(57)【要約】本発明は、抗真菌剤のサブミクロン〜ミクロンサイズの粒子の組成物に関する。より詳細には、本発明は、薬学的使用のための抗真菌剤の水性懸濁液に関する。１つの実施形態において、イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、生物に由来する界面活性剤、ならびにアミノ酸およびそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも一種の界面活性でコーティングされた抗真菌剤を含有するサブミクロン〜ミクロンサイズの粒子の水性懸濁液を含む組成物であって、該粒子が、レーザー回折によって測定して、５０μｍ未満の体積加重平均粒径を有する、組成物が提供される。
2006504733.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、生物に由来する界面活性剤、ならびにアミノ酸およびそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも一種の界面活性でコーティングされた抗真菌剤を含有するサブミクロン〜ミクロンサイズの粒子の水性懸濁液を含む組成物であって、該粒子が、レーザー回折によって測定して、５０μｍ未満の体積加重平均粒径を有する、組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、前記粒子が、レーザー回折によって測定して、約７μｍ未満の体積加重平均粒径を有する、組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の組成物であって、前記粒子が、レーザー回折によって測定して、約２μｍ未満の体積加重平均粒径を有する、組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の組成物であって、前記粒子が、レーザー回折によって測定して、約４００ｎｍ未満の体積加重平均粒径を有する、組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の組成物であって、前記粒子が、レーザー回折によって測定して、１００ｎｍ未満の体積加重平均粒径を有する、組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の組成物であって、前記抗真菌剤が、トリアゾール抗真菌剤である、組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の組成物であって、前記トリアゾール抗真菌剤が、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、ラブコナゾール、ボリコナゾール、サペルコナゾール、エベルコナゾール、ゲナコナゾール、およびポサコナゾールからなる群より選択される、組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の組成物であって、前記抗真菌剤が、イトラコナゾールである、組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の組成物であって、前記イオン性界面活性剤が、アニオン性界面活性剤およびカチオン性界面活性剤からなる群より選択される、組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の組成物であって、前記アニオン性界面活性剤が、ラウリン酸カリウム、ステアリン酸トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレンスルフェート、アルギン酸ナトリウム、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、グリセリルエステル、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、胆汁酸およびそれらの塩、ならびにカルシウムカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される、組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の組成物であって、前記胆汁酸が、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、およびグリコデオキシコール酸からなる群より選択される、組成物。
【請求項１２】
請求項９に記載の組成物であって、前記カチオン性界面活性剤が、第４級アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、キトサンおよび塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウムからなる群より選択される、組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の組成物であって、前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、モノステアリン酸グリセロール、ポリエチレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ポロキサマー、ポロキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶性セルロース、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドンからなる群より選択される、組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の組成物であって、前記生物に由来する界面活性剤が、アルブミン、ヘパリン、カゼインおよびヒルジンからなる群より選択される、組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の組成物であって、前記アミノ酸が、ロイシン、アラニン、バリン、イソロイシン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、メチオニン、およびフェニルアラニンからなる群より選択される、組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の組成物であって、前記アミノ酸誘導体が、アミド、エステル、またはポリペプチドである、組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、胆汁酸塩である、組成物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の組成物であって、前記胆汁酸塩が、デオキシコール酸塩である、組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、ポオアルコキシエーテルである、組成物。
【請求項２０】
請求項１９に記載の組成物であって、前記ポリアルコキシエーテルが、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８である、組成物。
【請求項２１】
請求項１に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、ヒドロキシエチルデンプンである、組成物。
【請求項２２】
請求項１に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、ポリエチレン−６６０−ヒドロキシステアレートである、組成物。
【請求項２３】
請求項１に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、アルブミンである、組成物。
【請求項２４】
請求項１に記載の組成物であって、前記水性媒体が、ｐＨ調節剤をさらに含む、組成物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の組成物であって、前記ｐＨ調節剤が、トリス緩衝液、ホスフェート、アセテート、ラクテート、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、メグルミン（Ｎ−メチルグルコサミン）、シトレート、水酸化ナトリウム、塩化水素酸、およびアミノ酸からなる群より選択される、組成物。
【請求項２６】
請求項２５に記載の組成物であって、前記アミノ酸が、グリシン、アルギニン、リジン、アラニン、およびロイシンからなる群より選択される、組成物。
【請求項２７】
請求項１に記載の組成物であって、浸透圧調節剤をさらに含む、組成物。
【請求項２８】
請求項２７に記載の組成物であって、前記浸透圧調節剤が、グリセリン、単糖類、および糖アルコールからなる群より選択される、組成物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の組成物であって、前記単糖類が、デキストロースである、組成物。
【請求項３０】
請求項２８に記載の組成物であって、前記糖アルコールが、マンニトールまたはソルビトールである、組成物。
【請求項３１】
請求項１に記載の組成物であって、前記抗真菌剤が、約０．０１％ｗ／ｖ〜約５０％ｗ／ｖの量である、組成物。
【請求項３２】
請求項１に記載の組成物であって、前記抗真菌剤が、約０．０５％ｗ／ｖ〜約３０％ｗ／ｖの量である、組成物。
【請求項３３】
請求項１に記載の組成物であって、前記抗真菌剤が、約０．１％ｗ／ｖ〜約２０％ｗ／ｖの量である、組成物。
【請求項３４】
請求項１に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、約０．００１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖの量である、組成物。
【請求項３５】
請求項１に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、約０．００５％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖの量である、組成物。
【請求項３６】
請求項１に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、約０．０１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖの量である、組成物。
【請求項３７】
請求項１に記載の組成物であって、非経口、経口、頬、歯周、直腸、鼻、肺、および局所からなる群より選択される経路によって投与される、組成物。
【請求項３８】
請求項１に記載の組成物であって、非経口投与によって投与される、組成物。
【請求項３９】
請求項３８に記載の組成物であって、前記非経口投与が、静脈内注射、動脈内注射、髄腔内注射、腹腔内注射、眼内注射、関節内注射、筋肉内注射、および皮下注射からなる群より選択される、組成物。
【請求項４０】
請求項１に記載の組成物であって、前記水性媒体が除去されて、乾燥粒子を形成する、組成物。
【請求項４１】
請求項４０に記載の組成物であって、前記水性媒体を除去する方法が、エバポレーションおよび凍結乾燥からなる群より選択される、組成物。
【請求項４２】
請求項４０に記載の組成物であって、前記水性媒体を除去する方法が、凍結乾燥による、組成物。
【請求項４３】
請求項４０に記載の組成物であって、前記乾燥粒子が、受容可能な薬学的投薬形態に処方される、組成物。
【請求項４４】
