(57)【要約】【課題】本発明は、肥満症患者を治療するための医薬組成物を提供する。【解決手段】フィブラート系薬剤、オルリスタット及び医薬品に許容される担体を含む医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
肥満治療用薬剤の製造における、フィブラート系薬剤、オルリスタット及び医薬品に許容される担体の使用。
【請求項２】
フィブラート系薬剤は、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ベザフィブラート、クロフィブラート及びシプロフィブラートからなる群より選択される
ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
フィブラート系薬剤はフェノフィブラートである
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
フィブラート系薬剤とオルリスタットを同時に又は順次投与する
ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
フィブラート系薬剤の有効量は一日当たり約１０〜約３０００ｍｇである
ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
オルリスタットの有効量は一日当たり約５０〜約１４４０ｍｇである
ことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
フィブラート系薬剤、オルリスタット及び医薬品に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
フィブラート系薬剤は、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ベザフィブラート、クロフィブラート及びシプロフィブラートからなる群より選択される
ことを特徴とする請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
フィブラート系薬剤はフェノフィブラートである
ことを特徴とする請求項７又は８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
フィブラート系薬剤を約１０〜約１０００ｍｇ含む
ことを特徴とする請求項７〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
オルリスタットを約５０〜約７２０ｍｇ含む
ことを特徴とする請求項７〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肥満症患者を治療するためのフィブラート系薬剤及びオルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
テトラヒドロリプスタチン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｌｉｐｓｔａｔｉｎ）（「ＴＨＬ」）は膵リパーゼの阻害剤であり、オルリスタットの商品名で知られる。薬剤（特に肥満治療薬）としてのＴＨＬの使用、及び、有効成分としてＴＨＬを含む医薬組成物が、特許文献１中に記載されている。また、オルリスタットの調製方法が、特許文献２中に記載されている。オルリスタット及びシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）を含む医薬組成物が特許文献３中に記載されている。
【０００３】
ＰＰＡＲαの活性化剤であるフィブラート系薬剤について、血漿トリグリセリド値及びコレステロール値を低下させること、並びに、高ＬＤＬコレステロール患者の虚血性心疾患の予防に効果があることが報告されている。また、フィブラート系薬剤は、高濃度のフィブリノゲン及びＰＡＩ−１を適度に減少させることができる。また、例えばゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ベザフィブラート及びシプロフィブラート等のフィブラート化合物は、血漿中のＨＤＬコレステロール値を上昇させる。
【特許文献１】米国特許Ｎｏ．４５９８０８９
【特許文献２】米国特許Ｎｏ．４９８３７４６
【特許文献３】ＰＣＴ特許ＷＯ９９／３３４５０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記より、フィブラート系薬剤とオルリスタットの併用投与が肥満又は太りすぎの患者に対して有効であることが予想外にも発見された。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
従って、本発明は、フィブラート系薬剤及びオルリスタットの有効量を併用投与することを含む肥満治療法に関する。この方法で使用するフィブラート系薬剤は、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ベザフィブラート、クロフィブラート及びシプロフィブラートからなる群より選択できる。
【０００６】
別の実施形態において、本発明は、フィブラート系薬剤及びオルリスタットの有効量を併用投与することを含む肥満治療法であって、フィブラート系薬剤の有効量が一日当たり約１０〜約３０００ｍｇである方法を含む。
【０００７】
別の実施形態において、オルリスタットの有効量は一日当たり約５０〜約１４４０ｍｇである。
【０００８】
別の実施形態において、フィブラート系薬剤及びオルリスタットの有効量を併用投与することを含む肥満治療法において、フィブラート系薬剤とオルリスタットとを同時に投与する。
【０００９】
肥満治療法の別の実施形態において、フィブラート系薬剤とオルリスタットとを順次投与する。
