(57)【要約】本発明は増殖、分化、プログラム細胞死、遊走、及び化学的浸潤のような細胞活動を調節するためのプロテインキナーゼ酵素活性を調節する化合物を提供する。より詳細には、本発明は、キナーゼレセプター、特にＶＥＧＦレセプター２（Ｆｌｋ-１／ＫＤＲ）、ＦＧＦＲ１及びＰＤＧＦＲ（α及びβ）、上述の細胞活動の変化に関連したシグナル伝達経路を阻害、制御及び／又は調節するオキシインドール誘導体、これら化合物を含む組成物、及びキナーゼ依存性疾患及び症状を治療するためにこれを使用する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
2006510727.tif 000077
｛上式中、各Ｗは独立してＮ又はＣＲ１であり；
各Ｒｌは独立して-Ｈ、ハロゲン、トリハロアルキル、-ＣＮ、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-ＯＲ６、-Ｎ=ＣＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｃ(=ＮＲ８)ＮＲ６Ｒ７、-ＳＲ６、-Ｓ(Ｏ)１−２Ｒ６、-ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、-ＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ７、-Ｃ(=ＮＲ８)ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)ＳＯ２Ｒ７、-ＮＣ(Ｏ)Ｒ６、-ＮＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、-Ｒ７、及び-Ａ-Ｒ７から選択され；但し、Ｒ１の少なくとも一は-Ａ-Ｒ７であり、上記少なくとも一の-Ａ-Ｒ７に対してのみ、Ｒ７は置換されていてもよい複素脂環式環でなければならず、上記置換されていてもよい複素脂環式環の任意の窒素はＡに直接結合することはできず；
ＡはＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、及びＮＲ６であり；
ＬはＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、又はＮＲ３であり；
ＱはＣ又はＮであり、ＱがＮの場合、Ｒ４は存在せず；
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して-Ｈ又は-Ｒ７であり；
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して-Ｈ、-ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、-Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ６、-ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、-ＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)ＳＯ２Ｒ６、-ＮＣ(Ｏ)Ｒ６、-ＮＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、-ＣＮ、-ＮＯ２、-ＮＨ２、ハロゲン、トリハロメチル、及び-Ｒ７から選択され；又は
Ｒ４とＲ５は、共同して、０〜２の窒素を含む５又は６員の芳香環系を形成し、該５又は６員の芳香環系は０〜４のＲ１５で置換されていてもよく；
Ｒ６は、-Ｈ、置換されていてもよいＣ１−８アルキル、置換されていてもよいアリールＣ１−８アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−８アルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は、-Ｈ、置換されていてもよいＣ１−８アルキル、置換されていてもよいアリールＣ１−８アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−８アルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され；但し、Ｒ７の任意のヘテロ原子とＡ又はＲ２又はＲ３が結合している何れかの窒素の間に少なくとも２の炭素が存在し；又は
Ｒ６とＲ７は、それらが結合する共通の窒素と共同して、置換されていてもよい５〜７員の複素環を形成し、該置換されていてもよい５〜７員の複素環は窒素、酸素、硫黄及びリンから選択される少なくとも一の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ８は-Ｈ、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＯＲ６、及び置換されていてもよいＣ１−８アルキルであり；
Ｘは次の６の式：
2006510727.tif 000078
（上式中、ｍは０〜５、ｎは０〜３で、ＺはＮ又はＣＲ１０であり；
Ｒ１０は-Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-ＯＲ６、-Ｎ=ＣＮＲ６Ｒ７、-ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｃ(=ＮＲ８)ＮＲ６Ｒ７、-ＳＲ６、-Ｓ(Ｏ)１−２Ｒ６、-ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、-ＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ７、-Ｃ(=ＮＲ８)ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)ＳＯ２Ｒ６、-ＮＣ(Ｏ)Ｒ６、-ＮＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、及びＲ７から選択される）の一つから選択され；
ＫはＯ、Ｓ、又はＮＲ１１であり；
Ｒ１１はシアノ、-ＮＯ２、-ＯＲ６、-Ｓ(Ｏ)１−２Ｒ６、-ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、-ＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ７、-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、及びＲ６から選択され；
各Ｒ１５は独立して-Ｈ、ハロゲン、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-ＯＲ６、-Ｎ=ＣＮＲ６Ｒ７、-ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｃ(=ＮＲ８)ＮＲ６Ｒ７、-ＳＲ６、-Ｓ(Ｏ)１−２Ｒ６、-ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、-ＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ７、-Ｃ(=ＮＲ８)ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)ＳＯ２Ｒ６、-ＮＣ(Ｏ)Ｒ６、-ＮＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、及び-Ｒ７から選択される｝
によって表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグ。
【請求項２】
ＬがＮＲ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＫがＯ又はＮＲ１１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して-Ｈ及び置換されていてもよいＣ１−８アルキルから選択され、置換されていてもよいＣ１−８アルキルのＣ１−８アルキル上の置換基は、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-ＯＲ６、-Ｎ=ＣＮＲ６Ｒ７、-ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｃ(=ＮＲ８)ＮＲ６Ｒ７、-ＳＲ６、-Ｓ(Ｏ)１−２Ｒ６、-ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、-ＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ７、-Ｃ(=ＮＲ８)ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)ＳＯ２Ｒ６、-ＮＣ(Ｏ)Ｒ６、-ＮＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、複素環、脂環式及びアリールから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２とＲ３が-Ｈである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１の一のみが-Ａ-Ｒ７であり、ここで、ＡはＯ、Ｓ(Ｏ)０−１、及びＮＲ６から選択され；-Ａ-Ｒ７に対して、Ｒ７は置換されていてもよい複素脂環式環である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６は、-Ｈ及びＣ１−８アルキルから選択され、該Ｃ１−８アルキルは、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-ＯＲ６、-Ｎ=ＣＮＲ６Ｒ７、-ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｃ(=ＮＲ８)ＮＲ６Ｒ７、-ＳＲ６、-Ｓ(Ｏ)１−２Ｒ６、-ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、-ＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ７、-Ｃ(=ＮＲ８)ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)ＳＯ２Ｒ６、-ＮＣ(Ｏ)Ｒ６、-ＮＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、複素環、脂環式及びアリールからそれぞれ独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；-Ａ-Ｒ７のＲ７は、次の置換されていてもよい複素脂環式環：アゼチジン、ペルヒドロアゼピニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アザビシクロ[３.２.１]オクチル、オクタヒドロ-シクロペンタ[ｃ]ピロール、２-オキソピペリジニル、２-オキソピロリジニル、ピロリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、スルホン、及びジオキサホスホラニルから選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、
2006510727.tif 000079
（上式中、ｍは０〜３であり、Ｒ１０は-Ｈ、ハロゲン、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-ＯＲ６、-Ｎ=ＣＮＲ６Ｒ７、-ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｃ(=ＮＲ８)ＮＲ６Ｒ７、-ＳＲ６、-Ｓ(Ｏ)１−２Ｒ６、-ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、-ＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ７、-Ｃ(=ＮＲ８)ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)ＳＯ２Ｒ６、-ＮＣ(Ｏ)Ｒ６、-ＮＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、及び置換されていてもよいＣ１−８アルキルから選択され；該Ｃ１−８アルキルは、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-ＯＲ６、-Ｎ=ＣＮＲ６Ｒ７、-ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｃ(=ＮＲ８)ＮＲ６Ｒ７、-ＳＲ６、-Ｓ(Ｏ)１−２Ｒ６、-ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、-ＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ７、-Ｃ(=ＮＲ８)ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)ＳＯ２Ｒ６、-ＮＣ(Ｏ)Ｒ６、-ＮＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、複素環、脂環式及びアリールからそれぞれ独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい）
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式ＩＩ：
2006510727.tif 000080
（上式中、
Ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、及びｍが上記の通りであり；
Ｒ７は、置換されていてもよいペルヒドロアゼピニル、置換されていてもよいピペリジニル、置換されていてもよいピロリジニル、及び置換されていてもよいアゼチジンから選択され；ここで、Ｒ７の環の窒素は基Ｒ１２で置換され；
Ｒ１２は、-Ｈ、置換されていてもよいＣ１−８アルキル、ＳＯ２Ｒ６、-ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、-ＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、及びＲ７の環の窒素とＲ７の環の窒素に隣接する炭素の間の置換されていてもよい３又は４の炭素の架橋から選択され；該３又は４の原子の架橋は架橋の炭素に置換して酸素を含んでいてもよい）
の、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
-Ａ-Ｒ７が次の式：
2006510727.tif 000081
（上式中、Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ１３は、-Ｈ、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、及び置換されていてもよい複素脂環式環から選択され、但し、上記置換されていてもよいアルコキシ基、上記置換されていてもよいアミノ基、又は上記置換されていてもよい複素脂環式環のヘテロ原子はＲ７の環の窒素に直接結合しているＲ１２の炭素に結合できず；Ｒ１４は、-Ｈ、ハロゲン、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-ＯＲ６、-Ｎ=ＣＮＲ６Ｒ７、-ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｃ(=ＮＲ８)ＮＲ６Ｒ７、-Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ６、-ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、-ＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ７、-Ｃ(=ＮＲ８)ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)ＳＯ２Ｒ６、-ＮＣ(Ｏ)Ｒ６、-ＮＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、及び置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される）
から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａは-ＮＲ６-であり、Ｒ６は-Ｈ及びＣ１−８アルキルから選択され、該Ｃ１−８アルキルは-ＣＯ２Ｈ及び-ＣＯ２Ｃ１−８アルキルの少なくとも一で置換されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式ＩＩＩ
2006510727.tif 000082
の、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１２は、Ｃ２−４アルキルであり；Ｒ１３は上記の通りであり；Ｒ１０は、-Ｈ、ハロゲン、ペルフルオロアルキル、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-ＯＲ６、-Ｎ=ＣＮＲ６Ｒ７、-ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｃ(=ＮＲ８)ＮＲ６Ｒ７、-ＳＲ６、-Ｓ(Ｏ)１−２Ｒ６、-ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、-ＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ７、-Ｃ(=ＮＲ８)ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)ＳＯ２Ｒ６、-ＮＣ(Ｏ)Ｒ６、-ＮＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)Ｒ７から選択され；Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して-Ｈ、ハロゲン、及びＣ１−４アルキルから選択され；又はＲ４とＲ５は組合わさって置換されていてもよいフェニルであり；ｍは０−３である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１２はエチレン；Ｒ１０はハロゲンであり；Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して-Ｈ、ハロゲン、及びＣ１−２アルキルから選択され；ｍは１−３である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
各Ｒ１０は独立してフッ素と塩素から選択され；Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して-Ｈ及びＣ１−２アルキルから選択され；ｍは１−３である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒ１０は独立してフッ素と塩素から選択され；Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して-Ｈ及び-ＣＨ３から選択され；ｍは１−２である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１０はフッ素であり；Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して-Ｈ及び-ＣＨ３から選択され；ｍは１である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