請求項４３に記載の組成物であって、前記薬学的投薬形態が、非経口溶液、錠剤、カプセル、懸濁液、クリーム、ローション、エマルジョン、肺処方物、局所処方物、制御放出または徐放処方物、および組織特異的標的化送達処方物からなる群より選択される、組成物。
【請求項４５】
請求項１に記載の組成物であって、前記組成物が、凍結されている、組成物。
【請求項４６】
少なくとも一種の界面活性剤および浸透圧調節剤でコーティングされたイトラコナゾールのサブミクロン〜ミクロンサイズの粒子の水性懸濁液を含む組成物であって、該ナノ粒子が、レーザー回折によって測定して、５０μｍ未満の体積加重平均粒径を有し、そして該イトラコナゾールが、約０．０１％ｗ／ｖ〜約５０％ｗ／ｖの量で存在し、そして該界面活性剤が、約０．００１％〜約５％の量で存在する、組成物。
【請求項４７】
請求項４６に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、胆汁酸塩、ポリアルコキシエーテル、ヒドロキシエチルデンプン、ポリエチレン−６６０−ヒドロキシステアレート、およびアルブミンからなる群より選択される、組成物。
【請求項４８】
請求項４７に記載の組成物であって、前記胆汁酸塩が、デオキシコール酸塩である、組成物。
【請求項４９】
請求項４７に記載の組成物であって、前記ポリアルコキシエーテルが、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８である、組成物。
【請求項５０】
請求項４６に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、ヒドロキシエチルデンプンである、組成物。
【請求項５１】
請求項４６に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、ポリエチレン−６６０−ヒドロキシステアレートである、組成物。
【請求項５２】
請求項４６に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、アルブミンである、組成物。
【請求項５３】
請求項４６に記載の組成物であって、前記浸透圧調節剤が、グリセリンである、組成物。
【請求項５４】
請求項４６に記載の組成物であって、前記粒子が、レーザー回折によって測定して、７μｍ未満の体積加重平均粒径を有する、組成物。
【請求項５５】
請求項４６に記載の組成物であって、前記粒子が、レーザー回折によって測定して、２μｍ未満の体積加重平均粒径を有する、組成物。
【請求項５６】
請求項４６に記載の組成物であって、前記粒子が、レーザー回折によって測定して、４００ｎｍ未満の体積加重平均粒径を有する、組成物。
【請求項５７】
請求項４６に記載の組成物であって、前記粒子が、レーザー回折によって測定して、１００ｎｍ未満の体積加重平均粒径を有する、組成物。
【請求項５８】
少なくとも一種の界面活性剤および浸透圧調節剤でコーティングされたイトラコナゾールのサブミクロン〜ミクロンサイズの粒子の水性懸濁液を含む組成物であって、該粒子が、レーザー回折によって測定して、２μｍ未満の体積加重平均粒径を有し、該界面活性剤が、胆汁酸塩、ポリアルコキシエーテル、ヒドロキシエチルデンプン、ポリエチレン−６６０−ヒドロキシステアレート、およびアルブミンからなる群より選択され、該イトラコナゾールが、約０．０１％ｗ／ｖ〜約５０％ｗ／ｖの量で存在し、そして該界面活性剤が、約０．００１％〜約５％の量で存在する、組成物。
【請求項５９】
請求項５８に記載の組成物であって、前記浸透圧調節剤が、グリセリンである、組成物。
【請求項６０】
胆汁酸塩およびポリオキシエーテルを含む界面活性剤、ならびに浸透圧調節剤としてのグリセリンの混合物でコーティングされたイトラコナゾールのサブミクロン〜ミクロンサイズの粒子の水性懸濁液を含む組成物であって、該粒子が、レーザー回折によって測定して、２μｍ未満の体積加重平均粒径を有し、該イトラコナゾールが、約０．０１％ｗ／ｖ〜約５０％ｗ／ｖの量で存在し、胆汁酸塩が、約０．００１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖの量で存在し、該ポリアルコキシエーテルが、約０．００１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖの量で存在し、そしてグリセリンが、約２．２％ｗ／ｖの量で存在する、組成物。
【請求項６１】
請求項６０に記載の組成物であって、前記胆汁酸塩が、デオキシコール酸塩である、組成物。
【請求項６２】
請求項６０に記載の組成物であって、前記ポリアルコキシエーテルが、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８である、組成物。
【請求項６３】
胆汁酸塩およびポリエチレン−６６０−ヒドロキシステアレートを含む界面活性剤、ならびに浸透圧調節剤としてのグリセリンの混合物でコーティングされたイトラコナゾールのサブミクロン〜ミクロンサイズの粒子の水性懸濁液を含む組成物であって、該粒子が、レーザー回折によって測定して、２μｍ未満の体積加重平均粒径を有し、該イトラコナゾールが、約０．０１％ｗ／ｖ〜約５０％ｗ／ｖの量で存在し、該胆汁酸塩が、約０．００１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖの量で存在し、該ポリエチレン−６６０−ヒドロキシステアレートが、約０．００１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖの量で存在し、そしてグリセリンが、約２．２％ｗ／ｖの量で存在する、組成物。
【請求項６４】
抗真菌剤の粒子の組成物であって、該粒子が、以下の工程：
（ｉ）該抗真菌剤を水混和性第１溶媒中に溶解して溶液を形成する工程であって、該第１溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、乳酸、酢酸、および他の液体カルボン酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、３−ペンタノール、ｎ−プロパノール、グリセロール、ブチレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、モノアセチル化モノグリセリドおよびジアセチル化モノグリセリド、ジメチルイソソルビド、アセトン、ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコールソルビタン、ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンアルギネート、ＰＰＧ−１０ブタンジオール、ＰＰＧ−１０メチルグルコースエーテル、ＰＰＧ−２０メチルグルコースエーテル、ＰＰＧ−１５ステアリルエーテル、プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールジカプレート、プロピレングリコールラウレートからなる群より選択される、工程；
（ｉｉ）該溶液を、水性の第２溶媒と混合して、プレ懸濁液を規定する、工程；ならびに
（ｉｉｉ）該プレ懸濁液にエネルギーを与えて、５０μｍ未満の平均有効粒径を有する粒子を形成する、工程、
を包含する方法によって調製され、ここで、該抗真菌剤の溶解度が、該第２溶媒におけるよりも、該第１溶媒においてより高く、そして該第２溶媒が、非イオン性界面活性剤、イオン性界面活性剤、生物に由来する界面活性剤、ならびにアミノ酸およびそれらの誘導体からなる群より選択される一種以上の界面活性剤を含む、
組成物。
【請求項６５】
請求項６４に記載の組成物であって、前記平均有効粒径が、約７μｍ未満である、組成物。
【請求項６６】
請求項６４に記載の組成物であって、前記平均有効粒径が、約２μｍ未満である、組成物。
【請求項６７】
請求項６４に記載の組成物であって、前記平均有効粒径が、約４００ｎｍ未満である、組成物。
【請求項６８】
請求項６４に記載の組成物であって、前記平均有効粒径が、約１００ｎｍ未満である、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本出願は、米国特許出願第１０／２４６，８０２号（２００２年９月１７日の出願であり、これは、米国特許出願第１０／０３５，８２１号（２００１年１０月１９日に出願）の一部継続出願である）の一部継続出願であり、かつ、米国特許出願第１０／０２１，６９２号（２００１年１２月１２日出願）の一部継続出願である。これらの継続出願の両方は、米国特許出願第０９／９５３，９７９号（２００１年９月１７日に出願）の一部継続出願である。そして、この米国特許出願第０９／９５３，９７９号は、米国特許出願第０９／８７４，６３７号（２００１年６月５日に出願）の一部継続出願であり、これは、米国特許仮出願６０／２５８，１６０号（２０００年１２月２２日に出願）の優先権を主張する。これらの出願の全ては、本明細書中で参考として援用されて、そして、本明細書の一部をなす。
【０００２】
（連邦後援の研究または開発）
適用なし。
【０００３】
（発明の背景）
（技術分野）
本発明は、抗真菌剤の組成物に関連する。より具体的には、本発明は、薬学的用途のための抗真菌剤の水性懸濁物に関する。
【背景技術】
【０００４】
（本発明の背景）
他の抗微生物剤と比較して、全身性の真菌性疾患の処置のための有効な抗真菌性薬物は根本的に欠如していると一般に認識されている。たった１０種の抗真菌薬物しか、全身性の真菌性感染の治療のために米国において認可されていない。最も汎用されている５種の抗真菌性薬物は、アンフォテリシンＢ、フルシトシン、ケトコナゾール、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、およびフルコナゾール（ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）である。後半の３種の化合物は、図１に示される一般分子構造に関して、トロアゾールのカテゴリーに属する。
【０００５】
トリアゾール系抗真菌剤の例は、イトラコナゾール（図２）である。イトラコナゾールは、全身性の真菌症、特に、アスペルギルス症、およびカンジダ症に対して有効である。イトラコナゾールの新規の経口調製物および静脈注射用調製物が、溶解性の欠如に関連するバイオアベイラビリティーの問題を克服するために調製された。例えば、イトラコナゾールのバイオアベイラビリティーは、その薬物と封入複合体を形成するキャリアオリゴサッカリドであるヒドロキシルプロピル−β−シクロデキストリン中に処方される場合に、増大し、それによって、その水に対する溶解性を増大させる。この市販の調製物は、商用名であるＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎとして知られており、これは、ＪＡＮＳＳＥＮ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ  ＰＲＯＤＵＣＴＳ，Ｌ．Ｐ．によって開発された。この薬物は、現在、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｓによって製造され、そして、Ｏｒｔｈｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．によって配給されている。
【０００６】
