(57)【要約】本発明は、受容体型および非受容体型の両方のチロシンキナーゼの信号伝達を阻害、調整および／または調節することができる化合物に関するものである。本発明の化合物は、インドール−スルホンアミド部分を有するコア構造を有する。本発明は、その化合物の製薬上許容される塩、水和物および立体異性体に関するものでもある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【化１】
2006504668.tif 000147
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立に、
１）水素、
２）未置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）ＯＲ３、
４）Ｎ（Ｒ３）２、
５）未置換もしくは置換アリール、
６）未置換もしくは置換複素環、および
７）未置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル
から選択され；
Ｒ１ｃは独立に、
１）水素、
２）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）ＯＲ３、
４）Ｎ（Ｒ３）２、
５）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
６）アリール、および
７）複素環
から選択され；
前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよび複素環は、Ｒ７から選択される少なくとも１個の置換基で場合によっては置換されていても良く；
Ｒ２は独立に、
１）水素、
２）未置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）Ｎ（Ｒ３）２、
４）ＯＲ３、
５）未置換もしくは置換アリール、および
６）未置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル
から選択され；
Ｒ３は独立に、
１）水素、
２）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）アリール、
４）複素環、
５）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
６）ＣＦ３、
７）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
８）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
９）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、および
１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ６
から選択され；
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アルキニルおよびアルケニルは、Ｒ７から選択される少なくとも１個の置換基で場合によっては置換されていても良く；
Ｒ５は独立に、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）−（ＣＲ１ｃ２）ｎＯＲ３、
４）−（ＣＲ１ｃ２）ｎＲ６、
５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
６）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
７）−Ｃ≡ＣＲ３、
８）−Ｒ３Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）２、
９）−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６、
１０）−ＮＯ２、
１１）−（ＣＲ１ｃ２）ｎＮ（Ｒ３）２、
１２）−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
１３）−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
１４）−（ＣＲ１ｃ２）ｎＮＲ３（ＣＲ１ｃ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ３２、
１５）−Ｏ（ＣＲ１ｃ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
１６）−Ｏ（ＣＲ１ｃ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、
１７）−ＮＲ３（ＣＲ１ｃ２）ｎＮ（Ｒ３）２、
１８）−（ＣＲ１ｃ２）ｎＮＲ３Ｒ６ＯＲ３、
１９）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
２０）−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ３）２、
２１）−ＣＮ、
２２）−（ＣＲ１ｃ２）ｎＮ（Ｒ３）（ＣＲ１ｃ２）ｎＲ６、および
２３）−（ＣＲ１ｃ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２
から選択され；
Ｒ６は独立に、
１）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
２）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
３）アリール、および
４）複素環
から選択され；
前記、アルキル、シクロアルキル、アリールおよび複素環は、Ｒ７から選択される少なくとも１個の置換基で場合によっては置換されていても良く；
Ｒ７は独立に、
１）水素、
２）未置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）未置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
４）未置換もしくは置換アリール、
５）ハロゲン、
６）ＯＲ３、
７）ＣＦ３、
８）未置換もしくは置換複素環、
９）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ３）２、
１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
１２）ＣＮ、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
１４）Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、および
１６）ＮＯ２
から選択され；
ＹおよびＺは独立に、
１）水素、
２）Ｒ６、
３）ＯＲ３、
４）Ｎ（Ｒ３）２、
５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
７）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
８）ハロゲン、
９）Ｎ（Ｒ３）（ＣＲ１ｃ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
１０）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ３）２、
１１）Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
１２）Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
１３）Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
１４）Ｎ（Ｒ３）（ＣＲ１ｃ２）ｎＲ３、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
１６）Ｒ６Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ３）２、
１７）Ｒ６Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
１８）Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＲ１ｃ２）ｎＲ６、
１９）Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ＯＲ３、
２０）Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
２１）Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ＯＲ３、
２２）Ｎ（Ｒ３）（ＣＲ１ｃ２）ｎＲ６ＯＲ３、
２３）Ｎ（Ｒ３）ＯＲ３、および
２４）Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ＮＯ２
から選択され；
ｍは独立に０、１または２であり；
ｎは独立に０〜６であり；
ｓは０〜６であり；
ｔは０〜６であり；
ｗは０〜４である。］
【請求項２】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが独立に、
１）水素、
２）未置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）未置換もしくは置換アリール、
４）未置換もしくは置換複素環、および
５）ＯＲ３
から選択され；
Ｒ１ｃが独立に、
１）水素、
２）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）ＯＲ３、
４）Ｎ（Ｒ３）２、
５）アリール、および
６）複素環
から選択され；
前記アルキル、アリールおよび複素環はＲ７から選択される少なくとも１個の置換基で場合によっては置換されていても良く；
Ｒ２が
１）Ｈ、
２）未置換もしくは置換アルキル、
３）ＯＲ３、または
４）Ｎ（Ｒ３）２
であり；
Ｒ３が独立に、
１）水素、
２）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）アリール、
４）複素環、
５）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
６）ＣＦ３、
７）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、および
８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６
から選択され；
前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよび複素環は、Ｒ７から選択される少なくとも１個の置換基で場合によっては置換されていても良く；
Ｒ５が独立に、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）−ＯＲ３、
４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
６）−Ｃ≡ＣＲ３、
７）−Ｒ３Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）２、
８）−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６、
９）−ＮＯ２、
１０）−Ｎ（Ｒ３）２、
１１）−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
１２）−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
１３）−（ＣＲ１ｃ２）ｎＮＲ３（ＣＲ１ｃ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ３２、
１４）−Ｏ（ＣＲ１ｃ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
１５）−Ｏ（ＣＲ１ｃ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、
１６）−ＮＲ３（ＣＲ１ｃ２）ｎＮ（Ｒ３）２、
１７）−（ＣＲ１ｃ２）ｎＮＲ３Ｒ６ＯＲ３、
１８）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
１９）−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ３）２、
２０）−ＣＮ、および
２１）−（ＣＲ１ｃ２）ｎＮ（Ｒ３）（ＣＲ１ｃ２）ｎＲ６
から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが独立に、水素、未置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ＯＲ３および未置換もしくは置換アリールから選択され；
Ｒ１ｃが独立に、
１）水素、
２）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）ＯＲ３、および
４）アリール
から選択され；
前記アルキルおよびアリールは、Ｒ７から選択される少なくとも１個の置換基で場合によっては置換されていても良く；
Ｒ２が、
１）ＯＲ３、または
２）Ｎ（Ｒ３）２
であり；
Ｒ５が独立に、
１）水素、
２）（ＣＲ１ｃ２）ｎＲ６、
３）ハロゲン、
４）−（ＣＲ１ｃ２）ｎＯＲ３、
５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
６）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
７）−Ｃ≡ＣＲ３、
８）−Ｒ３Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）２、
９）（ＣＲ１ｃ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、および
１０）（ＣＲ１ｃ２）ｎＮ（Ｒ３）２
から選択され；
Ｙが、
１）水素、
２）Ｒ６、
３）ＯＲ３、
４）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、または
６）Ｎ（Ｒ３）２
であり；
Ｚが、
１）水素、
２）Ｒ６、
３）ＯＲ３、
４）Ｎ（Ｒ３）２、
５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
７）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
８）ハロゲン、
９）Ｎ（Ｒ３）（ＣＲ１ｃ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
１０）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ３）２、
１１）Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
１２）Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
１３）Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
１４）Ｎ（Ｒ３）（ＣＲ１ｃ２）ｎＲ３、または
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６
であり；
ｎが独立に０〜４である請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
５−クロロ−３−［（メチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（アミノスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（｛メチル［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３イル）メチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（｛［２−（アミノスルホニル）エチル］アミノ｝スルホニル）−５−ヨード−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［（２−フェネチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（ベンジルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（シクロヘキシルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（１−ナフチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［（３−フェニルプロピル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（エチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（プロピルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（ブチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（ペンチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［エチル（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（イソ−プロピルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（シクロブチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（シクロペンチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［（４−クロロフェニル）アミノ｝スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［（３−クロロフェニル）アミノ｝スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［（２−クロロフェニル）アミノ｝スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［（４−クロロフェニル）メチルアミノ｝スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［（３−クロロフェニル）メチルアミノ｝スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［（２−クロロフェニル）メチルアミノ｝スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（±）−５−クロロ−３−［（ピロリジン−３−イルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（ピペリジン−４−イルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（ベンズアミドアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（５−アミノテトラゾール）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（ピリジン−４−イルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（ピリジン−２−イルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（｛［２−（アミノスルホニル）エチル］アミノ｝スルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（｛［２−（２−アセトアミド）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝−Ｎ−メチル−β−アラニンアミド；
５−ブロモ−３−［（メチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝Ｎ−メチル−β−アラニン酸エチル；
５−ブロモ−３−｛［シクロプロピル（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（±）−５−ブロモ−３−［メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（｛メチル［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（±）−５−ブロモ−３−｛［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（｛［４−（アミノスルホニル）ベンジル］アミノ｝スルホニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［イソ−プロピル（２−メトキシエチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−｛［（２−ブロモエチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−｛［（２−ブロモエチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（±）−５−クロロ−３−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝−Ｎ−メチルグリシン；
Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝−Ｎ−メチルグリシンアミド；
５−ブロモ−３−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−［（｛２−［４−（アミノスルホニル）フェニル］エチル｝アミノ）スルホニル］−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−｛［（５−アミノ−５−オキソペンチル）アミノ］スルホニル｝−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（｛［２−（アミノスルホニル）エチル］アミノ｝スルホニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル］アミノ）−エチルカーバメート；
３−｛［（２−アミノエチル）アミノ］スルホニル｝−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（｛エチルスルホニルアミノ｝エチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ヨード−３−｛［（２−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−フルオロ−３−｛［（２−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（｛［２−（｛［（４−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（｛３−［（４−クロロフェニル）チオ］プロピル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（｛３−［（４−クロロフェニル）チオ］プロピル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（｛３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］プロピル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（｛プロピルスルホニルアミノ｝エチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩酸塩；
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（｛２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−［（｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（３−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（２，５−ジメトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（｛［２−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（４−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（｛３−［（フェニルスルホニル）アミノ］プロピル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（３−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈインドール−２−カルボキサミド；
３−［（｛３−［（ベンジルスルホニル）アミノ］プロピル｝アミノ）スルホニル］−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−［（｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（｛２−［（チエン−３−イルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（３−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（２−フェニルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（｛２−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（｛２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（｛２−［（４−メトキシフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−［（｛２−［アセチル（４−メトキシフェニル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ヨード−３−｛［シクロプロピル（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ヨード−３−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ヨード−３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（±）−５−クロロ−３−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（±）−５−ブロモ−３−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（±）−５−ヨード−３−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（±）−５−クロロ−３−｛［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（±）−５−ブロモ−３−｛［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（±）−５−ヨード−３−｛［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）エチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−（｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）エチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−（｛［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）メチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−（｛［２−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−（｛［２−（２−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−（｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−（｛メチル［（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（３−エトキシプロピル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−［（｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−１−ベンジルピロリジン；
５−ブロモ−３−（｛［（１−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（３−ピリジン−３−イルプロピル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１−［２−（｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝アミノ）エチル］−４−フェニルピペリジン；
５−ブロモ−３−｛［（３−シクロヘキシルプロピル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（４，４−ジフェニルブチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（３−ブトキシプロピル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］［７］アヌレン−７−イルメチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（｛［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）ブチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（２−メトキシ−１−メチルエチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（４−フェニルブチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）チオ］エチル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）エチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（｛６−［（４−クロロベンジル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項５】
５−クロロ−３−｛［エチル（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド：
【化２】
2006504668.tif 000148
（±）−５−ブロモ−３−｛［メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド：
【化３】
2006504668.tif 000149
３−（｛［２−（アミノスルホニル）エチル］アミノ｝スルホニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド：
【化４】
2006504668.tif 000150
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド：
【化５】
2006504668.tif 000151
５−ブロモ−３−｛［（３−ブトキシプロピル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド：
【化６】
2006504668.tif 000152
５−ブロモ−３−（｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド：
【化７】
2006504668.tif 000153
５−クロロ−３−（｛［２−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド：
【化８】
2006504668.tif 000154
から選択される請求項４に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体からなる医薬組成物。
【請求項７】
タンパク質キナーゼを請求項１に記載の化合物と接触させる段階を有する、処置を必要とする哺乳動物で前記タンパク質キナーゼの触媒活性を調整する方法。
【請求項８】
前記タンパク質キナーゼがＲＴＫである請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ＲＴＫが、ＩＲ、ＩＧＦ−１ＲおよびＩＲＲから選択される請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、処置を必要とする該哺乳動物でＰＫ関連障害を治療または予防する方法。
【請求項１１】
前記ＰＫ関連障害が、
１）癌、
２）糖尿病、
３）自己免疫障害、
４）増殖亢進障害、
５）加齢、
６） 末端肥大症、および
７）クローン病
から選択されるＩＧＦ−１Ｒ関連障害である請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
哺乳動物に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、処置を必要とする前記哺乳動物での癌の治療方法。
【請求項１３】
処置を必要とする哺乳動物に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、網膜血管形成の治療方法。
【請求項１４】
１）エストロゲン受容体調節剤、
２）アンドロゲン受容体調節剤、
３）レチノイド受容体調節剤、
４）細胞毒剤、
５）抗増殖剤、
６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、
９）逆転写酵素阻害薬、および
１０）血管新生阻害薬
から選択される第２の化合物との併用で、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、癌の治療方法。
【請求項１５】
前記第２の化合物が、タモキシフェンおよびラロキシフェンから選択されるエストロゲン受容体調節剤である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
放射線療法との併用で治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する癌の治療方法。
【請求項１７】
放射線療法も行う請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物とパクリタキセルもしくはトラスツズマブを投与する段階を有する癌の治療方法。
【請求項１９】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物およびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬を投与する段階を有する癌の治療または予防方法。
【請求項２０】
前記ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬がチロフィバンである請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＣＯＸ−２阻害薬との併用で治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する癌の治療または予防方法。
【請求項２２】
ａ）１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アルキル、ヨウ素、過ヨウ素酸ナトリウムおよび硫酸をアルコール中に合わせ、加熱して約５０℃〜約１００℃の温度として生成物を得る工程；
ｂ）前記生成物を、有機溶媒の溶液および水溶液に加えて、第一の二相混合物を形成する工程；
ｃ）前記有機層を抽出、脱水、濾過および濃縮する工程；
ｄ）前記有機層をアルコールに溶解させる工程；
ｅ）亜鉛および水系酸を加えて混合物を得る工程；
ｆ）前記混合物と水とを合わせて、第二の二相混合物を形成する工程；
ｇ）前記第二の二相混合物の有機層を抽出、脱水および濾過して、５−ヨード−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アルキルを得る工程
を有する、５−ヨード−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アルキルの製造方法。
【請求項２３】
前記５−ヨード−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アルキルは、５−ヨード−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルである請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
タンパク質キナーゼ（ＰＫ）は、タンパク質のチロシン、セリンおよびスレオニン残基上の水酸基のリン酸化を触媒する酵素である。この見かけ上単純な作用の結果は、細胞の成長、分化および増殖と多様である。すなわち、色々な点で細胞の一生の実質的に全ての側面がＰＫ活性に依存している。さらに、異常なＰＫ活性が、乾癬などの比較的生命への危険性がない疾患から神経膠芽細胞腫（脳腫瘍）などの極めて悪性の疾患に至る多くの障害に関係していた。ＰＫ類は、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）およびセリン−スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）という２つの分類に分けることができる。
【０００２】
ＰＫ活性を示すある種の成長因子受容体は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）と称される。それは、多様な生理活性を有する膜貫通型受容体の大きい群を含む。現在では、少なくとも１９種類の異なるＲＴＫサブファミリーが確認されている。あるＲＴＫサブファミリーは、インシュリン受容体（ＩＲ）、インシュリン様増殖因子Ｉ受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）およびインシュリン受容体関連受容体（ＩＲＲ）を含む。ＩＲおよびＩＧＦ−１Ｒはインシュリンと相互作用して、２種類の完全に細胞外の糖化αサブユニットおよび細胞膜を横断し、チロシンキナーゼ領域を含む２種類のサブユニットから構成されるヘテロ四量体を活性化する。乳房、前立腺、甲状腺、肺、肝臓、結腸、脳、神経内分泌およびその他など（それらに限定されるものではない）の多くの腫瘍では、インシュリン様増殖因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）ならびにそれのリガンドであるＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２が異常に発現される。
【０００３】
