭＳｍ／ｚ５５２．２（Ｍ＋）。
【００８４】
１ｒ）モルホリン４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［１−メチルシクロペンチル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のモルホリン−４−カルボン酸［１−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−２−（１−メチル−シクロペンチル）−エチル］−アミド（実施例１ｑ、１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス−マーティンペルヨウジナン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウム（水中１０％、０．５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５０ｍＬ）の溶液を反応物に同時に加えた。ついで、混合物を酢酸エチル（２回）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５％のメタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）に付して標題化合物（１００ｍｇ、９９％）を得た。この化合物を分取Ｒ，Ｒ−Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラムを用いてＨＰＬＣにより精製して、標題化合物の２種のジアステレオマーを固体として得た［第１の溶出物（１Ａ）：３０ｍｇ、第２の溶出物（１Ｂ）：２５ｍｇ］。ＭＳｍ／ｚ５５０．０（Ｍ＋）；１Ａの１Ｈ ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７８（ｄ，１Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），５．１（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），３．９（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｔ，４Ｈ），３．４０（ｔ，４Ｈ），２．２（ｍ，３Ｈ），０．９３−１．９３（ｍ，１７Ｈ）。１Ｂの１Ｈ ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７（ｄ，１Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），５．１（ｍ，１Ｈ），４．８（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ），３．８６（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），０．９３−１．６５（ｍ，１７Ｈ）。
【００８５】
実施例２
２Ａの調製：モルホリン４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［１−メチルシクロヘキシル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１９】
2006505526.tif 000021
２Ｂの調製：モルホリン４−カルボン酸｛（Ｌ）−２−［１−メチルシクロヘキシル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化２０】
2006505526.tif 000022
【００８６】
「１−メチルシクロペンチル」の代わりに「１−メチルシクロヘキシル」を用いること以外は、実施例１（ｂ−ｒ）の方法に従って、標題化合物を得た：２Ａの１Ｈ ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７２（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｄ，１ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｔ，４ｈ），３．４０（ｔ，４Ｈ），２．２０（ｍ，３Ｈ），０．９５−１．８０（ｍ，１９Ｈ）。２Ａの１Ｈ ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｔ，４Ｈ），３．４０（ｔ，４Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），０．９５−１．５（ｍ，８Ｈ）。
【００８７】
実施例３
３Ａの調製：フラン−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［１−メチルシクロヘキシル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化２１】
2006505526.tif 000023
３Ｂの調製：フラン−カルボン酸｛（Ｌ）−２−［１−メチルシクロヘキシル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化２２】
2006505526.tif 000024
【００８８】
３ａ）フラン−２−カルボン酸［１−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２
スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−２−（１−メチル−シクロペンチル）−エチル］−アミド
ＤＭＦ中の２−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−３−（１−メチル−シクロヘキシル）−プロピオンアミド，ＨＣｌ塩（実施例２ｏ、３５７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フロ酸（８１．８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（３６９ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１６時間撹拌し、これを酢酸エチルおよび水間で分配した。合した有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５％のメタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、Ｎ−Ｂｏｃ標題化合物（３７６ｍｇ、９４％）を得た。ＭＳｍ／ｚ５４７．２（Ｍ＋）。
【００８９】
３ｂ）「１−メチルシクロペンチル」の代わりに「４−メチルシクロヘキシル」を、「モルホリン４−カルボン酸」の代わりに「フラン−２−カルボン酸」を用いること以外は、実施例１（ｂ−ｐ、ｒ）の方法に従って、標題化合物を得た：３Ａの１Ｈ ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７２（ｄ，１Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），５．１（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），２．２（ｍ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），０．９５−１．６０（ｍ，１８Ｈ）。３Ｂの１Ｈ ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δδ８．７２（ｄ，１Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），２．２（ｍ，３Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），０．９５−１．６０（ｍ，１８Ｈ）。
【００９０】
実施例４
調製４Ａ：フラン−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［４−メチルシクロヘキシル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化２３】
2006505526.tif 000025
調製４Ｂ：フラン−カルボン酸｛（Ｌ）−２−［４−メチルシクロヘキシル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化２４】
2006505526.tif 000026
【００９１】
「１−メチルシクロヘキシル」の代わりに「４−メチルシクロヘキシル」を用いること以外は、実施例３（ｆ−ｒ）の方法に従って、標題化合物を得た：４Ａの１Ｈ ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７５（ｄ，１Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．９（ｄ，１Ｈ），２．２（ｍ，３Ｈ），０．８５−１．９０（ｍ，１９Ｈ）：４Ｂの１Ｈ ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７５（ｄ，１Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．１（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），２．２（ｍ，３Ｈ），０．８５−１．９０（ｍ，１９Ｈ）。
【００９２】
実施例５
５Ａの調製：フラン−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［ホモシクロペンチル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化２５】
2006505526.tif 000027
５Ｂの調製：フラン−カルボン酸｛（Ｌ）−２−［ホモシクロペンチル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化２６】
2006505526.tif 000028
【００９３】
「１−メチルシクロヘキシル」の代わりに「ホモシクロペンチル」を用いること以外は、実施例３（ｆ−ｒ）の方法に従って標題化合物を得た：５Ａの１Ｈ ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７５（ｄ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｔ，２Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．０−１．８３（ｍ，１７Ｈ）。５Ｂの１Ｈ ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（ｄ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｔ，１Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ），４．６（ｑ，１Ｈ），４．４５（ｑ，１Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．０−１．８０（ｍ，１７Ｈ）。
【００９４】
実施例６
６Ａの調製：モルホリン４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［ホモシクロペンチル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化２７】
2006505526.tif 000029
６Ｂの調製：モルホリン４−カルボン酸｛（Ｌ）−２−［ホモシクロペンチル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化２８】
2006505526.tif 000030
【００９５】
「１−メチルシクロペンチル」の代わりに「ホモシクロペンチル」を用いること以外、実施例１（ｆ−ｒ）の方法に従って、標題化合物を得た：６Ａの１Ｈ ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７（ｄ，１Ｈ），７．９（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），３．６５（ｔ，４Ｈ），３．３５（ｔ，４Ｈ），２．２０（ｍ，３Ｈ），０．９０−１．７５（ｍ，１７Ｈ）。６Ｂの１Ｈ ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（ｄ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），５．０（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｔ，４Ｈ），３．４０（ｔ，４Ｈ），２．２０（ｍ，３Ｈ），１．０−１．９（ｍ，１７Ｈ）。
【００９６】
実施例７
７Ａの調製：フラン−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［シクロヘプチル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化２９】
2006505526.tif 000031
７Ｂの調製：フラン−カルボン酸｛（Ｌ）−２−［シクロヘプチル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化３０】
2006505526.tif 000032
【００９７】
「１−メチルシクロヘキシル」の代わりに「シクロヘプチル」を用いること以外は、実施例３（ｆ−ｒ）の方法に従って、標題化合物を得た：７Ａの１Ｈ ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（ｄ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｑ，１Ｈ），４．４０（ｑ，１Ｈ），３．９（ｄ，１Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），１．０−１．８０（ｍ，２０Ｈ）。７Ｂの１Ｈ ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（ｄ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．７（ｄ，１Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．０−１．９０（ｍ，２０Ｈ）。
【００９８】
実施例８
８Ａの調製：モルホリン４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［シクロヘプチル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化３１】
2006505526.tif 000033
８Ｂの調製：モルホリン４−カルボン酸｛（Ｌ）−２−［シクロヘプチル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化３２】
2006505526.tif 000034
【００９９】
「１−メチルシクロペンチル」の代わりに「シクロヘプチル」を用いること以外は、実施例１（ｆ−ｒ）の方法に従って、標題化合物を得た：８Ａの１Ｈ ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７５（ｄ，１Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），３．７（ｔ，４Ｈ），３．４０（ｔ，４Ｈ），２．２（ｍ，３Ｈ），１．０−１．８０（ｍ，１９Ｈ）。８Ｂの１Ｈ ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７５（ｄ，１Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｔ，４Ｈ），３．４０（ｔ，４Ｈ），２．２（ｍ，３Ｈ），１．０−１．８０（ｍ，１９Ｈ）。
