(57)【要約】式（Ｉ）または（II）の治療上活性な化合物、およびその薬学的に許容し得る塩およびエステル。式中、Xは−O−、−CH2−または−C（O）−であり、Zは−CHR12−または原子価結合（valence bond）であり、Yは−CH2−、−C（O）−、CH（OR13）−、−O−、−S−であり、Zが原子価結合である場合、YはC（O）でなく、点線は任意的な二重結合を表し、その場合、Zは−CR12−であり、Yは−CH2−、−C（O）−またはCH（OR10）−（式II中）、または−CH−（式Ｉ中）であり、R2およびR3は独立してH、低級アルキル、低級アルコキシ、−NO2、ハロゲン、−CF3、−OH、ベンジルオキシまたは式（IIIa）の基であり、R1はH、CN、ハロゲン、−CONH2、−COOR15、−CH2NR15R18、NHC（O）R5、NHCH2R5、NHR20、NR21R22、NHC（NH）NHCH3であるか、化合物が任意の二重結合が存在する式（II）である場合、R2またはR3がベンジルオキシまたは式（IIIa）の基である場合、または式（Ｉ）または（II）のピリジン環が3−、4−または5−位で酸素原子に結合している場合、R1も−NO2またはNR16R17であり、R4はH、−NO2、CN、ハロゲン、−CONH2、−COOR15、−CH2NR15R18、−NR16R17、−NHC（O）R5または−NHC（NH）NHCH3であり、R5はハロゲン、アミノおよびヒドロキシからなる群より選ばれた１〜３個の置換基で置換されたアルキル、またはアルキル部分がハロゲン、アミノおよびヒロドキシルからなる群より選ばれた１〜３個の置換基、−CHR6NR7R8または以下の基（式（IVa）、（IVb）、（IVc）、（IVd）、（IVe））の一つで任意に置換されたカルボキシアルキルである。前記化合物は、Na+／Ca2+交換機構の有効な阻害剤である。    【化１】2006516271.tif 000302
2006516271.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）または（II）の化合物、およびその薬学的に許容し得る塩またはそのエステル。
【化１】
2006516271.tif 000297
（式中、
Xは−O−、−CH2−または−C（O）−であり、
Zは−CHR12−または原子価結合であり、
Yは−CH2−、−C（O）−、CH（OR13）−、−O−、−S−であり、
Zが原子価結合である場合、YはC（O）でなく、
点線は任意的な二重結合を表し、その場合、Zは−CR12−であり、Yは
−CH2−、−C（O）−またはCH（OR10）−（式II中）、または
−CH−（式Ｉ中）であり；
R2およびR3は、独立してH、低級アルキル、低級アルコキシ、−NO2、ハロゲン、−CF3、−OH、ベンジルオキシまたは式（IIIa）の基であり、
【化２】
2006516271.tif 000298
R1はH、CN、ハロゲン、−CONH2、−COOR15、−CH2NR15R18、NHC（O）R5、NHCH2R5、NHR20、NR21R22、NHC（NH）NHCH3であるか、化合物が任意的な二重結合が存在する式（II）である場合、R2またはR3がベンジルオキシまたは式（IIIa）の基である場合、または式（Ｉ）または（II）のピリジン環が3−、4−または5−位で酸素原子に結合している場合、R1も−NO2またはNR16R17であり、
R4はH、−NO2、CN、ハロゲン、−CONH2、−COOR15、−CH2NR15R18、−NR16R17、−NHC（O）R5または−NHC（NH）NHCH3であり、
R5はハロゲン、アミノおよびヒドロキシからなる群より選ばれた１〜３個の置換基で置換されたアルキル、またはアルキル部分がハロゲン、アミノおよびヒロドキシルからなる群より選ばれた１〜３個の置換基、−CHR6NR7R8または以下の基の一つで任意に置換されたカルボキシアルキルであり、
【化３】
2006516271.tif 000299
WはNまたはCHであり、
QはCHR14、NR9、SまたはOであり、
R6はHまたは低級アルキルであり、
R7およびR8は独立してH、アシル、低級アルキルまたは低級ヒドロキシアルキルであり、
R9はH、低級アルキルまたはフェニルであり、
R10およびR11は独立してHまたは低級アルキルであり、
R12はHまたは低級アルキルであり、
R13はH、アルキルスルフォニルまたはアシルであり、
R14はH、−OH、−COOR15であり、
R15はHまたは低級アルキルであり、
R16およびR17は独立してH、アシル、アルキルスルフォニル、−C（S）NHR18または−C（O）NHR18であり、
R18はHまたは低級アルキルであり、
R19はHまたは−OHであり、
R20は任意に−NO2基で置換されたピリジニル基であり、
R21およびR22は低級アルキルである。）
【請求項２】
R1が−NHC（O）R5であり、XがO、YがCH2、およびZがCHR12である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ZがCH2であり、R5がハロゲン、アミノおよびヒドロキシからなる群から選ばれた１〜３個の置換基で置換されたアルキル、またはアルキル部分がハロゲン、アミノおよびヒドロキシルからなる群より選ばれた１〜３個の置換基、カルボキシアルキル、−CHR6NR7R8または以下の基の一つで任意に置換されている請求項２記載の化合物。
【化４】
2006516271.tif 000300
【請求項４】
R2またはR3がベンジルオキシまたは式（IIIa）の基である請求項１記載の化合物。
【化５】
2006516271.tif 000301
【請求項５】
R4がNO2である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
R1がNO2である請求項４または５記載の化合物。
【請求項７】
請求項１記載の化合物と薬学的に許容し得る担体とを共に含む医薬組成物。
【請求項８】
その必要のある対象に、治療上有効な量の請求項１記載の化合物を投与することからなる細胞中のNa+／Ca2+交換機構を阻害する方法。
【請求項９】
その必要のある対象に、治療上有効な量の請求項１記載の化合物を投与することからなる不整脈を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規の治療上活性な化合物、およびその薬学的に許容し得る塩およびエステルに関する。本発明はまた、活性成分としてこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。本発明の化合物は、Na+／Ca2+交換機構の有効な阻害剤である。
【背景技術】
【０００２】
Na+／Ca2+交換機構は、細胞中のナトリウムおよびカルシウムイオン濃度を調整するイオン輸送機構の一つである。Na+／Ca2+交換機構を選択的に阻害し、その結果、細胞中のCa2+の過負荷を阻止する化合物は、虚血および再潅流後の心筋などの細胞損傷機構を阻止するのに有用であると考えられている。このような化合物は、たとえば、心臓疾患などの虚血性疾患、虚血性脳疾患、虚血性腎臓疾患の治療、および血栓溶解療法、血管形成、冠状動脈のバイパス形成手術、または臓器移植および不整脈中の細胞の保護に有用である。
【０００３】
Na+／Ca2+交換系を阻害し得る化合物は、たとえば特許公報WO97／09306、EP0978506、EP1031556、JP11049752およびJP11302235に既に記載されている。
【発明の開示】
【０００４】
式（Ｉ）または（II）の化合物がNa+／Ca2+交換機構の特に有効な阻害剤であり、不整脈の治療に有用であることが見出されている。
【０００５】
本発明の化合物は式（Ｉ）または（II）で表される構造を有するか、その薬学的に許容し得る塩またはエステルである。
【化１】
2006516271.tif 000003
ここで
Xは−O−、−CH2−または−C（O）−であり、
Zは−CHR12−または原子価結合（valence bond）であり、
Yは−CH2−、−C（O）−、CH（OR13）−、−O−、−S−であり、
Zが原子価結合である場合、YはC（O）でなく、
点線は任意的な二重結合を表し、その場合、Zは−CR12−であり、Yは
−CH2−、−C（O）−またはCH（OR10）−（式II中）、または
−CH−（式Ｉ中）であり、
R2およびR3は独立してH、低級アルキル、低級アルコキシ、−NO2、ハロゲン、−CF3、−OH、ベンジルオキシまたは式（IIIa）の基であり、
【化２】
2006516271.tif 000004
R1はH、CN、ハロゲン、−CONH2、−COOR15、−CH2NR15R18、NHC（O）R5、NHCH2R5、NHR20、NR21R22、NHC（NH）NHCH3であるか、化合物が任意の二重結合が存在する式（II）である場合、R2またはR3がベンジルオキシまたは式（IIIa）の基である場合、または式（Ｉ）または（II）のピリジン環が3−、4−または5−位で酸素原子に結合している場合、R1も−NO2またはNR16R17であり、
R4はH、−NO2、CN、ハロゲン、−CONH2、−COOR15、−CH2NR15R18、−NR16R17、−NHC（O）R5または−NHC（NH）NHCH3であり、
R5はハロゲン、アミノおよびヒドロキシからなる群より選ばれた１〜３個の置換基で置換されたアルキル、またはアルキル部分がハロゲン、アミノおよびヒロドキシルからなる群より選ばれた１〜３個の置換基、−CHR6NR7R8または以下の基の一つで任意に置換されたカルボキシアルキルであり、
【化３】
2006516271.tif 000005
WはNまたはCHであり、
QはCHR14、NR9、SまたはOであり、
R6はHまたは低級アルキルであり、
R7およびR8は独立してH、アシル、低級アルキルまたは低級ヒドロキシアルキルであり、
R9はH、低級アルキルまたはフェニルであり、
R10およびR11は独立してHまたは低級アルキルであり、
R12はHまたは低級アルキルであり、
R13はH、アルキルスルフォニルまたはアシルであり、
R14はH、−OH、−COOR15であり、
R15はHまたは低級アルキルであり、
R16およびR17は独立してH、アシル、アルキルスルフォニル、−C（S）NHR18または−C（O）NHR18であり、
R18はHまたは低級アルキルであり、
R19はHまたは−OHであり、
R20は任意に−NO2基で置換されたピリジニル基であり、
R21およびR22は低級アルキルである。
【０００６】
好ましい化合物のあるクラス、およびその薬学的に許容し得る塩またはエステルは、式（Ib）または（IIb）の化合物である。
【化４】
2006516271.tif 000006
（式中、R1、R2、R3、X、YおよびZは前記の定義通りである。）
【０００７】
好ましい化合物のあるサブクラス、およびその薬学的に許容し得る塩またはエステルは、式（Ic）または（IIb）の化合物である。
【化５】
2006516271.tif 000007
（式中、R1、R2、R3、X、YおよびZは前記の定義通りである。）
【０００８】
他のクラスの好ましい化合物、および薬学的に許容し得るその塩およびエステルは、R1が−NHC（O）R5、XがO、YがCH2およびZがCHR12である、式（Ｉ）または（II）の化合物である。あるサブクラスの好ましい化合物、および薬学的に許容し得るその塩およびエステルは、R1が−NHC（O）R5、XがO、YがCH2、ZがCH2、およびR5がハロゲン、アミノおよびヒドロキシからなる群より選ばれた１〜３個の置換基で置換されたアルキル、またはアルキル部分がハロゲン、アミノおよびヒロドキシルからなる群より選ばれた１〜３個の置換基、−CHR6NR7R8、または以下の基の一つで置換されたカルボキシアルキルである式（Ｉ）または（II）の化合物である。
【化６】
2006516271.tif 000008
【０００９】
他のクラスの好ましい化合物、および薬学的に許容し得るその塩およびエステルは、R2またはR3がベンジルオキシ、または式（IIIa）の基である化合物である。
【化７】
2006516271.tif 000009
【００１０】
あるサブクラスの好ましい化合物、および薬学的に許容し得るその塩およびエステルは、R4およびR1がNO2である化合物である。
【００１１】
本発明は式（Ｉ）または（II）の化合物を、薬学的に許容し得る担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明はさらに、その必要のある対象に治療上有効な量の式（Ｉ）または（II）の化合物を投与することからなる、Na+／Ca2+交換機構を阻害する方法を提供する。
【００１３】
本発明はさらに、その必要のある対象に治療上有効な量の式（Ｉ）または（II）の化合物を投与することからなる、細胞中のCa2+イオンの過負荷を防止する方法を提供する。
【００１４】
本発明はさらに、その必要のある対象に治療上有効な量の式（Ｉ）または（II）の化合物を投与することからなる、不整脈（arrhythmias）を処置する方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の化合物は、対応するフェノール誘導体（IV）から合成することができる。
【化８】
2006516271.tif 000010
（式中、R2、R3、X、ZおよびYは前記に定義した通りである。）
【００１６】
この合成はスキーム１に示される。ここで、式（IV）をAr−OH（IV）と略記している。ピリジン−2−イルオキシ誘導体（1）は、適当なハロピリジン（2）との反応で得られる。ここで、R1は水素、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはアミドであり、X1は塩素または臭素であり得る。ニトロピリジンおよびニコチンアミド誘導体は、対応するアミン（3）および（4）にそれぞれ還元され得る。
【化９】
2006516271.tif 000011
【００１７】
2−クロロ−5−クロロメチルピリジン（5）とジメチルアミンとの反応により、（6−クロロピリジン−3−イルメチル）ジメチルアミン（6）が得られる。同様に、これをスキーム２に示す様に、フェノール誘導体（IV）と反応することができる。
【化１０】
2006516271.tif 000012
【００１８】
スキーム３に示す様に、ニコチン酸誘導体（12）およびそのエステル（11）を得る。6−クロロニコチン酸のエステル化、およびそのフェノール誘導体（IV）との反応により、ニコチン酸エステル誘導体（11）が得られる（Rは低級アルキルであり得る）。ニコチン酸誘導体（12）は加水分解により得られる。
【化１１】
2006516271.tif 000013
【００１９】
1−（ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩をカップリング剤として用いて、アミノピリジン誘導体（3）を適当なアミノ酸および他のカルボン酸と反応させて、以下のスキーム４に示す様なアミド誘導体（13）が得る。ここで、R5は上記に定義した通りである。任意には、アミド誘導体（13）を公知のアシル化法で得ることができる。必要あれば、保護基を除去する。
【化１２】
2006516271.tif 000014
【００２０】
以下のスキーム５に記す様に、4−（4−メチルピペラジン−1−イルメチル）安息香酸（17）を得る。以下の反応における酸性基を保護するため、まず、4−クロロメチル安息香酸（14）をメチルエステルにエステル化する。次いで、4−クロロメチル安息香酸メチルエステル（15）を1−メチルピペラジンと反応させ、4−（4−メチルピペラジン−1−イルメチル）安息香酸メチルエステル（16）を得る。メタノール中で、水酸化カリウムと加熱してメチルエステルを分解する。上記スキーム４に記載の通り、4−（4−メチルピペラジン−1−イルメチル）安息香酸を、アミノピリジン誘導体（3）と反応させ、（13）のN−4−（4−メチルピペラジン−1−イルメチル）ベンズアミド誘導体を得る。同様な方法で、他のN−4−（ピペラジン−1−イルメチル）ベンズアミド誘導体（13）を合成することができる。
【化１３】
2006516271.tif 000015
【００２１】
R5がCH2Clである2−クロロアセトアミド誘導体（13′）をアジ化ナトリウムと反応させて、アジド誘導体（18）を得る。同様に、それを以下のスキーム６に示す様に、対応する2−アミノアセトアミド誘導体（19）に還元する。ここで、R7およびR8は上記に定義した通りである。様々なアミンとの反応により、2−クロロアセトアミド誘導体（13′）からアセトアミド誘導体（20）が得られる。アセトアミド誘導体（20）のアミド部分を還元して、対応するアミン（21）を得ることができる。
【化１４】
2006516271.tif 000016
【００２２】
以下のスキーム７に示す様に、クレメンセン（Clemmensen）還元により、6−および7−ヒドロキシフラバン誘導体（23）が対応するフラバノン（22）から得られる。ここで、R2およびR3は上記に定義したものと同じである。6−および7−ヒドロキシフラバノン（22）は市販されているし、また、文献記載の方法により合成することができる（たとえばJ．Org．Chem．、1960、25、1247−9、およびJ．Org．Chem．、1958、23、1159−61、または下記スキーム９に記載の通り）。
【化１５】
2006516271.tif 000017
【００２３】
以下のスキーム８は、2−フェニルインダン−5−オール（30）の合成を説明している。ここで、R2およびR3は、上記に定義したものと同じである。p−アニスアルデヒド（24）と置換フェニル酢酸（25）との縮合により、対応するアクリル酸（26）のシスおよびトランス異性体の混合物が得られる。水素添加および分子間フリーデル−クラフト（Friedel−Crafts）反応の後、1−インダノン（28）のカルボニル官能基をクレメンセン還元により還元することができる。最後に、メトキシインダン（29）を濃臭化水素酸中で還流して、2−フェニルインダン−5−オール（30）を得る。
【化１６】
2006516271.tif 000018
【００２４】
6−ヒドロキシフラバノン誘導体は、スキーム９に示す様に合成することができる。ここで、R2、R3およびR12が上記の定義通りである。2′，5′−ジヒドロキシアセトフェノンまたは対応するプロピオフェノン（32）を、適当なベンズアルデヒド（31）と縮合することにより、所望の6−ヒドロキシフラバノン（34）と対応するカルコン（35）との混合物を得る。カルコンは環化してフラバノンとなる。
【化１７】
2006516271.tif 000019
【００２５】
スキーム１０に示す様に、R2およびR3がピリジン部分を含み得るベンスアルデヒド誘導体（31）は、ヒドロキシベンズアルデヒド（35）とピリジン誘導体（36）との反応で得られる（ここで、X1は塩素または臭素、およびR′は水素、ニトロまたはハロゲン）。
【化１８】
2006516271.tif 000020
【００２６】
スキーム１１に示す様な還元により、2−フェニルクロマン−4，6−ジオール誘導体（39）が対応する6−ヒドロキシフラバノン（38）から得られる。ここで、R2、R3およびR12は上記に定義した通りである。これらのジオール誘導体を６−ヒドロキシフラバン（40）にさらに還元することができる。
【化１９】
2006516271.tif 000021
【００２７】
以下のスキーム１２は、7−ヒドロキシイソフラボン（45）および7−ヒドロキシイソフラバン（46）の合成を説明している。ここで、R2およびR3は上記に定義したものと同じである。置換フェニル酢酸（42）による3−メトキシフェノール（41）のアシル化により、対応する2−ヒドロキシデオキシベンゾイン（43）が得られる。これは、トリエチルオルソフォルメートで環化して、イソフラボン（44）を生じる。臭化水素酸および触媒水素添加による脱保護（deprotection）により、7−ヒドロキシイソフラバン（46）が得られる。
【化２０】
2006516271.tif 000022
【００２８】
以下のスキーム１３は、2−フェニル−2，3−ジヒドロベンゾ［1，4］オキサチン（oxathiin）−6−オール（50）の合成を説明している。塩基の存在下で、2−メルカプトベンゼン−1，4−ジオール（47）とスチレンエポキシド（48）との反応により、スルフィド（49）が得られる。酸性イオン交換体による閉環により、2−フェニル−2，3−ジヒドロベンゾ［1，4］オキサチン−6−オール（50）が得られる。
【化２１】
2006516271.tif 000023
【００２９】
以下のスキーム１４は、6−フェニル−5，6，7，8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール（55）および6−ヒドロキシ−2−フェニル−3，4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（54）の合成を説明している。6−メトキシ−1−テトラロン（51）のパラジウム触媒α−アリール化により、6−メトキシ−2−フェニル−3，4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（53）が得られる。これは、脱メチル化の後にフェノール性化合物（54）となる。トリエチルシランによる還元により、6−フェニル−5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−2−オール（55）が得られる。
【化２２】
2006516271.tif 000024
【００３０】
以下のスキーム１５は、2，3−ジヒドロ−2−フェニルベンゾ［1，4］ジオキシン−6−オール（60）の合成を説明している。ここで、R2およびR3は上記で定義された通りであり、R″は適当な保護基である。2，5−ジヒドロキシアセトフェノンの保護水酸基を除去した後、このケトンを過酸で再配列（rearranged）して、加水分解後にフェノール（56）を得る。フェノール（56）をハロケトンと縮合し、還元および保護基の除去後、ヒドロキシフェノール（59）が環化して2，3−ジヒドロ−2−フェニル−ベンゾ［1，4］ジオキシン−6−オール（60）となる。
【化２３】
2006516271.tif 000025
【００３１】
ジヒドロキシフラバン誘導体（61）は、スキーム１の化合物（1）で説明したのと同様な方法でピリジン誘導体と反応することができる。R*がOHである（62）の4−クロマノール誘導体は、トリエチルシランにより、酸性溶媒中で対応するフラバンに還元することができる。5−ニトロピリジン誘導体（62）を対応する2−アミノ誘導体（63）に還元する。これを、次いでアシル化、メシル化、または化合物（13）に対するスキーム４に記載される様に、様々なアミノ酸またはカルボン酸誘導体と反応させることができる。
【化２４】
2006516271.tif 000026
【００３２】
ベンジルオキシ誘導体（65）中のニトロ基を、パラジウムを触媒として用いる水素添加により還元すると、［6−（5−アミノピリジン−2−イルオキシ）クロマン−2−イル］フェノール誘導体（68）が得られる。これを、次にアシル化またはメシル化することができる。次いで、これらフェノール誘導体（69）をピリジン誘導体（2）と反応させ、以下のスキーム１７に示す様に、（70）の様な誘導体が得られる。亜鉛による還元により、（66）の様なアミンが得られる。これを、次にアシル化、メシル化、または化合物（13）に対するスキーム４に記載の通り、様々なアミノ酸またはカルボン酸誘導体と反応させることができる。
