(57)【要約】本発明は、アルコールからの結晶化による1-[tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素(1)の多形体の改良された調製方法に関し、ここでその改良点はクルードな(1)をエタノールで処理することにある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルコールからの結晶化による1-[tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素(1)の多形体の改良された調製方法であって、その改良点はクルードな(1)をエタノールで処理することにある、上記方法。
【請求項２】
クルードな(1)が、0℃〜80℃の温度においてエタノールで処理される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
1重量部のクルードな(1)が2〜50重量部のエタノールで処理される、請求項１または２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
以下の工程を含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法：
(a) クルードな(1)をエタノールで溶解する工程、
(b) (1)の純粋な多形体の種結晶を加える工程
(c) (1)の純粋な多形体を結晶化する工程、
(d) 結晶化がほとんど完了するまで水を加える工程、
(e) (1)の純粋な多形体を分離する工程、および
(f) 得られた(1)の純粋な多形体を必要により水で洗浄し、そして高温および/または減圧下で乾燥する工程。
【請求項５】
以下の工程を含む、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法：
(i) 1モルの第二アミンおよびDMSOと酢酸エチルからなる溶剤の存在下において、1.01〜1.1モルの4-アミノ-1-(2-モルホリノエトキシ)ナフタレン(2)を1モルの5-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミノ-3-tert-ブチル-1-p-トリルピラゾール(3)で処理する工程、
(ii) クルードな(1)を単離する工程；
(iii) クルードな(1)を酢酸エチルで洗浄する工程；
(iv) 残渣をエタノールで処理する工程。
【請求項６】
前記(1)の純粋な多形体が、40kV、30mAで作動されるCuKα線(λ=1.5418Å)を使用するX線粉末回析計を使用して分析される以下のX線粉末回析パターン(XRPD)を特徴とする、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
2006513185.tif 000003
【請求項７】
請求項１から６のいずれか１項に記載の方法に従ってエタノールで処理することによりクルードな(1)から得ることが可能な1-[tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素(1)の実質的に純粋な多形体。
【請求項８】
少なくとも１つの医薬賦形剤と組み合わされた有効量の請求項７に記載の実質的に純粋な(1)の多形体1を含む医薬組成物。
【請求項９】
炎症疾患の治療が必要な患者に治療上有効な量の請求項７に記載の実質的に純粋な(1)の多形体を投与することを含む炎症疾患の治療方法。
【請求項１０】
炎症性疾患の治療用の薬剤を調製するための、請求項７に記載の実質的に純粋な(1)の多形体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願の参照
本出願は、2002年12月23日出願の先の仮出願US PV 60/436,136の利益を得る。
【０００２】
発明の背景
１．技術分野
本発明は、アルコールからの結晶化による1-[tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素(1)の多形体の改良された調製方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
２．背景情報
1-[tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素(1)は治療効果を有するサイトカインの阻害剤であり、炎症を伴う疾患および病理状態の治療に使用することができる。この化合物は、例えば米国特許US 6,319,921より知られる。
国際特許出願WO 01/04115は、4-アミノ-1-(2-モルホリノエトキシ)ナフタレンと5-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミノ-3-tert-ブチル-1-p-トリルピラゾールの間の縮合反応による(1)の調製方法を提示する。生成したクルードな生成物はアセトニトリルから結晶化し、イソプロパノールから再結晶化して多形体1を得るが、他の多形体(多形体2、多形体3、...)および所望されない副生成物が混入している。
従って、実質的に純粋な形体にある(1)の多形体を提供する高い必要性が存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の簡単な要約
