(57)【要約】本発明は、α７ｎＡＣｈＲ完全アゴニストと精神興奮薬及び／又はモノアミン再取込み阻害剤でＡＤＨＤを治療するための組成物及び方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のα７ｎＡＣｈＲ完全アゴニストと、有効量のモノアミン再取込み阻害剤、有効量の精神興奮薬、又は有効量のモノアミン再取込み阻害剤及び有効量の精神興奮薬を含んでなる組成物。
【請求項２】
アゴニストが式Ｉ：
アザビシクロ−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｘ）−Ｗ    式Ｉ
［式中、アザビシクロは：
【化１】
2006510663.tif 000121
であり；
式中：Ｘは、Ｏ、又はＳであり；
Ｒ０は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり；
それぞれのＲ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルであり；
それぞれのＲ２は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールであるか、又はＲ２は、ｋ１−２、ｋ１−６、ｋ２、ｋ５、ｋ６又はｋ７が０であるとすれば、非存在であり；
ｋ１−２は、０又は１であり；
ｋ１−６は、０又は１であり（ｋ１−２とｋ１−６の合計が１であることが条件である）；
ｋ２は、０又は１であり；
ｋ５は、０、１、又は２であり；
ｋ６は、０、１、又は２であり；
ｋ７は、０又は１であり；
Ｒ２−３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、又はアリールであり；
それぞれのＲ３は、独立して、Ｈ、アルキル、又は置換アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アミノ保護基、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、又は−Ｎ（アルキル）２より選択される１〜３の置換基を有するアルキル基であり；
Ｒ５は、−Ｏ−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、及び−Ｓ−からなる群より独立して選択される１〜３のヘテロ原子を環内に含有し、Ｒ９より選択される０〜１の置換基を有し、そしてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩより独立して選択される０〜３の置換基をさらに有する５員ヘテロ芳香族の単環式部分であるか、又はＲ５は、６員環が５員環へ縮合して、式：
【化２】
2006510663.tif 000122
｛式中、Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１０である｝
【化３】
2006510663.tif 000123
｛式中、Ｌは、ＣＲ１２又はＮであり、Ｌ２とＬ３は、ＣＲ１２、Ｃ（Ｒ１２）２、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＮＲ１０より独立して選択される（Ｌ２とＬ３の両方が、同時にＯでも、同時にＳでも、同時にＯ及びＳでもないことが条件である）｝、又は
【化４】
2006510663.tif 000124
｛式中、Ｌは、ＣＲ１２又はＮであり、Ｌ２とＬ３は、ＣＲ１２、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＮＲ１０より独立して選択される｝を有する９員縮合環部分であり、そしてそれぞれの９員縮合環部分は、Ｒ９より選択される０〜１の置換基を有し、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩより独立して選択される０〜３の置換基をさらに有し、ここでＲ５部分は、原子価が可能であるあらゆる位置で、式Ｉに定義される他の置換基へ付き；
Ｒ６は、＝Ｎ−より選択される１〜３のヘテロ原子を環内に含有し、Ｒ９より選択される０〜１の置換基と、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩより独立して選択される０〜３の置換基を有する６員ヘテロ芳香族の単環式部分であるか、又はＲ６は、＝Ｎ−より選択される１〜３のヘテロ原子を片方又は両方の環内に含有する１０員へテロ芳香族の二環式部分であり、限定されないが、キノリニル又はイソキノリルが含まれ、それぞれの１０員縮合環部分は、Ｒ９より選択される０〜１の置換基とＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩより独立して選択される０〜３の置換基を有し、ここでＲ６部分は、原子価が可能であるあらゆる位置で、式Ｉに定義される他の置換基へ付き；
Ｒ７は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）２であり；
それぞれのＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ１３より選択される１の置換基で置換されるアルキル、Ｒ１３より選択される１の置換基で置換されるシクロアルキル、Ｒ１３より選択される１の置換基で置換されるヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、フェニル、又は置換フェニルであり；
Ｒ９は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−ＣＮ、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＲ１３より独立して選択される１〜４の置換基で置換されるアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＲ１３より独立して選択される１〜４の置換基で置換されるシクロアルキル、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＲ１３より独立して選択される１〜４の置換基で置換されるヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、又はＲ７より選択される１の置換基を有し、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩより独立して選択される０〜３の置換基をさらに有するフェニルであり；
それぞれのＲ１１は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、又はハロヘテロシクロアルキルであり；
それぞれのＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、又はコア分子へ直接的又は間接的に付く結合であり、ただし９員縮合環部分内のコア分子への前記結合が１つだけ存在することを条件とし、さらに原子価が可能であるとすれば、該縮合環は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−ＣＮ、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４）２、又は−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４より選択される０〜１の置換基を有することを条件とし、そしてさらに該縮合環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩより選択される０〜３の置換基を有することが条件である；
Ｒ１３は、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、又は−ＮＯ２であり；
それぞれのＲ１４は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、又はハロヘテロシクロアルキルであり；
ここでＷは、（Ａ）：
【化５】
2006510663.tif 000125
｛式中：ＲＡ−１ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｒ５、Ｒ６、−ＯＲＡ−３、−ＯＲＡ−４、−ＳＲＡ−３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｎ（ＲＡ−３）２、−Ｎ（ＲＡ−５）２、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ−３、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ−５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ−３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ−６）２、−ＮＲＡ−３Ｃ（Ｏ）ＲＡ−３、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ−３、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ−３、−ＮＲＡ−３Ｓ（Ｏ）２ＲＡ−３、−ＮＯ２、及び−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＲＡ−３であり；
ＲＡ−１ｂは、−Ｏ−ＲＡ−３、−Ｓ−ＲＡ−３、−Ｓ（Ｏ）−ＲＡ−３、−Ｃ（Ｏ）−ＲＡ−７、及び、ω炭素においてＲＡ−７で置換されるアルキルであり；
それぞれのＲＡ−３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５、Ｒ６、フェニル、又は置換フェニルより独立して選択され；
ＲＡ−４は、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロシクロアルキルより選択され；
それぞれのＲＡ−５は、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５、Ｒ６、フェニル、又は置換フェニルより独立して選択され；
それぞれのＲＡ−６は、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５、Ｒ６、フェニル、又は置換フェニルより独立して選択され；
ＲＡ−７は、アリール、Ｒ５、又はＲ６より選択される｝であり；
ここでＷは、（Ｂ）：
【化６】
2006510663.tif 000126
｛式中：Ｂ０は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（ＲＢ−０）−であり；
Ｂ１とＢ２は、＝Ｎ−、又は＝Ｃ（ＲＢ−１）−より独立して選択され；
Ｂ３は、＝Ｎ−、又は＝ＣＨ−であり（ただしＢ１とＢ２の両方が＝Ｃ（ＲＢ−１）−であり、Ｂ３が＝ＣＨ−であるときに、１つの＝Ｃ（ＲＢ−１）−だけが＝ＣＨ−であり得ることが条件であり、さらにＢ０が−Ｏ−であり、Ｂ２が＝Ｃ（ＲＢ−１）−であり、そしてＢ３が＝Ｃ（Ｈ）−であるときに、Ｂ１が＝Ｎ−であり得ないことが条件である）；
ＲＢ−０は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換アルキル、限定置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり（ただしＢが（Ｂ−２）であり、Ｂ３が＝Ｎ−であり、そしてＢ０がＮ（ＲＢ−０）であるときに、ＲＢ−０がフェニルにも置換フェニルにもなり得ないことが条件である）；
ＲＢ−１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、限定置換アルキル、限定置換アルケニル、限定置換アルキニル、アリール、−ＯＲＢ−２、−ＯＲＢ−３、−ＳＲＢ−２、−ＳＲＢ−３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｎ（ＲＢ−２）２、−Ｎ（ＲＢ−３）２、−Ｃ（Ｏ）ＲＢ−２、−Ｃ（Ｏ）ＲＢ−３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ−２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ−３）２、−ＣＮ、−ＮＲＢ−２Ｃ（Ｏ）ＲＢ−４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ−２）２、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＢ−４、−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ−２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ−３、−ＮＲＢ−２Ｓ（Ｏ）２ＲＢ−２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＲＢ−２、−ＮＯ２、Ｒ５、及びＲ６であり；
それぞれのＲＢ−２は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５、Ｒ６、フェニル、又は置換フェニルであり；
それぞれのＲＢ−３は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、限定置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルであり；
ＲＢ−４は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、又はハロヘテロシクロアルキルである｝であり；
ここでＷは、（Ｃ）：
｛（Ｃ）は、１〜２の窒素原子を有する６員の複素環式環系であるか、又は２までの窒素原子を片方又は両方の環内に有し、ＲＣ−１より独立して選択される１〜２の置換基をさらに有する１０員の二環式６−６−縮合環系（ただし二環式６−６−縮合環系のブリッジに窒素がないことが条件である）であり；
それぞれのＲＣ−１は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＣ−２、−ＳＲＣ−２、−ＳＯＲＣ−２、−ＳＯ２ＲＣ−２、−ＮＲＣ−２Ｃ（Ｏ）ＲＣ−３、−ＮＲＣ−２Ｃ（Ｏ）ＲＣ−２、−ＮＲＣ−２Ｃ（Ｏ）ＲＣ−４、−Ｎ（ＲＣ−２）２、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ−２、−Ｃ（Ｏ）２ＲＣ−２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ−２）２、−ＳＣＮ、−ＮＲＣ−２Ｃ（Ｏ）ＲＣ−２、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ−２）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ−２）２、−ＮＲＣ−２Ｓ（Ｏ）２ＲＣ−２、Ｒ５、又はＲ６であり；
それぞれのＲＣ−２は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＲＣ−５より選択される１の置換基で置換されるアルキル、ＲＣ−５より選択される１の置換基で置換されるシクロアルキル、ＲＣ−５より選択される１の置換基で置換されるヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、フェニル、又は置換フェニルであり；
それぞれのＲＣ−３は、独立して、Ｈ、アルキル、又は置換アルキルであり；
ＲＣ−４は、Ｈ、アルキル、アミノ保護基、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、又は−Ｎ（アルキル）２より選択される１〜３の置換基を有するアルキル基であり；
ＲＣ−５は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲＣ−６、−ＳＲＣ−６、−Ｎ（ＲＣ−６）２、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ−６、−ＳＯＲＣ−６、−ＳＯ２ＲＣ−６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ−６）２、−ＮＲＣ−６Ｃ（Ｏ）ＲＣ−６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ−６）２、又は−ＮＲＣ−６Ｓ（Ｏ）２ＲＣ−６であり；
それぞれのＲＣ−６は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、又はハロヘテロシクロアルキルである｝であり；
ここでＷは、（Ｄ）：
【化７】
2006510663.tif 000127
｛−Ｃ（＝Ｘ）−基とＷ基の間の結合が、ＲＤ−１、ＲＤ−３、及びＲＤ−４において提供されるように、Ｄ基内のどの利用可能な炭素原子でも付いてよいことが条件であり；
Ｄ０、Ｄ１、Ｄ２、及びＤ３は、Ｎ又はＣ（ＲＤ−１）であり（ただしＤ０、Ｄ１、Ｄ２、又はＤ３の１つまでがＮであって、他のものはＣ（ＲＤ−１）であることが条件であり、さらに、コア分子がＤ２で付き、Ｄ０又はＤ１がＮであるときに、Ｄ３がＣ（Ｈ）であることが条件であり、そしてさらに、コア分子へは１つだけの付加が存在することが条件である）；
Ｄ４‐‐‐Ｄ５‐‐‐Ｄ６は、Ｎ（ＲＤ−２）−Ｃ（ＲＤ−３）＝Ｃ（ＲＤ−３）、Ｎ＝Ｃ（ＲＤ−３）−Ｃ（ＲＤ−４）２、Ｃ（ＲＤ−３）＝Ｃ（ＲＤ−３）−Ｎ（ＲＤ−２）、Ｃ（ＲＤ−３）２−Ｎ（ＲＤ−２）−Ｃ（ＲＤ−３）２、Ｃ（ＲＤ−４）２−Ｃ（ＲＤ−３）＝Ｎ、Ｎ（ＲＤ−２）−Ｃ（ＲＤ−３）２−Ｃ（ＲＤ−３）２、Ｃ（ＲＤ−３）２−Ｃ（ＲＤ−３）２−Ｎ（ＲＤ−２）、Ｏ−Ｃ（ＲＤ−３）＝Ｃ（ＲＤ−３）、Ｏ−Ｃ（ＲＤ−３）２−Ｃ（ＲＤ−３）２、Ｃ（ＲＤ−３）２−Ｏ−Ｃ（ＲＤ−３）２、Ｃ（ＲＤ−３）＝Ｃ（ＲＤ−３）−Ｏ、Ｃ（ＲＤ−３）２−Ｃ（ＲＤ−３）２−Ｏ、Ｓ−Ｃ（ＲＤ−３）＝Ｃ（ＲＤ−３）、Ｓ−Ｃ（ＲＤ−３）２−Ｃ（ＲＤ−３）２、Ｃ（ＲＤ−３）２−Ｓ−Ｃ（ＲＤ−３）２、Ｃ（ＲＤ−３）＝Ｃ（ＲＤ−３）−Ｓ、又はＣ（ＲＤ−３）２−Ｃ（ＲＤ−３）２−Ｓより選択され；
Ｃ（Ｘ）がＤ２でＷへ付き、そしてＤ６がＯ、Ｎ（ＲＤ−２）、又はＳであるときに、Ｄ４‐‐‐Ｄ５がＣＨ＝ＣＨではないことが条件であり；
そしてさらに、Ｃ（Ｘ）がＤ２でＷへ付き、そしてＤ４がＯ、Ｎ（ＲＤ−２）、又はＳであるときに、Ｄ５‐‐‐Ｄ６がＣＨ＝ＣＨでないことが条件であり；
それぞれのＲＤ−１は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲＤ−５、−ＳＲＤ−５、−Ｎ（ＲＤ−５）２、又は−Ｃ（Ｘ）−への結合であり（ただしＲＤ−１、ＲＤ−３、及びＲＤ−４の１つだけが前記結合であることが条件である）；
それぞれのＲＤ−２は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５、又はＲ６であり；
それぞれのＲＤ−３は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＤ−１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ−１１）２、−ＮＲＤ−１０ＣＯＲＤ−１２、−Ｎ（ＲＤ−１０）２、−ＳＲＤ−１０、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ−１０、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ−１２、−ＣＯ２ＲＤ−１０、アリール、Ｒ５、Ｒ６、−Ｃ（Ｘ）−への結合であり（ただしＲＤ−１、ＲＤ−３、及びＲＤ−４の１つだけが前記結合であることが条件である）；
それぞれのＲＤ−４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＤ−１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ−１１）２、−ＮＲＤ−１０ＣＯＲＤ−１２、−Ｎ（ＲＤ−１１）２、−ＳＲＤ−１０、−ＣＯ２ＲＤ−１０、アリール、Ｒ５、Ｒ６、−Ｃ（Ｘ）−への結合であり（ただしＲＤ−１、ＲＤ−３、及びＲＤ−４の１つだけが前記結合であることが条件である）；
それぞれのＲＤ−５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、又はＣ２−４アルケニルであり；
Ｄ７は、Ｏ、Ｓ、又はＮ（ＲＤ−２）であり；
Ｄ８とＤ９は、Ｃ（ＲＤ−１）であり（ただしこの分子がＤ９でフェニル部分へ付くときに、Ｄ８がＣＨであることが条件である）；
それぞれのＲＤ−１０は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルであり；
それぞれのＲＤ−１１は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ１３より選択される１の置換基で置換されるアルキル、Ｒ１３より選択される１の置換基で置換されるシクロアルキル、Ｒ１３より選択される１の置換基で置換されるヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、フェニル、又は置換フェニルであり；
ＲＤ−１２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルである｝であり；
ここでＷは、（Ｅ）：
【化８】
2006510663.tif 000128
｛Ｅ０は、ＣＨ又はＮであり；
ＲＥ−０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｒ５、Ｒ６、−ＯＲＥ−３、−ＯＲＥ−４、−ＳＲＥ−３、−ＳＲＥ−５、−Ｎ（ＲＥ−３）２、−ＮＲＥ−３ＲＥ−６、−Ｎ（ＲＥ−６）２、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ−３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ−３）２、−ＮＲＥ−３Ｃ（Ｏ）ＲＥ−３、−Ｓ（Ｏ）ＲＥ−３、−Ｓ（Ｏ）ＲＥ−５、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＥ−３、−ＮＲＥ−３Ｓ（Ｏ）２ＲＥ−３、−ＮＯ２、又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＲＥ−３であり；
Ｅ１は、Ｏ、ＣＲＥ−１−１、又はＣ（ＲＥ−１−１）２であり（ただしＥ１がＣＲＥ−１−１であるときに、１つのＲＥ−１がＣＲＥ−１−１への結合であることが条件であり、そしてさらに、Ｅ１又はＥ２の少なくとも１つがＯであることが条件である）；
それぞれのＲＥ−１−１は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アルキニル、シクロアルキル、−ＯＲＥ、又は−Ｎ（ＲＥ）２であり（ただしＥ１がＣ（ＲＥ−１−１）２であるときに、少なくとも１つのＲＥ−１−１がＨであることが条件である）；
それぞれのＲＥ−１は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はＥ１への結合であり（ただしＥ１がＣＲＥ−１−１であることが条件である）；
Ｅ２は、Ｏ、ＣＲＥ−２−２、又はＣ（ＲＥ−２−２）２であり（ただしＥ２がＣＲＥ−２−２であるときに、１つのＲＥ−２がＣＲＥ−２−２への結合であることが条件であり、そしてさらに、Ｅ１又はＥ２の少なくとも１つがＯであることが条件である）；
それぞれのＲＥ−２−２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アルキニル、シクロアルキル、−ＯＲＥ、又は−Ｎ（ＲＥ）２であり（ただしＥ２がＣ（ＲＥ−２−２）２であるときに、少なくとも１つのＲＥ−２−２がＨであることが条件である）；
それぞれのＲＥ−２は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はＥ２への結合であり（ただしＥ２がＣＲＥ−２−２であることが条件である）；
それぞれのＲＥは、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、又はハロヘテロシクロアルキルであり；
それぞれのＲＥ−３は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５、Ｒ６、フェニル、又はＲ９より選択される１の置換基を有し、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩより独立して選択される０〜３の置換基をさらに有するフェニル、又は置換フェニルであり；
ＲＥ−４は、Ｈ、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５、Ｒ６、フェニル、又は置換フェニルであり；
それぞれのＲＥ−５は、独立して、Ｈ、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５、又はＲ６であり；
それぞれのＲＥ−６は、独立して、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５、Ｒ６、フェニル、又はＲ９より選択される１の置換基を有し、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩより独立して選択される０〜３の置換基をさらに有するフェニルである｝であり；
ここでＷは、（Ｆ）：
【化９】
2006510663.tif 000129
｛Ｆ０はＣ（Ｈ）であり、ここでＦ１‐‐‐Ｆ２‐‐‐Ｆ３は、Ｏ−Ｃ（ＲＦ−２）＝Ｎ、Ｏ−Ｃ（ＲＦ−３）（ＲＦ−２）−Ｎ（ＲＦ−４）、Ｏ−Ｃ（ＲＦ−３）（ＲＦ−２）−Ｓ、Ｏ−Ｎ＝Ｃ（ＲＦ−３）、Ｏ−Ｃ（ＲＦ−２）（ＲＦ−３）−Ｏ、Ｓ−Ｃ（ＲＦ−２）＝Ｎ、Ｓ−Ｃ（ＲＦ−３）（ＲＦ−２）−Ｎ（ＲＦ−４）、Ｓ−Ｎ＝Ｃ（ＲＦ−３）、Ｎ＝Ｃ（ＲＦ−２）−Ｏ、Ｎ＝Ｃ（ＲＦ−２）−Ｓ、Ｎ＝Ｃ（ＲＦ−２）−Ｎ（ＲＦ−４）、Ｎ（ＲＦ−４）−Ｎ＝Ｃ（ＲＦ−３）、Ｎ（ＲＦ−４）−Ｃ（ＲＦ−３）（ＲＦ−２）−Ｏ、Ｎ（ＲＦ−４）−Ｃ（ＲＦ−３）（ＲＦ−２）−Ｓ、Ｎ（ＲＦ−４）−Ｃ（ＲＦ−３）（ＲＦ−２）−Ｎ（ＲＦ−４）、Ｃ（ＲＦ−３）２−Ｏ−Ｎ（ＲＦ−４）、Ｃ（ＲＦ−３）２−Ｎ（ＲＦ−４）−Ｏ、Ｃ（ＲＦ−３）２−Ｎ（ＲＦ−４）−Ｓ、Ｃ（ＲＦ−３）＝Ｎ−Ｏ、Ｃ（ＲＦ−３）＝Ｎ−Ｓ、Ｃ（ＲＦ−３）＝Ｎ−Ｎ（ＲＦ−４）、又はＣ（ＲＦ−３）２−Ｃ（ＲＦ−２）（ＲＦ−３）−Ｃ（ＲＦ−３）２より選択され；
Ｆ０はＮであり、ここでＦ１‐‐‐Ｆ２‐‐‐Ｆ３は、Ｏ−Ｃ（ＲＦ−２）＝Ｎ、Ｏ−Ｃ（ＲＦ−３）（ＲＦ−２）−Ｎ（ＲＦ−４）、Ｏ−Ｃ（ＲＦ−３）（ＲＦ−２）−Ｓ、Ｏ−Ｎ＝Ｃ（ＲＦ−３）、Ｏ−Ｃ（ＲＦ−２）（ＲＦ−３）−Ｏ、Ｓ−Ｃ（ＲＦ−２）＝Ｎ、Ｓ−Ｃ（ＲＦ−３）（ＲＦ−２）−Ｎ（ＲＦ−４）、Ｓ−Ｎ＝Ｃ（ＲＦ−３）、Ｎ＝Ｃ（ＲＦ−２）−Ｏ、Ｎ＝Ｃ（ＲＦ−２）−Ｓ、Ｎ＝Ｃ（ＲＦ−２）−Ｎ（ＲＦ−４）、Ｎ（ＲＦ−４）−Ｎ＝Ｃ（ＲＦ−３）、Ｎ（ＲＦ−４）−Ｃ（ＲＦ−３）（ＲＦ−２）−Ｏ、Ｎ（ＲＦ−４）−Ｃ（ＲＦ−３）（ＲＦ−２）−Ｓ、Ｎ（ＲＦ−４）−Ｃ（ＲＦ−３）（ＲＦ−２）−Ｎ（ＲＦ−４）、Ｃ（ＲＦ−３）２−Ｏ−Ｎ（ＲＦ−４）、Ｃ（ＲＦ−３）２−Ｎ（ＲＦ−４）−Ｏ、Ｃ（ＲＦ−３）２−Ｎ（ＲＦ−４）−Ｓ、Ｃ（ＲＦ−３）＝Ｎ−Ｏ、Ｃ（ＲＦ−３）＝Ｎ−Ｓ、Ｃ（ＲＦ−３）＝Ｎ−Ｎ（ＲＦ−４）、Ｃ（ＲＦ−３）＝Ｃ（ＲＦ−２）−Ｃ（ＲＦ−３）２、又はＣ（ＲＦ−３）２−Ｃ（ＲＦ−２）（ＲＦ−３）−Ｃ（ＲＦ−３）２より選択され；
Ｆ４は、Ｎ（ＲＦ−７）、Ｏ、又はＳであり；
ＲＦ−１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲＦ−８、−ＳＲＦ−８、又は−Ｎ（ＲＦ−８）２であり；
ＲＦ−２は、Ｈ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェノキシ、置換フェノキシ、Ｒ５、Ｒ６、−Ｎ（ＲＦ−４）−アリール、−Ｎ（ＲＦ−４）−置換フェニル、−Ｎ（ＲＦ−４）−置換ナフチル、−Ｏ−置換フェニル、−Ｏ−置換ナフチル、−Ｓ−置換フェニル、−Ｓ−置換ナフチル、又はω炭素においてＲＦ−９で置換されるアルキルであり；
ＲＦ−３は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＦ−８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＦ−８）２、−ＮＨＲＦ−８、−ＮＲＦ−８ＣＯＲＦ−８、−Ｎ（ＲＦ−８）２、−ＳＲＦ−８、−Ｃ（Ｏ）ＲＦ−８、−ＣＯ２ＲＦ−８、アリール、Ｒ５、又はＲ６であり；
ＲＦ−４は、Ｈ又はアルキルであり；
ＲＦ−７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、又はＲ９より選択される１の置換基を有し、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩより独立して選択される０〜３の置換基をさらに有するフェニルであり；
ＲＦ−８は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルであり；
ＲＦ−９は、アリール、Ｒ５、又はＲ６である｝であり；
ここでＷは、（Ｇ）：
【化１０】
2006510663.tif 000130
｛Ｇ１は、Ｎ又はＣＨであり；
それぞれのＧ２は、Ｎ又はＣ（ＲＧ−１）であり（ただし１以下のＧ２がＮであることが条件である）；
それぞれのＲＧ−１は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ−３）２、−Ｎ（ＲＧ−３）２、−ＳＲＧ−６、−Ｓ（Ｏ）２ＲＧ−６、−ＯＲＧ−６、−Ｃ（Ｏ）ＲＧ−６、−ＣＯ２ＲＧ−６、アリール、Ｒ５、Ｒ６であるか、又は隣接炭素原子上の２つのＲＧ−１は、原子価が可能である場合に新たに形成される環上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＲＧ−２より独立して選択される１〜２の置換基で随意に置換される６−５−６縮合三環系ヘテロ芳香環系にＷがなるために結合してよく；
ＲＧ−２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、−ＯＲＧ−８、−ＳＲＧ−８、−Ｓ（Ｏ）２ＲＧ−８、−Ｓ（Ｏ）ＲＧ−８、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＧ−８、−Ｎ（ＲＧ−８）２、−Ｃ（Ｏ）ＲＧ−８、−Ｃ（Ｓ）ＲＧ−８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ−８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ−８）２、−ＮＲＧ−８Ｃ（Ｏ）ＲＧ−８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＧ−８）２、−ＮＲＧ−８Ｓ（Ｏ）２ＲＧ−８、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＧ−８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ−８）２、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＲＧ−７より独立して選択される０〜４の置換基を有するフェニル、ナフチル、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＲＧ−７より独立して選択される０〜４の置換基を有するナフチルであり；
ただしブリッジＮへ隣接するＧ２がＣ（ＲＧ−１）であり、他のＧ２がＣＨであるときに、ＲＧ−１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、アルキル、置換アルキル、又はアルキニル以外であることが条件であり；
それぞれのＲＧ−３は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＲＧ−４より選択される１の置換基で置換されるアルキル、ＲＧ−４より選択される１の置換基で置換されるシクロアルキル、ＲＧ−４より選択される１の置換基で置換されるヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、フェニル、又は置換フェニルであり；
ＲＧ−４は、−ＯＲＧ−５、−ＳＲＧ−５、−Ｎ（ＲＧ−５）２、−Ｃ（Ｏ）ＲＧ−５、−ＳＯＲＧ−５、−ＳＯ２ＲＧ−５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ−５）２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲＧ−５Ｃ（Ｏ）ＲＧ−５、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＧ−５）２、−ＮＲＧ−５Ｓ（Ｏ）２ＲＧ−５、又は−ＮＯ２であり；
それぞれのＲＧ−５は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、又はハロヘテロシクロアルキルであり；
ＲＧ−６は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＲＧ−７より独立して選択される０〜４の置換基を有するフェニルであり；
ＲＧ−７は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、−ＯＲＧ−５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＧ−３）２であり；
それぞれのＲＧ−８は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＲＧ−７より独立して選択される０〜４の置換基で置換されるフェニルである｝であり；
ここでＷは、（Ｈ）：
【化１１】
2006510663.tif 000131
｛Ｈ’は、Ｎ又はＣＨであり；
それぞれのＲＨ−１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、アリール、Ｒ５、Ｒ６、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（Ｒ８）＝Ｎ−ＯＲ８、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＣ（Ｏ）ＲＨ−３、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８であるか、又は隣接炭素原子上の２つのＲＨ−１は、縮合して６員環を形成して５〜６の縮合した二環式部分をもたらしてよく、ここでこの６員環は、ＲＨ−２より選択される１〜３の置換基で随意に置換され；
ｍＨは、０、１、又は２であり；
ＲＨ−２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、−ＯＲＨ−３、−ＳＲＨ−３、−Ｓ（Ｏ）２ＲＨ−３、−Ｓ（Ｏ）ＲＨ−３、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＨ−３、−Ｎ（ＲＨ−３）２、−Ｃ（Ｏ）ＲＨ−３、−Ｃ（Ｓ）ＲＨ−３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＨ−３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＨ−３）２、−ＮＲＨ−３Ｃ（Ｏ）ＲＨ−３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＨ−３）２、−ＮＲＨ−３Ｓ（Ｏ）２ＲＨ−３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＨ−３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＨ−３）２、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＲ７より独立して選択される０〜４の置換基を有するフェニル、ナフチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＲ７より独立して選択される０〜４の置換基を有するナフチルであるか、又は隣接炭素原子上の２つのＲＨ−２は、結合して、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｎ（ＲＨ−３）２、−Ｎ（ＲＨ−３）Ｃ（Ｏ）ＲＨ−３、アルキル、アルケニル、及びアルキニルより独立して選択される３つまでの置換基で随意に置換される３環縮合５−６−６系を形成してよく；
それぞれのＲＨ−３は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＲ７より独立して選択される０〜４の置換基で置換されるフェニルである｝である］の化合物、又はその製剤的に許容される塩、ラセミ混合物、又は純粋エナンチオマーである、請求項１の組成物。
【請求項３】
ＸがＯであり、Ｒ２が非存在であり、Ｒ２−３、Ｒ３、及びＲ４がそれぞれＨであり、そしてＷが４−クロロベンズ−１−イル；ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル；イソキノリン−３−イル；フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル；１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル；１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル；チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル；チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル；［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル；１，３−ベンゾチアゾール−６−イル；チエノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル；２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル；１−ベンゾフラン−５−イル；フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル；［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル；ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イル；１−ベンゾフラン−６−イル；２−ナフチル；１Ｈ−インドール−６−イル；ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル；１−ベンゾチオフェン−５−イル；１−ベンゾチオフェン−５−イル；１−ベンゾチオフェン−６−イル；ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル；１Ｈ−インドール−６−イル；ピラジノ［１，２−ａ］インドール−３−イル；１，３−ベンゾチアゾール−６−イル；［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル；［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル；２Ｈ−クロメン−６−イル；インドリジン−６−イル；及び［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルであり、このいずれも式Ｉにおいて許容されるように随意に置換される、請求項２の組成物。
【請求項４】
アゴニストが：
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−メチルフロ−［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−メチルフル［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−３−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−エチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−イソプロピルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
二塩化５−｛（２Ｒ）−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミノ｝カルボニル｝−３−エチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム；
二塩化５−｛（２Ｒ）−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミノ｝カルボニル｝−３−イソプロピルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］チエノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−エチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−イソプロピルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−３−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］チエノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−ブロモフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−３−ブロモフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−ナフトアミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−ブロモフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−ブロモチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−ブロモチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−エチニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］ピラジノ［１，２−ａ］インドール−３−カルボキサミド；
３−ブロモ−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−７−メトキシ−２−ナフトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−フェニル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−６−ブロモピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−プロプ−１−イニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］インドリジン−６−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−６−エチニルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−８−メトキシ−２−ナフトアミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］インドリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−７−ヒドロキシ−２−ナフトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−エチニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−６−クロロイソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−６−メチルイソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−６−メチルイソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−シアノフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−ナフトアミド；及び
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−カルボキサミドであり、完全アゴニストが遊離塩基又はその製剤的に許容される塩であることが条件である、請求項３の組成物。
【請求項５】
モノアミン再取込み阻害剤が、デシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ）、ノルトリプチリン、アトモキセチン（Ｓｔｒａｔｔｅｒａ）、レボキセチン、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ）、トモキセチン、ブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ）、及びモダホニル（Ｐｒｏｖｉｇｉｌ）であり、モノアミン再取込み阻害剤が存在することが条件であり、そして精神興奮薬が、メチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ）、デキストロアンフェタミン（Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ）、アンフェタミン（Ａｄｄｅｒａｌｌ）、及びペモリンであり、精神興奮薬が存在することが条件である、請求項１〜４のいずれか１項の組成物。
【請求項６】
医薬品の必要な哺乳動物においてＡＤＨＤを治療する医薬品の調製のための有効量のα７ｎＡＣｈＲ完全アゴニストの使用（該医薬品又は別々の医薬品において、有効量のモノアミン再取込み阻害剤、有効量の精神興奮薬、又は有効量のモノアミン再取込み阻害剤及び有効量の精神興奮薬とともに有効な治療期間にわたり該医薬品を投与することが条件である）。
【請求項７】
哺乳動物がヒトである、請求項６の使用。
【請求項８】
医薬品が、α７ｎＡＣｈＲ完全アゴニストとモノアミン再取込み阻害剤を含有する、請求項６又は７の使用。
【請求項９】
医薬品が、α７ｎＡＣｈＲ完全アゴニスト、モノアミン再取込み阻害剤、及び精神興奮薬を含有する、請求項６又は７の使用。
【請求項１０】
医薬品が、α７ｎＡＣｈＲ完全アゴニストと精神興奮薬を含有する、請求項６又は７の使用。
【請求項１１】
モノアミン再取込み阻害剤が、デシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ）、ノルトリプチリン、アトモキセチン（Ｓｔｒａｔｔｅｒａ）、レボキセチン、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ）、トモキセチン、ブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ）、及びモダホニル（Ｐｒｏｖｉｇｉｌ）である、請求項６〜９のいずれか１項の使用。
【請求項１２】
精神興奮薬が、メチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ）、デキストロアンフェタミン（Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ）、アンフェタミン（Ａｄｄｅｒａｌｌ）、及びペモリンである、請求項６〜７、又は９〜１０のいずれか１項の使用。
【請求項１３】
アゴニストが請求項２の化合物である、請求項６〜１２のいずれか１項の使用。
【請求項１４】
アゴニストが請求項３の化合物である、請求項１３の使用。
【請求項１５】
アゴニストが請求項４の化合物である、請求項１３の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、精神興奮薬及び／又はモノアミン再取込み阻害剤とともに、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡｃｈＲｓ）のニコチンに対する完全（full）アゴニストである薬物で注意不足活動亢進症（ＡＤＨＤ）を治療するための組成物及び方法に関する。
【０００２】
背景技術
注意不足活動亢進症（ＡＤＨＤ）は、小児期にはじめ出現する最も一般的な精神障害の１つであるが、それは成人期に至っても、そしてそれを通しても出現することがある。研究の示すところでは、９〜１７歳の児童の推定４．１％がＡＨＤＨに罹患する。ＡＨＤＨの児童は、作業に集中することができず、じっと座っていることができず、衝動的に行動し、諸活動を完成させることができない。こういう児童は、治療されないと、損傷を受ける割合が高く、この障害は、児童の友人形成能力や、学業及び／又は仕事における児童の機能性に負の長期効果を及ぼす。時間が経つと、ＡＤＨＤの児童は、うつ病、乏しい自尊心、そして他の感情障害を発症する確率が高くなる。
【０００３】
ほとんどの症例において、ＡＤＨＤの小児及び成人は、アンフェタミン、メチルフェニデート、及びペモリンのような精神興奮薬で治療される。ノルエピネフリンの再取込みを選択的に遮断するように作用する、デシピラミンのような抗うつ薬もある症例では有効である。さらに、ノルエピネフリン及びセロトニンの再取込みを遮断する、アトモキセチンのような新薬もこの障害を治療するのに有効であるかもしれない。精神興奮薬とモノアミン再取込み阻害剤は、活動レベルと注意を制御するが、それらは、ＡＤＨＤに関連している認知機能の併発又は同時不足を治療するのに有効ではない。
【０００４】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲｓ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）の活動において大きな役割を担う。特に、それらは、認知、学習、情緒、感情、及び神経保護に関与することが知られている。いくつかの種類のニコチン性アセチルコリン受容体が存在し、それぞれの１つがＣＮＳ機能を調節することに異なる役割を有するようである。ヒト及び動物の薬理学的研究からのデータから、ニコチン性コリン作動性のニューロン経路は、注意、学習、及び記憶が含まれる多くの重要な認知機能の諸相を制御することが確かめられている（Levin, E. D., Psychopharmacology, 108: 417-31, 1992; Levin, E. D. and Simon B. B., Psychopharmacology, 138: 217-30, 1998）。ニコチン受容体不完全（partial）アゴニストを「抗ＡＤＨＤ剤」（「抗ＡＤＨＤ剤」の例は、広く変動する可能性がある）とともに使用して、ＡＤＨＤを治療し得ることが示唆された。ＥＰ  １１７７７９８  Ａ２（２００１年７月２７日出願、２００２年２月６日公開、ファイザーへ譲渡、発明者、Ｗａｔｓｋｙら）を参照のこと。
【０００５】
今回、我々は、薬物の組合せ（ここで、組合せとは、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲｓ）のニコチンに対する完全アゴニストと精神興奮薬及び／又はモノアミン再取込み阻害剤である）で注意不足活動亢進症（ＡＤＨＤ）を治療することができることをはじめて示唆する。
【０００６】
発明の要約
本発明は、本明細書において、又は精神興奮薬及び／又はモノアミン再取込み阻害剤との組み合わせで使用されている他の文献に記載されている、α７ニコチン性アセチルコリン受容体のニコチンに対する完全アゴニスト（α７ｎＡＣｈＲ完全アゴニスト）であるあらゆる化合物について特許請求する。
【０００７】
本発明の態様には、以下の１以上又は組合せが含まれる場合がある。
本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ｎＡＣｈＲ完全アゴニスト）を精神興奮薬及び／又はモノアミン再取込み阻害剤と組み合わせて使用する、ＡＤＨＤの治療、又はその治療用医薬品の製造に有用である。特に、例示として、そして限定なしに、本発明のいくつかのα７ｎＡＣｈＲ完全アゴニストには、本明細書に記載する式Ｉの化合物が含まれる。本明細書において特許請求する組合せは、本明細書において、又は精神興奮薬及び／又はモノアミン再取込み阻害剤との組み合わせで使用されている他の文献に記載されている、α７ｎＡＣｈＲ完全アゴニストのニコチンに対する完全アゴニストである化合物に関し、このことは、精神興奮薬とともに、モノアミン再取込み阻害剤とともに、又は精神興奮薬とモノアミン再取込み阻害剤の両方とともにα７ｎＡＣｈＲ完全アゴニストを使用することを意味する。
【０００８】
本発明の別の側面には、他の文献、例えば、限定されないが、以下の特許及び公開公報出願に記載されるα７ｎＡＣｈＲ完全アゴニストが含まれる：ＷＯ０１／６０８２１Ａ１、ＷＯ０１／３６４１７Ａ１、ＷＯ０２／１００８５７Ａ１、ＷＯ０３／０４２２１０Ａ１、及びＷＯ０３／０２９２５２Ａ１。本明細書において意味するように、α７ｎＡＣｈＲ完全アゴニストは、ニコチンに対するニコチン性アセチルコリン受容体の完全アゴニストであるリガンドである。用語「α７ｎＡＣｈＲ完全アゴニスト」の使用は、本発明の化合物について考察するときに、α７ｎＡＣｈＲアゴニストと交換可能的に使用される。
【０００９】
本発明の別の側面には、ＸがＯであるか、又はＸがＳである、式Ｉの化合物の方法又は使用が含まれる。
本発明の別の側面には、アザビシクロがＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、又はＶＩＩのいずれか１以上である、式Ｉの化合物の方法又は使用が含まれる。Ｒ１が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルであり；それぞれのＲ２が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールであるか、又はＲ２が、ｋ１−２、ｋ１−６、ｋ２、ｋ５、ｋ６又はｋ７が０であるとすれば、非存在であり；そして、Ｒ２−３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、又はアリールである、式Ｉの化合物の方法又は使用（が含まれる）。式Ｉの可変基が本明細書において考察するいずれかの定義を有する、式Ｉの化合物の方法又は使用（が含まれる）。
【００１０】
本発明の別の側面には、Ｗが（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、又は（Ｈ）のいずれか１以上である、式Ｉの化合物の方法又は使用が含まれる。Ｗが（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、又は（Ｈ）のいずれか１以上である、式Ｉの化合物の方法又は使用（が含まれる）。Ｗが（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、又は（Ｈ）のいずれか１以上であり、それぞれの内部の可変基は許容されるいずれかの定義を有する、式Ｉの化合物の方法又は使用（が含まれる）。例えば、そして限定されないが、Ｗには、以下のいずれか１以上が含まれる：４−クロロベンズ−１−イル；ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−イル；イソキノリン−３−イル；フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル；１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル；１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル；チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル；チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル；［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル；１，３−ベンゾチアゾール−６−イル；チエノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル；２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル；１−ベンゾフラン−５−イル；フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル；［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル；ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イル；１−ベンゾフラン−６−イル；２−ナフチル；１Ｈ−インドール−６−イル；ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル；１−ベンゾチオフェン−５−イル；１−ベンゾチオフェン−５−イル；１−ベンゾチオフェン−６−イル；ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル；１Ｈ−インドール−６−イル；ピラジノ［１，２−ａ］インドール−３−イル；１，３−ベンゾチアゾール−６−イル；［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル；［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル；２Ｈ−クロメン−６−イル；インドリジン−６−イル；及び［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル（このいずれも式Ｉにおいて許容されるように随意に置換される）。当業者は、命名される残基をＷの様々な意義と比較することによって、可変基を定義付ける方法を理解されよう。Ｗが（Ｄ）であるとき、ＲＤ−１の１つはＣ（Ｘ）への結合であることが好ましい。本発明の範囲内の具体的な化合物には、以下のいずれか１以上が遊離塩基としてか又はその製剤的に許容される塩として含まれる：