【化２５】
2006516271.tif 000027
【００３３】
ジメチルアミン誘導体（71）に対するスキーム１８に示される様に、アミノピリジン（3）のアルキル誘導体を、還元アミノ化（reductive amination）により得ることができる。反応工程中、アミン部分は部分的に５位から４位に再配列する。
【化２６】
2006516271.tif 000028
【００３４】
以下のスキーム１９は、1−メチル−3−（ピリジニル）チオ尿素（73）およびN−メチル−N′−（ピリジニル）グアニジン（74）誘導体の合成を説明している。アミノピリジン誘導体（3）をメチルイソチオシアネートと反応させ、チオ尿素誘導体（73）を得る。これを、まずヨウ化メチル、次いでアンモニアのメタノール溶液で処理して、グアニジン誘導体（74）を得る。
【化２７】
2006516271.tif 000029
【００３５】
可能な場合、化合物の塩およびエステルは、既知の方法で合成し得る。生理学的に許容し得る塩は、活性薬剤として有用である。その例は、塩酸、臭化水素酸または硝酸などの無機酸の塩、およびメタンスルホン酸、クエン酸または酒石酸などの有機酸の塩である。生理学的に許容し得るエステルも活性薬剤として有用である。それらの例は、酢酸などの脂肪族または芳香族酸とのエステル、またはエタノールなどの脂肪族または芳香族アルコールとのエステルである。
【００３６】
それ自体、または他の基の一部としてここで用いられる用語「アルキル」には、炭素原子数18まで、好ましくは炭素原子数１〜７の直鎖、分枝鎖および環状鎖のラジカルが含まれる。それ自体、または他の基の一部としてここで用いられる用語「低級アルキル」には、炭素原子数１〜７の直鎖、分枝鎖および環状鎖のラジカルが含まれる。アルキルおよび低級アルキル残基それぞれの具体例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、３級ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、オクチル、デシルおよびドデシルであり、その様々な分枝鎖異性体が含まれる。
【００３７】
それ自体、または他の基の一部としてここで用いられる用語「アルコキシ」には、酸素原子に結合した、上記で定義した様なアルキル基が含まれる。
【００３８】
それ自体、または他の基の一部としてここで用いられる用語「アシル」とは、アルキルカルボニルまたはアルケニルカルボニル基を意味し、アルキルおよびアルケニル基は上記に定義される。
【００３９】
本発明の化合物は、年齢、体重、患者の状態、投与経路、および用いるNa+／Ca2+交換阻害剤に応じて、１日あたり通常約0.05〜200mg、好ましくは0.1〜100mg、より好ましくは0.5〜50mgの範囲で、患者に治療上有効な量を投与し得る。本発明の化合物は、当業者に公知の原理を用いて、投薬形態に作成することができる。錠剤、顆粒、カプセル、座薬、エマルジョン、懸濁液または溶液の形で、そのまま、または適当な医薬賦形剤と組み合わせて患者に投与することができる。組成物の適当な成分の選択は、当業者にとって日常的な作業である。適当な担体、溶剤、ゲル形成成分、分散形成成分、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、湿潤剤、およびこの分野で通常使用される他の成分も使用し得ることは明白である。活性化合物を含む組成物は、経腸的または非経口的に投与することができる、経口投与が好ましい。組成物中の活性化合物の含有量は、全組成物の重量あたり約0.5〜100％、好ましくは約0.5〜20％である。
【００４０】
実験
本発明の化合物の効果を、モルモット小突起状筋（papillary muscles）におけるウアバイン誘発不整脈（ouabain-induced arrhythmias）で試験した。
【００４１】
方法
モルモット小突起状筋を水平筋肉（horizontal muscle）キュベット中に搭載した。力変換器（force transducer）に接続したフックを筋肉の他の端に取り付けた。白金電極を経由する電場刺激（field stimulation）で、筋肉試料を電気的に1Hzでペーシング（paced）した。筋肉試料を洗い流すために、修飾タイロード液（modified Tyrode solution）を使用した。タイロード溶液の組成（mM）は以下の通りであった。NaCl（135）、MgCl2・6H2O（1）、KCl（5）、CaCl2・2H2O（2）、NaHCO3（15）、Na2HPO4・2H2O（1）、およびグルコース（10）。タイロード液にカルボゲン（carbogen）（95％O2、5％CO2）を吹き込み、pHを7.4に設定した。実験は、37℃で行った。単収縮張力（twitch tensions）の測定と解析を活動電位および力測定システム（ACFO  v1.0、フィション（Fision）社、フィンランド）を用いて行った。
【００４２】
ウアバイン誘発不整脈の阻害
ウアバインは、ナトリウム−カリウムATPアーゼをブロックすることにより細胞内ナトリウムを増加し、そのナトリウムはNCXを経由してカルシウムと交換される。細胞内カルシウムの増加は、筋小胞体（SR）の過負荷をもたらし、SRからの自発カルシウム放出は、遅延後分極（DADs）を誘発する。ペース制御単収縮後の自発単収縮として観測される後収縮（ACs）は、力信号（force signal）におけるDADsと等価である。
【００４３】
実施例１３、３３、１４ａおよび１４ｂの表題化合物の抗不整脈効果を検討した。それらの結果を、図１〜３に示す。図１は、これらの化合物におけるウアバイン誘発後収縮の急速上昇の開始時間に対する効果を示す。図２は、これらの化合物におけるモルモット小突起状筋におけるウアバイン誘発後収縮の最大高さに対する効果を示す。図３は、これらの化合物におけるモルモット小突起状筋におけるウアバイン誘発後収縮の最大高さに達する時間に対する効果を示す。
【００４４】
一般に、本発明の化合物は、後収縮の発生を遅らせ、その振幅を減少した。10μM濃度における実施例３３の表題化合物は、ウアバイン誘発第２後収縮の発生を完全に阻害することが可能であった。
【実施例】
【００４５】
実施例１〜１１は、一般に本発明の化合物の中間体の合成を説明する。本発明の化合物の合成は、実施例１２以降に記載される。
【００４６】
実施例１．中間体
a）2−フェニルクロマノール中間体
2−フェニルクロマン−6−オール
亜鉛（5.4g、83.2mmol）、塩化水銀（II）（340mg）、濃塩化水素（0.2ml）および水を室温で15分間混合し、混合物の上澄を静かに流出させた。6−ヒドロキシフラバノン（1.0g）を、酢酸（25ml）、濃塩化水素（5.2ml）および水（2ml）の混合物中に、懸濁物として加えた。反応混合物を1.5時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3溶液、次いで水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。2−フェニルクロマン−6−オールを、ヘプタン−酢酸エチル（2：1）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーにより精製した。
2006516271.tif 000030
【００４７】
6−ヒドロキシフラバノンを7−ヒドロキシフラバノンで置き換えた以外は、2−フェニルクロマン−6−オールに対する上記と同じ手順を用いて、次の化合物を得た。
2−フェニルクロマン−7−オール
2006516271.tif 000031
【００４８】
b）5−ニトロ−2−（2−（無置換）フェニルクロマニルオキシ）ピリジン中間体
5−ニトロ−2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン
弗化カリウム（225mg）を、乾燥DMF（3ml）中の2−フェニルクロマン−6−オール（300mg）溶液中に加えた。得られた混合物を120℃で30分間攪拌した後、2−クロロ−5−ニトロピリジン（195mg）を加えた。反応混合物を120℃でさらに6.5時間攪拌した。室温に冷却した後、1M  HCl溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、次いで飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。5−ニトロ−2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジンをアセトン−2−プロパノール（1：5）から再結晶した。
2006516271.tif 000032
【００４９】
2−フェニルクロマン−6−オールを2−フェニルクロマン−7−オールで置き換えた以外は、5−ニトロ−2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジンに対する上記と同じ手順を用いて、以下の化合物を得た。
5−ニトロ−2−（2−フェニルクロマン−7−イルオキシ）ピリジン
2006516271.tif 000033
【００５０】
実施例２．中間体
a）クロマン−4−ノン中間体
6−ヒドロキシ−2−（4−フルオロフェニル）クロマン−4−オン
2′，5′−ジヒドロキシアセトフェノン（3.0g）を、暖めた氷酢酸（40ml）中に溶解した。4−フルオロベンズアルデヒド（2.4ml）および酢酸アンモニウム（1.97g）を加えた。反応混合物を8時間還流した。反応液を室温に冷却し、氷上に注いだ。生成した沈殿を濾過して、4.23gの2−（4−フルオロフェニル）−6−ヒドロキシクロマン−4−オンと1−（2，5−ジヒドロキシフェニル）−3−（4−フルオロフェニル）プロペノンとの混合物を得た。得られた混合物をエタノール（75ml）に溶解し、酢酸ナトリウム（3.4g）を加えた。反応混合物を５時間還流した。反応液を室温に冷却し、水で希釈して濾過した。2−（4−フルオロフェニル）−6−ヒドロキシクロマン−4−オンを酢酸から再結晶した。
2006516271.tif 000034
【００５１】
4−フルオロベンズアルデヒドを適当なベンズアルデヒドと置き換えた以外は、6−ヒドロキシ−2−（4−フルオロフェニル）クロマン−4−オンに対する上記と同じ手順を用いて、以下の化合物を得た。
2−（3−フルオロフェニル）−6−ヒドロキシクロマン−4−オン
2006516271.tif 000035
【００５２】
2−（2−フルオロフェニル）−6−ヒドロキシクロマン−4−オン
2006516271.tif 000036
【００５３】
2−（2，3−ジフルオロフェニル）−6−ヒドロキシクロマン−4−オン
2006516271.tif 000037
【００５４】
2−（2，4−ジフルオロフェニル）−6−ヒドロキシクロマン−4−オン
2006516271.tif 000038
【００５５】
2−（2，5−ジフルオロフェニル）−6−ヒドロキシクロマン−4−オン
2006516271.tif 000039
【００５６】
2−（2，6−ジフルオロフェニル）−6−ヒドロキシクロマン−4−オン
2006516271.tif 000040
【００５７】
2−（3，5−ジフルオロフェニル）−6−ヒドロキシクロマン−4−オン
2006516271.tif 000041
【００５８】
6−ヒドロキシ−2−（2−トリフルオロメチルフェニル）クロマン−4−オン
2006516271.tif 000042
【００５９】
6−ヒドロキシ−2−（4−トリフルオロメチルフェニル）クロマン−4−オン
2006516271.tif 000043
【００６０】
2−（3−クロロ−4−フルオロフェニル）−6−ヒドロキシクロマン−4−オン
2006516271.tif 000044
【００６１】
2−（2−クロロフェニル）−6−ヒドロキシクロマン−4−オン
2006516271.tif 000045
【００６２】
2−（3−クロロフェニル）−6−ヒドロキシクロマン−4−オン
2006516271.tif 000046
【００６３】
2−（2，4-ジクロロフェニル）−6−ヒドロキシクロマン−4−オン
2006516271.tif 000047
【００６４】
2−（3−ブロモフェニル）−6−ヒドロキシクロマン−4−オン
2006516271.tif 000048
【００６５】
2−（4−エチルフェニル）−6−ヒドロキシクロマン−4−オン
2006516271.tif 000049
【００６６】
6−ヒドロキシ−2−（2−ニトロフェニル）クロマン−4−オン
2006516271.tif 000050
【００６７】
6−ヒドロキシ−2−（3−ニトロフェニル）クロマン−4−オン
2006516271.tif 000051
【００６８】
6−ヒドロキシ−2−（4−ニトロフェニル）クロマン−4−オン
2006516271.tif 000052
【００６９】
6−ヒドロキシ−2−（3−メトキシフェニル）クロマン−4−オン
2006516271.tif 000053
【００７０】
6−ヒドロキシ−3−メチル−2−フェニルクロマン−4−オン
2006516271.tif 000054
【００７１】
b）クロマン−4，6−ジオール中間体
2−（4−フルオロフェニル）クロマン−4，6−ジオール
窒素中で、乾燥THF（34ml）中の2−（4−フルオロフェニル）−6−ヒドロキシクロマン−4−オン（3.4g）の懸濁液中に、ボラン−THF錯体（20ml、THF中1.0M）を滴下した。反応混合物を１時間還流した。室温に冷却した後、反応液を氷−2M  HCl溶液中へ注いだ。2−（4−フルオロフェニル）クロマン−4，6−ジオールを濾過した。
2006516271.tif 000055
【００７２】
2−（4−フルオロフェニル）−6−ヒドロキシクロマン−4−オンを適当な2−フェニル−6−ヒドロキシクロマン−4−オンに置き換えた以外は、2−（4−フルオロフェニル）クロマン−4，6−ジオールに対する上記と同じ手順を用いて、以下の化合物を得た。
2−（3−フルオロフェニル）クロマン−4，6−ジオール
2006516271.tif 000056
【００７３】
2−（2−フルオロフェニル）クロマン−4，6−ジオール
2006516271.tif 000057
【００７４】
2−（2，3−ジフルオロフェニル）クロマン−4，6−ジオール
2006516271.tif 000058
【００７５】
2−（2，4−ジフルオロフェニル）クロマン−4，6−ジオール
2006516271.tif 000059
【００７６】
2−（2，5−ジフルオロフェニル）クロマン−4，6−ジオール
2006516271.tif 000060
【００７７】
2−（2，6−ジフルオロフェニル）クロマン−4，6−ジオール
2006516271.tif 000061
【００７８】
2−（3，5−ジフルオロフェニル）クロマン−4，6−ジオール
2006516271.tif 000062
【００７９】
2−（2−トリフルオロメチルフェニル）クロマン−4，6−ジオール
2006516271.tif 000063
【００８０】
2−（4−トリフルオロメチルフェニル）クロマン−4，6−ジオール
2006516271.tif 000064
【００８１】
2−（3−クロロ−4−フルオロフェニル）クロマン−4，6−ジオール
2006516271.tif 000065
【００８２】
2−（2−クロロフェニル）クロマン−4，6−ジオール
2006516271.tif 000066
【００８３】
2−（3−クロロフェニル）クロマン−4，6−ジオール
2006516271.tif 000067
【００８４】
2−（2，4−ジクロロフェニル）クロマン−4，6−ジオール
2006516271.tif 000068
【００８５】
2−（3−ブロモフェニル）クロマン−4，6−ジオール
2006516271.tif 000069
【００８６】
2−（4−エチルフェニル）クロマン−4，6−ジオール
2006516271.tif 000070
【００８７】
2−（2−ニトロフェニル）クロマン−4，6−ジオール
2006516271.tif 000071
【００８８】
2−（3−ニトロフェニル）クロマン−4，6−ジオール
2006516271.tif 000072
【００８９】
2−（4−ニトロフェニル）クロマン−4，6−ジオール
2006516271.tif 000073
【００９０】
2−（3−メトキシフェニル）クロマン−4，6−ジオール
2006516271.tif 000074
【００９１】
3−メチル−2−フェニルクロマン−4，6−ジオール
2006516271.tif 000075
【００９２】
c）クロマン−6−オール中間体
2−（4−フルオロフェニル）クロマン−6−オール
トリエチルシラン（14ml）をジクロロメタン（58ml）中の2−（4−フルオロフェニル）クロマン−4，6−ジオール（2.9g）溶液中へ徐々に加えた。次にトリフルオロ酢酸（27ml）を反応混合物中へ滴下し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を氷−水上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。残渣を減圧下にてトルエンと共に蒸発させ、2−（4−フルオロフェニル）クロマン−6−オールを得た。
2006516271.tif 000076
【００９３】
2−（4−フルオロフェニル）クロマン−4，6−ジオールを適当な2−フェニル−クロマン−4，6−ジオールに置き換えた以外は、2−（4−フルオロフェニル）クロマン−4，6−ジオールに対する上記と同じ手順を用いて、以下の化合物を得た。
2−（3−フルオロフェニル）クロマン−6−オール
2006516271.tif 000077
【００９４】
2−（2−フルオロフェニル）クロマン−6−オール
2006516271.tif 000078
【００９５】
2−（2，3−ジフルオロフェニル）クロマン−6−オール
2006516271.tif 000079
【００９６】
2−（2，4−ジフルオロフェニル）クロマン−6−オール
2006516271.tif 000080
【００９７】
2−（2，5−ジフルオロフェニル）クロマン−6−オール
2006516271.tif 000081
【００９８】
2−（2，6−ジフルオロフェニル）クロマン−6−オール
2006516271.tif 000082
【００９９】
2−（3，5−ジフルオロフェニル）クロマン−6−オール
2006516271.tif 000083
【０１００】
2−（2−トリフルオロメチルフェニル）クロマン−6−オール
2006516271.tif 000084
【０１０１】
2−（4−トリフルオロメチルフェニル）クロマン−6−オール
2006516271.tif 000085
【０１０２】
2−（3−クロロ−4−フルオロフェニル）クロマン−6−オール
2006516271.tif 000086
【０１０３】
2−（2−クロロフェニル）クロマン−6−オール
2006516271.tif 000087
2006516271.tif 000088
【０１０４】
2−（3−クロロフェニル）クロマン−6−オール
2006516271.tif 000089
【０１０５】
2−（2，4−ジクロロフェニル）クロマン−6−オール
2006516271.tif 000090
【０１０６】
2−（3−ブロモフェニル）クロマン−6−オール
2006516271.tif 000091
【０１０７】
2−（4−エチルフェニル）クロマン−6−オール
2006516271.tif 000092
【０１０８】
2−（2−ニトロフェニル）クロマン−6−オール
2006516271.tif 000093
【０１０９】
2−（3−ニトロフェニル）クロマン−6−オール
2006516271.tif 000094
【０１１０】
2−（4−ニトロフェニル）クロマン−6−オール
2006516271.tif 000095
【０１１１】
2−（3−メトキシフェニル）クロマン−6−オール
2006516271.tif 000096
【０１１２】
3−メチル−2−フェニルクロマン−6−オール
2006516271.tif 000097
【０１１３】
d）2−［2−フェニルクロマン−6−イルオキシ］−5−ニトロピリジン中間体
2−［2−（4−フルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］−5−ニトロピリジン
160mgの2−（4−フルオロフェニル）クロマン−6−オールから出発し、2−［2−（4−フルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］−5−ニトロピリジンを実施例１（ｂ）の5−ニトロ−2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジンに対する記載の通りに合成した。
2006516271.tif 000098
【０１１４】
2−（4−フルオロフェニル）クロマン−6−オールを適当な2−フェニルクロマン−6−オールに置き換えたこと以外は、2−［2−（4−フルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］−5−ニトロピリジンに対する上記と同じ手順を用いて、以下の化合物をえた。
2−［2−（3−フルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］−5−ニトロピリジン
2006516271.tif 000099
【０１１５】
2−［2−（2−フルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］−5−ニトロピリジン
2006516271.tif 000100
【０１１６】
2−［2−（2，3−ジフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］−5−ニトロピリジン
2006516271.tif 000101
【０１１７】
2−［2−（2，4−ジフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］−5−ニトロピリジン
2006516271.tif 000102
【０１１８】
2−［2−（2，5−ジフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］−5−ニトロピリジン
2006516271.tif 000103
【０１１９】
2−［2−（2，6−ジフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］−5−ニトロピリジン
2006516271.tif 000104
【０１２０】
2−［2−（3，5−ジフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］−5−ニトロピリジン
2006516271.tif 000105
【０１２１】
2−［2−（2−トリフルオロメチルフェニル）クロマン−6−イルオキシ］−5−ニトロピリジン
2006516271.tif 000106
【０１２２】
2−［2−（4−トリフルオロメチルフェニル）クロマン−6−イルオキシ］−5−ニトロピリジン
2006516271.tif 000107
【０１２３】