静脈内イトラコナゾールは、選択された臨床状態において有用であり得る。例は、他の薬物を用いた共同的な療法起因する経口医薬品を効率的に吸収することができない、ＡＩＤＳ患者における塩酸欠乏症、または経口医薬品を摂取し得ない危篤状態の患者における塩酸欠乏症である。現在市販されている製品である、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎは、１０ｇのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（「ＨＰＢＣＤ」として呼称される）とともに、２５０ｍｇのイトラコナゾールを含む２５ｍｌガラス製バイアル状態で利用可能である。これらのバイアルは、使用される前に、５０ｍｌの０．９％生理食塩水中に希釈される。この得られたシクロデキストリン濃度は、その再構成された製品中において１０％（ｗ／ｖ）を超える。ＨＰＢＣＤは、注射に関しては安全であると従前からみなされていたが、高濃度（例えば、１０％）は、内皮組織に対して顕著な変化を誘導することが動物モデルにおいて報告されている（Ｄｕｎｃｋｅｒ  Ｇ．；Ｒｅｉｃｈｅｌｔ  Ｊ．，Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｓｏｌｖｅｎｔ  ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−ｂｅｔａ−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ  ｏｎ  ｐｏｒｃｉｎｅ  ｃｏｒｎｅａｌ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ．Ｇｒａｅｆｅ’ｓ  Ａｒｃｈｉｖｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  （Ｇｅｒｍａｎｙ）  １９９８，２３６／５，３８０−３８９）。
【０００７】
他の賦形剤が、静脈注射のために殆ど水に溶けない薬物を処方するのにしばしば使用される。例えば、パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ製のＴａｘｏｌ（登録商標））は、５２．７％（ｗ／ｖ）のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ（ポリオキシレン化ひまし油）および４９．７％（ｖ／ｖ）の脱水アルコール（ＵＳＰ）を含む。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬの投与によって、所望されない過敏反応を生じ得る（Ｖｏｌｃｈｅｃｋ，Ｇ．Ｗ．，Ｖａｎ  Ｄｅｌｌｅｎ，Ｒ．Ｇ．Ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ  ｔｏ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ  ａｎｄ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｔｏ  ｏｒａｌ  ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ：  ｃａｓｅ  ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  ｒｅｖｉｅｗ．Ａｎｎａｌｓｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ，ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９８，８０，１５９−１６３；Ｓｉｎｇｌａ  Ａ．Ｋ．；Ｇａｒｇ  Ａ．；Ａｇｇａｒｗａｌ  Ｄ．，Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｃｓ，２００２，２３５／１−２，１７９−１９２）。
【０００８】
可溶化剤と関連する潜在的な毒性の問題のために、最少レベルの可溶化剤を用い、そして、有害な反応を引き起こし得るほどの添加物に完全に頼ることなく、より多い薬物の負荷量を達成し得る処方についての必要性が存在する。
【０００９】
水中で殆ど溶けないかまたは不溶性である薬物は、それらの送達対する難題を提供する。これらの薬剤は、ミクロン未満〜ミクロンサイズの粒子の安定懸濁物としてされると重大な利益を有し得る。粒径の正確な制御は、これらの処方物の安全かつ有効な使用にとって必須である。薬学的用途についての適合性としては、小さな粒径（５０μｍ未満）、（毒性の処方物成分または残留の溶媒に由来するような）毒性が低いこと、および投与後の薬物粒子のバイオアベイラビリティーが挙げられる。
【００１０】
不溶性薬物の送達に対するひとつのアプローチが、米国特許第２，７４５，７８５号に開示される。この特許は、非経口投与にとって適切なペニシリンＧの結晶を調製するための方法を開示する。この方法は、水を添加してペニシリンの溶解度を低下させることによってホルムアミド溶液からペニシリンＧを再結晶する工程を包含する。この米国特許第２，７４５，７８５号によって、そのペニシリンＧ粒子が、レシチンのような湿潤剤、または乳化剤、界面活性剤および消泡剤、またはソルビタンもしくはそのポリオキシアルキレン誘導体の高級脂肪酸部分エステル、あるいはアリールアルキルポリエーテルアルコールまたはその塩で被覆され得る。この米国特許第２，７４５，７８５号は、圧力下にて空気ブラストを用いてペニシリンＧを微粉して、約５〜２０ミクロンの範囲にある結晶を形成する工程をさらに開示する。
【００１１】
別のアプローチが、ナノ粒子を調製するプロセスを開示する米国特許第５，１１８，  ５２８号において開示される。このプロセスは、以下（１）〜（４）の工程を包含する：（１）１種以上の界面活性剤が添加される溶媒または溶媒の混合物中の物質の液相を調製する工程；（２）非溶媒または非溶媒の混合物の第２の液相を調製する工程であって、その非溶媒が、その物質的に対する溶媒または溶媒の混合物と混和性である、工程；（３）攪拌しつつ（１）および（２）の溶液を一緒に添加する工程；および（４）所望しない溶媒を除去し、ナノ粒子のコロイド懸濁物を生成する工程を包含する。この米国特許第５，１１８，５２８号は、それが、エネルギーを供給することなしに、５００ｎｍ未満のその物質の粒子を生成することを開示する。特に、米国特許第５，１１８，５２８号では、ソニケーターおよびホモジナイザーのような高エネルギー装置を使用することは望ましくないと言及されている。
【００１２】
米国特許第４，８２６，６８９号は、水に不溶な薬物または他の有機化合物から一様なサイズの粒子を製作するための方法を開示する。まず、適切な固体有機化合物が、有機溶媒中に溶解され、そして、その溶液は、非溶媒で希釈され得る。次いで、水性沈殿化液体を注入し、実質的一様な平均直径を有する非凝集粒子を沈殿する。次いで、それらの粒子が、有機溶媒から分離する。その有機化合物および所望の粒径に依存して、温度、有機溶媒に対する非溶媒の比、攪拌速度、注入速度、および体積のパラメータは、本発明にしたがって変化し得る。この米国特許第４，８２６，６８９号は、このプロセスが、熱力学的には不安定でありかつ最終的により安定な結晶状態へと転換する準安定状態にある薬物を形成することを開示する。この米国特許第４，８２６，６８９号は、その自由エネルギーが、開始薬物溶液の自由エネルギーと安定な結晶質形態の自由エネルギーとの間にある準安定状態の薬物を捕捉することを開示する。この米国特許第４，８２６，６８９号は、結晶化阻害剤（例えば、ポリビニルピロリジン）および表面活性剤（例えば、ポリ（オキシレン）−ｃｏ−（オキシプロピレン））を使用して、沈殿物を、遠心分離、膜濾過または逆浸透によって単離されるのに十分に安定にすることを開示する。
【００１３】
米国特許第５，０９１，１８８号；同第５，０９１，１８７号および同第４，７２５，４４２号において、（ａ）小薬物粒子を天然リン脂質もしくは合成リン脂質でコーティングすること、または（ｂ）その薬物を、適切な親油性キャリア中に溶解して、天然リン脂質もしくは半合成リン脂質で安定化されたエマルジョンを形成することのいずれかが開示される。
【００１４】
薬学的使用のための不溶性薬物を提供するための別のアプローチが、米国特許第５，１４５，６８４号に開示される。この’６８４号特許は、表面改質剤の存在下で不溶性薬物を湿潤粉砕して、４００ｎｍ未満の平均有効粒径を有する薬物粒子を提供することを開示する。この’６８４号特許は、そのプロセスにおいていかなる溶媒も使用しないという望ましさを増強する。この’６８４号特許は、その表面改質剤が、凝集してより大きな粒子になるのを防ぐために十分な量で、上記の薬物粒子の表面上に吸着されることを開示する。
【００１５】
薬学的使用のための不溶性薬物を提供するためのなお別の試みが、米国特許第５，９２２，３５５号に開示される。この’３５５特許は、表面改質剤とリン脂質との組み合わせを使用し、その後、超音波処理、ホモジナイゼーション、粉砕、マイクロフルイダイゼーション、沈殿、または再結晶化のような技術を使用する粒径減少を使用して、不溶性薬物のミクロン未満の大きさの粒子を提供することを開示する。
【００１６】
米国特許第５，７８０，０６２号は、不溶性薬物の小さい粒子を調製する方法を開示し、この方法は、（１）水混和性第１溶媒中に上記薬物を溶解する工程；（２）その薬物が実質的に不溶性である水性第２溶媒中にポリマーと両親媒性物質との第２溶液を調製することにより、ポリマー／両親媒性複合体を形成する工程；および（３）第１工程および第２工程からの溶液を混合して、上記薬物とポリマー／両親媒性物質複合体との凝集物を沈殿させる工程による。
【００１７】
米国特許第５，８５８，４１０号は、薬学的使用のために適切な薬学的ナノ懸濁物を開示する。この’４１０号特許は、溶媒中に分散した少なくとも１種の固体の治療活性化合物を、ピストン−ギャップホモジナイザー中での高圧ホモジナイゼーションに供して、光子相関分光法（ＰＣＳ）によって測定すると、平均直径１０ｎｍ〜１０００ｎｍを有し、総集団中での５μｍより大きな粒子の比率が０．１％未満（コールター計数器を用いて測定した数分散）である粒子を、融解物へと予備変換することなく形成することを開示する。ここで、この活性化合物は、室温では固体であり、水中、水性媒体、および／または有機溶媒中では、不溶性であるか、難溶性であるか、または中程度に可溶性である。この’４１０特許における実施例は、ホモジナイゼーション前のジェット粉砕を開示する。
【００１８】
米国特許第４，９９７，４５４号は、固体化合物から均一な大きさの粒子を生成するための方法を開示する。この’４５４特許の方法は、その固体化合物を不溶性溶媒中に溶解する工程、その後、沈殿液体を注入することにより、実質的に均一な平均直径を有する非凝集粒子を沈殿させる工程を包含する。その後、これらの粒子は、上記溶媒から分離される。この’４５４特許は、粒子を結晶状態で形成させることを阻止する。なぜなら、上記沈殿手順の間に、上記結晶は、溶解および再結晶化し得、それにより、粒径分布範囲が広がり得るからである。この’４５４特許は、上記沈殿手順の間に、準安定粒子状態にて上記粒子を捕捉することを奨励する。
【００１９】
米国特許第５，６０５，７８５号は、写真において有用な化合物の非晶質分散物を形成するためのプロセスを開示する。非晶質分散物を形成するこのプロセスは、非晶質粒子を有する分散相を生成する公知の任意の乳化プロセスを包含する。
【００２０】
米国特許第６，２４５，３４９号は、リン脂質成分と、ポリエチレングリコールまたは特定のポリエチレングリコール化合物から選択される成分と、高親水−親油平衡（ＨＬＢ）界面活性剤と、薬物成分とを用い、水および／または油成分を必要に応じて用いて処方される、抗真菌剤の濃縮薬物送達組成物を開示する。この濃縮薬物送達組成物は水性流体で希釈されて、水中油マイクロエマルジョン組成物が形成され得る。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２１】
