(57)【要約】口腔粘膜を介して迅速に吸収され、それにより迅速に効果が得られる生物学的に活性な化合物を供給する、極性および非極性溶媒を使用した口腔用エアゾールスプレーまたはカプセルを開示する。本発明の口腔用極性組成物は、処方物Ｉ（水性極性溶媒、活性化合物、および選択的に嬌味嬌臭薬）、処方物ＩＩ（水性極性溶媒、活性化合物、選択的に嬌味嬌臭薬、およびプロペラント）、処方物ＩＩＩ（非極性溶媒、活性化合物、および選択的に嬌味嬌臭薬）、および処方物ＩＶ（非極性溶媒、活性化合物、選択的に嬌味嬌臭薬、およびプロペラント）を含む。
2006505569.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、神経刺激阻害剤、抗コリン剤、抗痙攣薬、抗精神病薬、抗不安薬、ドパミン代謝阻害剤、脳卒中後の後遺症の治療薬、神経保護剤、アルツハイマー病の治療薬、神経伝達物質、神経伝達物質アゴニスト、沈静剤、注意欠陥障害の治療薬、ナルコレプシーの治療薬、中枢性アドレナリンアンタゴニスト、抗鬱剤、パーキンソン病の治療薬、ベンゾジアゼピンアンタゴニスト、興奮剤、神経伝達物質アンタゴニスト、トランキライザー、およびその混合物からなる群から選択される総組成物の０．００１重量％と６０重量％との間の量の活性化合物、ならびに総組成物の３０重量％と９９重量％との間の量の極性溶媒を含む、薬理学的に活性な化合物の経粘膜投与のためのプロペラントを含まない口腔内用スプレー組成物。
【請求項２】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、神経刺激阻害剤、抗コリン剤、抗痙攣薬、抗精神病薬、抗不安薬、ドパミン代謝阻害剤、脳卒中後の後遺症の治療薬、神経保護剤、アルツハイマー病の治療薬、神経伝達物質、神経伝達物質アゴニスト、沈静剤、注意欠陥障害の治療薬、ナルコレプシーの治療薬、中枢性アドレナリンアンタゴニスト、抗鬱剤、パーキンソン病の治療薬、ベンゾジアゼピンアンタゴニスト、興奮剤、神経伝達物質アンタゴニスト、トランキライザー、およびその混合物からなる群から選択される総組成物の０．１重量％と２５重量％との間の量の活性化合物、総組成物の１０重量％と９７重量％との間の量の極性溶媒、ならびに総組成物の２重量％と１０重量％との間の量のプロペラントを含み、前記プロペラントが直鎖または分岐配置のＣ３〜Ｃ８炭化水素である、薬理学的に活性な化合物の経粘膜投与のための口腔内用スプレー組成物。
【請求項３】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、神経刺激阻害剤、抗コリン剤、抗痙攣薬、抗精神病薬、抗不安薬、ドパミン代謝阻害剤、脳卒中後の後遺症の治療薬、神経保護剤、アルツハイマー病の治療薬、神経伝達物質、神経伝達物質アゴニスト、沈静剤、注意欠陥障害の治療薬、ナルコレプシーの治療薬、中枢性アドレナリンアンタゴニスト、抗鬱剤、パーキンソン病の治療薬、ベンゾジアゼピンアンタゴニスト、興奮剤、神経伝達物質アンタゴニスト、トランキライザー、およびその混合物からなる群から選択される総組成物の０．００５重量％と５５重量％との間の量の活性化合物、ならびに総組成物の３０重量％と９９重量％との間の量の非極性溶媒を含む、薬理学的に活性な化合物の経粘膜投与のためのプロペラントを含まない口腔内用スプレー組成物。
【請求項４】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、神経刺激阻害剤、抗コリン剤、抗痙攣薬、抗精神病薬、抗不安薬、ドパミン代謝阻害剤、脳卒中後の後遺症の治療薬、神経保護剤、アルツハイマー病の治療薬、神経伝達物質、神経伝達物質アゴニスト、沈静剤、注意欠陥障害の治療薬、ナルコレプシーの治療薬、中枢性アドレナリンアンタゴニスト、抗鬱剤、パーキンソン病の治療薬、ベンゾジアゼピンアンタゴニスト、興奮剤、神経伝達物質アンタゴニスト、トランキライザー、およびその混合物からなる群から選択される総組成物の０．０５重量％と５０重量％との間の量の活性化合物、総組成物の１９重量％と８５重量％との間の量の非極性溶媒、および総組成物の５重量％と８０重量％との間の量のプロペラントを含み、前記プロペラントが直鎖または分岐配置のＣ３〜Ｃ８炭化水素である、薬理学的に活性な化合物の経粘膜投与のための口腔内用スプレー組成物。
【請求項５】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、神経刺激阻害剤、抗コリン剤、抗痙攣薬、抗精神病薬、抗不安薬、ドパミン代謝阻害剤、脳卒中後の後遺症の治療薬、神経保護剤、アルツハイマー病の治療薬、神経伝達物質、神経伝達物質アゴニスト、沈静剤、注意欠陥障害の治療薬、ナルコレプシーの治療薬、中枢性アドレナリンアンタゴニスト、抗鬱剤、パーキンソン病の治療薬、ベンゾジアゼピンアンタゴニスト、興奮剤、神経伝達物質アンタゴニスト、トランキライザー、およびその混合物からなる群から選択される総組成物の０．０１重量％と４０重量％との間の量の活性化合物、総組成物の２５重量％と８９重量％との間の量の非極性溶媒、ならびに総組成物の１０重量％と７０重量％との間の量のプロペラントを含み、前記プロペラントが直鎖または分岐配置の炭素数３から炭素数８の炭化水素であり、嬌味嬌臭薬が総組成物の１重量％と８重量％との間の量で存在する、薬理学的に活性な化合物の経粘膜投与のための口腔内用スプレー組成物。
【請求項６】
総組成物の０．１重量％と１０重量％との間の量の嬌味嬌臭薬をさらに含む、請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記極性溶媒が、４００と１０００との間の分子量のポリエチレングリコール、Ｃ２〜Ｃ８モノアルコールおよびポリアルコール、ならびにＣ７〜Ｃ１８直鎖または分岐配置のアルコールからなる群から選択される、請求項１または請求項２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記プロペラントが、プロパン、Ｎ−ブタン、イソブタン、Ｎ−ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン、およびその混合物からなる群から選択される、請求項２、請求項４、または請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記溶媒が、（Ｃ２〜Ｃ２４）脂肪酸（Ｃ２〜Ｃ６）エステル、直鎖または分岐配置のＣ７〜Ｃ１８炭化水素、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルエステル、およびＣ２〜Ｃ６カルボン酸のトリグリセリドからなる群から選択される、請求項３〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記活性化合物が、ガランタミン、ネオスティグミン、フィソスティグミン、エドロフォニウム、およびその混合物からなる群から選択されるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記活性化合物が、レボブピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロポフォール、ラパキュロニウム・ブロマイド、ロピバカイン、ツボクラリン、アトラクリウム、ドキサウリウム、ミバクリウム、パンキクロニウム、ベルクロニウム、ピペクロニウム、ロクロニウム、およびその混合物からなる群から選択される神経刺激阻害剤である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記活性化合物が、アマンタディン、イプラトロピウム、オキシトロピウム、ジシクロベリン、およびその混合物からなる群から選択される抗コリン剤である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記活性化合物が、アセタゾラミド、アミスルピリド、アリピプラゾール・ビフェメラン、ブロムペリドール、カルバマゼピン、クロナゼパム、クロザピン、クロルプロマジン、ジアゼパム、ジバルプロックス、エランザピン、エトスクシミド、ハロペリドール、イロペリドン、ロペリドン、ラモトリグニン酸、レベトリアセタム、フルフェナジン、フマレート、オキサカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プレバガリン、プリミドン、クエチアピン、リスペリドン、レマセミド、トリメタジオン、トピラメート、チオチキセン、チオリダジン、スルピリド、ジプラシドン、ビガバトリン、ゾニサミド、およびその混合物からなる群から選択される、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記活性化合物が、アミトリプチリン、アトラクリウム、ブスピロン、クロロゾキサゾン、クロラゼプ酸、シサトタクリウム、シクロベンザプリン、エペリソン、エソピクロン、ヒドロキシジン、ミルタザピン、ミバクリウム、パゴクロン、スルペリド、ザレプロン、ゾピクロン、およびその混合物からなる群から選択される抗不安薬である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記活性化合物が、エンタカポン、ラゼベミド、セレギリン、トルカポン、およびその混合物からなる群から選択されるドパミン代謝阻害剤である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記活性化合物が、エストラジオール、プロゲステロン、およびその混合物からなる群から選択される脳卒中後の後遺症の治療薬である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記活性化合物が、ドネペジル、メマニン、ニモジピン、リルゾール、リバスチグミン、タクリン、ＴＡＫ１４７、キサリプロデン、およびその混合物からなる群から選択される神経保護剤である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記活性化合物が、カルビドパ、レボドパ、タクリン、ドネゼピル、リバスチグミン、ガランタミン、およびその混合物からなる群から選択されるアルツハイマー病の治療薬である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記活性化合物が、アセチルコリン、セロトニン、５−ヒロドキシトリプタミン（５-ＨＴ）、ＧＡＢＡ、グルタミン酸、アスパラギン酸、グリシン、ヒスタミン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドパミン、アデノシン、ＡＴＰ、一酸化窒素、およびその混合物からなる群から選択される神経伝達物質である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記活性化合物が、アルモトリプタン、アニラセタム、アトモキセチン、ベンセラジド、ブロモクリプチン、ブプロピオン、カベルゴリン、シタロプラム、クロミプラミン、デスプラミン、ジアゼパム、ジヒドロエルゴタミン、ドキセピン、ドュロキセチン、エレトリプタン、エスシタロプラム、フルボキサミン、ガバペンチン、イミプラミン、モクロベミド、ナラトリプタン、ネファゾドン、ネイフィラセタム・アカンプロセート、ニセルゴリン、ノルトリプチリン、パロキセチン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、セルトラリン、シブトラミン、スマトリプタン、チアガビン、トラゾドン、ベンラファキシン、ゾルミトリプタン、およびその混合物からなる群から選択される神経伝達物質アゴニストである、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記活性化合物が、デキシメデトミジン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデンザレプロン、およびその混合物からなる群から選択される鎮静剤である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記活性化合物が、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メチルフェニデート、ペモリン、およびその混合物からなる群から選択される注意欠陥障害の治療薬である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記活性化合物が、モダフィニール、マジンドール、およびその混合物からなる群から選択されるナルコレプシーの治療薬である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記活性化合物が、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、クロミプラミン、クロルギリン、デシプラミン、ドキセピン、フルオキセチン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、ベンラファキシン、およびその混合物からなる群から選択される抗鬱剤である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記活性化合物が、アマンタディン、ブロモクリプチン、カルビドパ、レボドパ、ペルゴライド、セレギリン、およびその混合物からなる群から選択されるパーキンソン病の治療薬である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
薬理学的に活性な化合物を哺乳動物の口腔粘膜に噴霧する工程を含む、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、１９９７年１０月１日提出のＰＣＴ／ＵＳ９７／１７８９９号（その開示全体が本明細書中で参考として援用される）の米国の国内段階指定の一部継続出願である、２０００年３月２９日提出の出願番号０９／５３７，１１８号の一部継続出願である。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
一定の生物学的に活性な化合物は、胃または小腸などの他の投与経路よりも、口腔粘膜からより良好に吸収されることが知られている。しかし、これらの後者の経路によるこのような投与に適切な処方物自体に問題がある。例えば、生物学的に活性な化合物は、組成物の他の成分（プロペラント、溶媒など）と適合しなければならない。多数のこのような処方物が提案されている。例えば、Ｄｖｏｒｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．に付与された米国特許第４，６８９，２３３号は、ポリエーテルアルコール混合物に溶解した抗冠状動脈血栓症薬（ａｎｔｉ−ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｄｒｕｇ）であるニフェジピンの投与のためのゼラチン軟カプセル剤を記載している。Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．に付与された米国特許第４，７５５，３８９号は、ニフェジピンを含むゼラチンチュアブル硬カプセル剤を記載している。薬物の溶液または分散液を含むチュアブルゼラチンカプセルは、Ｂｏｒｋａｎ  ｅｔ  ａｌに付与された米国特許第４，９３５，２４３号に記載されている。Ａｏｕｄａ  ｅｔ  ａｌに付与された米国特許第４，９１９，９１９号およびＫｌｏｋｋｅｒｓ−Ｂｅｔｈｋｅに付与された米国特許第５，３７０，８６２号は、ニトログリセリン、エタノール、および他の成分を含む口腔粘膜投与のためのニトログリセリンスプレーを記載している。経口投与されたポンプスプレーは、Ｃｈｏｌｃｈａにより米国特許第５，１８６，９２５号に記載されている。炭化水素プロペラントおよび粘膜表面投与のための薬物を含むエアゾール組成物は、Ｓｕに付与された英国特許第２，０８２，４５７号、Ｓｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌに付与された米国特許第３，１５５，５７４号、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌに付与された米国特許第５，０１１，６７８号、Ｐａｒｎｅｌｌに付与された米国特許第５，１２８，１３２号に記載されている。これらの文献は投与された膜よりもむしろ吸入による溶液の生物学的利用能を考察していることに留意すべきである。
【発明の開示】
【０００３】
（発明の要旨）
口腔粘膜を介して迅速に吸収され、それにより迅速に効果が得られる生物学的に活性な化合物が得られる極性または非極性溶媒を使用した口腔内エアゾールスプレーまたはチュアブル（ｂｉｔｅ）ゼラチン軟カプセル剤を開発した。
【０００４】
薬理学的に許容可能な非極性溶媒に溶解する薬理学的に活性な化合物の経粘膜投与のための本発明の口腔内エアゾールスプレー組成物は、総組成物の５重量％〜８０重量％の薬学的に許容可能なプロペラント、１９重量％〜８５重量％の非極性溶媒、０．０５重量％〜５０重量％の活性化合物を含み、さらに適切には総組成物の０．０１重量％〜１０重量％の嬌味嬌臭薬を含む。好ましくは、組成物は、１０重量％〜７０重量％のプロペラント、２５重量％〜８９．９重量％の非極性溶媒、０．０１重量％〜４０重量％の活性化合物、１重量％〜８重量％の嬌味嬌臭薬を含み、最も適切には２０重量％〜７０重量％のプロペラント、２５重量％〜７４．５重量％の非極性溶媒、０．２５重量％〜３５重量％の活性化合物、２重量％〜７．５重量％の嬌味嬌臭薬を含む。
【０００５】
薬理学的に許容可能な極性溶媒に溶解する薬理学的に活性な化合物の経粘膜投与のための本発明の口腔内極性エアゾールスプレー組成物も、プロペラントによって駆動されたエアゾール形態で投与される。この場合、組成物は、総組成物の１０重量％〜９７重量％の水性極性溶媒、０．１重量％〜２５重量％の活性化合物、さらに適切には総組成物の０．０５重量％〜１０重量％の嬌味嬌臭薬および２重量％〜１０重量％のプロペラントを含む。好ましくは、組成物は、２０重量％〜９７重量％の極性溶媒、０．１重量％〜１５重量％の活性化合物、０．１重量％〜５重量％の嬌味嬌臭薬、および２重量％〜５重量％のプロペラントを含み、最も適切には２５重量％〜９７重量％の極性溶媒、０．２重量％〜２５重量％の活性化合物、０．１重量％〜２．５重量％の嬌味嬌臭薬、および２重量％〜４重量％のプロペラントを含む。
【０００６】
活性化合物が薬理学的に許容可能な非極性溶媒に溶解する薬理学的に活性な化合物の経粘膜投与のための本発明の口腔内ポンプスプレー組成物（すなわち、プロペラントを含まない組成物）は、総組成物の３０重量％〜９９．６９重量％の非極性溶媒、０．００５重量％〜５５重量％の活性化合物を含み、さらに適切には０．１重量％〜１０重量％の嬌味嬌臭薬を含む。
【０００７】
薬理学的に許容可能な極性溶媒に溶解する薬理学的に活性な化合物の経粘膜投与のための本発明の口腔内極性ポンプスプレー組成物（すなわち、プロペラントを含まない組成物）は、総組成物の３０重量％〜９９．６９重量％の水性極性溶媒、０．００１重量％〜６０重量％の活性化合物を含み、さらに適切には総組成物の０．１重量％〜１０重量％の嬌味嬌臭薬を含む。好ましくは、組成物は、３７重量％〜９８．５８重量％の極性溶媒、０．００５重量％〜５５重量％の活性化合物、０．５重量％〜８重量％の嬌味嬌臭薬、最も適切には、６０．９重量％〜９７．０６重量％の極性溶媒、０．０１重量％〜４０重量％の活性化合物、０．７５重量％〜７．５重量％の嬌味嬌臭薬を含む。
【０００８】
充填組成物を満たした薬理学的に許容可能な非極性溶媒に少なくとも部分的に溶解する薬理学的に活性な化合物の経粘膜投与のための本発明のチュアブルゼラチン軟カプセル剤は、総組成物の４重量％〜９９．９９重量％の非極性溶媒、０〜２０重量％の乳化剤、０．０１重量％〜８０重量％の活性化合物（充填組成物が１０％未満の水を含む場合）を含み、さらに適切には、総組成物の０．０１重量％〜１０重量％の嬌味嬌臭薬を含む。好ましくは、チュアブルゼラチン軟カプセルは、２１．５重量％〜９９．９７５重量％の非極性溶媒、０〜１５重量％の乳化剤、０．０２５重量％〜７０重量％の活性化合物、１重量％〜８重量％の嬌味嬌臭薬、最も適切には、２８．５重量％〜９７．９重量％の非極性溶媒、０〜１０重量％の乳化剤、０．１重量％〜６５．０重量％の活性化合物、２重量％〜６重量％の嬌味嬌臭薬を含む。
【０００９】
組成物を満たした薬理学的に許容可能な極性溶媒に少なくとも部分的に溶解する薬理学的に活性な化合物の経粘膜投与のための本発明のチュアブルゼラチン軟カプセル剤は、総組成物の２５重量％〜９９．８９重量％の極性溶媒、０〜２０重量％の乳化剤、０．０１重量％〜６５重量％の活性化合物（組成物が１０％未満の水を含む場合）を含み、さらに適切には、組成物の０１重量％〜１０重量％の嬌味嬌臭薬を含む。好ましくは、チュアブルゼラチン軟カプセルは、３７重量％〜９９．９５重量％の極性溶媒、０〜１５重量％の乳化剤、０．０２５重量％〜５５重量％の活性化合物、１重量％〜８重量％の嬌味嬌臭薬、最も適切には、４４重量％〜９６．９２５重量％の極性溶媒、０〜１０重量％の乳化剤、０．０７５重量％〜５０重量％の活性化合物、２重量％〜６重量％の嬌味嬌臭薬を含む。
