(57)【要約】本発明は、様々な疾患状態、特に循環器疾患（例えば、心房不整脈、心室性不整脈、間欠性は行、プリンツメタル（異型）アンギナ、安定型アンギナ、不安定型アンギナ、運動誘発性アンギナ、うっ血性心不全、または心筋梗塞）の処置に有効な、新規なヘテロ環誘導体を提供する。該化合物はまた、糖尿病の処置においても有効であることを開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2006510670.tif 000042
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロ環、または場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｘ１は、共有結合または−(ＣＲ１５Ｒ１６)ｐ−であって、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１７であって、Ｒ１７は水素、低級アルキル、または場合により置換されたフェニルであり、そしてｐは１、２または３であり；
但し、ｐが１である場合には、Ｒ１５およびＲ１６はヒドロキシではなく；
Ｒ２１は、水素または低級アルキルであり；
Ｔは、酸素または硫黄であり；
ＹおよびＺは−(ＣＲ１８Ｒ１９)ｑ−であって、ここで各ｑは１、２または３であり、Ｒ１８およびＲ１９は各々、水素または低級アルキルであり；
Ａは−(ＣＲ９Ｒ１０)ｍ−であって、ｍは１または２であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々、水素、低級アルキル、または−Ｃ(Ｏ)Ｒであって、ここで、Ｒは−ＯＲ１１または−ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は水素または低級アルキルであるか；
Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ６、Ｒ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルであるか；あるいは、
Ｒ３とＲ７、Ｒ３とＲ９、Ｒ５とＲ７、またはＲ５とＲ９は一緒になって架橋基−(ＣＲ１３Ｒ１４)ｎ−を形成し、ここで、ｎは１、２または３であり、そしてＲ１３およびＲ１４は独立して、水素または低級アルキルであり；
但し、カルボニル基の最大数は１であり、−Ｃ(Ｏ)Ｒ基の最大数は１であり、そして架橋基の最大数は１であり；
Ｑは酸素、硫黄、または−ＮＲ２０−であって、Ｒ２０は水素または場合により置換された低級アルキルであり；
Ｘ２は、共有結合または−(ＣＲ１８Ｒ１９)ｑ−であって、ここで、各ｑは１、２または３であって、そしてＲ１８およびＲ１９は各々、水素または低級アルキルであり；
但し、Ｘ１が共有結合であって且つＹが−(ＣＲ１８Ｒ１９)ｑ−（ここで、ｑは１であり、そしてＲ１８およびＲ１９は水素である）である場合には、Ｒ１は場合により置換されたフェニルではない］
で示される化合物。
【請求項２】
Ａがメチレンである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々水素であって、そしてＲ５は水素またはメチルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ＱおよびＴは共に酸素であって、そしてＸ２は共有結合である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２１は水素であり、Ｙはメチレンまたはエチレンであって、そしてＺはメチレンである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールであって、そしてＲ２は場合により置換されたヘテロアリールである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は場合により置換されたアリールであり、そしてＲ２は場合により置換されたベンゾチアゾリルまたは場合により置換されたベンゾオキサゾリルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１はインダン−４−イルであり、Ｒ２は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｒ５は水素であり、そしてＸ１は共有結合である、すなわち、２−{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−インダンアセトアミドである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は(１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−１−イルであり、Ｒ２は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｒ５は水素であり、そしてＸ１は共有結合である、すなわち、２−{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−((１Ｓ)(１,２,３,４−テトラヒドロナフチル))アセトアミドである、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１はナフタ−２−イルであり、Ｒ２は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｒ５は水素であり、そしてＸ１は−ＣＨ(ＣＨ３)−である、すなわち、２−{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−((１Ｓ)−１−(２−ナフチル)エチル)アセトアミドである、請求項７記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｒ５は水素であり、そしてＸ１は−ＣＨ(ＣＨ３)−である、すなわち、２−{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−((１Ｓ)−１−フェニルエチル)アセトアミドである、請求項７記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は場合により置換されたヘテロアリールであって、そしてＲ２は場合により置換されたベンゾチアゾリルまたは場合により置換されたベンゾオキサゾリルである、請求項６記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１は４−(４−クロロフェニル)−チアゾール−２−イルであり、Ｒ２は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｒ５は水素であり、そしてＸ１は共有結合である、すなわち２−{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−[４−(４−クロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]アセトアミドである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１は４−(４−クロロフェニル)チアゾール−２−イルであり、Ｒ２は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｒ５はメチルであり、そしてＸ１は共有結合である、すなわち、２−{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}−Ｎ−[４−(４−クロロフェニル)(１,３−チアゾール−２−イル)]アセトアミドである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１は９−エチルカルバゾール−３−イルであり、Ｒ２は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｒ５は水素であり、そしてＸ１は共有結合である、すなわち、２−{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(９−エチルエチルカルバゾール−３−イル)アセトアミドである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１は６−キノリルであり、Ｒ２は２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルであり、Ｒ５は水素であり、そしてＸ１は共有結合である、すなわち、２−{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(６−キノリル)アセトアミドである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１は８−キノリルであり、Ｒ２は２−メチルベンゾチアゾールであり、Ｒ５は水素であり、そしてＸ１は共有結合である、すなわち、２−{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(８−キノリル)アセトアミドである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１８】
治療学的に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することによって、哺乳動物における糖尿病、外傷またはショックから生じる骨格筋肉の損傷、および循環器疾患から選ばれる疾患状態の処置方法。
【請求項１９】
循環器疾患は、心房不整脈、間欠性は行、心室性不整脈、プリンツメタル（異型）アンギナ、安定型アンギナ、不安定型アンギナ、うっ血性心不全、または心筋梗塞である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
疾患状態は糖尿病である、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
少なくとも１つの医薬的に許容し得る賦形剤および治療学的に有効な量の式Ｉの化合物を含有する、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規なヘテロ環誘導体；並びに、様々な疾患状態、特に循環器疾患（例えば、心房不整脈、心室性不整脈、間欠性は行、プリンツメタル（異型）アンギナ、安定型および不安定型アンギナ、運動誘発性アンギナ、うっ血性心不全、虚血、再かん流損傷、心筋梗塞、および糖尿病）の処置におけるそれらの使用に関する。本発明はまた、それらの製造方法、および該化合物を含有する医薬組成物にも関する。
【０００２】
（背景技術）
あるクラスのピペラジン化合物は、循環器疾患（これは、不整脈、アンギナ、心筋梗塞、並びに関連疾患（例えば、間欠性は行および糖尿病など）を含む）の処置に有用であることが知られる。例えば、米国特許第4,567,264号は、ラノラジン(ranolazine)、(±)−Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−４−[２−ヒドロキシ−３−(２−メトキシフェノキシ)−プロピル]−１−ピペラジンアセトアミドとして知られる化合物を含む置換されたピペラジン化合物の１クラス、およびその医薬的に許容し得る塩、並びに上記疾患状態におけるそれらの使用を開示する。
【０００３】
ラノラジン（このものは、非常に有効な心臓の治療学的薬物であって、そして脂肪酸酸化インヒビターとして機能すると考えられている）が示す所望する性質にもかかわらず、ラノラジンと同様な治療学的性質を有するが、しかしより強力であって且つより長い半減期を有する化合物に対する要求がなおある。
【０００４】
（発明の概要）
本発明の目的は、良好な治療学的な半減期を有する脂肪酸酸化インヒビターである、新規な置換ヘテロ環化合物を提供することである。従って、第１の態様において、本発明は式Ｉ：
【化１】
2006510670.tif 000002
で示される化合物に関する。
上記式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロ環、または場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｘ１は、共有結合または−(ＣＲ１５Ｒ１６)ｐ−であって、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１７であって、Ｒ１７は水素、低級アルキル、または場合により置換されたフェニルであり、そしてｐは１、２または３であり；
但し、ｐが１である場合には、Ｒ１５およびＲ１６はヒドロキシではなく；
Ｒ２１は、水素または低級アルキルであり；
Ｔは、酸素または硫黄であり；
ＹおよびＺは−(ＣＲ１８Ｒ１９)ｑ−であって、ここで各ｑは１、２または３であり、Ｒ１８およびＲ１９は各々、水素または低級アルキルであり；
Ａは−(ＣＲ９Ｒ１０)ｍ−であって、ｍは１または２であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々、水素、低級アルキル、または−Ｃ(Ｏ)Ｒであって、ここで、Ｒは−ＯＲ１１または−ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は水素または低級アルキルであるか；
Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ６、Ｒ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルであるか；あるいは、
Ｒ３とＲ７、Ｒ３とＲ９、Ｒ５とＲ７、またはＲ５とＲ９は一緒になって架橋基−(ＣＲ１３Ｒ１４)ｎ−を形成し、ここで、ｎは１、２または３であり、そしてＲ１３およびＲ１４は独立して、水素または低級アルキルであり；
但し、カルボニル基の最大数は１であり、−Ｃ(Ｏ)Ｒ基の最大数は１であり、そして架橋基の最大数は１であり；
Ｑは酸素、硫黄、または−ＮＲ２０−であって、Ｒ２０は水素または場合により置換された低級アルキルであり；
Ｘ２は、共有結合または−(ＣＲ１８Ｒ１９)ｑ−であって、ここで、各ｑは１、２または３であって、そしてＲ１８およびＲ１９は各々、水素または低級アルキルであり；
但し、Ｘ１が共有結合であって且つＹが−(ＣＲ１８Ｒ１９)ｑ−（ここで、ｑは１であり、そしてＲ１８およびＲ１９は水素である）である場合には、Ｒ１は場合により置換されたフェニルではない。
【０００５】
本発明の第２の態様は、治療学的に有効な量の式１の化合物および少なくとも１つの医薬的に許容し得る賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【０００６】
本発明の第３の態様は、脂肪酸酸化インヒビターによって処置可能な哺乳動物の疾患または病気の処置における、式１の化合物の使用方法に関する。該疾患としては例えば、外傷が原因の損傷からの骨格筋の保護、間欠性は行、ショックおよび循環器疾患（これは、心房不整脈、心室性不整脈、間欠性は行、プリンツメタル（異型）アンギナ、安定型アンギナ、不安定型アンギナ、運動誘発性アンギナ、うっ血性心不全、および心筋梗塞を含む）を含むが、これらに限定されない。式Ｉの化合物はまた、移植において使用されるドナーの組織および臓器を保存するために使用することもできる。
【０００７】
本発明の第４の態様は、式Ｉの化合物の製造法に関する。
【０００８】
式Ｉの化合物のうち１つの好ましいクラスは、Ａがメチレンである化合物を含み、特にＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が水素であって、そしてＲ５が水素またはメチルである化合物を含む。このクラス内の好ましい群は、ＱおよびＴが共に酸素であって、そしてＸ２が共有結合である化合物を含む。
【０００９】
好ましいサブ群は、Ｒ２１が水素であり、Ｙがメチレンまたはエチレンであって、そしてＺがメチレンである、式Ｉの化合物を含む。このサブ群の好ましい要素は、Ｒ１が場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールであり、そしてＲ２は場合により置換されたヘテロアリールであって、特にＲ２が場合により置換されたベンゾチアゾリルまたは場合により置換されたベンゾオキサゾリルであり、そしてＸ１が共有結合、メチレンまたは−ＣＨ(ＣＨ３)−である、式Ｉの化合物を含む。
【００１０】
現在、本発明の好ましい化合物は、以下の化合物を含む：
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-インダン-4-イルアセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-((1S)(1,2,3,4-テトラヒドロナフチル))アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-((1S)-1-(2-ナフチル)エチル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-((1S)-1-フェニルエチル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-[4-(4-クロロフェニル)(1,3-チアゾール-2-イル)]アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]-3-メチルピペラジニル}-N-[4-(4-クロロフェニル)(1,3-チアゾール-2-イル)]アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-(9-エチルカルバゾール-3-イル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-(6-キノリル)アセトアミド；および、
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-(8-キノリル)アセトアミド。
【００１１】
（定義および一般的なパラメータ）
本明細書中で使用する、以下の用語および語句は、特に断って使用する文脈の場合を除いて、通常以下に記載する意味を有すると意図する。
【００１２】
用語「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子を有する一価の分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。この用語は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどの基によって例示される。
【００１３】
用語「置換アルキル」とは、以下のものを意味する：
１）１〜５個の置換基（１〜３個の置換基が好ましい）を有する、上で定義するアルキル基（ここで、該置換基は、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる；該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる置換基の１〜３個によって置換され得る）；
２）１〜１０個の原子によって中断される上で定義するアルキル基（ここで、該原子は独立して、酸素、硫黄および−ＮＲａ−から独立して選ばれ、Ｒａは水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選ばれる；全ての置換基は場合により更に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）によって置換され得る）；または、
３）上で定義する１〜５個の置換基を有し且つ上で定義する１〜１０個の原子によって中断されてもいる、上で定義するアルキル基。
【００１４】
用語「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する一価の分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの基によって例示される。
【００１５】
用語「置換された低級アルキル」とは、置換アルキルについて定義する１〜５個の置換基（１〜３個の置換基が好ましい）を有する上で定義する低級アルキル基；置換アルキルについて定義する１〜５個の原子によって中断される上で定義する低級アルキル基；または、上で定義する１〜５個の置換基を有し且つ上で定義する１〜５個の原子によって中断されてもいる上で定義する低級アルキル基を意味する。
【００１６】
用語「アルキレン」とは、好ましくは１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子、更により好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖の二価の基を意味する。この用語は、例えばメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２−）などの基によって例示される。
【００１７】
用語「低級アルキレン」とは、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖の二価の基を意味する。
【００１８】
用語「置換アルキレン」とは、以下のものを意味する：
（１）１〜５個の置換基を有する上で定義するアルキレン基（ここで、該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる；該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる置換基の１〜３個によって置換され得る）；
