(57)【要約】本発明は、薬学的に活性な化合物、Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミド、の遊離塩基型またはその薬学的に許容できる塩の、固形の経口即時放出型投与剤形に関する。本発明はさらに、該投与剤形を製造する方法、該投与剤形の使用、ならびに、該投与剤形を用いたＣＮＳ疾患および関連する医学的障害の予防および／または治療に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性化合物として、Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミドの遊離塩基型またはその薬学的に許容できる塩、少なくとも１つの崩壊剤および／または少なくとも１つの可溶性充填剤、１つの結合剤を含むかまたは含まず、そして場合によって他の賦形剤を含む、経口即時放出型投与剤形。
【請求項２】
Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミドを３〜９０％（ｗ／ｗ）、崩壊剤を０〜２０％（ｗ／ｗ）、可溶性充填剤を０〜８０％（ｗ／ｗ）、結合剤を１〜１０％（ｗ／ｗ）、および他の添加剤を全量が１００％（ｗ／ｗ）となるまで加えたものを含む、経口即時放出型投与剤形。
【請求項３】
活性化合物が、（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミドである、請求項１または２に記載の経口即時放出型投与剤形。
【請求項４】
（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミドの塩が（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミド一臭化水素酸塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経口即時放出型投与剤形。
【請求項５】
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート、クロスポビドン、微結晶セルロース、低置換型ヒドロプロピルセルロース、ダイズ多糖類、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、珪酸アルミニウムマグネシウム塩、および、アンバーライト樹脂から成る群から選ばれる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経口即時放出型投与剤形。
【請求項６】
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである、請求項５に記載の経口即時放出型投与剤形。
【請求項７】
可溶性充填剤が、乳糖、蔗糖、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、麦芽糖、マルトデキストリン、マルチトール、ラクチトール、果糖、デキストレート、および、いくつかの無機塩より成る群から選ばれる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経口即時放出型投与剤形。
【請求項８】
可溶性充填剤が、マンニトールである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経口即時放出型投与剤形。
【請求項９】
結合剤が、ヒドロキシプロリルセルロース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ポリエチレングリコール、グリセリルベヘネート、モノステアリン酸グリセリン、エチルセルロース、セラトニア、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ゼイン、カルボキシポリメチレン、および、カルナウバ蝋、またはそれらの混合物から成る群から選ばれる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の経口即時放出型投与剤形。
【請求項１０】
結合剤が、ポリビニルピロリドンである、請求項９に記載の経口即時放出型投与剤形。
【請求項１１】
他の添加剤が、滑沢剤、充填剤および流動性調整剤である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経口即時放出型投与剤形。
【請求項１２】
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、カルボマー、ステアリルフマル酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、ポロキサマー、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、および、タルクの群から選ばれる、請求項１１に記載の経口即時放出型投与剤形。
【請求項１３】
充填剤が、リン酸カルシウム、デンプン類、微結晶セルロース、硫酸カルシウム、ポリエチレングリコール、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、および、カオリンの群から選ばれる、請求項１１に記載の経口即時放出型投与剤形。
