(57)【要約】本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｘ、Ｙ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、本明細書中に定義されるとおりである]で表される化合物及びそれらの医薬として許容される形態に関する。さらに、本発明は、式(Ｉ)の化合物及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物に向けられる。さらに、本発明は、哺乳動物においてＣＣＲ１受容体を拮抗阻害することにより予防又は治療されうる疾患又は病気の治療又は予防するために、本明細書中に記載される化合物及び組成物を使用する方法に向けられる。
2006506391.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
繊維症、アルツハイマー病、レプチン産生に伴う病気、癌に伴う続発症、癌転移、炎症部位でのサイトカイン産生に関連する疾患若しくは病気、並びに病原菌により誘導される炎症により引き起こされる組織損傷からなる群から選ばれる疾患又は病気を治療又は予防する方法であって、ここで該方法が以下の式(Ｉ)：
【化１】
2006506391.tif 000027
[式中、
ａは、０、１、２、３、４、又は５であり；
ｂは、０、１、又は２であり；
ｃは、０、１、又は２であり；
ｄは、０、１、２、３、又は４であり；
Ｘは、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＣＨ2-、又は-ＮＲ6-であり；
Ｙは、(Ｃ6-Ｃ10)アリール又は(Ｃ2-Ｃ9)ヘテロアリールであり；
Ｒ1は、各々独立してＨ-、ＨＯ-、ハロ-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-、ＨＯ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＮＣ-、Ｈ2Ｎ-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-、又はＨ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-であり；
Ｒ2及びＲ3は、各々独立してＨ-、オキソ、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、[(Ｃ1-Ｃ8)アルキル]2Ｎ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ2-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ2-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-、又はＨ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-であり；
Ｒ4は、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-][Ｈ2Ｎ-](Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-][(Ｃ1-Ｃ8)アルキル)ＮＨ-](Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-][((Ｃ1-Ｃ8)アルキル)2Ｎ-](Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル][(Ｃ1-Ｃ8)アルキル]Ｎ-、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル][(Ｃ1-Ｃ8)アルキル]Ｎ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル][(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2]Ｎ-、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル][(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2]Ｎ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル][(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-]Ｎ-、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル][(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-]Ｎ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル][(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ＝Ｏ)-]Ｎ-、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル][(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ＝Ｏ)-]Ｎ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル][(Ｃ1-Ｃ8)アルキル  Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-]Ｎ-、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル][(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-]Ｎ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-Ｎ＝(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-ＳＯ2-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ヒドロキシで置換されるＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ2-Ｃ8)アルケニル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｓ-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｓ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｓ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-Ｓ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-Ｓ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-ＳＯ2-ＮＨ-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ＝Ｏ)-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ＝Ｏ)-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ＝Ｏ)-、ＮＣ-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-、ＮＣ-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、[(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-][Ｈ2Ｎ-](Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、[(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル][(Ｃ1-Ｃ8)アルキル]Ｎ-、[(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル][(Ｃ1-Ｃ8)アルキル]Ｎ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-ＳＯ2-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＮＣ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-、ＮＣ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-、ＨＯ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ2-Ｃ8)アルケニル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、Ｈ2Ｎ-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-、Ｈ2Ｎ-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、[(Ｃ1-Ｃ8)アルキル]2Ｎ-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-、[(Ｃ1-Ｃ8)アルキル]2Ｎ-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、Ｈ2Ｎ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ
8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＮＣ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、[(Ｃ1-Ｃ8)アルキル]2-Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ6-Ｃ10)アリールオキシ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-、(Ｃ6-Ｃ10)アリールオキシ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-Ｏ-、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＮＨ2-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-Ｏ-、ＮＨ2-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＮＨ2-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-、ＮＨ2-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-Ｏ-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＮＨ-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＮＨ-、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＮＨ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、ＮＨ2-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＮＨ-、ＮＨ2-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、又は(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキルであり；
或いはＹが(Ｃ2-Ｃ9)ヘテロアリール基であるならば、Ｒ4はＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ2-Ｃ9)ヘテロアリール-、(Ｃ2-Ｃ9)ヘテロシクリル-、(Ｃ2-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、又は(Ｃ2-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ1-Ｃ8)アルキルであり；
Ｒ5が各々独立してＨ-、ＨＯ-、ハロ-、ＮＣ-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-、Ｈ2Ｎ-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-、[(Ｃ1-Ｃ8)アルキル]2Ｎ-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-、ＨＯ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、[(Ｃ1-Ｃ8)アルキル]2Ｎ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-、(Ｃ2-Ｃ9)ヘテロアリール-、(Ｃ6-Ｃ10)アリールオキシ-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、[(Ｃ1-Ｃ8)アルキル]2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-、[(Ｃ1-Ｃ8)アルキル]2-Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-、ＮＣ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-、又はＨ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-であり；そして
Ｒ6がＨ、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ2-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ＝Ｏ)-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)、[(Ｃ1-Ｃ8)アルキル]2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ＝Ｏ)-、又は(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-である。]
で表される化合物又はそれらの医薬として許容される形態の医薬有効量を、そうした治療若しくは予防を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２】
前記化合物の立体化学が、以下の式Ｉａ：
【化２】
2006506391.tif 000028
[式中、ｂは、０又は１であり、かつｃは、１である]
で表される通りである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式Ｉａの化合物において、Ｒ1が各々独立してＨ-、ＨＯ-、ハロ、ＮＣ-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、又は(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-であり；かつａが１又は２である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記式Ｉａの化合物において、Ｒ2がＨ-若しくは(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-であり、かつＲ3が(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記式Ｉａの化合物において、Ｘが-Ｏ-又は-ＮＲ6-であり、かつＲ6がＨ-である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記式Ｉａの化合物において、ｄが、１若しくは２であり、かつＲ5が、Ｈ-、ＨＯ-、ＮＣ-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-、又はハロである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記式Ｉａの化合物において、Ｒ4が、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-][Ｈ2Ｎ-](Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-][(Ｃ1-Ｃ8)アルキル)ＮＨ-](Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-][)(Ｃ1-Ｃ8)アルキル)2Ｎ-](Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル][(Ｃ1-Ｃ8)アルキル]Ｎ-、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル][(Ｃ1-Ｃ8)アルキル]Ｎ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＮＣ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、Ｈ2Ｎ-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、Ｈ2Ｎ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＮＣ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｓ-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｓ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｓ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-Ｓ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-Ｓ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-、又は(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記式Ｉａの化合物において、Ｙが(Ｃ6-Ｃ10)アリールである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記式Ｉａの化合物において、
ａが１又は２であり；
ｄが１又は２であり；
Ｘが-Ｏ-であり；
Ｙが(Ｃ6-Ｃ10)アリールであり；
Ｒ1がハロであり；
Ｒ2がＨ-又は(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-であり；
Ｒ3が(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-であり；そして
Ｒ5がＨ-、ハロ、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、又は(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記式Ｉａの化合物において、Ｒ4が、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-][Ｈ2Ｎ-](Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-][(Ｃ1-Ｃ8)アルキル)ＮＨ-](Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-][)(Ｃ1-Ｃ8)アルキル)2Ｎ-](Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、Ｈ2Ｎ-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-Ｎ＝(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-ＳＯ2-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ヒドロキシ-で置換されるＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-Ｏ-、又は(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記式Ｉの化合物が、以下の：
(２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-５-トリフルオロメチル-フェニル)-メタンスルホンアミド；
(２-{３-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロピル}-５-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(５-ブロモ-２-{２-[(２Ｒ)-２-エチル-４-(４-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-クロロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}フェニル)メタンスルホンアミド；
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジルオキシ)-アセチルメタンスルホンアミド；
[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エチルアミノ}-ピリジン-３-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-４-メチル-チアゾール-５-カルボン酸；
３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アクリル酸；
４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-４-オキソ-酪酸；
５-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-５-メチル-ピリミジン-２,４,６-トリオン；
６-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシメチル)-ニコチン酸；
Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-Ｎ-(３-ヒドロキシ-３-メチル-ブチリル)-メタンスルホンアミド；
Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシアセチル-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-４-メトキシ-フェニル)-アセチル]-メタンスルホンアミド；及び
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-４-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド；
又はこれらの医薬として許容される形態からなる群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記式Ｉの化合物が、以下の：
(２Ｓ)-２-アミノ-４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-酪酸；
(４Ｓ)-４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-ピロリジン -(２Ｓ)-２-カルボン酸；
(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジリデンアミノオキシ)-酢酸；
(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-酢酸；
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジルスルファモイル-酢酸；
３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アクリル酸；
４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-４-オキソ-酪酸；
５-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-５-オキソ-ペンタン酸；
(５-クロロ-２{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジリデンアミノオキシ)-酢酸；
６-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-ニコチン酸；
Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシアセチル-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-メタンスルホンアミド；及び
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イル)-アセチル]-メタンスルホンアミド；
又はこれらの医薬として許容される形態
からなる群から選ばれる、請求項１に記載の方法。 
【請求項１３】
前記式Ｉの化合物が、以下の：
(２Ｒ)-２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-プロピオン酸；
(４Ｓ)-４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-ピロリジン-２-カルボン酸；
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニルスルファモイル)-酢酸；
４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-４-ヒドロキシ-酪酸；
４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-ピリジン-２-カルボン酸；
４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-ブタ-３-エン酸；
４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-４-ヒドロキシ-ブタ-３-エン酸；
Ｎ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イル)-スクシンアミド酸；
Ｎ-[(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-スルファミド；
Ｎ-アセチル-Ｃ-(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-クロロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
Ｎ-アセチル-Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[(２Ｒ)-２-エチル-４-(４-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
Ｎ-アセチル-Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-クロロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；及び
プロパン-１-スルホン酸[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-アミド；
又はこれらの医薬として許容される形態
からなる群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が、式Ｉ又は式Ｉａの化合物、並びに医薬として許容される担体を含む組成物として投与される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記疾患又は病気が、肺線維症、末期腎臓疾患に伴う線維症、放射線に起因する線維症、尿細管間質性線維症、上皮下線維症、強皮症、肝臓線維症、原発性及び続発性胆汁性肝硬変、肥満、悪液質、摂食障害、２型糖尿病、高脂血症及び性機能亢進症、多発性骨髄腫に伴う続発症、乳癌、関節組織損傷、過形成、パンヌス形成、及び骨吸収、肝不全、川崎症候群、心筋梗塞、急性肝臓不全、敗血性ショック、うっ血性心不全、肺気腫又は肺気腫に伴う呼吸困難、ウイルス誘導性脳脊髄炎又は脱髄、胃腸炎症、細菌性髄膜炎、サイトメガロウイルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、真菌髄膜炎、ライム病、及びマラリアからなる群から選ばれる、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＣＲ１アンタゴニストを免疫調節剤として使用する方法、特に、ピペラジン誘導体を免疫調節剤として使用する方法に関する。
【０００２】
優先権
本出願は、２００２年１０月３０日に出願された米国特許出願第60/422,590号の優先権を主張する。該文献は、本明細書中にその全てを援用される。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
本発明は、ＣＣＲ１アンタゴニストを免疫調節剤として使用する方法、特に、ピペラジン誘導体を免疫調節剤として使用する方法に関する。
ピペラジン誘導体の化合物、及びその製造方法は、同一出願人により２００１年１０月２２日に出願された米国特許出願第60/338,601号、及び２００２年９月２６日に出願されたＰＣＴ出願第PCT/IB02/03989号で開示される。この両方の出願は、その全てを全ての目的のために本明細書中に援用される。
【発明の開示】
【０００４】
発明の要約
一の態様では、本発明は、以下の式I：
【化１】
2006506391.tif 000003
[式中、
ａは、０、１、２、３、４、又は５であり；
ｂは、０、１、又は２であり；
ｃは、０、１、又は２であり；
ｄは、０、１、２、３、又は４であり；
Ｘは、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＣＨ2-、又は-ＮＲ6-であり；
Ｙは、(Ｃ6-Ｃ10)アリール、又は(Ｃ2-Ｃ9)ヘテロアリールであり；
【０００５】
Ｒ1は各々独立してＨ-、ＨＯ-、ハロ-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-、ＨＯ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＮＣ-、Ｈ2Ｎ-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-、又はＨ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-であり；
Ｒ2及びＲ3は各々独立してＨ-、オキソ、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、[(Ｃ1-Ｃ8)アルキル]2Ｎ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ2-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ2-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-、又はＨ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-であり；
【０００６】
Ｒ4は、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-][Ｈ2Ｎ-](Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-][(Ｃ1-Ｃ8)アルキル)ＮＨ-](Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-][((Ｃ1-Ｃ8)アルキル)2Ｎ-](Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル][(Ｃ1-Ｃ8)アルキル]Ｎ-、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル][(Ｃ1-Ｃ8)アルキル]Ｎ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル][(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2]Ｎ-、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル][(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2]Ｎ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル][(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-]Ｎ-、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル][(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-]Ｎ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル][(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ＝Ｏ)-]Ｎ-、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル][(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ＝Ｏ)-]Ｎ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル][(Ｃ1-Ｃ8)アルキルＮ-(Ｃ＝Ｏ)-]Ｎ-、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル][(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-]Ｎ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-Ｎ＝(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-ＳＯ2-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ヒドロキシで置換されるＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ2-Ｃ8)アルケニル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｓ-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｓ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｓ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-Ｓ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-Ｓ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-ＳＯ2-ＮＨ-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ＝Ｏ)-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)���ルキル-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ＝Ｏ)-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ＝Ｏ)-、ＮＣ-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-、ＮＣ-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、[(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-][Ｈ2Ｎ-](Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、[(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル][(Ｃ1-Ｃ8)アルキル]Ｎ-、[(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル][(Ｃ1-Ｃ8)アルキル]Ｎ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-ＳＯ2-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＮＣ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-、ＮＣ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-、ＨＯ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ2-Ｃ8)アルケニル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、Ｈ2Ｎ-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-、Ｈ2Ｎ-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、[(Ｃ1-Ｃ8)アルキル]2Ｎ-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-、[(Ｃ1-Ｃ8)アルキル]2Ｎ-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、Ｈ2Ｎ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ
8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＮＣ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、[(Ｃ1-Ｃ8)アルキル]2-Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ6-Ｃ10)アリールオキシ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-、(Ｃ6-Ｃ10)アリールオキシ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-Ｏ-、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＮＨ2-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-Ｏ-、ＮＨ2-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＮＨ2-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-、ＮＨ2-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-Ｏ-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＮＨ-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＮＨ-、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＮＨ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、ＮＨ2-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＮＨ-、ＮＨ2-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、又は(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキルであり；
