(57)【要約】体の一部の検体を分析する方法であって、体の一部の第1目標部位と第2参照部位で、光音響波を励起する第1波長及び第2波長の光を少なくとも1パルス用いてその体の一部を照射し、ここで参照部位は目標部位と接しており、少なくとも1つの既知の光音響特性を有しており、第1波長の光は検体に吸収され、第1波長及び第2波長の光により励起された目標部位及び参照部位から生じる光音響波の圧力を検知すると共に、検知された圧力と少なくとも１つの既知の光音響特性を用いて目標部位の検体を分析する方法。
2006516207.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
体の一部の検体を分析する方法であって、
体の一部の第1目標部位と第2参照部位で、光音響波を励起する第1波長及び第2波長の光を少なくとも1パルス用いてその体の一部を照射し、ここで参照部位は目標部位と接しており、少なくとも1つの既知の光音響特性を有しており、第1波長の光は検体に吸収及び/又は散乱され、
第1波長及び第2波長の光により励起された目標部位及び参照部位から生じる光音響波の圧力を検知すると共に、
検知された圧力と少なくとも１つの既知の光音響特性を用いて目標部位の検体を分析することを特徴とする方法。
【請求項２】
前記参照部位は体の一部の天然部位である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記参照部位は体の一部に置かれた人工のインプラントである、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
検知された圧力を使用することには、前記既知の特性に依存する関数に基づいて検体の濃度を決定することと、圧力の比率を通してのみ圧力に対する依存性を有することが含まれる、請求項2又は3に記載の方法。
【請求項５】
比率への依存性には、第1波長の光により励起される光音響波の圧力と、同じ部位に於ける第２波長の光により励起される光音響波の圧力との比率への依存性が含まれる、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
比率のみに対する依存性には、目標部位及び参照部位のいずれか一方の部位で第1波長の光により励起される光音響波の圧力と、目標部位及び参照部位の他方の部位で第２波長の光により励起される光音響波の圧力との比率への依存性が含まれる、請求項4又は5に記載の方法。
【請求項７】
圧力を検知することには、第1波長の光強度と目標部位に於ける第2波長の光強度の比率が、第1波長の光強度と参照部位に於ける第2波長の光の強度の比率と略同等となるほどに、目標部位と参照部位との界面に十分近い界面の両側における光音響効果による圧力を検知することが含まれる、請求項4から6のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記関数とは独立した方法に従って検体の分析結果を少なくとも１つ取得し、
前記独立な方法で得た各分析結果に関して、前記関数に従って決定した分析結果と得られた分析結果とが略等しくなるよう要求する事により既知の特性の値を決定する較正方法、に対して反応する光音響特性の値を少なくとも１つ取得する、請求項4から7のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
少なくとも１つの光音響特性が、インプラントに於ける第１波長の光の吸収係数と第2波長の光の吸収係数との比率を含む、請求項1から8のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
目標部位と参照部位との界面に於いて、該波長の光の反射率が略同等となるように、第1波長と第2波長を選択する、請求項1から9のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
波長を選択することには、反射率が略同等になるように、互いに十分近い波長を選択することが含まれる、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
該インプラントは複数の隣接した層を備える層状体である、請求項3に記載の方法。
【請求項１３】
該インプラントは第1の層と第2の層が隣接し、第1の層が目標部位と接している2つの層を備える、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
第1層は第1波長及び第2波長の光に略透明である、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
第2層は第1波長及び第2波長の光を吸収する、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
目標部位と第1層との界面の反射率が、第1波長と第2波長の光で略同等となるように、第1波長及び第2波長を選択する、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
第1層と第２層との界面の反射率が、第1波長と第2波長の光で略同等となるように、第1波長及び第2波長を選択する、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
波長の選択には、反射率が略同等になるように、互いに十分近い波長を選択することも含まれる、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
検知された圧力を使用することには、前記既知の特性に依存する関数に基づいて検体の濃度を決定することと、圧力の比率を通してのみ圧力に対する依存性を有することとが含まれる、請求項12から18のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
光音響波の圧力の検知には、目標部位と第1層との界面で実質的に励起される光音響波の圧力の検知も含まれる、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
圧力の検知には、第1層と第2層との界面で実質的に励起される光音響波の圧力の検知も含まれる、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
比率への依存性には、第1波長の光により励起される光音響波の圧力と、実質的に同じ部位に於ける第２波長の光により励起される光音響波の圧力との比率への依存性も含まれる、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
圧力への依存性には、第1及び第2の界面の一方で、第1波長の光により励起される光音響波の圧力と、界面の他方で第2波長の光によって励起される光音響波の圧力との比への依存性も含まれる請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
前記関数を使わずに検体の分析結果を少なくとも１つ取得し、
異なる方法で得た各分析結果に関して、前記関数に従って決定した分析結果と得られた分析結果とが略等しくなるよう要求する事により既知の特性の値を決定する較正方法、に対して反応する少なくとも1つの光音響特性の値を取得する、請求項19から23のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
少なくとも１つの光音響特性には、インプラントに於ける第１波長の光の吸収係数と第2波長の光の吸収係数との比も含まれる、請求項13から24のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
インプラントは3つの層を備え、第1層は目標部位と隣接しており、第2層は第3層と隣接している、請求項3に記載の方法。
【請求項２７】
第1層は、第1層を形成している素材に於ける熱の拡散距離よりも実質的に短い厚さを有している、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
第1層の光音響係数は、目標部位及び第2層の光音響係数よりも実質的に小さい、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
第1層は第1層に入射する第2波長の光の大部分を吸収する、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
前記大部分と言うのは約70％を超えている、請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
前記大部分と言うのは約80％を超えている、請求項29に記載の方法。
【請求項３２】
前記大部分と言うのは約90％を超えている、請求項29に記載の方法。
【請求項３３】
第1層は第1波長の光に略透明である、請求項29に記載の方法。
【請求項３４】
第2層は第1波長の光と第2波長の光の両方に略透明である、請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
第3層は第1波長の光と第2波長の光の両方を吸収する、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
第2層と第3層との界面に於ける第1波長と第2波長の光の反射率が略同等である、請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
波長の選択には、反射率が略同等となるように、互いに十分近い波長を選択する方法も含まれる、請求項36に記載の方法。
