(57)【要約】小粒子を粉砕および安定化するための方法および装置が提供される。１つの実施形態では、装置は、第１の流体流れにおいて溶媒に溶解された有機化合物を移動させて粒子の懸濁液を形成し、そして第２の流体流れにおいてこの懸濁液を移動させ、ここで、この第２の流体流れは上記第１の流れに対して配向および位置され、上記第１の流れおよび第２の流れにおいて流れ間の剪断および上記粒子の少なくともいくつかの混合を引き起こす。本発明は、予備懸濁液を形成する、第１工程および第２工程が、エネルギーを賦化する工程と同時に行われる方法をさらに提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒子懸濁液を改変するための方法であって、該方法は、以下の工程：
固体粒子を懸濁する流体を第１の流体流れで移動させる工程；ならびに
該流体を第２の流体流れで移動させる工程であって、ここで、該第２の流体流れは、該第１の流れに対して配向および位置され、該第１の流れおよび該第２の流れにおいて該流れ間の剪断ならびに該粒子の少なくともいくつかの混合を引き起こす、工程、
を包含する、方法。
【請求項２】
粒子懸濁液を改変するための方法であって、該方法は、以下の工程：
固体粒子を懸濁する流体を第１の入口ポイントから第１の流体流れで移動させる工程；ならびに
該流体を第２の入口ポイントから第２の流体流れで移動させる工程であって、ここで該第２の流体流れは、該第１の流れに対して配向および位置され、該第１の流れおよび該第２の流れにおいて該流れ間の剪断ならびに該粒子の少なくともいくつかの混合を引き起こす、工程、
を包含する、方法。
【請求項３】
粒子懸濁液を改変するための方法であって、該方法は、以下の工程：
固体粒子を懸濁する第１の流体を第１の流体流れで移動させる工程；および
第２の流体を第２の流体流れで移動させる工程であって、ここで該第２の流体流れは、該第１の流れに対して配向および位置され、該第１の流れにおいて該流れ間の剪断ならびに該粒子の少なくともいくつかの混合を引き起こす、工程、
を包含する、方法。
【請求項４】
前記第２の流体が、固体粒子を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
粒子懸濁液を調製するための方法であって、該方法は、以下の工程：
溶解された有機化合物を含む溶液と溶媒とを混合して粒子の懸濁液を形成する工程；
該懸濁液を第１の流体流れで移動させる工程；ならびに
該懸濁液を第２の流体流れで移動させる工程であって、ここで該第２の流体流れは、該第１の流れに対して配向および位置され、その結果、該第１の流れおよび該第２の流れにおいて該流れ間の剪断ならびに該粒子の少なくともいくつかの混合を引き起こす、工程、
を包含する、方法。
【請求項６】
前記混合の工程が、ベンチュリ効果を使用して前記溶液および前記溶媒を単一の流路に組み合わせる工程を包含する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
粒子懸濁液を調製するための方法であって、該方法は、以下の工程：
水混和性有機化合物中に溶解された有機化合物を含む溶液を移動させて、第１の溶液流れを形成する工程；ならびに
水を第２の溶液流れで移動させる工程であって、ここで該第１の溶液流れは、該第２の溶液流れに対して配向および位置され、その結果、該流れ間の剪断および溶媒流れの溶液の混合を引き起こし、該粒子懸濁液を生成する工程、
を包含する、方法。
【請求項８】
溶液中に懸濁された粒子を粉砕するための装置であって、該装置は、以下：
ノズル；および
該ノズルに提供された撹拌器構造であって、該撹拌器構造は、少なくとも１つのバッフルを備える、撹拌器構造、
を備える、装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（技術分野）
本発明は、水性媒質中で有機化合物を沈殿させて、予備懸濁液を形成し、続いてエネルギーを付加して粒子のコーティングを安定化させるか、または粒子の格子構造を変えることによる、有機化合物の小粒子の形成に関する。本発明はさらに、エネルギーを付加しながら同時に沈殿させることも企図する。これらのプロセスは、好ましくは、投与経路（例えば、非経口的、口、肺、鼻、口腔、局所的、眼、直腸、膣、経皮など）によるインビボ送達に適切な、難水溶性の薬学的に活性な化合物の小粒子懸濁液の調製に使用される。
【背景技術】
【０００２】
（背景技術）
治療効果または診断効果のために処方されている有機化合物であって、水溶液にあまり溶解しないか、または不溶性である有機化合物は、増加の一途をたどっている。このような薬物は、上で詳述した投与経路によりこの薬物を送達するための課題を提供する。水に不溶な化合物は、サブミクロン粒子の安定な懸濁液として処方される場合、有意な利点を有し得る。粒径の正確な制御は、これらの処方物の安全かつ有効な使用に不可欠である。粒子は、塞栓を引き起こすことなく毛細血管を安全に通過するために、直径が約７ミクロン未満んでなくてはならない（Ａｌｌｅｎら，１９８７；ＤａｖｉｓおよびＴａｕｂｅ，１９７８；Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒら，１９７８；Ｙｏｋｅｌら，１９８１）。この問題への１つの解決策は、不溶性薬物候補の小粒子の製造およびミクロ粒子懸濁液またはナノ粒子懸濁液の作製である。この方法において、以前は水ベースの系で処方され得なかった薬物が、静脈内投与に適切になり得る。静脈谷投与についての適合性は、小さな粒径（＜７μｍ）、低い毒性（有毒な処方物成分または残留溶媒よる毒性）、および薬物粒子の投与後のバイオアベイラビリティを含む。
【０００３】
水不溶性薬物の小粒子の調製はまた、口投与、肺投与、局所的投与、眼投与、鼻投与、口腔投与、直腸投与、膣投与、経皮投与、または他の投与経路に適切であり得る。粒子の小さなサイズは、薬物の溶解速度を改善し、従って、そのバイオアベイラビリティおよび潜在的なその毒性プロファイルを改善する。これらの経路によって投与される場合、薬物の投与経路、処方、溶解度、およびバイオアベイラビリティに依存して、５〜１００μｍの範囲の粒径を有することが所望され得る。例えば、経口投与については、約７μｍ未満の粒径を有することが所望される。肺投与については、粒子は、好ましくはサイズが約１０μｍ未満である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、水混和性の第１の溶媒への溶解度が、水性である第２の溶媒への溶解度より大きい、有機化合物の小粒子の懸濁液を調製するための組成物および方法を提供する。このプロセスは、以下の工程を包含する：（ｉ）有機化合物を水混和性の第１の溶媒に溶解して溶液を形成する工程；（ｉｉ）この溶液と第２の溶媒とを混合して粒子の予備懸濁液を規定する工程；および（ｉｉｉ）この予備懸濁液にエネルギーを付加して、約１００μｍ未満の平均有効粒径を有する粒子の懸濁液を形成する工程。好ましい実施形態において、このプロセスは、１種類以上の表面変性剤を、第１の水混和性溶媒もしくは第２の溶媒、または第１の水混和性溶媒および第２の溶媒の両方に混合する工程をさらに包含する。
【０００５】
本発明は、予備懸濁液を形成する、第１工程および第２工程が、エネルギーを賦化する工程と同時に行われる方法をさらに提供する。これは、本明細書中で考察される全ての方法に適用する。
【０００６】
本発明はまた、水混和性の第１の溶媒への溶解度が、水性である第２の溶媒への溶解度より大きい、薬学的に活性な化合物の小粒子の懸濁液を調製するための組成物および方法を提供する。このプロセスは、以下の工程を包含する：（ｉ）薬学的に活性な化合物を水混和性の第１の溶媒に溶解して第１の溶液を形成する工程；（ｉｉ）この第１の溶液と第２の溶媒とを混合して粒子の予備懸濁液を規定する工程；および（ｉｉｉ）予備懸濁液にエネルギーを付加して、約１００μｍ未満の平均有効粒子径を有する薬学的に活性な化合物の粒子の懸濁液を形成する工程。上記水混和性の第１の溶媒または第２の溶媒は、必要に応じて、１種以上の表面変性剤を含み得る。この組成物は、非経口的、口、肺、鼻、眼、局所的、口腔、直腸、膣、経皮などのような投与経路によりインビボで送達され得る。好ましい実施形態において、薬学的に活性な化合物は、難水溶性である。別の好ましい実施形態において、このプロセスは、この組成物を滅菌するさらなる工程を包含する。
【０００７】
本発明はなおさらに、非経口的投与のための薬学的に活性な化合物の小粒子の無菌性薬学的組成物を調製する組成物および方法を提供する。この化合物の溶解度は、水性である第２の溶媒に対してよりも、水混和性の第１の溶媒に対してより大きい。このプロセスは、以下の工程を包含する：（ｉ）薬学的に活性な化合物を水混和性の第１の溶媒に溶解して第１の溶液を形成する工程；（ｉｉ）この第１の溶液と第２の溶媒とを混合して粒子の予備懸濁液を規定する工程；（ｉｉｉ）予備懸濁液にエネルギーを付加して、約７μｍ未満の平均有効粒子径を有する薬学的に活性な化合物の粒子の懸濁液を形成する工程；および（ｉｖ）組成物を滅菌する工程。水混和性の第１の溶媒または第２の溶媒は、必要に応じて１種以上の表面変性剤を含み得る。好ましい実施形態において、薬学的に活性な化合物は、難水溶性である。
【０００８】
本発明はまた、経口送達のための薬学的に活性な化合物の小粒子の薬学的組成物を調製する組成物および方法を提供する。この化合物の溶解度は、水性である第２の溶媒に対してよりも、水混和性の第１の溶媒に対してより大きい。このプロセスは、以下の工程を包含する：（ｉ）薬学的に活性な化合物を水混和性の第１の溶媒に溶解して第１の溶液を形成する工程；（ｉｉ）この第１の溶液と第２の溶媒とを混合して粒子の予備懸濁液を規定する工程；および（ｉｉｉ）予備懸濁液にエネルギーを付加して、約１００μｍ未満の平均有効粒子径を有する薬学的に活性な化合物の粒子の懸濁液を形成する工程。水混和性の第１の溶媒または第２の溶媒は、必要に応じて１種以上の表面変性剤を含み得る。好ましい実施形態において、薬学的に活性な化合物は、難水溶性である。
【０００９】
本発明は、肺送達のための薬学的に活性な化合物の小粒子の薬学的組成物を調製する組成物および方法をさらに提供する。この化合物の溶解度は、水性である第２の溶媒に対してよりも、水混和性の第１の溶媒に対してより大きい。このプロセスは、以下の工程を包含する：（ｉ）薬学的に活性な化合物を水混和性の第１の溶媒に溶解して第１の溶液を形成する工程；（ｉｉ）この第１の溶液と第２の溶媒とを混合して粒子の予備懸濁液を規定する工程；および（ｉｉｉ）予備懸濁液にエネルギーを付加して、約１０μｍ未満の平均有効粒子径を有する薬学的に活性な化合物の粒子の懸濁液を形成する工程。水混和性の第１の溶媒または第２の溶媒は、必要に応じて１種以上の表面変性剤を含み得る。好ましい実施形態において、薬学的に活性な化合物は、難水溶性である。上記組成物は、エアロゾル化され得、そして噴霧器で投与され得る。あるいは、上記プロセスは、懸濁液から液相を除去し、小粒子の乾燥粉末を形成するさらなる工程を包含し得る。次いで、この乾燥粉末は、乾燥粉末吸入器で投与され得るか、またはこの乾燥粉末はさらに、ヒドロフルオロカーボン噴霧剤に懸濁され、定量吸入器で投与され得る。
【００１０】
本発明のこれらの局面および他の局面ならびに特性は、以下の図面および付随する明細書を参照して考察される。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、多くの異なる形態での実施形態が可能である。本発明の好ましい実施形態は、本開示が、本発明の原理の例示として考えられるべきであり、そして本発明の広範な局面を、例示される実施形態に限定することを意図されないという理解と共に開示される。
【００１２】
本発明は、有機化合物の小粒子を形成する組成物および方法を提供する。本発明のプロセスに使用される有機化合物は、その溶解度が１種の溶媒から別の溶媒へと減少する任意の有機化学実体である。この有機化合物は、薬学的に活性な化合物であり得、これは、治療剤、診断剤、化粧品、栄養補給剤、および農薬から選択され得る。
【００１３】
治療剤は、以下のような種々の公知の医薬品から選択され得るが、これらに限定されない：鎮痛薬、麻酔薬、中枢神経興奮薬、アドレナリン作動薬、アドレナリン遮断薬、抗アドレナリン薬、アドレノコルチコイド、アドレナリン類様作動薬、抗コリン作動薬、抗コリンエステラーゼ、鎮痙薬、アルキル化薬、アルカロイド、アロステリックインヒビター、タンパク同化ステロイド、食欲抑制物、制酸薬、下痢止め薬、解毒薬、葉酸代謝拮抗薬、解熱薬、抗リウマチ薬、精神療法薬、神経遮断薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗真菌薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリア薬、抗マラリア薬、防腐薬、抗腫瘍薬、抗原虫薬、免疫抑制薬、免疫賦活薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、収れん薬、βアドレナリン作動性レセプター遮断薬、造影剤、コルチコステロイド、咳止め薬、診断薬、診断造影薬、利尿薬、ドパミン作動薬、止血薬、血液学的薬剤、ヘモグロビン修飾物質、ホルモン、催眠薬、免疫薬（ｉｍｍｕｒｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｅｎｔｓ）、抗高脂血薬および他の脂質調節薬、ムスカリン様作用薬、筋弛緩薬、副交感神経作動薬、副甲状腺カルシトニン、プロスタグランジン、放射線医薬品、鎮静薬、性ホルモン、抗アレルギー薬、興奮薬、交感神経作用薬、甲状腺製剤、血管拡張薬、ワクチン、ビタミン、およびキサンチン。抗腫瘍剤または抗癌剤としては、パクリタキセルとその誘導体化合物、および、アルカロイド、代謝拮抗物質、酵素インヒビター、アルキル化薬、および抗生物質からなる群から選択される他の抗腫瘍薬が挙げられるが、これらに限定されない。治療剤はまた、生物製剤であり得、これとしては、タンパク質、ポリペプチド、炭水化物、ポリヌクレオチド、および核酸が挙げられるが、これらに限定されない。タンパク質は抗体であり得、これはポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体であり得る。
【００１４】
診断剤は、Ｘ線造影剤（ｉｍａｇｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）および造影剤（ｃｏｎｔｒａｓｔ  ｍｅｄｉａ）を含む。Ｘ線造影剤の例としては、以下が挙げられる：ジアトラゾン酸（ｄｉａｔｒａｚｏｉｃ  ａｃｉｄ）エチルエステル（ＥＥＤＡ）としても公知のＷＩＮ−８８８３（エチル３，５−ジアセトアミド−２，４，６−トリヨードベンゾエート）、ＷＩＮ  ６７７２２（すなわち（６−エトキシ−６−オキソヘキシル−３，５−ビス（アセトアミド）−２，４，６−トリヨードベンゾエート）；エチル−２−（３，５−ビス（アセトアミド）−２，４，６−トリヨードベンゾイルオキシ）ブチレート（ＷＩＮ  １６３１８）；エチルジアトリゾキシアセテート（ＷＩＮ  １２９０１）；エチル２−（３，５−ビス（アセトアミド）−２，４，６−トリヨードベンゾイルオキシ）プロピオネート（ＷＩＮ  １６９２３）；Ｎ−エチル２−（３，５−ビス（アセトアミド）−２，４，６−トリヨードベンゾイルオキシアセトアミド（ＷＩＮ  ６５３１２）；イソプロピル２−（３，５−ビス（アセトアミド）−２，４，６−トリヨードベンゾイルオキシ）アセトアミド（ＷＩＮ  １２８５５）；ジエチル２−（３，５−ビス（アセトアミド）−２，４，６−トリヨードベンゾイルオキシマロネート（ＷＩＮ  ６７７２１）；エチル２−（３，５−ビス（アセトアミド）−２，４，６−トリヨードベンゾイルオキシ）フェニルアセテート（ＷＩＮ  ６７５８５）、プロパン二酸［［（３，５−ビス（アセチルアミノ）−２，４，５−トリヨードベンゾイル（ｔｒｉｏｄｏｂｅｎｚｏｙｌ）］オキシ］ビス（１−メチル）エステル（ＷＩＮ  ６８１６５）；および安息香酸，３，５−ビス（アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨード（ｔｒｉｏｄｏ）−４−（エチル−３−エトキシ−２−ブテノエート）エステル（ＷＩＮ  ６８２０９）。好ましい造影剤（ｃｏｎｔｒａｓｔ  ａｇｅｎｔ）としては、生理学的条件下で比較的速やかに分解すると予測され、従ってあらゆる粒子関連炎症性応答を最小限にするものが挙げられる。分解は、酵素的加水分解、生理学的ｐＨにおけるカルボン酸の可溶化、または他の機構に起因し得る。従って、難溶性ヨウ素化カルボン酸（例えば、ヨージパミド、ジアトリゾ酸、およびメトリゾ酸）、ならびに加水分解的に不安定なヨウ素化種（例えば、ＷＩＮ  ６７７２１、ＷＩＮ  １２９０１、ＷＩＮ  ６８１６５、およびＷＩＮ  ６８２０９など）が、好ましくあり得る。