（２）１〜２０個の原子によって中断される上で定義するアルキレン基（該原子は独立して、酸素、硫黄または−ＮＲａ−（ここで、Ｒａは、水素、場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、または基（これは、カルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミド、またはスルホニルから選ばれる）から選ばれる）から独立して選ばれる）；または
（３）上で定義する１〜５個の置換基を有し且つ上で定義する１〜２０個の原子によって中断されてもいる、上で定義するアルキレン基（ここで、置換アルキレン基としては例えば、クロロメチレン（−ＣＨ(Ｃｌ)−）、アミノエチレン（−ＣＮ(ＮＨ２)ＣＨ２−)、メチルアミノエチレン（−ＣＨ(ＮＨＭｅ)ＣＨ２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ２ＣＨ(ＣＯ２Ｈ)ＣＨ２−）、エトキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２−）、１−エトキシ−２−(２−エトキシ−エトキシ)エタン（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２）などを挙げられる）。
【００１９】
用語「アラルキル」とは、アルキレン基と共有結合したアリール基を意味し、ここでアリールおよびアルキレンは本明細書中に定義する。「場合により置換されたアラルキル」とは、場合により置換されたアルキレン基と共有結合する場合により置換されたアリール基を意味する。該アラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、３−(４−メトキシフェニル)プロピルなどによって例示される。
【００２０】
用語「アルコキシ」とは、基Ｒ−Ｏを意味し、ここで、Ｒは、場合により置換されたアルキルまたは場合により置換されたシクロアルキルであるか；Ｒは、基−Ｙ−Ｚ（ここで、Ｙは場合により置換されたアルキレンであり、そしてＺは、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、または場合により置換されたシクロアルケニルである）であって、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは本明細書中で定義する通りである）である。好ましいアルコキシ基は、アルキル−Ｏ−であり、このものは例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシオキシ、１,２−ジメチルブトキシなどを含む。
【００２１】
用語「アルキルチオ」とは、基Ｒ−Ｓ−を意味し、ここでＲはアルコキシについて定義する通りである。
【００２２】
用語「アルケニル」とは、好ましくは２〜２０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、一層より好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、且つ１〜６個、好ましくは１個の二重結合（ビニル）を有する、分枝または非分枝の不飽和炭化水素基の一価の基を意味する。好ましいアルケニル基は例えば、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレンまたはアリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ２）、ビシクロ[２.２.１]ヘプテンなどを含む。アルケニルが窒素と結合する場合には、該二重結合は窒素に対してアルファ位であり得ない。
【００２３】
用語「低級アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を有する上で定義するアルケニルを意味する。
【００２４】
用語「置換されたアルケニル」とは、１〜５個の置換基（１〜３個の置換基が好ましい）を有する上で定義するアルケニル基を意味し、該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルキルアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に、１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる。
【００２５】
用語「アルキニル」とは、好ましくは２〜２０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、一層より好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、且つ少なくとも１個、好ましくは１〜６個のアセチレン（三重結合）不飽和の部位を有する、不飽和炭化水素の一価の基を意味する。好ましいアルキニル基は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（または、プロピニル、−Ｃ≡ＣＣＨ３）などを含む。アルキニルが窒素と結合する場合には、該三重結合は該窒素のアルファ位であり得ない。
【００２６】
用語「置換アルキニル」とは、１〜５個の置換基（１〜３個の置換基が好ましい）を有する上で定義するアルキニル基を意味し、ここで該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に、１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる。
【００２７】
用語「アミノカルボニル」とは、基−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲを意味し、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルであるか、あるいは両方のＲ基が一緒になってヘテロ環基（例えば、モルホリノ）を形成する。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる。
【００２８】
用語「エステル」または「カルボキシエステル」とは、基−Ｃ(Ｏ)ＯＲを意味し、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリルであって、これらは場合により更に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミの、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)ｎＲａによって置換され得て、ここでＲａは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであって、そしてｎは、０、１、または２である。
【００２９】
用語「アシルアミノ」とは、基−ＮＲＣ(Ｏ)Ｒを意味し、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリルである。全ての置換基は場合により更に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）によって置換され得る。
【００３０】
用語「アシルオキシ」とは、基−Ｏ(Ｏ)Ｃ−アルキル、−Ｏ(Ｏ)Ｃ−シクロアルキル、−Ｏ(Ｏ)Ｃ−アリール、−Ｏ(Ｏ)Ｃ−ヘテロアリールおよび−Ｏ(Ｏ)Ｃ−ヘテロサイクリルを意味する。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により、更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、ｎは０、１または２である）から選ばれる。
【００３１】
用語「アリール」とは、単環（例えば、フェニル）、多環（例えば、ビフェニル）、または多縮合（融合）環（例えば、ナフチル、アントリル、テトラヒドロナフチル、またはインダンなど）を有する、６〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環式基を意味する。好ましいアリールは、フェニル、ナフチルなどを含む。
【００３２】
アリール置換基についての定義によって特に制限されない限り、それらのアリール基は場合により、１〜５個の置換基（１〜３個の置換基が好ましい）で置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に、１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる。
【００３３】
用語「アリールオキシ」とは、基アリール−Ｏ−を意味し、ここで該アリール基は上で定義する通りであり、そしてこのものは例えば上でも定義する場合により置換されたアリール基を含む。用語「アリールチオ」とは、基Ｒ−Ｓ−を意味し、ここでＲはアリールについて定義する通りである。
【００３４】
用語「アミノ」とは、基−ＮＨ２を意味する。
【００３５】
用語「置換アミノ」とは、基−ＮＲＲ（ここで、両方のＲ基が水素でないという条件で、各Ｒは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群から選ばれる）、または基−Ｙ−Ｚ（ここで、Ｙは場合により置換されたアルキレンであり、そしてＺはアルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルである）を意味する。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に、１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる。
【００３６】
用語「カルボキシアルキル」とは、基−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−シクロアルキルを意味し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは本明細書中で定義する通りであり、そしてこのものは場合により更に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、そしてｎは０、１または２である）によって置換され得る。
【００３７】
用語「シクロアルキル」とは、単環または多縮合環を有する、炭素数が３〜２０個の環状アルキル基を意味する。該シクロアルキル基は例えば、単環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなど）、多環構造（例えば、アダマンチルおよびビシクロ[２.２.１]へプタン）、またはアリール基と縮合した環状アルキル基（例えば、インダン）などを含む。
【００３８】
用語「置換シクロアルキル」とは、１〜５個の置換基（１〜３個の置換基が好ましい）を有するシクロアルキル基を意味し、ここで該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に、１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる。
【００３９】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを意味する。
【００４０】
用語「アシル」とは、基−Ｃ(Ｏ)Ｒを意味し、ここで、Ｒは、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロサイクリル、場合により置換されたアリールおよび場合により置換されたヘテロアリールである。
【００４１】
用語「ヘテロアリール」とは、１〜１５個の炭素原子、並びに少なくとも１つの環内に酸素、窒素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する芳香族基（すなわち、不飽和）を意味する。
【００４２】
ヘテロアリール置換基についての定義によって特に制限されない限り、該ヘテロアリール基は、場合により１〜５個の置換基（１〜３個の置換基が好ましい）で置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル（アルキルエステル)、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる。該ヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルまたはフリル）または多縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル）を有し得る。窒素ヘテロ環およびヘテロアリールとしては例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、９−エチルカルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、チアゾール、イソチアゾール、フェナジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなど、並びにＮ−アルコキシ−窒素含有のヘテロアリール化合物を含むが、これらに限定されない。
【００４３】
用語「ヘテロアリールオキシ」とは、基ヘテロアリール−Ｏ−を意味する。
【００４４】
用語「ヘテロサイクリル」とは、単環または多縮合環を有し、該環内に１〜４０個の炭素原子、並びに１〜１０個のヘテロ原子（１〜４個のヘテロ原子が好ましい）（このものは、窒素、硫黄、リンおよび／または酸素から選ばれる）を有する、一価の飽和または部分的な不飽和の基を意味する。
【００４５】
ヘテロ環の置換基について特に制限されない限り、該ヘテロ環基は場合により１〜５個の置換基（１〜３個の置換基が好ましい）で置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールまたは−ＳＯ２−ヘテロアリールから選ばれる。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる。ヘテロ環基は、単環または多縮合環を有し得る。好ましいヘテロ環としては、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニルなどを含む。
【００４６】
用語「チオール」とは、基−ＳＨを意味する。
【００４７】
用語「置換アルキルチオ」とは、基−Ｓ−置換されたアルキルを意味する。
【００４８】
用語「ヘテロアリールチオール」とは、基−Ｓ−ヘテロアリールを意味し、ここで該ヘテロアリール基は上で定義する通りであり、このものは場合により置換されたヘテロアリール基（これもまた上で定義する通りである）を含む。
【００４９】
用語「スルホキシド」とは、基−Ｓ(Ｏ)Ｒを意味し、ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換スルホキシド」とは、基−Ｓ(Ｏ)Ｒを意味し、ここで、Ｒは置換アルキル、置換アリールまたは置換ヘテロアリール（これらは、本明細書中に定義する）である。
【００５０】
用語「スルホン」とは、基−Ｓ(Ｏ)２Ｒを意味し、ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換スルホン」とは、基−Ｓ(Ｏ)２Ｒを意味し、ここで、Ｒは置換アルキル、置換アリールまたは置換ヘテロアリール（これらは、本明細書中に定義する）である。
【００５１】
用語「ケト」とは、基−Ｃ(Ｏ)を意味する。用語「チオカルボニル」とは、基Ｃ(Ｓ)−を意味する。用語「カルボキシ」とは、基−Ｃ(Ｏ)−ＯＨを意味する。
【００５２】
「場合の」または「場合により」とは、あとに記載する事象または状況が生じても生じなくてもよいこと、および該記載は該事象または状況が生じる場合とそのようなことが生じない場合とを含むことを意味する。
【００５３】
用語「式Ｉの化合物」とは、開示する本発明の化合物、並びに該化合物の医薬的に許容し得る塩、医薬的に許容し得るエステル、多形およびプロドラッグを包含すると意図する。加えて、本発明の化合物は１つ以上の不斉中心を有し得て、そしてこのものはラセミ混合物として、または個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして得ることができる。式Ｉのいずれかの示す化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する（ｎが不斉中心の数である場合には、２ｎ個の立体異性体があり得る）。個々の立体異性体は、合成のある適当な段階での中間体のラセミもしくは非ラセミの混合物を分割することによって、または通常の方法による式Ｉの化合物の分割によって、得ることができる。個々の立体立体異性体（このものは、個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）並びに立体異性体のラセミおよび非ラセミの混合物は、本発明の範囲内に包含され、それらの全ては特に断らなければ、本明細書の構造によって示されると意図する。
【００５４】
「異性体」とは、同じ分子式を有する異なる化合物を意味する。
【００５５】
「立体異性体」とは、原子が空間中に配置される様式のみが異なる異性体を意味する。
【００５６】
「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像体である立体異性体の対を意味する。エナンチオマー対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「(±)」を用いて、適宜ラセミ混合物を示す。
【００５７】
「ジアステレオ異性体」とは、少なくとも２個の不斉原子を有するが、しかし互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。
【００５８】
該絶対的な立体配置は、カーン−インゴールド−プレログ(Cahn-Ingold-Prelog)Ｒ−Ｓシステムに従って明記する。該化合物が純粋なエナンチオマーである場合には、各々のキラル炭素原子上の立体化学はＲまたはＳのいずれかによって明記される。絶対配置が分かっていない分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長での偏光面を回転する方向（右旋性または左旋性）に従って、(＋)または(−)と示す。
【００５９】
用語「治療学的に有効な量」とは、それらの処置の必要な哺乳動物に投与する場合に、以下で定義する処置を有効とするのに十分である式Ｉの化合物の量を意味する。該治療学的に有効な量は、処置する被験者および疾患状態、該被験者の体重および年齢、該疾患の激しさ、投与の様式などによって変わり、このことは当該分野の当業者によって容易に決定することができる。
【００６０】
用語「処置」または「処置するため」とは、哺乳動物における疾患のいずれかの処置を意味し、このものは例えば、
（ｉ）該疾患を予防すること、すなわち、該疾患の臨床的な症状が発生しないようにすること；
（ｉｉ）該疾患を抑制すること、すなわち、臨床的な症状の発生を抑止すること；および／または
（ｉｉｉ）該疾患を軽減すること、すなわち、臨床的な症状の後退を引き起こすこと；を含む。
【００６１】
多くの場合に、本発明の化合物は、アミノ基および／カルボキシ基またはそれらに類似する基の存在によって、酸および／または塩基の塩を形成することができる。用語「医薬的に許容し得る塩」とは、式Ｉの化合物の生物学的な有効性および性質を保持し、そして生物学的にまたはそれ以外に望ましくない塩を意味する。医薬的に許容し得る塩基付加塩は、無機および有機の塩基から製造することができる。無機塩基から誘導される塩は例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含む。有機塩基から誘導される塩は例えば、第１級、第２級および第３級のアミン（例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ(置換アルキル)アミン、トリ(置換アルキル)アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ(置換アルケニル)アミン、トリ(置換アルケニル)アミン、シクロアルキルアミン、ジ(シクロアルキル)アミン、トリ(シクロアルキル)アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換クロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ(シクロアルケニル)アミン、トリ(シクロアルケニル)アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロ環状アミン、ジヘテロ環状アミン、トリヘテロ環状アミン、混合型ジ−およびトリ−アミン（ここで、該アミン上の少なくとも２つの置換基は異なり、そしてこのものはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環などからなる群から選ばれる））の塩を含むが、これらに限定されない。該２または３個の置換基がアミノ窒素と一緒になってヘテロ環基またはヘテロアリール基を形成するアミンをも含む。
【００６２】
適当なアミンの具体的な例は例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ(イソプロピル)アミン、トリ(ｎ−プロピル)アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン(tromethamine)、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカリン、ヒドラブラミン(hydrabamine)、クロリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン(theobromine)、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどを含む。
【００６３】