【請求項３８】
検知された圧力を使用することには、前記既知の特性に依存する関数に基づいて検体の濃度を決定することと、圧力の比率を通してのみ圧力に対する依存性を有することとを含む、請求項26から37のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
光音響波における圧力の検知には、第1層と第2層との界面及び層間の少なくとも1つの界面で実質的に励起される光音響波の圧力の検知も含まれる、請求項26から38のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
前記層間の少なくとも1つの界面で実質的に励起される光音響波の圧力の検知には、第2層と第3層との界面で実質的に励起される光音響波の圧力の検知も含まれる、請求項26から39のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
比率への依存性には、第1波長の光により励起される光音響波の圧力と、実質的に少なくとも1つの同じ界面に於ける第２波長の光により励起される光音響波の圧力との比率への依存性も含まれる、請求項40に記載の方法。
【請求項４２】
前記少なくとも1つの界面は、目標部位と第1層との界面を含む、請求項41に記載の方法。
【請求項４３】
前記少なくとも1つの界面は、第2層と第3層との界面を含む、請求項41又は42に記載の方法。
【請求項４４】
前記関数は、第3層に於ける第1波長と第2波長の光の吸収係数間の比率に依存している、請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
前記関数は、第1層と目標部位との界面に近い第1層に於ける第2波長の光の強度と、第１層と第2層の間の界面に近い第2層に於ける第2波長の光の強度との比に依存する、請求項26から44のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
圧力への依存性には、目標部位と第1層との界面及び第2層と第3層との界面のいずれか一方の界面に於いて第1波長の光により励起される光音響波の圧力と、他方の界面に於いて第2波長の光によって励起される光音響波の圧力との比への依存性も含まれる、請求項26から45のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
前記関数を用いずに検体の分析結果を少なくとも１つ取得し、
異なる方法で得た各分析結果に関して、前記関数に従って決定した分析結果と前記取得された分析結果とが実質的に等しくなるよう要求する事により既知の特性値を決定する較正方法、に対して反応する少なくとも1つの光音響特性の値を取得する、請求項38から46のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
前記少なくとも1つの光音響特性には、インプラントに於ける第１波長の光と第2波長の光の吸収係数間の比率も含まれる、請求項13から47のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
前記関数が、目標検体以外の目標部位に於ける検体の濃度の関数であるパラメータに依存する方法であって、
前記パラメータが一定であると考えられる期間に少なくとも2度、目標検体の濃度を決定するために前記関数で使用されるパラメータの値を決定する、請求項4から48に記載の方法。
【請求項５０】
前記期間は約１時間以下である、請求項49に記載の方法。
【請求項５１】
前記期間は約8時間以下である、請求項49に記載の方法。
【請求項５２】
前記期間は約24時間以下である、請求項49に記載の方法。
【請求項５３】
目標部位の光の吸収及び散乱が、実質的に、目標部位の特定の単一検体の濃度とその特定の検体の吸収及び/又は散乱断面積だけの関数となるように、第2波長を選択する、請求項1から52のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
第2波長に於ける目標部位の光の消衰係数は、実質的に、特定の検体の濃度及び吸収断面積だけの関数である、請求項53に記載の方法。
【請求項５５】
第2波長に関しては、目標部位の吸収断面積及び散乱断面積の比が既知である、請求項53又は54に記載の方法。
【請求項５６】
前記特定の検体は水である、請求項53から55のいずれかに記載の方法。
【請求項５７】
前記体は生体である、請求項1から56のいずれかに記載の方法。
【請求項５８】
前記検体はブドウ糖である、請求項1から57のいずれかに記載の方法。
【請求項５９】
体の一部の検体を分析する方法であって、
前記体の一部の第1目標部位と第2参照部位に於いて、検体により吸収及び/又は散乱され光音響波を励起する光を少なくとも1パルス用いて、前記体の一部を照射し、ここで参照部位は目標部位と接しており、少なくとも1つの既知の光音響特性を有していて、
光により励起された目標部位及び参照部位から生じる光音響波の圧力を検知すると共に、
検知された圧力及び前記少なくとも１つの既知の光音響特性を用いて、目標部位の検体を分析することを特徴とする方法。
【請求項６０】
前記参照部位は体の一部の天然部位である、請求項59に記載の方法。
【請求項６１】
前記参照部位は体の一部に存在する人工のインプラントである、請求項59に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本願は、35 U.S.C. 119 (e) に基づいて、2003年1月13日提出の米国出願60/439,435の権利を主張し、その開示は参照として本願に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、体内物質の濃度を決定する非侵襲性の体内分析方法と装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
血糖値の体内及び体外での測定方法と装置は、当該技術領域に於いて良く知られている。一般にその方法も装置も複雑で、血糖値の測定は、通常、技術者の助けを借りてクリニックや試験室で行なわれている。従って、測定費用は比較的高価である。
【０００４】
血糖値を頻繁にモニターしなければならない、例えば糖尿病患者にとって、家庭で血糖値を測定する方法及び装置は入手可能である。これらの方法及び関連装置は一般に侵襲的であり、通常、指を刺して血液を採取しなければならない。糖尿病患者は一日に何度も血糖値を測定しなければならない場合が多く、指を刺す作業は不便でしかも不愉快であると考えられている。指を刺す作業を避けるため、糖尿病患者は、医師が勧めるほど頻繁には血糖値をモニターしない傾向にある。更に、従来多くのグルコメーター(血糖値測定装置)は、サンプル・スティックや針を定期的に購入しなければならず、面倒であると同時に経費も嵩む。使用方法が簡単で、しかも血糖を非侵襲的に体内で分析できるグルコメーターの必要性が叫ばれている。
【０００５】
その開示が参照として本願に組み込まれているPCT出願WO 98/38904は、血糖値を測定するのに、光のエネルギーが音響エネルギーに変換される光音響効果を使用する「非侵襲的な体内でのグルコメーター」について記載している。ブドウ糖により吸収されるはずのある波長の光のパルスが、グルコメーターにより放出され、指先などの体の一部(軟組織も含む)を照射する。光のパルスは、通常、体の一部の比較的狭い部位に集中し、パルス光はその焦点部位にあるブドウ糖に吸収され、その結果光音響波が生じ、それが焦点部位の近くから放出される。体の一部に接触している音響センサーが、その部位のブドウ糖濃度の関数である音響波の強度を検知する。
【０００６】
その開示が参照として本願に組み込まれているPCT出願WO 02/15776は、選択的に超音波を使って体の血管の位置を決定し、血管内の血液ボーラスのブドウ糖濃度を測定する方法について記載している。血液ボーラスのブドウ糖濃度は、ボーラスに光を照射して光音響波を出し、その光音響波の強度を検知する事により測定される。
【０００７】
体組織のある部位に存在する検体をその部位を光で励起する事により生じる光音響波を使って分析する方法には、光音響波の圧力に反応する検体の吸収係数、及びその部位で光音響波を励起する光の強度を測定する方法が関係している。しかし、体の組織は光学的に混濁した媒体であり、組織内の様々な成分の濃度の関数として光を吸収したり散乱したりする。体の組織のある部位に入射される光の強度は、その部位の位置の関数であるので、光の吸収係数及び散乱係数の両方に依存する。このようにその部位の検体濃度の吸収係数及び散乱係数に比較的複雑に依存しているので、組織の特定の部位に於ける吸収係数と散乱係数の比率は未知である。従って、ある部位の特定の場所に於ける光の強度を正確に測定するのは困難な場合が多い。その結果、吸収係数及びある特定の場所に存在する検体の濃度の正確な値を決定するのはしばしば困難である。
【発明の開示】
【０００８】
本発明の幾つかの実施形態は、検体が吸収する波長の光を使って光音響効果を励起する事により、体の中の検体を分析する装置及び方法を提供する事に関する。以下、分析される検体を「目標検体」と呼び、光音響効果を励起するのに使用される光の波長を「目標波長」と呼ぶ。
【０００９】
本発明の幾つかの実施形態によれば、目標検体は、体の第1部位と第2部位との界面近傍の第1部位で分析される。第1部位と第2部位は、以下、それぞれ目標部位及び参照部位と呼称する。
【００１０】
