(57)【要約】クロストリジウム毒素を患者の頭部または頚部の筋肉または他の組織に投与することによる、さまざまな歯科治療、歯科処置および歯科措置を促進する方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
歯科措置を補助する方法であって、
（a）患者の咀嚼筋にボツリヌス毒素を投与するステップ、
（b）患者の口内で、歯科措置が行われる予定である部位に、前記咀嚼筋によって加えられうる力が、前記歯科措置の部位でボツリヌス毒素の投与前に前記咀嚼筋によって加えられうる力と比較して減少するように、前記ボツリヌス毒素が前記咀嚼筋を弱化し脱プログラム化するのに十分な期間、待機するステップ、および
（c）患者に前記歯科措置を実行するステップ、
を含む方法。
【請求項２】
歯科措置が、歯移植、歯肉組織移植および歯科修復措置からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
ボツリヌス毒素がA型、B型、C型、D型、E型、F型およびG型ボツリヌス毒素からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
ボツリヌス毒素がA型ボツリヌス毒素である、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
ボツリヌス毒素が約1単位〜約10,000単位の量で投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
前記期間が1時間〜30日である、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
歯科措置が患者の口内で実行される、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
歯科措置が患者の口内の基層に対する歯科用品の接着によって補助される、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
歯科措置を実行する前にボツリヌス毒素を投与しなかった場合の歯科用品の接着と比較して、歯科用品の接着が短時間で起こり、長期間にわたって維持され、強い接着であり、かつ／または付随する炎症が少ない、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
患者の口内の基層に対する歯科用品の接着を容易にする方法であって、
（a）患者の咀嚼筋にボツリヌス毒素を投与するステップ、
（b）歯科用品を患者の口内の基層と接触させて設置することのできる部位に前記咀嚼筋によって加えられうる力が、歯科用品を患者の口内の基層と接触させて設置することのできる部位でボツリヌス毒素の投与前に前記咀嚼筋によって加えられうる力と比較して減少するように、前記ボツリヌス毒素が前記咀嚼筋を弱化するのに十分な期間、待機するステップ、
（c）歯科用品を患者の口内の基層と接触させて設置するステップ、および
（d）歯科用品と患者の口内の基層との接着を観察するステップ、
を含み、それによって患者の口内の基層に対する歯科用品の接着を容易にする方法。
【請求項１１】
ボツリヌス毒素がA型、B型、C型、D型、E型、F型およびG型ボツリヌス毒素からなる群より選択される、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
ボツリヌス毒素がA型ボツリヌス毒素である、請求項10に記載の方法。
【請求項１３】
ボツリヌス毒素が約1単位〜約10,000単位の量で投与される、請求項10に記載の方法。
【請求項１４】
前記期間が1時間〜30日である、請求項10に記載の方法。
【請求項１５】
患者の口内の基層に対する歯の接着を容易にする方法であって、
（a）患者の咀嚼筋にボツリヌス毒素を投与するステップ、
（b）歯を患者の口内の基層と接触させて設置することのできる部位に前記咀嚼筋によって加えられうる力が、歯を患者の口内の基層と接触させて設置することのできる部位でボツリヌス毒素の投与前に前記咀嚼筋によって加えられうる力と比較して減少するように、前記ボツリヌス毒素が前記咀嚼筋を弱化するのに十分な期間、待機するステップ、
（c）歯を患者の口内の基層と接触させて設置するステップ、および
（d）歯と患者の口内の基層との接着を観察するステップ、
を含み、それによって患者の口内の基層に対する歯の接着を容易にする方法。
【請求項１６】
ボツリヌス毒素がA型、B型、C型、D型、E型、F型およびG型ボツリヌス毒素からなる群より選択される、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
患者の口内の基層に対する移植歯肉組織の接着を促進する方法であって、
（a）患者の咀嚼筋にボツリヌス毒素を投与するステップ、
（b）歯肉組織を患者の口内の基層と接触させて設置することのできる部位に前記咀嚼筋によって加えられうる力が、歯肉組織を患者の口内の基層と接触させて設置することのできる部位でボツリヌス毒素の投与前に前記咀嚼筋によって加えられうる力と比較して減少するように、前記ボツリヌス毒素が前記咀嚼筋を弱化するのに十分な期間、待機するステップ、
（c）歯肉組織を患者の口内の基層と接触させて設置するステップ、および
（d）歯肉組織と患者の口内の基層との促進された接着を観察するステップ、
を含み、それによって患者の口内の基層に対する歯肉組織の接着を促進する方法。
【請求項１８】
ボツリヌス毒素がA型、B型、C型、D型、E型、F型およびG型ボツリヌス毒素からなる群より選択される、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
最適な口腔神経筋位置を得るための方法であって、
（a）患者の第1咬合位置を決定するステップ、
（b）最適な口腔神経筋位置の獲得を妨げる力を発揮しうる患者の咀嚼筋にボツリヌス毒素を投与するステップ、
（c）前記ボツリヌス毒素が前記咀嚼筋を弱化するのに十分な期間、待機するステップ、
を含み、それによって最適な口腔神経筋位置を得る方法。
【請求項２０】
ボツリヌス毒素がA型、B型、C型、D型、E型、F型およびG型ボツリヌス毒素からなる群より選択される、請求項19に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は歯科におけるクロストリジウム毒素の使用に関する。特に本発明は、歯科治療、歯科処置または歯科措置と協同したボツリヌス毒素の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
社会的肉体的幸福は、個人の口内に歯が存在することと関係している。歯のおかげで、食物を噛み砕くことができ、心地よい微笑を作ることができ、自然な顔貌を維持することができる。個人の口内に機能的な歯を保つことは、歯への健康な歯肉組織の接着と、周囲の骨への歯の適切な配置および装填に依存しうる。
【０００３】
例えば歯インプラント、歯牙移植および歯肉組織移植など、多くの歯科治療、歯科処置および歯科措置を、歯または歯肉組織に対して行うことができる。また、数多くの歯科補修措置または歯科修復措置があり、これには、患者の口への歯冠、前装、副子、装具、詰め物などの歯科人工物の設置が含まれる。歯、歯肉組織、骨ならびに歯科修復材料および歯科美容材料（歯科人工物）は、咀嚼筋がそれらに加える力による影響を受けうる。咀嚼筋とは、咬筋、側頭筋、外側（外）翼突筋および内側（内）翼突筋である。咀嚼筋が歯、口腔組織または歯科人工物に及ぼす力は、歯科治療、歯科処置または歯科措置にとって有害になりうる。また、顎骨の調整不良または異常機能活動癖を持つ患者は、歯科処置、歯科治療または歯科措置が不成功に終わる原因となりうる咀嚼筋力に、その歯、歯根膜、歯槽骨、筋付着部および顎関節をさらす可能性がある。
【０００４】
歯科措置の部位またはその近傍に咀嚼筋が加える咬合力などの力が口内に存在することによる、歯科補修措置または歯科修復措置を含む歯科処置、歯科治療または歯科措置の妨害は、その患者の口内の歯もしくは歯科人工物のゆるみおよび／または歯もしくは歯科人工物の寿命短縮をもたらしうる。そのような歯または歯科人工物のゆるみまたは寿命短縮は、患者の口内の基層に対する歯または歯科人工物の接着が最適でないことが原因となって起こりうる。
【０００５】
残念なことに、患者の口内の歯、歯肉組織または歯科人工物に対する咀嚼筋力の悪影響に対処する試みは不成功に終わっているか、または重大な短所および欠陥を持っている。すなわち、歯にかぶせる可撤式保護器具の使用に対する患者の遵守率は低いのが通例である。さらに、鎮痛化合物または抗炎症化合物の投与による口腔筋痛および関連顔面関節痛の典型的処置は、有害な局所作用および全身作用を持ちうる。
【０００６】
ボツリヌス毒素
クロストリジウム属には127を越える種があり、形態学および機能に従って分類されている。嫌気性グラム陽性細菌であるボツリヌス菌（Clostridium botulinum）は、ボツリヌス中毒と呼ばれる神経麻痺性障害をヒトおよび動物において引き起こす強力なポリペプチド神経毒であるボツリヌス毒素を産生する。ボツリヌス菌の胞子は土壌中に見出され、滅菌と密閉が不適切な零細缶詰工場の食品容器内で増殖する可能性があり、これが多くのボツリヌス中毒症例の原因である。ボツリヌス中毒の影響は、通例、ボツリヌス菌の培養物または胞子で汚染された食品を飲食した18〜36時間後に現れる。ボツリヌス毒素は、消化管内を弱毒化されないで通過することができ、そして末梢運動ニューロンを攻撃することができるようである。ボツリヌス毒素中毒の症状は、歩行困難、嚥下困難および会話困難から、呼吸筋の麻痺および死にまで進行し得る。
【０００７】
A型ボツリヌス毒素は、人類に知られている最も致死性の天然の生物学的物質である。市販A型ボツリヌス毒素（精製された神経毒複合体；100単位バイアルとして、BOTOX（登録商標）の商標でAllergan，Inc．（カリフォルニア州アービン）から入手可能である）の約50ピコグラムがマウスにおけるLD50（すなわち1単位）である。1単位のBOTOX（登録商標）は、約50ピコグラム（約56アトモル）のA型ボツリヌス毒素複合体を含む。興味深いことに、モル基準でA型ボツリヌス毒素の致死力はジフテリアの18億倍、シアン化ナトリウムの6億倍、コブロトキシンの3000万倍、コレラの1200万倍である。Natuaral Toxins II［B. R. Singhら編、Plenum Press、ニューヨーク（1976）］のSingh、Critical Aspects of Bacterial Protein Toxins、第63〜84頁（第4章）（ここで、記載されるA型ボツリヌス毒素LD50  0.3ng＝1Uとは、BOTOX（登録商標）約0.05ng＝1Uという事実に補正される）。1単位（U）のボツリヌス毒素は、それぞれが18〜20グラムの体重を有するメスのSwiss Websterマウスに腹腔内注射されたときのLD50として定義される。
【０００８】
7種類の免疫学的に異なるボツリヌス神経毒が特徴付けられており、これらは、型特異的抗体による中和によってそのそれぞれが識別されるボツリヌス神経毒血清型A、B、C1、D、E、FおよびGである。ボツリヌス毒素のこれらの異なる血清型は、それらが冒す動物種、ならびにそれらが惹起する麻痺の重篤度および継続時間が異なる。例えば、A型ボツリヌス毒素は、ラットにおいて生じる麻痺率により評価された場合、B型ボツリヌス毒素よりも500倍強力であることが確認されている。また、B型ボツリヌス毒素は、霊長類では480U/kgの投与量で非毒性であることが確認されている。この投与量は、A型ボツリヌス毒素の霊長類LD50の約12倍である。Jankovic, J.ら編、"Therapy With Botulinum Toxin"(1994)（Mercel Dekker, Inc.）の第71-85頁、第６章の、Moyer Eら、Botulinum Toxin Type B: Experimental and Clinical Experience。ボツリヌス毒素は、コリン作動性の運動ニューロンに大きな親和性で結合して、ニューロンに移動し、アセチルコリン放出を阻止するようである。低親和性の受容体を介して、またファゴサイトーシスおよびピノサイトーシスによっても、取り込みがなされうる。
【０００９】
血清型に関係なく、毒素中毒の分子メカニズムは類似し、少なくとも3つの過程または段階を含むようである。第1段階において、毒素は、重鎖（H鎖）と細胞表面受容体との特異的相互作用によって、標的ニューロンのシナプス前膜に結合する。受容体は、ボツリヌス毒素の各血清型および破傷風毒素で異なると考えられる。H鎖のカルボキシル末端セグメント(HC)は、毒素を細胞表面に指向させるのに重要であるようである。
【００１０】
第2段階において、毒素は、冒した細胞の形質膜を横切る。毒素は、初めに、受容体媒介エンドサイトーシスにより細胞に包み込まれ、毒素を含有するエンドソームが形成される。次に、毒素は、エンドソームから該細胞の細胞質中に逃れ出る。この段階は、約5.5またはそれ以下のpHに反応して毒素のコンフォメーション変化を誘発するH鎖のアミノ末端セグメント(HN)によって媒介されると考えられる。エンドソームは、エンドソーム内pHを低下させるプロトンポンプを有することが既知である。コンフォメーションのシフトは毒素中の疎水性残基を露出させ、これが、毒素をエンドソーム膜内に埋込むことを可能にする。次に、毒素（または少なくともその軽鎖）が、エンドソーム膜を通って細胞質に移動する。
【００１１】
ボツリヌス毒素活性のメカニズムの最終段階は、重鎖（H鎖）および軽鎖（L鎖）を結合するジスルフィド結合の減少を伴うようである。ボツリヌス毒素および破傷風毒素の全毒素活性は、ホロトキシンのL鎖に含まれる。L鎖は亜鉛(Zn++)エンドペプチダーゼであり、これは、神経伝達物質を含有する小胞の認識および形質膜の細胞質表面とのドッキングならびに小胞と形質膜との融合に必須であるタンパク質を選択的に開裂する。破傷風神経毒、ボツリヌス毒素B、D、FおよびG型は、シナプトソーム膜タンパク質であるシナプトブレビン[小胞関連膜タンパク質(VAMP)とも称される]の分解を引き起こす。シナプス小胞の細胞質表面に存在する大部分のVAMPは、これらの開裂現象のいずれかの結果として除去される。A型およびE型ボツリヌス毒素はSNAP-25を開裂する。C1型ボツリヌス毒素ははじめはシンタキシンを開裂すると考えられたが、シンタキシンおよびSNAP-25を開裂することがわかった。各毒素は異なる結合を特異的に開裂する。ただし、B型ボツリヌス毒素（および破傷風毒素）は同じ結合を開裂する。このような開裂はいずれも小胞−膜ドッキング過程を阻害し、それにより小胞内容物のエキソサイトーシスを抑制する。
【００１２】