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−メチルフロ−［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−メチルフル［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−エチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−イソプロピルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
二塩化５−｛（２Ｒ）−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミノ｝カルボニル｝−３−エチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム；
二塩化５−｛（２Ｒ）−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミノ｝カルボニル｝−３−イソプロピルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］チエノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−エチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−イソプロピルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］チエノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−ブロモフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−ブロモフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−ナフトアミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ピロロ［１．２−ｃ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−ブロモフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−ブロモチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−ブロモチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−イソプロピル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−エチニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］ピラジノ［１，２−ａ］インドール−３−カルボキサミド；
３−ブロモ−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−７−メトキシ−２−ナフトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］−３−ブロモ−１−ベンゾフラン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−エチニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−プロプ−１−イニル−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−フェニル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−６−ブロモピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−プロプ−１−イニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］インドリジン−６−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−６−エチニルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−８−メトキシ−２−ナフトアミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］インドリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−シアノ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−７−ヒドロキシ−２−ナフトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−エチニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−６−クロロイソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−エチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−６−メチルイソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−６−メチルイソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−シアノフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−ナフトアミド；及び
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−カルボキサミド。
【００１１】
ＡＤＨＤの治療に使用する精神興奮薬及びモノアミン再取込み阻害剤は、その投与量及び投与法と同様に、当該技術分野でよく知られている。それぞれの種類の薬物のいくつかの非限定的な例を、例示の目的でそのそれぞれの投与量範囲とともに記載するが、実際の投与量は、担当医が決定すべきである。これらの例は、本開示又は本発明の範囲を限定することを決して企図しない：
Ｉ）精神興奮薬には、限定されないが：
約０．０１〜約０．８５ｍｇ／ｋｇ／日のメチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ）
約０．０７〜約０．８５ｍｇ／ｋｇ／日のデキストロアンフェタミン（Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ）
約０．０５〜約０．６ｍｇ／ｋｇ／日のアンフェタミン（Ａｄｄｅｒａｌｌ）
約０．１〜約１．６ｍｇ／ｋｇ／日のペモリン（Ｃｙｌｅｒｔ）が含まれる。
【００１２】
ＩＩ）モノアミン再取込み阻害剤には、限定されないが：
約０．５〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／日のデシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ）
約０．１〜約３．０ｍｇ／ｋｇ／日のノルトリプチリン
約０．１〜約３．０ｍｇ／ｋｇ／日のアトモキセチン（Ｓｔｒａｔｔｅｒａ）
約０．０３〜約３．０ｍｇ／ｋｇ／日のレボキセチン
約０．２〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日のフルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ）
約０．１〜約１．１ｍｇ／ｋｇ／日のトモキセチン
約１．０〜約４．３ｍｇ／ｋｇ／日のブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ）
約１．０〜約５．７ｍｇ／ｋｇ／日のモダホニル（Ｐｒｏｖｉｇｉｌ）が含まれる。
【００１３】
アザビシクロがＩである式Ｉの化合物は、キヌクリジン環に不斉中心を有する。本発明の化合物には、３Ｒ配置、２Ｓ，３Ｒ配置、又は３Ｓ配置を有するキヌクリジンが含まれ、変動する度合いの立体化学純度のラセミ混合物及び組成物も含まれる。例えば、そして限定されずに、本発明の態様には、以下の立体特異性及び置換を有する式Ｉの化合物が含まれる：
【００１４】
【化１】
2006510663.tif 000002
【００１５】
ここでアザビシクロは（ｉ）ラセミ混合物である；
（ｉｉ）は、３Ｒの立体化学をＣ３に有する；
（ｉｉｉ）は、３Ｒ，２Ｓ立体化学をそれぞれＣ３とＣ２に有する；
（ｉｖ）は、３Ｓの立体化学をＣ３に有する；又は
（ｖ）は、ラセミ混合物であり；そして、（ｉｉｉ）と（ｖ）では、Ｒ２が本明細書において考察する任意の定義又は特定の意義を有する。
【００１６】
アザビシクロがＶＩＩである式Ｉの化合物は、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環に不斉中心を有し、これは、いくつかの立体化学配置を明示する場合がある。
【００１７】
【化２】
2006510663.tif 000003
【００１８】
用語「ｅｘｏ」及び「ｅｎｄｏ」は、二環系のブリッジ（ブリッジヘッドではない）上の置換基の相対配置を記載する立体化学の接頭辞である。置換基が他のブリッジのより大きいものの方へ配向していれば、それはｅｎｄｏである。置換基がより小さなブリッジの方へ配向していれば、それはｅｘｏである。炭素原子上の置換に依存して、ｅｎｄｏ及びｅｘｏ配向は、様々な立体異性体を生じる場合がある。例えば、炭素１及び４が水素で置換され、炭素２が窒素含有分子種へ結合していれば、ｅｎｄｏ配向は、一対のエナンチオマー：１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ異性体又はそのエナンチオマー、１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ異性体のいずれかの可能性を生じる。同様に、ｅｘｏ配向は、このｅｎｄｏ異性体に関してジアステレオマーであり、Ｃ−２エピマーである別の対の立体異性体、１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ異性体又はそのエナンチオマー、１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ異性体のいずれかの可能性を生じる。本発明の化合物は、ｅｘｏ配向で存在する。例えば、Ｒ２が非存在であり（Ｃ３が−ＣＨ２−である）、Ｒ３＝Ｈであるとき、絶対立体化学は、ｅｘｏ−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）である。
【００１９】
本発明の化合物は、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環のＣ２炭素でｅｘｏ配向、Ｃ−１炭素でＳ配置、そしてＣ−２及びＣ−４炭素でＲ配置を有する。意外にも、本発明の化合物は、ｅｘｏ  ２Ｒ立体化学を欠く化合物に比べてさらにより高い活性を明示する。例えば、ｅｘｏ  ２Ｒ配置を有する化合物では、他の立体化学配置に対する活性の比が約１００：１より大きい場合がある。立体化学の純度は可能な限り高いことが望ましいが、絶対的な純度は必要とされない。例えば、医薬組成物は、それぞれｅｘｏ  ２Ｒ配置を有する１以上の化合物、又はｅｘｏ  ２Ｒと他の配置を有する化合物の混合物を含んでよい。化合物の混合物において、ｅｘｏ  ２Ｒ以外の立体化学配置を保有する分子種は、希釈剤として作用して、医薬組成物の活性を低下させる傾向がある。典型的には、化合物の混合物が含まれる医薬組成物は、他の配置に比べてｅｘｏ  ２Ｒ配置を有するより高い比率の分子種を保有する。
【００２０】
式Ｉ（アザビシクロＩＩ）の化合物は、［２．２．１］アザ二環式環のＣ３及びＣ４に不斉中心を有する。本発明の範囲には、ｅｎｄｏ−４Ｓ、ｅｎｄｏ−４Ｒ、ｅｘｏ−４Ｓ、ｅｘｏ−４Ｒ：
【００２１】
【化３】
2006510663.tif 000004
【００２２】
である、式Ｉの別々の立体異性体が含まれる。
ｅｎｄｏ異性体は、［２．２．１］アザ二環式化合物のＣ３での非水素置換基が２つの残るブリッジのより大きい方へ突出している異性体である。ｅｘｏ異性体は、［２．２．１］アザ二環式化合物のＣ３での非水素置換基が２つの残るブリッジのより小さい方へ突出している異性体である。従って、４つの別々の異性体：ｅｘｏ−４（Ｒ）、ｅｘｏ−４（Ｓ）、ｅｎｄｏ−４（Ｒ）、及びｅｎｄｏ−４（Ｓ）が存在し得る。アザビシクロがＩＩであるときの式Ｉの化合物のいくつかの態様には、Ｒ２が非存在である（ｋ２が０である）か、Ｃ２又はＣ６に存在する；又は、アザビシクロＩＩがｅｘｏ−４（Ｓ）立体化学を有し、Ｒ２が本明細書において考察されるあらゆる定義を有し、本明細書において考察されるどの炭素でも結合しているラセミ混合物が含まれる。
【００２３】
式Ｉ（アザビシクロＩＩＩ）の化合物は、［２．２．１］アザ二環式環のＣ１、Ｃ４及びＣ５に不斉中心を有する。本発明の範囲には、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）：
【００２４】
【化４】
2006510663.tif 000005
【００２５】
である、式Ｉのラセミ混合物と別々の立体異性体が含まれる。ｅｎｄｏ異性体は、［２．２．１］アザ二環式化合物のＣ５での非水素置換基が２つの残るブリッジのより大きい方へ突出している異性体である。ｅｘｏ異性体は、［２．２．１］アザ二環式化合物のＣ５での非水素置換基が２つの残るブリッジのより小さい方へ突出している異性体である。従って、４つの別々の異性体：ｅｘｏ−（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）、ｅｘｏ−（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）、ｅｎｄｏ−（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）、ｅｎｄｏ−（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）が存在し得る。式Ｉの化合物の別の群には、Ｒ２−３が非存在であるか、又は存在して、Ｃ３にあるか、又は十分な原子価のある炭素へ結合するものが含まれる。
【００２６】
式Ｉ（アザビシクロＩＶ）の化合物は、［２．２．１］アザ二環式環のＣ１、Ｃ４及びＣ６に不斉中心を有する。本発明の範囲には、ｅｘｏ−（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）、ｅｘｏ−（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）、ｅｎｄｏ−（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）、及びｅｎｄｏ−（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）：
【００２７】
【化５】
2006510663.tif 000006
【００２８】
である、式Ｉのラセミ混合物と別々の立体異性体が含まれる。ｅｎｄｏ異性体は、［２．２．１］アザ二環式化合物のＣ６での非水素置換基が２つの残るブリッジのより大きい方へ突出している異性体である。ｅｘｏ異性体は、［２．２．１］アザ二環式化合物のＣ６での非水素置換基が２つの残るブリッジのより小さい方へ突出している異性体である。従って、４つの別々の異性体：ｅｘｏ−（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）、ｅｘｏ−（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）、ｅｎｄｏ−（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）、及びｅｎｄｏ−（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）が存在し得る。式Ｉの化合物の別の群には、Ｒ２−３がＨであるか、又はＨ以外であり、Ｃ３で結合するか、又は十分な原子価のあるあらゆる炭素へ結合するものが含まれる。
【００２９】
式Ｉの化合物は、［３．２．１］アザ二環式環のＣ３及びＣ５に不斉中心を有する。本発明の範囲には、ｅｎｄｏ−３Ｓ，５Ｒ、ｅｎｄｏ−３Ｒ，５Ｓ、ｅｘｏ−３Ｒ，５Ｒ、ｅｘｏ−３Ｓ，５Ｓ：
【００３０】
【化６】
2006510663.tif 000007
【００３１】
である、式Ｉの別々の立体異性体が含まれる。式Ｉ（アザビシクロＶ）の化合物の別の群には、アザビシクロＶ部分が３Ｒ，５Ｒの立体化学を有するか、又はラセミ混合物であり、この部分がＲ２で置換されない（いずれも非存在である）か、又はＣ２及び／又はＣ４のいずれかにある１〜２の置換基を有する化合物が含まれる。この部分が置換されるとき、Ｃ２での置換に好ましい置換基は、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、又はアリールであり、そしてＣ４での置換に好ましい置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、又はアリールである。
【００３２】
式Ｉ（アザビシクロがＶＩである）の化合物は、［３．２．２］アザ二環式環に不斉中心を有し、１つの中心は、Ｒ２が非存在であるとき、Ｃ３にある。本発明の範囲には、３（Ｓ）及び３（Ｒ）：
【００３３】
【化７】
2006510663.tif 000008
【００３４】
である式Ｉのラセミ混合物と別々の立体異性体が含まれる。
式Ｉ（アザビシクロＶＩ）の化合物の別の群には、アザビシクロＶＩ部分がＲ２で置換されない（いずれも非存在である）か、又は１〜２の置換基を有して、１つがＣ２又はＣ４のいずれかにあるか、又は２つが存在するときに、１つがＣ２及びＣ４のそれぞれにある化合物が含まれる。この部分が置換されるとき、Ｃ２での置換に好ましい置換基は、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、又はアリールであり、そしてＣ４での置換に好ましい置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、又はアリールである。
【００３５】
立体選択合成、及び／又は反応生成物を適切な精製工程に処すことによって、実質的に鏡像異性的に純粋な材料が生成される。鏡像異性的に純粋な材料を生成するのに適した立体選択合成手順は、ラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な分画へ精製するための手順と同じように、当該技術分野でよく知られている。
【００３６】
上記の特定される立体化学を有する本発明の化合物は、異なるレベルの活性を有するので、可変置換基の意義の所与のセットでは、ある異性体が他の異性体より好ましい場合がある。立体化学の純度は可能な限り高いことが望ましいが、絶対的な純度は必要とされない。立体選択合成を行うこと、及び／又は反応生成物を適切な精製工程に処して実質的に鏡像異性的に純粋な材料を生成することが好ましい。鏡像異性的に純粋な材料を生成するのに適した立体選択合成手順は、ラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な分画へ精製するための手順と同じように、当該技術分野でよく知られている。
【００３７】
本発明の別の側面には、ＡＤＨＤを治療するための本明細書において考察される別の薬剤と組み合わせた、式Ｉの化合物の方法又は使用が含まれ、ここで式Ｉの可変基は、本明細書において考察されるあらゆる定義を有する。
【００３８】
本発明にはまた、活性化合物を含有する医薬組成物と、特定される疾患を治療するための方法が含まれる。
別の側面において、本発明は、本発明による組成物と製剤的に許容される担体又は希釈剤、及び随意に他のアジュバントを含んでなる医薬組成物を提供する。許容される担体、希釈剤、及びアジュバントは、当該技術分野において商業的に使用されるもののいずれかであり、特に、精神興奮薬又はモノアミン再取込み阻害剤及びα７ｎＡＣｈＲ完全アゴニストの医薬組成物に使用されるものである。故に、そのような担体、希釈剤、及びアジュバントをここで再掲する必要はない。
【００３９】
上記に提示する化合物は、ある種のニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲｓ）の活性を変調させる化合物の例である。ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲｓ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）の活動において大きな役割を担う。特に、それらは、認知、学習、情緒、感情、及び神経保護に関与することが知られている。いくつかの種類のニコチン性アセチルコリン受容体が存在し、それぞれの１つがＣＮＳ機能を調節することに異なる役割を有するようである。ヒト及び動物の薬理学的研究からのデータから、ニコチン性コリン作動性のニューロン経路は、注意、学習、及び記憶が含まれる多くの重要な認知機能の諸相を制御することが確かめられている（Levin, E. D., Psychopharmacology, 108: 417-31, 1992; Levin, E. D. and Simon B. B., Psychopharmacology, 138: 217-30, 1998）。
【００４０】
ニコチンは、ヒトにおいて認知と注意を高めると示唆されてきた。α４β２及びα７ｎＡＣｈＲを活性化する化合物である、ＡＢＴ−４１８は、アルツハイマー病と注意不足症の臨床試験において認知と注意を改善させた（Potter, A. et al., Psychopharmacology (Berl)., 142(4): 334-42, Mar. 1999; Wilens, T. E. et al., Am. J. Psychiatry, 156(12): 1931-7, Dec. 1999）。
【００４１】
ここで、我々は、精神興奮薬と組み合わせたα７ｎＡＣｈＲアゴニスト、又はモノアミン再取込み阻害剤と組み合わせたα７ｎＡＣｈＲアゴニストがＡＤＨＤを治療するのにきわめて有効である、組合せ療法について記載する。
【００４２】
「組合せ」は、２つの薬剤を、互いの１又は２ヶ月以内に、好ましくは１週以内に、そしてより好ましくは、ほとんど同じ時期か、又は互いの１又は２日以内に投与することを意味する。
【００４３】
ＡＤＨＤを治療するための組合せ療法において、式Ｉの化合物と阻害剤は、同時に投与しても、離れた間隔で投与してもよい。同時に投与するとき、式Ｉの化合物と精神興奮薬又はモノアミン再取込み阻害剤は、単一の医薬組成物、例えば、組合せ療法の医薬組成物へ取り込んでよい。あるいは、２つの別々の組成物、即ち、一方が式Ｉの化合物を含有し、他方が精神興奮薬又はモノアミン再取込み阻害剤を含有するものでもよい。
【００４４】
組合せ療法の医薬組成物には、本明細書において注目する式Ｉの化合物の治療有効量と、精神興奮薬又はモノアミン再取込み阻害剤の治療有効量を含めることができる。精神興奮薬とモノアミン再取込み阻害剤は、活動レベルと注意を制御するが、それらは、ＡＤＨＤに関連している認知機能の併発又は同時不足を治療するのに有効ではない。組合せ療法は、α7ｎＡＣｈＲアゴニストがこの障害の根底にある認知機能不全を治療して、他の２つの群の薬物がＡＤＨＤに関連した行動問題を治療するので、この疾患を治療するのにより有効であろう。式Ｉの化合物と精神興奮薬又はモノアミン再取込み阻害剤の組み合わせた投与は、単独で使用するときの各薬剤の一般処方量ほど必要とされないと予測される、及び／又は各薬剤又は両薬剤のより低頻度の投与をもたらすと予測される。実際、臨床医は、行動問題は認知問題に続発するものであり、この阻害剤のより低い投与量で治療し得ることがわかる可能性がある。こうした投与量を決定することは、ＡＤＨＤの患者を治療する当業者には、ルーチンの決定となるはずである。
【００４５】
上記の組成物は、一般的な賦形剤、希釈剤、又は担体とともに製剤化して錠剤へ圧縮しても、簡便な経口投与のためにエリキシル剤又は溶液剤へ製剤化しても、筋肉内、静脈内の経路により投与してもよい。本化合物は、直腸、局所、経口、舌下、又は非経口的に投与してよく、持続放出剤形、等として製剤化してもよい。
【００４６】
別々に投与するとき、式Ｉの化合物と精神興奮薬及び／又はモノアミン再取込み阻害剤を含有する組成物の治療有効量は、異なるスケジュールで投与される。２回の投与間の時間が治療有効間隔内に入る限りにおいて、一方を他方の前に投与してよい。治療有効間隔とは、（ａ）式Ｉの化合物、又は（ｂ）精神興奮薬及び／又はモノアミン再取込み阻害剤のいずれかの一方を哺乳動物へ投与するときに始まって、（ａ）及び（ｂ）の組合せより治療することができる疾患又は状態の治療における有益効果の限界で終わる期間のことである。式Ｉの化合物と精神興奮薬又はモノアミン再取込み阻害剤の投与の方法は、変動してよい。従って、一方の薬剤又は両方の薬剤を、直腸、局所、経口、舌下、又は非経口的に投与してよい。
【００４７】
本発明のさらなる側面及び態様は、実施例と付帯の特許請求項と一緒に考慮される、以下の詳細な説明の検討より、当業者に明らかであろう。本発明は様々な形態の態様が可能であるが、本開示は例示として企図されていて、本明細書に記載する特定の態様へ本発明を限定することを企図しないという理解に立って、本発明の特定の態様を下記に記載する。
【００４８】
発明の詳細な説明
驚くべきことに、我々は、α７ｎＡＣｈＲ完全アゴニストと精神興奮薬又はモノアミン再取込み阻害剤のいずれかの組合せ、又はこの３つすべての組合せを使用して、ＡＤＨＤを治療することができることを見出した。
【００４９】
本発明は、本明細書において、又は他の文献に記載されている、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）のニコチンに対する完全アゴニスト、又はα７ｎＡＣｈＲ完全アゴニストであるあらゆる化合物について特許請求し、特に、例示として、そして限定なしに、いくつかのα７ｎＡＣｈＲ完全アゴニストには、本明細書に記載する式Ｉの化合物が含まれる。α７ｎＡＣｈＲ完全アゴニストは、精神興奮薬及び／又はモノアミン再取込み阻害剤と組み合わせて投与する。本発明の範囲内のα７ｎＡＣｈＲ完全アゴニストには、式Ｉ：
アザビシクロ−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｘ）−Ｗ    式Ｉ
［ここで、アザビシクロは：
【００５０】
【化８】
2006510663.tif 000009
【００５１】
【化９】
2006510663.tif 000010
【００５２】
であり；
式中：Ｘは、Ｏ、又はＳであり；
Ｒ０は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり；
それぞれのＲ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルであり；
それぞれのＲ２は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールであるか、又はＲ２は、ｋ１−２、ｋ１−６、ｋ２、ｋ５、ｋ６又はｋ７が０であるとすれば、非存在であり；
ｋ１−２は、０又は１であり；
ｋ１−６は、０又は１であり（ｋ１−２とｋ１−６の合計が１であることが条件である）；
ｋ２は、０又は１であり；
ｋ５は、０、１、又は２であり；
ｋ６は、０、１、又は２であり；
ｋ７は、０又は１であり；
Ｒ２−３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、又はアリールであり；
それぞれのＲ３は、独立して、Ｈ、アルキル、又は置換アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アミノ保護基、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、又は−Ｎ（アルキル）２より選択される１〜３の置換基を有するアルキル基であり；
低級アルキルは、１〜４の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖の両方の部分であり；
低級ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩより独立して選択される１〜（２ｎ＋１）の置換基を有する低級アルキルであり（ここでｎは、この部分における炭素原子の最大数である）；
低級置換アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩより独立して選択される０〜３の置換基を有し、Ｒ５、Ｒ６、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、フェニル、又はＲ９より選択される１の置換基を有してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩより独立して選択される０〜３の置換基をさらに有するフェニルより選択される１の置換基をさらに有する低級アルキルであり；
アルキルは、１〜６の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖の両方の部分であり；
ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩより独立して選択される１〜（２ｎ＋１）の置換基を有するアルキルであり（ここでｎは、この部分における炭素原子の最大数である）；
置換アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩより独立して選択される０〜３の置換基を有し、Ｒ５、Ｒ６、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、フェニル、又はＲ９より選択される１の置換基を有してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩより独立して選択される０〜３の置換基をさらに有するフェニルより選択される１の置換基をさらに有するアルキルであり；
アルケニルは、２〜６の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖及び分岐鎖の部分であり；
ハロアルケニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩより独立して選択される１〜（２ｎ−１）の置換基を有するアルケニルであり（ここでｎは、この部分における炭素原子の最大数である）；
置換アルケニルは、Ｆ又はＣｌより独立して選択される０〜３の置換基を有し、Ｒ５、Ｒ６、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、フェニル、又はＲ９より選択される１の置換基を有してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩより独立して選択される０〜３の置換基をさらに有するフェニルより選択される１の置換基をさらに有するアルケニルであり；
アルキニルは、２〜６の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖及び分岐鎖の部分であり；
ハロアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩより独立して選択される１〜（２ｎ−３）の置換基を有するアルキニルであり（ここでｎは、この部分における炭素原子の最大数である）；
置換アルキニルは、Ｆ又はＣｌより独立して選択される０〜３の置換基を有し、Ｒ５、Ｒ６、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、フェニル、又はＲ９より選択される１の置換基を有してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩより独立して選択される０〜３の置換基をさらに有するフェニルより選択される１の置換基をさらに有するアルキニルであり；
シクロアルキルは、３〜６の炭素原子を有する環式アルキル部分であり；
ハロシクロアルキルは、Ｆ又はＣｌより独立して選択される１〜４の置換基を有するシクロアルキルであり；
置換シクロアルキルは、Ｆ又はＣｌより独立して選択される０〜３の置換基を有し、Ｒ５、Ｒ６、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、フェニル、又はＲ９より選択される１の置換基を有してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩより独立して選択される０〜３の置換基をさらに有するフェニルより選択される１の置換基をさらに有するシクロアルキルであり；
ヘテロシクロアルキルは、４〜７の原子を有し、環内に−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、又は−Ｏ−である１〜２の原子がある環式部分であり、
ハロヘテロシクロアルキルは、Ｆ又はＣｌより独立して選択される１〜４の置換基を有するヘテロシクロアルキルであり；
置換ヘテロシクロアルキルは、Ｆ又はＣｌより独立して選択される０〜３の置換基を有し、Ｒ５、Ｒ６、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、フェニル、又はＲ９より選択される１の置換基を有してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩより独立して選択される０〜３の置換基をさらに有するフェニルより選択される１の置換基をさらに有するヘテロシクロアルキルであり；
ラクタムヘテロシクロアルキルは、４〜７の原子を有し、１つの原子は唯一の窒素であって、唯一の窒素である前記原子を介したラクタムヘテロシクロアルキルへの結合があり、前記窒素に隣接した炭素上に＝Ｏを有し、そして酸素、イオウ、又は窒素である１つまでの追加の環原子を有し、原子価が可能であるところで、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＲ７より選択される０〜２の置換基をさらに有する、環式部分であり；
アリールは、フェニル、置換フェニル、ナフチル、又は置換ナフチルであり；
置換フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩより独立して選択される１〜４の置換基を有するか、又はＲ１１より選択される１の置換基とＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩより独立して選択される０〜３の置換基を有するフェニルであり；
置換ナフチルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩより独立して選択される１〜４の置換基を有するか、又はＲ１１より選択される１の置換基とＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩより独立して選択される０〜３の置換基を有するナフタレン部分であり（ここで、置換は、独立して、前記ナフタレン部分の唯１つの環にあっても、両方の環にあってもよい）；
置換フェノキシは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩより独立して選択される１〜３の置換基を有するか、又はＲ１１より選択される１の置換基とＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩより独立して選択される０〜２の置換基を有するフェノキシであり；
Ｒ５は、−Ｏ−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１０）−、及び−Ｓ−からなる群より独立して選択される１〜３のヘテロ原子を環内に含有し、Ｒ９より選択される０〜１の置換基を有し、そしてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩより独立して選択される０〜３の置換基をさらに有する５員ヘテロ芳香族の単環式部分であるか、又はＲ５は、６員環が５員環へ縮合して、式：
【００５３】
【化１０】
2006510663.tif 000011
【００５４】
｛式中、Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１０である｝
【００５５】
【化１１】
2006510663.tif 000012
【００５６】
｛式中、Ｌは、ＣＲ１２又はＮであり、Ｌ２とＬ３は、ＣＲ１２、Ｃ（Ｒ１２）２、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＮＲ１０より独立して選択される（Ｌ２とＬ３の両方が、同時にＯでも、同時にＳでも、同時にＯ及びＳでもないことが条件である）｝、又は
【００５７】
【化１２】
2006510663.tif 000013
【００５８】
｛式中、Ｌは、ＣＲ１２又はＮであり、Ｌ２とＬ３は、ＣＲ１２、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＮＲ１０より独立して選択される｝を有する９員縮合環部分であり、そしてそれぞれの９員縮合環部分は、Ｒ９より選択される０〜１の置換基を有し、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩより独立して選択される０〜３の置換基をさらに有し、ここでＲ５部分は、原子価が可能であるあらゆる位置で、式Ｉに定義される他の置換基へ付き；
Ｒ６は、＝Ｎ−より選択される１〜３のヘテロ原子を環内に含有し、Ｒ９より選択される０〜１の置換基と、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩより独立して選択される０〜３の置換基をさらに有する６員ヘテロ芳香族の単環式部分であるか、又はＲ６は、＝Ｎ−より選択される１〜３のヘテロ原子を片方又は両方の環内に含有する１０員へテロ芳香族の二環式部分であり、限定されないが、キノリニル又はイソキノリルが含まれ、それぞれの１０員縮合環部分は、Ｒ９より選択される０〜１の置換基とＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩより独立して選択される０〜３の置換基を有し、ここでＲ６部分は、原子価が可能であるあらゆる位置で、式Ｉに定義される他の置換基へ付き；
Ｒ７は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）２であり；
それぞれのＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ１３より選択される１の置換基で置換されるアルキル、Ｒ１３より選択される１の置換基で置換されるシクロアルキル、Ｒ１３より選択される１の置換基で置換されるヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、フェニル、又は置換フェニルであり；
Ｒ９は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−ＣＮ、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＲ１３より独立して選択される１〜４の置換基で置換されるアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＲ１３より独立して選択される１〜４の置換基で置換されるシクロアルキル、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＲ１３より独立して選択される１〜４の置換基で置換されるヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、又はＲ７より選択される１の置換基を有し、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩより独立して選択される０〜３の置換基をさらに有するフェニルであり；
それぞれのＲ１１は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、又はハロヘテロシクロアルキルであり；
それぞれのＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、又はコア分子へ直接的又は間接的に付く結合であり、９員縮合環部分内のコア分子への前記結合が１つだけ存在するとすれば、さらに原子価が可能であるとすれば、該縮合環は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−ＣＮ、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４）２、又は−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４より選択される０〜１の置換基を有し（そしてさらに、該縮合環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩより選択される０〜３の置換基を有することが条件である）；
Ｒ１３は、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４）２、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、又は−ＮＯ２であり；
それぞれのＲ１４は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、又はハロヘテロシクロアルキルであり；
ここでＷは、（Ａ）：
【００５９】
【化１３】
2006510663.tif 000014
【００６０】
｛式中：ＲＡ−１ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｒ５、Ｒ６、−ＯＲＡ−３、−ＯＲＡ−４、−ＳＲＡ−３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｎ（ＲＡ−３）２、−Ｎ（ＲＡ−５）２、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ−３、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ−５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ−３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ−６）２、−ＮＲＡ−３Ｃ（Ｏ）ＲＡ−３、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ−３、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ−３、−ＮＲＡ−３Ｓ（Ｏ）２ＲＡ−３、−ＮＯ２、及び−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＲＡ−３であり；
ＲＡ−１ｂは、−Ｏ−ＲＡ−３、−Ｓ−ＲＡ−３、−Ｓ（Ｏ）−ＲＡ−３、−Ｃ（Ｏ）−ＲＡ−７、及び、ω炭素においてＲＡ−７で置換されるアルキルであり（ここで前記ω炭素は、Ｃ−１炭素をコア分子へ付くフェニル環へ付く炭素として、アルキル部分の最も長い炭素鎖を計数することによって決定され、ω炭素は、前記Ｃ−１炭素より最も遠い炭素である）；
それぞれのＲＡ−３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５、Ｒ６、フェニル、又は置換フェニルより独立して選択され；
ＲＡ−４は、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロシクロアルキルより選択され；
それぞれのＲＡ−５は、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５、Ｒ６、フェニル、又は置換フェニルより独立して選択され；
それぞれのＲＡ−６は、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５、Ｒ６、フェニル、又は置換フェニルより独立して選択され；
ＲＡ−７は、アリール、Ｒ５、又はＲ６より選択される｝であり；
ここでＷは、（Ｂ）：
【００６１】
【化１４】
2006510663.tif 000015
【００６２】
｛式中：Ｂ０は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（ＲＢ−０）−であり；
Ｂ１とＢ２は、＝Ｎ−、又は＝Ｃ（ＲＢ−１）−より独立して選択され；
Ｂ３は、＝Ｎ−、又は＝ＣＨ−であり（Ｂ１とＢ２の両方が＝Ｃ（ＲＢ−１）−であり、Ｂ３が＝ＣＨ−であるときに、１つの＝Ｃ（ＲＢ−１）−だけが＝ＣＨ−であることが条件であり、さらにＢ０が−Ｏ−であり、Ｂ２が＝Ｃ（ＲＢ−１）−であり、そしてＢ３が＝Ｃ（Ｈ）−であるときに、Ｂ１が＝Ｎ−であり得ないことが条件である）；
ＲＢ−０は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換アルキル、限定置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり（そしてＢが（Ｂ−２）であり、Ｂ３が＝Ｎ−であり、そしてＢ０がＮ（ＲＢ−０）であるときに、ＲＢ−０がフェニルにも置換フェニルにもなり得ないことが条件である）；
ＲＢ−１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、限定置換アルキル、限定置換アルケニル、限定置換アルキニル、アリール、−ＯＲＢ−２、−ＯＲＢ−３、−ＳＲＢ−２、−ＳＲＢ−３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｎ（ＲＢ−２）２、−Ｎ（ＲＢ−３）２、−Ｃ（Ｏ）ＲＢ−２、−Ｃ（Ｏ）ＲＢ−３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ−２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ−３）２、−ＣＮ、−ＮＲＢ−２Ｃ（Ｏ）ＲＢ−４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ−２）２、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＢ−４、−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ−２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ−３、−ＮＲＢ−２Ｓ（Ｏ）２ＲＢ−２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＲＢ−２、−ＮＯ２、Ｒ５、及びＲ６であり；
それぞれのＲＢ−２は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５、Ｒ６、フェニル、又は置換フェニルであり；
それぞれのＲＢ−３は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、限定置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルであり；
ＲＢ−４は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、又はハロヘテロシクロアルキルである｝であり；
ここでＷは、（Ｃ）：
｛（Ｃ）は、１〜２の窒素原子を有する６員の複素環式環系であるか、又は２までの窒素原子を片方又は両方の環内に有し（二環式６−６−縮合環系のブリッジに窒素がないことが条件である）、ＲＣ−１より独立して選択される１〜２の置換基をさらに有する１０員の二環式６−６−縮合環系であり；
それぞれのＲＣ−１は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＣ−２、−ＳＲＣ−２、−ＳＯＲＣ−２、−ＳＯ２ＲＣ−２、−ＮＲＣ−２Ｃ（Ｏ）ＲＣ−３、−ＮＲＣ−２Ｃ（Ｏ）ＲＣ−２、−ＮＲＣ−２Ｃ（Ｏ）ＲＣ−４、−Ｎ（ＲＣ−２）２、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ−２、−Ｃ（Ｏ）２ＲＣ−２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ−２）２、−ＳＣＮ、−ＮＲＣ−２Ｃ（Ｏ）ＲＣ−２、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ−２）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ−２）２、−ＮＲＣ−２Ｓ（Ｏ）２ＲＣ−２、Ｒ５、又はＲ６であり；
それぞれのＲＣ−２は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＲＣ−５より選択される１の置換基で置換されるアルキル、ＲＣ−５より選択される１の置換基で置換されるシクロアルキル、ＲＣ−５より選択される１の置換基で置換されるヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、フェニル、又は置換フェニルであり；
それぞれのＲＣ−３は、独立して、Ｈ、アルキル、又は置換アルキルであり；
ＲＣ−４は、Ｈ、アルキル、アミノ保護基、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、又は−Ｎ（アルキル）２より選択される１〜３の置換基を有するアルキル基であり；
ＲＣ−５は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲＣ−６、−ＳＲＣ−６、−Ｎ（ＲＣ−６）２、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ−６、−ＳＯＲＣ−６、−ＳＯ２ＲＣ−６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ−６）２、−ＮＲＣ−６Ｃ（Ｏ）ＲＣ−６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ−６）２、又は−ＮＲＣ−６Ｓ（Ｏ）２ＲＣ−６であり；
それぞれのＲＣ−６は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、又はハロヘテロシクロアルキルである｝であり；
ここでＷは、（Ｄ）：
【００６３】
【化１５】
2006510663.tif 000016
【００６４】
｛−Ｃ（＝Ｘ）−基とＷ基の間の結合が、ＲＤ−１、ＲＤ−３、及びＲＤ−４において提供されるように、Ｄ基内のどの利用可能な炭素原子でも付いてよいことが条件であり；
Ｄ０、Ｄ１、Ｄ２、及びＤ３は、Ｎ又はＣ（ＲＤ−１）であり（Ｄ０、Ｄ１、Ｄ２、又はＤ３の１つまでがＮであって、他のものはＣ（ＲＤ−１）であることが条件であり、さらに、コア分子がＤ２で付き、Ｄ０又はＤ１がＮであるときに、Ｄ３がＣ（Ｈ）であることが条件であり、そしてさらに、コア分子へは１つだけの付加が存在することが条件である）；
Ｄ４‐‐‐Ｄ５‐‐‐Ｄ６は、Ｎ（ＲＤ−２）−Ｃ（ＲＤ−３）＝Ｃ（ＲＤ−３）、Ｎ＝Ｃ（ＲＤ−３）−Ｃ（ＲＤ−４）２、Ｃ（ＲＤ−３）＝Ｃ（ＲＤ−３）−Ｎ（ＲＤ−２）、Ｃ（ＲＤ−３）２−Ｎ（ＲＤ−２）−Ｃ（ＲＤ−３）２、Ｃ（ＲＤ−４）２−Ｃ（ＲＤ−３）＝Ｎ、Ｎ（ＲＤ−２）−Ｃ（ＲＤ−３）２−Ｃ（ＲＤ−３）２、Ｃ（ＲＤ−３）２−Ｃ（ＲＤ−３）２−Ｎ（ＲＤ−２）、Ｏ−Ｃ（ＲＤ−３）＝Ｃ（ＲＤ−３）、Ｏ−Ｃ（ＲＤ−３）２−Ｃ（ＲＤ−３）２、Ｃ（ＲＤ−３）２−Ｏ−Ｃ（ＲＤ−３）２、Ｃ（ＲＤ−３）＝Ｃ（ＲＤ−３）−Ｏ、Ｃ（ＲＤ−３）２−Ｃ（ＲＤ−３）２−Ｏ、Ｓ−Ｃ（ＲＤ−３）＝Ｃ（ＲＤ−３）、Ｓ−Ｃ（ＲＤ−３）２−Ｃ（ＲＤ−３）２、Ｃ（ＲＤ−３）２−Ｓ−Ｃ（ＲＤ−３）２、Ｃ（ＲＤ−３）＝Ｃ（ＲＤ−３）−Ｓ、又はＣ（ＲＤ−３）２−Ｃ（ＲＤ−３）２−Ｓより選択され；
Ｃ（Ｘ）がＤ２でＷへ付き、そしてＤ６がＯ、Ｎ（ＲＤ−２）、又はＳであるときに、Ｄ４‐‐‐Ｄ５がＣＨ＝ＣＨではないことが条件であり；
そしてさらに、Ｃ（Ｘ）がＤ２でＷへ付き、そしてＤ４がＯ、Ｎ（ＲＤ−２）、又はＳであるときに、Ｄ５‐‐‐Ｄ６がＣＨ＝ＣＨでないことが条件であり；
それぞれのＲＤ−１は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲＤ−５、−ＳＲＤ−５、−Ｎ（ＲＤ−５）２、又は−Ｃ（Ｘ）−への結合であり（ＲＤ−１、ＲＤ−３、及びＲＤ−４の１つだけが前記結合であることが条件である）；
それぞれのＲＤ−２は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５、又はＲ６であり；
それぞれのＲＤ−３は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＤ−１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ−１１）２、−ＮＲＤ−１０ＣＯＲＤ−１２、−Ｎ（ＲＤ−１０）２、−ＳＲＤ−１０、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ−１０、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ−１２、−ＣＯ２ＲＤ−１０、アリール、Ｒ５、Ｒ６、−Ｃ（Ｘ）−への結合であり（ＲＤ−１、ＲＤ−３、及びＲＤ−４の１つだけが前記結合であることが条件である）；
それぞれのＲＤ−４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＤ−１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ−１１）２、−ＮＲＤ−１０ＣＯＲＤ−１２、−Ｎ（ＲＤ−１１）２、−ＳＲＤ−１０、−ＣＯ２ＲＤ−１０、アリール、Ｒ５、Ｒ６、−Ｃ（Ｘ）−への結合であり（ＲＤ−１、ＲＤ−３、及びＲＤ−４の１つだけが前記結合であることが条件である）；
それぞれのＲＤ−５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、又はＣ２−４アルケニルであり；
Ｄ７は、Ｏ、Ｓ、又はＮ（ＲＤ−２）であり；
Ｄ８とＤ９は、Ｃ（ＲＤ−１）であり（この分子がＤ９でフェニル部分へ付くときに、Ｄ８がＣＨであることが条件である）；
それぞれのＲＤ−１０は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルであり；