【００１５】
他の造影剤（ｃｏｎｔｒａｓｔ  ｍｅｄｉａ）としては、磁気共鳴画像補助物質（例えば、ガドリニウムキレート）の粒子状調製物、または他の常磁性造影剤（ｃｏｎｔｒａｓｔ  ａｇｅｎｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。このような化合物の例は、ガドペンテテートジメグルミン（Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（登録商標））およびガドテリドール（Ｐｒｏｈａｎｃｅ（登録商標））である。
【００１６】
これらのクラスの治療剤および診断剤の説明、ならびに各クラス内の種のリストは、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，第２９版，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８９に見出され得、これは本明細書中で参考として援用され、本明細書の一部をなす。治療剤および診断剤は、市販されており、そして／または当該分野で公知の技術により調製され得る。
【００１７】
化粧品薬剤は、化粧品活性を有し得る任意の活性成分である。これらの活性成分の例は、特に、以下であり得る：緩和薬、湿潤剤、フリーラジカル抑制剤、抗炎症剤、ビタミン、脱色剤、抗アクネ薬、抗脂漏薬、角質溶解剤、やせ薬、皮膚着色剤および日焼け止め剤、および特に、リノール酸、レチノール、レチノイン酸、アスコルビン酸アルキルエステル、ポリ不飽和脂肪酸、ニコチン性エステル、ニコチン酸トコフェロール、米の非ケン化物、大豆の非ケン化物、またはシアバターノキ（ｓｈｅａ）の非ケン化物、セラミド、ヒドロキシ酸（例えば、グリコール酸）、セレン誘導体、抗酸化剤、βカロチン、γオリザノール、およびグリセリン酸ステアリル。上記化粧品は市販されており、そして／または当該分野で公知の技術により調製され得る。
【００１８】
本発明の実施における使用が企図される栄養補給剤の例としては、タンパク質、炭水化物、水溶性ビタミン（例えば、ビタミンＣ，Ｂ複合ビタミンなど）、脂溶性ビタミン（例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫなど）、およびハーブ抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。栄養補給剤は、市販されており、そして／または当該分野で公知の技術によって調製され得る。
【００１９】
用語「農薬」は、除草剤、殺虫剤、ダニ駆除薬、抗線虫薬、外寄生生物撲滅薬、および殺真菌薬を包含すると理解される。本発明における農薬が属し得る化合物クラスの例としては、尿素、トリアジン、トリアゾール、カルバメート、リン酸エステル、ジニトロアニリン、モルホリン、アシルアラニン、ピレスロイド、ベンジル酸エステル、ジフェニルエーテル、および多環式ハロゲン化炭化水素が挙げられる。これらのクラスの各々における農薬の特定の例は、Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ，第９版，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌに記載される。上記農薬は、市販されており、そして／または当該分野で公知の技術によって調製され得る。
【００２０】
好ましくは、上記有機化合物または上記薬学的に活性な化合物は、難水溶性である。「難水溶性」が意味することは、水に対する化合物の溶解度が約１０ｍｇ／ｍＬ未満、好ましくは、１ｍｇ／ｍＬ未満であることである。これらの難水溶性薬剤は、水性媒体中でこれらの薬剤を処方するのに限定された代替物であるので、水性懸濁調製物に最も適している。
【００２１】
本発明はまた、これらの化合物を固体キャリアマトリックス（例えば、ポリラクテート−ポリグリコレートコポリマー、アルブミン、デンプン）にトラップすることによってか、またはこれらの化合物を薬学的化合物に非浸透性の周辺ビヒクル中にカプセル化することによって、水溶性の薬学的に活性な化合物を用いて実施され得る。このカプセル化するビヒクルは、ポリアクリレートのようなポリマー性コーティングであり得る。さらに、これらの水溶性薬学的薬剤から調製される小粒子は、化学的安定性を向上するように、かつ粒子からの薬剤の放出を制御することによって上記薬剤の薬物動態学的特性を制御するように改変され得る。水溶性薬学的薬剤の例としては、簡素な有機化合物、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、および炭水化物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
動的光散乱法（例えば、光相関分光法（ｐｈｏｔｏｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）、レーザー回折法、低角度レーザー光散乱法（ＬＡＬＬＳ）、中角度レーザー光散乱法（ＭＡＬＬＳ）、光遮蔽法（ｌｉｇｈｔ  ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）（例えばＣｏｕｌｔｅｒ法）、レオロジーまたは顕微鏡観察（光学顕微鏡もしくは電子顕微鏡）によって測定されるように、本発明の粒子は、一般的に約１００μｍ未満の平均有効粒径を有する。しかし、上記粒子は、広範囲なサイズ（例えば、約２０μｍ〜約１０ｎｍ、約１０μｍ〜約１０ｎｍ、約２μｍ〜約１０ｎｍ、約１μｍ〜約１０ｎｍ、約４００ｎｍ〜約５０ｎｍ、約２００ｎｍ〜約５０ｎｍ、またはこれらの範囲の任意の範囲もしくはこれらの範囲の組み合わせ）で調製され得る。好ましい平均有効粒径は、上記化合物の、意図した投与経路、処方、溶解度、毒性、およびバイオアベイラビリティのような因子に依存する。
【００２３】
非経口的投与に適切であるために、上記粒子は、好ましくは約７μｍ未満の平均有効粒径、およびより好ましくは約２μｍ未満の平均有効粒径、またはその間の任意の範囲の平均有効粒径もしくはこれらの範囲の組み合わせの平均有効粒径を有する。非経口的投与としては、静脈内、動脈内、鞘内、腹腔内、眼球内、関節内、硬膜内、心室内、心膜内、筋内、皮内、または皮下注射が挙げられる。
【００２４】
経口投与形態のための粒径は、２μｍを超え得る。上記粒子は、約１００μｍまでのサイズ範囲であり得、ただし、この粒子は、十分なバイオアベイラビリティおよび経口投与形態の他の特性を有する。経口投与形態としては、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、軟質ゲルカプセル剤および硬質ゲルカプセル剤、または経口投与により薬物を送達するための他の送達ビヒクルが挙げられる。
【００２５】
本発明は、有機化合物の粒子を肺投与に適した形態で提供するのにさらに適している。肺投与形態についての粒径は、５００ｎｍを超え得、そして代表的には約１０μｍ未満である。懸濁液中の粒子は、エアロゾル化し得、そして肺投与のための噴霧器によって投与され得る。あるいは、懸濁液から液相を除去した後、上記粒子は、乾燥粉末として乾燥粉末吸入器で投与され得るか、または、この乾燥粉末は、定量吸入器による投与のために非水性噴射剤に再懸濁され得る。適切な噴射剤の一例は、ハイドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）（例えば、ＨＦＣ−１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）およびＨＦＣ−２２７ｅａ（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン））である。クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）と異なり、ＨＦＣは、オゾン層破壊の潜在性をほとんど示さないか、全く示さない。
【００２６】
他の送達経路（例えば、鼻、局所的、眼、鼻、口腔、直腸、膣、経皮など）のための投与形態もまた、本発明で作製された粒子から処方され得る。
【００２７】
粒子を調製するためのプロセスは、４つの一般的なカテゴリーに分けられ得る。プロセスのカテゴリーの各々は、以下の工程を共有する：（１）有機化合物を、水混和性の第一の溶媒に溶解して、第一の溶液を作製する工程、（２）この第一の溶液と水の第２の溶媒とを混合し、有機化合物を沈殿させ、予備懸濁液を作製する工程、および（３）高剪断混合もしくは加熱、またはこの両方の組み合わせの形態で、予備懸濁液にエネルギーを付加し、上で定義した所望のサイズ範囲を有する有機化合物の安定な形態を提供する工程。上記混合工程およびエネルギーを付加する工程は、連続する工程において行われ得るか、または同時に行われ得る。
【００２８】
プロセスのカテゴリーは、Ｘ線回折法、示差走査型熱量測定（ＤＳＣ）法、またはエネルギー付加工程の前およびエネルギー付加工程の後に行われる他の適当な方法によって決定されるような有機化合物の物理的性質に基づいて区別される。第一のプロセスカテゴリーにおいては、エネルギー付加工程の前、予備懸濁液中の有機化合物は、アモルファス形態、半結晶性形態、または過冷却液体の形態をとり、そして平均有効粒径を有する。エネルギー付加工程後、この有機化合物は、予備懸濁液の平均有効粒径と本質的に同じか、またはそれより小さい平均有効粒径を有する結晶性形態をとる。
【００２９】
第２のプロセスカテゴリーにおいては、エネルギー付加工程の前、上記有機化合物は、結晶性形態をとり、そして平均有効粒径を有する。エネルギー付加工程後、この有機化合物は、エネルギー付加工程の前のものと本質的に同じ平均有効粒径を有する結晶性形態をとるが、エネルギー付加工程後の結晶は、凝集する傾向はあまり高くない。
【００３０】
有機化合物の凝集傾向が弱まることは、レーザー動的光散乱および光学顕微鏡によって観察される。
【００３１】
第三のプロセスカテゴリーにおいて、エネルギー付加工程前、上記有機化合物は、砕けやすい結晶性形態をとり、そして平均有効粒径を有する。用語「砕けやすい（ｆｒｉａｂｌｅ）」によって意味されることは、粒子が砕けやすく（ｆｒａｇｉｌｅ）、そしてより容易により小さい粒子に崩壊することである。エネルギー付加工程後、この有機化合物は、予備懸濁液の結晶より小さい平均有効粒径を有する結晶性形態をとる。上記有機化合物を砕けやすい結晶性形態にするために必要な工程を採用することによって、有機化合物が砕け難い結晶形態（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ）をとっている場合と比較して、次のエネルギー付加工程は、より迅速かつより効率良く行われ得る。
【００３２】
第４のプロセスカテゴリーにおいて、第１の溶液および第２の溶媒は、エネルギー付加工程に同時に供される。従って、エネルギー付加工程の前および後の有機化合物の物理的特性は、測定されなかった。
【００３３】
上記エネルギー付加工程は、任意の様式で行われ得、ここで、第１の溶液および第２の溶媒の予備懸濁液は、キャビテーション力、剪断力、または慣性前進力に曝露される。本発明の１つの好ましい形態において、エネルギー付加工程は、アニーリング工程である。アニーリングは、本発明において、エネルギー（直接的加熱または機械的応力）の１回の適用または反復した適用、続いての熱緩和によって熱力学的に不安定なものをより安定な形態へ変換するプロセスとして定義される。このエネルギーを低下させることは、固体形態のあまり規則性の無い格子構造からより規則性のある格子構造への変換によって達成され得る。あるいは、この安定化は、固体−液体界面での界面活性剤分子の再整列によって起こり得る。
【００３４】
これらの４つのプロセスカテゴリーは、以下で別個に考察される。しかし、プロセス条件（例えば、界面活性剤の選択、または界面活性剤の組み合わせ、使用される界面活性剤の量、反応の温度、溶液の混合速度、沈殿の速度など）は、任意の薬物が次で考察されるカテゴリーのいずれか１つの下で処理され得るように選択され得ることが理解されるべきである。
【００３５】
第１のプロセスカテゴリー、ならびに第２のプロセスカテゴリー、第３のプロセスカテゴリーおよび第４のプロセスカテゴリーは、さらに、２つのサブカテゴリーである方法Ａおよび方法Ｂ（図１および図２に図解的に示される）に分けられ得る。
【００３６】
本発明に従う第１の溶媒は、目的の有機化合物が比較的可溶性であり、かつ、第２の溶媒と混和性である、溶媒または溶媒の混合物である。このような溶媒としては、水混和性のプロトン性化合物（ここで、分子中の水素原子は、電気陰性原子（例えば、酸素、窒素、または元素周期表における他のＶＡ群、ＶＩＡ群およびＶＩＩ  Ａ群）に結合される）が挙げられるが、これらに限定されない。このような溶媒の例としては、アルコール、アミン（一級または二級）、オキシム、ヒドロキサム酸、カルボン酸、硫酸、ホスホン酸、リン酸、アミドおよび尿素が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
第１の溶媒の他の例としてはまた、非プロトン性溶媒が挙げられる。これらの非プロトン性溶媒のいくつかは、水との水素結合を形成し得るが、プロトン受容体として作用するだけであり得る。なぜなら、これらは、有効なプロトン供与基を欠くからである。非プロトン性溶媒の１つのクラスは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ  Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ、第２版、１９９７）によって「比較的高い比誘電率（または誘電定数）（約１５より大きい）、かなりの大きさの永久双極子モーメントを有する溶媒であって、強力な水素結合を形成するための適度に動きやすい水素原子を供与し得ない溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）」と定義されるような、双極性非プロトン性溶媒である。
【００３８】
双極性非プロトン性溶媒は、以下からなる群より選択され得る：アミド（完全に置換されていて、窒素は結合された水素を欠いている）、尿素（完全に置換されていて、窒素は結合された水素を欠いている）、エーテル、環式エーテル、ニトリル、ケトン、スルホン、スルホキシド、完全に置換されたホスフェート、ホスホン酸エステル、ホスホラミド、ニトロ化合物など。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、２−ピロリジノン、１，３−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジオキサン、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラメチレンスルホン（スルホラン）、アセトニトリル、およびヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）、ニトロメタンなどは、このクラスのメンバーである。
【００３９】
一般的には水不混和性であるが、小体積（１０％未満）において十分な水溶性を有し、これらの減少した体積において水混和性の第１の溶媒として作用する溶媒もまた、選択され得る。例としては、芳香族炭化水素、アルケン、アルカン、ならびにハロゲン化芳香族、ハロゲン化アルケン、およびハロゲン化アルカンが挙げられる。芳香族としては、ベンゼン（置換または非置換）、および単環式アレーンまたは多環式アレーンが挙げられるが、これらに限定されない。置換ベンゼンの例としては、キシレン（オルト、メタ、またはパラ）、およびトルエンが挙げられるが、これらに限定されない。アルカンの例としては、ヘキサン、ネオペンタン、ヘプタン、イソオクタン、およびシクロヘキサンが挙げられるが、これらに限定されない。ハロゲン化芳香族としては、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、およびクロロトルエンが挙げられるが、これらに限定されない。ハロゲン化アルカンおよびハロゲン化アルケンの例としては、トリクロロエタン、塩化メチレン、二塩化エチレン（ＥＤＣ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