ボツリヌス毒素は、活動過多な骨格筋によって特徴付けられる神経筋障害（すなわち運動障害）を処置するために臨床的状況において使用されている。A型ボツリヌス毒素複合体は、本態性眼瞼痙攣、斜視および片側顔面痙攣を処置するために1989年に米国食品医薬品局によって承認された。その後、A型ボツリヌス毒素は頚部ジストニー処置および眉間皺処置のためにもFDAによって承認され、B型ボツリヌス毒素は頚部ジストニー処置のために承認された。非A型ボツリヌス毒素は、A型ボツリヌス毒素と比較して、効力が小さく、および／または活性持続が短いようである。末梢筋肉内A型ボツリヌス毒素の臨床的効果は、通常、注射後1週間以内に認められる。A型ボツリヌス毒素の単回筋肉内注射による症候緩和の典型的な継続時間は平均約3ヶ月であるが、顕著により長い処置活性期間も報告されている。
【００１３】
すべてのボツリヌス毒素血清型が神経筋接合部における神経伝達物質アセチルコリンの放出を阻害するようであるが、そのような阻害は、種々の神経分泌タンパク質に作用し、かつ／またはこれらのタンパク質を異なる部位で切断することによって行われる。例えば、A型およびE型ボツリヌス毒素はいずれも、25キロダルトン（kD）のシナプトソーム関連タンパク質（SNAP-25）を切断するが、それぞれ異なるタンパク質内アミノ酸配列を標的とする。B型、D型、F型およびG型のボツリヌス毒素は小胞関連タンパク質（VAMP、これはまたシナプトブレビンとも呼ばれる）に作用し、それぞれの血清型によってこのタンパク質は異なる部位で切断される。最後に、C1型ボツリヌス毒素は、シンタキシンおよびSNAP-25の両者を切断することが明らかにされている。作用機序におけるこれらの相違が、様々なボツリヌス毒素血清型の相対的な効力および／または作用の継続時間に影響していると考えられる。明らかに、ボツリヌス毒素の基質は、多様な細胞種に見られる。例えばBiochem, J 1;339(pt 1): 159-65: 1999およびMov Disord, 10(3):376:1995（膵島B細胞は少なくともSNAP-25およびシナプトブレビンを含有する）参照。
【００１４】
ボツリヌス毒素タンパク質分子の分子量は、既知のボツリヌス毒素血清型の7つのすべてについて約150kDである。興味深いことに、これらのボツリヌス毒素は、会合する非毒素タンパク質とともに150kDのボツリヌス毒素タンパク質分子を含む複合体としてクロストリジウム属細菌によって放出される。例えば、A型ボツリヌス毒素複合体は、900kD、500kDおよび300kDの形態としてクロストリジウム属細菌によって産生され得る。B型およびC1型のボツリヌス毒素は700kDまたは500kDの複合体としてのみ産生されるようである。D型ボツリヌス毒素は300kDおよび500kDの両方の複合体として産生される。最後に、E型およびF型のボツリヌス毒素は約300kDの複合体としてのみ産生される。これらの複合体（すなわち、約150kDよりも大きな分子量）は、非毒素のヘマグルチニンタンパク質と、非毒素かつ非毒性の非ヘマグルチニンタンパク質とを含むと考えられる。これらの2つの非毒素タンパク質（これらは、ボツリヌス毒素分子とともに、関連する神経毒複合体を構成し得る）は、変性に対する安定性をボツリヌス毒素分子に与え、そして毒素が摂取されたときに消化酸からの保護を与えるように作用すると考えられる。また、より大きい（分子量が約150kDよりも大きい）ボツリヌス毒素複合体は、ボツリヌス毒素複合体の筋肉内注射部位からのボツリヌス毒素の拡散速度を低下させ得ると考えられる。
【００１５】
インビトロでの研究により、ボツリヌス毒素が、脳幹組織の初代細胞培養物からのアセチルコリンおよびノルエピネフリンの両方の、カリウムカチオンにより誘導される放出を阻害することが示されている。また、ボツリヌス毒素は、脊髄ニューロンの初代培養物におけるグリシンおよびグルタメートの両方の誘発された放出を阻害すること、そして脳のシナプトソーム調製物において、ボツリヌス毒素が神経伝達物質のアセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン（Habermann E.ら、Tetanus Toxin and Botulinum A and C Neurotoxins Inhibit Noradrenaline Release From Cultured Mouse Brain, J Neurochem 51(2); 522-527: 1988）、CGRP、サブスタンスPおよびグルタメート（Sanchez-Prieto, J.ら、Botulinum Toxin A Blocks Glutamate Exocytosis From Guinea Pig Cerebral Cortical Synaptosomes, Eur J. Biochem 165; 675-681: 1897）のそれぞれの放出を阻害することが報告されている。すなわち、充分な濃度を用いれば、大部分の神経伝達物質の刺激により誘発される放出はボツリヌス毒素によってブロックされる。
【００１６】
例えば、Pearce, L.B., Pharmacologic Characterization of Botulinum Toxin For Basic Science and Medicine, Toxicon 35(9); 1373-1412の1393; Bigalke H.ら, Botulinum A Neurotoxin Inhibits Non-Cholinergic Synaptic Transmission in Mouse Spinal Cord Neurons in Culture, Brain Research 360; 318-324; 1985; Habermann E., Inhibition by Tetanus and Botulinum A Toxin of the release of [3H]Noradrenaline and [3H]GABA From Rat Brain Homogenate, Experientia 44; 224-226: 1988, Bigalke H.ら, Tetanus Toxin and Botulinum A Toxin Inhibit Release and Uptake of Various Transmitters, as Studied with Particulate Preparations From Rat Brain and Spinal Cord, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 316; 244-251: 1981, および；Jankovic J.ら, Therapy With Botulinum Toxin, Marcel Dekker, Inc. (1994), 第5頁参照。
【００１７】
A型ボツリヌス毒素は、既知の手順に従って、培養槽におけるボツリヌス菌の培養を確立して、生育させ、その後、発酵混合物を集め、精製することによって得ることができる。すべてのボツリヌス毒素血清型は、神経活性となるためにはプロテアーゼによって切断またはニッキングされなければならない不活性な単鎖タンパク質として最初に合成される。A型およびG型のボツリヌス毒素血清型を産生する細菌株は内因性プロテアーゼを有するので、A型およびG型の血清型は細菌培養物から主にその活性型で回収することができる。これに対して、C1型、D型およびE型のボツリヌス毒素血清型は非タンパク質分解性菌株によって合成されるので、培養から回収されたときには、典型的には不活性型である。B型およびF型の血清型はタンパク質分解性菌株および非タンパク質分解性菌株の両方によって産生されるので、活性型または不活性型のいずれでも回収することができる。しかし、例えば、B型ボツリヌス毒素を産生するタンパク質分解性菌株でさえも、産生された毒素の一部を切断するだけである。
【００１８】
切断型分子と非切断型分子との正確な比率は培養時間の長さおよび培養温度に依存する。したがって、例えばB型ボツリヌス毒素の製剤はいずれも一定割合が不活性であると考えられ、このことが、A型ボツリヌス毒素と比較したB型ボツリヌス毒素の知られている著しく低い効力の原因であると考えられる。臨床製剤中に存在する不活性なボツリヌス毒素分子は、その製剤の総タンパク質量の一部を占めることになるが、このことはその臨床的効力に寄与せず、抗原性の増大に関連づけられている。また、B型ボツリヌス毒素は、筋肉内注射された場合、同じ用量レベルのA型ボツリヌス毒素よりも、活性の継続期間が短く、そしてまた効力が低いことも知られている。
【００１９】
ボツリヌス菌のＨall  Ａ株から、≧３×１０７Ｕ／ｍｇ、Ａ２６０／Ａ２７８０．６０未満、およびゲル電気泳動における明確なバンドパターンという特性を示す高品質結晶Ａ型ボツリヌス毒素を生成し得る。Ｓhantz，Ｅ．Ｊ．ら、Ｐroperties  and  use  of  Ｂotulinum  toxin  and  Ｏther  Ｍicrobial  Ｎeurotoxins  in  Ｍedicine、Ｍicrobiol  Ｒev．５６：８０−９９（１９９２）に記載されているように既知のＳhanz法を用いて結晶Ａ型ボツリヌス毒素を得ることができる。通例、Ａ型ボツリヌス毒素複合体を、適当な培地中でＡ型ボツリヌス菌を培養した嫌気培養物から分離および精製し得る。この既知の方法を用い、非毒素タンパク質を分離除去して、例えば次のような純ボツリヌス毒素を得ることもできる：比効力１〜２×１０８ＬＤ５０Ｕ／ｍｇまたはそれ以上の分子量約１５０ｋＤの精製Ａ型ボツリヌス毒素；比効力１〜２×１０８ＬＤ５０Ｕ／ｍｇまたはそれ以上の分子量約１５６ｋＤの精製Ｂ型ボツリヌス毒素；および比効力１〜２×１０７ＬＤ５０Ｕ／ｍｇまたはそれ以上の分子量約１５５ｋＤの精製Ｆ型ボツリヌス毒素。
【００２０】
ボツリヌス毒素および／またはボツリヌス毒素複合体は、Ｌist  Ｂiological  Ｌaboratories，Ｉnc．（キャンベル、カリフォルニア）；the  Ｃentre  for  Ａpplied  Ｍicrobiology  and  Ｒesearch（ポートン・ダウン、イギリス）；Ｗako（日本、大阪）；Metabiologics（マディソン、ウィスコンシン）；およびＳigma  Ｃhemicals（セントルイス、ミズーリ）から入手し得る。純粋なボツリヌス毒素を医薬組成物の調製に使用してもよい。
【００２１】
酵素一般について言えるように、ボツリヌス毒素（細胞内ペプチダーゼ）の生物学的活性は、少なくとも部分的にはその三次元形状に依存する。すなわち、Ａ型ボツリヌス毒素は、熱、種々の化学薬品、表面の伸長および表面の乾燥によって無毒化される。しかも、既知の培養、発酵および精製によって得られた毒素複合体を、医薬組成物に使用する非常に低い毒素濃度まで希釈すると、適当な安定剤が存在しなければ毒素の無毒化が急速に起こることが知られている。毒素をｍｇ量からｎｇ／ｍｌ溶液へ希釈するのは、そのような大幅な希釈によって毒素の比毒性が急速に低下する故に、非常に難しい。毒素含有医薬組成物を製造後、何箇月も、または何年も経過してから毒素を使用することもあるので、毒素をアルブミンおよびゼラチンのような安定剤で安定化することができる。
【００２２】
市販のボツリヌス毒素含有医薬組成物は、ＢＯＴＯＸ（登録商標）（カリフォルニア、アーヴィンのＡllergan，Ｉnc．から入手可能）の名称で市販されている。ＢＯＴＯＸ（登録商標）は、精製Ａ型ボツリヌス毒素複合体、アルブミンおよび塩化ナトリウムから成り、無菌の減圧乾燥形態で包装されている。このＡ型ボツリヌス毒素は、Ｎ−Ｚアミンおよび酵母エキスを含有する培地中で増殖させたボツリヌス菌のＨall株の培養物から調製する。そのＡ型ボツリヌス毒素複合体を培養液から一連の酸沈殿によって精製して、活性な高分子量毒素タンパク質および結合ヘマグルチニンタンパク質から成る結晶複合体を得る。結晶複合体を、塩およびアルブミンを含有する溶液に再溶解し、滅菌濾過（０．２μ）した後、減圧乾燥する。減圧乾燥生成物は、-5℃またはそれ以下の冷凍庫内で保存する。ＢＯＴＯＸ（登録商標）は、筋肉内注射前に、防腐していない無菌塩類液で再構成し得る。ＢＯＴＯＸ（登録商標）の各バイアルは、Ａ型ボツリヌス毒素精製神経毒複合体約１００単位（Ｕ）、ヒト血清アルブミン０．５ｍｇおよび塩化ナトリウム０．９ｍｇを、防腐剤不含有の無菌減圧乾燥形態で含有する。
【００２３】
減圧乾燥ＢＯＴＯＸ（登録商標）を再構成するには、防腐剤不含有の無菌生理食塩水；０．９％Ｓodium  Ｃhloride  Ｉnjectionを使用し、適量のその希釈剤を適当な大きさの注射器で吸い上げる。ＢＯＴＯＸ（登録商標）は、泡立てまたは同様の激しい撹拌によって変性しうるので、そのバイアルに希釈剤を穏やかに注入する。滅菌性の理由から、ＢＯＴＯＸ（登録商標）は、バイアルを冷凍庫から取り出して再構成した後４時間以内に投与することが好ましい。その４時間の間、再構成ＢＯＴＯＸ（登録商標）は冷蔵庫（約２〜８℃）内で保管しうる。再構成し冷蔵したＢＯＴＯＸ（登録商標）は、その効力を少なくとも約２週間維持することが報告されている。Neurology, 48:249-53:1997。
【００２４】
A型ボツリヌス毒素は下記のように臨床的に使用されている：
（1）頸部ジストニーを処置するための筋肉内注射（多数の筋肉）あたり約75単位〜125単位のBOTOX（登録商標）；
（2）眉間のしわを処置するための筋肉内注射あたり約5単位〜10単位のBOTOX（登録商標）（5単位が鼻根筋に筋肉内注射され、10単位がそれぞれの皺眉筋に筋肉内注射される）；
（3）恥骨直腸筋の括約筋内注射による便秘を処置するための約30単位〜80単位のBOTOX（登録商標）；
（4）上瞼の外側瞼板前部眼輪筋および下瞼の外側瞼板前部眼輪筋に注射することによって眼瞼痙攣を処置するために筋肉あたり約1単位〜5単位の筋肉内注射されるBOTOX（登録商標）；
【００２５】
（5）斜視を処置するために、外眼筋に、約1単位〜5単位のBOTOX（登録商標）が筋肉内注射されている。この場合、注射量は、注射される筋肉のサイズと所望する筋肉麻痺の程度（すなわち、所望するジオプター矯正量）との両方に基づいて変化する。
（6）卒中後の上肢痙性を処置するために、下記のように5つの異なる上肢屈筋にBOTOX（登録商標）が筋肉内注射される：
（a）深指屈筋：7.5U〜30U
（b）浅指屈筋：7.5U〜30U
（c）尺側手根屈筋：10U〜40U
（d）橈側手根屈筋：15U〜60U
（e）上腕二頭筋：50U〜200U。5つの示された筋肉のそれぞれには同じ処置時に注射されるので、患者には、それぞれの処置毎に筋肉内注射によって90U〜360Uの上肢屈筋BOTOX（登録商標）が投与される。
(7)偏頭痛を治療するために、25UのBOTOX(登録商標)を頭蓋周囲に注射する(眉間、前頭および側頭筋に対称的に注射する)：該注射は、偏頭痛頻度、最大重症度、付随嘔吐および急性薬剤使用の減少(25U注射後の3ヶ月間にわたる)によって評価した場合に、ビヒクルと比較して、偏頭痛の予防療法として有意な利益を与える。
【００２６】
ボツリヌス毒素Ａ型は、最大１２ヶ月の有効性を有し(European J.Neurology 6(Supp 4), S111-S1150, 1999)、ある場合には２７ヶ月間にもわたる有効性を有する（腺の処置、例えば多汗症処置における腺の処置に用いられる場合）ことが既知である(例えば、Busharak., Botulinum toxin and rhinorrhea, Otolaryngol Head Neck Surg 1996; 114(3):507、およびThe Laryngoscope 109, 1344-1346, 1999)。しかし、ＢＯＴＯＸ(登録商標)筋肉注射効果の通常の持続期間は一般に約３〜４ヶ月間である。
