(57)【要約】本発明は、グルタミン酸受容体の増強剤として機能する新規化合物、その調製方法、それらを含む薬剤組成物、および治療におけるその使用方法を提供する。
2006523707.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物
【化１】
2006523707.tif 000146
[式中、
Rは、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいアミノアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアミノ、置換されていてもよいアミノヘテロアリール、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたヘテロアリール、または
【化２】
2006523707.tif 000147
であり、
R1およびR2はそれぞれ独立に、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、または2価のC1〜8基であり、あるいはR1、R2、およびこれらが結合しているNが一緒になって、1または複数の置換基で置換されていてもよいヘテロ環を形成し、
Wは、C=O、CH2、C=NR7、C=S、または置換されていてもよいアルキルであり、
Yは、CH2、NR8、O、S、SO、またはSO2であり、あるいは
WとYは一緒になって、-CH=CH-であり、
Vは、CまたはSであり、
mは、0または1であり、
Zはそれぞれの位置において独立に、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、または置換されていてもよいアルキルアミノであり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
R3、R4、R5、R6、R7、およびR8はそれぞれ独立に、H、または置換されていてもよいアルキルである]、薬剤として許容されるその塩、そのジアステレオマー、そのエナンチオマー、またはその混合物。
【請求項２】
Rが、H、置換されていてもよいC1〜12アルキル、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよいC2〜12ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいC6〜12アリール、置換されていてもよいC2〜12ヘテロアリール、置換されていてもよいC1〜6アルキルアミノ、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキルアミノ、フェニルアミノ、アミノフェニル、置換されていてもよいピリジイルアミノ、置換されていてもよいアミノピリジル、置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、または
【化３】
2006523707.tif 000148
であり、
R1およびR2がそれぞれ独立に、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいC3〜6ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいC1〜6アルキルアミノ、またはC1〜8アルキレン基であり、あるいはR1、R2、およびこれらが結合しているNが一緒になって、1または複数の置換基で置換されていてもよいヘテロ環を形成し、
Wが、C=O、またはCH2であり、
Yが、CH2、NR8、またはOであり、
Vが、Cであり、
mが、1であり、
Zがそれぞれの位置において独立に、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜12アルキル、置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、または置換されていてもよいC1〜6アルキルアミノである請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Rが、フェニル、ジメトキシフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、ピリジル、フルオロフェニル、エチル、ナフチル、t-ブチル、置換されていてもよいピロリジニル、N-メチルフェニルアミノ、置換されていてもよいピペリジニル、シクロヘキシル、キノリニル、
【化４】
2006523707.tif 000149
2006523707.tif 000150
であり、
R1およびR2がそれぞれ独立に、C1〜6アルキルであり、あるいはR1、R2、およびこれらが結合しているNが一緒になって、
【化５】
2006523707.tif 000151
であり、
Wが、CH2、またはC=Oであり、
Yが、CH2、NH、NCH3、またはOであり、
Vが、Cであり、
mが、1であり、
Zがそれぞれの位置において独立に、Cl、F、メトキシ、またはメチルであり、
R3およびR4がそれぞれ独立に、H、メチル、またはエチルである請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R1、R2、およびこれらが結合しているNが一緒になって、
【化６】
2006523707.tif 000152
である請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
Zが2-クロロである請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
下記から選択される化合物
2,4-ジクロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-安息香酸2-オキソ-2-フェニル-エチルエステル;
2,4-ジクロロ-5-(ピロリジン-1-スルホニル)-安息香酸2-オキソ-2-フェニル-エチルエステル;
5-(アゼチジン-1-スルホニル)-2,4-ジクロロ-安息香酸2-オキソ-2-フェニル-エチル;
2,4-ジクロロ-5-(チオモルホリン-4-スルホニル)安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチルエステル;
2,4-ジクロロ-5-ジエチルスルファモイル安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチルエステル;
5-(アゼパン-1-スルホニル)-2,4-ジクロロ安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチルエステル;
2-メトキシ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチル;
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチル;
2-クロロ-4-フルオロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-オキソ-フェニルエチルエステル;
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-(2,5-ジメトキシフェニル)-2-オキソエチルエステル;
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-(3-メトキシフェニル)-2-オキソエチルエステル;
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-(3-クロロフェニル)-2-オキソエチルエステル;
2-メチル-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチルエステル;
2-フルオロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチルエステル;
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-オキソ-2-ピリジン-2-イルエチルエステル;
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸1-メチル-2-オキソ-2-フェニルエチルエステル;
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチルエステル;
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-オキソ-2-p-トリルエチルエステル;
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-オキソブチル;
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-ナフタレン-2-イル-2-オキソエチルエステル;
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-2-オキソエチルエステル;
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸3,3-ジメチル-2-オキソブチルエステル;
2-クロロ-5-(モルホリン-4-スルホニル)安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチルエステル;
5-(ブチルエチルスルファモイル)-2-クロロ安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチルエステル;
2-クロロ-5-ジメチルスルファモイル安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチル;
2-クロロ-5-(オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン-2-スルホニル)安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチルエステル;
2-クロロ-5-(4-メチルピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチルエステル;
2-クロロ-5-(2,5-ジメチルピロリジン-1-スルホニル)安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチルエステル;
3-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチルエステル;
N-2-オキソ-2-フェネチル2,4-ジクロロ-5-[ピペリジノスルホニル]ベンズアミド;
2-クロロ-4-フルオロ-N-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンズアミド;
2-オキソ-2-フェネチル2,4-ジクロロ-5-[ピペラジノスルホニル]ベンゾエート塩酸塩;
2-オキソ-2-フェネチル2,4-ジクロロ-5-[4-メチル-ピペラジノスルホニル]ベンゾエート塩酸塩;
2,4-ジクロロ-5-[ピペリジノスルホニル]ベンジルオキシアセトフェノン;
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸1,1-ジメチル-2-オキソ-2-フェニルエチルエステル;
[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルアミノ]酢酸tert-ブチルエステル;
{[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジル]-メチル-アミノ}-酢酸tert-ブチルエステル;
(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ)酢酸tert-ブチルエステル;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]プロピオン酸tert-ブチルエステル;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]酪酸tert-ブチルエステル;
2-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ)-1-ピロリジン-1-イルエタノン;
2-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ)-N-メチル-N-フェニルアセトアミド;
N-tert-ブチル-2-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ)アセトアミド;
(1-(2-(2-クロロ-5-ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ)アセチル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル;
(1-(2-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ)アセチル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド;
2-[2-クロロ-5-ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-ピペリジン-1-イルエタノン;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-N-メチル-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド;
2-(2,4-ジクロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ)-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド;
2-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ)-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド;
N-メトキシ-2-[2-メトキシ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ)-N-メチル-アセトアミド;
N-メトキシ-2-[2-メトキシ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ)-N-メチル-アセトアミド;
2-[2-ブロモ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ)-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド;
N-メトキシ-N-メチル-2-[5-(ピペリジン-1-スルホニル)-2-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシ]-アセトアミド;
2-(1-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-フェニル)-エトキシ)-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド;
2-[2-クロロ-5-(チオモルホリン-4-スルホニル)-ベンジルオキシ]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-(3-メトキシフェニル)エタノン;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-シクロヘキシルエタノン;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-(2,5-ジメトキシフェニル)エタノン;
2-[2,4-ジクロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-(3-メトキシフェニル)エタノン;
1-(3-クロロフェニル)-2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-エタノン;
1-(3-クロロフェニル)-2-[2,4-ジクロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-エタノン;
2-[2,4-ジクロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-ナフタレン-2-イルエタノン;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-ナフタレン-2-イルエタノン;
4-クロロ-N,N-ジメチル-5-(2-オキソ-2-フェニルエトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-クロロ-N,N-ジエチル-3-(2-オキソ-2-フェニルエトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-クロロ-N-エチル-N-メチル-3-(2-オキソ-2-フェニルエトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-クロロ-N-メチル-3-(2-オキソ-2-フェニルエトキシメチル)-N-プロピル-ベンゼンスルホンアミド;
2-[2-ブロモ-5(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-1-フェニル-エタノン;
2-[2-クロロ-5-(チオモルホリン-4-スルホニル)-ベンジルオキシ]-1-フェニル-エタノン;
2-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシル)-1-(1H-ピロロ(2,3-b)-ピリジン-3-イル)-エタノン;
2-[2-クロロ-5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-ピリジン-2-イル-エタノン;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-ピリジン-3-イルエタノン;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-ピリジン-4-イルエタノン;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-ピリジン-2-イルエタノン;
4-クロロ-N,N-ジメチル-3-(2-オキソ-2-ピリジン-3-イルエトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-キノリン-8-イルエタノン;
4-クロロ-N,N-ジメチル-3-(2-オキソ-2-ピリジン-2-イルエトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-クロロ-N-エチル-N-メチル-3-(2-オキソ-2-ピリジン-2-イルエトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-クロロ-N,N-ジエチル-3-(2-オキソ-2-ピリジン-2-イルエトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-クロロ-N-メチル-3-(2-オキソ-2-ピリジン-2-イルエトキシメチル)-N-プロピル-ベンゼンスルホンアミド;
4-クロロ-N-エチル-N-メチル-3-(2-オキソ-2-ピリジン-3-イルエトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-クロロ-N,N-ジエチル-3-(2-オキソ-2-ピリジン-3-イルエトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-1-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-エタノン;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-1-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-エタノン;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-1-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-エタノン;
4-クロロ-N-エチル-N-メチル-3-[2-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-2-オキソ-エトキシメチル]-ベンゼンスルホンアミド;
4-クロロ-N-エチル-N-メチル-3-[2-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-2-オキソ-エトキシメチル]-ベンゼンスルホンアミド;
4-クロロ-N-エチル-N-メチル-3-[2-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-2-オキソ-エトキシメチル]-ベンゼンスルホンアミド;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-1-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-エタノン;
4-クロロ-N-エチル-N-メチル-3-[2-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-2-オキソ-エトキシメチル]-ベンゼンスルホンアミド;
1-(2-ブロモ-5-ジメチルアミノ-ピリジン-4-イル)-2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-エタノン;
2-[2-メトキシ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-1-ピリジン-2-イル-エタノン;
2-[2-メチル-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-1-ピリジン-2-イル-エタノン;
2-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-2-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシ]-1-ピリジン-2-イル-エタノン;
2-(1-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-フェニル)-エトキシ)-1-ピリジン-2-イル-エタノン;
2-(1-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-フェニル)-エトキシ)-1-ピリジン-3-イル-エタノン;
2-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ)-1-ピラジン-2-イル-エタノン;
2-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ)-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エタノン;
2-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ)-1-(1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン;
2-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ)-1-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-エタノン;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-ピリジン-2-イル-プロパン-1-オン;
2-[2,4-ジクロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-(3-メトキシメチルフェニル)エタノン;
2-[2,4-ジクロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-(4-メトキシメチルフェニル)エタノン;
2-[2,4-ジクロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)エタノン;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)エタノン;
2-(2-オキソ-2-フェニル-エトキシメチル)-4-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンゾニトリル;
4-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-4-オキソブチルアルデヒド;
4-[2-メチル-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-4-オキソブチルアルデヒド;
4-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-ブチルアルデヒド;
1-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-4-ナフタレン-2-イルブタン-1,4-ジオン;
1-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-4-ナフタレン-1-イルブタン-1,4-ジオン;
1-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-4-フェニルブタン-1,4-ジオン;
1-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-4-ピリジン-3-イルブタン-1,4-ジオン;
1-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-4-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)ブタン-1,4-ジオン;
4-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-1-フェニル-ブタン-1-オン;
4-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-1-ピリジン-3-イル-ブタン-1-オン;
1-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-4-ピリジン-2-イルブタン-1,4-ジオン;
1-[2-メチル-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-4-ピリジン-2-イルブタン-1,4-ジオン;
4-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-1-ピリジン-2-イル-ブタン-1-オン;
1-(4-クロロ-3-(5-チオフェン-2-イル-(1,2,4)オキサジアゾール-3-イルメトキシメチル)-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン;
(3-(3-ベンゼンスルフィニル-プロペニル)-4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルエタノン;および
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルアミノ]-1-ピペリジン-1-イルエタノン。
【請求項７】
薬剤として使用するための請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
グルタミン酸機能の不全を伴う神経および精神障害の治療薬の製造における請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、および薬剤として許容できる担体または賦形剤を含む薬剤組成物。
【請求項１０】
グルタミン酸機能の不全を伴う神経および精神障害の治療を必要とする温血動物におけるかかる治療方法であって、前記動物に、治療上有効量の請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む治療方法。
【請求項１１】
グルタミン酸機能の不全を伴う神経および精神障害の治療を必要とする温血動物におけるかかる治療方法であって、前記動物に、治療上有効量の請求項9に記載の組成物を投与するステップを含む治療方法。
【請求項１２】
a)式Iの化合物をクロロスルホン酸と反応させて、式IIの化合物を得るステップと、
b)式IIの化合物をアミンと反応させて、式IIIの化合物を得るステップと、
c)式IIIの化合物をアルキル化して、式IVの化合物を得るステップ
を含む式IVの化合物の調製方法
【化７】
2006523707.tif 000153
[式中、
Rは、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいアミノアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアミノ、置換されていてもよいアミノヘテロアリール、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたヘテロアリール、または
【化８】
2006523707.tif 000154
であり、
R1およびR2はそれぞれ独立に、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、または2価のC1〜8基であり、あるいはR1、R2、およびこれらが結合しているNが一緒になって、1または複数の置換基で置換されていてもよいヘテロ環を形成し、
Yは、CH2、NR8、O、S、SO、またはSO2であり、
Zはそれぞれの位置において独立に、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、または置換されていてもよいアルキルアミノであり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
R5、R6、およびR8はそれぞれ独立に、H、または置換されていてもよいアルキルである]。
【請求項１３】
a)式IIIの化合物を式Vの化合物に還元するステップと、