上の溶媒クラス全ての例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（Ｎ−メチル−２−ピロリドンとも呼ばれる）、２−ピロリジノン（２−ピロリドンとも呼ばれる）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、酢酸、乳酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、３−ペンタノール、ｎ−プロパノール、ベンジルアルコール、グリセロール、ブチレングリコール（ブタンジオール）、エチレングリコール、プロピレングリコール、モノおよびジアシル化モノグリセリド（例えば、グリセリルカプリレート）、ジメチルイソソルビド、アセトン、ジメチルスルホン、ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラメチレンスルホン（スルホラン）、アセトニトリル、ニトロメタン、テトラメチル尿素、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、芳香族炭化水素、アルケン、アルカン、ハロゲン化芳香族、ハロゲン化アルケン、ハロゲン化アルカン、キシレン、トルエン、ベンゼン、置換ベンゼン、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、クロロトルエン、トリクロロエタン、塩化メチレン、二塩化エチレン（ＥＤＣ）、ヘキサン、ネオペンタン、ヘプタン、イソオクタン、シクロヘキサン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ、例えば、ＰＥＧ−４、ＰＥＧ−８、ＰＥＧ−９、ＰＥＧ−１２、ＰＥＧ−１４、ＰＥＧ−１６、ＰＥＧ−１２０、ＰＥＧ−７５、ＰＥＧ−１５０）、ポリエチレングリコールエステル（例えば、ＰＥＧ−４ジラウレート、ＰＥＧ−２０ジラウレート、ＰＥＧ−６イソステアレート、ＰＥＧ−８パルミトステアレート、ＰＥＧ−１５０パルミトステアレート）、ポリエチレングリコールソルビタン（例えば、ＰＥＧ−２０ソルビタンイソステアレート）、ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル（例えば、ＰＥＧ−３ジメチルエーテル、ＰＥＧ−４ジメチルエーテル）、ポリピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリプロピレンアルギネート、ＰＰＧ−１０ブタンジオール、ＰＰＧ−１０メチルグルコースエーテル、ＰＰＧ−２０メチルグルコースエーテル、ＰＰＧ−１５ステアリルエーテル、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、プロピレングリコールラウレート、およびグリコフロール（テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル）。好ましい第一の溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンである。別の好ましい第１の溶媒は、乳酸である。
【００４１】
第２の溶媒は、水性溶媒である。この水性溶媒は、水自身でもあり得る。この溶媒は、緩衝剤、塩、界面活性剤、水溶性ポリマー、およびこれらの賦形剤の組み合わせを含み得る。
【００４２】
（方法Ａ）
方法Ａ（図１を参照のこと）において、有機化合物（「薬物」）は、最初に、第１の溶媒に溶解され、第１の溶液を作製する。この有機化合物は、有機化合物の溶解度に依存して、第１の溶媒に約０．１％（ｗ／ｖ）〜約５０％（ｗ／ｖ）添加され得る。約３０℃〜約１００℃で濃縮物を加熱することは、第１の溶媒への化合物の完全な溶解を確かにするのに必要であり得る。
【００４３】
第２の水性溶媒は、１つ以上の任意の表面変性剤（ｓｕｒｆａｃｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）（例えば、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤）と一緒に提供されるか、または生物学的に界面活性な分子がそこに添加される。適切なアニオン性界面活性剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：スルホン酸アルキル、リン酸アルキル、ホスホン酸アルキル、ラウリン酸カリウム、ステアリン酸トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、硫酸アルキルポリオキシエチレン、アルギン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸およびこれらの塩、グリセリルエステル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コール酸、ならびに他の胆汁酸（例えば、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、グリコデオキシコール酸）およびこれらの塩（例えば、デオキシコール酸ナトリウムなど）。適切なカチオン性界面活性剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：四級アンモニウム化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム）、臭化セチルトリメチルアンモニウム、キトサン、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、アシルカルニチン塩酸、またはハロゲン化アルキルピリジニウム。アニオン性界面活性剤として、リン脂質が使用され得る。適切なリン脂質としては、例えば、以下が挙げられる：ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ジアシル−グリセロ−ホスホエタノールアミン（例えば、ジミリストイル−グリセロ−ホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジパルミトイル−グリセロ−ホスホエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジステアロイル−グリセロ−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、およびジオレオリル（ｄｉｏｌｅｏｌｙｌ）−グリセロ−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ））、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、リソリン脂質、卵もしくは大豆リン脂質、またはこれらの組み合わせ。リン脂質は、塩化もしくは脱塩化され得るか、水素化もしくは部分的に水素化され得るか、または天然の半合成的かもしくは合成的であり得る。リン脂質はまた、水溶性ポリマーまたは親水性ポリマーと複合（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）され得る。好ましいポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であり、これはまたモノメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）として公知である。ＰＥＧの分子量は、例えば、２００〜５０，０００で変動し得る。いくつかの一般的に使用される市販のＰＥＧとしては、、ＰＥＧ  ３５０、ＰＥＧ  ５５０、ＰＥＧ  ７５０、ＰＥＧ  １０００、ＰＥＧ  ２０００、ＰＥＧ  ３０００、およびＰＥＧ  ５０００が挙げられる。リン脂質またはＰＥＧ−リン脂質複合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）はまた、リガンドに共有結合し得る官能基を含み得、これとしては、タンパク質、ペプチド、炭水化物、糖タンパク質、抗体、または薬学的に活性な薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。これらの官能基は、例えば、アミド結合の形成、ジスル��ィドもしくはチオエーテルの形成、またはビオチン／ストレプトアビジン結合を通じて、リガンドと結合（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）し得る。リガンド結合官能基の例としては、ヘキサノイルアミン、ドデカニルアミン、１，１２−ドデカンジカルボキシレート、チオエタノール、４−（ｐ−マレイミドフェニル）ブチラミド（ＭＰＢ）、４−（ｐ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−カルボキサミド（ＭＣＣ）、３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＰＤＰ）、スクシネート、グルタレート、ドデカノエート、およびビオチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
適切な非イオン性界面活性剤としては、以下が挙げられる：ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル（ＭａｃｒｏｇｏｌおよびＢｒｉｊ）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（Ｍｙｒｊ）、ソルビタンエステル（Ｓｐａｎ）、グリセロールモノステアレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アリールアルキルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレン−ポリプロピレンコポリマー（ポロキサマー）、ポロキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶性セルロース、デンプンおよびデンプン誘導体（例えばヒドロキシエチルデン粉（ＨＥＳ））を含む多糖類、ポリビニルアルコール、ならびにポリビニルピロリドン。本発明の好ましい形態において、非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのコポリマー、および好ましくは、プロピレングリコールとエチレングリコールとのブロックコポリマーである。このようなポリマーは、商品名ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ（時々、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）とも呼ばれる）で販売されており、そしてＳｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｒｕｇｅｒを含む数社によって販売されている。ポリオキシエチレン脂肪酸エステルの中には、短いアルキル鎖を有するものも含まれる。このような界面活性剤の一例は、ＢＡＳＦ  Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔが製造している、ＳＯＬＵＴＯＬ（登録商標）ＨＳ  １５（ポリエチレン−６６０−ヒドロキシステアレート）である。
【００４５】
界面活性な生物学的分子としては、アルブミン、カゼイン、ヒルジンまたは他の適切なタンパク質のような分子が挙げられる。多糖類の生物製剤もまた挙げられ、そして、デンプン、ヘパリンおよびキトサンからなるが、これらに限定されない。
【００４６】
第２の溶媒にｐＨ調整剤（例えば、水酸化ナトリウム、塩酸、トリス緩衝液、シトレート、アセテート、ラクテート、またはメグルミンなど）を添加することもまた、望ましくあり得る。第２の溶媒は、約３〜約１１の範囲内のｐＨを有するべきである。
【００４７】
経口投与形態については、以下の賦形剤のうちの１つ以上が利用され得る：ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴル乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴル  １０００のようなマクロゴルエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販のＴｗｅｅｎＴＭ）、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非晶性セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）。これらの賦形剤の大部分は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎによって共同出版された、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６）に詳細に記載される。表面変性剤は、市販されており、そして／または当該分野で公知の技術によって調製され得る。二種以上の表面変性剤は、組み合わせて使用され得る。
【００４８】
本発明の一つの好ましい形態において、有機化合物の小粒子を調製するための方法は、第１の溶液を第２の溶媒に添加する工程を包含する。添加速度は、バッチサイズ、および有機化合物の沈殿の反応速度論に依存する。代表的に、小スケールの実験室プロセス（１リットルの調製）については、添加速度は、約０．０５ｃｃ／分〜約１０ｃｃ／分である。添加中は溶液を絶えず攪拌すべきである。アモルファス粒子、半結晶性固体、または過冷却液体が形成され、予備懸濁液を作製することが、光学顕微鏡を使用して観察された。この方法は、予備懸濁液をエネルギー付加工程に供し、アモルファス粒子、過冷却液体または半結晶性固体をより安定な結晶性個体状態に変換する工程をさらに包含する。生じた粒子は、動的光散乱法（例えば、光相関分光法、レーザー回折法、低角度レーザー光散乱法（ＬＡＬＬＳ）、中角度レーザー光散乱法（ＭＡＬＬＳ））、光遮蔽法（例えばＣｏｕｌｔｅｒ法）、レオロジー、または顕微鏡観察（光学顕微鏡もしくは電子顕微鏡）（以下に示される範囲内）で測定されるような平均有効粒径を有する。プロセスカテゴリー４において、第１の溶液および第２の溶液が混合されると同時に、エネルギー付加工程を行う。
【００４９】
上記エネルギー付加工程は、超音波処理、ホモジナイズ、対向流ホモジナイズ、ミクロ流動化によって、または、慣性前進力、剪断力もしくはキャビテーション力を提供する他の方法によってエネルギーを付加する工程を包含する。この段階の間、サンプルは、冷却または加熱され得る。本発明の一つの好ましい形態において、エネルギー付加工程は、ピストンギャップホモジナイザー（例えば、製品名ＥｍｕｌｓｉＦｌｅｘ−Ｃ１６０としてＡｖｅｓｔｉｎ  Ｉｎｃ．により販売されているもの）によって達成される。本発明の別の好ましい形態において、エネルギー付加工程は、超音波プロセッサー（例えば、Ｓｏｎｉｃｓ  ａｎｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，  Ｉｎｃ．によって製造されているＶｉｂｒａ−Ｃｅｌｌ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ（６００Ｗ））を使用して超音波処理によって達成され得る。本発明のさらに別の好ましい形態において、エネルギー付加工程は、米国特許第５，７２０，５５１号に記載されるような乳化装置の使用により達成され得る。米国特許第５，７２０，５５１号は、本明細書中で参考として援用され、そして本明細書の一部をなす。
【００５０】
エネルギー付加速度に依存して、処理されたサンプルの温度を約−３０゜Ｃ〜３０゜Ｃの範囲内に調整することが、望ましくあり得る。あるいは、処理された固体において所望の相変化を達成するために、エネルギー付加工程の間、予備懸濁液を約３０゜Ｃ〜約１００゜Ｃの範囲内の温度に加熱することもまた、必要であり得る。
【００５１】
（方法Ｂ）
方法Ｂは、以下の点で方法Ａと異なる。第一の相違点は、一種類の界面活性剤または界面活性剤の組み合わせが、第１の溶液に添加される点である。この界面活性剤は、上で示された、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、および界面活性な生物学的変性剤（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）の群より選択され得る。
