(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の四級アンモニウム化合物およびその任意の立体異性体（ここで、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルケニル）、および−ＣＨ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキニル）から選択され、ここでＲ１のそれぞれはフェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびヒドロキシルから選択されるグループで置換されていても良く；そしてＸは薬学的に許容される酸のアニオンを表す）ならびに喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、および感染性鼻炎の治療におけるそれらの使用に関する。【化１】2006506402.tif 000007
2006506402.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの四級アンモニウム化合物およびその任意の立体異性体
【化１】
2006506402.tif 000004
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルケニル）、および−ＣＨ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキニル）から選択され、ここでＲ１のそれぞれはフェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびヒドロキシルから選択されるグループで置換されていても良く；そして
Ｘは薬学的に許容される酸のアニオンを表す）。
【請求項２】
以下の酸：酒石酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここでｎは０〜４である）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここでｎは１〜４である）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、および安息香酸のアニオンからなるグループからＸが選択される、請求項１の化合物。
【請求項３】
ヨージド、ブロミド、およびクロリドからなるグループからＸが選択される、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｘがヨージドである、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｘがブロミドである、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｘがクロリドである、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がメチルである、請求項１の化合物。
【請求項８】
（３Ｓ）−３−（２−アミノ−２−オキソ−１，１−ジフェニルエチル）−１−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−１−メチルピロリジニウムヨージドである化合物。
【請求項９】
式Ｉの四級アンモニウム化合物およびその任意の立体異性体の治療的有効量を含んでなる医薬組成物
【化２】
2006506402.tif 000005
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルケニル）、および−ＣＨ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキニル）から選択され、ここでＲ１のそれぞれはフェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびヒドロキシルから選択されるグループで置換されていても良く；そしてＸは薬学的に許容される酸のアニオンを表す）。
【請求項１０】
医薬組成物が適切な医薬担体をさらに含む、請求項９の医薬組成物。
【請求項１１】
式Ｉの化合物が以下の構造およびその任意の立体異性体を有する、医薬の製造のための式Ｉの四級アンモニウム化合物の使用
【化３】
2006506402.tif 000006
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルケニル）、および−ＣＨ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキニル）から選択され、ここでＲ１のそれぞれはフェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびヒドロキシルから選択されるグループで置換されていても良く；そして