b)式Vの化合物をアルキル化して、式VIの化合物を得るステップ
を含む式VIの化合物の調製方法
【化９】
2006523707.tif 000155
[式中、
Rは、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいアミノアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアミノ、置換されていてもよいアミノヘテロアリール、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたヘテロアリール、または
【化１０】
2006523707.tif 000156
であり、
R1およびR2はそれぞれ独立に、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、または2価のC1〜8基であり、あるいはR1、R2、およびこれらが結合しているNが一緒になって、1または複数の置換基で置換されていてもよいヘテロ環を形成し、
Zはそれぞれの位置において独立に、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、または置換されていてもよいアルキルアミノであり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
R5およびR6はそれぞれ独立に、H、または置換されていてもよいアルキルである]。
【請求項１４】
a)式Vの化合物をアルキル化して、式VIIの化合物を得るステップと、
b)式VIIの化合物をギ酸で脱保護して、式VIIIの化合物を得るステップと、
c)式VIIIの化合物を反応させて、式IXの化合物を得るステップ
を含む式IXの化合物の調製方法
【化１１】
2006523707.tif 000157
[式中、
Rは、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいアミノアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアミノ、置換されていてもよいアミノヘテロアリール、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたヘテロアリール、または
【化１２】
2006523707.tif 000158
であり、
R1およびR2はそれぞれ独立に、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、または2価のC1〜8基であり、あるいはR1、R2、およびこれらが結合しているNが一緒になって、1または複数の置換基で置換されていてもよいヘテロ環を形成し、
Zはそれぞれの位置において独立に、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、または置換されていてもよいアルキルアミノであり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
R5およびR6はそれぞれ独立に、H、または置換されていてもよいアルキルである]。
【請求項１５】
a)式Vの化合物を2-クロロ-N-メトキシ-N-メチルアセトアミドでアルキル化して、式Xの化合物を得るステップと、
b)式Xの化合物を有機金属試薬と反応させて、式XIの化合物を得るステップ
を含む式XIの化合物の調製方法
【化１３】
2006523707.tif 000159
[式中、
Rは、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいアミノアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアミノ、置換されていてもよいアミノヘテロアリール、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたヘテロアリール、または
【化１４】
2006523707.tif 000160
であり、
R1およびR2はそれぞれ独立に、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、または2価のC1〜8基であり、あるいはR1、R2、およびこれらが結合しているNが一緒になって、1または複数の置換基で置換されていてもよいヘテロ環を形成し、
Zはそれぞれの位置において独立に、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、または置換されていてもよいアルキルアミノであり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
R5およびR6はそれぞれ独立に、H、または置換されていてもよいアルキルである]。
【請求項１６】
有機金属試薬が、グリニャール試薬および有機リチウム試薬から選択される請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
a)式IIIの化合物を対応する酸クロリドに変換し、続いて1-ブロモ-3,3-ジメトキシプロパンから誘導されたグリニャール試薬と反応させて、式XIIの化合物を得るステップと、
b)式XIIの化合物を式XIIIの化合物に変換するステップと、
c)式XIIIの化合物を有機金属試薬と反応させて、式XIVの化合物を得るステップと、
d)式XIVの化合物を酸化して、式XVの化合物を得るステップ
を含む式XVの化合物の調製方法
【化１５】
2006523707.tif 000161
[式中、
Rは、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいアミノアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアミノ、置換されていてもよいアミノヘテロアリール、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたヘテロアリール、または
【化１６】
2006523707.tif 000162
であり、
R1およびR2はそれぞれ独立に、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、または2価のC1〜8基であり、あるいはR1、R2、およびこれらが結合しているNが一緒になって、1または複数の置換基で置換されていてもよいヘテロ環を形成し、
Zはそれぞれの位置において独立に、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、または置換されていてもよいアルキルアミノであり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
R5およびR6はそれぞれ独立に、H、または置換されていてもよいアルキルである]。
【請求項１８】
変換ステップb)を酸性条件下で行う請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
ステップc)の有機金属試薬が、グリニャール試薬および有機リチウム試薬から選択される請求項17に記載の方法。
【請求項２０】
a)式XIIの化合物を式XVIの化合物に還元するステップと、
b)式XVIの化合物を還元して、式XVIIの化合物を得るステップと、
c)式XVIIの化合物を式XVIIIの化合物に酸化するステップと、
d)式XVIIIの化合物をアルキル化して、式XIXの化合物を得るステップと、
e)式XIXの化合物を酸化して、式XXの化合物を得るステップ
を含む式XXの化合物の調製方法
【化１７】
2006523707.tif 000163
[式中、
Rは、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいアミノアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアミノ、置換されていてもよいアミノヘテロアリール、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたヘテロアリール、または
【化１８】
2006523707.tif 000164
であり、
R1およびR2はそれぞれ独立に、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、または2価のC1〜8基であり、あるいはR1、R2、およびこれらが結合しているNが一緒になって、1または複数の置換基で置換されていてもよいヘテロ環を形成し、
Zはそれぞれの位置において独立に、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、または置換されていてもよいアルキルアミノであり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
R5およびR6はそれぞれ独立に、H、または置換されていてもよいアルキルである]。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルタミン酸受容体の増強剤として機能する新規化合物、その調製方法、それらを含む薬剤組成物、および治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
代謝調節型グルタミン酸受容体(mGluR)は、グルタミン酸によって活性化されるGTP結合タンパク質(Gタンパク質)共役型受容体のファミリーを構成し、神経可塑性、神経発達、および神経変性を含む、中枢神経系におけるシナプス活動で重要な役割を果たす。
【０００３】
無傷の哺乳類のニューロンにおけるmGluRを活性化すると、以下の1種または複数の応答:ホスホリパーゼCの活性化;ホスホイノシチド(PI)加水分解の増大;細胞内カルシウム遊離;ホスホリパーゼDの活性化;アデニルシクラーゼの活性化または阻害;環状アデノシン一リン酸(cAMP)形成の増加または減少;グアニリルシクラーゼの活性化;環状グアノシン一リン酸(cGMP)形成の増加;ホスホリパーゼA2の活性化;アラキドン酸遊離の増加、ならびに電位依存性およびリガンド依存性イオンチャネル活性の上昇または低下を誘発する(Schoeppら、Trends Pharmacol.Sci.、1993年、14巻、13頁;Schoepp、Neurochem.Int.、1994年、24巻、439頁;Pinら、Neuropharmacology、1995年、34巻、1頁; Bordi & Ugolini、Prog.Neurobiol.、1999年、59巻、55頁)。
【０００４】
mGluRの8種類のサブタイプが同定されており、これらは一次配列類似度、シグナル伝達連鎖、および薬理学的プロフィールに基づいて3グループに分類されている。グループIには、mGluR1およびmGluR5が含まれ、これらはホスホリパーゼCを活性化し、細胞内カルシウムシグナルの発生を活性化する。グループII(mGluR2およびmGluR3)と、グループIII(mGluR4、mGluR6、mGluR7およびmGluR8)のmGluRは、アデニルシクラーゼ活性、および環状AMPレベルの抑制を媒介する。概説については、Pinら、Eur.J.Pharmacol.、1999年、375巻、277〜294頁を参照のこと。
【０００５】
mGluRファミリーの受容体メンバーは、哺乳類のCNSでいくつかの正常なプロセスに関係し、様々な神経および精神障害を治療するため化合物の重要な標的である。mGluRの活性化は、海馬の長期増強および小脳長期抑圧を誘導するのに必要である((Bashirら、Nature、1993年、363巻、347頁;Bortolottoら、Nature、1994年、368巻、740頁;Aibaら、Cell、1994年、79巻、365頁;Aibaら、Cell、1994年、79巻、377頁)。mGluR活性化についての痛覚および痛覚消失における役割も実証されている(Mellerら、Neuroreport、1993年、4巻、879頁; Bordi & Ugolini、Brain Res.、1999年、871巻、223頁)。さらに、mGluR活性化は、シナプス伝達、神経発達、アポトーシス性ニューロン死、シナプス可塑性、空間学習、嗅覚の記憶、心臓活動の中枢制御、覚醒、運動制御、および前庭動眼反射制御を含めて、様々な他の正常なプロセスにおいてモジュレータとしての役割を果たすことが示唆されている(Nakanishi、Neuron、1994年、13巻、1031頁;Pinら、Neuropharmacology、1995年、同上;Knopfelら、J.Med.Chem.、1995年、38巻、1417頁)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
mGluRの神経生理学的役割の解明についての最近の進歩によって、これら受容体は、急性および慢性の神経および精神障害、ならびに慢性および急性の疼痛障害の治療において有望な薬物標的として確立されている。mGluRは、生理学的および病態生理学的に重要であるため、mGluRの機能を調節することができる新規薬物および化合物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、mGluR2のアロステリックモジュレータとして働く化合物の発見に基づいている。
【０００８】
定義
本明細書内で別段の指定のない限り、本明細書で使用する命名法は、一般的にはNomenclature of Organic Chemistry、Sections A,B,C,D,E,F,and H、1979年(OxfordのPergamon Press)に記載の例および規則に従い、これを、その化学構造名の例、および化学構造命名の規則として、参照により本明細書に組み込む。場合によって、化合物名を、カナダ、TorontoのAdvanced Chemistry Development,Inc.)の化学命名プログラム:ACD/ChemSketch、Version 5.09/September 2001を使用して作成することもできる。
【０００９】
単独でまたは接頭辞として使用する「Cm〜n」または「Cm〜n基」という用語は、m〜n個の炭素原子を有し、O、SおよびNから選択された多価へテロ原子を0〜n個有する任意の基を指す。ただし、mおよびnは、0、または正の整数であり、n>mである。例えば、「C1〜6」なら、1〜6個の炭素原子を有し、O、SおよびNから選択された多価へテロ原子を0〜6個有する化学基を指すことになる。
【００１０】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用する「炭化水素」という用語は、炭素および水素原子しか含まず、炭素原子を14個までしか含まない任意の構造を指す。
【００１１】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用する「炭化水素基」または「ヒドロカルビル」という用語は、炭化水素から1個または複数の水素を取り除いた結果である任意の構造を指す。
【００１２】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用する「アルキル」という用語は、1個から約12個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の1価の炭化水素基を指す。別段の指定のない限り、「アルキル」は、一般には飽和アルキルも不飽和アルキルも含む。
【００１３】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用する「アルキレン」という用語は、1個から約12個の炭素原子を含み、2個の構造を一緒に連結させる役目を果たす、直鎖または分枝鎖の2価の炭化水素基を指す。
【００１４】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用する「アルケニル」という用語は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有し、少なくとも2個から約12個までの炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖の1価の炭化水素基を指す。
【００１５】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用する「アルキニル」という用語は、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有し、少なくとも2個から約12個までの炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖の1価の炭化水素基を指す。
【００１６】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用する「シクロアルキル」という用語は、少なくとも3個から約12個までの炭素原子を含んだ、環を含む1価の炭化水素基を指す。
【００１７】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用する「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有し、少なくとも3個から約12個までの炭素原子を含んだ、環を含む1価の炭化水素基を指す。
【００１８】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用する「シクロアルキニル」という用語は、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有し、約7個から約12個までの炭素原子を含んだ、環を含む1価の炭化水素基を指す。
【００１９】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用する「アリール」という用語は、芳香族性(例えば、4n+2個の非局在化電子)を有する1または複数の多不飽和炭素環を有し、5個から約14個までの炭素原子を含む、1価の炭化水素基を指す。
【００２０】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用する「アリーレン」という用語は、芳香族性(例えば、4n+2個の非局在化電子)を有する1または複数の多不飽和炭素環を有し、5個から約14個までの炭素原子を含み、2個の構造を一緒に連結させる役目を果たす、2価の炭化水素基を指す。
【００２１】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用する「ヘテロ環」という用語は、環構造の一部分として、それぞれ独立にN、O、およびSから選択された1または複数の多価へテロ原子を有し、少なくとも3個でかつ約20個までの原子を環に含んだ、環を含む構造または分子を指す。ヘテロ環は、飽和でも、あるいは1個または複数の2重結合を含んだ不飽和でもよく、ヘテロ環は2個以上の環を含むことができる。ヘテロ環が2個以上の環を含む場合、その環は縮合していても、あるいは縮合していなくてもよい。縮合環は、一般には、その間の原子2個を共有する少なくとも2個の環を指す。ヘテロ環は、芳香族性を有してもよいし、芳香族性を有しなくてもよい。
【００２２】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用する「ヘテロアルキル」という用語は、アルキルの1個または複数の炭素原子をN、O、およびSから選択された1または複数のへテロ原子で置換した結果形成される基を指す。
【００２３】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用する「ヘテロ芳香族」という用語は、環構造の一部分として、それぞれ独立にN、O、およびSから選択された1または複数の多価へテロ原子を有し、少なくとも3個かつ約20個までの原子を環に含み、芳香族性(例えば、4n+2個の非局在化電子)を有する、環を含む構造または分子を指す。
【００２４】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用する「ヘテロ環基」、「ヘテロ環部分」、「ヘテロ環」、または「ヘテロシクロ」という用語は、ヘテロ環から1個または複数の水素を取り除くことによって誘導された基を指す。
【００２５】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用する「ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロ環から1個の水素を取り除くことによって誘導された1価の基を指す。
【００２６】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用する「ヘテロシクリレン」という用語は、ヘテロ環から2個の水素を取り除くことによって誘導され、2個の構造を一緒に連結させる役目を果たす、2価の基を指す。
【００２７】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用する「ヘテロアリール」という用語は、芳香族性を有するヘテロシクリルを指す。
【００２８】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用する「ヘテロシクロアルキル」という用語は、芳香族性をもたないヘテロシクリルを指す。
【００２９】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用する「ヘテロアリーレン」という用語は、芳香族性を有するヘテロシクリレンを指す。
【００３０】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用する「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、芳香族性をもたないヘテロシクリレンを指す。
【００３１】
接頭辞として使用する「6員」という用語は、6個の環原子を含む環を有する基を指す。
【００３２】
接頭辞として使用する「5員」という用語は、5個の環原子を含む環を有する基を指す。
【００３３】
5員環のヘテロアリールは、1、2、または3個の環原子がそれぞれ独立に、N、O、およびSから選択された5個の環原子を有する環をもつヘテロアリールである。
【００３４】
5員環のヘテロアリールの例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、および1,3,4-オキサジアゾリルがある。
【００３５】
6員環のヘテロアリールは、1、2、または3個の環原子がそれぞれ独立に、N、O、およびSから選択された6個の環原子を有する環をもつヘテロアリールである。
【００３６】
6員環のヘテロアリールの例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、およびピリダジニルがある。
【００３７】
接頭辞として使用する「置換された」という用語は、1個または複数の水素が1または複数のC1〜12炭化水素基、あるいはN、O、S、F、Cl、Br、I、およびPから選択された1種もしくは複数のへテロ原子を含む1または複数の化学基で置換された構造、分子または基を指す。1または複数のへテロ原子を含む化学基の例としては、ヘテロシクリル、-NO2、-OR、-R'OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(=O)R、-C(=O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(=O)R、-CN、-OH、-C(=O)OR、-C(=O)NR2、-NRC(=O)R、-NRC(=O)OR、-R'NR2、オキソ(=O)、イミノ(=NR)、チオ(=S)、およびオキシミノ(=N-OR)(ただし、「R」はそれぞれ、水素、またはC1〜12ヒドロカルビルであり、「R'」は、C1〜12ヒドロカルビルである)がある。例えば、置換フェニルは、ニトロフェニル、ピリジルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニルなどを指す可能性がある。ただし、このニトロ、ピリジル、メトキシ、クロロ、およびアミノ基は、フェニル環上の適切などの水素と置換することもできる。
【００３８】
第1の構造、分子または基の接尾辞として使用され、1個または複数の化学基名が続く「置換された」という用語は、第1の構造、分子または基の1個または複数の水素を1個または複数の化学基名で置換した結果である第2の構造、分子または基を指す。例えば、「ニトロで置換されたフェニル」はニトロフェニルを指す。
【００３９】
「置換されていてもよい」という用語は、置換および非置換の基、構造または分子を指す。
【００４０】
ヘテロ環としては、例えば、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン、2,3-ジヒドロフラン、2,5-ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、2,3-ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジヒドロピリジン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン、ホモピペラジン、1,3-ジオキセパン、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピン、およびヘキサメチレンオキシドなどのヘテロ単環がある。
【００４１】
さらに、ヘテロ環には、芳香族ヘテロ環、例えばピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、1,2,3-トリアゾール、テトラゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-トリアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-トリアゾール、1,3,4-チアジアゾール、および1,3,4-オキサジアゾールが含まれる。
【００４２】
さらに、ヘテロ環は、ヘテロ多環、例えばインドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、1,4-ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、2,3-ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、1,2-ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジン、およびキノリジジンを包含する。
【００４３】
上記するヘテロ多環に加えて、ヘテロ環としては、2個以上の環の間の環縮合が両方の環に共通の結合を2個以上含み、両方の環に共通の原子を3個以上含むヘテロ多環がある。このような橋かけヘテロ環の例には、キヌクリジン、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、および7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタンが含まれる。
【００４４】
ヘテロシクリルには、例えば、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、2,3-ジヒドロフラニル、2,5-ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、2,3-ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジヒドロピリジニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピニル、ホモピペラジニル、1,3-ジオキセパニル、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピニル、およびヘキサメチレンオキシジルなどのヘテロシクリル単環が含まれる。
【００４５】
さらに、ヘテロシクリルには、芳香族ヘテロシクリル、またはヘテロアリール、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、および1,3,4 オキサジアゾリルが含まれる。
【００４６】
さらに、ヘテロシクリルは、(芳香族または非芳香族も含めて)ヘテロシクリル多環、例えばインドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、1,4-ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、1,2-ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、およびキノリジジニルを包含する。
【００４７】
上記するヘテロシクリル多環に加えて、ヘテロシクリルとしては、2個以上の環の間の環縮合が両方の環に共通の結合を2個以上含み、両方の環に共通の原子を3個以上含むヘテロシクリル多環がある。このような橋かけヘテロ環の例には、キヌクリジニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、および7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチルが含まれる。
【００４８】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用する「アルコキシ」という用語は、一般式-O-Rの基(式中、Rは炭化水素基から選択される)を指す。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t-ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ、およびプロパギルオキシがある。
【００４９】
単独で、接尾辞または接頭辞として使用する「アミン」または「アミノ」という用語は、一般式-NRR'の基(式中、RおよびR'はそれぞれ独立に、水素または炭化水素基から選択される)を指す。
【００５０】
単独でまたは接頭辞もしくは接頭辞として使用する「アシル」は、-C(=O)-R(式中、Rは置換されていてもよいヒドロカルビル、水素、アミノ、またはアルコキシである)を意味する。アシル基としては、例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フェニルアセチル、カルボエトキシ、およびジメチルカルバモイルがある。
【００５１】
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素がある。
【００５２】
基の接頭辞として使用する「ハロゲン化された」は、基の1個または複数の水素が1または複数のハロゲンで置換されていることを意味する。
【００５３】
