(57)【要約】【課題】皮膚創傷の治療と傷痕の最小化のための新規な組成物と治療方法を提供する  【解決手段】ポリエニルホスファチジルコリンの有効量（約０．２５−約１２ｗｔ％）及びメチルアミノエタノール、ジメチルアミノエタノール（ＤＭＡＥ）、エチルアミノエタノール、及び／又はトリエタノールアミンのようなアルカノールアミンの有効量（約０．１−約１０ｗｔ％）を含有する組成物を皮膚に局所的に塗布することからなる皮膚創傷の治療方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリエニルホスファチジルコリンの有効量及び次式：
Ｘ−Ｎ−Ｚ
｜
Ｙ
ここでＸ、Ｙ及びＺは水素、Ｃ１ −Ｃ３ アルキル基、Ｃ２ −Ｃ４
アルカノール基（ここでＸ、Ｙ、又はＺの少なくとも一つは少なくとも一つのヒドロキシル基及び所望により少なくとも一つのカルボキシル基をもつＣ２
−Ｃ４ アルカノール基である）からなる群から選択される；のアルカノールアミンの有効量を含有する組成物を皮膚に局所的に塗布することからなる皮膚創傷の治療方法。
【請求項２】
ジリノレオイルホスファチジルコリンが組成物のポリエニルホスファチジルコリン成分中の最も多量なホスファチジルコリン種であり、そしてアルカノールアミンがエチルアミノエタノール、メチルアミノエタノール、ジメチルアミノエタノール、イソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールジメチルアミン、エチルエタノールアミン、２−ブタノールアミン、コリン、セリン、及びそれらの混合物からなる群から選択されるものである請求項１記載の方法。
【請求項３】
ジリノレオイルホスファチジルコリンをポリエニルホスファチジルコリン成分の少なくとも約２５ｗｔ％含有する請求項２記載の方法。
【請求項４】
組成物が約０．２５ｗｔ％−約１２ｗ％のポリエニルホスファチジルコリンと約０．１ｗｔ％−約１０ｗｔ％のアルカノールアミンを含有する請求項１記載の方法。
【請求項５】
組成物が約１ｗｔ％−約１２ｗ％のポリエニルホスファチジルコリンと約１ｗｔ％−約３ｗｔ％のアルカノールアミンを含有する請求項４記載の方法。
【請求項６】
組成物がまた約０．１ｗｔ％−約５ｗｔ％のチロシンを含有する請求項４記載の方法。
【請求項７】
組成物がポリエニルホスファチジルコリン中に少なくとも約４０ｗｔ％のジリノレオイルホスファチジルコリンを含有し、そしてアルカノールアミンがジメチルアミノエタノールである請求項３記載の方法。
【請求項８】
ポリエニルホスファチジルコリンが大豆油から得られるものである請求項６記載の方法。
【請求項９】
皮膚創傷が切り傷又は擦り傷である請求項１記載の方法。
【請求項１０】
皮膚創傷が火傷である請求項１記載の方法。
【請求項１１】
皮膚創傷がしみ傷である請求項１記載の方法。
【請求項１２】
皮膚の傷痕組織形成を防止する請求項１記載の方法。
【請求項１３】
組成物がバンデージとして塗布される請求項１記載の方法。
【請求項１４】
ポリエニルホスファチジルコリンの創傷治癒有効量及びエチルアミノエタノール、メチルアミノエタノール、ジメチルアミノエタノール、イソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールジメチルアミン、エチルエタノールアミン、２−ブタノールアミン、コリン、セリン、及びそれらの混合物からなる群から選択されるアルカノールアミンを含有する組成物が含浸されているバンデージ。
【請求項１５】
ジリノレオイルホスファチジルコリンをポリエニルホスファチジルコリン成分の少なくとも約２５ｗｔ％含有し、そしてアルカノールアミンがジメチルアミノエタノールである請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
組成物が約０．２５ｗｔ％−約１０ｗ％のポリエニルホスファチジルコリンと約０．１ｗｔ％−約１０ｗｔ％のアルカノールアミンを含有する請求項１４記載のバンデージ。
【請求項１７】
組成物が約１ｗｔ％−約８ｗ％のポリエニルホスファチジルコリンと約１ｗｔ％−約３ｗｔ％のアルカノールアミンを含有する請求項１６記載のバンデージ。
【請求項１８】
組成物がポリエニルホスファチジルコリン中に少なくとも約４０ｗｔ％のジリノレオイルホスファチジルコリンを含有し、そしてアルカノールアミンがジメチルアミノエタノールである請求項１５記載のバンデージ。
【請求項１９】
ポリエニルホスファチジルコリンが大豆油から得られるものである請求項１８記載のバンデージ。
【請求項２０】
シリコーンゲルシートである請求項１４記載のバンデージ。
【請求項２１】
組成物がさらにチロシンを含有する請求項１４記載のバンデージ。
【請求項２２】