【０００７】
或いは、Ｙが(Ｃ2-Ｃ9)ヘテロアリール基であるならば、Ｒ4はＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ2-Ｃ9)ヘテロアリール-、(Ｃ2-Ｃ9)ヘテロシクリル-、(Ｃ2-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、又は(Ｃ2-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ1-Ｃ8)アルキルであることがあり；
Ｒ5が各々独立してＨ-、ＨＯ-、ハロ-、ＮＣ-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-、Ｈ2Ｎ-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-、[(Ｃ1-Ｃ8)アルキル]2Ｎ-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-、ＨＯ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、[(Ｃ1-Ｃ8)アルキル]2Ｎ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-、(Ｃ2-Ｃ9)ヘテロアリール-、(Ｃ6-Ｃ10)アリールオキシ-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、[(Ｃ1-Ｃ8)アルキル]2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-、[(Ｃ1-Ｃ8)アルキル]2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-、ＮＣ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-、又はＨ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-であり；そして
Ｒ6は、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ2-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ＝Ｏ)-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-、[(Ｃ1-Ｃ8)アルキル]2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ＝Ｏ)-、又は(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-である。]
で表される化合物、並びにその医薬として許容される形態に関する。
【０００８】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ1が各々独立してＨ-、ＨＯ-、ハロ、ＮＣ-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、又は(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-である化合物を含む。
【０００９】
式Ｉの別の好ましい化合物は、Ｒ2及びＲ3が各々独立して、Ｈ-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-、又はＨ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-である化合物を含む。
【００１０】
式Ｉの別の好ましい化合物は、Ｘが-Ｏ-であり、かつＹがフェニル環である化合物を含む。
【００１１】
式Ｉの別の好ましい化合物は、Ｘが-Ｏ-であり、かつＹがピリジル環である化合物を含む。
【００１２】
式Ｉの別の好ましい化合物は、Ｘが-ＮＲ6-であり、かつＹがピリジル環である化合物を含む。
【００１３】
式Ｉの別の好ましい化合物は、Ｒ4が[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-][Ｈ2Ｎ-](Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-][(Ｃ1-Ｃ8)アルキル)ＮＨ-](Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-][)(Ｃ1-Ｃ8)アルキル)2Ｎ-](Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル][(Ｃ1-Ｃ8)アルキル]Ｎ-、[ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル][(Ｃ1-Ｃ8)アルキル]Ｎ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＮＣ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、Ｈ2Ｎ-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、Ｈ2Ｎ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＮＣ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｓ-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｓ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｓ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-Ｓ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロシクリル-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-Ｓ-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ2-Ｃ9)ヘテロアリール-、(Ｃ2-Ｃ9)ヘテロシクリル-、(Ｃ2-Ｃ9)ヘテロアリール-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル、又は(Ｃ2-Ｃ9)ヘテロシクリル-(Ｃ1-Ｃ8)アルキルである化合物を含む。
【００１４】
式Ｉの別の好ましい化合物は、Ｒ5が、各々独立してＨ-、ＨＯ-、ＮＣ-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-、又はハロである化合物を含む。 
【００１５】
式Ｉの別の好ましい化合物は、Ｒ6が、Ｈ-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-、又は(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-である化合物を含む。
【００１６】
式Ｉの別の好ましい化合物は、ａが１であり、Ｘが-Ｏ-であり、Ｙが(Ｃ6-Ｃ10)アリールであり；Ｒ1がハロであり、；Ｒ2及びＲ3が各々独立してＨ-又は(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-であり；及びＲ5がハロである化合物を含む。
【００１７】
式Ｉの別の好ましい化合物は、以下の式Ｉａ：
【化２】
2006506391.tif 000004
[式中、ｂ及びｃは各々１である]
で記述される絶対立体化学を有する化合物を含む。
【００１８】
式Ｉの特定の化合物の例は、以下のとおりである：
【００１９】
(２-{２-[(２Ｒ)-２-カルバモイルメチル-４-(４-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-５-クロロ-フェノキシ)-酢酸；
(２-{２-[(２Ｒ)-２-エチル-４-(４-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-５-メチル-フェニル)-酢酸；
(２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-５-メチル-フェニル)-酢酸；
(２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ)-５-トリフルオロメチル-フェニル)-メタンスルホンアミド；
(２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-４-メトキシ-フェニル)-酢酸；
(２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-５-メチル-ベンジリデンアミノオキシ)-酢酸；
(２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-５-メチル-フェニル)-酢酸；
(２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-５-トリフルオロメチル-フェニル)-メタンスルホンアミド；
【００２０】
(２-{３-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロピル}-５-メトキシ-フェノキシ)-酢酸；
(２-{３-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロピル}-５-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(２-メチルベンゼンスルホニル)-カルバミン酸  ５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジル・エステル；
(２Ｒ)-２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-プロピオン酸；
(２Ｒ)-２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジルオキシ)-プロピオン酸；
(２Ｒ)-２-アミノ-４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-酪酸；
(２Ｓ)-２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-プロピオン酸；
(２Ｓ)-２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジルオキシ)-プロピオン酸；
(２Ｓ)-２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-プロピオン酸；
(２Ｓ)-２-アミノ-４-(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-酪酸；
(２Ｓ)-２-アミノ-４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-酪酸；
(２Ｓ)-２-アミノ-４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-酪酸；
(４-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-酢酸；
(４-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-酢酸；
(４Ｓ)-４-(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-ピロリジンｅ-(２Ｓ)-２-カルボン酸；
(４Ｓ)-４-(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-ピロリジン-(２Ｓ)-２-カルボン酸；
(４Ｓ)-４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-１-メチル-ピロリジンｅ-(２Ｓ)-２-カルボン酸；
(４Ｓ)-４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-ピロリジン-(２Ｓ)-２-カルボン酸；
(４Ｓ)-４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-ピロリジン-２-カルボン酸；
【００２１】
(５-ブロモ-２-{２-[(２Ｒ)-２-エチル-４-(４-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-酢酸；
(５-ブロモ-２-{２-[(２Ｒ)-２-エチル-４-(４-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-クロロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}フェニル)メタンスルホンアミド；
(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-クロロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-酢酸；
(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-ジフルオロ-酢酸；
(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-酢酸；
(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジリデンアミノオキシ)-酢酸；
(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-酢酸；
(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-ジフルオロ-酢酸；
(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-酢酸；
(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
(５-クロロ-２-{２-[(２Ｒ)-２-エチル-４-(４-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-酢酸；
(５-クロロ-２-{２-[(２Ｒ)-２-エチル-４-(４-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-酢酸；
【００２２】
(５-クロロ-２-{２-[(２Ｒ)-２-エチル-４-(４-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
(５-クロロ-２-{２-[４-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-酢酸；
(５-クロロ-２-{２-[４-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
(５-クロロ-２-{２-[４-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-酢酸；
(５-クロロ-２-{２-[４-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-クロロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-酢酸；
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-クロロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-クロロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-酢酸；
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-クロロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-オキソ-酢酸；
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-酢酸；
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-ジフルオロ-酢酸；
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-酢酸；
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニルメタンスルホニルアミノ)-オキソ-酢酸；
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンゼンスルホニルアミノ)-酢酸；
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンゼンスルホニルアミノ)-オキソ-酢酸；
【００２３】
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジルオキシ)-アセチル・メタンスルホンアミド；
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジルスルファモイル)-酢酸；
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-酢酸；
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-ジフルオロ-酢酸；
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニルメタンスルホニル)-酢酸；
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニルメタンスルホニルアミノ)-オキソ-酢酸；
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソエトキシ}-フェニルスルファモイル)-酢酸；
(５-クロロ-２-{３-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロピル}-フェノキシ)-酢酸；
[(４-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)]-Ｎ-シアノアセトアミド；
[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}ベンジル)-メチルアミノ]-酢酸；
[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-フェニル-メチレンアミノオキシ]-酢酸；
[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エチルアミノ}-ピリジン-３-カルボニル)-アミノ]-酢酸；
【００２４】
[１-(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-酢酸；
[１-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-酢酸；
[３-(４-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-ウレイド]-酢酸；
[３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-ウレイド]-酢酸；
１-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジル)-３-(２-メチルベンゼンスルホニル)-ウレア；
１-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジル)-３-(メチルスルホニル)-ウレア；
１-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-２-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)-エタノン；
１-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-３-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)-プロパン-１-オン；
１-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジル)]-３-(２-メチルベンゾイル)スルファミド；
１-アセチル-３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジル)スルファミド；
２-(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-２-メチル-プロピオン酸；
２-(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-２-メチル-プロピオン酸；
２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-２-メチル-プロピオン酸；
２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-プロピオン酸；
２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ，５Ｓ)-２，５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジルオキシ)-２-メチル-プロピオン酸；
２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ，５Ｓ)-２，５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジルスルファモイル)-プロピオン酸；
２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-２-メチル-プロピオン酸；
２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-４-メチル-チアゾール-５-カルボン酸；
２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-６-メチル-ピリミジン-４-カルボン酸；
２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-ニコチン酸；
２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-プロピオン酸；
【００２５】
２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシメチル)-フラン-３-カルボン酸；
２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシメチル)-ニコチン酸；
２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシメチル)-チアゾール-４-カルボン酸；
２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニルスルファニル)-２-メチル-プロピオン酸；
２-[４-ブロモ-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イルオキシ)-フェノキシ]-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン；
２-[４-クロロ-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イルメトキシ)-フェノキシ]-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン；
２-[４-クロロ-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イルオキシ)-フェノキシ]-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン；
２-[４-クロロ-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イルオキシ)-フェノキシ]-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン；
２-[４-クロロ-２-(５-ヒドロキシ-フラン-２-イル)-フェノキシ]-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン；
２-アミノ-３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロピオン酸；
２-アミノ-３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イル)-プロピオン酸；
２-クロロ-Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-ベンゼンスルホンアミド；
３-(２-{２-[(２Ｒ)-２-エチル-４-(４-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-５-メチル-フェニル)-プロピオン酸；
３-(２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-５-メチル-フェニル)-プロピオン酸；
３-(２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-５-メチル-フェニル)-アクリル酸；
３-(２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-５-メチル-フェニル)-プロピオン酸；
３-(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アクリル酸；
【００２６】
３-(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロピオン酸；
３-(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アクリル酸；
３-(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロピオン酸；
３-(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシメチル)-フラン-２-カルボン酸；
３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシメチル)-フラン-２-カルボン酸；
３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アクリル酸；
３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロピオン酸；
３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシメチル)-フラン-２-カルボン酸；
３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシメチル)-チオフェン-２-カルボン酸；
３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アクリル酸；
３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イル)-アクリル酸；
３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ，５Ｓ)-２，５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イル)プロピオン酸；
３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エチルアミノ}-ピリジン-３-イル)-プロピオン酸；
３,５-ジメチル-イソキサゾール-４-スルホン酸  [(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-アミド；
３-[３-(４-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-ウレイド]-プロピオン酸；
３-[３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-ウレイド]-プロピオン酸；
【００２７】
４-(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-４-オキソ-酪酸；
４-(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-４-オキソ-酪酸；
４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-酪酸；
４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-４-オキソ-酪酸；
４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-酪酸；
４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ)-フェノキシ)-ピリジン-２-カルボン酸；
４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-４-ヒドロキシ-ブタ-３-エン酸；
４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-４-オキソ-酪酸；
４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-４-ヒドロキシ-酪酸；
４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-ブタ-３-エン酸；
４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イル)-４-オキソ-酪酸；
４-[２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-２-オキソ-エチル]-イソキサゾリジン-３,５-ジオン；
４-[２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ，５Ｓ)-２，５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-２-オキソ-エチル]-ピラゾリジン-３,５-ジオン；
５-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-５-(２-メトキシ-エチル)-ピリミジン-２,４，６-トリオン；
５-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-５-エチル-ピリミジン-２,４，６-トリオン；
５-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-５-メチル-ピリミジン-２,４，６-トリオン；
５-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシメチル)-フラン-２-カルボン酸；
【００２８】
５-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシメチル)-チオフェン-２-カルボン酸；
５-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-５-ヒドロキシ-ジヒドロ-フラン-２-オン；
５-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-５-オキソ-ペンタン酸；
５-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-ジヒドロ-フラン-２-オン；
５-[２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-２-オキソ-エチル]-２-チオキソ-ジヒドロ-ピリミジン-４,６-ジオン；
５-[２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-２-オキソ-エチル]-ピリミジン-２,４,６-トリオン；
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジリデンアミノオキシ)-酢酸；
５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-Ｎ-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピオニル)-ベンゼンスルホンアミド；
５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-Ｎ-(２-メチル・フェニルアミノ)-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド；
５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-Ｎ-(４-フルオロ・フェニルアミノ)カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド；
５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-Ｎ-(エトキシカルボニル]-ベンゼンスルホンアミド；
５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-Ｎ-(メトキシカルボニル]-ベンゼンスルホンアミド；
５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-Ｎ-(フェニルアミノ)カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド；
５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-Ｎ-ヒドロキシアセチル-ベンゼンスルホンアミド；
６-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-ニコチン酸；
６-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-ピリジン-２-カルボン酸；
６-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシメチル)-ニコチン酸；
６-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イルアミノ)-メチル]-ニコチン酸；
Ｃ-(２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-５-トリフルオロメチル-フェニル)-Ｎ-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピオニル)-メタンスルホンアミド；
Ｃ-(２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-５-トリフルオロメチル-フェニル)-Ｎ-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピオニル)-メタンスルホンアミド；
Ｃ-(２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-５-トリフルオロメチル-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシアセチル-メタンスルホンアミド；
Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(３，４-ジフルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-Ｎ-シクロプロパンカルボニル-メタンスルホンアミド；
Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(３，４-ジフルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-Ｎ-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピオニル)-メタンスルホンアミド；
Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-Ｎ-(メトキシカルボニル)-メタンスルホンアミド；
Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-Ｎ-シクロプロパンカルボニル-メタンスルホンアミド；
Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(３，４-ジフルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシアセチル-メタンスルホンアミド；
Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-クロロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-Ｎ-トリフルオロアセチル-メタンスルホンアミド；
Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-クロロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-Ｎ-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピオニル)-メタンスルホンアミド；
Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-クロロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-Ｎ-(メトキシカルボニル)-メタンスルホンアミド；
Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-クロロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-Ｎ-シクロプロパンカルボニル-メタンスルホンアミド；
Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-クロロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシアセチル-メタンスルホンアミド；
Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-クロロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-Ｎ-トリフルオロアセチル-メタンスルホンアミド；
Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-シクロプロパンカルボニル)-メタンスルホンアミド；
Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-Ｎ-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピオニル)-メタンスルホンアミド；
Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシＬ-フェニル)-Ｎ-(３-ヒドロキシ-３-メチル-ブチリル)-メタンスルホンアミド；
Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-Ｎ-(メトキシカルボニル)-メタンスルホンアミド；
Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシアセチル-メタンスルホンアミド；
Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-シクロプロパンカルボニル)-メタンスルホンアミド；
Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-Ｎ-(２,２-ジメチル-プロピオニル)-メタンスルホンアミド；
Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-Ｎ-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピオニル)-メタンスルホンアミド；
Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ)-フェニル)-Ｎ-(３-ヒドロキシ-３-メチル-ブチリル)-メタンスルホンアミド；
Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-Ｎ-(エチルアミノカルボニル)-メタンスルホンアミド；
Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-Ｎ-(メトキシカルボニル)-メタンスルホンアミド；
Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシアセチル-メタンスルホンアミド；
Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-Ｎ-メトキシアセチル-メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸  [(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-アミド；
メチルスルホニル-カルバミン酸  ５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２，５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジル・エステル；
Ｎ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イル)-２,２-ジメチル-スクシンアミド酸；
Ｎ-(５-クロロ-２-[２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イル)-スクシンアミド酸；
Ｎ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イル)-スクシンアミド酸；
Ｎ-[(２-{２-[(２Ｒ)-２-エチル-４-(４-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-５-メチル-フェニル)-アセチル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-４-メトキシ-フェニル)-アセチル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(２-{３-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロピル)-５-メトキシ-フェノキシ)-アセチル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(２-{３-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロピル}-５-メチル-フェノキシ)-アセチル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(２Ｒ)-２アミノ-４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-ブチリル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(４-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(４-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(４Ｓ)-４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-ピロリジン-(２Ｓ)-２-カルボニル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(５-ブロモ-２-{(２Ｒ)-２-[２-エチル-４-(４-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-アセチル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-アセチル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[(２Ｒ)-２-エチル-４-(４-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-アセチル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[(２Ｒ)-２-エチル-４-(４-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-クロロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-クロロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-アセチル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-アセチル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-２-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-２-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-４-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-４-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-４-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-Ｃ,Ｃ,Ｃ-トリフルオロ-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-Ｃ-フェニル-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-スルファミド；
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イル)-アセチル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[３-(２-{２-[(２Ｒ)-２-エチル-４-(４-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-５-メチル-フェニル)-プロピオニル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[３-(２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ)-５-メチル-フェニル)-プロピオニル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[３-(２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-５-メチル-フェニル)-プロピオニル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[３-(２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロピオニル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[３-(３-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-６-メチル-ピリジン-２-イル)-プロピオニル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[３-(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロピオニル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[３-(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロピオニル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロピオニル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロピオニル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イル)-プロピオニル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-アセチル-Ｃ-(２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-５-トリフルオロメチル-フェニル)-メタンスルホンアミド；
Ｎ-アセチル-Ｃ-(２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-５-トリフルオロメチル-フェニル)-メタンスルホンアミド；
Ｎ-アセチル-Ｃ-(５-ブロモ-２-{２-(２Ｒ)-２-エチル-４-(４-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
Ｎ-アセチル-Ｃ-(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-クロロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
Ｎ-アセチル-Ｃ-(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-クロロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
Ｎ-アセチル-Ｃ-(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
Ｎ-アセチル-Ｃ-(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
Ｎ-アセチル-Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[(２Ｒ)-２-エチル-４-(４-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
Ｎ-アセチル-Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
Ｎ-アセチル-Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
Ｎ-アセチル-Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-クロロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
Ｎ-アセチル-Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-クロロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
Ｎ-アセチル-Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
Ｎ-アセチル-Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
プロパン-１-スルホン酸[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２，５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-アミド；並びに
プロパン-２-スルホン酸[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２，５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-アミド。
【００２９】
ある態様では、式Ｉの化合物は以下のとおりである：
(２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-５-トリフルオロメチル-フェニル)-メタンスルホンアミド；
(２-{３-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロピル}-５-メチル-フェノキシ)-酢酸；
(４-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-酢酸；
(５-ブロモ-２-{２-[(２Ｒ)-２-エチル-４-(４-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-クロロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}フェニル)メタンスルホンアミド；
【００３０】
(５-クロロ-２-{２-[(２Ｒ)-２-エチル-４-(４-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-酢酸；
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-クロロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-酢酸；
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジルオキシ)-アセチル・メタンスルホンアミド；
[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エチルアミノ}-ピリジン-３-カルボニル)アミノ]-酢酸；
２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-４-メチル-チアゾール-５-カルボン酸；
３-(２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-５-メチル-フェニル)-プロピオン酸；
３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アクリル酸；
４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-４-オキソ-酪酸；
５-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-５-メチル-ピリミジン-２,４，６-トリオン；
６-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシメチル)-ニコチン酸；
Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ)-フェニル)-Ｎ-(３-ヒドロキシ-３-メチル-ブチリル)-メタンスルホンアミド；
Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシアセチル-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-４-メトキシ-フェニル)-アセチル]-メタンスルホンアミド；又は
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-４-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド。
【００３１】
別の態様では、式Ｉの化合物は以下のとおりである：
(２Ｓ)-２-アミノ-４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-酪酸；
(４Ｓ)-４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-ピロリジン-(２Ｓ)-２-カルボン酸；
(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジリデンアミノオキシ)-酢酸；
(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-酢酸；
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジルスルファモイル)-酢酸；
１-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ，５Ｓ)-２，５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-２-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)-エタノン；
３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アクリル酸；
３-[３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-ウレイド]-プロピオン酸；
４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-ピリジン-２-カルボン酸；
４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-４-オキソ-酪酸；
４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イルアミノ)-酪酸；
５-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-５-オキソ-ペンタン酸；
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジリデンアミノオキシ)-酢酸；
６-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-ニコチン酸；
Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２，５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-Ｎ-ヒドロキシアセチル-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-メタンスルホンアミド；又は
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イル)-アセチル]-メタンスルホンアミド。
【００３２】
さらに別の態様では、式Ｉの化合物は以下のとおりである：
(２Ｒ)-２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-プロピオン酸；
(４Ｓ)-４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-ピロリジン-２-カルボン酸；
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-酢酸；
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニルスルファモイル)-酢酸；
４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-４-ヒドロキシ-ブタ-３-エン酸；
４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-４-ヒドロキシ-酪酸；
４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-ブタ-３-エン酸；
４-[２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-２-オキソ-エチル]-イソキサゾリジン-３,５-ジオン；
４-[２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-２-オキソ-エチル]-１,１-ジオキソ-[１,２，６]チアジアジナン-３，５-ジオン；
５-[２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-２-オキソ-エチル]-２-チオキソ-ジヒドロ-ピリミジン-４,６-ジオン；
５-[２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-２-オキソ-エチル]-ピリミジン-２,４，６-トリオン；
５-[２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-２-オキソ-エチル]-２-イミノ-ジヒドロ-ピリミジン-４,６-ジオン；
６-[２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-２-オキソ-エチル]-[１,４]ジアゼパン -２，５,７-トリオン；
Ｎ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イル)-スクシンアミド酸；
Ｎ-[(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-メタンスルホンアミド；
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-スルファミド；
Ｎ-アセチル-Ｃ-(５-ブロモ-２-{２-[４-(４-クロロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
Ｎ-アセチル-Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[(２Ｒ)-２-エチル-４-(４-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
Ｎ-アセチル-Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-クロロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド；
プロパン-１-スルホン酸[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２，５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-アミド。
【００３３】
別の態様では、本発明は、化合物が式Ｉ又は式Ｉａの化合物及び医薬として許容される担体を含む組成物として投与される上記方法に関する。
【００３４】
さらに、本発明の別の態様は、式Ｉの前記化合物の使用に関する。ここで、該使用は、肺線維症、末期腎臓疾患に伴う線維症、放射線に起因する線維症、尿細管間質性線維症、上皮下線維症、強皮症、肝臓線維症、原発性及び続発性胆汁性肝硬変、肥満、悪液質、摂食障害、２型糖尿病、高脂血症及び性機能亢進症、多発性骨髄腫に伴う続発症、乳癌、関節組織損傷、過形成、パンヌス形成、及び骨吸収、肝不全、川崎症候群、心筋梗塞、急性肝臓不全、敗血性ショック、うっ血性心不全、肺気腫又は肺気腫に伴う呼吸困難、ウイルス誘導性脳脊髄炎又は脱髄、胃腸炎症、細菌性髄膜炎、サイトメガロウイルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、真菌髄膜炎、ライム病、及びマラリアからなる群から選ばれる疾患又は病気を治療又は予防するために、式Ｉの化合物又はその医薬として許容される形態の医薬として有効な量を、哺乳動物に投与することを含む。
【００３５】
前述の一般的な記載及び以下の詳細な記載の両方は、例示及び説明を目的とするだけのものであり、そして特許請求される発明を制限するものではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
発明の詳細な説明
本発明は、本発明の例示的な実施態様の以下の詳細な記載、及び本明細書中に含まれる実施例を参照することにより、より容易に理解されるだろう。
【００３７】
本発明の化合物、組成物、及び方法を開示及び記載する前に、合成方法は当然変わりうるものであり、本発明が特定の合成方法に限定されないということは理解されるべきである。また、本明細書中で使用される用語法は、特定の実施態様のみを記載することを目的とし、制限することを意図しない。
【００３８】
本発明はまた、式Ｉの化合物の医薬として許容される酸添加塩に関する。本発明の前記塩基性化合物の医薬として許容される酸添加塩を製造するために使用される酸は、非毒性の酸添加塩、つまり、医薬として許容されるアニオンを含む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、過リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、P-トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩(つまり、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸)塩を形成する酸である。
【００３９】
本発明はまた、式Iの塩基添加塩に関する。酸性である式Iの化合物の医薬として許容される塩基添加塩を製造するための試薬として使用されうる化学塩基は、かかる化合物の非毒性塩基添加塩を形成する塩基である。そうした非毒性塩基添加塩は、非限定的にアルカリ金属のカチオン(例えば、カリウム及びナトリウム)、アルカリ土類金属のカチオン(例えば、カルシウム及びマグネシウム)、アンモニウム、又は水溶性アミンの添加塩、例えば、Ｎ-メチルグルカミン-(メグルミン)( N-methylglucamine-(meglumine))、並びに低級アルカノールアンモニウム及び医薬として許容される有機アミンの別の塩基添加塩を含む。
【００４０】
本発明の化合物は、オレフィン様二重結合を含みうる。かかる結合が存在するとき、本発明の化合物は、シス及びトランス立体配置として存在し、かつそれらの混合体として存在する。
【００４１】
本発明はまた、同位体標識化合物を含む。同位体標識化合物は、１以上の原子が、特定の原子量又は原子番号を有する１以上の原子により置換されるということを除いて、式Ｉにより記載される化合物と同一である。本発明の化合物中へと取り込まれうる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、及びフッ素の同位体、例えば、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、及び18Ｆをそれぞれ含む。前述の同位体及び/又は別の原子の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、並びにこの化合物又はプロドラッグの医薬として許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば3Ｈ及び14Ｃなどの放射性同位体が取り込まれる化合物は、薬剤及び/又は基質の組織分配アッセイに有用である。トリチウム(つまり3Ｈ)、及び炭素-１４標識(つまり14Ｃ)の同位体は、その調製の容易さ及び検出性高さのため、特に好ましい。さらに、重水素(つまり2Ｈ)などの重同位体で置換えると、代謝安定性の増大、例えばin vivoにおける半減期の増加、又は必要とされる投与量の低減に起因する治療上の利点が得られ、それゆえ、幾つかの状況において好ましいことがある。同位体標識された本発明の式Iの化合物及びそのプロドラッグは、利用可能な同位体標識試薬を、非同位体標識試薬の代わりに使うことにより、以下のスキーム及び/又は実施例中に開示される手順を行うことにより、一般的に製造されうる。
【００４２】
本明細書中、及び添付の特許請求の範囲において、以下の意味を有するように定義される幾つかの用語について言及される。
【００４３】
他に特記がない限り、本明細書中で記載される「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖でありうるし、それらは、環状(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル)でありうるし、又は二環(例えば、ノルボルナニル(norbornanyl)、ビシクロ[３.２.１]オクタン)でありうるし、或いは環状基を含みうる。「アルキル」は、一般的にアルキレンとして知られるアルキル・ラジカルを含み、非限定的に、メチレン、エチレン、プロピレン、などを含む。該アルキル・ラジカルは、０〜２のレベルの未飽和を含みうるし、かつ非限定的にハロ-、ＨＯ-、ＮＣ-、Ｈ2Ｎ-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-、[(Ｃ1-Ｃ8)アルキル]Ｎ-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-からなる群から独立して選ばれる１、２、又は３個の置換基で場合により置換されうる。
【００４４】
本明細書中に記載されるアルケニルは、直鎖又は分枝鎖でありうるし、環状(例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロへキセニル) 又は二環でありうるし、或いは環状基を含むこともある。アルケニルは、１〜３個の炭素-炭素間二重結合を含み、この二重結合はシス又はトランスでありうる。「アルケニル」は、アルキリジンとして一般的に知られるアルケニルラジカルを含み、該アルケニル・ラジカルは非限定的に、エチリデン、プロピリデンなどを含む。アルケニル基は、非限定的にハロ-、ＨＯ-、ＮＣ-、Ｈ2Ｎ-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-、[(Ｃ1-Ｃ8)アルキル]Ｎ-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-からなる群から独立して選ばれる１、２、又は３個の置換基で場合により置換されうる。 
【００４５】
アリールは、非限定的に、Ｈ-、ＨＯ-、ハロ-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-、ＨＯ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＮＣ-、Ｈ2Ｎ-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-、[(Ｃ1-Ｃ8)アルキル]Ｎ-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、Ｈ2ＮＳＯ2-、又は(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-からなる群から独立して選ばれる、１、２、又は３個の置換基で場合により置換されうるナフチル又はフェニルのことを指す。
【００４６】
他に記載がない限り、「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を含む。
【００４７】
「ヘテロシクリル」は、非限定的にラクトン、ラクタム、ジアゼパニル(diazepanyl)、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メエチレンジオキシル、クロメニル(chromenyl)、バリビツリル(barbituryl)、イソキサゾリジニル、１,３-オキサゾリジン-３-イル、イソチアゾリジニル、１,３-チアゾリジン-３-イル、１,２-ピラゾリジン-２-イル、１,３-ピラゾリジン-１-イル、ピペリジニル、チオモルフォリニル、１,２-テトラヒドロチアジン-２-イル、１,３-テトラヒドロチアジン-３-イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルフォリニル、１,２-テトラヒドロジアジン-２-イル、１,３-テトラヒドロジアジン-１-イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、及びクロマニルのことを指す。前記ヘテロシクリル基は、少なくとも１個の炭素原子を含み、基中、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳのいずれかの組合せでありうる。好ましくは、ヘテロシクリル基は、炭素原子又は窒素原子を通して結合され、そして場合により非限定的に、Ｈ-、ＨＯ-、ハロ-、オキソ-、ＨＮ＝、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-、ＨＯ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＮＣ-、Ｈ２Ｎ-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-、[(Ｃ1-Ｃ8)アルキル]Ｎ-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、Ｈ2ＮＳＯ2-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-からなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基で場合により置換されうる。
【００４８】
「ヘテロアリール」は、非限定的に、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１,３,５-オキサジアゾリル、１,２,４-オキサジアゾリル、１,２,３-オキサジアゾリル、１,３,５-チアジアゾリル、１,２,３-チアジアゾリル、１,２,４-チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,４-トリアジニル、１,２,３-トリアジニル、１,３,５-トリアジニル、ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジニル、シノリニル、プテルジニル(pteridinyl)、プリニル、６,７-ジヒドロ-５Ｈ-[１]ピリジニル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、５,６,７,８-テトラヒドロ-キノリン-３-イル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、及びベンゾキサジニルを指す。前記ヘテロアリール基は、少なくとも１の炭素原子を含み、基中、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳのいずれかの組合せでありうる。好ましくは、ヘテロアリール基は、炭素原子又は窒素原子を介して結合され、そして場合により、非限定的に、Ｈ-、ＨＯ-、ハロ-、オキソ-、ＨＮ＝、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-Ｏ-、ＨＯ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＮＣ-、Ｈ2Ｎ-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＮＨ-、[(Ｃ1-Ｃ8)アルキル]Ｎ-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-、ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-、Ｈ2Ｎ-(Ｃ＝Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-、Ｈ2ＮＳＯ2-、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル-ＳＯ2-ＮＨ-からなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基で場合により置換されうる。
【００４９】
「医薬として許容される」は、生物的に又はその他の点で、不所望ではない物質を意味する。つまり、該物質は、実質的に不所望な生物学的効果をもたらすことなく、又はその物質を含有する医薬組成物の別の要素のいずれかと有害な様式で相互作用することなく人に投与されうる。
【００５０】
「医薬として許容される形態」は、本明細書中で使われるとき、医薬として許容される誘導体又は変形物のことを指し、立体配置異性体(例えば、シス及びトランス異性体)、及び全ての光学異性体(例えば、エナンチオマー及びジアステレオマー)、ラセミ、ジアステレオ異性、及び他のかかる異性体の混合体、並びに、溶媒和化合物、水和物、同形置換体、多形体、互変異性体、エステル体、塩形態、及びプロドラッグ体を含む。「互変異性体」は、平衡状態で、２以上の異なる構造(異性体)の形態で存在しうる、化学物質を意味する。該形態変化は、水素原子の位置において起こる。様々なタイプの互変異性体が生じることがあり、例えば、ケト-エノール、環-鎖、及び環-環互変異性体を含む。
【００５１】
以下の節のスキームは、本発明の化合物の製法を説明する。他に記載がない限り、反応スキーム及びそれに続く記載におけるａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びＲ1〜Ｒ6、及び構造式Ｉは、上に定義される通りである。Ｒ7は、非置換、一置換、二置換、環又は非環であるアミノ・ラジカルを指す。
【００５２】
製造及びスキームにおける反応は、２００１年３月２９日に出願された同一出願人の同時係属出願ＵＳＳＮ：０９/８２１３２２号及び２０００年１０月１９日に出願された仮同時係属出願第60/241804号に記載される。これらの開示は、その全てを全ての目的のために本明細書中に援用される。
【化３】
2006506391.tif 000005
【化４】
2006506391.tif 000006
【化５】
2006506391.tif 000007
【化６】
2006506391.tif 000008
【化７】
2006506391.tif 000009
【化８】
2006506391.tif 000010
【化９】
2006506391.tif 000011
【化１０】
2006506391.tif 000012
【化１１】
2006506391.tif 000013
【化１２】
2006506391.tif 000014
【化１３】
2006506391.tif 000015
【００５３】
製法Ａの反応１において、式ＩＩの化合物(式中、ｂは、０、１、又は２である)を１,２-ジクロロエタンなどの非プロトン溶媒中においてトリエチルアミンなどの塩基及びトリアセトキシ水素化ホウ素化ナトリウム(sodium triacetoxyborohydride)などの還元剤の存在下で以下の式：
