(57)【要約】本発明は、式(I)(式中、Ar、Y、およびGは明細書本文中に定義されている通りであり、aは1〜4であり、ZとWは炭素または窒素であり、nは1、2、または3である)の化合物;式(I)の化合物と医薬として有効なキャリヤーとを含む医薬組成物;および、ヒトを含めた哺乳類における、不安症、うつ病、気分変調、大うつ病性障害、片頭痛、外傷後ストレス障害、回避性人格障害、境界性人格障害、および恐怖症からなる群から選択される障害もしくは疾病を処置または予防する上で有用な方法に関する。
2006527757.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2006527757.tif 000032
〔式中、
Arは、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールから選択され、前記ヘテロアリールは、酸素、窒素、およびイオウから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜7員の芳香環または8〜10員の縮合芳香環系から選択され、
Arは、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、R1、OR2、-OC(=O)R3、-COOR4、NHR5、NR5R6、-NHC(=O)R5、N(R5)(C=O)R6、-C(=O)NHR6、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、または5〜7員のヘテロアルキル環から独立的に選択される1個以上の置換基で、好ましくは0〜2個の置換基で置換されていてもよく、
前記ヘテロアリール置換基は、酸素、窒素、およびイオウから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜7員の芳香環から選択され、
前記5〜7員のヘテロアルキル環置換基は、隣接した2個の酸素原子または隣接した2個のイオウ原子を含有することができないという条件にて、窒素、イオウ、および酸素から選択される0〜4個のヘテロ原子を有し、
前記のフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、およびヘテロアルキル環置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、R1、OR2、-OC(=O)R3、-COOR4、NHR5、NR5R6、-NHC(=O)R5、N(R5)(C=O)R6、または-C(=O)NHR6から独立的に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロアルキル環はさらに、オキソで置換されてもよく;
Yは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、またはR7であって、R1〜R7は独立的に、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C1-C8アルコキシ、またはC1-C8アルケンオキシであり、前記のアルキル、アルケニル、アルコキシ、またはアルケンオキシは、１個以上のハロゲン原子、またはニトロ基、シアノ基、もしくはヒドロキシル基で置換されていてもよく、前記のアルキル基またはアルケニル基は、直鎖状、分岐鎖状、または環状であるか、あるいはNR5R6の場合は、R5とR6が、それらが結合している窒素と一緒に連結して5員もしくは6員の環を形成してもよく;
Gは(C1-C6)アルキルまたはベンジルであって、前記アルキルは、直鎖状、分岐鎖状、または環状であり、前記(C1-C6)アルキルはOHまたはOR’で置換されていてもよく、R’は、直鎖状、分岐鎖状、または環状の(C1-C6)アルキルであり;
aは1〜4であり;
ZとWは、独立的に炭素または窒素であり;そして
nは、1、2、または3である〕で示される化合物、および前記化合物の医薬として許容されうる塩。
【請求項２】
Arが、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、およびイミダゾリルから選択されるヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Arが、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニル、5員もしくは6員のヘテロアリール環、または5員もしくは6員のヘテロアルキル環から選択されるパラ置換基を有するフェニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
Arが、臭素、トリフルオロメチル、2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル、または2-オキソ-ピロリジン-1-イルから選択されるパラ置換基を有するフェニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-1-[4-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-フェニル]-ピペリジン-2-オン;
1-(4-ブロモ-フェニル)-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;
3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-2-オン;
3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-1-(4-ブロモ-フェニル)-ピロリジン-2-オン;
3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-1-(4-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル)-ピロリジン-2-オン;
3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-1-[4-ブロモフェニル]-ピペリジン-2-オン;
3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-1-[4-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-ピペリジン-2-オン;
3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-1-[4-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-フェニル]-ピペリジン-2-オン;
3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-2-オン;
1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;
1-(4-tert-ブチル-フェニル)-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;
1-[4-(2-tert-ブチル-オキサゾール-4-イル)-フェニル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;
1-(4-{3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-2-オキソ-ピロリジン-1-イル}-フェニル)-ピペリジン-2-オン;
1-(4-{3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-2-オキソ-ピロリジン-1-イル}-フェニル)-ピロリジノン;
1-[4-(3-ピリジル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;
1-[4-(4-ピリジル)-フェニル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;
1-[4-(イソプロポキシ)-フェニル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;
1-[4-(トリフルオロメトキシ)-フェニル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;
3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-1-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-フェニル]-ピロリジン-2-オン;
1-[4-(2-オキサゾリル)-フェニル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;
1-[4-(1-ピラゾリル)-フェニル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;
1-[4-(4-(2-メチル)オキサゾリル)-フェニル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;
1-[4-(3-イソオキサゾリル)-フェニル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;および
1-[4-(2-(5-メチル)オキサゾリル)-フェニル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;
から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
医薬として有効な量の請求項1の化合物と医薬として許容されうるキャリヤーとを含む医薬組成物。
【請求項７】
不安症、うつ病、気分変調、大うつ病性障害、片頭痛、外傷後ストレス障害、回避性人格障害、境界性人格障害、および恐怖症からなる群から選択される、哺乳類における障害もしくは疾病を処置する方法であって、請求項1に記載の化合物または前記化合物の医薬として許容されうる塩の有効量をこうした処置を必要とする哺乳類に投与することを含む前記方法。
【請求項８】
前記化合物が、
3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-1-[4-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-フェニル]-ピペリジン-2-オン;
1-(4-ブロモ-フェニル)-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;
3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-2-オン;
