(57)【要約】水と混合したときに実質的に苦味のない快い味の経口懸濁液を形成する乾燥粉末状の製剤で；該乾燥粉末は溶液中苦味を有する薬物、好ましくはデス−キノロンと、Ｌ−アルギニンのような好ましくはアルカリ性物質であるｐＨ調節剤から形成され；；水中で該乾燥粉末を混合するとき該薬物が溶解性を減少し、またはインシトゥーで沈殿化して、本質的に苦味のない快い味の経口懸濁液を形成させる製剤が提供される。  経口懸濁液、これのマスキング方法および１またはそれ以上のｐＨ調節剤を用いた薬物の苦味をマスキングする方法も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
可溶化させると苦味を有する水易溶解性の薬物の粒子で、
該粒子がその中に水を加えると溶解性の低下を引き起こすかまたは水中に懸濁するインシトゥーでの沈殿物を形成して、本質的に苦味がなくなるように処理されており、
該薬物がポリマーもしくはワックスのコーティングまたはマイクロカプセル化の使用または必要なしに、苦味がなくなる、
該粒子からなる乾燥粉末形状の医薬組成物。
【請求項２】
薬物の溶解性の低下または薬物の沈殿をもたらすような水中のｐＨ環境を生じさせる、１またはそれ以上のｐＨ調節剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
該ｐＨ調節剤がアルカリ性薬剤で、水中の薬物ｐＨより高い懸濁液のｐＨを提供するか、または該ｐＨ調節剤が酸性薬剤で、水中の薬物ｐＨより低い懸濁液のｐＨを提供する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
該薬物がキノロン−カルボン酸誘導体もしくはその塩、またはナフチリドンカルボン酸誘導体もしくはその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
該薬物が
【化１】
2006504620.tif 000006
１−シクロプロピル−８−（ジフルオロメトキシ）−７−［（１Ｒ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸メタンスルホン酸一水和物（デス−キノロン）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
該薬物が水と共に組成を構成したとき、溶解性が低下するかまたはインシトゥーで沈殿を形成する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
水易溶解性の薬物および１もしくはそれ以上のｐＨ調節剤からなり、該調合物に水を加えると、該混合物のｐＨが調節されて溶解性の低下またはインシトゥーの沈殿物をもたらし、それにより該薬物を実質的に苦味がないようにする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
該アルカリ性薬剤がＬ−アルギニン、Ｌ−リジン、クエン酸ナトリウムおよび水酸化マグネシウムからなる群から選択される１またはそれ以上であり、該酸性薬剤がフマル酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸またはコハク酸からなる群から選択される１またはそれ以上である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項９】
該薬物がアルカリ性ｐＨ調節剤で沈殿を形成する酸性薬物であるか、または該薬物が酸性ｐＨ調節剤で沈殿を形成する塩基性薬物である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
該酸性薬物がデス−キノロン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシンまたはオフロキサシンであり、該塩基性薬物がクロキサシリンナトリウム一水和物、ジクロキサシリンナトリウム一水和物またはイフェトロバンナトリウムである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