公知のＲＴＫサブファミリーのより完全なリストが、プロウマン（Plowman et al., KN&P, 1994, 7(6): 334-339）（あたかも本明細書に完全に記載されているように、図面も含めて参照によって本明細書に組み込まれる）らの報告に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＲＴＫ類に加えて、「非受容体チロシンキナーゼ類」または「細胞チロシンキナーゼ類」と称される完全に細胞内のＰＴＫ類も存在する。この後者の呼称は「ＣＴＫ」と略され、それを本明細書では使用する。ＣＴＫ類は、細胞外領域および膜貫通領域を持たない。現在、１１のサブファミリーで２４種類を超すＣＴＫ（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ、Ｆｐｓ、Ｆａｋ、ＪａｋおよびＡｃｋ）が確認されている。Ｓｒｃサブファミリーはこれまでのところ、最も大きなＣＴＫ群であるように思われ、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋなどがある。ＣＴＫ類のより詳細な議論については、ボーレンらの報告を参照する（Bolen, Oncogene, 1993, 8: 2025-2031）（あたかも本明細書に完全に記載されているように、図面も含めて参照によって本明細書に組み込まれる）。
【０００５】
ＲＴＫ類、ＣＴＫ類およびＳＴＫ類はいずれも、重要なものとして癌などの多くの病的状態において示唆されている。ＰＴＫと関連している他の多くの病的状態には、乾癬、肝硬変、糖尿病、アテローム性動脈硬化、血管新生、再狭窄、眼疾患、関節リウマチおよび他の炎症障害、自己免疫疾患および多様な腎障害などがあるが、それらに限定されるものではない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、受容体型および非受容体型の両方のチロシンキナーゼの信号伝達を阻害、調整および／または調節することができる化合物に関する。本発明の化合物は、インドール−スルホンアミド部分を有するコア構造を有する。本発明はまた、製薬上許容される塩およびそれら化合物の立体異性体に関するものでもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の化合物はキナーゼの阻害に有用であり、下記式Ｉの化合物によって表されるか、それの製薬上許容される塩もしくは立体異性体である。
【０００８】
【化９】
2006504668.tif 000002
【０００９】
式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立に、
１）水素、
２）未置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）ＯＲ３、
４）Ｎ（Ｒ３）２、
５）未置換もしくは置換アリール、
６）未置換もしくは置換複素環、および
７）未置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル
から選択され；
Ｒ１ｃは独立に、
１）水素、
２）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）ＯＲ３、
４）Ｎ（Ｒ３）２、
５）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
６）アリール、および
７）複素環
から選択され；
前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよび複素環は、Ｒ７から選択される少なくとも１個の置換基で場合によっては置換されていても良く；
Ｒ２は独立に、
１）水素、
２）未置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）Ｎ（Ｒ３）２、
４）ＯＲ３、
５）未置換もしくは置換アリール、および
６）未置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル
から選択され；
Ｒ３は独立に、
１）水素、
２）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）アリール、
４）複素環、
５）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
６）ＣＦ３、
７）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
８）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
９）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、および
１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ６
から選択され；
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アルキニルおよびアルケニルは、Ｒ７から選択される少なくとも１個の置換基で場合によっては置換されていても良く；
Ｒ５は独立に、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）−（ＣＲ１ｃ２）ｎＯＲ３、
４）−（ＣＲ１ｃ２）ｎＲ６、
５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
６）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
７）−Ｃ≡ＣＲ３、
８）−Ｒ３Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）２、
９）−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６、
１０）−ＮＯ２、
１１）−（ＣＲ１ｃ２）ｎＮ（Ｒ３）２、
１２）−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
１３）−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
１４）−（ＣＲ１ｃ２）ｎＮＲ３（ＣＲ１ｃ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ３２、
１５）−Ｏ（ＣＲ１ｃ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
１６）−Ｏ（ＣＲ１ｃ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、
１７）−ＮＲ３（ＣＲ１ｃ２）ｎＮ（Ｒ３）２、
１８）−（ＣＲ１ｃ２）ｎＮＲ３Ｒ６ＯＲ３、
１９）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
２０）−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ３）２、
２１）−ＣＮ、
２２）−（ＣＲ１ｃ２）ｎＮ（Ｒ３）（ＣＲ１ｃ２）ｎＲ６、および
２３）−（ＣＲ１ｃ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２
から選択され；
Ｒ６は独立に、
１）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
２）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
３）アリール、および
４）複素環
から選択され；
前記、アルキル、シクロアルキル、アリールおよび複素環は、Ｒ７から選択される少なくとも１個の置換基で場合によっては置換されていても良く；
Ｒ７は独立に、
１）水素、
２）未置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）未置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
４）未置換もしくは置換アリール、
５）ハロゲン、
６）ＯＲ３、
７）ＣＦ３、
８）未置換もしくは置換複素環、
９）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ３）２、
１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
１２）ＣＮ、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
１４）Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、および
１６）ＮＯ２
から選択され；
ＹおよびＺは独立に、
１）水素、
２）Ｒ６、
３）ＯＲ３、
４）Ｎ（Ｒ３）２、
５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
７）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
８）ハロゲン、
９）Ｎ（Ｒ３）（ＣＲ１ｃ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
１０）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ３）２、
１１）Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
１２）Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
１３）Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
１４）Ｎ（Ｒ３）（ＣＲ１ｃ２）ｎＲ３、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
１６）Ｒ６Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ３）２、
１７）Ｒ６Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
１８）Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＲ１ｃ２）ｎＲ６、
１９）Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ＯＲ３、
２０）Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
２１）Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ＯＲ３、
２２）Ｎ（Ｒ３）（ＣＲ１ｃ２）ｎＲ６ＯＲ３、
２３）Ｎ（Ｒ３）ＯＲ３、および
２４）Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ＮＯ２
から選択され；
ｍは独立に０、１または２であり；
ｎは独立に０〜６であり；
ｓは０〜６であり；
ｔは０〜６であり；
ｗは０〜４である。
【００１０】
本発明の第２の実施形態は、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが独立に、
１）水素、
２）未置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）未置換もしくは置換アリール、
４）未置換もしくは置換複素環、および
５）ＯＲ３
から選択され；
Ｒ１ｃが独立に、
１）水素、
２）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）ＯＲ３、
４）Ｎ（Ｒ３）２、
５）アリール、および
６）複素環
から選択され；
前記アルキル、アリールおよび複素環はＲ７から選択される少なくとも１個の置換基で場合によっては置換されていても良く；
Ｒ２が
１）Ｈ、
２）未置換もしくは置換アルキル、
３）ＯＲ３、または
４）Ｎ（Ｒ３）２
であり；
Ｒ３が独立に、
１）水素、
２）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）アリール、
４）複素環、
５）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
６）ＣＦ３、
７）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、および
８）Ｃ（Ｏ）Ｒ６
から選択され；
前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよび複素環は、Ｒ７から選択される少なくとも１個の置換基で場合によっては置換されていても良く；
Ｒ５が独立に、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）−ＯＲ３、
４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
６）−Ｃ≡ＣＲ３、
７）−Ｒ３Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）２、
８）−ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６、
９）−ＮＯ２、
１０）−Ｎ（Ｒ３）２、
１１）−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
１２）−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
１３）−（ＣＲ１ｃ２）ｎＮＲ３（ＣＲ１ｃ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ３２、
１４）−Ｏ（ＣＲ１ｃ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
１５）−Ｏ（ＣＲ１ｃ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、
１６）−ＮＲ３（ＣＲ１ｃ２）ｎＮ（Ｒ３）２、
１７）−（ＣＲ１ｃ２）ｎＮＲ３Ｒ６ＯＲ３、
１８）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
１９）−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ３）２、
２０）−ＣＮ、および
２１）−（ＣＲ１ｃ２）ｎＮ（Ｒ３）（ＣＲ１ｃ２）ｎＲ６
から選択され；
ｗが０〜４であり；
他の全ての置換基および変数が前記第１の実施形態で定義の通りである前述の式Ｉの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体である。
【００１１】
前記第２の実施形態の別の実施形態は、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが独立に、水素、未置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ＯＲ３および未置換もしくは置換アリールから選択され；
Ｒ１ｃが独立に、
１）水素、
２）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）ＯＲ３、および
４）アリール
から選択され；
前記アルキルおよびアリールは、Ｒ７から選択される少なくとも１個の置換基で場合によっては置換されていても良く；
Ｒ２が、
１）ＯＲ３、または
２）Ｎ（Ｒ３）２
であり；
Ｒ５が独立に、
１）水素、
２）（ＣＲ１ｃ２）ｎＲ６、
３）ハロゲン、
４）−（ＣＲ１ｃ２）ｎＯＲ３、
５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
６）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
７）−Ｃ≡ＣＲ３、
８）−Ｒ３Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）２、
９）（ＣＲ１ｃ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、および
１０）（ＣＲ１ｃ２）ｎＮ（Ｒ３）２
から選択され；
Ｙが、
１）水素、
２）Ｒ６、
３）ＯＲ３、
４）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、または
６）Ｎ（Ｒ３）２
であり；
Ｚが、
１）水素、
２）Ｒ６、
３）ＯＲ３、
４）Ｎ（Ｒ３）２、
５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
７）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
８）ハロゲン、
９）Ｎ（Ｒ３）（ＣＲ１ｃ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、
１０）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ３）２、
１１）Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
１２）Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
１３）Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
１４）Ｎ（Ｒ３）（ＣＲ１ｃ２）ｎＲ３、または
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６
であり；
ｎが独立に０〜４であり；
他の全ての置換基および変数が前記第２の実施形態で定義の通りである前述の式Ｉの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体である。
【００１２】
本発明の化合物の例には、
５−クロロ−３−［（メチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（アミノスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（｛メチル［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３イル）メチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（｛［２−（アミノスルホニル）エチル］アミノ｝スルホニル）−５−ヨード−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［（２−フェネチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（ベンジルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（シクロヘキシルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（１−ナフチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［（３−フェニルプロピル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（エチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（プロピルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（ブチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（ペンチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［エチル（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（イソ−プロピルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（シクロブチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（シクロペンチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［（４−クロロフェニル）アミノ｝スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［（３−クロロフェニル）アミノ｝スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［（２−クロロフェニル）アミノ｝スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［（４−クロロフェニル）メチルアミノ｝スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［（３−クロロフェニル）メチルアミノ｝スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［（２−クロロフェニル）メチルアミノ｝スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（±）−５−クロロ−３−［（ピロリジン−３−イルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（ピペリジン−４−イルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（ベンズアミドアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（５−アミノテトラゾール）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（ピリジン−４−イルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（ピリジン−２−イルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（｛［２−（アミノスルホニル）エチル］アミノ｝スルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（｛［２−（２−アセトアミド）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝−Ｎ−メチル−β−アラニンアミド；
５−ブロモ−３−［（メチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝Ｎ−メチル−β−アラニン酸エチル；
５−ブロモ−３−｛［シクロプロピル（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（±）−５−ブロモ−３−［メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（｛メチル［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（±）−５−ブロモ−３−｛［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（｛［４−（アミノスルホニル）ベンジル］アミノ｝スルホニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［イソ−プロピル（２−メトキシエチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−｛［（２−ブロモエチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−｛［（２−ブロモエチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（±）−５−クロロ−３−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝−Ｎ−メチルグリシン；
Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝−Ｎ−メチルグリシンアミド；
５−ブロモ−３−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−［（｛２−［４−（アミノスルホニル）フェニル］エチル｝アミノ）スルホニル］−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−｛［（５−アミノ−５−オキソペンチル）アミノ］スルホニル｝−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（｛［２−（アミノスルホニル）エチル］アミノ｝スルホニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル］アミノ）−エチルカーバメート；
３−｛［（２−アミノエチル）アミノ］スルホニル｝−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（｛エチルスルホニルアミノ｝エチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ヨード−３−｛［（２−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−フルオロ−３−｛［（２−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（｛［２−（｛［（４−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（｛３−［（４−クロロフェニル）チオ］プロピル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（｛３−［（４−クロロフェニル）チオ］プロピル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（｛３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］プロピル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（｛プロピルスルホニルアミノ｝エチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩酸塩；
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（｛２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−［（｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（３−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（２，５−ジメトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（｛［２−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（４−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（｛３−［（フェニルスルホニル）アミノ］プロピル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（３−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈインドール−２−カルボキサミド；
３−［（｛３−［（ベンジルスルホニル）アミノ］プロピル｝アミノ）スルホニル］−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−［（｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（｛２−［（チエン−３−イルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（３−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（２−フェニルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（｛２−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（｛２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（｛２−［（４−メトキシフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−［（｛２−［アセチル（４−メトキシフェニル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ヨード−３−｛［シクロプロピル（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ヨード−３−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ヨード−３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（±）−５−クロロ−３−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（±）−５−ブロモ−３−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（±）−５−ヨード−３−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（±）−５−クロロ−３−｛［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（±）−５−ブロモ−３−｛［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（±）−５−ヨード−３−｛［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）エチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−（｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）エチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−（｛［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）メチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−（｛［２−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−（｛［２−（２−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−（｛［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−（｛メチル［（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（３−エトキシプロピル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−［（｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−１−ベンジルピロリジン；
５−ブロモ−３−（｛［（１−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（３−ピリジン−３−イルプロピル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１−［２−（｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝アミノ）エチル］−４−フェニルピペリジン；
５−ブロモ−３−｛［（３−シクロヘキシルプロピル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（４，４−ジフェニルブチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（３−ブトキシプロピル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］［７］アヌレン−７−イルメチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（｛［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）ブチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（２−メトキシ−１−メチルエチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［（４−フェニルブチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）チオ］エチル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）エチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（｛６−［（４−クロロベンジル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
またはこれらの製薬上許容される塩もしくは立体異性体などがある。
【００１３】
本発明の化合物の具体的な例には、
５−クロロ−３−｛［エチル（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド：
【００１４】
【化１０】
2006504668.tif 000003
【００１５】
（±）−５−ブロモ−３−｛［メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド：
【００１６】
【化１１】
2006504668.tif 000004
【００１７】
３−（｛［２−（アミノスルホニル）エチル］アミノ｝スルホニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド：
【００１８】
【化１２】
2006504668.tif 000005
【００１９】
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド：
【００２０】
【化１３】
2006504668.tif 000006
【００２１】
５−ブロモ−３−｛［（３−ブトキシプロピル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド：
【００２２】
【化１４】
2006504668.tif 000007
【００２３】
５−ブロモ−３−（｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド：
【００２４】
【化１５】
2006504668.tif 000008
【００２５】
５−クロロ−３−（｛［２−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド：
【００２６】
【化１６】
2006504668.tif 000009
【００２７】
またはこれらの製薬上許容される塩もしくは立体異性体などがある。
【００２８】
本発明には、５−ヨード−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アルキルの製造方法において、
ａ）１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アルキル、ヨウ素、過ヨウ素酸ナトリウムおよび硫酸をアルコール中に合わせ、加熱して約５０℃〜約１００℃の温度として生成物を得る工程；
ｂ）前記生成物を、有機溶媒の溶液および水溶液に加えて、第一の二相混合物を形成する工程；
ｃ）前記有機層を抽出、脱水、濾過および濃縮する工程；
ｄ）前記有機層をアルコールに溶解させる工程；
ｅ）亜鉛および水系酸を加えて混合物を得る工程；
ｆ）前記混合物と水とを合わせて、第二の二相混合物を形成する工程；
ｇ）前記第二の二相混合物の有機層を抽出、脱水および濾過して、５−ヨード−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アルキルを得る工程
を有する方法も含まれる。
【００２９】
好ましくは、上記方法での前記５−ヨード−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アルキルは、５−ヨード−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルである。
【００３０】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル面を有する場合があり（E. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pp. 1119-1190に記載）、ラセミ体、ラセミ混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合があり、それらの可能な異性体および混合物は全て本発明に含まれる。さらに本明細書に開示の化合物は、互変異体として存在する場合があり、片方のみの互変異構造が描かれたり名称が挙げられている場合であっても、両方の互変異体が本発明の範囲に含まれるものとする。
【００３１】
いずれかの変数（例：Ｒ１ｂ、Ｒ３、アリール、複素環など）が、いずれかの置換基に複数個存在する場合、各場合についてのそれの定義は、他のいずれの場合からも独立である。さらに、置換基および変数の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。
【００３２】
置換基から環系内に引かれた線は、示された結合が、結合点である炭素原子やヘテロ原子を含めて置換可能ないずれの環炭素原子またはヘテロ原子にも結合可能であることを示している。環系が多環式である場合、その結合は、いずれかの環のいずれかの好適な炭素原子またはヘテロ原子に結合することができるものとする。
【００３３】
当業者が本発明の化合物の置換基および置換パターンを選択することで、化学的に安定で、容易に入手可能な原料から当業界で公知の方法ならびに下記の方法によって容易に合成可能である化合物を提供できることは明らかであろう。
【００３４】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、指定の炭素原子数を有する分岐および直鎖の脂肪族炭化水素基を含むものである。例えば「Ｃ１−１０アルキル」の場合のようなＣ１−１０は、直鎖または分岐の配置で１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素を有する基を含むものと定義される。例えば「Ｃ１−１０アルキル」には具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどなどがある。
【００３５】
本明細書で使用される「シクロアルキル」は、架橋や構造的制限を受けていても受けていなくても良い指定数の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を含むものである。そのようなシクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、シクロオクチル、シクルヘプチル、テトラヒドロ−ナフタレン、メチレンシクロヘキシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用される場合の「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」の例には、
【００３６】
【化１７】
2006504668.tif 000010
