(57)【要約】ＧＰＣＲと一般式（Ｉ）の化合物またはその一般式（Ｉ）の薬学的に許容される塩とを接触させることを包含する、ＧＰＣＲの活性を阻害するかまたはこれを生じさせる方法。
2006504718.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＧＰＣＲと一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩とを接触させることを包含する、ＧＰＣＲの活性を阻害するかまたはこれを生じさせる方法：
【化１】
2006504718.tif 000035
式中、環はいかなる立体配置をとってもよく；
Ｚは、硫黄、酸素、またはＮＲＡからなる群から選択され、式中、ＲＡはＲ１〜Ｒ５について規定されるセットあるいはＣ１〜Ｃ１５アシル、Ｃ４〜Ｃ１５アリールアシルまたはＣ４〜Ｃ１５ヘテロアリールアシルから選択され、但し、Ｒ１およびＲＡの両方ともが水素ではなく、
Ｘは、酸素またはＮＲＡからなる群から選択され、但し、一般式Ｉの少なくとも１つのＸはＮＲＡであり、
Ｒ１〜Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１５アリール、Ｃ４〜Ｃ１５ヘテロアリール、Ｃ４〜Ｃ１５アリールアルキルまたはＣ４〜Ｃ１５ヘテロアリールアルキル置換基からなる群から独立して選択され、
式中、ＸがＮＲＡである場合、ＲＡおよび対応のＲ１〜Ｒ５の両方ともが水素ではない。
【請求項２】
ＲＡまたはＲ１〜Ｒ５のいずれか１つが、ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム（guanidiniums）、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換イミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリールまたはチオヘテロアリールからなる群から選択される部分(moiety)で置換されている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化合物が、
【化２】
2006504718.tif 000036
である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物が、
【化３】
2006504718.tif 000037
［式中、Ａは、Ｎ（ＲＡ）Ｒ１、ＳＲ１またはＯＲ１からなる群から選択される］
である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物が、
【化４】
2006504718.tif 000038
である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物が、
【化５】
2006504718.tif 000039
である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が、
【化６】
2006504718.tif 000040
である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が、
【化７】
2006504718.tif 000041
である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が、
【化８】
2006504718.tif 000042
である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が、
【化９】
2006504718.tif 000043
である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、
【化１０】
2006504718.tif 000044
である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が、
【化１１】
2006504718.tif 000045
である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が、
【化１２】
2006504718.tif 000046
である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
該受容体がソマトスタチン受容体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
該受容体がメラノコルチン受容体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物が、
【化１３】
2006504718.tif 000047
であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、以下の基組合せから選択され：
【表１】
2006504718.tif 000048
【表２】
2006504718.tif 000049
そして表中、基Ａ、ＰおよびＧは、本願明細書中の“実施例ライブラリー１〜１４ごとの置換基”に説明される通りである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が、
【化１４】
2006504718.tif 000050
であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、以下の基組合せから選択され：
【表３】
2006504718.tif 000051
そして表中、基Ｐ、ＧおよびＡは、本願明細書中の“実施例ライブラリー１〜１４ごとの置換基”に説明される通りである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物が、