次表：
2006510727.tif 000083
2006510727.tif 000084
2006510727.tif 000085
2006510727.tif 000086
2006510727.tif 000087
2006510727.tif 000088
2006510727.tif 000089
2006510727.tif 000090
2006510727.tif 000091
2006510727.tif 000092
2006510727.tif 000093
2006510727.tif 000094
2006510727.tif 000095
2006510727.tif 000096
2006510727.tif 000097
2006510727.tif 000098
2006510727.tif 000099
2006510727.tif 000100
2006510727.tif 000101
2006510727.tif 000102
2006510727.tif 000103
2006510727.tif 000104
のものから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１ないし１８の何れか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体を含有する医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１ないし１９の何れか一項に記載の化合物又は医薬組成物の代謝産物。
【請求項２１】
キナーゼのインビボ活性を調節する方法において、請求項１ないし１９の何れか一項に記載の化合物又は医薬組成物の有効量を患者に投与することを含む方法。
【請求項２２】
キナーゼがＶＥＧＦレセプター２（Ｆｌｋ-１／ＫＤＲ）、ＦＧＦＲ１及びＰＤＧＦＲ（α及びβ）の少なくとも一である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
キナーゼのインビボ活性の調節が上記キナーゼの阻害を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
制御されない、異常な、及び／又は望まれない細胞活動に関連する疾病又は疾患を治療する方法において、請求項１ないし１９の何れか一項に記載の化合物又は医薬組成物の治療的有効量を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２５】
キナーゼのモジュレーターをスクリーニングする方法において、請求項１ないし１８の何れか一項に記載の化合物と少なくとも一の候補薬剤を組み合わせ、上記キナーゼの活性についての候補薬剤の効果を決定する方法。
【請求項２６】
細胞における増殖活性を阻害する方法において、請求項１ないし１８の何れか一項に記載の化合物を含有する組成物の有効量を、一細胞又は複数の細胞に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
関連出願とのクロスリファレンス
この出願は「キナーゼモジュレ-タ」と題した２００２年１１月１５日出願の米国仮特許出願第６０／４２６６８０号に基づく優先権を主張する。この出願はまた「キナーゼモジュレ-タ」と題した２００３年５月１４日出願の米国仮特許出願第６０／４７０６７４号に基づく優先権を主張する。上述の特許出願のそれぞれをあらゆる目的のために出典明示によりここに取り込む。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
この発明は、増殖、分化、プログラム細胞死、遊走、及び化学的浸潤(chemoinvasion)のような細胞活動を調節するためのプロテインキナーゼ酵素活性を調節する化合物に関する。また更に詳細には、本発明は、上述の細胞活動の変化に関連したキナーゼシグナル伝達経路を阻害、制御及び／又は調節する化合物、これら化合物を含む組成物、及びキナーゼ依存性疾患及び症状を治療するためにこれを使用する方法に関する。
【０００３】
関連技術の概要
癌の治療に使用される薬剤の特異性の改善は、これらの薬剤の投与に伴う副作用が低減できれば実現される治療的恩恵のために非常に興味深い。伝統的に、癌治療における劇的な改善は、新規な機序を通して作用する治療薬剤の同定と関連している。
【０００４】
プロテインキナーゼは、タンパク質、特にタンパク質のチロシン、セリン及びスレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素である。この単純にみえる活性の結果は散発性、細胞分化及び増殖である；すなわち、いずれにせよ細胞生命の実質的に全ての側面はプロテインキナーゼ活性に依存している。更に、異常なプロテインキナーゼ活性は、乾癬のような比較的生命を脅かさない疾病から神経膠芽腫（脳の癌）のように極めて悪性の疾病まで含む疾患の宿主に関連している。
【０００５】
プロテインキナーゼは、レセプタータイプ又は非レセプタータイプに分類することができる。レセプタータイプチロシンキナーゼは細胞外、膜貫通及び細胞内部分を有する一方、非レセプタータイプチロシンキナーゼは全体が細胞内である。
【０００６】
レセプタータイプのチロシンキナーゼは、多様な生物学的活性を有する多数の膜貫通レセプターからなる。実際、レセプタータイプチロシンキナーゼの約２０種の様々なサブファミリーが同定されている。ＨＥＲサブファミリーと称される１種のチロシンキナーゼサブファミリーは、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３及びＨＥＲ４を含む。これまでに同定されたレセプターのこのサブファミリーのリガンドには、上皮成長因子、ＴＧＦ-α、アンフィレグリン(amphiregulin)、ＨＢ-ＥＧＦ、ベータセルリン及びヘレグリン(heregulin)が含まれる。これらのレセプタータイプチロシンキナーゼの他のサブファミリーは、インスリンサブファミリーで、それらには、ＩＮＳ-Ｒ、ＩＧＦ-ＩＲ及びＩＲ-Ｒが含まれる。ＰＤＧＦサブファミリーには、ＰＤＧＦ-α及びβレセプター、ＣＳＦＩＲ、ｃ-ｋｉｔ及びＦＬＫ-ＩＩが含まれる。続いて、ＦＬＫファミリーが存在し、これには、キナーゼインサートドメインレセプター（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ-１（ＦＬＫ-１）、胎児肝臓キナーゼ-４（ＦＬＫ-４）及びｆｍｓ様チロシンキナーゼ-１（ｆｌｔ-１）が含まれる。ＰＤＧＦ及びＦＬＫファミリーは通常、これら２種の群の類似性により、併せて考えられる。レセプタータイプチロシンキナーゼの詳細な検討に関しては、出典明示によりここに取り込まれるPlowman等., DN&P 7(6):334-339, 1994を参照のこと。
【０００７】
チロシンキナーゼの非レセプタータイプも、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ及びＬＩＭＫを含む数多くのサブファミリーからなる。これらのサブファリーはそれぞれ、様々なレセプターに更に細分される。例えば、Ｓｒｃサブファミリーは、最も大きなものの一つであり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋを含む。酵素のＳｒｃサブファミリーは、発癌に関与している。チロシンキナーゼの非レセプタータイプの更に詳細な検討に関しては、出典明示によりここに取り込まれるBolen, Oncogene, 8:2025-2031(1993)を参照のこと。
【０００８】
プロテインキナーゼとそのリガンドは様々な細胞活動における重要な役割を担っているので、プロテインキナーゼ酵素活性の調節解除は、癌に関連した制御されない細胞増殖のような改変された細胞の性質を生じ得る。癌に加えて、改変されたキナーゼシグナル伝達は数多くの他の病理疾病に関与している。これらには、限定されるものではないが、免疫学的疾患、例えば関節リウマチ、移植宿主疾患、多発性硬化症、感染；循環器疾患、例えば動脈硬化症、心筋梗塞、虚血、発作及び再狭窄；他の炎症性及び変性疾患、例えば腸間疾患、変形性関節症、黄斑変性症、糖尿病性網膜症が含まれる。従って、レセプター及び非レセプタープロテインキナーゼは小分子薬発見のための魅力的な標的である。
【０００９】
キナーゼ調節の治療的使用のための一つの特に魅力的な目標は癌研究への適用に関する。例えば、癌の治療のためのプロテインキナーゼ活性の調節は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び胃腸間質癌の治療に対するＧｌｅｅｖｅｃ(登録商標)（ニュージャージー州イーストハノーバーのNovartis Pharmaceutical Corporation製造のイマチニブメシレート）のＦＤＡの承認で成功裏に実証されている。Ｇｌｅｅｖｅｃは選択的Ａｂｌキナーゼ阻害剤である。
【００１０】
調節の魅力的な標的には、ＶＥＧＦレセプター２（Ｆｌｋ-１／ＫＤＲ）、ＦＧＦＲ１及びＰＤＧＦＲ（α及びβ）が含まれる。これらの３種のレセプターチロシンキナーゼは血管形成及び増殖（血管新生）に関与している。血管新生は悪性固形腫瘍の増殖に関連し必要とされており、例えば糖尿病性網膜症及び関節リウマチの発生にまた関与している（あらゆる目的のために出典明示によりここに取り込む、Cherrington JM, Strawn LM, 及びShawver LK, New paradigms for the treatment of cancer: the role of anti-angiogenesis agents. Adv Cancer Res (2000)79:1-38; Ciulla TA等 Ocular perfusion abnormalities in diabetes. Acta Ophthalmol Scand (2002) 80:468-77; Walsh DA, Haywood L. Angiogenesis: a therapeutic target in arthritis. Curr Opin Investig Drugs (2001) 2:1054-63を参照のこと）。従って、そのようなレセプターを調節する化合物とその製剤は癌、関節リウマチ及び糖尿病性網膜症による視力障害、並びに上の段落［０００７］に概説した他の徴候の治療に有用であるに違いない。
【００１１】
血管新生におけるＶＥＧＦとそのレセプター（Ｆｌｋ-１／ＫＤＲ）の直接的な役割の証拠は十分に文献化されている。（抗ＶＥＧＦ抗体又は可溶型ＶＥＧＦレセプターの何れかでの）ＶＥＧＦシグナル伝達の破壊が血管新生を阻害し、現存する腫瘍脈管構造を損ない、腫瘍増殖の阻害を生じることが示されている（あらゆる目的のために出典明示によりここに取り込む、Hanahan D. Signaling vascular morphogenesis and maintenance. Science (1997) 277:4850; Holash J等 Vessel cooption, regression, and growth in tumors mediated by angiopoietins and VEGF. Science (1999) 284:1994-8; Gale NW, Yancopoulos GD. Growth factors acting via endothelial cell-specific receptor tyrosine kinases: VEGFs, angiopoietins, and ephrins in vascular development. Genes Dev (1999) 13:1055-66を参照のこと）。また、Ｆｌｋ-１／ＫＤＲのキナーゼ活性の幾つかの阻害剤は齧歯類において抗腫瘍活性を示した(あらゆる目的のために出典明示により双方ともここに取り込む、Laird, A.D. Cancer Res (2000) 60:4152-60; Wood, J.M., Cancer Res (2000) 60:2178-89を参照のこと)。
【００１２】
キナーゼ、ＦＧＦ及びＰＤＧＦはまたしばしばＶＥＧＦと協力して、血管形成において重要な役割を担う。ＦＧＦノックアウトマウスは血管形成障害に関連する明白な欠陥は有していないが、ＦＧＦ２は明らかにインビボでの血管形成因子である（あらゆる目的に対して出典明示によりここに取り込まれるKlint P, Claesson-Welsh L., Signal transduction by fibroblast growth factor receptors. Front Biosci (1999) 4:D165-77を参照のこと）。また、ＦＧＦはＶＥＧＦと相乗的に作用して、ＶＥＧＦの発現を誘導し得る。キナーゼ、ＰＤＧＦ及びＰＤＧＦＲは血管形成中に微小血管内皮細胞で発現される（双方ともあらゆる目的に対して出典明示によりここに取り込まれる、Sato N等 Platelet-derived growth factor indirectly stimulates angiogenesis in vitro. Am J Pathol (1993) 142:1119-30; Lindahl P等 Pericyte loss and microaneurysm formation in PDGF-B-deficient mice. Science (1997) 277:242-5を参照のこと）。ＦＧＦと同様に、ＰＤＧＦはＶＥＧＦの産生のアップレギュレーションによって血管形成を刺激する。ＰＤＧＦはまた周皮細胞及び内皮を囲む線維芽細胞様細胞の増殖を刺激する。ＦＧＦとＰＤＧＦはまた腫瘍細胞分裂促進因子であり、そのレセプターは様々なヒト癌において発現される（Singh RK等 Cell densitydependent regulation of basic fibroblast growth factor expression in human renal cell carcinoma cells. Cell Growth Differ (1996) 7:397-404; Hermanson M等 Plateletderived growth factor and its receptors in human glioma tissue: expression of messenger RNA and protein suggests the presence of autocrine and paracrine loops. Cancer Res (1992) 52:3213-9を参照のこと）。
【００１３】
従って、例えばＶＥＧＦレセプター２（Ｆｌｋ-１／ＫＤＲ）、ＦＧＦＲ１及びＰＤＧＦＲ（α及びβ）のようなキナーゼのシグナル伝達を特異的に阻害し、制御し、及び／又は調節する小分子化合物の同定は異常な細胞増殖に関連する疾患状態を治療又は予防する手段として望ましく、この発明の目的である。
【００１４】
発明の概要
本発明はキナーゼ活性を調節するための化合物と、その化合物及び薬学的組成物を用いて、例えばＶＥＧＦレセプター２（Ｆｌｋ-１／ＫＤＲ）、ＦＧＦＲ１及びＰＤＧＦＲ（α及びβ）のようなキナーゼ活性によって媒介される疾患を治療する方法を提供する。キナーゼ活性によって媒介される疾患には、限定されるものではないが、異常なレベルの細胞増殖（つまり腫瘍増殖）、プログラムされた細胞死（アポトーシス）、細胞遊走及び浸潤及び腫瘍増殖に関連する血管形成によって部分的に特徴づけられる疾患が含まれる。
【００１５】
他の側面では、本発明はキナーゼ活性のモジュレーターをスクリーニングする方法を提供する。該方法は、本発明の組成物、キナーゼ及び少なくとも一の候補薬剤を組み合わせ、キナーゼの活性についての候補薬剤の効果を決定することを含む。
【００１６】
更に他の側面では、本発明は、また、ここに記載された一又は複数のキナーゼ酵素活性モジュレーターを含む本発明の薬学的化合物及び／又は組成物の一又は複数の成分が充填された一又は複数の容器を含む医薬キットを提供する。そのようなキットは、また例えば他の化合物及び／又は組成物（例えば希釈剤、浸透促進剤、潤滑剤等々）、化合物及び／又は組成物を投与するための装置、及び医薬又は生物学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府機関によって記述された形での文書による指示書であって、ヒトへの投与に対する製造、使用又は販売の機関による承認をまた反映することができる指示書を含みうる。
【００１７】
更に他の側面では、本発明はまた本発明の化合物と場合によっては薬学的に許容可能なアジュバント及び賦形剤を含有する診断薬を提供する。
【００１８】
本発明のこれら及び他の特徴並びに利点は以下に更に詳細に記載する。
【００１９】
発明の詳細な記載
本発明の組成物は、異常な及び調節されない細胞活動に関連する疾患、特にキナーゼ活性に関するもの、例えばＶＥＧＦレセプター２（Ｆｌｋ-１／ＫＤＲ）、ＦＧＦＲ１及びＰＤＧＦＲ（α及びβ）を治療するために使用される。ここに提供される方法及び組成物によって治療することができる疾患状態には、限定されるものではないが、癌（更に以下で検討する）、免疫疾患、例えば関節リウマチ、移植宿主疾患、多発性硬化症、感染、循環器疾患、例えば動脈硬化症、心筋梗塞、虚血、発作及び再狭窄；他の炎症性及び変性疾患、例えば腸間疾患、変形性関節症、黄斑変性症、糖尿病性網膜症が含まれる。
【００２０】
ある場合には、細胞は過剰又は低増殖性及び／又は遊走性状態（異常状態）にはないが、それでも治療を必要とする場合があることが理解される。例えば、創傷治癒の間、細胞は「正常に」増殖しうるが、増殖と遊走の亢進が望まれる場合がある。あるいは、「正常な」細胞増殖及び／又は遊走速度の減少が望まれる場合がある。
【００２１】
本発明は、式Ｉ
2006510727.tif 000002
｛上式中、各Ｗは独立してＮ又はＣＲ１であり；
各Ｒｌは独立して-Ｈ、ハロゲン、トリハロアルキル、-ＣＮ、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-ＯＲ６、-Ｎ=ＣＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｃ(=ＮＲ８)ＮＲ６Ｒ７、-ＳＲ６、-Ｓ(Ｏ)１−２Ｒ６、-ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、-ＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ７、-Ｃ(=ＮＲ８)ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)ＳＯ２Ｒ７、-ＮＣ(Ｏ)Ｒ６、-ＮＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、-Ｒ７、及び-Ａ-Ｒ７から選択され；但し、Ｒ１の少なくとも一は-Ａ-Ｒ７であり、上記少なくとも一の-Ａ-Ｒ７に対してのみ、Ｒ７は置換されていてもよい複素脂環式環でなければならず、上記置換されていてもよい複素脂環式環の任意の窒素はＡに直接結合することはできず；
ＡはＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、及びＮＲ６であり；
ＬはＯ、Ｓ(Ｏ)０−２、又はＮＲ３であり；
ＱはＣ又はＮであり、ＱがＮの場合、Ｒ４は存在せず；
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して-Ｈ又は-Ｒ７であり；