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
本明細書で使用される場合の「アルコキシ」という用語は、酸素架橋を介して結合した指定炭素原子数のアルキル基を表す。
【００３８】
炭素原子数の指定がない場合、「アルケニル」という用語は、炭素原子２〜１０個を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖、分岐または環状の非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは１個の炭素−炭素二重結合が存在し、４個以下の非芳香族性炭素−炭素二重結合が存在していても良い。そこで「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」とは、炭素原子２〜６個を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルなどがある。アルキルについて前述したように、アルケニル基の直鎖、分岐または環状部分は二重結合を有することができ、置換アルケニル基が指定されている場合は置換されていても良い。
【００３９】
「アルキニル」という用語は、炭素原子２〜１０個を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖、分岐または環状の炭化水素基を指す。３個以下の炭素−炭素三重結合が存在していても良い。そこで「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」とは、炭素原子２〜６個を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニルおよびブチニルなどがある。アルキルについて前述したように、アルキニル基の直鎖、分岐または環状部分は三重結合を有することができ、置換アルキニル基が指定されている場合は置換されていても良い。
【００４０】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、各環７員以下の安定な単環式もしくは二環式炭素環であって、１以上の環が芳香環であるものを意味する。そのようなアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インダノイル、インデニル、ビフェニル、テトラリニル、テトラロニル、フルオレノニル、フェナントリル、アントリル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルなどがある。
【００４１】
当業者には明らかなように、本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」は塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を含むものである。
【００４２】
本明細書で使用されるヘテロアリールという用語は、少なくとも１個の環が芳香環であり、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む７員以下の安定な単環式または二環式の環を表す。この定義の範囲内に含まれるヘテロアリール基には、アクリジニル、カルバゾイル、シノリニル、キノキザリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾキノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
本明細書で使用される複素環または複素環式または複素環系という用語は、飽和または不飽和であり、炭素電子とＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる安定な５〜７員単環式または安定な８〜１１員二環式複素環を表し、上記で定義の複素環のいずれかがベンゼン環に縮合している二環式の基を包含するものである。複素環は、安定な構造を与えるいずれのヘテロ原子または炭素原子で結合していても良い。従って、「複素環」または「複素環系」は、上記のヘテロアリールならびにそれのジヒドロ類縁体およびテトラヒドロ類縁体を含むものである。「複素環」のさらに別の例としては、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、ジアザピノニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジオキサニル、ジオキシドテトラヒドロチエニル、フリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、インドラジニル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリノン、イソキノリル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシベンゾイル、モルホリニル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキセタニル、オキソアゼピニル、オキサジアゾリル、オキソジヒドロフタラジニル、オキソジヒドロインドリル、オキソジヒドロトリアゾリル、オキソイミダゾリジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソピリミジニル、オキソピロリル、オキソトリアゾリル、ピペリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジノニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キナゾリニル、キノリニル、キノリル、キノリノニル、キノキザリニル、テトラヒドロベンゾアヌレニル、テトラヒドロシクロヘプタピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。好ましくは複素環は、オキソアゼピニル、ベンズイミダゾリル、ジオキサニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロトリアゾリル、ジオキサニル、ジオキシドテトラヒドロチエニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、テトラヒドロベンゾアヌレニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、チエニルおよびトリアゾリルから選択される。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「アラルキル」とは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル連結基（アルキルは上記で定義の通りである）を介して結合した上記で定義のアリール部分を意味するものとする。アラルキルの例には、ベンジル、ナフチルメチルおよびフェニルプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「複素環アルキル」とは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル連結基（アルキルは上記で定義の通りである）を介して結合した下記で定義の複素環部分を意味するものとする。複素環アルキルの例には、ピリジルメチル、イミダゾリルエチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルエチル、キノリニルメチル、イミダゾリルプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」および「置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」とは、炭素原子がハロ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−複素環アルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環およびシアノ−複素環アルキルを含む（これらに限定されるものではない）群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い指定数の炭素原子を有する分岐または直鎖のアルキル基を含むものとする。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」、「置換アリール」、「置換複素環」、「置換アラルキル」および「置換複素環アルキル」は、化合物の残りの部分への結合点以外に、１〜３個の置換基を含む環状基を包含するものとする。好ましくはその置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−複素環アルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環およびシアノ−複素環アルキルを含む（これらに限定されるものではない）群から選択される。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「少なくとも１個の置換基で置換された」といい表現は、言及されている置換された基が１〜６個の置換基を有することを意味するものである。好ましくは、言及されている置換された基は、化合物の残りの部分への結合点以外に１〜３個の置換基を有する。
【００４９】
好ましくはＲ１ａおよびＲ１ｂは独立に、Ｈ、未置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＯＲ３から選択される。
【００５０】
好ましくはＲ２は、ＯＲ３またはＮ（Ｒ３）２である。最も好ましくはＲ２は、Ｎ（Ｒ３）２である。
【００５１】
好ましくはＲ５は独立に、Ｈ、−（ＣＲ１ｃ２）ｎＲ６、ハロゲン、−（ＣＲ１ｃ２）ｎＯＲ３および−（ＣＲ１ｃ２）ｎＮ（Ｒ３）２から選択される。より好ましくはＲ５は独立に、Ｈ、−（ＣＲ１ｃ２）ｎＲ６、ハロゲンおよび−（ＣＲ１ｃ２）ｎＯＲ３から選択される。
【００５２】
好ましくはＹは、Ｈ、Ｒ６、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２またはＣ（Ｏ）Ｒ３である。より好ましくはＹは、Ｈ、Ｒ６またはＯＲ３である。
【００５３】
好ましくはｗは、０、１、２または３である。最も好ましくはｗは、０、１または２である。
【００５４】
好ましくはｓおよびｔは独立に、０、１、２、３および４から選択される。
【００５５】
ある分子における特定の位置での置換基または変数（例：Ｒ１、Ｒ１ａ、ｎなど）の定義は、その分子の他の箇所でのそれの定義とは独立である。従って−Ｎ（Ｒ４）２は、−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ２Ｈ５などを表す。当業者が本発明の化合物の置換基および置換パターンを選択することで、化学的に安定で、容易に入手可能な原料から当業界で公知の方法ならびに下記の方法によって容易に合成可能である化合物を提供できることは明らかであろう。
【００５６】
医薬で使用する場合、式Ｉの化合物の塩は製薬上許容される塩である。しかしながら、本発明による化合物またはそれの製薬上許容される塩の製造において、他の塩が有用である場合もある。本発明の化合物が酸性である場合、好適な「製薬上許容される塩」は、無機塩基および有機塩基などの製薬上許容される無毒性塩基から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類、天然置換アミン類などの置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂類などがあり、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−メチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどがある。
【００５７】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００５８】
上記の製薬上許容される塩および他の代表的な製薬上許容される塩の製造については、ベルグらの報告（Berg, et al., ″Pharmaceutical Salts, ″ J. Pharm. Sci., 1977: 66: 1-19）により詳細に記載されている。
【００５９】
やはり留意すべき点として、生理的条件下では、カルボキシル基などの化合物中の脱プロトン化酸性部分がアニオン性である場合があり、その電荷が４級窒素原子などのプロトン化もしくはアルキル化塩基性部分に対して内部でバランスを取られている可能性があることから、本発明の化合物は分子内塩または両性イオンとなり得る。
【００６０】
本発明の別の実施形態は、５−ヨード−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アルキルの製造方法において、１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アルキル、ヨウ素、過ヨウ素酸ナトリウムおよび 硫酸をアルコール中で合わせ、加熱する段階を有する方法である。最も好ましくは、使用される前記５−ヨード−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アルキルは、５−ヨード−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルである。使用可能なアルコールの例としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ブタノール、アルコキシエタノールなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、溶液の加熱は、約５０℃〜約１００℃の温度まで行う。最も好ましくは、溶液の加熱は、約７５℃〜約８５℃の温度まで行う。
【００６１】
次に、前記生成物を、有機溶媒の溶液および水溶液に加えることで、第１の二相混合物を形成する。使用可能な有機溶媒の種類には、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルムなどがあるが、これらに限定されるものではない。水溶液の例には、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、塩化ナトリウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩化アンモニウム、飽和チオ硫酸ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。次に、この第１の二相混合物の有機層を取り、脱水し、濾過し、濃縮する。その有機層をアルコールに溶かす。亜鉛および水系酸を加えて混合物を得る。本発明で使用可能な酸の種類には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸（palmoic）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６２】
その混合物を水と合わせて、第２の二相混合物を形成する。その第２の二相混合物の有機層を抽出し、脱水し、濾過して、５−ヨード−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アルキルを得る。
【００６３】
下記の化学反応の説明および実施例で使用され得る略称には、下記のものなどがある。
【００６４】
Ａｃ２Ｏ：無水酢酸；
ＡｃＯＨ：酢酸；
ＡＩＢＮ：２，２′−アゾビスイソブチロニトリル；
Ａｒ：アリール；
ＢＩＮＡＰ：２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′ビナフチル；
Ｂｎ：ベンジル；
ＢＯＣ／Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン；
ＣＡＮ：硝酸セリウムアンモニウム；
ＣＢｚ：カルボベンジルオキシ；
ＣＩ：化学的イオン化；
ＤＢＡＤ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート；
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン；
ＤＣＣ：１，３−ジクロロヘキシルカルボジイミド；
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン；
ＤＣＭ：塩化メチレン；
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：メチルスルホキシド；
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド；
ＤＴＴ：ジチオトレイトール；
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩；
ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸；
ＥＬＳＤ：蒸発光散乱検出器；
ＥＳ：電気スプレー；
ＥＳＩ：電気スプレーイオン化；
Ｅｔ２Ｏジエチルエーテル；
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＥｔＯＨ：エタノール；
ＦＡＢ：高速原子衝撃；
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸；
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホルアミド；
ＨＯＡｃ：酢酸；
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；
ＨＯＯＢＴ：３−ヒドロキシ−１，２，２−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；
ＨＲＭＳ：高分解能質量分析；
ＫＯｔＢｕ：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム；
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析；
ＭＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸；
Ｍｅ：メチル；
ＭｅＯＨ：メタノール；
Ｍｓ：メタンスルホニル；
ＭＳ：質量分析；
ＭＳＣＩ：メタンスルホニルクロライド；
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル；
ｎ−Ｂｕ３Ｐ：トリ−ｎ−ブチルホスフィン；
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド；
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン；
ＮＭＲ：核磁気共鳴；
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；
Ｐｈ：フェニル；
ＰＭＳＦ：α−トルエンスルホニルフルオライド；
ＰＳ−ＤＣＣ：ポリスチレンジシクロヘキシルカルボジイミド；
ＰＳ−ＤＭＡＰ：ポリスチレンジメチルアミノピリジン；
ＰＳ−ＮＭＭ：ポリスチレンＮ−メチルモルホリン；
Ｐｙまたはｐｙｒ：ピリジン；
ＰＹＢＯＰ（またはＰｙＢＯＰ）：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム；
ＲＰＬＣ：逆相液体クロマトグラフィー；
ＲＴ：室温；
ＳＣＸＳＰＥ：強カチオン交換固相抽出；
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム；
ＴＢＳＣＩ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＴＩＰＳ：トリイソプロピルシリル；
ＴＭＳ：テトラメチルシラン；および
Ｔｒ：トリチル。
【００６５】
用途
別の態様において本発明は、ＰＫを式Ｉの化合物と接触させる段階を有する処置を必要とする哺乳動物で前記ＰＫ類（タンパク質キナーゼ類）の触媒活性を調整する方法に関するものである。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「調整」または「調整する」という用語は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、細胞チロシンキナーゼ（ＣＴＫ）およびセリン−スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）の触媒活性を変化させることを指す。詳細には調整とは、ＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の活性化、好ましくはＲＴＫ、ＣＴＫまたはＳＴＫが曝露される化合物もしくは塩の濃度に応じてＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の活性化または阻害、あるいはより好ましくは、ＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の阻害を指す。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「触媒活性」という用語は、ＲＴＫおよび／またはＣＴＫの直接または間接の影響下でのチロシンのリン酸化、あるいはＳＴＫの直接または間接の影響下でのセリンおよびスレオニンのリン酸化の速度を指す。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「接触」という用語は、本発明の化合物と標的ＰＫとを互いに合わせることであって、その化合物 が、直接、すなわちキナーゼ自体と相互作用することで、あるい間接に、すなわちキナーゼの触媒活性に依存する別の分子と相互作用することで、ＰＫの触媒活性に影響を与えることができるように合わせることを指す。そのような「接触」は、「in vitro」で、すなわち試験管、シャーレなどで行うことができる。試験管では、接触には化合物と対象のＰＫのみが関与する場合があるか、全細胞が関与する場合がある。細胞を細胞培養皿で維持または増殖させ、その環境で化合物と接触させることもできる。その文脈では、特定の化合物がＰＫ関連障害に影響を与える能力、すなわち下記で定義の化合物のＩＣ５０を求めてから、より複雑な生存生物でのin vivoにおけるその化合物の使用を試みることができる。生物外の細胞については、化合物をＰＫと接触させるのに複数の方法があり、 当業者には公知であり、直接細胞微量注入および多くの膜貫通キャリア法などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
上記で言及したＰＫは本発明の別の態様では、ＲＴＫ、ＣＴＫまたはＳＴＫを含む群から選択される。好ましくは、ＰＫはＲＴＫである。
【００７０】
さらに本発明の１態様では、触媒活性が本発明の化合物によって調整される受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、ＥＧＦ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＲ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲＲ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＨＧＦ、ＣＳＦＩＲ、Ｃ−Ｋｉｔ、Ｃ−ｆｍｓ、Ｆｌｋ−１Ｒ、Ｆｌｋ４、ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１、Ｆｌｔ−１、ＦＧＦＲ−１Ｒ、ＦＧＦＲ−１Ｒ、ＦＧＦＲ−３ＲおよびＦＧＦＲ−４Ｒを含む群から選択される。好ましくはＲＴＫは、好ましくは受容体タンパク質キナーゼは、ＩＲ、ＩＧＦ−１ＲまたはＩＲＲから選択される。
【００７１】
さらに、本発明の１態様では、触媒活性が本発明の化合物によって調整される細胞チロシンキナーゼは、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、ＺＡＰ７０、Ｆｅｓ、Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋからなる群から選択される。
【００７２】
本発明の別の態様では、触媒活性が本発明の化合物によって調整されるセリン−スレオニンタンパク質キナーゼは、ＣＤＫ２およびＲａｆからなる群から選択される。
【００７３】
別の態様において本発明は、処置を必要とする哺乳動物に治療上有効量の１以上の上記化合物を投与する段階を有するその哺乳動物でのＰＫ関連障害を治療または予防する方法に関するものである。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「ＰＫ関連障害」、「ＰＫ誘発障害」および「異常ＰＫ活性」とはいずれも、不適切な（すなわち、低下した、あるいはより一般的には過剰の）ＰＫ触媒活性を特徴とする状態を指し、特定のＰＫとしてはＲＴＫ、ＣＴＫまたはＳＴＫがあり得る。不適切な触媒活性は、（１）ＰＫＳを正常に発現しない細胞でのＰＫ発現；（２）望ましくない細胞の増殖、分化および／または成長を生じるＰＫ発現増加；あるいは（３）細胞の増殖、分化および／または成長における望ましくない低下を生じるＰＫ発現低下の結果として生じ得るものである。ＰＫ活性過剰とは、特定のＰＫもしくはそれのリガンドをコードする遺伝子の増幅、あるいは細胞の増殖、分化および／または成長障害に関連し得るＰＫレベルの発生（すなわち、ＰＫレベルが上昇するにつれて、細胞障害の１以上の症状の重度が、ＰＫ活性レベルが低下するにつれて高くなる）を指す。
【００７５】
ＰＫ関連障害に関しての「治療する」、「処置」または「治療」とは、ＰＫ関連障害の原因および／または効果を軽減または除去することを指す。
【００７６】
本明細書で使用される場合、「予防する」、「防止」および「予防」という用語は、哺乳動物がまず第一にＰＫ関連障害に罹患しないようにする方法を指す。
【００７７】
本発明の化合物に関しての「投与」およびそれの派生表現（例：化合物の「投与」）は、処置を必要とする動物の系への、前記化合物または前記化合物のプロドラッグの導入を意味する。本発明の化合物またはその化合物のプロドラッグが１以上の他薬剤（例：細胞毒剤など）との組合せで提供される場合、「投与」およびそれの派生表現はそれぞれ、前記化合物もしくはそれのプロドラッグおよび他薬剤の同時および順次導入を含むものと理解される。
【００７８】
本明細書で使用される「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求する組織、系、動物またはヒトでの生理的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を意味する。
【００７９】
「癌を治療する」または「癌の治療」という用語は、癌状態を患う哺乳動物への投与を指し、癌細胞を殺すことで癌状態を改善する効果と、さらには癌の成長および／または転移の阻害を生じる効果も指すものである。
【００８０】
本発明の別の態様では、タンパク質キナーゼ関連障害は、ＲＴＫ、ＣＴＫまたはＳＴＫ関連障害を含む群から選択することができる。好ましくは、タンパク質キナーゼ関連障害はＲＴＫ関連障害である。
【００８１】
本発明のさらに別の態様では、上記で言及したＰＫ関連障害は、ＥＧＦＲ関連障害、ＰＤＧＦＲ関連障害、ＩＧＦＲ関連障害およびｆｌｋ関連障害からなる群から選択することができる。
【００８２】
本発明のさらに別の態様では、上記で言及したＰＫ関連障害は、星状細胞腫、基底細胞癌もしくは扁平細胞癌、脳腫瘍、神経膠芽細胞腫、膀胱癌、乳癌、結直腸癌、軟骨肉腫、子宮頸癌、副腎癌、絨毛膜癌、食道癌、子宮内膜癌、赤血白血病、ユーイング肉腫、消化器癌、頭頚部癌、肝臓癌、神経膠腫、肝細胞癌、白血病、平滑筋腫、メラノーマ、非小細胞性肺癌、神経癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎細胞癌、横紋筋肉腫、小細胞性肺癌、胸線腫、甲状腺癌、睾丸癌および骨肉腫（これらに限定されるものではない）から選択される癌であることができる。より好ましくは前記ＰＫ関連障害は、脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、結直腸癌、小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌、腎細胞癌または子宮内膜癌から選択される癌である。
【００８３】
本発明の範囲には、上記の式Ｉの化合物および製薬上許容される担体からなる医薬組成物が含まれる。本発明はまた、処置を必要とする哺乳動物に治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階からなる前記哺乳動物での癌の治療または予防方法を包含するものである。本発明のさらに別の態様では、式Ｉの化合物を用いて治療可能な種類の癌には、星状細胞腫、基底細胞癌もしくは扁平細胞癌、脳腫瘍、神経膠芽細胞腫、膀胱癌、乳癌、結直腸癌、軟骨肉腫、子宮頸癌、副腎癌、絨毛膜癌、食道癌、子宮内膜癌、赤血白血病、ユーイング肉腫、消化器癌、頭頚部癌、肝臓癌、神経膠腫、肝細胞癌、白血病、平滑筋腫、メラノーマ、非小細胞性肺癌、神経癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎細胞癌、横紋筋肉腫、小細胞性肺癌、胸線腫、甲状腺癌、睾丸癌および骨肉腫などがあるが、これらに限定されるものではない。より好ましくは、治療される癌は、乳癌、前立腺癌、結直腸癌、小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌、腎細胞癌または子宮内膜癌から選択される。
【００８４】
本発明のさらに別の態様では、上記のＰＫ関連障害は、糖尿病、自己免疫障害、アルツハイマー病および他の認識障害、増殖亢進障害、加齢、癌、末端巨大症、クローン病、子宮内膜症、糖尿病性網膜症、再狭窄、線維症、乾癬、骨関節炎、関節リウマチ、炎症障害および血管新生から選択されるＩＧＦＲ関連障害であることができる。
【００８５】
処置を必要とする哺乳動物に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を含む網膜血管形成の治療または予防方法も、本発明に包含される。糖尿病性網膜症および加齢関連の黄斑変性などの眼疾患の治療または予防方法も、本発明の一部である。本発明の範囲には、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎および遅延型過敏反応などの炎症疾患の治療もしくは予防方法、ならびに骨肉腫、骨関節炎および佝僂病から選択される骨関連の病気の治療もしくは予防方法も含まれる。
【００８６】
本発明の化合物で治療可能であると考えられる他の障害には、アテローム性動脈硬化などの免疫障害および心血管障害などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８７】
本発明はまた、
１）エストロゲン受容体調節剤；
２）アンドロゲン受容体調節剤；
３）レチノイド受容体調節剤；
４）細胞毒剤；
５）抗増殖剤；
６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬；
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬；
９）逆転写酵素阻害薬；および
１０）血管新生阻害薬
からなる群から選択される第２の化合物との併用での本明細書で特許請求の化合物の使用をも想到するものである。
【００８８】
好ましい血管新生阻害薬は、チロシンキナーゼ阻害薬、表皮由来成長因子阻害薬、線維芽細胞由来成長因子阻害薬、血小板由来成長因子阻害薬、ＭＭＰ阻害薬、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリ硫酸、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチン（combretastatin）Ａ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチルカルボニル）−フマギロール（fumagillol）、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１およびＶＥＧＦに対する抗体からなる群から選択される。好ましいエストロゲン受容体調節剤は、タモキシフェンおよびラロキシフェン（raloxifene）である。
【００８９】
特許請求の範囲には、
１）エストロゲン受容体調節剤；
２）アンドロゲン受容体調節剤；
３）レチノイド受容体調節剤；
４）細胞毒剤；
５）抗増殖剤；
６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬；
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬；
９）逆転写酵素阻害薬；および
１０）血管新生阻害薬
からなる群から選択される化合物との併用で、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する癌の治療方法も含まれる。
【００９０】
さらに別の実施形態は、放射線療法との併用で、上記の組合せを用いる癌の治療方法である。
【００９１】
本発明のさらに別の実施形態は、パクリタキセルまたはトラスツズマブとの併用で治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する癌の治療方法である。触媒活性が本発明の化合物によって調整されるＰＫには、２種類があるタンパク質チロシンキナーゼ、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）および細胞チロシンキナーゼ（ＣＴＫ）、ならびにセリン−スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）などがある。ＲＴＫ介在信号伝達は、特異的増殖因子（リガンド）との細胞外相互作用によって開始され、それに続いて受容体二量化（またはＩＲ、ＩＧＦ−１ＲもしくはＩＲＲの場合には立体配座変化）、固有タンパク質チロシンキナーゼ活性の一時的刺激、自己リン酸化およびその後の他の基質タンパク質のリン酸化が起こる。それによって、細胞内信号伝達分子のための結合部位が形成され、適切な細胞応答（例：細胞分裂、細胞外微細環境に対する代謝効果など）を促進する多様な細胞質信号伝達分子との錯体形成が行われる（Schlessinger and Ullrich, 1992, Neuron 9: 303-391参照）。
【００９２】
増殖因子受容体上のチロシンリン酸化部位が、信号伝達分子のＳＨ２（ｓｒｃ相同）領域に対する高親和性結合部位として機能することが明らかになっている（Fantl et al., 1992, Cell 69: 413-423; Songyang et al., 1994, Mol., Cell. Biol. 14: 2777-2785; Songyang et al., 1993, Cell 72: 767-778; and Koch et al., 1991, Science 252: 668-678）。リン酸化チロシンと相互作用する別の信号伝達分子領域は、ＰＴＢ領域と称される（Blaikie et al., 1994, J. Biol. Chem. 269: 32031-32034; Gustafson et al., 1995, Mol. Cell Biol., 15: 2500-25008; Kavanaugh and Williams, 1994, Science 266: 1862-1865.）。ＲＴＫと会合する細胞内基質タンパク質がいくつか確認されている。それらは、（１）触媒領域を有する基質；および（２）そのような領域を持たないが、アダプターとして機能し、触媒活性分子と会合する基質という２種類の主要な群に分けることができる（Songyang et al., 1993, Cell 72: 767-778.）。受容体とそれの基質のＳＨ２領域との間の相互作用の特異性は、リン酸化チロシン残基を直接囲むアミノ酸残基によって決定される。ＳＨ２領域もしくはＰＴＢ領域と特定の受容体上のホスホチロシン残基周囲のアミノ酸配列との間の結合親和性における差は、それらの基質リン酸化プロファイルで認められる差と一致している（Songyang et al., 1993, Cell 72: 767-778.）。それらの所見は、各ＲＴＫの機能が、それの発現パターンおよびリガンドの利用性だけでなく、特定の受容体によって活性化される一連の下流信号伝達経路によっても決まることを示唆している。従ってリン酸化は、特異的増殖因子受容体によって要求される信号伝達経路の選択性ならびに分化因子受容体を決定する重要な調節段階を提供する。
【００９３】
主としてサイトゾルであるＳＴＫは、多くの場合でＰＴＫ事象に対する下流応答として、細胞の内部生化学に影響を与える。ＤＮＡ合成、次に有糸分裂を開始して細胞増殖に至る信号伝達プロセスにおいて、ＳＴＫ類が示唆されている。
【００９４】
従って、ＰＫ信号伝達によって応答の中でも特に、細胞の増殖、分化、成長、代謝、および細胞運動性が生じる。細胞増殖異常により、非常に多様な障害および疾患が生じる可能性があり、それには癌、肉腫、神経膠芽細胞腫および血管腫などの腫瘍形成；白血病、乾癬、アテローム性動脈硬化、関節炎および糖尿病性網膜症などの障害ならびに制御されない血管新生および／または血管形成に関係する他の障害の進行などがある。
【００９５】
本発明の化合物がＰＫを阻害する機序の詳細を理解することは、本発明を実施する上で必要ではない。しかしながら、特定の機序や理論に束縛されるものではないが、それら化合物がＰＫの触媒領域でアミノ酸類と相互作用するものと考えられている。 ＰＫ類は代表的には二葉構造を有し、そこでＡＴＰは、アミノ酸がＰＫ間で保存される領域におけるその二葉間の裂け目で結合するように思われる。ＰＫの阻害薬は、前記ＡＴＰがＰＫに結合する同じ一般的領域で、水素結合、ファン−デル−ワールズ力およびイオン的相互作用などの非共有結合的相互作用によって結合するものと考えられている。本明細書に開示の化合物は、そのようなタンパク質についてのin vitroアッセイとしての用途を有する可能性があり、さらにはそのようなタンパク質との相互作用を介したin vivo治療効果を示す可能性がある。
【００９６】
別の態様では、触媒活性が本発明の化合物との接触によって調整されるタンパク質キナーゼ（ＰＫ）は、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）、より詳細には受容体タンパク質チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。触媒活性が本発明の化合物またはそれの塩によって調整され得るＲＴＫ類には、ＥＧＦ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４、ＩＲ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲＲ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＨＧＦ、ＣＳＦＩＲ、Ｃ−Ｋｉｔ、Ｃ−ｆｍｓ、Ｆｌｋ−１Ｒ、Ｆｌｋ４、ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１、Ｆｌｔ−１、ＦＧＦＲ−１Ｒ、ＦＧＦＲ−２Ｒ、ＦＧＦＲ−３ＲおよびＦＧＦＲ−４Ｒがあるが、これらに限定されるものではない。最も好ましくは、ＲＴＫはＩＧＦ−１Ｒから選択される。
【００９７】
触媒活性が本発明の化合物またはそれの塩もしくはプロドラッグとの接触によって調整されるタンパク質チロシンキナーゼは、非受容体または細胞タンパク質チロシン キナーゼ（ＣＴＫ）であることもできる。そこで、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂ１、ＺＡＰ７０、Ｆｅｓ、Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋなど（これらに限定されるものではない）のＣＴＫ類の触媒活性を、本発明の化合物または塩との接触によって調節することができる。
