(57)【要約】本発明は、１種のピリミジンアミド類を提供し、これらは、カリウムイオンチャンネルの開口剤として、有用である。本発明の化合物は、治療方法および診断方法の両方で、使用される。さらに他の局面では、本発明は、電位依存性カリウムチャンネルを通るイオン流動を変調させる方法を提供し、該方法は、標的イオンチャンネルを含む細胞を、式Ｉの化合物と接触させる工程を包含する。本発明の化合物の構造は、本明細書中に詳細に記載されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式を有する化合物：
【化１】
2006505492.tif 000020
ここで、
Ｒ１は、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択されるメンバーである；
Ｒ２は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるメンバーである；
Ｒ１８およびＲ１９は、Ｈ、シアノ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から別個に選択されるメンバーである；そして
Ｘ１は、Ｏ、ＳおよびＮＲ４から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ４は、Ｈ、ＯＲ２０、および置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ２０は、Ｈおよび置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるメンバーである、
化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、Ｆ、ＢｒおよびＣｌからなる群から選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１が、Ｏである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１８およびＲ１９が、共に、Ｈである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、置換または非置換フェニル、置換または非置換インドリル、置換または非置換ベンゾフラニル、置換または非置換フラニル、置換または非置換チエニル、置換または非置換イソチアゾリル、置換または非置換ベンゾピラゾール、置換または非置換オキサゾール、置換または非置換トリアゾール、置換または非置換チアジアゾール、置換または非置換ピラゾリル、置換または非置換ピリミジン、および置換または非置換ピラジンからなる群から選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、次式の置換フェニルである、請求項５に記載の化合物：
【化２】
2006505492.tif 000021
ここで、
Ｒ５およびＲ６は、ハロゲン、置換または非置換フェニル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−ＯＲ７および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８からなる群から別個に選択されるメンバーであり、そしてＲ５およびＲ６は、それらが結合する原子と必要に応じて結合して、環を形成し、該環は、５員〜７員のシクロアルキル環およびヘテロシクロアルキル環から選択されるメンバーであり、
ここで、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換アルキルアリール、置換または非置換アルキルヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、ここで、Ｒ７およびＲ８は、必要に応じて、それらが結合する窒素と組み合わされて、５員環、６員環または７員環を形成し、該環は、必要に応じて、環頂点にて、追加ヘテロ原子を有する；そして
ｎは、０〜２の整数であり、ｎが１または２のとき、Ｒ７は、Ｈ以外のものである、
化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、次式の置換フェニルである、請求項５に記載の化合物：
【化３】
2006505492.tif 000022
ここで、
Ｒ５およびＲ６は、ハロゲン、置換または非置換フェニル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−ＯＲ７および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８からなる群から別個に選択されるメンバーであり、
ここで、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換アルキルアリール、置換または非置換アルキルヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、ここで、Ｒ７およびＲ８は、必要に応じて、それらが結合する窒素と組み合わされて、５員環、６員環または７員環を形成し、該環は、必要に応じて、環頂点にて、追加ヘテロ原子を有する；
ｎは、０〜２の整数であり、ｎが１または２のとき、Ｒ７は、Ｈ以外のものである；そして
Ｒ１８およびＲ１９は、Ｈである、
化合物。
【請求項８】
Ｒ５およびＲ６が、別個に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＣＦ３から選択されるメンバーである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、次式を有する、請求項５に記載の化合物：
【化４】
2006505492.tif 000023
ここで、
該環系の曲線は、Ｘ３とＸ２の間またはＸ３とＸ４の間で形成されたπ結合である；
Ｘ２およびＸ４は、それぞれ別個に、Ｃ、Ｏ、ＳおよびＮから選択される；
Ｘ３およびＸ５は、ＮおよびＣから別個に選択されるメンバーである；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、存在しているか存在していないかいずれかであり、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、置換または非置換フェニル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−ＯＲ７および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択され、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の群から選択される２個またはそれ以上のメンバーは、必要に応じて、組み合わされて、５員環、６員環または７員環を形成し、該環は、必要に応じて、環頂点にて、追加ヘテロ原子を有し、
ここで、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換アルキルアリール、置換または非置換アルキルヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、ここで、Ｒ７およびＲ８は、必要に応じて、それらが結合する窒素と組み合わされて、５員環、６員環または７員環を形成し、該環は、必要に応じて、環頂点にて、追加ヘテロ原子を有する；そして
ｎは、０〜２の整数であり、ｎが１または２のとき、Ｒ７は、Ｈ以外のものである、
化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、次式を有する、請求項５に記載の化合物：
【化５】
2006505492.tif 000024
ここで、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される；
Ｘ５は、ＮおよびＣから選択される；
Ｒ１０およびＲ１３は、存在しているか存在していないかいずれかであり、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−ＯＲ７および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から別個に選択されるメンバーである；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−ＯＲ７および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択され、
ここで、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換アルキルアリール、置換または非置換アルキルヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、ここで、Ｒ７およびＲ８は、必要に応じて、それらが結合する窒素と組み合わされて、５員環、６員環または７員環を形成し、該環は、必要に応じて、環頂点にて、追加ヘテロ原子を有する；そして
ｎは、０〜２の整数であり、ｎが１または２のとき、Ｒ７は、Ｈ以外のものである、
化合物。
【請求項１１】
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、および置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから別個に選択されるメンバーである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
図１で示した化合物からなる群から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
次式を有する化合物：
【化６】
2006505492.tif 000025
ここで、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、Ｆ、ＢｒおよびＣｌからなる群から選択されるメンバーである；そして
Ｒ２は、置換または非置換フェニル、置換または非置換インドリル、置換または非置換ベンゾフラニル、置換または非置換フラニル、置換または非置換チエニル、置換または非置換イソチアゾリル、置換または非置換ベンゾピラゾール、置換または非置換オキサゾール、置換または非置換トリアゾール、置換または非置換チアジアゾール、置換または非置換ピラゾリル、置換または非置換ピリミジン、および置換または非置換ピラジンからなる群から選択されるメンバーである、
化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、次式の置換フェニルである、請求項１３に記載の化合物：
【化７】
2006505492.tif 000026
ここで、
Ｒ５およびＲ６は、ハロゲン、置換または非置換フェニル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−ＯＲ７および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８からなる群から別個に選択されるメンバーであり、
ここで、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換アルキルアリール、置換または非置換アルキルヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、ここで、Ｒ７およびＲ８は、必要に応じて、それらが結合する窒素と組み合わされて、５員環、６員環または７員環を形成し、該環は、必要に応じて、環頂点にて、追加ヘテロ原子を有する；そして
ｎは、０〜２の整数であり、ｎが１または２のとき、Ｒ７は、Ｈ以外のものである、
化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、次式を有する、請求項１３に記載の化合物：
【化８】
2006505492.tif 000027
ここで、
該環系の曲線は、Ｘ３とＸ２の間またはＸ３とＸ４の間で形成されたπ結合である；
Ｘ２およびＸ４は、それぞれ別個に、Ｃ、Ｏ、ＳおよびＮから選択される；
Ｘ３およびＸ５は、ＮおよびＣから別個に選択されるメンバーである；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、存在しているか存在していないかいずれかであり、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、置換または非置換フェニル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−ＯＲ７および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択され、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の群から選択される２個またはそれ以上のメンバーは、必要に応じて、組み合わされて、５員環、６員環または７員環を形成し、該環は、必要に応じて、環頂点にて、追加ヘテロ原子を有し、
ここで、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換アルキルアリール、置換または非置換アルキルヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、ここで、Ｒ７およびＲ８は、必要に応じて、それらが結合する窒素と組み合わされて、５員環、６員環または７員環を形成し、該環は、必要に応じて、環頂点にて、追加ヘテロ原子を有する；そして
ｎは、０〜２の整数であり、ｎが１または２のとき、Ｒ７は、Ｈ以外のものである、
化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、次式を有する、請求項１３に記載の化合物：