（発明の要旨）
本発明は、一種以上の界面活性剤でコーティングされた抗真菌剤のサブミクロン〜ミクロンサイズの粒子の水性懸濁物の組成物に関する。上記抗真菌剤の粒子は、光散乱（ＨＯＲＩＢＡ）または顕微鏡測定によって測定すると、直径約５０μｍ未満の体積加重（ｖｏｌｕｍｅ−ｗｅｉｇｈｔｅｄ）平均粒径を有する。より好ましくは、上記粒子は、約７μｍ未満、なおより好ましくは、約２μｍ未満、なおより好ましくは、約４００ｎｍ未満、最も好ましくは、約１００ｎｍ未満、または上記内の任意の範囲もしくは範囲の組み合わせである。
【００２２】
本発明の実施形態において、上記抗真菌剤は、トリアゾール抗真菌剤である。本発明の別の実施形態において、上記トリアゾール抗真菌剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、ラブコナゾール（ｒａｖｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、ボリコナゾール（ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、サペルコナゾール（ｓａｐｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ）、エベルコナゾール（ｅｂｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ）、ゲナコナゾール（ｇｅｎａｃｏｎａｚｏｌｅ）、およびポサコナゾール（ｐｏｓａｃｏｎａｚｏｌｅ）からなる群より選択される。本発明の好ましい実施形態において、上記抗真菌剤は、イトラコナゾールである。
【００２３】
好ましい実施形態において、上記組成物は、薬学的使用のために適切である。
【００２４】
本発明において上記粒子をコーティングするために適切な界面活性剤は、イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、生物により誘導される界面活性剤、またはアミノ酸およびそれらの誘導体から選択され得る。
【００２５】
好ましいイオン性界面活性剤は、胆汁酸塩であり、好ましい胆汁酸塩は、デオキシコール酸塩である。好ましい非イオン性界面活性剤は、ポリアルコキシエーテルであり、好ましいポリアルコキシエーテルは、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８である。別の好ましい非イオン性界面活性剤は、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５（ポリエチレン−６６０−ヒドロキシステアレート）である。なおさらに別の好ましい非イオン性界面活性剤は、ヒドロキシエチルスターチである。好ましい生物により誘導される界面活性剤は、アルブミンである。
【００２６】
好ましい一実施形態において、本発明の粒子は、ｐＨ調節剤をさらに含む水性媒体中に懸濁される。適切なｐＨ調節剤としては、トリス緩衝液、ホスフェート、アセテート、ラクテート、ＴＨＡＭ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、メグルミン（Ｎ−メチルグルコサミン）、シトレート、水酸化ナトリウム、塩酸、ならびにアミノ酸（例えば、グリシン、アルギニン、リジン、アラニン、およびロイシン）が挙げられるが、これらに限定されない。上記水性媒体はまた、浸透圧調節剤（例えば、グリセリン、単糖類（例えば、デキストロース）、ならびに糖アルコール（例えば、マンニトールおよびソルビトール）を含み得る。
【００２７】
本発明の別の好ましい実施形態において、上記抗真菌剤は、約０．０１％重量／体積（ｗ／ｖ）〜約５０％ｗ／ｖの量、より好ましくは、約０．０５％ｗ／ｖ〜約３０％ｗ／ｖの量、最も好ましくは、約０．１％ｗ／ｖ〜約２０％ｗ／ｖの量で、存在する。
【００２８】
なお別の好ましい実施形態において、上記界面活性剤は、好ましくは約０．００１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖの量、より好ましくは、約０．００５％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖの量、最も好ましくは、約０．０１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖの量で存在する。
【００２９】
本発明の一実施形態において、上記組成物の水性媒体は、乾燥粒子を形成するように除去され、その後、この乾燥粒子は、受容可能な薬学的投与形態へと再処方され得る。
【００３０】
別の実施形態において、上記水性懸濁組成物は、凍結される。
【００３１】
本発明の好ましい実施形態において、上記組成物は、０．０１〜５０％ｗ／ｖにて存在するイトラコナゾールのサブミクロン〜ミクロンのサイズの粒子の水性懸濁物を含み、その粒子は、０．００１〜５％ｗ／ｖの胆汁酸塩（例えば、デオキシコール酸塩）および０．００１〜５％ｗ／ｖのポリアルコキシエーテル（例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８）でコーティングされており、グリセリンが添加されて、その処方物の浸透圧が調節されている。
【００３２】
本発明の別の好ましい実施形態において、上記組成物は、約０．０１〜５０％ｗ／ｖにて存在するイトラコナゾールの水性懸濁物を含み、その粒子は、０．００１〜５％ｗ／ｖの胆汁酸塩（例えば、デオキシコール酸塩）および０．００１〜５％ｗ／ｖのポリエチレン−６６０−ヒドロキシステアレート（ｗ／ｖ）でコーティングされており、グリセリンが添加されて、その処方物の浸透圧が調節されている。
【００３３】
本発明の別の好ましい実施形態において、上記組成物は、約０．０１〜５０％ｗ／ｖにて存在するイトラコナゾールの水性懸濁物を含み、その粒子は、０．００１〜５％ｗ／ｖのポリエチレン−６６０−ヒドロキシステアレート（ｗ／ｖ）でコーティングされており、グリセリンが添加されて、その処方物の浸透圧が調節されている。
【００３４】
本発明のさらになお別の好ましい実施形態において、上記組成物は、０．０１〜５０％ｗ／ｖにて存在するイトラコナゾールの水性懸濁物を含み、その粒子は、０．００１〜５％のアルブミン（ｗ／ｖ）でコーティングされている。
【００３５】
さらに好ましい実施形態において、本発明の組成物は、微小沈殿法により調製され、この方法は、（ｉ）上記抗真菌剤を第１水混和性第１溶媒中に溶解して溶液を形成する工程；（ｉｉ）上記溶液を水性である第２溶媒と混合して、プレ懸濁物を形成する工程；および（ｉｉｉ）上記プレ懸濁物にエネルギーを加えて、平均有効粒径５０μｍ未満、より好ましくは約７μｍ未満、なおより好ましくは約２μｍ未満、なおより好ましくは約４００ｎｍ未満、最も好ましくは約１００ｎｍ未満、または上記内の任意の範囲もしくは範囲の組み合わせを有する粒子を形成する工程を包含し、ここで、上記抗真菌剤の溶解度は、上記第２溶媒中よりも上記第１溶媒中の方が大きく、上記第１溶媒または上記第２溶媒は、非イオン性界面活性剤、イオン性界面活性剤、生物により誘導される界面活性剤、ならびにアミノ酸およびそれらの誘導体からなる群より選択される１種以上の界面活性味を含む。
【００３６】
本発明のこれらの局面および他の局面、ならびにこれらの属性および他の属性は、以下の図面および付属する明細書を参照して考察される。
【００３７】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明は、多くの異なる形態の実施形態において可能であるが、添付の図面に示され、本明細書中に詳細に説明されるその特定の実施形態が存在し、本開示が、本発明の原理の例示としてみなされ、本発明が、例示される特定の実施形態に限定されることを意図しないと理解される。
【００３８】
本発明は、１つ以上の界面活性剤でコーティングされたサブミクロン〜ミクロンサイズの粒子の抗真菌剤の水性懸濁液を含む抗菌組成物に関連する。この抗真菌剤の粒子は、光散乱（ＨＯＲＩＢＡ）または顕微鏡測定により決定した場合、直径約５０μｍ未満の体積加重粒径を有するべきである。より好ましくは、粒子は、約７μｍ未満であるべきであり、より好ましくは、約２μｍ未満であり、なおより好ましくは、約４００ｎｍ未満であり、なおより好ましくは、約２００ｎｍ未満であり、そして、最も好ましくは、約１００ｎｍ未満であるか、または、任意の範囲もしくはこれら中の範囲の組み合わせである。
【００３９】
抗真菌剤は、好ましくは、水に溶けにくい有機化合物である。「水に溶けにくい」とは、化合物の水溶解性が、１０ｍｇ／ｍｌ未満であり、好ましくは、１ｍｇ／ｍｌであることを意味する。抗真菌剤の好ましいクラスは、図１に示されるような一般分子構造を有するチアゾール抗真菌剤である。チアゾール抗真菌剤の例としては、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、ラブコナゾール（ｒａｖｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、ボリコナゾール（ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、サペルコナゾール（ｓａｐｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ）、エベルコナゾール（ｅｂｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ）、ゲナコナゾール（ｇｅｎａｃｏｎａｚｏｌｅ）およびポサコナゾール（ｐｏｓａｃｏｎａｚｏｌｅ）が挙げられるがこれらに限定されない。本発明のための好ましい抗真菌剤は、イトラコナゾールである。イトラコナゾールの分子構造を図２に示す。
【００４０】
本発明は、薬学的用途に適している。この組成物は、種々の経路で投与され得る。好ましい投与経路は、非経口および経口である。経口投与の様式としては、静脈内、動脈内、くも膜下腔内、腹腔内、眼内、関節内、筋肉内、皮下注射などが挙げられる。本発明はまた、経口、舌下、歯周、直腸、経鼻、肺、経皮または局所を含む、他の経路を介して投与され得る。本発明の１つの実施形態において、組成物の水性媒体が除去されて、乾燥粒子を形成する。水性媒体を除去するための方法は、当該分野で公知の任意の方法であり得る。１つの例は、エバポレーションである。別の例は、フリーズドライすなわち凍結乾燥である。次いで、乾燥粒子が、任意の受容可能な物理的形状（溶液、錠剤、カプセル、懸濁液、クリーム、ローション、エマルジョン、エアロゾル、散剤、持続放出のためのレザバまたはマトリクスデバイスへの取込み（例えば、移植物または経皮パッチ）などが挙げられるがこれらに限定されない）に処方され得る。これらの薬学的形態の投与経路としては、非経口、経口、舌下、歯周、直腸、経鼻、肺、経皮および局所が挙げられるがこれらに限定されない。さらに、活性な薬学的薬剤は、制御放出処方物または持続放出処方物を使用して送達され得、移植可能なデバイスおよび経皮パッチのような送達デバイスに組み込まれ得る。薬物は、全身送達、または、組織特異的および／もしくはレセプター特異的な標的化のために、処方され得る。
【００４１】
本発明の水性懸濁液はまた、凍結されて、保存時の安定性を改善し得る。安定性を向上するための水性懸濁液の凍結は、共有に係り、かつ同時継続中の米国特許出願番号６０／３４７，５４８（本明細書中に参考として援用され、本明細書の一部を形成する）に開示される。