医薬的に許容し得る酸付加塩は、無機および有機の酸から製造することができる。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの塩を含む。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。
【００６４】
本明細書で使用する「医薬的に許容し得る担体」とは、いずれかのおよび全ての溶媒、分散媒質、コーティング剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、および吸収遅延剤などを含む。医薬的に活性な物質のためのそれらの媒質および剤の使用は、当該分野においてよく知られる。いずれかの通常の媒質または剤が活性成分と不適合である場合を除いて、治療学的な組成物中でのその使用が企図される。補助的な活性成分もまた、該組成物中に含有することができる。
【００６５】
（命名法）
本発明の化合物の命名および番号付けは、式Ｉの代表的な化合物を用いて例示する。式中、Ｒ１はシクロヘキシルであり、Ｒ２は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素であり、Ａは−(ＣＲ９Ｒ１０)ｍであり、ここで、Ｒ９およびＲ１０は水素であって、そしてｍは１であり、Ｒ２１は水素であり、ＱおよびＴは共に酸素であり、Ｘ１およびＸ２は共に共有結合であり、Ｙは−(ＣＲ１８Ｒ１９)ｑであり、Ｒ１８およびＲ１９は水素であって、そしてｑは１であり、そしてＺはＣ(Ｒ１８Ｒ１９)ｑであり、ここで、Ｒ１８およびＲ１９は水素であって、そしてｑは１である。
【化２】
2006510670.tif 000003
は、２−{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミドと命名する。
【００６６】
（式Ｉの化合物の製造）
式Ｉの化合物の１製造方法を、反応式Ｉに示す。
【化３】
2006510670.tif 000004
ここで、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２１、Ｔ、Ｘ１、Ｘ２、ＹおよびＺは本発明の概要に定義する通りであって、そしてＰは保護基（例えば、ＢＯＣまたはＣＢＺである）であり、そしてＨａｌはハロゲンである。
【００６７】
工程１．式（３）の化合物の製造
式（３）の化合物は、式（１）の化合物を式（２）の化合物（このものは、商業的に入手可能である（例えば、Aldrich））と反応させることによって、容易に製造する。通常、該２個の化合物は不活性溶媒（例えば、アセトン）中、第３級有機塩基（例えば、トリエチルアミン）または無機塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で反応させる。該反応は、ほぼ還流温度で、約８〜４８時間（終夜が好ましい）行なう。該反応が実質的に完結した後に、式（３）の生成物を通常の方法（例えば、シリカゲルクロマトグラフィー精製）によって単離精製する。
【００６８】
工程２．式（４）の化合物の製造
Ａ．保護基Ｐがカルボベンジルオキシである式（４）の製造
Ｐがカルボベンジルオキシである式（３）の化合物は、不活性溶媒（例えば、メタノール）中、加圧下、触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）の存在下で水素添加（３０ｐｓｉの水素）することによって脱保護する。該反応は、約０〜３０℃で（約室温が好ましい）、約８〜４８時間（２４時間が好ましい）行なう。該反応が実質的に完結した後に、式（４）の生成物を通常の方法によって単離精製する。
【００６９】
Ｂ．保護基Ｐが１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、式（４）の製造
Ｐがｔ−ブトキシカルボニルである式（３）の化合物は、酸加水分解によって脱保護する。通常、式（３）の化合物は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中に溶解し、そして強酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を加える。該反応は、約０〜３０℃で（およそ室温が好ましい）、約８〜４８時間（終夜が好ましい）行なう。該反応が実質的に完結した後に、式（４）の生成物は通常の方法によって単離精製する。
【００７０】
工程３．式Ｉの化合物の製造
次いで、式（４）の化合物を式（５）の化合物（このものは、商業的に入手可能であるか、または例えば反応式Ｖ中に示す通りに製造する）と反応させる。該反応を不活性溶媒（例えば、エタノール）中で行なう。該反応は、約３０〜１００℃で（約還流温度が好ましい）、約８〜４８時間（２４時間が好ましい）行なう。該反応が実質的に完結した後に、式Ｉの生成物を通常の方法（例えば、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー）によって単離精製する。
【００７１】
式Ｉの化合物の別製造法は、反応式ＩＩ（ここで、ＰはＢＯＣまたはＣＢＺである）に示す通りである。
【化４】
2006510670.tif 000005
【００７２】
工程１．式（７）の化合物の製造
式（６）の化合物は、例えば１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−イミダゾリジノン（ＢＯＣ−ＯＮ）と反応させることによって保護する。該反応は、有機溶媒（例えば、クロロホルム）中、第３級有機アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下、室温で約１５時間行なう。該反応が実質的に完結した後に、式（７）の生成物を通常の方法（例えば、カラムクロマトグラフィー）によって単離精製する。
【００７３】
工程２．式（８）の化合物の製造
式（７）の保護された化合物は、式（５）の化合物（このものは、商業的に入手可能であるか、または例えば反応式Ｖ中に示す通り製造する）と反応させる。通常、該反応は不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、場合により触媒（例えば、イッテルビウム(ＩＩＩ)トリフルオロメタンスルホネート）の存在下で行なう。該反応は、触媒が存在する場合には、約０〜３０℃で（約室温が好ましい）、約８〜４８時間（終夜が好ましい）行なう。触媒が存在しない場合には、該混合物をトリエチルアミンの存在下、エタノール中で同じ期間還流する。該反応が実質的に完結した後に、式（８）の生成物を通常の方法（例えば、該残基のシリカゲルクロマトグラフィー）によって単離精製する。
【００７４】
工程３．式（９）の化合物の製造
次いで、式（８）の化合物を脱保護する。通常、式（８）の化合物を不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中に溶解し、そして強酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を加える。該反応を約０〜３０℃で（約室温が好ましい）、約８〜４８時間（終夜が好ましい）行なう。該反応が実質的に完結した後に、式（９）の生成物を通常の方法によって単離精製する。
【００７５】
工程４．式Ｉの化合物の製造
次いで、式（９）の化合物を式（１）の化合物と反応させる。通常、該２個の化合物を不活性溶媒（例えば、エタノール）中、無機または第３級有機塩基（例えば、炭酸カリウムまたはトリエチルアミン）の存在下で混合する。該反応は、約３０〜１００℃で（約還流温度が好ましい）、約８〜４８時間（終夜が好ましい）行なう。該反応が実質的に完結した後に、式Ｉの生成物を通常の方法（例えば、クロマトグラフィー）によって単離精製する。
【００７６】
上記の製法法を用いて、光学活性な中間体を出発とすることによって、式Ｉの化合物のラセミ混合物または光学活性な異性体を製造することができる。
【００７７】
Ｃ．式Ｉの化合物の別製造法
樹脂媒介性の方法を用いる式Ｉの化合物の別製造法を、反応式ＩＩＩに示す。
【化５】
2006510670.tif 000006
【００７８】
通常、式（１）の化合物および式（９）の化合物をバイアル中に置き、そしてこのものを有機溶媒（例えば、ジクロロエタン）を用いて希釈する。樹脂（例えば、ポリスチレン−ジイソプロピルエチルアミン（ＰＳ−ＤＩＥＡ）樹脂）を加え、そして該バイアルを約６０〜１２０℃で（約８０℃が好ましい）、６〜２４時間（終夜が好ましい）振り混ぜる。室温まで冷却後に、樹脂の混合物（例えば、ＰＳ−イソシアネート樹脂およびＰＳ−トリスアミン樹脂）を加え、そしてこのものを約１０〜２５℃（室温が好ましい）で振り混ぜ、次いで約６０〜１２０℃（約８０℃が好ましい）、６〜２４時間（終夜が好ましい）保つ。室温まで冷却後に、該バイアルの内容物をフリット−適合シリンジに移し、更なる有機塩基（例えば、ジクロロエタン）を用いて繰り返して洗浄する。濃縮後に（例えば、Speedvac（登録商標）による）、該粗混合物を標準的な方法によって精製しそして分析する。式Ｉの化合物は、標準的な方法論を用いて遊離塩基として単離する。
【００７９】
式Ｉについての上記反応式を用いて、式Ｉの化合物の光学活性異性体のラセミ混合物を製造することができる。
【００８０】
（式（１）の化合物の製造）
式（１）の化合物は、当該分野の当業者にとってよく知られる通常の方法によって製造することができる。例えば、Ｘ１が共有結合である式（１）の化合物の製造を、反応式ＩＶＡ中に示す。Ｘ１が共有結合以外である式（１）の化合物の製造は、反応式ＩＶＢ中に示す。Ｘ１が(ＣＲ１５Ｒ１６)ｐであって、Ｒ１６が−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１７である、式（１）の化合物の製造を、反応式ＩＶＣに示す。
【００８１】
Ａ．Ｘ１が共有結合である式（１）の化合物の製造
【化６】
2006510670.tif 000007
通常、式（１０）のアミン（このものは、商業的に入手可能である）を式（１１）の化合物（このものは、商業的に入手可能であるかまたは当該分野の当業者にとってよく知られる方法によって製造可能であるかのいずれかである）と、不活性溶媒（例えば、エチルエーテル）中、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）の存在下で反応させる。該混合物を、約−１０℃〜１０℃（例えば、約０℃）で約１〜３時間（２時間が好ましい）、次いで室温で更に３０分間〜４時間（１時間が好ましい）撹拌する。式（１）の生成物を、通常の方法によって単離する。
【００８２】
Ｂ．Ｘ１は共有結合以外である式（１）の化合物の製造
Ｘ１は共有結合以外である式（１）の化合物の製造は、反応式ＩＶＢ中に示す。
【化７】
2006510670.tif 000008
【００８３】
不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中の式（１２）の適当なアミンおよび式（１３）のクロロ酸無水物（これらは共に、商業的に入手可能である）の混合物に、塩基（例えば、トリエチルアミン）を加える。該混合物を、約０℃で３０分間〜４時間（例えば、約１時間）、および更に約室温で３０分間〜２時間（約１時間が好ましい）撹拌する。該溶媒を除去し、そして式（１）の生成物を通常の方法によって単離する。
【００８４】
Ｃ．Ｘ１が(ＣＲ１５Ｒ１６)ｐであって、Ｒ１６が−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１７である、式（１）の化合物の製造
Ｘ１が(ＣＲ１５Ｒ１６)ｐであって、Ｒ１６が−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１７である、式（１）の化合物の製造を、反応式ＩＶＣ中に示す。
【化８】
2006510670.tif 000009
【００８５】
工程１．式（１５）の化合物の製造
式（１５）の化合物は、式（１４）の化合物の通常のエステル化によって製造する。通常、式（１４）の化合物は、酸（例えば、塩酸ガス）の存在下、約０℃で、アルコール（例えば、エタノール）と反応させる。該混合物を、約８〜２４時間（例えば、終夜）撹拌する。該反応が実質的に完結した後に、式（１５）の生成物を通常の方法（例えば、シリカゲルクロマトグラフィー）によって単離する。
【００８６】
工程２．式（１）の化合物の製造
式（１５）のエステルを、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中に溶解し、そしてこのものを塩基（立体障害(hindered)アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）が好ましい）の存在下、式（１３）の酸無水物（例えば、クロロ無水酢酸）と反応させる。該反応を不活性雰囲気（例えば、窒素）下、約０〜３０℃（約室温が好ましい）、約８〜２４時間（終夜が好ましい）行なう。該反応が実質的に完結した後に、式（１）の生成物を、通常の方法（例えば、残渣のシリカゲルクロマトグラフィー）によって単離精製する。
【００８７】
（式（５）の化合物の製造）
Ｑが酸素である式（５）のエポキシドの製造を、反応式Ｖに示す。
【化９】
2006510670.tif 000010
【００８８】
式（１６）および（１７）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは当該分野の当業者にとってよく知られる通常の方法によって製造するかのいずれかで可能である。式（１６）の化合物を式（１７）のエポキシドと不活性溶媒（例えば、アセトン）中、第３級有機塩基または無機塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、温度が約４０〜７５℃（約還流温度が好ましい）で、約８〜４８時間（例えば、終夜）反応させることによって、式（５）の化合物を容易に製造する。該反応が実質的に完結した後に、式（５）の生成物を、通常の方法（例えば、該残渣のシリカゲルクロマトグラフィー）によって単離精製する。別法として、ろ過後に、該生成物を該ろ液から結晶化することができる。
【００８９】
Ｘ２がエチレンである式（１６）の化合物の製造の具体的な実施例を以下の反応式ＩＶＦ中に示し、このものは、Ｑが酸素であってそしてＲ２が２−フェニルチアゾール−４−イルである例によって例示される。
【００９０】
【化１０】
2006510670.tif 000011
工程１．式（２０）の製造
ベンゾチオアミド（１８）を、式（１９）の４−クロロ−３−オキソブタノエート（例えば、４−クロロ−３−オキソブタン酸エチル）と温度が約１２０℃で約２時間反応させる。該反応が実質的に完結した後に、生成物である２−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)酢酸エステルを通常の方法によって単離し、そして該残渣を例えばシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、式（２０）の化合物を得る。
【００９１】
工程２．式（１６）の製造
次いで、式（２０）の化合物は、例えばエーテル中で水素化アルミニウムリチウムを用いて容易に還元して、上記の実施例中の式（１６）の(２−(２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)エタン−１−オールのアルコールを得る。
【００９２】
次いで、このアルコールを反応式Ｖ中に上に示す通り、式（１７）のハロエポキシドと反応させて式（５）の化合物を得て、次いでこのものを反応式Ｉ中に示す通り式Ｉの化合物中に変換する。
【００９３】
Ｘ２はメチレンまたはプロピレンである化合物を、同じ方法によって製造する。
【００９４】
（一般的な有用性）
式Ｉの化合物は、脂肪酸酸化インヒビターの投与に応答することが知られる病気の処置において有効であり、該病気としては、糖尿病、外傷が原因の損傷からの骨格筋の保護、間欠性は行、ショック、および循環器疾患（これは、心房不整脈、心室性不整脈、プリンツメタル（異型）アンギナ、安定型アンギナ、不安定型アンギナ、虚血、再かん流損傷（心臓、腎臓、肝臓、および脳における）、うっ血性心不全、および心筋梗塞を含む）を含む。式Ｉの化合物はまた、移植において使用するドナー組織および臓器を保存するために使用することができ、そしてこのものは血栓溶解薬、抗凝固薬および他の薬物と一緒に同時投与することができる。
【００９５】
（試験）
活性試験は、上で引用する特許や特許出願、および以下の実施例に記載されている通りに、並びに当該分野の当業者にとって明らかな方法によって行なう。
【００９６】
（医薬組成物）
式Ｉの化合物は通常、医薬組成物の形態で投与する。従って、本発明は活性成分として式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルの１つ以上、および１つ以上の医薬的に許容し得る賦形剤、担体（これは、不活性な固体希釈剤および賦形剤を含む）、希釈剤（これは、減菌水溶液および様々な有機溶媒を含む）、浸透増強剤、可溶化剤およびアジュバントを含む、医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物は、単独でまたは他の治療学的な薬物と組み合わせて投与することができる。それら組成物は、医薬分野においてよく知られる方法で製造する（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17版 (1985)、および「Modern Pharmaceutics」, Marcel Dekker, Inc. 3版 (G.S. Banker & C.T. Rhodes編）を参照）。
【００９７】
（投与）
式Ｉの化合物は、例えば引用によって包含する特許および特許出願に記載されているのと同様な有用性を有する薬物の許容される投与様式のいずれかによって、１回投与または複数回投与のいずれかで投与することができる。該投与は、直腸、頬側、鼻腔内、動脈内注射による経皮、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所（吸入剤として、または浸透性デバイスもしくは被覆デバイス（例えば、動脈挿入したシリンドリカルな高分子などのステント）による）の経路を含む。
【００９８】
１投与様式は、非経口、特に注射によるものである。注射による投与のための本発明の新規な組成物が包含することができる形態としては、ゴマ油、コーン油、綿実油もしくはピーナッツ油、およびエリキシル剤、マンニトール、デキストロースを有する水性もしくは油性の懸濁液もしくは乳液、または減菌水溶液、並びに同様な医薬ビヒクルを含む。生理食塩水の水溶液はまた通常注射に使用されるが、本発明においてはあまり好ましくはない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール液など（および、それらの適当な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物性油をまた使用することができる。適当な流動性は、例えばコーティング剤（例えば、レシチン）を使用することによって、分散の場合には必要とされる粒子サイズを保持することによって、および界面活性剤を使用することによって、保持することができる。微生物の作用からの防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール(thimerosal)など）によって行なうことができる。
【００９９】
減菌注射可能な液剤は、適当な溶媒中で、上に列挙する様々な他の活性成分と一緒に式Ｉの化合物を含有することによって、および必要に応じて、続いて減菌ろ過することによって製造する。通常、分散剤は、減菌ビヒクル（このものは、塩基性分散媒質および上で列挙するものからの必要とされる他の成分を含む）中に様々な減菌活性成分を含有させることによって製造する。減菌注射可能な液剤の製造のための減菌散剤の場合には、好ましい製造法は真空乾燥法および凍結乾燥法であり、これらは、その予め減菌ろ過した溶液から、該活性成分の粉末に加えていずれかの別の所望する成分を与える。
【０１００】
式Ｉの化合物は、例えば本発明の開示に照らして当該分野の当業者によって知られる方法を用いて、分散によってステント中に浸透させ、または例えばゲル形態などのステント中にコーティングすることができる。
【０１０１】
経口投与は、式Ｉの化合物の別投与経路である。投与は、カプセル剤または腸溶錠などによることができる。式Ｉの化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物を製造する際には、該活性成分は通常、賦形剤によって希釈しおよび／または例えばカプセル剤、サッシェ、紙剤もしくは他の容器の形態をとることができる担体中に取り込む。賦形剤が希釈剤として機能する場合には、そのものは固体、半固体、または液体物質（上記）の形態であり得て、このものはビヒクル、担体または活性成分のための媒質として機能する。従って、該組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サッシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒質中で）、例えば活性化合物の１０重量％までを含有する軟膏、軟カプセル剤および硬カプセル剤、減菌注射可能な液剤、並びに減菌パッケージ散剤の形態をとり得る。
【０１０２】
適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、経皮酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、減菌水、シロップ、およびメチルセルロースを含む。該製剤は加えて、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油）；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤（例えば、メチル安息香酸、およびプロピルヒドロキシ安息香酸）；甘味剤；および芳香剤を含む。
【０１０３】