それぞれのＲＤ−１１は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ１３より選択される１の置換基で置換されるアルキル、Ｒ１３より選択される１の置換基で置換されるシクロアルキル、Ｒ１３より選択される１の置換基で置換されるヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、フェニル、又は置換フェニルであり；
ＲＤ−１２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルである｝であり；
ここでＷは、（Ｅ）：
【００６５】
【化１６】
2006510663.tif 000017
【００６６】
｛Ｅ０は、ＣＨ又はＮであり；
ＲＥ−０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｒ５、Ｒ６、−ＯＲＥ−３、−ＯＲＥ−４、−ＳＲＥ−３、−ＳＲＥ−５、−Ｎ（ＲＥ−３）２、−ＮＲＥ−３ＲＥ−６、−Ｎ（ＲＥ−６）２、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ−３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ−３）２、−ＮＲＥ−３Ｃ（Ｏ）ＲＥ−３、−Ｓ（Ｏ）ＲＥ−３、−Ｓ（Ｏ）ＲＥ−５、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＥ−３、−ＮＲＥ−３Ｓ（Ｏ）２ＲＥ−３、−ＮＯ２、又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＲＥ−３であり；
Ｅ１は、Ｏ、ＣＲＥ−１−１、又はＣ（ＲＥ−１−１）２であり（Ｅ１がＣＲＥ−１−１であるときに、１つのＲＥ−１がＣＲＥ−１−１への結合であることが条件であり、そしてさらに、Ｅ１又はＥ２の少なくとも１つがＯであることが条件である）；
それぞれのＲＥ−１−１は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アルキニル、シクロアルキル、−ＯＲＥ、又は−Ｎ（ＲＥ）２であり（Ｅ１がＣ（ＲＥ−１−１）２であるとき、少なくとも１つのＲＥ−１−１がＨであることが条件である）；
それぞれのＲＥ−１は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はＥ１への結合であり（Ｅ１がＣＲＥ−１−１であることが条件である）；
Ｅ２は、Ｏ、ＣＲＥ−２−２、又はＣ（ＲＥ−２−２）２であり（Ｅ２がＣＲＥ−２−２であるときに、１つのＲＥ−２がＣＲＥ−２−２への結合であることが条件であり、そしてさらに、Ｅ１又はＥ２の少なくとも１つがＯであることが条件である）；
それぞれのＲＥ−２−２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アルキニル、シクロアルキル、−ＯＲＥ、又は−Ｎ（ＲＥ）２であり（Ｅ２がＣ（ＲＥ−２−２）２であるときに、少なくとも１つのＲＥ−２−２がＨであることが条件である）；
それぞれのＲＥ−２は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はＥ２への結合であり（Ｅ２がＣＲＥ−２−２であることが条件である）；
それぞれのＲＥは、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、又はハロヘテロシクロアルキルであり；
それぞれのＲＥ−３は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５、Ｒ６、フェニル、又はＲ９より選択される１の置換基を有し、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩより独立して選択される０〜３の置換基をさらに有するフェニル、又は置換フェニルであり；
ＲＥ−４は、Ｈ、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５、Ｒ６、フェニル、又は置換フェニルであり；
それぞれのＲＥ−５は、独立して、Ｈ、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５、又はＲ６であり；
それぞれのＲＥ−６は、独立して、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ５、Ｒ６、フェニル、又はＲ９より選択される１の置換基を有し、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩより独立して選択される０〜３の置換基をさらに有するフェニルである｝であり；
ここでＷは、（Ｆ）：
【００６７】
【化１７】
2006510663.tif 000018
【００６８】
｛Ｆ０はＣ（Ｈ）であり、ここでＦ１‐‐‐Ｆ２‐‐‐Ｆ３は、Ｏ−Ｃ（ＲＦ−２）＝Ｎ、Ｏ−Ｃ（ＲＦ−３）（ＲＦ−２）−Ｎ（ＲＦ−４）、Ｏ−Ｃ（ＲＦ−３）（ＲＦ−２）−Ｓ、Ｏ−Ｎ＝Ｃ（ＲＦ−３）、Ｏ−Ｃ（ＲＦ−２）（ＲＦ−３）−Ｏ、Ｓ−Ｃ（ＲＦ−２）＝Ｎ、Ｓ−Ｃ（ＲＦ−３）（ＲＦ−２）−Ｎ（ＲＦ−４）、Ｓ−Ｎ＝Ｃ（ＲＦ−３）、Ｎ＝Ｃ（ＲＦ−２）−Ｏ、Ｎ＝Ｃ（ＲＦ−２）−Ｓ、Ｎ＝Ｃ（ＲＦ−２）−Ｎ（ＲＦ−４）、Ｎ（ＲＦ−４）−Ｎ＝Ｃ（ＲＦ−３）、Ｎ（ＲＦ−４）−Ｃ（ＲＦ−３）（ＲＦ−２）−Ｏ、Ｎ（ＲＦ−４）−Ｃ（ＲＦ−３）（ＲＦ−２）−Ｓ、Ｎ（ＲＦ−４）−Ｃ（ＲＦ−３）（ＲＦ−２）−Ｎ（ＲＦ−４）、Ｃ（ＲＦ−３）２−Ｏ−Ｎ（ＲＦ−４）、Ｃ（ＲＦ−３）２−Ｎ（ＲＦ−４）−Ｏ、Ｃ（ＲＦ−３）２−Ｎ（ＲＦ−４）−Ｓ、Ｃ（ＲＦ−３）＝Ｎ−Ｏ、Ｃ（ＲＦ−３）＝Ｎ−Ｓ、Ｃ（ＲＦ−３）＝Ｎ−Ｎ（ＲＦ−４）、又はＣ（ＲＦ−３）２−Ｃ（ＲＦ−２）（ＲＦ−３）−Ｃ（ＲＦ−３）２より選択され；
Ｆ０はＮであり、ここでＦ１‐‐‐Ｆ２‐‐‐Ｆ３は、Ｏ−Ｃ（ＲＦ−２）＝Ｎ、Ｏ−Ｃ（ＲＦ−３）（ＲＦ−２）−Ｎ（ＲＦ−４）、Ｏ−Ｃ（ＲＦ−３）（ＲＦ−２）−Ｓ、Ｏ−Ｎ＝Ｃ（ＲＦ−３）、Ｏ−Ｃ（ＲＦ−２）（ＲＦ−３）−Ｏ、Ｓ−Ｃ（ＲＦ−２）＝Ｎ、Ｓ−Ｃ（ＲＦ−３）（ＲＦ−２）−Ｎ（ＲＦ−４）、Ｓ−Ｎ＝Ｃ（ＲＦ−３）、Ｎ＝Ｃ（ＲＦ−２）−Ｏ、Ｎ＝Ｃ（ＲＦ−２）−Ｓ、Ｎ＝Ｃ（ＲＦ−２）−Ｎ（ＲＦ−４）、Ｎ（ＲＦ−４）−Ｎ＝Ｃ（ＲＦ−３）、Ｎ（ＲＦ−４）−Ｃ（ＲＦ−３）（ＲＦ−２）−Ｏ、Ｎ（ＲＦ−４）−Ｃ（ＲＦ−３）（ＲＦ−２）−Ｓ、Ｎ（ＲＦ−４）−Ｃ（ＲＦ−３）（ＲＦ−２）−Ｎ（ＲＦ−４）、Ｃ（ＲＦ−３）２−Ｏ−Ｎ（ＲＦ−４）、Ｃ（ＲＦ−３）２−Ｎ（ＲＦ−４）−Ｏ、Ｃ（ＲＦ−３）２−Ｎ（ＲＦ−４）−Ｓ、Ｃ（ＲＦ−３）＝Ｎ−Ｏ、Ｃ（ＲＦ−３）＝Ｎ−Ｓ、Ｃ（ＲＦ−３）＝Ｎ−Ｎ（ＲＦ−４）、Ｃ（ＲＦ−３）＝Ｃ（ＲＦ−２）−Ｃ（ＲＦ−３）２、又はＣ（ＲＦ−３）２−Ｃ（ＲＦ−２）（ＲＦ−３）−Ｃ（ＲＦ−３）２より選択され；
Ｆ４は、Ｎ（ＲＦ−７）、Ｏ、又はＳであり；
ＲＦ−１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲＦ−８、−ＳＲＦ−８、又は−Ｎ（ＲＦ−８）２であり；
ＲＦ−２は、Ｈ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェノキシ、置換フェノキシ、Ｒ５、Ｒ６、−Ｎ（ＲＦ−４）−アリール、−Ｎ（ＲＦ−４）−置換フェニル、−Ｎ（ＲＦ−４）−置換ナフチル、−Ｏ−置換フェニル、−Ｏ−置換ナフチル、−Ｓ−置換フェニル、−Ｓ−置換ナフチル、又はω炭素においてＲＦ−９で置換されるアルキルであり（ここで前記ω炭素は、Ｃ−１炭素をＷへ付く炭素として、アルキル部分の最も長い炭素鎖を計数することによって決定され、ω炭素は、前記Ｃ−１炭素より最も遠い（例えば、鎖中の最大数の炭素原子により分離された）炭素である）；
ＲＦ−３は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＦ−８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＦ−８）２、−ＮＨＲＦ−８、−ＮＲＦ−８ＣＯＲＦ−８、−Ｎ（ＲＦ−８）２、−ＳＲＦ−８、−Ｃ（Ｏ）ＲＦ−８、−ＣＯ２ＲＦ−８、アリール、Ｒ５、又はＲ６であり；
ＲＦ−４は、Ｈ又はアルキルであり；
それぞれのＲＦ−５は、独立して、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲＦ−８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＲＦ−８、−ＳＲＦ−８、−ＣＯ２ＲＦ−８、アリール、フェノキシ、置換フェノキシ、ヘテロアリール、−Ｎ（ＲＦ−４）−アリール、又は−Ｏ−置換アリールであり；
ＲＦ−６の１つは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキニル、−ＣＮ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＲＦ−８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＲＦ−８、−ＳＲＦ−８、−ＣＯ２ＲＦ−８、アリール、Ｒ５、又はＲ６であり、他の２つのＲＦ−６のそれぞれは、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキニル、−ＣＮ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＲＦ−８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＲＦ−８、−ＳＲＦ−８、−ＣＯ２ＲＦ−８、アリール、Ｒ５、又はＲ６より独立して選択され；
ＲＦ−７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、又はＲ９より選択される１の置換基を有し、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩより独立して選択される０〜３の置換基をさらに有するフェニルであり；
ＲＦ−８は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルであり；
ＲＦ−９は、アリール、Ｒ５、又はＲ６である｝であり；
ここでＷは、（Ｇ）：
【００６９】
【化１８】
2006510663.tif 000019
【００７０】
｛Ｇ１は、Ｎ又はＣＨであり；
それぞれのＧ２は、Ｎ又はＣ（ＲＧ−１）であり（１以下のＧ２がＮであることが条件である）；
それぞれのＲＧ−１は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ−３）２、−Ｎ（ＲＧ−３）２、−ＳＲＧ−６、−Ｓ（Ｏ）２ＲＧ−６、−ＯＲＧ−６、−Ｃ（Ｏ）ＲＧ−６、−ＣＯ２ＲＧ−６、アリール、Ｒ５、Ｒ６であるか、又は隣接炭素原子上の２つのＲＧ−１は、原子価が可能である場合に新たに形成される環上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＲＧ−２より独立して選択される１〜２の置換基で随意に置換される６−５−６縮合三環系ヘテロ芳香環系にＷがなるために結合してよく；
ＲＧ−２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、−ＯＲＧ−８、−ＳＲＧ−８、−Ｓ（Ｏ）２ＲＧ−８、−Ｓ（Ｏ）ＲＧ−８、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＧ−８、−Ｎ（ＲＧ−８）２、−Ｃ（Ｏ）ＲＧ−８、−Ｃ（Ｓ）ＲＧ−８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ−８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ−８）２、−ＮＲＧ−８Ｃ（Ｏ）ＲＧ−８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＧ−８）２、−ＮＲＧ−８Ｓ（Ｏ）２ＲＧ−８、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＧ−８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ−８）２、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＲＧ−７より独立して選択される０〜４の置換基を有するフェニル、ナフチル、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＲＧ−７より独立して選択される０〜４の置換基を有するナフチルであり；
ブリッジＮへ隣接するＧ２がＣ（ＲＧ−１）であり、他のＧ２がＣＨであるときに、ＲＧ−１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、アルキル、置換アルキル、又はアルキニル以外であることが条件であり；
それぞれのＲＧ−３は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＲＧ−４より選択される１の置換基で置換されるアルキル、ＲＧ−４より選択される１の置換基で置換されるシクロアルキル、ＲＧ−４より選択される１の置換基で置換されるヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、フェニル、又は置換フェニルであり；
ＲＧ−４は、−ＯＲＧ−５、−ＳＲＧ−５、−Ｎ（ＲＧ−５）２、−Ｃ（Ｏ）ＲＧ−５、−ＳＯＲＧ−５、−ＳＯ２ＲＧ−５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ−５）２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲＧ−５Ｃ（Ｏ）ＲＧ−５、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＧ−５）２、−ＮＲＧ−５Ｓ（Ｏ）２ＲＧ−５、又は−ＮＯ２であり；
それぞれのＲＧ−５は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、又はハロヘテロシクロアルキルであり；
ＲＧ−６は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＲＧ−７より独立して選択される０〜４の置換基を有するフェニルであり；
ＲＧ−７は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、−ＯＲＧ−５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＧ−３）２であり；
それぞれのＲＧ−８は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＲＧ−７より独立して選択される０〜４の置換基で置換されるフェニルである｝であり；
ここでＷは、（Ｈ）：
【００７１】
【化１９】
2006510663.tif 000020
【００７２】
｛Ｈ’は、Ｎ又はＣＨであり；
それぞれのＲＨ−１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、アリール、Ｒ５、Ｒ６、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（Ｒ８）＝Ｎ−ＯＲ８、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＣ（Ｏ）ＲＨ−３、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８であるか、又は隣接炭素原子上の２つのＲＨ−１は、縮合して６員環を形成して５〜６の縮合した二環式部分をもたらしてよく、ここでこの６員環は、ＲＨ−２より選択される１〜３の置換基で随意に置換され；
ｍＨは、０、１、又は２であり；
ＲＨ−２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、−ＯＲＨ−３、−ＳＲＨ−３、−Ｓ（Ｏ）２ＲＨ−３、−Ｓ（Ｏ）ＲＨ−３、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＨ−３、−Ｎ（ＲＨ−３）２、−Ｃ（Ｏ）ＲＨ−３、−Ｃ（Ｓ）ＲＨ−３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＨ−３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＨ−３）２、−ＮＲＨ−３Ｃ（Ｏ）ＲＨ−３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＨ−３）２、−ＮＲＨ−３Ｓ（Ｏ）２ＲＨ−３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＨ−３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＨ−３）２、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＲ７より独立して選択される０〜４の置換基を有するフェニル、ナフチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＲ７より独立して選択される０〜４の置換基を有するナフチルであるか、又は隣接炭素原子上の２つのＲＨ−２は、結合して、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｎ（ＲＨ−３）２、−Ｎ（ＲＨ−３）Ｃ（Ｏ）ＲＨ−３、アルキル、アルケニル、及びアルキニルより独立して選択される３つまでの置換基で随意に置換される３環縮合５−６−６系を形成してよく；
それぞれのＲＨ−３は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＲ７より独立して選択される０〜４の置換基で置換されるフェニルである｝である］の化合物、又はその医薬組成物、製剤的に許容される塩、ラセミ混合物、又は純粋エナンチオマーが含まれる。
【００７３】
当業者によく知られた略語を使用する場合がある（例えば、「Ｐｈ」はフェニル、「Ｍｅ」はメチル、「Ｅｔ」はエチル、「ｈ」又は「ｈｒ」は時間、「ｍｉｎ」は分、そして「ｒｔ」は室温である）。
【００７４】
温度はすべて摂氏（℃）である。
室温は、１５〜２５℃の範囲内にある。
ＡＣｈＲは、アセチルコリン受容体を意味する。
【００７５】
ｎＡＣｈＲは、ニコチン性アセチルコリン受容体を意味する。
初老期痴呆症は、軽度認知障害としても知られている。
５ＨＴ３Ｒは、セロトニン３型受容体を意味する。
【００７６】
α−ｂｔｘは、α−ブンガロトキシンを意味する。
ＦＬＩＰＲは、ハイスループット全細胞アッセイにおいて細胞の蛍光を正確に測定するために設計された、モレキュラー・デバイス（Molecular Devices）社の販売するデバイスである（Schroeder et al., J. Biomolecular Screening, 1(2), p75-80, 1996）。
【００７７】
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを意味する。
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーを意味する。
ＭｅＯＨは、メタノールを意味する。
【００７８】
ＥｔＯＨは、エタノールを意味する。
ＩＰＡは、イソプロピルアルコールを意味する。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する。
【００７９】
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味する。
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを意味する。
【００８０】
ＴＭＳは、テトラメチルシランを意味する。
ＴＥＡは、トリエチルアミンを意味する。
ＤＩＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
【００８１】
ＭＬＡは、メチルリカコニチン（metyllycaconitine）を意味する。
エーテルは、ジエチルエーテルを意味する。
ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩を意味する。
【００８２】
ＣＤＩは、カルボニルジイミダゾールを意味する。
ＮＭＯは、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドを意味する。
ＴＰＡＰは、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを意味する。
【００８３】
Ｎａ２ＳＯ４は、硫酸ナトリウムを意味する。
Ｋ２ＣＯ３は、炭酸カリウムを意味する。
ＭｇＳＯ４は、硫酸マグネシウムを意味する。
【００８４】
Ｎａ２ＳＯ４、Ｋ２ＣＯ３、又はＭｇＳＯ４を乾燥剤として使用するとき、それは無水である。
ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。
【００８５】
様々な炭化水素含有部分の炭素原子含量を、その部分中の炭素原子の最小数及び最大数を明記する接頭辞によって示す。即ち、接頭辞Ｃｉ−ｊは、整数「ｉ」〜整数「ｊ」までの炭素原子を含む部分を示す。従って、例えば、Ｃ１−６アルキルは、１〜６の炭素原子のアルキルを意味する。
【００８６】
Ｒ５及びＲ６の定義に該当する部分の非包括的な例には、限定されないが、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、チアゾリル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イソキノリニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルが含まれる。
【００８７】
ヘテロシクロアルキルの非包括的な例には、限定されないが、テトラヒドロフラノ、テトラヒドロピラノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン、アゼチジノ、アゼチジノノ、オキシンドロ、ジヒドロイミダゾロ、及びピロリジノノが含まれる。
【００８８】
本明細書に記載するアミンのいくつかは、所望の窒素の官能化を確実にするために、アミン保護基の使用を必要とする。当業者には、合成スキーム内のどこで前記保護基を使用すべきかがわかるだろう。アミノ保護基には、限定されないが、カルボベンジルオキシ（ＣＢｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、等が含まれる。他の好適なアミノ保護基の例は、当業者に知られていて、「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic synthesis）」第３版、Theodora Greene and Peter Wuts 著に見出すことができる。
【００８９】
ω炭素において、ＲＡ−７で置換されるアルキルは、Ｃ−１炭素をＷ部分へ付く炭素として、そしてω炭素を前記Ｃ−１炭素から最も遠い（例えば、鎖中の最大数の炭素原子により分離された）炭素として、アルキル部分の最も長い炭素鎖を計数することによって決定される。故に、ω炭素を決定するとき、Ｃ−１炭素は、原子価が許容するようにＷ部分へ付く炭素であり、ω炭素は、前記Ｃ−１炭素から最も遠い炭素となる。
【００９０】
コア分子は、アザビシクロ−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｘ）−：
【００９１】
【化２０】
2006510663.tif 000021
【００９２】
である。
哺乳動物は、ヒトや他の哺乳動物を意味する。
塩水は、塩化ナトリウムの飽和水溶液を意味する。
【００９３】
Ｅｑｕは、モル当量を意味する。
ＩＲは、赤外線分光法を意味する。
Ｌｖは、分子内の脱離基を意味し、Ｃｌ、ＯＨ、又は混在無水物が含まれる。
【００９４】
ＮＭＲは、核（プロトン）磁気共鳴分光法を意味し、化学シフトをＴＭＳからの下方磁場ｐｐｍ（δ）で報告する。
ＭＳは、質量分析法を意味し、ｍ／ｅ又は質量／電荷単位として表す。ＨＲＭＳは、高解像質量分析法を意味し、ｍ／ｅ又は質量／電荷単位として表す。［Ｍ＋Ｈ］＋は、親分子＋プロトンから構成されるイオンを意味する。［Ｍ＋Ｈ］−は、親分子−プロトンから構成されるイオンを意味する。［Ｍ＋Ｎａ］＋は、親分子＋ナトリウムイオンから構成されるイオンを意味する。［Ｍ＋Ｋ］＋は、親分子＋カリウムイオンから構成されるイオンを意味する。ＥＩは、電子衝撃を意味する。ＥＳＩは、エレクトロスプレーイオン化を意味する。ＣＩは、化学イオン化を意味する。ＦＡＢは、高速原子衝突を意味する。
【００９５】
本発明の化合物は、製剤的に許容される塩の形態であってよい。用語「製剤的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基が含まれる製剤的に許容される無毒の塩基より調製される塩と、無機酸及び有機酸より調製される塩を意味する。無機塩基より誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、等の塩が含まれる。製剤的に許容される無毒の有機塩基より誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、等のような、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンが含まれる置換アミン、環式アミンの塩が含まれる。無機酸より誘導される塩には、塩酸、臭酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、亜リン酸、等の塩が含まれる。製剤的に許容される無毒の有機酸より誘導される塩には、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、アジピン酸、及びクエン酸のようなＣ１−６アルキルカルボン酸、ジカルボン酸、及びトリカルボン酸と、トルエンスルホン酸、等のようなアリール及びアルキルスルホン酸の塩が含まれる。
【００９６】
本明細書に提供する化合物の「有効量」という用語は、望まれる治療効果をもたらすのに、無毒であるが十分である化合物の量を意味する。以下に指摘するように、必要とされる正確な量は、被検者の種、年齢、及び全般状態、治療される疾患の重症度、使用する特別な化合物、投与の形式、等に依存して、被検者ごとに変動するものである。従って、正確な「有効量」を特定することは可能ではない。しかしながら、当業者は、ルーチン実験を使用するだけで、適切な有効量を決定することができる。
【００９７】
本組成物は、式Ｉの化合物に加えて、１以上の無毒の製剤的に許容される担体材料又は賦形剤も含んでよい。こうした方法及び成分についての一般に認知された概説書は、「レミントン製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」E. W. Martin 著（マーク・パブリッシング社、第１５版、１９７５年）である。本明細書の用語「担体」材料又は「賦形剤」は、本明細書において、それ自身は治療薬剤ではなく、担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントとして、又は治療薬剤の被検者への送達のための運搬体として使用されるか、又は医薬組成物の取扱い又は保存特性を向上させるためか、又は経口投与に適したカプセル剤又は錠剤のような個別品目へ組成物の用量単位を成形することを可能又は促進するために医薬組成物へ加えられる、あらゆる物質を意味する。賦形剤には、例示として、限定せずに、希釈剤、崩壊剤、結合剤、吸着剤、湿潤剤、ポリマー、滑沢剤、滑り剤、不快な味又は臭いをマスクするか又は消すために加える物質、フレーバー、色素、フラグランス、及び、組成物の外観を向上させるために加える物質を含めてよい。許容される賦形剤には、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又はポリビニルアルコールが含まれ、簡便な投与のために錠剤化又は被包化される。こうしたカプセル剤又は錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースにおける活性化合物の分散や、当業者に知られた他の方法において提供し得るように、制御放出製剤を含有してよい。経口投与では、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤、又は液剤の形態であり得る。所望されるならば、他の有効成分をこの組成物に含めてよい。
【００９８】
上記に述べた経口投薬だけでなく、本発明の組成物は、好適などの経路でも、例えば、非経口、頬内、膣内、及び直腸より、そうした経路に適応した医薬組成物の形態において、そして企図される治療に有効な用量で投与してよい。そうした投与経路は、当業者によく知られている。本組成物は、例えば非経口的に、例えば、血管内、腹腔内、皮下、又は筋肉内に投与してよい。非経口投与では、生理食塩水溶液、デキストロース溶液、又は水を好適な担体として使用してよい。非経口投与用の製剤は、水性又は非水性の等張無菌注射溶液剤又は懸濁液剤の形態であり得る。これらの溶液剤及び懸濁液剤は、経口投与用製剤における使用について述べた１以上の担体又は希釈剤を有する、無菌の粉末又は顆粒より調製することができる。本化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ＥｔＯＨ、とうもろこし油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、及び／又は様々な緩衝液に溶かしてよい。他のアジュバントと投与形式は、製剤技術の分野において広くよく知られている。
【００９９】
セロトニン３型受容体（５ＨＴ３Ｒ）は、リガンド制御性（ligand-gated）イオンチャネルのスーパーファミリーのメンバーであり、筋肉及びニューロンのｎＡＣｈＲ、グリシン受容体、及びγ−アミノ酪酸Ａ型受容体が含まれる。この受容体スーパーファミリーの他のメンバーと同じように、５ＨＴ３Ｒは、α７ｎＡＣｈＲと高度の配列相同性を明示するが、この２つのリガンド制御性イオンチャネルは、機能的には、非常に異なる。例えば、α７ｎＡＣｈＲは、急速に不活性化され、きわめてカルシウム透過性で、アセチルコリンとニコチンによって活性化される。一方、５ＨＴ３Ｒは、ゆっくり不活性化され、相対的にカルシウム非透過性で、セロトニンにより活性化される。上記の実験事実は、α７ｎＡＣｈＲ及び５ＨＴ３Ｒのタンパク質が、ある度合いの相同性を有するものの、きわめて異なって機能することを示唆する。実際、これらのチャネルの薬理学は、きわめて異なっている。例えば、高選択性の５ＨＴ３Ｒアンタゴニストであるオンダンセトロンは、α７ｎＡＣｈＲにはほとんど活性がない。逆も真である。例えば、高選択性のα７ＡＣｈＲ完全アゴニストであるＧＴＳ−２１は、５ＨＴ３Ｒにはほとんど活性がない。
【０１００】
α７ｎＡＣｈＲは、α７サブユニットのホモペンタマーより生成するリガンド制御性Ｃａ＋＋チャネルである。これまでの研究は、α−ブンガロトキシン（α−ｂｔｘ）がこのホモペンタマーのα７ｎＡＣｈＲサブタイプへ選択的に結合すること、そしてα７ｎＡＣｈＲがα−ｂｔｘとメチルリカコニチン（ＭＬＡ）の両方に対する高アフィニティー結合部位を有することを実証した。α７ｎＡＣｈＲは、海馬、腹側被蓋野、及び基底核から視床皮質野に至る上昇コリン作動性投射において高いレベルで発現されている。α７ｎＡＣｈＲ完全アゴニストは、神経伝達物質の放出を高め、認知、覚醒、注意、学習、及び記憶を高める。
【０１０１】
α７ｎＡＣｈＲは、試験することが困難な標的であることが証明された、１つの受容体システムである。ネイティブなα７ｎＡＣｈＲは、ほとんどの哺乳動物細胞系において、安定的に発現させることが定型的には可能でない（Cooper and Miller, J. Neurochem., 1997, 68(5): 2140-51）。α７ｎＡＣｈＲの機能アッセイを難しくさせる別の特徴は、この受容体が急速に（１００ミリ秒）不活性化されることである。この急速な不活性化により、チャネル活性を測定するために使用することができる機能アッセイが大いに限定される。
【０１０２】
最近、Eiseleらは、α７ｎＡＣｈＲのＮ末端リガンド結合ドメイン（Eisele et al., Nature, 366(6454), p479-83, 1993）と５−ＨＴ３受容体の空孔形成Ｃ末端ドメインとの間で形成されるキメラ受容体が、Xenopus 卵細胞において、ニコチン性アゴニスト感受性を保持する一方で、十分に発現されることを示した。Eiseleらは、トリ（ニワトリ）型のα７ｎＡＣｈＲ受容体のＮ末端と、マウス型の５−ＨＴ３遺伝子のＣ末端を使用した。しかしながら、生理学的条件下では、５−ＨＴ３Ｒがナトリウム及びカリウムチャネルであるのに対し、α７ｎＡＣｈＲはカルシウムチャネルである。実際、Eiseleらは、このニワトリα７ｎＡＣｈＲ／マウス５−ＨＴ３Ｒがネイティブのα７ｎＡＣｈＲとはまったく異なった挙動をとり、空孔要素がカルシウムを伝達しないで、実際には、カルシウムイオンによって遮断されることを教示する。
【０１０３】
ＷＯ００／７３４３１  Ａ２は、５−ＨＴ３Ｒにカルシウムを伝達させることができるアッセイ条件について報告する。このアッセイを使用して、この受容体でのアゴニスト活性をスクリーニングすることができる。ＦＬＩＰＲは、３０分までの間、１秒につき２回の速さで９６又は３８４ウェルプレートの各ウェルからの蛍光シグナルを読み取るように設計されている。このアッセイを使用して、α７ｎＡＣｈＲ及び５−ＨＴ３Ｒの機能薬理活性を正確に測定することができる。こうしたアッセイを実施するために、α７／５−ＨＴ３チャネルを使用する機能型α７ｎＡＣｈＲを薬物標的として発現する細胞系と、機能性５−ＨＴ３Ｒを発現する細胞系を使用する。いずれの場合も、ＳＨ−ＥＰ１細胞において、リガンド制御性イオンチャネルが発現された。いずれのイオンチャネルも、ＦＬＩＰＲアッセイにおいて、十分なシグナルを産生することができる。
【０１０４】
この群の化合物の製造における重要工程は、必須の酸クロリド（Ｌｖ＝Ｃｌ）、混在無水物（例、Ｌｖ＝ジフェニルホスホリル、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニル、又はＯ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬＶの一般式のアシルオキシ（ここでＲＬＶには、フェニル又はｔ−ブチルが含まれる））、又はカルボン酸（Ｌｖ＝ＯＨ）と「アザビシクロ」部分の活性化試薬の存在下でのカップリングである。好適な活性化試薬は、当該技術分野でよく知られていて、例えば、Kiso, Y., Yajima, H.「ペプチド（Peptides）」39-91頁、カリフォルニア州サンディエゴ、アカデミックプレス（１９９５）を参照として、限定されないが、カルボジイミド、ホスホニウム及びウロニウム塩（ＨＡＴＵのような）のような薬剤が含まれる。
【０１０５】
式Ｉの化合物は、スキーム１に示すように製造することができる。この群の化合物の製法における重要工程は、必須の酸クロリド（Ｌｖ＝Ｃｌ）、混在無水物（例、Ｌｖ＝ジフェニルホスホリル、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニル、又はＯ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬＶの一般式のアシルオキシ（ここでＲＬＶには、フェニル又はｔ−ブチルが含まれる））、又はカルボン酸（Ｌｖ＝ＯＨ）とアザ二環式部分の活性化試薬の存在下でのカップリングである。好適な活性化試薬は、当該技術分野でよく知られていて、例えば、Kiso, Y., Yajima, H.「ペプチド（Peptides）」39-91頁、カリフォルニア州サンディエゴ、アカデミックプレス（１９９５）を参照として、限定されないが、カルボジイミド、ホスホニウム及びウロニウム塩（ＨＡＴＵのような）のような薬剤が含まれる。
【０１０６】
スキーム１：
アザビシクロ−ＮＨ２＋Ｌｖ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｗ→アザビシクロ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ
一般的には、アザビシクロ部分とＤＭＦ中ＤＩＥＡのような塩基の存在下に、ウロニウム塩、好ましくはＨＡＴＵでカルボン酸を活性化して（J. Am. Chem. Soc., 4397 (1993) を参照のこと）、所望のアミドを得る。あるいは、ＤＰＰＡを使用することによって、カルボン酸をアシルアジドへ変換する。適切な無水物又はアジドの溶液へ適切なアミン前駆体を加えて、所望の最終化合物を得る。ある事例では、還流メタノール又はエタノールにおいて、エステル（ＬｖがＯＭｅ又はＯＥｔである）をアミン前駆体と直接反応させて、式Ｉの化合物を得ることができる。
【０１０７】
ある種の６−置換［２．２．２］−３−アミン（アザビシクロＩ）が当該技術分野で知られている。Ｒ２が存在する場合の化合物の製法は、Acta Pol. Pharm. 179-85 (1981) に記載されている。あるいは、６−置換［２．２．２］−３−アミンは、当業者に知られた方法によって、対応する６−置換［２．２．２］−３−キヌクリジノンのオキシム又はイミンの還元によって製造することができる（J. Labelled Compds. Radiopharm., 53-60 (1995), J. Med. Chem. 988-995 (1998), Synth. Commun. 1895-1911 (1992), Synth. Commun. 2009-2015 (1996) を参照のこと）。あるいは、６−置換［２．２．２］−３−アミンは、Synth. Commun. 1895-1911 (1995) に記載のように、６−置換−３−ヒドロキシキヌクリジンより光延反応に続く脱保護によって製造することができる。あるいは、６−置換［２．２．２］−３−アミンは、J. Med. Chem. 587-593 (1975) に記載のように、６−置換−３−ヒドロキシキヌクリジンの対応するメシレート又はトシラートへの変換に続くアジ化ナトリウムでの置換と還元によって製造することができる。
【０１０８】
【化２１】
2006510663.tif 000022
【０１０９】
オキシムは、３−キヌクリジノンを塩基の存在下に塩酸ヒドロキシルアミンで処理することによって製造することができる。イミンは、３−キヌクリジノンを脱水条件下に一級アミンで処理することによって製造することができる。３−ヒドロキヌクリジンは、３−キヌクリジノンの還元によって製造することができる。６−置換−３−キヌクリジノンは、既知の手順によって製造することができる（J. Gen. Chem. Russia 3791-3795, (1963), J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 409-420 (1991), J. Org. Chem. 3982-3996 (2000) を参照のこと）。
【０１１０】
当業者は、未置換３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｒ２＝非存在）の反応について記載の方法が、置換される化合物（Ｒ２≠Ｈ）にも同等に適用可能であることを理解されよう。アザビシクロがＩＩである場合は、Ｒ２が存在する化合物を、以下に示すように、Tetrahedron (1997), 53, p. 11121 に記載の手順を使用して、適切に置換されたニトロアルコールより製造することができる。ニトロアルコールを合成する方法は、当該技術分野でよく知られている（J. Am. Chem. Soc. (1947), 69, p2608 を参照のこと）。以下のスキームは、本明細書において詳しく記載する、ビス（ヒドロパラ−トルエンスルホネート）塩としてのｅｘｏ−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの合成の変法であり、上記のアミン前駆体を入手するやり方を示すものである。所望される塩は、標準手順を使用して作製することができる。
【０１１１】
【化２２】
2006510663.tif 000023
【０１１２】
Ｒ２が存在するアザビシクロＩＩの化合物は、本明細書において詳しく記載する、ビス（ヒドロパラ−トルエンスルホネート）塩としてのｅｘｏ−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの合成に記載される中間体の修飾によって製造してもよい。例えば、Tetrahedron (1999), 55, p 13899 に記載の手順を使用して、中間体（Ｉｎｔ）６をアルデヒドへ酸化して、有機金属試薬で処理して、中間体（Ｉｎｔ）２０を得ることができる。中間体２０は、ビス（ヒドロパラ−トルエンスルホネート）塩としてのｅｘｏ−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの合成について記載の方法を使用して、アミンへ変換することができる。このアミンが得られたならば、標準手順を使用して、所望の塩を作製することができる。
【０１１３】
【化２３】
2006510663.tif 000024
【０１１４】
使用するスキームは、ｅｘｏ−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを作製するためのものである。しかしながら、考察した修飾は、ｅｎｄｏ異性体を作製するためにも適用可能である。
【０１１５】
アザビシクロＩＩＩ及びアザビシクロＩＶのアミン前駆体を入手することができるいくつかの方法がある：
【０１１６】
【化２４】
2006510663.tif 000025
【０１１７】
（ここで、Ｌｖは、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（Ｍｅ）Ｐｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、又は−ＯＣＨ２Ｐｈであり得る）。アザビシクロＩＩＩ及びアザビシクロＩＶのそれぞれのアミン前駆体は、当業者に知られた方法によって、対応するＮ−２−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタノンのオキシム又はイミンの還元によって製造することができる（J. Labelled Compds. Radiopharm., 53-60 (1995), J. Med. Chem. 988-995, (1998), Synth. Commun. 1895-1911 (1992), Synth. Commun. 2009-2015 (1996) を参照のこと）。オキシムは、Ｎ−２−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタノンを塩基の存在下に塩酸ヒドロキシルアミンで処理することによって製造することができる。イミンは、Ｎ−２−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタノンを脱水条件下に一級アミンで処理することによって製造することができる。Ｎ−２−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタノンは、既知の手順によって製造することができる（Tet. Lett. 1419-1422 (1999), J. Med. Chem. 2184-2191 (1992), J. Med. Chem. 706-720 (2000), J. Org. Chem., 4602-4616 (1995) を参照のこと）。
【０１１８】
ｅｘｏ及びｅｎｄｏ−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンは、Lewin, A. H. et al., J. Med. Chem., 988-995 (1998) に考察されるような一般手順に従って、１−アザ二環式［３．２．１］オクタン−３−オンより製造する（Thill, B. P., Aaron, H. S., J. Org. Chem., 4376-4380 (1968)）。
【０１１９】
【化２５】
2006510663.tif 000026
【０１２０】
当業者は、未置換１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン又は１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−アミン（Ｒ２＝非存在）の反応について記載の方法が、置換される化合物（Ｒ２が存在する）にも同等に適用可能であることを理解されよう。Ｒ２置換基は、当業者に知られるように、標準アルキル化の化学により導入することができる。１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン又は１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−オンを０℃〜−７８℃の間でＴＨＦ又はエーテルのような溶媒中にＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）のような妨害（hindered）塩基へ曝露した後で、アルキル化剤（Ｒ２Ｌｖ，ここでＬｖ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、等である）を加えると、約０℃〜室温へ温めることに続く水系の後処理の後で、所望の化合物が異性体の混合物として得られる。クロマトグラフィーによる分割（フラッシュ、ＨＰＬＣ、又はキラルＨＰＬＣ）により、所望される精製アルキル化ケトンが得られる。これより、オキシムの生成と後続の還元によって、所望されるｅｎｄｏ又はｅｘｏ異性体が得られる。
【０１２１】
アミン
Ｎ−（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン二塩酸塩（２Ｓ−メチル−２．２．２−アミン）の製法：例えば、ＵＳ２００２００４２４２８  Ａ１を参照のこと。
【０１２２】
１−アザビシクロ−２．２．１−アミンの製法：
ビス（ヒドロパラ−トルエンスルホネート）塩としてのｅｘｏ−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（ｅｘｏ−［２．２．１］−アミン）の合成：
【０１２３】
【化２６】
2006510663.tif 000027
【０１２４】
工程Ａ．２−（ベンゾイルオキシ）−１−ニトロエタン（中間体１）の製法
ニトロエタノール（９．２ｍＬ，１２８ミリモル）の乾燥ベンゼン（１２０ｍＬ）撹拌溶液へ塩化ベンゾイル（１４．９ｍＬ，１２８ミリモル）を加える。この溶液を２４時間還流させてから、真空で濃縮する。この粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８０：２０）での溶出によって、中間体１を白色の固形物として得る（収率６８％）：
【０１２５】
【化２７】
2006510663.tif 000028
【０１２６】
工程Ｂ．Ｅ−４−（ベンジルアミノ）−２−ブテン酸エチル（中間体２）の製法
ベンジルアミン（１６ｍＬ，１４６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）撹拌溶液へ室温でＥ−４−ブロモ−２−ブテン酸エチル（１０ｍＬ，５６ミリモル、技術グレード）を加える。この反応混合物を１５分間撹拌し、エーテル（１Ｌ）で希釈する。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｘ）と水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、真空で濃縮する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製する。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（７０：３０）での溶出によって、中間体２を澄明なオイルとして得る（収率６２％）：
【０１２７】
【化２８】
2006510663.tif 000029
【０１２８】
工程Ｃ．ｔｒａｎｓ−４−ニトロ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジン酢酸エチルエステル（中間体３）の製法
中間体１（６．８１ｇ，３４．９ミリモル）及び中間体２（７．６５ｇ，３４．９ミリモル）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）溶液を室温で１５時間撹拌してから、真空で濃縮する。残渣をエーテル（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈する。有機層を分離させ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、真空で濃縮する。この粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８５：１５）での溶出によって、中間体３を澄明なオイルとして得る（収率７６％）：
【０１２９】
【化２９】
2006510663.tif 000030
【０１３０】
工程Ｄ．ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジン酢酸エチルエステル（中間体４）の製法
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体３（３．２８ｇ，１１．２ミリモル）及びＲａＮｉ（１．５ｇ）の混合物をＰａｒｒボトルに入れて、水素（４６ｐｓｉ）の雰囲気下に室温で４時間水素化する。この混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、溶媒を真空で除去して、中間体４を澄明なオイルとして得る（収率１００％）：
【０１３１】
【化３０】
2006510663.tif 000031
【０１３２】
工程Ｅ．ｔｒａｎｓ−４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミド）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジン酢酸エチルエステル（中間体５）の製法
氷浴に冷やしたＣＨ２ＣＨ２（３０ｍＬ）中の中間体４（２．９４ｇ，１１．２ミリモル）の撹拌溶液へ二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（３．６７ｇ，１６．８ミリモル）を加える。この反応物を室温へ温めて、一晩撹拌する。この混合物を真空で濃縮する。この粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８０：２０）での溶出によって、中間体５を白色の固形物として得る（収率７７％）：
【０１３３】
【化３１】
2006510663.tif 000032
【０１３４】
工程Ｆ．ｔｒａｎｓ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−（Ｎ−フェニルメチル）ピロリジン（中間体６）の製法
中間体５（３．０ｇ，８．３ミリモル）の無水ＴＨＦ（１２５ｍＬ）撹拌溶液へ−５℃浴においてＬｉＡｌＨ４粉末（６２７ｍｇ，１６．５ミリモル）を少量ずつ加える。この混合物を−５℃浴に２０分間撹拌してから、水（０．６ｍＬ）、１５％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ水溶液（０．６ｍＬ）、及び水（１．８ｍＬ）の連続添加により失活させる。過剰の無水Ｋ２ＣＯ３を加え、この混合物を１時間撹拌してから、濾過する。濾液を真空で濃縮する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製する。ＥｔＯＡｃでの溶出によって、中間体６を白色の固形物として得る（収率９４％）：
【０１３５】
【化３２】
2006510663.tif 000033
【０１３６】
中間体６はラセミ混合物であり、ＤｉａｃｅｌキラルパックＡＤカラムを使用するクロマトグラフィーにより分割することができる。このように入手した２つのエナンチオマーより、（＋）−エナンチオマー、［α］２５Ｄ＋３５（ｃ１．０，ＭｅＯＨ）は、対応する鏡像異性的に純粋なｅｘｏ−４−Ｓ最終化合物を生じ、一方、（−）−エナンチオマー、［α］２５Ｄ−３４（ｃ０．９８，ＭｅＯＨ）は、鏡像異性的に純粋なｅｘｏ−４−Ｒ最終化合物を生じる。本明細書に記載の方法は、中間体６の（＋）−エナンチオマーを使用して、鏡像異性的に純粋なｅｘｏ−４−Ｓ最終化合物を得る。しかしながら、使用する方法は、鏡像異性的に純粋なｅｘｏ−４−Ｒ最終化合物を得るために本明細書に提供する方法へ非本質的な変更を施せば、中間体６の（−）−エナンチオマーへも同等に適用可能である。
【０１３７】
工程Ｇ．ｅｘｏ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（中間体７）の製法
中間体６（２．５ｇ，７．８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）撹拌溶液へＴＥＡ（８．０ｇ，７８．９ミリモル）を加え、この反応物を氷水浴に冷やす。次いで、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（５．５ｇ，４７．８ミリモル）を滴下し、この混合物を氷水浴に１０分間撹拌する。生じる黄色の混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出すると、ＴＬＣによれば生成物が水層に残っていない。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮する。残渣をＥｔＯＨ（８５ｍＬ）に溶かし、加熱して１６時間還流させる。この反応混合物を室温へ冷やし、Ｐａｒｒボトルへ移し、１０％  Ｐｄ／Ｃ触媒（１．２５ｇ）で処理する。このボトルを水素（５３ｐｓｉ）の雰囲気下に１６時間置く。この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、新鮮な触媒（１０％  Ｐｄ／Ｃ，１．２５ｇ）を加える。水素化分解を一晩続ける。水素化分解が完了するまで、この方法を３回以上繰り返す。最終混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、真空で濃縮する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製する。ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９０：９．５：０．５）での溶出によって、中間体７を白色の固形物として得る（収率４６％）：
【０１３８】
【化３３】
2006510663.tif 000034
【０１３９】
工程Ｈ．ｅｘｏ−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・ビス（ヒドロ−パラ−トルエンスルホネート）の製法
中間体７（７７０ｍｇ，３．６３ミリモル）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）撹拌溶液へパラ−トルエンスルホン酸一水和物（１．４６ｇ，７．６８ミリモル）を加える。この反応混合物を加熱して１０時間還流させることに続き、室温へ冷やす。沈殿を真空濾過により採取して、冷ＥｔＯＨで洗浄して、ｅｘｏ−［２．２．１］−アミンを白色の固形物として得る（収率８４％）：
【０１４０】
【化３４】
2006510663.tif 000035
【０１４１】
ビス（ヒドロパラ−トルエンスルホネート）塩としてのｅｎｄｏ−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（ｅｎｄｏ−［２．２．１］−アミン）の合成
【０１４２】
【化３５】
2006510663.tif 000036
【０１４３】
工程Ｉ．５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸エチル（中間体１０）の製法
乾燥トルエン（０．４７０Ｌ）中のカリウムエトキシド（３３．２ｇ，３９５ミリモル）の機械的に撹拌した懸濁液へ無水ＥｔＯＨ（９２．０ｍＬ，１．５８モル）を加える。この混合物が均質であるときに２−ピロリジノン（３３．６ｇ，３９５ミリモル）を加えてから、シュウ酸ジエチル（５３．１ｍＬ，３９０ミリモル）のトルエン（９８ｍＬ）溶液を滴下漏斗より加える。完全な添加の後で、トルエン（１１８ｍＬ）とＥｔＯＨ（７８ｍＬ）を連続して加える。この混合物を加熱して１８時間還流させる。混合物を室温へ冷やし、ＨＣｌ水溶液（６．０Ｍ溶液の１５０ｍＬ）を加える。この混合物を機械的に１５分間撹拌する。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して黄色の残渣とする。この残渣をＥｔＯＡｃより再結晶させて、中間体１０を黄色の固形物として得る（収率３８％）：