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して-Ｈ、-ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、-Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ６、-ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、-ＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)ＳＯ２Ｒ６、-ＮＣ(Ｏ)Ｒ６、-ＮＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、-ＣＮ、-ＮＯ２、-ＮＨ２、ハロゲン、トリハロメチル、及び-Ｒ７から選択され；又は
Ｒ４とＲ５は、共同して、０〜２の窒素を含む５又は６員の芳香環系を形成し、該５又は６員の芳香環系は０〜４のＲ１５で置換されていてもよく；
Ｒ６は、-Ｈ、置換されていてもよいＣ１−８アルキル、置換されていてもよいアリールＣ１−８アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−８アルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は、-Ｈ、置換されていてもよいＣ１−８アルキル、置換されていてもよいアリールＣ１−８アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−８アルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され；但し、Ｒ７の任意のヘテロ原子とＡ又はＲ２又はＲ３が結合している何れかの窒素の間に少なくとも２の炭素が存在し；又は
Ｒ６とＲ７は、それらが結合する共通の窒素と共同して、置換されていてもよい５〜７員の複素環を形成し、該置換されていてもよい５〜７員の複素環は窒素、酸素、硫黄及びリンから選択される少なくとも一の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ８は-Ｈ、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＯＲ６、及び置換されていてもよいＣ１−８アルキルであり；
Ｘは次の６の式：
2006510727.tif 000003
（上式中、ｍは０〜５、ｎは０〜３で、ＺはＮ又はＣＲ１０であり；
Ｒ１０は-Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-ＯＲ６、-Ｎ=ＣＮＲ６Ｒ７、-ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｃ(=ＮＲ８)ＮＲ６Ｒ７、-ＳＲ６、-Ｓ(Ｏ)１−２Ｒ６、-ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、-ＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ７、-Ｃ(=ＮＲ８)ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)ＳＯ２Ｒ６、-ＮＣ(Ｏ)Ｒ６、-ＮＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、及びＲ７から選択される）の一つから選択され；
ＫはＯ、Ｓ、又はＮＲ１１であり；
Ｒ１１はシアノ、-ＮＯ２、-ＯＲ６、-Ｓ(Ｏ)１−２Ｒ６、-ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、-ＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ７、-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、及びＲ６から選択され；
各Ｒ１５は独立して-Ｈ、ハロゲン、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-ＯＲ６、-Ｎ=ＣＮＲ６Ｒ７、-ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｃ(=ＮＲ８)ＮＲ６Ｒ７、-ＳＲ６、-Ｓ(Ｏ)１−２Ｒ６、-ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、-ＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ７、-Ｃ(=ＮＲ８)ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)ＳＯ２Ｒ６、-ＮＣ(Ｏ)Ｒ６、-ＮＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、及び-Ｒ７から選択される｝
のキナーゼ活性を調節する化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグを含む。
【００２２】
一例では、化合物はＬがＮＲ３である、段落［００２１］に記載のものである。
【００２３】
他の例では、化合物はＫがＯ又はＮＲ１１である、段落［００２２］に記載のものである。
【００２４】
他の例では、化合物は、Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して-Ｈ及び置換されていてもよいＣ１−８アルキルから選択され、置換されていてもよいＣ１−８アルキルのＣ１−８アルキル上の置換基は、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-ＯＲ６、-Ｎ=ＣＮＲ６Ｒ７、-ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｃ(=ＮＲ８)ＮＲ６Ｒ７、-ＳＲ６、-Ｓ(Ｏ)１−２Ｒ６、-ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、-ＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ７、-Ｃ(=ＮＲ８)ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)ＳＯ２Ｒ６、-ＮＣ(Ｏ)Ｒ６、-ＮＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、複素環、脂環式及びアリールから選択される、段落［００２３］に記載のものである。
【００２５】
他の例では、化合物は、Ｒ２とＲ３が-Ｈである、段落［００２４］に記載のものである。
【００２６】
他の例では、化合物は、Ｒ１の一のみが-Ａ-Ｒ７であり、ここで、ＡはＯ、Ｓ(Ｏ)０−１、及びＮＲ６から選択され；-Ａ-Ｒ７に対して、Ｒ７は置換されていてもよい複素脂環式環である、段落［００２５］に記載のものである。
【００２７】
他の例では、化合物は、Ｒ６は、-Ｈ及びＣ１−８アルキルから選択され、該Ｃ１−８アルキルは、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-ＯＲ６、-Ｎ=ＣＮＲ６Ｒ７、-ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｃ(=ＮＲ８)ＮＲ６Ｒ７、-ＳＲ６、-Ｓ(Ｏ)１−２Ｒ６、-ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、-ＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ７、-Ｃ(=ＮＲ８)ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)ＳＯ２Ｒ６、-ＮＣ(Ｏ)Ｒ６、-ＮＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、複素環、脂環式及びアリールからそれぞれ独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；-Ａ-Ｒ７のＲ７は、次の置換されていてもよい複素脂環式環：アゼチジン、ペルヒドロアゼピニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アザビシクロ[３.２.１]オクチル、オクタヒドロ-シクロペンタ[ｃ]ピロール、２-オキソピペリジニル、２-オキソピロリジニル、ピロリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、スルホン、及びジオキサホスホラニルから選択される、段落［００２６］に記載のものである。
【００２８】
他の例では、化合物は、Ｘが、
2006510727.tif 000004
（上式中、ｍは０〜３であり、Ｒ１０は-Ｈ、ハロゲン、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-ＯＲ６、-Ｎ=ＣＮＲ６Ｒ７、-ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｃ(=ＮＲ８)ＮＲ６Ｒ７、-ＳＲ６、-Ｓ(Ｏ)１−２Ｒ６、-ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、-ＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ７、-Ｃ(=ＮＲ８)ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)ＳＯ２Ｒ６、-ＮＣ(Ｏ)Ｒ６、-ＮＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、及び置換されていてもよいＣ１−８アルキルから選択され；該Ｃ１−８アルキルは、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-ＯＲ６、-Ｎ=ＣＮＲ６Ｒ７、-ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｃ(=ＮＲ８)ＮＲ６Ｒ７、-ＳＲ６、-Ｓ(Ｏ)１−２Ｒ６、-ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、-ＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ７、-Ｃ(=ＮＲ８)ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)ＳＯ２Ｒ６、-ＮＣ(Ｏ)Ｒ６、-ＮＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、複素環、脂環式及びアリールからそれぞれ独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい）
である、段落［００２７］に記載のものである。
【００２９】
他の例では、化合物は、式ＩＩ：
2006510727.tif 000005
（上式中、
Ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、及びｍが上記の通りであり；
Ｒ７は、置換されていてもよいペルヒドロアゼピニル、置換されていてもよいピペリジニル、置換されていてもよいピロリジニル、及び置換されていてもよいアゼチジンから選択され；ここで、Ｒ７の環の窒素は基Ｒ１２で置換され；
Ｒ１２は、-Ｈ、置換されていてもよいＣ１−８アルキル、ＳＯ２Ｒ６、-ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、-ＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、及びＲ７の環の窒素とＲ７の環の窒素に隣接する炭素の間の置換されていてもよい３又は４の炭素の架橋から選択され；該３又は４の原子の架橋は架橋の炭素に置換して酸素を含んでいてもよい）
の、段落［００２８］に記載のものである。
【００３０】
他の例では、化合物は、-Ａ-Ｒ７が次の式：
2006510727.tif 000006
（上式中、Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ１３は、-Ｈ、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、及び置換されていてもよい複素脂環式環から選択され、但し、上記置換されていてもよいアルコキシ基、上記置換されていてもよいアミノ基、又は上記置換されていてもよい複素脂環式環のヘテロ原子はＲ７の環の窒素に直接結合しているＲ１２の炭素に結合できず；Ｒ１４は、-Ｈ、ハロゲン、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-ＯＲ６、-Ｎ=ＣＮＲ６Ｒ７、-ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｃ(=ＮＲ８)ＮＲ６Ｒ７、-Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ６、-ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、-ＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ７、-Ｃ(=ＮＲ８)ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)ＳＯ２Ｒ６、-ＮＣ(Ｏ)Ｒ６、-ＮＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、及び置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される）
から選択される、段落［００２９］に記載のものである。
【００３１】
他の例では、化合物は、Ａは-ＮＲ６-であり、Ｒ６は-Ｈ及びＣ１−８アルキルから選択され、該Ｃ１−８アルキルは-ＣＯ２Ｈ及び-ＣＯ２Ｃ１−８アルキルの少なくとも一で置換されている、段落［００３０］に記載のものである。
【００３２】
他の例では、化合物は、式ＩＩＩ
2006510727.tif 000007
の、段落［００３１］に記載のものである。
【００３３】
他の例では、化合物は、Ｒ１２は、Ｃ２−４アルキルであり；Ｒ１３は上記の通りであり；Ｒ１０は、-Ｈ、ハロゲン、ペルフルオロアルキル、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-ＯＲ６、-Ｎ=ＣＮＲ６Ｒ７、-ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｃ(=ＮＲ８)ＮＲ６Ｒ７、-ＳＲ６、-Ｓ(Ｏ)１−２Ｒ６、-ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、-ＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ６)Ｒ７、-Ｃ(=ＮＲ８)ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)ＳＯ２Ｒ６、-ＮＣ(Ｏ)Ｒ６、-ＮＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)Ｒ７から選択され；Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して-Ｈ、ハロゲン、及びＣ１−４アルキルから選択され；又はＲ４とＲ５は組合わさって置換されていてもよいフェニルであり；ｍは０−３である、段落［００３２］に記載のものである。
【００３４】
他の例では、化合物は、Ｒ１２はエチレン；Ｒ１０はハロゲンであり；Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して-Ｈ、ハロゲン、及びＣ１−２アルキルから選択され；ｍは１−３である、段落［００３３］に記載のものである。
【００３５】
他の例では、化合物は、各Ｒ１０は独立してフッ素と塩素から選択され；Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して-Ｈ及びＣ１−２アルキルから選択され；ｍは１−３である、段落［００３４］に記載のものである。
【００３６】
他の例では、化合物は、各Ｒ１０は独立してフッ素と塩素から選択され；Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して-Ｈ及び-ＣＨ３から選択され；ｍは１−２である、段落［００３５］に記載のものである。
【００３７】
他の例では、化合物は、Ｒ１０はフッ素であり；Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して-Ｈ及び-ＣＨ３から選択され；ｍは１である、段落［００３６］に記載のものである。
【００３８】
他の例では、化合物は、
表１：
2006510727.tif 000008
2006510727.tif 000009
2006510727.tif 000010
2006510727.tif 000011
2006510727.tif 000012
2006510727.tif 000013
2006510727.tif 000014
2006510727.tif 000015
2006510727.tif 000016
2006510727.tif 000017
2006510727.tif 000018
2006510727.tif 000019
2006510727.tif 000020
2006510727.tif 000021
2006510727.tif 000022
2006510727.tif 000023
2006510727.tif 000024
2006510727.tif 000025
2006510727.tif 000026
2006510727.tif 000027
2006510727.tif 000028
2006510727.tif 000029
から選択される、段落［００２１］に記載のものである。
【００３９】
本発明の他の側面は、段落［００２１］−［００３８］の何れか一に記載の化合物と薬学的に許容可能な塩を含有する医薬組成物である。
【００４０】
本発明の他の側面は、段落［００２１］−［００３９］の何れか一に記載の化合物又は医薬組成物の代謝産物である。
【００４１】
本発明の他の側面は、キナーゼのインビボ活性を調節する方法において、段落［００２１］−［００３９］の何れか一に記載の化合物又は医薬組成物の有効量を患者に投与することを含む方法である。
【００４２】
本発明の他の側面は、キナーゼがＶＥＧＦレセプター２（Ｆｌｋ-１／ＫＤＲ）、ＦＧＦＲ１及びＰＤＧＦＲ（α及びβ）の少なくとも一である、段落［００４１］に記載の方法である。
【００４３】
本発明の他の側面は、キナーゼのインビボ活性の調節が上記キナーゼの阻害を含む、段落［００４２］に記載の方法である。
【００４４】
本発明の他の側面は、制御されない、異常な、及び／又は望まれない細胞活動に関連する疾病又は疾患を治療する方法において、段落［００２１］−［００３９］の何れか一に記載の化合物又は医薬組成物の治療的有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法である。
【００４５】
本発明の他の側面は、キナーゼのモジュレーターをスクリーニングする方法において、段落［００２１］−［００３８］の何れか一に記載の化合物と少なくとも一の候補薬剤を組み合わせ、上記キナーゼの活性についての候補薬剤の効果を決定する方法である。
【００４６】
本発明の他の側面は、細胞における増殖活性を阻害する方法において、段落［００２１］−［００３８］の何れか一に記載の化合物を含有する組成物の有効量を、一細胞又は複数の細胞に投与することを含む方法である。
【００４７】
定義
本明細書で使用される場合、以下の単語及び語句は、一般に、それが用いられている文脈から別な意味が示される場合を除き、以下に記載の意味を有するものとする。
