(57)【要約】【解決課題】高親和性で１以上のメラノコルチン受容体に結合するメラノコルチン受容体関連の症状又は障害の１つの治療に使用し得る化合物を提供する。【解決手段】構造式（Ｉ）の一般式を有するメラノコルチン受容体に特異的な化合物及び本発明の化合物の使用方法。【化１】2006525369.tif 000110
2006525369.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造Ｉの式を有する化合物は
【化１】
2006525369.tif 000104
又はその光学異性体、立体異性体若しくはジアステレオ異性体、又はその薬学上許容される塩であり
式中、
Ｘは、ＣＨ2、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓであり；
Ｒ1は、−Ｌ1−Ｊであり；
Ｒ2a及びＲ2bの１つが−Ｌ2−Ｗであり、Ｒ2a及びＲ2bの残りが水素であり；
Ｒ3は、−Ｌ3−Ｑであり；
Ｌ1は、炭素、イオウ、酸素又は窒素から成る群から選択される１〜８の主鎖原子を含む結合又はリンカー単位であり；
Ｊは、置換又は非置換の芳香族炭素環式の環、置換又は非置換の非芳香族炭素環式の環、置換又は非置換の芳香族融合炭素環式の環基、環が結合又は−Ｏ−によって連結される２置換又は非置換の芳香族炭素環式の環、及び置換又は非置換の芳香族融合複素環式の環基から成る群から選択される環状構造であり、各例では環は５又は６の環原子を含み；
Ｌ2は、結合又は−（ＣＨ2）y−であり；
Ｗは、少なくとも１つのヘテロ原子が窒素又は酸素である、少なくとも１つのカチオン中心を持つヘテロ原子単位、水素結合供与体又は水素結合受容体であり；
Ｌ3は、炭素、イオウ、酸素又は窒素から成る群から選択される１〜９の主鎖原子を含む結合又はリンカー単位であり；
Ｑは、フェニル、置換フェニル、ナフチル及び置換ナフチルから成る群から選択される芳香族炭素環式の環であり；
Ｒ4a及びＲ4bの少なくとも１つ且つＲ5a及びＲ5bの少なくとも１つが水素であるという条件で、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a及びＲ5bの１つ又は２つは、独立して−Ｌ2−Ｗ又はＣ1〜Ｃ6の脂肪族直鎖又は分枝鎖であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a及びＲ5bの残りは水素であり；並びに
ｙは、各発生にて独立して１〜６である。
【請求項２】
ＸがＣＨ2である請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｌ1が、−（ＣＨ2）y−、−（ＣＨ2）y−Ｏ−、−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ2）y−ＮＨ−、−（ＣＨ2）y−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−（ＣＨ2）y−Ｓ−、−（ＣＨ2）y−ＳＯ2−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−、−ＮＨ−ＳＯ2−（ＣＨ2）y−、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−Ｏ−、−ＳＯ2−（ＣＨ2）y−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）y−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）y−から成る群から選択されるリンカー単位であり、その際、ｙは１〜６である請求項１〜２のいずれか１項の化合物。
【請求項４】
Ｊが、
【化２】
2006525369.tif 000105
から成る群から選択される置換又は非置換の環状構造である請求項１〜３のいずれか１項の化合物。
【請求項５】
Ｊが、直接又はエーテル結合を介して結合されるヒドロキシル基、ハロゲン基、スルホンアミド基、アルキル基、又はアリール基から成る群から独立して選択される１以上の環状置換基によって置換される請求項４の化合物。
【請求項６】
Ｌ2は、ｙが１〜４の間である（ＣＨ2）yである請求項１〜５のいずれか１項の化合物。
【請求項７】
Ｗが、−ＮＨ2及び−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2から成る群から選択される少なくとも１つのカチオン中心を持つヘテロ原子単位である請求項１〜６のいずれか１項の化合物。
【請求項８】
Ｗが、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ3、−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ2、−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−ＯＨ、
【化３】
2006525369.tif 000106
から成る群から選択される、少なくとも１つのカチオン中心を持つヘテロ原子単位、水素結合供与体、又は水素結合受容体である請求項１〜７のいずれか１項の化合物。
【請求項９】
Ｌ3が、−（ＣＨ2）y−、−（ＣＨ2）y−Ｏ−、−（ＣＨ2）y−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ2）y−Ｎ（Ｒ6a，Ｒ6b）、−（ＣＨ2）y−ＮＲ6a−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ2）y−ＣＨ（ＮＲ6a，Ｒ6b）−（ＣＨ2）y−、−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＲ6a，Ｒ6b）−（ＣＨ2）y−、−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−（ＣＨ2）y−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−、−（ＣＨ2）y−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−、−（ＣＨ2）y−Ｓ−、−（ＣＨ2）y−Ｓ−Ｓ−、−（ＣＨ2）y−ＳＯ2−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−、−ＮＨ−ＳＯ2−（ＣＨ2）y−、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−Ｏ−、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−Ｓ−、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−Ｓ−Ｓ−、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）、−ＳＯ2−（ＣＨ2）y−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）y−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＲ6a，Ｒ6b）−（ＣＨ2）y−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ3）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ3）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＣＨ（ＮＲ6a，Ｒ6b）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＣＨ（ＮＲ6a，Ｒ6b）−（ＣＨ2）y−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＣＨ（ＮＨＲ6a，Ｒ6b）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−Ｓ−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）y−、
【化４】
2006525369.tif 000107
から成る群から選択されるリンカー単位であり、
その際、Ｒ6a及びＲ6bはそれぞれ、水素、Ｒ7及びＲ7−Ｒ8から成る群から選択され、Ｒ7は、Ｒ8が存在すれば、Ｒ7はアミノ酸残基であるという条件で、アミノ酸残基又はアミンキャッピング基であり、Ｒ8は、Ｈ又はアミンキャッピング基であり、任意のリンカー単位が２つのｙ指標値を含む場合、そのようなｙ指標値の合計が２〜６であるという条件で、ｙは１〜６である請求項１〜７のいずれか１項の化合物。
【請求項１０】
アミノ酸残基が、Ａｂｕ、２−Ａｂｚ、３−Ａｂｚ、４−Ａｂｚ、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｉｂ、Ａｍｂ、Ａｒｇ（Ｔｏｓ）、Ａｓｐ（アニリノ）、Ａｓｐ（３−Ｃｌ−アニリノ）、Ａｓｐ（３，５−ジＣｌ−アニリノ）、１１−Ａｕｎ、ＡＶＡ、ベータ−ｈＨｙｐ（Ｂｚｌ）、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ｃｍｐｉ、Ｄｉｓｃ、Ｄｐｒ（ベータ−Ａｌａ）、ＧＡＡ、ＧＢｚＡ、Ｂ−Ｇｐａ、ＧＶＡ（Ｃｌ）、Ｈｉｓ、ｈＳｅｒ、Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）、Ｔｉｃ、ｈＨｙｐ、Ｈｙｐ（Ｂｚｌ）、Ｉｎｐ、２−ナフチルアセチル、（Ｎｌｙｓ）Ｇｌｙ、ＯｃＨｘ、Ｐｉｐ、４−フェニルＰｒｏ、５−フェニルＰｒｏ、Ｐｙｒ、Ｓａｒ、Ｔｌｅ、Ｔｉｑ、Ａｔｃ、Ｉｇｌ、Ｈｙｐ（２−ナフチル）、Ｈｙｐ（フェニル）、２−Ａｉｃ、Ｉｄｃ、１−Ａｉｃ、ベータ−ホモＳｅｒ（Ｂｚｌ）、Ｓｅｒ（２−ナフチル）、Ｓｅｒ（フェニル）、Ｓｅｒ（４−Ｃｌ−フェニル）、Ｓｅｒ（２−Ｃｌ−フェニル）、Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）、Ｔｉｃ、ベータ−ホモＴｈｒ（Ｂｚｌ）、Ｔｈｒ（２−ナフチル）、Ｔｈｒ（フェニル）、Ｔｈｒ（４−Ｃｌ−フェニル）及びＴｈｒ（２−Ｃｌ−フェニル）、Ｎｌｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ及びベータ−Ａｌａから成る群から選択されるＬ−アミノ酸である請求項９の化合物。
【請求項１１】
アミンキャッピング基が、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、アリル、シクロプロパンメチル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、フェニルアセチル、シクロヘキシルアセチル、ナフチルアセチル、シナモイル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、１２−アド、７’−アミノヘプタノイル、６−Ａｈｘ、Ａｍｃ及び８−Ａｏｃから成る群から選択される請求項９の化合物。
【請求項１２】
アミンキャッピング基が、１００〜１０，０００の式分子量を持つポリエチレングリコールである請求項９の化合物。
【請求項１３】
Ｑは、
【化５】
2006525369.tif 000108
であることができ、式中、Ｒ9a及びＲ9bは、任意の環状置換基であり、１又は双方が存在する場合、同一であり又は異なっており、独立して、直接又はエーテル結合を介して結合されるヒドロキシル基、ハロゲン基、アルキル基、又はアリール基である請求項１〜１２のいずれか１項の化合物。
【請求項１４】
Ｒ9a及びＲ9bの少なくとも１つが−ＣＨ3及び−ＯＣＨ3から成る群から選択されるアルキルである請求項１３の化合物。
【請求項１５】
Ｒ9a及びＲ9bの少なくとも１つが、−Ｃｌ及び−ＣＦ3から成る群から選択されるハロゲンである請求項１３の化合物。
【請求項１６】
Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a及びＲ5bの１つが、Ｃ1〜Ｃ6の脂肪族直鎖又は分枝鎖である請求項１〜１５のいずれか１項の化合物。
【請求項１７】
Ｒ4a又はＲ4bの１つ及びＲ5a又はＲ5bの１つが、Ｃ1〜Ｃ6の脂肪族直鎖又は分枝鎖である請求項１〜１５のいずれか１項の化合物。
【請求項１８】
Ｃ1〜Ｃ6の脂肪族直鎖又は分枝鎖は、メチル及びイソブチルから成る群から選択される請求項１６の化合物。
【請求項１９】
Ｘが、ＣＨ2であり；
Ｌ1が、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）2−及び−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）3−から成る群から選択されるリンカー単位であり；
Ｊは、ナフチル、フェニル、置換フェニル、インドール及び置換インドールから成る群から選択される環状構造であり；
Ｌ2は、（ＣＨ2）3であり；
Ｗは、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2であり；
Ｌ3は、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ−ＮＲ6a，Ｒ6b）−（ＣＨ2）y−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−及び−(ＣＨ2）y−（Ｃ−ＮＲ6a，Ｒ6b）−（ＣＨ2）y−から成る群から選択されるリンカー単位であり；
Ｑは、フェニル、置換フェニル及びナフチルから成る群から選択される芳香族炭素環式の環であり；
Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a及びＲ5bの１つはメチル又はイソブチルであり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a及びＲ5bの残りは水素であり；
Ｒ6a及びＲ6bはそれぞれ、水素及びＲ7から成る群から独立して選択され、並びに
Ｒ7は、アセチル、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベンジル、ベンゾイル、ヘキサノイル及びポリエチレングリコールから成る群から選択される請求項１の化合物。
【請求項２０】
薬学上許容されるその塩が、
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−６（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｓ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−６（Ｓ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２−クロロ−４−メチル−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｓ）−イソブチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−イソブチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−メチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛１（Ｒ）−（４−クロロ−２−ジメチル−ベンジル）−２−［２（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５（Ｒ）−メチル−４−（３−フェニル−プロピル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ｐ−トリル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−４−（２−１Ｈ−インドール−３−イル−アセチル）−５（Ｒ）−メチル−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−４−（２−１Ｈ−インドール−３−イル−プロピオニル）−５（Ｒ）−メチル−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−４−（２−１Ｈ−インドール−３−イル−ブチリル）−５（Ｒ）−メチル−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）］−５（Ｒ）−メチル−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５（Ｒ）−メチル−４−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５（Ｒ）−メチル−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル）−５（Ｒ）−メチル−４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−プロピオニル）−５（Ｒ）−メチル−４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−メチル−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［３−（４−クロロ−フェニル）−２（Ｒ）−ジメチルアミノ−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［３−（４−クロロ−フェニル）−２（Ｒ）−メチルアミノ−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［３−（４−クロロ−フェニル）−２（Ｒ）−ジエチルアミノ−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［３−（４−クロロ−フェニル）−２（Ｒ）−イソプロピルアミノ−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル］−５（Ｒ）−イソブチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛２−［２（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−５（Ｒ）−イソブチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−１（Ｒ）−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛１（Ｒ）−（２，４−ジメチル−ベンジル）−２−［２（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５（Ｒ）−メチル−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−４−（４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−５（Ｒ）−メチル−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛２−［２（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−１（Ｒ）−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛２−［４−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−１（Ｒ）−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−エチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［４−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−１（Ｒ）−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロ−２−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛１（Ｒ）−（２，４−ジメチル−ベンジル）−２−［２（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル｝−アセトアミド；
２（Ｓ）−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−（２，４−ジメチル−ベンジル）−２−［２（Ｓ）−（３−グアニジノープロピル）−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−６（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−３（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−［２−［４−［２（Ｒ）−アセチルアミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−２（Ｓ），５（Ｓ）−ビス−（３−グアニジノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−１（Ｒ）−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−３−オキソ−４−フェネチル−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−４−[２−(１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−５（Ｒ）−メチル−３−オキソ−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
２（Ｓ）−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−（４−クロロ−ベンジル）−２−［２（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオンアミド；
２（Ｓ）−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−（２，４−ジメチル−ベンジル）−２−［２（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−(ＰＥＧ−アミノ）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−(ＰＥＧ−アミノ）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−３−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピ
オニル］−５（Ｒ），６（Ｒ）−ジメチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−(ＰＥＧ−アミノ）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−３−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛２−［４−（２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−イル−プロピオニル）−５（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−１（Ｒ）−ベンジル−２−オキソ−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛２−［４−（２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−イル−プロピオニル）−５（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−１（Ｒ）−（３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−１（Ｒ）−ベンジル−２−［４−［３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−フェニルアセチル−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（３−フェニル−プロピオニル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（４−フェニル−ブチリル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−フェニルアセチル−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−２−フェニル−アセチル）−５（Ｒ）−メチル−４−（３−フェニル−プロピオニル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；及び
Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５（Ｒ）−イソブチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジンから成る群から選択される請求項１の化合物。
【請求項２１】
構造ＩＩの式の請求項１の化合物：
【化６】
2006525369.tif 000109
式中、Ｒ10は、Ｈ又は＝Ｏであり；
Ｚは、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、ＣＨ2又はＮ−ＣＨ3であり；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、Ｒ11及びＲ12、又はｎが１であればＲ12及びＲ13のいずれかが芳香族又は非芳香族の炭素環式の環を構成することができるという条件付で、独立して水素、又はＣ1〜Ｃ6の直鎖又は分枝鎖であり；
Ｒ15、Ｒ16及びＲ19は、独立して直接又はエーテル結合を介して結合される水素、又はヒドロキシル基、ハロゲン基、アルキル基又はアリール基であり、
Ｒ17及びＲ18は、独立して直接又はエーテル結合を介して結合される水素、又はヒドロキシル基、ハロゲン基、アルキル基又はアリール基であり、或いは一緒になって融合芳香族環を構成し、
Ｒ20は、水素、又は適宜、少なくとも１個のＮを含有するＣ1〜Ｃ6の脂肪族の直鎖若しくは分枝鎖であり、
Ｒ21は、適宜、存在せず、又はもし存在すれば、Ｃ1〜Ｃ6の脂肪族の直鎖若しくは分枝鎖であり、
Ｒ22a及びＲ22bは、Ｒ20と、Ｒ22a及びＲ22bの１つとが非芳香族の複素環を形成できるという条件付きで、独立して水素又はＣ1〜Ｃ6の脂肪族の直鎖若しくは分枝鎖であり、
ｍは０〜６であり、
ｎは０又は１であり、並びに
点線は、任意の二重結合である。
【請求項２２】
Ｒ5a及びＲ5bの１つが、（Ｒ）配置のＣ1〜Ｃ6の脂肪族の直鎖又は分枝鎖であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a及びＲ5bの残りが水素である請求項１、１９又は２１のいずれか１項の化合物。
【請求項２３】
Ｒ5a及びＲ5bの１つが、（Ｒ）−メチル又は（Ｒ）−イソブチルであり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a及びＲ5bの残りが水素である請求項１９の化合物。
【請求項２４】
Ｌ1が−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−及び−（ＣＨ2）3−から成る群から選択される請求項２２の化合物。
【請求項２５】
化合物が、メラノコルチン４受容体に高親和性で結合し、メラノコルチン４受容体にて固有の活性を示す請求項２２、２３又は２４のいずれか１項の化合物。
【請求項２６】
請求項２２、２３又は２４のいずれか１項の化合物、又は薬学上許容できるその塩及び薬学上許容できるキャリアを含む医薬組成物。
【請求項２７】
治療上有効量の、請求項２６の医薬組成物を投与することを含む、肥満又は摂食障害の治療方法。
【請求項２８】
（Ｒ）配置のＣ1〜Ｃ6の脂肪族の直鎖又は分枝鎖であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a及びＲ5bの残りが水素であり、Ｌ1が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）2−及び−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）3−から成る群から選択される請求項１、１９又は２１のいずれか１項の化合物。
【請求項２９】
Ｒ5a及びＲ5bの１つが、（Ｒ）−メチル又は（Ｒ）−イソブチルであり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a及びＲ5bの残りが水素であり、Ｌ1が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）2−及び−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）3−から成る群から選択される請求項１９の化合物。
【請求項３０】
化合物が、メラノコルチン４受容体にてアゴニスト又は部分アゴニストである請求項２８又は２９のいずれかの化合物。
【請求項３１】
治療上有効量の、請求項１、１９又は２１のいずれかの医薬組成物を投与することを含み、化合物が、メラノコルチン４受容体に高親和性で結合し、メラノコルチン４受容体にて固有の活性を示す肥満又は摂食障害の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４置換及び５置換のピペラジン及びピペラジン誘導体の環状化合物に関するものであり、該環状化合物は、１以上のメラノコルチン受容体に結合し、１以上のメラノコルチン受容体について、適宜、アゴニスト、アンタゴニスト、混合アゴニスト−アンタゴニスト又は逆アゴニストであり、１つのＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓメンバーを適宜含み、本発明はまた、代謝、免疫、感染が関連し、メラノコルチン受容体が介在する疾患の治療への使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
以下の議論は、著者による出版物の数及び出版の年を参照し、最近の出版データの故に、特定の出版物は、本発明に相対して従来技術とはみなされないことに注意のこと。そのような出版物の議論は本明細書では、さらに完全な背景に対して行なわれ、そのような出版物が特許性の決定の目的に対して従来技術であるという是認としては解釈されるべきではない。
【０００３】
ピペラジン類は、数種の薬物の開発に採用されている重要なクラスの分子鋳型である。しかしながら、従来技術では一般に、１置換又は２置換のピペラジン鋳型が採用されているにすぎない。希な例に、たとえば、３置換ピペラジンを組み入れたＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、インジナビル（メルク）のような３置換ピペラジンが採用されている。
【０００４】
メラノコルチン受容体に特異的な作用剤：メラノコルチン受容体型及びその亜型のファミリーが同定されており、それらには、健常なヒトのメラニン形成細胞及び黒色腫細胞に発現されるメラノコルチン１受容体（ＭＣ１−Ｒ）、副腎の細胞に発現される、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）のためのメラノコルチン２受容体（ＭＣ２−Ｒ）、主として視床下部、中脳及び脳幹に発現されるメラノコルチン３受容体及びメラノコルチン４受容体（ＭＣ３−Ｒ及びＭＣ４−Ｒ）、及び組織に広く発現されるメラノコルチン５受容体（ＭＣ５−Ｒ）が挙げられる。
【０００５】
一般に、ＭＣ１−Ｒに特異的な化合物は、黒色腫の治療に有用であると考えられている。ＭＣ３−Ｒ又はＭＣ４−Ｒに特異的な化合物は、食物摂取及び体重増加を減衰させる作用剤としての使用を含むエネルギー恒常性の調節、拒食症及び低栄養状態の治療、肥満の治療、及びそのほかの食物摂取及び代謝に関係する適応の治療における使用において有用であると考えられている。そのほかのメラノコルチン受容体の間で、ＭＣ３−Ｒ又はＭＣ４−Ｒに特異的な化合物はさらに、男性の勃起不全を含む性的機能不全の治療のための作用剤として使用することができる。そのほかの臨床的使用、たとえば、不安緩和剤又は抗うつ剤としてのＭＣ４−Ｒアンタゴニストの使用が探索中である。ＭＣＲ−１アゴニストのようなそのほかのメラノコルチン受容体に特異的な化合物は、なめし剤として使用し、皮におけるメラニンの産生を増大させることができ、ＵＶ太陽光線の有害な影響に対する化学予防剤として作用する。ＭＣＲ−１及びＭＣＲ−３に特異的な化合物はさらに、炎症過程の調節に有用であってもよい。ＭＣＲ−５に特異的な化合物は、皮脂腺の過剰刺激による座瘡及び関連する皮膚疾患の治療に使用されてもよい。ＭＣＲ−４及びＭＣＲ−５に特異的な化合物は、うつ病の治療に使用されてもよい。ＭＣＲ−３に特異的な化合物は、塩誘発の高血圧を治療するための治療剤としての使用を見い出してもよい。一般に、メラノコルチン系は、エネルギー平衡、色素沈着、性機能及び炎症を含む多様な生理機能に関与する。
【０００６】
食物摂取及び体重増加を減衰させる作用剤としてのＭＣ３−Ｒ又はＭＣ４−Ｒに特異的な化合物の作用機序は完全に解明されているわけではない。ほとんどの報告は、ＭＣ４−Ｒアゴニストが食物摂取及び体重増加を減衰させるのに採用されてもよいことを示唆している一方で、内因性の逆アゴニストである、アグーチ関連タンパク質（ＡｇＲＰ）が調節系で重要な役割を担っているのは明らかである。少なくとも１つのグループは、ＡｇＲＰの中立アンタゴニストが生体内でアゴニスト様の効果を生じてもよいことを示唆している（Adan, R. A. H., & Kas, M. J. H., 逆アゴニストは体重を増加させる。TRENDS in Pharmacological Sciences, 24(6):315-321, 2003）。しかしながら、そのような化合物は今までに記載されていない。さらに、動物モデルにおいて食物摂取及び体重増加を減衰させることについて報告されたＭＣ４−Ｒアゴニスト化合物のすべて、又は現実的にすべては、化合物の投与を停止すると、動物が対照と同等、又はほとんどの場合対照を超える体重増加をもたらす「リバウンド」効果を示している。従って、化合物の投与の中止でリバウンド効果を起こさずに食物摂取及び体重増加を減衰させる化合物に対するニーズがある。
【０００７】
個々のメラノコルチン受容体に高い特異性を持つ化合物、並びに特異的メラノコルチン受容体に対するアゴニスト、逆アゴニスト、アンタゴニストである、さもなければそれに結合する化合物に対する重要なニーズがある。メラノコルチン受容体に対する高親和性化合物は、アゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニストなどとして、メラノコルチン受容体に関連する種々の生理的反応を利用するのに使用することができる。さらに、メラノコルチン受容体は種々のサイトカインの活性に影響を有し、メラノコルチン受容体に対する高親和性化合物は、サイトカイン活性を調節するのに使用することができる。
