(57)【要約】本発明は新規な医薬の組み合わせに関する。本発明の医薬組成物はテナトプラゾール及び非ステロイド性抗炎症剤及びシクロオキシゲナーゼ‐２阻害剤から選択される1種以上の抗炎症剤の組み合わせを含む。本発明は、有痛性及び炎症性症状の治療に適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有痛性及び炎症性疾患の治療における使用のための医薬組成物であって、テナトプラゾール及び1種以上の抗炎症剤の組み合わせを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、抗炎症剤が非ステロイド性抗炎症剤及びシクロオキシゲナーゼ‐２阻害剤から選択される組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の組成物であって、非ステロイド性抗炎症剤がアスピリンである組成物。
【請求項４】
請求項２に記載の組成物であって、非ステロイド性抗炎症剤がジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナプロキセン、イブプロフェン、及びピロキシカムから選択される組成物。
【請求項５】
請求項２に記載の組成物であって、シクロオキシゲナーゼ‐２阻害剤がロフェコキシブ及びセレコキシブから選択される組成物。
【請求項６】
先行する請求項のいずれか1項に記載の組成物であって、テナトプラゾール：抗炎症剤の重量比が１：２から１：４０の間からなる組成物。
【請求項７】
先行する請求項のいずれか1項に記載の組成物であって、該組成物が10から60mgのテナトプラゾール及び10から500mgの抗炎症剤を含む単位投与量からなる組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の組成物であって、テナトプラゾールがカリウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、又はカルシウム塩の形態である組成物。
【請求項９】
先行する請求項のいずれか1項に記載の組成物であって、該組成物が経口又は非経口経路で投与可能である組成物。
【請求項１０】
有痛性及び炎症性疾患の治療のための医薬を製造するための、テナトプラゾール及び1種以上の抗炎症剤の組み合わせ使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は治療目的に用いられる新規組成物に関し、より詳しくは、痛みや炎症性疾患の症状を治療し同時に標準的な抗炎症剤の副作用を防ぐ、抗炎症剤及びテナトプラゾールを組み合わせた新規医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗炎症剤は長年広く用いられてきた医薬品の一種である。治療的に使用された初めての抗炎症剤としてはアスピリンが挙げられ、アスピリンの解熱作用、鎮痛作用、及び血小板抗凝集作用はよく知られているため、アスピリンは多くの症状に用いられている。そして、数百万のアスピリン錠が世界中で毎年使用されていると概算されている。
【０００３】
非ステロイド性抗炎症剤（non-steroidal anti-inflammatory drugs: NSAIDs）は痛みと急性炎症の治療に非常に広く用いられている医薬品である。痛みと急性炎症は主に標準的なNSAIDやシクロオキシゲナーゼアイソザイム‐２（COX-2）阻害剤により解消される。
【０００４】
例えば、アスピリン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナプロキセン、イブプロフェン、及びピロキシカムは炎症性リウマチや炎症性関節の症状の治療に頻繁に処方される標準的なNSAIDsである。
【０００５】
しかし、標準的なNSAIDsはある種の副作用を生じさせ、特に胃や腸の潰瘍を誘発する傾向がある(Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics; 9th Edition, McGraw Hill)。このような副作用は構造的アイソフォームであるシクロオキシゲナーゼ‐１酵素（COX-1）の阻害と関連している。標準的なNSAIDsは特に慢性障害の治療においては長期間に渡って投与する必要があるため、このような副作用は特に問題となる。
【０００６】
炎症が起こったときに誘発されるアイソフォームとして、シクロオキシゲナーゼ酵素のもう一つのアイソフォームであるシクロオキシゲナーゼ‐２（COX-2）の存在が発見されたことによって、潜在的により特異的で安全な医薬品の開発が予想できるようになった。今日入手可能なNSAIDsは、COX-2の作用を選択的に阻害する効果を有し、炎症に作用しながら上部消化管における副作用が起こりにくい。このようにセレコキシブ（celecoxib）及びロフェコキシブ（rofecoxib）のようなCOX-2阻害剤が開発され、炎症性疾患の症状を治療する薬剤の新たな部類を形作っている。
【０００７】
