(57)【要約】本発明は、経口活性タキサン誘導体および医薬的に許容しうる可溶化剤から成る医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、タキサン誘導体の有効でかつばらつきのない経口吸収を付与する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式で示される経口活性タキサン誘導体、および該タキサン誘導体の医薬的に許容しうる可溶化剤から成る医薬組成物。
【化１】
2006501134.tif 000046
［式中、Ｒはフェニル、イソプロピルまたはｔ−ブチル；
Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒｚ（ここで、Ｒｚは(ＣＨ３)３ＣＯ−、(ＣＨ３)３ＣＣＨ２−、ＣＨ３(ＣＨ２)３Ｏ−、シクロブチル−、シクロヘキシルオキシ−または（２−フリル）である）；および
Ｒ２はＣＨ３Ｃ(Ｏ)Ｏ−
である］
【請求項２】
該化合物が、Ｒ，Ｒ１およびＲ２がそれぞれ下記表に記載のものである式Ｉの化合物からなる群から選ばれる請求項１に記載の医薬組成物。
【表１】
2006501134.tif 000047
【請求項３】
Ｒがｔ−ブチル；Ｒ１が(ＣＨ３)３ＣＯＣ(Ｏ)−；およびＲ２がＣＨ３Ｃ(Ｏ)Ｏ−である式Ｉの化合物を含有する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
約１〜２０重量％のタキサン誘導体および約１０〜９９重量％の可溶化剤を含有する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
該可溶化剤が本質的に、可溶化剤化合物：（ａ）ポリエーテルグリコール；（ｂ）飽和もしくは不飽和ポリグリコール化グリセリド；または（ｃ）固形両親媒性界面活性剤の少なくとも１種からなり、さらに必要に応じて、（ｄ）ポリエーテルグリコール以外のアルコール；（ｅ）多価アルコールの脂肪酸エステル誘導体；（ｆ）上記（ｃ）以外の界面活性剤；（ｇ）植物油；もしくは（ｈ）鉱油またはこれら（ｄ）〜（ｈ）のいずれかの混合物を包含する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ポリエーテルグリコール可溶化剤化合物が、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールおよびこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ポリエーテルグリコール可溶化剤化合物が、ポリエチレングリコールからなる請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ポリエチレングリコールの分子量が、２００〜８０００の範囲にある請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ポリグリコール化グリセリド可溶化剤化合物が、飽和である請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
固形両親媒性界面活性剤可溶化剤化合物が、ポリエチレングリコールのヒドロキシ置換ステアリン酸エステルおよびポリエチレングリコールのα−トコフェリル−ポリエチレンスクシネートエステルからなる群から選ばれる請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
多価アルコールの脂肪酸エステル誘導体が、中鎖脂肪酸モノグリセリド、中鎖脂肪酸ジグリセリド、中鎖脂肪酸トリグリセリドおよびこれらモノ、ジおよびトリグリセリドの混合物からなる群から選ばれる請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
他の界面活性剤が、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ソルビタンの脂肪酸部分エステルのポリオキシエチレン誘導体、プロピレングリコールのポリオキシアルキレン誘導体、ポリオキシエチレンステアレート、ソルビタン脂肪酸エステルおよびレシチンからなる群から選ばれる少なくとも１種の界面活性剤である請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
植物油が、大豆油、オリーブ油、落花生油およびひまわり油からなる群から選ばれる請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
医薬的に許容しうる可溶化剤が本質的に、可溶化剤化合物としてポリエチレングリコールからなる請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
可溶化剤化合物が、室温で液体のポリエチレングリコールと室温で固体のポリエチレングリコールを包含する請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
固形両親媒性界面活性剤以外の少なくとも１種の界面活性剤をさらに含有する請求項１４または１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
医薬的に許容しうる生物学的利用能増強剤が本質的に、可溶化剤として飽和ポリグリコール化グリセリドからなる請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
医薬的に許容しうる可溶化剤が本質的に、可溶化剤化合物として固形両親媒性界面活性剤からなる請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
可溶化剤化合物が室温で固体である請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
可溶化剤化合物が室温で液体である請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
タキサン誘導体と、複数の可溶化剤化合物からなる可溶化剤を含有する請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
複数の可溶化剤化合物の少なくとも１種が室温で固体であり、他の少なくとも１種が室温で液体である請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
可溶化剤化合物が、少なくとも１種のポリエチレングリコールと少なくとも１種のポリグリコール化グリセリドからなる請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
可溶化剤化合物が、少なくとも１種のポリエチレングリコールと少なくとも１種の固形両親媒性界面活性剤からなる請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
４〜１０重量％のタキサン誘導体、１５〜６０重量％のポリエーテルグリコール、１５〜６０重量％のポリグリコール化グリセリド、１５〜６０重量％の固形両親媒性界面活性剤および５〜４０重量％の他の界面活性剤からなる請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
単位投与剤形を有し、１単位当り約２〜２５mgのタキサン誘導体を含有する請求項１、２、３、１４、１５、１６、１７、１８、２３または２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
単位投与剤形がカプセルに封入したものである請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