【００１０】
別の実施形態において、本発明は、オルリスタットで既に治療した患者に対する肥満治療法であって、フィブラート系薬剤の有効量を患者に投与することを含む方法を含む。上述したように、フィブラート系薬剤とオルリスタットとは同時に又は順次投与する。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、肥満治療用薬剤の製造における、フィブラート系薬剤、オルリスタット及び医薬品に許容される担体の使用を含む。別の実施形態において、フィブラート系薬剤は、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ベザフィブラート、クロフィブラート及びシプロフィブラートからなる群より選択される。
【００１２】
本明細書中に記載するように、フィブラート系薬剤とオルリスタットの使用について、オルリスタットをフィブラート系薬剤と併用投与するとより効率的に体重をコントロールできるという予想外に好ましい結果が得られた。
【００１３】
更に、本出願人は、この二つの化合物を併用することによって、治療効果を変えずにオルリスタットの投与量を減らすことができることを示した。
【００１４】
また、本発明によれば、オルリスタットの投与量が減るために副作用も低減できる。
【００１５】
本明細書中において、「併用投与」とは、二種以上の化合物を一人の患者に約３〜約４時間までの時間で投与することを意味する。例えば、併用投与とは、（１）第一の化合物と第二の化合物とを同時に投与すること；（２）第一の化合物を投与し、その約２時間後に第二の化合物を投与すること；及び、（３）第一の化合物を投与し、その約４時間後に第二の化合物を投与することを包含する。本明細書中に記載するように、本発明は、患者にフィブラート系薬剤とオルリスタットとを併用投与することを包含する。
【００１６】
本発明において、フィブラート系薬剤を、フィブリン酸（ｆｉｂｒｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体（例えばフェノフィブリン酸又はクロフィブリン酸）並びにこのフィブリン酸誘導体の医薬品に許容される塩及びエステルを含むＰＰＡＲαアゴニスト（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体αアゴニスト）として定義する。フィブリン酸誘導体は、ＶＬＤＬ等のトリグリセリド高含有リポタンパク質値を低減し、ＨＤＬ値を上昇させ、ＬＤＬ値に様々な影響を及ぼす。ＶＬＤＬ値に対する効果は主に、特に筋肉中における、リポタンパク質リパーゼ活性の増大に起因するようである。これにより、含まれているＶＬＤＬトリグリセリドの加水分解が増大し、ＶＬＤＬの異化も増大する。また、フィブリン酸薬剤は、例えば肝臓におけるアポＣ−ＩＩＩ（リポタンパク質リパーゼ活性の阻害剤）の産生を減少させることにより、ＶＬＤＬの組成を変える可能性がある。また、これらの化合物については、おそらく脂肪酸の合成阻害及び脂肪酸の酸化促進によって、肝臓におけるＶＬＤＬトリグリセリドの合成を減少させることについても報告されている。
【００１７】
フィブラート化合物は、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ベザフィブラート、クロフィブラート及びシプロフィブラート、並びに、これらの類似体、誘導体及び医薬品に許容される塩を含むが、これらに限定されない。
【００１８】
フェノフィブラートはＴｒｉｃｏｒ（商標）カプセルとして市販されており、入手できる。このカプセル１つ当たり微粉化フェノフィブラートが６７ｍｇ含まれる。
【００１９】
フェノフィブラートの活性代謝産物であるフェノフィブリン酸は、おそらくはトリグリセリド合成阻害により血中に放出されるＶＬＤＬを低減することによって、また、トリグリセリド高含有リポタンパク質（すなわちＶＬＤＬ）の異化を刺激することによって、血漿トリグリセリド値を低下させる。
【００２０】
クロフィブラートはＡｔｒｏｍｉｄ−Ｓ（商標）カプセルとして市販されており、入手できる。このカプセル１つ当たりクロフィブラートが５００ｍｇ含まれる。クロフィブラートは、トリグリセリドを多く含有する超低密度リポタンパク質分画を減らすことによって、血清中の高濃度の脂質を減少させる。また、血清中のコレステロールを減らす可能性もある。更に、肝臓からのリポタンパク質（特にＶＬＤＬ）の放出を阻害して、リポタンパク質リパーゼの作用を高める可能性もある。クロフィブラートは、一日当たり２ｇを複数回に分けて投与することが推奨される。
【００２１】
ゲムフィブロジルはＬｏｐｉｄ（商標）錠として市販されており、入手できる。１錠当たりゲムフィブロジルが６００ｍｇ含まれる。ゲムフィブロジルは、血清中のトリグリセリド及び超低密度リポタンパク質コレステロールを減らして、高密度リポタンパク質コレステロールを増やす脂質調節剤である。ゲムフィブロジルは、一日当たり１２００ｍｇを２回に分けて投与することが推奨される。
【００２２】
フィブラート系薬剤はＰＰＡＲαアゴニストを含む；ＰＰＡＲαアゴニストは米国特許Ｎｏ．６００８２３９中に記載されるアッセイによって確認できる。ＰＰＡＲαアゴニストの医薬品に許容される塩及びエステルもまた、本発明の範囲内に含まれる。ＰＰＡＲαアゴニスト化合物は、米国特許Ｎｏ．６００８２３９、並びに、ＰＣＴ特許ＷＯ９７／２７８４７、ＷＯ９７／２７８５７、ＷＯ９７／２８１１５、ＷＯ９７／２８１３７及びＷＯ９７／２８１４９中に記載されている化合物を含む。また、ＰＣＴ特許ＷＯ９２／１０４６８及びＷＯ０１／８０８５２中に記載される特定のフィブラート化合物についても、参照によって本明細書中に組み込む。
【００２３】
本発明によれば、好ましいフィブラート系薬剤はフェノフィブラートである。
