(57)【要約】【目的】本発明は、一般式１の新規な１−ピリジン−４−イル尿素誘導体および関連化合物並びにそれらの医薬組成物の調製における活性成分としての使用に関するものである。本発明は、また、それら化合物の製造方法、一般式１の化合物を一種または一種以上含有する医薬組成物および特にそれらの神経ホルモン拮抗剤としての使用を含む関連諸相に関するものでもある。上記化合物類はウロテンシンＩＩの作用を阻害できるゆえに、ウロテンシンＩＩの作用に関連した血管収縮、増殖の増大に関連する諸疾患、その他の疾患状態を処置するために使用できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１の化合物、
【化１】
2006505533.tif 000056
式中、
Ｐｙは、未置換または２、６もしくは８位が低級アルキルまたはアリール−低級アルキルで独立してモノ置換またはジ置換されたキノリン−４−イル；未置換または７位が低級アルキルでモノ置換されている[１,８]ナフチリジン−４−イル；未置換または２位と６位がジ置換され、それによって２位の置換基がＲ５Ｒ６Ｎ−、低級アルキル、アリール−低級アルキル、または（Ｅ)−２−アリール−エテン−１−イルであり、６位の置換基が水素または低級アルキルであるピリジン−４−イルを表し；
Ｘはないか、またはメチレン基を表し；
Ｒ１は水素；低級アルキル；アリール；アリール−低級アルキル；アリールでジ置換された低級アルキル；またはアリールでジ置換された低級アルキルおよび追加的にアリール基を有する炭素原子がＯＨ、ＣＮ、またはＣＯＮＲ７Ｒ８で置換されている低級アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｒ３と共に、環原子としてＲ２に結合している窒素原子を含む５、６、または７員環を形成し、この場合Ｒ４は、水素を表し；または
Ｒ２は、Ｒ４と共に、環原子としてＲ２に結合している窒素原子を含む５、６、または７員環を形成し、この場合Ｒ３は水素を表し；
Ｒ２とＲ３との間、またはＲ２とＲ４との間で形成される環は、未置換または低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヒドロキシ、またはアリールオキシでモノ置換される；
Ｒ５とＲ６は、独立に、水素；低級アルキル；アリール；アリール−低級アルキルを表し；またはこれらが結合する窒素原子と共に、ピロリジン、ピペリジン、またはモルホリン環を形成する；
Ｒ７とＲ８は、独立に、水素；低級アルキル；アリール；アリール−低級アルキルを表し；またはこれらが結合する窒素原子と共にピロリジン、ピペリジン、またはモルホリン環を形成する；
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックス、および形態学的な形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体混合物。
【請求項２】
一般式１の化合物において、Ｒ３はＲ２と共に、環原子としてＲ２に結合する窒素原子を含む未置換の５−、６−、または７−員環を形成し、Ｒ４が水素であり、Ｐｙ、Ｘ、およびＲ１が上記一般式１で定義された意味を有する化合物。
【請求項３】
一般式１の化合物において、Ｒ４はＲ２と共に、環原子としてＲ２に結合する窒素原子を含む未置換の５−、６−、または７−員環を形成し、Ｒ３は水素であり、Ｐｙ、Ｘ、およＲ１は上記一般式１で定義された意味を有する化合物。
【請求項４】
一般式１の化合物において、Ｐｙがキノリン−４−イルを表し、２位または８位が低級アルキルまたはアリール−低級アルキルで独立にモノ−またはジ−置換されており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＸが上記一般式で定義された意味を有する化合物。
【請求項５】
一般式１の化合物において、Ｐｙがピリジン−４−イルを表し、２位がＲ５Ｒ６Ｎ−で置換されており、ここでＲ５が低級アルキルを表し、Ｒ６がアリール−低級アルキルを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＸが上記一般式で定義された意味を有する化合物。  
【請求項６】
一般式１の化合物において、Ｐｙがピリジン−４−イルを表し、２位がＲ５Ｒ６Ｎ−で置換されており、ここでＲ６は水素を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸが上記一般式１で定義された意味を有する化合物。
【請求項７】
一般式１の化合物において、Ｘがなく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＰｙは上記一般式１で定義された意味を有する化合物。
【請求項８】
一般式１の化合物において、Ｐｙがピリジン−４−イルを表し、２位と６位が低級アルキルでジ置換されており、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＸは上記一般式１で定義された意味を有する化合物。  
【請求項９】
一般式１の化合物において、Ｐｙがピリジン−４−イルを表し、２位がアリール−低級アルキルで、そして６位が低級アルキルでジ置換されており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＸが上記一般式１で定義された意味を有する化合物。
【請求項１０】
一般式１の化合物において、Ｒ１がアリールでジ置換された低級アルキルを表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＰｙが上記一般式で定義された意味を有する化合物。  
【請求項１１】
一般式１の化合物において、Ｒ１がアリールでジ置換された低級アルキルを表し、さらにアリール基を有する炭素原子がＯＨ、ＣＮ、またはＣＯＮＲ７Ｒ８で追加的に置換されており、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、ＸおよびＰｙが上記一般式１で定義された意味を有する化合物。
【請求項１２】
一般式１の化合物において、Ｘがなく、Ｒ３は、Ｒ２と共に、Ｒ２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５−、６−、または７−員環を形成し、Ｒ４は水素、Ｐｙは２位または８位が低級アルキルまたはアリール−低級アルキルキで独立にモノ−またはジ置換されたキノリン−４−イルを表し、Ｒ１が上記一般式１で定義された意味を有する化合物。  
【請求項１３】
一般式１の化合物において、Ｘがなく、Ｒ３は、Ｒ２と共に、Ｒ２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５−、６−、または７−員環を形成し、Ｒ４は水素であり、Ｒｙは２位がＲ５Ｒ６Ｎ−で置換されたピリジン−４−イルを表し、ここで、Ｒ６はアリール−低級アルキルを表し、Ｒ５は低級アルキルを表し、そしてＲ１が上記一般式１で定義された意味を有する化合物。
【請求項１４】
一般式１の化合物において、Ｘがなく、Ｒ３は、Ｒ２と共に、Ｒ２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５−、６−、または７−員環を形成し、Ｒ４は水素であり、Ｒｙは２位がＲ５Ｒ６Ｎ−で置換されたピリジン−４−イルを表し、ここで、Ｒ６は水素を表し、およびＲ１、およびＲ５は上記一般式１で定義された意味を有する化合物。
【請求項１５】
一般式１の化合物において、Ｘはなく、Ｒ３は、Ｒ２と共に、Ｒ２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５−、６−、または７−員環を形成し、Ｒ４は水素であり、Ｐｙは２位と６位が低級アルキルでジ置換されたピリジン−４−イルを表し、Ｒ１が上記一般式１で定義された意味を有する化合物。
【請求項１６】
一般式１の化合物において、Ｘはなく、Ｒ３は、Ｒ２と共に、Ｒ２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５−、６−または７−員環を形成し、Ｒ４は水素であり、Ｐｙは２位にアリール−低級アルキル、６位に低級アルキルがジ置換されているピリジン−４−イルを表し、そしてＲ１は上記一般式１で定義された意味を有する化合物。
【請求項１７】
一般式１の化合物において、Ｘはなく、Ｒ３は、Ｒ２と共に、Ｒ２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５−、６−、または７員環を形成し、Ｒ４は水素であり、Ｒ１はアリールでジ置換された低級アルキルを表し、Ｐｙは上記一般式１で定義された意味を有する化合物。
【請求項１８】
一般式１の化合物において、Ｘはなく、Ｒ３は、Ｒ２と共に、Ｒ２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５員環を形成し、Ｒ４は水素であり、Ｐｙは２位が低級アルキルまたはアリール−低級アルキルでモノ置換されているキノリン−４−イルを表し、そしてＲ１は上記一般式１で定義された意味を有する化合物。
【請求項１９】
一般式１の化合物において、Ｘはなく、Ｒ３は、Ｒ２と共に、Ｒ２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５員環を形成し、Ｒ４は水素であり、Ｐｙは２位がＲ５Ｒ６Ｎ−で置換されているピリジン−４−イルを表し、ここで、Ｒ６は水素を表し、そしてＲ１、およびＲ５は上記一般式１で定義された意味を有する化合物。
【請求項２０】
一般式１の化合物において、Ｘはなく、Ｒ３は、Ｒ２と共に、Ｒ２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５員環を形成し、Ｒ４は水素であり、Ｐｙは２位と６位が低級アルキルでジ置換されているピリジン−４−イルを表し、Ｒ１は、上記一般式１で定義される意味を有する化合物。  
【請求項２１】
一般式１の化合物において、Ｘはなく、Ｒ３は、Ｒ２と共に、Ｒ２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５員環を形成し、Ｒ４は水素であり、Ｒ１はアリールでジ置換された低級アルキルを表し、Ｐｙは上記一般式１で定義される意味を有する化合物。  
【請求項２２】
以下の化合物からなる群から選ばれる請求項１乃至２１のいずれか１つの化合物：
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-ピロリジン-3-イル-尿素;
1-[1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-[1-(1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-(1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-尿素;
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-[1-(3-フェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-尿素;
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-(1-ナフタレン-1-イルメチル-ピロリジン-3-イル)-尿素;
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-(1-ナフタレン-2-イルメチル-ピロリジン-3-イル)-尿素;
1-(1-ビフェニル-4-イルメチル-ピロリジン-3-イル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-[1-(4-フェニル-シクロヘキシル)-ピロリジン-3-イル]-尿素;
1-[(R)-1-(1-メチル-2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-[(S)-1-(1-メチル-2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-[1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-[1-(2,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-[1-(2-ヒドロキシ-2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-[1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピペリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-[1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピペリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-[(S)-1-(1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-[(R)-1-(1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-[(S)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-[(R)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
(R)-1-(1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
(S)-1-(1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-(1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-[(S)-1-(2-ヒドロキシ-2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-[(R)-1-(2-ヒドロキシ-2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-[(S)-1-(1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-ピロリジン-2-イルメチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-[(R)-1-(1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-ピロリジン-2-イルメチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
N,N-ジエチル-4-{(S)-3-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-ピロリジン-1-イル}-2,2-ジフェニル-ブチルアミド;
N,N-ジエチル-4-{(R)-3-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-ピロリジン-1-イル}-2,2-ジフェニル-ブチルアミド;
N,N-ジメチル-4-{(S)-3-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-ピロリジン-1-イル}-2,2-ジフェニル-ブチルアミド;
N,N-ジメチル-4-{(R)-3-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-ピロリジン-1-イル}-2,2-ジフェニル-ブチルアミド;
1-(1-ビフェニル-3-イルメチル-ピロリジン-3-イル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-((S)-1-ビフェニル-2-イルメチル-ピロリジン-3-イル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-[(S)-1-(3-シアノ-3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-[(R)-1-(3-シアノ-3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-[(S)-1-(1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-尿素;
1-[(R)-1-(1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-尿素;
1-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-3-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-尿素;
1-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-3-[(S)-1-(2-ヒドロキシ-2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-尿素;
1-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-3-[(R)-1-(2-ヒドロキシ-2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-尿素;
1-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-3-[(S)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-尿素;
1-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-3-[(R)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-尿素;
1-[(S)-1-(1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-尿素;
1-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-尿素;
1-[(S)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-尿素;
1-[(S)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-[2-メチル-6-((E)-スチリル)-ピリジン-4-イル]-尿素;
1-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-{2-[(E)-2-(4-フルオロ-フェニル)-ビニル]-6-メチル-ピリジン-4-イル}-尿素;
1-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-6-フェネチル-ピリジン-4-イル)-尿素;
1-[(S)-1-(1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-6-プロピル-ピリジン-4-イル)-尿素;
1-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-6-プロピル-ピリジン-4-イル)-尿素;
1-[(S)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-6-プロピル-ピリジン-4-イル)-尿素;
1-[2-(ベンジル-メチル-アミノ)-ピリジン-4-イル]-3-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-尿素;
1-[(S)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-6-フェネチル-ピリジン-4-イル)-尿素;
1-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-6-メチル-ピリジン-4-イル}-尿素;
1-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチルアミノ-ピリジン-4-イル)-尿素;
1-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-プロピルアミノ-ピリジン-4-イル)-尿素;
1-(2-シクロペンチルアミノ-ピリジン-4-イル)-3-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-尿素;
1-(2-ベンジルアミノ-ピリジン-4-イル)-3-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-尿素.
