(57)【要約】リコペンは、アンドロゲンシグナル伝達に関連するか、アンドロゲンシグナル伝達によって好まれるか、もしくは引き起こされるか、または、アンドロゲンシグナル伝達の低下に感受性である、非癌性症状および／または病態の一次予防および発症リスク低下において（すなわち健康被験者の予防的補充）、非癌性症状および／または病態の処置またはコアジュバント処置において（すなわち治療としての補充または進行中の療法に伴って）、および非癌性症状および／または病態の二次予防において（すなわち再発予防のための成功裏の療法後の補充）使用できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アンドロゲンシグナル伝達に関連するか、アンドロゲンシグナル伝達によって好まれるか、もしくは引き起こされるか、または、アンドロゲンシグナル伝達の低下に感受性である、非癌性症状および／または病態の一次および二次予防、発症リスク低下、コアジュバント処置または処置のための組成物の製造におけるリコペンの使用。
【請求項２】
ビタミンＥと組み合わせての請求項１に記載のリコペンの使用。
【請求項３】
ビタミンＥおよび／またはビタミンＣと組み合わせての請求項１または２に記載のリコペンの使用。
【請求項４】
シリマリン、シリビンまたは等モル量の誘導体、イソシリビンまたは等モル量の誘導体、シリジアニンまたは等モル量の誘導体、シリクリスチンまたは等モル量の誘導体、ソーパルメットまたは等モル量の誘導体、遊離脂肪酸（ラウリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸）または等モル量の誘導体、フィトステロール（シストステロール、カンペステロール、スチグマステロール、シクロアルテノール、シトスタノール、カンペスタノール）または等モル量の誘導体（長鎖脂肪酸アシルエステル、フェルレートエステル、グリコシド）、ゲニステインアグリコン、ゲニステイングルコシド、ゲニステインスルフェート、ゲニステイングルクロニド、アピゲニン、クエルセチンまたは等モル量の誘導体（クエルセチングルコシド、クエルセチングルクロニド、クエルセチンスルフェート、メチルクエルセチン（イソハムネチン（３′−Ｏ−メチルクエルセチン）、タマリキセチン（４′−Ｏ−メチルクエルセチン））、ミリセチン、カンプフェロール、レスベラトロルまたは等モル量の誘導体、クルクミン（クルクマロンガの効果）または等モル量のその誘導体（デメトキシ−クルクミン、ビス−デメトキシクルクミン、クルクミン酸ナトリウム、ビス−デメチルクルクミン、テトラヒドロクルクミン、ヘキサヒドロクルクミン、ジアセチルクルクミン、トリエチルクルクミン）および／または等モル量のその主成分（クルクミン（ジフェルロイルメタン）、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン）および／またはその誘導体（グルクロニド、スルフェート）、フルフェナム酸、ゲルダナマイシン、ステファニアヘルナンジホリアの抽出物および／またはその１つ以上の成分（例えば４−デメチルハスバノニン、エピステファニン）、ミリカルブラの抽出物および／またはその１つ以上の誘導体および／またはアセロゲニンと命名されたジアリールヘプタノイド（クエルセチン、ミリカノン、ミリカノール、およびミリセチン）およびアセロシドと命名されたそのグリコシドおよび／またはその誘導体であるその１つ以上の成分、アスタキサンチン、β−カロテン、β−クリプトキサンチン、（−）−エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）または（−）−エピカテキンガレート（ＥＣＧ）または等モル量の誘導体、ルテイン、リゾキシン、パルミトイルリゾキシン、全トランスレチノール、レチノイン酸（全トランスレチノイン酸および／または１３−シスレチノイン酸および／または９−シスレチノイン酸）および／または１つ以上のその誘導体（４−ヒドロキシフェニルレチナミドまたはレチニルエステル、例えば全トランスレチニルアセテート）；全トランスレチニルアセテート、全トランスレチノールパルミテート、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）、ビタミンＤ３、（コレカルシフェロール）、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、２５−ヒドロキシビタミンＤ３、１α，２４Ｒ，２５−トリヒドロキシビタミンＤ３、２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、ゼアキサンチン、カルノシン酸、カルノソール、デプデシン、エポネマイシン、ジヒドロエポネマイシン、エポキソマイシン、エルゴステロール、フィセチン、フマギリン、ラクタシスチン、ルテオリン、モツポラミンＣ、オ���リシン、ラジシコール、スクアラミン、イソリクイリチン、イソリクイリチゲニン、非常に長い鎖のω−３脂肪酸（エイコサペンタエン酸［Ｃ２０：５、ω−３］、デコサヘキサエン酸［Ｃ２２：６、ω−３］、多不飽和ω−３脂肪酸）