【０１４４】
【化３６】
2006510663.tif 000037
【０１４５】
工程Ｊ．ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−２−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチル（中間体１１）の製法
氷酢酸中の中間体１０（１５ｇ，８１ミリモル）及び５％ロジウム担持カーボン（２．０ｇ）の混合物を水素（５２ｐｓｉ）の雰囲気下に置く。この混合物を７２時間振り混ぜる。この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、中間体１１を白色の固形物として得る（収率９８％）：
【０１４６】
【化３７】
2006510663.tif 000038
【０１４７】
工程Ｋ．ｃｉｓ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−オール（中間体１２）の製法
ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ撹拌溶液（１．０Ｍ溶液の８０ｍＬ）へ固形物としての中間体１１（３．７ｇ，１９．９ミリモル）を氷水浴において少量ずつ加える。この混合物を室温へ温めてから、この反応物を加熱して４８時間還流させる。この混合物を氷水浴に冷やした後で、水（３．０ｍＬ，１７０ミリモル）を滴下し、ＮａＯＨ（１５％（ｗ／ｖ）溶液の３．０ｍＬ）と水（９．０ｍＬ，５００ミリモル）の連続添加を続ける。過剰のＫ２ＣＯ３を加え、この混合物を１５分間激しく撹拌する。この混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、中間体１２を黄色の粉末として得る（収率７０％）：
【０１４８】
【化３８】
2006510663.tif 000039
【０１４９】
工程Ｌ．ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（中間体１３）の製法
中間体１２（１．６ｇ，１２．２ミリモル）の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）撹拌溶液へ室温でＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（３．０４ｇ，１２．２ミリモル）を加える。この混合物を室温で１８時間撹拌する。有機層と水層を分離させる。水層をエーテル（３ｘ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させて、濾過し、真空で濃縮して、中間体１３を黄色のオイルとして得る（収率９９％）：
【０１５０】
【化３９】
2006510663.tif 000040
【０１５１】
工程Ｍ．ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−４−［（４−メチルフェニル）スルホニルオキシメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（中間体１４）の製法
中間体１３（３．６ｇ，５．３ミリモル）のピリジン（１０ｍＬ）撹拌溶液へ−１５℃浴にパラ−トルエンスルホニルクロリド（１．０ｇ，５．３ミリモル）を加える。この混合物を４時間撹拌し、ＨＣｌ（６．０Ｍ溶液の４．５ｍＬ）の添加を続ける。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を加える。有機層と水層を分離させる。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、中間体１４を無色のオイルとして得る（収率７８％）：
【０１５２】
【化４０】
2006510663.tif 000041
【０１５３】
工程Ｎ．ｅｘｏ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オール（中間体１５）の製法
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体１４（３．６ｇ，８．６ミリモル）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ触媒（５００ｍｇ）の混合物を水素の雰囲気下に置く。この混合物を１６時間振り混ぜる。この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過する。固体のＮａＨＣＯ３（１．１ｇ，１３ミリモル）を濾液へ加え、この混合物を油浴に５０℃で５時間加熱する。溶媒を真空で除去する。残渣を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液に溶かす。液体−液体抽出装置を使用する水層の連続抽出（１８時間）に続いて、有機層を無水Ｋ２ＣＯ３で乾燥させること、そして溶媒の真空での除去によって、中間体１５を白色の固形物として得る（収率％９１）：
【０１５４】
【化４１】
2006510663.tif 000042
【０１５５】
工程Ｏ．ｅｎｄｏ−３−アジド−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（中間体１６）の製法
トルエン−ＴＨＦ（５０ｍＬ，３：２）中の中間体１５（１．０ｇ，８．９ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（３．０ｇ，１１．５ミリモル）の混合物へ氷水浴にヒドラゾン酸のトルエン溶液（約２．０Ｍ溶液の１５ｍＬ）とアゾジカルボン酸ジエチル（１．８ｍＬ，１１．５ミリモル）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を連続して加える。この混合物を室温へ温め、１８時間撹拌する。この混合物を１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液で抽出する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を捨てる。水層のｐＨを５０％  ＮａＯＨ水溶液で９へ調整する。この水層をＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、真空で濃縮する。この粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９２：７：１）での溶出によって、中間体１６を無色のオイルとして得る（収率４１％）：
【０１５６】
【化４２】
2006510663.tif 000043
【０１５７】
工程Ｐ．ｅｎｄｏ−３−アミノ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・ビス（ヒドロ−パラ−トルエンスルホネート）の製法
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１６（２５０ｍｇ，１．８ミリモル）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ触媒（１２ｍｇ）の混合物を水素（１５ｐｓｉ）の雰囲気下に置く。この混合物を室温で１時間撹拌する。この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を真空で濃縮する。残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（６９０ｍｇ，３．７ミリモル）を加える。この混合物を３０分間撹拌し、沈殿を濾過する。この沈殿を冷ＥｔＯＨとエーテルで連続して洗浄する。この沈殿を真空で乾燥させて、ｅｎｄｏ−［２．２．１］−アミンを白色の固形物として得る（収率８５％）：
【０１５８】
【化４３】
2006510663.tif 000044
【０１５９】
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−（＋）−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｅｘｏ−ｔｅｒｔ−ブチル（７−アザ−［２．２．１］−アミン）の製法
【０１６０】
【化４４】
2006510663.tif 000045
【０１６１】
３−ブロモ−プロピオル酸メチルの製法
窒素下の１，７００ｍｌアセトン中で、プロピオル酸メチル（５２ｍｌ，０．５８３モル）を再結晶Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（１２０ｇ，０．６７４モル）と合わせる。この溶液を単一ロットの純正硝酸銀（９．９ｇ，０．０５８３モル）で処理し、この反応物を室温で６時間撹拌する。減圧（２５℃，浴温）でアセトンを除去して、灰色のスラリーを得る。このスラリーを２ｘ２００ｍｌのヘキサンで洗浄し、灰色の固形物を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮して、９５ｇの薄黄色の油状残渣を得る。この粗製材料を減圧（６５℃，約２５ｍｍＨｇ）で短路（short path）よりドライアイス／アセトン冷却レシーバーへ蒸留して、８３．７ｇ（８８％）の３−ブロモ−プロピオル酸メチルを薄黄色のオイルとして得る。元素分析  Ｃ４Ｈ３ＢｒＯ２の計算値：Ｃ，２９．４８；Ｈ，１．８６。実測値：Ｃ，２９．０９；Ｈ，１．９７。
【０１６２】
３−ブロモ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン−２，７−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルの製法
Ｎ−ｔ−ブチルオキシ−ピロール（４３０ｍｌ，２．５７モル）へ窒素下に３−ブロモ−プロピオル酸メチル（８３．７ｇ，０．５１３モル）を加える。この黒ずんだ混合物を９０℃浴に３０時間温め、冷やし、ドライアイス／アセトン冷却器を使用して過剰のＮ−ｔ−ブチルオキシ−ピロールの塊を真空で除去する。黒ずんだ油状残渣を、０〜１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる１ｋｇシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でクロマトグラフ処理する。適切な分画を合わせ、濃縮して、９７ｇ（５７％）の３−ブロモ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン−２，７−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを濃黄色のオイルとして得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮＯ４＋Ｈの計算値：３３０．０３４１。実測値：３３０．０３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
２−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，７−ジカルボン酸（＋／−）ｅｎｄｏ−７−ｔｅｒｔ−ブチルの製法
ＰＡＲＲボトルにおいて、９００ｍｌ無水ＥｔＯＨ中の１０％  Ｐｄ／Ｃ（６．８ｇ）へ３−ブロモ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン−２，７−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（９７ｇ，０．２９４モル）を加える。この懸濁液をＮａＨＣＯ３（２５ｇ，０．３０１モル）の水（２５０ｍｌ）溶液で希釈し、この混合物を５０ＰＳＩで２．５時間水素化する。触媒を濾過により除去し、新鮮なＥｔＯＨで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、残渣を得る。この残渣を１ｘ２００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ１００ｍｌ）の間に分画する。合わせた有機層を乾燥（１：１  Ｋ２ＣＯ３／ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、７２．８ｇ（９８％）の７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，７−ジカルボン酸（＋／−）ｅｎｄｏ−７−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを得る。Ｃ１４Ｈ２２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：２５５（Ｍ）＋。
【０１６４】
（＋／−）ｅｘｏ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸の製法
窒素下の乾燥フラスコにおいて、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，７−ジカルボン酸（＋／−）ｅｎｄｏ−７−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（７２．８ｇ，０．２８５モル）を１０００ｍｌの乾燥ＭｅＯＨに溶かす。この溶液を単一ロットの固体ＮａＯＭｅ（３８．５ｇ，０．７１３モル）純正で処理し、この反応物を温めて４時間還流させる。この混合物を０℃へ冷やし、４００ｍｌの水で処理し、この反応物を１時間撹拌して室温へ温める。この混合物を真空で濃縮して約４００ｍｌとして、水性残渣のｐＨを１２Ｎ  ＨＣｌで４．５へ調整する。沈殿を採取して乾燥させる。黄褐色の、やや粘着性の固形物を２ｘ１００ｍｌのヘキサン中６０％エーテルで洗浄し、乾燥させて、４７ｇ（６８％）のｅｘｏ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸をオフホワイトの粉末として得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ４＋Ｈの計算値：２４２．１３９２。実測値：２４２．１３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸（＋／−）ｅｘｏ−ｔｅｒｔ−ブチルの製法
窒素下の乾燥フラスコにおいて、（＋／−）ｅｘｏ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（３２．５ｇ，０．１３５モル）を５６０ｍｌの乾燥トルエン中のＴＥＡ（２４．４ｍｌ，０．１７５モル）と合わせる。この溶液をジフェニルホスホリルアジド（３７．７ｍｌ，０．１７５モル）で滴下処理し、室温で２０時間撹拌させる。この混合物をベンジルアルコール（１８．１ｍｌ，０．１７５モル）で処理し、この反応物を５０℃で一晩撹拌する。この混合物を冷やし、２ｘ２５０ｍｌの５％クエン酸、２ｘ２００ｍｌの水、２ｘ２００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム、そして２ｘ２００ｍｌの飽和ＮａＣｌで連続的に抽出する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して琥珀色のオイルとする。この粗製材料を、１５〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる８００ｇシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でクロマトグラフ処理した。適切な分画を合わせ、濃縮して、４４ｇ（９４％）の２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸（＋／−）ｅｘｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを薄色のオイルとして得る。
【０１６６】
【化４５】
2006510663.tif 000046
【０１６７】
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−（＋）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｅｘｏ−ｔｅｒｔ−ブチル及び（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−（−）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｅｘｏ−ｔｅｒｔ−ブチルの製法
単離した２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸（＋／−）ｅｘｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを分取用キラルＨＰＬＣ（５０ｘ５００ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラム、３０℃，７０ｍＬ／分、１０／９０（ｖ／ｖ）イソプロパノール／ヘプタン）により分割する。この分割によって、１０．５ｇの（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−（＋）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｅｘｏ−ｔｅｒｔ−ブチルと１５．５ｇの（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−（−）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｅｘｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを得る。
【０１６８】
２Ｒエナンチオマーを（残存するジアステレオ及び鏡像異性の不純物を除去するために）１２ｍｌのエーテルに続き、１２ｍｌのヘキサンで摩砕して、乾燥させて９．５ｇ（４３％）の精製した（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−（＋）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｅｘｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを９９％の鏡像異性過剰で得る。Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：３４６（Ｍ）＋。［α］２５Ｄ＝２２，（ｃ０．４２，クロロホルム）。
【０１６９】
２Ｓエナンチオマーを２０ｍｌのエーテルに続き、２０ｍｌのヘキサンで摩砕して、１４ｇ（６４％）の精製した（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−（−）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｅｘｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを９９％の鏡像異性過剰で得る。Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：３４６（Ｍ）＋。［α］２５Ｄ＝−２３，（ｃ０．３９，クロロホルム）。
【０１７０】
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−（＋）−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキン酸ｅｘｏ−ｔｅｒｔ−ブチル（７−アザ−［２．２．１］−アミン）の製法
５００ｍｌのＰａｒｒボトルにおいて、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−（＋）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｅｘｏ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．５ｇ，２７．４ミリモル）を７５ｍｌ無水ＥｔＯＨ中の９５０ｍｇ  １０％  Ｐｄ／Ｃと合わせる。この反応混合物を５０ＰＳＩで３時間水素化し、触媒を濾過により除去し、濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、６．４ｇの残渣を得る。この粗製材料を、１％濃ＮＨ４ＯＨを含有する７％  ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出させる２００ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でクロマトグラフ処理する。適切な分画を合わせ、濃縮して、５．６１ｇ（９６％）の（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−（＋）−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキン酸ｅｘｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを薄色のオイルとして得る。Ｃ１１Ｈ２０Ｎ２Ｏ２のＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：２１２（Ｍ）＋。［α］２５Ｄ＝９，（ｃ０．６７，クロロホルム）。
【０１７１】
１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンの製法：
３Ｒ，５Ｒ−［３．２．１］−アミンの製法
（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−５−オキソ−３−ピロリジン−カルボン酸：
文献の手順（Nielsen et al. J. Med. Chem 1990, 70-77）に従って、イタコン酸（１２３．１７ｇ，９４６．７ミリモル）及び（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（１２２．０ｍＬ，９４６．４ミリモル）の混合物を１６０℃の油浴に４時間（正味）加熱した。冷却後すぐに、ＭｅＯＨ（約２００ｍＬ）を加え、生じる固形物を濾過により採取した。この固形物をＥｔＯＨ（約７００ｍＬ）で処理し、約４５０ｍＬの溶媒が残るまで、蒸気浴を使用して温めた。室温へ冷却後、固形物を採取して、乾燥させて、８３．２ｇを白色の結晶性固形物として得た：［α］２５Ｄ＝−８０（ｃ０．９７，ＤＭＳＯ）。ＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：２３３（Ｍ）＋。
【０１７２】
共鳴値３．５９の欠落は、単一のジアステレオマーを示す。他のジアステレオマーは、最初のＭｅＯＨ摩砕物より回収することができる。この材料を結晶させる試みによって、少量の（３ＲＳ）−１−［（Ｓ）−フェネチル］−５−オキソ−３−ピロリジン−カルボン酸が概してもたらされた。
【０１７３】
（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン：
Ｅｔ２Ｏ（７００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１７．４１ｇ，４５８．６ミリモル）のスラリーへ（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−５−オキソ−３−ピロリジン−カルボン酸（８２．３０ｇ，３５２．８ミリモル）のＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）懸濁液を少量ずつ加えた。この添加の間に混合物の還流を開始した。この懸濁液を含有する滴下漏斗をＥｔ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で濯ぎ、この混合物を５０℃の油浴にさらに２時間加熱して、はじめに室温へ冷やしてから、氷浴を使用してさらに冷やした。この混合物をＨ２Ｏ（６２ｍＬ）で注意深く処理した。生じる沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏで濯ぎ、捨てた。濾液を濃縮して黄色のオイルとした。このオイルへＥｔＯＡｃを加えると、固形物が生成しはじめた。次いで、ヘキサンを加え、濾過により除去し、乾燥させて、４３．３ｇを白色の固形物として得た。［α］２５Ｄ＝−７１（ｃ０．９４，ＣＨＣｌ３）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２０５（Ｍ）＋。
【０１７４】
（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（シアノメチル）ピロリジン：
（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン（４２．７５ｇ，２０８．２３ミリモル）のクロロホルム（３５０ｍＬ）溶液を加熱して、Ｎ２下に還流させた。この溶液を塩化チオニル（４１．８ｍＬ，５７３ミリモル）のクロロホルム（４０ｍＬ）溶液で４５分にわたり滴下処理した。この混合物をさらに３０分間撹拌し、冷やして、濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（約２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨを約ｐＨ８（ｐＨ試験紙）まで加えた。少量（約５０ｍＬ）の飽和ＮａＨＣＯ３を加え、この塩基性混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ４００ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、４６．５１ｇの（３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（クロロメチル）ピロリジンの赤橙色のオイルを得た：Ｒｆ：０．５０（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン  １：１）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２２４．２（ＭＨ＋）。このクロリド（４６．３５ｇ，２０８．０ミリモル）をフラスコへ移し、ジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）を加え、この溶液をＮａＣＮ（１７．８４ｇ，３６３．９ミリモル）で処理した。この混合物をＮ２下に１００℃の油浴で一晩加熱して、冷やした。この茶褐色の混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（数分量で１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（６ｘ約５０ｍＬ）、塩水（約１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、４０．６１ｇの橙赤色のオイルを得た：Ｒｆ：０．４０（ＥｔＯＡｃ−ＰｈＣＨ３  １：１）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７５】
１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−酢酸（３Ｒ）−メチル：
冷却（０℃）メタノール（１１００ｍＬ）を含有するフラスコへ塩化アセチル（２７０ｍＬ，３．８モル）を注意深く加えた。添加が完了した後で、この酸性溶液を４５分間（０℃）撹拌してから、メタノール（２００ｍＬ）中の（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−３−（シアノメチル）ピロリジン（４０．５０ｇ，１８９．０ミリモル）を加えた。氷浴を外し、この混合物を室温で１００時間撹拌した。生じる懸濁液を濃縮した。水（約６００ｍＬ）を加え、この混合物を４５分間撹拌してから、約７００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによりｐＨを調整した（塩基性にした）。この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、セライトに通して濾過し、濃縮して、３６．８６ｇを橙〜赤色のオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７６】
（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン塩酸塩：
１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−酢酸（３Ｒ）−メチル（２５．７２ｇ，１０４．０ミリモル）のＴＨＦ（２６５ｍＬ）溶液をＮ２下にＣＯ２／アセトン浴に冷やした。次に、ＩＣＨ２Ｃｌ（２２．７ｍＬ，３１２．０ミリモル）を加え、この混合物を３０分間撹拌した。２．０Ｍリチウムジイソプロピルアミドの溶液（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン、１５６ｍＬ，３１２ミリモル）を３０分にわたりゆっくり加えた。この添加の間に、内部温度は−４０℃の最高値に達した。１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を加え、この混合物を室温へ温めた。有機層を分離させ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。生じる赤〜茶褐色のフォームをクロマトグラフ処理（３００ｇのＳｉＯ２，ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（８９：１０：１）に続いて、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（３：１））した。生成物分画をプールし、濃縮して、（５Ｒ）−３−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンクロリド（１０．１２ｇ）を黄褐色のフォームとして得た（ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２３０．１（Ｍ＋Ｈ＋））。このフォーム（１０．１ｇ，３８ミリモル）をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に取り、１０％  Ｐｄ（Ｃ）（３．０ｇ）を加え、この混合物を一晩水素化（４５ｐｓｉ）した。この混合物を濾過し、還元条件（９．１ｇ，１０％  Ｐｄ／Ｃ，５０ｐｓｉ）へ再び処した。５時間後、ＴＬＣは、（５Ｒ）−３−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンクロリドの消費を示した。この混合物を濾過し、濃縮し、摩砕（最少量のｉＰｒＯＨ）して、２つの収穫で３．７３ｇをオフホワイトの固形物として得た：［α］２５Ｄ＝３３（ｃ０．９７，ＤＭＳＯ）。ＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：１２５（Ｍ）＋。
【０１７７】
（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン二塩酸塩：
（５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン塩酸塩（３．６４ｇ，２２．６ミリモル）、塩酸ヒドロキシルアミン（２．０４ｇ，２９．４ミリモル）及びエタノール（１３０ｍＬ）を含有するフラスコへ酢酸ナトリウム三水和物（９．２３ｇ，６７．８ミリモル）を加えた。この混合物を３時間撹拌し、濾過して、濃縮した。生じる白色の固形物をｎ−プロパノール（１００ｍＬ）に取り、ナトリウム（約１３．６ｇ，６１８ミリモル）を２０〜２５分量で加えた。この反応物を同時に還流させはじめ、反応物を油浴（１００℃）で加熱した。添加は約２０分で完了し、この混合物は、約４０分後に固化した。油浴を外し、ｎ−プロパノール（２ｘ２５ｍＬ）を加えて、残る金属ナトリウムを溶かした。この混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）の滴下により注意深く失活させた。飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を加え、層を分離させた。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、用時調製したＭｅＯＨ／ＨＣｌで処理して、濃縮した。生じる固形物を３０ｍＬのＥｔＯＨで摩砕し、濾過し、真空で乾燥させて、３．５１ｇを白色の固形物として得た：［α］２５Ｄ＝−３（ｃ０．９４，ＤＭＳＯ）。ＭＳ（ＦＡＢ），ｍ／ｚ：１２７（ＭＨ）＋。
【０１７８】
ｅｎｄｏ−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン二塩酸塩（ｅｎｄｏ−［３．２．１］−アミン）の製法：
【０１７９】
【化４６】
2006510663.tif 000047
【０１８０】
１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン塩酸塩（２．８０ｇ，１７．３ミリモル）、エタノール（２５ｍＬ）、及び塩酸ヒドロキシルアミン（１．５６ｇ，２２．４ミリモル）の混合物を酢酸ナトリウム三水和物（７．０７ｇ，５１．２ミリモル）で処理する。この混合物を３時間撹拌し、真空で蒸発させる。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、活性炭で処理し、濾過して、蒸発させる。生じるオキシム（３．１ミリモル）を酢酸（３０ｍＬ）で処理し、ＰｔＯ２（５０ｍｇ）上に５０ｐｓｉで１２時間水素化する。次いで、この混合物を濾過して蒸発させる。残渣を最少量の水（６ｍＬ）に取り、固体ＮａＯＨを使用して、ｐＨを＞１２へ調整する。次いで、この混合物を酢酸エチル（４ｘ２５ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、エーテルＨＣｌで処理し、蒸発させて、ｅｎｄｏ−［３．２．１］−アミンを得る。
【０１８１】
［３．２．２］−アミンの製法：
【０１８２】
【化４７】
2006510663.tif 000048
【０１８３】
４−（２−オキソプロピリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０１）：
水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁液、２．０１ｇ，５０．２ミリモル）をペンタン（３Ｘ）で洗浄し、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）に懸濁させる。この溶液を０℃へ冷やした後で、（２−オキソプロピル）ホスホン酸ジエチル（９．７５ｇ，５０．２ミリモル）を滴下する。完全な添加の後で、この溶液を室温へ温め、３０分間撹拌する。４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ，２５．１ミリモル）を１０分にわたり少量ずつ加え、続いて室温で２時間撹拌する。塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、エーテルでの希釈を続ける。有機層を水で抽出する。この有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して黄色のオイルとする。この粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン−エーテル（６０：４０）での溶出によって、４．５ｇ（７５％）の中間体１０１を白色の固形物として得た：
【０１８４】
【化４８】
2006510663.tif 000049
【０１８５】
４−（２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０２）の製法：
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の中間体１０１（４．５ｇ，１９ミリモル）及び１０％パラジウム担持活性炭（４５０ｍｇ）の混合物をＰａｒｒボトルに入れ、５０ｐｓｉで５時間水素化する。この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、４．３ｇ（９４％）の中間体１０２を澄明なオイルとして得る：
【０１８６】
【化４９】
2006510663.tif 000050
【０１８７】
４−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０３）：
−７８℃浴中のリチウムヘキサメチルジシリルアミドのＴＨＦ撹拌溶液（２０．０ｍＬ，１．０Ｍ）へクロロトリメチルシラン（１１．０ｍＬ，８６．４ミリモル）を滴下する。この混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、中間体１０２（３．２１ｇ，１３．３ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液の滴下を続ける。完全な添加の後で、この混合物をー７８℃で３０分間撹拌する。この混合物を氷水浴に０℃へ温め、三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（５．２５ｇ，１４．０ミリモル）を加える。この混合物を氷浴において３０分間撹拌し、水及びエーテルの添加を続ける。水層をエーテルで洗浄し、合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、黄色のオイルを得る。この粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン−エーテル（６０：４０）での溶出によって、２．２ｇ（５２％）の中間体１０３を淡黄色のオイルとして得る：
【０１８８】
【化５０】
2006510663.tif 000051
【０１８９】
１−ブロモ−３−ピペリジン−４−イルアセトントリフルオロアセテート（中間体１０４）：
氷水浴中の中間体１０３（２．２ｇ，６．９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）撹拌溶液へトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ，１３０ミリモル）を加える。この混合物を０℃で３０分間撹拌する。揮発物質を真空で除去して、２．０ｇ（８７％）の中間体１０４を黄色の残渣として得る：Ｃ８Ｈ１５ＢｒＮＯのＭＳ（ＥＳＩ），［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ：２２０。
【０１９０】
１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−オン（中間体１０５）：
ＤＩＥＡ（１３ｍＬ）のアセトニトリル（６８０ｍＬ）撹拌溶液へ還流温度で中間体１０４（２．０ｇ，６．０ミリモル）のアセトニトリル（１２５ｍＬ）溶液を４時間の間にわたりシリンジポンプより加える。この混合物を還流温度に一晩保つ。この混合物を真空で濃縮し、残る残渣を飽和炭酸カリウム水溶液とＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９０：１０）の間に分画する。水層をＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９０：１０）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して茶褐色のオイルとする。この粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９５：４．５：０．５）での溶出によって、６００ｍｇ（７２％）の中間体１０５を澄明な固形物として得る：
【０１９１】
【化５１】
2006510663.tif 000052
【０１９２】
１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−アミン・ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（［３．２．２］−アミン）：
ＥｔＯＨ（６．０ｍＬ）中の中間体１０５（３３０ｍｇ，２．４ミリモル）及び酢酸ナトリウム三水和物（６７０ｍｇ，４．８ミリモル）の撹拌混合物へ塩酸ヒドロキシルアミン（２００ｍｇ，２．８ミリモル）を加える。この混合物を室温で１０時間撹拌する。この混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して黄色の固形物とする。この固形物（３５０ｍｇ，２．３ミリモル）のｎ−プロパノール（３０ｍＬ）溶液へ還流温度で金属ナトリウム（２．０ｇ，８７ミリモル）を３０分にわたり少量ずつ加える。還流での加熱を２時間続ける。この溶液を室温へ冷やし、塩水を加える。この混合物をｎ−プロパノールで抽出し、合わせた有機層を真空で濃縮する。残渣をＣＨＣｌ３に取り、残存する固形物を濾過する。濾液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して澄明な固形物とする。この固形物（３２０ｍｇ，２．３ミリモル）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）撹拌溶液へｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８７５ｍｇ，４．６ミリモル）を加える。この溶液を水浴において４５℃まで３０分間温め、溶媒の濃縮を続けて、７１０ｍｇ（６２％）の［３．２．２］−アミンを白色の固形物として得る：
【０１９３】
【化５２】
2006510663.tif 000053
【０１９４】
立体異性体の分割：
アミンを共役させて、適切なアミド又はチオアミドをラセミ混合物として生成することができる。次いで、このラセミ混合物を、当該技術分野で広く知られた技術であるキラルカラム又はキラルＨＰＬＣを使用するクロマトグラフィーにより分割して、前記アミドの必要とされる分割エナンチオマー、３（Ｒ）及び３（Ｓ）を得ることができる。
【０１９５】
式Ｉの化合物を製造するために本明細書に考察するアザビシクロ部分を本明細書に考察する様々なＷ部分とともに使用するカップリング手順は、以下に考察され、そのいずれも参照により本明細書に組み込まれる：ＵＳ６，４９２，３８６；ＵＳ６，５００，８４０；ＵＳ６，５６２，８１６；ＵＳ２００３／００４５５４０Ａ１；ＵＳ２００３／００５５０４３Ａ１；ＵＳ２００３／００６９２９６Ａ１；ＵＳ２００３／００７３７０７Ａ１；ＵＳ２００３／０１５０８９Ａ１；ＵＳ２００３／０１３０３０５Ａ１；ＵＳ２００３／０１５３５９５Ａ１；ＷＯ０３／０３７８９６；ＷＯ０３／４０１４７；ＷＯ０３／０７０７２８；ＷＯ０３／０７０７３１；ＷＯ０３／０７０７３２。上記に作製される化合物は、１つの特定のアザビシクロ部分についてであり得るが、考察する手順、又はその些細で非本質的な変更を使用して、式Ｉの化合物を作製することができる。
【０１９６】
式ＩのＷを提供する中間体は、市販品を利用可能であるか、又は既知の手順を使用して、非本質的な変更を施して、製造する。
Ｗが（Ｄ）である式Ｉの化合物は、本明細書と文献に考察するカップリング手順を使用して、非本質的な変更を施して作製して、所望される化合物を得る。式Ｉの（Ｄ）としてＷを提供するための以下の中間体は例示にすぎず、本発明の範囲を限定することを企図しない。本発明の範囲内の他の中間体は、既知の手順を使用するか、又は既知の手順へ些細な変更を施すことによって得ることができる。
【０１９７】
中間体Ｄ１：フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸
上記カルボン酸を入手するには多くの経路があり、本明細書に考察する酸の製法と、その製法がＵＳ６，２６５，５８０に考察されるエステルを加水分解することからの製法も含まれる。水性メタノール又はアセトニトリル−メタノール混合物中の水酸化ナトリウム又はカリウムでの処理で、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｎ−ブチルを加水分解して対応するカルボン酸塩とする。ｐＨ２．５〜３．５への酸性化によってカルボン酸を生成し、これを固体として単離する。この遊離塩基はまた、少なくとも１．５モル当量の（Ｒ）−３−アミノキヌクリジンを使用してエタノール又はｎ−ブチルアルコール中で加熱する直接縮合によって、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｎ−ブチルより直接製造して。
【０１９８】
２−クロロ−３−ピリジノール（２０．０ｇ，０．１５４モル）、ＮａＨＣＯ３（１９．５ｇ，０．２３２モル、１．５当量）と１５０ｍＬの水をフラスコに入れる。このフラスコを９０℃の油浴に入れ、５分後、３７％ホルムアルデヒド水溶液（４０．５ｍＬ，０．５４１モル、３．５当量）を６つの不均等量で以下の順に加える：１２ｍＬ、３ｘ８ｍＬ、次いで２．２ｍＬをすべて９０分間隔で、そして反応物を９０℃で１５時間撹拌後、最後の２．３ｍＬ。この反応物を９０℃でさらに４時間撹拌してから、フラスコを氷水浴に入れることによって冷やす。次いで、６Ｎ  ＨＣｌを使用して、反応物のｐＨを１へ調整する。この反応物を氷浴において１．５時間撹拌すると、望まれない固形物が生成する。この望まれない固形物を濾過により除去し、濾液をＥｔＯＡｃで７回抽出する。合わせた有機抽出物を真空で濃縮し、フラスコへトルエンを加え、水を共沸させて真空除去してから、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、真空で除去して、２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジノール（Ｉ−１−Ｄ）（収率８１％）を後続の反応に十分純粋な薄黄色の固形物として得る。Ｃ６Ｈ６ＣｌＮＯ２のＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：１５９（Ｍ）＋。
【０１９９】
２００ｍＬのＨ２ＯへＩ−１−Ｄ（１１．６ｇ，７２．７ミリモル）とＮａＨＣＯ３（１８．３ｇ，２１８ミリモル）を加える。この混合物を均質になるまで撹拌し、このフラスコを氷浴に入れ、ヨウ素（１９．４ｇ，７６．３ミリモル）を加え、反応物を室温で週末にわたり撹拌する。この混合物のｐＨを２Ｎ  ＮａＨＳＯ４で３へ調整し、この混合物を４ｘ５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濾液を真空で濃縮して黄色の固形物とする。この粗製固形物をＥｔＯＡｃで洗浄して、２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−４−ヨード−３−ピリジノール（Ｉ−２−Ｄ）をオフホワイトの固形物として得て（収率６２％）、濾液を少量まで濃縮し、２．５：４．５：４：０．１のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン／酢酸で溶出させる２５０ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でクロマトグラフ処理して、追加の純粋なＩ−２−Ｄ（収率１２％）を得る。Ｃ６Ｈ５ＣｌＩＮＯ２のＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：２８５（Ｍ）＋。
【０２００】
Ｉ−２−Ｄ（１３．９ｇ，４８．６ミリモル）をＮ２下に８０ｍＬのＣＨＣｌ３／４０ｍＬのＴＨＦ中のトリメチルシリルアセチレン（９．６ｍＬ，６８ミリモル）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．０２ｇ，１．４６ミリモル）及びヨウ化銅（１３９ｍｇ，０．７３ミリモル）と合わせる。ＴＥＡ（２１ｍＬ，１５１ミリモル）を加え、この反応物を室温で３時間撹拌し、２００ｍＬのＣＨＣｌ３で希釈する。この混合物を２ｘ１５０ｍＬの５％  ＨＣｌで洗浄し、合わせた水層を２ｘ５０ｍＬのＣＨＣｌ３で抽出する。合わせた有機層を１００ｍＬの５０％飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して琥珀色のオイルとする。この粗製材料を、３５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる３５０ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でクロマトグラフ処理して、２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−３−ピリジノール（Ｉ−３−Ｄ）を金色の固形物として得る（収率９２％）。Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮＯ２ＳｉのＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：２５５（Ｍ）＋。
【０２０１】
６０ｍＬのＥｔＯＨ／６０ｍＬのＴＥＡ中のＩ−３−Ｄ（７．９ｇ，３１．２ミリモル）及びヨウ化銅（２９７ｍｇ，１．６ミリモル）をフラスコへ加える。この反応物を７０℃の油浴に３．５時間入れ、室温へ冷やして、真空で濃縮する。１００ｍＬの５％  ＨＣｌとＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ５０ｍＬ）の間に残渣を分画する。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、６．５ｇの粗製の琥珀色の固形物を得る。この粗製材料を、３０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる３００ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でクロマトグラフ処理する。２つの異なる所望される化合物の２つの分画セットをＴＬＣ／ＵＶにより同定する。この２つの化合物は、別々に溶出した。早い溶出分画のプールを合わせ、濃縮して、［７−クロロ−２−（トリメチルシリル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メタノール（Ｉ−５−Ｄ）を白色の固形物として得る（収率４６％）。遅い溶出分画のプールを合わせ、濃縮して、（７−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール（Ｉ−４−Ｄ）を白色の固形物として得る（収率２７％）。Ｉ−４−Ｄでは、Ｃ８Ｈ６ＣｌＮＯ２のＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：１８３（Ｍ）＋。Ｉ−５−Ｄでは、ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮＯ２Ｓｉ  ｍ／ｚの計算値：２５５．０４８２。実測値：２５５．０４８１。
【０２０２】
Ｉ−５−Ｄ（１．０５ｇ，４．１ミリモル）と１０％  Ｐｄ／Ｃ触媒（１．０５ｇ）を２０ｍＬの無水ＥｔＯＨに入れる。シクロヘキサン（４ｍＬ，４０．１ミリモル）を加え、この反応物を２．５時間還流させてから、セライトに通して濾過する。濾過ケークを１：１  ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液を濃縮して薄黄色の固形物とする。この残渣を４０ｍＬ飽和ＮａＨＣＯ３の間に分画し、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過してから、真空で濃縮して薄色のオイル（１．０４ｇ）とする。この薄色のオイルを、５０〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる５０ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でクロマトグラフ処理して、５−ヒドロキシメチル−２−トリメチルシリル−フロ［２，３−ｃ］ピリジン（Ｉ−１４−Ｄ）を白色の固形物として得る（収率９０％）。Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ２ＳｉのＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：２２１（Ｍ）＋。
【０２０３】
Ｉ−１４−Ｄ（７７０ｍｇ，３．４８ミリモル）を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶かす。２Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ，６ミリモル）を加え、この反応物を室温で１．５時間撹拌する。この溶液を真空で濃縮して残渣とする。この残渣へ水（２０ｍＬ）を加え、４ｘ１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、濾過し、真空で濃縮して、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメタノール（Ｉ−１６−Ｄ）を白色の固形物として得る（収率９０％）。元素分析  Ｃ８Ｈ７ＮＯ２の計算値：Ｃ，６４．４２；Ｈ，４．７３；Ｎ，９．３９。実測値：Ｃ，６４．６０；Ｈ，４．５６；Ｎ，９．４４。
【０２０４】
あるいは、Ｉ−３−Ｄを使用して、より少ない工程でＩ−１６−Ｄを得る：Ｉ−３−Ｄ（４４．６ｇ，１７４．４ミリモル）を窒素下に３００ｍｌのメタノール中のヨウ化銅（１．６６ｇ，８．７２ミリモル）及びジイソプロピルアミド（４４ｍｌ，３００ミリモル）と合わせる。この反応物を４５〜５０℃まで６時間温め、室温へ冷やし、１００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３に続いて、１００ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨで処理する。この黒ずんだ混合物を一晩撹拌し、セライトに通して濾過し、揮発物質を真空で除去して、残渣を１ｘ５００ｍｌの水と４ｘ２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２の間に分画する（良好な分離をもたらすには、数回の濾過が必要となる）。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、Ｉ−４−Ｄ（２５．２５ｇ，７９％）を薄橙色の固形物として得る。元素分析  Ｃ８Ｈ６ＣｌＮＯ２の計算値：Ｃ，５２．３４；Ｈ，３．２９；Ｎ，７．６３。実測値：Ｃ，５２．２７；Ｈ，３．２３；Ｎ，７．５７。
【０２０５】
オーベーヘッド撹拌子を使用して、Ｉ−４−Ｄ（３２．０ｇ，１７４ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（９００ｍＬ）中の亜鉛粉末（３４．２ｇ，５２３ミリモル）と合わせる。この混合物を７０℃まで加熱し、ＨＣｌ（８７．２ｍＬ，１．０５モル）をゆっくり滴下して、この混合物を加熱して１時間還流させる。この混合物を少し冷やし、濾過して金属亜鉛を除去し、ほとんど濃縮乾固させる。この黄色のオイルをＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（９５０ｍＬ）で希釈し、この混合物を温めて還流させながら、２０％  Ｎａ２ＣＯ３（３１０ｍＬ）でゆっくり滴下処理する。激しく撹拌する（オーバーヘッド撹拌子を使用する）混合物を１時間還流させ、少し冷やして、有機物を減圧下に細管より除去する。追加のＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）を加え、この混合物を加熱して１時間還流させ、少し冷やして、有機物を上記のように除去する。さらなるＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌してから、加熱して１時間還流させ、少し冷やして、ほとんどの有機物を上記のように除去する。残存する混合物をセライトに通して濾過し、さらに生成物が溶出しなくなるまでＥｔＯＡｃで濯いで、層を分離させる。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ４００ｍＬ）でさらに抽出する。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して濃黄色の固形物（２３．６ｇ）とする。この粗製材料を、６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３Ｌ）、７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２Ｌ）、そして最後に１００％  ＥｔＯＡｃで溶出させる９００ｇのスラリー充填シリカゲルでクロマトグラフ処理する。適切な分画を合わせ、真空で濃縮して、Ｉ−１６−Ｄ（１９．５ｇ，７５％）を白色の固形物として得る。元素分析  Ｃ８Ｈ７ＮＯ２の計算値：Ｃ，６４．４２；Ｈ，４．７３；Ｎ，９．３９。実測値：Ｃ，６４．６０；Ｈ，４．５６；Ｎ，９．４４。