【０００８】
ピペラジン化合物：たとえば、メラノコルチン又は関連する受容体に特異的であることを主張するＷＯ０３／００９８５０（アムジェン）、ＷＯ０３／００９８４７（アムジェン）、ＷＯ０３／０９４９１８（ニューロクリンバイオサイエンシズ）、ＷＯ０３／１０９３２３４（プロクター＆ギャンブル）、ＷＯ０３／０９２６９０（プロクター＆ギャンブル）、ＷＯ０３／０６１６６０（イーライリリー社）、ＷＯ０３／０５３９２７（大正製薬）、ＷＯ０３／０３１４１０（ニューロクリンバイオサイエンシズ）、ＷＯ０３／００７９４９（メルク社）、ＷＯ０２／０９２５６６（大正製薬）、ＷＯ０２／０７９１４６(ブリストルメイヤーズスクイブ社）、ＷＯ０２／０７０５１１（ブリストルメイヤーズスクイブ社）、ＷＯ０２／０６８３８８（メルク社）、ＷＯ０２／０６８３８７（メルク社）、ＷＯ０２／０６７８６９（メルク社）、ＷＯ０２／０５９０９５（イーライリリー社）、ＷＯ０２／００２５９（大正製薬）及びＷＯ００／７４６７９（メルク社）に開示されるもののようなピペラジン及びピペリジンの化合物が知られている。しかしながら、一般的にそのような化合物は、多くても２つの官能性置換基を有し、親和性及び特異性が相対的に乏しく、薬物化合物としての使用には好適ではない。たとえば、具体的なメラノコルチン受容体のような個々の受容体に対する高い特異性を持つ化合物、並びにそのような受容体に対するアゴニスト、逆アゴニスト又はアンタゴニストである化合物に対する重要なニーズがある。そのような受容体に対する高い親和性の化合物は、受容体と関連する種々の生理的反応を利用するために、アゴニスト又はアンタゴニストのいずれかとして使用することができる。従って、高い親和性及び特異性を含む、選択性のさらに高い化合物、特に、少なくとも４つの生物活性のある置換基を有する化合物に対するニーズがある。本発明はそのニーズに対処する。
【０００９】
プロクター＆ギャンブル社のＷＯ０２／０８５９２５、「メラノコルチン受容体リガンド」は、ケトピペラジン構造及びその合成方法を開示しているが、ピペラジン構造、４つの置換基を持つピペラジン構造、ピペラジン構造を合成する方法、４つの置換基を持つピペラジン構造又はケトピペラジン構造を合成する方法、又は光学的に純粋な構造を合成する方法を開示しておらず、さらに、単一のＤ−Ｐｈｅ残基である単一置換基を持つ、又は適宜、アミノ基を持つ構造又はその誘導体若しくは同族体を開示していない。
【００１０】
特定の目的、方法、合成スキーム、有用性、適用、定義、プロトコール及びそのほかの開示に関して、本出願は、２００２年８月１２日に出願された、「生物活性を持つ分子のペプチド模倣体」と題されたＰＣＴ／ＵＳ０２／２５５７４；２００１年１２月１９日に出願され、「ペプチド及びタンパク質における標的特異的な折り畳み状態の同定」と題されたＰＣＴＵＳ０１／５００７５；及び２００４年１月２０日に出願され、「ピペラジンメラノコルチンに特異的な化合物」と題された米国特許出願第１０／７６２，０７９号に関連し、且つ、前記のそれぞれの明細書は全体として参照により本明細書に組み入れられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
実施態様の１つでは、本発明は、構造Ｉの式
【００１２】
【化１】
2006525369.tif 000003
又はその光学異性体、立体異性体若しくはジアステレオ異性体、又はその薬学上許容可能な塩を有する化合物を提供するが、
その際、
Ｘは、ＣＨ2、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓであり；
Ｒ1は、−Ｌ1−Ｊであり；
Ｒ2a及びＲ2bの１つが−Ｌ2−Ｗであり、Ｒ2a及びＲ2bの残りが水素であり；
Ｒ3は、−Ｌ3−Ｑであり；
Ｌ1は、炭素、イオウ、酸素又は窒素から成る群から選択される１〜８の主鎖原子を含む結合又はリンカー単位であり；
Ｊは、置換又は非置換の芳香族炭素環式の環、置換又は非置換の非芳香族炭素環式の環、置換又は非置換の芳香族融合炭素環式の環基、環が結合又は−Ｏ−によって連結される２置換又は非置換の芳香族炭素環式の環、及び置換又は非置換の芳香族融合複素環式の環基から成る群から選択される環状構造であり、各例では環は５又は６の環原子を含み；
Ｌ2は、結合又は−（ＣＨ2）y−であり；
Ｗは、少なくとも１つのヘテロ原子が窒素又は酸素である、少なくとも１つのカチオン中心を持つヘテロ原子単位、水素結合供与体又は水素結合受容体であり；
Ｌ3は、炭素、イオウ、酸素又は窒素から成る群から選択される１〜９の主鎖原子を含む結合又はリンカー単位であり；
Ｑは、フェニル、置換フェニル、ナフチル及び置換ナフチルから成る群から選択される芳香族炭素環式の環であり；
Ｒ4a及びＲ4bの少なくとも１つ且つＲ5a及びＲ5bの少なくとも１つが水素であるという条件で、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a及びＲ5bの１つ又は２つは、独立して−Ｌ2−Ｗ又はＣ1〜Ｃ6の脂肪族直鎖又は分枝鎖であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a及びＲ5bの残りは水素であり；並びに
ｙは、各発生にて独立して１〜６である。
【００１３】
本発明の実施態様の１つでは、Ｘは、構造Ｉの化合物においてＣＨ2である。
【００１４】
本発明の別の実施態様では、構造Ｉの化合物においてＬ1は、−（ＣＨ2）y−、−（ＣＨ2）y−Ｏ−、−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ2）y−ＮＨ−、−（ＣＨ2）y−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−（ＣＨ2）y−Ｓ−、−（ＣＨ2）y−ＳＯ2−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−、−ＮＨ−ＳＯ2−（ＣＨ2）y−、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−Ｏ−、−ＳＯ2−（ＣＨ2）y−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）y−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）y−から成る群から選択されるリンカー単位であってもよく、その際、ｙは１〜６である。
【００１５】
本発明の別の実施態様では、構造Ｉの化合物においてＪは、
【００１６】
【化２】
2006525369.tif 000004
から成る群から選択される置換又は非置換の環状構造である。
【００１７】
本発明の別の実施態様では、Ｊは、構造Ｉの化合物において、直接又はエーテル結合を介して結合されるヒドロキシル基、ハロゲン基、スルホンアミド基、アルキル基、又はアリール基から成る群から独立して選択される１以上の環状置換基によって置換される。
【００１８】
本発明の別の実施態様では、構造Ｉの化合物においてＬ2は、ｙが１〜４の間である（ＣＨ2）yである。
【００１９】
本発明の別の実施態様では、構造Ｉの化合物においてＷは、−ＮＨ2及び−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2から成る群から選択される少なくとも１つのカチオン中心を持つヘテロ原子単位である。
【００２０】
本発明の別の実施態様では、構造Ｉの化合物においてＷは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ3、−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ2、−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−ＯＨ、
【００２１】
【化３】
2006525369.tif 000005
から成る群から選択される、少なくとも１つのカチオン中心を持つヘテロ原子単位、水素結合供与体、又は水素結合受容体であってもよい。
【００２２】
本発明の別の実施態様では、構造Ｉの化合物においてＬ3は、−（ＣＨ2）y−、−（ＣＨ2）y−Ｏ−、−（ＣＨ2）y−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ2）y−Ｎ（Ｒ6a，Ｒ6b）、−（ＣＨ2）y−ＮＲ6a−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ2）y−ＣＨ（ＮＲ6a，Ｒ6b）−（ＣＨ2）y−、−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＲ6a，Ｒ6b）−（ＣＨ2）y−、−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−（ＣＨ2）y−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−、−（ＣＨ2）y−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−、−（ＣＨ2）y−Ｓ−、−（ＣＨ2）y−Ｓ−Ｓ−、−（ＣＨ2）y−ＳＯ2−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−、−ＮＨ−ＳＯ2−（ＣＨ2）y−、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−Ｏ−、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−Ｓ−、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−Ｓ−Ｓ−、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）、−ＳＯ2−（ＣＨ2）y−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）y−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＲ6a，Ｒ6b）−（ＣＨ2）y−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ3）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ3）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＣＨ（ＮＲ6a，Ｒ6b）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＣＨ（ＮＲ6a，Ｒ6b）−（ＣＨ2）y−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＣＨ（ＮＨＲ6a，Ｒ6b）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−Ｓ−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）y−、
【００２３】
【化４】
2006525369.tif 000006
から成る群から選択されるリンカー単位であってもよく、
その際、Ｒ6a及びＲ6bはそれぞれ、水素、Ｒ7及びＲ7−Ｒ8から成る群から選択され、Ｒ7は、Ｒ8が存在すれば、Ｒ7はアミノ酸残基であるという条件で、アミノ酸残基又はアミンキャッピング基であり、Ｒ8は、Ｈ又はアミンキャッピング基であり、任意のリンカー単位が２つのｙ指標値を含む場合、そのようなｙ指標値の合計が２〜６であるという条件で、ｙは１〜６である。
【００２４】
構造Ｉの化合物では、Ｒ7でのアミノ酸残基は、提供されれば、Ａｂｕ、２−Ａｂｚ、３−Ａｂｚ、４−Ａｂｚ、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｉｂ、Ａｍｂ、Ａｒｇ（Ｔｏｓ）、Ａｓｐ（アニリノ）、Ａｓｐ（３−Ｃｌ−アニリノ）、Ａｓｐ（３，５−ジＣｌ−アニリノ）、１１−Ａｕｎ、ＡＶＡ、ベータ−ｈＨｙｐ（Ｂｚｌ）、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ｃｍｐｉ、Ｄｉｓｃ、Ｄｐｒ（ベータ−Ａｌａ）、ＧＡＡ、ＧＢｚＡ、Ｂ−Ｇｐａ、ＧＶＡ（Ｃｌ）、Ｈｉｓ、ｈＳｅｒ、Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）、Ｔｉｃ、ｈＨｙｐ、Ｈｙｐ（Ｂｚｌ）、Ｉｎｐ、２−ナフチルアセチル、（Ｎｌｙｓ）Ｇｌｙ、ＯｃＨｘ、Ｐｉｐ、４−フェニルＰｒｏ、５−フェニルＰｒｏ、Ｐｙｒ、Ｓａｒ、Ｔｌｅ、Ｔｉｑ、Ａｔｃ、Ｉｇｌ、Ｈｙｐ（２−ナフチル）、Ｈｙｐ（フェニル）、２−Ａｉｃ、Ｉｄｃ、１−Ａｉｃ、ベータ−ホモＳｅｒ（Ｂｚｌ）、Ｓｅｒ（２−ナフチル）、Ｓｅｒ（フェニル）、Ｓｅｒ（４−Ｃｌ−フェニル）、Ｓｅｒ（２−Ｃｌ−フェニル）、Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）、Ｔｉｃ、ベータ−ホモＴｈｒ（Ｂｚｌ）、Ｔｈｒ（２−ナフチル）、Ｔｈｒ（フェニル）、Ｔｈｒ（４−Ｃｌ−フェニル）及びＴｈｒ（２−Ｃｌ−フェニル）、Ｎｌｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ及びベータ−Ａｌａから成る群から選択されるＬ−アミノ酸であってもよい。
【００２５】
構造Ｉの化合物では、アミンキャッピング基は、提供されれば、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、アリル、シクロプロパンメチル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、フェニルアセチル、シクロヘキシルアセチル、ナフチルアセチル、シナモイル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、１２−アド、７’−アミノヘプタノイル、６−Ａｈｘ、Ａｍｃ及び８−Ａｏｃから成る群から選択されてもよい。又は、アミンキャッピング基は、１００〜１０，０００の式分子量を持つポリエチレングリコールである。
【００２６】
構造Ｉの化合物の前述の記載のいかなるものにおいても、Ｑは、
【００２７】
【化５】
2006525369.tif 000007
であることができ、式中、Ｒ9a及びＲ9bは、任意の環状置換基であり、１又は双方が存在する場合、同一であり又は異なっており、独立して、直接又はエーテル結合を介して結合されるヒドロキシル基、ハロゲン基、アルキル基、又はアリール基である。実施態様の１つでは、Ｒ9a及びＲ9bの少なくとも１つが−ＣＨ3及び−ＯＣＨ3から成る群から選択されるアルキルである。別の実施態様では、Ｒ9a及びＲ9bの少なくとも１つが、−Ｃｌ及び−ＣＦ3から成る群から選択されるハロゲンである。
【００２８】
本発明の別の実施態様では、構造Ｉの化合物ではＲ4a、Ｒ4b、Ｒ5a及びＲ5bの１つは、Ｃ1〜Ｃ6の脂肪族直鎖又は分枝鎖である。別の好ましい実施態様では、Ｒ4a又はＲ4bの１つ及びＲ5a又はＲ5bの１つが、Ｃ1〜Ｃ6の脂肪族直鎖又は分枝鎖である。いずれかの例では、Ｃ1〜Ｃ6の脂肪族直鎖又は分枝鎖は、メチル及びイソブチルから成る群から選択することができる。
【００２９】
本発明の別の実施態様では、構造Ｉの化合物では、以下の指示が行なわれる：
Ｘは、ＣＨ2であり；
Ｌ1は、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）2−及び−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）3−から成る群から選択されるリンカー単位であり；
Ｊは、ナフチル、フェニル、置換フェニル、インドール及び置換インドールから成る群から選択される環状構造であり；
Ｌ2は、（ＣＨ2）3であり；
Ｗは、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2であり；
Ｌ3は、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ−ＮＲ6a，Ｒ6b）−（ＣＨ2）y−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−及び−(ＣＨ2）y−（Ｃ−ＮＲ6a，Ｒ6b）−（ＣＨ2）y−から成る群から選択されるリンカー単位であり；
Ｑは、フェニル、置換フェニル及びナフチルから成る群から選択される芳香族炭素環式の環であり；
Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a及びＲ5bの１つはメチル又はイソブチルであり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a及びＲ5bの残りは水素であり；
Ｒ6a及びＲ6bはそれぞれ、水素及びＲ7から成る群から独立して選択され、並びに
Ｒ7は、アセチル、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベンジル、ベンゾイル、ヘキサノイル及びポリエチレングリコールから成る群から選択される。
【００３０】
従って、本発明の実施態様の１つでは、以下の化合物及びその薬学上許容可能な塩が包含される：
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）プロピオニル］−６（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）プロピオニル］−５（Ｓ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）プロピオニル］−６（Ｓ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２−クロロ−４−メチル−フェニル）プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）プロピオニル］−５（Ｓ）−イソブチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）プロピオニル］−５（Ｒ）−イソブチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−メチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［４（４−クロロ−フェニル）ピロリジン−３−カルボニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛１（Ｒ）−（４−クロロ−２−ジメチル−ベンジル）−２−［２（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５（Ｒ）−メチル−４−（３−フェニル−プロピル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ｐ−トリル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−４−（２−１Ｈ−インドール−３−イル−アセチル）−５（Ｒ）−メチル−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−４−（２−１Ｈ−インドール−３−イル−プロピオニル）−５（Ｒ）−メチル−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−４−（２−１Ｈ−インドール−３−イル−ブチリル）−５（Ｒ）−メチル−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）］−５（Ｒ）−メチル−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５（Ｒ）−メチル−４−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５（Ｒ）−メチル−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル）−５（Ｒ）−メチル−４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−プロピオニル）−５（Ｒ）−メチル−４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（フェニル）プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−メチル−フェニル）プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［３−（４−クロロ−フェニル）−２（Ｒ）−ジメチルアミノ−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［３−（４−クロロ−フェニル）−２（Ｒ）−メチルアミノ−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［３−（４−クロロ−フェニル）−２（Ｒ）−ジエチルアミノ−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［３−（４−クロロ−フェニル）−２（Ｒ）−イソプロピルアミノ−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル］−５（Ｒ）−イソブチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛２−［２（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−５（Ｒ）−イソブチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−１（Ｒ）−ナフタレン−２−メチル−２−オキソ−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛１（Ｒ）−（２，４−ジメチル−ベンジル）−２−［２（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５（Ｒ）−メチル−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−４−（４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−５（Ｒ）−メチル−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛２−［２（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−１（Ｒ）−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛２−［４−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−１（Ｒ）−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−エチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［４−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−１（Ｒ）−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛１（Ｒ）−（２，４−ジメチル−ベンジル）−２［２（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル｝−アセトアミド；
２（Ｓ）−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−（２，４−ジメチル−ベンジル）−２−［２（Ｓ）−（３−グアニジノープロピル）−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−６（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−３（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−［２−［４−［２（Ｒ）−アセチルアミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−２（Ｓ），５（Ｓ）−ビス−（３−グアニジノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−１（Ｒ）−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−３−オキソ−フェネチル−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−４−[２−(１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−５（Ｒ）−メチル−３−オキソ−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
２（Ｓ）−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−（４−クロロ−ベンジル）−２−［２（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオンアミド；
２（Ｓ）−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−（２，４−ジメチル−ベンジル）−２−［２（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−(ＰＥＧ−アミノ）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−(ＰＥＧ−アミノ）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−３−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ），６（Ｒ）−ジメチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−(ＰＥＧ−アミノ）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−３−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛２−［４−（２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−イル−プロピオニル）−５（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−１（Ｒ）−ベンジル−２−オキソ−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛２−［４−（２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−イル−プロピオニル）−５（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−１（Ｒ）−（３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−１（Ｒ）−ベンジル−２−［４−［３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−フェニルアセチル−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（３−フェニル−プロピオニル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（４−フェニル−ブチリル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−［３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−フェニルアセチル−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−２−フェニル−アセチル）−５（Ｒ）−メチル−４−（３−フェニル−プロピオニル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン；及び
Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５（Ｒ）−イソブチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン。
【００３１】
さらに別の実施態様では、構造ＩＩ
【００３２】
【化６】
2006525369.tif 000008
の式の化合物として本発明を特徴付けることができ、
その際、
Ｒ10は、Ｈ又は＝Ｏであり；
Ｚは、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、ＣＨ2又はＮ−ＣＨ3であり；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、Ｒ11及びＲ12、又はｎが１であればＲ12及びＲ13のいずれかが芳香族又は非芳香族の炭素環式の環を構成することができるという条件付で、独立して水素、又はＣ1〜Ｃ6の直鎖又は分枝鎖であり；
Ｒ15、Ｒ16及びＲ19は、独立して直接又はエーテル結合を介して結合される水素、又はヒドロキシル基、ハロゲン基、アルキル基又はアリール基であり、
Ｒ17及びＲ18は、独立して直接又はエーテル結合を介して結合される水素、又はヒドロキシル基、ハロゲン基、アルキル基又はアリール基であり、或いは一緒になって融合芳香族環を構成し、
Ｒ20は、水素、又は適宜、少なくとも１個のＮを含有するＣ1〜Ｃ6の脂肪族の直鎖若しくは分枝鎖であり、
Ｒ21は、適宜、存在せず、又はもし存在すれば、Ｃ1〜Ｃ6の脂肪族の直鎖若しくは分枝鎖であり、
Ｒ22a及びＲ22bは、Ｒ20と、Ｒ22a及びＲ22bの１つとが非芳香族の複素環を形成できるという条件付きで、独立して水素又はＣ1〜Ｃ6の脂肪族の直鎖若しくは分枝鎖であり、
ｍは０〜６であり、
ｎは０又は１であり、並びに
点線は、任意の二重結合である。
【００３３】
従って、本発明の化合物は、Ｒ5a及びＲ5bの１つが、（Ｒ）配置のＣ1〜Ｃ6の脂肪族の直鎖又は分枝鎖であり、好ましくは（Ｒ）−メチル又は（Ｒ）−イソブチルであり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a及びＲ5bの残りが水素であり、さらに適宜、Ｌ1が−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−又は−（ＣＨ2）3−である化合物を含む。本発明の別の実施態様では、そのような化合物は、高親和性でメラノコルチン４受容体に結合し、メラノコルチン４受容体で固有の活性を呈さないことを特徴とすることができる。本発明はさらに、そのような化合物、薬学上許容可能な、その塩、及び薬学上許容可能なキャリアを含む医薬組成物を包含する。本発明はさらに、治療上有効量のそのような医薬組成物の投与を含む、肥満又は摂食に関連する疾患を治療する方法を包含する。
【００３４】
本発明の化合物はさらに、Ｒ5a及びＲ5bの１つが、（Ｒ）配置のＣ1〜Ｃ6の脂肪族の直鎖又は分枝鎖であり、好ましくは（Ｒ）−メチル又は（Ｒ）−イソブチルであり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5a及びＲ5bの残りが水素であり、Ｌ1が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）2−及び−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）3−から成る群から選択される化合物を包含する。本発明の実施態様の１つでは、そのような化合物は、メラノコルチン４受容体にてアゴニスト又は部分アゴニストであることを特徴とする。
【００３５】
本発明の実施態様の１つでは、肥満又は摂食に関連する疾患の治療方法が提供され、該方法は、化合物が高親和性でメラノコルチン４受容体に結合し、メラノコルチン４受容体で固有の活性を呈さない、治療上有効量の本発明の化合物の投与を包含する。
【００３６】
別の実施態様では、本発明は、ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ又はＭＣ５−Ｒを含むメラノコルチン受容体のアゴニストである化合物を提供する。
【００３７】
別の実施態様では、本発明は、ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ又はＭＣ５−Ｒを含むメラノコルチン受容体のアンタゴニストである化合物を提供する。
【００３８】
別の実施態様では、本発明は、ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ又はＭＣ５−Ｒを含むメラノコルチン受容体の逆アゴニストである化合物を提供する。
【００３９】
別の実施態様では、本発明は、ＭＣ４−Ｒを含むメラノコルチン受容体の、たとえば、アグーチ関連タンパク質（ＡｇＲＰ）のような、逆アゴニストのアンタゴニストである化合物を提供する。
【００４０】
さらに別の実施態様では、本発明は、ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ又はＭＣ５−Ｒを含むメラノコルチン受容体に高親和性で結合するが、生理的に関連する濃度では機能的に不活性である、弱いアゴニスト又はアンタゴニスト（１００ｎＭ以上のＥＣ50）である、逆アゴニストである、又は逆アゴニストのアンタゴニストである化合物を提供する。
【００４１】
さらに別の実施態様では、本発明は、ＭＣ４−Ｒに高親和性及び高特異性で結合するが、ＭＣ４−Ｒにて固有の活性を有さず、たとえば、肥満及びエネルギー恒常性の関連する機能的障害のような疾患又は症状を治療することを含むが、これらに限定されない食物摂取及び体重増加を減衰するのに採用されてもよい化合物を提供する。
【００４２】
本発明はさらに、治療上有効量の本発明の化合物を患者に投与することを含む、メラノコルチン受容体の活性と関連する疾患又は症状を改める方法を包含する。実施態様の１つでは、疾患又は症状は、低栄養状態のような摂食障害である。別の実施態様では、疾患又は症状は、肥満及びエネルギー恒常性の関連する機能的障害である。
【００４３】
本発明の主要な目的は、４置換又は５置換のピペラジン類又はそれらの誘導体の立体的に制約された異性体を提供することであり、その際、得られる環状化合物が、メラノコルチンペプチドの特徴である当該の逆向ターンペプチド構造を生物学的に模倣するように、ペンダント基置換基は、アミノ酸部分、アミノ酸の側鎖部分、又はそれらの誘導体である。