【００５２】
（方法Ａおよび方法Ｂならびに米国特許第５，７８０，０６２号の比較実施例）
米国特許第５，７８０，０６２号は、最初に有機化合物を適切な水混和性の第１の溶媒に溶解することによって有機化合物の小粒子を調製するためのプロセスを開示する。第２の溶液は、水性溶媒にポリマーおよび両親媒性物質を溶解することによって調製される。次いで、この第１の溶液は、第２の溶液に添加され、有機化合物およびポリマー−両親媒性物質複合体からなる沈殿物を形成する。‘０６２特許は、方法Ａおよび方法Ｂにおける本発明のエネルギー付加工程を利用することを開示していない。安定性の欠如は、代表的には、急速な凝集および粒子の成長によって証明される。いくつかの場合、アモルファス粒子は、大きな結晶として再結晶する。上で開示された様式で予備懸濁液にエネルギーを付加することは、代表的には、粒子の凝集および成長の速度の低下を示し、かつ生成物保存の際に再結晶化が起こらない粒子を与える。
【００５３】
方法Ａおよび方法Ｂは、沈殿の前にポリマー−両親媒性物質複合体を形成する工程がないことによって、‘０６２特許のプロセスとさらに区別される。方法Ａにおいては、ポリマーが希釈液（水性）の相に添加されないので、このような複合体は形成され得ない。方法Ｂにおいては、両親媒性物質としても作用し得る界面活性剤、またはポリマーが、有機化合物と一緒に第１の溶媒に溶解される。これは、沈殿の前に、両親媒性物質−ポリマー複合体のあらゆる形成を防止する。‘０６２特許において、小粒子の沈殿が成功することは、沈殿形成前の両親媒性物質−ポリマー複合体の形成に依存する。‘０６２特許は、両親媒性物質−ポリマー複合体が、水性の第２の溶液中で凝集体を形成することを開示する。‘０６２特許は、疎水性有機化合物が両親媒性物質−ポリマー複合体と相互作用し、それによってこれらの凝集体の溶解度を低下させ、そして沈殿を引き起こすと説明している。本発明において、第１の溶媒中への界面活性剤またはポリマーの包含（方法Ｂ）が、これに続いての第２の溶媒への添加の際に、‘０６２特許で概説されたプロセスによって得られるよりも、より均質で、より微細な粒子の形成をもたらすことが示された。
【００５４】
この点を裏づけるため、２種の処方物が調製され、そして分析された。処方物の各々は、２種の溶液（濃縮物および水性希釈液）を有する。この２種の溶液は一緒に混合され、次いで超音波処理される。各処方物中の濃縮物は、有機化合物（イトラコナゾール）、水混和溶媒（Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、またはＮＭＰ）、および可能ならばポリマー（ポロキサマー１８８）を有する。水性希釈液は、水、トリス緩衝液、および可能ならばポリマー（ポロキサマー１８８）、および／または界面活性剤（デオキシコール酸ナトリウム）を有する。超音波処理の前および超音波処理の後、有機粒子の平均粒径が測定される。
【００５５】
第１の処方物Ａは、濃縮物としてイトラコナゾールとＮＭＰを有する。水性希釈液は、水、ポロキサマー１８８、トリス緩衝液およびデオキシコール酸ナトリウムを含む。従って、上記水性希釈液は、ポリマー（ポロキサマー１８８）および両親媒性物質（デオキシコール酸ナトリウム）を含み（これは、ポリマー／両親媒性物質複合体を形成し得る）、従って、‘０６２特許の開示に従う（しかし、再度強調すると、‘０６２特許はエネルギー付加工程を開示していない）。
【００５６】
第２の処方物Ｂは、濃縮物としてイトラコナゾール、ＮＭＰおよびポロキサマー１８８を有する。水性希釈液は、水、トリス緩衝液およびデオキシコール酸ナトリウムを含む。この処方物は、本発明に従って作製される。水性希釈液は、ポリマー（ポロキサマー）と両親媒性物質（デオキシコール酸ナトリウム）との組み合わせを含まないので、混合工程前にポリマー／両親媒性物質複合体は形成し得ない。
【００５７】
表１は、３つの複製懸濁調製物についてのレーザー回折によって測定された平均粒子直径を示す。最初のサイズ測定を行い、その後に、そのサンプルを１分間超音波処理した。次いで、サイズ測定を繰り返した。方法Ａの超音波処理の際のサイズの縮小が大きなことは、粒子凝集を示した。
【００５８】
【表１】
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本明細書に記載されたプロセスの適用で得られる薬物懸濁液は、注射のための水が処方物に使用され、そして溶液滅菌のための適切な手段が適用される場合、注射可能溶液として投与され得る。滅菌は、当該分野で周知の方法（例えば、蒸気滅菌または乾熱滅菌、ガンマ線照射など）によって達成され得る。他の滅菌法（特に、粒子の９９％より多くが２００ｎｍ未満である粒子のための他の滅菌法）としてはまた、最初に３．０μｍのフィルターに通す事前濾過、続いての０．４５μｍの粒子フィルターに通す濾過、続いての蒸気滅菌もしくは乾熱滅菌または二重の０．２μｍメンブランフィルターに通す濾過が挙げられる。さらに別の滅菌手段は、薬物および任意の一種類または複数種類の界面活性剤を含む第１の溶媒から調製される濃縮物の滅菌濾過、ならびに水性希釈液の滅菌濾過である。次いで、これらは、無菌性混合容器中で、好ましくは隔絶された無菌環境下で、組み合わされる。次いで、懸濁液の混合、ホモジナイズ、およびさらなる処理が、無菌条件下で行われる。
【００５９】
滅菌のためのさらに別の手順は、ホモジナイズ工程の前、その間、もしくはその後に、乾熱滅菌、またはホモジナイザー自体の中でオートクレーブにかけることからなる。この熱処理（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）後の処理（ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）は、無菌条件下で行われる。
【００６０】
必要に応じて、溶媒を含まない懸濁液が、沈殿後の溶媒除去によって製造され得る。これは、遠心分離、透析、透析濾過、強制力場分画、高圧濾過、逆浸透圧、または当該分野で周知の分離技術によって達成され得る。Ｎ−メチル−２−ピロリジノンの完全除去を、代表的には、１回〜３回の連続的な遠心分離操作、各遠心分離（１８，０００ｒｐｍで３０分間）後、上清をデカントおよび廃棄することによって行った。有機溶媒を含まない新たな容積の懸濁液ビヒクルを、残存する固形物に添加し、そしてこの混合物を、ホモジナイズによって分散させた。他の高剪断混合技術がこの再構成工程に適用され得ることが、当業者に理解される。あるいは、溶媒を含まない粒子は、種々の投与経路（例えば、経口、経肺、経鼻、局所的、筋肉内など）に所望されるような種々の投与形態に処方され得る。
【００６１】
さらに、任意の所望されない賦形剤（例えば、界面活性剤）は、上の段落で記載された分離法の使用によって、より望ましい賦形剤で置換され得る。遠心分離または濾過の後、上記溶媒および第１の賦形剤は、その上清と一緒に廃棄され得る。次いで、上記溶媒および第１の賦形剤を含まない新たな容積の懸濁液ビヒクルが添加され得る。あるいは、新たな界面活性剤が添加され得る。例えば、薬物、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（溶媒）、ポロキサマー１８８（第１の賦形剤）、デオキシコール酸ナトリウム、グリセロール、ならびに水からなる懸濁液は、遠心分離および上清の除去の後に、リン脂質（新たな界面活性剤）、グリセロールならびに水に置換され得る。
【００６２】
（Ｉ．第１のプロセスカテゴリー）
第１のプロセスカテゴリーの方法は、一般的に、水不混和性の第１の溶媒に有機化合物を溶解する工程、それに続いて、この溶液と水性溶媒とを混合して予備懸濁液を形成する工程を包含し、ここで、有機化合物は、Ｘ線回折調査、ＤＳＣ、光学顕微鏡、または他の分析技術によって決定されるように、アモルファス形態、半結晶形態または過冷却液体形態をとり、そしてこの有機化合物は、上で示された有効粒径範囲の１つの範囲内で平均有効粒径を有する。この混合工程の後には、エネルギー付加工程が続く。
【００６３】
（ＩＩ．第２のプロセスカテゴリー）
第２のプロセスカテゴリーの方法は、本質的には第１のプロセスカテゴリーの工程と同じ工程を含むが、以下の点で異なる。予備懸濁液のＸ線回折、ＤＳＣ、または他の適切な分析技術は、結晶形態をとりかつある平均有効粒径を有する有機化合物を示す。エネルギー付加工程後の有機化合物は、エネルギー付加工程前と本質的には同じ平均有効粒径を有するが、予備懸濁液の粒子のものと比較した場合、より大きな粒子の凝集する傾向は小さい。理論にとらわれず、粒子の安定性の差異は、固液界面における界面活性剤分子の再配列に起因し得ると考えられる。
【００６４】
（ＩＩＩ．第３のプロセスカテゴリー）
第３のカテゴリーの方法は、予備懸濁液中の有機化合物がある平均有効粒径を有する砕けやすい形態（例えば、細長い針状晶および薄片状晶）で存在することを保証するために、第１のプロセスカテゴリーおよび第２のプロセスカテゴリーの工程のうちの最初の二工程を改変する。砕けやすい粒子は、適切な溶媒、界面活性剤または界面活性剤の組み合わせ、個々の溶液の温度、混合速度、および沈殿速度などを選択することによって形成され得る。砕けやすさはまた、第１の溶媒と水性溶媒との混合の間での格子欠陥（例えば、へき解面）の導入により高められ得る。これは、沈殿工程でされるような急速な結晶化により起こる。エネルギー付加工程において、これらの砕けやすい結晶は、動力学的に安定化され、かつ、予備懸濁液の平均有効粒径より小さい平均有効粒径を有する結晶に変換される。動力学的に安定化されたとは、動力学的に安定化されていない粒子と比較した場合に粒子が凝集する傾向が小さくなることを意味する。このような場合、このエネルギー付加工程は、砕けやすい粒子の破砕をもたらす。予備懸濁液の粒子が砕けやすい状態にあることを確実にすることによって、有機化合物は、砕けやすい形態にするための工程がとられなかった有機化合物を処理することを比較した場合、より容易にかつより急速に所望のサイズ範囲内の粒子に調製され得る。
【００６５】
（ＩＶ．第４のプロセスカテゴリー）
第４のプロセスカテゴリーの方法は、混合工程がエネルギー付加工程と同時に行われる点を除いて、第１のプロセスカテゴリーの工程を包含する。
【００６６】
（小粒子の粉砕および安定化）
上で考察されたように、１つの好ましいアニーリングプロセスは、米国特許第５，７２０，５５１号（「’５５１特許」）に記載された装置を使用して達成され得る。この’５５１特許は、２つの不混和性液相のエマルジョンを作製するための方法および装置を記載する。１つの相は、油相であり、他方、液滴または固体粒子は、油に溶解されるか、または水に不溶であるいくつかの他の流体に溶解される。’５５１特許の他の液相は、１つの水相として記載される。この油液相および水液相は、混合され、そして乳化するセルを通過して供給される。この乳化するセルは、反対の流体流れをつくる。この反対の流体流れは、剪断力、慣性前進力、およびキャビテーション力を引き起こす。これらの力は、液相の粉砕に役立ち、そしてこの粉砕によって作製される任意の新たなコーティングされていない生成物表面をコーティングするのに必要な混合を提供する。
【００６７】
’５５１特許で考察される乳化プロセスは、上記油相のより小さくより均一な液滴への崩壊を包含し、ここで、乳化剤は、より小さな液滴と相互作用し、エマルジョンを形成する。’５５１特許は、液体内の液体（すなわち、水相内の油相）の崩壊を記載する。この特許は、水に比較的不溶か、または完全に不溶な固体粒子の崩壊を教示しない。
【００６８】
固体または結晶構造をより小さな粒子へ崩壊するための方法が存在する。粒子を粉砕するための１つの手順は、米国特許第５，３１４，５０６号に開示され、この米国特許第５，３１４，５０６号の教示は、本明細書中で参考として援用され、そして本明細書中の一部となる。この特許は、高慣性前進力を引き起こすための、互いの方向に向かう流体ジェット流れの配向を開示する。この特許は、特に、非化学反応が含まれる状況において、マイクロ混合について高慣性前進力を使用することに関する。
【００６９】
単に慣性前進力に依存して本発明のミクロンサイズまたはサブミクロンサイズの薬物粒子を作製することは、多くの問題を引き起こすことを本発明の発明者らは発見した。例えば、１平方インチ（６．５４ｃｍ２）当たり（「ｐｓｉｇ」）２０，０００ポンド（９０７２ｋｇ）でピストン−ギャップホモジナイザーを通る少なくとも２０回の通過が、１ミクロン未満の平均粒子サイズを達成するのに必要とされることが決定された。ピストン−ギャップホモジナイザーのこのような反復使用は、軸受けの磨耗およびホモジナイザーの密閉をもたらし、これらのアイテムの頻繁な取り換えを必要とする。
【００７０】
本発明の教示は、高剪断向流フロー（ｆｌｏｗ）レジメの適用により、水性媒体中の有機化合物小粒子の崩壊および安定化に関連する問題を解決すると考えられる。上でほのめかされるたように、このレジメは、固体粒子のより小さな粒子への開裂（ｃｌｅａｖａｇｅ）または分裂（ｓｐｌｉｔｔｉｎｇ）を引き起こすように粒子に作用する、複数の異なる力をもたらす。特に、剪断レジメは、剪断力、慣性前進力およびキャビテーションをもたらす。１つ以上の必要に応じる界面活性剤は、粒子を保有するバルク流体中に提供され得、その結果、開裂（ｃｌｅａｖａｇｅ）または分裂（ｓｐｌｉｔｔｉｎｇ）が、コーティングされてない表面を残して起こる場合、この界面活性剤は、このような表面をすぐにコーティングし、より小さく安定な粒子をもたらす。
【００７１】
図１８〜図２２に例示されるデバイスにおけるキャビテーションは、突然の加速がこれらのデバイス内で起こる（突然の圧力低下と一致する）場合に起こり、粒子周辺の流体（水および界面活性剤）中で局在圧力を引き起こし、このような周辺流体の蒸気圧より下に一瞬で低下する。蒸気圧の低下は、小さな蒸気の泡を形成させる。一論であるが、これらの泡が崩壊する場合、流体中で衝撃波が引き起こされ、これは、固体、有機粒子を崩壊するか、または分解（ｃｒａｃｋ）すると考える。
【００７２】
反対の流体流れの差動的な速度は、図１８〜図２１のデバイスのチャンバ内で生じる剪断を引き起こす。一般的に、このチャンバの中心における流体および粒子の速度は、このチャンバの内部表面近くを実質的に反対の方向に移動する流体の速度（このような速度は、０に向かう傾向がある）よりもかなり高い。剪断は、上記のように、剪断力、慣性前進力、およびキャビテーション力をもたらす。
【００７３】
一般的に、図１８〜図２１の装置は、流体懸濁液中の固体粒子が、第１の流れの前に位置された妨害物に到達するまで、第１の流れおよび第１の方向で移動するのを引き起こす。この妨害物は、上記懸濁液が第２の流れおよび第２の方向で流れるように向け直す。この第２の流れおよび第２の方向は、第１の流れおよび第１の方向に対して位置および配向され、第１の流体流れと第２の流体流れとの間に剪断およびキャビテーションを引き起こす。１つの実施形態において、第１の方向および第２の方向は、互いに直接的に反対であるか、または互いに実質的に反対である。
【００７４】
ここで図１８に言及すると、固体または結晶性粒子をより小さなこのような粒子に崩壊するための１つの実施形態が、装置１００によって例示される。装置１００において、懸濁流体（例えば、水および本明細書中で記載される界面活性剤）中の固体粒子は、少なくとも１つのジェット発生オリフィス１０２を通ってキャビティ１１０に入ることを強いられ、ここで、流体ジェット１０４の動力学的エネルギーは、ジェット１０４のおよそ反対方向および反対方向で流れる流体流れ１０６によって吸収される。反対に流れる流れ１０４および１０６は、剪断、慣性前進、およびキャビテーションに起因して強力な力を引き起こし、固体粒子をさらに崩壊および混合し、安定な、ミクロンサイズ、サブミクロンサイズまたはナノサイズの粒子を作製する。本明細書中で記載される界面活性剤は、容易に流れて粉砕された粒子と接触し、この粒子を安定化するように、これらは構成される。
【００７５】
流体ジェット１０４は、流体ジェット１０４が装置１００の開口部１０８に流れる場合、比較的未変化のままである。キャビティ１１０は、円筒環状壁および半球状衝突表面１１２によって規定される。代替の実施形態において、半球状表面１１２は、平面であるか、または別なように成形される。流体流れ１０４が表面１１２に衝突する場合、この流体は、フロー（ｆｌｏｗ）を反対にし、そして第２の干渉性環状逆流流れ１０６を形成する。