【０１００】
実施例９
９Ａの調製：フラン−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［シクロペンテニル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化３３】
2006505526.tif 000035
９Ｂの調製：フラン−カルボン酸｛（Ｌ）−２−［シクロペンテニル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化３４】
2006505526.tif 000036
【０１０１】
「１−メチルシクロヘキシル」の代わりに「シクロペンテニル」を用いること以外は、実施例３（ｆ−ｒ）の方法に従って標題化合物を調製した：９Ａの１Ｈ ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７（ｄ，１Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），５．６（ｍ，１Ｈ），５．１（ｍ，１Ｈ），４．７（ｍ，２Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，４Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），１．０−１．７（ｍ，５Ｈ）：９Ｂの１Ｈ ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７（ｄ，１Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），５．５（ｄ，１Ｈ），５．１（ｍ，１Ｈ），４．７（ｍ，２Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），３．８（ｄ，１Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，４Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），１．０−１．６（ｍ，５Ｈ）。
【０１０２】
実施例１０
１０Ａの調製：フラン−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［トリプトファニル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化３５】
2006505526.tif 000037
「１−メチルシクロヘキシル」の代わりに「トリプトファニル」を用いること以外は、実施例３（ｆ−ｒ）の方法に従って標題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６５（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９（ｔ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２（ｍ，４Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），５．７（ｄ，１Ｈ），５．０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄ，１Ｈ），０．８−１．６（ｍ，６Ｈ）。
【０１０３】
実施例１１
１１Ａの調製：モルホリン４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（７，７−ジエチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−１−イル）−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化３６】
2006505526.tif 000038
１１Ｂの調製：モルホリン４−カルボン酸｛（Ｌ）−２−（７，７−ジエチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−１−イル）−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化３７】
2006505526.tif 000039
【０１０４】
「１−メチルシクロペンチル」の代わりに「２−（７，７−ジエチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−１−イル）」を用いること以外は、実施例１（ｆ−ｒ）の方法に従って、標題化合物を得た：１１Ａの１Ｈ ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６５（ｄ，１Ｈ），７．９（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），４．９（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ），３．６（ｔ，４Ｈ），３．３（ｔ，４Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），０．８−１．７（ｍ，２２Ｈ）：１１Ｂの１Ｈ ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（ｄ，１Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），５．１（ｍ，１Ｈ），４．７（ｍ，２Ｈ），４．４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），３．７（ｔ，４Ｈ），３．４（ｔ，４Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），０．９−１．９（ｍ，２２Ｈ）。
【０１０５】
実施例１２
１２ｃの調製：２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化３８】
2006505526.tif 000040
１２ａ）（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロペンチル−プロピオン酸
３０ｍＬの１，４−ジオキサンおよび水（１：１比）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−プロピオン酸（３．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（１．５ｇ、３８ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて一晩撹拌した後、混合物を、濃ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、合した有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物（４．９ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２５８．２（Ｍ＋）、１．８４分。
【０１０６】
１２ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩
実施例１ｐに従って、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロペンチル−プロピオン酸（４．４２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）および（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−４−アミノ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−３−オール，ＨＣｌ塩（実施例１ｏ、７．２６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を反応させ、ついで、１，４−ジオキサン中の４ＮのＨＣｌで脱保護して、標題生成物（７．９ｇ、７２％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４５２．０（Ｍ＋）、１．５４分。
【０１０７】
１２ｃ）２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
ＤＭＦ中の（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例１２ｂ、１２５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１２８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１４３μｌ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１６時間撹拌した後、酢酸エチルおよび水間で分配した。合した有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５％のメタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド（７４ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５３３．０（Ｍ＋）、１．８８分。
【０１０８】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド（７４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス−マーティンペルヨウジナン（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチルで希釈し、水（２×）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５％のメタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）に付し、ついで、ジクロロメタンおよびヘキサンから再結晶して、標題化合物（５０ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５３０．６（Ｍ＋）、１．８５分。
【０１０９】
実施例１３
１３の調製：１Ｈ−ピラゾール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化３９】
2006505526.tif 000041
実施例１２ｃに記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例１２ｂ、２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（１３５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物（５０ｍｇ、２３％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５１６．２（Ｍ＋）、１．９４分。
【０１１０】
実施例１４
１４の調製：１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化４０】
2006505526.tif 000042
実施例１２ｃに記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例１２ｂ、１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（１８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物（２０ｍｇ、１８％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５３０．０（Ｍ＋）、２．０８分。
【０１１１】
実施例１５
１５の調製：イソオキサゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化４１】
2006505526.tif 000043
実施例１２ｃに記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例１２ｂ、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、イソオキサゾール−５−カルボン酸（２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（１１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で酸化して標題化合物（２０ｍｇ、１８％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５１８（Ｍ＋）、１．８８分。
【０１１２】
実施例１６
１６ｂの調製：チアゾール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化４２】
2006505526.tif 000044
１６ａ）チアゾール−２−カルボン酸
５ｍＬのメタノール中のチアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（１３４ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１６時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（２×）で抽出し、ブラインで洗浄した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた（５３ｍｇ）。
【０１１３】
１６ｂ）チアゾール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
実施例１２ｃに記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例１２ｂ、９４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、チアゾール−２−カルボン酸（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）でカップリングし、ついで、デス−マーティン試薬（１２１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物（３０ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５３４．２（Ｍ＋）、２．０４分。
【０１１４】
実施例１７
１７の調製：５−トリフルオロメチル−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化４３】
2006505526.tif 000045
実施例１２ｃに記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例１２ｂ、１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を５−トリフルオロメチル−フラン−２−カルボン酸（７２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（１８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物（２９ｍｇ、１５％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５８５．０（Ｍ＋）、２．２５分。
【０１１５】
実施例１８
１８ｂの調製：１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化４４】
2006505526.tif 000046
