(57)【要約】本発明は、６−Ｘ置換−メチル−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−オン（ここでＸは脱離基を表す）から（４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトニトリルを調製するための方法に関し、その方法は、水中で６−Ｘ−置換−メチル−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−オンをシアン化物イオンと反応させ、次いでそのｐＨを０〜５のｐＨにまで下げることによる。（４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトニトリルから得られる（４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトニトリルおよびその他の化合物は、医薬品の調製、より詳しくはスタチンの調製、より詳しくはアトルバスタチンまたはその塩、たとえばそのカルシウム塩を調製に好適に使用することができる。本発明はさらに、（４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトニトリルおよびそれから得られるその他の化合物にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2006525323.tif 000009
の化合物を調製するための方法であって、式２
【化２】
2006525323.tif 000010
（ここでＸは脱離基を表す）の化合物を、水中でシアン化物イオンと反応させ、次いでそのｐＨを０〜５のｐＨに低下させる、方法。
【請求項２】
前記シアン化物イオンの濃度が、少なくとも１モル／リットルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記シアン化物イオンの全量と前記式２の化合物の全量とのモル比が、０．５〜１０である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記式１の化合物を最初に塩基で処理し、その後に、シアン化物イオンと反応させる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記塩基を、前記式２の化合物の量に対して、０．３〜３のモル比で使用する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記式１の化合物を適切な還元剤を用いて還元して、式３
【化３】
2006525323.tif 000011
の対応する化合物を形成させる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記式２の化合物（ここでＸは脱離基を表す）を、アルドラーゼの存在下に、アセトアルデヒドと、２位をＸで置換したアルデヒド（ここでＸは先に定義したもの）との間で、アルドール縮合させ、次いで、形成された式４
【化４】
2006525323.tif 000012
（ここでＸは先に定義したもの）の化合物を酸化剤と反応させることにより、調製する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
使用する前記アルドラーゼが、２−デオキシリボース−５−ホスフェートアルドラーゼ（ＤＥＲＡ、ＥＣ４．１．２．４）またはその突然変異体である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式１の化合物または式３の化合物を、式６
【化５】
2006525323.tif 000013
（ここでＲ１はＣＮまたはＣＨ２ＮＨ２を表し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはアラルキル基を表し、そしてここで、Ｒ２とＲ３は、酸触媒の存在下に適切なアセタール形成剤を使用して、それらが結合しているＣ原子と共に環を形成してもよく、そしてここで場合によっては、好適な還元剤を用いて、Ｒ１がＣＮを表している式６の化合物を還元させて、Ｒ１がＣＨ２ＮＨ２を表す、式６の対応する化合物を形成させてもよい）の化合物に転化させる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１がＣＮまたはＣＨ２ＮＨ２を表し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が先に定義したものである式６の化合物を、次いで、塩基および水の存在下に加水分解して、式７
【化６】
2006525323.tif 000014
（ここでＹはアルカリ金属または置換もしくは非置換のアンモニウム基を表す、次いで場合によっては、式７の塩を転化させて対応する酸（式７の化合物で、ＹがＨを表し）としてもよく、そしてここで、Ｒ１がＣＮを表す式７の塩または酸を、場合によっては、好適な還元剤を用いて還元して、Ｒ１がＣＨ２ＮＨ２を表す、対応する式７の塩または酸を形成させてもよい）の対応する塩を形成させる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記式７の塩または前記式７の酸を、それ自体公知の工程により、式８
【化７】
2006525323.tif 000015
（ここで、Ｒ１はＣＮまたはＣＨ２ＮＨ２を表し、ここでＲ２およびＲ３は先に定義したものであり、ここでＲ５は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４について先に挙げたのと同じ基を表す）の対応するエステルに転化させる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記式７の塩を、不活性溶媒中の前記式７の塩を酸塩化物形成剤と接触させて、対応する酸塩化物を形成させ、その形成された酸塩化物をＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）の存在下で、式Ｒ５ＯＨのアルコール（ここでＲ５は先に定義したもの）と接触させることにより、前記式８の対応するエステルに転化させ、そしてここで、Ｒ１がＣＮを表す前記式７の塩または酸を、場合によっては、好適な還元剤を用いて還元して、Ｒ１がＣＨ２ＮＨ２を表す、前記対応する式７の塩または酸を形成させてもよい、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ニトリル基を有する化合物（Ｒ１がＣＮを表す）を好適な還元剤を用いて還元して、対応するアミン基を有する化合物（Ｒ１がＣＨ２ＮＨ２を表す）を形成させる、請求項７〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
得られる化合物の鏡像異性的に富化されている（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ）、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
得られる化合物を、それ自体公知の工程により、スタチン、好ましくはアトルバスタチンまたはそのカルシウム塩へとさらに転化させる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法により得られる化合物の、医薬品の調製、好ましくはスタチン、より好ましくはアトルバスタチンの調製への使用。
【請求項１７】