、サメ軟骨抽出物、グルコシノレート誘導体（メチルスルフィニルアルキルグルコシノレート（１−メチルスルフィニルメチルグルコシノレート、２−メチルスルフィニルエチルグルコシノレート、３−メチルスルフィニルプロピルグルコシノレート（グルコイベリン）、４−メチルスルフィニルブチルグルコシノレート（グルコラファニン）、５−メチルスルフィニルペンチルグルコシノレート（グルコアリシン）、６−メチルスルフィニルヘキシルグルコシノレート、７−メチルスルフィニルヘプチルグルコシノレート、８−メチルスルフィニルオクチルグルコシノレート、９−メチルスルフィニルノニルグルコシノレート、１０−メチルスルフィニルドデシルグルコシノレート）またはアリルグルコシノレート（シニグリン）またはインドール−３−イルメチルグルコシノレート（グルコブラッシシン）またはその誘導体（Ｎ−メトキシインドール−３−イルメチルグルコシノレート（ネオグルコブラッシシン）、４−ヒドロキシインドール−３−イルメチルグルコシノレート（４−ＯＨグルコブラッシシン）、４−メトキシインドール−３−イルメチルグルコシノレート（４−ＣＨ３Ｏグルコブラッシシン））またはフェニルエチルグルコシノレート（グルコナツルチイン）または３−ブテニルグルコシノレート（グルコナピン））、イソチオシアネート誘導体（メチルスルフィニルアルキルイソチオシアネート（１−メチルスルフィニルメチルイソチオシアネート、２−メチルスルフィニルエチルイソチオシアネート、３−メチルスルフィニルプロピルイソチオシアネート、４−メチルスルフィニルブチルイソチオシアネート（スルフォラプファン）、５−メチルスルフィニルペンチルイソチオシアネート、６−メチルスルフィニルヘキシルイソチオシアネート（６−ＨＩＴＣ）、７−メチルスルフィニルヘプチルイソチオシアネート、８−メチルスルフィニルオクチルイソチオシアネート、９−メチルスルフィニルノニルイソチオシアネート、１０−メチルスルフィニルドデシルイソチオシアネート）またはアリルイソチオシアネート、インドール−３−イルメチルイソチオシアネート、Ｎ−メトキシインドール−３−イルメチルイソチオシアネート、４−ヒドロキシインドール−３−イルメチルイソチオシアネート、４−メトキシインドール−３−イルメチルイソチオシアネート、３−インドールメタノール、フェニルエチルイソチオシアネート（ＰＥＩＴＣ）、３−ブテニルイソチオシアネート）から選択された１つ以上の化合物と組み合わせた、請求項１〜３のいずれか一項に記載のリコペンの使用。
【請求項５】
症状または病態が、多嚢胞性卵巣症候群、高アンドロゲン性慢性無排卵、女性不妊症、卵巣過刺激症候群、無月経、希発月経、腹部脂肪の蓄積、インスリン耐性、高インスリン血症、２型糖尿病、高血圧、多毛、女性ざ瘡、脱毛、月経異常、アンドロゲン過剰症、ＳＡＨＡ症候群、先天性副腎過形成（ＣＡＨ）、ストレスにより誘発されるアンドロゲンシグナル伝達の不均衡、または良性前立腺過形成である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
症状または病態が、多嚢胞性卵巣症候群、高アンドロゲン性慢性無排卵、女性不妊症、卵巣過刺激症候群、無月経、希発月経、腹部脂肪の蓄積、インスリン耐性、高インスリン血症、多毛、女性ざ瘡、脱毛、月経異常、アンドロゲン過剰症、ＳＡＨＡ症候群、先天性副腎過形成（ＣＡＨ）、または良性前立腺過形成である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
症状または病態が、多嚢胞性卵巣症候群、肥満、インスリン耐性、高インスリン血症、２型糖尿病、高血圧、多毛、女性ざ瘡、月経異常、アンドロゲン過剰症、または良性前立腺過形成である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
病態が、女性ざ瘡である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
病態が、多毛である、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
病態が、２型糖尿病である、請求項７に記載の使用。
【請求項１１】
病態が、多嚢胞性卵巣症候群である、請求項７に記載の使用。
【請求項１２】
病態が、良性前立腺過形成である、請求項７に記載の使用。
【請求項１３】
組成物が固体または液体製剤、食事用組成物、または動物餌組成物である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
固体製剤の用量単位が、約０．２５mgから約５０mgのリコペンを含む、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
固体製剤の用量単位が、さらに、約１０mgから約１０００mgのビタミンＥを含む、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
固体製剤の用量単位が、さらに、約５０mgから約１０００mgのビタミンＣを含む、請求項１９または２２に記載の使用。
【請求項１７】