【００９８】
本発明の化合物との接触によって調節される触媒活性を有し得るＰＫのさらに別の群は、ＣＤＫ２およびＲａｆなど（それらに限定されるものではない）のセリン−スレオニンタンパク質キナーゼ類である。
【００９９】
本発明はまた、ＲＴＫ類、ＣＴＫ類および／またはＳＴＫ類の酵素活性に影響することで、そのようなタンパク質によって伝達される信号を妨害することでＰＫ信号伝達を調節する化合物に関するものでもある。より詳細には本発明は、癌、カポジ肉腫のような肉腫、赤芽細胞種、神経膠芽細胞腫、髄膜腫、星状細胞腫、メラノーマおよび筋原細胞腫など（これらに限定されるものではない）の多種の固形腫瘍を治療させる治療手法として、ＲＴＫ、ＣＴＫおよび／またはＳＴＫ介在信号伝達経路を調整する化合物に関するものである。白血病などの非固形腫瘍癌の治療または予防も、本発明によって想到される。適応症には、脳腫瘍、膀胱癌、卵巣癌、胃癌、膵臓癌、結腸癌、血液癌、乳癌、前立腺癌、腎細胞癌、肺癌および骨の癌などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１００】
本明細書に記載の化合物が予防、治療および研究で有用となり得る不適切なＰＫ活性に関係する種類の障害のさらに別の例には、細胞増殖障害、線維症障害および代謝障害があるが、これらに限定されるものではない。
【０１０１】
前述のように、インシュリン様増殖因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）は、血小板由来増殖因子受容体、表皮増殖因子受容体およびインシュリン受容体などの膜貫通チロシンキナーゼ受容体類に属する。ＩＧＦ−１Ｒ受容体には、２種類の既知リガンドがある。それはＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２である。本明細書で使用される場合、「ＩＧＦ」という用語は、ＩＧＦ−１とＩＧＦ−２の両方を指す。
【０１０２】
インシュリン様増殖因子類のリガンド、受容体および結合タンパク質については、総説が出されている（Krywicki and Yee, Breast Cancer Research and Treatment, 22: 7-19, 1992.）。
【０１０３】
ＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒ誘発障害は、ＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒの不適切または過剰な活性を特徴とする。不適切なＩＧＦ活性とは、（１）正常ではＩＧＦもＩＧＦ−１Ｒも発現しない細胞でのＩＧＦまたはＩＧＦ−１Ｒ発現；（２）癌などの望ましくない細胞増殖を生じるＩＧＦまたはＩＧＦ−１Ｒ発現の亢進；（３）癌などの望ましくない細胞増殖を生じるＩＧＦまたはＩＧＦ−１Ｒ活性亢進；および／またはＩＧＦまたはＩＧＦ−１Ｒの過剰活性を指す。ＩＧＦまたはＩＧＦ−１Ｒの過剰活性とは、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２、ＩＧＦ−１Ｒをコードする遺伝子の増幅、あるいは細胞増殖障害に相関し得るＩＧＦ活性レベルの発生（すなわち、ＩＧＦレベルが上昇するに連れて、細胞増殖障害の１以上の症状の重度が高くなる）を指す。ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２の生物学的利用能も、６種類が知られている１組のＩＧＦ結合タンパク質（ＩＧＰ類）の有無によっても影響され得る。ＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒの過剰活性は、ＩＧＦ−２結合領域を有するが、細胞内キナーゼ領域を持たないＩＧＦ−２の低下によっても生じ得る。ＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒ誘発障害の例には、カレンらの報告（Cullen, et al., Cancer Investigation, 9 (4): 443-454, 1991；参照により、図面を含む全内容が本明細書に組み込まれる）で総覧されている各種のＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒ関連ヒト悪性腫瘍などがある。骨芽細胞機能の調節におけるＩＧＦ／ＩＧＦ−ＩＲの臨床的重要性および役割については、シュミットの報告（Schmid, Journal of Internal Medicine, 234: 535-542,1993）に総説がある。
【０１０４】
従ってＩＧＦ−１Ｒ活性には、（１）ＩＧＦ−１Ｒタンパク質のリン酸化；（２）ＩＧＦ−１Ｒタンパク質基質のリン酸化；（３）ＩＧＦアダプタータンパク質との相互作用；（４）ＩＧＦ−１Ｒタンパク質表面発現などがある。別のＩＧＦ−１Ｒタンパク質活性は、標準的な方法を用いて確認することができる。ＩＧＦ−１Ｒ活性は、（１）ＩＧＦ−１Ｒのリン酸化；（２）ＩＧＦ−１Ｒ基質のリン酸化；（３）ＩＧＦ−１Ｒアダプター分子の活性化；および（４）下流信号伝達分子の活性化、および／または（５）細胞分裂増加という活性のうちの１以上を測定することで定量することができる。これらの活性は、下記および当業界で公知の技術を用いて測定することができる。
【０１０５】
ＩＧＦ−１Ｒは、いくつかの細胞種でのin vitroおよびin vivoの両方での形質転換表現型の確立および維持において必須要件であることが示唆されている（R. Baserga, Cancer Research 55: 249-252,1995）。ハービマイシン（herbimycin）Ａが、ヒト乳癌細胞でのＩＧＦ−１Ｒタンパク質チロシンキナーゼおよび細胞増殖を阻害すると言われている（Sepp-Lorenzino, et al., 1994, J. Cell Biochem. Suppl. 18b: 246）。形質転換におけるＩＧＦ−１Ｒの役割を調べる実験では、アンチセンス戦略、支配的陰性変異株およびＩＧＦ−１Ｒに対する抗体を用いており、ＩＧＲ−１Ｒが治療介入において好ましい標的となり得ることが示唆されている。
【０１０６】
栄養補給およびＩＩ型糖尿病において示唆されている以外に、ＩＧＦ−１Ｒは数種類の癌にも関連している。例えばＩＧＦ−１は、ヒト乳癌細胞（Arteago et al., J. Clin. Invest., 1989, 84: 1418-1423）および小肺腫瘍細胞（Macauley et al., Cancer Res. , 1989, 50: 2511-2517）などの数種類の腫瘍における自己分泌成長刺激因子として示唆されている。さらにＩＧＦ−１は、神経系の正常な成長および分化に不可欠に関与するが、ヒト神経膠腫の自己分泌刺激因子であるようにも思われる（Sandberg-Nordqvist et al., Cancer Res., 1993,53 : 2475-2478）。
【０１０７】
結直腸癌におけるＧＦ−２の関与の可能性を示す例を、正常な結腸組織と比較した結腸腫瘍でのＩＧＦ−２ｍＲＮＡの上昇において認めることができる（Zhang et al., Science (1997) 276: 1268-1272.）。ＩＧＦ−２は、腫瘍の低酸素症誘発新血管形成においても何らかの役割を有する可能性がある（Minet et al., Int. J. Mol. Med. (2000) 5: 253-259）。ＩＧＦ−２は、インシュリン受容体イソ型−Ａの活性化を介して腫瘍形成においても何らかの役割を有する可能性がある。インシュリン受容体イソ型−ＡのＩＧＦ−２活性化によって、細胞における細胞生存信号伝達経路が活性化されるが、腫瘍細胞増殖および生存におけるそれの相対的寄与については現時点では不明である。インシュリン受容体イソ型−Ａのキナーゼ領域は、標準的なインシュリン受容体のものと同一である（Scalia et al., 2001, J. Cell Biochem. 82: 610-618）。
【０１０８】
培養での細胞型（線維芽細胞、表皮細胞、平滑筋細胞、Ｔ−リンパ球、骨髄細胞、軟骨細胞および骨芽細胞（骨髄の幹細胞））におけるＩＧＦ−１Ｒおよびそれのリガンドの重要性が、ＩＧＦ−１が細胞の成長および増殖を刺激する能力によって示されている（Goldring and Goldring, Eukaryotic Gene Expression, 1991, 1: 301-326）。最近の一連の発表で、バセルガらは、ＩＧＦ−１Ｒが形質転換の機序において中心的な役割を果たすことから、広範囲のヒト悪性腫瘍における治療介入の好ましい標的となり得ることを示唆している（Baserga, Cancer Res., 1995,55 : 249- 252; Baserga, Cell, 1994,79 : 927-930; Coppola et al., Mol. Cell. Biol., 1994, 14: 4588-4595; Baserga, Trends in Biotechnology, 1996,14 : 150-152; H. M. Khandwala et al., Endocrine Reviews, 21: 215-244,2000）。本発明の化合物を用いて治療可能な主要な癌には、乳癌、前立腺癌、結直腸癌、小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌、腎細胞癌または子宮内膜癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０９】
ＩＧＦ−１は、網膜新血管形成にも関連していた。増殖性糖尿病性網膜症が、ＩＧＦ−１が高レベルである一部の患者で認められている（L. E. Smith et al., Nature Medicine, 1999, 5: 1390-1395）。
【０１１０】
本発明の化合物は、老化防止薬としても有用となり得る。ＩＧＦ信号伝達と加齢との間には関連があることが認められている。カロリー制限哺乳動物が低レベルのインシュリンおよびＩＧＦ−１を有し、寿命が比較的長いことを示す実験がある。同様の所見が昆虫でも得られている（C. Kenyon, Cell, 2001,105: 165-168 ; E. Strauss, Science, 2001, 292: 41-43; K. D. Kimura et al., Science 1997, 277: 942-946; M. Tatar et al., Science, 2001, 292: 107-110）。
【０１１１】
特には乳癌などの多くの種類の癌において、ＳＴＫが示唆されている（Cance et al., Int. J. Cancer, 1993, 54: 571-77）。
【０１１２】
異常なＰＫ活性と疾患との間の関連は、癌に限定されるものではない。例えば、ＲＴＫは乾癬、糖尿病、子宮内膜症、血管新生、アテローム斑形成、アルツハイマー病、表皮過増殖、神経変性疾患、加齢性黄斑変性および血管腫などの疾患に関連している。例えばＥＧＦＲは、角膜および皮膚創傷治癒において示されている。インシュリン−ＲおよびＩＧＦ−１Ｒにおける欠陥が、ＩＩ型糖尿病において示されている。特定のＲＴＫとそれの治療適応症との間のより詳細な関連について、プローマンらの報告に記載されている（Plowman et al., DN&P, 1994, 7: 334-339）。
【０１１３】
前述のように、ＲＴＫ類だけでなく、ｓｒｃ、ａｂｌ、ｆｐｓ、ｙｅｓ、ｆｙｎ、ｌｙｎ、ｌｃｋ、Ｚａｐ７０、ｂｌｋ、ｈｃｋ、ｆｇｒおよびｙｒｋなど（これらに限定されるものではない）のＣＴＫ類（ボーレンらの報告（Bolen et al., FASEB J., 1993, 6: 3403-3409）が、増殖および代謝信号伝達経路に関与していることから、本発明が関係する多くのＰＴ介在障害に関与すると予想され、それが示されている。例えば、変異ｓｒｃ（ｖ−ｓｒｃ）は、ニワトリにおける腫瘍性タンパク質（ｐｐ６０ｖ−ｓｒｃ）であることが明らかになっている。さらに、それの細胞同族体である前癌遺伝子ｐｐ６０ｖ−ｓｒｃは多くの受容体の発癌信号を伝達する。腫瘍におけるＥＧＦＲまたはＨＥＲ２／ｎｅｕの過剰発現によって、 悪性腫瘍細胞の特徴であるが正常細胞にはないｐｐ６０ｖ−ｓｒｃの構成的活性化が生じる。他方、ｃ−ｓｒｃの発現が欠乏しているマウスは大理石骨病表現型を示し、破骨細胞機能でのｃ−ｓｒｃの重要な関与および関連障害での可能な関与を示す。
【０１１４】
同様にＺａｐ７０が、自己免疫障害に関連し得るＴ細胞信号伝達において示唆されている。
【０１１５】
ＳＴＫ類は、再狭窄、線維症、乾癬、骨関節炎および関節リウマチなどの炎症、自己免疫疾患、免疫応答および過増殖障害に関連している。
【０１１６】
ＰＫ類は、胎芽着床においても示唆されている。従って本発明の化合物は、そのような胎芽着床を防止する有効な方法を提供することができることで、産児制限薬として有用となる得る。
【０１１７】
最後に、ＲＴＫ類とＣＴＫ類のいずれも、現在のところ高度免疫障害に関与しているように思われる。
【０１１８】
本発明の上記および他の態様については、本明細書に記載の内容から明らかになろう。
【０１１９】
上記タンパク質キナーゼのうちの１以上の触媒活性を調整する化合物を確認する方法は、本発明の別の態様である。その方法では、所望のタンパク質キナーゼを発現する細胞と本発明の化合物（またはそれの塩もしくはプロドラッグ）とを接触させ、その化合物が細胞に与える効果について細胞のモニタリングを行う。その効果は、肉眼によって、あるいは機器、細胞表現型における変化または未変化で観察可能である。モニタリングしている細胞での変化または未変化には、例えば、その細胞でのタンパク質キナーゼの触媒活性における変化または未変化、あるいはタンパク質キナーゼと天然結合相手との相互作用における変化または未変化などがあり得るが、それらに限定されるものではない。
【０１２０】
組成物
上記化合物の医薬組成物が、本発明のさらに別の態様である。
【０１２１】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含むもの、ならびに直接または間接に、所定量での所定の成分の組み合わせによって得られるものを包含するものである。
【０１２２】
本発明はさらに、製薬上許容される担体または希釈剤と併用して、あるいは併用せずに、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを包含する、癌治療において有用な医薬組成物である。本発明の好適な組成物には、本発明の化合物および薬理的に許容される担体（例：ｐＨレベルが例えば７．４の生理食塩水）を含む水溶液などがある。その溶液は、局所ボラス注射によって患者の血流に導入することができる。
【０１２３】
有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水系もしくは油系の懸濁液、分散性粉体もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセルまたはシロップもしくはエリキシル剤などの経口用に適した剤型とすることができる。経口投与用組成物は、医薬組成物の製造に関して当業界で公知のいずれかの方法に従って製造することができ、そのような組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤から成る群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬的に見た目および風味が良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤製造に好適な無毒性の製薬上許容される賦形剤との混合で有効成分を含有する。これらの賦形剤には例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；および微結晶セルロース、クロスカルメロース（crosscarmellose）ナトリウム、コーンスターチもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンもしくはアカシアなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティングとすることができるか、あるいは公知の方法によってコーティングを施して、薬剤の不快な味を隠したり、消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたって持続的作用を提供するようにすることができる。例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性味被覆材料またはエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延材料を用いることができる。
【０１２４】
本発明の化合物は、 治療対象の状態に対して特に有用であることで選択される他の公知の治療薬と併用投与することもできる。例えば骨関連障害の場合、有用であると考えられる組合せには、アレンドロネートおよびリセドロネートなどの骨吸収抑制性ビスホスホネート類；αｖβ３拮抗薬などのインテグリン遮断薬（下記でさらに定義される）； ＰＲＥＭＰＲＯ（登録商標）、ＰＲＥＭＡＲＩＮ（登録商標）およびＥＮＤＯＭＥＴＲＩＯＮ（登録商標）などのホルモン代替療法で使用される結合型エストロゲン； ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ＣＰ−３３６１５６（ファイザー（Pfizer））およびラソフォキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）；カテプシンＫ阻害薬；およびＡＴＰプロトンポンプ阻害薬との組合せなどがある。
【０１２５】
本発明の化合物はまた、公知の抗癌剤と併用して有用である。そのような公知の抗癌剤には、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞傷害剤、抗増殖剤、プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬および他の血管新生阻害薬などがある。本発明の化合物は、放射線療法と併用して投与すると特に有用である。放射線療法との併用でのＶＥＧＦ阻害の相乗効果が当業界では報告されている（ＷＯ  ００／６１１８６参照）。
【０１２６】
「エストロゲン受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、受容体に対するエストロゲンの結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調節剤の例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４′−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２７】
「アンドロゲン受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、アンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調節剤の例としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド（nilutamide）、フルタミド（flutamide）、ビカルタミド（bicalutamide）、リアゾロール（liarozole）および酢酸アビラテロン（abiraterone）などがある。
【０１２８】
「レチノイド受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、レチノイドの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。そのようなレチノイド受容体調節剤の例には、ベキサロテン（bexarotene）、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４′−ヒドロキシフェニル）レチンアミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドなどがある。
【０１２９】
「細胞傷害剤」とは、主として細胞の機能を直接妨害するか細胞の有糸分裂を阻害もしくは妨害することで細胞死を引き起こす化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、微小管阻害薬およびトポイソメラーゼ阻害薬などがある。
【０１３０】
細胞傷害剤の例には、チラパジミン（tirapazimine）、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン（tasonermin）、ロニダミン、カルボプラチン、ドキソルビシン、アルトレタミン、プレドニマスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムシチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン（heptaplatin）、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド（trofosfamide）、ニムスチン、ジブロスピヂウム（dibrospidium）クロライド、プミテーパ（pumitepa）、ロバプラチン（lobaplatin）、サトラプラチン、プロフィロマイシン（profiromycin）、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド（dexifosfamide）、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド（glufosfamide）、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロライド、ジアリジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン（zorubicin）、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド（pinafide）、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３′−デアミノ−３′−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン（galarubicin）、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ  ００／５００３２参照）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３１】
微小管阻害薬の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３′，４′−ジデヒドロ−４′−デオキシ−８′−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン（auristatin）、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン（vinflunine）、クリプトフィシン（cryptophycin）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−バリル−１−バリル−Ｎ−メチル−１−バリル−１−プロリル−１−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７などがある。
【０１３２】
トポイソメラーゼ阻害薬のいくつかの例を挙げると、トポテカン、ヒカプタミン（hycaptamine）、イリノテカン、ルビテカン（rubitecan）、６−エトキシプロピオニル−３′，４′−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャルトロイシン（chartreusin）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３′，４′：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（lurtotecan）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２′−ジメチルアミノ−２′−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（asulacrine）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ（hexohydro）フロ（３′，４′：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン（isoguinoline）−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナがある。
【０１３３】
「抗増殖剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド類、ならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、フォステアビン（fosteabine）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド（paltitrexid）、エミテフール（emitefur）、チアゾフリン、デシタビン（decitabine）、ノラトレキセド（nolatrexed）、ペメトレキセド、ネルザラビン、２′−デオキシ−２′−メチリデンシスチジン、２′−フルオロメチレン−２′−デオキシシスチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ′−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−１−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン（troxacitabine）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン（alanosine）、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン（dexrazoxane）、メチオニナーゼ、２′−シアノ−２′−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどの代謝拮抗剤などがある。「抗増殖剤」には、トランスズマブなどの「血管新生阻害薬」のところで列記されるもの以外の増殖因子に対するモノクローナル抗体、ならびに組換えウィルス介在遺伝子転位を介して送達されるｐ５３などの癌抑制遺伝子などもある（例えば、米国特許第６０６９１３４号参照）。
【０１３４】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬を指す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対して阻害活性を有する化合物は、当業界で公知のアッセイを用いることで容易に確認することができる。例えば、米国特許第４２３１９３８号第６欄およびＷＯ８４／０２１３１の３０〜３３頁に記載もしくは引用されたアッセイを参照する。「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」および「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬」という用語は、本明細書で使用する場合には同じ意味を有する。
【０１３５】
使用可能なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の例としては、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４２３１９３８号、４２９４９２６号、４３１９０３９号参照）、シンバスタチン（simvastatin；ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４４４４７８４号、４８２０８５０号、４９１６２３９号参照）、プラバスタチン（pravastatin；ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４３４６２２７号、４５３７８５９号、４４１０６２９号、５０３０４４７号および５１８０５８９号参照）、フルバスタチン（fluvastatin；ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５３５４７７２号、４９１１１６５号、４９２９４３７号、５１８９１６４号、５１１８８５３号、５２９０９４６号、５３５６８９６号参照）、アトルバスタチン（atorvastatin；ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５２７３９９５号、４６８１８９３号、５４８９６９１号、５３４２９５２号参照）およびセリバスタチン（cerivastatin；リバスタチン（rivastatin）およびＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）とも称される；米国特許第５１７７０８０号参照）などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の方法で用いることができる上記および別のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の構造式は、ヤルパニの報告（M. Yalpani, ″Cholesterol Lowering Drugs″, Chemistry & Industry, pp.85-89（１９９６年２月５日））の８７頁ならびに米国特許第４７８２０８４号および４８８５３１４号に記載されている。本明細書で使用されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬という用語は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の全ての製薬上許容されるラクトンおよび開環酸型（すなわち、ラクトン環が開環して遊離酸を形成している）ならびに塩およびエステル型を含むものであり、それに関してそのような塩、エステル、開環酸およびラクトン型の使用は本発明の範囲に含まれる。ラクトン部分とそれの相当する開環酸型の図を構造式ＩおよびＩＩとして以下に示してある。
【０１３６】
【化１８】
2006504668.tif 000011
【０１３７】
開環酸型が存在し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬では、塩型およびエステル型は好ましくは開環酸から形成することができ、そのような型は全て、本明細書で使用される「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」という用語に含まれる。好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬は、ロバスタチンおよびシンバスタチンから選択され、最も好ましくはシンバスタチンである。本明細書において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬に関しての「製薬上許容される塩」という用語は、好適な有機もしくは無機塩基と前記遊離酸とを反応させることで製造される本発明で用いられる化合物の無毒性の塩を意味するものであり、特にはナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛およびテトラメチルアンモニウムなどのカチオンから形成されるもの、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１′−イル−メチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのアミンから形成される塩がある。塩の形のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬のさらに別の例としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロマイド、エデト酸カルシウム塩、カムシル酸塩、炭酸塩、クロライド、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロライド、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（teoclate）、トシル酸塩、トリエチオジド（triethiodide）および吉草酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３８】
上記のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流中に吸収されると、薬剤形を放出してその薬剤が改善された治療効力を与えることができるような形で開裂し得るプロドラッグとして働く場合がある。
【０１３９】
「プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬」とは、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル蛋白トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）およびゲラニルゲラニル蛋白トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、ＲａｂＧＧＰＴａｓｅとも称される）などの１種類またはいずれかの組合せのプレニル蛋白トランスフェラーゼ酵素を阻害する化合物を指す。プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害性化合物の例としては、（±）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル）−２−ピペラジノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（３−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジン−５′−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジン−５′−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−［３−（２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、１８，１９−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシクロ−ノナデシン−９−カルボニトリル、（±）−１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４��３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザ−シクロオクタデシン−９−カルボニトリル、１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−１８，２１−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２２Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリルおよび（±）−１９，２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ−トリアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリルなどがある。
【０１４０】
プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬の他の例は、ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５４２０２４５号、米国特許第５５２３４３０号、米国特許第５５３２３５９号、米国特許第５５１０５１０号、米国特許第５５８９４８５号、米国特許第５６０２０９８号、欧州特許公開０６１８２２１、欧州特許公開０６７５１１２、欧州特許公開０６０４１８１、欧州特許公開０６９６５９３、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５６６１１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５５７１７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６および米国特許第５５３２３５９号という刊行物および特許に記載されている。血管新生に関するプレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬の例についても文献に記載がある（European J. of Cancer, Vol. 35, No. 9, pp. 1394-1401 (1999)）。
【０１４１】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬の例には、アンプレナビル（amprenavir）、アバカビル（abacavir）、ＣＧＰ−７３５４７、ＣＧＰ−６１７５５、ＤＭＰ−４５０、インジナビル（indinavir）、ネルフィナビル（nelfinavir）、チプラナビル（tipranavir）、リトナビル（ritonavir）、サクイナビル（saquinavir）、ＡＢＴ−３７８、ＡＧ１７７６およびＢＭＳ−２３２６３２などがある。逆転写酵素阻害薬の例には、デラビリジン（delaviridine）、エファビレンツ（efavirenz）、ＧＳ−８４０、ＨＢＹ０９７、ラミブジン（lamivudine）、ネビラピン（nevirapine）、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣおよびｄｄＩなどがある。
【０１４２】
「血管新生阻害薬」とは、機序とは無関係に、新たな血管の形成を阻害する化合物を指す。血管新生阻害薬の例としては、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２０）の阻害薬などのチロシンキナーゼ阻害薬、表皮由来、線維芽細胞由来もしくは血小板由来の成長因子の阻害薬、ＭＭＰ（基質金属プロテアーゼ）阻害薬、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリ硫酸、アスピリンおよびイブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のようなシクロオキシゲナーゼ阻害薬、ならびにセレコキシブ（celecoxib）およびロフェコキシブ（rofecoxib）などの選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬（PNAS, Vol. 89, p.7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol. 108, p.573 (1990); Anat. Rec., Vol. 238, p.68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, p.83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 313, p.76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p.1O7 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p.105 (1997); Cancer Res., Vol. 57, p.1625 (1997); Cell, Vol. 93, p.705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p.715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p.9116 (1999))、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−（クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬（Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105: 141-145 (1985)）およびＶＥＧＦに対する抗体などがあるが、これらに限定されるものではない（Nature Biotechnology, Vol. 17, pp.963-968 (October 1999); Kim et al., Nature, 362, 841-844 (1993)；ＷＯ  ００／４４７７７およびＷＯ  ００／６１１８６参照）。