本発明の一実施形態によれば、目標部位と参照部位の間の界面は、少なくとも1つのパルスの目標光、及び目標波長とは異なる波長(「参照波長」)の光の少なくとも１つのパルスで照射される。参照部位は、検体の分析が行なわれる期間、参照部位に於ける目標光の吸収係数と参照部位に於ける参照光の吸収係数の比が既知である。参照波長と参照部位は、参照部位と目標部位との界面に於いて、目標波長と参照波長の光の反射率が実質的に同じになるように選択されている。目標波長と参照波長の反射率を実質的に同じにするため、目標波長に近い参照波長を選択しても良い。
【００１１】
更に、本発明の一実施形態によれば、参照光の吸収と散乱が実質的に目標部位の単一の「参照」検体の濃度によってのみ決定されるように参照波長は選択される。参照検体は、参照光及び目標光に関して、既知の吸収断面積を有しているのが特徴である。参照検体は、目標光に関して既知の散乱断面積、及び/又は目標部位の位置の関数として、目標部位に透過する参照光の強度に殆ど影響を及ぼさないほど小さい散乱断面積を有しているのも特徴である。
【００１２】
本発明の一実施形態によれば、目標部位の検体の濃度は、目標部位の目標光と参照光の強度比及び参照検体の既知の吸収断面積の関数として決定される。本発明の一実施形態によれば、界面に於ける目標光と参照光の反射率は実質的に同じであるので、目標部位の「強度比」は、参照部位に於ける目標光と参照光の間の強度比と実質的に同じである。参照部位の強度比は、界面及び/又は界面の近くに於いて目標光と参照光が生み出す光音響波の測定圧力、及び参照部位に於ける目標光と参照光の既知の吸収係数の関数として決定される。本発明の一実施形態によれば、参照部位に関して決定された強度比は、検体の濃度を定義する関数に於ける目標部位の強度比に用いられる。
【００１３】
その結果、本発明の一実施形態によれば、目標部位の検体の濃度は、目標部位の目標光及び参照光の強度とは実質的に独立に決定される。従って、従来の光音響分析法では光音響波を生み出す光の強度を決定しなければならなかったが、その決定に影響を及ぼす誤差の原因は、本発明の一実施形態によって決定される検体の分析では除去できる。
【００１４】
本発明の幾つかの実施形態によれば、体に導入された参照部位は吸収係数が知られているインプラントの部位である。本発明の幾つかの実施形態によれば、インプラントは、光学的及び音響的に性質が異なる物質の層で構成される多層インプラントである。インプラントと目標部位の間の界面及び/又はその近くで生じる光音響波、及びインプラントの層間及び/又はその近くで生じる光音響波が、検体の濃度決定に使用される。
【００１５】
本発明の幾つかの実施形態によれば、参照部位は、検体の分析が行なわれる期間、検体の濃度が実質的に一定である体の部位である。参照部位に於ける目標光と参照光の吸収係数は、較正により決定される。較正は分析期間に十分近い時行なわれるので、分析期間の吸収係数は測定された吸収係数と実質的に同じである。
【００１６】
本発明の幾つかの実施形態によれば、参照検体及び目標検体は、それぞれ患者である人又は動物の体の中の水とブドウ糖である。本発明の幾つかの実施形態によれば、患者の体の一部である参照部位は骨組織の部位である。本発明の幾つかの実施形態によれば、患者の参照部位は、ケラチン組織、軟骨組織などの結合組織、あるいは靭帯や腱などの組織の部位である。本発明の幾つかの実施形態によれば、参照部位を提供するため患者の体内に導入される人工のインプラントは「刺青インプラント」であり、それは適切な参照物質を患者の皮膚及び/又は皮下に導入する。
【００１７】
従って、本発明の幾つかの実施形態によれば、体の一部の検体を分析する方法であって、体の一部の第1目標部位と第2参照部位に於いて、光音響波を励起する第1及び第2波長の光を少なくとも1パルス使ってその体の一部を照射し、ここで参照部位は目標部位と接しており、少なくとも1つの既知の光音響特性を有しており、また、第1波長の光は検体に吸収及び/又は散乱され、第1及び第2波長の光により励起された目標部位及び参照部位から生じる光音響波の圧力を検知すると共に、検知された圧力及び少なくとも１つの既知の光音響特性を用いて目標部位の検体を分析する方法が提供される。
【００１８】
随意的には、参照部位は体の一部の天然部位であっても良い。あるいは、参照部位は体の一部に存在する人工のインプラントであっても良い。
【００１９】
更に、あるいは代替的には、検知される圧力の使用には、既知の特性に依存する関数に基づいて検体の濃度を決定することと、圧力の比率を通してのみ圧力に対する依存性を有することが含まれる。比率への依存性には、第1波長の光により励起される光音響波の圧力と、同じ部位に於ける第２波長の光により励起される光音響波の圧力との比率への依存性も含めて良い。更に、あるいは代替的には、比率のみへの依存性には、目標部位及び参照部位のいずれか一方に於いて第1波長の光により励起される光音響波の圧力と、目標部位及び参照部位の他方に於いて第２波長の光により励起される光音響波の圧力との比率への依存性も含まれる。
【００２０】
本発明の幾つかの実施形態によれば、圧力の検知には、第1の波長の光の強度と目標部位に於ける第2の波長の光の強度との比率、及び第1の波長の光の強度と参照部位に於ける第2の波長の光の強度との比率が実質的に同じになるほどに、界面に十分近い界面の両側の圧力の検知も含まれる。
【００２１】
本発明の幾つかの実施形態によれば、前記方法は、前記関数とは独立した方法に従って検体の分析結果を少なくとも１つ取得し、前記独立な方法で得た各分析結果に関して、前記関数に従って決定した分析結果と得られた分析結果とが略等しくなるよう要求する事により既知の特性の値を決定する較正方法に対して反応する光音響特性の値を少なくとも１つ取得する。
【００２２】
本発明の幾つかの実施形態によれば、少なくとも１つの光音響特性には、インプラントに於ける第１波長の光の吸収係数と第2波長の光の吸収係数の比も含まれる。
【００２３】
本発明の幾つかの実施形態によれば、前記方法には、目標部位と参照部位の間の界面に於いて、該波長の光の反射率が実質的に同じになるように、第1波長と第2波長を選択する方法も含まれる。随意的には、波長の選択には、反射率が実質的に同じになるように、互いに十分近い波長を選択する方法も含まれる。
【００２４】
本発明の幾つかの実施形態によれば、インプラントは複数の隣接した層を含む層状体である。随意的には、インプラントは、第1の層と第2の層が隣接し、第1の層が目標部位と接している2層で構成されていても良い。また、随意的には、第1の層が最1波長と第2波長の光に実質的に透明であっても良い。また、第2の層が第1及び第2波長の光を吸収しても良い。
【００２５】
前記方法には、目標部位と第1層の間の界面の反射率が、第1波長と第2波長の光で実質的に同じになるように、第1波長及び第2波長を選択する方法が含まれていても良い。随意的には、前記方法には、第1層と第２層の間の界面の反射率が、第1波長と第2波長の光で実質的に同じになるように、第1波長及び第2波長を選択する方法が含まれていても良い。また、波長の選択には、反射率が実質的に同じになるように、互いに十分近い波長を選択する方法が含まれていても良い。
【００２６】
本発明の幾つかの実施形態によれば、検知される圧力の使用には、既知の特性に依存する関数に従って検体の濃度を決定することと、圧力の比率によってのみ圧力に対する依存性を有することが含まれる。
【００２７】
随意的には、光音響波における圧力を検知することには、目標部位と第1層との界面に於いて実質的に励起される光音響波からの圧力を検知することが含まれていても良い。随意的には、圧力を検知することは、第1層と第2層の間の界面で実質的に励起される光音響波からの圧力を検知することを含んでいても良い。比率への依存性には、第1波長の光により励起される光音響波の圧力と、略同じ界面で第２波長の光により励起される光音響波の圧力との比への依存性を含んでいても良い。比率への依存性には、第1及び第2界面のいずれか一方に於いて第1波長の光により励起される光音響波の圧力と他方の界面に於いて第２波長の光により励起される光音響波の圧力との比への依存性を含んでいても良い。
【００２８】
幾つかの実施形態に於いて、本発明による方法には、前記関数を使わずに検体の分析結果を少なくとも１つ取得し、異なる方法で得た各分析結果に関して、前記関数に従って決定した分析結果と得られた分析結果とが略等しくなるよう要求する事により既知の特性の値を決定する較正方法に対して反応する少なくとも1つの光音響特性の値を取得する方法が含まれる。
【００２９】
本発明の幾つかの実施形態によれば、前期光音響特性には、少なくとも１つは、インプラントに於ける第１波長の光の吸収係数と第2波長の光の吸収係数の比も含まれる。
【００３０】
本発明の幾つかの実施形態によれば、インプラントは3層で構成されている。第1層は目標部位と隣接しており、第2層は第3層と隣接している。第1層は、第1層を形成している素材に於ける熱の拡散距離よりも実質的に短い厚さを有していても良い。第1層の光音響係数は、目標部位及び第2層の光音響係数よりも実質的に小さくても良い。第1層は、第1層へ入射する第2波長の光の大部分を吸収しても良い。大部分と言うのは約70％を超えていても良い。約80％を超えていても良い。約９0％を超えていても良い。
【００３１】
第1層は、第1波長の光に実質的に透明であっても良い。第2層は第1波長及び第2波長の両方の光に実質的に透明であっても良い。第3層は、第1波長と第2波長の両方の光を吸収しても良い。第2層と第3層の間の界面に於いて、第1波長及び第2波長の光の反射率は実質的に同じであっても良い。波長の選択には、反射率が実質的に同じになるように、互いに十分近い波長を選択する方法も含まれる。
【００３２】