【００４４】
本発明の別の目的は、４置換又は５置換のピペラジン化合物及びそれらの誘導体を提供することである。
【００４５】
本発明の別の目的は、少なくとも４つのペンダント基を持つピペラジン化合物及びピペラジン化合物の誘導体を提供することであり、そのようなペンダント基は、Ｈ、Ｏ、Ｓ又はハロゲン以外の任意の部分から成る。
【００４６】
本発明の別の目的は、ペンダント基が提供され、ペンダント基がアミノ酸の側鎖部分であるか、又はそれを含むピペラジンコア化合物を提供することである。
【００４７】
本発明の別の目的は、そのような化合物が１以上のメラノコルチン受容体に特異的である、４置換又は５置換のピペラジン化合物又はそれらの誘導体を提供することである。
【００４８】
本発明の別の目的は、４置換ピペラジン化合物の合成方法を提供することである。
【００４９】
本発明のそのほかの目的、効果、及び新規の特徴、及び適用性のさらなる範囲は、添付の図面と共に以下の詳細な説明である程度述べられるであろうし、以下の試験の際に当業者にある程度明らかになるであろうし、本発明の実践によって学習されてもよい。本発明の目的及び効果は、添付のクレームで特に指摘される手段及び組み合わせによって実現され、到達されてもよい。
【課題を解決するための手段】
【００５０】
本発明では、少なくとも４つの構造記述子と共に、ピペラジン環誘導体を含むピペラジン環が採用されてもよく、その際、各構造記述子は所定の環原子に独特の別個のペンダント基であることが記載される。４又は５の構造記述子を採用することにより、本発明者は、環の掌性、及び立体構造が一般に所望の構造に固定され、それによって所望のファルマコフォアをさらに近く模倣し、構造記述子が最も関連する化学的空間に位置することを見い出した。
【００５１】
従って、本発明は、薬物設計のための４置換又は５置換のピペラジン及び関連する誘導体鋳型の使用を開示する。本発明はさらに、鏡像異性的に純粋な４置換ピペラジン、好ましくは本明細書で開示される合成スキームで作製されるもの又はその変異体にも関する。古典的なピペラジン環は、立体構造的に動的な６員環構造である。それは、種々の立体配座の状態で存在することができ、一般に、イス型、舟型、ねじれイス型又はねじれ舟型と呼ばれる。構造的状態のこの力学のために、環上の構造記述子の位置が、単一の立体配座状態で環を安定化させる上で重要な役割を担う；適当な立体配座状態が選択されれば、結合親和性及び固有の機能的活性という点で、これはその受容体に対してさらに選択的な分子を作製することにつながる。たとえば、２つのかさばった構造記述子の１，３を軸にした配置は一般に、これら２つの基の間で不都合な立体的相互作用を生じるので、エネルギー的にあまり安定でないイス型を作る。その結果、イス型はあまり好ましくなく、結果としてねじれたイス型又は舟型を生じる。ねじれたイス型又は舟型は結果として構造記述子の特異的な立体化学的配置を生じ、それは、所望の受容体との相互作用に特異的に関連する。従って、２つの構造記述子の１，３を軸とした配置を生じる立体配座は、所定の受容体亜型にさらに選択性の高い構造を生じてもよい。
【００５２】
大まかな側面の１つでは、本発明は、生物活性がある作用剤としての４置換又は５置換のピペラジン及び関連するピペラジン誘導体環状化合物の使用を記載し、開示する。関連する側面では、本発明は、生物活性のあるメタロペプチドに由来するファルマコフォアを含むがこれに限定されない所望のファルマコフォアの模倣剤としての４置換又は５置換のピペラジン及び関連するピペラジン誘導体環状化合物の使用を記載し、開示するが、生物活性のあるメタロペプチドは同様に、生物活性のあるペプチド、ポリペプチド又はタンパク質に由来してもよい。
【００５３】
さらに別の実施態様では、本発明は、メラノトロピン又はメラノコルチンの受容体（ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ及びＭＣ５−Ｒ）を含むが、これらに限定されない系のようなＧタンパク質結合受容体系に特異的な４置換又は５置換のピペラジン及び関連するピペラジン誘導体環状化合物を記載する。
【００５４】
さらに別の実施態様では、本発明は、４−置換のピペラジン及び関連するピペラジン誘導体環状化合物の合成の新規のスキーム及び方法を提供する。
【００５５】
定義：本発明の記載によってさらに進める前に、本明細書で述べるように特定の用語を定義する。
【００５６】
本発明で使用される「アミノ酸（単数）」及び「アミノ酸（複数）」、並びに明細書及びクレームで使用されるその用語は、共通の３文字略記及び１文字略記によって引用される既知の天然に存在するタンパク質のアミノ酸を包含する。一般に、Synthetic Peptides: A User's Guide（合成ペプチド：ユーザーへの指針）, GA Grant, editor, W. H. Freeman & Co., New York, 1992を参照のこと。１１〜２４ページに述べられた本文及び表を含む、その教示は参照によって本明細書に組み入れられる。上述のように、用語「アミノ酸」はまた、天然に存在するタンパク質のアミノ酸の立体異性体及び改変体、非タンパク質のアミノ酸、翻訳後修飾されたアミノ酸、酵素的に合成されたアミノ酸、誘導体化されたアミノ酸、アミノ酸を模倣するように設計された構築物又は構造体などを包含する。改変されたアミノ酸及び普通ではないアミノ酸は、上で引用したSynthetic Peptides: A User's Guide（合成ペプチド：ユーザーへの指針）、Hruby VJ, Al-obeidi & Kazmierski W, Biochemical J., 268:249-262, 1990;及びToniolo C. Int. Peptide Protein Res., 35:287-300, 1990に一般に記載されており、その教示はすべて参照によって本明細書に組み入れられる。
【００５７】
本発明で使用される用語「アミノ酸の側鎖部分」は、本明細書で用語「アミノ酸」が定義されるように、任意のアミノ酸の任意の側鎖を包含し、本明細書で用語「誘導体」が定義されるようにアミノ酸の側鎖部分のいかなる誘導体も包含される。従って、これは、天然に存在するアミノ酸に存在する側鎖部分を包含する。それはさらに、グリコシル化アミノ酸のような修飾された天然に存在するアミノ酸における側鎖部分を包含する。それはさらに、天然に存在するタンパク質のアミノ酸の立体異性体及び改変体、非タンパク質のアミノ酸、翻訳後修飾されたアミノ酸、酵素的に合成されたアミノ酸、誘導体化されたアミノ酸、アミノ酸を模倣するように設計された構築物又は構造体などにおける側鎖部分を包含する。たとえば、本明細書で開示されるアミノ酸の側鎖部分は、アミノ酸の側鎖部分の定義の範囲内に含まれる。
【００５８】
アミノ酸の側鎖部分の「誘導体」は、天然に存在するアミノ酸の側鎖部分の修飾を含む、任意のアミノ酸側鎖部分への任意の修飾体又はそこにおける任意の変異体を包含する。一例として、アミノ酸側鎖部分の誘導体は、直鎖又は分枝鎖の、環状又は非環状の、置換又は非置換の、飽和又は不飽和のアルキル部分、アリール部分又はアラルキル部分を包含する。
【００５９】
アミノ酸、アミノ酸の側鎖部分並びにそれらの誘導体及び構成体に関する以下の略語は、以下の意味を有し、任意のアミノ酸がＬ−又はＤ−の構造形のいずれかであってもよいことが理解される：
Ａｂｕ：γ−アミノ酪酸
２−Ａｂｚ：２−アミノ安息香酸
３−Ａｂｚ：３−アミノ安息香酸
４−Ａｂｚ：４−アミノ安息香酸
Ａｃｈｃ：１−アミノ−シクロヘキサン−１−カルボン酸
Ａｃｐｃ：１−アミノ−シクロプロパン−１−カルボン酸
１２−Ａｄｏ：１２−アミノドデカン酸
Ａｉｂ：α−アミノイソ酪酸
１−Ａｉｃ：２−アミノインダン−１−カルボン酸
２−Ａｉｃ：２−アミノインダン−２−カルボン酸
６−Ａｈｘ：６アミノヘキサン酸
Ｂａｔａ−Ａｌａ：β−アラニン
Ａｍｂ：４−（アミノメチル）安息香酸
Ａｍｃ：４−（アミノメチル）−シクロヘキサンカルボン酸
７−アミノ−ヘプタノイル：ＮＨ2−（ＣＨ2）6ＣＯ−
８−Ａｏｃ：８−アミノオクタン酸
Ａｒｇ（Ｔｏｓ）：ＮG−パラ−トシル−アルギニン
Ａｓｐ（アニリノ）：β−アニリノ−アスパラギン酸
Ａｓｐ（３−Ｃｌ−アニリノ）：β−（３−クロロ−アニリノ）−アスパラギン酸
Ａｓｐ（３，５−ジＣｌ−アニリノ）：β−（３，５−ジクロロ−アニリノ）−アスパラギン酸
Ａｔｃ：２−アミノテトラリン−２−カルボン酸
１１−Ａｕｎ：１１−アミノウンデカン酸
ＡＶＡ：５−アミノ吉草酸
Ｂｅｔａ−ｈＨｙｐ（Ｂｚｌ）：β−（Ｏ−ベンジル）−ホモヒドロキシプロリン
Ｂｅｔａ−ｈＳｅｒ（Ｂｚｌ）：β−（Ｏ−ベンジル）−ホモセリン
Ｂｉｐ：ビフェニルアラニン
Ｂｚｌ：ベンジル
Ｂｚ：ベンゾイル
Ｃｈａ：シクロヘキシルアラニン
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン
Ｃｍｐｉ：４−カルボキシメチル−ピペラジン
Ｃｙｓ（Ｂｚｌ）：Ｓ−ベンジル−システイン
Ｄｉｐ：３，３−ジフェニルアラニン
Ｄｉｓｃ：１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドールカルボン酸
Ｄｐｒ（ｂｅｔａ−Ａｌａ）：Ｎβ−（３−アミノプロピオニル）−α，β−ジアミノプロピオン酸
Ｅｔ：エチル
ＧＡＡ：ε−グアニジノ酢酸
ＧＢｚＡ：４−グアニジノ安息香酸
Ｂ−Ｇｐａ：３−グアニジノプロピオン酸
ＧＶＡ（Ｃｌ）：β−クロロ−ε−グアニジノ吉草酸
ヘプタノイル：ＣＨ3−（ＣＨ2）5ＣＯ−
ｈＰｈｅ：ホモフェニルアラニン
ｈＳｅｒ：ホモセリン
Ｈｙｐ：ヒドロキシプロリン
ｈＨｙｐ：ホモヒドロキシプロリン
Ｈｙｐ（Ｂｚｌ）：Ｏ−ベンジル−ヒドロキシプロリン
Ｈｙｐ（２−ナフチル）：Ｏ−２’−ナフチル−ヒドロキシプロリン
Ｈｙｐ（フェニル）：Ｏ−フェニル−ヒドロキシプロリン
Ｉｄｃ：インドリン−２−カルボン酸
Ｉｇｌ：インダニルグリシン
Ｉｎｐ：イソニペコチン酸
Ｌｙｓ（Ｚ）：Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニル−リジン
Ｍｅ：メチル
Ｎａｌ１：３−（１−ナフチル）アラニン
Ｎａｌ２：３−（２−ナフチル）アラニン
（Ｎ−Ｂｚｌ）Ｎａｌ２：Ｎ−ベンジル−３−（２−ナフチル）アラニン
２−ナフチルアセチル：２−ナフチル−ＣＨ2ＣＯ−
（Ｎｌｙｓ）Ｇｌｙ：Ｎ−（４−アミノブチル）グリシン
（Ｎ−ＰｈＥ）Ｎａｌ２：Ｎ（２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル）アラニン
ＯｃＨｘ：シクロヘキシルエステル
Ｐｈｇ：フェニルグリシン
Ｐｈｅ（４−Ｆ）：パラ−フルオロ−フェニルアラニン
Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）：４−ブロモ−フェニルアラニン
Ｐｈｅ（４−ＣＦ3）：４−トリフルオロメチル−フェニルアラニン
Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）：４−クロロ−フェニルアラニン
Ｐｈｅ（３−Ｃｌ）：３−クロロ−フェニルアラニン
Ｐｈｅ（２−Ｃｌ）：２−クロロ−フェニルアラニン
Ｐｈｅ（２，４−ｄｉＣｌ）：２，４−ジクロロ−フェニルアラニン
Ｐｈｅ（２，４−ｄｉＦ）：２，４−ジフルオロ−フェニルアラニン
Ｐｈｅ（３，４−ｄｉＣｌ）：３，４−ジクロロ−フェニルアラニン
Ｐｈｅ（５−Ｃｌ）：５−クロロ−フェニルアラニン
Ｐｈｅ（２−Ｃｌ，４−Ｍｅ）：２−クロロ−４−メチル−フェニルアラニン
Ｐｈｅ（２−Ｍｅ，４−Ｃｌ）：４−クロロ−２−メチル−フェニルアラニン
Ｐｈｅ（２−Ｆ，４−Ｃｌ）：４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアラニン
Ｐｈｅ（２，４−ｄｉＭｅ）：２，４−ジメチル−フェニルアラニン
Ｐｈｅ（２−Ｃｌ，４−ＣＦ3）：２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアラニン
Ｐｈｅ（３，４−ｄｉＦ）：３，４−ジフルオロ−フェニルアラニン
Ｐｈｅ（４−Ｉ）：４−ヨード−フェニルアラニン
Ｐｈｅ（３，４−ｄｉ−ＯＭｅ）：３，４−ジメトキシ−フェニルアラニン
Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）：４−メチル−フェニルアラニン
Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）：４−メトキシ−フェニルアラニン
Ｐｈｅ（４−ＮＣ）：４−シアノ−フェニルアラニン
Ｐｈｅ（４−ＮＯ2）：４−ニトロ−フェニルアラニン
ＰｉＰ：ピペコリン酸
Ｐｒ：プロピル
Ｐｒ−ｉ：イソプロピル
４−ｐｈｅｎｙｌＰｒｏ：４−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸
５−ｐｈｅｎｙｌＰｒｏ：５−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸
３Ｐｙａ：ピリジルアラニン
Ｐｙｒ：ピログルタミン酸
Ｑａｌ（２’）：β−（２−キノリル）−アラニン
Ｓａｌ：３−スチリルアラニン
Ｓａｒ：サルコシン
Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）：Ｏ−ベンジル−セリン
Ｓｅｒ（２−Ｎａｐｈｔｈｙｌ）：Ｏ−２−ナフチル−セリン
Ｓｅｒ（Ｐｈｅｎｙｌ）：Ｏ−２−フェニル−セリン
Ｓｅｒ（４−Ｃｌ−Ｐｈｅｎｙｌ）：Ｏ−４−Ｃｌ−フェニル−セリン
Ｓｅｒ（２−Ｃｌ−Ｐｈｅｎｙｌ）：Ｏ−２−Ｃｌ−フェニル−セリン
Ｓｅｒ（ｐ−Ｏ−Ｂｚｌ）：Ｏ−４−ベンジル−セリン
Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）：Ｏ−ベンジル−スレオニン
Ｔｈｒ（２−Ｎａｐｈｔｈｙｌ）：Ｏ−（２−ナフチル）−スレオニン
Ｔｈｒ（Ｐｈｅｎｙｌ）：Ｏ−フェニル−スレオニン
Ｔｈｒ（４−Ｃｌ−ｐｈｅｎｙｌ）：Ｏ−（４−Ｃｌ−フェニル）−スレオニン
Ｔｈｒ（２−Ｃｌ−ｐｈｅｎｙｌ）：Ｏ−（２−Ｃｌ−フェニル）−スレオニン
Ｂａｔａ−ｈｏｍｏＴｈｒ（Ｂｚｌ）：Ｏ−ベンジル−β−ホモスレオニン
Ｔｉｃ：１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
Ｔｉｑ：１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸
Ｔｌｅ：ｔｅｒｔ−ブチルアラニン
Ｔｐｉ：１，２，３，４−テトラヒドロノルハルマン−３−カルボン酸
Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）：Ｏ−ベンジル−チロシン
Ｔｙｒ（２，６−ＤｉＣｌ−Ｂｚｌ）：Ｏ−（２，６−ジクロロ）ベンジル−チロシン
【００６０】
米国特許審査便覧第７版の２４００章にあるように、従来のアミノ酸残基は、その従来の意味を有する。従って、「Ｎｌｅ」はノルロイシンであり、「Ａｓｐ」はアスパラギン酸であり、「Ｈｉｓ」はヒスチジンであり、「Ｄ−Ｐｈｅ」は、Ｄ−フェニルアラニンであり、「Ａｒｇ」はアルギニンであり、「Ｔｒｐ」はトリプトファンであり、「Ｌｙｓ」はリジンであり、「Ｇｌｙ」はグリシンであり、「Ｐｒｏ」はプロリンであり、「Ｔｙｒ」はチロシンであり、「Ｓｅｒ」はセリンであるなどのようである。
【００６１】
本発明の特定の実施態様において、それぞれに見合ってＬ又はＤの構造で、以下のアミノ酸又はその側鎖を採用してもよい。
【００６２】
【化７】
2006525369.tif 000009
（２Ｓ，５Ｒ）−５−フェニル−ピロリジン−２−カルボニル
トランス−Ｈｙｐ（Ｂｚｌ）
シス−Ｈｙｐ（２−ナフチル）
シス−Ｈｙｐ（フェニル）
用語「類縁体」には、限定することなく、（ａ）Ｌ−アミノ酸残基の側鎖について置換されたＤ−アミノ酸又は側鎖、（ｂ）残基又は側鎖について置換された翻訳後修飾された残基又は側鎖、（ｃ）たとえば、フェニルグリシン、ホモフェニルアラニン、環置換され、フェニルアラニン残基についてハロゲン化された、及びアルキル化された又はアリール化されたフェニルアラニン、ジアミノプロイオン酸、ジアミノ酪酸、オルニチン、リジン及びアルギニン残基についてのホモアルギニンのような、そのような別の残基又は側鎖に基づいた非タンパク質又はそれに基づいて修飾されたアミノ酸残基若しくは側鎖、並びに（ｄ）アミノ酸又は側鎖を模倣し、少なくとも類似する電荷の側鎖（中性、正、負）を有する、好ましくは、類似する疎水性又は親水性を有し、且つ好ましくは、飽和脂肪族側鎖、官能化脂肪族側鎖、芳香族側鎖又はヘテロ芳香族側鎖であるという点で類似する側鎖を有する、コードされた又は別の方法での任意のアミノ酸残基又は側鎖、又は構築物又は構造が挙げられる。
【００６３】
用語「アルケン」には、１以上の炭素−炭素二重結合を含有する不飽和炭化水素が挙げられる。そのようなアルケン基の例には、エチレン、プロペンなどが挙げられる。
【００６４】
用語「アルケニル」には、少なくとも１つの二重結合を含有する、２〜６炭素原子の直鎖一価の炭化水素ラジカル又は３〜６炭素原子の分枝鎖一価の炭化水素ラジカルが挙げられ、その例には、エテニル、２−プロペニルなどが挙げられる。
【００６５】
本明細書で特定される「アルキル」基には、直鎖又は分枝鎖のいずれかの構成で、指定された長さのアルキルラジカルが挙げられる。そのようなアルキルラジカルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどが挙げられる。
【００６６】
用語「アルキナル」には、少なくとも１つの三重結合を含有する、２〜６炭素原子の直鎖一価の炭化水素ラジカル又は３〜６炭素原子の分枝鎖一価の炭化水素ラジカルが挙げられ、その例には、エチニル、プロピナル、ブチニルなどが挙げられる。
【００６７】
用語「アリール」には、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ニトロ、アシル、シアノ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから選択される１以上の置換基で独立して適宜置換される、６〜１２の環原子を持つ、一価の、又は二環式の芳香族炭化水素ラジカルが挙げられる。アリール基の例には、フェニル、ビフェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、それらの誘導体などが挙げられる。
【００６８】
用語「アラルキル」には、Ｒaがアルキレン（二価のアルキル）基であり、Ｒbが上で定義したアリール基であるラジカルＲaＲbが挙げられる。アラルキル基の例には、ベンジル、フェニルエチル、３（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどが挙げられる。
【００６９】
用語「脂肪族」には、たとえば、アルカン類、アルケン類、アルキン類及びそれらの誘導体のような炭化水素鎖を持つ化合物が含まれる。
【００７０】
用語「アシル」には、Ｒが有機基であるＲＣＯ−基が含まれる。例には、アセチル基ＣＨ3ＣＯ−が挙げられる。
【００７１】
上で定義したアルキル基又は置換されたアルキル基が１以上のカルボニル［−（Ｃ＝Ｏ）］基を介して結合する場合、基又は脂肪族部分は「アシル化」される。
【００７２】
「オメガアミノ誘導体」には、末端アミノ基を持つ脂肪族部分が含まれる。オメガアミノ誘導体の例には、アミノヘプタノイル並びにオルニチン及びリジンのアミノ酸側鎖部分が挙げられる。
【００７３】
用語「ヘテロアリール」には、窒素、酸素及びイオウから選択される１〜４のヘテロ原子を含有する、一環式及び二環式の芳香族環が含まれる。５員環又は６員環のヘテロアリールは、一環式のヘテロ芳香族環であり、その例には、チアゾール、オキサゾール、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、イソキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどが挙げられる。二環式の芳香族環には、ベンゾチアジアゾール、インドール、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、ベンゾトリアゾール、ベンゾキサゾール、イソキノリン、プリン、フロピリジン及びチエノピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
「アミド」には、たとえば、メチルアミド、エチルアミド、プロピルアミドなどのような、カルボニル基（−ＣＯＮＨ2）に結合する三価の窒素を有する化合物が含まれる。
【００７５】
「イミド」には、イミド（−ＣＯＮＨＣＯ−）基を含有する化合物が含まれる。
【００７６】
「アミン」には、アミノ基（−ＮＨ2）を含有する化合物が含まれる。
【００７７】
「ニトリル」には、カルボン酸誘導体であり、有機基に結合する（−ＣＮ）基を含有する化合物が含まれる。
【００７８】
アミノ酸の側鎖部分は、側鎖が水素供与体又は水素受容体を含む場合、「水素結合性」である。
【００７９】
「アミンキャッピング基」には、末端アミンを介して結合するいかなる末端基も含まれ、任意のオメガアミノ誘導体、たとえば、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、アリル、シクロプロパンメチル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、アセチル、プロピノイル、ブタノイル、フェニルアセチル、シクロヘキシルアセチル、ナフチルアセチル、シナモイル、フェニル、ベンジル、１２−Ａｄ、７’−アミノヘプタノイル、６−Ａｈｘ、Ａｍｃ又は８−Ａｏｃのような基を含むアシル基又は末端アリール基又はアラルキル基、並びに、１００〜１０，０００の平均分子量又は式分子量を持つポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、任意で、末端アミンを共有結合を形成することが可能なＰＥＧカルボン酸誘導体のような末端基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
医薬組成物としての用語「組成物」は、有効成分、及びキャリアを構成する不活性成分を含む生成物、並びに、２以上の成分の組み合わせ、複合化又は凝集から、或いは１以上の成分の解離から、或いは２以上の成分のそのほかの型の反応又は相互作用から、直接又は間接的に生じる生成物を包含することを意図する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物及び１以上の薬学上許容できるキャリア、及び適宜、１以上の薬学上の有効成分及び作用剤を包含する。
【００８１】
本発明では、種々の化学薬品及び化合物が採用され、以下の略語は、以下の意味を有する。
ＡｃＯＨ：酢酸
Ｂｏｃ：３級ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＣ：１,３−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＢＴＵ：２（１Ｈ−ベンゾトリアゾール）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＩＢＣＦ：イソブチルクロロホルメート
ＬＡＨ：リチウムアルミニウム水素化物
ＮＭＭ：Ｎ−メチル−モルフォリン
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
Ｐｒｔ：Ｂｏｃ、Ｃｂｚ又はＦｍｏｃのような保護基
ＴＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＰＰ：トリフェニルホスフィン
【００８２】
本明細書で使用されるとき、四置換ピペラジン又は五置換ピペラジンは、単にＨ以外の、好ましくはアミノ酸残基又はアミノ酸側鎖部分を含む基がＮ員環の各環に結合し、さらに、単にＨ、Ｏ、Ｓ又はハロゲン以外の、好ましくはアミノ酸側鎖部分を含む基が、四置換ピペラジンについてはＣ員環の２つの環に、五置換ピペラジンについてはＣ員環の３つの環に結合するピペラジン化合物又はその誘導体である。
【００８３】
「性的不能」は、性交を含む正常な性的機能を阻害する又は損傷するいかなる状態も意味する。本用語は、生理的な状態に限定されず、心因性の状態及び病態又は障害の以前の診断なしで認められる損傷を含む。性的不能には、オス哺乳類における勃起不全及びメス哺乳類におけるメスの性的機能不全が挙げられる。
【００８４】
「勃起不全」は、オス哺乳類が機能的勃起、射精、又はその双方を達成できないことを含む障害である。従って、勃起不全はインポテンツと同義語であり、性交のために十分な硬度の勃起を達成できない又は持続できないことが挙げられる。勃起不全の症状には、勃起、の達成又は維持の不能、射精の失敗、早漏、オルガスムの達成不能が挙げられる。勃起不全の増加は加齢と関係しており、身体の病気又は薬物治療の副作用により生じる可能性がある。
【００８５】
メスの性的機能不全は、性的刺激の障害を含む障害である。用語「性的刺激の障害」は、性的活動の完了まで潤滑膨潤反応を達成する又は維持することへの持続した破綻又は再発した破綻が含まれる。メスにおける性的機能不全には、抑制されたオルガスム及び痛みのある又は困難な性交である性交疼痛症を含めることもできる。メスの性的機能不全には、性的欲求低下障害、性的冷感症、性的刺激障害、性交疼痛症及び膣痙を含む多数のカテゴリーの疾病、症状及び障害が挙げられるが、これらに限定されない。性的欲求低下障害には、性的活動への性的空想及び欲求が持続して又は再発して低下し、又はなくなり、顕著な苦痛や対人関係の困難を生じる障害が挙げられる。性的欲求低下障害は、長年の関係における倦怠又は不幸、うつ、アルコール又は精神活性の薬物への依存、処方薬の副作用、又はホルモンの不足に関係付けることができる。性的冷感症には、性的活動における喜びの低下又は欠如が含まれる。性的冷感症は、うつ、薬物又は対人関係の因子によって生じうる。性的刺激障害は、低下したエストロゲン、病気又は利尿剤、抗ヒスタミン剤、抗うつ剤若しくは降圧剤による治療によって生じうる。性交疼痛症及び膣痙は、貫通から生じる疼痛を特徴とする性的疼痛障害であり、たとえば、潤滑を減らす薬物、子宮内膜症、骨盤感染症、炎症性腸疾患又は尿管障害によって生じてもよい。
【００８６】
メラノコルチン受容体の「アゴニスト」によって、メラノコルチン受容体と相互作用し、アデニル・シクラーゼの発現を含むがこれに限定されない、メラノコルチン受容体に特徴的である薬学反応を開始する、内因性物質、薬剤物質、又は本発明の化合物を含む化合物を意味する。メラノコルチン受容体の「アンタゴニスト」によって、メラノコルチン受容体に関連する反応、メラノコルチン受容体アゴニスト剤によって誘導される反応に対抗するが、それ自体たとえば、アデニル・シクラーゼの発現の増減のようなメラノコルチン受容体に特徴的な薬学反応を開始しない、薬剤又は本発明の化合物を含む化合物を意味する。メラノコルチン受容体の「逆アゴニスト」によって、アゴニストに関してアンタゴニストであり、且つそれ自体、アデニル・シクラーゼの構成的発現の増減のようなメラノコルチン受容体に特徴的な薬学反応を誘導する又は開始する薬剤又は本発明の化合物を含む化合物を意味する。
【００８７】
「結合親和性」によって、化合物又は薬剤の生物学的標的に結合する能力を意味する。
【００８８】
「固有の活性」によって、メラノコルチン受容体細胞系における化合物により達成可能なアデニル・シクラーゼの最大刺激を意味する。α−ＭＳＨ又はＮＤＰ−α−ＭＳＨにより達成される最大刺激を１．０（又は１００％）の固有の活性とし、α−ＭＳＨ又はＮＤＰ−α−ＭＳＨの最大活性の半分を刺激できる化合物は、０．５（又は５０％）の固有の活性を有するとする。本明細書で記載されるアッセイ条件下にて０．７（７０％）以上の活性を有する本発明の化合物は、アゴニストとして分類され、０．１（１０％）〜０．７（７０％）の間の固有の活性を有する化合物は、部分的アゴニストとして分類され、０．１（１０％）より低い固有の活性を持つ化合物は、不活性又は固有の活性がないとして分類される。０．１（１０％）とり低い固有の活性を持つ化合物は、本明細書で示されるようにアンタゴニスト効果についてさらに評価した。
【００８９】
臨床応用：本明細書で開示される化合物を、医学応用、動物の取り扱い又は獣医学的応用に使用することができる。通常、生成物はヒトで使用されるが、他の哺乳類で使用してもよい。用語「患者」は、哺乳類個体を示すことを意図し、明細書及びクレームを通してそのように使用される。本発明の主な適用は、ヒト患者に関与するが、本発明は、実験室、農場、動物園、野生における動物、ペット動物、スポーツ用動物又はそのほかの動物に適用してもよい。
【００９０】
ＭＣ１−Ｒに特異的な本発明のメラノコルチン受容体特異的化合物は、たとえば、ＵＶ照射のような太陽が誘発する、ヒトの皮膚における腫瘍性活性に対する化学防御剤として使用することができる。本発明のＭＣ１−Ｒのアゴニスト化合物を用いて、上皮のメラニン形成細胞を刺激してメラニンを産生させると共に、フェオメラニンをユーメラニンに変換してもよい。暗褐色又は黒色の色素沈着をするユーメラニンは、黄色又は赤色の色素沈着をするフェオメラニンよりも光防御的であるとみなされている。メラニン形成過程には、上皮メラニン形成細胞におけるＭＣ１−Ｒの刺激が関与し、それによって、色素細胞内でのチロシナーゼ酵素の刺激に介在し、チロシンのドーパへの変換、次いでドーパキノンを介したユーメラニンへの変換を誘導すると考えられている。直接的な太陽への暴露によるそのような日焼けは、上皮におけるＰＯＭＣ遺伝子からのメラニン細胞刺激ホルモンペプチドの局所産生によって同じ経路で生じることが提案されている。従って、ユーメラニン産生の刺激及びフェオメラニンかのユーメラニンへの転換の刺激は、皮膚の太陽又はＵＶにより誘導される腫瘍性活性を阻止することにおいて望ましい化学防御の様式であってもよい。従って、本発明の強力で、親和性の高い且つ選択性の高いＭＣ１−Ｒアゴニストペプチド模倣性化合物は、皮膚のメラニン形成細胞に腫瘍性活性を誘導する有害な太陽又はＵＶへの暴露に対抗する治療用化学防御剤として使用することができる。
【００９１】
別の実施態様では、ＭＣ４−Ｒのアゴニストである本発明の化合物を、病態的肥満及び関連する症状の治療を含むエネルギー代謝及び摂食行動を改変するための治療剤として使用することができる。ＭＣ４−Ｒアンタゴニストである本発明の化合物を、病気のために栄養不良及び消尽となっている拒食症及び低栄養状態の治療のような、摂食障害の治療剤として使用することができる。摂食及び満腹の中枢は視床下部である。これらの反応は、視床下部における特異的な受容体を介してシグナル伝達する多様なホルモン及び可溶性因子によって決定されている。ＭＣ４−Ｒは、脳で発現することが知られており、遺伝子ターゲティングによるこの受容体の不活化は、過食、高インスリン血症及び高血糖症と関連した成熟発症型の肥満症候群をマウスで生じている。
【００９２】
本発明は、エネルギー代謝及び摂食行動を改変することにおいて動物モデルで有効性が実証されたＭＣ４−Ｒのアゴニスト及び部分アゴニストを包含し、さらに、ＭＣ４−Ｒに関して不活性である、又は固有の活性を有さないが、高親和性でＭＣ４−Ｒに結合し、場合によっては、選択性があり、さらにエネルギー代謝及び摂食行動を改変することにおいて動物モデルで有効性が実証された化合物を包含する。理論に束縛されることを望まないで、高親和性でＭＣ４−Ｒを結合する本発明の少なくとも一部の化合物は、逆アゴニストＡｇＲＰの中性アンタゴニストであるが、独立してＭＣ４−Ｒに関して不活性であり、又は固有の活性を有さず、そのような化合物は、病態的肥満及び関連する症状の治療を含むエネルギー代謝及び摂食行動を改変するための治療剤として使用してもよいことが仮定される。
【００９３】
さらに別の実施態様では、本発明の化合物を、オスの勃起不全及びメスの性的機能不全の双方の治療を含む性的機能不全の治療のための治療剤として使用することができる。
【００９４】
さらに別の実施態様では、具体的にはＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ及びＭＣ５−Ｒのアゴニストを含む、本発明の化合物を炎症の治療のための治療剤として使用することができる。
【００９５】
さらに別の実施態様では、本発明のＭＣ５−Ｒに特異的である化合物を、皮脂産生を減らす作用剤として使用することができるので、ニキビ及び関連疾患の治療に有効である。本適用の化合物は、ゲル、ローション、クリーム又はそのほかの局所製剤を介するように、局所塗布用に好都合に製剤化してもよい。
【００９６】
錠剤、カプセル、キャプレット、懸濁液、粉末、凍結乾燥した形態及びエアゾールを含むが、これらに限定されない当該技術で既知のいかなる手段によって化合物を製剤化してもよく、緩衝液、結合剤、安定剤、抗酸化剤、及び当該技術で既知のそのほかの作用剤を混合して製剤化してもよい。静脈注射、皮下注射、粘膜を介した投与、経口投与、経皮投与、皮膚パッチ、エアゾールなどを含むが、これらに限定されない当該技術で既知の任意の全身性の手段又は部分的に全身性の手段によって化合物を投与してもよい。
【００９７】
本発明は、本発明の化合物及び薬学上許容できるキャリアを含む医薬組成物をさらに提供する。従って、本発明の化合物は、希釈剤のような賦形剤、キャリアなどを含む１以上の薬学上許容できるキャリア、及び所望であってもよいような安定剤、防腐剤、可溶化剤、緩衝液などと共に、少なくとも１種の本発明の化合物を含む医薬組成物に製剤化又は配合されてもよい。製剤賦形剤には、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウム又はクエン酸ナトリウムが挙げられてもよい。注射用又はそのほかの液体投与製剤については、少なくとも１以上の緩衝化する構成を含む水が好適であり、安定剤、防腐剤、及び可溶化剤を採用してもよい。固形投与製剤については、たとえば、デンプン、糖、脂肪酸などのような任意の濃厚剤、充填剤、増量剤及びキャリア添加剤を採用してもよい。局所投与製剤については、種々のクリーム、軟膏、ゲル、ローションなどを採用してもよい。ほとんどの医薬製剤では、調製物の大半の重量部分又は体積部分を不活性の成分が構成する。医薬製剤については、本発明の化合物の送達を時間をかけて達成できるように投与量を製剤化するように、種々の計画放出、徐放性又は時間放出の製剤及び添加剤を採用してもよいことも企図される。
【００９８】
本発明の化合物は、任意の薬学上許容できる塩の形態であってもよい。本発明の化合物の酸付加塩は、好適な溶媒中にて、化合物及び、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸又はメタンスルホン酸のような、過剰の酸から調製される。酢酸塩の形態が特に有用である。本発明の化合物が酸性部分を含む場合、好適な薬学上許容できる塩には、ナトリウム塩又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩、或いはカルシウム塩又はマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩が挙げられてもよい。
【００９９】