Ｘは薬学的に許容される酸のアニオンを表す）。
【請求項１２】
喘息を治療するために医薬を使用する、請求項１１の使用。
【請求項１３】
慢性閉塞性肺疾患の治療のために医薬を使用する、請求項１１の使用。
【請求項１４】
アレルギー性鼻炎を治療するために医薬を使用する、請求項１１の使用。
【請求項１５】
感染性鼻炎を治療するために医薬を使用する、請求項１１の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、四級アンモニウム化合物の新規クラス、それを含む医薬組成物、医薬としての使用のための化合物、および特定の医薬の製造のための化合物の使用に関する。本発明はまた、本化合物の投与を含む治療方法に関する。本新規化合物は抗ムスカリン薬として有用である。特に、本新規化合物は喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）と呼ばれる呼吸障害のグループ、アレルギー性鼻炎、および感染性鼻炎の治療に有用である。
発明の背景
”喘息”は、気道周辺の炎症（腫れ）および筋肉緊張による気管支収縮（気道狭窄）をもたらす慢性肺疾患のことを言う。炎症はまた粘液産生の増加の原因ともなり、これは長期間続く可能性のある咳の原因となる。喘息は、一般的に急性増悪と呼ばれる、息切れ、喘鳴、咳、および胸部絞扼感の再発発作により特徴づけられる。急性増悪の重篤度は、軽度のものからから生命を脅かすものまでおよぶ場合がある。急性増悪は、例えば呼吸器感染、ほこり、かび、花粉、冷気、運動、ストレス、タバコの煙、および大気汚染物質への暴露によりもたらされる可能性がある。
【０００２】
”ＣＯＰＤ”は、主に過去および現在のタバコ喫煙に関連する慢性閉塞性肺疾患のことを言う。該疾患は、主に気腫および慢性気管支炎に関連する気流閉塞を含む。気腫は、肺の空気嚢を弱化および破壊することによる不可逆的な肺の損傷をもたらす。慢性気管支炎は炎症性疾患であり、これは気道における粘液および気管支における細菌感染を増加させ、結果として気流閉塞をもたらす。
【０００３】
”アレルギー性鼻炎”は、花粉症を含む急性鼻炎または鼻炎のことを言う。これは花粉またはほこりなどのアレルゲンにより引き起こされる。これは、くしゃみ、鼻づまり、鼻水、ならびに鼻、喉、眼、および耳におけるかゆみをもたらしうる。
【０００４】
”感染性鼻炎”は、感染由来の急性鼻炎または鼻炎のことを言う。これは、伝染性の、ライノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器多核体ウイルス、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、エコーウイルス、またはＡ群β溶連菌および一般的に風邪と呼ばれているものの上気道感染が原因となる。これは、くしゃみ、鼻づまり、鼻水、ならびに鼻、喉、眼、および耳におけるかゆみの原因となりうる。
発明の概要
１つの側面において、本発明は式Ｉの四級アンモニウム化合物およびその任意の立体異性体を特徴とする
【０００５】
【化１】
2006506402.tif 000003
【０００６】
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルケニル）、および−ＣＨ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキニル）から選択され、ここでＲ１のそれぞれはフェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびヒドロキシルから選択されるグループで置換されていても良く；そして
Ｘは薬学的に許容される酸のアニオンを表す）。
【０００７】
本発明のこの側面の実施態様は以下の１以上を含むことができる。Ｘは以下の酸：酒石酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここでｎは０〜４である）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここでｎは１〜４である）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、および安息香酸のアニオンからなるグループから選択される。Ｘはヨージド、ブロミド、およびクロリドからなるグループから選択される。本化合物は、（３Ｓ）−３−（２−アミノ−２−オキソ−１，１−ジフェニルエチル）−１−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−１−メチルピロリジニウムヨージドである。
【０００８】