【０２０６】
Ｎ２下の乾燥フラスコにおいて、塩化オキサリル（６８５μＬ，７．８ミリモル）を３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かす。このフラスコをドライアイス／アセトン浴に入れ、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＤＭＳＯ（１．１１ｍＬ，１５．６ミリモル）を滴下し、この混合物を２０分間撹拌する。１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＩ−１６−Ｄ（１．０ｇ，６．７ミリモル）を加え、この反応物を−７８℃で３０分撹拌する。ＴＥＡ（４．７ｍＬ，３３．５ミリモル）を加え、この反応物を室温へ温め、１時間撹拌して、２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機層を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、濾過し、真空で濃縮して橙色の固形物とする。この粗製材料を３３％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる５０ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でクロマトグラフ処理して、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルバルデヒド（Ｉ−１７−Ｄ）を白色の固形物として得る（収率８６％）。Ｃ８Ｈ５ＮＯ２のＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：１４７（Ｍ）＋。
【０２０７】
Ｉ−１７−Ｄ（８５０ｍｇ，５．８ミリモル）を１０ｍＬのＤＭＳＯに溶かす。３ｍＬのＨ２Ｏ中のＫＨ２ＰＯ４（２２１ｍｇ，１．６ミリモル）を加えてから、７ｍＬのＨ２Ｏ中のＮａＣｌＯ２（９２０ｍｇ，８．２ミリモル）を加えて、この反応物を室温で３時間撹拌する。この反応物を２５ｍＬの水で希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを１０へ調整し、この混合物を３ｘ２０ｍＬのエーテルで抽出する。合わせたエーテル層を捨てる。水層のｐＨを１０％  ＨＣｌ水溶液で３．５へ調整し、１３ｘ１０ｍＬの１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。このＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、真空で濃縮して薄色のオイルとする。残留ＤＭＳＯをＮ２流の下に室温で除去して、白色のペーストを得る。このペーストをＭｅＯＨに溶かし、濃縮乾固させる。この白色の固形物をエーテルで洗浄し、乾燥させて、粗製のフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（Ｉ−１８−Ｄ）を得る（収率９４％）。Ｃ８Ｈ５ＮＯ３のＭＳ（ＥＳＩ）：１６２．８（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０８】
中間体Ｄ２：フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
３−ブロモフラン（８．９９ｍＬ，１００．０ミリモル）をＤＭＦ（８．５ｍＬ）に溶かし、０℃へ冷やし、ＰＯＣｌ３（９．７９ｍＬ，１０５．０ミリモル）で滴下処理し、室温で１時間撹拌してから、８０℃まで２時間加熱する。この混合物を室温へ冷やし、氷（１ｋｇ）へ注ぎ、固体Ｋ２ＣＯ３でｐＨ９へ中和する。この混合物を１時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ５００ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、濃縮して濃褐色のオイルとする。この粗製材料を、６％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４Ｌ）、８％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２Ｌ）、１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１Ｌ）、そして最後に２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる６００ｇのスラリー充填シリカゲルでクロマトグラフ処理する。適切な分画を合わせ、真空で濃縮して、１４．２２ｇ（８１％）の３−ブロモ−２−フルアルデヒドを黄色のオイルとして得る。ＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：１７４（Ｍ）＋。
【０２０９】
３−ブロモ−２−フルアルデヒド（１４．２２ｇ，８１．３ミリモル）をベンゼン（２００ｍＬ）中のエチレングリコール（６．５５ｍＬ，１１７．４ミリモル）及びパラ−トルエンスルホン酸一水和物（７７２ｍｇ，４．０６ミリモル）と合わせ、加熱して、ディーン−スターク（Dean-Stark）トラップを付けて５時間還流させる。追加のエチレングリコール（１．６４ｍＬ，２９．４１ミリモル）及びベンゼン（１５０ｍＬ）を加え、この溶液をさらに２時間加熱する。この混合物を室温へ冷やし、飽和ＮａＨＣＯ３で処理して、０．５時間撹拌する。層を分離させ、有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して茶褐色のオイル（１８．８ｇ）とする。この粗製材料を、１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる７００ｇのスラリー充填シリカゲルでクロマトグラフ処理する。適切な分画を合わせ、真空で濃縮して、１６．４５ｇ（９２％）の２−（３−ブロモ−２−フリル）−１，３−ジオキソランを黄〜橙色のオイルとして得る。ＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：２１８（Ｍ）＋。
【０２１０】
窒素下の乾燥フラスコにおいて、２−（３−ブロモ−２−フリル）−１，３−ジオキソラン（４３８ｍｇ，２．０ミリモル）をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）に溶かし、−７８℃へ冷やし、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２．５９ｍＬ，４．４ミリモル）で滴下処理し、１時間撹拌する。Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中のＤＭＦ（１７８μＬ，２．３ミリモル）を滴下し、この混合物を−７８℃で４時間撹拌してから、シュウ酸二水和物（５０４ｍｇ，４．０ミリモル）に続き、水（２ｍＬ）で処理する。冷却浴を外し、この混合物を１時間にわたり室温へ温める。この混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離させて、水層をＥｔＯＡｃ（１Ｘ２０ｍＬ）で抽出する。この有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して黄色のオイルとする。この粗製材料を、１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる１２ｇのスラリー充填シリカゲルでクロマトグラフ処理する。適切な分画を合わせ、真空で濃縮して、２２８ｍｇ（６８％）の２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−フルアルデヒドを薄黄色のオイルとして得る。ＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：１６８（Ｍ）＋。
【０２１１】
２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−フルアルデヒド（２．９１ｇ，１７．３１ミリモル）をギ酸（１７ｍＬ，４５１ミリモル）及び水（４．２５ｍＬ）と合わせ、室温で１８時間撹拌する。この混合物をＮａＨＣＯ３（４５ｇ，５４１ミリモル）の水（６００ｍＬ）溶液へゆっくり移してから、０．５時間撹拌する。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、層を分離させて、水層をＥｔＯＡｃ（２Ｘ２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して黄色のオイル（３．２８ｇ）とする。この粗製材料を、２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる９０ｇのスラリー充填シリカゲルでクロマトグラフ処理する。適切な分画を合わせ、濃縮して、エチレングリコール・ジホルメートがやや混在した２．４５ｇのフラン−２，３−ジカルバルデヒドを黄色のオイルとして得る。
【０２１２】
【化５３】
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【０２１３】
（アセチルアミノ）（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（２．３４ｇ，９．８ミリモル）をＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）に溶かし、ＤＢＵ（１．４６ｍＬ，９．８ミリモル）で処理し、５分間撹拌してから、フラン−２，３−ジカルバルデヒド（１．６５ｇ，８．９ミリモル）のＣＨＣｌ３（８０ｍＬ）０℃溶液へ滴下する。この混合物を、冷却浴が失効する２．５時間、次いで室温で５．５時間、そして最後に５０℃で２４時間撹拌する。この混合物を真空で濃縮して、黄色の油状固形物（６．６６ｇ）とする。この粗製材料を、６５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる１００ｇの標準スラリー充填シリカゲルでクロマトグラフ処理する。適切な分画を合わせ、真空で濃縮して、１．３０ｇ（８２％）のフロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルを黄色の固形物として得る。ＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：１７７（Ｍ）＋。
【０２１４】
フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（１．５５ｇ，８．７４ミリモル）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶かし、３Ｎ  ＮａＯＨで処理して、室温で７時間撹拌する。この混合物を濃縮乾固させ、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶かし、濃ＨＣｌでｐＨ２へ酸性化する。この溶液を濃縮乾固させ、より少量の水（７ｍＬ）に懸濁させて、生じる固形物を濾過により採取する（ロットＡ）。濾液を濃縮し、水（３ｍＬ）で摩砕して、生じる固形物を濾過により採取する（ロットＢ）。ロットＢからの濾液を濃縮して、さらに精製せずに酸／塩混合物として続ける（ロットＣ）。ロットＡとロットＢをともに５０℃の真空オーブンで１８時間乾燥させて、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸のロットＡの６９０ｍｇ（４８％）とロットＢの５９１ｍｇ（４２％）を黄色の固形物として得る。ＭＳ（ＣＩ），ｍ／ｚ：１６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
中間体Ｄ３：７−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸
Ｎ２下の乾燥フラスコにおいて、塩化オキサリル（３．１ｍＬ，３５ミリモル）を２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かす。このフラスコを−７８℃のドライアイス／アセトン浴に入れ、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＤＭＳＯ（４．９５ｍＬ，７０ミリモル）を滴下し、この混合物を２０分間撹拌する。１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（７−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール（Ｉ−４−Ｄ）（５．５ｇ，３０ミリモル）を加え、この反応物を−７８℃で３０分撹拌する。次いで、ＴＥＡ（２１．３ｍＬ，１５３ミリモル）を加える。この反応物をドライアイス／アセトン浴において３０分撹拌し、このドライアイス／アセトン浴を氷浴に置き換え、この反応物を１時間撹拌して、１００ｍＬの１：１  飽和ＮａＣｌ／ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機層を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、濾過し、真空で濃縮して、７−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルバルデヒド（Ｉ−６−Ｄ）を薄黄色の固形物として得る（収率９７％）。Ｃ８Ｈ４ＣｌＮＯ２のＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：１８１（Ｍ）＋。
【０２１６】
Ｉ−６−Ｄ（３．０ｇ，１６．５ミリモル）を４０ｍＬのＤＭＳＯに溶かす。６．５ｍＬのＨ２Ｏ中のＫＨ２ＰＯ４（５６１ｍｇ，４．１ミリモル）を加えてから、２４ｍＬのＨ２Ｏ中のＮａＣｌＯ２（２．６ｇ，２３．１ミリモル）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌する。この反応物を２００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを９へ調整し、残存するアルデヒドを３ｘ５０ｍＬのエーテルへ抽出する。水層のｐＨを１０％  ＨＣｌ水溶液で３へ調整し、４ｘ５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、真空で濃縮して白色の固形物とする。この固形物をエーテルで洗浄し、乾燥させて、７−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（Ｉ−７−Ｄ）を得る（収率５５％）。Ｃ８Ｈ４ＣｌＮＯ３のＭＳ（ＣＩ），ｍ／ｚ：１９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
中間体Ｄ４：２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸
２５０ｍＬのＰａｒｒシェーカーボトルにおいて、５００ｍｇの２０％水酸化パラジウム担持カーボンを含有する７５ｍＬのＭｅＯＨにＩ−７−Ｄ（９８０ｍｇ，４．９８ミリモル）を溶かす。この反応混合物を２０ＰＳＩで２４時間水素化する。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮して白色の固形物とする。この固形物をＭｅＯＨに溶かし、ＭｅＯＨで予洗浄しておいた２０ｍＬのＤｏｗｅｘ  ５０Ｗ−Ｘ２イオン交換樹脂（水素型）にロードする。このカラムを５０ｍＬのＭｅＯＨに続いて１５０ｍＬのＭｅＯＨ中５％  ＴＥＡで溶出させて、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（Ｉ−８−Ｄ）を得る（収率７４％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ８Ｈ７ＮＯ３＋Ｈの計算値：１６６．０５０４。実測値：１６６．０４９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
中間体Ｄ５：３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸
Ｎ２下の乾燥フラスコにおいて、２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−４−ヨード−３−ピリジノール（Ｉ−２−Ｄ）（６．３ｇ，２２ミリモル）を３０ｍＬのＤＭＦに溶かす。このフラスコを氷浴に入れ、鉱油中６０％水素化ナトリウム（８８０ｍｇ，２２ミリモル）を加える。フラスコを氷浴中に保ちながら、この反応物を３０分撹拌する。氷浴を３０分間外してから、フラスコを氷浴中へ戻して、反応物を冷やす。３−ブロモ−２−メチルプロペン（２３．１ミリモル）を加え、この反応物を室温で一晩撹拌する。この反応物を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、４ｘ５０ｍＬの５０％飽和１：１  ＮａＣｌ／ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過してから、真空で濃縮して薄色のオイルとし、これをヘキサンより結晶させて、（６−クロロ−４−ヨード−５−［（２−メチル−２−プロペニル）オキシ］−２−ピリジニル）メタノール（Ｉ−１９−Ｄ）を得る（収率８６％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＩＮＯ２＋Ｈの計算値：３３９．９６０３。実測値：３３９．９６０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
Ｎ２下の乾燥フラスコにおいて、３０ｍＬのＤＭＦへＩ−１９−Ｄ（６．３ｇ，１８．９ミリモル）、ギ酸ナトリウム（１．４９ｇ，２１．８ミリモル）、ＴＥＡ（８ｍＬ，５７．２ミリモル）、酢酸パラジウム（２０２ｍｇ，０．９ミリモル）、及びテトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムクロリド（５．２５ｇ，１８．９ミリモル）を加える。この反応物を６０℃まで５時間温め、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃへ注いで、４ｘ５０ｍＬの５０％飽和１：１  ＮａＣｌ／ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過してから、真空で濃縮して薄色のオイルとする。この粗製材料を３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる４０ｇのシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ）でクロマトグラフ処理して、（７−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール（Ｉ−２０−Ｄ）を得る（収率５４％）。Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮＯ２のＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：２１３（Ｍ）＋。
【０２２０】
２５０ｍＬのＰａｒｒシェーカーボトルにおいて、３０ｍＬのＥｔＯＨにＩ−２０−Ｄ（２．１１ｇ，９．９ミリモル）と６００ｍｇの１０％  Ｐｄ／Ｃ触媒を入れる。次いで、２Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ，１０ミリモル）を加え、この混合物を２０ＰＳＩで２．５時間水素化する。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮して水性の残渣とする。この残渣へ飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加え、４ｘ２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、濾過し、真空で濃縮して、（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール（Ｉ−２１−Ｄ）を得る（収率９２％）。Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ２のＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：１７９（Ｍ）＋。
【０２２１】
Ｎ２下の乾燥フラスコにおいて、塩化オキサリル（８６９μＬ，９．９ミリモル）を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かす。このフラスコを−７８℃のドライアイス／アセトン浴に入れ、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＤＭＳＯ（１．４１ｍＬ，１９．８ミリモル）を滴下し、この混合物を２０分間撹拌する。次いで、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＩ−２１−Ｄ（１．５３ｇ，８．５ミリモル）を加え、この反応物を−７８℃で３０分撹拌する。ＴＥＡ（５．９ｍＬ，４２．５ミリモル）を加え、この反応物を−７８℃で２０分撹拌する。ドライアイス／アセトン浴を外し、この反応物を１時間撹拌して、２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機層を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、濾過してから、真空で濃縮して橙色の固形物とする。この粗製材料を２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる４０ｇのシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ）でクロマトグラフ処理して、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルバルデヒド（Ｉ−２２−Ｄ）を得る（収率９２％）。Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ２のＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：１７７（Ｍ）＋。
【０２２２】
Ｉ−２２−Ｄ（１．３５ｇ，７．６２ミリモル）を４０ｍＬのＴＨＦ、２０ｍＬのｔ−ブタノール、及び２０ｍＬのＨ２Ｏに溶かす。ＫＨ２ＰＯ４（３．１１ｇ，２２．９ミリモル）とＮａＣｌＯ２（２．５８ｇ，２２．９ミリモル）を加え、この反応物を室温で週末にわたり撹拌する。この反応物を真空で濃縮して残渣とする。この残渣を２０ｍＬの水とＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）の間に分画する。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過してから、真空で濃縮して、粗製の３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（Ｉ−２３−Ｄ）を得る（収率９９％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ３＋Ｈの計算値：１９４．０８１７。実測値：１９４．０８０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２３】
中間体Ｄ６：２−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸
Ｎ２下の乾燥フラスコにおいて、２５ｍＬのＤＭＦへ２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−４−ヨード−３−ピリジノール（Ｉ−２−Ｄ）（４．６ｇ，１６ミリモル）、プロパルジルトリメチルシラン（２ｇ，１７．８ミリモル）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５６ｍｇ，０．２１ミリモル）、ヨウ化銅（１２２ｍｇ，０．６４ミリモル）、及びピペリジン（３．５２ｍＬ，２６．６ミリモル）を加える。この混合物を４５℃まで７時間温め、室温で一晩撹拌し、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈する。この混合物を４ｘ５０ｍＬの５０％飽和１：１  ＮａＣｌ／ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過してから、真空で濃縮して琥珀色のオイルとする。この粗製材料を３５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる４０ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でクロマトグラフ処理して、（７−クロロ−２−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール（Ｉ−２４−Ｄ）を得る（収率４４％）。Ｃ９Ｈ８ＣｌＮＯ２のＭＳ（ＣＩ），ｍ／ｚ：１９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
２５０ｍＬのＰａｒｒシェーカーボトルにおいて、２５ｍＬのＥｔＯＨ中の５００ｍｇの１０％  Ｐｄ／Ｃ触媒へＩ−２４−Ｄ（２．０ｇ，１０．８ミリモル）を加える。２Ｎ  ＮａＯＨ（６ｍＬ，１２ミリモル）を加え、この反応物を２０ＰＳＩで６時間水素化する。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮して水性の残渣とする。この残渣を５０ｍＬの５０％飽和ＮａＣｌと３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の間に分画する。有機層を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、濾過してから、真空で濃縮して、（２−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール（Ｉ−２５−Ｄ）を得る（収率７７％）。Ｃ９Ｈ９ＮＯ２のＭＳ（ＣＩ），ｍ／ｚ：１６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２５】
Ｎ２下の乾燥フラスコにおいて、塩化オキサリル（７８４μＬ，８．９ミリモル）を２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かす。このフラスコを−７８℃のドライアイス／アセトン浴に入れ、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＤＭＳＯ（１．２６ｍＬ，１７．８ミリモル）を加える。この混合物を２０分間撹拌し、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＩ−２５−Ｄ（１．５３ｇ，８．５ミリモル）を加える。この反応物を１時間撹拌し、ＴＥＡ（５．９ｍＬ，４２．５ミリモル）を加えて、この反応物を−７８℃で３０分撹拌する。このフラスコを氷浴に入れ、反応物を１時間撹拌する。この反応物を５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機層を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、濾過してから、真空で濃縮して黄褐色の固形物とする。この粗製材料を２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる４０ｇのシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ）でクロマトグラフ処理して、２−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルバルデヒド（Ｉ−２６−Ｄ）を得る（収率９９％）。Ｃ９Ｈ７ＮＯ２のＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：１６１（Ｍ）＋。
【０２２６】
Ｉ−２６−Ｄ（１．１５ｇ，７．１ミリモル）を４０ｍＬのＴＨＦ、２０ｍＬのｔ−ブタノール、及び２０ｍＬのＨ２Ｏに溶かす。２−メチル−２−ブテン（６．５ｍＬ，５７．４ミリモル）を加えてから、ＫＨ２ＰＯ４（３．１１ｇ，２２．９ミリモル）とＮａＣｌＯ２（２．５８ｇ，２２．９ミリモル）を加える。この反応物を室温で６時間撹拌する。この反応物を真空で濃縮する。この残渣へ水（２０ｍＬ）を加えると、白色の固形物が残った。この白色の固形物を採取し、水に次いでエーテルで洗浄し、乾燥させて、２−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（Ｉ−２７−Ｄ）を得る（収率７０％）。Ｃ９Ｈ７ＮＯ３のＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：１７７（Ｍ）＋。
【０２２７】
中間体Ｄ７：３−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸
Ｎ２下の乾燥フラスコにおいて、２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−４−ヨード−３−ピリジノール（Ｉ−２−Ｄ）（７．１４ｇ，２５．０ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かし、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（１．０ｇ，２５．０ミリモル）を加え、この反応物を室温で１時間撹拌する。臭化アリル（２．３８ｍＬ，２７．５ミリモル）を加え、この反応混合物を室温で４８時間撹拌する。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、４ｘ２５ｍＬの１：１  ＮａＣｌ／ＮａＨＣＯ３の５０％飽和溶液で洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、真空で濃縮して白色の固形物とする。この固形物をヘキサンで洗浄し、乾燥させて、３−（アリルオキシ）−２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−４−ヨードピリジン（Ｉ−５０−Ｄ）を白色の固形物として得る（収率６８％）。Ｃ９Ｈ９ＣｌＮＯ２のＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：３２５（Ｍ）＋。
【０２２８】
Ｎ２下の乾燥フラスコにおいて、Ｉ−５０−Ｄ（５．５１ｇ，１６．９ミリモル）をベンゼン（３０ｍＬ）に懸濁させる。アゾ（ビス）イソブチリルニトリル（２８９ｍｇ，１．８ミリモル）を加え、この混合物を急速に加熱して還流させて、ベンゼン（１０ｍＬ）中の水素化トリブチルスズ（４．９１ｍＬ，１８．２ミリモル）を加える。この溶液を１．５時間還流させ、室温へ冷やして、真空で濃縮する。生じる残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０％〜６０％）の勾配液で溶出させる１２５ｇのスラリー充填シリカゲルでクロマトグラフ処理して、（７−クロロ−３−メチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール（Ｉ−５１−Ｄ）を白色の固形物として得る（収率８９％）。Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮＯ２＋ＨのＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：２００．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２９】
Ｐａｒｒシェーカーボトルにおいて、２０％水酸化パラジウム担持カーボン（８００ｍｇ）と２Ｎ  ＮａＯＨ（９．２ｍＬ，１８．２ミリモル）へＩ−５１−Ｄ（３．００ｇ，１５．０ミリモル）を加える。この混合物を２０ＰＳＩで３時間水素化し、セライトに通して濾過して、真空で濃縮して残渣とする。生じる残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ３０ｍＬ）の間に分画する。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、濃縮して無色のオイルとし、これは静置すると固化して、２．５０ｇ（収率１００％より多い）の（３−メチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール（Ｉ−５２−Ｄ）を白色の結晶性固形物として得る。Ｃ９Ｈ１１ＮＯ２のＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：１６５（Ｍ）＋。
【０２３０】
Ｉ−５２−Ｄ（２．４８ｇ，１５．０３ミリモル）をピリジン（１５ｍＬ）に溶かし、無水酢酸（４．１８ｍＬ，４５．０９ミリモル）を加えて、Ｎ２下に室温で１６時間撹拌する。この反応物を真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、５０％飽和ＮａＨＣＯ３（４ｘ３０ｍＬ）で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させる。この有機層を濾過し、真空で濃縮して、酢酸（３−メチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル（Ｉ−５３−Ｄ）を無色のオイルとして得る（収率９２％）。Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ３のＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：２０７（Ｍ）＋。
【０２３１】
Ｉ−５３−Ｄ（２．８５ｇ，１３．８ミリモル）をジオキサン（１００ｍＬ）に溶かし、２，３，５，６−テトラクロロベンゾキノン（３．７２ｇ，１５．１ミリモル）を加え、この反応物を加熱して１７時間還流させる。この反応物を真空で濃縮する。生じる茶褐色の固形物を１：１  ＥｔＯＡｃ／エーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、不溶性の材料を濾過して除く。濾液を濃縮して茶褐色の固形物とし、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、２Ｎ  ＮａＯＨ（１６ｍＬ，３２ミリモル）で処理して、室温で１時間撹拌する。この混合物を濃縮乾固させ、１Ｎ  ＮａＯＨ（７５ｍＬ）に溶かして、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、濾過し、濃縮して白色の固形物（２．０ｇ）とする。この粗製材料をシリカゲル（４ｇ）に吸着させ、９０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる標準の４０ｇのＢｉｏｔａｇｅカラムでクロマトグラフ処理して、（３−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール（Ｉ−５４−Ｄ）を白色の固形物として得る（収率８４％）。Ｃ９Ｈ９ＮＯ２のＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：１６３（Ｍ）＋。
【０２３２】
Ｎ２下の乾燥フラスコにおいて、そして−７８℃のドライアイス／アセトン浴において、塩化オキサリル（１．１６ｍＬ，１３．２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）へ加える。ＤＭＳＯ（１８．８０ｍＬ，２６．５ミリモル）をゆっくり加える。この溶液を２０分間撹拌し、Ｉ−５４−Ｄ（１．８８ｇ，１１．５ミリモル）を加える。この混合物を−７８℃で１時間、次いで０〜５℃で３０分撹拌する。この材料を飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、濾過して、真空で濃縮して黄色の固形物（３．２３ｇ）とする。この粗製材料をシリカゲル（６ｇ）に吸着させ、２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる標準の４０ｇのＢｉｏｔａｇｅカラムでクロマトグラフ処理して、３−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルバルデヒド（Ｉ−５５−Ｄ）を白色の固形物として得る（収率７２％）。Ｃ９Ｈ７ＮＯ２のＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：１６１（Ｍ）＋。
【０２３３】
Ｎ２下に、Ｉ−５５−Ｄ（１．３３ｇ，８．２８ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に溶かし、ＮａＣｌＯ２（２．８１ｇ，２４．８４ミリモル）とＫＨ２ＰＯ４（２．２５ｇ，１６．５６ミリモル）を加える。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固させ、５０％飽和塩水（６０ｍＬ）に溶かして、エーテル（３Ｘ）で抽出する。抽出物のＴＬＣが酸だけでなく残留アルデヒドを示すので、有機層と水層を合わせて、ＮＨ４ＯＨでｐＨ１０へ塩基性にする。層を分離させ、残留アルデヒドを追加のエーテルで抽出する。水層を濃ＨＣｌでｐＨ３へ酸性化してから、ＣＨ２Ｃｌ２（４Ｘ）で抽出する。多量の酸が水層に残ったので、水層を濃縮乾固させる。この固形物をＣＨＣｌ３（４Ｘ）に次いで１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（４Ｘ）で摩砕して、大部分の酸を上清へ抽出する。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、濃縮して黄褐色の固形物（１．６９ｇ，１００％より高い単離収率）とする。この固形物をＣＨＣｌ３で希釈し、加熱して３時間還流させる。フラスコを熱から遠ざけ、少し冷やしてから、濾過する。濾液を濃縮して黄褐色の固形物（１．０２ｇ）とする。この固形物をエーテルで摩砕し、濾過し、乾燥させて、３−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（Ｉ−５６−Ｄ）を淡褐色の固形物として得る（収率５１％）。Ｃ９Ｈ７ＮＯ３のＭＳ（ＣＩ），ｍ／ｚ：１７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３４】
中間体Ｄ８：３−エチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸
１−クロロ−２−ブテンと２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−４−ヨード−３−ピリジノール（Ｉ−２−Ｄ）より、対応する３−エチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（Ｉ−６０−Ｄ）を製造した。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ１０Ｈ９ＮＯ３＋Ｈの計算値：１９２．０６６１。実測値：１９２．０６５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３５】
中間体Ｄ１０：フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
フラスコを氷浴中にしたまま、Ｎ２下に１，２−ジメトキシエタン（４００ｍＬ）中のＮａＯＨ（１５．８ｇ，３９４ミリモル）のスラリーへグリコール酸エチル（３５．５ｍＬ，３７５ミリモル）をゆっくり（２０分にわたり）加える。この混合物を室温へ温めて、３０分間撹拌し、１，２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）中の２−クロロニコチン酸エチル（２７．８４ｇ，１５０ミリモル）を１０分にわたり加える。この反応物を油浴において６５℃まで１５時間温める。この混合物を濃縮乾固させ、残渣をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に溶かし、ヘキサン（５００ｍＬ）で洗浄し、５％  ＨＣｌでｐＨ３へ酸性化して、ＣＨＣｌ３（４ｘ４００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して黄色の固形物とする。この固形物をエーテル（２００ｍＬ）に懸濁させ、４０ｍＬの容量へ濃縮するまで蒸気浴で加熱する。この材料を一晩結晶させてから、濾過して、３−ヒドロキシフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（Ｉ−４０−Ｄ）を薄橙色の固形物として得る（収率４１％）。濾液を濃縮することによって追加の材料を得る。エーテル中で２回目の再結晶によって、Ｉ−４０−Ｄを薄黄色の固形物として得る（収率７．３％）。Ｃ１０Ｈ９ＮＯ４のＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：２０７（Ｍ）＋。
【０２３６】
Ｉ−４０−Ｄ（２０７ｍｇ，１．０ミリモル）を室温でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＴＥＡ（１３９μＬ，１，０ミリモル）へ加え、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（３９３ｍｇ，１．０ミリモル）を加える。この溶液を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈して、５０％飽和塩水（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、静置すると固化する黄色のオイルとする。この粗製材料をシリカゲル（１．２ｇ）に吸着させ、２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる２５ｇのスラリー充填シリカゲルでクロマトグラフ処理して、３−（［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（Ｉ−４１−Ｄ）を白色の結晶性固形物として得る（収率９８％）。元素分析  Ｃ１１Ｈ８Ｆ３ＮＯ６Ｓの計算値：Ｃ，３８．９４；Ｈ，２．３８；Ｎ，４．１３。実測値：Ｃ，３８．８４；Ｈ，２．２９；Ｎ，４．１１。
【０２３７】
２５０ｍＬのＰａｒｒシェーカーボトルにおいて、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中の１０％  Ｐｄ／Ｃ触媒（６８ｍｇ）及びＮａＨＣＯ３（３３６ｍｇ，４．０ミリモル）へＩ−４１−Ｄ（１．３６ｇ，４．０ミリモル）を加える。この混合物を１０ＰＳＩで５時間水素化し、濾過し、濃縮して残渣とする。この残渣を５０％飽和ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）の間に分画する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、真空で濃縮して、静置すると固化する無色のオイル（７９３ｍｇ）とする。この粗製材料を２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる４０ｇのスラリー充填シリカゲルでクロマトグラフ処理して、フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（Ｉ−４２−Ｄ）を白色の固形物として得る（収率９０％）。Ｃ１０Ｈ９ＮＯ３のＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：１９１（Ｍ）＋。
【０２３８】
Ｉ−４２−Ｄ（７５８ｍｇ，３．９６ミリモル）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、６ｍＬのＨ２Ｏ中の水酸化リチウム一水和物（３６６ｍｇ，８．７ミリモル）をＮ２下に加える。この反応物を室温で２時間撹拌し、ほとんど濃縮乾固させ、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈して、１０％  ＨＣｌでｐＨ３へ酸性化する。生じる固形物を濾過により採取し、追加の水で洗浄し、乾燥させて、フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（Ｉ−４３−Ｄ）を白色の固形物として得る（収率９７％）。Ｃ８Ｈ５ＮＯ３のＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：１６３（Ｍ）＋。
【０２３９】
中間体Ｄ１１：３−イソプロピルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸
１−クロロ−３−メチル−２−ブテンと２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−４−ヨード−３−ピリジノール（Ｉ−２−Ｄ）より出発し、中間体Ｃ７に記載の方法を使用して、非本質的な変更を施して、３−イソプロピルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（Ｉ−７０−Ｄ）を得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ３＋Ｈの計算値：２０６．０８１７。実測値：２０６．０８１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
中間体１２：チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
Ｎ２下の乾燥フラスコを−７８℃のドライアイス／アセトン浴に置くことによって、このフラスコ中のＴＨＦ（２００ｍＬ）を冷却する。ブチルリチウム（１２５ｍＬ，２００ミリモル）の滴下に続いて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のヨードベンゼン（１１．１９ｍＬ，１００ミリモル）を滴下する。この溶液を−７８℃で３０分間撹拌する。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のジイソプロピルアミド（０．７０ｍＬ，５ミリモル）とＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−クロロピリジンを滴下のやり方で連続して加え、この溶液を−４０℃で１時間撹拌する。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のホルミルピペリジン（１１．１ｍＬ，１００ミリモル）を滴下し、この溶液を−４０℃で１時間撹拌する。この反応物を４０ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌで失活させ、２５０ｍＬのエーテルで希釈し、少量のチオ硫酸ナトリウム溶液を加えて、ヨウ素の色を除去する。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、濾過して、エーテル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮する。この粗製材料を２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる６００ｇのスラリー充填シリカでクロマトグラフ処理して、２−クロロニコチンアルデヒド（Ｉ−９０−Ｄ）を薄橙色の固形物として得る（収率５４％）。Ｃ６Ｈ４ＣｌＮＯのＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：１４１（Ｍ）＋。
【０２４１】
Ｉ−９０−Ｄ（１．４１ｇ，１０．０１ミリモル）をＮ２下にＤＭＦ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶かす。Ｋ２ＣＯ３（１．５６ｇ，１１．２７ミリモル）とチオグリコール酸メチル（１．００ｍＬ，１１．２５ミリモル）を少量ずつ加える。この反応物を３５℃で２４時間撹拌し、冷Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）で失活させ、氷浴に入れて沈殿を促進する。沈殿を濾過により単離して、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｉ−１０１−Ｄ）を橙色の粉末として得る（収率４０％）。Ｃ９Ｈ７ＮＯ２ＳのＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：１９３（Ｍ）＋。
【０２４２】
Ｉ−１０１−Ｄ（０．７００ｇ，３．６３ミリモル）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）と３ｍＬのＨ２Ｏに溶かす。２Ｎ  ＮａＯＨ（１．８２ｍＬ，３．６３ミリモル）を滴下し、この反応物を室温で２４時間撹拌する。この反応物を真空で濃縮し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を加えて、残渣を溶かす。生じる溶液を、濃ＨＣｌを使用してｐＨ４へ酸性化し、沈殿を濾過により単離して、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（Ｉ−１０２−Ｄ）を白色の粉末として得る（収率８５％）。Ｃ８Ｈ５ＮＯ２ＳのＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：１７９（Ｍ）＋。
【０２４３】
中間体Ｄ１３：チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
２−ニトロチオフェン（３３．７６ｇ，２６１．４ミリモル）を濃ＨＣｌ（１７５ｍＬ）に懸濁させ、５０℃まで加熱する。塩化第一スズ（１１８．０５ｇ，５２３．２ミリモル）を少量ずつ加え、反応温度を４５〜５０℃の間に氷浴で維持して、添加後はこれを外す。この溶液を１時間にわたりゆっくり３０℃へ冷やす。次いで、この溶液を氷浴に冷やし、濾過する。ケークを濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、空気流で乾燥させ、エーテル（５０ｍＬ）で洗浄して、２−アミノチオフェンのヘキサクロロスズ酸塩を茶褐色の固形物として得る（収率２６％）。
【０２４４】
３，３−ジメチル−２−ホルミルプロピオニトリルナトリウム（３．３３ｇ，２０．０ミリモル）は、Bertz, S. H., et al., J. Org. Chem., 47, 2216-2217 (1982) に記載の方法より容易に製造することができる。３，３−ジメチル−２−ホルミルプロピオニトリルナトリウムをＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶かし、ＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）中の濃ＨＣｌ（４ｍＬ）と２−アミノチオフェンのヘキサクロロスズ酸塩（１０．０４ｇ，１９．１ミリモル）をこの混合物へゆっくり滴下する。添加に続き、この混合物を加熱して油浴（８０℃）に４時間還流させてから、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）と濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加える。この反応物をさらに２０時間還流し続けた。溶液を室温へ冷やし、反応物を真空で濃縮する。紫色の残渣をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）に溶かし、スラリーを濾過する。ケークを粉砕して、５５℃まで加熱しながら、５％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（１０５ｍＬ）とともに激しく撹拌する。この混合物を冷やして濾過し、有機層を濃縮して緑色のオイルとする。この粗製材料を３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる１３０ｇのスラリー充填シリカでクロマトグラフ処理して、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｉ−１０５−Ｄ）を薄黄色の固形物として得る（収率２４％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ８Ｈ４Ｎ２Ｓ＋Ｈの計算値：１６１．０１７３。実測値：１６１．０１７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】
７０％  ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）に溶かしたＩ−１０５−Ｄ（０．５０３ｇ，３．１４ミリモル）の溶液へＮａＯＨ（０．１３８ｇ，３．４５ミリモル）を加える。この混合物を加熱して１００℃で３時間還流させる。この反応物を真空で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（８ｍＬ）に溶かし、濃ＨＣｌで中和する。スラリーを濾過し、エーテルで濯ぐ。単離した材料のはじめのＮＭＲがカルボキサミド中間体の存在を示すので、この材料を１Ｍ  ＮａＯＨ（６ｍＬ）に懸濁して、一晩撹拌する。水（１０ｍＬ）を加え、この溶液をエーテル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、この混合物を濃ＨＣｌで中和する。スラリーを濾過し、エーテルで濯いで、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（Ｉ−１０６−Ｄ）をオフホワイトの固形物として得る（収率４８％）。Ｃ８Ｈ５ＮＯ２ＳのＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：１７９（Ｍ）＋。
【０２４６】
中間体Ｄ１４：チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
２−ニトロチオフェン（１２．９ｇ，９９．９ミリモル）を濃ＨＣｌ（２００ｍＬ）に溶かし、３０℃で激しく撹拌する。顆粒状のスズ（２５ｇ，２１０ミリモル）を少量ずつゆっくり加える。スズが完全に溶けたとき、ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中の塩化亜鉛（６．１ｇ，４４．７ミリモル）を滴下し、この混合物を８５℃まで加熱して、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のマロンジアルデヒドジエチルアセタール（２４ｍＬ，１００ミリモル）を加える。この溶液を８５℃で１時間撹拌し続け、氷（１００ｇ）へ注ぐことによって失活させる。この混合物をＮＨ４ＯＨでｐＨ１０へ調整し、生じるスラリーをセライトに通して一晩注意深く濾過する。この液体をＣＨＣｌ３（３ｘ３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して茶褐色のオイルとする。この粗製材料を３５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる２５０ｇのスラリー充填シリカでクロマトグラフ処理して、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−１１０−Ｄ）を橙色のオイルとして得る（収率２６％）。Ｃ７Ｈ５ＮＳのＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：１３５（Ｍ）＋。
【０２４７】
Ｉ−１１０−Ｄ（３．４７ｇ，２５．７ミリモル）を酢酸（１２ｍＬ）に溶かし、８５℃まで加熱する。３０％過酸化水素（９ｍＬ）を滴下し、この溶液を一晩撹拌させる。この反応物を室温へ冷やし、デンプン−ヨウ素試験紙を使用して過酸化物試験が陰性であると判明するまで、パラホルムアルデヒドで失活させる。この溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３で中和してから、ＣＨＣｌ３（１２ｘ８０ｍＬ，６ｘ５０ｍＬ）で繰り返し抽出する。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して茶褐色の固形物とする。この粗製材料を３．５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させる７０ｇのスラリー充填シリカでクロマトグラフ処理して、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−オキシド（Ｉ−１１１−Ｄ）を薄黄色のオイルとして得る（収率２２％）。Ｃ７Ｈ５ＮＯＳのＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：１５１（Ｍ）＋。