ポリエニルホスファチジルコリンの創傷治癒有効量を含有する組成物及びエチルアミノエタノール、メチルアミノエタノール、ジメチルアミノエタノール、イソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールジメチルアミン、エチルエタノールアミン、２−ブタノールアミン、コリン、セリン、及びそれらの混合物からなる群から選択されるアルカノールアミンを含有する上記組成物とは別の組成物を皮膚に局所的に塗布することからなる皮膚創傷の治療方法。
【請求項２３】
いずれかの組成物又は両方の組成物がさらにチロシンを含有している請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
ポリエニルホスファチジルコリン組成物が約０．２５ｗｔ％−約１２ｗ％のポリエニルホスファチジルコリンを含有しそしてアルカノールアミン組成物が約０．１ｗｔ％−約１０ｗｔ％のアルカノールアミンを含有している請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
ポリエニルホスファチジルコリン及び次式：
Ｘ−Ｎ−Ｚ
｜
Ｙ
ここでＸ、Ｙ及びＺは水素、Ｃ１ −Ｃ３ アルキル基、Ｃ２ −Ｃ４
アルカノール基（ここでＸ、Ｙ、又はＺの少なくとも一つは少なくとも一つのヒドロキシル基及び所望により少なくとも一つのカルボキシル基をもつＣ２
−Ｃ４ アルカノール基である）からなる群から選択される；のアルカノールアミンを含有する皮膚創傷治療用組成物。
【請求項２６】
ジリノレオイルホスファチジルコリンが組成物のポリエニルホスファチジルコリン成分中の最も多量なホスファチジルコリン種であり、そしてアルカノールアミンがエチルアミノエタノール、メチルアミノエタノール、ジメチルアミノエタノール、イソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールジメチルアミン、エチルエタノールアミン、２−ブタノールアミン、コリン、セリン、及びそれらの混合物からなる群から選択されるものである請求項２５記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は皮膚創傷の治療のためのポリエニルホスファチジルコリン及びジメチルアミノエタノールのようなアルカノールアミンの局所的塗布に関する。本発明に従った治療は軽度の切り傷、擦り傷、火傷、及び外科的創傷の治癒を促進するために、そして傷痕形成を防止するために特に効果的である。
【背景技術】
【０００２】
皮膚の炎症、創傷治癒、及び老化は緊密に関連した現象である。激しい炎症においては、典型的には細胞の酸化状態における変化を生じさせる連鎖過程を開始させる中性親和活性な呼吸器的噴出がある。激しい炎症はまた形質導入因子のシグナルとして作用するセロトニンが作り出される肥満細胞肉芽崩壊によって特徴付けられる。それに続き、励起された酸素原子、例えば過酸化物アニオンが生成し、脂質膜を損傷させそして前期炎症及び炎症連鎖の化学的媒体を活性化する。
【０００３】
細胞の酸化還元状態の変化は、前期炎症の媒体の生成を引き起こすＡＰ１と同様にＮＦｋＢのような転写因子を活性化する。またシトキン、例えばＴＮＦα及び種々のインターロイキンとして知られている、これらの媒体は炎症をもたらす。アラカドン酸が放出され、それは生理学的に活性な媒体に酸化される。アラカドン酸がシクロオキシゲナーゼ又はリポキシゲナーゼ通路によって酸化されるとき、例えば、プロスタグランジン、ロイコトリン、及びヒロキシエイコサテトラノン酸（ＨＥＴＥ）が生成し、それは紅班、水腫、及びフリーラジカルの生成を引き起こす。ＮＦｋＢ及びＡＰ１のような転写因子は細胞中のＤＮＡ表現を変化させそしてシトキン及びコラゲナーゼのようなプロテインナーゼを生成する。
【０００４】
同様の代謝現象が皮膚の老化において観察される。細胞の老化は部分的にはフリーラジカル的な損傷によるもので、それは主に細胞膜内で起こる。細胞膜はその密度の高い分子構造が大部分脂質及び脂質蛋白質からなっているためにフリーラジカルの攻撃に非常に敏感であり、反応性酸素原子によって容易に酸化される。皮膚においては、一重項酸素、過酸化物アニオン、及びヒドロキシラジカル、同様にその他のフリーラジカルのような活性酸素原子が通常の代謝、同様に日光の紫外線への曝露、その他の照射形態、大気汚染又は家庭内又は作業場内での化学薬品、及びアラキドン酸連鎖内で活性なその類似物への曝露において生成する。炎症に於けるように、フリーラジカルはプロスタグランジン及び／又はロイコトリンを生成する化学的な媒体を活性化する。
【０００５】
