(57)【要約】ピロリジンカルボン酸を調製するための新規方法及びその方法において得られる有用な中間体を提供する。これらの化合物は、肥満、糖尿病、男性性機能不全及び女性性機能不全等の疾患の治療に有用なメラノコルチン−４−受容体（ＮＣ−４Ｒ）の合成のための中間体である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化１】
2006523700.tif 000047
（式中、Ｒ１は、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）Ｃ１−４アルキルイミノイル、
（４）Ｃ１−１０アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル及び
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール
からなる群から選択され、ここでフェニル、ナフチル及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ３から独立して選択される１個から３個の基で置換されており；アルキル、シクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ３及びオキソから独立して選択される１個から３個の基で置換されており；
Ｒ２は、
（１）Ｃ１−４アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル及び
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは、
（１）ピリジニル、
（２）フリル、
（３）チエニル、
（４）ピロリル、
（５）オキサゾリル、
（６）チアゾリル、
（７）イミダゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）イソキサゾリル、
（１０）イソチアゾリル、
（１１）ピリミジニル、
（１２）ピラジニル、
（１３）ピリダジニル、
（１４）キノリル、
（１５）イソキノリル、
（１６）ベンズイミダゾリル、
（１７）ベンゾフリル、
（１８）ベンゾチエニル、
（１９）インドリル、
（２０）ベンズチアゾリル及び
（２１）ベンゾキサゾリルからなる群から選択される。）からなる群から選択され；ここで、アルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ３から独立して選択される１個から３個の基で置換されており；
各Ｒ３は、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＯＲ４、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（１０）ＮＯ２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（１４）ＣＦ３、
（１５）ＣＨ２ＣＦ３、
（１６）ＯＣＦ３及び
（１７）ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択され；
ここでヘテロアリールは、上記で定義されたとおりであり；アルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個から３個の置換基で置換されており；Ｒ３のいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１個から２個の基で置換されているか；又は、同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合に２個の置換基がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ４は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル及び
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ここでアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか又はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個から３個の基で置換されているか；又は、２個のＲ４基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する４員から８員の単環又は二環式構造を形成し；
ｎは、０、１、２、３又は４である。）の化合物の調製のための、
（ａ）構造式（ＩＶ）
【化２】
2006523700.tif 000048
（式中、Ｘは、臭素又は塩素であり、Ｒ２は、上記で定義されたとおりである。）のケトンを還元剤により処理し、得られた生成物を単離することにより、構造式（Ｖ）
【化３】
2006523700.tif 000049
（式中、Ｘは、臭素又は塩素であり、Ｒ２は、上記で定義されたとおりである。）のアルコールを調製する段階と；
（ｂ）構造式（Ｖ）のアルコールを一般式Ｒ１ＮＨ２（式中、Ｒ１は、上記で定義されたとおりである。）のアミン及び塩基を用いて溶媒中で処理し、得られた生成物を単離することにより、構造式（ＶＩＩ）
【化４】
2006523700.tif 000050
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されたとおりである。）のアミノアルコールを形成する段階と；
（ｃ）構造式（ＶＩＩ）のアミノアルコールを一般式（ＸＩ）
【化５】
2006523700.tif 000051
の化合物（式中、Ｙは、−ＣＮ又は−ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキルである。）で処理し、得られた生成物を単離することにより、構造式（ＶＩＩＩ）
【化６】
2006523700.tif 000052
（式中、Ｙは、−ＣＮ又は−ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されたとおりである。）の化合物を形成する段階と；
（ｄ）構造式（ＶＩＩＩ）の化合物をアルコール活性化剤で処理し、その後、塩基で処理することにより、構造式（Ｘ）
【化７】
2006523700.tif 000053
（式中、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されたとおりである。）のピロリジン化合物を形成する段階と；
（ｅ）構造式（Ｘ）のピロリジン化合物を溶媒中で塩基水溶液を用いて加水分解することにより、構造式（Ｉ）
【化８】
2006523700.tif 000054
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されたとおりである。）のｔｒａｎｓ−ピロリジン酸を形成する段階と；
（ｆ）得られた生成物を単離する段階と、
を含む、方法。
【請求項２】
段階（ａ）の式（ＩＶ）の化合物を処理するために使用する前記還元剤が、（＋）−ＤＩＰクロリドである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
段階（ａ）の式（ＩＶ）の化合物が、触媒の存在下で、ボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ボラン−ＴＨＦ及びボラン−ジメチルスルフィドからなる群から選択される還元剤で処理される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記還元剤が、ボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記触媒が、（Ｓ）−ＣＢＳ及び（Ｓ）−２−メチルＣＢＳオキサザボロリジンからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記触媒が、（Ｓ）−２−メチルＣＢＳオキサザボロリジンである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｖ）のアルコールが、一般式Ｒ１ＮＨ２（式中、Ｒ１は、水素、−（ＣＨ２）ｎフェニル及びＣ１−６アルキルからなる群から選択される。）のアミンで処理される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が、ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（Ｖ）のアルコールが、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ及びＫＯＨからなる群から選択される塩基で処理される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記塩基が、ＮａＯＨである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記式（ＸＩ）の化合物が、式中、Ｙが−ＣＮである該化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記式（ＶＩＩＩ）の化合物が、エタノール：ホルムアミドの１：１混合液を添加することにより形成される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記式（ＶＩＩＩ）のアミノアルコールが、ＣｌＰＯ（ＯＲ６）２、ＣｌＰＯ（Ｎ（Ｒ６）２）２、ＭｓＣｌ、Ｍｓ２Ｏ、ＴｓＣｌ及びＴｓ２Ｏ（式中、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル又はフェニルである。）からなる群から選択されるアルコール活性化剤で処理される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記アルコール活性化剤が、クロロジエチルホスフェートである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式（ＶＩＩＩ）のアミノアルコールが、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド及びカリウムヘキサメチルジシラジドからなる群から選択される塩基で処理される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記塩基が、リチウムヘキサメチルジシラジドである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記式（Ｘ）のピロリジン化合物が、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ及びＫＯＨからなる群から選択される塩基で加水分解される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記塩基が、ＮａＯＨである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ２が、Ｒ３から独立して選択されている１個から３個の基で場合によって置換されているフェニル又はチエニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ２が、Ｒ３から独立して選択されている１個から３個の基で場合によって置換されているフェニルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＦ３及びＯＲ４（式中、Ｒ４は、請求項１において定義されるとおりである。）からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ２が、フェニル；オルト、パラ−ジフルオロフェニル；及びパラ−メトキシフェニルからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ２が、オルト、パラ−ジフルオロフェニルである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記構造式（Ｉ）の化合物が、構造式（Ｉ）
【化９】
2006523700.tif 000055
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されたとおりである。）のｔｒａｎｓピロリジン酸の両性イオンを形成し；溶媒から前記両性イオンを再結晶化し；得られた生成物を単離することにより、単離される、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
式（Ｉ）の前記ピロリジン酸の前記両性イオンが、酸を用いて等電点ｐＨで形成される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記酸が、硫酸又は塩酸から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記酸が、硫酸である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
式（Ｉ）の前記ピロリジン酸の前記両性イオンが、溶媒から再結晶化される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記溶媒が、エタノール、イソプロピルアルコール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル又はそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記溶媒が、イソプロピルアルコール：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの１：３混合液である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
化合物１−９
【化１０】
2006523700.tif 000056
又はその両性イオンもしくは塩。
【請求項３２】
化合物２
【化１１】
2006523700.tif 000057
又はその両性イオンもしくは塩。
【請求項３３】
化合物３
【化１２】
2006523700.tif 000058
又はその両性イオンもしくは塩。
【請求項３４】
構造式（Ｉ）：
【化１３】
2006523700.tif 000059
（式中、Ｒ１は、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）Ｃ１−４アルキルイミノイル、
（４）Ｃ１−１０アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル及び
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール
からなる群から選択され、ここでフェニル、ナフチル及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ３から独立して選択される１個から３個の基で置換されており；アルキル、シクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ３及びオキソから独立して選択される１個から３個の基で置換されており；