【請求項１４】
流動性調節剤が、コロイド状二酸化けい素である、請求項１１に記載の経口即時放出型投与剤形。
【請求項１５】
活性化合物と崩壊剤の比率が６：１〜１：２、好ましくは３：１〜１：１である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の経口即時放出型投与剤形。
【請求項１６】
活性化合物と結合剤の質量比が８：１〜１：２でもよい、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の経口即時放出型投与剤形。
【請求項１７】
投与剤形がカプセルまたは錠剤の剤形である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の経口即時放出型投与剤形。
【請求項１８】
米国薬局方のパドル法を７５ｒｐｍで用いて、ｐＨ５.５の５０ｎＭ酢酸緩衝液中で、少なくとも８５％の活性化合物が３０分以内に溶出されるというインビトロでの平均溶解特性を有する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の経口即時放出型投与剤形。
【請求項１９】
以下の工程：
Ａｉ）活性化合物と、崩壊剤、可溶性充填剤、結合剤、ならびに、場合によって滑沢剤、充填剤および他の添加剤とを混合する工程、
Ａｉｉ）得られた乾燥粉末混合物を適切な固形投与形態に成型する工程
を含む方法Ａ、または
以下の工程：
Ｂｉ）活性化合物と、崩壊剤、可溶性充填剤、ならびに、場合によって結合剤および他の添加剤を混合する工程、
Ｂｉｉ）該混合物を顆粒状にする工程、
Ｂｉｉｉ）場合によって、得られた顆粒を乾燥しまたは冷却する工程、
Ｂｉｖ）顆粒を他の添加剤と混合する工程、
Ｂｖ）得られた乾燥粉末混合物を適切な固形投与剤形に充填する工程
を含む方法Ｂ、により特徴付けられる、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の経口即時放出型投与剤形の製造方法。
【請求項２０】
治療のための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の経口即時放出型投与剤形の使用。
【請求項２１】
中枢神経系および関連する障害における疾患の予防および／または治療のための、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
気分障害、不安症、人格障害、肥満症、拒食症、過食症、月経前症候群、性的障害、ア
ルコール中毒症、タバコ中毒症、自閉症、注意欠陥、多動障害、片頭痛、記憶障害、病的攻撃性、統合失調症、内分泌障害、卒中、運動障害、パーキンソン病、体温調節障害、疼痛および高血圧、の予防および／または治療のための、請求項２０に記載の使用。
【請求項２３】
大鬱病性障害の予防および／または治療のための、請求項２０に記載の使用。
【請求項２４】
尿失禁、血管痙攣および腫瘍の増殖制御の予防および／または治療のための、請求項２０に記載の使用。
【請求項２５】
５−ヒドロキシトリプタミンの介在する疾患の予防および／または治療のための、請求項２０に記載の使用。
【請求項２６】
中枢神経系および関連する障害における疾患の予防および／または治療のための医薬品の製造における、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の経口即時放出型投与剤形の使用。
【請求項２７】
該予防および／または治療に有効な、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の経口即時放出型投与剤形を、そうした予防および／または治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、中枢神経系および関連する障害における疾患の予防および／または治療の方法。
【請求項２８】
投与によって（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミド一臭化水素酸塩について３〜７時間の間のｔmaxを与える、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の経口即時放出型投与剤形。
【請求項２９】
酸性、中性または塩基性ｐＨで水と接触して凝集を生成する活性化合物の経口即時放出型投与剤形の製造における崩壊剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的に活性な化合物、Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミド、の遊離塩基型またはその薬学的に許容できる塩の、固形の経口即時放出型投与剤形に関する。本発明はさらに、該投与剤形を製造する方法、該投与剤形のＣＮＳ疾患および関連する障害の予防および／または治療のような療法における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