【００７６】
キャビティ１１０からのたった１つの道は、方向を逆にするはずなので、環状逆流流れ１０６が形成される。従って、逆流流れ１０６は、入りジェット１０４と相互作用することを強いられる。そうすることにおいて、逆流流れ１０６は、流体ジェット１０４の動力学的エネルギーを吸収し、強力な相互作用力を発生する。
【００７７】
動力学的エネルギーの交換は、粒子周辺の流体の温度が上昇することを引き起こす。温度の上昇は、潜在的に、懸濁流体流れ１０４の特定の成分に有害である。従って、このような粒子が粉砕および安定化された直後に、出て行く流体および粉砕されて安定化された粒子を冷却することが望ましい。従って、キャビティ１１０を抜け出た後、安定化された生成物は、表面１１４と表面１１６との間を流れ、そして出口開口部１１８を通る。冷却流体１２０は、開口部１２２を通って提供される。冷却流体１２０は、開口部１１８を抜け出る安定化生成物と接触する。この冷却流体１２０は、温かい生成物と相互作用し、この生成物を冷却し、そしてこの生成物をさらに混合する。
【００７８】
冷却流体１２０および抜け出る安定化生成物の一般的に逆流の性質は、熱交換の非常に効率的な方法である。冷却流体１２０は、１つの実施形態において、冷却水である。別の実施形態において、冷却気体または気化窒素または二酸化炭素が使用される。粉砕されて安定化された粒子を含む冷却流体は、装置１００の環状開口部１２４を通って抜け出る。
【００７９】
図１８と関連して例示される実施形態において、上記固体粒子の少なくともあまり多くない崩壊および粉砕の少なくともいくらかが、オリフィス１０２を通る流体ジェットの作製において起きる。逆流流れ１０４および１０６によってつくられる剪断力は、上記成分をさらに崩壊すること、および粉砕された成分と界面活性剤コーティング材料とを混合すること、または界面活性剤と薬物粒子との間の干渉を安定化することに機能する。図１８は、ジェットまたは流体流れ１０４は、上記の方法Ａまたは方法Ｂのいずれかによって形成された懸濁液であることを示す。つまり、この懸濁液を作製するように起こる化学反応は、懸濁液がオリフィス１０２を通過して流れ、ジェット１０４を作製する前のある時点で、すでに起こっている。
【００８０】
ここで図１９に言及すると、代替の装置１３０は、水不混和性有機溶媒と水溶液を有する薬物とを混合し、薬物粒子を沈殿させると同時に、図１８の装置１００と関連して上記された機能を行う。装置１３０は、多くの上記のものと同じ構成要素（例えば、流体ジェット２０４を作製するオリフィス１０２）を備える。流体ジェット２０４は、ジェット１０４と異なり、ここで、ジェット２０４は、構成成分を混合する前に、図１の方法Ａによって開示された薬物および水不混和性有機溶媒の構成成分を含むか、または図２の方法Ｂと関連して上で考察された、薬物、溶媒もしくは１つ以上の界面活性剤の構成成分を含む。
【００８１】
装置１３０は、キャビティ１１０に通じる制限オリフィス１０２の前に吸引チューブ１２６を配置することによって、ベンチュリポンプ効果を活用する。ノズル１０２によって引き起こされる圧力の低下および速度の上昇は、チューブ１２６の吸引力を作製する。このような負の力は、吸引チューブ１２６を通して流れ２０４に水および任意の界面活性剤を引張り、上で考察された懸濁液流れ１０４を作製する。オリフィス１０２内の高エネルギー領域は、薬物、水不混和性有機溶媒および任意の界面活性剤溶液と、水および任意の界面活性剤溶液とを混合し、本明細書中で記載されるような粒子懸濁液の１種をもたらす。ノズル１０２により作製される圧力の低下および速度の上昇はまた、固体粒子のキャビテーションおよび多くの粉砕を引き起こす。上記装置１３０は、図１８の装置１００に関連する事前混合工程を排除し、そして１つのデバイスが、混合、沈殿、粉砕、アニーリングすることを可能にするか、または他の方法で上で定義されたような安定な粒子懸濁液を形成することを可能にする。
【００８２】
粉砕された粒子は、ノズル１０２において完全に安定化されるのに十分な時間を有し得ない。従って、一旦、薬物、水不混和性有機溶媒および任意の界面活性剤流れ２０４への水性媒体および任意の界面活性剤溶液２０６のベンチュリポンプ吸引を経由して混合が起こると、粒子が沈殿し、そしてノズル１０２においてかまたはその近くで粉砕され、ジェット流れ１０４が、開口部１０８を通過してキャビティ１１０に流れ、そして表面１１２に衝突する。第２の流体流れ１０６は、流れ１０４に対向して流れ、懸濁液の剪断力、慣性前進力、およびさらなるキャビテーション力を作製する。この剪断は、上記粒子をさらに崩壊し、そしてこの粒子と流体とを混合し、この粒子をコーティングするか、または粒子上のコーティングを安定化する。上記のように、安定化された流体は開口部１１８を抜け出、ここで、この流体は冷却流体または冷却気体（これは、開口部１１２を経由して入る）の逆流と出会う。冷却または安定化された懸濁液は、環状開口部１２４を通って装置１３０を抜け出る。
【００８３】
図１９は、チューブ１２６を通って薬物および溶媒を含む流れ２０４に吸引されている水および任意の界面活性剤２０６を例示する。逆もまた可能であり、ここで、薬物および溶媒２０４は、チューブ１２６を経由して水および界面活性剤の流れ２０６に吸引されることが理解されるべきである。
【００８４】
図１８および図１９は、単一流体入口を有する実施形態を例示する（図１９のベンチュリ実施形態は、最終的に、オリフィス１０２を通過して流れる単一流れ１０４を包含する）。ここで図２０および図２１に言及すると、複数の入口を含む種々の実施形態が例示される。つまり、事前混合された懸濁液１０４またはその構成成分のいずれかについて、２つの入口（ｅｎｔｒａｎｃｅ）ポイントが存在する。図２０の装置１４０は、別々のポイントで装置１４０内に注入される懸濁液１０４ａおよび１０４ｂ（まとめて懸濁液１０４と呼ばれる）を示して例示される。図２１は、水および任意の界面活性剤２０６が、装置１７０の一端に注入され、他方、薬物および溶媒２０４は、装置１７０のもう１つの側に注入されることを例示する。
【００８５】
図２０および図２１の流体レジメは、例示された入口構成に限定されず、そして代替的に、他の装置の構成またはことなる入口構成を全部備え得ることが理解されるべきである。例えば、装置１４０または装置１７０のいずれかにおいて、懸濁液１０４は、１つの入口を通過して注入され、他方、懸濁液を混合するために、または代替的に、懸濁液を冷却するために具体的に設計された別々の流体は、もう１つの入口に注入される。
【００８６】
図２０の装置１４０は、内部シェル１４２および外部シェル１４４を備える。内部シェル１４２は、端部キャップ１４６および端部キャップ１４８を備える。ノズル１５０は、端部キャップ１４６に結合され、他方、ノズル１５２は、端部キャップ１４８に結合される。
【００８７】
ノズル１５４および衝突表面１５６は、内部シェル１４２の内側のどこかに位置される。１つの実施形態において、ノズル１５４および衝突表面１５６は、１つ以上の薄い（例えば、金属）プレート１５８に溶接され、これは、次に、内部シェル１４２の内側に溶接されるか、または他の方法で内部シェル１４２の内側に固定される。このノズル１５４および衝突表面１５６は、２つのジェット流れ１０４ａおよび１０４ｂが、互いに方向付けられ、そして剪断様式（直接的な衝突様式以外）で相互作用することを可能にする。上で考察されたように、剪断は、流体懸濁液１０４内の固体有機粒子をさらに崩壊する種々の力をもたらすと考えられる。剪断力はまた、剪断された表面と懸濁液中に提供される界面活性剤とを混合し、新たに形成された粒子をコーティングおよび安定化する。これを受けて、反対の流体流れの細長い性質はまた、混合およびコーティングが起こるためのより長い接触時間を提供する。
【００８８】
ノズル１５４は、ジェット１０４ａを衝突表面１５６の凹面に対して内向きに方向付ける。表面１５６の凹面の性質は、流れ１０４ａを反対の方向に再び方向付ける。表面１５６の凸面もまた、流れ１０４ｂをわずかに外向きに方向付け、その結果、流れ１０４ａおよび１０４ｂは、直接的には互いに衝突しない。このノズル１５４はまた、この努力に役立つ。ノズル１５４は、このノズルに入って出る懸濁流体１０４ａの加速に起因してキャビテーション力を引き起こすことに役立つ。流体流れ１０４ａおよび１０４ｂは、混合および組み合わされ、経路１６０（これは、流れ１０４ａの経路の反対である）に沿って進む。
【００８９】
経路１６０は、ノズル１５０からシステムに入る懸濁液流体１０４ａの流れと一緒に、剪断力、慣性前進力およびキャビテーション力を引き起こす。装置１４０は、図１８および図１９の粒子の崩壊および混合のレベルと比較して、粒子の崩壊および混合のレベルを増大し得る。なぜなら、１０４ａのベクトルの速度差異は、図１８および図１９の速い内部速度の流れおよび遅い外部速度の流れによってつくられる速度差異より大きいからである。
【００９０】
端部キャップ１４６は、ドーナツのシェルコーティングの横断面に類似のトロイダル（ｔｏｒｏｉｄａｌ）形態を有し、そして内部環状流れ１６０を内部シェル１４２の内部表面に沿って外向きに再び方向付けるように構成され、外部環状流れ１６２を形成する。次に、外部環状流れ１６２は、内部環状流れ１６０に対して剪断し、さらなる力、さらなる粒子崩壊および混合を引き起こす。外部環状経路１６２は、最終的に、内部シェル１４２によって規定される出口オリフィス１６４から外に出される。
【００９１】
内部シェル１４２および外部シェル１４４は、上記された冷却流体１２０が、入口ポート１６６を経由して注入され、そして安定化されて粉砕された粒子と混合される領域を作製する。冷却流体１２０は、上で考察された冷却流体のいずれのものである。次いで、冷却されて安定化された懸濁液は、ポート１６８を経由して外部シェル１４４に存在する。
【００９２】
図２１の装置１７０は、図２０の装置１４０のものと類似である。装置１７０は、内部シェル１７２および外部シェルの１７４を備える。内部シェル１７２は、端部キャップ１７６および１７８と適合される。端部キャップ１７６は、端部キャップ１４６に関連して上で記載されるトロイダルまたはドーナツ状のシェル横断面形態を有する。装置１７０は、端部キャップ１７６および１７８にそれぞれ結合されたノズル１８０および１８２をさらに備える。
【００９３】
デバイス１７０とデバイス１４０との間の主な差異は、デバイス１７０は、中間ノズルおよび衝突表面を提供しないこと；正しくは、デバイス１７０は、衝突表面１８６（これは、１つの実施形態における図２０の表面１５６より大きい）しか提供しないことである。衝突表面１８６は、１つ以上の薄い（例えば、金属）プレート１８８に溶接されるか他の方法で付着される。従って、デバイス１７０は、デバイス１４０のノズル１５４の流入（ｆｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈ）ノズル特徴を有する。このフロー流れ（ｆｌｏｗ  ｓｔｒｅａｍ）は、衝突表面１８６による互いの衝突から防止される。
【００９４】
別の相違は、前混合される懸濁液でなくて懸濁液の構成要素が、ノズル１８０およびノズル１８２を介して注入されることである。説明される実施形態において、水および界面活性剤の流体流れ２０６は、ノズル１８０を介して注入される。この流れ２０６は、表面１８６の凹面に衝突する。従って、表面１８６は、流れ２０６の流れを反対にそらす。この薬物および溶媒の流れ２０４は、ノズル１８２を介して注入され、表面１８６の凸側に衝突するジェット流れを生み出す。
【００９５】
ジェット流れ２０４は、表面１８６の周りを流れ、水および界面活性剤２０６を混合し、内側の環状流れ１９０を生み出す。この内側の環状流れ１９０は、衝突表面１８６においてか、または衝突表面１８６近くで少なくとも部分的に混合され反応し、水および界面活性剤中の固体粒子の懸濁液を形成する。流れ１９０は、続いて水および界面活性剤の流れ２０６と混合し、同時に流れ１９０は、端部キャップ１７６に向かい続ける。逆のベクトル速度（ｖｅｃｔｏｒｅｄ  ｖｅｌｏｃｉｔｙ）の流れ２０６および流れ１９０によって生み出される高い剪断力は、安定した粒子の懸濁液の形成のための構成成分の沈殿、粉砕および安定化にさらに役立つ。
【００９６】
端部キャップ１７６は、内側の環状流れ１９０を外向きにそらせ、外側の環状流れ１９２を生み出す。外側の環状流れ１９２は、内側の環状流れ１９０に逆らって剪断し、さらに所望の生成物の大きさの縮小、混合および安定効果を提供する。この生成物は、ノズル１８０およびノズル１８２の内部ならびにシェル１７２の内部での運動エネルギーの移動によって温められ、出口開口部１９４を経由してシェル１７２から出る。冷却流体１２０は、入口ポート１９６を介して外側のシェル１７４に入り、内側シェル１７２と外側シェル１７４との間に生み出される空洞を進む。冷却流体１２０は、シェル１７２から出る懸濁液を冷却する。その結果、冷却され粉砕された安定な懸濁液が、ポート１９８を経由して外側シェル１７２を抜け出る。
【００９７】
装置１４０および装置１７０が、ノズル１５０、１５２、１８０および１８２のノズル効果（ｎｏｚｚｌｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔ）に起因して生じる実質的な粒子の破壊を利用することが認識されるべきである。２つのノズルが、説明される実施形態において提供されるが、しかし、任意の適切な数のノズルが企図される。別の実施形態において、単一のノズルからの流れは、装置１４０および装置１７０のどちらかの端に配置され（ｔｅｅｄ）得るか、またはマニフォールドを介して複数（すなわち、２以上）の入口流れに分離され得る。
【００９８】
ここで、図２２および図２３を参照すると、本発明のノズル２００が説明される。前述の考察から、ノズル効果が瞬間の加速を生み出し、キャビテーションに起因する力を増加させることが認識されるべきである。このキャビテーションは、壁での比較的に遅い速度とノズルの中心での比較的に速い速度との間の速度の相違によって生じる。ノズル２００は、タービュレート（ｔｕｒｂｕｌａｔｉｎｇ）構造２１０を含む。タービュレート構造２１０もまた、図２３に示される。
【００９９】
タービュレート構造２１０は、２つの機能を果たす。第一には、タービュレート構造２１０は、本発明の固体粒子の混合および破壊を増加するタービュレート流れを生み出す。さらに、タービュレート構造２１０は、バッフル表面でのゼロ速度の流れと表面の間の速い速度の流れとの間の剪断力を生み出すために表面積を増加させる。
【０１００】
タービュレート構造２１０は、中心ロッド２１２、および中心ロッドに対して結合される（例えば、溶接される）バッフル２１４〜２２０を備える。説明されるように、ほぼ半円形のバッフル２１４〜２２０は、半径を縮小し、構造２１０がノズル２００の内部に納まる。１つの実施形態において、バッフル２１４〜２２０は、中心ロッド２１２から９０℃に対する角度で溶接されるか、または固定される。代替的な実施形態において、これらのバッフルは、図２２に示されるよりも急な角度もしくは緩やかな角度で方向づけられるか、または中心ロッド２１２に対して直角である。図２３は、バッフル２１４〜２２０がまた、ロッド２１２の円周に関して異なる位置に固定されることを説明する。この様式において、これらのバッフルは、ノズル２００を介する流れに対する連続的で段階的な衝突を生み出す。
【０１０１】
ノズル２００を介する懸濁液流体１０４の所定の流量について、出口端２２２の空きスペースが、懸濁液流体１０４の出口速度を規定することが認識されるべきである。この速度は、ノズル２００がタービュレート構造２１０を含むか否かに依存しない。従ってデバイス２１０は、既存の懸濁液流体の速度を減少させず、従って、ノズルから下流に位置する反対方向の流れによって、上に記載される剪断力の効果を減少させない。しかし、タービュレート構造２１０は、懸濁液または懸濁液の構成要素を流すポンプからの強力な圧力（例えば、１０，０００〜４０，０００ｐｓｉｇ）から吸収されるエネルギーの量を増加させるはずである。
【０１０２】
ここで図２４および図２５を参照すると、本発明の装置および方法に従う１つの懸濁液流体を調製することからの結果が説明される。この結果は、図１８に説明される装置と非常に類似した装置を使用して得られた。図２４は、試験懸濁液流体が、１％の量のイトラコナゾール（抗真菌薬）を含むことを説明する。本発明のデバイスを介して図２４の懸濁液を粉砕した結果は、図２５において、上で議論されるピストン−ギャップ方法を介する同じ懸濁液流体を粉砕した結果と比較される。