Ｒ２は、
（１）Ｃ１−４アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル及び
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは、
（１）ピリジニル、
（２）フリル、
（３）チエニル、
（４）ピロリル、
（５）オキサゾリル、
（６）チアゾリル、
（７）イミダゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）イソキサゾリル、
（１０）イソチアゾリル、
（１１）ピリミジニル、
（１２）ピラジニル、
（１３）ピリダジニル、
（１４）キノリル、
（１５）イソキノリル、
（１６）ベンズイミダゾリル、
（１７）ベンゾフリル、
（１８）ベンゾチエニル、
（１９）インドリル、
（２０）ベンズチアゾリル及び
（２１）ベンゾキサゾリルからなる群から選択される。）からなる群から選択され；ここで、アルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ３から独立して選択される１個から３個の基で置換されており；
各Ｒ３は、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＯＲ４、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（１０）ＮＯ２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（１４）ＣＦ３、
（１５）ＣＨ２ＣＦ３、
（１６）ＯＣＦ３及び
（１７）ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択され；
ここでヘテロアリールは、上記で定義されたとおりであり；アルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個から３個の置換基で置換されており；Ｒ３のいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１個から２個の基で置換されているか；又は、同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合に２個の置換基がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ４は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル及び
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ここでアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか又はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個から３個の基で置換されているか；又は、２個のＲ４基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する４員から８員の単環又は二環式構造を形成し；
ｎは、０、１、２、３又は４である。）の化合物の調製のための、
（ａ）構造式（Ｘ）
【化１４】
2006523700.tif 000060
（式中、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されたとおりである。）のピロリジン化合物を溶媒中で塩基水溶液により加水分解する段階と；
（ｂ）得られた生成物を単離する段階と
を含む、方法。
【請求項３５】
前記式（Ｘ）のピロリジン化合物が、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ及びＫＯＨからなる群から選択される塩基で加水分解される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記塩基が、ＮａＯＨ水溶液である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ２が、フェニル；オルト、パラ−ジフルオロフェニル；及びパラ−メトキシフェニルからなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ２が、オルト、パラ−ジフルオロフェニルである、請求項３７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）
【０００２】
【化１５】
2006523700.tif 000002
のピロリジンカルボン酸の調製のための方法提供する。
【０００３】
本発明はまた、本開示の方法において有用な中間体も提供する。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩ）
【０００５】
【化１６】
2006523700.tif 000003
（式中、Ｒ２は、非置換であるか又は１個から３個のＲ３基で置換されているフェニルであり、ｒは１であり、ｓは１である。）のピロリジン化合物の調製に有用な中間体である。
【背景技術】
【０００６】
式（ＩＩ）の化合物は、メラノコルチン受容体アゴニストとしてのそれらの用途と共に、国際特許ＷＯ第０２／０６８３８７号（２００２年９月６日公開）及び国際特許ＷＯ第０２／０６８３８８号（２００２年９月６日公開）で開示された。式（ＩＩ）の化合物はまた、これらに限定されないが、ＭＣ−１、ＭＣ−２、ＭＣ−３、ＭＣ−４又はＭＣ−５を含む１つ又は複数のメラノコルチン受容体の活性化に反応する疾病、疾患又は状態を治療、制御又は予防するための薬剤として有用である。このような疾病、疾患又は状態には、これらに限定されないが、肥満、糖尿病、高血圧、高脂血症、骨関節炎、癌、胆嚢疾患、睡眠時無呼吸、うつ、不安、強迫症、神経症、不眠症／睡眠障害、薬物乱用、疼痛、男性及び女性性機能不全、発熱、炎症、免疫調整、関節リウマチ、日焼け、座瘡及び他の皮膚疾患、アルツハイマー病の治療を含む神経保護及び認知及び記憶増強が含まれる。
【０００７】
式（ＩＩ）に包含される化合物のうちいくつかは、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒ及びＭＣ−５Ｒと比較して、メラノコルチン−４−受容体（ＭＣ−４Ｒ）に対して高い選択的親和性を示し、これにより、肥満、ならびに、勃起機能不全を含む男性及び／又は女性性機能不全の予防及び治療において特に有用となる。
【０００８】
国際特許ＷＯ第０２／０６８３８７号及び国際特許ＷＯ第０２／０６８３８８号は、式（ＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスを記載している。しかし、このピロリジン酸はラセミ体で調製され、キラルＨＰＬＣクロマトグラフィーが必要であった。この結果、目的でないエナンチオマーとして調製された物質全てを失うことになった。
【０００９】
本発明は、より高い回収率で構造式（Ｉ）のピロリジン酸を生成させ、高価な化合物の使用を抑制する効率的なキラル合成に向けられる。この合成順序には、５つの段階が含まれ、全体としての回収率は約７１％であり、クロマトグラフィーを用いない本ピロリジン酸のキラル精製度は、＞９９．９％ｅｅとなっている。
【００１０】
分子内Ｃ−アルキル化による、フェニル−及びベンジル−置換ラセミピロリジンの合成が、Ａｃｈｉｎｉ，Ｒ．，Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，６４，２２０３−２２１８（１９８１）において記載されている。（Ｓ）−ＭｅＣＢＳを用いた場合のアリールクロロメチル−ケトンの非対称還元が、Ｂｕｒｋｈａｒｄｔ．Ｅ．Ｒ．Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．３８，１５２３−１５２６（１９９７）において記載されている。環置換２−クロロアセトフェノンの水素移動型不斉還元反応が、Ｎｏｙｏｒｉら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ，４，４３７３（２００２）により報告されている。（Ｓ）−α，α−ジフェニルピロリジンメタノールにより触媒される、ＮａＢＨ４／Ｍｅ３ＳｉＣｌによる２−クロロ−２’，４’−ジフルオロアセトフェノンの還元から、クロロヒドリンが得られることが、Ｊｉａｎｇら、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．，４１，１０２８１−１０２８３（２０００）において記載されている。極性溶媒を用いた、アクリロニトリルへの三級アミンのＭｉｃｈａｅｌ付加の速度上昇が、Ａｇｇａｒｗａｌ，Ｖら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７，５１０−５１４（２００２）において開示されている。
【発明の開示】
【００１１】
本発明の要約
本発明は、構造式（Ｉ）の化合物を調製するための方法及びその方法中に得られるある一定の有用な中間体に関する。
【００１２】
【化１７】
2006523700.tif 000004
本新規方法及び新規中間体は、ピロリジン酸（Ｉ）の調製を示すスキームＡで例示することができる。
【００１３】
本方法には、ハロゲン化アルコール（Ｖ）を形成するためのハロゲン化ケトン（ＩＶ）のキラル還元が含まれる。このハロゲン化アルコール（Ｖ）は次に、塩基による処理とそれに続く一級アミンによる処理により、エポキシド中間体（ＶＩ）を介してアミノアルコール（ＶＩＩ）に変換される。α，β非飽和ニトリル又はエステルへの得られたアミノアルコール（ＶＩＩ）（Ｙは−ＣＮ又は−ＣＯ２Ｒ５であり及びＲ５は、Ｃ１−４アルキルである。）の共役付加により、三級アミン（ＶＩＩＩ）が得られる。化合物（ＶＩＩＩ）のアルコールは次に、ＣｌＰＯ（ＯＲ６）２、ＣｌＰＯ（Ｎ（Ｒ６）２）２、ＭｓＣｌ、Ｍｓ２Ｏ、ＴｓＣｌ又はＴｓ２Ｏ等のアルコール活性化剤を用いた処理により、脱離基（中間体ＩＸにおいて−ＯＺとして示される。）へ変換される。次に、得られた中間体（ＩＸ）を、分子内環化を促進するために塩基で処理し、ピロリジン（Ｘ）のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物を得る。次に、ピロリジン（Ｘ）のＹ基を加水分解／エピマー化し、ｔｒａｎｓピロリジン酸（Ｉ）を得る。
【００１４】
【化１８】
2006523700.tif 000005
Ｘは、Ｂｒ又はＣｌであり；Ｙは、−ＣＮ又は−ＣＯ２Ｒ５、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキルであり；Ｖは、Ｌｉ、Ｎａ又はＫ等のアルカリ金属であり；ＨＭＤＳは、ヘキサメチルジシラザンであり；Ｚは、−ＰＯ（ＯＲ６）２、−ＰＯ（Ｎ（Ｒ６）２）２、Ｍｓ又はＴｓであり；Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル又はフェニルであり；Ｒは、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されたとおりである。
【００１５】
構造式（Ｉ）の化合物の調製に有用な中間体化合物もまた提供する。
【００１６】
本発明の詳細な説明
本発明は、構造式（Ｉ）：
【００１７】
【化１９】
2006523700.tif 000006
（式中、Ｒ１は、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）Ｃ１−４アルキルイミノイル、
（４）Ｃ１−１０アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル及び
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール
からなる群から選択され、ここでフェニル、ナフチル及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ３から独立して選択される１個から３個の基で置換されており；アルキル、シクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ３及びオキソから独立して選択される１個から３個の基で置換されており；
Ｒ２は、
（１）Ｃ１−４アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル及び
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは、
（１）ピリジニル、
（２）フリル、
（３）チエニル、
（４）ピロリル、
（５）オキサゾリル、
（６）チアゾリル、
（７）イミダゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）イソキサゾリル、
（１０）イソチアゾリル、
（１１）ピリミジニル、
（１２）ピラジニル、
（１３）ピリダジニル、
（１４）キノリル、
（１５）イソキノリル、
（１６）ベンズイミダゾリル、
（１７）ベンゾフリル、
（１８）ベンゾチエニル、
（１９）インドリル、
（２０）ベンズチアゾリル及び
（２１）ベンゾキサゾリルからなる群から選択される。）からなる群から選択され；ここで、アルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ３から独立して選択される１個から３個の基で置換されており；
各Ｒ３は、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＯＲ４、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（１０）ＮＯ２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（１４）ＣＦ３、
（１５）ＣＨ２ＣＦ３、
（１６）ＯＣＦ３及び
（１７）ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択され；
ここでヘテロアリールは、上記で定義されたとおりであり；アルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個から３個の置換基で置換されており；Ｒ３のいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１個から２個の基で置換されているか；又は、同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合に２個の置換基がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ４は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル及び
