(57)【要約】ある種のピロロトリアジン化合物を製造するための改良法が開示される。該化合物はキナーゼ阻害剤として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式の化合物II
【化１】
2006516653.tif 000039
（式中、Ｒ４は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリール；
Ｒ５は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表す。）
を下式の化合物III
【化２】
2006516653.tif 000040
（式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ６は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表す。）
と反応させて、下式の化合物IV
【化３】
2006516653.tif 000041
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は上記と同じ。）
を得る工程を含む、ピロロトリアジンカルボン酸の製造方法。
【請求項２】
Ｒ４が水素であり、Ｒ５がメチルである、請求項１の方法。
【請求項３】
化合物IIIが3-ハロピルビン酸である、請求項１の方法。
【請求項４】
ＸがＣｌ、ＢｒおよびＲ９ＳＯ２Ｏ-から選択され、Ｒ９がアルキル、置換アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、請求項３の方法。
【請求項５】
(a)化合物IVを縮合剤の存在下でアルコールと反応させて下式Ｖのエステル
【化４】
2006516653.tif 000042
（式中、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリール；
Ｒ４は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリール；
Ｒ５は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリール；
Ｒ６は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表す。）
を製造し；
(b)該エステルＶを塩基の存在下でクロル化試薬と反応させて下式の化合物VI
【化５】
2006516653.tif 000043
〔式中、Ｒ、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は上記(a)に同じ。〕
を製造し；
(c)化合物IVを下式のアニリン化合物VII
【化６】
2006516653.tif 000044
（式中、Ｒ１およびＲ２は水素およびアルキルから独立して選択され；
Ｒ３は該フェニル環上の利用可能な任意の炭素原子に結合し、それぞれの存在において、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよび置換アルコキシから独立して選択される。）
と反応させて下式の化合物VIII
【化７】
2006516653.tif 000045
（式中、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１およびＲ２は水素およびアルキルから独立して選択され；
Ｒ３は該フェニル環上の利用可能な任意の炭素原子に結合し、それぞれの存在において、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよび置換アルコキシから独立して選択され；
Ｒ４は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ５は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは０、１、２または３である）
を製造し；
(d)化合物VIIIをアミンＮＨＲ７Ｒ８と反応させて下式のピロロトリアジンカルボキサミドおよびベンズアミド化合物
【化８】
2006516653.tif 000046
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは前記に同じであり；
Ｒ７およびＲ８は
(i)水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、およびヘテロシクロ若しくは置換ヘテロシクロから独立して選択され；または
(ii)Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子とともに、ヘテロシクロ若しくは置換ヘテロシクロ、またはヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリールを形成することができ、形成された環は任意で追加的に１個または２個のヘテロ原子を含むことができる。）
を製造する工程をさらに含む、請求項１の方法。
【請求項６】
工程(a)における縮合剤が塩化水素または硫酸である請求項５の方法。
【請求項７】
縮合剤が塩化水素である、請求項６の方法。
【請求項８】
工程(a)におけるアルコールがＣ１−Ｃ６アルカノールである、請求項６の方法。
【請求項９】
該アルコールがエタノールまたはメタノールである、請求項８の方法。
【請求項１０】
工程(a)が炭化水素、エーテルまたはアルコールの溶媒中で行われる、請求項６の方法。
【請求項１１】
溶媒がアルコールである、請求項１０の方法。
【請求項１２】
該アルコールがエタノールである、請求項１１の方法。
【請求項１３】
工程(b)におけるクロロ化試薬が塩化チオニル、ＰＯＣｌ３またはＰＣｌ５である、請求項６の方法。
【請求項１４】
クロロ化試薬がＰＯＣｌ３である、請求項１３の方法。
【請求項１５】
工程(c)におけるアニリン化合物VIIがN-アルコキシ-3-アミノ-アルキルベンズアミドである、請求項６の方法。
【請求項１６】
工程(c)におけるアニリン化合物VIIがN-メトキシ-3-アミノ-4-メチルベンズアミドである、請求項６の方法。
【請求項１７】
工程(d)が溶媒または混合溶媒中で行われ、その溶媒が炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、アミドまたはそれらの混合溶媒である、請求項６の方法。
【請求項１８】
請求項５の方法により製造される、下式
【化９】
2006516653.tif 000047
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【請求項１９】
該化合物が下式
【化１０】
2006516653.tif 000048
で表される、請求項１８の化合物。
【請求項２０】
薬学的に許容される塩がメタンスルホン酸塩である、請求項１９の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は米国特許仮出願No.60/445,224号（2003年2月5日出願）の利益を主張する。
本発明はキナーゼ阻害剤としての作用を有する薬学的化合物ピロロトリアジンを調製する方法、特にキナーゼ関連症状の治療に有用なピロロトリアジン含有化合物の製造方法に関する。そして本発明は特に、ピロロトリアジン環を構築する新規な方法を利用する、ピロロトリアジン骨格の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、一般には、キナーゼ阻害剤として、或いはキナーゼ阻害剤合成の前駆体若しくは成分として有用な化合物の調製方法に関する。