【００４２】
本発明の１つの実施形態において、抗真菌剤は、好ましくは約０．０１％〜約５０％（重量／容積（ｗ／ｖ））、より好ましくは、約０．０５％〜約３０％ｗ／ｖ、そして、最も好ましくは、約０．１％〜約２０％ｗ／ｖの量で存在する。
【００４３】
本発明の粒子をコーティングするための適切な界面活性剤は、イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、生物由来の界面活性剤またはアミノ酸およびこれらの誘導体から選択され得る。イオン性界面活性剤は、陰イオン性または陽イオン性であり得る。
【００４４】
適切な陰イオン性界面活性剤としては、ラウリン酸カリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレンサルフェート、アルギン酸ナトリウム、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、グリセリルエステル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コール酸および他の胆汁酸（例えば、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、グリコデオキシコール酸）ならびにそれらの塩（例えば、デオキシコール酸ナトリウムなど）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４５】
適切な陽イオン性界面活性剤としては、第四級アンモニウム化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルメチルアンモニウム、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩酸アシルカルニチンまたはハロゲン化アルキルピリジニウム）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４６】
適切な非イオン性界面活性剤としては、以下が挙げられる：ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル（ＭａｃｒｏｇｏｌおよびＢｒｉｊ）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（Ｍｙｒｊ）、ソルビタンエステル（Ｓｐａｎ）、モノステアリン酸グリセロール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アリールアルキルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマー）、ポラキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶性セルロース、多糖類（デンプンおよびデンプン誘導体（例えば、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ））が挙げられる）、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドン。本発明の１つの好ましい形態において、非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレンおよびポリオキシエチレンコポリマーであり、好ましくは、プロピレングリコールとエチレングリコールのブロックコポリマーである。このようなコポリマーは、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ（時々、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）とも呼ばれる）の商品名で販売され、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ＣｈｅｍｉｃａｌおよびＲｕｇｅｒを含むいくつかの製造業者により販売されている。ポリオキシエチレン脂肪酸エステルの中には、短いアルキル鎖を有するものが含まれる。このような界面活性剤の一例は、ＢＡＳＦ  Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｈａｆｔ製のＳＯＬＵＴＯＬ（登録商標）ＨＳ１５、ポリエチレン−６６０−ヒドロキシステアレートである。
【００４７】
適切な生物由来の界面活性剤としては、アルブミン、カゼイン、ヘパリン、フィブリンのような分子、または、他の適切なタンパク質もしくは多糖類が挙げられる。他の適切な界面活性剤としては、任意のアミノ酸（例えば、ロイシン、アラニン、バリン、イソロイシン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、メチオニン、フェニルアラニン）、またはこれらのアミノ酸の任意の誘導体（例えば、これらのアミノ酸から形成される、アミドもしくはエステルの誘導体およびポリペプチド）が挙げられる。
【００４８】
好ましいイオン性界面活性剤は、胆汁酸塩であり、好ましい胆汁酸塩は、デオキシコール酸である。好ましい非イオン性界面活性剤は、ポリアルコキシエーテルであり、好ましいポリアルコキシエーテルは、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８である。別の好ましい非イオン性界面活性剤は、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５（ポリオキシエチレン−６６０−ヒドロキシステアレート）である。なお別の好ましい非イオン性界面活性剤は、ヒドロキシエチルデンプンである。好ましい生物由来の界面活性剤は、アルブミンである。
【００４９】
本発明の別の実施形態において、界面活性剤は、好ましくは、約０．００１％〜５％ｗ／ｖ、より好ましくは、約０．００５％〜約５％ｗ／ｖ、そして最も好ましくは、約０．０１％〜５％ｗ／ｖの量で存在する。
【００５０】
本発明の好ましい実施形態において、粒子は、ｐＨ調整剤をさらに含む水性媒体中に懸濁される。適切なｐＨ調整剤としては。トリス緩衝液、リン酸、酢酸、酪酸、ＴＨＡＭ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、メグルミン（Ｎ−メチルグルコサミン）、クエン酸、水酸化ナトリウム、塩酸、ならびに、グリシン、アルギニン、リジン、アラニンおよびロイシンのようなアミノ酸が挙げられるがこれらに限定されない。水性媒体は、追加して、浸透圧調節剤（例えば、限定されないがグリセリン、デキストロースのような単糖類、ならびに、マンニトールおよびソルビトールのような糖アルコール）を含み得る。
【００５１】
本発明の好ましい実施形態において、組成物は、０．０１〜５０％ｗ／ｖで存在するイトラコナゾールの粒子の水性懸濁液を含み、この粒子は、０．００１〜５％ｗ／ｖの胆汁酸塩（例えば、デオキシコール酸）および０．００１〜５％ｗ／ｖのポリアルコキシエーテル（例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８）でコーティングされ、処方物の浸透圧を調節するために、グリセリンが添加される。
【００５２】
本発明の別の好ましい実施形態において、この組成物は、約０．０１〜５０％ｗ／ｖで存在するイトラコナゾールの水性懸濁物を含み、この粒子は、約０．００１〜５％ｗ／ｖの胆汁酸塩（例えば、デオキシコール酸塩）および約０．００１〜５％ポリエチレン−６６０−ヒドロキシステアレートｗ／ｖでコーティングされ、そして処方物の浸透圧を調節するためにグリセリンが添加される。
【００５３】
本発明の別の好ましい実施形態において、この組成物は、約０．０１〜５０％ｗ／ｖで存在するイトラコナゾールの水性懸濁物を含み、この粒子は、約０．００１〜５％ｗ／ｖのポリエチレン−６６０−ヒドロキシステアレートでコーティングされ、そして処方物の浸透圧を調節するためにグリセリンが添加される。
【００５４】
本発明のなおさらに別の実施形態において、この組成物は、０．０１〜５０％ｗ／ｖのイトラコナゾールの水性懸濁物を含み、この粒子は、約０．００１〜５％アルブミンｗ／ｖでコーティングされる。
【００５５】
本発明の懸濁剤を調製するための方法は、共有に係り、そして同時継続中の米国特許出願番号第０９／８７４，４９９号；同第０９／８７４，７９９号；同第０９／８７４，６３７号；および同第１０／０２１，６９２号に開示され；これらは、本明細書中に参考として援用され、本明細書の一部をなす。本発明の実施において有用な懸濁液を調製するための一般的な手順を以下に示す。
【００５６】
このプロセスは３つの全般的なカテゴリーに分類され得る。プロセスの各カテゴリーは、以下の工程を共有する：（１）水混和性の第１の有機溶媒に抗真菌剤を溶解し、第１の溶液を生成する工程；（２）この抗真菌剤を沈殿させるために、第１の溶液と第２の水溶媒とを混合し、プレ懸濁液を生成する工程；および（３）高剪断性の混合または加熱の形態で、プレ懸濁液にエネルギーを加えて、上に規定する所望のサイズ範囲を有する抗真菌剤の安定形態を提供する工程。
【００５７】
プロセスの３つのカテゴリーは、Ｘ線回析研究、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）研究またはエネルギー付加工程前およびエネルギー付加工程後に実施される他の適切な研究によって決定されるような抗真菌剤の物理学的特性に基づいて識別される。第１のプロセスカテゴリーにおいて、エネルギー付加工程前に、懸濁液中の抗真菌剤は、非晶質形態、半結晶形態または過冷却液体形態をとり、そして平均有効粒径を有する。エネルギー付加工程後、抗真菌剤は、プレ懸濁液の粒径と本質的に同一の平均有効粒径（すなわち、約５０μｍ未満）を有する結晶質形態で存在する。
【００５８】
第２のプロセスカテゴリーにおいて、エネルギー付加工程前に、抗真菌剤は、結晶質形態で存在し、平均有効粒径を有する。エネルギー付加工程後、抗真菌剤は、エネルギー付加工程前と本質的に同じ平均有効粒径を有する結晶質形態で存在するが、この結晶は、エネルギー付加工程後に凝集する可能性は高くない。
【００５９】
有機化合物の凝集に対する低い傾向は、レーザー動的光散乱および光学顕微鏡によって観察される。
【００６０】
第３のプロセスカテゴリーにおいて、エネルギー付加工程の前に、抗真菌剤は、もろい結晶質形態で存在し、平均有効粒径を有する。用語「もろい（ｆｒｉａｂｌｅ）」によって意味されることは、粒子はもろく、そしてより容易に崩壊してより小さな粒子になることである。エネルギー付加工程後、有機化合物は、プレ懸濁液の結晶よりも小さな平均有効粒径を有する結晶質形態で存在する。有機化合物をもろい結晶質形態にするために必要な工程を採用することによって、後のエネルギー付加工程は、あまりもろくない結晶質形態の有機化合物と比べた場合に、より迅速にかつ効果的に実施され得る。
【００６１】
エネルギー付加工程は、プレ懸濁液がキャビテーション力、剪断力または衝撃力に曝される任意の様式において実施され得る。本発明の１つの好ましい形態において、エネルギー付加工程は、アニーリング工程である。アニーリング工程は、エネルギー（直接的な熱または機械的ストレス）の単一または反復の適用、続く熱緩和によって、熱力学的に不安定な形態からより安定な形態に物質を転換させるプロセスとして、本発明において規定される。このエネルギー低下は、より小さな規模からより大きな規模の格子構造への固体形態を転換させることによって達成され得る。あるいは、この安定化は、固体−液体界面での界面分子の並べかえによって生じ得る。
【００６２】