１８ａ）ピラゾール−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１２ａに記載の一般方法に従って、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２１４ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物（１５３ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），１．７０（ｓ，９Ｈ）。
【０１１６】
１８ｂ）１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
実施例１２ｃに記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例１２ｂ、１６６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ピラゾール−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（１８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で酸化し、ついで、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を４ＮのＨＣｌで除去して、標題化合物（４９ｍｇ、２６％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５１７．２（Ｍ＋）、１．７０分。
【０１１７】
実施例１９
１９の調製：テトラヒドロフラン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化４５】
2006505526.tif 000047
実施例１２ｃに記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例１２ｂ、２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸（７５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（２４４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物（８８ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５２１．２（Ｍ＋）、１．７９分。
【０１１８】
実施例２０
２０の調製：４，７−ジエチル−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化４６】
2006505526.tif 000048
実施例１２ｃに記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例１２ｂ、１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、４，７−ジエチル−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−カルボン酸（７７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（１８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物（３ｍｇ、２％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５９７．０（Ｍ＋）、２．１３分。
【０１１９】
実施例２１
２１の調製：２，７−ジエチル−ピラゾロ［５，１−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化４７】
2006505526.tif 000049
実施例１２ｃに記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例１２ｂ、１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、２，７−ジエチル−ピラゾロ［５，１−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（２１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物（８０ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５９６．０（Ｍ＋）、１．９２分。
【０１２０】
実施例２２
２２の調製：３−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化４８】
2006505526.tif 000050
実施例１２ｃに記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例１２ｂ、１８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、３−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（８１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（２２５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物（７７ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５９４．２（Ｍ＋）、２．０２分。
【０１２１】
実施例２３
２３の調製：２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−チアゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化４９】
2006505526.tif 000051
実施例１２ｃに記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例１２ｂ、１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−チアゾール−４−カルボン酸（９９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（２３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物（９６ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６６８．０（Ｍ＋）、２．４２分。
【０１２２】
実施例２４
２４の調製：Ｎ−｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−２−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド
【化５０】
2006505526.tif 000052
実施例１２ｃに記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例１２ｂ、１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を２−ピラゾール−１−イル−安息香酸（７５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とカップリングし、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（１８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物（３０ｍｇ、１５％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５９３．０（Ｍ＋）、２．００分。
【０１２３】
実施例２５
２５の調製：４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化５１】
2006505526.tif 000053
実施例１２ｃに記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例１２ｂ、１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸（８８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（１８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物（１１７ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６２４．２（Ｍ＋）、２．５０分。
【０１２４】
実施例２６
２６の調製：５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化５２】
2006505526.tif 000054
実施例１２ｃに記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例１２ｂ、１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸（８２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（２１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物（８２ｍｇ、４０％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６２７．２（Ｍ＋）、２．５７分。
【０１２５】
実施例２７
２７の調製：５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化５３】
2006505526.tif 000055
実施例１２ｃに記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例１２ｂ、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸（５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（１２１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物（６０ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６６１．２（Ｍ＋）、２．５７分。
【０１２６】
実施例２８
２８ｂの調製：５−（２−クロロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化５４】
2006505526.tif 000056
２８ａ）５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
実施例１２ｃに記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例１２ｂ、１．０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸（４１５ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）とカップリングさせて標題化合物（７８０ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５９７．０（Ｍ＋）、１．９９分。
【０１２７】
２８ｂ）５−（２−クロロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
２ｍＬの１，４−ジオキサンおよび０．５ｍＬの水の混合物中の５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルボロン酸（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｏ）（２．４ｍｇ、５％）および炭酸カリウム（１７．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｓｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波装置中で１００℃に８００秒加熱した。ついで、混合物を、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗３−ヒドロキシ中間体を得た。実施例１２ｃに記載のようにデス−マーティンペルヨウジナン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物を得た（４ｍｇ、１５％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６２７．２（Ｍ＋）、２．４９分。
【０１２８】
実施例２９
２９の調製：５−（４−フルオロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化５５】
2006505526.tif 000057
実施例２８ｂに記載の一般方法に従って、５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド（実施例２８ａ、２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を４−フルオロフェニルボロン酸（６．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で酸化し、標題化合物を得た（６．２ｍｇ、２４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６１１．２（Ｍ＋）、２．４２分。
【０１２９】
実施例３０
３０の調製：５−（４−メトキシ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化５６】
2006505526.tif 000058
実施例２８ｂに記載の一般方法に従って、５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド（実施例２８ａ、２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、４−メトキシフェニルボロン酸（７．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物を得た（１８ｍｇ、６９％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６２３．４（Ｍ＋）、２．４２分。
【０１３０】
実施例３１
３１の調製：５−フェニル−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化５７】
2006505526.tif 000059
実施例２８ｂに記載の一般方法に従って、５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド（実施例２８ａ、２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をフェニルボロン酸（５．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物を得た（１０ｍｇ、４２％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５９３．２（Ｍ＋）、２．４０分。
【０１３１】
実施例３２
３２の調製：５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化５８】
2006505526.tif 000060