【０１０３】
図２５は、本発明の逆流（「ＣＦ」）系が、ピストン−ギャップ方法よりもより小さい平均の粒子の大きさを生じたことを説明する。さらに、本発明の逆流系は、９９％を超える累積の大きさ分布のより小さい大きさによって示されるとおり、より狭い粒子分布を形成した。本明細書中に開示される特定の粒子および界面活性剤と組み合わせる本発明の装置および方法は、従って、ピストン−ギャップ方法に対してより小さくより一貫した同じ大きさの粒子を生じる。
【０１０４】
（多形の制御）
さらに、本発明は、有機化合物の結晶構造を制御して、最終的に所望の大きさの範囲および所望の結晶構造の化合物の懸濁液を生成するための追加的工程を提供する。用語「結晶構造」によって意味されるものは、結晶の単位格子に含まれる原子の配列である。異なる結晶構造に結晶化し得る化合物は、多形（同質異像）であると言われる。薬物を処方する際、多形の同定は重要な工程である。なぜなら、同じ薬物の異なる多形は、溶解度、治療活性、バイオアベイラビリティ、および懸濁液の安定性に違いを示し得るからである。従って、製品の純度およびバッチ間の再現性を保証するために、化合物の多形形態を制御することは重要である。
【０１０５】
化合物の多形形態を制御する工程は、所望の多形の形成を保証するように、第一溶液、第二溶媒、または予備懸濁液に接種（シード添加）する工程を包含する。接種には種となる化合物を使用する工程またはエネルギーを付加する工程が含まれる。本発明の好ましい形態において、種となる化合物は、望ましい多形形態をした薬学的に活性な化合物である。あるいは、種となる化合物はまた、不活性な不純物、構造的には所望の多形と無関係であるが、結晶核の鋳型を生じさせ得る特徴を有する化合物、または所望の多形の構造と類似した構造を有する有機化合物であり得る。
【０１０６】
種となる化合物は、第一溶液から沈殿させられ得る。この方法は、この有機化合物の溶解度を超える十分な量の有機化合物を第一溶媒に添加し、過飽和溶液を作製する工程を包含する。過飽和溶液は、処理され、所望の多形形態の有機化合物を沈殿させる。過飽和溶液を処理する工程は、接種混合物を作製するために結晶の形成が観察されるまでの期間、溶液を熟成する工程を包含する。過飽和溶液にエネルギーを付加して、この溶液から有機化合物を所望の多形で沈殿させることもまた可能である。エネルギーは、上に記載のエネルギー付加工程を含む種々の方法で付加され得る。さらに、エネルギーは、予備懸濁液を加熱するか、または予備懸濁液を電磁エネルギー、粒子ビームもしくは電子ビーム発生源に曝露することによって付加され得る。電磁エネルギーとしては、光エネルギー（紫外線、可視光線または赤外線）、もしくは、例えばレーザーによって供給されるコヒーレントな放射線、例えばメーザー（放射線の誘導放出によるマイクロ波の増幅）によって供給されるマイクロ波エネルギー、動的電磁エネルギー、または他の放射線源が挙げられる。さらに、エネルギー付加源として、超音波、静電場、または静的磁場、またはそれらの組み合わせを利用することも想定される。
【０１０７】
本発明の好ましい形態において、熟成過飽和溶液から種結晶を生成するための方法は、（ｉ）多量の有機化合物を、第一有機溶媒に添加して過飽和溶液を作製する工程、（ii）過飽和溶液を熟成して検出可能な結晶を形成し、接種混合物を作製する工程、および（iii）接種混合物を第二溶媒と混合して、有機化合物を沈殿させ、予備懸濁液を作製する工程を包含する。次いで、予備懸濁液は上で詳細に記載のように、さらに処理され、所望の多形および所望の大きさの範囲の有機化合物の水性懸濁液を提供し得る。
【０１０８】
曝露される液体が、有機化合物または種材料を含んでいる場合は、第一溶液、第二溶媒または予備懸濁液にエネルギーを付加することによって、接種はまた、達成され得る。エネルギーは、過飽和溶液について上に記載されたものと同じ方法で、付加され得る。
【０１０９】
従って、本発明は、不特定の多形を本質的に含まない、所望の多形形態の有機化合物の組成物を提供する。本発明の好ましい形態において、この有機化合物は薬学的に活性な物質である。そのような例の１つは、下の実施例１６に記載される。この実施例では、マイクロ沈殿（ｍｉｃｒｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）の間の接種は、本質的に原料の多形を含まないイトラコナゾールの多形を提供する。本発明の方法は、多くの薬学的に活性な化合物に対して所望の多形を選択的に生成するために使用され得ることが企図される。
【実施例】
【０１１０】
（Ａ．プロセスカテゴリー１の実施例）
（実施例１：プロセスカテゴリー１、均質化を含む方法Ａの使用によるイトラコナゾール懸濁液の調製）
３Ｌのフラスコに１６８０ｍＬの注射液用水を加える。液体を６０〜６５℃に加熱し、次いで、４４ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８（ポロキサマー１８８）および１２ｇのデオキシコール酸ナトリウムをゆっくり添加する。加えるたびに攪拌して固体を溶解する。固体の添加が完了した後、６０〜６５℃でさらに１５分間攪拌して、完全な溶解を保証する。６．０６ｇのトリスを８００ｍＬの注射液用水中に溶解することによって、５０ｍＭトリス（トロメタミン）緩衝液を調製する。この溶液を０．１Ｍ塩酸でｐＨ８．０まで滴定する。得られた溶液を、さらなる注射用水で１リットルまで希釈する。ポロキサマー／デオキシコール酸溶液に２００ｍＬのトリス緩衝液を加える。よく攪拌して溶液を混合する。
【０１１１】
１５０ｍＬのビーカーにおいて、２０ｇのイトラコナゾールおよび１２０ｍＬのＮ−メチル−２−ピロリジノンを加える。混合物を５０〜６０℃に加熱し、攪拌して固体を溶かす。完全に溶解したことを目で確認した後、さらに１５分間攪拌して完全な溶解を保証する。イトラコナゾール−ＮＭＰ溶液を室温まで冷却する。
【０１１２】
前もって調製した１２０ｍＬのイトラコナゾール溶液でシリンジポンプ（６０ｍＬのガラスシリンジ２本）を充填する。この間に、０〜５℃に冷却した、ホモジナイザーのホッパー中に界面活性剤溶液全量を注入する（これは、冷媒が循環することを介したジャケット付きホッパーの使用によって達成され得るか、またはホッパーを氷で囲むことによって達成され得るかのどちらかである）。界面活性剤溶液に機械式攪拌装置を配置し、その羽根が完全に浸るようにする。攪拌する、冷却した界面活性剤溶液にイトラコナゾール溶液全量をシリンジポンプを使ってゆっくり加える（１〜３ｍＬ／分）。少なくとも７００ｒｐｍの攪拌速度が推奨される。生成した懸濁液（懸濁液Ａ）のアリコートを、光学顕微鏡（Ｈｏｆｆｍａｎ変調コントラスト）およびレーザー回折装置（Ｈｏｒｉｂａ）により分析する。光学顕微鏡により、懸濁液Ａは、ほぼ球形のアモルファス粒子（１ミクロン以下）からなること、そして粒子は互いに結合して凝集体を形成しているか、あるいは自由なブラウン運動をしていることを観察する。図３を参照のこと。動的光散乱測定では、代表的には二つの山を持った分布パターンを生じる。このことは、凝集体（大きさが１０〜１００ミクロン）の存在および粒径中央値が２００〜７００ｎｍの単一アモルファス粒子の存在を示す。懸濁液を直ちに１０〜３０分間均質化（１０，０００〜３０，０００ｐｓｉで）する。均質化が終了したとき、ホッパー中の懸濁液の温度は７５℃を超えない。均質化した懸濁液を５００ｍＬの瓶に収集し、直ちに冷蔵庫で冷却する（２〜８℃）。この懸濁液（懸濁液Ｂ）を光学顕微鏡によって分析し、長さが０．５〜２ミクロンかつ幅が０．２〜１ミクロンの小さな細長い板状粒子からなることを見出す。図４を参照のこと。動的光散乱測定は、代表的に、２００〜７００ｎｍの粒径中央値を示す。
【０１１３】
（懸濁液Ａ（「予備懸濁液」）の安定性（実施例１））
懸濁液Ａのアリコートを顕微鏡で検査している間に、アモルファス固体の結晶化を直接的に観察した。懸濁液Ａを２〜８℃で１２時間保存し、光学顕微鏡で観察した。サンプルの全体的な視診から、内容物の一部の容器の底への沈殿を供う著しい凝集を明らかにした。顕微鏡観察は、長さが１０ミクロンを超える大きく細長い板状の結晶の存在を示した。
【０１１４】
（懸濁液Ｂの安定性）
懸濁液Ａが不安定であるのに対して、懸濁液Ｂは、２〜８℃では予備的な安定性研究の期間（１か月）、安定であった。熟成させた試料についての顕微鏡観察から、生じた粒子の形態や大きさに顕著な変化はないことを明らかに実証した。このことを光散乱測定によって確認した。
【０１１５】
（実施例２：プロセスカテゴリー１、超音波の照射を含む方法Ａの使用によるイトラコナゾール懸濁液の調製）
５００ｍＬのステンレス鋼容器に２５２ｍＬの注射液用水を加える。液体を６０〜６５℃に加熱し、次いで、６．６ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８（ポロキサマー１８８）および０．９ｇのデオキシコール酸ナトリウムをゆっくり添加する。加えるたびに攪拌して固体を溶解する。固体の添加が完了した後、６０〜６５℃でさらに１５分間攪拌して、完全な溶解を保証する。６．０６ｇのトリスを８００ｍＬの注射液用水中に溶解することによって、５０ｍＭトリス（トロメタミン）緩衝液を調製する。この溶液を０．１Ｍ塩酸でｐＨ８．０まで滴定する。得られた溶液を、さらなる注射用水で１リットルまで希釈する。ポロキサマー／デオキシコール酸溶液に３０ｍＬのトリス緩衝液を加える。よく攪拌して溶液を混合する。
【０１１６】
３０ｍＬの容器に、３ｇのイトラコナゾールおよび１８ｍＬのＮ−メチル−２−ピロリジノンを加える。混合物を５０〜６０℃に加熱し、攪拌して固体を溶かす。完全に溶解したことを目で確認した後、さらに１５分間攪拌して完全な溶解を保証する。イトラコナゾール−ＮＭＰ溶液を室温まで冷却する。
【０１１７】
前の工程で調製した１８ｍＬのイトラコナゾール溶液でシリンジポンプを充填する。界面活性剤溶液に機械式攪拌器を配置し、その羽根が完全に浸るようにする。容器を氷浴に浸すことによって、０〜５℃に冷却する。攪拌する、冷却した界面活性剤溶液にイトラコナゾール溶液全量をシリンジポンプを使ってゆっくり添加する（１〜３ｍＬ／分）。少なくとも７００ｒｐｍの攪拌速度が推奨される。超音波ソニケーターのホーンを生成した懸濁液中に浸し、プローブがステンレス鋼容器の底から約１ｃｍ上にあるようにする。５分間隔で１５〜２０分間、超音波処理する（１０，０００〜２５，０００Ｈｚ、少なくとも４００Ｗ）。最初に５分間超音波処理した後、氷浴を除き、さらなる超音波処理を続ける。超音波処理が終わったとき、容器中の懸濁液の温度は７５℃を超えない。
【０１１８】
懸濁液を５００ｍＬのＩ型ガラス瓶に収集し、直ちに冷蔵庫で冷却する（２〜８℃）。超音波処理の前および後の懸濁液の粒子形態の特性は、方法Ａにおける均質化の前および後に観察されたものと非常に類似していた（実施例１を参照のこと）。
【０１１９】
（実施例３：プロセスカテゴリー１、均質化を含む方法Ｂの使用によるイトラコナゾール懸濁液の調製）
６．０６ｇのトリスを８００ｍＬの注射液用水に溶解することによって、５０ｍＭトリス（トロメタミン）緩衝液を調製する。この溶液を０．１Ｍ塩酸でｐＨ８．０まで滴定する。得られた溶液をさらなる注射用水で１リットルに希釈する。３Ｌのフラスコに１６８０ｍＬの注射液用水を加える。２００ｍＬのトリス緩衝液を１６８０ｍＬの水に加える。よく攪拌して溶液を混合する。
【０１２０】
１５０ｍＬのビーカーにおいて、１２０ｍＬのＮ−メチル−２−ピロリジノンに４４ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８（ポロキサマー１８８）および１２ｇのデオキシコール酸ナトリウムを加える。混合物を５０〜６０℃に加熱し、攪拌して固体を溶解する。完全に溶解したことを目で確認した後、さらに１５分間攪拌して完全な溶解を保証する。この溶液に２０ｇのイトラコナゾールを加え、完全に溶解するまで攪拌する。イトラコナゾール−界面活性剤−ＮＭＰ溶液を室温まで冷却する。
【０１２１】
前もって調製した１２０ｍＬの濃厚なイトラコナゾール溶液でシリンジポンプ（６０ｍＬのガラスシリンジ２本）を充填する。この間に、０〜５℃に冷却した（これは、冷媒が循環することを介したジャケット付きホッパーの使用によって達成され得るか、またはホッパーを氷で囲むことによって達成され得るかのどちらかである）、ホモジナイザーのホッパー中に上で調製した希釈トリス緩衝液を注入する。この緩衝液に機械式攪拌装置を配置し、その羽根が完全に浸るようにする。攪拌する、冷却した緩衝液にイトラコナゾール−界面活性剤濃縮物の全量をシリンジポンプを使ってゆっくり加える（１〜３ｍＬ／分）。少なくとも７００ｒｐｍの攪拌速度が推奨される。生成した冷却した懸濁液を直ちに１０〜３０分間均質化（１０，０００〜３０，０００ｐｓｉで）する。均質化が終了したとき、ホッパー中の懸濁液の温度は７５℃を超えない。
【０１２２】
均質化した懸濁液を５００ｍＬの瓶に収集し、直ちに冷蔵庫で冷却する（２〜８℃）。プロセスカテゴリー１  Ｂにおいて、予備均質化した材料は、より少ない、より小さな凝集体を形成する傾向があり、レーザー回折によって測定したように、はるかに小さい全体の粒子の大きさを生じた点を除き、均質化の前および後の懸濁液の粒子形態の特性は、実施例１において観察されたものと非常に類似していた。均質化の後に、動的光散乱の結果は、代表的には、実施例１に提示した結果と同じであった。
【０１２３】
（実施例４：プロセスカテゴリー１、超音波照射を含む方法Ｂの使用によるイトラコナゾール懸濁液の調製）
５００ｍＬフラスコに２５２ｍＬの注射液用水を加える。６．０６ｇのトリスを８００ｍＬの注射液用水に溶解することによって、５０ｍＭトリス（トロメタミン）緩衝液を調製する。この溶液を０．１Ｍ塩酸でｐＨ８．０まで滴定する。得られた溶液をさらなる注射用水で１リットルに希釈する。３０ｍＬのトリス緩衝液を水に加える。よく攪拌して溶液を混合する。
【０１２４】
３０ｍＬのビーカーにおいて、１８ｍＬのＮ−メチル−２−ピロリジノンに６．６ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８（ポロキサマー１８８）および０．９ｇのデオキシコール酸ナトリウムを加える。混合物を５０〜６０℃に加熱し、攪拌して固体を溶解する。完全に溶解したことを目で確認した後、さらに１５分間攪拌して完全な溶解を保証する。この溶液に３．０ｇのイトラコナゾールを加え、完全に溶解するまで攪拌する。イトラコナゾール−界面活性剤−ＮＭＰ溶液を室温まで冷却する。
【０１２５】
前もって調製した１８ｍＬの濃縮イトラコナゾール溶液でシリンジポンプ（３０ｍＬのガラスシリンジ１本）を充填する。緩衝液中に機械式攪拌装置を配置し、その羽根が完全に浸るようにする。容器を氷浴に浸すことによって０〜５℃に冷却する。攪拌する、冷却した緩衝液にイトラコナゾール−界面活性剤濃縮物の全量をシリンジポンプを使ってゆっくり加える（１〜３ｍＬ／分）。少なくとも７００ｒｐｍの攪拌速度が推奨される。生成した冷却懸濁液を、５分間隔で１５〜２０分間、直ちに超音波処理する（１０，０００〜２５，０００Ｈｚ、少なくとも４００Ｗ）。最初に５分間超音波処理した後、氷浴を除き、さらなる超音波処理を続ける。超音波処理が終わったとき、ホッパー中の懸濁液の温度は７５℃を超えない。
【０１２６】
結果として生じる懸濁液を５００ｍＬの瓶に収集し、直ちに冷蔵庫で冷却する（２〜８℃）。プロセスカテゴリー１方法Ｂにおいて、予備超音波処理した材料は、より少ない、より小さな凝集体を形成する傾向があり、レーザー回折によって測定したように、はるかに小さい全体の粒子の大きさを生じた点を除き、超音波処理の前および後の懸濁液の粒子形態の特性は、実施例１において観察されたものと非常に類似していた。超音波処理の後に、動的光散乱の結果は、代表的には、実施例１に提示した結果と同じであった。
【０１２７】
（Ｂ．プロセスカテゴリー２の実施例）
（実施例５：０．７５％Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＲ（ＰＥＧ−６６０  １２−ヒドロキシステアレート）を含むイトラコナゾール懸濁液（１％）の調製のプロセスカテゴリー２、方法Ｂ）