【０１４３】
前述のように、ＮＳＡＩＤとの併用は、強力なＣＯＸ−２阻害薬であるＮＳＡＩＤの使用に関するものである。本明細書に関してＮＳＡＩＤは、本明細書に開示の細胞アッセイまたはミクロソームアッセイによって測定して、１μＭ以下のＣＯＸ−２阻害ＩＣ５０を有する場合に強力である。
【０１４４】
本発明はさらに、選択的ＣＯＸ−２阻害薬であるＮＳＡＩＤとの併用をも包含するものである。本明細書に関して、ＣＯＸ−２の選択的阻害薬であるＮＳＡＩＤとは、下記で開示の細胞アッセイまたはミクロソームアッセイによって評価されるＣＯＸ−１についてのＩＣ５０に対するＣＯＸ−２についてのＩＣ５０の比によって測定されるＣＯＸ−１阻害に対するＣＯＸ−２阻害の特異性が少なくとも１００倍であるものと定義される。そのような化合物には、１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５４７４９９５号、１９９９年１月１９日発行の米国特許第５８６１４１９号、１９９９年１２月１４日発行の米国特許第６００１８４３号、２０００年２月１日発行の米国特許第６０２０３４３号、１９９５年４月２５日発行の米国特許第５４０９９４４号、１９９５年７月２５日発行の米国特許第５４３６２６５号、１９９６年７月１６日発行の米国特許第５５３６７５２号、１９９６年８月２７日発行の米国特許第５５５０１４２号、１９９７年２月１８日発行の米国特許第５６０４２６０号、１９９７年１２月１６日発行の米国特許第５６９８５８４号、１９９８年１月２０日発行の米国特許第５７１０１４０号、１９９４年７月２１日公開のＷＯ９４／１５９３２、１９９４年６月６日発行の米国特許第５３４４９９１号、１９９２年７月２８日発行の米国特許第５１３４１４２号、１９９５年１月１０日発行の米国特許第５３８０７３８号、１９９６年２月２０日発行の米国特許第５３９３７９０号、１９９５年１１月１４日発行の米国特許第５４６６８２３号、１９９７年５月２７日発行の米国特許第５６３３２７２号および１９９９年８月３日発行の米国特許第５９３２５９８号（これらはいずれも、引用によって本明細書に組み込まれるものとする）に開示されているものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４５】
本発明の治療方法で特に有用なＣＯＸ−２阻害薬は、
３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン：
【０１４６】
【化１９】
2006504668.tif 000012
および
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン：
【０１４７】
【化２０】
2006504668.tif 000013
【０１４８】
あるいはこれらの製薬上許容される塩である。
【０１４９】
上記のＣＯＸ−２阻害薬化合物を製造するための一般的および具体的合成手順は、１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５４７４９９５号、１９９９年１月１９日発行の米国特許第５８６１４１９号および１９９９年１２月１４日発行の米国特許第６００１８４３号（これらはいずれも、引用によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１５０】
ＣＯＸ−２の特異的阻害薬であると記載されていることから、本発明で有用な化合物には、下記のものまたはこれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５１】
【化２１】
2006504668.tif 000014
2006504668.tif 000015
【０１５２】
ＣＯＸ−２の特異的阻害薬であると記載されていることから本発明で有用な化合物ならびにその化合物の合成方法は、１９９４年７月２１日公開のＷＯ９４／１５９３２、１９９４年６月６日発行の米国特許第５３４４９９１号、１９９２年７月２８日発行の米国特許第５１３４１４２号、１９９５年１月１０日発行の米国特許第５３８０７３８号、１９９５年２月２０日発行の米国特許第５３９３７９０号、１９９５年１１月１４日発行の米国特許第５４６６８２３号、１９９７年５月２７日発行の米国特許第５６３３２７２号および１９９９年８月３日発行の米国特許第５９３２５９８号という特許、係属出願および刊行物（これらは、引用によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１５３】
ＣＯＸ−２の特異的阻害薬であることから本発明で有用な化合物ならびにその化合物の合成方法は、１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５４７４９９５号、１９９９年１月１９日発行の米国特許第５８６１４１９号、１９９９年１２月１４日発行の米国特許第６００１８４３号、２０００年２月１日発行の米国特許第６０２０３４３号、１９９５年４月２５日発行の米国特許第５４０９９４４号、１９９５年７月２５日発行の米国特許第５４３６２６５号、１９９６年７月１６日発行の米国特許第５５３６７５２号、１９９６年８月２７日発行の米国特許第５５５０１４２号、１９９７年２月１８日発行の米国特許第５６０４２６０号、１９９７年１２月１６日発行の米国特許第５６９８５８４号および１９９８年１月２０日発行の米国特許第５７１０１４０号という特許、係属出願および刊行物（これらは、引用によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１５４】
血管新生阻害薬の他の例には、エンドスタチオン（endostation）、ウクライン（ukrain）、ランピナーゼ（ranpinase）、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カーバメート、アセチルジナナリン（acetyldinanaline）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化リン酸マノペンタオース（manopentaose)、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレン・ジスルホネート）および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５５】
上記で使用される「インテグリン遮断薬」とは、生理的リガンドのαｖβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗、阻害または妨害する化合物；生理的リガンドのαｖβ５インテグリンへの結合を拮抗、阻害または妨害する化合物；生理的リガンドのαｖβ３およびαｖβ５インテグリンの両方への結合を拮抗、阻害または妨害する化合物；ならびに毛細管内皮細胞上で発現される特定のインテグリンの活性を拮抗、阻害または妨害する化合物を指す。その用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンの拮抗薬をも指す。その用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのいずかの組合せの拮抗薬をも指す。
【０１５６】
チロシンキナーゼ阻害薬の具体例をいくつか挙げると、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３′，２′，１′−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４′−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミンおよびＥＭＤ１２１９７４などがある。
【０１５７】
本発明の化合物はさらに、単独であるいはチロフィバン（tirofiban）などの血小板フィブリノーゲン受容体（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）拮抗薬と併用して、癌細胞の転移を阻害するのに有用である。腫瘍細胞は、かなりの部分がトロンビン発生を介して血小板を活性化することができる。この活性化は、ＶＥＧＦの放出に関連する。ＶＥＧＦの放出は、血管内皮への接着箇所での血液浸出を増加させることで、転移を促進する（Amirkhosravi, Platelets 10, 285-292, 1999）。従って本発明の化合物は、単独であるいはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬との併用で、転移を阻害する効果を有する可能性がある。他のフィブリノーゲン受容体拮抗薬の例には、アブシキマブ（abciximab）、エプチフィバチド（eptifibatide）、シブラフィバン（sibrafiban）、ラミフィバン（lamifiban）、ロトラフィバン（lotrafiban）、クロモフィバン（cromofiban）およびＣＴ５０３５２などがある。
【０１５８】
製剤
本発明の化合物は、標準的な薬剤の慣習に従って、哺乳動物、好ましくはヒトに、単独で、あるいは好ましくは薬剤として許容される担体、薬剤組成物中、適宜にミョウバンなどの公知の補助剤とともに賦形剤または希釈剤と組み合わせて投与することができる。本発明の化合物は、静脈内、筋肉内、腹膜内、皮下、直腸および／または局所的投与経路を含めて、経口的または非経口的に投与することができる。
【０１５９】
固定用量として製剤する場合、そのような組合せ薬は、下記の用量範囲内の本発明の化合物および承認された用量範囲内での他の製薬上活性な薬剤を用いる。組合せ製剤が不適切である場合には別法として、本発明の化合物を、公知の製薬上許容される薬剤と順次使用することができる。
【０１６０】
経口投与用製剤は、有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混和した硬ゼラチンカプセルとして、あるいは有効成分を、ポリエチレングリコールなどの水溶性担体または例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの油系媒体と混和した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【０１６１】
特に化学療法での本発明による化合物の経口使用においては、選択された化合物を例えば錠剤もしくはカプセルの形で、あるいは水溶液もしくは水系懸濁液として投与することができる。経口用の錠剤の場合、一般に使用される担体には乳糖およびコーンスターチなどがあり、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を加えるのが一般的である。カプセルの形で経口投与する場合、有用な希釈剤には乳糖および乾燥コーンスターチなどがある。経口投与用に水系懸濁液が必要な場合、有効成分を乳化剤および懸濁剤と組み合わせる。所望に応じて、ある種の甘味剤および／または香味剤を加えることができる。筋肉投与、腹腔内投与、皮下投与および静脈投与する場合、有効成分の無菌溶液を調製するのが普通であり、溶液のｐＨを好適に調節および緩衝しなければならない。静脈投与の場合、溶質の総濃度を管理して、製剤を等張性としなければならない。
【０１６２】
水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和した形で活性材料を含む。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤がある。分散剤または湿展剤には、レシチンなどの天然ホスファチド、あるいは例えばポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、または例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物があり得る。水系懸濁液には、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルもしくはｎ−プロピルエステルなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、ショ糖、サッカリンもしくはアスパルテームなどの１以上の甘味剤を含有させることもできる。
【０１６３】
油系懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁させることで製剤することができる。油系懸濁液には、蜜ロウ、硬パラフィンもしくはセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のような甘味剤および香味剤を加えて、風味の良い経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはα−トコフェロールなどの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。
【０１６４】
水を加えることで水系懸濁液を調製する上で好適な分散性粉体および粒剤では、有効成分を、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合する。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、前述したものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などの別の賦形剤を存在させることもできる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。
【０１６５】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形とすることもできる。油相としては、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油、またはそれらの混合物であることができる。好適な乳化剤には、大豆レシチンなどの天然ホスファチド類、ならびにソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと前記部分エステルとの縮合生成物があり得る。乳濁液にはさらに、甘味剤、香味剤、保存剤および酸化防止剤を含有させることもできる。
【０１６６】
シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤、香味剤および着色剤ならびに酸化防止剤を含有させることもできる。
【０１６７】
医薬組成物は、無菌の注射用水溶液の形とすることができる。使用可能な許容される担体および溶媒には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。
【０１６８】
無菌注射用製剤は、有功成分を油相に溶かした無菌注射用水中油ミクロ乳濁液であることもできる。例えば、最初に有効成分を大豆油とレシチンの混合物の溶かすことができる、次に、その油系溶液を水とグリセリンの混合液に入れ、処理してミクロ乳濁液を形成する。
【０１６９】
注射用液剤またはミクロ乳濁液は、局所ボラス注射によって患者の血流に導入することができる。別法として、本発明の化合物の一定の循環濃度を維持するような形で、液剤またはミクロ乳濁液を投与することが有利な場合がある。そのような一定濃度を維持するには、連続静脈投与装置を用いることができる。そのような装置の例には、デルテック（Deltec）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標名）５４００型静脈ポンプがある。
【０１７０】
医薬組成物は、筋肉投与または皮下投与用の無菌注射用水系もしくは油系懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、上記の好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の方法に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のように、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用液剤または懸濁液とすることもできる。さらに、従来から溶媒または懸濁媒体として、無菌の固定油が使用されている。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリドなどのいかなる種類の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の製剤に使用することができる。
【０１７１】
式Ｉの化合物は、薬剤の直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。そのような組成物は、常温では固体であるが直腸体温では液体となることで、直腸で融解して薬剤を放出する好適な無刺激性賦形剤と該薬剤とを混和することで製剤することができる。そのような材料には、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、各種分子量のポリエチレングリコール類の混合物ならびにポリエチレングリコールの脂肪酸エステル類などがある。
【０１７２】
局所用には、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁液などを用いる（この投与法に関して、局所投与には含嗽液およびうがい剤が含まれる）。
【０１７３】
本発明の化合物は、好適な経鼻媒体および投与装置の局所使用を介して経皮的に、あるいは当業者には公知の経皮皮膚貼付剤の形態のものを用いて経皮経路で投与することができる。経皮投与系の形態で投与するには当然のことながら、製剤の投与は、投与法を通じて間歇的ではなく連続的なものとなる。本発明の化合物は、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、各種分子量のポリエチレングリコール類の混合物ならびにポリエチレングリコールの脂肪酸エステル類などの基剤を用いる坐剤として投与することもできる。
【０１７４】
さらに本発明の化合物は、１９９０年１２月１１日出願の米国特許第４９７６６９７号（参照によって、本明細書に組み込まれる）に記載のものなどのゲル押出機構（ＧＥＭ）装置を用いて、投与を必要とする哺乳動物に対して投与することができる。
【０１７５】
本発明による化合物をヒト被験者に投与する場合、１日用量は通常、個々の患者の年齢、体重および応答ならびに患者の症状の重度に応じて用量を変動させながら、処方医が決定する。
【０１７６】
ある使用例では、好適な量の化合物を、癌治療を受けている哺乳動物に投与する。投与は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約６０ｍｇ／ｍｇ／日、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｍｇ／日の量で行う。
【０１７７】
本発明の化合物は、文献で公知であるか実験手順に例示されている他の標準的な手法以外に、以下の図式に示した反応を用いることで製造することができる。従ってこれらの図式は、挙げてある化合物や例示を目的として用いられている特定の置換基によって限定を受けるものではない。図式に示してある置換基の番号割り付けは、必ずしも特許請求の範囲で用いているものと対応しているとは限らない。図式１〜１５において、Ｒは−（ＣＲ１ａ２）ｓ−Ｙを表し、Ｒ′は−（ＣＲ１ｂ２）ｔ−Ｚを表す。
【０１７８】
【化２２】
2006504668.tif 000016
【０１７９】
【化２３】
2006504668.tif 000017
【０１８０】
【化２４】
2006504668.tif 000018
【０１８１】
【化２５】
2006504668.tif 000019
【０１８２】
【化２６】
2006504668.tif 000020
【０１８３】
【化２７】
2006504668.tif 000021
【０１８４】
【化２８】
2006504668.tif 000022
【０１８５】
【化２９】
2006504668.tif 000023
【０１８６】
【化３０】
2006504668.tif 000024
【０１８７】
【化３１】
2006504668.tif 000025
【０１８８】
【化３２】
2006504668.tif 000026
【０１８９】
【化３３】
2006504668.tif 000027
【０１９０】
【化３４】
2006504668.tif 000028
【０１９１】
【化３５】
2006504668.tif 000029
【０１９２】
【化３６】
2006504668.tif 000030
【０１９３】
実施例
下記で提供の実施例は、本発明についての理解をさらに深める上で役立てることを目的としたものである。使用される特定の材料、化学種および条件は、本発明をさらに説明するためのものであり、本発明の妥当な範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【０１９４】
５−クロロ−３−［（メチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０１９５】
【化３７】
2006504668.tif 000031
【０１９６】
段階Ａ：５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
鉱油中６０％分散品のＮａＨ（１．０７ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し、得られた粉末をＤＭＦ４０ｍＬに懸濁させた。撹拌混合物を冷却して０℃とした後、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（５．００ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。溶液を昇温させて室温とし、その間にガスが放出された。１５分後、混合物を再度冷却して０℃とし、ベンゼンスルホニルクロライド（３．１４ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を滴下した。昇温させて室温とした後、反応液を１．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物に投入した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた固体を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液５０ｍＬ中で３０分間撹拌し、次に濾過して、標題生成物を白色粉末として得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
段階Ｂ：５−クロロ−２−（エトキシカルボニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸
５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（５．５６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に０℃で、無水酢酸（７．２３ｍＬ、７６．６ｍｍｏｌ）を加え、次に濃硫酸を滴下した。溶液を昇温させて室温とし、３時間撹拌し、との間で分配しＥｔＯＡｃ  ０．５リットルと３Ｎ  ＨＣｌ溶液０．５リットルとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を減圧下にベンゼンから再度濃縮して、標題生成物を黄色固体として得た。生成物のプロトンＮＭＲは、式Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮＯ７Ｓ２・０．５ＣＨ３ＣＯ２Ｈの標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、４６６．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１９８】
段階Ｃ：５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
５−クロロ−２−（エトキシカルボニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸（９．５２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に０℃で、オキサリルクロライド（５．６１ｍＬ、６４．３ｍｍｏｌ）を加えた。ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）を加え、反応液を昇温させて室温とした。２４時間後、追加のオキサリルクロライド（３．０ｍＬ）を加え、反応液をさらに１６時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、黄色泡状物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４２６．２［Ｍ−Ｃｌ］＋。
【０１９９】
段階Ｄ：５−クロロ−３−［（メチルアミノ）スルホニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（１０１ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１５７ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）と次にメチルアミン塩酸塩（４４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃ  １００ｍＬと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１００ｍＬとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標題生成物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：４５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
段階Ｅ：５−クロロ−３−［（メチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
封管に５−クロロ−３−［（メチルアミノ）スルホニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（約０．２２ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール５ｍＬを入れた。溶液を氷浴で冷却し、アンモニアガスを溶液に５分間吹き込んだ。管を密閉し、１００℃で３日間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、８０％ＤＭＦ／水溶液０．５ｍＬに取り、濾過し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製して標題生成物を得た。Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：２８８．０２０４。実測値：２８８．０２０５。
【実施例２】
【０２０１】
３−（アミノスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２０２】
【化３８】
2006504668.tif 000032
【０２０３】
５−クロロ−３−［（メチルアミノ）スルホニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（実施例１段階Ｃから）を用い、実施例１段階Ｅに記載の手順に従って標題化合物を得た。Ｃ９Ｈ１２ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ（Ｍ＋ＮＨ４＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：２９１．０３１３。実測値：２９１．０３００。
【実施例３】
【０２０４】
５−ブロモ−３−（｛メチル［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドールカルボキサミド
【０２０５】
【化３９】
2006504668.tif 000033
【０２０６】
段階Ａ：５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
段階Ａで５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、実施例１段階Ａ〜Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：５０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
段階Ｂ：５−ブロモ−３−（｛メチル［５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］アミノスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、メチルアミン塩酸塩に代えて５−［（メチルアミノ）メチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ラズワッティらの報告（T. Ladduwahetty et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 2907-2914）の方法を用いて製造）を用いて、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＮ６Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：４２８．９９７５。実測値：４２８．９９７４。
【実施例４】
【０２０８】
３−（｛［２−（アミノスルホニル）エチル］アミノ｝スルホニル）−５−ヨード−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２０９】
【化４０】
2006504668.tif 000034
【０２１０】
段階Ａ：３，５−ジヨード−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
インドール−２−カルボン酸エチル（５．００ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、ヨウ素（６．７１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（２．８２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）および濃硫酸（２．９４ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）を、純粋エタノール５０ｍＬ中で混合し、１．５時間加熱還流した。容器を冷却して室温とし、酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の二相混合物に投入した。有機層を除去し、水層をさらに酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標題生成物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：４４１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
段階Ｂ：５−ヨード−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
３，５−ジヨード−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（１２．１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を純粋エタノール２５０ｍＬに懸濁させ、それに濃塩化水素水溶液（２２．０ｍＬ、２６４ｍｍｏｌ）を加えた。亜鉛末（１７．３ｇ、２６４ｍｍｏｌ）を３０分間かけて少量ずつ加えた。４５分間撹拌した後、追加の亜鉛を２回（５．２および４．４ｇ、１４６ｍｍｏｌ）、ゆっくり加えた。３０分間撹拌した後、混合物を水に投入し、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回、飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘキサンおよび酢酸エチルから３回結晶化させて、標題化合物を得た。母液をフラッシュクロマトグラフィー（０％から８％酢酸エチル／ヘキサン）によってカラム精製して、追加量の標題化合物を得た。Ｃ１１Ｈ１０ＩＮＯ２（Ｍ＋Ｎａ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３７７．９６４８。実測値：３７７．９６４９。
【０２１２】
段階Ｃ：５−ヨード−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
段階Ａで５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ヨード−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、実施例１段階Ａ〜Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：５１８．０７［Ｍ−Ｃｌ］＋。
【０２１３】
段階Ｄ：５−ヨード−３−［２−（アミノスルホニル）エチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ヨード−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、メチルアミン塩酸塩に代えて２−アミノエタンスルホンアミド塩酸塩を用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５】
【０２１４】
３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２１５】
【化４１】
2006504668.tif 000035
【０２１６】
段階Ａ：３−（クロロスルホニル）−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
段階Ａで５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、実施例１段階Ａ〜Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：４０８．０［Ｍ−Ｃｌ］＋。
【０２１７】
段階Ｂ：３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて３−（クロロスルホニル）−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、メチルアミン塩酸塩に代えてジメチルアミンの２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液を用い、反応混合物からトリエチルアミンを除外して、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：２９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６】
【０２１８】
５−クロロ−３−｛［（２−フェネチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２１９】
【化４２】
2006504668.tif 000036
【０２２０】
段階Ｄでメチルアミン塩酸塩に代えてフェネチルアミンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３７８．０６７４。実測値：３７８．０６７８。
【実施例７】
【０２２１】
５−クロロ−３［（ベンジルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２２２】
【化４３】
2006504668.tif 000037
【０２２３】
段階Ｄでメチルアミン塩酸塩に代えてベンジルアミンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３６３．０５１７。実測値：３６３．０５０４。
【実施例８】
【０２２４】
５−クロロ−３−［（シクロヘキシルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２２５】
【化４４】
2006504668.tif 000038
【０２２６】
段階Ｄでメチルアミン塩酸塩に代えてシクロヘキシルアミンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１５Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３５６．０８３０。実測値：３５６．０８３５。
【実施例９】
【０２２７】
５−クロロ−３−［（１−ナフチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２２８】
【化４５】
2006504668.tif 000039
【０２２９】
段階Ｄでメチルアミン塩酸塩に代えて１−ナフチルアミンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：４００．０５１７。実測値：４００．０５２３。
【実施例１０】
【０２３０】
５−クロロ−３−｛［（３−フェニルプロピル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２３１】
【化４６】
2006504668.tif 000040
段階Ｄでメチルアミン塩酸塩に代えて３−フェニルプロピルアミンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３９２．０８３０。実測値：３９２．０８３７。
【実施例１１】
【０２３２】
５−クロロ−３−［（エチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２３３】
【化４７】
2006504668.tif 000041
【０２３４】
段階Ｄでメチルアミン塩酸塩に代えてエチルアミン塩酸塩を用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：３０２．０３６１のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値。実測値：３０２．０３５０。
【実施例１２】
【０２３５】
５−クロロ−３−（プロピルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２３６】
【化４８】
2006504668.tif 000042
【０２３７】
段階Ｄでメチルアミン塩酸塩に代えてプロピルアミンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３１６．０５１２。実測値：３１６．０４９９。
【実施例１３】
【０２３８】
５−クロロ−３−［（ブチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２３９】
【化４９】
2006504668.tif 000043
【０２４０】