3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-1-(4-ブロモ-フェニル)-ピロリジン-2-オン;
3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-1-(4-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル)-ピロリジン-2-オン;
3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-1-[4-ブロモフェニル]-ピペリジン-2-オン;
3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-1-[4-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-ピペリジン-2-オン;
3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-1-[4-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-フェニル]-ピペリジン-2-オン;
3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-2-オン;
1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;
1-(4-tert-ブチル-フェニル)-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;
1-[4-(2-tert-ブチル-オキサゾール-4-イル)-フェニル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;
1-(4-{3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-2-オキソ-ピロリジン-1-イル}-フェニル)-ピペリジン-2-オン;
1-(4-{3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-2-オキソ-ピロリジン-1-イル}-フェニル)-ピロリジノン;
1-[4-(3-ピリジル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;
1-[4-(4-ピリジル)-フェニル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;
1-[4-(イソプロポキシ)-フェニル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;
1-[4-(トリフルオロメトキシ)-フェニル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;
3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-1-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-フェニル]-ピロリジン-2-オン;
1-[4-(2-オキサゾリル)-フェニル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;
1-[4-(1-ピラゾリル)-フェニル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;
1-[4-(4-(2-メチル)オキサゾリル)-フェニル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;
1-[4-(3-イソオキサゾリル)-フェニル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;および
1-[4-(2-(5-メチル)オキサゾリル)-フェニル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;
から選択される、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
セロトニン再摂取阻害薬を同時投与することをさらに含む、請求項7に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、特定のピペラジニル-アリールオキシ-N-アリールラクタムとピペラジニル-ヘテロアリールオキシ-N-アリールラクタム、およびセロトニン系の障害によって引き起こされる疾患または疾病を処置する上でのこれらの化合物の使用に関する。
【０００２】
(発明の背景)
セロトニンは、不安症、アルツハイマー病、うつ病、嘔気・嘔吐、摂食障害、および片頭痛を含めた幾つかの精神障害においてある役割を果たしている〔Rasmussen et al.,“Chapter 1. Recent Progress in Serotonin(5HT),Receptor Modulators”,in Annual Reports in Medicinal Chemistry,Section 1,30,pp.1-9,1995,Academic Press〕。セロトニンはさらに、統合失調症の陽性症状と陰性症状の両方に対してある役割を果たしている〔Sharma et al.,Psychiatric Annals,26(2),pp.88-92(1996)〕。
【０００３】
多くの受容体サブタイプが、それらのアンタゴニスト感受性および5HTに対する親和性にしたがって分類されている。5HT1B受容体は、ラットにおいて最初に確認されており、明確な薬理学的特性を有する。しかしながらヒトにおいては、5HT1B受容体は、5HT1D受容体とほとんど同じ薬理学を共有する。中枢神経系においては、5HT1B受容体は、線条体、骨髄、海馬、前頭皮質、および扁桃体において見られる。末梢神経系においては、5HT1B受容体は血管平滑筋において見られる。5HT1B/5HT1D受容体は、抗片頭痛薬であるスマトリプタンの治療基剤(therapeutic substrate)となることがあり、この受容体はさらに、摂食行動、不安、ふさぎこみ、および心臓の機能と動きにかかわっている(Watson,S.,and Arkinstall,S.)。
【０００４】
5HT1B受容体に対する選択的なアゴニストとアンタゴニストはこれまでのところ不足しているが、間接的な薬理学的証拠から、5HT1Bを活性化させると、食物摂取、性的行為、運動性、および攻撃性に影響を及ぼすことが示されている(Ramboz S.,et al.,Behav.Brain Res.,73:305-312(1996))。
【０００５】
したがって本発明は、セロトニン5HT1B受容体のアンタゴニストであって、セロトニン系の障害(たとえば、うつ病やうつ病に関連した障害)を処置するのに有効な化合物を提供する。
【０００６】
(発明の概要)
本発明は、式I
【０００７】
【化１】
2006527757.tif 000003
【０００８】
〔式中、
Arは、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールから選択され、前記ヘテロアリールは、酸素、窒素、およびイオウから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜7員の芳香環または8〜10員の縮合芳香環系から選択され、
Arは、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、R1、OR2、-OC(=O)R3、-COOR4、NHR5、NR5R6、-NHC(=O)R5、N(R5)(C=O)R6、-C(=O)NHR6、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、または5〜7員のヘテロアルキル環から独立的に選択される1個以上の置換基で、好ましくは0〜2個の置換基で置換されていてもよく、
前記ヘテロアリール置換基は、酸素、窒素、およびイオウから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜7員の芳香環から選択され、
前記5〜7員のヘテロアルキル環置換基は、隣接した2個の酸素原子または隣接した2個のイオウ原子を含有することができないという条件にて、窒素、イオウ、および酸素から選択される0〜4個のヘテロ原子を有し、
前記のフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、およびヘテロアルキル環置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、R1、OR2、-OC(=O)R3、-COOR4、NHR5、NR5R6、-NHC(=O)R5、N(R5)(C=O)R6、または-C(=O)NHR6から独立的に選択される1個以上の置換基で、好ましくは0〜2個の置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロアルキル環はさらに、オキソで置換されてもよく;
Yは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、またはR7であって、R1〜R7は独立的に、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C1-C8アルコキシ、またはC1-C8アルケンオキシであり、前記のアルキル、アルケニル、アルコキシ、またはアルケンオキシは、１個以上のハロゲン原子、またはニトロ基、シアノ基、もしくはヒドロキシル基で置換されていてもよく、前記のアルキル基またはアルケニル基は、直鎖状、分岐鎖状、または環状であるか、あるいはNR5R6の場合は、R5とR6が、それらが結合している窒素と一緒に連結して5員もしくは6員の環を形成してもよく;
Gは(C1-C6)アルキルまたはベンジルであって、前記アルキルは、直鎖状、分岐鎖状、または環状であり、前記(C1-C6)アルキルはOHまたはOR’で置換されていてもよく、R’は、直鎖状、分岐鎖状、または環状の(C1-C6)アルキルであり;
aは1〜4であり;
ZとWは、独立的に炭素または窒素であり;そして
nは、1、2、または3である〕で示されるピペラジニル-アリールオキシ-N-アリールラクタムおよびピペラジニル-ヘテロアリールオキシ-N-アリールラクタム、ならびに前記化合物の医薬として許容されうる塩に関する。
【０００９】
本発明はさらに、式Iの化合物と医薬的に有効なキャリヤーとを含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳類において、セロトニンで媒介される神経伝達を変えることによって処置または予防することができる障害もしくは疾病を処置または予防する方法に関し、前記方法は、このような処置を必要とする哺乳類もしくはヒトに、有効量の式Iの化合物または前記化合物の医薬として許容されうる塩を投与することを含む。
