(57)【要約】【課題】  リスペリドンを高収率で製造する簡単かつ改善された方法の提供。【解決手段】  ２０〜４０％の水酸化アルカリ水溶液中で２，４−ジフルオロフェニル（４−ピペリジニル）メタノーンオキシムハイドロクロリドおよび３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを反応させてリスペリドンを高収率で製造できる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
２０〜４０％の水酸化アルカリ水溶液中で下記式（II）のオキシム誘導体を下記式（Ｘ）のハロエチルピリミジン誘導体と反応させることを含む、下記式（Ｉ）のリスペリドンの製造方法：
【化１】
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【化２】
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【化３】
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（式中、Ｘはハロゲンである。）
【請求項２】
前記水酸化アルカリが水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムおよびこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記水酸化アルカリが水酸化カリウムである請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記アルカリ水溶液が、式（II）のオキシム誘導体１ｇ当たり５〜１５ｍｌの量で用いられる請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記式（Ｘ）のハロエチルピリミジン誘導体が、式（II）のオキシム誘導体を基準として１．０〜２．０当量で用いられる請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記反応が１００〜１４０℃の温度で行われる請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リスペリドンの改善された製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（Ｉ）の化合物（３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン）は、一般名のリスペリドンとして知られている強力な抗精神病薬剤であって、特に精神分裂症の治療に有用である。
【０００３】
【化４】
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【０００４】
これまで多くのリスペリドンの製造方法が報告されているが、これらの方法は一般的に低収率および工程が複雑であるという問題がある。
たとえば、下記反応式１に示すように、式（II）のオキシム誘導体を閉環させて製造した式（III）のベンズイソキサゾール誘導体を、式（IV）のピリミジン誘導体とカップリング反応させることによってリスペリドンを製造する。
【０００５】
【化５】
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【０００６】
前記反応式１において、ベンズイソキサゾール誘導体（III）およびピリミジン誘導体（IV）のカップリング反応は、米国特許第４，８０４，６６３号に開示された方法によって行い得るが、このカップリング反応はヨウ化ナトリウム触媒の存在下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行われる（方法ａ）。しかし、この方法は、ベンズイソキサゾール誘導体（III）自体の重合反応のような副反応の発生によって約４６％の低い収率（約３５％の全体収率）を示す。
【０００７】
また、前記カップリング反応は、副反応を抑制するために、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの代わりに溶媒として水を用いる国際特許公開第ＷＯ０１／８５７３１号に開示された方法を用いて行い得る（方法ｂ）。しかし、この方法もまた全体収率が５５％に過ぎない。
【０００８】
一方、韓国特許登録第９６−９４３５号は、下記反応式２に示すように、式（II）のオキシム誘導体を式（IV）のピリミジン誘導体とカップリング反応させて製造した式（Ｖ）の化合物を、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下で閉環させる方法を開示している。
【０００９】
【化６】
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【００１０】
しかし、この方法は、依然として全体収率が４５％に過ぎないという問題がある。さらに、この方法は水素化ナトリウムの爆発危険性を伴う。
また、スペイン特許公開第２，０５０，０６９号は、下記反応式３に示すようなリスペリドンの製造方法を開示している：式（VI）のベンゾイルピペリジン誘導体を式（IV）のピリミジン誘導体とカップリング反応させて製造した式（VII）の化合物を、オキシム化して式（Ｖ）の化合物を製造した後、これを閉環させることによってリスペリドンを製造する。
【００１１】
【化７】
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【００１２】
この方法もまた６３％の低いカップリング反応収率を有し、複雑な分離工程が必要である。
スペイン特許公開第２，０７４，９６６号は、下記反応式４に示すように、式（ＩＸ）のオキサゾール誘導体を式（VIII）のアミノピリミジン誘導体と反応させて式（Ｉ）のリスペリドンを製造する方法を開示している。
【００１３】
【化８】
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【００１４】
しかし、この方法は、出発物質である式（VIII）および（ＩＸ）の製造方法が複雑であるという問題がある。
【００１５】
【特許文献１】米国特許第４，８０４，６６３号公報
【特許文献２】国際特許公開第ＷＯ０１／８５７３１号公報
【特許文献３】韓国特許登録第９６−９４３５号公報
【特許文献４】スペイン特許公開第２，０５０，０６９号公報
【特許文献５】スペイン特許公開第２，０７４，９６６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
