(57)【要約】本発明は、下記の式によるインドール誘導体、【化１】2006520376.tif 000115並びに、このような誘導体の製造方法、このような誘導体の製造に用いられる中間体、このような誘導体を含む組成物、及びこのような誘導体の使用に関する。本発明のインドール誘導体は、種々の疾患、障害や症状に対し、特に炎症性、アレルギー性及び呼吸器系疾患、障害や症状に対し有効である。
2006520376.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物であって、
【化１】
2006520376.tif 000097
ａ）式中、
Ｑは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換した、１つから４つの炭素を有する飽和炭素鎖；
Ｒ１及びＲ１’は、同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれ（但し、共にＣ１−Ｃ４アルキル基である場合には、Ｒ１及びＲ１’は同一である）；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基及びベンジル基から選ばれ、該ベンジル基は水酸基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロゲン基、Ｏ−ＣＦ３、ＮＲ９ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、トリフルオロメチル基及びＮＲ９Ｒ１０から選ばれる１つ、２つ又は３つの基によって置換されてもよく、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれ；
Ｒ３は水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基からなる群から選ばれ、該アルキル基は水酸基によって置換されてもよく；
Ａは以下から選ばれる：
・  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基であって、水酸基及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれる基によって置換されてもよい基；
・  ５から１０員の芳香族ヘテロ環状基であって、１つから３つのヘテロ原子を含み、それぞれは同一又は異なっており、Ｏ、Ｓ、Ｎから選ばれ、該ヘテロ環状基は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基及びＮＲ９ＮＲ１０から選ばれる基によって置換されてもよく、Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれる芳香族ヘテロ環状基、或いは、
・  下記の基であって、
【化２】
2006520376.tif 000098
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素、Ｏ−ＣＦ３、ＮＲ９ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ベンジルオキシ基、水酸基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン基及びトリフルオロメチル基からなる群からそれぞれ独立して選ばれ、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれる基；或いは、
ｂ）式中、
Ｑは単結合であるか、または、１つから４つの炭素を有する飽和炭素鎖であって、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されてもよい炭素鎖：であって、Ｒ１及びＲ１’が共にＣ１−Ｃ４アルキル基である場合には、同一であり）；
Ｒ１及びＲ１’は、同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれ；
Ｒ２は、ベンジル基であって、該ベンジル基は水酸基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロゲン基、Ｏ−ＣＦ３、ＮＲ９ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、トリフルオロメチル基及びＮＲ９Ｒ１０から選ばれる１つ、２つ又は３つの基によって置換されてもよく、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれ；
Ｒ３は水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基からなる群から選ばれ、該アルキル基は水酸基によって置換されてもよい；かつ、
Ａは以下から選ばれる：
・  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基であって、水酸基及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれる基によって置換されてもよい基；
・  ５から１０員の芳香族ヘテロ環状基であって、１つから３つのヘテロ原子を含み、それぞれは同一又は異なっており、Ｏ、Ｓ、Ｎから選ばれ、該ヘテロ環状基は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基及びＮＲ９Ｒ１０から選ばれる基によって置換されてもよく、Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれる芳香族ヘテロ環状基、或いは、
・  下記の基であって、
【化３】
2006520376.tif 000099
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素、Ｏ−ＣＦ３、ＮＲ９ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ベンジルオキシ基、水酸基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン基及びトリフルオロメチル基からなる群からそれぞれ独立して選ばれ、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれる基；或いは、
ｃ）式中、
Ｑは単結合であるか、または、１つから４つの炭素を有する飽和炭素鎖であって、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されてもよい炭素鎖；
Ｒ１及びＲ１’は、同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれ（但し共にＣ１−Ｃ４アルキル基である場合には、Ｒ１及びＲ１’は同一である）；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基及びベンジル基から選ばれ、該ベンジル基は水酸基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロゲン基、Ｏ−ＣＦ３、ＮＲ９ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、トリフルオロメチル基及びＮＲ９Ｒ１０から選ばれる１つ、２つ又は３つの基によって置換されてもよく、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれ；
Ｒ３は水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基からなる群から選ばれ、該アルキル基は水酸基によって置換されてもよく；かつ、
Ａは以下から選ばれる：
・  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基であって、水酸基及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれる基によって置換されてもよい基；
・  ５から１０員の芳香族ヘテロ環状基であって、１つから３つのヘテロ原子を含み、それぞれは同一又は異なっており、Ｏ、Ｓ、Ｎから選ばれ、該ヘテロ環状基は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基及びＮＲ９ＮＲ１０から選ばれる基によって置換されてもよく、Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれる芳香族ヘテロ環状基、或いは、
・  下記の基であって、
【化４】
2006520376.tif 000100
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のうち１つは、Ｏ−ＣＦ３、ＮＲ９ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０及びＮＲ９Ｒ１０から選ばれ、その他は水素、Ｏ−ＣＦ３、ＮＲ９ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ベンジルオキシ基、水酸基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン基及びトリフルオロメチル基からなる群からそれぞれ独立して選ばれ、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれる基である、
化合物或いは、適当な場合には、その薬学的に許容できる塩及び／又はその異性体、互変異性体、溶媒和物または同位元素によるバリエーション。
【請求項２】
Ｒ１がメチル基及びエチル基から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１’が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がメチル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素、メチル基、エチル基及びベンジル基から選ばれる、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素及びメチル基から選ばれる、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ２及び−ＣＨ（ＣＨ３）−から選ばれる、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｏ、Ｓ、Ｎから選ばれる１つ又は２つのヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族ヘテロ環基、並びに、下記の基、
【化５】
2006520376.tif 000101
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素、Ｏ−ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ベンジルオキシ基、水酸基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン基及びトリフルオロメチル基からなる群からそれぞれ独立して選ばれる基であり、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれる基である。）
から選ばれる基である、請求項１から７に記載のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、
ａ）式中、
Ｑは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換した、１つから４つの炭素を有する飽和炭素鎖；
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、Ｒ１’は水素であり；
Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基及びベンジル基から選ばれ；
Ｒ３は水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基からなる群から選ばれ；
Ａは以下から選ばれる：
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、
Ｏ、Ｓ、Ｎから選ばれる１つから３つの同一又は異なるヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族ヘテロ環基、及び、
下記の基であって、
【化６】
2006520376.tif 000102
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素、Ｏ−ＣＦ３、ＮＲ９ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ベンジルオキシ基、水酸基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン基及びトリフルオロメチル基からなる群からそれぞれ独立して選ばれ、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれる基；或いは、
ｂ）式中、
Ｑは単結合であるか、または、１つから４つの炭素を有する飽和炭素鎖であって、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されてもよい炭素鎖；
Ｒ１は水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれ、Ｒ１’は水素であり；
Ｒ２はベンジル基であり；
Ｒ３は水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基からなる群から選ばれ；
Ａは以下から選ばれる：
・  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、
・  Ｏ、Ｓ、Ｎから選ばれる１つから３つの同一又は異なるヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族ヘテロ環基、及び、
・  下記の基であって、
【化７】
2006520376.tif 000103
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素、Ｏ−ＣＦ３、ＮＲ９ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ベンジルオキシ基、水酸基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン基及びトリフルオロメチル基からなる群からそれぞれ独立して選ばれ、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれる基；或いは、
ｃ）式中、
Ｑは単結合であるか、または、１つから４つの炭素を有する飽和炭素鎖であって、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されてもよい炭素鎖；
Ｒ１は水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれ、Ｒ１’は水素であり；
Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基及びベンジル基から選ばれ；
Ｒ３は水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基からなる群から選ばれ；
Ａは以下から選ばれる：
・  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、
・  Ｏ、Ｓ、Ｎから選ばれる１つから３つの同一又は異なるヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族ヘテロ環基、或いは、
・  下記の基であって、
【化８】
2006520376.tif 000104
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のうち１つは、Ｏ−ＣＦ３、ＮＲ９ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０及びＮＲ９Ｒ１０から選ばれ、その他は水素、Ｏ−ＣＦ３、ＮＲ９ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ベンジルオキシ基、水酸基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン基及びトリフルオロメチル基からなる群からそれぞれ独立して選ばれ、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれる基である、
化合物或いは、適当な場合には、その薬学的に許容できる塩及び／又はその異性体、互変異性体、溶媒和物や同位元素によるバリエーション。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、
ａ）式中、
Ｑは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；
Ｒ１はメチル基或いはエチル基から選ばれ、Ｒ１’は水素であり；
Ｒ２は水素、メチル基、エチル基及びベンジル基から選ばれ；
Ｒ３は水素及びメチル基から選ばれ；
Ａは以下から選ばれる：
・  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、好ましくは、シクロプロピル基、シクロペンチル基、或いはシクロヘキシル基；
・  Ｓ、Ｎから選ばれる１つ又は２つの同一又は異なるヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族ヘテロ環基、好ましくは、ピリジル基或いはチアゾリル基；及び、
・  下記の基であって、
【化９】
2006520376.tif 000105
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素、Ｏ−ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ベンジルオキシ基、水酸基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、チオメチル基、ハロゲン基及びトリフルオロメチル基からなる群からそれぞれ独立して選ばれる基であり、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素及びメチル基から選ばれる基、或いは、
ｂ）式中、
Ｑは−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ２及び−ＣＨ（ＣＨ３）−から選ばれ；
Ｒ１はメチル基或いはエチル基から選ばれ、Ｒ１’は水素であり；
Ｒ２はベンジル基であり；
Ｒ３は水素及びメチル基から選ばれ；
Ａは以下から選ばれる：
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、好ましくは、シクロプロピル基、シクロペンチル基、或いはシクロヘキシル基；
Ｓ、Ｎから選ばれる１つ又は２つの同一又は異なるヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族ヘテロ環基、好ましくは、ピリジル基或いはチアゾリル基；及び、
下記の基であって、
【化１０】
2006520376.tif 000106
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素、Ｏ−ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ベンジルオキシ基、水酸基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、チオメチル基、ハロゲン基及びトリフルオロメチル基からなる群からそれぞれ独立して選ばれ、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素及びメチル基から選ばれる基、或いは、
ｃ）式中、
Ｑは−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）−から選ばれ；
Ｒ１はメチル基或いはエチル基から選ばれ、Ｒ１’は水素であり；
Ｒ２は水素、メチル基、エチル基及びベンジル基から選ばれ；
Ｒ３は水素及びメチル基から選ばれ；
Ａは以下から選ばれる：
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、好ましくは、シクロプロピル基、シクロペンチル基、或いはシクロヘキシル基；
Ｓ、Ｎから選ばれる１つ又は２つの同一又は異なるヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族ヘテロ環基、好ましくは、ピリジル基或いはチアゾリル基；及び、
下記の基であって、
【化１１】
2006520376.tif 000107
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内の１つは、Ｏ−ＣＦ３及びＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０から選ばれ、残りは水素、Ｏ−ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ベンジルオキシ基、水酸基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、チオメチル基、ハロゲン基及びトリフルオロメチル基からなる群からそれぞれ独立して選ばれ、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素及びメチル基から選ばれる基である、化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、
ａ）式中、
Ｑは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；
Ｒ１はメチル基或いはエチル基から選ばれ、Ｒ１’は水素であり；
Ｒ２は水素、メチル基、エチル基及びベンジル基から選ばれ；
Ｒ３は水素であり；
Ａは以下から選ばれる：
・  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、好ましくは、シクロプロピル基、シクロペンチル基、或いはシクロヘキシル基；
・  Ｓ、Ｎから選ばれる１つ又は２つの同一又は異なるヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族ヘテロ環基、好ましくは、ピリジル基或いはチアゾリル基；及び、
・  下記の基であって、
【化１２】
2006520376.tif 000108
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素、Ｏ−ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、及びメトキシ基からなる群からそれぞれ独立して選ばれ、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素及びメチル基から選ばれる基、或いは、
ｂ）式中、
Ｑは−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）−から選ばれ；
Ｒ１はメチル基或いはエチル基から選ばれ、Ｒ１’は水素であり；
Ｒ２はベンジル基であり；
Ｒ３は水素であり；
Ａは以下から選ばれる：
・  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、好ましくは、シクロプロピル基、シクロペンチル基、或いはシクロヘキシル基；
・  Ｓ、Ｎから選ばれる１つ又は２つの同一又は異なるヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族ヘテロ環基、好ましくは、ピリジル基或いはチアゾリル基；及び、
・  下記の基であって、
【化１３】
2006520376.tif 000109
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素、Ｏ−ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、及びメトキシ基からなる群からそれぞれ独立して選ばれ、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素及びメチル基から選ばれる基、或いは、
ｃ）式中、
Ｑは−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）−から選ばれ；
Ｒ１はメチル基或いはエチル基から選ばれ、Ｒ１’は水素であり；
Ｒ２は水素、メチル基、エチル基及びベンジル基から選ばれ；
Ｒ３は水素であり；
Ａは以下から選ばれる：
・  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、好ましくは、シクロプロピル基、シクロペンチル基、或いはシクロヘキシル基；
・  Ｓ、Ｎから選ばれる１つ又は２つの同一又は異なるヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族ヘテロ環基、好ましくは、ピリジル基或いはチアゾリル基；及び、
・  下記の基であって、
【化１４】
2006520376.tif 000110
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内１つは、Ｏ−ＣＦ３及びＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０から選ばれ、残りは水素、Ｏ−ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０及びメトキシ基からなる群からそれぞれ独立して選ばれ、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素及びメチル基から選ばれる基である、化合物。
【請求項１２】
５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニルエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−（チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−（４−メチルスルファモイルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
1−ベンジル−５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１−ベンジル−５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１−エチル−５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニルエチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１−ベンジル−５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）ブチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；及び、
５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）ブチル｝−Ｎ−［３−メチル−ピリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
からなる群から選ばれる化合物或いは、その薬学的に許容できる塩及び／又は異性体、互変異性体、溶媒和物または同位元素によるバリエーション。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（１）の化合物或いは、その薬学的に許容できる塩またはその誘導形態を製造する方法であって、式（２）
【化１５】
2006520376.tif 000111
の酸と式（３）
【化１６】
2006520376.tif 000112
（式中Ｒ３、Ｑ及びＡは請求項１で定義したとおり）のアミンとのカップリングを行う段階を含むことを特徴とする方法。
【請求項１４】
通例の薬学的に無毒性の賦形剤及び／又は添加剤と共に、請求項１に記載の式（１）の化合物或いは、その薬学的に許容できる塩またはその誘導形態を含む医薬組成物。
【請求項１５】
医薬品として使用する、請求項１に記載の式（１）の化合物若しくは、その薬学的に許容できる塩、その誘導形態又は組成物。
【請求項１６】
β２受容体が関与する疾患、障害や症状の治療に使用する、請求項１に記載の式（１）の化合物若しくは、その薬学的に許容できる塩、その誘導形態又は組成物。
【請求項１７】
以下からなる群から選ばれる疾患、障害および症状の治療に使用する、請求項１に記載の式（１）の化合物若しくは、その薬学的に許容できる塩、誘導形態又は組成物：
あらゆる種類、病因或いは病原の喘息、特にアトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、ＩｇＥが関与するアトピー性気管支喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息（ｔｒｕｅ  ａｓｔｈｍａ）、病態生理学的障害により生じる内因性喘息、環境要因により生じる外因性喘息、未知或いは不明な原因による本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、気腫性喘息（ｅｍｐｈｙｓｅｍａｔｏｕｓ  ａｓｔｈｍａ）、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、感染性喘息（バクテリア感染、真菌感染、原虫感染或いはウイルス感染によるもの）、非アレルギー性喘息、発症初期喘息、小児喘鳴症候群及び細気管支炎（ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｙｔｉｓ）からなる群から選ばれる喘息、
慢性或いは急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞及び気腫、
あらゆる種類、病因或いは病原の閉塞性又は炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を含むＣＯＰＤ、ＣＯＰＤと関連する或いは関連しない肺気腫或いは呼吸困難、不可逆性進行性気道閉塞によって特徴づけられるＣＯＰＤ、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法に続発する気道過敏症の増悪及び肺高血圧症に伴う気道疾患からなる群から選ばれる閉塞性又は炎症性気道疾患、