【００１０】
本発明はさらに、不安症、うつ病、気分変調、大うつ病性障害、片頭痛、外傷後ストレス障害、回避性人格障害、境界性人格障害、および恐怖症からなる群から選択される、ヒトを含めた哺乳類における障害もしくは疾病を処置する方法に関し、前記方法は、このような処置を必要とする哺乳類もしくはヒトに、有効量の式Iの化合物または前記化合物の医薬として許容されうる塩を投与することを含む。
【００１１】
本発明はさらに、式Iの化合物または前記化合物の医薬として許容されうる塩をセロトニン再摂取阻害薬(SRI)(たとえば、セルトラリン、フルオキセチン、またはフルボキサミン)と組み合わせて投与する場合の、上記方法のいずれかに関する。本明細書で使用している“組み合わせて投与する(administered in combination with)”とは、式Iの化合物または前記化合物の医薬として許容されうる塩をSRIも含有する医薬組成物の形で投与するということ、あるいはこのような化合物または塩を別個の医薬組成物にて投与する(この場合は、SRIを投与するが、特定の障害もしくは疾病を処置する上で両方の活性剤の投与を必要とする用量計画の一部として投与する)ということを意味している。
【００１２】
本発明を例示する上での特定の化合物としては、
3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-2-オン;
3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-1-(4-ブロモ-フェニル)-ピロリジン-2-オン;
3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-1-(4-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル)-ピロリジン-2-オン;
3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-1-[4-ブロモフェニル]-ピペリジン-2-オン;
3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-1-[4-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-ピペリジン-2-オン;
3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-1-[4-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-フェニル]-ピペリジン-2-オン;
3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-2-オン;
1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;
1-(4-tert-ブチル-フェニル)-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;
1-[4-(2-tert-ブチル-オキサゾール-4-イル)-フェニル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;
1-(4-{3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-2-オキソ-ピロリジン-1-イル}-フェニル)-ピペリジン-2-オン;
1-(4-{3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-2-オキソ-ピロリジン-1-イル}-フェニル)-ピロリジノン;
1-[4-(3-ピリジル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;
1-[4-(4-ピリジル)-フェニル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;
1-[4-(イソプロポキシ)-フェニル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;
1-[4-(トリフルオロメトキシ)-フェニル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;
3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-1-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-フェニル]-ピロリジン-2-オン;
1-[4-(2-オキサゾリル)-フェニル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;
1-[4-(1-ピラゾリル)-フェニル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;
1-[4-(4-(2-メチル)オキサゾリル)-フェニル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;
1-[4-(3-イソオキサゾリル)-フェニル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;
1-[4-(2-(5-メチル)オキサゾリル)-フェニル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン;
3-(4-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピラジニル-3’-イルオキシ)-1-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)-ピロリジン-2-オン;
3-(4-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピラジニル-3’-イルオキシ)-1-(4-ピリジン-4-イル-フェニル)-ピロリジン-2-オン;
3-(4-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピラジニル-3’-イルオキシ)-1-(4-(1-ピロリジン-2-オン)-フェニル)-ピロリジン-2-オン;
3-(4-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピラジニル-3’-イルオキシ)-1-(4-(1-ピペリジン-2-オン)-フェニル)-ピロリジン-2-オン;
3-(4-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピラジニル-3’-イルオキシ)-1-(4-t-ブチル-フェニル)-ピロリジン-2-オン;
3-(4-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピラジニル-3’-イルオキシ)-1-(4-イソプロポキシ-フェニル)-ピロリジン-2-オン;
3-(4-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピラジニル-3’-イルオキシ)-1-(4-イソプロピル-フェニル)-ピロリジン-2-オン;
3-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルオキシ]-1-(4-ピリジン-3-イル-フェニル)-ピロリジン-2-オン;
3-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルオキシ]-1-(4-ピリジン-4-イル-フェニル)-ピロリジン-2-オン;
3-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルオキシ]-1-(4-イソプロポキシ-フェニル)-ピロリジン-2-オン;
3-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルオキシ]-1-(4-t-ブチル-フェニル)-ピロリジン-2-オン;
3-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルオキシ]-1-((1-ピロリジン-2-オン)-フェニル)-ピロリジン-2-オン;
3-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルオキシ]-1-(4-(1-ピペリジン-2-オン)-フェニル)-ピロリジン-2-オン;および
3-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルオキシ]-1-(4-イソプロピル-フェニル)-ピロリジン-2-オン;
などがあるが、これらに限定されない。
【００１３】
式Iの化合物の医薬として許容されうる酸付加塩は、上記したように、本発明の種々の方法において使用することができる。式Iの化合物は事実上塩基性であり、したがって種々の無機酸や有機酸と多種多様な塩を形成することができる。式Iの化合物の医薬として許容されうる酸付加塩を製造するのに使用できる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容されうるアニオンを含有する塩(たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびp-トルエンスルホン酸塩)を形成するような酸である。
【００１４】
本明細書で使用している“1個以上の置換基”という用語は、利用できる結合部位の数に基づいて可能な1〜最大数の置換基を含む。
本明細書で使用している“セロトニン系の障害”とは、セロトニンによって媒介される神経伝達を変える(すなわち、増大もしくは減少させる)ことによって処置を果たすことができるか、あるいは処置を容易にすることができる障害を表わしている。
【００１５】
本明細書で使用している“処置すること(treating)”とは、“処置すること”という用語が適用される障害もしくは疾病、またはこのような障害もしくは疾病の1つ以上の症状の進行を遅らせるか又は逆転させること、あるいは“処置すること”という用語が適用される障害もしくは疾病、あるいはこのような障害もしくは疾病の1つ以上の症状を緩和または防止することを表わしている。本明細書で使用している“処置(treatment)”という用語は、“処置すること”という用語が上記のように定義されるときは、障害もしくは疾病を処置する行為を表わしている。
【００１６】