しかしながら、COX-2阻害剤は、標準的なNSAIDs投与に関連している胃潰瘍や出血性潰瘍のような大きな障害を顕著に減少させることができるとはいえ、胃痛や消化不良のような軽度の問題については顕著に改善させることはできず、また、全ての大きな障害を防止するものではない。すなわち、最近の研究では、セレコキシブを投与された患者において、軽微な障害が観測された割合は４．８％（胃痛）、４．８％（消化不良症状）、及び２．４％（嘔吐感）であり、標準的なNSAIDsによる治療の場合には、これらの割合はそれぞれ、６．２％、５．９％、及び３．４％であったことが示されている。別のCOX-2阻害剤であるロフェコキシブと標準的なNSAIDsとによる治療を比較した際にも、同様の結果が得られている。
【０００８】
テナトプラゾール、すなわち、５‐メトキシ‐２‐［［（４−メトキシ‐３，５‐ジメチル‐２‐ピリジル）メチル］スルフィニル］イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジンは欧州特許第254,588号に記載されている。テナトプラゾールは胃潰瘍の治療に有用なプロトンポンプ阻害剤と考えられている医薬品群に属している。
【０００９】
この系列で初めて公知となった誘導体は欧州特許第005,129号に記載のオメプラゾールであった。オメプラゾールは胃酸の分泌を阻害する性質を有しており、ヒトの治療において抗潰瘍剤として広く使用されている。
【００１０】
その他、プロトンポンプ阻害剤としては、ラベプラゾール、パントプラゾール、及びランソプラゾールが挙げられ、これらは全て構造的に類似しており、ピリジニル‐メチル‐スルフィニル‐ベンゾイミダゾールの群に属する。テナトプラゾールは類似の構造を有するが、イミダゾピリジン型である。これらの化合物は硫黄原子の位置で非対称を示すスルホキシドであるため、普通、二つのエナンチオマーのラセミ混合物の形態になっている。
【００１１】
オメプラゾールは胃食道逆流障害の治療にも使用できると予想されてきたが、この用途における作用は完全に満足のいくものではない。すなわち、その他のプロトンポンプ阻害剤の作用持続時間と同様にオメプラゾールの作用持続時間が夜間逆流の効果的な治療を確実にするためには不十分であることが、研究によって示されている。
【００１２】
テナトプラゾールについては、テナトプラゾールがATPase (H+ + K+)及び胃酸分泌を阻害できる性質を含め、欧州特許第254,588号に詳しく記載されている。
【００１３】
抗炎症剤の治療を受けている患者について、オメプラゾールのようなプロトンポンプ阻害剤を処方することについては、抗炎症剤の副作用及び特に胃の損傷及び潰瘍に関連した合併症を抑えるために既に提唱されているが、抗炎症剤の副作用は、特に高齢者のようにリスクの高い対象者においては極めて深刻かつ予測困難であり、標準的なプロトンポンプ阻害剤の併用は予防的治療の必要性を十分に満たしていない。
【００１４】
特許出願WO 01.66088号は、NO基剥離型NSAIDの経口用自然乳化医薬形態に関し、この形態は胃液に触れると自然に乳濁液を形成する。このような抗炎症剤とオメプラゾールのようなプロトンポンプ阻害剤との組み合わせの可能性も考察されている。特許出願WO 01.56573号は胃腸の運動性を増加させる可能性のあるCOX2阻害剤系列の抗炎症剤を開示しており、この特許においてはプロトンポンプ阻害剤との組み合わせの可能性についても考察されている。しかし、上記二つの特許出願においては、このような組み合わせについて何の例も記載されておらず、抗炎症剤を特にテナトプラゾールと組み合わせることについても示唆はない。
【００１５】
ミソプロストールのようなE1プロスタグランジンアナローグをジクロフェナクのような抗炎症剤と組み合わせることについても、抗炎症剤の副作用として生じる胃潰瘍を治療するために提唱されているが、ミソプロストールの排出半減期は長期効果を得るためには短すぎる。
【００１６】
したがって、抗炎症作用を有する医薬品であって、特に高齢の患者や胃潰瘍や十二指腸潰瘍の危険性を示している患者において有害な作用を生じることなく長期の治療に使用でき、反対にこのような副作用を防止できる医薬品は未だ必要とされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の課題はまさに、有痛性及び炎症性症状の治療を目的とする医薬品を医者に提供可能にし、胃‐十二指腸損傷と消化器官潰瘍を生じる副作用を防止する効果によって炎症性リウマチ、関節炎及び骨関節症のような炎症性疾患の症状を顕著に治療することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
出願人によって実施された研究によって、テナトプラゾール及び抗炎症剤の組み合わせが、個々に又は組み合わせて使用されるその他のプロトンポンプ阻害剤及び抗炎症剤（特にNSAIDs）と比較して予想外の効果を達成することが示された。より具体的には、テナトプラゾール及び1種以上の抗炎症剤の組み合わせによって、抗炎症活性と同時に胃の酸性度の調節が可能になって効能が改善され使用の際の安全性がより高くなり、痛みや特に炎症性リウマチ及び関節炎のような炎症性疾患で苦しんでいる患者の効果的な治療とともに抗炎症剤により誘発される消化器系障害の予防ができることが示された。