「RT」または「rt」は、室温を意味する。
【００５４】
第2の環基と「縮合している」第1の環基は、第1の環および第2の環が、その間の少なくとも2個の原子を共有していることを意味する。
【００５５】
「連結」、「連結された」、または「連結している」は、別段の指定のない限り、共有連結または結合していることを意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５６】
一態様では、本発明は、式Iの化合物、薬剤として許容されるその塩、そのジアステレオマー、そのエナンチオマー、またはその混合物を提供する。
【化１】
2006523707.tif 000003
【００５７】
式中、
Rは、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいアミノアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアミノ、置換されていてもよいアミノヘテロアリール、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたヘテロアリール、または
【化２】
2006523707.tif 000004
【００５８】
であり、
R1およびR2はそれぞれ独立に、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、または2価のC1〜8基であり、あるいはR1、R2、およびこれらが結合しているNが一緒になって、1または複数の置換基で置換されていてもよいヘテロ環を形成し、
Wは、C=O、CH2、C=NR7、C=S、または置換されていてもよいアルキルであり、
Yは、CH2、NR8、O、S、SO、またはSO2であり、あるいは
WとYは一緒になって、-CH=CH-であり、
Vは、CまたはSであり、
mは、0または1であり、
Zはそれぞれの位置において独立に、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、または置換されていてもよいアルキルアミノであり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
R3、R4、R5、R6、R7、およびR8はそれぞれ独立に、H、または置換されていてもよいアルキルである。
【００５９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Iのものである。式中、Rは、H、置換されていてもよいC1〜12アルキル、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキル、置換されていてもよいC2〜12ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいC6〜12アリール、置換されていてもよいC2〜12ヘテロアリール、置換されていてもよいC1〜6アルキルアミノ、置換されていてもよいC3〜12シクロアルキルアミノ、フェニルアミノ、アミノフェニル、置換されていてもよいピリジイルアミノ、置換されていてもよいアミノピリジル、置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、または
【化３】
2006523707.tif 000005
【００６０】
であり、
R1およびR2はそれぞれ独立に、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいC3〜6ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいC1〜6アルキルアミノ、またはC1〜8アルキレン基であり、あるいはR1、R2、およびこれらが結合しているNが一緒になって、1または複数の置換基で置換されていてもよいヘテロ環を形成し、
Wは、C=O、またはCH2であり、
Yは、CH2、NR8、またはOであり、
Vは、Cであり、
mは、1であり、
Zはそれぞれの位置において独立に、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜12アルキル、置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、または置換されていてもよいC1〜6アルキルアミノである。
【００６１】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Iのものである。式中、Rは、フェニル、ジメトキシフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、ピリジル、フルオロフェニル、エチル、ナフチル、t-ブチル、置換されていてもよいピロリジニル、N-メチルフェニルアミノ、置換されていてもよいピペリジニル、シクロヘキシル、キノリニル、
【化４】
2006523707.tif 000006
【００６２】
であり、
R1およびR2はそれぞれ独立に、C1〜6アルキルであり、あるいはR1、R2、およびこれらが結合しているNが一緒になって、
【化５】
2006523707.tif 000007
【００６３】
であり、
Wは、CH2、またはC=Oであり、
Yは、CH2、NH、NCH3、またはOであり、
Vは、Cであり、
mは、1であり、
Zはそれぞれの位置において独立に、Cl、F、メトキシ、またはメチルであり、
R3およびR4はそれぞれ独立に、H、メチル、またはエチルである。
【００６４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Iのものである。式中、R1、R2、およびこれらが結合しているNが一緒になって、
【化６】
2006523707.tif 000008
【００６５】
である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Iのものである。式中、Zは2-クロロである。
【００６７】
本発明の一実施形態では、式IVの化合物が提供される。
【化７】
2006523707.tif 000009
【００６８】
式中、
Rは、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいアミノアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアミノ、置換されていてもよいアミノヘテロアリール、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたヘテロアリール、または
【化８】
2006523707.tif 000010
【００６９】
であり、
R1およびR2はそれぞれ独立に、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアルキルアミノ、または2価のC1〜8基であり、あるいはR1、R2、およびこれらが結合しているNが一緒になって、1または複数の置換基で置換されていてもよいヘテロ環を形成し、
Yは、CH2、NR8、O、S、SO、またはSO2であり、
Zはそれぞれの位置において独立に、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、または置換されていてもよいアルキルアミノであり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
R5、R6、およびR8はそれぞれ独立に、H、または置換されていてもよいアルキルである。
【００７０】
本発明の別の実施形態では、式VIの化合物が提供される。
【化９】
2006523707.tif 000011
【００７１】
式中、
変数R、Z、n、R5、およびR6は、式IVに関して記載された通りである。
【００７２】
本発明のさらに別の実施形態では、式IXの化合物が提供される。
【化１０】
2006523707.tif 000012
【００７３】
式中、
変数R、Z、n、R5、およびR6は、式IVに関して記載された通りである。
【００７４】
本発明のさらに別の実施形態では、式XIの化合物が提供される。
【化１１】
2006523707.tif 000013
【００７５】
式中、
変数R、Z、n、R5、およびR6は、式IVに関して記載された通りである。
【００７６】
本発明のさらに別の実施形態では、式XVの化合物が提供される。
【化１２】
2006523707.tif 000014
【００７７】
式中、
変数R、Z、n、R5、およびR6は、式IVに関して記載された通りである。
【００７８】
本発明のさらに別の実施形態では、式XXの化合物が提供される。
【化１３】
2006523707.tif 000015
【００７９】
式中、
変数R、Z、n、R5、およびR6は、式IVに関して記載された通りである。
【００８０】
別の態様では、本発明は、式Iの化合物の調製方法を提供する。
【００８１】
一実施形態では、本発明は、反応式1に示す式IVの化合物の調製方法を提供する。
【化１４】
2006523707.tif 000016
【００８２】
適切に置換された安息香酸Iをクロロスルホン酸と140℃で反応させて、スルホニルクロリドIIを得た。これらのスルホニルクロリドを、様々なアミン(すなわち、R1R2NH)とTHFやベンゼンなどの溶媒中で反応させて、スルホンアミドIIIを調製した。炭酸カリウムなどの塩基を使用して、III中の酸官能基をα-ブロモケトンでアルキル化することができる。あるいは、典型的な方法を使用して、酸をその酸クロリドに変換し、求核試薬HYCH2COR(ただし、例えばYはOまたはNHである)と反応させることができる。
【００８３】
別の実施形態では、本発明は、反応式2に示す経路による式VIの化合物の調製方法を提供する。
【化１５】
2006523707.tif 000017
【００８４】
クロロギ酸イソブチルを使用して、安息香酸IIIをまず混合酸無水物に変換し、次いでこの中間体を水素化ホウ素ナトリウムと反応させることによって、ベンジルアルコールVに還元した。得られたアルコールを典型的な技法を使用してアルキル化してエーテルVIにした。
【００８５】
さらに別の実施形態では、本発明は、反応式3に示す式IXの化合物の調製方法を提供する。
【化１６】
2006523707.tif 000018
【００８６】
標準的な条件を使用して、ベンジルアルコールVをブロモ酢酸t-ブチルでアルキル化して、t-ブチルエステルVIIを得た。t-ブチルエステルVIIをギ酸で脱保護して、酸VIIIを得た。次いで、標準的なアミド結合形成条件を使用して、酸VIIIをアミドIXに変換した。
【００８７】
さらに別の実施形態では、本発明は、反応式4に示す経路による式XIの化合物の調製方法を提供する。
【化１７】
2006523707.tif 000019
【００８８】
標準的な条件を使用して、ベンジルアルコールVを2-クロロ-N-メトキシ-N-メチルアセトアミドでアルキル化して、アミドXを得た。Xを様々な有機金属試薬(例えば、グリニャールまたは有機リチウム試薬)と反応させて、ケトンXIを得た。
【００８９】
さらに別の実施形態では、本発明は、反応式5に記載する式XVの化合物の調製方法を提供する。
【化１８】
2006523707.tif 000020
【００９０】
安息香酸IIIをその酸クロリドに変換し、次いで1-ブロモ-3,3-ジメトキシプロパンから誘導されたグリニャール試薬と反応させて、アセタールXIIを得た。保護基を酸性条件下で外して、アルデヒドXIIIを得た。アルデヒドを様々な有機金属試薬(例えば、グリニャール、有機リチウム)と反応させて、第二級アルコールXIVを得た。このアルコールを、標準的な酸化剤(例えば、PCC)を使用して、ケトンXVに酸化した。
【００９１】
さらに別の実施形態では、本発明は、反応式6に記載する経路による式XXの化合物の調製方法を記述する。
【化１９】
2006523707.tif 000021
【００９２】
ケトアルデヒドXIIIを、典型的な還元剤(例えば、水素化ホウ素ナトリウム)を使用してジオールXVIに還元した。XVI中のベンジルアルコールをInCl3およびPh2SiHClでさらに還元した。この反応において脱離によってアルケンが形成された。これを水素化して、純粋な飽和アルコールXVIIを得た。このアルコールを、標準的な酸化剤(例えば、PCC)を使用してアルデヒドXVIIIに酸化した。このアルデヒドを様々な有機金属試薬(例えば、グリニャールまたは有機リチウム)と反応させて、第二級アルコールXIXを得た。例えば、PCCによるXIXの標準的な酸化によって、最終ケトンXXを得た。
【００９３】
本発明の具体的な実施形態には、下記が含まれる。
【００９４】
2,4-ジクロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-安息香酸2-オキソ-2-フェニル-エチルエステル;
2,4-ジクロロ-5-(ピロリジン-1-スルホニル)-安息香酸2-オキソ-2-フェニル-エチルエステル;
5-(アゼチジン-1-スルホニル)-2,4-ジクロロ-安息香酸2-オキソ-2-フェニル-エチル;
2,4-ジクロロ-5-(チオモルホリン-4-スルホニル)安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチルエステル;
2,4-ジクロロ-5-ジエチルスルファモイル安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチルエステル;
5-(アゼパン-1-スルホニル)-2,4-ジクロロ安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチルエステル;
2-メトキシ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチル;
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチル;
2-クロロ-4-フルオロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-オキソ-フェニルエチルエステル;
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-(2,5-ジメトキシフェニル)-2-オキソエチルエステル;
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-(3-メトキシフェニル)-2-オキソエチルエステル;
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-(3-クロロフェニル)-2-オキソエチルエステル;
2-メチル-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチルエステル;
2-フルオロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチルエステル;
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-オキソ-2-ピリジン-2-イルエチルエステル;
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸1-メチル-2-オキソ-2-フェニルエチルエステル;
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチルエステル;
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-オキソ-2-p-トリルエチルエステル;
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-オキソブチル;
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-ナフタレン-2-イル-2-オキソエチルエステル;
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-2-オキソエチルエステル;
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸3,3-ジメチル-2-オキソブチルエステル;
2-クロロ-5-(モルホリン-4-スルホニル)安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチルエステル;
5-(ブチルエチルスルファモイル)-2-クロロ安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチルエステル;
2-クロロ-5-ジメチルスルファモイル安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチル;
2-クロロ-5-(オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン-2-スルホニル)安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチルエステル;
2-クロロ-5-(4-メチルピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチルエステル;
2-クロロ-5-(2,5-ジメチルピロリジン-1-スルホニル)安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチルエステル;
3-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチルエステル;
N-2-オキソ-2-フェネチル2,4-ジクロロ-5-[ピペリジノスルホニル]ベンズアミド;
2-クロロ-4-フルオロ-N-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンズアミド;
2-オキソ-2-フェネチル2,4-ジクロロ-5-[ピペラジノスルホニル]ベンゾエート塩酸塩;
2-オキソ-2-フェネチル2,4-ジクロロ-5-[4-メチル-ピペラジノスルホニル]ベンゾエート塩酸塩;
2,4-ジクロロ-5-[ピペリジノスルホニル]ベンジルオキシアセトフェノン;
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸1,1-ジメチル-2-オキソ-2-フェニルエチルエステル;
[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルアミノ]酢酸tert-ブチルエステル;
{[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジル]-メチル-アミノ}-酢酸tert-ブチルエステル;
(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ)酢酸tert-ブチルエステル;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]プロピオン酸tert-ブチルエステル;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]酪酸tert-ブチルエステル;
2-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ)-1-ピロリジン-1-イルエタノン;
2-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ)-N-メチル-N-フェニルアセトアミド;
N-tert-ブチル-2-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ)アセトアミド;
(1-(2-(2-クロロ-5-ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ)アセチル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル;
(1-(2-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ)アセチル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド;
2-[2-クロロ-5-ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-ピペリジン-1-イルエタノン;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-N-メチル-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド;
2-(2,4-ジクロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ)-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド;
2-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ)-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド;
N-メトキシ-2-[2-メトキシ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ)-N-メチル-アセトアミド;
N-メトキシ-2-[2-メトキシ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ)-N-メチル-アセトアミド;
2-[2-ブロモ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ)-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド;
N-メトキシ-N-メチル-2-[5-(ピペリジン-1-スルホニル)-2-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシ]-アセトアミド;
2-(1-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-フェニル)-エトキシ)-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド;
2-[2-クロロ-5-(チオモルホリン-4-スルホニル)-ベンジルオキシ]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-(3-メトキシフェニル)エタノン;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-シクロヘキシルエタノン;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-(2,5-ジメトキシフェニル)エタノン;
2-[2,4-ジクロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-(3-メトキシフェニル)エタノン;
1-(3-クロロフェニル)-2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-エタノン;
1-(3-クロロフェニル)-2-[2,4-ジクロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-エタノン;
2-[2,4-ジクロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-ナフタレン-2-イルエタノン;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-ナフタレン-2-イルエタノン;
4-クロロ-N,N-ジメチル-5-(2-オキソ-2-フェニルエトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-クロロ-N,N-ジエチル-3-(2-オキソ-2-フェニルエトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-クロロ-N-エチル-N-メチル-3-(2-オキソ-2-フェニルエトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-クロロ-N-メチル-3-(2-オキソ-2-フェニルエトキシメチル)-N-プロピル-ベンゼンスルホンアミド;
2-[2-ブロモ-5(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-1-フェニル-エタノン;
2-[2-クロロ-5-(チオモルホリン-4-スルホニル)-ベンジルオキシ]-1-フェニル-エタノン;
2-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシル)-1-(1H-ピロロ(2,3-b)-ピリジン-3-イル)-エタノン;
2-[2-クロロ-5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-ピリジン-2-イル-エタノン;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-ピリジン-3-イルエタノン;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-ピリジン-4-イルエタノン;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-ピリジン-2-イルエタノン;
4-クロロ-N,N-ジメチル-3-(2-オキソ-2-ピリジン-3-イルエトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-キノリン-8-イルエタノン;
4-クロロ-N,N-ジメチル-3-(2-オキソ-2-ピリジン-2-イルエトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-クロロ-N-エチル-N-メチル-3-(2-オキソ-2-ピリジン-2-イルエトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-クロロ-N,N-ジエチル-3-(2-オキソ-2-ピリジン-2-イルエトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-クロロ-N-メチル-3-(2-オキソ-2-ピリジン-2-イルエトキシメチル)-N-プロピル-ベンゼンスルホンアミド;
4-クロロ-N-エチル-N-メチル-3-(2-オキソ-2-ピリジン-3-イルエトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-クロロ-N,N-ジエチル-3-(2-オキソ-2-ピリジン-3-イルエトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-1-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-エタノン;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-1-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-エタノン;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-1-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-エタノン;
4-クロロ-N-エチル-N-メチル-3-[2-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-2-オキソ-エトキシメチル]-ベンゼンスルホンアミド;
4-クロロ-N-エチル-N-メチル-3-[2-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-2-オキソ-エトキシメチル]-ベンゼンスルホンアミド;
4-クロロ-N-エチル-N-メチル-3-[2-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-2-オキソ-エトキシメチル]-ベンゼンスルホンアミド;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-1-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-エタノン;
4-クロロ-N-エチル-N-メチル-3-[2-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-2-オキソ-エトキシメチル]-ベンゼンスルホンアミド;
1-(2-ブロモ-5-ジメチルアミノ-ピリジン-4-イル)-2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-エタノン;
2-[2-メトキシ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-1-ピリジン-2-イル-エタノン;
2-[2-メチル-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-1-ピリジン-2-イル-エタノン;
2-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-2-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシ]-1-ピリジン-2-イル-エタノン;
2-(1-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-フェニル)-エトキシ)-1-ピリジン-2-イル-エタノン;
2-(1-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-フェニル)-エトキシ)-1-ピリジン-3-イル-エタノン;
2-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ)-1-ピラジン-2-イル-エタノン;
2-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ)-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エタノン;
2-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ)-1-(1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン;