【化９】
2006505492.tif 000028
ここで、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される；
Ｘ５は、ＮおよびＣから選択される；
Ｒ１０およびＲ１３は、存在しているか存在していないかいずれかであり、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−ＯＲ７および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から別個に選択されるメンバーである；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−ＯＲ７および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択され、
ここで、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換アルキルアリール、置換または非置換アルキルヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、ここで、Ｒ７およびＲ８は、必要に応じて、それらが結合する窒素と組み合わされて、５員環、６員環または７員環を形成し、該環は、必要に応じて、環頂点にて、追加ヘテロ原子を有する；そして
ｎは、０〜２の整数であり、ｎが１または２のとき、Ｒ７は、Ｈ以外のものである、
化合物。
【請求項１７】
細胞内での電位依存性カリウムチャンネルを通るイオン流れを高める方法であって、該方法は、該細胞を、カリウムチャンネル開口量の次式の化合物と接触させる工程を包含する：
【化１０】
2006505492.tif 000029
ここで、
Ｒ１は、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択されるメンバーである；
Ｒ２は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるメンバーである；
Ｒ１８およびＲ１９は、Ｈ、シアノ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から別個に選択されるメンバーである；そして
Ｘ１は、Ｏ、ＳおよびＮＲ４から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ４は、Ｈ、ＯＲ２０、および置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ２０は、Ｈおよび置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるメンバーである、
方法。
【請求項１８】
前記電位依存性カリウムチャンネルが、Ｍ−電流に応答性である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記電位依存性カリウムチャンネルが、ＫＣＮＱサブユニットを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
電位依存性カリウムチャンネルの変調による中枢神経系または末梢神経系の障害または病気を治療する方法であって、該方法は、このような治療が必要な被験体に、有効量の次式の化合物を投与する工程を包含する：
【化１１】
2006505492.tif 000030
ここで、
Ｒ１は、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択されるメンバーである；
Ｒ２は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるメンバーである；
Ｒ１８およびＲ１９は、Ｈ、シアノ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から別個に選択されるメンバーである；そして
Ｘ１は、Ｏ、ＳおよびＮＲ４から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ４は、Ｈ、ＯＲ２０、および置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ２０は、Ｈおよび置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるメンバーである、
方法。
【請求項２１】
前記障害または病気が、疼痛、片頭痛、運動失調、パーキンソン病、双極性障害、痙縮、気分障害、脳腫瘍、精神障害、筋波動症、発作、癲癇、聴力喪失、視力喪失、アルツハイマー病、年齢関連性記憶損失、学習欠陥、運動ニューロン疾患および脳卒中からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記障害または病気が、聴力喪失である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記障害または病気が、発作または癲癇である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記疼痛が、神経障害性疼痛、体性痛、皮膚疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、癌疼痛、片頭痛疼痛または筋骨格疼痛である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
電位依存性カリウムチャンネルの変調による疼痛、不安および双極性障害からなる群から選択されるメンバーを治療する方法であって、該方法は、このような治療が必要な被験体に、有効量の次式の化合物を投与する工程を包含する：
【化１２】
2006505492.tif 000031
ここで、
Ｒ１は、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択されるメンバーである；
Ｒ２は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるメンバーである；
Ｒ１８およびＲ１９は、Ｈ、シアノ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から別個に選択されるメンバーである；そして
Ｘ１は、Ｏ、ＳおよびＮＲ４から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ４は、Ｈ、ＯＲ２０、および置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ２０は、Ｈおよび置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるメンバーである、
方法。
【請求項２６】
薬学的に受容可能な賦形剤および次式の化合物を含有する、組成物：
【化１３】
2006505492.tif 000032
ここで、
Ｒ１は、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択されるメンバーである；
Ｒ２は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるメンバーである；
Ｒ１８およびＲ１９は、Ｈ、シアノ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から別個に選択されるメンバーである；そして
Ｘ１は、Ｏ、ＳおよびＮＲ４から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ４は、Ｈ、ＯＲ２０、および置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ２０は、Ｈおよび置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるメンバーである、
組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００２年２月１４日に出願された米国仮特許出願第６０／３５７，３１３号（その内容は、全ての目的について、本明細書中で参考として援用されている）の非仮出願である。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、カリウムチャンネル開口固定薬としてのピリミジンの使用およびカリウムチャンネルにより変調される疾患の治療に関する。さらに、本発明は、カリウムチャンネル開口固定薬として有用な新規ピリミジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
イオンチャンネルは、細胞タンパク質であり、これらは、イオン（カルシウム、カリウム。ナトリウムおよび塩化物）の細胞への流入および流出を調節する。これらのチャンネルは、全てのヒトの細胞に存在しており、神経伝達、筋収縮、細胞分泌、心拍の調節、動脈の拡大、インシュリンの放出、および腎臓電解質輸送の調節のような生理的プロセスに影響を与える。これらのイオンチャンネルのうちで、カリウムチャンネルは、最も遍在性で多様であり、種々の動物の細胞（例えば、神経、筋肉、腺、免疫、生殖器および上皮組織）で見られる。これらのチャンネルにより、特定の条件下にて、カリウムが細胞に流入および／または流出できるようになる。例えば、これらのチャンネルが開いたときのカリウムイオンの流出により、細胞の内部は、さらに陰性になり、細胞に加えられた双極性電位を相殺する。これらのチャンネルは、例えば、カルシウム感受性、電位作動性、二次メッセンジャー、細胞外リガンドおよびＡＴＰ−感受性により、調節される。
【０００４】
カリウムチャンネルは、予想された構造上および機能上の類似性に基づいて、少なくとも８つの系統に入るアルファサブユニットにより、作製される（Ｗｅｉら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３５（７）：８０５−８２９（１９９７））。これらの系統のうちの３つ（Ｋｖ，ｅａｇ−関連およびＫＱＴ）は、６個の膜貫通ドメインの共通モチーフを共有し、主に、電位によりゲートされる。他の２つの系統もまた、このモチーフを含むが、それぞれ、環状ヌクレオチド（ＣＮＧ）およびカルシウム（小コンダクタンスおよび中間コンダクタンスのカリウムチャンネル）により、ゲートされる。この小コンダクタンスおよび中間コンダクタンスのカルシウム活性化カリウムチャンネルは、それぞれ、２〜２０ｐＳおよび２０〜８５ｐＳの単位コンダクタンスで、カルシウムだけによりゲートされた系統のカルシウム活性化カリウムチャンネルを含む。マクロスコピックおよびユニタリ中間コンダクタンスのカルシウム活性化カリウムチャンネル電流は、内向きの整流を示す（例えば、Ｉｓｈｉｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９４：１１６５１−１１６５６（１９９７）を参照）。これらの３つの他の系統のカリウムチャンネルアルファサブユニットは、異なるパターンの膜貫通ドメインを有する。Ｓｌｏ系統のカリウムチャンネルまたはＢＫチャンネルは、７個の膜貫通ドメインを有し（Ｍｅｅｒａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９４（２５）：１４０６６−７１（１９９７））、そして電位およびカルシウムまたはｐＨの両方により、ゲートされる（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３：３５０９−１６（１９９８））。他の系統である内向き整流カリウムチャンネル（Ｋｉｒ）は、２個の膜貫通ドメインを含む構造上の系統に属し、また、８番目の機能上多様な系統（ＴＰまたは「２細孔」）は、この内向き整流モチーフの２個の直列繰り返しを含む。
【０００５】
カリウムチャンネルは、典型的には、４個のアルファサブユニットにより形成され、そしてホモメリック（これは、同じアルファサブユニットから構成される）またはヘテロメリック（これは、２種またはそれ以上の異なる種類のアルファサブユニットから構成される）であり得る。それに加えて、Ｋｖ、ＫＱＴおよびＳｌｏまたはＢＫから構成されたカリウムチャンネルは、しばしば、追加の構造上異なる補助サブユニット、すなわち、ベータサブユニットを含むことが発見されている。これらのサブユニットは、カリウムチャンネルそれ自体を形成せず、その代わりに、補助サブユニットとして作用して、アルファサブユニットにより形成されたチャンネルの機能特性を変える。例えば、Ｋｖベータサブユニットは、細胞質であり、Ｋｖチャンネルの表面発現を高めるか、および／またはそのチャンネルの不活性化動態を変える（Ｈｅｉｎｅｍａｎｎら、Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．４９３：６２５−６３３（１９９６）；Ｓｈｉら、Ｎｅｕｒｏｎ  １６（４）：８４３−８５２（１９９６））。他の例では、ＫＱＴ系統のベータサブユニットであるｍｉｎＫは、主に、活性化動態を変える（Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉら、Ｎａｔｕｒｅ  ３８４：８０−８３（１９９６））。
【０００６】