他の側面において、本発明は式Ｉの四級アンモニウム化合物の治療的有効量を含む医薬組成物を特徴とする。この医薬組成物は適切な医薬担体を含むことができる。
他の側面において、本発明はまた医薬としての使用のための式Ｉの四級アンモニウム化合物を提供する。本発明はまた、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、および感染性鼻炎を治療するための医薬の製造のための式Ｉの四級アンモニウム化合物を使用することを含む。
【０００９】
さらに他の側面において、本発明はヒトを含む哺乳動物における喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、または感染性鼻炎の治療方法であって、かかる治療を必要とするかかる哺乳動物に式Ｉの四級アンモニウム化合物の治療的有効量を投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００１０】
好都合には、式Ｉの四級アンモニウム化合物は、本化合物の三級アミン形（例えば、非四級化形）と比較した場合、抗ムスカリン薬として予想外に持続する効果を示す。
発明の詳細な説明
好ましい実施態様の記載において、明確を期すために特定の術語が用いられる。かかる術語は、列挙された実施態様と共に、同様な結果を達成するための同様な目的のための同様な方法で機能する技術的な相当語句を含む。任意の医薬活性化合物が開示または請求されている範囲において、インビボで産生される全ての活性代謝物を本化合物は明確に含み、かつ本化合物がエナンチオマー、異性体または互変異性体で存在しうる場合、全てのエナンチオマー、異性体または互変異性体を本化合物は明確に含む。全ての立体異性体は有用な活性を有する。したがって、本発明は、各立体異性体の単独での使用と共にそれらの混合物の使用をも含む。
【００１１】
当業者は、式Ｉの化合物を製造できる。式Ｉの四級アンモニウム化合物は、当業者によく知られている、三級アミンからの四級アンモニウム化合物の製造により製造できる。例えば、四級アンモニウム化合物は、米国特許第５，０９６，８９０号（その内容を本願に引用して援用する）の三級アミンおよび他の既知化合物を出発物質として用い、ピロリジンの三級窒素をアルキル化することにより製造できる。
【００１２】
”四級アンモニウム化合物”という一般用語は、ＮＨ４イオンの全４水素原子を有機基で置換することにより水酸化アンモニウムまたはアンモニウム塩から誘導されるとみなすことができる任意の化合物に関する。特定の化合物は、命名法（例えばChemical Abstractsを参照のこと）に基づいて、”アミニウム”化合物と命名されるが、命名において”アンモニウム”という用語を使用することが可能である。例えば、（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−ｓ−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパニルアミニウムブロミドは、アンモニウム化合物：（３Ｒ）−［３−（２−ヒドロキシ−ｓ−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル］ジイソプロピルメチルアンモニウムブロミドとしても命名できる。
【００１３】
一例として、米国特許第５，０９６，８９０号による三級アミンまたはその塩を、適切な溶媒中に溶解する。三級アミンを、例えば有機ハロゲン化物などの有機基質と反応させる。基質は、フェニルにより置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）および脱離基を含む。脱離基の特性は決定的に重要な意味を持つわけではないが、脱離基はヨージドまたはブロミドなどのハロゲン化物であることが好ましい。したがって、典型的な基質は、ヨウ化メチル、臭化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、臭化ベンジルまたはヨウ化ベンジルを含む。得られる反応生成物は四級アンモニウム化合物であり、これは当業者に公知の適切な溶媒中で容易に結晶化される。かくして得られる生成物は四級アンモニウム塩である。融点測定、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析および質量分析法などの標準的な方法により、これらが特定される。
【００１４】