本発明の化合物及び医薬組成物は、注射によって投与されてもよく、注射は、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、又は当該技術で既知のそのほかの任意の手段であってもよい。一般に、本発明の化合物が上皮層の細胞を横切って導入される投与経路を採用してもよい。投与手段には，粘膜を介した投与、口内投与、経口投与、経皮投与、吸入投与、鼻内投与などが挙げられてもよい。治療のための投与量は、前述の手段による、又は当該技術で既知のそのほかの技術による、所望の治療効果をもたらすのに十分な量の投与である。
【０１００】
治療上有効な量：一般に、患者に投与される本発明の化合物の実際の量は、投与方式、使用される製剤及び所望の反応によってかなり幅広い範囲で変化する。薬物動態試験、血漿半減期試験、用量の段階的増大試験などを介して当業者により、これが容易に決定されてもよい。治療のための投与量は、前述の手段による、又は当該技術で既知のそのほかの技術による、所望の治療効果をもたらすのに十分な量の投与である。従って、治療上有効な量には、所望の治療効果を誘導するのに十分である、本発明の化合物又は医薬組成物の量が含まれる。
【０１０１】
本発明の化合物は活性が極めて高い。たとえば、選択された具体的な化合物、所望の治療反応、投与経路、製剤及び当業者に既知のそのほかの因子によって、化合物を、体重ｋｇ当たり、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、５０、１００又は５００μｇ投与することができる。従来の用量反応試験及びそのほかの薬学手段を用いて、所定の化合物、所定の製剤及び所定の投与経路による所望の効果のための最適な用量を決定してもよい。
【０１０２】
併用療法及び性的機能不全：性的機能不全の治療のためのそのほかの薬剤又は作用剤と併用して本発明の化合物を使用することも可能であり、企図される。これらのそのほかの薬剤又は作用剤には、具体的にはＭＣ３−Ｒ及びＭＣ４−Ｒのアゴニストを含む、勃起活性を誘導するメラノコルチン受容体に特異的な作用剤、ホスホジエステラーゼ−５阻害剤、テストステロン、プロスタグランジンなどが挙げられてもよい。本発明の好ましい実施態様では、治療上有効量のサイクリックＧＭＰ−特異的なホスホジエステラーゼ阻害剤又はα−アドレナリン作用性受容体アンタゴニストとの併用で本発明の化合物を使用する。同様に、既知の機械的な補助具又は装置との併用で本発明の化合物を使用してもよい。
【０１０３】
従って、本発明は、性的機能不全を治療する方法、性的機能不全を有する又は性的機能不全を有するリスクを持つ患者に、治療上有効量の第２の性的機能不全の医薬剤と併用して治療上有効量の本発明の化合物を投与する処置を含む方法を提供する。本発明の化合物は、治療上有効量の第２の性的機能不全の医薬剤の投与と同時に、それに先立って、又はそれに続いて投与してもよい。好ましくは、治療上有効量の第２の性的機能不全の医薬剤の投与の１時間以内、好ましくは、３０分未満以内に本発明の化合物を投与する。しかしながら、たとえば、治療上有効量のホルモン又はホルモンに関連した性的機能不全の医薬剤との併用のような、併用療法の特定の形態については、本発明の化合物とホルモン又はホルモンに関連した性的機能不全の医薬剤の投与の間に、型にはまった又は特定の時間的関係がないように、ホルモン又はホルモンに関連した性的機能不全の医薬剤は、独立したスケジュールで投与してもよい。従って、患者によって所望される場合、又は必要とされる場合、本発明の化合物の投与と共に、たとえば、毎日、又はそのほかの用量で、又は貼付剤によって、又はそのほかの連続した投与スケジュールによって、ホルモン又はホルモンに関連した性的機能不全の医薬剤を投与してもよい。
【０１０４】
従って、本発明は、性的機能不全を治療する方法、性的機能不全を有する又は性的機能不全を有するリスクを持つ患者に、メラノコルチン受容体のアゴニストである化合物と併用して治療上有効量の本発明の化合物を投与する処置を含む方法を提供する。
【０１０５】
本発明はさらに、性的機能不全を治療する方法、性的機能不全を有する又は性的機能不全を有するリスクを持つ患者に、メラノコルチン受容体のアゴニストである化合物と併用して及び性的機能不全の治療に有用であるもう１つの化合物と併用して治療上有効量の本発明の化合物を投与する処置を含む方法を提供する。
【０１０６】
併用療法の好ましい実施態様では、性的機能不全はメスの性的機能不全である。併用療法の特に好ましい実施態様では、性的機能不全は勃起不全である。前述の方法の好ましい実施態様では、受容体のアゴニストは、ＭＣ３−Ｒ又はＭＣ４−Ｒ、好ましくはＭＣ４−Ｒのアゴニストである。アゴニストは非選択性のＭＣ３−Ｒ又はＭＣ４−Ｒのアゴニストでもよい。
【０１０７】
本発明は、１）本発明の化合物及び２）メラノコルチン受容体のアゴニストである化合物を含む医薬組成物も提供する。本発明はさらに、１）本発明の化合物；２）メラノコルチン受容体のアゴニストである化合物；及び３）性的機能不全の治療に有用である第３の化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明はさらに、１）本発明の化合物及び２）性的機能不全の治療に有用である第２の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１０８】
併用療法で有用な第２の化合物であるメラノコルチン受容体の代表的なアゴニストは、以下の出版物で開示されており、その全体を参照により本明細書に組み入れる；医薬的発見と開発の相互作用：症例検討（Borschart et al., 編、Plenum出版、ニューヨーク、１９９８年）の中のM. E Hadley et al., 新規メラニン形成性薬剤の発見及び開発；R. T. Dorr et al., メラノタン−ＩＩの評価、試験的フェーズＩ臨床試験における特に強力な環状メラニン細胞刺激ホルモンペプチド、Life Sci., 58:1777-1784, 1996；R. A. H. Adan, メラノコルチンＭＣ３、ＭＣ４及びＭＣ５の受容体に対するアンタゴニストの同定、Eur. J. Pharmacol., 269:331-337, 1994。
【０１０９】
上記組成物の実施態様の１つでは、アゴニストは、α−、β−及びγ−ＭＳＨを含むＭＳＨ及び／又はＡＣＴＨである。
【０１１０】
上記組成物の別の実施態様では、メラノコルチン受容体のアゴニストは、メラノタン−ＩＩ（ＭＴ−ＩＩ）である。好ましいメラノコルチン受容体のアゴニストには、国際出願ＷＯ０３／００６６２０号に記載された線状又は環状のメラノコルチン受容体特異的アゴニストペプチド又は国際出願ＷＯ０２／０６４０９１号に記載されたメタロペプチドが挙げられる。特に好ましいメラノコルチン受容体のアゴニストは、米国特許第６，５７９，９６８号で開示されたようなＡｃ−Ｎｌｅ−シクロ（−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−ＯＨである。或いは、アゴニストは、以下の特許又は特許出願：米国特許第６，５３４，５０３号、同第６，４７２，３９８号、同第６，４５８，７９０号、同第６，４１０，５４８号、同第６，３７６，５０９号、又は同第６，３５０．７６０号、米国公開出願第２００２／０１３７６６４号、同第２００２／０００４５１２号２００２／０１４３１４１号、又は米国第２００３／００６９１６９号、或いは国際出願ＷＯ０２／１８４３７号で開示されたいかなるアゴニストであってもよい。メラノコルチン受容体のアゴニストは好ましくはＭＣ４−Ｒに選択性である。
【０１１１】
上記組成物の実施態様では、性的機能不全の治療に有用な追加の化合物は、ホスホジエステラーゼ阻害剤；環状ＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤；プロスタグランジン；アポモルフィン；オキシトシンモジュレータ；α−アドレナリン作用性アンタゴニスト；ドーパ作用性リガンド；アンドロゲン；選択性アンドロゲン受容体モジュレータ（ＳＡＲＭ）；ブプロプリオン；血管作用性腸管ペプチド（ＶＩＰ）；中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰ）；神経ペプチドＹ受容体アンタゴニスト（ＮＰＹ）；及びボンベシン受容体−３アンタゴニストから成る群から選択されるが、これらに限定されない。
【０１１２】
方法及び組成物の実施態様では、第２の性的機能不全の医薬剤は、テストステロンである。
【０１１３】
併用療法の別の実施態様では、第２の性的機能不全の医薬剤は、Ｖ型ホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥ−５）である。たとえば、ＰＤＥ−５阻害剤は、バイアグラ（登録商標）、シルデナフィルの商品名、レビトラ（登録商標）、シアリス（登録商標）であってもよいし、又は米国公開出願第２００３／００８３２２８号で開示されるような１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ジピリミジン−５−イル］−４−エトキシ−フェニル］スルホニル）−４−メチルピペラジンクエン酸塩であってもよい。
【０１１４】
上記組成物の別の実施態様では、性的機能不全の治療に有用な化合物は、エストロゲンのアゴニスト／アンタゴニストである。実施態様の１つでは、エストロゲンのアゴニスト／アンタゴニストは、（−）−シス−６−フェニル−５［−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オル（ラソフォキシフェンとしても知られる）、又はその光学異性体若しくは幾何学異性体、薬学上許容できる塩、Ｎ−酸化物、エステル、四級アンモニウム塩、又はそのプロドラッグである。さらに好ましくは、エストロゲンのアゴニスト／アンタゴニストは、Ｄ−酒石酸の塩の形態である。
【０１１５】
上記組成物のさらに別の実施態様では、エストロゲンのアゴニスト／アンタゴニストは、タモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、トレミフェン、セントクロマン、イドキシフェン、６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−オル、｛４−［２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−エトキシ］フェニル｝−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−メタノン、ＥＭ−６５２、ＥＭ−８００、ＧＷ５３６８、ＧＷ７６０４、ＴＳＥ−４２４及びそれらの光学異性体若しくは幾何学異性体、薬学上許容できる塩、Ｎ−酸化物、エステル、四級アンモニウム塩、又はそのプロドラッグから成る群から選択される。
【０１１６】
さらに別の実施態様では、本発明の化合物を既知の機械的な補助具又は装置との併用で使用してもよい。
【０１１７】
本発明はまた、性的機能不全（勃起不全を含む）の治療のためのキットを提供し、該キットは、本発明の化合物を含む第１の医薬組成物；性的機能不全の治療に有用な第２の化合物を含む第２の医薬組成物；及び第１及び第２の組成物のための容器を含む。
【０１１８】
女性の性的機能不全：本発明の化合物は、男性の性的機能不全と同様に女性の性的機能不全を治療するのに使用してもよい。一般に、女性のための投薬スケジュール及び用量は、男性のそれらに匹敵する。
【０１１９】
併用療法及び体重調節：種々の体重及び摂食に関係する障害の治療のために、他の薬剤又は作用剤と併用して本発明の化合物を使用することも可能であり、それが企図される。化合物がアゴニスト又は部分アゴニストである場合、本発明の化合物を、摂食又は体重を減らすために、以前ダイエット補助剤として用いたほかの作用剤又は薬剤と併用して用いてもよく、又は摂食又は体重を減らすために用いてもよい。化合物が高親和性で且つ特異的にＭＣ４−Ｒに結合するが、ＭＣ４−Ｒに固有の活性を有さない場合、本発明の化合物を、摂食又は体重を減らすために、以前ダイエット補助剤として用いたほかの作用剤又は薬剤と併用して用いてもよく、又は摂食又は体重を減らすために用いてもよい。化合物がアンタゴニストである場合、摂食又は体重を増やすために、以前用いたほかの作用剤又は薬剤と併用して用いてもよく、又は摂食又は体重を増やすために用いてもよい。
【０１２０】
エネルギー摂取を減らす薬剤には、一部には、減量プログラムにおける行動療法の添加剤として使用される食欲抑制薬と呼ばれる医薬剤が挙げられる。食欲抑制薬のクラスには、ノルアドレナリン作用性剤及びセロトニン作用性剤が挙げられるが、これらに限定されない。ノルアドレナリン作用性薬物は、一般にアンフェタミンの食欲抑制効果を保護するが、さらに弱い刺激活性を持つような薬物として記載されてもよい。ノルアドレナリン作用性薬剤は、フェニルプロパノールアミンを除いて、一般に拒食症を引き起こす視床下部における中枢性の経路を介して作用する。ノルエフェドリンエステルのラセミ体混合物であるフェニルプロパノールアミンは、体中でノルエピネフリンの放出を誘発し、視床下部のアデノ受容体を刺激し、食欲を抑える。
【０１２１】
好適なノルアドレナリン作用性剤には、たとえば、メレルから市販されているテヌエートTM（１−プロパノン、２−（ジエチルアミノ）−１−フェニル、塩酸塩）のようなジエチルプロピオン；ノバルティスから市販されているサノレックスTM又はワイス・アヤーストから市販されているマザノールTMのようなマジンドール（又は５−（ｐ−クロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−５−オル）；フェニルプロパノールアミン（又はベンゼンメタノール、α−（１−アミノエチル）−塩酸塩）；レモンから市販されているアジペックス−ＰTM、スミスクラインビーチャムから市販されているファスチンTM及びメデバから市販されているロナミンTMのようなフェンテミン（又はフェノール、３−［［４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］（４−メチルフェニル）アミノ］、一塩酸塩）；フォレストから市販されているメトラTM、ワイス・アヤーストから市販されているプレジーンTMのようなフェンジメトラジン（又は（２Ｓ，３Ｓ）−３，４−ジメチル−２−フェニルモルフォリンＬ（＋）酒石酸塩（１：１））；ベーリンガー・インゲルハイムから市販されているプレル−２TM、及びレモンから市販されているスタトベックスTM；ホフマン・ラ・ロシュから市販されているテフォリンTM（２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−フェニル−１Ｈ−インドール［２，１−ｃ］ピリジンＬ（＋）酒石酸塩（１：１））のようなフェンダミン酒石酸塩；アボットから市販されているデソキシンTM錠剤（（Ｓ）−Ｎ−（α）−ジメチルベンゼンエタンアミド塩酸塩）のようなメタンフェタミン；並びにアマリンから市販されているボントリルTM徐放性カプセル（３，４−ジメチル−２−フェニルモルフォリン酒石酸塩）のようなフェンジメトラジン酒石酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２２】
好適な非限定のセロトニン作用性剤には、ノールから市販されているメリジアTMカプセル（シクロブタンメタンアミン、１−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−（α）−（２−メチルプロピル）−塩酸塩一水和物の（＋）及び（−）鏡像異性体のラセミ混合物）のようなシブトラミン；ロビンズから市販されているポンジミンTM（ベンゼンエタンアミン、Ｎ−エチル−α−メチル−３−（トリフルオロメチル）−塩酸塩）のようなフェンフルラミン；インターニューロンから市販されているレダックスTM（ベンゼンエタンアミン、Ｎ−エチル−α−メチル−３−（トリフルオロメチル）−塩酸塩）のようなデクスフェンフルラミンが挙げられる。フェンフルラミン及びデクスフェンフルラミンは、セロトニンの放出を刺激し、その再摂取を阻害する。シブトラミンは、セロトニン、ノルエピネフリン及びドーパミンの再摂取を阻害するが、セロトニンの分泌を刺激しない。
【０１２３】
本発明の実践で有用なそのほかのセロトニン作用性剤には、参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第６，２０７，６９９号により開示されたようなカルビドーパ及びベンセラジドのような、食欲抑制遺伝子５ＨＴ１ａ阻害剤；参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第６，１６２，８０５号によって開示されたようなフルオキセチン、フルボキサミン、パロキシチン、セルトラリン及びそのほかの有用な化合物を含む特定のニューロキニン１受容体アンタゴニスト及び選択性セロトニン再摂取阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。採用されてもよいそのほかに可能性のある阻害剤は、５ＨＴ２ｃ阻害剤である。
【０１２４】
エネルギー摂取を減らすそのほかの有用な化合物には、参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第６，１２７，４２４号により開示されたような特定のアリール置換シクロブチルアルキルアミン；参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第４，１４８，９２３号により開示されたような特定のトリフルオロメチルチオフェニルエチルアミン誘導体；参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第６，２０７，６９９号により開示されたような特定の化合物；参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第６，１９１，１１７号によって開示されたような特定のカイナイト又はＡＭＰＡ受容体のアンタゴニスト；参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第６，１４０，３５４号によって開示されたような特定の神経ペプチド受容体亜型５；及び参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第４，２３９，７６３号によって開示されたような特定のα−遮断剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
さらに、幾つかのペプチド及びホルモンは摂食行動を調節する。たとえば、コレシストキニン及びセロトニンは、食欲及び食物摂取を減らすように作用する。脂肪細胞から産生されるホルモンであるレプチンは、食物摂取やエネルギー消費を制御する。薬物なしで体重を減らしている肥満のヒトでは、体重減少は、レプチンの循環レベルの低下に関係しており、このことは、体重の恒常性におけるその役割を示唆している。レプチンレベルの高い肥満患者は、レプチン受容体の下方制御に対して二次的な末梢レプチン耐性を有すると考えられる。摂食行動に影響を及ぼす有用な化合物の非限定例には、参照によって本明細書に組み入れられるＷＯ０１／２１６４７号によって開示されたような特定のレプチン−脂質溶解で刺激される受容体；参照によって本明細書に組み入れられるＷＯ０１／３５９７０号によって開示されたような特定のホスホジエステラーゼ酵素阻害剤；参照によって本明細書に組み入れられるＷＯ００／０５３７３号によって開示されたようなマホガニー遺伝子のヌクレオチド配列を有する特定の化合物；及び参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第４，６８０，２８９号によって開示されたような特定のサポゲニン化合物が挙げられる。
【０１２６】
そのほかの有用な化合物には、参照によって本明細書に組み入れられるＷＯ０１／３０３４３号及び米国特許第６，０３３，６５６号によって開示されたような特定のガンマペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト及び参照によって本明細書に組み入れられるＷＯ０１／１８２１０号によって開示されたような線維芽細胞増殖因子−１０ポリペプチドのような特定のポリペプチドが挙げられる。
【０１２７】
さらに、エネルギー摂取を減らす、又はエネルギー消費を増やすモノアミンオキシダーゼ阻害剤は、本発明の実践で有用である。モノアミンオキシダーゼ阻害剤の好適で、しかし、非限定的な例には、ベフロキサトン、モクロベミド、ブロファロミン、フェノキサチン、エスプロン、ベフォール、トロキサトン、ピリンドール、アミフラミン、セルクロレミン、バジナプリン、ラザベミド、ミラセミド、カロキサゾン、及び参照によって本明細書に組み入れられるＷＯ０１／１２１７６号によって開示されたようなそのほかの特定の化合物が挙げられる。
【０１２８】
脂質代謝を高める特定の化合物も本発明の実践で有用である。そのような化合物には、参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第６，２１４，８３１号によって開示されたような有用なエボジアミン化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
栄養分配剤及び消化阻害剤は、消化管における食事脂肪の分解、消化又は吸収を妨害することによる肥満の治療の別の戦略である。胃及び膵臓のリパーゼは、次いで小腸で吸収される遊離の脂肪酸を形成することによって食事中の中性脂肪の消化を助ける。これら酵素の阻害は、食事中の中性脂肪の消化の阻害を招く。非限定例には、ロシュラボラトリーズから市販されているキセニカルTMカプセル（（Ｓ）−２−ホルミルアミノ−４−メチル−ペンタン酸（Ｓ）−１−［［（２Ｓ．３Ｓ）−３−ヘキシル−４−オキソ−２−オキセタニル］メチル］ドデシルエステル）のようなリパーゼ阻害剤、オーリスタット、及び参照によって本明細書に組み入れられるＷＯ００／４０２４７号によって開示されたような特定のベンゾキサジノン化合物が挙げられる。
【０１３０】
エネルギー消費を高める作用剤も熱発生薬物と呼ばれる。好適な熱発生薬物の非限定例には、セフェイン及びッセオフィリンのようなキサンチン類、選択性のβ−３−アドレナリン作用性のアゴニスト、たとえば、参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第４，６２６，５４９号における特定の化合物、及び参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第４，９３７，２６７号及び同第５，１２０，７１３号で記載されたα−２−アドレナリン作用性ホルモン及び成長ホルモンが挙げられる。
【０１３１】
一般に、本発明の化合物と併用して使用する場合、上述の肥満制御剤又は肥満制御薬物の全体の投与量は、単回又は２〜４回に分けて、０．１〜３，０００ｍｇ／日、好ましくは１〜１，０００ｍｇ／日、さらに好ましくは１〜２００ｍｇ／日の範囲でありうる。しかしながら、正確な用量は主治医によって決定され、投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、症状及び反応のような因子に依存する。
【０１３２】
食物摂取及び／又は体重を増やすために採用される作用剤又は薬剤には、メガストロールアセテートのような食欲刺激剤、プレドニゾロン及びデキサメタゾンのような副腎コルチコイド、シプロヘプチジン；フェンフルラミンのようなセロトニン作用性剤；神経ペプチドＹ及びフルタミド、ニルタミド及びゼノテロンのようなアンドロゲンアンタゴニストが挙げられる。
【０１３３】
本発明の化合物：合成スキームで以後議論するように、本発明の化合物を作製する好ましい方法の１つは、アミノ酸残基又は誘導体のようなキラルビルディングブロックの線状中間体の合成を含み、中間体は以下に示すように、Ｒ1基及びＲ2基、及びＲ4基及びＲ5基の一方、提供されるならばその双方を含む。次いで、中間体は環化され、次いで、Ｒ3のようなそのほかの基が付加される。従って、本実施態様においてＲ1及びＲ4を上で定義したようにアミノ酸側鎖部分であるとみなすことができる。他の合成スキームでは、線状中間体は、Ｒ2基及び、Ｒ4又はＲ5の一方を含み、環化後、Ｒ1基を合成的に付加する。合成方法では、Ｒ3基は、アミノ酸残基又は誘導体であり、適宜、アミンキャッピング基、第２のアミノ酸残基又は誘導体、或いは第２のアミノ酸残基又は誘導体及びアミンキャッピング基を持つ。従って、本発明の化合物が、式の６員環化合物であるとみなされてもよいことが分かってもよい：
【０１３４】
【化８】
2006525369.tif 000010
式中、Ｘは、ＣＨ2、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓであり、
Ｒ1は、少なくとも１つの炭素環式芳香族又は非芳香族の環又はヘテロ環状芳香族の環を含むアミノ酸側鎖部分であり、好ましい実施態様では、置換又は非置換のフェニル基、ナフチル基又はインドール基を含み；
Ｒ2は、少なくとも１つのヘテロ原子のカチオン中心、水素結合供与体又は水素結合受容体を持つアミノ酸の側鎖部分であり、その際、ヘテロ原子は窒素又は酸素であり；
Ｒ3は、少なくとも１つの炭素環式芳香族環を持つ少なくとも１つのアミノ酸残基を含み、好ましい実施態様では、置換又は非置換のフェニル基又はナフチル基を含み；
Ｒ4及びＲ5の少なくとも１つは、Ｒ2又はＣ1〜Ｃ6の脂肪族直鎖又は分枝鎖である。
【０１３５】
前述の記載は、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5のそれぞれで各環の炭素に結合した水素原子が当然さらにあるという点で簡略化されているのが容易に分かってもよい。
【０１３６】
従って、一例として、Ｒ1は、以下の１つを含むが、これらに限定されないアミノ酸側鎖であることができる：
【０１３７】
【化９】
2006525369.tif 000011
前述のいずれにおいても、いかなる環も、１以上の環状置換基、たとえば、ヒドロキシル、ハロゲン、スルホンアミド、アルキル、又は直接結合した若しくはエーテル結合を介して結合した任意の基で置換されてもよいことが理解される。
【０１３８】
同様に、Ｒ2は、以下の１つを含むが、これらに限定されないアミノ酸側鎖部分であってもよい。
−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、
−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3、
−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3、
−（ＣＨ2）2−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、
−（ＣＨ2）2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、
−（ＣＨ2）4−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ、
−（ＣＨ2）4−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3、
−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ3、
−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｓ（Ｏ2）−ＮＨ2、
−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｓ（Ｏ2）−ＣＨ3、
−（ＣＨ2）3−ＮＨ2、
−（ＣＨ2）2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、
−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＣＨ3、
−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ3、
−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、
−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ3）2、
−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、
−（ＣＨ2）4−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、
−（ＣＨ2）4−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、
【０１３９】
【化１０】
2006525369.tif 000012
特に好ましいのは、アルギニン、リジン及びオルニチンの誘導体を含むアルギニン、リジン及びオルニチンの側鎖である。
【０１４０】
少なくとも１つの炭素環式芳香族環と共に少なくとも１つのアミノ酸残基を含むＲ3は、−Ａ1、−Ａ1−ｃＧｐ、−Ａ1−Ａ2、又は−Ａ1−Ａ2−ｃＧｐのいずれの式であってもよく、その際、Ａ1は芳香族炭素環式環を持つアミノ酸であり、Ａ2は、Ｌ−アミノ酸であり、ｃＧｐは、アミンキャッピング基である。従って、たとえば、以下の化合物が企図され、本発明の範囲内に包含されることが分かりうる。
【０１４１】
【化１１】
2006525369.tif 000013
好ましい実施態様では、Ａ1は芳香族炭素環式環を持つＤ−アミノ酸である。従って、Ａ1は、Ｐｈｅ（２−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（２，４−ｄｉＣｌ）、Ｐｈｅ（２，４−ｄｉＦ）、Ｐｈｅ（３，４−ｄｉＣｌ）、Ｐｈｅ（４−Ｎｏ2）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−フェニル）、ＨＰｈｅ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ3）、Ｐｈｅ（３，４−ｄｉＦ）、Ｐｈｅ（４−Ｉ）、Ｐｈｅ（２−Ｃｌ，４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ，４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（２−Ｆ，４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（２，４−ｄｉＭｅ）、Ｐｈｅ（２−Ｃｌ，４−ＣＦ3）、又はＰｈｅ（３，４−ｄｉＯＭｅ）のＤ−異性体であってもよい。或いは、Ａ1は、Ｐｇｌ、Ｔｒｐ、Ｎａｌ１、Ｎａｌ２、Ｂｉｐ、Ｄｉｐ、Ｂｐａ、Ｓｅｒ（ｂｚｌ）、Ｓｅｒ（２−ナフチル）、Ｓｅｒ（フェニル）、Ｓｅｒ（４−Ｃｌ−フェニル）、Ｓｅｒ（２−Ｃｌ−フェニル）、Ｌｙｓ(２)、Ｌｙｓ（Ｚ−２’Ｂｒ）、Ｌｙｓ（Ｂｚ）、Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）、Ｔｉｃ、Ｔｉｑ、Ｃｙｓ（Ｂｚｌ）、Ｔｙｒ（２，６−ＤｉＣｌ−Ｂｚｌ）又はＴｙｒ（Ｂｚｌ）のＤ−異性体であってもよい。Ａ2は提供される場合、Ａｂｕ、２−Ａｂｚ、３−Ａｂｚ、４−Ａｂｚ、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｉｂ、Ａｍｂ、Ａｒｇ（Ｔｏｓ）、Ａｓｐ（アニリノ）、Ａｓｐ（３−Ｃｌ−アニリノ）、Ａｓｐ（３，５−ｄｉＣｌ−アニリノ）、１１−Ａｕｎ、ＡＶＡ、ベータ−ｈＨｙｐ（Ｂｚｌ）、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ｃｍｐｉ、Ｄｉｓｃ、Ｄｐｒ（ベータ−Ａｌａ）、ＧＡＡ、ＧＢｚＡ、Ｂ−Ｇｐａ、ＧＶＡ（Ｃｌ）、Ｈｉｓ、ｈＳｅｒ、Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）、Ｔｉｃ、ｈＨｙｐ、Ｈｙｐ（Ｂｚｌ）、Ｉｎｐ、２−ナフチルアセチル、（Ｎｌｙｓ）Ｇｌｙ、ＯｃＨｘ、Ｐｉｐ、４−フェニルプロ、５−フェニルプロ、Ｐｙｒ、Ｓａｒ、Ｔｌｅ、Ｔｉｑ、Ａｔｃ、Ｉｇｌ、Ｈｙｐ（Ｏ−２−ナフチル）、Ｈｙｐ（Ｏ−フェニル）、２−Ａｉｃ、Ｉｄｃ、１−Ａｉｃ、ベータ−ホモＳｅｒ（Ｂｚｌ）、Ｓｅｒ（２−ナフチル）、Ｓｅｒ（フェニル）、Ｓｅｒ（４−Ｃｌ−フェニル）、Ｓｅｒ（２−Ｃｌ−フェニル）、Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）、Ｔｉｃ、ベータ−ホモＴｈｒ（Ｂｚｌ）、Ｔｈｒ（２−ナフチル）、Ｔｈｒ（フェニル）、Ｔｈｒ（４−Ｃｌ−フェニル）、Ｔｈｒ（２−Ｃｌ−フェニル）、Ｎｌｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ又はベータ−ＡｌａのＬ−異性体であることができる。アミンキャッピング基、ｃＧｐは、提供される場合、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、アリル、シクロプロパンメチル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、アセチル、プロピオノイル、ブタノイル、フェニルアセチル、シクロヘキシルアセチル、ナフチルアセチル、シナモイル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、１２−アド、７’−アミノヘプタノイル、６−Ａｈｘ、Ａｍｃ、８−Ａｏｃ、又はポリエチレングリコールであることができる。
【０１４２】
本発明の化合物の機能的活性の調節：Ｒ1基及びＲ3基の立体的偏向に影響を及ぼす、リンカー単位並びにＲ4基及びＲ5基のようなそのほかの置換基の選択によって、本発明の化合物の有効性及び機能的活性を調節することができる。有効性及び機能的活性は、たとえば、後述するようなｃＡＭＰアッセイにおけるアデニルシクラーゼの刺激をアッセイすることのような、多数の手段で測定されてもよい。
【０１４３】
たとえば、ｈＭＣＲ−４形質移入ＨＥＫ細胞系におけるアデニルシクラーゼにより測定されるように、Ｌ1又はＬ3リンカー単位のいずれか、又はその双方の化学的性質、及び１以上の特定のＲ4a位、Ｒ4b位、Ｒ5a位又はＲ5b位における置換基の組み込みは、同一化合物を部分アゴニストから完全なアゴニストに変えることができる。これら変化の性質及び特徴は、ある程度以下の議論で説明する。
【０１４４】
アルケミー（Alchemy）（Tripos）のような市販のコンピュータに基づいた分子モデリングソフトウエアシステムを用いて、本発明の化合物の配座動態を検討することができる。そのような分子モデリングソフトウエアシステムを用いた検討は、生物活性におけるＬ1又はＬ3リンカー単位のいずれか、又はその双方の化学的性質、及び１以上の特定のＲ4a位、Ｒ4b位、Ｒ5a位又はＲ5b位における置換基の組み込みの変化の影響をある程度説明することができる。
【０１４５】
ピペラジン環は、イス型構造と舟型構造との間で配座動態を示し、ねじれイス型構造とねじれ舟型構造は特別の場合である。以下の議論では、説明の目的でイス型構造と舟型構造を用いる。ＸがＣＨ2であり、従来の環原子の番号付け系が以下のようであるピペラジンを想定する。
【０１４６】
【化１２】
2006525369.tif 000014