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ここでアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか又はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個から３個の基で置換されているか；又は、２個のＲ４基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する４員から８員の単環又は二環式構造を形成し；ｎは、０、１、２、３又は４である。）の化合物の調製のための、
（ａ）構造式（ＩＶ）
【００１８】
【化２０】
2006523700.tif 000007
（式中、Ｘは、臭素又は塩素であり、Ｒ２は、上記で定義されたとおりである。）のケトンを還元剤により処理し、得られた生成物を単離することにより、構造式（Ｖ）
【００１９】
【化２１】
2006523700.tif 000008
（式中、Ｘは、臭素又は塩素であり、Ｒ２は、上記で定義されたとおりである。）のアルコールを調製する段階と；
（ｂ）構造式（Ｖ）
【００２０】
【化２２】
2006523700.tif 000009
（式中、Ｘは、臭素又は塩素であり、Ｒ２は、上記で定義されたとおりである。）のアルコールを一般式Ｒ１ＮＨ２（式中、Ｒ１は、上記で定義されたとおりである。）のアミン及び塩基を用いて溶媒中で処理し、得られた生成物を単離することにより、構造式（ＶＩＩ）
【００２１】
【化２３】
2006523700.tif 000010
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されたとおりである。）のアミノアルコールを形成する段階と；
（ｃ）構造式（ＶＩＩ）
【００２２】
【化２４】
2006523700.tif 000011
のアミノアルコールを一般式（ＸＩ）
【００２３】
【化２５】
2006523700.tif 000012
（式中、Ｙは、−ＣＮ又は−ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキルである。）の化合物で処理し、得られた生成物を単離することにより、構造式（ＶＩＩＩ）
【００２４】
【化２６】
2006523700.tif 000013
（式中、Ｙは、−ＣＮ又は−ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されたとおりである。）の化合物を形成する段階と；
（ｄ）構造式（ＶＩＩＩ）
【００２５】
【化２７】
2006523700.tif 000014
（式中、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されたとおりである。）の化合物をアルコール活性化剤で処理し、その後、塩基で処理することにより、構造式（Ｘ）
【００２６】
【化２８】
2006523700.tif 000015
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されたとおりである。）のピロリジン化合物を形成する段階と；
（ｅ）構造式（Ｘ）
【００２７】
【化２９】
2006523700.tif 000016
（式中、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されたとおりである。）のピロリジン化合物を溶媒中で塩基水溶液を用いて加水分解することにより、構造式（Ｉ）
【００２８】
【化３０】
2006523700.tif 000017
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されたとおりである。）のｔｒａｎｓ−ピロリジン酸を形成する段階と；
（ｆ）得られた生成物を単離する段階と、
を含む、方法を提供する。
【００２９】
本発明のある実施形態において、Ｒ２は、Ｒ３から独立して選択される１個から３個の基で場合によって置換されるフェニル又はチエニルである。本発明のこのクラスにおいて、Ｒ２は、Ｒ３から独立して選択される１個から３個の基で置換されているフェニルである。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２は、フェニル；オルト、パラ−ジフルオロフェニル；及びパラ−メトキシフェニルの群から選択される。このサブクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２は、オルト、パラ−ジフルオロフェニルである。
【００３０】
別の実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＦ３及びＯＲ４からなる群から選択される。本発明のこの実施形態のクラスにおいて、Ｒ３は、フッ素、臭素、塩素、−ＣＦ３及び−ＯＣ１−６アルキルからなる群から選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ３は、フッ素、臭素、−ＣＦ３及び−ＯＣＨ３から選択される。
【００３１】
別の実施形態において、ｎは、０、１又は２である。この実施形態のクラスにおいて、ｎは、０又は１である。この実施形態のサブクラスにおいて、ｎは０である。
【００３２】
本発明の別の実施形態において、段階（ａ）の式（ＩＶ）の化合物を処理するために使用される還元剤は、（＋）−ＤＩＰクロリドである。
【００３３】
本発明の別の実施形態において、段階（ａ）の式（ＩＶ）の化合物は、触媒存在下で還元剤により処理される。この実施形態のクラスにおいて、前記還元剤は、ボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ボラン−ＴＨＦ及びボラン−ジメチルスルフィドからなる群から選択される。このクラスのサブクラスにおいて、前記還元剤は、ボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンである。この実施形態の別のクラスにおいて、前記触媒は、（Ｓ）−ＣＢＳ及び（Ｓ）−２−メチルＣＢＳオキサザボロリジンからなる群から選択される。このクラスのサブクラスにおいて、前記触媒は、（Ｓ）−２−メチルＣＢＳオキサザボロリジンである。
【００３４】
本発明の別の実施形態において、式（Ｖ）のアルコールは、一般式Ｒ１ＮＨ２（式中、Ｒ１は、水素、−（ＣＨ２）ｎフェニル又はＣ１−６アルキルからなる群から選択される。）のアミンにより処理される。この実施形態のクラスにおいて、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチル又は−ＣＨ２フェニルである。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００３５】
本発明の別の実施形態において、式（Ｖ）のアルコールは、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨからなる群から選択される塩基により処理される。この実施形態のクラスにおいて、前記塩基は、ＮａＯＨである。
【００３６】
本発明の別の実施形態において、式（Ｖ）のアルコールは、メタノール又はエタノールから選択される溶媒中で処理される。この実施形態のクラスにおいて、前記溶媒は、メタノールである。このクラスのサブクラスにおいて、前記溶媒は、還流メタノールである。
【００３７】
本発明の別の実施形態において、構造式（ＶＩＩ）のアミノアルコールは、ヘプタン又はヘキサンからの再結晶化により単離される。この実施形態のクラスにおいて、前記溶媒はヘプタンである。
【００３８】
本発明の別の実施形態において、式（ＸＩ）の化合物は、ＹがＣＮである化合物である。
【００３９】
本発明の別の実施形態において、式（ＸＩ）の化合物は、Ｙが−ＣＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキルである。）である化合物である。この実施形態のクラスにおいて、Ｙは、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３又は−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。このクラスのサブクラスにおいて、Ｙは、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３又は−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００４０】
本発明の別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、還流温度にその混合物を加熱することにより形成される。
【００４１】
本発明の別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、エタノール、ホルムアミド又はそれらの混合物を添加することにより形成される。この実施形態のクラスにおいて、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、エタノール：ホルムアミドの１：１混合物を添加することにより形成される。
【００４２】
本発明の別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ヘプタン又はヘキサンからの再結晶化により単離される。
【００４３】
本発明の別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ＣｌＰＯ（ＯＲ６）２、ＣｌＰＯ（Ｎ（Ｒ６）２）２、ＭｓＣｌ、Ｍｓ２Ｏ、ＴｓＣｌ及びＴｓ２Ｏ（式中、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル又はフェニルである。）からなる群から選択されるアルコール活性化剤により処理される。この実施形態のクラスにおいて、前記アルコール活性化剤は、クロロジエチルホスフェートである。
【００４４】
本発明の別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド及びカリウムヘキサメチルジシラジドからなる群から選択される塩基で処理される。この実施形態のクラスにおいて、前記塩基は、リチウムヘキサメチルジシラジドである。
【００４５】
本発明の別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、約−３０℃から約＋１０℃の温度にて処理される。この実施形態のクラスにおいて前記温度は、約−１５℃である。
【００４６】
本発明の別の実施形態において、式（Ｘ）のピロリジン化合物は、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ及びＫＯＨからなる群から選択される塩基で加水分解される。この実施形態のあるクラスにおいて、前記塩基はＮａＯＨである。このクラスのサブクラスにおいて、前記塩基は、ＮａＯＨ水溶液である。
【００４７】
本発明の別の実施形態において、式（Ｘ）のピロリジン化合物は、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選択される溶媒中で加水分解される。この実施形態のクラスにおいて、前記溶媒はエタノールである。
【００４８】
別の実施形態において、段階（ｆ）の生成物は、構造式（Ｉ）
【００４９】
【化３１】
2006523700.tif 000018
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されたとおりである。）のｔｒａｎｓピロリジン酸の両性イオンを形成し、溶媒からその両性イオンを再結晶化し、得られた生成物を単離することにより単離される。
【００５０】
この実施形態のクラスにおいて、構造式（Ｉ）のピロリジン酸の前記両性イオンは、酸又は塩基を用いて等電点ｐＨにおいて形成される。このクラスのあるサブクラスにおいて、前記酸は、硫酸又は塩酸から選択される。このサブクラスのサブクラスにおいて、前記酸は、硫酸である。このクラスの別のサブクラスにおいて、前記等電点ｐＨは約６であり化学両論的量の酸が添加される。
【００５１】
この実施形態の別のクラスにおいて、式（Ｉ）のピロリジン酸の前記両性イオンは、エタノール、イソプロピルアルコール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル又はそれらの混合物からなる群から選択される溶媒から再結晶化される。このクラスのサブクラスにおいて、前記溶媒は、イソプロピルアルコール及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物である。このサブクラスのサブクラスにおいて、前記溶媒は、１：３  イソプロピルアルコール：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。
【００５２】
本発明はまた、
構造式（Ｉ）：
【００５３】
【化３２】
2006523700.tif 000019
（式中、Ｒ１は、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）Ｃ１−４アルキルイミノイル、
（４）Ｃ１−１０アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル及び
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール
からなる群から選択され、ここでフェニル、ナフチル及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ３から独立して選択される１個から３個の基で置換されており；アルキル、シクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ３及びオキソから独立して選択される１個から３個の基で置換されており；
Ｒ２は、
（１）Ｃ１−４アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル及び
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは、
（１）ピリジニル、
（２）フリル、
（３）チエニル、
（４）ピロリル、
（５）オキサゾリル、
（６）チアゾリル、
（７）イミダゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）イソキサゾリル、
（１０）イソチアゾリル、
（１１）ピリミジニル、
（１２）ピラジニル、
（１３）ピリダジニル、
（１４）キノリル、
（１５）イソキノリル、
（１６）ベンズイミダゾリル、
（１７）ベンゾフリル、
（１８）ベンゾチエニル、
（１９）インドリル、
（２０）ベンズチアゾリル及び
（２１）ベンゾキサゾリルからなる群から選択される。）からなる群から選択され；ここで、アルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ３から独立して選択される１個から３個の基で置換されており；