該組成物が１つまたはそれ以上の抗酸化剤、流動促進剤、および／または懸濁化剤をさらに適宜含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
水と共に経口懸濁液に調製するのに有用な薬物散剤形状の医薬組成物であって、
該散剤が１−シクロプロピル−８−（ジフルオロメトキシ）−７−［（１Ｒ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸メタンスルホン酸一水和物、亜硫酸水素ナトリウム、二酸化ケイ素、Ｌ−アルギニン、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる医薬組成物。
【請求項１３】
通常不快な味の薬物を含む経口懸濁液形状の医薬組成物であって、
該懸濁液が実質的に苦味なく、
該懸濁液が溶液中苦味を有する易溶解性の薬物の粒子、および経口懸濁液用の水、並びに該薬物の粒子と混合される１つまたはそれ以上のｐＨ調節剤からなり、
該薬物が経口懸濁液中実質的に不溶な形状にされ、それが維持され、
そのため該薬物の苦味がポリマーもしくはワックスのコーティングまたはマイクロカプセル化の使用または必要なしにマスキングされる医薬組成物。
【請求項１４】
該ｐＨ調節剤が懸濁液のｐＨを調整して溶解性を低下させるか、または懸濁液中の該薬物のインシトゥーでの沈殿をもたらす、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
（懸濁液５ ｍＬ当たり）約１０ ｍｇから約６００ ｍｇの水易溶解性薬物、約３ ｍｇから約２００ ｍｇのｐＨ調節剤、および５ ｍＬの懸濁液を提供するのに十分な量の水からなる、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
調製される懸濁液５ ｍＬごとに、
約１０ ｍｇから約６００ ｍｇの範囲の量の薬物、
約３ ｍｇから約２００ ｍｇの範囲の量のｐＨ調節剤、
約０ ｍｇから約２０ ｍｇの範囲の量の抗酸化剤、
約０ ｍｇから約１００ ｍｇの範囲の量の流動促進剤、
約０ ｍｇから約２４ ｍｇの範囲の量の懸濁化剤、および
５ ｍＬの懸濁液を提供するのに必要な水
からなる経口懸濁液の形体の、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
該薬物が１−シクロプロピル−８−（ジフルオロメトキシ）−７−［（１Ｒ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸メタンスルホン酸一水和物であり、
該ｐＨ調節剤がＬ−アルギニンであり、
該抗酸化剤が亜硫酸水素ナトリウムであり、
該流動促進剤が二酸化ケイ素であり、および
該懸濁化剤がカルボキシメチルセルロースである、
請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
溶液中苦味を有する水易溶解性の薬物を用意し、
該薬物を、溶解性の低下または該薬物のインシトゥーでの沈殿をもたらす水環境を生じさせ得る１つまたはそれ以上のｐＨ調節剤と混ぜ、
本質的に苦味がない経口懸濁液を形成するように、水と共に該薬物およびｐＨ調節剤を混ぜることからなる、
実質的に苦味がない薬物の経口懸濁液の製造方法。
【請求項１９】
粒子状の水易溶解性の薬物を用意し、
該薬物を１つまたはそれ以上のｐＨ調節剤と混ぜて、それにより該薬物およびｐＨ調節剤を水と混ぜた場合に、該ｐＨ調節剤が該薬物を懸濁液中実質的に不溶にし、それが維持されるｐＨ環境を提供し、該薬物の苦味をマスキングおよび／または実質的に減少することからなる、
水溶性薬物の苦味または不快な味のマスキング方法。
【請求項２０】
該薬物がデス−キノロンであり、該ｐＨ調節剤がＬ−アルギニン、Ｌ−リジン、クエン酸ナトリウムおよび水酸化マグネシウムからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
デス−キノロン、ｐＨ調節剤、適宜加えられる賦形剤および懸濁液用の水からなるデス−キノロンの経口懸濁液であって、