【００４８】
記号「-」は単結合を意味し、「=」は二重結合を意味し、「≡」は三重結合を意味する。記号「
2006510727.tif 000030
」は、この記号が結合している二重結合の末端上の何れかの位置を占めている二重結合上の基を意味する；すなわち、二重結合の幾何学的配置、Ｅ-又はＺ-が不明瞭である。基が、その親式から離れて記載される場合には、基とその親構造式とを分けるために、記号「  
2006510727.tif 000031
」が、理論的に分離された結合の末端で使用される。
【００４９】
例えば、式：
2006510727.tif 000032
中におけるように、基「Ｒ」が、環系上に「浮遊する」ように示されている場合、別段の記載がない限り、置換基「Ｒ」は、環系の何れの原子上に存在してもよく、安定な構造が形成される限り、環原子の一からの示され、含まれ、又は明示的に定義された水素の置換が想定される。
【００５０】
例えば、式：
2006510727.tif 000033
中におけるように、基「Ｒ」が、縮合環系上に浮遊するように示されている場合、別段の記載がない限り、置換基「Ｒ」は、縮合環系の何れの原子上に存在してもよく、安定な構造が形成される限り、環原子の一からの示され（例えば、上の式中では-ＮＨ-）、意味され（例えば、水素が示されていないが存在していることが理解される上記の式中におけるように）、明示的に定義された水素（例えば、上記式では、「Ｘ」は-ＣＨ-に等しい）の置換が想定される。示されている例では、「Ｒ」基は、縮合環系の５員又は６員の環上に存在してもよい。上に示した式では、ｙが例えば２である場合、２個の「Ｒ」が、環系の任意の２個の原子上に位置してもよく、この場合にも、それぞれ、環上での示され、意味され、又は明示的に定義された水素の置換が想定される。
【００５１】
例えば、２個の基が存在する式：
2006510727.tif 000034
におけるように、このように示されている「浮遊」基が、１個よりも多く存在する場合、つまり、「Ｒ」及び結合が親構造への結合を示している場合、別段の記載がない限り、「浮遊」基は、環系の任意の原子上に存在してもよく、この場合にも、それぞれは、この環原子上の示され、意味され、又は明示的に定義された水素の置換が想定される。
【００５２】
例えば式：
2006510727.tif 000035
中で示されているように（式中、この例では、「ｙ」は１個よりも多くてもよい）、基「Ｒ」が、飽和炭素を含む環系上に存在するように示され、それぞれ、環上に現に示され、意味され、又は明示的に定義された水素が置換されていることが想定される場合、別段の記載がない限り、生じる構造が安定であるならば、２個の「Ｒ」は同じ炭素上に存在してもよい。簡単な例では、Ｒがメチル基であるとき、示された環の炭素（「環状」炭素）上にジェミナルなジメチルが存在し得る。別の例では、同じ炭素上の２個のＲが、その炭素を含んで、環を形成し、例えば次式
2006510727.tif 000036
におけるように、示された環と共にスピロ環（「スピロシクリル」基）構造を作っていてもよい。
【００５３】
「アルキル」は、直鎖、分枝鎖又は環式炭化水素構造及びこれらの組合せを含むこととする。例えば、「Ｃ８アルキル」は、ｎ-オクチル、イソ-オクチル、シクロヘキシルエチルなどを意味しうる。低級アルキルは、１から６個の炭素原子のアルキル基を意味する。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ-ブチル、ｔ-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが含まれる。高級アルキルは、８個よりも多い炭素原子を含むアルキル基を意味する。アルキル基の例は、Ｃ２０又はそれ未満を含むものである。シクロアルキルは、アルキルのサブセットであり、３から１３個の炭素原子の環式炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例には、ｃ-プロピル、ｃ-ブチル、ｃ-ペンチル、ノルボルニル、アダマンチルなどが含まれる。この適用では、アルキルは、アルカニル、アルケニル及びアルキニル残基（及びこれらの組合せ）を意味する；これには、シクロヘキシルメチル、ビニル、アリル、イソプレニルなどが含まれることとする。従って、特定数の炭素を有するアルキル基の名が挙げられている場合には、その数の炭素を有する全ての幾何異性体が包含されることとする；従って、例えば、「ブチル」又は「Ｃ４アルキル」は、ｎ-ブチル、ｓｅｃ-ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、イソブテニル及びブト-２-イン基が含まれることを意味し、「プロピル」又は「Ｃ３アルキル」はそれぞれ、ｎ-プロピル、プロペニル及びイソプロピルを含む。
【００５４】
「アルキレン」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１から１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の二価基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ-ブチレンなどである。アルキレンは、アルキルのサブセットであり、アルキルと同じ基を意味するが、２箇所の結合位置を有し、特に完全に飽和されている。アルキレンの例には、エチレン（-ＣＨ２ＣＨ２-）、プロピレン（-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-）、ジメチルプロピレン（-ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２-）及びシクロヘキシルプロピレン（-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(Ｃ６Ｈ１３)）が含まれる。
【００５５】
「アルキリデン」は、炭素及び水素原子のみからなり、２から１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の不飽和二価基を意味し、例えば、エチリデン、プロピリデン、ｎ-ブチリデンなどである。アルキリデンは、アルキルのサブセットであり、アルキルと同じ基を意味するが、２個の結合位置及び特に二重結合不飽和を有する。存在する不飽和には、少なくとも１個の二重結合が含まれる。
【００５６】
「アルキリジン」は、炭素及び水素原子のみからなり、２から１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の不飽和二価基を意味し、例えば、プロピリド-２-イニル、ｎ-ブチリド-１-イニルなどである。アルキリジンは、アルキルのサブセットであり、アルキルと同じ基を意味するが、２個の結合位置を有し、特に三重結合不飽和を有する。存在する不飽和は、少なくとも１個の三重結合を有する。
【００５７】
上記の基「アルキレン」、「アルキリデン」及び「アルキリジン」の何れかは、場合によって置換されている場合、それ自体不飽和を含むアルキル置換基を含んでいてもよい。例えば、２-(２-フェニルエチニル-ブト-３-エニル)-ナフタレン（ＩＵＰＡＣ名）は、前記の基の２位にビニル置換基を有するｎ-ブチリド-３-イニル基を含む。
【００５８】
「アルコキシ」又は「アルコキシル」は、例えば、酸素原子を介して親構造に結合している直鎖、分枝鎖、環式構造、不飽和鎖及びこれらの組合せの１から８個の炭素原子を含有する-Ｏ-アルキル基を意味する。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。低級アルコキシは、１から６個の炭素を含む基を意味する。
【００５９】
「置換アルコキシ」は、基-Ｏ-（置換アルキル）を意味し、該アルキル上の置換は一般に１個よりも多い炭素を含む（アルコキシの定義と同様）。一つの例示的な置換アルコキシ基は、「ポリアルコキシ」又は-Ｏ-置換されていてもよいアルキレン−置換されていてもよいアルコキシであり、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３などの基及びポリエチレングリコール及び-Ｏ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｘＣＨ３などのグリコールエーテルを含み、ここで、ｘは、約２から２０の間、他の例では約２から約１０の間、他の例では約２から約５の間の整数である。他の例示的置換アルコキシ基はヒドロキシアルコキシ又は-ＯＣＨ２(ＣＨ２)ｙＯＨであり、ここで、ｙは例えば、約１から約１０の間の整数であり、他の例では、ｙは、約１から約４の整数である。
【００６０】
「アシル」は、カルボニル官能基を介して親構造に結合している直鎖、分枝鎖、環式配置、飽和、不飽和及び芳香族及びこれらの組合せの１から１０個の炭素原子の基を意味する。親構造への結合位置がカルボニルに保持される限り、アシル基中の一又は複数の炭素は、窒素、酸素又は硫黄により置換されうる。例には、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。低級アシルは、１から６個の炭素を含む基を意味する。
【００６１】
「α-アミノ酸」は、天然に生じるアミノ酸及び市販のアミノ酸及びそれらの光学異性体を意味する。典型的な天然及び市販のα-アミノ酸は、グリシン、アラニン、セリン、ホモセリン、スレオニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、オルニチン、ヒスチジン、アルギニン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、フェニルグリシン、オルト-チロシン、メタ-チロシン、パラ-チロシン、トリプトファン、グルタミン、アスパラギン、プロリン及びヒドロキシプロリンである。「α-アミノ酸の側鎖」は、上で定義したα-アミノ酸のα-炭素上に見出される基、例えば水素（グリシンの場合）、メチル（アラニンの場合）、ベンジル（フェニルアラニンの場合）などを意味する。
【００６２】
「アミノ」は-ＮＨ２基を意味する。「置換アミノ」は、-Ｎ(Ｈ)Ｒ又は-Ｎ(Ｒ)Ｒ基を意味し、ここで、各Ｒは、群：置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルファニル、スルフィニル及びスルホニルから独立して選択され、例えば、ジエチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、フラニル-オキシ-スルホンアミノである。
【００６３】
「アリール」は、芳香族の６員から１４員の炭素環、例えばベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、フルオレンなどの、一価の基を意味する。上述の環の一価の基として挙げることができる例はフェニル、ナフチル、インダニル、テトラニル及びフルオレニルである。
【００６４】
「アリーレン」は一般には少なくとも二つの基が結合した任意のアリールを意味する。より特定的な例では、「フェニレン」は二価のフェニル環基を意味する。フェニレンは、従って結合した二つを越える基を用いるが、結合した最小二つの基によって定義される。
【００６５】
「アリールアルキル」は、アリール部分が、アルキレン、アルキリデン又はアルキリジン基の一つを介して親構造に結合している基を意味する。例には、ベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリルが含まれる。アリールと、アリールアルキル基の対応するアルキレン、アルキリデン又はアルキリジン基部分の双方は、場合によっては置換されていてもよい。「低級アリールアルキル」は、該基の「アルキル」部分が１から６個の炭素原子を有するアリールアルキルを意味する；これはまたＣ１−６アリールアルキルと称すこともできる。
【００６６】
「ｅｘｏ-アルケニル」とは、環状炭素から出て、環系内にはない二重結合、例えば、直ぐ下の式
2006510727.tif 000037
で示される二重結合を意味する。
【００６７】
幾つかの例では、当業者には理解されるように、芳香族系上の２つの隣接する基は互いに縮合して環構造を形成してもよい。縮合環構造はヘテロ原子を含んでいてもよく、一又は複数の基で置換されていてもよい。また、そのような縮合基の飽和炭素（つまり、飽和環構造）は二つの置換基を含むことができる。
【００６８】
「縮合多環」又は「縮合環系」とは、架橋又は縮合した環を含む多環系；すなわち、２つの環がその環構造中に１個を越える原子を共有している場合を意味する。この出願では、縮合多環及び縮合環系は必ずしも全てが芳香環系ではない。必ずしもそうではないが、典型的には、縮合多環は、例えばナフタレン又は１,２,３,４-テトラヒドロナフタレンのように、一組のビシナルな原子を共有している。スピロ環系は、この定義によると縮合多環ではないが、本発明の縮合多環系それ自体に、縮合多環の単一の環状原子を介してスピロ環が結合していてもよい。
【００６９】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。「ハロアルキル」及び「ハロアリール」は一般に一又は複数のハロゲンでそれぞれ置換されたアルキル及びアリール基を意味する。よって、「ジハロアリール」、「ジハロアルキル」、「トリハロアリール」などは、必ずしも複数の同じハロゲンでなくてもよい複数のハロゲンで置換されているアリール及びアルキルを意味する；よって、４-クロロ-３-フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内である。
【００７０】
「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｓ、Ｎ又はＰを意味する。
【００７１】
「ヘテロシクリル」は、炭素原子及び窒素、リン、酸素及び硫黄からなる群から選択される１〜５のヘテロ原子からなる安定な３〜１５員環基を意味する。本発明では、ヘテロシクリル基は、単環式、二環式又は三環式環系であってよく、これは、縮合又は架橋した環系並びにスピロ環系を含んでもよく；ヘテロシクリル基中の窒素、リン、炭素又は硫黄原子は、場合によって様々な酸化状態に酸化されていてもよい。特定の例では、基-Ｓ(Ｏ)０−２-は、-Ｓ-（スルフィド）、-Ｓ(Ｏ)-（スルホキシド）及び-ＳＯ２-（スルホン）を意味する。簡便には、窒素、特に限るものではないが、環状芳香族窒素として定義されているものはその対応するＮ-オキシド形態を含むものと意味されるが、特定の例でそのように明示的に定義されているものではない。よって、例えばピリジル環を有する本発明の化合物の場合；対応するピリジル-Ｎ-オキシドは本発明の他の化合物として含まれるものと意味される。また、環状窒素は、場合によって４級化されていてもよく；環基は、部分的又は完全に飽和又は芳香族であってもよい。ヘテロシクリル基の例には、これらに限られないが、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾイル、シノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２-オキソピペラジニル、２-オキソピペリジニル、２-オキソピロリジニル、２-オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエリイル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル及びオキサジアゾリルが含まれる。
【００７２】
「複素脂環式」は特に、非芳香族へテロシクリル基を意味する。複素脂環式は不飽和を含みうるが、芳香族ではない。
【００７３】
「ヘテロアリール」は特に芳香族へテロシクリル基を意味する。
【００７４】
「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルがアルキレン、アルキリデン又はアルキリジン基の一を介して親構造に結合している残基を意味する。例には、(４-メチルピペラジン-１-イル)メチル、(モルホリン-４-イル)メチル、(ピリジン-４-イル)メチル、２-(オキサゾリン-２-イル)エチル、４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-２-ブテニルなどが含まれる。ヘテロシクリルと、ヘテロシクリルアルキル基の対応するアルキレン、アルキリデン又はアルキリジン基部分の双方は場合によっては置換されていてもよい。「低級へテロシクリルアルキル」は、基の「アルキル」部分が１から６の炭素を有するヘテロシクリルアルキルを意味する。「複素脂環式アルキル」は基のヘテロシクリル部分が非芳香族であるヘテロシクリルアルキルを特に意味し；「ヘテロアリールアルキル」は基のヘテロシクリル部分芳香族であるヘテロシクリルアルキルを特に意味する。
【００７５】
「任意の（・・いてもよい）」又は「場合によっては（・・いてもよい）」とは、後に記載された事象又は環境が起こっても、起こらなくてもよく、その記載が、前記の事象又は環境が起こる場合と、それが起こらない場合とを含むことを意味している。一又は複数の任意の置換基を含むものとして記載されているあらゆる分子に関して、立体的に実際的であり、及び／又は合成的に実現可能である化合物のみが含まれることが当業者には理解される。「置換されていてもよい」とは、一用語の全ての続く修飾語句を意味し、例えば、「置換されていてもよいアリールＣ１−８アルキル」という用語においては、任意の置換が、分子の「Ｃ１−８アルキル」部分と「アリール」部分の両方で起こり得；例えば、置換されていてもよいアルキルには、置換されていてもよいシクロアルキル基を含み、これはまた潜在的に際限なく、置換されていてもよいアルキル基を含む。例示的な任意の置換基のリストは、「置換されている」との定義で以下に挙げられる。
【００７６】
「飽和架橋環系」は、芳香族ではない二環式又は多環式環系を意味する。このような系は、その核構造中に分離又は共役した不飽和を含んでもよいが、芳香族又は複素芳香族環は含まない（但し、芳香族置換は有していてもよい）。例えば、ヘキサヒドロ-フロ[３,２-ｂ]フラン、２,３,３ａ,４,７,７ａ-ヘキサヒドロ-１Ｈ-インデン、７-アザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン、及び１,２,３,４,４ａ,５,８,８ａ-オクタヒドロ-ナフタレンが全て「飽和架橋環系」の部類に含まれる。
【００７７】
「スピロシクリル」又は「スピロ環」とは、別の環の特定の環状炭素から生じる環を意味する。例えば、以下に示すように、架橋先端原子でない飽和架橋環系の環原子は、飽和架橋環系（環Ｂ及びＢ'）とそれに結合したスピロシクリル（環Ａ）とに共有される原子になることができる。スピロシクリルは、炭素環式又はヘテロ環式でありうる。
2006510727.tif 000038
【００７８】