各Ｒ３は、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＯＲ４、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（１０）ＮＯ２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（１４）ＣＦ３、
（１５）ＣＨ２ＣＦ３、
（１６）ＯＣＦ３及び
（１７）ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択され；
ここでヘテロアリールは、上記で定義されるとおりであり；アルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個から３個の置換基で置換されており；Ｒ３のいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１個から２個の基で置換されているか；又は、同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合に２個の置換基がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ４は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル及び
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ここでアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか又はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個から３個の基で置換されているか；又は、２個のＲ４基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する４員から８員の単環又は二環式構造を形成し；
ｎは、０、１、２、３又は４である。）の化合物の調製のための、
（ａ）構造式（Ｘ）
【００５４】
【化３３】
2006523700.tif 000020
（式中、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されたとおりである。）のピロリジン化合物を溶媒中で塩基水溶液を用いて加水分解する段階と；
（ｂ）得られた生成物を単離する段階と
を含む、方法も提供する。
【００５５】
本発明の別の実施形態において、式（Ｘ）のピロリジン化合物は、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ及びＫＯＨからなる群から選択される塩基で加水分解される。この実施形態のあるクラスにおいて、前記塩基はＮａＯＨである。このクラスのサブクラスにおいて、前記塩基は、ＮａＯＨ水溶液である。
【００５６】
本発明の別の実施形態において、式（Ｘ）のピロリジン化合物は、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選択される溶媒中で加水分解される。この実施形態のクラスにおいて、前記溶媒はエタノールである。
【００５７】
本発明はまた、
構造式（ＸＩＸ）：
【００５８】
【化３４】
2006523700.tif 000021
（式中、Ｒ１は、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）Ｃ１−４アルキルイミノイル、
（４）Ｃ１−１０アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル及び
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール
からなる群から選択され、ここでフェニル、ナフチル及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ３から独立して選択される１個から３個の基で置換されており；アルキル、シクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ３及びオキソから独立して選択される１個から３個の基で置換されており；
各Ｒ３は、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＯＲ４、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（１０）ＮＯ２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（１４）ＣＦ３、
（１５）ＣＨ２ＣＦ３、
（１６）ＯＣＦ３及び
（１７）ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択され；
ここでヘテロアリールは、上記で定義されるとおりであり；アルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個から３個の置換基で置換されており；Ｒ３のいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１個から２個の基で置換されているか；又は、同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合に２個の置換基がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ４は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル及び
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ここでアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか又はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個から３個の基で置換されているか；又は、２個のＲ４基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する４員から８員の単環又は二環式構造を形成し；
ｎは、０、１、２、３又は４である。）の化合物の調製のための、
（ａ）構造式（ＸＩＩ）
【００５９】
【化３５】
2006523700.tif 000022
（式中、Ｘは、臭素又は塩素であり、Ｒ３は、上記で定義されるとおりである。）のケトンを還元剤により処理し、得られた生成物を単離することにより、構造式（ＸＩＩＩ）
【００６０】
【化３６】
2006523700.tif 000023
（式中、Ｘは、臭素又は塩素であり、Ｒ３は、上記で定義されるとおりである。）のアルコールを調製する段階と；
（ｂ）構造式（ＸＩＩＩ）
【００６１】
【化３７】
2006523700.tif 000024
（式中、Ｘは、塩素又は臭素であり、Ｒ３は、上記で定義されるとおりである。）のアルコールを一般式Ｒ１ＮＨ２（式中、Ｒ１は、上記で定義されたとおりである。）のアミン及び塩基により溶媒中で処理し、得られた生成物を単離することにより、構造式（ＸＶ）
【００６２】
【化３８】
2006523700.tif 000025
（式中、Ｒ１及びＲ３は、上記で定義されたとおりである。）のアミノアルコールを形成する段階と；
（ｃ）構造式（ＸＶ）
【００６３】
【化３９】
2006523700.tif 000026
（式中、Ｒ１及びＲ３は、上記で定義されたとおりである。）のアミノアルコールを一般式（ＸＩ）
【００６４】
【化４０】
2006523700.tif 000027
の化合物（式中、Ｙは、−ＣＮ又は−ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキルである。）で処理し、得られた生成物を単離することにより、構造式（ＸＶＩ）
【００６５】
【化４１】
2006523700.tif 000028
（式中、Ｙは、−ＣＮ又は−ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ１及びＲ３は、上記で定義されたとおりである。）の化合物を形成する段階と；
（ｄ）構造式（ＸＶＩ）
【００６６】
【化４２】
2006523700.tif 000029
（式中、Ｙ、Ｒ１及びＲ３は、上記で定義されたとおりである。）の化合物をアルコール活性化剤で処理し、その後、塩基で処理することにより、構造式（ＸＶＩＩＩ）
【００６７】
【化４３】
2006523700.tif 000030
（式中、Ｙ、Ｒ１及びＲ３は、上記で定義されたとおりである。）のピロリジン化合物を形成する段階と；
（ｅ）構造式（ＸＶＩＩＩ）
【００６８】
【化４４】
2006523700.tif 000031
（式中、Ｙ、Ｒ１及びＲ３は、上記で定義されたとおりである。）のピロリジン化合物を溶媒中で塩基水溶液を用いて加水分解することにより、構造式（ＸＩＸ）
【００６９】
【化４５】
2006523700.tif 000032
（式中、Ｒ１及びＲ３は、上記で定義されたとおりである。）のピロリジン酸を形成する段階と；
（ｆ）得られた生成物を単離する段階と、
を含有する、方法も提供する。
【００７０】
ある実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＦ３及びＯＲ４からなる群から選択される。本発明のこの実施形態のクラスにおいて、Ｒ３は、フッ素、臭素、塩素、−ＣＦ３及び−ＯＣ１−６アルキルからなる群から選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ３は、フッ素、臭素、ＣＦ３及び−ＯＣＨ３から選択される。
【００７１】
本発明の別の実施形態において、段階（ａ）の式（ＸＩＩ）の化合物を処理するために使用される還元剤は、（＋）−ＤＩＰクロリドである。
【００７２】
本発明の別の実施形態において、段階（ａ）の式（ＸＩＩ）の化合物は、触媒存在下で還元剤により処理される。この実施形態のクラスにおいて、前記還元剤は、ボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ボラン−ＴＨＦ及びボラン−ジメチルスルフィドからなる群から選択される。このクラスのサブクラスにおいて、前記還元剤は、ボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンである。この実施形態の別のクラスにおいて、前記触媒は、（Ｓ）−ＣＢＳ及び（Ｓ）−２−メチルＣＢＳオキサザボロリジンからなる群から選択される。このクラスのサブクラスにおいて、前記触媒は、（Ｓ）−２−メチルＣＢＳオキサザボロリジンである。
【００７３】
本発明の別の実施形態において、式（ＸＩＩＩ）のアルコールは、一般式Ｒ１ＮＨ２（式中、Ｒ１は、水素、−（ＣＨ２）ｎフェニル又はＣ１−６アルキルからなる群から選択される。）のアミンにより処理される。この実施形態のクラスにおいて、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチル又は−ＣＨ２フェニルである。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００７４】
本発明の別の実施形態において、式（ＸＩＩＩ）のアルコールは、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨからなる群から選択される塩基により処理される。この実施形態のクラスにおいて、前記塩基は、ＮａＯＨである。
【００７５】
本発明の別の実施形態において、式（ＸＩＩＩ）のアルコールは、メタノール又はエタノールから選択される溶媒中で処理される。この実施形態のクラスにおいて、前記溶媒は、メタノールである。このクラスのサブクラスにおいて、前記溶媒は、還流メタノールである。
【００７６】
本発明の別の実施形態において、構造式（ＸＶ）のアミノアルコールは、ヘプタン又はヘキサンからの再結晶化により単離される。この実施形態のクラスにおいて、前記溶媒はヘプタンである。
【００７７】
本発明の別の実施形態において、式（ＸＩ）の化合物は、ＹがＣＮである該化合物である。
【００７８】
本発明の別の実施形態において、式（ＸＩ）の化合物は、Ｙが−ＣＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキルである。）である該化合物である。この実施形態のクラスにおいて、Ｙは、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３又は−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。このクラスのサブクラスにおいて、Ｙは、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３又は−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００７９】
本発明の別の実施形態において、構造式（ＸＶＩ）の化合物は、還流温度にその混合物を加熱することにより形成される。
【００８０】
本発明の別の実施形態において、構造式（ＸＶＩ）の化合物は、エタノール、ホルムアミド又はそれらの混合物を添加することにより形成される。この実施形態のクラスにおいて、構造式（ＸＶＩ）の化合物は、エタノール：ホルムアミドの１：１混合液を添加することにより形成される。
【００８１】
本発明の別の実施形態において、構造式（ＸＶＩ）の化合物は、ヘプタン又はヘキサンからの再結晶化により単離される。
【００８２】
本発明の別の実施形態において、構造式（ＸＶＩ）の化合物は、ＣｌＰＯ（ＯＲ６）２、ＣｌＰＯ（Ｎ（Ｒ６）２）２、ＭｓＣｌ、Ｍｓ２Ｏ、ＴｓＣｌ及びＴｓ２Ｏ（式中、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル又はフェニルである。）からなる群から選択されるアルコール活性化剤により処理される。この実施形態のクラスにおいて、前記アルコール活性化剤は、クロロジエチルホスフェートである。
【００８３】
本発明の別の実施形態において、構造式（ＸＶＩ）の化合物は、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド及びカリウムヘキサメチルジシラジドからなる群から選択される塩基で処理される。この実施形態のクラスにおいて、前記塩基は、リチウムヘキサメチルジシラジドである。
【００８４】
本発明の別の実施形態において、構造式（ＸＶＩ）の化合物は、約−３０℃から約＋１０℃の温度にて処理される。この実施形態のクラスにおいて前記温度は、約−１５℃である。
【００８５】
本発明の別の実施形態において、式（ＸＶＩＩＩ）のピロリジン化合物は、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ及びＫＯＨからなる群から選択される塩基で加水分解される。この実施形態のあるクラスにおいて、前記塩基はＮａＯＨである。このクラスのサブクラスにおいて、前記塩基は、ＮａＯＨ水溶液である。
【００８６】