キナーゼ阻害剤として有用なピロロトリアジン化合物は同時に係属している米国特許出願No.09/573,829号（2000年５月18日出願）に開示され、譲受人は本願と共通する。キナーゼ阻害剤として有用なピロロトリアジン化合物はまた、米国特許6,670,357号に開示されて現譲受人に譲渡され、次の係属中の出願も譲受人は本願と共通する；米国特許出願No.10/289,010（2002年11月6日出願、公開No.20030186982A1）、No.10/420,399（2003年3月22日出願、WO 03/090912）、No.10/420,445（2003年4月22日出願、公開No.20030232831A1）、No.10/633,997（2003年8月4日出願）、No.10/623,171（2003年7月18日出願）、No.10/678,388（2003年10月3日出願）。
【０００３】
酸性基が置換したピロロトリアジン化合物でsPLA2阻害活性を有するとされるものが塩野義製薬の出願として日本語で開示されている（WO 01/14378 A1）。ここで引用するすべての特許出願、特許および刊行物は参考のために援用される。
望ましいのは、そのような化合物を製造する有用な方法が、市販品として入手できる出発化合物を使用して費用を最小に抑え、またより毒性の強い反応剤への依存を抑制し、他方で生成物の収率が許容範囲にあることである。ここではそのような方法を記載して、権利を求める。
【０００４】
式Ｉのピロロトリアジン
【化１】
2006516653.tif 000002
【０００５】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は水素およびアルキルから独立して選択され；
Ｒ３は該フェニル環上の利用可能な任意の炭素原子に結合し、それぞれの存在において、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよび置換アルコキシから独立して選択され；
Ｒ４は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ５は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
【０００６】
Ｒ７およびＲ８は
(i)水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、およびヘテロシクロ若しくは置換ヘテロシクロから独立して選択され；または
(ii)Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子とともに、ヘテロシクロ若しくは置換ヘテロシクロ、またはヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリールを形成することができ、形成された環は任意で追加的に１個または２個のヘテロ原子を含むことができ；
ｎは０、１、または２である。〕
およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／またはプロドラッグはキナーゼ阻害剤として有効である。これらは、p38αおよび／またはβ酵素を阻害し、およびTNF-αを阻害して、炎症性症状の治療に有用性を示す。
【０００７】
WO 00/71129号は式Ｉのピロロトリアジンカルボキサミドおよびベンズアミド化合物の合成における重要な中間体である、1,4-ジヒドロ-5-アルキル-4-オキソ-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エステルの製造法を記述する；該方法はクロトン酸メチルのようなマイケル反応受容体とトシルメチルイソシアニド（TosMIC）のアニオンとを反応させ、4-メチルピロール-3-カルボン酸メチルエステルを与える。得られた4-メチルピロール-3-カルボン酸メチルを塩化アルミニウムの存在下でトリクロロアセチルクロリドによりアシル化し2-トリクロロアセチル-3-メチルピロール-4-カルボン酸メチルを得る。2-トリクロロアセチル-3-メチルピロール-4-カルボン酸メチルをナトリウムメトキシドで処理すると3-メチルピロール-2,4-ジカルボン酸メチルエステルが得られる。
【０００８】
例えばジフェニルホスホリルヒドロキシルアミンのようなアミノ化試薬を用いて3-メチルピロール-2,4-ジカルボン酸メチルエステルをＮ−アミノ化すると1-アミノ-3-メチルピロール-2,4-ジカルボン酸メチルエステルが得られる。最後に、1-アミノ-3-メチルピロール-2,4-ジカルボン酸メチルエステルを高温でホルミアミドと反応させて1,4-ジヒドロ-5-メチル-4-オキソ-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸メチルエステルを得る(Hunt, J. T.; Bhide, R. S.; Borzilleri, R. M.; Qian, L. WO 00/71129, 2000年11月30日)。この方法により多くの1,4-ジヒドロ-5-置換-4-オキソ-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エステルを製造できるが、その長い化学変換工程、危険なアミノ化試薬の使用および費用のかかる生成物のクロマト分離のためにこの方法は制限を受ける。
【０００９】
WO 02/40486はDBUの存在下でエトアルデヒドおよびイソシアノアセテートとを縮合させる3-メチルピロール-2,4-ジカルボン酸エステルの改良合成法を記載する。この方法は短縮化されているが、副生するシアニドが安全性上懸念される。6-エチル-1,2,4-トリアジン-5-オン-3-チオンをラネーニッケルを用いて脱硫化する6-エチル-1,2,4-トリアジン-5-オンの調製法が報告されている(Taft, W. E.; Shepherd, R. G., J.Med.Chem., (1967),10, 883)。
【発明の開示】
【００１０】
発明の要約
本請求に係る発明は1,4-ジヒドロ-4-オキソ-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エステルの製造方法に関する。この方法は二環性ヘテロシクロの形成に対する新たな反応経路を含む。すべての置換基は特に示されない限り上記と同じ定義である。
【００１１】
本発明の第一の観点は下式の化合物II
【化２】
2006516653.tif 000003
〔式中、Ｒ４は水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリール；
Ｒ５は水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。〕
を、下式の化合物III
【００１２】
【化３】
2006516653.tif 000004
〔式中、Ｘは脱離基；Ｒ６は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。〕
と反応させて、下式IVの化合物
【００１３】
【化４】
2006516653.tif 000005
〔式中、Ｒ４は水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリール；
Ｒ５は水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリール；
Ｒ６は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである〕
を与える工程を含む。
【００１４】