あらゆる種類、病因或いは病原のじん肺症、特に、アルミニウム肺症或いはボーキサイト線維症、炭症或いは炭鉱夫肺症、石綿肺症或いは配管工病（ｓｔｅａｍ−ｆｉｔｔｅｒｓ’  ａｓｔｈｍａ）、石肺症或いは石粉症、ダチョウの羽からの粉じんを吸入して発症する肺炎（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄粒子吸入により発症する鉄じん肺症、ケイ肺症或いは研磨工病（ｇｒｉｎｄｅｒｓ’  ｄｉｓｅａｓｅ）、綿糸肺或いは綿粉じん症（ｃｏｔｔｏｎ−ｄｕｓｔ  ａｓｔｈｍａ）及び滑石肺からなる群から選ばれるじん肺症、
あらゆる種類、病因或いは病原の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管性気管支炎、アラキドン酸が関与する気管支炎（ａｒａｃｈｉｄｉｃ  ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ）、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染型喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌性気管支炎又は連鎖球菌性気管支炎、及び小水疱性気管支炎からなる群から選ばれる気管支炎、
あらゆる種類、病因或いは病原の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細血管性気管支拡張症（ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｂｒｏｎｃｈｉｅｃｔａｓｉｓ）、嚢状気管支拡張症、乾性気管支拡張症及び肺胞性気管支拡張症（ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ  ｂｒｏｎｃｈｉｅｃｔａｓｉｓ）からなる群から選ばれる気管支拡張症、
あらゆる種類、病因或いは病原の中枢神経系障害、特に、うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、学習障害や記憶障害、遅発性ジスキネジア、薬物依存症、動脈硬化性痴呆、及びハンチントン舞踏病、ウイルソン病、振戦麻痺や視床の萎縮を伴う痴呆からなる群から選ばれる中枢神経系障害、
早産、並びに、
その他、うっ血性心不全、うつ病、炎症性及びアレルギー性皮膚疾患、乾癬、増殖性皮膚疾患、緑内障並びに胃液酸度を下げることによる利点のある症状、特に、胃潰瘍や消化性潰瘍のような疾患や症状。
【請求項１８】
β２アゴニスト活性を有する薬物の製造における、請求項１に記載の式（１）の化合物若しくは、その薬学的に起用できる塩、誘導形態又は組成物の使用。
【請求項１９】
請求項１７に記載の群から選ばれる疾患、障害や症状の治療に用いる薬物の製造における、請求項１に記載の式（１）の化合物若しくは、その薬学的に起用できる塩、誘導形態又は組成物の使用。
【請求項２０】
β２アゴニストによるほ乳類（ヒトを含む）の治療法であって、該ほ乳類を請求項１に記載の式（１）の化合物の有効量により、若しくは、その薬学的に許容できる塩、その誘導形態や組成物によって治療することを特徴とする治療法。
【請求項２１】
疾患、障害や症状が請求項１７に記載の群から選ばれる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式（２）の中間体であって、
【化１７】
2006520376.tif 000113
式中、Ｒ１及びＲ１’は、同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれ、Ｒ２は、ベンジル基であって、水酸基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロゲン基、Ｏ−ＣＦ３、ＮＲ９ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、トリフルオロメチル基及びＮＲ９Ｒ１０から選ばれる１つ、２つ又は３つの基によって置換されてもよく、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれることを特徴とする、中間体。
【請求項２３】
式（４）の中間体であって、
【化１８】
2006520376.tif 000114
式中、Ｒ１及びＲ１’は、同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれ、Ｒ２は、ベンジル基であって、水酸基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロゲン基、Ｏ−ＣＦ３、ＮＲ９ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、トリフルオロメチル基及びＮＲ９Ｒ１０から選ばれる１つ、２つ又は３つの基によって置換されてもよく、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれることを特徴とする、中間体。
【請求項２４】
Ｒ２がベンジル基である、請求項２１又は２２に記載の中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、次の一般式のインドール誘導体類であるβ２アゴニストに関するものであり、
【化１】
2006520376.tif 000003
【０００２】
式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ及びＡは以下に示す意味を有する。
【０００３】
また、本発明は、このような誘導体の製造方法、このような誘導体の製造に用いられる中間体、このような誘導体を含む組成物、及びこのような誘導体の使用に関する。 
【背景技術】
【０００４】
アドレナリン受容体は、Ｇ−タンパク質結合受容体の大スーパー・ファミリのメンバーである。アドレナリン受容体サブファミリそれ自体は、α及びβサブファミリに分類され、βサブファミリは、少なくとも３種類の受容体サブタイプ（β１、β２及びβ３）から構成される。これらの受容体は、ほ乳類の種々の系や臓器組織において、特異的な発現パターンを示す。β２アドレナリン作動性（β２）受容体は、主として平滑筋細胞（例えば、血管、気管支、子宮又は腸平滑筋）で発現するが、β３アドレナリン作動性受容体は、主として脂肪組織で発現し（それゆえ、β３アゴニストは肥満や糖尿病の治療に有効である可能性がある。）、β１アドレナリン作動性受容体は主として心臓組織で発現する（それゆえに、β１アゴニストは主として強心剤として用いられる）。 
【０００５】
気道疾患の病態生理学及び治療は、文献で十分なレビューが行われており(Barnes,P.J.Chest,1997,111:2, pp 17S-26S及びBryan, S.A.ら,Expert Opinion on investigational drugs, 2000,9:1,pp25-42を参照されたい)、それゆえに、本明細書においては簡単な要約を含めることによって、背景となる情報を若干提供することとする。
【０００６】
糖質コルチコイド、抗ロイコトリエン、テオフィリン、クロモン、抗コリン作動性物質及びβ２アゴニストは、ぜん息や、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のようなアレルギー性及び非アレルギー性気道疾患の治療に現在用いられている薬物クラスを構成する。このような疾患に対する治療ガイドラインには、短時間作用型及び長時間作用型吸入用β２アゴニストが共に含まれる。速効作用のある短時間作用型β２アゴニストは、「救急治療」としての気管支拡張用に用いられる一方、長時間作用型の薬物は持続作用があり、維持療法に用いられる。
【０００７】
気管支拡張は、気道平滑筋細胞で発現するβ２アドレナリン受容体のアゴニズムがによる調節を受け、その発現により弛緩作用が生じ、それゆえに気管支拡張が起こる。このように、β２アゴニストは、機能的アンタゴニストとして、あらゆる気管支収縮物質の作用を防止したり、打ち消したりすることができ、その気管支収縮物質には、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）、アセチルコリン、ブラジキニン、プロスタグランジン、ヒスタミン及びエンドセリンが含まれる。β２受容体は気道内の広範囲に分布しているので、β２アゴニストは、ぜん息に関係する他種類の細胞にも作用を及ぼす可能性がある。例えば、β２アゴニストにはマスト細胞を安定化する作用のあることが報告されている。β２アゴニストが、アレルゲン、運動および冷気によって引き起こされる気管支収縮をブロックするのは、気管支収縮物質の放出を阻害することによるものと考えられている。更に、β２アゴニストは、ヒトの気道におけるコリン作動性神経伝達を阻害し、その結果としてコリン作動性反射気管支収縮が起こる。 
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
気道に加え、β２アドレナリン受容体は、その他の臓器や組織で発現することが判明しており、それゆえに本発明で開示したようなβ２アゴニストは、その他の疾患の治療にも応用することができ、その疾患としては、神経系疾患、早産、うっ血性心不全、うつ病、炎症性及びアレルギー性皮膚疾患、乾癬、増殖性皮膚疾患、緑内障並びに胃液酸度を下げることによる利点のある症状、特に、胃潰瘍や消化性潰瘍があるが、これらに限定するものではない。 
【０００９】
しかしながら、多くのβ２アゴニストは、選択性が低く、副作用があることから、利用法に制限があるが、それは、高い全身性ばく露と、気道外で発現するβ２アドレナリン受容体での作用（筋肉振戦、頻脈、心悸亢進、情動不安）を介して主として行われるためである。このため、このクラスにおける薬物を改善する必要がある。 
【００１０】
つまり、効力などの面で、適切な薬学的プロファイルを有する新規β２アゴニストは、今なお必要とされている。このような事情から、本発明は、次の一般式によるインドール誘導体類であるβ２アゴニストに関する。 
【００１１】
数多くのインドール誘導体がすでに合成されている。例えば、欧州特許出願８０１０６０号では、選択的β３アゴニスト活性を有する下記の式のジヒドロインドール誘導体を開示しており、
【化２】
2006520376.tif 000004
式中、Ｒ１はフェニル基で、水酸基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる１つから３つの置換基で置換されてもよく、Ｒ２は水素で、Ｒ３は水素又はアルキル基、Ｚは−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｙは−ＮＲ７−（Ｒ７は水素又はアルキル基）、そして、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、ＣＯＯＲ６、ＣＯＯＮＲ６Ｒ６、ＣＨＯ、ＣＯＲ６、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯＯＲ６又はＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ６（Ｒ６は水素又はアルキル基）である。
【００１２】
欧州特許出願８２２１８５号では、下式の選択的β３アゴニストを開示しており、
【化３】
2006520376.tif 000005
式中、Ｒ１はフェニル基であって、水酸基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる１つから３つの置換基によって置換されてもよく、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素又は１つ以上のハロゲン原子によって独立して置換されてもよいアルキル基である。
【００１３】
しかしながら、これまでに合成されたインドール誘導体のいずれも、高い効力を有するβ３アゴニスト活性を示し（これらは全て選択的β３アゴニストである。）、β２が介在する疾患及び／又は症状、特に先に引用したようなアレルギー性及び非アレルギー性気道疾患やその他の疾患の治療において、有効な薬物として利用できるものはない。
【００１４】
下式（１）の新規インドール誘導体は、β２受容体のアゴニストであって、β２が介在する疾患及び／又は症状の治療において、特に吸入ルートにより投与した場合にはよい効力を示し、特に有効であることが現在判明している。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、下記の一般式（１）のインドール誘導体類或いは、適当な場合には、その薬学的に許容できる塩及び／又はその異性体、互変異性体、溶媒和物や同位元素によるバリエーションに関するものであり、
【化４】
2006520376.tif 000006
ａ）式中、
Ｑは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換した、１つから４つの炭素を有する飽和炭素鎖；
Ｒ１及びＲ１’は、同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれ（但し、共にＣ１−Ｃ４アルキル基である場合には、Ｒ１及びＲ１’は同一である。）；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、及びベンジル基から選ばれ、該ベンジル基は水酸基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロゲン基、Ｏ−ＣＦ３、ＮＲ９ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、トリフルオロメチル基及びＮＲ９Ｒ１０から選ばれる１つ、２つ又は３つの基によって置換されてもよく、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれ；
Ｒ３は水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基からなる群から選ばれ、該アルキル基は水酸基によって置換されてもよく；
Ａは以下から選ばれる：
・  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基であって、水酸基及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれる基によって置換されてもよい基；
・  ５から１０員の芳香族ヘテロ環状基であって、１つから３つのヘテロ原子を含み、それぞれは同一又は異なっており、Ｏ、Ｓ、Ｎから選ばれ、該ヘテロ環状基は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基及びＮＲ９ＮＲ１０から選ばれる基によって置換されてもよく、Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれる基である芳香族ヘテロ環状基、或いは、
・  下記の基であって、
【化５】
2006520376.tif 000007
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素、Ｏ−ＣＦ３、ＮＲ９ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ベンジルオキシ基、水酸基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン基及びトリフルオロメチル基からなる群からそれぞれ独立して選ばれ、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれる基；或いは、
ｂ）式中、
Ｑは単結合であるか、または、１つから４つの炭素を有する飽和炭素鎖であって、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されてもよい炭素鎖；
Ｒ１及びＲ１’は、同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれ、かつ、Ｒ１及びＲ１’が共にＣ１−Ｃ４アルキル基である場合には、同一であり；
Ｒ２は、ベンジル基であって、該ベンジル基は水酸基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロゲン基、Ｏ−ＣＦ３、ＮＲ９ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、トリフルオロメチル基及びＮＲ９Ｒ１０から選ばれる１つ、２つ又は３つの基によって置換されてもよく、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれる；
Ｒ３は水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基からなる群から選ばれ、該アルキル基は水酸基によって置換されてもよい；かつ、
Ａは以下から選ばれる：
・  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基であって、水酸基及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれる基によって置換されてもよい基；
・  ５から６員の芳香族ヘテロ環状基であって、１つから３つのヘテロ原子を含み、それぞれは同一又は異なっており、Ｏ、Ｓ、Ｎから選ばれ、該ヘテロ環状基は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基及びＮＲ９ＮＲ１０から選ばれる基によって置換されてもよく、Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれる芳香族ヘテロ環状基、或いは、
・  下記の基であって、
【化６】
2006520376.tif 000008
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素、Ｏ−ＣＦ３、ＮＲ９ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ベンジルオキシ基、水酸基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン基及びトリフルオロメチル基からなる群からそれぞれ独立して選ばれ、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれる基；或いは、
ｃ）式中、
Ｑは単結合であるか、または、１つから４つの炭素を有する飽和炭素鎖であって、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されてもよい炭素鎖；
Ｒ１及びＲ１’は、同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれ、かつ、Ｒ１及びＲ１’が共にＣ１−Ｃ４アルキル基である場合には、同一であり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基及びベンジル基から選ばれ、該ベンジル基は水酸基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロゲン基、Ｏ−ＣＦ３、ＮＲ９ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、トリフルオロメチル基及びＮＲ９Ｒ１０から選ばれる１つ、２つ又は３つの基によって置換されてもよく、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれ；
Ｒ３は水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基からなる群から選ばれ、該アルキル基は水酸基によって置換されてもよく；かつ、
Ａは以下から選ばれる：
・  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基であって、水酸基及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれる基によって置換されてもよい基；
・  ５から１０員の芳香族ヘテロ環状基であって、１つから３つのヘテロ原子を含み、それぞれは同一又は異なっており、Ｏ、Ｓ、Ｎから選ばれ、該ヘテロ環状基は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基及びＮＲ９Ｒ１０から選ばれる基によって置換されてもよく、Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれる芳香族ヘテロ環状基、或いは、
・  下記の基であって、
【化７】
2006520376.tif 000009
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のうち１つは、Ｏ−ＣＦ３、ＮＲ９ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０及びＮＲ９Ｒ１０から選ばれ、その他は水素、Ｏ−ＣＦ３、ＮＲ９ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ベンジルオキシ基、水酸基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン基及びトリフルオロメチル基からなる群からそれぞれ独立して選ばれ、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれる基である。
【００１６】
本発明において、「効力を有する」とは、式（１）の化合物がβ２受容体に対してアゴニストとしての効力を示すことを意味し、それは、本明細書中に記載する細胞ベースのアッセイによる測定で１０ｎＭ未満である。
【００１７】
本明細書で上記に示した式（１）において、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、１つ、２つ、３つ又は４つの炭素原子を含む直鎖又は分岐基を、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基とは、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの炭素原子を含む直鎖又は分岐基をそれぞれ表す。このことは、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルコシキ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、その他の場合のように、これらが置換基を有する場合や、他の基の置換基として存在する場合でも、適用する。適当な（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉｓｏ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｉｓｏ−ヘキシル基、３−メチルペンチル基、その他がある。適当な（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、ｉｓｏ−プロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｉｓｏ−ブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉｓｏ−ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｉｓｏ−ヘキシルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、その他がある。ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、水酸基（−ＯＨ）によって置換されたアルキル基である。該発明の好ましい実施態様によれば、このような基は、１つのヒドロキシ置換基を有する。適当なヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の例としては、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基或いは２−ヒドロキシエチル基である。チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、−Ｓ−原子を介して結合したアルキル基であり、すなわち、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、−Ｓ−アルキルを意味する。適当なチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の例としては、チオメチル基、チオエチル基、チオプロピル基、その他がある。
【００１８】
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基という語には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が含まれる。
【００１９】
Ｏ、Ｓ、Ｎから選ばれる１つから３つのヘテロ原子を含む適当な５から１０員の芳香族ヘテロ環状基の例には、チエニル基、フラニル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、イミダゾピリジン基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジル基、ピリダジル基、トリアゾリル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基、ｉｓｏ−インドリル基、インダゾリル基、イソキノリル基、キノリル基及びナフチリジニル基がある。
【００２０】
Ｏ、Ｓ、Ｎから選ばれる１つから３つのヘテロ原子を含む、好ましい５又は６員の芳香族ヘテロ環基は、チアゾリル基、ピリジル基である。 
【００２１】
本発明による一般式（１）において、基が一置換又は多置換体である場合には、該置換基は望ましい任意の部位に位置してもよい。また、基が多置換体である場合には、該置換基は、同一であっても異なっていてもよい。
【００２２】
最後に、ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選ばれるハロゲン原子、特にフッ素または塩素を表す。
好ましくは、Ｒ１はメチル基及びエチル基から選ばれる。より好ましくは、Ｒ１はメチル基である。
好ましくは、Ｒ１’は水素及びメチル基から選ばれる。より好ましくは、Ｒ１’は水素である。
好ましくは、Ｒ２は水素、メチル基、エチル基及びベンジル基から選ばれる。
好ましくは、Ｒ３は水素及びメチル基から選ばれ、より好ましくは、Ｒ３は水素である。
好ましくは、Ｑは−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ２及び−ＣＨ（ＣＨ３）−から選ばれる。
好ましくは、Ａがフェニル基である場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内少なくとも２つは、水素である。
好ましくは、Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｏ、Ｓ、Ｎから選ばれる1つ又は２つのヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族ヘテロ環基並びに下記の基であって、
【化８】
2006520376.tif 000010
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素、Ｏ−ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ベンジルオキシ基、水酸基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン基及びトリフルオロメチル基からなる群からそれぞれ独立して選ばれ、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれる基から選ばれる。
好ましくは、Ａは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、チアゾリル基、ピリジル基並びに下記の基であって、
【化９】
2006520376.tif 000011
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内２つは水素であって、残りは塩素、フッ素、メチル基、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、チオメチル基及びＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０であって、式中、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれる基からなる群から選ばれる。
【００２３】
本発明による好ましい化合物は、式（１）の化合物或いは、適当な場合には、その薬学的に許容できる塩及び／又はその異性体、互変異性体、溶媒和物や同位元素によるバリエーションに関するものであって、
ａ）式中、
Ｑは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換した、１つから４つの炭素を有する飽和炭素鎖；
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、Ｒ１’は水素であり；
Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基及びベンジル基から選ばれ；
Ｒ３は水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基からなる群から選ばれ；
Ａは以下から選ばれる：
・  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、
・  Ｏ、Ｓ、Ｎから選ばれる１つから３つの同一又は異なるヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族ヘテロ環基、或いは
・  下記の基であって、
【化１０】
2006520376.tif 000012
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素、Ｏ−ＣＦ３、ＮＲ９ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ベンジルオキシ基、水酸基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン基及びトリフルオロメチル基からなる群からそれぞれ独立して選ばれ、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれる基である；或いは、