本発明の化合物は、好ましくは対イオンを含む四級アンモニウム塩として投与される。Ｘは薬学的に許容される酸のアニオン（例えば、対イオン）を表す。例えば以下のアニオン：タルトラート、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルファート、ホスファート、ニトラート、シトラート、メタンスルホナート、２〜６炭素原子を有するカルボキシラート、２〜６炭素原子を有するジカルボキシラート、マレアート、フマラートおよびベンゾアートからＸを選択することができる。他の許容される四級アンモニウム塩に関しては、Int. J. Pharm., 33, 201-217 (1986). を参照のこと。特に好ましいイオンは、クロリド、ヨージドおよびブロミドであり、とりわけブロミドおよびヨージドである。
【００１５】
置換基Ｒ１は、フェニルまたはヒドロキシル、もしくは両方の１〜２により置換されていてもよい、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルを含むグループから選択される。したがって、Ｒ１は独立して、フェニルまたはヒドロキシル、もしくは両方の１〜２により置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、またはイソヘキシルを表す。Ｒ１はメチルまたはエチル（好ましくはメチル）を表すことが特に好ましい。
【００１６】
本発明による化合物は抗ムスカリン薬である。”抗ムスカリン薬”は、ムスカリン受容体アンタゴニストのことを言う。公知の抗ムスカリン薬の例は、トルテロジン、ヒドロキシトルテロジン、２−（ジイソプロピルアミノ）エチル−１−フェニルシクロペンタンカルボキシラート、プロピベリン、オキシブチニン、トロスピウム、テミベリン、およびイプラトロピウムを含む。
【００１７】
プロピベリンは、１−メチル−４−ピペリジル−α，α−ジフェニル−α−（ｎ−プロポキシ）アセテートであり、東独特許１０６，６４３およびＣＡＳ８２−１５５８４１ｓ（１９７５）に開示されている。オキシブチニンは、４−ジエチルアミノ−２−ブチニルαフェニルシクロヘキサングリコラートであり、英国特許９４０，５４０に開示されている。トロスピウムは３α−ヒドロキシスピロ［１αＨ，ＳαＨ−ノルトロパン３０８，１’ピロリジニウム］クロリドベンジラートであり、米国特許第３，４８０，６２３号に記載されている。テミベリンは、３Ｓベンゼン酢酸α−シクロヘキシル−α−ヒドロキシ−４−（ジエチルアミノ）−１，１−ジメチル−２−ブチニルエステルであり、米国特許第５，０３６，０９８に開示されている。イプラトロピウムは８−イソプロピルノルアトロピンメトブロミドであり、米国特許第３，５０５，３３７号に開示されている。
【００１８】
式Ｉの化合物は抗コリン作用を有し、意外なことに肺において持続する効果を示す。したがって、式Ｉの化合物は、アセチルコリン媒介性疾患の治療に有用である。特に本化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、および感染性鼻炎に有用である。
【００１９】
本発明の化合物はヒトおよびウマを含む哺乳動物の治療に使用される。哺乳動物はヒトであることが好ましい。遊離塩基または薬学的に許容される酸との塩もしくはそれらの溶液の形の、本発明による化合物は、一般に認められた薬学的方法に基づき、経口、経直腸，経皮、非経口、経鼻、または経肺経路での投与のための組成物などの適切な製剤に製剤化することができる。特に、本組成物は吸入または吹き入れで投与することができる。本発明によるかかる医薬組成物は、当業界に公知の、適合し、薬学的に許容される担体材料、または希釈剤と混合した本発明による化合物を含む。担体は、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、微結晶セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石粉、コロイド状二酸化珪素などの、投与に適切な、有機または無機の任意の不活性物質であることができる。かかる組成物は、他の医薬活性成分および安定化剤、湿潤剤、乳化剤、風味剤、緩衝液、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、固結防止剤、噴射剤などの通常の添加剤もまた含むことができる。例えば非活性成分である担体は、活性医薬剤が大変よく溶けるｐＨに調節されたただの（滅菌）水であることができる。ｐＨは７あるいは７付近であることが好ましい。あるいはまた、そして好ましくは、非活性担体剤は、ｐＨが適切に調節された生理食塩水である。
【００２０】
本発明による新規化合物は、任意の適切な方法で投与できる。本発明による化合物は、錠剤、カプセル剤、粉末剤、シロップ剤、エリキシル剤など、エアゾール、滅菌溶液、サスペンジョンまたはエマルジョンなどの固体剤形あるいは液体剤形で製造することができる。本化合物は、好便には、吸入または吹き入れで投与される。投与剤形が吸入または吹き入れである場合、本化合物は、好ましくは、エアゾールまたは粉末のいずれかの剤形である。
【００２１】