【００１０】
本発明の目的は、活性化合物を含む非常に細かいスプレー小滴で、または、チュアブルカプセルからの活性化合物を含む溶液またはペーストで粘膜をコーティングすることである。
【００１１】
本発明の目的はまた、スプレーもしくはチュアブルカプセルまたはゼラチン軟カプセルによってこの方法による所定量の生物学的に活性な化合物を必要とする哺乳動物（好ましくは、ヒト）の口腔粘膜に投与することである。
【００１２】
さらなる目的は、密封エアゾールスプレーコンテナであって、非極性または極性エアゾールスプレー処方物の組成物および前記コンテナからの所定量の前記組成物の放出に適切な定量バルブを含む密封エアゾールスプレーコンテナである。
【００１３】
エアゾールバルブの開放（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）後にプロペラントが蒸発するにつれて、溶媒および活性化合物を含む細かい小滴のミストが形成される。
【００１４】
プロペラントは、非フロン材料であり、好ましくは、直鎖または分岐配置のＣ３〜８炭化水素である。プロペラントは、実質的に非水性であるべきである。プロペラントにより、予想される通常の使用においてバルブが開放した場合にコンテナから溶媒が放出するのに十分であるが、コンテナまたはバルブシールが破損するほど過剰ではない圧力が得られるようにエアゾールコンテナが加圧される。
【００１５】
非極性溶媒は、非極性炭化水素、好ましくは直鎖または分岐配置のＣ７〜１６炭化水素、脂肪酸エステル、およびミグリオールなどのトリグリセリドである。溶媒は、活性化合物を溶解させ、プロペラントと混和性でなければならない（すなわち、溶媒およびプロペラントは、０〜４０℃および１〜３ａｔｍの圧力範囲で単相を形成しなければならない）。
【００１６】
本発明の極性または非極性エアゾールスプレー組成物は、密封された加圧コンテナから投与されることが意図される。開放毎にコンテナに空気を入れるポンプスプレーと異なり、本発明のエアゾールコンテナは、製造時に密封されている。コンテナの内容物は定量バルブの開放によって放出され、開放毎に大気ガスを入れない。このようなコンテナは市販されている。
【００１７】
さらなる目的は、ポンプスプレーコンテナであって、ポンプスプレー処方物の組成物および前記コンテナからの一定量の前記組成物の放出に適切な定量バルブを含むポンプスプレーコンテナである。
【００１８】
さらなる目的は、上記の組成物を含むチュアブルゼラチン軟カプセル剤である。処方物は、活性化合物を含む粘性溶液またはペーストの形態であり得る。溶液が好ましいが、活性化合物が最適な溶媒に不溶性であるか部分的にしか溶解しない場合、ペースト状充填物（ｐａｓｔｅ  ｆｉｌｌ）を使用することができる。ペースト組成物の一部を形成するために水を使用した場合、水はその１０％を超えるべきではない。（本明細書中の全ての比率は特に明記しない限り重量を基準とする）。
【００１９】
ゼラチンシェルおよび活性化合物と適合可能な極性または非極性溶媒を選択する。好ましくは、溶媒は、活性化合物を溶解する。しかし、活性化合物が溶解しないか僅かしか溶解しない他の成分を使用することができ、これはペースト充填物を形成する。
【００２０】
ゼラチン軟カプセル剤は当該分野で周知である。例えば、このようなカプセルの教示については、Ｂｏｒｋａｎ  ｅｔ  ａｌに付与された米国特許第４，９３５，２４３号を参照のこと。本発明のカプセルは、噛み砕いてカプセル中の低粘性溶液またはペーストを放出させ、活性化合物で口腔粘膜をコーティングすることを意図する。典型的なカプセルはカプセル全体を嚥下するか噛み砕いてその後嚥下して活性化合物を胃に運び、その結果最大血中濃度に達する前に有意な遅延時間が生じ、化合物の初回通過効果が高くなる。口腔粘膜を介した化合物の吸収が増大し、且つ初回通過効果を得る機会がないので、本発明のチュアブルカプセルの使用により多くの遅延時間が短縮し、生物学的効果が早められる。本発明のゼラチン軟カプセル剤のシェルは、例えば、ゼラチン５０〜７５％、グリセリン２０〜３０％、着色剤０．５〜１．５％、水５〜１０％、およびソルビトール２〜１０％を含み得る。
【００２１】
活性化合物には、生物活性ペプチド、中枢神経系活性アミン、スルホニル尿素、抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬、睡眠薬、抗喘息薬、気管支拡張薬、抗嘔吐薬、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、バルビツレート、プロスタグランジン、および栄養補助食品が含まれ得る。
【００２２】
活性化合物には、抗ヒスタミン薬、アルカロイド、ホルモン、ベンゾジアゼピン、および麻薬性鎮痛薬も含まれ得る。制限されないが、これらの活性化合物は、特に、非極性ポンプスプレー処方物および適用に特に適切である。
【００２３】
活性化合物には、ｐ-ＦＯＸ（脂肪酸酸化）阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、神経刺激阻害剤、抗コリン剤、抗痙攣薬、抗精神病薬、抗不安薬、ドパミン代謝阻害剤、脳卒中後の後遺症の治療薬、神経保護剤、アルツハイマー病の治療薬、神経伝達物質、神経伝達物質アゴニスト、沈静剤、注意欠陥障害の治療薬、ナルコレプシーの治療薬、中枢性アドレナリンアンタゴニスト、抗鬱剤、パーキンソン病の治療薬、ベンゾジアゼピンアンタゴニスト、興奮剤、神経伝達物質アンタゴニスト、トランキライザー、およびその混合物も含まれ得る。
【００２４】
（好ましい実施形態の説明）
本発明の好ましい活性化合物は、イオン化された塩形態またはその薬学的に許容可能な塩の遊離体である（エアゾールまたはポンプスプレー組成物の場合、これらはスプレー溶媒に溶解する）。これらの化合物は有用な濃度で本発明の非極性溶媒に溶解するか、有用な濃度でペーストに調製することができる。口腔粘膜を介した化合物の吸収が増大するので、これらの濃度は、これらの化合物の標準的な投薬量よりも少量であり得る。本発明のこの態様は、特に、初期通過効果が高い場合（４０〜９９．９９％）に重要である。
【００２５】
非極性スプレー用のプロペラントとして、プロパン、Ｎ−ブタン、イソブタン、Ｎ−ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン、およびその混合物を使用することができる。単一ガスとして、Ｎ−ブタンおよびイソブタンが好ましいプロペラントである。プロペラントの許容水分含有量は、０．２％未満、典型的には０．１〜０．２％に過ぎない。本明細書中の全ての比率は特に明記しない限り重量を基準とする。活性化合物に有害な夾雑物の比率を最小にするために、プロペラントを合成することも好ましい。これらの夾雑物には、酸化剤、還元剤、ルイス酸または塩基、および水が含まれる。これらの濃度はそれぞれ０．１％未満でなければならないが、水は０．２％でもよい。
【００２６】
適切なカプセル用の非極性溶媒および非極性スプレーには、（Ｃ２〜Ｃ２４）脂肪酸（Ｃ２〜Ｃ６）エステル、Ｃ７〜Ｃ１８炭化水素、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルエステル、および対応する酸のトリグリセリドが含まれる。カプセル充填物がペーストである場合、上記低分子量溶媒の代わりに他の液体成分を使用することができる。これらには、ダイズ油、トウモロコシ油、他の植物油が含まれる。
【００２７】
極性カプセルまたはスプレー用の溶媒として、４００〜１０００Ｍｗ（好ましくは、４００〜６００）の低分子量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、低分子量（Ｃ２〜Ｃ８）モノオールおよびポリオールならびにＣ７〜Ｃ１８直鎖または分岐炭水化物のアルコールを使用することができ、グリセリンも存在することができ、スプレーで水を使用することもできるが、カプセル中では少量に制限される。
【００２８】
ゼラチンシェルを作製するために使用したグリセリンおよび水の一部はシェルの硬化時にシェルから充填物に移行すると予想される。同様に、硬化時およびカプセルの有効期限内でさえも成分の一部が充填物からシェルに移行し得る。
【００２９】
したがって、本明細書中に記載の値は、調製したときの組成物についてのものであり、少しの変動が起きることは本発明の範囲内である。
【００３０】
好ましい嬌味嬌臭薬は、ペパーミントの合成または天然オイル、スペアミントオイル、シトラスオイル、フルーツフレーバー、甘味料（砂糖、アスパルテーム、サッカリンなど）、およびその組み合わせである。
【００３１】
活性物質には、シクロスポリン、セルモレリン、酢酸オクトレオチド、サケカルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ−ｓａｌｍｏｎ）、インスリンリスプロ、コハク酸スマトリプタン、クロゼピン、シクロベンザプリン、塩酸デキシフェンフルラミン、グリブリド、ジドブジン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、塩酸オンダンセトロン、ジメンヒドリネート、塩酸シメチジン、ファモチジン（ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ）、フェニトインナトリウム、フェニトイン、カルボプロストスロメタミン（ｃａｒｂｏｐｒｏｓｔ  ｔｈｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）、カルボプロスト、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソプロテレノール、硫酸テルブタリン、テルブタリン、テオフィリン、硫酸アルブテロール、および栄養補助食品（すなわち、薬理学的作用を有する栄養素（カルニチン、カノコソウ、エキナシアなどが含まれるがこれらに限定されない））からなる群から選択される活性化合物が含まれる。
【００３２】
別の実施形態では、活性化合物は、ｐ-ＦＯＸ（脂肪酸酸化）阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、神経刺激阻害剤、抗コリン剤、抗痙攣薬、抗精神病薬、抗不安薬、ドパミン代謝阻害剤、脳卒中後の後遺症の治療薬、神経保護剤、アルツハイマー病の治療薬、神経伝達物質、神経伝達物質アゴニスト、沈静剤、注意欠陥障害を治療するための薬剤、ナルコレプシーを治療するための薬剤、中枢性アドレナリンアンタゴニスト、抗鬱剤、パーキンソン病の治療薬、ベンゾジアゼピンアンタゴニスト、興奮剤、神経伝達物質アンタゴニスト、トランキライザー、およびその混合物である。