一つの態様では、この第一の観点の方法は下式IIの化合物
【化５】
2006516653.tif 000006
〔式中、Ｒ４は水素、Ｒ５はメチルである。〕
と下式IIIの化合物
【００１５】
【化６】
2006516653.tif 000007
〔式中、Ｒ６は水素、Ｘは脱離基である。〕
とを反応させて、下式IVの化合物
【００１６】
【化７】
2006516653.tif 000008
〔式中、Ｒ４は水素、Ｒ５はメチル、Ｒ６は水素である。〕
を与える工程を含む。
【００１７】
本発明の異なる観点は、薬学的に活性な式Ｉの化合物
【化８】
2006516653.tif 000009
【００１８】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は水素およびアルキルから独立して選択され；
Ｒ３は該フェニル環上の利用可能な任意の炭素原子に結合し、それぞれの存在において、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよび置換アルコキシから独立して選択され；
Ｒ４は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ５は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
【００１９】
Ｒ７およびＲ８は
(i)水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、およびヘテロシクロ若しくは置換ヘテロシクロから独立して選択され；または
(ii)Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子とともに、ヘテロシクロ若しくは置換ヘテロシクロ、またはヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリールを形成することができ、形成された環は任意で追加的に１個または２個のヘテロ原子を含むことができ；
ｎは０、１、または２である。〕
およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／またはプロドラッグを一つ以上製造する方法が開示され、
【００２０】
該方法は、以下の工程、
(a)下式の化合物II
【化９】
2006516653.tif 000010
〔式中、Ｒ４は水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリール；
Ｒ５は水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。〕
と下式の化合物III
【００２１】
【化１０】
2006516653.tif 000011
〔式中、Ｘは脱離基；Ｒ６は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。〕
とを反応させて、下式の化合物IV
【００２２】
【化１１】
2006516653.tif 000012
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は上記に同じ。〕
を製造し；
【００２３】
(b)さらに化合物IVを縮合剤の存在下でアルコールと反応させて下式Ｖのエステル
【化１２】
2006516653.tif 000013
〔式中、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は上記に同じ。〕
を製造し；
【００２４】
(c)該エステルＶを塩基の存在下でクロル化試薬と反応させて下式の化合物VI
【化１３】
2006516653.tif 000014
〔式中、Ｒ、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は上記に同じ。〕
を製造し；
【００２５】
(d)化合物IVを下式の化合物VII
【化１４】
2006516653.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は上記に同じ。）
と反応させて下式の化合物VIII
【００２６】
【化１５】
2006516653.tif 000016
（式中、置換基はすべて上記に同じ。）
を製造し；および
【００２７】
(e)適切な溶媒または混合溶媒中で化合物VIIIをアミンＮＨＲ７Ｒ８と反応させて式Ｉ
【化１６】
2006516653.tif 000017
のピロロトリアジンカルボキサミドおよびベンズアミドを製造する工程を含む。
【００２８】
本発明の方法によって製造される化合物VIIIのうち、好ましい化合物を以下に示す；
【化１７】
2006516653.tif 000018
【００２９】
本発明の方法によって製造される化合物Ｉのうち、好ましい化合物を以下に示す；
【化１８】
2006516653.tif 000019
【００３０】
発明の詳細な説明
特に言及しない限り、「アルキル」の語は、直鎖または分枝鎖を有する炭化水素基で炭素数１から１２、好ましくは１から８のものをいう。低級アルキル基、即ち、炭素数１から４のアルキル基が最も好ましい。アルキル基または他の置換基において添え字が使用される場合、その添え字は当該置換基が有することのできる炭素原子数を意味する。例えば、「Ｃ０−４アルキル」は、結合と炭素数１から４のアルキル基を包含する。
【００３１】
「置換アルキル」の語は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ハロアルコキシ、ケト(＝Ｏ)、ニトロ、シアノ、ＳＲａ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＳＯ２、ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲｂ、ＯＣ(＝Ｏ)Ｒａ、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ-アルキル、置換または無置換アリール、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロアリール（インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、およびピリミジニル等を含む）、および置換または無置換ヘテロシクロ （テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、およびジアゼピニル等を含む）より選択される１個から４個の置換基を有する、上記で定義されたアルキル基をいい、ここでＲａおよびＲｂは、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され、または一緒になってヘテロシクロ若しくはヘテロアリールを形成してもよい。アルキル基が置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロおよび／若しくはシクロアルキルで置換される場合、これら環状置換基の更なる置換基を定義のために以下に列挙する。ＲａおよびＲｂを包含するアルキル基の置換基は最大２個の更なる置換基により置換されていてもよく、その場合この更なる置換基はアルキル、アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシより選択される。
【００３２】
「アルケニル」の語は、炭素数２から１２で少なくとも一つの二重結合を有し、直鎖または分枝鎖を有する炭化水素基をいう。炭素数２から６で一つの二重結合を有するアルケニル基がもっとも好ましい。