本発明の組成物は、当該分野において知られる方法を用いることによって、患者に投与後に、活性成分の速効性で、持続性または遅延性の放出を与えるために、製剤化することができる。経口投与のための徐放性の薬物運搬システムとしては、高分子被覆貯蔵または薬物−高分子マトリックス製剤を含有する浸透圧ポンプシステムおよび溶解(dissolutional)システムを含む。徐放性システムの例としては、米国特許第3,845,770号、第4,326,525号、第4,902,514号および第5,616,345号において示されている。本発明の方法における使用のための別製剤は、経皮運搬デバイス（「パッチ」）を使用する。該経皮パッチを用いて、徐放量で本発明の化合物の連続的なまたは非連続的な注入を得ることができる。医薬的な薬物の運搬のための経皮パッチの構築および使用は、当該分野においてよく知られる。例えば、米国特許第5,023,252号、第4,992,445号および第5,001,139号を参照。該パッチは、医薬的な薬物の連続的な、拍動性のまたはオンデマンドの運搬のために構築することができる。
【０１０４】
該組成物は例えば、単位用量形態で製剤化する。用語「単位用量形態」とは、ヒト被験者および他の動物にとって１回用量として適当な物理的に別個の単位を意味し、ここで各単位は、適当な医薬賦形剤（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル）と組み合わせて、所望する治療学的な効果を得るように算出した、予め決めた量の活性物質を含有する。式Ｉの化合物は、広い用量範囲において有効であり、そしてこのものは通常、医薬的に有効な量で投与する。例えば、経口投与の場合には、各用量単位は式Ｉの化合物の１ｍｇ〜２ｇを含み、そして非経口投与の場合には、式Ｉの化合物の０．１〜７００ｍｇを含む。しかしながら、実際に投与される式Ｉの化合物の量は、関連する状況（これは、処置する病気、投与の選択経路、投与する実際の化合物、およびその相対的な活性、個体患者の年齢、体重および反応、該患者の症状の激しさなどを含む）に照らして、医師によって決められると理解されるであろう。
【０１０５】
固体組成物（例えば、錠剤）を製造する場合に、実際の活性成分を医薬賦形剤と一緒に混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含有する固体の予備処方(preformulation)組成物を得る。これらの予備処方組成物が均一であると呼ぶ場合には、それは、該活性成分が該組成物中に均一に分散されて、その結果該組成物が等しく有効な単位用量形態（例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤）に容易に細分化することができることを意味する。
【０１０６】
本発明の錠剤または丸剤は、コーティングしたり、またはそれ以外には、長時間作用の利点を与える剤形を供するためにもしくは胃の酸性条件から防止するために、成型することができる。例えば、該錠剤または丸剤は、内部投与成分または外部投与成分を含むことができ、該後者は前者のエンベローブの形態である。該２つの成分は、胃中での分解に抵抗しおよび該内部成分が無傷で十二指腸を通過させるために、または放出を遅延させるために役立つ腸溶層によって隔離することができる。様々な物質を、それらの腸溶の層またはコーティング剤のために使用することができ、該物質としては多数の高分子の酸、並びに例えばセイラック、セチルアルコールおよびセルロースアセテートなどの物質との高分子酸の混合物を含む。
【０１０７】
吸入またはガス注入のための組成物は、医薬的に許容し得る水性もしくは有機の溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、並びに粉末を含む。該液体および固体の組成物は、上記の適当な医薬的に許容し得る賦形剤を含み得る。例えば、該組成物は、局所または全身の効果のための経口または鼻腔呼吸の経路によって投与することが好ましい。例えば、医薬的に許容し得る溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧することができる。噴霧溶液は噴霧デバイスから直接的に吸入することができ、または噴霧デバイスをフェイスマスクテントもしくは間欠的な加圧呼吸機と連結することができる。溶液、懸濁液または粉末の組成物を、適当な方法で該製剤を運搬するデバイスから、例えば経口または鼻腔的に投与することができる。
【０１０８】
以下の実施例を、本発明の好ましい実施態様を実証するために含める。以下の実施例に開示する方法は本発明の実施において十分に機能すると本発明者によって発見された方法であり、従ってこのものはその実施のための好ましいモデルを構築すると考えることができることを、当該分野の当業者によって認められるべきである。しかしながら、当該分野の当業者は、本発明の開示に照らして、開示されている具体的な実施態様において多数の改変を行なうことができ、そして更に本発明の精神および範囲を逸脱することなく同じかまたは似た結果を得ることができる、ことを認めるべきである。
【０１０９】
（実施例１）
式（１)の化合物の製造
Ａ．Ｘ１が共有結合であり、Ｔが酸素であり、ＹがＣＨ２であり、Ｒ１が２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｒ２１が水素であって、そしてＨａｌがクロロである、式（１）の化合物の製造
【化１１】
2006510670.tif 000012
２−メチルベンゾチアゾール−５−イルアミン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、１：１のエチルエーテル：飽和炭酸水素ナトリウムの混合物中に懸濁した。該懸濁液に、クロロアセチルクロリド（０．７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。該混合物を室温で２４時間撹拌し、次いでこのものを酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて希釈した。該有機相を分離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そしてろ過した。該溶媒を該ろ液から蒸発させて、そして得られた該白色固体残渣をエーテル中でトリチュレートして、式（Ｉ）の化合物である、２−クロロ−Ｎ−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イル)アセトアミドを得た。
【０１１０】
Ｂ．Ｘ１およびＹが共にＣＨ２であり、Ｔが酸素であり、Ｒ１が２,６−ジフルオロフェニルであり、Ｔが酸素であり、Ｒ２１が水素であって、そしてＨａｌがクロロである、式（１）の化合物の製造
【化１２】
2006510670.tif 000013
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２,６−ジフルオロベンジルアミン（３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）および無水クロロ酢酸（１．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃で１時間、室温で更に１時間撹拌した。該溶媒を除去し、そしてエーテル（１００ｍＬ）を該残渣に加えた。該エーテル相を１０％クエン酸（５０ｍＬ）を用いて２回洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥してろ過した。該溶媒を除去して、白色固体の式（１）の化合物である、Ｎ−[(２,６−ジフルオロフェニル)メチル]−２−クロロアセトアミドを得た。
【０１１１】
Ｃ．Ｘ１が共有結合であり、Ｔが酸素であり、Ｒ１が２,６−ジメチルフェニルであり、Ｒ２１が水素であり、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−であって、そしてＨａｌがブロモである、式（１）の化合物の製造
【化１３】
2006510670.tif 000014
２,６−ジメチルアニリン（２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、ジメチルエーテルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０：５０容量比）の混合物に、エーテル（５ｍＬ）中の３−ブロモプロピオニルクロリド（２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を０℃で２時間、および室温で更に１時間撹拌した。該有機相を１０％クエン酸を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、次いでろ過した。該溶媒を蒸発させて、白色固体の式（１）の化合物である、Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−３−ブロモプロパンアミドを得た。
【０１１２】
Ｄ．Ｒ１、Ｘ１、ＹおよびＨａｌを変えた、式（１）の化合物の製造
同様に、上記の１Ａ、１Ｂまたは１Ｃの方法に従って（但し、場合により該アミンを式（１０）の他のアミンで置き代えて、そして場合により酸ハライドを式（ＩＩ）の他の化合物で置き代える）、以下の式（１）の化合物を製造する：
2-クロロ-N-(ベンゾチアゾール-2-イル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(4-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(1-メチルベンゾイミダゾール-2-イル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(4-クロロベンゾチアゾール-2-イル)アセトアミド；
2-クロロ-N-シクロヘキシルアセトアミド；
2-クロロ-N-シクロヘキシル-N-メチルアセトアミド；
2-クロロ-N-シクロペンチルアセトアミド；
2-クロロ-N-メチルエチルアセトアミド；
2-クロロ-N-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(インダン-5-イル)アセトアミド；
2-クロロ-N-ナフタ-1-イルアセトアミド；
2-クロロ-N-(4-クロロナフタ-1-イルアセトアミド；
2-クロロ-N-(2-ピロリルフェニル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(5,6-ジメチルベンゾチアゾール-2-イル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(3-キノリニル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(2-メチル-4-キノリニル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(5-キノリニル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(6-キノリニル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(7-キノリニル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(8-キノリニル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(1H-インダゾール-5-イル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(2-フルオロフェニル)アセトアミド；
2-クロロ-N-ベンジルアセトアミド；
2-クロロ-N-アダマンタ-2-イルアセトアミド；
2-クロロ-N-(5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)アセトアミド；
2-クロロ-N-((1R)5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)アセトアミド；
2-クロロ-N-((1S)5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(4-フルオロ-(5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(ベンゾ[2,3-c]1,2,5-チアジアゾール-4-イル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(2-メチルフェニル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(3-メチルフェニル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(4-メチルフェニル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(2-ヒドロキシインダニル)アセトアミド；
2-クロロ-N-((1S,2R)-2-ヒドロキシインダニル)アセトアミド；
2-クロロ-N-((1S,2R)-4-フルオロ-2-ヒドロキシインダニル)アセトアミド；
2-クロロ-N-((1S)-インダニル)アセトアミド；
2-クロロ-N-((1R)-インダニル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(2H,3H-ベンゾ[e]1,4-ダイオキシン(dioxin)-6-イル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(2H,3H-ベンゾ[e]1,4-ダイオキシン-5-イル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(インダン-2-イル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(インダン-4-イル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(インダン-5-イル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(ベンゾトリアゾリル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(インドール-4-イル)アセトアミド；
2-クロロ-N-((1S)-4-クロロインダニル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(クロマン-4-イル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-3-イル)アセトアミド；
2-クロロ-N-((5S,3R)-2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-3-イル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(1-ナフチルエチル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(2-ナフチルエチル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(2,6-ジフルオロフェニルメチル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(シクロヘキシルメチル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(2,2-ジメチルプロピル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(2,2-ジフェニルエチル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(3-(メチルフェニルアミノ)プロピル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(2,4-ジクロロフェニルメチル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(2,4-ジクロロフェニルエチル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(3,4-ジクロロフェニルメチル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(4-クロロフェニルメチル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(3,5-ジフルオロフェニルメチル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(3-フルオロフェニルメチル)アセトアミド;
2-クロロ-N-(2-フルオロフェニルメチル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(2,4-ジフルオロフェニルメチル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(2,6-ジフルオロフェニルメチル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(2,5-ジフルオロフェニルメチル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(3,4-ジフルオロフェニルメチル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(3-クロロフェニルメチル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(2-フェニルエチル)アセトアミド；
2-クロロ-N-((1R)-1-フェニルエチル)アセトアミド；
2-クロロ-N-((1S)-1-フェニルエチル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(4-フルオロフェニルエチル)アセトアミド；
2-クロロ-N-((1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アセトアミド；
2-クロロ-N-((1R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アセトアミド；
2-クロロ-N-((2S,1R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニルエチル)アセトアミド；
2-クロロ-N-((1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニルエチル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(1-アセチルインドリン-7-イル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(9-エチルカルバゾール-3-イル)アセトアミド；
N-ベンゾチアゾール-2-イル-3-ブロモプロピオンアミド；
3-ブロモ-N-(1-メチルベンゾイミダゾール-2-イル)プロピオンアミド；
3-ブロモ-N-(6-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)プロピオンアミド；
3-ブロモ-N-(4-クロロベンゾチアゾール-2-イル)プロピオンアミド；
N-(2,6-ジメチルフェニル)-3-ブロモプロパンアミド；
3-ブロモ-N-(7-クロロベンゾチアゾール-2-イル)プロピオンアミド；
3-ブロモ-N-シクロヘキシルプロピオンアミド；
3-ブロモ-N-シクロペンチルプロピオンアミド；
N-(5,6-ジメチルベンゾチアゾール-2-イル)-3-ブロモプロピオンアミド；
N-((2S,1R)-2-ヒドロキシインダニル)-3-ブロモプロピオンアミド；
N-((1S)インダニル)-3-ブロモプロピオンアミド；
N-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル-3-ブロモプロピオンアミド；
3-ブロモ-N-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)プロピオンアミド；
N-(2,2-ジメチルプロピル)-3-ブロモプロピオンアミド；
N-アダマンタニル-3-ブロモプロピオンアミド；
N-((1S)(1,2,3,4-テトラヒドロナフチル))-3-ブロモプロピオンアミド；
3-ブロモ-N-(1-メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)プロピオンアミド；
N-((1R)-4-クロロインダニル)-3-ブロモプロピオンアミド；
N-ベンゾ[2,3-c]-1,2,5-チアジアゾール-4-イル-3-ブロモプロピオンアミド；
3-ブロモ-N-インダン-2-イルプロピオンアミド；
3-ブロモ-N-インダン-4-イルプロピオンアミド；
N-((1S,2R)-2-ヒドロキシインダニル)-3-ブロモプロピオンアミド；
3-ブロモ-N-インドール-4-イルプロピオンアミド；
N-((1S)-(1,2,3,4-テトラヒドロナフチル))-3-ブロモプロピオンアミド；
3-ブロモ-N-(5-イソキノリル)プロピオンアミド；
3-ブロモ-N-(6-キノリル)プロピオンアミド；
3-ブロモ-N-(3-キノリル)プロピオンアミド；
3-ブロモ-N-(5-キノリル)プロピオンアミド;
3-ブロモ-N-(8-キノリル)プロピオンアミド；
3-ブロモ-N-(2-キノリル)プロピオンアミド；
1-アセチル-7-(3-ブロモ-2-オキソプロピル)インドリン；
