(57)【要約】本発明は、アドレナリン性β受容体およびタイプ３ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−３）を含むホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）に対する抑制活性を有する化合物を提供する。本発明は、カルシウムホメオスタシスを調節するため、カルシウムホメオスタシスの不調節が関連する疾患、疾病または状態を治療するため、および心血管疾患、卒中、てんかん、眼疾患または偏頭痛を治療するために、こうした化合物を含む薬剤組成物、こうした化合物を調製する方法及びこうした化合物を使用する方法を更に提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2006513222.tif 000015
（式中、
ｎは０または１であり、
Ａｒはアリール基またはヘテロアリール基であり、こうしたアリール基またはヘテロアリール基は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から選択された１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルケニルであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立してシアノ、ニトロ、ハロゲン、水素、トリフルオロメチル、アシルアミノアルキル、ＮＲ５基、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、−ＮＨＣＯＮＨＲ１、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、ここで、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖の１個以上の炭素はＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＲ５で任意に置換され、および／またはカルボニル酸素またはヒドロキシルで任意に置換されており、
ＬはＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニルであり、ここで、前記アルキル、アルケニルまたはアルキルの１個以上の炭素はＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＲ５で任意に置換され、および／またはカルボニル酸素またはヒドロキシルで任意に置換されており、
Ｒ５は水素、非共有電子対、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ３〜Ｃ８アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルはフェニルまたは置換フェニルで任意に置換されており、
Ｘは式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、ＰまたはＱの部分であり、
【化２】
2006513222.tif 000016
【化３】
2006513222.tif 000017
Ｘは、いずれか１個のＲ基を通してＬに結合され、
各Ｒ基は独立して直接結合、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、ＣＯＯＲ７、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニルであり、ここで、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルの１個以上の炭素はＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＲ５で任意に置換され、および／またはカルボニル酸素またはヒドロキシルで任意に置換されているが、
但し、
（ａ）Ａｒが非置換フェニルまたは置換フェニルであり、ｎが１であり、Ｒ１が水素であり、Ｘが部分Ｏである時、部分Ｏが５−フェニル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルではない、
（ｂ）Ａｒが非置換フェニルまたは置換フェニルであり、ｎが１であり、Ｒ１が水素またはメチルである時、Ｘが部分Ｊではない、および
（ｃ）Ａｒが置換フェニルであり、ｎが０であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルキルである時、Ｘが部分Ａではないことを条件とする）
の化合物あるいは薬学的に許容できる等価物、異性体または異性体の混合物。
【請求項２】
Ａｒは、フェニル、ナフチル、ピリジル、イソキサゾリル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４、Ａｒ５、Ａｒ６またはＡｒ７
【化４】
2006513222.tif 000018
（式中、（α）はＡｒが結合してもよい位置を示す）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒは置換フェニルであり、ｎは１であり、Ｒ１は水素であり、Ｘは部分Ａ、ＢまたはＥである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸはＡである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＸはＢである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
ＸはＥである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ−（２−｛［（２Ｓ）−３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−２メチルプロピル）−２−｛４−［（５−メチル−２−オキソ（４−イミダゾリン−４−イル））カルボニル］フェノキシ｝アセトアミド、
Ｎ−｛２−［３−（２−シアノフェノキシ）−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノ］−２−メチルプロピル｝−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）アセトアミド、
Ｎ−｛２−［３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ］−２−メチルプロピル｝−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）−ブチルアミドおよび
Ｎ−（２−｛［（２Ｓ）−３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−２−メチルプロピル）−２−（２−オキソ（４，３ａ−ジヒドロイミダゾリジノ［２，１−ｂ］キナゾリン−６−イルオキシ））アセトアミド
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
（ｉ）請求項１〜７のいずれか１項に記載の有効量の化合物および
（ｉｉ）薬学的に許容できるキャリア
を含む薬剤組成物。
【請求項９】
前記薬学的に許容できるキャリアは、湿潤剤、緩衝剤、懸濁剤、潤滑剤、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、防腐剤、界面活性剤、着色剤、芳香剤、甘味剤および請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物以外の治療薬から選択される、請求項８に記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
前記薬学的に許容できるキャリアは、充填剤、希釈剤、添加剤および溶媒カプセル化材料から選択される、請求項８に記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
前記薬学的に許容できるキャリアは活性である、請求項８に記載の薬剤組成物。
【請求項１２】
前記薬学的に許容できるキャリアは、（１）糖、（２）澱粉、（３）セルロースおよびセルロース誘導体（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）添加剤、（９）油、（１０）グリコール、（１１）ポリオール、（１２）エステル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質なしの水、（１７）等張食塩水、（１８）リンガー液、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝溶液ならびに（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよびポリ酸無水物から選択される、請求項８に記載の薬剤組成物。