したがって、本発明の目的は、リスペリドンを高収率で製造する簡単かつ改善された方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の一実施態様に従って、本発明は、アルカリ水溶液中で下記式（II）のオキシム誘導体を下記式（Ｘ）のハロエチルピリミジン誘導体と反応させることを含む、下記式（Ｉ）のリスペリドンの製造方法を提供する：
【００１８】
【化９】
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【００１９】
【化１０】
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【００２０】
【化１１】
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（式中、Ｘはハロゲンである。）
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明は、２０〜４０％の水酸化アルカリ水溶液中で、選択された反応物を使用することによって、カップリング反応および閉環反応を一段階で行うことを特徴とする。
【００２２】
本発明によれば、式（II）のオキシム誘導体である（２，４−ジフルオロフェニル（４−ピペリジニル）メタノーンオキシムハイドロクロリド）および式（Ｘ）のハロエチルピリミジン誘導体である（３−（２−ハロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン）が出発物質として用いられ、これは市販のものを購入するか、または米国特許第４，４８５，１０７号および第４，８０４，６６３号に記載された方法に従って製造できる。
【００２３】
好ましい実施態様において、式（Ｘ）のハロエチルピリミジン誘導体は、式（II）のオキシム誘導体を基準として１．０〜２．０当量、好ましくは１．１〜１．３当量で使用する。
【００２４】
好ましい実施態様において、本発明で使用するアルカリ水溶液の濃度は２０〜４０％、好ましくは３０％である。アルカリ水溶液の濃度が２０％より低い場合は、過量の副産物の生成によって収率が減少する。一方、アルカリ水溶液の濃度が４０％を超えると分解産物の増加によって収率が減少する。
【００２５】
前記水酸化アルカリの代表的な例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムおよびこれらの混合物を含み、水酸化カリウムがさらに好ましい。
好ましい実施態様において、前記アルカリ水溶液は式（II）のオキシム誘導体１ｇ当り５〜１５ｍｌ、好ましくは７〜１１ｍｌの量で使用する。
【００２６】
好ましい実施態様において、本発明の方法は１００〜１４０℃、好ましくは１００〜１３０℃の温度範囲で１〜６時間、好ましくは１．５〜３時間行う。
本発明によれば、従来に比べて遥かに高い８０％以上の収率でリスペリドンを製造できる。また、本発明によれば、従来の色々な煩わしい段階を含むカップリング反応および閉環反応を同時に一段階で行い得る。さらに、本発明で製造されたリスペリドンは、簡単な再結晶工程を通じて９９．５％以上の純度で精製される。
【実施例】
【００２７】
下記実施例は本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、本発明の範囲を制限しない。
また、下記固体混合物中の固体、液体中の液体、および液体中の固体に対して下記に与えられた百分率は、各々重量／重量、体積／体積および重量／体積に基づいたものであり、別に言及しない限りすべての反応は室温で行われた。
【００２８】
［製造例１］２，４−ジフルオロフェニル（４−ピペリジニル）メタノーンオキシムハイドロクロリド（式（II）の化合物）の製造
Ａ）１−アセチル−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジンの製造
１，３−ジフルオロベンゼン６７ｇおよび塩化アンモニウム１３３ｇをジクロロメタン１５０ｍｌに加え、混合物を室温に冷却した。これにジクロロメタン５０ｍｌに溶かした１−アセチル−４−ピペリジンカルボニルクロリド９８ｇを滴加した後、混合物を高温で３時間攪拌した。反応混合物を氷および塩酸の混合物に注ぎ、それをジクロロメタン２００ｍｌで抽出した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、濾液の溶媒を除去して標題化合物５５．９ｇ（収率：４１％）を得た。
【００２９】
Ｂ）２，４−ジフルオロフェニル（４−ピペリジニル）メタノーンハイドロクロリドの製造
段階Ａ）で得られた１−アセチル−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン５６ｇを６Ｎ塩酸１９０ｍｌに加えた後、生成した混合物を５時間還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残滓に２−プロパノール２００ｍｌを加えた後、混合物を攪拌した。生成した固体を濾過し、乾燥して標題化合物４６．６ｇ（収率：８５％）を得た。
【００３０】
Ｃ）２，４−ジフルオロフェニル（４−ピペリジニル）メタノーンオキシムハイドロクロリドの製造
段階Ｂ）で得られた２，４−ジフルオロフェニル（４−ピペリジニル）メタノーンハイドロクロリド３０ｇおよびヒドロキシルアミンハイドロクロリド３０ｇをエタノール５０ｍｌに加えた。これにＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン２９．５ｍｌを室温で攪拌しながら滴加した後、混合物を３時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、沈澱した固体を濾過し、乾燥して白色結晶の標題化合物２６．４ｇ（収率：９６％）を得た。
【００３１】
［製造例２］３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（式（Ｘ）の化合物）の製造
Ａ）３−（２−クロロエチル）−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
２−アミノピリジン４０ｇおよび３−アセチル−４，５−ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノーン７５ｍｌをトルエン１．０Ｌに加えた後、これにオキシ塩化リン２００ｍｌを１時間にわたって滴加した。生成した混合物を徐々に加熱し、５時間還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残滓を氷およびアンモニア水の混合物に注いだ。生成した固体をジクロロメタン１．０Ｌで抽出した後、乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮してジクロロメタンを除去し、残滓にイソプロパノール５００ｍｌを加えた。生成した結晶を濾過し、洗浄した後、乾燥して微白色結晶の標題化合物４８．１ｇ（収率：５２％）を得た。