驚いたことに、クルードな(1)をエタノールで処理した場合に実質的に純粋な(1)の多形体が得られることを発見した。
従って、本発明は、アルコールからの結晶化による1-[tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素(1)の多形体の改良された調製方法に関し、ここでその改良点はクルードな(1)をエタノールで処理することにある。
本発明の別の態様は、エタノールを使用するクルードな(1)の結晶化によって得ることが可能な1-[tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素(1)の実質的に純粋な多形体である。
さらには、本発明は、少なくとも１つの医薬賦形剤と組み合わされた実質的に純粋な(1)の多形体1を有効量含む医薬組成物、および、炎症疾患の治療が必要な患者に治療上有効な量の実質的に純粋な(1)の多形体を投与することを含む炎症疾患の治療方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
発明の詳細な説明
アセトニトリルおよび/またはイソプロパノールのような溶剤から(1)を結晶化した場合、上述のWO 01/04115に従って得た生成物の結晶体に対応する結晶体、即ち多形体1は、様々な副生成物および多形体2および3などの他の多形体を含むことが発見された。
さらには、前記副生成物および他の多形体が混入していない多形体1は、それらの混入した多形体1と比較してより緻密(compact)であるとともに静電気性(electrostatic)がはるかに低く、従って、医薬技術および特に工業スケール上における形成の通常条件下のあらゆる処理を容易に行うことが可能である。
【０００６】
本明細書のこの前後において使用されるように、“実質的に純粋な”という用語は、他の多形体および副生成物を実質的に含まない多形体1を意味する。通常、それは少なくとも98％、好ましくは98.5〜100％、特に99.85〜99.99％の前記多形体1を含む。
本明細書のこの前後において使用されるように、“エタノールで処理”という用語はクルードな(1)をエタノールと接触させるあらゆる方法工程を包含し、好ましくは周囲温度または高温で(1)にエタノールを加え、必要により例えばDMSOなどの極性非プロトン性共溶媒の存在下で、クルードな(1)をエタノールに溶解させ、(1)の結晶でシード添加し、温度を下げおよび/または水で希釈して、エタノールの(1)の溶液から(1)を結晶化することを含む。さらには、“エタノールで処理”という用語は、固形生成物(1)をエタノールで洗浄し、必要により次いで水でさらに洗浄することを含む。
好ましい実施態様においては、まずエタノールからクルードな(1)を再結晶化し、そして再結晶化により得られた固形生成物を次いでエタノールと水で洗浄する。
本明細書のこの前後においてに使用されるように、“エタノール”という用語は、純度95％であり、かつ、実質的に水を含まない技術的に純粋なエタノールを含む。
好ましくは、0℃〜80℃、特に10〜60℃、最も好ましくは25〜50℃の温度においてクルードな(1)をエタノールで処理する。
さらにより好ましいのは、1重量部のクルードな(1)を、(1)に対して2〜50重量部、特に3〜20重量部のエタノールで処理することを含む方法である。
【０００７】
特に好ましい実施態様においては、本発明の方法は以下の工程を含む：
(a) 特に、DMSO、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、または酢酸エチルなどの極性非プロトン性溶媒、特に好ましくはDMSOと混合して、クルードな(1)をエタノールに溶解する工程、
(b) (1)の純粋な多形体の種結晶を加える工程、
(c) 好ましくは形成した結晶を断続的撹拌によって沈殿させることによって、(1)の純粋な多形体を結晶化する工程、
(d) 結晶化がほとんど完了するまで水を加える工程、
(e) 好ましくはろ過、沈降、デカンテーション、および/または遠心分離によって(1)の純粋な多形体を分離する工程、および、
(f) 得られた(1)の純粋な多形体を必要によりエタノールおよび/または水で洗浄し、そして高温で乾燥する工程。
【０００８】
最も好ましくは、WO 01/04115の実施例1において説明される方法により得た1重量部のクルードな(1)、DMSO(0.5〜2.5重量部、特に1.5重量部)、およびエタノール(0.1〜2.0重量部、特に1.0重量部)の混合物を、0℃〜45℃、特に周囲温度で1〜60分、特に35分間、混合する。得られた溶液に木炭(0.01〜0.5重量部、特に0.1重量部)を加える。この懸濁液をろ過し、残渣をエタノール(1〜5重量部、特に3重量部)で洗浄する。得られた溶液に種結晶を加える；その後、0℃〜45℃、特に20〜30℃で、水(2〜10重量部、特に4重量部)を加える。得られた懸濁液を周囲温度に冷やし、固形生成物を単離し、そしてエタノールと水で洗浄する。得られた結晶を特に40〜70℃の高温で乾燥し、99.5％を超える純度の(1)の多形体1の白色結晶を得る。
【０００９】