【請求項１３】
前記薬学的に許容できるキャリアは、ラクトース、グルコース、スクロース、コーンスターチ、ポテトスターチ、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテート、カカオ脂、座薬ワックス、ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、胡麻油、オリーブ油、コーン油、大豆油、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マニトール、ポリエチレングリコール、エチルオレエート、エチルラウレート、水酸化マグネシウム溶液および水酸化アルミニウム溶液から選択される、請求項８に記載の薬剤組成物。
【請求項１４】
前記薬学的に許容できるキャリアは液体である、請求項８に記載の薬剤組成物。
【請求項１５】
前記薬学的に許容できるキャリアは固体である、請求項８に記載の薬剤組成物。
【請求項１６】
前記薬剤組成物は固体および液体から選択された形態を有する、請求項８に記載の薬剤組成物。
【請求項１７】
前記薬剤組成物は、ドレンチ、タブレット、ボーラス、パウダー、グラニュール、舌に塗るためのペースト、ハードゼラチンカプセル、ソフトゼラチンカプセル、マウススプレー、エマルジョン、ミクロエマルジョン、無菌液、無菌サスペンジョン、徐放性製剤、クリーム、軟膏剤、制御放出パッチ、制御放出局所スプレー、ペッサリーおよび発泡体から選択された形態を有する、請求項８に記載の薬剤組成物。
【請求項１８】
前記薬剤組成物は、水溶液、非水溶液、水性サスペンジョン、非水性サスペンジョン、頬吸着のためのタブレット、舌下吸着のためのタブレットおよび全身吸収のためのタブレットから選択された形態を有する、請求項８に記載の薬剤組成物。
【請求項１９】
カルシウムホメオスタシスを調節することを必要とする哺乳類においてカルシウムホメオスタシスを調節する方法であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の有効量の化合物を前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項２０】
心血管疾患、卒中および／またはてんかんの治療を必要とする哺乳類において心血管疾患、卒中および／またはてんかんを治療する方法であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の有効量の化合物を前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項２１】
前記心血管疾患は、心不全、高血圧症、ＳＡ／ＡＶ結節疾患、不整脈、肥厚性大動脈下狭窄およびアンギナから選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記心不全は慢性心不全または鬱血性心不全である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
アドレナリン性β受容体の抑制および／またはホスホジエステラーゼＰＤＥの抑制を必要とする哺乳類のアドレナリン性β受容体を抑制する、および／またはホスホジエステラーゼＰＤＥを抑制する方法であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の有効量の化合物を前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項２４】
アドレナリン性β受容体とＰＤＥの両方を抑制する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＰＤＥはＰＤＥ３である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
投与は、経口投与、非経口投与、吸入スプレー、局所投与、直腸投与、鼻投与、頬投与、膣投与、または移植レザバーによる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
投与は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、髄腔内注射、心室内注射、胸骨内注射、頭蓋内注射または骨内注射による、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
投与は注入法による、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
同時使用、別々使用または逐次使用のための１種以上の追加の作用薬を投与することを更に含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
前記１種以上の追加の作用薬は治療薬から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記１種以上の追加の作用薬は、（ｉ）請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を有する単一製剤中で合わせて、または（ｉｉ）個々の製剤中で別個に投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記哺乳類はヒトである、請求項１９〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００２年１２月２３日出願の米国仮特許出願第６０／４３５，５２４号の利益を主張する。その全体内容は本明細書に引用して援用される。
【背景技術】
【０００２】
鬱血性心不全は、毎年診断される４０万件を超える新症例と合わせて推定４８０万名のアメリカ人を脅かしている。薬物治療の益々の進歩にもかかわらず、心不全が進行した患者に関する予後は、４０％を超える年間死亡率によりお粗末なままである。心臓移植は心不全が進行した患者のために有効な治療であるけれども、毎年２，２００件未満の心臓移植しかドナー臓器の限られた供給のゆえに行われない。最近の分析によると、進行した心不全の発生率および罹患率の更なる増加が見込まれることが示され、新規且つ有効な治療戦略の切迫した必要を際だたせている。
【０００３】
心不全中に、欠陥的筋小胞体カルシウム再取り込み、基底（弛緩期）カルシウムレベル増加、ピーク（収縮期）カルシウム減少およびカルシウムトランジエントの減少した速度を含むカルシウムホメオスタシスの変化があり、減少した収縮力および弛緩の減速がもたらされる。カルシウムホメオスタシスのこれらの異常の最終結果は、抑圧された収縮機能（収縮減少および心拍出量減少）、欠陥的心室弛緩ならびに虚血および／またはアポプトシス−関連メカニズムを介した筋細胞損失である。カルシウムホメオスタシスの不調節も、卒中、てんかん、眼疾患および偏頭痛を含む多くの他の疾病状態に関連してきた。
【０００４】
ベータ−アドレナリン性遮断薬は慢性心不全（ＣＨＦ）が軽度から中等度の患者のための一般的な療法である。しかし、β−遮断薬を使っている一部の患者は後で代償不全になる場合があり、ポジティブ変力薬による急性処置を必要とするであろう。ホスホジエステラーゼ抑制薬（ＰＤＥＩ）例えば、ミルリノンまたはエノキシモンは、ＰＤＥＩ作用のサイト（ｃＡＭＰ）がアドレナリン性β受容体の下流であるとともに、β−アンタゴニズムが、ＰＤＥＩ応答に有害である受容体経路除感作変化(receptor pathway desensitization changes)を逆にするので、ベータ−遮断の面において抑制薬の完全血行力学作用を保持する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、アドレナリン性β受容体およびタイプ３ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−３）を含むホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）に対する抑制活性を有する化合物を提供する。本発明は、カルシウムホメオスタシスを調節するため、カルシウムホメオスタシスの不調節が関連する疾患、疾病または状態を治療するため、および心血管疾患、卒中、てんかん、眼疾患または偏頭痛を治療するために、こうした化合物を含む薬剤組成物、こうした化合物を調製する方法及びこうした化合物を使用する方法を更に提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