新規な薬学的に活性な化合物の開発は、しばしば、その新規活性化合物の望ましくない物理化学的性質により、妨げられ、場合によっては中止になってしまう。その性質のあるものは、適切な医薬製剤を開発することにより克服できる。これは、例えば、水および／または腸液との接触により凝集し、医薬製剤が利用可能な特定の時間内に溶解しないような活性成分に関して真実である。水との接触により凝集する活性化合物は、投与後速やかには利用できない。そうした活性成分の放出の遅延は、活性化合物の作用発現の遅延をもたらす。
Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミドは、水との接触により凝集する活性化合物である。Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミドは、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患および関連する障害の予防および／または治療において使用できる。
【０００３】
医薬組成物中のＮ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミドの製剤化は、水との接触により凝集塊が形成されるという事実により、これまで困難とされてきた。結合剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロースおよびゼラチン等、ならびに、不溶性充填剤、例えば微結晶セルロース、二塩基リン酸カルシウムなどの添加剤の使用は、活性化合物の凝集塊形成を防止しない。この活性化合物の凝集形成する性質は、この活性化合物の即時放出型投与剤形の製造を困難にしている。
【０００４】
驚くべきことに、崩壊剤、特にいわゆる超崩壊剤（super-disintegrants）とよばれるものが、Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミドのような凝集形成する活性化合物との投与剤形の製造に有用であることが今回発見された。崩壊剤は、水存在下で活性化合物の一次粒子の凝集塊形成を物理的に抑制すると考えられている。崩壊剤を使用することで、投与剤形は水との接触により小粒子に崩壊し、それにより、活性化合物を投与後に、活性化合物のいかなる凝集塊の形成もなしに、直ちに利用できるようにする。
【０００５】
崩壊剤は、医薬組成物の内部に水を導き入れ水中ですみやかに膨潤する、その心吸力（wicking capacity）が知られており、それにより、活性化合物の一次粒子が凝集塊を形成するのを抑制する。
【０００６】
崩壊剤は、医薬組成物の崩壊を促進するために急速溶解（flash-melt）組成物のような医薬組成物に使用されてきた。
ＥＰ１１４５７１１は、活性化合物、崩壊剤、分散剤、分配剤および結合剤を含有している急速溶出組成物を記載している。この医薬組成物は、口腔中で２５秒以内に溶解する。
ＷＯ０１／７６５６５は、崩壊剤、充填剤、糖アルコールおよび潤滑剤を含有している
急速崩壊組成物を開示している。この組成物は、口腔中で９０秒以内に溶解する。
ＷＯ０１／１２１６１は、口腔中で３０秒以内に溶解する急速溶解性投与剤形の製造方法を開示している。
【０００７】
崩壊剤の多機能的使用もまた開示されてきている。
ＷＯ０２／０３９８７では、崩壊剤は難溶性医薬の安定性および溶解性を増大させるために用いられている。
【０００８】
ＷＯ００／０２５３６では、崩壊剤および味覚遮蔽物としての崩壊剤の使用が記載されている。活性化合物は崩壊剤で被覆され、この活性化合物の苦味が遮蔽される。
【０００９】
ＪＰ１０１１４６５５は、酸性溶液の中でゲルを形成する活性化合物の固形製剤を開示している。崩壊剤は、活性化合物が酸性溶液の表面に薄膜を形成することを抑制するために用いられる。
【００１０】
水および／または腸液との接触により凝集するような活性成分、例えばＮ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミドのような活性化合物、を含有する固形の経口即時放出型投与剤形を得る場合の問題点については、先行技術の中では、十分に取り組まれてこなかった。
【００１１】
酸性、中性および塩基性で水と接触することにより凝集塊を形成する活性化合物の適切な固形の経口即時放出型投与剤形に関して、それにより、投与剤形が、哺乳類に投与後に医薬製剤が利用可能な時間内で活性化合物を急速放出できるものへの必要性が今でも存在している。
【００１２】
水および／または腸液との接触により凝集し、医薬製剤が利用可能な時間内に活性化合物を急速に溶出できないような活性成分に関する問題は、水および／または腸液で十分に高い溶解性を有している充填剤の使用によってもまた克服できる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
驚くべきことに、われわれは今回、崩壊剤または可溶性充填剤が、Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミドのような凝集塊形成性の活性化合物を含有する投与剤形を製造するために使用できることを発見した。
本発明において、崩壊剤および／または可溶性充填剤は、活性化合物の一次粒子が水の存在下で凝集塊を形成することを物理的に抑制し、その結果、活性化合物、Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミド、が投与剤形の投与後速やかに利用可能であるようにする。
【００１４】