段階Ｄでメチルアミン塩酸塩に代えてブチルアミンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３３０．０６７４。実測値：３３０．０６７０。
【実施例１４】
【０２４１】
５−クロロ−３−［（ペンチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２４２】
【化５０】
2006504668.tif 000044
【０２４３】
段階Ｄでメチルアミン塩酸塩に代えてペンチルアミンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１４Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３４４．０８３０。実測値：３４４．０８２５。
【実施例１５】
【０２４４】
５−クロロ−３−｛［エチル（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２４５】
【化５１】
2006504668.tif 000045
【０２４６】
段階Ｄでメチルアミン塩酸塩に代えてエチル（メチル）アミンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。
【０２４７】
Ｈ１−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．０７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３１６．０５１７。実測値：３１６．０５１８。
【実施例１６】
【０２４８】
５−クロロ−３−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２４９】
【化５２】
2006504668.tif 000046
【０２５０】
段階Ｄでメチルアミン塩酸塩に代えてジエチルアミンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３３０．０６７４。実測値：３３０．０６７２。
【実施例１７】
【０２５１】
５−クロロ−３−［（イソ−プロピルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２５２】
【化５３】
2006504668.tif 000047
【０２５３】
段階Ｄでメチルアミン塩酸塩に代えてイソ−プロピルアミンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１６．０５８１７。実測値：３１６．０５１９。
【実施例１８】
【０２５４】
５−クロロ−３−［（シクロブチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２５５】
【化５４】
2006504668.tif 000048
【０２５６】
段階Ｄでメチルアミン塩酸塩に代えてシクロブチルアミンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３２８．０５１７。実測値：３２８．０５１６。
【実施例１９】
【０２５７】
５−クロロ−３−［（シクロペンチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２５８】
【化５５】
2006504668.tif 000049
【０２５９】
段階Ｄでメチルアミン塩酸塩に代えてシクロペンチルアミンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３４２．０６７４。実測値：３４２．０６７５。
【実施例２０】
【０２６０】
５−クロロ−３−｛［（４−クロロフェニル）アミノ｝スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２６１】
【化５６】
2006504668.tif 000050
【０２６２】
段階Ａ：５−クロロ−３−｛［（４−クロロフェニル）アミノ｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に０℃で、トリエチルアミン（０．１２０ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）と次に４−クロロアニリン（６６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。それを１５分間撹拌し、昇温させて室温とし、終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、有機相を減圧下に濃縮した。残留物を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に取り、沈殿から傾斜法で取って、減圧下に濃縮した。それをＥｔＯＡｃに取り、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。分取ＴＬＣによる精製て、標題生成物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：５５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
段階Ｂ：５−クロロ−３−｛［（４−クロロフェニル）アミノ｝スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５−クロロ−３−［（メチルアミノ）スルホニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて段階Ａからの生成物を用い、実施例１段階Ｅに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１５Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３８３．９９７１。実測値：３８３．９９６１。
【実施例２１】
【０２６４】
５−クロロ−３−｛［（３−クロロフェニル）アミノ｝スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２６５】
【化５７】
2006504668.tif 000051
【０２６６】
段階Ａ：５−クロロ−３−｛［（３−クロロフェニル）アミノ｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）、次に３−クロロアニリン（０．０２５ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で終夜撹拌した。反応液を、封管中６５℃で５時間、次に５０℃で終夜加熱した。それをＥｔＯＡｃに投入し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。その溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。ＥＳＩ＋ＭＳ：５５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
段階Ｂ：５−クロロ−３−｛［（３−クロロフェニル）アミノ｝スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５−クロロ−３−［（メチルアミノ）スルホニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて段階Ａからの生成物を用い、実施例１段階Ｅに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２２】
【０２６８】
５−クロロ−３−｛［（２−クロロフェニル）アミノ｝スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２６９】
【化５８】
2006504668.tif 000052
【０２７０】
段階Ａ：５−クロロ−３−｛［（２−クロロフェニル）アミノ｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
３−クロロアニリンに代えて２−クロロアニリンを用い、実施例２１段階Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：５５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
段階Ｂ：５−クロロ−３−｛［（３−クロロフェニル）アミノ｝スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５−クロロ−３−［（メチルアミノ）スルホニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて段階Ａからの生成物を用い、実施例１段階Ｅに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｈ１ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６０（ｂｒｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｂｒｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｂｒｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６、（ｂｒｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｂｒｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１５Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３８３．９９７１。実測値：３８３．９９６２。
【実施例２３】
【０２７２】
５−クロロ−３−｛［（４−クロロフェニル）メチルアミノ｝スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２７３】
【化５９】
2006504668.tif 000053
【０２７４】
段階Ａ：５−クロロ−３−｛［（４−クロロフェニル）メチルアミノ｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
封管中、５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（０．０２９ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２ｍＬ中で混合し、６５℃で４時間加熱し、室温で終夜撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃに投入し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して標題生成物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：５６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
段階Ｂ：５−クロロ−３−｛［（３−クロロフェニル）アミノ｝スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５−クロロ−３−［（メチルアミノ）スルホニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて段階Ａからの生成物を用い、実施例１段階Ｅに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２４】
【０２７６】
５−クロロ−３−（３−クロロフェニル）メチルアミノ｝スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２７７】
【化６０】
2006504668.tif 000054
【０２７８】
段階Ａ：５−クロロ−３−｛［（３−クロロフェニル）メチルアミノ｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンに代えて３−クロロ−Ｎ−メチルアニリンを用い、実施例２３段階Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：５６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
段階Ｂ：５−クロロ−３−｛［（３−クロロフェニル）アミノ｝スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５−クロロ−３−｛［（４−クロロフェニル）メチルアミノ｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて段階Ａからの生成物を用い、実施例２３段階Ｂに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２５】
【０２８０】
５−クロロ−３−｛［（２−クロロフェニル）メチルアミノ｝スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２８１】
【化６１】
2006504668.tif 000055
【０２８２】
段階Ａ：５−クロロ−３−｛［（２−クロロフェニル）メチルアミノ｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンに代えて２−クロロ−Ｎ−メチルアニリンを用い、実施例２３段階Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：５６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
段階Ｂ：５−クロロ−３−｛［（３−クロロフェニル）アミノ｝スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５−クロロ−３−｛［（４−クロロフェニル）メチルアミノ｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて段階Ａからの生成物を用い、実施例２３段階Ｂに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２６】
【０２８４】
５−クロロ−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２８５】
【化６２】
2006504668.tif 000056
【０２８６】
段階Ａ：５−クロロ−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
実施例１段階Ｃからの生成物（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃに投入し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
段階Ｂ：５−クロロ−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５−クロロ−３−｛［（４−クロロフェニル）メチルアミノ｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２カルボン酸エチルに代えて段階Ａからの生成物を用い、実施例２３段階Ｂに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３５２．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【実施例２７】
【０２８８】
（±）−５−クロロ−３−［（ピロリジン−３−イルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２８９】
【化６３】
2006504668.tif 000057
【０２９０】
段階Ｄでメチルアミン塩酸塩に代えて（±）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３４３．０６２６。実測値：３４３．０６２２。
【実施例２８】
【０２９１】
５−クロロ−３−［（ピペリジン−４−イルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２９２】
【化６４】
2006504668.tif 000058
【０２９３】
段階Ｄでメチルアミン塩酸塩に代えて４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３５７．０７８３。実測値：３５７．０７８０。
【実施例２９】
【０２９４】
５−クロロ−３−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２９５】
【化６５】
2006504668.tif 000059
【０２９６】
段階Ｄでメチルアミン塩酸塩に代えて１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：４０４．０５７９。実測値：４０４．０５７７。
【実施例３０】
【０２９７】
５−クロロ−３−［（ベンズアミドアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２９８】
【化６６】
2006504668.tif 000060
【０２９９】
段階Ａ：５−クロロ−３−（アミノスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
実施例１段階Ｃからの生成物（９６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に０℃で、アンモニアガスを３分間吹き込んだ。反応物を密閉し、３０分間撹拌し、昇温させて室温とし、さらに２０分間撹拌した。それをＥｔＯＡｃに投入し、水およびブラインで洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
段階Ｂ：５−クロロ−３−［（ベンズアミドアミノ）スルホニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
ＣＨ２Ｃｌ２３ｍＬ中、上記段階Ａからの生成物（７７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を安息香酸（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と混合し、室温で終夜撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：５４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
段階Ｃ：５−クロロ−３−［（ベンズアミドアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５−クロロ−３−｛［（４−クロロフェニル）メチルアミノ｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて段階Ｂからの生成物を用い、実施例２３段階Ｂに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３１】
【０３０２】
５−クロロ−３−［（５−アミノテトラゾール）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０３０３】
【化６７】
2006504668.tif 000061
【０３０４】
段階Ａ：５−クロロ−３−［（５−アミノテトラゾール）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
実施例１段階Ｃからの生成物（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、５−アミノテトラゾール（２１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、追加のアミノテトラゾール７ｍｇおよびトリエチルアミン２０μＬを加え、反応液を終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃに投入し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
段階Ｂ：５−クロロ−３−［（５−アミノテトラゾール）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５−クロロ−３−｛［（４−クロロフェニル）メチルアミノ｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて段階Ａからの生成物を用い、実施例２３段階Ｂに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３２】
【０３０６】
５−クロロ−３−［（ピリジン−４−イルアミノ）スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０３０７】
【化６８】
2006504668.tif 000062
【０３０８】
段階Ｄでメチルアミン塩酸塩に代えて４−アミノピリジンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３５１．０３１３。実測値：３５１．０３１５。
【実施例３３】
【０３０９】
５−クロロ−３−［（ピリジン−２−イルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０３１０】
【化６９】
2006504668.tif 000063
【０３１１】
段階Ｄでメチルアミン塩酸塩に代えて２−アミノピリジンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３４】
【０３１２】
５−クロロ−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］スルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０３１３】
【化７０】
2006504668.tif 000064
【０３１４】
段階Ｄでメチルアミン塩酸塩に代えて２−（メトキシ）エチルアミンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３３２．０４６６。実測値：３３２．０４５８。
【実施例３５】
【０３１５】
５−クロロ−３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０３１６】
【化７１】
2006504668.tif 000065
【０３１７】
段階Ｄでメチルアミン塩酸塩に代えてジメチルアミン塩酸塩を用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３０２．０３６１。実測値：３０２．０３３５。
【実施例３６】
【０３１８】
３−（｛［２−（アミノスルホニル）エチル］アミノ｝スルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０３１９】
【化７２】
2006504668.tif 000066
【０３２０】
段階Ｄでメチルアミン塩酸塩に代えて２−アミノエタンスルホンアミド塩酸塩を用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３８１．００８９。実測値：３８１．０１１６。
【実施例３７】
【０３２１】
５−クロロ−３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０３２２】
【化７３】
2006504668.tif 000067
【０３２３】
段階Ｄでメチルアミン塩酸塩に代えて２−ヒドロキシエチルアミンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３１８．０３１０。実測値：３１８．０３２０。
【実施例３８】
【０３２４】
５−クロロ−３−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０３２５】
【化７４】
2006504668.tif 000068
【０３２６】
段階Ｄでメチルアミン塩酸塩に代えて２−モルホリン−４−イルエチルアミンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３９】
【０３２７】
５−クロロ−３−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０３２８】
【化７５】
2006504668.tif 000069
【０３２９】
段階Ｄでメチルアミン塩酸塩に代えてＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ４ＳＮａ（Ｍ＋Ｎａ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３６８．０４４２。実測値：３６８．０４４０。
【実施例４０】
【０３３０】
５−ブロモ−３−［（｛［２−（２−アセトアミド）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０３３１】
【化７６】
2006504668.tif 000070
【０３３２】
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２カルボン酸エチルを用い、メチルアミン塩酸塩に代えてＮ−（２−アミノエチル）グリシン酸メチル・２塩酸塩を用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＮ５Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：４１８．０１７９。実測値：４１８．０１８２。
【実施例４１】
【０３３３】
Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝−Ｎ−メチル−β−アラニンアミド
【０３３４】
【化７７】
2006504668.tif 000071
【０３３５】
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、メチルアミン塩酸塩に代えてＮ−メチル−β−アラニン酸メチル塩酸塩を用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４２】
【０３３６】
５−ブロモ−３−［（メチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０３３７】
【化７８】
2006504668.tif 000072
【０３３８】
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、メチルアミン塩酸塩に代えてＮ−メチル−β−アラニン酸メチル塩酸塩を用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４３】
【０３３９】
Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝Ｎ−メチル−β−アラニン酸エチル
【０３４０】
【化７９】
2006504668.tif 000073
【０３４１】
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、メチルアミン塩酸塩に代えてＮ−メチル−β−アラニン酸メチル塩酸塩を用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４４】
【０３４２】
５−ブロモ−３−｛［シクロプロピル（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０３４３】
【化８０】
2006504668.tif 000074
【０３４４】
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、メチルアミン塩酸塩に代えてＮ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミンオキシレートを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４５】
【０３４５】
（±）−５−ブロモ−３−｛［メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０３４６】
【化８１】
2006504668.tif 000075
【０３４７】
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、メチルアミン塩酸塩に代えて（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−テトラヒドロフラン−３−イルアミンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。Ｈ１  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．３５（ｍ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、１．８６〜１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．５５〜１．４８（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ＋ＭＳ：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４６】
【０３４８】
５−ブロモ−３−（｛メチル［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０３４９】
【化８２】
2006504668.tif 000076
【０３５０】
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、メチルアミン塩酸塩に代えてＮ−メチル−Ｎ−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］アミンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４７】
【０３５１】
５−ブロモ−３−｛［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０３５２】
【化８３】
2006504668.tif 000077
【０３５３】
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、メチルアミン塩酸塩に代えてＮ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミン塩酸塩を用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４８】
【０３５４】
（±）−５−ブロモ−３−｛［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０３５５】
【化８４】
2006504668.tif 000078
【０３５６】
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、メチルアミン塩酸塩に代えて（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）アミンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４９】
【０３５７】
３−（｛［４−（アミノスルホニル）ベンジル］アミノ｝スルホニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０３５８】
【化８５】
2006504668.tif 000079
【０３５９】
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、メチルアミン塩酸塩に代えて４−（アミノメチル）ベンゼン−スルホンアミド塩酸塩を用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って、標題化合物を得た。Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＮ４Ｏ５Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：４８６．９７４０。実測値：４８６．９７４９。
【実施例５０】
【０３６０】
５−クロロ−３−｛［イソ−プロピル（２−メトキシエチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０３６１】
【化８６】
2006504668.tif 000080
【０３６２】
段階Ｄでメチルアミン塩酸塩に代えてＮ−（イソ−プロピル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１５Ｈ２１ＣｌＮ３Ｏ４ＳＮａ（Ｍ＋Ｎａ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３９６．０７５５。実測値：３９６．０７５５。
【実施例５１】
【０３６３】
３−｛［（２−ブロモエチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０３６４】
【化８７】
2006504668.tif 000081
【０３６５】
段階Ａ：５−メトキシ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて３−（クロロスルホニル）−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、メチルアミン塩酸塩およびトリエチルアミンに代えてモルホリンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ３Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３４０．０９６２。実測値：３４０．０９６０。
【０３６６】
段階Ｂ：３−｛［（２−ブロモエチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５−メトキシ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（４１６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）懸濁液に−７８℃で、三臭化ホウ素溶液（１Ｍ塩化メチレン溶液、６．１３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、混合物を昇温させて室温とし、さらに６０時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物に投入した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（３％から１０％ＭｅＯＨ／塩化メチレン）による精製によって、５−ヒドロキシ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドとともに標題生成物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＮ３Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：４０６．００６７。実測値：４０６．００８１。
【実施例５２】
【０３６７】
３−｛［（２−ブロモエチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０３６８】
【化８８】
2006504668.tif 000082
【０３６９】
実施例５１段階Ｂに記載の３−｛［（２−ブロモエチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの２：１塩化メチレン／ＭｅＯＨ溶液に、過剰のトリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン溶液）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物を減圧下に濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣによる精製によって、標題生成物を得た。Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：４２０．０２２４。実測値：４２０．０２２１。
【実施例５３】
【０３７０】
５−クロロ−３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０３７１】
【化８９】
2006504668.tif 000083
【０３７２】
段階Ｄでメチルアミン塩酸塩に代えてＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩を用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５４】
【０３７３】
（±）−５−クロロ−３−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０３７４】
【化９０】
2006504668.tif 000084
【０３７５】
段階Ｄでメチルアミン塩酸塩およびトリエチルアミンに代えて（±）−３−（メチルアミノ）プロパン−１，２−ジオールを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３６２．０５７２。実測値：３６２．０５８７。
【実施例５５】
【０３７６】
５−クロロ−３−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０３７７】
【化９１】
2006504668.tif 000085
【０３７８】
段階Ｄでメチルアミン塩酸塩に代えてＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５６】
【０３７９】
Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝−Ｎ−メチルグリシン
【０３８０】
【化９２】
2006504668.tif 000086
【０３８１】
段階Ｄでメチルアミン塩酸塩に代えてサルコシン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩を用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従った。段階Ｅの生成物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、５０％ＴＦＡ／塩化メチレンで１６時間処理して標題化合物を得た。Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３４６．０２５９。実測値：３４６．０２５９。
【実施例５７】
【０３８２】
Ｎ−｛［２−（アミノカルボニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝−Ｎ−メチルグリシンアミド
【０３８３】
【化９３】
2006504668.tif 000087
【０３８４】
実施例５６からのＮ−｛［２−（アミノカルボニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝−Ｎ−メチルグリシン（１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）懸濁液に室温で、オキサリルクロライド（０．３ｍＬ）と、次にＤＭＦ（約０．０２０ｍＬ）を加えた。２０分後、均一混合物を減圧下に濃縮して黄色固体を得た。それをアセトン１ｍＬに取り、１０％ＮＨ４ＯＨ／アセトン溶液（２ｍＬ）を加えたところ、白色沈殿が生成した。２分後、溶媒を傾斜法で除去し、得られた固体を乾燥するまで真空下に維持した。分取逆相ＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物を白色固体として得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５８】