【００３３】
１つの実施形態では、活性化合物はｐ-ＦＯＸ阻害剤である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切なｐ-ＦＯＸ阻害剤にはラノラジンが含まれるが、これに限定されない。
【００３４】
１つの実施形態では、活性化合物はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤には、ガランタミン、ネオスティグミン、フィソスティグミン、およびエドロフォニウムが含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
１つの実施形態では、活性化合物は神経刺激阻害剤である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切な神経刺激阻害剤には、レボブピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロポフォール、ラパキュロニウム・ブロマイド、ロピバカイン、ツボクラリン、アトラクリウム、ドキサウリウム、ミバクリウム、パンキクロニウム、ベルクロニウム、ピペクロニウム、およびロクロニウムが含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
１つの実施形態では、活性化合物は抗コリン薬である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切な抗コリン薬には、アマンタディン、イプラトロピウム、オキシトロピウム、およびジシクロベリンが含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
１つの実施形態では、活性化合物は抗痙攣薬である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切な抗痙攣薬には、アセタゾラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロックス（バルプロ酸）、エトスクシミド、ラモトリグニン酸、レベトリアセタム、オキサカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、レマセミド、トリメタジオン、トピラメート、ビガバトリン、およびゾニサミドが含まれるが、これに限定されない。
【００３８】
１つの実施形態では、活性化合物は抗精神病薬である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切な抗精神病薬には、アミスルピリド、アリピプラゾール・ビフェメラン、ブロムペリドール、クロザピン、クロルプロマジン、ハロペリドール、イロペリドン、ロペリドン、オランザピン、クエチアピン、フルフェナジン、フマレート、リスペリドン、チオチキセン、チオリダジン、スルピリド、およびジプラシドンが含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
１つの実施形態では、活性化合物は抗不安薬である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切な抗不安薬には、アミトリプチリン、アトラクリウム、ブスピロン、クロロゾキサゾン、クロラゼプ酸、シサトタクリウム、シクロベンザプリン、エペリソン、エソピクロン、ヒドロキシジン、ミルタザピン、ミバクリウム、パゴクロン、スルペリド、ザレプロン、およびゾピクロンが含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】
１つの実施形態では、活性化合物はドパミン代謝阻害剤である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切なドパミン代謝阻害剤には、エンタカポン、ラゼベミド、セレギリン、およびトルカポンが含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
１つの実施形態では、活性化合物は脳卒中後の後遺症の治療薬である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切な脳卒中後の後遺症の治療薬には、グラチラマー、インターフェロン・ベータ１Ａ、インターフェロン・ベータ１Ｂ、エストラジオール、およびプロゲステロンが含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
１つの実施形態では、活性化合物は神経保護剤である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切な神経保護剤には、ドネペジル、メマニン、ニモジピン、リルゾール、リバスチグミン、タクリン、ＴＡＫ１４７、およびキサリプロデンが含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
１つの実施形態では、活性化合物はアルツハイマー病の治療薬である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切なアルツハイマー病の治療薬には、カルビドパ、レボドパ、タクリン、ドネゼピル、リバスチグミン、およびガランタミンが含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
１つの実施形態では、活性化合物は神経伝達物質である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切な神経伝達物質には、アセチルコリン、セロトニン、５−ヒロドキシトリプタミン（５-ＨＴ）、ＧＡＢＡ、グルタミン酸、アスパラギン酸、グリシン、ヒスタミン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドパミン、アデノシン、ＡＴＰ、および一酸化窒素が含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
１つの実施形態では、活性化合物は神経伝達物質のアゴニストである。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切な神経伝達物質のアゴニストには、アルモトリプタン、アニラセタム、アトモキセチン、ベンセラジド、ブロモクリプチン、ブプロピオン、カベルゴリン、シタロプラム、クロミプラミン、デスプラミン、ジアゼパム、ジヒドロエルゴタミン、ドキセピン、ドュロキセチン、エレトリプタン、エスシタロプラム、フルボキサミン、ガバペンチン、イミプラミン、モクロベミド、ナラトリプタン、ネファゾドン、ネイフィラセタム・アカンプロセート、ニセルゴリン、ノルトリプチリン、パロキセチン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、セルトラリン、シブトラミン、スマトリプタン、チアガビン、トラゾドン、ベンラファキシン、およびゾルミトリプタンが含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
１つの実施形態では、活性化合物は鎮静剤である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切な鎮静剤には、デキシメデトミジン、エスゾピクロン、インジプロン、ゾルピデンおよびザレプロンが含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
１つの実施形態では、活性化合物は注意欠陥障害を治療するための薬剤である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切な注意欠陥障害を治療するための薬剤には、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メチルフェニデート、およびペモリンが含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
１つの実施形態では、活性化合物はナルコレプシーを治療するための薬剤である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切なナルコレプシーを治療するための薬剤には、モダフィニールとマジンドールが含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
１つの実施形態では、活性化合物は中枢性アドレナリンアンタゴニストである。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切な中枢性アドレナリンアンタゴニストには、メソリダジンが含まれるが、これに限定されない。
【００５０】
１つの実施形態では、活性化合物は抗鬱剤である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切な抗鬱剤には、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、クロミプラミン、クロルギリン、デシプラミン、ドキセピン、フルオキセチン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、およびベンラファキシンが含まれるが、これらに限定されない。
【００５１】
１つの実施形態では、活性化合物はパーキンソン病の治療薬である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切なパーキンソン病の治療薬には、アマンタディン、ブロモクリプチン、カルビドパ、レボドパ、ペルゴライド、およびセレギリンが含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
１つの実施形態では、活性化合物はベンゾジアゼピンのアンタゴニストである。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切なベンゾジアゼピンのアンタゴニストには、フルマゼニルが含まれるが、これに限定されない。
【００５３】
１つの実施形態では、活性化合物は神経伝達物質のアンタゴニストである。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切な神経伝達物質のアンタゴニストには、デラミシクランが含まれるが、これに限定されない。
【００５４】