【化１４】
2006506391.tif 000016
で表されるベンズアルデヒド化合物と反応させることにより、式ＩＩの化合物を対応する式ＩＩＩの化合物へと変換した。反応混合液を室温で約１〜約４時間、好ましくは約２時間攪拌した。
【００５４】
製法Ａの反応２において、先ず、以下の式：
【化１５】
2006506391.tif 000017
[式中、ｃは０、１、又は２である]
で表される化合物を、テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中で４-メチル・モルフォリンと反応し、そして続いて、こうして形成された中間体を、式ＩＩＩの化合物と反応することにより、式ＩＩＩの化合物を対応する式ＩＶの化合物へと変換した。こうして形成された反応混合液を室温で一晩攪拌した。
【００５５】
製法Ａの反応３において、式ＩＶの化合物を、塩化メチレンなどの極性非プロトン性溶媒中でトリフルオロ酢酸で処理することにより、式ＩＶの化合物を式Ｖの対応するピペリジン-２,５-ジオン化合物へと変換した。この反応液を室温で約１〜約４時間、好ましくは約２時間攪拌した。
【００５６】
製法Ａの反応４において、式Ｖの化合物を水素化リチウム・アルミニウムなどの還元剤で還元することにより、式Ｖの化合物を対応する式ＶＩの化合物へと変換した。この反応を、-１０℃〜１０℃、好ましくは０℃で、約１０〜約９０分、好ましくは約４０分間行った。
【００５７】
製法Ａの反応５において、塩化メチレンなどの極性非プロトン性溶媒中のトリエチルアミンなどの塩基の存在下において、式ＶＩの化合物を室温で１５分〜３時間、好ましくは約３０分間クロロアセチル・クロリドと反応させることにより、式ＶＩの化合物を対応する式ＶＩＩの化合物へと変換した。
【００５８】
製法Ａの反応６において、塩化メチレンなどの極性非プロトン性溶媒中のトリエチルアミンなどの塩基の存在下において、式ＶＩの化合物を室温で１５分〜４時間、好ましくは約１時間アセトキシ・アセチルクロリドと反応させることにより、式ＶＩの化合物を対応する式ＶＩＩＩの化合物へと変換した。得られたアセチル保護アルコールを、水、テトラヒドロフラン、及びメタノールを含む溶媒混合液中で、室温で１〜８時間、好ましくは約２時間水酸化リチウム水和物と反応させた。
【００５９】
製法Ａの反応７において、塩化メチレンなどの極性非プロトン性溶媒中において、ジメチルアミノ・ピリジン等の塩基及び１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミンなどのカップリング試薬の存在下で、室温で４〜１８時間、好ましくは約１２時間、式ＶＩの化合物をＮ-(ｔ-ブトキシカルボニル)グリシンと反応させることにより、式ＶＩの化合物を式ＩＸの対応する化合物へと変換した。塩化メチレンなどの極性溶媒中で、Ｎ-(ｔ-ブトキシカルボニル)保護基を有する生成化合物を室温で３０分間〜６時間、好ましくは約二時間トリフルオロ酢酸と反応させた。
【００６０】
製法Ａにより、式ＶＩの様々な異性体、ジアステレオマー、及びエナンチオマーの全てを作ることができるということを、当業者は認識するだろう。特に、製法Ａは、以下の式：
【化１６】
2006506391.tif 000018
で表される好ましい立体化学を有する化合物を製造するために利用されうる。
【００６１】
製法Ｂの反応１において、テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中において、式Ｘの化合物を適切なアミンと反応させることにより、式Ｘの化合物を対応する式ＸＩの化合物へと変換した。反応混合液を、室温で、約１〜約２４時間、好ましくは約１２時間攪拌した。
【００６２】
製法Ｂの反応２において、ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒及び水素化ナトリウムなどの塩基の存在下において、式ＸＩの化合物をチオフェノールと反応することにより、式ＸＩの化合物を、対応する式ＸＩＩの化合物へと変換した。反応液を熱して、約１〜約１０時間、好ましくは約４時間還流した。
【００６３】
製法Ｃの反応１において、塩化メチレンなどの非プロトン性溶媒の中で、式ＸＩＩＩ化合物(式中、ｅは、１〜４である)を塩化チオニルと反応させて、水酸機をクロロ基へと変換することにより、式ＸＩＩＩ化合物を式ＸＩＶの対応する化合物へと変換した。反応を熱して、約１〜約１０時間、好ましくは約３時間還流した。得られた塩化アルキルを次に、ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中で炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、室温で６〜２４時間、好ましくは約１２時間処理した。
【００６４】
製法Ｃの反応２において、酢酸中で式ＸＩＶの化合物を６〜２４時間、好ましくは約１２時間室温で過酸化水素(水溶液)と反応することにより式ＸＩＶの化合物を式ＸＶの対応する化合物へと変換した。
【００６５】
製法Ｃの反応３において、先ずトルエンなどの非プロトン性溶媒中で式ＸＶの化合物を五塩化リンと室温〜還流の温度で、好ましくは還流温度で、好ましくは１〜８時間、好ましくは３時間反応させて、対応する塩化スルホニルを得ることにより、式ＸＶの化合物を対応する式ＸＶＩの化合物へと変換した。次にこの塩化スルホニルを、テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中で、室温で３時間〜２４時間、好ましくは１２時間、適切なアミンと反応した。
【００６６】
製法Ｃの反応４において、製法Ｂの反応２において記載される方法に従って、式ＸＶＩの化合物を、式ＸＶＩＩの対応する化合物へと変換した。
【００６７】
製法Ｄの反応１において、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で式ＸＶＩＩＩの化合物を、水素化リチウム・アルミニウムなどの還元剤と処理することにより、式ＸＶＩＩＩの化合物を式ＸＩＸの対応する化合物へと変換した。該反応混合液を、熱して、１〜６時間、好ましくは約２時間還流した。
【００６８】
製法Ｄの反応２において、先ず塩化メチレンなどの非プロトン性溶媒中で、式ＸＩＸの化合物を塩化チオニルと反応することにより、水酸基をクロロ基へと変換することにより、式ＸＩＸの化合物を式ＸＸの対応する化合物へと変換した。反応液を熱して、約１〜１０時間、好ましくは約３時間還流した。次に、アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒及び１８-クラウン-６などのクラウン・エーテルの存在下において、得られた塩化アルキルをシアン化源、例えば青酸カリウムで処理した。反応混合液を、室温で、約１〜約１０時間、好ましくは約３時間攪拌した。
【００６９】
製法Ｄの反応３において、エタノールと水の混合液中において、式ＸＸの化合物を水酸基源、例えば水酸化カリウムで処理することにより、式ＸＸの化合物を式ＸＸＩの化合物へと変換した。該反応混合液を熱して、約１〜約１０時間、好ましくは約８時間還流した。
【００７０】
製法Ｄの反応４において、４７％臭化水素水溶液などの酸で処理することにより、式ＸＩのメチルエーテルを脱メチル化することにより、式ＸＸＩの化合物を式ＸＸＩＩ[式中、ｆは１である]の化合物へと変換した。反応混合液を熱して、約１０〜約３０時間、好ましくは約２４時間還流した。塩酸などの酸の存在下で、室温で約８〜１６時間、好ましくは約１２時間エタノールで処理することにより、フェノール酸を対応する式ＸＸＩＩ[式中、ｆは１である]の対応する化合物へと最終的に変換した。
【００７１】
製法Ｄの反応５において、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、式ＸＩＸの化合物を室温で約１〜約１６時間、好ましくは約４時間、デス-マーチン・ペルヨージナンなどの酸化剤で処理することにより、式ＸＩＸの化合物を式ＸＸＩＩＩの対応する化合物へと変換した。
【００７２】
製法Ｄの反応６において、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、式ＸＸＩＩＩの化合物を以下の式：
【化１７】
2006506391.tif 000019
[式中、ｇは１〜７である]
で表される化合物のホスホニウム塩からもたらされるホスホニウム・イリドで処理することにより、式ＸＸＩＩＩの化合物を、式ＸＸＩＩの対応する化合物へと変換した。この反応を-７８℃〜還流の温度で約４〜約１６時間、好ましくは約１０時間反応を行った(類似の変換について、J. Am. Chem. Soc. 1985,107, 217を参照のこと)。好ましい温度は、どのホスホニウム・イリドが使用されるかに左右される。得られたオレフィン・エステルを次に、二酸化白金などの触媒の存在下において、酢酸エチルなどのプロトン性溶媒中で、正の水素圧下で振盪することにより水素化した。メチル・エーテルを次に、製法Ｂの反応２において記載される方法に従って脱保護した。
【００７３】
スキーム１の反応１において、塩化メチレンなどの極性非プロトン性溶媒中において４-ジメチルアミノピリジンなどの塩基と１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミンなどのカップリング試薬の存在下で、式ＶＩの化合物を、式ＨＯ-(Ｃ＝Ｏ)-ＣＨ2-Ｘ-Ｙ[(Ｒ5)d](Ｒ4)の化合物と反応することにより、式ＶＩの化合物を式Ｉの対応する化合物へと変換した。反応液を、室温で、４時間〜２４時間、好ましくは約１２時間攪拌した。或いは、先ず、トルエンなどの非プロトン性溶媒中において、室温〜還流の温度において、好ましくは還流温度において、約４時間〜１８時間、好ましくは約１２時間式ＶＩの化合物を、以下の式：
【化１８】
2006506391.tif 000020
で表される化合物と反応させることにより、式ＶＩの化合物を式Ｉの対応する化合物へと変換した。こうして形成されたフェノールを当業者に馴染みのある反応によって、対応する式Ｉの化合物へと変換した。
【００７４】
スキーム２の反応１において、炭酸カリウム、ヨウ化カリウム、及びブタノンなどの非プロトン性溶媒中で、式ＶＩＩの化合物を、以下の式：
Ｈ-Ｘ-Ｙ[(Ｒ5)ｄ](ＮＯ2)
[式中、Ｘは-Ｏ-、-Ｓ-、又は-ＮＨ-である]で表される化合物と反応することにより、式ＶＩＩの化合物を、式ＸＸＩＶの対応する化合物へと変換した。該反応液を熱して、約４〜８時間、好ましくは約６時間還流した。
【００７５】
スキーム２の反応２において、炭素上の白金などの触媒、及びエタノールなどの極性非プロトン性溶媒の存在下で、式ＸＸＩＶの化合物を水素付加することにより、式ＸＸＩＶの化合物を式ＸＸＶの対応する化合物へと変換した。該反応を、約３０ｐｓｉ〜約４０ｐｓｉ、好ましくは約３５ｐｓｉの圧力下で、約５分〜約１時間、好ましくは３０分間行った。
【００７６】
スキーム２の反応３において、先ず、ピリジンなどの塩基、及び塩化メチレンなどの極性非プロトン性溶媒の存在下で、式ＸＸＶの化合物を、４-ニトロフェニル・クロロホルムメートと反応させ、次にこうして形成された中間体を、適切なアミン又はスルホンアミドと反応することにより、式ＸＸＶの化合物を式Ｉの対応する尿素へと変換した。こうして形成された反応混合液を、一晩室温で攪拌させた。トリエチルアミンなどの塩基及び塩化メチレンなどの極性非プロトン性溶媒の存在下において、式ＸＸＶの化合物を適切な塩化スルホニルと反応させて、式Ｉの対応するスルホンアミドを形成した。反応液を一晩室温で攪拌した。式Ｉの二級アミンを得るために、１,２-ジクロロエタンなどの非プロトン性溶媒中においてプロトン性溶媒中のトリエチルアミンなどの塩基及びトリアセトキシ水素化ホウ素化ナトリウムなどの還元剤の存在下で、式ＸＸＶの化合物を適切なアルデヒドと反応させた。反応混合液を室温で約１時間〜約１２時間、好ましくは約１０時間攪拌した。
【００７７】
スキーム３の反応１において、スキーム２の反応１において上で記載される方法に従って、式ＶＩＩの化合物を、式ＸＸＶＩの対応する化合物[式中、ｈは、０〜３である]へと変換した。
【００７８】
スキーム３の反応２において、１０：１の比率のジクロロエタン/酢酸溶液中で、ＸＸＶＩを適切なアミンと反応することにより、式ＸＸＶＩの化合物を式Ｉの対応するアミンへと変換した。反応混合液を室温で、約３０分〜約２時間、好ましくは約１時間攪拌した。シアン化水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を混合液に加えて、そして該反応液を一晩室温で攪拌した。こうして形成されたアミンが、一級アミン又は二級アミンであるなら、スキーム２の反応３において記載された方法に従って式Ｉの化合物を反応させて、尿素又はスルホンアミドを与える。トリエチルアミンなどの塩基及びメタノールなどの極性プロトン性溶媒の存在下で、０℃〜還流の温度、好ましくは室温で、１時間〜８時間、好ましくは３時間、式ＸＸＶＩの化合物を、式ＸＸＶＩの化合物を適切なアルコキシアミンと反応させることにより、式ＸＸＶＩの化合物を対応する式Ｉのオキシムへと変換した。
【００７９】
スキーム４の反応２において、スキーム２の反応１で記載された方法に従って、式ＶＩＩの化合物を、以下の式：
Ｈ-Ｘ-Ｙ[(Ｒ5)d](ＣＨ2)iＣＯ2Ｅｔ
[式中、Ｘは、-Ｏ-、-Ｓ-、又は-ＮＨ-であり、かつｉは０〜３である]
で表される化合物と反応することにより、式ＶＩＩの化合物を式ＸＸＶＩＩの対応する化合物へと変換した。
【００８０】
スキーム４の反応２において、メタノールなどの極性プロトン中で、室温で約１〜約１０時間、好ましくは約３時間、式ＸＸＶＩＩの化合物を水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させることにより、式ＸＸＶＩＩの化合物を、式ＸＶＩＩＩの対応する化合物へと変換した。
【００８１】
スキーム４の反応３において、まず、製法Ｄの反応２に記載されるように、式ＸＸＶＩＩＩの化合物を対応する塩化アルキルへと変換することにより式ＸＸＶＩＩＩの化合物を、式Ｉの対応するエーテルへと変換した。この塩化アルキルを次に、ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中において、約-１０℃〜約１０℃、好ましくは約０℃で、約１０分〜約９０分間、好ましくは約４０分間、ＮａＨなどの強塩基で前以って反応された適切なアルコールと反応した。塩化アルキルを、約３時間〜約２４時間、好ましくは約１２時間室温で得られたアルコキシドと攪拌した。トルエンなどの非プロトン性溶媒中においてトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、４時間〜２４時間、好ましくは１２時間室温で、式ＸＶＩＩＩの化合物を適切なイソシアネートと反応することにより、式ＸＸＶＩＩＩの化合物を、対応する式Ｉのカルバメートに変換した。第一に、テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中において、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で、式ＸＸＶＩＩＩの化合物をｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルスルファミドなどのＢＯＣ-保護スルファミドと反応することにより、式ＸＸＶＩＩＩの化合物を、式Ｉの対応するアシルスルファミドへと変換した。最初、該反応を-１００℃〜０℃、好ましくは-６０℃で、１５分間行ない、そして１０℃〜室温まで１〜８時間、好ましくは約２時間ゆっくり温めた。ジクロロメタンなどの極性非プロトン性溶媒中においてトリエチルアミン及び/又はジメチルピリジンなどの塩基の存在下で、得られたＢＯＣ保護スルファミドをアシル・クロリドと反応した。反応液を、室温で０℃〜４０℃、好ましくは室温で８〜２４時間、好ましくは約１８時間攪拌した。こうして形成されたＢＯＣ保護アシルスルファミドをジクロロメタンなどの極性非プロトン性溶媒中のトリフルオロ酢酸などの強酸で、室温で１〜６時間、好ましくは約３時間処理して、式Ｉの化合物を得た。
【００８２】
スキーム４の反応４において、メタノール、テトラヒドロフラン、及び水中において式ＸＸＶＩＩを水酸化リチウム一水和物と反応して、対応するカルボン酸を得ることにより、式ＸＸＶＩＩの化合物を、式Ｉの対応する化合物へと変換した。反応混合液を室温で８〜２４時間、好ましくは１２時間攪拌した。塩化メチレンなどの極性非プロトン性溶媒中における４-ジメチルアミノピリジンなどの塩基と１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミンなどのカップリング試薬の存在下で、カルボン酸を適切なスルホンアミドと反応することにより、カルボン酸を式Ｉの対応するアシルスルホンアミドへと変換した。この反応液を、室温で４〜２４時間、好ましくは１２時間攪拌した。１,２-ジクロロエタンなどの極性非プロトン性溶媒中において、室温〜還流温度で、好ましくは室温で、８時間〜２４時間、好ましくは約１２時間該カルボン酸をクロロスルホニルソシアネート(chlorosulfonylisocyanate)と反応させて、以下の式：
【化１９】
2006506391.tif 000021
で表される化合物を与えることにより、該カルボン酸を式Ｉの対応するアシルスルファミドへと変換する。該化合物は次に、テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中で、室温で４時間〜２４時間、好ましくは約１２時間反応させた。
【００８３】
スキーム５の反応１において、スキーム２の反応１で記載される手順に従って、式ＶＩＩの化合物を以下の式：
Ｈ-Ｘ-Ｙ[(Ｒ5)d](ＣＨ2)JＳＯ2ＮＨ2
[式中、Ｘは、-Ｏ-、-Ｓ-、又は-ＮＲ6-であり、かつｊは、０〜４である]
で表される化合物と反応させることにより、式ＶＩＩの化合物を、式ＸＸＩＸの対応する化合物へと変換した。
【００８４】
スキーム５の反応２において、塩化メチレンなどの極性非プロトン性溶媒中の、４-ジメチルアミノピリジンなどの塩基及び１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミンなどのカップリング試薬の存在下で、式ＸＸＩＸの化合物を、適切なカルボン酸と反応することにより、式ＸＸＩＸの化合物を、式Ｉの対応するアシルスルホンアミドへと変換した。反応液を室温で４〜２４時間、好ましくは約１２時間攪拌した。１,８-ジアゾビシクロ[５.４.０]ウンデカ-７-エン(１,８-diazobicyclo[５.４.０]undec-７-ene)などの塩基及びテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒の存在下で、式ＸＸＩＸの化合物を適切なイソシアネートと反応することにより、式ＸＸＩＸの化合物を、式Ｉの対応するスルホニルウレアへと変換した。該反応液を、室温〜還流温度、好ましくは還流温度で、６〜２４時間、好ましくは約１２時間室温で攪拌した。１,８-ジアゾビシクロ[５.４.０]ウンデク-７-エンなどの塩基及びテトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒の存在下で、式ＸＸＩＸの化合物を適切なクロロホルムギ酸と反応することにより、式ＸＸＩＸの化合物を、式Iの対応するスルホニルカルバメートへと変換した。この反応液を、室温〜還流温度、好ましくは還流温度で、６〜２４時間、好ましくは約１２時間攪拌した。ジクロロメタンなどの極性非プロトン性溶媒中におけるトリエチルアミン及び４-ジメチルアミノ・ピリジンなどの塩基の存在下で、先ず、式ＸＸＩＸの化合物を、ジ-ｔ-ブチル-ジカルボネートで処理することにより、式ＸＸＩＸの化合物を、式Iの対応するアルキル化スルホンアミドへと変換した。得られたＮ-ｔ-ブチルオキシカルボニルで保護されたスルホンアミドを、ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒の存在下でハロゲン化アルキルで処理される。次に、ジクロロメタンなどの極性溶媒の存在下でトリフルオロ酢酸などの酸で処理することにより、Ｎ-ｔ-ブチルオキシカルボニルで保護された二級のスルホナミドを脱保護する。
【００８５】
スキーム６の反応１において、トルエンなどの非プロトン性溶媒中で、式ＶＩＩＩの化合物を、水素化ナトリウムなどの強塩基で、約-１０℃〜室温で、好ましくは約０℃で１５分〜９０分、好ましくは３０分間反応することにより、式ＶＩＩの化合物を、式Ｉの対応する化合物へと変換した。これに対し、以下の式：
Ｃｌ-Ｙ[(Ｒ5)d](Ｒ4)
[式中、Ｙは、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール(基中、塩素は、ヘテロ原子に隣接する炭素原子に結合している) (例えば、２-ピリジル)である]で表される化合物を加えた。この反応液を室温〜還流温度、好ましくは室温で８時間〜２４時間、好ましくは１２時間攪拌した。
【００８６】
スキーム７の反応１において、式ＩＸの化合物を以下の式：
Ｃｌ-Ｙ[(Ｒ5)d](Ｒ4)
[式中、Ｙは、(Ｃ1-Ｃ9)ヘテロアリール(例えば、２-ピリジル)であり、ここで塩素は、ヘテロ原子に隣接する炭素原子へと結合している]
で表される化合物と反応することにより、式ＩＸの化合物を対応する式Ｉの化合物(式中、Ｒ6はＨ-である)へと変換した。反応物を、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、アセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中で、還流温度で、４〜２４時間、好ましくは約１２時間攪拌した。トリエチルアミンなどの塩基及びテトラヒドロフランなどの極性プロトン性溶媒の存在下で、室温〜還流温度、好ましくは室温で、８時間〜２４時間、好ましくは約１８時間、Ｒ6がＨ-である式Ｉの化合物を、適切なハロゲン化アルキルと反応することにより、Ｒ6がＨ-である式Ｉの化合物を、Ｒ6がアルキル基である式Ｉの化合物へと変換した。塩化メチレンなどの極性非プロトン性溶媒中で４-ジメチルアミノピリジンなどの塩基及び１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミンなどのカップリング試薬の存在下で、Ｒ6がＨ-である式Ｉの化合物を、適切なカルボン酸と反応することにより、Ｒ6がＨ-である式Ｉの化合物を、Ｒ6が結合する窒素原子と一緒になってアミドを形成する式Ｉの化合物へと変換する。該反応を室温で４〜２４時間、好ましくは約１２時間攪拌した。トリエチルアミンなどの塩基及びテトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒の存在下で、Ｒ6がＨ-である式Ｉの化合物を、適切なイソシアネートと反応することにより、Ｒ6がＨ-である式Ｉの化合物を、Ｒ6が結合する窒素と一緒になってウレアを形成する式Ｉの化合物へと変換した。反応液を、室温〜還流温度、好ましくは還流温度で、４〜１８時間、好ましくは約１２時間攪拌した。トリエチルアミンなどの塩基及びテトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒の存在下で、Ｒ6がＨ-である式Ｉの化合物を、適切なクロロギ酸と反応することにより、Ｒ6がＨである式Ｉの化合物を、Ｒ6が結合する窒素原子と一緒になってカルバメートを形成する式Ｉの化合物へと変換した。反応液を、室温〜還流温度、好ましくは還流温度で、４〜１８時間、好ましくは約１２時間攪拌した。トリエチルアミンなどの塩基及びテトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒の存在下で、Ｒ6がＨ-である式Ｉの化合物を、適切なスルホニルクロリドと反応することにより、Ｒ6がＨである式Ｉの化合物を、Ｒ6が結合する窒素原子と一緒になってスルホンアミドを形成する式Ｉの化合物へと変換した。反応液を、室温〜還流温度、好ましくは還流温度で、４〜１８時間、好ましくは約１２時間攪拌した。
【００８７】
他に特記がない限り、上記反応の各々の圧力は、重大ではない。一般的に、該反応は、約１〜３気圧、好ましくは通常の気圧(約１気圧)で行われるだろう。
【００８８】
通常の状態で、塩基性である式Ｉの化合物は、様々な無機酸及び有機酸を伴って、多種多様の異なる塩を形成することができる。そうした塩は、動物に投与するためには、医薬として許容されていなければならないが、実際面では、先ず医薬として許容されない塩として反応混合液から式Ｉの化合物を単離し、続いてアルカリ性試薬で処理することにより、遊離塩基化合物へと戻し、続いて、この遊離塩基を医薬として許容される酸添加塩へと変換することが望ましいことが多い。本発明の塩基性化合物の酸添加塩は、塩基性化合物を、水性溶媒中又は適切な有機溶媒、例えばメタノール又はエタノール中の選ばれた鉱酸又は有機酸であって、この塩基性化合物と実質的に当量である酸で、処理することにより、容易に調製される。溶媒を注意深く蒸発させると、固体の塩が得られた。
【００８９】
本発明の塩基性化合物の医薬として許容される酸添加塩を調製するために使用される酸は、非毒性酸添加塩、つまり医薬として許容されるアニオンを含む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は硫酸水素塩、リン酸塩又は過リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸性クエン酸塩、酒石酸塩or酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、及びパモ酸塩(つまり、１,１'-メチレン-ビス-(２-ヒドロキシ-３ナフトエ酸塩)などを形成する酸である。
【００９０】
自然状態で酸性である式Iの化合物はまた、医薬として許容されるカチオンを伴って塩基性塩を形成することができる。そうした塩の例は、アルカリ金属の塩又はアルカリ土類金属の塩、特にナトリウム及びカリウム塩である。これらの塩は全て、慣用技術によって製造される。本発明の医薬として許容される塩基性塩を製造するための試薬として使用される化学塩基は、本明細書中で記載される式１の酸性化合物を伴って、非毒性塩基性塩を形成する塩基である。これらの非毒性塩基性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムなどの医薬として許容されるカチオンから生成された塩を含む。これらの塩は、対応する酸性化合物を、所望される医薬として許容されるカチオンを含む水溶液で処理し、そして次に得られた水溶液を乾燥するまで、好ましくは減圧下で蒸発することにより、容易に調製されうる。或いは、これらの塩は、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、そして次に得られた溶液を、上記と同じ様式で乾燥するまで蒸発することにより調製されうる。各場合において、化学量論的量の試薬は、反応の完全性及び最大生成収量を補償するために好んで使用される。
【００９１】
式I及び式Iａの化合物、並びにそれらの医薬として許容される形態(本明細書の以下で、まとめて活性化合物と呼ばれる形態)は、ＭＩＰ-１α(ＣＣＬ３)がその受容体であるＣＣＲ１へ結合することを強力かつ選択的に阻害する。ここで該ＣＣＲ１は、炎症性細胞及び免疫調節細胞(好ましくは白血球及びリンパ球)上で見つかている。ＣＣＲ１受容体は、しばしばＣＣ-ＣＫＲ１受容体と呼ばれる。これらの化合物はまた、ＭＩＰ-１α(及びＣＣＲ１と相互作用すると示されている関連するケモカイン(例えば、ＲＡＮＴＥＳ(ＣＣＬ５)、ＭＣＰ-２(ＣＣＬ８)、ＭＣＰ-３(ＣＣＬ７)、ＨＣＣ-１(ＣＣＬ１４)及びＨＣＣ-２(ＣＣＬ１５)))誘導性ＴＨＰ-１細胞及びヒト白血球の走化性を阻害し、そして以下の疾患及び病気：自己免疫疾患(例えば、関節リウマチ、タカヤス関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節炎、強直性脊椎炎、I型糖尿病(初期)、ループス、炎症性腸疾患、クローン病、視覚性神経炎、乾癬、神経免疫学的疾患(多発性硬化症(MS)、一次進行性MS、二次進行性MS、慢性進行性MS、進行再発性MS、再発軽減性(relapsing remitting)MS、悪性MS)、多発性筋痛リウマチ性、ブドウ膜炎、甲状腺炎及び血管炎)；線維症(例えば、肺線維症(例えば特発性肺線維症、間質性肺線維症)、最終段階腎疾患に伴う繊維症、放射線に起因する繊維症、尿細管間質性線維症、上皮下線維症、強皮症(汎発性強皮症)、肝臓の線維症(アルコール性又はウイルス性肝炎を含む)、原発性及び続発性胆汁の硬変)；アレルギー性疾患(例えば、喘息、接触皮膚炎、及びアトピー性皮膚炎)；急性及び慢性炎症性疾患、例えば、眼の炎症、狭窄、肺炎症(例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、乳児期呼吸窮迫症候群、免疫複合体肺胞炎)、組織移植又は再狭窄(例えば、非限定的に、血管形成術及び/又はステント挿入後の再狭窄)に起因する血管性炎症、及び他の急性及び慢性炎症性疾患(例えば、関節鏡検査、高尿毒症、又は外傷により引き起こされる滑膜炎症、骨関節炎、虚血再灌流傷害、糸球体腎炎、鼻のポリープ症、腸炎、ベーチェット病、子癇前症、口腔扁平苔癬、ギランバレー症候群)；急性及び慢性移植片拒絶反応(例えば、異物移植)；HIV感染価(コレセプターの使用)；肉芽腫症(例えば、サルコイドーシス、ライ病、及び結核)；アルツハイマー病；慢性疲労症候群；疼痛；アテローム性動脈硬化症；レプチン産生に伴う病気(例えば、肥満、悪液質、摂食障害、２型糖尿病、高脂血症、及び性機能亢進症)；並びに多発性骨髄腫などの特定の癌に伴う続発症を治療及び予防するために潜在的に有用である。この治療方法は、非限定的に乳癌を含む癌転移の予防効力を有する。
【００９２】
この治療方法はまた、炎症部位におけるメタロプロテイナーゼ及びサイトカイン(例えば、非限定的に、ＭＭＰ９、ＴＮＦ、ＩＬ-１、及びＩＬ-６)の産生を、直接的または間接的に阻害し、そうしてこれらのサイトカインに関連する疾患又は病気(例えば、関節組織損傷、肥厚化、パンヌス形成及び骨再吸収、肝不全、川崎病、心筋梗塞、急性肝不全、敗血症ショック、うっ血性心不全、肺気腫、又は呼吸困難)に利得を与える。この治療方法は、病原体により誘導される炎症(例えば、ウイルス誘導性脳脊髄炎又は脱髄、(例えば、インフルエンザ又は肝炎ウイルスにより引き起こされる)肺又は肝臓のウイルス感染、(例えば、Ｈ.ピロリ(Ｈ.pylori)感染による)胃腸管炎症、細菌性髄膜炎、ＨＩＶ-１、ＨＩＶ-２、ＨＩＶ-３、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)、アデノウイルス、ヘルペス・ウイルス(帯状疱疹及び単純疱疹)、真菌性髄膜炎、ライム病、マラリア)を阻害しうる。
【００９３】
本発明の化合物の活性は、当業者に周知の方法に従って評価されうる。ＣＣＲ１誘導性遊走を測定する認知された方法の例は、Coligan, J.E., Kruisbeek, A.M., Margulies, D. H., Shevach, E.M., Strober, W. editors: Current Protocols In Immunology, 6.12.1 - 6.12.3. (John Wiley and Sons, NY, 1991)中に記載される。遊走を阻害する化合物の活性の測定の仕方の一つの例は、以下に記載される。
【００９４】
走化性アッセイ：
様々なケモカインに対する走化性を阻害する化合物の能力は、５ミクロンのポリカーボネート製フィルターを備える標準４８穴又は９６穴のBoydenチャンバーを使用して、評価されうる。全ての試薬及び細胞は、１mg/mlのウシ血清アルブミンを加えた標準のRPMI(BioWhitikker Inc.)組織培養液中に準備された。簡潔に記すと、ＭＩＰ-１α(Peprotech, Inc., P.O. Box 275, Rocky Hill NJ)又は他の試験アゴニストは、Boydenチャンバーの下チャンバーに配置された。次に、ポリカーボネート製フィルターを適用し、そして上チャンバーを被せた。選択されたアゴニストの量は、このシステムにおけるの走化性の最大値を与えるように決定された(例えば、１ｎＭのＭＩＰ-１αで、十分であった)。
【００９５】
標準技術により単離された、ＴＨＰ-１細胞(ＡＴＣＣ・ＴＩＢ-２０２)、初期ヒト単球、又は初期リンパ球は、試験化合物の濃度を様々に変えて上チャンバーへと加えられた。この操作は三回行われた。化合物希釈液は、標準の血清学的技術を使用して調製され、そしてチャンバーに加えられる前に細胞と混合された。
【００９６】
摂氏３７℃で適切なインキュベーション時間(例えば、ＴＨＰ-１細胞では３.５時間、初期単球では９０分)の後に、チャンバーを取り除き、上チャンバー中の細胞を吸引し、フィルターの上部を拭き取り、そして以下の方法に従って、遊走する細胞数が測定された。
【００９７】
ＴＨＰ-１細胞では、チャンバー(Neuroprobeにより製造された９６穴商品)を遠心して、下チャンバーへと細胞を落とし、細胞数をフルオロセイン・ジアセテート色素の色の変化により、標準曲線に対して定量した。
【００９８】
初期ヒト単球、又はリンパ球では、フィルターは、Dif Quik(商標)色素(American Scientific Products)で染色し、そして遊走細胞数を顕微鏡により測定した。
【００９９】
該化合物の存在下における遊走細胞数を、コントロールの穴(化合物なし)における遊走細胞数により割った。数値は、その化合物についての阻害％であり、標準のグラフ作成技術を使用して、使用された化合物の濃度に対してプロットされうる。５０％阻害点は、試験された全ての濃度について、ラインフィット分析(line fit analysis)を使用して測定された。全データーの点についてのラインフィットは、有効なアッセイとみなすためには９０％以上の相関係数(Ｒ二乗)を有しなくてはならない。
【０１００】
以下の実施例に記載される本発明の化合物の全ては、走化性アッセイにおいて、１０μM未満のＩＣ50を有した。本発明の組成物は、１以上の医薬として許容される担体を使用して、慣用の様式で剤形されうる。こうして、本発明の活性化合物は、経口、経頬側、経鼻、局所的、経皮、非経口(例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下)、経眼、経直腸投与形態に剤形されるか、又は、吸入又はガス注入による投与に適した形態に剤形され得る。本発明の活性化合物は、持続的にデリバリーされるように剤形され得る。
【０１０１】
経口投与のため、医薬組成物は、慣用の手段により、医薬として許容される賦形剤、例えば結合剤(例えば、アルファ化トウモロコシ・デンプン、ポリビニルピロリドン、又はヒドロキシプロピル・メチルセルロース)；充填剤(例えば、ラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸カルシウム)；潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、滑石、又はシリカ)；崩壊剤(例えば、ポテト・スターチ又はグリコール酸スターチ・ナトリウム)；又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)を伴って調製された錠剤又はカプセルの形態をとる。錠剤は、当業者に周知の方法により被膜されうる。経口投与のための液体製剤は、例えば溶液、シロップ、又は懸濁液の形態を取るし、また、使用前に水又は別の適した溶媒で構成される乾燥製品として提供されうる。そうした液体製剤は、医薬として許容される添加剤、例えば懸濁剤(例えば、ソルビトール・シロップ、メチル・セルロース、又は水素化食用脂肪)；乳濁剤(例えば、レシチン又はアラビアゴム)；非水溶性担体(たとえば、アーモンド・オイル、オイル・エステル、又はエチルアルコール)；及び保存剤(例えば、メチル又はプロピルｐ-ヒドロキシ安息香酸又はソルビン酸)を伴って、慣用の手段により製造されうる。
頬側投与では、該組成物は、慣用の様式で剤形された錠剤またはロゼンジの形態をとりうる。さらに、素早く溶解する錠剤は、舌下吸収用に剤形され得る。
【０１０２】
本発明の活性化合物は、慣用のカテーテル技術の使用又は輸液を含む注射による非経口投与用に剤形され得る。注射用製剤は、単位投与形態、例えばアンプル中に存在しうるか、又は添加された保存剤をともなう多投与量コンテナ中に存在しうる。組成物は、オイル中又は水性溶媒中の懸濁液、溶液、又は乳濁液などの形態をとり、そして懸濁剤、安定化剤、及び/又は分散剤などの剤形剤を含みうる。或いは、活性成分は、使用前に例えば滅菌されたパイロジェン-フリーの水などの適切な溶媒で再構成される粉末形態でありうる。
【０１０３】
本発明の活性化合物は、例えばココアバター又は他のグリセリドなどの慣用の坐薬基材を含む坐薬又は停留浣腸などの、直腸組成物に剤形され得る。
【０１０４】
鼻腔内投与用又は吸入投与用に、本発明の活性化合物は、患者により絞られ送り込まれるポンプ・スプレー・コンテナから、溶液又は懸濁液の便利な形態でデリバリーされる。或いは、適切な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又はその他の適切なガスなどの使用により、加圧容器又は噴霧器から、エアロゾル・スプレー投与としてデリバリーされる。加圧エアロゾルの場合において、計測された量をデリバリーするためのバルブを備えることにより、単位投与量は決められる。加圧コンテナ又は噴霧器は、活性化合物の溶液又は懸濁液を含みうる。吸入器(inhaler 又はinsufflator)中に使用される(例えばゼラチンから作られる)カプセル及びカートリッジは、発明の化合物と、適切な粉末基材、例えばラクトース又はスターチとの粉末混合体を含むように剤形されて、乾燥粉末吸入剤を提供する。
【０１０５】
経口、非経口、経鼻腔、又は経頬側投与用の本発明の活性化合物の平均的成人に対する提案された投与量であって、上で記された病気(例えばリューマチ様関節炎)を治療するための量は、単位投与量あたり０.１〜１０００ｍｇの活性成分であり、この量は、例えば１日あたり１〜４回投与されうる。
【０１０６】
平均的な成人における上で記された病気(例えばリューマチ様関節炎)の治療用エアロゾル製剤は、計量された各投与量又はエアロゾルの「一吹き」が、２０μg〜１０００μgの本発明の化合物を含むように調製される。エアロゾルによる一日の全体の投与量は、０.１mg〜１０００ｍｇの範囲内であろう。投与は、一日あたり数回行われ、例えば２、３、４、又は８回であり、例えば各回毎に１、２、又は３回の投与であるだろう。
【０１０７】
活性薬剤は、当業者に周知の方法に従って、持続デリバリー用に剤形されうる。そうした製剤の例は、米国特許第3,538,214号、第4,060,598号、第4,173,626号、第3,119,742号、及び第3,492,397号に記載され、その全ては、全ての目的のためにその全てを本明細書中に援用される。
【０１０８】
本発明の化合物は、他の治療薬剤、例えば免疫細胞活性化及び/又はサイトトインの分泌又は作用を阻害する試薬(つまり、シクロスポリンA、ISAtx247、ラパマイシン、エベロリムス、FK-506、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、ダクリズマブ、バシリキシマブ、ムロモナブ、ウマ抗胸腺細胞グロブリン、ポリクローナル・ウサギ抗胸腺細胞グロブリン、レフルノミド、FK-778(MNA-715)、FTY-720、BMS-188667(CTLA4-Ig)、BMS-224818(CTLA4-Ig)、RG-1046(CTLA4-Ig)、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニソロン・スレプタネート(methylprednisolone suleptanate)、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メトトレキセート、スルファサラジン、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ(D2E7)、CDP-571、CDP-870、アナキンラ、抗-インターロイキン-6受容体単クローン抗体(MRA))、NSAIDｓ(アスピリン、アセトアミノフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジクロフェナク、及びピロキシカム)、COX-2阻害剤(セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、L-745337、COX-189、BMS-347070、S-2474、JTE-522、CS-502、P-54、DFP)、酢酸グラチラマー、インターフェロンβ１-a、インターフェロンβ１-b、ミトキサントロン、ピメクロリムス、又は細胞補充メカニズムを抑制する試薬(例えば、インテグリン上方制御阻害剤又はインテグリン機能阻害剤)又は白血球輸送を変化させる試薬)との組み合わせ治療において使用されうる。