【化１５】
2006504718.tif 000052
であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、以下の基組合せから選択され：
【表４】
2006504718.tif 000053
【表５】
2006504718.tif 000054
そして表中、基Ｐ、ＧおよびＡは、本願明細書中の“実施例ライブラリー１〜１４ごとの置換基”に説明される通りである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物が、
【化１６】
2006504718.tif 000055
であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、以下の基組合せから選択され：
【表６】
2006504718.tif 000056
そして表中、基Ｐ、ＧおよびＡは、本願明細書中の“実施例ライブラリー１〜１４ごとの置換基”に説明される通りである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物が、
【化１７】
2006504718.tif 000057
であり、
式中、Ｒ４、Ｒ２およびＲ３が、以下の基組合せから選択され：
【表７】
2006504718.tif 000058
【表８】
2006504718.tif 000059
【表９】
2006504718.tif 000060
そして表中、基Ｐ、ＧおよびＡは、本願明細書中の“実施例ライブラリー１〜１４ごとの置換基”に説明される通りである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が、
【化１８】
2006504718.tif 000061
であり、
式中、Ｒ４、Ｒ２およびＲ３が、以下の基組合せから選択され：
【表１０】
2006504718.tif 000062
【表１１】
2006504718.tif 000063
【表１２】
2006504718.tif 000064
そして表中、基Ｐ、ＧおよびＡは、本願明細書中の“実施例ライブラリー１〜１４ごとの置換基”に説明される通りである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が、
【化１９】
2006504718.tif 000065
であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、以下の基組合せから選択され：
【表１３】
2006504718.tif 000066
【表１４】
2006504718.tif 000067
【表１５】
2006504718.tif 000068
そして表中、基Ｐ、ＧおよびＡは、本願明細書中の“実施例ライブラリー１〜１４ごとの置換基”に説明される通りである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物が、
【化２０】
2006504718.tif 000069
であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、以下の基組合せから選択され：
【表１６】
2006504718.tif 000070
【表１７】
2006504718.tif 000071
【表１８】
2006504718.tif 000072
そして表中、基Ｐ、ＧおよびＡは、本願明細書中の“実施例ライブラリー１〜１４ごとの置換基”に説明される通りである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が、
【化２１】
2006504718.tif 000073
であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、以下の基組合せから選択され：
【表１９】
2006504718.tif 000074
そして表中、基Ｐ、ＮおよびＥは、本願明細書中の“実施例ライブラリー１〜１４ごとの置換基”に説明される通りである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が、
【化２２】
2006504718.tif 000075
であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、以下の基組合せから選択され：
【表２０】
2006504718.tif 000076
そして表中、基Ｐ、ＮおよびＥは、本願明細書中の“実施例ライブラリー１〜１４ごとの置換基”に説明される通りである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物が、
【化２３】
2006504718.tif 000077
であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、以下の基組合せから選択され：
【表２１】
2006504718.tif 000078
そして表中、基Ｐ、ＮおよびＥは、本願明細書中の“実施例ライブラリー１〜１４ごとの置換基”に説明される通りである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が、
【化２４】
2006504718.tif 000079
であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、以下の基組合せから選択され：
【表２２】
2006504718.tif 000080
そして表中、基Ｐ、ＮおよびＥは、本願明細書中の“実施例ライブラリー１〜１４ごとの置換基”に説明される通りである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物が、