これらの３つのプロセスカテゴリーは、以下に別々に考察される。しかし、プロセス状態（例えば、界面活性剤の選択または界面活性剤の組み合わせ、使用される界面活性剤の量、反応温度、溶液の混合速度、沈殿速度など）は、任意の薬物が、次に考察されるカテゴリーのいずれか１つの下で処理されることを可能にするように選択され得る。
【００６３】
第１のプロセスカテゴリー、ならびに第２および第３のプロセスカテゴリーは、さらに２つのサブカテゴリー（それぞれ、図３および図４に図示される方法ＡおよびＢ）に分類され得る。
【００６４】
本発明に従う第１の溶液は、目的の抗真菌剤が比較的可溶性であり、第２の溶媒と混和性である溶媒または溶媒の混合物である。このような溶媒おの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ポリビニルピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（Ｎ−メチル−２−ピロリドンとも称される）、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、乳酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、３−ペンタノール、ｎ−プロパノール、グリセロール、ブチレングリコール（ブタンジオール）、エチレングリコール、プロピレングリコール、モノアセチル化モノグリセリドおよびジアセチル化モノグリセリド（例えば、グリセリルカプリレート）、ジメチルイソソルビド、アセトン、ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ−４、ＰＥＧ−８、ＰＥＧ−９、ＰＥＧ−１２、ＰＥＧ−１４、ＰＥＧ−１６、ＰＥＧ−１２０、ＰＥＧ−７５、ＰＥＧ−１５０）、ポリエチレングリコールエステル（例えば、ＰＥＧ−４ジラウレート、ＰＥＧ−２０ジラウレート、ＰＥＧ−６イソステアレート、ＰＥＧ−８パルミトステアレート（ｐａｌｍｉｔｏｓｔｅａｒａｔｅ）、ＰＥＧ−１５０パルミトステアレート）、ポリエチレングリコールソルビタン（例えば、ＰＥＧ−２０ソルビタンイソステアレート）、ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル（例えば、ＰＥＧ−３ジメチルエーテル、ＰＥＧ−４ジメチルエーテル）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリプロピレンアルギネート、ＰＰＧ−１０ブタンジオール、ＰＰＧ−１０メチルグルコースエーテル、ＰＰＧ−２０メチルグルコースエーテル、ＰＰＧ−１５ステアリルエーテル、プロピレングリコールジカプリレート（ｄｉｃａｐｒｙｌａｔｅ）／ジカプレート（ｄｉｃａｐｒａｔｅ）、プロピレングリコールラウレート。
【００６５】
（方法Ａ）
方法Ａ（図３を参照のこと）において、抗真菌剤は、まず第１の溶液を生成するために第１溶媒に溶解される。抗真菌剤は、抗真菌剤の可溶性に依存して約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約５０％（ｗ／ｖ）で第１溶媒に添加され得る。この濃縮物の約３０℃〜約１００℃への加熱は、第１溶媒における抗真菌剤の全体の溶解を確実にするのに必要であり得る。
【００６６】
第２の水溶液は、そこに添加される１つ以上の界面活性剤とともに提供される。この界面活性剤は、上記のイオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤または生物に由来する界面活性剤から選択され得る。
【００６７】
第２の溶液にｐＨ調整剤（例えば、水酸化ナトリウム、塩酸、トリス緩衝液またはクエン酸緩衝液、アセテート、ラクテート、メグルミンなど）を添加することがまた、所望され得る。第２の溶液は、約３〜約１１の範囲内のｐＨを有さなければならない。
【００６８】
本発明の好ましい形態において、抗真菌剤のサブミクロンサイズの粒子を調製するための方法は、第１の溶液に第２の溶液を添加する工程を包含する。添加速度は、バッチサイズおよび抗真菌剤についての沈殿速度論に依存する。代表的に、小スケール実験プロセス（１リットルの調製）について、この添加速度は、１分あたり約０．０５ｃｃ〜１分あたり約１０ｃｃである。添加の間、この溶液は、持続的に攪拌されているべきである。非晶質粒子、半結晶質固体、または過冷却液体がプレ懸濁液を生成するために形成されることが、光学顕微鏡を用いて観察されている。この方法はさらに、プレ懸濁液をアニーリング工程に供する工程を包含し、非晶質粒子、半結晶質固体、または過冷却液体をより安定な固体状態の結晶質に転換する。得られた粒子は、動的光散乱法（例えば、上記の範囲内の、光相関分光法（ｐｈｏｔｏｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）、レーザー回析法、小角レーザー走査（ｌｏｗ−ａｎｇｌｅ  ｌａｓｅｒ  ｌｉｇｈｔ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ（ＬＡＬＬＳ））、中角レーザー走査（ｍｅｄｉｕｍ−ａｎｇｌｅ  ｌａｓｅｒ  ｌｉｇｈｔ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ（ＭＡＬＬＳ））、光不明瞭化法（ｌｉｇｈｔ  ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）（例えば、Ｃｏｕｌｔｅｒ法）、レオロジー、または顕微鏡法（光または電子））によって測定されるような平均有効粒径を有する。
【００６９】
エネルギー添加工程は、音波処理、ホモジネーション、カウンターカレントフローホモジネーション（ｃｏｕｎｔｅｒ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｆｌｏｗ  ｈｏｍｏｇｅｎｉｚａｔｉｏｎ）（例えば、ＭｉｎｉＤｅＢＥＥ  ２０００ホモジナイザー、ＢＥＥ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，ＮＣ社製であり、ここで、フローの噴出は、第１の経路に沿って方向付けられ、構造物は第１の経路に挿入され、フローを新しい経路に沿って制御されるフロー経路に再び方向付けさせてフローの乳化または混合を引き起こす）、マイクロ流動化（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚａｔｉｏｎ）、または衝撃力、剪断力もしくはキャビテーション力を与える他の方法によってエネルギーを添加する工程を含む。サンプルは、この段階の間、冷却または加熱され得る。本発明の１つの好ましい形態において、アニーリング工程は、ホモジネーションによって影響される。本発明の別の好ましい形態において、アニーリング工程は、超音波によって達成され得る。本発明のなおさらに好ましい形態において、アニーリング工程は、米国特許第５，７２０，５５１号（これは、本明細書中に参考として援用され、本発明の一部をなす）に記載されるような乳化装置の使用によって達成され得る。
【００７０】
アニーリングの速度に依存して、約−３０℃〜３０℃の範囲内に処理したサンプルの温度を調整することが所望され得る。あるいは、処理された固体における所望の相変化をもたらすために、アニーリング工程の間、約３０℃〜約１００℃の範囲内の温度に、プレ懸濁液を加熱することもまた必要とされ得る。
【００７１】
（方法Ｂ）
方法Ｂは、以下の点において方法Ａとは異なる。第１の違いは、第１の溶液に添加される界面活性剤または界面活性剤の組み合わせである。これらの界面活性剤は、イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤または生物に由来する界面活性剤から選択され得る。
【００７２】
本発明において記載されるプロセスの適用から得られる薬物懸濁液は、注射用の水が処方物に使用され、かつ溶液の滅菌のための適切な手段が適用される場合には、注射用溶液として直接投与され得る。滅菌は、混合してプレ懸濁液を形成する前に、薬物濃縮物（薬物、溶媒、および任意の界面活性剤）と希釈媒体（水、および任意の緩衝液および界面活性剤）とを、個別に滅菌することよって達成され得る。滅菌方法は、第一に３．０ミクロンフィルターを通しての前濾過工程、その後、０．４５ミクロン粒子フィルターを通しての濾過工程、その後、蒸気滅菌工程もしくは加熱滅菌工程、あるいは二重の０．２ミクロン膜フィルターを通しての滅菌濾過工程を包含する。
【００７３】
必要に応じて、溶媒を含まない懸濁液が、沈殿後の溶媒除去によって生成され得る。これは、遠心分離、透析、ダイアフィルトレーション、力場分画、高圧濾過または当該分野で周知の他の分離技術によって達成され得る。Ｎ−メチル−２−ピロリジノンの完全な除去は、代表的に、１〜３回の連続的な遠心分離の実行によって行った；各々の遠心分離の後、上清をデカントし、そして廃棄した。有機溶媒を含まない新たな容積の懸濁ビヒクルを、残存する固体に添加し、そしてその混合物をホモジナイズすることによって分散させた。当業者により、他の高剪断混合技術が、この再構成工程において適用され得ることが認識される。
【００７４】
さらに、界面活性剤のような任意の望まれない賦形剤が、上記の節に記載される分離方法の使用によって、より望ましい賦形剤に置き換えられ得る。溶媒および第１の賦形剤は、遠心分離または濾過の後に、上清と共に廃棄され得る。次いで、溶媒および第１の賦形剤を含まない、新しい容積の懸濁ビヒクルが添加され得る。あるいは、新たな界面活性剤が添加され得る。例えば、薬物、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（溶媒）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８（第１の賦形剤）、デオキシコール酸ナトリウム、グリセロールおよび水からなる懸濁液は、遠心分離および上清の除去の後に、リン脂質（新たな賦形剤）、グリセロールおよび水に置き換えられ得る。
【００７５】
（Ｉ．第１のプロセスカテゴリ）
第１のプロセスカテゴリの方法は、一般的に、抗真菌剤を水混和性の第１の溶媒に溶解させる工程、その後、この溶液を水溶液と混合してプレ懸濁液を形成する工程を包含し、ここで、抗真菌剤は、Ｘ線回折研究、ＤＳＣ、光学顕微鏡または他の分析技術によって決定されるような無定形形態、半結晶性形態または過冷却液体形態であり、かつ上記に示す１つの有効粒径範囲内の平均有効粒径を有する。混合する工程は、その後、エネルギー付加工程が続き、そして本発明の好ましい形態において、アニーリングする工程が続く。
【００７６】
（ＩＩ．第２のプロセスカテゴリ）
第２のプロセスカテゴリの方法は、第１のプロセスカテゴリの工程と本質的に同一の工程を包含するが、以下の事項が異なる。プレ懸濁液のＸ線回折、ＤＳＣまたは他の適切な分析技術は、抗真菌剤が結晶形態であり、かつ平均有効粒径を有することを示す。エネルギー付加工程後の抗真菌剤は、本質的にエネルギー付加工程前と同一の平均有効粒径を有するが、プレ懸濁液の粒子の傾向と比較した場合、より大きな粒子に凝集する傾向が小さい。理論に束縛されることなく、粒子の安定性における相違が、固体−液体界面での界面活性剤分子の並べ替えに起因し得ることが理解される。
【００７７】
（ＩＩＩ．第３のプロセスカテゴリ）