カリウムチャンネルのＫｖ系統の特定のメンバーは、最近では、名前が変えられいる（Ｂｉｅｒｖｅｒｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７９：４０３−４０６（１９９８）を参照）。ＫｖＬＱＴ１は、ＫＣＮＱ１に名前が変えられ、ＫｖＬＱＴ１関連チャンネル（ＫｖＬＲ１およびＫｖＬＲ２）は、それぞれ、ＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ３に名前が変えられた。さらに最近では、ＫＣＮＱ亜科の４番目のメンバーは、感覚外部有毛細胞で発現されるチャンネルとして、確認された（ＫＣＮＱ４）（Ｋｕｂｉｓｃｈ，ら、Ｃｅｌｌ  ９６（３）：４３７−４４６（１９９９））。ＫＣＮＱ５（Ｋａｎａｎｕｒａら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  １１（９）：２０６３（２０００））およびＫＣＮＱ３／５（Ｗｉｃｋｅｎｄｅｎら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐａｒｍａ  １３２：３８１（２００１））もまた、最近では、記述されている。
【０００７】
ＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ３は、良性家族性新生児痙攣（「ＢＦＮＣ」）（すなわち、１種の特発性全身性癲癇）に関連した神経系の特定カリウムチャンネルであることが明らかになっている（Ｌｅｐｐｅｒｔら、Ｎａｔｕｒｅ  ３３７：６４７−６４８（１９８９）を参照）。これらのチャンネルは、Ｍ−電流チャンネルに関連している（Ｗａｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８２：１８９０−１８９３（１９９８）を参照）。これらのチャンネルおよび電流の発見および特性付けにより、異なる環境で電位依存性（Ｋｖ）カリウムチャンネルがいかにして機能するか、また、それらがいかにして種々の活性化機構に応答するかに対する有用な識見が得られる。このような情報により、現在、ＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ３カリウムチャンネルまたはＭ−電流のモジュレーターが同定され、このようなモジュレーターが治療剤として使用されている。これらのモジュレーターは、本発明の対象である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
カリウムチャンネルを開くように作用する新しい種類の化合物は、当該技術分野における著しい進歩に相当し、また、これらのチャンネルに関連した多数の疾患の治療様式を開発する機会を与える。本発明は、新しい種類のカリウムチャンネル開口化合物、これらの化合物を使用する方法、およびそれらを含有する組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、ピリミジン類、それらのプロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩（「本発明の化合物」）を提供し、これらは、電位依存性カリウムチャンネルを通るカリウムイオン流動の変調による疾患の治療で、有用である。
【００１０】
本発明の化合物は、式Ｉの構造を有する：
【００１１】
【化１４】
2006505492.tif 000002
ここで、Ｒ１は、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択されるメンバーを表わす。記号Ｒ２は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるメンバーを表わす。記号Ｒ１８およびＲ１９は、Ｈ、シアノ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から別個に選択されるメンバーを表わす。Ｘ１は、Ｏ、ＳおよびＮＲ４から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ４は、Ｈ、ＯＲ２０、および置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるメンバーである。Ｒ２０は、Ｈおよび置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表わす。
【００１２】
さらに他の局面では、本発明は、電位依存性カリウムチャンネルを通るイオン流動を変調させる方法を提供し、該方法は、標的イオンチャンネルを含む細胞を、式Ｉの化合物と接触させる工程を包含する。
【００１３】
さらに他の局面では、本発明は、電位依存性カリウムチャンネルを通るイオン流動の変調による疾患を治療する方法を提供し、該方法は、ホストを、有効量の式Ｉまカリウムチャンネル開口量で治療する工程を包含する。
【００１４】
他の局面では、本発明はまた、薬学的に受容可能な賦形剤と混合した式Ｉの１種またはそれ以上の化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明のこれらの目的および他の目的および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなる。
【００１６】
（発明の詳細な説明および好ましい実施態様）
（略語および定義）
本明細書中で使用した略語は、化学分野および生物分野で通常の意味を有する。例えば、ＣＨＯ、チャイニーズハムスター卵巣；ＥＢＳＳ、アール平衡塩類溶液；ＫＣＮＱ、カリウムチャンネルＱ；ＫＣＮＱ２、カリウムチャンネルＱ２、ｈＳＫ、Ｃａ２＋活性化小コンダクタンスカリウムチャンネル；ＳＤＳ、ドデシル硫酸ナトリウム；ＭｅＯＨ、メタノール；およびＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド。
【００１７】
これらの置換基がそれらの通常の化学式で特定されて、左から右へと書かれている場合、それらは、同等に、右から左に書いて得られる化学的に同じ置換基を包含する（例えば、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−と同じである）。
【００１８】
「アルキル」との用語は、単独で、または他の置換基の一部として、特に明記しない限り、直鎖または分枝鎖または環状の炭化水素遊離基、またはそれらの組合せを意味し、これは、完全に飽和であるか、モノ不飽和またはポリ不飽和であり得、二価または多価ラジカル（これは、指定した数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は、１個〜１０個の炭素を意味する））。飽和炭化水素遊離基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、それらの同族体および異性体（例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなど）のような基が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１個またはそれ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニルおよびそれらより高級な同族体および異性体が挙げられるが、これらに限定されない。「アルキル」との用語は、他に断らない限り、また、以下で詳細に定義するアルキル誘導体（例えば、「ヘテロアアルキル」）を含むことを意味する。炭化水素基に限定されないアルキル基は、「ホモアルキル」と称される。
【００１９】
「アルキレン」との用語は、単独で、または他の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−で例示されるように（それに限定されないが）、アルカンから誘導した二価遊離基を意味し、さらに、「ヘテロアルキレン」として以下で記述の基を含む。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１個〜２４個の炭素原子を有し、本発明では、１０個またはそれより少ない炭素原子を有するものが好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」とは、それより短い鎖のアルキル基またはアルキレン基であり、これは、一般に、８個またはそれより少ない炭素原子を有する。
【００２０】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）との用語は、それらの通常の意味で使用され、それぞれ、酸素原子、アミノ基またはイオウ原子を介して、その分子の残部に結合したアルキル基を意味する。
【００２１】
「ヘテロアルキル」との用語は、単独で、または他の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、安定で直鎖または分枝鎖または環状の炭化水素遊離基またはその組合せであって、規定数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とからなるものを意味し、ここでこの窒素原子およびイオウ原子は、必要に応じて、酸化され得、その窒素ヘテロ原子は、必要に応じて、四級化され得る。ヘテロ原子であるＯ、Ｎ、ＳおよびＳｉは、このヘテロアリール基の任意の内部位置、またはそのアルキル基が分子の残部に結合した位置で、配置され得る。例には、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。２個までのヘテロ原子は、連続的であり得る（例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３）。同様に、「ヘテロアルキレン」との用語は、単独で、または他の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−で例示されるように（それらに限定されないが）、ヘテロアルキルから誘導した二価遊離基を意味する。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子はまた、その鎖末端のいずれかまたは両方を占めることができる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基については、その連結基の配向は、この連結基の式が書かれている方向では示されない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−および−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を意味する。
【００２２】
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」との用語は、単独で、または他の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状型を表わす。さらに、ヘテロシクロアルキルについては、ヘテロ原子は、その複素環が分子の残部に結合した位置を占めることができる。シクロアルキルの例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例には、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
「ハロ」または「ハロゲン」との用語は、単独で、または他の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」との用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定されない。
【００２４】
「アリール」との用語は、特に明記しない限り、ポリ不飽和の芳香族炭化水素置換基を意味し、これは、単一環または複数環（好ましくは、１個〜３個の環）であり得、これらは、共に縮合されるか、または共有結合される。「ヘテロアリール」との用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を意味し、ここで、その窒素原子およびイオウ原子は、必要に応じて、酸化され、これらの窒素原子は、必要に応じて、四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して、その分子の残部に結合できる。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリル、５−キノキサリル、３−キノリルおよび６−キノリルが挙げられる。上記アリールおよびヘテロアリール環系の各々に対する置換基は、下記の受容可能な置換基の群から選択される。
【００２５】
略して、「アリール」との用語は、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）と併用するとき、上で定義したように、アリール環およびヘテロアリール環の両方を含む。それゆえ、「アリールアルキル」との用語は、アリール基がアルキル基に結合した遊離基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むことを意味し、これには、炭素原子（例えば、メチレン基）を、例えば、酸素原子で置き換えたアルキル基（例えば、フェニルメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）が挙げられる。
【００２６】
上記用語の各々（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は、指定した遊離基の置換形状および非置換形状の両方を含むことを意味する。各型の遊離基に好ましい置換基は、以下で提供する。
【００２７】
