(57)【要約】とりわけ５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン環系をベースとする、一連の５−６縮合環の二環式ヘテロ芳香族化合物の誘導体は、ｐ３８キナーゼの抑制剤であり、従って、医薬として（例えば、免疫障害及び／又は炎症性疾患の治療並びに予防を行うのに）有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（１）
2006504712.tif 000106
［式中、ＡとＣ（Ｒａ）を結ぶ点線は存在して結合を表し、Ａは−Ｎ＝原子若しくは−Ｃ（Ｒｂ）＝基であるか、又は該点線は存在せずに、Ａは−Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−基若しくは−Ｎ（Ｒｄ）−基であり；
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ、独立的に、水素原子若しくはハロゲン原子、又は任意的に置換されたアルキル基、−ＣＮ−基、−ＣＯ２Ｒ１基（式中、Ｒ１は、水素原子若しくは任意的に置換されたアルキル基である）若しくは−ＣＯＮＲ１Ｒ２基（式中、Ｒ２は、水素原子若しくは任意的に置換されたアルキル基である）であり；
Ｒｄは、水素原子又はアルキル基であり；
Ｘ及びＹはそれぞれ、窒素原子、又は−Ｃ（Ｒｅ）＝基若しくは−Ｃ（Ａｌｋ２Ｒｅ）＝基｛式中、Ａｌｋ２は、任意的に置換されたアルキレン鎖、アルケニレン鎖若しくはアルキニレン鎖であり；Ｒｅは、水素原子若しくはハロゲン原子、又は−ＣＮ、−ＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−Ｃ（Ｘａ）Ｒ１（式中、Ｘａは、酸素原子若しくはイオウ原子である）、−Ｃｙ２（式中、Ｃｙ２は、任意的に置換された、飽和若しくは不飽和の非芳香族炭素環式環であって、１個以上の−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−若しくは−Ｃ（Ｘａ）−なる原子若しくは基を任意的に含有している該非芳香族炭素環式環である）、−ＮＲ１ａＲ２ａ（式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、同一であるか若しくは異なっていることがあり、それぞれ、水素原子、又は任意的に置換されたアルキル基若しくはＣｙ２基であるか、又は、Ｒ１ａ及びＲ２ａが結合している窒素原子と一緒に、任意的に置換された、飽和若しくは不飽和の環状アミノ環であって、１個以上の−Ｏ−原子若しくは−Ｓ−原子、又は−ＮＨ−基若しくは−Ｃ（Ｘａ）−基を任意的に含有している該環状アミノ環を形成している）、Ｃ（Ｘａ）ＮＲ１ａＲ２ａ基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ａＲ２ａ基、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｘａ）Ｒ１基（式中、Ｒ３ａは、水素原子、若しくは任意的に置換されたアルキル基である）、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｘａ）ＮＲ１ａＲ２ａ基、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１基、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）２Ｒ１］２基、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ａＲ２ａ基、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１基、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（ＮＲ１）ＮＲ１ａＲ２ａ基、−Ｃ（Ｒ１）ＮＯＲ２基、−Ｃ（ＮＲ１）ＮＲ１ａＲ２ａ基、−Ｃ（Ｘａ）ＮＲ１ａＯＲ２ａ基、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）ＮＲ１ａＲ２ａ基である｝であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−基、−Ｃ（Ｓ）−基、−Ｃ（Ｒ１ｆ）（Ｒ１ｇ）−基｛式中、Ｒ１ｆ及びＲ１ｇは、同一であるか又は異なっており、それぞれ、水素原子、又は直鎖若しくは枝分かれのＣ１〜３アルキル基であって、１個、２個若しくは３個のフッ素原子によって任意的に置換された該アルキル基であるか、或いは、Ｒ１ｆ及びＲ１ｇは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成している｝、又は−ＣＨ２ＣＨ２−基であり；
ｎは、ゼロ、又は整数１であり；
Ａｌｋ１は、任意的に置換された脂肪鎖又はヘテロ脂肪鎖であり；
Ｌ１は、共有結合、又はリンカー原子若しくはリンカー基であり；
Ｃｙ１は、任意的に置換された環状脂肪族基、ポリ環状脂肪族基、ヘテロ環状脂肪族基、ポリヘテロ環状脂肪族基、芳香族基若しくはヘテロ芳香族基であるか、又は、加えて、ｎが整数１である場合及び／若しくはＬ１がリンカー原子若しくはリンカー基である場合は、水素原子であり；しかも、
Ａｒは、任意的に置換された芳香族基又はヘテロ芳香族基である］の化合物が、３，７−ジベンジル−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−プリノン以外であるという条件で、化学式（１）の化合物、並びにそれの塩、溶媒和物、水和物及びＮ−オキシド。
【請求項２】
ＡとＣ（Ｒａ）を結ぶ点線が存在して結合を表し、Ａが−Ｃ（Ｒｂ）−基（式中、Ｒａ及びＲｂは請求項１に定義されている通りである）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒａ及びＲｂがいずれも、水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−ＣＨ＝基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが−Ｃ（Ｒｅ）＝基［式中、Ｒｅは、水素、−ＣＮ、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１ａＲ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ａＲ２ａ、−ＣＯＮＲ１ａＯＲ２ａ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）ＮＲ１ａＲ２ａであり、しかも、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ及びＲ３ａは請求項１に定義されている通りである］である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｃｙ１が、フェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、チエニル又はインドリルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、メトキシフェニル、ニトロフェニル、ピリジニル、クロロチエニル又はベンゾチエニルを表わしている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
本明細書において諸実施例のいずれか１つに具体的に開示されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
薬学的に容認できるキャリアと共に、請求項１で規定される化学式（１）の化合物；又は、薬学的に容認できるそれの塩、溶媒和物、水和物若しくはＮ−オキシド；を含有している医薬品組成物。
【請求項１０】
ｐ３８キナーゼの抑制剤が指示されている疾患の治療及び／又は予防を行うための薬剤を製造するために、請求項１で規定される化学式（１）の化合物；又は、薬学的に容認できるそれの塩、溶媒和物、水和物若しくはＮ−オキシド；の使用。
【請求項１１】
ｐ３８キナーゼの抑制剤が指示されている疾患の治療及び／又は予防を行う方法であって、そのような治療を必要とする患者に、請求項１で規定される化学式（１）の化合物；又は、薬学的に容認できるそれの塩、溶媒和物、水和物若しくはＮ−オキシド；を投与することを包含する、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−６縮合環の二環式ヘテロ芳香族化合物の諸誘導体と、それら誘導体を含有する組成物と、それらの製造方法と、医薬中でそれらを使用する方法とに関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫応答及び炎症応答は、双方の細胞−細胞接触（ｃｅｌｌ−ｃｅｌｌ  ｃｏｎｔａｃｔｓ）によって；且つ、細胞間シグナル分子を経由して；生じる種々の相互作用［例えば、それら細胞の受容体とのインテグリン相互作用（ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ）］の制御及び協調（ｃｏ−ｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ）に関連する種々の細胞型に影響を与える。サイトカイン、リンパ球、ケモカイン（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ）及び成長因子を包含する多数の異なるシグナル分子が関与している。
細胞は、細胞間シグナル機構によって、タンパク質キナーゼ、ホスファターゼ及びホスホリパーゼを包含するそのような細胞間シグナル分子に応答する。５種類のタンパク質キナーゼであって、主なものが、チロシンキナーゼ、及びセリンキナーゼ／トレオニンキナーゼである該タンパク質キナーゼが存在する［ハンター（Ｈｕｎｔｅｒ），Ｔ．，酵素学の方法（タンパク質キナーゼの分類）（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）），第３頁，ハンター，Ｔ．及びセフトン（Ｓｅｆｔｏｎ），Ｂ．Ｍ．編集，第２００巻，アカデミック・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ），サンディエゴ，１９９１］。
【０００３】
セリンキナーゼ／トレオニンキナーゼの１つの亜綱（ｓｕｂ−ｃｌａｓｓ）は、マイトジェン活性化タンパク質（ｍｉｔｏｇｅｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＭＡＰ）キナーゼであって、活性化ループ（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｌｏｏｐ）の配列（ｓｅｑｕｅｎｃｅ）とサイズとが異なるそれらの少なくとも３種の科（ｆａｍｉｌｉｅｓ）：即ち、細胞外調整キナーゼ（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅｓ）（ＥＲＫｓ）；ｃ−Ｊｕｎ  ＮＨ２末端キナーゼ又はストレス活性化キナーゼ（ＪＮＫｓキナーゼ又はＳＡＰキナーゼ）；及び、トレオニン−グリシン−チロシン（ＴＧＹ）活性化モチーフ（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｍｏｔｉｆ）を有するｐ３８キナーゼ；が存在する該ＭＡＰキナーゼである［アダムス（Ａｄａｍｓ），Ｊ．Ｌ．等：医薬品化学の進展（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），ｐｐ．１〜６０，キング（Ｋｉｎｇ），Ｆ．Ｄ．及びオックスフォード（Ｏｘｆｏｒｄ），Ａ．Ｗ．編集，第３８巻，エルゼビア・サイエンス（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ），２００１］。ｃ−Ｊｕｎ  ＮＨ２末端ＭＡＰキナーゼとｐ３８ＭＡＰキナーゼの両者は主として、炎症性サイトカイン（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ）［例えば、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）及びインターロイキン−１（ＩＬ−１）］；紫外線；内毒素；並びに、化学的又は浸透性ショック；を包含する（が、それらに限定されない）ストレス刺激によって活性化される。
【０００４】
ｐ３８に関する４種のアイソフォーム（ｉｓｏｆｏｒｍｓ；イソ型）が記述されてきた（ｐ３８α／β／γ／δ）。ヒトｐ３８α酵素は当初、サイトカイン抑制性抗炎症性薬物（ＣＳＡＩＤｓ）の標的（ｔａｒｇｅｔ）として確認され、発見された２種のイソ酵素は当初、タンパク質−１及びタンパク質−２を結び付けるＣＳＡＩＤ（それぞれ、ＣＳＢＰ−１及びＣＳＢＰ−２）と呼ばれた［リー（Ｌｅｅ），Ｊ．Ｃ．等：Ｎａｔｕｒｅ（ロンドン），３７２，第７３９頁〜７４６頁（１９９４）］。ＣＳＢＰ−２は、現在、広くｐ３８αと呼ばれており、マウスとヒトの両方の中に保持されている２つのエキソン（ｅｘｏｎｓ）の特異的スプライシング（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ）の結果として、２５アミノ酸の内部配列がＣＳＢＰ−１と異なっている［マクドネル（ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ），Ｐ．Ｃ．等：Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，２９，第３０１頁〜３０２頁（１９９５）］。ＣＳＢＰ−１及びｐ３８αは、至るところで発現され、組織の分布、活性化プロファイル、基質の選択、又はＣＳＡＩＤの結合に関し、それら２つのアイソフォームの間に差異はない。第２のアイソフォームは、ｐ３８αと７０％の同一性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）を有しているｐ３８βである。ｐ３８β２と称される、ｐ３８βの第２の形態も知られており、それら２つのうちこれは主要形態であると思われる。ｐ３８α及びｐ３８β２は、多くの異なる組織で発現される。しかし、単球及びマクロファージにおいて、ｐ３８αは優れたキナーゼ活性である［本明細書中のリー（Ｌｅｅ），Ｊ．Ｃ．，イビッド；ジン（Ｊｉｎｇ），Ｙ．等：Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１，第１０５３１頁〜１０５３４頁（１９９６）；ヘイル（Ｈａｌｅ），Ｋ．Ｋ．等：Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．，１６２，第４２４６頁〜４２５２頁（１９９９）］。（それぞれ、ＳＡＰキナーゼ−３、及びＳＡＰキナーゼ−４とも称される）ｐ３８γ及びｐ３８δは、それぞれ、ｐ３８αに対して約６３％及び約６１％の相同性（ｈｏｍｏｌｏｇｙ）を有している。ｐ３８γは、主に骨格筋の中で発現されるのに対し、ｐ３８δは、精巣、膵臓、前立腺、小腸、及び幾つかの内分泌組織において見出される。
【０００５】
ｐ３８同族体及びスプライス変異体（ｓｐｌｉｃｅ  ｖａｒｉａｎｔｓ）は全て、Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒモチーフを包含する１２アミノ酸活性化ループを含有している。二重特異性の上流キナーゼによる、ＴＧＹモチーフ中のＴｈｒ−１８０とＴｙｒ−１８２の両方の二重リン酸化反応（ｄｕａｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）は、ｐ３８の活性化にとって不可欠であり、これらの酵素の比活性が１００倍より大きく増大する結果となる［ドーザ（Ｄｏｚａ），Ｙ．Ｎ．等：ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，３６４，第７０９５頁〜８０１２頁（１９９５）］。この二重リン酸化反応は、一定条件下でＭＫＫ６と関連酵素ＭＫＫ３とによって行われる［エンスレン（Ｅｎｓｌｅｎ），Ｈ．等：Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７３，第１７４１頁〜１７４８頁（１９９８）］。ＭＫＫ３及びＭＫＫ６は、ＭＡＰＫＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ）と称される一群の酵素であって、別名ＭＡＰ３ＫのＭＡＰＫＫＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ）によって順に活性化される該酵素に属している。
【０００６】
環境ストレス、炎症性サイトカイン及び他の諸因子を包含する多種多様の刺激（ｓｔｉｍｕｌｉ）によって活性化される幾つかのＭＡＰ３Ｋｓが、確認された。ＭＥＫＫ４／ＭＴＫ１（ＭＡＰ又はＥＲＫキナーゼキナーゼ／ＭＡＰ３キナーゼ−１）、ＡＳＫ１（アポトーシス刺激キナーゼ）、及びＴＡＫ１（ＴＧＦ−β−活性化キナーゼ）が、ＭＡＰＫＫｓの上流活性化物質（ｕｐｓｔｒｅａｍ  ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ）として確認されている酵素の一部である。ＭＥＫＫ４／ＭＴＫ１は、環境の刺激に応答して誘発され；最終的にはｐ３８の活性化を引き起こす；幾つかのＧＡＤＤ−４５様遺伝子によって活性化されるものと考えられる［タケカワ，Ｍ．及びサイトウ，Ｈ．：Ｃｅｌｌ，９５，第５２１頁〜５３０頁（１９９８）］。ＴＡＫ１は、成長因子（ＴＧＦ−β）を変質することに応答して、ＭＫＫ６を活性化することが分かった。ｐ３８のＴＮＦ刺激活性化は、ＴＲＡＦ２（ＴＮＦ受容体関連因子）と、Ｆａｓアダプタータンパク質、Ｄａｘｘとが漸増し、その結果、ＡＳＫ１が活性化され、その後ｐ３８が活性化されることによって実現するものと思われる。
【０００７】
他の諸キナーゼ［例えば、ＭＡＰＫ活性化タンパク質キナーゼ２／３／５（ＭＡＰＫＡＰ２／３／５）、ｐ３８調整化／活性化タンパク質キナーゼ（ＰＲＡＫ）、ＭＡＰキナーゼ−相互作用性キナーゼ（ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  ｋｉｎａｓｅ）１／２（ＭＮＫ１／２）、マイトジェン−及びストレス−活性化タンパク質キナーゼ１（ＭＳＫ１／ＲＬＰＫ）、並びにリボソームＳ６キナーゼ−Ｂ（ＲＳＫ−Ｂ）］、転写調節因子［例えば、活性化性転写調節因子（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ）２／６（ＡＴＦ２／６）、単球エンハンサー因子−２Ａ／Ｃ（ＭＥＦ２Ａ／Ｃ）、Ｃ／ＥＢＰ相同タンパク質（ＣＨＯＰ）、Ｅ１ｋ１及びＳａｐ−１ａ１］、並びに他の諸基質［例えば、ｃＰＬＡ２、ｐ４７ｐｈｏｘ］を包含する、ｐ３８の幾つかの基質が確認された。
ＭＡＰＫＡＰ  Ｋ２は、環境ストレスに応答してｐ３８によって活性化される。ＭＡＰＫＡＰ  Ｋ２が欠乏するように工作されたマウスは、リポ多糖類（ＬＰＳ）に反応してＴＮＦを生成しない。他の幾つかのサイトカイン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＦＮ−ｇ及びＩＬ−１０）の生成もまた、部分的に抑制される［コトリャーロフ（Ｋｏｔｌｙａｒｏｖ），Ａ．等：Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１，第９４頁〜９７頁（１９９９）］。更に、ｐ３８αヌルマウス（ｎｕｌｌ  ｍｉｃｅ）の胚幹細胞由来ＭＡＰＫＡＰ  Ｋ２は、ストレスに応答して活性化されず、これらの細胞は、ＩＬ−１に応答してＩＬ−６を生成しなかった［アレン（Ａｌｌｅｎ），Ｍ．等：Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９１，第８５９頁〜８６９頁（２０００）］。これらの結果は、ＭＡＰＫＡＰ  Ｋ２が、ＴＮＦ及びＩＬ−１を生成するのに不可欠であるだけでなく、サイトカインによって誘発されるシグナリング（ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）にとっても不可欠であることを示している。加えて、ＭＡＰＫＡＰ  Ｋ２／３は、細胞骨格再編成に携わる熱ショックタンパク質ＨＳＰ２５及びＨＳＰ２７をリン酸化し、従って、調節する。
【０００８】
ｐ３８に関する幾つかの小分子抑制剤であって、ヒト単球におけるＩＬ−１及びＴＮＦの合成を低いμＭ程度の濃度で抑制する該抑制剤［リー（Ｌｅｅ），Ｊ．Ｃ．等：Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍ．，１０，第８３５頁（１９８８）］、並びに、シクロオキシゲナーゼ抑制剤に無反応である動物モデルにおいて活性を示す該抑制剤［リー，Ｊ．Ｃ．等：Ａｎｎａｌｓ  Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，６９６，第１４９頁（１９９３）］が報告されている。加えて、これら小分子抑制剤は、ＩＬ−６、ＩＬ−８、顆粒球／マクロファージ・コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を包含する多種多様の炎症性タンパク質の合成を減少させることが知られている。細胞質ＰＬＡ２のＴＮＦ誘発性リン酸化反応及び活性化；内皮細胞上へのＶＣＡＭ−１のＴＮＦ誘発性発現；並びに、ＩＬ−１刺激による、コラゲナーゼ及びストロメライシンの合成；もまた、ｐ３８に関するそのような小分子抑制剤によって抑制される［コーヘン（Ｃｏｈｅｎ），Ｐ．：Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，７，第３５３頁〜３６１頁（１９９７）］。
【０００９】
単球及びマクロファージを包含する種々の細胞は、ＴＮＦ及びＩＬ−１を生成する。ＴＮＦの過剰な生成又は無秩序な生成は、クローン病；潰瘍性大腸炎；ピレシス（ｐｙｒｅｓｉｓ）；リウマチ様関節炎；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症、痛風性関節症及び他の関節炎容態；毒物ショック症候群；内毒素性ショック；敗血症；敗血症性ショック；グラム陰性菌敗血症；骨吸収疾患（ｂｏｎｅ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅ）；再潅流障害（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ）；移植片対宿主反応；同種移植片拒絶反応；成人呼吸窮迫症候群；慢性肺炎症性疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）；珪肺；肺サルコイドーシス；大脳マラリア；瘢痕組織形成；ケロイド形成；感染による熱病及び筋肉痛（例えば、インフルエンザ）；後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質；感染若しくは悪性腫瘍に続発する悪液質；エイズ；又は、エイズ関連症候群；を包含する多くの疾病容態に関係している。
ＩＬ−１の過剰又は無秩序な生成は、リウマチ様関節炎、変形性関節症、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、乾癬性関節炎、悪液質、ライター症候群、内毒素血症、毒物ショック症候群、結核症、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、及び他の急性又は慢性の炎症性疾患（例えば、内毒素疾患若しくは炎症性腸疾患によって誘発される炎症性反応）に関係している。加えて、ＩＬ−１は、糖尿病及び膵臓β細胞に関連している［ディナレオ（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ），Ｃ．Ａ．；Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，５，第２８７頁〜２９７頁（１９８５）］。
【００１０】
ＩＬ−８は、内皮細胞、単核細胞、線維芽細胞及びケラチン生成細胞を包含する種々の細胞型によって生成される走化性因子である。ＩＬ−１、ＴＮＦ及びＬＰＳは全て、内皮細胞によってＩＬ−８の生成を誘発する。生体外の（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）ＩＬ−８は、好中球、Ｔ−リンパ球及び好塩基球に対する化学誘引物質であることを包含する多くの機能を有することが分かってきた。ＩＬ−８はまた、血管内皮細胞への好中球の付着を増大させる一因となることがある、タンパク質のデノボ合成（ｄｅ  ｎｏｖｏ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）を行わないで、好中球上におけるＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増大させることも分かってきた。多くの疾患は、好中球の大量の浸潤によって特徴付けられる。（アトピー性個体と正常個体の両方における）好塩基球からのヒスタミンの放出は、リソソーム酵素の放出；及び、好中球による呼吸性バースト（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｂｕｒｓｔ）；のように、ＩＬ−８によって誘発される。
ＩＬ−１及びＴＮＦの中心的役割は、重要で且つ重大な（ｃｒｉｔｉｃａｌ）炎症伝達物質としての他の白血球由来サイトカインと一緒に、文書に詳しく記録されている。これらサイトカインの抑制は、これら疾患状態の多くを制御し、緩和し若しくは軽減するのに有益であることが分かってきた、又は有益であるものと期待されているようである。
【００１１】
細胞外信号を細胞内信号へ伝達する信号分子（ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）のカスケード（ｃａｓｃａｄｅ；多段階）内においてｐ３８が占める中心位置と；ＩＬ−１、ＴＮＦ及びＩＬ−８の生成だけでなく、他の炎症性タンパク質［例えば、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラゲナーゼ及びストロメリシン（ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ）］の合成及び／又は作用に対するｐ３８の影響力と；によって、ｐ３８は小分子抑制剤による抑制のための魅力的な標的（ａｔｔｒａｃｔｉｖｅ  ｔａｒｇｅｔ）となり、そのような抑制は、免疫系の過剰で破壊的な活性化を調節するための非常に有効な手段（ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）であろう期待される。そのような期待は、ｐ３８キナーゼ抑制剤について記述した、強力で且つ多様な抗炎症活性によって支持されている［本明細書中のアダムス（Ａｄａｍｓ）；バジャー（Ｂａｄｇｅｒ）等：Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２７９，第１４５３頁〜１４６１頁（１９９６）；グリスウォルド（Ｇｒｉｓｗｏｌｄ）等：Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｏｍｍｕｎ．，７，第３２３頁〜３２９頁（１９９６）］。
幾つかのＮ，Ｎ’−ジベンジル化−２−プリノンが、記述されている［アンドレセン（Ａｎｄｒｅｓｅｎ）等：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５２，第１２９７９頁〜１２９９２頁］。
【発明の開示】
【発明の効果】
【００１２】
本発明は、効能が強力であり；且つ、ｐ３８キナーゼ（とりわけ、ｐ３８α、ｐ３８β及びｐ３８β２）の選択的抑制剤、並びにそれらのスプライス変異体（ｓｐｌｉｃｅ  ｖａｒｉａｎｔｓ）である；類の諸化合物を提供する。従って、本発明によるそれら化合物は、医薬品として（例えば、免疫障害又は炎症性疾患の予防及び治療を行うのに）有用である。
加えて、本発明による化合物は、新たな動物実験を展開する場合、及び、新たな薬物を探索する場合に用いる薬理学的基準として使用することもできる。このように、本発明による化合物は、ヒトｐ３８酵素に結合し得る化合物を検出するためのアッセイ（ａｓｓａｙｓ）を行うときの放射性リガンド（ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄｓ）として有用であることがある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
例えば、本発明の１つの面によると、我々は、化学式（１）
2006504712.tif 000002
［式中、ＡとＣ（Ｒａ）を結ぶ点線が存在して結合を表し、Ａは−Ｎ＝原子若しくは−Ｃ（Ｒｂ）＝基であるか、又は該点線は存在せずに、Ａは−Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）＝基若しくは−Ｎ（Ｒｄ）−基であり；
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ、独立的に、水素原子若しくはハロゲン原子、又は任意的に置換されたアルキル基、−ＣＮ−基、−ＣＯ２Ｒ１基（式中、Ｒ１は、水素原子若しくは任意的に置換されたアルキル基である）若しくは−ＣＯＮＲ１Ｒ２基（式中、Ｒ２は、水素原子若しくは任意的に置換されたアルキル基である）であり；
Ｒｄは、水素原子又はアルキル基であり；