本発明の別の実施形態において、式（ＸＶＩＩＩ）のピロリジン化合物は、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選択される溶媒中で加水分解される。この実施形態のクラスにおいて、前記溶媒はエタノールである。
【００８７】
別の実施形態において、段階（ｆ）の生成物は、構造式（ＸＩＸ）
【００８８】
【化４６】
2006523700.tif 000033
（式中、Ｒ１及びＲ３は、上記で定義されたとおりである。）のｔｒａｎｓピロリジン酸の両性イオンを形成し、溶媒からその両性イオンを再結晶化し、得られた生成物を単離することにより単離される。
【００８９】
この実施形態のクラスにおいて、前記構造式（ＸＩＸ）のｔｒａｎｓピロリジン酸の前記両性イオンは、酸を用いて等電点ｐＨにおいて形成される。このクラスのあるサブクラスにおいて、前記酸は、硫酸又は塩酸から選択される。このサブクラスのサブクラスにおいて、前記酸は、硫酸である。このクラスの別のサブクラスにおいて、前記等電点ｐＨは約６であり、化学両論的量の酸が添加される。
【００９０】
この実施形態の別のクラスにおいて、式（ＸＩＸ）のピロリジン酸の前記両性イオンは、エタノール、イソプロピルアルコール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル又はそれらの混合物からなる群から選択される溶媒から再結晶化される。このクラスのサブクラスにおいて、前記溶媒は、イソプロピルアルコール及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物である。このサブクラスのサブクラスにおいて、前記溶媒は、１：３  イソプロピルアルコール：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。
【００９１】
本発明はまた、構造式（ＸＩＸ）
【００９２】
【化４７】
2006523700.tif 000034
（式中、Ｒ１は、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）Ｃ１−４アルキルイミノイル、
（４）Ｃ１−１０アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル及び
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール
からなる群から選択され、ここでフェニル、ナフチル及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ３から独立して選択される１個から３個の基で置換されており；アルキル、シクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ３及びオキソから独立して選択される１個から３個の基で置換されており；
各Ｒ３は、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＯＲ４、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（１０）ＮＯ２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（１４）ＣＦ３、
（１５）ＣＨ２ＣＦ３、
（１６）ＯＣＦ３及び
（１７）ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択され；
ここでヘテロアリールは、上記で定義されるとおりであり；アルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個から３個の置換基で置換されており；Ｒ３のいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１個から２個の基で置換されているか；又は、同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合に２個の置換基がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ４は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、及び
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ここでアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか又はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個から３個の基で置換されているか；又は、２個のＲ４基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する４員から８員の単環又は二環式構造を形成し；
ｎは、０、１、２、３又は４である。）の化合物の調製のための、
（ａ）構造式（ＸＶＩＩＩ）
【００９３】
【化４８】
2006523700.tif 000035
（式中、Ｙ、Ｒ１及びＲ３は、上記で定義されたとおりである。）のピロリジン化合物を溶媒中で塩基水溶液を用いて加水分解する段階と；
（ｂ）得られた生成物を単離する段階と、
を含む、方法も提供する。
【００９４】
本発明の別の実施形態において、式（ＸＶＩＩＩ）のピロリジン化合物は、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ及びＫＯＨからなる群から選択される塩基で加水分解される。この実施形態のあるクラスにおいて、前記塩基はＮａＯＨである。このクラスのサブクラスにおいて、前記塩基は、水性ＮａＯＨである。
【００９５】
本発明の別の実施形態において、式（ＸＶＩＩＩ）のピロリジン化合物は、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選択される溶媒中で加水分解される。この実施形態のクラスにおいて、前記溶媒はエタノールである。
【００９６】
本発明のさらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、化合物１−９
【００９７】
【化４９】
2006523700.tif 000036
又はその両性イオンもしくは塩である。この実施形態のクラスにおいて、前記両性イオンは、硫酸又は塩酸を添加することにより形成される。この実施形態の別のクラスにおいて、前記両性イオンは、硫酸を添加することにより形成される。
【００９８】
本発明のさらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、化合物２
【００９９】
【化５０】
2006523700.tif 000037
又はその両性イオンもしくは塩である。この実施形態のクラスにおいて、前記両性イオンは、硫酸又は塩酸を添加することにより形成される。この実施形態の別のクラスにおいて、前記両性イオンは、硫酸を添加することにより形成される。
【０１００】
本発明のさらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、化合物３
【０１０１】
【化５１】
2006523700.tif 000038
又はその両性イオンもしくは塩である。この実施形態のクラスにおいて、前記両性イオンは、硫酸又は塩酸を添加することにより形成される。この実施形態の別のクラスにおいて、前記両性イオンは、硫酸を添加することにより形成される。
【０１０２】
本願を通じて、次の用語は、指示される意味を有する。
【０１０３】
上記のアルキル基は、直鎖又は分岐の配置を有する指定の長さのアルキル基を含むものである。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等がある。
【０１０４】
「ハロゲン」という用語は、ハロゲン原子であるフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むものである。
【０１０５】
「アリール」という用語には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【０１０６】
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素及びイオウから選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する単環及び二環の芳香環を含む。「５員又は６員のヘテロアリール」とは、単環複素環式芳香環を表す。本発明において有用なヘテロアリールの例には、ヘテロアリールが、ピリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズチアゾリル及びベンゾキサゾリル等からなる群から選択される場合が含まれる。２環複素環式芳香環には、これらに限定されないが、ベンゾチアジアゾール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、ベンゾトリアゾール、ベンゾキサゾール、イソキノリン、プリン、フロピリジン及びチエノピリジンが含まれる。本発明のある実施形態において、ヘテロアリールは、ピリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサチアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズチアゾリル及びベンゾキサゾリルからなる群から選択される。
【０１０７】
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル等の炭素原子のみを含有する非芳香環を含むものである。
【０１０８】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、窒素、酸素及びイオウから選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する非芳香複素環を含むものである。５員から６員のヘテロシクロアルキルの例には、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、ピペラジン等が含まれる。
【０１０９】
上記で定義された用語のある種のものは、上記式において複数回出てくることがあるが、そのような場合、各用語は他のものとは独立に定義されるものとする。そこで例えば、ＮＲ４Ｒ４はＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３等を表すことができる。
【０１１０】
本発明の方法及び中間体は、スキーム１で示されるように（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン３−カルボン酸（１−９）の調製により例示することができる。
【０１１１】
【化５２】
2006523700.tif 000039
【０１１２】
スキーム１に示されるように、既知の（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン３−カルボン酸（１−９）は、次のように調製される。
【０１１３】
（＋）ＤＩＰクロリド等の還元剤；又は、（Ｓ）−ＣＢＳ又は（Ｓ）−２−メチルＣＢＳオキサザボロリジン等の触媒存在下でのボラン−ジエチルアニリン、ボランジメチル−スルフィド又はボラン−ＴＨＦ等の還元剤を用いた、２−クロロ−２’，４’−ジフルオロアセトフェノン  １−１の非対称還元。約−２０℃から＋６０℃の温度、好ましくは約＋３０℃から＋５０℃の温度にて、ジイソプロピルエーテル、ＭＴＢＥ、トルエン又はＴＢＦ等の溶媒中でこの反応を行い、（Ｓ）−アルコール  １−２を得る。（Ｓ）−２−メチルＣＢＳオキサザボロリジン及びボラン−ジエチルアニリンをこの還元に用いた場合、及び、この還元を約４０℃で行った場合、次に（Ｓ）−ＣＢＳ触媒  ０．５モル％を使用することにより、アルコール  １−２のＳ−エナンチオマー  ９８．８８％  ｅｅが形成される。同様の反応条件下で、１−１を（−）ＤＩＰクロリドで処理することにより、又は１−１をボラン還元剤及び（Ｒ）−ＣＢＳ又は（Ｒ）−２−メチルＣＢＳオキサザボロリジン等の触媒で処理することにより、アルコール  １−２のＲ−エナンチオマーを調製し得る。（−）ＤＩＰクロリドを用いた、又はボラン還元剤及び（Ｒ）−ＣＢＳ又は（Ｒ）−２−メチルＣＢＳオキサザボロリジンを用いた１−１の還元により、１−１の３Ｒ，４Ｓジアステレオマーが同様にして生成され得る。アセトフェノン１−１の還元はまた、（Ｓ）−α，α−ジフェニルピロリジンメタノールにより触媒される、水素化ホウ素ナトリウム及び塩化トリメチルシリルを用いた処理、又はキラルロジウム錯体触媒を用いた、水素移動型不斉還元反応を介したアセトフェノン  １−１の処理によっても影響を受ける。
【０１１４】
メタノール又はエタノール等のプロトン性溶媒における、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化カリウム等の塩基によるアルコール  １−２の処理及びそれに続く還流温度への加熱により、インシトゥでエポキシド中間体１−３が形成される。Ｃ１−６アルキルアミン、ベンジルアミン又は置換ベンジルアミン等の一級アミンによりそのエポキシド環を開環させることにより、アミノアルコール１−４が得られる。
【０１１５】
ヘプタン又はヘキサンからの１−４の結晶化により、Ｓ−エナンチオマー  ＞９９．９％ｅｅとして、アミノアルコール１−４が得られる。メタノール及びｔｅｒｔ−ブチルアミンがアミノアルコール１−４の調製に用いられる場合、メタノールのｔｅｒｔ−ブチルアミンに対する好ましい割合は１：５である。ベンジルアミンによるこのエポキシド中間体１−３の処理及びそれに続く、水素化等の標準的条件下でのベンジル保護基の除去は、式Ｉ（Ｒ１は、Ｈである。）の化合物の調製に有用である。
【０１１６】
アクリロニトリルによるアミノアルコール１−４の処理及び還流温度への加熱、本反応の後期における、それに続くエタノール、ホルムアミド又はそれらの混合物の添加により、アミノニトリル１−５が得られる。アミノニトリル１−５はさらに、ヘプタン又はヘキサンからの再結晶化により精製される。
【０１１７】
ピロリジンニトリル１−７は、インシトゥで中間体１−６を形成するためのＣｌＰＯ（ＯＥｔ）２等のアルコール活性化剤での処理によるニトリル１−５のアルコールの脱離基への変換により形成された。それに続いて、約−３０℃から約＋１０℃の温度において、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド又はカリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基を用いて中間体１−６を処理することにより、ピロリジンニトリル１−７のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物が得られる。本アルコールの離脱基への変換に有用な他のアルコール活性化剤には、これらに限定されないが、ＣｌＰＯ（ＯＲ６）２、ＣｌＰＯ（Ｎ（Ｒ６）２）２、ＭｓＣｌ、Ｍｓ２Ｏ、ＴｓＣｌ又はＴｓ２Ｏ（式中、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル又はフェニルである。）が含まれる。