（４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトニトリル、６−（２−アミノ−エチル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−オン、（６−シアノメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステル、（６−シアノメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸エチルエステル、（６−シアノメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸ｉ−プロピルエステル、（６−シアノメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸ｎ−プロピルエステル、［６−（２−アミノ−エチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−酢酸メチルエステル、［６−（２−アミノ−エチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−酢酸エチルエステル、［６−（２−アミノ−エチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−酢酸ｉ−プロピルエステル、［６−（２−アミノ−エチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−酢酸ｎ−プロピルエステル。
【請求項１８】
前記化合物の鏡像異性的に富化されている、請求項１７に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式１
【化１】
2006525323.tif 000002
の化合物を調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
上述の化合物は、医薬品のいくつかの有効成分の調製、詳しくはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の調製、さらに詳しくはスタチンの調製、たとえば、（非特許文献１）に記載されているような、アトルバスタチンの調製における中間体として好適に使用することができる。
【０００３】
【非特許文献１】Ａ．クリーマン（Ａ．Ｋｌｅｅｍａｎｎ）、Ｊ．エンゲル（Ｊ．Ｅｎｇｅｌ）；『ファーマシューティカル・サブスタンシズ、シンセシス、パテンツ、アプリケーションズ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐａｔｅｎｔｓ，ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）』第４版、２００１年（ゲオルグ・シーメ・フェアラーク（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ））、１４６〜１５０頁
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明によれば、式１の化合物は、式２
【化２】
2006525323.tif 000003
（ここでＸは脱離基を表す）の化合物を、水中でシアン化物イオンと反応させ、次いで、そのｐＨを０〜５のｐＨに下げることによって調製することができる。
【０００５】
アトルバスタチンの公知の方法と比較して、本発明の方法は容易な方法であり、その上に、効率がよく、低コストである。本発明の方法の利点は、スケールアップが容易であり、たとえば、超低温または有機金属やアルキルボランのような危険な試薬を必要としない点にある。
【０００６】
この反応において使用可能な脱離基Ｘとしては、たとえば、ハロゲン、特にＣｌ、Ｂｒ、Ｉ；スルホン酸エステル基、特にトシレート、メシレートまたはベンゼンスルホネート基（場合によっては、それらはそれぞれ、ニトロまたはハロゲン基により置換されていてもよい）；アシルオキシ基、特にアセトキシまたはベンゾイルオキシ基などが挙げられる。実用上の理由からは、ＸがＣｌであるのが好ましい。
【０００７】
上述の反応のためには、シアン化物イオンは、たとえば、シアン化物塩の形態、またはＨＣＮと塩基の組合せとして反応に加えることができる。基本的には、当業者に公知のシアン化物塩はすべて使用できる。シアン化物塩の例を挙げれば、カチオンのアルカリ金属を有するシアン化物塩、たとえばシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化リチウム；バルキーなカチオンを有するシアン化物塩、たとえばシアン化テトラブチルアンモニウムまたはシアン化テトラブチルホスホニウムなどがある。商業的に使用するには、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムが好ましい。
【０００８】
シアン化物イオンの濃度は、好ましくは少なくとも１モル／リットル、より好ましくは少なくとも５モル／リットル、最も好ましくは少なくとも１０モル／リットルである。シアン化物イオンの濃度は、可能な限り高くするのが好ましい。
【０００９】
反応温度は基本的には、厳密なものではなく、たとえば、温度は、０〜１００℃、好ましくは３０〜７０℃、より好ましくは４０〜６０℃とすることができる。
【００１０】
ｐＨを０〜５、好ましくは２〜４のｐＨに低下させるのは、それ自体公知の工程、たとえば、酸、好ましくは強酸、たとえばｐＫａ＜４、好ましくはｐＫａ＜２の酸を添加することにより実施することができる。
【００１１】
所望により、ｐＨを下げる前に、酸化剤、たとえば米国特許第３，６１７，５６７号明細書に記載されているような、塩素、次亜塩素酸塩またはＨ２Ｏ２を用いて過剰のシアン化物イオンを酸化することにより除去しておくことも可能である。
【００１２】
本発明の別な実施態様においては、式２の化合物を、シアン化物イオンと反応させるより前に、最初に塩基により処理しておくこともできる。その両方の反応工程は、同一の反応容器の中で実施することが可能である。
【００１３】
ＨＣＮと組み合わせるか、またはシアン化物イオンと反応させるより前に、式２の化合物を式１の化合物に転化させるのに使用する塩基の選択は、基本的には、厳密なものではない。好適に使用できる塩基の例としては：アルカリ（土類）金属水酸化物、たとえば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ（土類）金属炭酸塩、たとえば、炭酸ナトリウムまたは炭酸マグネシウム、ＮＨ４ＯＨまたはＮ（アルキル）４ＯＨ、アルコラート、ＮＨ３またはＮ（アルキル）３およびカルボン酸塩などが挙げられる。塩基の使用量は、式２の化合物の量に対して、好ましくは０．３〜３のモル比、より好ましくは０．５〜１．５のモル比、最も好ましくは０．９〜１．１のモル比である。式２の化合物を最初に塩基で処理する場合には、シアン化物イオンの全量と式２の化合物の全量とのモル比は、好ましくは０．５〜１０、より好ましくは１〜５、最も好ましくは１．５〜２．５である。
【００１４】
式２の化合物を最初に塩基で処理しない場合には、シアン化物イオンの全量と式２の化合物の全量とのモル比は、モル当量で、好ましくは１〜１１、より好ましくは２〜６、最も好ましくは２．５〜３．５である。
【００１５】
式１の化合物を適切な還元剤を用いて還元して、対応する式３
【化３】
2006525323.tif 000004
の化合物を形成させることができる。
【００１６】