さらに医薬的に許容しうる酸を含有する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
医薬的に許容しうる酸がクエン酸である請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
哺乳類宿主の腫瘍増殖を抑制する方法であって、該抑制を必要とする宿主に対し、腫瘍増殖抑制量の請求項１、２、３、１４、１５、１６、１７、１８、２３または２４に記載の医薬組成物を投与することから成る抑制法。
【請求項３１】
投与が経口投与である請求項３０に記載の抑制法。
【請求項３２】
卵巣癌、乳癌、脳癌、前立腺癌、結腸癌、胃癌、腎臓癌および／または精巣癌、カポージ肉腫；胆管癌；絨毛癌；神経芽腫；ウイルムス腫、ホジキン病；黒色腫；多発性骨髄腫；慢性リンパ性白血病；および急性または慢性顆粒球リンパ腫からなる群から選ばれる癌の処置法であって、該処置を必要とする患者に対し、請求項１に記載の医薬組成物を投与することから成る処置法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与に有効なタキサン誘導体の医薬組成物および哺乳類宿主の腫瘍増殖を抑制するその使用に関する。本発明の組成物は、タキサン誘導体の十分でかつばらつきのない吸収が可能で、これによって安全かつ有効な抗腫瘍処置を付与する、投薬単位の生産を可能ならしめる。
【背景技術】
【０００２】
タキサンは、抗腫瘍活性が立証されているジテルペン化合物である。タキサン、たとえばパクリタキセル（Ｔaxol、登録商標）およびパクリタキセルの半合成類縁体の、ドセタキセル（docetaxel）（Ｔaxotere、登録商標）は、臨床上有用な抗腫瘍剤であって、チューブリンの異常な重合および有糸分裂の破壊を必然的に伴うメカニズムによって、インビボで細胞毒作用を付与する。
【０００３】
これらの作用物質は、静脈内投与に適合した製剤で商業上入手することができる。タキサンの抗腫瘍活性は、スケジュール依存が高く、腫瘍を抗腫瘍剤に長くさらすことによって高めることができる。タキサンの経口投与は、この投与ルートによって付与される潜在的な治療利点を十分に活かすよう追求されている戦略である。
【０００４】
これらの処置養生には、細胞毒作用を最大限にする最高許容用量でもしくは、これに近い用量での長期処置と、薬物の抗脈管形成特性を共同作用的に利用し、しかも、多少の細胞毒作用を維持し、および腫瘍における薬物耐性の発生をできるだけ縮小する最高許容用量以下の長期にわたる規則正しい投与を含ませることができよう。
【０００５】
幾つかの実験によって、パクリタキセルの経口活性は本質的に存在しないことが認められているため、経口投与後の血漿中のタキサン量を増加する手段として、タキサンをモジュレータの存在下で投与する方法が研究されている。
【０００６】
パクリタキセルやドセタキセルを静脈内溶液製剤で、公知の発散抑制剤と共に経口投与を行った後、これら抗腫瘍剤を全身にさらすことの増進についての報告が文献に記載されている。
【０００７】
上記発散抑制剤としては、たとえばシクロスポリンＡ［Ｓ．ＢroderらのＵ．Ｓ．特許Ｎo．５９６８９７２（１９９９年１０月１９日）；Ｊ．Ｖ．Ａsperenらの「Ｃlinical  Ｃancer  Ｒesearch」（Ｖol．４、２２９３−２２９７、１９９８年１０月），“シクロスポリンＡを用い共同処置したマウスにおけるパクリタキセルの高い経口吸収と低い排泄”；Ｊ．Ｍ．Ｔerwogtらの「Ｌancet」（Ｖol．３５２、２８５頁、１９９８年），“シクロスポリンの共同投与は、パクリタキセルによる経口療法を可能にする”；
【０００８】
Ｊ．Ｍ．Ｔerwogtらの「Ｃlinical  Ｃancer  Ｒeseach」（Ｖol．５、３３７９−３３８４頁、１９９９年１１月），“経口用シクロスポリンＡの共同投与は、パクリタキセルによる経口療法を可能にする”；Ｃ．Ｄ．Ｂrittenらの（Ｖol．６、３４５９−３４６８頁、２０００年９月），“経口用パクリタキセルと共同作用のシクロスポリンＡ：パクリタキセルへの臨床関連全身さらし標的”；Ｌ．Ｊ．Ｄenisらの「Ｐroceedings  of  the  Ａmerican  Ｓociety  of  Ｃlinical  Ｏncologists」（第３５回年次会合、１９９９年５月１５〜１８日），“経口用パクリタキセルと共同作用のシクロスポリンＡの生物学的利用能”；
【０００９】
Ｍ．Ｍ．Ｍalingreらの「Ｐroceedings  of  the  Ａmerican  Ｓociety  of  Ｃlinical  Ｏncologists」（第３５回年次会合、１９９９年５月１５〜１８日），“用量漸増研究における経口用パクリタキセルの臨床薬理学”；Ｄ．Ｊ．Ｒichelらの「Ｐroceedings  of  the  Ａmerican  Ｓociety  of  Ｃlinical  Ｏncologists」（第３５回年次会合、１９９９年５月１５〜１８日），“シクロスポリンＡは、癌患者におけるドセタキセルの経口生物学的利用能を強硬に高める”］が挙げられる。
【００１０】
また、ベーカー・ノートン・ファーマシュウティカルズ・インコーポレイテッドの公開された国際特許出願ＷＯ９８／５３８１１も参照。これらのモジュレータ含有製剤も、溶剤、たとえば共にベーカー・ノートン・ファーマシュウティカルズ・インコーポレイテッドの公開された国際特許出願ＷＯ９７／１５２６９およびＷＯ０１／３０４４８に記載のポリアルコキシル化ひまし油を含有しうる。
【００１１】
ヒトの臨床試行を伴う報告は、タキサンをこのように経口投与したときの血漿中濃度を提示したが、この投与方法の幾つかの欠点も記載され、たとえば不快な味覚、嘔吐、高い患者間変化性、および吸収対用量の非直線的レスポンスが示された。
【００１２】
タキサンを経口投与したときの生物学的利用能を高め、しかもシクロスポリンなどのモジュレータの上記欠点を回避する要望によって、経口投与に有効な類縁体の製造が鼓舞された。かかるタキサン類縁体の一部類が、ＷＯ０１／５６５６５に開示されている。
【００１３】
ＷＯ０１／５６５６５に記載のタキサン類縁体は、以下に示す一般式Ｉを有するが、異常な細胞増殖に関して重要な抑制効果を示し、かつ異常な細胞増殖に付随する病的症状を持つ患者の処置を可能にする治療特性を有する。加えて、これらの化合物は重要な経口生物学的利用能を有し、このため、経口投与後のポジティブな治療効果を引き出すことができる。
【００１４】
タキサン（たとえばパクリタキセルまたはドセタキセル）、少なくとも３０重量％のタキサン担体（少なくとも約１０の親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）を有する）、および０〜７０重量％の粘度降下補助可溶化剤を含有する経口用医薬組成物が、ベーカー・ノートン・ファーマシュウティカルズ・インコーポレイテッドの公開された国際出願ＷＯ００／７８２４７に開示されている。
【００１５】
抗腫瘍剤としてかかる経口活性タキサン類縁体の開発および治療有用性の大部分は、適切な経口生物学的利用能ばかりでなく、吸収程度における許容しうる患者間および患者内の変化性をも付与する製剤の達成に依存する。経口投与後の薬物の生物学的利用能に影響を及ぼすパラメーターとしては、水溶解性、ＧＩ管における薬物吸収性、および第一パス効果（first−pass  effect）が包含される。
【００１６】
水溶解性の乏しい薬物、たとえばパクリタキセルやドセタキセルの場合、薬物吸収性は溶解速度の限界が少なくなく、従って、該薬物を可溶化した投与剤形は典型例として、最良の経口生物学的利用能を付与する。しかしながら、一般的に、患者のコンプライアンス、味覚マスキングおよび他の要因を改善するには、固形の投与剤形を有することが好ましい。
【００１７】