【請求項２３】
ウロテンシンＩＩまたはウロテンシンＩＩ受容体の調節不全に関連する疾患、特に、高血圧、アテローム性動脈硬化、アンギナまたは心筋虚血、うっ血性心不全、心不全、心不整脈、腎虚血、慢性腎疾患、腎不全、卒中、脳血管痙攣、脳虚血、痴呆、偏頭痛、くも膜下出血、糖尿病、糖尿病性動脈症、糖尿病性腎症、結合組織疾患、肝硬変、喘息、慢性閉塞性肺疾患、高地肺水腫、レイノー症候群、門脈圧亢進、甲状腺機能不全、肺水腫、肺高血圧、または肺線維症のような血管または心筋機能不全に関連する疾患の治療のための請求項１乃至２２のいずれか一つの化合物および通常のキャリア物質および補助剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄、癌、前立腺肥大、勃起障害、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症の治療および予防、血管または心臓外科手術の、または臓器移植後の合併症、シクロスポリン処置の合併症、疼痛、嗜癖、精神分裂病、アルツハイマー病、不安、強迫行動、てんかん発作、ストレス、うつ病、痴呆、神経筋異常、神経変性疾患の治療のための請求項１乃至２２のいずれか一つの化合物および通常のキャリアー物質および補助剤を含む医薬組成物。
【請求項２５】
高血圧、アテローム性動脈硬化、アンギナまたは心筋虚血、うっ血性心不全、心不全、心不整脈、腎虚血、慢性腎疾患、腎不全、卒中、脳血管痙攣、脳虚血、痴呆、偏頭痛、くも膜下出血、糖尿病、糖尿病性動脈症、糖尿病性腎症、結合組織疾患、肝硬変、喘息、慢性閉塞性肺疾患、高地肺水腫、レイノー症候群、門脈圧亢進、甲状腺機能不全、肺水腫、肺高血圧、または肺線維症、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄、癌、前立腺肥大、勃起障害、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症の治療および予防、血管または心臓外科手術の、または臓器移植後の合併症、シクロスポリン処置の合併症、疼痛、嗜癖、精神分裂病、アルツハイマー病、不安、強迫行動、発作、ストレス、うつ病の治療のための他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせた請求項１乃至２２のいずれか一つまたは一つ以上の化合物の使用。
【請求項２６】
請求項２３乃至２５のいずれか一つに記載の疾患の治療のためにＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、バソプレシン拮抗薬、β−アドレナリン拮抗薬、α−アドレナリン拮抗薬、バソプレシン拮抗薬、ＴＮＦアルファ拮抗薬、またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレータのような他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせた請求項１乃至２２のいずれか１つに記載の一つまたは一つ以上の化合物の使用。
【請求項２７】
請求項２３乃至２４のいずれか一つの医薬組成物を投与することにより請求項２３乃至２５のいずれか一つに記載の疾患を患う患者の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式１の新規な１−ピリジン−４−イル尿素誘導体およびそれらの医薬組成物の調製における活性成分としての使用に関するものである。本発明はまた、それら化合物の製造方法、一般式１の化合物を一種または一種以上含有する医薬組成物および特にそれらの神経ホルモン拮抗剤としての使用を含む関連諸相に関するものでもある。
【背景技術】
【０００２】
ウロテンシンＩＩは、既知のもっとも強力で、エンドセリン−１より２８倍までも強力な血管収縮因子であると考えられる、１１個のアミノ酸からなる環状ペプチド神経分泌ホルモンである。ウロテンシンＩＩの作用は、ＧＰＲ１４またはＳＥＮＲとしても知られているＵＴ受容体であるＧ蛋白質共役型受容体の活性によって伝達される（例えば、非特許文献１、２および３参照。）。ウロテンシンＩＩおよびその受容体は、進化論的に遠隔の諸種にわたって保存されており、その系の重要な生理学的役割を示唆している（例えば、非特許文献４参照。）。広塩性魚類においては、ウロテンシンＩＩは浸透調節の役割をもち、哺乳動物では、ウロテンシンＩＩは、強力で複雑な血行力学的作用を呈する。ウロテンシンＩＩに対する応答は、研究対象組織の解剖学的起源および種に依存する（例えば、非特許文献５および６参照。）。
【０００３】
【非特許文献１】ＲＳ エイムズ（Ａｍｅｓ）ら、「ヒトウロテンシンＩＩは強力な血管収縮因子であり、オーファン受容体ＧＰＲ１４に対するアゴニストである」ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）（１９９９年）４０１、２８２−６
【非特許文献２】Ｍ  モリ、Ｔ  スゴー、Ｍ  アベ、Ｙ  シモムラ、Ｍ  クリハラ、Ｃ  キタダ、Ｋ  キクチ、Ｙ  シンタニ、Ｔ  クロカワ、Ｈ  オンダ、Ｏ  ニシムラ、Ｍ  フジノ、「ウロテンシンＩＩは、Ｇ蛋白質共役型オーファン受容体ＳＥＮＲ（ＧＰＲ１４）の内因性リガンドである」バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）（１９９９年）２６５、１２３−９
【非特許文献３】Ｑ  リウ（Ｌｉｕ）、ＳＳ  ポン（Ｐｏｎｇ）、Ｚ  ゼン（Ｚｅｎｇ）ら、「Ｇ蛋白質共役型オーファン受容体ＧＰＲ１４に対する内因性リガンドとしてのウロテンシンＩＩの同定」バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（１９９９年）２６６、１７４−１７８
【非特許文献４】ＨＡ  バーン（Ｂｅｒｎ）、Ｄ  ピアソン（Ｐｅａｒｓｏｎ）、ＢＡ  ラーソン（Ｌａｒｓｏｎ）、ＲＳ  ニシオカ、「魚類尾部からの神経分泌ホルモン：尾部神経分泌系。Ｉ.魚類の泌尿器生理学および尾部神経分泌系」リーセント・プログレス・イン・ホルモン・リサーチ（Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．）（１９８５年）４１、５３３−５５２
【非特許文献５】ＳＡ  ダグラス（Ｄｏｕｇｌａｓ）、ＡＣ  スルピツィオ（Ｓｕｌｐｉｚｉｏ）、Ｖ  ピアシー（Ｐｉｅｒｃｙ）、ＨＭ  サラウ（Ｓａｒａｕ）、ＲＳ  エイムズ（Ａｍｅｓ）、ＮＶ  アイヤー（Ａｉｙａｒ）、ＥＨ  オールスタイン（Ｏｈｌｓｔｅｉｎ）、ＲＮ  ウィレット（Ｗｉｌｌｅｔｔｅ）、「ラット、マウス、イヌ、ブタ、マーモセットおよびカニクイザルから摘出した血管組織におけるヒトウロテンシン−ＩＩの差異のある血管収縮活性」ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）（２０００年）１３１、１２６２−１２７４
【非特許文献６】ＳＡ  ダグラス（Ｄｏｕｇｌａｓ）、ＤＪ  アッシュトン（Ａｓｈｔｏｎ）、ＣＦ  ザウエルメルヒ（Ｓａｕｅｒｍｅｌｃｈ）、ＲＷ  コートニー（Ｃｏａｔｎｅｙ）、ＤＨ  オールスタイン（Ｏｈｌｓｔｅｉｎ）、ＭＲ  ルッフォロ（Ｒｕｆｆｏｌｏ）、ＥＨ  オールスタイン（Ｏｈｌｓｔｅｉｎ）、ＮＶ  アイヤー（Ａｉｙａｒ）、Ｒ  ウィレット（Ｗｉｌｌｅｔｔｅ）、「ヒトウロテンシン−ＩＩは強力な血管作動性ペプチドである：ラット、マウス、イヌおよび霊長類における薬理学的特性確認」ジャーナル・オブ・カーディオヴァスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）（２０００年）３６、補遺１：Ｓ１６３−６
【０００４】
他の神経分泌ホルモン類と同様、ウロテンシンＩＩは、その血管作動性に加えて、成長刺激作用およびプロフィブロティック（ｐｒｏｆｉｂｒｏｔｉｃ）作用を有する。ウロテンシンＩＩは、平滑筋細胞増殖を増進し、コラーゲン合成を刺激する（例えば、非特許文献７および８参照。）。ウロテンシンＩＩはホルモン放出を制御する（例えば、非特許文献９参照。）。ウロテンシンＩＩは、心房および心室の筋細胞に直接作用する（例えば、非特許文献１０参照。）。ウロテンシンＩＩは癌細胞株によって産生され、それの受容体もこれらの細胞中で発現される（例えば、非特許文献１１、１２および１３参照。）。ウロテンシンＩＩおよびそれの受容体は脊髄および脳組織中に見出され、ウロテンシンＩＩのマウス脳室内注入は行動変化を惹起する（例えば、非特許文献１４参照。）。
【０００５】
【非特許文献７】Ａ  ツァンディス（Ｔｚａｎｄｉｓ）ら、「ウロテンシンＩＩは、心線維芽細胞によるコラーゲン合成およびＧ（アルファ）ｑおよびＲａｓ依存性経路を介した心筋細胞における肥大シグナル伝達を刺激する」ジャーナル・オブ・アメリカン・カレッジ・オブ・カーディオロジー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．）（２００１年）３７、１６４Ａ
【非特許文献８】Ｙ  ゾウ（Ｚｏｕ）、Ｒ  ナガイおよびＴ  ヤマザキ、「ウロテンシンＩＩは、新生仔ラット由来培養心筋細胞における肥大反応を惹起する」ＦＥＢＳレターズ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．）（２００１年）５０８、５７−６０
【非特許文献９】ＲＡ  シルヴェスター（Ｓｉｌｖｅｓｔｒｅ）ら、「ウロテンシンＩＩによるインスリン放出の阻害−灌流ラット膵臓での研究」ホルモン・アンド・メタボリズム・リサーチ（Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．）（２００１年）３３、３７９−８１
【非特許文献１０】ＦＤ  ラッセル（Ｒｕｓｓｅｌｌ）、Ｐ  モレナール（Ｍｏｌｅｎａａｒ）およびＤＭ  オブライエン（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ）「ガラス器内ヒト心におけるウロテンシンＩＩの心刺激作用」ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）（２００１年）１３２、５−９
【非特許文献１１】Ｋ．タカハシら、「種々のヒト腫瘍細胞株におけるウロテンシンＩＩおよびウロテンシンＩＩ受容体ｍＲＮＡの発現およびＳＷ−１３副腎皮質癌細胞によるウロテンシンＩＩ様免疫反応物質の分泌」ペプタイズ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）（２００１年）２２、１１７５−９
【非特許文献１２】Ｋ．タカハシら、「副腎腫瘍におけるウロテンシンＩＩおよびその受容体の発現およびウロテンシンＩＩによる培養腫腫細胞の増殖刺激作用」ペプタイズ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）（２００３年）２４、３０１−３０６
【非特許文献１３】Ｓ  シェノーダ（Ｓｈｅｎｏｕｄａ）ら、「正常なヒト腎および腎臓癌におけるウロテンシン−ＩＩ免疫反応性の局在」ジャーナル・オブ・ヒストケミストリー・アンド・サイトケミストリー（Ｊ  Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ  ａｎｄ  Ｃｙｔｏｃｈｅｍ）（２００２年）５０、８８５−８８９
【非特許文献１４】Ｊ  ガートロン（Ｇａｒｔｌｏｎ）ら、「ラットへのＩＣＶ投与に続くウロテンシンＩＩの中枢作用」サイコファーマコロジー（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）（ベルリン）（２００１年）１５５、４２６−３３
【０００６】
ウロテンシンＩＩの制御不全は、ヒトの疾患と関連している。高血圧症患者、心不全患者、糖尿病患者および腎移植待機患者において、高い循環血中ウロテンシンＩＩ濃度が検出される（例えば、非特許文献１５、１６および１７参照。）。
【非特許文献１５】Ｋ  トツネら、「透析患者におけるウロテンシンＩＩの役割」ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）（２００１年）３５８、８１０−１
【非特許文献１６】Ｋ  トツネら、「糖尿病患者における血漿中の増加したウロテンシンＩＩ濃度」クリニカル  サイエンス（Ｃｌｉｎ  Ｓｃｉ）（２００３年）１０４、１−５
【非特許文献１７】Ｊ  ヘラー（Ｈｅｌｌｅｒ）ら、「肝硬変および門脈圧亢進患者における血漿中の増加したウロテンシンＩＩ濃度」ジャーナル・オブ・ヘパトロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ）(２００２年）３７、７６７−７７２
【０００７】
ウロテンシンＩＩの作用を阻害する能力をもつ物質は、種々の疾患の治療において有用であることが証明されると期待される。国際公開第２００１／４５６９４号（特許文献１）、国際公開第２００２／７８６４１号（特許文献２）、国際公開第２００２／７８７０７号（特許文献３）、国際公開第２００２／７９１５５号（特許文献４）、国際公開第２００２／７９１８８号（特許文献５）、国際公開第２００２／８９７４０号（特許文献６）、国際公開第２００２−８９７８５号（特許文献７）、国際公開第２００２−８９７９２号（特許文献８）、国際公開第２００２/８９７９３号（特許文献９）、国際公開第２００２/９０３３７号（特許文献１０）、国際公開第２００２/９０３４８号（特許文献１１）、および国際公開第２００２/９０３５３号（特許文献１２）、は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質としてのある種のスルホンアミド類およびウロテンシンＩＩ不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。国際公開第２００１／４５７００号（特許文献１３）および国際公開第２００１／４５７１１号（特許文献１４）は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質としてのある種のピロリジン類またはピペリジン類およびウロテンシンＩＩ不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。これらの誘導体は、それらが４−ピリジニル様部分をもつ尿素誘導体を包含していないことから、本発明の化合物とは異なるものである。国際公開第２００２／０４７４５６号（特許文献１５）および国際公開第２００２／４７６８７号（特許文献１６）は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質としてのある種の２-アミノキノロン類およびウロテンシンＩＩ不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。国際公開第２００２／０５８７０２号（特許文献１７）は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質としてのある種の２-アミノキノリン類およびウロテンシンＩＩ不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。これらの誘導体は、それらがキノリン環の４位に置換尿素官能基をもっていないことから、本発明の化合物とは異なるものである。国際公開第２００１／６６１４３号（特許文献１８）は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質として有用なある種の２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］キノリン-４-イルアミン誘導体を開示しており、国際公開第２００２／００６０６号（特許文献１９）は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質として有用なある種のビフェニル化合物類を開示しており、国際公開第２００２／０２５３０号（特許文献２０）も、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質として有用なある種の化合物を開示している。