本発明は、水性の環境下で、水および／または腸液と接触することにより凝集し、医薬製剤が利用可能な特定の時間内には溶解しないような活性成分に特に適している、固形の経口即時放出型投与剤形を提供する。この経口即時放出型投与剤形は、活性化合物、少なくとも１個の崩壊剤および／または少なくとも１個の可溶性充填剤、１個の結合剤を含みまたは含まず、ならびに、場合によっては他の添加剤を含み、それにより、活性化合物の量を９０％（ｗ／ｗ）までのものとなしうる。
【００１５】
本発明の経口投与剤形は、血漿中濃度の急速な初期の上昇をもたらし、それにより活性
化合物の効果の迅速な発現をもたらすような、インビボでの活性化合物の急速な溶出プロフィルを提供する。崩壊剤および／または可溶性充填剤を含まない即時放出型投与剤形と比較して、本発明は、患者と患者の間での血漿濃度のばらつきがより少なく、それにより、治療濃度域を外れた血漿濃度となる危険性をより少なくする。
【００１６】
本発明の使用が特に適切な活性化合物は、水性環境下でいかなるｐＨにおいても、凝集塊形成傾向を有する薬学的に活性な化合物である。
【００１７】
本発明の一つの局面は、活性化合物として、Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミドを、その遊離塩基、または、薬学的に受容可能なその塩の形態で含有する経口投与剤形である。
【００１８】
本発明のさらなる局面は、（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミドを活性化合物とする経口即時放出型投与剤形に関する。
【００１９】
特に好適なものは、（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミドの一臭化水素酸塩である。
【００２０】
（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミドの一臭化水素酸塩は、水にわずかに可溶性で（６.４ｍｇ／ｍＬ）、エタノール／水（１：１）（１９ｍｇ／ｍＬ）および０.１ＭＨＣｌ（１１ｍｇ／ｍＬ）に少ししか溶解しない。（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミドの一臭化水素酸塩の血漿からの消失半減期、ｔ1/2、はヒトで３５時間である。（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミドの一臭化水素酸塩は、少なくとも５個の、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥと名づけられた結晶の変型を有することが示されている。それらの結晶型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥのいずれも、本発明の投与剤形の製造に使用することができる。Ａ型は無水型であり、好ましい結晶型である。
【００２１】
本発明は、活性化合物として、Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミドを、その遊離塩基、または、薬学的に受容可能なその塩の形態で、そして少なくとも１個の崩壊剤および／または少なくとも１個の可溶性充填剤、１個の結合剤を含有してまたは含有しないで、ならびに、場合によっては他の添加剤を含有する経口即時放出型投与剤形である。
【００２２】
より特定すれば、本発明は、下記のものを含有する経口即時放出型投与剤形に関する：
Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミド、３〜９０％（ｗ／ｗ）；
崩壊剤、０〜２０％（ｗ／ｗ）；
可溶性充填剤、０〜８０％（ｗ／ｗ）；
結合剤、０〜１０％（ｗ／ｗ）；
他の添加剤を全量で１００％（ｗ／ｗ）となるまで加えたもの。
【００２３】
本発明の投与剤形が、１個の崩壊剤を含むときは、カルボキシメチレンセルロースのグ
ループから選択できる。例えば、この崩壊剤は、架橋型カルボキシメチレンセルロースの塩、例えば、ナトリウム塩のようなアルカリ土類金属の塩である。
【００２４】
本発明は、崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムスターチグリコレー
ト、クロスポビドン、微結晶セルロース、低置換型ヒドロプロピルセルロース、ダイズ多糖類、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、珪酸アルミニウムマグネシウム塩、および、アンバーライト樹脂から成るグループから選ばれる、経口即時放出型投与剤形に関する。
【００２５】
本発明はさらに、崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである、経口即時放出型投与剤形に関する。
【００２６】
また、中性または酸性の水性環境中での溶解を促進する添加剤、例えば炭酸もしくは重炭酸ナトリウムもしくはカリウムを、単独、またはクエン酸、アスコルビン酸もしくは酒石酸と組合せて、経口即時放出型投与剤形に使用することができる。
【００２７】
本発明の即時放出型投与剤形中の崩壊剤の量は、０〜４０％（ｗ／ｗ）、好ましくは、５〜２０％（ｗ／ｗ）の範囲内であって良い。
【００２８】