すなわち、経口投与に有効なタキサンの化学的および物理的に安定な投与剤形、特に便利な投与を可能ならしめ、かつ有効でばらつきのない経口吸収性を付与する固形の投与単位の求める必要が存在するが満足していない。
【００１８】
（発明の概要）
本発明の１つの側面によれば、抗腫瘍有効量の下記式ＩまたはＩＩで示される経口活性タキサン誘導体、および該式ＩまたはＩＩのタキサン誘導体の医薬的に許容しうる可溶化剤から成る医薬組成物が提供される。
【００１９】
【化１】
2006501134.tif 000002
【００２０】
式中、Ｒはフェニル、イソプロピルまたはｔ−ブチル；Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒｚ（ここで、Ｒｚは（ＣＨ３)３ＣＯ−、(ＣＨ３)３ＣＣＨ２−、ＣＨ３(ＣＨ２)３Ｏ−、シクロブチル−、シクロヘキシルオキシ−または（２−フリル）である）；およびＲ２はＣＨ３Ｃ(Ｏ)Ｏ−である。
【００２１】
可溶化剤は好ましくは、本質的に可溶化剤化合物：（ａ）ポリエーテルグリコール；（ｂ）飽和もしくは不飽和ポリグリコール化（polyglycolized）グリセリド；または（ｃ）固形両親媒性界面活性剤の少なくとも１種からなり、さらに必要に応じて、（ｄ）ポリエーテルグリコール以外のアルコール；（ｅ）多価アルコールの脂肪酸エステル誘導体；（ｆ）上記（ｃ）以外の界面活性剤；（ｇ）植物油；もしくは（ｈ）鉱油またはこれら（ｄ）〜（ｈ）のいずれかの混合物を包含する。
【００２２】
本発明の他の側面によれば、哺乳類宿主の腫瘍増殖（生長）を抑制する方法であって、該宿主に対し、腫瘍増殖抑制量の上記医薬組成物を好ましくは経口投与することから成る抑制法が提供される。
【００２３】
以下に挙げる実施例から明らかなように、本発明の医薬組成物は、上記式ＩまたはＩＩのタキサン誘導体の溶液およびカプセル封入される半固体投与剤形の両方を有し、医薬的に許容でき、かつ化学的および物理的に安定で、有効でばらつきのない経口吸収性を付与する。
【００２４】
（発明の詳細）
上記式Ｉの化合物の製造について、ＷＯ０１／５６５６５の、抗腫瘍剤としてかかる化合物を用いる方法と共に、詳細に説明する。また式ＩＩの化合物は、当業者にとって周知である。
【００２５】
式Ｉの化合物（その医薬的に許容しうる塩も含む）の好ましい具体例を、下記表１に示す。
表１：経口活性Ｃ−４メチルカーボネートタキサン
【表１】
2006501134.tif 000003
【００２６】
表１に挙げた化合物、またはその医薬的に許容しうる塩の中で、特に好ましいのはＩａ、Ｉｆ、ＩｊおよびＩｋである。化合物Ｉａ、３’−ｔ−ブチル−３’−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−デアセチル−３’−デフェニル−３’−Ｎ−デベンゾイル−４−Ｏ−メトキシカルボニル−パクリタキセルが、本発明の実施使用に最も好ましい化合物である。
【００２７】
本発明組成物の可溶化剤として、前述の幾種かの式ＩおよびＩＩのタキサン誘導体の可溶化剤を使用することができる。適当なポリエーテルグリコールとしては、これらに限定されず、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）やポリプロピレングリコールが挙げられる。特に好ましいのは２００〜８０００の分子量範囲にあるＰＥＧ（特にユニオン・カーバイドやＢＡＳＦから商業上入手可能）であって、室温で液体のもの（たとえばＰＥＧ２００〜４００）および室温で固体のもの（たとえばＰＥＧ６００〜８０００等）が包含される。
【００２８】
有用な飽和ポリグリコール化グリセリドの代表的具体例としては、これらに限定されず、室温で固体のＧelucire（登録商標）４４／１４、Ｇelucire（登録商標）５０／１３、Ｇelucire（登録商標）５３／１０等；および室温で液体のＬabrasol（登録商標）等が挙げられる（これらは全て、ニュージャージー州ウエストウッドのＧattefosse  Ｃorp．から入手しうる）。適当な不飽和ポリグリコール化グリセリドとしては、Ｌabrafil（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳ等（これもＧattefosse  Ｃorp．から入手しうる）が挙げられる。
【００２９】
飽和ポリグリコール化グリセリド、たとえばＧelucire（登録商標）シリーズが、本発明組成物での使用に好ましい。それらは、天然油とＰＥＧのアルコーリシス反応によって製造される。飽和ポリグリコール化グリセリドは、長鎖（Ｃ８〜Ｃ１８）脂肪酸のモノ、ジおよびトリグリセリドとポリエチレングリコールモノ、ジエステルの混合物であって、相対分子量範囲２００〜２０００（１５００が有力）のポリエチレングリコールを用いる水素化植物油の部分アルコーリシス、または相対分子量範囲２００〜２０００（１５００が有力）のポリエチレングリコールをグリセロールと共に用いる飽和脂肪酸のエステル化のいずれかによって得られる。
【００３０】
Ｇelucire（登録商標）シリーズは、表面活性で、水性媒体に分散して、混合した薬物をＧＩ管などの水性環境との接触中のマクロ沈殿から保護する、ミセル、微視的液滴、または液胞を形成する両親媒性物質である。
【００３１】
Ｇelucire（登録商標）シリーズは、その融点／ＨＬＢ値によって同定され、ＨＬＢの高いものは大きな水溶解性を示す。さらに好ましいポリグリコール化グリセリドの特性は、以下の通りである。
【００３２】
【表２】
2006501134.tif 000004
【００３３】
【表３】
2006501134.tif 000005
【００３４】
【表４】
2006501134.tif 000006
【００３５】
【表５】
2006501134.tif 000007
【００３６】
【表６】
2006501134.tif 000008
【００３７】
本発明組成物で使用するＧelucire（登録商標）の種類を選ぶ選択は、所定の薬物可溶化／装填および放出プロフィールなどの要因に基づく。カプセル封入用の半固体マトリックスにタキサン誘導体を混合するのに用いる、より好ましい飽和ポリグリコール化グリセリドの１つは、Ｇelucire ４４／１４であって、これはタキサンの適切な可溶化と、即座／迅速放出および水性媒体中の溶解を付与する。他のグレードのＧelucire、または異なる特性を持つＧelucireの組合せの使用は、放出および溶解パターンを改変して、頻繁に投与することが少ない、タキサンの持続性の高いデリバリーを達成するのに利用できる。
【００３８】
本発明の実施に用いる固形の両親媒性界面活性剤は、室温で固体であり、かつ表面活性の付与によって、混合した薬物をＧＩ管などの水性環境との接触中のマクロ沈殿から保護するミセルを形成する、疎水性および親水性成分を有することが特性である。
【００３９】
好ましい固形の両親媒性界面活性剤としては、これらに限定されず、ポリエチレングリコールのヒドロキシ置換ステアリン酸エステル、たとえばポリエチレングリコール６６０・１２−ヒドロキシステアレート（ドイツ国ルードビッヒシヤーフェンのＢＡＳＦ  Ｃorp．からＳolutol（登録商標）ＨＳ１５として入手しうる）およびポリエチレングリコールのα−トコフェリル−ポリエチレンスクシネートエステル（ＰＥＧ化α−トコフェロール誘導体としても公知）、たとえばポリエチレングリコール−１０００−スクシネート（テネシー州キングスポートのＥastman  Ｃhemical  Ｃo．からＴＰＧＳ  １０００として入手しうる）の群から選ばれるものが挙げられる。
【００４０】
可溶化剤の任意成分として、ポリエーテルグリコール以外のアルコール、たとえば一価アルコールの、エタノール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Ｔranscutol（登録商標）、Ｇattefosse  Ｃorp．から入手可能）およびベンジルアルコール、並びに単量体多価アルコールの、プロピレングリコール、グリセロール等；