本発明の幾つかの実施形態によれば、検知された圧力を使用することは、前記既知の特性に依存する関数に従って検体の濃度を決定することと、圧力の比率によってのみ圧力に対する依存性を有することを含む。
【００３３】
本発明の幾つかの実施形態によれば、光音響波の圧力検知には、目標部位と第1層との界面及び層間の少なくとも1つの界面に於いて、実質的に励起される光音響波の圧力を検知する場合も含まれる。
【００３４】
本発明の幾つかの実施形態によれば、層間の少なくとも1つの界面で実質的に励起される光音響波の圧力を検知することには、第1層と第2層との界面で実質的に励起される光音響波の圧力を検知することも含まれる。随意的には、比率への依存性には、第1波長の光により励起される光音響波の圧力と少なくとも1つの実質的に同じ界面に於いて第２波長の光により励起される光音響波の圧力との比への依存性も含まれる。随意的には、少なくとも1つの界面には、目標部位と第1層の間の界面も含まれる。更に、あるいは代替方法として、少なくとも1つの界面には、第2及び第3層の間の界面も含まれる。任意選択で、前記関数は、第3層に於ける第1波長及び第2波長の光の吸収係数間の比率に依存していても良い。
【００３５】
本発明の幾つかの実施形態によれば、前記関数は、第1層及び第1層と目標部位の間の界面に近い部位に於ける第2波長の光の強度と、第１層と第2層の間の界面に近い第2層に於ける第2波長の光の強度との比に依存する。
【００３６】
本発明の幾つかの実施形態によれば、圧力への依存性には、目標部位と第1層の間の界面及び第2層と第3層の間の界面の一方に於いて、第1波長の光により励起される光音響波の圧力と、他方の界面に於いて第2波長の光によって励起される光音響波の圧力との比への依存性も含まれる。
【００３７】
本発明の幾つかの実施形態によれば、前記方法には、前記関数を使わずに検体の分析結果を少なくとも１つ取得し、異なる方法で得た各分析結果に関して、前記関数に従って決定した分析結果と得られた分析結果とが略等しくなるよう要求する事により既知の特性の値を決定する較正方法に対して反応する少なくとも1つの光音響特性の値を取得する方法も含まれる。
【００３８】
本発明の幾つかの実施形態によれば、前記少なくとも1つの光音響特性には、インプラントに於ける第１波長の光の吸収係数と第2波長の光の吸収係数との比も含まれる。
【００３９】
本発明の幾つかの実施形態によれば、前記関数は、目標部位に於ける目標検体以外の検体の濃度の関数であるパラメータに依存している。それにはパラメータ値の決定も含まれ、その値は、パラメータが一定であると考えられる期間に少なくとも2度、目標検体の濃度を決定するためにその関数で使用される。
【００４０】
任意選択で、前記期間は約1時間以下でも良い。前記期間は約８時間以下であっても良い。また、前記期間は約２４時間以下であっても良い。
【００４１】
本発明の幾つかの実施形態によれば、前記方法は、目標部位の光の吸収及び散乱が、実質的に、目標部位の特定の単一検体の濃度と前記特定の検体の吸収及び/又は散乱断面積だけの関数となるように、第2波長を選択する方法も含まれる。
【００４２】
任意選択で、第2波長に於ける目標部位の光の消衰係数は、実質的に、特定の検体の濃度及び吸収断面積だけの関数であっても良い。更に、あるいは代替方法として、第2波長に関しては、目標部位の吸収断面積と散乱断面積の比は既知であっても良い。本発明の幾つかの実施形態によれば、特定の検体は水である。
【００４３】
本発明の幾つかの実施形態によれば、前記体は生体である。本発明の幾つかの実施形態によれば、前記検体はブドウ糖である。
【００４４】
更に、本発明の一実施形態によれば、体の一部の検体を分析する方法であって、前記体の一部の第1目標部位と第2参照部位に於いて、検体により吸収及び/又は散乱され光音響波を励起する光を少なくとも1パルス用いて、前記体の一部を照射し、ここで参照部位は目標部位と接しており、少なくとも1つの既知の光音響特性を有していて、光により励起された目標部位及び参照部位から生じる光音響波の圧力を検知すると共に、検知された圧力及び前記少なくとも１つの既知の光音響特性を用いて、目標部位の検体を分析する方法が提供される。
【００４５】
任意選択で、前記参照部位は体の一部の天然部位であっても良い。また、前記参照部位は体の一部に存在する人工のインプラントであっても良い。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
本発明の実施形態の非限定的な例が、添付の図を参照して以下に記載される。図中、複数の図に記載されている同一の構造、要素、又は部分は、それらが現れる全ての図において共通の数字が使用されている。図に示された構成要素や特徴部の寸法は便宜性と明確性を考慮して選択されたものであり、必ずしも実寸に基づくものではない。
【００４７】
図１は、本発明の一実施形態による、患者の体の一部24の目標部位22に存在するブドウ糖を分析する分析装置20(これ以降「グルコメーター」と呼ぶ)を示す概略図である。目標部位22は体の一部24の軟組織の部位26に位置し、ブドウ糖濃縮物を含む間質液などの体液を含んでいても良い。目標部位22はブドウ糖濃縮物を含むある容積の体液であり、部位26は体液を含む液性の腔所であっても良い。例えば、体液が血液で液性の腔所が血管であっても良い。目標部位22は、本発明の一実施形態によれば、ブドウ糖分析の参照部位として機能する人工のインプラント28に隣接している。体液が血液で液腔が血管で、目標部位が26の場合、インプラント28は血管壁又はステントの一部に固定された小さいインプラントであっても良い。
【００４８】
グルコメーター20は、コントローラ32、光源34(コントローラ内にあっても良い)、光源に連結した光ファイバー36を含んでいても良い。光ファイバーの端38は支持構造体40(これ以降「プローブヘッド」と呼ぶ)に載っている。この上に音響センサーあるいは音響センサーのアレイが載っている。適切な音響センサー又は検出器のアレイは種々入手可能であるが、本発明の実施に於いてはどれを使用しても構わない。例えば、図1のプローブヘッドでは、光ファイバー36の端38の周りに音響センサー42のアレイが位置している。図にはアレイのうち２つのセンサーだけが示してある。プローブヘッド40を体の一部24の皮膚44に押し付け、ファイバー36の端38を体の一部に近い位置又は隣接した位置に配置し、音響センサーを体の一部と音響的に連結する。
【００４９】
人工インプラント28は、その光学特性及び音響特性(例えば、適切な目標波長や参照波長の光に対する吸収係数や音響減衰)が既知であるか、或いは以下に議論されるような較正方法で決定される素材で形成される。本発明の一実施形態によれば、適切な人工の素材は皮膚の下に導入し固定される小さいプラスチック製の「断片」、あるいは皮膚の下に適切な素材を導入する刺青であっても良い。目標部位22及び参照部位28(すなわち人工のインプラント28)は界面30に沿って隣接している。
【００５０】
目標部位22のブドウ糖濃度を測定するに当たり、コントローラ32は光源34をコントロールし、第1波長すなわち目標波長「λτ」の光を少なくとも1パルス、そして第2の参照波長「λρ」の光を少なくとも1パルス体の一部24に照射する。図1では、少なくとも１つのパルス(目標光か参照光)が波状の矢印50で概略的に示されている。目標波長と参照波長すなわちλτ及びλρは、ブドウ糖が目標波長の光を吸収し、界面30からの目標波長及び参照波長の光の反射率が実質的に同じになるように選択される。更に、目標部位22に関して、参照光の吸収と散乱が実質的に単一の「参照」検体の濃度のみによって決定できるようにλρが選択される。
【００５１】
目標波長λτには、ブドウ糖が該目標波長を積極的に吸収できるような波長が選択される。目標波長は、ブドウ糖・ピークの吸収断面積の波長であっても良い。目標波長は、他の種又は溶液中の検体の吸収帯域幅を持つ最小クロストークを有していても良い。参照波長λρに関しては、参照検体の散乱断面積は参照検体の吸収断面積よりも大幅に小さくても良い。更に、あるいは代替方法として、散乱断面積は吸収断面積との関係で知られていても良い。
【００５２】
本発明の一実施形態によれば、ブドウ糖濃度を決定する適切な参照検体は水であり、適切な目標及び参照波長すなわちλτ及びλρは、それぞれ1650nm及び1440nmである。波長1650はブドウ糖の吸収波長が大きいピークを有する波長である。水は軟組織最大の成分であり、1440nmに於ける水の吸収断面積は大きいピークを示し、1440nmに於ける水の散乱断面積の約100倍以上である。従って、1440nmでは、水の吸収断面積が軟組織を広がる光の減衰を抑える。
【００５３】
体の一部24を照射するためにグルコメーター20が放出する目標波長λτの光の少なくとも1パルスと参照波長λρの光の少なくとも1パルスが、軟組織26、目標部位22、そして参照部位28で光音響波を励起する。図1では、少なくとも1つのパルス50により生じる光音響波が概略的に＊印で示してある。光音響波52からの音響エネルギーはセンサー42に入射し、入射音響エネルギーによりセンサー上に発生する圧力に反応してシグナルを発する。シグナルはコントローラ32へ送られ、そこで以下に記載するように、本発明の一実施形態によれば、シグナルが処理され、目標部位22のブドウ糖濃度が測定される。
【００５４】