【０２４８】
Ｉ−１１１−ＤのＣＨ２Ｃｌ２中０．５Ｍ溶液（５ｍＬ，２．５ミリモル）をＮ２下に８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。塩化ジメチルカルバミル（０．２７ｍＬ，２．９ミリモル）を滴下し、続けてシアン化トリメチルシリル（０．３８８ｍＬ，２．９ミリモル）をシリンジより滴下する。この反応物を９日間撹拌し、１０％  Ｋ２ＣＯ３（１０ｍＬ）で失活させる。層を分離させ、有機層を単離して、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、濾過し、濃縮して茶褐色の固形物とする。この粗製材料を３５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる２５ｇのスラリー充填シリカでクロマトグラフ処理して、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（Ｉ−１１２−Ｄ）を薄黄色の固形物として得る（収率１００％）。元素分析  Ｃ８Ｈ４Ｎ２Ｓの計算値：Ｃ，５９．９８；Ｈ，２．５２；Ｎ，１７．４９。実測値：Ｃ，５９．９１；Ｈ，２．５７；Ｎ，１７．４３。
【０２４９】
Ｉ−１１２−Ｄ（６７４ｍｇ，４．２ミリモル）の７０％  ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液へＮａＯＨ（３９８ｍｇ，９．９５ミリモル）を少量ずつ加える。この溶液を加熱して１００℃で２４時間還流させて、この反応物を真空で濃縮する。残渣をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶かし、エーテル（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄する。濃ＨＣｌを使用してｐＨを３．５へ調整すると、沈殿を生じる。このスラリーを濾過して、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ−１１３−Ｄ）を白色の固形物として得る（収率４５％）。Ｃ８Ｈ５ＮＯ２ＳのＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：１７９（Ｍ）＋。
【０２５０】
中間体Ｄ１５：チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
Ｎ２下の乾燥フラスコにおいてＴＨＦ（２００ｍＬ）を−７０℃へ冷やし、Ｎ−ブチルリチウム（２４．４ｍＬ，５５．０ミリモル）を滴下する。この反応物を氷浴に入れ、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＤＩＡ（７．７１ｍＬ，５５．０ミリモル）を滴下する。この溶液を再び−７０℃へ冷やし、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−クロロピリジン（４．７５ｍＬ，５０．０ミリモル）を滴下する。この反応物を−７０℃で４時間撹拌し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のギ酸エチル（４．４４ｍＬ，５５．０ミリモル）を加える。この反応物を−７０℃でさらに３時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で失活させる。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して濃褐色の固形物とする。この粗製材料を５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる２５０ｇのスラリー充填シリカでクロマトグラフ処理して、３−クロロイソニコチンアルデヒド（Ｉ−１２０−Ｄ）をオフホワイトの固形物として得る（収率５５％）。Ｃ６Ｈ４ＣｌＮＯのＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：１４１（Ｍ）＋。
【０２５１】
Ｉ−１２０−Ｄ（２．１２ｇ，１４．９ミリモル）を少量のＨ２Ｏ（７．５ｍＬ）とともにＤＭＦ（７５ｍＬ）に溶かす。チオグリコール酸メチル（１．６７ｍＬ，１８．７ミリモル）とＫ２ＣＯ３（２．５９ｇ，１８．７ミリモル）を少量ずつ加え、この混合物を４５℃で２４時間撹拌する。この反応物を冷Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を５０％  ＮａＣｌ溶液（３ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して橙色の固形物とする。この粗製材料を５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる４０ｇのスラリー充填シリカでクロマトグラフ処理して、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（Ｉ−１２１−Ｄ）を薄黄色の固形物として得る（収率２２％）。
【０２５２】
Ｉ−１２１−Ｄ（５７７ｍｇ，２．９９ミリモル）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２Ｍ  ＮａＯＨ（１．５ｍＬ，３．０ミリモル）とＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）と合わせる。この反応物を室温で２４時間撹拌する。この反応物を真空で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（７５ｍＬ）に溶かす。濃ＨＣｌを使用して、この溶液をｐＨ３へ酸性化する。このスラリーを濾過し、Ｈ２Ｏとエーテルで洗浄し、乾燥させて、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（Ｉ−１２２−Ｄ）をオフホワイトの固形物として得る（収率３８％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ８Ｈ５ＮＯ２Ｓ＋Ｈの計算値：１８０．０１１９。実測値：１８０．０１１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５３】
中間体Ｄ１６：チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
３−クロロピリジン（９．５ｍＬ，９９．９ミリモル）を酢酸（３５ｍＬ）に溶かし、９８℃まで加熱する。３０％過酸化水素水（２８ｍＬ）を滴下し、この反応物を９８℃で５時間撹拌する。この反応物を冷やし、デンプン−ヨウ素試験紙を使用して陰性の過酸化物試験結果がもたらされるように、パラホルムアルデヒドを加える。この溶液を真空で濃縮し、粗製のペーストを４Ｌの２％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、２Ｌの４％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、及び、最後に１Ｌの１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させる６００ｇのスラリー充填シリカでクロマトグラフ処理して、３−クロロピリジン−１−オキシド（Ｉ−１２５−Ｄ）を薄色のオイルとして得る（収率１００％）。
【０２５４】
Ｉ−１２５−Ｄ（１０ｍＬ，２０ミリモル）の２Ｍ溶液を追加の９０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と合わせる。塩化ジメチルカルボニル（２．０３ｍＬ，２２．０ミリモル）を滴下し、続けてシアン化トリメチルシリル（２．９３ｍＬ，２２．０ミリモル）をシリンジより滴下する。この反応物を室温で１０日間撹拌し、１０％  Ｋ２ＣＯ３（１００ｍＬ）で失活させる。層を分離させ、有機層を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、濾過し、濃縮して橙色の固形物とする。この粗製材料を４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる１６０ｇのスラリー充填シリカでクロマトグラフ処理して、３−クロロピリジン−２−カルボニトリル（Ｉ−１２６−Ｄ）を白色の固形物として得る（収率５９％）。Ｃ６Ｈ３ＣｌＮ２のＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：１３８（Ｍ）＋。
【０２５５】
Ｉ−１２６−Ｄ（１．０１ｇ，７．２９ミリモル）とＫ２ＣＯ３（１．１０ｇ，７．９６ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）へ加える。チオグリコール酸メチル（０．７０９ｍＬ，７．９３ミリモル）を滴下し、この溶液を４０℃まで加熱して、３時間撹拌する。この反応物を冷Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）で失活させ、氷上に置いて沈殿を促進する。このスラリーを濾過し、ケークをＣＨＣｌ３に溶かす。この有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、３−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｉ−１２７−Ｄ）を黄色の固形物として得る（収率８４％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの計算値：２０９．０３８５。実測値：２０９．０３８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５６】
Ｉ−１２７−Ｄ（０．９１９ｇ，４．４２ミリモル）を５０％次亜リン酸（３５ｍＬ）に溶かし、氷浴に冷やす。亜硝酸ナトリウム（０．６１ｇ，８．８４ミリモル）を最少量のＨ２Ｏに溶かし、先の溶液へ滴下して、この反応物を氷浴に３時間撹拌する。３Ｍ  ＮａＯＨを使用してｐＨを７．９へ調整して、この溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｉ−１２８−Ｄ）を黄色の固形物として得る（収率４４％）。Ｃ９Ｈ７ＮＯ２ＳのＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：１９３（Ｍ）＋。
【０２５７】
２Ｍ  ＮａＯＨ（０．８ｍＬ，１．６ミリモル）とＩ−１２８−Ｄ（３００ｍｇ，１．５５ミリモル）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）へ加え、２４時間撹拌する。この反応物を真空で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で溶かす。５％  ＨＣｌを使用してｐＨを３．５へ調整すると、沈殿を生じる。このスラリーを濾過し、エーテルで洗浄して、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（Ｉ−１２９−Ｄ）を茶褐色の固形物として得る（収率６７％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ８Ｈ５ＮＯ２Ｓ＋Ｈの計算値：１８０．０１１９。実測値：１８０．０１２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
中間体Ｄ１７：チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル（１．５２ｇ，９．６８ミリモル）を２Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ，２０ミリモル）に溶かし、加熱して１１５℃の油浴において３０分間撹拌させる。この混合物を室温へ冷やし、氷浴に入れて、濃ＨＣｌで注意深く酸性化する。このスラリーを濾過し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で濯ぐ。次いで、ケークをアセトン（５０ｍＬ）に溶かし、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して濃厚なペーストとする。この粗製材料を１−プロパノール（２５ｍＬ）に溶かし、シュウ酸（０．９０ｇ、１０．０ミリモル）を少量ずつ加える。この混合物を３８℃で４５分間加熱し、室温へ冷やし、エーテルで希釈する。沈殿を濾過により単離し、エーテルで洗浄して、３−アミノ−チオフェンシュウ酸塩（Ｉ−１３５−Ｄ）を綿のような白色の固形物として得る（収率７０％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ４Ｈ５ＮＳ＋Ｈの計算値：１００．０２２１。実測値：１００．０２２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５９】
３，３−ジメチル−２−ホルミルプロピオニトリルナトリウム（５．３８ｇ，３２．６ミリモル）を濃ＨＣｌ（６ｍＬ）とともにＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶かす。Ｉ−１３５−Ｄ（６．１６ｇ，３２．６ミリモル）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に懸濁させ、先の酸性溶液へ滴下する。この混合物を加熱して８０℃で５時間還流させ、このとき追加の２０ｍＬ濃ＨＣｌと２０ｍＬのＨ２Ｏを加え、この混合物をさらに１２時間還流し続ける。この混合物を真空で濃縮し、残渣を冷Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で溶かす。生じる沈殿を濾過して取り、乾燥させて、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（Ｉ−１３６−Ｄ）を茶褐色の固形物として得る（収率４４％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ８Ｈ４Ｎ２Ｓ＋Ｈの計算値：１６１．０１７３。実測値：１６１．０１７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６０】
Ｉ−１３６−Ｄ（１．９９ｇ，１２．５ミリモル）を７０％  ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＨ（０．５２ｇ，１３．０ミリモル）を少量ずつ加える。この混合物を１００℃で１５時間加熱してから、室温へ冷やす。この混合物を真空で濃縮する。残渣を冷Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶かし、この溶液をエーテル（３ｘ１０ｍＬ）で濯ぐ。ｐＨを濃ＨＣｌで３．５へ調整して所望される生成物を沈殿させて、これを濾過により取り出して、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ−１３７−Ｄ）を黄褐色の固形物として得る（収率７７％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ８Ｈ５ＮＯ２Ｓ＋Ｈの計算値：１８０．０１１９。実測値：１８０．０１１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６１】
中間体Ｄ１８：チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
４−クロロピリジン塩酸塩（１５ｇ，９９．９ミリモル）を１０００ｍＬの１：１飽和ＮａＨＣＯ３／エーテルにおいて１時間撹拌することによって、遊離塩基とする。層を分離させ、水層をエーテル（２ｘ１７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮してオイルとする。乾燥フラスコにおいて、ＴＨＦ（３００ｍＬ）を−７０℃へ冷やす。Ｎ−ブチルリチウム（１０５．１ｍＬ，１６８．２ミリモル）を滴下し、この混合物を氷浴に入れる。ＴＨＰ（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２３．６ｍＬ，１６８．４ミリモル）を滴下し、この黄色の溶液を３０分間撹拌して、この反応物を−７０℃へ冷やす。遊離塩基にした４−クロロピリジンのオイル（９．５５ｇ，８４．１ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、先の冷却した黄色の溶液へ滴下すると、添加後に黒ずんだ赤色になった。この反応物を−７０℃で２時間撹拌する。次いで、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のギ酸エチル（１３．６ｍＬ，１６８．３ミリモル）を先の黒ずんだ溶液へ−７０℃で滴下する。２時間後、この反応物を−１０℃へ温め、水（４５０ｍＬ）で失活させる。層を分離させ、水層をエーテル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、真空で濃縮してオイルとする。この粗製材料を３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる３２０ｇのスラリー充填シリカでクロマトグラフ処理して、４−クロロピリジン−３−カルボキサルデヒド（Ｉ−１４０−Ｄ）を橙色のオイルとして得て、これを真空で固化させて、橙色の固形物とする（収率２１％）。
【０２６２】
Ｉ−１４０−Ｄ（２．５３ｇ，１７．９ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かす。Ｋ２ＣＯ３（２．９７ｇ，２１．５ミリモル）とチオグリコール酸メチル（１．９２ｍＬ，２１．５ミリモル）を少量ずつ加える。この反応物を４５℃で２４時間撹拌してから、冷Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で失活させ、このフラスコを氷上に置いて、沈殿を促進する。沈殿を濾過により単離して乾燥させて、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｉ−１４１−Ｄ）を白色の固形物として得る（収率９２％）。Ｃ９Ｈ７ＮＯ２ＳのＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：１９３（Ｍ）＋。
【０２６３】
Ｉ−１４１−Ｄ（２．６５ｇ，１３．７ミリモル）をＭｅＯＨ（７０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶かす。２Ｎ  ＮａＯＨ（６．８６ｍＬ，１３．７ミリモル）を滴下し、この反応物を室温で２４時間撹拌する。この反応物を真空で濃縮し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加えて残渣を溶かす。生じる塩溶液を、濃ＨＣｌを使用してｐＨ３．５へ酸性化し、沈殿を濾過により単離し、乾燥させて、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（Ｉ−１４２−Ｄ）を白色の粉末として得る（収率５７％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ８Ｈ５ＮＯ２Ｓ＋Ｈの計算値：１８０．０１１９。実測値：１８０．０１２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６４】
中間体Ｄ１９：チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸
グリコール酸一水和物（２０．３ｇ、２２１ミリモル）とカルバミン酸ベンジル（３０．６ｇ，２０２ミリモル）をエーテル（２００ｍＬ）へ加える。この溶液を室温で２４時間撹拌する。生じる濃厚な沈殿を濾過し、残渣をエーテルで洗浄して、（［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ）（ヒドロキシ）酢酸（Ｉ−１５０−Ｄ）を白色の固形物として得る（収率４７％）。Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ５＋ＨのＭＳ（ＣＩ），ｍ／ｚ：２２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６５】
Ｉ−１５０−Ｄ（１１．６ｇ，５１．５ミリモル）を無水ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）に溶かし、氷浴に冷やす。濃硫酸（２．０ｍＬ）を注意深く滴下する。氷浴を失効させたまま、この溶液を２日間撹拌する。この反応物を５００ｇの氷と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４００ｍＬ）の混合物に注ぐことによって失活させる。この溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して薄色のオイルとし、これを静置して結晶させて、（［（ベンジルオキシ］カルボニル）アミノ）（メトキシ）酢酸メチル（Ｉ−１５１−Ｄ）を白色の固形物として得る（収率９４％）。元素分析  Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ５の計算値：Ｃ，５６．９１；Ｈ，５．９７；Ｎ，５．５３。実測値：Ｃ，５６．９９；Ｈ，６．０２；Ｎ，５．６０。
【０２６６】
Ｉ−１５１−Ｄ（１１．７６ｇ，４６．４ミリモル）をＮ２下でトルエン（５０ｍＬ）に溶かし、７０℃まで加熱する。三塩化リン（２３．２ｍＬ，４６．４ミリモル）をシリンジより滴下して、この溶液を７０℃で１８時間撹拌する。次いで、亜リン酸トリメチル（５．４７ｍＬ，４６．４ミリモル）を滴下し、撹拌を７０℃でさらに２時間続ける。この混合物を真空で濃縮してオイルとし、この粗製材料をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して３０ｍＬの容量とする。この残存溶液を激しく撹拌して、その間にヘキサンを加えると、沈殿が形成する。沈殿した固形物を濾過により取り出して、（［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ）（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（Ｉ−１５２−Ｄ）を白色の固形物として得る（収率８４％）。Ｃ１３Ｈ１８ＮＯ７ＰのＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：３３１（Ｍ）＋。
【０２６７】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のＩ−１５２−Ｄ（１２．６５ｇ，３８．２ミリモル）と無水酢酸（９．０２ｍＬ，９５．５ミリモル）をＰａｒｒフラスコへ加えた。この溶液を４５ＰＳＩで３時間、１０％  Ｐｄ／Ｃ触媒（０．６４０ｇ）で水素化する。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮してオイルとする。このオイルを減圧下に置き、減圧をかけると固化する。この白色の残渣を少量のＥｔＯＡｃに溶かし、激しく撹拌して、その間にペンタンを加えると、沈殿が生成しはじめた。この沈殿を濾過により取り出して、（アセチルアミノ）（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（Ｉ−１５３−Ｄ）を白色の粉末として得る（収率８７％）。Ｃ７Ｈ１４ＮＯ６ＰのＭＳ（ＣＩ），ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６８】
２，３−チオフェンジカルボキサルデヒド（１．４０ｇ，９．９９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かし、このフラスコを氷浴に置く。Ｉ−１５２−Ｄ（２．６３ｇ，１１．０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かし、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１．６５ｍＬ，１１．０ミリモル）を加え、この溶液を先の冷却チオフェン溶液へ滴下する。この反応混合物を、フラスコが氷浴中にある１時間、次いで室温で一晩撹拌する。この反応物を真空で濃縮し、この粗製材料を５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる３００ｇのスラリー充填シリカでクロマトグラフ処理する。所望される化合物を得るために、分画を２つの異なる群で採取した。各群の分画を別々に合わせて、濃縮する。第一群の分画よりチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（Ｉ−１５４−Ｄ）を白色の固形物として得て（収率４１％）、第二群の分画よりチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（Ｉ−１５５−Ｄ）を黄色の固形物として得る（収率３８％）。Ｃ９Ｈ７ＮＯ２ＳのＩ−１５４−ＤのＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：１９３（Ｍ）＋。Ｃ９Ｈ７ＮＯ２ＳのＩ−１５５−ＤのＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：１９３（Ｍ）＋。
【０２６９】
Ｉ−１５４−Ｄ（７３６ｍｇ，３．８ミリモル）を水（２ｍＬ）とともにＭｅＯＨ（１６ｍＬ）に溶かす。２Ｍ  ＮａＯＨ（２．０ｍＬ，４．０ミリモル）を滴下し、この溶液を室温で撹拌する。２日後（ＴＬＣによれば、エステルの完全な消失）、この反応物を真空で濃縮する。残渣をＨ２Ｏ（１２ｍＬ）に溶かし、ｐＨを１０％  ＨＣｌで３．５へ調整する。沈殿した固形物を濾過により取り出し、この固形物をエーテルで濯いで、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（Ｉ−１５６−Ｄ）を白色の固形物として得る（収率５８％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ８Ｈ５ＮＯ２Ｓ＋Ｈの計算値：１８０．０１１９。実測値：１８０．０１２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７０】
中間体Ｄ２０：チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（Ｉ−１５５−Ｄ）（６７８ｍｇ，３．５ミリモル）をＭｅＯＨ（１６ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かす。２Ｍ  ＮａＯＨ（１．８ｍＬ，３．６ミリモル）を滴下し、この溶液を室温で撹拌する。２日後（ＴＬＣによれば、エステルの完全な消失）、この反応物を真空で濃縮する。残渣をＨ２Ｏ（１２ｍＬ）に溶かし、ｐＨを１０％  ＨＣｌで３．５へ調整する。沈殿した固形物を濾過により取り出し、この固形物をエーテルで濯いで、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｉ−１６０−Ｄ）を白色の固形物として得る（収率４３％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ８Ｈ５ＮＯ２Ｓ＋Ｈの計算値：１８０．０１１９。実測値：１８０．０１２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７１】
中間体Ｄ２１：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸
Ｎ２下の氷浴中のフラスコにおいて、２，４−ルチジン（５１．４ｍＬ，０．４４５モル）を２５０ｍＬの発煙硫酸へ滴下する。この溶液を硝酸カリウム（８９．９ｇ，０．８８９モル）で１５分の時間にわたり少量ずつ処理する。この反応物を氷浴中に１時間、室温で２時間撹拌し、１００℃の油浴で５時間、次いで１３０℃の油浴で４時間、徐々に温める。この混合物を冷やし、１００ｍＬの氷へ注ぎ、この混合物をＮａＨＣＯ３（１，１００ｇ，１３．１モル）で中和する。沈殿したＮａ２ＳＯ４を濾過により除去し、この固形物を５００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、濾液を４ｘ５００ｍＬのエーテルで抽出する。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して黄色のオイル（５０ｇ）とする。この粗製オイルを真空で蒸留して、３つの分画を得る：１６ｇの回収２，４−ルチジン（８５℃）、２，４−ジメチル−５−ニトロ−ピリジンが２５％混在する１６ｇの２，４−ジメチル−３−ニトロピリジン（Ｉ−１６９−Ｄ）（１３５〜１４５℃）、及び２，４−ジメチル−３−ニトロピリジンが混在する１６ｇの２，４−ジメチル−５−ニトロ−ピリジン（Ｉ−１７０−Ｄ）（１４５〜１５３℃）。Ｃ１６９の 1H NMR (CDCl3) δ 2.33, 2.54, 7.10, 8.43 ppm。Ｃ１７０の 1H NMR (CDCl3) δ 2.61, 2.62, 7.16, 9.05 ppm。
【０２７２】
Ｎ２下のフラスコにおいて、３００ｍＬのジオキサン中のベンゼンセレン酸無水物（８．２ｇ，２２．８ミリモル）とＩ−１７０−Ｄ／Ｉ−１６９−Ｄ（７５：２５）（５．６４ｇ，３７ミリモル）を合わせる。この反応物を温めて１０時間還流させ、冷やし、濃縮して濃黄色のオイルとする。このオイルを１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる２５０ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でクロマトグラフ処理して、２−ホルミル−４−メチル−５−ニトロピリジン（Ｉ−１７１−Ｄ）を得る（収率６６％）。ＨＲＭＳ（ＥＩ）  Ｃ７Ｈ６Ｎ２Ｏ３の計算値：１６６．０３７８。実測値：１６６．０３８３（Ｍ＋）。
【０２７３】
ディーン−スターク（Dean-Starke）トラップを取り付けたフラスコにおいて、２５ｍＬのトルエンへＩ−１７１−Ｄ（１．１５ｇ，６．９ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸（４１ｍｇ，０．２２ミリモル）、及びエチレングリコール（１．４１ｍＬ，２５ミリモル）を加える。この反応物を温めて２時間還流させ、室温へ冷やし、真空で濃縮して油状残渣とする。この粗製オイルを２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる４０ｇのシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ）でクロマトグラフ処理して、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メチル−５−ニトロピリジン（Ｉ−１７２−Ｄ）を得る（収率９０％）。Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：２１０（Ｍ）＋。
【０２７４】
Ｉ−１７２−Ｄ（１．３ｇ，６．２ミリモル）とＤＭＦジメチルアセタール（１．１２ｍＬ，８．４ミリモル）をＮ２下に１５ｍＬのＤＭＦへ加える。この反応物を９０℃まで３時間温め、冷やして、反応物を真空で濃縮する。２５０ｍＬのＰａｒｒシェーカーボトルにおいて２０ｍＬのＥｔＯＨ中の１．２５ｇの５％  Ｐｄ／ＢａＳＯ４と先の残渣を合わせ、この混合物を取込みが止むまで、周囲温度で水素化する。触媒を濾過により除去し、２５０ｍＬのＰａｒｒシェーカーボトルにおいて、先の濾液を５００ｍｇの１０％  Ｐｄ／Ｃ触媒と合わせる。この混合物を周囲圧で１時間水素化する。さらなる水素の取込みは観察されない。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮して、黄褐色の固形物とする。この粗製材料を７％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させる５０ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でクロマトグラフ処理する。適切な分画を合わせ、濃縮して、５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（Ｉ−１７３−Ｄ）を得る（収率６９％）。Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ２のＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：１９０（Ｍ）＋。
【０２７５】
Ｉ−１７３−Ｄ（８００ｍｇ，４．２１ミリモル）を４４ｍＬの１０％アセトニトリル水溶液に溶かす。ｐ−トルエンスルホン酸（６３０ｍｇ，３．３ミリモル）を加え、この混合物を加熱して５時間還流させる。この混合物を室温へ冷やし、真空で濃縮して、生じる残渣を１５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で希釈する。薄黄色の固形物を採取し、水で洗浄し、乾燥させて、１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルバルデヒド（Ｉ−１７４−Ｄ）を得る（収率８１％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ８Ｈ６Ｎ２Ｏ＋Ｈの計算値：１４７．０５５８。実測値：１４７．０５６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７６】
Ｉ−１７４−Ｄ（５００ｍｇ，３．４２ミリモル）を１．５ｍＬのギ酸に溶かす。この溶液を氷浴に冷やし、３０％過酸化水素水（７２２μＬ，６．８ミリモル）を滴下し、この反応物を氷浴に１時間撹拌して、５℃で一晩静置させる。この混合物をＨ２Ｏで希釈し、固形物を採取し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、５２２ｍｇのオフホワイトの固形物を得る。このギ酸塩を７ｍＬのＨ２Ｏへ加え、３ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨを加え、５％  ＨＣｌ水溶液でｐＨを３へ調整する。沈殿を採取し、乾燥させて、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（Ｉ−１７６−Ｄ）を得る（収率６７％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ８Ｈ６Ｎ２Ｏ２＋Ｈの計算値：１６３．０５０８。実測値：１６３．０５０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７７】
中間体Ｄ２２：１−メチル−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸
Ｎ２下の乾燥フラスコにおいて、５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（Ｉ−１７３−Ｄ）（１．０５ｇ，５．５２ミリモル）を２０ｍＬのＴＨＦに溶かす。６０％水素化ナトリウム（２４３ｍｇ，６．０７ミリモル）を加え、この反応物を３０分撹拌し、ヨウ化メチル（３６０μＬ，５．８ミリモル）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌する。この反応物を真空で濃縮し、残渣を１０ｍＬの飽和ＮａＣｌとＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ１０ｍＬ）の間に分画する。合わせた有機層を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、真空で濃縮して黄褐色のペーストとする。この粗製材料を５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させる５０ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でクロマトグラフ処理する。適切な分画を合わせ、濃縮して、５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（Ｉ−１７５−Ｄ）を得る（収率８６％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ２＋Ｈの計算値：２０５．０９７７。実測値：２０５．０９８３。
【０２７８】
フラスコにおいて、Ｉ−１７５−Ｄ（９２０ｍｇ，４．５ミリモル）を２５ｍＬの１０％アセトニトリル水溶液に溶かす。ｐ−トルエンスルホン酸（６３０ｍｇ，３．３ミリモル）を加え、この混合物を９０℃まで８時間加熱する。この混合物を室温へ冷やし、真空で濃縮して、残渣を１５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ１０ｍＬ）の間に分画する。合わせた有機層を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、真空で濃縮して、１−メチル−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルバルデヒド（Ｉ−１７７−Ｄ）を得る（収率９９％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｏ＋Ｈの計算値：１６１．０７１５。実測値：１６１．０７１１。
【０２７９】
Ｉ−１７７−Ｄ（６９０ｍｇ，４．３ミリモル）を２ｍＬのギ酸に溶かす。この溶液を氷浴に冷やし、３０％過酸化水素水（９７０μＬ，８．６ミリモル）を滴下し、この反応物を氷浴に１時間撹拌して、５℃で一晩静置させる。この混合物を濃縮乾固させ、Ｈ２Ｏに懸濁させて、２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを７へ調整する。この混合物を濃縮乾固させ、ＭｅＯＨに溶かし、１５ｍＬの５０Ｗ−Ｘ２イオン交換樹脂（水素型）に通して、２００ｍＬのＭｅＯＨに続いて２００ｍＬの５％  Ｅｔ３Ｎ／ＭｅＯＨで溶出させる。この塩基性の洗液を濃縮乾固させて、１−メチル−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（Ｉ−１７８−Ｄ）を得る（収率７８％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｏ２＋Ｈの計算値：１７７．０６６４。実測値：１７７．０６７２。
【０２８０】
中間体Ｄ２３：３−ブロモフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸
フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル酢酸（５．１７ｇ，２７．０５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（２２０ｍＬ）の層を加え、Ｂｒ２（８．３６ｍＬ，１６２．３ミリモル）で処理し、室温で４．５時間ごくゆっくり撹拌する。この混合物を３０分間激しく撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈して、層を分離させる。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を窒素流下で濃縮して少量とする。この溶液をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３（２２．１３ｇ，１６０．１ミリモル）で処理し、室温で２．５日間撹拌する。この混合物を濃縮乾固させ、５０％飽和ＮａＣｌ（２００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ２００ｍＬ）の間に分画し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮して黄色の固形物（６．０７ｇ）とする。この粗製材料をシリカゲル（１２ｇ）に吸着させ、５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％  ＥｔＯＡｃの勾配液で溶出させる２５０ｇのスラリー充填シリカゲルでクロマトグラフ処理する。適切な分画を合わせ、真空で濃縮して、５．０２ｇ（８１％）の（３−ブロモフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノールを白色の固形物として得る。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２２７（Ｍ＋）。
【０２８１】
窒素下の乾燥フラスコにおいて、塩化オキサリル（１．７７ｍＬ，２０．１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）と合わせ、−７８℃へ冷やし、ＤＭＳＯ（２．８６ｍＬ，４０．２５ミリモル）で滴下処理して、２０分間撹拌する。この冷却溶液を（３−ブロモフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール（４．０ｍｇ，１７．５ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液で滴下処理し、１時間撹拌してから、Ｅｔ３Ｎ（１２．２ｍＬ，８７．５ミリモル）で滴下処理する。この混合物を−７８℃で３０分、次いで０℃で３０分間撹拌する。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１２０ｍＬ）で洗浄し、この有機物を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、真空で濃縮して濃黄色の固形物（３．９１ｇ）とする。この粗製材料を３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる１５０ｇのスラリー充填シリカゲルでクロマトグラフ処理する。適切な分画を合わせ、真空で濃縮して、３．９３ｇ（９９％）の３−ブロモフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルバルデヒドを白色の固形物として得る。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２２５（Ｍ＋）。
【０２８２】
３−ブロモフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルバルデヒド（３．２６ｇ，１４．４２ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）／ｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶かし、単一分量のＮａＯＣｌ２（４．８９ｇ，４３．３ミリモル）及びＫＨ２ＰＯ４（３．９２ｇ，２８．８ミリモル）で処理し、室温で１８時間撹拌する。この白色の固形物を濾過により採取し、濾液を真空で濃縮乾固させる。残渣を水（２５ｍＬ）に懸濁させ、濃塩酸でｐＨ２へ酸性化して、生じる固形物を濾過により採取する。採取した固形物を５０℃の真空オーブンで１８時間乾燥させ、合わせて、３．５２ｇ（９９％）の３−ブロモフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸を白色の固形物として得る。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋）。
【０２８３】
中間体Ｄ２４：３−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸
フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメタノール（７．７０ｇ，５１．６３ミリモル）をピリジン（４５ｍＬ）に溶かし、無水酢酸（１４．３６ｍＬ，１５４．９ミリモル）で処理して、室温で１８時間撹拌する。ピリジンを真空で除去し、生じる残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶かし、５０％飽和重炭酸ナトリウム（４ｘ９０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、９．３２ｇ（９４％）の酢酸フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチルを黄色のオイルとして得る。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１９１（Ｍ＋），２７７，１４８，１１９，１１８，８６，８４，７７，６３，５１，５０。
【０２８４】
酢酸フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル（９５６ｍｇ，５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶かし、０℃へ冷やす。この溶液へ塩素ガスを１５分間泡立てて通し、冷却浴をすぐに外して、この混合物を２時間撹拌する。この混合物を再び０℃へ冷やし、塩素ガスで飽和し、冷却浴を外し、この溶液を室温へ温める。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の層を加え、２時間穏やかに撹拌してから、１５分間激しく撹拌する。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ４０ｍＬに次いで１ｘ２０ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、窒素流の下で濃縮して２０ｍＬの容量とする。この溶液をＥｔＯＨ（３５ｍＬ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３（４．０９ｇ，２９．６ミリモル）で処理して、室温で１８時間撹拌する。水（７ｍＬ）を加え、この混合物を２日間撹拌する。この混合物を濃縮乾固させ、５０％飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ５０ｍＬ）の間に分画し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、真空で濃縮して茶褐色の固形物（８３３ｍｇ）とする。この粗製材料を５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる標準の４０ｇのＢｉｏｔａｇｅカラムでクロマトグラフ処理する。適切な分画を合わせ、濃縮して、６２４ｍｇ（６８％）の（３−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノールを黄色のオイルとして得る。
【０２８５】
【化５４】
2006510663.tif 000055
【０２８６】
塩化オキサリル（２３１μＬ，２．６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と合わせ、−７８℃へ冷やし、ＤＭＳＯ（３７３μＬ，５．３ミリモル）で滴下処理して、２０分間撹拌する。この冷却溶液を（３−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール（４２０ｍｇ，２．３ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液で滴下処理し、１時間撹拌してから、Ｅｔ３Ｎ（１．５９ｍＬ，１１．４５ミリモル）で滴下処理する。この混合物を−７８℃で３０分、次いで０℃で３０分間撹拌する。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、この有機物を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、真空で濃縮して黄色の固形物（４１０ｍｇ）とする。この粗製材料を１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる２０ｇのスラリー充填シリカゲルでクロマトグラフ処理する。適切な分画を合わせ、真空で濃縮して、３２２ｍｇ（７７％）の３−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルバルデヒドを白色の固形物として得る。
【０２８７】
【化５５】
2006510663.tif 000056
【０２８８】
３−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルバルデヒド（３１７ｍｇ，１．７４ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）／ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に溶かし、単一分量の亜塩素酸ナトリウム（５９２ｍｇ，５．２４ミリモル）及びＫＨ２ＰＯ４（４７３ｍｇ，３．４８ミリモル）で処理し、室温で１８時間撹拌する。この反応混合物を真空で濃縮乾固させ、水（１０ｍＬ）に懸濁させ、濃ＨＣｌでｐＨ３．５へ酸性化して、室温で２時間撹拌する。生じる固形物を濾過し、水で洗浄し、４０℃の真空オーブンで１８時間乾燥させて、３６４ｍｇの３−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸を白色の固形物として得る。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１９７（Ｍ＋）。
【０２８９】
中間体Ｄ２５：ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
Ｎ−ブチルリチウム（１５０．６ｍｌ，２４１ミリモル）をＮ２下に−２０℃でエーテル（１００ｍｌ）へ滴下する。３−ブロモチアナフテン（１０．５ｍｌ，８０．３ミリモル）をエーテル（５０ｍｌ）に溶かし、先の冷却溶液へやはり滴下して、冷やして０．５時間撹拌する。ＤＭＦ（１６．３ｍｌ，２１０ミリモル）をエーテル（７５ｍｌ）に溶かして滴下し、この溶液を−２０℃でさらに１５時間撹拌する。この反応物を１０％  Ｈ２ＳＯ４（２００ｍｌ）中の氷（３００ｇ）上で失活させ、２つの層の色が黄色になるまで撹拌する。生じるスラリーを濾過し、ケークを空気流で乾燥させて、１−ベンゾチオフェン−２，３−ジカルバルデヒド（Ｉ−１８０−Ｄ）を黄色の固形物として得る（収率６０％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ１０Ｈ６Ｏ２Ｓ＋Ｈの計算値：１９１．０１６７。実測値：１９１．０１７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９０】
１−ベンゾチオフェン−２，３−ジカルバルデヒド（Ｉ−１８０−Ｄ）（１．９１ｇ，１０．０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶かし、氷浴に冷やす。（アセチルアミノ）（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（Ｉ−１５２−Ｄ）（２．６３ｇ，１１．０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶かし、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１．６５ｍｌ，１１．０ミリモル）へ加え、５分間撹拌する。この溶液を先の冷却チオフェン溶液へ滴下する。この反応混合物を氷浴に１時間、次いで室温で一晩撹拌する。この反応物を真空で濃縮して、この粗製材料を５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させる５００ｇのスラリー充填シリカでクロマトグラフ処理して、ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（Ｉ−１８１−Ｄ）を白色の固形物として得る（収率７３％）。Ｃ１３Ｈ９ＮＯ２ＳのＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：２４３（Ｍ）＋。
【０２９１】
Ｉ−１８１−Ｄ（１．４３ｇ，５．８７ミリモル）をＨ２Ｏ（３ｍｌ）とともにＭｅＯＨ（２５ｍｌ）に溶かす。２Ｍ  ＮａＯＨ（３．０ｍｌ，６．０ミリモル）を滴下し、この溶液を室温で撹拌する。４日後（ＴＬＣによれば、エステルの完全な消失）、この反応物を真空で濃縮する。残渣をＨ２Ｏ（５ｍｌ）に溶かし、１０％  ＨＣｌでｐＨを３へ調整する。この溶液を一晩撹拌するうちに、沈殿が完了する。このスラリーを濾過し、ケークをエーテルで濯いで、収率１００％のベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（Ｉ−１８２−Ｄ）を白色の固形物として得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ１２Ｈ７ＮＯ２Ｓ＋Ｈの計算値：２３０．０２７６。実測値：２３０．０２７５（Ｍ＋Ｈ）。＊＊
【０２９２】
中間体Ｄ２６：チエノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
窒素下の乾燥フラスコにおいて、オーベーヘッド撹拌子を利用して、３，４−ジブロモチオフェン（１２．５ｍｌ，１１３ミリモル）をＤＭＦ（４０ｍｌ）中のＣｕＣＮ（３０．４ｇ，３３９ミリモル）と合わせる。この反応物を１８０℃で５時間還流させる。次いで、この黒ずんだ混合物をＦｅＣｌ３（１１３．６ｇ，７００ミリモル）の１．７Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍｌ）溶液へ注ぎ、再びオーバーヘッド撹拌子を使用して、６５℃で０．５時間加熱する。この反応物を室温へ冷やし、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｘ３００ｍｌ）で抽出する。それぞれの抽出物を、それぞれ２００ｍｌの６Ｍ  ＨＣｌ（２Ｘ）、水、飽和ＮａＨＣＯ３、及び水で個別に洗浄する。次いで、この有機物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、１０．４９ｇ（６９％）の３，４−ジシアノチオフェンを綿のような黄褐色の固形物として得る。ＨＲＭＳ（ＥＩ）  Ｃ６Ｈ２Ｎ２Ｓの計算値：１３３．９９３９。実測値：１３３．９９２９（Ｍ＋）。
【０２９３】
窒素下の乾燥フラスコにおいて、オーベーヘッド撹拌子を利用して、３，４−ジシアノチオフェン（５．０ｇ，３７．２ミリモル）をベンゼン（１５０ｍｌ）に懸濁させる。水素化アルミニウムジイソブチル（トルエン中１．０Ｍ）（８２．０ｍｌ，８２．０ミリモル）を滴下し、この反応物を室温で２時間撹拌する。次いで、この反応物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）で注意深く失活させ、氷（２００ｇ）とともに３０％  Ｈ２ＳＯ４（６０ｍｌ）へ注ぐ。すべての塊が溶けるまでスラリーを撹拌し、層を分離させる。水層をＥｔ２Ｏ（４ｘ２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、シリカに吸着させる。この粗製材料を４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる２２５ｇのスラリー充填シリカでクロマトグラフ処理する。適切な分画を合わせ、濃縮して、１，８８ｇ（３６％）の３，４−チオフェンジカルボキサルデヒドを薄黄色の固形物として得る。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１４０（Ｍ＋）。
【０２９４】