定義
「アルキル」は直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０００７】
「アルケニル」は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素基を意味する。例には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ｔ−ブテニル、ｎ−ペンテニルおよびｎ−ヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０００８】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素基を意味する。例には、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、ブチニル、イソブチニル、ｔ−ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０００９】
「シクロアルキル」は環式アルキル基を意味する。例には、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１０】
「シクロアルケニル」は環式アルケニル基を意味する。例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１１】
「アルコキシ」は酸素連結を通して結合されたアルキル基を意味する。
【００１２】
「アルケンオキシ」は酸素連結を通して結合されたアルケニル基を意味する。
【００１３】
「アルキルチオ」は硫黄置換アルキル基を意味する。
【００１４】
「アリール」は１個以上の閉環を有する環式芳香族炭化水素部分を意味する。例には、フェニル、ベンジル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラセニルおよびビフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の閉環の中に１個以上のヘテロ原子（例えば、硫黄、窒素または酸素）を有して、１個以上の閉環を有する環式芳香族部分を意味する。例には、ピリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基およびヨード基を意味する。
【００１７】
「同配体」(Isosteres)は、異なる分子式を有するが、類似または同じ物理的特性を示す元素、官能基、置換基、分子またはイオンを意味する。例えば、テトラゾールは、たとえ異なる分子式を有しても、カルボン酸の特性によく似ているのでカルボン酸の同配体である。
【００１８】
典型的には、２種の同配体分子は、類似または同じ体積および形状を有する。理想的には、同配体分子は同形(isomorphic)であるとともに共結晶化(co-crystallize)できるべきである。同配体分子が通常共有する他の物理的特性には、沸点、密度、粘度および熱伝導率が挙げられる。しかし、特定の特性、例えば、ダイポールモーメント、極性、偏光、サイズおよび形状は異なってもよい。外部軌道が異なって混成されてもよいからである。「同配体」という用語は「生物同配体」(bioisosteres)を包含する。
【００１９】
「生物同配体」は物理的類似性に加えて幾つかの共通生物特性を共有する同配体である。典型的には、生物同配体は同じ認識部位と相互作用するか、または広く似た生物作用(biological effects)をもたらす。
【００２０】
「置換フェニル」は１個以上の置換基で置換されているフェニルを意味する。こうした置換基の例には、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロペルオキシ、カルバミド、カルバモイル、カルバミル、カルボニル、カルボゾイル、アミノ、ヒドロキシアミノ、ホルムアミド、ホルミル、グアニル、シアノ、シアノアミノ、イソシアノ、イソシアナト、ジアゾ、アジド、ヒドラジノ、トリアザノ、ニトリロ、ニトロ、ニトロソ、イソニトロソ、ニトロソアミノ、イミノ、ニトロソイミノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、スルファミノ、スルファモイル、スルフェノ、スルフヒドリル、スルフィニル、スルホ、スルホニル、チオカルボキシ、チオシアノ、イソチオシアノ、チオホルムアミド、ハロ、ハロアルキル、クロロシル、クロリル、ペルクロリル、トリフルオロメチル、ヨードシル、ヨージル、ホスフィノ、ホスフィニル、ホスホ、ホスホノ、アルシノ、セラニル、ジシラニル、シロキシ、シリル、シリレンおよび炭素環式部分ならびにヘテロ環式部分が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
「有効量」は所望の効果、例えば、カルシウムホメオスタシスを調節する、カルシウムホメオスタシスの不調節が関連する疾病、状態を治療する、心血管疾患、卒中、てんかん、眼疾患または偏頭痛を治療する、アドレナリン性β受容体および／またはＰＤＥ−３を含むＰＤＥを抑制する、をもたらすのに必要な量を意味する。
【００２２】
「代謝産物」は代謝または代謝プロセスによって生成する物質を意味する。
【００２３】
「薬学的に許容できるキャリア」は、主題化合物を身体の１器官または部分から身体のもう一つの器官または部分に運搬するか、移送することに関与する薬学的に許容できる材料、組成物またはビヒクル例えば、液体または固体の充填剤、希釈剤、添加剤または溶媒カプセル化材料(solvent encapsulataing materials)を意味する。各キャリアは、他の製剤成分と適合性であるとともに患者による使用のために適するという意味で「許容できる」。薬学的に許容できるキャリアとして機能できる材料の例には、（１）糖例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース、（２）澱粉例えば、コーンスターチおよびポテトスターチ、（３）セルロースおよびセルロース誘導体例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロースアセテート、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）添加剤例えば、カカオ脂および座薬ワックス、（９）油例えば、ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、胡麻油、オリーブ油、コーン油および大豆油、（１０）グリコール例えば、プロピレングリコール、（１１）ポリオール例えば、グリセリン、ソルビトール、マニトールおよびポリエチレングリコール、（１２）エステル例えば、エチルオレエートおよびエチルラウレート、（１３）寒天、（１４）緩衝剤例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質なしの水(pyrogen-free water)、（１７）等張食塩水(isotonic saline)、（１８）リンガー液(Ringer's solution)、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝溶液ならびに（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ酸無水物、ならびに（２２）薬剤製剤中で用いられる他の非毒性適合性物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
「薬学的に許容できる等価物」には、薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグおよび同配体が挙げられるが、これらに限定されない。多くの薬学的に許容できる等価物は、本発明の化合物と同じかまたは類似の試験管内(in vitro)活性または生体内(in vivo)活性を有することが予想される。
【００２５】
「薬学的に許容できる塩」は、本発明化合物の酸および塩基の塩を意味し、こうした塩は所望の薬剤活性を有し、生物学的にも他の点でも望ましくないことはない。塩は酸により形成することが可能であり、塩には、アセテート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェートブチレート、シトレート、カンホレート、カンホールスルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド  ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタン−スルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、オキサレート、チオシアネート、トシレートおよびウンデカノエートが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