Ｘ及びＹはそれぞれ、窒素原子、又は−Ｃ（Ｒｅ）＝基、又は−Ｃ（Ａｌｋ２Ｒｅ）＝基｛式中、Ａｌｋ２は、任意的に置換されたアルキレン鎖、アルケニレン鎖若しくはアルキニレン鎖であり；Ｒｅは、水素原子若しくはハロゲン原子、又は−ＣＮ、−ＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−Ｃ（Ｘａ）Ｒ１（式中、Ｘａは、酸素原子若しくはイオウ原子である）、−Ｃｙ２（式中、Ｃｙ２は、任意的に置換された、飽和された若しくは不飽和の非芳香族炭素環式環であって、１つ以上の−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−若しくは−Ｃ（Ｘａ）−なる原子若しくは基を任意的に含有している該非芳香族炭素環式環である）、−ＮＲ１ａＲ２ａ（式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、同一であるか若しくは異なっている場合があり、それぞれ、水素原子、又は任意的に置換されたアルキル基若しくはＣｙ２基であるか；又は、Ｒ１ａ及びＲ２ａが結合している窒素原子と一緒に、任意的に置換された、飽和された若しくは不飽和の環状アミノ環であって、１つ以上の−Ｏ−原子若しくは−Ｓ−原子、又は−ＮＨ−基若しくは−Ｃ（Ｘａ）−基を任意的に含有している該環状アミノ環を形成している）、Ｃ（Ｘａ）ＮＲ１ａＲ２ａ基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ａＲ２ａ基、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｘａ）Ｒ１基（式中、Ｒ３ａは、水素原子、若しくは任意的に置換されたアルキル基である）、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｘａ）ＮＲ１ａＲ２ａ基、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１基、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）２Ｒ１］２基、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ａＲ２ａ基、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１基、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（ＮＲ１）ＮＲ１ａＲ２ａ基、−Ｃ（Ｒ１）ＮＯＲ２基、−Ｃ（ＮＲ１）ＮＲ１ａＲ２ａ基、−Ｃ（Ｘａ）ＮＲ１ａＯＲ２ａ基、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）ＮＲ１ａＲ２ａ基である｝であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−基、−Ｃ（Ｓ）−基、又は−Ｃ（Ｒ１ｆ）（Ｒ１ｇ）−基（式中、Ｒ１ｆ及びＲ１ｇは、同一又は異なっている場合があり、それぞれ、水素原子、又は直鎖若しくは枝分かれのＣ１〜３アルキル基であって、１個、２個若しくは３個のフッ素原子によって任意的に置換されている該Ｃ１〜３アルキル基であるか；又は、Ｒ１ｆ及びＲ１ｇは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成している）、又は−ＣＨ２ＣＨ２−基であり；
ｎは、ゼロ、又は整数１であり；
Ａｌｋ１は、任意的に置換された脂肪鎖又はヘテロ脂肪鎖であり；
Ｌ１は、共有結合、又はリンカー原子若しくはリンカー基であり；
Ｃｙ１は、任意的に置換された環状脂肪族基、ポリ環状脂肪族基、ヘテロ環状脂肪族基、ポリヘテロ環状脂肪族基、芳香族基若しくはヘテロ芳香族基であるか；又は、加えて、ｎが整数１である場合及び／若しくはＬ１がリンカー原子若しくはリンカー基である場合は、水素原子であり；しかも、
Ａｒは、任意的に置換された芳香族基又はヘテロ芳香族基である］の化合物が、３，７−ジベンジル−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−プリノン（ｐｕｒｉｎｏｎｅ）以外であるという条件で、化学式（１）の化合物、並びに、それの塩、溶媒和物、水和物及びＮ−オキシドを提供する。
【００１４】
本発明はまた、上述の化学式（１）の化合物、又はそれの塩、溶媒和物、水和物若しくはＮ−オキシドであって、Ｌが−Ｃ（Ｏ）−基、−Ｃ（Ｓ）−基、又は−Ｃ（Ｒ１ｆ）（Ｒ１ｇ）−基であり、残りの置換基が上記に規定されているものも提供する。
【００１５】
化学式（１）の化合物は、１以上のキラル中心を有することがあり、また、鏡像異性体又はジアステレオマーとして存在することがあることが、よく理解されると思われる。本発明は、そのような鏡像異性体、ジアステレオマーの全て；及び、ラセミ化合物を包含する、それらの混合物；に及ぶものと理解すべきである。化学式（１）及び以下の諸化学式は、特に明記されない限り、個々の異性体の全て、及びそれらの混合物を表すように意図されている。加えて、化学式（１）の化合物は、互変異性体、例えば、ケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）−エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体として存在することがある。化学式（１）及び以下の諸化学式は、特に明記しない限り、個々の互変異性体全て、及びそれらの混合物を表すように意図されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の化合物及びそれの中間体に関し、本明細書で使用する次の一般用語は、明確に規定されない限り、以下に述べる意味を有する。
例えば、本明細書で使用する用語「アルキル（ａｌｋｙｌ）」には、基として表わされようと基の一部として表わされようと、直鎖又は枝分かれのＣ１〜６アルキル基、例えば、Ｃ１〜４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基若しくはｔｅｒｔ−ブチル基）が包含される。同様に、用語「アルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）」「アルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）」は、直鎖又は枝分かれのＣ２〜６アルケニル基若しくはＣ２〜６アルキニル基、例えば、Ｃ２〜４アルケニル基若しくはＣ２〜４アルキニル基を意味するように意図されている。
【００１７】
これらアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基のいずれかの上に存在し得る任意的置換基には、１個、２個、３個又はそれ以上の置換基であって、各々の置換基が、同一であるか又は異なっており、且つ、ハロゲン原子、及び−ＯＨ基、−ＣＯ２Ｈ基、−ＣＯ２Ｒ４基（式中、Ｒ４は、任意的に置換された直鎖又は枝分かれのＣ１〜６アルキル基である）、−ＣＯＮＨ２基、−ＣＯＮＨＲ４基、−ＣＯＮ（Ｒ４）２基、−ＣＯＲ４基、Ｃ１〜６アルコキシ基、ハロ（Ｃ１〜６アルコキシ）基、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４基、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４基、Ｃ１〜６アルキルチオ基、−ＮＨ２基、−ＮＨＲ４基、−Ｎ（Ｒ４）２基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４基、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４基、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ４基、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４基、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４基、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２基、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ４基、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２基、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２基、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４基又は−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２基から選ばれる該置換基が包含される。１つの基に２個のＲ４基が存在する場合、これらＲ４基は同一であるか若しくは異なっていることがあり、又はそれらＲ４基が結合しているＮ原子と一緒に結合して複素環を形成していることがある。そのような複素環は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｓ）−基から選ばれる、更なるヘテロ原子又はヘテロ原子含有基によって任意的に中断されている（ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｅｄ；割り込まれている）ことがある。そのような複素環の特定的な例には、ピペリジニル環、ピラゾリジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、ピロリジニル環、イミダゾリジニル環、又はピペラジニル環が包含される。
【００１８】
本明細書で用いる用語「ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）」は、フッ素原子、塩素原子、ホウ素原子及びヨウ素原子を包含するように意図されている。
用語「ハロアルキル（ｈａｌｏａｌｋｙｌ）」は、上記に詳述したそれらアルキル基であって、今述べたばかりの１、２又は３個のハロゲン原子によって置換されたものを包含するように意図されている。そのような基の特定的な例には、−ＣＦ３基、−ＣＣｌ３基、−ＣＨＦ２基、−ＣＨＣｌ２基、−ＣＨ２Ｆ基及び−ＣＨ２Ｃｌ基が包含される。各々のハロアルキル基は任意的に、１個以上のヒドロキシル基によって置換されている場合があり、その用語は、そのような置換された基［例えば、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２基］を包含するものと解釈すべきである。
【００１９】
本明細書で用いる用語「アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）」は、直鎖又は枝分かれのＣ１〜６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシのようなＣ１〜４アルコキシ）を包含するように意図されている。本明細書で用いる「ハロアルコキシ」は、上述の１個、２個又は３個のハロゲン原子によって置換されている、これらアルコキシ基の全てを包含する。特定的な例には、−ＯＣＦ３基、−ＯＣＣｌ３基、−ＯＣＨＦ２基、−ＯＣＨＣｌ２基、−ＯＣＨ２Ｆ基及び−ＯＣＨ２Ｃｌ基が包含される。
本明細書で用いる用語「アルキルチオ（ａｌｋｙｌｔｈｉｏ）」は、直鎖又は枝分かれのＣ１〜６アルキルチオ（例えば、メチルチオ又はエチルチオのようなＣ１〜４アルキルチオ）を包含するように意図されている。
【００２０】
Ａｌｋ１が、任意的に置換された脂肪鎖として化学式（１）の化合物の中に存在している場合、Ａｌｋ１は、任意的に置換されたＣ１〜１０脂肪鎖であることがある。特定的な例には、任意的に置換された直鎖又は枝分かれ鎖のＣ１〜６アルキレン鎖、Ｃ２〜６アルケニレン鎖及びＣ２〜６アルキニレン鎖が包含される。
Ａｌｋ１によって表される脂肪鎖の特定的な例には、任意的に置換された−ＣＨ２−鎖、−ＣＨ２ＣＨ２−鎖、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−鎖、−（ＣＨ２）２ＣＨ２−鎖、−（ＣＨ２）３ＣＨ２−鎖、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＣＨ２−鎖、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−鎖、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−鎖、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−鎖、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−鎖、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−鎖、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−鎖、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−鎖、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−鎖、−（ＣＨ２）４ＣＨ２−鎖、−（ＣＨ２）５ＣＨ２−鎖、−ＣＨ＝ＣＨ−鎖、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−鎖、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−鎖、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−鎖、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−鎖、−（ＣＨ２）２ＣＨ＝ＣＨ−鎖、−Ｃ≡Ｃ−鎖、−Ｃ≡ＣＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−鎖、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−鎖、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−鎖及び−（ＣＨ２）２Ｃ≡Ｃ−鎖が包含される。
【００２１】
化学式（１）の化合物の中のＡｌｋ１によって表されるヘテロ脂肪鎖には、今述べたばかりの諸脂肪鎖であって各々が１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子、又はヘテロ原子含有基を更に含有している該脂肪鎖が包含される。詳しいヘテロ原子又は基には、原子又は基Ｌ２［式中、Ｌ２は、リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）原子若しくはリンカー基である］が包含される。各々のＬ２原子又はＬ２基は、脂肪基を中断する（ｉｎｔｅｒｒｕｐｔ）ことがあるか、或いは、それの末端炭素原子に位置して、その基を隣接している原子又は基に連結していることがある。特定的な例には、任意的に置換された−Ｌ２ＣＨ２−鎖、−ＣＨ２Ｌ２−鎖、−Ｌ２ＣＨ（ＣＨ３）−鎖、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｌ２−鎖、−ＣＨ２Ｌ２ＣＨ２−鎖、−Ｌ２ＣＨ２ＣＨ２−鎖、−Ｌ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−鎖、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｌ２−鎖、−ＣＨ２ＣＨ２Ｌ２−鎖、−ＣＨ２Ｌ２ＣＨ２ＣＨ２−鎖、−ＣＨ２Ｌ２ＣＨ２ＣＨ２Ｌ２−鎖、−（ＣＨ２）２Ｌ２ＣＨ２−鎖、−（ＣＨ２）３Ｌ２ＣＨ２−鎖、−Ｌ２（ＣＨ２）２ＣＨ２−鎖、−Ｌ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−鎖、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｌ２−鎖、及び−（ＣＨ２）２Ｌ２ＣＨ２ＣＨ２−鎖が包含される。
Ｌ２が、リンカー原子若しくはリンカー基としてヘテロ脂肪鎖中に存在する場合、そのＬ２は、２価の如何なるリンカー（ｌｉｎｋｉｎｇ；連結性）原子又はリンカー基であってもよい。特定的な例には、−Ｏ−原子又は−Ｓ−原子、及び−Ｃ（Ｏ）−基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、−ＯＣ（Ｏ）−基、−Ｃ（Ｓ）−基、−Ｓ（Ｏ）−基、−Ｓ（Ｏ）２−基、−Ｎ（Ｒ３）−基（式中、Ｒ３は、水素原子、又は直鎖若しくは枝分かれのアルキル基である）、−Ｎ（Ｒ３）Ｏ−基、−Ｎ（Ｒ３）ＮＨ−基、−ＣＯＮ（Ｒ３）−基、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−基、−ＣＳＮ（Ｒ３）−基、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ−基、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、−Ｎ（Ｒ３）ＣＳ−基、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）−基、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−基、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＮ（Ｒ３）−基、−Ｎ（Ｒ３）ＣＳＮ（Ｒ３）−基、又は−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）−基が包含される。Ｌ２が、２個のＲ３基を含有する場合、これらは同一であるか又は異なっていることがある。
【００２２】
Ａｌｋ１によって表される脂肪鎖又はヘテロ脂肪鎖の上に存在することのある任意的置換基には、用語「アルキル」に関連して上述したそれら任意的置換基の１個、２個又は３個が包含される。
本発明の化合物のＸ又はＹが、Ａｌｋ２鎖を有する場合、その鎖は、任意的に置換されている直鎖又は枝分かれのＣ１〜６アルキレン鎖、Ｃ２〜６アルケニレン鎖又はＣ２〜６アルキニレン鎖であることがある。詳しい鎖には、鎖Ａｌｋ１に関して上述したばかりのものが包含される。所望により、各々の鎖は、Ａｌｋ１に関して述べた１個、２個又は３個の置換基によって置換することができる。
炭素環式非芳香族環Ｃｙ２が、化学式（１）の化合物に存在している場合、該Ｃｙ２は、任意的に置換されているＣ３〜７シクロアルキル環、Ｃ３〜７シクロアルケニル環、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル環又はＣ３〜７ヘテロシクロアルケニル環であって、基Ｃｙ１に関連して以下に一般的に且つ詳細に記述されるものであることがある。環中の、利用可能なあらゆる炭素原子又は窒素原子の上に存在し得る任意的置換基には、用語「アルキル」に関連して上述したものが包含される。
【００２３】
−ＮＲ１ａＲ２ａが、本発明の化合物の中に環状アミノ環として存在する場合、その−ＮＲ１ａＲ２ａは、基Ｃｙ１に関連して以下に一般的に且つ詳細に記述する、任意的に置換されているヘテロ脂環基であって、窒素原子を通してその分子の残部に結合している該ヘテロ脂環基であることがある。諸例には、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル及びピペラジン−１−イル（とりわけ、ピロリジン−１−イル）が包含される。各々の環は、用語「アルキル」に関連して上述したものから選ばれる置換基によって、いずれかの利用可能な環の炭素原子又は窒素原子の上に任意的に置換されていることがある。
Ｌ１が、化学式（１）の化合物の中にリンカー原子又はリンカー基として存在している場合、そのＬ１は、Ｌ２リンカー原子又はＬ２リンカー基に関連して上述した如何なる原子又は基であってもよい。
【００２４】
本発明の化合物の中の基Ｃｙ１によって表わされる、任意的に置換されている脂環基には、任意的に置換されているＣ３〜１０脂環基が包含される。特定的な諸例には、任意的に置換されているＣ３〜１０シクロアルキル基（例えば、Ｃ３〜７シクロアルキル基）及びＣ３〜１０シクロアルケニル基（例えば、Ｃ３〜７シクロアルケニル基）が包含される。
基Ｃｙ１によって表わされる、任意的に置換されているヘテロ脂環基には、任意的に置換されているＣ３〜１０ヘテロ脂環基が包含される。特定的な諸例には、任意的に置換されているＣ３〜１０ヘテロシクロアルキル基（例えば、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル基）及びＣ３〜１０ヘテロシクロアルケニル基（例えば、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル基）であって、諸環状炭素原子に代えて又は諸環状炭素原子に加えてそれら基の各々が１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子又はヘテロ原子含有基Ｌ４（式中、Ｌ４は、Ｌ２について前に定義した原子又は基である）を有しているものが包含される。
基Ｃｙ１によって表わされる、任意的に置換されているポリ脂環基には、任意的に置換されている、Ｃ７〜１０ビシクロアルキル又はＣ７〜１０トリシクロアルキル基及びＣ７〜１０ビシクロアルケニル又はＣ７〜１０トリシクロアルケニル基が包含される。基Ｃｙ１によって表わされる、任意的に置換されているヘテロポリ脂環基には、任意的に置換されている、Ｃ７〜１０ビシクロアルキル又はＣ７〜１０トリシクロアルキル基及びＣ７〜１０ビシクロアルケニル基又はＣ７〜１０トリシクロアルケニル基であって、諸環状炭素原子に代えて又は諸環状炭素原子に加えて１個、２個、３個、４個若しくはそれ以上のＬ４原子又はＬ４基を有しているものが包含される。
【００２５】
基Ｃｙ１によって表わされる脂環基、ポリ脂環基、ヘテロ脂環基及びヘテロポリ脂環基の特定的な諸例には、任意的に置換されている、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロブテ−２−エン−１−イル基、シクロペンテ−２−エン−１−イル基、シクロペンテ−３−エン−１−イル基、アダマンチル基、ノルボルニル基、ノルボルネニル基、ジヒドロフリル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロチエニル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリニル基（例えば、２−ピロリニル基又は３−ピロリニル基）、ピロリジニル基、ピロリジノニル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリジノニル基、ジオキソラニル基（例えば、１，３−ジオキソラニル基）、イミダゾリニル基（例えば、イミダゾリン−２−イル基）、イミダゾリジニル基、ピラゾリニル基（例えば、ピラゾリン−２−イル基）、ピラゾリジニル基、５，６−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノニル基、テトラヒドロピリミジニル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、ピラニル基（例えば、２−ピラニル又は４−ピラニル基）、ピペリジニル基、ホモピペリジニル基、ヘプタメチレンイミニル基、ピペリジノニル基、１，４−ジオキサニル基、モルホリニル基、モルホリノニル基、１，４−ジチアニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、１，３，５−トリチアニル基、オキサジニル基（例えば、２Ｈ−１，３−オキサジニル基、６Ｈ−１，３−オキサジニル基、６Ｈ−１，２−オキサジニル基、２Ｈ−１，２−オキサジニル基又は４Ｈ−１，４−オキサジニル基）、１，２，５−オキサチアジニル基、イソオキサジニル基（例えば、ｏ−イソオキサジニル基又はｐ−イソオキサジニル基）、オキサチアジニル基（例えば、１，２，５−オキサチアジニル基又は１，２，６−オキサチアジニル基）、１，３，５−オキサジアジニル基、ジヒドロイソチアゾリル基、ジヒドロイソチアゾール  １，１−ジオキシド基（例えば、２，３−ジヒドロイソチアゾール  １，１−ジオキシド基）、ジヒドロピラジニル基及びテトラヒドロピラジニル基が包含される。
【００２６】
基Ｃｙ１によって表わされる脂環基、ポリ脂環基、ヘテロ脂環基又はヘテロポリ脂環基の上に存在する任意的置換基には、ハロゲン原子；及び、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル若しくはエチル）基、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル（例えば、ジフロオロメチル若しくはトリフロオロメチルのようなハロメチル又はハロエチル）基であって、ヒドロキシ［例えば、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２］基、Ｃ１〜６アルコキシ（例えば、メトキシ若しくはエトキシ）基、ハロ（Ｃ１〜６）アルコキシ（例えば、ジフロオロメトキシ若しくはトリフロオロメトキシのようなハロメトキシ又はハロエトキシ）基、チオール、Ｃ１〜６アルキルチオ（例えば、メチルチオ又はエチルチオ）、カルボニル（＝Ｏ）、チオカルボニル（＝Ｓ）、イミノ（＝ＮＲ４ａ）（式中、Ｒ４ａは、−ＯＨ基又はＣ１〜６アルキル基）、又は−（Ａｌｋ３）ｖＲ５基（式中、Ａｌｋ３は直鎖若しくは枝分かれのＣ１〜３アルキレン鎖であり、ｖはゼロ若しくは整数１であり、Ｒ５は、Ｃ３〜８シクロアルキルである）、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）（式中、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ、水素原子、及び任意的に置換されているアルキル基又はＣ３〜８シクロアルキル基から独立して選ばれている）、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ３Ｒ６、−ＯＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）（式中、Ｒ８は、Ｒ６について定義した通りである）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、又は−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）基、又は任意的に置換されている芳香族基若しくはヘテロ芳香族基によって任意的に置換されている、前記のＣ１〜６アルキル基、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル基；から選ばれる１個、２個、３個又は４個の置換基が包含される。
Ａｌｋ３鎖の特定的な諸例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−鎖が包含される。
【００２７】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及び／又はＲ８が、Ｃ３〜８シクロアルキル基として存在している場合、それは、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であることがある。そのような基の上に存在することのある任意的な置換基には、例えば、同一であるか又は異なっていることがある１個、２個又は３個の置換基であって、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子）及びヒドロキシ基又はＣ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基若しくはイソプロポキシ基）から選ばれる該置換基が包含される。
基Ｒ６及びＲ７、又はＲ７及びＲ８が、いずれもアルキル基である場合、これらの基は、それらが結合しているＮ原子と一緒に結合して、複素環を形成していることがある。そのような複素環は、更なるヘテロ原子又はヘテロ原子含有基であって、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｓ）−基から選ばれるものによって、任意的に中断されていることがある。そのような複素環の特定的な諸例には、ピペリジニル環、ピラゾリジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、ピロリジニル環、イミダゾリジニル環及びピペラジニル環が包含される。
Ｒ５が、任意的に置換された芳香族基又はヘテロ芳香族基である場合、そのＲ５は、Ｃｙ１に関連して以下に記述する如何なる基であってもよい。
【００２８】
加えて、基Ｃｙ１が、１個以上の窒素原子を含有するヘテロ脂環基又はヘテロポリ脂環基である場合、各々の窒素原子は、基−（Ｌ５）ｐ（Ａｌｋ４）ｑＲ９［式中、Ｌ５は、−Ｃ（Ｏ）−基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、−Ｃ（Ｓ）−基、−Ｓ（Ｏ）２−基、−ＣＯＮ（Ｒ６）−基又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−基であり；ｐは、ゼロ又は整数１であり；Ａｌｋ４は、任意的に置換されている脂肪鎖又はヘテロ脂肪鎖であり；ｑは、ゼロ又は整数１であり；Ｒ９は、水素原子、又は任意的に置換されている脂環基、ヘテロ脂環基、ポリ脂環基、ヘテロポリ脂環基、芳香族基若しくはヘテロ芳香族基であって、Ｃｙ１に関連して本明細書に記述した該基である］によって任意的に置換されていることがある。