本発明の経口即時放出型投与剤形中の崩壊剤に対する活性化合物の質量比は、６：１〜１：２、好ましくは３：１〜１：１の範囲であって良い。
【００２９】
本発明の投与剤形が少なくとも１個の可溶性充填剤を含むときは、それは周囲条件下で水に十分に良く溶解する、糖類、糖アルコールおよび塩のグループから選ばれてもいい。水−可溶性充填剤の例は、乳糖、蔗糖、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、麦芽糖、マルトデキストリン、マルチトール、ラクチトール、果糖、デキストレート、および、いくつかの無機塩である。
【００３０】
本発明の一つの局面では、経口即時放出型投与剤形は、ヒドロキシプロリルセルロース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ポリエチレングリコール、グリセリルベヘネート、モノステアリン酸グリセリン、エチルセルロース、セラトニア、ヒドロキシプロリルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ゼイン、カルボキシポリメチレン、および、カルナバ蝋、またはそれらの混合物のグループから選ばれた結合剤を含有している。
【００３１】
好適な結合剤は、平均分子量が２５,０００〜３５,０００の間のポリビニルピロリドンである。
【００３２】
本発明の即時放出型投与剤形の結合剤の量は、０〜２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは１〜１０％（ｗ／ｗ）の範囲であって良い。
【００３３】
結合剤に対する活性化合物の質量比は、８：１〜１：２、好ましくは７：１〜１：３であって良い。
【００３４】
崩壊剤、可溶性充填剤および結合剤の他に、経口即時放出型投与剤形は、場合によっては、他の添加剤、例えば、滑沢剤、充填剤および流動性調整剤等を含有しても良い。
【００３５】
本発明の一つの局面では、経口即時放出型投与剤形は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、カルボマー、フマル酸ステアリルナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、ポロキサマー、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、および、タルクのグループから選ばれた潤滑剤を含有している。
【００３６】
本発明の一つの局面では、経口即時放出型投与剤形は、リン酸カルシウム、デンプン類、微結晶セルロース、硫酸カルシウム、ポリエチレングリコール、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、および、カオリンのグループから選ばれた充填剤を含有している。
【００３７】
本発明の一つの局面では、経口即時放出型投与剤形は、流動性調節剤、例えばコロイド状二酸化シリコンを含有している。
【００３８】
本発明の即時放出型投与剤形中の他の添加剤の量は、１５〜９７％（ｗ／ｗ）の範囲であって良い。
【００３９】
投与剤形は、活性化合物、崩壊剤、可溶性充填剤、結合剤、ならびに、場合によっては、他の添加剤、例えば、滑沢剤、充填剤および流動性調整剤等を、適切な混合機、例えば、ターブラ（Turbula）ミキサー中で混合して製造できる。乾燥混合物は次に直接、経口投与剤形に充填することができる。
【００４０】
他の方法は活性化合物、崩壊剤、可溶性充填剤および結合剤を含有する該均質混合物を圧縮することである。これらの圧縮物は篩を通して微粉化され、次いで、最終的には、追加の添加剤、例えば、滑沢剤、充填剤および流動性調整剤等と混合され、経口投与剤形に充填される。
【００４１】
別法として、投与剤形は、顆粒粉末から製造することができる。活性化合物、崩壊剤、可溶性充填剤および場合によっては結合剤のような添加剤を、適切な混合機で混合することによって、均質な粉末混合物を得ることができる。この混合物は、次に、水中、または、他の顆粒化液体、例えばエタノール、メタノール、イソプロパノールのようなアルコール、アセトンのようなケトン、またはそれらの水性混合物中、で顆粒化できる。環境の視点から、水が好ましい。得られた湿潤顆粒は、その後、乾燥箱、減圧乾燥機または流動床乾燥機中で乾燥され、篩を通して粉末化される。顆粒化は、また、融解性結合剤を用いて、加温して行うこともできる。製造した顆粒は篩を通して粉末化できる。顆粒は次に他の添加剤と混合され、適切な経口投与剤形に充填される。
【００４２】
上記の工程は、カプセル剤を製造することを意図している。上記の顆粒によって製造される他の適切な投与剤形は錠剤、圧縮型錠剤、小錠剤（minitablets）等である。
【００４３】
本発明は、投与剤形が錠剤またはカプセル剤の剤形である、経口即時放出型投与剤形に関している。
【００４４】
本発明は、また、以下の方法で特徴付けられる、即時放出型投与剤形の製造方法に関している：
以下の工程を含む方法Ａ：
Ａｉ）活性化合物と、崩壊剤、可溶性充填剤、結合剤、ならびに、場合によって滑沢剤、充填剤および他の添加剤とを混合する工程、
Ａｉｉ）得られた乾燥粉末混合物を適切な固形投与形態に成型する工程、
または、
以下の工程を含む方法Ｂ：
Ｂｉ）活性化合物と、崩壊剤、可溶性充填剤、他の添加剤を混合する工程、
Ｂｉｉ）該混合物を顆粒状にする工程、