【０１０９】
実験：
以下の例は、当業者に本出願で特許請求される化合物、組成物、及び方法の作り方及び評価の仕方の開示及び記載を、当業者に提供するために示すものであり、発明の純粋な例であることを意図し、そして発明者が発明とみなす範囲を制限することを意図するものではない。他に特記がない限り、パーセントは、構成要素の重量と組成物の全重量により与えられる重量パーセントであり、温度は℃又は室温であり、そして圧力は、大気圧そのもの又はその付近の圧力である。市販の試薬を、さらなる精製を行わないで使用した。クロマトグラフィーは、３２〜６３ｍｍのシリカゲルを使用し、かつ窒素気圧下で行われるカラムクロマトグラフィー(フラッシュ・クロマトグラフィー)を指す。パーティクル・ビーム・マス・スペクトルを、化学イオン化(アンモニウム)を使用して、又はアセトニトリル/水・５０/５０混合体を使用するFisons (MicroMass)の大気圧化学イオン化(APCI)プラットフォームを使用して、Hewlett Packard 5989(商標)上で記録した。室温は２０〜２５℃を指す。全ての非水性反応液を、利便性のため又は収量を最大化するために、窒素気圧下で行なった。吸引下での濃縮は、ロータリーエバポレーターを使用することを意味する。本発明の化合物の名称は、Beilstein Informationssysteme GmbH(ISBN3-89536-976-4)製のAutonom２.０PC-バッチ版により作製された。
【実施例】
【０１１０】
実施例１
Ｎ-[(２-{３-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロピル}-５-メチル-フェノキシ)-アセチル]-メタンスルホンアミド
(Ｓ)-２-(４-フルオロ-ベンジルアミノ)-プロピオン酸メチル・エステル
１,２-ジクロロエタン(２００ｍｌ)中の(Ｓ)-２-アミノ-プロピオン酸メチル・エステル・ヒドロクロリド(２５ｇ、１７９ｍｍｏｌ)及び４-フルオロベンズアルデヒド(２３ｍｌ、２１５ｍｍｏｌ)の溶液に、トリエチルアミン(２５ｍｌ、１７９ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合液を２時間室温で攪拌し、続いてトリアセトキシホウ素化水素化ナトリウム(５７ｇ、２６８ｍｍｏｌ)を４回に分けて加えた。得られた混合液を一晩室温で攪拌した。反応液を低濃度水酸化ナトリウム水溶液で中和し、そしてジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、吸引下でろ過し、そして濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物(３４.４ｇ)を得た。
【０１１１】
(２Ｓ)-２-[(２Ｒ)-(２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオニル)-(４-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸メチル・エステル
乾燥テトラヒドロフラン(２５０ｍｌ)中の(Ｒ)-２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(３７ｇ、１９５ｍｍｏｌ)溶液に、０℃で４-メチル・モルフォリン(２１.５ｍｌ、１９５ｍｍｏｌ)を加え、続いてイソブチルクロロホルメート(２５.３ｍｌ、１９５ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を室温にし、そして２時間攪拌した。続いて、(Ｓ)-２-(４-フルオロ-ベンジルアミノ)-プロピオン酸メチル・エステル(３４.４ｇ、１６２ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合液を室温で一晩攪拌した。反応混合液をセライト・パッドを通してろ過し、そしてろ過ケーキ(filter cake)を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を吸引下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして水及び塩類溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物を得た(４３.２ｇ)。
【０１１２】
(３Ｒ,６Ｓ)-１-(４-フルオロ-ベンジル)-３,６-ジメチルピペラジン-２,５-ジオン 
ジクロロメタン(１２０ｍｌ)中の(２Ｓ)-２-[(２Ｒ)-(２-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオニル)-(４-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸メチル・エステル(４３ｇ、３８２mmol)に、０℃でトリフルオロ酢酸(６０ｍｌ)を加えた。反応液を室温にし、そして２時間攪拌した。反応液を０℃になるまで冷却し、そしてゆっくり塩基性になるまで３Ｎ水酸化ナトリウムを加えて、反応を止めた。得られた混合液をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して、表題の化合物を得た(２２ｇ)。
【０１１３】
(２Ｒ,５Ｓ)-１-(４-フルオロ-ベンジル)-２,５-ジメチル-ピペラジン 
乾燥テトラヒドロフラン(１６０ｍｌ)中の(３Ｒ,６Ｓ)-１-(４-フルオロ-ベンジル)-３,６-ジメチルピペラジン-２,５-ジオン(２２ｇ、８７.９mmol)溶液に、０℃で水素化アルミニウム・リチウム溶液(テトラヒドロフラン中に１Ｍ、３７３ｍｌ、３７３ｍｍｏｌ)を滴下により４０分かけて加えた。反応混合液を次に４時間還流し、そして室温まで冷却し、そして水でゆっくり反応を止めた。得られた混合液をセライト・パッドを通してろ過し、そしてろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して、表題の化合物(１７.７ｇ)を得た。
【０１１４】
１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-３-(２-ヒドロキシ-４-メチル-フェニル)-プロパン-１-オン
トルエン(１０ｍｌ)中の(２Ｒ,５Ｓ)-１-(４-フルオロ-ベンジル)-２,５-ジメチル-ピペラジン(０.２５g、１.１２mmol)溶液に、７-メチル-クロマン-２-オン(０.２５ｇ、１.５４ｍｍｏｌ)を加え、そして得られた溶液を熱して４８時間還流した。反応液を冷却し、吸引下で濃縮し、そしてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(０.３４ｇ)を得た。
【０１１５】
(２-{３-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロピル}-５-メチル-フェノキシ)-酢酸メチル・エステル 
テトラヒドロフラン(２ｍｌ)中の１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-３-(２-ヒドロキシ-４-メチル-フェニル)-プロパン-１-オン(０.１５ｇ、０.３８ｍｍｏｌ)溶液に、０℃で、水素化ナトリウム(０.０２３ｇ、０.５７ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を５分間攪拌し、そしてブロモ酢酸メチル・エステル(０.０４３ｍｌ、０.４５ｍｍｏｌ)を加え、そして反応液を室温で一晩攪拌した。水を加えて反応を止め、そして混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして吸引下で濃縮して、表題の化合物を得た(０.１８ｇ)。
【０１１６】
(２-{３-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロピル}-５-メチル-フェノキシ)-酢酸
テトラヒドロフラン：メタノール：水(２：２：１)(５ｍｌ)中の(２-{３-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロピル}-５-メチル-フェノキシ)-酢酸メチル・エステル(０.１８ｇ、０.４０ｍｍｏｌ)溶液に、水酸化リチウム水和物(０.０２６ｇ、０.６２ｍｍｏｌ)を加え、そして反応液を室温で２時間攪拌した。反応液を０.２Ｍ塩酸で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして吸引下で濃縮した。粗製生成物を、塩化メチレン/ジエチルエーテルで倍散することにより精製して、表題の化合物(０.１６ｇ)を与えた。
【０１１７】
Ｎ-[(２-{３-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロピル}-５-メチル-フェノキシ)-アセチル]-メタンスルホンアミド
塩化メチレン(１ｍｌ)中の(２-{３-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-３-オキソ-プロピル}-５-メチル-フェノキシ)-酢酸(０.０５２ｇ、０.１２ｍｍｏｌ)溶液に、４-ジメチルアミノピリジン(０.０２２ｇ、０.１８ｍｍｏｌ)、(３-(ジメチルアミノ)プロピル)エチル・カルボジイミド・ヒドロクロリド(０.０３２ｇ、０.１７ｍｍｏｌ)、メタンスルホンアミド(０.０１５ｇ、０.１６ｍｍｏｌ)、及びトリエチルアミン(０.０３５ｍｌ、０.２５ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌した。反応混合液を、ジクロロメタンで希釈し、そして０.２Ｍ塩酸で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして吸引下で濃縮した。粗製生成物を、塩化メチレン/ジエチル・エーテル/ヘキサン中で倍散して、表題の化合物(０.０５０ｇ、ＬＲＭＳ：５２０.３)を与えた。
【０１１８】
実施例２
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-アセチル]-メタンスルホンアミド
(４-クロロ-２-メトキシ-フェノキシ)-酢酸
水酸化ナトリウム(６.６ｇ、１６０ｍｍｏｌ)水溶液(４５ｍｌ)に、４-クロロ-２-メトキシ-フェノール(２.０ｍｌ、１６ｍｍｏｌ)及びクロロ酢酸(７.７ｇ、８１ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合液を９５℃に熱し、そして３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、そして濃塩酸(１０ｍｌ)で、混合液が溶液になるまでゆっくりと酸性化し、そして次にジエチル・エーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して表題の化合物(４.１６ｇ)を得た。
【０１１９】
７-クロロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-オン
４８％臭化水素酸水溶液(２０ｍｌ) に、(４-クロロ-２-メトキシ-フェノキシ)-酢酸(２.１ｇ、９.７ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合液を熱して一晩還流した。混合液を室温まで冷却し、水で希釈し、そしてジエチル・エーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して、(４-クロロ-２-ヒドロキシ-フェノキシ)-酢酸を得た。粗製生成物をトルエン(１００ｍｌ)中のｐ-トルエン・スルホン酸ピリジニウム (０.１０ｇ、０.４０ｍｍｏｌ)溶液へと加えた。得られた混合液を熱して、５時間還流した。反応を室温まで冷却し、そして吸引下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物(０.９７ｇ)を得た。
【０１２０】
２-(４-クロロ-２-ヒドロキシ-フェノキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン
トルエン(５ｍｌ)中の７-クロロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-オン(０.４８ｇ、２.６ｍｍｏｌ)溶液に、１-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン(０.５９ｇ、２.６ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合液を一晩９５℃で熱した。反応液を室温まで冷却し、そして吸引下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物を得た(０.６７ｇ)。
【０１２１】
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-酢酸メチル・エステル
ジオキサン(３ｍｌ)中の２-(４-クロロ-２-ヒドロキシ-フェノキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(０.３０ｇ、０.７５ｍｍｏｌ)及びブロモ酢酸メチル・エステル(０.１４ｍｌ、１.５ｍｍｏｌ)溶液に、炭酸セシウム(０.５０ｇ、１.５ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合液を、室温で一晩攪拌した。反応を、水で止め、そして混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして吸引下で濃縮して、表題の化合物(０.６１ｇ)を与えた。
【０１２２】
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル・ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-酢酸
メタノール(２ｍｌ)、テトラヒドロフラン(２ｍｌ)、及び水(１ｍｌ)中の(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-酢酸メチル・エステル溶液(０.２１ｇ、０.４６ｍｍｏｌ)に、水酸化リチウム一水和物(０.０３９ｇ、０.９３ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合液を、室温で３時間攪拌した。反応液を、０.２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ４まで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして吸引下で洗浄した。粗製生成物を、塩化メチレン/ジエチルエーテルで倍散することにより精製して、表題の化合物(０.１６ｇ)を得た。
【０１２３】
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-アセチル]-メタンスルホンアミド
塩化メチレン(１ｍｌ)中の(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-酢酸(０.０５１ｇ、０.１０ｍｍｏｌ)に、４-ジメチルアミノピリジン(０.０２２ｇ、０.１８ｍｍｏｌ)、(３-(ジメチルアミノ)プロピル)エチル・カルボジイミド・ヒドロクロリド(０.０３３ｇ、０.１７ｍｍｏｌ)、メタンスルホンアミド(０.０１６ｇ、０.１７ｍｍｏｌ)、及びトリエチルアミン(０.０４０ｍｌ、０.２９ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を、室温で３日間攪拌した。反応混合液を次に、ジクロロメタンで希釈し、そして１０％酢酸水溶液で洗浄した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして吸引下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーに続いて、ジエチルエーテル中の塩化メチレン/塩化水素で倍散することにより、表題の化合物を塩酸塩として得た(０.０１５ｇ、ＬＲＭＳ：５４２.１、５４４.１)。
【０１２４】
実施例３
２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２.５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-プロピオン酸
２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-プロピオン酸エチル・エステル
テトラヒドロフラン(１ｍｌ)中の２-(４-クロロ-２-ヒドロキシ-フェノキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(０.０７６ｇ、０.１８ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン(０.０７６ｇ、０.２９ｍｍｏｌ)、及び(２Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロピオン酸エチル・エステル(０.０３６ｇ、０.３１ｍｍｏｌ)の溶液に、ジエチル-アゾジカルボキシレート(０.０４９ｇ、０.２９ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合液を室温で一晩攪拌した。反応液を吸引下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物を得た(０.０７８ｇ)。
【０１２５】
２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-プロピオン酸 
メタノール(０.４ｍｌ)、テトラヒドロフラン(０.４ｍｌ)、及び水(０.２ｍｌ)中の２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-プロピオン酸エチル・エステル(０.０７５ｇ、０.１５ｍｍｏｌ)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(０.０１０ｇ、０.２４ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合液を、室温で３時間攪拌した。０.２Ｎ塩酸水溶液で、反応液をｐＨ４まで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして吸引下で濃縮した。粗製生成物を、塩化メチレン/ジエチル・エーテルで倍散することにより精製して、表題の化合物(０.０６６ｇ、ＬＲＭＳ：４７９.２、４８１.２)を得た。
【０１２６】
実施例４
４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-４-オキソ-酪酸
４-(５-クロロ-２-ヒドロキシ-フェニル)-４-オキソ-酪酸
１,２-ジクロロエタン(８.０ｍｌ)中の１-クロロ-４-メトキシ-ベンゼン(１.１  ｇ、８.１  ｍｍｏｌ)溶液に、無水コハク酸(０.９ｇ、９.０ｍｍｏｌ)及び無水塩化アルミニウム(２.４ｇ、１８.３ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合液を室温で４日間攪拌した。反応液を、氷中に注ぎ、そして酢酸エチル及び１８％塩酸で希釈した。水層を酢酸エチルで洗浄した。有機層を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して、黄褐色固体を得た。この固体を、ヘキサンで倍散し、そしてろ過して表題の化合物(１.４ｇ)を得た。
【０１２７】
４-(５-クロロ-２-ヒドロキシ-フェニル)-４-オキソ-酪酸エチル・エステル
塩化水素(ｇ)で飽和したエタノール(１０ｍｌ)中の４-(５-クロロ-２-ヒドロキシ-フェニル)-４-オキソ-酪酸(０.２５ｇ、１.０９ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で１２時間攪拌した。反応液を吸引下で濃縮して、ジエチルエーテル中で溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して表題の化合物(０.２５９ｇ)を得た。
【０１２８】
４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル・ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-４-オキソ-酪酸・エチル・エステル
アセトニトリル(１.８ｍｌ)中の２-クロロ-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(０.１１ｇ、０.３６ｍｍｏｌ)、４-(５-クロロ-２-ヒドロキシ-フェニル)-４-オキソ-酪酸エチル・エステル(０.１１ｇ、０.４３ｍｍｏｌ)、及び２％ＤＶＢ(０.２１ｇ、０.５４ｍｍｏｌ)で架橋されたポリスチレンに結合された１,５,７-トリアザビシクロ[４,４,０]デカ-５-エンの溶液を室温で１２時間攪拌した。反応混合液をガラスフリットを通してろ過し、吸引下で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(０.０８４ｇ)を得た。
【０１２９】
４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-４-オキソ-酪酸 
テトラヒドロフラン：メタノール：水(２：２：１)(１.５ｍｌ)中の４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-４-オキソ-酪酸エチル・エステル(０.０８２ｇ、０.１６ｍｍｏｌ)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(０.３４ｇ、０.７９ｍｍｏｌ)を加えた。得られた溶液を１２時間、室温で攪拌し、次に吸引下で濃縮した。粗製生成物を酢酸エチル中に溶解し、そして１Ｍ塩酸で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して、表題の化合物を得た(０.０７２ｇ、ＬＲＳ：４８９.４,４９１.４)。
【０１３０】
実施例５
３-[３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-ウレイド]-プロピオン酸
(３Ｒ)-１-(４-フルオロ-ベンジル)-３-メチル-ピペラジン
エタノール(８０ｍｌ)中の(２Ｒ)-２-メチル-ピペリジン(４.５ｇ、４５ｍｍｏｌ)の溶液に、４-フルオロベンジル・クロリド(５.３８ｍｌ、４５.０ｍｍｏｌ)及び炭酸水素ナトリウム(１１.３ｇ、１３５ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を一晩還流し、冷却し、そして濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。有機層を分離し、そして濃縮して透明な油を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物(５.０ｇ)を得た。
【０１３１】
２-クロロ-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン
ジクロロメタン(４０ｍｌ)中の(３Ｒ)-１-(４-フルオロ-ベンジル)-３-メチル-ピペラジン(３ｇ、１４.４ｍｍｏｌ)に、トリエチルアミン(２.０ｍｌ、１４.４ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を０℃まで冷却し、クロロアセチル・クロリドを加えた(１.１ｍｌ、１４.４ｍｍｏｌ)。反応液を室温にし、そして２時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、１０％のクエン酸で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物を得た(３.９ｇ)。
【０１３２】
２-(４-クロロ-２-ニトロ-フェノキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン
２-ブタノン(１４ｍｌ)中の２-クロロ-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(０.４０ｇ、１.４ｍｍｏｌ)の溶液に、４-クロロ-２-ニトロ-フェノール(０.２５ｇ、１.４ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(０.３９ｇ、２.８ｍｍｏｌ)、及びヨウ化カリウム(２３３ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を一晩還流し、冷却し、そして吸引下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物(０.５６ｇ)を得た。
【０１３３】
２-(２-アミノ-４-クロロ-フェノキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン
エタノール(２５ｍｌ)中の２-(４-クロロ-２-ニトロ-フェノキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(０.５５ｇ、１.３ｍｍｏｌ)の溶液に、炭素担持二酸化白金(０.５０ｇ、炭素上５％)を加えた。反応を水素ガス３５ｐｓｉ下で２０分間行った。反応液をセライトを通してろ過し、そしてろ液を濃縮して、表題の化合物(０.４２ｇ)を得た。
【０１３４】
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-カルバミン酸４-ニトロ-フェニル・エステル
ジクロロメタン(５ｍｌ)中の２-(２-アミノ-４-クロロ-フェノキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(０.１４ｇ、３６ｍｍｏｌ)の溶液に、ピリジン(０.０３２ｍｌ、０.３９ｍｍｏｌ)及び４-(ニトロフェニル・クロロホルメート(０.０７９ｇ、０.３９ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、そして吸引下で濃縮して、表題の化合物(０.２０ｇ)を得た。
【０１３５】
３-[３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-ウレイド]-プロピオン酸メチル・エステル
メタノール中の(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-カルバミン酸４-ニトロ-フェニル・エステル(０.１０ｇ、０.１８ｍｍｏｌ)の溶液に、β-アラニン・メチル・エステル・ヒドロクロリド(０.０３８ｇ、０.２７ｍｍｏｌ)、及びトリエチルアミン(０.０３８ｍｌ、０.２７ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、そしてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た(０.０７５ｇ)。
【０１３６】
３-[３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-ウレイド]-プロピオン酸
テトラヒドロフラン(３ｍｌ)、メタノール(３ｍｌ)、及び水(１ｍｌ)中の３-[３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-ウレイド]-プロピオン酸メチル・エステル(０.０５７ｇ、０.１１ｍｍｏｌ)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(０.０２３ｇ、０.５５ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を室温で一晩攪拌し、吸引下で濃縮し、メタノール中に溶解し、イオン交換カラムに通し、そして塩化水素ガスで処理して、表題の化合物をその塩酸塩として得た(０.０３５ｇ、ＬＲＭＳ：５０７.２)。
【０１３７】
実施例６
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニルスルファモイル)-酢酸
２-クロロ-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン
乾燥ジクロロメタン(１１ｍｌ)中の(２Ｒ,５Ｓ)-１-(４-フルオロ-ベンジル)-２,５-ジメチル-ピペラジン(２.５ｇ、１１.２ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃でトリエチルアミン(１.５７ｍｌ、１１.２ｍｍｏｌ)を加え、続いてクロロアセチル・クロリド(０.８６ｍｌ、１１.２ｍｍｏｌ)を加えた。得られた反応混合液を、３０分間攪拌した。反応液を次にセライトのパッドを通してろ過し、そしてジクロロメタンで洗浄し、得られたろ液を濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物(２.８４ｇ)を得た。
【０１３８】
２-(４-クロロ-２-ニトロ-フェノキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２.５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン
ブタノン(３５ｍｌ)中の２-クロロ-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(１.０ｇ、３.３５ｍｍｏｌ)溶液に、２-ニトロ-４-クロロフェノール(０.６４ｇ、３.６９ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(０.９３ｇ、６.７ｍｍｏｌ)、及びヨウ化カリウム(０.５６ｇ、３.３５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、熱して一晩還流した。反応混合液を次に冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して有機油を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物を得た(１.３５ｇ)。
【０１３９】
２-(２-アミノ-４-クロロ-フェノキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン
ボトルあたりエタノール(５０ｍｌ)中の２-(４-クロロ-２-ニトロ-フェノキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(２.２ｇ、５.０５ｍｍｏｌ)の溶液に、炭素上５％の白金(２．２ｇ)を加えた。反応混合液を、水素ガス下(３５ｐｓｉ)に３０分間おいた。反応混合液をセライトを通してろ過し、そしてろ過ケーキを、エタノールで洗浄した。ろ液を吸引下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物(１.４２ｇ)を得た。
【０１４０】
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニルスルファモイル)-酢酸
ジメチルホルムアミド(０.５ｍｌ)中の２-(２-アミノ-４-クロロ-フェノキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(０.０３０ｇ、０.０７４ｍｍｏｌ)の溶液に、ジメチルホルムアミド(０.５ｍｌ)中の炭酸カリウム(０.０３０ｇ、０.２３９ｍｍｏｌ)、クロロスルホニル-酢酸エチル・エステル(０.０２ｇ、０.１２ｍｍｏｌ)を加え(調製については、Helv. Chim. Acta., (1997) 80,671 and Bull. Soc. Chim. Fr. (1975), 807を参照のこと。)、そして、最終的に触媒性ジメチルアミノピリジンを加えた。２３時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、そしてｐＨ７.０のリン酸緩衝液(０.０５Ｍ)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗製エステルを１：１テトラヒドロフラン：水(０.５ｍｌ)中に溶解し、そして水酸化リチウム水和物(０.００４ｇ、０.０９５ｍｍｏｌ)を加えた。１９時間後、反応液を濃縮し、そして、表題の化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(０.００６ｇ、ＬＲＭＳ：５２８.３)。
【０１４１】
実施例７
３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ-ベンジルアミノ)-プロピオン酸
５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンズアルデヒド
ジメチルホルムアミド(２０ｍｌ)中の２-クロロ-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(２.８７ｇ、９.６ｍｍｏｌ)に、５-クロロサリチルアルデヒド(１.６５ｇ、１０.５ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(２.６４ｇ、１９.２ｍｍｏｌ)、及びヨウ化カリウム(１.５９ｇ、９.６ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合液を１００℃で１２時間熱した。反応液を冷却し、飽和塩類溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてろ過した。ろ液を吸引下で濃縮して、粗製生成物をえた。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物を得た(３.４０ｇ)。
【０１４２】
３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジルアミノ)-プロピオン酸メチル・エステル
メタノール(２ｍｌ)中の５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンズアルデヒド(０.０７５ｇ、０.１８ｍｍｏｌ)の溶液に、３-アミノ-プロピオン酸メチル・エステル塩酸塩(０.０６３ｇ、０.４５ｍｍｏｌ)を加え、そしてトリエチルアミン及び酢酸で、溶液のｐＨを５〜６に調節した。反応混合液を室温で一時間攪拌した。得られた反応混合液に、シアン化水素化ホウ素ナトリウム(０.０６３ｇ、０.４５ｍｍｏｌ)を加え、酢酸及びトリエチルアミンでｐＨ５に再び調節した。反応混合液を室温で一晩攪拌し、酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(０.０３５ｇ)を得た。
【０１４３】
３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジルアミノ)-プロピオン酸
テトラヒドロフラン(０.２ｍｌ)、メタノール(０.２ｍｌ)、および水(０.１ｍｌ)中の３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジルアミノ)-プロピオン酸メチル・エステル(０.０３５ｇ、０.０６９ｍｍｏｌ)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(０.０１５ｇ、０.３５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、室温で一晩攪拌した。反応混合液を次に吸引下で濃縮して、そして得られた残渣をジクロロメタン中に溶解し、そして塩化水素ガスで処理した。得られた白色個体を、アセトニトリルで洗浄した。アセトニトリル洗浄後の固体を濃縮して、表題の化合物をその塩酸塩として得た(０.０１０ｇ、ＬＲＭＳ：４９０.３)。
【０１４４】
実施例８
１-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジル)-３-(２-メチルベンゼンスルホニル)-ウレア
２-(５-クロロ-２-ヒドロキシ-ベンジル)-イソインドール-１.３-ジオン
４-クロロフェノール(２.０ｇ、１５.５ｍｍｏｌ)及びクロロメチルフタルアミド(２.６２ｇ、１３.４ｍｍｏｌ)に、塩化亜鉛(テトラヒドロフラン中に０.５Ｍ、３ｍｌ、１.５ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を、９０度で４８時間攪拌した。冷却後、反応液をメタノール(１５ｍｌ)で希釈し、そして還流させた。３０分後、熱懸濁液を、グラス・フリット媒体を通してろ過し、そして灰白色の固体へと濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーをとおして精製して、表題の化合物を得た(３.８６ｇ)。
【０１４５】
２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジル)-イソインドール-１,３-ジオン
乾燥ジメチルホルムアミド(２５ｍｌ)中の２-クロロ-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(０.７５ｇ、２.５０ｍｍｏｌ)の溶液に、ヨウ化カリウム(０.４０ｇ、２.３９ｍｍｏｌ)、２-(５-クロロ-２-ヒドロキシ-ベンジル)-イソインドール-１,３-ジオン(０.８０ｇ、２.７６ｍｍｏｌ)、及び炭酸カリウム(０.７０ｇ、５.１０ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合液を７０℃で２３時間熱した。反応液を室温まで冷却し、水で希釈し、１：１ジエチル・エーテル/ヘキサンで抽出した(３回)。有機層を混合して、水及び塩類溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、表題の化合物(０.８７ｇ)を得た。
【０１４６】
２-(２-アミノメチル-４-クロロ-フェノキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン
エタノール(２０ｍｌ)中の２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジル)-イソインドール-１,３-ジオン(０.８７ｇ、１.５９ｍｍｏｌ)に、３５％ヒドラジン(３ｍｌ、３３．１ｍｍｏｌ)を加えた。１７時間後、反応液をろ過し、そして濃縮して褐色固体を得た。この固体を塩化メチレンで倍散し、そしてろ過し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして吸引下で濃縮した後に、表題の化合物を得た(０.６２ｇ)。
【０１４７】
(２-メチルベンゼンスルホニル)-カルバミン酸５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジル・エステル
乾燥トルエン(２ｍｌ)中の２-(２-アミノメチル-４-クロロ-フェノキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(０.０５０ｇ、０.１２ｍｍｏｌ)にｏ-トルエンスルホニルソシアネート(０.０５ｍｌ、０.３６ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を乾燥するまで濃縮し、そしてシリカゲル上のクロマトグラフィーを通して精製して表題の化合物(０.０４８ｇ、ＬＲＭＳ：６１７.２)を得た。
【０１４８】
実施例９
２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジルスルファモイル)-プロピオン酸