１つの実施形態では、活性化合物は興奮剤である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切な興奮剤には、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、ジノプロストン、メチルフェニデート、メチルフェニデート、モダフィニール、およびペモリンが含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】
１つの実施形態では、活性化合物はトランキライザーである。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切なトランキライザーには、メソリダジンが含まれるが、これに限定されない。
【００５６】
本発明の処方物は、活性化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む。用語「薬学的許容可能な塩」は、有機酸もしくは無機酸または有機塩基もしくは無機塩基を含む薬学的に許容可能な無毒の酸または塩基から調製した塩をいう。
【００５７】
本発明の活性化合物が酸性である場合、薬学的に許容可能な無毒の塩基から塩を調製することができる。全ての安定な無機塩基形態由来の塩基には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、およびナトリウム塩が特に好ましい。薬学的に許容可能な無毒の有機塩基由来の塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチル−アミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチル−グルコサミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンなどの、第１級、第２級、および第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂が含まれる。
【００５８】
本発明の活性化合物が塩基性である場合、薬学的に許容可能な無毒の酸から塩を調製することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフォスルホン酸（ｃａｍｐｈｏｓｕｌｆｏｎｉｃ）、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモイン酸（ｐａｍｏｉｃ）、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。クエン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸が特に好ましい。
【００５９】
本発明の方法の考察では、用語「活性化合物」は、その薬学的に許容可能な塩が含まれることも意味する。本明細書中に一定の処方物が記載されているが、これを必要とする哺乳動物またはヒトへの実際の投与量は、主治医が決定する。
【００６０】
本発明は、以下の実施例を参照してさらに定義されるが、例示を意図し、制限を意図しない。
【００６１】
以下は、一定のクラスの例である。特定の定めの無い限り、全ての値は重量％である。
【００６２】
実施例１
ペプチドホルモンを含む生物学的に活性なペプチド
Ａ．シクロスポリンの口腔用スプレー
量        好適な量        最も好適な量
シクロスポリン                    ５‐５０      １０‐３５      １５‐２５
水                                ５‐２０    ７．５‐５０    ９．５‐１２
エタノール                        ５‐６０    ７．５‐５０      １０‐２０
ポリエチレングリコール          ２０‐６０      ３０‐４５      ３５‐４０
嬌味嬌臭薬                    ０．１‐５          １‐４          ２‐３
【００６３】
Ｂ．シクロスポリンの非極性口腔用スプレー
量            好適な量        最も好適な量
シクロスポリン                    １‐５０        ３‐４０          ５‐３０
ミグリオール                        ２０            ２５          ３０‐４０
ポリオキシエチル化したヒマシ油      ２０            ２５          ３０‐４０
ブタン                          ２５‐８０      ３０‐７０        ３３‐５０
嬌味嬌臭薬                    ０．１‐５          １‐４            ２‐３
【００６４】
Ｃ．シクロスポリンの非極性チュアブル（ｂｉｔｅ）カプセル
量            好適な量        最も好適な量
シクロスポリン                    １‐３５        ５‐２５        １０‐２０
オリーブ油                      ２５‐６０      ３５‐５５        ３０‐４５
ポリオキシエチル化した
オレイン酸グリセリド            ２５‐６０      ３５‐５５        ３０‐４５
嬌味嬌臭薬                    ０．１‐５          １‐４            ２‐３
【００６５】
Ｄ．シクロスポリンのチュアブルカプセル
量          好適な量          最も好適な量
シクロスポリン                    ５−５０      １０−３５        １５−２５
ポリエチレングリコール          ２０−６０      ３０−４５        ３５−４０
グリセリン                        ５−３０    ７．５−２５        １０−２０
プロピレングリコール              ５−３０    ７．５−２５        １０−２０
嬌味嬌臭薬                    ０．１−１０        １−８            ３−６
【００６６】
Ｅ．セルモレリン（酢酸塩として）の口腔用スプレー
量              好適な量          最も好適な量
セルモレリン（酢酸塩として）  ０．０１−５      ０．１−３        ０．２−１．０
マンニトール                        １−２５        ５−２０        １０−１５
第一リン酸ナトリウム            ０．１−５          １−３１      ０．５−２．５
第二リン酸ナトリウム水        ０．０１−５    ０．０５−３        ０．１−０．５
エタノール                          ５−３０    ７．５−２５      ９．５−１５
ポリエチレングリコール            ２０−６０      ３０−４５        ３５−４０
プロピレングリコール                ５−２５      １０−２０        １２−１７
嬌味嬌臭薬                      ０．１−５          １−４            ２−３
【００６７】
Ｆ．酢酸オクトレオチド（サンドスタチン）の口腔用スプレー
量             好適な量            最も好適な量
酢酸オクトレオチド ０．００１−０．５ ０．００５−０．２５０ ０．０１−０．１０
酢酸                       １−１０           ２−８               ４−６
酢酸ナトリウム             １−１０           ２−８               ４−６
塩化ナトリウム             ３−３０       ０．５−２５           １５−２０
嬌味嬌臭薬             ０．１−５         ０．５−４               ２−３
エタノール                 ５−３０       ７．５−２０         ９．５−１５
水                       １５−９５         ３５−９０           ６５−８５
嬌味嬌臭薬             ０．１−５             １−４               ２−３
【００６８】
Ｇ．サケ−カルシトニンの口腔用スプレー
量            好適な量      最も好適な量
サケ−カルシトニン     ０．００１−５   ０．００５−２     ０．０１−１．５
エタノール                     ２−１５         ３−１０         ７−９．５
水                           ３０−９５       ５０−９０       ６０−８０
ポリエチレングリコール         ２−１５         ３−１０         ７−９．５
塩化ナトリウム             ２．５−２０         ５−１５       １０−１２．５
嬌味嬌臭薬                 ０．１−５           １−４           ２−３
【００６９】
Ｈ．インスリン・リスプロの口腔用スプレー
量             好適な量        最も好適な量
インスリン              ２０−６０         ４−５５          ５−５０
グリセリン            ０．１−１０   ０．２５−５          ０．１−１．５
第二リン酸ナトリウム      １−１５     ２．５−１０            ４−８
ｍ−クレゾール            １−２５         ５−２５        ７．５−１２．５
酸化亜鉛          ０．０１−０．２５ ０．０５−０．１５ ０．０７５−０．１０
ｍ−クレゾ−ル        ０．１−１       ０．２−０．８      ０．４−０．６
フェノール                微量             微量              微量
エタノール                ５−２０     ７．５−１５            ９−１２
水                      ３０−９０       ４０−８０          ５０−７５