”有効量”という用語は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、または感染性鼻炎を治療するための治療的有効量を言う。”治療”および”治療的に”という用語は、予防を含むあらゆる種類の治療を含む。特に、”治療的に有効な”は、抗コリン剤治療に有用であることを意味する。
【００２２】
説明のために、例えば製品であるアトロベント（Atrovent）吸入エアゾール（Boehringer Ingelheim製）などのエアゾール溶液の吸入に基づいて投与量が表される。他の方法による吸入投与による投与量の加減は、当業者に公知である。
【００２３】
一般に、抗ムスカリン薬の治療的有効量は、約１μｇ〜約１，０００μｇであり、例えば約１０μｇ〜約１，０００μｇであり、または約１００μｇ〜約１０００μｇである。しかしながら、本発明による特定の化合物の正確な投与量は、その効力、投与方法、患者の年齢および体重ならびに治療を受ける疾患の重篤度によって異なるであろう。例えば、１日量は、体重１ｋｇあたり約０．０１μｇ〜約１０μｇであることができ、単回投与または複数回投与で、例えば投与量はそれぞれ約１μｇ〜約１，０００μｇである。式Ｉの化合物は、１日あたり１〜４回投与でき、例えば１日に１または２回投与できる。
【００２４】
吸入製剤は、エアゾールであることができる。エアゾール投与の最小量は約０．２ｍｌであり、最大エアゾール投与量は約５ｍｌである。本発明による化合物の濃度は、送達されるスプレーの総量が約０．２〜約５ｍｌの範囲であり、かつ総量が式Ｉの化合物の治療的有効量を送達する限りにおいて変化させることができる。濃度が高い場合、同一の有効量を送達するためには少ない投与量が用いられることは当業者に公知である。
【００２５】
吸入製剤はまた、点鼻スプレーによるものであることができる。最小エアゾール投与量は、経鼻腔で約０．０２ｍｌであり、最大エアゾール投与量は、経鼻腔で約０．２ｍｌである。本発明による化合物の濃度は、送達されるスプレーの総量が経鼻で０．０２ｍｌ〜０．２ｍｌの範囲であり、例えば経鼻で０．０５ｍｌ〜０．０８ｍｌの範囲であり、かつ式Ｉの化合物の治療的有効量を送達する限りにおいて変化させることができる。
【００２６】
もちろん、式Ｉの化合物の治療的有効量を送達するためのエアゾールまたは経鼻スプレーの容量は、エアゾールまたは経鼻スプレー中の化合物の濃度に依存し、例えば、高い濃度の式Ｉの化合物は治療的有効量を送達するために少ない投与容量を必要とし、低い濃度の式Ｉの化合物は同量の治療的有効量を送達するために高い投与容量を必要とする。
【００２７】
種々の医薬剤の吸入エアゾールは当業者に公知であるが、これらは喘息治療のための多くのエアゾールを含む。エアゾールは吸入器を用いて生じさせることができる。一般的に、吸入器は担体溶液および抗ムスカリン化合物の治療的有効量を効果的に送達するために十分な量の式Ｉの化合物が充填されている。例えば、吸入器およびその操作条件に応じて、約１μｇ〜約１０００μｇ、例えば約１０μｇ〜１０００μｇ、または約５０μｇ〜約５００μｇの式Ｉの化合物を送達するために、数百ｍｇの抗ムスカリン化合物を吸入器に充填することができる。
【００２８】
吸入製剤は粉末剤形であることができる。種々の医薬剤の吸入粉末剤は当業者に公知であるが、喘息治療のための粉末剤を含む。製剤が粉末剤の場合、本発明による化合物は、純粋な剤形または不活性担体で希釈した剤形で投与できる。不活性担体が用いられる場合、本発明による化合物は、送達される粉末剤の総量は本発明による化合物の”有効量”が送達されるように混合される。化合物の実際の濃度は変化させることができる。本発明による活性化合物の有効量を提供するためには、濃度が低い場合は多くの粉末剤を送達しなければならず、濃度が高い場合は少ない総量を送達しなければならない。
【００２９】
薬学的に許容されるとは、組成物、製剤、安定性、患者の認容性および生物学的利用率に関して、患者にとって薬学／毒性学的観点から、そして医薬製造化学者にとって物理／化学的観点から許容される性質および／または物質のことを言う。
実施例
さらに詳細は無くとも、当業者にとって、前記の説明を用いて本発明を完全な範囲まで実施することが可能であると考えられる。以下の実施例において、本発明の種々の化合物の製造方法および／または種々の方法の実施方法を説明するが、単に例示としてのみ考えるべきであって、決して前記の開示の制限と考えてはならない。反応剤および反応条件ならびに技術の両方に関する方法の適切な変更を、当業者は直ちに気づくであろう。
【００３０】
全ての温度は、摂氏温度で示してある。エーテルはジエチルエーテルのことを言う。生理食塩水は０．９％５塩化ナトリウム水溶液のことを言う。溶媒中の固体の溶解度が用いられる場合、用いる溶媒に対する固体のの比率は重量／容量（ｗｔ／ｖ）である。
実施例Ｉ