本発明の別の好ましい実施態様においては、1.01〜1.1当量の4-アミノ-1-(2-モルホリノエトキシ)ナフタレン(2)と1当量の5-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミノ-3-tert-ブチル-1-p-トリルピラゾール(3)を、1当量の第三アミン、および、DMSO(好ましくは(2)に対して0.5〜1.5重量部、特に約0.8〜1.1重量部のDMSO)と酢酸エチル(好ましくは(2)に対して1.0〜10.0重量部、特に約6.0〜8.0重量部の酢酸エチル)からなる溶剤の存在下で反応させ; クルードな(1)を単離し; クルードな(1)を酢酸エチルで洗浄し; そして残渣をエタノールで処理する。
好ましい第三アミンは、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルピロリジン、DBU(1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン)、DMAP(4-ジメチルアミノピリジン)、N-メチルモルホリン、ピリジン、またはメチルピリジンである。最も好ましい第三アミンは、ジイソプロピルエチルアミンまたはN-メチルピロリジンである。反応は約0〜100℃、好ましくは5〜15℃の温度で、約0.5〜24時間、好ましくは3〜4時間行われる。
【００１０】
特に好ましい実施態様においては、5-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラゾール(3)(1当量)、4-アミノ-1-(2-モルホリンエトキシ)ナフタレン(2)(遊離塩基, 1.02〜1.08当量)、ジイソプロピルエチルアミン(1当量)、DMSO((2)に対して0.5〜1.5重量部)、および酢酸エチル((2)に対して1.0〜10.0重量部)から実質的になる溶液を60〜100℃で撹拌する。混合物を周囲温度に冷やし、周囲温度で16時間撹拌する。得られた溶液に木炭を加える。得られた懸濁液をろ過し、そして残渣を酢酸エチルで洗浄する。有機層を減圧下で濃縮する。残渣をエタノールで処理し、種結晶、次いで水を加える。得られた固形生成物を単離し、そしてエタノールと水で洗浄する。得られた結晶を乾燥して、少なくとも99.5％の純度の(1)の多形体1の白色結晶を得る。
(1)の純粋な多形体は以下のX線粉末回析パターン(XRPD)を特徴とし、これは、CuKα線(λ=1.5418Å)を使用するX線粉末回析計(40kV, 30mAで作動)を使用して分析した。
【００１１】
2006513185.tif 000002
【００１２】
驚いたことに、本発明の方法は、(1)の純粋な多形体をより高い純度および収率で製造することを可能にする。さらには、(2)と(3)から(1)を調製するための本発明の方法は、WO 01/04115に示されるよりも少ない量の溶剤を用いて実施することが可能であり、これは工業規模での製造において、環境面の要求および溶剤の管理の面で重要である。
本発明の実質的に純粋な多形体は、炎症性疾患の治療において有用である。炎症性疾患は慢性炎症性疾患を包含し、変形性関節症、多発性硬化症、ギラン-バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、およびインスリン依存性糖尿病などが含まれるが、これらに限定されない。本発明の実質的に純粋な多形体は、上昇したレベルの炎症性サイトカインの活性に関連する他の疾患、例えば様々な病原菌への応答、並びに、リュウマチ様関節炎、毒素性ショック症候群、糖尿病、および炎症性腸疾患などの多くの自己免疫疾患などの治療においても使用可能である。
【００１３】
加えて、サイトカイン生成の阻害剤である本発明の実質的に純粋な多形体は、誘導性シクロオキシゲナーゼ(COX-2)の発現を阻害することが期待される。COX-2の発現はサイトカインによって上昇することが示されており、また、炎症を引き起こすシクロオキシゲナーゼのアイソフォームであると考えられている(M.K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A, 1992, 89, 4888.)。従って、実質的に純粋な多形体は、よく知られる非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDs)などのCOX阻害剤によって現在治療されている疾患に対して有効性を示すことが期待される。これらの疾患としては、急性および慢性疼痛並びに炎症および心疾患の症状が挙げられる。
さらには、本発明の実質的に純粋な多形体は、(単発の(alone)もしくは血栓溶解療法に伴う)発作および心筋梗塞、熱傷、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、外傷性多臓器傷害、急性糸球体腎炎、急性炎症性物質(components)による皮膚病、急性化膿性骨膜炎、または他の中枢神経系疾患、血液透析、白血球漏出(leukopherisis)、顆粒球輸血に関連する症候群、および壊死性腸炎など、主に好中球の仲介する疾患の治療においても有用であり得る。
【００１４】
治療上の使用においては、本発明の実質的に純粋な多形体を、従来のいかなる剤形で、従来のいかなる方法により投与してもよい。投与経路としては、静脈内、筋肉内、皮下、骨膜内、注入、舌下、経皮、経口、局所、または吸入が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい投与経路は経口および静脈内である。