3-ブロモ-N-クロマン-4-イルプロピオンアミド；
N-ベンゾトリアゾリル-3-ブロモプロピオンアミド；および、
3-ブロモ-N-[2-メチル-5-(メチルエチル)シクロヘキシル]プロピオンアミド。
【０１１３】
Ｅ．式（１）の化合物の製造
同様に、上記の１Ａ、１Ｂまたは１Ｃの方法に従って（但し、場合により該アミンを式（１０）の他のアミンで置き代えて、そして場合により酸ハライドを式（１１）の他の化合物で置き代える）、式（１）の他の化合物を製造する。
【０１１４】
（実施例２）
式（７）の化合物の製造法
Ａ．Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が水素であってそしてＲ５がメチルである、式（７）の化合物の製造
【化１４】
2006510670.tif 000015
クロロホルム（１５ｍＬ）中の１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−イミダゾリジノン（２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）（ＢＯＣ−ＯＮ）の溶液に、クロロホルム中の(２Ｓ)−２−メチルピペラジン（５ｇ、５０ｍｍｏｌ）、式（６）の化合物、およびトリエチルアミン（１．２５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で約１５分間撹拌し、次いで水洗し、該溶媒を該有機相から減圧下で除去し、そして該残渣をカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、式（７）の化合物である、(３Ｓ)−３−メチルピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１１５】
Ｂ．Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０を変えた、式（７）の化合物の製造
同様に、実施例２Ａの方法に従って、(２Ｓ)−２−メチルピペラジンを式（６）の他の化合物で置き代えて、式（７）の他の化合物を製造する。
【０１１６】
（実施例３）
式（９）の化合物の製造法
Ａ．ＡおよびＺがＣＨ２であり、Ｑが酸素であり、Ｘ２が共有結合であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が水素であり、Ｒ５がメチルであって、そしてＲ２が２−メチルベンゾチアゾール−５−イルである、式（９）の化合物の製造
【化１５】
2006510670.tif 000016
(３Ｓ)−３−メチルピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、１５ｍｍｏｌ）および２−(２Ｒ)−メチル−５−(オキシラン−２−イルメトキシ)ベンゾチアゾール（３．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）、式（５）の化合物の溶液を、エタノール中で２４時間還流した。該溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（メタノール／ジクロロメタンの１／１５を用いて溶出）を行なって、(３Ｓ)−４−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、式（８）の化合物を得た。
【０１１７】
トリフルオロ酢酸中の(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ）の溶液を、室温で３日間撹拌した。該溶媒を減圧下で除去して、そして該残渣をメタノール（５０ｍＬ）中に溶解した。この溶液のｐＨを８〜９に調節して、該メタノールを減圧下で除去して、残渣の式（９）の化合物である、(２Ｒ)−１−((２Ｓ)−２−メチルピペラジニル)−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オールを得て、このものを更に精製することなく次の反応に使用した。
【０１１８】
Ｂ．式（９）の他の化合物の製造
同様に、上記の３Ａの方法に従って（但し、(３Ｓ)−３−メチルピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを式（７）の化合物で置き代えて、そして場合により２−メチル−５−(オキシラン−２−イルメトキシ)ベンゾチアゾールを式（５）の他の化合物で置き代える）、以下の式（９）の化合物を製造する：
3-(2-メトキシフェノキシ)-1-ピペラジニルプロパン-2-オール；
3-(3-メトキシフェノキシ)-1-ピペラジニルプロパン-2-オール；
3-(4-メトキシフェノキシ)-1-ピペラジニルプロパン-2-オール；
3-(2-メチルベンゾチアゾール-6-イルオキシ)-1-ピペラジニルプロパン-2-オール；
3-(2-フルオロフェノキシ)-1-(3-メチルピペラジニル)プロパン-2-オール；
3-(2-フェニルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-ピペラジニルプロパン-2-オール；
3-(2-エチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-1-ピペラジニルプロパン-2-オール；
3-(2,5-ジメトキシフェノキシ)-1-ピペラジニルプロパン-2-オール；
3-(2-(4-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)-1-ピペラジニルプロパン-2-オール；
3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)-1-ピペラジニルプロパン-2-オール；および、
3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-1-ピペラジニルプロパン-2-オール。
【０１１９】
Ｃ．式（９）の他の化合物の製造
同様に、上記の３Ａの方法に従って（但し、場合により(３Ｓ)−３−メチルピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを式（７）の他の化合物で置き代えて、そして場合により２−メチル−５−(オキシラン−２−イルメトキシ)ベンゾチアゾールを式（５）の他の化合物で置き代える）、式（９）の他の化合物を製造する。
【０１２０】
（実施例４）
Ａ、ＹおよびＺがＣＨ２であり、ＱおよびＴが酸素であり、Ｘ１およびＸ２が共に共有結合であり、Ｒ１およびＲ２が２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ２１が水素である、式Ｉの化合物の製造
【化１６】
2006510670.tif 000017
エタノール中の(２Ｒ)−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−１−ピペラジニルプロパン−２−オール（０．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イル)アセトアミド（０．１５５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間還流下で撹拌した。該溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィーを用いて精製して、２−{４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}−Ｎ−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イル)アセトアミドを得た。
【０１２１】
Ｂ、樹脂媒介の合成法による、Ａ、ＹおよびＺがＣＨ２であり、ＱおよびＴが酸素であり、Ｘ１が−(ＣＨ３)ＣＨ−であり、Ｘ２が共有結合であり、Ｒ１が２−ナフチルであり、Ｒ２が２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ２１が水素である、式Ｉの化合物の別製造法
【化１７】
2006510670.tif 000018
(２Ｒ)−１−((２Ｓ)−２−メチルピペラジニル)−３−(２−メチルベンゾチアゾール−６−イルオキシ)プロパン−２−オール、式（８）の化合物、およびＮ−((１Ｒ)−１−(２−ナフチル)エチル)−２−クロロアセトアミド、式（１）の化合物をジクロロエタン中に溶解した。ポリスチレン−ジイソプロピルエチルアミン（ＰＳ−ＤＩＥＡ）樹脂を加え、そして該バイアルを８０℃で終夜振りまぜた。室温まで冷却後に、ポリスチレン−イソシアネート樹脂（各２００ｍｇ）を加え、そしてこのものをおよそ室温で終夜振り混ぜた。室温まで冷却後に、該バイアルの内容物をフリット適合シリンジ中に移し、ろ過し、該樹脂をジクロロメタンを用いて繰り返して洗浄した。Speedvac（登録商標）による濃縮後に、該粗混合物を半プレパラティブＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡを使用）を用いて精製して、該画分をＭＳおよびＨＰＬＣによって分析して、式（Ｉ）の化合物である、Ｎ−((１Ｒ)−１−(２−ナフチル)エチル)−２−{(３Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−３−メチルピペラジニル}アセトアミドを得た。
【０１２２】
Ｃ．Ａ、Ｚ、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ２１を変えた、式Ｉの化合物の製造
同様に、上記の３Ａおよび３Ｂの方法に従って、以下の式Ｉの化合物を製造した：
N-ベンゾチアゾール-2-イル-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェノキシ)プロピル]-ピペラジニル}アセトアミド；
2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェノキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-(1-メチルベンゾイミダゾール-2-イル)アセトアミド；
N-(5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェノキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-(4-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェノキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-6-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-(1-メチルベンゾイミダゾール-2-イル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-6-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-(4-クロロベンゾチアゾール-2-イル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-6-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-シクロヘキシルアセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-シクロヘキシル-N-メチルアセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-6-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-シクロペンチルアセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-メチル-3-(2-メチルベンゾチアゾール-6-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-(メチルエチル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェノキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-シクロヘキシルアセトアミド；
N-(4-クロロベンゾチアゾール-2-イル)-2-{4-[3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-2-メチルピペラジニル}アセトアミド；
N-シクロペンチル-2-{4-[3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-2-メチルピペラジニル}アセトアミド；
2-{4-[3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-3-メチルピペラジニル}-N-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)アセトアミド；
2-{4-[3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-3-メチルピペラジニル}-N-インダン-5-イルアセトアミド；
2-{4-[3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-3-メチルピペラジニル}-N-ナフタ-1-イルアセトアミド；
N-(4-クロロナフタ-1-イル)-2-{4-[3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-3-メチルピペラジニル}アセトアミド；
2-{4-[3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-3-メチルピペラジニル}-N-(2-ピロリルフェニル)アセトアミド；
N-(5,6-ジメチルベンゾチアゾール-2-イル)-2-{4-[3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-3-メチルピペラジニル}アセトアミド；
2-{4-[3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-3-メチルピペラジニル}-N-(8-キノリル)アセトアミド；
2-{4-[3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-3-メチルピペラジニル}-N-(5-キノリル)アセトアミド；
N-ベンゾチアゾール-2-イル-2-{4-[3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-3-メチルピペラジニル}アセトアミド；
N-(1H-インダゾール-5-イル)-2-{4-[3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-3-メチルピペラジニル}アセトアミド；
2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-ナフタ-1-イルアセトアミド；
2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]ピペラジニル}-N-ナフタ-1-イルアセトアミド；
2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]ピペラジニル}-N-ナフタ-1-イルアセトアミド；
2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-インダン-5-イルアセトアミド；
2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]ピペラジニル}-N-インダン-5-イルアセトアミド；
2-{4-[3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]ピペラジニル}-N-インダン-5-イルアセトアミド；
N-(1H-インダゾール-5-イル)-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-(1H-インダゾール-5-イル)-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-ピペラジニル}アセトアミド；
N-(1H-インダゾール-5-イル)-2-{4-[3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]ピペラジニル}-アセトアミド；
N-ベンゾチアゾール-2-イル-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]-ピペラジニル}アセトアミド；
N-ベンゾチアゾール-2-イル-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-ピペラジニル}アセトアミド；
N-ベンゾチアゾール-2-イル-2-{4-[3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-ピペラジニル}アセトアミド；
N-シクロヘキシル-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-シクロヘキシル-2-{4-[3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-シクロペンチル-2-{4-[3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェノキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-ナフタ-1-イルアセトアミド；
2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェノキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-インダン-5-イルアセトアミド；
N-(1H-インダゾール-5-イル)-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェノキシ)プロピル]-ピペラジニル}アセトアミド；
N-シクロペンチル-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェノキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-(1H-インダゾール-5-イル)-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]-ピペラジニル}アセトアミド；
N-シクロヘキシル-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]-ピペラジニル}アセトアミド；
N-シクロペンチル-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]-ピペラジニル}アセトアミド；
N-シクロペンチル-2-{4-[3-(2-エチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-ピペラジニル}アセトアミド；
N-シクロヘキシル-2-{4-[3-(2-エチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-ピペラジニル}アセトアミド；
N-ベンゾチアゾール-2-イル-2-{4-[3-(2-エチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-ピペラジニル}アセトアミド；
N-(1H-インダゾール-5-イル)-2-{4-[3-(2-エチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-ピペラジニル}アセトアミド；
2-{4-[3-(2-エチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル]ピペラジニル}-N-インダン-5-イルアセトアミド；
2-{4-[3-(2-エチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル]ピペラジニル}-N-ナフタ-1-イルアセトアミド；
2-{4-[3-(2,5-ジメトキシフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]ピペラジニル}-N-シクロペンチルアセトアミド；
2-{4-[3-(2,5-ジメトキシフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]ピペラジニル}-N-ナフタ-1-イルアセトアミド；
N-シクロペンチル-2-(4-{3-[(2-フルオロフェニル)カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシプロピル}-ピペラジニル)アセトアミド；
2-{4-[3-(2,5-ジメトキシフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]ピペラジニル}-N-インダン-5-イルアセトアミド；
2-{4-[3-(2,5-ジメトキシフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]ピペラジニル}-N-ベンジルアセトアミド；