人体はビタミンＣ及びＥ、グルタチオン、及び酵素、例えば過酸化物不均化酵素のような抗酸化剤から作られる内部から生ずる抗酸化剤防御システムを内包している。代謝が増大し又は人体が汚染、過度の運動、照射（イオン性又は非−イオン性）、又は化学薬品のような他のストレスに曝されるときに、内部から生ずる抗酸化剤防御システムは壊滅し、そしてフリーラジカル障害が起こる、年月を経ると、細胞膜は反応性酸素種や他のフリーラジカルからの障害を受け、蛋白質やリポプロチンの架橋又は開裂、及び脂質や脂肪蛋白質膜の酸化を生ずる。細胞膜への障害は細胞透過性の低下、細胞内イオン濃度の増大、及び老廃物を排出し又は無毒化するための細胞能力を低下させることを包含する無数の変化を生ずることになる。カリウムの細胞内イオン濃度が増大するにつれ、コロイド密度は上昇しそしてｍ−ＲＮＡ及び蛋白合成が妨げられ、細胞修復力の低下に結びつく。或る細胞は脱水されるとその機能を全く果たすことができなくなる。
【０００６】
傷痕は創傷治癒後に生じ、それは三つの別々の相で起こり、炎症、肉芽組織の形成、及びマトリックスの形成である。（書評としては、非特許文献１及び２を参照されたい；この文献及び以下に引用される特許はここではその全体を参照として取り込んでいる）。第一の相では、創傷部分における内皮細胞、全体及び血小板への障害は好中球、リンパ球及び大食細胞の浸出を生じ、それは感染や不適切な残骸を取除く助けとなる。全ての炎症プロセスにおいては、フリーラジカルが生成し、それは細胞膜を損傷させそして酸化した蛋白や脂肪、及び次の相の足場となる架橋した新しいコラーゲンの形成を引き起こす。
【０００７】
炎症相の末端で、肉芽形成相は繊維芽細胞（フィブロブラスト）と内皮細胞の損傷で始まる。この相におけるその他の鍵となる細胞は大食細胞及び血小板である。大食細胞は血小板由来の成長因子（ＰＤＧＦ）、腫瘍壊死成長因子（ＴＧＦ）−α、及び表皮成長因子−類似物質を放出することによって肉芽形成の開始を誘発する。活性化された血小板は表皮成長因子（ＥＧＦ）、ＰＤＧＦ、ＴＧＦ−α、ＴＧＦ−βを放出する。ケラチン細胞が主にフィブリン、フィブロネクチン、Ｖ型コラーゲン、及びテナシンからなる暫定的マトリックス上の鞘内を移動する再表皮形成プロセスにおいてこれらは一緒にその役割を演じ、そしてそれら自身のフィブロネクチン受容体を作り出す。
【０００８】
一旦、再表皮形成が起こると、ケラチン質はそれらの通常の特徴的形態を再開し、そしてマトリックス形成が始まる。マトリックス形成は主として真皮マトリックスの構築からなり、それは繊維芽細胞によって調整される。繊維芽細胞の走化性はヒアルロン酸、フィブロネクチン、そしてＩ型及びＩＩ型コラーゲンの大量生成を生ずる。これらの成分はこの創傷修復相の初期部分における暫定的な外部細胞マトリックスの塊からなる。ヒアルロン酸（ＨＡ）はコラーゲン／フィブロネクチンにおける開口織物パターンを作り出し、繊維芽細胞の動きを容易にする。ＨＡ生成は創傷治癒の約５日後に起こり、そして皮膚内硫酸塩中のクロンロチン硫酸塩のレベルは増加する。フィブロネクチンはコラーゲン中に沈積し、そして創傷収縮が始まる。収縮過程で生理学的には、ヒアルロン酸酵素及び蛋白酵素が存在し、Ｉ型コラーゲン合成が刺激され、そしてクロンロチン硫酸塩、真皮性硫酸塩及びプロテオグリカンのレベル増加がこれらの構造マトリックスと一緒に観察される。治癒プロセスの末期において、最終の傷痕は大部分表皮に平行なコラーゲン繊維を示す。
【０００９】
肥大したそしてケロイド状の傷痕は傷痕組織の拡張をもたらしそれが大きな損傷を生ずる。ケロイドは元の創傷以上に増殖する大げさな傷痕である。ケロイドは人間にのみ起こり、しばしば燃えるように熱い、ひりひりするそして痒い化粧焼けのような感覚を生じさせることに注目すべきである。見苦しいケロイド形成の原因は知られていない。しかしながら、ケロイドにおいては、フィブロネクチン形成が何年も続き通常の傷痕におけるフィブロネクチン形成は創傷閉止後数日以内で消失する。ケロイド状傷痕は通常の傷痕に較べて高いコラーゲン合成速度と低い架橋コラーゲン割合を示す。
【００１０】
肥大した傷痕は組織学的及び生化学的にはケロイド状傷痕を消すことはしばしば困難であるが、しかし異なったケロイド状に肥大した傷痕は傷の部分に閉じ込められたまま残りそしてしばしば時間と共に落ち着き平らになる。両方の型とも通常の傷痕より大量のコラーゲンを分泌するが、しかし典型的には肥大型は約６ヵ月後にコラーゲン合成の衰退を示す。しかしながら、肥大型の傷痕は通常の傷痕のほぼ２倍のグリコサミノグリカンを含みそしてこの高められた合成及び酵素活性は落ち着いた感じを与える減少した拡張性を含む、傷痕の機械的性質に影響するマトリックス中で重大な変化を生ずる。
【００１１】