2−［2−（3−クロロ−4−フルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］−5−ニトロピリジン
2006516271.tif 000108
【０１２４】
2−［2−（2−クロロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］−5−ニトロピリジン
2006516271.tif 000109
【０１２５】
2−［2−（3−クロロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］−5−ニトロピリジン
2006516271.tif 000110
【０１２６】
2−［2−（2，4−ジクロロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］−5−ニトロピリジン
2006516271.tif 000111
【０１２７】
2−［2−（3−ブロモフェニル）クロマン−6−イルオキシ］−5−ニトロピリジン
2006516271.tif 000112
【０１２８】
2−［2−（4−エチルフェニル）クロマン−6−イルオキシ］−5−ニトロピリジン
2006516271.tif 000113
【０１２９】
5−ニトロ−2−［2−（2−ニトロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン
2006516271.tif 000114
【０１３０】
5−ニトロ−2−［2−（3−ニトロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン
2006516271.tif 000115
【０１３１】
5−ニトロ−2−［2−（4−ニトロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン
2006516271.tif 000116
【０１３２】
2−［2−（3−メトキシフェニル）クロマン−6−イルオキシ］−5−ニトロピリジン
2006516271.tif 000117
【０１３３】
2−（3−メチル−2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）−5−ニトロピリジン
2006516271.tif 000118
【０１３４】
実施例３．中間体
（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）−2−フェニルクロマン−4−オン中間体
6−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）−2−フェニルクロマン−4−オン
200mgの6−ヒドロキシフラバノンを用い、実施例１（b）の5−ニトロ−2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジンに対して記載されているのと同様にして、6−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）−2−フェニルクロマン−4−オンを合成した。
2006516271.tif 000119
【０１３５】
6−ヒドロキシフラバノンを適当な2−フェニルクロマノン誘導体に置き換えた以外は、6−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）−2−フェニルクロマン−4−オンに対する上記と同じ手順を用いて、以下の化合物を得た。
7−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）−2−フェニルクロマン−4−オン
2006516271.tif 000120
【０１３６】
3−メチル−6−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）−2−フェニルクロマン−4−オン
2006516271.tif 000121
【０１３７】
実施例４．中間体
2−（2，3−ジヒドロ−2−フェニルベンゾ［1，4］ジオキシン−6−イルオキシ）−5−ニトロピリジン
a）1−［2，5−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］エタノン
2−ブタノン（50ml）中の1−（2，5−ジヒドロキシフェニル）エタノン（3.16g）、塩化ベンジル（7.04g）、炭酸カリウム（12.4g）および18−クラウン−6（30mg）の混合物を５時間、加熱還流した。冷却後、沈殿を濾過除去した。濾液を減圧下に蒸発乾固し、それにエーテル（50ml）を加えた。この溶液を希水酸化ナトリウム溶液で２回、希塩酸で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、減圧下でほぼ蒸発乾固した。残渣をコールドn−ヘプタン（30ml）とともに粉砕し、沈殿物を吸引濾過で濾別して、乾燥後に2.85gの1−［2，5−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］エタノンを得た。
2006516271.tif 000122
【０１３８】
b）酢酸2，5−ビス（ベンジルオキシ）フェニルエステル
酢酸（5.4ml）中の1−［2，5−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］エタノン（2.25g）および40％過酢酸（1.63ml）の溶液を60℃で１時間攪拌した。室温へ冷却した後、沈殿生成物を濾過して集め、コールドエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。酢酸2，5−ビス（ベンジルオキシ）フェニルエステルを2−プロパノールから再結晶した。収量1.87g。
2006516271.tif 000123
【０１３９】
c）2，5−ビス（ベンジルオキシ）フェノール
エタノール（11ml）中の酢酸2，5−ビス（ベンジルオキシ）フェニルエステル（1.85g）および5M水酸化ナトリウム溶液（10.6ml）の溶液を6.５時間加熱還流した。減圧下でエタノールを留去した後、透明な溶液を希塩酸で酸性にした。沈殿生成物を濾過で集め、冷水で洗浄し、減圧下で乾燥した。収量0.56g。
2006516271.tif 000124
【０１４０】
d）2−［2，5−ビス（ベンジルオキシ）フェノキシ］−1−フェニルエタノン
アセトニトリル（4.2ml）中の2，5−ビス（ベンジルオキシ）フェノール（0.28g）、2−ブロモアセトフェノン（0.22g）、炭酸水素カリウム（0.25g）および18−クラウン−6（3mg）の混合物を22℃で１週間攪拌した。混合物を濾過し、減圧下に蒸発乾固した。残渣をエーテル（8.2ml）および水（1.4ml）の混合物とともに、アイスバス温度で砕いた。生成物を濾過で集め、コールドエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。収量0.14g。
2006516271.tif 000125
【０１４１】
e）2−［2，5−ビス（ベンジルオキシ）フェノキシ］−1−フェニルエタノール
メタノール（0.5ml）およびテトラヒドロフラン（1.9ml）中の2−［2，5−ビス（ベンジルオキシ）フェノキシ］−1−フェニルエタノン（0.14g）の溶液に０℃でホウ化水素ナトリウム（6.5ml）を加えた。反応液を０℃で15分、22℃で２時間攪拌した。水（5ml）を加えた後、メタノールとテトラヒドロフランを留去した。残渣を22℃で0.5時間攪拌した後、生成物を濾過し、冷水で洗浄、減圧下で乾燥した。収量0.09g。
2006516271.tif 000126
【０１４２】
f）2−（2−ヒドロキシ−2−フェニルエトキシ）ベンゼン−1，4−ジオール
エタノール（175ml）中の2−［2，5−ビス（ベンジルオキシ）フェノキシ］−1−フェニルエタノール（3.9g）溶液を、チャコール（chacoal）（100mg）上の10％パラジウムの存在下で30psiで水素添加した。触媒を濾過して除去し、減圧下に溶剤を留去した。残渣をトルエン−酢酸エチル混合液（8：1，15ml）から再結晶した。2−（2−ヒドロキシ−2−フェニルエトキシ）ベンゼン−1，4−ジオールの収量1.2g。
2006516271.tif 000127
【０１４３】
g）2，3−ジヒドロ−2−フェニルベンゾ［1，4］ジオキシン−6−オール
トルエン（75ml）中の2−（2−ヒドロキシ−2−フェニルエトキシ）ベンゼン−1，4−ジオール（1.2g）溶液をアンバーリスト15（Amberlyst15）触媒（0.5g）と共に7時間加熱還流した。濾過後、溶剤を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル／酢酸＝8：1：1）で精製した。2，3−ジヒドロ−2−フェニルベンゾ［1，4］ジオキシン−6−オールの収量0.5g。
2006516271.tif 000128
【０１４４】
h）2−（2，3−ジヒドロ−2−フェニルベンゾ［1，4］ジオキシン−6−イルオキシ）−5−ニトロピリジン
ジメチルホルムアミド（1.0ml）中の2，3−ジヒドロ−2−フェニルベンゾ［1，4］ジオキシン−6−オール（80mg）、2−クロロ−5−ニトロピリジン（56mg）および炭酸カリウム（52mg）の溶液を120℃で２時間攪拌した。混合物を冷却した後、水（10ml）を加え、沈殿生成物を濾過し、水および2−プロパノールで洗浄、減圧下で乾燥した。収量60mg。融点163〜170℃。
2006516271.tif 000129
【０１４５】
実施例５．中間体
5−ニトロ−2−（6−フェニル−5，6，7，8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ）ピリジン
a）6−メトキシ−2−フェニル−3，4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン
乾燥トルエン中の酢酸パラジウム（II）（0.57g）、rac−2，2′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1，1′−ビナフチル（1.91g）およびカリウムtert−ブトキシド（4.15g）の混合物をアルゴン下で10分間攪拌した。乾燥トルエン中で溶媒和したブロモベンゼン（5.34g）および6−メトキシ−1−テトラロン（3.0g）を加え、混合物を100℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水中に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。トルエン−酢酸エチル（9：1）を溶離液として用い、粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
2006516271.tif 000130
【０１４６】
b）6−ヒドロキシ−2−フェニル−3，4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン
6−メトキシ−2−フェニル−3，4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（1.0g）を出発原料が消失するまで47％HBr（20ml）と共に還流した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を乾燥し、留去した。生成物をトルエンから再結晶した。
2006516271.tif 000131
【０１４７】
c）6−フェニル−5，6，7，8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール
トリフルオロ酢酸中の6−ヒドロキシ−2−フェニル−3，4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（50mg）の溶液にトリエチルシラン（98mg）を加えた。混合物を60℃で３時間加熱した。溶剤を留去し、残渣に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥し、留去した。
2006516271.tif 000132
【０１４８】
d）5−ニトロ−2−（6−フェニル−5，6，7，8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ）ピリジン
乾燥ジメチルホルムアミド中の6−フェニル−5，6，7，8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール（30mg）、2−クロロ−5−ニトロピリジン（21mg）およびフッ化カリウム（23mg）を出発原料が消失するまで120℃で加熱した。水および1N  HClを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を食塩水および水で洗浄し、乾燥、留去した。生成物をトルエンから再結晶した。
2006516271.tif 000133
【０１４９】
実施例６．中間体
6−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）−2−フェニル−3，4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン
50mgの6−ヒドロキシ−2−フェニル−3，4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン、33mgの2−クロロ−5−ニトロピリジンおよび37mgのフッ化カリウムを用いて、実施例５（d）の5−ニトロ−2−（6−フェニル−5，6，7，8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ）ピリジンに対して記載された通りにして、6−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）−2−フェニル−3，4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オンを合成した。
2006516271.tif 000134
【０１５０】
実施例７．中間体
2−［3−（フェニル）クロマン−7−イルオキシ］−5−ニトロピリジン中間体
a）2−（3−フルオロフェニル）−1−（2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル）エタノン
（3−フルオロフェニル）酢酸（3.7g）と3−メトキシフェノール（3.0g）とをアルゴン中でBF3Et2O（60ml、20等量）中に溶解した。出発原料が消失するまで（９時間）混合物を60〜70℃で攪拌し、大量の氷水中に注いだ。酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥、留去した。粗生成物をCH2Cl2を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーで精製した。
2006516271.tif 000135
【０１５１】
b）3−（3−フルオロフェニル）−7−メトキシクロメン−4−オン
2−（3−フルオロフェニル）−1−（2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル）エタノン（1.76g）をピリジン（88ml）中に溶解した。ピペリジン（8.8ml）およびトリエチルオルトギ酸（88ml）を加え、混合物を120℃で3.5時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、濃HClで酸性にした後、粗生成物を濾過した。ヘプタン−酢酸エチル（7：3）を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、3−（3−フルオロフェニル）−7−メトキシクロメン−4−オンを得た。
2006516271.tif 000136
【０１５２】
c）3−（3-フルオロフェニル）−7−ヒドロキシクロメン−4−オン
3−（3−フルオロフェニル）−7−メトキシクロメン−4−オン（320mg）を47％HBr（18ml）と共に出発原料が消失するまで還流した。混合物を水中に注ぎ、沈殿物を濾過、乾燥して3−（3−フルオロフェニル）−7−ヒドロキシクロメン−4−オンを得た。
2006516271.tif 000137
【０１５３】
d）3−（3−フルオロフェニル）クロマン−7−オール
3−（3−フルオロフェニル）−7−ヒドロキシクロメン−4−オン（160mg）をエタノール（40ml）に溶解し、カーボン（400mg）上の10％パラジウムを加えた。反応混合物を室温、常圧で6時間水素添加した。次いで、セライト（Celite）を通して濾過し、エタノールで洗浄した。溶剤を減圧下で留去して、3−（3−フルオロフェニル）クロマン−7−オールを得た。
2006516271.tif 000138
【０１５４】
e）2−［3−（3−フルオロフェニル）クロマン−7−イルオキシ］−5−ニトロピリジン
125mgの3−（3−フルオロフェニル）クロマン−7−オールを用い、実施例１（b）の5−ニトロ−2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジンに対して記載された通りにして、2−［3−（3−フルオロフェニル）クロマン−7−イルオキシ］−5−ニトロピリジンを合成した。生成物をエタノールから再結晶した。
2006516271.tif 000139
【０１５５】
3−（3−フルオロフェニル）−7−ヒドロキシクロメン−4−オンを7−ヒドロキシ−3−フェニルクロメン−4−オンに置き換えた以外は、3−（3−フルオロフェニル）クロマン−7−オールに対する上記と同じ手順を用いて、以下の化合物を得た。
3−フェニルクロマン−7−オール
2006516271.tif 000140
【０１５６】
3−（3−フルオロフェニル）クロマン−7−オールを3−フェニルクロマン−7−オールに置き換えた以外は、2−［3−（3−フルオロフェニル）クロマン−7−イルオキシ］−5−ニトロピリジンに対する上記と同じ手順を用いて、以下の化合物を得た。
5−ニトロ−2−（3−フェニルクロマン−7−イルオキシ）ピリジン
2006516271.tif 000141
【０１５７】
7−ヒドロキシ−3−フェニルクロメ−4−ノンは市販されており、また、3−（3−フルオロフェニル）−7−ヒドロキシクロメン−4−オンに対して記載された方法で合成することができる。
【０１５８】
実施例８．中間体
5−ニトロ−2−（2−フェニル−2，3−ジヒドロベンゾ［1，4］オキサチン−6−イルオキシ）ピリジン
a）2−（2−ヒドロキシ−1−フェニルエチルスルファニル）ベンゼン−1，4−ジオール
水（５ml）中で攪拌されている2−メルカプトベンゼン−1，4−ジオール（0.5g）および炭酸カリウム（0.49g）の水溶液に、2−フェニルオキシラン（0.40ml）をアルゴン下で加えた。混合物を室温で2.5時間攪拌し、次いで2M  HClで処理して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水と食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。粗生成物をヘプタン−酢酸エチル（1：1）を溶離液としたカラムクロマトグラフィーで精製した。
2006516271.tif 000142
【０１５９】
b）2−フェニル−2，3−ジヒドロベンゾ［1，4］オキサチン（oxathiin）−6−オール
乾燥トルエン（60ml）中の2−（2−ヒドロキシ−1−フェニルエチルスルファニル）ベンゼン−1，4−ジオール（0.83g）溶液を、出発原料が消失するまでアンバーリスト15（0.5g）と共に60℃で攪拌した。混合物を濾過し、溶剤を留去した後、粗生成物をヘプタン−酢酸エチル（1：1）を溶離液としたカラムクロマトグラフィーで精製した。
2006516271.tif 000143
【０１６０】
c）5−ニトロ−2−（2−フェニル−2，3−ジヒドロベンゾ［1，4］オキサチン−6−イルオキシ）ピリジン
269mgの2−フェニル−2，3−ジヒドロベンゾ［1，4］オキサチン−6−オールを用い、実施例１（b）の5−ニトロ−2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジンに対する記載と同様にして、5−ニトロ−2−（2−フェニル−2，3−ジヒドロベンゾ［1，4］オキサチン−6−イルオキシ）ピリジンを合成した。生成物をエタノールから再結晶した。
2006516271.tif 000144
【０１６１】
実施例９．中間体
5−ニトロ−2−（2−フェニルインダン−5−イルオキシ）ピリジン
a）3−（4−メトキシフェニル）−2−フェニルアクリル酸
無水酢酸（25ml）中のp−アニスアルデヒド（10g）およびフェニル酢酸（10g）溶液にトリエチルアミンを加えた。反応混合物を90℃で8時間攪拌した。反応混合物を冷却し、炭酸カリウム（81g）の水溶液（600ml）を加えた。添加後、反応混合物を60℃で１時間加熱した。濃塩酸で中和する前に、反応混合物を10℃以下に冷却した。沈殿物を濾別し、水で洗浄した。
2006516271.tif 000145
【０１６２】
b）3−（4−メトキシフェニル）−2−フェニルプロピオン酸
13gの3−（4−メトキシフェニル）−2−フェニルアクリル酸を600mlの酢酸エチルに溶解し、チャコール上の2.6gの10％パラジウムを不活性雰囲気下で添加した。出発原料を室温で水素添加し、3−（4−メトキシフェニル）−2−フェニルプロピオン酸を定量的に得た。
2006516271.tif 000146
【０１６３】
c）6−メトキシ−2−フェニルインダン−1−オン
乾燥塩化メチレン（26ml）中の3−（4−メトキシフェニル）−2−フェニルプロピオン酸（4.6g）溶液にDMFを2滴加えた。塩化チオニル（3ml）を加え、反応混合物を40℃で４時間攪拌した。溶媒を真空下で留去した。沈殿物を塩化メチレンに溶かした。溶液を0〜3℃に冷却した。温度を４℃以下に保ちながら、この溶液と塩化アルミニウム（2.5g）を４時間かけてゆっくりと混合した。混合後、反応混合物を室温で２時間攪拌した。氷冷した希塩酸に注いで反応を停止した。液層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を水洗し、乾燥、留去した。粗生成物を砕いて、2.9gの6−メトキシ−2−フェニルインダン−1−オンを得た。
2006516271.tif 000147
【０１６４】
d）5−メトキシ−2−フェニルインダン
600mgの6−メトキシ−2−フェニルインダン−1−オンを用い、実施例１（a）の2−フェニルクロマン−6−オールに対して記載された通りにして、5−メトキシ−2−フェニルインダンを合成した。
2006516271.tif 000148
【０１６５】
e）2−フェニルインダン−5−オール
5−メトキシ−2−フェニルインダン（200mg）および濃HBr（4ml）の混合物を5.５時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、20mlの氷水で冷やし、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を留去し、2−フェニルインダン−5−オールを得た。
2006516271.tif 000149
【０１６６】
f）5−ニトロ−2−（2−フェニルインダン−5−イルオキシ）ピリジン