第３のプロセスカテゴリの方法は、第１および第２のプロセスカテゴリの方法のうち最初の２つの工程を改変して、プレ懸濁液中の抗真菌剤が、（例えば、細い針および薄いプレートのような）平均有効粒径を有するもろい形態であることを確証する。もろい粒子は、適切な溶媒、界面活性剤または界面活性剤の組み合わせ、個々の溶液の温度、混合の速度および沈殿の速度などを選択するによって形成され得る。もろさはまた、第１の溶液と水溶液を混合する工程の間に、格子欠陥（例えば、切断面）を導入することによって増強され得る。これは、沈殿工程において提供されるような急激な結晶化によって生じる。エネルギー付加工程において、これらのもろい結晶は、動力学的に安定化されかつプレ懸濁液よりも小さい平均有効粒径を有する結晶に変換される。動力学的に安定化された平均粒子は、動力学的に安定化されていない粒子と比較した場合に、凝集する傾向が低下する。このような場合において、エネルギー付加工程は、もろい粒子の崩壊を生じる。プレ懸濁液の粒子が、もろい状態であることを確証することによって、有機化合物を加工する工程（ここで、この工程は、有機化合物をもろい形態にするためには行われない）と比較した場合、有機化合物が、より容易にかつより迅速に、所望のサイズ範囲内の粒子に調製され得る。
【００７８】
（実施例１：１％  イトラコナゾール懸濁液の調製）
各１００ｍＬの懸濁液は以下を含有する：
イトラコナゾール                            １．０ｇ（１．０％ｗ／ｖ）
デオキシコール酸、ナトリウム塩、一水和物          ０．１ｇ（０．１％  ｗ／ｖ）
Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８、ＮＦ                    ０．１ｇ（０．１％  ｗ／ｖ）
グリセリン、ＵＳＰ                                ２．２ｇ（２．２％  ｗ／ｖ）
水酸化ナトリウム、ＮＦ（０．１Ｎまたは１．０Ｎ）  ｐＨ調節用
塩酸、ＮＦ（０．１Ｎまたは１．０Ｎ）              ｐＨ調節用
注射用の滅菌水、ＵＳＰ                            ＱＳ
目標ｐＨ（範囲）                                  ８．０（６〜９）
（微量沈降のための界面活性剤溶液（２Ｌ）の調製）
適切に清潔にしたタンクを、注射用の滅菌水で満たし、そして攪拌する。必要な量のグリセリンを添加し、溶解するまで攪拌する。必要な量のデオキシコール酸、ナトリウム塩一水和物を添加し、そして溶解するまで攪拌する。必要な場合、界面活性剤溶液のｐＨを、最低限の量の水酸化ナトリウムおよび／または塩酸で調整し、８．０のｐＨにする。界面活性剤溶液を、０．２μｍのフィルターを通してろ過する。適量の界面活性剤溶液を、ホモジナイザーを提供する容器に移す。ホッパー中の界面活性剤溶液を混合しながら冷却する。
【００７９】
（置換溶液の調製）
４Ｌの置換溶液の調製。適切に清潔にしたタンクをＷＦＩで満たし、そして攪拌する。計量したＰｏｌｏｘａｍｅｒ１８８（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を、体積を測定した水に添加する。Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８が完全に溶解するまで、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８／水混合物の混合を開始する。必要な量のグリセリンを添加し、そして、溶解するまで攪拌する。一旦グリセリンが完全に溶解すると、必要な量のデオキシコール酸、ナトリウム塩一水和物を添加し、溶解するまで攪拌する。必要な場合、洗浄溶液のｐＨを、最低限の量の水酸化ナトリウムおよび／または塩酸で調整し、８．０のｐＨにする。置換溶液を、０．２μｍのメンブランフィルターを通してろ過する。
【００８０】
（薬物濃縮物の調製）
２Ｌのバッチについては、２５０ｍＬのビーカー中に１２０．０ｍＬのＮ−メチル−２−ピロリジノンを添加する。２．０ｇのＰｏｌｏｘａｍｅｒ１８８を計量する。２０．０ｇのイトラコナゾール（Ｗｙｃｋｏｆｆ）を計量する。計量したＰｏｌｏｘａｍｅｒ１８８を、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンを有する２５０ｍＬのビーカーに移す。溶解するまで攪拌し、次いで、イトラコナゾールを添加する。溶解するまで、加熱および攪拌を行なう。薬物濃縮物を室温まで冷却し、そして、０．２ミクロンのフィルターを通してろ過する。
【００８１】
（微量沈降）
既にホモジナイザーを提供する容器中にある、界面活性剤溶液に、所望の目標濃度が達成されるように、十分なＷＦＩを添加する。界面活性剤溶液が冷却される場合、継続して混合する界面活性剤溶液への薬物濃縮液の添加を開始する。
【００８２】
（均質化）
ホモジナイザーの圧力を、作業圧力が１０，０００ｐｓｉに達するまで、ゆっくりと増加する。懸濁液を混合している間、再循環しながら均質化する。５０Ｈｚでの２０００ｍＬの懸濁液に対して、ワンパスは、約５４秒間必要とする。均質化に続いて、粒径の分析のために、２０ｍＬのサンプルを回収する。懸濁液を冷却する。
【００８３】
（洗浄置換）
次いで、懸濁液を分割し、５００ｍＬの遠心分離瓶に満たす。沈殿物のきれいな分離が観察されるまで、遠心する。上清の体積を測定し、前もって調製した新鮮な置換溶液で置換する。各遠心瓶から沈殿物を、適切に清潔にしラベルした容器に、再懸濁のために定量的に移す（貯蔵サンプル）。貯蔵サンプルの再懸濁を、凝集物が観察されなくなるまで、高剪断攪拌器を用いて行なう。粒径の分析のために２０ｍＬのサンプルを回収する。
【００８４】
次いで、懸濁液を分割し、５００ｍＬの遠心分離瓶に満たす。沈殿物のきれいな分離が観察されるまで、遠心する。上清の体積を測定し、前もって調製した新鮮な置換溶液で置換する。各遠心瓶から沈殿物を、適切に清潔にしラベルした容器に、再懸濁のために定量的に移す（貯蔵サンプル）。貯蔵サンプルの再懸濁を、凝集物が観察されなくなるまで、高剪断攪拌器を用いて行なう。粒径の分析のために２０ｍＬのサンプルを回収する。
【００８５】
（第２の均質化）
上記懸濁液を、ホモジナイザーのホッパーに移し、そして、懸濁液を混合しながら冷却する。ホモジナイザーの圧力を、作業圧力が１０，０００ｐｓｉに達するまで、ゆっくりと増加する。溶液の温度をモニタリングしながら、均質化する。均質化後、懸濁液を冷却し、粒径の分析のために、３０ｍＬのサンプルを３つ回収する。残存する懸濁液を２Ｌの瓶に回収する。
【００８６】
（充填）
受容可能な粒径決定試験（５０ｎｍ〜２μｍの平均体重加重直径）に基づいて、ゴム栓を有する５０ｍＬのガラスバイアルに、３０ｍＬのサンプルを回収する。
【００８７】
（実施例２：イトラコナゾール懸濁液の他の処方物）
界面活性剤の種々の組合せを含むイトラコナゾール懸濁液の他の処方物もまた、実施例１に記載される方法を使用して調製され得る。表１は、種々のイトラコナゾール懸濁液の界面活性剤の組成物を要約する。
【００８８】
（表１：種々の１％イトラコナゾール懸濁液の組成物の要約）
【００８９】
【表１】
2006504733.tif 000003
＊懸濁液の最終体積の重量％（ｗ／ｖ）
（実施例３：市販のイトラコナゾール処方物（ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標））と本発明の懸濁組成物との間の急性毒性の比較）
市販のイトラコナゾール処方物（ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標））の急性毒性を、表１に列挙する本発明の種々の１％イトラコナゾール処方物の急性毒性と比較する。ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）は、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｌ．Ｐ．から入手可能である。それは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンによって溶解した１％静脈内（Ｉ．Ｖ．）溶液として利用可能である。結果を、各処方物に対して示した最大耐量（ＭＴＤ）をとともに、表２に示す。
【００９０】
（表２：イトラコナゾールの種々の処方物の急性毒性の比較）
【００９１】
【表２】
2006504733.tif 000004
ａシクロデキストリン＝ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
ｂ脾臓ｏｂｓ＝拡大および／または蒼白色
ｃ尾部ｏｂｓ＝灰色〜黒色および／または壊死
ＬＤ５０＝５０％の死亡率を生じる致死用量
ＮＯＥＬ＝効果なしのレベル
ＭＴＤ＝最大耐量
（実施例４．ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）対イトラコナゾールの懸濁処方物の薬物動態学的比較）
若齢の雄性のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）注射または２０ｍｇ／ｋｇで処方物１のどちらかを用いて、１ｍｌ／分の速度で、一回の注射で、尾部後端の静脈を介して、静脈内に（ＩＶ）処理した。投与後、動物を麻酔し、眼窩後方の血液を異なる時点（ｎ＝３）で回収した。その時点は、以下のとおりであった：０．０３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間、４８時間、９６時間、１４４時間、１９２時間、２８８時間、および３６０時間（ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）注射は、１９２時間のみ）。血液を、ＥＤＴＡを含む管に回収し、血漿を分離するために、３２００ｒｐｍで１５分間遠心した。血漿を分析まで、−７０℃で凍結した。親イトラコナゾールおよび代謝ヒドロキシイトラコナゾールの濃度を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定した。イトラコナゾール（ＩＴＣ）およびヒドロキシイトラコナゾール（ＯＨ−ＩＴＣ）に対する薬物動態学的な（ＰＫ）パラメーターは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．１（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐ．、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、ＣＡ）を使用する非区画的な方法の使用に由来する。
【００９２】
表３は、各イトラコナゾール処方物について決定した血漿の薬物動態学的なパラメーターの比較を提供する。ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）注射（２０ｍｇ／ｋｇ）に関しては、４８時間で、処方物１に関しては、９６時間で、血漿イトラコナゾールは、もはや検出されなかった。２０ｍｇ／ｋｇでのＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）注射および処方物１に関しては、０．２５時間で、血漿のヒドロキシイトラコナゾールは、初期には、検出された。ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）注射（２０ｍｇ／ｋｇ）に関しては、９６時間で、処方物１に関しては、１４４時間で、もはやヒドロキシイトラコナゾールは検出されなかった。
【００９３】
（表３．ラットにおけるＩＶ投与後のＳｐｏｒａｎｏｘおよび懸濁処方物に対する血漿薬物動態学的なパラメーターの比較）
【００９４】
【表３】
2006504733.tif 000005