実施例２８ｂに記載の一般方法に従って、５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド（実施例２８ａ、２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸（８．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物を得た（１５ｍｇ、５６％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６６１．２（Ｍ＋）、２．５９。
【０１３２】
実施例３３
３３の調製：５−（３−クロロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化５９】
2006505526.tif 000061
実施例２８ｂに記載の一般方法に従って、５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド（実施例２８ａ、２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−フェニルボロン酸（７．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物を得た（７ｍｇ、２８％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６２７．２（Ｍ＋）、２．５９分。
【０１３３】
実施例３４
３４の調製：５−（４−メチルフェニル）フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化６０】
2006505526.tif 000062
実施例２８ｂに記載の一般方法に従って、５−ブロモフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド（実施例２８ａ、２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、ｐ−トイルボロン酸（６．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物を得た（６．２ｍｇ、２５％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６０７．４（Ｍ＋）、２．５９分。
【０１３４】
実施例３５
３５の調製：５−（４−アセチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化６１】
2006505526.tif 000063
実施例２８ｂに記載の一般方法に従って、５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド（実施例２８ａ、２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、４−アセチル−フェニルボロン酸（７．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物を得た（１５ｍｇ、５９％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６３５．２（Ｍ＋）、２．３０分。
【０１３５】
実施例３６
３６の調製：４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化６２】
2006505526.tif 000064
２ｍＬのジクロロメタン中の（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例１２ｂ、１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロライド（６６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および０．５ｍＬのピリジンの混合物を、室温にて１８時間撹拌した。ついで、混合物をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗３−ヒドロキシ中間体（１１７ｍｇ）を得た。実施例１２ｃに記載のようにデス−マーティン試薬（１２１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物を得た（５０ｍｇ、４３％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５４９．２（Ｍ＋）、１．４６分。
【０１３６】
実施例３７
３７ｃの調製：ピペラジン−１−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化６３】
2006505526.tif 000065
３７ａ）４−（１−イミダゾール−１−イル−メタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４０ｍＬのテトラヒドロフラン中のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）および１，１−ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（１．９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１８時間加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル１００％）により精製して、標題化合物（３．９ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｔ，４Ｈ），３．５５（ｔ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０１３７】
３７ｂ）４−（１−イミダゾール−１−イル−メタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルヨウ化メチル塩
２０ｍＬのアセトニトリル中の４−（１−イミダゾール−１−イル−メタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびヨウドメタン（２．６７ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルおよびヘキサンでトリチュレートして、粗物質を得、これを、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。
【０１３８】
３７ｃ）ピペラジン−１−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例１２ｂ、１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−（１−イミダゾール−１−イル−メタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルヨウ化メチル塩（１３９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミンの混合物を、Ｓｍｉｔｈ ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波装置中、７０℃で１０分間加熱して、３−ヒドロキシ中間体を得た。デス−マーティンペルヨウジナン（１８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で酸化し、ついで、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を４ＮのＨＣｌで脱保護して、標題化合物を得た（５０ｍｇ、２８％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５３５．２（Ｍ＋）、１．４４分。
【０１３９】
実施例３８
３８ｈの調製：５−トリフルオロメチル−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化６４】
2006505526.tif 000066
３８ａ）（Ｓ）−（Ｒ）−１−オキシラニル−プロプ−２−エン−１−オール
５００ｍＬのジクロロメタン中の４Ａのモレキュラーシーブ（２０ｇ）の混合物に、−３０℃でチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１７．７ｍＬ、５９．４ｍｍｏｌ）、ついで、Ｄ−酒石酸ジイソプロピル（１６．４ｍＬ、７７．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−３０℃で３０分間撹拌し、１，４−ペンタジエン−３−オール（５０ｇ、０．５９ｍｏｌ）、ついで、クメンヒドロペルオキシド（１５３ｍＬ、０．９２ｍｏｌ）を加えた。−１５℃で７２時間静置した後、３００ｍＬのジエチルエーテルおよび５０ｍＬの飽和無水硫酸ナトリウム水溶液を加えた。得られた混合物を３．５時間室温にて撹拌し、ついで、セライトにより濾過した。有機相を分離し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％のジエチルエーテル／９５％のヘキサン〜５０％のジエチルエーテル／５０％のヘキサン）により精製して、粗標題化合物（５６ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１４０】
３８ｂ）２−（（Ｒ）−（Ｓ）−１−オキシラニル−アリル）−イソインドール−１，３−ジオン
３００ｍＬのトルエン中の（Ｓ）−（Ｒ）−１−オキシラニル−プロプ−２−エン−１−オール（５０ｇ、０．５ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９６ｇ、０．７５ｍｏｌ）およびフタルイミド（１１０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃に冷却し、そこで、１００ｍＬのトルエン中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１４７ｍＬ０．７５ｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を常温に加温し、１８時間撹拌した。−１５℃で６０分間撹拌した後、混合物を濾過し、トルエンで洗浄した。濾液を１ＮのＮａＯＨ（２×）、水で洗浄し、ついで、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０％のジエチルエーテル／８０％のヘキサン）に付して、ついで、メタノールから再結晶して所望の生成物を得た（４１ｇ、３６％二工程で）。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８７−７．９３（ｍ，４Ｈ），６．０５−６．１３（ｍ，１Ｈ），５．３７−５．３４（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０１４１】
３８ｃ）ピリジン−２−スルホン酸アリル−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−ペント−４−エニル］−アミド
３００ｍＬのイソプロパノール中の２−（（Ｒ）−（Ｓ）−１−オキシラニル−アリル）−イソインドール−１，３−ジオン（３０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）およびピリジン−２−スルホン酸アリルアミド（２６ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の混合物に、室温にて、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１．９７ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間加熱還流した。混合物を常温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１４２】
３８ｄ）２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］−イソインドール−１，３−ジオン
７００ｍＬの１，２−ジクロロエタン中のピリジン−２−スルホン酸アリル−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−ペント−４−エニル］−アミド（５３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を５分間脱気し、ついで、グラブス試薬（５．２７ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、標題化合物（２２ｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｔ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８５−７．８９（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），５．６７−５．７４（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．９３−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５９８０−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３９（ｍ，１Ｈ）。
【０１４３】
３８ｅ）２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−イソインドール−１，３−ジオン
８０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび２０ｍＬのエタノール中の２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］−イソインドール−１，３−ジオン（５ｇ、１２ｃ．５ｍｍｏｌ）を、５分間アルゴンでバブリングし、ついで、パラジウム（活性炭素上の１０重量％、２．５ｇ）を添加した。混合物を、Ｐａｒｒ水素化装置で、５０℃で２時間、および室温で１６時間撹拌した。この混合物をセライトにより濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物（４．６ｇ、９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４０２．２（Ｍ＋）、１．６２分。
【０１４４】
３８ｆ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−３−オール
５００ｍＬのエタノール中の２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−イソインドール−１，３−ジオン（２９ｇ、７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヒドラジン（８．８ｍＬ、２８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間加熱還流した。冷却した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、１０％のＮａ２ＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物（１５ｇ、７６％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２７２．０（Ｍ＋）、０．７５分。
【０１４５】
３８ｇ）（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩
実施例１ｐの方法に従って、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシル−プロピオン酸（５．５８ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）および（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−３−オール（実施例３８ｆ、５．０７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を反応させ、ついで、１，４−ジオキサン中の４ＮのＨＣｌで脱保護して、標題生成物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４２５．２（Ｍ＋）、１．３３分。
【０１４６】
３８ｈ）５−トリフルオロメチル−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
実施例１２ｃに記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、５−トリフルオロメチル−フラン−２−カルボン酸（７２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（１８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物（１７ｍｇ、６％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５８５．２（Ｍ＋）、２．３４分。
【０１４７】
実施例３９
３９の調製：２，４−ジエチル−チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化６５】
2006505526.tif 000067
【０１４８】
実施例１２ｃに記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例３８ｇ、１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、２，４−ジエチル−チアゾール−５−カルボン酸（６３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（１８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物（８８ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５６２．０（Ｍ＋）、２．０９分。
【０１４９】
実施例４０
４０の調製：５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化６６】
2006505526.tif 000068
実施例１２ｃに記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例３８ｇ、１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（１８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物（６２ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５４３．２（Ｍ＋）、２．０７分。
【０１５０】
実施例４１
４１の調製：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化６７】
2006505526.tif 000069
実施例１２ｃに記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例３８ｇ、１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（１８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物（７０ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５３１．０（Ｍ＋）。
【０１５１】
実施例４２
４２の調製：１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化６８】
2006505526.tif 000070
実施例１２ｃに記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例３８ｇ、１６５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ピラゾール−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１８ａ、７７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を４ＮのＨＣｌで脱保護した。デス−マーティンペルヨウジナン（１８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物（４０ｍｇ、２１％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５１７．２（Ｍ＋）、１．７２分。
【０１５２】
実施例４３
４３：４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化６９】
2006505526.tif 000071
実施例１２ｃに記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例３８ｇ、１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸（８８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（１８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物（１１７ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６２４．２（Ｍ＋）、２．５０分。
【０１５３】
実施例４４
４４の調製：２，５−ジエチル−フラン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化７０】
2006505526.tif 000072
実施例１２ｃに記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例３８ｇ、１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、２，５−ジエチル−フラン−３−カルボン酸（５６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（１８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物（４２ｍｇ、２３％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５４５．０（Ｍ＋）、２．２７分。
【０１５４】
実施例４５
４５の調製：２−メチル−フラン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化７１】
2006505526.tif 000073
実施例１２ｃに記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例３８ｇ、１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を２−メチル−フラン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（１８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物（３９ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５３１．０（Ｍ＋）、２．１３分。
【０１５５】
実施例４６
４６の調製：イソオキサゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化７２】
2006505526.tif 000074
実施例１２ｃに記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例３８ｇ、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をイソオキサゾール−５−カルボン酸（２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（１８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物（４０ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５１８．２（Ｍ＋）、１．９４分。
【０１５６】
実施例４７
４７の調製：５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化７３】
2006505526.tif 000075
実施例１２ｃに記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例３８ｇ、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（１８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物（５３ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５３１．８（Ｍ＋）、２．１４分。
【０１５７】
実施例４８
４８の調製：５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化７４】
2006505526.tif 000076
実施例１２ｃに記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例３８ｇ、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（１２１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物（２６ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５３２．０（Ｍ＋）、２．０４分。
【０１５８】
実施例４９
４９の調製：３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化７５】
2006505526.tif 000077
実施例１２ｃに記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｓ、４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例３８ｇ、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（１２１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物（１６ｍｇ、１４％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５３２．０（Ｍ＋）、２．０４分。
【０１５９】
実施例５０
５０の調製：２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化７６】
2006505526.tif 000078
実施例１２ｃに記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例３８ｇ、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（１２１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物（２０ｍｇ、１６％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５３１．２（Ｍ＋）、１．９７分。
【０１６０】
実施例５１
５１の調製：ピラジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化７７】
2006505526.tif 000079
実施例１２ｃに記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例３８ｇ、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ピラジン−２−カルボン酸（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（１２１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物（１５ｍｇ、１３％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５２９．２（Ｍ＋）、２．０２分。
【０１６１】
実施例５２
５２の調製：チアゾール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化７８】
2006505526.tif 000080
実施例１２ｃに記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例３８ｇ、９４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、チアゾール−２−カルボン酸（実施例１６ａ、２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（１２１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物（４５ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５３４．０（Ｍ＋）、２．１０分。
【０１６２】
実施例５３
５３の調製：２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化７９】
2006505526.tif 000081
実施例１２ｃに記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例３８ｇ、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（３２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（１２１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物（３４ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５４８．０（Ｍ＋）、２．１０分。
【０１６３】
実施例５４
５４の調製：（Ｓ）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−２−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド
【化８０】
2006505526.tif 000082
１ｍＬのジクロロメタン中の（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例３８ｇ、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−スルホニルクロライド（４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１８時間撹拌した。ついで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗３−ヒドロキシ中間体を得た。デス−マーティンペルヨウジナン（１２１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で酸化し、標題化合物を得た（９５ｍｇ、７６％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５６９．０（Ｍ＋）、２．１５分。