【００２７】
種々の臨床症状の治療におけるボツリヌス毒素Ａ型の成功は、他のボツリヌス毒素血清型への関心を高めている。商業的に入手可能な２つのヒト用ボツリヌス毒素Ａ型調製物は、ＢＯＴＯＸ(登録商標)（カリフォルニア、アーヴィンのAllergan, Inc.から市販されている）およびＤysport(登録商標)（イギリス、ポートン・ダウンのBeaufour Ipsenから市販されている）である。Ｂ型ボツリヌス毒素の調製物(MyoBloc、登録商標）は、カリフォルニア、サンフランシスコのElan Pharmaceuticalsから市販されている。
【００２８】
末梢部位における薬理作用を有する他に、ボツリヌス毒素は、中枢神経系における阻害作用も有しうる。Weigandら[Nauny-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol. 1976, 292，161-165]、およびHabermann[Nauny-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol. 1974, 281，47-56]の研究は、ボツリヌス毒素が逆行性輸送によって脊髄領域へ上行しうることを示している。従って、末梢部位(例えば筋肉内)に注射されたボツリヌス毒素は、脊髄に逆行輸送されうる。
【００２９】
米国特許第５９８９５４５号は、特定の標的化成分に化学的に結合させるかまたは組換え的に融合させた改質クロストリジウム属神経毒またはそのフラグメント、好ましくはボツリヌス毒素を使用して、脊髄に薬剤を投与することによって痛みを治療できることを開示している。
【００３０】
ボツリヌス毒素は、中耳炎（米国特許第5,766,605号）、内耳障害（米国特許第6,265,379号および第6,358,926号）、緊張性頭痛（米国特許第6,458,365号）、偏頭痛（米国特許第5,714,468号）、術後疼痛および内臓痛（米国特許第6,464,986号）、発毛および毛髪維持（米国特許第6,299,893号）、乾癬および皮膚炎（米国特許第5,670,484号）、筋傷害（米国特許第6,423,319号）、種々の癌（米国特許第6,139,845号）、平滑筋障害（米国特許第5,437,291号）ならびに神経原性炎症（米国特許第6,063,768号）の処置にも提案されている。制御放出型毒素インプラント（例えば米国特許第6,306,423号および第6,312,708号参照）や、経皮ボツリヌス毒素投与（米国特許出願第10／194805号）も知られている。
【００３１】
眼瞼痙攣や斜視などのさまざまな眼痙攣を処置するためのボツリヌス毒素の眼周囲注射はよく知られている。例えば Scott A.「Botulinum toxin injection into extraocular muscles as an alternative to strabismus surgery（斜視手術に代わる外眼筋へのボツリヌス毒素注射）」Ophthalmology 1980;87（10）:1044-9 を参照されたい。米国特許第5,298,019号では、咀嚼筋の不随意クレンチングによる歯牙摩耗を減少させるためのボツリヌス毒素の使用が議論されている。Van Zandijcke M. ら「Treatment of bruxism with botulinum toxin injections（ボツリヌス毒素注射による歯ぎしりの処置）」J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990;53（6）:530 ならびに Fross R.「Bruxism and masticatory myalgias: Use of botulinum toxin（歯ぎしりおよび咀嚼筋痛：ボツリヌス毒素の使用）」Mov Disord 2000;15（Suppl 2）:35 も参照されたい。顎関節障害および顎関節脱臼がボツリヌス毒素を使って処置されている。Schwartz M. ら「Treatment of temporomandibular disorders with botulinum toxin（ボツリヌス毒素による顎関節障害の処置）」Clin J Pain 2002;18（6 Suppl）:S198-S203。うつ病を処置するためにボツリヌス毒素が頭部に注射されている（DE 101 50 415）。口蓋振戦が、口蓋帆張筋へのボツリヌス毒素の注射によって処置されている。Jankovic J 編「Neurological Disease and Therapy. Therapy with botulinum toxin」（ニューヨーク、Marcel Dekker、1994年、第25巻）の567〜76頁、Deuschl G. ら「Botulinum toxin treatment of palatal tremor （myoclonus）（口蓋振戦（ミオクローヌス）のボツリヌス毒素処置）」。唾液腺へのボツリヌス毒素の注射によって流涎が処置されている。Maik, E. ら「Up-to-date report of botulinum toxin therapy in patients with drooling caused by different etiologies（さまざまな病因によって起こる流涎を持つ患者のボツリヌス毒素療法に関する最新の報告）」J Oral Maxillofac Surg 2003 April;61（4）:454-457。ボツリヌス毒素は、発声障害、ある種の嚥下障害および頚部ジストニアを処置するために、咽頭、頚部および／または喉頭に注射されている。Boutsen F. ら「Botox treatment in adductor spasmodic dysphonia: A meta-analysis（内転筋痙攣性発声障害のボトックス処置：メタアナリシス）」J Speech Lang Hear Res 2002;45（3）:469-481、ならびに Carruthers J. ら （1996）「Botulinum A Exotoxin Use in Clinical Dermatology（臨床皮膚科学におけるA型ボツリヌス外毒素の使用）」J Amer Acad Derm 34:788-797）、および Carruthers J. ら （1996）「Botulinum A Exotoxin in Clinical Ophthalmology（臨床眼科学におけるA型ボツリヌス外毒素）」Can. J. Ophthalmol. 31:389-400）。
【００３２】
顔面神経麻痺によって起こる顔面病的共同運動および顔面非対称がボツリヌス毒素によって処置されている。Armstrong M. ら （1996）「Treatment of Facial Synkinesis and Facial Asymmetry with Botulinum Toxin Type A Following Nerve Palsy（神経麻痺後のA型ボツリヌス毒素による顔面病的共同運動および顔面非対称の処置）」Clin. Otolaryngol. 21:15-20）。
【００３３】
ボツリヌス毒素は、さまざまな顔面のしわを処置するために、美容的に使用されている。例えば Carruthers J. ら （1992）「Treatment of Glabellar Frown Lines with C. Botulinum-A Exotoxin（A型ボツリヌス菌外毒素による眉間しわ線の処置）」J. Dermatol. Surge Oncol. 18:17-21 や、米国特許第6,358,917号を参照されたい。
【００３４】
ボツリヌス毒素は、広頚筋への注射によって首のしわを処置するためにも使用されている。Brandt F. ら （1998）「Cosmetic Use of Botulinum A Exotoxin for the Aging Neck（老化頚部へのA型ボツリヌス外毒素の美容的使用）」Dermatol. Surg. 24:1232-1234）。
【００３５】
また、顕著な下顎の溝を処置するために、おとがい点へのボツリヌス毒素の注射も行われている。James, W.D. ら編「Advances in Dermatology」（1997）（Mosby-Yearbook、シカゴ）の Carruthers A. ら「Cosmetic Uses of Botulinum A Exotoxin（A型ボツリヌス外毒素の美容的使用）」。
【００３６】
破傷風毒素ならびにその誘導体（すなわち非天然ターゲティング部分を持つもの）、断片、ハイブリッドおよびキメラも、治療有効性を持ちうる。破傷風毒素はボツリヌス毒素との類似点を数多く持っている。例えば、破傷風毒素とボツリヌス毒素はどちらも、クロストリジウム属の近縁種（それぞれ破傷風菌（Clostridium tenani）およびボツリヌス菌（Clostridium botulinum））によって産生されるポリペプチドである。また、破傷風毒素とボツリヌス毒素はどちらも、1つのジスルフィド結合によって重鎖（分子量約100kD）に共有結合している軽鎖（分子量約50kD）から構成される二本鎖タンパク質である。したがって、破傷風毒素の分子量と、7つの各ボツリヌス毒素（非複合体型）の分子量は、約150kDである。さらに、破傷風毒素でもボツリヌス毒素でも、軽鎖は細胞内生物活性（プロテアーゼ活性）を示すドメインを持ち、重鎖は受容体結合（免疫原）ドメインと細胞膜移行ドメインとを持っている。
【００３７】
さらに、破傷風毒素とボツリヌス毒素はどちらも、シナプス前コリン作動性ニューロンの表面にあるガングリオシド受容体に対して高い特異的親和性を示す。末梢コリン作動性ニューロンによる破傷風毒素の受容体仲介エンドサイトーシスは、逆行性軸索輸送、阻害性神経伝達物質の放出および痙性麻痺をもたらす。これに対して、末梢コリン作動性ニューロンによるボツリヌス毒素の受容体仲介エンドサイトーシスは、逆行性輸送、中毒した末梢運動ニューロンからのアセチルコリンエキソサイトーシスの阻害、および弛緩性麻痺をもたらすことがなく、たとえあったとしても、ごくわずかである。
【００３８】
最後に、破傷風毒素とボツリヌス毒素は、その生合成および分子構造が互いに似ている。例えば、破傷風毒素とA型ボツリヌス毒素のタンパク質配列には全体で34％の一致度があり、いくつかの機能ドメインについては62％もの配列一致度がある。Binz T. ら「The Complete Sequence of Botulinum Neurotoxin Type A and Comparison with Other Clostridial Neurotoxins（A型ボツリヌス神経毒の完全配列および他のクロストリジウム神経毒との比較）」J Biological Chemistry 265（16）;9153-9158:1990。
【００３９】
アセチルコリン
複数の神経修飾物質が同一ニューロンから放出されうることを示唆する証拠があるけれども、典型的には、単一タイプの小分子の神経伝達物質のみが、哺乳動物の神経系において各タイプのニューロンによって放出される。神経伝達物質アセチルコリンが脳の多くの領域においてニューロンによって分泌されているが、具体的には運動皮質の大錐体細胞によって、基底核におけるいくつかの異なるニューロンによって、骨格筋を神経支配する運動ニューロンによって、自律神経系（交感神経系および副交感神経系の両方）の節前ニューロンによって、筋肉紡錘糸のbag 1線維によって、副交感神経系の節後ニューロンによって、そして交感神経系の一部の節後ニューロンによって分泌されている。本質的には、汗腺、立毛筋および少数の血管に至る節後交感神経線維のみがコリン作動性であり、交感神経系の節後ニューロンの大部分は神経伝達物質のノルエピネフリンを分泌する。ほとんどの場合、アセチルコリンは興奮作用を有する。しかし、アセチルコリンは、迷走神経による心臓の抑制のように、抑制作用を一部の末梢副交感神経終末において有することが知られている。
【００４０】
自律神経系の遠心性シグナルは交感神経系または副交感神経系のいずれかを介して身体に伝えられる。交感神経系の節前ニューロンは、脊髄の中間外側角に存在する節前交感神経ニューロン細胞体から伸びている。細胞体から伸びる節前交感神経線維は、脊椎傍交感神経節または脊椎前神経節のいずれかに存在する節後ニューロンとシナプスを形成する。交感神経系および副交感神経系の両方の節前ニューロンはコリン作動性であるので、神経節にアセチルコリンを適用することにより、交感神経および副交感神経の両方の節後ニューロンが興奮し得る。
【００４１】
アセチルコリンは、ムスカリン性受容体およびニコチン性受容体の2種類の受容体を活性化する。ムスカリン性受容体は、副交感神経系の節後ニューロンによって刺激されるすべてのエフェクター細胞において、また、交感神経系の節後コリン作動性ニューロンに刺激されるエフェクター細胞において見られる。ニコチン性受容体は、副腎髄質、ならびに自律神経節内、すなわち交感神経系および副交感神経系の両方の節前ニューロンと節後ニューロンとの間のシナプスにおける節後ニューロンの細胞表面に見られる。ニコチン性受容体はまた、多くの非自律神経終末、例えば神経筋接合部における骨格筋繊維の膜にも存在する。
【００４２】
アセチルコリンは、小さい透明な細胞内小胞がシナプス前のニューロン細胞膜と融合したときにコリン作動性ニューロンから放出される。非常に様々な非ニューロン分泌細胞、例えば副腎髄質（PC12細胞株と同様に）および膵臓の島細胞が、それぞれカテコールアミン類および上皮小体ホルモンを大きな高密度コア小胞から放出する。PC12細胞株は、交感神経副腎発達の研究のために組織培養モデルとして広範囲に使用されているラットのクロム親和性細胞腫細胞のクローンである。ボツリヌス毒素は、（エレクトロポレーションによるように）透過性にされた場合、または脱神経支配細胞に毒素を直接注射することによって、両タイプの細胞からの両タイプの化合物の放出をインビトロで阻害する。ボツリヌス毒素はまた、皮質シナプトソーム細胞培養物からの神経伝達物質グルタメートの放出を阻止することが知られている。
【００４３】
神経筋接合部は、筋肉細胞への軸索の近接によって、骨格筋において形成される。神経系を介して伝達される信号は、イオンチャンネルを活性化して末端軸索における活動電位を生じ、例えば神経筋接合部の運動終板において、ニューロン内シナプス小胞からの神経伝達物質アセチルコリンの放出を生じる。アセチルコリンは、細胞外空間を通って、筋肉終板の表面のアセチルコリン受容体タンパク質と結合する。一旦、充分な結合が生じると、筋肉細胞の活動電位は、特異性膜イオンチャンネル変化を生じ、筋肉細胞収縮を生じる。次に、アセチルコリンが筋肉細胞から放出され、細胞外空間においてコリンエステラーゼによって代謝される。代謝産物は、さらなるアセチルコリンに再処理するために末端軸索に再循環される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００４４】