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００１／４５６９４号
【特許文献２】国際公開第２００２／７８６４１号
【特許文献３】国際公開第２００２／７８７０７号
【特許文献４】国際公開第２００２／７９１５５号
【特許文献５】国際公開第２００２／７９１８８号
【特許文献６】国際公開第２００２／８９７４０号
【特許文献７】国際公開第２００２／８９７８５号
【特許文献８】国際公開第２００２／８９７９２号
【特許文献９】国際公開第２００２／８９７９３号
【特許文献１０】国際公開第２００２／９０３３７号
【特許文献１１】国際公開第２００２／９０３４８号
【特許文献１２】国際公開第２００２／９０３５３号
【特許文献１３】国際公開第２００１／４５７００号
【特許文献１４】国際公開第２００１／４５７１１号
【特許文献１５】国際公開第２００２／０４７４５６号
【特許文献１６】国際公開第２００２／４７６８７号
【特許文献１７】国際公開第２００２／０５８７０２号
【特許文献１８】国際公開第２００１／６６１４３号
【特許文献１９】国際公開第２００２／００６０６号
【特許文献２０】国際公開第２００２／０２５３０号
【０００９】
欧州特許出願公開第４２８４３４号（特許文献２１）は、ニューロキニンおよびサブスタンスＰに対する拮抗物質としてのある種のアルキルウレイドピリジン類を開示している。国際公開第９９／２１８３５号（特許文献２２）は、Ｈ＋−ＡＴＰアーゼおよび骨吸収の阻害物質としてのある種のウレイドキノリン類を開示している。国際公開第０１／００９０８８号（特許文献２３）は、ＣＣＲ−３受容体阻害物質としてのある種の置換ヘテロアリール尿素類を開示している。これらのウレイドピリジン誘導体は、いずれも、それらの組成上、本発明の化合物類とは異なる。本発明は、新規物質であって、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質として有用な１−ピリジン−４−イル尿素誘導体を包含する。
【００１０】
【特許文献２１】欧州特許出願公開第４２８４３４号
【特許文献２２】国際公開第９９／２１８３５号
【特許文献２３】国際公開第０１／００９０８８号
【発明の開示】
【００１１】
本発明は一般式１の化合物に関する。
【化２】
2006505533.tif 000002
式中：
Ｐｙは、未置換キノリン−４−イルまたは２、６もしくは８位が低級アルキルもしくはアリール−低級アルキルで独立してモノ−もしくはジ置換されているキノリン−４−イル；未置換または７位が低級アルキルでモノ置換されている[１,８]ナフチリジン−４−イル；未置換または２位と６位がジ置換され、それによって２位の置換基がＲ５Ｒ６Ｎ−、低級アルキル、アリール−低級アルキル、または（Ｅ)−２−アリール−エテン−１−イルであり、６位の置換基が水素または低級アルキルであるピリジン−４−イルを表し；
Ｘはない(無い）かメチレン基を表し；
Ｒ１は、水素；低級アルキル；アリール；アリール−低級アルキル；アリールでジ置換された低級アルキル；またはアリールでジ置換された低級アルキルおよび追加的にアリール基を有する炭素原子がＯＨ、ＣＮ、またはＣＯＮＲ７Ｒ８で置換されている低級アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｒ３と共に、Ｒ２に結合している窒素原子を環原子として含む５、６、または７員環を形成し、この場合Ｒ４は、水素を表し；または
Ｒ２は、Ｒ４と共に、Ｒ２に結合している窒素原子を環原子として含む５、６、または７員環を形成し、この場合Ｒ３は水素を表し；
Ｒ２とＲ３との間、またはＲ２とＲ４との間で形成される環は、未置換または低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヒドロキシ、またはアリールオキシでモノ置換される；
Ｒ５とＲ６は、独立に、水素；低級アルキル；アリール；アリール−低級アルキルを表し；またはこれらが結合する窒素原子と共に、ピロリジン、ピペリジン、またはモルホリン環を形成する；
Ｒ７とＲ８は、独立に、水素；低級アルキル；アリール；アリール−低級アルキルを表し；またはこれらが結合する窒素原子と共にピロリジン、ピペリジン、またはモルホリン環を形成する；
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックス、および形態学的な形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体混合物。
【００１２】
一般式１の定義において、用語の「低級アルキル」は、１乃至７個の炭素原子、好ましくは１乃至４個の炭素原子からなる直鎖または分岐鎖基を意味する。低級アルキルは、また３乃至６個の炭素原子を有する環式アルキル基をも包含する。低級アルキル基の好ましい例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、ｎ−ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。
【００１３】
用語の「アリール」は、フェニル、ビフェニルまたはナフチル基を意味し、これらは任意に１個または１個以上の置換基、好ましくは１個または２個の置換基を有し、これらは、それぞれ、独立に、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ等から選ばれる。アリール基の好ましい例は、フェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−ブロモフェニル、４−シアノフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ビフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−ブロモフェニル、２−シアノフェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−ビフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−ブロモフェニル、３−シアノフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−ビフェニル、ナフタレノン−１−イル、およびナフタレン−２−イルである。
【００１４】
用語の「アリール−低級アルキル」は、上記で定義したものと同じ低級アルキルで、１個の水素原子が上記で定義したものと同じアリール基で置き換えられたものを意味する。アリール−低級アルキル基の好ましい例は３−フェニルプロピル、フェネチル、ベンジルおよびフェニル環がヒドロキシ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、またはハロゲンで置換されたベンジルである。
【００１５】
「（Ｅ)−２−アリール−エテン−１−イル」基の好ましい例は、(Ｅ)−２−フェニルエテン−１−イル、（Ｅ)−２−(４−フルオロフェニル)エテン−１−イルおよび（Ｅ)−３−フェニルプロペン−１−イルである。
【００１６】
「アリールでジ置換された低級アルキル」基の好ましい例は、２,２−ジフェニルエチル、３,３−ジフェニルプロピルおよび１−ベンジル−２−フェニル−エチルである。
【００１７】
「アリールでジ置換された低級アルキルおよびアリール基を有する炭素原子がＯＨ、ＣＮ、またはＣＯＮＲ７Ｒ８で追加的に置換されている低級アルキルの好ましい例は、２,２−ジフェニル−２−ヒドロキシ−エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチル−２,２−ジフェニル−４−イル−ブチルアミドおよびＮ,Ｎ−ジエチル−２,２−ジフェニル−４−ブチルアミドである。
【００１８】
本発明は一般式１の化合物の医薬品として許容可能な塩を包含する。このことはハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、メチルスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸等の無機酸または有機酸との塩を包含し、または一般式１の化合物の場合には、アルカリまたは土類アルカリ塩基のような無機塩基との酸、例えばナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩等、として存在する。一般式１の化合物はまた双性イオン化合物の形態で存在できる。
【００１９】
本発明は一般式１の化合物の様々な溶媒和コンプレックスを包含する。溶媒和は製造工程の段階で生じることができ、または例えば一般式１の最初は無水化合物の吸湿性の結果として別に生じることができる。
【００２０】
本発明はさらに様々な形態学上の形状、例えば一般式１の化合物の、それらの塩、さらに溶媒和コンプレックスの結晶形を包含する。特定の異形体はそれぞれ異なった溶解性、安定度プロフィール等を示し、これらはすべて本発明の範囲内に包含される。
【００２１】
一般式１の化合物は１個または１個以上の不斉炭素原子を有していてもよく、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体混合物の形でつくることが可能である。本発明はこれらの形のすべてを包含する。これらは立体選択的合成により、またはそれ自体既知の方法、すなわちカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、結晶化等による混合物の分離により調製される。
【００２２】
一般式１の好ましい化合物は、Ｒ３がＲ２と共に、Ｒ２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５−、６−、または７−員環を形成し、Ｒ４が水素であり、Ｐｙ、Ｘ、およびＲ１が上記一般式１で定義された意味を有する化合物である。
【００２３】
一般式１の好ましい化合物の別のグループは、Ｒ４がＲ２と共に、Ｒ２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５−、６−、または７−員環を形成し、Ｒ３は水素であり、Ｐｙ、Ｘ、およＲ１は上記一般式１で定義された意味を有する化合物である。
【００２４】
一般式１の好ましい化合物の別のグループは、Ｐｙがキノリン−４−イルで、その２位または８位が低級アルキルまたはアリール−低級アルキルで独立にモノ−またはジ−置換されており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＸが上記一般式で定義された意味を有する化合物からなる。
【００２５】
一般式１の好ましい化合物の別のグループは、Ｐｙがピリジン−４−イルで、その２位がＲ５Ｒ６Ｎ−で置換されており、ここでＲ５が低級アルキルを表し、Ｒ６がアリール−低級アルキルを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＸが上記一般式で定義された意味を有する化合物からなる。  
【００２６】
一般式１の好ましい化合物の別のグループは、Ｐｙがピリジン−４−イルで、その２位がＲ５Ｒ６Ｎ−で置換されており、ここでＲ６は水素を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＸが上記一般式で定義された意味を有する化合物からなる。  
【００２７】
一般式１の好ましい化合物の別のグループは、Ｘがなく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＰｙは上記一般式１で定義された意味を有する化合物からなる。
【００２８】
一般式１の好ましい化合物の別のグループは、Ｐｙがピリジン−４−イルで、その２位と６位が低級アルキルでジ置換されており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＸが上記一般式１で定義された意味を有する化合物からなる。  
【００２９】
一般式１の好ましい化合物の別のグループは、Ｐｙがピリジン−４−イルで、その２位がアリール−低級アルキルで、そして６位が低級アルキルでジ置換されており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＸが上記一般式１で定義された意味を有する化合物からなる。
【００３０】
一般式１の好ましい化合物の別のグループは、Ｒ１がアリールでジ置換された低級アルキルを表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＰｙが上記一般式で定義された意味を有する化合物からなる。  
【００３１】
一般式１の好ましい化合物の別のグループは、Ｒ１がアリールでジ置換され、そして、アリール基を有する炭素原子がＯＨ、ＣＮ、またはＣＯＮＲ７Ｒ８でさらに置換された低級アルキルを表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、ＸおよびＰｙが上記一般式１で定義された意味を有する化合物からなる。
【００３２】
一般式１の特に好ましい化合物の別のグループは、Ｘがなく(無く）、Ｒ３は、Ｒ２と共に、Ｒ２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５−、６−、または７−員環を形成し、Ｒ４は水素であり、Ｐｙは２位または８位が低級アルキルまたはアリール−低級アルキルキで独立にモノ−またはジ置換されたキノリン−４−イルを表し、Ｒ１が上記一般式１で定義された意味を有する化合物からなる。  
【００３３】