107mgの2−フェニルインダン−5−オールを用い、実施例１（b）の2−（フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジンに対して記載された通りにして、5−ニトロ−2−（2−フェニルインダン−5−イルオキシ）ピリジンを合成した。
2006516271.tif 000150
【０１６７】
実施例１０．中間体
5−アミノピリジン中間体
5−アミノ−2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン
5−ニトロ−2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン（2.26g）を350mlの氷酢酸に溶解した。発熱反応であるため、亜鉛粉末（8.48g）を数回に分けて加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、濾過した。亜鉛を氷酢酸で洗浄した。酸を留去し、トルエンを加えて再度留去した。生成混合物をCH2Cl2に溶解し、1M  NaOHで洗浄した。水相をさらにCH2Cl2で洗浄した。二つの有機フラクションを合わせ、Na2SO4上で乾燥した。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。
2006516271.tif 000151
【０１６８】
5−ニトロ−2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジンを適当なニトロピリジン中間体で置き換えたこと以外は、5−アミノ−2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジンに対する上記と同じ手順を用いて、以下の化合物を得た。
6−［2−（4−フルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン
2006516271.tif 000152
【０１６９】
6−［2−（3−フルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン
2006516271.tif 000153
【０１７０】
6−［2−（2−フルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン
2006516271.tif 000154
【０１７１】
6−［2−（2，3−ジフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン
2006516271.tif 000155
【０１７２】
6−［2−（2，4−ジフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン
2006516271.tif 000156
【０１７３】
6−［2−（2，5−ジフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン
2006516271.tif 000157
【０１７４】
6−［2−（2，6−ジフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン
2006516271.tif 000158
2006516271.tif 000159
【０１７５】
6−［2−（3，5−ジフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン
2006516271.tif 000160
【０１７６】
6−［2−（4−トリフルオロメチルフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン
2006516271.tif 000161
【０１７７】
6−［2−（2−クロロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン
2006516271.tif 000162
【０１７８】
6−［2−（2−アミノフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン
2006516271.tif 000163
【０１７９】
6−［2−（3−アミノフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン
2006516271.tif 000164
【０１８０】
6−［2−（4−アミノフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン
2006516271.tif 000165
【０１８１】
6−［2−（3−メトキシフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン  ORM−10684
2006516271.tif 000166
【０１８２】
6−（5−アミノピリジ−2−ニルオキシ）−2−フェニルクロマン−4−オン
2006516271.tif 000167
【０１８３】
6−（2−フェニル−2，3−ジヒドロベンゾ［1，4］キサチン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イルアミン
2006516271.tif 000168
【０１８４】
6−（5−アミノピリジン−2−イルオキシ）−2−フェニルクロメン−4−オン
2006516271.tif 000169
【０１８５】
6−｛2−［3−（ピリジン−2−イルオキシ）フェニル］クロマン−6−イルオキシ｝ピリジン−3−イルアミン
2006516271.tif 000170
【０１８６】
5−ニトロ−2−（2-フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジンを、
2−［2−（3，4−ジフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］−5−ニトロピリジン、
5−ニトロ−2−［2−（2−トリフルオロメチルフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン、
2−［2−（3−クロロ−4−フルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］−5−ニトロピリジン、
2−［2−（3−クロロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］−5−ニトロピリジン、
2−［2−（2，4−ジクロロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］−5−ニトロピリジン、
2−［2−（3−ブロモフェニル）クロマン−6−イルオキシ］−5−ニトロピリジン、
2−［2−（4−エチルフェニル）クロマン−6−イルオキシ］−5−ニトロピリジン、
2−（3−メチル−2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）−5−ニトロピリジン、
5−ニトロ−2−（2−フェニルクロマン−7−イルオキシ）ピリジン、
7−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）−2−フェニルクロマン−4−オン、
3−メチル−6−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）−2−フェニルクロマン−4−オン、
2−（2，3−ジヒドロ−2−フェニルベンゾ［1，4］ジオキシン−6−イルオキシ）−5−ニトロピリジン、
5−ニトロ−2−（6−フェニル−5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ）ピリジン、
6−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）−2−フェニル−3，4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン、
2−［3−（3−フルオロフェニル）クロマン−7−イルオキシ］−5−ニトロピリジン、
2−（3−フェニルクロマン−7−イルオキシ）−5−ニトロピリジン、
5−ニトロ−2−（2−フェニルインダン−5−イルオキシ）ピリジン、
5−ニトロ−2−（2−フェニルインダン−5−イルオキシ）ピリジン
に置き換えたこと以外は、5−アミノ−2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジンに対して記載した同じ手法を用いて、以下のそれぞれの化合物を得た。
6−［2−（3，4−ジフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン、
6−［2−（2−トリフルオロメチルフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン、
6−［2−（3−クロロ−4−フルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン、
6−［2−（3−クロロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン、
6−［2−（2，4−ジクロロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン、
6−［2−（3−ブロモフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン、
6−［2−（4−エチルフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン、
6−（3−メチル−2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イルアミン、
5−アミノ−2−（2−フェニルクロマン−7−イルオキシ）ピリジン、
7−（5−アミノピリジン−2−イルオキシ）−2−フェニルクロマン−4−オン、
6−（5−アミノピリジン−2−イルオキシ）−3−メチル−2−フェニルクロマン−4−オン、
6−（2−フェニル−2，3−ジヒドロベンゾ［1，4］ジオキシン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イルアミン、
6−（6−フェニル−5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ）ピリジン−3−イルアミン、
6−（5−アミノピリジン−2−イルオキシ）−2−フェニル−3，4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン、
6−［3−（3−フルオロフェニル）クロマン−7−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン、
6−（3−フェニルクロマン−7−イルオキシ）ピリジン−3−イルアミン、
6−（2−フェニルインダン−5−イルオキシ）ピリジン−3−イルアミン。
【０１８７】
実施例１１．中間体
3−ピリジニルオキシベンズアルデヒド中間体
3−（5−クロロピリジン−2−イルオキシ）ベンズアルデヒド
3−ヒドロキシベンズアルデヒド（3.0g）を窒素下で乾燥DMF（30ml）に溶解した。カリウムtert−ブトキシド（3.0g）を溶液に加え、得られた混合物を30分間攪拌した。2，5−ジクロロピリジン（3.6g）を加え、混合物を120℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、1M  HCl溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥した。ヘプタン−酢酸エチル（3：1）を溶離液として用いて、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。
2006516271.tif 000171
【０１８８】
同様に2−クロロピリジンから出発して3−（ピリジン−2−イルオキシ）ベンズアルデヒドを得た。
2006516271.tif 000172
【０１８９】
実施例１２．
6−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）−2−フェニルクロメン−4−オン
500mgの6−ヒドロキシフラボンから出発し、実施例１（b）で5−ニトロ−2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジンに対して記載したのと同様にして、6−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）−2−フェニルクロマン−4−オンを合成した。生成物を2−プロパノールおよびアセトンの混合液から再結晶した。
2006516271.tif 000173
【０１９０】
実施例１３．
2−［2−（3−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）フェニル）クロマン−6−イルオキシ］−5−ニトロピリジンおよびその誘導体
a）6−ヒドロキシ−2−（3−ヒドロキシフェニル）クロマン−4−オン（中間体）
3−ヒドロキシベンズアルデヒドから出発したこと以外は、実施例２（a）中の6−ヒドロキシ−2−（4−フルオロフェニル）クロマン−4−オンに対する記載と同様にして、6−ヒドロキシ−2−（3−ヒドロキシフェニル）クロマン−4−オンを合成した。生成物をエタノールから再結晶した。
2006516271.tif 000174
【０１９１】
同様に以下の化合物を得た。
6−ヒドロキシ−2−（4−ヒドロキシフェニル）クロマン−4−オン
2006516271.tif 000175
【０１９２】
6−ヒドロキシ−2−（3−ヒドロキシフェニル）クロマン−4−オン
2006516271.tif 000176
【０１９３】
2−［3−（5−クロロピリジン−2−イルオキシ）フェニル］−６−ヒドロキシクロマン−4−オン
2006516271.tif 000177
【０１９４】
6−ヒドロキシ−2−［3−（ピリジン−2−イルオキシ）フェニル］クロマン−4−オン
2006516271.tif 000178
【０１９５】
b）2−（3−ヒドロキシフェニル）クロマン−4，6−ジオール（中間体）
6−ヒドロキシ−2−（3−ヒドロキシフェニル）クロマン−4−オンから出発したこと以外は、実施例２（b）の2−（4−フルオロフェニル）クロマン−4，6−ジオールに対する記載通りにして、2−（3−ヒドロキシフェニル）クロマン−4，6−ジオールを合成した。
2006516271.tif 000179
【０１９６】
同様に以下の化合物を得た。
2−（4−ヒドロキシフェニル）クロマン−4，6−ジオール
2006516271.tif 000180
【０１９７】
2−（3−ベンジルオキシフェニル）クロマン−4，6−ジオール
2006516271.tif 000181
【０１９８】
2−［3−（5−クロロピリジン−2−イルオキシ）フェニル］クロマン−4，6−ジオール
2006516271.tif 000182
【０１９９】
2−［3−（ピリジン−2−イルオキシ）フェニル］クロマン−4，6−ジオール
2006516271.tif 000183
【０２００】
c）2−（3−ヒドロキシフェニル）クロマン−6−オール（中間体）
2−（3−ヒドロキシフェニル）クロマン−4，6−ジオールから出発したこと以外は、実施例２（c）の2−（4−フルオロフェニル）クロマン−6−オールに対する記載通りにして、2−（3−ヒドロキシフェニル）クロマン−6−オールを合成した。
2006516271.tif 000184
【０２０１】
同様に以下の化合物を得た。
2−（3−ベンゾイルオキシフェニル）クロマン−6−オール
2006516271.tif 000185
【０２０２】
2−［3−（5−クロロピリジン−2−イルオキシ）フェニル］クロマン−6−オール
2006516271.tif 000186
【０２０３】
2−［3−（ピリジ−2−ニルオキシ）フェニル］クロマン−6−オール
2006516271.tif 000187
【０２０４】
d）2−［2−（3−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）フェニル）クロマン−6−イルオキシ］−5−ニトロピリジン
2−（3−ヒドロキシフェニル）クロマン−6−オールから出発し、210mol％の2−クロロ−5−ニトロピリジンを用いたこと以外は、実施例１（b）の5−ニトロ−2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジンに対して記載された通りにして、2−［2−（3−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）フェニル）クロマン−6−イルオキシ］−5−ニトロピリジンを合成した。
2006516271.tif 000188
【０２０５】
2−クロロ−5−ニトロピリジンを100mol％のみ用いて、以下の化合物を得た。
5−ニトロ−2−［2−（3−ベンジルオキシフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン
2006516271.tif 000189
【０２０６】
5−ニトロ−2−｛2−［3−（5−クロロピリジン−2−イルオキシ）フェニル］クロマン−6−イルオキシ｝ピリジン
2006516271.tif 000190
【０２０７】
5−ニトロ−2−｛2−［3−（ピリジン−2−イルオキシ）フェニル］クロマン−6−イルオキシ｝ピリジン
2006516271.tif 000191
【０２０８】
実施例１４．
6−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）−2−［3−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）フェニル］クロマン−4−オールおよびその誘導体
a）6−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）−2−［3−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）フェニル］クロマン−4−オール
2−（3−ヒドロキシフェニル）クロマン−4，6−ジオールから出発し、210mol％の2−クロロ−5−ニトロピリジンを用いたこと以外は、実施例１（b）の5−ニトロ−2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジンに対して記載された通りにして、6−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）−2−［3−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）フェニル］クロマン−4−オールを合成した。
2006516271.tif 000192
【０２０９】
同様に以下の化合物を得た。
b）6−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）−2−［4−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）フェニルクロマン−4−オール］
2006516271.tif 000193
【０２１０】
実施例１５．
2−｛2−［4−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）フェニル］クロマン−6−イルオキシ｝−5−ニトロピリジン
6−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）−2−［4−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）フェニル］クロマン−4−オールから出発したこと以外は、実施例２（c）の2−（4−フルオロフェニル）クロマン−6−オールに対する記載と同様にして、2−｛2−［4−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）フェニル］クロマン−6−イルオキシ｝−5−ニトロピリジンを合成した。
2006516271.tif 000194
【０２１１】
実施例１６．
6−［2−（3−（5−アミノピリジン−2−イルオキシ）フェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミンおよびその誘導体
2−［2−（3−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）フェニル）クロマン−6−イルオキシ］−5−ニトロピリジンから出発したこと以外は、実施例１０の5−アミノ−2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジンに対する記載通りにして、6−［2−（3−（5−アミノピリジン−2−イルオキシ）フェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミンを合成した。生成物を二塩酸塩として単離した。
2006516271.tif 000195
【０２１２】
同様に以下の化合物を得た。
6−［2−（3−ベンジルオキシフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン塩酸塩
2006516271.tif 000196
【０２１３】
6−（5−アミノピリジン−2−イルオキシ）−2−［3−（5−アミノピリジン−2−イルオキシ）フェニル］クロマン−4−オール二塩酸塩
2006516271.tif 000197
【０２１４】
実施例１７．
3−［6−（5−アミノピリジン−2−イルオキシ）クロマン−2−イル］フェノール
2.15gの5−ニトロ−2−［2−（3−ベンジルオキシフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジンを600mlのエタノールに溶解し、チャコール上の430mgの10％パラジウムを不活性雰囲気下で加えた。出発原料を室温で水素添加し、定量的な収量の3−［6−（5−アミノピリジン−2−イルオキシ）クロマン−2−イル］フェノールを得た。
2006516271.tif 000198
【０２１５】
実施例１８．
2−アセチルアミノ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド
5−アミノ−2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン（500mg）とN−アセチルグリシン（275mg）を35mlの塩化メチレンに溶解した。1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（450mg）を加えた。混合物を室温で6時間攪拌した。水を加えて反応を停止し、生成した沈殿物を濾過した。
2006516271.tif 000199
【０２１６】
5−アミノ−2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジンを
6−［2−（4−フルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン、