塩基塩の例には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩、有機塩基による塩例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ならびにアミノ酸による塩例えば、アルギニンおよびリシンが挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、塩基性窒素含有基は、より低級のハロゲン化アルキル例えば、塩化、臭化および沃化メチル、エチル、プロピルおよびブチル、ジアルキルスルフェート例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルスルフェート、長鎖ハロゲン化物例えば、塩化、臭化および沃化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル、ならびにハロゲン化アラルキル例えばフェネチルブロミドを含む薬剤で第四化することが可能である。
【００２７】
「プロドラッグ」は、その薬理効果を示す前に生体内変換例えば代謝を受ける本発明化合物の誘導体を意味する。
【００２８】
プロドラッグは、改善された化学的安定性、改善された患者承諾および服薬遵守、改善されたバイオアベイラビリティ、長い作用の期間、改善された臓器選択性、改善された製剤（例えば、増加したヒドロソルビリティ）、および／または低い副作用（例えば毒性）の目的で処方される。プロドラッグは、従来の方法例えば、ＢＵＲＧＥＲ'Ｓ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ、５版、第１巻、頁１７２−１７８、９４９−９８２（１９９５）に記載された方法を用いて本発明化合物から容易に調製することが可能である。
【００２９】
「異性体」は、同じ数および種類の原子、従って同じ分子量を有するが、原子の配列または構成に関して異なる化合物を意味する。
【００３０】
「立体異性体」は空間内の原子の配列のみが異なる異性体を意味する。
【００３１】
「ジアステレオ異性体」は互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオ異性体は２個以上の非対称炭素原子を有する化合物において現れ、従って、こうした化合物は２ｎの光学異性体を有し、ここで、ｎは非対称炭素原子の数である。
【００３２】
「鏡像異性体」（エナンチオマー）は互いに重ね合わせできない鏡像である立体異性体である。
【００３３】
「鏡像異性体に富んでいる」は１鏡像異性体が主体である混合物を意味する。
【００３４】
「ラセミ」は等部の個々の鏡像異性体を含む混合物を意味する。
【００３５】
「非ラセミ」は不等部の個々の鏡像異性体を含む混合物を意味する。
【００３６】
「動物」は感覚および随意運動の力を有するとともに酸素および有機食品をその存在のために必要とする生物を意味する。例には、ヒト、ウマ、ブタ、ウシ、ネズミ、イヌおよびネコの種のメンバーが挙げられるが、これらに限定されない。ヒトの場合、「動物」は「患者」と呼んでもよい。
【００３７】
「哺乳類」は温血脊椎動物を意味する。
【００３８】
「カルシウムホメオスタシス」は細胞中のカルシウムの内部平衡を意味する。
【００３９】
「心血管疾患」は心臓、血管または循環の疾患を意味する。
【００４０】
「心不全」は、心機能の異常が代謝組織の要件に相応する速度で血液を送り出す心臓の不全を原因とする病態生理状態を意味する。
【００４１】
「鬱血心不全」は代謝組織内で鬱血および浮腫の進行をもたらす心不全を意味する。
【００４２】
「高血圧症」は全身血圧の上昇を意味する。
【００４３】
「ＳＡ／ＡＶ結節疾患」は洞房（ＳＡ）結節および／または房室（ＡＶ）結節に関連した異常な状態または不規則な状態および／または律動を意味する。
【００４４】
「不整脈」は異常な心臓律動を意味する。不整脈において、心拍動は遅すぎる、速すぎる、不規則すぎる、または早すぎる場合がある。不整脈の例には、徐脈、細動（心房または心室）および早期収縮が制限なしに挙げられる。
【００４５】
「肥厚性大動脈下狭窄」は、大動脈の部分遮断から生じる左心室内の圧力過負荷による心筋の腫脹を意味する。
【００４６】
「アンギナ」は、心臓内の１つ以上の冠状動脈の部分吸蔵または完全吸蔵に関連した胸痛を意味する。
【００４７】
「治療」は、（ｉ）疾病、疾患および／または状態にかかりやすい場合があるが、疾病、疾患および／または状態を有するとまだ診断されていない動物において疾病、疾患または状態が起きるのを防ぐ、（ｉｉ）疾病、疾患または状態を抑制する、すなわち、その進行を阻止する、および／または（ｉｉｉ）疾病、疾患または状態を軽減する、すなわち、疾病、疾患および／または状態の退行を引き起こすことを意味する。
【００４８】
特に文脈において明確に指示がない限り、本願において単数用語の定義が現れる時、単数用語の定義は複数用語に適用するように推測してもよい。同様に、本願において複数用語の定義が現れる時、複数用語の定義は単数用語に適用するように推測してもよい。
【００４９】
化合物
本発明は、式Ｉ
【化５】
2006513222.tif 000002
（式中、
ｎは０または１であり、
Ａｒはアリール基またはヘテロアリール基であり、こうしたアリール基またはヘテロアリール基は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から選択された１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルケニルであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立してシアノ、ニトロ、ハロゲン、水素、トリフルオロメチル、アシルアミノアルキル、ＮＲ５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、−ＮＨＣＯＮＨＲ１、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、ここで、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖の１個以上の炭素はＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＲ５で任意に置換され、および／またはカルボニル酸素またはヒドロキシルで任意に置換されており、
ＬはＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニルであり、ここで、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルの１個以上の炭素はＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＲ５で任意に置換され、および／またはカルボニル酸素またはヒドロキシルで任意に置換されており、
Ｒ５は水素、非共有電子対(a loan pair of electrons)、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ３〜Ｃ８アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルはフェニルまたは置換フェニルで任意に置換されており、
Ｘは式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、ＰまたはＱの部分であり、
【化６】
2006513222.tif 000003
【化７】
2006513222.tif 000004
Ｘは、いずれか１個のＲ基を通してＬに結合され、
各Ｒ基は独立して直接結合、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、ＣＯＯＲ７、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニルであり、ここで、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルの１個以上の炭素はＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＲ５で任意に置換され、および／またはカルボニル酸素またはヒドロキシルで任意に置換されているが、