置換アルケニル基について述べるならば、置換アルケニル基は、アルキル基に対して上記で定義された置換基１個から４個により置換される。
「ハロゲン」および「ハロ」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。
「アミノ」の語は、ＮＨ２基をいう。「アミノアルキル」は、-ＮＲｃＲｄをいい、ここでＲｃおよびＲｄはそれぞれ置換カルバミルについての上記の定義と同様であり、ＲｃおよびＲｄがいずれも水素となることはないものとする。
「アルコキシ」の語は、Ｏ(アルキル)基およびＯ(アルケニル)基、「置換アルコキシ」の語はＯＲｅをいい、ここでＲｅは上記で定義した置換アルキルまたは置換アルケニルである。
【００３３】
「アリール」の語は、環部分の炭素数６から１２の、単環性若しくは二環性の芳香族環状炭化水素であって、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基をいう。
「置換アリール」の語は、１個から３個の置換基を有する、上記で定義されたアリール基であって、これら置換基は「Ｃ０−４アルキル基」であって１個から３個のＪ基に結合し、または１個から３個のＪ基により置換される。そしてＪ基は、ハロゲン、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ、ケト(＝Ｏ)、ニトロ、シアノ、ＳＲａ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＳＯ２、ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ＝(Ｏ)Ｒａ、Ｃ＝(Ｏ)ＮＲａＲｂ、ＯＣ＝(Ｏ)Ｒａ、−ＯＣ＝(Ｏ)ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ＝(Ｏ)Ｒｂ、ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、およびシクロアルキルから選択され、ＲａとＲｂは上記置換アルキルにおける定義と同じである。アリールに対する置換基はさらに１個から２個のアルキル、アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい。
【００３４】
「シクロアルキル」の語は、炭素数３から９、好ましくは３から７で、完全に飽和若しくは一部不飽和の炭化水素環をいう。
「置換シクロアルキル」は、１個から３個（好ましくは１−２の置換基）の置換基を有する環を含み、これら置換基は「Ｃ０−４アルキル基」であって１個から３個のＬ基に結合し、または１個から３個のＬ基により置換される。そしてＬ基は、ハロゲン、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ、ケト(＝Ｏ)、ニトロ、シアノ、ＳＲａ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＳＯ２、ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ＝(Ｏ)Ｒａ、Ｃ＝(Ｏ)ＮＲａＲｂ、ＯＣ＝(Ｏ)Ｒａ、−ＯＣ＝(Ｏ)ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ＝(Ｏ)Ｒｂ、ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、４−７員炭素環、５員環若しくは６員環ケタール（例えば、1,3-ジオキソランまたは1,3-ジオキサン）、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、および/またはヘテロシクロから選択され、ＲａとＲｂは上記置換アルキルにおける定義と同じである。シクロアルキル基に対する置換基はさらに１個から２個のアルキル、アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、フェニルオキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい。「置換シクロアルキル」の語はまた、これに縮合するフェニル環または炭素数３から４の炭素-炭素架橋を有する環を含む。
【００３５】
「ヘテロシクロ、ヘテロサイクルまたはヘテロサイクリック」の語は、非芳香族性３員から７員環の単環、７員から１１員環の二環、または１０員から１５員環の三環性基をいい、少なくとも一つのヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を少なくとも一つの環上に有する。それぞれの環におけるヘテロ原子の総数は４個以下とし、さらに当該環は少なくとも一つの炭素原子を含むとした場合、ヘテロ原子を含む、ヘテロシクロ基の各環は１個から２個の酸素原子若しくは硫黄原子、および/または１個から４個の窒素原子を含むことができる。窒素原子および硫黄原子は任意で酸化されていてもよく、また窒素原子は任意で四級化されていてもよい。ヘテロシクロ基は可能な窒素原子または炭素原子上において任意に結合することができる。
【００３６】
「置換ヘテロシクロ、ヘテロサイクルまたはヘテロサイクリック」の語は、１個から４個（好ましくは１−２の置換基）の置換基を有するヘテロシクロ環をいい、これら置換基は「Ｃ０−４アルキル基」であって１個から３個のＬ基に結合し、または１個から３個のＬ基により置換される。Ｌ基はシクロアルキル基に対する上記の定義と同様である。「置換ヘテロシクロ」の語はまた、これに縮合するフェニル環または炭素数３から４の炭素-炭素架橋を有する環を含む。ヘテロシクロ基に対する置換基はさらに１個から２個のアルキル、アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、フェニルオキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい。単環性基の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、4-ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソランおよびテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル等が含まれる。二環性ヘテロシクロの例としてはキヌクリジニルが含まれる。
【００３７】
「ヘテロアリール」の語は、芳香族性単環の５員から７員環、二環の９員から１０員環、および三環の１１員から１４員環をいい、少なくとも一つの環上に少なくとも一つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する。それぞれの環におけるヘテロ原子の総数は４個以下とし、さらに当該環は少なくとも一つの炭素原子を含むとした場合、ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は１個から２個の酸素原子若しくは硫黄原子、および/または１個から４個の窒素原子を含むことができる。二環性基および三環性基を満たす縮合環は炭素原子のみを有していてもよく、飽和、一部飽和または不飽和であってもよい。窒素原子および硫黄原子は任意で酸化されていてもよく、また窒素原子は任意で四級化されていてもよい。二環性および三環性のヘテロアリール基は、少なくとも一つの完全な芳香環を持たなければならないが、他の縮合環や環は芳香族であっても非芳香族であってもよい。ヘテロアリール基は可能な窒素原子または炭素原子上において任意に結合することができる。
【００３８】