プロピレングリコール      ５−２０     ７．５−１５            ９−１２
嬌味嬌臭薬            ０．１−５       ０．５−３        ０．７５−２
ＨＣｌまたはＮａＯＨでｐＨを７．０−７．８に調製する
【００７０】
実施例２
中枢神経系（CNS）活性アミンおよびそれらの塩: 三環系アミンを含むがそれに限定されるものではない、GABA類縁体、チアジド、フェノチアジン誘導体、セロトニンアンタゴニストおよびセロトニン再取り込み阻害剤
【００７１】
Ａ．コハク酸スマトリプタンの口腔用スプレー
量            好適な量          最も好適な量
コハク酸スマトリプタン      ０．５−３０          １−２０          １０−１５
エタノール                      ５−６０      ７．５−５０          １０−２０
プロピレングリコール            ５−３０      ７．５−２０          １０−１５
ポリエチレングリコール          ０−６０        ３０−４５          ３５−４０
水                              ５−３０      ７．５−２０          １０−１５
嬌味嬌臭薬                  ０．１−５            １−４              ２−３
【００７２】
Ｂ．コハク酸スマトリプタンのチュアブルカプセル
量          好適な量            最も好適な量
コハク酸スマトリプタン  ０．０１−５    ０．０５−３．５  ０．０７５−１．７５
ポリエチレングリコール      ２５−７０      ３０−６０          ３５−５０
グリセリン                  ２５−７０      ３０−６０          ３５−５０
嬌味嬌臭薬                ０．１−１０        １−８              ３−６
【００７３】
Ｃ．クロザピンの口腔用スプレー
量            好適な量        最も好適な量
クロザピン                  ０．５−３０        １−２０          １０−１５
エタノール                      ５−６０    ７．５−５０          １０−２０
プロピレングリコール            ５−３０    ７．５−２０          １０−１５
ポリエチレングリコール          ０−６０      ３０−４５          ３５−４０
水                              ５−３０    ７．５−２０          １０−１５
嬌味嬌臭薬                  ０．１−５          １−４              ２−３
【００７４】
Ｄ．プロペラントを含むクロザピンの非極性口腔用スプレー
量            好適な量        最も好適な量
クロザピン                  ０．５−３０          １−２０          １０−１５
ミグリオール                  ２０−８５        ２５−７０          ３０−４０
ブタノール                      ５−８０        ３０−７５          ６０−７０
嬌味嬌臭薬                  ０．１−５            １−４              ２−３
【００７５】
Ｅ．プロペラントを含まないクロザピンの非極性口腔用スプレー
量            好適な量        最も好適な量
クロザピン                  ０．５−３０          １−２０          １０−１５
ミグリオール                  ７０−９９．５    ８０−９９          ８５−９０
嬌味嬌臭薬                  ０．１−５            １−４              ２−３
【００７６】
Ｆ．シクロペンザプリンの非極性口腔用スプレー
量          好適な量        最も好適な量
シクロペンザプリン（塩基）    ０．５−３０        １−２０        １０−１５
ミグリオール                    ２０−８５      ２５−７０        ３０−４０
イソブタン                      １５−８０      ３０−７５        ６０−７０
嬌味嬌臭薬                    ０．１−５          １−４            ２−３
【００７７】
Ｇ．塩酸デキシフェンフルラミンの口腔用スプレー
量          好適な量        最も好適な量
塩酸デキシフェンフルラミン        ５−３０    ７．５−２０        １０−１５
エタノール                        ５−６０    ７．５−５０        １０−２０
プロピレングリコール              ５−３０    ７．５−２０        １０−１５
ポリエチレングリコール            ０−６０      ３０−４５        ３５−４０
水                                ５−３０    ７．５−２０        １０−１５
嬌味嬌臭薬                    ０．１−５          １−４            ２−３
【００７８】
実施例３
スルホニル尿素
Ａ．グリブリドの口腔用スプレー
量            好適な量        最も好適な量
グリブリド                  ０．２５−２５      ０．５−２０    ０．７５−１５
エタノール                        ５−６０      ７．５−５０        １０−２０
プロピレングリコール              ５−３０      ７．５−２０        １０−１５
ポリエチレングリコール            ０−６０        ３０−４５        ３５−４０
水                            ２．５−３０          ５−２０          ６−１５
嬌味嬌臭薬                    ０．１−５            １−４            ２−３
【００７９】
Ｂ．グリブリドの非極性チュアブルカプセル
量              好適な量      最も好適な量
グリブリド                  ０．０１−１０    ０．０２５−７．５  ０．１−４
オリーブ油                      ３０−６０        ３５−５５        ３０−５０
ポリオキシエチレン化したオレイン酸
グリセリド                      ３０−６０        ３５−５５        ３０−５０
嬌味嬌臭薬                    ０．１−５            １−４            ２−３
【００８０】
実施例４
抗真菌性および抗ウイルス性の抗生物質
Ａ．ジドブジン（かつてはアジドチミジン（ＡＺＴ）（レトロビル）と呼ばれていた）の非極性口腔用スプレー
量            好適な量          最も好適な量
ジドブジン                      １０−５０        １５−４０        ２５−３５
ダイズ油                        ２０−８５        ２５−７０        ３０−４０
ブタン                          １５−８０        ３０−７５        ６０−７０
嬌味嬌臭薬                    ０．１−５            １−４            ２−３
【００８１】
Ｂ．エリスロマイシンのチュアブルカプセル
量            好適な量        最も好適な量
エリスロマイシン              ２５−６５        ３０−５０      ３５−４５
ポリオキシエチレングリコール    ５−７０        ３０−６０      ４５−５５
グリセリン                      ５−２０      ７．５−１５      １０−１２．５
嬌味嬌臭薬                      １−１０          ２−８          ３−６
【００８２】
Ｃ．塩酸シプロフロキサシンのチュアブルカプセル
量            好適な量        最も好適な量
塩酸シプロフロキサシン        ２５−６５        ３５−５５      ４０−５０
グリセリン                      ５−２０      ７．５−１５      １０−１２．５
ポリエチレングリコール      １２０−７５        ３０−６５      ４０−６０
嬌味嬌臭薬                      １−１０          ２−８          ３−６
【００８３】
Ｄ．ジドブジン（かつてはアジドチミジン（ＡＺＴ）（レトロビル）と呼ばれていた）の口腔用スプレー
量            好適な量        最も好適な量
ジドブジン                    １０−５０        １５−４０      ２５−３５
水                            ３０−８０        ４０−７５      ４５−７０
エタノール                      ５−２０      ７．５−１５    ９．５−１２．５
ポリエチレングリコール          ５−２０      ７．５−１５    ９．５−１２．５
嬌味嬌臭薬                  ０．１−５            １−４          ２−３
【００８４】
実施例５
抗嘔吐薬
Ａ．塩酸オンダンセトロンの口腔用スプレー
量            好適な量        最も好適な量
塩酸オンダンセトロン            １−２５          ２−２０      ２．５−１５