本明細書で使用している“処置有効量(treatment effective amount)”とは、セロトニン系の障害に付きものの望ましくない疾病もしくは症状の進行を、検知可能な程度に処置する、改善する、防止する、または検知可能な程度に遅らせるに足る量を表わしている。
【００１７】
式Iの範囲内に含まれている置換基の特定の組み合わせは化学的に不安定な場合があることを当業者は理解しており、当業者は、これらの組み合わせを避けるか、あるいはこれとは別によく知られている保護基で感受性の基を保護する。
【００１８】
本明細書で使用している“アルキル”は、特に明記しない限り、直鎖状部分、分岐鎖状部分、環状部分、またはこれらの組み合わせを有する、1〜12個の炭素原子を含んだ一価の飽和炭化水素基を含む。“低級アルキル”とは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を表わしている。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチルメチル、およびヘキシルなどがある。アルキル基は低級アルキルであるのが好ましい。好ましい低級アルキル基は1〜3個の炭素原子を含有する。最も好ましいアルキル基はメチルである。
【００１９】
本明細書で使用している“アルコキシ”とは、特に明記しない限り、式-O-アルキル(式中、アルキルは上記にて定義したとおりである)で示される基を表わしている。本明細書で使用している“低級アルコキシ”とは、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基を表わしている。アルコキシは、直鎖であっても、あるいは分岐鎖であってもよい。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、およびペントキシなどがある。アルコキシは、低級アルコキシであるのが好ましい。アルコキシは、1〜3個の炭素原子を含有するのがさらに好ましい。最も好ましいアルコキシ基はメトキシである。
【００２０】
本発明での使用が意図されているハロゲン原子は、F、Cl、Br、およびIである。好ましいのは塩素とフッ素である。１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基としては、クロロメチル、2,3-ジクロロプロピル、およびトリフルオロメチルなどがある。ハロ基は同じであるのが好ましい。最も好ましいのはトリフルオロメチルである。
【００２１】
本明細書で使用している“アルケニル”とは、2〜8個の炭素原子と少なくとも1つの二重結合を有する炭化水素基を表わしている。アルケニル基は、直鎖状であっても、分岐鎖状であっても、あるいは環状であってもよく、またZ形であっても、あるいはE形であってもよい。例としては、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、イソプロペニル、イソブテニル、1-ペンテニル、(Z)-2-ペンテニル、(E)-2-ペンテニル、(Z)-4-メチル-2-ペンテニル、(E)-4-メチル-2-ペンテニル、1,3-ペンタジエニル、2,4-ペンタジエニル、1,3-ブタンジエニル、およびシクロペンタジエニルなどがある。好ましいアルケニル基はエテニルである。
【００２２】
“アルキニル”とは、2〜8個の炭素原子と少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する炭化水素基を表わしている。アルキニル基は、直鎖状であっても、あるいは分岐鎖状であってもよい。例としては、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-メチル-1-ペンチニル、3-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、および3-ヘキシニルなどがある。好ましいアルキニル基はエチニルである。
【００２３】
本明細書で使用している“アリール”は、特に明記しない限り、C6-C14芳香族炭化水素から1個以上の水素を除去することによって誘導される有機基を含む。例としては、フェニルやナフチルがある。
【００２４】
本明細書で使用している“ヘテロアリール”は、特に明記しない限り、芳香族複素環化合物から１個以上の水素を除去することによって誘導される有機基を含む。ヘテロアリール基の例としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、2H-1-ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、フラザニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、およびトリアゾリルなどがある。
【００２５】
“複素環化合物”とは、5〜14個の環原子で構成されていて、酸素、窒素、およびイオウからなる群から選択される少なくとも１個の元素と炭素とで構成される環系を示している。
【００２６】
“5〜7員のヘテロアルキル環”は、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、オキサジアゼピニル、チアジアゼピニル、トリアゼピニル、および環中に1つ以上のカルボニル基を有する化合物(たとえば、ピロリジン-2-オンやピペリジン-2-オン)を含む。
【００２７】
式Iの化合物は1つ以上のキラル中心を含み、したがって異なったエンナチオマー形およびジアステレオマー形にて存在する。上記にて定義の式Iは、式Iで示される化合物の全ての光学異性体と他の立体異性体、およびこれらの混合物を含み、本発明は、式Iで示される化合物の全ての光学異性体と他の立体異性体、およびこれらの混合物の使用に関する。
【００２８】
5HT受容体リガンドは、セロトニンによる媒介がなされる生理学的経路に関連した種々の障害の処置において臨床的に役立っている。
本発明はさらに、セロトニンによって媒介される神経伝達を変える(すなわち、増大もしくは減少させる)ことによって処置することができる障害もしくは疾病を処置する方法に関し、前記方法は、このような障害もしくは疾病を処置する際に有効な量の、上記にて定義の式Iの化合物または前記化合物の医薬として許容されうる塩をヒトを含めた哺乳類に投与することを含む。
【００２９】
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳類における片頭痛、頭痛、または群発性頭痛を処置する方法に関し、前記方法は、このような障害を処置する際に有効な量の、上記にて定義の式Iの化合物または前記化合物の医薬として許容されうる塩を前記哺乳類に投与することを含む。
【００３０】
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳類における、うつ病〔すなわち、気分変調、大うつ病性障害、小児うつ病、反復性うつ病、シングルエピソードうつ病(single episode depression)、産後うつ病、パーキンソン病患者、癌患者、および心筋梗塞後患者におけるうつ病、ならびにサブシンドロマル症候性うつ病(subsyndromal symptomatic depression)〕、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、回避性人格障害、境界性人格障害、および恐怖症から選択される障害を処置する方法に関し、前記方法は、このような障害を処置する際に有効な量の、上記にて定義の式Iの化合物または前記化合物の医薬として許容されうる塩を前記哺乳類に投与することを含む。
【００３１】
上記の式Iは、1個以上の原子(たとえば、水素原子、炭素原子、またはフッ素原子)がそれらの放射性同位体で置き換えられているという事実を別にすれば、示されている化合物と同一の化合物を含む。このような放射性標識化合物は、たとえば、代謝作用の研究、薬物動態学的研究、および結合アッセイにおける研究用ツールおよび診断用ツールとして有用である。
【００３２】
本発明はさらに、式Iの放射性標識化合物または前記化合物の医薬として許容されうる塩が投与された哺乳類(ヒトを含む)の画像を得る方法〔たとえば、陽電子放出断層撮影法(PET)〕に関する。このような画像検査法は、5-HT1B受容体が見出される臓器や組織(たとえば、上記したもの)のいずれに対しても使用できると思われる。体の臓器を直接的または間接的に視覚化するために、5HT受容体に対して親和性を有する放射性薬剤を使用することが、文献中に説明されている。たとえば、「C.Y.Shiue et al.,Synapse,25,147(1997)」および「S.Houle et al.,Can.Nucl.Med.Commun.,18,1130(1997)」は、陽電子放出断層撮影法(PET)を使用してヒトの脳中の5HT1A受容体を撮像するために、5HT1A受容体リガンドを使用することを説明している。上記文献の全内容を参照により本明細書に含める。
【００３３】
(発明の詳細な説明)
式Iの化合物は、スキーム1およびスキーム2に記載の方法にしたがって製造することができる。特に明記されている場合を除き、反応スキームおよびそれに続く説明におけるAr、Y、Z、G、a、およびnは前記にて定義したとおりである。特に明記しない限り、反応条件は、当業界において通常使用される不活性雰囲気(たとえば、窒素やアルゴン)を含む。
【００３４】
【化２】
2006527757.tif 000004
【００３５】
【化３】
2006527757.tif 000005
【００３６】
【化４】
2006527757.tif 000006
【００３７】
スキーム1は、ZがCHである場合の式Iの化合物の製造を表わしている。スキーム1の工程1においては、a)式IIの化合物を、エーテル系溶媒〔たとえば、ジエチルエーテル、ジオキサン、またはテトラヒドロフラン(THF)、好ましくはTHF〕中において、約−100℃〜約−40℃(好ましくは約−78℃)にて約30分〜約5時間(好ましくは約45分)にわたって強塩基(たとえば、ヘキサメチルジシラジドリチウム、ヘキサメチルジシラジドナトリウム、またはヘキサメチルジシラジドカリウム、好ましくはヘキサメチルジシラジドリチウム)で処理することによって、次いでb)エーテル系溶媒〔たとえば、ジエチルエーテル、ジオキサン、またはテトラヒドロフラン(THF)、好ましくはTHF〕中にて(N-ベンゼンスルホニル)-フェニルオキサジリジンを加え、溶液を約10℃〜約25℃(好ましくは約25℃)に約1時間〜約24時間(好ましくは約16時間)加温することによって、式IIIの化合物(式Iの化合物の前駆体である)が製造される。
【００３８】