Ａｌｋ４が、脂肪鎖又はヘテロ脂肪鎖として存在している場合、そのＡｌｋ４は、例えば、Ａｌｋ１について前に記述した如何なる脂肪鎖又はヘテロ脂肪鎖であってもよい。
【００２９】
基Ｃｙ１によって表される、任意的に置換されている芳香族基には、例えば、単環式縮合環及び二環式縮合環のＣ６〜１２芳香族基（例えば、フェニル基、１−ナフチル若しくは２−ナフチル基、１−テトラヒドロナフチル若しくは２−テトラヒドロナフチル基、インダニル基、又はインデニル基）が包含される。
基Ｃｙ１によって表されるヘテロ芳香族基には、例えば、Ｃ１〜９ヘテロ芳香族基であって、例えば、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子から選ばれる１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含有する該ヘテロ芳香族基が包含される。それらヘテロ芳香族基は通常、例えば、単環式ヘテロ芳香族基又は二環式縮合環ヘテロ芳香族基であることがある。単環式ヘテロ芳香族基には、例えば、５員ヘテロ芳香族基又は６員ヘテロ芳香族基であって、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子から選ばれる１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含有している該ヘテロ芳香族基が包含される。二環式ヘテロ芳香族基には、例えば、８員〜１３員の縮合環ヘテロ芳香族基であって、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子から選ばれる１個、２個又はそれ以上のヘテロ原子を含有している該ヘテロ芳香族基が包含される。
【００３０】
これらのタイプのヘテロ芳香族基の特定的な諸例には、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、１，３，５−トリアジニル基、１，２，４−トリアジニル基、１，２，３−トリアジニル基、ベンゾフリル基、（２，３−ジヒドロ）ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、（２，３−ジヒドロ）ベンゾチエニル基、ベンゾトリアゾリル基、インドリル基、インドリニル基、インダゾリニル基、ベンズイミダゾリニル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンゾピラニル基、（３，４−ジヒドロ）ベンゾピラニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル基、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル基、イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジニル基、ピリド［３，４−ｂ］ピリジニル基、ピリド［３，２−ｂ］ピリジニル基、ピリド［４，３−ｂ］ピリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フタラジニル基、テトラゾリル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル基、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル基、イミジル［例えば、スクシンイミジル、フタルイミジル、又はナフタルイミジル（例えば、１，８−ナフタルイミジル）］基、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジニル基、フロ［３，２−ｄ］ピリミジニル基、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル基、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル基、ピラゾロ［３，２−ｂ］ピリジニル基、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル基、チエノ［３，２−ｂ］ピリジニル基、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル基、チアゾロ［３，２−ａ］ピリジニル基、ピリド［１，２−ａ］ピリミジニル基、テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル基、及びジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル基が包含される。
【００３１】
基Ｃｙ１によって表わされる芳香族基又はヘテロ芳香族基の上に存在することのある任意的な置換基には、１個、２個、３個又はそれ以上の置換基であって、各々が、原子又は基Ｒ１０［式中、Ｒ１０は、Ｒ１０ａ又は−Ｌ６Ａｌｋ５（Ｒ１０ａ）ｒ｛式中、Ｒ１０ａは、ハロゲン原子、又はアミノ基（−ＮＨ２）、置換されているアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基（−ＯＨ）、置換されているヒドロキシ基、ホルミル基、カルボキシ基（−ＣＯ２Ｈ）、エステル化されているカルボキシ基、チオール基（−ＳＨ）、置換されているチオール基、−ＣＯＲ１１基（式中、Ｒ１１は、−Ｌ６Ａｌｋ３（Ｒ１０ａ）ｒ基、アリール基又はヘテロアリール基である）、−ＣＳＲ１１基、−ＳＯ３Ｈ基、−ＳＯＲ１１基、−ＳＯ２Ｒ１１基、−ＳＯ３Ｒ１１基、−ＳＯ２ＮＨ２基、−ＳＯ２ＮＨＲ１１基、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２基、−ＣＯＮＨ２基、−ＣＳＮＨ２基、−ＣＯＮＨＲ１１基、−ＣＳＮＲ１１基、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２基、−ＣＳＮ（Ｒ１１）２基、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１１基（式中、Ｒ１２は、ハロゲン原子、又は直鎖若しくは枝分かれのアルキル基である）、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１１）２基、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２ＮＨ２基、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２ＮＨＲ１１基、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２基、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１１基、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＮＨ２基、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＮＨＲ１１基、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＮ（Ｒ１１）２基、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＳＮＨ２基、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＳＮＨＲ１１基、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＳＮ（Ｒ１１）２基、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＳＲ１１基、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１基、−ＳＯ２ＮＨｅｔ１基（式中、−ＮＨｅｔ１は、任意的に置換されているＣ５〜７環状アミノ基であって、１個以上の他の−Ｏ−原子若しくは−Ｓ−原子、又は−Ｎ（Ｒ１２）−基、−Ｃ（Ｏ）−基若しくは−Ｃ（Ｓ）−基を任意的に含有している該アミノ基である）、−ＣＯＮＨｅｔ１基、−ＣＳＮＨｅｔ１基、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２ＮＨｅｔ１基、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＮＨｅｔ１基、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＳＮＨｅｔ１基、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）Ｈｅｔ２基（式中、−Ｈｅｔ２は、任意的に置換されている単環式Ｃ５〜７炭素環式基であって、１個以上の他の−Ｏ−原子若しくは−Ｓ−原子、又は−Ｎ（Ｒ１２）−基、−Ｃ（Ｏ）−基、−Ｓ（Ｏ）−基若しくは−Ｓ（Ｏ）２−基を任意的に含有している該炭素環式基である）、−Ｈｅｔ２基、−ＣＯＮ（Ｒ１２）Ｈｅｔ２基、−ＣＳＮ（Ｒ１２）Ｈｅｔ２基、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＮ（Ｒ１２）Ｈｅｔ２基、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＳＮ（Ｒ１２）Ｈｅｔ２基、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）Ｈｅｔ２基、アリール基、又はヘテロアリール基であり；Ｌ６は、二重結合、又はＬ２について前に定義したリンカー原子若しくはリンカー基であり；Ａｌｋ５は、任意的に置換されている直鎖又は枝分かれのＣ１〜６アルキレン鎖、Ｃ２〜６アルケニレン鎖若しくはＣ２〜６アルキニレン鎖であって、１個、２個又は３個の−Ｏ−原子若しくは−Ｓ−原子、又は−Ｓ（Ｏ）−基、−Ｓ（Ｏ）２−基若しくは−Ｎ（Ｒ１２）−基（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）−基）によって任意的に中断されている該鎖であり；ｒは、ゼロ又は整数１、２若しくは３である｝である］から選ばれている該置換基が包含される。２個のＲ１１基又はＲ１２基が、上記の諸置換基の１つの中に存在している場合、それらＲ１１基及びＲ１２基は、同一であるか又は異なっていることがあるということが認識されるであろう。
【００３２】
基−Ｌ６Ａｌｋ５（Ｒ１０ａ）ｒのｒが、整数１、２又は３である場合、１個又は複数個の置換基Ｒ１０ａは、Ａｌｋ５中の適切な如何なる炭素原子の上に存在してもよいことを理解すべきである。１個以上のＲ１０ａが存在している場合、これらＲ１０ａは、同一であるか又は異なっていることがあり、また、Ａｌｋ５中の同一の原子又は異なる原子の上に存在することがある。ｒがゼロであり、置換基Ｒ１０ａが存在していない場合、明らかに、Ａｌｋ５によって表されるアルキレン鎖、アルケニレン鎖又はアルキニレン鎖は、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基となる。
Ｒ１０ａが、置換されているアミノ基である場合、そのＲ１０ａは、例えば、基−ＮＨＲ１１（式中、Ｒ１１は、上記で定義した通りである）、又は基−Ｎ（Ｒ１１）２（式中、各々のＲ１１は、同一であるか若しくは異なっている）であることがある。
Ｒ１０ａがハロゲン原子である場合、そのＲ１０ａは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であることがある。
Ｒ１０ａが、置換されているヒドロキシ基又は置換されているチオール基である場合、そのＲ１０ａはそれぞれ、例えば、基−ＯＲ１１又は基−ＳＲ１２であることがある。
【００３３】
基Ｒ１０ａによって表わされるエステル化カルボキシ基には、化学式−ＣＯ２Ａｌｋ６［式中、Ａｌｋ６は、直鎖又は枝分かれの、任意的に置換されているＣ１〜８アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基）；Ｃ６〜１２アリール（Ｃ１〜８アルキル）基（例えば、任意的に置換されているベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、１−ナフチルメチル基又は２−ナフチルメチル基）；Ｃ６〜１２アリール基（例えば、任意的に置換されているフェニル基、１−ナフチル基又は２−ナフチル基）；Ｃ６〜１２アリールオキシ（Ｃ１〜８アルキル）基（例えば、任意的に置換されているフェノキシメチル基、フェノキシエチル基、１−ナフチルオキシメチル基又は２−ナフチルオキシメチル基）；任意的に置換されているＣ１〜８アルカノイルオキシ（Ｃ１〜８アルキル）基（例えば、ピバロイルオキシメチル基、プロピオニルオキシエチル基又はプロピオニルオキシプロピル基）；又は、Ｃ６〜１２アロイルオキシ（Ｃ１〜８アルキル）基（例えば、任意的に置換されているベンゾイルオキシエチル基若しくはベンゾイルオキシプロピル基）；である］の基が包含される。Ａｌｋ６基の存在する任意的置換基には、上述のＲ１０ａ原子及び基が包含される。
【００３４】
Ａｌｋ５が、１個の置換基の中に又は１個の置換基として存在している場合、そのＡｌｋ５は、例えば、−ＣＨ２−鎖、−ＣＨ（ＣＨ３）−鎖、−Ｃ（ＣＨ３）２−鎖、−ＣＨ２ＣＨ２−鎖、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−鎖、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−鎖、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−鎖、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−鎖、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−鎖、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−鎖、−ＣＨ＝ＣＨ−鎖、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−鎖、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−鎖、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−鎖、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−鎖、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−鎖、−Ｃ≡Ｃ−鎖、−Ｃ≡ＣＣＨ２−鎖、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−鎖、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−鎖、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−鎖又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−鎖であって、１個、２個又は３個の−Ｏ−原子若しくは−Ｓ−原子、又は−Ｓ（Ｏ）−基、−Ｓ（Ｏ）２−基若しくは−Ｎ（Ｒ１２）−基［例えば、−Ｎ（ＣＨ３）−基］に任意的に中断されている該鎖であることがある。Ａｌｋ５によって表される脂肪鎖は、存在することのあるいずれかのＲ１０ａ基の他に、１個、２個又は３個のハロゲン原子によって任意的に置換されていることがある。
基Ｒ１０ａ又はＲ１１によって表わされるアリール基又はヘテロアリール基には、任意的に置換されている単環式又は二環式のＣ６〜１２芳香族基若しくはＣ１〜９ヘテロ芳香族基であって、基Ｃｙ１について上述したものが包含される。芳香族基及びヘテロ芳香族基は、適切な如何なる炭素原子又はヘテロ原子（例えば、窒素原子）によって、化学式（１）の化合物の中の基Ｃｙ１に結合していてもよい。
【００３５】
−ＮＨｅｔ１又は−Ｈｅｔ２が、置換基Ｒ１０の一部を形成している場合、ヘテロ原子又はヘテロ原子含有基であって、環−ＮＨｅｔ１又は−Ｈｅｔ２の内部に存在することのあるものは、炭素環式環の内部の炭素原子に取って代わっているということが認識されるであろう。
従って、−ＮＨｅｔ１又は−Ｈｅｔ２が、置換基Ｒ１０の一部を形成している場合、各々は、例えば、任意的に置換されているピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペリジニル基又はチアゾリジニル基であることがある。加えて、−Ｈｅｔ２は、例えば、任意的に置換されているシクロペンチル基又はシクロヘキシル基を表すことがある。−ＮＨｅｔ１の上に存在することのある任意的置換基には、Ｃｙ１がヘテロ脂環基である場合に上述したそれら置換基が包含される。
【００３６】
Ｒ１０によって表されるとりわけ有用な原子又は基には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、及びＣ１〜６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基若しくはｔｅｒｔ−ブチル基）、任意的に置換されているフェニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基又はチエニル基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基（例えば、ヒドロキシメチル基若しくはヒドロキシエチル基）、カルボキシ（Ｃ１〜６アルキル）基（例えば、カルボキシエチル基）、Ｃ１〜６アルキルチオ基（例えば、メチルチオ基若しくはエチルチオ基）、カルボキシ（Ｃ１〜６アルキル）チオ基（例えば、カルボキシメチルチオ基、２−カルボキシエチルチオ基若しくは３−カルボキシプロピルチオ基）、Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ基若しくはエトキシ基）、ヒドロキシ（Ｃ１〜６アルコキシ）基（例えば、２−ヒドロキシエトキシ基）、任意的に置換されているフェノキシ基、ピリジニルオキシ基、チアゾリルオキシ基、フェニルチオ基又はピリジニルチオ基、Ｃ３〜７シクロアルキル基（例えば、シクロブチル基若しくはシクロペンチル基）、Ｃ５〜７シクロアルコキシ基（例えば、シクロペンチルオキシ基）、ハロ（Ｃ１〜６アルキル）基（例えば、トリフルオロメチル基）、ハロ（Ｃ１〜６アルコキシ）基［例えば、トリフルオロメトキシ基）、Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２基若しくは−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２基］、ハロ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基［例えば、−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ２基若しくは−Ｃ（ＣＦ３）２ＮＨ２基のようなフルオロ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基］、アミノ（−ＮＨ２）基、アミノ（Ｃ１〜６アルキル）基（例えば、アミノメチル基若しくはアミノエチル基）、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基（例えば、ジメチルアミノ基若しくはジエチルアミノ基）、Ｃ１〜６アルキルアミノ（Ｃ１〜６アルキル）基（例えば、エチルアミノエチル基）、ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ（Ｃ１〜６アルキル）基（例えば、ジエチルアミノエチル基）、アミノ（Ｃ１〜６アルコキシ）基（例えば、アミノエトキシ基）、Ｃ１〜６アルキルアミノ（Ｃ１〜６アルコキシ）基（例えば、メチルアミノエトキシ基）、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ（Ｃ１〜６アルコキシ）基（例えば、ジメチルアミノエトキシ基、ジエチルアミノエトキシ基、ジイソプロピルアミノエトキシ基若しくはジメチルアミノプロポキシ基）、イミド基（例えば、１，８−ナフタリイミド基のようなナフタリイミド基若しくはフタリイミド基）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基（−ＯＨ）、ホルミル基［ＨＣ（Ｏ）−］、カルボキシ基（−ＣＯ２Ｈ）、−ＣＯ２Ａｌｋ６基（式中、Ａｌｋ６は、上記で定義した通りである）、Ｃ１〜６アルカノイル基（例えば、アセチル基）、任意的に置換されているベンゾイル基、チオール基（−ＳＨ）、チオ（Ｃ１〜６アルキル）基（例えば、チオメチル基若しくはチオエチル基）、スルホニル基（−ＳＯ３Ｈ）、Ｃ１〜６アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル基）、アミノスルホニル基（−ＳＯ２ＮＨ２）、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル基（例えば、メチルアミノスルホニル基若しくはエチルアミノスルホニル基）、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル基（例えば、ジメチルアミノスルホニル基若しくはジエチルアミノスルホニル基）、フェニルアミノスルホニル基、カルボキサミド基（−ＣＯＮＨ２）、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル基（例えば、メチルアミノカルボニル基若しくはエチルアミノカルボニル基）、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル基（例えば、ジメチルアミノカルボニル基若しくはジエチルアミノカルボニル基）、アミノ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル基（例えば、アミノエチルアミノカルボニル基）、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル基（例えば、ジエチルアミノエチルアミノカルボニル基）、アミノカルボニルアミノ基、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ基（例えば、メチルアミノカルボニルアミノ基若しくはエチルアミノカルボニルアミノ基）、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノ基（例えば、ジメチルアミノカルボニルアミノ基若しくはジエチルアミノカルボニルアミノ基）、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基（例えば、メチルアミノカルボニルメチルアミノ基）、アミノチオカルボニルアミノ基、Ｃ１〜６アルキルアミノチオカルボニルアミノ基（例えば、メチルアミノチオカルボニルアミノ基若しくはエチルアミノチオカルボニルアミノ基）、ジ（Ｃ１〜６アルキルアミノチオカルボニルアミノ）基（例えば、ジメチルアミノチオカルボニルアミノ基若しくはジエチルアミノチオカルボニルアミノ基）、Ｃ１〜６アルキルアミノチオカルボニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基（例えば、エチルアミノチオカルボニルメチルアミノ基）、−ＣＯＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２基、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ基若しくはエチルスルホニルアミノ基）、ジ（Ｃ１〜６アルキル）スルホニルアミノ基（例えば、ジメチルスルホニルアミノ基若しくはジエチルスルホニルアミノ基）、任意的に置換されているフェニルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基（−ＮＨＳＯ２ＮＨ２）、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノ基（例えば、メチルアミノスルホニルアミノ基若しくはエチルアミノスルホニルアミノ基）、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノ基（例えば、ジメチルアミノスルホニルアミノ基若しくはジエチルアミノスルホニルアミノ基）、任意的に置換されているモルホリニルスルホニルアミノ基又はモルホリニルスルホニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基、任意的に置換されているフェニルアミノスルホニルアミノ基、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ基（例えば、アセチルアミノ基）、アミノ（Ｃ１〜６アルカノイル）アミノ基（例えば、アミノアセチルアミノ基）、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ（Ｃ１〜６アルカノイル）アミノ基（例えば、ジメチルアミノアセチルアミノ基）、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ（Ｃ１〜６アルキル）基（例えば、アセチルアミノメチル基）、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基（例えば、アセトアミドエチルアミノ基）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ基（例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基）、又は任意的に置換されているベンジルオキシ基、ピリジニルメトキシ基、チアゾリルメトキシ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜６アルキル）基（例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノエチル基）、ベンゾチオ基、ピリジニルメチルチオ基、又はチアゾリルメチルチオ基が包含される。
【００３７】
Ｒ１０によって表される、更にとりわけ有用な置換基が、芳香族基又はヘテロ芳香族基の上に存在している場合、該置換基には、化学式−Ｌ６Ａｌｋ５Ｒ１０ａ［式中、Ｌ６は、二重結合、−Ｏ−原子若しくは−Ｓ−原子、又は−Ｎ（Ｒ３）−基、−Ｃ（Ｏ）−基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、−ＯＣ（Ｏ）−基、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ−基、−ＣＯＮ（Ｒ３）−基若しくは−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−基であるのが好ましく；Ａｌｋ５は、任意的に置換されているＣ１〜６アルキレン基であって、１個又は２個の−Ｏ−原子若しくは−Ｓ−原子、又は−Ｎ（Ｒ１２）−基、−Ｃ（Ｏ）−基、−Ｃ（Ｓ）−基、−ＣＯＮ（Ｒ１２）−基若しくは−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ−基によって任意的に中断されている該アルキレン基であり；Ｒ１０ａは、任意的に置換されている−Ｈｅｔ２基であって本明細書で定義した通りのもの、又は任意的に置換されているヘテロ芳香族基であってＣｙ１に関連して前に定義した通りのものである］の置換基が包含される。
所望により、２個のＲ１０置換基は、一緒に連結させて、環状エーテルのような環状基（例えば、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシのようなＣ１〜６アルキレンジオキシ基）を形成することができる。
【００３８】
２個以上のＲ１０置換基が存在する場合、これら置換基は、必ずしも同一の原子及び／又は基である必要はない。通常、それらの１個又は複数の置換基は、基Ｃｙ１によって表わされる芳香族基又はヘテロ芳香族基の上の使用可能な如何なる環位置に存在していてもよい。
上記で用いた用語「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」は、それぞれ、基−ＮＨＲ１３及び基−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）［式中、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、任意的に置換されている直鎖又は枝分かれのアルキル基であるか；又は、両者は、それら基が結合しているＮ原子と一緒に、任意的に置換されているヘテロシクロアルキル基であって、更なるヘテロ原子若しくはヘテロ原子含有基｛例えば、−Ｏ−原子若しくは−Ｓ−原子、又は−Ｎ（Ｒ２ａ）−基｝を含有することのある該ヘテロシクロアルキル基を形成している］を包含するように意図されている。そのような任意的に置換されているヘテロシクロアルキル基の特定的な諸例には、任意的に置換されているピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、及びＮ’−（Ｃ１〜６アルキル）ピペラジニル基が包含される。そのようなヘテロシクロアルキル基の上に存在することのある任意的置換基には、Ａｌｋ１のような脂肪鎖に関連して以下に記述するそれらの任意的置換基が包含される。
【００３９】