該デス−キノロンが懸濁液用の水中実質的に不溶にされ、それが維持され、それにより該経口懸濁液に実質的に苦味がない経口懸濁液。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、米国仮出願第60/363,704号（出願日2002年3月12日出願）の優先権を主張するものであり、この出願は本明細書に引用される。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、デス−キノロン抗菌剤のような水易溶解性の薬物で、その通常の苦味をマスキングした薬物の懸濁粒子を含む快い味の経口懸濁液形状の医薬製剤；
上記の薬物およびｐＨ調節剤から形成され、水と混合するとインシトゥーでの溶解性の低下または沈殿化して、実質的に苦味のないかかる粉末の懸濁液を形成する乾燥粉末；
かかる経口懸濁液を製造する方法；および
不溶なポリマーもしくはワックスのコーティングまたはマイクロカプセル化技術の必要性がなく、経口投与して易溶解性の苦味のある薬物の味をマスキングする方法に関する。
【０００３】
（背景技術）
経口溶液の形状の医薬製剤が用いられる場合に、患者の承諾は大きく考慮される。一般的に薬物の経口溶液は苦いか、不快な味を有する。経口液体製剤をより快い味にするために、粉末形状の薬物を様々なポリマーもしくはワックスコーティング剤と混合すること、または薬物の粒子を経口投与用の液体に懸濁させ、可溶化するのを防ぐように薬物の粒子をマイクロカプセル化することが提案されてきている。後述するように、これらの技術は複雑で、様々な加工処理を伴い、薬物送達の問題がある。
【０００４】
米国特許第4,656,027号（Sjoovist et al.、アストラ レイクメデル）には、水に不溶のポリマー中薬物（通常不快な味）および塩基性物質の混合物をカプセル化して形成された経口医薬製剤が開示され、その生じたマイクロカプセル剤は高いｐＨで不溶であり、そこに水を加えて経口製剤が形成される。別の態様では、塩基性物質がすでにカプセル化した薬物と混合される。Sjoovist et al は、カプセル化した薬物および塩基性物質の使用の組み合わせが効果的に薬物の味をマスキングすることを示す。用いられる塩基性物質の例には、様々なリン酸水素塩、クエン酸三ナトリウム、水酸化マグネシウムが含まれる。
【０００５】
欧州特許出願第0069097号（アストラ レイクメデル）には、ミクロカプセル化したバカンピシリンＨＣｌおよび炭酸塩（例えば、炭酸水素ナトリウム）、リン酸塩またはクエン酸塩のような塩基性物質から形成される経口懸濁液が開示され、それによってバカンピシリンＨＣｌの異なった苦味がカプセル化ポリマーおよび塩基性物質でマスキングされる。
【０００６】
米国特許第4,865,851号（James et al）には、苦味をマスキングするため脂質でコーティングされたセフロキシムアキセチルの粒子をコーティングすることが開示されており、その粒子は水と混じって、水懸濁液を形成し得る。
【０００７】
米国特許第5,498,447号（Nishii et al）には、不快な苦味をマスキングするため、薬物の粒子上のワックスのコーティングが開示される。
【０００８】
米国特許第5,409,711号（Mapelli et al.，Eurand International）には、ｐＨが５以上のときだけ溶解するポリマー膜でコーティングされた薬物を含有する芯部を含む経口投与用の医薬製剤が開示される。酸性化合物は、口腔内で膜の溶解性を減らすためにコーティングされた芯部と混合される。薬物はコーティングされた芯部が胃を通り過ぎ、ｐＨが５以上である腸に達したときにだけ放出される。酸性化合物の薬剤の添加は、ポリマー膜の溶解性を減らすのに用いられる。ポリマー膜は順に味をマスキングする特質を提供する。
【０００９】
米国特許第5,653,993号（Ghanta et al.，Eurand America）では、薬物の味をマスキングするのに、セルロース アセテート フタレートおよびゼラチンでのＮＳＡＩＤ剤のマイクロカプセル化する方法を教示する。
【００１０】