【化２５】
2006504718.tif 000081
であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、以下の基組合せから選択され：
【表２３】
2006504718.tif 000082
そして表中、基Ｅ、ＰおよびＮは、本願明細書中の“実施例ライブラリー１〜１４ごとの置換基”に説明される通りである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物が、
【化２６】
2006504718.tif 000083
であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、以下の基組合せから選択され：
【表２４】
2006504718.tif 000084
そして表中、基Ｅ、ＰおよびＮは、本願明細書中の“実施例ライブラリー１〜１４ごとの置換基”に説明される通りである、請求項１４に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物が、
【化２７】
2006504718.tif 000085
であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、以下の基組合せから選択され：
【表２５】
2006504718.tif 000086
そして表中、基Ｅ、ＰおよびＮは、本願明細書中の“実施例ライブラリー１〜１４ごとの置換基”に説明される通りである、請求項１５に記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物が、
【化２８】
2006504718.tif 000087
であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、以下の基組合せから選択され：
【表２６】
2006504718.tif 000088
そして表中、基Ｅ、ＰおよびＮは、本願明細書中の“実施例ライブラリー１〜１４ごとの置換基”に説明される通りである、請求項１４に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物が、
【化２９】
2006504718.tif 000089
であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、以下の基組合せから選択され：
【表２７】
2006504718.tif 000090
そして表中、基Ｐ、ＧおよびＥは、本願明細書中の“実施例ライブラリー１〜１４ごとの置換基”に説明される通りである、請求項１５に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物が、
【化３０】
2006504718.tif 000091
であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、以下の基組合せから選択され：
【表２８】
2006504718.tif 000092
【表２９】
2006504718.tif 000093
そして表中、基ＰおよびＡは、本願明細書中の“実施例ライブラリー１〜１４ごとの置換基”に説明される通りである、請求項１５に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物が、
【化３１】
2006504718.tif 000094
であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、以下の基組合せから選択され：
【表３０】
2006504718.tif 000095
そして表中、基ＰおよびＡは、本願明細書中の“実施例ライブラリー１〜１４ごとの置換基”に説明される通りである、請求項１５に記載の方法。
【請求項３５】
前記化合物が、
【化３２】
2006504718.tif 000096
であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、以下の基組合せから選択され：
【表３１】
2006504718.tif 000097
そして表中、基ＰおよびＧは、本願明細書中の“実施例ライブラリー１〜１４ごとの置換基”に説明される通りである、請求項１５に記載の方法。
【請求項３６】
前記化合物が、
【化３３】
2006504718.tif 000098
であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、以下の基組合せから選択され：
【表３２】
2006504718.tif 000099
そして表中、基ＰおよびＧは、本願明細書中の“実施例ライブラリー１〜１４ごとの置換基”に説明される通りである、請求項１５に記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物が、
【化３４】
2006504718.tif 000100
であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、以下の基組合せから選択され：
【表３３】
2006504718.tif 000101
そして表中、基Ｐ、ＡおよびＥは、本願明細書中の“実施例ライブラリー１〜１４ごとの置換基”に説明される通りである、請求項１５に記載の方法。
【請求項３８】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と共に含む薬学的製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、Ｇ蛋白質共役型受容体（G-Protein Coupled Receptors；ＧＰＣＲｓ）と薬学的に有意な様式で相互作用する生物学的に活性な化合物のクラス、このような化合物を含有する薬学的組成物、ならびに該化合物または組成物によって少なくとも部分的に克服され得る障害に罹患しているヒトの治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