本発明の化合物のＡｒによって表わされる、任意的に置換されている芳香族基又はヘテロ芳香族基は、Ｃｙ１について前に一般的又は特定的に記述した如何なる芳香族基又はヘテロ芳香族基であってもよい。存在することのある任意的置換基には、Ｃｙ１芳香族基又はヘテロ芳香族基に関連して一般的又は特定的に記述したそれらＲ１０原子及び基が包含される。
上記の化学式（１）の化合物のＲｅの適切な意味には、水素、−ＣＮ、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１ａＲ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ａＲ２ａ、−ＣＯＮＲ１ａＯＲ２ａ及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）ＮＲ１ａＲ２ａが包含される。
Ｒ１は、メチル、エチル又はトリフルオロメチルを表わすのが適切である。１つの具体例において、Ｒ１は、エチルである。もう１つの具体例において、Ｒ１は、トリフルオロメチルである。
Ｒ１ａの適切な意味には、水素及びメチルが包含される。
Ｒ２ａの適切な意味には、水素及びメチルが包含される。
【００４０】
典型的な具体例において、Ｒ１ａ及びＲ２ａは一緒に−（ＣＨ２）４−を表わす。もう１つの具体例において、Ｒ１ａ及びＲ２ａは一緒に−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ２）３−を表わす。
Ｒ３ａは典型的には、水素である。
Ｒｅの詳しい意味には、水素、シアノ、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ヒドロキシメチル−ピロリジニルカルボニル、ピロリジニルスルホニル、（Ｎ−メトキシ）（Ｎ−メチル）−アミノカルボニル、及びヒドラジノカルボニルが包含される。
化学式（１）の化合物のＸ及びＹは一般的に、それぞれ、−Ｃ（Ｒｅ）＝基又は−Ｃ（Ａｌｋ２Ｒｅ）＝基であるのが好ましい。これら化合物のＲｅは、とりわけ、水素原子、又は−ＣＯＮＲ１ａＲ２ａ基若しくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ａＲ２ａ基である。Ａｌｋ２は、存在する場合、とりわけ、−ＣＨ２−鎖又は−（ＣＨ２）２−鎖である。
【００４１】
１つの選択において、Ｘは−ＣＨ＝基であり、Ｙは−Ｃ（Ｒｅ）＝基又は−Ｃ（Ａｌｋ２Ｒｅ）＝基［とりわけ、式中、Ｒｅは、水素原子、又は−ＣＯＮＲ１ａＲ２ａ基若しくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ａＲ２ａ基であり、Ａｌｋ２は、−ＣＨ２−鎖若しくは−（ＣＨ２）２−鎖である］である。
化学式（１）の化合物の１つの基において、点線で表わされる結合が存在し、Ａは−Ｃ（Ｒｂ）＝基である。これらの化合物のＲｂは、水素原子又はＣ１〜４アルキル基（とりわけ、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基若しくはイソプロピル基）であるのが好ましい。Ｒｂは、メチル基であるのがより特定的であり、或いは水素原子であるのがより特定的である。
本発明による化合物の、１つのとりわけ有用な種類は、化学式（１）（式中、Ａ、Ｘ及びＹはそれぞれ、−ＣＨ＝基であり、Ｒａ、Ａｌｋ１、ｎ、Ｌ１、Ｃｙ１、Ｌ及びＡｒは、本明細書で一般的又は特定的に定義した通り、それらの塩、溶媒、水和物及びＮ−オキシドである）を有している。
一般的に、化学式（１）の化合物のＲａは、水素原子、又はＣ１〜４アルキル基（とりわけ、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基若しくはイソプロピル基）であるのが好ましい。とりわけ、Ｒａは、メチル基であり、又は水素原子であるのがより特定的である。
【００４２】
化学式（１）の化合物のｎが整数１である場合、Ａｌｋ１は、任意的に置換されているＣ１〜６アルキレン鎖［とりわけ、任意的に置換されている−ＣＨ２−鎖、−ＣＨ２ＣＨ２−鎖、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−鎖、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−鎖又は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−鎖であり、いっそう特定的に言えば−ＣＨ２−鎖又は−ＣＨ２ＣＨ２−鎖であり、また、最も特定的に言えば−ＣＨ２−鎖である］であるのが好ましい。
化学式（１）の化合物の１つの種類において、ｎはゼロである。
化学式（１）の化合物の基Ｌ１は、二重結合、−Ｏ−原子若しくは−Ｓ−原子、又は−Ｎ（Ｒ３）−基［とりわけ、−ＮＨ−基若しくは−Ｎ（ＣＨ３）−基］、−Ｃ（Ｏ）−基、−Ｃ（Ｓ）−基、−Ｓ（Ｏ）−基若しくは−Ｓ（Ｏ）２−基であるのが好ましい。いっそう特定的に言えば、Ｌ１は、二重結合、−Ｏ−原子若しくは−Ｓ−原子、又は−ＮＨ−基である。Ｌ１は、二重結合であるのが最も好ましい。
【００４３】
化学式（１）の化合物のＣｙ１は、任意的に置換されている脂環基、芳香族基又はヘテロ芳香族基であって、前に一般的及び特定的に定義した該基であるのが好ましい。
とりわけ好ましいＣｙ１の、任意的に置換されている脂環基には、任意的に置換されているＣ３〜７シクロアルキル基（とりわけ、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基）が包含される。
Ｃｙ１の、任意的に置換されている脂環基の上に存在することのある、とりわけ好ましい任意的置換基には、ハロゲン原子（とりわけ、フッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子）、Ｃ１〜６アルキル基（とりわけＣ１〜３アルキル基、最も特定的にはメチル基）、ハロ（Ｃ１〜６アルキル）基［とりわけフルオロ（Ｃ１〜６アルキル）基、最も特定的には−ＣＦ３基］、Ｃ１〜６アルコキシ基（とりわけ、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基若しくはイソプロポキシ基）、及びハロ（Ｃ１〜６アルコキシ）基［とりわけフルオロ（Ｃ１〜６アルコキシ）基、最も特定的には−ＯＣＦ３基］、又はシアノ基（−ＣＮ）、エステル化カルボキシ基（とりわけ、−ＣＯ２ＣＨ３基若しくは−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３）基、ニトロ基（−ＮＯ２）、アミノ基（−ＮＨ２）、置換されているアミノ基［とりわけ、−ＮＨＣＨ３基若しくは−Ｎ（ＣＨ３）２基］、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６基［とりわけ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基］、又は−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７基（とりわけ、−ＮＨＣＯＣＨ３基）が包含される。
【００４４】
とりわけ好ましいＣｙ１芳香族基には、任意的に置換されているフェニル基が包含される。とりわけ好ましいヘテロ芳香族基には、任意的に置換されている単環式ヘテロ芳香族基（とりわけ、任意的に置換されている５員又は６員のヘテロ芳香族基であって、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子から選ばれる１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含有している該ヘテロ芳香族基）が包含される。とりわけ好ましい、任意的に置換されている単環式ヘテロ芳香族基には、任意的に置換されているフリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基及びトリアジニル基が包含される。
Ｃｙ１の芳香族基又はヘテロ芳香族基の上に存在することのある、とりわけ好ましい任意的置換基には、前に定義した通りの、原子又は基−Ｒ１０ａ及び−Ｌ６Ａｌｋ５（Ｒ１０ａ）ｒが包含される。とりわけ有用な任意的置換基には、ハロゲン原子（とりわけ、フッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子）、Ｃ１〜６アルキル基（とりわけＣ１〜３アルキル基、最も特定的にはメチル基）、ハロ（Ｃ１〜６アルキル）基［とりわけフルオロ（Ｃ１〜６アルキル）基、最も特定的には−ＣＦ３基］、Ｃ１〜６アルコキシ基（とりわけ、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基若しくはイソプロポキシ基）、及びハロ（Ｃ１〜６アルコキシ）基［とりわけフルオロ（Ｃ１〜６アルコキシ）基、最も特定的には−ＯＣＦ３基］、又はシアノ基（−ＣＮ）、カルボキシ基（−ＣＯ２Ｈ）、エステル化カルボキシ基（−ＣＯ２Ａｌｋ６）（とりわけ、−ＣＯ２ＣＨ３基、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３基若しくは−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３）基、ニトロ基（−ＮＯ２）、アミノ基（−ＮＨ２）、置換されているアミノ基［とりわけ、−ＮＨＣＨ３基若しくは−Ｎ（ＣＨ３）２基］、−ＣＯＲ１１基［とりわけ、−ＣＯＣＨ３基］、又は−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１１基（とりわけ、−ＮＨＣＯＣＨ３基）が包含される。
【００４５】
Ｃｙ１の芳香族基又はヘテロ芳香族基の上に存在することのある、更に好ましい任意的置換基には、化学式−Ｌ６Ａｌｋ５（Ｒ１０ａ）ｒ［式中、ｒは整数１であり；Ｌ６は、二重結合、−Ｏ−原子若しくは−Ｓ−原子、又は−Ｎ（Ｒ３）−基｛とりわけ、−ＮＨ−基若しくは−Ｎ（ＣＨ３）−基｝、−Ｃ（Ｏ）−基、−Ｃ（Ｓ）−基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、−ＯＣ（Ｏ）−基、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ−基（とりわけ、−ＮＨＣＯ−基）、又は−ＣＯＮ（Ｒ３）−基（とりわけ、−ＣＯＮＨ−基）であり；Ａｌｋ５は、Ｃ１〜６アルキレン鎖（とりわけ、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−鎖、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−鎖若しくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−鎖）であり；また、Ｒ１０ａは、置換されているヒドロキシ基｛とりわけ、−ＯＣＨ３基、−ＯＣＨ２ＣＨ３基若しくは−ＯＣＨ（ＣＨ３）２基｝、置換されているアミノ基｛とりわけ、−Ｎ（ＣＨ３）２若しくは−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２基｝、又は−Ｈｅｔ２基｛とりわけ、任意的に置換されている単環式Ｃ５〜７炭素環基であって、前述した通りの環構造の内部に１個、２個又は３個の−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１２）−基（とりわけ、−ＮＨ−基若しくは−Ｎ（ＣＨ３）−基）、又は−Ｃ（Ｏ）−基を含有している該単環式Ｃ５〜７炭素環基であり、最も特定的に言えば、任意的に置換されているピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペリジニル基（例えば、Ｎ−メチルピペリジニル基）、モルホリニル基、チオモルホリニル基、若しくはピペラジニル基｝であり、或いは、Ｒ１０ａは、任意的に置換されているヘテロ芳香族基｛とりわけ、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子から選ばれる１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含有している５員−又は６員の単環式ヘテロ芳香族基（例えば、任意的に置換されているピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、ピリダジニル基若しくはピラジニル基）｝である］の基が包含される。今述べたばかりの−Ｈｅｔ２基の上の、とりわけ好ましい任意的な置換基には、ヒドロキシ基（−ＯＨ）及びカルボキシ基（−ＣＯ２Ｈ）、又は基Ｃｙ１に関連して今述べたばかりのそれらの好ましい任意的置換基が包含される。
【００４６】
化学式（１）の化合物のとりわけ好ましい１つの群において、Ｃｙ１は、任意的に置換されているフェニル基［とりわけ、１個、２個又は３個の任意的置換基によって任意的に置換されているフェニル基であって、少なくとも１個の（好ましくは２個の）任意的置換基が、化学式（１）の化合物の残部にＣｙ１を連結する結合に対してオルトに位置している該フェニル基］である。とりわけ好ましいオルト置換基には、ハロゲン原子（とりわけ、フッ素原子又は塩素原子）、Ｃ１〜３アルキル基（とりわけ、メチル）、Ｃ１〜３アルコキシ基（とりわけ、メトキシ）、ハロ（Ｃ１〜３アルキル）基（とりわけ、−ＣＦ３）、ハロ（Ｃ１〜３アルコキシ）基（とりわけ、−ＯＣＦ３）、及びシアノ基（−ＣＮ）が包含される。この場合の化合物において、第２又は第３の任意的置換基は、環Ｃｙ１のオルト位置以外の位置に存在しているとき、原子又は基−Ｒ１０ａ若しくは−Ｌ６Ａｌｋ５（Ｒ１０ａ）ｒであって、本明細書で一般的及び特定的に記述したものであるのが好ましいことがある。
【００４７】
Ｃｙ１上の特定的な任意的置換基には、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシが包含される。Ｃｙ１上の特定的な任意的置換基には、メチル及びメトキシが包含される。
Ｃｙ１の特定的な意味には、フェニル、メチルフェニル（とりわけ、４−メチルフェニル）、メトキシフェニル（とりわけ、４−メトキシフェニル）、チエニル（とりわけ、チエニ−３−イル）、及びインドリル（とりわけ、インドリ−５−イル）が包含される。
化学式（１）の化合物中のとりわけ好ましいＡｒ芳香族基には、任意的に置換されているフェニル基が包含される。とりわけ好ましいヘテロ芳香族基には、任意的に置換されている単環式ヘテロ芳香族基（とりわけ、任意的に置換されている５員−又は６員のヘテロ芳香族基であって、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子から選ばれる１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含有している該ヘテロ芳香族基）が包含される。とりわけ好ましい、任意的に置換されている単環式ヘテロ芳香族基には、任意的に置換されているフリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基又はトリアジニル基が包含される。
【００４８】
Ａｒ芳香族基又はＡｒヘテロ芳香族基の上に存在することのある、とりわけ好ましい任意的置換基には、前に定義した原子又は基−Ｒ１０ａ若しくは−Ｌ６Ａｌｋ５（Ｒ１０ａ）ｒが包含される。とりわけ有用な任意的置換基には、ハロゲン原子（とりわけ、フッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子）、Ｃ１〜６アルキル基（とりわけ、Ｃ１〜３アルキル基、最も特定的にはメチル基）、ハロ（Ｃ１〜６アルキル）基［とりわけ、フルオロ（Ｃ１〜６アルキル）基、最も特定的には−ＣＦ３基］、Ｃ１〜６アルコキシ基（とりわけ、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基若しくはイソプロポキシ基）、及びハロ（Ｃ１〜６アルコキシ）基［とりわけ、フルオロ（Ｃ１〜６アルコキシ）基、最も特定的には−ＯＣＦ３基］、又はシアノ基（−ＣＮ基）、エステル化カルボキシ基［とりわけ、−ＣＯ２ＣＨ３基若しくは−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３基］、ニトロ基（−ＮＯ２基）、アミノ基（−ＮＨ２基）、置換されているアミノ基［とりわけ、−ＮＨＣＨ３基若しくは−Ｎ（ＣＨ３）２基］、−ＣＯＲ１１基（とりわけ、−ＣＯＣＨ３基）、又は−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１１基（とりわけ、−ＮＨＣＯＣＨ３基）が包含される。
【００４９】
化学式（１）の化合物における、とりわけ有用なＡｒ基には、フェニル基、及び一置換フェニル基又は二置換フェニル基であって、各々の置換基が、とりわけ、今定義したばかりの−Ｒ１０ａ若しくは−Ｌ６Ａｌｋ５（Ｒ１０ａ）ｒの原子若しくは基であり、とりわけ、ハロゲン原子若しくはＣ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基若しくは−ＣＮ基である該フェニル基が包含される。
Ａｒの適切な意味には、フェニル、ピリジニル、チエニル及びベンゾチエニルであって、それらの基の如何なるものも、１個以上の置換基（典型的には２個以上の置換基）によって任意的に置換されていることのあるものが包含される。Ａｒの上に存在することのある典型的な任意的置換基の例には、ハロゲン（とりわけ、フルオロ又はクロロ）、シアノ、Ｃ１〜６アルキル（とりわけ、メチル）、Ｃ１〜６アルコキシ（とりわけ、メトキシ）及びニトロが包含される。
【００５０】
Ａｒの詳しい意味には、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、メトキシフェニル、ニトロフェニル、ピリジニル、クロロチエニル、及びベンゾチエニルが包含される。
Ｒ１ｅは、水素又はメチル（とりわけ、水素）を表わすのが適切である。Ｒ１ｆは、水素を表わすのが適切である。
化学式（１）の化合物のＬは、一般的に、−ＣＨ２基であるのが好ましい。
もう１つの具体例において、Ｌは、−ＣＨ（ＣＨ３）−基である。
更なる具体例において、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−基である。
更なる具体例において、Ｌは、−ＣＨ２ＣＨ２−基である。
本発明のとりわけ有用な化合物には、以下の諸例に記述する化合物の各々、並びにそれらの塩、溶媒和物、水和物及びＮ−オキシドが包含される。
【００５１】
３，７−ジベンジル−１，７−ジヒドロ−２Ｈ−プリノンを包含する、本発明による化合物は、全てのアイソフォーム（ｉｓｏｆｏｒｍｓ）及びそれらのスプライスバリアント（ｓｐｌｉｃｅ  ｖａｒｉａｎｔｓ）を包含するｐ３８キナーゼの強力で選択的な抑制剤である。いっそう具体的に言えば、本発明の化合物は、ｐ３８α、ｐ３８β及びｐ３８β２の抑制剤である。このように作用する、それら化合物の能力は、以下の諸例に記述するような諸試験を用いることによって簡単に決定することができる。化学式（１）の化合物及び３，７−ジベンジル−１，７−ジヒドロ−２Ｈ−プリノンは、ｐ３８キナーゼの活性を調節するのに有用であり、とりわけ、ヒト又は他の哺乳動物の、ｐ３８キナーゼ媒介によるあらゆる疾患又は障害の予防及び治療に有用である。本発明は、そのような使用方法と；そのような疾患又は障害を治療するための薬剤を製造するためのそれら化合物の使用方法と；に及ぶ。本発明は、更に、そのような疾患又は障害のあらゆるものを治療するための、ｐ３８抑制剤の有効量をヒトに投与することに及ぶ。
【００５２】
本発明はまた、ｐ３８キナーゼが役割を果たしているあらゆる疾患又は障害であって、（例えば、ヒト又は他の哺乳動物におけるＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＩＬ−８の過剰又は無秩序な生成を包含する）炎症性サイトカインの過剰又は無秩序な生成によって引き起こされる諸容態を包含する該疾患又は障害の予防及び治療に及ぶ。本発明は、そのような使用方法と；そのようなサイトカイン媒介による疾患又は障害を治療するための薬剤を製造するためのそれら化合物の使用方法と；に及ぶ。本発明は、更に、そのような疾患又は障害のあらゆるものを治療するための、ｐ３８抑制剤の有効量をヒトに投与することに及ぶ。
【００５３】
直接的に；又は、サイトカインＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＩＬ−８を包含する炎症性サイトカインを媒介して；ｐ３８キナーゼが役割を果たしている疾患又は障害は、自己免疫疾患；炎症性疾患；破壊性骨疾患（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ−ｂｏｎｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）；増殖性疾患；神経変性疾患；ウィルス性疾患；アレルギー；感染症；心臓発作；血管由来疾患；発作状態の再潅流／虚血（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ／ｉｓｃｈｅｍｉａ  ｉｎ  ｓｔｒｏｋｅ）；血管過形成；臓器低酸素症；心臓肥大；トロンビン誘発血小板凝集；及び、プロスタグランジン・エンドペルオキシダーゼ・シンテターゼ−２（ＣＯＸ−２）に関連する諸容態；を包含するが、それらに限定されない。
予防又は治療を行うことのできる自己免疫疾患は、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、糖尿病、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病（Ｇｒａｖｅ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、溶血性貧血、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、アトピー性皮膚炎、移植臓器対個体反応疾患、及び乾癬を包含するが、それらに限定されない。
【００５４】
本発明は更に、特定の自己免疫疾患リウマチ様関節炎に及ぶ。
予防又は治療を行うことのできる炎症性疾患は、喘息、アレルギー、呼吸障害症候群、及び急性又は慢性の膵炎を包含するが、それらに限定されない。
予防又は治療を行うことのできる破壊性骨疾患は、骨粗鬆症、変形性関節症、及び多発性骨髄腫関連骨疾患を包含するが、それらに限定されない。
予防又は治療を行うことのできる増殖性疾患は、急性又は慢性の骨髄性白血病、カポジ肉腫、転移性黒色腫、及び多発性骨髄腫を包含するが、それらに限定されない。
【００５５】
予防又は治療を行うことのできる神経変性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳虚血、及び外傷によって引き起こされる神経変性疾患を包含するが、それらに限定されない。
予防又は治療を行うことのできるウィルス性疾患は、（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎を包含する）急性ヘルペス性感染症、ＨＩＶ感染症、並びにＣＭＶ網膜炎を包含するが、それらに限定されない。
予防又は治療を行うことのできる感染症は、細菌性ショック、敗血症、及び細菌性赤痢（Ｓｈｉｇｅｌｌｏｓｉｓ）を包含するが、それらに限定されない。
【００５６】
加えて、本発明のｐ３８抑制剤は、誘発性炎症性タンパク質［例えば、プロスタグランジン・エンドペルオキシダーゼ・シンターゼ−２、そうでなければ、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）として知られている］の発現抑制を示し、それ故に、治療に有用である。アラキドン酸から誘導されるシクロオキシゲナーゼ経路の炎症性メディエイタは、誘発性ＣＯＸ−２酵素によって生成される。ＣＯＸ−２を調節することによって、これら炎症性メディエイタ（例えば、プロスタグランジン）が調節されるであろう。これら炎症性メディエイタは、多種多様の細胞に影響を与え、また、多種多様の疾患状態及び容態の重要且つ重大な炎症性メディエイタである。とりわけ、これらの炎症性メディエイタは、痛みに［例えば、痛み受容器、又は水腫の感作（ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ）に］関係している。従って、予防又は治療を行うことのできる、更なるｐ３８媒介容態には、水腫、痛覚欠如、発熱、及び痛み［例えば、神経筋痛（ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ｐａｉｎ）、頭痛、歯痛、関節炎通、及び癌によって引き起こされる痛み］が包含される。
【００５７】
いっそう詳しく言えば、それらのｐ３８抑制活性の結果として、本発明の化合物は、サイトカインの生成に関連する疾患であって、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＩＬ−８の生成に関連するそれら疾患（それら疾患に限定されない）を包含する該疾患の予防及び治療に有用性を持っている。
従って、ＴＮＦ媒介の疾患又は容態には、例えば、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、通風性関節炎及び他の関節炎容態；敗血症；敗血症性ショック症候群；成人呼吸窮迫症候群；大脳マラリア；慢性肺炎症性疾患；珪肺；肺サルコイドーシス；骨吸収障害；再潅流障害；移植片対宿主反応；同種移植片拒絶反応；感染による熱病及び筋肉痛；感染症、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ若しくは悪性腫瘍に続発する悪液質；ケロイド形成；瘢痕組織形成；クローン病；潰瘍性大腸炎；ピレシス（ｐｙｒｅｓｉｓ）；並びに、ウィルス感染症（例えば、ＨＩＶ、ＣＭＶ、インフルエンザ及びヘルペス）；家畜ウィルス感染症（ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  ｖｉｒａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ）［例えば、ウマ伝染性貧血ウィルス、山羊関節炎ウィルス、ビスナウィルス若しくはマエディウィルスを包含する（が、それらに限定されない）レンチウィルス感染症］；並びに、ネコ免疫不全ウィルス、ウシ免疫不全ウィルス及びイヌ免疫不全ウィルスを包含する（が、それらに限定されない）レトロウィルス感染症；が包含される。
【００５８】
本発明の化合物はまた、ウィルス感染症であって、そのようなウィルスが、生体内でＴＮＦ生成を誘発するか、又はＴＮＦによる増加（ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）に敏感である該感染症を治療するのに用いることもできる。そのようなウィルスには、感染の結果として、ＴＮＦを生成するウィルス；及び、例えば、本発明のＴＮＦ抑制性化合物によって直接的又は間接的に複製（ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ）が減少した結果として、抑制に対して敏感であるウィルス；が包含される。そのようなウィルスは、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３；サイトメガウィルス（ＣＭＶ）；インフルエンザ；アデノウィルス；並びに、ヘルペス群ウィルス（例えば、帯状ヘルペス及び単純ヘルペス）；を包含するが、それらに限定されない。
【００５９】
ＩＬ−１媒介疾患又は容態には、例えば、リウマチ様関節炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、外傷性関節炎、風疹関節炎、炎症性腸疾患、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、内毒素血症及び／又は毒性ショック症候群、内毒素によって誘発される炎症性反応、糖尿病、膵臓β細胞疾患、アルツハイマー病、結核症、アテローム性動脈硬化症、筋肉退化、並びに悪液質が包含される。
ＩＬ−８媒介疾患又は容態には、例えば、大量の好中球浸潤によって特徴付けられるもの（例えば、乾癬）、炎症性腸疾患、喘息、心臓病、脳及び腎臓の再潅流障害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症、並びに糸球体腎炎が包含される。これら疾患の各々に関連して増大したＩＬ−８生成量は、好中球の炎症部位への走化性を招く。このことは、好中球の走化性と活性化とを促進する、ＩＬ−８の（ＴＮＦ、ＩＬ−１及びＩＬ−６と比べて）特異な特性に起因している。従って、ＩＬ−８生成量を抑制すれば、好中球の浸潤が直接減少することになるであろう。
【００６０】
ＩＬ−６とＩＬ−８の両者は、ライノウィルス（ＨＲＶ）に感染している間に生成されて、ＨＲＶ感染に関連する、通常の風邪；及び喘息の悪化；の病原性の一因となるということも知られている［ターナー（Ｔｕｒｎｅｒ）等：Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃ．Ｄｉｓ．，２６，第８４０頁（１９９７）；グルンベルグ（Ｇｒｕｎｇｅｒｇ）等：Ａｍ．Ｊ．Ｃｒｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，１５５，第１３６２頁（１９９７）；チュー（Ｚｈｕ）等：Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９７，第４２１頁（１９９６）］。（ＨＲＶによる感染の主要部位（ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｉｔｅ）を示す）肺上皮細胞がＨＲＶに感染することによって、ＩＬ−６及びＩＬ−８が生成する結果となることも、生体外で実証されている［サバウステ（Ｓａｂａｕｓｔｅ）等：Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９６，第５４９頁（１９９５）］。従って、本発明のｐ３８抑制剤は、ヒトライノウィルス感染（ＨＲＶ）、他のエンテロウィルス、コロナウィルス、インフルエンザウィルス、パラインフルエンザウィルス、ＲＳウィルス（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｃｙｔｉａｌ  ｖｉｒｕｓ）又はアデノウィルスによって引き起こされる、通常の風邪；若しくは呼吸器ウィルス感染症；の治療又は予防を行うのに使用することができる。