Ｓｏｌｕｔｏｌ（２．２５ｇ）およびイタコナゾール（３．０ｇ）をビーカーに秤り取り、３６ｍＬの濾過したＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）を添加した。溶液成分が溶解するまで約１５分間、この混合物を低温加熱（４０℃まで）のもとで、攪拌した。溶液を室温まで冷却し、真空下で０．２ミクロンのフィルターを通して濾過した。濾過した薬物濃縮物で６０ｍＬのシリンジ２本を充填し、シリンジポンプに配置した。高速度（４００ｒｐｍ）で攪拌する水性緩衝液に、約１ｍＬ／分で濃縮物を送達するようにポンプをセットした。この緩衝液は、５ｍＭトリス緩衝液中の２２ｇ／Ｌのグリセロールから成った。濃縮物を添加する間中、緩衝液を、２〜３℃の氷浴中で維持した。濃縮物の緩衝液への添加が終了した後、沈殿の終わりに、約１００ｍＬの懸濁液を１時間遠心分離し、上清を捨てた。２０％ＮＭＰ（水中）水溶液に沈殿を再懸濁し、再び１時間遠心分離した。この材料を、２５℃の真空乾燥器において、一晩乾燥させた。乾燥させた材料をバイアルに移し、クロム放射線を使用するＸ線回折計によって分析した（図５を参照のこと）。
【０１２８】
マイクロ沈殿した（ｍｉｃｒｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅｄ）懸濁液の別の１００ｍＬのアリコートを、２０，０００Ｈｚの超音波を最大出力の８０％（最大出力＝６００Ｗ）で３０分間超音波処理した。超音波処理したサンプルを３つの等しいアリコート中で、それぞれ４５分間均質化した（Ａｖｅｓｔｉｎ  Ｃ５，２〜５℃，１５，０００〜２０，０００ｐｓｉ）。組み合わせた画分を、約３時間遠心分離し、上清を除去し、そして沈殿を２０％ＮＭＰに再懸濁した。再懸濁混合物を再び遠心分離した（５゜Ｃで１５，０００ｒｐｍ）。上清をデカントで除き、沈殿を２５℃で一晩真空乾燥させた。沈殿をＸ線回折計による分析にかけた（図５を参照のこと）。図５に示すように、均質化の前および後の処理したサンプルのＸ線回折像は、本質的には同じであるが、出発原料と比較して顕著に異なるパターンを示す。均質化していない懸濁液は、不安定であり、室温での保存によって凝集体を形成する。均質化の結果として起こる安定化は、粒子表面の界面活性剤の再配列から生じるものと考えられる。この再配列は、粒子の凝集についての低い傾向を生じるはずである。
【０１２９】
（Ｃ．プロセスカテゴリーの実施例）
（実施例６：プロセスカテゴリー３、均質化を含む方法Ａの使用によるカルバマゼピン懸濁液の調製）
２．０８ｇのカルバマゼピンを１０ｍＬのＮＭＰに溶解した。続いて、この濃縮物の１．０ｍＬを０．１ｍＬ／分で２０ｍＬの１．２％レシチンおよび２．２５％グリセリンの攪拌溶液中に滴下した。添加する全期間にわたって、レシチン系の温度を２〜５℃に維持した。次に、予備分散液を、低温下で（５〜１５℃）、１５，０００ｐｓｉで３５分間均質化した。圧力を２３，０００ｐｓｉまで上昇させ、さらに２０分間均質化を続けた。このプロセスによって生成した粒子は、０．８８１μｍの平均粒径を有し、９９％の粒子が２．４４μｍより小さかった。
【０１３０】
（実施例７：プロセスカテゴリー３、均質化を含む方法Ｂの使用による０．１２５％Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）を含む１％カルバマゼピン懸濁液の調製）
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン中の２０％カルバマゼピンおよび５％グリコデオキシコール酸（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）の薬物濃縮物を調製した。マイクロ沈殿の工程は、薬物濃縮物を受容液（ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（蒸留水）に０．１ｍＬ／分の速度で添加する工程を包含した。この受容液を攪拌し、沈殿の間は約５℃に維持した。沈殿の後、最終成分濃度は、１％カルバマゼピンおよび０．１２５％Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）であった。正の位相差（４００×）を使用して、光学顕微鏡のもと、薬物の結晶を検査した。この沈殿は、直径が約２ミクロンで、長さが５０〜１５０ミクロンの微細な針状晶（ｆｉｎｅ  ｎｅｅｄｌｅ）から成った。
【０１３１】
約２０，０００ｐｓｉで約１５分間均質化すると（Ａｖｅｓｔｉｎ  Ｃ−５０ピストンギャップ式ホモジナイザー）、大きさが１ミクロン未満で、大部分が凝集していない小粒子を生じる。均質化した材料のレーザー回折分析（Ｈｏｒｉｂａ）は、この粒子が、０．４ミクロンの平均の大きさを有し、９９％の粒子が０．８ミクロンより小さいことを示した。Ｈｏｒｉｂａ分析前の低いエネルギーの超音波処理は、凝集した粒子を壊すために適切であるが、個々の粒子の粉細を引き起こすには十分でなく、結果に対して影響を及ぼさなかった（超音処理ありと超音波処理なしとで数は同じであった）。この結果は、粒子の凝集がないことと一致した。
【０１３２】
上のプロセスによって調製したサンプルを遠心分離し、その上清溶液を０．１２５％Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）からなる置換液で置換した。遠心分離および上清の置換の後、懸濁液の成分濃度は、１％カルバマゼピンおよび０．１２５％Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）であった。このサンプルをピストンギャプ式ホモジナイザーにより再均質化し、５℃で保存した。４週間保存した後、０．７５１の平均の粒子の大きさを有し、９９％は、１．７２９より小さかった。報告した数は、超音波処理しないサンプルについてのＨｏｒｉｂａ分析からのものである。
【０１３３】
（実施例８：プロセスカテゴリー３、均質化を含む方法Ｂによる０．０６％グリコデオキシコール酸ナトリウムおよび０．０６％ポロキサマー１８８含有１％カルバマゼピン懸濁液の調製）
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン中２０％カルバマゼピンおよび５％グリコデオキシコール酸塩を含む薬物濃縮物を調製した。マイクロ沈殿工程は薬物濃縮物を受容液（蒸留水）に０．１ｍＬ／分の速度で添加する工程を包含した。従って、以下の実施例は、界面活性剤またはその他の賦形剤を、上の方法ＡおよびＢの水性沈殿溶液に添加することは、任意であることを示す。受容液を攪拌し、沈殿する間は約５℃に維持した。沈殿した後の最終成分濃度は、１％カルバマゼピンおよび０．１２５％Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）であった。正の位相差（４００倍）を使用した光学顕微鏡により、薬物の結晶を検査した。この沈殿物は、直径が約２μｍ、長さが５０〜１５０μｍの範囲の微細針からなった。沈殿物を沈殿前の原料と比較すると、表面変性剤（グリコデオキシコール酸）の存在下での沈殿工程により、出発原料と比べてはるかに薄い非常に細長い結晶が生じることが明らかになる（図６参照）。
【０１３４】
約２０，０００ｐｓｉで約１５分間均質化すると（Ａｖｅｓｔｉｎ  Ｃ−５０，ピストンギャップ式ホモジナイザー）、１μｍ未満の大きさの大部分が凝集していない小粒子を生じた。図７を参照のこと。均質化した物質のレーザー回折分析（Ｈｏｒｉｂａ）によると、この粒子は、平均０．４μｍの大きさを有し、９９％の粒子が０．８μｍ未満であることを示した。Ｈｏｒｉｂａ分析する前のサンプルの超音波処理は結果に対して効果を有さなかった（超音波処理ありと超音波処理なしとで数は同じであった）。この結果は、粒子の凝集がないことと一致した。
【０１３５】
上のプロセスで調製したサンプルを遠心分離し、上清を０．０６％グリコデオキシコール酸（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）および０．０６％ポロキサマー１８８からなる置換液で置換した。このサンプルをピストンギャップ式ホモジナイザーで再均質化し、５℃で貯蔵した。２週間貯蔵後、この懸濁液は、平均０．５３１μｍの粒子の大きさを有し、９９％は１．１４μｍ未満であった。報告された数は、超音波処理をしていないサンプルのＨｏｒｉｂａ分析に由来する。
【０１３６】
（出発原料（カルバマゼピン）の粒子を破砕するために必要な力と比較した沈殿粒子を破砕するために必要な力の数学的解析（実施例８））：
カルバマゼピン原料に見られる最も大きな結晶の幅（図６、左の写真）は、マイクロ沈殿した物質（図６、右の写真）の結晶幅より約１０倍大きい。結晶の厚さの比（１：１０）が、結晶幅の比（１：１０）に比例すると仮定すると、原料のより大きな結晶を破砕するために必要な力のモーメントは、マイクロ沈殿物質を破砕するために必要な力より約１，０００倍大きい。なぜなら、以下の理由からである：
ｅＬ＝６ＰＬ／（Ｅｗｘ２）    式１
ここで、
ｅＬ＝結晶を破砕するために必要な長軸方向のひずみ（「降伏値」）
Ｐ＝ビームにかかる荷重
Ｌ＝荷重から支点までの距離
Ｅ＝弾性率
ｗ＝結晶の幅
ｘ＝結晶の厚さ
ＬおよびＥが、原料および沈殿物質について同じであると仮定する。さらに、ｗ／ｗ０＝ｘ／ｘ０＝１０と仮定すると、
（ｅＬ）０＝６Ｐ０Ｌ／（Ｅｗ０ｘ０２）、ここで下付字の「０」は原料に関係し、
マイクロ沈殿物に対してｅＬ＝６ＰＬ／（Ｅｗｘ２）
（ｅＬ）０とｅＬとが同じであると、
６ＰＬ／（Ｅｗｘ２）＝６Ｐ０Ｌ／（Ｅｗ０ｘ０２）
単純化すると、
Ｐ＝Ｐ０（ｗ／ｗ０）（ｘ／ｘ０）２＝Ｐ０（０．１）（０．１）２＝０．００１Ｐ０
それゆえ、マイクロ沈殿した固体を破砕するために必要な降伏力（Ｐ）は、出発の結晶性固体を破砕するために必要な力の１／１０００である。急速に沈殿することから格子欠陥またはアモルファスな性質が導入される場合、弾性率（Ｅ）は低下し、マイクロ沈殿物はさらに破砕されやすくなる。
【０１３７】
（実施例９：０．０５％デオキシコール酸ナトリウムおよび３％Ｎ−メチル−２−ピロリジノン含有１．６％（ｗ／ｖ）プレドニゾロン懸濁液の調製（プロセスカテゴリー３、方法Ｂ））
製造プロセス全体の概略図を図８に示す。プレドニゾロンおよびデオキシコール酸ナトリウムの濃縮液を調製した。プレドニゾロン（３２ｇ）およびデオキシコール酸ナトリウム（１ｇ）を十分な体積の１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）に添加し、最終体積６０ｍＬを生じた。生じたプレドニゾロン濃度は、約５３３．３ｍｇ／ｍＬであり、そしてデオキシコール酸ナトリウム濃度は、約１６．６７ｍｇ／ｍＬであった。約４００ｒｐｍで攪拌しながら、５℃に冷却した水２Ｌに、６０ｍＬのＮＭＰ濃縮物を２．５ｍＬ／分の添加速度で添加した。生じた懸濁液には、幅が２μｍ未満の細長い針状結晶が含んでいた（図９）。沈殿懸濁液に含まれる濃度は、プレドニゾロンが１．６％（ｗ／ｖ）、デオキシコール酸ナトリウムが０．０５％、ＮＭＰが３％であった。
【０１３８】
沈殿懸濁液のｐＨを、水酸化ナトリウムおよび塩酸を使用して７．５〜８．５に調整し、次いでこの沈殿懸濁液を、１０，０００ｐｓｉで１０回通して均質化した（Ａｖｅｓｔｉｎ  Ｃ−５０，ピストンギャップ式ホモジナイザー）。上清を新しい界面活性剤溶液（これは、懸濁液の安定化に必要な所望の濃度の界面活性剤を含む）で１回ごとに置換する遠心分離工程を２回連続して行いＮＭＰを除去した（表２を参照）。懸濁液を１０，０００ｐｓｉでさらに１０回通して均質化した。最終懸濁液には、平均粒子の大きさが１μｍ未満であり、９９％の粒子が２μｍ未満である粒子が含まれていた。図１０は均質化後の最終プレドニゾロン懸濁液の顕微鏡写真である。
【０１３９】
遠心分離／界面活性剤の置換工程において、種々の異なる界面活性剤を種々の濃度で使用した（表２を参照）。表２は、粒子の大きさ（平均＜１μｍ、９９％＜２μｍ）、ｐＨ（６〜８）、薬物濃度（損失２％未満）、および再懸濁能（６０秒以下で再懸濁）に対して安定な界面活性剤の組み合わせを列挙する。
【０１４０】
特に、このプロセスは、界面活性剤または他の添加物の非存在下で、活性化合物を水性希釈液に添加することを可能とする。これは、図２のプロセス方法Ｂを改変したものである。
【０１４１】
【表２】
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＊５℃および２５℃で２か月間貯蔵したサンプル間のイトラコナゾール濃度の差異。
＊＊少なくとも６か月間は安定。
【０１４２】
粒子の大きさ（レーザー光散乱による）（μｍ）：
５℃：０．８０（平均），１．７（９９％）
２５℃：０．９０（平均）；２．５１（９９％）
４０℃：０．９９（平均）；２．０３（９９％）
５℃および２５℃で貯蔵したサンプル間のイトラコナゾール濃度の差異：＜２％。
【０１４３】
（実施例１０：プロセスカテゴリー３、均質化を含む方法Ａによるプレドニゾロン懸濁液の調製）
プレドニゾロン３２ｇを４０ｍＬのＮＭＰ中に溶解した。溶解させるために、４０〜５０℃での穏やかに加熱を必要とした。次に、０．１２％レシチンおよび２．２％グリセリンからなる２Ｌの攪拌溶液に、薬物ＮＭＰ濃縮物を２．５ｍＬ／分で滴下した。他の表面変性剤は添加しなかった。界面活性剤系は、５ｍＭトリス緩衝液でｐＨ＝８．０に緩衝化し、そして沈殿プロセス全体の間、温度を０〜５℃に維持した。次に、沈殿後の分散液を、冷却下（５〜１５℃）にて１０，０００ｐｓｉで２０回通して均質化した。均質化の後、懸濁液を遠心分離し、上清を除去し、そして上清を新しい界面活性溶液で置換するこにより、ＮＭＰを除去した。次いで、この遠心分離後の懸濁液を再度、冷却下（５〜１５℃）で、１０，０００ｐｓｉでさらに２０回通して均質化した。このプロセスで生じた粒子は、０．９２７μｍの平均直径を有し、９９％の粒子が２．３６μｍ未満であった。
【０１４４】
（実施例１１：プロセスカテゴリー３、均質化を含む方法Ｂによるナブメトン懸濁液の調製）
界面活性剤（２．２ｇのポロキサマー１８８）を６ｍＬのＮ−メチル−２−ピロリジノン中に溶解した。この溶液を４５℃で１５分間攪拌し、その後、１．０ｇのナブメトンを加えた。この薬物は速やかに溶解した。２．２％グリセロールを含む５ｍＭトリス緩衝液からなる希釈液を調製し、ｐＨ８に調整した。１００ｍＬ分の希釈液を氷浴中で冷却した。激しく攪拌しながら、薬物濃縮物を希釈液にゆっくり添加した（約０．８ｍＬ／分）。この粗懸濁液を１５，０００ｐｓｉで３０分間、次いで２０，０００ｐｓｉで３０分間均質化した（温度＝５℃）。最終ナノ懸濁液は、有効平均粒径が９３０ｎｍであることがわかった（レーザー回折法によって分析）。９９％の粒子は約２．６μｍ未満であった。
【０１４５】
（実施例１２：プロセスカテゴリー３、均質化を含む方法Ｂおよび界面活性剤としてＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ  １５の使用によるナブメトン懸濁液の調製）
（リン脂質媒体での上清の置換）
ナブメトン（０．９８７ｇ）を８ｍＬのＮ−メチル−２−ピロリジノン中に溶解した。この溶液に２．２ｇのＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ  １５を添加した。この混合物を、界面活性剤が薬物濃縮物に完全に溶けるまで攪拌した。２．２％グリセロールを含む５ｍＭトリス緩衝液からなる希釈液を調製し、ｐＨ８に調整した。希釈液を氷浴中で冷却し、激しく攪拌しながら、薬物濃縮物を希釈液にゆっくり添加した（約０．５ｍＬ／分）。この粗懸濁液を１５，０００ｐｓｉで２０分間、および２０，０００ｐｓｉで３０分間均質化した。
【０１４６】
懸濁液を１５，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、上清を除去し、廃棄した。残留する固体ペレットを、１．２％リン脂質からなる希釈液に再度懸濁させた。この媒体の体積は、前の工程で除去した上清の量と同じ体積であった。次いで、生じた懸濁液を約２１，０００ｐｓｉで３０分間均質化した。最終懸濁液をレーザー回折により分析し、その結果、５４２ｎｍの平均直径および、９９％の１μｍ未満の大きさである累積粒子分布を有する粒子を含むことがわかった。
【０１４７】
（実施例１３：ポロキサマーを含有し、平均直径が約２２０ｎｍの粒子である１％イトラコナゾール懸濁液の調製）
１０．０２ｇのイトラコナゾールを６０ｍＬのＮ−メチル−２−ピロリジノン中に溶解してイトラコナゾール濃縮物を調製した。薬物を溶解するために、７０℃まで加熱することを必要とした。次いで、溶液を室温まで冷却した。５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液（トリス緩衝液）の部分を調製し、５Ｍ塩酸でｐＨ８．０に調整した。２２ｇ／Ｌポロキサマー４０７、３．０ｇ／Ｌ卵ホスファチド、２２ｇ／Ｌグリセロール、および３．０ｇ／Ｌコール酸ナトリウム二水和物を組合わせて界面活性剤水溶液を調製した。９００ｍＬのこの界面活性剤溶液をトリス緩衝液１００ｍＬと混合して１０００ｍＬの水性希釈液を生じた。