したがって、必要とされているのは、歯牙摩耗および歯牙喪失を減少させ、歯科人工物の位置決め、維持および摩耗の減少を容易にし、口腔および歯肉組織と歯（自然歯と移植歯の両方）の接着を補助し、口腔骨の損傷および喪失（口腔骨密度の損失を含む）を減少させる方法である。
【００４５】
また、口腔損傷を防止するための有効な方法、ならびにそのような損傷の原因となる筋を脱プログラム化することにより、歯科硬組織および歯科軟組織への処置および修復を促進するための有効な方法も必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００４６】
（概要）
本発明は、歯牙摩耗および歯牙喪失を減少させ、歯科人工物の位置決め、維持および摩耗の減少を容易にし、口腔および歯肉組織と歯（自然歯と移植歯の両方）の接着を助け、歯科器具や歯科機材などの歯科人工物に対する認容性を増加させ、口腔骨の損傷および喪失（口腔骨密度の損失を含む）を減少させる方法を提供する。また本発明は、口腔構造物または口腔組織の損傷を防止するための有効な方法、ならびにそのような損傷の原因となる筋を脱プログラム化することにより、歯科硬組織および歯科軟組織への処置および修復を促進するための有効な方法も提供する。
【００４７】
本発明は、患者の三叉神経および顔面神経によって神経支配されている咀嚼筋などの筋を弱化するまたは麻痺させることによって、歯、歯肉、歯根膜、歯槽骨、歯科修復材料および／または顎関節への損傷を軽減および／または防止するために、ボツリヌス毒素などのクロストリジウム神経毒を使用する方法を包含する。本発明の範囲に包含される方法は、（a）患者の口内で咀嚼筋の位置を特定すること、（b）咬合力を（すなわち咬合圧センサー［例えばTekscan製顎力測定用ひずみ計］を使って）測定するか、較正済みの変形抵抗と所定の寸法とを持つ適切な（すなわち木製またはプラスチック製の）材料に患者が最大の力で噛みついた時に歯の咬頭によって作られる圧痕を測定すること、および（c）歯科治療、歯科処置または歯科措置を妨害する力を加えうる筋に、その妨害咀嚼筋によって発揮されうる力の低下を引き起こすのに十分なボツリヌス毒素を（注射などで）投与すること、によって実行することができる。我々の方法は、咀嚼筋力を低下させることにより、治療措置による治癒または治療措置後の治癒を促進するために使用することができる。
【００４８】
したがって、ここに開示する方法を実施することにより、患者の口内で口腔組織および歯科修復材料に加えられる力が低下する。ボツリヌス毒素の注射後に、加えられる力を、（上の段落で説明したように）再測定することにより、もたらされた筋肉の弱化または麻痺、および発揮される咀嚼筋力の低下を定量化することができる。
【００４９】
ボツリヌス毒素は、同じ処置セッション中に、顔の両側の対称な筋に注射（すなわち両側注射）することができる。
【００５０】
したがって本発明は、患者の咀嚼筋の1つ以上を限定的に麻痺させるためのボツリヌス神経毒の使用を包含する。歯科処置を受けている間に、または歯科処置が完了した時に、咬合または下顎骨の姿勢の変化に順応することは、どんな変化であれ、患者にとっては困難かつ不快であることが多い。これらの変化は、不快感の一因となる筋をここに開示する方法で脱プログラム化することによって、より容易に許容し、受け入れ、順応することができる。
【００５１】
患者の顎咬合系の筋に対するボツリヌス毒素の投与は、歯科治療および歯科処置の認容性および遵守性を向上させうる。ボツリヌス神経毒は単独で使用するか、固定式もしくは可撤式器具と組み合わせて、または下顎骨の咬合および垂直位置または前後位置を変化させる歯科人工物と組み合わせて使用することができる。
【００５２】
本発明は、まず最初に患者の咀嚼筋の位置を特定することによって、歯、歯肉、歯根膜、歯槽骨、歯科修復材料、顎関節に対する損傷を防止し、それらに対する処置を促進する方法を提供する。第2段階では理想的な神経筋位置を決定する。これは、咬合力と一定の力を維持する患者の能力とを咬合圧センサー（Tekscan製顎力測定用ひずみ計、EMG、コンピュータ下顎ポジショナー、負荷センサー）を使って測定するか、較正済みの変形抵抗と所定の寸法とを持つプラスチック材料片に当該被験者が最大の力で噛みついた時に歯の咬頭によって作られる圧痕を測定することによって実行することができる。第3段階では、咀嚼筋（理想的な神経筋位置が獲得されないように力を加えている筋）に、その筋が発揮する力を減少させるのに十分な量のボツリヌス毒素を投与する。前記の筋が口腔組織および／または口内に存在する任意の歯科修復材料（すなわち歯科人工物）に及ぼす力が、結果として低下することにより、理想的な神経筋位置の獲得が可能になる。
【００５３】
本発明に包含される方法は、（a）患者の咀嚼筋にボツリヌス毒素を投与し、（b）患者の口内で、歯科措置が行われる予定である部位に、前記咀嚼筋によって加えられうる力が、前記歯科措置の部位でボツリヌス毒素の投与前に前記咀嚼筋によって加えられうる力と比較して減少するように、前記ボツリヌス毒素が前記咀嚼筋を弱化するのに十分な期間、待機し、そして（c）患者に前記歯科措置を実行することによって、歯科措置を補助する方法である。
【００５４】
歯科措置は、歯移植、歯肉組織移植または歯科美容措置もしくは歯科修復措置であることができる。ボツリヌス毒素は、A型、B型、C型、D型、E型、F型およびG型ボツリヌス毒素からなる群より選択することができる。ボツリヌス毒素は、好ましくは、A型ボツリヌス毒素である。ボツリヌス毒素は、約1単位〜約10,000単位の量で投与することができる。例えば、BOTOX（登録商標）と呼ばれるA型ボツリヌス毒素を10単位〜200単位使用することができ、DYSPORT（登録商標）と呼ばれるA型ボツリヌス毒素を40〜800単位使用することができ、MYOBLOC（登録商標）とよばれるB型ボツリヌス毒素を500〜10,000単位使用することができる。また、短時間作用性ボツリヌス毒素または代替ボツリヌス毒素が望ましい場合は、他のボツリヌス毒素血清型、例えばE型またはF型ボツリヌス毒素なども使用することができる。
【００５５】
ボツリヌス毒素が咀嚼筋を弱化するのに十分な待機期間は約1時間〜約30日でありうる。言うまでもなく、歯科措置は患者の口内で遂行または実行される。
【００５６】
本明細書に記載するようなボツリヌス毒素の使用は、患者の口内の基層に対する歯科用品（これは歯科人工物と同義である）の接着および認容性を促進、助長または惹起することにより、歯科措置を補助することができる。接着とは、歯科用品を患者の口内にしっかり保持するのに十分な結合の形成を意味する。そのような結合は、歯科用品と隣接する骨との統合（すなわち骨統合）および／または組織との統合によって、そして／または基層に対する歯科用品の化学的結合もしくは楔留めによって形成させることができる。「基層」は、プラットフォーム、ピンまたは他の歯科人工物であるか、あるいは基層は、口内に存在する骨、歯または組織であって、歯科措置により、そこに歯科用品（すなわち歯科人工物）を接触させて設置するもの、であることができる。
【００５７】
有意義なことに、歯科用品の接着は、同じ歯科措置を実行する前にボツリヌス毒素を投与しなかった場合の歯科用品の接着と比較して、短時間で起こり、長期間にわたって維持され、強い接着であり、かつ／または付随する炎症が少ない。
【００５８】
本発明に包含される方法の具体的一態様は、患者の口内の基層に対する歯科用品の接着を容易にする方法であって、（a）患者の咀嚼筋にボツリヌス毒素を投与し、（b）歯科用品を患者の口内の基層と接触させて設置することのできる部位に前記咀嚼筋によって加えられうる力が、歯科用品を患者の口内の基層と接触させて設置することのできる部位でボツリヌス毒素の投与前に前記咀嚼筋によって加えられうる力と比較して減少するように、前記ボツリヌス毒素が前記咀嚼筋を弱化するのに十分な期間、待機し、（c）歯科用品を患者の口内の基層と接触させて設置し、そして（d）歯科用品と患者の口内の基層との接着を観察することを含み、それによって患者の口内の基層に対する歯科用品の接着を容易にする方法を含むことができる。
【００５９】
本明細書では以下の定義が適用される。
「約」とは、およそまたはほぼを意味し、本明細書に記載する数値または範囲については、記載した数値または範囲の±10％を意味する。
【００６０】
「軽減」とは症状発生の減少を意味する。したがって軽減には、症状の多少の減少、症状の顕著な減少、症状のほぼ完全な減少、および症状の完全な減少が含まれる。軽減効果は、患者へのクロストリジウム毒素の投与後1〜7日間は、臨床的に現れないこともありうる。
【００６１】
「ボツリヌス毒素」とは、純粋な毒素（すなわち質量約150kDaの分子）または複合体（すなわち質量300〜900kDaの複合体）としてのボツリヌス神経毒を意味し、神経毒でないボツリヌス毒素（例えば細胞傷害性ボツリヌス毒素C2およびC3）は除外されるが、組換え生産ボツリヌス毒素、ハイブリッドボツリヌス毒素、修飾ボツリヌス毒素、およびキメラボツリヌス毒素は包含される。
【００６２】
「局所投与」または「局所投与する」とは、皮膚下の部位もしくはその近傍への、または患者の頭部もしくは頚部への、医薬剤の投与（すなわち皮下、筋肉内、皮膚下または経皮経路による投与）を意味する。
【００６３】
「処置」とは、少なくとも1つの症状を、一時的にまたは永続的に、軽減（または排除）することを意味する。
【００６４】
（説明）
本発明は、治療有効量のクロストリジウム毒素、例えばボツリヌス毒素（A型、B型、C1型、D型、E型、F型よびG型ボツリヌス毒素を含む）などを使って、さまざまな歯科治療および歯科措置を補助することができるという発見に基づいている。したがってボツリヌス毒素は、咀嚼筋によって発揮される力が歯科処置による治癒を妨げるか歯科処置を妨害する場合に、そのような力を減少（その力の排除を含む）させるために、本発明の範囲に包含される方法に従って使用することができる。
【００６５】
また、ボツリヌス毒素は、口腔の外傷、感染または処置後に組織の再付着を改善し促進する（それによって、ウォルフの法則の負の効果を相殺する）ために、本発明の範囲に包含される方法で使用することもできる。さらにボツリヌス毒素は、力の主要ベクトルが歯科矯正器具から派生しうるようにすることによって、歯科矯正処置中の患者における歯の移動を促進するために、本発明の範囲に包含される方法に従って使用することができる。最後に、ボツリヌス毒素は、患者の咬合力と比較して損なわれた歯牙強度を持つ患者における過剰かつ破壊的な自然咬合力を制限することによって、患者内のあらゆる歯科材料および自然歯の寿命を延ばすために、本発明の範囲に包含される方法で使用することができる。
【００６６】
我々は、顎咬合系の神経筋不調和が頭蓋と顎との関係、下顎位置、顎関節位置および歯の咬合に影響を及ぼすことを確認した。顎咬合系全体が咀嚼機能を可能にするように適応する。顎咬合系の神経筋不調和を示す証拠としては、以下の任意の項目によって証明される筋骨格咬合を挙げることができる：頭痛、TMJ痛、TMJ雑音（顎クリッキング）、耳詰まり、開口制限、眩暈（めまい）、耳鳴（耳鳴り）、嚥下障害（嚥下困難）、歯のぐらつき、クレンチング、歯ぎしり、顔面痛（非特異性）、咀嚼困難、歯の圧痛または過敏、頚痛、姿勢障害、指先の異常感覚（刺痛）、熱過敏（熱および冷）、三叉神経痛、ベル麻痺、神経質および不眠。
【００６７】
顎咬合系の神経筋不調和を示す口腔内徴候としては下記を挙げることができる：下前歯の叢生、下前歯の摩耗、下前歯の舌側傾斜、上前歯の舌側傾斜、小臼歯の落ち込み、陥凹したシュペー曲線、舌側に先端を持つ下後方歯、狭い顎弓、高アーチ型口蓋、正中不整合、不正な関係にある歯列弓、歯牙動揺、張り出した上前歯、咬合小面、歯頚部侵蝕、ロックされた上頬側咬頭、破折した咬頭、縁が欠けた前歯、臼歯の喪失、開いた隣接面接触部、原因不明の歯肉炎症および歯肉肥大、交叉咬合、前開咬、前方舌突出、側方舌突出、ならびに舌の外側縁の波形変形。
【００６８】
顎咬合系の神経筋不調和を示すこれらの筋骨格咬合および口腔内証拠は、以下の1つ以上に起因すると考えられる。（1）束縛された咀嚼パターン；前歯が下顎の運動および発達を妨げる。これは前歯の過剰な摩耗を引き起こしうる。（2）咬合機能異常；咀嚼筋の非効率的な使用が摩耗パターンおよび咀嚼機能の異常を生じる。閉じる際に後方歯間で起こる早期接触が咀嚼干渉を生じる。（3）異常機能；機能的目的を持たない顎咬合系の破壊的使用、および／または（4）神経障害；機能的目的を持たない系の破壊的使用。
【００６９】
機能的咬合問題を示すこれらの指標は、咀嚼筋によって加えられる力に顎咬合系が適応しようと試みた結果でありうる。例えば、高アーチ型口蓋によって、特定の咀嚼筋力ベクトルが口腔構造に加えられることになり、それが異常な下顎姿勢および不正咬合（過蓋咬合）をもたらしうる。このように、歯、筋および関節は同じ骨、下顎骨に連結されているので、顎咬合系の機能成分は相互に関係し、共同して機能する。関節窩内で変形され、ねじられる病的な関節を無視すれば（すなわち咀嚼生理学を見過ごせば）、調整技術によって歯を調節し、見たところ完全にかみ合っているように、調節を加えることはできるが、将来的には不調和および他の身体構造物に対する適応補償が起こりうる。
【００７０】
19世紀に、外科医ユリウス・ウォルフ（Julius Wolff）は、機械的応力が骨の構造を決定する役割を果たすと提唱した。骨のリモデリングは、骨への物理的応力に反応して、または骨への物理的応力の欠如に反応して起こる。したがって骨は応力にさらされている場所に沈着し、その骨が機能する時にそこに加わる機械的応力によって骨の構造が影響をうける原因となる応力がほとんどない場所からは吸収される。
【００７１】
したがって、機械的応力、言い換えると加えられる力も、骨、筋、靱帯、腱を含む機能時および治癒時のあらゆる口腔組織の構造に、影響を及ぼしうると仮定することができる。我々は、歯科措置、歯科治療または歯科処置後の治癒に際して望ましくない力の強度、持続時間および頻度を制限するために、クロストリジウム毒素を使用できることを発見した。
【００７２】
したがってクロストリジウム毒素は、（a）咀嚼筋収縮の頻度、持続時間（持久力）および強度（力）に影響を及ぼすため、（b）快適な神経筋咬合位置を特定し維持することを容易にし可能にするため、（c）咀嚼筋の再プログラム化を可能にするため、（d）咀嚼行動の変更を容易にするため、および（e）咀嚼筋の安静時筋緊張を変化（低下）させるために、使用することができる。
【００７３】