容易に分かってもよいように、１位及び４位の窒素をＲ基で置換する。その直接的な結果、この立体配座は、芳香族Ｒ1基及びＲ3基を含む立体的相互作用の非常に低い確率を提供するので、環の立体配座は、イス型構造の方に偏る。イス型におけるＲ1及びＲ3の赤道位の配置が立体配座的に好ましい構造を生じる一方で、舟型におけるＲ1基及びＲ3基に極めて近傍の環窒素（二重矢印で示す）が立体配座的に好ましくない舟型を作る、以下の説明でこのことが分かってもよい。
【０１４７】
【化１３】
2006525369.tif 000015
イス型  舟型
さらに、Ｌ1及びＬ3リンカーの性質によって１，４−環窒素の性質及び得られる結合の角度が決定される。たとえば、Ｌ1及びＬ3が（ＣＨ2）ｙ型であれば、双方の窒素はｓｐ3の相対的配置である。この場合、Ｒ1基及びＲ3基は、イス型構成における赤道位基として配向し、示されるように、これらの基におけるＣ−Ｃ単一結合の回転自由度のために空間において程度の高い立体的自由度を有する。
【０１４８】
【化１４】
2006525369.tif 000016
自由回転
他方では、たとえば、Ｌ1及びＬ3が−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）ｙ型のような当初のカルボニル基を有すれば、双方の窒素はｓｐ2の相対的配置で存在する。この例では、環窒素アミド機能のカルボニル基が、アミド形態のシス又はトランスに類似する、２つの柔軟性のない形態の１つに必然的に存在する。カルボニル基のこの特定の配向は、言い換えればＪ基及びＱ基の配向を拘束する。従って、Ｌ1及びＬ3が当初のカルボニル基を含む場合、以下に示すように、Ｒ1基及びＲ3基は、環窒素アミド機能がない化合物とは異なる立体的配向を有する。
【０１４９】
【化１５】
2006525369.tif 000017
回転なし
驚くべきことに、且つ予期せぬことに、本発明者らは、上で議論した意味による本発明の化合物におけるＲ1基の選択的な配向が、アデニルシクラーゼ細胞アッセイにおける機能的活性で測定されるような有効性における変動又は変化を生じるが、受容体の結合親和性に有意な影響を及ぼさないことを見い出した。たとえば、Ｌ1がアミド結合を介して環窒素に結合する、本明細書に記載される化合物は、８０〜１００％の範囲でＭＣ４−Ｒに固有の活性を持つ完全なアゴニストである（実施例３８、４２、４３、４４及び４５の化合物を参照のこと）。しかしながら、Ｌ1がエチレン基を介して環窒素に結合する、本明細書に記載される化合物は、ＭＣ４−Ｒに対して有意に低い固有の活性を持つ、又は固有の活性を有さない、ＭＣ４−Ｒに対する親和性を持つか又はそれを失ったアンタゴニスト又は部分アゴニストである（実施例１、２、３、４、７及び８を参照のこと）。
【０１５０】
ピペラジン環の５位及び６位の置換基もＲ1基及びＲ3基の配向に有意な影響を有する。たとえば、本発明の一般構造におけるＲ4基は、Ｒ3基の空間的好みに影響を与え、同様にＲ5基は、Ｒ1基の空間的好みに影響を与える。生物活性におけるこれら基の主な影響は、立体特異的様式で見られる。たとえば、（Ｓ）立体配置におけるメチル又はイソブチルのようなＲ5置換基の存在は、Ｌ1が−（ＣＨ2）−リンカー単位である化合物におけるＪ基に対して厳しい立体的制約を生じる。これは、Ｊ及びＲ5基の（Ｓ）立体配置の双方が近接した化学的空間に位置するためである。これら２つの基の間の立体障害は、Ｒ1基の全体的な配向の混乱を生じ、その結果、化合物の受容体親和性及び機能的有効性につながりにくい構造を生じる。通常、ＭＣ４−Ｒへの親和性の５〜１５倍の低下が認められる。同様に、Ｌ1が−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）ｙ−リンカーである化合物では、Ｒ5基の（Ｓ）立体配置の組み入れが、Ｒ5基から離れた位置へのアミドカルボニルを生じ、再び、Ｊ基との立体的相互作用の同様の可能性がある。しかしながら、これらの基の間での厳しい立体的相互作用のために、Ｒ5基の（Ｓ）立体配置に向いたＬ1カルボニルの位置取りは不可能である。これら３つの状態は以下のとおりである。
【０１５１】
【化１６】
2006525369.tif 000018
厳しい立体的相互作用
対照的に、（Ｒ）立体配置におけるメチル又はイソブチルのようなＲ5置換基の組み入れは、Ｒ1基から離してＲ5基を位置取りさせる。Ｒ1基の位置取りに混乱がないので、これはＭＣ４−Ｒ受容体の親和性及び選択性に変化を生じない。
【０１５２】
【化１７】
2006525369.tif 000019
立体障害なし
ピペラジン環の６位での（Ｒ）又は（Ｓ）立体配置におけるメチル又はイソブチルのようなＲ4置換基の組み入れは、Ｌ3が−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）ｙ−リンカーのようなカルボニルを含む化合物におけるＱ基に厳しい立体的制約を生じる。これは、ピペラジン環の２位のＲ2基の存在によってＱの空間的配向がすでに影響を受けているからである。さらに、（Ｓ）立体配置のＲ2基及び（Ｒ）立体配置のＲ4基が軸方向に位置している。これらの基は、ピペラジン環のイス型配座異性体を歪める１，３−ジアキシアル立体相互作用を有する。その赤道位（Ｓ）立体配置形態におけるＲ4基は、Ｌ3が−（ＣＨ2）ｙ−のようなリンカー単位である場合、Ｑ基と同様にＬ3リンカーのカルボニルとの厳しい立体相互作用を生じる。従って、いずれかの立体化学的配向におけるＲ4基の組み入れは、幾分弱い受容体親和性（通常、５〜７倍の低下が認められる）を有する化合物を招く。これら３つの状態を以下のように示すことができる。
【０１５３】
【化１８】
2006525369.tif 000020
厳しい立体的相互作用
Ｒ4基及び／又はＲ5基の組み入れを用いて、これらの高親和性のメラノコルチン化合物の機能的有効性を調節できることは前述のことから明らかである。本明細書に記載されるように、これらの知見を利用して、アゴニスト、弱い部分アゴニスト、混合したアゴニスト−アンタゴニスト、アンタゴニストであり、哺乳類におけるエネルギー恒常性及び摂食反応の調節のためのアゴニストとしての有用性を有する化合物を開発してもよい。
【０１５４】
図１を参照して立体相互作用を示してもよく、Ｒ1及びＲ3がそれぞれフェニルアセチルであり、Ｒ2が（Ｓ）−アミノプロピルであり、Ｒ5が（Ｓ）−イソブチル（図１Ａ）又は（Ｒ）−イソブチル（図１Ｂ）であり、Ｌ1がカルボニルを含むが、（Ｒ）−イソブチルと共には含まない仮想の化合物の構造を示す。
【０１５５】
本明細書で開示される以下の一般構造の化合物によって、高親和性で結合するが、低い固有の活性を有する、又はそれを有さない化合物を説明する。
【０１５６】
【化１９】
2006525369.tif 000021
【０１５７】
【表１】
2006525369.tif 000022
Ｒ5及びＲ4がＨである当初の化合物は、参照によって本明細書に組み入れられる、生物活性のある分子のペプチド模倣体と題する、２００２年８月１２日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ０２／２５５７４における実施例１２９として開示されている。前述の表では、約１０％未満の固有の有効性又は活性は、固有の活性なしと区別できない。従って、たとえば、実施例８の化合物はＭＣ４−Ｒにて高親和性（4ｎＭ）で結合するが、固有の活性はない。従って、実施例８の化合物は、ＮＤＰ−α−ＭＳＨに関してアゴニスト／アンタゴニストの状態という点でＭＣ４−Ｒについて不活性である。
【０１５８】
合成スキーム：ピペラジン及びケトピペラジンの合成には、識別可能で且つ別個の方法が求められる。多数の合成スキームの中で、本明細書で記載されるようなピペラジン分子は、本明細書で記載されるようなケトピペラジン分子又は合成スキームからは得ることができない。ピペラジン分子を合成するのにケトピペラジンの合成スキームを採用することへの制限の１つは、アミド、ハロゲン及び芳香族官能基のようなそのほかの反応性の基の存在がケトピペラジンをピペラジンに還元する工程を妨害しうることである。従って、ピペラジンの合成のための別個の且つ異なった方法が開発され、本明細書で開示された。同様にケトピペラジンの合成のための別個の方法も開発されたが、本明細書で開示される。
【０１５９】
エーテルクラスの化合物のための一般的戦略の１つは、アミノ酸誘導体のようなキラルビルディングブロックを用いて線状の中間体を開発することである。ミツノブ反応法を用いて（Mitsunobu, O.、天然生成物の合成及び変換におけるジエチルアザジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンの使用、Synthesis, 1:1-28, 1981）、又はアミンとアルデヒド官能基との間若しくはアミンとエステル官能基との間の反応のような反応性の基を介した自然に起きる環化によって線状の中間体を環化することができる。これらの環化では、分子内反応対分子内反応のための駆動力が、６員環構造を形成する熱力学的に好まれる反応である。
【０１６０】
後で提示されるスキーム４は、ミツノブ反応が介在する環化の一例である。この方法は、ＯＨ基が結合する炭素上でのキラル中心の転移以外のキラル中心の転移又はラセミ化が関与しない条件を組み入れる。
【０１６１】
従って、本明細書で開示される方法によって、本明細書で開示される多様な官能性を持つケトピペラジン分子と同様にピペラジン分子を合成することができる。幾つかのスキームはさらに、環状中間体が合成された後、この基が導入されるので、Ｒ3で異なる化合物を得る容易なアプローチを提供する。
【０１６２】
３つの異なる炭素原子のそれぞれにて、分子が許されるいかなる立体化学的配置も担えるように、本発明で、８つの異なった立体配置（ｎが３である２n）が可能であり、且つ企図されるように、本発明のピペラジン化合物は、３つの立体中心を有する。従って、本発明は、以下で述べるように、立体配置を持つ化合物を包含する（ＸはＣＨ2又はＣ＝Ｏ）。Ｒ2位、Ｒ4位及びＲ5位については、これまでに定義したように、水素以外の基がそのような位置に提供される場合、位置は、Ｒxa又はＲxbの１つにおけるそのような基及びＲxa又はＲxbの残りにおける水素を包含することがさらに理解される。従って、たとえば、Ｒ2はＲ2a又はＲ2bのいずれかにあってもよく、残りの位置は水素である。実施態様の１つでは、Ｒ2aは、−（ＣＨ2）ｙ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2であり、Ｒ2bは水素であり、逆もまた同様である。従って、あらゆる可能性のある立体化学的配置が本発明の開示の範囲内に含まれることが分かってもよい。
【０１６３】
【化２０】
2006525369.tif 000023
【０１６４】
【化２１】
2006525369.tif 000024
【発明を実施するための最良の形態】
【０１６５】
ジペプチド（１−２）の合成：スキーム１で合成されたジペプチド（１−２）は、好適なオメガ保護されたαオメガアミノ酸のアミノアルコール誘導体を用いる。このオメガ保護基は、一方の保護基が、他方の存在によって除かれることができるようにＮ−Ｐｒｔ基に直交する。−２０℃を保持して、Ｎ2のもとで、ＴＥＡ７．８ｍＬ（５６ミリモル、１．３５当量）を２００ｍＬの無水ＴＨＦ中の４０ミリモルの保護されたアミノ酸（１．１）の溶液に加え、次いで、ＩＢＣＦ７．２ｍＬ（５５ミリモル、１．３５当量）をゆっくり加えた。反応混合物を５分間撹拌した。セリンメチルエステル塩酸塩９．４ｇ（６０ミリモル、１．５当量）又はアミノアルコール誘導体を加え、温度を−２０℃未満に保持しながら、次いでＴＥＡ８．４ｍＬ（６０ミリモル、１当量）を加えた。反応混合物を−１０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温に温めた。１Ｎの塩酸５０ｍＬを加え、層を分離した。有機層を濃縮し、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃに再溶解し、１Ｎの塩酸２ｘ５０ｍＬ及び飽和重炭酸ナトリウム溶液１ｘ５０ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。必要に応じてシリカゲルのクロマトグラフィでジペプチド（１−２）を精製した。
【０１６６】
ジペプチド（１−２）の代替合成：たとえば、カップリング試薬としてＨＢＴＵを用いたような任意の一般のペプチド合成プロトコールによってもジペプチドを合成することができる。室温を保持してＮ2のもとで、３０ｍＬの無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の１４．３ミリモルの保護されたアミノ酸（１−１）の溶液に、ＨＢＴＵ５．４４ｇ（１４．３ミリモル、１当量）を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）７．５ｍＬ（４３．１ミリモル、３当量）を加えた。溶液を５分間撹拌し、次いで、セリンメチルエステル塩酸塩２．５ｇ（１６．１ミリモル、1.１当量）を一気に加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、１００ｍＬのジエチルエーテルで希釈し、１Ｎの塩酸２ｘ５０ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、必要に応じてシリカゲルのクロマトグラフィでジペプチド（１−２）を精製した。
【０１６７】
ケトピペラジン（１−３）の合成：−２０℃を保持してＮ2のもとで、４０ｍＬの無水ＤＣＭ中の５．７５ミリモルのジペプチド（１−２）溶液に、ＴＥＡ１．０ｍＬ（７．５ミリモル、１．３当量）を加え、次いで温度を−１０℃未満に保持して塩化メチレンスルホニル５３０μＬ（６．９ミリモル、１．２当量）をゆっくりと加えた。混合物を−１０℃にて１５分間撹拌し、次いで室温に温めた。ＨＰＬＣにより反応が完了したことが分かるまで室温にて撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、２５ｍＬのエーテルと２５ｍＬの水の間で分割した。有機層を水１ｘ２５ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。必要に応じてシリカゲルのクロマトグラフィで生成物（１−３）を精製した。
【０１６８】
ピペラジン（１−４）の合成：室温を保持して、Ｎ2のもとで、７ｍＬのジオキサン中の２．９ミリモルのケトピペラジン（１−３）溶液に、ホウ化水素ナトリウム５５０ｍｇ（１４．５ミリモル、５当量）を加え、次いでジオキサン２ｍＬ中の酢酸８２０ｍＬ（１４．３ミリモル、５当量）の溶液をゆっくり加え、次いで懸濁液をＮ2のもとで４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで１Ｎの塩酸をゆっくり加えて反応を止めた。反応混合物を２５ｍＬのＥｔＯＡｃ及び１５ｍＬの水で希釈した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。必要に応じてシリカゲルのクロマトグラフィで生成物（１−４）を精製した。
【０１６９】
官能化ピペラジン（１−５）の合成：ピペラジン（１−４）の２級アミンの官能性を所望のＲ1基（Ｊ−ＣＯＯＨ）のカルボン酸誘導体と反応させて、アミド結合を作った。ペプチド合成の定評のある常法を用いることができる。或いは、Ｒ1基のブロモ（Ｊ−Ｂｒ）又はヨード誘導体を官能化ピペラジンで処理することによりＮ−官能化を達成することもできる。
【０１７０】
官能化ピペラジン（１−６）の合成：化合物（１−５）から環Ｎ−Ｐｒｔ基を外し、遊離のアミンをＱ−ＣＯＯＨ又は相当するＱ−臭化物で処理して、１−６を得る。
【０１７１】
官能化ピペラジン（１−７及び１−８）の合成：官能化ピペラジン（１−６）からＮＨ−Ｐｒｔ’基を外して１−７を得る。常法を用いて、１−７のアミン機能をさらに、アルキル化し、グアニジン化し、又はアセチル化して一般構造１−８の化合物を得ることができる。アルキル臭化物（たとえば、ＣＨ3−Ｂｒ）を用いて、３−４の合成で記載されるような条件下で、アルデヒド（たとえば、ホルムアルデヒド）による還元的アミノ化反応によって、アルキル化を達成することができ、又はアシル化には、カルボン酸（ＣＨ3−ＣＯＯＨ）を用い、グアニジン化には、トリフェニルホスフィン、ＤＩＡＤ及び１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジンを試薬として用い、次いでスキーム５に記載されるようにＢｏｃを外す。スキーム４に記載されるようにアセトニトリル中で１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオシュードウレア（１．１当量）及び硝酸銀（１．１当量）及びＮＭＭ（２．２当量）を試薬として用いて、グアニジン化を行うことができる。
【０１７２】
【化２２】
2006525369.tif 000025
【０１７３】
機能化ケトピペラジン（２−２及び２−３）の合成：スキーム１で置換ピペラジン（１−６）の合成について一般に記載されているように、ケトピペラジン（１−３）におけるＮＨ−Ｐｒｔ’基を外し、得られたアミンをさらに処理してＲ3基を導入する。スキーム１における１−７の１−８への変換について記載されたような類似のアプローチを用いて、２−２のアミン機能を導入して化合物２−３を生成することができる。
【０１７４】
【化２３】
2006525369.tif 000026
試薬：（ａ）ｉ）ＨＯＡｔ、ＥＤＣ、ＤＭＦ、ｉｉ）ＮａＢＨ4、ＨＯＡｃ、ジオキサン、還流（ｂ）ｉ）ＮＨＭｅＯＭｅ、ＨＣｌ、ＴＢＴＵ、ＮＭＭ；ｉｉ）ＬＡＨ、ＴＨＦ；（ｃ）４Ａ分子ふるい、化合物３−１、ＮａＢＣＮＨ3、ＨＯＡｃ／ＴＨＦ；（ｄ）ｉ）２０％Ｅｔ2ＮＨ／ＥｔＯＡｃ；ｉｉ）Ｐｈ3Ｐ、ＤＩＡＤ、ＴＨＦ；（ｅ）ｉ）Ｑ−ＣＯＯＨ、ＨＯＡｔ、ＤＩＣ，ＤＭＦ；ｉｉ）ＴＦＡ／ＤＣＭ
【０１７５】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＪ−ＣＯＯＨ（たとえば、ナフチル酢酸）及びＨＯＡｔ（１当量）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１当量）を加えた。室温にて３０分間、混合物を撹拌した後、キラルアミノアルコール（たとえば、（Ｒ）−又は（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール或いは（Ｒ）−又は（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール、それぞれ、Ｒ5又はＲ4にてメチル基を与える）（１当量）を加えた。反応を１６時間継続した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を１Ｎの塩酸で２回、１Ｎの水酸化ナトリウムで２回、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。蒸発させた後、１０％メタノールの塩化メチレンによりシリカゲルのカラムで生成物を精製した。
【０１７６】
ジオキサン中のこの生成物（１当量）及びホウ化水素ナトリウム（５当量）にジオキサン中の酢酸（５当量）をゆっくり加えた。完了後、混合物を２時間還流した。１Ｎの塩酸によりエーテルから生成物を抽出した。得られた水性溶液のｐＨ値を水酸化カリウムによって約１１に調整し、エーテルにより３回、生成物を抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。さらに精製することなく、得られた化合物３−１を次の工程の反応に用いた。
【０１７７】
無水ＤＣＭ中のＮ−保護アミノ酸（３−２）（１当量）及びＮ−メチルモルフォリン（１当量）にＴＢＴＵ（１当量）を加えた。混合物を室温にて３０分間撹拌した。ＤＣＭ中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１．５当量）及びＮＭＭ（１．５当量）の混合物を３０分間撹拌した。これら２つの混合物を合わせて室温にて１８時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフカラムにかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２／１）で溶出して、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン生成物を得た。０℃にてこの生成物を無水ＴＨＦに溶解し、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．２当量）をゆっくり加えた。３０分後、硫酸水素カリウム（１．２当量）の水溶液で反応を止めた。ＴＨＦを除き、エーテルを加えた。１ＮのＨＣｌ（２回）、炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで溶液を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下、溶媒を除いて化合物３−３を得た。さらに精製することなく、得られた化合物３−３を次の工程の反応に用いた。
【０１７８】
無水ＴＨＦ（１０％酢酸）中の活性化した４Åの分子ふるい（１ｇ）の存在下、化合物３−３及び化合物３−１の混合物を撹拌した。シアノホウ化水素ナトリウム（１当量、１Ｍ、ＴＨＦ中）をこの混合物に加えた。２時間後、溶媒を蒸発させ、シリカゲルのカラムにて所望の生成物（３−４）を精製した。
【０１７９】
溶媒を蒸発させて乾燥させながら、化合物３−４をＥｔＯＡｃ中２０％のジエチルアミンで１２時間処理した。残留物及びＴＰＰ（３当量）を無水ＴＨＦに溶解した。０℃にてこの溶液にＴＨＦ中のＤＩＡＤ（３当量）をゆっくり加えた。室温にて１６時間、反応を継続した。溶媒の蒸発の後、シリカゲルのカラムにて生成物（３−５）を精製した。
【０１８０】
室温にて一晩、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのＨＯＡｔ（２当量）及びＤＩＣ（２当量）溶液の使用による、Ｄ−Ｐｈｅのような適当なアミノ酸又は環置換誘導体又はその類縁体とカップリングすることによってＲ3基を化合物３−５に導入した。フラッシュクロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２）により保護基を持つ生成物を得た。ＥｔＯＡｃ中の２０％ジエチルアミンで処理することによりＦｍｏｃ基を外し、化合物に適用可能として、塩化メチレンの３０％ＴＦＡ溶液で１時間処理することによりＢｏｃ基を外した。ＨＰＬＣによる精製によって最終的な純粋な化合物（３−６）を得た。
【０１８１】
【化２４】
2006525369.tif 000027
【０１８２】
無水ＴＨＦ中のＺ−オルニチン（１当量）、Ｎ−カルエトキシ−フタルイミド（１当量）及びＴＥＡ（１．２当量）の混合物から２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フタルイミド−ペンタン酸（４−１）を合成し、一晩還流した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＮのＨＣｌ、水、ブラインで連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、それをさらに精製することなく次の反応に用いた。
【０１８３】
５ｍＬのＴＨＦに粗生成物（４−１）を溶解し、溶液にＮＭＭ（１当量）を加えた。塩−氷の槽で溶液を−１５℃に冷却し、ＩＢＣＦ（１当量）を加えた。１０分後、反応混合物をろ過し、形成された固形物の塩を取り出した。適当量のＴＨＦで固形物を２回洗浄した。ろ液を−１０℃に冷却し、それにＮａＢＨ4（１．５当量）の水溶液を加えた。反応混合物をさらに１５分間撹拌し、次いで減圧下にて濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ及び飽和ＮａＣｌで連続して洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下にて濃縮した。１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出したカラムクロマトグラフィにより粗生成物を精製した。精製した生成物、［４−フタルイミド−１−ヒドロキシメチル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（４−２）を白色の固形物として得た。
【０１８４】
−２０℃にてＮ2のもとで、トルエン中の４−２及びＴＰＰ（１．５当量）の懸濁液に、四臭化炭素（１．１当量）を加え、室温にて一晩、反応混合物を撹拌した。減圧下にて反応混合物を濃縮し、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出したカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。精製した生成物、［1−ブロモメチル−４−フタルイミド−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（４−３）を白色の固形物として得た。
【０１８５】
ＤＣＭ中の４−３及びスキーム３に従って合成されたアミノアルコール（２当量）の混合物を６５℃にて撹拌した。溶媒を蒸発させ、乾燥させた反応混合物を６５℃にて２時間加熱した。ヘキサン（ＥｔＯＡｃ、１：２）で溶出したカラムクロマトグラフィによって形成された粗生成物を精製して４−４を得た。
【０１８６】
室温にて窒素のもとで、メタノールの４％ＨＣＨＯ溶液２１ｍＬ中の４−４（０．４１ミリモル）及びパラジウムブラック（８０ｍｇ）の混合物を１時間、激しく撹拌する。反応混合物をろ過し、ろ液を飽和ＮａＨＣＯ3で中和する。メタノールを蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3、水及び飽和ＮａＣｌで連続して洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、蒸発させる。生成物４−５は白色の固形物として回収される。
【０１８７】
０℃にて、窒素のもとで、無水ＴＨＦ中の４−５及びＴＰＰ（１．５当量）の混合物に、無水ＴＨＦ中のジエチルアゾジカーボネート（１．１当量）を加えた。室温にて４時間撹拌した後、減圧下にて反応混合物を蒸発させ、カラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物４−６を得た。
【０１８８】
ＤＭＦ中の４−６（１当量）、所望のカルボン酸、又は限定なく、環置換のＤ−Ｐｈｅ類縁体及び同族体（２当量）を含む適当な保護されたアミノ酸残基、及びＨＯＡｔ（２当量）の混合物に、ジイソプロピルカルボイミド（２当量）を加えた。室温にて一晩、反応混合物を撹拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：２により溶出）によって粗生成物を精製した。精製された生成物４−７が白色の固形物として得られた。
【０１８９】
メタノールの０．２Ｍヒドラジン溶液１０ｍＬ中の４−７の溶液を室温にて１９時間撹拌した。質量分析により反応混合物に出発物質が残っていないことが示された。反応混合物を蒸発させ、メタノールと共に３回及びＥｔＯＡｃと共に１回、同時蒸発させ、次いで、高い真空率で２日間、乾燥させた。さらに精製することなく、粗生成物４−８を次の反応に用いた。
【０１９０】
室温にて、２．５時間、１０ｍｇの粗生成物４−８をＤＣＭ中３３％のＴＦＡ３ｍＬで処理した。蒸発により溶媒を除き、ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水の勾配流で１０−９０−６０）により粗生成物を精製した。回収した分画を凍結乾燥した後、生成物４−９が白色の固形物として得られた。
【０１９１】
別の方法では、室温にて、２４時間、粗生成物４−８をアセトニトリル５ｍＬ中の１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−トリシュードウレア（１．１当量）及び硝酸銀（１．１当量）及びＮＭＭ（２．２当量）と反応させ、次いで蒸発させて溶媒を除き、カラムクロマトグラフィ精製によって４−１０を得た。室温にて２時間、生成物４−１０をＤＣＭ中３３％のＴＦＡと反応させ、反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して最終化合物４−１１を得た。
【０１９２】
【化２５】
2006525369.tif 000028
【０１９３】
ＤＣＭ中の化合物Ｆｍｏｃ−グルタモール（ＯＢｕｔ）（５−１）の溶液に、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロキシ−１，２−ベンズイオドキソール−３（１Ｈ）−オン（１．１当量）を少しずつ加えた。室温にて３０分間撹拌した後、溶液をエーテルで希釈し、次いで重炭酸ナトリウムで飽和させた水溶液中の２５％チオ硫酸ナトリウムを加えた。混合物をさらに５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃによって所望の化合物を抽出した。有機層を飽和重炭酸塩溶液、水で洗浄し、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発した後、さらに精製しないで次の工程の反応のための化合物５−２を得た。
【０１９４】
無水ＴＨＦ中、４Åの分子ふるいの存在下での化合物５−２、（Ｒ）又は（Ｓ）−アミノ酸メチルエステル（１当量）又は最終化合物５−８にてＲ5として現れる側鎖を持つαアミノ酸のようなもう１つの選択されたアミノ酸メチルエステル及びＴＥＡ（１．当量）の混合物を２時間撹拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．５当量）を加えた後、混合物をさらに１６時間撹拌した。ろ過により固形物を除き、ＥｔＯＡｃによって生成物を水から抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、２０％ジエチルアミンを含有するＥｔＯＡｃに残留物を溶解した。１６時間、反応を行い、減圧下にて溶媒を除いた。クロマトグラフィによる精製の後、生成物５−３を得た。
【０１９５】
−１５℃にて、ＤＣＭ中の所望のカルボン酸（１当量）、又は最終化合物５−８におけるＲ1としてそれ自体を構成する当該の酸、及びＮ−メチルモルフォリン（１当量）の溶液に、イソプロピルクロロホルメート（１当量）をゆっくり加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、その後、化合物５−３を加えた。３０分後、反応温度を室温まで上げ、混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をカラムで精製して化合物５−４を得た。
【０１９６】
ＴＨＦ中の化合物５−４の溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中、４．５当量）をゆっくり加えた。室温にて２時間及び還流温度にて１６時間、反応を行った。冷却後、反応混合物を水、１５％水酸化ナトリウム次いで水で処理した。白色の固形物をろ過で除き、溶媒を蒸発させた。残留物は、化合物５−５を含有しており、それをさらに精製することなく、次の工程の反応に使用した。
【０１９７】
化合物５−５及びＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（１．５当量）をアセトニトリルに溶解した。混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールに再溶解した。この溶液に、１Ｎの水酸化ナトリウム（１．５当量）を加えた。混合物をさらに１６時間撹拌した。溶媒を蒸発した後、残留物をカラムで精製して化合物５−６を得た。
【０１９８】
０℃にて、トルエン中の化合物５−６、トリフェニルホスフィン（３当量）及び１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジン（３当量）の混合物に、ＤＩＡＤ（３当量）をゆっくり加えた。室温にて反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発した後、残留物をカラムで精製して所望の化合物を得た。メタノール中での炭素（１０％）上の触媒量のパラジウムの存在下、水素による処理にこの化合物を供した。１６時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をカラムで精製して化合物５−７を得た。
【０１９９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液中のＨＯＡｔ（２当量）及びＤＩＣ（２当量）の使用によって、室温にて、一晩、化合物５−７を所望のアミノ酸（２当量）とカップリングさせて、分子に所望のＲ3部分を導入した。フラッシュクロマトグラフィにより、保護基を持つ生成物を得た。ＥｔＯＡｃ中２０％のジエチルアミンで処理することによりＦｍｏｃ基を除き、特定の化合物に適用可能として、塩化メチレン中３０％のＴＦＡで１時間処理することによりＢｏｃ基を除いた。ＨＰＬＣによる精製によって最終化合物（５−８）を得た。
【０２００】
化合物３−４の合成で記載されたような還元的アミノ化によって、実施例３１、３２、３３及び３４におけるＤ−４−Ｃｌ−フェニルアラニン部分のアミノ基上のアルキル基を導入した。
【０２０１】
【化２６】
2006525369.tif 000029
【０２０２】
０℃にて、ＤＣＭ中の化合物５−３及びＴＥＡ（１当量）の溶液に、ベンジルクロロホルメート（１当量）をゆっくり加えた。反応を一晩行った。溶媒を蒸発させた後、生成物をカラムで精製して６−１を得た。
【０２０３】
化合物６−１を無水ＴＨＦに溶解し、それに、ＴＨＦ中のボラン（１Ｍ溶液、５当量）を加えた。この溶液を１６時間撹拌した。１ＮのＨＣｌで反応を止め、その後、１ＮのＮａＯＨで溶液を中和した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させ、乾燥させた生成物６−２を次の工程の反応に使用した。
【０２０４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液中のＨＯＡｔ（１．５当量）及びＤＩＣ（１．５当量）の使用によって、室温にて、一晩、化合物６−２を所望のアミノ酸（１．５当量）とカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィによって保護基を持つ生成物（６−３）を得た。
【０２０５】
０℃にて、トルエン中の化合物６−３、トリフェニルホスフィン（３当量）及び１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジン（３当量）の混合物にＤＩＡＤ（３当量）をゆっくり加えた。室温にて１６時間、反応混合物を撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をカラムで精製して所望の化合物を得た。メタノール中での炭素（１０％）上の触媒量のパラジウムの存在下、水素による処理にこの化合物を供した。１６時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をカラムで精製して化合物６−４を得た。以下の２つの異なった方法の１つでこれを反応させ、最終化合物を得た。
【０２０６】