創薬風景はゲノミクス革命によって一変した。生体分子経路および疾患においてそれらが果たす役割の理解における進歩は、治療的介入についての莫大な数の標的へ至るだろう。ＧＰＣＲは、利用可能な治療標的の最も重要なコレクションを示す。
【０００３】
ＧＰＣＲは、細胞膜を横切ってシグナルを伝達する（tranduce）蛋白質である。それらは、細胞膜を形成するリン脂質二重膜を横切って７回内外に貫く単鎖ポリペプチドからなる。該ポリペプチド鎖は、細胞内にＧ蛋白質結合ドメインを形成する部分を有し、そして該細胞壁の外もしくは内部に受容体部分を有している。シグナル分子は該受容体と相互作用し、これは膜壁を介して該シグナルを送り、そして該シグナルはＧ蛋白質結合ドメインをＧ蛋白と相互作用させる。
【０００４】
市販の薬物の５０％以上がＧＰＣＲを標的にしている。ＧＰＣＲの薬物化可能な（druggable）範囲は、４５０程度の受容体に達するが、わずか２００程度のＧＰＣＲがそれらのリガンドとマッチングされている。従って、薬物標的化に好適なオーファン受容体は、２００を超える受容体に達し得る。これらは、リガンドが同定されていない、公知のＧＰＣＲに対して約４５％未満の配列同一性を有する受容体である。
【０００５】
現在のＧＰＣＲ薬物の標的としては、疼痛および炎症、癌、代謝および胃腸、心臓血管および中枢神経系障害が挙げられる。
【０００６】
特に、生物学的プロセスの我々の理解がゲノミクス革命から拡張するにつれて、新たな治療薬についての継続した要求が存在する。前述のＧＰＣＲは、癌、肥満および勃起障害のような障害におけるそれらの役割に起因して、治療的介入について好適な標的である。
【０００７】
生物学者によって現在解析されている該標的の性質および発生率を考慮して、選択された標的（例えば、ＧＰＣＲ）と意図的に相互作用するように論理的様式で設計された、薬物候補の開発についての必要性が存在している。
【０００８】
薬物開発観点から、炭水化物ピラノースおよびフラノース環ならびにそれらの誘導体は、テンプレートとしてよく適している。各々の糖は三次元足場（scaffold）を示し、ここへ、種々の置換基が通常足場ヒドロキシル基を介して結合されていてもよいが、場合によっては、足場カルボキシルまたはアミノ基が置換のために存在し得る。置換基、糖足場におけるそれらの相対的位置、および置換基が結合される糖の種類を変えることによって、多数の非常に多様な構造を得ることができる。
【０００９】
炭水化物について注目する重要な特徴は、分子多様性が、置換基の種類においてだけではなく、三次元的表示においても達成されることである。天然に生じる炭水化物の種々の立体異性体は、置換基の代替表示を提供するという固有の構造的利点を提供する。
【００１０】
関連する方法論を使用して、Hirschmannら（Hirschmann, R., et. al., J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 9217-9218, US 5,552,534, WO 97/28172, WO 95/11686）は、ソマトスタチンアナログおよびインテグリンバインダーとして設計された数種の化合物を合成した。Hirschmannによって使用された方法論は、長期化された、線形の、非コンビナトリアル合成（protracted, linear, non-combinatorial syntheses）に依存しており、アミノ化されていないピラノースをもっぱら使用し、そして構造的多様性へのより大きなアクセスを可能にするエピマー化化学を利用しなかった。従って、これらの化合物および方法は、本発明とは明白に異なっている。
【００１１】
本発明者らは、天然および非天然の両方の起源のものの、高度に構造的かつ機能的に多様な誘導体化炭水化物およびテトラヒドロピラン構造物の化学合成を可能にするシステムを開発した。アクセス可能な多様性は、特に、分子の構造的および機能的の両方の局面の並列によって議論される。
【００１２】
この薬物開発方法論の原理を使用して、本発明者らは、ＧＰＣＲ標的に対する薬物候補物を開発する試みにおいて、いくつかの新規のクラスのケモタイプを合成した。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の要旨
本発明の一般的な主題は、生物学的に有意な様式でＧＰＣＲと相互作用する化合物を提供することである。
【００１４】
本発明の任意の主題は、本明細書で記載される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を、１以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と共に含む薬学的製剤を提供することである。
【００１５】
１局面において、本発明は、生物学的に有意な様式でＧＰＣＲと相互作用する一般式Ｉの化合物を提供し、
【００１６】
【化１】
2006504718.tif 000003
【００１７】
式中、環はいかなる立体配置をとってもよく；
Ｚは、硫黄、酸素、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＨＮＲＡ、ＮＨ、ＮＲＡまたは水素であり、Ｚが水素である場合にはＲ１は存在せず、ＲＡはＲ１〜Ｒ５について規定されるセットから選択され、
Ｘは、酸素または窒素であり、但し、一般式Ｉの少なくとも１つのＸは窒素であり、
Ｘはまた、Ｒ１〜Ｒ５のいずれか１つと独立して組み合わさってアジドを形成してもよく、