歯とその周囲組織の損傷につながる歯科疾患の主原因は、咀嚼筋によって歯列に加えられる過剰な力であることを、我々は発見した。正常な生理的安静位では歯の接触はない。摂食時は例外であるが、その場合でも、歯の間には食物が存在するはずである。下顎骨が神経筋弛緩位（NMP）にある場合の歯間の鉛直方向の分離を理想的安静空隙と呼ぶ。よく知られているように「安静空隙」という表現は、下顎骨が生理的安静位にある時の上顎歯と下顎歯の咬合面間の空間を意味する。安静空隙は、咬合面間クリアランス、咬合面間距離、咬合面間間隙および咬合面間安静時空間と同義である。正常な機能と歯の健康のために、理想的安静空隙を維持すべきである。歯根膜中の固有受容神経は顎位置に関する中枢神経系入力を提供する。歯が咬合するたびに安静空隙は消失する。弛緩した顎が閉じる時に歯は互いを傷つけることなく快適に交互嵌合すべきである。しかし歯が互いに交互嵌合しない場合は、それらは過剰な力を受けることになる。過蓋咬合が神経筋弛緩位にない場合は、歯が咬合した時に歯および歯周組織の破壊が起こる。この力は、歯材料の喪失、歯牙喪失を引き起こし、損傷した歯周組織の再生を妨げ、歯周移植片の統合を妨げ、インプラントが骨に固定されるのを妨げ、歯科機材を損傷しうる。
【００７４】
歯科矯正処置は歯列の移動を減速する誤った方向の鉛直力によって妨害される。過剰な力は咬み合わせの発達異常ももたらす。
【００７５】
以下の歯科状態はいずれも誤った方向の筋力によってもたらされうる：アブフラクション、歯肉退縮および骨喪失と、それに続く過敏、齲蝕および最終的な歯牙喪失。これは、歯のエナメル質および象牙質がその個人の咬合力に耐えることができない場合に、口内で起こる。
【００７６】
本明細書に開示するように、ボツリヌス毒素は、側頭筋、咬筋および翼突筋である咀嚼筋に毒素を注射することによって、筋活動を減少させるために使用することができる。典型的には、1回の処置セッションにつき約50単位〜150単位のA型ボツリヌス毒素（BOTOX（登録商標））を使用することができる。
【００７７】
歯科治療および歯科処置を含む歯科措置を補助するための方法を、本発明が包含することに注目することは、重要である。本発明は、歯ぎしり、顎クレンチングまたは歯クレンチングなどの不随意患者活動の単なる処置に向けられるのではなく、またそのような処置は本発明からは除外される。また、本発明は、咬唇、顎クリッキングまたは歯噛み活動などの随意患者活動の単なる処置に向けられるのではなく、そのような処置は本発明からは除外される。本発明は、ボツリヌス毒素などのクロストリジウム毒素が、歯科措置を補助する目的で歯科措置と一緒に使用される（典型的には歯科措置の開始に先だってクロストリジウム毒素を投与する）方法に限定される。「歯科措置」とは、歯科医によって行われる活動、またはヒトへの顎咬合学的な（咀嚼装置内の）治療、診断もしくは美容処置に関して正式な訓練を受けた者によって行われる活動を意味する。
【００７８】
さらにまた、「歯科措置」の範囲に包含される活動は、（a）天然物質（歯、骨または組織など）を患者の口内の基層に埋植、移植または接着する活動か、（b）歯科人工物（歯科修復材料または歯科美容材料など）を患者の口内のある部位に設置する活動だけである。
【００７９】
歯ぎしりは、咀嚼を補助するためには用いられない不随意咀嚼筋活動と定義することができる。したがって、患者にボツリヌス毒素を投与することによる歯ぎしりまたはクレンチングなどの歯科状態の処置は、本発明の範囲からは除外される。なぜなら、そのような処置は、上に定義した歯科措置の範囲に包含されないからである。
【００８０】
我々は、クロストリジウム毒素を使って、比較的過剰な機能力の原因となる筋を脱プログラム化することにより、歯、口腔組織および修復に対する損傷を軽減および／または防止できることを発見した。使用する毒素は、好ましくは、ボツリヌス神経毒である。クロストリジウム神経毒は、外傷、感染または処置後のあらゆる口腔組織の再接着を、改善し促進する。
【００８１】
ボツリヌス毒素は筋を除神経するために使用できることが知られている。我々は、ボツリヌス毒素を使って、不必要で過剰な力の原因となる咀嚼筋に投与することにより、神経筋活動を遮断できることを発見した。本発明によるボツリヌス毒素の使用は、標的筋の限定的な麻痺をもたらし、その結果として、有害な力を軽減し、歯、歯肉、骨（ウォルフの法則による）、靱帯、腱および筋を含むあらゆる口腔組織に対する、妨害のない治療および治癒を容易にする。
【００８２】
したがってクロストリジウム神経毒は、当該個体の咬合力と比較して損なわれた歯牙強度を持つ個体において、負荷の大きすぎる自然咬合力を制限することにより、歯科修復材の寿命および弱った歯の寿命を延ばすために使用することができる。
【００８３】
本発明の方法は、有効量のボツリヌス毒素を患者の顔または口の咀嚼筋に筋肉内投与（注射などによる）し、その結果として、標的筋によって加えられる力に関係する有害な力ベクトルを減少させることによって、行うことができる。ボツリヌス毒素は0.01単位〜500単位の量で投与することができる（BOTOX（登録商標）として販売されているA型ボツリヌス毒素の場合）。このような投与量は約3〜4ヶ月間にわたって望ましい力削減をもたらすことができ、ボツリヌス毒素の投与はその後、必要な頻度で繰り返すことができる。筋の脱プログラム化により、反復投与の必要性はなくなることも多い。脱プログラム化とは、ボツリヌス毒素の投与を受けた患者がその筋を異なる方法で使用するようになることを意味する。したがって、ボツリヌス毒素を投与すると筋は弱化され、その後は（投与されたボツリヌス毒素の効果が消失するまでは）、ボツリヌス毒素投与前に可能であった量と同じ量の力（すなわち咀嚼において）を加えることができなくなる。筋が弱化されると、通例、患者は、その筋を異なる方法で使用することにより（すなわち、自らの咬合または咀嚼プロファイルの特徴、例えば方向、寿命などを変化させることにより）、または隣接する筋または連携している筋を弱化した筋と一緒に異なる方法で使用することにより、意識的または無意識的に、その筋からの力ベクトルの損失または減少を補償する。多くの場合、そのような新しい挙動は、患者がそれに慣れ、患者の口がそれに順応するので、永続的になることができ、その新しい挙動（脱プログラム化された筋活動）は、ボツリヌス毒素の筋弱化効果が消失した後でも保たれる。これは明らかに望ましい帰結である。というのも、その筋による先の挙動（咀嚼筋によって発揮される印加力ベクトルの量が有害だった）は、その患者の口内の口腔組織、骨、歯または歯科人工物に対して、1つ以上の点で有害だったからである。このようにして、患者の筋はその有害な挙動または効果から脱プログラム化することができる。
【００８４】
したがって、口の外観および機能に機能障害を伴わずに、顔面筋への同時両側ボツリヌス毒素注射を行うことができる。筋繊維および収縮力の方向は再調整され、患者の咀嚼機能は妨害されない。
【００８５】
口内の過剰な力を決定（すなわち定量）した後、そのような過剰な力をボツリヌス神経毒の投与により、制御され計測された形で減少させることによって、非常に多くの患者利益を得ることができるということを、我々は発見した。これらの利益には以下の利益が含まれる。
【００８６】
1．一定の頭痛を軽減することができる。慢性クレンチング症候群では、患者は側頭筋などの筋の収縮を維持することにより、固定された位置で咬合し、その咬合を維持する。慢性的に緊張させられた筋肉は、ついには痙攣状態になり、痛みおよび頭痛が始まる。本明細書に開示する方法によるボツリヌス毒素の投与は、筋痙攣を減少させ（それと共に過剰な咬合力を減少させ）、その結果として頭痛を処置することができる。
【００８７】
2．歯科的過敏を減少させることができる。クレンチングによって起こる歯根膜への外傷は、温度過敏として現れる歯根膜および歯髄の炎症をもたらしうる。本明細書に開示する方法によるボツリヌス毒素の投与は、クレンチング力を減少させると共に、その炎症を減少させ、その結果として、歯科的過敏を処置することができる。歯の過敏および痛みを示すが、認識できる歯の病変がない患者は、ボツリヌス毒素を使って顎を弛緩させ、咬み合わせを開くことによって、処置することができる。これにより、炎症を起こした靱帯および髄を、正常な非炎症非過敏状態に戻すことができる。
【００８８】
3．頚部緊張を処置することができる。頭部は、前歯の定常的または慢性的なクレンチングを補償するために、後向きに傾斜する傾向があり、後方歯のクレンチングを補償するために前向きに傾斜する場合もある。どちらのタイプの頭部傾斜も、頚筋の疲労および痙攣を引き起こしうる。したがって頭部は、不快な咬合または歯列不正を起こしている咬合に順応するために傾斜する。後方歯がすべて欠けている場合、前歯で噛むために患者は顎を前方に動かす必要がある。したがって頚部の後側の筋肉は、咀嚼機能のために突き出す必要がある下顎を支えるために、より激しく働く必要がある。咬み合わせが後退している場合は、頭部のバランスを保つために、頚部の前側の筋肉が、より激しく働く必要がある。どちらも、脊椎の最上部でバランスがとれていない頭部を支える必要がある頚筋の疲労および痙攣を引き起こす。本明細書に開示する方法によるボツリヌス毒素の投与は、クレンチングを減少させ（それと共に過剰なクレンチング力を減少させ）、その結果として頚部緊張を処置することができる。したがって、不正咬合および頚痛を示す患者には、クロストリジウム神経毒で支援した咬合矯正を行うことができる。これによって姿勢欠陥を矯正し、頚痛を除去することができる。
【００８９】
4．一定のタイプの耳鳴を処置することができる。顎筋のクレンチングは、耳内の鼓膜張筋および口蓋帆張筋を緊張させ、変形させて、患者に耳鳴りを感じさせうる。本明細書に開示する方法によるボツリヌス毒素の投与は、そのクレンチングを減少させ（それと共にクレンチング力を減少させ）、その結果として、耳鳴を処置することができる。
【００９０】
5．歯科材料および歯科構造物の位置決めおよび維持を改善することができる。本明細書に開示する方法によるボツリヌス毒素の投与は、注射した筋によって加えられうる力を減少させることができる。歯周外科後に、例えば歯冠の設置後に（特に骨長に対して歯冠が限られている場合）、この方法で筋咬合力を制限することにより、筋が加える咬合力または咀嚼力が口腔内歯科人工物の安定性を危険にさらすのを防ぐことができ、また、歯のゆるみを防止することもできる。このようにして、口腔内歯科材料および歯科構造物の位置決めおよび維持を改善することができる。
【００９１】
6．歯肉退縮を処置することができる。歯肉退縮は舌および／または顔面力ベクトルの慢性的印加によって起こりうる。例えば歯肉と骨は力の方向の前面で失われ、その力が歯の唇側または頬側に向いている場合は特にそうである。また、歯肉および骨をねじって歯根膜付着部から引き離すと、歯肉退縮および骨喪失が起り、それに続いてこれらの歯で過敏および齲蝕が起こりうる。本明細書に開示する方法によるボツリヌス毒素の投与は筋力を減少させ、その結果として、歯肉退縮を処置することができる。
【００９２】
7．歯牙喪失および骨喪失を処置することができる。歯周炎または骨粗鬆症の進行に伴って骨喪失が起こると、歯の支えが弱くなる。そのような損なわれた骨または歯の位置またはその近傍に通常の咬合力が加わると、残りの骨が歯根から引きはがされ、骨喪失の加速、さらには歯のゆるみおよび歯牙喪失の加速が起こりうる。本明細書に開示する方法にによるボツリヌス毒素の投与は咬合力を低下させ、その結果として骨喪失および歯牙喪失を減少させることができる。
【００９３】
8．損傷した口腔組織の治癒を促進することができる。口腔の筋、腱、靱帯または骨の外傷後に、（本明細書に開示する方法に従ってボツリヌス毒素を投与することで）筋収縮を制限すると、損傷した組織に対する引っ張り歪みが減少するので、損傷した口腔組織を、より短期間のうちに治癒させることができ、補修および再生中は痛みが少なく、内部または外部固定も最小限で済む。
【００９４】
9．歯インプラント保定を増加および促進することができる。1つ以上の歯インプラントを設置した場合、そのインプラントの骨統合が起こる前は、筋力の印加がそのインプラントに負荷を掛けすぎる場合がある。したがって口腔筋力の印加は、インプラントまたはインプラント成分の破折またはゆるみによるインプラントの破損、あるいはインプラントと隣接する骨および組織との骨統合の妨害を引き起こしうる。本明細書に開示する方法によるボツリヌス毒素の投与は、加えられる筋力を減少させ、その結果として、歯インプラント保定を向上させ、移植歯に隣接する骨による骨材料の喪失および骨密度の喪失を減少させることができる。
【００９５】
10．患者の自然再植歯の保定を増加または促進することができる。外傷によって脱臼した歯は再挿入することができるが、そのような再挿入歯はその生命力を失い、比較的過剰な機能力が負荷されると、歯槽骨に再結合しない場合がある。本明細書に開示する方法によるボツリヌス毒素の投与は、加えられる筋力を減少させ、その結果として、患者の自然再植歯の保定を向上させ、促進することができる。
【００９６】
11．歯のアブフラクションを減少させることができる。歯は、通常はエナメル質-象牙質接合部に、屈曲能を持つことが知られている。屈曲する歯の結晶性エナメル質は、歯噛み時に歯肉に隣接する最大屈曲点で、破損する場合がある。その結果として生じるエナメル質の喪失と、歯の側面の溝は、歯を過敏にし、齲蝕を起こしやすくする。したがって、本明細書に開示する方法によるボツリヌス毒素の投与は、加えられる口腔筋力を減少させ、その結果として歯のアブフラクションを減少させることができる。
【００９７】
12．歯科修復材料の実用寿命を増加させることができる。本明細書に開示する方法によるボツリヌス毒素の投与は、咀嚼筋によって口腔内歯科人工物に加えられる力ベクトルを減少させることができる。このようにして、暫間または永久歯科修復材料を、破壊的力から保護または庇護することができ、その結果として、その歯科修復材料の実用寿命が長くなる。前記歯科修復材料は、歯科用のアクリル材、樹脂、複合材、ガラスイオノマー、アマルガム、セラミック、磁器、ビタリウム、クロム、コバルト、繊維強化ポスト、チタンもしくはステンレス鋼ポスト、またはジルコニア歯科修復材料であることができる。
【００９８】
13．義歯、クラスプおよびアタッチメントの実用寿命を増加させることができる。義歯、クラスプおよびアタッチメントは、咀嚼筋力の継続的な印加を受けると破損する場合があり、義歯が自然歯に相対する場合は特にそうである。本明細書に開示する方法によるボツリヌス毒素の投与は、加えられる口腔筋力を減少させ、その結果として、義歯、クラスプまたはアタッチメントの実用寿命を増加させることができる。
【００９９】
14．破損を減少させるか防止することができる。本明細書に開示する方法によるボツリヌス毒素の投与は、口腔筋力を減少させ、その結果として、咬頭、クラスプ、アタッチメント、ポストおよび歯根を含む自然歯または人工歯を、過剰に強力な咀嚼機能によって起こりうる破損から保護することができる。結果として、歯または歯科材料の実用寿命が増加する。
【０１００】
15．暫間被覆冠または修復材の実用寿命を増加させることができる。長期間にわたる暫間処置では咬合高径を維持することが重要な場合がある。したがって、永久歯冠の適用前に、歯またはインプラントを暫間被覆冠で覆うことができる。暫間被覆冠は、咬み合わせを開くために使用することができ、長期間にわたって（最長数年まで）、所定の位置にそのままにしておくことができる。非常に攻撃的な咀嚼機能によって咬合が破壊されている口内では、しばしば、バイトオープニングの治療効果が評価できるようになる前に、暫間被覆冠が持ちこたえられなくなるか、早期にすり減ってしまう。暫間被覆冠は、歯科医が歯周治癒を待っている間、または咬み合わせをどの程度開くべきか評価するために、または永久歯冠を購入するだけの余裕が患者にない状況などでも、長期間にわたって所定の位置にそのままにしておくこともできる。本明細書に開示する方法によるボツリヌス毒素の投与は、加えられる口腔筋力を減少させ、その結果として、暫間被覆冠を筋力から保護し、よって暫間被覆冠の寿命を増加させることができる。