３，４−チオフェンジカルボキサルデヒド（１．０ｇ，７．１３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）に溶かし、０℃へ冷やす。（アセチルアミノ）（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（１．８８ｇ，７．８５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）に溶かし、ＤＢＵ（１．１ｍｌ，７．８５ミリモル）と合わせる。５分間撹拌後、この溶液を先の冷却チオフェン溶液へ滴下する。この反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で一晩撹拌する。揮発物質を真空で除去し、この粗製材料を７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる６８ｇのスラリー充填シリカでクロマトグラフ処理する。適切な分画を合わせ、濃縮して、２．０９ｇのカルビノール中間体を白色のフォームとして得る。この中間体をＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）に溶かし、ＤＢＵ（１．３２ｍｌ，８．８ミリモル）及び無水トリフルオロ酢酸（１．２４ｍｌ，８．８ミリモル）で、滴下のやり方で処理する。この反応物を室温で一晩撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）で失活させる。層を分離させ、水層をＣＨＣｌ３（２ｘ５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して黄色のオイルとする。このオイルを９０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる５０ｇのスラリー充填シリカでクロマトグラフ処理する。適切な分画を合わせ、濃縮して、１．２ｇ（８８％）のチエノ［３．４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルを黄色の固形物として得る。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１９３（Ｍ＋）。
【０２９５】
チエノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（２５０ｍｇ，１．３ミリモル）をＭｅＯＨ（７ｍｌ）と水（１ｍｌ）に溶かす。２Ｍ  ＮａＯＨ（０．７２ｍｌ，１．４３ミリモル）を滴下する。この反応物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣによりモニターする。揮発物質を真空で除去し、残渣を水（２ｍｌ）に溶かす。１０％  ＨＣｌを使用してｐＨを３へ調整し、この反応物を再び室温で一晩撹拌する。この水溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｘ１０ｍｌ）で繰り返し抽出する。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して黄色の固形物とする。抽出により単離した生成物の量がわずか（６７ｍｇ）であるので、水層を濃縮して、生成物の大部分を含有することを見出す。固体の水性残渣のＥｔＯＡｃでの抽出によって、２２５ｍｇ（９７％）のチエノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１７９（Ｍ＋）。
【０２９６】
中間体Ｄ２７：ベンゾフラン−５−カルボン酸
Dunn, J. P.; Ackerman, N. A.; Tomolois, A. J. J. Med. Chem. 1986, 29, 2326 に記載の手順を使用して、非本質的な変更を施して、１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エタノンを作製する。同様の収率（８２％）と同様の純度（９５％）を得る。
【０２９７】
【化５６】
2006510663.tif 000057
【０２９８】
１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エタノン（４．０ｇ，２５ミリモル）及び次亜塩素酸ナトリウム［６．０％水溶液（Ｃｌｏｒｏｘブランドの漂白剤）の１６０ｍＬ］の混合物を５５℃で１時間撹拌する。この混合物（すでに均質）を室温へ冷やし、澄明な色が存続するまで、固体の酸性亜硫酸ナトリウムを加える。塩酸（１．０Ｎ水溶液の８０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃでの抽出を続ける。有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、３．９３ｇ（９７％）の２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボン酸を白色の固形物として得る。
【０２９９】
【化５７】
2006510663.tif 000058
【０３００】
２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボン酸（３．９６ｇ，２４．１ミリモル）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）撹拌溶液へ濃硫酸（０．５ｍＬ）を加える。この混合物を加熱して２４時間還流させる。この混合物を室温へ冷やし、固体の重炭酸ナトリウムの添加を続ける。この反応混合物を真空で濃縮し、残存する残渣をＥｔＯＡｃと水の間に分画する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、４．２２ｇ（９８％）の２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボン酸メチルを白色の固形物として得る。
【０３０１】
【化５８】
2006510663.tif 000059
【０３０２】
２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボン酸メチル（４．２ｇ，２４ミリモル）の無水ｐ−ジオキサン（１５０ｍＬ）撹拌溶液へアルゴン雰囲気下に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（６．４２ｇ，２８ミリモル）を加える。この混合物を加熱して２４時間還流させ、続けて室温へ冷やす。この反応混合物をエーテルと１／２飽和炭酸ナトリウム水溶液の間に分画する。有機層を１／２飽和炭酸ナトリウム水溶液で数回抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、回収した出発材料の２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボン酸メチルとベンゾフラン−５−カルボン酸メチルの１：３の比の混合物（９２％）を得る。この粗生成物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラムを使用する分取用ＨＰＬＣにより精製する。ヘプタン−イソプロピルアルコール（８０：２０，流速＝７０ｍＬ／分）での溶出によって、０．７５ｇ（８１％）の２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボン酸メチルを白色の固形物として、そして２．５ｇ（６１％）のベンゾフラン−５−カルボン酸メチルを白色の固形物として得る。ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルの 1H NMR:
【０３０３】
【化５９】
2006510663.tif 000060
【０３０４】
ＭｅＯＨ（５１ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（５％水溶液の４１ｍＬ）中のベンゾフラン−５−カルボン酸メチル（１．３ｇ，７．３８ミリモル）の撹拌混合物を６５℃まで４時間加熱する。この混合物を室温へ冷やし、ＭｅＯＨを真空で除去する。残存する水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。このＣＨ２Ｃｌ２層を捨て、水層を濃塩酸でｐＨ＝１へ酸性化する。この水層をＣＨＣｌ３で抽出する。この有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、１．２ｇ（９８％）のベンゾフラン−５−カルボン酸を白色の固形物として得る。
【０３０５】
【化６０】
2006510663.tif 000061
【０３０６】
Ｗが（Ｅ）である式Ｉの化合物は、本明細書と引用文献で考察されるカップリング法に非本質的な変更を施して使用して作製し、望ましい化合物を得る。式ＩのＷをもたらす以下の中間体は、例示のためだけのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。本発明の範囲内にある他の中間体は、既知の手順を使用するか、又は既知の手順へ些細な変更を施すことによって入手することができる。
【０３０７】
文献の手順による合成か、又はその些細な変更により必要なカルボン酸を入手し得ることは、当業者に明らかであろう。例えば、Ｅ０がＮであり、Ｅ１及びＥ２がＯである式Ｉの化合物は、以下のように入手することができる：
【０３０８】
【化６１】
2006510663.tif 000062
【０３０９】
酸Ａは、４，５−ジヒドロキシピリジン−２−カルボン酸エチル（Z, Naturfirsch, 34b, 1729-1736, 1979 を参照のこと）より製造することができる。１，２−ジブロモエタンでのアルキル化によって、Ｂを得る。ＮａＯＨ水溶液でのＢの鹸化によって、必要なカルボン酸Ａを得る。本明細書に記載の条件を使用して、生じる酸をアザビシクロとカップリングする。
【０３１０】
Taniguchi, Eiji, et al., Biosci. Biotech. Biochem., 56(4), 630-635, 1992 に記載のように、Ｅ０がＣＨであり、Ｅ１及びＥ２がそれぞれＯである場合に、置換基をＲＥ−１又はＲＥ−２へ導入することができる。Henning, R.; Lattrell, R.; Gerhards, H. J.; Leven, M.; J. Med. Chem.; 30; 5; 1987; 814-819 も参照のこと。これはまた、鹸化することができるエステル中間体：
【０３１１】
【化６２】
2006510663.tif 000063
【０３１２】
を入手するために４，５−ジヒドロキシピリジン−２−カルボン酸エチルより出発して、Ｅ０がＮである最終化合物を作製することにも適用可能である。
さらに、Ｅ０がＮである場合、１つのＲＥ−１がＣＲＥ−１−１への結合であるか、又は１つのＲＥ−２がＣＲＥ−２−２への結合である化合物は、Ｅ０がＣＨである場合の本明細書に記載の方法を使用し、非本質的な変更を施して、入手することができる。さらに、少なくとも１つのＲＥ−１及び／又は少なくとも１つのＲＥ−２がＨ以外であり、結合ではない場合、該化合物は、Ｅ０がＣＨである場合の本明細書に記載の方法を使用して、入手することができる。
【０３１３】
Ｅ０がＮであり、Ｅ１又はＥ２の１つだけがＯであり、ＲＥ−０がＨ以外であり、そしてＲＥ−１又はＲＥ−１の１つが結合である化合物は、本明細書に考察するように、Ｅ０がＣＨである場合の手順を使用して、入手することができる。例えば、２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−４−ビニルピリジン−３−オールは、本明細書に考察する手順を使用して、（８−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）メタノールへ変換することができる。このアルコールは、対応のカルボン酸：
【０３１４】
【化６３】
2006510663.tif 000064
【０３１５】
へ酸化することができる。
同様に、（８−クロロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）メタノールを酸化して、８−クロロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸：
【０３１６】
【化６４】
2006510663.tif 000065
【０３１７】
を得ることができる。
いくつかの具体的な実施例を例示のために提供するが、本発明の範囲を限定することを企図するものではない。
【０３１８】
中間体Ｅ１：２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボン酸
カルシウムエトキシド（８１６ｍｇ，６．３ミリモル）、酸化ブテン（５．２ｍＬ，９３ミリモル）及び２，４−ジヨードフェノール（２．１７ｇ，６．３ミリモル）の懸濁液を密封フラスコにおいて８０℃で１８時間加熱する。この反応混合物を冷やし、１Ｎ  ＨＣｌへ注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、真空で濃縮する。生じる材料をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０〜４０〜５０％の２ステップ勾配カラム）により精製して、１−（２，４−ジヨードフェノキシ）ブタン−２−オール（１．７３ｇ，６７％）を澄明なオイルとして得る。
【０３１９】
【化６５】
2006510663.tif 000066
【０３２０】
１−（２，４−ジヨードフェノキシ）ブタン−２−オール（１．２７ｇ，３．０ミリモル）のピリジン（１２ｍＬ）溶液を、このフラスコを繰り返し真空にすることによって脱気してから、Ｎ２で満たす。水素化ナトリウム（６０％懸濁液、１５３ｍｇ，３．８ミリモル）を加え、生じる混合物を１５分間撹拌する。塩化銅（Ｉ）（１５ｍｇ，０．１５ミリモル）を加え、生じる混合物を８０℃で２時間加熱する。この反応物を冷やし、１Ｍ  ＨＣｌへ注いで、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、真空で濃縮する。生じる材料をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％  ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、２−エチル−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（４９３ｍｇ，５７％）を澄明なオイルとして得る。
【０３２１】
【化６６】
2006510663.tif 000067
【０３２２】
２−エチル−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（４８６ｍｇ，１．６８ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、このフラスコを繰り返し真空にすることによって脱気して、Ｎ２で満たす。Ｚｎ（ＣＮ）２（１１７ｍｇ，１．０ミリモル）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（９７ｍｇ，０．０８４ミリモル）を加え、生じる溶液を脱気してから、８０℃まで１．５時間加熱する。この反応物を冷やし、水へ注いで、エーテルで２回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、真空で濃縮する。生じる材料をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５〜５０％  ＣＨ２Ｃｌ２のステップ勾配）により精製して、３−エチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル（２９６ｍｇ，９２％）を澄明なオイルとして得る。
【０３２３】
【化６７】
2006510663.tif 000068
【０３２４】
３−エチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニトリル（２４７ｍｇ，１．３ミリモル）、エタノール（３ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）の混合物へＫＯＨ（２１８ｍｇ，３．９ミリモル）を加える。生じる混合物を８０℃まで２４時間加熱する。この反応物を冷やし、水（２ｍＬ）で希釈して、濃ＨＣｌでｐＨ＜２へ酸性化する。生じる固形物を濾過し、水で洗浄し、６０℃の真空で乾燥させて、３−エチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボン酸（２４９ｍｇ，９２％）を白色の固形物として得る。
【０３２５】
【化６８】
2006510663.tif 000069
【０３２６】
中間体Ｅ２：２−（フェノキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボン酸
（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ−１，４−ジオキシン−２−イル）メタノールについての文献報告に従って、（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メタノールを製造する。Henning, R.; Lattrell, R.; Gerhards, H. J.; Leven, M.; J. Med. Chem.; 30; 5; 1987; 814-819 を参照のこと。この中間体は、固形物として収率７０％で得る：
【０３２７】
【化６９】
2006510663.tif 000070
【０３２８】
（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メタノール（３．９４ｇ，１６．１ミリモル）及びＤＭＦ（３５ｍＬ）の混合物を室温でＮａＨの鉱油６０％分散液（０．７０６ｇ，１７．７ミリモル）で処理する。１５分後、この混合物を臭化ベンジル（２．１０ｍＬ，１７．７ミリモル）で処理する。２時間後、この混合物を水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物をＨ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、濃縮する。生じるオイルをＳｉＯ２へ吸着させ、クロマトグラフ処理（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ＋ＳＭ，５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）する。生成物の分画をプールし、濃縮してオイルを得て、これを（静置して）固化させて、３．９１ｇ（７３％）の２−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンを得る。
【０３２９】
【化７０】
2006510663.tif 000071
【０３３０】
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（３．６３ｇ，１０．８ミリモル）の混合物をＮ２下でＣＯ２／アセトン浴に冷やす。ｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１．３Ｍ，１７．５ｍＬ，２２．８ミリモル）を加える。５分後、この混合物にＣＯ２（ｇ）を泡立てて通し、この混合物を室温へ温める。ＨＣｌのメタノール溶液を加え、この混合物を濃縮する。残渣をＮａＯＨ（１Ｎ）とＥｔＯＡｃの間に抽出する。有機層を捨てる。水層のｐＨを約４へ調整し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物をＨ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、濃縮する。生じるオイルをクロマトグラフ処理（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ，２％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）する。生成物の分画をプールし、濃縮して、１．６６ｇ（５１％）の２−（フェノキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボン酸のオイルを得る。
【０３３１】
中間体Ｅ３：３−［（ベンジルオキシ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボン酸
文献の例に従って、（Ｒ）及び（Ｓ）−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ−１，４−ジオキシン−２−イル）−メタノールを製造する。このラセミ混合物は、ラセミのエピクロロヒドリンより出発して入手する。Aiba, Y.; Hasegawa, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.; 11; 20; 2001; 2783-2786 を参照のこと。
【０３３２】
（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メタノール（２．７３ｇ，１１．１ミリモル）及びＤＭＦ（２５ｍＬ）の混合物を０℃でＮａＨの鉱油６０％分散液（０．４９ｇ，１２．３ミリモル）で処理する。１５分後、この混合物を臭化ベンジル（１．４６ｍＬ，１２．３７ミリモル）で処理する。２時間後、この混合物をＨ２Ｏへ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、濃縮する。生じるオイルをＳｉＯ２へ吸着させ、クロマトグラフ処理（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ＋ＳＭ，５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）する。生成物の分画をプールし、濃縮してオイルを得て、これを（静置して）固化させて、３．４８ｇ（９３％）の２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンを得る。
【０３３３】
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（３．３５ｇ，１０．０ミリモル）の混合物をＮ２下でＣＯ２／アセトン浴に冷やす。ｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１．７Ｍ，６．０ｍＬ，１０．２ミリモル）を加える。５分後、この混合物にＣＯ２（ｇ）を泡立てて通し、この混合物を室温へ温める。ＨＣｌのメタノール溶液を加え、この混合物を濃縮する。残渣をクロマトグラフ処理（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ，３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）する。生成物の分画をプールし、濃縮して、１．１９ｇ（４０％）の３−［（ベンジルオキシ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボン酸をオイルとして得る。
【０３３４】
中間体Ｅ４：（３Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボン酸
中間体Ｅ４は、中間体Ｅ３に考察した手順に従って、非本質的な変更を施し、［（２Ｓ）−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メタノールより出発して入手する。
【０３３５】
中間体Ｅ５：（３Ｒ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボン酸
中間体Ｅ５は、中間体Ｅ３に考察した手順に従って、非本質的な変更を施し、［（３Ｒ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボン酸より出発して入手する。
【０３３６】
中間体Ｅ６：（３Ｓ）−３−（フェノキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボン酸
［（２Ｓ）−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メタノール（２．２６ｇ，９．２０ミリモル）、フェノール（０．８７ｇ，９．２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２．４２ｇ，９．２０ミリモル）、及びＴＨＦ（８０ｍＬ）の混合物をＮ２下で０℃浴に冷やす。アゾジカルボン酸ジエチル（１．５０ｍＬ，９．５ミリモル）を加え、この混合物を室温へ一晩温める。この混合物をＳｉＯ２へ吸着させ、クロマトグラフ処理（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ＋ＳＩＭ，（１：１９）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）する。生成物の分画をプールし、濃縮して、１．４５ｇ（４９％）の（２Ｓ）−７−ブロモ−２−（フェノキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンを澄明なオイルとして得る。
【０３３７】
中間体Ｅ７：（３Ｒ）−３−（フェノキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボン酸
［（２Ｒ）−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メタノール（０．６４８ｇ，２．６４ミリモル）、フェノール（０．２４８ｇ，２．６４ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．６９２ｇ，２．６４ミリモル）、及びＴＨＦ（２６ｍＬ）の混合物をＮ２下で０℃浴に冷やす。アゾジカルボン酸ジエチル（０．４２ｍｌ，２．７ミリモル）を加え、この混合物を室温へ一晩温める。この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分画し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ＳｉＯ２へ吸着させて、クロマトグラフ処理（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ＋ＳＩＭ，（１：１９）ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）する。生成物の分画をプールし、濃縮して、０．３１５ｇ（３７％）の（２Ｒ）−７−ブロモ−２−（フェノキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンをオイルとして得る。このオイル（０．２８０ｇ，０．８７ミリモル）とＴＨＦ（３０ｍｌ）の溶液をＮ２下でＣＯ２／アセトン浴に冷やす。これへｔｅｒｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１．７Ｍ，１．１０ｍｌ，１．９ミリモル）を加える。５分間撹拌後、この溶液にＣＯ２（ｇ）をさらに１０分間泡立てて通す。この混合物をＭｅＯＨ／ＨＣｌで処理し、室温へ温める。この混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフ処理（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ，（１：４９９）ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）する。生成物の分画をプールし、濃縮して、０．１０３ｇ（４１％）の（３Ｒ）−３−（フェノキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボン酸を固形物として得る。
【０３３８】
中間体Ｅ８：２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸
４，５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸［Kenichi Mochida, et al. J. Antibiot. 1987, 182 を参照のこと］（８００ｍｇ，４．１８ミリモル）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）撹拌溶液へ濃硫酸（１ｍＬ）を加える。この混合物を加熱して２日間還流させる。この混合物を室温へ冷やし、固体の重炭酸ナトリウムの添加を続ける。この混合物を水で希釈し、沈殿を濾過し、乾燥させて、５２７ｍｇ（７５％）の４，５−ジヒドロキシピリジン−２−カルボン酸メチルを得る：
【０３３９】
【化７１】
2006510663.tif 000072
【０３４０】
４，５−ジヒドロキシピリジン−２−カルボン酸メチル（３４８ｍｇ，２．０６ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液へ固体Ｋ２ＣＯ３（３．１ｇ，２２ミリモル）と１，２−ジブロモエタン（３８６μＬ，４．５ミリモル）を加える。この混合物を１１５℃で２時間加熱する。ＤＭＦを真空で除去し、残渣を水とＥｔＯＡｃの間に分画する。水層をＥｔＯＡｃで再び抽出する。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸メチル（３４８ｍｇ，８６％）の黄色の固形物を得る：
【０３４１】
【化７２】
2006510663.tif 000073
【０３４２】
２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸メチル（３００ｍｇ，１．５４ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）撹拌溶液へＮａＯＨ（５％水溶液の１０ｍＬ）を加える。この混合物を加熱して３時間還流させ、続いて室温へ冷やす。メタノールを真空で除去し、残存する水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝５へ酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で２日間連続的に抽出する。有機層を濃縮して２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸の白色の固形物（２４５ｍｇ，８８％）とする：
【０３４３】
【化７３】
2006510663.tif 000074
【０３４４】
中間体Ｅ９：クロマン−６−カルボン酸
氷酢酸（１００ｍＬ）中のクロメン（Chatterjea, J. Indian Chem. Soc. 1959, 35, 78 を参照のこと）（５．００ｇ，３７．８ミリモル）及び１０％パラジウム担持活性炭（２５０ｍｇ）の混合物をＰａｒｒボトルに入れる。この混合物を水素（４５ｐｓｉ）の雰囲気下に室温で３時間振り混ぜる。この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、５．００ｇ（９８％）のクロマンを淡黄色のオイルとして得る：
【０３４５】
【化７４】
2006510663.tif 000075
【０３４６】
塩化アセチル（４．７８ｍＬ，６７．１ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）撹拌溶液へ−１０℃浴において三塩化アルミニウム（４．７６ｇ，３５．７ミリモル）を少量ずつ加える。この混合物を１５分間撹拌すると、溶液が均質になった。この溶液をクロマン（４．７９ｇ，３５．７ミリモル）の別のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液へ細管よりすべて−１０℃で加える。完全な添加の後で、この溶液を−１０℃で３０分間撹拌する。この溶液を砕氷と濃ＨＣｌの混合物へ注ぐ。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、真空で濃縮する。残存する残渣をヘキサンからの結晶化により精製して、４．０ｇ（６４％）の１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）エタノンを白色の固形物として得る。
【０３４７】
【化７５】
2006510663.tif 000076
【０３４８】
１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）エタノン（３．８０ｇ，２２．０ミリモル）及び次亜塩素酸ナトリウム［６．０％水溶液（Ｃｌｏｒｏｘブランドの漂白剤）の１５０ｍＬ］の混合物を５５℃の油浴で２時間撹拌する。この混合物（すでに均質）を室温へ冷やし、澄明な色が存続するまで、固体の酸性亜硫酸ナトリウムを加える。ＨＣｌ（６．０Ｍ水溶液の約１５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃでの抽出を続ける。有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、３．１０ｇ（８２％）のクロマン−６−カルボン酸を白色の固形物として得る。
【０３４９】
【化７６】
2006510663.tif 000077
【０３５０】
中間体Ｅ１０：クロマン−７−カルボン酸
４−ホルミル−３−ヒドロキシ安息香酸メチル［Harayama, Chem. Pharm. Bull. 1994, 2170 を参照のこと］（０．８ｇ，４．１ミリモル）及び無水Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ，８．０ミリモル）のアセトン（１２ｍＬ）撹拌溶液へ臭化アリル（０．７０ｍＬ，８．１ミリモル）を加える。この混合物を４８℃の油浴で２時間加熱する。この反応混合物を室温へ冷やし、濾過する。母液を真空で濃縮して茶褐色のオイルとする。この粗生成物をＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８５：１５）での溶出によって、０．８５ｇ（４９％）の３−（アリルオキシ）−４−ホルミル安息香酸メチルを澄明な固形物として得る：
【０３５１】
【化７７】
2006510663.tif 000078
【０３５２】
水素化ナトリウム［２２０ｍｇ（６０％オイル分散液），５．４ミリモル］をペンタン（３ｘ）で洗浄し、０℃の氷浴でＴＨＦ（１２ｍＬ）に懸濁させる。臭化トリフェニルホスホニウムメチル（１．７ｇ，４．７ミリモル）を加える。この懸濁液を室温へ温めて、３０分間撹拌する。３−（アリルオキシ）−４−ホルミル安息香酸メチル（０．８５ｇ，３．８ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を細管より加える。この混合物を室温で２時間撹拌する。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して黄色の残渣とする。この粗生成物をヘキサンで摩砕し、濾過し、真空で乾燥させて、３−（アリルオキシ）−４−ビニル安息香酸メチル（６８０ｍｇ，８１％）の澄明なオイルとする：
【０３５３】
【化７８】
2006510663.tif 000079
【０３５４】
３−（アリルオキシ）−４−ビニル安息香酸メチル（０．６７ｇ，３．１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）撹拌溶液へ室温でベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−ジクロロルテニウム（６３ｍｇ，０．０７６ミリモル）を加える。この混合物を室温で２時間撹拌する。この反応混合物を真空で濃縮して黒ずんだ残渣とする。この粗生成物をＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９５：５）での溶出によって、３７２ｍｇ（６４％）の２Ｈ−クロメン−７−カルボン酸メチルを澄明なオイルとして得る：
【０３５５】
【化７９】
2006510663.tif 000080
【０３５６】
メタノール（１５ｍＬ）中の２Ｈ−クロメン−７−カルボン酸メチル（３７２ｍｇ，１．９６ミリモル）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）の混合物を１気圧の水素下に室温で３時間撹拌する。この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を濃縮して黄色の残渣とする。この粗生成物をＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９５：５）での溶出によって、１４０ｍｇ（３７％）のクロマン−７−カルボン酸メチルを澄明なオイルとして得る：
【０３５７】
【化８０】
2006510663.tif 000081
【０３５８】
クロマン−７−カルボン酸メチル（１４０ｍｇ，０．７３ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）撹拌溶液へＮａＯＨ（５％水溶液の５ｍＬ）を加える。この混合物を８５℃の油浴で３時間加熱し、続けて室温へ冷やす。メタノールを真空で除去し、残存する水層を濃ＨＣｌでｐＨ＝１へ酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、クロマン−７−カルボン酸（１３０ｍｇ，１００％）の白色の固形物とする：
【０３５９】
【化８１】
2006510663.tif 000082
【０３６０】
中間体Ｅ１１：２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸
３−ホルミル−４−ヒドロキシ安息香酸エチル［Skattebol, Acta. Chemica. Scandinavica 1999, 53, 258 を参照のこと］（１．９ｇ，１０．０ミリモル）及び無水Ｋ２ＣＯ３（２．７ｇ，１９．５ミリモル）のアセトン（３０ｍＬ）撹拌溶液へ臭化アリル（１．７ｍＬ，１９．８ミリモル）を加える。この混合物を６０℃の油浴で２時間加熱する。この混合物を室温へ冷やし、濾過し、真空で濃縮して、２．１ｇ（９２％）の４−（アリルオキシ）−３−ホルミル安息香酸エチルを白色の固形物として得る：
【０３６１】
【化８２】
2006510663.tif 000083
【０３６２】
ペンタン（３ｘ）ですでに洗浄しておいた、水素化ナトリウム［５８８ｍｇ（６０％オイル分散液），１５ミリモル］のＴＨＦ（３０ｍＬ）撹拌懸濁液へ０℃の氷浴において臭化トリフェニルホスホニウムメチル（４．６ｇ，１３ミリモル）を加える。この懸濁液を室温へ温めて、３０分間撹拌する。４−（アリルオキシ）−３−ホルミル安息香酸エチル（２．３ｇ，９．８ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を細管より加える。この混合物を室温で２時間撹拌する。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して黄色の残渣とする。この粗生成物をＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９５：５）での溶出によって、１．８ｇ（７９％）の４−（アリルオキシ）−３−ビニル安息香酸エチルを澄明なオイルとして得る：
【０３６３】
【化８３】
2006510663.tif 000084
【０３６４】
４−（アリルオキシ）−３−ビニル安息香酸エチル（１．８ｇ，７．７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）撹拌溶液へ室温でベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−ジクロロルテニウム（１２７ｍｇ，０．１５ミリモル）を加える。この混合物を室温で２．５時間撹拌する。この反応混合物を真空で濃縮して黒ずんだ残渣とする。この粗生成物をＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９５：５）での溶出によって、１．３ｇ（８０％）の２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸エチルを澄明なオイルとして得る：
【０３６５】
【化８４】
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【０３６６】
２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸エチルのＭｅＯＨ（８０ｍＬ）撹拌溶液へＮａＯＨ（５％水溶液の４０ｍＬ）を加える。この混合物を６０℃の油浴で３０分間加熱し、続けて室温へ冷やす。メタノールを真空で除去し、残存する水層を濃ＨＣｌでｐＨ＝１へ酸性化する。固体の沈殿を濾過し、水で洗浄して、１３０ｍｇ（１３％）の２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸を白色の固形物として得る：
【０３６７】
【化８５】
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【０３６８】
中間体Ｅ１２：２−メチル−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液）（８ｍＬ）の撹拌溶液へ０℃の氷浴で臭化トリフェニルホスホニウムメチル（１．９２ｇ，５．３８ミリモル）を加える。この混合物を室温へ温め、１０分間撹拌する。３−ホルミル−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２００ｍｇ，１．１１ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を上記の溶液へ加える。この混合物を室温で５時間撹拌する。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝５へ酸性化し、エーテル（３Ｘ）で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して黄色のオイルとする。この粗生成物をＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８０：２０）での溶出によって、１３０ｍｇ（６６％）の４−ヒドロキシ−３−ビニル安息香酸メチルを白色の固形物として得る：
【０３６９】
【化８６】
2006510663.tif 000087
【０３７０】
４−ヒドロキシ−３−ビニル安息香酸メチル（４１０ｍｇ，２．３ミリモル）、トリフェニルホスフィン（７８７ｍｇ，３．０ミリモル）、３−ブテン−２−オール（２６０μＬ，３．０ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液へ０℃でアザジカルボン酸ジエチル（４７０μＬ，３．０ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加える。この混合物を室温へ温め、一晩撹拌する。この混合物を真空で濃縮し、残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９５：５）での溶出によって、３７１ｍｇ（６９％）の３−ホルミル−４−［（１−メチルプロプ−２−エニル）オキシ安息香酸メチルを澄明なオイルとして得る：
【０３７１】
【化８７】
2006510663.tif 000088
【０３７２】
３−ホルミル−４−［（１−メチルプロプ−２−エニル）オキシ安息香酸メチル（３７０ｍｇ，１．５９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）撹拌溶液へ室温でベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム（５６ｍｇ，０．０６８ミリモル）を加える。この混合物を室温で一晩撹拌する。この反応混合物を真空で濃縮して黒ずんだ残渣とする。この粗生成物をＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９５：５）での溶出によって、２２５ｍｇ（６９％）の２−メチル−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチルを澄明なオイルとして得る：
【０３７３】
【化８８】
2006510663.tif 000089
【０３７４】
２−メチル−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（２２５ｍｇ，１．１０ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）撹拌溶液へＮａＯＨ（５％水溶液の５ｍＬ）を加える。この混合物を６０℃の油浴で４０分間加熱し、続けて室温へ冷やす。メタノールを真空で除去し、残存する水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝５へ酸性化する。この溶液をＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出し、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、２０９ｍｇ（１００％）の２−メチル−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸を黄色のオイルとして得る：
【０３７５】
【化８９】
2006510663.tif 000090
【０３７６】
中間体Ｅ１３：３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
２−クロロ−３−ピリジノール（２０．０ｇ，０．１５４モル）とＮａＨＣＯ３（１９．５ｇ，０．２３２モル、１．５当量）を１５０ｍｌの水に溶かす。この反応混合物を９０℃の油浴に入れ、５分後、３７％ホルムアルデヒド水溶液（４０．５ｍｌ，０．５４１モル、３．５当量）で処理するが、これは６つの不均等量で加える；はじめ１２ｍｌ、３ｘ８ｍｌに続き、１ｘ２．２ｍｌ（いずれも９０分間隔）、９０℃で一晩（１５時間）維持の後で、最後の２．３ｍｌを加える。９０℃浴でさらに４時間撹拌後、このフラスコを氷浴に入れ、その中身を１００ｍｌの砕氷で処理し、３９ｍｌの６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１へ酸性化して、沈殿した材料を氷浴で１．５時間撹拌する。望まれない固形物を濾過により除去し、濾液をＥｔＯＡｃで７回抽出する。合わせた有機抽出物を減圧で濃縮し、トルエンで処理し、ロータリーエバポレーターで再濃縮してほとんどの水分を共沸させ、ＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、減圧でもう一度再濃縮して、１９．９ｇ（８１％）の２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジノールを後続の反応に十分純粋な薄黄色の固形物として得る。Ｃ６Ｈ６ＣｌＮＯ２のＭＳ，ｍ／ｚ：１５９（Ｍ）＋。
【０３７７】
フラスコにおいて、２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジノール（１１．６ｇ，７２．７ミリモル）とＮａＨＣＯ３（１８．３ｇ，２１８ミリモル）を２００ｍｌの水に溶かす。この混合物を均質になるまで撹拌し、氷浴に冷やし、ヨウ素（１９．４ｇ，７６．３ミリモル）で処理し、室温で冷却浴が失効する６０時間にわたり撹拌する。この混合物のｐＨを２Ｎ  ＮａＨＳＯ４で３へ調整し、この混合物を４ｘ５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して黄色の固形物とする。この粗製の固形物をＥｔＯＡｃで洗浄して、１２．９ｇ（６２％）の２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−４−ヨード−３−ピリジノールをオフホワイトの固形物として得る。濾液を少量まで濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン／酢酸（２．５：４．５：４：０．１）で溶出させる２５０ｇのＳｉＯ２（２３０〜４００メッシュ）でクロマトグラフ処理する。適切な分画を合わせ、濃縮してさらに２．４ｇ（１２％）の純粋な２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−４−ヨード−３−ピリジノールを得る。Ｃ６Ｈ５ＣｌＩＮＯ２のＭＳ，ｍ／ｚ：２８５（Ｍ）＋。
【０３７８】
２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−４−ヨードピリジン−３−オール（５．７ｇ，２０ミリモル）を窒素下に５０ｍＬのＤＭＦ中の二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．１２ｇ，１．６ミリモル）と合わせる。この混合物をテトラビニルスズで処理し、６０℃まで６時間に続き、５０℃で１８時間、そして室温で７２時間温める。この混合物を２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、４ｘ１００ｍｌの２：１：１  水／飽和ＮａＣｌ／飽和ＮａＨＣＯ３で抽出する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して黄色のオイルとする。この粗製材料を３７％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる２００ｇのＳｉＯ２（２３０〜４００メッシュ）でクロマトグラフ処理する。適切な分画を合わせ、濃縮して、１．４５ｇ（３９％）の２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−４−ビニルピリジン−３−オールを薄黄色の固形物として得る。Ｃ８Ｈ８ＣｌＮＯ２のＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：１８５（Ｍ）＋。
【０３７９】
窒素下の乾燥フラスコにおいて、２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−４−ビニルピリジン−３−オール（１．３５ｇ，７．８ミリモル）を１２ｍＬのＤＭＦに溶かす。この黄色の溶液を６０％水素化ナトリウム（３１２ｍｇ，７．８ミリモル）で処理し、３０分撹拌し、臭化アリル（７４４μＬ，８．６ミリモル）で処理する。この反応物を室温で６時間撹拌し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、４ｘ２５ｍｌの２：１：１  水／飽和ＮａＣｌ／飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して黄色のオイルとする。この粗製材料を３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる５０ｇのＳｉＯ２（２３０〜４００メッシュ）でクロマトグラフ処理する。適切な分画を合わせ、濃縮して、１．４３ｇ（８１％）の［５−（アリルオキシ）−６−クロロ−４−ビニルピリジン−２−イル］メタノールを白色の固体として得る。Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＮＯ２のＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：２２５（Ｍ）＋。
【０３８０】
［５−（アリルオキシ）−６−クロロ−４−ビニルピリジン−２−イル］メタノール（２２５ｍｇ，１．０ミリモル）を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の二塩化ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデンルテニウム（ＩＶ）と合わせ、この反応物を室温で４時間撹拌する。揮発物質を真空で除去し、残渣を４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる１５ｇのＳｉＯ２（２３０〜４００メッシュ）でクロマトグラフ処理する。適切な分画を合わせ、濃縮して、１７５ｍｇ（８９％）の（８−クロロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）メタノールを黄褐色の固体として得る。Ｃ９Ｈ８ＣｌＮＯ２のＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：１９７（Ｍ）＋。
【０３８１】
２５０ｍＬのＰＡＲＲシェーカーボトルにおいて、（８−クロロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）メタノール（９８８ｍｇ，５．０ミリモル）を、３ｍｌ（６ミリモル）の２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を含有する２５ｍＬのＥｔＯＨ中の１００ｍｇの１０％  Ｐｄ／Ｃと合わせる。この反応物を５０ＰＳＩで４８時間水素化し、触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮乾固させる。この混合物を１ｘ１０ｍｌの１：１飽和ＮａＣｌ／濃ＮＨ４ＯＨと４ｘ１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の間に分画し、合わせた有機層を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させる。この混合物を真空で濃縮して、７３０ｍｇ（８９％）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメタノールをオフホワイトの固形物として得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ９Ｈ１１ＮＯ２＋Ｈの計算値：１６６．０８６８。実測値：１６６．０８６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
塩化オキサリル（４５２μＬ，５．１ミリモル）を窒素下に−７８℃で１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かす。この溶液を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＤＭＳＯ（７２９μＬ，１０．３ミリモル）で滴下処理し、この混合物を−７８℃で３０分撹拌する。５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の反応混合物へ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメタノール（７３１ｍｇ，４．４ミリモル）を滴下し、この反応物を−７８℃で３０分撹拌する。この混合物をＴＥＡ（３．０８ｍｌ，２２．１ミリモル）で処理し、−７８℃で３０分、０℃で２時間撹拌する。この混合物を１ｘ１０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、真空で濃縮する。この粗製の中間体を３５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる２５ｇのＳｉＯ２（２３０〜４００メッシュ）でクロマトグラフ処理する。適切な分画を合わせ、濃縮して、６８５ｍｇ（９５％）のアルデヒドをオフホワイトの固形物として得る。
【０３８３】
このアルデヒドを、１５ｍＬのＴＨＦ／７ｍｌのｔ−ＢｕＯＨ／７ｍｌの水中のＮａＣｌＯ２（８０％，１．４２ｇ，１２．６ミリモル）及びＫＨ２ＰＯ４と合わせ、この反応物を窒素流下に一晩撹拌する。この反応物を真空で濃縮乾固させ、残渣を１０ｍｌの水に溶かす。この混合物のｐＨを１２Ｎ  ＨＣｌで５へ調整し、白色の固形物を採取し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥させて、５６５ｍｇ（８２％）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸を白色の固形物として得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ９Ｈ９ＮＯ３＋Ｈの計算値：１８０．０６６１。実測値：１８０．０６５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
Ｗが（Ｆ）である式Ｉの化合物は、本明細書と引用文献で考察されるカップリング法を使用し、非本質的な変更を施して作製し、望ましい化合物を得る。式ＩのＷをもたらす以下の中間体は、例示のためだけのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。本発明の範囲内にある他の中間体は、既知の手順を使用するか、又は既知の手順へ些細な変更を施すことによって入手することができる。
【０３８５】
中間体Ｆ１：１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（２５０ｍｇ，１．６３ミリモル）及びオルトギ酸トリメチル（５００μＬ，４．５７ミリモル）の混合物を１００℃の油浴で２時間加熱する。この混合物を室温へ冷やし、ＭｅＯＨで希釈する。生じる溶液をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、中間体Ｆ１（２３７ｍｇ，８９％）を茶褐色の固形物として得る：
【０３８６】
【化９０】
2006510663.tif 000091
【０３８７】