Ｒ１〜Ｒ５は、以下の定義から独立して選択されるが、これらに限定されない：Ｈ、あるいは１〜２０原子を有する、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル置換基（これらは、必要に応じて置換されており、そして分枝鎖または直鎖であり得る）。典型的な置換基としては、ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム（guanidiniums）、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換イミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリールまたはチオヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、これらは必要に応じて更に置換されていてもよく、そして、
Ｒ６およびＲ７は水素であるか、あるいは組み合わさってカルボニル官能基を形成してもよい。
【００１８】
本発明の１実施形態において、本発明は、生物学的に有意な様式でＧＰＣＲと相互作用する一般式ＩＩの化合物を提供し、
【００１９】
【化２】
2006504718.tif 000004
【００２０】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ＺおよびＸは、一般式Ｉにおけるように定義される。
【００２１】
第２の実施形態において、本発明は、生物学的に有意な様式でＧＰＣＲと相互作用する一般式ＩＩＩの化合物を提供し、
【００２２】
【化３】
2006504718.tif 000005
【００２３】
式中、Ａは、水素、ＳＲ１またはＯＲ１として定義され、式中、Ｒ１は一般式Ｉにおけるように定義され、そして
ＸおよびＲ２〜Ｒ５は、一般式Ｉにおけるように定義される。
【００２４】
好ましい実施形態において、本発明は、生物学的に有意な様式でＧＰＣＲと相互作用する一般式ＩＶの化合物を提供し、
【００２５】
【化４】
2006504718.tif 000006
【００２６】
式中、Ｒ１〜Ｒ３は、一般式Ｉにおけるように定義される。
【００２７】
第２の好ましい実施形態において、本発明は、生物学的に有意な様式でＧＰＣＲと相互作用する一般式Ｖの化合物を提供し、
【００２８】
【化５】
2006504718.tif 000007
【００２９】
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、一般式Ｉにおけるように定義される。
【００３０】
第３の好ましい実施形態において、本発明は、生物学的に有意な様式でＧＰＣＲと相互作用する一般式ＶＩの化合物を提供し、
【００３１】
【化６】
2006504718.tif 000008
【００３２】
式中、ＲＡは、Ｈであるか、またはＲ２と組み合わさってアジドを形成し、そして
Ｒ３、Ｒ３およびＲ５は、一般式Ｉにおけるように定義される。
【００３３】
第４の好ましい実施形態において、本発明は、生物学的に有意な様式でＧＰＣＲと相互作用する一般式ＶＩＩの化合物を提供し、
【００３４】
【化７】
2006504718.tif 000009
【００３５】
式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、一般式Ｉにおけるように定義される。
【００３６】
第５の好ましい実施形態において、本発明は、生物学的に有意な様式でＧＰＣＲと相互作用する一般式ＶＩＩＩの化合物を提供し、
【００３７】
【化８】
2006504718.tif 000010
【００３８】
式中、Ｒ１〜Ｒ３は、一般式Ｉにおけるように定義される。
【００３９】
第６の好ましい実施形態において、本発明は、生物学的に有意な様式でＧＰＣＲと相互作用する一般式ＩＸの化合物を提供し、
【００４０】
【化９】
2006504718.tif 000011
【００４１】
式中、Ｒ２およびＲ５は、一般式Ｉにおけるように定義される。
【００４２】
第７の好ましい実施形態において、本発明は、生物学的に有意な様式でＧＰＣＲと相互作用する一般式Ｘの化合物を提供し、
【００４３】
【化１０】
2006504718.tif 000012
【００４４】
式中、Ｒ２およびＲ５は、一般式Ｉにおけるように定義される。
【００４５】
第８の好ましい実施形態において、本発明は、生物学的に有意な様式でＧＰＣＲと相互作用する一般式ＸＩの化合物を提供し、
【００４６】
【化１１】
2006504718.tif 000013
【００４７】
式中、Ｒ２およびＲ３は、一般式Ｉにおけるように定義される。
【００４８】
第９の好ましい実施形態において、本発明は、生物学的に有意な様式でＧＰＣＲと相互作用する一般式ＸＩＩの化合物を提供し、
【００４９】
【化１２】
2006504718.tif 000014
【００５０】
式中、Ｒ２およびＲ３は、一般式Ｉにおけるように定義される。
【００５１】
本発明の化合物は、本発明の化合物と共に患者へ投与され得、そしてその薬理学的活性を破壊しない、無毒の担体、アジュバントまたはビヒクルを含み得る、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルと混合され得る。
【００５２】
薬学的誘導体は、レシピエントへ投与されると直接的または間接的に本発明の化合物を提供することができる、本発明の化合物の塩、エステル、エステルの塩、あるいは他の誘導体を含み得るが、それによって限定は意味されない。
【００５３】
本発明の化合物は、経口的に（例えば、錠剤（tabled）、散剤、液剤、エマルジョン、分散剤などによる）；吸入によって；局所的に（例えば、クリーム剤、軟膏剤（ointment）、軟膏剤（salve）などによる）；そして坐剤として投与され得るが、それらによって限定は意味されない。