【０１０１】
16．特に歯および骨への力の垂直成分が極めて強力である場合に、歯への負荷を減らすことにより、歯科矯正処置時間を短縮することができる。本明細書に開示する方法によるボツリヌス毒素の投与は、加えられる口腔筋力を減少させ、その結果として歯科矯正処時間を短縮することができる。
【０１０２】
17．本明細書に開示する方法によるボツリヌス毒素の投与は、快適な咬み合わせを妨げる歯を傷つけることにより、傷つけた歯が移動中で、咬合から外れている間に起こりうる歯科矯正措置中の骨喪失を減少させることもできる。
【０１０３】
18．過蓋咬合の発達を減少させることができる。閉口筋による顎への過剰な鉛直牽引力は、特に顔面発育中の過蓋咬合の発達に重要な役割を果たしている。したがって、本明細書に開示する方法によるボツリヌス毒素の投与は、閉口筋を弱化することによって顎への鉛直牽引力を減少させ、その結果として、被蓋咬合の発達を処置することができる。
【０１０４】
19．舌突出を処置することができる。前方、側方または両側性舌突出は嚥下によって起こりうる。この時、舌は歯間にあって（上前歯の後にあるのではなくて）嚥下中に口腔封鎖を形成する。本明細書に開示する方法によるおとがい舌筋へのボツリヌス毒素の投与は、舌突出を減少させることができる。
【０１０５】
20．開口能の増加。開口の制限はしばしば筋痙攣と、長期間にわたって口を大きく開けていないことによって起こる。これは、開口筋の弱さによるか、開口筋（顎二腹筋、広頚筋、翼突筋）よりも過剰に優位な閉口筋（側頭筋、咬筋）によるものでありうる。開口能の制限を示す患者には、側頭筋および咬筋にボツリヌス毒素を浸透させることができる。これにより、食事、歯科処置、叫ぶこと、接吻などのために快適に大きく開口することができるように、十分な開口を可能にすることができる。
【０１０６】
21．慢性クレンチング症候群が引き起こす顎筋痙攣は、患者の口が閉口も咀嚼もしていない場合でさえ筋が弛緩することを許されない場合に起こりうる。安静時筋緊張は、乳酸クリアランスを許さない。これは、顎が理想的な神経筋位置で安静しない場合によくみられる。筋痙直および筋痛を示す患者には、これらの筋にクロストリジウム神経毒を投与して、それらを弛緩させ、その結果として、顎痙攣を緩和することができる。
【０１０７】
22．歯肉および骨をねじって歯根膜付着部から引き離すと、歯肉退縮および骨喪失が起り、続いてこれらの歯で過敏および齲蝕が起こる。歯を傷つける力も過敏の一因となる。
【０１０８】
23．歯周炎または骨粗鬆症の進行に伴って骨喪失が起こると、歯の支えが弱くなる。この損なわれた位置に通常のおよび過剰の咬合力が加わると、残っている歯周組織が歯根から引きはがされて歯肉退縮、骨喪失、歯のゆるみおよび歯牙喪失の加速が起こるだろう。歯根は口腔環境に曝露されるようになる。歯根は保護エナメル質で覆われていないので、齲蝕しやすくなる。
【０１０９】
24．歯肉および骨は力の方向の前面で失われ、歯槽骨中の歯根が限られている場合は特にそうである。歯周外科措置後は、傷つけられた組織を保護し、口内の通常の機能力に曝露されないようにする必要がある。これらの力は、ボツリヌス神経毒を使って、そして副子を設置することおよび／または咬合を変えることによって、変化させ、減少させることができる。安静時筋緊張も減少する。
【０１１０】
歯周が損なわれていて歯周外科を必要とする患者には、歯周組織に対する力を制限するのを補助するために、手術に先立って咀嚼筋中にボツリヌス神経毒を投与することができる。これらの力調節は、外科および咬み合わせまたは咬合改変治療に先立って筋を脱プログラム化することによって、最もよく認容される。これは、患者の快適性を増し、治癒過程を促進するだろう。
【０１１１】
25．筋、腱、靱帯または骨への外傷後に筋収縮を制限すると、損傷した組織に加わる引っ張り歪みが減少するので、より短い期間で治癒させることができ、補修および再生中は痛みが少なく、内部または外部固定も最小限で済む。筋が付着している損傷、弱化または骨折した骨、例えば破壊または切断された骨粗鬆症下顎骨を持つ患者には、咬筋および側頭筋に神経毒素を注射して、これらの筋が損傷した骨を一つに保っている力に逆らって働かないようにするだろう。
【０１１２】
26．複数のインプラントまたは即時荷重インプラントを設置する場合−骨統合前および骨統合後にインプラントへの過剰負荷が起こるのを防ぐために。インプラントへの過剰負荷は、インプラント成分の破砕もしくはゆるみによるインプラントの破損、または骨統合の妨害をもたらす。インプラント上に歯を設置する必要がある患者は、その歯に加わる異常な力を制限するために、理想的な下顎位置および咬合を必要とするだろう。歯補綴物がこれらのインプラントに負荷を加える前に、ボツリヌス神経毒を投与することができる。
【０１１３】
27．外傷によって脱臼した歯の再移植。これはしばしば周囲のPDLおよび骨への損傷を伴う。比較的過剰で誤った方向の機能力が負荷されると、ゆるんだ歯はその生命力を失い、歯槽骨に再付着しないだろう。歯を副子で固定してもよく、バイトガードを口内に設置してもよい。靱帯が再付着するまでは力の制限が必要である。ゆるんだ歯および脱臼した歯を数多く持っている患者は、組織が治癒する間その組織を保護するために咀嚼筋にボツリヌス毒素投与を投与することによって、利益を受けうる。
【０１１４】
28．顎口腔系の筋は、下顎骨を理想的神経筋位置に位置させるように、理想的状態にあるべきである。歯が接触するときに顎の位置がこの理想的位置になければ、歯が互いにぴったり収るまで、歯は互いに滑り、こすれ合うだろう。これは歯の摩耗、アブフラクションにつながる。歯は、通常はエナメル質-象牙質接合部での、屈曲能を持つ。アブフラクションは、屈曲する歯の結晶性エナメル質が歯噛み時に歯肉に隣接する最大屈曲点で破損する場合である。その結果として生じるエナメル質の喪失と、歯の側面の溝は、歯を過敏にし、齲蝕し破損した歯、ならびにあらゆる暫間および永久歯科修復材料、歯補修材および歯置換物（あらゆる修復材、義歯、歯冠、架工義歯、インプラント、移植片および新たに生成した歯を含む）への損傷を起こりやすくする。
【０１１５】
29．長期にわたる暫間処置中に咬合高径を維持すること。歯は、歯冠をかぶせる前に、暫間被覆冠で覆われる。これらの暫間被覆冠は咬み合わせを開くために使用することができ、多くの場合、最長数年までの長期間にわたって放置される。非常に攻撃的な咀嚼機能によって咬合が破壊されている口内では、しばしば、バイトオープニングの治療効果が評価できるようになる前に、これらの暫間補綴物が持ちこたえられなくなるか、早期にすり減ってしまう。暫間被覆冠は、歯科医が歯周治癒を待っている時、または咬み合わせをどの程度開くべきか評価している時、または永久歯冠を購入するだけの余裕が患者にない場合にも、長期間にわたって放置される。
【０１１６】
このように、多くの歯科病状における主要因子が、歯を通して歯周組織およびTMJに移行する過剰な力または破壊的な力の存在であることは明白であり、我々は、本明細書に開示する方法によるボツリヌス毒素の投与が、そのような過剰な力または破壊的な力を減少させることにより、多くの本質的に異なる歯科病状を処置できることを発見した。
【０１１７】
さらに、すべての修復処置、美容処置、歯周処置または歯科矯正処置は、潜在的に破壊的な異常機能性咬合力に起因する失敗の危険を持っている。我々は、本明細書に開示する方法によるボツリヌス毒素の投与が、そのような力を減少させることによって、多くの本質的に異なる修復処置、美容処置、歯周処置および歯科矯正処置の成功を促進しうることを発見した。基本的に、我々は、口腔筋系によって供給される力を減少させることによって、治療的歯科措置が失敗に終わる可能性または最適未満になる可能性を減少させることができるということを発見した。
【０１１８】
上述のように、我々は、歯科硬組織および修復材を含む患者の顎咬合系への損傷を防止するための有効な方法が、筋を脱プログラム化し、過剰な適応機能力の原因である歯を再配置することであるということを発見した。
【０１１９】
本発明では、ある口腔部位に発揮される力の原因である咀嚼筋に、ボツリヌス神経毒を投与する。その結果起こるその筋の限定的な毒素誘発性麻痺は有害な力を減少させ、その結果として、筋の脱プログラム化を可能にし、歯、歯肉、骨、靱帯、腱および筋を含むあらゆる組織に対する、妨害のない治療および治癒を支援する。我々の方法を使用することにより、外傷、感染または歯科処置後の口腔組織の再付着が改善し、加速される。
【０１２０】
我々の方法は、当該個体の咬合力と比較して損なわれた咬合および歯牙強度を持つ個体において、負荷の大きすぎる自然咬合力を制限することによって、必要な補償的および適応的変化が容易に認容されるようにすることを歯科医に可能ならしめることにより、あらゆる哺乳動物におけるあらゆる歯科修復材および弱った歯の寿命を延ばすことができる。
【０１２１】
本発明の範囲に包含される方法は、患者の顔面または口の筋に有効量のボツリヌス毒素を筋肉内注射で投与し、その結果として、筋収縮に関係する所定の状態を1〜7日以内に軽減することによって行うことができる。ボツリヌス毒素は、0.01単位〜500単位の量で投与される。この投薬は3〜4ヶ月間有効であり、必要な頻度で繰り返すことができる。筋の脱プログラム化により、反復投薬の必要が無くなることも多い。
【０１２２】
顔面筋への同時両側性ボツリヌス毒素注射は、口の外観および機能への機能障害を伴わずに行うことができる。筋繊維の方向および収縮力が再調整され、患者の咀嚼機能は妨害されない。慢性的なクレンチングは意識的に行う場合にしか可能とならない。
【０１２３】
歯科処置による咬合または下顎骨の姿勢の変化に順応することは、患者にとっては困難かつ不快でありうる。そのような変化は、そのような不快感の一因となる患者の筋を脱プログラム化することによって、より容易に認容されうる。咀嚼筋はそのような不快感の主原因であり、これらの筋の再プログラム化（収縮および緊張の緩和）ならびに下顎の再配置が、この問題に対する解決策となる構造変化を可能にするだろう。したがって、我々は、上記の痛みおよび不快感を減少させるために、ボツリヌス神経毒を顎咬合系の筋への投与によって使用できることを確認した。
【０１２４】
ボツリヌス毒素は、固定式および可撤式歯科器具を含む歯科処置、または補綴治療、例えば習癖矯正器具、固定式もしくは可撤式歯移動器具、開咬および間隙を閉じること、交叉咬合を矯正すること、アーチデベロップメント、機能的口顔整形外科、仕上げ器具、マウスガード、あらゆる保護用および再配置用咬合副子、修復歯科を強化するための副子、インプラント、歯冠、何らかの形で咬合を変化させる架工義歯、患者の下顎骨の位置を鉛直方向にも水平方向にも変化させる義歯と併用することができる。（これは、陥没した頬および唇を支えるためにフランジを構築する場合の口輪筋および頬筋の特異的浸透を含む）、口腔内および口腔外いびき防止装置、睡眠時無呼吸装置、口腔内および口腔外骨固定装置、固定式または可撤式補綴物、および骨増強（自然骨不足のために使用されるか、歯槽骨の自然退縮、歯周病、感染、癌または任意の変性疾患後に使用されうる）。
【０１２５】
機能時および生理的安静時の筋機能および筋状態は、表面EMG記録によって測定することができる。この方法により、下顎骨モーメントを測定し、異常下顎開口パターンを正常パターンと識別することができる。咬合採得は下顎と上顎の関係を確定するために使用される一般的な歯科措置である。この関係を決定すれば、それを例えば歯冠修復および義歯製作などに利用することができる。
【０１２６】
咬合採得は、調節性摩耗パターンを持つ現在存在する支持歯を標識として使って確定することもできる。最適な正常化関節位置を見つけるために、咀嚼筋が弛緩した歪みのない位置にある時の最適な下顎位置を確認することができる。咬合採得を調節または操作された位置で行うと、最適な下顎骨−頭骨関係、最適な歯形態または歯科構造を簡単には決定することができず、それゆえに、歯科医は、患者が最適で安定な神経筋咬合を獲得するのを助けることができなくなる。また、咬合採得が最適な下顎位置で行われない場合は、歯科医が患者のために頭部、下顎および頚部の筋バランスを得ることのできる可能性が低くなる。
【０１２７】
したがって、顎口腔系の最適な歯科機能、安定性および調和を達成するには、最適な神経筋咬合位置をある患者について決定し、次にそれをその患者について確定することが重要である。具体的には、ある患者に関して最適な神経筋咬合位置を決定し、次に確定することにより、歯科医は；歯の形状、輪郭、解剖学的構造および形態に関する限り、前方領域でも後方領域でも、最適な歯科美観を発達させ、確立することができ；最適な生理的下顎位置、そしてしばしば鉛直方向におよび審美的に不完全な顔面の下側3分の1が見つかれば、より調和のとれた筋バランスによる最適な顔面美容を確立することができ；察知されずにいることの多い数多くの筋骨格咬合徴候および症状、例えば頭痛、耳詰まり感、耳鳴り、眼の奥の圧迫感、歯の過敏、TMJ雑音、咀嚼筋圧痛、頚痛および肩痛などに対処することができる。
【０１２８】
下顎の最適な神経筋位置（正確な咬合採得を行うことができる位置）は、頭部が直立姿勢位にあって、関与筋、特に上挙筋および下引筋が持続性収縮で平衡状態にある時に、下顎の垂直前方位、後方位および側方位について存在する。下顎の安静位置から始まる下顎閉鎖の等張経路に沿って必要とされる筋エネルギーの消費が最小であるところが、その空間位置である。これは、下顎を動かす伸筋と下引筋が、安静モードで最小の電気活動を発揮する位置にあることを意味する。
【０１２９】
最適な神経筋位置は、通常はTENS（経皮電気神経刺激）による筋刺激後に、習慣性調節的安静位から生理的安静位への位置変化を視覚的に証明する手段として、表面筋電図検査法（sEMG）を使って測定するか、下顎追跡機械計測を用いることによって、測定することができる。
【０１３０】
正確な咬合採得は、咀嚼筋が発揮する力を理解した後に達成することができる。5つの咀嚼筋がある。側頭筋、咬筋、内側翼突筋、上外側翼突筋および下外側翼突筋である。これらの筋は第V脳神経によって神経支配され、口腔組織に対する応力の適用の直接的原因になっている。
【０１３１】
本明細書に開示する方法に従って標的組織に局所投与するために選択されるクロストリジウム毒素の量は、処置対象疾患の重症度、処置対象筋組織の程度、選択した神経毒の溶解度特性、ならびに患者の年齢、性別、体重および健康状態などの基準に基づいてさまざまでありうる。例えば、影響を受ける筋組織の領域の広さは、注射する神経毒の体積に比例すると考えられ、一方、筋弱化効果の量は、ほとんどの投与量範囲で、投与したクロストリジウム毒素の濃度に比例すると考えられる。適切な投与経路と投与量を決定する方法は一般にケースバイケースで担当医によって決定される。そのような決定は当業者にとっては日常的作業である（例えば Anthony Fauci 編「Harrison's Principles of Internal Medicine」（1998）、第14版、McGraw Hill 発行を参照されたい）。