【００１９】
従って、本発明の目的物は特定のプロトンポンプ阻害剤であるテナトプラゾールを1種以上の抗炎症剤と組み合わせた医薬組成物である。
【００２０】
本発明はまた、経口、又は非経口経路の投与のための医薬製剤であって、テナトプラゾール及び1種以上の抗炎症剤を含み、有痛性及び炎症性障害の症状の治療に適した形態の医薬製剤を製造することを目的としている。
【００２１】
本発明の別の目的は、有痛性及び炎症性症状の治療のためのテナトプラゾール及び少なくとも一種の抗炎症薬の組み合わせ使用、並びに有痛性及び炎症性障害の症状の治療を目的とした医薬品の製造のためのテナトプラゾール及び少なくとも一種の抗炎症剤の組み合わせ使用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明によれば、テナトプラゾールは遊離の形態で用いることもでき、例えばカリウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、又はカルシウム塩などの塩の形態で用いることもできる。
【００２３】
本発明の組成物で用いられる抗炎症剤としては、標準的な非ステロイド性抗炎症剤（NSAIDs）及びシクロオキシゲナーゼ‐２阻害剤から選択すればよい。すなわち、テナトプラゾール及びアスピリン又はジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナプロキセン、イブプロフェン、及びピロキシカムから選択される標準的なNSAIDsを組み合わせることができる。本発明の組成物で用いられるシクロオキシゲナーゼ‐２阻害剤は例えばセレコキシブ又はロフェコキシブであればよい。
【００２４】
本発明の組成物は上述のように、特に高齢の患者、潰瘍の病歴を示す患者、又はアスピリンもしくは抗凝血剤の治療を受けている患者等の有痛性及び炎症性症状の治療に有利に使用することができる。本発明の組成物は、炎症性リウマチ、特に関節炎及び骨関節症、歯茎の痛みなどに特に適しており、公知の抗炎症剤の使用に関連した大きな又は軽微の消化器系の合併症を防止する。
【００２５】
出願人によって行われた研究によって、これらの症状は、テナトプラゾール及び抗炎症剤を組み合わせた本発明に従った組成物によって効果的に治療できることが示され、また、副作用、特に胃腸‐十二指腸損傷及び消化器官の潰瘍の危険性が少ないということで裏付けられる利点が、抗炎症剤の活性と補完しあうテナトプラゾール活性に固有の形態により生じることが示された。
【００２６】
実際、テナトプラゾールは、出願人が行った実験によって示されたように、驚異的に長い排出半減期を有している点、また、組織への暴露度が顕著である点で他のプロトンポンプ阻害剤とは異なっている。
【００２７】
すなわち、白人（1グループにつきn=8）の第一相試験により、単回及び7日間一日一回の経口投与の場合の、様々な投与量のテナトプラゾールが薬物動態パラメーターに及ぼす影響を明らかにすることができた。
【００２８】
試験を行った投与量はテナトプラゾール、10、20、40、及び80 mgであった。
得られた結果を下記表１にまとめる。
【００２９】
【表１】
2006506376.tif 000002
【００３０】
この表において、使用されている略語は下記の意味である：
Cmax    最大濃度
Tmax    最大濃度を得るために必要となる時間
T1/2    排出半減期
AUC0-t   時間０から測定可能な最終濃度までの曲線下面積。
【００３１】
上記表１に示された結果は、排出半減期の平均が、投与量に従って、単回投与の後は5から6時間の間であり、7日間の投与の後は５から9.5時間の間であったことを示している。テナトプラゾールはまた、高いAUC値（曲線下面積）を示し、経口経路における低い代謝率及び／又は高いバイオアべイラビリティーの証拠を示した。さらに、単回又は反復の投与条件に関わらず、Cmax、AUC0-t、及びAUC0-inf値は直線的に増加した。AUC0-inf値は外挿で計算された。
【００３２】
ランソプラゾール及びオメプラゾールという二つのプロトンポンプ阻害剤のAUC値の比較はすでにトールマン（Tolman）らによって行われている(J. Clin. Gastroenterol., 24(2), 65-70, 1997)、しかし、この比較によっては一つの製品が他の製品と比較して優れているか否かについての判定はできなかった。実際、異なった基準、すなわちポンプの再生に必要な時間、プロトンポンプを阻害するのに必要な最小濃度を超えた期間を考慮しなければならない。ポンプの再生時間については、ポンプは通常約30から48時間の半減期を有し、そのため、72から96時間ごとに全部新しくされていることが観測される。
【００３３】
出願人によって行われた薬物動態試験により、テナトプラゾールは上述の予想外の薬物動態特性のおかげで、既に特定した二つの基準に見合う十分に長い時間の間阻害濃度を保つことによって、プロトンポンプ再生現象の影響を弱めることができることが示された。
【００３４】