萎縮性傷痕は通常の皮膚構造の低下による皮膚の薄化及び柔軟性の低下によって特徴付けられる。萎縮性傷痕の例は引っ掻きマークとしてもまた知られている肥満線条である。肥満線条は通常出産後及びまた平均より多い体重増加の時間の過程でそしてまたステロイド使用時に産後の婦人に起こる。萎縮性傷痕はまた時々外傷、感染及び疾患の後で観察され、そして表面斑紋や滑らかさの低下又は時間と共に乾燥した細かな皺を示すようになる。
【００１２】
傷痕の形成は、特に肥大したそしてケロイド状の傷痕はインターロイキンや他のシトキンのような全身の成長因子、及びフィブロネクチンやコラーゲン生合成へのそれらの影響に依存する。シトキンは放出されそして創傷治癒プロセス中に存在しそして、上述のように、炎症段階において放出される。成長因子及び他のシトキンは炎症段階で変化しそして、他の複合相互作用のなかでもとりわけ、細胞の酸化還元状態に基づく量で放出される。炎症段階におけるフリーラジカルの存在は創傷治癒において重要な因子となる。感染、照射、及び引き続く外傷のようなフリーラジカルの存在を増加させる因子は肥大しケロイド状の傷痕形成を促進させる。シトキンは窒素酸化物シンセターゼを調節し、それは窒素酸化物の生成を制御し、細胞内の形質導入シグナルに重要な役割を果たすことが示唆されてきたことは注目すべき重要なことである。窒素酸化物シンセターゼ活性は通常の組織と比較するときケロイド状傷痕において異常であることがまた知られている（非特許文献３）。肥大しケロイド状の傷痕はまた成熟した傷痕では見られない炎症活性を示す。
【００１３】
多くの傷痕治療が提案されてきたが、満足のいくものは少ない。ケロイド又は肥大した傷痕の治療はステロイドの注入及び／又は移植手術が伴う外科的な切除を含んでいる。圧力もまた傷跡を薄くさせるために使用されてきており；例えば、傷痕上に置かれた圧力バンデージは或る程度の傷痕の薄化をもたらすが、しかし少なくとも約２５ｍｍＨｇの圧力が、肉眼で観察できる効果が得られるための通常の状況ではほぼ６ヶ月間、一定に維持されなければならない。その他の治療は傷痕組織表面にシリコーンパッドを塗布することを含み、時々は弾力性のあるバンデージによって与えられる圧力下で、ビタミンＥの添加或いは添加無しで（非特許文献４）シリコーンゲルシートを局所的に塗布すること及び皮質ステロイドでの局所的又は患部内治療を含む。
【００１４】
傷痕は化粧品工業を動かす最も強い力の一つである。傷痕緩和及び整形のための代替的な、好ましくは新規なそして改良された治療法を得ることが望まれている。皮膚創傷用の代替の局所的な組成物、特に膜内のフリーラジカル捕集に効果がありそして炎症及び前期炎症連鎖を防止し創傷をより早く効率的に最小の傷痕に治療するための組成物が望まれている。
【非特許文献１】Ｓａｈｌ，Ｗ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｃｌｅｖｅｒ，Ｈ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍ．，１９９４，３３，６８１−６９１（ｐａｒｔＩ）
【非特許文献２】Ｓａｈｌ，Ｗ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｃｌｅｖｅｒ，Ｈ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍ．，１９９４，３３，７６３−７６９（ｐａｒｔＩＩ）
【非特許文献３】Ｌｉｍ，Ｔ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ。、Ｐｌａｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｃｏｎｓｔ．Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９９６，９８，９１１−９１２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は皮膚創傷の治療と傷痕の最小化のための新規な組成物と治療方法を提供することである。本発明のさらに特徴的な目的は創傷治癒のための局所的な組成物及び活性成分を含む組成物及び／又は活性成分を埋め込んだシリコーンシートのような軟膏を、傷痕及び傷痕が残りやすい傷ついた皮膚部分に直接局所的に塗布することを基本とする簡単な傷痕緩和と傷痕防止のための方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明のこれらの及び他の目的は、ポリエニルホスファチジルコリン（ここではときどきＰＰＣと呼ばれる）をエチルアミノエタノール、メチルアミノエタノール、ジメチルアミノエタノール、イソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールジメチルアミン、エチルエタノールアミン、２−ブタノールアミン、コリン、セリン、及びそれらの混合物のような少なくとも一つのアルカノールアミンと組み合わせて、創傷の修復を促進しそして傷痕を最小化するために、しばしば皮膚に受け入れ可能な担体と一緒に、皮膚創傷に局所的に塗布する治療法を提供する本発明によって達成される。