クエン酸一水和物                １−１０          ２−８        ２．５−５
クエン酸ナトリウム二水和物  ０．５−５            １−４      １．２５−２．５
水                              １−９０          ５−８５        １０−７５
エタノール                      ５−３０      ７．５−２０      ９．５−１５
プロピレングリコール            ５−３０      ７．５−２０      ９．５−１５
ポリチレングリコール            ５−３０      ７．５−２０      ９．５−１５
嬌味嬌臭薬                      １−１０          ３−８            ５−７．５
【００８５】
Ｂ．ジメンヒドリナートのチュアブルカプセル
量            好適な量        最も好適な量
ジメンヒドリナート          ０．５−３０          ２−２５          ３−１５
グリセリン                      ５−２０      ７．５−１５        １０−１２．５
ポリチレングリコール          ４５−９５        ５０−９０        ５５−８５
嬌味嬌臭薬                      １−１０          ２−８            ３−６
【００８６】
Ｃ．ジメンヒドリナートの極性口腔用スプレー
量            好適な量        最も好適な量
ジメンヒドリナート              ３−５０          ４−４０          ５−３５
水                              ５−９０        １０−８０        １５−７５
エタノール                      １−８０          ３−５０          ５−１０
ポリエチレングリコール          １−８０          ３−５０          ５−１５
ソルビトール                ０．１−５        ０．２−４０      ０．４−１．０
アスパルテーム            ０．０１−０．５  ０．０２−０．４  ０．０４−０．１
嬌味嬌臭薬                  ０．１−５            １−４            ２−３
【００８７】
実施例６
ヒスタミンＨ−２受容体アンタゴニスト
Ａ．塩酸シメチジンのチュアブルカプセル
量          好適な量        最も好適な量
塩酸シメチジン              １０−６０      １５−５５        ２５−５０
グリセリン                    ５−２０    ７．５−１５        １０−１２．５
ポリチレングリコール        ２０−９０      ２５−８５        ３０−７５
嬌味嬌臭薬                    １−１０        ２−８            ３−６
【００８８】
Ｂ．ファモチジンの口腔用スプレー
量          好適な量        最も好適な量
ファモチジン                    １−３５        ５−３０        ７−２０
水                          ２．５−２５        ３−２０        ５−１０
Ｌ−アスパラギン酸          ０．１−２０        １−１５        ５−１０
ポリチレングリコール          ２０−９７      ３０−９５      ５０−８５
嬌味嬌臭薬                  ０．１−１０        １−７．５      ２−５
【００８９】
Ｃ．ファモチジンの非極性口腔用スプレー
量            好適な量        最も好適な量
ファモチジン                    １−３５          ５−３０        ７−２０
ダイズ油                      １０−５０        １５−４０      １５−２０
ブタン                          ５−８０        ３０−７５      ４５−７０
ポリオキシエチル化した
オレイン酸グリセリド          １０−５０        １５−４０      １５−２０
嬌味嬌臭薬                  ０．１−５            １−４          ２−３
【００９０】
実施例７
バルビツール酸
Ａ．フェニトインナトリウムの口腔用スプレー
量            好適な量          最も好適な量
フェニトインナトリウム        １０−６０        １５−５５        ２０−４０
水                          ２．５−２５          ３−２０          ５−１０
エタノール                      ５−３０      ７．５−２０      ９．５−１５
プロピレングリコール            ５−３０      ７．５−２０      ９．５−１５
ポリエチレングリコール          ５−３０      ７．５−２０      ９．５−１５
嬌味嬌臭薬                      １−１０          ３−８            ５−７．５
【００９１】
Ｂ．フェニトインの非極性口腔用スプレー
量            好適な量          最も好適な量
フェニトイン                    ５−４５        １０−４０          １５−３５
ミグリオール                  １０−５０        １５−４０          １５−２０
ブタン                        １５−８０        ３０−７５          ６０−７０
ポリオキシエチル化した
オレイン酸グリセリド          １０−５０        １５−４０          １５−２０
嬌味嬌臭薬                  ０．１−１０          １−８              ５−７．５
【００９２】
実施例８
プロスタグランジン
カルボプロストスロメタミンの口腔用スプレー
量          好適な量          最も好適な量
カルボプロストスロメタミン  ０．０５−５      ０．１−３      ０．２５−２．５
水                              ５０−９５      ６０−８０        ６５−７５
エタノール                        ５−２０    ７．５−１５      ９．５−１２．５
ポリエチレングリコール            ５−２０    ７．５−１５      ９．５−１２．５
塩化ナトリウム                    １−２０        ３−１５          ４−８
嬌味嬌臭薬                    ０．１−５          １−４            ２−３
ｐＨは水酸化ナトリウム及び／又は塩酸で調整された
【００９３】
Ｂ．カルボプロストの非極性口腔用スプレー
量          好適な量          最も好適な量
カルボプロスト              ０．０５−５      ０．１−３      ０．２５−２．５
ミグリオール                    ２５−５０      ３０−４５        ３５−４０
ブタン                            ５−６０      １０−５０        ２０−３５
ポリオキシエチル化した
オレイン酸グリセリド            ２５−５０      ３０−４５        ３５−４０
嬌味嬌臭薬                    ０．１−１０        １−８            ５−７．５
【００９４】
実施例９
栄養補助食品
Ａ．チュアブルカプセルとしてのカルニチン（含有物はペースト）
量            好適な量          最も好適な量
フマル酸カルニチン              ６−８０        ３０−７０        ４５−６５
ダイズ油                    ７．５−５０        １０−４０    １２．５−３５
ダイズレシチン          ０．００１−１．０ ０．００５−０．５  ０．０１−０．１
ダイズ油脂                  ７．５−５０        １０−４０     １２．５−３５
嬌味嬌臭薬                      １−１０          ２−８             ３−６
【００９５】
Ｂ．口腔スプレーとしてのカノコソウ
量            好適な量          最も好適な量
カノコソウ抽出物            ０．１−１０      ０．２−７      ０．２５−５
水                            ５０−９５        ６０−８０        ６５−７５
エタノール                      ５−２０      ７．５−１５      ９．５−１２．５
ポリエチレングリコール          ５−２０      ７．５−１５      ９．５−１２．５
嬌味嬌臭薬                      １−１０          ２−８            ３−６
【００９６】
Ｃ．チュアブルカプセルとしてのエキナシア
量            好適な量          最も好適な量
エキナシア抽出物              ３０−８５        ４０−７５        ４５−５５
ダイズ油                    ７．５−５０        １０−４０    １２．５−３５
ダイズレシチン          ０．００１−１．０ ０．００５−０．５ ０．０１−０．１
ダイズ油脂                  ７．５−５０        １０−４０    １２．５−３５
嬌味嬌臭薬                      １−１０          ２−８            ３−６
【００９７】
Ｄ．成分の混合物