本発明の幾つかの実施形態では、少なくとも1パルスの目標光と少なくとも1パルスの参照光が、異なる時間に入射され、目標部位22と参照部位28とを照射する。本発明の幾つかの実施形態では、少なくとも1パルスは一連のパルスを含んでいる。本発明の幾つかの実施形態では、目標光のパルス列のパルスは、参照光のパルス列のパルスが入射されるパルス反復率とは異なる反復率で入射される。目標光及び参照光のパルス列は同時に送られても良い。目標光のパルス列及び参照光のパルス列に反応して光音響波52が発生し、それに反応して音響センサー42がシグナルを発するが、そのシグナルは当該技術領域で良く知られているヘテロダイン方式や位相ロッキング技術など適切なシグナル処理技術を使って区別される。
【００５５】
目標波長と参照波長の光のブドウ糖の吸収断面積をそれぞれσg(λτ)及びσg(λρ)で表す。ブドウ糖濃度は目標部位22の全域で実質的に同じであると仮定し、ブドウ糖濃度をXgで表す。同様に、目標波長と参照波長の光の水の吸収断面積をそれぞれσw(λτ)及びσw(λρ)で表す。目標部位22の全域で水の濃度は実質的に同じであると仮定した場合の目標部位に於ける水の濃度をXwで表す。
【００５６】
勿論、体の一部24に於ける検体はブドウ糖と水だけではない。目標部位22に於けるブドウ糖と水以外の検体「j-th」の濃度をXjで表し、目標波長と参照波長の光の「j-th」検体の吸収断面積をそれぞれσj(λτ)及びσj(λρ)で表す。目標部位22で目標波長と参照波長の光を吸収し光音響波を生じる他の検体の濃度は、目標部位の全域で実質的に同じであると仮定する。
【００５７】
図1に示されている光のパルス50が目標光のパルスであり、目標光のパルスにより光音響波52が生じていると仮定する。光音響波52に反応して音響センサー42が検知するシグナルは時間に依存する。光のパルス50が体の一部24を照射した時間の後、「t」時間で検知された圧力はそこで生じた光音響波から生じる。音響センサー42からの距離は実質的にctに等しい。ここでcは光の速度である。光ファイバー36から体の一部に入った光の点54を原点とした座標で体の一部24の位置を決定する。体の一部24を照射する目標光のパルス50に時間tで反応して音響センサー42が検知した圧力は、Pτ(λτ, t)で表される。入射点54から距離ｄTの目標部位22で発生した光音響波に関して、Pτ(λτ, t)は以下の式で表される。
【数１】
2006516207.tif 000003
【００５８】
上記Pτ(t)の表記に於いて、α(λτ, T)は目標光からのエネルギーを目標部位22の物質が吸収する吸収係数であり、Kは比例係数、Iτ(ｄT)はプローブヘッド40からｄTの距離にある光のパルス50の強度である。Kは入射点54からの距離により生じる光のパルス50の広がり、距離ｄTを通過して軟組織26に広がる光音響波の減衰、及び熱音響効率係数に通常含まれる組織の熱及び音響の特性などから生じる幾何学的要因をとりわけ取り入れている。通常Γで表される物質の熱音響効率係数はｃ2β/Cpで表される。ここでβは物質の熱膨張係数であり、Cpは物質の熱容量である。目標部位22の吸収係数α(λτ, T)を目標部位22に於ける検体の吸収断面積及び濃度の関数として表せば、
【数２】
2006516207.tif 000004
そして、数１は以下のように書き改める事ができる。
【数３】
2006516207.tif 000005
【００５９】
数1に似た式が、参照光50のパルス(光のパルス50は目標光又は参照光を表す)により目標部位22で励起される光音響52がセンサー42に与える圧力P(λρ, T)に関しても記述できる。
【数４】
2006516207.tif 000006
数4に於いて、Iρ(dT)はプローブヘッド40からｄTの距離に於ける参照光パルス50の光の強度であり、α(λρ, T)は目標部位22に於ける参照光の吸収係数で、これは参照光に関して実質的に目標部位の水の濃度Xwと水の吸収断面積ρw(λρ)だけに依存していると考えられる。
【００６０】
ここで注意しておきたい事は、数4の表記において、係数Kが目標光と参照光の両方で同じ値であると暗に仮定されている事である。本発明の一実施形態によれば、Kが目標光と参照光の両方で同じ値であると規定するため、それらが照射する界面30の部位が実質的に同じであるか、或いは、距離Dと比べて小さくなるように、目標光と参照光の両方の光のパルス50が形成される。界面30の照射部分が均一であるか、又は、Dと比べて小さい範囲で、幾何学的要因であるKは両波長で実質的に同じである。
【００６１】
目標部位22に於ける水の吸収断面積及び濃度に関してα(λρ, T)を表せば、次のように書ける。
【数５】
2006516207.tif 000007
【数６】
2006516207.tif 000008
【００６２】
数3及び数6を代数的に操作すれば、目標部位22に於ける距離ｄTのブドウ糖濃度xgの式が提供される。
【数７】
2006516207.tif 000009
【００６３】
ここで注意しておきたいのは、xgは目標部位22の水の吸収係数α(λρ, T)、比率Iρ(ｄT)/Iτ(ｄT)、及び合計値
【数８】
2006516207.tif 000010
に依存している事である。この式は比例係数Kとは独立しており、断面積ρw(λτ)及びρw(λρ)は既知である。
【００６４】
本発明の一実施形態によれば、Iρ(ｄT)/Iτ(ｄT)の値は、参照部位28の距離ｄR(すなわちｔ＝ｄR/c)に関してP(λτ, t)及びP(λρ, t)を測定すれば得られる。目標光パルス50により励起される距離ｄRに於ける光音響波からの圧力P(λτ, t)は、次の式で表される。
【数９】
2006516207.tif 000011
【００６５】
同様に、目標光パルス50により励起される距離ｄRに於ける光音響波からの圧力P(λρ, t)は、次の式で表される。
【数１０】
2006516207.tif 000012
【００６６】
数9及び数10で、α(λτ, R)及びα(λρ, R)は、それぞれ参照部位28に於ける目標光λτ及び参照光λρの吸収係数である。K*は比例係数(通常Kとは異なっている)である。
【００６７】
本発明の一実施形態によれば、P(λτ, dR/c)及びP(λρ, dR/c)の測定から参照部位28に関して比率Iρ(dR)/Iτ(dR)が求められ、それから比率Iρ(ｄT)/Iτ(ｄT)が決定される。特に、数9及び数10から以下が求められる。
【数１１】
2006516207.tif 000013
【００６８】
本発明の一実施形態によれば、距離dTとdRは、界面が位置している入射点54からの距離Dに近くなるよう決定される。本発明の幾つかの実施形態では、dT＝(D‐Δd)及びdR＝(D＋Δd)である。ここでΔdは、音響センサー42が提供する光音響波の発生源の位置を決定する空間解像度に等しい。距離dT＝(D‐Δd)及びdR＝(D＋Δd)は図１に示される。
【００６９】
界面30の場所Dは、目標光パルス50(又は参照光パルス50)の照射によりもたらされる体の部位24の光音響的反応から決定できる。界面30で検体の濃度は不連続を示し、比較的短い距離で急速に変化する。界面30で距離により検体の濃度が比較的大きく変化する事により、界面が目標光パルス又は参照光パルス50によって照射されると、界面及びその近傍で比較的強度の高い光音響波が生じる。強度の高い光音響波は界面の場所を表す。
【００７０】
dTとdRは互いに近い値であり、界面30に於ける目標波長λτと参照波長λρの光の反射率(従って透過率)は実質的に等しいので、数7に於ける比率Iρ(ｄT)/Iτ(ｄT)は比率Iρ(dR)/Iτ(dR)と実質的に同じである。数7のIρ(ｄT)/Iτ(ｄT)を数11の参照比率Iρ(dR)/Iτ(dR)で置き換えると、以下のようなｘgの式が導かれる。
【数１２】
2006516207.tif 000014
【００７１】
数12はブドウ糖濃度を圧力P(λτ, t)及びP(λρ, t)の関数として定義し、該圧力は、距離dT及びdRに相当する時間に、目標光パルス及び参照光パルス50により体の一部24で発生する光音響波を基に音響センサー42が検知する。この式は、目標光及び参照光の強度とは実質的に独立している。
【００７２】
図2は、音響センサー42が検知する圧力を時間の関数として示したグラフ60を示している。体の一部24を照射する目標光パルス50が光音響波を発し、それが圧力としてセンサーで検知される。距離に対応する時間dT＝(D-Δd)及びdR＝(D＋Δd)がグラフには示されている。光のパルス50は時間ｔ＝0のとき体の一部24に伝わるものとする。センサー42が検知する圧力P(λτ,t)は縦軸に沿って任意の単位で示されている。音響センサー42が検知する時間依存性の圧力を表す一般的な曲線は、目標光パルスが発する光音響波も参照光パルスが発する光音響波も類似している。グラフ60は、説明のための一例として、目標光パルスに反応する圧力を表していると見なされる。
【００７３】
数12の濃度ｘgは、吸収係数α(λτ, T)、α(λτ, R)、及びα(λρ, R)の関数でもある。これらの係数は、音響センサー42が検知する時間依存性の圧力の形状から評価でき、グラフ60もこれらの係数の評価を議論する上で有効である。係数α(λτ, R)及びα(λρ, R)は、参照部位28を形成している物質の既知の性質からも知る事ができる。
【００７４】
光のパルス50が発する光音響波の音響エネルギーは、一般に比較的大きく急速な圧力変化を伴い、皮膚44の直近の組織ボクセルからおよそ時間ｔ1で、まずセンサー42に入射する。皮膚は、体の一部24の検体の濃度が体の外の濃度と比較して大きな不連続性を示す界面である。図1に示すように、ファイバー36の端38と音響センサーは表面50と実質的に隣接しているので、時間ｔ1は時間ｔ＝0と実質的には同じである。時間ｔ1をグラフ60の原点と切り離したのは便宜上であり、説明のために誇張したものである。
【００７５】