【０１６４】
実施例５５
５５の調製：（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミド
【化８１】
2006505526.tif 000083
実施例５４に記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例３８ｇ、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロライド（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（１２１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物（１９ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５６７．４（Ｍ＋）、１．７７分。
【０１６５】
実施例５６
５６の調製：（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（３，５−ジエチル−イソオキサゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミド
【化８２】
2006505526.tif 000084
実施例５４に記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例３８ｇ、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、３，５−ジエチル−イソオキサゾール−４−スルホニルクロライド（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（１２１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物（４６ｍｇ、３６％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５８２．４（Ｍ＋）、２．０８分。
【０１６６】
実施例５７
５７ｂの調製：（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（フラン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミド
【化８３】
2006505526.tif 000085
５７ａ）フラン−２−スルホニルクロライド
１０ｍＬのテトラヒドロフラン中のフラン（１．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を、−７８℃で３０分間撹拌し、ついで、二酸化硫黄を、溶液に５分間通気した。ついで、得られた混合物を、さらに１時間撹拌し、常温に加温した。再び０℃に冷却した後、塩化スルフリル（１．１７ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗物質（１．５ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１６７】
５７ｂ）（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（フラン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミド
実施例５４に記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例３８ｇ、１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、フラン−２−スルホニルクロライド（５４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（１２１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物（３４ｍｇ、１９％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５５３．２（Ｍ＋）、２．００分。
【０１６８】
実施例５８
５８の調製：（Ｓ）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−２−（ピリジン−２−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド
【化８４】
2006505526.tif 000086
実施例５４に記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例３８ｇ、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ピリジン−２−スルホニルクロライド（３９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（１２１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物（１９ｍｇ、１５％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５６４．０（Ｍ＋）、１．８８分。
【０１６９】
実施例５９
５９の調製：（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（モルホリン−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミド
【化８５】
2006505526.tif 000087
実施例５４に記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例３８ｇ、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、モルホリン−４−スルホニルクロライド（モルホリンを塩化スルフリルとカップリングさせて調製した；４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（１２１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物（７ｍｇ、６％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５７２．０（Ｍ＋）。
【０１７０】
実施例６０
６０の調製：（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−［（Ｓ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミド
【化８６】
2006505526.tif 000088
実施例５４に記載の一般方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例３８ｇ、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホニルクロライド（５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ついで、デス−マーティンペルヨウジナン（１２１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で酸化して、標題化合物（３８ｍｇ、２７％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６３６．２（Ｍ＋）、２．１２分。
【０１７１】
実施例６１
６１の調製：４−｛（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［（１−フラン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−プロパノイルアミノ｝−３−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（第１に溶出されたジアステレオマー）
【化８７】
2006505526.tif 000089
６１ａ）アリル−ペント−４−エニル−カルバミン酸ベンジルエステル
ＤＭＦ中のＮａＨ（１．８３ｇ、７６．３３ｍｍｏｌ、９０％のＮａＨ）の溶液に、ベンジルアリル−カルバミン酸ベンジルエステル（７．３ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温にて約１０分間撹拌し、５−ブロモ−１−ペンテン（６．７８ｍＬ、５７．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を４０℃で約４時間加熱し、反応物をジクロロメタンおよび水間で分配した。有機層を水（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％の酢酸エチル：ヘキサン）に付して、１０．３グラムの標題化合物を油として得た：ＭＳ（ＥＩ）２６０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７２】
６１ｂ）２，３，４，７−テトラヒドロ−アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン中の実施例１ａの化合物（５０ｇ）の溶液に、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）ジクロライド（５．０ｇ）を加えた。反応物を、ＴＬＣ分析により測定して完了するまで加熱還流した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％のジクロロメタン：ヘキサン）に付して、３５ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）２３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７３】
６１ｃ）８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例１ｂの化合物（３５ｇ、１．５ｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７８ｇ、０．４５ｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩室温にて撹拌し、濾過して固体を除去した。濾液を水および飽和ＮａＨＣＯ３（数回）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、３５ｇの標題化合物を得、これは次の工程に用いるのに十分な純度であった：ＭＳ（ＥＩ）２４８（Ｍ＋Ｈ＋）、２７０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１７４】
６１ｄ）４−アジド−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
メタノール：水（８：１溶液）中の実施例１ｃ（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）からのエポキシドの溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１．２９ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１．５８ｇ、２４．３０ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣ分析により出発エポキシドの完全な消費が確認されるまで反応物を４０℃に加熱した。減圧下でほとんどの溶媒を除去し、残った溶液を酢酸エチルおよびｐＨ４の緩衝液間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％の酢酸エチル：ヘキサン）に付して、１．３ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）２９１（Ｍ＋Ｈ＋）および０．１４ｇのｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−３−アジド−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンを得た。
【０１７５】
６１ｅ）４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
メタノール中の実施例１ｄのアジドアルコール（１．１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１．３７ｍｍｏｌ）および１，３−プロパンジチオール（１．１ｍＬ、１１．３７ｍＬ）を加えた。反応物を、ＴＬＣ分析により出発物質が完全に消費されるまで撹拌し、反応物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％のメタノール：ジクロロメタン）に付して、０．７２ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）２６５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７６】
６１ｆ）４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロペンチル−プロパノイルアミノ）−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステルの塩酸塩（実施例６１ｅ、１．１７ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロペンチルプロピオン酸（１．０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１．９８５ｇ、１９．４５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＢＴＵ（１．９１５ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、室温にて９０分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機相を、水（３×）、ブライン（１×）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物を得、これを塩化メチレン中の０〜４％のメタノールで溶出するシリカゲル（７０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（ジアステレオマーの混合物）を白色泡沫体として得た。ＬＣ−ＭＳＭ＋Ｈ＋＝５０４。
【０１７７】
６１ｇ）４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−プロパノイルアミノ）−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロペンチル−プロパノイルアミノ）−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例６１ｆ、１．８１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をメタノール（５５ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、１３．５ｍＬ）で処理した。混合物をアルゴン雰囲気下、室温にて６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣をトルエンと混合し、減圧下で濃縮した（２×）。残渣を、エーテル（２×）でトリチュレートし、残渣を減圧下で一晩乾燥して、粗標題化合物（ジアステレオマーの混合物）を白色泡沫体として得、これをさらに精製することなしに用いた。ＬＣ−ＭＳＭ＋Ｈ＋＝４０４。