上記の特許および特許出願の各々において、製造される製剤には、特別の加工処理、および不溶性および味をマスキングする成分を提供するフィルム化またはカプセル化の形状でのポリマーの物理的膜またはバリヤーが要求される。ポリマー膜の使用の大きな欠点は、含まれるプロセスが複雑であり高額であること、および薬物の溶出が不完全で、そのため薬物活性の放出が阻害されて、低いバイオアベイラビリティとなり得ることである。
【００１１】
甘味料および香料のような通常の味マスキング技術は、しばしばカプセル化に付加して用いられる。しかしながら、多くの伝統的に用いられる甘味料は、別の味マスキングメカニズムの付加なく、特に不快な味の薬物のマスキングにおいて効果的ではない。したがって、易溶解性活性成分の味のマスキングのより複雑でないアプローチは、当該技術分野で有用な拡張領域である。
【００１２】
米国特許第6,025,370号（Todo et al.，富山化学）には、デス−キノロン（１−シクロプロピル−８−（ジフルオロメトキシ）−７−［（１Ｒ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノロンカルボン酸メタンスルホン酸一水和物）を含む様々なキノロンカルボン酸誘導体が開示される。これは苦味を有した水易溶解性化合物である。
【００１３】
（発明の概要）
本発明によれば、通常不快な味の薬物の新規な経口懸濁液で、該懸濁液が実質的に苦味なく、溶液にすると通常苦味と結びつく易溶解性薬物および水からなる粒子を形成して経口懸濁液を形成し、該薬物の粒子が経口懸濁液中実質的に不溶にされ、それが維持され、そのためにポリマーもしくはワックスのコーティングまたはマイクロカプセル化の使用または必要なしに該薬物の苦味をマスキングする、経口懸濁液が提供される。薬物の粒子は、好ましくは薬物の粒子と共に混合される１またはそれ以上のｐＨ調節剤の使用を通じて、実質的に不溶な形体にされ、それが維持される。このように薬物およびｐＨ調節剤を組成物および懸濁液調製用の水と混ぜるとき、ｐＨ調節剤は懸濁液のｐＨを調整して薬物の溶解性を減少させるか、または最小限にし、これにより通常それに関係する苦味を減少させ、またはマスキングする。
【００１４】
実際上、薬物およびｐＨ調節剤が水と混じって、経口懸濁液を形成するとき、薬物はインシトゥーで沈殿し、実質的に不溶を維持し、これによって経口懸濁液が取り込まれる後まで実質的に苦味がない。
【００１５】
本発明の経口懸濁液には、水中で実質的に不溶な形体にし、それを維持する量の１またはそれ以上のｐＨ調節剤が含まれる。
【００１６】
また、本発明によれば、溶液中では通常苦味を伴う薬物の経口懸濁液の製造方法が提供され、該方法は、
溶液中苦味を伴う薬物を提供し、
薬物の溶解性の低下または薬物の沈殿をもたらすような水中のｐＨ環境を生じさせ、実質的に不溶なまたはより溶解性が低い形体に薬物を維持し得る１またはそれ以上のｐＨ調節剤と該薬物を混ぜ、および
薬物とｐＨ調節剤を水と共に混ぜて、取り込まれたときに苦味がないかまたは本質的に苦味がない薬物の経口懸濁液を形成する、
工程を含む。
【００１７】
なおさらに、本発明によれば、水と混ぜたときに実質的に苦味のない経口懸濁液を形成する乾燥薬物散剤が提供され、該乾燥薬物散剤は、溶液体において苦味を伴う薬物、および水中で不溶なまたは実質的に不溶な薬物にし、それを維持して、それにより薬物の苦味を効果的にマスキングする１またはそれ以上のｐＨ調節剤から形成される。
【００１８】
本発明の乾燥薬物散剤は、水中に実質的に不溶な薬物にし、それを維持する量の１またはそれ以上のｐＨ調節剤を含む。
【００１９】
さらに、本発明によれば、溶液体において苦味を伴う薬物の苦味をマスキングする方法を提供し、該方法には粒子形状の薬物を、薬物とｐＨ調節剤が水と混じるとき、ｐＨ調節剤が懸濁液中実質的に不溶な薬物にし、それを維持するｐＨ環境を提供し、それによって薬物の苦味をマスキングおよび／または実質的に減少させるように１またはそれ以上のｐＨ調節剤と共に用いる工程が含まれる。
【００２０】
本発明の好ましい態様において、ｐＨ調節剤と共に本発明の経口懸濁液に用いられる薬物は、デス−キノロン抗菌剤である。