但し、
（ａ）Ａｒが非置換フェニルまたは置換フェニルであり、ｎが１であり、Ｒ１が水素であり、Ｘが部分Ｏである時、部分Ｏが５−フェニル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルではない、
（ｂ）Ａｒが非置換フェニルまたは置換フェニルであり、ｎが１であり、Ｒ１が水素またはメチルである時、Ｘが部分Ｊではない、および
（ｃ）Ａｒが置換フェニルであり、ｎが０であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルキルである時、Ｘが部分Ａではないことを条件とする）
の化合物あるいは薬学的に許容できる等価物、異性体または異性体の混合物を提供する。
【００５０】
変えることができるあらゆる置換基は各出現時に独立して定義される。従って、式の一部の変えることができる置換基の定義は、当該式におけるどこかにある定義および他の式における定義から独立している。
【００５１】
一実施形態において、Ａｒは、フェニル、ナフチル、ピリジル、イソキサゾリル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４、Ａｒ５、Ａｒ６またはＡｒ７である。
【化８】
2006513222.tif 000005
（式中、（α）はＡｒが結合してもよい位置を示す）
【００５２】
もう一つの実施形態において、Ａｒは置換フェニルであり、ｎは１であり、Ｒ１は水素であり、Ｘは部分Ａ、ＢまたはＥである。
【００５３】
本発明の化合物が１つ以上の非対称炭素中心を有してもよいので、本発明の化合物は光学異性体の形で、および光学異性体のラセミ混合物または非ラセミ混合物の形で存在できる場合がある。
【００５４】
光学異性体は、従来のプロセスによるラセミ混合物の溶解によって得ることが可能である。こうした１プロセスは、光学的に活性の酸または塩基で処理し、次に、結晶化によってジアステレオ異性体の混合物を分離し、その後、塩から光学的に活性の塩基を遊離することによるジアステレオ異性体塩の形成を伴う。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンホールスルホン酸である。
【００５５】
光学異性体を分離する異なるプロセスは、鏡像異性体の分離を最大にするために最適に選択されたキラルクロマトグラフィカラムの使用を含む。なおもう一つの方法は、本発明の化合物を活性化形態の光学的に活性の酸、光学的に活性のジオールまたは光学的に活性のイソシアネートと反応させることによる共有ジアステレオ異性体分子、例えば、エステル、アミド、アセタールおよびケタールの合成を含む。合成されたジアステレオ異性体は、従来の手段例えば、クロマトグラフィ、蒸留、結晶化または昇華によって分離することが可能であり、その後、加水分解して鏡像異性体として純粋な化合物をもたらすことが可能である。場合によって、光学的に活性の「親」薬物への加水分解は、化合物がプロドラッグとして挙動できるので患者に投薬する前に必須ではない。本発明の光学的に活性の化合物は、同様に、光学的に活性の出発材料を用いることにより得ることが可能である。
【００５６】
本発明の化合物が個々の光学異性体ならびにラセミ混合物および非ラセミ混合物を包含することは理解されている。幾つかの非ラセミ混合物において、Ｒ構成は富んでいてもよい一方で、他の非ラセミ混合物において、Ｓ構成が富んでいてもよい。
【００５７】
式Ｉの化合物の例には、
【００５８】
【化９】
2006513222.tif 000006
Ｎ−（２−｛［（２Ｓ）−３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−２−メチルプロピル）−２−｛４−［（５−メチル−２−オキソ（４−イミダゾリン−４−イル））カルボニル］フェノキシ｝アセトアミド（実施例１）、
【００５９】
【化１０】
2006513222.tif 000007
Ｎ−｛２−［３−（２−シアノフェノキシ）−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノ］−２−メチルプロピル｝−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）アセトアミド（実施例２）、
【００６０】
【化１１】
2006513222.tif 000008
Ｎ−｛２−［３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ］−２−メチルプロピル｝−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）ブチルアミド（実施例３）および
【００６１】
【化１２】
2006513222.tif 000009
Ｎ−（２−｛［（２Ｓ）−３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−２−メチルプロピル）−２−（２−オキソ（４，３ａ−ジヒドロイミダゾリジノ［２，１−ｂ］キナゾリン−６−イルオキシ））アセトアミド（実施例４）
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
使用方法
本発明は、カルシウムホメオスタシスを調節する方法であって、前記調節を必要とする動物に本発明の有効量の化合物を投与することを含む方法を更に提供する。
【００６３】
本発明は、カルシウムホメオスタシスの不調節が関係する疾病、疾患または状態を治療する方法であって、前記治療を必要とする動物に本発明の有効量の化合物を投与することを含む方法を更に提供する。
【００６４】
本発明は、心血管疾患、卒中、てんかん、眼疾患または偏頭痛を治療する方法であって、前記治療を必要とする動物に本発明の有効量の化合物を投与することを含む方法も提供する。
【００６５】
本発明の方法に係る一実施形態において、心血管疾患は、心不全、高血圧症、ＳＡ／ＡＶ結節疾患、不整脈、肥厚性大動脈下狭窄またはアンギナである。本発明の方法に係るもう一つの実施形態において、心不全は慢性心不全または鬱血性心不全である。
【００６６】
本発明は、アドレナリン性β受容体および／またはＰＤＥ−３を含むＰＤＥを抑制する方法であって、前記治療を必要とする動物に本発明の有効量の化合物を投与することを含む方法を更に提供する。
【００６７】
本発明の化合物は、当業者に知られているいかなる手段によっても投与してよい。例えば、本発明の化合物は、経口で、非経口で、吸入スプレーによって、局所で、直腸で、鼻内で、頬に、膣内でまたは移植レザバー(implanted reservoir)を経由して投与してもよい。本明細書で用いられる「非経口」という用語は、皮下注射および注入法、静脈内注射および注入法、筋肉内注射および注入法、腹腔内注射および注入法、髄腔内注射および注入法、心室内注射および注入法、胸骨内注射および注入法、頭蓋内注射および注入法または骨内注射および注入法を含む。厳密な投与プロトコルは、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事を含む種々の要素に応じて異なる。特定の投与手順の決定は当業者にとって日常の仕事であろう。
【００６８】
本発明の化合物は、単一投薬、多数の個別の投薬または連続注入によって投与してもよい。ポンプ手段、特に経皮ポンプ手段は連続注入のために有用である。
【００６９】
本発明の化合物のほぼ約０．００１ｍｇ／ｋｇ／ｄ〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／ｄの投薬レベルは本発明方法のために有用であり、好ましいレベルは約０．１ｍｇ／ｋｇ／ｄ〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／ｄ、より好ましいレベルは約１ｍｇ／ｋｇ／ｄ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／ｄである。特定のいかなる患者のための特定の投薬レベルも、用いられる特定の化合物の活性および起きうる毒性、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事、投与の時間、排泄の速度、複合製剤（drug combination）、鬱血心不全の過酷性および投与の形態を含む種々の要素に応じて異なる。典型的には、試験管内投薬−効果の結果は、患者投与のために適切な投薬量に関する有用な指針を提供する。動物モデルの試験も有用である。適切な投薬レベルを決定するための考慮事項は技術上周知されており、医師の技量の範囲内である。
【００７０】