「置換ヘテロアリール」の語は、１個から４個（好ましくは１−２の置換基）の置換基を有するヘテロシクロ環をいい、これら置換基は「Ｃ０−４アルキル基」であって１個から３個のＪ基に結合し、または１個から３個のＪ基により置換される。Ｊ基はアリール基に対する上記の定義と同じである。ヘテロアリール基に対する置換基はさらに１個から２個のアルキル、アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、フェニルオキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい。
単環ヘテロアリール基の例には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、
【００３９】
【化１９】
2006516653.tif 000020
チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等が含まれる。
二環性ヘテロアリール基の例には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサキゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、バンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル等が含まれる。
【００４０】
三環性ヘテロアリール基の例には、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナンスロリニル、アクリジニル、フェナンスリジニル、キサンテニル等が含まれる。
本明細書および請求の範囲において、置換基はすべて最も安定な部分および化合物を与えるように当業者により選択される。
特定の名前のヘテロシクロまたはヘテロアリールに言及する場合、特に指定しなければそれは最大数の非累積二重結合またはそれ以下の二重結合を有するものとする。例えば、「イソキノリン」の語はイソキノリンまたはテトラヒドロイソキノリンをいう。「ジアゼピン」の語は、７員環中に二つの窒素原子を含む、少なくとも一つの７原子環を有するヘテロシクロ環をいい、完全に飽和したジアゼピンが含まれる。
「ヘテロ原子」の語は、酸素、硫黄および窒素を含む。
【００４１】
式(Ｉ)の化合物は、塩を形成してもよく、その塩もまた本発明に包含される。薬学的に許容される（即ち、非毒性で生理的に許容される）塩が好ましいが、その他の塩も例えば本発明化合物の単離および精製にあたり有用である。
アルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム、リチウム）、アルカリ土類金属（例えばカルシウム、マグネシウム）、有機塩基（例えばジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン）、およびアミノ酸（例えばアルギニン、リシン）と塩を形成することができる。これらの塩は当業者によって製造され得る。
式(Ｉ)の化合物は、種々の有機酸および無機酸と塩を形成することができる。そのような塩には、例えば塩酸、臭酸、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびその他と形成される塩（例えば硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩等）が含まれる。これらの塩は当業者によって製造され得る。
【００４２】
加えて、ツビッターイオン（内部塩）も形成することができる。
本発明化合物においてはすべての立体異性体が、混合物、純品、または実質的な純品のいずれも考慮される。本発明の方法に従ってなされた化合物の定義は、すべての可能な立体異性体およびその混合物を包含する。ラセミ体および特異的活性を有する単離された光学異性体が包含される。ラセミ体は物理的方法、例えば、分別結晶、ジアステレオマー誘導体の分離または結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離等により分割が可能である。個々の光学異性体は慣用的な方法、例えば光学活性な酸との塩形成と続く結晶化により得ることができる。
【００４３】
本発明化合物のプロドラッグ、溶媒和物もまた考慮される。ここで使用される「プロドラッグ」の語は、対象に投与された後、代謝的にまたは化学的に化学変換を起こして式Ｉの化合物若しくはその塩、および/またはその溶媒和物を与える化合物をいう。式Ｉの化合物の溶媒和物には、例えば水和物が含まれる。
反応は適当な任意の有機溶媒、水またはその混合物中で行われる。有機溶媒は、例えばジメチルホルムアミド、ＤＭＡ、ジメチルスルホキシド、ジメチルプロピレンウレア、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホリックトリアミドのような非プロトン性極性溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メチルt-ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール系溶媒；および塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒等から選択される。これら溶媒は単独で、または二つ以上の溶媒を適当に組み合わせて使用される。
【００４４】
本発明の方法を以下のスキームＩにおいて説明する；この方法は以下の工程を含む；
工程(a)ではトリアジン-5-オン(II)と3-置換ピルビン酸(III)、例えば3-ハロピルビン酸とを反応させ、1,4-ジヒドロ-4-オキソ-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸(IV)を得る。ピルビン酸の3-置換基は脱離基であり、3-置換ピルビン酸と6-アルキル-1,2,4-トリアジン-5-オンとを反応させて化合物IVを与える。適切な脱離基の例としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン；スルホン酸エステル(ＲＳＯ２Ｏ-)が含まれ、ここでＲはアルキル、置換アルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、好ましくはメチル、トリフルオロメチル、およびトリルから選択される。6-アルキル-1,2,4-トリアジン-5-オンには、3-置換1,2,4-トリアジン-5-オンおよび3-無置換1,2,4-トリアジン-5-オン（Ｒ４がＨ）が含まれる。好ましい6-アルキル-1,2,4-トリアジン-5-オンは3-無置換体であって、6-エチル-1,2,4-トリアジン-5-オンが最も好ましい。3-ハロピルビン酸には、3-置換体および3-無置換体が含まれ、3-無置換体が好ましい。最も好ましい3-ハロピルビン酸は3-ブロモピルビン酸である。通常、工程(a)の反応は適切な溶媒または混合溶媒中で行われる。適切な溶媒としては、炭化水素、エーテル、アミド、ケトン、アルコール、および水が含まれ、水が最も好ましい。
【００４５】
工程(b)では、工程(a)で得られた1,4-ジヒドロ-4-オキソ-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸(IV)を縮合剤の存在下でアルコールと反応させてエステルＶを得る。ここで用いる「縮合剤」の語は、カルボン酸とアルコールとを縮合させてエステル結合を形成する試薬を意味する。工程(b)における縮合剤には、塩化水素、硫酸、等が含まれるが、ＨＣｌが最も好ましい。工程(b)におけるアルコールにはメタノール、エタノール等のアルキルアルコールが含まれるが後者が好ましい。工程(b)における適切な溶媒としては、炭化水素、エーテル、アルコール等が含まれるがエタノールのようなアルコールが好ましい。通常、工程(b)の反応は適切な溶媒または混合溶媒中で行われる。工程(b)の任意の溶媒または混合溶媒は工程(a)の任意の溶媒または混合溶媒と同じでも異なっていてもよい。