「置換されている」アルキル、アリール及びへテロシクリルはそれぞれ、一又は複数（例えば、約５まで、又は他の例では約３まで）の水素原子が：置換されていてもよいアルキル（例えば、フルオロメチル）、置換されていてもよいアリール（例えば、４-ヒドロキシフェニル）、置換されていてもよいアリールアルキル（例えば、１-フェニルエチル）、置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル（例えば、１-ピリジン-３-イル-エチル）、置換されていてもよいヘテロシクリル（例えば、５-クロロ-ピリジン-３-イル又は１-メチル-ピリジン-４-イル）、置換されていてもよいアルコキシ、アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ）、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ）、置換されていてもよいアミジノ、置換されていてもよいアリールオキシ（例えば、フェノキシ）、置換されていてもよいアリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）、カルボキシ（-ＣＯ２Ｈ）、カルボアルコキシ（つまり、アシルオキシ又は-ＯＣ(=Ｏ)Ｒ）、カルボキシアルキル（つまり、エステル又は-ＣＯ２Ｒ）、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ（ＣＢＺ-アミノ）、シアノ、アシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、チオール、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、及びスルホンアミドを意味する。
【００７９】
「スルファニル」は、基：-Ｓ-(置換されていてもよいアルキル)、-Ｓ-(置換されていてもよいアリール)及び-Ｓ-(置換されていてもよいヘテロシクリル)を意味する。
【００８０】
「スルフィニル」は、基：-Ｓ(Ｏ)-Ｈ、-Ｓ(Ｏ)-(置換されていてもよいアルキル)、-Ｓ(Ｏ)-(置換されていてもよいアリール)及び-Ｓ(Ｏ)-(置換されていてもよいヘテロシクリル)を意味する。
【００８１】
「スルホニル」は、基：-Ｓ(Ｏ２)-Ｈ、-Ｓ(Ｏ２)-(置換されていてもよいアルキル)、-Ｓ(Ｏ２)-(置換されていてもよいアリール)、-Ｓ(Ｏ２)-(置換されていてもよいヘテロシクリル)、-Ｓ(Ｏ２)-(置換されていてもよいアルコキシ)、-Ｓ(Ｏ２)-(置換されていてもよいアリールオキシ)、及び-Ｓ(Ｏ２)-(置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ)を意味する。
【００８２】
ここに記載した各反応での「収率」は、理論収率に対するパーセントとして表されている。
【００８３】
本発明の化合物のうちの数種は、芳香族へテロシクリル系の上にイミノ、アミノ、オキソ又はヒドロキシ置換基を有してもよい。本明細書では、このようなイミノ、アミノ、オキソ又はヒドロキシ置換基は、その対応する互変異性形態で、つまり、それぞれアミノ、イミノ、ヒドロキシ又はオキソで存在してもよいことが理解されるであろう。
【００８４】
本発明の化合物は、International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC)、International Union of Biochemistry and Molecular Biology (IUBMB)及びChemical Abstracts Service(CAS)によって承認されている命名法を系統的に適用して名前を付している。
【００８５】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、その構造内に不斉炭素原子、酸化された硫黄原子又は第４級化された窒素原子を有することがある。
【００８６】
本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、単一の立体異性体、ラセミ化合物として、鏡像異性体及びジアステレオ異性体の混合物として存在している場合がある。本化合物は幾何異性体としても存在しうる。このような単一の立体異性体、ラセミ化合物及びこれらの混合物及び幾何異性体は全て本発明の範囲内とする。
【００８７】
化合物を構成する目的で本発明の化合物の上位概念での記載法を考えると、そのような構成によって安定な構造が得られることが仮定される。すなわち、当業者ならば、通常は安定な化合物である（つまり、上掲のように、立体的に実際的であり、及び／又は合成的に実施可能である）と考えられないはずのある種の構成が理論上存在しうることが分かるはずである。
【００８８】
その結合構造を備えた特定の基が、２種の相手に結合することを意味するとき、つまり、例えば-ＯＣＨ２-などの二価の基の場合は、別段に明示しない限り、２種の相手のどちらかが、その特定の基の一方の末端に結合し、他方の相手が必然的にその特定の基のもう一方の末端に結合することが理解される。他の説明をすると、二価の基は示された向きに限られるものと考えるべきではなく、例えば「-ＯＣＨ２-」は「-ＯＣＨ２-」ばかりではなく「-ＣＨ２Ｏ-」をも意味することが意味される。
【００８９】
立体異性体のラセミ混合物又は非ラセミ混合物から単一の立体異性体を調製及び／又は分離及び単離する方法は当該分野でよく知られている。例えば、光学活性な(Ｒ)-及び(Ｓ)-異性体を、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製するか、慣用技術を使用して分離することができる。胸像異性体（Ｒ-及びＳ-異性体）を、当業者に知られている方法により、例えば：結晶化により例えば分離することができるジアステレオ異性体の塩又は複合体を生じさせることにより；例えば、結晶化、一の鏡像異性体と鏡像異性体特異的試薬とを選択的に反応させ、例えば、酵素的酸化又は還元させ、続いて、修飾された鏡像異性体と修飾されていない鏡像異性体とを分離することにより；又はキラル環境下で、例えば結合しているキラルリガンドを有するシリカなどのキラル支持体上の、又はキラル溶剤の存在下での気液又は液体クロマトグラフィーにより分離することができる。所望の鏡像異性体を、上述の分離手順の何れかにより他の化学物質に変換する場合、所望の鏡像異性形を遊離するために、更なる工程が必要となることもあることは理解されるであろう。あるいは、光学的に活性な試薬、基質、触媒又は溶剤を使用する不斉合成により、又は不斉変換により鏡像異性体を他の鏡像異性体に変換することにより、特定の鏡像異性体を合成することができる。特定の鏡像異性体で富化されている鏡像異性体の混合物では、再結晶化により、主成分である鏡像異性体を更に富化することもできる（収量の同時損失を伴う）。
【００９０】
本発明の目的に対する「患者」には、ヒト及び他の動物、特に哺乳動物及び他の生物が含まれる。従って、本方法は、ヒトの治療及び獣医学的用途の両方に適用することができる。好ましい実施態様では、患者は哺乳動物であり、最も好ましい実施態様では、患者は、ヒトである。
【００９１】
「キナーゼ依存性疾患又は症状」は、一又は複数のプロテインキナーゼの活動に依存している病理状態を意味する。キナーゼは直接的又は間接的に、増殖、接着、移動、分化及び浸入を含む様々な細胞活動のシグナル伝達経路に関与している。キナーゼ活性に関連する疾患には、腫瘍増殖、並びに充実腫瘍の増殖を支援し、局所での過剰な血管新生が、眼疾患（糖尿病性網膜症、加齢黄斑粘性など）や炎症（乾癬、関節リウマチなど）などに関与する他の疾患に関連する病的な新血管新生が含まれる。
【００９２】
理論に限定されることは望んでいないが、ホスファターゼは、キナーゼの同種として「キナーゼ依存性疾患又は症状」でも役割を果たしうる；すなわち、キナーゼは、例えばタンパク質基質をリン酸化し、ホスファターゼは脱リン酸化する。従って、本発明の化合物は、ここに記載のようにキナーゼ活性を調節する一方で、直接的又は間接的に、ホスファターゼ活性も調節しうる。この付加的な調節は存在する場合、関連の又はその他の相互依存性キナーゼ又はキナーゼファミリーに対する本発明の化合物の活性と相乗的である（又は相乗的ではない）。何れにせよ、前述したように、本発明の化合物は、異常なレベルの細胞増殖（すなわち、腫瘍の増殖）、プログラム細胞死（アポトーシス）、細胞の移動及び侵入、並びに腫瘍増殖に関連する血管形成を部分的に特徴とする疾患の治療に有用である。
【００９３】
「治療上有効量」は、患者に投与すると、疾患の症状を軽減する本発明の化合物の量である。「治療上有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患状態及びその重篤度、治療される患者の年齢などに依存して変動しうる。治療上有効量は、当業者により、その人自身の知識及び本明細書を考慮して常套的に決定することができる。
【００９４】
「癌」は、これらに限られないが：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、歯槽（気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫（hanlartoma）、イネソテリオーマ（inesothelioma）；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、類癌腫、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、類癌主、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフローマ（osteochronfroma）（骨軟骨外骨症）、良性脊索腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫及び巨細胞腫；神経系：頭骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起細胞腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚（子宮頚癌、腫瘍前子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性のう胞腺癌、粘液性のう胞腺癌、未分類癌］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、陰門（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（癌）；血液学的：血液（顆粒球性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、黒子(moles)異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；及び副腎ランド(land)：神経芽細胞腫を含む細胞増殖性疾患を意味する。従って、ここで使用される「癌細胞」との用語には、上述の症状の何れか一つを患っている細胞が含まれる。
【００９５】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性を保持しており、生物学的に又はその他の点で望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、並びに酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸と生じる塩を意味する。
【００９６】
「薬学的に許容される塩基付加塩」には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などの無機塩基に由来するものが含まれる。塩の例は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩には、これらに限られないが、１級、２級及び３級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２-ジメチルアミノエタノール、２-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩基性イオン交換樹脂が含まれる。有機塩基の例は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである（例えば、出典明示によりここに取り込まれるS.M.Berge,等, "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977;66;1-19参照）。
【００９７】
「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解により、インビボで変化して（典型的には迅速に）、上記の式の親化合物をもたらす化合物を意味する。一般的な例には、これらに限られないが、カルボン酸部分を含む活性形を有する化合物のエステル及びアミド形が含まれる。本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルの例には、これらに限られないが、アルキル基が直鎖又は分枝鎖であるアルキルエステル（例えば、約１から約６個の炭素を有する）が含まれる。許容されるエステルにはまた、シクロアルキエステル及び、これに限られないがベンジルなどのアリールアルキルが含まれる。本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドの例には、これらに限られないが、第１級アミド及び第２級及び第３級アルキルアミド（例えば、約１から約６個の炭素を有する）が含まれる。本発明の化合物のアミド及びエステルは、常法に従い調製することができる。プロドラッグについての完全な検討は、あらゆる目的のために何れも出典明示によりここに取り込まれるT.Higuchi及びV.Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series、及びBioreversible Carriers in Drug Design, Edward B.Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に示されている。
【００９８】
「代謝産物」は、動物又はヒト体内での代謝又は生体内変化；例えば、酸化、還元又は加水分解などによる更に極性の分子への、又は共役体への生体内変化により生じた化合物又はその塩の分解又は最終産物を意味する（生体内変化の検討に関しては、Goodman and Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8.sup.th Ed., Pergamon Press, Gilman等(編), 1990参照）。ここで使用される場合、本発明の化合物又はその塩の代謝産物は、体内での化合物の生体活性形であってよい。一例では、プロドラッグは、生体活性な形態である代謝産物がインビボで放出されるように使用することができる。他の例では、生体活性な代謝産物は、思いがけず発見され、つまり、プロドラッグ設計自体が、企てられていなかった。本発明の化合物の代謝産物の活性に関するアッセイは、本明細書を考慮すれば、当業者には分かるであろう。
【００９９】
加えて、本発明の化合物は、未溶解の形で、並びに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶剤に溶解した形で存在し得る。一般に、溶解した形は、本発明の目的に対して、未溶解の形に等価であると考えられる。
【０１００】
加えて、本発明は、コンビナトリアルケミストリーを含む通常の有機合成法を使用して、又は細菌消化、代謝、酵素変換などの生物学的方法により製造された化合物を含むものとする。
【０１０１】
ここで使用される「治療する」又は「治療」は、異常な細胞増殖及び浸潤により特徴付けられるヒトでの疾患状態の治療を包含しており、（ｉ）特に、あるヒトが、疾患状態に陥りやすいが、まだその疾患を有するとは診断されていない場合に、そのヒトに疾患状態が生じることを予防すること；（ｉｉ）疾患状態を阻害すること、つまり、その進行を阻止すること；及び（ｉｉｉ）疾患状態を緩和すること、つまり、疾患状態を後退させることの少なくとも一つを含む。当該分野で知られているように、全身：局所輸送、年齢、体重、全身健康、性別、食事、投与時間、薬物相互作用及び状態の重篤度に対して調節する必要があり、当業者による常套的な実験により確認することができる。
【０１０２】
一般的投与
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の純粋な形での又は適切な医薬組成物の形での投与は、投与の許容される方式又は同様の利便性をもたらす薬剤の何れかを介して実施することができる。従って、投与は、例えば、経口で、鼻で、非経口で（静脈内、筋肉内又は皮下で）、局所で、経皮で、膣内で、膀胱内で、槽内(intracistemally)で又は直腸で、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形で、又は液体剤形で、例えば、錠剤、座薬、丸薬、軟質弾性及び硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、エアロゾルなど、好ましくは、正確な用量を簡単に投与するために適している単位剤形の形であってよい。
【０１０３】
組成物は、慣用の薬剤担体又は賦形剤を含有し、活性薬剤としての本発明の化合物は他に、他の医薬品、医薬薬剤、担体、アジュバントなどを含有してよい。本発明の組成物は、癌を治療される患者に一般に投与される抗癌剤又は他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。アジュバントには、防腐剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、着香剤、香料、乳化剤及び分散剤が含まれる。微生物の作用を予防することは、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより保証することができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むことも望ましい。注射可能な薬剤形の長時間吸収を、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを使用することにより実施することができる。
【０１０４】
望ましい場合には、本発明の薬剤組成物は、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤など、例えば、クエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの少量の補助物質を含有してもよい。
【０１０５】
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容される無菌の水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又はエマルションならびに無菌注入可能な溶液又は分散液に再構成される無菌粉末を含んでもよい。適切な水性及び非水性担体、希釈剤、溶剤又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、適切なこれらの混合物、植物油（オリーブ油など）及びオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが含まれる。例えば、レシチンなどのコーティングを使用することにより、分散液の場合には必要な粒径を維持することにより、及び界面活性剤を使用することにより、適正な流動性を維持することができる。
【０１０６】
投与の好ましい一経路は、経口であり、この場合、治療される疾患状態の重篤度程度に合わせて調整することができる簡便な１日用量計画を使用する。
【０１０７】
