(57)【要約】本発明は、既存の均一系液体酸触媒工程で発生される廃酸、廃水等の環境問題を改善して、清浄技術である不均一系固体触媒工程を通じて、アカルボース又はバリダマイシン誘導体を選択的に加水分解することにより、従来技術に比べて顕著に高い収率でバリエンアミンを製造する技術に関するものであり、バリエンアミン残基を有する化合物の１種以上を強酸性又は強塩基性固体触媒下で反応させて、バリエンアミンを製造することを特徴とする固体触媒を利用したバリエンアミン製造方法に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
バリエンアミン残基を有する化合物１種以上を、強酸性又は強塩基性固体触媒下で反応させ、バリエンアミンを製造することを特徴とする固体触媒を利用してバリエンアミンを製造する方法。
【請求項２】
前記バリエンアミン残基を有する化合物は、アカルボース、アカルボース誘導体、バリダマイシン、バリダマイシン誘導体、バリドクシルアミン、バリドクシルアミン誘導体で構成されたグループの中から選択された１種以上であることを特徴とする請求項１に記載の固体触媒を利用してバリエンアミンを製造する方法。
【請求項３】
前記固体触媒は、スルホン酸作用基を含有する強酸性陽イオン交換樹脂であることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の固体触媒を利用してバリエンアミンを製造する方法。
【請求項４】
前記固体触媒は、４級アンモニウム作用基を含有する強塩基性陰イオン交換樹脂であることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の固体触媒を利用してバリエンアミンを製造する方法。
【請求項５】
前記固体触媒は酸性のゼオライト、ベントナイト及びモントモリロナイトからなるグループの中から選択された１種であることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の固体触媒を利用してバリエンアミンを製造する方法。
【請求項６】
触媒使用量は反応基質１００重量対比５−２００重量部であることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の固体触媒を利用してバリエンアミンを製造する方法。
【請求項７】
触媒使用量は反応基質１００重量対比５０−１５０重量部であることを特徴とする請求項６に記載の固体触媒を利用してバリエンアミンを製造する方法。
【請求項８】
反応は、４０−１５０℃で３０分−２４時間進行させることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の固体触媒を利用してバリエンアミンを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、既存の均一系液体酸触媒工程で発生される廃酸、廃水等の環境問題を改善して清浄技術である不均一系固体触媒工程を通じてアカルボース又はバリダマイシン誘導体を選択的に加水分解することにより従来技術に比べて顕著に高い収率でバリエンアミンを製造する技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
バリエンアミンの商業的生産に関する従来技術は、大きく二つに分けることができる。微生物を利用してバリダマイシンを加水分解してバリエンアミンを直接生産する方法と、グルコースを出発物質としてバリエンアミンを合成する方法と、である。
【０００３】
バリダマイシン誘導体等は、基本的にバリエンアミン残基を含んでおり、バリダミン(validamine)又はバリオールアミン(valiolamine)と選択的に結合する。また、バリダマイシン誘導体等は、追加的にグルコース(glucose)が結合されたシュードトリサッカライド(pseudotrisaccharide)化合物である。
【０００４】
バリダマイシン混合物は、東アジアの稲耕作地で殺菌剤に使用される抗生物質であって、土壌微生物であるストレプトマイセスハイグロスコピクス(Streptomyces hygroscopicus)等を培養して生産されているが、この時、バリダマイシン混合物には中間体であるバリエンアミンが少量含有されており、これをカラムを通じて分離して得る。
【０００５】