ｂ）式中、
Ｑは単結合であるか、または、１つから４つの炭素を有する飽和炭素鎖であって、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されてもよい炭素鎖；
Ｒ１は水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれ、Ｒ１’は水素であり；
Ｒ２はベンジル基であり；
Ｒ３は水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基からなる群から選ばれ；
Ａは以下から選ばれる：
・  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、
・  Ｏ、Ｓ、Ｎから選ばれる１つから３つの同一又は異なるヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族ヘテロ環基、或いは
・  下記の基であって、
【化１１】
2006520376.tif 000013
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素、Ｏ−ＣＦ３、ＮＲ９ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ベンジルオキシ基、水酸基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン基及びトリフルオロメチル基からなる群からそれぞれ独立して選ばれ、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれる基；或いは、
ｃ）式中、
Ｑは単結合であるか、または、１つから４つの炭素を有する飽和炭素鎖であって、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されてもよい炭素鎖；
Ｒ１は水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれ、Ｒ１’は水素であり；
Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基及びベンジル基から選ばれ；
Ｒ３は水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基からなる群から選ばれ；
Ａは以下から選ばれる：
・  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、
・  Ｏ、Ｓ、Ｎから選ばれる１つから３つの同一又は異なるヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族ヘテロ環基、或いは
・  下記の基であって、
【化１２】
2006520376.tif 000014
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のうち１つは、Ｏ−ＣＦ３、ＮＲ９ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０及びＮＲ９Ｒ１０から選ばれ、その他は水素、Ｏ−ＣＦ３、ＮＲ９ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ベンジルオキシ基、水酸基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン基及びトリフルオロメチル基からなる群からそれぞれ独立して選ばれ、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれる基である。
【００２４】
本発明による更に好ましい化合物は、式（１）の化合物であって、
ａ）式中、
Ｑは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；
Ｒ１はメチル基或いはエチル基から選ばれ、Ｒ１’は水素であり；
Ｒ２は水素、メチル基、エチル基及びベンジル基から選ばれ；
Ｒ３は水素及びメチル基から選ばれ；
Ａは以下から選ばれる：
・  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、好ましくは、シクロプロピル基、シクロペンチル基、或いはシクロヘキシル基；
・  Ｓ、Ｎから選ばれる１つ又は２つの同一又は異なるヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族ヘテロ環基、好ましくは、ピリジル基或いはチアゾリル基；および、
・  下記の基であって、
【化１３】
2006520376.tif 000015
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素、Ｏ−ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ベンジルオキシ基、水酸基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、チオメチル基、ハロゲン基及びトリフルオロメチル基からなる群からそれぞれ独立して選ばれる基であり、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素及びメチル基から選ばれる基、或いは、
ｂ）式中、
Ｑは−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ２及び−ＣＨ（ＣＨ３）−から選ばれ；
Ｒ１はメチル基或いはエチル基から選ばれ、Ｒ１’は水素であり；
Ｒ２はベンジル基であり；
Ｒ３は水素及びメチル基から選ばれ；
Ａは以下から選ばれる：
・  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、好ましくは、シクロプロピル基、シクロペンチル基、或いはシクロヘキシル基；
・  Ｓ、Ｎから選ばれる１つ又は２つの同一又は異なるヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族ヘテロ環基、好ましくは、ピリジル基或いはチアゾリル基；および、
・  下記の基であって、
【化１４】
2006520376.tif 000016
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素、Ｏ−ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ベンジルオキシ基、水酸基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、チオメチル基、ハロゲン基及びトリフルオロメチル基からなる群からそれぞれ独立して選ばれる基であり、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素及びメチル基から選ばれる基、或いは、
ｃ）式中、
Ｑは−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ２及び−ＣＨ（ＣＨ３）−から選ばれ；
Ｒ１はメチル基或いはエチル基から選ばれ、Ｒ１’は水素であり；
Ｒ２は水素、メチル基、エチル基及びベンジル基から選ばれ；
Ｒ３は水素及びメチル基から選ばれ；
Ａは以下から選ばれる：
・  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、好ましくは、シクロプロピル基、シクロペンチル基、或いはシクロヘキシル基；
・  Ｓ、Ｎから選ばれる１つ又は２つの同一又は異なるヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族ヘテロ環基、好ましくは、ピリジル基或いはチアゾリル基；或いは、
・  下記の基であって、
【化１５】
2006520376.tif 000017
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のうち１つは、Ｏ−ＣＦ３及びＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０から選ばれ、残りは水素、Ｏ−ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ベンジルオキシ基、水酸基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、チオメチル基、ハロゲン基及びトリフルオロメチル基からなる群からそれぞれ独立して選ばれる基であり、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素及びメチル基から選ばれる基。
【００２５】
本発明による、より好ましい化合物は、式（１）の化合物であって、
ａ）式中、
Ｑは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；
Ｒ１はメチル基或いはエチル基から選ばれ、Ｒ１’は水素であり；
Ｒ２は水素、メチル基、エチル基及びベンジル基から選ばれ；
Ｒ３は水素であり；
Ａは以下から選ばれる：
・  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、好ましくは、シクロプロピル基、シクロペンチル基、或いはシクロヘキシル基；
・  Ｓ、Ｎから選ばれる１つ又は２つの同一又は異なるヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族ヘテロ環基、好ましくは、ピリジル基或いはチアゾリル基；或いは、
・  下記の基であって、
【化１６】
2006520376.tif 000018
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素、Ｏ−ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、及びメトキシ基からなる群からそれぞれ独立して選ばれる基であり、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素及びメチル基から選ばれる基、或いは、
ｂ）式中、
Ｑは−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）−から選ばれ；
Ｒ１はメチル基或いはエチル基から選ばれ、Ｒ１’は水素であり；
Ｒ２はベンジル基であり；
Ｒ３は水素であり；
Ａは以下から選ばれる：
・  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、好ましくは、シクロプロピル基、シクロペンチル基、或いはシクロヘキシル基；
・  Ｓ、Ｎから選ばれる１つ又は２つの同一又は異なるヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族ヘテロ環基、好ましくは、ピリジル基或いはチアゾリル基；或いは、
・  下記の基であって、
【化１７】
2006520376.tif 000019
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素、Ｏ−ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０及びメトキシ基からなる群からそれぞれ独立して選ばれる基であり、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素及びメチル基から選ばれる基、或いは、
ｃ）式中、
Ｑは−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）−から選ばれ；
Ｒ１はメチル基或いはエチル基から選ばれ、Ｒ１’は水素であり；
Ｒ２は水素、メチル基、エチル基及びベンジル基から選ばれ；
Ｒ３は水素であり；
Ａは以下から選ばれる：
・  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、好ましくは、シクロプロピル基、シクロペンチル基、或いはシクロヘキシル基；
・  Ｓ、Ｎから選ばれる１つ又は２つの同一又は異なるヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族ヘテロ環基、好ましくは、ピリジル基或いはチアゾリル基；或いは、
・  下記の基であって、
【化１８】
2006520376.tif 000020
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のうち１つは、Ｏ−ＣＦ３及びＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０から選ばれ、残りは水素、Ｏ−ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０及びメトキシ基からなる群からそれぞれ独立して選ばれる基であり、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素及びメチル基から選ばれる基。
【００２６】
特に好ましいのは、以下の実施例の項に記載したような式（１）のインドール誘導体であり、すなわち： 
５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニルエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−（チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−（４−メチルスルファモイルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
1−ベンジル−５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１−ベンジル−５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１−エチル−５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニルエチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
1−ベンジル−５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）ブチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；及び
５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）ブチル｝−Ｎ−［３−メチル−ピリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【００２７】
式（１）のインドール誘導体は、以下の例示的方法によるなどの通常の方法を用いて製造することができ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ及びＡは、特段の指示がない限り、式（１）のインドール誘導体について既に定義したとおりである。
【００２８】
式（１）のインドール誘導体は、式（２）
【化１９】
2006520376.tif 000021
の酸を式（３）
【化２０】
2006520376.tif 000022
のアミン（式中、Ｒ３、Ｑ及びＡは、すでに定義したとおりである。）とカップリングすることによって製造できる。このカップリングは、酸受容体としての該アミンを過剰に加え、通常のカップリング剤（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩またはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）を用いて行われるのが通例であり、触媒（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物や１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）の存在下で行ってもよく、また、三級アミン塩基（例えば、Ｎ−メチルモルフォリン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下で行ってもよい。この反応は、ピリジン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン或いは酢酸エチルのような適当な溶媒中、１０℃から４０℃の間に含まれる温度（室温）で行われる。目的の化合物を得るためには、置換基による保護のうちの１つを外す必要がある場合もある。これは、ベンジル保護基の場合には、通常、１０，５００−４２，２００ｋｇｆ／ｍ２（１５−６０ｐｓｉ）で、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中で、室温から５０℃までの温度で水素添加を行うことにより達成することができる。
【００２９】
該アミン（３）は、市販のものか、或いは、当業者には公知である通常の方法（例えば、還元、酸化、アルキル化、官能基の保護、脱保護その他）により、市販の物質から製造することができる。
【００３０】
式（２）の酸は、対応する式（４）のエステルから、当技術分野に熟達した者には公知である、分子の他の部分には変化を及ぼさないでエステルから酸を製造するいかなる方法によっても製造でき、
【化２１】
2006520376.tif 000023
式中、Ｒａは適当な酸保護基、好ましくは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、メチル基やエチル基を含むが、これに限定されるものではない。例えば、当エステルは、２０℃から１００℃までに含まれる温度で、１から４０時間、酸或いは塩基水溶液（例えば、塩化水素、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムや水酸化リチウム）を用いた処理によって加水分解することができるが、溶媒や溶媒混合物（例えば、水、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン／水）の存在下で行ってもよい。
【００３１】
式（４）のエステルは、式（５）のアミンと式（６）の臭化物から製造でき、
【化２２】
2006520376.tif 000024
【化２３】
2006520376.tif 000025
式中、Ｒａはすでに定義したとおりである。
【００３２】
通常の方法では、式（５）のアミンを式（６）の臭化物と８０℃から１２０℃の間に含まれる温度において、１２から４８時間反応させることによって行われ、溶媒或いは溶媒混合物（例えば、ジメチルスルホキシド、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で行ってもよく、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で行ってもよい。
【００３３】
式（６）の臭化物は、式（７）のエステルから製造できるが、
【化２４】
2006520376.tif 000026
それは、当業者には公知である、分子の他の部分には変化を及ぼさないでエステルからアルコールを製造する方法による。 
【００３４】
通常の方法では、式（７）のエステルは、テトラヒドロフラン中で２時間還流することにより、ボラン−メチルスルフィド錯体によって還元される。
【００３５】
式（７）のアルコールは、文献(Tetrahedron
Letters 1994,35(50),9375)に明示された方法により、（Ｒ）又は（Ｓ）いずれかのエナンチオマーとして製造される。
【００３６】
式中Ｒ１及びＲ１’が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である式（５）のアミンは、式（１３）の三級アルコールから製造できる。
【化２５】
2006520376.tif 000027
式（１３）の該三級アルコールを酸（例えば、硫酸、酢酸）の存在下、アルキルニトリル（例えば、アセトニトリル、クロロアセトニトリル）で処理して、保護した中間体とすることができ、この中間体は、次に教科書に記載されているような方法などの標準的な手法を用いて窒素保護基を脱保護して、式（５）のアミンを得るが、式中、Ｒ１及びＲ１’は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。
【００３７】
式（１３）の三級アルコールは、式（１４）のケトンから製造できる。
【化２６】
2006520376.tif 000028
通常の方法では、式（１４）のケトンは、「活性化した」アルキル（Ｒ１ＭｇＢｒ、Ｒ１ＭｇＣｌやＲ１Ｌｉなどの有機金属アルキル）と反応することにより、対応する式（１３）の三級アルコールを得る。この有機金属付加反応は、テトラヒドロフラン、エーテル、シクロヘキサン、１，４−ジオキサンのような適当な溶媒中、１０℃から４０℃の間に含まれる温度（室温）で１から２４時間行われるのが一般的である。
【００３８】
式（５）のアミンであって、Ｒ１’が水素であるアミンは、式（８）の対応する保護したインドールから（Ｒ）又は（Ｓ）いずれかのエナンチオマーとして製造され、
【化２７】
2006520376.tif 000029
式中、Ｒａはすでに定義したとおりであり、Ｒｂ及びＲｃは、ＨＮＲｂＲｃがキラルアミン（例えば、Ｒｂが水素であって、Ｒｃがα−メチルベンジル基である。）であって、教科書に見られる方法のような窒素保護基を切り離す標準的な手法（例えば、T.W.GREENE,Protective
Groups in Organic Synthesis, A.Wiley-Interscience Publication, 1981を参照されたい）を用いることによって、ＮとＲｂ及びＮとＲｃとの間の結合が容易に切断されて式（５）の遊離アミンとなることができる限り、いかなる適当な置換基であってもよい。 
【００３９】
（Ｒ）又は（Ｓ）いずれかのエナンチオマーである式（８）のアミンは、式（９）の化合物をアルキル化することによって製造され、
【化２８】
2006520376.tif 000030
式中、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、既に定義したとおりである。
【００４０】
通常の方法では、式（９）の化合物は、適当な塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、適当なアルキル化剤（例えば、Ｒ２ＢｒやＲ２Ｉ）によってアルキル化することができる。この反応は、テトラヒドロフランやジメチルホルムアミドのような溶媒中、−１０℃から８０℃の間に含まれる温度で１から１６時間行われるのが通常である。その生成物は、その後塩酸塩に変換され、適当な溶媒又は溶媒混合物（例えば、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジイソプロピルエーテル或いは、ジイソプロピルエーテル／メタノール）中で選択的に結晶化することによって、式（８）のキラル生成物或いは、アミンＮＨＲｂＲｃの逆のエナンチオマーを用いた場合、そのエナンチオマーを得る。
【００４１】
式（９）の化合物は、化学式ＨＮＲｂＲｃのアミンと式（１０）のケトンとを反応させることによって製造でき、
【化２９】
2006520376.tif 000031
式中、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、すでに定義したとおりである。
【００４２】
通常の方法では、式（１０）のケトンと化学式ＨＮＲｂＲｃのアミンとの反応によって、キラル中間体が生成し、この中間体を次に適当な還元剤（例えば、化学式ＮａＣＮＢＨ３の水素化シアノホウ素ナトリウムや化学式Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）によって還元し、式（９）のアミンを得るが、この反応は乾燥剤（例えば、モレキュラシーブ、硫酸マグネシウム）の存在下で行ってもよく、また、酸触媒（例えば、酢酸）の存在下で行ってもよい。この反応は、テトラヒドロフランやジクロロメタンのような溶媒中、２０℃から８０℃の間に含まれる温度で３から７２時間行われるのが一般的である。
【００４３】
式（１０）のケトンは、式（１１）のハロゲン化アリールを、パラジウム介在カップリングにより製造でき、
【化３０】
2006520376.tif 000032
式中、Ｒａはすでに定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、臭素及びヨウ素を含むが、これに限定されない。
【００４４】
通常の方法では、式（１１）のハロゲン化アリールに、酢酸イソプレニルを化学式Ｂｕ３ＳｎＯＭｅのトリ−ｎ−ブチルスズメトキシドで処理することによりｉｎ−ｓｉｔｕで生成したスズエノラートを、適当なパラジウム触媒（化学式Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３の酢酸パラジウム／トリ−オルト−トリルホスフィン）の存在下、非極性溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、ヘキサン）中で反応させる。好ましくは、この反応は、８０℃から１１０℃の間に含まれる温度で６から１６時間行われる。
【００４５】
式（１１）のハロゲン化アリールは、当技術分野に熟達した者には公知である、分子の他の部分には変化を及ぼさないで酸からエステルを製造する方法によって、式（１２）の対応する酸のエステル化を行うことにより得られ、
【化３１】
2006520376.tif 000033
式中、Ｈａｌはすでに定義したとおりである。
【００４６】
通常の方法では、式（１２）の酸を、化学式ＲａＯＨ（式中、Ｒａはすでに定義したとおり）のアルコール溶媒と、塩化水素のような酸の存在下、１０℃から４０℃の間に含まれる温度（室温）で８から１６時間反応させる。
【００４７】
式（１２）の酸は、市販の製品である。
【００４８】
本発明は、また、式（２）の中間体に関し、
【化３２】
2006520376.tif 000034
式中、Ｒ１及びＲ１’は、同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれ、Ｒ２は、ベンジル基であって、水酸基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロゲン基、Ｏ−ＣＦ３、ＮＲ９ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、トリフルオロメチル基及びＮＲ９Ｒ１０から選ばれる１つ、２つ又は３つの基によって置換されてもよく、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれる。
【００４９】
本発明は、また、式（４）の中間体に関し、
【化３３】
2006520376.tif 000035
式中、Ｒ１及びＲ１’は、同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれ、Ｒ２は、ベンジル基であって、水酸基、メトキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基及びＮＲ９Ｒ１０から選ばれる１つ、２つ又は３つの基によって置換されてもよく、Ｒ９とＲ１０は同一又は異なっており、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれ、Ｒａは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選ばれる適当な酸保護基である。
【００５０】
上記の反応や上述の方法で用いた新規出発物質の製造法は、全て従来型のものであり、適当な試薬、その性能を発揮するための反応条件や製造の反応条件の他、目的生成物を単離するための方法は、当業者には、先行文献や本明細書に記載された実施例や製造法を参照することによって、公知である。
【００５１】
本明細書において先に記載した式（１）のインドール誘導体製造方法中、いくつかの段階については、反応を起こす可能性がある基であって反応することが望ましくないものを保護し、後になって該保護基を外すことが必要となる場合がある。そのような場合には、適合するいかなる保護基をも用いることができる。特に、T.W.GREENE(Protective
Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication,1981)やP.J.Kocienski(Protecting
groups, Georg Thieme Verlag,1994)に記載されたような保護及び脱保護方法を用いることができる。 
【００５２】
また、式（１）のインドール誘導体やその製造中間体は、公知の種々の方法によって精製することができ、例えば、結晶化やクロマトグラフィーがある。
【００５３】
式（１）のインドール誘導体は、薬学的に許容できる塩に変換することができる。特に、このような式（１）のインドール誘導体の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩や塩基性塩が含まれる。
【００５４】
適当な酸付加塩は、無毒性の塩を形成する無毒性の鉱酸又は有機酸から生成する。このような酸付加塩の適当な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩及びキシナホ酸塩がある。
【００５５】
適当な塩基性塩は、無毒性の塩を生成する塩基から作られ、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩の他、アンモニアや生理学的に許容できる有機アミンとの付加塩がある。このような塩基性塩の適当な例として、ナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩やアンモニウム塩の他、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリメチルアミン、メチルアミン、プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジフェニレンジアミン、キニーネ、コリン、アルギニン、リジン、ロイシン、ジベンジルアミン、トリス（２−ヒドロキシエチル）アミン又はα，α，α−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンとの付加塩がある。
【００５６】
酸性基及び塩基性基を共に含む化合物は、分子内塩またはベタイン類の形態で存在することができ、これらも本発明に含む。適当な塩に関するレビューについては、Bergeら、J.