2-{4-[3-(2,5-ジメトキシフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]ピペラジニル}-N-シクロヘキシルアセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-アダマンタニルアセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-アダマンタン-2-イルアセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)アセトアミド；
2-(4-{(2R)-3-[2-(4-クロロフェニル)ベンゾオキサゾール-5-イルオキシ]-2-ヒドロキシプロピル}ピペラジニル)-N-アダマンタニルアセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-((2S,1R)-2-ヒドロキシインダニル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-((1S)インダニル)アセトアミド；
N-(2H,3H-ベンゾ[e]1,4-ダイオキシン-6-イル)-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-((1S)インダニル)アセトアミド；
N-((1R,2R)-2-ヒドロキシインダニル)-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-((1R)(1,2,3,4-テトラヒドロナフチル))-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-インダン-5-イルアセトアミド；
N-((1R)(1,2,3,4-テトラヒドロナフチル))-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-((1R)インダニル)-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]-ピペラジニル}アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-ベンゾトリアゾリルアセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-インドール-4-イルアセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-((2S,1R)-2-ヒドロキシインダニル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-((1S)インダニル)アセトアミド；
N-((1S)-4-クロロインダニル)-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-(5,6,7,8-テトラヒドロナフチル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-インダン-2-イルアセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-インダン-4-イルアセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-インダン-4-イルアセトアミド；
N-((1R)(1,2,3,4-テトラヒドロナフチル))-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-インダン-2-イルアセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-((1S,2R)-2-ヒドロキシインダニル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-((1S,2R)-4-フルオロ-2-ヒドロキシインダニル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-(5-キノリル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-(6-キノリル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-(3-キノリル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-(5-キノリル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-(8-キノリル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-(7-キノリル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-(3-キノリル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-(1-アセチルインドリン-7-イル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-クロマン-4-イルアセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-クロマン-4-イルアセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-ベンゾトリアゾリルアセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-(2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-3-イル)アセトアミド；
N-((1R)-1-(2-ナフチル)エチル)-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-((5S,3R)-2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-3-イル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-(2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-3-イル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-ベンジルアセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-(シクロヘキシルメチル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェノキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-ベンジルアセトアミド；
N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-{4-[3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-3-メチルピペラジニル}アセトアミド；
N-(2,2-ジフェニルエチル)-2-{4-[3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-3-メチルピペラジニル}アセトアミド；
N-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-2-{4-[3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-3-メチルピペラジニル}アセトアミド；
2-{4-[3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-3-メチルピペラジニル}-N-[3-(メチルフェニルアミノ)プロピル]アセトアミド；
2-{4-[(2R)-3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル](3S)-3-メチルピペラジニル}-N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]アセトアミド；
2-{4-[(2R)-3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル](3S)-3-メチルピペラジニル}-N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]アセトアミド；
2-{4-[(2R)-3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル](3S)-3-メチルピペラジニル}-N-[(4-クロロフェニル)メチル]アセトアミド；
2-{4-[(2R)-3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル](3S)-3-メチルピペラジニル}-N-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]アセトアミド；
2-{4-[(2R)-3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル](3S)-3-メチルピペラジニル}-N-[(3-フルオロフェニル)メチル]アセトアミド；
2-{4-[(2R)-3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル](3S)-3-メチルピペラジニル}-N-[(2-フルオロフェニル)メチル]アセトアミド；
2-{4-[(2R)-3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル](3S)-3-メチルピペラジニル}-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]アセトアミド；
2-{4-[(2R)-3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル](3S)-3-メチルピペラジニル}-N-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]アセトアミド；
2-{4-[(2R)-3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル](3S)-3-メチルピペラジニル}-N-[(2,5-ジフルオロフェニル)メチル]アセトアミド；
2-{4-[(2R)-3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル](3S)-3-メチルピペラジニル}-N-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]アセトアミド；
2-{4-[(2R)-3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル](3S)-3-メチルピペラジニル}-N-[(3-クロロフェニル)メチル]アセトアミド；
2-{4-[(2R)-3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル](3S)-3-メチルピペラジニル}-N-[(2-メチルフェニル)メチル]アセトアミド；
2-{4-[(2R)-3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル](3S)-3-メチルピペラジニル}-N-[(3-メチルフェニル)メチル]アセトアミド；
2-{4-[(2R)-3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル](3S)-3-メチルピペラジニル}-N-[(4-メチルフェニル)メチル]アセトアミド；
N-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-ピペラジニル}アセトアミド；
N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-ピペラジニル}アセトアミド；
N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-{4-[3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-ピペラジニル}アセトアミド；
N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-ピペラジニル}アセトアミド；
N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-{4-[3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-ピペラジニル}アセトアミド；
2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]ピペラジニル}-N-ベンジルアセトアミド；
2-{4-[3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]ピペラジニル}-N-ベンジルアセトアミド；
2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェノキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-ベンジルアセトアミド；
2-{4-[3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]ピペラジニル}-N-(2-フェニルエチル)アセトアミド；
2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェノキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-(2-フェニルエチル)アセトアミド；
N-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェノキシ)プロピル]-ピペラジニル}アセトアミド；
N-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)ピペラジニル]アセトアミド；
2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-(2-フェニルエチル)アセトアミド；
N-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-2-{4-[3-(2-フルオロフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-ピペラジニル}アセトアミド；
2-{4-[3-(2-エチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル]ピペラジニル}-N-(2-フェニルエチル)アセトアミド；
2-{4-[3-(2-エチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル]ピペラジニル}-N-ベンジルアセトアミド；
N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-{4-[3-(2-エチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-{4-[3-(2-エチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-{4-[3-(2-エチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-{4-[3-(2,5-ジメトキシフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-2-{4-[3-(2,5-ジメトキシフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-ピペラジニル}アセトアミド；
2-{4-[3-(2,5-ジメトキシフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]ピペラジニル}-N-ベンジルアセトアミド；
2-{4-[3-(2,5-ジメトキシフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]ピペラジニル}-N-(2-フェニルエチル)アセトアミド；
N-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-2-{4-[3-(2,5-ジメトキシフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-((1R)-1-フェニルエチル)-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-((1S)-1-フェニルエチル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-((1S)-1-フェニルエチル)アセトアミド；
N-((1R)-1-フェニルエチル)-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-((1R)-1-ナフチルエチル)-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-((1S)-1-(2-ナフチル)エチル)-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-((1S)-1-ナフチルエチル)アセトアミド；
N-[(1R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-[(1S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-((1S)-1-(2-ナフチル)エチル)-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-((1S)-1-ナフチルエチル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-((1S)-1-ナフチルエチル)アセトアミド；
N-[(1S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-[(1R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-((1R)-1-(2-ナフチル)エチル)-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
(2R)-2-(2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]-ピペラジニル}アセチルアミノ)-2-フェニル酢酸メチル；
(2S)-2-(3-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-6-イルオキシ)プロピル]-ピペラジニル}プロパノイルアミノ)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸エチル；
2-(2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]-ピペラジニル}アセチルアミノ)(2S)-2-(4-フルオロフェニル)酢酸エチル；
2-(2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]-ピペラジニル}アセチルアミノ)(2S)-2-(4-フルオロフェニル)酢酸；
2-(2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]-ピペラジニル}アセチルアミノ)(2S)-2-シクロヘキシル酢酸メチル；
2-(2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-アセチルアミノ)(2S)-2-フェニル酢酸；
2-(2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]-ピペラジニル}アセチルアミノ)(2S)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-((1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-((1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アセトアミド；