女性ざ瘡のコアジュバント処置用の固体製剤の製造における、ビタミンＥ、ビタミンＣおよびレスベラトロルと組み合わせた請求項１４〜１６のいずれか一項に記載のリコペンの使用。
【請求項１８】
１用量単位中にビタミンＥ、ビタミンＣ、シリマリンと組み合わせたリコペンを含む、多嚢胞性卵巣症候群の予防のための固体製剤の製造における、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
液体製剤が、１mlあたり、約０．１mgから約１００mgのリコペンを含む、請求項１３に記載の使用。
【請求項２０】
液体製剤が、さらに、１mlあたり、約１０mgから約３００mgのビタミンＥを含む、請求項１７に記載の使用。
【請求項２１】
液体製剤が、さらに、１mlあたり、約５０mgから約１００mgのビタミンＣを含む、請求項２０または２３に記載の使用。
【請求項２２】
食事組成物または動物餌組成物が、１ｇあたり、約０．０２５mgから約５mgのリコペンを含む、請求項１３に記載の使用。
【請求項２３】
食事組成物または動物餌組成物が、さらに、１ｇあたり、約１．５mgから約３０mgのビタミンＥを含む、請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
食事組成物または動物餌組成物が、さらに、１ｇあたり、約５mgから約５０mgのビタミンＣを含む、請求項２１または２４に記載の使用。
【請求項２５】
アンドロゲンシグナル伝達に関連した症状または病態を予防または処置する方法であって、治療または予防のためのこのような処置を必要としている被験者（哺乳動物または非哺乳動物、ヒトまたはペット（鳥および魚を含む）、あるいは哺乳動物または非哺乳動物家畜動物）に有効量のリコペンを投与することを含む、方法。
【請求項２６】
１日あたり約０．２５mgから約５０mgのリコペンを、ヒト成人に投与する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
１日あたり約１mgから約３０mgのリコペンを、ヒト成人に投与する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
さらに、１日あたり約１５mgから約６００mgのビタミンＥを、ヒト成人に投与する、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
さらに、１日あたり約５０から約１０００mgのビタミンＣを、ヒト成人に投与する、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
リコペンに感受性の非癌性症状および／または病態を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物、哺乳動物または非哺乳動物ペット（鳥および魚を含む）、あるいは哺乳動物または非哺乳動物家畜動物に、アンドロゲンシグナル伝達の低下がもたらされる量のリコペンを投与することを含む、方法。
【請求項３１】
血漿中濃度が０．０１〜６μMとなるような量のリコペンを投与する、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リコペンの新規使用に関する。より特定すると、本発明は、アンドロゲンシグナル伝達に関連するか、アンドロゲンシグナル伝達によって好まれるか、もしくは引き起こされるか、またはアンドロゲンシグナル伝達の低下に感受性である、非癌性症状および／または病態の予防、発症リスク低下、コアジュバント処置または処置のためのリコペンの使用に関する。より特定すると、本発明は、アンドロゲンシグナル伝達に関連するか、アンドロゲンシグナル伝達によって好まれるか、もしくは引き起こされるか、またはアンドロゲンシグナル伝達の低下に感受性である、非癌性症状および／または病態の一次予防および発症リスク低下における（すなわち健康被験者の予防的補充）、非癌性症状および／または病態の処置またはコアジュバント処置における（すなわち治療としての補充または進行中の療法に伴って）、および非癌性症状および／または病態の二次予防における（すなわち再発予防のための成功裏の療法後の補充）、リコペンの使用に関する。
【０００２】
アンドロゲンシグナル伝達は、種々の生理的機能の発達および維持に基本的なものである。男性ならびに女性において、生理的窓内でのアンドロゲンシグナル伝達は必要であり、生理的範囲を超えてのシグナル伝達強度により症状または病態が出現し、その形状または強度は、アンドロゲンシグナル伝達レベルに応じて変化する。
【０００３】