【００４６】
工程(c)では、工程(b)で得られたエステルＶを塩基の存在下でクロル化試薬と反応させて化合物VIを得る。ここで使用する「クロル化試薬」の語は、トリアジン環上のケトン部分の酸素原子を置き換える試薬を意味する。適切なクロル化試薬は塩化チオニル、ＰＯＣｌ３等が含まれる。ＰＯＣｌ３が好ましい。工程(c)の好ましい溶媒には、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテルおよびクロル化試薬それ自体が含まれるがＰＯＣｌ３が好ましい。通常、工程(c)の反応は適切な溶媒または混合溶媒中で行われるが、これは他の工程で用いられる任意の溶媒または混合溶媒と同じでも異なっていてもよい。
【００４７】
工程(d)では、工程(c)で得られた化合物VIとアニリンVIIとを反応させて化合物VIIIを得る。アニリンにはN-アルコキシ-3-アミノベンズアミドが含まれるが、N-メトキシ-3-アミノベンズアミドが好ましい。工程(d)の適切な溶媒としては炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテルおよびアミドが含まれるが、ＤＭＦのようなアミドが好ましい。通常、工程(d)の反応は適切な溶媒または混合溶媒中で行われるが、これは他の工程で用いられる任意の溶媒または混合溶媒と同じでも異なっていてもよい。
工程(e)では、工程(d)で得られた化合物VIIIをアミンと反応させ、式Ｉのピロロトリアジンカルボキサミドおよびベンズアミド化合物を得る。工程(e)におけるアミンには一級および二級アミンが含まれるが後者が好ましい。通常、工程(e)の反応は適切な溶媒または混合溶媒中で行われるが、これは他の工程で用いられる任意の溶媒または混合溶媒と同じでも異なっていてもよい。
【００４８】
スキームI
【化２０】
2006516653.tif 000021
【００４９】
化合物I、II、III、IV、V、VI、VIIおよびVIIIにおいて、置換基は以下のものを表し、それぞれにおいて独立して選択される；
Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリール；
Ｒ１およびＲ２は水素およびアルキルから独立して選択され；
Ｒ３は該フェニル環上の利用可能な任意の炭素原子に結合し、それぞれの存在において、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよび置換アルコキシから独立して選択され；
Ｒ４は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ５は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
【００５０】
Ｒ７およびＲ８は
(i)水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、およびヘテロシクロ若しくは置換ヘテロシクロから独立して選択され；または
(ii)Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子とともに、ヘテロシクロ若しくは置換ヘテロシクロ、またはヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリールを形成することができ、形成された環は任意で追加的に１個または２個のヘテロ原子を含むことができ；
ｎは０、１または２である。
【００５１】
反応後に行われる処理は、反応混合物中から生成物を取り出すための当該分野で知られた後処理工程を含む。通常は、反応混合物を有機溶媒、例えば酢酸エチル、塩化メチレン、ジエチルエーテル、トルエン等、またはこれらの二種以上の混合物で希釈し、当該有機層を水、および/または無機塩水溶液、例えば10%塩化リチウム等で１回以上洗浄する。有機層を脱水剤、例えば無水MgSO4や無水Na2SO4上で乾燥し減圧下で濃縮する。こうして得られた生成物を当業者に知られた方法、例えば結晶化、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製する。
【００５２】
有用性
本発明の方法により得られる式(Ｉ)の化合物はp38キナーゼ阻害剤、特にp38αおよびp38β阻害剤として、有用である。従って、式(Ｉ)の化合物はp38キナーゼ関連症状の治療において有用である。そのような症状には、p38を介した細胞内シグナルの結果サイトカイン値が変化した病気や症状、特に、サイトカインのIL-1、IL-4、IL-8およびTNF-αの過剰産生に関連する病気が含まれる。ここで用いる「治療する」または「治療」の語は、その病気の状態や症候に対する応答および/または予防手段、即ち、病気や症状の発現を遅らせ若しくは阻止し、症候や病気症状の部分的な若しくは完全な縮小を達成し、および/または病気や症候を軽減し、低下させまたは治癒する手段を包含する。ここで「p-38α/βキナーゼ」という場合は、p38αおよびp38βキナーゼのいずれかまたは両方を阻害することを意味する。
【００５３】
p-38α/βキナーゼ阻害剤としての見地から、式(I)の化合物は炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊的骨疾患、増殖性疾患、血管新生疾患、感染症、神経変性疾患、ウィルス性疾患、および虚血再潅流疾患等の治療に有用である。
式(I)の化合物は特に炎症性疾患、例えば限定的ではないが、関節炎（例えば、関節リウマチ、ライム病関節炎、変形性関節症、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎、痛風性関節炎、およびその他の関節炎）、糸球体腎炎、膵炎（急性または慢性）、糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、結膜炎、再生不良性貧血、血小板減少症、胃炎、慢性甲状腺炎、慢性活性肝炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、悪液質（感染、ガンまたは心臓病の二次的悪液質を含む。）、歯周病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ケロイド形成、肺サルコイドーシス、重症筋無力症、エンドトキシン誘発炎症、ライター症候群、痛風、急性滑膜炎、大量の好中球浸潤で特徴付けられる疾患、強直性脊椎炎、インフルエンザ、脳マラリア、珪肺、骨吸収疾患、発熱、感染によるmyalgias、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨疾患、外傷性傷害による神経変性疾患、外傷性脳損傷等の治療に用いられる。
【００５４】
これら化合物はまた急性若しくは慢性の移植片対宿主反応（例えば、膵島同種移植）、急性若しくは慢性の移植拒絶反応（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、骨髄、角膜、小腸、皮膚同種移植、皮膚同種移植または異種移植、および/またはそのような器官からの細胞移植）、および皮膚の症状（例えば限定的ではないが、瘢痕組織形成、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、schleroderma、scleraclerma、乾癬が含まれる）の治療に用いられる。式(I)の化合物はまた、例えば喘息、急性の呼吸窮迫症候群、花粉症、アレルギー性鼻炎、慢性の肺炎症性疾患（例えば慢性閉塞性肺疾患）を含むアレルギー性および呼吸器系疾患の治療にも用いられる。これら化合物はさらに喘息やアレルギー疾患その他の症状におけるステロイド抵抗性の治療にも用いられる。