【００６１】
ｐ３８若しくは炎症性サイトカインによって媒介される疾患の予防又は治療を行うために、本発明による化合物は、医薬組成物としてヒト又は哺乳動物に投与することができ、また、本発明の更なる面によると、我々は、１種以上の薬学的に容認できるキャリヤ、賦形剤又は希釈剤と一緒に、化学式（１）の化合物を含有する医薬組成物を提供する。
本発明による医薬組成物は、経口投与、口腔内投与、非経口投与、鼻腔内投与、局所投与、眼投与若しくは直腸内投与を行うのに適した形態、又は吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）若しくは通気（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）による投与を行うのに適した形態をとることができる。
【００６２】
経口投与を行うための医薬組成物は、例えば、錠剤、甘味入り錠剤又はカプセルの形態であって、例えば、結合剤［例えば、予備糊化（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｓｅｄ）トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース］；充填剤［例えば、ラクトース、微結晶セルロース若しくはリン酸水素カルシウム］；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、滑石若しくはシリカ）；錠剤分解物質（例えば、ジャガイモデンプン若しくはグルコール酸ナトリウム）；又は、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）；のような薬学的に容認できる賦形剤を用い、従来の方法によって調製された該形態をとることができる。それら錠剤は、当該技術で周知の方法によって被覆することができる。経口投与を行うための液状製剤は、例えば、溶液、シロップ若しくは懸濁液の形態をとることができるか；又は、それら液状製剤は、使用する前に水若しくは他の適切なビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）と一緒に構成される乾燥生成物として提供することができる。そのような液状製剤は、薬学的に容認できる添加剤（例えば、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル又は防腐剤）を用い、従来の方法によって調製することができる。それら製剤はまた、緩衝塩、風味剤（ｆｌａｖｏｕｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、着色剤又は甘味剤であって、適切なものを含有することができる。
【００６３】
経口投与のための製剤は、適切に配合して、活性化合物を制御して放出することができる。
口腔内投与のための化合物は、従来の方法で配合した錠剤又は甘味入り錠剤の形態をとることができる。
化学式（１）の化合物は、注射［例えば、大量注射（ｂｏｌｕｓ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）］又は注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）による非経口投与を行うために配合することができる。注射のための製剤は、単位服用形態（例えば、ガラス製アンプル）、又は複数回投与（例えば、ガラスの水薬びん）で提供することができる。注射のための製剤は、油性又は水性のビヒクルに入れた溶液又はエマルションのような形態をとることができ、また、配合剤（例えば、懸濁化剤、安定化剤、保存剤及び／又は分散剤）を含有することができる。有効成分は代替的には、使用前に、適切なビヒクル［例えば、発熱性物質除去蒸留水（ｓｔｅｒｉｌｅ  ｐｙｒｏｇｅｎ−ｆｒｅｅ  ｗａｔｅｒ）］と一緒に構成される粉末形態であってもよい。
【００６４】
上述の諸製剤の他に、化学式（１）の化合物はまた、デポー製剤として配合することもできる。そのような持続性（ｌｏｎｇ−ａｃｔｉｎｇ；長期間効果のある）製剤は、埋め込み（ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）によるか又は筋肉内注射によって投与することができる。
鼻腔内投与又は吸入投与のための本発明による化合物は、従来の方法に従って、適切な推進薬（例えば、ジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガス、又は諸ガスの混合物）を使用し、加圧パック（ｐｒｅｓｓｕｒｉｓｅｄ  ｐａｃｋｓ）又はネブライザー噴霧器（ｎｅｂｕｌｉｓｅｒ）のためのエアゾール噴霧投与の形態で放出することができる。
【００６５】
それら組成物は、所望により、有効成分を含有する１以上の単位投与形態を含有するパック又はディスペンサー装置（ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ  ｄｅｖｉｃｅ；投薬装置）の中に存在してもよい。パック又はディスペンサー装置に、投薬の指示を付してもよい。
局所投与のための本発明による化合物は、従来の方法に従って、活性成分であって、薬学的に容認できる１種以上のキャリヤの中に懸濁しているか又は溶解している該活性成分を含有する適切な軟膏の中に配合することができる。特定的なキャリヤには、例えば、鉱油、白色鉱油（ｌｉｑｕｉｄ  ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水が包含される。本発明による化合物は、代替的に、活性成分であって、薬学的に容認できる１種以上のキャリヤの中に懸濁しているか又は溶解している該活性成分を含有する適切なローション（ｌｏｔｉｏｎ）の中に配合することができる。特定的なキャリヤには、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール、及び水が包含される。
【００６６】
眼投与のための本発明による化合物は、従来の方法に従い、例えば、殺菌性剤又は殺カビ性剤のような防腐剤（例えば、硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム若しくは酢酸クロルヘキシジン）を使用するか又は使用しないで、等張性のｐＨ調整済み滅菌生理食塩水の中に、ミクロイオン化（ｍｉｃｒｏｉｏｎｉｚｅｄ）懸濁液として配合することができる。眼投与のための本発明による化合物は、代替的に、ワセリン等の軟膏の中に配合することができる。
直腸内投与のための本発明による化合物は、従来の方法に従い、座薬として配合することができる。これら化合物は、有効成分を、適切な非刺激性賦形剤であって、室温で固体であるが、直腸温度では液体となり、そのため、直腸内で溶けて有効成分を放出する該賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような物質には、例えば、カカオ脂、蜜蝋及びポリエチレングリコールが包含される。
【００６７】
特定の容態の予防及び治療を行うのに必要な、本発明の化合物の量は、選定される化合物と、治療すべき患者の容態とによって変わる。しかし、通常、１日投与量は、経口投与又は口腔内投与については、約１０ｎｇ／ｋｇ体重〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、典型的には１００ｎｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜４０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である場合があり；非経口投与については、約１０ｎｇ／ｋｇ体重〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である場合があり；また、鼻腔内投与又は呼吸若しくは通気による投与については、約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である場合がある。
【００６８】
本発明の化合物は、下に一般的に記述され、また、以下の諸例においていっそう具体的に記述される多くの方法によって調製することができる。下記の方法に関する記述において、記号Ａｒ、Ｃｙ１、Ａｌｋ１、ｎ、Ｌ１、Ｌ、Ｒａ、Ａ、Ｘ及びＹは、表わされている諸式において用いられるとき、特に指摘しない限り、化学式（１）に関連して上述したそれらの基を表わしているものと解釈すべきである。下述の諸反応において、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、チオ基又はカルボキシ基）であって、これら官能基が最終生成物において望ましい該官能基を保護して、諸反応においてそれら官能基の望ましくない関与（ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｏｎ）を回避することが必要であることがある。標準的技法に従って、従来の保護基を使用することができる［例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ），Ｔ．Ｗ．及びウッツ（Ｗｕｔｓ），Ｐ．Ｇ．Ｍ．：有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），ジョーン・ウィリー（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ）及びサンズ（Ｓｏｎｓ），第３版（１９９９）を参照］。ある場合、脱保護（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）は、化学式（１）の化合物の合成の最終工程である場合があり、以下に述べる本発明による諸方法は、保護基のそのような除去に及ぶものと理解すべきである。
【００６９】
従って、本発明の更なる面によると、化学式（１）（式中、Ｃｙ１は、前に定義した通りであるが、ｎがゼロであるとき、芳香族基又はヘテロ芳香族基と異なっており；Ｌ１は共有結合である）の化合物は、化学式（２）：
2006504712.tif 000003
（式中、Ｄは、水素原子、基−ＬＡｒ、又は保護基である）の化合物を、化学式Ｃｙ１Ｌ１（Ａｌｋ１）ｎＺ［式中、Ｃｙ１は、今定義した通りであり；Ｚは、脱離基｛例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子）、又はスルホニルオキシ基（例えば、アルキルスルホニルオキシ基（例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基）、若しくはアリールスルホニルオキシ基（例えば、フェニルスルホニルオキシ基））｝である］でアルキル化することによって調製することができる。
【００７０】
その反応は、溶媒［例えば、置換されているアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、環状エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド）、又はそれらの混合物］の存在下；任意的に塩基［例えば、無機塩基（例えば、水素化ナトリウム若しくは炭酸カリウム）、又は有機塩基｛例えば、有機アミン（例えば、環状アミン（例えば、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン）、若しくは樹脂結合有機アミン（例えば、樹脂結合２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（ＰＳ−ＢＥＭＰ））｝］の存在下；必要なら、高温（例えば、６０〜１００℃）で；実施することができる。
【００７１】
化学式（２）の中間体は、本発明によるもう１つの方法において使用し、該中間体と、化学式Ｃｙ１Ｂ（ＯＨ）２（式中、Ｃｙ１は、今定義した通りである）のボロン酸との反応によって、化学式（１）（式中、ｎはゼロであり；Ｌ１は、共有結合であり；Ｃｙ１は、任意的に置換されている芳香族基又はヘテロ芳香族基である）の化合物を調製することもできる。その反応は、有機溶媒［例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン若しくはジクロロエタン）］の中で；銅試薬［例えば、酢酸銅（ＩＩ）のような銅（ＩＩ）試薬］の存在下；任意的に酸化剤（例えば、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、若しくはピリジンＮ−オキシド）の存在下；任意的に塩基［例えば、有機アミン｛例えば、アルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）、若しくは芳香族アミン（例えば、ピリジン）｝］の存在下；周囲温度付近〜還流温度の温度で；実施することができる［例えば、チァン（Ｃｈａｎ），Ｄ．Ｔ．等：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２９３３（１９９８）；ラム（Ｌａｍ），Ｐ．Ｙ．Ｓ．等：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３４１５（２００１）を参照］。
【００７２】
更に、化学式（１）（式中、ｎはゼロであり；Ｌ１は共有結合であり；Ｃｙ１は、１個、２個又は３個のニトロ基によって、オルト位及び／又はパラ位で置換されているフェニル部分である）の化合物を調製するためには、化学式（２）の中間体を、適切なフッ素置換ニトロベンゼン誘導体と反応させることができる。例えば、式中、Ｃｙ１は、２−ニトロフェニルであり、中間体（２）は、２−フルオロニトロベンゼンと反応する。その反応は、従来の方法に従って、強い塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、典型的には両性の非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の中で高温で行う。
【００７３】
化学式（２）の中間体は、既知の化合物［例えば、本明細書中のアンドレセン（Ａｎｄｒｅｓｅｎ）等を参照］であるか、又は、多段階製法であって、先ず、酸（例えば、酢酸）の存在下、高温（例えば、約７０℃〜８０℃）で、化学式（３）：
2006504712.tif 000004
の対応するピリジン若しくはピリミジンを、酸化剤（例えば、過酸化水素）で酸化することによるか、又は代替的に、溶媒［例えば、エステル（例えば、酢酸エチル）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、若しくはアルコール（例えば、ｔｅｒｔ−ブタノール）］の中、周囲温度〜還流温度の温度で過酸と反応させて、対応するＮ−オキシドを生成し；続いて、高温（例えば、還流温度）で酸無水物（例えば、無水酢酸）と、次いで、溶媒［例えば、エーテル｛例えば、環状エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）｝］の中、周囲温度付近で、無機塩基（例えば、水性炭酸カリウムのような炭酸塩）と順次反応させて、化学式（２）の所望の中間体を生成する；ことによる該多段階製法で調製することができる。代替的に、Ｎ−オキシドは、０℃〜周囲温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに入れたトリフルオロ酢酸無水物で処理して、所望の中間体を生成することができる［例えば、コンノ（Ｋｏｎｎｏ）等：Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２４，第２１６９頁（１９８６）を参照］。
【００７４】
化学式（３）（式中、Ｄは保護基である）の中間体は、上記の諸反応で都合よく使用して、本発明の種々の化合物を生成することができる。従って、化学式（３）（式中、Ｄはフェニルスルホニル基である）の中間体は、酸化して、化学式（２）の対応するピリジノン又はピリミジノンに転化し、次いで、上述の諸反応に従ってアルキル化又はアリール化を行うことができる。ここで、フェニルスルホニル基は、例えば、周囲温度で塩基［例えば、アルコール（例えば、メタノール）に入れた水酸化ナトリウム］を用いて処理することによって、除去することができる。得られる脱保護中間体は、次いで、本発明によるもう１つの方法で、化学式（２）の中間体のアルキル化を行うための上述の塩基及び適切な溶媒の存在下、化合物ＡｒＬＺ（式中、Ｚは、上記で定義した通りの脱離基である）と反応させて、化学式（１）の所望の化合物を生成することができる。
【００７５】
上述の一般的方法において、化学式（３）の中間体；他の中間体［例えば、化学式Ｃｙ１Ｌ１（Ａｌｋ１）ｎＺのアルキル化剤］；及び、本発明の化合物を合成するのに必要な他のあらゆる中間体；が、市販されておらず、文献でも知られていない場合、それら中間体は、より簡単な既知化合物から、置換反応、酸化反応、還元反応又は開裂反応を用いる１つ以上の標準的合成方法によって、容易に得ることができる。特定的な置換のアプローチには、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、チオアシル化、ハロゲン化、スルホニル化、窒化、ホルミル化、及びカップリング法が包含される。これらの方法はまた、他の中間体［とりわけ、化学式（１）の化合物であって、適切な官能基がこれらの化合物の中に存在している該化合物］を得るか又は変性するのに用いることもできることが認識されるであろう。
【００７６】
従って、例えば、化学式（３）の中間体［式中、Ｄは、保護基（例えば、アリールスルホニル基）である］は、対応する１Ｈ−化合物から、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）の中で、周囲温度で化合物ＡｒＳＯ２Ｈａｌ［式中、Ｈａｌはハロゲン原子（例えば、塩素原子）である］と反応させることによって得ることができる。同様に、本発明の化合物及びそれに対する中間体は、一般的に、塩基［例えば、無機塩基（例えば、水素化ナトリウム）］の存在下、溶媒［例えば、アミド｛例えば、置換されているアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）｝］の中で、例えば周囲温度で、上記のアルキル化剤の１種（但し、式中、Ｚは、−Ｓ（Ｏ）Ｈａｌ基又は−ＳＯ２Ｈａｌ基によって置換する）と反応させることによって、−ＯＨ基を含有する化合物のスルホニル化によって得ることができる。
本発明の化合物及びそれに対する中間体［式中、Ａは、−Ｎ（Ｒｂ）−基若しくは−Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−基を表わす］は、対応する本発明の化合物又はそれに対する中間体［式中、Ａは、−Ｎ＝基若しくは−Ｃ（Ｒｂ）＝基を表わす］から、水素ガスの存在下、高圧で、溶媒［例えば、アルコール（例えば、エタノール）］の中で、任意的に高温（例えば、４０℃〜６０℃の間）で、還元によって［例えば、金属触媒（例えば、チャーコール担持のパラジウム）を用いた接触水素化によって］生成することができる。
【００７７】
本発明の化合物の中の芳香族ハロゲン置換基は、任意的に低温度（例えば、約−７８℃）で、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の中で、塩基［例えば、リチウム塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウム）］を用いて、ハロゲン金属交換を行い、次いで、求電子剤を用いて急冷して所望の置換基を導入することができる。従って、例えば、ホルミル基は、求電子剤としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて導入することができ、チオメチル基は、求電子剤としてジメチルジスルフィドを用いて導入することができ、アルコール基は、求電子剤としてアルデヒドを用いて導入することができ、また、酸は、求電子剤として二酸化炭素を用いて導入することができる。化学式ＡｒＣＯ２Ｈの芳香族酸はまた、化学式ＡｒＭｇＨａｌのグリニャール試薬を二酸化炭素で急冷することによって生成することができる。
【００７８】
この方法によって生成した化学式ＡｒＣＯ２Ｈの芳香族酸、及び酸含有化合物は、一般に、任意的に不活性溶媒［例えば、芳香族炭化水素（例えば、トルエン）、又は塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）］の中で、約０℃〜還流温度の温度で、ハロゲン化剤［例えば、ハロゲン化チオニル（例えば、塩化チオニル）、三ハロゲン化リン（例えば、三塩化リン）、又は五ハロゲン化リン（例えば、五塩化リン）］と反応させることによって、活性化誘導体（例えば、酸ハロゲン化物）に転化することができるか；或いは、典型的には塩基（トリエチルアミン）の存在下、溶媒（例えば、ジクロロメタン）の中で、化学式ＨＮ（ＯＭｅ）Ｍｅのアミン及び縮合剤［例えば、ＥＤＣ（下記参照）］と一緒に直接処理することによるか、又は、今述べたばかりの酸ハロゲン化物に転化し、次いで、任意的に塩基［例えば、有機アミン（例えば、トリエチルアミン）］の存在下、不活性溶媒［例えば、芳香族炭化水素（例えば、トルエン）、若しくは塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）］の中で、約０℃〜周囲温度の温度で、化学式ＨＮ（ＯＭｅ）Ｍｅのアミン若しくはそれの塩と反応させることによって、化学式ＡｒＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＭｅ）Ｍｅのワインレッブ・アミド（Ｗｅｉｎｒｅｂ  ａｍｉｄｅｓ）に転化することができる。
【００７９】
本発明の化合物又はそれらのための中間体の酸基（−ＣＯ２Ｈ）は、縮合剤（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール）の存在下、典型的には溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の中で、アンモニアで処理することによって、アミド基（−ＣＯＮＨ２）に変えることができる。同様に、本発明の化合物又はそれらのための中間体の中の酸基（−ＣＯ２Ｈ）は、適切であるのはアルコール溶媒（例えば、２−エトキシエタノール）の中で、典型的には高温で、ヒドラジン水和物で処理することによって、ヒドラジド基（−ＣＯＮＨＮＨ２）に変えることができる。
本発明の化合物又はそれらのための中間体の中のアミド基（−ＣＯＮＨ２）は、ピリジン及び溶媒［例えば、塩素化された溶媒（例えば、ジクロロメタン）］の存在下、トリフルオロ酢酸無水物で処理することによって、シアノ基（−ＣＮ）に変えることができる。
【００８０】
化学式（１）の化合物（式中、Ｒｅは、−ＣＯ２Ｈを表わす）は、上述のように、典型的には両性の非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の中で、活性化された誘導体（例えば、酸ハロゲン化物）に転化し；次いで、典型的には不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の中で、化学式Ｈ−ＮＲ１ａＲ２ａの適切なアミンで処理する；ことによって、対応する化合物（式中、Ｒｅは、−ＣＯＮＲ１ａＲ２ａを表わす）に変えることができる。代替的に、化学式（１）の化合物（式中、Ｒｅは、−ＣＯ２Ｈを表わす）は、適切であるのは触媒（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下、典型的には不活性溶媒［例えば、塩素化された溶媒（例えば、ジクロロメタン）］の中で、化学式Ｈ−ＮＲ１ａＲ２ａの適切なアミンと、縮合剤［例えば、ＥＤＣ（下記参照）］とで処理することによって、対応する化合物（式中、Ｒｅは、−ＣＯＮＲ１ａＲ２ａを表わす）に直接転化することができる。
【００８１】
本発明の化合物又はそれらのための中間体は、アルキル化、アリール化又はヘテロアリール化によって調製することができる。例えば、−Ｌ１Ｈ基（式中、Ｌ１は、リンカー原子又はリンカー基である）を含有する化合物は、アルキル化剤Ｃｙ１Ｚ２［式中、Ｚ２は、脱離原子又は脱離基｛例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子）、若しくはスルホニルオキシ基（例えば、アルキルスルホニルオキシ基（例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基）、若しくはアリールスルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基））｝である］で処理することができる。
その反応は、塩基［例えば、炭酸塩（例えば、炭酸セシウム若しくは炭酸カリウム）、アルコキシド（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、又は水素化物（例えば、水素化ナトリウム）］の存在下、両性の非プロトン性溶媒［例えば、アミド｛例えば、置換されているアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）｝、又はエーテル｛例えば、環状エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）｝］の中で、実施することができる。
【００８２】
もう１つの例において、上記で定義した通りの−Ｌ２Ｈ基を含有する化合物は、アシル化又はチオアシル化によって、例えば、今述べたばかりのアルキル化剤［但し、式中、Ｚ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｚ３、−Ｃ（Ｓ）Ｚ３、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｚ３又は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｓ）Ｚ３基（式中、Ｚ３は、Ｚ２について述べた通りの脱離原子若しくは脱離基）によって置換されている］と反応させることによって、機能的なものにすることができる。その反応は、塩基［例えば、水素化物（例えば、水素化ナトリウム）若しくはアミン（例えば、トリエチルアミン若しくはＮ−メチルモルホリン）］の存在下、溶媒［例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン若しくは四塩化炭素）、又はアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）］の中で、例えば周囲温度で実施することができる。代替的に、アルキル化は、縮合剤［例えば、ジイミド｛例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、若しくはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド｝、又はベンゾトリアゾール｛例えば、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム｝］の存在下、好都合であるのは触媒［例えば、Ｎ−ヒドロキシ化合物｛例えば、Ｎ−ヒドロキシトリアゾール（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）｝］の存在下、酸［例えば、上述のアルキル化剤の１種（式中、Ｚ２は、−ＣＯ２Ｈによって置換されている）］を用いて、同一条件下で実施することができる。代替的に、その酸は、所望のアシル化反応を行なう前、クロロギ酸エステル（例えば、クロロギ酸エチル）と反応させることができる。
【００８３】
もう１つの例において、上記で定義した通りの−Ｌ２Ｈ基を含有する化合物は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の中で、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）及び活性化剤（例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル又はアゾジカルボン酸ジメチル）の存在下、今述べたばかりのアルキル化剤の１種［但し、式中、Ｚ２は、−ＯＨ基で置換されている］とカップリングを行うことができる。
化学式（１）の化合物及びそれらのための中間体の中のエステル基［例えば、−ＣＯ２Ａｌｋ６、−ＣＯ２Ｒ４及び−ＣＯ２Ｒ１（式中、Ｒ１は、水素以外である）］は、基Ａｌｋ６、Ｒ４又はＲ１によって決まる酸触媒又は塩基触媒による加水分解によって、対応する酸（−ＣＯ２Ｈ）に転化することができる。酸触媒又は塩基触媒による加水分解は、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）の中、有機酸又は無機酸（例えば、トリフルオロ酢酸）で処理するか；又は、溶媒［例えば、水性アルコール（例えば、水性メタノール若しくは水性エタノール）に入れたアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム若しくは水酸化ナトリウム）若しくは１，４−ジオキサン］の中、鉱酸（例えば、塩酸）で処理する；ことによって達成することができる。