その還元剤は、ニトリルを還元してアミンとする際に適用することが可能であることが一般に知られている還元剤からなる群から選択することができる。還元剤の例としては、水素化物還元剤、たとえばｄｉｂａｌＨ（水素化ジイソブチルアルミニウム）；水素還元剤、たとえば、ラネーニッケルとＨ２、Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３／ＮＨ２、またはＰｄ（ＯＨ）２とＨ２などが挙げられる。
【００１７】
式２の化合物（ここでＸは脱離基を表す）は、たとえば、アセトアルデヒドと、２位がＸで置換されたアルデヒド（ここでＸは先に定義したもの）との間で、たとえば米国特許第５，７９５，７４９号明細書に記載されているような、アルドラーゼの存在下にアルドール縮合させ、次いで、それにより生成した式４
【化４】
2006525323.tif 000005
（ここでＸは先に定義したもの）の化合物を酸化剤と反応させることにより、調製することができる。
【００１８】
式４の化合物を調製するためのアルドール縮合においては、カルボニルの濃度、すなわち、アルデヒド、２−置換アルデヒド、およびアルデヒドと２−置換アルデヒドとの反応により形成される中間体（４−置換−３−ヒドロキシブタナール中間体）を合計した濃度は、好ましくは反応混合物１リットルあたり０．１〜５モル、より好ましくは反応混合物１リットルあたり０．６〜４モルである。
【００１９】
反応温度とｐＨは厳密なものではなく、いずれも基質の関数（ｆｕｎｃｔｉｏｎ）として選択する。この反応は液相で実施するのが好ましい。この反応は、たとえば反応温度が−５〜４５℃、好ましくは０〜１０℃、そしてｐＨが５．５〜９、好ましくは６〜８で実施することができる。
【００２０】
この反応は、おおよそ一定のｐＨで実施するのが好ましく、そのためにはたとえば、緩衝剤や自動滴定を使用する。緩衝剤としては、たとえば、重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カリウム、トリエタノールアミン／ＨＣｌ、ビス−トリス−プロパン／ＨＣｌ、およびＨＥＰＥＳ／ＫＯＨを適用することができる。重炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウム緩衝剤を、たとえば、反応混合物１Ｌあたり２０〜４００ミリモルの濃度で適用するのが好ましい。
【００２１】
アルデヒドの総量と２−置換アルデヒドの総量とのモル比は、極めて厳密という訳ではないが、好ましくは１．５：１〜４：１、特に好ましくは１．８：１〜２．２：１である。
【００２２】
使用するアルドラーゼは、２−デオキシリボース−５−ホスフェートアルドラーゼ（ＤＥＲＡ、ＥＣ４．１．２．４）またはその突然変異体であるが、より好ましくはエシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  Ｃｏｌｉ）由来のＤＥＲＡ、またはその突然変異体である。使用するＤＥＲＡの量は特に厳密という訳ではなく、たとえば、適用する反応剤、反応剤濃度、所望の反応速度、所望の反応時間、およびその他経済的要因などの関数として選択する。使用するＤＥＲＡの量は、置換または非置換のアルデヒド１ミリモルあたり、たとえば５０〜５０００Ｕである。１Ｕ（単位）とは、酵素活性の尺度であって、３７℃で、１分あたり１μモルの２−デオキシリボース−５−ホスフェートが転化されることに相当する。
【００２３】
本発明の方法は、単純なアルデヒドからの式２の化合物の調製と、それに続く式２の化合物から式１の化合物への転化が、共に水中で実施できるので、特に有利である。溶媒として水を使用することは、たとえば、水は安価であり、どこででも入手でき、環境に優しい溶媒である、などいろいろな面で有利であることは当業者に公知である。
【００２４】
式４の化合物を酸化させるために使用する酸化剤としては、基本的には、アルコールからケトンへの酸化に適用できるような当業者公知の酸化剤ならば、何を適用してもよい。そのような酸化剤の例としては、Ｂｒ２、Ｃｌ２、ＮａＣｌＯ、ＮｉＯ４、ＣｒＯ３、および過酸化物たとえばＨ２Ｏ２などが挙げられる。
【００２５】
式１の化合物または式３の化合物は、次いで、式６
【化５】
2006525323.tif 000006
（ここで、Ｒ１はＣＮまたはＣＨ２ＮＨ２を表し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、たとえば１〜１２個のＣ原子、好ましくは１〜６個のＣ原子を有するアルキル、たとえば１〜１２個のＣ原子、好ましくは１〜６個のＣ原子を有するアルケニル、たとえば３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、たとえば３〜７個のＣ原子を有するシクロアルケニル、たとえば６〜１０個のＣ原子を有するアリール、またはたとえば７〜１２個のＣ原子を有するアラルキルを表し、それぞれのＲ２、Ｒ３およびＲ４は置換されていてもよく、そして、ここでＲ２とＲ３はそれらが結合しているＣ原子と共に環を形成していてもよく、たとえば国際公開第０２／０６２６６号パンフレットに記載されているように、酸触媒の存在下に適切なアセタール形成剤を使用する。）の化合物に転化させることができる。
【００２６】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４上の置換基は、たとえば、ハロゲン、またはたとえば１〜１０個のＣ原子を有する炭化水素基であり、場合によっては、１つまたは複数のヘテロ原子、たとえばＳｉ、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを含んでいてもよい。
【００２７】
「アルキル」という用語は、直鎖状、さらには分岐状の飽和炭化水素鎖を指す。それらの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシルおよびオクチルが挙げられる。「アルケニル」という用語は、直鎖状および分岐状の不飽和炭化水素鎖、たとえばビニル、アリルおよびｉ−ブテニルに関連する。「シクロアルキル」という用語には、飽和の環状の炭化水素鎖が含まれる。それらの例としては、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。「シクロアルケニル」という用語は、不飽和の環状の炭化水素鎖を指す。「アリール」という用語は、芳香族およびヘテロ芳香族系、さらにはそれらの置換体に関連する。それらの例としては、フェニル、ｐ−メチルフェニル、およびフラニルが挙げられる。「アラルキル」という用語は、アリール残基がアルキル鎖を介して結合されている、アリールとアルキルとの組合せを意味していて、たとえばベンジルである。
【００２８】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基は、好ましくはそれぞれ独立して、Ｃ１〜３アルキル、より好ましくはメチルまたはエチルを表す。Ｒ４がメチルを表すのが好ましい。実際には、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４でメチルであるのが最も好ましい。
【００２９】
本発明による方法において適用できる好適なアセタール形成剤の例としては、ジアルコキシプロパン化合物であって、そのそれぞれのアルコキシ基が、好ましくは１〜３個の炭素原子を有する、たとえば２，２−ジメトキシプロパンまたは２，２−ジエトキシプロパンであるか；アルコキシプロペンであって、そのアルコキシ基が、好ましくは１〜３個の炭素原子を有する、たとえば２−メトキシプロペンまたは２−エトキシプロペンを挙げることができる。最も好ましいのは、２，２−ジメトキシプロパンである。これは、場合によっては、アセトンとメタノールから、好ましくは水を除去しながら、その場で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）合成することができる。