ドラッグデリバリーのタイミングおよびシーケンスを調節するために当業者に周知されているいかなる投与規則も本発明方法の治療を行うために必要に応じて用いるとともに繰り返すことが可能である。この規則は、追加の治療薬による前処置および／または追加の治療薬と合わせた共投与を含んでもよい。
【００７１】
本発明の化合物は、単独で、または同時使用、別々使用または逐次使用のための１種以上の追加の治療薬と組み合わせて投与することが可能である。追加の薬剤は、例として本発明の１種以上の化合物が挙げられるが、これに限定されないいかなる治療薬であることも可能である。本発明の化合物は、（ｉ）単一製剤中で合わせて、または（ｉｉ）個々の製剤のそれぞれの活性剤の最適放出速度が設計された個々の製剤中で別個に、のいずれかで１種以上の治療薬と合わせて共投与することが可能である。
【００７２】
薬剤組成物
本発明は、
（ｉ）本発明の有効量の化合物
（ｉｉ）薬学的に許容できるキャリア
を含む薬剤組成物を更に提供する。
【００７３】
本発明薬剤組成物は、例として１種以上の湿潤剤、緩衝剤、懸濁剤、潤滑剤、乳化剤、崩壊剤(disintegrant(s))、吸収剤、防腐剤、界面活性剤、着色剤、芳香剤、甘味剤および追加の治療薬が挙げられるが、これらに限定されない１種以上の追加の薬学的に許容できる成分を含んでもよい。
【００７４】
本発明薬剤組成物は、（１）経口投与例えば、ドレンチ（例えば、水性または非水性の溶液または懸濁液）、タブレット（例えば、頬吸収、舌下吸収および全身吸収を狙いとしたタブレット）、ボーラス、パウダー、グラニュール、舌に塗るためのペースト、ハードゼラチンカプセル、ソフトゼラチンカプセル、マウススプレー、エマルジョンおよびミクロエマルジョン、（２）非経口投与例えば、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射または硬膜注射、例えば、無菌液または無菌サスペンジョン、あるいは徐放性製剤として、（３）局所塗布、例えば、クリーム、軟膏剤または制御放出パッチまたは皮膚に被着されるスプレーとして、（４）膣内または直腸内、例えば、ペッサリー、クリームまたは発泡体として、（５）舌下、（６）眼、（７）経皮、あるいは（８）鼻
のために適応された形態を含む固体状または液状での投与のために処方してもよい。
【実施例】
【００７５】
化合物の合成
以下の一般スキームＩで示されたように、部分Ｘの被保護アリールヒドロキシル前駆体（Ｐ１は、例えば、アセチル、ベンジル、アルキルシリルまたは他の適切な保護基であってもよく、Ｑ１、Ｒ、ＳおよびＴは特定の部分Ｘに達するように選択される）は脱保護してもよく、カルボキシアルコキシ酸（３）に転化してもよく、その後、それはアミド結合の形成のために標準カップリング条件を用いて置換Ｎ−（アミノアルキル）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミン（５）と反応させてもよい。置換Ｎ−（アミノアルキル）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミンは、次に、置換３−フェノキシ−１，２−エポキシプロパン（４）を一被保護アルキルジアミンと反応させ、その後、窒素被保護基を除去することにより合成してもよい。エポキシド（４）は市販されているか、または有機合成の当業者に周知された標準合成方法によって、例えば、フェノールをエピクロロヒドリンと反応させることにより容易に調製することが可能である。鏡像異性として純粋なエポキシド（４）は、例えば、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４，１２９５〜１３０４に記載された方法によって調製してもよい。アミンおよび酸素保護基の使用および除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅによる有機合成における保護基（PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS）、Ｊ．ウィリー・アンド・サンズ（J.Wiley and Sons）において詳しく記載されている。
【００７６】
スキームＩ
【化１３】
2006513222.tif 000010
【００７７】
あるいは、カルボキシアルコキシ化合物（３）は被保護アルキルジアミンと反応させ、後で脱保護して以下のスキームＩＩの中間化合物（６）を生成させることが可能である。標準条件下での中間化合物（６）とエポキシド（４）の反応は最終生成物をもたらす。
【００７８】
スキームＩＩ
【化１４】
2006513222.tif 000011
【００７９】
実施例１
Ｎ−（２−｛［（２Ｓ）−３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−２−メチルプロピル）−２−｛４−［（５−メチル−２−オキソ（４−イミダゾリン−４−イル））カルボニル］フェノキシ｝アセトアミド（実施例１）をスキームＩＩＩにより合成する。
【００８０】
スキームＩＩＩ
【化１５】
2006513222.tif 000012
【００８１】
４−メチル−５−｛［４−（フェニルメトキシ）フェニル］カルボニル｝−４−イミダゾリン−２−オン（７）
４−（フェニルメトキシ）安息香酸（５６ミリモル）のカリウム塩を１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、氷浴内で冷却し、滴下された７．５０ｇ（６０ミリモル）の塩化オキサリルで処理する。添加の完了後、混合物を３０分にわたり環流させ、冷却し、濾過する。５０ｍＬのニトロベンゼン中の４−メチル−４−イミダゾリン−２−オン（５６ミリモル、Ｄｕｓｃｈｉｎｓｋｙら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４５，６７，２０７９に記載された方法により調製されたもの）と無水塩化アンモニウム（１１２ミリモル）の攪拌された混合物に濾液を滴下する。得られた混合物を６５℃で６時間にわたり攪拌し、その後氷上に注ぐ。生じた沈殿物を濾過によって集め、エーテルおよび水で洗浄し、エタノール／水から再結晶化させて、ベンジル被保護化合物（７）をもたらす。
【００８２】
５−［（４−（ヒドロキシフェニル）カルボニル］−４−メチル−４−イミダゾリン−２−オン（８）
化合物７（１５ミリモル）をエタノールに溶解させ、炭素上の触媒量１０％のパラジウムで処理し、５０ｐｓｉで一晩水素添加した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を真空で(in vacuo)除去して、化合物８を油としてもたらす。
【００８３】
エチル２−｛４−［（５−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリン−４−イル）カルボニル］フェノキシ｝アセテート（９）
６０ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で鉱油中の６０％ＮａＨ（２０ミリモルＮａＨ）の攪拌された混合物に不活性雰囲気下で化合物８（１０ミリモル）を添加する。水素発生が終わった後、反応を３０分にわたり攪拌し、０℃に冷却し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチルブロモアセテート（１２ミリモル）で処理する。反応混合物を０℃で３０分にわたり攪拌し、放置して室温になるようにし、最後に１時間にわたり８５℃に加熱する。冷却後、揮発分を真空で除去し、残留物を２００ｍＬの酢酸エチルに溶解させる。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製品を塩化メチレン中の２％メタノールで溶離するシリカゲルカラム上で精製して化合物９をもたらす。
【００８４】
２−｛４−［５−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリン−４−イル）カルボニル］フェノキシ｝酢酸（１０）
水酸化カリウム（９ミリモル）を含む１：１エタノール：水３０ｍＬ中の化合物９（３ミリモル）の溶液を攪拌しつつ不活性雰囲気下で２時間にわたり８０℃に加熱する。冷却後、反応混合物を１００ｍＬの水で希釈し、２×１５０ｍＬのエーテルで抽出する。水相を氷浴内で冷却し、６Ｎ・ＨＣｌでｐＨ２に処理する。真空濾過を介して生じた沈殿物を集め、水で洗浄し、８０℃で真空下で乾燥させて、化合物１０を白色固形物としてもたらす。
【００８５】
（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−｛［３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−２−メチルプロピル）カルボキサミド（１１）