（３Ｓ）−３−（２−アミノ−２−オキソ−１，１−ジフェニルエチル）−１−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−１−メチルピロリジニウムヨージドの製造
（３Ｓ）−３−（２−アミノ−２−オキソ−１，１−ジフェニルエチル）−１−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−１−ピロリジン（１）を、米国特許第５，０９６，８９０号に記載の方法にしたがって製造する。トルエン中の化合物（１）の遊離塩基にヨウ化メチル（１ｍｌ）を加える。混合物にアセトニトリル（５ｍｌ）を加え、終夜２０〜２５℃で撹拌する。乾燥窒素を吹き付けることにより溶媒を除去する。アセトン（１ｍｌ）およびヘキサン（２ｍｌ）を加え、混合物を２０〜２５℃で濾過して表題化合物を得る。ＮＭＲ分析、質量分析法、および融点測定により、化合物をさらに確認し同定した。
実施例ＩＩ
吸入四級アンモニウム塩のＢａｌｂ／ｃマウスにおける気管支拡張効果
雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（体重範囲１９〜２２ｇ）をCharles P. iver Laboratories (Kingston, NC）から入手した。マウスには食事および水を自由に摂取させた。これらの研究において全ての手順はAnimal Welfare Act P. egulation, 9CFP.  Parts 1 and 2, Publication(NIH) 85-23,1985. に従って行った。
【００３１】
エアゾール投与のための化合物は、滅菌ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水中に調整した。マウスを、回転木馬式の鼻部暴露室に入れ、ICN SPAG-2吸入器を用いて５分間エアゾールを吸入させた。この吸入器は、おおよそ０．２５ｍｌ／分の速度で１．３ミクロンの平均エアゾール粒子径を発生させる。
【００３２】
１０分後および３６時間後に、マウスを体プレスチモグラフチャンバーに移した。８０ｍｇ／ｍｌメタコリン（ＭＣ）エアゾールをプレチスモグラフチャンバーに５分間投与することによりマウスに気管支収縮を誘発した。マウスにＤＰＢＳビヒクル（ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水）で吸入処置し、つぎに８０ｍｇ／ｍｌメタコリンを含むエアゾールを吸入させるか、あるいは１．２９ｍｇ／ｍｌの（３Ｓ）−３−（２−アミノ−２−オキソ−１，１−ジフェニルエチル）−１−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−１−メチルピロリジニウムヨージドで吸入処置し、ついで８０ｍｇ／ｍｌメタコリンを含むエアゾールを吸入させた。平均休止亢進（average enhanced pause)（Ｐｅｎｈ、肺抵抗）（気流抵抗に相当する）を測定し、Kruskal-Wallis一元配置分散分析を用いて統計的に分析した。基準値を測定するために、生理食塩水エアゾール（メタコリン無添加）もまた別個にマウスに投与した。
【００３３】
図１は、表題化合物の吸入により、表題化合物の投与後１０分で測定した場合、メタコリンに対して気管支収縮の１００％抑制をもたらすことを示す。図２は、実施例Ｉの化合物の投与後３６時間で測定した場合、メタコリンに対して気管支収縮の６１％抑制をもたらすことを示す。
【００３４】
図３Ａ−３Ｃに、実施例Ｉの化合物（四級アンモニウム化合物）の効果とその三級アミン形との種々の濃度での比較を示す。実施例Ｉの化合物は、三級アミンの高投与量であっても、三級アミンと比較して持続する活性を示す。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図１は、式Ｉの化合物を吸入によりＢａｌｂ／ｃマウスへ投与し、１０分後に測定した平均休止亢進（肺抵抗）を表示するプロットである。
【図２】図２は、式Ｉの化合物を吸入によりＢａｌｂ／ｃマウスへ投与し、３６時間後に測定した平均休止亢進（肺抵抗）を表示するプロットである。
【図３Ａ】図３Ａは、種々の濃度の化合物の三級アミン形と比較した本発明の四級アミン化合物の肺抵抗を表示するプロットである。
【図３Ｂ】図３Ｂは、種々の濃度の化合物の三級アミン形と比較した本発明の四級アミン化合物の肺抵抗を表示するプロットである。
【図３Ｃ】図３Ｃは、種々の濃度の化合物の三級アミン形と比較した本発明の四級アミン化合物の肺抵抗を表示するプロットである。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【国際調査報告】
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