バリエンアミンを製造する更に別の方法としては、微生物サッカロピルム(F．saccharophilum)やデニトリフィカンス(Ｐ．denitrificans)等を利用してバリダマイシンを分解する方法であって、バリダマイシンを基質又は培地に使用して微生物混合液に添加した後、一定時間培養して、微生物によりバリダマイシンの分解を誘導して、これをカラムを通じて分離して得る方法がある。上記二つの方法は、いずれも微生物醗酵に時間が多く掛かり、収率も高くない短所がある。
【０００６】
【化１】
2006527165.tif 000002
【０００７】
バリエンアミン残基を有する更に別の化合物は、アカルボースである。このアカルボースは、土壌微生物の一種であるアックテイノプラネス種(Actinoplanes sp.)の２次代謝産物から得られ、α‐アミラーゼを阻害する役割をするため、糖尿病治療剤として使用されている。しかしながら、アカルボースからバリエンアミンを商業的に生産する工程は未だ知られていなかった。
【０００８】
学界に報告されているバリエンアミンの生産方法としては、バリダマイシンを原料に、ＮＢＳ（N-Bromosuccinimide）を使用してバリエンアミンを製造する化学的方法があるが、溶媒としてＤＭＳＯ（dimethylsulfoxide）を使用するため、精製工程が困難であるばかりでなく、収率が低く、副産物精製においても難がある。また、硫酸をはじめ、塩酸、酢酸等の有機・無機酸を利用したバリエンアミンの製造方法についての研究はあったが、末端の糖を１つだけを加水分解する程度に限定されるため、実効を挙げることができず、また、有機合成を通じたバリエンアミン生産を試図したものの、精製過程と有機合成工程の非効率性により、生産が足踏みの状態となっている。
【０００９】
最近、活発に進行されているバリエンアミン製造方法として、酵素によるプレ合成がある。これは菌株によって発現されるバリエンアミン合成と関連する酵素等を探して、低価の基質を使用することによりバリエンアミンを製造する方法である。しかし、遺伝子の探索による発現有無と活性程度等、種々の難関があるので、現在は生産が困難な状態である。
【００１０】
前記言及したとおり、精製酵素や化学薬品を始めとするin vtoro系でのバリエンアミンの製造は、未だ商業化がなっていない状態であるため、今までのバリエンアミンは、主に菌株シュードモナスデニトリフィカンス(Pseudomonas denitrificans)、フラボバクテリウムサッカロピリウム(Flavobacterium saccharophilum)を利用して、バリドクシルアミンとバリダマイシンを加水分解して生合成してきた。日本特許５７０５４５９３号には、微生物を利用してバリドクシルアミンとバリダマイシンを転換させる反応が開示されており、具体的には、反応条件２０−４５℃、ｐＨ  ５−８、２４−２００時間、バリドクシルアミン及びバリダマイシンの混合物１−５重量％を反応させて、フラボバクテリウムサッカロピリウム(Flavobacterium saccharophilum)を利用してバリエンアミンを生合成する方法に関するものである。
【００１１】
バリエンアミン残基を有する化合物としては、アカルボースを始めとしてバリドクシルアミン(validoxylamine)とバリダマイシン(validamycin)等があり、これら化合物等はバリエンアミンの原料となりうるものであり、これら全てが、各々異なる菌株による醗酵過程を通じて生産される。
【発明の開示】
【００１２】
そこで、本発明は、不均一固体触媒である強酸性陽イオン又は陰イオン交換樹脂やゼオライト系触媒を利用し、アカルボース誘導体又はバリダマイシン誘導体の選択的な加水分解を通じて、バリエンアミンを製造し、発生する副産物である単糖類又は二糖類といった触媒を除去することにより、相当に高い転換率でバリエンアミンを製造する方法を提供することを目的とする。
【００１３】
前記目的を達成するため、本発明は、現在、糖尿病治療剤に使用されているシュードダイサッカライド又はシュードトリサッカライドであるアカルボース誘導体、バリダマイシン誘導体等のバリエンアミン残基を有する化合物から、不均一固体触媒を用いて、バリナミンよりも強力なα‐グルコシダーゼ抑制剤であるボグリボースの核心前駆体であるバリエンアミンを製造することを含む段階等から構成される。
【００１４】
本発明は、バリエンアミン残基を有する化合物の１種以上を強酸性又は強塩基性固体触媒下で反応させることを特徴とする固体触媒を利用したバリエンアミン製造方法に関するものである。