皮膚創傷を治療するために必要なＰＰＣ及びアルカノールアミンの量は固定化されておらず、ジリノレオイルと採用される調製法におけるホスファチジルコリン部分のホスファチジルコリン分子核に付加したその他の不飽和及びポリ不飽和部分の総量、アルカノールアミン活性成分の選択、組成物中で採用される補助成分の量と種類、使用者の皮膚のタイプ、そして治療すべき創傷の激しさ、程度、及び性質に必然的に依存する。或る典型的な態様においては、組成物は約０．２５ｗｔ％−約２５ｗｔ％、より狭義には約０．２５ｗｔ％−約７ｗｔ％−１０ｗｔ％のポリエニルホスファチジルコリン、そして約０．１ｗｔ％−約１０ｗｔ％、より狭義には約１ｗｔ％−約３ｗｔ％のジメチルアミノエタノールのようアルカノールアミンを含む。以下により詳細に述べるバンデージ態様においては、活性成分のより高濃度が使用されてもよい。一態様においては、約２ｗｔ％−約３ｗｔ％のＰＰＣが約１ｗｔ％−約３ｗｔ％のジメチルアミノエタノール（ここではときどきＤＭＡＥと呼ばれる）と組み合わせて使用される。好ましい組成物は補助成分としてチロシンを含む。
【発明の効果】
【００１７】
本発明に従った治療は軽度の切り傷、擦り傷、火傷、及び外科的創傷の治癒を促進するために、そして傷痕形成を防止するのに特に効果的である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明の実施においては、ポリエニルホスファチジルコリンとアルカノールアミンの組み合わせが有効量で局所的に塗布されるときに皮膚創傷を治療し治癒を促進させるために使用される。
【００１９】
いかなる合成又は天然のポリエニルホスファチジルコリン調製が本発明の組成物において採用されてもよい。天然品からの調製はそれらが望ましい物理的性質を示し経済的で且つ毒性が無いために好ましい。“ポリエニルホスファチジルコリン”は二個の置換基をもち、少なくとも一つが少なくとも二個の二重結合をもった不飽和脂肪酸であるようなポリエニルホスファチジルコリンを意味する。好ましいＰＰＣは天然品中に見出されるような置換体の混合物を含む。脂肪酸は飽和でも不飽和でもよく、Ｃ１
（酢酸）からＣ２８（モンタン酸）の如何なる長さでもよいが、典型的には多くの市販されている製品は通常の脂肪酸を含む植物油抽出物であるためＣ１２とＣ１８の間の範囲である。好ましいポリエニルホスファチジルコリンは、天然製品の典型的なシス幾何学的形状内に、少なくとも一個のリオレン（１８：２）基、最も好ましくは二個の基を含むが、幾つかの調製では不飽和二重結合成分中にリオレン基（１８：３）又はオレオステアリン基（２０：３）を含む。上述のように、好ましいＰＰＣ組成物は最も豊富なＰＣ種としてジリノレオイルホスファチジルコリン（１８：２−１８：２ＰＣ）を含み、調製時において少なくとも約２５ｗｔ％、好ましくは少なくとも約４０ｗｔ％のレベルで存在する。ローヌプーラン社から市販されている典型的なＰＰＣ処方は主要なＰＣ成分として約４２％のジリノレオイルホスファチジルコリンと約２４％のパルミトイルリノレイルホスファチジルコリン（１６：０−１８：２ＰＣ）を含む大豆油抽出物である。
【００２０】
本発明の組成物は次式： 
Ｘ−Ｎ−Ｚ
｜
Ｙ
ここでＸ、Ｙ及びＺは水素、Ｃ１ −Ｃ３ アルキル基、Ｃ２ −Ｃ４
アルカノール基（ここでＸ、Ｙ、又はＺの少なくとも一つは少なくとも一つのヒドロキシル基及び所望により少なくとも一つのカルボキシル基をもつＣ２
−Ｃ４ アルカノール基である）からなる群から選択される；のアルカノールアミンの有効量を含み、局所的に創傷に塗布される。本発明に有用な組成物としては、限定はしないが、エチルアミノエタノール、メチルアミノエタノール、ジメチルアミノエタノール、イソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールジメチルアミン、エチルエタノールアミン、２−ブタノールアミン、コリン、セリン、及びそれらの混合物を包含する。多くの好ましい態様では、メチルアミノアミノエタノール、ジメチルアミノエタノール、エチルアミノエタノール、及び／又はトリエタノールアミンを採用し、特に好ましいものはジメチルアミノエタノール（ＤＭＡＥ）である。
【００２１】