スキーム1の工程2においては、不活性溶媒(好ましくは、ジエチルエーテル、ジオキサン、またはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、最も好ましくはTHF)中において、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸のエステルもしくはアミド(好ましくはアゾジカルボン酸ジイソプロピル)の存在下にて、式IIIの化合物を式VIの化合物で約20℃〜溶媒のほぼ還流温度(好ましくは約20℃〜約25℃)で約1時間〜約100時間(好ましくは約12時間から約16時間)にわたって処理することによって式IVの化合物が製造される。
【００３９】
スキーム1の工程3においては、式IVの化合物の溶液を、a)Boc保護基の除去のために当業界に公知の方法(好ましくは酢酸エチル中HCl)にしたがって溶媒中にて酸で処理し、次いでb)適切な有機酸(好ましくは酢酸)の存在下において、エーテル系溶媒(たとえば、ジエチルエーテル、ジオキサン、もしくはテトラヒドロフラン)、塩素化炭化水素溶媒(たとえば1,2-ジクロロエタン)、またはエーテル系溶媒と塩素化炭化水素溶媒との混合物(好ましいのはテトラヒドロフラン)中にて、約20℃〜溶媒のほぼ還流温度(好ましくは約20℃〜約25℃)で約1時間〜約100時間(好ましくは約14時間〜約16時間)にわたって、反応生成物をホルムアルデヒドとトリアセトキシホウ水素化ナトリウムもしくはシアノホウ水素化ナトリウム(好ましくはトリアセトキシホウ水素化ナトリウム)で処理して、Zが炭素である場合の式Iの化合物を形成させる。スキーム1においてはN-メチル化化合物が例示されているけれども、N-保護基を除去した後に、当業界に公知の方法を使用して、本明細書に記載のGの定義に対応した他の化合物を製造することができる、ということを当業者は周知している。
【００４０】
スキーム2は、ZまたはWが窒素である場合の式Iの化合物の製造を表わしている。スキーム2の工程1は、式IIIの化合物の製造に関してスキーム1の工程1と同じである。
スキーム2の工程2においては、式IIIの化合物を式VIIのクロロピリジニル化合物、ブロモピリジニル化合物、またはヨードピリジニル化合物(好ましくはブロモ化合物)で処理することによって式Vの化合物が製造される。不活性溶媒(好ましくは、ジエチルエーテル、ジオキサン、またはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、最も好ましくはTHF)中において、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸のエステルもしくはアミド(好ましくはアゾジカルボン酸ジイソプロピル)の存在下にて、約20℃〜溶媒のほぼ還流温度(好ましくは20℃〜約25℃)で約1時間〜約100時間(好ましくは約12時間〜約16時間)にわたって、式IIIの化合物を式VIIの化合物で処理する。
【００４１】
スキーム2の工程3においては、エーテル系溶媒(たとえば、ジエチルエーテル、ジオキサン、またはテトラヒドロフラン、好ましくはジオキサン)中において、ヨウ化物塩(好ましくはヨウ化ナトリウム)の存在下にて、約20℃〜溶媒のほぼ還流温度(好ましくは溶媒の還流温度)で約1時間〜約200時間(好ましくは約115時間〜約125時間)にわたって式Vの化合物をN-メチルピペラジンで処理することによって、Zが窒素である場合の式Iの化合物が製造される。
【００４２】
スキーム3は、ZまたはWが窒素である場合の式Iの化合物の製造を表わしている。式VIIIの化合物の製造に関するスキーム3の工程1、2、および3は、式Iの化合物の製造に関するスキーム1の工程1、2、および3と同様である。式VIIIにおけるN-ビニル保護基を式IのN-アリール基で置き換えて合成を完了させる。
【００４３】
スキーム3の工程4においては、トリフルオロ酢酸と水との混合物中にてN-ビニル保護基を除去する。塩酸や酢酸等の他の酸も、水と混合して使用することができる。反応は一般には0℃で行うが、−50℃〜還流温度も使用することができ、反応時間は通常1〜24時間である。
【００４４】
スキーム3の工程5においては、炭化水素溶媒(たとえばトルエン)中において、第一銅塩〔たとえば、ヨウ化銅(I)や臭化銅(I)〕、アルカリ金属炭酸塩(たとえば、炭酸カリウムや炭酸ナトリウム)、およびN,N’-ジメチルエチレンジアミン等の添加剤を使用して、銅媒介によるカップリング反応によってN-アリール基が組み込まれる。反応温度は室温〜還流温度であり、反応時間は1〜72時間である。
【００４５】
式Iの化合物は、当業者によく知られている方法によって医薬として許容されうる塩に転化させることができる。
1個以上の原子が放射性である式Iの化合物は、当業者に公知の方法によって製造することができる。たとえば、放射性原子がトリチウムである場合の式Iの化合物は、ハロゲンが塩素、臭素、またはヨウ素である場合のハロゲン化アリールAr-Xと、ガス状3H2および貴金属触媒(たとえば炭素担持パラジウム)とを適切な溶媒(たとえば低級アルコール、好ましくはメタノールやエタノール))中で反応させることによって製造することができる。放射性原子が18Fである場合の式Iの化合物は、アリールトリアルキルスタンナンAr-SnR3(式中、Rは低級アルキル、好ましくはメチルまたはn-ブチルである)と、18F含量の高いフッ素(F2)、OF2、またはCF3COOHとを適切な不活性溶媒中にて反応させることによって製造することができる(「M.Namavari,et al.,J.Fluorine Chem.,74,113(1995)」を参照)。
【００４６】
放射性原子が14Cである場合の式Iの化合物は、ハロゲン化アリールAr-X(式中、Xは臭素またはヨウ素であるのが好ましい)またはアリールトリフルオロメタンスルホネートAr-OSO2CF3と、カリウム[14C]シアニドもしくはカリウム[14C]シアニドおよび貴金属触媒〔好ましくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム〕とを反応不活性溶媒(たとえば、水またはテトラヒドロフラン、好ましくは水とテトラヒドロフランとの混合物)中にて反応させることによって製造することができる(「Y.Anderson,B.Langstrom,J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1395(1994)」を参照)。
【００４７】
本発明の方法において使用される治療化合物は、経口投与、頬側投与、経皮投与(たとえばパッチの使用によって)、非経口投与、または局所投与のいずれによっても投与することができる。好ましいのは経口投与である。一般には、これらの化合物は、約1mg/日〜約1000mg/日の範囲の用量で投与するのが最も望ましいが、処置を受ける人の体重と状態、および選定される投与経路の種類に応じて用量は変わってよい。場合によっては、上記範囲の下限未満の用量レベルでも充分すぎることがあり、一方、他の場合においては、有害な副作用を全く引き起こすことなくより多くの用量を使用することもできる(但し、こうしたより多くの用量は、投与の全体にわたって最初に幾つかの少用量に分割される)。
【００４８】
セロトニン再摂取阻害薬(SRI)と同じ経口医薬組成物、非経口医薬組成物、または頬側医薬組成物中に使用される場合、式Iの化合物または前記化合物の医薬として許容されうる塩の日用量は、このような化合物または塩を単独の活性剤として投与する場合に関して上記したのと同じ一般的範囲内である。このような組成物中におけるSRIの日用量は、一般には約1mg〜約400mgの範囲内である。
【００４９】
本発明の方法において使用される治療化合物は、前記した2つの経路のいずれかによって、単独で投与することも、あるいは医薬として許容されうるキャリヤーもしくは希釈剤と組み合わせて投与することもでき、このような投与は、単一用量でも、あるいは複数用量でも行うことができる。さらに詳細に言うと、本発明の方法において使用される治療化合物は種々の剤形にて投与することができる。すなわち、本発明の治療化合物は、医薬として許容されうる種々の不活性キャリヤーと、錠剤、カプセル、甘味入り錠剤、ハードキャンディー、粉末、スプレー、クリーム、軟膏(salves)、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏(ointments)、エリキシル、およびシロップなどの形態にて組み合わせることができる。さらに、経口医薬組成物に、甘味剤および/または風味剤を適切に組み込むこともできる。
【００５０】
経口投与の場合、種々の賦形剤(たとえば、微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、およびグリシン)を含有する錠剤を、種々の崩壊剤〔たとえば、スターチ(好ましくは、コーンスターチ、ポテトスターチ、またはタピオカスターチ)、アルギン酸、および特定のケイ酸塩複合体〕および造粒用結合剤(たとえば、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、およびアラビアガム)と共に使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルク等の滑剤も、錠剤化の目的に対して極めて有用であることが多い。類似タイプの固体組成物も、ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用することができ、この点に関して好ましい物質としては、ラクトースすなわち乳糖、および高分子量のポリエチレングリコールがある。経口投与用として水性懸濁液および/またはエリキシルが要求される場合は、活性成分を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびこれらの種々の組み合わせ物等の希釈剤と共に、種々の甘味剤もしくは風味剤、着色剤もしくは色素、そして必要に応じて乳化剤および/または懸濁剤と組み合わせることができる。
【００５１】
非経口投与の場合は、本発明の方法において使用される治療化合物をゴマ油もしくは落花生油中に、または水性プロピレングリコール中に混合して得られる溶液を使用することができる。水溶液は、必要に応じて適切に緩衝剤処理しなければならず、また液体希釈剤は最初に等張性にしなければならない。これらの水溶液は静脈注射用に適している。油性溶液は、関節内注射用、筋肉注射用、および皮下注射用に適している。これら全ての溶液の無菌状態下での調製は、当業者によく知られている標準的な製薬法によって容易に行うことができる。
【００５２】
5HT1B(以前は5HT1D)結合能力に関する本発明の化合物の活性は、文献に記載の標準的な放射性リガンド結合アッセイを使用して決定することができる。本発明の化合物は、5HT1B結合アッセイにおいて100nM未満のKi値を示す。5-HT1A親和性は、Hoyerらによる方法〔Brain Res.,376,85(1986)〕を使用して測定することができる。5-HT1D親和性は、HeuringとPeroutkaによる方法〔J.Neurosci.,7,894(1987)〕を使用して測定することができる。
【００５３】