【０１１８】
酸１−９は、アミド中間体１−８を介してニトリル１−７から形成される。還流温度における、メタノール、エタノール又はイソプロパノール等のプロトン性溶媒中での水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化カリウム等の塩基水溶液を用いたピロリジンニトリル１−７の反応速度支配の加水分解／エピマー化及び、その後の硫酸又はＨＣｌ等の酸を用いた１−９の等電点へのｐＨ調整により、１−９の両性イオンが得られる。その等電点におけるｐＨは、約ｐＨ６である。１−９の両性イオンは、１−９のｔｒａｎｓピロリジン酸両性イオンを得るために、エタノールから再結晶化させ得る。１−９の両性イオンはまた、ＨＣｌ塩としてアセトニトリルから再結晶させることもできる。
【０１１９】
本発明化合物の調製の説明において使用される略語：（Ｓ）−ＭｅＣＢＳ及び（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−ＯＡＢは、（Ｓ）−２−メチルＣＢＳオキサザボロリジンであり；ＢＯＣは、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートであり；ＤＥＡＮは、ジエチルアニリンであり；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；ＥｔＯＨは、エタノールであり；ｇは、グラムであり；ｈ又はｈｒは、時間であり；Ｈ２は、水素であり；ＨＣｌは、塩酸であり、ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーであり；ｍｍＨｇは、水銀柱ミリメートルであり；ＩＰＡは、イソプロピルアルコールであり、ｋｇは、キログラムであり；Ｌは、リットルであり；ＬｉＨＭＤＳは、リチウムヘキサメチルジシラジドであり；Ｍは、モル濃度であり；ｍｌは、ミリリットルであり；ＭｅＯＨは、メタノールであり；ｍｉｎは、分であり、ｍｏｌは、モルであり；Ｍｓは、メタンスルホニルであり；ＭＴＢＥは、メチルｔ−ブチルエーテルであり；Ｎは、正常であり；ＮＭＰは、Ｎ−メチルピロリジノンであり；ＮａＣｌは、塩化ナトリウムであり；ＮＭＲは、核磁気共鳴であり；ＯＡｃは、酢酸であり；Ｔｓは、トルエンスルホニルであり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；ＣｌＰＯ（ＯＥｔ）２は、クロロジエチルホスフェートである。
【０１２０】
次の実施例は、本発明を説明するために提供するものであり、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものとして解釈されるものではない。本新規方法を利用する代表的な実験手順を下記で詳述する。説明することを目的として、次の実施例は、化合物１−９の調製に向けられるが、それは、特定の化合物を調製するための方法に本発明を限定することを意図しない。
【実施例１】
【０１２１】
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン３−カルボン酸（１−９）
【０１２２】
段階Ａ：化合物１−２の調製
【０１２３】
【化５３】
2006523700.tif 000040
【０１２４】
ＭＴＢＥ（１０Ｌ）中で、（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−ＯＡＢの溶液（トルエン中の１．０Ｍ溶液  １２８ｍｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（２５．７ｍｏｌ、Ｃａｌｌｅｒｙ）を、３８℃から４２℃に加熱し、次に、ＭＴＢＥ（１４．７Ｌ）中の２−クロロ−２’，４’−ジフルオロアセトフェノン（４８９１ｇ、Ａｐｏｌｌｏ）の溶液を１０時間にわたり添加した。得られた均一な溶液を４０℃にて１時間撹拌し、次に１８℃に冷却し、一晩撹拌した。６０分間にわたりメタノール（２．３Ｌ）を添加し、その間、冷却しながら温度を＜２０℃に維持した。得られた均一な溶液を３０分間撹拌し、次に、水（２４Ｌ）で希釈し、５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０Ｌ）を３０分間にわたり添加し、その間、冷却しながら温度を２２℃から２５℃に維持した。３０分間撹拌した後、層を分離した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、次に、真空中で濃縮し、クロロ−アルコール１−２を得た。クロロ−アルコールのキラル分析の結果、Ｓ：Ｒエナンチオマーの比率は、９９．４４：０．５６となった（９８．８８％  ｅｅ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００．２５ＭＨｚ）δ７．５１（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ）．
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００．６．５ＭＨｚ）δ１６２．７（ｄｄ，Ｊ＝２４９．６，１２．０Ｈｚ），１５９．７（ｄｄ，Ｊ＝２４８．５，１１．７Ｈｚ），１２８．６（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．７Ｈｚ），１２３．０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．８Ｈｚ），１１１．６（ｄｄ，Ｊ＝２１．２，３．７Ｈｚ），１０３．８（ｔ，Ｊ＝２５．４Ｈｚ），６７．８（ｄ，２．１Ｈｚ），４９．４．
ＢＰ：１５ｍｍＨｇにて６９℃から７１℃。
【０１２５】
段階Ｂ：化合物１−４の調製
【０１２６】
【化５４】
2006523700.tif 000041
【０１２７】
段階Ａ由来の１−２（５０４０ｇ、２５．６７ｍｏｌ）の濃縮したＭＴＢＥ溶液を、メタノール（５Ｌ）で希釈し、次にｔｅｒｔ−ブチルアミン（２５Ｌ）を添加した。この混合物を混ぜながら４５℃に温めた。次にこの混合物を２５℃に冷却し、固形ＮａＯＨペレット（１０４８ｇ）を添加した。発熱反応は見られず、その混合物を撹拌し、還流温度に温めた。２時間後、クロロ−アルコールが残っている場合は、さらなるＮａＯＨを添加することができる。還流を１２時間から２０時間行った後、その混合物を１／３の体積になるまで真空中で濃縮し、次に水（５Ｌ）及びＭＴＢＥ（２０Ｌ）を添加した。得られた層を分離し、水相をＭＴＢＥ（２ｘ２Ｌ）で再抽出した。合わせた抽出物をＮａＣｌ飽和水溶液（１Ｌ）で洗浄し、次に、真空中で濃縮した。ヘプタン（４０Ｌ）を添加し、濃縮物を、引き続き体積が２０Ｌになるようにした。次に、得られた混合物を〜９０℃に加熱して全ての固形物を溶解し、２２℃に冷却して４時間にわたり結晶化を行った。次に、その混合物を０℃に冷却し、１２時間から１５時間撹拌し、濾過した。その濾過物を冷ヘプタン（２ｘ５Ｌ）で洗浄し、次に、３５℃にて真空中で乾燥させ、結晶アミノ−アルコール１−４を得た。１−４のキラル分析の結果、Ｓ：Ｒ  エナンチオマーの比率が＞９９．９５：０．０５となった（＞９９．９％  ｅｅ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００．２５ＭＨｚ）δ７．５２（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．４，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００．６５ＭＨｚ）δ１６２．１（ｄｄ，Ｊ＝２４７．４，１２．０），１５９．７（ｄｄ，Ｊ＝２４７．９，１２．０），１２８．３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．８），１１１．１（ｄｄ，Ｊ＝２０．９，３．５），１０３．４（ｔ，Ｊ＝３２．０），６６．０，５０．４，４８．７，２９．１（３Ｃ）．ＭＰ（ＤＳＣ）：開始  １１５．３５℃、終了  １１８．６６℃、ピーク  １１７．２２℃。
Ｃ１２Ｈ１７Ｆ２ＮＯに対する分析計算値：計算値、Ｃ，６２．８７，Ｈ，７．４７，Ｆ，１６．５７，Ｎ，６．１１．実測値、Ｃ，６２．９３，Ｈ，７．６７，Ｆ，１６．２４，Ｎ，６．１３．
【０１２８】
段階Ｃ：化合物１−５の調製
【０１２９】
【化５５】
2006523700.tif 000042
【０１３０】
段階Ｂからのアミノエタノール１−４（５．２０５ｋｇ，２２．６８ｍｏｌ）及びアクリロニトリル（２６．９Ｌ、４０８ｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、還流温度（〜７７℃）にて加熱した。２０時間加熱した後（〜９０％が変換）、エタノール（１．３２Ｌ、２２．６８ｍｏｌ）及びホルムアミド（０．９Ｌ、２２．６８ｍｏｌ）各１等量を添加し、１２時間加熱を続けた。２２℃に冷却した後、その溶液を１２Ｌの体積まで蒸留により濃縮（容器温度２０−２２℃にて８０−９０ｔｏｒｒ）した。得られた残渣を酢酸イソプロピル（２２Ｌ）で希釈し、再濃縮（容器温度２２−２７℃にて５５−７５ｔｏｒｒ）した。この希釈及び再濃縮を繰り返し、次に、得られた残渣を酢酸イソプロピルで希釈し、３４Ｌの総体積にした。撹拌を停止した後、存在する粘着性の重合体を沈降させ、上清の大部分を濾過し（１０−１５μｍ  空孔率）、次に残りの物質を濾過した。濾過ケーキを酢酸イソプロピルで洗浄し、その濾過液を酢酸イソプロピル  合計２４Ｌで希釈した。合わせた濾過液（〜５４Ｌ）を、水（３１．２Ｌ）、酢酸（５２ｍｌ、４ｍｏｌ％）及び飽和食塩水（３．１Ｌ）で調製した溶液で洗浄した。次にこれを１２％  ＮａＣｌ水溶液（２ｘ３４Ｌ）で洗浄した。有機層を〜１５Ｌの体積に濃縮（１５−４５ｔｏｒｒ及び５℃から２９℃）して、ｎ−ヘプタン  ５ｘ６Ｌを流し込み、その間に生成物を結晶化させた。スラリーをｎ−ヘプタンで２３Ｌの体積になるように希釈した。この混合物を０℃から５℃にて３日間撹拌し、次に、濾過して冷（５℃）ｎ−ヘプタン（１４Ｌ）で洗浄した。この湿潤ケーキを窒素を流しながら真空中で２０℃にて４日間乾燥させ、結晶性の白色固体としてニトリル１−５を得た。結晶性ニトリル１−５のキラル分析の結果、所望するＳ−エナンチオマーとして＞９９．９９面積％となった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００．２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．１，１Ｈ），３．６６（ＯＨ，１Ｈ），３．００−２．８３（ｏｍ，３Ｈ），２．６２−２．４７（ｏｍ，２Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．３，１Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６２．１（ｄｄ，Ｊ＝２４７．７，１１．９），１５９．６（ｄｄ，Ｊ＝２４７．５，１１．９），１２８．０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．５），１２５．１（ｄｄ，１３．７，３．６），１１８．６，１１１．４（ｄｄ，Ｊ＝２０．９，３．３），１０３．４（ｔ，Ｊ＝２５．６），６５．４，５７．９，５５．７，４７．３，２７．２（３Ｃ），２０．２．
１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６．６１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１２．２５（ｄ，Ｊ＝６．９），−１１６．２７（ｄ，６．８）．
ＭＰ（ＤＳＣ）：開始  ６０．２０℃、終了  ６４．１５℃、ピーク６２．６１℃。
Ｃ１５Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏに対する分析計算値：計算値、Ｃ，６３．８１，Ｈ，７．１４，Ｎ，９．９２，Ｆ，１３．４６．実測値、Ｃ，６３．７９，Ｈ，７．３０，Ｎ，９．９３，Ｆ，１３．３１．
【０１３１】
段階Ｄ：化合物１−７の調製
【０１３２】
【化５６】
2006523700.tif 000043
【０１３３】
−２０℃に冷却した、乾燥ＴＨＦ（３１．３Ｌ）中のアルコール１−５（５．７３ｋｇ、９９．９％、２０．２８ｍｏｌ）の溶液に、クロロジエチルホスフェート（３．７９ｋｇ、２１．２９ｍｏｌ）を添加した。リチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１．３５Ｍ；３１．５Ｌ、４２．５８ｍｏｌ）をゆっくりと１．５時間にわたり添加し、その間反応温度を−１５℃±３℃に維持した。−１５℃にて２時間撹拌した後、ＨＰＬＣアッセイにより、ピロリジン１−７に完全に変化したことを確認した（８０：２０  ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ混合物として。）。
【０１３４】
この反応混合物を＜１５℃にて水（５０．６Ｌ）を添加して反応停止させ、ｎ−ヘプタン（４０．５Ｌ）で２０℃にて抽出した。有機層を１０％  ＮａＣｌ水溶液（５２Ｌ）で洗浄した。温度を＜３５℃に保つために冷却しながら、３Ｎ  ＨＣｌ溶液（４０．６Ｌ、１２１．８ｍｏｌ）で有機層を慎重に抽出した。５０％  ＮａＯＨ水溶液（６．１３Ｌ、１１６．１ｍｏｌ）で水層（５８Ｌ）をｐＨ１１−１２に調整し、ｎ−ヘプタン（５４Ｌ）で抽出した。層を分離した。１０％  ＮａＣｌ水溶液（２６Ｌ）で一度有機層を洗浄し、得られたヘプタン溶液（総量４８ｋｇ）をＨＰＬＣでアッセイしたところ、環化ニトリル１−７（８０：２０  ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ混合物として。）を含有しており、そのまま、それを段階Ｅの加水分解／エピマー化反応に使用した。
ｔｒａｎｓ−ピロリジンニトリル−ＨＣｌ塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００．２５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９６（ｏｍ，２Ｈ），４．０６−３．７９（ｏｍ，５Ｈ），３．４６（ｂｔ，Ｊ＝１１．６，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１６３．２（ｄｄ，Ｊ＝１８０．９，１２．６），１６０．８（ｄｄ，Ｊ＝１８０．８，１２．７），１３０．２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．４），１１６．９，１１６．８，１１２．１（ｄｄ，Ｊ＝２１．７，３．４），１０４．６（ｔ，Ｊ＝２６．０），６３．２，５１．１，４９．３，４１．４，３２．３，２３．７（３Ｃ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６．６１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ−１０９．８７（ｄ，Ｊ＝７．７），−１１２．８７（ｄ，Ｊ＝８．５）．