Ｂｉｉｉ）場合によって、得られた顆粒を乾燥しまたは冷却する工程、
Ｂｉｖ）顆粒を他の添加剤と混合する工程、
Ｂｖ）得られた乾燥粉末混合物を適切な固形投与剤形に充填する工程。
【００４５】
さらに、本発明は、５０ｍＭ酢酸緩衝液、ｐＨ５.５中で、米国薬局方２４に記載された装置２を用いて、７５ｒｐｍでのパドル法により、８５％またはそれ以上の活性化合物が３０分以内に溶出されるというインビトロでの平均溶解特性を有する、経口即時放出型投与剤形に関する。
【００４６】
投与剤形を製造する組成物は異なった量の活性化合物、例えば１〜１５０ｍｇの間、好ましくは５〜１２０ｍｇの間を含むように製剤化できるが、そうした範囲には限定されない。これらの数字は遊離の塩基として表現している。活性化合物の適切な一日用量は広い範囲で変更でき、そして様々な要因、例えば、該当する疾患、または医学的な症状、年齢、体重および性別に依存しており、医師により決定することができる。
【００４７】
本発明の経口即時放出型投与剤形は、したがって、以下のものを含有することができる：
Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミド、３〜９０％（ｗ／ｗ）；
崩壊剤、０〜２０％（ｗ／ｗ）；
可溶性充填剤、０〜８０％（ｗ／ｗ）；
結合剤、１〜１０％（ｗ／ｗ）；
滑沢剤、０〜２％（ｗ／ｗ）；
流動性調節剤、０〜２％（ｗ／ｗ）；
充填剤を全量で１００％（ｗ／ｗ）となるまで加えたもの。
【００４８】
医学および薬学的使用
本発明の一つの局面は、経口即時放出型投与剤形の治療における使用である。Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミドは、５−ＨＴ１Ｂ拮抗薬、部分作用薬、完全作用薬、好ましくは拮抗薬として用いることができる。そのために、この活性化合物を含有する経口即時放出型投与剤形は、５−ヒドロキシトリプタミンの介在する疾患のような中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患および関連する障害の予防および／または治療のために使用できる。そうした疾患の例には、気分の障害（鬱病、大鬱病性障害、大鬱病性発作、気分変調発作、季節性情動障害、二極性障害の鬱相）、不安症（強迫神経症、広場恐怖症を伴ったまたは伴わないパニック障害、対人恐怖症、特定物恐怖症、全般的不安障害、心的外傷後ストレス障害）、人格障害（抜毛衝動制御障害）、肥満症、拒食症、過食症、月経前症候群、性的障害、アルコール中毒症、タバコ中毒症、自閉症、注意欠陥、多動障害、片頭痛、記憶障害（加齢関連記憶障害、初老性および老人性痴呆症）、病的攻撃性、統合失調症、内分泌障害（例えば、高プロラクチン血症）、卒中、運動障害、パーキンソン病、体温調節障害、疼痛および高血圧、のような中枢神経系の疾患および関連する障害、が挙げられる。他の、ヒドロキシトリプタミンの介在する疾患の例には、尿失禁、血管痙攣および腫瘍（例えば、肺癌）の増殖制御が挙げられる。
【００４９】
本発明の他の局面は、本発明の経口即時放出型投与剤形の、気分障害、不安症、人格障害、肥満症、拒食症、過食症、月経前症候群、性的障害、アルコール中毒症、タバコ中毒症、自閉症、注意欠陥、多動障害、片頭痛、記憶障害、病的攻撃性、統合失調症、内分泌障害、卒中、運動障害、パーキンソン病、体温調節障害、疼痛、高血圧、大鬱病性障害、尿失禁、血管痙攣および腫瘍の増殖制御の予防および／または治療のための使用である。
【００５０】
本発明の更なる局面は、５−ヒドロキシトリプタミンの介在する疾患、および、他の前記の全ての障害のような、中枢神経系の疾患および関連する障害の予防および／または治療のための医薬を製造するための本発明の経口即時放出型投与剤形の使用に関する。
【００５１】
本発明の更なる局面は、そうした予防および／または治療を必要とする哺乳類に、本発明の、該予防および／または治療の有効量の経口即時放出型投与剤形を投与することを含む、５−ヒドロキシトリプタミンの介在する疾患、および、他の前記の全ての障害のような、中枢神経系の疾患および関連する障害の予防および／または治療のための方法に関する。
【００５２】
この明細書中で使用される用語「即時」は、６０分以内、好ましくは３０分以内を意味する。
【００５３】
略語
ＣＮＳ        中枢神経系
ｔ            時間（ｈ）
ｔ1/2         血漿消失半減期（ｈ）
Ｃmax         最大血漿中薬物濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）
ｔmax         投与後、最大血漿中薬物濃度に達するまでの時間（ｈ）
ＰＥＧ        ポリエチレングリコール
ＰＶＰ        ポリビニルピロリドン
【００５４】
〔実施例〕
ここで、本発明を以下の非制限的な実施例によって説明する。
【００５５】
実施例１：
５０ｍｇカプセル剤を、２８,０００カプセル剤のバッチサイズで製造するために、カプセル剤当りのｍｇで表される以下の成分を用いた：
活性化合物                        ５９
ＰＶＰＫ−２５                      ８.９
クロスカルメロースナトリウム      １７.９
マンニトール                      ９３