5-HT1D結合部位における本発明の化合物のインビトロ活性は、以下に記載の方法にしたがって決定することができる。50mMのTRIS-HCl(トリス[ヒドロキシメチル]アミノメタン塩酸塩)を含有するpH7.7の緩衝液20容中に、ウシの尾状組織(bovine caudate tissue)を均質化・懸濁させる。次いでこのホモジェネートを45,000Gで10分、遠心分離機にかける。上澄み液を廃棄し、得られるペレットを、50mMのTRIS-HClを含有するpH7.7の緩衝液約20容中に再懸濁させる。次いでこの懸濁液を、37℃で15分プレインキュベートしてから再び45,000Gで10分、遠心分離機にかけ、上澄み液を廃棄する。得られるペレット(約1グラム)を、15mMのTRIS-HCl、0.01%のアスコルビン酸、そしてさらに10μMのパーギリンと4mMの塩化カルシウム(CaCl2)を含有するpH7.7の緩衝液150ml中に再懸濁させる。懸濁液は、使用する前に少なくとも30分氷上に保持する。
【００５４】
次いで阻害薬、対照標準、またはビヒクルを、下記の手順にしたがってインキュベートする。50μlの20%ジメチルスルホキシド(DMSO)/80%蒸留水溶液に、50mMのTRIS-HCl、0.01%のアスコルビン酸、そしてさらに10μMのパーギリンと4μMの塩化カルシウム、および100nMの8-ヒドロキシ-DPAT(ジプロピルアミノテトラリン)と100nMのメスレルギン(mesulergine)を含有するpH7.7の緩衝液中にトリチウム化した5-ヒドロキシトリプタミン(2nM)を混合して得られる混合物200μlを加える。この混合物にウシの尾状組織750μlを加え、得られる懸濁液を渦巻き流混合して、均質な懸濁液を確実に形成させる。次いで懸濁液を、振盪水浴中にて25℃で30分インキュベートする。インキュベーションの完了後、ガラス繊維フィルターを使用して懸濁液を濾過する(たとえば、ワットマンGF/B-フィルター.TM.)。50mMのTRIS塩酸塩を含有するpH7.7の緩衝液4mlでペレットを3回洗浄する。次いでペレットを、5mlのシンチレーション液(アクアゾル2TM)を収容したシンチレーションバイアル中に入れ、一晩放置する。化合物の各用量に対する阻害率(%)を算出することができる。次いで阻害率(%)の値からIC50値を算出することができる。
【００５５】
5-HT1A結合能力に関する本発明の化合物の活性は、下記の手順にしたがって決定することができる。ラットの大脳皮質組織を均質化し、1グラムロットのサンプルに分け、10容の0.32Mスクロース溶液で希釈する。次いで懸濁液を900Gで10分遠心分離機にかけ、上澄み液を分離し、70,000Gで15分再び遠心分離機にかける。上澄み液を廃棄し、ペレットを、15mMのTRIS-HClを含有するpH7.5の緩衝液10容中に再懸濁させる。この懸濁液を37℃で15分インキュベートする。プレインキュベーションの完了後、懸濁液を70,000Gで15分遠心分離にかけ、上澄み液を廃棄する。得られる組織ペレットを、50mMのTRIS-HCl、4mMの塩化カルシウム、および0.01%のアスコルビン酸を含有するpH7.7の緩衝液中に再懸濁する。実験できる状態になるまで、組織を−70℃で保存する。使用する直前に組織を解凍し、10μmのパーギリンで希釈し、氷上に保持する。
【００５６】
次いで組織を、下記の手順にしたがってインキュベートする。50μlの対照標準、阻害薬、またはビヒクル(最終濃度はDMSO中1%)を種々の用量にて調製する。この溶液に、50mMのTRIS-HCl、4mMの塩化カルシウム、0.01%のアスコルビン酸、およびパーギリンを含有するpH7.7の緩衝液中にトリチウム化DPATを1.5nMの濃度にて混合して得られる混合物200μlを加える。次いでこの溶液に750μlの組織を加え、得られる懸濁液を渦巻き流混合して確実に均質にする。この懸濁液を振盪水浴中にて37℃で30分インキュベートする。次いで溶液を濾過し、10mMのTRIS-HClと154mMの塩化ナトリウムを含有するpH7.5の緩衝液4mlで洗浄する。化合物、対照標準、またはビヒクルの各用量に対する阻害率(%)を算出する。阻害率(%)の値からIC50値を算出する。
【００５７】
5-HT1A受容体および5-HT1D受容体における本発明の化合物のアゴニスト活性とアンタゴニスト活性を、下記の手順による単一飽和濃縮(a single saturating concentration)を使用して決定することができる。雄ハートレー系モルモットの首を切り落とし、海馬から5-HT1A受容体を切り出し、一方、Macllwain組織チョッパーにより350mMにてスライスし、そして適切なスライスから黒質を切り出すことによって5-HT1D受容体を得る。ハンドヘルドのガラス製テフロン(Teflon)(登録商標)ホモジナイザーを使用して、5mMのHEPESと1mMのEGTAを含有するpH7.5の緩衝液中にて個々の組織を均質化し、35,000xgにて4℃で10分遠心分離機にかける。ペレットを、100mMのHEPESと1mMのEGTAを含有する緩衝液中に再懸濁させて、管1つ当たり20mg(海馬)または5mg(黒質)の最終タンパク質濃度にする。下記の薬剤を、各管中の反応混合物が2.0mMのMgCl2、0.5mMのATP、1.0mMのcAMP、0.5mMのIBMX、10mMのホスホクレアチン、0.31mg/mlのクレアチンホスホキナーゼ、100μMのGTP、および0.5〜1マイクロキュリーの[32P]-ATP(30Ci/ミリモル:NEG-003--New England Nuclear)を含有するように加える。シリコン被覆したミクロフュージ管(siliconized microfuge tubes)に組織を加える(3通り)ことによってインキュベーションを開始し、30℃で15分インキュベートする。各管は、20μlの組織、10μlの薬物もしくは緩衝液(10xの最終濃度にて)、10μlの32nMアゴニストもしくは緩衝液(10xの最終濃度にて)、20μlのフォルスコリン(3μMの最終濃度)、および40μlの前記反応混合物を収容する。100μlの2%SDS、1.3mMのcAMP、40,000dpmの[3H]-cAMP(30Ci/ミリモル:NET-275--New England Nuclear)を含有する45mMのATP溶液加えることによってインキュベーションを終了させて、カラムからのcAMPの回収率をモニターする。[32P]-ATPと[32P]-cAMPの分離は、「Salomon et al.,Analytical Biochemistry,1974,58,541-548」に記載の方法を使用して行う。放射能は、液体シンチレーション計測によって定量化する。最大阻害率は、5-HT1A受容体に対しては10μMの(R)-8-OH-DPATによって、または5-HT1D受容体に対しては320nMの5-HTによって規定される。次いで試験化合物による阻害率(%)を、5-HT1A受容体に対しては10μMの(R)-8-OH-DPATの阻害作用に関して、あるいは5-HT1D受容体に対しては5-HTの阻害作用に関して算出する。フォルスコリンで刺激されるアデニル酸シクラーゼ活性のアゴニスト誘起阻害の反転を、32nMのアゴニスト作用に関して算出する。
【００５８】
本発明の化合物を、モルモットにおける5-HT1Dアゴニスト誘発の低体温症の拮抗作用に対するインビボ活性に関して、下記の手順にしたがって試験することができる。
本実験においては、チャールズリバーからの雄ハートレー系モルモット(入手時250〜275グラム、試験時300〜600グラム)が被験体として役立つ。モルモットを、標準的な実験室条件下にて、午前7時〜午後7時のライトニングスケジュール(lightning schedule)で少なくとも7日間飼育してから実験に供する。試験の時まで、餌と水は無制限に得られる。
【００５９】
本発明の化合物は、溶液として1ml/kgの量にて投与することができる。使用するビヒクルは、化合物の溶解性に応じて変える。試験化合物は一般に、5-HT1Dアゴニスト〔たとえば、[3-(1-メチルピロリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-5-イル]-(3-ニトロピリジン-3-イル)-アミン、1993年6月10日付け公開のPCT公開WO93/11106に記載の方法にしたがって製造することができ、5.6mg/kg,s.c.の用量にて投与(s.c.)する〕を投与する6分前に経口投与(p.o.)するか、あるいは5-HT1Dアゴニストの投与と同時に皮下投与(s.c.)する。最初の温度読み取りを行う前に、木材チップと金属製のグリッドフロアーとを含んだ透明なプラスチック製シューボックス中に各モルモットを入れ、環境に30分順応させる。次いで、それぞれの温度読み取りを行った後、モルモットを同じシューボックスに戻す。それぞれの温度測定の前に、各モルモットを、一方の手で30秒しっかり保持する。温度の測定に対しては、小形のアニマルプローブ(animal probe)を有するデジタル体温計を使用する。このプローブは半硬質のナイロンで造られていて、エポキシ製の先端部を有する。温度プローブを直腸中に6cm挿入し、30秒間、または安定した記録が得られるようになるまでそのまま保持する。次いで温度を記録する。
【００６０】
p.o.スクリーニング実験においては、“プレドラッグ”のベースライン温度読み取りを-90分にて行い、試験化合物を-60分にて投与し、さらなる-30分にて読み取りを行う。次いで0分にて5-HT1Dアゴニストを投与し、30分後、60分後、120分後、および240分後において温度読み取りを行う。皮下投与スクリーニング実験においては、プレドラッグのベースライン温度読み取りを-30分にて行う。試験化合物と5-HT1Dアゴニストを同時に投与し、30分後、60分後、120分後、および240分後において温度読み取りを行う。
【００６１】
こうして得られるデータを、ニューマン-クールズ後知恵解析にて、繰り返し測定による変数(variants)の双方向分析(two-way analysis)により分析する。
本発明の活性化合物は、イヌから単離される伏在静脈ストリップを収縮させる際における、スマトリプタンの作用を模倣する程度を試験することによって抗片頭痛薬として評価することができる(P.P.A.Humphrey et al.,Br.J.Pharmacol.,94,1128(1988))。この作用は、メチオセピン(公知のセロトニンアンタゴニスト)によって阻止することができる。スマトリプタンは片頭痛の処置に対して有用であることが知られており、麻酔をかけられたイヌにおいて頚動脈血管抵抗性の選択的増大をもたらす。スマトリプタンの効能の薬理学的な基礎が、「W.Fenwick et al.,Br.J.Pharmacol.,96,83(1989)」に説明されている。
【００６２】