テトラヒドロフラン(１ｍｌ)中の２-(２-アミノメチル-４-クロロ-フェノキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(０.０５ｇ、０.１１９ｍｍｏｌ)の溶液に、-４０℃でトリエチルアミン(０.０２１ｍｌ、０.１５１ｍｍｏｌ)、触媒性ジメチルアミノピリジンを加え、そして最終的にテトラヒドロフラン(０.２５ｍｌ)中の２-クロロスルホニル-プロピオン酸エチル・エステル(製法は、Helv. Chim. Acta., (1997) 80,671 and Bull. Soc. Chim. Fr. (1975), 807を参照のこと) (０.２５ｍｌ)を５分かけて加えた。反応液を室温にした。２３時間の後、反応液を酢酸エチルで希釈し、そしてｐＨ７のリン酸緩衝液(０.５Ｍ)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。所望の産物をシリカゲル・クロマトグラフィーを通して単離した(０.０４７ｇ)。このエステル(０.０７ｍｍｏｌ)を、テトラヒドロフラン：水(１：１)(１ｍｌ)中に溶解し、そして水酸化リチウム水和物(５.８ｍｇ、０.１３８ｍｍｏｌ)を加えた。２１時間後、反応液を濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィーの後に、表題の化合物を得た(０.０３９ｇ、ＬＲＭＳ：５５６.１)。
【０１４９】
実施例１０
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジルオキシ)-アセチル・メタンスルホンアミド
２-(４-クロロ-２-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン
乾燥メタノール(２５ｍｌ)中の５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンズアルデヒド(０.９９ｇ、２.３６ｍｍｏｌ)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(０.１９ｇ、４.９２ｍｍｏｌ)を加えた。１時間後、１Ｎ塩酸を加えることにより、ｐＨ２へと酸性化した。５分後に、反応液を１Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、そして蒸発させてメタノールを取り除いた。得られた水溶性懸濁液を、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩類溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、表題の化合物を得た(０.９８ｇ)。
【０１５０】
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジルオキシ)-酢酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
テトラヒドロフラン(２ｍｌ)中の水素化ナトリウム(０.０２５ｇ、６０％分散、１.０ｍｍｏｌ)溶液０℃に、テトラヒドロフラン(２ｍｌ)中の２-(４-クロロ-２-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(０.１７ｇ、０.４０ｍｍｏｌ)及びｔｅｒｔ-ブチル・ブロモアセテート(０.２３ｇ、３.０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を室温で一晩置いて、水で反応を止め、そして酢酸エチルで希釈した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして吸引下で濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーを通して精製して、表題の化合物(０.１４ｇ)を得た。
【０１５１】
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジルオキシ)-酢酸
ジクロロメタン(５.０ｍｌ)中の(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジルオキシ)-酢酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(０.１４ｇ、０.２５ｍｍｏｌ)の溶液に、トリフルオロ酢酸(０.５ｍｌ)を加えた。得られた混合液を、室温で一晩攪拌して、ジクロロメタンで希釈して、そして過剰量の塩化水素ガスで処理した。混合液を吸引下で濃縮して、表題の化合物をその塩酸塩(０.１４ｇ)として得た。
【０１５２】
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジルオキシ)-アセチル・メタンスルホンアミド
ジクロロメタン(１０ｍｌ)中の(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジルオキシ)-酢酸(０.１１ｇ、０.２２ｍｍｏｌ)の溶液に、４-ジメチルアミノピリジン(０.０４ｇ、０.３３ｍｍｏｌ)及び１,３-ジシクロヘキシルカルボジイミド(０.０４９ｇ、０.２４ｍｍｏｌ)を加えた。得られた反応混合液を、室温で２０分間攪拌し、そしてメタンスルホンアミド(０.０２５ｇ、０.２６ｍｍｏｌ)で処理した。反応液を室温で１８時間攪拌し、セライト・パッドを通してろ過し、そして得られたろ過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。混合した有機層を吸引下で濃縮し、そしてシリカゲル上のクロマトグラフィーを通して精製して、表題の化合物(０.０４５ｇ、ＬＲＭＳ：５５６.２)を得た。
【０１５３】
実施例１１
１-アセチル-３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジル)スルファミド
１-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)-１-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジル)スルファミド
テトラヒドロフラン(２ｍｌ)中の２-(４-クロロ-２-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(０.２ｇ、０.４８ｍｍｏｌ)の溶液に、tert-ブトキシカルボニルスルファミド(製法は、EP：557122A1を参照のこと)(０.１４ｇ、０.７１mmol)及びトリフェニルホスフィン(０.１６ｇ、０.６２mmol)を加えた。反応混合液を-６０℃まで冷却し、そしてジエチル・アゾジカルボキサレート(０.１０ｍｌ、０.６４mmol)を滴下で加えた。反応液を２時間かけて１０℃にし、そして次に室温にした。反応液を酢酸エチルで希釈し、そしてｐＨ７.０リン酸緩衝液(０.５Ｍ)及び塩類溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。反応液を乾燥するまで濃縮し、そしてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た(０.２８ｇ)。
【０１５４】
１-アセチル-３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジル)スルファミド
塩化メチレン(１ｍｌ)中の１-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)-１-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジル)スルファミド(０.０５ｇ、０.０８ｍｍｏｌ)の溶液に、トリエチルアミン(０.０１ｍｌ、０.０９ｍｍｏｌ)、塩化アセチル(０.００７ｍｌ、０.０９８ｍｍｏｌ)、及び触媒性ジメチルアミノピリジンを加えた。１８時間後、反応液をメタノールで希釈し、乾燥するまで濃縮し、そしてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した(０.０４１ｇ)。この物質(０.０６４ｍｍｏｌ)を塩化メチレン(１ｍｌ)及びトリフルオロ酢酸(１ｍｌ)中に溶解した。室温で３時間後、反応液を塩化メチレンで希釈し、そして５％炭酸ナトリウムで反応を止めた。層を分離し、そして水層を、塩化メチレンで２回洗浄した。有機層を混合し、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして乾燥するまで濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィーを行なった後に、表題の化合物を得た(０.０３５ｇ、ＬＲＭＳ：５４１.３)。
【０１５５】
実施例１２
５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジリデンアミノオキシ)-酢酸
メタノール(１ｍｌ)中の５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンズアルデヒド(０.０５０ｇ、０.１２ｍｍｏｌ)の溶液に、トリエチルアミン(過剰量)及びカルボキシメトキシルアミン・へミヒドロクロリド(０.０３０ｇ、０.２４ｍｍｏｌ)を加えた。室温で３時間後、反応液を濃縮し、そして所望の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(０.０４５ｇ、ＬＲＭＳ：４９２.１)。
【０１５６】
実施例１３
(２-メチルベンゼンスルホニル)-カルバミン酸５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジル・エステル
乾燥トルエン(２ｍｌ)中の２-(４-クロロ-２-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(０.０５０ｇ、０.１２ｍｍｏｌ)の溶液に、トリエチルアミン(０.０５ｍｌ、０.３６ｍｍｏｌ)を加え、続いて、ｏ-トルエンスルホニルイソシアネート(０.０５ｍｌ、０.３６ｍｍｏｌ)及び触媒性４-ジメチルアミノピリジンを加えた。２３時間後、反応液を５５℃で２時間熱した。冷却後、反応液を乾燥するまで蒸発させて、表題の化合物をシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した(０.０７４ｇ、ＬＲＭＳ：６１８.１)。
【０１５７】
実施例１４
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-メタンスルホンアミド
(５-クロロ-２-メトキシ-フェニル)-メタノール
０℃、ＴＨＦ(１００ｍｌ)中の５-クロロ-２-メトキシ-安息香酸メチル・エステル(２０ｇ、９.９７ｍｍｏｌ)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(ＴＨＦ中に２１０ｍｌ、２１０ｍｍｏｌ、１Ｍ溶液)を滴下で加えた。溶液を次に熱して、２時間還流した。反応液を０℃に冷却して、そして冷水を加えることにより注意深く反応を止めた。反応混合液をセライトを通してろ過し、そして、ろ過ケーキをジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。吸引下で濃縮することにより、表題の化合物を得た(１７.２ｇ)。
【０１５８】
(５-クロロ-２-メトキシ-フェニル)-アセトニトリル
塩化メチレン(１００ｍｌ)中の(５-クロロ-２-メトキシ-フェニル)-メタノール(１７.１ｇ、９９.１ｍｍｏｌ)の溶液に、塩化チオニル(１４.５ｍｌ、１９８ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を還流して３時間攪拌し、室温に冷却し、そして吸引下で濃縮した。粗製生成物を塩化メチレン中に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、次に硫酸マグネシウムで乾燥した。吸引下で濃縮することにより、４-クロロ-２-クロロメチル-１-メトキシ-ベンゼン(１８.４ｇ)を得た。アセトニトリル(１００ｍｌ)中の４-クロロ-２-クロロメチル-１-メトキシ-ベンゼン(１８.４ｇ、９６.４ｍｍｏｌ)の溶液に、青酸カリウム(１２.５ｇ、１９３ｍｍｏｌ)及び１８-クラウン-６(２.５４ｇ、９.６４ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を室温で１２時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、そして炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして吸引下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル・パッドを通し、塩化メチレンで溶出することにより精製して、表題の化合物(１７.２ｇ)を得た。
【０１５９】
(５-クロロ-２-メトキシ-フェニル)-酢酸
エタノール(２００ｍｌ)及び水(２０ｍｌ)中の(５-クロロ-２-メトキシ-フェニル)-アセトニトリル(１７.２ｇ、９６.３ｍｍｏｌ)の溶液に、水酸化カリウム(２７ｇ、４８１ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を熱して１２時間還流し、冷却し、そしてエタノールを吸引下で濃縮することにより取り除いた。残った溶液を、塩酸(３Ｍ)で酸性化し、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして吸引下で濃縮して、表題の化合物(１５.６ｇ)を得た。
【０１６０】
(５-クロロ-２-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸エチル・エステル
４８％臭化水素水溶液中の(５-クロロ-２-メトキシ-フェニル)酢酸(１５.５ｇ、７７.５ｍｍｏｌ)の溶液を熱して２０時間還流した。溶液を冷却し、水で希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮した。粗製生成物を塩化メチレン：ヘキサン(２：１)で倍散することにより精製して、(５-クロロ-２-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸(１２.８ｇ)を得た。該物質を、塩酸で飽和したエタノール溶液中に溶解し、そして１２時間攪拌した。反応液を吸引下で濃縮し、そして粗製生成物をジエチルエーテル中に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して、表題の化合物を得た(１２.７ｇ)。
【０１６１】
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-酢酸エチル・エステル
２-ブタノン(１００ｍｌ)中の２-クロロ-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(３.３ｇ、１１.０ｍｍｏｌ)の溶液に、(５-クロロ-２-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸エチル・エステル(２.３ｇ、１１.０ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(３.０５ｇ、２２.１ｍｍｏｌ)、及びヨウ化カリウム(１.８３ｇ、１１.０ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を熱して４８時間還流した。溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして塩類溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして吸引下で濃縮した。粗製生成物をジクロロメタン中に溶解し、そしてシリカゲル・パッドを通すことにより精製した。吸引下で濃縮し、表題の化合物を得た(５.１３ｇ)。
【０１６２】
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-酢酸
テトラヒドロフラン(３０ｍｌ)、メタノール(３０ｍｌ)、及び水(６ｍｌ)中の(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-酢酸エチル・エステル(５.１ｇ、１０.７ｍｍｏｌ)溶液に、水酸化リチウム一水和物(２.２ｇ、５３.５ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌した。反応液を次に吸引下で濃縮し、そして残りの溶液を１Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮した。粗製生成物を最小量のジクロロメタンで希釈し、ジエチルエーテルを加えた。白色沈殿をろ過により集めて、表題の化合物(３.９３ｇ)を得た。
【０１６３】
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-メタンスルホンアミド
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-酢酸(０.７０ｇ、１.４４ｍｍｏｌ)の溶液に、４-ジメチルアミノピリジン(０.２６ｇ、２.１６ｍｍｏｌ)、(３-(ジメチルアミノ)プロピル)エチル・カルボジイミド・ヒドロクロリド(０.４２ｇ、２.１６ｍｍｏｌ)、メタンスルホンアミド(０.１５ｇ、１.５８ｍｍｏｌ)、及びトリエチルアミン(０.４０ｍｌ、２.８８ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を、室温で１８時間攪拌した。反応混合液を次にジクロロメタンで希釈し、そして１Ｍ塩酸水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(０.３４ｇ、ＬＲＭＳ：５２６.２)を得た。
【０１６４】
実施例１５
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アセチル]-スルファミド
塩化チオニル(２ｍｌ)中の(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-酢酸(０.１０ｇ、０.２１ｍｍｏｌ)溶液を、室温で２時間攪拌した。反応液を乾燥するまで濃縮し、粗製酸クロリドを１,４-ジオキサン(４ｍｌ)中に溶解し、続いてスルファミド(０.０２２ｇ、０.２３ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を室温で３日間攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーを行うことにより表題の化合物を得た(０.０１４ｇ、ＬＲＭＳ：５２５.１)。
【０１６５】
実施例１６
Ｎ-[３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロピオニル]-メタンスルホンアミド
３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アクリル酸エチル・エステル 
エタノール(１０ｍｌ)中の５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンズアルデヒド(０.５０ｇ、１.１９ｍｍｏｌ)に、０℃で、炭酸カリウム(２.４ｍｍｏｌ、６Ｍ水溶液を０.４ｍｌ)及びトリエチル・ホスホノアセテート(０.４７ｍｌ、２.４ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を０℃で２時間攪拌し、そして室温で１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、そしてセライトのパッドを通してろ過した。ろ液を次に飽和炭酸水素ナトリウム及び塩類溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、吸引下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た(０.５１ｇ)。
【０１６６】
３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロピオン酸エチル・エステル
パルボトル(Parr bottle)中の酢酸エチル(１５ｍｌ)中の３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アクリル酸エチル・エステル(０.５０ｇ、１.０ｍｍｏｌ)溶液に、 炭素担持二酸化白金(０.２５ｇ、炭素上５％)を加えた。混合液を３０psiの正の水素圧下で室温で１５分間振盪した。セライト・パッドを通して混合液をろ過し、濃縮して、表題の化合物(０.４７ｇ)を得た。
【０１６７】
３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロピオン酸
テトラヒドロフラン(１０ｍｌ)、メタノール(１０ｍｌ)、及び水(４ｍｌ)中の３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロピオン酸エチル・エステル(１.３ｇ、２.７ｍｍｏｌ)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(０.５７ｇ、１３.３mmol)を加えた。反応液を室温で１２時間攪拌し、そして１M塩酸を加えることにより酸性にした。溶液を塩化メチレンで抽出し、そして有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。吸引下で濃縮することにより、表題の化合物を得た(１.０ｇ)。
【０１６８】
Ｎ-[３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロピオニル]-メタンスルホンアミド
３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロピオン酸(０.２０ｇ、０.４０ｍｍｏｌ)の溶液に、４-ジメチルアミノピリジン(０.０７５ｇ、０.６０mmol)、(３-(ジメチルアミノ)プロピル)エチル・カルボジイミド・ヒドロクロリド(０.１２ｇ、０.６０mmol)、メタンスルホンアミド(０.０４５ｇ、０.４８mmol)及びトリエチルアミン(０.１２ｍｌ、０.８４ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌した。反応混合液をジクロロメタンで希釈し、そして１０％酢酸水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、吸引下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た(０.１０ｇ、ＬＲＭＳ：５４０.２)。
【０１６９】
実施例１７
３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アクリル酸
テトラヒドロフラン、メタノール、水(各々１ｍｌ)中の３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-アクリル酸メチル・エステル(０.０６０ｇ、０.１３ｍｍｏｌ)の溶液に、水酸化リチウム水和物(０.０２０ｇ、０.５１ｍｍｏｌ)を加えた。５０℃で一時間後、反応を濃縮し、そして表題の化合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより単離した(０.０３２ｇ、ＬＲＭＳ：４６１.１)。
【０１７０】
実施例１８
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンゼンスルホニルアミノ)-酢酸
５-クロロ-２-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン(１０ｍｌ)中の５-クロロ-２-メトキシベンゼン・スルホニル・クロリド(１.０ｇ、４.１５ｍｍｏｌ)の溶液を、飽和するまでアンモニア・ガスで泡立てた。反応液を一晩攪拌した。溶液から沈殿した白色固体をろ過により集め、そしてジクロロメタンで洗浄して、表題の化合物を得た(０.５２ｇ)。
【０１７１】
５-クロロ-２-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン(２５ｍｌ)中の５-クロロ-２-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド (０.５２g、２.３３mmol)の溶液に、-７８℃で三臭化ホウ素(ジクロロメタン中の１Ｍ溶液を３.５ｍｌ、３.５ｍｍｏｌ)を加えた。反応を-７８℃で３０分間攪拌し、次に室温にして一晩攪拌した。反応を水(３０ｍｌ)で止めて、そして形成された沈殿をろ過により取り除いた。ろ液を吸引下で濃縮し、そして粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た(０.３２ｇ)。
【０１７２】
５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンゼンスルホンアミド
２-ブタノン(１０ｍｌ)中の２-クロロ-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(０.２９ｇ、０.９６ｍｍｏｌ)の溶液に５-クロロ-２-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド(０.２０ｇ、０.９６ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(０.２７ｇ、１.９２ｍｍｏｌ)、及びヨウ化カリウム(０.１６ｇ、０.９６ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を４時間還流し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして塩類溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、吸引下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物を得た(０.３２ｇ)。
【０１７３】
Ｎ-ｔｅｒｔブチルカルボネート(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンゼンスルホニルアミノ
ジクロロメタン(１.０ｍｌ)中の５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンゼンスルホンアミド(０.１０ｇ、０.２１ｍｍｏｌ)の溶液に、４-ジメチルアミノピリジン(０.０１０ｇ、０.０８ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(０.０４５ｍｌ、０.３１ｍｍｏｌ)、及びジ-tertブチル・ジカルボネート(０.０５６ｇ、０.２５mmol)を加えた。反応混合液を１時間室温で攪拌し、そして水及び塩類溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、吸引下で濃縮して、表題の化合物を得た(０.１４ｇ)。
【０１７４】
Ｎ-ｔｅｒｔブチル・カルボネート(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンゼンスルホニルアミノ)-酢酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
ジメチルホルムアミド(１.０ｍｌ)中のＮ-ｔｅｒｔブチルカルボネート(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンゼンスルホニルアミノ(０.１３ｇ、０.２２ｍｍｏｌ)の溶液に、ブロモ-酢酸tert-ブチル・エステル(０.０４９ｇ、０.２５ｍｍｏｌ)及び炭酸カリウム(０.１５ｇ、１.１０mmol)を加えた。得られた反応混合液を、室温で一晩攪拌し、塩類溶液で洗浄し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィーにより、表題の化合物を得た(０.０４５ｇ)。
【０１７５】
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンゼンスルホニルアミノ)-酢酸
ジクロロメタン(３.０ml)及びトリフルオロ酢酸(１.０ml)中のＮ-ｔｅｒｔブチルカルボネート(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンゼンスルホニルアミノ)-酢酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(０.０４４ｇ、０.０６４ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で一晩攪拌し、吸引下で濃縮し、そして塩酸で飽和したジエチル・エーテルで処理して、表題の化合物の塩酸塩を得た(０.０４０ｇ、ＬＲＭＳ：５２８.３)。
【０１７６】
実施例１９
５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-Ｎ-[(２-プロピルアミノ)カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド
５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-Ｎ-[(２-プロピルアミノ)カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン(１.５ｍｌ)中の５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンゼンスルホンアミド(０.０７ｇ、０.１５０ｍｍｏｌ)溶液に、イソプロピル・イソシアネート(０.０２２ｍｌ、０.２３ｍｍｏｌ)及び１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ-７-エン(０.０３４ｍｌ、０.２３ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を６０℃で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た(０.０６ｇ、ＬＲＭＳ：５５５.２)。
【０１７７】
実施例２０
５-クロロ-Ｎ-(２,２-ジメチル-プロピオニル)-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンゼンスルホンアミド
アセトニトリル(１.０ｍｌ)中の５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンゼンスルホンアミド(０.０５０ｇ、０.１１ｍｍｏｌ)の溶液に、２,２-ジメチル-プロピオニル・クロリド(０.０５０ｇ、０.４７ｍｍｏｌ)及び１,８-ジアゾビシクロ[５.４.０]ウンデカ-７-エン(０.２５ｍｌ、１.６４ｍｍｏｌ)を加えた。得られた反応混合液を、５０℃で二時間熱して、吸引下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(０.０３０ｇ、ＬＲＭＳ；５５４.４)を得た。
【０１７８】
実施例２１
５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-Ｎ-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピオニル)-ベンゼンスルホンアミド
酢酸２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,１-ジメチル-２-オキソ-エチル・エステル
ジクロロメタン(２ｍｌ)中の５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンゼンスルホンアミド(０.１０ｇ、０.２１ｍｍｏｌ)溶液に、トリエチルアミン (０.０３３ｍｌ、０.２３ｍｍｏｌ)、４-ジメチルアミノピリジン(５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)、及び酢酸１-クロロカルボニル-１-メチル-エチル・エステル(０.０３７ｍｌ、０.２５ｍｍｏｌ)を加えた。得られた反応混合液を、室温で一晩攪拌し、０.２Ｎ塩酸で処理し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して、表題の粗製化合物を得た(０.１４０ｇ)。
【０１７９】
５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-Ｎ-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピオニル)-ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン(２ｍｌ)、メタノール(０.２ｍｌ)、および水(０.４ｍｌ)中の酢酸２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,１-ジメチル-２-オキソ-エチル・エステル(０.１４g、０.２１mmol)溶液に、水酸化リチウム・一水和物(０.０２０ｇ、０.４８ｍｍｏｌ)を加えた。得られた反応混合液を、室温で一晩攪拌した。反応混合液をシリカゲル上のクロマトグラフィーを行うことにより、表題の化合物を得た(０.１０４ｇ、ＬＲＭＳ：５５６.３)。
【０１８０】
実施例２２
Ｎ-アセチル-Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド
チオ酢酸Ｓ-(５-クロロ-２-メトキシ-ベンジル)エステル
ジメチルホルムアミド(１３ｍｌ)中の炭酸セシウム(０.５５ｇ、１.７０ｍｍｏｌ)溶液に、チオ酢酸(０.２４ｇ、３.１４ｍｍｏｌ)を加え、続いて４-クロロ-２-クロロメチル-１-メトキシベンゼン(０.５０ｇ、２.６２ｍｍｏｌ)を１回で加えた。反応液を遮光して室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、そして塩類溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物を得た(０.５８ｇ)。
【０１８１】
(５-クロロ-２-メトキシ-フェニル)-メタンスルホン酸
酢酸(１.５ｍｌ)中のチオ酢酸Ｓ-(５-クロロ-２-メトキシ-ベンジル)エステル(０.３０ｇ、１.３ｍｍｏｌ)溶液に、酢酸(３ｍｌ)中の過酸化水素(１.５ｍｌ、３０％)水溶液を加えた。反応液を一晩室温で攪拌した。続いて、炭素担持パラジウム(０.００６ｇ、炭素上１０％)を加えて、過剰量の過酸化水素を分解した。反応液を１０分間攪拌し、そしてナイロン・フィルターを通してろ過し、そしてトルエンと共沸して(３回)、吸引下で濃縮して表題の化合物(０.３２ｇ)を得た。
【０１８２】
(５-クロロ-２-メトキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド
ベンゼン(６ｍｌ)中の(５-クロロ-２-メトキシ-フェニル)-メタンスルホン酸(０.１５ｇ、０.６３ｍｍｏｌ)の溶液に、五塩化リン(０.１５ｇ、０.７２ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を２.５時間還流し、冷却し、そして吸引下で濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(１ｍｌ)中で溶解し、そして水酸化アンモニウム(１ｍｌ)を加えた。反応液を２日間室温で攪拌した。反応を次に水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した(３回)。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、吸引下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物(０.０３３ｇ)を得た。
【０１８３】
(５-クロロ-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド
ジクロロエタン(１.５ｍｌ)中の(５-クロロ-２-メトキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド(０.０３ｇ、０.１３ｍｍｏｌ)懸濁液に、三臭化ボロン溶液(ジクロロメタン中に１Ｍ、０.２６ｍｌ、０.２６ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を１時間室温で攪拌した。反応を水で止め、塩化ナトリウムで飽和させて、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、表題の化合物(０.０２５ｇ)を得た。
【０１８４】
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド
ジメチルホルムアミド(１ｍｌ)中の２-クロロ-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(０.０２８ｇ、０.０９４ｍｍｏｌ)の溶液に、(５-クロロ-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド(０.０２３ｇ、０.１０ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(０.０２６ｇ、０.１９ｍｍｏｌ)及びヨウ化カリウム(０.０１６ｇ、０.０９４ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を６０℃で１７時間熱して、冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した(３回)。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、表題の化合物を得た(０.０１４ｇ)。
【０１８５】
Ｎ-アセチル-Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド
ジクロロメタン(１ｍｌ)中の(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド(０.０５ｇ、０.１０ｍｍｏｌ)溶液に、酢酸(０.００７ｇ、０.１２ｍｍｏｌ)、(３-(ジメチルアミノ)プロピル)エチル・カルボジイミド(０.０３０ｇ、０.１６ｍｍｏｌ)、４-ジメチルアミノピリジン(０.０１９ｇ、０.１６ｍｍｏｌ)、及びトリエチルアミン(０.０２３ｇ、０.２３ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層をジクロロメタンで戻し抽出した(３回)。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、吸引下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物(０.０３９ｇ、ＬＲＭＳ：５２６.２０)を得た。
【０１８６】
実施例２３
Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-Ｎ-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピオニル)-メタンスルホンアミド
酢酸２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニルメタンスルホニルアミノ)-１,１-ジメチル-２-オキソ-エチル・エステル
ジクロロメタン(１ｍｌ)中の５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド(５０ｍｇ、０.１０３ｍｍｏｌ)、１-クロロカルボニル-１-メチルエチル・アセテート(１９ｍｇ、０.０１６ｍＬ、０.１１４ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(１３ｍｇ、０.０１８ｍｌ、０.１２９ｍｍｏｌ)、及び触媒量の４-(ジメチルアミノ)ピリジンを室温で攪拌した。１８時間後、ラジアル(radial)・クロマトグラフィーを使用して溶液を直接精製することにより、表題の化合物を得た(０.０３３ｇ)。
【０１８７】
Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-Ｎ-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピオニル)-メタンスルホンアミド
テトラヒドロフラン(０.５ｍｌ)、メタノール(０.２５ｍｌ)、及び水(０.２５ｍｌ)中の酢酸２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニルメタンスルホニルアミノ)-１,１-ジメチル-２-オキソ-エチル・エステル(０.０３０ｇ、０.０４９ｍｍｏｌ)、及び水酸化リチウム一水和物(０.００４ｇ、０.０９８mmol)の水溶液を２０時間攪拌した。得られた溶液を濃縮し、そして１M塩酸と酢酸エチルとの間で分画した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。混合された有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過し、濃縮し、そしてラジアルクロマトグラフィーを使用して精製して、表題の化合物を得た(０.０２２g、ＬＲＭＳ：５６８.２、５７０.３)。