経口投与するための固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒が含まれる。このような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な慣用の賦形剤（又は担体）又は（ａ）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、（ｂ）例えば、セルロース誘導体、デンプン、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴムなどの結合剤(バインダー)、（ｃ）例えば、グリセリンなどの湿潤剤(humectants)、（ｄ）例えば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯又はタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、錯体ケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）例えば、パラフィンなどの溶解遅延剤、（ｆ）例えば、４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤(wetting agents)、（ｈ）例えば、カオリン及びベントナイトなどの吸着剤、及び（ｉ）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤又はこれらの混合物などと混合する。カプセル、錠剤及び丸薬の場合には、剤形は、緩衝剤を含有してもよい。
【０１０８】
前記のような固体剤形は、腸溶コーティング及び当該分野で知られている他のものなどのコーティング及びシェルを用いて調製することもできる。これらは、鎮圧剤(pacifying agents)を含有してもよく、一又は複数の活性化合物を腸管の特定の部位で遅れて放出するような組成物であってもよい。使用することができる埋没組成物の例は、ポリマー物質及びロウである。活性化合物は、適切な場合には、一又は複数の上述の賦形剤を伴うマイクロカプセル化形であってもよい。
【０１０９】
経口投与するための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれる。例えば、本発明の１種（又は複数）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び付加的な薬剤アジュバントを、例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどの担体；例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドなどの可溶化剤及び乳化剤；油、特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル；又はこれらの物質の混合物に溶解、分散などして、溶液又は懸濁液を生じさせることにより、このような剤形を調製する。
【０１１０】
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント又はこれらの物質の混合物などの懸濁剤を含有してもよい。
【０１１１】
直腸投与のための組成物は、例えば、本発明の化合物と、通常の温度では固体であるが、体温では液体であるので、適切な体腔中で溶けて、そこで活性成分を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコール又は座薬ロウなどの適切な非刺激性賦形剤又は担体とを混合することにより調製することができる座薬である。
【０１１２】
本発明の化合物を局所投与するための剤形には、軟膏、粉末、スプレー及び吸入剤が含まれる。活性成分を、無菌条件下に、必要とされる生理学的に許容される担体及び防腐剤、緩衝剤又は噴射剤と混合する。眼用処方物、眼軟膏、粉末及び溶液も、本発明の範囲内であると考えられる。
【０１１３】
一般には、投与の所定の方式に応じて、薬学的に許容される組成物は、１種（又は複数）の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を約１重量％から約９９重量％及び適切な薬剤賦形剤を９９重量％から１重量％含有する。一例では、組成は、１種（又は複数）の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩が約５重量％から約７５重量％であってよく、残りは、適切な医薬用賦形剤である。
【０１１４】
このような剤形を調製する実際の方法は知られているか、当業者には明らかである；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、18版, (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990）参照。投与される組成物は、とにかく、本発明の教示により疾患状態を治療するために治療上有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
【０１１５】
使用される特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全身健康、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬物の組合せ、個々の疾患状態の重篤度及び治療受ける患者を含む様々なファクターに依存して変動する治療的有効量で、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する。本発明の化合物は、１日当り約０．１から約１０００ｍｇの範囲の用量レベルで患者に投与することができる。約７０キログラムの体重を有する正常な成人では、１日当り体重１キログラム当り約０．０１から約１００ｍｇの範囲の用量が、例となる。しかしながら、使用される特定の用量は、変動しうる。例えば、用量は、患者の要求、治療される症状の重篤度及び使用される化合物の薬学的活性を含む多くの因子に依存しうる。個々の患者での最適な用量の決定は、当業者によく知られている。
【０１１６】
スクリーニング剤としての本発明の化合物の有用性
例えば、ＶＥＧＦレセプター２（Ｆｌｋ-１／ＫＤＲ）、ＦＧＦＲ１又はＰＤＧＦＲ（α及びβ）に結合する候補薬剤をスクリーニングする方法で本発明の化合物を使用するために、該タンパク質を支持体に結合させ、本発明の化合物を該アッセイに加える。もしくは、本発明の化合物を支持体に結合させ、タンパク質を加える。新規の結合剤がその中で捜し得る候補薬剤の群には、特異的抗体、化学ライブラリーのスクリーニングで同定された非天然結合剤、ペプチド類似体などが含まれる。ヒト細胞に対して低い毒性を有する候補薬剤に関するスクリーニングアッセイが特に重要である。このために、標識インビトロタンパク質-タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動シフトアッセイ、タンパク質結合のためのイムノアッセイ、機能性アッセイ（リン酸化アッセイなど）などを含む幅広いアッセイを使用することができる。
【０１１７】
例えばＶＥＧＦレセプター２（Ｆｌｋ-１／ＫＤＲ）、ＦＧＦＲ１又はＰＤＧＦＲ（α及びβ）タンパク質への候補薬剤の結合の決定は、数多くの方法で行うことができる。一例では、候補薬剤（本発明の化合物）を、例えば蛍光又は放射性成分で標識し、結合を直接的に決定する。例えば、標的タンパク質の全て又は一部と固体支持体とを付着させ、標識された薬剤（例えば、少なくとも一の原子が検出可能な同位体で置換されている本発明の化合物）を加え、過剰な試薬を洗浄除去し、標識量が、固体支持体の上に存在するかどうかを決定することにより行うことができる。当該分野で知られているような様々なブロック及び洗浄工程を利用することができる。
【０１１８】
ここでは「標識された」とは、化合物が、検出可能なシグナルをもたらす標識、例えば、放射性同位体、蛍光タグ、酵素、抗体、磁性粒子などの粒子、化学発光タグ又は特異的結合分子などで直接的又は間接的に標識されていることを意味する。特異的結合分子には、ビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシンと抗ジゴキシンとなどの対が含まれる。特異的な結合メンバーでは、相補的メンバーは、前記のような知られている手順に従い、検出をもたらす分子で通常は標識される。標識は、直接又は間接に検出可能なシグナルをもたらしうる。
【０１１９】
幾つかの実施態様では、成分の一のみが標識される。例えば、ＶＥＧＦレセプター２（Ｆｌｋ-１／ＫＤＲ）、ＦＧＦＲ１又はＰＤＧＦＲ（α及びβ）タンパク質は、１２５Ｉを使用して、又はフルオロフォアを用いてチロシン位置で標識することができる。もしくは、１種以上の成分を、異なったラベルで標識することができる；例えば、タンパク質には１２５Ｉを使用し、候補薬剤にはフルオロフォアを使用する。
【０１２０】
本発明の化合物は、付加的な薬物候補をスクリーニングするための競合物質として使用することもできる。ここで使用される場合の「生体活性剤候補」又は「薬物候補」又は文法的に同等の語句は、生体活性を試験される何らかの分子、例えば、タンパク質、オリゴペプチド、小有機分子、多糖類、ポリヌクレオチドなどを示している。これらは、核酸配列及びタンパク質配列を含む細胞増殖配列の細胞増殖表現型又は発現を直接又は間接に変化しうる。他の場合には、細胞増殖タンパク質結合及び／又は活性の変更をスクリーニングする。タンパク質結合又は活性をスクリーニングする場合には、幾つかの実施態様は、特定のタンパク質に結合することが既に知られている分子を除外する。ここに記載のアッセイの実施態様の例には、ここでは「外在(exogenous)」薬と称される、内在自然状態にある標的タンパク質には結合しない候補薬が含まれる。一例では、外在薬は更にＶＥＧＦレセプター２（Ｆｌｋ-１／ＫＤＲ）、ＦＧＦＲ１又はＰＤＧＦＲ（α及びβ）に対する抗体を除外する。
【０１２１】
候補薬剤には、数多くの化学群が含まれうるが、これらは通常、約１００ダルトンを上回るが、約２５００ダルトンを下回る分子量を有する有機分子である。候補薬剤は、タンパク質との構造的相互作用に、特に水素結合及び親油性結合に必要な官能基を含み、通常は、少なくとも１個のアミン、カルボニル、ヒドロキシル、エーテル又はカルボキシル基、例えば、少なくとも２個の官能性化学基を含む。候補薬剤は往々にして、一又は複数の上記官能基で置換されている環式炭素又は複素環構造及び／又は芳香族又はポリ芳香族構造を有する。候補薬剤は、ペプチド、糖類、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、誘導体、構造類似体又はこれらの組合せを含む生体分子の中にもまた見出すことができる。
【０１２２】
候補薬剤は、合成又は天然化合物のライブラリーを含む幅広い供給源から得られる。例えば、幅広い有機化合物及び生体分子をランダム及び指定合成するために、数多くの手段を利用することができ、ランダム化オリゴヌクレオチドの発現が含まれる。もしくは、細菌、真菌、植物及び動物抽出物の形の天然化合物のライブラリーを利用するか、容易に製造する。加えて、天然又は合成により生じたライブラリー及び化合物を、慣用の化学的、物理的及び生化学的手段により変更することができる。知られている薬物を、アシル化、アルキル化、エステル化、アミド化などの指定又はランダム化学変更に掛けて、構造類似体を生じさせることができる。
【０１２３】
一例では、候補薬剤の結合を、競合結合アッセイを使用することにより決定する。この例では、競合物質は、抗体、ペプチド、結合対、リガンドなどの、ＶＥＧＦレセプター２（Ｆｌｋ-１／ＫＤＲ）、ＦＧＦＲ１又はＰＤＧＦＲ（α及びβ）に結合することが知られている結合成分である。一定の状況下では、候補薬剤と結合成分との競合結合が存在し、その際、結合成分は、候補薬剤に代わる。
【０１２４】
幾つかの実施態様では、候補薬剤を標識する。候補薬剤又は競合物質、又はその両方を初めに、結合（起こりうる場合）が可能であるに十分である時間にわたってＶＥＧＦレセプター２（Ｆｌｋ-１／ＫＤＲ）、ＦＧＦＲ１又はＰＤＧＦＲ（α及びβ）に加える。インキュベーションは、最適な活性を促進する温度、典型的には４℃から４０℃で行うことができる。
【０１２５】
インキュベーション時間は、活性が最適であるように選択するが、迅速な高処理スクリーニングを容易にするように最適化することもできる。典型的には、０．１から１時間で十分であろう。過剰な試薬は通常、除去するか、洗浄する。次いで、第２の成分を加え、標識された成分の存在又は不在を続けて、結合を示す。
【０１２６】
一例では、競合物質を初めに加え、引き続き、候補薬剤を加える。競合物質の置換は、候補薬剤が例えばＶＥＧＦレセプター２（Ｆｌｋ-１／ＫＤＲ）、ＦＧＦＲ１又はＰＤＧＦＲ（α及びβ）に結合して、標的タンパク質に結合し、その活性を変更しうることを示している。この実施態様では、どちらかの成分を標識することができる。従って、例えば、競合物質が標識された場合には、洗浄溶液中での標識の存在は、薬剤による置換を示す。もしくは、候補薬物が標識された場合には、支持体上での標識の存在は、置換を示す。
【０１２７】
別の実施態様では、候補薬物を初めに加え、インキュベーション及び洗浄し、引き続き、競合物質を加える。競合物質による結合の不在は、候補薬物が、高い親和性で標的タンパク質に結合していることを示している。従って、候補薬物が標識された場合には、支持体上での標識の存在は、競合物質結合の不在と共に、候補薬物が標的タンパク質に結合しうることを示している。
【０１２８】
例えばＶＥＧＦレセプター２（Ｆｌｋ-１／ＫＤＲ）、ＦＧＦＲ１又はＰＤＧＦＲ（α及びβ）の結合部位を同定することが重要であることもある。このことは、様々な方法で行うことができる。一実施態様では、標的タンパク質が、候補薬物に結合すると同定されたら、標的タンパク質を断片化するか変更し、アッセイを繰り返して、結合のために必要な成分を同定する。
【０１２９】
ＶＥＧＦレセプター２（Ｆｌｋ-１／ＫＤＲ）、ＦＧＦＲ１又はＰＤＧＦＲ（α及びβ）の活性を変更しうる候補薬物をスクリーニングすることにより、変更を試験するが、これは、前記のように候補薬物と標的タンパク質とを組み合わせる工程と、標的タンパク質の生物学的活性の変化を決定する工程とを含む。従って、この実施態様では、候補薬物は、ここで定義されているように、生物学的活性又は生化学的活性に結合し（必要でないこともあるが）、かつこれを変更しなければならない。この方法は、細胞生存率、形態などの変更に関するインビトロスクリーニング方法と、細胞のインビボスクリーニング方法との両方を含む。
【０１３０】
あるいは、差次的スクリーニング法を使用して、天然標的タンパク質には結合するが、変更された標的タンパク質には結合し得ない薬物候補を同定することができる。
【０１３１】
陽性コントロール及び陰性コントロールをアッセイで使用することもできる。例えば、全てのコントロール及び試験試料を、少なくとも３回行い、統計的に有意な結果を得る。試料のインキュベーションは、薬物とタンパク質とが結合するのに十分な時間である。インキュベーションの後に、試料を、非特異的に結合している物質がなくなるまで洗浄し、結合している、通常は標識されている薬剤の量を決定する。例えば、放射標識を使用する場合、試料を、シンチレーションカウンターでカウントして、結合している化合物の量を決定することができる。
【０１３２】
様々な他の試薬が、スクリーニングアッセイに含まれてもよい。これらには、最適なタンパク質-タンパク質結合を容易にし、及び／又は非特異的又はバックグラウンド相互作用を低減するために使用することができる塩、中性タンパク質、例えば、アルブミン、界面活性剤などの試薬が含まれる。その他に、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレアーゼ阻害剤、抗菌物質などのアッセイの効率を改善する試薬を使用することもできる。成分の混合物を加えて、必要な結合をもたらすこともできる。
【０１３３】
例示的実施態様
表２に列挙した次の化合物は式Ｉによる例である。表２に列挙された化合物はＬＣ-ＭＳによって同定し、単離された。液体クロマトグラフィー-質量スペクトル（ＬＣ-ＭＳ）分析を、ヒューレットパッカード・シリーズ１１００ＭＳＤ又はWaldbronn GermanyのAgilent Technologies Deutschland GmbHから入手できる Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ-ＭＳＤの何れかを使用して実施した。化合物は、その観察された質量［Ｍ＋１］イオン（ポジティブモード）又は［Ｍ−１］イオン（ネガティブモード）の何れかに従って同定した。二つのＬＣ-ＭＳ条件及び使用方法は次の通りである：
Agilent, 方法3.3 1ml:           カラム: C18, 30x3 mm, 5ミクロン
(HPシリーズ1100MSD)             溶媒: A 0.05M NH4OAc/水. B アセトニトリル
流量: 1ml/分
勾配:   0-0.25分, 20% B
0.25-1.25分, 20-90% B
1.25-2分, 90% B
全実施時間: 3分
ＵＶ: 220及び254 nm。
Agilent, 方法3x3ACCN:           カラム: C18, 30x4.6 mm, 3.5ミクロン
(Agilent1100シリーズLC/MSD)     流量: 2ml/分
ＵＶ: 254 nm
溶媒と勾配は上と同じ
選択された化合物に対する１Ｈ-ＮＭＲデータ（Varian GmbH, Darmstadt, Germanyから入手可能なVarian AS400分光計(４００ＭＨｚ)で取った）を表２にまとめる。
2006510727.tif 000039
2006510727.tif 000040
2006510727.tif 000041
2006510727.tif 000042
2006510727.tif 000043
2006510727.tif 000044
2006510727.tif 000045
2006510727.tif 000046
2006510727.tif 000047
2006510727.tif 000048
【０１３４】
略語及びその定義
次の略語及び用語は、全体を通して下記の意味を有する：
Ａｃ        ＝アセチル
ＢＮＢ      ＝４-ブロモメチル-３-ニトロ安息香酸
Ｂｏｃ      ＝ｔ-ブチルオキシカルボニル
Ｂｕ        ＝ブチル
ｃ-         ＝シクロ
ＣＢＺ      ＝カルボベンゾキシ＝ベンジルオキシカルボニル
ＤＢＵ      ＝ジアザビシクロ[５.４.０］ウンデク-７-エレ
ＤＣＭ      ＝ジクロロメタン＝塩化メチレン＝ＣＨ２Ｃｌ２
ＤＣＥ      ＝ジクロロエチレン
ＤＥＡＤ    ＝アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＣ      ＝ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ    ＝Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ    ＝４-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ      ＝Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ＝ジメチルスルホキシド
ＤＶＢ      ＝１,４-ジビニルベンゼン
ＥＥＤＱ    ＝２-エトキシ-１-エトキシカルボニル-１,２-ジヒドロキノリン
Ｅｔ        ＝エチル
Ｆｍｏｃ    ＝９-フルオレニルメトキシカルボニル
ＧＣ        ＝ガスクロマトグラフィー
ＨＡＴＵ    ＝０-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＭＤＳ    ＝ヘキサメチルジシラザン
ＨＯＡｃ    ＝酢酸
ＨＯＢｔ    ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ        ＝メチル
ｍｅｓｙｌ  ＝メタンスルホニル
ＭＴＢＥ    ＝メチルｔ-ブチルエーテル
ＮＭＯ      ＝Ｎ-メチルモルホリンオキシド
ＰＥＧ      ＝ポリエチレングリコール