前立腺（良性前立腺組織内）では、アンドロゲンシグナル伝達は、前立腺組織構築の発達および維持に必要である（Janulis L.ら、Prostate(2000)43: 195-204、Huynh H.ら、J.Endocrinol(2001)171: 109-18、Kucway R.ら、J.Urol(2002)167: 2443-7）。ヒトにおいては、皮膚は、アンドロゲンシグナル伝達の標的であり、ここでは毛増殖および皮脂分泌がアンドロゲンの制御下にある。特に女性生理機能が、アンドロゲンレベルの変化にさらにより感受性であるようである。卵巣（多嚢胞性卵巣症候群または無月経に関連したスタイン・レーベンタール症候群）または副腎（発癌または過形成に起因）におけるアンドロゲン合成の増加、または皮膚内での局所代謝増加に起因した感作が、男性様毛増殖（多毛）（Kelestimur F.、J Pediatr Endocrinol Metab(2001)14補刊5: 1309-15; 考察1317)、脱毛(Mulinari-Brenner F&Bergfeld WF、Dermatol Nurs(2001)13: 269-72、277-8）および女性ざ瘡（Vexiau P.ら、Ann Dermatol Venereol(2002)129: 174-8、およびGynecol Obstet Fertil(2002)30: 11-21）のような皮膚症状に臨床的に出現する。多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）は、最も頻繁な卵巣機能のアンドロゲン異常である。ＰＣＯＳ女性は、慢性無排卵により不妊の素因がある。同時に、極めてインスリン耐性であることが判明している。肥満の悪化作用と合わせてこの基線インスリン耐性により（米国のＰＣＯＳ個体群の７５％に罹患し得る）、これらの女性は、耐糖能障害のリスクが高まり、糖尿病の可能性が高まる。ＰＣＯＳの女性は、トリグリセリド上昇（おそらくインスリン耐性の最善の脂質マーカー）、およびＬＤＬ（低比重リポタンパク質）／ＨＤＬ（高比重リポタンパク質）比が好ましくなく上昇している傾向がある。低いＨＤＬ−Ｃレベルは、女性における心臓血管死亡率の最強の脂質予測因子のようであり（Legro RS、Mol Cell Endocrinol(2002)186: 219-25、Pugeat M.ら、Horm Res(2000)54: 322-6、Jacobs DR Jr.ら、Am J Epidemiol(1990)131: 32-47およびWilson PW.ら、Arteriosclerosis(1988)8: 737-41）、ＰＣＯＳ患者における心臓血管疾患のリスクの高さを示している。
【０００４】
本発明によれば、アンドロゲンシグナル伝達の終点および結果としての、アンドロゲン感受性標的臓器組織におけるアンドロゲン標的遺伝子発現は、リコペンまたはリコペンとビタミンＥの組合せの投与により有意に低下させることができる。
【０００５】
それ故、本発明は、１つの態様において、アンドロゲンシグナル伝達に関連するか、アンドロゲンシグナル伝達によって好まれるか、もしくは引き起こされるか、またはアンドロゲンシグナル伝達の低下に感受性である、非癌性症状および／または病態の一次および二次予防、発症リスク低下、コアジュバント処置または処置のための組成物の製造におけるリコペンの使用に関する。
【０００６】
別の態様において、本発明は、治療または予防のためのこのような処置を必要とする被験者（哺乳動物または非哺乳動物、ヒトまたはペット（鳥および魚を含む）、あるいは哺乳動物または非哺乳動物家畜動物）に有効量のリコペンを投与することを含む、アンドロゲンシグナル伝達に関連した症状または病態を予防または処置する方法に関する。
【０００７】
さらに別の態様において、本発明は、このような処置を必要とする哺乳動物、哺乳動物または非哺乳動物ペット（鳥および魚を含む）、あるいは哺乳動物または非哺乳動物家畜動物）に、ある量のリコペンを投与することを含み、この量は、アンドロゲンシグナル伝達の低下をもたらす量である、リコペンに感受性の非癌性症状および／または病態を処置する方法に関する。
【０００８】
本発明の好ましい実施形態において、リコペンは、ビタミンＥおよび／またはビタミンＣと一緒に使用する。最も好ましいのは、リコペン、ビタミンＥ、およびビタミンＣの組合せである。本明細書に使用したようなビタミンＥなる用語には、ラセミビタミンＥ（Ｄ，Ｌ−α−トコフェロール）または天然ビタミンＥ、ならびに生物学的ビタミンＥ活性を有するその誘導体、例えばカルボン酸エステル、例えばビタミンＥアセテート、プロピオネート、ブチレート、またはスクシネート；および６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（またトロロクス（登録商標）とも呼ばれる）およびトロロクス（登録商標）−リポエートが含まれる。本明細書に使用したようなビタミンＣなる用語には、生物学的ビタミンＣ活性を有するその誘導体、例えばエステルおよび塩、例えばアスコルビン酸ナトリウム、アスコルビルリン酸ナトリウム、アスコルビルポリホスフェートナトリウムおよびアスコルビルパルミテートが含まれる。
【０００９】
本発明のさらなる実施形態において、リコペンまたはビタミンＥおよび／またはビタミンＣと組み合わせたリコペンは、以下の化合物の１つ以上と一緒に使用する：