本発明の実質的に純粋な多形体は、単独でまたは補助剤と組み合わせて投与してもよく、ここで該補助剤は、例えば阻害剤の安定性を高め、特定の実施態様においてそれらを含むことにより医薬組成物の投与を促進し、溶解性または分散性を向上させ、阻害活性を高め、および付加的な治療効果を与えるものであり、他の活性成分も包含される。有利には、そのような組み合わせ治療は従来の治療用物質よりも少ない投与量を使用し、これにより、これらの薬剤が単剤療法として使用された場合に起こり得る毒性および好ましくない副作用を避けることができる。本発明の実質的に純粋な多形体は、従来の治療用物質または他の補助剤と物理的に組み合わせて単一の医薬組成物としてもよい。有利には、その場合には実質的に純粋な多形体を単一剤形で一緒に投与することができる。いくつかの実施態様においては、そのような化合物の組み合わせを含む医薬組成物は、少なくとも約5％、しかしより好ましくは少なくとも約20％(重量比)の実質的に純粋な多形体またはその組み合わせを含む。実質的に純粋な多形体の最適な割合(重量比)は変動し得、それは当業者の権限範囲内にある。あるいは、実質的に純粋な多形体を(連続的または平行的のいずれかで)別々に投与してもよい。別々に投与することにより、投与計画の自由度を高めることが可能となる。
【００１５】
上述の通り、本発明の実質的に純粋な多形体の剤形は、当業者に知られる医薬的に許容される担体および補助剤を含む。これらの担体および補助剤としては、例えばイオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩もしくは電解質、およびセルロール-ベースの物質が挙げられる。好ましい剤形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、液剤、溶液剤、懸濁剤、乳状剤、トローチ剤、シロップ剤、水で戻せる(reconstitutable)粉剤、顆粒剤、座剤、および経皮湿布が挙げられる。このような剤形を調製する方法は既知である(例えばH.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)を参照のこと)。投与量および必要量は当該技術分野において詳しく認識されており、特定の患者に適した方法および技術によって当業者が選択することができる。いくつかの実施態様においては、投与量は70kgの患者について一回あたり約10〜1000mgの範囲で変動する。1日に1回の投与で十分であり得るが、1日に5回までの投与を行うことができる。経口投与においては1日あたり最高で2000mgが必要となり得る。当業者が容易に理解するように、特定の要素に依存してより低いまたはより高い投与量が必要となり得る。例えば、具体的な投与量および投与計画は、患者の全体的な健康状態、患者の疾患またはその素質の深刻さおよび経過、および担当医の判断などの要素に依存する。
本発明の実質的に純粋な多形体の調製の方法を、以下、実施例を通してより詳細に説明する。以下の実施例は単に詳細を説明するためのものであり、本発明の内容を限定するものではない。
【実施例】
【００１６】
実施例１
1-[3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素(1): 
5-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラゾール (29.7g, 73.4mmol)、4-アミノ-1-(2-モルホリンエトキシ)ナフタレン(遊離塩基, 20.4g, 74.9mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(9.5g, 73.4mmol)、DMSO(20mL)、および酢酸エチル(10mL)を含む溶液を80〜85℃に加熱し、そして4.5時間撹拌した。この混合物を周囲温度に冷やし、そして周囲温度で16時間撹拌した。この溶液に木炭(2.0g)を加えた。懸濁液液をろ過し、そして残渣を酢酸エチル(70mL)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した(50〜60℃、50〜200mbar)。35〜40℃で残渣をエタノールで処理した。透明の溶液に種結晶を加え；次いで水(150ml)を加えた。得られた懸濁液を周囲温度に冷やし、固形生成物を単離し、そしてエタノールと水で洗浄した。得られた結晶を60℃で乾燥し、純度99.9％の(1)の多形体1の白色結晶35.13g(90.8％)を得た。
【００１７】
実施例２
1-[3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素 (1): 
WO 01/04115の実施例1により得たクルードな(1)(30.0g, 56.9mmol)、DMSO(45.0ml)、およびエタノール(30ml)の混合物を周囲温度で35分間撹拌した。得られた溶液に木炭(3.0g)を加えた。懸濁液をろ過し、そして残渣をエタノール(105ml)で洗浄した。透明の溶液に種結晶を加え；次いで水(120ml)を20〜30℃で加えた。得られた懸濁液を周囲温度に冷やし、そして固形生成物を単離し、そしてエタノールと水で洗浄した。得られた結晶を50℃で乾燥し、純度99.91％の(1)の多形体1の白色結晶29.1g(97.0％)を得た。
【国際調査報告】
2006513185.tif 000004
2006513185.tif 000005