Pharm. Sci., 1977, 66, p.1-19を参照されたい。
【００５７】
塩は、式（１）のインドール誘導体から、当業者には通例的である方法に従って得られるのが通常であり、この方法には、例えば、有機酸や無機酸或いは塩基性溶媒や分散剤と結合する方法がある他、他の塩から陰イオン交換や陽イオン交換によって得る方法がある。塩は、溶液から沈殿したものを濾過により収集したり、或いは、溶媒留去により回収することができる。
【００５８】
式（１）のインドール誘導体は、立体異性体の形態で存在することができる。式（１）のインドール誘導体が、１つ以上の不斉中心を含む場合には、誘導体は、お互いに独立して、（Ｓ）配置又は（Ｒ）配置を取ることができる。本発明には、式（１）のインドール誘導体の可能な全ての立体異性体がいかなる比率であっても含まれ、その例として、エナンチオマー及びジアステレオマー並びに２つ以上の立体異性体の混合物、例えば、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物がある。よって、本発明は、エナンチオマーに関するものであって、そのエナンチオマーは、左旋体や右旋体としてエナンチオ異性に関し純粋な形態であってもよく、或いは、ラセミ体の形態であってもよく、又、いかなる比率の２つのエナンチオマーの混合物の形態であってもよい。同様にして、本発明は、ジアステレオマーに関するものであって、そのジアステレオマーはジアステレオ異性に関し純粋な形態であっても、いかなる比率の混合物の形態であってもよい。シス／トランス異性がある場合には、本発明は、シス体及びトランス体の両方、並びにこれらの異性体のいかなる比率での混合物に関する。個々の立体異性体は、必要があれば、合成する際に同じ立体異性の出発物質を用いることにより、或いは、立体選択的合成により、又は、クロマトグラフィー、結晶化やキラル相（ｃｈｉｒａｌ  ｐｈａｓｅ）のクロマトグラフィーのような通例的な方法に従い混合物を分離することにより製造できる。適当な場合には、誘導体化を行ってから、立体異性体の分離を行うことができる。立体異性体の混合物は、式（１）のインドール誘導体の段階で分離することも、開始物質の段階で分離することも又、合成途中の中間体の段階で分離することもできる。 
【００５９】
本発明の１つの態様によれば、（Ｒ，Ｒ）−立体異性体が一般的には好まれる。 
【００６０】
更に、本発明による式（１）の化合物は、移動性の水素原子を含むことができ、すなわち、種々の互変異性体の形態で存在することができる。本発明は、また、式（１）の化合物のあらゆる互変異性体に関するものである。
【００６１】
更に、本発明は、式（１）のインドール誘導体のその他の種類、例えば、水和物のような溶媒和物や多型、すなわち、本発明によるインドール誘導体の種々の異なる結晶構造を含む。
【００６２】
また、本発明は、式（１）のインドール誘導体の適当な同位元素によるバリエーションやその薬学的に許容できる塩を含む。式（１）のインドール誘導体の同位元素によるバリエーションまたはその薬学的に許容できる塩とは、その中の少なくとも１つの原子が、原子番号が同じであるが原子質量数が自然界で通常見られる原子質量とは異なる原子によって置き換わったものとして定義される。式（１）のインドール誘導体およびその薬学的に許容できる塩に組み込むことができる同位元素の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素及び塩素の同位体が含まれ、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌがある。式（１）のインドール誘導体およびその薬学的に許容できる塩の同位元素による一定のバリエーション、例えば、３Ｈや１４Ｃのような放射性同位元素が組み込まれたものは、薬物及び／又は基質の組織内分布を調べる際に有益である。三重水素、すなわち３Ｈや炭素１４、すなわち１４Ｃのような同位元素は、調製が簡単で検出性が優れているので、特に好ましい。更に、重水素、すなわち２Ｈなどの同位元素で置換を行うことにより、代謝安定性が高くなり、それによって、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期が長くなったり投与量を低くすることができるという一定の治療上の利点が得られ、ある状況の下では好ましい。本発明による式（１）のインドール誘導体やその薬学的に許容できる塩の同位元素によるバリエーションは、例示的な方法や以下に記す実施例及び調製例の項に記載する製造法のような従来の方法により、適当な試薬の適切な同位元素のバリエーションを用いて製造することができる。
【００６３】
他の態様として、本発明は、式（１）のインドール誘導体の混合物に関する他、その薬学的に許容できる塩、溶媒和物、異性体及び／又は同位元素による形態との混合物や、これらの混合物に関するものである。
【００６４】
本発明においては、本明細書中で上述した式（１）のインドール誘導体のあらゆる形態は、薬学的に許容できる塩（すなわち、該溶媒和物、異性体、互変異性体及び同位元素によるもの）を除き、以下において（特許請求の範囲を含め）、式（１）のインドール誘導体の「誘導形態」として定義される。
【００６５】
式（１）のインドール誘導体、その薬学的に許容できる塩及び／又は誘導形態は、薬学活性のある貴重な化合物であり、β２受容体が関与する、或いは、この受容体のアゴニズムが益をもたらす種々の疾患、特に、アレルギー性及び非アレルギー性気道疾患の治療及び予防に適しているが、その他の疾患の治療にも応用することができ、その疾患としては、神経系疾患、早産、うっ血性心不全、うつ病、炎症性及びアレルギー性皮膚疾患、乾癬、増殖性皮膚疾患、緑内障並びに胃液酸度を下げることによる利点のある症状、特に、胃潰瘍や消化性潰瘍があるが、これらに限定するものではない。
【００６６】
先に述べた、式（１）のインドール誘導体及びその薬学的に許容できる塩および誘導形態は、本発明に従って、動物、好ましくはほ乳類、特にヒトに対して、治療及び／又は予防用の医薬品として投与することができる。これらの物質は、それ自体で、相互の混合物として、或いは、通例の薬学的に無毒性の賦形剤及び／又は添加剤に加え、式（１）のインドール誘導体、その薬学的に許容できる塩及び／又は誘導形態の内少なくとも１つのインドール誘導体の有効投与量を活性成分として含む医薬製剤としての形態によって投与することができる。
【００６７】
このように、本発明は、式（１）のインドール誘導体及び／又はその薬学的に許容できる塩及び／又は誘導形態を、通例の薬学的に無毒性の賦形剤及び／又は添加剤と共に含む組成物に関するものである。このような組成物は、標準的な製剤法と適合する公知の方法に従って、調製できる。該組成物は、活性物質を重量で０．５％から６０％含み、賦形剤及び／又は添加剤を重量で４０％から９９．５％含むのが一般的である。本発明に従って、該賦形剤及び／又は添加剤は、最終の医薬組成物に対して好ましい特性を与えることが技術者によく知られた物質である。通例の賦形剤及び／又は添加剤には、酸化剤やアルカリ化剤、エアロゾル噴射剤、抗菌剤（抗バクテリア剤、抗真菌剤及び抗原虫剤を含む。）、抗酸化剤、緩衝剤、キレート剤、分散剤、懸濁剤、皮膚軟化剤、乳化剤、保存料、金属イオン封鎖剤、溶媒、安定化剤、硬化剤、糖類、界面活性剤及び香味剤が含まれるが、決してこれらに限定されるものではない。更に、該組成物は、意図する投与経路に適合した形態で調製され、その形態は、どのような患者にも用いることができるもので、患者が治療を受けている疾患、障害や症状に適切なものである。考えうる適当な投与経路には、例えば、局所投与、経口投与、吸入投与、経直腸投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、クモ膜下投与、脳室内投与、尿道内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋肉内投与、皮下投与や点眼投与がある。本件においては、吸入投与が好ましい。
【００６８】
経口投与が意図される場合、式（１）のインドール誘導体、その薬学的に許容できる塩及び／又はその誘導形態は、錠剤、カプセル剤、多粒子系剤（ｍｕｌｔｉ−ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）、ゲル、フィルム、オウビュール（ｏｖｕｌｅ）、エリキシル剤、溶液や懸濁液の形態で投与することができ、これらは香味剤や着色剤を含むことができ、速放性薬剤、遅放性薬剤、放出調節薬剤、持続放出性薬剤、パルス放出および放出制御用途に用いられる。式（１）のインドール誘導体、その薬学的に許容できる塩及び／又はその誘導形態は、易分散性剤型や速溶性剤型、或いは、高分散エネルギー粒子（ｈｉｇｈ  ｅｎｅｒｇｙ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）やコーティングした粒子の形態で投与することができる。式（１）のインドール誘導体、その薬学的に許容できる塩及び／又はその誘導形態の適切な製剤は、必要に応じ、コーティングを施した形状でも、施していない形状でもよい。
【００６９】
例えば錠剤の場合のように、このような固形医薬組成物は、微結晶セルロース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、グリシンおよびデンプン（好ましくは、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン）のような賦形剤、グリコールデンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウムや一定のケイ酸塩複合体のような崩壊剤、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ショ糖、ゼラチンやアラビアゴムのような造粒用結合剤を含むことができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルやタルクのような滑沢剤を含むことができる。
【００７０】
一般的な例として、錠剤による製剤では、通常、約０．００１ｍｇから５０００ｍｇの間の量の活性化合物を含み、錠剤の重さ（ｔａｂｌｅｔ  ｆｉｌｌ  ｗｅｉｇｈｔ）は５０ｍｇから５０００ｍｇの範囲にある。錠剤は、標準的な方法によって製造することができ、例えば、直接圧縮法や、湿式・乾式造粒法による方法がある。錠剤のコアには、適当なオーバーコート剤によってコーティングを施すことができる。
【００７１】
類似の種類の固形組成物は、ゼラチン又はＨＰＭＣカプセルの充填剤としても用いることができる。この点で好ましい賦形剤には、乳糖、デンプン、セルロース、乳糖や高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液及び／又はエリキシル剤では、式（１）のインドール誘導体、その薬学的に許容できる塩及び／又はその誘導形態は、種々の甘味剤や香味剤、着色剤や色素、乳化剤及び／又は懸濁剤、および、水、エタノール、プロピレングリコールやグリセリンのような希釈剤、更にはこれらの組合せと合わせることができる。
【００７２】
また、式（１）のインドール誘導体、その薬学的に許容できる塩及び／又はその誘導形態は、注射により投与することができ、例えば、静脈内注射、動脈内注射、腹腔内注射、クモ膜下注射、脳室内注射、尿道内注射、胸骨内注射、頭蓋内注射、筋肉内注射、或いは皮下注射、若しくは、注入や無針注射法により投与することができる。そのような投与の場合には、殺菌済みの水溶液の形状で用いるのが最善であり、該水溶液には、例えば、血液と等調な溶液とするために十分な量の塩やブドウ糖のような他の物質を含むことができる。該水溶液は、必要に応じて、適当な緩衝剤を加える（好ましくは、３から９のｐＨに対して）ことが必要である。このような製剤を滅菌状態で調製することは、当業者には公知である標準的な製薬技術によって、容易に行うことができる。
【００７３】
ヒトの患者に対して、経口投与や注射を行う場合には、式（１）のインドール誘導体、その薬学的に許容できる塩及び／又はその誘導形態の１日当たりの投与量は、共に、０．００１ｍｇ／ｋｇから１０００ｍｇ／ｋｇが通常である（単回投与或いは分割投与による。）。
【００７４】
また、式（１）のインドール誘導体、その薬学的に許容できる塩及び／又はその誘導形態は、吸入によって投与することができ、便宜的に、ドライパウダー吸入剤（ｄｒｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｉｎｈａｌｅｒ）の形態により、或いは、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザやネブライザからのエアロゾルスプレー噴射の形態により送達するが、適当な推進剤を用いる場合も、用いない場合もあり、その推進剤には、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンの他、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４Ａ（登録商標））や１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７ＥＡ（登録商標））のようなヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素やその他の適当なガスがある。加圧エアロゾルの場合には、投与単位量（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ）の決定は、計量した分量を送達するためのバルブを備えることにより、行うことができる。加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザやネブライザは、活性化合物の溶液又は懸濁液を含むことができ、例えば、エタノールと推進剤の混合物を溶媒として用い、該溶液には更に、トリオレイン酸ソルビタンのような潤滑剤を含むことができる。吸入器や散布器で使用するカプセル剤やカートリッジ（例えば、ゼラチンから作られる。）は、式（１）のインドール誘導体と乳糖やデンプンのような適当な粉体べースとの粉体混合物を含むものとして調製することができる。
【００７５】
エアロゾルまたは乾燥粉末製剤では、各計量された投与量、すなわち「１回分の分量（ｐｕｆｆ）」によって、式（１）のインドール誘導体を０．００１ｍｇから１０ｍｇ患者に送達するように調整がなされていることが好ましい。エアロゾルによる１日当たりの総投与量は、０．００１ｍｇから４０ｍｇの範囲にあり、単回投与によって投与することができるが、通常の場合には１日を通して投与量を分割して行う。
【００７６】
式（１）のインドール誘導体、その薬学的に許容できる塩及び／又はその誘導形態は、局所的に或いは経皮的に投与することができ、クリーム、ゲル、懸濁液、ローション、軟膏、散布剤、スプレー、泡、ムース、薬物含有ドレッシング剤、溶液、スポンジ、線維、マイクロエマルジョン、フィルム、スキン・パッチ、ワセリン剤のような軟膏や白色軟ワックス・ベースの軟膏の形状により、或いは、スキン・パッチその他の装具（ｄｅｖｉｃｅ）を介して行う。透過促進剤を使用することができ、該化合物はシクロデキストリンと共に使用することができる。更に、該化合物は、イオントフォレーゼ、電気穿孔（Ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ）法、フォノフォレシス（ｐｈｏｎｏｐｈｒｅｓｉｓ）または超音波導入法（ｓｏｎｏｐｈｒｅｓｉｓ）を用いて送達することができる。これらの組成物は、傷害部位に直接投与することができる。これらの組成物は、コーティングを施した縫合糸にコーティングすることができる。例えば、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、水、ポリエチレングリコール及び／又は流動パラフィンの水性又は油性エマルジョンからなるローションまたはクリームに入れたり、若しくは、以下に掲げるもののうち１つ以上からなる適当な軟膏に入れることができる。それらは、鉱物油、流動ペトロラタム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水である。または、これらの組成物は、セルロースやポリアクリル酸の誘導体やその他の粘液調製剤とともにヒドロゲルとして、或いは、ブタン／プロパン、ＨＦＡ、ＣＦＣ、ＣＯ２またはその他の適当な推進剤と共にに用いる乾燥粉体、液体スプレーやエアロゾルとして含有することができ、トリオレイン酸ソルビタンのような滑沢剤を更に含んでもよく、または、これらの組成物は、織布（ｔｕｌｌｅ）ドレッシング剤又はフィルムドレッシング剤として薬物含有ドレッシング剤として含有することができ、前者は、白色ワセリンやポリエチレングリコール含浸ガーゼドレッシング剤とともに、或いはヒドロゲル、ヒドロコロイド、アルギン酸塩とともに用いる。
【００７７】
急性／外科的傷害や瘢痕を有するヒトの患者に対する局所的投与の場合、懸濁液その他の製剤では、該化合物の１日当たりの投与量は、０．００１から５０ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは、０．０３から３０ｍｇ／ｍｌである。この投与量は、傷害の大きさによって変わり、その傷害が開放性であるか閉鎖性であるか、或いは部分的に閉鎖しているか、又、皮膚に傷があるかないかによっても変わる。
【００７８】
替わりに、式（１）のインドール誘導体、その薬学的に許容できる塩及び／又はその誘導形態は、例えば、ゲルの坐薬の形状による経直腸投与を行うことができるが、その他の形状も考慮しうる。
【００７９】
これらの組成物は、点眼により投与することができ、特に眼の瘢痕に対して行われる。眼科用としては、該化合物は、ｐＨ調整を行った等調滅菌生理食塩水中のマイクロ化懸濁物質として、或いは、好ましくは、ｐＨ調整を行った等調滅菌生理食塩水溶液として調製することができ、所望により塩化ベンジルアルコニウムのような保存料と組み合わせてもよい。替わりに、ペトロラタムのような軟膏に調製することもできる。
【００８０】
本明細書において上述した種々の医薬製剤は、A.Lehir出版による”Pharmacie
galenique”(Mason編、1992、第2版)にも詳細に記載されている。
【００８１】
いかなる場合であっても、個々の患者に対して最適な投与量を実際に決定するのは、医師であり、投与量は、患者の年齢、体重、健康状態や性別の他、治療対象である疾患、障害や症状の重症度、他の治療法との組合せの可能性、個別の患者の反応、そして、対象となっている疾患、障害や症状や患者に特有のあらゆる因子全般によって変わる。よって、ヒトにおける１日の投与量は、活性化合物を通常０．００１ｍｇから５０００ｍｇ含み、投与は適宜、単回で行ったり、２回以上に分けて行う。これよりも投与量が多い場合も、少ない場合も個々の状況においてはメリットがあるのは当然であり、そのような状況も本発明の範囲内である。 
【００８２】
本発明においては、式（１）のインドール誘導体、その薬学的に許容できる塩及び／又はその誘導形態の適切な製剤は、シクロデキストリンと組み合わせて使用することができる。シクロデキストリンは、薬物分子と包摂錯体や非包摂錯体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン錯体が形成することによって、薬物分子の溶解度、溶解速度、バイオアベイラビリティ及び／又は安定性を調節することができる。薬物−シクロデキストリン錯体は、一般的に、ほとんどの薬剤形状及び投与経路に関して有益である。薬物と直接に錯体形成を行う代わりに、シクロデキストリンは、担体、希釈剤や可溶化剤のような補助添加剤としても使用することができる。α−、β−及びγ−シクロデキストリンは、最も一般的に使用されており、適切な例は、国際公開番号ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、国際公開番号ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８及び国際公開番号ＷＯ−Ａ−９８／５５１４８に開示されている。
【００８３】
本発明の他の実施形態においては、式（１）のインドール誘導体、その薬学的に許容できる塩、その誘導形態や組成物は、また、特別に必要とする治療結果を得るために患者に併用投与する１つ以上の治療剤と組み合わせて使用することができる。その２番目或いはそれ以上に追加する薬剤は、式（１）のインドール誘導体、その薬学的に許容できる塩、その誘導形態または組成物であってもよく、或いは、当技術分野において知られている１つ以上のβ２アゴニストであってもよい。その２番目或いはそれ以上に追加する薬剤は、異なる薬剤クラスから選ばれるのがより一般的である。
【００８４】
本明細書において、式（１）のインドール誘導体及び１つ以上の他の治療剤に関して用いられる「併用投与」或いは「併用投与する」又「組み合せて」とは、以下の事項を意味することが意図されており、実際に以下の事項に言及し、かつ以下の事項を含むものである。 
インドール誘導体と治療剤とによるこのような組合せを、治療を要する患者に対して同時に投与することであり、それらの成分が単一の剤型として調製されており、該成分を該患者に対してほぼ同時に放出する投与、
インドール誘導体と治療剤とによるこのような組合せを、治療を要する患者に対してほぼ同時に投与することであり、それらの成分は別々の剤型に調製されているものの、該患者がほぼ同時に服用することによって、該成分を該患者に対してほぼ同時に放出する投与、
インドール誘導体と治療剤とによるこのような組合せを、治療を要する患者に対して連続的に投与することであり、それらの成分は別々の剤型に調製されているものの、該患者が各投与の間に十分な時間の間隔を空けて連続的に服用することによって、該成分を該患者に対して十分な時間差をもって放出する投与、及び、
インドール誘導体と治療剤とによるこのような組合せを、治療を要する患者に対して連続的に投与することであり、それらの成分が単一の剤型として調製されており、該成分の放出を制御された方法で行い、該患者に対して同時および／または異なる時間に、連続的に及び／又は重複的に放出する投与であって、
それぞれの部分の投与は、同じ経路でも異なる経路でもよい。
【００８５】
式（１）のインドール誘導体、その薬学的に許容できる塩、その誘導形態または組成物と組み合わせて使用するその他の治療剤の適当な例としては、以下のものが含まれるが、決してこれに限定されるものではない： 
（ａ）５−リポオキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポオキシゲナーゼ活性化タンパク（ＦＬＡＰ）拮抗剤、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４及びＬＴＥ４を含むロイコトリエン拮抗剤（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１及びＨ３拮抗剤を含むヒスタミン受容体拮抗剤、
（ｄ）うっ血除去剤として使用するα１−及びα２−アドレナリン受容体アゴニストである血管収縮性交感神経様作用薬、
（ｅ）Ｍ３ムスカリン受容体拮抗剤或いは抗コリン作動薬、
（ｆ）ＰＤＥ阻害剤、例えば、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４及びＰＤＥ５阻害剤、
（ｇ）テオフィリン、
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｉ）ＣＯＸ阻害剤（非選択的及び選択的ＣＯＸ−１やＣＯＸ−２阻害剤（ＮＳＡＩＤ）を含む。）、
（ｊ）経口及び吸入用糖質ステロイド、
（ｋ）内因性炎症因子に対して活性を有するモノクローン抗体、
（ｌ）抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−α）剤、
（ｍ）ＶＬＡ−４拮抗剤を含む接着分子阻害剤
（ｎ）キニン−Ｂ１−及びＢ２−受容体拮抗剤、
（ｏ）免疫抑制剤、
（ｐ）マトリックス金属プロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、
（ｑ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２及びＮＫ３受容体拮抗剤、
（ｒ）エラスターゼ阻害剤、
（ｓ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、
（ｔ）ウロキナーゼ阻害剤、
（ｕ）ドーパミン受容体に作用する化合物、例えば、Ｄ２アゴニスト、
（ｖ）ＮＦκβ 経路の調節因子、例えば、ＩＫＫ阻害剤、
（ｗ）粘液溶解剤や抗咳剤として分類される薬剤、及び
（ｘ）抗生物質。
【００８６】
本発明においては、式（１）のインドール誘導体と以下のものとを組み合わせることが望ましい：
糖質ステロイド、特に全身性副作用が少ない吸入用糖質ステロイドであって、シクレソニド（ｃｉｃｌｅｓｏｎｉｄｅ）、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド（ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ）、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン及びフランカルボン酸モメタゾンを含む糖質ステロイド、或いは、
Ｍ３ムスカリン受容体拮抗剤又は抗コリン作動薬であって、特に、イプラトロピウム塩、具体的には、臭化物、チオトロピウム塩、具体的には臭化物、オキシトロピウム塩、具体的には臭化物、ピレンゼピンやテレンゼピン。
【００８７】
本明細書における治療に関する言及は全て、治療的、緩和的及び予防的治療を含む。以下の記載は、式（１）のインドール誘導体を用いる治療的応用に関する。
【００８８】
式（１）のインドール誘導体には、β２受容体に作用する能力があり、それゆえに治療的応用は以下に記載するように広範囲に及ぶが、それはβ２受容体が全ほ乳類の生理において根本的な役割を有しているからである。
【００８９】
従って、本発明による他の態様は、式（１）のインドール誘導体、その薬学的に許容できる塩、その誘導形態および組成物をβ２受容体が関与する疾患、障害及び症状の治療に使用することに関する。より具体的には、本発明は、式（１）のインドール誘導体、その薬学的に許容できる塩、その誘導形態や組成物を、以下からなる群から選ばれる疾患、障害及び症状の治療に使用することに関する：
あらゆる種類、病因或いは病原の喘息、特にアトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、ＩｇＥが関与するアトピー性気管支喘息、気管支喘息、体質性喘息（ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ａｓｔｈｍａ）、真性喘息（ｔｒｕｅ  ａｓｔｈｍａ）、病態生理学的障害により生じる内因性喘息、環境要因により生じる外因性喘息、未知或いは不明な原因による本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、気腫性喘息（ｅｍｐｈｙｓｅｍａｔｏｕｓ  ａｓｔｈｍａ）、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、感染性喘息（バクテリア感染、真菌感染、原虫感染或いはウイルス感染によるもの）、非アレルギー性喘息、発症初期喘息、小児喘鳴症候群及び細気管支炎（ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ）からなる群から選ばれる喘息、
慢性或いは急性気管支収縮、慢性気管支炎、小気道閉塞及び気腫、
あらゆる種類、病因或いは病原の閉塞性又は炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を含むＣＯＰＤ、ＣＯＰＤと関連する或いは関連しない肺気腫或いは呼吸困難、不可逆性進行性気道閉塞によって特徴づけられるＣＯＰＤ、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法に続発する気道過敏症の増悪及び肺高血圧症に伴う気道疾患からなる群から選ばれる閉塞性又は炎症性気道疾患、