【００４１】
多価アルコールの脂肪酸エステル誘導体、たとえば中鎖脂肪酸モノグリセリド、ジグリセリド（たとえばＣapmul  ＭＣＭ、ウイスコンシン州ジェーンスビルのＡbitech  Ｃorp．から入手可能）およびこれらの混合物（たとえばＭiglyol（登録商標）８０８、８１０、８１２、８１８等、ニュージャージー州クランフォードのＳasol  Ｃhemical  Ｉndustries−Ｎorth  Ａmericaから入手可能）；
【００４２】
上記固形の両親媒性界面活性剤以外の界面活性剤、たとえばポリオキシエチレンひまし油誘導体（たとえばポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエートもしくはポリオキシル３５ひまし油またはＣremophor（登録商標）ＥＬ、ポリオキシエチレングリセロールオキシステアレートもしくはポリエチレングリコール４０水素化ひまし油またはＣremophor（登録商標）ＲＨ４０、ポリエチレングリコール６０水素化ひまし油またはＣremophor（登録商標）ＲＨ６０等）（ドイツ国ルードビッヒシャーフェンのＢＡＳＦ  Ｃorp．から入手可能）、
【００４３】
ソルビタンの脂肪酸部分エステルのポリオキシエチレン誘導体（たとえばポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラウレートまたはＴween（登録商標）２０、ポリオキシエチレン４０ソルビタンモノパルミテートまたはＴween（登録商標）４０、ポリオキシエチレン６０ソルビタンモノステアレートまたはＴween（登録商標）６０、ポリオキシエチレン８０ソルビタンモノオレエートまたはＴween（登録商標）８０等）、
【００４４】
ブロックコポリマーの形状の、プロピレングリコールのポリオキシアルキレン誘導体（たとえばＰolaxamer１８２ＬＦまたはＰluronic（登録商標）Ｆ６２、Ｐolaxamer１８８またはＰluronic（登録商標）Ｆ６８、Ｐolaxamer３３８またはＰluronic（登録商標）Ｆ１０８、Ｐolaxamer４０７またはＰluronic（登録商標）Ｆ１２７等）（ドイツ国ルードビッヒシャーフェンのＢＡＳＦ  Ｃorp．から入手可能）、
【００４５】
ポリオキシエチレングリコールステアレート（たとえばＰＥＧ−６ステアレート、ＰＥＧ−８ステアレート、ポリオキシル４０ステアレートＮＦ、ポリオキシエチル５０ステアレートＮＦ、ＰＥＧ−１２ステアレート、ＰＥＧ−２０ステアレート、ＰＥＧ−１００ステアレート、ＰＥＧ−１２ジステアレート、ＰＥＧ−３２ジステアレート、ＰＥＧ−１５０ジステアレート等）、
【００４６】
ソルビタン脂肪酸エステル（たとえばソルビタンラウレート、ソルビタンオレエート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート等）およびレシチン；植物油、たとえば大豆油、オリーブ油、落花生油およびひまし油；および鉱油が挙げられる。
【００４７】
本明細書記載の医薬組成物は、各種の投与剤形で製造することができ、たとえば以下に例示の如く、溶液およびカプセル封入される固体または半固体の両形状が挙げられる。溶液は、各種の材料（たとえばこれらに限定されないが、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、セルロース、メチルセルロース、スターチ等を包含）から作ったカプセルに、半固体または固体マトリックスとして封入することができる。カプセル材料は、軟質または硬質のいずれであってもよい。得られる投与剤形は、医薬的に許容でき、化学的および物理的に安定で、かつタキサン誘導体の有効でばらつきのない吸収を付与する。
【００４８】
投与剤形の成分の選択は主として、可溶化剤を構成する成分中の、タキサン誘導体の溶解性によって左右される。典型的な長期貯蔵条件（たとえば５〜３０℃）でのタキサン誘導体の沈殿を避けるため、各種投与剤形組成物中のタキサンの濃度（または装填パーセント）を好ましくは、飽和溶解性以下に（投与剤形が室温で液体の場合は室温で、または室温で半固体である投与剤形の場合は固形成分を融解するのに用いる溶解温度で）保持する。
【００４９】
下記表２に、各種組成成分中の化合物Ｉａの溶解度を示す。カプセル封入した投与単位の場合、力価（１カプセル当りの薬物のmg）は、充填組成物中の薬物濃度を変えるか、あるいは薬物濃度を一定に保持しおよびカプセルに充填する組成物量を変えることによってコントロールすることができる。本発明組成物の各投与単位は、その物理的形状に関係なく、典型例として、経口投与に有効なタキサン誘導体を約２〜５０.０mgの範囲の量で含有する（約５.０〜２５.０mgの範囲が好ましい）。
【００５０】
表２：各種の生物学的利用能増強剤成分中の結晶性化合物Ｉａの溶解性
【表７】
2006501134.tif 000009
【００５１】
タキサン誘導体は、投与剤形中約１〜２０重量％、好ましくは約４〜１０重量％で存在する。好ましい組成物において、各種平均分子量のポリエーテルグリコール可溶化剤化合物（たとえばＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０等）の１種以上は、投与剤形中約１０〜９９重量％、好ましくは約１５〜６０重量％のトータル量で存在する。ポリエチレングリコールに加えてまたはこれに代えて、両親媒性特性を有するポリグリコール化グリセリド可溶化剤化合物、たとえばＧelucire（登録商標）４４／１４、Ｇelucire（登録商標）５０／１３、Ｇelucire（登録商標）５３／１０等の１種以上は、投与剤形中約１０〜９９重量％、好ましくは約１５〜６０重量％のトータル量で存在しうる。
【００５２】
ポリエーテルグリコールおよびポリグリコール化グリセリドに加えてまたはこれらに代えて、固形両親媒性界面活性剤の１種以上、たとえばＳolutol  ＨＳ１５（すなわち、ポリエチレングリコール６６０・１２−ヒドロキシステアレートまたはポリオキシル−１５−ヒドロキシステアレート）および／またはＴＰＧＳ１０００などのＰＥＧ化α−トコフェロール誘導体（すなわち、ビタミンＥポリエチレングリコール−１０００−スクシネートまたはビタミンＥ  ＰＥＧ１０００スクシネート）は、投与剤形中約１０〜９９重量％、好ましくは約１５〜６０重量％のトータル量で存在しうる。
【００５３】
また好ましい組成物は、他の界面活性剤の１種以上、たとえばポリオキシエチレンひまし油誘導体（ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエートもしくはポリオキシル３５ひまし油またはＣremophor（登録商標）ＥＬなど）、および／またはソルビタン誘導体（ポリオキシエチレン８０ソルビタンモノオレエートまたはＴween（登録商標）８０など）、および／またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコールブロックコポリマー（Ｐolaxamer１８２ＬＦまたはＰluronic（登録商標）Ｆ６２など）をトータル量約５〜２５％で含有しうる。
【００５４】
本発明を具体化する組成物は、以下に挙げる実施例で見られるように、式ＩおよびＩＩの経口投与に有効なタキサン誘導体それ自体と比較して、該タキサン誘導体の吸収性を実質的に増進し、かつ吸収程度において患者間および患者内の比較的小さな変化性を示す。
【００５５】
投与剤形は必要に応じて、該タキサン誘導体の安定化のための医薬的に許容しうる酸を含有することもでき、たとえば無機酸および有機モノ、ジまたはトリカルボン酸が包含される。意外にも、化合物Ｉａの各種溶液、半固体および固体組成物への有機または無機酸の添加は、溶液（投与剤形としてまたはカプセル充填前の）または半固体もしくは固体製剤両方での組成物の安定性を著しく増進することがわかった。