（ａ）シリマリン（Silymarin）（Silybum marianumからの抽出物）および／または１つ以上のその誘導体（シリマリンジヘミスクシネートナトリウム塩）および／またはその４つの主成分の１つ以上（シリビン［シリビニン（silibinin）と同義語、時に間違ってシリビニン（silybinin）と呼ばれる］および／またはイソシリビンおよび／またはシリジアニンおよび／またはシリクリスチン）および／または１つ以上のその誘導体（シリビン−ジヘミスクシネート、ジシリビン、シリビン−ホスファチジルコリン複合体、シリビン−ホスフェート）；
（ｂ）ソーパルメット（Saw Palmetto）の抽出物（Sabal serrulata、同義語Serenon repens）および／または１つ以上のその誘導体および／または、遊離脂肪酸（ラウリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸および／または１つ以上のその誘導体）および／またはフィトステロール（シトステロール、カンペステロール、スチグマステロール、シクロアルテノール、シトスタノール、カンペスタノールおよび／またはその誘導体（長鎖脂肪アシルエステル、フェルレートエステル、グリコシド））であるその主成分の１つ以上；
（ｃ）ゲニステインアグリコン（４′，５，７−トリヒドロキシイソフラボン）および／または１つ以上のその誘導体（ゲニステイングルコシド、ゲニステインスルフェート、ゲニステイングルクロニド）；
（ｄ）アピゲニンおよび／または１つ以上のその誘導体；
（ｅ）クエルセチン（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラノ−４−オン）および／またはジヒドロクエルセチンおよび／または１つ以上のその誘導体（クエルセチングルコシド、クエルセチングルクロニド、クエルセチンスルフェート、メチルクエルセチン（イソハムネチン（３′−Ｏ−メチルクエルセチン）、タマリキセチン（４′−Ｏ−メチルクエルセチン））；
（ｆ）ミリセチンおよび／またはその１つ以上の誘導体；
（ｇ）カンプフェロールおよび／またはその１つ以上の誘導体；
（ｈ）レスベラトロル（シス−３，４′，５−トリヒドロキシスチルベンおよび／またはトランス−３，４′，５−トリヒドロキシスチルベン）および／またはその１つ以上の誘導体（レスベラトロルグルコシド、レスベラトロルスルフェート、レスベラトロルグルクロニド）；
（ｉ）クルクミン（クルクマロンガ（Curcuma Longa）の効果）および／またはその１つ以上の誘導体（デメトキシ−クルクミン、ビス−デメトキシクルクミン、クルクミン酸ナトリウム、ビス−デメチルクルクミン、テトラヒドロクルクミン、ヘキサヒドロクルクミン、ジアセチルクルクミン、トリエチルクルクミン）および／またはその主成分の１つ以上（クルクミン（ジフェルロイルメタン）、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン）および／またはその誘導体（グルクロニド、スルフェート）、
（ｊ）フルフェナム酸および／またはその１つ以上の誘導体（エステル）；
（ｋ）ゲルダナマイシン；
（ｌ）ステファニアヘルナンジホリア（Stephania hernandifolia）の抽出物および／またはその１つ以上の誘導体および／またはその主成分の１つ以上（例えば４−デメチルハスバノニン、エピステファニン（epistephanine））および／またはその誘導体；
（ｍ）ミリカルブラ（Myrica rubra）の抽出物および／またはその１つ以上の誘導体および／または、アセロゲニンと命名されたジアリールヘプタノイド（クエルセチン、ミリカノン、ミリカノール、およびミリセチン）およびアセロシドと命名されたそのグリコシドおよび／またはその誘導体であるその主成分の１つ以上；
（ｎ）アスタキサンチン（（３Ｓ，３′Ｓ）−３，３′−ジヒドロキシ−β，β−カロテン−４，４′−ジオン）および／または１つ以上の異性体および／またはモノエステルおよび／またはジエステル、好ましくは飽和アルカン酸のエステル、例えば酢酸、プロピオン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、およびコハク酸、モノ不飽和脂肪酸、例えばオレイン酸、および多不飽和脂肪酸、例えばリノール酸、リノレン酸、ドコサヘキサエン酸、およびアラキドン酸；
（ｏ）β−カロテンおよび／またはその１つ以上の異性体；
（ｐ）β−クリプトキサンチン（（３Ｒ）−β，β−カロテン−３−オール）および／またはその１つ以上の異性体またはエステル、好ましくは飽和アルカン酸のエステル、例えば酢酸、プロピオン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、およびコハク酸、モノ不飽和脂肪酸、例えばオレイン酸、および多不飽和脂肪酸、例えばリノール酸、リノレン酸、ドコサヘキサエン酸、およびアラキドン酸；
（ｑ）（−）−エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）および／または（−）−エピカテキンガレート（ＥＣＧ）および／またはその１つ以上の誘導体；