ＭＰ（ＤＳＣ）：開始  １７９．２３℃、終了  １８２．８３℃、ピーク１８１．８５℃。
ＨＲ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  理論値  ２６５．１５１６；実測値  ２６５．１５１７．
ｃｉｓ−ピロリジンニトリル−ＨＣｌ塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ，４００．２５ＭＨｚ）δ７．５７（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０３（ｏｍ，２Ｈ），４．８２（ｓ，ＯＨ），４．２０−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０７−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．８９−３．７６（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ，１００．６５ＭＨｚ）δ１６５．０（ｄｄ，Ｊ＝１９３．３，１２．５），１６２．５（ｄｄ，Ｊ＝１９２．９，１２．５），１３１．５，１１８．９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，３．７），１１８．３，１１３．０（ｄｄ，Ｊ＝２１．７，３．５），１０５．４（ｔ，Ｊ＝２６．２），６４．２，５１．８，５１．１，４０．２，３５．０，２４．９（３Ｃ）
１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６．６１ＭＨｚ，ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）δ−１１１．２９，−１１２．６１（ｄ，Ｊ＝６．８）．
ＭＰ（ＤＳＣ）：開始  ２５７．９１℃、終了  ２６３．３７℃、ピーク２６２．１５℃．
Ｃ１５Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ２に対する分析計算値：計算値、Ｃ，５９．９０，Ｈ，６．３７，Ｎ，９．３１，Ｆ，１２．６３，Ｃｌ，１１．７９．実測値、Ｃ，５９．７６，Ｈ，６．２６，Ｎ，９．４０，Ｆ，１２．５４，Ｃｌ，１１．４３．
【０１３５】
段階Ｅ：化合物１−９の調製
【０１３６】
【化５７】
2006523700.tif 000044
【０１３７】
段階Ｄからの、ｎ−ヘプタン（総量〜６５Ｌ）中の未精製ピロリジンニトリル１−７（４．８８ｋｇ、１８．４６ｍｏｌ）の溶液を、ｎ−ヘプタンを体積約６Ｌに蒸留（５０−６０ｔｏｒｒ、２５℃）し、エタノール（１５Ｌ）を添加することにより、エタノール（総量〜２０．６Ｌ）に溶媒交換した。得られた溶液を６Ｌの体積に濃縮し、エタノール（１４．６Ｌ）で希釈し、２０．６Ｌの総体積にした。この溶液に、５０％  ＮａＯＨ水溶液（２．７Ｌ、５１．１５ｍｏｌ）を２分間にわたり撹拌しながら添加した。次に、この混合物を窒素下で、５時間から６時間にわたり、還流温度（７８−８０℃）に加熱した。この反応をＨＰＬＣで監視した。２０℃に冷却した後、この反応混合物をエタノール（２５．４Ｌ）及びメタノール（４０．６Ｌ）で希釈し、〜８８Ｌの総体積にした（１：１  ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ混合液として。）。この溶液を１２℃に冷却し、９６％  Ｈ２ＳＯ４（１．４２Ｌ、２５．６ｍｏｌ）を添加し、その間、温度を約２０℃に維持した。Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（５ｋｇ）及び無水粉末Ｎａ２ＳＯ４（４ｋｇ）のベッドを介してスラリーを濾過し、次に１：１  ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（６０Ｌ）で洗浄した。得られた濾過液を再濾過し、濃縮し、減圧蒸留により２−プロパノール溶液（〜１５Ｌ体積）に溶媒交換した。溶媒交換中に生成物を結晶化した。
【０１３８】
得られたスラリーを還流温度（〜８０℃）に２時間加熱した（生成物の一部のみを溶解。）。次に、その混合物を冷却した。１６℃に冷却した後、ＭＴＢＥ（３０．４Ｌ、ＩＰＡに対して３体積）をその混合物に５時間にわたり添加し、ＩＰＡ：ＭＴＢＥが１：３の割合になるようにした。１６℃から１７℃にて３日間撹拌した後、そのスラリーを濾過し、固形物を１２Ｌの１：３  ＩＰＡ：ＭＴＢＥで洗浄した。そのバッチ全体に窒素を流しながらその固形物を５０℃にて３日間にわたり真空中で乾燥（１５０ｔｏｒｒ）させた。白色の結晶性固体として両性イオン１−９を単離した。両性イオン１−９分析：９９．９７ＬＣＡＰ；＞９９．９９％  ｅ．ｅ．．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００．２５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８５（ｏｍ，２Ｈ），４．６８（ＯＨ），３．７５−３．６６（ｏｍ，３Ｈ），３．４５（ｂｍ，１Ｈ），３．３０−３．１４（ｏｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ１７６．５，１６２．８（ｄｄ，Ｊ＝１２３．７，１２．６），１６０．３（ｄｄ，Ｊ＝１２４．５，１２．７），１２９．９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．９），１１９．７，１１１．７（ｄｄ，Ｊ＝２１．５，３．６），１０４．１（ｔ，Ｊ＝２６．２），６２．０，５１．９，５１．０，５０．６，４１．３，２３．７（３Ｃ）．
ＭＰ（ＤＳＣ）：開始  ２１５℃，ピーク  ２１７℃．
Ｃ１５Ｈ１９Ｆ２ＮＯ２に対する実測計算値：計算値、Ｃ，６３．５９；Ｈ，６．７６；Ｆ，１３．４１；Ｎ，４．９４．実測値、Ｃ，６３．５０；Ｈ，６．８１；Ｆ，１３．１１；Ｎ，４．９１．
【０１３９】
（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−カルボキサミド（１−８）の調製。
このｔｒａｎｓアミド中間体１−８の分析試料を、酸１−９から、酸クロリド、及び水酸化アンモニウムを用いた不活性化を介して調製した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．７３（ｏｍ，２Ｈ），６．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．２，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ８．５，１Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７７．８，１６１．７（ｄｄ，Ｊ＝２４８．４，１２．９），１６０．７（ｄｄ，Ｊ＝２４８．６，１２．０），１２９．８（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．４），１２６．１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，３．６），１１１．４（ｄｄ，Ｊ＝２０．９，３．６），１０４．０（ｑ，Ｊ＝５１．８），５３．２，５２．４，５１．２，５０．４，４１．５，２６．１（３Ｃ）．Ｃ１５Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ，６３．８１，Ｈ，７．１４，Ｎ，９．９２，Ｆ，１３．４６，Ｏ  ５．６７．実測値、Ｃ，６３．７２，Ｈ，７．００，Ｎ，９．８９，Ｆ，１３．９１．
【実施例２】
【０１４０】
【化５８】
2006523700.tif 000045
【０１４１】
化合物１−９に対して説明したものと同様の手順に従い、２−クロロアセトフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から化合物２を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００．２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．５，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，９．６，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７５．５，１３８．０，１２８．４，１２７．３，１２７．２，６１．１，５３．７，５２．３，５１．９，４７．４，２３．５．ＨＲ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  理論値  ２４８．１６５１；実測値  ２４８．１６４９．
【実施例３】
【０１４２】
【化５９】
2006523700.tif 000046
【０１４３】
化合物１−９に対して説明したものと同様の手順に従い、４’−メトキシ−２−ブロモアセトフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から化合物３を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００．２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），４．８９（ＯＨ），３．７９−３．６８（ｏｍ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．６，１Ｈ），３．２５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．２，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，１０．０，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７７．２，１６０．７，１３１．３，１２９．９，１１５．４，６２．６，５５．９，５５．２，５４．１，５３．３，４８．５，２５．０．ＨＲ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  理論値  ２７８．１７５６；実測値  ２７８．１７５４．
【手続補正書】
【提出日】平成16年11月19日(2004.11.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化１】
2006523700.tif 000061
（式中、Ｒ１は、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）Ｃ１−４アルキルイミノイル、
（４）Ｃ１−１０アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル及び
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール
からなる群から選択され、ここでフェニル、ナフチル及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ３から独立して選択される１個から３個の基で置換されており；アルキル、シクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ３及びオキソから独立して選択される１個から３個の基で置換されており；
Ｒ２は、
（１）Ｃ１−４アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル及び
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは、
（１）ピリジニル、
（２）フリル、
（３）チエニル、
（４）ピロリル、
（５）オキサゾリル、
（６）チアゾリル、
（７）イミダゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）イソキサゾリル、
（１０）イソチアゾリル、
（１１）ピリミジニル、
（１２）ピラジニル、
（１３）ピリダジニル、
（１４）キノリル、
（１５）イソキノリル、
（１６）ベンズイミダゾリル、
（１７）ベンゾフリル、
（１８）ベンゾチエニル、
（１９）インドリル、
（２０）ベンズチアゾリル及び
（２１）ベンゾキサゾリルからなる群から選択される。）からなる群から選択され；ここで、アルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ３から独立して選択される１個から３個の基で置換されており；
各Ｒ３は、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＯＲ４、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（１０）ＮＯ２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（１４）ＣＦ３、
（１５）ＣＨ２ＣＦ３、
（１６）ＯＣＦ３及び
（１７）ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択され；
ここでヘテロアリールは、上記で定義されたとおりであり；アルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個から３個の置換基で置換されており；Ｒ３のいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１個から２個の基で置換されているか；又は、同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合に２個の置換基がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ４は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル及び
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ここでアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか又はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個から３個の基で置換されているか；又は、２個のＲ４基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する４員から８員の単環又は二環式構造を形成し；
ｎは、０、１、２、３又は４である。）の化合物の調製のための、
（ａ）構造式（ＩＶ）
【化２】
2006523700.tif 000062
（式中、Ｘは、臭素又は塩素であり、Ｒ２は、上記で定義されたとおりである。）のケトンを還元剤により処理し、得られた生成物を単離することにより、構造式（Ｖ）