6−［2−（3−フルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン、
6−［2−（2−フルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン、
6−［2−（2，3−ジフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン、
6−［2−（2，4−ジフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン、
6−［2−（2，5−ジフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン、
6−［2−（2，6−ジフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン、
6−［2−（3，4−ジフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン、
6−［2−（3，5−ジフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン、
6−［2−（2−トリフルオロメチルフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン、
6−［2−（4−トリフルオロメチルフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン、
6−［2−（3−クロロ−4−トリフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン、
6−［2−（2−クロロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン、
6−［2−（3−クロロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン、
6−［2−（2，4−ジクロロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン、
6−［2−（3−ブロモフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン、
6−［2−（4−エチルフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン、
6−［2−（3−メトキシフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン、
6−（3−メチル−2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イルアミン、
5−アミノ−2−（2−フェニルクロマン−7−イルオキシ）ピリジン、
6−（5−アミノピリジン−2−イルオキシ）−2−フェニルクロマン−4−オン、
7−（5−アミノピリジン−2−イルオキシ）−2−フェニルクロマン−4−オン、
6−（5−アミノピリジン−2−イルオキシ）−3−メチル−2−フェニルクロマン−4−オン、
6−（2−フェニル−2，3−ジヒドロベンゾ［1，4］ジオキシン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イルアミン、
6−（6−フェニル−5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ）ピリジン−3−イルアミン、
6−（5−アミノピリジン−2−イルオキシ）−2−フェニル−3，4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン、
6−（2−フェニル−2，3−ジヒドロベンゾ［1，4］オキサチン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イルアミン、
6−［3−（3−フルオロフェニル）クロマン−7−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン、
6−（3−フェニルクロマン−7−イルオキシ）ピリジン−3−イルアミン、
6−（5−アミノピリジン−2−イルオキシ）−2−フェニルクロメン−4−オン、
6−（2−フェニルインダン−5−イルオキシ）ピリジン−3−イルアミン、
で置き換えたこと以外は、上記2−アセチルアミノ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミドに対して記載された通りの手順を用いて、以下の化合物をそれぞれ得た。
2−アセチルアミノ−N−｛6−［2−（4−フルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−アセチルアミノ−N−｛6−［2−（3−フルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−アセチルアミノ−N−｛6−［2−（2−フルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−アセチルアミノ−N−｛6−［2−（2，3−ジフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−アセチルアミノ−N−｛6−［2−（2，4−ジフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−アセチルアミノ−N−｛6−［2−（2，5−ジフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−アセチルアミノ−N−｛6−［2−（2，6−ジフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−アセチルアミノ−N−｛6−［2−（3，4−ジフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−アセチルアミノ−N−｛6−［2−（3，5−ジフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−アセチルアミノ−N−｛6−［2−（2−トリフルオロメチルフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−アセチルアミノ−N−｛6−［2−（4−トリフルオロメチルフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−アセチルアミノ−N−｛6−［2−（3−クロロ−4−フルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−アセチルアミノ−N−｛6−［2−（2−クロロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−アセチルアミノ−N−｛6−［2−（3−クロロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−アセチルアミノ−N−｛6−［2−（2，4−ジクロロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−アセチルアミノ−N−｛6−［2−（3−ブロモフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−アセチルアミノ−N−｛6−［2−（4−エチルフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−アセチルアミノ−N−｛6−［2−（3−メトキシフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−アセチルアミノ−N−｛6−（3−メチル−2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−アセチルアミノ−N−［6−（2−フェニルクロマン−7−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド、
2−アセチルアミノ−N−［6−（4−オキソ−2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド、
2−アセチルアミノ−N−［6−（4−オキソ−2−フェニルクロマン−7−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド、
2−アセチルアミノ−N−［6−（3−メチル−4−オキソ−2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド、
2−アセチルアミノ−N−［6−（2−フェニル−2，3−ジヒドロベンゾ［1，4］ジオキシン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド、
2−アセチルアミノ−N−［6−（6−フェニル−5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド、
2−アセチルアミノ−N−［6−（5−オキソ−6−フェニル−5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド、
2−アセチルアミノ−N−［6−（2−フェニル−2，3−ジヒドロベンゾ［1，4］オキサチン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド、
2−アセチルアミノ−N−｛6−［3−（3−フルオロフェニル）クロマン−7−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−アセチルアミノ−N−［6−（3−フェニルクロマン−7−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド、
2−アセチルアミノ−N−［6−（4−オキソ−2−フェニル−4H−クロメン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド、
2−アセチルアミノ−N−［6−（2−フェニルインダン−5−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド。
【０２１７】
実施例１９．
ピペリジン−4−カルボン酸［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アミド
a）4−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イルカルバモイル］ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−アミノ−2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン（500mg）とN−（tert−ブトキシカルボニル）イソニペコチン酸（541mg）を40mlのTHFに溶解した。1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（451mg）を加えた。混合物を数時間還流した。水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、留去した。
2006516271.tif 000200
【０２１８】
b）ピペリジン−4−カルボン酸［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アミド
ジエチルエーテル（13ml）中の4−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イルカルバモイル］ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル（860mg）と1M  HClの混合物を室温で2４時間攪拌した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄した。
2006516271.tif 000201
【０２１９】
実施例２０．
2−アミノ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］プロピオンアミドおよびその誘導体
N−（tert−ブトキシカルボニル）イソニペコチン酸を（S）、（R）または（S、R）−2−tert−ブチルカルボニルアミノプロピオン酸に置き換えたこと以外は、実施例１９ａ）およびｂ）のピペリジン−4−カルボン酸［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アミンに対する記載通りにして、2−アミノ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］プロピオンアミドおよびその誘導体を合成した。
【０２２０】
a）｛1−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イルカルバモイル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチルエステルおよびその誘導体
｛（S）−1−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イルカルバモイル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル
2006516271.tif 000202
【０２２１】
｛（R）−1−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イルカルバモイル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル
2006516271.tif 000203
【０２２２】
b）2−アミノ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］プロピオンアミドおよびその誘導体
（S）−2−アミノ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］プロピオンアミド塩酸塩
2006516271.tif 000204
【０２２３】
（R）−2−アミノ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］プロピオンアミド塩酸塩
2006516271.tif 000205
【０２２４】
実施例２１．
2−アミノ−3−メチル−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］ブチルアミドおよびその誘導体
N−（tert−ブトキシカルボニル）イソニペコチン酸を（S）、（R）または（R、S）−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸に置き換えたこと以外は、実施例１９ａ）およびｂ）でピペリジン−4−カルボン酸［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アミンに対し記載された通りであるが、2−アミノ−3−メチル−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］ブチルアミドおよびその誘導体を合成した。
【０２２５】
a）｛2−メチル−1−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イルカルバモイル］プロピル｝カルバミン酸tert−ブチルエステルおよびその誘導体
｛（S）−2−メチル−1−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イルカルバモイル］プロピル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル
2006516271.tif 000206
【０２２６】
｛（R）−2−メチル−1−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イルカルバモイル］プロピル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル
2006516271.tif 000207
【０２２７】
b）2−アミノ−3−メチル−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］ブチルアミドおよびその誘導体
（S）2−アミノ−3−メチル−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］ブチルアミド
2006516271.tif 000208
【０２２８】
（R）−2−アミノ−3−メチル−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジん−3−イル］ブチルアミド塩酸塩
2006516271.tif 000209
【０２２９】
実施例２２．
（S）−2−アミノ−3−メチル−N−（6−｛2−［3−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシフェニルクロマン−6−イルオキシ｝ピリジン−3−イル）ブチルアミド塩酸塩
a）（S）−1−｛6−［2−（3−ヒドロキシフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルカルバモイル｝−2−メチルプロピル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
5−アミノ−2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジンを3−［6−（5−アミノピリジン−2−イルオキシ）クロマン−2−イル］フェノール（実施例１７に記載）に置き換えたこと以外は、実施例２1a）で｛（S）−2−メチル−1−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イルカルバモイル］プロピル｝カルバミン酸tert−ブチルエステルに対して記載された通りの手順を用いて、（S）−1−｛6−［2−（3−ヒドロキシフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルカルバモイル｝−2−メチルプロピル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを合成した。
2006516271.tif 000210
【０２３０】
b）［（S）−2−メチル−1−（6−｛2−［3−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）フェニル］クロマン−6−イルオキシ｝ピリジン−3−イルカルバモイル）プロピル］）カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例１ｂ）で5−ニトロ−2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジンに対して記載された通りに［（S）−2−メチル−1−（6−｛2−［3−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）フェニル］クロマン−6−イルオキシ｝ピリジン−3−イルカルバモイル）プロピル］カルバミン酸tert−ブチルエステルを合成した。
2006516271.tif 000211
【０２３１】
c）（S）−2−アミノ−3−メチル−N−（6−｛2−［3−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）フェニル］クロマン−6−イルオキシ｝ピリジン−3−イル）ブチルアミド塩酸塩
実施例２1b）で（S）−2−アミノ−3−メチル−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］ブチルアミドに対して記載された通りの方法で、（S）−2−アミノ−3−メチル−N−（6−｛2−［3−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）フェニル］クロマン−6−イルオキシ｝ピリジン−3−イル）ブチルアミド塩酸塩を得た。
2006516271.tif 000212
【０２３２】
実施例２３．
ピロリジン−2−カルボン酸［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アミドおよびその誘導体
N−（tert−ブトキシカルボニル）イソニペコチン酸を（S）、（R）または（R、S）ピロリジン−1，2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステルで、および5−アミノ−2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジンを適当な5−アミノピリジン誘導体で置き換えたこと以外は、実施例１９ａ）およびｂ）でピペリジン−4−カルボン酸［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アミンに対して記載された通りにして、ピロリジン−2−カルボン酸［6−（2−フェニルクロマ−6−ニルオキシ）ピリジ−3−ニル］アミドおよびその誘導体を合成した。
【０２３３】
a）2−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イルカルバモイル］ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびその誘導体
2−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イルカルバモイル］−（S）−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2006516271.tif 000213
【０２３４】
2−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イルカルバモイル］−（R）−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2006516271.tif 000214
【０２３５】
2−［6−（2−（4−フルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イルカルバモイル］−（S）−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2006516271.tif 000215
【０２３６】
2−［6−（2−（3−フルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イルカルバモイル］−（S）−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2006516271.tif 000216
【０２３７】