【０１７８】
６１ｈ）４−｛（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［（１−フラン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−プロパノイルアミノ｝−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＤＭＦ（４６ｍＬ）中の４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−プロパノイルアミノ）−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例６１ｇ、１．６ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、２−フロ酸（０．４１６ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１．８４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＢＴＵ（１．７９ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機相を水（３×）、ブライン（１×）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物を得、これを塩化メチレン中の１〜４％のメタノールで溶出するシリカゲル（９０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。塩化メチレン中の０〜４％のメタノールで溶出するシリカゲル（１２０ｇ）に付して、標題化合物（ジアステレオマーの混合物）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳＭ＋Ｈ＋＝４９８。
【０１７９】
６１ｉ）４−｛（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［（１−フラン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−プロパノイルアミノ｝−３−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の４−｛（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［（１−フラン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−プロパノイルアミノ｝−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例６１ｈ、１０３ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、デス−マーティンペルヨウジナン（１３２ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、塩化メチレンで希釈して処理し、有機相を１０％のＮａＨＣＯ３および１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ５の１：１の混合物で３回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、塩化メチレン中の０〜４％のメタノールで溶出するシリカゲル（１０ｇ）に付して、標題化合物ジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣ−ＭＳＭ＋Ｈ＋＝４９６。
【０１８０】
６１ｊ）４−｛（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［（１−フラン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−プロパノイルアミノ｝−３−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（第１に溶出されたジアステレオマー）
実施例６１ｉのジアステレオマーの混合物を、分取Ｒ，ＲＷｈｅｌｋ−Ｏカラムで分離した。第１に溶出されたジアステレオマーが標題化合物であり、白色非晶質固体であった。ｍｐ７２−７４℃；ＬＣ−ＭＳＭ＋Ｈ＋＝４９６；１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，５Ｈ），６．９４−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．０９−５．２８（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．８２（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．７１（ｍ，１Ｈ），１．１７−２．６７（ｍ，１６Ｈ）。
【０１８１】
実施例６２
６２の調製：４−｛（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［（１−フラン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−プロパノイルアミノ｝−３−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（第２に溶出されたジアステレオマー）
【化８８】
2006505526.tif 000090
実施例６１ｉのジアステレオマーの混合物を、分取Ｒ，ＲＷｈｅｌｋ−Ｏカラムで分離した。第２に溶出されたジアステレオマーが標題化合物であり、白色非晶質固体であった。ｍｐ６６−６８℃；ＬＣ−ＭＳＭ＋Ｈ＋＝４９６；１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（ｓ，１Ｈ），６．７４−７．３９（ｍ，８Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．２３−４．２８（ｍ，６Ｈ），３．５９−３．７０（ｍ，１Ｈ），１．１８−２．６７（ｍ，１６Ｈ）でした。
【０１８２】
実施例６３
６３ｂの調製：フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］エチル｝−アミド（第１に溶出されたジアステレオマー）
【化８９】
2006505526.tif 000091
６３ａ）フラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−（３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミド
４−｛（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［（１−フラン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−プロパノイルアミノ｝−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例６１ｈ、０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）中に溶解し、氷浴中アルゴン雰囲気下で撹拌した。トリメチルシリルヨウダイド（０．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を滴下し、氷浴を除去した。３時間室温にて撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をエーテル中に溶解し、１ＮのＨＣｌで３回抽出した。合したＨＣｌ相を、固体炭酸ナトリウムで中和し、塩化メチレン（５×）で抽出した。合した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標題化合物（ジアステレオマーの混合物）を得、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳＭ＋Ｈ＋＝３６４。
【０１８３】
６３ｂ）フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
フラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−（３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミド（実施例６３ａ、７２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５ｍＬ）中に溶解し、１０％の炭酸水素ナトリウム（０．８４ｍＬ）を加えた。すぐに、混合物を室温にて撹拌し、ピリジン−２−スルホニルクロライド（３５．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応物を塩化メチレンおよび水；塩化メチレン（３×）で抽出した。合した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。これを０〜４％の塩化メチレン中のメタノールで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た；Ｃ−ＭＳＭ＋Ｈ＋＝５０５。
【０１８４】
６３ｃ）フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
４−｛（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［（１−フラン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−プロパノイルアミノ｝−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステルの代わりに、フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド（実施例６３ｂの生成物）を用いること以外は、実施例６１ｉの方法に従って、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣ−ＭＳＭ＋Ｈ＋＝５０３。
【０１８５】
６３ｄ）フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド（第１に溶出されたジアステレオマー）
実施例６３ｃのジアステレオマーの混合物を、分取Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムで分離した。第１に溶出されたジアステレオマーが標題化合物であり、白色非晶質固体であった。ｍｐ８１−８４℃；ＬＣ−ＭＳＭ＋Ｈ＋＝５０３；１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７１（ｄ，１Ｈ），７．９４−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．５４（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．１７（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．７６（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），２．７４−２．７５（ｍ，１Ｈ），１．１５−２．２５（ｍ，１５Ｈ）。
【０１８６】
実施例６４
６４の調製：フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］エチル｝−アミド（第２に溶出されたジアステレオマー）
【化９０】
2006505526.tif 000092
実施例６３ｃからのジアステレオマーの混合物を分取Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムで分離した。第２に溶出されたジアステレオマーが標題化合物であり、白色非晶質固体であった。ｍｐ７７−８０℃；ＬＣ−ＭＳＭ＋Ｈ＋＝５０３；１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７１（ｄ，１Ｈ），７．９３−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．５２（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．２２（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．７６（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），２．６８−２．７５（ｍ，１Ｈ），１．１９−２．２７（ｍ，１５Ｈ）。
【０１８７】
実施例６５
６５の調製：フラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−（１−メタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミド（第１に溶出されたジアステレオマー）
【化９１】
2006505526.tif 000093
工程６３ｂのピリジン−２−スルホニルクロライドの代わりにメタンスルホニルクロライドを用い、ジアステレオマーを、分取Ｒ，ＲＷｈｅｌｋ−Ｏカラムで分離すること以外は、実施例６３（ｂ−ｄ）の方法に従って、標題化合物を第１に溶出されたジアステレオマーとして、灰白色非晶質固体として得た。ｍｐ１６７−１７０℃；ＬＣ−ＭＳＭ＋Ｈ＋＝４４０；１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．５２３（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．２２（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．７１（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）１．１６−２．９３（ｍ，１６Ｈ）。
【０１８８】
実施例６６
６６の調製：フラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−（１−メタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミド（第２に溶出されたジアステレオマー）
【化９２】
2006505526.tif 000094
工程６３ｂのピリジン−２−スルホニルクロライドの代わりにメタンスルホニルクロライドを用い、ジアステレオマーを分取Ｒ，ＲＷｈｅｌｋ−Ｏカラムで分離すること以外は、実施例６３（ｂ−ｄ）の方法に従って、標題化合物を第２に溶出されたジアステレオマーとして、灰白色非晶質固体として得た。ｍｐ１５８−１６１℃；ＬＣ−ＭＳＭ＋Ｈ＋＝４４０；１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．５４（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．２２（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）１．１５−２．８２（ｍ，１６Ｈ）。
【０１８９】
実施例６７
６７の調製：フラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンゼンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−アミド（第１に溶出されたジアステレオマー）
【化９３】
2006505526.tif 000095