（ａ）化合物６−４のＪ−アルデヒドとの反応：無水ＴＨＦ中で４Åの分子ふるいの存在下、化合物６−４とＪ−アルデヒド（１当量）の混合物を２時間撹拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．５当量）の添加の後、混合物をさらに１６時間撹拌した。ろ過により固形物を除き、溶媒を蒸発させた。残留物をカラムで精製して、Ｂｏｃ保護基を持つ、所望の化合物を得た。
【０２０７】
（ｂ）化合物６−４のＪ−カルボン酸との反応：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液中のＨＯＡｔ（１．５当量）及びＤＩＣ（１．５当量）の使用によって、室温にて、一晩、化合物６−４をＪ−カルボン酸（１．５当量）とカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィによってＢｏｃ保護基を持つ生成物を得た。
【０２０８】
前述の場合のいずれかで、Ｂｏｃ基を持つ化合物をＴＦＡ／ＤＣＭ（５０／５０）による１時間の処理に供した。溶媒を蒸発させた後、最終化合物６−５をＨＰＬＣで精製した。
【０２０９】
【化２７】
2006525369.tif 000030
【０２１０】
化合物５−３について記載された方法によって化合物７−１を合成する。出発物質は、Ｆｍｏｃアラニノールの（Ｒ）−又は（Ｓ）−異性体である。従って、得られるアルデヒドは、続いて、還元的アミノ化条件下でＯｍ（Ｂｏｃ）−ＯＭｅと反応し、Ｆｍｏｃ基を外した後、環化によって化合物７−１が得られる。その後、化合物６−１について記載されたものと似た方法で化合物７−２を合成し；化合物６−２について記載されたものと似た方法で化合物７−３を合成し；化合物６−５について記載されたものと似た方法で化合物７−４を合成し；化合物４−１０について記載されたものと似た方法で化合物７−５を合成する。
【０２１１】
室温にて１６時間、好適な溶媒中、炭素上の触媒量のパラジウムの存在下、化合物７−５を水素で処理する。ろ過の後、溶媒を蒸発させ、化合物５−８の合成について記載されたものに似た方式で、得られた化合物を処理して化合物７−６を得る。
【０２１２】
得られた化合物７−６は、化合物の鏡像異性体形態を作製する別の経路を説明している。しかしながら、キラル出発物質の選択に依存して、開示された任意の合成スキームによって類似の結果及びそのほかの立体異性体を得ることができる。
【０２１３】
【化２８】
2006525369.tif 000031
【０２１４】
無水ＤＣＭ中のＦｍｏｃ−Ｏｍ（Ｂｏｃ）−ＯＨ及びＮＭＭ（１当量）にＴＢＴＵ（１当量）を加える。室温にて３０分間、混合物を撹拌する。別に、ＤＣＭ中のＯｍ（Ｂｏｃ）−ＯＭｅ塩酸塩（１当量）及びＮＭＭ（１当量）を３０分間撹拌する。これら２つの混合物を合わせて室温にて１６時間撹拌する。有機溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで抽出する。１ＮのＮａＯＨ、水、１ＮのＨＣｌ、水及びブラインで有機層を洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を除いた後、ＥｔＯＡｃ中の２０％ジエチルアミンで化合物を１６時間処理する。溶媒を蒸発させ、残留物をカラムで精製して化合物８−１を得る。その後、化合物６−２について記載されたものと似た方法で化合物８−２を合成し；化合物６−１について記載されたものと似た方法で化合物８−３を合成し；化合物４−１０について記載されたものと似た方法で化合物８−４を合成し；化合物７−６について記載されたものと似た方法で化合物８−５を合成する。或いは、グアニジンの代わりにアミノ基を有する化合物を入手するために示されるように８−３を直接８−６に処理することができる。
【０２１５】
従って、化合物８−５及び８−６は、２つの同一Ｒ1基を有し、又は別の方法では、２つの同一のＲ3基を有し、及びさらに２つの同一のＲ2基を有する。従って、スキーム８の化合物は、一般式の特別な場合であり、Ｒ5に相当する基がＲ2に相当する基と同一である。
【０２１６】
【化２９】
2006525369.tif 000032
【０２１７】
無水ＤＣＭ中のＦｍｏｃ−Ｇｌｕ（Ｂｏｃ）−ＯＨ及びＮＭＭ（１当量）にＴＢＴＵ（１当量）を加える。室温にて３０分間、混合物を撹拌する。別に、ＤＣＭ中のＧｌｕ（Ｂｏｃ）−ＯＭｅ塩酸塩（１当量）及びＮＭＭ（１当量）の混合物を３０分間撹拌する。これら２つの混合物を合わせて室温にて１６時間撹拌する。有機溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで抽出する。重炭酸ナトリウム水溶液、水、１ＮのＨＣｌ、水及びブラインで有機層を洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を除いた後、ＥｔＯＡｃ中の３０％ジエチルアミンで化合物を５時間処理する。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＭＦに溶解し、溶液を６０℃にて１６時間加熱する。溶媒を蒸発させ、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄する。回収した固形物９−１を減圧下にて乾燥し、次の工程の反応に使用する。
【０２１８】
ＤＭＦ中の９−１の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（２当量）及びジベンジルジカーボネート（２当量）を加えた。室温にて１６時間、反応を行う。溶媒を除いた後、残留物をシリカゲルカラムで精製して生成物９−２を得る。
化合物６−２について記載されたものに似た方法によって化合物９−３を合成する。
【０２１９】
化合物６−４について記載されたものに似た方法によって化合物９−４を合成する。
【０２２０】
化合物７−６について記載されたものに似た方法によって化合物９−５を合成する。
【０２２１】
或いは、９−４からの化合物９−５の合成に似た方法で９−３を処理して９−６を得る。
【０２２２】
従って、化合物９−５及び９−６は、２つの同一Ｒ1基を有し、又は別の方法では、Ｒ1位及びＲ3位にて２つの同一のＲ3基を有し、及びさらにＲ2位及びＲ5位にて２つの同一のＲ2基を有する。従って、スキーム９の化合物は、一般式の特別な場合であり、Ｒ5に相当する基がＲ2に相当する基と同一である。
【０２２３】
【化３０】
2006525369.tif 000033
【０２２４】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のカルボン酸とＨＯＡｔ（１当量）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１当量）を加える。混合物を室温にて３０分間撹拌した後、１置換又は２置換したエタノールアミン（１．５当量）を加える。反応を１６時間継続する。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。１Ｎの塩酸で２回、１Ｎの水酸化ナトリウムで２回、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を蒸発させた後、塩化メチレンの１０％メタノールによるシリカゲルカラムで生成物（１０−１）を精製する。
【０２２５】
ジオキサン中の化合物１０−１（１当量）及びホウ化水素ナトリウム（５当量）に、ジオキサン中の酢酸（５当量）をゆっくり加える。完了後、混合物を２時間還流する。水によって反応を止める。１Ｎの塩酸によってエーテルから生成物を抽出する。水溶液のｐＨ値を水酸化カリウムによって約１１に調整し、エーテルで３回、生成物を抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させる。さらに精製することなく、得られた化合物１０−２を次の工程の反応に使用する。
【０２２６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液中のＮ−保護されたアミノ酸（１当量）、ＨＯＡｔ（１当量）及びＤＩＣ（１当量）を３０分間撹拌する。この溶液に化合物１０−２を加え、混合物を一晩撹拌する。溶媒を蒸発させた後、シリカゲルカラムの精製によって化合物１０−３が得られる。
【０２２７】
ＥｔＯＡｃ中２０％のジエチルアミン又は炭素上１０％のパラジウムで触媒される水素のいずれかによって保護基Ｐｒｔ（Ｆｍｏｃ又はＣｂｚ）を外す。得られた化合物をトリフェニルホスフィン（３当量）と共に無水ＴＨＦに溶解する。この溶液に、ＴＨＦ中のＤＥＡＤ（３当量）をゆっくり加える。反応物をさらに１２時間撹拌する。溶媒を蒸発した後、シリカゲルカラムで生成物（１０−４）を精製する。
【０２２８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液中のＨＯＡｔ（２当量）及びＤＩＣ（２当量）の使用によって、室温にて、一晩、化合物１０−４を所望のアミノ酸（２当量）とカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィによって保護基を持つ生成物を得た。ＥｔＯＡｃ中の２０％ジエチルアミンで処理することによりＦｍｏｃ基を外し、化合物に適用可能として、塩化メチレンの３０％ＴＦＡ溶液で１時間処理することによりＢｏｃ基を外した。ＨＰＬＣによる精製によって最終的な純粋な化合物（１０−５）を得た。
【０２２９】
アッセイ及び動物モデル
以下に議論するように、選択された化合物をアッセイで調べて結合状態及び機能状態を測定し、ペニス勃起、摂食行動及び条件付味覚回避の動物モデルで調べた。実施例で議論するように改変して、以下のアッセイ及び動物モデルを用いた。
競合阻害アッセイ：ｈＭＣ３−Ｒ、ｈＭＣ４−Ｒ、ｈＭＣ５−Ｒから調製された膜及びＢ−１６マウスのメラニン形成細胞（ＭＣ１−Ｒを含有する）を用いて、１ｍＭのＭｇＣｌ2、２ｍＭのＣａＣｌ2及び５ｍＭのＫＣｌを含有する５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．２）中の０．４ｎＭの125Ｉ−ＮＤＰ−α−ＭＳＨ（米国、マサチューセッツ州、ボストン、ニューイングランドヌクレア）を用いて、競合阻害結合アッセイを行った。125Ｉ−ＮＤＰ−α−ＭＳＨのその受容体への結合を阻害することへの有効性を測定するために、アッセイ管には、選択された濃度、通常、１μＭの濃度の本発明の試験化合物も含有した。１μＭのα−ＭＳＨの存在下での125Ｉ−ＮＤＰ−α−ＭＳＨの結合の完全な阻害によって非特異的結合を測定した。
【０２３０】
室温にて９０分間、インキュベートを行い、その後、アッセイ混合物をろ過し、氷冷した緩衝液で膜を３回洗浄した。フィルターを乾燥し、膜に結合した残った放射活性についてガンマカウンタで計測した。１μＭのα−ＭＳＨの非存在下及び存在下での細胞膜に結合した放射活性（ｃｐｍ）における差として１００％特異的結合を定義した。試験化合物の存在下で得られたｃｐｍを１００％特異的結合に関して正規化して125Ｉ−ＮＤＰ−α−ＭＳＨ結合の阻害比率を決定した。各アッセイは３連一組で行った。実際の平均値を記載するが、０％未満の結果は０％として報告する。
【０２３１】
機能的活性のアッセイにおけるＥＣ50の決定：本発明の特定の化合物のＫｉ（ｎＭ）を測定した。メラノコルチン受容体での化合物の機能的評価は、ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ又はＭＣ５−Ｒを発現しているＨＥＫ−２９３細胞又はＢ−１６マウスのメラニン形成細胞（ＭＣ１−Ｒを含有する）における細胞内ｃＡＭＰの蓄積を測定することにより行った。１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇｃｌ2、１ｍＭのグルタミン、０．１％のアルブミン及び０．６ｍＭの３−イソブチル−１−メチル−キサンチン、ホスホジエステラーゼ阻害剤を含有するアールの平衡塩溶液に浮遊した細胞をウエル当たり０．５ｘ１０5個の細胞密度で９６−穴プレートに播いた。α−ＭＳＨの存在下又は非存在下で試験化合物と共に細胞を３７℃にて１時間インキュベートした。細胞溶解物においてＥＩＡ（アマシャム）によってｃＡＭＰのレベルを測定した。プリズムグラフパッドソフトウエアによる非線形回帰分析を用いてデータ解析及びＥＣ50を確定した。
【０２３２】
機能的状態：本発明の特定の化合物のＭＣ１〜４、ＭＣ４−Ｒ及びＭＣ５−Ｒに関するアゴニスト／アンタゴニストの状態を測定した。先行する記載のように、化合物に暴露したのに続いてα−ＭＳＨが誘導した又はＮＤＰ−α−ＭＳＨが誘導したｃＡＭＰレベルの阻害を測定することによりアンタゴニスト活性を決定した。
【０２３３】
ペニス勃起の誘導：選択した化合物によって、オスのラットにおいてペニスの勃起（ＰＥ）を誘導する化合物の能力を評価した。１２時間の明暗周期で、餌と水は自由摂取させて、体重２００〜２５０ｇのオスのスプラーグ・ドーリー系ラットを飼育した。行動試験はすべて、午前１０時〜午後５時の間に行った。静脈内経路（ＩＶ）又は脳室内経路）ＩＣＶ）を介して種々の用量の化合物で４〜８匹の群のラットを処理した。処理の直後、行動観察のためにラットをポリエチレン製の個別ケージに入れた（長さ２７ｃｍ。幅１６ｃｍ、高さ２５ｃｍ）。ＩＶでは３０分間、ＩＣＶでは９０分間、ラットを観察し、あくび、毛づくろい及びＰＥの数を１０分間範囲で記録した。
【０２３４】
ＩＣＶでの摂食及び体重変化：選択された化合物について摂食及び体重の変化を評価した。脳室内留置カニューレをつけたラットは、ヒルトップラボアニマル社（ペンシルベニア州、スコットデール）から入手した。動物は従来のプレキシガラス製の吊り下げケージに個別に収容し、１２時間の明暗周期で制御して飼育した。水及び粉末の餌（ラボダイエット、５Ｐ００プロラボＲＭＨ３０００）又はペレットの餌（ハーランテクラッド２０１８、１８％タンパク質のげっ歯類用の餌）は自由摂取とした。投与の前、１週間、２４時間の摂食及び体重の変化を記録し、ビヒクル処理の間の群のベースラインを評価した。ビヒクル又は選択した化合物（１〜３ナノモル）をＩＣＶでラットに投与した。投与後２４時間の体重及び摂食の変化を測定した。投与後４８時間及び７２時間の体重及び摂食の変化も測定してベースラインに戻る体重及び摂食の変化の逆戻りを割り出した。
【０２３５】
ＩＶでの摂食及び体重の変化：選択された化合物について、摂食及び体重における変化を評価した。オスのスプラーグ・ドーリー系ラットはタコニック（ニューヨーク州、ジャーマンタウン）から入手した。動物は従来のプレキシガラス製の吊り下げケージに個別に収容し、１２時間の明暗周期で制御して飼育した。水及び粉末の餌（ラボダイエット、５Ｐ００プロラボＲＭＨ３０００）又はペレットの餌（ハーランテクラッド２０１８、１８％タンパク質のげっ歯類用の餌）は自由摂取とした。投与の前、１週間、２４時間の摂食及び体重の変化を記録し、ビヒクル処理の間の群のベースラインを評価した。ビヒクル又は選択した化合物（０．５〜３ｍｇ／ｋｇ）をＩＶでラットに投与した。投与後２４時間の体重及び摂食の変化を測定した。投与後４８時間及び７２時間の体重及び摂食の変化も測定してベースラインに戻る体重及び摂食の変化の逆戻りを割り出した。
【０２３６】
行動的な満腹連作：予定された日当たり２０ｇに制約した餌でオスのスプラーグ・ドーリー系ラットを維持した。投与期間の明期の間の同一時間に餌を提示し、餌の提示の２時間前に生理食塩水又は試験化合物のいずれかを与え、観察を開始した。事前に秤量したボウル（２０ｇの餌を含有する）を提示し、ラットの行動を１時間観察した。行動観察は３つのカテゴリーに分けた：摂食、活動（毛づくろい、飲水、及び臭いかぎ／探索を含む）及び休息（活動の低下及び睡眠）。各行動で費やされた時間の量を記録した。観察期間の後、摂食量を測定した。
【０２３７】
条件付味覚回避：オスのスプラーグ・ドーリー系ラットを、明期の間に一日３０分間の拘束された飲水期間に馴化させ、ペレットの餌は自由に与えた。実験動物において、ＬｉＣｌの投与は、サッカリンの新規の且つ好ましい味覚に嫌悪を条件付ける（Seeley, RJ, Blake K, Rushing PA, Benoit S, Eng J, Woods SC & D'Alessio D: 塩化リチウムの内臓疾患効果への介在におけるＣＮＳグルカゴン様ペプチド−１（７〜３６）アミド受容体の役割、J. Neurosci., 20(4):1616-1621, 2000）。動物を条件付けるために、サッカリンの０．１％溶液を最初に提示した直後、ＬｉＣｌ又は試験化合物を注射で投与した。２日後、サッカリンの溶液を再び提示し、液の摂取を測定した。サッカリン溶液摂取の低下は、条件付けされた味覚嫌悪の発生を示唆する。
【０２３８】
質量及び核磁気共鳴分析の測定：陽性モードを利用したWaters Micromass ＺＱ装置を用いて質量値を測定した。質量測定値を計算値と比較し、質量重量プラス１（Ｍ＋１又はＭ＋Ｈ）の形態で表した。
【０２３９】
Brucker３００ＭＨｚ分光光度計を用いてプロトンＮＭＲのデータを得た。適宜、クロロホルム、ＤＭＳＯ又はメタノールのような重水素化した溶媒に化合物を溶解した後、スペクトルを得た。
【０２４０】
（実施例１）Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−６（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとして２−ナフチル酢酸、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＨ（Ｒ4）−ＯＨとして（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノール、Ｐｒｔ−ＮＨ−Ｃ（Ｒ2）−ＣＯＯＨとしてＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｂｏｃ）2−ＯＨ、及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−２，４−ジクロロ−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて、スキーム３の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５６９．４（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０２４１】
【化３１】
2006525369.tif 000034
ＭＣ４−Ｒを用いたｃＡＭＰアッセイでは、１μＭの濃度では、実施例１の化合物は固有の活性を示さなかった。
【０２４２】
（実施例２）Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとして２−ナフチル酢酸、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＨ（Ｒ4）−ＯＨとして（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−プロパノール、Ｐｒｔ−ＮＨ−Ｃ（Ｒ2）−ＣＯＯＨとしてＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｂｏｃ）2−ＯＨ、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−アラニンメチルエステル及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−２，４−ジクロロ−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて、スキーム３及び５の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５６９．３（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０２４３】
【化３２】
2006525369.tif 000035
アゴニスト／アンタゴニスト状態を決定するｃＡＭＰアッセイでは、化合物はＭＣ４−Ｒについてアンタゴニストであることが決定された。
【０２４４】
ＩＣＶの摂食試験では、１ｎＭ用量で摂食の２４時間の変化は２．６ｇであり、−０．３ｇの体重変化が認められた。
【０２４５】
（実施例３）Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｓ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとして２−ナフチル酢酸、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＨ（Ｒ4）−ＯＨとして（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール、Ｐｒｔ−ＮＨ−Ｃ（Ｒ2）−ＣＯＯＨとしてＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｂｏｃ）2−ＯＨ、及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−２，４−ジクロロ−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて、スキーム３の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５６９．３（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０２４６】
【化３３】
2006525369.tif 000036
ＭＣ４−Ｒを用いたｃＡＭＰアッセイでは、１μＭの濃度では、実施例３の化合物は固有の活性を示さなかった。
【０２４７】
（実施例４）Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−６（Ｓ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとして２−ナフチル酢酸、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＨ（Ｒ4）−ＯＨとして（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノール、Ｐｒｔ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2）−ＣＯＯＨとしてＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｂｏｃ）2−ＯＨ、及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−２，４−ジクロロ−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて、スキーム３の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５６９．０（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０２４８】
【化３４】
2006525369.tif 000037
ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ及びＭＣ５−Ｒを用いたｃＡＭＰアッセイでは、１μＭの濃度では、実施例４の化合物は、ＭＣ１−Ｒ及びＭＣ５−Ｒでは固有の活性を示さず、ＭＣ４−Ｒについては部分アゴニストだった。
【０２４９】
（実施例５）Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２−クロロ−４−メチル−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとして２−ナフチル酢酸、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＨ（Ｒ4）−ＯＨとして（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−プロパノール、Ｐｒｔ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2）−ＣＯＯＨとしてＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｂｏｃ）2−ＯＨ、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−アラニンメチルエステル及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−２−クロロ−４−メチル−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて、スキーム３及び５の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５４９．０（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０２５０】
【化３５】
2006525369.tif 000038
ＭＣ４−Ｒを用いたｃＡＭＰアッセイでは、１μＭの濃度では、実施例５の化合物は固有の活性を示さなかった。
【０２５１】
ＩＣＶの摂食試験では、１ｎＭ用量で摂食の２４時間の変化は−１．６ｇであり、−３．９ｇの体重変化が認められた。
【０２５２】
（実施例６）Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとして２−ナフチル酢酸、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＨ（Ｒ4）−ＯＨとして（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−プロパノール、Ｐｒｔ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2）−ＣＯＯＨとしてＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｂｏｃ）2−ＯＨ、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−アラニンメチルエステル及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−４−クロロ−２−メチル−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて、スキーム３及び５の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５４９．０（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０２５３】
【化３６】
2006525369.tif 000039
アゴニスト／アンタゴニスト状態を決定するｃＡＭＰアッセイでは、化合物はＭＣ４−Ｒについて部分アゴニストであることが決定された。
【０２５４】
ＩＶでは０．３〜３０μｇ／ｋｇ及びＩＣＶでは０．０１〜１０ｎＭの範囲での用量におけるラットモデルのＩＶ及びＩＣＶでのペニス勃起誘導実験では、ペニスの勃起反応は認められなかった。
【０２５５】
ＩＣＶの摂食試験では、１ｎＭ用量で摂食の２４時間の変化、−５．５ｇが認められた。
【０２５６】
摂食試験は、ＩＣＶでは１ｎＭ、ＩＶでは１ｍｇ／ｋｇ及び３ｍｇ／ｋｇ、並びにＩＰ（腹腔内）では３ｍｇ／ｋｇにて上述のように行った。オスのスプラーグ・ドーリー系ラット（一群当たり８〜１２匹）に粉末の餌と水を自由摂取させ、ＩＣＶ、ＩＶ又はＩＰにてビヒクル又は選択した化合物を投与し、以下の結果を得た。
【表１】
2006525369.tif 000040
【０２５７】
行動的満腹試験では、オスのスプラーグ・ドーリー系ラットを拘束された摂食スケジュールで維持した。餌が提示されると、ラットは一連の摂食活動を示し、その後、休息に費やす時間が増加した。餌の提示の２時間前にＩＶで投与された実施例６の化合物は、摂食及び摂食行動の低下を生じ、生理食塩水と比べた行動を示す図４及び１時間の摂食合計をグラムで示す図５に示すように、休息行動のより早い開始は、満腹効果に一致する（Halford JC, Wanninayake SC & Blundell JE: 摂食における薬剤作用の診断のための行動的満腹連作（ＢＳＳ）、Pharmacol. Biochem. Behav., 61(2):159-168, 1998）。異常行動は見られなかった。
【０２５８】
条件付味覚回避試験では、塩化リチウム又は実施例６の化合物のいずれかを投与してラットを０．１％のサッカリン溶液に近づくように条件付けた。２日後、０．１％サッカリン溶液を再び提示した。液摂取の低下は、条件付味覚嫌悪の発生を示唆する。図７に示すように、実施例６の化合物に関連した条件付味覚嫌悪はなかった。
【０２５９】
昼夜逆転サイクル（午前１２時〜午後１２：明期）で飼育し、毎日１１時に体重を測定したＣ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝１０／群）において反復投与試験を行った。実施例６の化合物を無菌生理食塩水で０．６ｍｇ／ｍＬに希釈し、午前１１時、５ｍＬ／ｋｇをＩＰで投与した。ＢＩＤ投与については、薬物を午前１１：００と午後４：３０に投与した。実施例６の化合物（３ｍｇ／ｋｇ）を最初の３日間は１日２回、次の４日間は１日１回マウスに投与した。実施例１０の化合物の結果も含む図８に見られるように、成長期に実施例６の化合物を投与されたマウスは、処理の中止後（７日目の後）正味の体重増加を開始したが、生理食塩水を投与された対照マウスよりも少ない平均体重を一貫して維持した。
【０２６０】
（実施例７）Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｓ）−イソブチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとして２−ナフチル酢酸、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＨ（Ｒ4）−ＯＨとしてＬ−ロイシノール、Ｐｒｔ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2）−ＣＯＯＨとしてＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｂｏｃ）2−ＯＨ、及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−２，４−ジクロロ−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて、スキーム３の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、６１１．１（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０２６１】
【化３７】
2006525369.tif 000041
ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ及びＭＣ５−Ｒを用いたｃＡＭＰアッセイでは、１μＭの濃度では、実施例７の化合物は、ＭＣ４−Ｒでは固有の活性を示さず、ＭＣ１−Ｒ及びＭＣ５−Ｒについては部分アゴニストだった。
【０２６２】
（実施例８）Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−イソブチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとして２−ナフチル酢酸、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＨ（Ｒ4）−ＯＨとしてＤ−ロイシノール、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−ロイシンメチルエステル、Ｐｒｔ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2）−ＣＯＯＨとしてＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｂｏｃ）2−ＯＨ、及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−２，４−ジクロロ−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて、スキーム３及び５の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、６１１．１（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０２６３】
【化３８】
2006525369.tif 000042
ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ及びＭＣ５−Ｒを用いたｃＡＭＰアッセイでは、１μＭの濃度では、実施例８の化合物は、ＭＣ１−Ｒ及びＭＣ４−Ｒでは固有の活性を示さず、ＭＣ５−Ｒについては部分アゴニストだった。
【０２６４】
（実施例９）Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとして２−ナフチル酢酸、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＨ（Ｒ4）−ＯＨとしてＤ−アラニノール、Ｐｒｔ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2）−ＣＯＯＨとしてＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｂｏｃ）2−ＯＨ及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−４−クロロ−２−フルオロ−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて、スキーム３の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５５２．９（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０２６５】
【化３９】
2006525369.tif 000043
ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ及びＭＣ５−Ｒを用いたｃＡＭＰアッセイでは、１μＭの濃度では、実施例９の化合物は、ＭＣ１−Ｒ及びＭＣ４−Ｒでは部分アゴニストであり、ＭＣ５−Ｒについてはアゴニストだった。
【０２６６】