2-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ)-1-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-エタノン;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-ピリジン-2-イル-プロパン-1-オン;
2-[2,4-ジクロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-(3-メトキシメチルフェニル)エタノン;
2-[2,4-ジクロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-(4-メトキシメチルフェニル)エタノン;
2-[2,4-ジクロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)エタノン;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)エタノン;
2-(2-オキソ-2-フェニル-エトキシメチル)-4-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンゾニトリル;
4-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-4-オキソブチルアルデヒド;
4-[2-メチル-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-4-オキソブチルアルデヒド;
4-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-ブチルアルデヒド;
1-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-4-ナフタレン-2-イルブタン-1,4-ジオン;
1-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-4-ナフタレン-1-イルブタン-1,4-ジオン;
1-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-4-フェニルブタン-1,4-ジオン;
1-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-4-ピリジン-3-イルブタン-1,4-ジオン;
1-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-4-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)ブタン-1,4-ジオン;
4-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-1-フェニル-ブタン-1-オン;
4-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-1-ピリジン-3-イル-ブタン-1-オン;
1-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-4-ピリジン-2-イルブタン-1,4-ジオン;
1-[2-メチル-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-4-ピリジン-2-イルブタン-1,4-ジオン;
4-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-1-ピリジン-2-イル-ブタン-1-オン;
1-(4-クロロ-3-(5-チオフェン-2-イル-(1,2,4)オキサジアゾール-3-イルメトキシメチル)-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン;
(3-(3-ベンゼンスルフィニル-プロペニル)-4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン;
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルエタノン;および
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルアミノ]-1-ピペリジン-1-イルエタノン。
【００９５】
本発明の化合物が1個または複数のキラル中心を含む場合、本発明の化合物はエナンチオマーもしくはジアステレオマーの形で、またはラセミ混合物として存在し、かつ単離できることは当業者なら理解されよう。本発明は、式I、IV、VI、IX、XI、XV、またはXXの化合物の考え得るエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその混合物を含む。本発明の化合物の光学活性体は、例えばラセミ体のキラルクロマトグラフィーによる分離、光学活性出発材料からの合成、または以下に記載する手順に基づく不斉合成によって調製することができる。
【００９６】
本発明のいくつかの化合物は、幾何異性体、例えばアルケンのEおよびZ異性体として存在できることも当業者なら理解されよう。本発明には、式I、IV、VI、IX、XI、XV、またはXXの化合物の幾何異性体が含まれる。さらに、本発明は、式I、IV、VI、IX、XI、XV、またはXXの化合物の互変異性体を包含することも理解されよう。
【００９７】
本発明のいくつかの化合物は、溶媒和、例えば水和した形で、また非溶媒和した形で存在できることも当業者なら理解されよう。さらに、本発明は、このような溶媒和した形の式I、IV、VI、IX、XI、XV、またはXXの化合物をすべて包含することも理解されよう。
【００９８】
式I、IV、VI、IX、XI、XV、またはXXの化合物の塩も、本発明の範囲内である。一般に、本発明の化合物の薬剤として許容される塩は、当技術分野でよく知られている標準的な手順を使用して、例えば十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを適切な酸、例えばHClまたは酢酸と反応させて、生理学的に許容されるアニオンを与えることによって得られる。カルボン酸やフェノールなど適切に酸性のプロトンを有する本発明の化合物を水性媒体中で、1当量のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物またはアルコキシド(エトキシドやメトキシドなど)、あるいは適切に塩基性の有機アミン(コリンやメグルミンなど)で処理し、続いて通常の精製技法によって、対応するアルカリ金属(ナトリム、カリウム、またはリチウムなど)塩、またはアルカリ土類金属(カルシウムなど)塩を作製することもできる。
【００９９】
本発明の一実施形態では、式I、IV、VI、IX、XI、XV、またはXXの化合物を薬剤として許容されるその塩またはその溶媒和物、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、またはp-トルエンスルホン酸塩などの酸付加塩に変換してもよい。
【０１００】
本発明の化合物は、薬剤として、特に代謝調節型グルタミン酸受容体のモジュレータとして活性を有することを発見した。より具体的には、本発明の化合物は、mGluR2受容体の増強剤として活性を発現し、治療、特にグルタミン酸機能の不全を伴う神経および精神障害の治療に有用である。
【０１０１】
本発明の化合物は、神経および精神障害を治療する上で有用である。神経および精神障害には、心臓バイパス手術および移植後の脳欠損、発作、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性ニューロン損傷、(AIDS誘発痴呆を含めて)痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、筋肉攣縮、および振戦を含めて筋痙直を伴う障害、てんかん、痙攣、(片頭痛を含めて)マイグレイン、尿失禁、(アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、催眠薬などの物質を含めて)物質耐性、物質離脱、精神病、精神分裂病、(全身性不安障害、パニック障害、強迫性障害、および心的外傷後ストレス障害(PTSD)を含めて)不安、(うつ病、躁病、双極性障害を含めて)気分障害、(時差ぼけおよび交代勤務を含めて)概日周期障害、三叉神経痛、難聴、耳鳴り、目の黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、(急性および慢性の疼痛状態、重度の疼痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、および外傷後疼痛を含めて)疼痛、遅発性ジスキネジー、(ナルコレプシーを含めて)睡眠障害、注意欠陥/多動性障害、ならびに行動障害などが含められるが、これらに限定されない。
【０１０２】
また、式I、IV、VI、IX、XI、XV、もしくはXXの化合物、または薬剤として許容されるその塩もしくはその溶媒和物のいずれかを、上記の状態のいずれかの治療薬の製造のために使用することも、本発明の範囲内である。
【０１０３】
本発明の別の態様は、上記の状態のいずれかを患っている対象者の治療方法であり、それによって、有効量の式I、IV、VI、IX、XI、XV、もしくはXXの化合物、または薬剤として許容されるその塩もしくはその溶媒和物を、かかる治療を必要とする患者に投与する。
【０１０４】
したがって、本発明は、上記するように、治療に使用するための式I、IV、VI、IX、XI、XV、もしくはXXの化合物、または薬剤として許容されるその塩もしくはその溶媒和物を提供する。
【０１０５】
さらに別の態様では、本発明は、上記するように、式I、IV、VI、IX、XI、XV、もしくはXXの化合物、または薬剤として許容されるその塩もしくはその溶媒和物を、治療に使用するための薬剤の製造に使用することを行う。
【０１０６】
本明細書の文脈では、「治療」という用語は、それとは反対の特段の指示のない限り、「予防」も含む。「治療の」および「治療上」という用語を適宜考慮されたい。本発明の文脈内では、「治療」という用語は、有効量の本発明の化合物を投与し、急性もしくは慢性の先在疾患状態、または再発性状態を緩和することをさらに包含する。この定義は、再発性状態を防止するための予防治療、および慢性障害の場合の継続治療も包含する。
【０１０７】
本発明の化合物は、治療、特に神経および精神障害、ならびにグルタミン酸機能の不全を伴う状態の治療に有用である。
【０１０８】
ヒトなどの温血動物における治療向けに使用する場合、本発明の化合物は、通常の薬剤組成物の形で、経口、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内、脳室内を含めて、任意の経路で、また関節への注射によって投与することができる。
【０１０９】
本発明のいくつかの実施形態では、投与経路は、経口、静脈内、または筋肉内である。
【０１１０】
投与量は、投与経路、疾患の重症度、患者の年齢および体重、ならびに主治医が個別の患者に最適の個別の用法および用量レベルを決定する上で通常考慮する他の要因に依存する。
【０１１１】
薬剤組成物を本発明の化合物からを調製する場合、薬剤として許容できる不活性な担体は、固体、または液体とすることができる。固体形の調製物には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および座剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１２】
固体の担体は、1または複数の物質とすることができ、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても働くことができる。固体の担体は、カプセル化材料とすることもできる。
【０１１３】
散剤の場合、担体は、微細固体であり、本発明の微細な化合物または有効成分との混合物である。錠剤の場合、有効成分を、必要な結合特性を有する担体と適当な割合で混合し、所望の形状および大きさに押し固める。
【０１１４】
座剤組成物を調製する場合、まず脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物などの低融点ワックスを融解し、有効成分を、例えば攪拌することによってこの中に分散する。次いで、融解した均質混合物を、通常のサイズの型に注ぎ入れ、放置して冷却させ、固化させる。
【０１１５】
適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、砂糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などが含まれるが、これだけに限定されない。
【０１１６】
組成物という用語は、有効成分(他の担体とともに、またはそれを含まず)が担体で包まれており、担体が有効成分とともにあるカプセル剤を提供する担体としてのカプセル材料と有効成分をともに含んだ処方を含むことも意図されている。同様に、カシェ剤も含まれる。
【０１１７】
錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプセル剤を、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【０１１８】
液体形の組成物には、溶液、懸濁剤、および乳剤が含まれる。例えば、有効化合物の滅菌水または含水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体製剤とすることができる。液体組成物は、含水ポリエチレングリコール溶液の溶液として処方することもできる。
【０１１９】
経口投与用の水溶液は、有効成分を水に溶解し、所望どおりに適切な着色剤、着香剤、安定剤、および増粘剤を添加することによって調製することができる。経口用途向けの水性懸濁剤は、微細有効成分を、天然合成ゴム、樹脂ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および製剤分野に知られている他の懸濁化剤などの粘性材料とともに水中に分散することによって作製することができる。
【０１２０】
投与様式に応じて、薬剤組成物は、本発明の化合物を約0.05w%(重量パーセント)〜約99w%、より具体的には約0.10w%〜50w%含む。重量百分率はすべて全組成物に対するものである。
【０１２１】
本発明を実施する場合、治療上有効量は、個々の患者の年齢、体重、および応答を含めて、知られている基準を使用して決めることができ、治療または予防対象の疾患に関して当業者が判断することができる。
【０１２２】
上記する式I、IV、VI、IX、XI、XV、またはXXの任意の化合物を薬剤製造のために使用することは、本発明の範囲内である。
【０１２３】
式I、IV、VI、IX、XI、XV、またはXXの任意の化合物を神経および精神障害の治療薬の製造のために使用することも、本発明の範囲内である。この神経および精神障害には、心臓バイパス手術および移植後の脳欠損、発作、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性ニューロン損傷、(AIDS誘発痴呆を含めて)痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、筋肉攣縮、および振戦を含めて筋痙直を伴う障害、てんかん、痙攣、(片頭痛を含めて)マイグレイン、尿失禁、(アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、催眠薬などの物質を含めて)物質耐性、物質離脱、精神病、精神分裂病、(全身性不安障害、パニック障害、および強迫性障害を含めて)不安、(うつ病、躁病、双極性障害を含めて)気分障害、三叉神経痛、難聴、耳鳴り、目の黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、(急性および慢性の疼痛状態、重度の疼痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、および外傷後疼痛を含めて)疼痛、遅発性ジスキネジー、(ナルコレプシーを含めて)睡眠障害、注意欠陥/多動性障害、ならびに行動障害など急性神経および精神障害が含められるが、これらに限定されない。
【０１２４】
さらに、式I、IV、VI、IX、XI、XV、またはXXの任意の化合物を、神経および精神障害の治療薬の製造のために使用することも行う。
【０１２５】
本発明の別の態様は、上記の状態のいずれかを患っている対象者の治療方法であり、それによって、有効量の式I、IV、VI、IX、XI、XV、またはXXの化合物を、かかる治療を必要とする患者に投与する。
【０１２６】
さらに、式I、IV、VI、IX、XI、XV、もしくはXXの化合物、または薬剤として許容されるその塩もしくはその溶媒和物を、薬剤として許容できる担体または賦形剤とともに含む薬剤組成物を提供する。
【０１２７】
具体的には、式I、IV、VI、IX、XI、XV、もしくはXXの化合物、または薬剤として許容されるその塩もしくはその溶媒和物を、薬剤として許容できる担体または賦形剤とともに含む、治療用、より具体的には神経および精神障害の治療用の薬剤組成物を提供する。
【０１２８】
本発明の別の態様では、式I、IV、VI、IX、XI、XV、もしくはXXの化合物、または薬剤として許容されるその塩もしくはその溶媒和物を、薬剤として許容できる担体または賦形剤とともに含む、上記の状態のいずれかに使用するための薬剤組成物を提供する。
【０１２９】
本明細書に記載する化合物は、経口用途に適した形、例えば錠剤、トローチ剤、硬質および軟質カプセル剤、水溶液、油性溶液、乳剤、および懸濁液で提供または送達することができる。局所適用向けの本発明の化合物を例えばクリーム、軟膏剤、ジェル、噴霧剤、水溶液、油性溶液、乳剤、または懸濁液として提供することができる。本明細書に記載する化合物を、経鼻投与に適した形、例えば点鼻用噴霧剤、点鼻用滴剤、または乾燥散剤として提供することができる。この化合物を、膣または直腸に座剤の形で投与することができる。本明細書に記載する化合物を、非経口投与、例えば静脈内、膀胱内、皮下もしくは筋肉内注射または注入することができる。この化合物を(例えば、微細散剤として)吸入投与することができる。この化合物を経皮または舌下投与することもできる。
【０１３０】
本発明の組成物は、適宜当技術分野でよく知られている通常の薬剤用賦形剤を使用して、通常の手順によって得ることができる。したがって、経口用途向けの組成物は、例えば1または複数の着色剤、甘味剤、着香剤、および/または保存剤を含有することができる。
【０１３１】
1または複数の賦形剤と組み合わせて、1回量の剤形を生成するための有効成分の量は、治療対象体および個別の投与経路に応じて当然変わるものとなる。式I、IV、VI、IX、XI、XV、またはXXの化合物の治療または予防目的での1回量は、よく知られている医療の原則に従って、状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路に応じて当然変わるものとなる。
【０１３２】
治療薬としてのその使用に加えて、式I、IV、VI、IX、XI、XV、もしくはXXの化合物、またはその塩は、新規治療剤の探求の一部分である、例えばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、マウスなどの実験動物におけるmGluRに関連した活性の抑制剤の効果評価用のin vitroおよびin vivo試験系の開発および標準化において、薬理学的ツールとしても有用である。
【０１３３】
本発明の化合物は、mGluR2機能のモジュレータとして活性であることを発見した。
【０１３４】
一般には、化合物は、以下のアッセイにおいて、10μM未満の濃度で(または、EC50値で)活性であった。
【０１３５】
本発明の化合物の薬理学的諸特性を、機能活性の標準アッセイを使用して分析することができる。グルタミン酸受容体アッセイの例は、例えばAramoriら、Neuron、1992年、8巻、757頁;Tanabeら、Neuron、1992年、8巻、169頁;Millerら、J.Neuroscience、1995年、15巻、6103頁;Balazsら、J.Neurochemistry、1997年、69巻、151頁に記載のように当技術分野でよく知られている。これら出版物に記載されている方法を参照により本明細書に組み込む。好都合なことには、本発明の化合物を、mGluR2を発現する細胞中の細胞内カルシウム[Ca2+]i動員を測定するアッセイによって研究することができる。
【０１３６】
蛍光イメージングプレートリーダ(Fluorometric Imaging Plate Reader)(FLIPR)分析を使用して、カルシウム動員によって、mGluR2のアロステリック活性化剤を検出した。乱交雑キメラタンパク質Gαqi5と融合して、ヒトmGluR2の細胞外および膜貫通ドメインとヒトカルシウム受容体の細胞内ドメインとを含むキメラmGluR2/CaR構造物を発現するクローナルなHEK293細胞系を使用した。この構造物がアゴニストまたはアロステリック活性化剤によって活性化されると、PLC経路が刺激され、その後、細胞内Ca2+が動員された。これは、FLIPR分析によって測定された。分析する24時間前に、細胞をトリプシン処理し、黒色側面、透明ボトムのコラーゲンIコート96ウェルプレート中、DMEMで100,000細胞/ウェルで平板培養した。プレートを、5%CO2中37℃で終夜インキュベートした。細胞に、6μMのフルオ-3アセトキシメチルエステル(Oregon、EugeneのMolecular Probes)を、室温で60分間添加した。アッセイはすべて、126mMのNaCl、5mMのKCl、1mMのMgCl2、1mMのCaCl2、20mMのヘペス、0.06μMのDCG-IV(グループII mGluR選択的アゴニスト)を含み、1.0mg/mlのD-グルコースおよび1.0mg/mlのBSA分画IV(pH7.4)を補充した緩衝液中で行った。
【０１３７】
FLIPR実験を、レーザ値0.8W、およびCCDカメラシャッター速度0.4秒で行った。細胞外フルオ-3を洗い流し、細胞を160μLの緩衝液中に維持し、FLIPRに入れた。FLIPRでベースラインの蛍光読取りを10秒間記録した後、試験化合物(0.01μM〜30μMで2通り)を添加した。次いで、蛍光信号をさらに75秒間記録し、この時点でDCG-IV(0.2μM)の2回目の添加を行い、蛍光信号をさらに65秒間記録した。蛍光信号を、サンプル期間内で応答のピーク高さとして測定した。データをアッセイエクスプローラー(Assay Explorer)を使用して分析し、(DCG-IVの最大効果に対する)EC50およびEmax値を、パラメータが4個のロジスティック方程式を使用して算出した。
【０１３８】
[35S]-GTPγS結合アッセイを使用して、mGluR2受容体活性化を機能アッセイした。ヒトmGluR2受容体での化合物のアロステリック活性化剤としての活性を、ヒトmGluR2を安定に発現するCHO細胞から調製された膜を用い[35S]-GTPγS結合アッセイを使用して測定した。このアッセイは、アゴニストが、G-タンパク質共役受容体に結合して、G-タンパク質におけるGDP-GTP交換を刺激するという原則に基づいている。[35S]-GTPγSは、加水分解不可能なGTP類似体であるので、それを使用して、GDP-GTP交換、ひいては受容体活性化の指数を提供することができる。したがって、GTPγS結合アッセイによって、受容体活性化の定量的測定が行われる。
【０１３９】
膜を、ヒトmGluR2を安定的に形質移入されたCHO細胞から調製した。1μMグルタミン酸塩を添加する前に、膜(30μgのタンパク質)を試験化合物(3nM〜300μM)とともに、30μMのGDPおよび0.1nMの[35S]-GTPγS(1250Ci/mmol)を含むアッセイ緩衝液(20mMのヘペス、100mMのNaCl、10mMのMgCl2)500μl中、室温で15分間インキュベートし、30℃で30分間インキュベートした。反応を、2mlのポリプロピレン96ウェルプレート中で3通り実施した。反応を、パッカード(Packard)96ウェルハーベスタ、およびユニフィルタ(Unifilter)-96、GF/Bフィルタマイクロプレートを使用して、真空ろ過によって終結させた。このフィルタプレートを氷冷洗浄緩衝液(10mMリン酸ナトリウム緩衝液、pH7.4)1.5mlで4回洗浄した。このフィルタプレートを乾燥し、35μlのシンチレーション流体(マイクロシンチ(Microscint)20)を各ウェルに添加した。結合放射能量を、パッカードトップカウント(Packard TopCount)でプレートを計数することによって決定した。データを、グラフパッドプリズム(GraphPad Prism)を使用して分析し、(グルタミン酸塩の最大効果に対する)EC50およびEmax値を、非線形回帰を使用して算出した。
【０１４０】
本発明を、本発明のいくつかの実施形態を詳述するための以下の実施例によってさらに説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するよう意図されたものでも、考慮されたものでもない。本発明は、本明細書に具体的に記載されたのとは別の方法で実施できることは明らかであろう。本明細書の教示を考えると、本発明の修正および変形は多数可能であり、したがって、本発明の範囲内である。
【０１４１】
（実施例）
クロロスルホニル安息香酸の一般的合成
氷浴中で冷却した(溶媒としての)クロロスルホン酸に、適切な安息香酸を徐々に添加した。酸を添加した後、得られた混合物を140℃で3時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、攪拌下の氷水(150mL)に滴下した。得られた沈殿物をろ過し、得られた固体残渣を次のステップで直接使用した。
【０１４２】
以下のクロロスルホニル安息香酸を上記の手順で合成した。
【０１４３】
2,4-ジクロロ安息香酸(5.0g、26.2mmol)から、2,4-ジクロロ-5-クロロスルホニル安息香酸(4.3g、ベージュ色固体、収率57%)。
【０１４４】
2,-クロロ安息香酸(5.0g、31.9mmol)から、2-クロロ-5-クロロスルホニル安息香酸(4.3g、ベージュ色固体、収率、定量的)。
【０１４５】
2,-メチル安息香酸(2.5g、17.8mmol)から、2-メチル-5-クロロスルホニル安息香酸(3.2g、白色固体、収率73%)。
【０１４６】
2,-メチル安息香酸(2.5g、18.4mmol)から、2-フルオロ-5-クロロスルホニル安息香酸(3.1g、白色固体、収率74%)。
【０１４７】
アルキルアミノスルホニル安息香酸の一般的合成
ベンゼンまたはTHFに溶かした適切なクロロスルホニル安息香酸の混合物に、アルキルアミンを添加した。次いで、混合物を室温で2時間攪拌し、その後、溶媒を真空下で除去し、残渣を1N HClで希釈した。次いで、反応混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を食塩水で洗浄し、(無水)MgSO4で乾燥した。有機溶媒を真空下で除去し、生成物を10%酢酸エチル/ヘキサンで粉末にした。
【０１４８】
以下のアルキルアミノスルホニル安息香酸を上記の手順で合成した。
【０１４９】
ベンゼン(10mL)中のピペリジン(1.16g、0.6mmol)および2,4-ジクロロ-5-クロロスルホニル安息香酸(1.0g、3.45mmol)から、2,4-ジクロロ-5-[ピペリジノスルホニル]安息香酸(850mg、白色固体、収率73%)。
【０１５０】
ベンゼン(5mL)中のピロリジン(168mg、2.36mmol)および2,4-ジクロロ-5-クロロスルホニル安息香酸(200mg、0.6mmol)から、2,4-ジクロロ-5-[ピロリンジノスルホニル]安息香酸(41mg、白色固体、収率41%)。
【０１５１】
ベンゼン(5mL)中のアゼチジン(135mg、2.36mmol)および2,4-ジクロロ-5-クロロスルホニル安息香酸(200mg、0.6mmol)から、2,4-ジクロロ-5-[アゼチジノスルホニル]安息香酸(92mg、白色固体、収率49%)。
【０１５２】
ベンゼン(5mL)中のN,N-ジエチルアミン(125mg、1.71mmol)および2,4-ジクロロ-5-クロロスルホニル安息香酸(100mg、0.35mmol)から、2,4-ジクロロ-5-[N,N-ジエチルアミノスルホニル]安息香酸(灰色がかった白色、収率、定量的)。
【０１５３】
ベンゼン(5mL)中のチオモルホリン(176mg、1.71mmol)および2,4-ジクロロ-5-クロロスルホニル安息香酸(100mg、0.35mmol)から、2,4-ジクロロ-5-[チオモルホリノスルホニル]安息香酸(灰色がかった白色固体、収率、定量的)。
【０１５４】
ベンゼン(5mL)中のヘキサメチレンイミン(170mg、1.71mmol)および2,4-ジクロロ-5-クロロスルホニル安息香酸(100mg、0.35mmol)から、2,4-ジクロロ-5-[ヘキサメチレンイミノスルホニル]安息香酸(白色固体、収率、定量的)。
【０１５５】
THF(15mL)中のピペリジン(3.0g、35.3mmol)および2,4-ジクロロ-5-クロロスルホニル安息香酸(3.0g、11.76mmol)から、2-クロロ-5-[ピペリジノスルホニル]安息香酸(1.8g、ベージュ色固体、収率51%)。
【０１５６】
THF(15mL)中のピペリジン(1.44g、16.9mmol)および2-ヒドロキシ-5-クロロスルホニル安息香酸(1.0g、4.23mmol)から、2-ヒドロキシ-5-[ピペリジノスルホニル]安息香酸(1.02g、灰色がかった白色固体、収率84%)。
【０１５７】
ベンゼン(10mL)中の4-tertブチルオキシカルボニルピペラジン(1.93g、0.6mmol)および2,4-ジクロロ-5-クロロスルホニル安息香酸(2.0g、3.45mmol)から、2,4-ジクロロ-5-[4-tertブチルオキシカルボニルピペラジノスルホニル]安息香酸(1.93g、白色固体、収率64%)。
【０１５８】
THF(2mL)中のモルホリン(68mg、0.784mmol)および2-クロロ-5-クロロスルホニル安息香酸(50mg、0.196mmol)から、2-クロロ-5-(モルホリン-4-スルホニル)安息香酸(42mg、無色オイル、収率70%)。1H-NMR(CDCl3)δ8.34(s,1H)、7.81(dd,1H)、7.73(d,1H)、3.76(t,4H)、3.05(t,4H)。
【０１５９】
THF(2mL)中のブチルエチルアミン(79mg、0.784mmol)および2-クロロ-5-クロロスルホニル安息香酸(50mg、0.196mmol)から、5-(ブチルエチルスルファモイル)-2-クロロ安息香酸(21mg、収率34%)。1H-NMR(CDCl3)δ:8.42(d,1H)、7.89(dd,1H)、7.63(d,1H)、3.26(q,2H)、3.16(t,2H)、1.49-1.59(m,2H)、1.25-1.38(m,2H)、1.14(t,3H)、0.89(t,3H)。
【０１６０】
THF(1mL)中のジメチルアミン(2.0M THF溶液0.4mL、0.784mmol)および2-クロロ-5-クロロスルホニル安息香酸(50mg、0.196mmol)から、2-クロロ-5-ジメチルスルファモイル安息香酸(27.5mg、収率53%)。1H-NMR(CDCl3)δ:8.39(d,1H)、7.87(dd,1H)、7.68(d,1H)、2.76(s,6H)。
【０１６１】
THF(1.5mL)中のオクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン(110mg、0.784mmol)および2-クロロ-5-クロロスルホニル安息香酸(50mg、0.196mmol)から、2-クロロ-5-(オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン-2-スルホニル)安息香酸(71.9mg、黄色オイル、102%収率)。
【０１６２】
THF(1.5mL)中の4-メチルピペリジン(78mg、0.784mmol)および2-クロロ-5-クロロスルホニル安息香酸(50mg、0.196mmol)から、2-クロロ-5-(4-メチルピペリジン-1-スルホニル)安息香酸(28.4mg、白色固体、収率46%)。1H-NMR(CDCl3)δ:8.35(d,1H)、7.84(dd,1H)、7.65(d,1H)、3.77(d,2H)、2.30(t,2H)、1.69(d,2H)、1.25-1.30(m,3H)、0.91-0.96(m,3H)。
【０１６３】
THF(1.5mL)中の2,5-ジメチルピロリジン(78mg、0.784mmol)および2-クロロ-5-クロロスルホニル安息香酸(50mg、0.196mmol)から、2-クロロ-5-(2,5-ジメチルピロリジン-1-スルホニル)安息香酸(37mg、黄色ゴム、収率60%)。1H-NMR(CDCl3)δ:8.27(s,1H)、7.79(d,1H)、7.55(d,1H)、3.62(s,3H)、1.52-1.57(m,3H)、1.29(d,6H)。
【０１６４】
ベンゼン(20mL)中の2-クロロスルホニル安息香酸(1.0g、4.53mmol)およびピペリジン(1.54g、18.13mmol)から、3-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸(562mg、ベージュ色固体、46%)。
【０１６５】
THF(40mL)中の2-クロロ-5-スルホニル-4-フルオロ安息香酸(3.0g、11.0mmol)およびピペリジン(3.75g、44.0mmol)から、2-クロロ-4-フルオロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸(3.2g、明黄色固体、90%)。
【０１６６】
2-メチル-5-クロロスルホニル安息香酸(500mg、2.1mmol)およびピペリジン(360mg、4.22mmol)から、2-メチル-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸(400mg、白色固体、67%)。
【０１６７】
2-フルオロ-5-クロロスルホニル安息香酸(500mg、2.1mmol)およびピペリジン(358mg、4.2mmol)から、2-フルオロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸(495mg、白色固体、82%)。
【０１６８】
2-クロロスルホニル安息香酸(5.0g、19.6mmol)およびチオモルホリン(2.23g、21.6mmol)から、2-クロロ-5-(チオモルホリン-4-スルホニル)-安息香酸(3.1g、50%)。
【０１６９】
2-メトキシ-5-[ピペリジノスルホニル]安息香酸の合成
攪拌下の2-ヒドロキシ-5-[ピペリジノスルホニル]安息香酸(1.0g、3.5mmol)のDMF(10mL)溶液に、NaOH(500mg、12.5mmol)を添加し、混合物を60℃で0.5時間加熱した。得られた白色固体懸濁液に、MeI(1.5g、10.5mmol)を添加し、攪拌を終夜継続した。次いで、この混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、(無水)MgSO4で乾燥した。次いで、有機溶媒を真空下で除去して、生成物(1.0g、収率91%)を黄色オイルとして得た。次いで、このエステルをTHF/MeOH/H2O(10mL/5mL/2mL)混合物に溶解し、LiOH(270mg、6.4mmol)を添加し、混合物を90℃で0.5時間加熱した。冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、得られた溶液のpHをpH3に調整した。得られた灰色がかった白色沈殿物をろ過し、収集し、乾燥して、842mg、すなわち収率88%を得た。
【０１７０】
(アルキルアミノスルホニル)フェニルメタノールの一般的合成
安息香酸の無水CH2Cl2溶液に、トリエチルアミン(1.5当量)およびクロロギ酸イソブチル(1.5当量)を0℃で添加した。2時間後、反応混合物を濃縮した。残渣を無水THFで粉末にし、ろ過した。ろ過物を氷浴中で冷却し、NaBH4(5当量)の水溶液を滴下した。反応物を放置して室温にまで徐々に温めた。16時間後、反応を6M HClで止め、飽和NaHCO3で塩基性にした。これは、エーテルと飽和NaHCO3とで分配された。有機相を食塩水で洗浄し、(NasSO4)乾燥し、ろ過し、濃縮した。(アルキルアミノスルホニル)フェニルメタノールを、カラムクロマトグラフィーで単離した。
【０１７１】
以下の(アルキルアミノスルホニル)フェニルメタノールを上記の手順で合成した。
【０１７２】
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸(1.00g、3.29mmol)から、(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル)メタノール(0.66g、収率69%)。
【０１７３】
2-クロロ-5-(チオモルホリン-4-スルホニル)-安息香酸(3.14g、9.77mmol)から、[2-クロロ-5-(チオモルホリン-4-スルホニル)-フェニル]-メタノール(900mg、収率29%)。
【０１７４】
1-(3-ブロモメチル-4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジンの合成
無水ジクロロメタン(3mL)に溶かした(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル)メタノール(103mg、0.355mmol)溶液に、四臭化炭素(130mg、0.391mmol)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、トリフェニルホスフィン(103mg、0.391mmol)を添加した。反応物を2時間室温にまで温めた。これを食塩水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで希釈した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。固相抽出管(5g)を用いて20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出すると、1-(3-ブロモメチル-4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン(135mg、108%)が白色固体として得られた。1H-NMR(CDCl3)δ:7.84(dd,1H)7.62(dd,1H)、7.53-7.57(m,1H)4.73(s,1H)、4.60(s,1H)、3.00(s,4H)、1.2-1.69(m,4H)、1.44-1.48(m,2H)。
【０１７５】
アルキルアミノスルホニル安息香酸2-オキソ-2-フェネチルの一般的合成
方法A
適切なアルキルアミノスルホニル安息香酸(1当量)のDMF溶液に、K2CO3(2当量)を添加し、混合物をヒートガンで1分間加熱した。次いで、ブロモアセトフェノン(1当量)を添加し、混合物をさらに1分間加熱した。反応物を放置して室温にまで冷却させ、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、(無水)MgSO4で乾燥した。有機溶媒を真空下で除去し、生成物をヘキサンで粉末にして、ろ過した後に生成物を得た。
【実施例１】
【０１７６】
2,4-ジクロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-安息香酸2-オキソ-2-フェニル-エチルエステル(170mg、白色固体、収率85%)
【化２０】
2006523707.tif 000022
【０１７７】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.70(s,1H)、7.95(d,2H)、7.67(s,1H)、7.63(t,1H)、7.52(t,2H)、5.60(s,2H)、3.30(t,4H)、1.60(m,6H)。
【実施例２】
【０１７８】
2,4-ジクロロ-5-(ピロリジン-1-スルホニル)-安息香酸2-オキソ-2-フェニル-エチルエステル(12mg、白色固体、収率11%)
【化２１】
2006523707.tif 000023
【０１７９】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.73(s,1H)、7.95(d,2H)、7.68(s,1H)、7.63(t,1H)、7.52(t,2H)、5.61(s,2H)、3.45(t,4H)、1.94(t,4H)。
【実施例３】
【０１８０】
5-(アゼチジン-1-スルホニル)-2,4-ジクロロ-安息香酸2-オキソ-2-フェニル-エチルエステル(34mg、白色固体、収率32%)
【化２２】
2006523707.tif 000024
【０１８１】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.69(s,1H)、7.95(d,2H)、7.69(s,1H)、7.64(t,1H)、7.52(t,2H)、5.61(s,2H)、4.10(t,4H)、2.26(m,2H)。
【実施例４】
【０１８２】
2,4-ジクロロ-5-(チオモルホリン-4-スルホニル)安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチルエステル(82mg、白色固体、収率49%)
【化２３】
2006523707.tif 000025
【０１８３】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.71(s,1H)、7.95(d,2H)、7.67(s,1H)、7.63(t,1H)、7.52(t,2H)、5.60(s,2H)、3.60(t,4H)、2.70(t,4H)。
【実施例５】
【０１８４】
2,4-ジクロロ-5-ジエチルスルファモイル安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチルエステル(19.5mg、白色固体、収率13%)
【化２４】
2006523707.tif 000026
【０１８５】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.72(s,1H)、7.95(d,2H)、7.67(s,1H)、7.65(t,1H)、7.52(t,2H)、5.61(s,2H)、3.40(q,4H)、1.10(t,6H)。
【実施例６】
【０１８６】
5-(アゼパン-1-スルホニル)-2,4-ジクロロ安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチルエステル(44mg、白色固体、収率27%)
【化２５】
2006523707.tif 000027
【０１８７】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.70(s,1H)、7.95(d,2H)、7.67(s,1H)、7.64(t,1H)、7.52(t,2H)、5.62(s,2H)、3.42(t,4H)、1.80(m,4H)、1.68(m,4H)。
【実施例７】
【０１８８】
2-メトキシ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチルエステル(41mg、灰色がかった白色固体、収率59%)
【化２６】
2006523707.tif 000028
【０１８９】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.36(s,1H)、7.96(d,2H)、7.89(dd,1H)、7.63(t,1H)、7.52(t,2H)、7.10(d,1H)、5.60(s,2H)、3.99(s,3H)、3.10(t,4H)、1.65(m,4H)、1.43(m,2H)。
【実施例８】
【０１９０】
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチルエステル(60mg、白色固体、収率60%)
【化２７】
2006523707.tif 000029
【０１９１】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.40(s,1H)、7.96(d,2H)、7.82(dd,1H)、7.65(m,1H)、7.53(t,2H)、7.10(d,1H)、5.62(s,2H)、3.04(t,4H)、1.65(m,4H)、1.46(m,2H)。
【実施例９】
【０１９２】
2-クロロ-4-フルオロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-オキソ-フェニルエチルエステル(19mg、黄色オイル、収率56%)
【化２８】
2006523707.tif 000030
【０１９３】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.56(d,1H)、8.45(d,2H)、7.64(t,1H)、7.52(t,2H)、7.38(d,1H)、5.60(s,2H)、3.21(t,4H)、1.54-1.66(m,4H)、1.51-1.53(m,2H)。
【実施例１０】
【０１９４】
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-(2,5-ジメトキシフェニル)-2-オキソエチルエステル(49mg、白色固体、収率100%)
【化２９】
2006523707.tif 000031
【０１９５】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.38(s,1H)、7.80(dd,1H)、7.64(d,1H)、7.49(d,1H)、7.13(dd,1H)、6.97(d,1H)、5.51(s,2H)、3.95(s,3H)、3.80(s,3H)、3.03(t,4H)、1.64(m,4H)、1.45(m,2H)。
【実施例１１】
【０１９６】
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-(3-メトキシフェニル)-2-オキソエチルエステル(28mg、無色オイル、収率62%)
【化３０】
2006523707.tif 000032
【０１９７】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.38(s,1H)、7.82(dd,1H)、7.64(d,1H)、7.50(m,2H)、7.42(t,1H)7.17(dd,1H)、5.60(s,2H)、3.86(s,3H)、3.03(t,4H)、1.64(m,4H)、1.45(m,2H)。
【実施例１２】
【０１９８】
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-(3-クロロフェニル)-2-オキソエチルエステル(28mg、無色オイル、収率62%)
【化３１】
2006523707.tif 000033
【０１９９】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.38(s,1H)、7.92(d,1H)、7.82(m,2H)、7.60(m,2H)、7.45(m,1H)、5.57(s,2H)、3.03(t,4H)、1.64(m,4H)、1.45(m,2H)。
【実施例１３】
【０２００】
2-メチル-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチルエステル(48mg、白色固体、収率68%)
【化３２】
2006523707.tif 000034
【０２０１】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.41(s,1H)、7.95(d,2H)、7.80(m,1H)、7.64(m,1H)、7.52(m,2H)、7.44(d,1H)、5.60(s,2H)、3.01(t,4H)、2.72(s,3H)、1.64(m,4H)、1.45(m,2H)。
【実施例１４】
【０２０２】
2-フルオロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチルエステル(45mg、白色固体、収率62%)
【化３３】
2006523707.tif 000035
【０２０３】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.45(dd,1H)、7.96(m,3H)、7.62(m,1H)、7.52(m,2H)、7.34(t,1H)、5.63(s,2H)、3.02(t,4H)、1.66(m,4H)、1.45(m,2H)。
【実施例１５】
【０２０４】
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-オキソ-2-ピリジン-2-イルエチルエステル(28mg、無色オイル、収率62%)
【化３４】
2006523707.tif 000036
【０２０５】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.70(d,1H)、8.40(s,1H)、7.96(d,1H)、7.88(dd,1H)、7.82(dd,1H)、7.65(d,1H)、7.55(m,1H)、5.90(s,2H)、3.03(t,4H)、1.64(m,4H)、1.45(m,2H)。
【実施例１６】
【０２０６】
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸1-メチル-2-オキソ-2-フェニルエチルエステル(58mg、無色オイル、収率83%)
【化３５】
2006523707.tif 000037
【０２０７】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.28(d,1H)、7.98(d,2H)、7.79(dd,1H)、7.60(dd,2H)、7.50(collapsed dd,2H)、6.22(q,1H)、3.00(t,4H)、1.61-1.69(m,7H)、1.40-1.47(m,2H)。
【実施例１７】
【０２０８】
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチルエステル(23mg、黄色オイル、収率64%)
【化３６】
2006523707.tif 000038
【０２０９】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.39(d,1H)、7.93-8.03(m,2H)、7.64(d,1H)、7.31(d,2H)、5.59(s,2H)、3.03(t,4H)、2.43(s,1H)、1.62-1.69(m,4H)、1.38-1.48(m,2H)。
【実施例１８】
【０２１０】
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-オキソ-2-p-トリルエチルエステル(25.4mg、浅黄色固体、収率71%)
【化３７】
2006523707.tif 000039
【０２１１】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.39(s,1H)、7.80-7.86(m,2H)、7.82(d,1H)、7.65(d,2H)、7.15-7.23(m,2H)、5.58(s,2H)、3.03(t,4H)、1.61-1.70(m,4H)、1.45-1.49(m,2H)。
【実施例１９】
【０２１２】
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-オキソブチルエステル(18mg、無色オイル、収率58%)
【化３８】
2006523707.tif 000040
【０２１３】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.31(d,1H)、7.81(dd,1H)、7.63(d,2H)、4.94(s,2H)、3.01(t,4H)、2.53(q,2H)、1.61-1.69(m,4H)、1.44-1.48(m,2H)、1.14(t,3H)。
【実施例２０】
【０２１４】
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-ナフタレン-2-イル-2-オキソエチルエステル(26mg、黄色オイル、収率67%)
【化３９】
2006523707.tif 000041
【０２１５】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48(s,1H)、8.42(d,1H)、7.89-8.02(m,4H)、7.82(dd,1H)、7.57-7.66(m,3H)、5.75(s,2H)、3.04(t,4H)、1.62-1.70(m,4H)、1.39-1.49(m,2H)。
【実施例２１】
【０２１６】
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-2-オキソエチルエステル(23mg、黄色オイル、収率59%)
【化４０】
2006523707.tif 000042
【０２１７】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.70(d,1H)、8.43(s,1H)、8.38(s,1H)、7.89(d,1H)、7.83(dd,1H)、7.65(d,1H)、7.43-7.54(m,2H)、5.59(s,2H)、3.05(t,4H)、1.61-1.71(m,4H)、1.39-1.50(m,2H)。
【実施例２２】
【０２１８】
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸3,3-ジメチル-2-オキソブチルエステル(25mg、無色オイル、収率83%)
【化４１】
2006523707.tif 000043
【０２１９】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.33(s,1H)、7.79(dd,1H)、7.62(d,1H)、5.15(s,2H)、3.02(t,4H)、1.61-1.69(m,4H)、1.44-1.48(m,2H)、1.26(s,9H)。
【実施例２３】
【０２２０】
2-クロロ-5-(モルホリン-4-スルホニル)安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチルエステル(44mg、白色固体、収率76%)
【化４２】
2006523707.tif 000044
【０２２１】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.41(d,1H)、7.96(d,2H)、7.83(dd,1H)、7.62-7.70(m,2H)、7.52(t,2H)、5.63(s,2H)、3.76(t,4H)、3.06(t,4H)。
【実施例２４】
【０２２２】
5-(ブチルエチルスルファモイル)-2-クロロ安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチルエステル(26mg、黄色オイル、収率90%)
【化４３】
2006523707.tif 000045
【０２２３】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.46(d,1H)、7.94(dd,2H)、7.88(dd,1H)、7.60-7.67(m,2H)、7.52(t,2H)、5.61(s,2H)、3.26(q,2H)、3.18(t,2H)、1.50-1.60(m,2H)、1.25-1.39(m,2H)、1.15(t,3H)、0.92(t,3H)。
【実施例２５】
【０２２４】
2-クロロ-5-ジメチルスルファモイル安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチルエステル(27mg、明黄色固体、収率70%)
【化４４】
2006523707.tif 000046
【０２２５】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.43(d,1H)、7.94(d,2H)、7.85(dd,1H)、7.62-7.65(m,2H)、7.52(t,2H)、5.63(s,2H)、2.77(s,6H)。
【実施例２６】
【０２２６】
2-クロロ-5-(オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン-2-スルホニル)安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチルエステル(45mg、黄色オイル、収率48%)
【化４５】
2006523707.tif 000047
【０２２７】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.39(d,1H)、7.94(d,2H)、7.81(dd,1H)、7.61(t,2H)、7.52(t,3H)、5.61(s,2H)、3.69(d,1H)、3.55(d,1H)、2.74-2.80(m,2H)、2.56(dt,1H)、2.34(dt,1H)、2.00-2.15(m,3H)、1.52-1.76(m,4H)、1.10-1.43(m,3H)。
【実施例２７】
【０２２８】
2-クロロ-5-(4-メチルピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチルエステル(38mg、浅黄色固体、収率100%)
【化４６】
2006523707.tif 000048
【０２２９】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.39(d,1H)、7.95(dd,2H)、7.82(dd,1H)、7.61-7.67(m,2H)、7.50(t,2H)、5.62(s,2H)、3.77(d,2H)、2.31(t,2H)、1.69(d,2H)、1.22-1.32(m,3H)、0.88-0.93(m,3H)。
【実施例２８】
【０２３０】
2-クロロ-5-(2,5-ジメチルピロリジン-1-スルホニル)安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチルエステル(37mg、浅黄色固体、収率99%)
【化４７】
2006523707.tif 000049
【０２３１】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48(s,1H)、7.89-7.97(m,3H)、7.57-7.67(m,2H)、7.52(t,2H)、5.62(s,2H)、3.69-3.74(m,2H)、1.54-1.72(m,5H)、1.36(d,7H)。
【実施例２９】
【０２３２】
3-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチルエステル(82mg、黄色オイル、収率86%)
【化４８】
2006523707.tif 000050
【０２３３】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48(s,1H)、8.33(d,1H)、7.94-7.99(m,3H)、7.61-7.68(m,2H)、7.51(t,2H)、5.62(s,2H)、3.01(t,4H)、1.61-1.68(m,4H)、1.38-1.46(m,2H)。
【０２３４】
方法B
CH2Cl2に溶かしたアルキルアミノスルホニル安息香酸の混合物に、シュウ酸クロリド、続いてDMF(1滴)を添加した。混合物を室温で5時間攪拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、残渣をCH2Cl2で取り出し、続いてアミンまたはアルコールを添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物をシリカで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、アミド、およびエステルを得た。
【実施例３０】
【０２３５】
N-2-オキソ-2-フェネチル2,4-ジクロロ-5-[ピペリジノスルホニル]ベンズアミド(40mg、白色固体、収率49%)
【化４９】
2006523707.tif 000051
【０２３６】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.36(s,1H)、7.99(d,2H)、7.66(m,1H)、7.61(s,1H)、7.53(t,2H)、7.45(br,t,1H,-NH)、4.97(d,2H)、3.27(t,4H)、1.58(m,6H)。
【実施例３１】
【０２３７】
2-クロロ-4-フルオロ-N-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンズアミド(30.4mg、白色固体、収率41%)
【化５０】
2006523707.tif 000052
【０２３８】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.19(d,1H)、8.01(d,2H)、7.66(t,1H)、7.53(t,2H)、7.42(s,1H)、7.29(d,1H)、4.97(d,2H)、3.18(t,4H)、1.61-1.68(m,4H)、1.27-1.42(m,2H)。
【０２３９】
ピペラジンHCl塩の調製
【実施例３２】
【０２４０】
2,4-ジクロロ-5-[ピペラジノスルホニル]安息香酸2-オキソ-2-フェネチル塩酸塩