Ｐｈ        ＝フェニル
ＰｈＯＨ    ＝フェノール
ＰｆＰ      ＝ペンタフルオロフェノール
ＰｆＰｙ    ＝ペンタフルオロピリジン
ＰＰＴＳ    ＝ピリジニウムｐ-トルエンスルホネート
Ｐｙ        ＝ピリジン
ＰｙＢｒｏＰ＝ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
ＲＴ        ＝室温
Ｓａｔ’ｄ  ＝飽和
ｓ-         ＝２級
ｔ-         ＝３級
ＴＢＤＭＳ  ＝ｔ-ブチルジメチルシリル
ＴＥＳ      ＝トリエチルシラン
ＴＦＡ      ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＯＦ    ＝オルトギ酸トリメチル
ＴＭＳ      ＝トリメチルシリル
ｔｏｓｙｌ  ＝ｐ-トルエンスルホニル
Ｔｒｔ      ＝トリフェニルメチル
【実施例】
【０１３５】
次の実施例は、上述の発明を使用する方法を更に完全に記載し、また本発明の様々な側面を実施するために考えられる最良の形態を記載するものである。これらの実施例は、本発明の真の範囲を限定するものでは決してなく、むしろ例証の目的のために示されていることを理解されたい。ここで引用される全ての文献は、その全体が出典明示により取り込まれる。
【０１３６】
化合物の合成
次の特定の実施例は、本発明の実施に役立つ指針として提供され、本発明の範囲に対する限定となることを意図するものではない。指針としてこれら実施例を使用して、当業者は本発明の化合物を合成することができる。多くの出発材料と中間体は商業的に入手できる。例えば、多くの市販のベンズイミダゾール出発材料が存在する；市販の出発材料を使用する多くのベンズイミダゾール合成が当該分野でよく知られている。
【０１３７】
実施例１
ベンズイミダゾールのＣ-アシル化の一般手順
2006510727.tif 000049
１５ｍＬの圧力管にベンズイミダゾール（１ｍｍｏｌ）と撹拌棒を加えた。アセトニトリル（４．７ｍｍｏｌ）を添加した。トリエチルアミン（２．９ｍｍｏｌ）を加えた後、適切に置換された塩化ベンゾイル（２．９ｍｍｏｌ）を加えた。塩化ベンゾイルの添加で、混合物は温かくなり粘性になった。管を密封し、撹拌しながら２時間、１３５℃で加熱した。加熱中、混合物は黒色に変わった。管を熱から取り除き、その内容物をアセトン（ベンズイミダゾール１ｍｍｏｌ当たりおよそ３−４ｍＬ）で希釈した。混合物を、７％水性ＨＣｌ（ベンズイミダゾール１ｍｍｏｌ当たりおよそ１０−１５ｍＬ）を含む丸底フラスコに移した。チャコールをフラスコに加え、８５℃で３０分間、混合物を還流させた。混合物を放置して冷却した後、セライトパッドを通して濾過し、１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液をＮＨ４ＯＨでアルカリ性にしたところ、固形沈殿物が生成した。固形物を濾過し、収集し、高真空下に配すると、使用される置換塩化ベンゾイルに応じて、白色から褐色の範囲の固形物を生じた。
【０１３８】
実施例２
置換ベンゾイルベンズイミダゾールとのオキシインドールの縮合の一般手順
2006510727.tif 000050
アンモニアを用いる手順：  １５ｍＬの圧力管にベンゾイルベンズイミダゾール（１ｍｍｏｌ）、オキシインドール（１．０５ｍｍｏｌ）及び撹拌棒を加えた。無水ＥｔＯＨ（ベンゾイルベンズイミダゾール１ｍｍｏｌ当たりおよそ５ｍＬ）を添加し、反応容器を氷浴中で０℃まで冷却した。飽和するまでＮＨ３（ｇ）を溶液中にバブリングさせた。反応容器をしっかりと密封し、撹拌しながら９０℃で一晩加熱した。加熱後、反応混合物は暗色になり、ある場合には沈殿物が生成した。沈殿が生じた場合、明黄色又はオレンジ色の結晶を濾過し、収集し、所望の生成物であることを確認した。沈殿が明らかではなかった場合、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１５％〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、明黄色又はオレンジ色の結晶を得た。
【０１３９】
ｕｎｓｙｍ-ジメチルエチレンジアミンを用いる手順：  該手順はＮＨ３（ｇ）の代わりにｕｎｓｙｍ-ジメチルエチレンジアミン（５ｍｍｏｌ）を用いた他は上記と同じである。０℃までの事前の冷却は必要ではない。
【０１４０】
実施例３
２-クロロ-Ｎ-(４-メトキシフェニル)-アセトアミド（オキシインドール出発材料）
５００ｍｌの丸底フラスコにｐ-アニシジン（２００ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１００ｍｌ）及びトリエチルアミン（２５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中に入れた塩化クロロアセチル（２２０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチルを固形物に添加した。固形物を濾過し、濾液を減圧濃縮して生成物を得た。
2006510727.tif 000051
【０１４１】
実施例４
５-ヒドロキシオキシインドール
２-クロロ-Ｎ-(４-メトキシフェニル)-アセトアミド（１０ｇ）と無水酸塩化アルミニウム（１７ｇ）を１５分間１２０℃まで加熱した後、１時間２４０℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、氷水と濃塩酸で急冷し、酢酸エチル（５Ｘ）で抽出した。有機層を混合し硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し減圧濃縮した。粗固形物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）にかけて生成物を得た。
2006510727.tif 000052
【０１４２】
実施例５
５-[１-(２-メトキシエチル)-ピペルジン-４-イルオキシ]-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン
オーブン乾燥させ、窒素を流した１００ｍｌの丸底フラスコに５-ヒドロキシオキシインドール（１０ｍｍｏｌ）、１-(２-メトキシエチル)-ピペリジン-４-オール（１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５ｍｍｏｌ）、無水テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）及び撹拌棒を添加した。アゾジカルボン酸ジエチル（１５ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくり添加し、室温で一晩撹拌した。反応物を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル中５％メタノール）にかけた。濃縮により、赤みがかった油（４７０ｍｇ）が、Ｈ-ＮＭＲ及びＬＣ／ＭＳによって７５％の純度で得られた。
2006510727.tif 000053
【０１４３】
実施例６
５-アミノ-オキシインドールのケトンでの還元性アミノ化の一般手順
2006510727.tif 000054
２５０ｍｌの丸底フラスコに５-アミノ-オキシインドール（２．６１ｍｍｏｌ）、ドライ１,２-ジクロロエタン（８０ｍＬ）、ケトン（２．６１ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１．３５ｍｍｏｌ）、及び４Ａモレキュラーシーブを加えた。反応混合物を１０分間室温で撹拌した。ついで、反応を、トリアセトオキシホウ化水素ナトリウム（３．９１ｍｍｏｌ）を一度で添加する前に氷浴中で０℃まで冷却した。ついで、反応を室温まで温め、一晩又は全ての出発材料が消費されるまで撹拌した。反応が完了しなかった場合には、トリアセトオキシホウ化水素ナトリウムを更に０．５当量添加し、反応が完了するまで室温で撹拌し続けた。モレキュラーシーブを濾過によって除去し最少量のメタノールですすいだ。ついで、濾液をエタノール中２．０Ｍのアンモニアを５．０ｍＬ用いて塩基性化し、ロータリーエバポレーターによって濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（典型的には９０：１０ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製して褐色の油を得た。ついで、その油を凍結乾燥して褐色のふわふわした固形物を得た。
【０１４４】
別法として、上記と同じ手順を用いて縮合前に、還元性アミノ化を５-アミノ-オキシインドール（５-アミノ-オキシインドール自体はカリフォルニア、サンジエゴのＣombi-Ｂlocsから市販されている）で実施することができる。極性の出発材料の溶解性はドライＤＭＦ（２５％ｖ／ｖまで）を添加して補助できる。
2006510727.tif 000055
【０１４５】
また別法として、例えば次のようにして還元性アミノ化を実施することができる：
2006510727.tif 000056
【０１４６】
５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルアミノ)-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン。  ２Ｌの丸底フラスコに５-アミノオキシインドール（８０ｇ、０．５４ｍｏｌ）、１,２-ジクロロエタン（８００ｍｌ）、１-エチル-４-ピペリドン（８０．１ｍｌ、０．５９ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（８０ｍｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、氷／水浴で３０分冷却した後、トリアセトオキシホウ化水素ナトリウム（１６０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を６０分かけて１０回で添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣではアミノオキシインドールの痕跡はなく、ついでセライト（１００ｇ）とＭｅＯＨ（５００ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を濾過し濃縮した。得られた暗色の油をｃ-ＨＣｌ（１５０ｍＬ）と氷（５０ｇ）を用いて酸性化した。反応混合物を酢酸エチル（２Ｌｘ２）で抽出して副産物を除去した。水性層を０℃まで冷却し、４０％のＮａＯＨ（約１５０ｍＬ）で塩基性化したところ、固形物が生成した。３０分撹拌後、生成した固形物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）で洗浄し、１時間、アセトン（２Ｌ）で懸濁させた。濾過後、粗固形物をＣＨＣｌ３（２．５Ｌ）に溶解させ、チャコール（５０ｇ）で処理し、セライトを用いて濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチルで固化させて所望の生成物を得た（８１ｇ、５８％）。
【０１４７】
実施例７
３-[(１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル)-(３-クロロ-フェニル)-メチレン]-５-[１-(２-メトキシ-エチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-１,３-ジヒドロ-ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン-２-オンの合成
２-(６-クロロ-３-ニトロ-ピリジン-２-イル)-マロン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルエチルエステル（２ａ）：  １,２-ジメトキシエタン（２０ｍＬ）中ＮａＨ（１８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＥ（１５ｍＬ）中マロン酸ｔブチルエチル（１８．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。溶液を、添加完了後４０分撹拌した。得られた僅かに濁った溶液に、ＤＭＥ（１５ｍＬ）中２,６-ジクロロ-３-ニトロピリジン（７．２３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた暗赤色の溶液を室温で１６時間撹拌した後、水（２５ｍＬ）中に放出し約３のｐＨまで６ＭのＨＣｌ（水性）を用いて酸性化した。黄色／透明の溶液をエーテル（２Ｘ）で抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。黄色の油は１Ｈ ＮＭＲによると、１．７：１の比の２ａと２ｂとマロン酸ｔブチルエチル（４０重量％）からなっていた。その油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１５％の酢酸エチル）によって精製した。濃縮により、２．４：１の異性体比２ａ：２ｂ及び３７重量％のマロネートのオレンジ色の油（２．８２ｇ）を得た。過剰のマロネートに対して修正した収率は７１．３％であった。材料は更なる精製なしに次の工程に移した。
【０１４８】
２-{６-[１-(２-メトキシ-エチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-３-ニトロ-ピリジン-２-イル}-マロン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルエチルエステル（３）：  ＴＨＦ（２０ｍＬ）中１-(２-メトキシ-エチル)-ピペリジン-４-オール（５．７４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。注意：過剰のＮａＨは２ａから持ち越された過剰のマロン酸ｔブチルエチルのために添加した。溶液を１０分間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中２ａ／２ｂ／マロネート（５．１５ｍｍｏｌ、アッセイに対して修正）の溶液を最初の溶液に速やかに添加した。得られた溶液を３０℃で１８時間撹拌した後、５５℃で２時間撹拌した。室温まで冷却させた後、溶液を水（４００μＬ）で急冷し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して黄色の油を得て、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配系：１．酢酸エチル、２．酢酸エチル中１０％メタノール）で精製した。濃縮により、３．３：１の異性体比で黄色の油３（１．０９６ｇ、４５．２％収率）を得た。
【０１４９】
{３-アミノ-６-[１-(２-メトキシ-エチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-ピリジン-２-イル}-酢酸エチルエステル（５）：  ＴＦＡ（１５ｍＬ）中３（０．８５６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分撹拌した。ＬＣＭＳはｔブチル切断／ｔブチルへの脱炭酸化及びエチル切断／脱炭酸化の〜１：１の混合物を示した。ＴＦＡを減圧除去した。得られた油を酢酸エチルに取り込み、重炭酸ナトリウム（水性、飽和）、塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ減圧濃縮した。遊離のベース材料（４）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｐａｒｒシェーカーで２０ｐｓｉにて１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）の存在下で水素化した。懸濁液をセライトで濾過し減圧濃縮してオレンジ-黄色の油（２５３ｍｇ、８７．４％）を得た。
【０１５０】
５-[１-(２-メトキシ-エチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-１,３-ジヒドロ-ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン-２-オン塩酸塩（６）：  エタノール（５ｍＬ）中５（０．４８３ｍｍｏｌ）の混合物に４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌した。反応中の全ての成分は極めて極性があり、溶媒先端で溶出する。ＬＣＭＳによって、６が主に観察されたイオンであった。粗物質を濃縮し精製なしに次の工程に直接取り上げた。
2006510727.tif 000057
【０１５１】
Ｅ-及びＺ-３-[(１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル)-(３-クロロ-フェニル)-メチレン]-５-[１-(２-メトキシ-エチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-１,３-ジヒドロ-ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン-２-オン（７及び８）：  エタノール（５ｍＬ、無水）中、６（０．５１５ｍｍｏｌ）と(１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル)-(３-クロロ-フェニル)-メタノン（０．５１８ｍｍｏｌ）の溶液を密封管に配し氷浴で冷却した。不均質な混合物をアンモニアガスで飽和させて均質な暗色溶液を生成した。混合物を１６時間密封管で９５℃まで加熱した。Ｅ及びＺ異性体の双方がおよそ１：１の比で観察された。暗色混合物を減圧濃縮し、メタノールに溶解させ、２種の異性体を調製用ＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム／アセトニトリル系）によって別に分離した。アセトニトリルを真空除去し、化合物を凍結乾燥によって分離した。異性体を酢酸塩として分離した。より多くの極性異性体（８）を褐色固形物（５６．２ｍｇ、２０．７％）として分離した。より少ない極性異性体（７）をまた褐色固形物（６７．０ｍｇ、２４．６％）として分離した。
【０１５２】
実施例８
７-[(１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル)-(３-クロロ-フェニル)-メチレン]-２-[１-(２-メトキシ-エチル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-５,７-ジヒドロ-ピロロ[３,２-ｄ]ピリミジン-６-オン（１０）の合成。
２-(２-クロロ-５-ニトロ-ピリミジン-４-イル)-マロン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルエチルエステル（３）。  ＮａＨ（６０％、１．０１ｇ、２５ｍｍｏｌ）をドライＴＨＦ（１０ｍｌｓ）に懸濁させ、これに、ドライＴＨＦ（１０ｍｌｓ）中マロン酸ｔｅｒｔ-ブチルエチル（２、４．４ｇ、２３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下して添加した。混合物を室温で３０−６０分撹拌した。ドライＴＨＦ（１０ｍｌｓ）中２,４-ジクロロ-５-ニトロピリミジン（１、２．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し５％クエン酸（３ｘ）、飽和ＮａＣｌ（１ｘ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、２-(２-クロロ-５-ニトロ-ピリミジン-４-イル)-マロン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルエチルエステル（３）とマロン酸ｔｅｒｔ-ブチルエチル（２）のおよそ１：１の混合物６．３ｇ（３の〜９４％収率）を得て、これを更なる精製なしに次の反応に使用した。ＬＣ／ＭＳ[Ｍ-Ｈ]−の計算値３４４、実測値３４４。