N-((1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-((1S)(1,2,3,4-テトラヒドロナフチル))-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-((1R)(1,2,3,4-テトラヒドロナフチル))-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-インダニルアセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-インダン-4-イルアセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-インドール-4-イルアセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-((5S,3R)-2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-3-イル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-((2S,1R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニルエチル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-((1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニルエチル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-(5-キノリル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-(6-キノリル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-(3-キノリル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-(8-キノリル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-(2-メチル(4-キノリル))アセトアミド；
N-((1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-((1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-(1-アセチルインドリン-7-イル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-クロマン-4-イルアセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-(9-エチルカルバゾール-3-イル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-((1S)-1-ナフチルエチル)アセトアミド；
N-((1R)-1-ナフチルエチル)-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-((1R)-1-ナフチルエチル)-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-((1S)-1-(2-ナフチル)エチル)-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド;
N-[(1S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-[(1R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-((1S)-1-フェニルエチル)アセトアミド；
N-[(1R)-1-フェニルエチル]-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-(4-フルオロ(5,6,7,8-テトラヒドロナフチル))アセトアミド；
N-((1S)(1,2,3,4-テトラヒドロナフチル))-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-((1R)(1,2,3,4-テトラヒドロナフチル))-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
N-(1S)-インダニル-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]-ピペラジニル}アセトアミド；
N-((1R)インダニル)-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]-ピペラジニル}アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-インダン-2-イルアセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-インダン-5-イルアセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-インダン-4-イルアセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシインダニル)アセトアミド；
N-((1R,2R)-2-ヒドロキシインダニル)-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-インドール-4-イルアセトアミド；
N-(2H,3H-ベンゾ[e]1,4-ダイオキシン-5-イル)-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-(2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-3-イル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-(5-キノリル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-(7-キノリル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-(3-キノリル)アセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-クロマン-4-イルアセトアミド；
2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-((1S)-1-ナフチルエチル)アセトアミド；
N-((1R)-1-ナフチルエチル)-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]-ピペラジニル}アセトアミド；
N-((1R)-1-(2-ナフチル)エチル)-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；
2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェノキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イル)アセトアミド；
N-ベンゾチアゾール-2-イル-2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェノキシ)プロピル]ピペラジニル}-アセトアミド；
2-{(3S)-4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]-3-メチルピペラジニル}-N-(5-フェニル(1,3,4-チアジアゾール-2-イル))アセトアミド；
2-{(3S)-4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]-3-メチルピペラジニル}-N-[2-(4-クロロフェニル)(1,3-チアゾール-4-イル)]アセトアミド；
N-((1S)-1-(2-ナフチル)エチル)-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド；および
N-[(1S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-{4-[(2R)-2-ヒドロキシ-3-(2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセトアミド。
【０１２３】
Ｄ．Ａ、Ｚ、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ２１を変えた、式Ｉの化合物の製造
同様に、上記３Ａまたは３Ｂの方法に従って、式Ｉの他の化合物を製造する。全ての式Ｉの化合物は、満足すべきＮＭＲおよびＭａｓｓ分析の確認データを示した。
【０１２４】
（実施例４）
ＡがＣＨ２であり、Ｒ１が２,６−ジメチルフェニルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ２１が水素であり、Ｔが酸素であり、Ｘ１が共有結合であって、そしてＹが−ＣＨ２ＣＨ２−である、式（４）の化合物の製造
【化１８】
2006510670.tif 000019
Ａ．アセトン（１０ｍＬ）中のＮ−(２,６−ジメチルフェニル)−３−ブロモプロパンアミド（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＮ−カルボベンジルオキシピペラジン（１．７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（０．９３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を２４時間還流した。該混合物をろ過し、そして該溶媒を該ろ液から減圧下で除去した。該残渣をカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、式（３）の化合物である、Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−３−(４−カルボベンジルオキシピペラジニル)プロパンアミドを得た。
【０１２５】
Ｂ．メタノール（１０ｍＬ）中のＮ−(２,６−ジメチルフェニル)−３−(４−カルボベンジルオキシピペラジニル)プロパンアミド（１．３ｇ）に、１０％Ｐｄ／Ｃを加え、そして該混合物を３０ｐｓｉで２４時間水素添加を行なった。該混合物をろ過し、そして該溶媒を該ろ液から減圧下で除去して、式（４）の化合物である、Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−３−ピペラジニルプロパンアミドを得て、このものを更に精製することなく使用した。
【０１２６】
（実施例５）
ＡがＣＨ２であり、Ｒ１が２,６−ジメチルフェニルであり、Ｒ２が２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ２１が水素であり、Ｔが酸素であり、Ｘ１が共有結合であって、そしてＹが−ＣＨ２ＣＨ２−である、式Ｉの化合物の製造
【化１９】
2006510670.tif 000020
Ａ．エタノール（８ｍＬ）中のＮ−(２,６−ジメチルフェニル)−３−ピペラジニルプロパンアミド（０．１５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−(オキシラン−２−イルメトキシ)ベンゾチアゾール（０．１２７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間還流した。該混合物を減圧下で除去し、そして該残渣をプレパラティブＴＬＣを用いて精製した。
【０１２７】
Ｂ．式Ｉの他の化合物の製造
同様に、上記の５Ａの方法に従って（但し、場合によりＮ−(２,６−ジメチルフェニル)−３−ピペラジニルプロパンアミドを式（４）の他の化合物で置き代えて、そして場合により２−メチル−５−(オキシラン−２−イルメトキシ)ベンゾチアゾールを式（５）の他の化合物で置き代える）、以下の式Ｉの化合物を製造した：
3-{4-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}-N-(2,6-ジメチルフェニル)プロパンアミド；
N-(2,6-ジメチルフェニル)-3-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェノキシ)-プロピル]ピペラジニル}プロパンアミド；および、
3-{4-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]-2,5-ジメチルピペラジニル}-N-(2,6-ジメチルフェニル)プロパンアミド。
【０１２８】
Ｃ．式Ｉの他の化合物の製造
同様に、上記の５Ａの方法に従って（但し、場合によりＮ−(２,６−ジメチルフェニル)−３−ピペラジニルプロパンアミドを式（４）の他の化合物で置き代えて、そして場合により２−メチル−５−(オキシラン−２−イルメトキシ)ベンゾチアゾールを式(５）の他の化合物で置き代える）、以下の式Ｉの化合物を製造した。
【０１２９】
（実施例６）
Ｒ１が４−フルオロフェニルであり、Ｒ１７がエチルであってそしてＲ２１が水素である、式（１５）の化合物の製造
【化２０】
2006510670.tif 000021
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の(２Ｓ)−２−アミノ−２−(４−フルオロフェニル)酢酸エチル（２．２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、式（ｆ）の化合物に、無水クロロ酢酸（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．３ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を窒素下、室温で終夜撹拌した。該溶媒を減圧下で除去し、該残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて３回洗浄し、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。該溶媒を真空下で除去して、(２Ｓ)−２−(２−クロロアセチルアミノ)−２−(４−フルオロフェニル)酢酸エチルを得て、このものを更に精製することなく使用した。
【０１３０】
（実施例７）
Ｒ１が４−フルオロフェニルであり、ＡがＣＨ２であり、Ｒ２が２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ２１が水素であり、Ｔが酸素であり、Ｘ１が−(ＣＲ１５Ｒ１６)−であって、ここで、Ｒ１５が水素であり、Ｒ１６がカルボキシエチルであり、そしてＹが−ＣＨ２−である、式Ｉの化合物の製造
【化２１】
2006510670.tif 000022
(２Ｓ)−２−(２−クロロアセチルアミノ)−２−(４−フルオロフェニル)酢酸エチル（４００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、(２Ｓ)−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−１−ピペラジニルプロパン−２−オール（５６０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２６ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を、エタノール中で２４時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣をプレパＴＬＣによって精製して、(２Ｓ)−２−(２−{４−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセチルアミノ)−２−(４−フルオロフェニル)酢酸エチルを得た。
【０１３１】
同様に、以下の化合物を製造した：
(2R)-2-(2-{4-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]-ピペラジニル}アセチルアミノ)-2-フェニル酢酸メチル；
2-(2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]-ピペラジニル}アセチルアミノ)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸エチル；
2-(2-{4-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]-ピペラジニル}アセチルアミノ)(2S)-2-(4-フルオロフェニル)酢酸エチル；
2-(2-{4-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]-ピペラジニル}アセチルアミノ)(2S)-2-(4-フルオロフェニル)酢酸；
2-(2-{4-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]-ピペラジニル}アセチルアミノ)(2S)-2-シクロヘキシル酢酸メチル；
2-(2-{4-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]-ピペラジニル}アセチルアミノ)(2S)-2-フェニル酢酸；および、
2-(2-{4-[2-ヒドロキシ-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イルオキシ)プロピル]ピペラジニル}アセチルアミノ)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸。
【０１３２】
（実施例８）
式（５）の化合物の製造
Ａ．２−(４−フルオロフェニル)−５−メトキシベンゾオキサゾールの製造
【化２２】
2006510670.tif 000023
メタノール（４０ｍＬ）中の２−アミノ−４−メトキシフェノール（３．０７ｇ、２２．０９ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンズアルデヒド（３．５５ｍＬ、３３．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、４５℃で終夜撹拌した。該溶媒を減圧下で蒸発させて、そして該残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、このものにＤＤＱ（６．０２ｇ、２６．５１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で４５分間撹拌した。該溶媒を減圧下で蒸発して、そして該残渣に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えた。該有機相を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインを用いて連続して洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９を使用）により、白色固体の２−(４−フルオロフェニル)−５−メトキシベンゾオキサゾールを得た。
【０１３３】
Ｂ．２−(４−フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール−５−オールの製造
【化２３】
2006510670.tif 000024
ジクロロメタン（７０ｍＬ）中の２−(４−フルオロフェニル)−５−メトキシベンゾオキサゾール（２．８９ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（１ＭのＣＨ２ＣＨ２溶液、１３．０８ｍＬ）を氷浴中で滴下した。得られた混合物を室温で３６時間撹拌した。該溶媒を減圧下で蒸発して、そして該残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解した。該有機相を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインを用いて連続して洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして減圧下で蒸発した。カラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４を使用）により、白色固体の２−(４−フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール−５−オールを得た。
【０１３４】
エピクロロヒドリンと反応させることにより、式（５）の化合物を得る。
【０１３５】
（実施例９）
Ａ．２−アミノ−４−メトキシフェノールの製造
【化２４】
2006510670.tif 000025
商業的に入手可能な４−メトキシ−２−ニトロフェノール（１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、そして１０％Ｐｄ／Ｃを該混合物に加えた。該混合物を、パール（登録商標）振り混ぜ器中で水素の消費が止まるまで３０ｐｓｉで水素添加した。該混合物をセライトを用いてろ過してそして減圧下で濃縮して、２−アミノ−４−メトキシフェノールを得た。
【０１３６】
Ｂ．２−(２,４−次クロロフェニル)−５−メトキシベンゾオキサゾールの製造
【化２５】
2006510670.tif 000026
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−アミノ−４−メトキシフェノール（１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）および式（ｊ）の化合物の溶液に、(２,４−ジクロロフェニル)ホルムアルデヒド（１．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、式（ｋ）の化合物を加えた。該混合物を４５℃で１２時間加熱した。該混合物を減圧下で濃縮し、そして該残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解した。該溶液に、ＤＤＱ（１．７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、該反応混合物を、更なる（３０ｍＬ）ジクロロメタンを用いて希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）およびブラインを用いて連続して洗浄した。該有機相を分離し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして減圧下で濃縮して、２−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メトキシベンゾオキサゾール、式（ｌ）の化合物を得て、このものをフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。