あらゆる種類、病因或いは病原のじん肺症、特に、アルミニウム肺症或いはボーキサイト線維症、炭症或いは炭鉱夫肺症、石綿肺症或いは配管工病（ｓｔｅａｍ−ｆｉｔｔｅｒｓ’  ａｓｔｈｍａ）、石肺症或いは石灰肺、ダチョウ肺塵症（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄粒子吸入により発症する鉄じん肺症、ケイ肺症或いは研磨工病（ｇｒｉｎｄｅｒｓ’  ｄｉｓｅａｓｅ）、綿糸肺或いは綿粉じん症（ｃｏｔｔｏｎ−ｄｕｓｔ  ａｓｔｈｍａ）及び滑石肺からなる群から選ばれるじん肺症、
あらゆる種類、病因或いは病原の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管性気管支炎、アラキドン酸が関与する気管支炎（ａｒａｃｈｉｄｉｃ  ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ）、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染型喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌性気管支炎又は連鎖球菌性気管支炎、及び小水疱性気管支炎からなる群から選ばれる気管支炎、
あらゆる種類、病因或いは病原の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細血管性気管支拡張症（ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｂｒｏｎｃｈｉｅｃｔａｓｉｓ）、嚢状気管支拡張症、乾性気管支拡張症及び肺胞性気管支拡張症（ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ  ｂｒｏｎｃｈｉｅｃｔａｓｉｓ）からなる群から選ばれる気管支拡張症、
あらゆる種類、病因或いは病原の中枢神経系障害、特に、うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、学習障害や記憶障害、遅発性ジスキネジア、薬物依存症、動脈硬化性痴呆、及びハンチントン舞踏病、ウイルソン病、振戦麻痺や視床の萎縮を伴う痴呆からなる群から選ばれる中枢神経系障害、
早産、並びに、
その他、うっ血性心不全、うつ病、炎症性及びアレルギー性皮膚疾患、乾癬、増殖性皮膚疾患、緑内障並びに胃液酸度を下げることによる利点のある症状、特に、胃潰瘍や消化性潰瘍のような疾患や症状。
【００９０】
本発明による更に他の態様は、式（１）のインドール誘導体、その薬学的に許容できる塩、その誘導形態や組成物をβ２アゴニスト活性を有する薬物の製造に使用することに関する。特に、本発明は、式（１）のインドール誘導体、或いはその薬学的に許容できる塩、その誘導形態や組成物を、β２が介在する疾患及び／又は症状、特に先に挙げた疾患及び／又は症状の治療に用いる薬物を製造するために使用することに関する。
【００９１】
それゆえ、本発明は、特段に興味深いほ乳類（ヒトを含む）の治療法を提供し、該ほ乳類を式（１）のインドール誘導体、その薬学的に許容できる塩、その誘導形態や組成物の有効量によって治療することを含む。より正確には、本発明は、特段に興味深いほ乳類（ヒトを含む）の治療法であって、β２が介在する疾患及び／又は症状、特に先に挙げた疾患及び／又は症状に対する治療法を提供し、該治療法には、該ほ乳類を式（１）のインドール誘導体、その薬学的に許容できる塩、及び／又はその誘導形態の有効量によって治療することを含む。
【実施例】
【００９２】
以下の実施例は、式（１）のインドール誘導体の製造法を示す。
（略語）
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＨＯＢｔ        １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＷＳＣＤＩ      １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＭｅＯＨ        メタノール
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＤＩＰＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＨ        エタノール
Ｅｔ２Ｏ        ジエチルエーテル
（実施例１）：５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化３４】
2006520376.tif 000036
【００９３】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の調製例６（１４５ｍｇ、２９２μｍｏｌ）の酸を２−トリフルオロメトキシベンジルアミン（５７ｍｇ、３０１μｍｏｌ）、ピリジン（２６ｍｇ、３２５μｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＨＯＢｔ（４３ｍｇ、３２０μｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）中のＷＳＣＤＩ（６２ｍｇ、３２２μｍｏｌ）により処理し、混合物を一晩撹拌した。溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）に交換した。有機層をＰＴＦＥフリットカートリッジを用いて分離し、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去した。ＭｅＯＨ（１．９ｍｌ）中のフッ化アンモニウム（１０８ｍｇ、２９２μｍｏｌ）及び水（１．１ｍｌ）を粗製物に加え、混合物を４０℃で一晩振とうした。溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、粗製物をＤＭＳＯ（１ｍｌ）中に取り、濾過して、逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【００９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：d ７．５２−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．１３（３Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ），４．８９（１Ｈ，溶媒のピークと重なる），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），３．６０（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．１３８（３Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｄ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５５８．２１８８；理論値５５８．２２１７。
【００９５】
（実施例２）：５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化３５】
2006520376.tif 000037
【００９６】
調製例６の酸と実施例１に記載の方法を用いて製造した。
【００９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：（約２３％のベンジルアミンを含む）δ７．５２（１Ｈ，ｓ），７．４２（３Ｈ，ｔ），７．３４−７．２９（４Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｔ），６．７７（１Ｈ，ｄ），５．２６（１Ｈ，ｑ），４．８８（１Ｈ，溶媒のピークと重なる），４．６５（２Ｈ，ｓ），３．５９（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．１２（３Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｍ），１．５８（３Ｈ，ｄ），１．２７（３Ｈ，ｄ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋実測値４８８．２５２８；理論値４８８．２５５１。
【００９８】
（実施例３）：５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニルエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化３６】
2006520376.tif 000038
【００９９】
調製例６の酸と実施例１に記載の方法を用いて製造した。
【０１００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５２（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．１５（３Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ），４．８８（１Ｈ，溶媒のピークと重なる），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），３．６３−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．１３（３Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｄ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５５８．２１８９；理論値５５８．２２１７。
【０１０１】
（実施例４）：５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化３７】
2006520376.tif 000039
【０１０２】
調製例６の酸と実施例１に記載の方法を用いて製造した。
【０１０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：d ８．５０（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．３６−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．０２−６．９４（２Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ），４．７１（２Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｓ），２．７９−２．６８（３Ｈ，ｍ），３．０２−２．９１（２Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｄ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋実測値４７５．２３２４；理論値４７５．２３４７。
【０１０４】
（実施例５）：５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化３８】
2006520376.tif 000040
【０１０５】
調製例６の酸と実施例１に記載の方法を用いて製造した。
【０１０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．５１（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ），４．８９（１Ｈ，溶媒のピークに重なる），４．６５（２Ｈ，ｓ），３．６２−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．１３（５Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｄ），１．１０（１Ｈ，ｍ），０．５３（２Ｈ，ｍ），０．３０（２Ｈ，ｍ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋実測値４３８．２３２７；理論値４３８．２３９４。
【０１０７】
（実施例６）：５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化３９】
2006520376.tif 000041
【０１０８】
調製例５（２４０ｍｇ、３９９μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１４ｍｌ）と水（８ｍｌ）の混合溶液を、フッ化アンモニウム（１４８ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）で処理し、生じた懸濁液を４０℃で一晩加熱した。溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２中に５（＋０．５％ＮＨ３）−１０％（＋１．５％ＮＨ３）ＭｅＯＨ］により精製し、白色固体（８２ｍｇ）を得た。
【０１０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．４２（２Ｈ，ｍ），７．３３（４Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．００−６．９４（２Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ），５．２５（１Ｈ，ｑ），４．５８（１Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｓ），２．９９−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．６７（３Ｈ，ｍ），１．５９（３Ｈ，ｄ），１．１０（３Ｈ，ｄ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
（実施例７）：５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−（チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化４０】
2006520376.tif 000042
【０１１１】
調製例４のアミドと実施例６に記載の方法を用いて製造した。
【０１１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：d ７．７２（１Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．３６（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｓ），６．９８−７．０５（３Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ），４．８８（２Ｈ，ｓ），４．６４（１Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｓ），３．０６−３．１１（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．８７（３Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｄ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋実測値４８１．１９０１；理論値４８１．１９１１。
【０１１３】
（実施例８）：５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化４１】
2006520376.tif 000043
【０１１４】
調製例１のアミドと実施例６に記載の方法を用いて製造した。
【０１１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３２（２Ｈ，ｄ），７．１８（１Ｈ，ｓ），６．９８（３Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ），４．６１（１Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｄ），３．０２−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．６１（４Ｈ，ｍ），２．１５−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．９７−１．７７（４Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｄ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４５２。
【０１１６】
（実施例９）：５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化４２】
2006520376.tif 000044
【０１１７】
調製例２のアミドと実施例６に記載の方法を用いて製造した。
【０１１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３３（２Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｓ），６．９９（３Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄ），４．６７−４．５９（１Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｓ），３．３３（２Ｈ，溶媒のピークと重なる），３．０５（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．６８（３Ｈ，ｍ），２．２８−２．２０（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．５８（４Ｈ，ｍ），１．３７−１．２８（２Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｄ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋実測値４６６．２６９４；理論値４６６．２７０７。
【０１１９】
（実施例１０）：５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化４３】
2006520376.tif 000045
【０１２０】
調製例３のアミドと実施例６に記載の方法を用いて製造した。
【０１２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：d ７．３２（２Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｓ），６．９７（３Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ），４．６０（１Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｄ），３．０７−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．６３（３Ｈ，ｍ），１．８４−１．５９（６Ｈ，ｍ），１．３４−１．１８（３Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｄ），１．０８−０．９７（２Ｈ，ｍ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋実測値４８０．２８３９；理論値４８０．２８６４。
【０１２２】
（実施例１１）：５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−（４−メチルスルファモイルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化４４】
2006520376.tif 000046
【０１２３】
調製例６（１００ｍｇ、２０１μｍｏｌ）、ＷＳＣＤＩ（４２ｍｇ、２２１μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３０ｍｇ、２２１μｍｏｌ）、ピリジン（１７ｍｇ、２２１μｍｏｌ）、及び４−アミノメチル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（４０ｍｇ、２０１μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中で一晩撹拌した。溶媒を除去し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２に取り、水で洗った。溶媒を除去し、粗製物をＭｅＯＨ（５．７ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）に取り、フッ化アンモニウム（４３ｍｇ、１１５μｍｏｌ）で処理し、４０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、粗製物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０−２０％ＭｅＯＨ＋１％アンモニア）で２度精製した（１８ｍｇ）。
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：d ７．７９（２Ｈ，ｄ）７．５８（３Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．１５（３Ｈ，ｔ），６．７８（１Ｈ，ｄ），４．６２（５Ｈ，ｄ），３．５９（１Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｔ），２．５０（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｄ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋５６７。
【０１２５】
（実施例１２）：５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化４５】
2006520376.tif 000047
【０１２６】
調製例６の酸と実施例１１に記載の方法を用いて製造した。
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８２（２Ｈ，ｄ），７．５０（３Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．０９（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ），４．６２（５Ｈ，ｄ），３．６０（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｄ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋５５３。
【０１２８】
（実施例１３）：1−ベンジル−５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化４６】
2006520376.tif 000048
【０１２９】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の調製例３１（１００ｍｇ、１７０μｍｏｌ）、ＷＳＣＤＩ（４２ｍｇ、２１９μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４ｍｇ、２５５μｍｏｌ）及びピリジン（３３ｍｇ、３４０μｍｏｌ）を２−メトキシベンジルアミン（２３ｍｇ、１７０μｍｏｌ）で処理し、該混合物を窒素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）及び水（６ｍｌ）とで分配した。有機層をｉｎ  ｖａｃｕｏで減らし、粗製物をＭｅＯＨ（８ｍｌ）に取り、水（４ｍｌ）中のフッ化アンモニウム（７２ｍｇ、１．９５μｍｏｌ）で処理し、４０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、生成物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ＋０．２％アンモニア）で精製した（２０ｍｇ）。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３３（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．１１（７Ｈ，ｍ），７．０１−６．９２（６Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｔ），６．６０（１Ｈ，ｄ），５．７７（２Ｈ，ｓ），４．６１−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｓ），５．４２（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），２．９８−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．６５（３Ｈ，ｍ），１．０９（３Ｈ，ｄ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋５９４。
【０１３１】
（実施例１４）：１−ベンジル−５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化４７】
2006520376.tif 000049
【０１３２】
調製例３１の酸と実施例１３に記載の方法を用いて製造した。
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．３９−６．９９（１６Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ），５．７５（２Ｈ，ｓ），５．２１（１Ｈ，ｑ），４．６６−４．６０（３Ｈ，ｍ），２．９３−３．０２（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．７０（３Ｈ，ｍ），１．５７（３Ｈ，ｄ），１．１４（３Ｈ，ｄ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋５７８。
【０１３４】
（実施例１５）：１−エチル−５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニルエチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化４８】
2006520376.tif 000050
【０１３５】
調製例２６の酸と実施例１３に記載の方法を用いて製造した。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．４５（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｂｓ），７．０６−６．９８（３Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ），５．２６（１Ｈ，ｑ），４．６３（１Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｑ），３．０１−２．９３（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．６８（３Ｈ，ｍ），１．６１（３Ｈ，ｄ），１．３２（３Ｈ，ｔ），１．１４（３Ｈ，ｄ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋５１６。