【００８４】
更なる例において、化学式（１）の化合物又はそれらのための中間体における−ＯＲ６［式中、Ｒ６は、アルキル基（例えば、メチル）を表わす］は、溶媒［例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、シクロロメタン）］の中、低温（例えば、約−７８℃）で、三臭化ホウ素と反応させることによって、対応するアルコール−ＯＨに開裂させることができる。
アルコール基−ＯＨはまた、溶媒（例えば、エタノール）の中で、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサジエン若しくは水素の存在下、金属触媒［例えば、担体（例えば、炭素）に担持させたパラジウム］を用い、対応する−ＯＣＨ２Ｒ３１基（式中、Ｒ３１は、アリール基である）を水素化することによって得ることができる。もう１つの例において、−ＯＨ基は、対応するエステル（例えば、−ＣＯ２Ａｌｋ６）又はアルデヒド（−ＣＨＯ）から、溶媒（例えば、メタノール）の中で、例えば、複合金属水素化物（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍｅｔａｌ  ｈｙｄｒｉｄｅ）（例えば、水素化リチウムアルミニウム若しくは水素化ホウ素ナトリウム）を用い、還元することによって生成することができる。
【００８５】
もう１つの例において、化合物中の−ＯＨ基は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の中で、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）及び活性化剤（例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル又はアゾジカルボン酸ジメチル）の存在下、試薬Ｒ６ＯＨとカップリングを行うことによって、対応する−ＯＲ６基に転化することができる。
もう１つの例において、化合物中のアミノスルホニルアミノ基（−ＮＨＳＯ２ＮＨ２）は、有機塩基（例えば、ピリジン）の存在下、高温（例えば、還流温度）で、対応するアミン（−ＮＨ２）をスルファミドと反応させることによって得ることができる。
【００８６】
もう１つの例において、−ＮＨＣＳＲ７基又は−ＣＳＮＨＲ７基を含有する化合物は、無水溶媒［例えば、環状エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）］の中、高温（例えば、還流温度）で、−ＮＨＣＯＲ７基又は−ＣＯＮＨＲ７基を含有する対応の化合物をチア化試薬（ｔｈｉａｔｉｏｎ  ｒｅａｇｅｎｔ）［ローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ）又はＰ２Ｓ５］で処理することによって調製することができる。
更なる例において、アミン基（−ＮＨ２）は、アルデヒド及び還元剤を用いる還元的アルキル化方法を使用して、アルキル化することができる。適切な還元剤には、ボロハイドライド［例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）又はシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）］が包含される。その還元は、溶媒［例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、ケトン（例えば、アセトン）、又はアルコール（例えば、エタノール）］の中で、必要なら酸（例えば、酢酸）の存在下、周囲温度付近で実施することができる。代替的に、それらアミン及びアルデヒドは、初期には、溶媒［例えば、芳香族炭化水素（例えば、トルエン）］の中で反応させ；次いで、金属触媒［例えば、担体（例えば、炭素）に担持させたパラジウム］の存在下、溶媒［例えば、アルコール（例えば、エタノール）］の中で水素化を行う；ことができる。
【００８７】
本発明の化合物又はそれらのための中間体におけるアミン基（−ＮＨ２）は一般的に、ハロゲン化銅（ＩＩ）［例えば、臭化銅（ＩＩ）］の存在下、典型的には溶媒（例えば、アセトニトリル）の中で、亜硝酸試薬（例えば、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル）で処理することによってハロゲン原子（例えば、臭素）に変えることができる。
更なる例において、化学式（１）の化合物又はそれらのための中間体におけるアミン基（−ＮＨ２）は、溶媒［例えば、アルコール（例えば、エタノール）］の中、周囲温度でヒドラジンと反応させることにより、対応するイミドから加水分解によって得ることができる。
【００８８】
もう１つの例において、ニトロ（−ＮＯ２）基は、例えば、金属触媒［例えば、担体（例えば、炭素）に担持させたパラジウム］の存在下、溶媒［例えば、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）、若しくはアルコール（例えば、メタノール）］の中で、例えば水素を使用する接触水素化を行うか；又は、酸（例えば、塩酸）の存在下、例えば金属（例えば、スズ若しくは鉄）を使用する化学還元を行う；ことによって、アミン（−ＮＨ２）に還元することができる。
更なる例において、化学式（１）の化合物又はそれらのための中間体におけるアミン基（−ＣＨ２ＮＨ２）は、例えば、金属触媒［例えば、担体（例えば、炭素）に担持させたパラジウム、若しくはラネー（Ｒａｎｅｙ）（登録商標）ニッケル］の存在下、溶媒［例えば、エーテル｛例えば、環状エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）｝、若しくはアルコール（例えば、メタノール若しくはエタノール）］の中、任意的にアンモニア溶液の存在下、周囲温度〜還流温度の温度で、例えば水素を使用する接触水素化を行うか；又は、溶媒［例えば、エーテル｛例えば、環状エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）｝］の中、０℃〜還流温度の温度で、例えば金属水素化物（例えば、水素化リチウムアルミニウム）を使用する化学還元を行う；ことにより、ニトリル（−ＣＮ）を還元することによって得ることができる。
【００８９】
もう１つの例において、それら化合物中のイオウ原子は、例えば、基Ｌ１又はＬ２の中に存在している場合、不活性溶媒［例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）］の中、周囲温度付近で酸化剤［例えば、過酸（例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸）］を用いて酸化し、対応するスルホキシド又はスルホンにすることができる。
更なる例において、化学式（１）の化合物のＮ−オキシドは一般的に、例えば、化学式（２）の中間体の調製に関連して上述した対応の窒素塩基を酸化することによって、調製することができる。
化学式（１）の化合物の塩は、従来の方法を用い、適切な溶媒又は諸溶媒の混合物［例えば、有機溶媒｛例えば、エーテル（例えば、ジエチルエーテル）、若しくはアルコール（例えば、エタノール）｝］の中で、化学式（１）の化合物を適切な塩基と反応させることによって調製することができる。
【００９０】
化学式（１）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望ましい場合、この鏡像異性体は、対応する諸鏡像異性体の混合物から、諸鏡像異性体を分離するための従来の適切な方法であれば如何なる方法を使用しても生成することができる。
従って、例えば、ジアステレオマー誘導体（例えば、塩）は、化学式（１）の諸鏡像異性体の混合物［例えば、ラセミ化合物、及び適切なキラル化合物（例えば、キラル塩基）］の反応によって生成することができる。それらジアステレオマーは、次いで、都合のよい手段であれば如何なる手段（例えば、結晶化）を用いても分離することができ、所望の鏡像異性体は、例えば、該ジアステレオマーが塩である場合は酸で処理することによって回収することができる。
【００９１】
もう１つの分割方法において、化学式（１）のラセミ化合物は、キラル高速液体クロマトグラフィーを用いて分離することができる。代替的に、所望により、特定の鏡像異性体は、上述の諸方法の１つに、適切なキラル中間体を用いることによって得ることができる。代替的に、特定の鏡像異性体は、鏡像異性体特異酵素による生体内変換（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）（例えば、エステラーゼを用いるエステル加水分解）を行い；次いで、未反応エステルの対掌体から、該鏡像異性体として加水分解された純粋な酸のみを精製する；ことによって得ることができる。
本発明の特定の幾何異性体を得ることが望ましい場合、諸中間体又は最終生成物に関連して、クロマトグラフィー、再結晶化、及び他の従来の分離方法もまた使用することができる。
【００９２】
次の諸実施例は本発明を例示する。温度は全て、℃単位である。次の省略形を用いている：
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル；            ＭｅＯＨ−メタノール；
ＤＣＭ−ジクロロメタン；            ＥｔＯＨ−エタノール；Ｐｙｒ−ピリジン；
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド；    Ｍｅ−メチル；
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン；        ｈ−時間；
ＭＣＰＢＡ−３−クロロペルオキシ安息香酸；
ｒ．ｔ．−室温；                    ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＡｃＯＨ−酢酸；                    ＴＦＡＡ−トリフルオロ酢酸無水物；
ＵＨＰ−尿素−過酸化水素錯体；
ＴＬＣ−薄層クロマトグラフィー；    ＣＤＩ−１，１’−カルボニルジイミダゾール；
ＥＤＣ−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
ＨＯＢＴ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物。
【００９３】
ＮＭＲｓは全て、３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚで得た。
諸化合物は、「ＭＤＬ情報システム有限責任会社（ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＧｍｂＨ）、テオドール−ホイス−アリー（Ｔｈｅｏｄｏｒ−Ｈｅｕｓｓ−Ａｌｌｅｅ）１０８、Ｄ−６０４８６  フランクフルト（Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ）、ドイツ」によって供給されているバイルシュタイン・オートノム（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ａｕｔｏｎｏｍ）；又は、「アドバンスト・ケミカル・ディベラップメント（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、トロント（Ｔｏｒｏｎｔ）、カナダ」によって供給されているＡＣＤ・ラボス・ネーム（ＡＣＤ  Ｌａｂｓ  Ｎａｍｅ）（ｖ．５．０若しくはｖ．６．０）；を用いて命名した。
示されるＬＣＭＳ滞留時間（ＲＴ）は、特に明記しない限り、次の方法：フィノメネックス・ルナ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ）３μＣ１８（２）５０×４．６ｍｍカラム；移動相Ａ＝水中の０．１％ギ酸；移動相Ｂ＝ＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸；０．９ｍｌ分−１の流量；カラム温度４０℃；を用いて、ヒューレット・パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ）１１００ＬＣ／ＭＳ上で生じた。
【００９４】
勾配（Ｇｒａｄｉｅｎｔ）：
2006504712.tif 000005
【００９５】
ＬＣＭＳ方法Ｂ：フィノメネックス・ルナ３μＣ１８（２）５０×４．６ｍｍカラム；移動相Ａ＝水中の０．１％ギ酸；移動相Ｂ＝ＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸；０．９ｍｌ分−１の流量；カラム温度４０℃。
【００９６】
勾配：
2006504712.tif 000006
【００９７】
ＬＣＭＳ方法Ｃ：バリアン・ポラリス（Ｖａｒｉａｎ  Ｐｏｌａｒｉｓ）５μＣ１８５０×４．６ｍｍカラム；移動相Ａ＝水中の０．１％ギ酸；移動相Ｂ＝ＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸；０．９ｍｌ分−１の流量；カラム温度４０℃。
【００９８】
勾配：
2006504712.tif 000007
【００９９】
中間体１
１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
水素化ナトリウム（鉱油中で６０％、２０３ｍｇ、５．０８ミリモル）を、ヘキサンで２回洗浄し、次いで、残留物をＤＭＳＯ（５ｍｌ）に懸濁させた。１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、４．２４ミリモル）を添加し、反応混合物は１５分間撹拌した。ベンゼンスルホニルクロリド（７４９ｍｇ、４．４２ミリモル）を迅速に添加し、その反応は０．５時間撹拌した。生成物は、水で急冷した後、ＥｔＯＨの中に抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、真空中で濃縮した。（ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって、見出しの化合物を、白色の結晶性固体（９０３ｍｇ、８３％）として生成した。
2006504712.tif 000008
【０１００】
中間体２
１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン４−オキシド
中間体１（９０３ｍｇ、３．５ミリモル）は、ＥｔＯＡｃ（６ｍｌ）に溶解し、次いで、ＭＣＰＢＡ（９０３ｍｇ、５．２５ミリモル）で処理した。２４時間撹拌した後、反応混合物は、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、真空中で濃縮した。（ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって、見出しの化合物を、白色のフォーム（ｆｏａｍ）（８６０ｍｇ、９０％）として生成した。
2006504712.tif 000009
【０１０１】
中間体３
１−ベンゼンスルホニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
中間体２（０．８６ｇ、３．１ミリモル）は、ＤＭＦ（８ｍｌ）に溶解し、次いで、室温でＴＦＡＡ（６．６ｇ、３１．４ミリモル）で処理し、次いで、４日間撹拌した。反応混合物は、真空中で濃縮し、ＥｔＯＨに再溶解し、再び濃縮し、次いで、水とトルエンの間で分離した。有機相は、（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、濃縮して、見出しの化合物をベージュ色の固体（６５７ｍｇ、７７％）として生じた。
2006504712.tif 000010
【０１０２】
中間体４
１−ベンゼンスルホニル−４−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
中間体３（３００ｍｇ、１．０９ミリモル）は、ＤＣＭに入れたフェニルボロン酸（３４３ｍｇ、２．１９ミリモル）、酢酸銅（ＩＩ）（４３７ｍｇ、２．１９ミリモル）、及びピリジン（３１９ｍｇ、０．４１ｍｌ、３．２８ミリモル）と混ぜ合わせた。反応混合物は、室温で２４時間の間撹拌し、次いで、更なるＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、次いで、有機相は乾燥して真空中で濃縮した。（ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）カラムクロマトグラフィーによって、見出しの化合物（１５０ｍｇ、３９％）を生成した。
2006504712.tif 000011
【０１０３】
中間体５
４−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に入れた中間体４（１．５ｇ、４．３ミリモル）は、２Ｍの水酸化ナトリウム（５ｍｌ）で処理して、室温で２時間の間撹拌した。有機相は、減圧下で除去し、残留物は、２Ｍ塩酸で中和し、次いで、ＤＣＭの中に抽出し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、真空中で濃縮し、見出しの化合物（７６５ｍｇ、８５％）が生成した。
2006504712.tif 000012
【０１０４】
中間体６
１−ベンゼンスルホニル−４−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
中間体４の方法によって、中間体３（３００ｍｇ、１．０９ミリモル）及び４−メトキシフェニルボロン酸（３３３ｍｇ、２．１９ミリモル）から見出しの化合物（１１０ｍｇ、２７％）を得る。
2006504712.tif 000013
【０１０５】
中間体７
４−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
中間体５の方法によって、中間体６（２５ｍｇ、０．０６６ミリモル）から見出しの化合物（１６ｍｇ、１００％）を得る。
2006504712.tif 000014
【０１０６】
中間体８
（フェニル）（ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）メタノン
中間体１の方法であって、ベンゼンスルホニルクロリドに代えて塩化ベンゾイル（５９６ｍｇ、４．４２ミリモル）を用いる該方法によった。黄色の結晶性固体（４２９ｍｇ、４４％）。
2006504712.tif 000015
【０１０７】
中間体９
（４−オキシピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）（フェニル）メタノン
中間体８から、中間体２の方法によった。白色のフォーム（４０３ｍｇ、８８％）。
2006504712.tif 000016
【０１０８】
中間体１０
１−ベンゾイル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
ＤＭＦ（４ｍｌ）に中間体９（４００ｍｇ、１．６８ミリモル）を溶解し、次いで、ＴＦＡＡ（３．５ｇ、１．６８ミリモル）を滴下して処理し、次いで、室温で４日間撹拌した。反応混合物は、真空中で濃縮し、エタノールに再溶解し、再び濃縮し、最終的にヘプタンを用いて共沸蒸留を行い、残存しているＴＦＡＡを除去した。残留物は、トルエンと水の間に分離し、次いで、その有機相を分離し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、真空中で濃縮し、白色の結晶性固体（２１８ｍｇ、５５％）として見出しの化合物を得た。
2006504712.tif 000017
【０１０９】
中間体１１
４−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
ＴＨＦ（６ｍｌ）に入れた中間体４（４００ｍｇ、１．１４ミリモル）の溶液を、窒素下、−７８℃まで冷却し、次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．８６ｍｌ、１．３７ミリモル）を滴下して処理し、次いで、３０分間撹拌した。二酸化イオウを−７８℃の反応混合物に５分間吹きかけ、次いで、その反応混合物は室温まで温めた。それら溶媒は、真空中で除去し、残留物は、ＤＣＭ（１０ｍｌ）に懸濁させた。Ｎ−クロロスクシンイミド（２０３ｍｇ、１．１４ミリモル）を添加し、反応混合物は３０分間撹拌し、次いで、ピロリジン（８１ｍｇ、０．０９５ｍｌ、１．１４ミリモル）で処理した。その反応混合物は、更に３０分間撹拌した後、水とＤＣＭの間で分離し、次いで、有機相は、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、濃縮し、（ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製し、見出しの化合物（２１０ｍｇ、３８％）を得た。
2006504712.tif 000018
【０１１０】
中間体１２
４−フェニル−２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
中間体１１（２００ｍｇ、０．４１ミリモル）を、２Ｍの水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）に懸濁させ、十分なＭｅＯＨで処理して、可溶化した。反応混合物は、室温で３日間撹拌した。ＭｅＯＨは真空中で除去し、また、残留の水溶液はＤＣＭで洗浄した。生成物は、濃ＨＣｌで酸性化を行った後、ＤＣＭの中に抽出し、次いで、有機相は、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、真空中で濃縮した。残留物は、（ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製し、見出しの化合物（１４０ｍｇ、１００％）を得た。
2006504712.tif 000019
【０１１１】
中間体１３
エチル（２Ｚ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ニトロピリジン−２−イル）アクリレート
ナトリウム金属（４００ｍｇ、１７．４ミリモル）を、ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に少しずつ添加し、次いで、ジエチルオキサレート（２．４ｍｌ、１７．４ミリモル）を少しずつ添加して、室温で５分間撹拌した。２−メチル−３−ニトロピリジン（２．００ｇ、１４．６ミリモル）を添加し、濃い紫色の溶液であって、時間が経って赤色〜オレンジ色に変化した該溶液を得た。室温で３日間撹拌した後、赤色の沈降物が形成し、この沈降物は、濾過を行うことによって回収し、エーテル（４×２０ｍｌ）で洗浄した。固体の残留物は、水に懸濁させ、その懸濁液は、ＡｃＯＨで酸性化してｐＨ４にした。得られたオレンジ色の沈降物は、濾過を行うことによって回収し、エタノール（１０ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥して、見出しの化合物（１．１７ｇ、３４％）を得た。
2006504712.tif 000020
【０１１２】
中間体１４
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）及びＡｃＯＨ（１００ｍｌ）に入れた、中間体１３（６．３０ｇ、２６．５ミリモル）と鉄粉（３２５メッシュ、１３．３ｇ、２３８．２ミリモル）の混合物を、還流しながら２時間の間加熱した。揮発分は、真空中で除去し、次いで、トルエン（３×１００ｍｌ）を用いて、過剰のＡｃＯＨの共沸蒸留を行った。ＥｔＯＡｃ中に茶色の残留物が懸濁し、シリカゲルの栓（ｐｌｕｇ）を通過させ、ＥｔＯＡｃで所望の生成物を溶離した。溶離液を真空中で濃縮し、灰色がかった白色の固体（４．３２ｇ、８６％）として見出しの化合物を得た。
2006504712.tif 000021
【０１１３】
中間体１５
１−ベンジル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
ＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れた中間体１４（２００ｍｇ、１．０５ミリモル）の溶液は、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、４２ｍｇ、１．０５ミリモル）を用いて、泡立ちが止まるまで、室温で処理した。０℃まで冷却した後、臭化ベンジル（０．１３ｍｌ、１．０５ミリモル）を添加し、反応混合物は、１０分間撹拌した。反応混合物は、水とＥｔＯＡｃ（それぞれ、２０ｍｌ）まで分離し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。合体した諸有機化合物は、ブライン（ｂｒｉｎｅ）（２０ｍｌ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。（ＤＣＭに入れた５％〜２０％ＭｅＯＨ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体（１４３ｍｇ、４８％）として、見出しの化合物を得た。
2006504712.tif 000022
【０１１４】
中間体１６
１−ベンジル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル  ４−オキシド
０℃のＴＨＦ（１ｍｌ）に入れた中間体１５（１４０ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液は、ＵＨＰ（９９ｍｇ、１．０５ミリモル）で処理した。ＴＦＡＡ（０．１５ｍｌ、１．０５ミリモル）を徐々に添加し、次いで、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物は、希薄チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で５分間処理し、次いで、希ＨＣｌで酸性化した。ＤＣＭ（２×５ｍｌ）で抽出し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、次いで、（ＤＣＭに入れた５０％ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃに入れた１５％ＭｅＯＨ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体（１２０ｍｇ、８１％）として、見出しの化合物を得た。
2006504712.tif 000023
【０１１５】
中間体１７
１−ベンジル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
ＤＭＦ（１ｍｌ）に入れた中間体１６（１２０ｍｇ、０．４０ミリモル）の溶液は、ＴＦＡＡ（０．５７ｍｌ、４．０５ミリモル）で処理し、次いで、室温で２時間の間撹拌した。反応混合物は、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３（それぞれ２０ｍｌ）の間で分離し、有機化合物は水（５ｍｌ）で洗浄し、次いで、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、見出しの化合物を得た。
2006504712.tif 000024
【０１１６】
中間体１８
１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
中間体１４（１．００ｇ、５．２６ミリモル）及び３−クロロ−４−フルオロベンジルブロミド（１．３０ｇ、５．８０ミリモル）から、中間体１５の方法によった。（ヘキサンに入れた２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製し、見出しの化合物（１．０９ｇ、６２％）を得た。
2006504712.tif 000025
【０１１７】
中間体１９
１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル  ４−オキシド
中間体１８（１．０９ｇ、３．２８ミリモル）、ＵＨＰ（６５０ｍｇ、６．８９ミリモル）及びＴＦＡＡ（０．９７ｍｌ、６．８９ミリモル）から、中間体１６の方法によった。（ＥｔＯＡｃに入れた５％〜１５％ＭｅＯＨ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製し、見出しの化合物（９２０ｍｇ、８１％）を得た。
2006504712.tif 000026
【０１１８】
中間体２０
１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
中間体１９（９１０ｍｇ、２．６１ミリモル）及びＴＦＡＡ（３．７０ｍｌ、２６．１ミリモル）から、中間体１７の方法によった。見出しの化合物は、更なる精製を必要としなかった（８８６ｍｇ、９７％）。
2006504712.tif 000027
【０１１９】
中間体２１
１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
中間体１４（１．００ｇ、５．２６ミリモル）及び３−メチルベンジルブロミド（０．７８ｍｌ、５．８０ミリモル）から、中間体１５を得るための方法に従った。（ヘキサンに入れた５０％ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製し、見出しの化合物（５２０ｍｇ、３４％）を得た。
2006504712.tif 000028
【０１２０】
中間体２２
１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル  ４−オキシド