アルキルおよびヘテロアルキル遊離基（これには、しばしば、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基が含まれる）の置換基は、０個〜（２ｍ’＋１）個の範囲の数（ここで、ｍ’は、このような遊離基内の全炭素原子数である）数で、以下から選択される（これらに限定されない）種々の基の１種またはそれ以上であり得る：−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２。Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’およびＲ’’’’は、好ましくは、別個に、水素、置換または非置換ヘテロアルキル基、置換または非置換アリール（例えば、１個〜３個のハロゲンで置換されたアリール）基、置換または非置換アルキル基、アルコキシ基またはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を意味する。本発明の化合物は、１個より多いＲ基を含有し、例えば、これらのＲ基の各々は、これらの基の１個より多くが存在しているとき、別個に、各Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’およびＲ’’’’基であるように、選択される。Ｒ’およびＲ’’は、同じ窒素原子に結合されるとき、その窒素原子と組み合わされて、５員、６員または７員の環を形成できる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含む（これらに限定されない）ことを意味する。置換基の上記論述から、当業者は、「アルキル」との用語が水素基以外の基に結合した炭素原子を含有する基（例えば、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３およびＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３））を含むことを意味する。
【００２８】
そのアルキル遊離基について記述した置換基と類似して、アリール基およびヘテロアリール基の置換基は、変わり、例えば、０個からこの芳香環系上の開口原子価の全数まで数で、以下から選択される：ハロゲン、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；ここで、Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’およびＲ’’’’は、好ましくは、別個に、水素、アルキルおよびヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される。本発明の化合物が１個より多いＲ基を含有するとき、例えば、これらのＲ基の各々は、別個に、これらの基の１個より多くが存在しているときの各Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’およびＲ’’’’基であるように、選択される。
【００２９】
このアリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２個は、必要に応じて、−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の置換基で置き換えられ得、ここで、ＴおよびＵは、別個に、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、そしてｑは、０〜３の整数である。あるいは、このアリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２個は、必要に応じて、−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で置き換えられ得、ここで、ＡおよびＢは、別個に、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、そしてｒは、１〜４の整数である。そのように形成した新しい環の単結合の１個は、必要に応じて、二重結合で置き換えられ得る。あるいは、このアリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２個は、必要に応じて、式（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ−（ＣＲ’’Ｒ’’’）ｄ−の置換基で置き換えられ得、ここで、ｓおよびｄは、別個に、０〜３の整数であり、そしてＸは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。これらの置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、好ましくは、別個に、水素または置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。
【００３０】
本明細書中で使用する「ヘテロ原子」との用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、イオウ（Ｓ）およびケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
【００３１】
「薬学的に受容可能な塩」との用語は、本明細書中で記述した化合物で見られる特定の置換基に依存して、比較的に非毒性の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的に酸性の官能基を含有するとき、純粋状態か適当な不活性溶媒中かいずれかにて、このような化合物と十分な量の所望塩基とを接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に受容可能な塩基付加塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機的アミノ塩またはマグネシウム  塩、または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的に塩基性の官能基を含有するとき、純粋状態か適当な不活性溶媒中かいずれかにて、このような化合物と十分な量の所望酸とを接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に受容可能な酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、モノ水素炭酸、リン酸、モノ水素リン酸、ジ水素リン酸、硫酸、モノ水素硫酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸などのような無機酸から誘導したものだけでなく、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような有機酸から誘導したものが挙げられる。アミノ酸の塩（例えば、アルギン酸塩など）および有機酸（例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸など）の塩もまた、含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，１〜１９（１９７７）を参照）。本発明のある種の特定の化合物は、その化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換させる塩基官能基および酸官能基の両方を含有する。
【００３２】
これらの化合物の中性形状は、好ましくは、その塩を塩基または酸と接触させて親化合物を通常の様式で単離することにより、再生される。この化合物の親形状は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒中での溶解度）の点で、種々の塩形状とは異なる。
【００３３】
塩形状に加えて、本発明は、プロドラッグ形状である化合物を提供する。本明細書中で記述した化合物のプロドラッグは、生理学的条件下にて、化学的な変化を受けて、本発明の化合物を提供する。さらに、プロドラッグは、半ビボ環境での化学的方法または生化学的方法により、本発明の化合物に変換できる。例えば、プロドラッグは、適当な酵素または化学試薬と共に経皮パッチレザバに入れるとき、本発明の化合物にゆっくりと変換できる。
【００３４】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形状だけでなく、溶媒和形状でも存在でき、これには、水和形状が含まれる。一般に、これらの溶媒和形状は、非溶媒和形状と同等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形状または非晶質形状で存在し得る。一般に、全ての物理的形状は、本発明で考慮される用途に対して同等であり、本発明の範囲内であると解釈される。
【００３５】
本発明の特定化合物は、非対称炭素原子（光学中心）または二重結合を有する；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は、本発明の範囲内に包含される。
【００３６】
本発明の化合物はまた、このような化合物の構成する１種またはそれ以上の原子において、非自然割合の原子同位体を含有し得る。例えば、これらの化合物は、放射性同位元素（例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ））で放射標識され得る。本発明の化合物の全ての同位体バリエーションは、放射活性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含される。
【００３７】
「疼痛」との用語は、全ての範疇の痛みを意味し、これには、刺激または神経応答の点で記述される痛み（例えば、体性痛（有害刺激に対する正常な神経応答）および神経障害性疼痛（しばしば、明らかな有害刺激なしで、傷害を受けた知覚経路または変化した知覚経路の異常な応答））；一時的に分類される痛み（例えば、慢性の痛みおよび急性の痛み）；その重症度（例えば、軽度、中程度または重度）の点で分類される痛み；および疾患状態または症候群の症状または結果である痛み（例えば、炎症性疼痛、癌疼痛、エイズ疼痛、関節症、片頭痛、三叉神経痛、心臓虚血および糖尿病性神経障害が挙げられる（例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ｐｐ．９３−９８（Ｗｉｌｓｏｎら著、１２版１９９１）；Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｊ．ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  １０  Ｃｈｅｍ．４２：１４８１−１４Ｓ５（１９９９）を参照（各文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている））。
【００３８】
「体細胞性」疼痛は、上記のように、有害刺激、例えば、傷害または疾病（例えば、外傷、火傷、感染、炎症、または疾患プロセス（例えば、癌））に対する正常な神経応答を意味し、これらには、皮膚疼痛（例えば、皮膚、筋肉または関節に由来する）および内臓痛（例えば、臓器に由来する）の両方が挙げられる。
【００３９】
「神経障害性」疼痛とは、上記のように、末梢経路および／または中枢知覚経路での傷害または慢性的な変化から生じる痛みであり、この場合、この痛みは、しばしば、明らかな有害入力なしで、起こるか持続する。
【００４０】
（序説）
本発明は、特に、電位依存性カリウムチャンネルを通るカリウムイオン流動の変調による疾患の治療で有用である化合物を提供する。さらに具体的には、本発明は、中枢神経系または末梢神経系の障害（例えば、片頭痛、運動失調、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙縮、気分障害、脳腫瘍、精神障害、筋波動症、発作、癲癇、聴力喪失および視力喪失、アルツハイマー病、年齢関連性記憶損失、学習欠陥、不安および運動ニューロン疾患）の治療で、および神経保護剤（これは、脳卒中などを予防する）として有用な化合物、組成物および方法を提供する。本発明の化合物は、痙攣状態（例えば、大発作、小発作、精神運動癲癇または焦点発作）に続くものを治療する薬剤として、用途を有する。本発明の化合物はまた、胃食道逆流障害および胃腸運動過多障害のような疾患状態を治療する際に、有用である。
【００４１】
さらに、本発明の化合物は、疼痛（例えば、神経障害疼痛、炎症疼痛、癌疼痛、片頭痛疼痛または筋骨格疼痛）の治療で、有用である。これらの化合物はまた、それ自体が疼痛の原因であり得る病気、例えば、炎症疾患であり、これには、関節疾患（例えば、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎および痛風性関節炎）および非関節炎症疾患（例えば、熱い、破裂したおよび脱出性のディスク症候群、滑液包炎、腱鞘炎、滑液鞘炎、線維筋痛症候群、および靱帯捻挫および限局性筋骨格捻挫に関連した他の疾患）が挙げられる。本発明の特に好ましい化合物は、他の抗炎症薬（例えば、イブプロフェン、ナプロキセンおよびアスピリン）よりも潰瘍発生が少ない。さらに、本発明の化合物は、異常に高まった筋骨格の緊張に関連した疾患および疼痛を治療する際に、有用である。
【００４２】
本発明の化合物はまた、不安（例えば、不安障害）を治療する際に使用される。不安障害は、不安の症状および特性としての回避行動を有する精神状態として、ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（３版−１９８７年改訂；ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．により出版；例えば、２３５〜２５３ページ）で定義されている。このような障害のうちには、全身性不安障害、単純恐怖およびパニック障害が含まれる。
【００４３】
不安はまた、他の精神障害（例えば、強迫症、心的外傷後ストレス状態、精神分裂症、気分障害および主要抑鬱障害に関連した症状、および器質臨床病（これには、パーキンソン病、多発性硬化症、および他の身体機能障害が挙げられるが、これらに限定されない））に関連した症状として、起こる。
【００４４】