（ｒ）ルテイン（（３Ｒ，３′Ｒ，６′Ｒ）−β，ε，カロテン−３，３′−ジオール）および／または１つ以上の異性体および／またはモノエステルおよび／またはジエステル、好ましくは飽和アルカン酸のエステル、例えば酢酸、プロピオン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、およびコハク酸、モノ不飽和脂肪酸、例えばオレイン酸、および多不飽和脂肪酸、例えばリノール酸、リノレン酸、ドコサヘキサエン酸、およびアラキドン酸；
（ｓ）リゾキシンおよび／またはその１つ以上の誘導体（パルミトイルリゾキシン）；
（ｔ）ビタミンＡおよび／またはレチノイン酸（全トランスレチノイン酸および／または１３−シスレチノイン酸および／または９−シスレチノイン酸）および／またはその１つ以上の誘導体（全トランスレチノイン酸、１３−シスレチノイン酸、全トランスレチノール、９−シスレチノイン酸または４−ヒドロキシフェニルレチナミドまたはレチニルエステル、例えば全トランスレチニルアセテート）；
（ｕ）ビタミンＤ２またはビタミンＤ３または１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３または２５−ヒドロキシビタミンＤ３または１α，２４Ｒ，２５−トリヒドロキシビタミンＤ３；または２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
（ｖ）ゼアキサンチン（（３Ｒ，３′Ｒ）−β，β−カロテン−３，３′−ジオール）および／またはその１つ以上の異性体および立体異性体（好ましくはメソゼアキサンチン、３Ｒ，３′Ｓ−ゼアキサンチン）および／またはモノエステルおよび／またはジエステル、好ましくは飽和アルカン酸のエステル、例えば酢酸、プロピオン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、およびコハク酸、モノ不飽和脂肪酸、例えばオレイン酸、および多不飽和脂肪酸、例えばリノール酸、リノレン酸、ドコサヘキサエン酸、およびアラキドン酸；
（ｗ）カルノシン酸および／またはその１つ以上の誘導体；
（ｘ）カルノソールおよび／またはその１つ以上の誘導体；
（ｙ）デプデシンおよび／またはその１つ以上の誘導体；
（ｚ）エポネマイシンおよび／またはその１つ以上の誘導体；
（ａａ）ジヒドロエポネマイシンおよび／またはその１つ以上の誘導体；
（ｂｂ）エポキソミシンおよび／またはその１つ以上の誘導体；
（ｃｃ）エルゴステロールおよび／またはその１つ以上の誘導体；
（ｄｄ）フィセチンおよび／またはその１つ以上の誘導体；
（ｅｅ）フマギリンおよび／またはその１つ以上の誘導体；
（ｆｆ）ラクタシスチンおよび／またはその１つ以上の誘導体；
（ｇｇ）ルテオリンおよび／またはその１つ以上の誘導体；
（ｈｈ）モツポラミンＣおよび／またはその１つ以上の誘導体；
（ｉｉ）オバリシンおよび／またはその１つ以上の誘導体；
（ｊｊ）ラディシコールおよび／またはその１つ以上の誘導体；
（ｋｋ）スクアラミンおよび／またはその１つ以上の誘導体；
（ｌｌ）イソリクイリチン、イソリクイリチゲニン、リクイリチゲニンおよび／またはその１つ以上の誘導体；
（ｍｍ）非常に長い鎖のω−３脂肪酸（エイコサペンタエン酸［Ｃ２０：５、ω−３］、ドコサヘキサエン酸［Ｃ２２：６、ω−３］、多不飽和ω−３脂肪酸）；
（ｎｎ）サメ軟骨抽出物；
（ｏｏ）グルコシノレート誘導体（メチルスルフィニルアルキルグルコシノレート、例えば［１−メチルスルフィニルメチルグルコシノレート、２−メチルスルフィニルエチルグルコシノレート、３−メチルスルフィニルプロピルグルコシノレート（グルコイベリン）、４−メチルスルフィニルブチルグルコシノレート（グルコラファニン）、５−メチルスルフィニルペンチルグルコシノレート（グルコアリシン）、６−メチルスルフィニルヘキシルグルコシノレート、７−メチルスルフィニルヘプチルグルコシノレート、８−メチルスルフィニルオクチルグルコシノレート、９−メチルスルフィニルノニルグルコシノレート、１０−メチルスルフィニルドデシルグルコシノレート］またはアリルグルコシノレート（シニグリン）またはフェニルエチルグルコシノレート（グルコナスツルチイン）または３−ブテニルグルコシノレート（グルコナピン）またはインドール−３−イルメチルグルコシノレート（グルコブラッシシン）またはその誘導体［Ｎ−メトキシインドール−３−イルメチルグルコシノレート（ネオグルコブラッシシン）、４−ヒドロキシインドール−３−イルメチルグルコシノレート（４−ＯＨグルコブラッシシン）、４−メトキシインドール−３−イルメチルグルコシノレート（４−ＣＨ３Ｏグルコブラッシシン）］）；
（ｐｐ）イソチオシアネート誘導体（メチルスルフィニルアルキルイソチオシアネート［１−メチルスルフィニルメチルイソチオシアネート、２−メチルスルフィニルエチルイソチオシアネート、３−メチルスルフィニルプロピルイソチオシアネート、４−メチルスルフィニルブチルイソチオシアネート（スルフォラファン）、５−メチルスルフィニルペンチルイソチオシアネート、６−メチルスルフィニルヘキシルイソチオシアネート（６−ＨＩＴＣ）、７−メチルスルフィニルヘプチルイソチオシアネート、８−メチルスルフィニルオクチルイソチオシアネート、９−メチルスルフィニルノニルイソチオシアネート、１０−メチルスルフィニルドデシルイソチオシアネート］またはアリルイソチオシアネートまたはフェニルエチルイソチオシアネート（ＰＥＩＴＣ）または３−ブテニルイソチオシアネートまたはインドール−３−イルメチルイソチオシアネート）またはその誘導体（Ｎ−メトキシインドール−３−イルメチルイソチオシアネート、４−ヒドロキシインドール−３−イルメチルイソチオシアネート、４−メトキシインドール−３−イルメチルイソチオシアネート）または３−インドールメタノール（イノール−３−カルビノール（Ｉ３Ｃ））。