【０１３７】
Ｃ．２−(２,４−ジクロロフェニル)ベンゾオキサゾール−５−オール、式（ｍ）の化合物の製造
【化２６】
2006510670.tif 000027
２−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メトキシベンゾオキサゾール（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）中に溶解した。該溶液に、三臭化ホウ素（８ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで、該混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）を用いて希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム（２×２５ｍＬ）、続いてブラインを用いて連続して洗浄した。該有機相を分離し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そしてろ過した。該溶媒を減圧下で除去して、２−(２,４−ジクロロフェニル)ベンゾオキサゾール−５−オールを得て、このものをフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。
【０１３８】
（実施例１０）
２−(２,４−ジクロロフェニル)−５−(オキシラン−２−イルメトキシ)ベンゾオキサゾール、式（５）の化合物の製造
【化２７】
2006510670.tif 000028
アセトン（１００ｍＬ）中の２−(２,４−ジクロロフェニル)ベンゾオキサゾール−５−オール（６．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）、(Ｓ)−(＋)−エピクロロヒドリン（３．３ｇ、３１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の混合物を加熱還流し、そしてこのものを終夜撹拌した。該溶液を冷却し、そしてセライト５１２を用いてろ過した。該ろ液を減圧下で蒸発させて油状物を得て、このものをシリカゲルクロマトグラフィー精製（２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出する）を行なって、白色固体の５−[((２Ｒ)オキシラン−２−イル)メトキシ]−２−(２,４−ジクロロフェニル)ベンゾオキサゾール（６．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）を得た。
【０１３９】
以下の例は、式Ｉの化合物（例えば、実施例４に従って製造する化合物）を含有する代表的な医薬製剤の製造法を例示する。
【０１４０】
（実施例１１）
以下の成分を含有する硬カプセル剤を製造する：
【表１】
2006510670.tif 000029
【０１４１】
上記の成分を混合し、そして硬カプセル剤中に充填する。
【０１４２】
（実施例１２）
錠剤製剤を、以下の成分を用いて製造する：
【表２】
2006510670.tif 000030
【０１４３】
該構成成分を混合し、そして圧縮して錠剤を得る。
【０１４４】
（実施例１３）
以下の構成成分を含有する乾燥粉末吸入用製剤を製造する：
【表３】
2006510670.tif 000031
【０１４５】
該活性成分をラクトースと混合し、そして該混合物を乾燥粉末吸入用装置に加える。
【０１４６】
（実施例１４）
各活性成分（３０ｍｇ）を含有する錠剤を、以下の通り製造する：
【表４】
2006510670.tif 000032
【０１４７】
該活性成分、デンプンおよびセルロースを２０番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通し、そして十分に混合する。ポリビニルピロリドン溶液を得られた粉末と一緒に混合し、次いでこのものを１６番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通す。その結果得られた顆粒物を５０℃〜６０℃で乾燥し、そしてこのものを１６番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通す。次いで、予め３０番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを該顆粒物に加え、混合後、そのものを錠剤機を用いて圧縮して、各重量が１２０ｍｇである錠剤を得る。
【０１４８】
（実施例１５）
各活性成分（２５ｍｇ）を含有する坐剤を、以下の通り製造する：
【表５】
2006510670.tif 000033
【０１４９】
該活性成分を６０番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通し、そしてこのものを必要な最少量の熱を用いて予め融解した飽和脂肪酸グリセリド中で懸濁させる。次いで、該混合物を名目上２．０ｇ容量の坐剤型中に注ぎ、そしてこのものを冷却する。
【０１５０】
（実施例１６）
各々、用量５．０ｍＬ当たり活性成分の５０ｍｇを含有する懸濁剤を、以下の通り製造する：
【表６】
2006510670.tif 000034
【０１５１】
該活性成分、スクロースおよびキサンタンガムを混合し、１０番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいを通し、そして次いでこのものを予め調製した微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの溶液と水中で混合する。安息香酸ナトリウム、芳香剤および着色剤を水を用いて希釈し、そしてこのものを撹拌しながら加える。次いで、十分な量の水を加えて、必要とされる容量を得る。
【０１５２】
（実施例１７）
皮下製剤を、以下の通り製造することができる：
【表７】
2006510670.tif 000035
【０１５３】
（実施例１８）
以下の構成成分を有する注射可能な製剤を製造する：
【表８】
2006510670.tif 000036
【０１５４】
（実施例１９）
以下の構成成分を有する局所用製剤を製造する：
【表９】
2006510670.tif 000037
【０１５５】
水を除く上記の活性成分の全てを混合し、そして６０℃まで撹拌しながら加熱する。次いで、６０℃の十分な量の水を激しく撹拌しながら加えて該成分を乳化し、次いで十分な量の水を加えて１００ｇとする。
【０１５６】
（実施例２０）
徐放性組成物
【表１０】
2006510670.tif 000038
【０１５７】
本発明の徐放性製剤は、以下の通り製造する：化合物、ｐＨ依存性結合剤およびいずれかの任意の賦形剤を完全に混合（乾燥混合）する。次いで、該乾燥混合した混合物を、強塩基の水溶液の存在下で造顆し、このものを混合粉末中にスプレーする。該顆粒物を乾燥し、スクリーニングし、任意の滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）と一緒に混合し、そして圧縮して錠剤を得る。強塩基の好ましい水溶液は、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり、例えば、水酸化ナトリウムである）の水溶液（このものは、場合により２５％までの水混和性溶媒（例えば、低級アルコール）を含有する）である。
【０１５８】
得られた錠剤を、確認のため、風味をマスクする目的で、および嚥下の容易さを改善するために、任意の被膜剤を用いてコーティングすることができる。該被膜剤は典型的に、錠剤の重量の２％〜４％の範囲の量で存在する。適当な被膜剤は当該分野においてよく知られており、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン性メタクリル酸共重合体（ジメチルアミノエチルメタクリレート／メチル−ブチルメタクリレート共重合体−ユードラジッド(Eudragit)Ｅ（登録商標）（Rohm. Pharma製））などを含む。これらの被膜剤は、場合により着色剤、可塑剤および他の補充成分を含むことができる。
【０１５９】
圧縮錠剤は、例えば８Ｋｐの圧縮にまで広げるのに十分な硬度を有する。該錠剤の大きさは、第１に該錠剤中の化合物の量に依存する。該錠剤は、化合物の遊離塩基の３００〜１１００ｍｇを含む。例えば、該錠剤は化合物の遊離塩基の量が４００〜６００ｍｇ、６５０〜８５０ｍｇ、および９００〜１１００ｍｇの範囲を含む。
【０１６０】
溶解速度に影響を及ぼすために、該粉末を含有する化合物を湿式混合する間の時間を制御する。例えば、粉末混合の総時間、すなわち該粉末を水酸化ナトリウム溶液に曝露する期間は、１〜１０分間の範囲であり、好ましくは２〜５分間である。造顆後に、該粒子を該造顆機から取り出し、そしてこのものを約６０℃で乾燥するために、流動層乾燥機中に置く。
【０１６１】
（実施例２１）
（ミトコンドリアのアッセイ）
ラットの心臓ミトコンドリアは、NedergardおよびCannonによる方法（Methods in Enzymol. 55, 3, 1979）によって単離する。
【０１６２】
パルミトイルＣｏＡ酸化−パルミチルＣｏＡ酸化は、以下の物質を含有する総容量が１００μＬ中で行なう：１１０ｍＭ ＫＣｌ、３３ｍＭ トリス緩衝液（ｐＨ８）、２ｍＭ ＫＰｉ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、１４．７μＭ 脱脂ＢＳＡ、０．５ｍＭ リンゴ酸、１３ｍＭ カルニチン、１ｍＭ ＡＤＰ、５２μｇ ミトコンドリアタンパク質、および１６μＭ １−Ｃ１４パルミトイルＣｏＡ（Sp.活性  ６０ｍＣｉ／ｍｍｏｌｅ；２０μＣｉ／ｍｌ、アッセイ当たり５μＬを使用）。本発明の化合物を、１００μモル濃度、３０μモル濃度、および３μモル濃度のＤＭＳＯ溶液中に加える。各アッセイにおいて、ＤＭＳＯコントロールを使用する。３０℃で１５分後に、該酵素反応液を遠心分離し（２０，０００ｇで１分間）、そして該上清液の７０μＬを活性化した逆相ケイ酸カラム（約０．５ｍＬのケイ酸）に加える。該カラムを、水（２ｍＬ）を用いて溶出し、そして該溶出液の０．５ｍＬをシンチレーションカウントのために使用して、Ｃ１４炭酸水素塩イオンとしてトラップしたＣ１４の量を測定する。
【０１６３】
本発明の化合物は、本アッセイにおいて脂肪酸酸化インヒビターとしての活性を示した。試験データの代表例を、それらのＮＭＲと合わせて以下に示す。
【化２８】
2006510670.tif 000039
【化２９】
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【化３０】
2006510670.tif 000041
【０１６４】
（実施例２２）
（灌流液）
ランゲンドルフ灌流を、以下のものを含有するクレブス−ヘンセレイト(Krebs-Henseleit)溶液を用いて行なう：（ｍＭ単位）ＮａＣｌ（１１８．０）、ＫＣｌ（４．７）、ＫＨ２ＰＯ４（１．２）、ＭｇＳＯ４（１．２）、ＣａＣｌ２（２．５）、ＮａＨＣＯ３（２５．０）およびグルコース（５．５または１１）（Fineganらによる1996）。研究用心臓灌流は、クレブス−ヘンセレイト溶液、加えて３％ウシ血清アルブミン（このものは、本質的に脂肪酸なしのＢＳＡ）と予め結合させたパルミチン酸（０．４または１．２ｍＭ）、およびインスリン（１００μＵ／ｍＬ）から構成する。パルミチン酸を最初に、エタノール：水の混合物（４０％：６０％）（このものは、パルミチン酸のｇ当たり０．５〜０．６ｇのＮａ２ＣＯ３を含有する）中に溶解する。加熱して該エタノールを蒸発後に、次いで、この混合物を該３％ＢＳＡ−クレブス−ヘンセレイト混合物（グルコースなし）に加え、そしてこのものを１０倍容量のグルコースなし−クレブス−ヘンセレイト溶液中で終夜、透析する（８０００ＭＷ  カットオフ）。翌日に、グルコースを該溶液に加え、そして該混合物をガラスマイクロファイバーフィルター（ＧＦ／Ｃ、ワットマン(Whatman), Maidstone, 英国）を通してろ過し、そして使用前に氷上に保ちまたは冷蔵する。該灌流液を、有酸素条件を維持するために灌流装置中で、絶えず９５％ＣＯ２と５％Ｏ２のガス混合物を用いて酸素負荷する。
【０１６５】
（実施例２３）
（心臓灌流プロトコール）
ラットを、ペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を用いて麻酔をかけ、そして心臓をすばやく取り出し、そしてこのものを氷冷クレブス−ヘンセレイト溶液中に置く。次いで、心臓を大動脈スタンプによってすばやくカニューレ処置し、一定の圧（６０ｍｍＨｇ）でのランゲンドルフ灌流を開始し、そして１０分間の平衡期間を継続する。この平衡期間の間に、該肺動脈を切断し、そして過剰量の脂肪および肺組織を取り出して、肺静脈を明らかにする。左心房をカニューレ処置し、そしてこのものを酸素負荷チャンバーから出る前負荷(preload)ラインと連結する。１０分間の平衡期間の後、心臓を作業モードに切り替え（ランゲンドルフラインをクランプオフし、および前負荷ラインおよび後負荷ラインを開口することによる）、そして一定の左心房前負荷（１１．５ｍｍＨｇ）および大動脈後負荷（８０ｍｍＨｇ）での有酸素条件下、３７℃で灌流する。該コンプライアンスチャンバーを、展開する圧を５０〜６０ｍｍＨｇに保つのに十分な空気で満たす。灌流液は、貯蔵チャンバー（このものは、大動脈血流および冠動脈血流、並びに酸素負荷機からのオーバーフローを集める）からのぜん動(peristaltic)ポンプによって該酸素負荷チャンバーにまで運搬する。
【０１６６】
典型的に、心臓は有酸素条件下で６０分間灌流する。心臓は、そのものが自発的に拍動することができる再灌流の最初の５分間を除いて、灌流プロトコール（必要であれば、電位を調節する）の各段階中、３００ビート／分で歩調する。
【０１６７】
灌流プロトコールの最後に、心臓を、液体窒素の温度まで冷却したウォーレンベルガー(Wollenberger)クランプを用いて素早く凍結させる。凍結組織を微粉砕し、そして得られる粉末を−８０℃で保存する。
【０１６８】
（実施例２４）
（心筋の機械的な機能）
大動脈の収縮期および拡張期の圧は、大動脈拍出ラインと結合しそしてＡＤインスツルメントデータ獲得システムと連結したセンソナー(Sensonor)（Horten Norway）圧トランスデューサーを用いて測定する。心拍出量、大動脈流量および冠状動脈流量（心拍出量−大動脈流量）を、トランソニック(Transonic)Ｔ２０６超音波流量メーターと連結したインライン(in-line)超音波流量プローブを用いて測定する（ｍＬ／分）。左心室の分作用（ＬＶ作用）（このものは、心拍出量×左心室での展開(developed)圧（このものは、大動脈収縮期圧−前負荷圧である）で算出される）を、機械的機能の連続的指標として使用する。ＬＶ作用が有酸素灌流の６０分間の期間中に２０％以上低下する場合には、心臓を除外する。
【０１６９】
（実施例２５）
（心筋による酸素の消費および心臓の効率）
灌流液中での酸素含有量の心房と静脈の差違を測定し、および心拍出量を掛けることにより、酸素消費量の指標を提供する。心房の酸素含有量（ｍｍＨｇ）は、前負荷ラインまたは左心房に入る直前の灌流液中を測定する。静脈の酸素含有量は、肺動脈を出て且つインラインＯ２プローブおよびメーター微小電極（in-line O2 probes and meters Microelectrodes）（Bedford, NH）を通過する灌流液から測定する。心臓の効率は、酸素消費量当たりの心臓の作用として算出する。
【０１７０】
（実施例２６）
（グルコースおよび脂肪酸の代謝の測定）
単離した研究用ラットモデルにおける[３Ｈ／１４Ｃ]グルコースからの３Ｈ２Ｏおよび１４ＣＯ２の産生の速度を測定することにより、解糖およびグルコース酸化の速度の直接的且つ連続的な測定が可能となる。別に、[５−３Ｈ]パルミチン酸から３Ｈ２Ｏの産生の測定は、パルミチン酸酸化の速度の直接的且つ連続的な測定を与える。二組の標識基質は、解糖およびグルコース酸化、または脂肪酸酸化およびグルコース酸化のいずれかの同時測定を可能とする。灌流液の試料（３ｍＬ）を、３Ｈ２Ｏおよび１４ＣＯ２の分析のためのプロトコール中、様々な時点で、該再循環性灌流装置の注射部分から取り出し、そしてこのものを直ぐに代謝性産物の蓄積についてアッセイするまで鉱油下に置く。灌流液を、[３Ｈ／１４Ｃ]グルコースまたは[５−３Ｈ]パルミチン酸を用いて補足して、比活性を約２０ｄｐｍ／ｍｍｏｌとする。解糖およびグルコース酸化の平均速度は、有酸素灌流の１５分から６０分間の間の産物の蓄積の、直線的で蓄積的な時間経過(linear cumulative time-courses)から算出する。解糖およびグルコース酸化の速度は、代謝されたグルコースのμｍｏｌ／分／乾燥重量ｇとして表す。
【０１７１】
（実施例２７）
（心筋による解糖の測定）
解糖の速度は、上記の通り（Saddik & Lopaschukによる1991）、解糖のエノラーゼ段階での放射標識[５−３Ｈ]グルコースから遊離する３Ｈ２Ｏの定量的な測定から直接的に測定する。灌流液試料を、灌流プロトコール中、様々な時点で集める。３Ｈ２Ｏは、灌流液試料をＤｏｗｅｘ  １−Ｘ４アニオン交換樹脂（２００〜４００メッシュ）を含有するカラムに通すことによって分離する。０．４Ｍテトラボレートカリウム混合物中の９０ｇ／ＬのＤｏｗｅｘを終夜撹拌し、その後に該懸濁液（２ｍＬ）を分離用カラム中にロードし、そしてｄＨ２Ｏで十分に洗浄して、該テトラボレートを除去する。該カラムは、全[３Ｈ]グルコースの９８〜９９．６％を除くことが分かっている（Saddik & Lopaschukによる1996）。灌流液の試料（１００μＬ）を各々、該カラムにロードし、そしてこのものをｄＨ２Ｏ（１．０ｍｌ）で洗浄する。溶出液をエコライトシンチレーション液(Ecolite Scintillation Fluid)（ICN, Radiochemicals, Irvine, CA）（５ｍＬ）中に集め、このものを自動二重（３Ｈ／１４Ｃ）クエンチ校正プログラムを備えたベックマン(Beckman)ＬＳ６５００シンチレーションカウンター中で５分間カウントする。灌流液の各段階についての解糖の平均速度を、上記の通り、代謝されたグルコースのμｍｏｌ／分／乾燥重量ｇとして表す。
【０１７２】
（実施例２８）
（心筋によるグルコース酸化の測定）
グルコース酸化はまた、ピルビン酸デヒドロゲナーゼのレベルで遊離する[１４Ｃ]グルコース由来のおよびクレブス回路中の１４ＣＯ２を測定することによって、上記の通り（Saddik & Lopaschukによる1991）直接的に測定する。酸素負荷チャンバーから出る１４ＣＯ２ガスおよび溶液中に残存する[１４Ｃ]炭酸水素塩の両方を、測定する。灌流液試料を、灌流プロトコール中、様々な時点で集める。該酸素負荷器から出るガスをヒアミン(hyamine)水酸化物トラップに通すことによって、１４ＣＯ２ガスを集める（灌流期間に応じて、２０〜５０ｍＬ）。灌流液試料（２×１ｍＬ）（このものは、大気ＣＯ２との平衡によるガスの漏れを防止するために、油下で保存する）を、９Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を含有する試験管（１６×１５０ｍｍ）中に注入する。この操作により、存在する該灌流液から、Ｈ１４ＣＯ３−として１４ＣＯ２を放出する。これら二組のチューブを、ヒアミン水酸化物（２５０μＬ）を用いて飽和としたろ紙片（２×５ｃｍ）を含有するシンチレーションバイアル（７ｍＬ）と連結させたゴムストッパーを用いて封する。次いで、ろ紙を有する該シンチレーションバイアルを取り出し、そしてエコライトシンチレーション液（７ｍＬ）を加える。試料を、上記の通り標準的な方法によってカウントする。各段階の灌流についてのグルコース酸化の平均速度を、上記の通り、代謝されたグルコースのμｍｏｌ／分／乾燥重量ｇとして表す。
【０１７３】
（実施例２９）
（心筋による脂肪酸酸化の測定）
パルミチン酸酸化の速度は、上記の通り（Saddik & Lopaschukによる1991）、放射標識[５−３Ｈ]パルミチン酸から遊離する３ＨＨ２Ｏの定量的な測定から、直接的に測定する。緩衝液の試料（０．５ｍＬ）をクロロホルム：メタノール（容量比が１：２である、１．８８ｍＬ）で抽出し、次いでクロロホルム（０．６２５ｍＬ）および２Ｍ  ＫＣｌ：ＨＣｌ溶液（０．６２５ｍＬ）を加えた後に、３Ｈ２Ｏを[５−３Ｈ]パルミチン酸から分離する。該水相を取り出し、そしてこのものをクロロホルム、メタノールおよびＫＣｌ：ＨＣｌの混合物（容量比が、１：１：０．９である）を用いて処理する。液体シンチレーションカウントのために、二組の試料を該水相から取り出し、そして酸化の速度を希釈因子を考慮に入れて決定する。これは、[５−３Ｈ]パルミチン酸からの３Ｈ２Ｏの＞９９％の抽出および分離を示す。各段階の灌流についてのグルコース酸化の平均速度を、上記の通り、代謝されたグルコースのμｍｏｌ／分／乾燥重量ｇとして表す。
【０１７４】
（湿性に対する乾燥の比率）
凍結した心室(ventricle)を、液体窒素の温度で、乳鉢および乳棒を用いて微粉砕する。湿性に対する乾燥の測定は、凍結した心臓組織の少量を秤量し、同じ組織を風乾の２４〜４８時間後に再秤量し、そして該２つの重量の比率を計ることによって、行なう。この比率から、全乾燥組織を算出することができる。この比率を用いて、乾燥重量ｇ基準当たりの、解糖の速度、グルコース酸化の速度、およびグリコーゲン代謝回転の速度、並びに代謝産物の含有量について正規化する。
【０１７５】
本発明の化合物は、本アッセイにおける脂肪酸酸化インヒビターとしての活性を示す。
【国際調査報告】
2006510670.tif 000043
2006510670.tif 000044
2006510670.tif 000045
2006510670.tif 000046