2−［6−（2−（2−フルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イルカルバモイル］−（S）−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2006516271.tif 000217
【０２３８】
b）ピロリジン−2−カルボン酸［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アミドおよびその誘導体
（S）−ピロリジン−2−カルボン酸［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アミド塩酸塩
2006516271.tif 000218
【０２３９】
（R）−ピロリジン−2−カルボン酸［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アミド塩酸塩
2006516271.tif 000219
【０２４０】
（S）−ピロリジン−2−カルボン酸［6−（2−（4−フルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アミド塩酸塩
2006516271.tif 000220
【０２４１】
（S）−ピロリジン−2−カルボン酸［6−（2−（3−フルオロ）フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アミド塩酸塩
2006516271.tif 000221
【０２４２】
（S）−ピロリジン−2−カルボン酸［6−（2−（2−フルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アミド塩酸塩
2006516271.tif 000222
【０２４３】
実施例２４．
（S）−ピロリジン−2−カルボン酸（6−｛2−［3−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）フェニル］クロマン−6−イルオキシ｝ピリジン−3−イル）アミド
（S）ピロリジン−1，2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステルから出発して、実施例２２工程a）〜c）で（S）−2−アミノ−3−メチル−N−（6−｛2−［3−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）フェニル］クロマン−6−イルオキシ｝ピリジン−3−イル）ブチルアミドに対して記載された通りにして、（S）−ピロリジン−2−カルボン酸（6−｛2−［3−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）フェニル］クロマン−6−イルオキシ｝ピリジン−3−イル）アミドを合成した。
【０２４４】
a）2−｛6−［2−（3−ヒドロキシフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルカルバモイル｝−（S）−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2006516271.tif 000223
【０２４５】
b）2−（6−｛2−［3−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）フェニル］クロマン−6−イルオキシ｝ピリジン−3−イルカルバモイル）−（S）−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2006516271.tif 000224
【０２４６】
c）（S）−ピロリジン−2−カルボン酸（6−｛2−［3−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）フェニル］クロマン−6−イルオキシ｝ピリジン−3−イル）アミド塩酸塩
2006516271.tif 000225
【０２４７】
実施例２５．
（S）−2−アミノ−3−ヒドロキシ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］プロピオンアミド塩酸塩
N−（tert−ブトキシカルボニル）イソニペコチン酸を（S）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシプロピオン酸に置き換えたこと以外は、実施例１９ａ）およびｂ）のピペリジン−4−カルボン酸［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アミンに対する記載通りにして、（S）−2−アミノ−3−ヒドロキシ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］プロピオンアミド塩酸塩を合成した。
【０２４８】
a）｛（S）−2−ヒドロキシ−1−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イルカルバモイル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル
2006516271.tif 000226
【０２４９】
b）（S）−2−アミノ−3−ヒドロキシ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］プロピオンアミド塩酸塩
2006516271.tif 000227
【０２５０】
実施例２６．
（S）−2−アミノ−4−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イルカルバモイル］酪酸
N−（tert−ブトキシカルボニル）イソニペコチン酸を（S）−2−カルボキシアミノペンタン２酸−1−tert−ブチルエステルで置き換えたこと以外は、実施例１９ａ）およびｂ）でピペリジン−4−カルボン酸［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アミンに対する記載通りにして、（S）−2−アミノ−4−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イルカルバモイル］酪酸を合成した。
【０２５１】
a）（S）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イルカルバモイル］酪酸tert−ブチルエステル
2006516271.tif 000228
【０２５２】
b）（S）−2−アミノ−4−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イルカルバモイル］酪酸塩酸塩
2006516271.tif 000229
【０２５３】
実施例２７．
（S）−4−アミノ−4−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イルカルバモイル］酪酸
N−（tert−ブトキシカルボニル）イソニペコチン酸を（S）−2−カルボキシアミノペンタン２酸5−tert−ブチルエステルに置き換えたこと以外は、実施例１９ａ）およびｂ）のピペリジン−4−カルボン酸［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アミンに対する記載の通りであるが、（S）−4−アミノ−4−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イルカルバモイル］酪酸を合成した。
【０２５４】
a）（S）−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イルカルバモイル］酪酸tert−ブチルエステル
2006516271.tif 000230
【０２５５】
b）（S）−4−アミノ−4−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イルカルバモイル］酪酸塩酸塩
2006516271.tif 000231
【０２５６】
実施例２８．
（S）−3−アミノ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］スクシンアミド酸
N−（tert−ブトキシカルボニル）イソニペコチン酸を（S）−2−tert−ブトキシカルボニルアミノコハク酸−4−tert−ブチルエステルに置き換えたこと以外は、実施例１９ａ）およびｂ）でピペリジン−4−カルボン酸［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アミンに対する記載通りにして、（S）−3−アミノ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］スクシンアミド酸を合成した。
【０２５７】
a）（S）−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］スクシンアミド酸tert−ブチルエステル
2006516271.tif 000232
【０２５８】
b）（S）−3−アミノ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］スクシンアミド酸塩酸塩
2006516271.tif 000233
【０２５９】
実施例２９．
（S）−2−アミノ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］スクシンアミド酸
N−（tert−ブトキシカルボニル）イソニペコチン酸を（S）−2−tert−ブトキシカルボニルアミノコハク酸−1−tert−ブチルエステルで置き換えたこと以外は、実施例１９ａ）およびｂ）でピペリジン−4−カルボン酸［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アミンに対し記載された通りにして、（S）−2−アミノ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］スクシンアミド酸塩酸塩を合成した。
【０２６０】
a）（S）−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］スクシンアミド酸tert−ブチルエステル
2006516271.tif 000234
【０２６１】
b）（S）−2−アミノ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］スクシンアミド酸塩酸塩
2006516271.tif 000235
【０２６２】
実施例３０．
N−｛6−［2−（4−フルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝−4−（4−メチルピペラジン−1−イルメチル）ベンズアミド
a）4−クロロメチル安息香酸メチルエステル
4−クロロメチル安息香酸（2.0g）を300mlのメタノールに溶解し、0.5mlの濃硫酸を加えた。この混合物を室温で８日間攪拌した。メタノールを留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥、留去して4−クロロメチル安息香酸メチルエステルを得た。
2006516271.tif 000236
【０２６３】
b）4−（4−メチルピペラジン−1−イルメチル）安息香酸メチルエステル
4−クロロメチル安息香酸メチルエステル（1.66g）、1−メチルピペラジン（1.8g）およびヨウ化ナトリウム（0.67g）をアセトン（50ml）中に加えた。反応混合物を60℃で９時間攪拌した。さらに1−メチルピペラジン（0.9g）とヨウ化ナトリウム（0.34g）を加え、さらに60℃で1.5時間攪拌後、反応混合物を室温に冷却した。この混合液を濾過し、アセトンを留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。溶媒をNaSO4で乾燥、留去して、4−（4−メチルピペラジン−1−イルメチル）安息香酸メチルエステルを得た。
2006516271.tif 000237
【０２６４】
4−（4−メチルピペラジン−1−イルメチル）安息香酸メチルエステルのHCl塩を酢酸エチルに溶解し、1M  HCl−ジエチルエーテル溶液を加えた。この混合液を１時間攪拌し、沈殿したHCl塩を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。
2006516271.tif 000238
【０２６５】
c）4−（4−メチルピペラジン−1−イルメチル）安息香酸
4−（4−メチルピペラジン−1−イルメチル）安息香酸メチルエステルのHCl塩（1.25g）を水酸化カリウム−メタノール溶液（15mlのメタノール中、0.93g KOH）に溶解した。水（0.75ml）を加え、混合液を１時間還流した。この反応混合物を室温に冷却し、2M  HClでpHを６にした。溶剤を留去し、残渣を真空下で乾燥した。残渣は4−（4−メチルピペラジン−1−イルメチル）安息香酸と無機塩とを含んでいた。生成物をそれ以上精製せずに使用し、表題化合物の収率は100％であると仮定した。
2006516271.tif 000239
【０２６６】
d）N−｛6−［2−（4−フルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝−4−（4−メチルピペラジン−1−イルメチル）ベンズアミド
4−（4−メチルピペラジン−1−イルメチル）安息香酸（約0.19g）、6−［2−（4−フルオロフェニル）クロマ−6−ニルオキシ］ピリジ−3−ニルアミン（0.18g）および1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.12g）をジクロロメタン（12ml）中に加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、さらに4−（4−メチルピペラジン−1−イルメチル）安息香酸（約0.11g）および1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.0.46g）を加えた。攪拌をさらに３時間続けた。水とジクロロメタンを加え、有機相と水相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。生成物をジクロロメタン−メタノール（9：1）を溶離液として用いて、カラムクロマトグラフィーで精製し、N−｛6−［2−（4−フルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝−4−（4−メチルピペラジン−1−イルメチル）ベンズアミドを得た。
2006516271.tif 000240
【０２６７】
実施例３１．
N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］スクシンアミド酸
6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イルアミン（実施例３5；270mg）およびコハク酸（151mg）をジクロロメタン（16ml）に溶解した。1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（245mg）を反応混合液に加え、室温で３時間攪拌した。水を加え、混合液を濾過した。沈殿を集め、メタノールで処理し、再度濾過した。メタノール濾液を蒸発乾固し、N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］スクシンアミド酸を得た。
2006516271.tif 000241
【０２６８】
実施例３２．
2−クロロ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド
7.5mlの塩化メチレン中の5−アミノ−2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン（500mg）の冷却した溶液にトリエチルアミン（437μl）とクロロアセチルクロライド（163μl）とを加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、水を加えて反応を停止した。水層を酸性にし、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥、留去した。塩化メチレン中の10％メタノールを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーで、2−クロロ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミドを精製した。
2006516271.tif 000242
【０２６９】
5−アミノ−2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジンを5−アミノ−2−（2−（4−フルオロフェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン）に置き換えたこと以外は、2−クロロ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミドに対して記載されたものと同じ手順を用いて、2−クロロ−N−｛6−［2−（4−フルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミドを得た。
2006516271.tif 000243
【０２７０】
5−アミノ−2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジンを実施例１８に列記した適当なピリジン−3−イルアミン誘導体に置き換えたこと以外は、同様に、2−クロロ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミドに対する上記と同じ手順を用いて、以下の化合物をそれぞれ得た。
2−クロロ−N−｛6−［2−（3−フルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−クロロ−N−｛6−［2−（2−フルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−クロロ−N−｛6−［2−（2，3−ジフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−クロロ−N−｛6−［2−（2，4−ジフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−クロロ−N−｛6−［2−（2，5−ジフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−クロロ−N−｛6−［2−（2，6−ジフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−クロロ−N−｛6−［2−（3，4−ジフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−クロロ−N−｛6−［2−（3，5−ジフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−クロロ−N−｛6−［2−（2−トリフルオロメチルフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−クロロ−N−｛6−［2−（4−トリフルオロメチルフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−クロロ−N−｛6−［2−（3−クロロ−4−フルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−クロロ−N−｛6−［2−（2−クロロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−クロロ−N−｛6−［2−（3−クロロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−クロロ−N−｛6−［2−（2，4−ジクロロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−クロロ−N−｛6−［2−（3−ブロモフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−クロロ−N−｛6−［2−（4−エチルフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−クロロ−N−｛6−［2−（3−メトキシフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−クロロ−N−［6−（3−メチル−2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド、
2−クロロ−N−［6−（2−フェニルクロマン−7−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド、
2−クロロ−N−［6−（4−オキソ−2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド、
2−クロロ−N−［6−（4−オキソ−2−フェニルクロマン−7−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド、
2−クロロ−N−［6−（3−メチル−4−オキソ−2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド、
2−クロロ−N−［6−（2−フェニル−2，3−ジヒドロベンゾ［1，4］ジオキシン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド、
2−クロロ−N−［6−（6−フェニル−5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド、
2−クロロ−N−［6−（5−オキソ−6−フェニル−5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド、
2−クロロ−N−［6−（2−フェニル−2，3−ジヒドロベンゾ［1，4］オキサチン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド、
2−クロロ−N−｛6−［3−（3−フルオロフェニル）クロマン−7−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド、
2−クロロ−N−［6−（3−フェニルクロマン−7−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド、
2−クロロ−N−［6−（4−オキソ−2−フェニルクロメン−6−イル）ピリジン−3−イル］アセトアミド、
2−クロロ−N−［6−（2−フェニルインダン−5−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド。
【０２７１】
実施例３３．
2−アミノ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド
a）2−アジド−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド
2−クロロ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド（500mg）、アジ化ナトリウム（445mg）およびアセトニトリルを混合した。反応混合物を３時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。
2006516271.tif 000244
【０２７２】
同様に次に化合物が得られた。
2−アジド−N−｛6−［2−（4−フルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド
2006516271.tif 000245
【０２７３】
b）2−アミノ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド
2−アジド−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド（500mg）をメタノール（100ml）に溶解し、チャコール（125mg）上の10％パラジウムを加えた。出発原料を室温で５時間水素添加し2−アミノ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミドを得た。生成物は塩酸塩として単離された。
2006516271.tif 000246
【０２７４】
同様に次の化合物が得られた：
2−アミノ−N−｛6−［2−（4−フルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド
2006516271.tif 000247
【０２７５】
実施例３４．
N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］−2−（4−フェニルピペラジン−1−イル）アセトアミド
アセトニトリル中の2−クロロ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド（500mg）溶液に炭酸カリウム（333mg）と1−フェニルピペラジン（213μl）を加えた。混合物を室温で攪拌した。水を反応混合液に加えた。この溶液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を乾燥、留去した。ジクロロメタン中の10％メタノールを溶離液として用いて、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］−2−（4−フェニルピペラジン−1−イル）アセトアミドを二塩酸塩として単離した。
2006516271.tif 000248
【０２７６】
実施例３５．
2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド
アセトニトリル中の2−クロロ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド（200mg）溶液に炭酸カリウム（133mg）と1−メチルピペラジン（62μl）を加えた。混合物を室温で攪拌した。水を反応混合液に加えた。この溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥、留去した。N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］−2−（4−メチルピペラジン−1−イル）アセトアミドを二塩酸塩として単離した。
2006516271.tif 000249
【０２７７】
実施例３６．
N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］−2−ピペラジン−1−イルアセトアミド
アセトニトリル中の2−クロロ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド（200mg）溶液に炭酸カリウム（133mg）と1−メチルピペラジン（262μl）を加えた。混合物を室温で攪拌し、反応混合液に水を加えた。この溶液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を乾燥、留去した。N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］−2−（4−ピペラジン−1−イル）アセトアミドを二塩酸塩として単離した。
2006516271.tif 000250
【０２７８】
実施例３７．
2−モルホリン−4−イル−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド
アセトニトリル中の2−クロロ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド（200mg）溶液に炭酸カリウム（133mg）とモルホリン（53mg）を加えた。混合物を室温で攪拌し、反応混合物に水を加えた。この溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥、留去した。2−モルホリン−4−イル−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミドをその塩酸塩として単離した。
2006516271.tif 000251
【０２７９】
実施例３８．
N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］−2−チオモルホリン−4−イルアセトアミド
アセトニトリル中の2−クロロ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド（200mg）溶液に炭酸カリウム（133mg）とチオモリホリン（63mg）を加えた。混合物を室温で攪拌し、反応混合物に水を加えた。この溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥、留去した。N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］−2−チオモルホリン−4−イルアセトアミドをその塩酸塩として単離した。
2006516271.tif 000252
【０２８０】
実施例３９．
N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］−2−ピロリジン−1−イルアセトアミド
アセトニトリル中の2−クロロ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド（200mg）溶液に炭酸カリウム（133mg）とピロリジン（51μl）を加えた。この混合物を室温で攪拌し、反応混合物に水を加えた。この溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥、留去した。N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］−2−ピロリジン−1−イルアセトアミドをその塩酸塩として単離した。
2006516271.tif 000253
【０２８１】
実施例４０．
2−（2，5−ジメチルピロリジン−1−イル）−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド
アセトニトリル中の2−クロロ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド（200mg）溶液に炭酸カリウム（133mg）と2，5−ジメチルピロリジン（81μl）を加えた。混合物を室温で攪拌し、反応混合物に水を加えた。この溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥、留去した。生成物をメタノール−ジクロロメタン濃度勾配溶出（2％〜＞5％）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。
2006516271.tif 000254
【０２８２】
実施例４１．
N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］−2−ピペリジン−1−イルアセトアミド
アセトニトリル中の2−クロロ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド（200mg）溶液に炭酸カリウム（133mg）とピペリジン（60μl）を加えた。混合物を室温で攪拌し、反応混合物に水を加えた。溶液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を乾燥、留去した。N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］−2−（4−ピペリジン−1−イル）アセトアミドをその塩酸塩として単離した。
2006516271.tif 000255
【０２８３】
実施例４２．
2−（4−ヒドロキシピペリジン−1−イル）−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド
アセトニトリル中の2−クロロ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド（200mg）溶液に炭酸カリウム（133mg）と4−ヒドロキシピペリジン（62mg）を加えた。混合物を室温で攪拌し、反応混合物に水を加えた。この溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥、留去した。塩化メチレン中の10％エタノールを溶離液として用い、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。2−（4−ヒドロキシピペリジン−1−イル）−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミドをその塩酸塩として単離した。
2006516271.tif 000256
【０２８４】
実施例４３．
2−（3−ヒドロキシピペリジ−1−ニル）−N−［6−（2−フェニルクロマ−6−ニルオキシ）ピリジ−3−ニル］アセトアミド塩酸塩
4−ヒドロキシピペリジンを3−ヒドロキシピペリジンに置き換えたこと以外は、実施例４1に2−（4−ヒドロキシピペリジン−1−イル）−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミドに対して記載されたと通りの手順を用いて、2−（3−ヒドロキシピペリジン−1−イル）−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド塩酸塩を合成した。
2006516271.tif 000257
【０２８５】
実施例４４．
2−（3−ヒドロキシピロリジン−1−イル）−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド塩酸塩
4−ヒドロキシピペリジンをピロリジン−3−オールに置き換えたこと以外は、実施例４１で2−（4−ヒドロキシピペリジン−1−イル）−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミドに対して記載された通りの手順であるが、2−（3−ヒドロキシピロリジン−1−イル）−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド塩酸塩を合成した。
2006516271.tif 000258
【０２８６】
実施例４５．
1−｛［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イルカルバモイル］メチル｝ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル中の2−クロロ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド（200mg）溶液に炭酸カリウム（133mg）とピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル（94μl）を加えた。混合物を室温で攪拌し、反応混合物に水を加えた。この溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥、留去した。塩化メチレン中の10％メタノールを溶離液として用いて、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。1−｛［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イルカルバモイル］メチル｝ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルをその塩酸塩として単離した。
2006516271.tif 000259
【０２８７】
実施例４６．
2−ジエチルアミノ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド
アセトニトリル中の2−クロロ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド（200mg）溶液に炭酸カリウム（133mg）とジエチルアミン（63μl）を加えた。混合物を室温で攪拌し、反応混合物に水を加えた。この溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥、留去した。塩化メチレン中の10％メタノールを溶離液として用い、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。2−ジエチルアミノ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミドをその塩酸塩として単離した。
2006516271.tif 000260
【０２８８】
実施例４７．
2−ジメチルアミノ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド
アセトニトリル中の2−クロロ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド（177mg）溶液に炭酸カリウム（118mg）とエタノール中の33％ジメチルアミン（480μl）を加えた。混合物を室温で攪拌し、反応混合物に水を加えた。この溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥、留去した。2−ジメチルアミノ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミドをその塩酸塩として単離した。
2006516271.tif 000261
【０２８９】
実施例４８．
2−［ビス（2−ヒドロキシエチル）アミノ］−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド
アセトニトリル中の2−クロロ−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミド（177mg）溶液に炭酸カリウム（118mg）とジエタノールアミン（65μl）を加えた。混合液を室温で攪拌し、反応混合物に水を加えた。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥、留去した。塩化メチレン中の10％メタノールを溶離液として用いて、2−［ビス（2−ヒドロキシエチル）アミノ］−N−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アセトアミドをカラムクロマトグラフィーで精製した。
2006516271.tif 000262
【０２９０】
実施例４９．
［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］（2−ピロリジン−1−イルエチル）アミン
［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］2−ピロリジン−1−イルアセトアミド（0.20g）を乾燥THF（2ml）に溶解し、ホウ素−THF錯体（3.3ml、THF中1.0M）溶液を窒素下で滴下した。反応混合物を２時間還流した。溶剤を留去し、沈殿をメタノール中に希釈した。この溶液を6N  HClで酸性にし、70℃で１時間攪拌した。室温に冷却後、5％NaOH溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。溶液をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で留去した。［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］（2−ピロリジン−1−イルエチル）アミンをその塩酸塩として単離した。
2006516271.tif 000263
【０２９１】
［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］−2−ピロリジン−1−イルアセトアミドを適当なアセトアミド誘導体に置き換え、実施例４9で［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］（2−ピロリジン−1−イルエチル）アミンに対する記載通りにして、以下の実施例５0〜53の化合物を合成した。
【０２９２】
実施例５０．
N−エチル−N′−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］エタン−1，2−ジアミン二塩酸塩
2006516271.tif 000264
【０２９３】
実施例５１．
N*1*−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］エタン−1，2−ジアミン二塩酸塩
2006516271.tif 000265
【０２９４】
実施例５２．
N、N−ジエチル−N′−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］エタン−1，2−ジアミン二塩酸塩
2006516271.tif 000266
【０２９５】
実施例５３．
N、N−ジメチル−N′−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］エタン−1，2−ジアミン二塩酸塩
2006516271.tif 000267
【０２９６】
実施例５４．
メタンスルホンアミド誘導体
N−｛6−［2−（3−（N−メタンスルホニル（5−アミノピリジン−6−イルオキシ）フェニル）クロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］メタンスルホンアミド
ピリジン（620μl）およびメタンスルホニルクロライド（260μl）を乾燥THF（11ml）中の6−［2−（3−（5−アミノピリジン−2−イルオキシ）フェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン（650ml）の冷却した溶液に加えた。得られた混合液を室温でさらに２時間攪拌後、1M塩酸を加えた。溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗い、Na2SO4で乾燥し蒸発乾固した。N−｛6−［2−（3−（N−メタンスルホニル（5−アミノピリジン−6−イルオキシ）フェニル）クロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］メタンスルホンアミドをメタノールとジエチルエーテルの混合液から再結晶した。
2006516271.tif 000268
【０２９７】
6−［N−メタンスルホニル（5−アミノピリジン−6−イルオキシ）］−2−｛3−［N−メタンスルホニル（5−アミノピリジン−6−イルオキシ）フェニル］クロマン−4−オール
2006516271.tif 000269
【０２９８】
N−｛6−［2−（3−ベンジルオキシフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝メタンスルホンアミド
2006516271.tif 000270
【０２９９】
N−｛6−［2−（3−ヒドロキシフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝メタンスルホンアミド
2006516271.tif 000271
【０３００】
実施例５５．
N−（6−｛2−［3−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）フェニル］クロマン−6−イルオキシ｝ピリジン−3−イル）メタンスルホンアミド
乾燥DMF（1ml）中のN−｛6−［2−（3−ヒドロキシフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝メタンスルホンアミド（100mg）溶液にフッ化カリウム（42mg）を加えた。混合液を120℃で30分間攪拌後、2−クロロ−5−ニトロピリジン（40mg）を加えた。反応混合液を120℃でさらに30分間攪拌した。室温に冷却した後、1M  HCl溶液を加え、形成した沈殿を濾別した。酢酸エチルとヘプタンの1：1混合液を溶離液として用いて、N−（6−｛2−［3−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）フェニル］クロマン−6−イルオキシ｝ピリジン−3−イル）メタンスルホンアミドをカラムクロマトグラフィーで精製した。
2006516271.tif 000272
【０３０１】
実施例５６．
（5−ニトロピリジン−2−イル）（6−｛2−［3−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）フェニル］クロマン−6−イルオキシ｝ピリジン−3−イル）アミン
N−｛6−［2−（3−ヒドロキシフェニル）クロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］メタンスルホンアミドから出発し、実施例１（ｂ）で5−ニトロ−2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジンに対して記載された通りの手順を用いて、（5−ニトロピリジン−2−イル）（6−｛2−［3−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）フェニル］クロマン−6−イルオキシ｝ピリジン−3−イル）アミンを合成した。
2006516271.tif 000273
【０３０２】
実施例５７．
N−｛6−［2−（3−（N−アシル（5−アミノピリジン−6−イルオキシ））フェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミド
実施例７7の6−［2−（3−（5−アミノピリジン−2−イルオキシ）フェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イルアミン（289mg）を窒素中で3mlの乾燥ピリジンに溶解した。DMAP（16mg）を加えた。反応が激しく、発熱反応であるため、AcCl（240μl）を室温で反応溶液中に滴下した。反応液を室温で4.5時間攪拌し、数滴のH2Oを徐々に加えて反応を停止した。50mlのトルエンを加え、蒸発乾固した。トルエン留去を２回繰り返した。褐色（brownish）の生成混合物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中10％メタノール）で精製し、淡黄色（slightly yellowish）の結晶性生成物を得た。生成物をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶してさらに精製した。
2006516271.tif 000274
【０３０３】
実施例５８．
N−（6−｛2−［3−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）フェニル］クロマン−6−イルオキシ｝ピリジン−3−イル）アセトアミド
a）3−［6−（5−アミノピリジン−2−イルオキシ）クロマン−2−イル］フェノールから出発し、1.2eqのAcClを用いて、実施例５7でN−（6−｛2−［3−（5−アセチルアミノピリジン−2−イルオキシ）フェニル］クロマン−6−イルオキシピリジン−3−イル）アセトアミドに対する記載通りにして、N−｛6−［2−（3−ヒドロキシフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミドを合成した。
2006516271.tif 000275
【０３０４】
b）N−｛6−［2−（3−ヒドロキシフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン−3−イル｝アセトアミドから出発して、実施例１（ｂ）で5−ニトロ−2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジンに対する記載通りにして、N−（6−｛2−［3−（5−ニトロピリジン−2−イルオキシ）フェニル］クロマン−6−イルオキシ｝ピリジン−3−イル）アセトアミドを合成した。
2006516271.tif 000276
【０３０５】
実施例５９．
N−メチル−N′−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］グアニジン
a）1−メチル−3−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］チオ尿素
エタノール中の6−（2−フェニルクロマ−6−ニルオキシ）ピリジン−3−イルアミン（150mg）とメチルイソチオシアネート（94μl）溶液を10時間還流した。冷却後、溶剤を留去した。1−メチル−3−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］チオ尿素の粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中5％メタノール）で精製した。
2006516271.tif 000277
【０３０６】
b）N−メチル−N′−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］グアニジン
1−メチル−3−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］チオ尿素（150mg）、ヨウ化メチル（36μl）およびアセトン（15ml）の溶液を90分間還流した。溶剤を留去し、残渣をNH3で飽和した4mlのメタノールに溶解した。混合物を加圧下に100℃で16時間加熱した。溶剤を留去し、残渣をジクロロメタン中の10％メタノールを溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製した。
2006516271.tif 000278
【０３０７】
実施例６０．
ジメチル［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アミンおよびジメチル［2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−4−イル］アミン
5−アミノ−2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン（ORM−10543；0.20g、0.63mmol）および37％ホルムアミド（0.73ml、0.80mmol）をアセトニトリル（12ml）に溶解した。ナトリウムシアノホウ化水素（0.16g、2.51mmol）を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。酢酸でpHを６〜７に調節し、反応混合物をさらに30分間攪拌した。溶剤を留去した。残渣を10％水酸化カリウム溶液で溶媒和し、塩化メチレンで抽出した。有機相を乾燥、留去した。ジエチルエーテルから再結晶してジメチル［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アミンを純度92％で得た。再結晶濾液を濃縮乾固した。残渣を塩化メチレンで溶媒和し、1M  HCl−ジエチルエーテルを加えた。ジメチル［2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−4−イル］アミンが塩酸塩として純度95.3％で沈殿した。
【０３０８】
ジメチル［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］アミン
2006516271.tif 000279
【０３０９】
ジメチル［2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−4−イル］アミン
2006516271.tif 000280
【０３１０】
実施例６１．
5−クロロピリジニルオキシ誘導体
5−クロロ−2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン
2−フェニルクロマン−6−オール（500mg）を窒素中で乾燥DMF（5ml）に溶解した。カリウムtert−ブトキサイド（270mg）を溶液に加え、得られた混合液を30分間攪拌した。2，5−ジクロロピリジンを加え、混合物を120℃で2.5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、1M  HCl溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。ヘプタン−酢酸エチル（3：1）を溶離液として用いて粗生成物をシリカゲルカラムに通し、その後2−プロパノールから再結晶した。
2006516271.tif 000281
【０３１１】
2−（3−ヒドロキシフェニル）クロマン−6−オールから出発し、200mol％の2，5−ジクロロピリジンを用いて、2−［2−（3−（5−クロロピリジン−2−イルオキシ）フェニル）クロマン−6−イルオキシ］−5−クロロピリジンを同様な方法で得た。
2006516271.tif 000282
【０３１２】
2−フェニルクロマン−6−オールを以下の化合物で置き換えたこと以外は、5−クロロ−2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジンに対する上記と同じ手順を用いた。
2−（4−フルオロフェニル）クロマン−6−オール、
2−（3−フルオロフェニル）クロマン−6−オール、
2−（2−フルオロフェニル）クロマン−6−オール、
2−（2，3−ジフルオロフェニル）クロマン−6−オール、
2−（2，4−ジフルオロフェニル）クロマン−6−オール、
2−（2，5−ジフルオロフェニル）クロマン−6−オール、
2−（2，6−ジフルオロフェニル）クロマン−6−オール、
2−（3，4−ジフルオロフェニル）クロマン−6−オール、
2−（3，5−ジフルオロフェニル）クロマン−6−オール、
2−（2−トリフルオロメチルフェニル）クロマン−6−オール、
2−（4−トリフルオロメチルフェニル）クロマン−6−オール、
2−（3−クロロ−4−フルオロフェニル）クロマン−6−オール、
2−（2−クロロフェニル）クロマン−6−オール、
2−（3−クロロフェニル）クロマン−6−オール、
2−（2，4−ジクロロフェニル）クロマン−6−オール、
2−（3−ブロモフェニル）クロマン−6−オール、
2−（4−エチルフェニル）クロマン−6−オール、
2−（3−メトキシフェニル）クロマン−6−オール、
3−メチル−2−フェニルクロマン−6−オール、
2−フェニルクロマン−7−オール、
6−ヒドロキシフラバノン、
7−ヒドロキシフラバノン、
6−ヒドロキシ−3−メチル−2−フェニルクロマン−4−オン、
2−フェニル−2，3−ジヒドロベンゾ［1，4］ジオキシン−6−オール、
6−フェニル−5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−2−オール、
6−ヒドロキシ−2−フェニル−3，4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン、
2−フェニル−2，3−ジヒドロベンゾ［1，4］オキサチン−6−オール、
3−（3−フルオロフェニル）クロマン−7−オール、
3−フェニルクロマン−7−オール、
6−ヒドロキシフラバノン、
2−フェニルインダン−5−オール、
その結果、以下のそれぞれの化合物を得た。
5−クロロ−2−［2−（4−フルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン、
5−クロロ−2−［2−（3−フルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン、
5−クロロ−2−［2−（2−フルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン、
5−クロロ−2−［2−（2，3−ジフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン、
5−クロロ−2−［2−（2，4−ジフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン、
5−クロロ−2−［2−（2，5−ジフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン、
5−クロロ−2−［2−（2，6−ジフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン、
5−クロロ−2−［2−（3，4−ジフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン、
5−クロロ−2−［2−（3，5−ジフルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン、
5−クロロ−2−［2−（2−トリフルオロメチルフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン、
5−クロロ−2−［2−（4−トリフルオロメチルフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン、
5−クロロ−2−［2−（3−クロロ−4−フルオロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン、
5−クロロ−2−［2−（2−クロロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン、
5−クロロ−2−［2−（3−クロロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン、
5−クロロ−2−［2−（2，4−ジクロロフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン、
5−クロロ−2−［2−（3−ブロモフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン、
5−クロロ−2−［2−（4−エトキシフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン、
5−クロロ−2−［2−（3−メトキシフェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジン、
5−クロロ−2−（3−メチル−2−フェニルクロマン−6−イルオキシ］ピリジン、
5−クロロ−2−（2−フェニルクロマン−7−イルオキシ］ピリジン、
6−（5−クロロピリジン−2−イルオキシ）−2−フェニルクロマン−4−オン、
7−（5−クロロピリジン−2−イルオキシ）−2−フェニルクロマン−4−オン、
6−（5−クロロピリジン−2−イルオキシ）−3−メチル−2−フェニルクロマン−4−オン、
5−クロロ−2−（2−フェニル−2，3−ジヒドロベンゾ［1，4］ジオキシン−6−イルオキシ）ピリジン、
5−クロロ−2−（6−フェニル−5，6，7，8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ）ピリジン、
6−（5−クロロピリジン−2−イルオキシ）−2−フェニル−3，4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン、
5−クロロ−2−（2−フェニル−2，3−ジヒドロベンゾ［1，4］オキサチン−6−イルオキシ）ピリジン、
5−クロロ−2−［3−（3−フルオロフェニル）クロマン−7−イルオキシ］ピリジン、
5−クロロ−2−（3−フェニルクロマン−7−イルオキシ）ピリジン、
6−（5−クロロピリジン−2−イルオキシ）−2−フェニルクロメン−4−オン、
5−クロロ−2−（2−フェニルインダン−5−イルオキシ）ピリジン。
【０３１３】
実施例６２．
2−ピリジン誘導体
2−（2−フェニルクロマ−6−ニルオキシ）ピリジン
2，5−ジクロロピリジンを2−クロロピリジンに置き換えたこと以外は、実施例６１の5−クロロ−2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジンと同じ方法により、2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジンを得た。
2006516271.tif 000283
【０３１４】
200mol％の2−クロロピリジンを用い、2−（3−ヒドロキシフェニル）クロマン−6−オールから出発して、同じ方法で、2−［2−（3−（ピリジン−2−イルオキシ）フェニル）クロマン−6−イルオキシ］ピリジンを得た。
2006516271.tif 000284
【０３１５】
実施例６３．
4−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン
2，5−ジクロロピリジンを4−クロロピリジンに置き換えたこと以外は、実施例６１の5−クロロ−2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジンと同じ方法により、4−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジンを得た。
2006516271.tif 000285
【０３１６】
実施例６４．
6−ニコチンアミド誘導体
6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ニコチンアミド
2，5−ジクロロピリジンを6−クロロニコチンアミドに置き換えたこと以外は、実施例６１の5−クロロ−2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジンと同じ方法により、6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ニコチンアミドを得た。
2006516271.tif 000286
【０３１７】
200mol％の6−クロロニコチンアミドを使用し、2−（3−ヒドロキシフェニル）クロマン−6−オールから出発して、同じ方法により、6−（2−［3−（5−カルバモイルピリジン−2−イルオキシ）フェニル］フェニルクロマン−6−イルオキシ）ニコチンアミドを得た。
2006516271.tif 000287
【０３１８】
実施例６５．
C−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］メチルアミン塩酸塩
乾燥THF（2.0ml）中の6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ニコチンアミド（100mg）溶液にホウ素−THF錯体（0.6ml、THF中1.0M）溶液を滴下した。生成した混合物を４時間還流した。室温に冷却した後、3M  HClを加え、THFを真空で留去した。混合液を50％NaOH溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出して乾燥した。HCl−エーテル溶液で処理してC−［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イル］メチルアミンの塩酸塩を得た。
2006516271.tif 000288
【０３１９】
実施例６６．
ジメチル［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イルメチル］アミン
a）（6−クロロピリジン−3−イルメチル）ジメチルアミン
2−クロロ−5−（クロロメチル）ピリジン（500mg）をエタノール（7.0ml）に溶解した。ジメチルアミン（0.83ml、エタノール中33％）および炭酸カリウム（641mg）を加え、生成した混合物を1.5時間還流した。エタノールを留去した後、水を加え、水性混合液を酢酸エチルで抽出した。
2006516271.tif 000289
【０３２０】
b）ジメチル［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イルメチル］アミン
2，5−ジクロロピリジンを（6−クロロピリジン−3−イルメチル）ジメチルアミンに置き換えたこと以外は、実施例６１で5−クロロ−2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジンに対して記載された通りにして、ジメチル［6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン−3−イルメチル］アミンを合成した。
2006516271.tif 000290
【０３２１】
実施例６７．
6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ニコチン酸メチルエステル
a）6−クロロニコチン酸メチルエステル
6−クロロニコチン酸（2.0g）をメタノールに溶解し、濃塩酸（3.0ml）を加えた。反応混合液を５時間還流し、真空でメタノールを除去した。酢酸エチルを加え、生成した溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄した。
2006516271.tif 000291
【０３２２】
b）6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ニコチン酸メチルエステル
2，5−ジクロロピリジンを6−クロロニコチン酸メチルエステルに置き換えたこと以外は、実施例６１の5−クロロ−2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジンに対する記載通りにして、6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ニコチン酸メチルエステルを合成した。
2006516271.tif 000292
【０３２３】
実施例６８．
6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ニコチン酸
6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ニコチン酸（200mg）、水（10ml）、エタノール（2ml）および水酸化カリウムをフラスコ中に仕込んだ。生成した混合物を2.5時間還流した。室温に冷却した後、濃塩酸でpHを1に調節し、白色沈殿を濾別した。
2006516271.tif 000293
【０３２４】
実施例６９．
6−ニコチノニトリル（nicotinonitrile）誘導体
6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ニコチノニトリル
500mgの2−フェニルクロマン−6−オールを用い、2−クロロ−5−ニトロピリジンを337mgの6−クロロニコチノニトリルに置き換えて、実施例１（ｂ）の5−ニトロ−2−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジンに対する記載通りにして、6−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ニコチノニトリルを調製した。ヘプタン−酢酸エチルを溶離液として用いて、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで2−プロパノールから再結晶した。
2006516271.tif 000294
【０３２５】
200mol％の6−クロロニコチノニトリルを用い、2−（3−ヒドロキシフェニル）クロマン−6−オールを用いて同様な方法で、6−｛2−［3−（5−シアノピリジン−2−イルオキシ）フェニル］クロマン−6−イルオキシ｝ニコチノニトリルを得た。
2006516271.tif 000295
【０３２６】
実施例７０．
3−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジン
2−フェニルクロマン−6−オール（598mg）、3−ブロモピリジン（500mg）、水酸化カリウム（322mg）およびヨウ化カリウムを乾燥DMSO（10ml）と共にフラスコ中に仕込んだ。反応混合物を120℃で3.5時間攪拌した。室温に冷却した後、1M  HCl溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液を1M  HCl溶液で洗浄し、次いで水および食塩水で洗浄し、乾燥した。ヘプタン−酢酸エチルを溶離液として用いて、3−（2−フェニルクロマン−6−イルオキシ）ピリジンをカラムクロマトグラフィーで精製した。
2006516271.tif 000296
【図面の簡単な説明】
【０３２７】
【図１】図１は、実施例１３、３３、１４ａおよび１４ｂの化合物の、モルモット小突起状筋（papillary muscles）におけるウアバイン誘発後収縮（ouabain-induced aftercontractions）の急速上昇の開始時間に対する効果を示す。
【図２】図２は、実施例１３、３３、１４ａおよび１４ｂの化合物の、モルモット小突起状筋におけるウアバイン誘発後収縮の最大高さに対する効果を示す。
【図３】図３は実施例１３、３３、１４ａおよび１４ｂの化合物の、モルモット小突起状筋におけるウアバイン誘発後収縮の最大高さに達する時間に対する効果を示す。
【図１】
2006516271.tif 000303
【図２】
2006516271.tif 000304
【図３】
2006516271.tif 000305
【国際調査報告】
2006516271.tif 000306
2006516271.tif 000307
2006516271.tif 000308