【化３】
2006523700.tif 000063
（式中、Ｘは、臭素又は塩素であり、Ｒ２は、上記で定義されたとおりである。）のアルコールを調製する段階と；
（ｂ）構造式（Ｖ）のアルコールを一般式Ｒ１ＮＨ２（式中、Ｒ１は、上記で定義されたとおりである。）のアミン及び塩基を用いて溶媒中で処理し、得られた生成物を単離することにより、構造式（ＶＩＩ）
【化４】
2006523700.tif 000064
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されたとおりである。）のアミノアルコールを形成する段階と；
（ｃ）構造式（ＶＩＩ）のアミノアルコールを一般式（ＸＩ）
【化５】
2006523700.tif 000065
の化合物（式中、Ｙは、−ＣＮ又は−ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキルである。）で処理し、得られた生成物を単離することにより、構造式（ＶＩＩＩ）
【化６】
2006523700.tif 000066
（式中、Ｙは、−ＣＮ又は−ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されたとおりである。）の化合物を形成する段階と；
（ｄ）構造式（ＶＩＩＩ）の化合物をアルコール活性化剤で処理し、その後、塩基で処理することにより、構造式（Ｘ）
【化７】
2006523700.tif 000067
（式中、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されたとおりである。）のピロリジン化合物を形成する段階と；
（ｅ）構造式（Ｘ）のピロリジン化合物を溶媒中で塩基水溶液を用いて加水分解することにより、構造式（Ｉ）
【化８】
2006523700.tif 000068
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されたとおりである。）のｔｒａｎｓ−ピロリジン酸を形成する段階と；
（ｆ）得られた生成物を単離する段階と、
を含む、方法。
【請求項２】
段階（ａ）の式（ＩＶ）の化合物を処理するために使用する前記還元剤が、（＋）−ＤＩＰクロリドである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
段階（ａ）の式（ＩＶ）の化合物が、触媒の存在下で、ボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ボラン−ＴＨＦ及びボラン−ジメチルスルフィドからなる群から選択される還元剤で処理される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記還元剤が、ボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記触媒が、（Ｓ）−ＣＢＳ及び（Ｓ）−２−メチルＣＢＳオキサザボロリジンからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記触媒が、（Ｓ）−２−メチルＣＢＳオキサザボロリジンである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｖ）のアルコールが、一般式Ｒ１ＮＨ２（式中、Ｒ１は、水素、−（ＣＨ２）ｎフェニル及びＣ１−６アルキルからなる群から選択される。）のアミンで処理される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が、ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（Ｖ）のアルコールが、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ及びＫＯＨからなる群から選択される塩基で処理される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記塩基が、ＮａＯＨである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記式（ＸＩ）の化合物が、式中、Ｙが−ＣＮである該化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記式（ＶＩＩＩ）の化合物が、エタノール：ホルムアミドの１：１混合液を添加することにより形成される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記式（ＶＩＩＩ）のアミノアルコールが、ＣｌＰＯ（ＯＲ６）２、ＣｌＰＯ（Ｎ（Ｒ６）２）２、ＭｓＣｌ、Ｍｓ２Ｏ、ＴｓＣｌ及びＴｓ２Ｏ（式中、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル又はフェニルである。）からなる群から選択されるアルコール活性化剤で処理される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記アルコール活性化剤が、クロロジエチルホスフェートである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式（ＶＩＩＩ）のアミノアルコールが、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド及びカリウムヘキサメチルジシラジドからなる群から選択される塩基で処理される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記塩基が、リチウムヘキサメチルジシラジドである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記式（Ｘ）のピロリジン化合物が、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ及びＫＯＨからなる群から選択される塩基で加水分解される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記塩基が、ＮａＯＨである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ２が、Ｒ３から独立して選択されている１個から３個の基で場合によって置換されているフェニル又はチエニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ２が、Ｒ３から独立して選択されている１個から３個の基で場合によって置換されているフェニルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＦ３及びＯＲ４（式中、Ｒ４は、請求項１において定義されるとおりである。）からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ２が、フェニル；オルト、パラ−ジフルオロフェニル；及びパラ−メトキシフェニルからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ２が、オルト、パラ−ジフルオロフェニルである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記構造式（Ｉ）の化合物が、構造式（Ｉ）
【化９】
2006523700.tif 000069
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されたとおりである。）のｔｒａｎｓピロリジン酸の両性イオンを形成し；溶媒から前記両性イオンを再結晶化し；得られた生成物を単離することにより、単離される、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
式（Ｉ）の前記ピロリジン酸の前記両性イオンが、酸を用いて等電点ｐＨで形成される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記酸が、硫酸又は塩酸から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記酸が、硫酸である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
式（Ｉ）の前記ピロリジン酸の前記両性イオンが、溶媒から再結晶化される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記溶媒が、エタノール、イソプロピルアルコール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル又はそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記溶媒が、イソプロピルアルコール：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの１：３混合液である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
化合物２
【化１１】
2006523700.tif 000070
又はその両性イオンもしくは塩。
【請求項３３】
化合物３
【化１２】
2006523700.tif 000071
又はその両性イオンもしくは塩。
【請求項３４】
構造式（Ｉ）：
【化１３】
2006523700.tif 000072
（式中、Ｒ１は、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）Ｃ１−４アルキルイミノイル、
（４）Ｃ１−１０アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル及び
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール
からなる群から選択され、ここでフェニル、ナフチル及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ３から独立して選択される１個から３個の基で置換されており；アルキル、シクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ３及びオキソから独立して選択される１個から３個の基で置換されており；
Ｒ２は、
（１）Ｃ１−４アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル及び
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは、
（１）ピリジニル、
（２）フリル、
（３）チエニル、
（４）ピロリル、
（５）オキサゾリル、
（６）チアゾリル、
（７）イミダゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）イソキサゾリル、
（１０）イソチアゾリル、
（１１）ピリミジニル、
（１２）ピラジニル、
（１３）ピリダジニル、
（１４）キノリル、
（１５）イソキノリル、
（１６）ベンズイミダゾリル、
（１７）ベンゾフリル、
（１８）ベンゾチエニル、
（１９）インドリル、
（２０）ベンズチアゾリル及び
（２１）ベンゾキサゾリルからなる群から選択される。）からなる群から選択され；ここで、アルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ３から独立して選択される１個から３個の基で置換されており；
各Ｒ３は、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＯＲ４、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（１０）ＮＯ２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（１４）ＣＦ３、
（１５）ＣＨ２ＣＦ３、
（１６）ＯＣＦ３及び
（１７）ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択され；
ここでヘテロアリールは、上記で定義されたとおりであり；アルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個から３個の置換基で置換されており；Ｒ３のいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１個から２個の基で置換されているか；又は、同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合に２個の置換基がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ４は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル及び
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ここでアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか又はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個から３個の基で置換されているか；又は、２個のＲ４基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する４員から８員の単環又は二環式構造を形成し；
ｎは、０、１、２、３又は４である。）の化合物の調製のための、
（ａ）構造式（Ｘ）
【化１４】
2006523700.tif 000073
（式中、Ｙは、−ＣＮ又は−ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されたとおりである。）のピロリジン化合物を溶媒中で塩基水溶液により加水分解する段階と；
（ｂ）得られた生成物を単離する段階と
を含む、方法。
【請求項３５】
前記式（Ｘ）のピロリジン化合物が、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ及びＫＯＨからなる群から選択される塩基で加水分解される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記塩基が、ＮａＯＨ水溶液である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ２が、フェニル；オルト、パラ−ジフルオロフェニル；及びパラ−メトキシフェニルからなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ２が、オルト、パラ−ジフルオロフェニルである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ１が、ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３４の方法。
【国際調査報告】
2006523700.tif 000074
2006523700.tif 000075