セロトニン5-HT1アゴニストの作用は、ラットの皮質を受容体源として、そして[3H]-8-OH-DPATを放射性リガンドとして使用する、5-HT1A受容体に関して記載のような(D.Hoyer et al.,Eur.J.Pharm.,118,13(1985))、またウシの尾状組織を受容体源として、そして[3H]セロトニンを放射性リガンドとして使用する、5-HT1D受容体に関して記載のような(R.E.Heuring and S.J.Peroutka,J.Neuroscience,7,894(1987))インビトロの受容体結合アッセイによって決定することができる。
【００６３】
以下に実施例を挙げて、本発明の化合物の製造について説明する。
(実施例1)
3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-2-オン塩酸塩,(I,X=CF3,n=1)
A.  3-ヒドロキシ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-2-オン:  (スキーム1を参照)  隔壁とN2入口を取り付けた100mlの丸底フラスコに、600mg(2.62ミリモル)の1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-2-オンと25mlの乾燥テトラヒドロフランを加えた。本溶液を−78℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジドの1Mテトラヒドロフラン溶液5.24ml(5.24ミリモル)を加え、反応混合物を−78℃で45分攪拌した。次いで、856mg(3.27ミリモル)のN-(ベンゼンスルホニル)フェニルオキサジリジンを5mlの乾燥テトラヒドロフラン中に混合して得た溶液を加え、反応混合物を室温に加温し、一晩攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、層を分離した。水性相を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。ヘキサン/酢酸エチルを溶離液として、残留物をシリゲルによってクロマトグラフィー処理して241mg(38%)の白色固体を得た。
【００６４】
【化５】
2006527757.tif 000007
【００６５】
APCI MS: 246(親+1)
B.  3-[2-(4-t-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-2-オン:  凝縮器とN2入口を取り付けた100mlの丸底フラスコに、241mg(0.983ミリモル)の3-ヒドロキシ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-2-オン、15mlの乾燥テトラヒドロフラン、645mg(2.45ミリモル)のトリフェニルホスフィン、および328mg(1.18ミリモル)のN-(2-ヒドロキシフェニル)-4-t-ブトキシカルボニル-ピペラジンを加えた。398mg(1.97ミリモル)のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを10mlの乾燥テトラヒドロフラン中に混合して得た溶液を5分で滴下し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、分離し、水性層を酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。ヘキサン/酢酸エチルを溶離液として、残留物をシリゲルによってクロマトグラフィー処理して320mg(64%)の油状物を得た。
【００６６】
【化６】
2006527757.tif 000008
【００６７】
APCI MS: 506(親+1)
C.  3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-2-オン塩酸塩:  N2入口を取り付けた50ml丸底フラスコに、320mg(0.634ミリモル)の3-[2-(4-t-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-2-オンと15mlの乾燥酢酸エチルを加えた。反応混合物を乾燥HClで飽和し、室温で2時間攪拌した。溶媒を蒸発除去し、反応混合物をエーテルで共沸蒸留して固体残留物を得、これを下記のように直接使用した。残留物が入っているN2入口付きの50ml丸底フラスコに、10mlの乾燥テトラヒドロフラン、0.109ml(1.45ミリモル)の37%ホルムアルデヒド水溶液、0.041ml(0.723ミリモル)の酢酸、および306mg(1.45ミリモル)のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで3回洗浄した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、生成物を1N塩酸中に抽出し、次いで水性層を、酢酸エチルで2回洗浄した後に、固体炭酸カリウムで塩基性にし、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。得られた油状物を酢酸エチル中に溶解し、HClで飽和した酢酸エチル溶液2mlで処理し、次いで溶媒を蒸発除去して37mgの固体(収率13%,mp137-162℃)を得た。
【００６８】
【化７】
2006527757.tif 000009
【００６９】
APCI MS: 420(親+1)  元素分析:C22H24F3N3O2HCl3H2Oに対する計算値:C 51.82;H 6.13;N 8.24。実測値:C 51.70;H 6.15;N 7.90。
(実施例2)
3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-1-(4-ブロモ-フェニル)-ピロリジン-2-オン,(I,X=Br,n=1)
実施例1に記載の手順にしたがって製造し、油状物として得た(収率52%)。
【００７０】
【化８】
2006527757.tif 000010
【００７１】
APCI MS: 430/432(親+1,Br79/81)
(実施例3)
3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-1-(4-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル)-ピロリジン-2-オン,(I,X=2-オキソ-ピロリジン-1-イル,n=1)
実施例1に記載の手順にしたがって製造し、固体として得た(収率60%,mp164-180℃)。
【００７２】
【化９】
2006527757.tif 000011
【００７３】
APCI MS: 435(親+1)
(実施例4)
3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-1-[4-ブロモ-フェニル]-ピペリジン-2-オン,(I,X=Br,n=2)
実施例1に記載の手順にしたがって製造し、油状物として得た(収率25%)。
【００７４】
【化１０】
2006527757.tif 000012
【００７５】
APCI MS: 444/446(親+1,Br79/81)
(実施例5)
3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-1-[4-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-ピペリジン-2-オン,(I,X=2-オキソ-ピロリジン-1-イル,n=2)
実施例1に記載の手順にしたがって製造し、固体として得た(収率25%,mp68-75℃)。
【００７６】
【化１１】
2006527757.tif 000013
【００７７】
APCI MS: 449(親+1)
(実施例6)
3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-1-[4-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-フェニル]-ピペリジン-2-オン,(I,X=2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル,n=2)
実施例1に記載の手順にしたがって製造し、固体として得た(収率52%,mp71-88℃)。
【００７８】
【化１２】
2006527757.tif 000014
【００７９】
APCI MS: 451(親+1)
(実施例7)
3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-2-オン,(I,X=CF3,n=2)
実施例1に記載の手順にしたがって製造し、固体として得た(収率30%,mp81-110℃)。
【００８０】
【化１３】
2006527757.tif 000015
【００８１】
APCI MS: 434(親+1)
(実施例8)
1-(4-ブロモ-フェニル)-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン,(I,X=Br,n=1,Z=N)
A.  1-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-2-ピロリジノン:  1-(4-ブロモフェニル)-2-ピロリジノンを使用して実施例1Aに記載の手順にしたがって製造し、対応するトリメチルシリルオキシ類縁体の一部を所望するヒドロキシ化合物に転化させた後に、生成物を46%の収率で得た。APCI MS: 256/258(親+1,Br79/81)
B.  1-(4-ブロモ-フェニル)-3-(2-ブロモ-ピリジン-3-イルオキシ)-ピロリジン-2-オン:  実施例1Bに記載の手順にしたがって製造し、酢酸エチル/ヘキサンを溶離液としてシリカゲルによりクロマトグラフィー処理して40%の収率で得た。APCI MS: 412/414(親+1,Br79/81)
C.  1-(4-ブロモ-フェニル)-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン:  凝縮器とN2入口を取り付けた100mlの丸底フラスコに、1.15g(2.79ミリモル)の1-(4-ブロモ-フェニル)-3-(2-ブロモ-ピリジン-3-イルオキシ)-ピルリジン-2-オン、1.6ml(13.96ミリモル)の1-メチルピペラジン、0.418g(2.79ミリモル)のヨウ化ナトリウム、および20mlのジオキサンを加えた。反応混合物を5日間還流し、冷却し、酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発除去した。メタノール/酢酸エチルを使用してシリカゲルによって残留物をクロマトグラフィー処理して、所望の生成物を泡状物として35%の収率で得た。この泡状物を塩酸塩に転化させた(mp72-82℃)。
【００８２】
【化１４】
2006527757.tif 000016