メタノール（２５ｍＬ）中の２−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゼンカルボニトリル（１０ミリモル）とＮ−（２−アミノ−２−メチルプロピル）（ｔ−ブトキシ）カルボキサミド（１０ミリモル）の混合物を不活性雰囲気下で５時間にわたり環流させ、冷却し、真空で濃縮する。塩化メチレン中の２％メタノールで溶離するシリカゲルカラム上で残留物を精製して、Ｂｏｃ−被保護(Boc-protected)中間体１１を白色固形物としてもたらす。
【００８６】
２−｛３−［（２−アミノ−ｔ−ブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ｝ベンゼンカルボニトリル（１２）
塩化メチレン（１５ｍＬ）に化合物１１（５ミリモル）を溶解させ、０℃に冷却し、１５ｍＬのトリフルオロ酢酸で処理することにより保護基を除去する。混合物を０℃で１時間、室温で２時間にわたり攪拌し、その後、真空下で濃縮する。残留物を５０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、無水炭酸カリウム（２０ミリモル）で処理する。６０℃で２時間にわたり攪拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、塩化メチレン中の２％メタノールで溶離するシリカゲルカラム上で精製して、フリーアミン(free amine)１２を油としてもたらす。
【００８７】
Ｎ−（２−｛［（２Ｓ）−３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−２メチルプロピル）−２−｛４−［（５−メチル−２−オキソ（４−イミダゾリン−４−イル））カルボニル］フェノキシ｝アセトアミド（実施例１）
１５ｍＬのＤＭＦ中の化合物１２（２．５ミリモル）、化合物１１（２．３ミリモル）およびジエチルシアノホスホネート（２．５ミリモル）の混合物を０℃で冷却し、３ｍＬのＤＭＦ中のトリエチルアミン（５ミリモル）で処理する。放置して室温にした後、混合物を一晩攪拌する。減圧下で濃縮した後、塩化メチレン中の２％メタノールで溶離するシリカゲルカラム上で残留物を精製して、実施例１の化合物を固形物としてもたらす。
【００８８】
実施例２：
Ｎ−｛２−［３−（２−シアノフェノキシ）−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノ］−２−メチルプロピル｝−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）アセトアミド（実施例２）をスキームＩＶにより合成する。
【００８９】
スキームＩＶ
【化１６】
2006513222.tif 000013
【００９０】
（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）酢酸エチルエステル（１４）を経由する（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）−酢酸（１５）
２−プロパノール（５０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１３）（５００ｍｇ、３．１０ミリモル）および１，８−ジアザビシクル［５．４．０］ウンデク−７−エン（９３５μＬ、６．２５ミリモル）の攪拌された溶液にエチルブロモアセテート（６８８μＬ、６．２０ミリモル）を室温で滴下した。混合物を８５℃で１８時間にわたり攪拌し、放置して周囲温度に冷却し、蒸発乾固させた。黒っぽい油状残留物（粗４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）酢酸エチルエステル（１４）を水性塩酸（５Ｎ、２５ｍＬ）に懸濁させ、８５℃で２時間にわたり攪拌し、放置して周囲温度に冷却した。生成した沈殿物を吸引で濾過除去し、水（５０ｍＬ）、ｎ−ヘキサン（５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（５０ｍＬ）でリンスし、真空下で乾燥させて、４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）−酢酸（１５）を淡褐色粉末（２０４ｍｇ、収率３０％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲによる純度９０％を上回る）として得た。
【００９１】
Ｎ−｛２−［３−（２−シアノフェノキシ）−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノ］−２−メチルプロピル｝−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）−アセトアミド（実施例２）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）酢酸（１５）（７８ｍｇ、０．３５７ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ、６８ｍｇ、０．３５７ミリモル）および７−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ、４８．５ｍｇ、０．３５７ミリモル）のＮ２下で攪拌された溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１１０μＬ、０．７８８ミリモル）中の２−［３−（２−アミノ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］ベンゾニトリル（１２）（１２０ｍｇ、０．３５７ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間にわたり攪拌し、その後、飽和ブライン（１０ｍＬ）に注ぎ込み、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で強アルカリ（ｐＨ約１１〜１２）にし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせ有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（９：１）で溶離するシリカゲル（３ｇ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって残留物を精製した。Ｒｆ＝０．１４のフラクションを組み合わせ、減圧下で濃縮して、Ｎ−｛２−［３−（２−シアノフェノキシ）−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノ］−２−メチルプロピル｝−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）アセトアミド（実施例２）をくすんだ白色の固形物（５６ｍｇ、収率３４％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲによる純度９７％）として得た。
【００９２】
実施例３
Ｎ−｛２−［３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ］−２−メチルプロピル｝−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）−ブチルアミドを第１の工程においてエチル４−ブロモブチレートでエチルブロモアセテートを置き換えることによりスキームＩＶにより合成した。実施例３をくすんだ白色の固形物（５３ｍｇ、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲによる純度９７％）として得た。
【００９３】
実施例４
Ｎ−（２−｛［（２Ｓ）−３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−２−メチルプロピル）−２−（２−オキソ−（４，３ａ−ジヒドロイミダゾリジノ［２，１−ｂ］キナゾリン−６−イルオキシ））アセトアミドをスキームＶにより合成する。
【００９４】
スキームＶ
【化１７】
2006513222.tif 000014
【００９５】
２−オキソ−４，３ａ−ジヒドロイミダゾリジノ［２，１−ｂ］キナゾリン−６−イルアセテート（１６）：