ＰＰＣとアルカノールアミンの有効量が皮膚創傷治療のために必要であり、そして活性成分はＰＰＣを含む組成物とアルカノールアミンを含む第二の組成物、又は両方の成分を含む組成物を使用して連続的に又は同時に塗布される。後者は使用者の便宜のために好ましい。ポリエニルホスファチジルコリンは脂溶性なので、ＰＰＣ調製は皮膚組織にきっちりと塗布することができる。片方の活性化合物が、塗布される皮膚領域の潤滑性に物理的に寄与するように脂肪質であることは本発明の利点である。一態様においては、アルカノールアミンはＰＰＣ、又はＰＰＣリッチのレシチン処方中に単純に分散しており、そして創傷に塗布される。
【００２２】
別の態様においては、皮膚創傷部分への局所的塗布は活性成分を担体と一緒に、そして特にその中にＰＰＣ及びアルカノールアミン活性成分が可溶性であるか、又は効果的に可溶化している（例えば、エマルジョン又はミクロエマルジョンとして）担体と一緒に塗布することによって達成される。使用される場合、担体は、ＰＰＣ及びアルカノールアミンの不活性化又は酸化を生じさせないという意味で、そして塗布される皮膚領域に逆効果を生じさせないという意味で不活性である。
【００２３】
本発明の好ましい一実施態様においては、ＰＰＣ及びアルカノールアミンは、局所的な塗布を容易にするために、或る場合は、例えば、皮膚領域の湿潤化によってもたらされる付加的な治療効果を与えるために、皮膚科学的に受け入れうる担体又は媒体（例えば、ローション、クリーム、軟膏、石鹸、スティック、又はその類似物）との混合物として塗布される。皮膚科学的組成物のためのＰＰＣ／アルカノールアミン用担体は水のような比較的単純な溶媒又は分散媒からなることができるが、担体は局所的な塗布に、より助けとなり、そして特に皮膚上にフィルム又は層を形成し塗布を局在化させそして水に浸すことによって又は汗によって洗い流されることへの耐性を与えること及び／又は活性剤の経皮運搬の助けとなることが一般的には好ましい。多くの調製法が文献公知であり、そしてオイル及び／又はアルコールを含むローション及び炭化水素油及びワックス、シリコーン油、植物性、動物性又は海水植生脂肪又はオイル、グリセライド誘導体、脂肪酸又は脂肪酸エステル又はアルコール又はアルコールエーテル、レシチン、ラノリン及び誘導体、多価アルコール又はエステル、ワックスエステル、ステロール、ホスフォリピッド及びその類似物のような緩和剤、そして幾つかの緩和剤は本来乳化剤的性質をもっているのではあるが、一般的にはまた乳化剤（非イオン性、カチオン性又はアニオン性）を含む。これらの同じ一般的な成分は、ガム又はその他の多価コロイド形態のような厚み剤を含ませることによって、ローションよりはクリーム状又はゲル状、又は固体スティック状に調合することができる。好ましい一態様としては、水中油型クリームである。そのような組成物はここでは皮膚に又は皮膚科学的に受け入れ可能な担体として好ましい。
【００２４】
好適な担体はＰＰＣ、アルカノールアミン、及び治療に使用される如何なるその他の成分を溶解又は分散させるそれらの能力のために選ばれ、水、アルコール、オイル及びその類似物を含む。一般的には、担体中の活性成分は、治療経過及び使用される補助成分によっては低濃度でさえも好適となる。多くの態様は合計組成物中に約０．１ｗｔ％−約２５ｗｔ％、より狭義には約０．２５ｗｔ％−約５ｗｔ％−１０ｗｔ％のＰＰＣ、そして約０．１ｗｔ％−約１０ｗｔ％、より狭義には約０．２５ｗｔ％−約５ｗｔ％−７ｗｔ％、そして多くの場合約１ｗｔ％−約３ｗｔ％の、ジメチルアミノエタノールのようなアルカノールアミンを含む。軽度の創傷及び傷痕の場合は活性なＰＰＣ／アルカノールアミンは、典型的には、より重大な創傷及び傷痕よりも低濃度でよい。実際問題としては、しかしながら、繰り返し塗布の必要性を避けるために、局所的に塗布される組成物（例えば、ＰＰＣとアルカノールアミンそれに担体）が少なくとも約１ｗｔ％含むように、そして多くの態様では１ｗｔ％以上のＰＰＣを含み、そして約２ｗｔ％−約３ｗｔ％のＤＭＡＥを含むように調製されることが望ましい。有効な一態様では、約２ｗｔ％−約１２ｗｔ％のＰＰＣ及び約２ｗｔ％−約３ｗｔ％のＤＭＡＥを含み、そしてこれは下記に記載される実施例で採用された。
【００２５】
本発明の実施において一般的には、組成物は予め決められた又はローションの塗布による間隔で又は同様の必要な経過で皮膚の創傷部分に局所的に塗布され、緩やかな改善は継続的な塗布により起こるのが一般的なケースである。最近の臨床研究に基づいて決定された限りでは、副作用は起こらなかった。
【００２６】
別の態様では、シリコーンゲルシート又はその他のポリエニルホスファチジルコリンが加えられたリナメントを使用する。これらは圧縮性又は接着性バンデージ、グローブ、または靴下であってもよい。本発明に実施に有用なシリコーンゲルシートは典型的にはアルカノールアミン及びＰＰＣを含むか含浸させた架橋したポリジメチルシロキサンである。ＰＰＣ及びアルカノールアミンがリポ酸及び／又はシリコーンパッド又は傷痕を減少させるためのゲルシートを使用する前述の方法の効率性を増大させることは本発明の利点である（特許文献１を参照されたい）。バンデージ態様における活性成分の濃度は変化する。