量            好適な量            最も好適な量
酸化マグネシウム          １５−４０        ２０−３５            ２５−３０
ピコリン酸クロム      ０．０１−１．０  ０．０２−０．５    ０．０２５−０．７５
葉酸                ０．０２５−３．０  ０．０５−２．０      ０．２５−０．５
ビタミンＢ−１２      ０．０１−１．０  ０．０２−０．５    ０．０２５−０．７５
ビタミンＥ                １５−４０        ２０−３５            ２５−３０
ダイズ油                  １０−４０    １２．５−３５            １５−２０
ダイズレシチン          ０．１−５        ０．２−４            ０．５−１．５
ダイズ油脂                １０−４０        １５−３５        １７．５−２０
【００９８】
実施例１０
催眠剤（中枢神経系活性アミンも）
Ａ．塩酸ジフェンヒドラミンの口腔用スプレー
量              好適な量          最も好適な量
ジフェンヒドラミン        ３−５０            ４−４０            ５−３５
ＨＣｌ（塩酸）水          ５−９０          １０−８０          ５０−７５
エタノール                １−８０            ３−５０            ５−１０
ポリエチレングリコール    １−８０            ３−５０            ５−１５
ソルビトール          ０．１−５          ０．２−４          ０．４−１．０
アスパルテーム      ０．０１−０．５    ０．０２−０．４    ０．０４−０１
嬌味嬌臭薬            ０．１−５              １−４              ２−３
【００９９】
実施例１１
抗喘息気管支拡張薬
Ａ．極性口腔用スプレーとしての塩酸イソプロテレノール
量              好適な量            最も好適な量
塩酸イソプロテレノール  ０．１−１０        ０．２−７．５      ０．５−６
水                          ５−９０          １０−８０          ５０−７５
エタノール                  １−８０            ３−５０            ５−１０
ポリエチレングリコール      １−８０            ３−５０            ５−１５
ソルビトール            ０．１−５          ０．２−４          ０．４−１．０
アスパルテーム        ０．０１−０．５    ０．０２−０．４    ０．０４−０．１
嬌味嬌臭薬              ０．１−５              １−４              ２−３
【０１００】
Ｂ．極性口腔用スプレーとしての硫酸テルブタリン
量            好適な量              最も好適な量
硫酸テルブタリン        ０．１−１０      ０．２−７．５        ０．５−６
水                          ５−９０        １０−８０            ５０−７５
エタノール                  １−１０          ２−８            ２．５−５
ソルビトール            ０．１−５        ０．２−４            ０．４−１．０
アスパルテーム        ０．０１−０．５  ０．０２−０．４      ０．０４−０．１
嬌味嬌臭薬              ０．１−５            １−４                ２−３
【０１０１】
Ｃ．非極性口腔用スプレーとしてのテルブタリン
量            好適な量              最も好適な量
テルブタリン            ０．１−１０      ０．２−７．５        ０．５−６
ミグリオール              ２５−５０        ３０−４５            ３５−４０
イソブタン                  ５−６０        １０−５０            ２０−３５
ポリオキシエチル化した
オレイン酸グリセリド      ２５−５０        ３０−４５            ３５−４０
嬌味嬌臭薬              ０．１−１０          １−８                ５−７．５
【０１０２】
Ｄ．テオフィリンの極性チュアブルカプセル
量              好適な量            最も好適な量
テオフィリン                ５−５０          １０−４０          １５−３０
ポリエチレングリコール    ２０−６０          ２５−５０          ３０−１０
グリセリン                ２５−５０          ３５−４５          ３０−４０
プロピレングリコール      ２５−５０          ３５−４５          ３０−４０
嬌味嬌臭薬              ０．１−５              １−４              ２−３
【０１０３】
Ｅ．極性口腔用スプレーとしての硫酸アルブテロール
量              好適な量            最も好適な量
硫酸アルブテロール      ０．１−１０        ０．２−７．５      ０．５−６
水                          ５−９０          １０−８０          ５０−７５
エタノール                  １−１０            ２−８          ２．５−５
ソルビトール            ０．１−５          ０．２−４          ０．４−１．０
アスパルテーム        ０．０１−０．５    ０．０２−０．４    ０．０４−０．１
嬌味嬌臭薬              ０．１−５              １−４              ２−３
【０１０４】
実施例１２
プロペラントを使用した極性溶媒の処方：
Ａ．スルホニル尿素
量              好適な量            最も好適な量
グリブリド              ０．１−２５％      ０．５−１５％      ０．６−１０％
エタノール                ４０−９９％        ６０−６７％        ７０−９７％
水                    ０．０１−５％        ０．１−４％        ０．２−２％
嬌味嬌臭薬            ０．０５−１０％      ０．１−５％        ０．１−２．５％
プロペラント                ２−１０％          ３−５％            ３−４％
【０１０５】
Ｂ．プロスタグランジンＥ（血管拡張剤）
量              好適な量            最も好適な量
プロスタグランジンＥ１ ０．０１−１０％      ０．１−５％        ０．２−３％
エタノール                １０−９０％        ２０−７５％        ２５−５０％
プロピレングリコール        １−９０％          ５−８０％        １０−７５％
水                    ０．０１−５％        ０．１−４％        ０．２−２％
嬌味嬌臭薬            ０．０５−１０％      ０．１−５％        ０．１−２．５％
プロペラント                ２−１０％          ３−５％            ３−４％
【０１０６】
Ｃ．プロメタジン（抗嘔吐薬、睡眠誘導剤、および中枢神経系活性アミン）
量              好適な量            最も好適な量
プロメタジン                １−２５％          ３−１５％          ５−１２％
エタノール                １０−９０％        ２０−７５％        ２５−５０％
プロピレングリコール        １−９０％          ５−８０％        １０−７５％
水                    ０．０１−５％        ０．１−４％        ０．２−２％
嬌味嬌臭薬            ０．０５−１０％      ０．１−５％        ０．１−２．５％
プロペラント                ２−１０％          ３−５％            ３−４％
【０１０７】
Ｄ．メクリジン
量                好適な量          最も好適な量
メクリジン                  １−２５％            ３−１５％        ５−１２％
エタノール                  １−１５％            ２−１０％        ３−６％
プロピレングリコール      ２０−９８％            ５−９０％      １０−８５％
水                    ０．０１−５％          ０．１−４％      ０．２−２％
嬌味嬌臭薬            ０．０５−１０％        ０．１−５％      ０．１−２．５％
プロペラント                ２−１０％            ３−５％          ３−４％
【図面の簡単な説明】
【０１０８】
【図１】哺乳動物系での薬理学的に活性な物質の吸収および処理経路を示す略図である。
【図１】
2006505569.tif 000003
【国際調査報告】
2006505569.tif 000004
2006505569.tif 000005
2006505569.tif 000006
2006505569.tif 000007
2006505569.tif 000008
2006505569.tif 000009
2006505569.tif 000010