【０３８５】
５−ブロモ−３−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０３８６】
【化９４】
2006504668.tif 000088
【０３８７】
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、メチルアミン塩酸塩に代えて４−（メチルスルホニル）ベンジルアミン塩酸塩を用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＮ３Ｏ５Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：４８５．９７８８。実測値：４８５．９７８４。
【実施例５９】
【０３８８】
３−［（｛２−［４−（アミノスルホニル）フェニル］エチル｝アミノ）スルホニル］−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０３８９】
【化９５】
2006504668.tif 000089
【０３９０】
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、メチルアミン塩酸塩に代えて４−（アミノエチル）ベンゼン−スルホンアミド塩酸塩を用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＮ４Ｏ５Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：５００．９８９７。実測値：５００．９９２７。
【実施例６０】
【０３９１】
３−｛［（５−アミノ−５−オキソペンチル）アミノ］スルホニル｝−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０３９２】
【化９６】
2006504668.tif 000090
【０３９３】
段階Ａ：５−ブロモ−３−｛［（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソペンチル）アミノ］スルホニル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて３−（クロロスルホニル）−５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、メチルアミン塩酸塩に代えて５−アミノペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル・シュウ酸塩を用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１００％塩化メチレン）後に標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：５８７［Ｍ−ＣＨ２＝ＣＭｅ２］＋。
【０３９４】
段階Ｂ：５−ブロモ−３−｛［（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソペンチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
５−ブロモ−３−｛［（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソペンチル）アミノ］スルホニル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（６３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の３：１ＴＨＦ／水（２ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（ペレット２個）を加えた。室温で６時間撹拌した後、追加のＮａＯＨを加えた。１６時間後、反応液を３Ｎ  ＨＣｌと塩化メチレンとの間で分配した。水相を塩化メチレンで３回抽出し、合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題生成物を白色泡状物として得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：４１９［Ｍ−ＣＨ２＝ＣＭｅ２］＋。
【０３９５】
段階Ｃ：３−｛［（５−アミノ−５−オキソペンチル）アミノ］スルホニル｝−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５−ブロモ−３−｛［（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソペンチル）アミノ］−スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に室温で、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧下に濃縮した。得られた生成物を塩化メチレン３ｍＬに取り、オキサリルクロライド（０．２ｍＬ）と、次にＤＭＦ（約０．０２０ｍＬ）を加えた。１０分後、混合物を減圧下に濃縮した。それをアセトン３ｍＬに取り、１０％ＮＨ４ＯＨ／アセトン（５ｍＬ）溶液を加えたところ、白色沈殿が生成した。２分後、反応液を減圧下に濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物を白色粉末として得た。Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：４１７．０２２７。実測値：４１７．０２３３。
【実施例６１】
【０３９６】
３−（｛［２−（アミノスルホニル）エチル］アミノ｝スルホニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０３９７】
【化９７】
2006504668.tif 000091
【０３９８】
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、メチルアミン塩酸塩に代えて２−アミノエタンスルホンアミド塩酸塩を用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮ４Ｏ５Ｓ２Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：４４６．９４０３。実測値：４４６．９４０４。
【実施例６２】
【０３９９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝アミノ）−エチルカーバメート
【０４００】
【化９８】
2006504668.tif 000092
【０４０１】
段階Ａ：５−ブロモ−３−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−スルホニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
実施例３段階Ａからの生成物（４００ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ−エチレンジアミン（０．１３７ｍＬ、０．８６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２日間撹拌し、ＥｔＯＡｃに投入し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：５３０［ＭＨ−ＢＯＣ］＋。
【０４０２】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝アミノ）エチルカーバメート
５−クロロ−３−｛［（４−クロロフェニル）メチルアミノ｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて段階Ａからの生成物を用い、実施例２３段階Ｂに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３６１［ＭＨ−Ｂｏｃ］＋。
【実施例６３】
【０４０３】
３−｛［（２−アミノエチル）アミノ］スルホニル｝−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０４０４】
【化９９】
2006504668.tif 000093
【０４０５】
実施例６２段階Ｂからの生成物（１１３ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液に０℃で、ＨＣｌガスを３分間吹き込んだ。反応液を密閉し、撹拌を４５分間続けた。溶媒を減圧下に除去して標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６４】
【０４０６】
５−ブロモ−３−［（｛エチルスルホニルアミノ｝エチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０４０７】
【化１００】
2006504668.tif 000094
【０４０８】
実施例６３からの生成物（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびエタンスルホニルクロライド（０．００４ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を封管中で合わせ、６５℃で終夜加熱した。溶媒をＮ２気流下に除去し、ＤＭＦで置換した。追加のエタンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミン３当量ずつを加えた後、反応液を６５℃で８時間加熱し、室温で６０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％Ｎａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣによる精製によって標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６５】
【０４０９】
５−ヨード−３−｛［（２−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０４１０】
【化１０１】
2006504668.tif 000095
【０４１１】
段階Ａ：３−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−５−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
実施例４段階Ｃからの生成物（２３５ｍｇ）をＢｏｃ−エチレンジアミン（７４μＬ）およびトリエチルアミン（１７８μＬ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液と合わせ、室温で１時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを移動相として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：６７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
段階Ｂ：３−｛［（２−アミノエチル）アミノ］スルホニル｝−５−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル塩酸塩
上記段階Ａからの生成物（９４ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）溶液に０℃で、ＨＣｌガスを２分間吹き込んだ。反応液を密閉し、撹拌を３０分間続けた。溶媒を減圧下に除去して標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：５７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
段階Ｃ：５−ヨード−３−｛［（２−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
上記段階Ｂからの生成物（２５ｍｇ）を４−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（７４μＬ）およびトリエチルアミン（２３μＬ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液と合わせ、室温で１時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：６７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
段階Ｄ：５−ヨード−３−｛［（２−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
段階Ｃからの生成物をイソプロパノールに溶かし、冷却して０℃とした。アンモニアを溶液に２分間吹き込んだ。反応液を密閉し、圧力容器中１００℃で６時間加熱した。減圧下に濃縮した後、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１８Ｈ２０ＩＮ４Ｏ６Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：５７８．９８６３。実測値：５７８．９８６５。
【実施例６６】
【０４１５】
５−ブロモ−３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０４１６】
【化１０２】
2006504668.tif 000096
【０４１７】
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、メチルアミン塩酸塩に代えてＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩を用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３６２．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６７】
【０４１８】
５−フルオロ−３−｛［（２−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０４１９】
【化１０３】
2006504668.tif 000097
【０４２０】
段階Ａ：３−（クロロスルホニル）−５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
段階Ａで５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、実施例１段階Ａ〜Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル（メチル）カーバメート
塩化メチレン５ｍＬ中、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチル（メチル）カーバメート（１２７ｍｇ）、４−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（１５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１０１μＬ）を合わせ、室温で１時間１５分撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：２４４［ＭＨ−Ｂｏｃ］＋。
【０４２２】
段階Ｃ：４−メトキシ−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
上記段階Ｂからの生成物（２７７ｍｇ）の（１０ｍＬ）ＥｔＯＡｃ溶液に０℃で、ＨＣｌガスを２分間吹き込んだ。反応液を密閉し、撹拌を３０分間続けた。溶媒を減圧下に除去して標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
段階Ｄ：５−フルオロ−３−｛［（２−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
上記段階Ａからの生成物（１当量）を、塩化メチレン中で上記段階Ｃからの生成物（１当量）およびトリエチルアミン（３当量）と合わせ、室温で１．５時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：６４０［ＭＨ−ＣＨ３］＋。
【０４２４】
段階Ｅ：５−フルオロ−３−｛［（２−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
上記段階Ｄからの生成物をイソプロパノールに溶かし、冷却して０℃とした。アンモニアを２分間溶液に吹き込んだ。反応液を密閉し、圧力容器中１００℃で３時間加熱した。減圧下に濃縮した後、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物を得た。Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ４Ｏ６Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：４８５．０９６０。実測値：４８５．０９５５。
【実施例６８】
【０４２５】
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０４２６】
【化１０４】
2006504668.tif 000098
【０４２７】
段階Ａ：５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
下記で記載の実施例８９段階Ａからの生成物（１当量）を、塩化メチレン中で４−ニトロフェニルスルホニルクロライド（１当量）およびトリエチルアミン（３当量）とともに室温で４５分間撹拌した。溶媒を窒素気流下に除去して標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：７１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
段階Ｂ：５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
段階Ａからの生成物をイソプロパノールに溶かし、冷却して０℃とした。アンモニアを溶液に２分間吹き込んだ。反応液を密閉し、圧力容器中１００℃で３．５時間加熱した。減圧下に濃縮した後、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物を得た。Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＮ５Ｏ７Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：５４５．９７４７。実測値：５４５．９７２５。
【実施例６９】
【０４２９】
５−ブロモ−３−（｛［２−（｛［４−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０４３０】
【化１０５】
2006504668.tif 000099
【０４３１】
実施例６３からの生成物（５０ｍｇ）を、塩化メチレン（２ｍＬ）中で４−メトキシフェニルイソシアネート（２１ｍｇ）およびトリエチルアミン（５８μＬ）と合わせ、室温で３時間撹拌した。追加のイソシアネート１８μＬを加え、反応液をさらに３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、分取逆相ＨＰＬＣと次にＥｔ２Ｏ／ヘキサンでの磨砕によって精製して標題生成物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７０】
【０４３２】
５−ブロモ−３−［（｛３−［（４−クロロフェニル）チオ］プロピル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０４３３】
【化１０６】
2006504668.tif 000100
【０４３４】
段階Ａ：メタンスルホン酸３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシプロピルカーバメート（４３１ｍｇ）の塩化メチレン溶液を０℃で撹拌しながら、それにトリエチルアミン（６８６μＬ）を加え、次にメタンスルホニルクロライド（２０９μＬ）を加えた。反応液を１５分間撹拌し、昇温させて室温とし、さらに１時間撹拌した。追加のトリエチルアミン（６８６μＬ）およびメタンスルホニルクロライド（２０９μＬ）を加えた。１時間後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−クロロフェニル）チオ］プロピルカーバメート
４−クロロチオフェノールフェノール（９１ｍｇ）の（６ｍＬ）ＤＭＦ溶液を、Ｎ２したに冷却して０℃とした。水素化ナトリウム（６０％、３０ｍｇ）を加え、反応液を３０分間撹拌した。上記段階Ａからの生成物のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を加え、終夜撹拌しながら反応液を昇温させて室温とした。それをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：２０２［ＭＨ−Ｂｏｃ］＋。
【０４３６】
段階Ｃ：３−［（４−クロロフェニル）チオ］プロパン−１−アミン塩酸塩
上記段階Ｂからの生成物（５０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に０℃で、ＨＣｌガスを２分間吹き込んだ。反応液を密閉し、撹拌を３０分間続けた。溶媒を減圧下に除去して標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
段階Ｄ：５−ブロモ−３−［（｛３−［（４−クロロフェニル）チオ］プロピル｝アミノ）スルホニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
段階Ｃからの生成物（１６ｍｇ）を合わせ、実施例３段階Ａからの生成物（３５ｍｇ）およびトリエチルアミン（２９μＬ）とともに塩化メチレン（３ｍＬ）中室温で１．５時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：６７２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３８】
段階Ｅ：５−ブロモ−３−［（｛３−［（４−クロロフェニル）チオ］プロピル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
段階Ｄからの生成物をイソプロパノール５ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。アンモニアを溶液に２分間吹き込んだ。反応液を密閉し、圧力容器中１００℃で終夜加熱した。減圧下に濃縮した後、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＣｌＮ３Ｏ３Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：５０１．９６５６。実測値：５０１．９６６４。
【実施例７１】
【０４３９】
５−ブロモ−３−［（｛３−［（４−クロロフェニル）チオ］プロピル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０４４０】
【化１０７】
2006504668.tif 000101
【０４４１】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−クロロフェニル）スルフィニル］プロピルカーバメート
実施例７０段階Ｂからの生成物（７０ｍｇ）を、塩化メチレン２ｍＬ中で３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）（４０ｍｇ）とともに０℃で１時間撹拌した。追加のＭＣＰＢＡ  ５ｍｇを加え、反応液をさらに３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：２１８［ＭＨ−Ｂｏｃ］＋。
【０４４２】
段階Ｂ：５−ブロモ−３−［（｛３−［（４−クロロフェニル）チオ］プロピル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
実施例７０段階Ｃ〜Ｅの手順に従って、標題化合物を製造した。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＣｌＮ３Ｏ４Ｓ２［Ｍ］＋のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：５１７．９６０５。実測値：５１７．９５７６。
【実施例７２】
【０４４３】
５−ブロモ−３−［（｛３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］プロピル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０４４４】
【化１０８】
2006504668.tif 000102
【０４４５】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］プロピルカーバメート
実施例７０段階Ｂからの生成物（７０ｍｇ）を、塩化メチレン２ｍＬ中でＭＣＰＢＡ（８８ｍｇ）とともに０℃で１時間撹拌した。追加のＭＣＰＢＡ２０ｍｇを加え、反応液をさらに３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：２３４［ＭＨ−Ｂｏｃ］＋。
【０４４６】
段階Ｂ：５−ブロモ−３−［（｛３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］プロピル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
実施例７０段階Ｃ〜Ｅの手順に従って、標題化合物を製造した。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＣｌＮ３Ｏ５Ｓ２［Ｍ］＋のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：５３３．９５５５。実測値：５３３．９５４９。
【実施例７３】
【０４４７】
５−ブロモ−３−［（｛プロピルスルホニルアミノ｝エチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩酸塩
【０４４８】
【化１０９】
2006504668.tif 000103
【０４４９】
エタンスルホニルクロライドに代えてプロパンスルホニルクロライドを用いた以外は実施例６４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＥＳＩ＋ＭＳ：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７４】
【０４５０】
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０４５１】
【化１１０】
2006504668.tif 000104
【０４５２】
エタンスルホニルクロライドに代えて４−メトキシベンゼンスルホニルクロライドを用いた以外は実施例６４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｂｒｓ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ＋ＭＳ：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７５】
【０４５３】
５−ブロモ−３−［（｛２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２カルボキサミド
【０４５４】
【化１１１】
2006504668.tif 000105
【０４５５】
エタンスルホニルクロライドに代えてベンゼンスルホニルクロライドを用いた以外は実施例６４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＥＳＩ＋ＭＳ：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７６】
【０４５６】
５−ブロモ−３−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０４５７】
【化１１２】
2006504668.tif 000106
【０４５８】
エタンスルホニルクロライドに代えてメタンスルホニルクロライドを用いた以外は実施例６４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＥＳＩ＋ＭＳ：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７７】
【０４５９】
３−［（｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０４６０】
【化１１３】
2006504668.tif 000107
【０４６１】
エタンスルホニルクロライドに代えてベンジルスルホニルクロライドを用いた以外は実施例６４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＥＳＩ＋ＭＳ：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７８】
【０４６２】
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（３−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０４６３】
【化１１４】
2006504668.tif 000108
【０４６４】
エタンスルホニルクロライドに代えて３−メトキシベンゼンスルホニルクロライドを用いた以外は実施例６４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７９】
【０４６５】
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（２，５−ジメトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０４６６】
【化１１５】
2006504668.tif 000109
【０４６７】
エタンスルホニルクロライドに代えて２，５−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライドを用いた以外は実施例６４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８０】
【０４６８】
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０４６９】
【化１１６】
2006504668.tif 000110
【０４７０】
エタンスルホニルクロライドに代えて５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロライドを用いた以外は実施例６４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：６１０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８１】
【０４７１】
５−ブロモ−３−（｛［２−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０４７２】
【化１１７】
2006504668.tif 000111
【０４７３】
エタンスルホニルクロライドに代えて２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロライドを用いた以外は実施例６４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８２】
【０４７４】
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０４７５】
【化１１８】
2006504668.tif 000112
【０４７６】
エタンスルホニルクロライドに代えて２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニルクロライドを用いた以外は実施例６４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１９Ｈ２２ＢｒＮ４Ｏ６Ｓ２［Ｍ］＋のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：５４５．０１５９。実測値：５４５．０１７４。
【実施例８３】
【０４７７】
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（４−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０４７８】
【化１１９】
2006504668.tif 000113
【０４７９】
エタンスルホニルクロライドに代えて４−シアノベンゼンスルホニルクロライドを用いた以外は実施例６４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１８Ｈ１７ＢｒＮ５Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：５２５．９８４９。実測値：５２５．９８３９。
【実施例８４】
【０４８０】
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０４８１】
【化１２０】
2006504668.tif 000114
【０４８２】
エタンスルホニルクロライドに代えて４−クロロベンゼンスルホニルクロライドを用いた以外は実施例６４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＢｒＮ５Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：５３４．９５０７。実測値：５３４．９５１３。
【実施例８５】
【０４８３】
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０４８４】
【化１２１】
2006504668.tif 000115
【０４８５】
エタンスルホニルクロライドに代えて３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライドを用いた以外は実施例６４に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１９Ｈ２２ＢｒＮ４Ｏ７Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：５６１．０１３１。実測値：５６１．０１０８。
【実施例８６】
【０４８６】
５−ブロモ−３−［（｛３−［（フェニルスルホニル）アミノ］プロピル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０４８７】
【化１２２】
2006504668.tif 000116
【０４８８】
段階Ａ：５−ブロモ−３−［（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝アミノ）スルホニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（実施例３、段階Ａ）２００ｍｇの塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１６５μＬ）と、次にｔｅｒｔ−ブチル３−アミノプロピルカーバメート（７６ｍｇ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。粗生成物をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）を移動相として用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：６４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８９】
段階Ｂ：３−｛［（３−アミノプロピル）アミノ］スルホニル｝−５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル塩酸塩
上記段階Ａからの生成物（６０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に０℃で、ＨＣｌガスを２分間吹き込んだ。反応液を密閉し、３０分間撹拌を続けた。溶媒を減圧下に除去して標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９０】
段階Ｃ：５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−３−［（｛３−［（フェニルスルホニル）アミノ］プロピル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
上記段階Ｂからの取得物（２０ｍｇ）を塩化メチレン１ｍＬに溶かした。トリエチルアミン（１９μＬ）と、次にベンゼンスルホニルクロライド（５μＬ）を加え、反応液を室温で４５分間撹拌した。溶媒を窒素気流下に除去した。ＥＳＩ＋ＭＳ：６８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
段階Ｄ：５−ブロモ−３−［（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝アミノ）スルホニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
段階Ｄからの生成物をイソプロパノール５ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。アンモニアを溶液に２分間吹き込んだ。反応液を密閉し、圧力容器中１００℃で７時間加熱した。窒素気流下に濃縮後、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物を得た。Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＮ４Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：５１５．００５３。実測値：５１５．００４３。
【実施例８７】
【０４９２】
５−ブロモ−３−｛［（３−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０４９３】
【化１２３】
2006504668.tif 000117
【０４９４】
前記ベンゼンスルホニルクロライドに代えて４−メトキシベンゼンスルホニルクロライドを用い、実施例８６段階ＣおよびＤに記載の手順に従って標題化合物を製造した。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１９Ｈ２２ＢｒＮ４Ｏ６Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：５４５．０１５９。実測値：５４５．０１３８。
【実施例８８】
【０４９５】
３−［（｛３−［（ベンジルスルホニル）アミノ］プロピル｝アミノ）スルホニル］−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０４９６】
【化１２４】
2006504668.tif 000118
【０４９７】
前記ベンゼンスルホニルクロライドに代えてベンジルスルホニルクロライドを用い、実施例８６段階ＣおよびＤに記載の手順に従って標題化合物を製造した。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１９Ｈ２２ＢｒＮ４Ｏ５Ｓ２［Ｍ］＋のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：５２９．０２１０。実測値：５２９．０１８５。