一般式１の特に好ましい化合物の別のグループは、Ｘがなく、Ｒ３は、Ｒ２と共に、Ｒ２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５−、６−、または７−員環を形成し、Ｒ４は水素であり、Ｒｙは２位がＲ５Ｒ６Ｎ−で置換されたピリジン−４−イルを表し、ここで、Ｒ６はアリール−低級アルキルを表し、Ｒ５は低級アルキルを表し、そしてＲ１が上記一般式１で定義された意味を有する化合物からなる。
【００３４】
一般式１の特に好ましい化合物の別のグループは、Ｘがなく、Ｒ３は、Ｒ２と共に、Ｒ２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５−、６−、または７−員環を形成し、Ｒ４は水素であり、Ｒｙは２位がＲ５Ｒ６Ｎ−で置換されたピリジン−４−イルを表し、ここで、Ｒ６は水素を表し、およびＲ１、およびＲ５は上記一般式１で定義された意味を有するこのような化合物からなる。
【００３５】
一般式１の特に好ましい化合物の別のグループは、Ｘはなく、Ｒ３は、Ｒ２と共に、Ｒ２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５−、６−、または７−員環を形成し、Ｒ４は水素であり、Ｐｙは２位と６位が低級アルキルでジ置換されたピリジン−４−イルを表し、Ｒ１が上記一般式１で定義された意味を有するこのような化合物からなる。
【００３６】
一般式１の特に好ましい化合物の別のグループは、Ｘはなく、Ｒ３は、Ｒ２と共に、Ｒ２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５−、６−または７−員環を形成し、Ｒ４は水素であり、Ｐｙは２位にアリール−低級アルキル、６位に低級アルキルがジ置換されているピリジン−４−イルを表し、そしてＲ１は上記一般式１で定義された意味を有するこのような化合物からなる。
【００３７】
一般式１の特に好ましい化合物の別のグループは、Ｘはなく、Ｒ３は、Ｒ２と共に、Ｒ２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５−、６−、または７員環を形成し、Ｒ４は水素であり、Ｒ１はアリールでジ置換された低級アルキルを表し、Ｐｙは上記一般式１で定義された意味を有するこのような化合物からなる。
【００３８】
一般式１の最も好ましい化合物の別のグループは、Ｘはなく、Ｒ３は、Ｒ２と共に、Ｒ２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５員環を形成し、Ｒ４は水素であり、Ｐｙは２位に低級アルキルまたはアリール−低級アルキルがモノ置換されているキノリン−４−イルを表し、そしてＲ１は上記一般式１で定義された意味を有するこのような化合物からなる。
【００３９】
一般式１の最も好ましい化合物の別のグループは、Ｘはなく、Ｒ３は、Ｒ２と共に、Ｒ２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５員環を形成し、Ｒ４は水素であり、Ｐｙは２位がＲ５Ｒ６Ｎ−で置換されているピリジン−４−イルを表し、ここで、Ｒ６は水素を表し、そしてＲ１、およびＲ５が上記一般式１で定義された意味を有するこのような化合物からなる。
【００４０】
一般式１の最も好ましい化合物の別のグループは、Ｘはなく、Ｒ３は、Ｒ２と共に、Ｒ２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５員環を形成し、Ｒ４は水素であり、Ｐｙは２位と６位が低級アルキルでジ置換されているピリジン−４−イルを表し、Ｒ１は、上記一般式１で定義される意味を有するこのような化合物からなる。  
【００４１】
一般式１の最も好ましい化合物の別のグループは、Ｘはなく、Ｒ３は、Ｒ２と共に、Ｒ２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５員環を形成し、Ｒ４は水素であり、Ｒ１はアリールでジ置換された低級アルキルを表し、Ｐｙは上記一般式１で定義される意味を有するこのような化合物からなる。  
【００４２】
一般式１の特に好ましい化合物の例を下記に示す；
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-ピロリジン-3-イル-尿素;
1-[1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-[1-(1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-(1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-尿素;
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-[1-(3-フェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-尿素;
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-(1-ナフタレン-1-イルメチル-ピロリジン-3-イル)-尿素;
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-(1-ナフタレン-2-イルメチル-ピロリジン-3-イル)-尿素;
1-(1-ビフェニル-4-イルメチル-ピロリジン-3-イル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-[1-(4-フェニル-シクロヘキシル)-ピロリジン-3-イル]-尿素;
1-[(R)-1-(1-メチル-2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-[(S)-1-(1-メチル-2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-[1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-[1-(2,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-[1-(2-ヒドロキシ-2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-[1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピペリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-[1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピペリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-[(S)-1-(1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-[(R)-1-(1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-[(S)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-[(R)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
(R)-1-(1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
(S)-1-(1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-(1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-[(S)-1-(2-ヒドロキシ-2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-[(R)-1-(2-ヒドロキシ-2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-[(S)-1-(1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-ピロリジン-2-イルメチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-[(R)-1-(1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-ピロリジン-2-イルメチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
N,N-ジエチル-4-{(S)-3-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-ピロリジン-1-イル}-2,2-ジフェニル-ブチルアミド;
N,N-ジエチル-4-{(R)-3-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-ピロリジン-1-イル}-2,2-ジフェニル-ブチルアミド;
N,N-ジメチル-4-{(S)-3-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-ピロリジン-1-イル}-2,2-ジフェニル-ブチルアミド;
N,N-ジメチル-4-{(R)-3-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-ピロリジン-1-イル}-2,2-ジフェニル-ブチルアミド;
1-(1-ビフェニル-3-イルメチル-ピロリジン-3-イル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-((S)-1-ビフェニル-2-イルメチル-ピロリジン-3-イル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-[(S)-1-(3-シアノ-3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-[(R)-1-(3-シアノ-3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;
1-[(S)-1-(1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-尿素;
1-[(R)-1-(1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-尿素;
1-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-3-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-尿素;
1-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-3-[(S)-1-(2-ヒドロキシ-2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-尿素;
1-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-3-[(R)-1-(2-ヒドロキシ-2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-尿素;
1-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-3-[(S)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-尿素;
1-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-3-[(R)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-尿素;
1-[(S)-1-(1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-尿素;
1-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-尿素;
1-[(S)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-尿素;
1-[(S)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-[2-メチル-6-((E)-スチリル)-ピリジン-4-イル]-尿素;
1-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-{2-[(E)-2-(4-フルオロ-フェニル)-ビニル]-6-メチル-ピリジン-4-イル}-尿素;
1-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-6-フェネチル-ピリジン-4-イル)-尿素;
1-[(S)-1-(1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-6-プロピル-ピリジン-4-イル)-尿素;
1-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-6-プロピル-ピリジン-4-イル)-尿素;
1-[(S)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-6-プロピル-ピリジン-4-イル)-尿素;
1-[2-(ベンジル-メチル-アミノ)-ピリジン-4-イル]-3-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-尿素;
1-[(S)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-6-フェネチル-ピリジン-4-イル)-尿素;
1-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-6-メチル-ピリジン-4-イル}-尿素;
1-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチルアミノ-ピリジン-4-イル)-尿素;
1-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-プロピルアミノ-ピリジン-4-イル)-尿素;
1-(2-シクロペンチルアミノ-ピリジン-4-イル)-3-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-尿素;
1-(2-ベンジルアミノ-ピリジン-4-イル)-3-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-尿素.