TFA/CH2Cl2(1:1)に溶かした2,4-ジクロロ-5-[4-tertブチルオキシカルボニルピペラジノスルホニル]安息香酸2-オキソ-2-フェネチルの混合物を室温で1時間攪拌し、その後NaHCO3を添加した。中和された混合物をCH2Cl2で抽出し、真空下で濃縮した。次いで、得られた物をCH2Cl2(2mL)、続いてHCl/エーテル(1M エーテル溶液)に溶解し、HCl塩51mg(収率74%)を得た。
【化５１】
2006523707.tif 000053
【０２４１】
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)δ:8.70(s,1H)、7.94(d,2H)、7.69(s,1H)、7.64(t,1H)、7.52(t,2H)、5.62(s,2H)、3.75(br,m,4H)、3.32(br,m,4H)。
【実施例３３】
【０２４２】
2,4-ジクロロ-5-[4-メチル-ピペラジノスルホニル]安息香酸2-オキソ-2-フェネチル塩酸塩
ギ酸に溶かした2,4-ジクロロ-5-[ピペラジノスルホニル]安息香酸エステル塩酸塩の混合物に、ホルムアルデヒドを添加した。次いで、混合物を室温で1時間攪拌し、次いで120oCで4時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、飽和NaHCO3で中和した。次いで、中和された混合物をCH2Cl2で抽出し、食塩水で洗浄し、(無水)Na2SO4で乾燥した。有機層をHCl/エーテル(1M エーテル溶液)で処理し、真空下で濃縮して、生成物(25mg、安息香酸誘導体からの全収率11%)を白色固体として得た。
【化５２】
2006523707.tif 000054
【０２４３】
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)δ:8.70(s,1H)、7.97(d,2H)、7.70(s,1H)、7.64(t,1H)、7.52(t,2H)、5.61(s,2H)、3.95(br,m,4H)、2.93(s,3H)、1.70(br,m,4H)。
【実施例３４】
【０２４４】
2,4-ジクロロ-5-[ピペリジイノスルホニル]ベンジルオキシアセトフェノンの合成
2,4-ジクロロ-5-[ピペリジノスルホニル]安息香酸(200mg、0.6mmol)のTHF(10mL)溶液を激しく攪拌下、クロロギ酸イソブチル(121mg、0.89mmol)、続いてEt3N(1mL)を添加した。 反応混合物を室温で1時間攪拌し、その後溶媒を真空下で除去した。次いで、THF(5mL)を添加し、続いてNaBH4(114mg、3.0mmol、2mLのH2Oに溶解)を添加した。反応物をさらに1時間攪拌し、次いでメタノールを添加して反応を止めた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、無色オイル83mg(収率43%)を得た。得られたアルコールを下記の方法Aに従ってアルキル化して、対応するエーテル(下記を参照)を得た。
【０２４５】
2,4-ジクロロ-5-[ピペリジイノスルホニル]ベンジルオキシアセトフェノン(6mg、灰色がかった白色固体、収率5%)
【化５３】
2006523707.tif 000055
【０２４６】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.25(s,1H)、7.93(d,2H)、7.64(t,1H)、7.55(s,1H)、7.52(m,2H)4.90(s,2H)、4.75(s,2H)、3.25(t,4H)、1.60(m,6H)。
【実施例３５】
【０２４７】
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸1,1-ジメチル-2-オキソ-2-フェニルエチルエステルの合成
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンゾイルクロリド(80mg、0.248mmol)の無水トルエン(2mL)溶液に、トリエチルアミン(38μL、28mg、0.273mmol)、ポリスチレン担持DMAP(1.46mmol/gを17mg、0.0248mmol)、および2-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニルプロパン-1-オン(38μL、41mg、0.248mmol)を添加した。混合物を加熱還流した。16時間後、冷却した反応混合物をろ過した。樹脂をCH2Cl2で洗浄した。ろ液は、飽和NaHCO3とCH2Cl2とで分配された。有機相を(MgSO4)乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)によって、2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)安息香酸1,1-ジメチル-2-オキソ-2-フェニルエチルエステル(20mg、18%)が無色オイルとして得られた。
【化５４】
2006523707.tif 000056
【０２４８】
1H NMR(CDCl3)δ:8.02(d,2H)、7.85(d,1H)、7.74(dd,1H)、7.56(d,1H)、7.50(潰れdd,1H)、7.39(潰れdd,2H)、2.92-2.96(t,4H)、1.89(s,6H)、1.58-1.64(m,4H)、1.43-1.45(m,2H)。
【実施例３６】
【０２４９】
[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルアミノ]-酢酸tert-ブチルエステルの合成
方法A
アルキルアミノスルホニルフェニルメチルブロミド(50mg、0.142mmol)のアセトニトリル(3mL)溶液に、アミノ酢酸tert-ブチルエステル(36mg、0.213mmol)、および炭酸セシウム(231mg、0.710mmol)を添加した。反応物を1時間攪拌させた後、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。固相抽出管(5g)を用いて5%酢酸エチル/ヘキサンで溶出すると、[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルアミノ]酢酸tert-ブチルエステル(17.5mg、31%)が得られた。
【０２５０】
方法B
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンズアルデヒド(80mg、0.28mmol)およびNaOAc(23mg、0.28mmol)のMeOH(5mL)溶液に、グリシンtert-ブチルエステル塩酸塩(113mg、0.67mmol)を添加した。混合物を室温で15分間攪拌し、その後NaBH3CN(11mg、0.17mmol)を添加し、得られた混合物を終夜攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。固相抽出管(5g)を用いて5%酢酸エチル/ヘキサンで溶出すると、[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルアミノ]酢酸tert-ブチルエステル(63mg、56%)が得られた。
【化５５】
2006523707.tif 000057
【０２５１】
1H-NMR(CDCl3)δ:7.95(s,1H)7.63(d,1H)、7.53(d,1H)4.17(s,2H)、3.52(s,2H)、2.99(t,4H)、1.53-1.61(m,4H)、1.45(s,9H)、1.39-1.42(m,2H)。
【実施例３７】
【０２５２】
{[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジル]-メチル-アミノ}-酢酸tert-ブチルエステルの合成
アルキルアミノスルホニルフェニルメチルブロミド(50mg、0.142mmol)のDMF(5mL)溶液に、tert-ブチルサルコシン(75mg、0.4mmol)、および炭酸セシウム(100mg、0.28mmol)を添加した。反応物を室温で終夜攪拌させた後、水に注ぎ入れ、CH2Cl2で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。固相抽出管(5g)を用いて5%酢酸エチル/ヘキサンで溶出すると、生成物(21mg、36%)が得られた。
【化５６】
2006523707.tif 000058
【０２５３】
1H-NMR(CDCl3)δ:7.93(s,1H)7.52(d,1H)、7.47(d,1H)3.88(s,2H)、3.24(s,2H)、2.99(t,4H)、2.42(s,3H)、1.53-1.61(m,4H)、1.45(s,9H)、1.39-1.42(m,2H)。
【０２５４】
[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]酢酸tert-ブチルエステル類似体の合成
方法A
【実施例３８】
【０２５５】
NaH(60%鉱油分散液137mg、3.42mmol)の無水THF(7mL)氷冷懸濁液に、(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル)メタノール(660mg、2.28mmol)の無水THF(7mL)溶液を添加した。1時間後、ブロモ酢酸tert-ブチル(505μL、667mg、3.42mmol)を添加した。反応物を放置して室温にまで徐々に温めた。4時間後、飽和NH4Clで反応を止め、水に注ぎ入れた。これをEtOAcで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、(Na2SO4)乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)によって、(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ)酢酸tert-ブチルエステル(0.81g、88%)が無色オイルとして得られた。
【化５７】
2006523707.tif 000059
【０２５６】
1H NMR(CDCl3)δ:7.94(s,1H)、7.61(dd,1H)、7.49(d,1H)、4.76(s,2H)、4.12(s,2H)、2.99(t,4H)、1.61-1.68(m,4H)、1.50(s,9H)、1.42-1.50(m,2H)。
【０２５７】
方法B
【実施例３９】
【０２５８】
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]プロピオン酸tert-ブチルエステル
攪拌下の(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル)メタノール(100mg、0.345mmol)、炭酸セシウム(224.8mg、0.690mmol)の無水アセトニトリル(6mL)溶液に、0℃で、2-ブロモプロピオン酸tert-ブチルエステル(144mg、0.690mmol)の無水アセトニトリル(1mL)溶液を添加した。反応物を放置して室温にまで徐々に温めた。15分後、反応混合物を100℃で3時間還流した。反応物を30分間攪拌させた後、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。シリカゲル上で30%酢酸エチル/ヘキサンで精製すると、表題化合物(85.5mg、59.9%)が粘性オイルとして得られた。
【化５８】
2006523707.tif 000060
【０２５９】
1H NMR(CDCl3)δ:7.98(s,1H)、7.61(dd,1H)、7.45(d,1H)、4.67(dd,2H)、4.05(q,1H)、3.00(t,4H)、1.78-1.60(m,4H)、1.48(s,9H)、1.47(d,3H)、1.49-1.40(m,2H)。
【０２６０】
同様にして、以下の化合物を作製した。
【実施例４０】
【０２６１】
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]酪酸tert-ブチルエステル(10.7mg、17.2%)を、(R)-2-ヒドロキシ酪酸tert-ブチル(50mg、0.141mmol)、およびピペリジノスルホニルフェニルメチルブロミド(45.5mg、0.283mmol)から調製した。
【化５９】
2006523707.tif 000061
【０２６２】
1H NMR(CDCl3)δ:7.95(s,1H)、7.62(dd,1H)、7.45(d,1H)、4.65(dd,2H)、3.83(t,1H)、3.02(t,4H)、2.01-1.81(m,2H)、1.78-1.61(m,4H)、1.52(s,9H)、1.1.50-1.40(m,2H)、1.05(t,3H)。
【０２６３】
(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ)酢酸の合成
(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ)酢酸tert-ブチルエステル(100mg)を96%ギ酸(1mL)に溶解した。3時間後、反応混合物を濃縮して、(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ)酢酸(86mg、100%)を無色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ:7.91(s,1H)、7.65(dd,1H)、7.52(d,1H)、4.80(s,2H)、4.31(s,2H)、3.00(t,4H)、1.63-1.65(m,4H)、1.42-1.44(m,2H)。
【０２６４】
2-(2-クロロ-5-ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシアセトアミドの一般的合成
方法A
【実施例４１】
【０２６５】
(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ)酢酸(50mg、0.144mmol)の無水CH2Cl2溶液に、EDCI(30mg、0.158mmol)、およびピロリジン(13μL、11mg、0.158mmol)を添加した。16時間後、反応混合物を直接5gのシリカSPE管に充填し、CH2Cl2、次いでEtOAcで溶出した。EtOAc分画を濃縮して、2-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ)-1-ピロリジン-1-イルエタノン(36mg、無色オイル)を得た。
【化６０】
2006523707.tif 000062
【０２６６】
1H NMR(CDCl3)δ:7.91(d,1H)、7.60(dd,1H)、7.48(d,1H)、4.77(s,2H)、4.23(s,2H)、3.50(t,2H)、3.40(t,2H)、2.97(t,4H)、1.80-2.03(m,4H)、1.59-1.66(m,4H)、1.37-1.48(m,2H)。
【０２６７】
同様にして、以下の化合物(実施例42〜46)を調製した。
【実施例４２】
【０２６８】
2-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ)-N-メチル-N-フェニルアセトアミド(51mg、無色オイル)
【化６１】
2006523707.tif 000063
【０２６９】
1H NMR(CDCl3)δ:7.84(s,1H)、7.58(dd,1H)、7.33-7.46(m,4H)、7.21(d,2H)、4.69(s,2H)、4.01(s,2H)、3.30(s,3H)、2.95(t,4H)、1.59-1.68(m,4H)、1.40-1.49(m,2H)。
【実施例４３】
【０２７０】
N-tert-ブチル-2-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ)アセトアミド(38mg、無色オイル)
【化６２】
2006523707.tif 000064
【０２７１】
1H NMR(CDCl3)δ:7.82(d,1H)、7.65(dd,1H)、7.54(d,1H)、6.37(br s,1H)、4.69(s,2H)、3.97(s,2H)、2.99(t,4H)、1.58-1.68(m,4H)、1.37-1.49(m,2H)、1.37(s,9H)。
【実施例４４】
【０２７２】
(1-(2-(2-クロロ-5-ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ)アセチル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(55mg、無色オイル)
【化６３】
2006523707.tif 000065
【０２７３】
1H NMR(CDCl3)δ:7.90(s,1H)、7.62(d,1H)、7.50(d,1H)、4.77(d,2H)、4.69(br s,1H)、4.22(d,2H)、4.03-4.15(m,1H)、3.68-3.76(m,1H)、3.49-3.64(m,2H)、3.35(ddd,1H)、2.98(t,4H)、2.11-2.23(m,1H)、1.76-2.04(m,1H)、1.60-1.67(m,5H)、1.47-1.51(m,10H)。
【実施例４５】
【０２７４】
(1-(2-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ)アセチル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(43mg、無色オイル)
【化６４】
2006523707.tif 000066
【０２７５】
1H NMR(CDCl3)δ:7.88(d,1H)、7.61(dd,1H)、7.50(d,1H)、4.73(s,2H)、4.46-4.52(m,2H)、4.30(dd,2H)、4.03-4.15(m,1H)、3.84(d,1H)、3.66(br s,1H)、3.10(t,1H)、2.98(t,4H)、2.77(t,1H)、1.98(d,2H)、1.60-1.66(m,4H)、1.43(s,9H)、1.25-1.43(m,2H)。
【実施例４６】
【０２７６】
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド(28mg、白色粉末、収率46%)
【化６５】
2006523707.tif 000067
【０２７７】
1H NMR(CDCl3)δ:8.88(br s,1H)、8.29(dd,1H)、8.24(s,1H)、7.90(d,1H)、7.69-7.72(m,2H)、7.58(d,1H)、7.10(dd,1H)、4.82(s,2H)、4.26(s,2H)、3.03-3.07(m,4H)、1.64-1.72(m,4H)、1.25-1.30(m,2H)。
【０２７８】
方法B
【実施例４７】
【０２７９】
PS-カルボジイミド(578mg、0.728mmol)の無水ジクロロメタン(8mL)懸濁液に、ピペリジン(24mg、0.287mmol)、および(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ)酢酸(25mg、0.0718mmol)を添加し、12時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、化合物を、固相抽出管(5g)を用いて5%メタノール/ジクロロメタンで溶出することによって精製して、2-[2-クロロ-5-ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-ピペリジン-1-イルエタノン(17mg、57%)を得た。
【化６６】
2006523707.tif 000068
【０２８０】
1H-NMR(CDCl3)δ:7.90(d,1H)、7.61(dd,1H)、7.49(d,1H)、4.74(s,2H)、4.31(s,2H)、3.56(t,2H)、3.41(t,2H)、2.98(t,4H)、1.56-1.67(m,8H)、1.42-1.49(m,2H)。
【実施例４８】
【０２８１】
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-N-メチル-N-ピリジン-2-イル-アセトアミドの合成
NaH(60%鉱油液11.43mg、0.286mmol)の無水THF(2mL)懸濁液に、0(Cで、THF(4mL)中の2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド(110mg、0.26mmol)を添加した。30分後、ヨウ化メタン(41mg、0.286mmol)を添加した。混合物を室温で16時間攪拌し、次いで水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、(Na2SO4)乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)によって、生成物(44mg、収率39%)が黄色オイルとして得られた。
【化６７】
2006523707.tif 000069
【０２８２】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.42(dd,1H)、7.75-7.78(m,2H)、7.58(d,1H)、7.46(d,1H)、7.28(s,1H)、7.20(dd,1H)、4.71(s,2H)、4.42(s,2H)、3.42(s,3H)、2.93-2.99(m,4H)、1.61-1.68(m,4H)、1.39-1.46(m,2H)。
【０２８３】
(アルキルアミノスルホニル)ベンジルオキシ-N-メトキシ-N-メチルアセトアミドの一般的合成
【実施例４９】
【０２８４】
NaH(60%鉱油分散液185mg、4.62mmol)の無水THF(10mL)氷冷懸濁液に、(2,4-ジクロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル)メタノール(1.0g、3.08mmol)の無水THF(10mL)溶液を添加した。1時間後、2-クロロ-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(635mg、4.62mmol)の無水THF(10mL)溶液を添加した。反応物を放置して室温にまで徐々に温めた。2時間後、反応を飽和NH4Clで止め、水に注ぎ入れた。これをEtOAcで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、(Na2SO4)乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(45%EtOAc/ヘキサン)によって、2-(2,4-ジクロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ)-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(1.31g、72%)が無色固体として得られた。
【化６８】
2006523707.tif 000070
【０２８５】
1H NMR(CDCl3)δ:8.15(s,1H)、7.45(s,1H)、4.68(s,2H)、4.36(s,2H)、3.64(s,3H)、3.14-3.20(m,4H)、3.14(s,3H)、1.46-1.55(m,6H)。
【０２８６】
同様にして、以下の化合物(実施例50〜56)を調製した。
【実施例５０】
【０２８７】
2-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ)-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(88mg、無色オイル、収率65%)
【化６９】
2006523707.tif 000071
【０２８８】
1H NMR(CDCl3)δ:7.94(d,1H)、7.58(dd,1H)、7.47(d,1H)、4.78(s,2H)、4.42(s,2H)、3.68(s,3H)、3.19(s,3H)、2.96(t,4H)、1.58-1.65(m,4H)、1.36-1.43(m,2H)。
【実施例５１】
【０２８９】
N-メトキシ-2-[2-メトキシ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ)-N-メチル-アセトアミド(279mg、白色固体、収率52%)
【化７０】
2006523707.tif 000072
【０２９０】
1H NMR(CDCl3)δ:7.72(s,1H)、7.58(dd,1H)、6.89(d,1H)、4.63(s,2H)、4.29(s,2H)、3.81(s,3H)、3.60(s,3H)、3.11(s,3H)、2.86(t,4H)、1.50-1.58(m,4H)、1.27-1.35(m,2H)。
【実施例５２】
【０２９１】
N-メトキシ-2-[2-メトキシ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ)-N-メチル-アセトアミド(166mg、無色オイル、収率49%)
【化７１】
2006523707.tif 000073
【０２９２】
1H NMR(CDCl3)δ:7.73(s,1H)、7.55(d,1H)、7.29(d,1H)、4.68(s,2H)、4.33(s,2H)、3.65(s,3H)、3.18(s,3H)、2.93(t,4H)、2.41(s,3H)、1.57-1.64(m,4H)、1.33-1.41(m,2H)。
【実施例５３】
【０２９３】
2-[2-ブロモ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ)-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド(200mg、白色固体)
【化７２】
2006523707.tif 000074
【０２９４】
1H NMR(CDCl3)δ:7.96(s,1H)、7.70(d,2H)、7.54(dd,1H)、4.79(s,2H)、4.46(s,2H)、3.72(s,3H)、3.24(s,3H)、3.01(t,4H)、2.41(s,3H)、1.63-1.70(m,4H)、1.41-1.48(m,2H)。
【実施例５４】
【０２９５】
N-メトキシ-N-メチル-2-[5-(ピペリジン-1-スルホニル)-2-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシ]-アセトアミド(無色オイル)
【化７３】
2006523707.tif 000075
【０２９６】
1H NMR(CDCl3)δ:8.05(s,1H)、7.74(d,1H)、7.36(dd,1H)、4.80(s,2H)、4.42(s,2H)、3.71(s,3H)、3.23(s,3H)、3.01(t,4H)、1.63-1.70(m,4H)、1.41-1.49(m,2H)。
【実施例５５】
【０２９７】
2-(1-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-フェニル)-エトキシ)-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド
【化７４】
2006523707.tif 000076
【０２９８】
1H NMR(CDCl3)δ:1.47(m,2H)、1.56(d,3H)、1.66(m,4H)、3.01(t,4H)、3.20(s,3H)、3.64(s,3H)、4.06(d,1H)、4.29(d,1H)、5.08(q,1H)、7.50(d,1H)、7.64(d,1H)、7.97(s,1H)。
【実施例５６】
【０２９９】
2-[2-クロロ-5-(チオモルホリン-4-スルホニル)-ベンジルオキシ]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド(370mg、白色固体、収率31%)
【化７５】
2006523707.tif 000077
【０３００】
1H NMR(CDCl3)δ:7.98(d,1H)、7.62(dd,1H)、7.52(d,1H)、4.82(s,2H)、4.46(s,2H)、3.72(s,3H)、3.35-3.38(m,4H)、3.23(s,3H)、2.71-2.74(m,4H)。
【０３０１】
2-(アルキルアミノスルホニル)ベンジルオキシエタノンの一般的合成
方法A:市販グリニャール試薬溶液の使用
2-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ)-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(80mg、0.205mmol)の無水THF(3mL)氷冷溶液に、臭化フェニルマグネシウム(1.0M THF溶液205μL、0.205mmol)を添加した。1時間後、さらに臭化フェニルマグネシウム(1.0M THF溶液50μL、0.050mmol)を添加した。さらに1時間後、反応を飽和NH4Clで止め、水に注ぎ入れた。これをEtOAcで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、(MgSO4)乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)によって、2-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ)-1-フェニルエタノン(28mg、34%)が無色オイルとして得られた。1H NMR(CDCl3)δ:7.93-7.96(m,3H)、7.58-7.64(m,2H)、7.46-7.51(m,3H)、4.92(s,2H)、4.82(s,2H)、2.98(t,4H)、1.59-1.67(m,4H)、1.41-1.43(m,2H)。
【０３０２】
同様にして、以下の化合物(実施例57〜70)を作製した。
【実施例５７】
【０３０３】
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-(3-メトキシフェニル)エタノン(48mg、無色オイル、収率86%)
【化７６】
2006523707.tif 000078
【０３０４】
1H-NMR(CDCl3)δ:7.96(d,1H)、7.60(dd,1H)、7.47(dd,3H)、7.37(t,1H)、7.13(dd,1H)、4.90(s,2H)、4.81(s,1H)、3.80(s,3H)、2.97(t,4H)、1.59-1.66(m,4H)、1.40-1.44(m,2H)。
【実施例５８】
【０３０５】
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-シクロヘキシルエタノン(29mg、無色オイル、収率55%)
【化７７】
2006523707.tif 000079
【０３０６】
1H-NMR(CDCl3)δ:7.91(d,1H)、7.62(dd,1H)、7.49(d,1H)、4.70(s,2H)、4.28(s,2H)、2.99(t,4H)、2.47-2.56(m,1H)、1.80(t,4H)、1.60-1.68(m,4H)、1.18-1.44(m,7H)。
【実施例５９】
【０３０７】