【００８３】
APCI MS: 431/433(親+1,Br79/81)
(実施例9)
1-(4-tert-ブチル-フェニル)-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン
実施例8に記載の手順にしたがって製造し、18%の収率で固体(mp131-164℃)として得た。
【００８４】
【化１５】
2006527757.tif 000017
【００８５】
APCI MS: 409(親+1)  元素分析:C24H32N4O22HCl1/2H2Oの計算値 C 58.77;H 7.19;N 11.42。実測値 C 58.96;H 7.14;N 11.33。
(実施例10)
1-[4-(2-tert-ブチル-オキサゾール-4-イル)-フェニル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン
実施例8に記載の手順にしたがって製造し、53%の収率で固体(mp81-175℃)として得た。
【００８６】
【化１６】
2006527757.tif 000018
【００８７】
APCI MS: 476(親+1)  元素分析:C27H33N5O32HCl1H2Oの計算値 C 57.24;H 6.58;N 12.36。実測値 C 57.63;H 6.47;N 12.48。
(実施例11)
1-(4-{3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-2-オキソ-ピロリジン-1-イル}-フェニル)-ピペリジン-2-オン
実施例8に記載の手順にしたがって製造し、33%の収率で固体(mp111-149℃)として得た。
【００８８】
【化１７】
2006527757.tif 000019
【００８９】
APCI MS: 450(親+1)
(実施例12)
1-(4-{3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-2-オキソ-ピロリジン-1-イル}-フェニル)-ピロリジノン
実施例8に記載の手順にしたがって製造し、52%の収率で固体(mp151-212℃)として得た。
【００９０】
【化１８】
2006527757.tif 000020
【００９１】
APCI MS: 436(親+1)  元素分析:C24H29N5O32HClの計算値 C 56.69;H 6.15;N 13.77。実測値 C 56.70;H 6.22;N 13.23。
(実施例13)
1-[4-(3-ピリジル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン
実施例8に記載の手順にしたがって製造し、44%の収率で固体(mp142-235℃)として得た。
【００９２】
【化１９】
2006527757.tif 000021
【００９３】
APCI MS: 430(親+1)
(実施例14)
1-[4-(4-ピリジル)-フェニル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン
実施例8に記載の手順にしたがって製造し、47%の収率で固体(mp145-230℃)として得た。
【００９４】
【化２０】
2006527757.tif 000022
【００９５】
APCI MS: 430(親+1)
(実施例15)
1-[4-(イソプロポキシ)-フェニル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン
実施例8に記載の手順にしたがって製造し、61%の収率で固体(mp93-120℃)として得た。
【００９６】
【化２１】
2006527757.tif 000023
【００９７】
APCI MS: 411(親+1)  元素分析:C23H30N4O32HCl1/2H2Oの計算値 C 56.10;H 6.75;N 11.38。実測値 C 56.50;H 7.07;N 11.23。
(実施例16)
1-[4-(トリフルオロメトキシ)-フェニル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン
実施例8に記載の手順にしたがって製造し、61%の収率で固体(mp113-140℃)として得た。
【００９８】
【化２２】
2006527757.tif 000024
【００９９】
APCI MS: 437(親+1)  元素分析:C21H23F3N4O32HClの計算値 C 49.52;H 4.95;N 11.00。実測値 C 49.92;H 5.30;N 11.01。
(実施例17)
3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-1-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-フェニル]-ピロリジン-2-オン
最後の工程をスキーム3にしたがって行ったこと以外は、実施例8に記載の手順にしたがって製造した。
【０１００】
A.  3-[2-ブロモ-ピリジニル-3-オキシ]-1-ビニル-ピロリジン-2-オン:  3-ヒドロキシ-1-ビニル-ピロリジン-2-オン(実施例1Aに記載の手順にしたがって製造)と2-ブロモ-3-ヒドロキシピリジンを使用して製造し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー処理後に100%の収率で得た。
【０１０１】
【化２３】
2006527757.tif 000025
【０１０２】
APCI MS: 283/285(親+1)
B.  1-ビニル-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン:  実施例8Bに記載の手順にしたがって製造し、25%の収率で得た。APCI MS: 303(親+1)
C.  3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-1-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-フェニル]-ピロリジン-2-オン:  1-ビニル-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン中のビニル基を、30mlのトリフルオロ酢酸:水(5:1)を使用して4時間加水分解し、濃縮し、水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、そして酢酸エチル中に抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。水性層を再度抽出してさらなる物質を得、残留物をシリカゲルによってクロマトグラフィー処理して1.2g(62%)の油状物を得た(APCI MS: 277,親+1)。この油状物を、トルエン中にて、1.2当量の4-ブロモフェニル-4-テトラヒドロピラン、1.1当量のヨウ化銅、1.1当量のN,N’-ジメチルエチレンジアミン、および1.5当量の炭酸カリウムで還流処理し、シリカゲルによるクロマトグラフィー処理後に生成物を固体(収率64%,mp219-248℃)として得た。
【０１０３】
【化２４】
2006527757.tif 000026
【０１０４】
APCI MS: 437(親+1)  元素分析:C25H32N4O32HCl1/4H2Oの計算値 C 58.42;H 6.77;N 10.90。実測値 C 58.40;H 6.72;N 10.87。
(実施例18)
1-[4-(2-オキサゾリル)-フェニル-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン
実施例8に記載の手順にしたがって製造し、74%の収率で固体(mp98-169℃)として得た。
【０１０５】
【化２５】
2006527757.tif 000027
【０１０６】
APCI MS: 420(親+1)  元素分析:C23H25N5O32HCl1H2Oの計算値 C 54.12;H 5.73;N 13.72。実測値 C 54.30;H 5.40;N 13.42。
(実施例19)
1-[4-(1-ピラゾリル)-フェニル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン
実施例8に記載の手順にしたがって製造し、84%の収率で固体(mp98-176℃)として得た。
【０１０７】
【化２６】
2006527757.tif 000028
【０１０８】
APCI MS: 419(親+1)  元素分析:C23H26N6O23/2HCl1/2H2Oの計算値 C 57.29;H 5.96;N 17.43。実測値 C 57.11;H 6.02;N 17.25。
(実施例20)
1-[4-(4-(2-メチル)オキサゾリル)-フェニル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン
実施例8に記載の手順にしたがって製造し、77%の収率で固体(mp108-171℃)として得た。
【０１０９】
【化２７】
2006527757.tif 000029
【０１１０】
APCI MS: 434(親+1)  元素分析:C24H27N5O32HClの計算値 C 56.92;H 5.77;N 13.83。実測値 C 57.35;H 5.76;N 13.67。
(実施例21)
1-[4-(3-イソオキサゾリル)-フェニル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン
実施例8に記載の手順にしたがって製造し、59%の収率で固体(mp220℃)として得た。
【０１１１】
【化２８】
2006527757.tif 000030
【０１１２】
APCI MS: 420(親+1)  元素分析:C23H25N5O32HCl1/2H2Oの計算値 C 55.09;H 5.63;N 13.97。実測値 C 55.42;H 5.50;N 13.70。
(実施例22)
1-[4-(2-(5-メチル)オキサゾリル)-フェニル]-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピロリジン-2-オン
実施例8に記載の手順にしたがって製造し、71%の収率で固体(mp98-176℃)として得た。
【０１１３】
【化２９】
2006527757.tif 000031
【０１１４】
APCI MS: 434(親+1)  元素分析:C24H27N5O33/2HCl1/2H2Oの計算値 C 57.98;H 5.98;N 14.09。実測値 C 58.12;H 5.83;N 13.96。
【国際調査報告】
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2006527757.tif 000034
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