【００４３】
ここに記載した化合物は、それらがウロテンシンＩＩの作用を阻害できるゆえに、ウロテンシンＩＩの作用に関連した血管収縮、増殖の増大に関連する諸疾患、その他の疾患状態を処置するために使用できる。かかる疾患の例は、高血圧、アテローム性動脈硬化、アンギナまたは心筋虚血、うっ血性心不全、心不全、心不整脈、腎虚血、慢性腎疾患、腎不全、卒中、脳血管痙攣、脳虚血、痴呆、偏頭痛、くも膜下出血、糖尿病、糖尿病性動脈症、糖尿病性腎症、結合組織疾患、肝硬変、喘息、慢性閉塞性肺疾患、高地肺水腫、レイノー症候群、門脈圧亢進、甲状腺機能不全、肺水腫、肺高血圧、肺線維症である。それらは、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄の予防、癌、前立腺肥大、勃起障害、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症の治療および予防、血管または心臓外科手術、または臓器移植後の合併症、シクロスポリン処置の合併症、疼痛、嗜癖、精神分裂病、アルツハイマー病、不安、強迫行動、てんかん発作、ストレス、うつ病、痴呆、神経筋異常、神経変性疾患ならびにその他のウロテンシンＩＩまたはウロテインシＩＩ受容体の調節不全に関連した諸疾患の治療および予防にも使用できる。
【００４４】
これらの組成物は、経腸または経口形態で、たとえば錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、乳剤、液剤または懸濁剤として、噴霧剤などの経鼻形態で、あるいは坐剤などの経直腸形態で、投与できる。これらの化合物は、筋肉内、非経口的または静脈内投与形態で、たとえば注射液の形で、投与してもよい。
【００４５】
これらの医薬組成物は、式１の化合物ならびにそれらの医薬として許容しうる塩を、医薬
品産業において通常用いられている無機および／または有機賦形剤、たとえばラクトース、トウモロコシ（でんぷん）またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはこれらの物質の塩類との組合せで、含有することができる。
【００４６】
ゼラチンカプセルには、植物油、ワックス類、脂肪、液状または半液状のポリオール類などを使用できる。液剤およびシロップ剤の調製には、たとえば、水、ポリオール類、サッカロース（蔗糖）、グルコースなどを使用する。注射剤は、たとえば、水、ポリオール類、アルコール類、グリセリン、植物油、レシチン、リポソームなどを用いて調製する。坐剤は、天然油類または硬化油類、ワックス類、脂肪酸類（脂肪類）、液状または半液状のポリオール類などを用いて調製する。
【００４７】
それらの組成物は、さらに、保存剤、安定化向上物質、粘度向上または調節物質、溶解性向上物質、甘味料、色素、味覚改善化合物、浸透圧を変化させる塩類、緩衝剤、酸化防止剤などを含有することができる。
【００４８】
一般式１の化合物は、一種または一種以上の他の治療上有用な物質、たとえば、フェントラミン、フェノキシベンザミン、アテノロール、プロプラノロール、チモロール、メトプロロール、カルテオロール、カルベジロールなどのα−およびβ−遮断薬；ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、フロセキナンなどの血管拡張薬；ジルチアゼム、ニカルジピン、ニモジピン、ベラパミル、ニフェジピンなどのカルシウム拮抗薬、シラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リジノプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害薬；ピナシジル、クロマカリムなどのカリウムチャンネル活性化薬；ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、タソサルタンなどのアンギオテンシン受容体拮抗薬；ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセトールアミド、ブメタニド、フロセミド、メトラゾン、クロルタリドンなどの利尿薬；メチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピンなどの交感神経遮断薬；ボセンタン、テゾセンタン、ダルセンタン、アトラセンタン、エンラセンタン、シタキシセンタンなどのエンドセリン受容体拮抗薬；ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、シンバスタチンなどの抗高脂血症薬；および高血圧、血管疾患または上に列挙したその他の諸疾患の治療に役立つその他の治療薬と併用してもよい。
【００４９】
用量は、広い範囲内で変動しうるが、特定の状況に適合したものであるべきである。一般に、経口形態での１日用量は、体重約７０ｋｇの成人１人当り約３ｍｇ〜約３ｇの間、好ましくは約５ｍｇ〜約１ｇの間、とくに好ましくは１０ｍｇ〜３００ｍｇの間とすべきである。該用量を、１日当り等重量の１〜３回量に分けて投与するのが好ましい。通例通り、小児は、体重および年齢に適合したより低い用量を摂取すべきである。
【００５０】
本発明の化合物の一般的な製造
一般式１の化合物は、当業者に一般的に知られている諸方法を用い、下記に概略を示した一般的反応順序に従って調製できる。簡単明瞭にするために、ときには、一般式１の化合物に導く可能な合成ルートのうちの若干のみを記載する。
【００５１】
一般式１の化合物の合成は、スキームＡ〜Ｇに図示した一般合成ルートを採用できる。スキームＡ〜Ｇで用いた一般基Ｘ、Ｐｙ、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、上記一般式１で示された定義を有する。ある場合は、保護基（ＰＧ）の使用が必要となるであろう。保護基の使用は当業界において周知である（たとえば、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999  参照）。この論述のため、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）のような保護基が代わりに使用できる状態にあると想定されたい。
【００５２】
一般式１の化合物の製造
スキームＡに従って、化合物を製造する。
【化３】
2006505533.tif 000003
スキームＡの一般式Ｉの１,３−ジ置換尿素は、当業者によく知られた方法（例えば、Ｔ.Ｗ.  グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）、Ｐ.Ｇ.Ｍ.ワッツ（Ｗｕｔｓ）のワィリー−インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）社、１９９９年の「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」参照）に従って、Ｒ２に結合している窒素を脱保護し、続いて、アルキル化を行い一般式１の化合物を得る。Ｎ−アルキル化は、ＴＨＦ溶媒中でＮａＢＨＡｃ３を還元剤として用い、市販で入手可能な、または、当該分野で周知の方法で調製されたアルデヒドまたはケトンと共に選択的に行なわれる。また、Ｎ−アルキル化は、ＴＨＦなどの極性溶媒に、Ｎａ２ＣＨ３またはＤＩＰＥＡなどの酸スカベンジャーを化学量論量よりやや過剰に存在させ、市販で入手可能なまたは当該分野で周知の方法で調製されるハロゲン化物Ｒ１−Ｘまたはメタンスルホン酸塩Ｒ１−ＯＳＯ２ＣＨ３と反応させて行なうことができる。またＮ−アルキル化は、ＴＨＦなどの極性溶媒中にＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの酸スカベンジャーを化学量論量よりやや過剰に存在させ、市販で入手できるか当該分野で周知の方法で調製される活性カルボン酸誘導体と反応させ、次いでＴＨＦのような非プロトン性溶媒中に室温でＬｉＡｌＨ４などの還元剤で処理することでアミド中間体を還元させても達成できる。一般式１の保護された尿素の製造は下記スキームＤからＦに記載される。
【００５３】
一般式１の化合物は、また、スキームＢおよびＣにより製造させる。
一般構造式ＩＶの純粋アミンのラセミ体またはエナンチオマーは、市販で入手できるか当該分野で周知の方法により容易に製造できる。一般構造式ＩＩのピリジン−４−カルボン酸誘導体は市販で入手でき、または当該分野で周知の方法で容易に製造できる。スキームＢに従って、一般構造式ＩＶのアミンをＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中でイソシアナト（このものは派生アシルアジドを転移させて一般構造式ＩＩの酸からその場で形成される）と反応させると、一般構造式Ｉの保護された尿素が得られる。別の方法では、一般構造式Ｉの尿素は、スキームＣに示すように、一般構造式ＩＶのアミンと一般構造式ＩＩＩの尿素とをジオキサンかまたはメタノールのような極性溶媒中で加熱し、反応させることにより形成できる。一般構造式ＩＩＩの尿素は下記スキームＧに従って製造される。
【００５４】
【化４】
2006505533.tif 000004
スキームＡの一般構造式Ｉの保護された尿素は、下記スキームＤに従って調製される。
【００５５】
【化５】
2006505533.tif 000005
一般構造式Ｖの置換基の一つが保護されたラセミ体またはエナンチオマーの純粋カルボン酸は、市場で入手できるか、または、当該技術分野で周知の方法で容易に調製される。一般式ＶＩの４−アミノ−ピリジン誘導体は市場で入手できるかまたは当該技術分野で周知の方法（例えば、Ｍ．Ｍａｌｉｎｏｗｓｋｉ、Ｌ．Ｋａｃｚｍａｒｅｋ、Ｊ．Ｐｒａｋｔの「４−ピリジンアミン誘導体の便利な製法（Ａ  Ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ４−Ｐｙｒｉｄｉｎａｍｉｎｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）」、Ｃｈｅｍ．（１９８８年）３３０、１５４−１５８  参照）で容易に調製される。スキームＤに従い、一般構造式ＶＩの４−アミノ−ピリジン誘導体を、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中で派生アシルアジドを転位させて一般構造式Ｖの酸からその場で形成されるイソシアナトと反応させると一般構造式Ｉの保護された尿素が得られる。
【００５６】
別の方法では、スキームＡの一般構造式Ｉの保護された尿素は下記スキームＥおよびＦに従って調製される。
【００５７】
一つの置換基を保護した一般構造式ＶＩＩの純粋アミンのラセミ体またはエナンチオマーは、市場で入手可能かまたは当該分野で周知の方法のいずれかで調製される。スキームＥおよびＦに従い、一般式１の化合物を調製するためのスキームＢおよびＣに記載の一般法を用い、一般構造式ＶＩＩのアミンをイソシアナト（これは、一般構造式ＩＩの酸からその場で形成される）と反応させて一般構造式Ｉの保護された尿素を得る。別の方法では、一般構造式ＶＩＩのアミンを一般構造式ＩＩＩの尿素と反応させて一般構造式Ｉの保護された尿素を得る。
【００５８】
【化６】
2006505533.tif 000006
【００５９】
一般構造式ＩＩＩの尿素は、下記スキームＧに従って調製される。
【００６０】
【化７】
2006505533.tif 000007
【００６１】
一般構造式ＩＩのピリジン−４−カルボン酸誘導体は市場で入手できるかまたは当該分野で周知の方法で容易に調製される。一般構造式ＶＩの４−アミノ−ピリジン誘導体は、市場で入手できるかまたは当該分野で周知の方法のいずれかで調製される。スキームＧに従い、一般構造式ＶＩの４−アミノ−ピリジン誘導体を、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中でイソシアナト（これは、派生アシルアジドの転位を経て一般構造式ＩＩの酸からその場で形成される。）と反応させて一般構造式ＩＩＩの尿素を得る。別法として、一般構造式ＶＩの４−アミノ−ピリジン誘導体をＴＨＦのような極性溶媒中でカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させて一般構造式ＩＩＩの尿素を得る。
【００６２】
本発明の上述した一般記載をさらに多数の実施例により述べるが本発明はこれらに限定されない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６３】
実施例
略号リスト：
ＡｃＯＨ        酢酸
ａｑ．          水性の、水を含む
ｂｒｉｎｅ      塩化ナトリウム飽和水溶液
ＢＳＡ          牛血清アルブミン
ｃａｔ．        触媒
ＣＤＩ          カルボニルジイミダゾール
ＤＩＰＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ        ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ        ジフェニルホスホリルアジド            
ＥＤＣ          Ｎ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチル−カルボジイミド
ＥＤＴＡ        エチレンジアミンテトラ酢酸
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ        ジエチルエーテル
ＦＣ            フラッシュ・クロマトグラフィー
Ｆｅ(ａｃａｃ)３  鉄(III)−アセチルアセトナート
Ｈｅｘ          ヘキサン
ＨＯＢｔ        １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィ
ＨＶ            高真空下
ＬＣ−ＭＳ      液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬｉＡｌＨ４        水素化アルミニウムリチウム
ＭｅＯＨ        メタノール
ｍｉｎ          分
ＭＨｚ          メガヘルツ
ＭＰＬＣ        中圧液体クロマトグラフィ
ＮａＢＨＡｃ３  トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム 
ＮａＨＭＤＳ    ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
ＮＭＰ          Ｎ−メチルピロリドン
ＮＭＲ          核磁気共鳴      
ｐｐｍ          １００万分の１
ＰＢＳ          リン酸緩衝化食塩水
Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２    １，１'−ビス(ジフェニルホスホノ)フェロセン−パラジウム                        (II)ジクロリド  ジクロロメタン錯塩
ＰＧ            保護基
ｒ.ｔ.          室温
ｓａｔ．        飽和
ＳｉＯ２        シリカゲル
ＴＥＡ          トリエチルアミン          
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸            
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
ｔＲ            保持時間
【００６４】
諸反応は、通例どおり、風乾した容器中、窒素ガスなどの不活性雰囲気下で実施する。溶媒は販売者から受け取ったままで使用する。蒸発は、減圧下、温浴５０℃でロータリーエバポレーターを用いて実施する。ＬＣ−ＭＳキャラクタリゼーションは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＨＰ１１００プラットフォームを用い、ＥＳＩイオン化モードで、Ｎａｖｉｇａｔｏｒ  ＡＱＡ 検出器による陽イオンを検出するようにして、実施する。分析のための液体クロマトグラフィー分離は、寸法４．６×３０ｍｍのＣ１８カラムで、０．５％のギ酸を含有する水中で６分間に２〜９５％の勾配を示すＣＨ３ＣＮからなる移動相を用い、流速０．４５ｍＬ／分で実施する。保持時間（ｔＲ）は分で表わす。ＴＬＣは、予め塗布したシリカゲル６０Ｆ２５４ガラス支持プレート（メルク）を用いて実施する。ＭＰＬＣは、ＳｉＯ２−カラムおよびヘプタン−ＥｔＯＡｃからなる移動相、あるいはＣ１８カラムおよび水−ＭｅＯＨからなる移動相のどちらかを用いてラボマチック・プラットフォーム（Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ｐｌａｔｆｏｒｍ）上で実施する。分取ＨＰＬＣは、バリアン/ギルソン（Ｖａｒｉａｎ／Ｇｉｌｓｏｎ）プラットホーム上で、寸法２１×６０ｍｍのＣ１８カラムを用い、０．５％のギ酸を含有する水中で２〜９５％のＣＨ３ＣＮ勾配からなる移動相を用いて実施する。
【００６５】
実施例Ａ.  中間体の製造
Ａ１．１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミン
【化８】
2006505533.tif 000008
この物質はラセミ体および両方のエナンチオマーの純粋形で市場から入手可能である。
【００６６】
Ａ２．３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９】
2006505533.tif 000009
この物質はラセミ体の純粋形で市場から入手可能である。
【００６７】
Ａ３．ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０】
2006505533.tif 000010
この物質はラセミ体および両方のエナンチオマーの純粋形で市場から入手可能である。
【００６８】