【００１０】
アンドロゲンシグナル伝達に関連するか、もしくはアンドロゲンシグナル伝達によって好まれるか、もしくは引き起こされるか、または、発症リスクがアンドロゲンシグナル伝達に関連している非癌性症状および病態の例、またはアンドロゲンシグナル伝達の低下に感受性である症状または病態には、多嚢胞性卵巣症候群、高アンドロゲン性慢性無排卵、女性不妊症、卵巣過刺激症候群、嚢胞性乳腺炎、無月経、希発月経、腹部脂肪の蓄積、インスリン耐性、高インスリン血症、２型糖尿病、高血圧、多毛、女性ざ瘡、脱毛、月経異常、アンドロゲン過剰症、ＳＡＨＡ症候群（脂漏、ざ瘡、顔、胴体および四肢における多毛、およびアンドロゲン性頭皮脱毛を意味する）、先天性副腎過形成（ＣＡＨ）、ストレスにより誘発されるアンドロゲンシグナル伝達の異常、および良性前立腺過形成（ＢＰＨ）が含まれる。
【００１１】
本発明による処置で一番興味があるのは、多嚢胞性卵巣症候群、インスリン耐性、高インスリン血症、２型糖尿病、高血圧、多毛、女性ざ瘡、月経異常、アンドロゲン過剰症、および良性前立腺過形成である。
【００１２】
本発明によるアンドロゲンシグナル伝達に感受性／関連した非癌性症状および／または病態を一次および二次予防およびコアジュバント処置するために、リコペンを、このような処置を必要とする被験者または哺乳動物、すなわちヒト、ペットまたは家畜動物（鳥および魚を含む）に、アンドロゲンシグナル伝達の低下をもたらす量で投与する。このような量は、好ましくは、０．０１〜６μM（マイクロモル）の血漿中濃度をもたらす量であり、約０．０００５mg/kg（体重）／日から約５mg/kg（体重）／日の範囲内であり得る。
【００１３】
任意選択的に、リコペンは、約０．２mg/kg（体重）／日から約３０mg/kg（体重）／日のビタミンＣおよび／または約０．０１mg/kg（体重）／日から約１５mg/kg（体重）／日のビタミンＥと組み合わせて投与する。
【００１４】
本発明によれば、リコペンまたはリコペンとビタミンＣおよび／またはビタミンＥとの組合せは、さらに、「mg/kg体重」または「μg/kg体重」または「ng/kg体重」を意味する「mg/kg」または「μg/kg」または「ng/kg」で以下に示した用量範囲内の以下の成分の１つ以上と一緒に同時投与し得る。
【表１】
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【００１５】
リコペンまたはリコペン、ビタミンＣおよび／またはビタミンＥと、場合により化合物（ａ）から（ｐｐ）が一緒になった組合せは、本発明によれば、ヒト栄養、ペットおよび家畜動物の栄養の完全化、または被験者、特に哺乳動物の医学的処置において使用を見出すことができる。
【００１６】
前記化合物は、好ましくは直腸適用のための組成物中の活性成分として提供され得、これは、固体または液体生薬製剤、食事組成物または動物餌組成物であり得る。固体生薬製剤の例は、活性成分を慣用的な生薬担体と一緒に含む、錠剤、カプセル剤（例えば硬または軟殻ゼラチンカプセル）、丸剤、サシェ剤、粉末、顆粒などである。任意の慣用的な担体物質を使用できる。担体物質は、経口投与に適した有機または無機不活性担体物質であり得る。適切な担体は、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油などを含む。さらに、芳香剤、保存剤、安定剤、乳化剤、緩衝剤などの添加剤を、許容可能な医薬配合の実践に従って添加し得る。それらは食事組成物中に使用し得、これは食品、食品プレミックス、または強化食品または飲料であり得る。個々の活性成分は単一組成物中に適切に投与されるが、個々の投与単位でも投与され得る。
【００１７】
好ましくは、リコペンは、本発明によれば、ビタミンＥと一緒に、またはビタミンＣと一緒に、またはビタミンＣおよびビタミンＥと一緒に使用する。好ましい添加成分は、添加活性成分として、化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）、（ｘ）、（ｍｍ）、（ｏｏ）、（ｐｐ）であり、より好ましくは活性成分は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｏ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｖ）、（ｍｍ）、および（ｐｐ）である。
【００１８】
特に好ましいのは、以下の活性成分の投与である：