カリウムイオンチャンネルに作用する治療薬の開発は、最近、かなり注目されている。ある研究グループは、カリウムチャンネルを阻害することにより作用する１系統のＮ−アルキルベンズアミドを記述している（ＰＣＴ／ＵＳ９８／０２３６４（これは、ＷＯ９８／３７０６８）として公開されて）を参照）。対照的に、本明細書中で提供したピリミジンアミドは、カリウムチャンネルを開くことにより、作用する。
【００４５】
上記発見を考慮して、本発明は、電位依存性カリウムチャンネル（特に、Ｍ−電流の原因となるチャンネル−必ずしも、これに限定されない）でのイオン流動を高める化合物、組成物および方法を提供し、すなわち、本発明の化合物、組成物および方法は、他のカリウムチャンネル用のアゴニスト、特に、ＫＣＮＱ系統のもの、例えば、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４およびＫＣＮＱ５チャンネルだけでなく、ヘテロマルチマーチャンネル（例えば、ＫＣＮＱ２／３、ＫＣＮＱ３／５）として、作用するように働くことができる。本明細書中で使用する「Ｍ−電流」、「Ｍ−電流の原因となるチャンネル」などの用語は、ゆっくりと活性化する、非活性化しない、ゆっくりと非活性化する電位開口型のＫ＋チャンネルを意味する。Ｍ−電流は、広範囲の神経細胞での活動電位発生の閾値に近い電位で活性であり、それゆえ、神経細胞の興奮性の重要な調節装置である。
【００４６】
最近では、この電位依存性カリウムチャンネル系統のメンバーは、中枢神経系または末梢神経系の疾患に直接関与していることが明らかとなった。本明細書中で提供されたピリミジンアミドは、現在、カリウムチャンネル開口剤として作用し、電位依存性カリウムチャンネルが関係している疾患を治療する際に使用されることが明らかになっている。
【００４７】
（実施態様の説明）
Ｉ．電位依存性カリウムチャンネルの活性化剤
本発明は、１局面では、式Ｉの化合物を提供する：
【００４８】
【化１５】
2006505492.tif 000003
ここで、Ｒ１は、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択されるメンバーを表わす。記号Ｒ２は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるメンバーを表わす。記号Ｒ１８およびＲ１９は、Ｈ、シアノ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から別個に選択されるメンバーを表わす。Ｘ１は、Ｏ、ＳおよびＮＲ４から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ４は、Ｈ、ＯＲ２０、および置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるメンバーである。Ｒ２０は、Ｈおよび置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表わす。
【００４９】
代表的な実施態様では、Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、Ｆ、ＢｒおよびＣｌからなる群から選択されるメンバーである。他の代表的な実施態様では、Ｘ１は、Ｏである。
【００５０】
上述のように、Ｒ２は、任意の複素環系またはヘテロ芳香環系であり得る。代表的な実施態様では、Ｒ２は、置換または非置換フェニル、置換または非置換インドリル、置換または非置換ベンゾフラニル、置換または非置換フラニル、置換または非置換チエニル、置換または非置換イソチアゾリル、置換または非置換ベンゾピラゾール、置換または非置換オキサゾール、置換または非置換トリアゾール、置換または非置換チアジアゾール、置換または非置換ピラゾリル、置換または非置換ピリミジン、および置換または非置換ピラジンからなる群から選択されるメンバーである。
【００５１】
他の代表的な実施態様では、Ｒ２は、式ＩＩの置換フェニルである：
【００５２】
【化１６】
2006505492.tif 000004
ここで、記号Ｒ５およびＲ６は、別個に、ハロゲン、置換または非置換フェニル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−ＯＲ７および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８を表わす。記号Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換アルキルアリール、置換または非置換アルキルヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または置換または非置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表わす。Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する原子と必要に応じて結合して、環を形成し、該環は、５員〜７員のシクロアルキル環およびヘテロシクロアルキル環から選択されるメンバーである。Ｒ７およびＲ８は、必要に応じて、それらが結合する窒素と組み合わされて、５員環、６員環または７員環を形成し、該環は、必要に応じて、環頂点にて、追加ヘテロ原子を有する。記号ｎは、０〜２の整数であり、ｎが１または２のとき、Ｒ７は、Ｈ以外のものである。
【００５３】
本発明の化合物の代表的な実施態様では、Ｒ２は、式ＩＩの構造を有し、Ｒ５およびＲ６は、好ましくは、別個に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＳＲ７、ＣＨ２ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロアリール、ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＯＲ７およびＣＦ３から選択される。
【００５４】
さらに他の実施態様では、Ｒ２は、式ＩＩＩの構造を有する：
【００５５】
【化１７】
2006505492.tif 000005
ここで、該環系の曲線は、Ｘ３とＸ２の間またはＸ３とＸ４の間で形成されたπ結合を表わす。記号Ｘ２およびＸ４は、Ｃ、Ｏ、ＳおよびＮから別個に選択される基を表わす。Ｘ３およびＸ５は、別個に、ＮおよびＣである。Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３で表わされるラジカルは、必要なら、それらが結合される原子の原子価を満たすように（そうである必要はないが）、存在しているか存在していないかいずれかである。Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、別個に、水素、ハロゲン、置換または非置換フェニル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−ＯＲ７および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される。Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の群から選択される２個またはそれ以上のメンバーは、必要に応じて、組み合わされて、５員環、６員環または７員環を形成し、該環は、必要に応じて、環頂点にて、追加ヘテロ原子を有する。記号Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換アルキルアリール、置換または非置換アルキルヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表わす。Ｒ７およびＲ８は、必要に応じて、それらが結合する窒素と組み合わされて、５員環、６員環または７員環を形成し、該環は、必要に応じて、環頂点にて、追加ヘテロ原子を有する。記号ｎは、０〜２の整数である。
【００５６】
さらに他の代表的な実施態様では、Ｒ２は、式ＩＶの構造を有する：
【００５７】
【化１８】
2006505492.tif 000006
ここで、Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＣを表わす。Ｘ５は、ＮまたはＣを表わす。Ｒ１０およびＲ１３は、必要なら、それらが結合される原子の原子価を満たすように（そうである必要はないが）、存在しているか存在していないかいずれかであり、そして水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−ＯＲ７および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から別個に選択されるメンバーである。Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−ＯＲ７および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から別個に選択されるラジカルを表わす。Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、水素、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換アルキルアリール、置換または非置換アルキルヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される。Ｒ７およびＲ８は、必要に応じて、それらが結合する窒素と組み合わされて、５員環、６員環または７員環を形成し、該環は、必要に応じて、環頂点にて、追加ヘテロ原子を有する。記号ｎは、０〜２の整数を表わす。
【００５８】
好ましい実施態様では、記号Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、別個に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、および置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択されるラジカルを表わす。
【００５９】
上記実施態様の特定の組合せは、好ましい化合物の群をなす。従って、本発明の代表的な好ましい化合物は、添付の図１で示す。
【００６０】
また、多価種として機能する本発明の化合物も、本発明の範囲内であり、これらには、例えば、本発明の化合物またはそれらの反応性類似物のダイマー、トリマー、テトラマーおよびそれより高級な同族体のような種が挙げられる。これらの多価種は、本発明の単一種または１種より多い種から構築できる。例えば、ダイマー構築物は、「ホモジメリック」または「ヘテロジメリック」であり得る。さらに、本発明の化合物またはそれらの反応性類似物がオリゴマーまたは重合体骨組に結合した多価構築物は、本発明の範囲内である。この骨組は、好ましくは、多官能性である（すなわち、本発明の化合物を結合する反応部位のアレイを有する）。さらに、この骨組は、本発明の単一種または１種より多い種で誘導体化できる。
【００６１】
さらに、本発明は、式Ｉ〜ＩＶで示したモチーフ内の化合物を包含し、これらは、同様に官能化された類似化合物に対して高い水溶性を有する化合物を得るように、官能化される。有機化合物の水溶性を高める方法は、当該技術分野で公知である。このような方法には、有機核を永久荷電部分（例えば、四級アンモニウム、または生理学的に適切なｐＨで荷電した基（例えば、カルボン酸、アミン））で官能化することが挙げられるが、これらに限定されない。他の方法には、その有機核のヒドロキシルまたはアミン含有基（例えば、アルコール、ポリオール、ポリエーテルなど）に付加することが挙げられる。代表的な例には、ポリリシン、ポリエチレンイミン、ポリ（エチレングリコール）およびポリ（プロピレングリコール）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの化合物に適当な官能化化学作用および戦略は、当該技術分野で公知である。例えば、Ｄｕｎｎ，Ｒ．Ｌ．ら、Ｅｄｓ．ＰＯＬＹＭＥＲＩＣ  ＤＲＵＧＳ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭＳ，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｖｏｌ．４６９，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．１９９１を参照。
【００６２】
（カリウムチャンネル開口剤の調製）
本明細書中で記述した性質の化合物は、スキーム１で概説した経路に従って、調製できる。
【００６３】
（スキーム１）
【００６４】
【化１９】
2006505492.tif 000007
スキーム１では、２−アミノピリミジン（Ａ）は、亜硝酸ｔ−ブチルおよびハロゲン化銅を使用して、対応するジアゾニウム中間体を経由して、２−ハロピリミジン（Ｂ）に変換される。酢酸の存在下にて、そのニトロ基を鉄で選択的に還元すると、対応するアニリン（Ｃ）が得られる。（Ｃ）を活性化カルボン酸誘導体でカップリングすると、所望化合物（Ｄ）が発生する。
【００６５】
このピリミジン環は、さらに、精巧にできる。例えば、２−メチルピリミジンアミドは、スキーム２で示すように、標準的なスズキ型交差カップリング条件を使用して、対応する２−クロロピリミジンから合成させる。
【００６６】
（スキーム２）
【００６７】
【化２０】
2006505492.tif 000008
本発明の化合物（ここで、Ｘは、ハロゲン（例えば、クロロ）である）はまた、スキーム３で概説した経路に従って、調製できる。２−ヒドロキシピリミジン（Ｊ）は、高温で、硫酸および硝酸の混合物を使用して、その５−位置で、選択的に硝酸塩化される。次いで、化合物（Ｋ）のヒドロキシルは、オキシ塩化リンを使用して、クロロ誘導体（Ｌ）に変換される。化合物（Ｍ）のニトロ官能性が還元され、必要に応じて、スキーム１で概説したもののような条件を使用して、さらに精巧化されて、所望生成物が生成する。示した例は、化合物４を生成する精巧化を描写している。