【０１３７】
（実施例１６）：５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化４９】
2006520376.tif 000051
【０１３８】
調製例２１の酸と実施例１３に記載の方法を用いて製造した。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．４３（２Ｈ，ｄ），７．３３（２Ｈ，ｔ），７．２７−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｂｓ），７．００−６．８９（３Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ），５．２３（１Ｈ，ｑ），４．５７−４．５４（１Ｈ，ｍ），４．５４−４．４６（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｍ），２．９５−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．５９（３Ｈ，ｍ），１．５８（３Ｈ，ｄ），１．１０（３Ｈ，ｄ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋５０２。
【０１４０】
（実施例１７）：1−ベンジル−５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）プロピル｝−Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化５０】
2006520376.tif 000052
【０１４１】
調製例３１の酸と実施例１３に記載の方法を用いて製造した。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．３３−７．８９（１２Ｈ，ｍ），６．７０（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ），５．８１（２Ｈ，ｓ），４．６６−４．５８（５Ｈ，ｍ），３．８６（６Ｈ，ｓ），２．９９−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．６７（３Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｄ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋６２４。
【０１４３】
（実施例１８）：５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）ブチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化５１】
2006520376.tif 000053
【０１４４】
調製例３９（１５３ｍｇ、２２０μｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）をギ酸アンモニウム（７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び炭素担持水酸化パラジウム（２０％、１０ｍｇ）で処理し、２時間還流加熱した。次に、フッ化アンモニウム（４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍｌ）を加えて、生じる混合物を４０℃で２４時間撹拌した。その後、溶媒を除去し、粗製物を酢酸エチルに取り、水（１％０．８８アンモニアを含む）で洗い、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。生成物は、クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中に２−５％ＭｅＯＨ及び０．３％ＮＨ３）により精製し、黄色の半固体を得た。これをＴＨＦ（３ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）に取り、ＬｉＯＨ（１Ｎ、１００μｍｏｌ）で処理し、室温で一晩放置した。溶媒を除去し、生成物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ＋０．３％アンモニア）で精製した（６０ｍｇ）。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．４３−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ），７．１５（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．００−６．９０（２Ｈ，ｄ），６．５７（１Ｈ，ｄ），５．２６（１Ｈ，ｑ），４．５５（３Ｈ，ｍ，ｓ），２．８７−２．６０（５Ｈ，ｍ），１．５８（３Ｈ，ｄ），１．５５（１Ｈ，ｍ），１．４４（１Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｔ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋５０２。
【０１４６】
（実施例１９）：５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ）ブチル｝−Ｎ−［３−メチル−ピリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化５２】
2006520376.tif 000054
【０１４７】
調製例４１の酸と実施例６に記載の方法を用いて製造した。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４０（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），６．９０−７．３５（７Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ），４．７０（２Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｓ），２．６０−３．００（５Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），１．０５（３Ｈ，ｄ）。
【０１４９】
ＨＲＭＳ：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ４Ｏ４Ｓｉ：理論値４８９．２５０３、実測値４８９．２４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
以下の調製例は、上記実施例で用いた中間体の一部の製造法を示す。
（調製例１）：５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］−Ｎ−［シクロブチルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化５３】
2006520376.tif 000055
【０１５１】
調製例６（１５０ｍｇ、３００μｍｏｌ）、ＷＳＣＤＩ（６３ｍｇ、３３０μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４５ｍｇ、３３０μｍｏｌ）及びピリジン（５４ｍｇ、６６１μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を調製例４０（４０ｍｇ、３３０μｍｏｌ）で処理し、該混合物を窒素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）（１０ｍｌ）に取り、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５ｍｌ）で洗った。沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）（１０ｍｌ）に再溶解し、合わせた有機層を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。  溶媒除去の後、物質をＥｔＯＨ及びＥｔ２Ｏ中で摩砕し、固体を濾過除去した。濾過液から薄茶色の泡状物質（１４４ｍｇ）を得た。
【０１５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５０（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．１０（３Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ），５．０３（１Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｄｄ），３．４０（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１２（３Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｄ），０．７８（９Ｈ，ｓ），０．００（３Ｈ，ｓ），−０．２０（３Ｈ，ｓ）。 
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋５６６。
【０１５３】
（調製例２）：５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］−Ｎ−(シクロペンチルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化５４】
2006520376.tif 000056
【０１５４】
調製例６の酸と調製例１に記載の方法を用いて製造した。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．４８（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．１０（３Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ），５．０１（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．６１（２Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，溶媒のピークと重なる），３．１８−３．０８（３Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．５８（４Ｈ，ｍ），１．３６−１．２９（５Ｈ，ｍ），０．７６（９Ｈ，ｓ），０．００（３Ｈ，ｓ），−０．１９（３Ｈ，ｓ）。 
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋５８０。
【０１５６】
（調製例３）：５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］−Ｎ−(シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化５５】
2006520376.tif 000057
【０１５７】
調製例６の酸と調製例１に記載の方法を用いて製造した。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．４２（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．０４（３Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ），４．８８（１Ｈ，溶媒のピークと重なる），４．６３（２Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，溶媒のピークと重なる），３．２３（２Ｈ，ｄ），３．１５（１Ｈ，ｍ），２．９６−２．８２（３Ｈ，ｍ），１．８３−１．６０（６Ｈ，ｍ），１．３３−１．１７（３Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｄ），０．９８（２Ｈ，ｑ），０．７４（９Ｈ，ｓ），−０．０５（３Ｈ，ｓ），−０．２３（３Ｈ，ｓ）。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋５９４。
【０１５９】
（調製例４）：５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］−Ｎ−(チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化５６】
2006520376.tif 000058
【０１６０】
調製例６の酸と調製例１に記載の方法を用いて製造した。
【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．７１（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．３４（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ），６．９３（１Ｈ，ｄ），６．６１（１Ｈ，ｄ），４．８９（２Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｍ），４．５４−４．６２（２Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｄ），２．６４（１Ｈ，ｍ），１．０９（３Ｈ，ｄ），０．７１（９Ｈ，ｓ），−０．０９（３Ｈ，ｓ），−０．２６（３Ｈ，ｓ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋５９５。
【０１６２】
（調製例５）：５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１フェニルエチルアミン）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化５７】
2006520376.tif 000059
【０１６３】
調製例６の酸と調製例１に記載の方法を用いて製造した。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：粗製物
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋６０２。
【０１６５】
（調製例６）：５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化５８】
2006520376.tif 000060
【０１６６】
調製例７（０．３０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を水酸化ナトリウム（５９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍｌ）で処理し、生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。この後、反応混合物を９０℃で３０分間加熱してから、室温にまで冷却した。溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、残留物を水（２０ｍｌ）に再溶解し、２Ｎ塩酸を加えて、ｐＨを７に調整した。生じた固体を濾過し、ジクロロメタンとメタノール混合液（２０ｍｌ、体積比９０：１０）に溶解し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去して、表題化合物を薄橙色（ｐａｌｅ  ｏｒａｎｇｅ）の泡状物質として得た。
【０１６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ＝７．４７−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．１１−７．０３（３Ｈ，ｍ），６．７６−６．７４（１Ｈ，ｄ），４．９９−４．９７（１Ｈ，ｍ），４．６７−４．５８（２Ｈ，ｍ）；３．６０−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．０４（１Ｈ，ｍ），２．９４−２．８８（１Ｈ，ｍ），１．２８−１．２６（３Ｈ，ｄ），０．７４（９Ｈ，ｓ），−０．０３（３Ｈ，ｓ），−０．２２（３Ｈ，ｓ）。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４９９。
【０１６８】
（調製例７）：５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
【化５９】
2006520376.tif 000061
【０１６９】
調製例８（０．３８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び炭素担持１０％パラジウム（７８ｍｇ）のエタノール懸濁液（２０ｍｌ）を水素圧（４２０００ｋｇｆ／ｍ２（６０ｐｓｉ））下室温で１６時間撹拌した。触媒をａｒｂｏｃｅｌで濾過し、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去して表題化合物を薄ピンク色の泡状物質（３１６ｍｇ）として得たが、これは更に精製を行うことなく用いた。
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ＝７．３６−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｂｓ），７．０９（１Ｈ，ｂｓ），７．０５−７．０４（１Ｈ，ｍ），６．９５−６．９３（１Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄ），４．６９−４．６６（１Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），２．９８−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｄ），２．６３−２．５９（１Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｄ），０．７１（９Ｈ，ｓ），−０．０９（３Ｈ，ｓ），−０．２６（３Ｈ，ｓ）。
【０１７１】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋５１３，［Ｍ＋Ｎａ］＋５３５。
【０１７２】
元素分析：実測値Ｃ６４．８９；Ｈ７．９３；Ｎ５．０８；Ｃ２８Ｈ４０Ｎ２Ｏ５Ｓｉ．０．２５Ｈ２Ｏ理論値Ｃ６５．０２；Ｈ７．８９；Ｎ５．４２。
【０１７３】
旋光度［α］Ｄ２５＝−８４．０２°０．４ｍｇ／ｍｌ  ＭｅＯＨ  ６３５ｎｍ
（調製例８）：５−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−［４−（ベンジルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
【化６０】
2006520376.tif 000062
【０１７４】
調製例９（４．５５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、調製例１５（８．５５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．５３ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）を撹拌下、一晩中１００℃で加熱した。酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、有機層を水（２×５００ｍｌ）で洗った。水溶液層を酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗い、合わせた有機層をブライン（５００ｍｌ）で洗い、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。粗製物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中に０−３％ＭｅＯＨ及び０．５％ＮＨ３）により精製し、表題化合物を薄黄色油状物質（５．７２ｇ）として得た。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ＝７．４４−７．２７（８Ｈ，ｍ），７．０８−７．０４（２Ｈ，ｍ），６．９６−６．９３（１Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ），４．９８（２Ｈ，ｓ），４．７２−４．６７（１Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），２．９９−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．５９（２Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｄ），０．７４（９Ｈ，ｓ），−０．０７（３Ｈ，ｓ），−０．２４（３Ｈ，ｓ）。
【０１７６】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋６０３，［Ｍ＋Ｎａ］＋６２５。
元素分析：実測値Ｃ６９．２６；Ｈ７．７２；Ｎ４．６１；Ｃ３５Ｈ４６Ｎ２Ｏ５Ｓｉ．０．２Ｈ２Ｏ、理論値Ｃ６９．３２；Ｈ７．７１；Ｎ４．６２。
【０１７７】
（調製例９）：５−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
【化６１】
2006520376.tif 000063
【０１７８】
調製例１０（９．３４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１２５ｍｌ）溶液をギ酸アンモニウム（７．９０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）及び炭素担持水酸化パラジウム（２．８１ｇ、２０％ｂ／ｗパラジウム）で処理した。生じた懸濁液を窒素ガスでパージした後、１時間還流加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、ＡＲＢＯＣＥＬで濾過して、残留触媒を除いた。濾過液をｉｎ  ｖａｃｕｏで減量し、残留物を０．８８アンモニア（１００ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ）とで分配した。有機層を分離して、水溶液層を更にジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去して、表題化合物を無色の油状物質（６．２５ｇ、１Ｈ  ＮＭＲからは若干の溶媒の残留が認められた）として得た。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ＝７．４４（１Ｈ，ｂｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．１７−３．０７（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．６１（２Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｄ）。
【０１８０】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２３３，［Ｍ＋Ｎａ］＋２５５。
旋光度  ［α］Ｄ２５  ＝  −２２．５８°６．７６ｍｇ／ｍｌ  ＭｅＯＨ  ５８９ｎｍ。
【０１８１】
（調製例１０）：５−（（２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル塩酸塩
【化６２】
2006520376.tif 000064
【０１８２】
調製例１１（２０．４８ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）の溶液をメタノール中の４Ｍ塩化水素で処理し、生じた溶液を室温で１６時間撹拌し、その後５０℃で更に２時間加熱した。溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去して固体を得、この固体をメタノール（１２５ｍｌ）及びジイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）の混合物で結晶化し、表題化合物を無色の固体結晶（９．３４ｇ，１Ｈ  ＮＭＲからはｄ．ｅ．＞９８％）として得た。
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ＝７．５３−７．４９（５Ｈ，ｍ），７．４０−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．１０(１Ｈ，ｂｓ），６．９７（１Ｈ，ｂｄ），４．６１（１Ｈ，ｑ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．４２−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．１９（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．６６（１Ｈ，ｍ），１．６９（３Ｈ，ｄ），１．１９（３Ｈ，ｄ）。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３３７。
【０１８４】
（調製例１１）：５−（（２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔブチル２−メチル
【化６３】
2006520376.tif 000065
【０１８５】
調製例１２（１８．０ｇ、５４．３２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（６．４ｍｌ、４９．６５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５．８０ｇ、７４．５５ｍｍｏｌ）及び酢酸（３．０ｍｌ、５２．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５００ｍｌ）を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）を加えて、反応をクエンチングし、発泡が終了するまで、撹拌を続けた。有機層を分離して、水溶液層を更にジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去した。残留物をシリカ・ゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（容量比で９９：１：０．１から９８：２：０．２に変化）を溶出液として精製し、  ジアステレオマー（（Ｒ，Ｒ）体中心）の４：１混合物を薄黄色油状物質（２０．４８ｇ）として得た。 
【０１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ＝７．９７−７．９２（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．０２（８Ｈ，ｍ），４．０４−３．９９（１Ｈ，ｍ），３．９６−３．９４（３Ｈ，ｍ），３．１５−３．１０（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．４８（１Ｈ，ｍ），１．６６（９Ｈ，ｓ），１．３９−１．３１（３Ｈ，２ｄ），１．１０−０．９５（３Ｈ，２ｄ）。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４３７。
【０１８７】
（調製例１２）：５−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔブチル２−メチル
【化６４】