【００２７】
本発明のいくつかの態様は創傷治療においてＰＰＣとアルカノールアミンに加えて少なくとも一つの他の補助成分を含む。補助成分としては、限定はしないが、チロシンを含み、そしてこれが特に好ましい。チロシンを含む本発明の組成物は典型的には合計組成物基準で約０．０１ｗｔ％−約６ｗｔ％、より狭義には約０．０３ｗｔ％−約５ｗｔ％、そして多くの態様においては、役０．２ｗｔ％−約３ｗｔ％のチロシンを含むように調合される。以下に示す実施例に記載される組成物は約０．２ｗｔ％−約１ｗｔ％のチロシンを含む。
【００２８】
本発明の創傷及び傷痕緩和用局所組成物はスキンケア用組成物中に通常見られるさらなる付加成分、例えば、緩和剤、スキンコンディショナー、乳化剤、湿潤剤、防腐剤、抗酸化剤、芳香剤、キレート剤、等々を、それらが組成物の他の成分と物理的及び化学的に混ざり合うという条件付で含む。防腐剤としては、限定はしないが、Ｃ１−Ｃ３アルキルパラベン及びフェノキシエンタノールを含み、典型的には合計組成物基準で約０．５ｗｔ％−約２ｗｔ％の範囲の量で存在する。典型的には合計組成物基準で約０．０１ｗｔ％−約５ｗｔ％の範囲で存在する緩和剤は、限定はしないが、脂肪酸エステル、脂肪酸アルコール、鉱油、ポリエーテルシロキサンコポリマー、及びそれらの混合物を含む。典型的には合計組成物基準で約０．１ｗｔ％−約５ｗｔ％の範囲で存在する湿潤剤は、限定はしないが、グリセロール、ポリアルキレングリコール（例えば、ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、及びポリエチレングリコール）及びそれらの誘導体、アルキレンポリオール及びその誘導体、ソルビトール、ヒドロキシソルビトール、ヘキシレングリコール、１，３−ジブチレングリコール、１，２，６−ヘキサントリオール、エトキシ化グリセロール、プロポキシ化グリセロール、及びそれらの混合物のような多価アルコールを含む。典型的には合計組成物基準で約１ｗｔ％−約１０ｗｔ％の範囲で存在する乳化剤は、限定はしないが、ステアリン酸、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ステアレス２、ステアレス２０、アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレートクロスポリマー、及びそれらの混合物を含む。典型的には合計組成物基準で約０．０１ｗｔ％−約２ｗｔ％の範囲で存在するキレート剤は、限定はしないが、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）及びそれらの誘導体と塩、ジヒドロキシエチルグリシン、タルタル酸、及びそれらの混合物を包含する。典型的には合計組成物基準で約０．０２ｗｔ％−約２ｗｔ％の範囲で存在する抗酸化剤は、限定はしないが、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）；アスコルビン酸の脂肪酸エステル、特にアスコルビン酸パルミチン酸エステルのようなビタミンＣ及び／又はビタミンＣ誘導体；ブチル化ヒドロアニソール（ＢＨＡ）；フェニル−α−ナフチルアミン；ハイドロキノン；プロピルガレート；ノルジヒドロキアレチック酸；トコトリエノール及び／又はトコトリエノール誘導体を含むビタミンＥ及び／又はビタミンＥ誘導体；パントテン酸カルシウム；緑茶抽出物；混合ポリフェノール；及びこれらのいずれかの混合物が包含される。（さらなる成分及び方法については、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４を参照されたい）。
【００２９】
緩衝剤が多くの組成物中で使用される。好ましくは、緩衝剤の量は、ｐＨ範囲約４．５−約８．５、より好ましくは約５．５−約８．５、最も好ましくは約６．５−約８．０をもつ組成物を生じさせる量である。典型的な緩衝剤は通常化粧品中に見受けられる化学的にも物理的にも安定な薬剤であり、そしてクエン酸、リンゴ酸、及びグリコール酸緩衝剤のようなまた補助成分でもある成分を含むことができる。
【００３０】