【００６８】
（スキーム３）
【００６９】
【化２１】
2006505492.tif 000009
本発明のスルホン置換化合物は、スキーム４で示したような方法により、容易に調製される。スキーム４では、３，４−ジフルオロ安息香酸のパラ−フルオロは、高温で、極性溶媒中にて、硫化物および炭酸セシウムを使用して、選択的に置換している。次いで、得られた酸は、対応する酸塩化物を経由して、アニリンにカップリングされる。このスルフィドのスルホンへの選択的な酸化は、３−クロロ過安息香酸を使って、達成した。
【００７０】
（スキーム４）
【００７１】
【化２２】
2006505492.tif 000010
本発明のピリミジンアミドを調製する他の方法は、当業者に明らかであり、容易に利用できる。
【００７２】
小有機分子（例えば、本発明のもの）のダイマー、トリマーおよびそれより高級な同族体を調製する方法だけでなく、多官能性骨組分子を官能化する方法は、当業者に周知である。例えば、本発明の芳香族アミンは、チオホスゲンの作用により、対応するイソチオシアネートに変換される。得られたイソチオシアネートは、本発明のアミンとカップリングされて、それにより、ホモダイマー種またはヘテロダイマー種のいずれかを形成する。あるいは、このイソチオシアネートは、アミン含有骨格（例えば、ポリリシン）とカップリングされて、それにより、多価骨組と本発明の化合物との間で、共役物を形成する。もし、ヘテロ官能化多価種を形成することが望ましいなら、このポリリシンは、第一イソチオシアネートで下部標識され、引き続いて、１種またはそれ以上の異なりイソチオシアネートで標識される。
【００７３】
ＩＩ．ＫＣＮＱチャンネルの変調についてのアッセイ
カリウムイオンチャンネルを開口する本発明の化合物の能力を決定するための圧制は、一般的に、当該分野で公知である。当業者は、特定のイオンチャンネルを通る本発明の選択された化合物の能力を調査するための適切なアッセイを決定し得る。簡単にいうと、以下の議論の一部は、代表例としてＫＣＮＱ２に注目しているが、その議論は、他のカリウムイオンチャンネルにも等しく適用可能である。
【００７４】
ＫＣＮＱモノマーならびにＫＣＮＱ対立遺伝子改変体および多型改変体は、カリウムチャンネルのサブユニットである。ＫＣＮＱサブユニットを含むカリウムチャンネルの活性は、種々のインビトロおよびインビボアッセイ（例えば、電流測定、膜電位測定、イオン流出測定（例えば、カリウムまたはルビジウム）、カリウム濃度の測定、セカンドメッセンジャーおよび転写レベルの測定、カリウム依存性酵母増殖アッセイの使用、ならびに例えば、電位感受性色素、放射活性トレーサー、およびパッチクランプ電気生理学の使用）を用いて評価され得る。
【００７５】
さらに、このようなアッセイは、ＫＣＮＱを含むチャンネルのアクチベーターについて試験するために使用され得る。本明細書中の別の箇所で議論されるように、カリウムチャンネルのアクチベーター（オープナー）は、カリウムチャンネルに起因する種々の障害を処置するのに有用である。このようなモジュレーターはまた、ＫＣＮＱにより提供されるチャンネル分布の調査およびＫＣＮＱにより提供されるカリウムチャンネル活性の調節／変調のために有用である。
【００７６】
カリウムチャンネルの推定モジュレーターは、生物学的に活性なＫＣＮＱ（組み換えまたは天然に存在する）を用いて、またはＭ電流を発現する神経系由来の細胞のようなネイティブ細胞を用いて試験され得る。ＫＣＮＱは、細胞中で単離、同時発現、または発現され得るか、または細胞由来の膜において発現され得る。このようなアッセイにおいて、ＫＣＮＱ２は、単独で発現されて、ホモマーカリウムチャンネルを形成するか、または第２のサブユニット（例えば、別のＫＣＮＱファミリーメンバー、好ましくはＫＣＮＱ３）と同時発現されて、ヘテロマーカリウムチャネルを形成する。変調は、上記のインビトロおよびインビボアッセイを用いて試験される。潜在的なカリウムチャンネルアクチベーターで処理されるサンプルまたはアッセイは、試験化合物を有さないコントロールサンプルと比較され、変調の程度が試験される。コントロールサンプル（アクチベーターで処理していない）は、１００の相対カリウムチャネル活性値を割り当てられる。ＫＣＮＱ２を含むチャネルの活性は、コントロールに対するカリウムチャンネル活性値が１１０％、より好ましくは１３０％、より好ましくは１７０％以上である場合に達成される。イオン流出を増加させる化合物は、ＫＣＮＱ２を含むチャンネルが開口する可能性を増加させることにより、それが閉鎖する可能性を低下させることにより、チャンネルを通した伝導性を増加させることにより、および／またはチャネルの数または発現を増加させることにより、イオン電流密度における検出可能な増加を引き起こす。
【００７７】
イオン流出の変化は、例えば、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ２／３、またはＭ電流を含むカリウムチャネルを発現する細胞または膜の極性化（すなわち、電気的ポテンシャル）の変化を決定することにより評価される。細胞極性化の変化を決定する好ましい手段は、電圧クランプおよびパッチクランプ技術を用い、「細胞付着」モード、「ｉｎｓｉｄｅ  ｏｕｔ」モード、「ｏｕｔｓｉｄｅ  ｏｕｔ」モード、「貫通細胞」モード、「ｏｎｅ  ｏｒ  ｔｗｏ  ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ」モード、または「全細胞」モードを用いて電流または電圧の変化を測定することによる（例えば、Ａｃｋｍａｎら，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３６：１５７５−１５９５（１９９７）を参照のこと）。全細胞電流は、標準的な方法を用いて従来法により決定される（例えば、Ｈａｍｉｌら，Ｐｆｌｕｇｅｒｓ．Ａｒｃｈｉｖ．３９１：８５（１９８１）を参照のこと）。他の公知のアッセイとしては、放射標識ルビジウム流出アッセイ、および電圧感受性色素を用いる蛍光アッセイが挙げられる（例えば、Ｖｅｓｔｅｒｇａｒｒｄ−Ｂｏｇｉｎｄら，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌ．８８：６７−７５（１９８８）；Ｄａｎｉｅｌら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍｅｔｈ．２５：１８５−１９３（１９９１）；Ｈｏｌｅｖｉｎｓｋｙら，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １３７：５９−７０（１９９４）を参照のこと）。ネイティブ細胞において見出されるＭ電流チャンネルを通してまたはＫＣＮＱ２またはＫＣＮＱサブユニットのヘテロダイマーを含むチャンネルタンパク質を通してカリウム流出を増加させることのできる化合物についてのアッセイは、目的のチャンネルを有する細胞と接触している浴溶液およびそれを含む浴溶液に化合物を提供することにより実施され得る（例えば、Ｂｌａｔｚら，Ｎａｔｕｒｅ  ３２３：７１８−７２０（１９８６）；Ｐａｒｋ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．４８１：５５５−５７０（１９９４）を参照のこと）。一般的には、試験される化合物は、１ｐＭ〜１００ｍＭの範囲で存在する。
【００７８】
チャンネルの機能に対する試験化合物の効果は、電流もしくはイオン流出の変化によって、または電流および流出の変化の結果によって測定され得る。電流またはイオン流出の変化は、イオン（例えば、カリウムイオンまたはルビジウムイオン）の流出における増加または減少のいずれかによって測定され得る。カチオンは、種々の標準的な方法において測定され得る。それらは、イオンの濃度変化によって直接的に、または膜電位もしくはイオンの放射標識によって間接的に測定され得る。イオン流出に対する試験化合物の結果は、全く異なり得る。従って、任意の適切な生理学的変化が、本発明のチャンネルに対する試験化合物の影響を評価するのに使用され得る。試験化合物の変化は、毒素結合アッセイによって測定され得る。機能的な結果が、インタクトな細胞または動物を用いて決定される場合、当業者はまた、種々の効果（例えば、伝達物質放出（例えば、ドーパミン）、ホルモン放出（例えば、インシュリン）、既知の遺伝子マーカーおよび特徴付けられていない遺伝子マーカーの両方に対する転写的変化（例えば、ノーザンブロット）、細胞容積変化（例えば、赤血球細胞における変化）、免疫応答（例えば、Ｔ細胞活性化）、細胞代謝（例えば、細胞成長またはｐＨ変化）の変化、および細胞内セカンドメッセンジャー（例えば、Ｃａ２＋、またはサイクリックヌクレオチド）の変化を測定し得る。
【００７９】
ＫＣＮＱオルトログは、一般的には、上記のように、このようなＫＣＮＱ２を含むチャンネルに対して実質的に類似する特性を与える。好ましい実施形態において、ＫＣＮＱ２ホモログであると考えられる化合物と接触させて配置した細胞は、真核生物細胞（例えば、Ｘｅｎｏｐｕｓ（例えば、Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ）の卵母細胞）または哺乳動物細胞（例えば、ＣＨＯ細胞またはＨｅＬａ細胞）におけるイオン流出の増加または減少についてアッセイされる。ＫＣＮＱ２と類似の様式で化合物により影響を受けるチャンネルは、ＫＣＮＱ２のホモログまたはオルトログとみなされる。
【００８０】
上述のようなスクリーニングアッセイを用いて、本発明の化合物を、電位ゲートカリウムチャンネルを開口するそれらの能力について試験した。これらのアッセイの結果は、表１に示されている。表１において、データは、試験化合物の互いに対する相対能力の点で示されている。表１における化合物番号は、図１に示される化合物と相互参照されている。
【００８１】
【表１】
2006505492.tif 000011
＋は、１０μＭ＞ＥＣ５０＞１μＭを示す；
＋＋は、１μＭ＞ＥＣ５０＞０．５μＭを示す；そして
＋＋＋は、ＥＣ５０＜０．５μＭを示す。
試験アッセイにおける各々は、電位ゲートＫ＋チャンネルを発現する細胞について選択されている
ＩＩＩ．カリウムチャンネル開口剤の医薬組成物
他の局面では、本発明は、薬学的に受容可能な賦形剤および上で示した式の化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【００８２】
（化合物（組成物）の処方）
本発明の化合物は、多種多様な経口剤形、非経口剤形および局所剤形で、調製でき投与できる。それゆえ、本発明の化合物は、注射（すなわち、静脈内、筋肉内、皮内内、十二指腸内または腹腔内）により、投与できる。また、本明細書中で記述した化合物は、吸入（例えば、鼻内）により、投与できる。さらに、本発明の化合物は、経皮的に投与できる。従って、本発明はまた、薬学的に受容可能な担体または賦形剤と式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩のいずれかとを含有する医薬組成物を提供する。
【００８３】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に受容可能な担体は、固形または液状のいずれかであり得る。固形製剤には、粉剤、錠剤、丸薬、カプセル剤、カシュ剤、座剤および分散性顆粒が挙げられる。固形担体は、１種またはそれ以上の物質であり得、これはまた、希釈剤、香料、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化物質として、作用し得る。
【００８４】
粉剤では、この担体は、細かく分割した固形物であり、これは、細かく分割した活性成分との混合物中にある。錠剤では、この活性成分は、適当な割合で、必要な結合特性を有する担体と混合され、そして所望の形状および大きさに圧縮される。
【００８５】
これらの粉剤および錠剤は、好ましくは、５％または１０％〜７０％の活性化合物を含有する。適当な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融解ワックス、ココアバターなどがある。「製剤」との用語は、担体としてのカプセル化物質（これは、その活性成分が他の担体と共にまたはそれなしで、カプセルを提供する）との活性化合物の処方を含むように解釈され、これは、それゆえ、それと会合している。同様に、カシュ剤および薬用ドロップが含まれる。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸薬、カシュ剤および薬用ドロップは、経口投与に適当な固形剤形として、使用できる。
【００８６】
座剤を調製するには、低融解ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物）またはココアバターがまず融解され、その活性成分は、例えば、攪拌することにより、その中に均一に分散される。この溶融均一混合物は、次いで、好都合な大きさの鋳型に注がれ、冷却され、それにより、固化する。
【００８７】
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液（例えば、水または水／プロピレングリコール溶液）が挙げられる。非経口注射には、液状製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中にて、溶液で処方できる。
【００８８】
経口用途に適当な水溶液は、この活性成分を水に溶解することにより、そして望ましいなら、適当な着色剤、香料、安定剤および増粘剤を加えることにより、調製できる。経口用途に適当な水性懸濁液は、細かく分割した活性成分を、粘性物質（例えば、天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の懸濁剤）と共に水に分散させることにより、製造できる。