【０１４８】
アイスジャケットを使用することによって冷却した、ホモジナイザー（ＡＰＶ  Ｇａｕｌｉｎ  Ｍｏｄｅｌ  １５ＭＲ−８ＴＡ）のホッパーに水性希釈液を添加した。溶液を高速度（４７００ｒｐｍ）で攪拌し、温度をモニターした。シリンジポンプを使用して、イトラコナゾール濃縮物を約２ｍＬ／分の速度でゆっくり添加した。添加は約３０分後に終了した。アイスジャケットでホッパーを冷却しつづけながら、生じた懸濁液をさらに３０分間攪拌し、そして光学顕微鏡および動的光散乱によって分析するためのアリコート量を取り出した。次に、残りの懸濁液を１０，０００ｐｓｉで１５分均質化した。均質化の終了までに、温度は７４℃まで上昇していた。均質化した懸濁液を１ＬのＩ型ガラス瓶に収集し、ゴム栓で密封した。懸濁液を含む瓶を冷蔵庫中に５℃で貯蔵した。
【０１４９】
均質化する前の懸濁液サンプルにより、サンプルが自由粒子、粒子凝集塊および多重脂質体からなることが示された。自由粒子はブラウン運動に起因して、視覚的にはっきり見ることはできなかったが、多くの凝集体はアモルファスな非結晶性物質からなるようであった。
【０１５０】
均質化したサンプルは、優れた大きさの均質性を有するμｍ未満の自由粒子を含み、可視の脂質ベシクルは含まなかった。動的光散乱により、直径の中央値が約２２０ｎｍである単分散対数型大きさ分布が示された。上方９９％の累積的大きさ切り捨ては、約５００ｎｍであった。図１１は、調製したナノ懸濁液の大きさ分布と典型的な腸管外投与脂肪エマルション製品（１０％Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）の大きさ分布との比較を示す。
【０１５１】
（実施例１４：ヒドロキシエチルデンプンを含む１％イトラコナゾールのナノ懸濁液の調製）
（溶液Ａの調製）
ヒドロキシエチルデンプン（１ｇ、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ）を３ｍＬのＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）に溶解した。この溶液を水浴で７０〜８０℃まで１時間加熱した。別の容器に１ｇのイトラコナゾール（Ｗｙｃｋｏｆｆ）を添加した。３ｍＬのＮＭＰを添加し、この混合物を７０〜８０℃まで加熱して溶解した（約３０分）。この熱溶液にリン脂質（Ｌｉｐｏｉｄ  Ｓ−１００）を添加した。リン脂質の全てが溶解するまで、７０〜９０℃で約３０分間加熱をつづけた。ヒドロキシエチルデンプン溶液とイトラコナゾール／リン脂質溶液とを組合わせた。この混合物を８０〜９５℃でさらに３０分間加熱して混合物を溶解した。
【０１５２】
（Ｔｒｉｓ緩衝液への溶液Ａの添加）
９４ｍＬの５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液を氷浴中で冷却した。トリス溶液を高速で攪拌しながら、熱溶液Ａ（上記参照）をゆっくり滴下した（２ｃｃ／分未満）。
【０１５３】
添加終了後、氷浴中で冷却しながら、生じた懸濁液を超音波処理した（Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ−２０，０００Ｈｚ、８０％振幅設定）。１インチの固体プローブを利用した。超音波処理を５分間つづけた。氷浴を除去し、このプローブを取り出し再調整し、そして再び懸濁液中にこのプローブを浸した。氷浴なしで、懸濁液を５分間再度超音波処理した。超音波処理器プローブを再度取り出し、再調整した。プローブを液中に浸した後、さらに５分間サンプルを超音波処理した。この時点で懸濁液の温度は８２℃まで上昇した。この懸濁液を氷浴中で再度急冷し、室温より下であることを見出したときに懸濁液をＩ型ガラス瓶に注ぎ、密封した。粒子の顕微鏡での可視化により、個々の粒子の大きさが１μｍ以下のオーダーであることが示された。
【０１５４】
室温で一年間貯蔵した後に粒子の大きさについて懸濁液を再測定した結果、約３００ｎｍの平均直径を有することが示された。
【０１５５】
（実施例１５：ＨＥＳを使用した方法Ａの予言的実施例）
本発明は、ＮＭＰ溶液に代わってトリス緩衝液に、ＨＥＳを添加することを除き、実施例１４の工程に従って方法Ａを利用してヒドロキシエチルデンプンを含む１％イトラコナゾールのナノ懸濁液を調製することを企図する。ＨＥＳを溶解するために、この水溶液を加熱しなければならないかもしれない。
【０１５６】
（実施例１６：多形混合物をより安定な多形に変換するための均質化の際のシード添加）
（サンプルの調製）
以下の通り、マイクロ沈殿−均質化法により、イトラコナゾールのナノ懸濁液を調製した。イトラコナゾール（３ｇ）およびＳｏｌｕｔｏｌ  ＨＲ（２．２５ｇ）を低温で攪拌しながら３６ｍＬのＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）に溶解し、薬物濃縮溶液を形成した。溶液を室温まで冷却し、０．２μｍナイロンフィルターを通して減圧下で濾過し、未溶解薬物または粒状物を除去した。溶液を偏光下で見て、濾過後に結晶性物質が存在しないことを確認した。次いで、薬物濃縮溶液を１．０ｍＬ／分で、約２６４ｍＬの水性緩衝液（５ｍＭトリス緩衝液中２２ｇ／Ｌグリセロール）に添加した。薬物濃縮物を添加する間、水溶液の温度を２〜３℃に維持し、約４００ｒｐｍで攪拌しつづけた。得られた約１００ｍＬの懸濁液を遠心分離し、固体を、あらかじめ濾過した２０％ＮＭＰ水溶液に再懸濁した。この懸濁液を再度遠心分離し、固体を減圧乾燥器に移し、２５℃で一晩乾燥した。得られた固体サンプルをＳＭＰ  ２  ＰＲＥと標識した。
【０１５７】
（サンプルの特性づけ）
サンプルＳＭＰ  ２  ＰＲＥおよび原料イトラコナゾールのサンプルを粉末Ｘ線回折を使用して分析した。銅放射線を有するＲｉｇａｋｕ  ＭｉｎｉＦｌｅｘ＋装置を使用して、０．０２゜２２間隔、走査速度０．２５゜２２／分で測定を行った。得られた粉末回折パターンを図１２に示す。このパターンは、ＳＭＰ−２−ＰＲＥが原料と有意に異なることを示し、種々の多形または疑似多形が存在することを示唆する。
【０１５８】
これらのサンプルの示差走査型熱量測定（ＤＳＣ）トレースを図１３ａおよび図１３ｂに示す。両サンプルを、気密アルミニウム皿内で、２℃／分の速度で１８０゜まで加熱した。
【０１５９】
原料イトラコナゾールのトレース（図１３ａ）は、約１６５℃で鋭い吸熱を示す。
【０１６０】
ＳＭＰ  ２  ＰＲＥのトレース（図１３ｂ）は、約１５９℃および１５３℃で２つの吸熱を示す。この結果と粉末Ｘ線回折パターンとを組合わせると、ＳＭＰ  ２  ＰＲＥは多形の混合物からなること、および主な形態が原料に存在する多形より不安定な多形であることを示唆する。
【０１６１】
図１４のＤＳＣトレースもこの結論のためのさらなる証拠を提供する。図１４は、最初の転移を通じてＳＭＰ  ２  ＰＲＥを加熱し、冷却し、それから再加熱すると、より不安定な多形が融解し、再結晶化してより安定な多形を形成することを示す。
【０１６２】
（シード添加）
０．２ｇの固体ＳＭＰ  ２  ＰＲＥおよび０．２ｇの原料イトラコナゾールと、蒸留水とを組合わせて最終体積を２０ｍＬにすることにより、懸濁液を調製した（シード添加サンプル）。すべての固体が濡れるまで懸濁液を攪拌した。原料イトラコナゾールを添加せずに、同様の様式で第二の懸濁液を調製した（非シード添加サンプル）。両懸濁液を約１８，０００ｐｓｉで３０分間均質化した。均質化後の懸濁液の最終温度は約３０℃であった。次いで、懸濁液を遠心分離し、固体を３０℃で約１６時間乾燥した。
【０１６３】
図１５は、シード添加したサンプルおよび非シード添加サンプルのＤＳＣトレースを示す。気密アルミニウム皿において、両サンプルについての加熱速度は、１８０℃まで２℃／分であった。非シード添加サンプルのトレースは、２つの吸熱を示し、このことは、多形の混合物が均質化した後でもなお存在することを示す。シード添加サンプルのトレースは、シード添加と均質化とによって、固体の安定な多形への変換が生じることを示す。従って、シード添加は、より不安定な形態からより安定な形態に転移する反応速度論に影響を及ぼすようである。
【０１６４】
（実施例１７：安定な多形を優先的に形成するための沈殿の間のシード添加）
（サンプルの調製）
攪拌と穏やかな加熱を行いながら、１．６７ｇのイトラコナゾールを１０ｍＬのＮＭＰに溶解してイトラコナゾール−ＮＭＰ薬物濃縮物を調製した。０．２μｍシリンジフィルターを使用して溶液を２回濾過した。次いで、約３℃で、約５００ｒｐｍで攪拌しながら、１．２ｍＬの薬物濃縮物を２０ｍＬの水性受容液に添加して、イトラコナゾールのナノ懸濁液を調製した。受容液として、蒸留水中の約０．０２ｇの原料イトラコナゾールの混合物を使用して、シード添加したナノ懸濁液を調製した。受容液として蒸留水のみを使用して、非シード添加ナノ懸濁液を調製した。両懸濁液を遠心分離して、上清をデカントし、そして固体を３０℃で約１６時間真空乾燥器で乾燥した。
【０１６５】
（サンプルの特徴づけ）
図１６は、シード添加したサンプルと非シード添加サンプルからの固体のＤＳＣトレースの比較を示す。サンプルを、気密アルミニウム皿で、２℃／分で１８０℃まで加熱した。破線は非シード添加サンプルを表し、これは２つの吸熱を示し、多形混合物の存在を示唆する。
【０１６６】
実線はシード添加したサンプルを表し、これは原料の予想融点近くにただ１つの吸熱を示し、シード物質がより安定な多形の排他的な形態を誘導したことを示す。
【０１６７】
（実施例１８：薬物濃縮物のシード添加による多形の制御）
（サンプル調製）
ＮＭＰ中におけるイトラコナゾールの室温（約２２℃）での溶解度は、実験的に０．１６ｇ／ｍＬと決定された。加熱し、攪拌しながら２．０ｇのイトラコナゾールおよび０．２ｇのポロキサマ−１８８を１０ｍＬのＮＭＰに溶解して、０．２０ｍｇ／ｍＬの薬物濃縮溶液を調製した。次いで、この溶液を室温まで冷却し、過飽和溶液を得た。０．１％デオキシコレート、２．２％グリセロールを含む３０ｍＬの水溶液に１．５ｍＬの薬物濃縮物を添加して、直ちにマイクロ沈殿実験を行った。添加工程中、水溶液を、約２℃および３５０ｒｐｍの攪拌速度に維持した。生じた前懸濁液を、約１３，０００ｐｓｉ、５０℃で約１０分間均質化した。次いで、懸濁液を遠心分離し、上清をデカントし、固体結晶を減圧乾燥器で、３０℃で１３５時間乾燥した。
【０１６８】
次に、結晶化を誘導するため、過飽和薬物濃縮物を室温で貯蔵することによって、エージングを行った。１２日後には薬物濃縮物は濁った。これは、結晶形成が起きたことを示す。最初の実験と同様な様式で、０．１％デオキシコレート、２．２％グリセロールを含む３０ｍＬの水溶液に１．５ｍＬの薬物濃縮物を添加して、薬物濃縮物からイトラコナゾール懸濁液を調製した。添加工程中、水溶液を、約５℃および３５０ｒｐｍの攪拌速度で維持した。生じた前懸濁液を、約１３，０００ｐｓｉ、５０℃で約１０分間均質化した。次いで、懸濁液を遠心分離し、上清をデカントし、固体結晶を真空乾燥器で、３０℃で１３５時間乾燥した。
【０１６９】
（サンプルの特徴づけ）
Ｘ線粉末回折分析法を使用して乾燥結晶の形態を決定した。得られたパターンを図１７に示す。第一の実験（新しい薬物濃縮物を使用）からの結晶は、より安定な多形からなることが決定された。対照的に、第二の実験（エージングした薬物濃縮物）からの結晶は、主により不安定な多形からなり、少量のより安定な多形もまた存在した。従って、エージングは、薬物濃縮物においてより不安定な多形の結晶形成を誘導し、その結晶は、マイクロ沈殿工程および均質化工程中にシード物質として働き、それによって、より不安定な多形が優先的に形成されたと考えられる。
【０１７０】
特定の実施形態が例示および記載されているが、本発明の精神から逸脱することなく多くの改変が考えられ、その保護する範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。
【図面の簡単な説明】
【０１７１】
【図１】図１は、本発明の一方法の図式表示を示す。
【図２】図２は、本発明の別の方法の図式表示を示す。
【図３】図３は、ホモジナイズ前のアモルファス粒子を示す。
【図４】図４は、ホモジナイズによるアニーリング後の粒子を示す。
【図５】図５は、ポリエチレングリコール−６６０  １２−ヒドロキシステアレートと一緒にミクロ沈殿されたイトラコナゾールのホモジナイズ前およびホモジナイズ後のＸ線回折図である。
【図６】図６は、ホモジナイズ前のカルバマゼピン結晶を示す。
【図７】図７は、ホモジナイズ後のカルバマゼピン微粒子（Ａｖｅｓｔｉｎ  Ｃ−５０）を示す。
【図８】図８は、プレドニゾロンのミクロ沈殿プロセスを例示する図である。
【図９】図９は、ホモジナイズ前のプレドニゾロン懸濁液の顕微鏡写真である。
【図１０】図１０は、ホモジナイズ後のプレドニゾロン懸濁液の顕微鏡写真である。
【図１１】図１１は、ナノ懸濁液（本発明）のサイズ分布および市販の脂肪エマルジョンのサイズ分布の比較を例示する。
【図１２】図１２は、原料イトラコナゾール（上）およびＳＭＰ−２−ＰＲＥ（下）のＸ線粉末回折像を示す。原料の回折像は、明確にするために上へずらされている。
【図１３ａ】図１３ａは、原料イントラコナゾールについてのＤＳＣトレースを示す。
【図１３ｂ】図１３ｂは、ＳＭＰ−２−ＰＲＥについてのＤＳＣトレースを示す。
【図１４】図１４は、１６０゜Ｃへの加熱の際の安定性の低い多形の溶融、冷却の際の再結晶化現象、および１８０℃への再加熱の際のより安定な多形の続いての溶融を示すＳＭＰ−２−ＰＲＥについてのＤＳＣトレースを示す。
【図１５】図１５は、ホモジナイズ後のＳＭＰ−２−ＰＲＥサンプルの比較を例示する。実線は、原料イトラコナゾールを接種したサンプルである。点線は、未接種サンプルである。実線は、明確にするために１Ｗ／ｇだけずらされている。
【図１６】図１６は、沈殿の間に接種する効果を例示する。点線は未接種サンプルであり、実線は原料イトラコナゾールを接種したサンプルである。未接種のトレース（点線）は、明確にするために１．５Ｗ／ｇだけ上にずらされている。
【図１７】図１７は、薬物濃縮物を接種し、熟成を通した効果を例示する。上のＸ線回折像は、新しい薬物濃縮物から調製された結晶についてであり、安定な多形と一致する（図１２、上を参照のこと）。下の回折像は、熟成（接種）された薬物濃縮物から調製された結晶についてであり、準安定な多形と一致する（図１２、下を参照のこと）。明確にするために、上の回折像は上にずらされている。
【図１８】図１８は、懸濁液中での固体粒子の粉砕を引き起こすための本発明の装置および方法の一実施形態の断面正面図である。
【図１９】図１９は、粒子懸濁液の成分を混合して懸濁液を作製し、そして懸濁液中での固体粒子の粉砕を引き起こすための本発明の装置および方法の一実施形態の断面正面図である。
【図２０】図２０は、反対の流体ジェット流れを使用して懸濁液中での固体粒子の粉砕を引き起こすための本発明の装置および方法の一実施形態の断面正面図である。
【図２１】図２１は、粒子懸濁液の成分を混合して懸濁液を作製し、そして反対の流体ジェット流れを使用して懸濁液中での固体粒子の粉砕を引き起こすための本発明の装置および方法の一実施形態の断面正面図である。
【図２２】図２２は、懸濁液中での固体粒子の高エネルギー混合および粉砕を引き起こすための本発明のノズルおよびこのノズルを使用する方法の一実施形態の断面正面図である。
【図２３】図２３は、図２２のノズルに挿入される本発明の撹拌器構造の一実施形態の透視図である。
【図２４】図２４は、請求項１８と関連して考察される本発明の装置および方法を介して処理された固体薬物の種々の処方物を示す表である。
【図２５】図２５は、懸濁液中で固体粒子を加工することについての図２４の薬物の加工の結果と公知の方法からの結果とを比較した表である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３ａ】
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【図１３ｂ】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【国際調査報告】
2006521396.tif 000030
2006521396.tif 000031
2006521396.tif 000032