【００１５】
また、本発明は、前記バリエンアミン残基を有する化合物であって、アカルボース、アカルボース誘導体、バリダマイシン、バリダマイシン誘導体、バリドクシルアミン、バリドクシルアミン誘導体で構成されたグループ中で、１種以上を選択することを特徴とする。
【００１６】
本発明は、前記固体触媒がスルホン酸作用基を含有する強酸性陽イオン交換樹脂又は４級アンモニウム(quaternary ammonium)作用基を含有する強塩基性陰イオン交換樹脂であることを特徴とする。
【００１７】
更に、本発明は、前記固体触媒が酸性ゼオライト、ベントナイト及びモントモリロナイトからなるグループ中で選択された１種以上であることを特徴とする。好ましくは、スルホン酸作用基を含有し、Ｓｉ／Ａｌ比率が高い無機酸で処理された強酸性の合成又は天然ゼオライトを選択する。
【００１８】
また、本発明は、前記固体触媒使用量が反応基質１００重量対比５−２００重量部、好ましくは５０−１５０重量部であることを特徴とする。
【００１９】
それのみならず、本発明は、前記反応を４０−１５０℃で、３０分‐２４時間進行させることを特徴とする。
【００２０】
下記に、本発明の方法を、より詳細に説明する。前記製造方法の原料としてはバリエンアミン残基を有する化合物、例えば、アカルボース(acarbose, Bayer 製品)、バリドクシルアミン(validoxylamine)とバリダマイシン(validamycin)等を利用する。
【００２１】
前記反応に使用する固体触媒には特別な制限はないが、強酸性陽イオン交換樹脂としてはAmberlyst 131（Rohm & Haas Co.：登録商標）とDiaion SK，Diaion PK（三菱化学工業（株）:登録商標)のようなスルホン酸型の作用基を含有するポリスチレンとジビニルベンゼン共重合体樹脂、更に、強塩基性陰イオン交換樹脂としては、Amberjet 4400 OH（Rohm & Haas Co.：登録商標）とDiaion SA， Diaion PA（三菱化学工業（株）:登録商標)のような4級アンモニウム作用基を含有するポリスチレンとジビニルベンゼン共重合体樹脂が好ましい。
【００２２】
また、本発明の固体触媒としては、ゼオライト、ベントナイト、モンモリロナイト系触媒の使用が可能である。この中で、ＺＳＭ−５のようなスルホン酸作用基を含有しＳｉ／Ａｌ比率が高い強酸性の合成又は天然ゼオライト系触媒が好ましい。
【００２３】
バリエンアミン残基を有する化合物と固体酸触媒の反応条件は触媒の種類に従って異なり、反応温度は３０−２００℃、好ましくは、陽イオン交換樹脂の場合には８０−１２０℃であり、陰イオン交換樹脂は４０−１２０℃であり、ゼオライト触媒の場合には８０−１５０℃である。反応時間は３０分−２４時間であり、好ましくは、２−１２時間である。また、反応基質１００重量部に対して固体触媒を５−２００重量部、好ましくは、５０−１５０重量部加えることが好ましい。
【００２４】
固体触媒との反応終了後に得た反応液から、目的とする物質であるバリエンアミンは、触媒に使用した樹脂やゼオライトの多孔質内のスルホン酸作用基に吸着されており、分離する方法としては濃度０．５−２０重量％の１次又は２次アミン水溶液、好ましくは濃度５−２０重量％程度のものを利用して分離する。
【００２５】
不要成分を除去するための精製過程で、弱酸性陽イオン交換樹脂、例えば、Amberlite IRC-50（Rohm & Haas Co.：登録商標)とDiaion WK（三菱化学工業（株）：登録商標)のようなカルボキシ型の作用基を含有するポリスチレンとジビニルベンゼン共重合体樹脂を充填したカラムに通過させ、通過液を収集した後、該カラムに脱イオン水を通過させて洗浄して洗浄液を収集し、得られた洗浄液を濃縮した後、再結晶させて不純物が殆ど含有されていない結晶を得る。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】ＴＬＣ（thin layer chromatography）を用いてバリエンアミンを確認した結果を示す図。なお、左側からレーン１：アカルボースとＴＦＡ（trifluoroacetic acid）の反応物(精製前反応物)、レーン２：アカルボースとＴＦＡを反応させて生成されたバリエンアミン、レーン３：レーン２とレーン４とを共にスパッテイングしたもの（Co-Spot）、レーン４: 実施例１の結果物(バリエンアミン)、レーン５：アカルボースと陽イオン交換樹脂Amberlyst 131の反応物(精製前)。