図５は、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）の薬物動態学（ＰＫ）を、イトラコナゾール粒子の処方物１懸濁液と比較する。上に示したように、本発明の懸濁液処方物は、Ｓｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）より毒性が低いので、この等毒性の実験では、より高い量で投与した。ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）は、２０ｍｇ／ｋｇで投薬し、処方物１は、８０ｍｇ／ｋｇで投薬した。ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）の血漿中の濃度は、２０時間にわたって、比較的早く減少する。イトラコナゾールの血漿のレベルは、本発明の懸濁処方物と比較して約３〜４倍長く上昇したままである。イトラコナゾールの血漿中のレベルは、３０分で最初の最小値を示す。このことは、脾臓および肝臓のマクロファージによる薬物ナノ結晶の隔離（従って、血液循環から薬物を一時的に除去する）に起因する血漿中の濃度の底値に相当する。しかし、薬物レベルは、マクロファージが明らかに薬物を血液循環中に放出するに従って、急速に回復する。さらに、処方物１を含む薬物は、図５のヒドロキシイトラコナゾール代謝物に対するＰＫ曲線に示されるように、効率的に代謝される。ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）処方物に対する代謝物のＰＫ曲線と比較して、懸濁処方物に対する代謝物の見かけの速度は遅延する。しかし、懸濁液に対する親分子の場合と同様に、代謝物は、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）処方物に対する代謝物を用いる場合より長い時間、血液循環中に持続する。ＡＵＣ（時間曲線に対する血液濃度より下の面積）を用量によって標準化する場合、懸濁液は少なくともＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）と同等にバイオアベイラビリティーである。
【００９５】
（実施例５）：イトラコナゾールの他の懸濁処方物の薬物動態学的研究
薬物動態学的研究もまた、種々の投薬量のイトラコナゾールの種々の処方物で行った。結果を表４に要約する。
【００９６】
（表４）ラットにおけるＩＶ投与後の、イトラコナゾールの種々のナノ懸濁液処方物についての血漿薬物動態学パラメータ
【００９７】
【表４】
2006504733.tif 000006
（実施例６）抗真菌効力研究
９．５×１０６ｃｆｕまたは３×１０６ｃｆｕのＣ．ａｌｂｉｃａｎｓ／ｍｌ生理食塩水を一回静脈内に接種した正常ラットおよび免疫抑制ラット（接種の前の日および接種の日に毎日２回プレドニゾロンを投与した）を、１０日間連続して、毎日一回、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）注射で静脈内的に処置し、最初の用量は、接種の４〜５時間後に与えた。ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）注射ラットに、最初の２日間、５ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇで投与し、次いで、２日間の投与後の２０ｍｇ／ｋｇの毒性に起因して、残りの８日間、５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇで投与した。同様に、１×１０６．５ｃｆｕのＣ．ａｌｂｉｃａｎｓ／ｍｌ生理食塩水を接種した免疫抑制ラットを、接種の日に開始して、１０日間、１日置きに、一回、２０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、または８０ｍｇ／ｋｇで、処方物１で静脈内的に処置した。ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）注射および処方物１処置ラットを、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ接種の１１日後に終了し、そして腎臓を収集し、秤量し、そしてＣ．ａｌｂｉｃａｎｓコロニー数ならびにイトラコナゾールおよびヒドロキシ−イトラコナゾール濃度の決定のために培養した。瀕死の状態が観察される場合、または動物が２０％体重を有した場合に、腎臓を未処置のコントロールラットから収集した。さらに、体重を各研究の過程の間、周期的に測定した。
【００９８】
ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）注射および処方物１で処置した免疫抑制ラットについての結果の比較を、表５および図６において示す。１０〜２０ｍｇ／ｋｇの毎日のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）注射処置は、５ｍｇ／ｋｇのＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）注射での毎日の処置よりも、わずかに有効であるようである。腎臓コロニー数に基づいて、２０ｍｇ／ｋｇの処方物１の１日置きの投薬は、腎臓コロニー数（すなわち、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓが検出されない）および増加した腎臓イトラコナゾール濃度に基づいて、２０ｍｇ／ｋｇのＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）注射での毎日の投薬と同じほど有効であるようであり、おそらく５ｍｇ／ｋｇのＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）注射（すなわち、推奨される臨床用量）よりも有効であるようであるが、処方物１についてのより高い用量は、最も有効であるようである。
【００９９】
（表５）腎臓における平均Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓコロニー数ならびにイトラコナゾールおよびヒドロキシ−イトラコナゾール濃度
【０１００】
【表５】
2006504733.tif 000007
図６は、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（上パネル）および処方物１（下パネル）での処置についての平均体重およびＣ．ａｌｂｉｃａｎｓコロニー数データの比較である。
【０１０１】
上記実施例において、本発明の抗真菌剤の粒子懸濁液処方物は、同じ薬物の従来の全体的な可溶性処方物よりも、毒性ではないことが示されている。従って、より多くの薬物が、有害な作用なしで投与され得る。薬物の粒子が注射の際にすぐに溶解されなかったので、これらは、肝臓および脾臓の蓄積部位（ｄｅｐｏｔ  ｓｔｏｒｅ）にトラップされた。これらは、長期放出の保護部位（ｓａｎｃｔｕａｒｙ）として作用し、より少ない頻度の投薬を可能にする。投与され得る投薬量が多くなると、標的器官（この場合、腎臓）に現れるより多くの薬物レベルを可能にした（図７）。この器官のより高い薬物レベルは、感染性生物のより多くの殺傷を導いた（図８）。
【０１０２】
（実施例７）他のトリアゾール抗真菌剤の予言的実施例
本発明は、実施例１に記載の方法に記載の方法を使用したトリアゾール抗真菌剤のサブミクロン〜ミクロンサイズの１％懸濁液、および実施例２に記載の処方物（抗真菌剤が、イトラコナゾール以外のトリアゾール抗真菌剤であることを除く）を調製することを企図する。使用され得るトリアゾール抗真菌剤の例としては、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、ラブコナゾール、ボリコナゾール、サペルコナゾール、エベルコナゾール、ゲナコナゾール、およびポサコナゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
（実施例８）非トリアゾール抗真菌剤の予言的実施例
本発明は、実施例１に記載の方法に記載の方法を使用した非トリアゾール抗真菌剤のサブミクロン〜ミクロンサイズの１％懸濁液、および実施例２に記載の処方物（抗真菌剤が、イトラコナゾールの代わりにアホテリシンＢまたはフルシトシンであることを除く）を調製することを企図する。
【０１０４】
上記から、多くの変更および改変が、本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得ることが認められる。本明細書中に示される特定の装置に関する制限は意図されず、推論されるべきではないことが理解される。もちろん、このような改変の全てが添付の特許請求の範囲によって網羅され、特許請求の範囲内であることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
【図１】図１は、トリアゾール抗真菌剤の一般分子構造である。
【図２】図２は、イトラコナゾールの分子構造である。
【図３】図３は、懸濁液を調製するために本発明において使用される微量沈降プロセスの方法Ａの概略図である。
【図４】図４は、懸濁液を調製するために本発明において使用される微量沈降プロセスの方法Ｂの概略図である。
【図５】図５は、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）の薬物動態学と、本発明のイトラコナゾールの処方物１懸濁液の薬物動態学を比較するグラフであり、ここで、ＩＴＣは処方物１の大量注射（８０ｍｇ／ｋｇ）の後に測定されたイトラコナゾールの血漿濃度であり、ＩＴＣ−ＯＨは処方物１の大量注射（８０ｍｇ／ｋｇ）の後に測定された、主な代謝物であるヒドロキシイトラコナゾールの血漿濃度であり、Ｔｏｔａｌは処方物１の大量注射（８０ｍｇ／ｋｇ）の後に測定された、イトラコナゾールおよびヒドロキシイトラコナゾール（ＩＴＣ＋ＩＴＣ−ＯＨ）の合計濃度であり、Ｓｐｏｒａｎｏｘ−ＩＴＣは２０ｍｇ／ｋｇのＳｐｏｒａｎｏｘ  ＩＶの大量注射後に測定されたイトラコナゾールの血漿濃度であり、Ｓｐｏｒａｎｏｘ−ＩＴＣ−ＯＨは２０ｍｇ／ｋｇのＳｐｏｒａｎｏｘ  ＩＶの大量注射後に測定された、主な代謝物であるヒドロキシイトラコナゾールの血漿濃度であり、Ｓｐｏｒａｎｏｘ−Ｔｏｔａｌは２０ｍｇ／ｋｇのＳｐｏｒａｎｏｘ  ＩＶの大量注射後に測定された、イトラコナゾールおよびヒドロキシイトラコナゾール（ＩＴＣ＋ＩＴｃ−ＯＨ）の合計濃度である。
【図６】図６は、平均体重と、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（上のパネル）および処方物１（下のパネル）での処置についてのＣ．ａｌｂｉｃａｎｓのコロニー計数とを比較したグラフである。
【図７】図７は、種々の用量のイトラコナゾールの懸濁液処方物（処方物１）を投与した後の、腎臓におけるイトラコナゾール（１−ＩＴＣ）およびその代謝物であるヒドロキシイトラコナゾール（１−ＩＴＣ−ＯＨ）の分布を示すグラフである（各データ点の横の数字は、データ点により表される懸濁液用量に関連する、腎臓において見出される真菌のコロニー計数を示す）。
【図８】図８は、腎臓イトラコナゾールの漸増レベルで減少する、腎臓における真菌の計数を示すグラフである（Ｋｅｙ：Ｓ＝ＳＰＯＲＡＮＯＸ、Ｎ＝処方物１のナノ懸濁液）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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