【０１３２】
（実施例）
以下の実施例は本発明の側面および実施態様を例示するものである。以下の各実施例では、どのボツリヌス神経毒血清型でも、単独でまたは組み合わせて、適切な量で、使用することができる。
【実施例１】
【０１３３】
最適な口腔神経筋位置を確定するためのボツリヌス毒素の使用
この実施例では、最適な咬合位置の確定を補助するために、ボツリヌス毒素を使用できることを実証する。A型ボツリヌス毒素精製神経毒複合体を使用することができる（BOTOX）。二人の患者を研究した。
【０１３４】
ベースライン来診時（T0）に歯の過剰な摩耗および破損は各患者に認められない。歯科x線を撮影し、拡大した歯根膜腔、骨喪失および歯槽硬線の喪失が記録される。患者の歯肉退縮および破折歯の履歴が記録される。コンピュータ下顎走査装置（Myotronics−Noromed（ワシントン州タクウィラ）から入手可能）を使って顎位置を可視化した。
【０１３５】
コンピュータ下顎走査は生物医学機械計測を用いる下顎機能の評価であり、前額面および矢状面での回転運動を測定することにより、神経筋機能不全を確認する。コンピュータ下顎走査装置は顎の運動を（いくつかの次元で定性的にも定量的にも）0.1ミリメートル以内の正確度で測定する。磁気追跡装置およびセンサーアレイを使って、較正済みコンピュータモニタ上にデータを投影する。
【０１３６】
顎運動のコンピュータ下顎走査測定は眼より正確であるため、顎機能を評価するのに重要であると考えられる下顎運動の特徴を記録することができる。また、安静空隙の量、嚥下パターン、咬合の質も確認し、円板異常の存在と、減少に関するそれらの予後を確証する。これは、下顎骨の開口および閉鎖に対する病的位置と非病的位置の寄与因子を識別するために用いられる回転運動の多次元評価である。
【０１３７】
側面および正面からの顎運動の開口経路および閉鎖経路のグラフ記録を解析して、異常な下顎運動経路を評価することができる。顎の開閉可能速度も同時に記録することができる。顎運動の矢状面／正面図のコンピュータ下顎走査を使ってグラフ記録を作成することにより、運動範囲を記録した。
【０１３８】
筋活動の測定には表面筋電図検査（Myotronics−Noromed）も使用した。表面筋電図検査は、筋活動を特異的に叙述し定義するために使用することができる。表面電極を、記録装置にインパルスを送信する筋の上に設置した。例示した表面筋電図検査装置では、左右の後側頭筋、左右の前側頭筋、左右の咬筋、および左右の前顎二腹筋をモニターするために、8チャンネルを使用した。不自然な顎位置は筋活動をもたらしうる。目的は、安静時EMGレベルと調和する生理的安静時の最適な安静顎位置を決定することである。sEMG記録は安静時の顎で作成した（その患者についての神経筋関連位置ではない）。
【０１３９】
最大随意咬合力の臨床的測定は、抵抗計（Extech Products Quality Instruments，Inc．、フロリダ州タンパ）に取り付けた較正済みのFlexiforceセンサーストリップ（Tekscan，Inc．、マサチューセッツ州ボストン）を使って行った。センサーストリップを使って測定された抵抗（単位：オーム）を、咬合力（単位：ポンド）に変換した。FlexiForceセンサーは2つの咬合面の間の力を測定するために使用した。マルチメーターでの抵抗の読み値（単位：オーム）が力（重さ）（単位：ポンド）に変換されるように、各センサーを較正した。
【０１４０】
センサーは、力を有効感知領域に集中させることができる較正装置を使って較正した。2つの木製プラットフォーム10”×12”×2”を木製長方形ブロック10”×6”×4”に取り付けた。一方のプラットフォームを木製ブロックに固定して、安定な基板とした。他方のプラットフォームは、負荷プロットフォームとして働くように、2つの真鍮製蝶番を使ってブロックに取り付けた。真鍮製戸当たりを、このトッププラットフォームの下に、蝶番側から離れた縁部の近くにねじ留めした。ゴム製プロテクタを該戸当たりからはずした。戸当たりの末端には、有効感知領域に完全に一致する平らな真鍮製先端部が付いている。蝶番付きプラットフォームの上部におもりを10ポンドずつ増やしながら負荷し、抵抗（単位：Ω）をマルチメーター（Extechマルチメーター、Radioshackから入手可能）で読み取った。このプラットフォームには200ポンドまで負荷した。
【０１４１】
上側プラットフォーム＋戸当たりの重量は3ポンドだった。そのため、10ポンドに対する抵抗を読み取るには、7ポンドを載せた。その後、おもりを10ポンドずつ増やし、各重さでの抵抗を表1に示すように記録した。
【０１４２】
【表１】
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【０１４３】
歯とセンサーを損傷しうる剪断力を減少させるために、暫間被覆冠マトリックスボタン（Advantage Dental Productsから入手可能）を使って、平坦な咬合面を作った。熱軟化させた材料を、咬合力を測定する際に使用する歯のまわりに、指で成形した。その材料を両側の歯に伸ばして留めた。相対する上下の右第1臼歯を選択した。ボタンの表面を平らにして、センサーを置く正確な部位を各測定に使用できるように、黒いマーカーペンで印を付けた。
【０１４４】
介入来診（T0）
無菌措置を使用した。A型ボツリヌス毒素（BOTOX）100単位バイアルを2ccの生理食塩水で希釈（復元）し、27〜30ゲージ27〜30、1・1／2〜1／2針ツベルクリン注射器に吸い込んだ。咀嚼筋に注射した。用量はベースライン筋サイズ（すなわち体格および筋の肥大に依存する範囲）に依存した。
【０１４５】
使用した筋投与量は、各患者につき、側頭筋には10〜50単位、咬筋には10〜50単位だった。咬筋（図1参照）には、頬を通して咬筋に経皮注射した。側頭筋（図1参照）には額および耳の上の頭皮を通して側頭筋に注射した。しかしこれらの筋は口から経粘膜的に注射することもできる。
【０１４６】
経過観察来診：
各患者は、その後4ヶ月にわたって毎週来診した。クレンチングに関係する症状を、改善、変化無し、または悪化として記録した。コンピュータ下顎走査法を使って、安静時の顆頭の位置を特定し、ボツリヌス神経毒処置前のその位置と比較した。
【０１４７】
各患者に、合図を受けたらFlexiforceセンサーに数秒間、最大力で食いしばるように指示した。この最大咬合力が漸減し始めるまでの維持可能な時間を測定した。最大咬合力読み取り値を平均した。
【０１４８】
評価した主な帰結尺度は咬合力の減少と顆頭の位置決めである。これをボツリヌス神経毒の効果の持続時間について評価した。最初の処置後3〜4ヶ月でベースラインの力および位置に戻った。臨床力の連続的測定を表にした。症状の改善および副作用プロファイルを記録した。EMGデータを使って安静筋活動を確認した。安静時下顎位置もコンピュータ下顎走査法で確認した。
【０１４９】
副作用は認められなかった。特に、正常な咀嚼に影響はなかった。第0週（T0）に1回注射したA型ボツリヌス毒素の総投与量は以下のとおりである。
【０１５０】
患者H：
咬筋：左20単位＋10単位、希釈液2cc中。
右左20単位＋10単位、希釈液2cc中。
側頭筋：左20単位＋10単位、希釈液2cc中。
右20単位＋10単位、希釈液2cc中。
このT0（第0週）処置セッションにおける患者Hでの総用量：120単位。
【０１５１】
患者D：
咬筋：左20単位、希釈液2cc中。
右20単位、希釈液2cc中。
側頭筋：左20単位、希釈液2cc中。
右20単位、希釈液2cc中。
このT0（第0週）処置セッションにおける患者Dでの総用量：80単位。
【０１５２】
【表２】
2006513994.tif 000003
【０１５３】
注射後の側頭筋および咬筋は弱く、毒素が効くと咀嚼時に迅速な疲労が起こることがわかった。これはどちらの患者でも第3週から第10週まで持続した。
【０１５４】
両患者の顆は安静時に神経筋弛緩位置にあった。どちらの患者も、側頭筋および咬筋周辺での緊張と圧痛の減少に気付いた（約2週間後）。どちらの患者も通常食の咀嚼に制限を感じなかった。したがって、この実施例で説明したように、まず患者の咬合位置を決定し、次に、最適な口腔神経筋位置の獲得を妨げる力を発揮している患者の咀嚼筋に、ボツリヌス毒素を投与することにより、最適な口腔神経筋位置を得ることができる。ボツリヌス毒素が咀嚼筋を弱化するのに十分な期間、待機することにより、例えば上述の方法論などによる第2の咬合位置決定によって示されるように、最適な口腔神経筋位置を獲得する。
【実施例２】
【０１５５】
歯インプラントを容易にするためのボツリヌス毒素の使用
ラケットボール事故で4本の上切歯が外傷により脱臼した34歳の女性患者が来診する。4本の歯はすべて口蓋に懸垂している。それらは限られた歯周付着部でのみ保持されている。この患者は事故後1時間内に歯科医の診察を受ける。この患者の主治歯科医は、歯をその歯槽内に再配置し、それらを副子で一つに固定する。歯科措置時に、口の両側の患者の咬筋および側頭筋に、合計80単位のA型ボツリヌス毒素を注射する。その結果として起こる閉口咀嚼筋の弱化は、患者が咀嚼するか、嚥下するか、歯を合わせるか、微笑んだ時に再移植歯部位およびその隣接組織に加えられる力を減少させることができる。下顎骨は安静時に受動姿勢に留まることができ、安静空隙を保つことができる。移植された歯に加わる咬筋力および側頭筋力が減少することにより、それらの歯は傷つけられた歯根膜、隣接する骨および組織に迅速に再付着することができる。歯は全て血管再生させることができ、生命力を保つことができる。下顎は、不必要なロッキング力が歯を通して付着組織に伝えられるのを受動的に防止し続けることができる。治癒過程中の炎症を減少させることができる。もう一つの選択肢として、患者に4000単位のB型ボツリヌス毒素を注射することもできる。
【０１５６】
この実施例は、本発明に従ってボツリヌス毒素を使用することにより、再移植歯の保定ならびに再移植歯の生命力を増加させ、促進することができることを示している。上記の方法におけるボツリヌス毒素の使用は、歯の再付着が起こる前に歯周組織に過剰な負荷をかけうる過剰なまたは不整な力が、患者の咀嚼筋によって加えられるのを防止することができる。このようにボツリヌス毒素の使用は、周辺歯周組織の圧迫もしくは破損または歯のゆるみによる再付着の失敗および生命力の喪失を引き起こしうる過剰な口腔筋力の印加を防止した。さらに、歯は生命力を保つので外部吸収を起こしにくい。
【０１５７】
移植歯は、ボツリヌス毒素を使用しない同一のまたは同様の歯移植措置で移植された歯が基層接着に必要とする期間と比較して、少なくとも20％は短い期間で、移植部位（基層）に接着する（移植歯の安定性および生活力によって示される）ことを観察することができる。
【実施例３】
【０１５８】
組織移植を容易にするためのボツリヌス毒素の使用
過去の喫煙癖および付着歯肉組織の欠如により数カ所に進行した歯肉退縮を持つ男性患者42が来診する。この患者の口は患者自身によって定期的に良く洗浄されており、この患者は良好な口腔衛生状態にある。歯肉移植術の7日前に、組織移植部位の両側にある患者の咬筋および側頭筋に、合計100単位のA型ボツリヌス毒素を注射した。その結果として起こる咀嚼筋の脱プログラム化および弱化は、患者が咀嚼するか、嚥下するか、歯を合わせるか、微笑んだ時に、予定されている歯肉組織移植片の部位およびその隣接組織に加えられる力を、減少させることができる。また、安静空隙を維持することもできる。なぜなら、閉口筋はもはや開口筋に対してそれほど優勢ではないからである。ボツリヌス毒素投与の7日後に、歯肉組織自家移植術を行う。移植用の歯肉組織は患者の口蓋から採取することができる。歯肉が退縮している調製済み受容部位に、小さい切片を移植することができる。歯を通して新しい歯肉組織移植片に適用される咬筋力および側頭筋力が低下しているので、迅速な接着、血管新生および移植組織と隣接組織との統合が起こりうる。治癒工程中の炎症も減少しうる。もう一つの選択肢として、患者に5000単位のB型ボツリヌス毒素を注射することもできる。
【０１５９】
移植歯肉組織は、ボツリヌス毒素を使用しない同一のまたは同様の歯肉組織移植措置で移植された歯肉組織が基層接着に必要とする期間と比較して、少なくとも20％は短い期間で、移植部位（基層）に接着する（移植歯肉組織の血管新生（良好な赤色）および神経支配（痛覚感受性）によって示される）ことを観察することができる。
【実施例４】
【０１６０】
歯科的過敏を減少させるためのボツリヌス毒素の使用
歯および歯肉が過敏な患者が来診する。その患者はクレンチングによって起こる歯髄および歯根膜の外傷と炎症を経験している。患者の口の片側にある数本の歯の歯根膜および歯髄の炎症は温度過敏および圧力過敏として現れている。その患者の咬筋および側頭筋に、合計120単位のA型ボツリヌス毒素を注射することができる。もう一つの選択肢として、患者に6000単位のB型ボツリヌス毒素を注射することもできる。約1〜7日以内に、結果として起こる咀嚼筋の収縮の減少および弱化が、過敏な歯および歯肉の部位に加わる力を低下させ、その結果、歯と歯肉の過敏を減少させうる。その後、患者は、咬合調節治療を受けることができる。それにより、歯に加わる力を均等に分布させることができる。以後、患者は新しい下顎位置を容易に認容することができ、過敏および痛みは再発しない。
【実施例５】
【０１６１】
頚部緊張を減少させるためのボツリヌス毒素の使用
頚部緊張を持つ患者が来診する。口腔内検査により、この患者は前開咬を持ち、上顎（上顎骨）の第2小臼歯または臼歯が欠けていることがわかる。患者の頭部は、咬合するために、また欠けている歯を補償するために、前方に傾斜する。患者には慢性クレンチング癖があり、神経筋非安静位に下顎骨を位置させる必要がある。患者の歯は毎日何千回も咬み合いうる。患者は、下顎骨の異常な姿勢を補償するために、頭部を前方に配置する。頭部の傾斜は、患者の頚筋に疲労と痙直を引き起こしうる。患者の咬筋および側頭筋に合計120単位のA型ボツリヌス毒素を注射する。約1〜7日以内に、結果として起こる咀嚼筋の弱化が、患者の歯クレンチングの力、持続時間および頻度を減少させ、その結果、頚部緊張が減少する。もう一つの選択肢として、患者に6000単位のB型ボツリヌス毒素を注射しても、同じ結果を得ることができる。
【実施例６】
【０１６２】
耳鳴を処置するためのボツリヌス毒素の使用
顎筋の絶え間ないクレンチングによって起こる耳鳴を持つ患者が来診する。側頭筋および外側翼突筋が、触診に対して著しく敏感であることがわかった。患者を耳鼻咽喉科医からの紹介であるが、耳には異常は何も見つからなかったからである。閉口筋が緊張した時はいつも、すなわち顎を食いしばった時はいつも、鼓膜張筋および口蓋帆張筋が緊張する。緊張した筋および不正な位置にある下顎骨が耳に圧力を加えることにより、患者は耳鳴りを感じるようになる。患者の咬筋および側頭筋に合計80単位のA型ボツリヌス毒素を注射する。約1〜7日以内に、結果として起こる咀嚼筋の弱化が、患者の歯クレンチングの力を減少させ、その結果、患者の耳鳴り問題を解決する。もう一つの選択肢として、患者に、約4000単位のB型ボツリヌス毒素を注射することによって、同じ結果を得ることもできる。