【図２】実施例４の結果物に対する1Ｈ−ＮＭＲデータ。
【図３】実施例４の結果物に対する13Ｃ−ＮＭＲデータ。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
以下、実施例を通じて、本発明の具体的な構成について更に詳しく説明する。
【００２８】
実施例１：陽イオン交換樹脂を利用したバリエンアミンの製造方法
１００ｍｌ容高圧反応器に、純粋なアカルボース誘導体（二糖類及び/又は三糖類）（Zhejiang Dongli，中国）１ｇを入れ、水２０ｍｌに溶解させた後、強酸性陽イオン交換樹脂であるAmberlyst 131（Rohm & Haas Co.：登録商標）を２ｇ投入し、反応温度８０℃で１２時間以上反応させた後、濾過して反応液を除去する。濾過された陽イオン交換樹脂に０．５Ｎアンモニア水１００ｍｌを加えて３０分間攪拌した後、余液を弱酸性陽イオン交換樹脂を用いて精製して０．２３ｇのバリエンアミンを得た。
【００２９】
実施例２：ゼオライトを利用したバリエンアミンの製造方法
１００ｍｌ容高圧反応器に、純粋なアカルボース誘導体（二糖類及び/又は三糖類）（Zhejiang Dongli，中国）１ｇを入れ、水２０ｍｌに溶解させた後、強酸性ゼオライト系触媒であるＺＳＭ−５（Union Carbide製）を２ｇ投入し、反応温度１２０℃で１２時間以上反応させた後、濾過して反応液を除去する。濾過されたゼオライト触媒に０．５Ｎアンモニア水１００ｍｌを加えて３０分間攪拌し、濾過した後、濾液を弱酸性陽イオン交換樹脂を使用して精製して０．１９ｇのバリエンアミンを得た。
【００３０】
実施例３：陽イオン交換樹脂を利用バリエンアミンの製造方法
１００ｍｌ容高圧反応器に、バリダマイシンＡ及びその誘導体（Zhejiang Dongli，中国）１ｇを入れ、水２０ｍｌに溶解させた後、強酸性陽イオン交換樹脂であるAmberlyst 131（Rohm & Haas Co.：登録商標）を２ｇ投入し、反応温度８０℃で１２時間以上反応させた後、濾過して反応液を除去する。濾過された陽イオン交換樹脂に０．５Ｎアンモニア水１００ｍｌを入れて３０分間攪拌し、濾過した後、余液を弱酸性陽イオン交換樹脂を用いて精製して０．２９ｇのバリエンアミンを得た。
【００３１】
実施例４：陰イオン交換樹脂を利用したバリエンアミンの製造方法
１００ｍｌ容高圧反応器に、純粋なアカルボース誘導体（二糖類及び三糖類）１ｇを入れて、水２０ｍｌに溶解させた後、強塩基性陰イオン交換樹脂であるAmberlyst 4400 OH（Rohm & Haas Co.：登録商標）を２ｇ投入し、反応温度１００℃で１２時間以上反応させた後、濾過して反応液を除去する。濾過された陰イオン交換樹脂に０．５Ｎアンモニア水１００ｍｌを入れて３０分間攪拌し、濾過した後、余液を弱酸性陽イオン交換樹脂を用いて精製して０．２２ｇのバリエンアミンを得た。
【００３２】
前記実施例１，２，３及び４の反応結果で得られた結果物に対する水素と炭素核磁気共鳴スペクトルは下記の通りである。
【００３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：３．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，  Ｈ−１），３．５４（２Ｈ，  ＡＢｑ，  Ｊ＝１３．６Ｈｚ，  Ｈ−７），３．９４（Ｈ１，  ｄ，  Ｊ＝６．７９Ｈｚ），３．９７（１Ｈ），４．０５（１Ｈ），５．６４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４．６）
【００３４】
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：４８．９（Ｃ−１），６１．２（Ｃ−７），７１．７（Ｃ−４），７２．０（Ｃ−３），１２３．４（Ｃ−６），１３９．９（Ｃ−５）
【００３５】
ＮＭＲ（図２、図３）及びＴＬＣ（thin layer chromatography）（図１）の結果から、実施例の結果物がバリエンアミンであることが確認された。
【図２】
2006527165.tif 000003
【図３】
2006527165.tif 000004
【図１】
2006527165.tif 000005
【国際調査報告】
2006527165.tif 000006
2006527165.tif 000007