【００２１】
（発明の詳細な説明）
上述のとおり、本発明には、１またはそれ以上のｐＨ調節剤の使用を通じて、水易溶解性の薬物の苦味をマスキングすることが含まれ、それでは、薬物の水との組成においてｐＨ調節剤は、インシトゥーで沈殿化する薬物の水懸濁液を形成するような、または薬物の実質的な味のマスキングが生じる薬物の減少した溶解性となるようなｐＨ環境を生じさせる。該薬物は、場合により、胃中の酸性ｐＨまたは小腸中のアルカリ性ｐＨのような溶解するｐＨに達するまで、摂取において実質的に不溶なままである。好ましくは、該ｐＨ調節剤は、中性または酸性の環境において通常溶解性の薬物にとって懸濁液のｐＨを上げるアルカリ性物質である。一旦薬物が摂取されると、胃の低いｐＨは、薬物が溶液に再溶解し、体内に吸収される必要な条件を提供する。
【００２２】
この味マスキング技術は、水易溶解性で、苦味のある薬物での当該技術分野において特に有用な進歩である。当業者認識され得るように、易溶解性苦味薬物は、快い味の経口投与の液体製剤を開発しようとする場合、実のある挑戦であることが示される。本発明の散剤が粒子形体の易溶解性薬物および１またはそれ以上のｐＨ調節剤の混合物からなることはさらに評価されるべきことである。様々なポリマーまたはワックス性物質での苦味の薬物活性成分のマイクロカプセル化またはコーティング化の必要性はなく、または該薬物がｐＨ調節物質と相互作用して、本質的に不溶の味のない部分を造るので、該薬物の不溶な形体の利用の必要がない。
【００２３】
本発明の経口懸濁液の製造を通して、コストのかかる複雑なコーティングまたはマイクロカプセル化の工程は利用されず、または要求されない。その代わりに、該ｐＨ調節剤は、散剤が水で組成される場合、薬物は最小限または最小限に近い溶解性であるｐＨを提供するように、あらかじめ選択されている。このように、懸濁液の摂取において、該薬物が用いられるｐＨ環境は、飲み込むときに、該薬物を不溶にし、苦味のほとんどすべてをマスキングさせる。懸濁液が場合により胃の低いｐＨ、または腸のｐＨに達するとき、新たなｐＨで可溶の薬物は溶解し、その後全身にわたって利用される。
【００２４】
苦味を有する薬物は、ごくわずかに水に溶解するだけでも苦味を示すことを認識すべきである。
【００２５】
本発明品で用いられるのに適した薬物には、水に溶解するいずれかの薬物を含むが、より高いまたはより低いｐＨで実質的に不溶であり、その溶解性は、水と共に組成物を調製する場合、薬物の溶解性の減少またはインシトゥーで沈殿をもたらすｐＨ調節剤を添加することにより減少され得るものである。このように、ｐＨ調節剤を加えることで、薬物を実質的に不溶にし、したがって口および喉では実質的に味はしないが、胃または腸のｐＨにより該薬物が認識するｐＨ環境が改変されると、患者の組織に溶解して利用されるようになる。
【００２６】
本発明が水易溶解性薬物におけるこの最も有用な改良を提供することで、水中での溶解性を減少することが味のマスキングを高めるいずれかの薬物は、本明細書に記載される概念を利用することで有益となり、本発明の一部として考慮される。
【００２７】
ｐＨ調節用薬剤は、減少した溶解性および／または水と組成する場合の目的の薬物のインシトゥーでの沈殿化を提供できるいずれかの都合のよいｐＨ調節剤であり得る。用いられる薬物の本質に依存して、ｐＨ調節剤は水中での薬物ｐＨより低い懸濁液のｐＨを提供する酸性薬剤、または水中での薬物ｐＨより高い懸濁液のｐＨを提供するアルカリ性薬剤であり得る。
【００２８】
複数のｐＨ調節剤も組み合わせて用いられ得る。
【００２９】
本発明がアルカリ性ｐＨ調節剤で沈殿を形成するのに有用である薬物の分類には、これらに限らないが、キノロン−またはナフチリドン−カルボン酸誘導体、およびノルフロキサシン、シプロフロキサシン、もしくはオフロキサシンのような他の抗菌剤が含まれる。好ましくは米国特許第5,935,952号および米国特許第6,025,370号（各々Todo et al）に開示されるキノロン−またはナフチリドン−カルボン酸誘導体であり、これらの特許文献の各々は本明細書に引用される。
【００３０】