【００２４】
オルリスタットはゼニカル（商標）として市販されていて入手可能であり、肥満度指数（ＢＭＩ）３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満症患者、又は、危険要因を伴う太りすぎの患者（ＢＭＩ≧２８ｋｇ／ｍ２）を治療するために比較的低カロリーな食事と組み合わせて使用される。
【００２５】
化学的には、オルリスタットは［２Ｓ−［２α（Ｒ＊），３β］］−Ｎ−ホルミル−Ｌ−ロイシン１−［（３−ヘキシル−４−オキソ−２−オキセタニル）メチル］ドデシルエステルである。また、オルリスタットは、（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシトリデシル］−２−オキセタノンのＮ−ホルミル−Ｌ−ロイシンエステル又は（−）−テトラヒドロリプスタチンとしても知られている。
【００２６】
本発明においては、調製物を、カプセル化用担体であるカプセル化物質と活性化合物との調製物であって、他の担体を含む又は含まない活性成分を担体で囲むことによって一体化させた調製物として定義する。この調製物は、経口投与に適した固形状で使用できる、錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェ剤及びトローチ剤を含む。
【００２７】
本発明においては、有効量を、治療する病気又は疾患の有害な状態又は徴候を予防又は改善する化合物の量として定義する。オルリスタットについて、有効量は、約５０〜約１４４０ｍｇ／日、好ましくは約１２０〜約７２０ｍｇ／日、より好ましくは約１２０〜約３６０ｍｇ／日であり、これを１回以上、好ましくは３回に分ける。オルリスタットは経口で投与するのが好ましい。フィブラート系薬剤について、有効量は、約１０〜約３０００ｍｇ／日、好ましくは約５０〜約１２００ｍｇ／日、より好ましくは約５０〜約３００ｍｇ／日であり、これを１回以上に分ける。当業者であれば、フィブラート系薬剤の有効量はフィブラート系薬剤の効能に応じて変化するであろうということを理解し認識できるであろう。
【００２８】
本発明は、フィブラート系薬剤とオルリスタットとを併用投与すると太りすぎ又は肥満症患者（すなわちＢＭＩ≧２８ｋｇ／ｍ２の患者）において効果があるという予想外の発見に関する。
【００２９】
フィブラート系薬剤は、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ベザフィブラート、クロフィブラート及びシプロフィブラートからなる群より選択できる；好ましいフィブラート系薬剤はフェノフィブラートである。
【００３０】
フィブラート系薬剤の有効量は一日当たり約１０〜約３０００ｍｇであり、オルリスタットの有効量は一日当たり約５０〜約１４４０ｍｇである。
【００３１】
本発明によれば、フィブラート系薬剤とオルリスタットは同時に投与してもよいし、順次投与してもよい。本発明の好ましい実施形態において、フィブラート系薬剤とオルリスタットを同時に投与する、より好ましくはフィブラート系薬剤及びオルリスタットを含む一つの調製物を投与する。
【００３２】
フィブラート系薬剤及び／又はオルリスタットの医薬調製物は公知の方法によって調製できる。フィブラート系薬剤及びオルリスタットの好ましい投与経路は経粘膜投与であり、最も好ましくは経口投与である。
【００３３】
フィブラート系薬剤及び／又はオルリスタットを含む医薬調製物を調製する際、医薬品に許容される担体は固体であっても液体であってもよい。固形の調製物には、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、坐薬及び分散可能な顆粒が含まれる。固形の担体は、希釈剤、着香料、バインダー、防腐剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化剤としても使用できる一種以上の物質であってよい。
【００３４】
粉末の場合、担体は微細化した固体状であり、微細化した活性成分と混合された状態である。錠剤は、必要な結合特性を有する担体と活性成分とが適切な割合で混合されて所望の形及び大きさに成形されたものである。粉末及び錠剤は活性成分を５又は１０〜約７０％含むことが好ましい。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス及びカカオバター等である。
【００３５】
液状の調製物は、溶液、懸濁液及びエマルション、例えば水又はプロピレングリコール水溶液を含む。非経口的な注射に使用するためには、液状の調製物を、例えばポリエチレングリコール水溶液等の溶液として調製できる。
【００３６】
経口使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解し、必要であれば適切な着色剤、香料、安定化剤及び増粘剤を添加することにより調製できる。経口使用に適した水性懸濁液は、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びその他公知の懸濁剤等の粘性物質と共に、微細化した活性成分を水に分散させることにより調製できる。
【００３７】
また、使用直前に形態が変化して経口投与用の液状の調製物になるような固形の調製物も含まれる。このような液状の調製物には、溶液、懸濁液及びエマルションが含まれる。このような調製物には、活性成分以外に、着色剤、香料、安定化剤、バッファー、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤及び可溶化剤等が含まれていてよい。
【００３８】