【実施例】
【００５４】
本発明の実施例
【００５５】
【化１３】
2006504718.tif 000015
【００５６】
アッセイ条件
ＧＰＣＲ放射リガンド結合（radioligand binding；ＲＬＢ）アッセイ
ＨＥＫ２９３細胞において発現される組換えヒト受容体を全ての実験について使用した。受容体膜調製物は、Perkin Elmer BioSignalから購入した。ソマトスタチンＧＰＣＲ  ＲＬＢアッセイにおいて使用した標識化リガンドは、［１２５Ｉ］ＳＳＴ−１４であり、そしてメラノコルチンアッセイにおいて使用したものは、［１２５Ｉ］ＮＤＰ−αＭＳＨであった。全てのアッセイは、ガラス繊維フィルターマット（filter mat）またはフィルタープレート（filter plate）のいずれかを使用して、９６−ウエルプレートフォーマットにおいて行った。購入した全ての試薬は、最も高品質のものであった。
【００５７】
具体的なアッセイ緩衝液、インキュベーションおよび洗浄条件は、各受容体について最適化したが、それらは全て同一の一般的フォーマットに従った。フィルターマットおよびフィルタープレートの両方のフォーマットについての手順は、受容体製造業者の推奨または文献に広く記載されているものに基づく。手順は、簡単に、以下に概略が説明される。
【００５８】
フィルターマットを使用するアッセイにおいて、本発明者らは、９６ウエルマイクロプレート中で、受容体膜、アッセイ緩衝液および［１２５Ｉ］標識化リガンドをインキュベートする。インキュベート混合物へ化合物を添加し、そして最適な時間インキュベートを継続する。４℃で約２時間、０．５％ＰＥＩ中に、フィルターマットＧＦ／Ｂを予め浸漬する。アッセイ混合物インキュベーションの完了時に、濾過の直前に、追加の１００μＬ／ウエルのアッセイ緩衝液を添加する。細胞ハーベスターを使用して、ＧＦ／Ｂフィルターマットにおいて、該アッセイ混合物を濾過する。該フィルターマットを乾燥し、その後、それらを、シンチラント（scintillant）を含むシンチレーションカウンティングバッグ中へ密封する。各ウエル中の放射能を、液体シンチレーションカウンティングによって検出する。
【００５９】
フィルタープレートを使用するアッセイにおいて、マルチスクリーンガラス繊維フィルタープレート（Multiscreen glass fiber filter plates）（Millipore, Cat No MAFCNOB10）を、４℃で約２時間、０．５％ＰＥＩでプレコーティングする。次いで、全てのウエルを２００□ｌ／ウエルのアッセイ緩衝液で洗浄し、そしてＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍを使用して濾過する。引き続いて、該ウエルへ、受容体膜、アッセイ緩衝液および標識化リガンドを添加し、そして平衡化する。次いで、試験のための化合物を該混合物へ添加し、そして最適な時間インキュベートを継続する。次いでプレートをこのＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍへ配置し、そして該アッセイ混合物を、真空下、該プレートで濾過する。次いで、各ウエルをアッセイ緩衝液で数回洗浄する。次いでプレートを乾燥して、その後、該プレートの底部分に密封テープを貼る。シンチラント（scintillant）を各ウエルへ添加し、そして放射能を液体シンチレーションカウンティングによって測定する。
【００６０】
【表１】
2006504718.tif 000016
【００６１】
データ分析
生データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰｒｉｓｍソフトウエアまたはＩＤＤＢＳ  ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトウエアのいずれかを使用する標準方法に従って分析した。
【００６２】
アッセイ結果ライブラリー１〜１４についてのキー
“＋”は、５０％より大きい阻害を示す
“−”は、５０％未満の阻害を示す。
【００６３】
【表２】
2006504718.tif 000017
【００６４】
【表３】
2006504718.tif 000018
【００６５】
【表４】
2006504718.tif 000019
【００６６】
【表５】
2006504718.tif 000020
【００６７】
【表６】
2006504718.tif 000021
【００６８】
【表７】
2006504718.tif 000022
【００６９】
【表８】
2006504718.tif 000023
【００７０】
【表９】
2006504718.tif 000024
【００７１】
【表１０】
2006504718.tif 000025
【００７２】
【表１１】
2006504718.tif 000026
【００７３】
【表１２】
2006504718.tif 000027
【００７４】
【表１３】
2006504718.tif 000028
【００７５】
【表１４】
2006504718.tif 000029
【００７６】
【表１５】
2006504718.tif 000030
【００７７】
【表１６】
2006504718.tif 000031
【００７８】
【表１７】
2006504718.tif 000032
【００７９】
【表１８】
2006504718.tif 000033
【００８０】
【表１９】
2006504718.tif 000034
【００８１】
種々の他の変化および改変が、本発明の精神および範囲を逸脱すること無しに、記載される実施形態に対して行われ得ることが、理解されるべきである。
【国際調査報告】
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