Ａ４．３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１】
2006505533.tif 000011
この物質は、ラセミ体の形で市場から入手できる。
【００６９】
Ａ５．(Ｓ)−１−(２,２−ジフェニル−エチル)−ピロリジン−３−イルアミン
【化１２】
2006505533.tif 000012
Ａ５．１．  [(Ｓ)−１−(２,２−ジフェニル−エチル)−ピロリジン−３−イル]−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中に（Ｓ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例Ａ３．、２．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ジフェニルアセトアルデヒド（２．６３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨＡｃ３（４．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）を含む混合物を室温で６時間撹拌する。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液（２×５０ｍＬ）とＮａＣｌ（５０ｍＬ）の飽和水溶液で洗浄する。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させる。残留物をＦＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）で精製し、表題の化合物を得る。
【００７０】
Ａ５．２．（Ｓ)−１−(２，２−ジフェニル−エチル)−ピロリジン−３−イルアミン
[(Ｓ)−１−(２，２−ジフェニル−エチル)−ピロリジン−３−イル]−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中に溶解した溶液にＴＦＡ（２０ｍＬ）を加え、この混合液を室温で２時間撹拌する。この混合液を蒸発し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１Ｍ、１００ｍＬ）水溶液で１時間撹拌する。相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を一緒にし乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過、蒸発させて表題の化合物を得る。
【００７１】
実施例Ａ５に記載される方法を用い、ピロリジン−３−イル−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例Ａ３）の適当な立体異性体と市場で入手できるアルデヒドまたはケトンとから次の化合物を調製する。
【００７２】
【表１】
2006505533.tif 000013
【００７３】
Ａ９．(Ｓ)−１−(３,３−ジフェニル−プロピル)−ピロリジン−３−イルアミン
【化１３】
2006505533.tif 000014
【００７４】
Ａ９．１．[(Ｓ)−１−(３,３−ジフェニル−プロピル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例Ａ３．、９３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、３,３−ジフェニルプロピオン酸(１．３６ｇ、６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に含む冷却（０℃）混合物に、ＥＤＣ（１．１５ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を室温で１５時間撹拌する。混合物をＮａ２ＣＯ３（２５ｍＬ）の飽和水溶液で反応を終わらせ、相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、蒸発させる。残留物をＦＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）で精製し、表題の粗化合物を得る。
【００７５】
Ａ９．２．[(Ｓ）−１−(３，３−ジフェニル−プロピル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[(Ｓ）−１−(３，３−ジフェニル−プロピル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９７ｇ、５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を、ＬｉＡｌＨ４（７６０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に縣濁させた冷却縣濁液（０℃）に添加し、この混合物を室温まで１５時間温める。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）とＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に慎重に加え、次いでＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）の飽和水溶液を、濾過できる沈殿物ができるまで、加える。混合物を濾過し、濾過物をＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を蒸発させる。残留物を最小量のＭｅＯＨに取り出し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、蒸発させる。残留物をＦＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）で精製し、表題の化合物を得る。
【００７６】
Ａ９．３．(Ｓ)−１−(３，３−ジフェニル−プロピル)−ピロリジン−３−イルアミン
[(Ｓ)−１−(３，３−ジフェニル−プロピル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９７ｇ、５ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３中に溶解させた溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を蒸発し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）と共に１時間撹拌する。相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を一緒にし、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、乾燥し、表題化合物を得る。
【００７７】
実施例Ａ９に記載される方法を用い、ピロリジン−３−イル−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例Ａ３）の適当な立体異性体と市場で入手できるカルボン酸とから次の化合物を調製する。
【表２】
2006505533.tif 000015
【００７８】
Ａ１３．Ｃ−[(Ｓ)−１−(１−ベンジル−２−フェニル−エチル)−ピロリジン−２−イル]−メチルアミン
Ｌ−プロリンアミド(１２１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ジベンジルケトン（２２３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨＡｃ３（２７０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かした混合液を室温で１５時間撹拌させる。この混合物を、ＬｉＡｌＨ４（２２４ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）の冷却（０℃）縣濁液に添加してから、この混合物を室温にまで１５時間温める。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）に注意深く添加し、続いてＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）の飽和水溶液を加える。この混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を蒸発させる。残留物を最小量のＭｅＯＨに取り出して、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、乾燥（ＮａＳＯ４）、濾過、蒸発させる。残留物をＦＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ）で精製し、表題の化合物を得る。
【００７９】
Ａ１４．Ｃ−[(Ｒ)−１−(１−ベンジル−２−フェニル−エチル)−ピロリジン−２−イル]−メチルアミン
【化１５】
2006505533.tif 000016
この化合物は、実施例Ａ１３に記載される方法を用いて、Ｄ−プロリンアミドとジベンジルケトンから調製される。
【００８０】
Ａ１５．４−((Ｓ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，２−ジフェニル−ブチルアミド
【化１６】
2006505533.tif 000017
【００８１】
Ａ１５．１．４−ブロモ−２，２−ジフェニル−塩化ブチリル
４−ブロモ−２,２−ジフェニル−酪酸（３．０５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中に含む混合液に塩化チオニル（２９ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を還流温度で３時間加熱する。この混合物を真空下で蒸発させ、未精製の表題化合物を得る。
【００８２】
Ａ１５.２.  [（Ｓ）−１−(３−ジエチルカルバモイル−３,３−ジフェニル−プロピル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ブロモ−２,２−ジフェニル−ブチリルクロリド（５０９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解した溶液を−１０℃で冷却し、ジエチルアミン（１１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解した溶液を加え、次いで２０分後にＴＥＡ（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解した溶液を添加する。この混合物を−１０℃で１０分間撹拌し、(Ｓ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かした溶液を添加する。この混合物を室温にまで１５時間温め、Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）の飽和水溶液で反応を終結させ、相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を一緒にし、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、蒸発させる。残留物をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）で精製し、表題化合物を得る。
【００８３】
Ａ１５.３.  ４−((Ｓ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２,２−ジフェニル−ブチルアミド
[(Ｓ)−１−(３−ジエチルカルバモイル−３,３−ジフェニル−プロピル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌する。この混合物を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）と一緒に１時間撹拌する。相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出する。有機相を一緒にし、乾燥（ＮａＳＯ４）、濾過、乾燥させ、表題化合物を得る。
【００８４】
実施例Ａ１５に記載される方法を用い、ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例Ａ３）の適当な立体異性体、４−ブロモ−２,２−ジフェニル−ブチリルクロリド（実施例Ａ１５．１．）および市場で入手できるジアルキルアミンから次の化合物を調製する。
【表３】
2006505533.tif 000018
【００８５】
実施例Ｂ．中間体の製造
Ｂ１．４−アミノ−２−メチルキノリン
【化１７】
2006505533.tif 000019
この物質は市場で入手できる。
【００８６】
Ｂ２．１，３−ビス−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
【化１８】
2006505533.tif 000020
４−アミノ−２−メチルキノリン（実施例Ｂ１、９．４９ｇ、６０ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（４．８７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのＴＨＦに含む縣濁液を室温で０．５時間、それから還流温度で１時間撹拌する。ＣＤＩ（２．５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の第２のバッチを加え、１５時間連続して加熱する。生成した沈殿物を濾過し、ＴＨＦ（２×５０ｍＬ）とエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄、乾燥し、表題化合物を得る。
【００８７】
Ｂ３．２，６−ジメチル−ピリジン−４−イルアミド
【化１９】
2006505533.tif 000021
【００８８】
Ｂ３．１．  ２，６−ジメチル−４−ニトロ−ピリジン  １−オキシド
ルチジン−Ｎ−オキシド(１９ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、Ｈ２ＳＯ４をＨＮＯ３に０℃で加えて準備した発煙ＨＮＯ３（１００％、３７．５ｍＬ）と濃硫酸（９５−９７％、５２．５ｍＬ）をゆっくりと加える。混合液を８０℃で３時間加熱する。この混合物を氷浴（５００ｍＬ）に注意深く注ぐ。濾過される白色沈殿物を形成する。沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かし、濾液をＣＨ２Ｃｌ２（４×７５ｍＬ）で抽出しする。有機抽出物を溶解した沈殿物を一緒にし、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、蒸発して表題化合物を得る。
【００８９】
Ｂ３．２．  ２，６−ジメチル−ピリジン−４−イルアミン
２，６−ジメチル−４−ニトロ−ピリジン  １−オキシド（９．６２ｇ、５７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３００ｍＬ）に溶解させ、Ｆｅ（２９ｇ）を加える。この混合物を１００℃で１時間撹拌する。この混合物を室温にまで冷却し、濾過する。濾塊をＡｃＯＨで十分に洗浄してから捨てる。濾液を蒸発させ、水(１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（１Ｍ、１００ｍＬ）で塩基性にし、形成した沈殿物から濾過し、濾液をＣＨＣｌ３（１０×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を一緒にし乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、蒸発する。残留物をヘプタン−ＣＨＣｌ３から晶析して表題化合物を得る。
【００９０】
Ｂ４．１，３−ビス−(２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル)−尿素
【化２０】
2006505533.tif 000022
２，６−ジメチル−ピリジン−４−イルアミン（１．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をドライジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させ、ＣＤＩ（８９１ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を８０℃で１時間加熱する。さらにＣＤＩ(１６０ｍｇ）を添加し、撹拌を１５時間続ける。この混合物を蒸発し、ＦＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物を得る。
【００９１】
Ｂ５.  ４−イソシアナト−２−メチル−６−スチリル−ピロリジン
【化２１】
2006505533.tif 000023
【００９２】
Ｂ５．１．２−メチル−６−スチリル−イソニコチン酸
２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸（１７１．６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−フェニル−エテンボロン酸（１８０．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３(４１４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ)Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２(２７ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（３：１、１０ｍＬ）に含む縣濁液をアルゴン下９０℃で１５時間撹拌する。この溶液を室温に冷却し、塩酸水溶液（２Ｍ、１．５ｍＬ）を加えてｐＨ３に調節する。この混合物を乾燥し、ＭＰＬＣ（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ−ＭｅＯＨ）で精製し表題化合物を得る。