好ましい薬物は、式：
【化１】
2006504620.tif 000002
１−シクロプロピル−８−（ジフルオロメトキシ）−７−［（１Ｒ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸メタンスルホン酸一水和物（デス−キノロンとしても本明細書に引用される）のキノロン−カルボン酸である。
【００３１】
該デス−キノロンは、周囲室温で約１７.４ ｍｇ／ｍｌの水溶解性を有するメシレート塩である。該デス−キノロンの溶液は口にした後、後を引く苦味を伴った苦味である。該デス−キノロンの溶解性は、中和して、ｐＨ範囲が約５.５から８で約０.０７ ｍｇ／ｍＬの最小限の溶解性を有する両性イオンを形成することで十分に減少することを見出した。本発明に従い、好ましいデス−キノロンを、水と組成してアルカリ性薬剤、好ましくはＬ−アルギニンと混合する場合、Ｌ−アルギニンは不溶な両性イオンのインシトゥーでの形成を引き起こし、該両性イオンは比較的味がなく、ゆえに味をマスキングするのがより容易となる。
【００３２】
酸ｐＨ調節剤で沈殿を形成する易溶解性薬物の例には、これらに限らないが、クロキサシリンナトリウム一水和物、ジクロキサシリンナトリウム一水和物またはイフェトロバンナトリウムが含まれる。
【００３３】
好ましいデス−キノロンまたは上述のような他の酸性薬物を含む上記のキノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体を用いて使用する好ましいアルカリ性ｐＨ調節剤には、これらに限らないが、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウムおよび水酸化マグネシウムが含まれる。これら好ましい酸性薬物のためのより好ましいアルカリ性ｐＨ調節剤は、クエン酸ナトリウムおよびＬ−アルギニンである。Ｌ−アルギニンは最も好ましい。
【００３４】
本明細書に用いるのに適した酸性ｐＨ調節剤の例には、これらに限らないが、フマル酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸またはコハク酸が含まれる。
【００３５】
用語「易溶解性」または「水易溶解性」は、薬物が実質的に、または少なくとも部分的に、薬物に内在するいずれかの苦味が経口投与で現れるように水に溶解する。水中の溶解性が大きくなればなるほど、本発明の味のマスキング効果はより有益になると考えられる。薬物の溶解性はまた、溶解性を減少する故意の影響を差し引ける対イオンを有し得るｐＨ調節剤を選択する際、重要である溶液中の対イオンの利用性にも依存する。
【００３６】
薬物へのｐＨ調節剤の影響を記載するのに用いる際の用語「実質的に不溶な」は、水を加えたとき、少なくとも薬物のいくらかが沈殿する少なくとも一部不溶な状態にある薬物の解釈をいう。好ましくは、水を加えると、最大限の量の薬物を沈殿化し、溶液に残る薬物の量を最小限にし、それにより薬物の苦味を最大限減少させることである。薬物のいくらかを沈殿化しさえすれば、薬物の苦味は減る。
【００３７】
懸濁液中の薬物の状態を記載するのに用いる際の用語「インシトゥーでの沈殿」とは、水を加えると、いくらかまたは実質的にすべての沈殿化した形体にある薬物の解釈をいう。
【００３８】
ｐＨ調節剤で処理した薬物と関連して用いる際の用語「実質的に苦味がない」あるいは「本質的に苦味がない」または類似の用語は、苦味または他の不快な味を減らすか、実質的に除去するようにその味を改良された薬物をいう。このようにかかる薬物の懸濁液の味は、患者によって許容され、または受け入れられる嗜好性を有すると見出される。
【００３９】
本発明の医薬散剤には、賦形剤および他の成分、例えば１またはそれ以上の甘味料、香料、味添加調節剤、懸濁化剤、流動促進剤、抗酸化剤、保存剤および必要により他の通常の賦形剤が適宜含まれ得る。
【００４０】
本発明の経口懸濁液には、必要なら１またはそれ以上の抗酸化剤、味調節剤、甘味料、流動促進剤、懸濁化剤、および保存剤が適宜含まれ得る。
【００４１】
正当に評価されるように、上記の任意の成分は、本発明の散剤に、および／または本発明の経口懸濁液に加えられ得る。