メタノール（８０ｍＬ）中でグリシンエチルエステル塩酸塩（３．０ｇ、２４ミリモル）および無水酢酸ナトリウム（８２０ｍｇ、１０ミリモル）から調製された溶液に３−ホルミル−４−ニトロフェニルアセテート（１０ミリモル）を添加する。濁った（ｔｈｉｃｋ）混合物を１５分にわたり攪拌した後、シアノボロ水素化ナトリウム（３８０ｍｇ、６ミリモル）を添加し、沈殿物の溶解をもたらす。１時間にわたり攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）との間で分配する。層を分離し、水相を追加の酢酸エチルで抽出する。組み合わせ有機フラクションを飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮する。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、ベンジルアミン中間体をもたらし、それを２０ｍＬのエタノールに溶解させ、１０％Ｐｄ−Ｃ上で６０ｐｓｉで一晩水素添加する。濾過によって触媒を除去した後、５ｍＬのエタノール中の臭化シアノーゲン(cyanogen bromide)（７６０ｍｇ、７．１ミリモル）の溶液を濾液に添加する。一晩攪拌した後、混合物をトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．８ミリモル）で処理し、攪拌を再び一晩続ける。生成した沈殿物を濾過によって集め、水およびエタノール−エーテルで繰り返し洗浄し、乾燥させて化合物１６をもたらす。
【００９６】
６−ヒドロキシ−４，３ａ−ジヒドロイミダゾリジノ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン（１７）
化合物１６（５ミリモル）を１０ｍＬのメタノールに懸濁させ、２ｍＬの２．５Ｍ・ＮａＯＨ溶液で処理する。１時間にわたり攪拌した後、沈殿物を濾過によって集め、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物１７を固形物としてもたらす。
【００９７】
エチル２−（２−オキソ−４，３ａ−ジヒドロイミダゾリジノ［２，１−ｂ］キナゾリン−６−イルオキシ）アセテート（１８）
９０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の鉱油中の６０％ＮａＨ（３０ミリモルＮａＨ）の攪拌された混合物に化合物１７（１５ミリモル）を窒素雰囲気下で分割して添加する。水素発生が終わった後、反応を３０分にわたり攪拌し、０℃に冷却し、ＤＭＦ（８ｍＬ）中のエチルブロモアセテート（１８ミリモル）で処理する。反応混合物を０℃で３０分にわたり攪拌し、放置して室温になるようにし、最後に１時間にわたり８５℃に加熱する。冷却後、揮発分を真空で除去し、残留物を３００ｍＬの酢酸エチルに溶解させる。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製品を塩化メチレン中の５％メタノールで溶離するシリカゲルカラム上で精製して化合物１８をもたらす。
【００９８】
２−（２−オキソ−４，３ａ−ジヒドロイミダゾリジノ［２，１−ｂ］キナゾリン−６−イルオキシ）酢酸（１９）：
水酸化カリウム（２３ミリモル）を含む１：１エタノール：水７５ｍＬ中の化合物１８（７．５ミリモル）の溶液を攪拌しつつ不活性雰囲気下で２時間にわたり８０℃に加熱する。冷却後、反応混合物を２３０ｍＬの水で希釈し、３×２００ｍＬのエーテルで抽出する。水相を氷浴内で冷却し、６Ｎ・ＨＣｌでｐＨ２に処理する。真空濾過を介して生じた沈殿物を集め、水で洗浄し、８０℃で真空下で乾燥させて、化合物１９を白色固形物としてもたらす。
【００９９】
Ｎ−（２−｛［３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−２−メチルプロピル）−２−（２−オキソ（４，３ａ−ジヒドロイミダゾリジノ［２，１−ｂ］キナゾリン−６−イルオキシ））アセトアミド（実施例４）：
３０ｍＬのＤＭＦ中の化合物１２（５ミリモル）、化合物１９（４．６ミリモル）およびジエチルシアノホスホネート（５ミリモル）の混合物を０℃に冷却し、７ｍＬのＤＭＦ中のトリエチルアミン（１０ミリモル）で処理する。放置して室温になった後、混合物を一晩攪拌する。減圧下で濃縮した後、塩化メチレン中の２％メタノールで溶離するシリカゲルカラム上で残留物を精製して実施例４の化合物を固形物としてもたらす。
【０１００】
ＰＤＥ−３抑制活性
実施例５：ｃＡＭＰ  ＰＤＥ−３抑制活性を測定するためのアッセイ
ヒト血小板サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼをＡｌｖａｒｅｚら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２９：５５４（１９８６）の方法により調製する。ＰＤＥインキュベーション媒体は、合計体積１．０ｍＬの中で１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩酸塩）緩衝剤、ｐＨ７．７、１０ｍＭＭｇＳＯ４および１□Ｍ［３Ｈ］ＡＭＰ（０．２□Ｃｉ）を含有する。試験化合物をインキュベーション媒体への添加の直前にＤＭＳＯに溶解させ、得られた混合物を放置して酵素の添加の前に１０分にわたり静置する。ＰＤＥの添加後に、内容物を混合し、３０℃で１０分にわたりインキュベートする。３つのアッセイを５試験化合物濃度の各々について行い、各濃度での測定（ｎ＝３）の平均をプロットし、ＩＣ５０値を図で決定する。
【０１０１】
アドレナリン性β受容体結合活性
実施例６：β１受容体親和性を測定するための放射リガンド
Ｋａｌａｒｉａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５３：１７７２−８１（１９９８）およびＭｉｎｎｅｍａｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６：３４−４６（１９７９）に記載されたように放射リガンドとして［１２５Ｉ］（−）ヨードシアノピンドロール（２０００Ｃｉ／ミリモル）を用いて、アドレナリン性β１受容体結合をＣＨＯ−ＲＥＸ１６セルにおいて表現されたヒト組換え型ベータ−１レセプタ中で測定する。
【０１０２】
実施例７：β２受容体親和性を測定するための放射リガンド
上述したＫａｌａｒｉａら（１９９８）およびＭｉｎｎｅｍａｎら（１９７９）に記載されたように放射リガンドとして［１２５Ｉ］（−）ヨードシアノピンドロール（２０００Ｃｉ／ミリモル）を用いて、アドレナリン性β２受容体結合をＣＨＯ−ＷＴ２１セルにおいて表現されたヒト組換え型ベータ−２レセプタ中で測定する。
【０１０３】
心臓組織におけるカルシウムホメオスタシスの回復
実施例８：モルモットの乳頭筋における収縮弛緩を測定するためのアッセイ
雌モルモット（４００−５００ｇ）を頚部脱臼によって殺し、心臓を迅速に取り出し、氷コールドに漬け、１１３．１ｍＭ ＮａＣｌ、４．６ｍＭ ＫＣｌ、２．４５ｍＭ ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２、２２．０ｍＭＮａＨ２ＰＯ４および１０．０ｍＭグルコースを含むｐＨ７．４のクレブス液において９５％Ｏ２−５％ＣＯ２で酸性化する。心室を開き、乳頭筋を腱索により取り出し、周囲組織のベースは無傷である。筋の腱末端を絹糸で結さつし、筋を垂直に取り付け、１０ｍＬの酸性化クレブス液を含む二重ジャケット付き臓器浴を３７℃にしておく。腱末端をＧｒａｓｓアイソメトリックフォーストランスジューサに取り付ける一方で、金属フックを筋のベースに挿入する。
【０１０４】
１グラムの張力下で４５分の平衡期間後、１．０Ｈｚの周波数、２．０ミリセカンドの持続時間でステンレススチールフィールド電極を用いて筋を刺激することにより、対照収縮を誘発する。組織の収縮を誘発するのに十分な限界振幅の約１．５倍であるように刺激の振幅を調節する。対照収縮弛緩サイクルを連続的に３０秒にわたり記録する。その後、組織を刺激しつつ蓄積試験薬物濃度を浴に直接注入する。収縮弛緩記録を試験化合物濃度当たり３０秒にわたり連続的に行う。一連のウォッシュアウト収縮を溶液の変更後に記録する。収縮の振幅が対照条件で測定された振幅に戻るかぎり、陽性対照の単一濃度を試験化合物と同じ方式で組織上で試験する。
【０１０５】
収縮振幅および収縮と弛緩の時間経過を定量化する。すべての記録を対照値に照らして正規化する。ｔ−検定またはＡＮＯＶＡを用いて結果の統計的分析を行う。
【０１０６】
上で明示されたすべての刊行物、特許および特許出願は本明細書に引用して援用する。
【０１０７】
本発明をこのようにして記載したが、本発明の精神および範囲から逸脱せずに本発明を多くのやり方で変えてもよいことは当業者に対して明らかであろう。こうした変形は特許請求される本発明の範囲内に含まれる。
【国際調査報告】
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