【００５５】
式(I)の化合物はまた、固形癌や眼球の血管新生、幼児血管腫等を含む血管新生疾患の治療に有用である。
「p38関連疾患」または「p38関連病または症状」の語を用いる場合、それぞれは上記で同定され詳細に繰り返されたすべての症状、およびp38キナーゼ活性により変化を受けるその他の症状、例えば米国特許6,670,357B2(発行2003年12月30日)に列挙されるものを含むものと意図され、、これらは参考のためにここで援用する。
本発明はまた、p38キナーゼ関連症状（TNF-α、Il-1および/またはIL-8により媒介される症状を含む）を治療するための薬学的組成物を調製する方法を提供し、該方法は、本発明の方法に従って式(I)の化合物を調製し、さらに投与のための一つ以上の希釈剤および基剤を含むと薬学的組成物を調製する方法を含む。該組成物は上記で述べた他の治療上の薬物を含んでいてもよい。薬学的組成物は慣用的な固体または液体の基剤若しくは希釈剤と、所望の投与方法のための適切な薬学的添加物（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香料等）を用いて、製剤分野の当業者の技術により製造することができる。
【００５６】
当該薬学的組成物は治療される症状に対して適切な任意の方法により投与することができ、それは部位特異的治療の必要性や輸送されるべき薬物量に依存する。皮膚関連疾患の場合は通常、局所投与が好ましく、癌性疾患または前癌性疾患の場合は全身投与が好ましいが、他の投与方法も考慮される。例えば、式(Ｉ)の化合物は、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、または液体製剤の形態で経口投与され、溶液、懸濁液、ゲルまたは軟膏の形態で局所投与される。その他、舌下投与、口腔投与、例えば皮下、血管内、筋肉内、嚢内注射若しくは輸液の技術（例えば注射用無菌水溶液、非水溶液若しくは懸濁液）による非経口投与、吸入スプレーのような経鼻投与、クリームまたは軟膏のような局部投与、座剤の形態による直腸投与、またはリポソームでも投与される。
【００５７】
非毒性の薬学的に許容される基剤または希釈剤を含む投与量単位製剤を投与してもよい。本発明の方法により製造される式(Ｉ)の化合物は、即時放出または持続性放出に適した形態で投与してもよい。即時放出または持続性放出は、適切な薬学的組成物により達成されるが、特に持続性放出の場合は皮下埋め込みや浸透圧性ポンプのような用具によって達成することができる。
局所投与の組成物の例としては、PLASTIBASE（登録商標）（ポリエチレンでゲル化させた鉱物油）のような局所投与用担体が含まれる。
【００５８】
経口投与の組成物の例としては、例えば増量剤としての微結晶性セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当業者に知られた甘味料および香料を含む懸濁液が含まれる；そして、即時放出性錠剤には、例えば微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、および/またはラクトース、および/またはその他の当業者に知られた賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤が含まれる。式(Ｉ)の化合物はまた、例えば型打ち、圧縮または凍結乾燥された錠剤により、舌下および/または口腔により経口的に輸送される。組成物は即時溶解性の希釈剤、例えばマンニトール、ラクトース、スクロース、および/またはシクロデキストリン等を含んでもよい。また、セルロース（AVICEL：登録商標）またはポリエチレングリコール（PEG）のような高分子賦形剤；ヒドロキシセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(SCMC)、および/またはマレイン酸無水物コポリマー(例えば、GANTREZ：登録商標)のような粘着剤；ポリアクリル酸コポリマー(例えば、CARBOPOL 934：登録商標)のような放出制御剤を含んでもよい。滑沢剤、流動促進剤、香料、着色剤および安定剤等もまた製造および使用を容易にするため加えてもよい。
【００５９】
点鼻エアロゾルまたは吸入投与のための組成物の例は、例えばベンジルアルコールやその他の適切な保存剤、吸収および/または生物学的利用率を助ける吸収促進剤および/または当業者に知られた溶解剤若しくは分散剤を含む溶液を含む。
非経口投与のための組成物の例は、注射用溶液または懸濁液を含み、それは例えば、非毒性の非経口用希釈剤または溶媒、例えばマンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液、塩化ナトリウム等張液、またはその他の適切な分散、加湿および懸濁剤（合成モノおよびジグリセリドを含む）、および脂肪酸（オレイン酸を含む）を含む。
直腸投与のための組成物の例は座剤を含み、それは例えばカカオバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールのような適切な非刺激性賦形剤を含む；該賦形剤は通常の温度では固体であるが直腸腔内で液化および/または溶解して薬物を放出する。
【００６０】
式(Ｉ)の化合物の有効量は当業者により決定されるが、哺乳類に対する投与量の例としては活性薬物一日当たり約0.05mg/kg体重から100mg/kg体重が包含され、単回投与または例えば一日１回から4回に分けて分割投与してもよい。特定の対象に対する具体的な投与量および投与頻度は一定でなく種々の因子、例えば使用する具体的な化合物、その代謝安定性および作用の持続性、対象の種、年齢、体重、一般的な健康度、性別、食事等、投与の方法と時間、排泄時間、薬物の組み合わせ、症状の重篤度等に依存する。好ましい治療対象は動物を含み、特にヒトおよび家庭内の動物、例えばイヌ、ネコ、ウマ、等の哺乳類が最も好ましい。ここで「患者」の語は、最も好ましい哺乳類を含み、p38酵素レベルによる影響を受けるすべての対象を包含するものとする。
【００６１】
式(I)の範囲内の化合物は、当業者に知られた試験法を用いてp-38α/β酵素およびTNF-α阻害剤としてその活性を試験することができる。
以下の実施例は本発明の態様を示すが、請求の範囲を限定することを意図したものではない。ある種の例では、式Ｉの化合物の一つが製造され、さらにそれを用いて式Ｉの化合物またはその塩が一つ以上追加的に製造される。式Ｉの化合物の一つまたはその塩を製造するために用いた方法を、本発明の他の化合物を製造する適切なものとして利用することもできる。
【００６２】
以下の実施例および製造方法において次の略号を使用する；
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ；ｊメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ｈ：時間
ＨＯＢｔ：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＭｅＯＨ：メタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【実施例】