【００３２】
Ｂ）３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
段階Ａ）で得られた３−（２−クロロエチル）−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２８ｇを６Ｎ塩酸９０ｍｌに溶解し、これに１０％−パラジウム２．８ｇを加えた後、混合物を３５ｐｓｉの水素圧力で室温で８時間水素化した。反応混合物をセライトに通し、濾液を減圧濃縮し、残滓にイソプロパノール２００ｍｌを加えた後、混合物を攪拌した。固体を濾過し、乾燥して白色結晶の標題化合物２５．１ｇ（収率：９０％）を得た。
【００３３】
［実施例１］３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（リスペリドン）の製造
製造例１で得られた２，４−ジフルオロフェニル（４−ピペリジニル）メタノーンオキシムハイドロクロリド２．７７ｇおよび製造例２で得られた３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２．２６ｇを３０％の水酸化カリウム水溶液２７ｍｌに加えた後、生成した混合物を１２０〜１３０℃で９０分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した後、生成した固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６ｍｌに加えた。生成した懸濁液を８０℃に加熱して５分間放置した後、室温に徐々に冷却した。生成した結晶を濾過し、水５ｍｌで洗浄した後、乾燥して白色結晶の標題化合物３．３９ｇ（収率：８２％）を得た。
【００３４】
融点：１６７〜１６９℃
純度：９９．７％（ＨＰＬＣ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９４（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．７９（ｍ，４Ｈ）．
【００３５】
［実施例２］３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（リスペリドン）の製造
４０％の水酸化カリウム水溶液を用いたことを除いては、実施例１と同様な工程を行って白色結晶の標題化合物３．２７ｇ（収率：８０％）を得た。
純度：９９．５％（ＨＰＬＣ）
融点および１Ｈ−ＮＭＲデータは、前記実施例１と同じであった。
【００３６】
［比較例］国際特許公開第ＷＯ０１／８５７３１号によるリスペリドンの製造
Ａ）４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−ピペリジン（式（III）の化合物）の製造
製造例１で得られた２，４−ジフルオロフェニル（４−ピペリジニル）メタノーンオキシムハイドロクロリド５．５２ｇを５０％水酸化カリウム水溶液２５ｍｌに加えた後、混合物を４時間還流した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、トルエン２５ｍｌで２回抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。生成した固体をエーテル２０ｍｌで再結晶して標題化合物３．２９ｇ（収率：７５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６７−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．０９（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２７（ｍ，３Ｈ），１．９２−２．０８（ｍ，４Ｈ）．
【００３７】
Ｂ）リスペリドンの製造
段階Ａ）で得られた４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−ピペリジン２．２７ｇおよび製造例２で得られた３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２．２６ｇを水１２ｍｌ中のＮａ２ＣＯ３  ２．２５ｇの溶液に加えた。生成した混合物を８５〜９０℃で４時間攪拌し、室温に冷却した後、濾過した。生成した固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６ｍｌに加えた。生成した懸濁液を８０℃に加熱し、５分間放置した後、室温に徐々に冷却した。結晶を濾過し、水５ｍｌで洗浄した後、乾燥して白色結晶の標題化合物３．０２ｇ（収率：７３％）を得た。
融点および１Ｈ−ＮＭＲデータは、前記実施例１と同じであった。
【００３８】
［参照例］水酸化カリウム水溶液の濃度（％）によるリスペリドンの収率（％）の変化
１０，１５，２０，３０，４０，５０または６０％の水酸化カリウム水溶液を用いて実施例１と同様な工程を行い、リスペリドンの収率をＨＰＬＣで測定した。結果を下記表１および図１に示す。
【００３９】
【表１】
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【００４０】
前記表１および図１に示したように、リスペリドンの収率は水酸化カリウム水溶液の濃度によって変化する。２０〜４０％の水酸化カリウム水溶液を用いてリスペリドンを８０％以上の優れた収率で得られる。
参考までに、本発明の効果を確認するために本発明および従来技術の方法に従って製造したリスペリドンの収率を比較して下記表２に示す。
【００４１】
【表２】
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【００４２】
前記表２に示したように、本発明の方法によれば、従来の方法に比べて顕著に高い収率でリスペリドンを製造できる。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】参照例で得られた、水酸化カリウム水溶液の濃度（％）によるリスペリドンの収率（％）の変化を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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