【実施例８９】
【０４９８】
３−［（｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０４９９】
【化１２５】
2006504668.tif 000119
【０５００】
段階Ａ：３−｛［（２−アミノエチル）アミノ］スルホニル｝−５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル塩酸塩
実施例６２段階Ａからの生成物の溶液をＥｔＯＡｃに溶かし、冷却して０℃とした。ＨＣｌガスを３分間吹き込んだ。反応液を１時間撹拌し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
【０５０１】
段階Ｂ：５−ブロモ−３−（｛［２−（｛［４−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
上記段階Ａからの取得物（２５ｍｇ）の溶液をＴＨＦ  １ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。トリエチルアミン（２５μＬ）を加え、次にトリホスゲン４ｍｇを加えた。反応液を０℃で５分間、次に室温で５分間撹拌し、再度冷却して０℃とし、さらに５分間撹拌した。４−メトキシアニリンのＴＨＦ（１ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応液を４０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して標題生成物を得た。
【０５０２】
段階Ｃ：３−［（｛２−［（アミノカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
上記段階Ｂからの生成物（２６ｍｇ）をイソプロパノールに溶かし、冷却して０℃とした。アンモニアを溶液に２分間吹き込んだ。反応液を密閉し、圧力容器中８０℃で１時間加熱した。減圧下に濃縮した後、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：４０４．２４４５。実測値：４０４．００２６。
【実施例９０】
【０５０３】
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０５０４】
【化１２６】
2006504668.tif 000120
【０５０５】
段階Ａ：５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
実施例８９段階Ａからの生成物の溶液を、４−ブロモベンゼンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンと合わせ、室温で３５分間撹拌した。溶媒を窒素気流下に除去して標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：７５０［Ｍ＋Ｈ］＋。  段階Ｂ：５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０５０６】
段階Ａからの取得物に代え、加熱時間を２時間に延長した以外は、実施例８９段階Ｃからの手順に従った。粗生成物を熱アセトニトリルから再結晶して、標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：５８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９１】
【０５０７】
５−ブロモ−３−［（｛２−［（チエン−３−イルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０５０８】
【化１２７】
2006504668.tif 000121
【０５０９】
段階Ａ：５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−３−［（｛２−［チエン−３−イルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−１−インドール−２−カルボン酸エチル
４−ブロモベンゼンスルホニルクロライドに代えて３−チオフェンスルホニルクロライドを用いた以外は、実施例９０段階Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：６７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１０】
段階Ｂ：５−ブロモ−３−［（｛２−［（チエン−３−イルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
段階Ａからの取得物に代え、加熱時間を３時間に延長した以外は、実施例８９段階Ｃの手順に従った。粗生成物を熱アセトニトリルから再結晶して、標題化合物を得た。Ｃ１５Ｈ１６ＢｒＮ４Ｏ５Ｓ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：５０６．９３８８。実測値：５０６．９４５８。
【実施例９２】
【０５１１】
５−ブロモ−３−｛［（３−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０５１２】
【化１２８】
2006504668.tif 000122
【０５１３】
段階Ａ：５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（３−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１−フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
４−ブロモベンゼンスルホニルクロライドに代えてｍ−クロロベンジルスルホニルクロライドを用いた以外は、実施例９０段階Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：７２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１４】
段階Ｂ：５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（３−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
段階Ａからの取得物に代え、加熱時間を３時間に延長した以外は、実施例８９段階Ｃの手順に従った。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＢｒＮ４Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：５４８．９６６３。実測値：５４８．９６６６。
【実施例９３】
【０５１５】
５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（２−フェニルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０５１６】
【化１２９】
2006504668.tif 000123
【０５１７】
段階Ａ：５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（２−フェニルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
４−ブロモベンゼンスルホニルクロライドに代えてフェネチルスルホニルクロライドを用いた以外は、実施例９０段階Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：６９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１８】
段階Ｂ：５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（２−フェニルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
段階Ａからの取得物に代え、加熱時間を３時間に延長した以外は、実施例８９段階Ｃの手順に従った。粗生成物をウォーター（Water）ＨＰＬＣシステムで精製して、標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１９Ｈ２２ＢｒＮ４Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：５２９．０１３７。実測値：５２９．０２１０。
【実施例９４】
【０５１９】
５−ブロモ−３−［（｛２−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０５２０】
【化１３０】
2006504668.tif 000124
【０５２１】
段階Ａ：５−ブロモ−３−［（｛２−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
実施例８９段階Ａからの生成物を、１．１当量の４−メトキシベンゾイルクロライドおよび３．０当量のトリエチルアミンと塩化メチレン中で合わせた。反応液を室温で１．５時間撹拌し、溶媒を窒素気流下に除去して標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：６６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２２】
段階Ｂ：５−ブロモ−３−｛［（２−｛［（２−フェニルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
段階Ａからの取得物に代え、加熱時間を３時間に延長した以外は、実施例８９段階Ｃの手順に従った。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９５】
【０５２３】
５−ブロモ−３−［（｛２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０５２４】
【化１３１】
2006504668.tif 000125
【０５２５】
段階Ａ：５−ブロモ−３−［（｛２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
実施例８９段階Ａからの生成物を、１．２当量の４−メトキシベンズアルデヒドおよび１．５当量の水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムと塩化メチレン中で合わせた。反応液を室温で１．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：６５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２６】
段階Ｂ：５−ブロモ−３−［（｛２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
段階Ａからの取得物に代え、加熱時間を３時間に延長した以外は、実施例８９段階Ｃの手順に従った。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９６】
【０５２７】
５−ブロモ−３−［（｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０５２８】
【化１３２】
2006504668.tif 000126
【０５２９】
段階Ａ：エチルｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］エチルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソエチルカーバメート（１５３ｍｇ）、４−メトキシアニリン（１１８ｍｇ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３０６ｍｇ）および酢酸（０．２７５ｍＬ）の溶液を、ジクロロエタン５ｍＬ中室温で撹拌した。それに、少量の粉末４Åシーブスを加え、反応液を１．５時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３０】
段階Ｂ：Ｎ−（４−メトキシフェニル）エタン−１，２−ジアミンジ塩酸塩
段階Ａからの生成物（８５ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）溶液に０℃で、ＨＣｌガスを２分間吹き込んだ。反応液を密閉し、３０分間撹拌を続けた。溶媒を減圧下に除去して標題化合物を得た。
【０５３１】
段階Ｃ：５−ブロモ−３−［（｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
段階Ｂからの取得物（５９ｍｇ）を実施例３段階Ａの生成物（１４７ｍｇ）およびトリエチルアミン（１２１μＬ）と塩化メチレン３ｍＬ中で合わせ、室温で４時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
【０５３２】
段階Ｄ：５−ブロモ−３−［（｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
段階Ｃからの取得物（２６ｍｇ）に代え、加熱時間を３時間に延長した以外は、実施例８９段階Ｃの手順に従った。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９７】
【０５３３】
５−ブロモ−３−［（｛２−［（４−メトキシフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０５３４】
【化１３３】
2006504668.tif 000127
【０５３５】
段階Ａ：５−ブロモ−３−［（｛２−［（４−メトキシフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
実施例９６段階Ｃからの取得物を、メタンスルホニルクロライド（１．１当量）およびトリエチルアミン（３当量）と塩化メチレン中で合わせ、室温で１時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：７１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３６】
段階Ｂ：５−ブロモ−３−［（｛２−［（４−メトキシフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−１Ｈインドール−２−カルボキサミド
段階Ａからの取得物に代え、加熱時間を１６時間に延長した以外は、実施例８９段階Ｃの手順に従った。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：５４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９８】
【０５３７】
３−［（｛２−［アセチル（４−メトキシフェニル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０５３８】
【化１３４】
2006504668.tif 000128
【０５３９】
段階Ａ：３−［（｛２−［アセチル（４−メトキシフェニル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
実施例９６段階Ｃからの取得物を、アセチルクロライド（１．１当量）およびトリエチルアミン（３当量）と塩化メチレン中で合わせ、室温で２時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：６７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４０】
段階Ｂ：３−［（｛２−［アセチル（４−メトキシフェニル）アミノ］エチル｝アミノ）スルホニル］−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
段階Ａからの取得物に代え、加熱時間を１６時間に延長した以外は、実施例８９段階Ｃの手順に従った。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９９】
【０５４１】
５−ヨード−３−｛［シクロプロピル（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０５４２】
【化１３５】
2006504668.tif 000129
【０５４３】
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ヨード−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、メチルアミン塩酸塩に代えてＮ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアンモニウムオキシレートを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４２０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１００】
【０５４４】
５−ヨード−３−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０５４５】
【化１３６】
2006504668.tif 000130
【０５４６】
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ヨード−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、メチルアミン塩酸塩に代えてシクロプロピルアミンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４０６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０１】
【０５４７】
５−ブロモ−３−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０５４８】
【化１３７】
2006504668.tif 000131
【０５４９】
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、メチルアミン塩酸塩に代えてシクロプロピルアミンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４５８．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０２】
【０５５０】
５−ヨード−３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０５５１】
【化１３８】
2006504668.tif 000132
【０５５２】
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ヨード−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、メチルアミン塩酸塩に代えてＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩を用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４１０．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０３】
【０５５３】
（±）−５−クロロ−３−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０５５４】
【化１３９】
2006504668.tif 000133
【０５５５】
段階Ｄでメチルアミン塩酸塩に代えて（±）−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメタンアミンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３７１．９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０４】
【０５５６】
（±）−５−ブロモ−３−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０５５７】
【化１４０】
2006504668.tif 000134
【０５５８】
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、メチルアミン塩酸塩に代えて（±）−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメタンアミンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４１５．９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０５】
【０５５９】
（±）−５−ヨード−３−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０５６０】
【化１４１】
2006504668.tif 000135
【０５６１】
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ヨード−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、メチルアミン塩酸塩に代えて（±）−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメタンアミンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４６３．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０６】
【０５６２】
（±）−５−クロロ−３−｛［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０５６３】
【化１４２】
2006504668.tif 000136
【０５６４】
段階Ｄでメチルアミン塩酸塩に代えて（＋）−Ｎ−（１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアミンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３８６．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０７】
【０５６５】
（±）−５−ブロモ−３−｛［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０５６６】
【化１４３】
2006504668.tif 000137
【０５６７】
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、メチルアミン塩酸塩に代えて（±）−Ｎ−（１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアミンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４２９．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０８】
【０５６８】
（±）−５−ヨード−３−｛［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０５６９】
【化１４４】
2006504668.tif 000138
【０５７０】
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ヨード−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、メチルアミン塩酸塩に代えて（±）−Ｎ−（１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアミンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４７７．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０９】
【０５７１】
５−ブロモ−３−（｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）エチル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
８ｍＬバイアルに、５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＮＭＭ（５８ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、３．７２ｍｍｏｌ／ｇ）、ＰＳ−ＤＭＡＰ（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．４８ｍｍｏｌ／ｇ）およびＤＣＭを入れた。次に、２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）エタンアミン（１５μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、バイアルをグラスコル（GlasCol）回転装置に１６時間乗せた。その後、ＰＳ−トリスアミン樹脂（７５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、１．４４ｍｍｏｌ／ｇ）をバイアルに加えて、過剰のスルホニルクロライドを除去した。
【０５７２】
３時間後、バイアルの内容物をアプライド・セパレーションズ（Applied Separations）フィルター管で濾過し、ＤＣＭで洗浄し（３ｍＬで３回）、ＨＴＩＩ−１２ジーンバック（Genevac）ユニットで濃縮して橙赤色固体を得た。その取得物を２Ｍ  ＮＨ３／ＥｔＯＨに溶かし、シンチレーションバイアル中で密閉し、Ｊ−ＫＥＭヒーター／振盪器ブロック上９０℃で３時間加熱した。次に、バイアルをＨＴＩＩ−１２ジーンバックユニットで乾燥させて、黄色油状物を得た。その取得物をアギレント（Agilent）１１００精製ユニットでの質量ガイドＨＰＬＣによって精製して、白色結晶固体を得た。分析ＬＣＭＳ：３．２９分（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１％ＴＦＡ、４分勾配）で単一ピーク（２１４ｎｍおよびＥＬＳＤ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、３Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ３Ｓ２のＨＲＭＳ計算値：４３４．０２０２；実測値：４３４．０１８３。
【０５７３】
下記の表に示した化合物も、上記の方法を用いて製造した。
【０５７４】
【化１４５】
2006504668.tif 000139
2006504668.tif 000140
2006504668.tif 000141
2006504668.tif 000142
2006504668.tif 000143
2006504668.tif 000144
2006504668.tif 000145
2006504668.tif 000146
【０５７５】
アッセイ
上記実施例に記載の本発明の化合物について、下記のアッセイによる試験を行い、それらがキナーゼ阻害活性を有することが認められた。特に本発明の化合物は、ＩＧＦ−１Ｒまたはインシュリン受容体キナーゼ活性を阻害し、ＩＣ５０は約１００μＭ以下であった。他のアッセイは文献で公知であり、当業者であれば容易に実施可能であると考えられる（例えば、Dhanabal et al., Cancer Res. 59: 189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274: 9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18: 4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38: 237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52: 413-427; Nicosia et al., In Vitro 18: 538-549参照）。
【０５７６】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼアッセイ
ＩＧＦ−１Ｒ受容体キナーゼ活性は、チロシン残基を有するペプチド基質へのリン酸の取り込みによって測定される。そのペプチド基質のリン酸化は、ＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）検出システムで抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体および抗ホスホチロシン抗体を用いて定量される（Park, Y-W., et al. Anal. Biochem., (1999) 269, 94-100）。
【０５７７】
材料
ＩＧＦ−１Ｒ受容体キナーゼ領域
ヒトＩＧＦ−１Ｒの細胞内キナーゼ領域を、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質としてクローニングした。ＩＧＦ−１Ｒβ−サブユニットアミノ酸残基９３０〜１３３７（ウールリッヒらの報告（Ullrich et al., EMBO J. (1986) 5, 2503-2512）による番号付けシステム）を、ＩＧＦ−１Ｒ残基のＮ末端が転移ベクターｐＡｃＧＨＬＴ−ＡにコードされたＧＳＴ領域のＣ末端に融合するように、バキュロウィルス転移ベクターｐＡｃＧＨＬＴ−Ａ（BD-Pharmingen）にクローニングした。組換えウィルスを形成し、融合タンパク質をＳＦ−９昆虫細胞（BD-Pharmingen）で発現させた。酵素を、グルタチオンセファロースカラムによって精製した。
【０５７８】
インシュリン受容体キナーゼ領域
ヒトインシュリン受容体の細胞内キナーゼ領域を、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質としてクローニングした。インシュリン受容体β−サブユニットアミノ酸残基９４１〜１３４３（ウールリッヒらの報告（Ullrich et al., Nature, (1985) 313, 756-761）による番号付けシステム）を、ＩＧＦ−１Ｒ残基のＮ末端が転移ベクターｐＡｃＧＨＬＴ−ＡにコードされたＧＳＴ領域のＣ末端に融合するように、バキュロウィルス転移ベクターｐＡｃＧＨＬＴ−Ａ（BD-Pharmingen）にクローニングした。組換えウィルスを形成し、融合タンパク質をＳＦ−９昆虫細胞（BD-Pharmingen）で発現させた。酵素を、グルタチオンセファロースカラムによって精製した。
【０５７９】
昆虫細胞溶解緩衝液
１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５；１３０ｍＭ  ＮａＣｌ；２ｍＭ  ＤＴＴ；１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００；１０ｍＭ  ＮａＦ；１０ｍＭ  ＮａＰｉ；１０ｍＭ  ＮａＰＰｉ；１倍プロテアーゼ阻害薬カクテル（Pharmingen）。
【０５８０】
洗浄緩衝液
リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）：１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．６ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、１．８ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．４；１ｍＭ  ＤＴＴ；１倍プロテアーゼ阻害薬カクテル。
【０５８１】
透析緩衝液
２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５；１ｍＭ  ＤＴＴ；２００ｍＭ  ＮａＣｌ；０．０５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００および５０％グリセリン。
【０５８２】
酵素希釈緩衝液
５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５；１ｍＭ  ＤＴＴ；１００ｍＭ  ＮａＣｌ；１０％グリセリン；１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ。
【０５８３】
酵素反応緩衝液
２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４；１００ｍＭ  ＮａＣｌ；１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ；５ｍＭ  ＭｇＣｌ２；２ｍＭ  ＤＴＴ。
【０５８４】
反応停止緩衝液
１２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．８；７５ｍＭ  ＥＤＴＡ；５００ｍＭ  ＫＦ；０．１２５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００；１．２５％ＢＳＡ；６０ｎＭ  ＳＡ−ＸＬ６６５（Packard）；３００ｐＭユーロピウムクリプタート標識抗ホスホチロシン抗体（Ｅｕ−ＰＹ２０）。
【０５８５】
ペプチド基質
配列ＬＣＢ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＮＨ２；ストック液は、ＤＭＳＯに溶かした１ｍＭ液である；１倍酵素反応緩衝液で１μＭまで希釈して１０倍作業ストック液をする（ＬＣＢ＝アミノヘキサノイルビオチン）。
【０５８６】
ＡＴＰ
ストック液は、０．５Ｍ  ＡＴＰ（Boehringer）ｐＨ７．４である；ストック液を酵素反応緩衝液で４０ｍＭまで希釈して、２０倍作業ストック液を得る。
【０５８７】
ＨＥＫ−２１細胞系
ヒト胎児腎臓細胞（ＨＥＫ−２９３）（ＡＴＣＣ）に、全ＩＧＦ−１Ｒコード配列を含む発現プラスミドをトランスフェクションした。抗生物質選択後、ウェスタンブロッティング分析によって、コロニーについてＩＧＦ−１Ｒ過剰発現のスクリーニングを行った。ＨＥＫ−２１という名称の一つのクローンを、細胞によるＩＧＦ−１Ｒ自己リン酸化アッセイ用に選択した。
【０５８８】
ＨＥＫ細胞増殖培地
ダルベッコ修正イーグル培地（ＤＭＥＭ）、１０％ウシ胎仔血清、１倍ペニシリン／ストレプトマイシン、１倍グルタミン、１倍非必須アミノ酸類（いずれもライフ・テクノロジーズ（Life Technologies）から）。
【０５８９】
細胞溶解緩衝液
５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４；１５０ｍＭ  ＮａＣｌ；１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００（Sigma）；１倍哺乳動物プロテアーゼ阻害薬（Sigma）；１０ｍＭ  ＮａＦ；１ｍＭ  バナジウム酸Ｎａ。
【０５９０】
ウェスタンブロッティング緩衝液
２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ８．０；１５０ｍＭ  ＮａＣｌ；５％ＢＳＡ（Sigma）；０．１％Ｔｗｅｅｎ２０（Biorad）。
【０５９１】
方法
Ａ．タンパク質精製
スポドプテラ・フルギペルダ（Spodoptera frugiperda）ＳＦ９細胞に、ウィルス粒子４個／細胞のＭＯＩで、ＧＳＴ−ＩＧＦ−１Ｒβ−サブユニットまたはＧＳＴ−ＩｎｓＲ融合タンパク質のいずれかをコードする組換えウィルスをトランスフェクションした。細胞を２７℃で４８時間増殖させ、遠心によって回収し、ＰＢＳで１回洗浄した。最後の遠心後に、細胞ペレットを−７０℃で冷凍する。その後の精製段階はいずれも４℃で行う。冷凍細胞ペースト１０ｇを、容量９０ｍＬの昆虫細胞溶解緩衝液（BD-Pharmingen）中で解凍し、時々撹拌しながら２０分間にわたって氷上に保持する。溶解物を１２０００ｇで遠心して、細胞残屑を除去する。溶解上清をグルタチオンアガロースビーズ（BD-Pharmingen）４５ｍＬと混合し、４℃で１時間ゆっくり撹拌してから、ビーズを遠心し、洗浄緩衝液で３回洗浄した。ビーズを洗浄緩衝液４５ｍＬに再度懸濁させ、クロマトグラフィーカラムにスラリーとして注ぐ。カラムを洗浄緩衝液で５回洗浄し、ＧＳＴ−ＩＧＦ−１Ｒを、５ｍＭグルタチオンの洗浄緩衝液溶液でカラムから溶出させる。蓄積した画分を、透析緩衝液で透析し、−２０℃で保存する。
【０５９２】
Ｂ．ＩＧＦ−１Ｒキナーゼアッセイ
ＩＧＦ−１Ｒ酵素反応を９６ウェルプレート方式で行う。その酵素反応液は、最終容量６０μＬで酵素反応緩衝液＋０．１ｎＭ  ＧＳＴ−ＩＧＦ−１Ｒ、１００ｎＭペプチド基質および２ｍＭ  ＡＴＰからなる。阻害薬のＤＭＳＯ溶液を、容量１μＬで加え、２２℃で１０分間前インキュベートする。最終阻害薬濃度は、１００μＭ〜１ｎＭの範囲とすることができる。キナーゼ反応を４０ｍＭ  ＡＴＰ  ３μＬで開始する。２２℃で２０分後、反応停止緩衝液４０μＬで反応を停止し、２２℃で２時間にわたり平衡状態とする。相対蛍光単位を、ディスカバリー（Discovery）プレート読取装置（Packard）で読み取る。化合物のＩＣ５０を４点Ｓ字曲線適合によって求める。
【０５９３】
Ｃ．インシュリン受容体キナーゼアッセイ
インシュリン受容体のキナーゼ反応は、最終濃度０．１ｎＭでＧＳＴ−ＩｎｓＲを代わりに用いる以外は、ＩＧＦ−１Ｒ（上記）のアッセイに用いるものと同じである。
【０５９４】
Ｄ．細胞によるＩＧＦ−ＩＲ自己リン酸化アッセイ
ＩＧＦ−１Ｒ阻害薬化合物について、ＩＧＦ−１Ｒトランスフェクションヒト胎児腎臓細胞系（ＨＥＫ−２１）でのＩＧＦ−Ｉ誘発ＩＧＦ−１Ｒ自己リン酸化を遮断する能力を調べる。ヒトＩＧＦ−１Ｒ受容体を過剰発現するＨＥＫ−２１細胞を、６ウェルプレート（５％ＣＯ２雰囲気下にて３７℃）で、ＨＥＫ細胞増殖培地中にて密集度８０％まで培養する。０．５％ウシ胎仔血清を含むＨＥＫ増殖培地中にて４時間にわたり、細胞を血清欠乏とする。増殖培地中の１０倍濃度阻害薬を、最終容量の１／１０量で細胞に加え、３７℃で１時間前インキュベートする。阻害薬濃度は、１０ｎＭ〜１００μＭの範囲とすることができる。ＩＧＦ−Ｉ（Sigma）を、血清欠乏細胞に加えて最終濃度３０ｎｇ／ｍＬとする。ＩＧＦ−Ｉ存在下に３７℃で１０分間インキュベートした後、培地を除去し、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、冷細胞溶解緩衝液０．５ｍＬずつを加える。氷上で５分間インキュベートした後、細胞をウェルから掻き取り、溶解緩衝液と細胞を１．５ｍＬ微量遠心管に移し入れる。総溶解物を４℃で２０分間保持し、微量遠心管で最高速度で遠心する。上清を除去し、分析用に保管する。受容体のリン酸化状況を、ウェスタンブロッティングによって評価する。溶解物について、８％変性Ｔｒｉｓ−グリシンポリアクリルアミドゲルで電気泳動を行い、タンパク質を電気的ブロッティングによってニトロセルロースフィルターに移す。遮断試薬によってブロットを１０分間遮断してから、抗ホスホチロシン抗体（４Ｇ１０、アップステート・バイオテクノロジー（Upstate Biotechnology））を最終希釈率１：１５００となるまで加える。ブロットおよび一次抗体を、４℃で終夜インキュベートする。ＰＢＳ＋０．２％Ｔｗｅｅｎ２０（Biorad）で洗浄した後、ＨＲＰ接合抗マウス二次抗体（Jackson Labs）を希釈率１：１５００で加え、４℃で２時間インキュベートする。次に、ブロットをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄し、ＥＣＬ（Amersham）発光試薬を用いて現像する。ブロット上のリン酸化ＩＧＦ−１Ｒを、オートラジオグラフィーまたはコダック画像ステーション（Kodak Image Station）４４０を用いる撮像によって肉眼で見えるようにする。濃度計測走査またはコダック・デジタル・サイエンス（Kodak Digital Science）ソフトウェアを用いる定量によって、ＩＣ５０を求める。
【国際調査報告】
2006504668.tif 000155