【０１８８】
実施例２４
Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-Ｎ-(エチルアミノカルボニル)-メタンスルホンアミド
テトラヒドロフラン(１ｍｌ)中の、５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド(０.０５０ｇ、０.１０３ｍｍｏｌ)、エチル・イソシアネート(０.０１１ｇ、０.０１２ｍＬ、０.１５５ｍｍｏｌ)、及び１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ-７-エン(０.０２４ｇ、０.０２３ｍＬ、０.１５５ｍｍｏｌ)の混合液を、振盪機上で６０℃で熱した。５時間後、溶液を室温まで冷却し、そしてラジアル・クロマトグラフィーを使用して精製して、表題の化合物(０.０３４ｇ、ＬＲＭＳ：５５３.４、５５５.４)を得た。
【０１８９】
実施例２５
Ｎ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イル)-スクシンアミド酸
１-{４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-ヒドロキシ-エタノン
乾燥ジクロロメタン(２０ｍｌ)中のグリコール酸(０.７０ｇ、９.２ｍｍｏｌ)、４-ジメチルアミノピリジン(触媒)、及びピリジン(１.５２ｍｌ、１８.６ｍｍｏｌ)の溶液に、トリメチルシリルクロリド(２.３９ｍｌ、２.０５ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。反応液を次に０℃まで冷却し、そして触媒ジメチルホルムアミドを３滴加え、続いて塩化オキサリルを加えた。反応液を１時間０℃で攪拌し、そして室温で３０分攪拌した。反応液を０℃に冷却し、そして(３Ｒ)-１-(４-フルオロ-ベンジル)-３-メチル-ピペラジン(２.１１ｇ、１０.１２ｍｍｏｌ)をピリジン中の溶液(２.４５ｍｌ、３０.４ｍｍｏｌ)として加えた。反応液を室温にし、そして２時間攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸で中和し、そしてジクロロメタンで抽出した(２回)。有機層を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物を得た(１.８４ｇ)。
【０１９０】
２-(５-クロロ-３-ニトロ-ピリジン-２-イルオキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン
乾燥トルエン(３０ｍｌ)中の１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-ヒドロキシ-エタノン(０.７７ｇ、２.９ｍｍｏｌ)の０℃の溶液に、水素化ナトリウム(０.１３ｇ、３.２ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中に６０％分散)を加えた。反応混合液を３０分間０℃で攪拌して、続いて２,５-ジクロロ-３-ニトロ-ピリジン(０.６０ｇ、３.１８ｍｍｏｌ)をトルエン(５ｍｌ)中の溶液として加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行って、表題の化合物(０.９６ｇ)を得た。
【０１９１】
２-(３-アミノ-５-クロロ-ピリジン-２-イルオキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン
エタノール(２５ｍｌ)中の２-(５-クロロ-３-ニトロ-ピリジン-２-イルオキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(０.９６ｇ、２.３ｍｍｏｌ)の溶液に、炭素担持二酸化白金(０.９０ｍｇ、炭素上５％)を加えた。反応液を３５ｐｓｉ水素ガスに２０分間に晒した。反応液をセライトを通してろ過し、吸引下で濃縮して、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行ない、表題の化合物(０.７８ｇ)を得た。
【０１９２】
Ｎ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イル)-スクシンアミド酸
ジクロロメタン(３ｍｌ)中の２-(３-アミノ-５-クロロ-ピリジン-２-イルオキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(０.１０ｇ、０.２６ｍｍｏｌ)の溶液に、Ｎ-メチルモルフォリン(０.０２８ｍｌ、０.２６ｍｍｏｌ)及び無水コハク酸(０.０２６ｇ、０.２６ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を室温で３日間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、そして１Ｎ-塩酸溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物を得た(０.０４０ｇ、ＬＲＭＳ：４９３.２)。
【０１９３】
実施例２６
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イル)-アセチル]-メタンスルホンアミド
４-クロロ-ブタ-３-エンニトリル
アセトニトリル(１１０ｍｌ)中の１,３-ジクロロプロペン(２０.０ｇ、１８０ｍｍｏｌ)の溶液に、ヨウ化カリウム(０.７５ｇ、４.５ｍｏｌ)及び青酸カリウム(７０.０ｇ、１０８０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を室温で７２時間攪拌し、セライト・パッドを通してろ過し、そして得られたろ過ケーキをジエチルエーテルで洗浄した。ジエチル・エーテルとアセトニトリルを大気圧下で蒸留して取り除き、そして残渣を分別蒸留により精製して、表題の化合物をその位置異性体４-クロロ-ブタ-２-エンニトリルを伴う異性体の混合体として得た(２.２ｇ)。
【０１９４】
２,５-ジクロロ-ピリジン-３-カルバルデヒド
ジメチルホルムアミド(８.６ｍｌ)中の４-クロロ-ブタ-３-エンニトリル(２.２５ｇ、２２.３ｍｍｏｌ)の溶液に、塩化ホスホリル(１０.４ｍｌ、１１１ｍｍｏｌ)を加えた。得られた反応混合液を１００℃で一晩熱して、０℃まで冷却し、そして水で反応を止めた。生成物をジクロロメタンで抽出し、そして有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮した。ヘキサンから再結晶することにより、表題の化合物を得た(２.０ｇ)。
【０１９５】
(２,５-ジクロロ-ピリジン-３-イル)-酢酸メチル・エステル
トリメトキシオルトホルメート(５.４７ｍｌ、５０ｍｍｏｌ)に、塩化ジフェニルホスフィン(１１.０ｇ、５０ｍｍｏｌ)を室温でゆっくり加えた。反応混合液を(約１時間)凝固させた後、この固体を１１０℃で二時間熱した。反応生成物を次に室温まで冷却して、トルエンと水から再結晶化して、ジメトキシメチル・ジフェニル・ホスフィン・オキシドを得た(１２ｇ)。
【０１９６】
テトラヒドロフラン(１００ｍｌ)中のジイソプロピル・アミン(１.２１ｍｌ、９.０ｍｍｏｌ)の-７８℃溶液に、ｎ-ブチル・リチウム(ヘキサン中に２.５Ｍ、３.４５ｍｌ、９.０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を-７８℃で２０分間、そして０℃で１５分間攪拌し、そして次に-１１０℃へと冷却した。冷却された反応混合液に、テトラヒドロフラン(１２０ｍｌと中のジメトキシメチル・ジフェニル・ホスフィン・オキシド(２.１８ｇ、８.０ｍｍｏｌ)を加え、続いて、反応温度を-１００℃未満に維持している間に、テトラヒドロフラン(１５ｍｌ)中の２,５-ジクロロ-ピリジン-３-カルバルデヒド(１.３７ｇ、８.０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を-１１０℃で４５分間攪拌し、そして水(５０ｍｌ)で反応を止め、ジエチルエーテルで抽出し、そして塩類溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして吸引下で濃縮した。得られた残渣をトルエンで共沸し、次にテトラヒドロフラン(８０ｍｌ)中に溶解し、そして室温でｔｅｒｔ-ブトキシドカリウム(０.９７ｇ、９.０ｍｍｏｌ)で処理した。２時間攪拌後、暗色溶液を１Ｎ塩酸で処理し、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物を得た(０.６１ｇ)。
【０１９７】
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イル)-酢酸メチル・エステル
トルエン(５.５ｍｌ)中の(２,５-ジクロロ-ピリジン-３-イル)-酢酸メチル・エステル(０.４５ｇ、２.０５ｍｍｏｌ)及び１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-ヒドロキシ-エタノン(０.５２ｇ、１.８６ｍｍｏｌ)の０℃の溶液に、トルエン(９.３ｍｌ)中の水素化ナトリウム(０.０８２ｇ、２.０５ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中に６０％分散)を加えた。反応混合液をゆっくり室温にし、そして熱して一晩還流した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、水で反応を止め、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物(０.１４ｇ)と(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イル)-酢酸(０.２０ｇ)を得た。
【０１９８】
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピペリジン-３-イル)-酢酸
テトラヒドロフラン(３.０ｍｌ)及び水(０.６ｍｌ)中の(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イル)-酢酸メチル・エステル(０.１４ｇ、０.３ｍｍｏｌ)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(０.０３１ｇ、０.７５ｍｍｏｌ)を室温で加えた。４時間攪拌後に、反応混合液をシリカゲルのパッドを通してろ過し、１０％メタノール/ジクロロメタンで溶出した。ろ液を吸引下で濃縮して、表題の化合物を得た(０.０６１ｇ)。
【０１９９】
Ｎ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イル)-アセチル]-メタンスルホンアミド
ジクロロメタン(２ｍｌ)中のＮ-[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イル)-酢酸(０.０４５ｇ、０.１０ｍｍｏｌ)の溶液に、４-ジメチルアミノピリジン(０.０１８ｇ、０.１５ｍｍｏｌ)、及び１,３-ジシクロヘキシルカルボジイミド(０.０２３ｇ、０.１１ｍｍｏｌ)を加えた。得られた反応混合液を、室温で２０分間攪拌し、そして次にメタンスルホンアミド(０.０１１ｇ、０.１２ｍｍｏｌ)で処理した。反応液を、室温で１８時間攪拌し、セライトパッドを通してろ過し、そして得られたろ過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。混合された有機層を、吸引下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、続いてジクロロメタンで倍散して、表題の化合物(０.０３７ｇ、ＬＲＭＳ：５２５.３、５２７.２)を得た。
【０２００】
実施例２７
３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イル)-プロピオン酸
２,５-ジクロロ-ピリジン-３-カルバルデヒド
テトラヒドロフラン中の２,５-ジクロロ-ニコチノイル・クロリド(１５ｇ、０.０７１ｍｏｌ)の溶液に、トリブチル-スタンナン(２４.９ｇ、０.０８６mol)を一部ずつ４５分かけて加えた。得られた混合液を室温で５０分間攪拌し、そして次にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.８２ｇ、０.０００７１mol)で処理した。反応混合液を室温で４時間攪拌し、水に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、混合された有機層を硫酸マグネシウムで乾燥され、ろ過し、そして吸引下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(１０％酢酸エチル/ヘキサン)の後に、ヘキサン/酢酸エチルから再結晶することにより、表題の化合物を得た(４.３ｇ)。
【０２０１】
５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-カルバルデヒド
トルエン(３ｍｌ)中の水素化ナトリウム(ミネラルオイル中に６０％分散、０.０３１ｇ、０.７８mmol)の０℃の懸濁液に対し、トルエン(２ｍｌ)中の１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２R,５S)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-ヒドロキシ-エタノン(０.２０ｇ、０.７１mmol)を加えた。反応混合液を０℃で３０分間攪拌し、そして２,５-ジクロロ-ピリジン-３-カルバルデヒド(０.１４ｇ、０.７８mmol)で処理した。得られた混合液を４時間還流し、室温へと冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩類溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィーにより、表題の化合物を得た(０.２０ｇ)。
【０２０２】
３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イル)-アクリル酸エチル・エステル
エタノール(５ｍｌ)中の５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン--３-カルバルデヒド(０.２００ｇ、０.４７ｍｍｏｌ)の０℃の溶液に、水(０.３０ｍｌ)及び酢酸トリエチル・ホスホニウム中の炭酸カリウム(０.１３１ｇ、０.９５mmol)を加えた。反応混合液を室温に４８時間置き、セライトを通してろ過し、ろ過ケーキをエタノールで洗浄し、そして吸引下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーを通して精製することにより、表題の化合物を得た(０.１０２ｇ)。
【０２０３】
３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イル)-プロピオン酸エチル・エステル
エタノール(２０ｍｌ)中の３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イル)-アクリル酸エチル・エステル(０.１０２ｇ、０.２１ｍｍｏｌ)の溶液に、酸化白金(０.０１０ｇ)を加えた。水素ガスの正の圧力の下(２０psi)、反応混合液を２０分間振盪した。得られた混合液をセライト・パッドを通してろ過し、ろ過ケーキをエタノールで洗浄し、そして混合したろ液を吸引下で濃縮して、表題の化合物を得た(０.０８１ｇ)。
【０２０４】
３-(５-クロロ-２-{２-４(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イル)-プロピオン酸
テトラヒドロフラン(２ｍｌ)、メタノール(２ｍｌ)、及び水(１ｍｌ)中の３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イル)-プロピオン酸エチル・エステル(０.０８１ｇ、０.１７ｍｍｏｌ)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(０.０１３ｇ、０.３２mmol)を加えた。反応混合液を室温で３時間攪拌し、０.２M塩酸及びリン酸緩衝液(ｐＨ＝７)で中和し、そして酢酸エチルで抽出した。混合された有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮した。ＨＰＬＣを通した精製により、表題の化合物(０.０２０ｇ、ＬＲＭＳ：４６４.４)を得た。
【０２０５】
実施例２８
[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エチルアミノ}-ピリジン-３-カルボニル)-アミノ]-酢酸
{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エチル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
ジクロロメタン(４０ｍｌ)中のｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸(０.７１ｇ、４.０５ｍｍｏｌ)の溶液に、４-ジメチルアミノピリジン(０.７４ｇ、６.０７ｍｍｏｌ)、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド(１.１６ｇ、６.０７ｍｍｏｌ)、及び１-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン(０.９０ｇ、４.０５ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、そして塩類溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、吸引下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物を得た(１.４５ｇ)。
【０２０６】
２-アミノ-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン
ジクロロメタン(３８ｍｌ)中の{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エチル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(１.４５ｇ、３.２８ｍｍｏｌ)の溶液にトリフルオロ酢酸(２０ｍｌ)を加えた。反応液を室温で二時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、そして１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで洗浄し、ろ過し、そして濃縮して、表題の化合物を得た(１.０３ｇ)。
【０２０７】
５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エチルアミノ}-ニコチン酸メチル・エステル
アセトニトリル(５ｍｌ)中の２-アミノ-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(０.２７ｇ、０.９７ｍｍｏｌ)の溶液に、２,５-ジクロロ-ニコチン酸メチル・エステル(０.２０ｇ、０.９７ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(０.１３５ｍｌ、０.９７ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を二時間還流した。反応液を濃縮し、そしてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た(０.１６ｇ)。
【０２０８】
５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エチルアミノ}-ニコチン酸
テトラヒドロフラン(３ｍｌ)、メタノール(３ｍｌ)、及び水(１ｍｌ)中の５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エチルアミノ)-ニコチン酸メチル・エステル(０.１６ｇ、０.３６ｍｍｏｌ)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(０.０７５ｇ、１.７８ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を室温で一晩攪拌し、吸引下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、ガラス・フリットを通した。ろ液を、塩化水素ガスで飽和されたジエチル・エーテルで処理し、そして形成した白色沈殿をろ過で収集して、表題の化合物をその塩酸塩として得た(０.１３ｇ)。
【０２０９】
[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エチルアミノ}-ピリジン-３-カルボニル)-アミノ]-酢酸メチル・エステル
ジクロロメタン(２ｍｌ)中の５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エチルアミノ}-ニコチン酸塩酸塩(０.０６０ｇ、０.１２ｍｍｏｌ)の懸濁液に、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド(０.０３４、０.１８ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を室温で５分間攪拌した。続いて、ジクロロメタン(０.５ｍｌ)中の塩酸グリシン・メチル・エステル(０.０１５ｇ、０.１２ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(０.０１６ｍｌ、０.１２ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物を得た(０.０３０ｇ)。
【０２１０】
[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エチルアミノ}-ピリジン-３-カルボニル)-アミノ]-酢酸
テトラヒドロフラン(１ｍｌ)、メタノール(１ｍｌ)、及び水(０.２５ｍｌ)中の[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エチルアミノ}-ピリジン-３-カルボニル)-アミノ]-酢酸メチル・エステル(０.０４３ｇ、０.０８５ｍｍｏｌ)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(０.０１８ｇ、０.４３ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を一晩攪拌した。反応液を次に吸引下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、そしてフリット袖の漏斗を通した。ろ液をジエチルエーテル中に飽和した塩化水素で処理し、そして形成した白色沈殿をろ過で収集して、表題の化合物を得た(０.０２２ｇ、ＬＲＭＳ：４９２.２)。
【０２１１】
実施例２９
２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニルスルファニル)-２-メチル-プロピオン酸
６-クロロ-３,３-ジメチル-ベンゾ[１,４]オキサチン-２-オン
(５-クロロ-２-メトキシ-ベンゼンスルホニル・クロリド：Syn. Comm., (2001), 31, 505-510、から調製される)２-(５-クロロ-２-メトキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-プロピオン酸メチル・エステル(０.２５ｇ、０.９ｍｍｏｌ)に、４８％臭化水素酸(５ｍｌ)を加えた。反応液を熱して２４時間還流し、そして溶媒を蒸発させて取り除いた。粗製酸性フェノールに、トルエン(５ｍｌ)及び触媒のピリジニウム・ｐ-トルエンスルホネートを加えた。１２時間熱して還流した後、反応液を濃縮し、そして表題の化合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより単離した(０.２７ｇ)。
【０２１２】
２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-プロピオン酸エチル・エステル
エタノール及びテトラヒドロフラン(１ｍｌづつ)中の６-クロロ-３,３-ジメチルベンゾ[１,４]オキサチン-２-オン(０.０５０ｇ、０.２２ｍｍｏｌ)に、炭酸カリウム(０.０１５ｇ、０.１１ｍｍｏｌ)を加えた。５０℃で２時間反応液を濃縮した後に、シリカゲル上のクロマトグラフィーによりフェノール・エチル・エステルを単離した(０.０４３ｇ)。
トルエン(１.２ｍｌ)中の上記フェノール(０.０４１ｇ、０.１５ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン(０.０４９ｇ、０.１９ｍｍｏｌ)、及び１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-ヒドロキシ-エタノン(０.０２５ｇ、０.１３ｍｍｏｌ)に、ジエチル・アゾジカルボキシレート(０.０３ｍｌ、０.１９ｍｍｏｌ)をゆっくり加えた。５０℃で１４時間後、反応液を室温に冷まし、そして酢酸エチルで希釈した。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物を単離した(０.０５６ｇ)。
【０２１３】
２-(５-クロロ-２{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニルスルファニル)-２-メチル-プロピオン酸
テトラヒドロフラン、メタノール、及び水(各１ｍｌづつ)中の２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニルスルファニル)-２-メチル-プロピオン酸エチル・エステル(０.０２０ｇ、０.４ｍｍｏｌ)に、水酸化リチウム水和物(０.００８ｇ、０.１９ｍｍｏｌ)を加えた。５０℃で一時間後、反応液を濃縮し、そしてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物を単離した(０.１０ｇ、ＬＲＭＳ：５０９.４)。
【０２１４】
実施例３０
２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンゼンスルホニル)-２-メチル-プロピオン酸
メタノール及び水(各１ｍｌづつ)中の２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニルスルファニル)-２-メチル-プロピオン酸エチル・エステル(０.０２０ｇ、０.０４ｍｍｏｌ)の溶液に、オキソン(０.１２ｇ、０.１９ｍｍｏｌ)を加えた。２時間後、反応液を塩化メチレンで希釈し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてスルホン・エステルをシリカゲル上のクロマトグラフィーにより単離した。
上記エステルをテトラヒドロフラン及び水(各０.５ｍｌづつ)中に溶解し、そして水酸化リチウム水和物(０.０１３ｇ、０.３３ｍｍｏｌ)を加えた。４時間後、溶媒を吸引下で取り除き、そしてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物を単離した。(０.０１９ｇ、ＬＲＭＳ：５４１.４)。
実施例３１
(５-クロロ-２-{２-{４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチルピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニルメタンスルホニル)-酢酸
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジルスルファニル)-酢酸メチル・エステル
２-(４-クロロ-２-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(０.５０ｇ、１.１９ｍｍｏｌ)に、塩化チオニル(３ｍｌ)を加えた。反応液を熱して３時間還流した。濃縮後、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、塩化ベンジルを単離した(０.２７ｇ)。
ジメチルホルムアミド(２ｍｌ)中の２-(４-クロロ-２-クロロメチル-フェノキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(０.１０ｇ、０.２３ｍｍｏｌ)に、炭酸カリウム(０.０７０ｇ、０.５１ｍｍｏｌ)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(０.０８８ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)を加え、最後にメチル・チオグリコレート(０.０２ｍｌ、０.２５ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を５０℃で１９時間攪拌した。反応液を、酢酸エチルで希釈し、ｐＨ７のリン酸緩衝液(０.０５Ｍ)と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして表題の化合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより単離した(０.０４６ｇ)。
【０２１５】
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニルメタンスルホニル)-酢酸
０℃のメタノール(１ｍｌ)中の(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジルスルファニル)-酢酸メチル・エステル(０.０４６ｇ、０.９ｍｍｏｌ)の溶液に、オキソン(０.１６ｇ、０.２７ｍｍｏｌ)を加え、続いて水(１ｍｌ)を滴下で加えた。反応液を室温にした。１４時間後、反応液を塩化メチレンで希釈し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてシリカゲル上のクロマトグラフィーによりスルホン・エステルを単離した(０.０１４ｇ)。
上記エステル(０.０１４ｇ、０.０３ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン及び水(各１ｍｌづつ)中に溶解し、そして水酸化リチウム水和物(０.００３ｇ、０.０８ｍｍｏｌ)を加えた。２５時間後、溶媒を吸引下で取り除き、そして表題の化合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより単離した(０.００７ｇ、ＬＲＭＳ：５２７.１)。
【０２１６】
実施例３２
Ｎ-[３-(３-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-６-メチル-ピリジン-２-イル)-プロピオニル]-メタンスルホンアミド
３-ヒドロキシ-６-メチル-ピリジン-２-カルバルデヒド
塩化メチレン(３０ｍｌ)中の２-ヒドロキシメチル-６-メチル-ピリジン-３-オール(１.０ｇ、７.１９ｍｍｏｌ)の溶液に、二酸化マグネシウム(１２.５ｇ、１４３ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を４８時間攪拌し、次にセライトを通してろ過し、そして濃縮して表題の化合物を得た(０.０７０ｇ)。
【０２１７】
３-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-６-メチル-ピリジン-２-カルバルデヒド
ジメチルホルムアミド(４ｍｌ)中の３-ヒドロキシ-６-メチル-ピリジン-２-カルバルデヒド(０.２７ｇ、１.９５ｍｍｏｌ)に、２-クロロ-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(０.５３ｇ、１.７７ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(０.４９ｇ、３.５ｍｍｏｌ)、及びヨウ化カリウム(０.２９ｇ、１.８ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合液を６０℃で一晩攪拌し、つづいてＥｔＯＡｃで希釈し、塩類溶液で洗浄し、そして有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過ののち、吸引下で濃縮して表題の化合物(０.８５ｇ)を得た。
【０２１８】
３-(３-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-６-メチル-ピリジン-２-イル)-アクリル酸エチル・エステル
ＥｔＯＨ(７ｍｌ)中の３-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-６-メチル-ピリジン-２-カルバルデヒド(０.５８ｇ、１.４５ｍｍｏｌ)の溶液に、室温でトリエチルホスホノアセテート(０.６５ｇ、２.９ｍｍｏｌ)及び炭酸カリウム(１.０ｍｌの水中０.４ｇ)を加えた。反応液を１２時間攪拌し、次にセライトを通してろ過し、そして吸引下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物を得た(０.５５ｇ)。
３-(３-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-６-メチル-ピリジン-２-イル)-プロピオン酸エチル・エステル
ＥｔＯＨ(５.０ｍｌ)中の３-(３-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-６-メチル-ピリジン-２-イル)-アクリル酸エチル・エステル(０.５４ｇ、１.１５ｍｍｏｌ)の溶液に、酸化白金(０.０５０ｇ)を加え、そして混合液を４５ｐｓｉで９０分間水素添加した。混合液をセライトを通してろ過し、そして吸引下で濃縮して表題の化合物(０.５０ｇ)を得た。
【０２１９】
３-(３-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-６-メチル-ピリジン-２-イル)-プロピオン酸
テトラヒドロフラン：メタノール：水(２：２：１)(５.０ｍｌ)中の３-(３-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-６-メチル-ピリジン-２-イル)-プロピオン酸エチル・エステル(０.５０ｇ、１.０６ｍｍｏｌ)溶液に、水酸化リチウム水和物(０.０８９ｇ、２.１２ｍｍｏｌ)を加えた。溶液を室温で２時間攪拌し、濃縮し、酢酸エチル中に希釈し、そして水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して、表題の化合物をナトリウム塩として得た(０.２２ｇ)。
【０２２０】
Ｎ-[３-(３-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-６-メチル-ピリジン-２-イル)-プロピオニル]-メタンスルホンアミド
塩化メチレン(２ｍｌ)中の３-(３-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-６-メチル-ピリジン-２-イル)-プロピオン酸(０.１０ｇ、０.２３ｍｍｏｌ)の溶液に、４-ジメチルアミノピリジン(０.０３２ｇ、０.２７ｍｍｏｌ)、(３-(ジメチルアミノ)プロピル)エチル・カルボジイミド・ヒドロクロリド(０.０５１ｇ、０.２７ｍｍｏｌ)、メタンスルホンアミド(０.０２５ｇ、０.２７ｍｍｏｌ)、及びトリエチルアミン(０.０３７ｍｌ、０.２７ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌した。反応混合液を次にジクロロメタンで希釈し、そして０.２Ｍ塩酸で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た(０.０５１ｇ、ＬＲＭＳ：５２１.５)。
【０２２１】
実施例３３
２-アミノ-３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロピオン酸
３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-２-ニトロ-プロピオン酸エチル・エステル
ジメチルホルムアミド(５ｍｌ)中の二トロ-酢酸エチル・エステル(０.３２ｇ、２.３９ｍｍｏｌ)、炭酸水素ナトリウム(０.１０ｇ、１.１９ｍｍｏｌ)、及びヨウ化テトラブチルブチル・アンモニウム(０.０８８ｇ、０.２４ｍｍｏｌ)の溶液に、２-(４-クロロ-２-クロロメチル-フェノキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(０.５２ｇ、１.１９ｍｏｌ)を加えた。１時間６０℃で熱した後に、反応液を濃縮し、そして塩化メチレンで希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後に、硫酸マグネシウムで有機層を乾燥し、ろ過し、吸引下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィにより、表題の化合物を得た(０.３０ｇ)。
【０２２２】
２-アミノ-３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロピオン酸エチル・エステル
酢酸(１ｍｌ)中の３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-２-ニトロ-プロピオン酸エチル・エステル(０.０３５ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ)に、亜鉛紛(０.０８５ｇ、１.３ｍｍｏｌ)を加えた。２時間６０℃で熱した後に、反応液をろ過し、そして吸引下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより表題の化合物を得た(０.０３３ｇ)。
【０２２３】
２-アミノ-３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロピオン酸
テトラヒドロフラン、メタノール、及び水(各１ｍｌづつ)中の２-アミノ-３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-プロピオン酸エチル・エステル(０.０３３ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ)の溶液に、水酸化リチウム水和物(０.０１４ｇ、０.３３ｍｍｏｌ)を加えた。３時間後、反応液を吸引下で濃縮し、そしてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより表題の化合物を得た(０.０３１ｇ、ＬＲＭＳ４７８.５)。
【０２２４】
実施例３４
[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジル)-メチル-アミノ]-酢酸
[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジル)-メチル-アミノ]-酢酸メチル・エステル
メタノール(２.５ｍｌ)中の５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンズアルデヒド(０.１０ｇ、０.２４ｍｍｏｌ)の溶液に、サルコシン・メチル・エステル・塩酸塩(０.１０ｇ、０.７２ｍｍｏｌ)を加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素化ナトリウムを加えた。１５時間後、溶媒を取り除き、そして得られた固体を塩化メチレン中に溶解した。ｐＨ７のリン酸緩衝液(０.０５Ｍ)及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、濃縮した後に、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより表題の化合物を単離した(０.０５１ｇ)。
【０２２５】
[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジル)-メチル-アミノ]-酢酸