時間ｔ1近辺で生じる急速な圧力変化の後、数1に従って、時間ｔ2の近辺まで圧力P(λτ,t)が減少する。光のパルス50の強度Iτ(ｄ)は、光のパルスが体の一部24を通過する距離とともに減少するからである。入射点54からDの距離にある界面30で生じる光音響波の音響エネルギーがセンサーに到達するため、時間ｔ2で、比較的大きく急速な変化がセンサー43で再び検知される。
【００７６】
光のパルス50からの光が軟組織部位26の物質により吸収及び散乱されるので、Iτ(ｄ)は距離ｄに伴って指数関数的に減少する。距離ｄに伴うIτ(ｄ)の減少率は、目標波長λτの光の吸収係数と低減散乱係数の関数である「消衰」係数により決定される。ある波長に於ける光の低減散乱係数は、光の散乱の角異方性を補正した光の散乱係数に等しい。αsが散乱係数でα’sが低減散乱係数ならば、α’sはα’s＝(1−g)αsで表される。α’sの式に於いて、gは異方性の関数であり、値は0以上１未満である。軟組織部位26の吸収係数が、軟組織全域に於いて目標部位22の吸収係数α(λτ, T)に実質的に等しいと仮定する。α’s(λτ, T)が低減散乱係数を表し、αE(λτ, T)が軟組織26で波長λτの光の消衰係数を表すものとする。目標部位に於ける波長λτの光子の平均自由行程の約2倍以上入射点54から離れた距離に関して、αE(λτ, T)は次の式で近似できる。
【数１３】
2006516207.tif 000015
及び
【数１４】
2006516207.tif 000016
ここでIoτは定数である。
【００７７】
αE(λτ, T)はP(λτ, t)の減少率から決定できる。その減少率は軟組織部位26の複数の距離ｄ(すなわち対応する時間ｔ)に関して得られるP(λτ, t)の測定値から決定される。しかし、一般にα’s(λτ, T)は未知数であるので、そういう測定からα(λτ, T)を決定するのは不可能である。目標部位22に於ける目標光の吸収係数α(λτ, T)の値は、数12からxgを求める場合には要求されていないが、目標部位22に於ける参照光の吸収係数α(λρ, T)の値は要求されている。目標部位22で距離に伴って生じるP(λρ, t)の減少率からα(λτ, T)を決定するのは一般に可能ではないが、目標部位22に於ける距離に伴うP(λρ, t)の減少率からα(λρ, T)を決定するのは可能である。
【００７８】
上述の如く、本発明の一実施形態によれば、目標部位22に於ける参照光の散乱係数が吸収係数よりも大幅に小さくなるか、若しくは、散乱係数が既知であるように参照光λρを選択する。従って、αE(λρ, T)≒α(λρ, T)であり、目標部位22に於ける参照光λρの吸収係数は、目標部位に於ける参照光の消衰係数から決定しても良く、消衰係数は目標部位に於けるP(λρ, t)の減少率から決定されても良い。
【００７９】
数12 (ここで、断面積σg(λτ)は既知である)からブドウ糖濃度ｘgを決定するには、α(λρ, T)の値の決定だけでなく、
【数１５】
2006516207.tif 000017
の値、
【数１６】
2006516207.tif 000018
項の合計値
【数１７】
2006516207.tif 000019
を決定しなければならない。本発明の幾つかの実施例では、人工のインプラント28を構成する物質の性質から
【数１８】
2006516207.tif 000020
は既知である。本発明の幾つかの実施例では、
【数１９】
2006516207.tif 000021
は、例えば後述する、次の合計
【数２０】
2006516207.tif 000022
を決定するのに使用される較正方法のような方法で決定される。
【００８０】
組織部位26のような軟組織のブドウ糖濃度は変わり易く、1日のうちでも大きく変化する。一方、軟組織部位26の他の検体の濃度は、一般に比較的緩慢に変化し、1日の変化はあるとしても僅かである。次の合計値 
【数２１】
2006516207.tif 000023
が一旦決定されると、ある期間、例えば1日、実質的に同じであると考えられる。その期間に反復して患者にブドウ糖分析を行なう事ができる。従って、本発明の一実施形態では、次の合計値 
【数２２】
2006516207.tif 000024
はある較正方法で決定され、患者のブドウ糖分析が行なわれる期間、複数のブドウ糖分析に関して既知の定数であると考えられる。
【００８１】
例えば、1日のうち何度もブドウ糖分析を行なわなければならない糖尿病患者に、グルコメーター20が使用されるとする。本発明の一実施形態では、次の合計値
【数２３】
2006516207.tif 000025
はグルコメーター20に関して、例えば朝、較正を行なう事により決定される。合計値はコントローラ32に保存され、その後1日、患者のブドウ糖分析にグルコメーター20が使用される時はいつでも、ブドウ糖濃度を決定するのにコントローラによって使用される。
【００８２】
本発明の一実施形態によれば、グルコメーター20の較正方法に於いて、患者の体の一部の目標部位のブドウ糖濃度に対する較正値「ｘg*」は、グルコメーター20が提供する測定値とは独立に決定される。較正値「ｘg*」はブドウ糖分析に使用される通常の方法を用いて決定しても良い。例えば、「ｘg*」は、指を刺して患者の血液を採取、あるいは間質液から血液を得て、その血液か間質液に関して通常のブドウ糖分析を行う事により決定できる。
【００８３】
更に、コントローラ32は、光源34を使い、少なくとも1パルスの目標光50と少なくとも1パルスの参照光50で体の一部24を照射する。光のパルスにより励起されて生じる光音響波にセンサー42が反応し、その結果シグナルが生じるが、それを基にP((λτ,d/c)及びP((λρ,d/c)の各値が必要数決定され、数12に基づいて、変数
【数２４】
2006516207.tif 000026
及び
【数２５】
2006516207.tif 000027
を未知数として有するｘgに関して独立な式が少なくとも２つ提供される。次に、ｘgの較正値ｘg*を使って、変数
【数２６】
2006516207.tif 000028
及び
【数２７】
2006516207.tif 000029
に関して上記2つの式を解く。
【００８４】
上述の例では体の一部24の参照部位28は人工のインプラントであるが、本発明のある例では、検体の濃度が比較的安定している体の天然の部位が参照部位として使用される。例えば、ブドウ糖濃度を測定する軟組織部位に隣接している骨組織を参照部位として使っても良い。本発明の幾つかの実施形態では、患者の参照部位はケラチン組織、軟骨組織などの結合組織、あるいは靭帯や腱などの組織である。
【００８５】
本発明の幾つかの実施例では、異なる素材を使って形成された複数の層からなる人工のインプラントが、参照部位として使用される。図３は、本発明の幾つかの実施形態として、ブドウ糖がグルコメーター72により測定される体の軟組織の目標部位26に位置する参照部位に、典型的な人工のインプラント70が使用されている状態を示した概略図である。インプラント70は、界面75に沿って隣接している第1及び第2の「参照の」層74及び76を含んでいても良い。インプラント70は、界面70に沿って軟組織の部位22と接している。グルコメーター72は図１のグルコメーター20と似ている。
【００８６】
図１のグルコメーター20による分析同様、グルコメーター72も波長λτの目標光の少なくとも1パルス50及び波長λρの参照光の少なくとも1パルス50を使って、目標部位22及び参照部位70(インプラント70)を照射する。目標光及び参照光は、目標部位22及び人工のインプラント70に於いて＊印で示している光音響波を励起する。
【００８７】
本発明の一実施形態では、目標波長と参照波長及び参照層74と76を形成している素材は、層74が目標光と参照光に対して実質的に透明で、層76が目標光と参照光の両方を吸収するように決定される。素材と波長は、また、界面78と75に於ける目標光の反射率が各界面に於ける参照光の反射率に等しくなるように決められている。上述の条件を満足させるため、目標波長と参照波長が互いに近くなるように選択してもよい。
【００８８】
目標波長λτは、ブドウ糖が目標波長を多く吸収できるように選択しても良い。例えば、目標波長はブドウ糖の吸収断面積がピークになる波長でも良い。参照波長λρの光は、目標部位22の光の消衰係数が、目標部位に存在する単一の参照検体の光吸収断面積だけに依存するように決めても良い。参照検体は水であっても良い。
【００８９】
本発明の一実施形態によれば、参照光と目標光により界面78と75で励起を受けた「界面」光音響波に起因した音響センサー42により検知される圧力は、コントローラ32に処理され、目標部位22に於けるブドウ糖が分析される。これは、軟組織部位26及び参照部位28の界面から離れた場所で生じる光音響波の圧力がブドウ糖濃度の決定に使用されるという意味で、グルコメーター20の分析とは異なっている。
【００９０】
図4は、目標光パルス50或いは参照パルス50により励起された光音響波に起因し、音響センサー42によって検知される圧力の時間依存性を概略的に表すグラフ80を示している。図２について先に議論したように、センサー42が検知する圧力の時間依存性は、目標光及び参照光に関して類似している。上述の通り、便宜上、以下、グラフ80は目標光に励起されて生じる光音響波に起因する圧力の時間依存性を示していると仮定する。
【００９１】
比較的大きくて急速な圧力の変化が、時間ｔ１、ｔ2、及びｔ3及びその近くでセンサー42により検知される。時間ｔ１は、音響エネルギーが、皮膚44の近傍の組織ボクセルからセンサー42に入射した時間に相当する。時間ｔ２は、音響エネルギーが、軟組織22及びインプラント70の間の界面78の近傍で生じた光音響波からセンサー42に入射した時間に相当する。時間ｔ３は、層74と76の間の界面75の近傍で生じる光音響波の圧力に相当している。入射点54から界面75及び78の距離をd75及びd78とすると、ｔ２≒d78/c及びｔ３≒d78/cとなる。