工程６３ｂのピリジン−２−スルホニルクロライドの代わりにベンゼンスルホニルクロライドを用い、ジアステレオマーを分取Ｒ，ＲＷｈｅｌｋ−Ｏカラムで分離すること以外は、実施例６３（ｂ−ｄ）の方法に従って、標題化合物を第１に溶出されたジアステレオマーとして、灰白色非晶質固体として得た。ｍｐ８８−９０℃；ＬＣ−ＭＳＭ＋Ｈ＋＝５０２；１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｄ，２Ｈ），７．４８−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．１３−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．５２−６．５３（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．６３（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄ，１Ｈ），１．１９−２．５１（ｍ，１６Ｈ）。
【０１９０】
実施例６８
６８の調製：フラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンゼンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−２−シクロペンチル−エチル］−アミド（第２に溶出されたジアステレオマー）
【化９４】
2006505526.tif 000096
工程６３ｂのピリジン−２−スルホニルクロライドの代わりにベンゼンスルホニルクロライドを用いること以外は、実施例６３（ｂ−ｄ）の方法に従って、分取Ｒ，ＲＷｈｅｌｋ−Ｏカラムでジアステレオマーを分離し、標題化合物を第２に溶出されたジアステレオマーとして、白色結晶性固体として得た。ｍｐ１６６−１６７℃；ＬＣ−ＭＳＭ＋Ｈ＋＝５０２；１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｄ，２Ｈ），７．５０−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．１７−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．５４（ｍ，１Ｈ），５．０３−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．６６（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄ，１Ｈ），１．１８−２．５６（ｍ，１６Ｈ）。
【０１９１】
実施例６９
６９の調製：フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［１−（１−フラン−２−イル−メタノイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド（第１に溶出されたジアステレオマー）
【化９５】
2006505526.tif 000097
６９ａ）フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［１−（１−フラン−２−イル−メタノイル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−（３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミド（実施例６３ａ、７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２−フロ酸（２２．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．１ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＢＴＵ（９３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下、室温にて８０分間加熱した。反応物を、減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルおよび水間で分配した。有機相を、水（４×）、ブライン（１×）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、これを塩化メチレン中の０〜５％のメタノールで溶出するシリカゲル（１０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣ−ＭＳＭ＋Ｈ＋＝４５８。
【０１９２】
６９ｂ）フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）２−シクロペンチル−１−［１−（１−フラン−２−イル−メタノイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
４−｛（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［（１−フラン−２−イル−メタノイル）−アミノ−プロパノイルアミノ｝−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステルの代わりに、フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［１−（１−フラン−２−イル−メタノイル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド（実施例６９ａの生成物）を用いること以外は、実施例６１ｉの方法に従って、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣ−ＭＳＭ＋Ｈ＋＝４５６。
【０１９３】
６９ｃ）フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）２−シクロペンチル−１−［１−（１−フラン−２−イル−メタノイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド（第１に溶出されたジアステレオマー）
実施例６９ｂからジアステレオマーの混合物を分取Ｒ，ＲＷｈｅｌｋ−Ｏカラムで分離した。灰白色非晶質固体の第１に溶出されたジアステレオマーが、標題化合物であった。ｍｐ８８−８９℃；ＬＣ−ＭＳＭ＋Ｈ＋＝４５６；１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．５５（ｍ，２Ｈ），５．４（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．９０（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），１．１８−２．３０（ｍ，１５Ｈ）。
【０１９４】
実施例７０
７０の調製：フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［１−（１−フラン−２−イル−メタノイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド（第２に溶出されたジアステレオマー）
【化９６】
2006505526.tif 000098
実施例６９ｂからジアステレオマーの混合物を、分取Ｒ，ＲＷｈｅｌｋ−Ｏカラムで分離した。灰白色非晶質固体の第２に溶出されたジアステレオマーが標題化合物であった。ｍｐ８５−８８℃；ＬＣ−ＭＳＭ＋Ｈ＋＝４５６；１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．７５−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．５３（ｍ，２Ｈ），５．２０−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．６７（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．９５（ｍ，１Ｈ），１．１８−３．０５（ｍ，１５Ｈ）。
【０１９５】
実施例７１
７１の調製：フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［３−オキソ−１−（１−フェニル−メタノイル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド（第１に溶出されたジアステレオマー）
【化９７】
2006505526.tif 000099
工程６９ａのフラン−２−カルボン酸の代わりに安息香酸を用いること以外は、実施例６９（ａ−ｃ）の方法に従って、標題化合物を、第１に溶出されたジアステレオマーとして得た。ｍｐ１０１−１０３℃；ＬＣ−ＭＳＭ＋Ｈ＋＝４６６；１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４８（ｍ，５Ｈ），７．１４−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ）６．５２−６．５３（ｍ，１Ｈ）５．３０−５．４０（ｍ，１Ｈ），３．６４−４．７９（ｍ，５Ｈ），１．１８−３．０５（ｍ，１５Ｈ）。
【０１９６】
実施例７２
７２の調製：フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［３−オキソ−１−（１−フェニル−メタノイル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド（第２に溶出されたジアステレオマー）
【化９８】
2006505526.tif 000100
工程６９ａのフラン−２−カルボン酸の代わりに、安息香酸を用いること以外は、実施例６９（ａ−ｃ）の方法に従って、標題化合物を第２に溶出されたジアステレオマーとして得た。ｍｐ９７−１００℃；ＬＣ−ＭＳＭ＋Ｈ＋＝４６６；１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２０−７．４５（ｍ，６Ｈ），７．１４−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８４（ｍ，１Ｈ）６．５１−６．５２（ｍ，１Ｈ）５．２０−５．４０（ｍ，１Ｈ），３．６４−４．９０（ｍ，５Ｈ），１．１８−３．０５（ｍ，１５Ｈ）。
【０１９７】
実施例７３
７３の調製：ピペラジン−１−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化９９】
2006505526.tif 000101
実施例３７ｃに記載の方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミドＨＣｌ塩（実施例３８ｇ、１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、４−（１−イミダゾール−１−イル−メタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルヨウ化メチル塩（実施例３７ｂ、１３９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、３−ヒドロキシ中間体を得た。デス−マーティンペルヨウジナン（１８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で酸化し、ついで、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を、４ＮのＨＣｌで脱保護して、標題化合物を得た（８ｍｇ、４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５３５．２（Ｍ＋）、１．４５分。
【０１９８】
実施例７４
７４Ａの調製：モルホリン４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［１−メチルシクロヘキシル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−ピリジン−２−イル−メタノイル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化１００】
2006505526.tif 000102
７４Ｂの調製：モルホリン４−カルボン酸｛（Ｌ）−２−［１−メチルシクロヘキシル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−ピリジン−２−イル−メタノイル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化１０１】
2006505526.tif 000103
【０１９９】
「１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル」の代わりに「１−ピリジン−２−イル−メタノイル」を用いること以外は、実施例１（ｂ−ｒ）の方法に従って、標題化合物を得た：７４Ａの１Ｈ ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｔ，４Ｈ），３．３５（ｔ，４Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），０．９５−１．９（ｍ，１８Ｈ）：７５Ｂの１Ｈ ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｍ，２Ｈ），４．６（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｔ，４Ｈ），３．３５（ｔ，４Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），０．９５−１．９（ｍ，１８Ｈ）。
【０２００】
実施例７５
７５Ａの調製：２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［１−メチルシクロヘキシル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−ピリジン−２−イル−メタノイル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化１０２】
2006505526.tif 000104
７４Ｂの調製：２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸｛（Ｌ）−２−［１−メチルシクロヘキシル−１−（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（１−ピリジン−２−イル−メタノイル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化１０３】
2006505526.tif 000105
【０２０１】
「モルホリン−４−カルボン酸」の代わりに「２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸」を用いること以外は、実施例３（ｆ−ｒ）の方法に従って、標題化合物を得た：７４Ａの１Ｈ ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．１（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．２（ｄ，１Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），３．４（ｄ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），０．９−１．７（ｍ，１９Ｈ）：７５Ｂの１Ｈ ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７（ｄ，１Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．１（ｄ，１Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），３．４（ｄ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），０．９−１．７（ｍ，１９Ｈ）。
【国際調査報告】
2006505526.tif 000118
2006505526.tif 000119