中間体２１（５２０ｍｇ、１．７７ミリモル）から、ＵＨＰ（３５０ｍｇ、３．７１ミリモル）及びＴＦＡＡ（０．５３ｍｌ、３．７１ミリモル）を用いて、中間体１６を得るための方法に従った。（ＥｔＯＡｃに入れた２％〜１５％ＭｅＯＨ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製し、見出しの化合物（４５５ｍｇ、８３％）を得た。
2006504712.tif 000029
【０１２１】
中間体２３
１−（３−メチルベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
中間体２２（４５０ｍｇ、１．４５ミリモル）から、ＴＦＡＡ（２．０５ｍｌ、１４．５ミリモル）を用いて、中間体１７を得るための方法に従った。見出しの化合物は、更なる精製を必要としなかった（３５４ｍｇ、７９％）。
2006504712.tif 000030
【０１２２】
中間体２４
１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
中間体１４（１．００ｇ、５．２６ミリモル）から、３−クロロベンジルブロミド（０．７６ｍｌ、５．８０ミリモル）を用いて、中間体１５を得るための方法に従った。（ヘキサンに入れた３０％ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製し、見出しの化合物（８３３ｍｇ、５０％）を得た。
2006504712.tif 000031
【０１２３】
中間体２５
１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル  ４−オキシド
中間体２４（８３０ｍｇ、２．６４ミリモル）から、ＵＨＰ（５２２ｍｇ、５．５５ミリモル）及びＴＦＡＡ（０．７９ｍｌ、５．５５ミリモル）を用いて、中間体１６を得るための方法に従った。（ＥｔＯＡｃに入れた２％〜１０％ＭｅＯＨ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製し、見出しの化合物（３０９ｍｇ、３５％）を得た。
2006504712.tif 000032
【０１２４】
中間体２６
１−（３−クロロベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
中間体２５（３００ｍｇ、０．９１ミリモル）から、ＴＦＡＡ（１．３０ｍｌ、９．１０ミリモル）を用いて、中間体１７を得るための方法に従った。見出しの化合物は、更なる精製を必要としなかった（３７２ｍｇ、１００％）。
2006504712.tif 000033
【０１２５】
中間体２７
１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
例２４（１０４ｍｇ、０．２４ミリモル）を、ＥｔＯＨ（０．５ｍｌ）に入れた１Ｍ水酸化ナトリウム（０．２４ｍｌ、０．２４ミリモル）を用いて、４時間の間還流しながら処理した。ＥｔＯＨは真空中で除去し、残留物は２ＭのＨＣｌで処理し、白色の沈降物を生成した。この沈降物は、濾過を行うことによって回収し、水（１ｍｌ）及びＥｔ２Ｏ（１ｍｌ）で洗浄し、次いで、真空中で乾燥して、見出しの化合物（８０ｍｇ、８２％）を得た。この化合物は更なる精製を必要としなかった。
2006504712.tif 000034
【０１２６】
中間体２８
１−（３−メチルベンジル）−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
例２５（２６１ｍｇ、０．６７ミリモル）を、ＥｔＯＨ及び水（それぞれ、２ｍｌ）に入れた水酸化リチウム（８５ｍｇ、２．０２ミリモル）を用いて、室温で一晩中処理し、次いで、４時間の間還流を行った。ＥｔＯＨは真空中で除去し、残留物は２Ｍ  ＨＣｌで処理し、白色の沈降物を生成した。この沈降物は、濾過を行うことによって回収し、水（２ｍｌ）及びＥｔ２Ｏ（４ｍｌ）で洗浄し、次いで、真空中で乾燥して、見出しの化合物（２２８ｍｇ、９４％）を得た。この化合物は更なる精製を必要としなかった。
2006504712.tif 000035
【０１２７】
中間体２９
１−（３−クロロベンジル）−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
例２６（３１０ｍｇ、０．７６ミリモル）を、ＥｔＯＨ及び水（それぞれ、２ｍｌ）に入れた水酸化リチウム（９６ｍｇ、２．２９ミリモル）を用いて、室温で一晩中処理した。ＥｔＯＨは真空中で除去し、残留物は２Ｍ  ＨＣｌで処理し、白色の沈降物を生成した。この沈降物は、濾過を行うことによって回収し、水（２ｍｌ）及びＥｔ２Ｏ（４ｍｌ）で洗浄し、次いで、真空中で乾燥して、見出しの化合物（２５８ｍｇ、８９％）を得た。この化合物は更なる精製を必要としなかった。
2006504712.tif 000036
【０１２８】
中間体３０
１−（３−クロロベンジル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
ＥｔＯＨ及び水（それぞれ、２ｍｌ）に入れた例３９（２４３ｍｇ、０．５５ミリモル）の懸濁液に、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（０．７５ｍｌ、０．７５ミリモル）を添加し、還流しながら一晩中加熱した。反応混合物は、真空中で濃縮して、見出しの化合物（２４５ｍｇ、１００％）を得た。この化合物は更なる精製を行うことなく使用した。
2006504712.tif 000037
【０１２９】
中間体３１
１−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
中間体１４（１．０ｇ、５．２６ミリモル）から、４−フルオロ−３−メチルベンジルブロミド（１．１８ｇ、５．８０ミリモル）を用いて、中間体１５を得るための方法に従った。（ＤＣＭに入れた５％〜１０％ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製し、見出しの化合物（６７０ｍｇ、４０％）を得た。
2006504712.tif 000038
【０１３０】
中間体３２
１−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル  ４−オキシド
中間体３１（６３０ｍｇ、２．０２ミリモル）から、中間体１６を得るための方法に従った。（ＥｔＯＡｃに入れた１０％ＭｅＯＨ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製し、見出しの化合物（６８０ｍｇ、１００％）を得た。
2006504712.tif 000039
【０１３１】
中間体３３
１−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
中間体３２（６８０ｍｇ、２．０７ミリモル）から、中間体１７を得るための方法に従った。見出しの化合物は、更なる精製を必要としなかった（６８０ｍｇ、１００％）。
2006504712.tif 000040
【０１３２】
中間体３４
１−（フェニルスルホニル）−４−（３−チエニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
中間体３（５．０ｇ、１８．２ミリモル）から、３−チオフェンボロン酸（５ｇ、３６．５ミリモル）を用いて、例２３を得るための方法に従った。（ＤＣＭに入れた５％〜２０％ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製し、見出しの化合物（１．２３ｇ、１９％）を得た。
2006504712.tif 000041
【０１３３】
中間体３５
４−（３−チエニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
中間体３４（１．２０ｇ、３．３７ミリモル）から、中間体５の方法に従った。見出しの化合物は、更なる精製を必要としなかった（６８０ｍｇ、９４％）。
2006504712.tif 000042
【０１３４】
中間体３６
１−（２−シアノベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
中間体１４（１．０ｇ、５．２６ミリモル）から、２−シアノベンジルブロミド（１．１４ｇ、５．８０ミリモル）を用いて、中間体１５を得るための方法に従った。（ＤＣＭに入れた５％〜１０％ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製し、見出しの化合物（６００ｍｇ、３７％）を得た。
2006504712.tif 000043
【０１３５】
中間体３７
１−（２−シアノベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル  ４−オキシド
中間体３６（６００ｍｇ、１．９７ミリモル）から、中間体１６を得るための方法に従った。（ＥｔＯＡｃに入れた５％〜１０％ＭｅＯＨ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製し、見出しの化合物（６００ｍｇ、１００％）を得た。
2006504712.tif 000044
【０１３６】
中間体３８
１−（２−シアノベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
中間体３７（６８０ｍｇ、２．０７ミリモル）から、中間体１７を得るための方法に従った。見出しの化合物は更なる精製を必要としなかった（６８０ｍｇ、１００％）。
2006504712.tif 000045
【０１３７】
中間体３９
１−（２−シアノベンジル）−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
中間体３８（６３０ｍｇ、１．９６ミリモル）から、フェニルボロン酸（４８８ｍｇ、４．００ミリモル）を用いて、例２３を得るための方法に従った。（ＤＣＭに入れた１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製し、見出しの化合物（３７０ｍｇ、４７％）を得た。
2006504712.tif 000046
【０１３８】
中間体４０
１−（２−シアノベンジル）−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
中間体３９（３３７ｍｇ、０．８５ミリモル）から、中間体３０を得るための方法に従った。
2006504712.tif 000047
【０１３９】
中間体４１
１−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
例４２（５４１ｍｇ、１．３４ミリモル）から、中間体３０を得るための方法に従った。見出しの化合物は更なる精製を必要としなかった（３６０ｍｇ、１００％）。
2006504712.tif 000048
【０１４０】
中間体４２
１−（３−クロロベンジル）−４−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
例４４（３００ｍｇ、０．７１ミリモル）から、中間体３０の方法に従った。見出しの化合物は更なる精製を必要としなかった（３１５ｍｇ、１００％）。
2006504712.tif 000049
【０１４１】
中間体４３
１−ベンジル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
ＤＭＦ（１５ｍｌ）に入れた１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．３０ｇ、９．４２ミリモル）の溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、４３４ｍｇ、１１．３ミリモル）を用い、泡立ちが止まるまで、室温で処理した。０℃まで冷却した後、ベンジルブロミド（１．６８ｍｌ、１４．１ミリモル）を添加し、反応混合物は、６０℃で一晩中温めた。反応混合物は、水とＥｔＯＡｃ（それぞれ、５０ｍｌ）の間で分離し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。合体した有機化合物は、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、濾過を行い、真空中で濃縮し、茶色の油（１．２０ｇ、５８％）として見出しの化合物を得た。
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【０１４２】
中間体４４
１−ベンジル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン４−オキシド
中間体４３（１．２０ｇ、５．５０ミリモル）から、中間体９を得るための方法に従った。見出しの化合物は更なる精製を必要としなかった（１．２３ｇ、１００％）。
2006504712.tif 000051
【０１４３】
中間体４５
１−ベンジル−３−（トリフルオロアセチル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
ＤＭＦ（２０ｍｌ）に入れた中間体４４（１．２３ｇ、５．５０ミリモル）の溶液を、ＴＦＡＡ（７．７５ｍｌ、５５．０ミリモル）を用い、０℃で処理した。反応混合物は、室温で３時間の間撹拌した。反応混合物は、（約６０℃の）湯浴を用い、真空中で濃縮した。（ヘキサンに入れた８０％ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製し、見出しの化合物（５６０ｍｇ、４５％）を得た。
2006504712.tif 000052
【０１４４】
例１
１−ベンジル−４−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
中間体５（１４０ｍｇ、０．６７ミリモル）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）に懸濁させた水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液、５３ｍｇ、１．３３ミリモル）に添加した。塩化ベンジル（１２５ｍｇ、０．７３ミリモル）を添加し、反応混合物は、室温で３０分間撹拌した。反応混合物は、真空中で濃縮し、次いで、（勾配溶離ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製し、見出しの化合物（１６８ｍｇ、８４％）を得た。
2006504712.tif 000053
【０１４５】
例２〜例５
例１の化合物のための方法に類似する方法であって、中間体５と適切な置換されている塩化ベンジルを用いる該方法によって、例２〜例５の諸化合物を造った。
【０１４６】
例２
１−（３−クロロベンジル）−４−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
2006504712.tif 000054
【０１４７】
例３
１−（４−フルオロベンジル）−４−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
2006504712.tif 000055
【０１４８】
例４
１−（２，６−ジクロロベンジル）−４−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
2006504712.tif 000056
【０１４９】
例５
１−（３−メトキシベンジル）−４−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
2006504712.tif 000057
【０１５０】
例６
１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
中間体７（３０ｍｇ、０．１２５ミリモル）と塩化ベンジル（１８ｍｇ、０．１４ミリモル）とから、例１の化合物のための方法に類似する方法で、見出しの化合物（９ｍｇ）を調製した。
2006504712.tif 000058
【０１５１】
例７
１−ベンゾイル−４−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
中間体１０から、中間体４のための方法に類似する方法で、見出しの化合物（１４６ｍｇ）を調製した。
2006504712.tif 000059
【０１５２】
例８
４−［（５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル
中間体５（１５０ｍｇ、０．７１ミリモル）と、４−シアノベンジルブロミド（１３９ｍｇ、０．７１ミリモル）とから、例６のための方法に従って、見出しの化合物（１５１ｍｇ、６５％）を得た。
2006504712.tif 000060
【０１５３】
例９
３−［（５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル
中間体５（１５０ｍｇ、０．７１ミリモル）と、３−シアノベンジルブロミド（１３９ｍｇ、０．７１ミリモル）とから、例６のための方法に従って、見出しの化合物（１４８ｍｇ、６４％）を得た。
2006504712.tif 000061
【０１５４】
例１０
１−（２−メチルベンジル）−４−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
中間体５（１５０ｍｇ、０．７１ミリモル）と、２−メチルベンジルブロミド（１３１ｍｇ、０．７１ミリモル）とから、例６のための方法に従って、見出しの化合物（１２９ｍｇ、５８％）を得た。
2006504712.tif 000062
【０１５５】
例１１
１−（３−メチルベンジル）−４−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
中間体５（１５０ｍｇ、０．７１ミリモル）と、３−メチルベンジルブロミド（１３１ｍｇ、０．７１ミリモル）とから、例６のための方法に従って、見出しの化合物（１４６ｍｇ、６５％）を得た。
2006504712.tif 000063
【０１５６】
例１２
１−（４−メチルベンジル）−４−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
中間体５（１５０ｍｇ、０．７１ミリモル）と、４−メチルベンジルブロミド（１３１ｍｇ、０．７１ミリモル）とから、例６のための方法に従って、見出しの化合物（１４２ｍｇ、６４％）を得た。
2006504712.tif 000064
【０１５７】
例１３
１−（４−クロロベンジル）−４−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
中間体５（１５０ｍｇ、０．７１ミリモル）と、４−クロロベンジルブロミド（１４６ｍｇ、０．７１ミリモル）とから、例６のための方法に従って、見出しの化合物（１５８ｍｇ、６７％）を得た。
2006504712.tif 000065
【０１５８】
例１４
１−（３，４−ジクロロベンジル）−４−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
中間体５（１５０ｍｇ、０．７１ミリモル）と、３，４−ジクロロベンジルブロミド（１７０ｍｇ、０．７１ミリモル）とから、例６のための方法に従って、見出しの化合物（１７３ｍｇ、６６％）を得た。
2006504712.tif 000066
【０１５９】
例１５
１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
中間体５（１５０ｍｇ、０．７１ミリモル）と、２，５−ジクロロベンジルブロミド（１７０ｍｇ、０．７１ミリモル）とから、例６のための方法に従って、見出しの化合物（１４７ｍｇ、４０％）を得た。
2006504712.tif 000067
【０１６０】
例１６
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
中間体５（１５０ｍｇ、０．７１ミリモル）と、３，４−ジフルオロベンジルブロミド（１４７ｍｇ、０．７１ミリモル）とから、例６のための方法に従って、見出しの化合物（１５４ｍｇ、６４％）を得た。
2006504712.tif 000068
【０１６１】
例１７
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
中間体５（１５０ｍｇ、０．７１ミリモル）と、２，４−ジフルオロベンジルブロミド（１４７ｍｇ、０．７１ミリモル）とから、例６のための方法に従って、見出しの化合物（１３８ｍｇ、５８％）を得た。
2006504712.tif 000069
【０１６２】
例１８
１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
中間体５（１５０ｍｇ、０．７１ミリモル）と、３−クロロ−４−フルオロベンジルブロミド（１５９ｍｇ、０．７１ミリモル）とから、例６のための方法に従って、見出しの化合物（１４８ｍｇ、５９％）を得た。
2006504712.tif 000070
【０１６３】
例１９
４−フェニル−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
ＴＨＦ（５ｍｌ）に入れた中間体５（１２５ｍｇ、０．６ミリモル）を、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、６０ｍｇ、１．５ミリモル）、４−クロロメチルピリジン塩酸塩（９８．５ｍｇ、０．６ミリモル）及びＤＭＳＯ（１ｍｌ）で処理した。反応混合物は、室温で２時間の間撹拌し、次いで、６０℃まで３０分間温めた。生成物は、水で急冷した後、ＤＣＭの中に抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、次いで、真空中で濃縮した。（ＥｔＯＡｃに入れた１０％ＭｅＯＨ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって、見出しの化合物（６８ｍｇ、３８％）を得た。
2006504712.tif 000071
【０１６４】
例２０
４−フェニル−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
中間体５（１２５ｍｇ、０．６ミリモル）と、３−クロロメチルピリジン塩酸塩（９８．５ｍｇ、０．６ミリモル）と、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、６０ｍｇ、１．５ミリモル）とから、例１９のための方法によって、見出しの化合物（５７ｍｇ、３２％）を得た。
2006504712.tif 000072
【０１６５】
例２１
４−フェニル−１−（１−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
中間体５（１２５ｍｇ、０．６ミリモル）と、α−メチルベンジルブロミド（１１１ｍｇ、０．６ミリモル）と、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３１ｍｇ、０．７８ミリモル）とから、例１９のための方法によって、見出しの化合物（７６ｍｇ、４０％）を得た。
2006504712.tif 000073
【０１６６】
例２２
１−（３−クロロベンジル）−４−フェニル−２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
ＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れた中間体１２（１４０ｍｇ、０．４０８ミリモル）を、窒素下、室温で、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１９．５ｍｇ、０．４９ミリモル）で処理した。１０分間撹拌した後、３−クロロベンジルブロミド（８４．３ｍｇ、０．４１ミリモル）を添加し、次いで、反応混合物は、３時間の間撹拌した。３時間の後、ＴＬＣは、ほとんど変化しなかったので、更なる水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、２０ｍｇ、０．４１ミリモル）を添加し、次いで、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）を添加し、次いで、反応混合物は、７０℃に１時間の間加熱し、次いで、室温で一晩中撹拌した。反応混合物は、水とＤＣＭの間で分割し、有機相は分離し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、次いで、真空中で濃縮した。（ＥｔＯＡｃ−シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製して、見出しの化合物（６２ｍｇ、３３％）を得た
2006504712.tif 000074
【０１６７】
例２３
１−ベンジル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
ＤＣＭ（２ｍｌ）に入れた中間体１７（５７ｍｇ、０．１９ミリモル）の懸濁液に、フェニルボロン酸（４７ｍｇ、０．３７ミリモル）、ピリジン（０．０５ｍｌ、０．５７ミリモル）及び酢酸銅（ＩＩ）（６９ｍｇ、０．３７ミリモル）を添加した。反応混合物は、室温で一晩中撹拌した。反応混合物は、ＤＣＭで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、次いで、真空中で濃縮した。（ＤＣＭ中の１０％〜２０％ＥｔＯＡｃを用いた）クロマトグラフィーによって精製して、見出しの化合物（４４ｍｇ、６２％）を得た。
2006504712.tif 000075
【０１６８】
例２４
１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
中間体２０（８８０ｍｇ、２．５３ミリモル）、フェニルボロン酸（６１７ｍｇ、５．０６ミリモル）、ピリジン（０．６１ｍｌ、７．５９ミリモル）及び酢酸銅（ＩＩ）（９２０ｍｇ、５．０６ミリモル）から、例２３のための方法に従った。（ＤＣＭ中の１５％ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製して、見出しの化合物（６３０ｍｇ、５９％）を得た。
2006504712.tif 000076
【０１６９】
例２５
１−（３−メチルベンジル）−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
中間体２３（３５４ｍｇ、１．１４ミリモル）、フェニルボロン酸（２７８ｍｇ、２．２８ミリモル）、ピリジン（０．２８ｍｌ、３．４２ミリモル）及び酢酸銅（ＩＩ）（４１４ｍｇ、２．２８ミリモル）から、例２３のための方法に従った。（ＤＣＭ中の１５％ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製して、見出しの化合物（３４８ｍｇ、７９％）を得た。
2006504712.tif 000077
【０１７０】
例２６
１−（３−クロロベンジル）−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
中間体２６（３００ｍｇ、０．９１ミリモル）、フェニルボロン酸（２２２ｍｇ、１．８２ミリモル）、ピリジン（０．２２ｍｌ、２．７３ミリモル）及び酢酸銅（ＩＩ）（３３０ｍｇ、１．８２ミリモル）から、例２３のための方法に従った。（ＤＣＭ中の１５％ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製して、見出しの化合物（３１７ｍｇ、８６％）を得た。
2006504712.tif 000078
【０１７１】
例２７
１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド
ＤＣＭ（２ｍｌ）に入れた中間体２７（１１０ｍｇ、０．２８ミリモル）の懸濁液を、ＥＤＣ（８０ｍｇ、０．４２ミリモル）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン（４１ｍｇ、０．４２ミリモル）及びトリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．８４ミリモル）で処理した。反応混合物は、室温で一晩中撹拌した。反応混合物は、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、次いで、真空中で濃縮した。（ＤＣＭ中の２０％ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製して、見出しの化合物（３６ｍｇ、２９％）を得た。
2006504712.tif 000079
【０１７２】
例２８
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（３−メチルベンジル）−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド
中間体２８（２９ｍｇ、０．０８ミリモル）から、ＥＤＣ（２３ｍｇ、０．１２ミリモル）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン（１２ｍｇ、０．１２ミリモル）及びトリエチルアミン（０．０３４ｍｌ、０．２４ミリモル）を用い、例２７のための方法に従った。（ＤＣＭ中の２０％ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製して、見出しの化合物（１１ｍｇ、３４％）を得た。
2006504712.tif 000080
【０１７３】
例２９
１−（３−クロロベンジル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド
中間体２９（５６ｍｇ、０．１５ミリモル）から、ＥＤＣ（４３ｍｇ、０．２３ミリモル）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン（２２ｍｇ、０．２３ミリモル）及びトリエチルアミン（０．０６ｍｌ、０．４５ミリモル）を用い、例２７のための方法に従った。（ＤＣＭ中の２０％ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製して、見出しの化合物（２１ｍｇ、３４％）を得た。
2006504712.tif 000081
【０１７４】
例３０
１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド
ＤＭＦ（１ｍｌ）に入れた中間体２７（１００ｍｇ、０．２５ミリモル）の懸濁液を、ＣＤＩ（５０ｍｇ、０．３０ミリモル）で処理し、室温で１時間の間撹拌した。アンモニア８８０（１ｍｌ）を添加し、次いで、反応混合物は、室温で１時間の間撹拌した。反応混合物は、ＤＣＭと水（それぞれ、３０ｍｌ）の間で分割し、それら有機化合物は（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、次いで、真空中で濃縮した。（ＥｔＯＡｃ中の５％ＴＨＦ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製して、見出しの化合物（６５ｍｇ、６５％）を得た。
2006504712.tif 000082
【０１７５】
例３１
１−（３−メチルベンジル）−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド
中間体２８（２００ｍｇ、０．５６ミリモル）から、例３０のための方法に従った。（ＥｔＯＡｃ中の５％ＴＨＦ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製して、見出しの化合物（１００ｍｇ、５０％）を得た。
2006504712.tif 000083
【０１７６】
例３２
１−（３−クロロベンジル）−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド
中間体２９（２００ｍｇ、０．５３ミリモル）から、例３０のための方法に従った。（ＥｔＯＡｃ中の５％ＴＨＦ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製して、見出しの化合物（７５ｍｇ、３８％）を得た。
2006504712.tif 000084
【０１７７】
例３３
４−フェニル−１−（２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
ＴＨＦ及びＤＭＦ（それぞれ５ｍｌ）に入れた中間体５（２１０ｍｇ、１．００ミリモル）の溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２００ｍｇ、５．００ミリモル）を用いて、室温で処理した。２−フェニルエチルブロミド（０．６８ｍｌ、５．００ミリモル）を添加し、次いで、反応混合物は、室温で一晩中撹拌した。反応混合物は、水（３０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）の間で分割し、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、次いで、真空中で濃縮した。（ＤＣＭ中の５０％ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製して、見出しの化合物（２１８ｍｇ、６８％）を得た。
2006504712.tif 000085
【０１７８】
例３４
１−（３−クロロベンジル）−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
ＤＣＭ（２ｍｌ）に入れた例３２（２００ｍｇ、０．５３ミリモル）の懸濁液を、ピリジン（０．１１ｍｌ、１．０６ミリモル）で処理し、次いで、２、３分後、ＴＦＡＡ（０．０９ｍｌ、０．６４ミリモル）で処理した。反応混合物は、室温で１５分間撹拌した。ＥｔＯＨ（２ｍｌ）を添加し、次いで、真空中で諸溶媒を除去する前、５分間撹拌した。残留物はＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、硫酸銅（ＩＩ）（２×１０ｍｌ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、次いで、真空中で濃縮して、見出しの化合物（１７５ｍｇ、９２％）を得た。
2006504712.tif 000086
【０１７９】
例３５
１−（３−クロロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド
ＤＭＦ（５ｍｌ）に入れた中間体２９（４００ｍｇ、１．００ミリモル）の溶液を、塩化チオニル（０．１５ｍｌ、２．００ミリモル）で、次いで、ＴＨＦ（１．５ｍｌ、３．００ミリモル）に入れた２Ｍジメチルアミンで、順次、処理した。反応混合物は、室温で１５分間撹拌した。水（２０ｍｌ）を添加し、次いで、混合物は、ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、次いで、真空中で濃縮し、次いで、（ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製して、見出しの化合物（２００ｍｇ、５０％）を得た。
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【０１８０】
例３６
１−（３−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド
中間体２９（４００ｍｇ、１．００ミリモル）から、メチルアミン塩酸塩（２０３ｍｇ、３．００ミリモル）及びトリエチルアミン（０．４２ｍｌ、３．００ミリモル）を用い、例３５のための方法に従った。（ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製して、見出しの化合物（１０４ｍｇ、２７％）を得た。
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【０１８１】
例３７
１−（３−クロロベンジル）−４−フェニル−２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
中間体２９（４００ｍｇ、１．００ミリモル）から、ピロリジン（０．２５ｍｌ、３．００ミリモル）を用い、例３５のための方法に従った。（ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製して、見出しの化合物（１０２ｍｇ、２４％）を得た。
2006504712.tif 000089
【０１８２】
例３８
１−（３−クロロベンジル）−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボヒドラジド
２−エトキシエタノール（３ｍｌ）に入れた例２６（２００ｍｇ、０．４９ミリモル）の溶液を、ヒドラジン水和物（０．１０ｍｌ、２．０４ミリモル）で処理し、次いで、１１５℃で一晩中加熱した。反応混合物は、真空中で濃縮した。（ＤＣＭ中の１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製して、見出しの化合物（６０ｍｇ、３１％）を得た。
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【０１８３】
例３９
１−（３−クロロベンジル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
中間体２６（５００ｍｇ、１．５１ミリモル）及び５−インドリルボロン酸（４８８ｍｇ、３．０３ミリモル）から、例２３のための方法に従った。（ＤＣＭ中の１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製して、見出しの化合物（３００ｍｇ、４４％）を得た。
2006504712.tif 000091
【０１８４】
例４０
１−（３−クロロベンジル）−５−オキソ−４−（３−チエニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
中間体２６（５００ｍｇ、１．５１ミリモル）及びチオフェン−３−ボロン酸（３８８ｍｇ、３．０３ミリモル）から、例２３のための方法に従った。（ＤＣＭ中の１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製して、見出しの化合物（１００ｍｇ、１６％）を得た。
2006504712.tif 000092
【０１８５】
例４１
１−（３−クロロベンジル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド
ＤＭＦ（１ｍｌ）に入れた中間体３０（５０ｍｇ、０．１２ミリモル）の溶液に、ＣＤＩ（４６ｍｇ、０．２８ミリモル）を添加し、次いで、その混合物は、室温で１時間の間撹拌した。その溶液は、８８０アンモニア（０．５ｍｌ）で処理し、更に１５分間撹拌した。反応混合物は、ＤＣＭと水（それぞれ１０ｍｌ）の間で分割し、２Ｍ  ＨＣｌで中和した（ｐＨ７〜８）。その混合物は、ＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、次いで、真空中で濃縮した。（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製して、見出しの化合物（１５ｍｇ、３０％）を得た。
2006504712.tif 000093
【０１８６】
例４２
１−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
中間体３３（６８０ｍｇ、２．０７ミリモル）及びフェニルボロン酸（４８８ｍｇ、４．００ミリモル）から、例２３のための方法に従った。（ＤＣＭ中の５％〜３０％ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製して、見出しの化合物（５３１ｍｇ、６４％）を得た。
2006504712.tif 000094
【０１８７】
例４３
１−（３−クロロベンジル）−４−（３−チエニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
中間体３５（６８０ｍｇ、３．１５ミリモル）及び３−クロロベンジルブロミド（０．４５ｍｌ、３．４６ミリモル）から、例１のための方法に従った。（ＤＣＭ中の１０％〜４０％ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製して、見出しの化合物（８４３ｍｇ、７９％）を得た。
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【０１８８】
例４４
１−（３−クロロベンジル）−４−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
中間体２６（３５０ｍｇ、１．０６ミリモル）及び４−メチルフェニルボロン酸（２８８ｍｇ、２．１２ミリモル）から、例２３のための方法に従った。（ＤＣＭ中の１０〜１５％ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製して、見出しの化合物（３２８ｍｇ、７４％）を得た。
2006504712.tif 000096
【０１８９】
例４５
１−（２−シアノベンジル）−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド
中間体４０（３１４ｍｇ、０．８５ミリモル）から、８８０アンモニア（２ｍｌ）を用い、例３５のための方法に従った。（ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製して、見出しの化合物（１００ｍｇ、３２％）を得た。
2006504712.tif 000097
【０１９０】
例４６
１−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド
中間体４１（５０４ｍｇ、１．３４ミリモル）から、８８０アンモニア（２ｍｌ）を用い、例３５のための方法に従った。（ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製して、見出しの化合物（２２０ｍｇ、４４％）を得た。
2006504712.tif 000098
【０１９１】
例４７
１−（３−クロロベンジル）−４−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド
中間体４２（２７８ｍｇ、０．７１ミリモル）から、８８０アンモニア（２ｍｌ）を用い、例３５のための方法に従った。（ＤＣＭ中の２０％ＥｔＯＡｃ〜純ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製して、見出しの化合物（１６８ｍｇ、７４％）を得た。
2006504712.tif 000099
【０１９２】
例４８
１−（３−クロロベンジル）−４−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボヒドラジド
中間体４４（２７８ｍｇ、０．７１ミリモル）から、ヒドラジン水和物（３ｍｌ）を用い、例３８のための方法に従った。ＤＣＭで微粉化（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）を行うことによって精製して、見出しの化合物（１６８ｍｇ、７４％）を得た。
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【０１９３】
例４９
１−（３−クロロベンジル）−４−（２−ニトロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
ＤＭＦ（１５ｍｌ）に入れた中間体２６（１．６０ｇ、４．８５ミリモル）の懸濁液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２４０ｍｇ、５．８２ミリモル）で処理し、次いで、室温で２０分間撹拌した。２−フルオロニトロベンゼン（１．０２ｍｌ、９．７０ミリモル）を添加し、反応混合物は、９０℃で３日間加熱した。反応混合物は、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間で分割し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。合体した諸有機化合物は、ブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、真空中で濃縮した。（ＤＣＭ中の１０％〜１５％ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製して、見出しの化合物（１２０ｍｇ、５％）を得た。
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【０１９４】
例５０
１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−４−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
中間体５（１００ｍｇ、０．４８ミリモル）から、２−（ブロモメチル）−１，３−ベンゾチアゾール（１１９ｍｇ、０．５２ミリモル）を用いて、例３３のための方法に従った。（ＤＣＭ中の５０％ＥｔＯＡｃ〜純ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製して、見出しの化合物（８０ｍｇ、５０％）を得た。
2006504712.tif 000102
【０１９５】
例５１
１−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−４−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
中間体５（１００ｍｇ、０．４８ミリモル）から、２−クロロ−５−（クロロメチル）−チオフェン（０．０６３ｍｌ、０．５２ミリモル）を用いて、例３３のための方法に従った。（ＤＣＭ中の５０％ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製して、見出しの化合物（１５０ｍｇ、９２％）を得た。
2006504712.tif 000103
【０１９６】
例５２
１−ベンジル−４−フェニル−３−（トリフルオロアセチル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
中間体４５（２８０ｍｇ、０．８６ミリモル）から、酢酸銅（ＩＩ）（２６ｍｇ、０．１３ミリモル）、ピリジン（０．２５ｍｌ、２．５０ミリモル）、ピリジンＮ−オキシド（２３８ｍｇ、２．５０ミリモル）及びフェニルボロン酸（３９１ｍｇ、２．５０ミリモル）を用いて、例２３のための方法に従った。（ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製して、見出しの化合物（７７ｍｇ、２２％）を得た。
2006504712.tif 000104
【０１９７】
例５３
２−｛［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１−（３−メチルベンジル）−４−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
ＤＣＭ（２０ｍｌ）に入れた中間体２８（４００ｍｇ、１．０４ミリモル）の懸濁液を、ＥＤＣ（４０３ｍｇ、２．１０ミリモル）及びＨＯＢＴ（２８４ｍｇ、２．１０ミリモル）で処理し、次いで、室温で１時間の間撹拌した。（Ｓ）−プロリノール（０．２１ｍｌ、２．１０ミリモル）を添加し、反応混合物は、室温で一晩中撹拌した。反応混合物は、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、真空中で濃縮した。（ＥｔＯＡｃ、シリカを用いた）クロマトグラフィーによって精製して、見出しの化合物（１１８ｍｇ、２５％）を得た。
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【０１９８】
バイオアッセイ（ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＡＳＳＡＹＳ；生物学的定量法）
次のアッセイ（ａｓｓａｙｓ）及び諸動物モデルを用いて、本発明による諸化合物の効能と選択性とを実証することができる。各々のアッセイにおいて、各々の試験化合物に対するＩＣ５０値を決定した。ＩＣ５０値は、５０％抑制を達成するのに必要な化合物の濃度を表わす。
抑制剤のアッセイを行うための活性化ヒトｐ３８αの調製
ヒトｐ３８αの精製：
Ｎ−末端（Ｈｉｓ）６標識を包含するヒトｐ３８αは、製造業者の指示に従って、バキュロウィルス感染（ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ）Ｈｉｇｈ−Ｆｉｖｅ（登録商標）細胞［インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）］で表わした。それら細胞は、感染後７２時間で採取し、また、β−オクチルグルコシドとコンプリートＥＤＴＡフリー（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ，ＥＤＴＡ−ｆｒｅｅ）（登録商標）タンパク質分解酵素抑制剤［ロシュ・モレキュラー・バイオケミカルズ（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）］とを含有するリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に溶解した（ｌｙｓｅｄ）。溶解物（ｌｙｓａｔｅ；ライセート）は、４℃で３０分間、３５０００ｘｇで遠心分離機にかけた。結合タンパク質（ｂｏｕｎｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ）は、（ＰＢＳ中の１５ｍＭイミダゾールで洗浄した後）ＰＢＳ中の１５０ｍＭイミダゾールで溶離し、次いで、ＮｉＮＴＡ（登録商標）カラム［キアゲン（Ｑｉａｇｅｎ）］に直接用いた。結合タンパク質は、２０カラム体積、０〜１Ｍ  ＮａＣｌ傾斜を用いて溶離した。（Ｈｉｓ）６−ｐ３８を含有する諸画分は、それらを活性化する前、分取して、−７０℃で保管した。
【０１９９】
ＧＳＴ−ＭＫＫ６ＥＥ含有ライセートの調製：
Ｎ−末端グルタチオン−Ｓ−酵素転位標識（ＧＳＴ−ＭＫＫ６ＥＥ）で融合したヒトＭＫＫ６の構造的に活性化された形態を表わすＥ．ｃｏｌｉ（ＢＬ２１  ｐＬｙｓＳ）は、遠心分離を行うことによって採取し、−７０℃で凍結した。細胞は、コンプリートＥＤＴＡフリー（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ，ＥＤＴＡ−ｆｒｅｅ）（登録商標）タンパク質分解酵素抑制剤を含有するリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）の１／１０培養液量の中に再懸濁させ；次いで、氷の上で４×１５秒の間、音波処理を行う；ことによって溶解した。細胞破壊片は、３５０００ｘｇで遠心分離を行うことによって除去し、得られた上澄み液は、分取して−７０℃で保管した。
【０２００】
（Ｈｉｓ）６−ｐ３８の活性化：
精製した（Ｈｉｓ）６−ｐ３８  ０．４５ｍｌは、１ｍＭのβ−グリセロリン酸と１０ｍＭのＭｇＣｌ２と９ｍＭのＡＴＰとの存在下、ＧＳＴ−ＭＫＫ６ＥＥを含有する溶解物５０μｌと一緒に、２３℃で３０分間培養した。活性化の程度は、二重リン酸化した形態の（Ｈｉｓ）６−ｐ３８の質量分析検出を行うことによって監視した。その形態の（Ｈｉｓ）６−ｐ３８は、通常、最終（Ｈｉｓ）６−ｐ３８配合物の９０％を超える量を構成した。活性化された（Ｈｉｓ）６−ｐ３８は、次いで、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で１０倍希釈を行い、次いで、上述の方法を用いて再精製を行った。精製し活性化した（Ｈｉｓ）６−ｐ３８の濃度は、Ａ２８０，０．１％＝１．２を用いた、２８０ｎｍでの紫外線吸収度によって測定し、また、その配合物は、それを抑制剤アッセイで使用する前、分取して−７０℃で保管した。
【０２０１】
ｐ３８抑制アッセイ
ビオチン化ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）のリン酸化反応の抑制：
ビオチン化ミエリン塩基性タンパク質のｐ３８−触媒化リン酸化反応の抑制は、ＤＥＬＦＩＡ−ベース・フォーマットを用いて測定した。そのアッセイは、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）と５ｍＭのＭｇＣｌ２と３ｍＭのＤＴＴとを含有する緩衝液で行った。典型的なＩＣ５０決定を行うために、ストレプトアビジンで被覆した微量定量プレートの中で、ある範囲の抑制剤濃度（ＤＭＳＯの最終濃度は２％である）の存在下、活性化ｇｓｔ−ｐ３８（１０ｎＭ）及びＡＴＰ（１μＭ）と一緒に、ビオチン化ミエリン塩基性タンパク質（２．５μＭ）を室温で培養した。１５分後、反応は、ＥＤＴＡ（７５ｍＭ）を添加することによって終結させた。微量定量プレートは次いで、ユウロピウムで標識化した抗マウスＩｇＧ抗体と一緒に、抗リンミエリン塩基性タンパク質抗体（ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏ  ＭＢＰ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）（マウス）１００μｌを添加する前に、トリス緩衝食塩水（ＴＢＳ）で洗浄した。１時間後、室温で、該プレートは、再びトリス緩衝食塩水で洗浄し、次いで、エンハンスメント溶液（Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）［パーキンエルマー・ウォーレス（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｗａｌｌａｃ）］を添加した。更に１５分の後、室温で、蛍光測定を行った。ＩＣ５０値は、ｌｏｇ１０［抑制剤の濃度］（ｘ軸）対抑制剤の不存在下での対照試料によって発生した蛍光の抑制割合（ｙ軸）のプロットから決定した。
【０２０２】
ヒト末梢血単核細胞の精製：
正常な健常人から、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を分離した。全血は、ヘパリン化真空採血管（ｈｅｐａｒｉｎｉｓｅｄ  ｖａｃｕｔａｉｎｅｒｓ）［ベクトン・ディキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）］を用いて静脈穿刺によって採り、ＲＰＭＩ［ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）、英国］で１／４に希釈し、次いで、フィコール−パック勾配（Ｆｉｃｏｌｌ−ｐａｑｕｅ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）［アマシャム・ファルマシア・バイオテク、英国］に渡って、４００ｘｇで３５分間遠心分離を行った。界面における細胞は、除去して一回洗浄し、次いで、低速スピン（２５０ｘｇ）で血小板を除去した。細胞は次いで、ＦＣＳ１０％、ペニシリン１００単位ｍｌ−１、ストレプトマイシン５０μｇｍｌ−１及びグルタミン２ｍＭを含有するＤＭＥＭ［ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）、英国］の中に再懸濁させた。
【０２０３】
抑制剤の希釈：
抑制剤のストック（ｓｔｏｃｋｓ）（２０ｍｌ）は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の凍結溶液（−２０℃）として保存した。２５０倍濃縮ストックとしてのＤＭＳＯに、抑制剤の連続希釈を行った。抑制剤は１／２５０に希釈して組織培地にし、３７℃に予備加温し、次いで、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を含有するプレートに移した。ＰＢＭＣ及び抑制剤は、ＬＰＳを添加する前、３０分間一緒に培養した。全血アッセイに用いた抑制剤は、異なる計画（ｒｅｇｉｍｅ）に従って調製した。同一のストック溶液を用いて、ＤＭＳＯで抑制剤の連続希釈を行った。抑制剤は、次いで、正確に１／５００に希釈して、１μｌの容量の全血にした。抑制剤は、ＬＰＳを添加する前、３０分間、全血と一緒に培養した。
【０２０４】
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）のＬＰＳ刺激：
ＰＢＭＣは、平底９６−穴（ｗｅｌｌ）の組織培養処理プレートにおいて、２×１０５個の細胞／穴の密度で再懸濁させた。抑制剤を添加した後、細胞は、ＬＰＳ［Ｅ．ｃｏｌｉ株（ｓｔｒａｉｎ）Ｂ５：０５５、シグマ、１μｇｍｌ−１の最終濃度で］の最適投与を行って刺激し、５％ＣＯ２／９５％空気中、３７℃で１８時間の間培養した。ＴＮＦ−αレベルは、サンドイッチＥＬＩＳＡ［バイオソース（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ）＃ＣＨＣ１７５１］によって無細胞上澄み液から測定した。
【０２０５】
全血のＬＰＳ刺激：
全血は、ヘパリン化真空採血管（ベクトン・ディキンソン）を用いて静脈穿刺によって採り、２４−穴の組織培養処理プレートの各々の穴の中に、血液５００μｌを分取した。抑制剤を添加した後、細胞は、ＬＰＳ（Ｅ．ｃｏｌｉ株Ｂ５：０５５、シグマ、１μｇｍｌ−１の最終濃度で）の最適投与を行って刺激し、ＣＯ２は使用しないで、３７℃で１８時間の間培養した。ＴＮＦ−αレベルは、サンドイッチＥＬＩＳＡ（バイオソース＃ＣＨＣ１７５１）によって無細胞上澄み液から測定した。
【０２０６】
ラットＬＰＳ誘発ＴＮＦの放出：
雄ルイスラット（１８０〜２００ｇ）は、イソフルオル（Ｉｓｏｆｌｕｏｒ）で麻痺させて、０．５ｍｌ容量の滅菌生理食塩水に入れたＬＰＳ＊を静脈注入する（ｉｎｊｅｃｔｅｄ  ｉ．ｖ．）。９０分後、血液をＥＤＴＡ管の中に採って、血漿試料を調製する。血漿は、市販のＥＬＩＳＡによってＴＮＦ−αを求めるアッセイを行なう前、−７０℃で保管する。
【０２０７】
ラットＣＩＡ：
雌ルイスラット（１８０〜２００ｇ）は、イソフルオル（Ｉｓｏｆｌｕｏｒ）で麻痺させ；次いで、０．０１Ｍ酢酸に入れたウシコラーゲンＩＩ  ４ｍｇ／ｍｌとフロイント不完全アジュバント（Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ  Ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ａｄｊｕｖａｎｔ）とを１：１の比で含有するエマルション２×１００μｌを用いて、尾の基部（ｂａｓｅ）で皮内免疫を行う（ｉｍｍｕｎｉｓｅｄ  ｉ．ｄ．）。多発性関節炎は、増感後（ｐｏｓｔ−ｓｅｎｓｉｔｉｓａｔｉｏｎ）約１３日後から発症し、進展する。この病気は、主に足関節に限定され、プレチスモメトリー（ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｍｅｔｒｙ）によって定量化する。諸結果は、脚の体積の経時的変化として表わす。
【０２０８】
結論：
上述のｐ３８抑制剤のアッセイにおいて、諸例の化合物は、約２μＭ以下のＩＣ５０値を有する。本発明の化合物は、明らかに、ｐ３８キナーゼ（とりわけ、ｐ３８αキナーゼ）の強力な抑制剤である。
【国際調査報告】
2006504712.tif 000107
2006504712.tif 000108