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-(2,5-ジメトキシフェニル)エタノン(30mg、無色オイル、収率49%)
【化７８】
2006523707.tif 000080
【０３０８】
1H-NMR(CDCl3)δ:7.99(d,1H)、7.61(dd,1H)、7.46(m,2H)、7.08(dd,1H)、6.92(d,1H)、4.86(s,2H)、4.81(s,2H)、3.89(s,3H)、3.81(s,3H)、2.99(t,4H)、1.63(m,4H)、1.42(m,2H)。
【実施例６０】
【０３０９】
2-[2,4-ジクロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-(3-メトキシフェニル)エタノン(41.5mg、白色固体、収率57%)
【化７９】
2006523707.tif 000081
【０３１０】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.22(s,1H)、7.46-7.52(m,3H)、7.38(t,1H)、7.13(dd,1H)、4.89(s,2H)、4.75(d,2H)、3.85(s,3H)、3.25(t,4H)、1.53-1.61(m,6H)。
【実施例６１】
【０３１１】
1-(3-クロロフェニル)-2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-エタノン(20mg、白色固体、収率35%)
【化８０】
2006523707.tif 000082
【０３１２】
1H-NMR(CDCl3)δ:7.93(m,2H)、7.83(dd,1H)、7.62(dd,1H)、7.58(dd,1H)、7.55-7.40(m,2H)、4.88(s,2H)、4.80(s,1H)、2.98(t,4H)、1.63(m,4H)、1.42(m,2H)。
【実施例６２】
【０３１３】
1-(3-クロロフェニル)-2-[2,4-ジクロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-エタノン(53.2mg、白色固体、収率73%)
【化８１】
2006523707.tif 000083
【０３１４】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.20(s,1H)、7.91(s,1H)、7.81(s,1H)、7.54(dd,2H)、7.43(t,1H)、4.91(s,2H)、4.74(s,1H)、3.25(t,4H)、1.53-1.63(m,6H)。
【実施例６３】
【０３１５】
2-[2,4-ジクロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-ナフタレン-2-イルエタノン(47.6mg、白色固体、収率63%)
【化８２】
2006523707.tif 000084
【０３１６】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.47(s,1H)、8.26(s,1H)、7.86-8.01(m,4H)、7.51-7.64(m,2H)、7.43(t,1H)、5.02(s,2H)、4.80(s,1H)、3.24(t,4H)、1.51-1.59(m,6H)。
【実施例６４】
【０３１７】
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-ナフタレン-2-イルエタノン(29mg、無色オイル、収率49%)
【化８３】
2006523707.tif 000085
【０３１８】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48(s,1H)、8.02-7.87(m,5H)、7.64-7.48(m,4H)、5.05(s,2H)、4.86(s,2H)、2.96(t,4H)、1.60(m,4H)、1.40(m,2H)。
【実施例６５】
【０３１９】
4-クロロ-N,N-ジメチル-5-(2-オキソ-2-フェニルエトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(43mg、白色固体、収率68%)
【化８４】
2006523707.tif 000086
【０３２０】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.00(s,1H)、7.93(d,2H)、7.57-7.66(m,2H)、7.45-7.52(m,3H)、4.92(s,2H)、4.82(s,2H)、2.71(s,6H)。
【実施例６６】
【０３２１】
4-クロロ-N,N-ジエチル-3-(2-オキソ-2-フェニルエトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(50mg、浅黄色オイル、収率80%)
【化８５】
2006523707.tif 000087
【０３２２】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.04(s,1H)、7.96(dd,2H)、7.70(dd,1H)、7.59-7.62(m,1H)、7.48(t,3H)4.92(s,2H)、4.82(s,2H)、3.25(q,4H)、1.15(t,6H)。
【実施例６７】
【０３２３】
4-クロロ-N-エチル-N-メチル-3-(2-オキソ-2-フェニルエトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(45mg、浅黄色オイル、収率71%)
【化８６】
2006523707.tif 000088
【０３２４】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.02(s,1H)、7.96(dd,2H)、7.59-7.66(m,2H)、7.47-7.52(m,3H)4.94(s,2H)、4.83(s,2H)、3.12(q,2H)、2.76(s,3H)、1.15(t,3H)。
【実施例６８】
【０３２５】
4-クロロ-N-メチル-3-(2-オキソ-2-フェニルエトキシメチル)-N-プロピル-ベンゼンスルホンアミド(47mg、浅黄色オイル、収率75%)
【化８７】
2006523707.tif 000089
【０３２６】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.02(s,1H)、7.95(dd,2H)、7.59-7.66(m,2H)、7.47-7.52(m,3H)4.94(s,2H)、4.83(s,2H)、2.99(t,2H)、2.75(s,3H)、1.57(q,2H)、0.95(t,3H)。
【実施例６９】
【０３２７】
2-[2-ブロモ-5(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-1-フェニル-エタノン(206mg、オイル、収率99%)
【化８８】
2006523707.tif 000090
【０３２８】
1H-NMR(CDCl3)δ:7.94(t,3H)、7.69(d,1H)、7.45-7.60(m,4H)、4.94(s,2H)、4.78(s,2H)、2.97(t,4H)、1.55-1.66(m,4H)、1.36-1.44(m,2H)。
【実施例７０】
【０３２９】
2-[2-クロロ-5-(チオモルホリン-4-スルホニル)-ベンジルオキシ]-1-フェニル-エタノン(150mg、無色オイル、収率80%)
【化８９】
2006523707.tif 000091
【０３３０】
1H-NMR(CDCl3)δ:7.95-8.01(m,3H)、7.62-7.66(m,2H)、7.49-7.61(m,3H)、4.95(s,2H)、4.85(s,2H)、3.35-3.38(m,4H)、2.71-2.74(m,4H)。
【実施例７１】
【０３３１】
2-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシル)-1-(1H-ピロロ(2,3-b)-ピリジン-3-イル)-エタノンの合成
1H-ピロロ(2,3-b)-ピリジン(71mg、0.6mmol)のTHF(2ml)溶液に、t-BuMgBr(2M、0.33ml、0.66mmol)のEt2O溶液を-50℃で添加し、室温で10分間攪拌した。混合物を-50℃に冷却し、対応する酢酸、オキシルクロリド、触媒量のDMFおよびCH2Cl2から調製された2-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシル)-アセチルクロリド(200mg、0.6mmol)のTHF(2ml)溶液をこの温度で添加し、室温で1時間攪拌した。この得られた混合物に、H2O(2ml)を添加し、CH2Cl2(5ml×3回)で抽出した。抽出液を合わせて乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製して、生成物(12mg、10%)を得た。
【化９０】
2006523707.tif 000092
【０３３２】
1H NMR(CDCl3):δ:1.46(m,2H)、1.61(m,4H)、3.00(t,4H)、4.73(s,2H)、4.86(s,2H)、7.32-7.67(m,3H)、8.02(s,1H)、8.40(s,1H)、8.50(m,1H)、8.73(d,1H)。
【０３３３】
方法B:リチウム/ハロゲン交換の使用
【実施例７２】
【０３３４】
2-[2-クロロ-5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-ピリジン-2-イル-エタノンの合成
2-ブロモピリジン(80mg、0.5mmol)のEt2O(2ml)溶液に、ヘキサン中のn-BuLi(1.6M、0.35ml、0.55mmol)を-78℃で添加した。混合物をこの温度で1時間攪拌した。これに、4-{4-クロロ-3-[(メトキシメチルカルバモイル)メトキシメチル]ベンゼンスルホニル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(200mg、0.4mmol)のTHF(1ml)溶液を-78℃で添加し、この温度で2時間攪拌し続けた。この得られた混合物に、H2O(1ml)を室温で添加し、AcOEt(3回×3ml)で抽出した。抽出液を合わせて乾燥し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を0℃で30分間、CH2Cl2:TFA(1:1、2ml)で処理した。得られた混合物を飽和Na2CO3水溶液で中和し、AcOEt(5回×5ml)で抽出した。抽出液を合わせて乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、残渣を得た。これをシリカゲルカラムで精製して、脱保護された中間体2-[2-クロロ-5-(ピペラジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(92mg)を得た。中間体をギ酸(0.6ml)で希釈し、H2CO(37%水溶液、1.2ml)、およびNaCNBH3のTHF溶液(1M、0.16ml、0.16mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で20分間攪拌した。得られた混合物を飽和Na2CO3水溶液で中和し、AcOEt(5回×5ml)で抽出した。抽出液を合わせて乾燥し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。これをシリカゲルカラムで精製して、生成物(11mg、全収率6.5%)を得た。
【化９１】
2006523707.tif 000093
【０３３５】
1H NMR(CDCl3)δ:2.275(s,3H)、2.464(t,J = 5.0 Hz,4H)、3.062(t,J = 5.0 Hz,4H)、4.875(s,2H)、5.250(s,2H)、7.535(m,2H)、7.640(d,J = 8.6 Hz,1H)、7.888(m,1H)、8.074(m,2H)、8.644(s,1H)。
【０３３６】
同様にして、以下の化合物(実施例73〜101)を合成した。
【実施例７３】
【０３３７】
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-ピリジン-3-イルエタノン(42mg、収率42%)
【化９２】
2006523707.tif 000094
【０３３８】
1H-NMR(CDCl3)δ:9.14(s,1H)、8.80(s,1H)、8.23(dd,1H)、7.92(s,1H)、7.60(dd,1H)、7.42-7.50(m,2H)、4.89(s,2H)、4.80(s,1H)、2.97(t,4H)、1.59-1.66(m,6H)、1.41-1.45(m,4H)。
【実施例７４】
【０３３９】
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-ピリジン-4-イルエタノン(33mg、無色オイル、収率33%)
【化９３】
2006523707.tif 000095
【０３４０】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.85(d,2H)、7.96(d,1H)、7.74(dd,2H)、7.66(dd,1H)、7.53(d,1H)、4.92(s,2H)、4.87(s,2H)、3.03(t,4H)、1.63-1.70(m,6H)、1.41-1.49(m,4H)。
【実施例７５】
【０３４１】
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-ピリジン-2-イルエタノン(16.8mg、浅黄色固体、収率19%)
【化９４】
2006523707.tif 000096
【０３４２】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.32(d,1H)、8.10(d,1H)、8.03(s,1H)、7.89(t,1H)、7.64(dd,1H)、7.51-7.54(m,2H)、5.26(s,2H)、4.87(s,2H)、3.02(t,4H)、1.62-1.69(m,6H)、1.40-1.47(m,4H)。
【実施例７６】
【０３４３】
4-クロロ-N,N-ジメチル-3-(2-オキソ-2-ピリジン-3-イルエトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(10mg、黄色オイル、収率11%)
【化９５】
2006523707.tif 000097
【０３４４】
1H-NMR(CDCl3)δ:9.19(s,1H)、8.85(s,1H)、8.30(dd,1H)、7.99(s,1H)、7.68(dd,1H)、7.48-7.56(m,2H)、4.92(s,2H)、4.87(s,2H)、2.74(s,6H)。
【実施例７７】
【０３４５】
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-キノリン-8-イルエタノン(51mg、浅黄色固体、収率43%)
【化９６】
2006523707.tif 000098
【０３４６】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.96(t,1H)、8.20(t,2H)、7.97(t,2H)、7.60-7.67(m,2H)、7.48-7.51(m,2H)、5.37(s,2H)、4.92(s,2H)、2.98(t,4H)、1.58-1.66(m,4H)、1.36-1.44(m,6H)。
【実施例７８】
【０３４７】
4-クロロ-N,N-ジメチル-3-(2-オキソ-2-ピリジン-2-イルエトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(28mg、黄色固体、収率27%)
【化９７】
2006523707.tif 000099
【０３４８】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.65(d,1H)、8.09(d,2H)、7.89(t,1H)、7.67(dd,1H)、7.51-7.55(m,2H)、5.27(s,2H)、4.88(s,2H)、2.75(s,6H)。
【実施例７９】
【０３４９】
4-クロロ-N-エチル-N-メチル-3-(2-オキソ-2-ピリジン-2-イルエトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(38mg、黄色固体、収率30%)
【化９８】
2006523707.tif 000100
【０３５０】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.64(d,1H)、8.07(d,2H)、7.89(t,1H)、7.66(dd,1H)、7.49-7.55(m,2H)、5.24(s,2H)、4.86(s,2H)、3.13(q,2H)、2.77(s,6H)、1.18(t,3H)。
【実施例８０】
【０３５１】
4-クロロ-N,N-ジエチル-3-(2-オキソ-2-ピリジン-2-イルエトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(46mg、白色固体、収率36%)
【化９９】
2006523707.tif 000101
【０３５２】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.64(d,1H)、8.08(d,2H)、7.89(t,1H)、7.70(dd,1H)、7.47-7.55(m,2H)、5.25(s,2H)、4.86(s,2H)、3.27(q,4H)、1.16(t,6H)。
【実施例８１】
【０３５３】
4-クロロ-N-メチル-3-(2-オキソ-2-ピリジン-2-イルエトキシメチル)-N-プロピル-ベンゼンスルホンアミド(57mg、白色固体、収率45%)
【化１００】
2006523707.tif 000102
【０３５４】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.64(d,1H)、8.07(d,2H)、7.85(t,1H)、7.65(dd,1H)、7.50-7.55(m,2H)、5.25(s,2H)、4.86(s,2H)、2.99(t,2H)、2.75(s,3H)、1.63-1.51(m,2H)、0.93(t,6H)。
【実施例８２】
【０３５５】
4-クロロ-N-エチル-N-メチル-3-(2-オキソ-2-ピリジン-3-イルエトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(44mg、黄色固体、収率35%)
【化１０１】
2006523707.tif 000103
【０３５６】
1H-NMR(CDCl3)δ:9.16(d,1H)、8.82(dd,1H)、8.26(dd,1H)、7.98(d,1H)、7.67(dd,1H)、7.46-7.50(m,2H)、4.91(s,2H)、4.82(s,2H)、3.12(q,2H)、2.75(s,3H)、1.15(t,3H)。
【実施例８３】
【０３５７】
4-クロロ-N,N-ジエチル-3-(2-オキソ-2-ピリジン-3-イルエトキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(38mg、黄色固体、収率30%)
【化１０２】
2006523707.tif 000104
【０３５８】
1H-NMR(CDCl3)δ:9.17(d,1H)、8.83(dd,1H)、8.27(dd,1H)、8.01(d,1H)、7.70(dd,1H)、7.45-7.47(m,2H)、4.90(s,2H)、4.82(s,2H)、3.24(q,4H)、1.15(t,6H)。
【実施例８４】
【０３５９】
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-1-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-エタノン(41mg、黄色オイル、収率32%)
【化１０３】
2006523707.tif 000105
【０３６０】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.49(s,1H)、8.02(s,1H)、7.90(s,1H)、7.64(dd,1H)、7.51(d,1H)、7.33(d,1H)、5.23(s,2H)、4.86(s,2H)、3.01(t,4H)、2.45(s,3H)、1.60-1.68(m,4H)、1.39-1.46(m,2H)。
【実施例８５】
【０３６１】
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-1-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-エタノン(41mg、黄色オイル、収率32%)
【化１０４】
2006523707.tif 000106
【０３６２】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.03(s,1H)、7.87(d,1H)、7.74(t,1H)、7.64(dd,1H)、7.51(d,1H)、7.37(d,1H)、5.26(s,2H)、4.87(s,2H)、3.01(t,4H)、2.59(s,3H)、1.61-1.68(m,4H)、1.39-1.46(m,2H)。
【実施例８６】
【０３６３】
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-1-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-エタノン(43mg、無色オイル、収率33%)
【化１０５】
2006523707.tif 000107
【０３６４】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.45(s,1H)、8.02(s,1H)7.98(d,1H)、7.65(t,2H)、7.52(d,1H)、5.23(s,2H)、4.87(s,2H)、3.01(t,4H)、2.43(s,3H)、1.61-1.68(m,4H)、1.39-1.46(m,2H)。
【実施例８７】
【０３６５】
4-クロロ-N-エチル-N-メチル-3-[2-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-2-オキソ-エトキシメチル]-ベンゼンスルホンアミド(49mg、オイル、収率37%)
【化１０６】
2006523707.tif 000108
【０３６６】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48(d,1H)、8.05(s,1H)7.90(s,1H)、7.66(d,2H)、7.51(d,1H)、7.32(dd,1H)、5.23(s,2H)、4.85(s,2H)、3.13(q,2H)、2.76(s,3H)、2.46(s,3H)、1.15(t,3H)。
【実施例８８】
【０３６７】
4-クロロ-N-エチル-N-メチル-3-[2-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-2-オキソ-エトキシメチル]-ベンゼンスルホンアミド(42.5mg、浅黄色オイル、収率32%)
【化１０７】
2006523707.tif 000109
【０３６８】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.07(s,1H)、7.88(d,1H)7.66-7.86(m,2H)、7.51(d,1H)、7.37(d,1H)、5.26(s,2H)、4.86(s,2H)、3.14(q,2H)、2.80(s,3H)、2.59(s,3H)、1.15(t,3H)。
【実施例８９】
【０３６９】
4-クロロ-N-エチル-N-メチル-3-[2-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-2-オキソ-エトキシメチル]-ベンゼンスルホンアミド(58mg、黄色固体、収率44%)
【化１０８】
2006523707.tif 000110
【０３７０】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.44(s,1H)、8.05(s,1H)7.97(d,1H)、7.66(dd,2H)、7.49(d,1H)、5.22(s,2H)、4.85(s,2H)、3.12(q,2H)、2.76(s,3H)、2.43(s,3H)、1.15(t,3H)。
【実施例９０】
【０３７１】
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-1-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-エタノン(34mg、白色固体、収率26%)
【化１０９】
2006523707.tif 000111
【０３７２】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.47(d,1H)、8.04(s,1H)7.64(d,2H)、7.52(d,1H)、7.39(dd,1H)、5.20(s,2H)、4.87(s,2H)、3.02(t,4H)、2.66(s,3H)、1.59-1.69(m,4H)、1.39-1.47(m,2H)。
【実施例９１】
【０３７３】
4-クロロ-N-エチル-N-メチル-3-[2-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-2-オキソ-エトキシメチル]-ベンゼンスルホンアミド(41mg、無色オイル、収率31%)
【化１１０】
2006523707.tif 000112
【０３７４】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.47(d,1H)、8.07(s,1H)7.65-7.69(m,2H)、7.51(d,2H)、7.39(dd,1H)、5.20(s,2H)、4.86(s,2H)、3.14(q,2H)、2.77(s,3H)、2.66(s,3H)、1.16(t,3H)。
【実施例９２】
【０３７５】
1-(2-ブロモ-5-ジメチルアミノ-ピリジン-4-イル)-2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-エタノン(黄色オイル)
【化１１１】
2006523707.tif 000113
【０３７６】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.16(s,1H)、8.86(s,1H)7.64(d,1H)、7.53(d,1H)、7.34(s,1H)、4.80(s,2H)、4.76(s,2H)、2.98(t,4H)、2.86(s,3H)、1.63-1.70(m,4H)、1.41-1.48(m,2H)。
【実施例９３】
【０３７７】
2-[2-メトキシ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-1-ピリジン-2-イル-エタノン(39mg、浅黄色固体、収率50%)
【化１１２】
2006523707.tif 000114
【０３７８】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.62(d,1H)、8.07(d,1H)7.87(t,2H)、7.70(d,1H)、7.52(dd,1H)、6.96(d,1H)、5.19(s,2H)、4.80(s,2H)、3.90(s,3H)、2.97(s,3H)、1.59-1.73(m,4H)、1.27-1.43(m,2H)。
【実施例９４】
【０３７９】
2-[2-メチル-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-1-ピリジン-2-イル-エタノン(5.0mg、浅黄色固体、収率5%)
【化１１３】
2006523707.tif 000115
【０３８０】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.64(d,1H)、8.08(d,1H)7.89(t,1H)、7.81(s,1H)、7.61(d,1H)、7.54(dd,1H)、7.31(d,1H)、5.18(s,2H)、4.79(s,2H)、2.49(s,3H)、1.57-1.68(m,4H)、1.25-1.30(m,2H)。
【実施例９５】
【０３８１】
2-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-2-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシ]-1-ピリジン-2-イル-エタノン(17.5mg、浅黄色固体、収率17%)
【化１１４】
2006523707.tif 000116
【０３８２】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.65(d,1H)、8.09(d,2H)7.89(t,1H)、7.74(d,1H)、7.55(dd,1H)、7.41(d,1H)、5.24(s,2H)、4.86(s,2H)、3.05(t,3H)、1.63-1.71(m,4H)、1.41-1.49(m,2H)。
【実施例９６】
【０３８３】
2-(1-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-フェニル)-エトキシ)-1-ピリジン-2-イル-エタノン(70mg、収率69%)
【化１１５】
2006523707.tif 000117
【０３８４】
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40(m,2H)、1.52-1.64(m,7H)、2.98(t,4H)、4.93-5.15(m,3H)、7.49-7.64(m,3H)、7.87(d,1H)、8.02(s,1H)、8.06(d,1H)、8.56(m,1H)。
【実施例９７】
【０３８５】
2-(1-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-フェニル)-エトキシ)-1-ピリジン-3-イル-エタノン(52mg、収率51%)
【化１１６】
2006523707.tif 000118
【０３８６】
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(m,2H)、1.51-1.63(m,7H)、3.00(t,4H)、4.60(d,1H)、4.71(d,1H)、5.09(q,1H)、7.46-7.66(m,3H)、7.96(s,1H)、8.22(m,1H)、8.82(d,1H)、9.12(s,1H)。
【実施例９８】
【０３８７】
2-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ)-1-ピラジン-2-イル-エタノン(22mg、収率19%)