【００３０】
酸触媒としては、アセタール形成反応のための公知の酸触媒、好ましくは、ｐＫａ＜４で非求核性アニオンを有する有機強酸、たとえばスルホン酸、特にｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、もしくはカンファースルホン酸；または、ｐＫａ＜４で非求核性アニオンを有する無機強酸、たとえば硫酸、ＨＣｌ、リン酸；酸イオン交換樹脂、たとえばダウエックス（ＤＯＷＥＸ）；または固体酸、たとえばいわゆるヘテロポリ酸などを使用することができる。
【００３１】
アセタール形成は、独立した溶媒を使用することなく実施することもできるし、あるいは、必要に応じて、反応を有機溶媒の中で実施することもできる。好適な有機溶媒の例としては、ケトン、特にアセトン、炭化水素、特に芳香族炭化水素、たとえばトルエン、塩素化炭化水素、たとえば塩化メチレンなどが挙げられる。
【００３２】
アセタール形成反応を実施する際の温度は厳密なものではないが、好ましくは−２０℃〜１５０℃、より好ましくは０℃〜１００℃とする。
【００３３】
アセタール形成剤と式５の化合物とのモル比は、好ましくは１：１〜２０：１、より好ましくは３：１〜５：１とする。有機溶媒を使用する場合には、そのモル比を１：１〜２：１とするのが特に好ましい。
【００３４】
酸触媒と式５の化合物とのモル比は、好ましくは１：１〜０．００１：１、特に０．０５：１〜０．１：１とする。
【００３５】
Ｒ１がＣＮまたはＣＨ２ＮＨ２を表し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が先に定義したものである、式６の化合物は、次いで、塩基および水の存在下に加水分解して、対応する式７
【化６】
2006525323.tif 000007
（ここで、Ｙは、アルカリ金属たとえばリチウム、ナトリウム、カリウム、好ましくはナトリウム；アルカリ土類金属たとえばマグネシウムもしくはカルシウム、好ましくはカルシウム；または置換または非置換のアンモニウム基、好ましくはテトラアルキルアンモニウム基を表す。）の塩を形成することができる。場合によっては、その加水分解の後で、たとえば、国際公開第０２／０６２６６号パンフレットの記載に従い、対応する式７の化合物でＹがＨであるものに転化させてもよい。
【００３６】
式６の化合物の加水分解は、式６の化合物に関して、好ましくは少なくとも１塩基当量（ｂａｓｅ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）、より好ましくは１〜１．５塩基当量で実施する。基本的には、大過剰で用いることもできるが、実際には、そのようなことをしても何のメリットもない。
【００３７】
その反応は、好ましくは−２０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜３０℃の温度で実施する。
【００３８】
加水分解は、たとえば、水、有機溶媒、たとえばアルコール、特にメタノールもしくはエタノール、芳香族炭化水素、たとえばトルエン、またはケトン、特にアセトンもしくはメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、または有機溶媒と水の混合物の中で実施することができ、場合によっては、相間移動触媒（ＰＴＣ）を触媒に用いたり、共溶媒を添加したりしてもよい。
【００３９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が先に定義したものである式６の化合物は、酵素的に転化させて、たとえば国際公開第０２／０６２６６号パンフレットの記載に従って、対応する式７の塩（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは先に定義したもの）に転化させることも可能である。
【００４０】
式６の化合物を対応する式７の塩に転化させるのに好適に使用できる酵素の例としては、リパーゼ活性またはエステラーゼ活性を有する酵素が挙げられ、たとえば、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、特にシュードモナス・フルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、シュードモナス・フラギ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｒａｇｉ）；ブルコールデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）属、たとえばブルコールデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）；クロモバクテリウム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、特にクロモバクテリウム・ビスコスム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｖｉｓｃｏｓｕｍ）；バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）属、特にバチルス・サーモカテヌラトゥス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｅｒｍｏｃａｔｅｎｕｌａｔｕｓ）、バチルス・リケニホルミス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ）；アルカリゲネス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）属、特にアルカリゲネス・フェカーリス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）；アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属、特にアスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）；カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属、特にカンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）、カンジダ・ルゴーサ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｒｕｇｏｓａ）、カンジダ・リポリティカ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｌｉｐｏｌｙｔｉｃａ）、カンジダ・シリンドラケア（Ｃａｎｄｉｄａ  ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ）；ゲオトリクム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ）属、特にゲオトリクム・カンジドゥム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｃａｎｄｉｄｕｍ）；フミコーラ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ）属、特にフミコーラ・ラヌギノーサ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ  ｌａｎｕｇｉｎｏｓａ）；ペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）属、特にペニシリウム・シクロピウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｃｙｃｌｏｐｉｕｍ）、ペニシリウム・ロケフォルティー（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｒｏｑｕｅｆｏｒｔｉｉ）、ペニシリウム・カメンベルティー（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｃａｍｅｍｂｅｒｔｉｉ）；リゾムコール（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ）属、特にリゾムコール・ジャバニクス（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｊａｖａｎｉｃｕｓ）、リゾムコール・ミエヘイ（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｍｉｅｈｅｉ）；ムコール（Ｍｕｃｏｒ）属、特にムコール・ジャバニクス（Ｍｕｃｏｒ  ｊａｖａｎｉｃｕｓ）；リゾープス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）属、特にリゾープス・オリザエ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ）、リゾープス・アリズス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ａｒｈｉｚｕｓ）、リゾープス・デレマ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｄｅｌｅｍａｒ）、リゾープス・ニベウス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｎｉｖｅｕｓ）、リゾープス・ジャポニクス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｊａｐｏｎｉｃｕｓ）、リゾープス・ジャバニクス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｊａｖａｎｉｃｕｓ）；ブタ膵リパーゼ、コムギ胚リパーゼ、ウシ膵リパーゼ、ブタ肝エステラーゼ、など由来の酵素がある。シュードモナス・セパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｃｅｐａｃｉａ）、シュードモナス種、ブルコールデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、ブ���膵臓、リゾムコール・ミエヘイ（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｍｉｅｈｅｉ）、フミコーラ・ラヌギノーサ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ  ｌａｎｕｇｉｎｏｓａ）、カンジダ・ルゴーサ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｒｕｇｏｓａ）もしくはカンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）またはサブチリシン由来の酵素を使用するのが好ましい。そのような酵素は、一般に公知の技術を用いて、および／または市販品から得ることができる。
【００４１】
式７の塩は、それ自体公知の工程（たとえば国際公開第０２／０６２６６号パンフレットの記載参照）により、対応する式８
【化７】
2006525323.tif 000008
（ここで、Ｒ１はＣＮまたはＣＨ２ＮＨ２を表し、ここでＲ２およびＲ３は先に定義したものであり、ここでＲ５は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４について先に挙げたのと同じ基を表す。）のエステルに転化させることができる。Ｒ５はたとえば、メチル、エチル、プロピル、イソブチルまたはｔｅｒｔブチル基を表していてよい。本発明による方法を用いて調製することが可能な式８のエステルの重要な基は、ｔｅｒｔブチルエステル（Ｒ５がｔｅｒｔブチルを表す）である。
【００４２】
本発明の特定の態様においては、式７の塩を対応する式８のエステルに転化させるには、不活性溶媒たとえばトルエン中の式７の塩を酸塩化物形成剤と接触させて、対応する酸塩化物を形成させ、その形成された酸塩化物をＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）の存在下で式Ｒ５ＯＨのアルコール（ここでＲ５は先に定義したもの）と接触させる。
【００４３】
その酸塩化物形成剤は一般に、それ自体公知の反応剤の群の中から選択することができる。好適な酸塩化物形成剤の例としては、塩化オキサリル、塩化チオニル、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、およびＰＯＣｌ３が挙げられる。酸塩化物形成剤は、式７の塩の量に対して過剰に、たとえば好ましくは１〜３当量、より好ましくは１．２〜１．８当量で使用する。
【００４４】
所望により、酸塩化物を形成させる場合に触媒を存在させてもよい。触媒の量は、式６の塩の量に対して計算して、たとえば０〜１、好ましくは０〜０．５当量で変化させることができる。より多量の触媒を使用することも可能ではあるが、さらなる効果が得られることは通常ない。触媒を存在させる場合には、その量は、式７の塩の量に対して計算して、０．０５〜０．２当量とするのが好ましい。好適な触媒としては、酸塩化物の形成を促進することが一般に知られているような触媒、たとえばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）がある。
【００４５】
式７の塩を転化させる場合の式Ｒ５ＯＨのアルコールの量は極めて厳密という訳ではなく、式７の塩の量に対して計算して、好ましくは１〜１５当量、より好ましくは２〜１３当量、最も好ましくは３〜６当量である。
【００４６】
実際には、本発明のこの特定の態様において、式７の塩を転化させる際に、少量のＮＭＭを、最終的に残存する遊離のＨＣｌを捕捉するのに有効なように、式７の塩の量に対して計算して、たとえば１．５〜２．５当量、好ましくは１．８〜２．０当量加える。酸塩化物形成剤を大過剰に用いた場合には、ＮＭＭも大量に使用するのが好ましく、また、酸塩化物形成剤の使用量の過剰度が少ない場合には、より少ない量のＮＭＭを使用する。
【００４７】
式７の塩を酸塩化物形成剤と接触させる際の温度は、好ましくは−３０〜６０℃、より好ましくは２０〜５０℃とする。酸塩化物を式７のエステルへ転化させる際には、２０〜８０℃、より好ましくは２０〜５０℃の温度で実施する。
【００４８】
本発明のこの特定の態様において、式７の塩を対応する式８のエステルに転化させるのは、１段で実施することができる。好ましくは、最初に式７の塩を対応する酸塩化物に転化させ、次いでその酸塩化物を式Ｒ５ＯＨのアルコールおよびＮＭＭと接触させる。特に好ましい実施態様においては、形成された酸塩化物を、ＮＭＭと式Ｒ５ＯＨのアルコールを用いて消失させる。
【００４９】
本明細書の記載において、Ｒ１がＣＮを表している化合物を適切な還元剤を用いて還元することによって、対応する、Ｒ１がＣＨ２ＮＨ２を表す化合物を形成させることができる。好適な還元剤は、当業者には公知の、ニトリルをアミンに還元するのに使用可能な還元剤で、そのような還元剤については先に述べた。