【００４２】
本明細書で用いられるのに適した抗酸化剤には、この目的のために当該技術分野で知られるいずれかの都合のよい薬物、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、システイン塩酸塩、クエン酸、コハク酸、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、ＥＤＴＡが含まれ、メタ重亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウムが好ましい。
【００４３】
抗酸化剤は、当業者に明らかなように、選択される薬物を酸化から保護する量で用いられ得る。
【００４４】
本発明の製剤において用いられる甘味料は、この目的のために当該技術分野で公知のいずれかの都合のよい薬物であり得、例えばショ糖、果糖、デキストロース、キシリトール、ソルビトール、またはマンニトールのような天然甘味料、並びにアスパルテーム、アセスルファムＫおよびスクロロース(sucrolose)のような人工甘味料のようないずれかの融和性の甘味料の群から選択され得る。キシリトールおよびアスパルテームが好ましい甘味料である。
【００４５】
香料および香味調節剤または味調節剤はまた、さらに味を改善するのに用いられ、この目的のために当該技術分野で公知のいずれかの都合のよい薬物であり得、これらに限らないが、オレンジフレーバー、バニラフレーバー、甘草フレーバー、オレンジバニラフレーバー、ミントクリーム、チェリーフレーバー、チェリーバニラフレーバー、ベリーミックスフレーバー、トケイソウフレーバー、マンダリンミカンフレーバー、バブルガムフレーバー、トロピカルパンチフレーバー、グレープ用多汁化合物、グレープフレーバー、人工グレープフレーバー、グレープバブルガムフレーバー、およびツチ−フルチ(tutti-frutti)フレーバー、並びにそれらの組み合わせが含まれ、人工グレープフレーバーが好ましい。
【００４６】
流動促進剤も適宜用いられ得る。この製剤に用いられる好ましい流動促進剤は二酸化ケイ素で、他の適当な流動促進剤にはタルクおよび二酸化チタンが含まれる。
【００４７】
懸濁化剤はこの目的のために当該技術分野で公知のいずれかの都合のよい薬物であり得、キサンタンガム、グアーガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸塩、およびカルボキシルメチルセルロースナトリウムから選択され得、カルボキシルメチルセルロースナトリウム（Ｎａ ＣＭＣ）が好ましい。懸濁化剤は、散剤の重量で約０％から約２０％の範囲の量で、および経口懸濁液の重量で約０％から約１０％の範囲の量で用いられ得る。
【００４８】
保存剤はこの目的のために当該技術分野で公知のいずれかの都合のよい薬物であり得、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウムのような薬物活性で両立できるいずれかの化合物からなる群から選択され得、メチルパラベンが好ましい。
【００４９】
用いられる薬物がデス−キノロンの場合、用いられるｐＨ調節剤はＬ−アルギニンであることが好ましい。好ましいデス−キノロンの可能な酸化を阻害するために、製剤には該製剤中の抗酸化剤が含まれ得、亜硫酸水素ナトリウムが好ましい。また、該製剤には、キシリトールおよびアスパルテームのような甘味料、および味調節剤、並びに様々な香料が含まれ得る。該製剤には、二酸化ケイ素のような１またはそれ以上の粉末の流動促進剤、カルボキシメチルセルロースのような１またはそれ以上の懸濁化剤、およびメチルパラベンのような１またはそれ以上の保存剤も好ましくは含まれる。
【００５０】
薬物はいずれかの都合のよい適当な投与量または濃度に含まれ得る。例えば、該デス−キノロンは、１日当たり５０ｍｇから１０００ ｍｇの用量で、１またはそれ以上の単回または分割用量で、成人に投与され得る。経口懸濁液は、好ましいデス−キノロンを１０ ｍｇ〜４００ ｍｇ／５ ｍＬ、より好ましくは１００ ｍｇ〜２００ ｍｇ／５ ｍｌ（〜４０ ｍｇ／ｍＬ）の濃度で含み得る。