【００５６】
タキサン誘導体の安定化のために投与剤形に加える酸は、医薬的に許容しうる無機酸（たとえば塩酸等）または有機モノ、ジもしくはトリカルボン酸（たとえば酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、酒石酸等）のいずれか１種またはそれらの混合物であってよい。この目的に適する医薬的に許容しうる特別な具体例や、化合物Ｉａの貯蔵安定性を増進するのに有効なかかる酸の量については、以下に記載する。
【００５７】
本発明の医薬組成物に存在させうる他の成分としては、たとえば以下のものが挙げられる：
タキサン誘導体の安定化のための医薬的に許容しうる酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ビタミンＥ、ビタミンＥ  ＰＥＧ１０００スクシネート等；
【００５８】
沈殿抑制剤の少なくとも１種、たとえば各種分子量のポリビニルピロリジノン（ＰＶＰまたはポビドン）ポリマー（平均ＭＷ１００００のポリビニルピロリジノンＫ１２−１８、平均ＭＷ４００００のポリビニルピロリジノンＫ３０−１８など）；または水溶性セルロースエーテル誘導体（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）；
【００５９】
組成物と硬質または軟質カプセルシェルの適合性を改善することによって、物理的安定性を高める添加水；この添加は特に、その吸湿性（たとえばポリエチレン）に基づきカプセルシェルから水を抽出する傾向にあるポリエチレングリコールを含有する組成物の場合に有益である；
【００６０】
軟質ゼラチンカプセルに封入するときの物理的安定性を促進するグリセリンまたは他の適当な可塑剤。
【実施例】
【００６１】
次に実施例を挙げて、本発明の実施に関してさらに詳しく説明するが、これらの実施例は単に例示を目的とし、本発明を限定するものでは決してない。
実施例１（カプセル）
ポリエチレングリコール４００、予め融解したポリエチレングリコール１４５０および予め融解したＧelucire４４／１４を含有するバッチ容器に、化合物Ｉａを加え、約６５℃で混合して薬物を溶解し、４重量％の溶液を得る。サイズ＃２、＃１および＃０の灰色不透明な硬質ゼラチンカプセルシェルにそれぞれ、上記溶液を５０ｍｇ、１２５ｍｇおよび６２５ｍｇの量で充填して、１カプセル当りそれぞれ２ｍｇ、５ｍｇおよび２５ｍｇのタキサン誘導体力価の投与剤形を得る。室温で約３０〜６０分間貯蔵して充填内容物を固化せしめた後、充填カプセル本体にキャップを付ける。
【００６２】
カプセルの推奨貯蔵条件は、１５〜２５℃（５９〜７７゜Ｆ）のコントロール室温で１２ケ月である。この投与剤形は、高い効能回復、迅速な溶解を示し、かつ長期貯蔵中に優れた化学的、物理的および溶解安定性を維持し、しかも半固体マトリックスにおいて薬物結晶化の形跡もない。水中の溶解実験（添加界面活性剤なし）により、半固体マトリックスが侵食して（erode）、マクロ粒状懸濁液よりもむしろ極微細分散液になるのが示される。
【００６３】
Ｉ期臨床実験の癌患者にカプセルを投与して、経口投与後の各種のインビボパラメーター、たとえば種々の用量範囲およびスケジュールにわたる安全性および薬物動態プロフィール（生物学的利用能、患者内および患者間変化性（変動性）を含む）を決定する。１３Ｃ−標識付けした薬物の溶液製剤の２５ｍｇ用量を静脈内に投与すると共に、５０ｍｇ用量（すなわち、２つの２５ｍｇ力価カプセル）のカプセル製剤を投与することによって、絶対経口生物学的利用能を決定する。
【００６４】
示される絶対経口生物学的利用能（Ｆ）は、患者６人の薬物動態プロフィールからの平均値である。それぞれ配合の２ｍｇおよび２５ｍｇ力価カプセルのインビトロ溶解プロフィールの比較に基づき、２ｍｇまたは５ｍｇ力価カプセルを投与して同じ用量が得られれば、絶対経口生物学的利用能は同等であることが予測されるだろう（すなわち、トータル５０ｍｇ用量の化合物Ｉａに対して、２ｍｇ力価カプセル２５または５ｍｇ力価カプセル１０）。
【００６５】
同じことが、この実施例１の製剤の変動係数（ｃ．ｖ．）を測定した値にあてはまり、該変動係数は標準偏差を絶対経口生物学的利用能の平均値で割り、次いで１００を掛け、百分率で表示することにより決定される。
【００６６】
【表８】
2006501134.tif 000010
【００６７】
実施例２（カプセル）
ポリエチレングリコール４００（Ｔween８０）および予め融解したポリエチレングリコール１４５０を含有するバッチ容器に、化合物Ｉａを加え、約６５℃で混合して薬物を溶解し、４重量％の溶液を得る。該溶液をサイズ＃０の灰色不透明な硬質ゼラチンカプセルに６２５ｍｇで充填して、１カプセル当り２５ｍｇのタキサン誘導体力価の投与剤形を得る。
【００６８】
室温で約３０〜６０分間貯蔵して充填内容物を固化せしめた後、充填カプセル本体にキャップを付ける。カプセルの推奨貯蔵条件は、１５〜２５℃（５９〜７７゜Ｆ）のコントロール室温で１２ケ月である。この投与剤形は、高い効能回復、迅速な溶解を示し、かつ長期貯蔵中に優れた化学的、物理的および溶解安定性を維持し、しかも半固体マトリックスにおいて薬物結晶化の形跡もない。
【００６９】
水中の溶解実験（添加界面活性剤なし）により、半固体マトリックスが侵食して、マクロ粒状懸濁液よりもむしろ極微細分散液になるのが示される。
Ｉ期臨床実験の癌患者にカプセルを投与して、経口投与後の各種のインビボパラメーター、たとえば種々の用量範囲およびスケジュールにわたる安全性および薬物動態プロフィール（生物学的利用能、患者内および患者間変化性を含む）を決定する。上記実施例１の記載に準じ、絶対経口生物学的利用能（Ｆ）および変動係数（ｃ．ｖ．）を決定する。
【００７０】
【表９】
2006501134.tif 000011
【００７１】
実施例３（カプセル）
ポリエチレングリコール４００、予め融解したポリエチレングリコール１４５０および予め融解したＧelucire４４／１４を含有するバッチ容器に、化合物Ｉａを加え、約６５℃で混合して薬物を溶解し、４重量％の溶液を得る。
【００７２】
サイズ＃１の灰色不透明な硬質ゼラチンカプセルシェルに、上記溶液を５００ｍｇで充填して、１カプセル当り２０ｍｇのタキサン誘導体力価の投与剤形を得る。室温で約３０〜６０分間貯蔵して充填内容物を固化せしめた後、充填カプセル本体にキャップを付ける。
【００７３】
カプセルを２匹のイヌそれぞれに対し、約２ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、血漿サンプルを採取し、薬物濃度対時間を含む薬物動態パラメーターを分析する。上記実施例１の記載に準じ、絶対経口生物学的利用能（Ｆ）および変動係数（ｃ．ｖ．）を決定する。
【００７４】
【表１０】
2006501134.tif 000012
【００７５】
実施例４（カプセル）
予め融解したＧelucire４４／１４に約６５℃にて、化合物Ｉａを１０重量％で溶解し、溶液をサイズ＃１の灰色不透明な硬質ゼラチンカプセルに充填する。室温で約３０〜６０分間貯蔵して充填内容物を固化せしめた後、充填カプセル本体にキャップを付ける。
【００７６】
カプセルを３匹のイヌそれぞれに対し、約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、血漿サンプルを採取し、薬物濃度対時間を含む薬物動態パラメーターを分析する。ＡＵＣを計算し、これを用いて、イヌに静脈内投与した化合物Ｉａに関する絶対経口生物学的利用能を、ＰＥＧ４００溶液から決定する。
【００７７】
【表１１】
2006501134.tif 000013
【００７８】
実施例５（カプセル）
予め融解したＳolutol  ＨＳ１５に約６５℃にて、化合物Ｉａを１０重量％で溶解し、溶液をサイズ＃１の灰色不透明な硬質ゼラチンカプセルに充填する。室温で約３０〜６０分間貯蔵して充填内容物を固化せしめた後、充填カプセルにキャップを付ける。