【実施例７】
【０１６３】
歯科人工物の寿命を増加させるためのボツリヌス毒素の使用
いくつかの歯冠および前装がそこに加わった異常な力のせいで破損している患者が来診する。歯科医は、そこに加わる力のベクトルがそのセラミック材料の耐性を超えていると診断する。患者の咬筋および側頭筋に合計80単位のA型ボツリヌス毒素を注射する。約1〜7日以内に、結果として起こる咀嚼筋の弱化が、これらの筋によって加えられる力を減少させる。もう一つの選択肢として、患者に4000単位のB型ボツリヌス毒素を注射することもできる。患者の顎は脱プログラム化され、新しい咬合位置が確立された後に、歯が修復される。患者は、歯科修復材に加わる力を制限することができる新しい位置を、容易に認容することができる。患者は安静空隙を維持することができ、顎は快適な位置で安静することができる。これにより、ボツリヌス毒素の投与は、筋が加える咬合力または咀嚼力が口腔内歯科人工物の安定性を損なうことを防止することができ、歯科人工物の摩耗を減少させることもできる。このようにして人工物の配置と寿命をどちらも改善することができる。
【０１６４】
このように、あらゆる歯科修復材料の実用寿命を増加させることができる。上述のように、本明細書に開示する方法によるボツリヌス毒素の投与は、口腔内歯科人工物に咀嚼筋によって加えられる力ベクトルを減少させることができる。この方法で、暫間または永久歯科および歯周修復材料を、破壊的力から保護または庇護することができ、その結果として、その歯科修復材料（歯科人工物）の実用寿命を延ばすことができる。そのような歯科および歯周修復材料には、例えば歯科用のアクリル材、樹脂、複合材、ガラスイオノマー、アマルガム、セラミック、磁器、ビタリウム、クロム、コバルト、繊維強化ポスト、チタンもしくはステンレス鋼ポスト、またはジルコニア歯科修復材料などがあるが、これらに限るわけではない。また、インプラント、義歯、クラスプおよびアタッチメントの実用寿命も増加させることができる。インプラント、義歯、クラスプおよびアタッチメントは、咀嚼筋力が継続的に加わると、特に義歯が自然歯に相対している時は、破損しうる。本明細書に開示する方法によるボツリヌス毒素の投与は、加えられる口腔筋力を減少させ、その結果として、義歯、クラスプまたはアタッチメントの実用寿命を増加させることができる。
【実施例８】
【０１６５】
歯肉退縮を処置するためのボツリヌス毒素の使用
歯周退縮を持つ患者が来診する。これは、慢性クエンチング癖により、患者の咀嚼筋が患者の歯を通して周囲の歯周組織に慢性的に加える力ベクトルによって起こりうる。歯肉および骨は力の方向の前面で失われ、その力が歯の長軸から離れる方向を向いている場合は特にそうである。また、歯肉および骨をねじって歯根膜付着部から引き離すと、歯肉退縮および骨喪失が起り、それに続いてこれらの歯で過敏および齲蝕が起こる。患者の咬筋および側頭筋に、合計100単位のA型ボツリヌス毒素を注射する。約1〜7日以内には咀嚼筋の弱化が起り、それに伴ってこれらの筋肉によって加えられる力の減少が起こる。次に、患者の歯肉退縮と骨喪失の速度がどちらも低下した。もう一つの選択肢として、患者に5000単位のB型ボツリヌス毒素を注射することができる。
【実施例９】
【０１６６】
骨喪失を処置するためのボツリヌス毒素の使用
歯牙喪失および骨喪失を持つ患者が来診する。この患者の骨喪失には、進行した歯周炎または骨粗鬆症が関係していて、歯の支えが弱くなっている。骨喪失があるにもかかわらず、咬合力検査では咬合力の低下は認められない。そのような損なわれた骨もしくは歯位置またはその近傍での通常の咬合力が、残っている骨を歯根から引きはがし、骨喪失の加速と歯のさらなるゆるみおよび喪失をもたらしている。歯科X線では、歯根膜腔の漏斗状拡大と、歯の周りの歯槽硬線の喪失を見ることができる。患者の咬筋および側頭筋に合計80単位のA型ボツリヌス毒素を注射する。約1〜7日以内に、咀嚼筋の弱化が起り、それに伴ってこれらの筋が及ぼす力の減少が起こった。その後、患者の骨損失の速度が減少した。もう一つの選択肢として、患者に4000単位のB型ボツリヌス毒素を注射することもできる。
【実施例１０】
【０１６７】
口腔組織の治癒を補助するためのボツリヌス毒素の使用
顎を殴られて下顎骨の角を骨折した患者が来診する。その他、咬筋、腱およびTMJ靱帯も傷ついている。患者の咬筋および側頭筋には、診断時に、合計80単位のA型ボツリヌス毒素を注射することができる。顎は翌日、固定度を制限して、固定することができる。約1〜7日以内に、咀嚼筋の弱化が起り、それに伴ってこれらの筋が加える力の減少が起こった。また筋は、安静時に、通常よりも受動的なままである。これは、損傷した組織に加えられる引っ張り歪みの低下をもたらしうるので、骨折の分離を防ぎ、損傷した口腔組織を、より短期間のうちに治癒させることができ、補修および再生中は痛みが少なく、内部または外部固定も最小限で済む。もう一つの選択肢として、患者に4000単位のB型ボツリヌス毒素を注射しても、同じ結果を得ることができる。
【実施例１１】
【０１６８】
歯再挿入を容易にするためのボツリヌス毒素の使用
43歳の女性患者がその部分床義歯を6つのインプラントと置き換えることに決めた。この患者は、患者の上顎骨にインプラントを設置してから1週間以内に、そのインプラントに支台および歯冠が取り付けられることを要望する。インプラント措置の7日前に、インプラントの側面にある患者の咬筋および側頭筋に、合計80単位のA型ボツリヌス毒素を注射する。その結果起こる咀嚼筋の弱化は、患者が咀嚼するか、嚥下するか、歯を合わせるか、微笑んだ時に、予定されているインプラントの部位およびその隣接組織に加えられる力を減少させる。インプラントへの歯冠の設置がうまく行われる。新しいインプラントおよび歯に加えられる咬筋力および側頭筋力が弱くなっているので、インプラントは隣接する骨および組織に迅速に接着し、治癒過程中に起こる炎症も減る。もう一つの選択肢として、患者に4000単位のB型ボツリヌス毒素を注射することもできる。このように、患者の移植歯の保定および成功が増加し、促進された。インプラントは歯槽骨とうまく統合することができる。なぜなら、患者の咀嚼筋から負荷される機能的力は、比較的弱くなっているからである。
【実施例１２】
【０１６９】
歯アブフラクションを減少させるためのボツリヌス毒素の使用
広汎性アブフラクションを持つ49歳の女性患者が来診する。この患者の歯は、エナメル質−象牙質接合部での屈曲能を持つ。屈曲する歯の結晶性エナメル質が、歯噛み時に歯肉に隣接する最大屈曲点で破損している。その結果として生じるエナメル質の喪失と、歯の側面の溝が、歯を過敏にし、齲蝕を起こしやすくする。クラスV修復材および前装は、習癖が排除されていなかったので、破損した。インプラント側の患者の咬筋および側頭筋に合計80単位のA型ボツリヌス毒素を注射する。その結果として起こる咀嚼筋の弱化および緊張の減少は、加えられる力を減少させ、以降の歯アブフラクションを減少させる。患者の歯はうまく修復され、修復は歯から分離しない。また、患者のアブフラクションは再発しない。もう一つの選択肢として、患者に4000単位のB型ボツリヌス毒素を注射することもできる。
【実施例１３】
【０１７０】
歯科矯正処置の期間を短縮するためのボツリヌス毒素の使用
過蓋咬合と過大な咬筋とを持つ23歳の男性患者が、顕著な前突歯を処置するための装具が必要であるとして来診する。この患者の強い咬み合わせは、歯科矯正用弧線が患者の歯を効果的に移動させるのを妨げうる。装具は通常の方法で適用される。それと同時に、歯への負荷を減らすことによって、特に患者の咀嚼筋によって歯および骨に加えられる力の強い鉛直成分を減らすことによって、歯科矯正処置時間を短縮する。これは、バンド、ブラケットおよび弧線を装着する1週間前に、患者の両側の咬筋および側頭筋に、合計120単位のA型ボツリヌス毒素を注射することによって達成される。その結果として起こる咀嚼筋の脱プログラム化および弱化は、加えられる力を減少させることによって有害な力ベクトルを減少させ、故に、装具によって加えられる強制力が妨害されることなく発揮されうるようにする。したがって患者の装具は、そうしない場合よりも早く除去することができる。もう一つの選択肢として、患者に6000単位のB型ボツリヌス毒素を注射することもできる。
【実施例１４】
【０１７１】
いびきを処置するためのボツリヌス毒素の使用
49歳の健康な男性患者がいびきの問題を持っている。この患者は歯科医にいびき防止装置を依頼する。その器具は患者のいびきをうまく停止させることができた。しかし3夜後には、患者はそのTMJ（顎関節）とその周辺の不快感を訴える可能性がある。患者は口内の器具を認容できない可能性がある。なぜなら口内の器具が顎の位置を動かすからである。患者には、顔面の両側の咬筋および側頭筋に、120単位のA型ボツリヌス毒素を注射する。筋肉が脱プログラム化し、患者は不快感を覚えずに装置を装着できるようになる。もう一つの選択肢として、患者に6000単位のB型ボツリヌス毒素を注射することもできる。
【実施例１５】
【０１７２】
ロックドバイトを処置するためのボツリヌス毒素の使用
口の右側の犬歯および小臼歯が摩耗し破折している28歳の女性患者が来診する。歯は以前に補修されているが、その修復材は2年しか持たなかった。下顎が理想的な位置に閉じることができないので、患者の筋は痙攣している。歯科医は、患者がロックドバイトをもっているために、患者の顎が理想的に機能できることを見いだす。歯が咀嚼を妨害しないように下顎骨が歯を順応させようと試みるので、歯および修復材が破折している。歯科医は歯科矯正を行って、患者の口の右側に歯冠を装着することを勧める。患者は、その処置を行う余裕はないが、痙攣している筋については、何らかの即時的な軽減がほしいと述べる。患者には、夜間に多少の軽減をもたらす排除（discluding）装置を与える。患者は販売業務に就いていて、一日中話している必要があるので、日中はその装置を装着することができない。歯科医は各側頭筋および咬筋に20単位のA型ボツリヌス毒素を注射して、患者に合計80単位を投与する。患者は6日後には完全な軽減を持ちうる。もう一つの選択肢として、患者に4000単位のB型ボツリヌス毒素を注射することもできるだろう。
【実施例１６】
【０１７３】
不正咬合を処置するためのボツリヌス毒素の使用
11歳の少女が下顎後退および過蓋咬合で矯正歯科医を来診する。患者は、著しい過蓋咬合と大きい咬筋肥大を持つその母親に似ている。手首のx線により、患者はまだ成長し終わっていないことがわかる。矯正歯科医はこの患者の不正咬合について処置を開始する。患者には、処置および成長が完了するまで4ヶ月ごとに、80単位のA型ボツリヌス毒素を与える。発達中の下顎に対する咬筋の牽引力が制限されて、妨げられずに成長できるようになる。下顎は理想的に発達して遺伝的影響を克服する。これにより患者は理想的な側貌を持つことができる。
【実施例１７】
【０１７４】
義歯の設置および使用を容易にするためのボツリヌス毒素の使用
63歳の女性が新しい全部床義歯を必要とする。その患者の隆線は完全に吸収されており、その患者の噛み合わせも崩壊している。唇の支えもない。患者の顔は非常に崩れている。歯科医は、患者の顔が正常な鉛直方向の高さを持つように、患者の咬み合わせを10ミリメートルを超えて広げる義歯を構築する。歯科医は、唇が支えられるように、唇の下に極めて厚いフリンジも作製する。患者は最初は強制的な噛み合わせの開口に耐えることができない。歯科医は、患者の咬筋および側頭筋に120単位のA型ボツリヌス毒素を注射する。3日以内に、患者は咬み合わせの迅速かつ極端な開口に耐えられるようになる。しかし、厚いフリンジが唇を押しているので、患者は唇の下が不快である。歯科医は口輪筋に10単位のA型ボツリヌス毒素を注射する。7日以内に、患者の唇の下の厚いフリンジは、もはや患者を悩ませなくなる。
【０１７５】
本明細書に開示した発明は、以下の事項を含む数多くの利点を持っている。
1．破壊的であり、治癒を妨げ、歯科処置を妨害する患者の口内の相対的な力の不均衡を、軽減し排除する。
2．外傷、感染または処置後の口腔組織の再付着を改善し、促進する（ウォルフの法則の負の効果を相殺する）。
3．力の主要ベクトルを歯科矯正器具から派生させることにより、歯科矯正処置中の患者における歯の移動を加速する。
4．当該個体の咬合力と比較して歯牙強度が損なわれている個体における過剰で破壊的な自然咬合力を制限することにより、患者におけるあらゆる歯科材料および自然歯の寿命を延ばす。
5．筋を脱プログラム化して機能的な挙動修正を可能にすることにより、顎咬合系のありとあらゆる成分の形状、形態、寸法または位置の変化への容易な適応を可能にする。
【０１７６】
一定の好ましい方法に関して本発明を詳細に説明し終えたが、本発明の範囲内で他の態様、変形および変更も可能である。例えば、本発明の方法では、さまざまなクロストリジウム神経毒を有効に使用することができる。また、本発明は、歯科措置を補助するための局所投与法であって、2つ以上の神経毒、例えば2つ以上のボツリヌス毒素を、同時にまたは逐次的に投与する方法も包含する。例えば、臨床応答の喪失または中和抗体が発生するまでは、A型ボツリヌス毒素を投与し、その後、B型ボツリヌス毒素を投与することができる。あるいは、所望する治療成果の発生および持続時間を制御するために、ボツリヌス血清型A〜Gの任意の2つ以上を組み合せて、局所投与することもできる。また、ボツリヌス毒素などの神経毒がその治療効果を発揮しはじめる前に、補助的効果、例えば除神経の強化または除神経のより迅速な発生などを得るために、神経毒の投与に先立って、または神経毒の投与と同時に、または神経毒の投与後に、非神経毒化合物を投与することもできる。
【０１７７】
ボツリヌス毒素は単独で、または1つ以上の他のボツリヌス毒素血清型と組み合わせて投与することができる。ボツリヌス毒素は、組換え生産されたボツリヌス毒素、またはハイブリッドもしくはキメラボツリヌス毒素であることができる。
【０１７８】
本発明は、クロストリジウム神経毒の局所投与によって歯科措置を補助するための医薬品の製造におけるボツリヌス毒素などのクロストリジウム神経毒の使用も、その範囲に包含する。
【０１７９】
上述した参考文献、論文、特許、特許出願および刊行物はすべて、参照により、そのまま本明細書に組み込まれる。
したがって、特許請求の範囲の精神と範囲は、上述の好ましい態様の説明に限定されるべきでない。
【図面の簡単な説明】
【０１８０】
【図１】側頭筋、咬筋および翼突筋の部位を示すヒト頭部の3つの右側線図である。
【図１】
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【国際調査報告】
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