【００５０】
鏡像異性的に富化させた（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ）式２の化合物から出発して、対応する鏡像異性的に富化させた化合物を調製することもまた可能である。鏡像異性的に富化させた式２の化合物は、たとえば、先に述べたようなエシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  Ｃｏｌｉ）由来のＤＥＲＡの存在下で、アセトアルデヒドと、２位がＸで置換されたアルデヒドとの間のアルドール縮合をさせることによって得ることができる。
【００５１】
（４Ｒ、６Ｓ）−６−クロロメチル−テトラヒドロ−ピラン−２，４−ジオールから出発し、それを酸化した形の（４Ｒ、６Ｓ）−６−クロロメチル−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−オンのシアノ化を経由して、対応する（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトニトリルを形成させ、次いで（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトニトリルをアセタール化することにより、（（４Ｒ，６Ｒ）−６−シアノメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸のエステル、たとえばそのメチルエステル、そのエチルエステルまたはそのｔｅｒｔ−ブチルエステルを形成させることができる。こうして得られる鏡像異性的に富化させた化合物の鏡像異性体過剰率（ｅ．ｅ．）は、好ましくは８０％ｅｅより大、より好ましくは９０％ｅｅより大、さらにより好ましくは９５％ｅｅより大、一層より好ましくは９８％ｅｅより大、最も好ましくは９９％ｅｅより大である。
【００５２】
（（４Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−シアノメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸のエステルを対応する塩に転化させる際に、エナンチオ選択的な酵素を使用すれば、加水分解の際にさらに一層の鏡像異性体過剰率の向上を実現することができる。
【００５３】
本発明の方法により調製される化合物は、医薬品、たとえばスタチンの有効成分の調製に特に有用である。そのような調製法の例として特に興味が深いのは、アトルバスタチンカルシウムの調製であって、それについてはたとえば、Ａ．クリーマン（Ａ．Ｋｌｅｅｍａｎｎ）、Ｊ．エンゲル（Ｊ．Ｅｎｇｅｌ）；『ファーマシューティカル・サブスタンシズ、シンセシス、パテンツ、アプリケーションズ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐａｔｅｎｔｓ，ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）』第４版、２００１年（ゲオルグ・シーメ・フェアラーク（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ））、１４６〜１５０頁に記載がある。
【００５４】
したがって、本発明はさらに、そのような調製の際の新規な中間体にも関し、たとえば以下のような化合物が挙げられる：（４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトニトリル、６−（２−アミノ−エチル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−オン、（６−シアノメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステル、（６−シアノメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸エチルエステル、（６−シアノメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸ｉ−プロピルエステル、（６−シアノメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸ｎ−プロピルエステル、［６−（２−アミノ−エチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−酢酸メチルエステル、［６−（２−アミノ−エチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−酢酸エチルエステル、［６−（２−アミノ−エチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−酢酸ｉ−プロピルエステル、［６−（２−アミノ−エチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−酢酸ｎ−プロピルエステル。
【００５５】
本発明はさらに方法にも関し、そこでは、本発明による方法において得られる化合物がさらに、それ自体公知の工程により、スタチン、好ましくはアトルバスタチンまたはその塩たとえばそのカルシウム塩に転化される。そのような方法は当業者には周知である。
【実施例】
【００５６】
実施例１：（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトニトリル（鏡像異性的に富化させた、式１の化合物）の調製
滴下ロート、機械的撹拌器および水浴冷却を備えた２５０ｍＬの３口丸底フラスコの中で、４２ｇの（４Ｒ、６Ｓ）−６−クロロメチル−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−オン（鏡像異性的に富化させた式２の化合物、Ｘ＝Ｃｌ）を、撹拌しながら脱塩水（２５ｍＬ）の中に懸濁させた。水酸化カリウム水溶液（２８ｇ、５０％（ｗ／ｗ））を、３時間かけて滴下により加えた。滴下ロートを水（４ｍＬ）で洗い流してから、取り外した。固形のシアン化カリウム（２６ｇ）を速やかに加え、フラスコを４５℃（水浴温度）で５時間、次いで５０℃でさらに３０分加温した。水浴を氷浴に取り替え、酢酸銅（ＩＩ）水和物（１ｍｇ）を添加し、過酸化水素水溶液（８．１ｍＬ、５０％（ｗ／ｗ））を３０分かけて滴下により添加（最高温度＝６０℃）することにより、過剰のシアン化物を除去した。２２℃で１時間撹拌してから、その混合物を氷浴で冷却し、消泡剤（シグマ（Ｓｉｇｍａ）タイプ２０４、０．０２ｍＬ）を添加し、次いで塩酸水溶液（３５ｍＬ、３７％（ｗ／ｗ））を２．５時間かけて滴下により添加した。濾紙を通してその酸性化させた混合物を濾過し、水を用いてその濾過ケークを４回洗浄した（各回１０ｍＬ）。濾液を集めて、酢酸エチルを用いて１日かけて連続的に抽出した。追加の塩酸水溶液（３ｍＬ、３７％（ｗ／ｗ））をその水相に添加し、次いで酢酸エチルを用いてその水相を２日かけて連続的に抽出した。有機相を集めて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させると、高度に粘稠なオレンジ色の油状物が残り、ＴＬＣおよびＮＭＲ分析から、それには目標とする化合物である（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトニトリル（鏡像異性的に富化させた式１の化合物）を含んでいた。収量：２９．６ｇ（７６％）。
【００５７】