【００５１】
ノルフロキサシン、シプロフロキサシンまたはオフロキサシンのような他のキノロン抗菌剤は、フィジシャンズ デスク リファレンス(Physician's Desk Reference)に記載の量で用いられる。
【００５２】
この製剤の散剤は、当該技術分野で公知であるいずれかの混合および／またはブレンド技術で製造され得る。医薬技術の当業者に評価され得るように、ｐＨ調節剤、並びに保存剤および抗酸化剤のような他の薬剤が粉末の全体に均一に分散されるようないずれかのかかる混合またはブレンドにおける高い均一性を得ることが必須である。
【００５３】
以下の表は本発明の好ましい態様を示す。示された範囲は示された各成分の広範囲な分類または示された好ましい成分についてのものであり得る。
2006504620.tif 000003
【００５４】
以下の実施例は本発明の好ましい態様を表す。
【００５５】
実施例１
デス−キノロンを含む乾燥散剤および懸濁液製剤（密度１００ ｍｇ／５ ｍＬの３.３０１ Ｋｇブレンド品）
デス−キノロンを含む乾燥粉末をブレンド−ミル−ブレンド工程で製造した。以下の成分をタンブラータイプの混合機で１５分間ブレンドした：デス−キノロン（１２６.９ ｇ）、亜硫酸水素ナトリウム（３.５ ｇ， ２００メッシュまたは同等のスクリーン）、二酸化ケイ素（２０ ｇ）、アスパルテーム（２００ ｇ）、Ｌ−アルギニン（４２ ｇ）、ＣＭＣナトリウム（８.０ ｇ）、メチルパラベン（８.０ ｇ）、マグナスイート(Magnasweet)１００（１８.０ ｇ）、天然特別化合物(Natural Special Compound)（３０.０ ｇ）、ブドウ香料（４５.０ ｇ）およびキシリトール（２８００.０ ｇ）。
粉末を混合機から取り出し、＃００プレート、ハンマーフォワード(hammers forward)、高速および中フィード割合でフィッツミル処理した。ミルした粉末を次いでタンブラータイプの混合機中２０分間再ブレンドした。粉末を混合機から取り出し、ＨＤＰＥ６０ｃｃ瓶に所望の詰め込み重量で満たした。各瓶は適当な量の水で組成されるとき、１００ ｍｇ／５ ｍｌの薬物濃度で快い味の懸濁液を生成した。
【００５６】
実施例２〜５
デス−キノロンおよびＬ−アルギニンを含む小児用経口懸濁液用粉末（ＰＯＳ）製剤
実施例２
（密度２００ ｍｇ／５ ｍＬの３.３１７ ｋｇブレンド品） 
乾燥粉末の製造
デス−キノロンを含む乾燥粉末は、実施例１に記載のようにブレンド−ミル−ブレンド工程で製造した。
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各製剤は適当な量の水で組成されるとき、示された薬物濃度で快い味の懸濁液を製造した。
【００５７】
実施例６
（適当な組成における遊離塩基として２００ ｍｇ／５ｍＬ）
本発明のデス−キノロン乾燥散剤の２１５ ｋｇ粉末ブレンド品は以下のように製造した。
以下に挙げた物質は２Ｂプレート（穴の大きさ２.７４ｍｍ）、中速、インパクトフォワードを備えたフィッツミルに通した。ミル化はキシリトールの少しから始め、残りの成分のミル化と続き、ミル化しながらホッパー中キシリトールと合わせた。ミルされた物質はポリエチレンで裏付きのファイバードラム中に集めた。ミルされた物質は下表であった。
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上記のミルされた物質は２０立方フィートのＶ型混合機に移し、１０ ＲＰＭで１５±２分間ブレンドした。このブレンドされた物質は次いで＃００プレート（穴の大きさ０.６１ｍｍ）、インパクトフォワード、高速を備えたフィッツミルでミルした。このミルされた物質は次いで２０立方フィートのＶ型混合機に移して、１０ ＲＰＭで２０±３分間ブレンドした。該ブレンド品をポリエチレンで裏付きのファイバードラムに集めて、その後適当な大きさの瓶に満たした。
水と組成して、実質的に苦味がないデス−キノロンの懸濁液を形成した。
【国際調査報告】
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