テトラヒドロフラン：水(１：１)(１ｍｌ)中の[(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ベンジル)-メチル-アミノ]-酢酸メチル・エステル(０.０５１ｇ、０.１０ｍｍｏｌ)溶液に、水酸化リチウム水和物(０.０１６ｇ、０.３８ｍｍｏｌ)を加えた。１.５時間後、反応液を濃縮し、表題の化合物をシリカゲル上オクロマトグラフィーにより単離した(０.０４５ｇ、ＬＲＭＳ：４９２.４)。
【０２２６】
実施例３５
２-[４-クロロ-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イルメトキシ)-フェノキシ]-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-アセトニトリル
ジオキサン(１ｍｌ)中の２-(４-クロロ-２-ヒドロキシ-フェノキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(０.１０ｇ、０.２４ｍｍｏｌ)及び炭酸セシウム(０.１２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ)の溶液に、ブロモアセトニトリル(０.０３４ｇ、０.２８ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合液を室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、吸引下で濃縮して、表題の化合物を得た(０.１１ｇ)。
【０２２７】
２-[４-クロロ-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イルメトキシ)-フェノキシ]-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン
ジメチルホルムアミド(０.５０ｍｌ)中の(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-アセトニトリル(０.１１ｇ、０.２５ｍｍｏｌ)の溶液に、塩化アンモニウム(０.０５８ｇ、１.１ｍｍｏｌ)及びアジ化ナトリウム(０.０５５ｇ、０.８５ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合液を１００℃で１２時間攪拌した。反応液を冷却し、そして酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして吸引下で濃縮した。ジエチルエーテル及び塩化メチレンで倍散し、表題の化合物を得た(０.０１８ｇ、ＬＲＭＳ４８９.４、４９１.５)。
【０２２８】
実施例３６
２-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-ニコチン酸
ジメチルホルムアミド(０.７５ｍｌ)中の２-(４-クロロ-２-ヒドロキシ-フェノキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(０.１０ｇ、０.２５ｍｍｏｌ)及び２-クロロ-ニコチン酸(０.０４５ｇ、０.２８ｍｍｏｌ)の溶液に、炭酸カリウム(０.０８４ｇ、０.６０ｍｍｏｌ)、銅(０.００５０ｇ、０.０７８ｍｍｏｌ)、及びヨウ化銅(Ｉ)(０.００５０ｇ、０.０２６ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合液を１４５℃で２時間攪拌した。反応液を冷却し、そして酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして吸引下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーに続いて、ジエチル・エーテル中の塩化メチレン/塩化水素で倍散して、表題の化合物を塩酸塩として得た(０.０２２ｇ、ＬＲＭＳ５２８.４、５３０.４)。
【０２２９】
実施例３７
(２-{２-[(２Ｒ)-２-カルバモイルメチル-４-(４-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-５-クロロ-フェノキシ)-酢酸
[２-(４-フルオロ-ベンジルアミノ)-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
(２-アミノ-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(５.９５ｇ、３７.１ｍｍｏｌ)、４-フルオロベンズアルデヒド(５.０７ｇ、４０.９ｍｍｏｌ、４.４ｍＬ)、トリエチルアミン(１.５０ｇ、１４.９ｍｍｏｌ、２.１ｍＬ)、及び硫酸マグネシウム(６.７１ｇ、５５.７ｍｍｏｌ)をメタノール(５０ｍｌ)中で攪拌した。１.５時間後、溶液を０℃に冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム(８.４ｇ、２２３ｍｍｏｌ)を一部づつ加えた。２時間後、反応を水で止め、そして酢酸エチルで三回抽出した。混合された有機層を水で三回洗浄し、０．５Ｍ塩酸を伴う水層中へと所望の生成物を抽出した(４×５０ｍｌ)。混合した酸洗浄液を、０℃に冷却し、そして飽和水酸化アンモニウム水溶液で塩基性にした。水層をクロロホルムで三回抽出し、そして混合したクロロホルム層を水で三回洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して表題の化合物を無色の油として得た(７.４９ｇ)。
【０２３０】
４-[(２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-エチル)-(４-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-ブタ-２-エン酸メチル・エステル
[２-(４-フルオロ-ベンジルアミノ)-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(７.０ｇ、２６.１ｍｍｏｌ)及び炭酸カリウム(７.２ｇ、５２.２ｍｍｏｌ)をアセトン中(１５０ｍｌ)で攪拌した。アセトン(５０ｍｌ)中のメチル４-ブロモクロトネート(４.７ｇ、２６.１ｍｍｏｌ、３.１ｍｌ)の混合液を、滴下漏斗を使用してこの溶液に滴下で加えた。１８時間後、この溶液をろ過し、濃縮し、そしてシリカゲル上のクロマトグラフィーを行ない、表題の化合物を黄色油として得た(８.５３ｇ)。
【０２３１】
[(４Ｒ)-４-(４-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-２-イル]-酢酸メチル・エステル
ジクロロメタン(２５０ｍｌ)及びトリフルオロ酢酸(２５ｍｌ)中の４-[(２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-エチル)-(４-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-ブタ-２-エン酸メチル・エステル(８.５ｇ、２３.２ｍｍｏｌ)の溶液を５時間攪拌し、そして濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、そして飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを１０に調節した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、そして混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、６.０５ｇの淡黄色油を得た。ラセミ体をｐｒｅｐＨＰＬＣを使用するキラルカラム上で分離して表題の化合物を白色固体として得た。
【０２３２】
(２Ｒ)-２-[１-[(４-クロロ-２-ヒドロキシ-フェノキシ)-アセチル]-４-(４-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-２-イル]-アセトアミド
[(４Ｒ)-４-(４-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-２-イル]-酢酸メチル・エステル(０.２５ｇ、０.９４ｍｍｏｌ)を、メタノール中に溶解し、そしてアンモニア・ガスを溶液中に１０分間通気した。反応フラスコのフタをしっかり閉め、そして反応液を一晩攪拌した。薄層クロマトグラフィーにより反応が終結したことが示された後に、溶液を濃縮し、そして残渣をトルエン(９ｍｌ)中に溶解した。７-クロローベンゾ[１,４]ジオキシン-２-オン(０.１７ｇ、０.９４ｍｍｏｌ)を加え、そして溶液を９５℃で１６時間熱した。反応液を室温まで冷却し、吸引下で濃縮し、そして得られた油をシリカゲル上でクロマトグラフィーを行ない、表題の化合物を得た(０.１９ｇ)。
【０２３３】
(２-{２-[(２Ｒ)-２-カルバモイルメチル-４-(４-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-５-クロロ-フェノキシ)-酢酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
(２Ｒ)-２-[１-[(４-クロロ-２-ヒドロキシ-フェノキシ)-アセチル]-４-(４-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-２-イル]-アセトアミド(０.０７０ｇ、０.１６ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム(０.０７８ｇ、０.２４ｍｍｏｌ)、及びｔｅｒｔ-ブチルブロモアセテート(０.０３８ｇ、０.０２８ｍＬ、０.１９３ｍｍｏｌ)をジオキサン(２ｍｌ)中で攪拌した。２.５日後、溶液をろ過し、濃縮し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行なって、表題の化合物を白色固体(０.０７７ｇ)として得た。
(２-{２-{(２Ｒ)-２-カルバモイルメチル-４-(４-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-５-クロロ-フェノキシ)-酢酸
ジクロロメタン(１ｍｌ)及びトリフルオロ酢酸(０.１０ｍｌ)中の(２-{２-[(２Ｒ)-２-カルバモイルメチル-４-(４-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-５-クロロ-フェノキシ)-酢酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(０.０７０ｇ、０.１３ｍｍｏｌ)の溶液を３.５時間攪拌し、そして濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、そして過剰量のトリフルオロ酢酸を飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応を止めた。水層を０.１Ｎ塩酸で中和し、そしてジクロロメタン/メタノール(１：１)で１回抽出し、そして酢酸エチルで２回抽出した。混合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して表題の化合物を得た(０.０５４ｇ、ＬＲＭＳ：４９２.４、４９４.４)。
【０２３４】
実施例３８
(４Ｓ)-４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-１-メチル-ピロリジン-(２Ｓ)-２-カルボン酸
(４Ｓ)-４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-ピロリジン-１,２Ｓ-ジカルボン酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
テトラヒドロフラン(１２ｍｌ)中の２-(４-クロロ-２-ヒドロキシ-フェノキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(０.５１ｇ、１.２ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン(０.５１ｇ、１.９ｍｍｏｌ)、及び(２Ｓ,４Ｒ)-４-ヒドロキシ-ピロリジン-１,２-ジカルボン酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(０.５６ｇ、１.９ｍｍｏｌ)の溶液に、ジエチル-アゾジカルボキシレート(０.３４ｇ、１.９ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合液を室温で一晩攪拌した。反応液を吸引下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物を得た(０.７６ｇ)。
【０２３５】
(４Ｓ)-４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-ピロリジン-(２Ｓ)-２-カルボン酸
(４Ｓ)-４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-ピロリジン-１,２Ｓ-ジカルボン酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(０.７６ｇ、１.１ｍｍｏｌ)をジオキサン(２０ｍｌ)中の４Ｎ塩化水素に溶解した。得られた混合液を室温で６時間攪拌した。反応液を吸引下で濃縮した。粗製生成物をジエチルエーテルで倍散により精製して、表題の化合物をビス-塩酸塩として得た(０.７６ｇ)。
【０２３６】
(４Ｓ)-４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-１-メチル-ピロリジン-(２Ｓ)-２-カルボン酸
エタノール(６ｍｌ)中の(４Ｓ)-４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシ)-ピロリジン-(２Ｓ)-２-カルボン酸ビス-ヒドロクロリド(０.０３０ｇ、０.０５１ｍｍｏｌ)の溶液に３７％のホルムアルデヒド水溶液(０.１０ｍｌ)、及び１０％炭素担持パラジウム(０．０１０ｇ)を加えた。得られた混合液をＰａｒｒシェーカーで３０ｐｓｉの水素で１２時間室温で水素付加した。混合液を０.４５μｍフィルターを通してろ過し、吸引下で濃縮した。粗製生成物を塩化メチレン/ジエチルエチル中の塩化水素で倍散することにより精製し、表題の化合物をビス-塩酸塩(０.０３０ｇ、ＬＲＳ５３４.５、５３６.５)として得た。
【０２３７】
実施例３９
Ｃ-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-Ｎ-(メトキシカルボニル)-メタンスルホンアミド
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド(０.０５０ｇ、０.１０３ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０.０２０ｇ、０.１５５ｍｍｏｌ、０.０２７ｍＬ)、及びクロロギ酸メチル(０.０１２ｇ、０.１２４ｍｍｏｌ、０.０１０ｍｌ)をジクロロメタン(１ｍｌ)中で攪拌した。３.５時間後、溶液をラジカル・クロマトグラフィーを使用して溶液を直接精製して、表題の化合物を得た(０.０２１ｇ、ＬＲＭＳ：５４２.１、５４０.２)。
【０２３８】
実施例４０
６-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシメチル)-ニコチン酸
６-ブロモメチル-ニコチン酸メチル・エステル
四塩化炭素(１０ｍｌ)中の６-メチル-ニコチン酸メチル・エステル(０.５４ｇ、３.５７ｍｍｏｌ)の溶液に、２,２'-アゾビス(２-メチル-プロピオニトリル)(０.０３０ｇ、０.１８ｍｍｏｌ)、及びＮ-ブロモスクシンイミド(０.７０３ｇ、３.９５ｍｍｏｌ)を加えた。この溶液を１２時間還流下で攪拌し、冷却し、そして吸引下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーにより、表題の化合物(０.２８ｇ)を得た。
【０２３９】
６-(５-クロロ-２-{２-{４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,ＳＳ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシメチル)-ニコチン酸メチル・エステル
ジオキサン(１ｍｌ)中の２-(４-クロロ-２-ヒドロキシ-フェノキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(０.１１ｇ、０.２７ｍｍｏｌ)の溶液に、６-ブロモメチル-ニコチン酸メチル・エステル(０.０７５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ)、及び炭酸セシウム(０.１５ｇ、０.４７ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を室温で６日間攪拌し、続いて濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物(０.１３ｇ)を得た。
【０２４０】
６-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシメチル)-ニコチン酸
テトラヒドロフラン：メタノール：Ｈ2Ｏ(２：２：１)(２ｍｌ)中の６-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェノキシメチル)-ニコチン酸メチル・エステル(０.１３ｇ、０.２３ｍｍｏｌ)の溶液に、水酸化リチウム水和物(０.０２０ｇ、０.４８ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を室温で３時間攪拌し、０.２Ｍ塩酸でｐＨを４に調節した。溶液を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮した。ジエチル・エーテル中に倍散して、表題の化合物を得た(０.０３４ｇ、ＬＲＭＳ：５４２.４、５４４.５)。
【０２４１】
実施例４１
５-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-５-オキソ-ペンタン酸
５-(５-クロロ-２-ヒドロキシ-フェニル)-５-オキソ-ペンタン酸エチル・エステル
エタノール中の５-(５-クロロ-２-ヒドロキシ-フェニル)-５-オキソ-ペンタン酸(０.３８ｇ、０.２３ｍｍｏｌ、該化合物は以下に記載される方法により調製される：Eur. J. Med. Chem. 1990, 25, 749)の溶液に、塩化水素(ｇ)を１０分間通気した。得られた溶液を、室温で３日間攪拌した。濃縮することにより、表題の化合物を得た(０.３９ｇ)。
【０２４２】
５-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-５-オキソ-ペンタン酸エチル・エステル
２-ブタノン(１ｍｌ)中の(２-クロロ-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(０.１０ｇ、０.３５ｍｍｏｌ)の溶液に、炭酸カリウム(０.１３ｇ、０.９０ｍｍｏｌ)、ヨウ化カリウム(０.０６５ｇ、０.３９ｍｍｏｌ)、及び５-(５-クロロ-２-ヒドロキシ-フェニル)-５-オキソ-ペンタン酸エチル・エステル(０.１１ｇ、０.３９ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を６０℃で１２時間攪拌し、続いて冷却し、そして濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物を得た(０.０８９ｇ)。
【０２４３】
５-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-５-オキソ-ペンタン酸
テトラヒドロフラン：メタノール：Ｈ2Ｏ(２：２：１)中の５-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-５-オキソ-ペンタン酸エチル・エステル(０.０８９ｇ、０.１７ｍｍｏｌ)の溶液に、水酸化リチウム水和物(０.０２５ｇ、０.６０ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。０.２Ｍ塩酸でｐＨを４に調節した。溶液を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮した。アニオン交換クロマトグラフィー(ＭＣＸ)により、表題の化合物を得た(０.０１４ｇ、ＬＲＭＳ：５０５.５、５０７.５)。
【０２４４】
実施例４２
５-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-ジヒドロ-フラン-２-オン
４-{５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-４-ヒドロキシ-酪酸
メタノール(４ｍｌ)中の４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-４-オキソ-酪酸(０.１０ｇ、０.２０ｍｍｏｌ)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウムを加えた(０.０１２ｇ、０.３２ｍｍｏｌ)。反応液を室温で３時間攪拌した。反応液を次に塩類溶液で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、吸引下で濃縮した。ジエチルエーテル/塩化ンメチレン/ヘキサン中に倍散することにより、表題の化合物を得た(０.０９５ｇ、ＬＲＭＳ：４９３.２、４９５.３)。
【０２４５】
５-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-ジヒドロ-フラン-２-オン
トルエン(５ｍｌ)中の４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-４-ヒドロキシ-酪酸(０.０５０ｇ、０.１０ｍｍｏｌ)の溶液に、ｐ-トルエンスルホン酸(０.０４０ｇ)を加え、そして反応液を還流下で４時間攪拌した。反応液を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮した。ジエチルエーテル/ヘキサン中で倍散することにより表題の化合物を得た(０.０５２ｇ、ＬＲＭＳ：４７５.２、４７７.３)。
【０２４６】
実施例４３
４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イルアミノ)-酪酸
２-(５-クロロ-３-ニトロ-ピリジン-２-イルオキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン
０℃のトルエン(２０ｍｌ)中の１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-ヒドロキシ-エタノン(０.９０ｇ、３.２ｍｍｏｌ)の溶液に水素化ナトリウム(０.１８ｇ、４.５ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中に６０％分散)を加えた。反応液を１５分間攪拌し、そして２,５-ジクロロ-３-ニトロ-ピリジン(０.６５ｇ、３.３８ｍｍｏｌ)を加え、そして溶液を室温で１８時間攪拌した。水(５ｍｌ)をゆっくり加えることにより反応を止め、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーにより、表題の化合物を得た(１.２５ｇ)。
【０２４７】
２-(３-アミノ-５-クロロ-ピリジン-２-イルオキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン
エタノール(５０ｍｌ)中の２-(５-クロロ-３-ニトロ-ピリジン-２-イルオキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(１.２５ｇ、２.８６ｍｍｏｌ)の溶液に、二酸化白金(０.９２ｇ)を加えた。混合液をＰａｒｒシェイカーで３５ｐｓｉの水素下で５分間室温で水素付加を行った。反応液を窒素置換し、そしてセライトを通してろ過した。ろ液を吸引下で濃縮して、表題の化合物(１.０８ｇ)を得た。
【０２４８】
４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イルアミノ)-酪酸エチル・エステル
エタノール(１ｍｌ)中の２-(３-アミノ-５-クロロ-ピリジン-２-イルオキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(０.０７２ｇ、０.１８ｍｍｏｌ)の溶液に、４-ブロモ-酪酸エチル・エステル(０.０３０ｍｌ、０.２１ｍｍｏｌ)、炭酸水素ナトリウム(０.０３１ｇ、０.３７ｍｍｏｌ)、及びヨウ化カリウム(〜０.０３０ｇ)を加えた。得られた溶液を１８時間７０℃で攪拌した。さらなるブロモ酪酸エチル・エステル(０.０３０ｍｌ、０.２１ｍｍｏｌ)を加え、そして反応液を７０℃で１８時間攪拌した。反応液を冷却し、吸引下で濃縮し、そしてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーを通して精製して、表題の化合物を得た(０.０３４ｇ)。
【０２４９】
４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イルアミノ)-酪酸
メタノール：テトラヒドロフラン：水(２：２：１)(１ｍｌ)中の４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イルアミノ)-酪酸エチル・エステル(０.０３４ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(０.０１０ｇ、０.２４ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を室温で３時間攪拌した。溶液のｐＨを、０.２Ｍ塩酸を加えることによりｐＨ４まで調節し、続いて塩類溶液で希釈して、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、吸引下で濃縮した。生成物をアニオン交換クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物をその酢酸添加塩として得た(０.０２０ｇ、ＬＲＭＳ：４９３.１、４９５.３)。
【０２５０】
実施例４４
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イルアミノ)-酢酸
(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イルアミノ)-酢酸エチル・エステル
１,２-ジクロロエタン(２ｍｌ)中の２-(３-アミノ-５-クロロ-ピリジン-２-イルオキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(０.１０５ｇ、０.２６ｍｍｏｌ)の溶液に、エチル・グリオキシレート(０.０５０ｍｌ、〜０.５ｍｍｏｌ、５０％トルエン溶液)、酢酸(０.０１６ｍＬ、０.２８ｍｍｏｌ)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.０８５ｇ、０.４０ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌した。さらに、エチル・グリオキシレート(０.０５０ｍｌ、〜０.５ｍｍｏｌ、５０％トルエン溶液)、及び酢酸(０.０１６ｍｌ、０.２８ｍｍｏｌ)を加え、そして反応液を熱して３時間還流した。反応液を次に室温まで冷却し、シアン化水素化ホウ素ナトリウム(〜０.０３０ｇ、０.４８ｍｍｏｌ)を加え、そして反応液を室温で１８時間攪拌した。反応液を水でキサｙクシ、そして塩化メチレンで抽出した。反応液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、吸引下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーにより、表題の化合物(０.０８５ｇ)を得た。
【０２５１】
(５-クロロ-２-{２-{４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イルアミノ)-酢酸
メタノール：テトラヒドロフラン：水(２：２：１)(１.５ｍｌ)中の(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-ピリジン-３-イルアミノ)-酢酸エチル・エステル(０.０８０、０.１６ｍｍｏｌ)の溶液に水酸化リチウム一水和物(０.０１５ｇ、０.３６ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を室温で３時間攪拌した。溶液のｐＨを０.２Ｍ塩酸を加えることにより、〜ｐＨ４に調節し、そして塩類溶液で洗浄し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、吸引下で濃縮した。生成物をアニオン交換クロマトグラフィにより精製して、表題の化合物をその酢酸添加塩として与えた(０.０５８ｇ、ＬＲＭＳ：４６５.１、４６７.２)。
【０２５２】
実施例４５
２-[４-クロロ-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イルオキシ)-フェノキシ]-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン
２-(４-クロロ-２-ヒドロキシ-フェノキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン
トルエン(２５ｍｌ)中の７-クロロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-オン(０.８４５ｇ、４.８１ｍｍｏｌ)の溶液に、(３Ｒ)-１-(４-フルオロ-ベンジル)-３-メチル-ピペラジン(１.００３ｇ、４.８１ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合液を９５℃で一晩熱した。反応を室温に冷却し、ろ過し、そして吸引下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物を与えた(〜１ｇ)。
【０２５３】
２-(４-クロロ-２-シアナト-フェノキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン
塩化メチレン(２ｍｌ)中の２-(４-クロロ-２-ヒドロキシ-フェノキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(０.１６８ｇ、０.４２７ｍｍｏｌ)の溶液に、トリエチルアミン(０.１２ｍｌ、０.８６ｍｍｏｌ)を加えた。アセトン/氷浴上で溶液を-５℃に冷却し、そして臭化シアンを加えた(０.２２ｍｌ、０.６６ｍｍｏｌ)。反応液を-５℃で３０分間攪拌し、そして吸引下で濃縮して、表題の粗製化合物を得た(０.１７ｇ)。該化合物は直接次のステップに用いられた。
【０２５４】
２-[４-クロロ-２-(２Ｈ-テトラゾール-５-イルオキシ)-フェノキシ]-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン
アセトン(２ｍｌ)中の２-(４-クロロ-２-シアナト-フェノキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ)-２-メチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(０.１７ｇ、０.４２７ｍｍｏｌ)の溶液に、アジ化ナトリウム(０.０６１ｇ、０.９４ｍｍｏｌ)を加え、そして反応液を還流下で３時間攪拌した。次に室温に冷却し、そして１８時間攪拌した。反応液を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮した。生成物を、アニオン交換クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物をその酢酸添加塩として与えた(０.０７３ｇ、ＬＲＭＳ：４６１.２、４６３.３)。
【０２５５】
実施例４６
１-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-２-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)-エタノン
２-(４-クロロ-２-イソキサゾール-５-イル-フェノキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン
アセトニトリル(１０ｍｌ)中の(２-クロロ-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(０.３０ｇ、１.０ｍｍｏｌ)の溶液に、炭酸カリウム(０.２０７ｇ、１.５ｍｍｏｌ)、ヨウ化カリウム(０.０３３ｇ、０.２０ｍｍｏｌ)、及び４-クロロ-２-イソキサゾール-５-イル-フェノール(０.２１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合液を室温で１８時間攪拌した。反応液をテトラヒドロフラン(１０ｍｌ)で希釈し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して、表題の化合物(０.４６５ｇ)を得た。
３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-３-オキソ-プロピオニトリル
エタノール(２ｍｌ)中のナトリウム・エトキシド(０.１４ｇ、１.０ｍｍｏｌ)の攪拌された混合液に、エタノール(３ｍｌ)中の２-(４-クロロ-２-イソキサゾール-５-イル-フェノキシ)-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(０.４６５ｇ、１.０ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合液を室温で３時間攪拌した。反応液に３Ｍ塩酸(２ｍｌ)を加え、そして得られた溶液を水(３０ｍｌ)に注いだ。この混合液を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーにより、表題の化合物を得た(０.３４ｇ)。
【０２５６】
１-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-２-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)-エタノン
アジ化ナトリウム(０.０６１ｇ、０.９５ｍｍｏｌ)及び三塩化アルミニウム(０.０４２ｇ、０.３１ｍｍｏｌ)の混合物に、テトラヒドロフラン(２ｍｌ)中の３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-３-オキソ-プロピオニトリル(０.０３５ｇ、０.０７６ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を７０℃に熱して、そして１８時間攪拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(０.５ｍｌ)及びジメチルスルホキシド(０.５ｍｌ)を加え、そして溶液を１時間室温で攪拌した。固体をろ過により取り除き、そしてろ液を吸引下で濃縮した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を得て、該化合物をその塩酸塩に変換した(０.０２０ｇ、ＬＲＭＳ：５０１.２)。
【０２５７】
実施例４７
１-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ-フェニル)-３-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)-プロパン-１-オン
４-(５-クロロ-２-ヒドロキシ-フェニル)-４-オキソ-ブチロニトリル
１-(５-クロロ-２-ヒドロキシ-フェニル)-エタノン(１.０ｇ、５.８６ｍｍｏｌ)及びメチル炭酸マグネシウム(１３ｍｌ、３２.５ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中の２.５Ｍ)の溶液を１２０℃で３時間攪拌した。混合液を室温に冷却し、続いてブロモアセトニトリル(１.２２ｍｌ、１７.６ｍｍｏｌ)を加えた。得られた溶液を９０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、そしてゆっくり１Ｍ塩酸(２００ｍｌ)中に注がれた。この溶液を酢酸エチルで抽出し、そして塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、表題の化合物を得た(０.７２ｇ)。
【０２５８】
４-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-４-オキソ-ブチロニトリル
アセトニトリル(４ｍｌ)中の４-(５-クロロ-２-ヒドロキシ-フェニル)-４-オキソ-ブチロニトリル(０.１５ｇ、０.７０ｍｍｏｌ)の溶液に、炭酸カリウム(０.１６ｇ、１.１６ｍｍｏｌ)、ヨウ化カリウム(０.０４０ｇ、０.２４ｍｍｏｌ)、及び(２-クロロ-１-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-エタノン(０.２１ｇ、０.７０ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を２０時間室温で攪拌した。テトラヒドロフラン(８ｍｌ)を加え、そして固体をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮し、そして粗製生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た(０.３１ｇ)。
１-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-３-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)-プロパン-１-オン
アジ化ナトリウム(０.０６１ｇ、０.９５ｍｍｏｌ)と三塩化アルミニウム(０.０４２ｇ、０.３１ｍｍｏｌ)の混合物に、テトラヒドロフラン(２ｍｌ)中の３-(５-クロロ-２-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル]-２-オキソ-エトキシ}-フェニル)-３-オキソ-プロピオニトリル(０.０３６ｇ、０.０７６ｍｍｏｌ)の溶液を加えた。反応液を７０℃に熱して、そして１８時間攪拌した。この溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム(０.５ｍｌ)及びジメチルスルホキシド(０.５ｍｌ)を加え、そして溶液を１時間室温で攪拌した。固体をろ過により取り除き、そしてろ液を吸引下で濃縮した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を得、該化合物をその塩酸塩へと変換した(０.００８ｇ、ＬＲＭＳ：５１５.２、５１７.３)。表１の化合物を上で記載した実施例１〜４７の方法に従って調製した。
【０２５９】
【表１】
2006506391.tif 000022
【０２６０】
【表２】
2006506391.tif 000023
【０２６１】
【表３】
2006506391.tif 000024
【０２６２】
【表４】
2006506391.tif 000025
【０２６３】
【表５】
2006506391.tif 000026
【０２６４】
本出願を通して、様々な刊行物が参照される。これらの勘合物の開示は、その全てを全ての目的のために本明細書中に援用される。
【０２６５】
本発明の範囲又は精神から離れることなく、様々な改変又は変化が成されうるということは当業者にとって明らかであるだろう。ここで開示される本発明の明細書及び慣用について考えることにより、本発明の別の実施態様は、当業者にとって明らかであろう。明細書及び実施例が例示のみを目的としており、本発明の真の範囲と精神は、添付の特許請求の範囲により示されるということが意図される。
【国際調査報告】
2006506391.tif 000029
2006506391.tif 000030
2006506391.tif 000031
2006506391.tif 000032