【００９３】
Ｂ５．２．２−メチル−６−スチリル−イソニコチノイルアジド
２−メチル−６−スチリル−イソニコチン酸（２１４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液にＴＥＡ（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ＤＰＰＡ（３６６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をゆっくり（３０分）添加する。この反応混合物を０℃で０．５時間、室温で０．５時間撹拌する。氷（２０ｇ）で反応を停止させ、Ｅｔ２Ｏ（６×３０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（２×１５ｍＬ）と水（２×１０ｍＬ）で続けて洗浄し、加熱せずに真空中で蒸発させる。残留物をＦＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）で精製し、表題の化合物を得る。
【００９４】
Ｂ５．３．  ４−イソシアナト−２−メチル−６−スチリル−ピリジン
２−メチル−６−スチリル−イソニコチノイルアジド（７９．９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をドライトルエン（４ｍＬ）に溶解させ、２時間還流加熱する。得られた表題化合物の溶液から表題化合物をさらに分離せずに用いる。
【００９５】
Ｂ６．２−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−４−イソシアナト  ６−メチル−ピリジン
【化２２】
2006505533.tif 000024
実施例Ｂ５に記載の方法を用い、２−(４−フルオロ−フェニル)−エタンボロン酸と２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸から表題の化合物を調製する。
【００９６】
Ｂ７．４−イソシアナト−２−メチル−６−フェネチル−ピリジン
【化２３】
2006505533.tif 000025
【００９７】
Ｂ７．１．  ２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−アセタール(１９ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸（３．４０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）をドライトルエン（１００ｍＬ）に含む（フラスコ温度で６５℃の）温縣濁液に、４０分間かけて添加する。透明なオレンジ色の溶液を８０℃で４８時間撹拌し、室温に冷却し、トルエン（１００ｍＬ）で希釈する。この溶液を水（２×４０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３×３０ｍＬ）およびＮａＣｌ（２５ｍＬ）の飽和水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過、蒸発させる。残留物をＦＣ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）で精製して表題の化合物を得る。
【００９８】
Ｂ７．２．２−メチル−６−フェネチル−イソニコチン酸
フェネチルマグネシウムブロミド（フェネチルブロミド（０．６６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）とマグネシウム（０．０８３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）から新しく調製される）をエーテル（１０ｍＬ）中に溶解させた溶液を、２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例Ｂ７．１、０．７６ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（ａｃａｃ）３（２１．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（０．６ｍＬ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解させ−４０℃に冷却し、機械的に撹拌した溶液に添加する。この混合液を室温にまで０．５時間温め、エーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、ＫＨＳＯ４水溶液（１Ｍ、４０ｍＬ）で停止させる。相を分離し、水性相をエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過および蒸発させる。残留物をＭＰＬＣ（Ｃ１８、ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ）で精製し、２−メチル−６−フェネチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解する。ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で、０．５時間撹拌する。混合物を蒸発させ、残留物をＨＶで乾燥させ、表題化合物を得る。
【００９９】
Ｂ７．３．  ２−メチル−６−フェネチル−イソニコチノイルアジド
実施例Ｂ５．２．に記載の方法で２−メチル−６−フェネチル−イソニコチン酸から表題化合物を調製する。
【０１００】
Ｂ７．４．４−イソシアナト−２−メチル−６−フェネチル−ピリジン
実施例Ｂ５．３．に記載の方法で２−メチル−６−フェネチル−イソニコチノイルアジドから表題化合物を調製する。
【０１０１】
Ｂ８．２−エチル−４−イソシアナト−６−メチル−ピリジン
【化２４】
2006505533.tif 000026
実施例Ｂ７に記載の方法で２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例Ｂ７．１．）から表題化合物を調製する。
【０１０２】
Ｂ９．４−イソシアナト−２−メチル−６−プロピル−ピリジン
【化２５】
2006505533.tif 000027
実施例Ｂ７に記載の方法を用い２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例Ｂ７．１．）と臭化プロピルから表題化合物を調製する。
【０１０３】
Ｂ１０．ベンジル−(４−イソシアナト−ピリジン−２−イル)−メチル−アミン
【化２６】
2006505533.tif 000028
【０１０４】
Ｂ１０．１．２−(ベンジル−メチル−アミノ)−イソニコチン酸
２−クロロ−ピリジン−４−カルボン酸(３００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ベンジルメチルアミン（２３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１２時間加熱する。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶かし、１ＭのＮａＯＨ水溶液（３×５ｍＬ）で抽出する。水性相を１２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ１−２に調整し、ＥｔＯＡｃ（６×５ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を一緒にし、乾燥（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、表題の化合物を得る。
【０１０５】
Ｂ１０．２．２−(ベンジル−メチル−アミノ)−イソニコチノイルアジド
実施例Ｂ５．２．に記載の方法で２−メチル−６−フェネチル−イソニコチン酸から表題の化合物を調整する。
【０１０６】
Ｂ１０．３．ベンジル−(４−イソシアナト−ピリジン−２−イル)−メチル−アミン
実施例Ｂ５．３．に記載の方法で２−メチル−６−フェネチル−イソニコチノイルアジドから表題化合物を調製する。
【０１０７】
Ｂ１１．（６−クロロ−４−イソシアナト−ピリジン−２−イル)−プロピル−アミン
【化２７】
2006505533.tif 000029
【０１０８】
Ｂ１１．１．２−クロロ−６−プロピルアミノ−イソニコチン酸
ｎ−プロピルアミン（５９０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）と２，６−ジクロロイソニコチン酸（１９２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物をスクリューキャップ付の瓶の中で１１０℃で４８時間加熱する。余分なアミンを蒸発させ、混合物を２ＭのＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物を一緒にし、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、蒸発させる。残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に縣濁させ、１ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈する。縣濁液を６０℃で加熱し、生成した沈殿物を濾過し、ＨＣｌ（１０ｍＬ）と水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、固体をＨＶで乾燥させ表題の化合物を得る。
【０１０９】
Ｂ１１．２．２−クロロ−６−プロピルアミノ−イソニコチノイルアジド
実施例Ｂ５．２．に記載の方法を用いて、２−クロロ−６−プロピルアミノ−イソニコチン酸から表題の化合物を調製する。
【０１１０】
Ｂ１１．３．（６−クロロ−４−イソシアナト−ピリジン−２−イル)−プロピル−アミン
実施例Ｂ５．３．に記載の方法を用いて、２−クロロ−６−プロピルアミノ−イソニコチノイルアジドから表題化合物を調製する。
実施例１２．(６−クロロ−４−イソシアナト−ピリジン−２−イル)−シクロペンチル−アミン
【化２８】
2006505533.tif 000030
実施例Ｂ１１に記載の方法を用い、シクロペンチルアミンと２，６−ジクロロイソニコチン酸から表題化合物を調製する。
【０１１１】
Ｂ１３．ベンジル−(６−クロロ−４−イソシアナト−ピリジン−２−イル)−アミン
【化２９】
2006505533.tif 000031
実施例１１に記載の方法を用い、ベンジルアミンと２，６−ジクロロイソニコチン酸から表題化合物を調製する。
【０１１２】
実施例Ｃ．中間体の製造
Ｃ１．１−(２−メチル−キノリン−４−イル)−３−ピロリジン−３−イル−尿素
【化３０】
2006505533.tif 000032
【０１１３】
Ｃ１．１．３−[３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−ウレイド]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例Ａ２、８２０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）と１，３−ビス−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素（実施例Ｂ２、１．５１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に縣濁させた縣濁液を還流温度で１５時間加熱する。この混合物を室温にまで冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（３０ｍＬ）に注ぐ。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を１ＭのＮａＨ２ＰＯ４（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥、蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィ−（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物を得る。
【０１１４】
Ｃ１．２．１−(２−メチル−キノリン−４−イル)−３−ピロリジン−３−イル−尿素二塩酸塩
３−[３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−ウレイド]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例Ｃ１．１、７４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をジオキサン(１０ｍＬ）に溶解させた溶液を、ジオキサン（２ｍＬ）に含む４ＭのＨＣｌで３時間処理する。白色沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させ二塩酸塩として表題化合物を得る。
【０１１５】
Ｃ１．３．１−(２−メチル−キノリン−４−イル)−３−ピロリジン−３−イル−尿素
１−(２−メチル−キノリン−４−イル)−３−ピロリジン−３−イル−尿素二塩酸塩（実施例Ｃ１．２、３４３．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解させた溶液を１ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）に加え、水相をＣＨ２Ｃｌ２（４×２０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、蒸発させて表題化合物を得る。
別法として、表題化合物は実施例５４に記載の方法を用い、１−(１−ベンジル−ピロリジン−３−イル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素(実施例２０−２２）の水素化反応によってラセミ体またはエナンチオマーの純粋形態で調製できる。
【０１１６】
Ｃ２．１−(２−メチル−キノリン−４−イル)−３−ピペリジン−３−イル−尿素
【化３１】
2006505533.tif 000033
実施例Ｃ１に記載の方法を用いて３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例Ａ４．）と１，３−ビス−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素(実施例Ｂ２）から表題化合物を調製する。
【０１１７】
最終生成物の製造
実施例１．
１−[１−(２，２−ジフェニル−エチル)−ピロリジン−３−イル]−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
【化３２】
2006505533.tif 000034
１−(２−メチル−キノリン−４−イル)−３−ピロリジン−３−イル−尿素二塩酸塩(実施例Ｃ１．２．、５１．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ(７０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨＡｃ３（６７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびジフェニルアセトアルデヒド（３６μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）をドライＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１５時間撹拌し、ついで、この溶液を蒸発させ、残留物をＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得る。
【０１１８】
実施例２
１−[１−(１−ベンジル−２−フェニル−エチル)−ピロリジン−３−イル]−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
【化３３】
2006505533.tif 000035
１−(２−メチル−キノリン−４−イル)−３−ピロリジン−３−イル−尿素二塩酸塩（実施例Ｃ１．２．、５１．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨＡｃ３（６７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびジベンジルケトン（４２．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をドライＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に溶解した溶液を室温で１５時間撹拌し、ついで、この溶液を蒸発し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得る。
【０１１９】
実施例１または実施例２に記載の方法を用い、実施例Ｃ１．２の適当な立体異性体またはラセミ体混合物と市販のアルデヒドまたはケトンからそれぞれ下記実施例の化合物を調製する。
【表４】
2006505533.tif 000036
【０１２０】
実施例１１
１−[１−(３，３−ジフェニル−プロピル)−ピロリジン−３−イル]−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
【化３４】
2006505533.tif 000037
【０１２１】
実施例１１．１