粗生成物のサンプル（１．０ｇ）を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｍＬシリカ６０、２３０〜４００メッシュ、カラム直径３ｃｍ、溶出液アセトニトリル／ジクロロメタン３／７（ｖ／ｖ）、フラクションサイズ２０ｍＬ）により精製し、化合物の分析を行った。最も純度の高いフラクションを１つにまとめ、真空中で蒸発させ、高真空下で乾燥させた後、０．３１ｇの目標化合物（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトニトリルが、白色固形物の形で得られた。
【００５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，残存非重水素化溶媒を内部標準として：２．５１ｐｐｍ）：δ＝１．７２〜１．８１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）、１．８８〜１．９７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）、２．４４（ｄ”ｔ”，Ｊ＝１７．５，−２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）、２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）、２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，６．６Ｈｚ，ＣＨ２ＣＮの１Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，４．６Ｈｚ，ＣＨ２ＣＮの１Ｈ）、４．１５〜４．２１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４）、４．７７〜４．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２）、５．３７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ）。
【００５９】
１３Ｃ−ＮＭＲ：（７５．５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，重水素化溶媒を内部標準として：３９．５ｐｐｍ）：δ＝２３．５（ＣＨ２ＣＮ），３３．９，３８．２（Ｃ−３／Ｃ−５），６０．９（Ｃ−４），７１．０５（Ｃ−２），１１７．２（ＣＮ），１６９．３（Ｃ−６）。
【００６０】
元素分析（％）Ｃ７Ｈ９ＮＯ３（１５５．１５）計算値：Ｃ５４．１９，Ｈ５．８５，Ｎ９．０３；実測値：Ｃ５４．４，Ｈ５．８，Ｎ９．０。
【００６１】
１Ｈ−ＮＭＲと元素分析の結果から、形成された化合物が（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトニトリルであることが証明された。
【００６２】
実施例２：（（４Ｒ，６Ｒ）−６−シアノメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステル（鏡像異性的に富化させた式６の化合物、Ｒ１＝ＣＮ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）の調製
還流冷却器およびＰＴＦＥコーティングマグネチックスターラーバーを備えた丸底フラスコに、０．５６ｇの実施例１で得られた粗製（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトニトリルを仕込んだ。２，２−ジメトキシプロパン（３ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸水和物（１５ｍｇ）を添加し、その混合物を５時間還流温度に加熱した。追加のｐ−トルエンスルホン酸水和物（１５ｍｇ）を添加し、加熱をさらに５時間続けた。室温にまで冷却した後、その混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）を用いて希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液（５％（ｗ／ｗ））で洗浄した。相分離させ、酢酸エチル（３０ｍＬ）を用いてその水相を抽出した。１つにまとめた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させると、黄色の油状物が残るが、ＴＬＣおよびＮＭＲ分析から、それには目標とする化合物である（（４Ｒ，６Ｒ）−６−シアノメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステル（鏡像異性的に富化させた式６の化合物、Ｒ１＝ＣＮ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）を含んでいた。収量：０．３７ｇ（４５％）。
【００６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，残存非重水素化溶媒を内部標準として：７．２６ｐｐｍ）：δ＝１．１２〜１．３８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５）と１．３６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）が重なり合い、１．４４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．７５（ｄ”ｔ”，Ｊ＝１２．６，−２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）、２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，６．１Ｈｚ，ＣＨ２ＣＮの１Ｈ）、２．４９（ＡＢ系の中心，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯＯＭｅ）と２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，６．９Ｈｚ，ＣＨ２ＣＮの１Ｈ）が重なり合い、３．６７（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ３）、４．１３（ｍｃ，１Ｈ，Ｈ−６）、４．３１（ｍｃ，１Ｈ，Ｈ−４）。
【００６４】
１３Ｃ−ＮＭＲ：（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，重水素化溶媒を内部標準として：７７．２ｐｐｍ）：δ＝１９．６（Ｍｅ），２４．９（ＣＨ２ＣＮ），２９．７（Ｍｅ），３５．３，４０．８（Ｃ−５／ＣＨ２ＣＯＯＭｅ），５１．７（ＣＯＯＣＨ３），６５．０，６５．４（Ｃ−４／Ｃ−６），９９．５（Ｃ−２），１１６．８（ＣＮ），１７１．０（ＣＯＯＭｅ）。
【００６５】
１ＨＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲとの結果から、形成された化合物が（（４Ｒ，６Ｒ）−６−シアノメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステルであることが証明された。
【００６６】
実施例３：実施例１よりは大規模な（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトニトリルの調製