ヒト成人による１日の消費が０．２５mg／日から５０mg／日、好ましくは０．２mg／日から３０mg／日の範囲になるような濃度のリコペンであって、場合により以下と組み合わせる；
ヒト成人による１日の消費が５０mg／日から１０００mg／日の範囲となるような濃度のビタミンＣまたはその誘導体；および／または
ヒト成人による１日の消費が１５mg／日から６００mg／日の範囲となるような濃度のビタミンＥまたはその誘導体；および／または
シリマリンまたはそれぞれその４つの主成分（シリビン、イソシリビン、シリジアニン、シリクリスチン）のヒト成人による１日の消費が、１mg／日から１０００mg／日、好ましくは５０mg／日から８００mg／日の範囲となるような濃度の、シリマリン（Silybum marianumからの抽出物）および／またはその４つの主成分（シリビンおよび／またはイソシリビンおよび／またはシリジアニンおよび／またはシリクリスチン）；および／または
ソーパルメットまたは等モル量のその主成分のヒト成人による１日の消費が、１mg／日から１０００mg／日、好ましくは５０mg／日から２５０mg／日の範囲となるような濃度の、ソーパルメット（フィトステロールおよび８０〜９０％の脂肪酸を含む、Sabal serrulata、同義語、Serenoa repensの親油性抽出物）および／またはその主成分（ラウリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロール、シクロアルテノール、シトスタノール、カンペスタノール）および／またはその誘導体（長鎖脂肪酸アシルエステル、フェルレートエステル、グリコシド））；および／または
ヒト成人による１日の消費が、２０mg／日から２００mg／日の範囲であるような濃度のゲニステイン；および／または
ヒト成人による１日の消費が、１mg／日から５００mg／日の範囲となるようなクエルセチン；および／または
ヒト成人による１日の消費が、１mg／日から５００mg／日の範囲となるようなミリセチン；および／または
ヒト成人による１日の消費が、５mg／日から５０mg／日の範囲となるようなレスベラトロル；および／または
ヒト成人による１日の消費が、１０mg／日から１０００mg／日、好ましくは５０mg／日から８００mg／日の範囲となるような濃度の、クルクミン（クルクマロンガ（Curcuma Longa）の効果）または等モル量のその誘導体（デメトキシ−クルクミン、ビス−デメトキシクルクミン、クルクミン酸ナトリウム、ビス−デメチルクルクミン、テトラヒドロクルクミン、ヘキサヒドロクルクミン、ジアセチルクルクミン、トリエチルクルクミン）および／または等モル量のその主成分（クルクミン（ジフェルロイルメタン）、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン）および／またはその誘導体（グルクロニド、スルフェート）；および／または
ヒト成人による１日の消費が、０．１mg／日から２０mg／日、好ましくは２mg／日から１０mg／日の範囲となるような濃度のβ−カロテン；および／または
ヒト成人による１日の消費が、５０mg／日から５００mg／日の範囲となるような濃度の（−）−エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）；および／または
ヒト成人による１日の消費が、０．１mg／日から５０mg／日、好ましくは０．２５mg／日から３０mg／日の範囲となるような濃度のルテイン；および／または
ヒト成人による１日の消費が、０．１mg／日から５０mg／日、好ましくは０．２５mg／日から３０mg／日の範囲となるような濃度のゼアキサンチン；および／または
ヒト成人による１日の消費が、１mg／日から５００mg／日の範囲となるような濃度の、非常に長い鎖のω−３脂肪酸、例えばエイコサペンタエン酸［Ｃ２０：５、ω−３］または等モル量の非常に長い鎖のω−３脂肪酸；および／または
ヒト成人による１日の消費が、０．１mg／日から５０mg／日、好ましくは０．２５mg／日から３０mg／日の範囲となるような濃度の、イソチオシアネート誘導体またはＩ３Ｃ、例えば４−メチルスルフィニルブチルイソチオシアネート（スルフォラファン）または前記した等モル量のイソチオシアネート誘導体。
【００１９】
本発明により使用する生薬製剤の典型例を以下に示す。実施例は、本発明を説明するためのものであり、いずれにしても本発明の範囲を限定するものではない。
【００２０】
以下の実施例は、本発明をさらに説明する。
【００２１】
実施例１
女性ざ瘡のコアジュバント処置のための錠剤は、５mgのリコペン、２００mgのビタミンＥ、２５０mgのビタミンＣ、３７．５mgのレスベラトロルを含むように製剤化されている。１日量は、前記の量の半分を各々有する２つの錠剤の形態で前記の量に対応する。
【００２２】
実施例２
多嚢胞性卵巣症候群の予防のための錠剤は、２．５mgのリコペン、２５０mgのビタミンＥ、１００mgのビタミンＣ、１００mgのシリマリンを含むように製剤化されている。
【国際調査報告】
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