【００６３】
中間体の調製
化合物II
【化２１】
2006516653.tif 000022
【００６４】
ホルムアミジン塩酸塩(1.6g)にEtOH12mLを加え、該混合物を-10℃で撹拌した。抱水ヒドラジンを徐々に加えてスラリー混合物を-10℃で10分間撹拌した。2-オキソブチル酸(1.52g)をEtOH 4mLに溶解して加え、続いて酢酸(850μL)を加えた。混合物を3.5時間加熱還流した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して乾固させ油状の固体(74AP)を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(2:1=EtOAc/MeOH)で精製し、Ｒ４が水素でＲ５がメチルの化合物II 1.1gを個体として得た(収率〜60％、98AP)。
【００６５】
化合物IV
【化２２】
2006516653.tif 000023
6-エチル-1,2,4-トリアジン-5-オン(1.25g、10mmol、1eq)と水20mLおよび3-ブロモピルビン酸(2.5g、15mmol、1.5eq)を混合した。反応混合物を90℃で1.5時間撹拌した。得られたスラリーを冷却し、濾取して冷水で洗浄し乾燥して化合物IV 0.87g(45%)を得た。
【００６６】
化合物V
【化２３】
2006516653.tif 000024
エタノール10mLと4N HCl/ジオキサン1mL中に化合物IV(100mg)を加えた。反応混合物を撹拌しつつ2時間加熱還流した。溶媒を除去して化合物V 110mg(96%)を得た。
【００６７】
化合物VI
【化２４】
2006516653.tif 000025
化合物V (10g、45.2mmol)をトルエン(150mL)に溶解し、DIPEA (6.31mL、36.2mmol、0.8eq)およびPOCl3(5.05mL、54.2mmol、1.2eq)を加えて反応混合物を120-125℃（油槽温度）で20時間加熱した。反応混合物を冷却し、冷飽和NaHCO3水-水-トルエン混合液(450mL-450mL-150mL)中へ注いですばやく撹拌し過剰のPOCl3を確実に消失させた。ニ層を分液し（懸濁した場合はセライトで濾過する）、有機層を再度飽和NaHCO3水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過して減圧下に濃縮し化合物VIを黄褐色固体として得た(9.9g、95%)。
【００６８】
化合物VIII
【化２５】
2006516653.tif 000026
【００６９】
N-メトキシ-3-アミノ-4-メチルベンズアミド(41.2g、190mmol)をDMF(230mL)に溶解しDIPEA(33.1mL、180.7mmol、0.95eq)を加えて、反応容器を55℃(油浴温度)に加熱した。固体の化合物VI(45.6g、190mmol)をいくつかに分けて10分間で加え、フラスコをDMF(150mL)ですすいで反応液に加えた。反応液を55℃で10時間加熱し、室温にまで冷却した。混合物を1.5Lの水中に注いで氷を10分間でゆっくりと加えて2.2Lとした。pHを6に調節し固体を1時間撹拌した。固体を濾取して水洗し(2x200mL)、フィルター上で乾燥して粗エステル71.9gを得た。固体をアセトニトリル(450mL)中に懸濁して50℃で1時間撹拌した。混合物を冷却して濾過し、生成物64.2gを得た(純度>99%)。これら固体を熱エタノール(2.8 L)に溶解し、活性炭(6.4g)を加えて15分間還流した。混合物をセライトパッドで濾過しフラスコを熱エタノール(1L)ですすいだ。熱い濾液からエタノール約1Lを濃縮して除去すると、2.5Lの体積で溶液から生成物が結晶化し始めた。溶液を冷却して低温室内で40時間撹拌した。固体を濾取してEtOH/Et2O=1/1 (500mL)で洗浄し58.5gの化合物VIIIを白色の結晶として得た(80%)。
【００７０】
実施例1
【化２６】
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【００７１】
化合物VIII (22.5g、58.7mmol)をTHF (205mL)に溶解し、1N NaOH (205mL)を加えて反応混合物を50℃で16時間加熱した。THFを減圧下で除去し、混合物を1N 塩酸でpH4-5に酸性化して生成物を結晶化させた。不均一な混合物を1時間撹拌し、濾過して水(150mL)およびエーテル(150mL)で洗浄した。固体を集めてフィルター上で部分的に乾燥し粗生成物の酸中間体を湿った白色固体として得た。これをさらに精製することなく次に使用した。その湿った酸をDMF 300mLに溶解し、HOBt(11.9g、88.0mmol)、EDCI(16.9g、88.0mmol)およびシクロプロピルアミン 1.3eq(117mmol)を遊離塩基若しくは塩酸塩として加えた。混合物を30分間撹拌して固体を溶解させ、冷水中においてDIPEA (20.4mL、117mmol)をシリンジでゆっくりと加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌してから、冷水(1.2L)を激しく撹拌しておいてこれに当該反応液を注いで生成物を沈殿させた。3時間撹拌後、固体を吸引濾過して水(150mL)およびエーテル(2x100mL)で洗浄し、吸引ろーと上で風乾させ実施例1の化合物を白色結晶として得た(92-98%)。
【００７２】
実施例2-59
【化２７】
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Ｒ７およびＲ８がTable 1に示された（それぞれが独立して、またはそれらが結合した窒素原子とともに選択されている）式(Ib)の化合物を、最終工程では異なるアミン(ＮＨＲ７Ｒ８)を使用し、上記のスキームＩおよび実施例1と同じ方法により調製する。加えて、各化合物は7-1のEtOH/水混合物で再結晶することにより、分析用の純粋な生成物を白色の結晶として得ることができる。
【００７３】
【表１】
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【００７４】
【表２】
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【００７５】
【表３】
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【００７６】
【表４】
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【００７７】
【表５】
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【００７８】
【表６】
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【００７９】
【表７】
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【００８０】
【表８】
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【００８１】
【表９】
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【００８２】
【表１０】
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【国際調査報告】
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