（実施例１０）Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとして２−ナフチル酢酸、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＨ（Ｒ4）−ＯＨとしてＤ−アラニノール、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−アラニンメチルエステル、Ｐｒｔ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2）−ＣＯＯＨとしてＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｂｏｃ）2−ＯＨ及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−２，４−ジメチル−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて、スキーム３及び５の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５２９．０（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０２６７】
【化４０】
2006525369.tif 000044
アゴニスト／アンタゴニスト状態を決定するｃＡＭＰアッセイでは、化合物はＭＣ４−Ｒについて部分アゴニストであることが決定された。
【０２６８】
ＩＶでは０．３〜３０μｇ／ｋｇ及びＩＣＶでは０．０１〜１０ｎＭの範囲での用量におけるラットモデルのＩＶ及びＩＣＶでのペニス勃起誘導実験では、ペニスの勃起反応は認められなかった。
【０２６９】
摂食試験は、ＩＣＶでは１ｎＭ、ＩＶでは１ｍｇ／ｋｇ及び３ｍｇ／ｋｇ、並びにＩＰ（腹腔内）では３ｍｇ／ｋｇにて上述のように行った。オスのスプラーグ・ドーリー系ラット（一群当たり８〜１２匹）に粉末の餌と水を自由摂取させ、ＩＣＶ、ＩＶ又はＩＰにてビヒクル又は選択した化合物を投与し、以下の結果を得た。
【表２】
2006525369.tif 000045
【０２７０】
実施例６のような行動的満腹試験では、餌の提示の２時間前にＩＶで投与された実施例１０の化合物は、摂食及び摂食行動の低下を生じ、生理食塩水と比べた行動を示す図２及び１時間の摂食合計をグラムで示す図３に示すように、休息行動のより早い開始は、満腹効果に一致する。異常行動は見られなかった。
【０２７１】
条件付味覚回避試験では、塩化リチウム又は実施例１０の化合物のいずれかを投与してラットを０．１％のサッカリン溶液に近づくように条件付けた。２日後、０．１％サッカリン溶液を再び提示した。液摂取の低下は、条件付味覚嫌悪の発生を示唆する。図６に示すように、実施例１０の化合物に関連した条件付味覚嫌悪はなかった。
【０２７２】
昼夜逆転サイクル（午前１２時〜午後１２：明期）で飼育し、毎日１１時に体重を測定したＣ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝１０／群）において反復投与試験を行った。実施例６の化合物を無菌生理食塩水で０．６ｍｇ／ｍＬに希釈し、午前１１時、５ｍＬ／ｋｇをＩＰで投与した。７日間、１日１回、実施例１０の化合物（３ｍｇ／ｋｇ）をマウスに投与した。実施例６の化合物の結果も含む図８に示すように、成長期に実施例１０の化合物を投与されたマウスは、最初の７日間、有意な体重減少を示し、徐々に体重は増加したが、実施例１０の化合物の投与の中止に続いて２週間の間、一貫して対照マウスよりも低かった。
【０２７３】
（実施例１１）Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとして２−ナフチル酢酸、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＨ（Ｒ4）−ＯＨとしてＤ−アラニノール、Ｐｒｔ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2）−ＣＯＯＨとしてＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｂｏｃ）2−ＯＨ、及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−２−クロロ−４−トリフルオロメチル−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて、スキーム３の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５４９．０（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０２７４】
【化４１】
2006525369.tif 000046
ＭＣ４−Ｒを用いたｃＡＭＰアッセイでは、１μＭの濃度では、実施例１１の化合物は固有の活性を示さなかった。
【０２７５】
（実施例１２）Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとして２−ナフチル酢酸、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＨ（Ｒ4）−ＯＨとしてＤ−アラニン、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてアラニンメチルエステル、Ｐｒｔ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2）−ＣＯＯＨとしてＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｂｏｃ）2−ＯＨ、及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−４−クロロ−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて、スキーム３及び５の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５３４．９（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０２７６】
【化４２】
2006525369.tif 000047
アゴニスト／アンタゴニスト状態を決定するｃＡＭＰアッセイでは、化合物は、ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ及びＭＣ５−Ｒについて部分アゴニストであることが決定された。
【０２７７】
ＩＣＶの摂食試験では、１ｎＭ用量で摂食の２４時間の変化は−３．９ｇであり、−３．９ｇの体重変化が認められた。ＩＶの摂食試験では、３ｍｇ／ｋｇの用量で摂食の２４時間の変化は−９．６ｇであり、−６．６ｇの体重変化が認められた。
【０２７８】
ＩＶでは０．３〜３０μｇ／ｋｇ及びＩＣＶでは０．０１〜１０ｎＭの範囲での用量におけるラットモデルのＩＶ及びＩＣＶでのペニス勃起誘導実験では、ペニスの勃起反応は認められなかった。
【０２７９】
（実施例１３）Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとして２−ナフチル酢酸、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−アラニンメチルエステル、及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−３，４−ジクロロ−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて、スキーム５の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５６９．３（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０２８０】
【化４３】
2006525369.tif 000048
ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ及びＭＣ５−Ｒを用いたｃＡＭＰアッセイでは、１μＭの濃度では、実施例１３の化合物は、ＭＣ１−Ｒでは固有の活性を示さず、ＭＣ４−Ｒ及びＭＣ５−Ｒについては部分アゴニストだった。
【０２８１】
（実施例１４）Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−メチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとして２−ナフトエ酸、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−アラニンメチルエステル、及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−２，４−ジメチル−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて、スキーム５の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５１５．４（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０２８２】
【化４４】
2006525369.tif 000049
【０２８３】
（実施例１５）Ｎ−｛３−［１−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとして２−ナフチル酢酸、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ4）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−アラニンメチルエステル、及びＱ−ＣＯＯＨとして１−Ｂｏｃ−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を用いて、スキーム５の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５６１．４（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０２８４】
【化４５】
2006525369.tif 000050
【０２８５】
（実施例１６）Ｎ−｛１（Ｒ）−（４−クロロ−２−ジメチル−ベンジル）−２−［２（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アセトアミド
実施例４５の化合物を実施例３６の方法で処理してＤ−４−クロロ−２−メチル−Ｐｈｅ残基のアミノ基にアセチル基を導入する、スキーム７の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、６０５．３（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０２８６】
【化４６】
2006525369.tif 000051
ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ、及びＭＣ５−Ｒを用いたｃＡＭＰアッセイでは、１μＭの濃度では、実施例１６の化合物は、ＭＣ３−Ｒでは固有の活性を示さず、ＭＣＲ１−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ及びＭＣ５−Ｒについては部分アゴニストだった。
【０２８７】
０．３〜３０μｇ／ｋｇの範囲での用量におけるラットモデルのＩＶでのペニス勃起誘導実験では、ペニスの勃起反応は認められなかった。
【０２８８】
（実施例１７）Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとして２−ナフチル酢酸、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−アラニンメチルエステル、及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ−ＯＨを用いて、スキーム５の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５５１．７（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０２８９】
【化４７】
2006525369.tif 000052
【０２９０】
（実施例１８）Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５（Ｒ）−メチル−４−（３−フェニル−プロピル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−アルデヒドとしてヒドロシナモアルデヒド、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−アラニンメチルエステル、及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ−ＯＨを用いて、スキーム６の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５１５．４（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０２９１】
【化４８】
2006525369.tif 000053
０．３〜３０μｇ／ｋｇの範囲での用量におけるラットモデルのＩＶでのペニス勃起誘導実験では、ペニスの勃起反応は認められなかった。
【０２９２】
（実施例１９）Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ｐ−トリル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−アルデヒドとして４−メチルフェニルアセトアルデヒド、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−アラニンメチルエステル、及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ−ＯＨを用いて、スキーム６の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５１５．４（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０２９３】
【化４９】
2006525369.tif 000054
ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ及びＭＣ５−Ｒを用いたｃＡＭＰアッセイでは、１μＭの濃度では、実施例１９の化合物は、ＭＣ３−Ｒでは固有の活性を示さず、ＭＣＲ１−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ及びＭＣ５−Ｒについては部分アゴニストだった。
【０２９４】
０．３〜３０μｇ／ｋｇの範囲での用量におけるラットモデルのＩＶでのペニス勃起誘導実験では、ペニスの勃起反応は認められなかった。
【０２９５】
（実施例２０）Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−４−（２−１Ｈ−インドール−３−イル−アセチル）−５（Ｒ）−メチル−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとしてインドール−３−酢酸、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−アラニンメチルエステル、及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ−ＯＨを用いて、スキーム６の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５５４．４（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０２９６】
【化５０】
2006525369.tif 000055
ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ及びＭＣ５−Ｒを用いたｃＡＭＰアッセイでは、１μＭの濃度では、実施例２０の化合物は、ＭＣ１−Ｒ及びＭＣ３−Ｒでは固有の活性を示さず、ＭＣ４−Ｒ及びＭＣ５−Ｒについては部分アゴニストだった。
【０２９７】
０．３〜３０μｇ／ｋｇの範囲での用量におけるラットモデルのＩＶでのペニス勃起誘導実験では、ペニスの勃起反応は認められなかった。
【０２９８】
（実施例２１）Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−４−（２−１Ｈ−インドール−３−イル−プロピオニル）−５（Ｒ）−メチル−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとしてインドール−３−プロピオン酸、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−アラニンメチルエステル、及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ−ＯＨを用いて、スキーム６の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５６８．５（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０２９９】
【化５１】
2006525369.tif 000056
【０３００】
（実施例２２）Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−４−（２−１Ｈ−インドール−３−イル−ブチリル）−５（Ｒ）−メチル−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとしてインドール−３−酪酸、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−アラニンメチルエステル、及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ−ＯＨを用いて、スキーム６の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５８２．６（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０３０１】
【化５２】
2006525369.tif 000057
０．３〜３０μｇ／ｋｇの範囲での用量におけるラットモデルのＩＶでのペニス勃起誘導実験では、実施例２２の化合物は、ラット当たり０．５〜０．８の平均ペニス勃起を誘導したが、０．０１〜１０ｎＭの用量のＩＣＶ投与では、ペニスの勃起反応は認められなかった。
【０３０２】
（実施例２３）Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−５（Ｒ）−メチル−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−アルデヒドとしてインドール−３−アセトアルデヒド、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−アラニンメチルエステル、及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ−ＯＨを用いて、スキーム６の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５４０．５（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０３０３】
【化５３】
2006525369.tif 000058
ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ及びＭＣ５−Ｒを用いたｃＡＭＰアッセイでは、１μＭの濃度では、実施例２３の化合物は、ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ及びＭＣ５−Ｒでは固有の活性を示さず、ＭＣ４−Ｒについては部分アゴニストだった。
【０３０４】
（実施例２４）Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５（Ｒ）−メチル−４−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−アルデヒドとして２−メチル−インドール−３−アセトアルデヒド、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−アラニンメチルエステル、及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ−ＯＨを用いて、スキーム６の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５４４．５（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０３０５】
【化５４】
2006525369.tif 000059
ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ及びＭＣ５−Ｒを用いたｃＡＭＰアッセイでは、１μＭの濃度では、実施例２４の化合物は、ＭＣ３−Ｒでは固有の活性を示さず、ＭＣ１−Ｒについては部分アゴニストであり、ＭＣ４−Ｒ及びＭＣ５−Ｒについてはアゴニストだった。
【０３０６】
０．３〜３０μｇ／ｋｇの範囲での用量におけるラットモデルのＩＶでのペニス勃起誘導実験では、実施例２４の化合物は、ラット当たり０．５の平均ペニス勃起を誘導したが、０．０１〜１０ｎＭの用量のＩＣＶ投与では、ペニスの勃起反応は認められなかった。
【０３０７】
（実施例２５）Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５（Ｒ）−メチル−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−アルデヒドとして１−メチル−インドール−３−アセトアルデヒド、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−アラニンメチルエステル、及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ−ＯＨを用いて、スキーム６の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５５４．７（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０３０８】
【化５５】
2006525369.tif 000060
【０３０９】
（実施例２６）Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル）−５（Ｒ）−メチル−４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとしてインドール−３−酢酸、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−アラニンメチルエステル、及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−４−クロロ−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて、スキーム５の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５２４．５（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０３１０】
【化５６】
2006525369.tif 000061
ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ及びＭＣ５−Ｒを用いたｃＡＭＰアッセイでは、１μＭの濃度では、実施例２６の化合物は、ＭＣ３−Ｒでは固有の活性を示さず、ＭＣ１−Ｒ及びＭＣ５−Ｒについては部分アゴニストであり、ＭＣ４−Ｒについてはアゴニストだった。
【０３１１】
ＩＣＶの摂食試験では、１ｎＭ用量で摂食の２４時間の変化は−６．０ｇであり、−８．８ｇの体重変化が認められた。
【０３１２】
０．３〜３０μｇ／ｋｇの範囲での用量におけるラットモデルのＩＶでのペニス勃起誘導実験では、ペニスの勃起反応は認められなかった。
【０３１３】
（実施例２７）Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−プロピオニル）−５（Ｒ）−メチル−４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとしてインドール−３−酢酸、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−アラニンメチルエステル、及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−４−クロロ−２−メチル−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて、スキーム５の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５３８．６（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０３１４】
【化５７】
2006525369.tif 000062
ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ及びＭＣ５−Ｒを用いたｃＡＭＰアッセイでは、１μＭの濃度では、実施例２７の化合物は、ＭＣ１−Ｒ及びＭＣ３−Ｒでは固有の活性を示さず、ＭＣ４−Ｒ及びＭＣ５−Ｒについては部分アゴニストだった。
【０３１５】
ＩＣＶの摂食試験では、１ｎＭ用量で摂食の２４時間の変化は−３．９ｇであり、−４．８ｇの体重変化が認められた。
【０３１６】
ＩＶでは０．３〜３０μｇ／ｋｇ及びＩＣＶでは０．０１〜１０ｎＭの範囲での用量におけるラットモデルのＩＶ及びＩＣＶでのペニス勃起誘導実験では、ペニスの勃起反応は認められなかった。
【０３１７】
（実施例２８）Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとして２−ナフチル酢酸、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−アラニンメチルエステル、及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて、スキーム５の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５００．９（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０３１８】
【化５８】
2006525369.tif 000063
アゴニスト／アンタゴニスト状態を決定するｃＡＭＰアッセイでは、化合物はＭＣ４−Ｒ及びＭＣ５−Ｒについて部分アゴニストであることが決定された。
【０３１９】
（実施例２９）Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−メチル−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとして２−ナフチル酢酸、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−アラニンメチルエステル、及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−４−メチル−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて、スキーム５の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５１５．５（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０３２０】
【化５９】
2006525369.tif 000064
【０３２１】
（実施例３０）Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとして２−ナフチル酢酸、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−アラニンメチルエステル、及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−４−メトキシ−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて、スキーム５の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５３４．１（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０３２２】
【化６０】
2006525369.tif 000065
【０３２３】
（実施例３１）Ｎ−｛３−［１−［３−（４−クロロ−フェニル）−２（Ｒ）−ジメチルアミノ−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとして２−ナフチル酢酸、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−アラニンメチルエステル、及びＱ−ＣＯＯＨとしてＦｍｏｃ−Ｄ−４−クロロ−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて、スキーム５の方法により以下の化合物を合成した。５−３の合成で記載されたような条件下で、ホルムアルデヒドとの反応性アミノ化反応により、Ｄ−４−クロロ−Ｐｈｅ−ＯＨのアミノ基上のメチル基を結合した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５６３．２（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０３２４】
【化６１】
2006525369.tif 000066
ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ及びＭＣ５−Ｒを用いたｃＡＭＰアッセイでは、１μＭの濃度では、実施例３１の化合物は、ＭＣ３−Ｒでは固有の活性を示さず、ＭＣ１−Ｒ及びＭＣ４−Ｒについては部分アゴニストであり、ＭＣ５−Ｒについてはアゴニストだった。
【０３２５】
（実施例３２）Ｎ−｛３−［１−［３−（４−クロロ−フェニル）−２（Ｒ）−メチルアミノ−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとして２−ナフチル酢酸、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−アラニンメチルエステル、及びＱ−ＣＯＯＨとしてＦｍｏｃ−Ｄ−４−クロロ−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて、スキーム５の方法により以下の化合物を合成した。３−４の合成で記載されたような条件下で、ホルムアルデヒドとの反応性アミノ化反応により、Ｄ−４−クロロ−Ｐｈｅ−ＯＨのアミノ基上のメチル基を結合した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５４９．３（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０３２６】
【化６２】
2006525369.tif 000067
アゴニスト／アンタゴニスト状態を決定するｃＡＭＰアッセイでは、化合物はＭＣ３−Ｒ及びＭＣ４−Ｒについて部分アゴニストであり、ＭＣ１−Ｒ及びＭＣ５−Ｒについてはアゴニストであることが決定された。
【０３２７】
（実施例３３）Ｎ−｛３−［１−［３−（４−クロロ−フェニル）−２（Ｒ）−ジエチルアミノ−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとして２−ナフチル酢酸、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−アラニンメチルエステル、及びＱ−ＣＯＯＨとしてＦｍｏｃ−Ｄ−４−クロロ−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて、スキーム５の方法により以下の化合物を合成した。３−４の合成で記載されたような条件下で、アセトアルデヒドとの反応性アミノ化反応により、Ｄ−４−クロロ−Ｐｈｅ−ＯＨのアミノ基上のエチル基を結合した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５９１．３（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０３２８】
【化６３】
2006525369.tif 000068
アゴニスト／アンタゴニスト状態を決定するｃＡＭＰアッセイでは、化合物はＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ及びＭＣ４−Ｒについて部分アゴニストであり、ＭＣ５−Ｒについてはアゴニストであることが決定された。
【０３２９】
（実施例３４）Ｎ−｛３−［１−［３−（４−クロロ−フェニル）−２（Ｒ）−イソプロピルアミノ−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとして２−ナフチル酢酸、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−アラニンメチルエステル、及びＱ−ＣＯＯＨとしてＦｍｏｃ−Ｄ−４−クロロ−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて、スキーム５の方法により以下の化合物を合成した。３−４の合成で記載されたような条件下で、アセトンとの反応性アミノ化反応により、Ｄ−４−クロロ−Ｐｈｅ−ＯＨのアミノ基上のイソプロピル基を結合した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５７７．０（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０３３０】
【化６４】
2006525369.tif 000069
アゴニスト／アンタゴニスト状態を決定するｃＡＭＰアッセイでは、化合物はＭＣ３−Ｒについて部分アゴニストであり、ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ及びＭＣ５−Ｒについてはアゴニストであることが決定された。
【０３３１】
（実施例３５）Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル］−５（Ｒ）−イソブチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとして２−ナフチル酢酸、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＨ（Ｒ4）−ＯＨとしてＤ−ロイシノール、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−ロイシンメチルエステル及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ−ＯＨを用いて、スキーム５の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５９３．８（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０３３２】