如何なる理論によっても拘束されることは望まないが、アルカノールアミンと組み合わせたＰＰＣが皮膚創傷の治療に効果的なのはそれらを活性成分として含む組成物が脂溶性で且つ細胞膜及び他の細胞成分中に容易に分散するためと考えられる。ＰＰＣは容易に皮膚に浸透し、それはまたフィブロシス及びシルホシスを含み、脂質の過酸化及び肝臓障害を防止することが示されてきた活性な抗酸化剤となる（非特許文献４）。ＰＰＣとアルカノールアミンは両方ともフリーラジカル捕集剤及び中和剤として作用し、そしてその後期炎症相でしばしば見られる細胞膜の架橋を防止する。同じ理由によって、ＰＰＣとアルカノールアミンによるフリーラジカル及び他の酸化種の調整は原子核因子κ−Ｂ（ＮＦ−κＢ）、窒素酸化物シンセターゼ及び前期炎症と炎症の全ての段階におけるその他の媒体の表現を含む遺伝子表現に影響を与えることは明らかである。脂質の過酸化、蛋白質の架橋、成長因子刺激、及び膜透過性の変化は傷ついた皮膚創傷の症状で観察される負効果を説明している。
【００３１】
皮膚がかゆみ、外傷、手術、皮膚移植、レーザー切除、熱火傷、化学火傷、照射火傷（日焼けを含む）及びその他の理由から創傷や炎症を受けるとき、ホスフォリパーゼ−Ａ−２はリン脂質リッチの細胞膜からアラキドニン酸を生成させ、代謝物質の生成を生み出す。細胞膜の安定化は炎症の連鎖を阻害し、それゆえ炎症応答を防ぐことが知られている。またアラキドニン酸はミトコンドリアに直接の毒性効果を有しているので、酸化リン酸化の解除を生じ、ミトコンドリア膜でフリーラジカル障害を生じる。ポリエニルホスファチジルコリンは細胞膜に変化を与え、膜を安定化し、そして、同時に、抗酸化能力を与えるものと思われる。さらに、ポリエニルホスファチジルコリンを細胞膜に取り込むことは、細胞環境における栄養分及び老廃物の交換のような膜活性を高めると思われる。これはまた細胞の機能と修復を促進させる。アルカノールアミンはこれらの効果を高める。
【００３２】
本発明の方法及び組成物は切り傷、軽度の擦傷及び皮膚組織の火傷、外科創傷、照射治療、レーザー後照射及びその他の皮膚科学的手段に曝される皮膚領域、同様にしみ、特にニキビしみの治療に特に有用である。本発明のＰＰＣ／アルカノールアミン組成物はまた創傷治癒を促進し傷痕形成を最小化する。本発明に従ったＰＰＣとアルカノールアミンの局所塗布はまた皮膚の微小な傷痕の形成を阻害しそしてコラーゲン生成を促進させるのに効果がある。治療又は予防手段が活性成分として天然化合物を使用することは本発明の利点である。ＰＰＣをアルカノールアミンと一緒に局所的に塗布することは簡単で、組織を犯さず、無毒性で、全ての種類の皮膚創傷治療のための処方箋のいらない局所的方法を提供することは本発明の別の利点である。ＰＰＣ及びアルカノールアミンはまた対象の炎症への商標名レチン−Ａ（トレチノイン）塗布のように主としてかゆみ止めとして使用され、そして同時に、ニキビ治療に使用されるその他のかゆみ止め（例えば、商標名レチン−Ａ）の効果を高めることができる。
【００３３】
約３ｗｔ％−約１２ｗｔ％のＰＰＣ、２ｗｔ％−約３ｗｔ％のＤＭＡＥ、及び約０．２ｗｔ％のチロシンを含む組成物は局所的に塗布されたとき、後手術切開、小さな切り傷、擦り傷（皮膚の擦れを含む）、レーザー切除、及び熱的、化学的、そして照射による火傷の治癒を促進し、治療していない創傷で見られるよりもより急速な創傷修復に導き、本発明の組成物で治療された皮膚領域では、紅班は見かけ上はっきりしなくなり、そして傷痕形成は少なくなった。この組成物はまたひどい手の湿疹や菱形紋皮膚炎の治療にも有用である。
【００３４】
上記の記載は熟練した当業者に本発明の実施方法を教示する目的でなされたものであって、本記載を読めば熟練した当業者にとって自明となるそれら全ての明らかな修正や変更を詳細に示すつもりはない。しかしながら、それら全ての明らかな修正や変更は、文脈から特に反対のことを示していない限り、意図される目的に適合するために効果のある如何なる部分についても本発明の範囲内に含まれることを意図している。
【特許文献１】ＵＳＰ５，９６５，６１８
【特許文献２】ＵＳＰ４，７７５，５３０
【特許文献３】ＵＳＰ５，３７６，３６１
【特許文献４】ＵＳＰ５，４０９，６９３
【特許文献５】ＵＳＰ５，５４５，３９８
【特許文献６】ＵＳＰ５，５７４，０６３
【特許文献７】ＵＳＰ５，６４３，５８６
【特許文献８】ＵＳＰ５，７０９，８６８
【特許文献９】ＵＳＰ５，８７９，６９０
【特許文献１０】ＵＳＰ５，９６５，６１８
【特許文献１１】ＵＳＰ５，９６８，６１８
【特許文献１２】ＵＳＰ６，０５１，２４４
【特許文献１３】ＵＳＰ６，１４２，４１９
【特許文献１４】ＵＳＰ６，１９１，１２１
【非特許文献４】Ａｌｅｙｎｉｋ，Ｓ．Ｉ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｍｅｄ．４７：５０７−５１２（１９９９）
【産業上の利用可能性】
【００３５】
本発明に従った治療法は軽度の切り傷、擦り傷、火傷、及び外科的創傷の治癒を促進するために、そして傷痕形成を防止するために有用である。
【国際調査報告】
2006521282.tif 000002