2006520376.tif 000066
【０１８８】
調製例１３（１２．５ｇ、最大で３２．０４ｍｍｏｌ）溶液、トリブチルスズメトキシド（１１．０ｍｌ、３８．２ｍｍｏｌ）、酢酸イソプレニル（５．３ｍｌ、４８．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．３６ｇ、５ｍｏｌ％）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．９７ｇ、１０ｍｏｌ％）のトルエン（４０ｍｌ）溶液を脱気後、１００℃で８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）、４Ｍフッ化カリウム（水溶液、１００ｍｌ）で希釈し、室温で一晩撹拌した。生じた反応混合物をａｒｂｏｃｅｌで濾過し、沈殿物を酢酸エチル（１００ｍｌ）でよく洗い、濾過液の有機層を分離し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去した。残留物をペンタン：酢酸エチル（容量比で９５：５から９０：１０に変化）の溶出液により、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（８．２ｇ）を黄色油状物質として得た。
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ＝８．０５（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄ），７．０５（１Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），１．６１（９Ｈ，ｓ）。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ［Ｍ−Ｈ］−３３０，［Ｍ＋Ｎａ］＋３５４。
【０１９０】
（調製例１３）：５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔブチル２−メチル
【化６５】
2006520376.tif 000067
【０１９１】
調製例１４（８．１４ｇ、３２．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液を、水素化ナトリウム（鉱物油中の４０％懸濁物として１．３５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）に窒素下０℃で加えた。生じた混合物を、発泡が終了するまで（５０分間）撹拌した。更にテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解したジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートを反応液に加えて、生じる混合物を激しく撹拌し、一晩かけて次第に室温にまでもどした。溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）とで分配した。有機層を分離して、水溶液層を更に酢酸エチル（２回，２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去して、表題化合物を薄黄色の油状物質（１２．５ｇ、若干の溶媒が残留）として得た。
【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ＝７．９８（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ），７．００（１Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），１．６１（９Ｈ，ｓ）。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３５２／３５４，［Ｍ＋Ｎａ］＋３７６／３７８。
【０１９３】
（調製例１４）：５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
【化６６】
2006520376.tif 000068
【０１９４】
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（市販品、１０．０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２００ｍｌ）を０℃に冷却し、ＨＣｌ（ｇ）で飽和した。生じた溶液を一晩かけて室温にまで次第にもどした。溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、残留物を０．８８アンモニア（５００ｍｌ）で処理した。生じた溶液をジクロロメタン（３回，１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去して、目的化合物を無色の油状物質（８．３５ｇ）として得た。
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ＝８．９６（１Ｈ，ｂｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．１４（１Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ）。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ［Ｍ−Ｈ］−２５２／２５４。
【０１９６】
（調製例１５）：［２−（ベンジルオキシ）−５−（（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）フェニル］メタノール
【化６７】
2006520376.tif 000069
【０１９７】
ボランメチルスルフィド錯体（およそ１０Ｍ溶液を４２．４ｍｌ、４２４ｍｍｏｌ）を調製例１６（９１．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１６００ｍｌ）に滴下した。この後、生じた混合物を２時間還流加熱してから０℃に冷却し、メタノール（２７０ｍｌ）を加えて、反応をクエンチングした。混合物を室温で１６時間撹拌した後、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去した。残留物をジクロロメタン（５００ｍｌ）及び水（５００ｍｌ）とで分配した。水溶液層を分離し、更にジクロロメタン（５００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去した。残留物をシクロヘキサン：酢酸エチル（容量比で１００：０から８０：２０に変化）の溶出液により、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（６８．７ｇ）を無色の油状物質として得た。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ＝７．４２−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．２９−７．２５（３Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．８４−４．８１（１Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｓ），３．４８−３．４０（２Ｈ，ｍ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．１１（３Ｈ，ｓ），−０．０７（３Ｈ，ｓ）。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｎａ］＋４７３／４７５。
【０１９９】
（調製例１６）：２−（ベンジルオキシ）−５−（（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）安息香酸メチル
【化６８】
2006520376.tif 000070
【０２００】
２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル］安息香酸メチル（７１．０５ｇ，１９５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１８．５２ｇ，２７２ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（３２．２３ｇ，２１４ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．４４ｇ，３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２７０ｍｌ）を窒素雰囲気下室温で２４時間撹拌した。溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、残留物を酢酸エチル（５００ｍｌ）及び水（５００ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、２Ｎ塩酸（２回，５００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム（５００ｍｌ）で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去して、表題化合物を無色の油状物質（９１．０ｇ）として得た。
【０２０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ＝７．８１（１Ｈ，ｂｓ），７．５１−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ），５．１９（２Ｈ，ｓ），４．８５−４．８２（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．３９（２Ｈ，ｍ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．１１（３Ｈ，ｓ），−０．０８（３Ｈ，ｓ）。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｎａ］＋５０１／５０３。
【０２０２】
（調製例１７）：１−メチル−５−（（２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル塩酸塩
【化６９】
2006520376.tif 000071
【０２０３】
調製例１１の方法を用いて、表題化合物を４：１のジアステレオマー混合物（（Ｒ，Ｒ）体中心）として製造した。粗製物を、ＭｅＯＨ中に過剰に加えたＨＣｌで処理した後に、ＤＩＰＥ／ＭｅＯＨにより結晶化し、Ｒ，Ｒ異性体（１Ｈ  ＮＭＲからは、ｄ．ｅ．＞９８％）を得た。
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．５６−７．４８（５Ｈ，ｍ），７．４３−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ），４．６２（１Ｈ，ｑ），４．３５（２Ｈ，ｑ），４．０３（３Ｈ，ｓ），３．４５−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．２１（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．６９（１Ｈ，ｍ），１．７０（３Ｈ，ｄ），１．３９（３Ｈ，ｔ），１．１９（３Ｈ，ｄ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋６３５，［Ｍ＋Ｎａ］＋３８７。
【０２０５】
（調製例１８）：１−メチル−５−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
【化７０】
2006520376.tif 000072
【０２０６】
調製例１７のアミンと調製例９に記載の方法を用いて製造した。
【０２０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．４６−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．１９（２Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｑ），４．０４（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．１０（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．６５（２Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｔ），１．１０（３Ｈ，ｄ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋２６１，［Ｍ＋Ｎａ］＋２８３。
【０２０８】
（調製例１９）：１−メチル−５−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−［４−（ベンジルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
【化７１】
2006520376.tif 000073
【０２０９】
調製例１８のアミン、調製例１５の臭化物と調製例８に記載の方法を用いて製造した。
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．４３−７．２６（８Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｂｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ），６．９８（１Ｈ，ｄ），６．７２（１Ｈ，ｄ），４．９９（２Ｈ，ｓ），４．７１−４．６８（１Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ），４．０１（３Ｈ，ｓ），２．９８−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．５８（２Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｔ），１．１１（３Ｈ，ｄ），０．７３（９Ｈ，ｓ），−０．０７（３Ｈ，ｓ），−０．２４（３Ｈ，ｓ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋６３１，［Ｍ＋Ｎａ］＋６５３。
【０２１１】
（調製例２０）：１−メチル−５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
【化７２】
2006520376.tif 000074
【０２１２】
調製例１９のエステルと調製例７に記載の方法を用いて製造した。
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．３５−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．１１−７．０６（２Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ），６．５８（１Ｈ，ｄ），４．６６−４．６３（１Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ），４．０５（３Ｈ，ｓ），２．９６−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．５６（３Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｔ），１．１０（３Ｈ，ｄ），０．７２（９Ｈ，ｓ），−０．０８（３Ｈ，ｓ），−０．２６（３Ｈ，ｓ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋５４１，［Ｍ＋Ｎａ］＋５６３。
【０２１４】
（調製例２１）：１−メチル−５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化７３】
2006520376.tif 000075
【０２１５】
調製例２０のエステルと調製例６に記載の方法を用いて製造した。
【０２１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．４４−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．００（３Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ），４．９９−４．９６（１Ｈ，ｍ），４．６４−４．５６（２Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．１３−２．８９（４Ｈ，ｍ），１．２７−１．２６（３Ｈ，ｍ），０．７２（９Ｈ，ｓ），−０．０４（３Ｈ，ｓ），−０．２４（３Ｈ，ｓ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋５１３，［Ｍ＋Ｎａ］＋５３５。
【０２１７】
（調製例２２）：１−エチル−５−（（２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル塩酸塩
【化７４】
2006520376.tif 000076
【０２１８】
調製例１１に記載の方法を用いて、表題化合物を４：１のジアステレオマー混合物（（Ｒ，Ｒ）体中心）として製造した。粗製物を、ＭｅＯＨ中に過剰に加えたＨＣｌで処理した後に、ＤＩＰＥ／ＭｅＯＨにより結晶化し、Ｒ，Ｒ異性体（１Ｈ  ＮＭＲからは、ｄ．ｅ．＞９８％）を得た。
【０２１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．５７−７．４５（７Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ），４．６８−４．６３（３Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｑ），３．５２−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．２５（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．７２（１Ｈ，ｍ），１．７４（３Ｈ，ｄ），１．４４（３Ｈ，ｔ），１．３７（３Ｈ，ｔ），１．２４（３Ｈ，ｄ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３７９，［Ｍ＋Ｎａ］＋４０１。
【０２２０】
（調製例２３）：１−エチル−５−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
【化７５】
2006520376.tif 000077
【０２２１】
調製例２２のアミンと調製例９に記載の方法を用いて製造した。
【０２２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．４６−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．１８（２Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｑ），４．３５（２Ｈ，ｑ），３．１７−３．０９（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．６４（２Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｔ），１．３４（３Ｈ，ｔ），１．１０（３Ｈ，ｄ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋２７５，［Ｍ＋Ｎａ］＋２９７。
【０２２３】
（調製例２４）：１−エチル−５−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−［４−（ベンジルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
【化７６】
2006520376.tif 000078
【０２２４】
調製例２３のアミン、調製例１５の臭化物と調製例８に記載の方法を用いて製造した。
【０２２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．４３−７．２９（８Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｄ），６．７４（１Ｈ，ｄ），５．００（２Ｈ，ｓ），４．７３−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．６１−４．５６（４Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｑ），３．００−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．６１（３Ｈ，ｍ），１．３７−１．３１（６Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｄ），０．７３（９Ｈ，ｓ），−０．０８（３Ｈ，ｓ），−０．２４（３Ｈ，ｓ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋６４５，［Ｍ＋Ｎａ］＋６６７。
【０２２６】
（調製例２５）：１−エチル−５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
【化７７】
2006520376.tif 000079
【０２２７】
調製例２４のアミンと調製例７に記載の方法を用いて製造した。
【０２２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．３８−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．０９（３Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ），６．６４（１Ｈ，ｄ），４．６８−４．５８（５Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｑ），２．９８−２．６０（５Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｔ），１．３６（３Ｈ，ｔ），１．１０（３Ｈ，ｄ），０．７２（９Ｈ，ｓ），−０．０９（３Ｈ，ｓ），−０．２５（３Ｈ，ｓ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋５５５，［Ｍ＋Ｎａ］＋５７７。
【０２２９】
（調製例２６）：１−エチル−５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化７８】
2006520376.tif 000080
【０２３０】
調製例２５のアミンと調製例６に記載の方法を用いて製造した。
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．４１−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｂｓ），７．０７−６．９５（３Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ），４．９４−４．９１（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．５５（４Ｈ，ｍ），３．５４−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．０９−２．８４（４Ｈ，ｍ），１．２７−１．２１（６Ｈ，ｍ），０．６７（９Ｈ，ｓ），−０．０９（３Ｈ，ｓ），−０．２９（３Ｈ，ｓ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋５２７，［Ｍ＋Ｎａ］＋５４９。
【０２３２】
（調製例２７）：１−ベンジル−５−（（２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル塩酸塩
【化７９】
2006520376.tif 000081
【０２３３】
調製例１１に記載の方法を用いて、表題化合物を４：１のジアステレオマー混合物（（Ｒ，Ｒ）体中心）として製造した。粗製物を、ＭｅＯＨ中に過剰に加えたＨＣｌで処理した後に、ＤＩＰＥ／ＭｅＯＨにより結晶化し、Ｒ，Ｒ異性体（１Ｈ  ＮＭＲからは、ｄ．ｅ．＞９８％）を得た。
【０２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．５１−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．０１−６．９７（３Ｈ，ｍ），５．８４（２Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｑ），４．３１（２Ｈ，ｑ），３．４２−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．１９（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．７０（１Ｈ，ｍ），１．６９（３Ｈ，ｄ），１．３３（３Ｈ，ｔ），１．２０（３Ｈ，ｄ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４４１。
【０２３５】
（調製例２８）：１−ベンジル−５−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
【化８０】
2006520376.tif 000082
【０２３６】
調製例２７のアミンと調製例９に記載の方法を用いて製造した。
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．５５（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｄ），５．８９（２Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｑ），３．２０−３．１４（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．６９（２Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｔ），１．１５（３Ｈ，ｄ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３３７。
【０２３８】
（調製例２９）：１−ベンジル−５−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−［４−（ベンジルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
【化８１】
2006520376.tif 000083
【０２３９】
調製例２６のアミン、調製例１５の臭化物と調製例８に記載の方法を用いて製造した。
【０２４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．４７−７．３４（１０Ｈ，ｍ），７．２７−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．１３−７．００（３Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ），５．８６（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），４．７８−４．７５（１Ｈ，ｍ），４．７１−４．６９（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．２４（２Ｈ，ｍ），３．０５−２．９１（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．６６（２Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｔ），１．１６（３Ｈ，ｄ），０．７９（９Ｈ，ｓ），−０．０３（３Ｈ，ｓ），−０．１９（３Ｈ，ｓ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋７０７。 