【化６５】
2006525369.tif 000070
ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ及びＭＣ５−Ｒを用いたｃＡＭＰアッセイでは、１μＭの濃度では、実施例３５の化合物は、ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ及びＭＣ４−Ｒでは固有の活性を示さず、ＭＣ５−Ｒについては部分アゴニストだった。
【０３３３】
（実施例３６）Ｎ−｛２−［２（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−５（Ｒ）−イソブチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−１（Ｒ）−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−エチル｝−アセトアミド
実施例３５に記載したように、Ｊ−ＣＯＯＨとして２−ナフチル酢酸、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＨ（Ｒ4）−ＯＨとしてＤ−ロイシノール、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−ロイシンメチルエステル及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ−ＯＨを用いて、スキーム５の方法により以下の化合物を合成した。ＤＭＦ中での実施例３５の化合物とＡｃ−ＯＳｕとの反応によってアセチル基をＤ−２−Ｎａｌのアミノ基に結合した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、６３５．９（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０３３４】
【化６６】
2006525369.tif 000071
ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ及びＭＣ５−Ｒを用いたｃＡＭＰアッセイでは、１μＭの濃度では、実施例３６の化合物は、ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ及びＭＣ４−Ｒでは固有の活性を示さず、ＭＣ５−Ｒについては部分アゴニストだった。
【０３３５】
（実施例３７）Ｎ−｛１（Ｒ）−（２，４−ジメチル−ベンジル）−２−［２（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アセトアミド
Ｊ−ＣＯＯＨとして２−ナフチル酢酸、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＨ（Ｒ4）−ＯＨとしてＤ−アラニノール、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−アラニンメチルエステル及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−２，４−ジメチル−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて、スキーム５の方法により以下の化合物を合成した。実施例３６の化合物について記載された方法によってアセチル基をＤ−２，４−ジメチル−Ｐｈｅ−ＯＨ残基のアミノ基に結合した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５７１．９（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０３３６】
【化６７】
2006525369.tif 000072
ＭＣ４−Ｒを用いたｃＡＭＰアッセイでは、１μＭの濃度では、実施例３７の化合物は固有の活性を示さなかった。
【０３３７】
（実施例３８）Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとして２−ナフチル酢酸、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−アラニンメチルエステル、及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ−ＯＨを用いて、スキーム６の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５６５．４（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０３３８】
【化６８】
2006525369.tif 000073
アゴニスト／アンタゴニスト状態を決定するｃＡＭＰアッセイでは、化合物はＭＣ３−Ｒについて部分アゴニストであり、ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ及びＭＣ５−Ｒについてはアゴニストであることが決定された。
【０３３９】
０．３〜３０μｇ／ｋｇの範囲での用量におけるラットモデルのＩＶでのペニス勃起誘導実験では、ペニスの勃起反応は認められなかった。
【０３４０】
（実施例３９）Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５（Ｒ）−メチル−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−アルデヒドとして４（５）−イミダゾールカルボキシアルデヒド、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−アラニンメチルエステル、及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ−ＯＨを用いて、スキーム６の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、４７７．２（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０３４１】
【化６９】
2006525369.tif 000074
０．３〜３０μｇ／ｋｇの範囲での用量におけるラットモデルのＩＶでのペニス勃起誘導実験では、ペニスの勃起反応は認められなかった。
【０３４２】
（実施例４０）Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−４−（４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−５（Ｒ）−メチル−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−アルデヒドとして４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−アラニンメチルエステル、及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ−ＯＨを用いて、スキーム６の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５５３．２（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０３４３】
【化７０】
2006525369.tif 000075
【０３４４】
（実施例４１）Ｎ−｛２−［２（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−１（Ｒ）−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−エチル｝−アセトアミド
スキーム６の方法によって以下の化合物を合成した。実施例３６の方法により実施例３８の化合物を処理してＤ−２−Ｎａｌ残基のアミノ基にアセチル基を導入した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、６０７．７（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０３４５】
【化７１】
2006525369.tif 000076
アゴニスト／アンタゴニスト状態を決定するｃＡＭＰアッセイでは、化合物はＭＣ４−Ｒについて部分アゴニストであることが決定された。
【０３４６】
ＩＶでは０．３〜３０μｇ／ｋｇ及びＩＣＶでは０．０１〜１０ｎＭの範囲での用量におけるラットモデルのＩＶ及びＩＣＶでのペニス勃起誘導実験では、ＩＶ投与ではラット当たりの平均のペニス勃起が認められたが、ＩＣＶ投与では、ペニスの勃起反応は認められなかった。
【０３４７】
（実施例４２）Ｎ−｛２−［４−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−１（Ｒ）−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−エチル｝−メタンスルホンアミド
Ｊ−ＣＯＯＨとしてＦｍｏｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ−ＯＨ、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−アラニンメチルエステル、及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ−ＯＨを用いて、スキーム６の方法により以下の化合物を合成した。Ｆｍｏｃ基を外し、塩化メタンスルホニルと反応させてスルホンアミド部分を形成することによりＪ−ＣＯＯＨ部分をさらに改変した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、６７２．４（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０３４８】
【化７２】
2006525369.tif 000077
ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ及びＭＣ５−Ｒを用いたｃＡＭＰアッセイでは、１μＭの濃度では、実施例４２の化合物は、ＭＣ３−Ｒでは固有の活性を示さず、ＭＣ１−Ｒについては部分アゴニストであり、ＭＣ４−Ｒ及びＭＣ５−Ｒについてはアゴニストであった。
【０３４９】
０．３〜３０μｇ／ｋｇの範囲での用量におけるラットモデルのＩＶでのペニス勃起誘導実験では、ペニスの勃起反応は認められなかった。
【０３５０】
（実施例４３）Ｎ−｛２−［４−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−１（Ｒ）−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−エチル｝−アセトアミド
Ｊ−ＣＯＯＨとしてＦｍｏｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ−ＯＨ、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−アラニンメチルエステル、及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ−ＯＨを用いて、スキーム６の方法により以下の化合物を合成した。Ｆｍｏｃ基を外し、酢酸アルデヒドと反応させてアセトアミド部分を形成することによりＪ−ＣＯＯＨ部分をさらに改変した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、６３６．３（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０３５１】
【化７３】
2006525369.tif 000078
ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ及びＭＣ５−Ｒを用いたｃＡＭＰアッセイでは、１μＭの濃度では、実施例４３の化合物は、ＭＣ３−Ｒでは固有の活性を示さず、ＭＣ１−Ｒについては部分アゴニストであり、ＭＣ４−Ｒ及びＭＣ５−Ｒについてはアゴニストであった。
【０３５２】
０．３〜３０μｇ／ｋｇの範囲での用量におけるラットモデルのＩＶでのペニス勃起誘導実験では、ペニスの勃起反応は認められなかった。
【０３５３】
（実施例４４）Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとして２−ナフチル酢酸、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ2）−ＣＯＯＣＨ3としてＬ−Ｏｍ（Ｂｏｃ）メチルエステル、及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−２，４−ジメチル−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて、スキーム７の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５４３．４（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０３５４】
【化７４】
2006525369.tif 000079
アゴニスト／アンタゴニスト状態を決定するｃＡＭＰアッセイでは、化合物はＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ及びＭＣ５−Ｒについて部分アゴニストであり、ＭＣ４−Ｒについてはアゴニストであることが決定された。
【０３５５】
０．３〜３０μｇ／ｋｇの範囲での用量におけるラットモデルのＩＶでのペニス勃起誘導実験では、ラット当たり０．５〜０．７の平均ペニス勃起が認められた。
【０３５６】
（実施例４５）Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロ−２−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとして２−ナフチル酢酸、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ2）−ＣＯＯＣＨ3としてＬ−Ｏｍ（Ｂｏｃ）メチルエステル、及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−４−クロロ−２−メチル−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて、スキーム７の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５４３．４（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０３５７】
【化７５】
2006525369.tif 000080
アゴニスト／アンタゴニスト状態を決定するｃＡＭＰアッセイでは、化合物はＭＣ１−Ｒ及びＭＣ３−Ｒについて部分アゴニストであり、ＭＣ４−Ｒ及びＭＣ５−Ｒについてはアゴニストであることが決定された。
【０３５８】
０．３〜３０μｇ／ｋｇの範囲での用量におけるラットモデルのＩＶでのペニス勃起誘導実験では、ラット当たり０．５〜０．７の平均ペニス勃起が認められた。
【０３５９】
（実施例４６）Ｎ−｛１（Ｒ）−（２，４−ジメチル−ベンジル）−２−［２（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−グアニジン
スキーム７の方法によって以下の化合物を合成した。実施例３６の方法により実施例４４の化合物を処理してＤ−２，４−ジメチル−Ｐｈｅ残基のアミノ基にアセチル基を導入した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５８５．４（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０３６０】
【化７６】
2006525369.tif 000081
ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ及びＭＣ５−Ｒを用いたｃＡＭＰアッセイでは、１μＭの濃度では、実施例４６の化合物は、ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ及びＭＣ５−Ｒでは固有の活性を示さず、ＭＣ４−Ｒについては部分アゴニストであった。
【０３６１】
０．３〜３０μｇ／ｋｇの範囲での用量におけるラットモデルのペニス勃起誘導実験では、ペニスの勃起反応は認められなかった。
【０３６２】
（実施例４７）２（Ｓ）−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−（２，４−ジメチル−ベンジル）−２−［２（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオンアミド
スキーム７の方法によって、２，４−ジメチル−Ｐｈｅ誘導体を化合物に導入した後、５−７の５−８への変換について記載されたものと類似の方法でＨｉｓ誘導体をＮ末端に結合して以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、６８０．３（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０３６３】
【化７７】
2006525369.tif 000082
【０３６４】
（実施例４８）Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−６（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−３（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｑ−ＣＯＯＨとして２−ナフチル酢酸、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ2）−ＣＯＯＣＨ3としてＬ−Ｏｍ（Ｂｏｃ）メチルエステル、及びＪ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−２、４−ジメチル−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて、スキーム７の方法により以下の化合物を合成した。上述のようにそれを調べ、結果を示した。質量は、５４３．２（Ｍ＋Ｈ）として解析された。
【０３６５】
【化７８】
2006525369.tif 000083
【０３６６】
（実施例４９）Ｎ−［２−［４−［２（Ｒ）−アセチルアミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−２（Ｓ），５（Ｓ）−ビス−（３−グアニジノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−１（Ｒ）−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−アセトアミド
Ｑ−ＣＯＯＨとしてＤ−４−Ｃｌ−Ｐｈｅを用い、スキーム９の方法により以下の化合物を合成するが、アセチル基は、ＤＭＦ中でのＡｃＯＳｕとの反応のような従来の手段によってＤ−４−Ｃｌ−Ｐｈｅのアミノ基に結合させる。
【０３６７】
【化７９】
2006525369.tif 000084
【０３６８】
（実施例５０）Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
アミノプロパノール誘導体と反応させて１０−１を得るＪ−ＣＯＯＨとして２−ナフチル酢酸を用いてスキーム１０の方法によって化合物を合成する。Ｑ−ＣＯＯＨとしてＤ−４−Ｃｌ−Ｐｈｅを用いる。
【０３６９】
【化８０】
2006525369.tif 000085
【０３７０】
（実施例５１）Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−３−オキソ−４−フェネチル−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとしてフェニル酢酸を用いて実施例４８の方法によって以下の化合物を合成する。
【０３７１】
【化８１】
2006525369.tif 000086
【０３７２】
（実施例５２）Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−５（Ｒ）−メチル−３−オキソ−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとして３−インドール酢酸を用い、実施例４８の方法によって以下の化合物を合成する。
【０３７３】
【化８２】
2006525369.tif 000087
【０３７４】
（実施例５３）Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｑ−ＣＯＯＨとして２−Ｎａｌアミノ酸を用いて実施例４８の方法によって以下の化合物を合成する。
【０３７５】
【化８３】
2006525369.tif 000088
【０３７６】
（実施例５４）２（Ｓ）−アミノ−Ｎ−１（Ｒ）−（４−クロロ−ベンジル）−２−［２（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオンアミド
化合物にＤ−４−Ｃｌ−Ｐｈｅを導入した後、１０−４の１０−５への変換について記載されるものと類似の方法によりＨｉｓ誘導体をＮ末端に結合する実施例４８の方法によって以下の化合物を合成する。
【０３７７】
【化８４】
2006525369.tif 000089
【０３７８】
（実施例５５）２（Ｓ）−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−（２，４−ジメチル−ベンジル）−２−［２（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオンアミド
化合物にＤ−２，４−ジメチル−Ｐｈｅを導入した後、５−７の５−８への変換について記載されるものと類似の方法によりＨｉｓ誘導体をＮ末端に結合する、スキーム５の方法によって以下の化合物を合成する。
【０３７９】
【化８５】
2006525369.tif 000090
【０３８０】
（実施例５６）Ｎ−｛３−［１−［（２（Ｒ）−（ＰＥＧ−アミノ）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
化合物にＤ−４−クロロ−Ｐｈｅを導入した後、１０−４の１０−５への変換について記載されるものと類似の方法によりポリエチレングリコール（ＦＷ１００〜１００００）カルボン酸誘導体をＮ末端に結合する実施例４８の方法によって以下の化合物を合成する。
【０３８１】
【化８６】
2006525369.tif 000091
【０３８２】
（実施例５７）Ｎ−｛３−［１−［（２（Ｒ）−（ＰＥＧ−アミノ）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−３−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
化合物にＤ−４−クロロ−Ｐｈｅを導入した後、５−７の５−８への変換について記載されるものと類似の方法によりポリエチレングリコール（ＦＷ１００〜１００００）カルボン酸誘導体をＮ末端に結合するスキーム５の方法によって以下の化合物を合成する。
【０３８３】
【化８７】
2006525369.tif 000092
【０３８４】
（実施例５８）Ｎ−｛３−［１−［（２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ），（６Ｒ）−ジメチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨがナフチル酢酸であり、Ｑ−ＣＯＯＨがＤ−２，４−ジクロロ−Ｐｈｅであるスキーム３及び４の方法によって以下の化合物を合成する。
【０３８５】
【化８８】
2006525369.tif 000093
【０３８６】
（実施例５９）Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−（ＰＥＧ−アミノ）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−３−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］−プロピル｝−グアニジン
化合物にＤ−４−クロロ−Ｐｈｅを導入した後、５−７の５−８への変換について記載されるものと類似の方法によりポリエチレングリコール（ＦＷ１００〜１００００）カルボン酸誘導体をＮ末端に結合するスキーム５の方法によって以下の化合物を合成する。
【０３８７】
【化８９】
2006525369.tif 000094
【０３８８】
（実施例６０）Ｎ−｛２−［４−（２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−イル−プロピオニル）−５（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−１（Ｒ）−ベンジル−２−オキソ−エチル｝−アセトアミド
Ｊ−ＣＯＯＨとしてＦｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−アラニンメチルエステル及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−２，４−ジメチル−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて、スキーム６の方法により以下の化合物を合成する。Ｆｍｏｃ基を外し、無水酢酸と反応させてアセトアミド部分を形成することによりＪ−ＣＯＯＨ部分をさらに改変する。
【０３８９】
【化９０】
2006525369.tif 000095
【０３９０】
（実施例６１）Ｎ−｛２−［４−（２（Ｒ）−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−イル−プロピオニル）−５（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−１（Ｒ）−（３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル｝−アセトアミド
Ｊ−ＣＯＯＨとしてＦｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−アラニンメチルエステル及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−２，４−ジメチル−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて、スキーム６の方法により以下の化合物を合成する。Ｆｍｏｃ基を外し、無水酢酸と反応させてアセトアミド部分を形成することによりＪ−ＣＯＯＨ部分をさらに改変する。
【０３９１】
【化９１】
2006525369.tif 000096
【０３９２】
（実施例６２）Ｎ−１（Ｒ）−ベンジル−２−［４−［３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−アセトアミド
Ｊ−ＣＯＯＨとしてＦｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ、ＮＨ2−ＣＨ（Ｒ5）−ＣＯＯＣＨ3としてＤ−アラニンメチルエステル及びＱ−ＣＯＯＨとして３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸を用いて、スキーム６の方法により以下の化合物を合成する。Ｆｍｏｃ基を外し、無水酢酸と反応させてアセトアミド部分を形成することによりＪ−ＣＯＯＨ部分をさらに改変する。
【０３９３】
【化９２】
2006525369.tif 000097
【０３９４】
（実施例６３）Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−フェニルアセチル−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとして３−フェニル酢酸及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−４−クロロ−２−メチル−Ｐｈｅ−ＯＨを用いてスキーム７の方法により以下の化合物を合成する。
【０３９５】
【化９３】
2006525369.tif 000098
【０３９６】
（実施例６４）Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（３−フェニル−プロピオニル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとして３−フェニルプロピオン酸及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−４−クロロ−２−メチル−Ｐｈｅ−ＯＨを用いてスキーム７の方法により以下の化合物を合成する。
【０３９７】
【化９４】
2006525369.tif 000099
【０３９８】
（実施例６５）Ｎ−｛３−［１−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−（４−フェニル−ブチリル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとしてフェニル酪酸及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−４−クロロ−２−メチル−Ｐｈｅ−ＯＨを用いてスキーム７の方法により以下の化合物を合成する。
【０３９９】
【化９５】
2006525369.tif 000100
【０４００】
（実施例６６）Ｎ−｛３−［１−［３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−５（Ｒ）−メチル−４−フェニルアセチル−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとしてフェニル酢酸及びＱ−ＣＯＯＨとして３−（２，４−ジクロロ−フェニル）プロピオン酸を用いてスキーム７の方法により以下の化合物を合成する。
【０４０１】
【化９６】
2006525369.tif 000101
【０４０２】
（実施例６７）Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−２−フェニル−アセチル）−５（Ｒ）−メチル−４−（３−フェニル−プロピオニル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとして３−フェニルプロピオン酸及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−フェニルグリシンを用いてスキーム７の方法により以下の化合物を合成する。
【０４０３】
【化９７】
2006525369.tif 000102
【０４０４】
（実施例６８）Ｎ−｛３−［１−（２（Ｒ）−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５（Ｒ）−イソブチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２（Ｓ）−イル］プロピル｝−グアニジン
Ｊ−ＣＯＯＨとしてナフチル酢酸、Ｆｍｏｃ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ5）−ＯＨとしてＦｍｏｃ−Ｄ−ロイシン及びＱ−ＣＯＯＨとしてＢｏｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ−ＯＨを用いてスキーム７の方法により以下の化合物を合成する。
【０４０５】
【化９８】
2006525369.tif 000103
一般的に又は特異的に記載された反応物質を置換し、及び／又は先の実施例に使用したものに関する本発明の条件を操作することにより、先の実施例を同様に上手く繰り返すことができる。
【０４０６】
本発明は、特に好ましい実施態様を参照して詳細に記載されているが、そのほかの実施態様も同様の結果を達成することができる。本発明の種々の改変は当業者に明白であろうし、そのようなあらゆる改変及び同等物を添付のクレームにおいて網羅することが意図される。引用した参考文献、出願、特許及び出版物すべての開示全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【図面の簡単な説明】
【０４０７】
本明細書に組み入れられ、その一部を形成する添付の図面は、本発明の１以上の実施態様を説明しており、その記載と共に、本発明の原理を説明するのに役立つ。図面は単に本発明の１以上の実施態様を説明する目的であって、本発明を限定するとして解釈すべきではない。
【図１】Ａ及びＢはそれぞれ、（Ｓ）−又は（Ｒ）−立体配置におけるＲ5基の配置による立体的相互作用を説明する。
【図２】実施例１０又は対照の化合物の投与に続く、動物モデルにおける行動を示す図である。
【図３】実施例１０又は対照の化合物の投与に続く、動物モデルにおける１時間の食物摂取の図である。
【図４】実施例６又は対照の化合物の投与に続く、動物モデルにおける行動を示す図である。
【図５】実施例６又は対照の化合物の投与に続く、動物モデルにおける１時間の食物摂取の図である。
【図６】陽性対照及び陰性対照と比較した実施例１０の化合物の条件付味覚嫌悪反応におけるサッカリンの摂取の図である。
【図７】陽性対照及び陰性対照と比較した実施例６の化合物の条件付味覚嫌悪反応におけるサッカリンの摂取の図である。
【図８】陰性対照及び実施例６及び１０の化合物を７日間投与した場合の、２１日間の成長期の動物の動物モデルにおける体重の変化比率のグラフである。
【図１】
2006525369.tif 000111
【図２】
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【図３】
2006525369.tif 000113
【図４】
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【図５】
2006525369.tif 000115
【図６】
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【図７】
2006525369.tif 000117
【図８】
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【国際調査報告】
2006525369.tif 000119
2006525369.tif 000120
2006525369.tif 000121