上記医薬調製物は、一回投与分ずつになっていることが好ましい。このように一回投与分に分けた形態の上記調製物はそれぞれ、適切な量の活性成分を含む。上記一回投与分は、異なる量の調製物を含有するパッケージングした調製物であってよく、錠剤、カプセル、及び、粉末をガラス瓶又はアンプルに入れたもの等であってよい。また、上記一回投与分は、これらをカプセル、錠剤、カシェ剤若しくはトローチ剤としたもの、又は、このうちの適切な任意の種類をパッケージングしたものであってよい。
【００３９】
各化合物の投与量は、患者の年齢、症状の重度及び患者の既往症を含む多くの要因によって異なるであろう。一般的に、各一回投与分は、（１）フィブラート系薬剤を約１０〜約１０００ｍｇ、好ましくは約５０〜６００ｍｇ、より好ましくは約５０〜約２００ｍｇ、及び／又は、（２）オルリスタットを約５０〜約７２０ｍｇ、好ましくは約１２０〜約３６０ｍｇ含むと考えられる。一般的な一回投与分は、フィブラート系薬剤を６７ｍｇ、１４０ｍｇ、１６０ｍｇ、２００ｍｇ、５００ｍｇ若しくは６００ｍｇ、及び／又は、オルリスタットを１２０ｍｇ含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
以下に例を示して本発明を更に詳細に説明するが、この例は本発明を制限するものではなく、本発明の好ましい特徴のいくつかを単に説明するものである。
【００４１】
実施例
＜フィブラート系薬剤とオルリスタットの併用投与が体重に及ぼす影響＞
この研究は、フィブラート系薬剤とオルリスタットの併用が体重に及ぼす影響を調べるために設計したものである。
【００４２】
この研究で得られたデータ（表１中にまとめる）は、６週間治療した後、（１）高脂肪飼料を与えてフェノフィブラート単独で又はオルリスタット単独で治療したマウスと標準飼料を与えたマウスとの間には有意差があること（治療したマウスの体重は正常になっていない）、及び、（２）高脂肪飼料を与えてフェノフィブラートとオルリスタットとで併用治療したマウスと標準飼料を与えたマウスとの間には差がないこと（治療したマウスの体重は正常になった）を示す。
【００４３】
従って、オルリスタットをフィブラート系薬剤と併用投与すると、体重をより良好にコントロールできる。
【００４４】
方法
動物：
体重約２０ｇのマウスをＣＥＲＪから入手した。マウスはそれぞれ別のケージに入れ、温度、湿度及び光を調節した部屋（２１〜２３℃、明暗サイクル１２時間）に静置した。マウスには研究用標準飼料又は高脂肪飼料を与え、水を自由に飲ませた。順応させた後、体重に応じてマウスを２０匹ずつの群に無作為に分けた。
【００４５】
実験群は以下のとおりである。
＊１群：
高脂肪飼料を与えたマウス
＊２群：
フェノフィブラート２５ｍｇ／ｋｇを高脂肪飼料に混合して経口投与したマウス
＊３群：
オルリスタット２．５ｍｇ／ｋｇを高脂肪飼料に混合して経口投与したマウス
＊４群：
フェノフィブラート２５ｍｇ／ｋｇ及びオルリスタット２．５ｍｇ／ｋｇを高脂肪飼料に混合して経口投与したマウス
＊５群：
標準飼料を与えたマウス
【００４６】
統計：データは全て平均±標準誤差で示す。結果をＤｕｎｎｅｔｔのｔ試験に供した。ｐ＜０．０５の場合に有意差があると考えた。
【００４７】
【表１】
2006520365.tif 000002
【００４８】
＊５群に対してｐ＜０．０５
【手続補正書】
【提出日】平成16年12月9日(2004.12.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肥満治療用薬剤の製造における、フィブラート系薬剤、オルリスタット及び医薬品に許容される担体の使用であって、
フィブラート系薬剤は、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ベザフィブラート、クロフィブラート及びシプロフィブラートからなる群より選択される
ことを特徴とする使用。
【請求項２】
フィブラート系薬剤はフェノフィブラートである
ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
フィブラート系薬剤とオルリスタットを同時に又は順次投与する
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
フィブラート系薬剤の有効量は一日当たり約１０〜約３０００ｍｇである
ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
オルリスタットの有効量は一日当たり約５０〜約１４４０ｍｇである
ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
フィブラート系薬剤、オルリスタット及び医薬品に許容される担体を含む医薬組成物であって、
フィブラート系薬剤は、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ベザフィブラート、クロフィブラート及びシプロフィブラートからなる群より選択される
ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
フィブラート系薬剤はフェノフィブラートである
ことを特徴とする請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
フィブラート系薬剤を約１０〜約１０００ｍｇ含む
ことを特徴とする請求項６又は７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
オルリスタットを約５０〜約７２０ｍｇ含む
ことを特徴とする請求項６〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2006520365.tif 000003
2006520365.tif 000004
2006520365.tif 000005