１−[１−(３，３−ジフェニル−プロピオニル)−ピロリジン−３−イル]−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−(２−メチル−キノリン−４−イル)−３−ピロリジン−３−イル−尿素二塩酸塩（実施例Ｃ１．２．、１７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３．３−ジフェニルプロピオン酸(１３５．８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に含む０℃に冷却した混合液に、ＥＤＣ（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加する。この混合液を室温で４８時間撹拌する。混合液をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）で反応を停止させ、相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせて乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、蒸発させて未精製の表題化合物を得る。
【０１２２】
実施例１１．２．
１−[１−(３，３−ジフェニル−プロピル)−ピロリジン−３−イル]−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
未精製の１−[１−(３，３−ジフェニル−プロピオニル)−ピロリジン−３−イル]−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素（実施例１１．１．）をＴＨＦ（５ｍＬ)に溶かし、ＴＨＦ（２０ｍＬ）にＬｉＡｌＨ４（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を縣濁させた冷却（０℃）縣濁液に加える。この混合液を室温にまで１５時間温める。反応混合物を注意してＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）に加え、つづいて、ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）の飽和水溶液を加える。この混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗い、濾液を蒸発させる。残留物を最少量のＭｅＯＨに入れＣＨ２Ｃｌ２で稀釈し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、蒸発させる。残留物をＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得る。
【０１２３】
実施例１１に記載の方法を用い、実施例Ｃ１．２．かまたは実施例Ｃ２．と市販のカルボン酸から下記の実施例の化合物を調製する。
【０１２４】
【表５】
2006505533.tif 000038
【０１２５】
実施例１６
１−[(Ｓ)−１−(１−ベンジル−２−フェニル−エチル)−ピロリジン−３−イル]−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
【化３５】
2006505533.tif 000039
（Ｓ）−１−(１−ベンジル−２−フェニル−エチル)−ピロリジン−３−イルアミン(実施例Ａ７．、７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と１．３−ビス−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素(実施例Ｂ２、８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に縣濁させた縣濁液を１５時間還流加熱する。溶媒を蒸発させ、残留物をＨＰＬＣで精製して表題の化合物を得る。
【０１２６】
実施例１６に記載の方法を用い、実施例Ａ１．または実施例Ａ５．−Ａ１８．および実施例Ｂ２．の適当な立体異性体またはラセミ体混合物から下記実施例の化合物を調製する。
【表６】
2006505533.tif 000040
【表７】
2006505533.tif 000041
【０１２７】
実施例３１．
１−(１−ビフェニル−３−イルメチル−ピロリジン−３−イル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
【化３６】
2006505533.tif 000042
【０１２８】
実施例３１．１
３−{３−[３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−ウレイド]−ピロリジン−１−イルメチル}−ベンゼンボロン酸
実施例１に記載の方法を用いて、１−(２−メチル−キノリン−４−イル)−３−ピロリジン−３−イル−尿素（実施例Ｃ１．）から表題化合物を調製する。
【０１２９】
実施例３１．２．
１−(１−ビフェニル−３−イルメチル−ピロリジン−３−イル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
３−{３−[３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−ウレイド]−ピロリジン−１−イルメチル}ベンゼンボロン酸（１３９ｍｇ、０３４ｍｍｏｌ）、３ＭのＫ３ＰＯ４水溶液（１ｍＬ）、ブロモベンゼン（６３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍＬ）の混合物をアルゴンで飽和させ、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム（２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を１００℃で１５時間加熱し、室温にまで冷却し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過、蒸発させる。残留物をＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得る。
【表８】
2006505533.tif 000043
【０１３０】
実施例３２
１−((Ｓ)−１−ビフェニル−２−イルメチル−ピロリジン−３−イル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
【化３７】
2006505533.tif 000044
１−(２−メチル−キノリン−４−イル)−３−ピロリジン−３−イル尿素二塩酸塩（実施例Ｃ１．２．、１７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２−フェニル臭化ベンジル（１４８．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に含む混合液を６５℃で１５時間撹拌する。この混合液をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）で反応を停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、蒸発する。残留物をＨＰＬＣで精製し、未精製の表題化合物を得る。
【０１３１】
実施例３２に記載の方法を用い、実施例Ｃ１．の適当な立体異性体と市販の臭化物とから下記実施例の化合物を調製する。
【表９】
2006505533.tif 000045
【０１３２】
実施例３５．
１−(２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル)−３−[(Ｓ)−１−(２，２−ジフェニル−エチル)−ピロリジン−３−イル]−尿素
【化３８】
2006505533.tif 000046
(Ｓ)−１−(２，２−ジフェニル−エチル)−ピロリジン−３−イルアミン（実施例Ａ５．、６６．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）および１．３−ビス−(２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル)−尿素（実施例Ｂ４．、６７．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）中に含む縣濁液を２４時間還流加熱させる。溶媒を蒸発し、残留物をＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得る。
【０１３３】
実施例３５に記載の方法を用いて、実施例Ａ５−Ａ１２および実施例Ｂ２から下記実施例の化合物を調製する。
【表１０】
2006505533.tif 000047
実施例４２
１−[(Ｓ)−１−(３，３−ジフェニル−プロピル)−ピロリジン−３−イル]−３−(２−エチル−６−メチル−ピリジン−４−イル)−尿素
【化３９】
2006505533.tif 000048
(Ｓ)−１−(３，３−ジフェニル−プロピル)−ピロリジン−３−イルアミン（実施例Ａ９、７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した溶液に、２−エチル−４−イソシアナト−６−メチル−ピリジン（実施例Ｂ８．０．３ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）を溶かした新たに調製した溶液を添加する。この混合物を２０℃で１５時間撹拌する。溶媒を蒸発させＨＰＬＣで精製して表題化合物を得る。
【０１３４】
実施例４２に記載の方法を用い、実施例Ａ５−Ａ１０および実施例Ｂ５−Ｂ１０から下記実施例の化合物を調製する。
【表１１】
2006505533.tif 000049
実施例５２
１−[(Ｓ)−１−(３，３−ジフェニル−プロピル)−ピロリジン−３−イル]−３−(２−メチル−６−フェネチル−ピリジン−４−イル)−尿素
【化４０】
2006505533.tif 000050
１−(Ｓ)−１−(３，３−ジフェニル−プロピル)−ピロリジン−３−イル]−３−[２−メチル−６−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−尿素(実施例４５、１０．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）とＰｄ−Ｃ  １０％（１０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に含む縣濁液を水素雰囲気下で１５時間撹拌する。触媒を濾取し、反応混合物を蒸発させて表題化合物を得る。
【０１３５】
類似の方法で下記化合物を調製する。
【表１２】
2006505533.tif 000051
【０１３６】
実施例５４
１−[(Ｓ)−１−(２，２−ジフェニル−エチル)−ピロリジン−３−イル]−３−(２−メチルアミノ−ピリジン−４−イル)−尿素
【化４１】
2006505533.tif 000052
１−[２−(ベンジル−メチル−アミノ)−ピリジン−４−イル]−３−[(Ｓ)−１−(２，２−ジフェニル−エチル)−ピロリジン−３−イル]−尿素（実施例５１、１５１．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ  １０％（５０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に含む縣濁液を水素下（７バール）７２時間室温で撹拌する。触媒を濾取し、反応混合液を蒸発させて残留物をＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得る。
【表１３】
2006505533.tif 000053
【０１３７】
実施例５５
１−[(Ｓ)−１−(２，２−ジフェニル−エチル)−ピロリジン−３−イル]−３−(２−プロピルアミノ−ピリジン−４−イル)−尿素
【化４２】
2006505533.tif 000054
【０１３８】
実施例５５．１
１−(２−クロロ−６−プロピルアミノ−ピリジン−４−イル)−３−[１−(２，２−ジフェニル−エチル)−ピロリジン−３−イル]−尿素
実施例４２に記載の方法を用い、(Ｓ)−１−(２，２−ジフェニル−エチル)−ピロリジン−３−イルアミン（実施例Ａ５）と(６−クロロ−４−イソシアナト−ピリジン−２−イル)−プロピル−アミン（実施例Ｂ１１）から表題化合物を調製する。
【０１３９】
実施例５５．２
１−[(Ｓ)−１−(２，２−ジフェニル−エチル)−ピロリジン−３−イル]−３−(２−プロピルアミノ−ピリジン−４−イル)−尿素
実施例５２に記載の方法を用い、１−(２−クロロ−６−プロピルアミノ−ピリジン−４−イル)−３−[１−(２，２−ジフェニル−エチル)−ピロリジン−３−イル]−尿素から表題化合物を調製する。
【０１４０】
類似の方法で下記化合物を調製する。
【表１４】
2006505533.tif 000055
【０１４１】
実施例５８  試験管内生物学的特性決定
ウロテンシンＩＩの作用に対する一般式Ｉの化合物の阻害活性は下記の試験法を用いて証明できる。
【０１４２】
１)ヒト[１２５Ｉ]-ウロテンシンＩＩの横紋筋肉腫細胞株への結合の阻害
ヒト由来ＴＥ-６７１横紋筋肉腫細胞（ドイツ微生物・細胞培養コレクション、細胞株＃ＡＣＣ-２６３）を用い、全細胞エンドセリン結合アッセイ（Ｂｒｅｕ  Ｖら、ＲＯ-４６-２００５の試験管内特性決定、新規合成非ペプチドＥＴＡおよびＥＴＢ受容体の拮抗剤、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９３，３３４．２１０−２１４）を改変する方法により、ヒト[１２５Ｉ]ウロテンシンＩＩの全細胞結合を行なう。
【０１４３】
アッセイはポリプロピレン製マイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ、カタログ番号４４２５８７）上、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｆｌｕｋａ、カタログ番号０５４７３）、１．０％のＤＭＳＯ（Ｆｌｕｋａ、カタログ番号４１６４４）および０．５％（ｗ/ｖ）のフラクションＶ  ＢＳＡ（Ｆｌｕｋａ、カタログ番号０５４７３）を含有するダベッコ（Ｄｕｂｅｃｃｏ）の改良イーグル培地、ｐＨ７．４（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ、カタログ番号３１８８５-０２３）、２５０μＬ中で実施する。縣濁させた３０万個の細胞を、２０ｐＭヒト[１２５Ｉ]ウロテンシンＩＩ（Ａｎａｗａ  Ｔｒａｄｉｎｇ  ＳＡ、ヴァンゲン、スイス、２１３０Ｃｉ/ｍｍｏｌ）および種々濃度の無標識拮抗物質とともに、２０℃で４時間ゆるやかに振りながらインキュベートする。それぞれ１００ｎＭの無標識Ｕ-ＩＩを含むおよび含まない試料から、極小および極大結合を導く。４時間のインキュベーションの後、細胞をＧＦ/Ｃフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ、カタログ番号６００５１７４）で濾過する。フィルタープレートを乾燥し、次にシンチレーションカクテル（Ｐａｃｋａｒｄ、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ  ２０  カタログ番号６０１３６２１）５０μＬを各ウエルに加える。マイクロプレートカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ）でフィルタープレートの計数を行なう。
【０１４４】
試験化合物はすべて１００％のＤＭＳＯに溶解させ、希釈する。アッセイへの添加に先立ち、アッセイ緩衝液への１０倍希釈を行なう。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は１．０％であり、この濃度は当該結合を妨害しないことが見出されている。[１２５Ｉ]ヒトＵ-ＩＩの特異的結合を５０％阻害する拮抗物質の濃度をＩＣ５０値と定義する。特異的結合は、上記極大結合と極小結合との差である。無標識ヒトＵ-ＩＩについて、０．２０６ｎＭというＩＣ５０値が見出される。本発明の化合物は、このアッセイで１〜１０００ｎＭの範囲内のＩＣ５０をもつことが見出される。
【０１４５】
２)摘出ラット大動脈弓のヒトウロテンシンＩＩ誘発収縮の阻害：
成獣ウィスターラットを麻酔し、放血する。大動脈弓を摘出し、切開し、３〜５ｍｍのリングを切り取る。内膜表面を穏やかに擦って内皮を除去する。リングを３７℃に保ったクレブス-ヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ-Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）液（ｍＭ単位で；ＮａＣｌ  １１５、ＫＣｌ  ４．７、ＭｇＳＯ４  １.２、ＫＨ２ＰＯ４  １．５、ＮａＨＣＯ３  ２５、ＣａＣｌ２  ２．５、グルコース  １０）を満たした１０ｍＬの摘出臓器浴中に縣濁させ、９５％のＯ２と５％のＣＯ２を通気する。リングを力トランスデューサ（ＥＭＫＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＳＡ、パリ、フランス）に結合し、等尺性張力を記録する。リングを静止張力３ｇまで牽引する。試験化合物またはそのベヒクルとともに１０分間インキュベートしたのち、累積量のヒトウロテンシンＩＩ（１０-１２Ｍ〜１０-６Ｍ）を加える。試験化合物の機能拮抗作用を濃度比、すなわち、試験化合物１０−５Ｍ濃度で誘発されるＥＣ５０の右へのシフトを測定することで評価する。ＥＣ５０は、半分の極大収縮を得るのに必要なウロテンシンの濃度であり、ｐＡ２は、ＥＣ５０値で２倍のシフトを誘発する理論上の拮抗物質の濃度の負対数である。
【国際調査報告】
2006505533.tif 000057
2006505533.tif 000058
2006505533.tif 000059
2006505533.tif 000060