【０２４１】
（調製例３０）：１−ベンジル−５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
【化８２】
2006520376.tif 000084
【０２４２】
調製例２９のエステルと調製例７に記載の方法を用いて製造した。
【０２４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．４１（１Ｈ，ｂｓ），７．２９−６．９５（１０Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ），５．８２（２Ｈ，ｓ），４．６９−４．６６（１Ｈ，ｍ），４．６２−４．５５（２Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｑ），２．９８−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．６０（３Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｔ），１．０８（３Ｈ，ｄ），０．７２（９Ｈ，ｓ），−０．１０（３Ｈ，ｓ），−０．２５（３Ｈ，ｓ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋６１７。
【０２４４】
（調製例３１）：１−ベンジル−５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化８３】
2006520376.tif 000085
【０２４５】
調製例３０のエステルと調製例６に記載の方法を用いて製造した。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．５６（１Ｈ，ｂｓ），７．４３−７０３（１０Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｍ），５．９５（２Ｈ，ｓ），５．０７−５．０４（１Ｈ，ｍ），４．７３−４．６４（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．２３−２．９５（４Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｄ），０．８１（９Ｈ，ｓ），０．０４（３Ｈ，ｓ），−０．１５（３Ｈ，ｓ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋５８９。
【０２４７】
（調製例３２）：酢酸１−メチレン−プロピルエステル
【化８４】
2006520376.tif 000086
【０２４８】
ブタ−１−イン（１３．５ｇ、０．２５ｍｏｌ）を酢酸第二水銀（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエーテラート（１．６８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の無水酢酸溶液（４０ｍｌ）に−１０℃で加えた。３時間撹拌の後、溶液を−２０℃で一晩放置した。反応混合物を、冷却した（０℃）６．６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）に加えた。次にジエチルエーテル（１５０ｍｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。エーテル層を分離し、ブラインで洗い、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。生成物は、蒸留精製（１２０℃）して、透明な油状物質（４．５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ４．７５（２Ｈ，２ｘｓ），２．２０（２Ｈ，ｑ），２．１８（３Ｈ，ｓ），１．０５（３Ｈ，ｔ）。
【０２４９】
（調製例３３）：５−（２−オキソブチル）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔブチル２−メチル
【化８５】
2006520376.tif 000087
【０２５０】
調製例１３の臭化物、調製例３２のエステルと調製例１２に記載の方法を用いて製造した。
【０２５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０３（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄ、溶媒により部分的に不明瞭），７．０５（１Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｓ），２．４８（２Ｈ，ｑ），１．６２（９Ｈ，ｓ），１．０３（３Ｈ，ｔ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｎａ］＋３６８。
【０２５２】
（調製例３４）：５−（（２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ブチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
【化８６】
2006520376.tif 000088
【０２５３】
調製例３３のケトンと調製例１１に記載の方法を用いて製造した。
【０２５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．９０（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．２３（４ｈ，ｍ），７．２０−６．８２（４Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，２ｘｓ），３．９０（１Ｈ，ｍ），２．８９−２．５３（３Ｈ，ｍ），１．６２（９Ｈ，ｓ），１．２７（３ｈ，２ｘｄ），０．９５−０．８１（３Ｈ，２ｘｔ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋４５１。
【０２５５】
（調製例３５）：５−（（２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ブチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル塩酸塩
【化８７】
2006520376.tif 000089
【０２５６】
調製例３４のアミンと調製例１０に記載の方法を用いて製造した。
【０２５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．５０−７．４１（７Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ），４．４３（１Ｈ，ｑ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．３１−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．０８（１Ｈ，ｍ），２．９８−２．９２（１Ｈ，ｍ），１．６７（３Ｈ，ｄ），１．６６−１．５１（１Ｈ，ｍ），０．９（３Ｈ，ｔ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３５１。
【０２５８】
（調製例３６）：５−［（２Ｒ）−２−アミノブチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
【化８８】
2006520376.tif 000090
【０２５９】
調製例３５のアミンと調製例９に記載の方法を用いて製造した。
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．３９（１Ｈ，ｂｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．１３−７．１５（２Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），２．９９−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．５０（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．２０（４Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｔ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋２４７。
【０２６１】
（調製例３７）：５−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−［４−（ベンジルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
【化８９】
2006520376.tif 000091
【０２６２】
調製例１５の臭化物、調製例３６のアミンと調製例８に記載の方法を用いて製造した。
【０２６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８３（１Ｈ，ｂｓ），７．６０−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．４１−７．２６（４Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ），５．２５（２Ｈ，ｓ），４．９５−４．８５（３Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），３．０３−２．８０（５Ｈ，ｍ），１．９５−１．５５（４Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｔ），１．０１（９Ｈ，ｓ），０．１８（３Ｈ，ｓ），０．００（３Ｈ，ｓ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋６１７。
【０２６４】
（調製例３８）：５−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−［４−（ベンジルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化９０】
2006520376.tif 000092
【０２６５】
ＴＨＦ（４０ｍｌ）及び水（６ｍｌ）中で調製例３７（７９０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液、２．５６ｍｌ）を室温で一晩撹拌した。溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去して、黄色の泡状物質（８７０ｍｇ）を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋６０３。
【０２６６】
（調製例３９）：５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−［４−（ベンジルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−エチル｝アミノ）ブチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化９１】
2006520376.tif 000093
【０２６７】
調製例３８（１５４ｍｇ、２５６μｍｏｌ）、（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（３８ｍｇ、３１０μｍｏｌ）、ＷＳＣＤＩ（５９ｍｇ、２１０μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３８ｍｇ、２８０μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ中で室温にて一晩撹拌した。溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、物質をＥｔＯＡｃに取り、水、ブラインで洗った。生成物は、クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２−４％ＭｅＯＨ＋０．３％ＮＨ３）により精製し、無色の泡状物質（１５３ｍｇ）を得た。
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．２７−７．４１（１２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｓ），６．９２−７．００（２Ｈ，ｄ），６．６５（１Ｈ，ｄ），５．２４（１Ｈ，ｑ），５．０１（２Ｈ，ｓ），４．６０−４．７０（３Ｈ，ｍ），２．５６−２．８９（５Ｈ，ｍ），１．６２−１．５２（４Ｈ，ｍ），１．４３（１Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｔ），０．７４（９Ｈ，ｓ），−０．０８（３Ｈ，ｓ），−０．２６（３Ｈ，ｓ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ［Ｍ］＋７０６。
【０２６９】
（調製例４０）：シクロブチルメチルアミン
【化９２】
2006520376.tif 000094
【０２７０】
ボラン（ＴＨＦ中に１Ｍ、６８ｍｌ、６７．８ｍｍｏｌ）を冷却した（０℃）シクロブチルニトリル（５．０ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７ｍｌ）に窒素下で滴下した。混合物を室温に戻し、１７時間還流加熱した。次に、混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（８１ｍｌ）を加えて、反応をクエンチングした。混合物を室温にもどし、溶媒を除去した。物質をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に再溶解し、濃ＨＣｌ（５０ｍｌ）で酸性とし、２時間還流加熱した。溶媒を除去し、残留物をＥｔ２Ｏ中で摩砕し、白色粉体（４．５１ｇ）を濾過した。
【０２７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２．９５（２Ｈ，ｄ），２．７６（１Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．７５（４Ｈ，ｍ）。
元素分析：実測値：Ｃ  ４７．１７；Ｈ  ９．８４；Ｎ  １１．０５；Ｃ５Ｈ１１Ｎ１．ＨＣｌ  ０．３  ２Ｈ２Ｏの理論値：Ｃ  ４７．２８；Ｈ  １０．００；Ｎ  １１．０３。
【０２７２】
（調製例４１）：５−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］−Ｎ−(３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化９３】
2006520376.tif 000095
【０２７３】
調製例６（２００ｍｇ、４００μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）をＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９４ｍｇ、４００μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍｌ、８００μｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍｌ）中の調製例４２（４９ｍｇ、４００ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を５０℃で１８時間撹拌した。溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、粗製物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍｌ）で洗い、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。生成物は、クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０−６％ＭｅＯＨ＋０．３％ＮＨ３）により精製すると、緑色の油状物質が得られ、該物質をジエチルエーテルに懸濁し、溶媒を除去して、白緑色の固体（５４ｍｇ）を得た。
【０２７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．１８（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ，ｍ），６．８０−７．００（３Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ），４．７０−４．９０（５Ｈ，ｍ），２．５０−３．１０（５Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ，ｄ），０．８０（９Ｈ，ｓ），−０．１０（３Ｈ，ｓ），−０．３０（３Ｈ，ｓ）。
ＨＲＭＳ：Ｃ３４Ｈ４７Ｎ４Ｏ４Ｓｉ：理論値６０３．３３６８、実測値  ６０３．３３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
（調製例４２）：（３−メチル−ピリジン−２−イル）メチルアミン
【化９４】
2006520376.tif 000096
【０２７６】
３−メチルピリジン−２−カルボニトリル（２．０ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を０℃で水素化リチウムアルミニウム（１６．９５ｍｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）に加え、混合物を一晩かけて、室温にもどした。反応液を０℃に冷却し、酢酸エチル（２．５ｍｌ）を加えて、反応をクエンチングした。水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍｌ、１Ｍ）を加えて、混合物を室温で１時間撹拌した後、セライト（登録商標）により濾過した。濾過液を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗い、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。粗製物を、クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０−５％ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３）により精製し、黄色の油状物質（２８２ｍｇ）を得た。
【０２７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３９（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ），３．５０−４．５０（２Ｈ，ｂｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ［ＭＨ］＋１２３，１４５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２７８】
式（１）のインドール誘導体によるｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性
【０２７９】
式（１）のインドール誘導体がβ２アゴニストとして作用することによって平滑筋弛緩を調節する能力は、モルモット気管片の電気フィールド刺激による収縮に対するアドレナリンβ２受容体刺激作用を測定することにより決定することができる。
【０２８０】
（モルモット気管）
Ｄｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙ系オスのモルモット（４７５−５２５ｇ）をＣＯ２によって窒息させるとともに大腿動脈からの放血により屠殺し、気管を摘出する。喉頭直下から切開し、長さ２．５ｃｍの気管を取り出し、各動物から４つの標本を得る。気管筋の反対側にある軟骨を切開して気管を開いた後に、３つから４つの軟骨輪の幅で横断面を切開する。得られたストリップ標本は、上下の軟骨靱帯を木綿糸で結んで、５ｍｌ器官槽に吊した。該ストリップは、３７℃で保温し、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２で入気体を行った３μＭインドメタシン（Ｓｉｇｍａ  Ｉ７３７８）、１０μＭグアネチジン（Ｓｉｇｍａ  Ｇ８５２０）及び１０μＭアテノロール（Ｓｉｇｍａ  Ａ７６５５）を含む改良クレブス−リンゲル緩衝液（Ｓｉｇｍａ  Ｋ０５０７）に２０分間浸けて平衡化し、張力を緩和した後、１ｇの初期張力をかける。標本は、さらに３０−４５分間かけて平衡化させ、この間に１５分間隔で２度張力調整（１ｇ）を行う。張力の変化は、データ収集装置（ファイザー社における特別仕様）に連結した標準的なアイソメトリック・トランスデューサを経由して、記録及びモニタリングを行う。張力平衡が得られた後、該組織に以下のパラメータによる電気フィールド刺激（ＥＦＳ）をかける。すなわち、２分毎に、パルス幅０．１ｍｓ、１０Ｈｚと最大電圧（ｊｕｓｔ−ｍａｘｉｍａｌ  ｖｏｌｔａｇｅ）（２５ボルト）によるトレーンを１０秒、連続的に、実験の間中かける。気管における節後コリン作動性神経のＥＦＳによって、平滑筋の単相性収縮が生じ、収縮高（ｔｗｉｔｃｈ  ｈｅｉｇｈｔ）の記録を行う。器官槽には、上述のクレブス−リンゲル緩衝液を蠕動ポンプ装置（ポンプ流量：７．５ｍｌ／分）によって実験の間中潅流させた。例外は、本発明のβ２アゴニストを加える時であり、器官槽に累積投与を行う際には、ポンプをクエンチングし、洗い出し時間中に最大の反応が得られるようになった後に稼働を再開する。
【０２８１】
（効力及び有効性の評価に関する実験プロトコール）
ＥＦＳによる平衡化が得られた後蠕動ポンプをクエンチングし、標本には、３００ｎＭイソプレナリン（Ｓｉｇｍａ  Ｉ５６２７）を単回投与してプライミングし、収縮性ＥＦＳ反応の阻害に関して、最大の反応を調べた。その後、イソプレナリンは４０分間かけてウオッシュアウトを行った。プライミングとウオッシュアウトリカバリを行った後、器官槽に、累積的に濃度を対数表示で半分ずつ増分しながら、ボーラス（ｂｏｌｕｓ）投与を行うことによって、全組織に関するイソプレナリンに対する標準曲線（イソプレナリン曲線１）を得た。使用した濃度範囲は、１ｅ−９から１ｅ／３ｅ−６Ｍである。イソプレナリン曲線に関する実験を終了した後に、標本の洗い出しを４０分間行ってから、次の曲線としてイソプレナリン（内部対照として）或いは本発明によるβ２アゴニストによる実験を行った。β２アゴニストによる反応は、ＥＦＳ反応に対する阻害率として表す。β２アゴニストに関するデータは、阻害効果を曲線１のイソプレナリンによって誘発される最大阻害効果に対する割合として正規化を行う。本発明によるβ２アゴニストのＥＣ５０値とは、最大効果の５０％が生じるために必要とされる化合物の濃度を意味する。本発明によるβ２アゴニストのデータは、（β２アゴニストＥＣ５０）／（イソプレナリンＥＣ５０）の比率として定義されるイソプレナリンに対する相対的効力として表される。
【０２８２】
（β２介在調節機能活性の確認）
被験化合物によるβ２アゴニスト活性は、上述のプロトコールを用い、かつ、標本を３００ｎＭのＩＣＩ  １１８５５１（選択的β２拮抗剤）でプレインキュベーション（最小で４５分間）した後に、本発明によるβ２アゴニストによる曲線を作成することによって、確認される。ＩＣＩ  １１８５５１は、β２調節作用の場合には、被験化合物の用量反応曲線を右側にシフトする。
【０２８３】
他の方法としては、式（１）のインドール誘導体のβ２受容体に対するアゴニスト効力は、β２受容体に対して５０％最大作用（ＥＣ５０）が生じるのに必要な本発明の化合物濃度を測定することによって、決定される。
【０２８４】
（化合物の調製）
化合物の１０ｍＭ／１００％ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）ストックを希釈して、４％ＤＭＳＯ中に必要とする最大投与量を含むようにする。この最大投与量を用いて、１０ポイントからなる片対数希釈曲線を全て４％のＤＭＳＯ中で作成する。イソプレナリン（Ｓｉｇｍａ  Ｉ−５６２７）を各実験及び各プレートのコントロールウェル用の標準として用いた。データは、イソプレナリンの作用に対する割合（％）として表した。
【０２８５】
（細胞培養）
遺伝子組み換えによりヒトβ２アドレナリン作動性受容体を発現するチャイニーズ・ハムスタ卵巣（ＣＨＯ）細胞(Kobilkaら,PNAS
84:46-50,1987及びBouvierら, Mol Pharmacol 33;133-139,1988によるＣＨＯｈβ２）を、１０％ウシ胎仔血清（Ｓｉｇｍａ，Ｆ４１３５，Ｌｏｔ  ９０Ｋ８４０４，有効期限２００４年９月）、２ｍＭグルタミン（Ｓｉｇｍａ，Ｇ７５１３）、５００μｇ／ｍｌジェネティシン（ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）（Ｓｉｇｍａ，Ｇ７０３４）及び１０μｇ／ｍｌピューロマイシン（ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ）（Ｓｉｇｍａ，Ｐ８８３３）を補ったＤｕｌｂｅｃｃｏのＭＥＭ／ＮＵＴ  ＭＩＸ  Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ，２１３３１−０２０）中で培養した。細胞は、実験の際に９０％培養飽和密度となるように播種した。
【０２８６】
（定量法）
ウェル当たりの投与量２５μｌの各化合物をｃＡＭＰ−フラッシュプレート（登録商標）（ＮＥＮ，ＳＭＰ００４Ｂ）に移し、１％ＤＭＳＯを含むものを基底コントロールとし、１００ｎＭイソプレナリンを含むものを最大コントロールとした。これにウェル当たり２５μｌのＰＢＳを加えて、１：２に希釈した。細胞はトリプシン処理（０．２５％  Ｓｉｇｍａ，Ｔ４０４９）を行い、ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ，１４０４０−１７４）で洗い、刺激バッファ（ＮＥＮ，ＳＭＰ００４Ｂ）に再度懸濁して、ＣＨＯｈＢ２細胞が１×１０６個／ｍｌとなるようにした。化合物は、ウェル細胞当たり５０μｌで１時間インキューべートした。その後、ウェル当たり０．１８μＣｉ／ｍｌの１２５Ｉ−ｃＡＭＰ（ＮＥＮ，ＮＥＸ−１３０）を含む１００μｌの細胞検出バッファ（ＮＥＮ，ＳＭＰ００４Ｂ）を加えて細胞を溶解し、プレートを室温で更に２時間インキューべートした。フラッシュプレート（登録商標）に結合した１２５Ｉ−ｃＡＭＰ量を、トップカウントＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用い、通常の計数効率にて１分間測定した。用量反応データは、イソプレナリン活性に対する割合（％）で表し、４つのパラメータによるシグモイド関数を用いて近似した。
【０２８７】
上記実施例１から１８までに例示した本発明による式（１）のインドール誘導体は、０．０３ｎＭから０．７５ｎＭの間のβ２ｃＡＭＰ  ＥＣ５０を示すことが判明した。 
【国際調査報告】
2006520376.tif 000116
2006520376.tif 000117