【００７９】
カプセルを３匹のイヌそれぞれに対し、約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、血漿サンプルを採取し、薬物濃度対時間を含む薬物動態パラメーターを分析する。ＡＵＣを計算し、これを用いて、イヌに静脈内投与した化合物Ｉａに関する絶対経口生物学的利用能を、ＰＥＧ４００溶液から決定する。
【００８０】
【表１２】
2006501134.tif 000014
【００８１】
実施例６（カプセル）
予め融解したＴＰＧＳ１０００（ビタミンＥ  ＰＥＧ１０００スクシネート）に約６５℃にて、化合物Ｉａを１０重量％で溶解し、溶液をサイズ＃１の灰色不透明な硬質ゼラチンカプセルに充填する。室温で約３０〜６０分間貯蔵して充填内容物を固化せしめた後、充填カプセル本体にキャップを付ける。
【００８２】
カプセルを３匹のイヌそれぞれに対し、約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、血漿サンプルを採取し、薬物濃度対時間を含む薬物動態パラメーターを分析する。ＡＵＣを計算し、これを用いて、イヌに静脈内投与した化合物Ｉａに関する絶対経口生物学的利用能を、ＰＥＧ４００溶液から決定する。
【００８３】
【表１３】
2006501134.tif 000015
【００８４】
実施例７（カプセル）
ＰＥＧ４００と予め融解したＧelucire４４／１４の混合物に約６５℃にて、化合物Ｉａを４重量％で溶解し、溶液をサイズ＃１の灰色不透明な硬質ゼラチンカプセルに充填する。室温で約３０〜６０分間貯蔵して充填内容物を固化せしめた後、充填カプセル本体にキャップを付ける。
【００８５】
カプセルを３匹のイヌそれぞれに対し、約２ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、血漿サンプルを採取し、薬物濃度対時間を含む薬物動態パラメーターを分析する。ＡＵＣを計算し、これを用いて、イヌに静脈内投与した化合物Ｉａに関する絶対経口生物学的利用能を、ＰＥＧ４００溶液から決定する。
【００８６】
【表１４】
2006501134.tif 000016
【００８７】
実施例８（カプセル）
ＰＥＧ４００と予め融解したＴＰＧＳ１０００（ビタミンＥ  ＰＥＧ１０００スクシネート）の混合物に約６５℃にて、化合物Ｉａを４重量％で溶解し、溶液をサイズ＃１の灰色不透明な硬質ゼラチンカプセルに充填する。室温で約３０〜６０分間貯蔵して充填内容物を固化せしめた後、充填カプセル本体にキャップを付ける。
【００８８】
カプセルを３匹のイヌそれぞれに対し、約２ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、血漿サンプルを採取し、薬物濃度対時間を含む薬物動態パラメーターを分析する。ＡＵＣを計算し、これを用いて、イヌに静脈内投与した化合物Ｉａに関する絶対経口生物学的利用能を、ＰＥＧ４００溶液から決定する。
【００８９】
【表１５】
2006501134.tif 000017
【００９０】
実施例９（溶液）
７５％ＰＥＧ４００／２５％Ｔween８０（イオン交換カラムに通して清浄）に、化合物Ｉａを４ｍｇ／ｍＬで溶解し、溶液を３匹のイヌそれぞれに経口胃管栄養で、約２ｍｇ／ｋｇの用量にて投与する。血漿サンプルを採取し、薬物濃度対時間を含む薬物動態パラメーターを分析する。
【００９１】
ＡＵＣを計算し、これを用いて、イヌに静脈内投与した化合物Ｉａに関する絶対経口生物学的利用能を、ＰＥＧ４００溶液から決定する。
【表１６】
2006501134.tif 000018
【００９２】
実施例１０（溶液）
ＰＥＧ４００に、化合物Ｉａを６ｍｇ／ｍＬで溶解し、溶液を３匹のイヌそれぞれに経口胃管栄養で、約３ｍｇ／ｋｇの用量にて投与する。血漿サンプルを採取し、薬物濃度対時間を含む薬物動態パラメーターを分析する。
【００９３】
ＡＵＣを計算し、これを用いて、イヌに静脈内投与した化合物Ｉａに関する絶対経口生物学的利用能を、ＰＥＧ４００溶液から決定する。
【表１７】
2006501134.tif 000019
【００９４】
実施例１１（溶液）
Ｌabrafil  Ｍ１９４４ＣＳ（不飽和ポリグリコール化グリセリド）に、化合物Ｉａを６ｍｇ／ｍＬで溶解し、溶液を３匹のイヌそれぞれに経口胃管栄養で、約３ｍｇ／ｋｇの用量にて投与する。血漿サンプルを採取し、薬物濃度対時間を含む薬物動態パラメーターを分析する。
【００９５】
ＡＵＣを計算し、これを用いて、イヌに静脈内投与した化合物Ｉａに関する絶対経口生物学的利用能を、ＰＥＧ４００溶液から決定する。
【表１８】
2006501134.tif 000020
【００９６】
実施例１２（溶液）
７５％ＰＥＧ４００／２５％ＣremophorＥＬ（イオン交換カラムに通して清浄）に、化合物Ｉａを４ｍｇ／ｍＬで溶解し、溶液を３匹のイヌそれぞれに経口胃管栄養で、約２ｍｇ／ｋｇの用量にて投与する。血漿サンプルを採取し、薬物濃度対時間を含む薬物動態パラメーターを分析する。
【００９７】
ＡＵＣを計算し、これを用いて、イヌに静脈内投与した化合物Ｉａに関する絶対経口生物学的利用能を、ＰＥＧ４００溶液から決定する。
【表１９】
2006501134.tif 000021
【００９８】
実施例１３（カプセル）
予め融解したＧelucire４４／１４を含有するバッチ容器に、化合物ＩＩを加え、約６５℃で混合して薬物を溶解し、２０％Ｗ／Ｗの溶液を得る。溶液をサイズ＃１の灰色不透明な硬質ゼラチンカプセルに２５０ｍｇで充填して、１カプセル当り５０ｍｇの化合物ＩＩ力価の投与剤形を得る。室温で約３０〜６０分間貯蔵して充填内容物を固化せしめた後、充填カプセルにキャップを付ける。
【００９９】
この投与剤形は、迅速かつ十分な溶解および５〜２５℃の長期貯蔵中の優れた化学的および物理的安定性を維持する。
【表２０】
2006501134.tif 000022
【０１００】
実施例１４（カプセル）
予め融解したＧelucire４４／１４およびＣremophor  ＥＬ（イオン交換カラムに通して清浄）を含有するバッチ容器に、化合物ＩＩを加え、約６５℃で混合して薬物を溶解し、２０％Ｗ／Ｗの溶液を得る。溶液をサイズ＃１の灰色不透明な硬質ゼラチンカプセルに２５０ｍｇで充填して、１カプセル当り５０ｍｇの化合物ＩＩ力価の投与剤形を得る。室温で約３０〜６０分間貯蔵して充填内容物を固化せしめた後、充填カプセルにキャップを付ける。
【０１０１】
この投与剤形は、迅速かつ十分な溶解および５〜２５℃の長期貯蔵中の優れた化学的および物理的安定性を維持する。
【表２１】
2006501134.tif 000023
【０１０２】
実施例１５（カプセル）
予め融解したＧelucire４４／１４および予め融解したＳolutol  ＨＳ１５を含有するバッチ容器に、化合物ＩＩを加え、約６５℃で混合して薬物を溶解し、２０％Ｗ／Ｗの溶液を得る。溶液をサイズ＃１の灰色不透明な硬質ゼラチンカプセルに２５０ｍｇで充填して、１カプセル当り５０ｍｇの化合物ＩＩ力価の投与剤形を得る。室温で約３０〜６０分間貯蔵して充填内容物を固化せしめた後、充填カプセルにキャップを付ける。
【０１０３】
この投与剤形は、迅速かつ十分な溶解および５〜２５℃の長期貯蔵中の優れた化学的および物理的安定性を維持する。
【表２２】
2006501134.tif 000024
【０１０４】
実施例１６（カプセル）
予め融解したＧelucire４４／１４を含有するバッチ容器に、化合物Ｉｇを加え、約６５℃で混合して薬物を溶解し、１０％Ｗ／Ｗの溶液を得る。溶液をサイズ＃１の灰色不透明な硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇで充填して、１カプセル当り２０ｍｇの化合物Ｉｇ力価の投与剤形を得る。