【００９２】
ｔ２及びｔ３の式は、層74に於ける音速と組織部位26に於ける音速が実質的に等しいと仮定している。もしそうでなければ、ｔ３の値を評価するのに、層74の既知の特性が用いられる。しかしながら、本発明の一実施形態によれば、ブドウ糖濃度ｘgの値を得るのに、時間ｔ２及びｔ３の正確な値は必要ではない。界面75と78の近傍で生じる光音響波からセンサー42が圧力を検知するが、これらの光音響波から生じる時間依存性の圧力は明確な形で表される。距離d78及びd75/cと時間ｔ２及びｔ３の対応はグラフ80に示される。
【００９３】
時間ｔ２とｔ３の間、すなわち時間ｔ１及びその近傍でセンサー42が検知する比較的大きくて急速な圧力の変化の後、センサーが検知する圧力は減少する。光音響波からの音響エネルギーが、入射点54とは離れた位置からセンサーに到達するからである。(目標光の強度は入射点54からの距離に伴って減少するので、界面等で目標光を吸収する検体の濃度が大幅に変化しない限り、光により励起される光音響波の強度は入射点からの距離に比例して減少する。)  時間ｔ２及びｔ３或いはその近傍での比較的大きい圧力変化の間に於いて、検知される圧力が比較的弱いのは、音響エネルギーは、目標光と参照光に対して実質的に透明な参照部位74からセンサーに到達するからである。
【００９４】
入射点54から距離ｄで目標光のパルス50により生じる光音響波の圧力は、dの位置にある物質が光のパルスから吸収するエネルギーのｄに関する1次導関数に実質的に比例している。従って、入射点54からある距離にある界面に関しては、その界面で発生する光音響波を時間ｔ＝d/cでセンサー42が検知する圧力P(λτ,d/c)は、以下の式で表される。
【数２８】
2006516207.tif 000030
【００９５】
数28に於いて、ｄ＋とｄ−は入射点54からの距離で、ｄよりもそれぞれ僅かに大きいか僅かに小さい。その差(ｄ＋−ｄ−)は、界面の一方の側にある物質を特徴付けているパラメータと検体が、界面の他方の側にある物質を特徴付けているパラメータと検体へと変化する距離である。距離(ｄ＋−ｄ−)は、界面の厚さを規定する界面の特徴的な距離と考える事ができる。上述したように前の式(例えば数1及び数3)の比例定数Kに含まれている熱音響係数Γは、数28で明確に記述され、パラメータΓ(ｄ＋)とΓ(ｄ−)はそれぞれｄ＋とｄ−に於ける物質の吸収係数である。定数Qは、熱音響係数によって説明されていない比例定数Kの要因、すなわち距離ｄで生じる光音響波からセンサー42に到達する音響エネルギーの量を決定する幾何学的要因を含む比例定数である。
【００９６】
界面75と78の近傍で目標光により励起されて生じる光音響波をセンサー42は圧力として検知するが、その圧力P(λτ,d78/c)及びP(λτ,d75/c)を表すため数28を修正すると、以下の式が得られる。
【数２９】
2006516207.tif 000031
【数３０】
2006516207.tif 000032
【００９７】
数29に於いて、Q78は界面78の比例定数、Γ(R74)は層74の物質の光音響的結合定数、α(λτ, R74)は目標波長λτの光に関する参照層74の物質の吸収係数、そしてIτ(R74)は界面78に近い参照層74に於ける目標光の強度である。Γ(T)は目標部位22の熱音響係数、α(λτ, T)は目標部位に於ける目標光の吸収係数、そしてIτ(T)は界面78に近い目標部位に於ける目標光の強度である。数30で、記号は数29の記号に対応しているが、下付き文字76は参照層76を表す。
【００９８】
参照光に関して、数29及び数30に類似した次の式が書ける。
【数３１】
2006516207.tif 000033
【数３２】
2006516207.tif 000034
【００９９】
本発明の一実施形態によれば、層74は目標光及び参照光に対して実質的に透明であるので、吸収係数α(λτ, R74)及びα(λρ, R74)は実質的にゼロに等しいか、あるいは十分小さい為、吸収係数を含む数29から数32におけるその項は無視できる。従って数29から数32は以下のように書ける。
【数３３】
2006516207.tif 000035
【数３４】
2006516207.tif 000036
【数３５】
2006516207.tif 000037
【数３６】
2006516207.tif 000038
【０１００】
数33及び数35から次の比率が与えられる。
【数３７】
2006516207.tif 000039
また、数34及び数36からは次の比率が与えられる。
【数３８】
2006516207.tif 000040
【０１０１】
本発明の一実施形態によれば、目標光と参照光は、界面78と75の目標光の反射率が界面78と75の参照光の反射率と実質的に同じになるように決定されるので、以下の式が導かれる。
【数３９】
2006516207.tif 000041
【０１０２】
数39の結果を用い、数37の比率Iρ(T)/Iτ(T)を数38のIρ(R76 )/Iτ(R76)で置き換えると、次のようになる。
【数４０】
2006516207.tif 000042
【０１０３】
上述の数2及び数5で与えられる吸収係数α(λτ, T)及びα(λρ, T)を使って数40を操作すると、本発明の一実施形態によれば、次のブドウ糖濃度ｘgの式が提供される。
【数４１】
2006516207.tif 000043
【０１０４】
数12の場合と同様、数41も目標光及び参照光の強度から独立している。グルコメーター20による分析に関して先に議論したように、本発明の一実施形態によれば、吸収断面積と合計の項 
【数４２】
2006516207.tif 000044
が算出される。
【０１０５】
本発明の幾つかの実施形態によれば、参照部位として３つの参照層で構成される人工のインプラントが使用される。図5は、本発明の一実施形態による、3層の参照インプラント100に隣接した軟組織26の目標部位22に於けるブドウ糖を分析するグルコメーター90を示した概略図である。グルコメーター90はグルコメーター20及び72と類似で、目標光と参照光で目標部位22及びインプラント100を照射する事によりブドウ糖分析を行なう。
【０１０６】
本発明の一実施形態によれば、インプラント100は比較的薄い参照層102と2つの厚い参照層104と106で構成される。層102は界面101に沿って目標部位22と隣接しており、界面103に沿って層104に隣接している。層104と106は界面105に沿って隣接している。
【０１０７】
目標光及び参照光すなわちλτ及びλρ、及び/又は参照層102、104、及び106を形成する素材は、以下の条件を満足するように決定される。
１）薄膜層102は、層を形成する素材の熱拡散距離よりも十分薄い厚さを有する。
２）薄膜層102は、目標部位22、Γ(T)、及び参照層Γ(R104)の光音響係数Γ(R102)よりも十分小さい値を有する。
３）薄膜層102は参照光に対して比較的不透明で、本発明の幾つかの実施形態では、層に入射する参照光の70％超を吸収し、幾つかの実施形態では80％超を吸収し、入射参照光の約90％を吸収しても良い。
４）薄膜層102は目標光には実質的に透明である。
５）参照層104は目標光にも参照光にも実質的に透明である。
６）参照層106は目標光と参照光の両方を吸収する。
７）界面105に於ける目標光の反射率と参照光の反射率の比は知られている。
８）目標部位22の熱拡散速度は層102の熱拡散速度よりはるかに大きい。
９）参照層102の屈折率は目標部位22のそれよりも十分大きいので、両者の屈折率間の差異の絶対値は、目標層に於ける変化による差異の絶対値の変化よりはるかに大きい。
【０１０８】
グルコメーター20及び72で行なわれたブドウ糖分析の場合同様、参照波長λρに関しては、目標部位22の参照光の消衰係数は、目標部位に於ける単一の参照検体による参照光の吸収断面積のみに実質的に依存していても良い。参照検体は水でも良い。目標波長は参照波長に近くても良い。
【０１０９】
第1、２、３、そして８番目の条件により、層102は、それ自身では光音響波を生じないが、吸収した光学エネルギーを隣接する物質に伝播する薄膜層として機能する。隣接する物質は、薄膜層から受け取るエネルギーにより光音響波を生じる。薄層が隣接する物質にエネルギーを伝播し、隣接する物質が受け取ったエネルギーから光音響波が生じる点に関しては、参照として本願に組み込まれているE. ビアジ(Biagi)等、「目標として吸収率の高い薄膜を使った効果的なレーザー・超音波発生 (Efficient Laser Ultrasound Generation by Using Heavily Absorbing Films as Targets)」；超音波学、強誘電学、周波数コントロールに関するIEEE会報 (IEEE Transactions on Ultrasonics, Ferroelectrics and Frequency Control)；48巻、第(６)号；1669−1680；2001年11月に記載されている。
【０１１０】