すなわち、AUC値によって示されているように、長い排出半減期と関連した長い暴露によりテナトプラゾールは活性部位に長く存在することができるため、長期間の薬物動態学的効果がもたらされている。すなわち、テナトプラゾールは他のプロトンポンプ阻害剤で見られるより顕著に高い血漿半減期／ポンプ再生時間比を有するため、現在入手可能な医薬品ではほとんど効果がなかった病状、特に胃食道逆流や胃十二指腸潰瘍の夜間症状の治療に使用できることが実験によって示された。
【００３５】
従って、ジクロフェナク、セレコキシブ、インドメタシン、ナプロキセン、イブプロフェン、又はロフェコキシブのような抗炎症剤と組み合わせ、かつ好ましくは就寝前の夜に投与すると、テナトプラゾールはその他のプロトンポンプ阻害剤と比較して胃酸を抑えるということについて顕著な長所があり、その結果、夜間の胃酸のピークや胃食道逆流の患者の夜間の症状に効果的に作用でき、オメプラゾールのような標準的なプロトンポンプ阻害剤による旧式な治療法では難治性である患者においてでさえ顕著な回復を達成した。
【００３６】
本発明の組成物は、選択される投与法に適合した標準的な形態で投与されることができ、投与法は例えば、経口又は非経口経路であればよく、経口又は静脈経路が好ましい。例えば、活性物質としてテナトプラゾール及び抗炎症剤を含む錠剤もしくはカプセル剤、又は1種以上の抗炎症剤と組み合わせたテナトプラゾール塩及び標準的な薬学的に許容できる担体を含む非経口投与用の乳濁液もしくは溶液を用いることができる。
【００３７】
投与単位は10から60 mgのテナトプラゾール及び10から500 mgの抗炎症剤、好ましくはジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、セレコキシブ、又はロフェコキシブを含んでいればよい。
【００３８】
例として、標準的な非ステロイド性抗炎症剤と組み合わせたテナトプラゾールを含むカプセル剤の適当な処方を下記に示す：
テナトプラゾール                                                20 mg
ジクロフェナク                                                 100 mg
賦形剤                                                   qs    300 mg
【００３９】
テナトプラゾール及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤を組み合わせた処方の例を下記に示す：
テナトプラゾール                                                20 mg
セレコキシブ                                                   200 mg
賦形剤                                                   qs    300 mg
【００４０】
投与量は患者の状態と障害の程度に応じて医師が決定する。投与量は通常、テナトプラゾールで一日あたり10から120 mg、好ましくは20から40 mgであり、抗炎症剤として20から1600 mgである。
【００４１】
例えば、高齢患者の膝の骨関節症の疼痛、炎症の発症の治療では、初期治療又は維持治療の場合、それぞれ20 mgのテナトプラゾールと100 mgのジクロフェナクを含む錠剤の1から2錠の投与を4から10週間の期間毎晩行う。
【００４２】
重篤な障害の患者の場合、本医薬品をはじめに静脈経路で投与し、続いて経口経路で投与するのが効果的であるかもしれない。
【００４３】
本発明はまた、例えばジクロフェナク、セレコキシブ、又はロフェコキシブなどの抗炎症剤100から200 mgと組み合わせた20又は40 mgのテナトプラゾールを含む錠剤を1錠各週単回投与することによって効果的な逐次治療が可能であるという利点もある。
下記に示す臨床試験によって、本発明で示された組み合わせの有効性が示された。
【００４４】
【表２】
2006506376.tif 000003
【００４５】
NSAIDとテナトプラゾールの重量比はmgで示されている。従って、「ナプロキセン/T」、「500/20」とは、500 mgのナプロキセン及び20 mgのテナトプラゾールを組み合わせたカプセル剤を意味する。治療は上記の期間、1日あたり1カプセルの投与からなる。イブプロフェンとテナトプラゾールの組み合わせの場合、各カプセルは400 mgのイブプロフェンと5 mgのテナトプラゾールを含み、1日あたり4カプセルを投与された。
【００４６】
上記表２で報告された結果によって、テナトプラゾール及び非ステロイド性抗炎症剤を組み合わせた本発明の組成物の投与が重篤又は軽微な消化器系の問題を引き起こさないことが示され、この治療が非常に患者に耐性であることが示された。
【国際調査報告】
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2006506376.tif 000009
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