【０１０５】
室温で約３０〜６０分間貯蔵して充填内容物を固化せしめた後、充填カプセルにキャップを付ける。この投与剤形は、迅速かつ十分な溶解を示す。
【表２３】
2006501134.tif 000025
【０１０６】
実施例１７（カプセル）
予め融解したＰＥＧ１４５０を含有するバッチ容器に、化合物Ｉｇを加え、約６５℃で混合して薬物を溶解し、１０％Ｗ／Ｗの溶液を得る。溶液をサイズ＃１の灰色不透明な硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇで充填して、１カプセル当り２０ｍｇの化合物Ｉｇ力価の投与剤形を得る。
【０１０７】
室温で約３０〜６０分間貯蔵して充填内容物を固化せしめた後、充填カプセルにキャップを付ける。この投与剤形は、迅速かつ十分な溶解を示す。
【表２４】
2006501134.tif 000026
【０１０８】
実施例１８（カプセル）
予め融解したＰＥＧ３３５０を含有するバッチ容器に、化合物Ｉｇを加え、約６５℃で混合して薬物を溶解し、１０％ｗ／ｗの溶液を得る。溶液をサイズ＃１の灰色不透明な硬質ゼラチンカプセルに２００mgで充填して、１カプセル当り２０mgの化合物Ｉｇ力価の投与剤形を得る。室温で約３０〜６０分間貯蔵して充填内容物を固化せしめた後、充填カプセルにキャップを付ける。
【０１０９】
この投与剤形は、溶解速度の遅い改変放出パターンを示し、薬物のより持続したデリバリーを付与する。
【表２５】
2006501134.tif 000027
【０１１０】
実施例１９（溶液）
Ｌabrasolに化合物Ｉｇを８mg／mLで溶解し、溶液を５匹のラットそれぞれに経口胃管栄養で、約１５mg／kgの用量にて投与する。血漿サンプルを採取し、薬物濃度対時間を含む薬物動態パラメーターを分析する。ＡＵＣを計算し、これを用いて、ラットに静脈内投与した化合物Ｉｇに関する絶対経口生物学的利用能を、cremophor／エタノール／水溶液から決定する。
【０１１１】
【表２６】
2006501134.tif 000028
【０１１２】
本発明の酸−安定化投与剤形を、以下の実施例に記載する。
実施例２０
化合物Ｉａ、可溶化剤および有効量の医薬的に許容しうる酸安定化剤を含有するカプセル製剤を、以下に示す一般手順に従って製造する。
１．予め約７０℃に平衡させたバッチ容器に、選定および計量した可溶化剤成分（液体、粉末、粒状または予備融解した溶融形状）を加える。
【０１１３】
２．約７０℃で撹拌を開始し、可溶化剤のいずれの固形成分も完全に溶融せしめて、透明均質溶液を得る。
３．工程２の撹拌可溶化剤に計量した安定化剤を加え、７０℃で撹拌を続ける。
【０１１４】
４．約７０℃で撹拌を続けて、酸安定化剤を完全に混合溶解する。
５．工程４の可溶化剤と酸安定化剤の撹拌混合物に、７０℃で撹拌を続けながら、計量した化合物Ｉａをゆっくりと加える。
６．工程５の混合物の約７０℃での撹拌を続けて、透明均質溶液を得る。
【０１１５】
７．工程６の溶液の適切量をカプセルシェルに充填して、各種投与力価のカプセルを得る。タキサン誘導体含有量４重量％を有する配合溶液の場合、たとえば、５mg力価および２５mg力価のカプセルはそれぞれ、１２５mgおよび６２５mgの配合溶液をサイズ＃１（または＃２）およびサイズ＃０のツーピース型硬質ゼラチンカプセルシェルに充填することによって製造される。
【０１１６】
８．工程７のカプセルの内容物を固化せしめる。
９．工程８の充填カプセルの本体にキャップをつける。
【０１１７】
下記のＨＰＬＣアッセイ方法を用いて、化合物Ｉａ効能および不純物／崩壊生成物プロロフィールを評価し、比較する。
１．１以上のカプセルからキャップをはずし、半固体配合内容物を含有するカプセルを、ガラスメスフラスコに入れる。アセトニトリルを加えて、フラスコを正確な容積にする。
【０１１８】
概して、カプセルの数と加えたアセトニトリルの量を選択して、タキサン誘導体の最終濃度０．２５mg／mLを得る（たとえば、１００mLメスフラスコ中の２５mg力価カプセル１または５mg力価カプセル５等）。
【０１１９】
２．フラスコを密封し、超音波浴に入れ、サンプルを約３０分間超音波処理し、かつフラスコを周期的に振って、配合内容物をアセトニトリルに完全に溶解混合する。
【０１２０】
３．次いで以下の勾配ＨＰＬＣアッセイ方法を用いて、溶液アリコートの検定を行なう：サンプルの２０μＬアリコートを、Ｃ１８逆相ＨＰＬＣカラム（ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ、長さ、１５０mm×i.d. ４．６mm、粒径３μm、気孔大きさ１２０Å）に注入し、勾配移動相システム（以下に示す）を用いて、溶剤流速１．０mL／分で７０分の運転時間にて溶離する。
【０１２１】
溶離中、溶液を頻繁に、波長２４０nmの紫外光線にさらし、親タキサン誘導体のピークと、連合する不純物／崩壊物（degradant）のピークを検出する。サンプルに存在する成分による紫外光線の吸光度から生じるシグナルを、アナログからディジタルに変換し、溶離運転時間中にモニターされるクロマトグラム基線シグナルのピークとして表示する。
【０１２２】
クロマトグラフィーのピーク積算ソフトウェアを用い、ピーク面積を積算する。サンプルに存在する親タキサン誘導体の量（典型的なピーク保持時間約３３分）については、サンプルのピーク面積を、公知の濃度で調製した薬物の標準溶液のそれと比較することによって計る。
【０１２３】
存在する不純物／崩壊物の量を、不純物指数（Ｉ．Ｉ．）として報告するが、これはサンプルに存在する不純物／崩壊物の量の概算であり、不純物／崩壊物のピーク面積と、標準化したサンプル成分全てのトータルピーク面積との比から、この比に１００を掛けて算出される。
【０１２４】
サンプル成分を標準に比較せず、かつ相対レスポンス要因のため不純物／崩壊物のピーク面積を修正せずに評価するときに、Ｉ．Ｉ．を決定する。未知の不純物／崩壊物のアイデンチティについては典型例として、それぞれのＨＰＬＣ保持時間（分）で、または親ピークの保持時間に対する不純物／崩壊物の保持時間であるＨＰＬＣ相対保持時間（ＲＲＴ、単位なし）によって報告する。
【０１２５】
勾配溶離プログラム：
【表２７】
2006501134.tif 000029
【０１２６】
下記表３に、上述の手順に従って調製した化合物Ｉａ含有投与製剤の安定化に関する各種酸の７０℃で７日後の有益効果を、酸を加えない製剤と比較して示す。製剤は、化合物Ｉａ３重量％、ポリエチレングリコール１４５０（８４．９重量％）、Ｔween８０（１２重量％）の組成溶液で調製する。
【０１２７】
表３：不純物／崩壊物量（ピーク面積％）
【表２８】
2006501134.tif 000030
【０１２８】
下記表４において、表３の基本配合にクエン酸を加えたことから得られる有益効果は、酸の幅広い添加濃度にわたって維持されることが認められる。この安定試験は、上述の如く調製およびカプセル封入した溶液を、７０℃で１〜７日間維持した後に行った。
【０１２９】
表４：不純物／崩壊物量（ピーク面積％）
【表２９】
2006501134.tif 000031
【０１３０】
下記表５に示すデータから明らかなように、クエン酸の添加は、本発明を具体化する経口活性なタキサン誘導体の各種生物学的利用能の高い投与製剤を安定化するのに有効である。製剤は、３重量％の化合物Ｉａおよび９６．９重量％の可溶化剤、任意の界面活性剤（含有または含有せず）、および０．１重量％のクエン酸を含有する溶液で調製した。溶液は上述に準じ、調製およびカプセル封入した。安定試験は、溶液を７０℃で７日間維持した後に行った。
【０１３１】
表５：不純物／崩壊物量（ピーク面積％）
【表３０】
2006501134.tif 000032
【０１３２】