水                                ７１.５
ステアリン酸マグネシウム            ０.４５
コロイド状二酸化シリコン            ０.４５
【００５６】
活性化合物、（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミド一臭化水素酸塩を、０.５ｍｍ平方の篩を通して微粉末化した。ＰＶＰＫ−２５およびクロスカルメロースナトリウムを加え、その後、全ての成分を、ターブラミキサーを用いて、３０ｒｐｍで１０分間混合した。
【００５７】
この粉末混合物を次に高剪断力ミキサーに移した。０.５ｍｍ平方の篩で篩にかけたマンニトールを加え、この粉末塊をさらに１５０ｒｐｍで１０分間混合した。この粉末混合物を次に水を加えて、高剪断力ミキサーを用いて、１５０ｒｐｍで、２分４５秒間、顆粒化した。最後の１５秒間は、２,０００ｒｐｍでチョッパーを用いた。形成された湿式顆粒は、乾燥箱中で、＋５０℃、５時間、乾燥した。この顆粒は１.００ｍｍの篩を通して、振動型造粒機で粉砕した。この乾燥顆粒を次に、ターブラミキサーを用いて、コロイド状二酸化シリコン（０.５ｍｍ篩通過）とともに、３０ｒｐｍで３分間、混合した。ステアリン酸マグネシウムを０.５ｍｍの篩を通して加え、さらに４５秒間混合を継続した。最終的な均質乾燥粉末を、サイズ番号１、スエーデンオレンジ色の硬質ゼラチンカプセルに、カプセル充填機を用いて充填した。
【００５８】
カプセルから活性薬物の放出速度を試験するために、インビトロでのカプセルの溶解性を米国薬局方のパドル法（溶解試験、米国薬局方２４）を用いて７５ｒｐｍで調べた。
使用条件：
溶媒：酢酸緩衝液、ｐＨ＝５.５、容量：１,０００ｍＬ、温度：＋３７℃。
以下の結果が得られた：
時間（分）  溶解した量（％）
０                ０
５                ５
１０              ２６
１５              ４８
２０              ６８
２５              ８６
３０              ９８
４５            １０１
６０            １０２
【００５９】
結論：
実施例から、本発明の経口投与剤形を用いて、崩壊剤の使用により、即時放出が達成できたことが立証された。
【００６０】
生物学的利用能
単回投与での生物学的利用能の試験を健常人のボランテアで実施した。（Ｒ）−  Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミド一臭化水素酸塩の、二つの異なった製剤を試験した。絶食した６人のボランテアの一つのグループは、（Ｒ）−  Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミド一臭化水素酸塩の水溶液を与えられた（ｎ＝６）。他の５人のボランテアのグループは、（Ｒ）−  Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミド一臭化水素酸塩の即時放出型カプセル剤を与えられた（ｎ＝５）。カプセル剤の組成は、実施例１に従うが、ただし、活性化合物の濃度はより低くした（３.３％）。両方の投与グループの投与量は１５ｍｇ（塩基として算出）であった。血漿検体を投与前および薬物投与後２００時間まで採取した（溶液投与グループに関しては、４８時間まで）。血漿中の（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミド一臭化水素酸塩は、液体クロマトグラフィータンデム型質量分析法（ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ）で測定した。（Ｒ）−Ｎ−［５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル］−４−モルホリノベンズアミド一臭化水素酸塩の経口投与後、対応する塩基の、以下の薬物動態学的パラメーターを測定した：最大血漿中薬物濃度（Ｃmax）、投与後Ｃmaxに達するまでの時間（ｔmax）、ゼロ時間から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ(0-∞)）、消失半減期（ｔ1/2）および経口クリアランス（ＣＬ／Ｆ）。結果を以下の表Ａに示した。
【００６１】
【表１】
2006510665.tif 000002
【００６２】
【表２】
2006510665.tif 000003
【００６３】
これらの結果は、本発明による経口即時放出型投与剤形が、活性化合物を水性溶液で経口投与した場合と同様の活性化合物の血漿プロフィルを与えることを示している。これは、ｔmaxとＣmaxとの両方について確かめられた。この血漿濃度の初期の上昇は、本発明の経口即時放出型投与剤形の活性化合物を投与することにより達成される。
【国際調査報告】
2006510665.tif 000004
2006510665.tif 000005
2006510665.tif 000006
2006510665.tif 000007
2006510665.tif 000008
2006510665.tif 000009
2006510665.tif 000010
2006510665.tif 000011