【００８９】
また、使用直前に経口投与用の液状製剤に変換される固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。これらの製剤は、その活性成分に加えて、着色剤、香料、安定剤、緩衝液、人工甘味料および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し得る。
【００９０】
この医薬製剤は、好ましくは、単位剤形である。このような剤形では、この製剤は、適当な量の活性成分を含有する単位用量に分割される。この単位剤形は、包装した製剤であり、その包装は、バイアルまたはアンプル中にて、個別の量の製剤（例えば、包装した錠剤、カプセル剤および粉剤）を含有する。また、この単位剤形は、カプセル、錠剤、カシュ剤または薬用ドロップそれ自体であり得、または包装した形状のこれらのいずれかの任意数であり得る。
【００９１】
単位剤形中の活性成分の量は、特定の用途および活性成分の効力に従って、０．１ｍｇ〜１００００ｍｇ、さらに典型的には、１．０ｍｇ〜１０００ｍｇ、最も典型的には、１０ｍｇ〜５００ｍｇで変えられ得るか調節され得る。この組成物は、もし望ましいなら、また、他の適合性治療剤を含有する。
【００９２】
ＩＶ．電位依存性カリウムチャンネルでのイオン流れを高める方法
さらに他の局面では、本発明は、細胞内での電位依存性カリウムチャンネルを通るイオン流れを高める方法を提供し、該方法は、標的イオンチャンネルを含む細胞を、上記式Ｉの化合物と接触させる工程を包含する。
【００９３】
本発明のこの局面で提供された方法は、電位依存性カリウムチャンネルを通るイオン流動を変調させることにより治療できる病気の診断に有用であるか、または患者がカリウムチャンネルを開くことにより作用する治療剤に応答性であるかどうかを決定するのに有用である。特に、患者の細胞試料が得られ、そして式Ｉの化合物と接触でき、そのイオン流動は、式Ｉの化合物なしで、細胞のイオン流動に対して測定できる。イオン流動の増加は、典型的には、患者がイオンチャンネル開口剤の治療レジメンに応答性であることを示す。
【００９４】
Ｖ．電位依存性カリウムチャンネルにより媒介される病気を治療する方法
さらに他の局面では、本発明は、少なくとも一部、電位依存性カリウムチャンネルにより媒介される疾患または病気を治療する方法を提供する。この方法では、このような病気または疾患に罹った被験体には、有効量の式Ｉの化合物が投与される。
【００９５】
本明細書中で提供された化合物は、カリウムチャンネル開口剤として有用であり、そして疾患または病気を治療する際に、電位依存性カリウムチャンネルの変調による治療用途が見出されている。典型的に開口されるカリウムチャンネルは、本明細書中にて、電位依存性カリウムチャンネル（例えば、ＫＣＮＱカリウムチャンネル）として、記述されている。上記のように、これらのチャンネルには、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４およびＫＣＮＱ５のホモマルチマーおよびヘテロマルチマーを挙げることができるか、または天然の細胞または組織内に存在していて天然Ｍ−電流であると決定されているような遺伝子またはチャンネルを挙げることができる。２種のタンパク質のヘテロマルチマー（例えば、ＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ３）は、例えば、ＫＣＮＱ２／３と呼ばれている。本発明の化合物および組成物で治療できる病気には、中枢神経系または末梢神経系の障害（例えば、片頭痛、運動失調、パーキンソン病、双極性障害、痙縮、気分障害、脳腫瘍、精神障害、筋波動症、発作、癲癇、聴力喪失および視力喪失、アルツハイマー病、年齢関連性記憶損失、学習欠陥、不安および運動ニューロン疾患）、および神経保護剤（これは、脳卒中などを予防する）として、挙げられ得る。
【００９６】
本発明の化合物、組成物および方法は、疼痛（炎症疼痛および神経障害性疼痛の両方を含めて）を治療する際に、特に使用される。神経障害性疼痛は、一般に、末梢知覚神経の傷害または感染により、引き起こされる。それには、末梢神経外傷、疱疹ウイルス感染、糖尿病、灼熱痛、神経叢裂離、神経腫、肢切断術および血管炎から生じる疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。神経障害性疼痛はまた、慢性アルコール症、ヒト免疫不全症ウイルス感染、甲状腺機能低下症、尿毒症またはビタミン欠乏による神経の損傷により、引き起こされる。本発明の化合物により治療される疼痛の例には、術後疼痛、骨関節炎疼痛、転移性癌に伴う疼痛、三叉神経痛、舌咽神経痛、有痛脂肪症、火傷疼痛、急性疱疹および帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、後頭の神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛、痛風、火傷疼痛、脳卒中に伴う疼痛、視床損傷および他の形態の神経痛性、神経障害性および特発性疼痛症候群（すなわち、未知起源の疼痛症候群（例えば、幻肢痛））が挙げられる。
【００９７】
上記病気を治療するための治療用途では、本発明の医薬方法で使用される化合物は、毎日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇの初期投薬量で、投与される。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの毎日用量範囲がより典型的である。しかしながら、これらの投薬量は、患者の要求、治療する病気の重症度、および使用する化合物に依存して、変わり得る。特定の状態に適当な投薬量の決定は、医師の技術の範囲内である。一般に、治療は、少ない投薬量で開始され、これは、その化合物の最適用量未満である。その後、この投薬量は、状況下で最適な効果に達するまで、少しずつ増やされる。便宜上、その全毎日投薬量は、もし望ましいなら、１日のうちで、分割されて少しずつ投与され得る。
【実施例】
【００９８】
本発明の物質、方法および装置は、以下の実施例でさらに説明する。これらの実施例は、請求発明を限定するのではなく例示するために、提供されている。
【００９９】
（一般）
以下の実施例では、特に明記しない限り、温度は、摂氏（℃）で示されている；操作は、室温または常温、すなわち、「ｒｔ」または「ＲＴ」（典型的には、約１８〜２５℃の範囲である）で実行した；溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温度を使って、減圧下（典型的には、４．５〜３０ｍｍＨｇ）にて、ロータリーエバポレーターを使用して、実行した；反応過程は、典型的には、ＴＬＣで追跡し、そして反応時間は、例示のためにのみ、提供している；融点は、補正されていない；生成物は、良好な１Ｈ−ＮＭＲおよび／または微量分析データを示した；収率は、例示のためにのみ、提供している；そして以下の通常の略語もまた、使用する；ｍｐ（融点）、Ｌ（リットル（ｓ））、ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｉｎ（分）およびｈ（時間）。
【０１００】
（一般的な実験）
特に明記しない限り、全ての溶媒（ＨＰＬＣ等級）および試薬は、業者から購入し、さらに精製することなく、使用した。反応は、特に明記しない限り、アルゴンのブランケット下にて、行った。分析用薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）は、Ｗｈａｔｍａｎ  Ｉｎｃ．６０シリカゲルプレート（０．２５ｍｍ厚）で、実行した。化合物は、ＵＶランプ（２５４ｎＭ）下にて、またはＫＭｎＯ４／ＫＯＨ、ニンヒドリンまたはＨａｎｅｓｓｉａｎ溶液で展開することにより、視覚化した。Ｓｅｌｅｃｔｒｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（粒径３２〜６３）製のシリカゲルを使用して、フラッシュクロマトグラフィーを実行した。１ＨＮＭＲ、１９ＦＮＭＲおよび１３ＣＮＭＲスペクトルは、それぞれ、３００ＭＨｚ、２８２ＭＨｚおよび７５．７ＭＨｚで、Ｖａｒｉａｎ  ３００機にて、記録した。融点は、Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ  ＩＡ９１００装置で記録し、そして補正しなかった。
【０１０１】
（実施例１）
（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジンの調製）
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の無水塩化銅（ＩＩ）（１．１２ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２４ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＭｇＳＯ４（約３００ｍｇ）の攪拌混合物に、６５〜８０℃（浴温度）で、５−ニトロ−ピリミジン−２−イルアミン（Ａ）（０．９８ｇ、７ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。３０分後、この混合物を室温まで冷却し、そしてジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。その有機層を分離し、そして１Ｎ  ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で連続的に洗浄した。この有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質にカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ジエチルエーテル：３：１）にかけると、淡黄色固形物（０．５６ｇ、５０％）として、所望生成物が得られた。
【０１０２】
（２−クロロ−ピリミジン−５−イルアミンの調製）
２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン（２．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）沸騰溶液に、鉄（３．３８ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、還流状態で、さらに２０分間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、この混合物をセライトのパッドで濾過した。その濾液を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１：１〜１：２）にかけると、黄色固形物（０．７４ｇ、３８％）として、所望生成物が得られた。
【０１０３】
（実施例２）
（Ｎ−（２−クロロ−ピリミジン−５−イル）−アリールアミドの調製）
２．１  Ｘ＝Ｃｌのときの一般方法
２−クロロ−ピリミジン−５−イルアミン（１当量）およびピリジン（１．２当量）のＴＨＦ（０．２Ｍ）溶液に、室温で、ＴＨＦ（０．２Ｍ）中のアリール酸塩化物（１．１当量）を加えた。１時間後、その懸濁液をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下にて濃縮することに続いて、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけると、高収率（＞８０％）で、典型的には、白色固形物として、所望生成物が得られた。
【０１０４】
２．１ａ  Ｎ−（２−クロロ−ピリミジン−５−イル）−３−フルオロ−ベンズアミド（９）
【０１０５】
【化２３】
2006505492.tif 000012
２．ｌｂ  ３−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド（５）
【０１０６】
【化２４】
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２．１ｃ  Ｎ−（２−クロロ−ピリミジン−５−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（３）
【０１０７】
【化２５】
2006505492.tif 000014
２．１ｄ  ４−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−ピリミジン−５−イル）−３−フルオロ−ベンズアミド（４４）
【０１０８】
【化２６】
2006505492.tif 000015
２．１ｅ  Ｎ−（２−クロロ−ピリミジン−５−イル）−３−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド（９０）
【０１０９】
【化２７】
2006505492.tif 000016
２．１ｆ  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（２−クロロ−ピリミジン−５−イル）−アミド
【０１１０】
【化２８】
2006505492.tif 000017
２．Ｉｇ  ２−クロロ−ピリミジン−５−イル）−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド（４）
【０１１１】
【化２９】
2006505492.tif 000018
２．２  Ｘ＝Ｃｌのときの代替方法
２．２ａ  ２−ヒドロキシ−５−ニトロピリミジンの調製