下記表６に示すデータにより、残分のアルキル金属を有する可溶化剤化合物、たとえばポリエチレングリコール、界面活性剤等を含有する投与製剤の化合物Ｉａの安定性は、酸安定化剤の添加によって実質的に高められることが証明される。投与製剤溶液は、３重量％の化合物Ｉａおよび変化量の可溶化剤を含有し、上述の記載に準じ調製およびカプセル封入した。これらの製剤の安定試験は、７０℃で３日後（表６−１）および７０℃で７日後（表６−２）に行った。０．１重量％のクエン酸添加により、良好な結果が得られる。
【０１３３】
表６−１：不純物／崩壊物量（ピーク面積％）
【表３１】
2006501134.tif 000033
【０１３４】
ａ：ＢＡＳＦ  ＰＥＧ１４５０、ロット（Ｌot）ＷＰＥＵ−５８２Ｂ（２９７ppmカリ  ウム含有）
ｂ：ＢＭＳ  Ｔween８０、ロット９ｋ１８０２９（＜２５ppmナトリウム、カリウム含  有）
ｃ：Ｕnion  Ｃarbide  ＰＥＧ１４５０、ロット２７０４０３（１０３ppmナトリウム  、＜２５ppmカリウム含有）
ｄ：Ｊ．Ｔ．Ｂaker  Ｔween８０、ロットＴ１１５９４（１０３ppmナトリウム含有）
【０１３５】
表６−２：不純物／崩壊物量（ピーク面積％）
【表３２】
2006501134.tif 000034
ｃ：Ｕnion  Ｃarbide  ＰＥＧ１４５０、ロット２７０４０３（１０３ppmナトリウム  、＜２５ppmカリウム含有）
ｅ：Ｕnion  Ｃarbide  ＰＥＧ３３５０、ロット１７０８５４（３９０ppmナトリウム含有）
【０１３６】
実施例２１
上記の勾配ＨＰＬＣアッセイ方法を用いる、崩壊生成物プロフィールの特性決定によって決まるように、一定の好ましい投与製剤の初期時点での安定性に関するクエン酸の効果を評価するため（すなわち、崩壊生成物量）の、比較試験を行った。試験した配合物は、４重量％の化合物Ｉａ、組成の異なる可溶化剤、および０．１重量％のクエン酸を含有するが、比較の基準としてクエン酸添加せず、実施例２０に記載の一般手順に従って、配合物を調製し、＃０カプセルに充填する。
【０１３７】
下記表７に示されるように、初期時点で、０．１％クエン酸含有の配合は、クエン酸を有さない対照配合物と比較して、高い化合物Ｉａ効能（すなわち、１．００の相対保持時間を持つピークの面積パーセント）、および特にＲＲＴs（０．１８／０．１９、０．３０−０．３３、０．３９／０．４０、０．６６および１．４２−１．５２）の非常に低量の崩壊生成物を示す。
【０１３８】
さらに、２５℃で１５月貯蔵後でも、初期時点のクエン酸を有しない対照配合物と比較して、０．１％クエン酸含有の配合物は高い化合物Ｉａ効能（すなわち、１．００の相対保持時間を持つピークの面積パーセント）、および低いトータル量の崩壊生成物を示し続ける。表７中の空白部の全ては、崩壊が形成しなかった、あるいは検出の限界以下（すなわち、約０．０５のピーク面積パーセント）であったことを示す。
【０１３９】
表７：化合物Ｉａカプセル配合物の化学的安定性に関するクエン酸の効果
【表３３】
2006501134.tif 000035
【０１４０】
表７（続き）
【表３４】
2006501134.tif 000036
ａ：化合物Ｉａ
【０１４１】
実施例２２
２種の商業源からのＰＥＧ１４５０（ＣＳ  Ｎo．１およびＣＳ  Ｎo．２）からなる可溶化剤を用い、実施例２０に記載の一般手順に従って、本発明に係る投与製剤を製造し、次いで可溶化剤の成分の作用に基づく、配合物安定性の可能な差異を評価する。
【０１４２】
下記表８に示されるように、２種の商業源からのＰＥＧ１４５０を含むＰＥＧ４００／ＰＥＧ１４５０／Ｔween８０組成物中の化合物Ｉａの投与剤形溶液は、安定性において著しい差異を示した。
【０１４３】
表８：
【表３５】
2006501134.tif 000037
ａ：タキサン誘導体をアセトニトリルに約０．２５mg／mLの濃度で溶解した標準溶液
【０１４４】
表８のデータによれば、ＣＳ  Ｎo．１のＰＥＧ１４５０の各種バッチを用いて製造した投与製剤は一貫して、ＣＳ  Ｎo．２のＰＥＧ１４５０を用いて製造した化合物Ｉａ含有の対照製剤または出発薬物の対照標準溶液と比較して、化合物Ｉａの高い効能ロス、および相当量の種々の崩壊物の形成（たとえば、相対ＨＰＬＣ保持時間０．１８−０．１９、０．３０−０．３２、０．５８−０．６０、０．９３−０．９４および１．４２−１．５２分で）を示した。
【０１４５】
これに対して、下記表９のデータでは、ＰＥＧ１４５０（ＣＳ  Ｎo．１）の同バッチの１つを用いて製造した、前に酸の添加なしでタキサン誘導体のかなりの崩壊を起こした製剤に、たとえ痕跡量のクエン酸を加えただけでも、化合物Ｉａの安定性が劇的に改善されたことが認められる。評価した配合物は、下記の成分（重量で）：４％の化合物Ｉａ、２８％のＰＥＧ４００、５６％のＰＥＧ１４５０および１２％のＴween８０からなる。加えたクエン酸の相対量を表９に示す。
【０１４６】
表９：
【表３６】
2006501134.tif 000038
ａ：酸添加なし
ｂ：タキサン誘導体をアセトニトリルに約０．２５mg／mLの濃度で溶解した標準溶液
【０１４７】
本発明に係る追加の代表的な酸安定化投与製剤を、以下の表に記載する。ここで、表１０には２５mg力価の化合物Ｉａのカプセル配合物（４重量％薬物装填）；表１１には５mg力価の化合物Ｉａのカプセル配合物（４重量％薬物装填）；表１２には２０mg力価の化合物Ｉａのカプセル配合物（３重量％薬物装填）；および表１３には５mg力価の化合物Ｉａのカプセル配合物（３重量％薬物装填）を記載する。これらのカプセル配合物も、０．１〜０．５重量％のクエン酸を含有し、本質的に上述と同じ方法で製造される。
【０１４８】
表１０：
【表３７】
2006501134.tif 000039
ａ：高残余アルカリ（３９０ppmナトリウム）を持つＰＥＧ３３５０
【０１４９】
表１１：
【表３８】
2006501134.tif 000040
【０１５０】
表１１（続き）：
【表３９】
2006501134.tif 000041
ａ：高残余アルカリ（３９０ppmナトリウム）を持つＰＥＧ３３５０
ｂ：粉末状のＰＥＧ３３５０（他は全て粒状）
ｃ：粉末状のＰＥＧ４０００（他は全て粒状）
【０１５１】
表１２：
【表４０】
2006501134.tif 000042
【０１５２】
表１３：
【表４１】
2006501134.tif 000043
【０１５３】
比較例１（粉末／カプセル）
化合物Ｉａと９０重量％の無水ラクトースの混合物を、サイズ＃１の灰色不透明な硬質ゼラチンカプセルに充填し、カプセル封入する。カプセルを２匹のイヌそれぞれに対し、約２mg／kgの用量で投与し、血漿サンプルを採取し、薬物濃度対時間を含む薬物動態パラメーターを分析する。
【０１５４】
上記実施例１の記載に準じ、絶対経口生物学的利用能および変動係数を決定する。
【表４２】
2006501134.tif 000044
【０１５５】
比較例２（溶液）
１０％Ｃremophor  ＥＬ（イオン交換樹脂に通して清浄）／１０％エタノール／８０％水に、化合物Ｉａを４mg／mLで溶解し、溶液を３匹のイヌそれぞれに対し、経口胃管栄養で約２mg／kgの用量にて投与する。血漿サンプルを採取し、薬物濃度対時間を含む薬物動態パラメーターを分析する。
【０１５６】
ＡＵＣを計算し、これを用いて、イヌに静脈内投与した化合物Ｉａに関する絶対経口生物学的利用能を、ＰＥＧ４００溶液から決定する。
【表４３】
2006501134.tif 000045
【０１５７】
以上の通り本発明の特定の具体例について記載および／または例示したが、他の種々の具体例も上述の開示内容から当業者にとって明らかである。従って、本発明はこれら記載および／または例示した個々の具体例に限定されるものでなく、特許請求の範囲の技術的範囲から逸脱せずに、かなりの変更や改変を成すことができる。
【国際調査報告】
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