本発明の一実施形態によれば、薄い「光音響カップリング層」102の形成に適した素材は、参照波長で比較的強い吸収を示し、目標波長で比較的弱い吸収を示す素材である。目標波長λτが参照波長λρより長い本発明の一実施形態では、波長λρで光子のエネルギーよりも少ないバンドギャップを持ち、λτで光子のエネルギーよりも大きいバンドギャップを有する素材を層102の形成に使用しても良い。例えば、λρ＝1440nmでλτ＝1650nmの場合、層102は0.75−0.8eVのバンドギャップを有するInNで形成しても良い。本発明の一実施形態では、λτ＜λρであり、波長λρの光子のエネルギーを含む比較的狭い範囲の光学エネルギーを吸収するが、波長λτの光子のエネルギーは吸収しない素材を層102の形成に使用しても良い。例えば、λτ＝1650でλρ＝1900nm  (水による吸収の別のピーク)では、直径約1.4nmのカーボンナノチューブと混合したエポキシを含む素材は狭いエネルギー吸収帯域幅を有しており、波長λρの光子エネルギーは含むが、波長λτの光子エネルギーは含まない。
【０１１１】
従って、グルコメーター90が目標部位22及びインプラント100を参照光で照射すると、薄層102は参照光のエネルギーを吸収し、エネルギーの一部を目標部位22に伝播する。界面及びその近傍に於いて、目標部位22は伝播されたエネルギーに反応して光音響波を生じる。光音響波は、音響センサー42で圧力P(λρ,d101/ｃ)を生成する。
【数４３】
2006516207.tif 000045
【０１１２】
ここで、前式同様、Q101は「幾何学的」比例定数、α(λρ, R102)は薄層102の吸収定数、Iρ(R102)は層102に於ける参照光の強度である。係数「C」は薄層102の熱特性に依存する係数である。
【０１１３】
条件4から6の結果として、界面101で目標光により励起された光音響波から生じる圧力P(λτ, d101/ｃ)、及び界面105で参照光及び目標光により励起された光音響波からそれぞれ生じる(λρ, d105/ｃ)及び(λτ, d105/ｃ)は、以下のように記述される。
【数４４】
2006516207.tif 000046
【数４５】
2006516207.tif 000047
【数４６】
2006516207.tif 000048
【０１１４】
数44、数45、及び数46に於いて、熱係数Cは存在しない。薄層102は目標光には実質的に透明(条件4)であり、薄層は界面105で光音響波の発生には関係していないからである。数45に関して、薄層102は参照光を良く吸収するが、本発明の一実施形態によれば、参照光に完全に不透明ではない。界面105で参照光により励起を受ける光音響波は、薄層102に入射しそこを透過する比較的僅かな参照光により励起される。
【０１１５】
インプラント100の参照層102、104、及び106に於ける参照光と目標光の強度に関しては、条件5及び7から次のように書ける。
【数４７】
2006516207.tif 000049
【０１１６】
薄層102又は参照光の透過率を「TR」とすると、条件4、5、及び7から、目標部位22に於ける参照光と目標光の強度及び参照層104と106の間に以下のような関係を記述できる。
【数４８】
2006516207.tif 000050
【０１１７】
数41−数47を使って以下の比率が提供される。
【数４９】
2006516207.tif 000051
【０１１８】
数49における全ての要素は、センサー42が提供する圧力測定、或いはインプラント100の既知の特性から知られている。例えば、数49の最後の項である
【数５０】
2006516207.tif 000052
は、インプラント100の既知の特性の関数である。Iρ(R102)は、界面101近傍の薄層102に於ける参照光の強度で、TR・Iρ(T)は参照部位104及び界面103の近傍に於ける参照光の強度である。従って、比率
【数５１】
2006516207.tif 000053
は、薄層102及び参照層104を形成する素材の光学特性と条件9から既知である。
【０１１９】
上述の数2及び数5で与えられる吸収係数α(λτ, T)及びα(λρ, T)を使って数49を操作すると、本発明の一実施形態によれば、次のブドウ糖濃度ｘgの式が提供される。
【数５２】
2006516207.tif 000054
【０１２０】
数12の場合と同様、数49も目標光及び参照光の強度とは独立している。グルコメーター20による分析に関して上述した如く、本発明の一実施形態によれば、吸収断面積α(λρ, T)と合計の項 
【数５３】
2006516207.tif 000055
が算出される。
【０１２１】
上述の例では、目標波長と参照波長の光に関して、参照部位と目標部位との界面の反射率、あるいは参照部位の層間の反射率が同じになるように、目標波長と参照波長が選択される。本発明の幾つかの実施形態では、近くの界面での反射率は実質的に同じではないが、その界面での相対反射率は既知である。そのような場合は、数12、数41、及び数52に類似したブドウ糖濃度に関する適切な式が使用される。
【０１２２】
検体を分析する上述の例では、目標波長と参照波長の2種類の波長光が分析に使用されているが、本発明の幾つかの実施形態では、単一の波長の光が検体の分析に使用されている。例えば、参照部位28(図1)は天然の参照部位であっても人工のインプラントであっても良いが、数28の項(Γ(ｄ＋)α(ｄ＋)Iτ(ｄ＋)が項(Γ(ｄ−)α(ｄ−)Iτ(ｄ−)と比べて無視できるような特徴を有していると仮定する。すると、式は以下のようになる。
【数５４】
2006516207.tif 000056
これは実質的に、界面30近傍の目標部位22の特性のみの関数である。
【０１２３】
例えば、本発明の一実施形態によれば、数54に従ってｄ−でヘモグロビンを分析すると仮定する。分析を行なう適切な目標波長は810nmである。波長810nmでは、組織による光の吸収はヘモグロビンの吸収により支配される。更に、810nmでは、ヘモグロビンの吸収係数は散乱係数より十分大きいので、目標部位22に於ける810nmの光の消衰係数αE(λτ, T)はヘモグロビンの吸収係数に実質的に等しい。従って、目標波長λτが810nmの場合、Iτ(ｄ−)はIo exp(-σh(λτ)ｘh(ｄ−)ｄ−)と記述できる。ここで、Ioは既知の初期光の強度、σhは810nmに於けるヘモグロビンの吸収断面積、そしてｘh(ｄ−)はｄ−に於けるヘモグロビンの濃度である。Iτ(ｄ−)用の式を使うと、数54は以下のようになる。
【数５５】
2006516207.tif 000057
【０１２４】
QΓ(ｄ−)の値は、目標部位22に関して適切な較正方法を使って決定される。例えば、目標部位22から液体(例えば血液)を得て、その液体中のヘモグロビンをNIR反射、又は光干渉断層計(OCR)を使って分析すれば決定できる。目標波長λτの光で目標部位22を励起して生じる光音響波のP(λτ,d/c)の測定値、及びｘh(ｄ−)に関して得られる値は、その後QΓ(ｄ−)の決定に使用できる。点54から界面30までの距離と距離ｄ−は、目標光の波長によって励起される界面30からの光音響波がセンサー42に到達する時間から決定される。
【０１２５】
距離ｄ−に於ける目標部位22のヘモグロビンは、その後、目標光で目標部位の光音響波を励起し、ｘh(ｄ−)に関して数55を解く較正方法で決定されるQΓ(ｄ−)の値を使って、分析できる。
【０１２６】
上述した本発明の実施形態はブドウ糖の体内分析に関する方法と装置を記載したものであるが、本発明はブドウ糖の分析や生体の検体の分析に限定されるものではない。本発明は生体に存在するブドウ糖以外の検体の分析や無生物の中の検体の分析にも使用できる。
【０１２７】
応用に関する記載や特許請求項に於いて、「comprise(含む、備える)」、「include(含む、備える、有する)」、「have(有する)」、及びその活用形は、それらの動詞の目的語が動詞の主語の部材、成分、要素、又は部分を必ずしも完全に網羅したものではない事を意味するために使われている。
【０１２８】
本発明は実施形態を用いて詳細に記載されているが、それらの例は本発明の範囲を限定するものではない。記載された実施形態には別の特徴も含まれており、本発明の実施形態としてその全てを記載するようには要求されていない。本発明のある実施形態は、それらの特徴の一部、或いは、それらの特徴の可能な組み合わせを使用しているに過ぎない。本発明で記載されている実施形態の変形例、及び発明の特徴の異なる組み合わせを含む本発明の実施形態は、当業者なら想到し得るであろう。本発明の範囲は、上述の特許請求の範囲によってのみ規定されている。
【図面の簡単な説明】
【０１２９】
【図１】図１は、本発明の一実施形態による、患者の体のある部位のブドウ糖を分析する分析装置を示した概略図である。
【図２】図２は、本発明の一実施形態による、図1に示した分析装置の音響センサーにより検知された圧力が、患者の体の部位に照射された目標光のパルスに反応する様を示す概略図である。
【図３】図３は、本発明の一実施形態による、参照部位として多層インプラントを有している患者の体のある部位のブドウ糖を分析する分析装置を示した概略図である。
【図４】図４は、本発明の一実施形態による、図３に示した分析装置の音響センサーにより検知された圧力が、患者の体の部位に照射された目標光のパルスに反応する様を示す概略図である。
【図５】図５は、本発明の一実施形態による、参照部位として３層インプラントを有している患者の体のある部位のブドウ糖を分析する分析装置を示した概略図である。
【図１】
2006516207.tif 000058
【図２】
2006516207.tif 000059
【図３】
2006516207.tif 000060
【図４】
2006516207.tif 000061
【図５】
2006516207.tif 000062
【国際調査報告】
2006516207.tif 000063
2006516207.tif 000064
2006516207.tif 000065