スキーム３を参照して、２−ヒドロキシピリミジン塩酸塩２８００ｇ（２１．１３ｍｏｌ）の濃硫酸８４００ｍＬ溶液に、発煙硝酸３４３４ｇ（５２．８３ｍｏｌ）を滴下した。その溶液を、還流状態で、１６時間加熱し、次いで、室温まで冷却させ、そして冷水（３０Ｌ）にゆっくりと注いだ。その混合物を、５０％ＮａＯＨで、ｐＨ２．５まで塩基化した。イソプロピルアルコール（１６Ｌ）を加え、この混合物を６０分間攪拌し、その後、層分離した。その有機層を酢酸エチル（１６Ｌ）で希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機物を減圧下にて濃縮して、２６８９ｇの粗生成物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０１１２】
２．２ｂ  ２−ヒドロキシ−５−ニトロピリミジンの調製
粗２−ヒドロキシ−５−ニトロピリミジン（Ｘ）２６８９ｇおよびＰＯＣｌ３（１２Ｌ）の混合物を、還流状態で、２時間加熱した。その反応物を、減圧下にて、その初期容量の約２０％まで濃縮し、そして一晩冷却した。得られたスラリーをジクロロメタン（２０００ｍＬ）で希釈し、そして温度を１５℃未満に保持しつつ、水（２０Ｌ）にゆっくりと注いだ。その濁った懸濁液に、酢酸エチル（１２Ｌ）を加え、そして層分割した。その水層を酢酸エチル（１２Ｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、黄色固形物として、１１２６ｇ（２段階で３３．２％）の所望生成物を得た。
【０１１３】
２．２ｃ  ５−アミノ−２−クロロピリミジンの調製
温酢酸（２Ｌ、４５℃）中の鉄９１４ｇ（１６．４ｍｏｌ）の混合物に、２−クロロ−５−ニトロピリミジンのＴＨＦ（６Ｌ）溶液を加えた。この２−クロロ−５−ニトロピリミジンを、その反応混合物の温度を６０℃未満で保持する速度（約２．５時間にわたって）で、加えた。この反応は、添加が完了すると、完結し、そして減圧下にて、濃縮した。その粗固形物に、酢酸エチル（６Ｌ）を加え、溶解した生成物をシリカゲル（これは、所望物質を酢酸エチルで溶出する）で精製した。その酢酸エチル画分をプールし、そして減圧下にて濃縮して、４３５ｇ（５８．１％）の黄色固形物を得た。
【０１１４】
２．２ｄ  （２−クロロピリミジン−５−イル）−３，４−ジフルオロベンズアミドの調製
５−アミノ−２−クロロピリミジン４５０ｇ（３．４９ｍｏｌ）およびトリエチルアミン７９０ｇ（６．９８ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液を、氷浴中にて、５℃未満に冷却した。この溶液に、その反応混合物の温度を１０℃未満で保持する速度（２時間）で、塩化３，４−ジフルオロベンゾイルを加えた。一旦、この添加が完了すると、その反応を、出発物質の生成物への完全な変換について、ＨＰＬＣでモニターした。完全な変換を確認したのに続いて、その反応混合物を減圧下にて濃縮した。その粘稠な残留物を酢酸エチル（４Ｌ）に溶解し、そして水（４Ｌ）および２Ｍ  ＨＣｌｌ（４Ｌ）で洗浄した。その有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた固形物をエタノール（４Ｌ）に溶解し、そして木炭２５０ｇを加えた。この混合物を、１０分間にわたって、還流状態まで加熱し、そしてセライトのベッドで濾過し、その濾液を減圧下にて濃縮した。その固形物をアセトニトリル（１Ｌ）から２回再結晶して、灰白色固形物として、５８０ｇ（６１．８％）の所望生成物を得た。
【０１１５】
２．２  Ｘ＝ＯＨのときの一般方法
酸塩化物（１．２当量）およびＤＭＦ（触媒量）のＤＣＭ懸濁液に、室温で、塩化オキサリル（１．２当量）を加えた。１時間後、得られた溶液を、室温で、２−クロロ−ピリミジン−５−イルアミン（１当量）およびピリジン（３当量）のＴＨＦ（０．２Ｍ）溶液に加えた。さらに１時間後、減圧下にて溶媒を除去した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、高収率（＞８０％）で、典型的には、白色固形物として、所望生成物が得られた。
【０１１６】
（実施例３）
（３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−Ｓ−イル）−ベンズアミド（８）の調製）
ジオキサン（１ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）中のトリメチルボロキシン（２７μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１８５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−クロロ−ピリミジン−５−イル）−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド（Ｈ）（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０〜１３０℃（浴温度）で、１時間加熱した。その粗反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そして減圧下にて、濃縮した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、白色固形物（２７ｍｇ、５７％）として、所望生成物が得られた。
【０１１７】
【化３０】
2006505492.tif 000019
（実施例４）
（化合物９１の調製）
ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中の３，４−ジフルオロ安息香酸１５８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、２−プロパンチオール１８６μＬ（２．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム６５２ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の混合物を含有するキャップ化シンチレーションバイアルを、５０℃で、２．５日間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そしてエチルエーテルと１Ｍ  ＨＣｌとの間で分配した。その有機相を分離し、そして水およびブラインで洗浄した。この有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。濃縮した物質をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、そして３−クロロ過安息香酸０．５２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液（６６重量％）で処理した。この反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。その残留物を５％メタノール／ＣＨＣｌ３に溶解し、そしてＳｉＯ２に吸収した。ＳｉＯ２クロマトグラフィー（５％〜７％メタノール／ＣＨＣｌ３）にかけると、白色固形物として、２０４ｍｇ（収率８３％）の３−フルオロ−４−（プロパン−２−スルホニル）−安息香酸が得られた。
【０１１８】
３−フルオロ−４−（プロパン−２−スルホニル）−安息香酸２４．６ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル９μＬ（０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）で処理した。この溶液を、室温で、１時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。その残留物をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、そしてピリジン１０μＬ（０．１２ｍｍｏｌ）と、５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン１６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）溶液とで処理した。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４溶液との間で、分配した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。ＳｉＯ２でクロマトグラフィーにかけると、白色固形物として、２０ｍｇ（収率５６％）のＮ−（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン）−３−フルオロ−４−（プロパン−２−スルホニル）−ベンズアミド９１が得られた。
【０１１９】
（実施例５）
この実施例においては、電位ゲートカリウムチャンネルを開口する能力についての推定カリウムチャンネルアゴニストを評価するスクリーニングプロトコルを説明する。
【０１２０】
ＮＧ１０８−１５細胞、マウス神経腫細胞、ラットグリオーマハイブリッド細胞株は、Ｍ電流を機能的に発現する（Ｒｏｂｂｉｎｓら，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．４５１：１５９−８５（１９９２））。ＮＧ１０８−１５  Ｍ電流は、少なくとも部分的に、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、およびＫＣＮＱ５で構成される可能性がある。なぜならば、これらの遺伝子は、分化したＮＧ１０８−１５細胞において強く発現され（Ｓｅｌｙａｎｋｏら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９（１８）：７７４２−５６（１９９９）；Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５（３１）：２４０８９−９５（２０００））およびＫＣＮＱ３ドミナントネガティブ構築物は、これらの細胞において、Ｍ電流密度を減少する（Ｓｅｌｙａｎｋｏら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２２（５）：ＲＣ２１２（２００２）ことが報告されているからである。
【０１２１】
ＮＧ１０８−１５は、１０％  ウシ胎仔結成、０．０５ｍＭピリドキシン、０．１Ｍヒポキサンチン、４００ｎＭアミノプテリン、１６ｍＭチミジン、５０μｇｍｌ−１ゲンタマイシン、および１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを補充したＤＭＥＭ（高グルコース）中、５％  ＣＯ２の加湿雰囲気下、３７℃のインキュベーターにて維持する。細胞は、９６ウェルプレートにプレーティングし、そして、研究前に増殖培地に、１０μＭ  ＰＧＥ１および５０μＭイソメチルブチルキサンチンを添加することにより分化させる。
【０１２２】
分化したＮＧ１０８−１５細胞を、５ｍＭ  ＤｉＢＡＣを含有するＥａｒｌｓ  Ｂｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＥＢＳＳ）中で１時間インキュベーションすることにより、電位感受性色素と共に充填する。蛍光の変化を、２５分間、３０秒ごとに測定する。蛍光の最大変化を測定し、そしてポジティブコントロール因子の存在下で得られた最大応答のパーセンテージとして表し得る。
【０１２３】
あるいは、電位ゲートＫ＋チャンネル（例えば、ＫＣＮＱ２様チャンネル）を発現する細胞を、８６ＲｂＣｌを含有する培地中で培養することにより８６Ｒｂ＋と共に充填する。充填後、培養培地を除去し、そしてこれらの細胞を、ＥＢＳＳで洗浄して残った８６Ｒｂ＋の痕跡を除去する。細胞を薬物（０．０１−３０μＭ、ＥＢＳＳ中）と共にプレインキュベートし、次いで、薬物の連続的な存在下で最大未満濃度のＫＣｌ（一般的には、７〜２０ｍＭ）を補充したＥＢＳＳ溶液に細胞を晒すことにより、８６Ｒｂ＋流出を刺激する。適切な流出期間の後、ＥＢＳＳ／ＫＣｌ溶液を細胞から除去し、そして８６Ｒｂ＋含量を、Ｃｈｅｒｅｎｋｏｖ計数（Ｗａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ）により決定し得る。次いで、細胞をＳＤＳ溶液で溶解し、そして溶解物の８６Ｒｂ＋含量を決定し得る。パーセント８６Ｒｂ＋流出を、以下に従って算出する：
（ＥＢＳＳ中の８６Ｒｂ＋含量／（ＥＢＳＳ中の８６Ｒｂ＋含量＋溶解物の８６Ｒｂ＋含量））＊１００。
【０１２４】
流出を、最大８６Ｒｂ＋流出に対して正規化する（すなわち、高濃度のＫＣｌ（一般的には、３０〜１３５ｍＭ）により誘導され得る流出）。
【０１２５】
本明細書中に記載される実施例および実施形態は、例示の目的のみのためであり、その観点から種々の改良または変更が当業者に示唆され、そしてそれらも本願の権限および添付の特許請求の範囲に含まれることが理解される。本明細書中で引用された全ての刊行物、特許、および特許出願は、全ての目的のために、その全体が、参考として援用される。
【０１２６】
本明細書中で記述した実施例および実施態様は、例示の目的のためにすぎず、それらに照らした種々の改良または変更は、当業者に示唆され、本願の精神および範囲内に含まれ、そして添付の請求の範囲内であることが理解できるはずである。全ての出版物、特許および特許出願の内容は、全ての目的について、本明細書中で参考として援用されている。
【図面の簡単な説明】
【０１２７】
【図１】図１は、本発明の代表的な化合物の構造を示す。
【図１】
2006505492.tif 000033
【図１−１】
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【図１−２】
2006505492.tif 000035
【図１−３】
2006505492.tif 000036
【図１−４】
2006505492.tif 000037
【図１−５】
2006505492.tif 000038
【国際調査報告】
2006505492.tif 000039