【化１１７】
2006523707.tif 000119
【０３８８】
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(m,2H)、1.66(m,4H)、3.03(t,4H)、4.88(s,2H)、5.21(s,2H)、7.52-7.67(m,2H)、8.03(s,1H)、8.64(d,1H)、8.83(d,1H)、9.27(s,1H)。
【実施例９９】
【０３８９】
2-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ)-1-(1-メチル-1H-イミダゾル-2-イル)-エタノン(95mg、77%)
【化１１８】
2006523707.tif 000120
【０３９０】
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(m,2H)、1.66(m,4H)、3.02(t,4H)、4.06(s,3H)、4.85(s,2H)、5.09(s,2H)、7.10(d,1H)、7.15(d,1H)、7.50-7.66(m,2H).8.02(s,1H)。
【実施例１００】
【０３９１】
2-イミダゾル-1-イル-ピリジンをその臭化物の代わりに用いて、同様の手順で2-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ)-1-(1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾル-2-イル)エタノン(75mg、収率59%)を調製した。
【化１１９】
2006523707.tif 000121
【０３９２】
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(m,2H)、1.65(m,4H)、2.98(t,4H)、4.80(s,2H)、5.14(s,2H)、7.28(d,1H)、7.44-7.61(m,5H)、7.90(m,1H)、7.97(s,1H)、8.58(d,1H)
【実施例１０１】
【０３９３】
2-(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ)-1-(1-メチル-1H-インドル-5-イル)-エタノン(35mg、収率33%)
【化１２０】
2006523707.tif 000122
【０３９４】
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(m,2H)、1.66(m,4H)、3.00(t,4H)、3.86(s,3H)、4.87(s,2H)、5.02(s,2H)、6.63(d,1H)、7.15(d,1H)、7.38(d,1H)、7.51(d,1H)、7.63(d,1H)、7.89(d,1H)8.02(s,1H)、8.31(s,1H)。
【実施例１０２】
【０３９５】
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-ピリジン-2-イル-プロパン-1-オンの合成
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]プロピオン酸tert-ブチルエステル(171mg、0.4mmol)、およびHCO2H(1.5ml)の混合物を室温で終夜攪拌した。HCO2Hを減圧下で除去して、酸を得た。これを、触媒量のDMFの存在下、室温で2時間、CH2Cl2(3ml)中のシュウ酸クロリド(2M、0.4ml、0.8mmol)で処理して、対応するアセチルクロリドを得た。アセチルクロリドをCH2Cl2(5ml)で希釈し、0℃に冷却した。これに、ClH2N(OMe)Me(48mg、0.5mmol)、およびEt3N(155μl、1.3mmol)をこの温度で添加し、1時間攪拌し続けた。この得られた混合物に、H2O(1ml)を添加し、CH2Cl2(5ml×3回)で抽出した。抽出液を合わせて乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、アミドを得た。これを、上記した同様の手順で、2-リチオ-ピリジンで処理して、最終生成物(106mg、61%)を得た。
【化１２１】
2006523707.tif 000123
【０３９６】
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(m,2H)、1.53-1.64(m,7H)、3.01(t,4H)、4.51(d,1H)、4.85(d,1H)、5.59(q,1H)、7.47-7.64(m,3H)、7.89(d,1H)、8.01(s,1H)、8.09(d,1H)、8.69(m,1H)。
【０３９７】
方法C:金属マグネシウムを使用したグリニャール試薬の形成
マグネシウム削屑(8.0当量)のTHF溶液に、1,2-ジブロモエタン(2滴)を添加した。THFに溶かした1-ブロモ-3-メトキシメチルベンゼン(1.0当量)を滴下し、反応物を室温で2時間攪拌した。このグリニャール溶液を、THFに溶かしたアルキルアミノスルホニルベンジルオキシ-N-メトキシ-N-メチルアセトアミドに0℃で滴下した。さらに30分間攪拌した後、反応を水で止め、酢酸エチルで希釈し、分液した。有機物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を真空下で除去し、最終生成物を、固相抽出管(10g)を用いて30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出することによって精製した。
【実施例１０３】
【０３９８】
2-[2,4-ジクロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-(3-メトキシメチルフェニル)エタノン(59mg、浅橙色固体、収率87%)
【化１２２】
2006523707.tif 000124
【０３９９】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.22(s,1H)、7.87(t,2H)、7.57(d,1H)、7.44-7.52(m,2H)、4.91(s,2H)、4.75(s,2H)、4.50(s,2H)、3.41(s,3H)、3.25(t,4H)、1.52-1.61(m,6H)。
【実施例１０４】
【０４００】
2-[2,4-ジクロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-(4-メトキシメチルフェニル)エタノン(50mg、無色オイル、収率72%)
【化１２３】
2006523707.tif 000125
【０４０１】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.24(s,1H)、7.94(dd,2H)、7.54(s,1H)、7.46(d,2H)、4.91(s,2H)、4.77(s,2H)、4.54(s,2H)、3.44(s,3H)、3.27(t,4H)、1.52-1.63(m,6H)。
【実施例１０５】
【０４０２】
2-[2,4-ジクロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)エタノン(65mg、黄色オイル、収率93%)
【化１２４】
2006523707.tif 000126
【０４０３】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.25(s,1H)、7.83-7.88(m,2H)、7.57(t,2H)、7.45(t,1H)、7.43(t,1H)、4.94(s,2H)、4.77(s,2H)、3.49(s,2H)、3.27(t,4H)、2.26(6H)、1.55-1.63(m,6H)。
【実施例１０６】
【０４０４】
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)エタノン(80mg、黄色オイル、収率84%)
【化１２５】
2006523707.tif 000127
【０４０５】
1H-NMR(CDCl3)δ:7.96(s,1H)、7.84(m,2H)、7.63-7.40(m,4H)、4.93(s,2H)、4.81(s,2H)、3.46(s,2H)、2.98(t,4H)、2.23(6H)、1.63(m,4H)、1.42(m,2H)。
【実施例１０７】
【０４０６】
2-(2-オキソ-2-フェニル-エトキシメチル)-4-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンゾニトリルの合成
N-メチルピロリジノン(3.0mL)に溶かした2-[2-ブロモ-5(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-1-フェニル-エタノン(0.215g、0.475mmol)の混合物に、シアン化亜鉛(0.039g、0.333mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.055g、0.0475mmol)を添加した。反応フラスコをシールし、80℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、AcOEt(2回×20mL)で抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルで精製して、2-(2-オキソ-2-フェニル-エトキシメチル)-4-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンゾニトリル(59mg、31%)を浅黄色固体として得た。
【化１２６】
2006523707.tif 000128
【０４０７】
1H-NMR(CDCl3)δ:8.10(s,1H)、7.95(d,2H)、7.81(t,2H)、7.63(t,1H)、7.51(t,2H)、5.00(s,2H)、4.96(s,2H)、3.04(t,4H)、1.62-1.70(m,4H)、1.42-1.47(m,2H)。
【実施例１０８】
【０４０８】
4-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-4-オキソブチルアルデヒドの合成
2-クロロ-5-クロロスルホニル安息香酸(6.66g、21.9mmol)およびCH2Cl2(18ml)の混合物に、DMF数滴、およびCl2C2O2のCH2Cl2溶液(2M、40ml、80mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒、および過剰のCl2C2O2を真空下で除去した。このカルボニルクロリドに、乾燥THF(30ml)を添加し、-78℃に冷却し、BrCH2CH2CH(OMe2)2(3.4ml、25mmol)、Mg(1.5g、60mmol)およびTHF(40ml)から室温、2時間で生成したグリニャール溶液を30分かけて添加した。この混合物を攪拌しながら終夜放置して室温にまで温めた。この得られた混合物に、HCl水溶液(10%、13ml)を添加し、室温で2時間攪拌した。得られた混合物をCH2Cl2(2回×80ml)で抽出し、抽出液を合わせてNa2SO4で乾燥し、ろ過した。この溶液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これをシリカゲルカラムで精製して、純生成物4-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-4-オキソブチルアルデヒド(6.2g、91%)を得た。
【化１２７】
2006523707.tif 000129
【０４０９】
1H NMR(CDCl3)δ:1.46(m,2H)、1.64(m,4H)、2.95-3.03(m,6H)、3.26(t,2H)、7.59(d,1H)、7.76(d,1H)、7.928(s,1H)、9.87(s,1H)。
【０４１０】
同様にして、以下の化合物を調製した。
【実施例１０９】
【０４１１】
4-[2-メチル-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-4-オキソブチルアルデヒド(330mg、50%)
【化１２８】
2006523707.tif 000130
【０４１２】
1H NMR(CDCl3)δ:1.46(m,2H)、1.66(m,4H)、2.57(s,3H)、2.97-3.03(m,6H)、3.25(t,2H)、7.28(d,1H)、7.75(d,1H)、8.06(s,1H)、9.91(s,1H)。
【実施例１１０】
【０４１３】
4-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-ブチルアルデヒドの合成
NaBH4(114mg、3mmol)のH2O(2ml)溶液に、4-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-4-オキソブチルアルデヒド(171mg、0.5mmol)のTHF(3ml)溶液を0℃で徐々に添加した。混合物をこの温度で30分間攪拌し、希HCl水溶液(1N)で中和し、続いてCH2Cl2(5ml×3回)で抽出した。抽出液を合わせて乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、対応するジオールが白色固体として得られた。このジオールに、CH2ClCH2Cl(1.5ml)、Ph2SiHCl(360μl、1.68mmol)、およびInCl3(18mg、0.08mmol)を添加し、 混合物を80oCで3時間加熱した。得られた混合物を室温で30分間、希HF水溶液(1N、1ml)で処理し、CH2Cl2(5ml×3回)で抽出した。通常のワークアップの後、シリカゲルカラムで精製すると、不飽和第一級モノアルコールを含む混合物が得られた。これを、Pd/C(10%、15mg)の存在下、EtOH(2ml)中、室温で2時間、H2(1atm)を用いて水素化して、純飽和第一級モノアルコールを得た。このアルコールを、PCC(250mg、1mmol)、およびCH2Cl2(5ml)を用いて、室温で2時間酸化した。シリカゲルで精製すると、通常のワークアップの後に、最終生成物(54mg、33%)が得られた。
【化１２９】
2006523707.tif 000131
【０４１４】
1H NMR(CDCl3)δ:1.45(m,2H)、1.67(m,4H)、2.00(m,2H)、2.55(t,2H)、2.85(t,2H)、3.00(t,4H)、7.50-7.66(m,3H)、9.83(s,1H)。
【０４１５】
1-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]アリールブタン-1,4-ジオンの一般的合成
アリールブロミド(またはヨージド、1.15当量)のTHF溶液に、ヘキサン中のn-BuLi(1.6M、1.15当量)を-78℃で添加した。混合物をこの温度で1時間攪拌した。これに、4-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-フェニル]-4-オキソ-ブチルアルデヒド(1当量)のTHF溶液を-78℃で添加し、この温度で2時間攪拌し続けた。この得られた混合物に、H2O(1ml)を室温で添加し、AcOEt(3回×3ml)で抽出した。抽出液を合わせて乾燥し、濃縮して、残渣を得た。この残渣を、室温で2時間、PCC(3当量)およびCH2Cl2で処理した。得られた溶液を取り出し、濃縮して、残渣を得た。これをシリカゲルカラムで精製して、生成物を得た。
【実施例１１１】
【０４１６】
1-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-4-ナフタレン-2-イルブタン-1,4-ジオン(50mg、収率36%)
【化１３０】
2006523707.tif 000132
【０４１７】
1H NMR(CDCl3)δ:1.455(m,2H)、1.672(m,4H)、3.044(t,J = 5.3 Hz,4H)、3.430(t,J = 6.2 Hz,2H)、3.655(t,J = 6.2 Hz,2H)、7.596 - 8.045(m,9H)、8.559(s,1H)。
【実施例１１２】
【０４１８】
1-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-4-ナフタレン-1-イルブタン-1,4-ジオン(59mg、収率36%)
【化１３１】
2006523707.tif 000133
【０４１９】
1H NMR(CDCl3)δ:1.437(m,2H)、1.639(m,4H)、3.045(t,J = 5.4 Hz,4H)、3.440(t,J = 5.7 Hz,2H)、3.586(t,J = 5.7 Hz,2H)、7.515 - 7.627(m,4H)、7.788(dd,J = 2.1 Hz,J = 8.2 Hz,1H)、7.89(d,J = 7.7 Hz,1H)、8.010 - 8.073(m,3H)、8.603(d,J = 9.0 Hz,1H)。
【実施例１１３】
【０４２０】
1-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-4-フェニルブタン-1,4-ジオン(78mg、収率30%)
【化１３２】
2006523707.tif 000134
【０４２１】
1H NMR(CDCl3)δ:1.467(m,2H)、1.664(m,4H)、3.033(t,J = 5.4 Hz,4H)、3.369(t,J = 5.8 Hz,2H)、3.511(t,J = 5.8 Hz,2H)、7.464 - 7.610(m,4H)、7.772(dd,J = 2.1 Hz,J = 8.4 Hz,1H)、8.015(m,3H)。
【実施例１１４】
【０４２２】
1-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-4-ピリジン-3-イルブタン-1,4-ジオン(100mg、収率28%)
【化１３３】
2006523707.tif 000135
【０４２３】
1H NMR(CDCl3)δ:1.465(m,2H)、1.658(m,4H)、3.027(t,J = 5.4 Hz,4H)、3.368 - 3.522(m,4H)、7.455(m,1H)、7.602(d,J = 8.4 Hz,1H)、7.775(dd,J = 2.1 Hz,J = 8.4 Hz,1H)、8.015(d,J = 2.1 Hz,1H)、8.276(m,1H)、8.813(t,J = 2.4 H,1H)、9.238(d,J = 1.8 Hz,1H)。
【実施例１１５】
【０４２４】
1-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-4-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)ブタン-1,4-ジオン(38mg、収率18%)
【化１３４】
2006523707.tif 000136
【０４２５】
1H NMR(CDCl3)δ:1.462(m,2H)、1.643(m,4H)、2.251(s,6H)、3.028(t,J = 5.3 Hz,4H)、3.335 - 3.535(m,6H)、7.436(t,J = 7.6 Hz,1H)、7.539 - 7.605(m,2H)、7.765(dd,J = 2.4 Hz,J = 8.6 Hz,1H)、7.897(d,J = 7.6 Hz,1H)、7.934(s,1H)、8.009(d,J = 2.4 Hz,1H)。
【実施例１１６】
【０４２６】
4-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-1-フェニル-ブタン-1-オン(26mg、収率70%)
【化１３５】
2006523707.tif 000137
【０４２７】
1H NMR(CDCl3)δ:1.45(m,2H)、1.67(m,4H)、2.13(m,2H)、2.90-3.28(m,8H)、7.28-7.66(m,6H)、7.96(d,2H)。
【実施例１１７】
【０４２８】
4-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-1-ピリジン-3-イル-ブタン-1-オン(7.4mg、11%)
【化１３６】
2006523707.tif 000138
【０４２９】
1H NMR(CDCl3)δ:1.46(m,2H)、1.68(m,4H)、2.153(m,2H)、2.91-3.13(m,8H)、7.47-7.71(m,4H)、8.24(d,1H)、8.83(broad,1H)、9.09(broad,1H)。
【０４３０】
最終の酸化ステップで、酸化のためにKMnO4(1当量)、アセトン(3ml)、およびH2O(1ml)を0℃で使用した点を除いて、上記と同様にして、以下の化合物(実施例118〜120)を調製した。
【実施例１１８】
【０４３１】
1-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-4-ピリジン-2-イルブタン-1,4-ジオン(50mg、収率12%)
【化１３７】
2006523707.tif 000139
【０４３２】
1H NMR(CDCl3)δ:1.48(m,2H)、1.66(m,4H)、3.04(t,4H)、3.39(t,2H)、3.74(t,2H)、7.56-8.65(m,6H)、8.74(d,1H)。
【実施例１１９】
【０４３３】
1-[2-メチル-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-4-ピリジン-2-イルブタン-1,4-ジオン(25mg、収率18%)
【化１３８】
2006523707.tif 000140
【０４３４】
1H NMR(CDCl3)δ:1.45(m,2H)、1.67(m,4H)、2.56(s,3H)、3.02(t,4H)、3.37(t,2H)、3.72(t,2H)、7.42-7.53(m,2H)、7.73-7.89(m,2H)、8.04(d,1H)、8.12(s,1H)、8.74(d,1H)。
【実施例１２０】
【０４３５】
4-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-1-ピリジン-2-イル-ブタン-1-オン(19mg、収率28%)
【化１３９】
2006523707.tif 000141
【０４３６】
1H NMR(CDCl3)δ:1.45(m,2H)、1.65(m,4H)、2.91-3.00(m,6H)、3.35(t,2H)、7.49-7.53(m,3H)、7.67(s,1H)、7.87(d,H)、8.05(d,1H)、8.71(d,1H)。
【実施例１２１】
【０４３７】
1-(4-クロロ-3-(5-チオフェン-2-イル-(1,2,4)オキサジアゾル-3-イルメトキシメチル)-ベンゼンスルホニル)-ピペリジンの合成
(2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-フェニル)メタノール(54mg、0.18mmol)のTHF(1.5ml)溶液に、NaH(60%オイル、20mg、0.5mmol)を0℃で添加し、この温度で40分間攪拌し続けた。この反応混合物に、3-クロロメチル-5-チオフェン-2-イル-(1,2,4)オキサドアゾール(30mg、0.15mmol)のTHF(1ml)溶液を0℃で添加し、室温で150分間攪拌した。この得られた混合物に、H2O(1ml)を0℃で添加し、CH2Cl2(5ml×3回)で抽出した。抽出液を合わせて乾燥し、溶媒をロータリーエバポレータで除去して、残渣を得た。これをシリカゲルカラムで精製して純生成物(65mg、96%)を得た。
【化１４０】
2006523707.tif 000142
【０４３８】
1H NMR(CDCl3)δ:1.45(m,2H)、1.65(m,4H)、3.01(t,4H)、4.85(s,4H)、7.50(m,2H)、7.66(d,1H)、7.72(m,1H)、7.99(s,1H)、8.30(d,1H)。
【実施例１２２】
【０４３９】
(3-(3-ベンゼンスルフィニル-プロペニル)-4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジンの合成
2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)-ベンズアルデヒド(86mg、0.3mmol)のTHF(2ml)溶液に、THF中の臭化ビニルマグネシウム(1M、0.4ml、0.4mmol)を-60℃で添加し、1時間放置して室温にまで温めた。この得られた混合物に、飽和NH4Cl水溶液(1ml)を添加し、CH2Cl2(5ml×3回)で抽出した。抽出液を合わせて乾燥し、溶媒をロータリーエバポレータで除去して、残渣を得た。これに、Cl2SO(118mg、1mmol)、およびEt2O(3ml)を0℃で添加し、室温で終夜攪拌した。標準的なワークアップの後、シリカゲルカラムで精製すると、位置異性体を含む混合物が得られた。この異性体をDMF(1.5ml)中、110℃に終夜加熱し、室温に冷却した。これに、KI(50mg、0.3mmol)、HSPh(40mg、0.36mmol)、およびK2CO3(50mg、0.36mmol)を添加し、室温で終夜攪拌した。標準的なワークアップ、およびシリカゲルカラムでの精製を行うと、中間体スルフィドが得られた。これを、CH2Cl2(2ml)中、室温で3-クロロぺルオキシ安息香酸(52mg、0.3mmol)で終夜酸化した。CH2Cl2を除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製して、最終生成物(79mg、47%)を得た。
【化１４１】
2006523707.tif 000143
【０４４０】
1H NMR(CDCl3)δ:1.46(m,2H)、1.68(m,4H)、3.01(t,4H)、3.70-3.84(m,2H)、6.10(m,1H)、6.85(d,1H)7.28-7.72(m,7H)、8.09(s,1H)。
【実施例１２３】
【０４４１】
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルオキシ]-1-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルエタノンの合成
(125mg、0.36mmol)、シュウ酸クロリド(2M、0.8ml、1.6mmol)のCH2Cl2溶液、およびCH2Cl2(2.5ml)の混合物を50℃に2時間加熱した。過剰のシュウ酸クロリド、および溶媒を真空下で除去して、固体酸クロリドを得た。これを乾燥THF(2.5ml)で希釈し、-50℃に冷却した。この溶液に、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(85mg、0.72mmol)、(ヘキサメチルジシリル)アミドナトリウム(1M、0.6ml、0.6mmol)、THF(2ml)から0℃、30分で生成した混合物を、-50℃を添加した。混合物を終夜放置して室温にまで温めた。この得られた混合物に、H2O(1ml)を添加し、AcOEt(3回×5ml)で抽出した。抽出液を合わせて乾燥し、溶媒を真空下で除去して、残渣を得た。これをシリカゲルカラムで精製して、純生成物(50.7mg、31%)を得た。
【化１４２】
2006523707.tif 000144
【０４４２】
1H NMR(CDCl3)δ:1.431(m,2H)、1.656(m,4H)、3.027(t,J = 5.6 Hz,4H)、4.971(s,2H)、5.447(s,2H)、6.688(d,J = 4.2 Hz,1H)、7.258(m,1H)、7.535(d,J = 8.1 Hz,1H)、7.663(dd,J = 2.1 Hz,J = 8.1 Hz,1H)、7.920(dd,J = 2.1 Hz,J = 8.1 Hz,1H)、8.030(d,J = 3.9 Hz,1H)、8.082(s,1H)、8.365(d,J = 5.1 Hz,1H)。
【実施例１２４】
【０４４３】
2-[2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンジルアミノ]-1-ピペリジン-1-イルエタノンの合成
DMF(10mL)中のN-Boc-グリシン(350mg、2mmol)およびHOBt(297mg、2.2mmol)の混合物に、ピペリジン(187mg、2.2mmol)、およびEDCI(422mg、2.2mmol)を0℃で添加した。混合物を終夜(18時間)放置して室温にまで徐々に温めた。混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、H2O(3回×250mL)、続いて食塩水で洗浄した。有機抽出物をNa2SO4(無水)で乾燥し、真空下で濃縮し、次のステップで使用するのに十分高い純度の生成物を得た。
【０４４４】
0℃でCH2Cl2(5mL)に溶かした上記の生成物に、トリフルオロ酢酸(5mL)を徐々に添加した。混合物をこの温度で1時間攪拌し、次いで冷NaHCO3(飽和)に注ぎ入れ、次いで中和された混合物をCH2Cl2で抽出した。有機抽出物をH2O(3回×250mL)、次いで食塩水で洗浄した。有機抽出物をNa2SO4(無水)で乾燥し、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、2-アミノ-1-ピペリジン-1-イルエタノン(82mg、全収率29%)を無色オイルとして得た。
【０４４５】
ジクロロエタン中の2-クロロ-5-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンズアルデヒドおよび2-アミノ-1-ピペリジン-1-イルエタノンの溶液に、室温でNaBH(OAc)3を添加し、混合物を室温で終夜攪拌させた。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3(飽和)で洗浄した。次いで、有機層を食塩水で洗浄し、次いでNa2SO4(無水)で乾燥し、有機溶媒を真空下で除去した。残渣を、ヘキサン/酢酸エチル(0〜100%)を溶離液として使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、生成物62mg(収率62%)を無色オイルとして得た。
【化１４３】
2006523707.tif 000145
【０４４６】
1H-NMR(CDCl3)δ:7.90(d,1H)、7.59(dd,1H)、7.51(d,1H)、3.98(s,2H)、3.58(t,2H)、3.46(s,2H)、3.30(t,2H)、3.00(t,4H)、2.06(br,1H)、1.69-1.50(m,10H)、1.42(m,2H)。
【０４４７】
前述の実施例は、本発明を例示することを意味し、決して本発明を限定するものと解釈すべきでない。本発明の精神および範囲に含まれる修正形態を当業者なら認識するであろう。
【国際調査報告】
2006523707.tif 000165
2006523707.tif 000166
2006523707.tif 000167