中間体Ｆ２：２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（５００ｍｇ，３．７ミリモル）及びオルト酢酸トリメチル（１．０ｍＬ，７．９ミリモル）の混合物を油浴で１００℃まで２時間加熱する。この混合物を室温へ冷やし、ＭｅＯＨで希釈する。生じる溶液をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、中間体Ｆ２（２６６ｍｇ，４６％）をオフホワイトの固形物として得る：
【０３８８】
【化９１】
2006510663.tif 000092
【０３８９】
中間体Ｆ３：１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸
４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（１．０ｇ，６．５ミリモル）及びオルトギ酸トリメチル（２．０ｍＬ，１８．３ミリモル）の混合物を１００℃の油浴で３０時間加熱する。この混合物を室温へ冷やし、ＭｅＯＨで希釈する。生じる溶液をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、中間体Ｆ３（２９０ｍｇ，２７％）を茶褐色の固形物として得る：
【０３９０】
【化９２】
2006510663.tif 000093
【０３９１】
中間体Ｆ４：２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸
４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（４８０ｍｇ，３．１ミリモル）及びオルト酢酸トリメチル（１．０ｍＬ，７．９ミリモル）の混合物を油浴で１０７℃まで２時間加熱する。この混合物を室温へ冷やし、ＭｅＯＨで希釈する。生じる溶液をシリカゲルのパッドに通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、中間体Ｆ４（４９０ｍｇ，８８％）を橙色の固形物として得る：
【０３９２】
【化９３】
2006510663.tif 000094
【０３９３】
中間体Ｆ５：５−インダンカルボン酸
５５℃までの油浴中の撹拌６％次亜塩素酸ナトリウム水溶液へ１−インダン−５−イル−エタノン（１．０ｇ，６．２ミリモル）を加える。この溶液を５５℃で２時間撹拌し、続いて室温へ冷やす。溶液が澄明になるまで、固体の酸性亜硫酸ナトリウムを加える。この混合物を水に続き、塩酸水溶液（６．０Ｍ）で希釈する。生じる固形物を濾過し、水で数回洗浄する。この固形物を６０℃の高真空で５時間乾燥させて、中間体Ｆ５（０．９６ｇ，９５％）を白色の固形物として得る：
【０３９４】
【化９４】
2006510663.tif 000095
【０３９５】
中間体Ｆ６：［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
２−クロロ−３−ピリジノール（２０．０ｇ，０．１５４モル）、ＮａＨＣＯ３（１９．５ｇ，０．２３２モル、１．５当量）、及び１５０ｍＬの水をフラスコに入れる。このフラスコを９０℃の油浴に入れ、５分後、３７％ホルムアルデヒド水溶液（４０．５ｍＬ，０．５４１モル、３．５当量）を６つの不均等量で以下の順に加える：１２ｍＬ、３ｘ８ｍＬ、次いで２．２ｍＬをすべて９０分間隔で、そして反応物を９０℃で１５時間撹拌後、最後の２．３ｍＬ。この反応物を９０℃でさらに４時間撹拌してから、フラスコを氷浴に入れることによって冷やす。次いで、６Ｎ  ＨＣｌを使用して、反応物のｐＨを１へ調整する。この反応物を氷浴において１．５時間撹拌すると、望まれない固形物が生成される。この望まれない固形物を濾過により除去し、濾液をＥｔＯＡｃで７回抽出する。合わせた有機抽出物を真空で濃縮し、このフラスコへトルエンを加え、水を共沸させて真空除去してから、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、真空で除去して、２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジノール（Ｉ−１０−Ｆ）を後続の反応に十分純粋な薄黄色の固形物として得る（収率８１％）。Ｃ６Ｈ６ＣｌＮＯ２のＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：１５９（Ｍ）＋。
【０３９６】
２００ｍＬの水へＩ−１０−Ｆ（１１．６ｇ，７２．７ミリモル）とＮａＨＣＯ３（１８．３ｇ，２１８ミリモル）を加える。この混合物を均質になるまで撹拌し、このフラスコを氷浴に入れ、ヨウ素（１９．４ｇ，７６．３ミリモル）を加え、反応物を室温で週末にわたり撹拌する。この混合物のｐＨを２Ｎ  ＮａＨＳＯ４で３へ調整し、この混合物を４ｘ５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濾液を真空で濃縮して黄色の固形物とする。この粗製固形物をＥｔＯＡｃで洗浄して、２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−４−ヨード−３−ピリジノール（Ｉ−１２−Ｆ）をオフホワイトの固形物として得て（収率６２％）、濾液を少量まで濃縮し、２．５：４．５：４：０．１  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン／酢酸で溶出させる２５０ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でクロマトグラフ処理する。望ましい分画を合わせ、濃縮して、追加の純粋なＩ−１２−Ｆ（収率１２％）を得る。Ｃ６Ｈ５ＣｌＩＮＯ２のＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：２８５（Ｍ）＋。
【０３９７】
２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−４−ヨード−３−ピリジノール（Ｉ−１２−Ｆ）をパラジウム触媒作用下にベンジルアミンでアミノ化することによって、４−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジノール（Ｉ−１３−Ｆ）を生成することができる。ヨウ化アリールをパラジウム触媒作用下にベンジルアミンのような一級アミンでアミノ化することは、J. Organomet. Chem., 576, 125-146, 1999 における B. H. Yang and S. L. Buchwald による概説に概ね記載され、その参考文献により詳しく記載されている。
【０３９８】
Ｉ−１３−Ｆは、多様な条件（例、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＰＡＰ及びＮＭＯ）の下で４−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−６−カルボキサルデヒド（Ｉ−１４−Ｆ）へ酸化することができる。Ｉ−１４−Ｆは、ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ中のＮａＣｌＯ２及びＫＨ２ＰＯ４、又はＡｇ２Ｏ、又は過酸化水素又は四酸化ルテニウムのような酸化試薬を使用して酸化して、対応するカルボン酸、Ｉ−１５−Ｆを生成することができる。
【０３９９】
酸、Ｉ−１５−Ｆのベンジル基及びクロロ基の除去は、多様な条件下、様々な溶媒において、Ｐｄ／Ｃや他の触媒の存在下に水素又は水素源（例、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ギ酸アンモニウム、ヒドラジン、等）を利用することによって達成して、４−アミノ−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸（酸：Ｉ−１６−Ｆ）を生成することができる。
【０４００】
酸：Ｉ−１６−Ｆのオルトギ酸トリメチルとの触媒的パラ−トルエンスルホン酸の存在下での縮合環化（cyclocondensation）を実施して、［１，３］オキサゾロ［５，４−c］ピリジン−６−カルボン酸を生成することができる。
【０４０１】
中間体Ｆ７：２−ベンゾイソチオフェン−５−カルボン酸
中間体Ｆ７は、Wynberg, Hans, et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1968), 87(10), 1006-1010 に追随して作製することができる、メチルエステル：Ｉ−２０−Ｅの鹸化によって作製することができる。
【０４０２】
中間体Ｆ８：１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸
ナトリウムスルフィド・九水和物（１．１５ｇ，４．９ミリモル）のメタノール−水（約１０ｍＬ，１：１）溶液をホットプレートで温める。この溶液へイオウ元素（１５０ｍｇ，４．６ミリモル）を加える。加熱を１５分間続けた後で、この溶液を、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中１．０ｇ（４．６ミリモル）の４−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチル（Kuene, J. Am. Chem. Soc. 1962, 48, 837 を参照のこと）の別の溶液へ注ぐ。この混合物を３０分間撹拌し、続けて冷蔵庫で一晩冷やす。固形の沈殿を濾過し、水とメタノールで洗浄し、５０℃で真空乾燥させて、６５０ｍｇ（６５％）の４，４’−ジチオ−ビス−（３−ニトロ安息香酸）ジメチルを黄色の固形物として得る。
【０４０３】
【化９５】
2006510663.tif 000096
【０４０４】
４，４’−ジチオ−ビス−（３−ニトロ安息香酸）ジメチル（９００ｍｇ，２．１２ミリモル）のエタノール撹拌溶液へスズ粉末（１．９１ｇ，１７．０ミリモル）を加える。この混合物を７０℃の油浴で３０分間加熱し、その後で２．８ｍＬの濃塩酸を滴下する。完全な添加の後で、この混合物をさらに１０分間撹拌し、続いて室温へ冷やす。この反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して固形物とする。この固形物を１．０Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、真空で乾燥させて、黄色の固形物を得る。この固形物（７５０ｍｇ，３．４２ミリモル）を１００℃の油浴においてギ酸（４ｍＬ）に懸濁させる。この反応物へ亜鉛粉剤（１５ｍｇ）を加える。この混合物を１０分間撹拌し、続いて室温へ冷やす。この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、６４０ｍｇ（９７％）の１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルを黄色の固形物として得る：
【０４０５】
【化９６】
2006510663.tif 000097
【０４０６】
１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチル（２９０ｍｇ，１．５ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）撹拌溶液へ水酸化ナトリウム（５％水溶液の１０ｍＬ）を加える。この混合物を６５℃の油浴で３０分間加熱し、続けて室温へ冷やす。この混合物を水で希釈し、ヘキサン−エーテル（１：１）で抽出する。有機層を捨て、水層を濃塩酸でｐＨ＝１へ酸性化する。水層をエーテルで抽出する。このエーテル層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸（２６０ｍｇ，９８％）の黄色の粉末とする：
【０４０７】
【化９７】
2006510663.tif 000098
【０４０８】
中間体Ｆ９：３−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−カルボン酸
オーバーヘッド撹拌子を使用して３−ヒドロキシ安息香酸（１３．８ｇ，１００ミリモル）を濃ＮＨ４ＯＨ（２００ｍＬ）に溶かし、ヨウ素（２３．４ｇ，９２ミリモル）及びＫＩ（１８．２６ｇ，１１０ミリモル）の水（１００ｍＬ）溶液でゆっくり滴下処理する。この溶液を室温で１時間撹拌してから、濃ＨＣｌ（１８０ｍＬ）で速やかに滴下処理する。白色の固形物を濾過により採取し、水で濯ぎ、真空で一晩［この固形物より空気を抜くことによって］乾燥させて、１３．０５ｇ（５４％）の３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸を黄褐色の固形物として得る。
【０４０９】
【化９８】
2006510663.tif 000099
【０４１０】
３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸（１２．５５ｇ，４７．５ミリモル）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶かし、室温で塩化チオニル（３２．２ｍＬ，４４２．９ミリモル）によりゆっくり滴下処理してから、加熱して２０時間還流させる。この混合物を濃縮乾固させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の間に分画する。残渣がすべて溶けるわけではないので、この混合物を濾過し、固形物を少量のＣＨ２Ｃｌ２及びＭｅＯＨで洗浄する。元の濾液と有機洗液を合わせ、濃縮乾固させ、１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶かし、水（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離させる。有機物を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ５０ｍＬ）に次いで水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮して黄褐色の固形物とする。この固形物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で摩砕し、濾過する。２つの固形物を合わせて、９．４ｇ（７０％）の３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸メチルをベージュ色の固形物として得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ８Ｈ７ＩＯ３＋Ｈ１の計算値：２７８．９５２０。実測値：２７８．９５２１。
【０４１１】
窒素下の乾燥フラスコにおいて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）／ＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）中のトリメチルシリルアセチレン（３．７１ｍＬ，２６．３ミリモル）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３８６ｍｇ，０．５５ミリモル）及びヨウ化銅（１５４ｍｇ，０．２８ミリモル）と３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸メチル（５．２２ｇ，１８．８ミリモル）を合わせる。ＴＥＡ（８．１４ｍＬ，５８．４ミリモル）を加え、この反応物を５０℃まで４時間加熱する。この混合物をＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）で希釈し、５％  ＨＣｌ（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮して茶褐色のペースト（８．３１ｇ）とする。この粗製材料を１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１Ｌ）に続いて１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１Ｌ）で溶出させる標準の９０ｇのＢｉｏｔａｇｅカラムでクロマトグラフ処理する。適切な分画を合わせ、濃縮して、４．２２ｇ（９１％）の３−ヒドロキシ−４−［（トリメチルシリル）エチニル］安息香酸メチルを黄色の固形物として得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ１３Ｈ１６Ｏ３ＳＩ＋Ｈ１の計算値：２４９．０９４７。実測値：２４９．０９４７。
【０４１２】
窒素下に、３−ヒドロキシ−４−［（トリメチルシリル）エチニル］安息香酸メチル（５４０ｍｇ，２．１７ミリモル）を４ｍｌのギ酸と合わせる。この反応物を８０℃まで１２時間温め、室温へ冷やし、揮発物質を真空で除去する。黒ずんだ残渣を１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる２５ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でクロマトグラフ処理する。適切な分画を合わせ、濃縮して、３５０ｍｇ（８３％）の４−アセチル−３−ヒドロキシ安息香酸メチルを薄黄色の固形物として得る。
【０４１３】
【化９９】
2006510663.tif 000100
【０４１４】
４−アセチル−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（３５０ｍｇ，１．８ミリモル）を５ｍｌの無水ＥｔＯＨと合わせる。この溶液を０．９ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に溶かした塩酸ヒドロキシルアミン（１２５ｍｇ，１．８ミリモル）で処理し、この反応物を室温で一晩撹拌する。揮発物質を真空で除去し、残渣をＨ２Ｏで洗浄し、採取し、乾燥させて、２９４ｍｇ（７８％）の３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル］安息香酸メチルを黄褐色の固形物として得る。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２０９（Ｍ＋）。
【０４１５】
窒素下の乾燥フラスコにおいて、１４ｍｌの乾燥ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン（４４６ｍｇ，１．７ミリモル）と３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル］安息香酸メチル（２５０ｍｇ，１．１９ミリモル）を合わせる。この溶液を１０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中のＮ，Ｎ’−ジエチルアジドジカルボキシレート（２６８μＬ，１．７ミリモル）でゆっくり滴下処理する。この反応物を室温で４時間撹拌する。揮発物質を真空で除去し、残渣を１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる３０ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でクロマトグラフ処理する。適切な分画を合わせ、濃縮して、１２５ｍｇ（５５％）の４−アセチル−３−ヒドロキシ安息香酸メチルがやや混在した（＜１０％）１２５ｍｇ（５５％）の３−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−カルボン酸メチルを得る。
【０４１６】
【化１００】
2006510663.tif 000101
【０４１７】
３−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−カルボン酸メチル（１７０ｍｇ，０．８９ミリモル）を窒素下で６ｍＬのＭｅＯＨに溶かす。この溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ，２ミリモル）で処理し、この混合物を室温で４時間撹拌する。揮発物質を真空で除去し、残渣を４ｍｌの水に溶かす。この溶液のｐＨを１０％  ＨＣｌ水溶液で３へ調整し、白色の沈殿を採取し、水で洗浄し、乾燥させて、１４４ｍｇ（９２％）の３−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−カルボン酸を白色の固形物として得る。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７６．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４１８】
中間体Ｆ１０：３−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−カルボン酸
中間体Ｆ１０は、４−ヒドロキシ安息香酸より出発して、中間体Ｆ９を製造するために考察した方法に従って入手する。
【０４１９】
中間体Ｆ１１：１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
アセトン−砕氷浴において、水（５０ｍＬ）及び濃塩酸（１５ｍｌ）の混合物中の３−アミノ−４−メチル安息香酸（５．０ｇ，３３ミリモル）の撹拌溶液へ亜硝酸ナトリウムの水（１２ｍＬ）溶液を滴下する。この溶液を１０分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルメルカプタン（１．８ｍＬ，１６ミリモル）の添加を続ける。この混合物を１時間撹拌する。固形の沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、３．８５ｇ（９５％）の３−［（Ｅ）−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ジアゼニル］−４−メチル安息香酸を黄褐色の固形物として得る：
【０４２０】
【化１０１】
2006510663.tif 000102
【０４２１】
カリウムｔ−ブトキシド（８．１ｇ，７３ミリモル）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）撹拌溶液へ３−［（Ｅ）−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ジアゼニル］−４−メチル安息香酸（１．９ｇ，７．３ミリモル）の溶液を室温で加えた。この混合物を一晩撹拌し、氷水の添加を続けた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を捨てた。水層のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で４〜５へ調整した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、８００ｍｇ（９７％）の１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸を黄褐色の固形物として得た：
【０４２２】
【化１０２】
2006510663.tif 000103
【０４２３】
Ｗが（Ｇ）である式Ｉの化合物は、本明細書とＵＳ  ２００２００４９２２５Ａ１及びＵＳ  ２００２００４２４２８Ａ１に考察するカップリング手順を使用して、非本質的な変更を施して作製して、アザビシクロがＩ以外である化合物を得る。式ＩのＷを提供するための以下の中間体は例示にすぎず、本発明の範囲を限定することを企図しない。本発明の範囲内の他の中間体は、既知の手順を使用するか、又は既知の手順へ些細な変更を施すことによって得ることができる。
【０４２４】
既知の手順か又はその変更により必要なカルボン酸を合成し得ることが当業者には明らかであり、そのいくつかを本明細書に記載する。例えば、３−（ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン）カルボン酸は、J. Org. Chem. 1999, 64, 7788 及び J. Org. Chem. 1976, 41, 1482 に記載のように、塩基の存在下でのイソシアノアセテートとの反応によって、又は Liebigs Ann. Chem. 1987, 491 に記載の方法によって、対応するピロール−２−カルボキサルデヒドより合成することができる。スキーム１Ｇは、この変換を図示する：
【０４２５】
【化１０３】
2006510663.tif 000104
【０４２６】
ピロロ［１，２−ａ］ピラジン酸断片は、スキーム２Ｇに示す方法を使用して製造することができる。このエステル中間体は、Dekhane, M.; Potier, P.; Dodd, R. H. Tetrahedron 1993, 49, 8139-46 に記載の方法を使用して製造することができて、これにより必要なピロール−２−カルボキサルデヒドをアミノエステルジエチルアセタールと反応させて、イミンを生成する。次いで、このイミンを酸性条件下に環化して、望ましい二環式コアを得ることができる。生じるエステルを当該技術分野でよく知られた典型的な加水分解手順で加水分解して、必要なピロロ［１，２−ａ］ピラジン酸を得る。
【０４２７】
【化１０４】
2006510663.tif 000105
【０４２８】
ピロール−２−カルボキサルデヒドは、市販の供給源より入手し得るか、又は既知の手段により合成することができる。例えば、Bull. Soc. Chim. Fr. 1973, 351 に記載のようにして、ピロール−２−カルボキサルデヒドを４−ハロ、５−ハロ及び４，５−ジハロピロール−２−カルボキサルデヒドへ変換することができる。実施例１２〜２２を参照のこと。あるいは、当該技術分野でよく知られた手順（J. Het. Chem. 1991, 28, 2053, Synth. Commun. 1994, 24, 1389 又は Synthesis, 1995, 1480 を参照のこと）を使用するＶｉｌｓｍｅｉｅｒホルミル化によって、置換ピロールをピロールカルボキサルデヒドへ変換してもよい。スキーム３Ｇは、これらの変換を図示する。
【０４２９】
【化１０５】
2006510663.tif 000106
【０４３０】
Ｗが（Ｇ）であるときのＷの非限定例：
ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル：
【０４３１】
【化１０６】
2006510663.tif 000107
【０４３２】
６０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のイソシアノ酢酸エチル（４．３ｇ，３８．１ミリモル）及びＤＢＵ（５．８ｇ，３８．２ミリモル）へピロール−２−カルボキサルデヒド（３．６ｇ，３８．１ミリモル）の４０ｍＬ乾燥ＴＨＦ溶液を加える。室温で一晩撹拌後、この反応物を１０％  ＡｃＯＨで中和する。溶媒を真空で除去する。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに取り、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、濃縮する。この残渣を３０〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。このカルボキシレート（４．４５ｇ，６１％）をオフホワイトの固形物として得る。
【０４３３】
【化１０７】
2006510663.tif 000108
【０４３４】
以下の化合物は、対応するピロール−２−カルボキサルデヒドより、非本質的な変更を施して作製する：
７−クロロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル。５−クロロピロール−２−カルボキサルデヒドより出発して、収率２５％。
【０４３５】
【化１０８】
2006510663.tif 000109
【０４３６】
６−クロロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル。４−クロロピロール−２−カルボキサルデヒドより出発して、収率４９％。
【０４３７】
【化１０９】
2006510663.tif 000110
【０４３８】
６−ブロモピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル。４−ブロモピロール−２−カルボキサルデヒドより出発して、収率９％。
【０４３９】
【化１１０】
2006510663.tif 000111
【０４４０】
ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボン酸・塩酸塩：
【０４４１】
【化１１１】
2006510663.tif 000112
【０４４２】
ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（４．１ｇ，２１．２ミリモル）を１００ｍＬの濃ＨＣｌに溶かす／懸濁させる。この混合物を還流で加熱する。４時間後、この反応物を冷やし、溶媒を真空で除去する。無水ＥｔＯＨを加え、溶媒を除去（２回）して、黄色〜緑色の固形物を得る。この固形物をＥｔ２Ｏで摩砕し、乾燥させて、４．２８ｇ（１００％）のピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボン酸を塩酸塩として得る。この固形物は、ＥｔＯＨより再結晶させてよい。
【０４４３】
【化１１２】
2006510663.tif 000113
【０４４４】
以下の化合物は、対応するピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルより、非本質的な変更を施して作製する：
７−クロロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボン酸・塩酸塩。収率７７％。
【０４４５】
【化１１３】
2006510663.tif 000114
【０４４６】
６−クロロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボン酸・塩酸塩。収率９５％。
【０４４７】
【化１１４】
2006510663.tif 000115
【０４４８】
６−ブロモピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボン酸・塩酸塩。収率９７％。
【０４４９】
【化１１５】
2006510663.tif 000116
【０４５０】
イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸
ニコチン酸メチル１−オキシド（Coperet, C.; Adolfsson, H.; Khuong, T-A. V.; Yudin, A. K.; Sharpless, K. B. J. Org. Chem. 1998, 63, 1740-41）（５．０ｇ，３２．２ミリモル）と硫酸ジメチル（３．２ｍｌ，３２ミリモル）を１００ｍｌのフラスコに入れ、６５〜７０℃まで２時間加熱する。冷やすとすぐに塩が沈殿する。生じる沈殿を水（１２ｍｌ）に溶かす。この混合物へＫＣＮ（２．５ｇ，３８．７ミリモル）の無酸素水（９．５ｍｌ）溶液を０℃で激しく撹拌しながら滴下する。０℃で１時間撹拌後、この混合物を室温へ温め、一晩撹拌する。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、溶媒を真空で除去する。生じる固形物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−シアノイソニコチン酸メチルの黄色の固形物（４．２ｇ，２５．９ミリモル、８０％）を得る。Ｃ８Ｈ６Ｎ２Ｏ２のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５１】
２−シアノイソニコチン酸メチル（４．２２ｇ，２５．９ミリモル）及び１０％パラジウム担持活性炭（２．８ｇ，２．６ミリモル）のＭｅＯＨ（４００ｍｌ）溶液へ濃ＨＣｌ（７．５ｍｌ）を加えた。この混合物を、水素が消費されなくなるまで（約２時間）、室温のバルーン圧で水素化する。この反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、溶媒を真空で除去して、２−（アミノメチル）イソニコチン酸メチルの黄色の固形物（４．５ｇ，１８．８ミリモル、７３％）を得る。この化合物をさらに精製せずに使用する。Ｃ８Ｈ１０Ｎ２Ｏ２のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ８Ｈ１０Ｎ２Ｏ２＋Ｈの計算値：１６７．０８２０。実測値：１６７．０８２１。
【０４５２】
手順Ａ：
２−（アミノメチル）イソニコチン酸メチル（４．３ｇ，１８．０ミリモル）及び酢酸ギ酸無水物（これは、無水酢酸（７５．０ｍｌ）とギ酸（６５．０ｍｌ）を５０℃まで２時間加熱することによって製造する）の混合物を室温で１時間撹拌する。この反応混合物を油浴で３５℃まで１時間加熱する。この反応混合物を氷浴に０℃へ冷やし、温度が５℃より高く上昇しないような速度で、水酸化アンモニウムで中和する。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。生じる固形物をＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ２−４００イオン交換樹脂で精製して、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルの黄色の固形物（３．２ｇ，１８．０ミリモル、１００％）を得る。Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｏ２のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １７７．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５３】
手順Ｂ：
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（３．２ｇ，１８．０ミリモル）を３Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍｌ）に溶かし、還流で３時間加熱する。溶媒を真空で除去し、生じる茶褐色の固形物をＨ２Ｏ／ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏより再結晶させて、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の淡褐色の固形物（４．３ｇ，２１．６ミリモル、１１９％）を得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ８Ｈ６Ｎ２Ｏ２＋Ｈの計算値：１６３．０５０８。実測値：１６３．０４８９。
【０４５４】
ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボン酸・塩酸塩：
手順Ｅ：
オーブン乾燥した２５０ｍＬフラスコにおいて、用時蒸留したＴＨＦ又はＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の３−エトキシ−Ｏ−エチルセリン酸エチル（７．９５ｇ，３８．６ミリモル）の溶液へピロール−２−カルボキサルデヒド（使用に先立ってＥｔＯＡｃ／ヘキサンより再結晶する）を加える。３Ａ（オングストローム）活性化分子篩い（反応器のほぼ１／３の容量）を加え、１Ｈ  ＮＭＲにより決定されるように、出発のピロール−２−カルボキサルデヒドが消費されるまで、生じる混合物を窒素下に撹拌する。この反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、溶媒を真空で除去して、精製せずに使用する３−エトキシ−Ｏ−エチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）セリン酸エチルの橙色のオイル（９．５９ｇ）を得る：Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏ４のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８２．９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５５】
手順Ｆ：
ＴＦＡ（４４ｍＬ，５１０ミリモル）及びオキシ塩化リン（３９．０ｇ，１４０ミリモル）の温（６５℃）溶液へ３−エトキシ−Ｏ−エチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）セリン酸エチル（Dekhane, M; Potier, P; Dodd, R. H. Tetrahedron, 49, 1993, 8139-46）（９．６ｇ，２８．０ミリモル）の無水１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）溶液を滴下する。この黒ずんだ混合物を６５℃で１８時間撹拌し、この時点でそれを室温へ冷やし、飽和ＮａＨＣＯ３と固体のＮａＨＣＯ３で約ｐＨ９へ中和する。相を分離させ、塩基相をＥｔＯＡｃ（４ｘ１００ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、黒ずんだオイルを得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（３５％〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、数リットル以上）で精製して、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチルの淡褐色の固形物を得る。収率：２４％。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ２＋Ｈの計算値：１９１．０８２０。実測値：１９１．０８２３。
【０４５６】
ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボン酸・塩酸塩は、手順Ｂを使用してピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチルより製造して、薄褐色の固形物を得る。収率：９０％。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ８Ｈ６Ｏ２Ｎ２＋Ｈの計算値：１６３．０５０８。実測値：１６３．０５１３。
【０４５７】
ピラジノ［１，２−ａ］インドール−３−カルボン酸・塩酸塩：
水素化アルミニウムリチウム（１０．６ｇ，２６４ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）懸濁液へインドール−２−カルボン酸エチル（５０．０ｇ，２５６ミリモル）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を２５分にわたり滴下する。３時間後、水（１０．６ｍｌ）に続いて１５％  ＮａＯＨ（１０．６ｍＬ）を注意深く加え、続いて追加量の水（３１．８ｍＬ）を加える。生じる懸濁液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、セライトに通して濾過する。減圧での濃縮の後で、白色の固形物（３４．０ｇ）をＥｔＯＡｃ／ヘキサンより結晶させて、１Ｈ−インドール−２−イルメタノールの白色の針状物を得る。収率：８３％。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ９Ｈ９ＮＯ＋Ｈの計算値：１４８．０７６２。実測値：１４８．０７７１。
【０４５８】
１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドは、Berccalli, E. M., et al, J. Org. Chem. 2000, 65, 8924-32 に従って製造し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンより結晶させて、黄色／茶褐色のプレートを得る。収率：８１％。Ｃ９Ｈ７ＮＯのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：１４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５９】
３−エトキシ−Ｏ−エチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）セリン酸エチルは、手順Ｅを使用して製造して、橙色のオイルを得る。収率：９４％。Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ４のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６０】
手順Ｇ：
Dekhane, M., et al, Tetrahedron, 49, 1993, 8139-46 に従って、９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルとピラジノ［１，２−ａ］インドール−３−カルボン酸エチルを製造して、黒ずんだ色の固形物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として、２０％〜７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチル（収率１６％）を茶褐色の固形物として、そしてピラジノ［１，２−ａ］インドール−３−カルボン酸エチル（収率３５％）を茶褐色の固形物として得る。９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチル；Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ２のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２４１．１０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ２のＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ：２３９．１５（Ｍ−Ｈ）−。
【０４６１】
手順Ｈ：
ピラジノ［１，２−ａ］インドール−３−カルボン酸エチル（０．４９ｇ，２．０ミリモル）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液へ砕いた水酸化カリウム（１．１ｇ，２０．０ミリモル）に続いて水（３０ｍＬ）を加える。生じる黒ずんだ色の溶液を室温で４０分間撹拌してから、濃ＨＣｌで約ｐＨ２へ中和する。この酸性混合物を濃縮乾固させて、ピラジノ［１，２−ａ］インドール−３−カルボン酸・塩酸塩を得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ１２Ｈ８Ｏ２Ｎ２＋Ｈの計算値：２１３．０６６４。実測値：２１３．０６５８。
【０４６２】
Ｗが（Ｈ）である式Ｉの化合物は、本明細書に考察するカップリング手順を使用して、非本質的な変更を施して作製する。Ｗが（Ｈ）である式Ｉを提供するための以下の中間体は例示にすぎず、本発明の範囲を限定することを企図しない。本発明の範囲内の他の中間体は、既知の手順を使用するか、又はその些細な変更を施すことによって得ることができる。
【０４６３】
文献の手順による合成か又はその些細な変更により、Ｗが（Ｈ）であるときに必要なカルボン酸又はカルボン酸同等物を入手し得ることが当業者には明らかであろう。例えば、ピロール又はピラゾールより出発してカルボン酸又はカルボン酸同等物を製造する方法が当業者に知られている（J. Org. Chem. 1987, 52, 2319, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2733 及び Greene, T. W. and Wuts, P. G. M.「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」第３版、549頁、ニューヨーク：ウィリー（1999）を参照のこと）。式Ｗ−Ｈのいくつかのピロール及びピラゾールは、市販品を利用可能であるか、又は Synthesis 1997, 563, J. Heterocyclic Chem. 1993, 30, 865, Heterocycles 1982, 19, 1223 及び J. Org. Chem. 1984, 49, 3239 に記載の方法によって入手することができる。
【０４６４】
実施例１（Ｈ）：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド塩酸塩：
【０４６５】
【化１１６】
2006510663.tif 000117
【０４６６】
４−ブロモピラゾール（０．５２ｇ，３．５ミリモル）の３０ｍＬのＥｔＯＡｃ溶液をＥｔＯＡｃ中の過剰ホスゲン（１０ｍＬ，トルエン中２０％溶液）へ加える。完全な添加の後で、この溶液を１時間還流させ、冷やして、真空で濃縮する。ＥｔＯＡｃを加え、この混合物を再び濃縮する。残渣を２０ｍＬのＴＨＦ、（Ｒ）−（＋）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（０．７１ｇ，３．５ミリモル）、及び過剰のＴＥＡ（５．０ｍＬ，６８．１ミリモル）で処理する。６０時間後、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を加える。この混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ，９０：９：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製する。実施例１（Ｈ）を製造し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃより再結晶させて、２８９ｍｇ（２５％）の白色の固形物を得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ＋Ｈの計算値：２９９．０５０８。実測値：２９９．０５１６。
【０４６７】
実施例２（Ｈ）：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド塩酸塩：
【０４６８】
【化１１７】
2006510663.tif 000118
【０４６９】
４−ヨードピラゾール（１．０５ｇ，５．４ミリモル）及びＴＥＡ（０．９ｍＬ，６．５ミリモル）の１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液へクロロギ酸フェニル（０．７５ｍＬ，６．０ミリモル）を滴下する。この反応物を室温で撹拌する。６０時間後、水を加える。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、濃縮する。ヘキサンを加え、溶媒を真空で除去する。静置させると白色の固形物が生じて、１．６ｇ（９５％）の４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸フェニルを得る。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３１５．１（Ｍ＋）。
【０４７０】
４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸フェニル（１．６ｇ，５．２ミリモル）とＲ−（＋）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（１．０ｇ，５．２ミリモル）を１０ｍＬのＤＭＦに懸濁させる。ＤＩＥＡ（２．７ｍＬ，１５．５ミリモル）を滴下する。３６時間後、溶媒を除去し、残渣を１Ｎ  ＮａＯＨとＣＨＣｌ３に取る。水層をＣＨＣｌ３で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ，９０：９：１  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、１．６６ｇ（９３％）の生成物を白色の固形物として得る。この材料の一部を塩酸塩へ変換し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃより再結晶させる。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ１１Ｈ１５ＩＮ４Ｏ＋Ｈの計算値：３４７．０３７０。実測値：３４７．０３５７。
【０４７１】
実施例３（Ｈ）：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド塩酸塩：
【０４７２】
【化１１８】
2006510663.tif 000119
【０４７３】
２０ｍＬのＥｔＯＨに溶かした２−クロロフェニルマロンジアルデヒドの懸濁液へヒドラジン水和物（０．５５ｍＬ，１１．３ミリモル）を加える。この混合物を還流で３時間加熱してから、室温で一晩撹拌する。溶媒を真空で除去して、４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを黄色の固形物として得る。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  １７７．０（Ｍ−）。
【０４７４】
４−ニトロフェニルクロロホルメート（２．３ｇ，１１．５ミリモル）と４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ，１１．０ミリモル）を３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、０℃へ冷やす。ＴＥＡ（１．７ｍＬ，１２．０ミリモル）を加え、この反応物を室温へ温める。３０分後、追加の４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．２５ｇ）とＴＥＡを加える。１時間後、水を加える。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して固形物を得る。この固形物をヘキサンで摩砕し、濾過し、乾燥させて、１．７ｇ（４５％）の粗製の４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸４−ニトロフェニルを得る。
【０４７５】
４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸４−ニトロフェニルの一部（０．３４ｇ，１．０ミリモル）とＲ−（＋）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（０．２２ｇ，１．１ミリモル）を５ｍＬのＤＭＦに懸濁させる。ＴＥＡ（０．４ｍＬ，３．０ミリモル）を滴下する。１８時間後、１Ｎ  ＮａＯＨを加え、溶媒を減圧で除去する。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨとＣＨＣｌ３に取る。水層をＣＨＣｌ３で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ，９０：９：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製する。塩酸塩を調製し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃより再結晶させて、１０２ｍｇ（２８％）の生成物を得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ＋Ｈの計算値：３３１．１３２５。実測値：３３１．１３１２。
【０４７６】
実施例４（Ｈ）：Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド：
【０４７７】
【化１１９】
2006510663.tif 000120
【０４７８】
４−ヨードピラゾール（１．０５ｇ，５．４ミリモル）の１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液をＴＥＡ（０．９０ｍＬ，６．５ミリモル）及びフェニルクロロホルメート（０．７５ｍｌ，６．０ミリモル）で処理する。この混合物を５時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）で処理する。水層を捨て、有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させる。この混合物を濾過し、蒸発させて黄色のオイルとし、これはヘキサンからの蒸発時に固化する。この固形物の一部（０．６２８ｇ，２．０ミリモル）を、（３Ｒ，５Ｒ）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン二塩酸塩（０．３９８ｇ，２．０ミリモル）を含有するＤＭＦ（１０ｍｌ）へ加える。ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ，６．０ミリモル）を加えると、この混合物はほとんど均質になる。この混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に抽出する。有機層をＨ２Ｏ（３Ｘ）、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、この混合物を蒸発させる。生じる材料を温ＥｔＯＡｃに取り、セライトに通して濾過し、室温で静置させる。生じる固形物を採取し、乾燥させて、実施例４（Ｈ）（０．１４２ｇ，２０％）を白色の固形物として得る：ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１１Ｈ１５Ｎ４ＯＩ（ＭＨ）の計算値：３４７．０３７０。実測値：３４７．０３７０。元素分析  Ｃ１１Ｈ１５ＩＮ４Ｏの計算値：Ｃ，３８．１７；Ｈ，４．３７；Ｎ，１６．１８。実測値：Ｃ，３８．４３；Ｈ，４．４２；Ｎ，１６．１１。
【０４７９】
結合定数を確定するための材料及び方法：
膜調製。雄性スプリーグ−ドーリーラット（３００〜３５０ｇ）を断頭により犠牲にし、脳（脳全体−小脳）を速やかに切除し、秤量し、湿重量（ｇ）につき９容量の氷冷０．３２Ｍショ糖中で、５０（１０回の上下ストローク）に設定した回転棒を使用してホモジェナイズする。このホモジェネートを４℃で１０分間、１，０００ｘｇで遠心分離させる。上清を採取し、４℃で２０分間、２０，０００ｘｇで遠心分離させる。生じるペレットを再懸濁させて、１〜８ｍｇ／ｍＬのタンパク濃度とする。５ｍＬのホモジェネートのアリコートをアッセイに必要となるまで−８０℃で冷凍する。アッセイの日にアリコートを室温で融かし、４．１６ｍＭ  ＮａＨＣＯ３，０．４４ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４，１２７ｍＭ  ＮａＣｌ，５．３６ｍＭ  ＫＣｌ，１．２６ｍＭ  ＣａＣｌ２，及び０．９８ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有するクレブスの２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液（室温でｐＨ７．０）で希釈して、試験管ごとに２５〜１５０μｇのタンパク質を加える。タンパク質は、ウシ血清アルブミンを標準品として使用する Bradford 法（Bradford, M. M., Anal. Biochem., 72, 248-254, 1976）によって定量する。
【０４８０】
結合アッセイ。飽和試験のために、緩衝液と様々な濃度の放射リガンドを含有する試験管へ０．４ｍＬのホモジェネートを加え、０．５ｍＬの最終容量において２５℃で１時間インキュベートする。放射リガンドの前に加える０．０５ｍＬのＭＬＡ（最終濃度：１μＭ  ＭＬＡ）の存在下に並行してインキュベートした組織において、非特異結合を定量した。競合試験では、薬物を増加濃度で試験管へ加え、その後で３．０〜４．０ｎＭの［３Ｈ］−ＭＬＡの最終濃度のために０．０５ｍｌの［３Ｈ］−ＭＬＡを加える。４８ウェルのＢｒａｎｄｅｌ細胞採取器に載せたＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂガラス濾紙を通した高速真空濾過によりインキュベーションを止める。フィルターは、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．０）−０．０５％ポリエチレンイミンに予浸しておく。このフィルターを冷０．９％生理食塩水の５ｍＬアリコートで２回速やかに洗浄してから、液体シンチレーション分光測定により放射活性を計数する。
【０４８１】
データ解析。競合結合試験において、［３Ｈ］−ＭＬＡ結合の濃度依存性阻害より阻害定数（Ｋｉ）を計算し、Cheng-Prusoff 式（Cheng, Y. C. and Prussoff, W. H., Biochem. Pharmacol., 22, p.3099-3108, 1973）に従う非線形回帰適合プログラムより入手した。ヒル（Hill）係数は、非線形回帰（可変傾斜のあるＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓ状用量応答）を使用して入手した。
【国際調査報告】
2006510663.tif 000132
2006510663.tif 000133