滴下ロート、機械式撹拌器および温度計を備えた２５０ｍＬの３口丸底フラスコの中で、５０ｇの（４Ｒ，６Ｓ）−６−クロロメチル−４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−オンを、撹拌しながら脱塩水（３０ｍＬ）の中に懸濁させた。水酸化カリウム水溶液（３４ｇ、５０％（ｗ／ｗ））を、２時間かけて滴下により加えた。滴下ロートを水（４ｍＬ）で洗い流してから、取り外した。その添加の間に、反応混合物の温度が２５℃から３５℃に上がった。さらに４５分間撹拌してから、固形のシアン化カリウム（３５．６ｇ）を速やかに添加した。２時間以内に、その反応混合物の温度は３０℃から６５℃に上がった（外部冷却または加熱なし）。その後、さらに２時間その反応混合物の温度を５０〜５５℃に維持した（油浴使用）。
【００６７】
外部加熱を停止し、その反応混合物を一夜室温で撹拌した。
【００６８】
温度計をガス排出口に置きかえ、その先を（過剰のシアン化物をスクラビングするための）５０％（ｗ／ｗ）ＫＯＨを充填した洗気瓶に接続した。窒素を加えてわずかに加圧しながら、滴下ロートから塩酸水溶液（４２ｍＬ、３７％（ｗ／ｗ））を２時間かけて添加した。添加終了時にはその反応混合物のｐＨは３になっていた。次いでその反応混合物を窒素を用いて６時間パージして、過剰のＨＣＮを除去した。
【００６９】
濾紙を通してその酸性化させた混合物を濾過し、水を用いてその濾過ケークを４回洗浄した（各回１０ｍＬ）。濾液を集めて、酢酸エチルを用いて１日かけて連続的に抽出した。追加の塩酸水溶液（１ｍＬ、３７％（ｗ／ｗ））をその水相に添加し、次いで酢酸エチルを用いてその水相を２日かけて連続的に抽出した。有機相を１つにまとめて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させると、高度に粘稠な油状物が残り、それには、目標とする化合物の（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロピラン−２−イル）−アセトニトリルが含まれていた。収量：３６ｇ（７６％）。
【００７０】
実施例４：実施例２よりは大規模な（４Ｒ，６Ｒ）−６−シアノメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステルの調製
還流冷却器およびＰＴＦＥコーティングマグネチックスターラーバーを備えた丸底フラスコに、１９ｇの実施例１で得られた粗製（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロピラン−２−イル）−アセトニトリルを仕込んだ。２，２−ジメトキシプロパン（１３３ｍＬ）を添加し、その混合物を加熱還流させた（低温ではその物質の溶解度が低かった）。ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．５ｇ）を添加し、加熱を３時間続けた。室温に冷却してから、酢酸エチルをその混合物を用いて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の中に注いだ。相分離させ、酢酸エチルを用いてその水相を３回抽出した。１つにまとめた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させると、オレンジ色の油状物が残り、それを、シリカを用いたカラムクロマトグラフィー（溶媒：石油エーテル／ＭＴＢＥ、グラジエント５＋１〜１＋１まで）で精製した。得られた黄色の油状物には目標とする化合物である（（４Ｒ，６Ｒ）−６−シアノメチル−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステルが含まれていた。収量：１２．７ｇ（４６％）。
【００７１】
実施例５：（（４Ｒ，６Ｒ）−６−シアノメチル−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン−４−イル）−酢酸ナトリウム（鏡像異性的に富化させた式７の化合物、Ｒ１＝ＣＮ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｍｅ、Ｙ＝Ｎａ）の調製
ＰＴＦＥコーティングマグネチックスターラーバーを備えた丸底フラスコに、６．４ｇの実施例４で得られた（（４Ｒ，６Ｒ）−６−シアノメチル−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン−４−イル）−酢酸メチルエステル、トルエン（１０ｍＬ）、メタノール（４５０ｍｇ）および水（６ｍＬ）を仕込んだ。水酸化ナトリウム溶液（３２ｗ／ｗ％、３．９ｇ）を室温で１０分かけて滴下により添加した。得られた２相混合物を室温で４時間撹拌した。トルエン相を分離して廃棄し、水相のほとんどを真空中で蒸発させた。残った粗製物を次の反応に使用した。
【００７２】
実施例６：（（４Ｒ，６Ｒ）−６−シアノメチル−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン−４−イル）−酢酸塩化物の調製：
実施例５からの粗製残渣（ｐＨ＞９）を、ＰＴＦＥコーティングマグネチックスターラーバーおよびディーン・スターク（Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ）・トラップを備えた丸底フラスコに移した。その残分を、トルエンを用いた共沸蒸留により乾燥した。その乾燥プロセスの最後では、固形のナトリウム塩と共に１００ｍＬのトルエンを残した。ディーン・スターク・トラップを取り外した。室温で、塩化オキサリル（３．５ｍＬ）を注射器から２．５時間かけて滴下し、その間、フラスコには窒素を流し続けた。その添加が完了した後、反応混合物をさらに４時間室温で撹拌した。形成されたオレンジ色の懸濁液を次の工程に使用した。
【００７３】
実施例７：（（４Ｒ，６Ｒ）−６−シアノメチル−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン−４−イル）−酢酸１，１−ジメチルエチル（鏡像異性的に富化させた式８の化合物、Ｒ１＝ＣＮ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ５＝ｔｅｒｔブチル）の調製：
ＰＴＦＥコーティングマグネチックスターラーバーを備えた丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）とＮ−メチルモルホリン（８ｍＬ）を仕込んだ。この溶液に、前記トルエン懸濁液を室温で３０分かけて添加した。得られた暗褐色の溶液を室温で１２時間撹拌した。トルエンで希釈してから、その有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて３回、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて１回、そして飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて１回、洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させると、７ｇの暗色の粘稠な油状物が残り、それを、シリカを用いたカラムクロマトグラフィー（溶媒：石油エーテル／酢酸エチル、８+１）で精製した。得られた固形物には目標とする化合物である（（４Ｒ，６Ｒ）−６−シアノメチル−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン−４−イル）−酢酸ｔｅｒｔブチルエステルが含まれていた。収量：３．３ｇ（４３％）（３工程総合）。
【００７４】
目標の化合物のＮＭＲデータは、この化合物について公表されている文献値（欧州特許第１０７７２１２号明細書）と一致している。
【国際調査報告】
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