【０１５３】
２-{２-[１-(２-メトキシ-エチル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-５-ニトロ-ピリミジン-４-イル}-マロン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルエチルエステル（５）。  ＥｔＯＨ（２０ｍｌｓ）中１-(２-メトキシ-エチル)-ピペリジン-４-イルアミン（４、１．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ（２０ｍｌｓ）中２-(２-クロロ-５-ニトロ-ピリミジン-４-イル)-マロン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルエチルエステル（３）とマロン酸ｔｅｒｔ-ブチルエチル（２）（３の〜５．３ｍｍｏｌ）の１：１混合物の溶液を撹拌しながら滴下して添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（１ｘ）、飽和ＮａＣｌ（１ｘ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離溶媒＝ＣＨ２Ｃｌ２、ついでＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ、ついでＣＨ２Ｃｌ２中４％ＭｅＯＨ）によって精製して、２-{２-[１-(２-メトキシ-エチル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-５-ニトロ-ピリミジン-４-イル}-マロン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルエチルエステル（５、７３３ｍｇｓ、２９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋の計算値４６８、実測値４６８。
【０１５４】
２-{５-アミノ-２-[１-(２-メトキシ-エチル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-ピリミジン-４-イル}-マロン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルエチルエステル（６）。  ２-{２-[１-(２-メトキシ-エチル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-５-ニトロ-ピリミジン-４-イル}-マロン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルエチルエステル（５、７３３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍｌｓ）とＥｔＯＡｃ（５ｍｌｓ）の混合物に溶解させ、それに１０％Ｐｄ／Ｃ（１３７ｍｇｓ）を添加した。反応混合物を室温及び圧にてＨ２雰囲気下で２時間撹拌し、セライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで十分に洗浄して、濾液を減圧濃縮して、２-{５-アミノ-２-[１-(２-メトキシ-エチル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-ピリミジン-４-イル}-マロン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルエチルエステル（６、６７７ｍｇｓ、９９％）を得て、これを更なる精製なしに次の反応に使用した。ＬＣ／ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋の計算値４３８、実測値４３８。
2006510727.tif 000058
【０１５５】
２-[１-(２-メトキシ-エチル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｄ]ピリミジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（７）。  ２-{５-アミノ-２-[１-(２-メトキシ-エチル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-ピリミジン-４-イル}-マロン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルエチルエステル（６、６５８ｍｇｓ、１．５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（８．０ｍｌｓ）に溶解させ、室温で約４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、高真空下で一晩乾燥させて、２-[１-(２-メトキシ-エチル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｄ]ピリミジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（７、７８５ｍｇｓ、〜１００％）を酢酸塩混合物として得て、これを更なる精製なしに次の反応に使用した。ＬＣ／ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋の計算値３９２、実測値３９２。
【０１５６】
２-[１-(２-メトキシ-エチル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-５,７-ジヒドロ-ピロロ[３,２-ｄ]ピリミジン-６-オン（８）。  粗２-[１-(２-メトキシ-エチル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｄ]ピリミジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル・酢酸塩（７、７８５ｍｇｓ、〜１．５ｍｍｏｌ）を純粋なＴＦＡ中で室温にて３０分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をトルエンに再懸濁させ、再び減圧濃縮して残留ＴＦＡを除去した後、高真空下で数時間乾燥させて、２-[１-(２-メトキシ-エチル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-５,７-ジヒドロ-ピロロ[３,２-ｄ]ピリミジン-６-オン（８、１．１ｇ、〜１．５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ塩混合物として得て、これを更なる精製なしに次の反応に使用した。ＬＣ／ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋の計算値２９２、実測値２９２。
【０１５７】
７-[(１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル)-(３-クロロ-フェニル)-メチレン]-２-[１-(２-メトキシ-エチル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-５,７-ジヒドロ-ピロロ[３,２-ｄ]ピリミジン-６-オン（１０）。  粗２-[１-(２-メトキシ-エチル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-５,７-ジヒドロ-ピロロ[３,２-ｄ]ピリミジン-６-オン・ＴＦＡ塩（８、５１９ｍｇｓ、〜０．７１ｍｍｏｌ）と(１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル)-(３-クロロ-フェニル)-メタノン（９、１９２ｍｇｓ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、アンモニアで飽和させたＥｔＯＨ（８．０ｍｌｓ）中に溶解させ、混合物を密封反応容器で一晩９０℃で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し調製用ＨＰＬＣによって精製して、７-[(１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル)-(３-クロロ-フェニル)-メチレン]-２-[１-(２-メトキシ-エチル)-ピペリジン-４-イルアミノ]-５,７-ジヒドロ-ピロロ[３,２-ｄ]ピリミジン-６-オン（１０）を得た。ＬＣ／ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋の計算値５３０、実測値５３０。
【０１５８】
実施例９
４-ｂｏｃ-１-(２-メトキシ-エチル)-ピペリジン-４-イルアミン（１２）。  ４-ｂｏｃ-アミノピペリジン（１１、１０．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．５ｇ、４７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（７．７ｇ、４６ｍｍｏｌ）、２-ブロモエチルメチルエーテル（４．４ｍｌｓ、４６ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１００ｍｌｓ）の混合物を３時間加熱して還流した。室温まで冷却した後、反応混合物をＨ２Ｏ中に注いで、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出した。混合したＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＣｌ（１ｘ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、４-ｂｏｃ-１-(２-メトキシ-エチル)-ピペリジン-４-イルアミン（１２、１２．０ｇ、９９％）を得て、これを更なる精製なしに次の反応に使用した。ＬＣ／ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋の計算値２５９、実測値２５９。
【０１５９】
１-(２-メトキシ-エチル)-ピペリジン-４-イルアミン・ジ-ＴＦＡ塩（１３）。  ４-ｂｏｃ-１-(２-メトキシ-エチル)-ピペリジン-４-イルアミン（１２、１２．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡとＣＨ２Ｃｌ２の１：１混合物（８０ｍｌｓ）中に溶解させ室温で数時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた油をトルエンに再溶解／懸濁させ、繰り返して減圧再濃縮して過剰なＴＦＡを除去した。得られた油を高真空下で一晩乾燥させて、１-(２-メトキシ-エチル)-ピペリジン-４-イルアミン・ジ-ＴＦＡ塩（１３、１８．６ｇ、１０４％）を得て、これを更なる精製なしに次の反応に使用した。ＬＣ／ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋の計算値１５９、実測値１５９。
2006510727.tif 000059
【０１６０】
１-(２-メトキシ-エチル)-ピペリジン-４-イルアミン・遊離アミン（４）。  １-(２-メトキシ-エチル)-ピペリジン-４-イルアミン・ジ-ＴＦＡ塩（１３、３．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液をＢＩＯ-ＲＡＤ ＡＧ１-Ｘ８樹脂・水酸化物形態の存在下で数分間撹拌した。樹脂を濾過し、ＭｅＯＨで十分に洗浄して、濾液を減圧濃縮した。得られた油をＥｔＯＡｃに溶解させ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、１-(２-メトキシ-エチル)-ピペリジン-４-イルアミンの遊離塩基（４、〜９．０ｍｍｏｌ）を得て、これを更なる精製なしに使用した。ＬＣ／ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋の計算値１５９、実測値１５９。
【０１６１】
実施例１１
(３Ｚ)-５-[(１-エチルピペリジン-４-イル)アミノ]-３-[(２-フルオロフェニル)(４-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)メチリデン]-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オンの合成
2006510727.tif 000060
２-(２-フルオロベンゾイル)-４-メチルイミダゾール（１）。  
３５０ｍＬの圧力管に４-メチルイミダゾール（１２ｇ、１４６ｍｍｏｌ、１当量）と撹拌棒を加えた。アセトニトリル（３５ｍＬ、６７０ｍｍｏｌ、４．６当量）を添加した。トリエチルアミン（５９ｍＬ、４２４ｍｍｏｌ、２．９当量）を加え、均質になるまで混合物を撹拌した。塩化２-フルオロベンゾイル（６７．２ｇ、４２４ｍｍｏｌ、２．９当量）を加えた。塩化アシルを添加したところ、混合物は温かく粘性になった。容器を密封し、撹拌しながら２時間、１４０℃で加熱した。加熱中、混合物は黒色に変わった。容器を熱から取り除いて冷却させ、その内容物をアセトン（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を、７％水性ＨＣｌ（１０００ｍＬ）を含む２Ｌの丸底フラスコに移した。チャコールをフラスコに加え、１．５時間、混合物を加熱して還流させた。混合物を放置してほぼ室温まで冷却した後、セライトパッドを通して濾過し、１ＮのＨＣｌ（〜１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を氷浴に配して水性ＮＨ４ＯＨ（３５％）でアルカリ性にしたところ、固形沈殿物が生成した。固形物を濾過し、多量の希ＮＨ４ＯＨで洗浄してトリエチルアミン塩酸塩を除去した。固形物を収集し、高真空下に配すると、所望のケトン１が褐色の固形物として得られた（２０．１ｇ、６７％）。ＬＣ／ＭＳＤ（ＨＰシリーズ１１００ＭＳＤ）予想ＭＷ：２０４．０７、実測Ｍ＋Ｈ：２０５．０、保持時間：１．１３。１Ｈ ＮＭＲ、ＣＤ３ＯＤ、Ｖａｒｉａｎ４００ＭＨｚ δ７．７０（ｔ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．２５−６．９６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０１６２】
(３Ｚ)-５-[(１-エチルピペリジン-４-イル)アミノ]-３-[(２-フルオロフェニル)(４-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)メチリデン]-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン。  次の反応を２つの別個のバッチで同様にして実施した。３５０ｍＬの圧力容器に５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルアミノ)-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン（２）（１０．００ｇ、３８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）と撹拌棒を加えた。無水ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）を添加した後、酢酸（２ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ、０．９当量）を加え、混合物を室温で２０分撹拌した。均質溶液を達成したところで、２-(２-フルオロベンゾイル)-４-メチルイミダゾール（１）（１１．２ｇ、５４．８ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加し
反応容器を氷浴で０℃まで冷却した。ＮＨ３（ｇ）を、飽和が達成されるまで溶液中にバブリングさせた。反応容器をしっかりと密封し、撹拌しながら１００℃で３日間加熱した。加熱後まもなく、反応混合物は暗色になった。反応混合物を加熱から取り除き、室温まで冷却し濃縮させた。双方の反応からの粗物質を混合し、フラッシュクロマトグラフィー（３％−１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）によって精製して、暗紫色の固形物として(３Ｚ)-５-[(１-エチルピペリジン-４-イル)アミノ]-３-[(２-フルオロフェニル)(４-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)メチリデン]-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オンを得た（２３．３ｇ、６８％）。ＬＣ／ＭＳＤ（ＨＰシリーズ１１００ＭＳＤ）予想ＭＷ：４４５．２３、実測Ｍ＋Ｈ：４４６．１、保持時間：１．１０。分析用ＨＰＬＣ：＞９５％純度、保持時間：１．３１（８分実施）。１Ｈ ＮＭＲ、ＤＭＳＯ-ｄ６、Ｖａｒｉａｎ４００ＭＨｚ δ１０．９３（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３９−６．９４（ｍ，４Ｈ），６．６２−６．５９（ｄｄ，１Ｈ），６．４５−６．４３（ｄｄ，１Ｈ），４．９１−４．８６（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），１．８５（ｔ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔｄ，３Ｈ）。
【０１６３】
実施例１２
(３Ｚ)-５-[(１-エチルピペリジン-４-イル)アミノ]-３-[(３-フルオロフェニル)(４-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)メチリデン]-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン。
2006510727.tif 000061
２-(３-フルオロベンゾイル)-４-メチルイミダゾール（３）。  ３５０ｍＬの圧力容器に４-メチルイミダゾール（１７．８５ｇ、２１７ｍｍｏｌ、１当量）と撹拌棒を加えた。アセトニトリル（５３ｍＬ、１０２２ｍｍｏｌ、４．７当量）を加えた。トリエチルアミン（８８ｍＬ、６３１ｍｍｏｌ、２．９当量）を加え、均質になるまで混合物を撹拌した。塩化３-フルオロベンゾイル（１００ｇ、６３１ｍｍｏｌ、２．９当量）を加えた。塩化アシルの添加により、混合物は温かくなり粘性になった。容器を密封し、撹拌しながら２時間、１４０℃で加熱した。加熱中、混合物は黒色に変わった。容器を熱から取り除いて冷却させ、その内容物をアセトン（２５０ｍＬ）で希釈した。混合物を撹拌し、７％水性ＨＣｌ（１０００ｍＬ）を含む２Ｌの丸底フラスコに移した。チャコールをフラスコに加え、１時間、混合物を８５℃で還流させた。混合物を放置して僅かに冷却した後、セライトパッドを通して濾過し、１ＮのＨＣｌ（〜２００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＮＨ４ＯＨでアルカリ性にしたところ、固形沈殿物が生成した。固形物を濾過し、多量の希ＮＨ４ＯＨで洗浄してトリエチルアミン塩酸塩を除去した。固形物を収集し、高真空下に配すると、ケトン
３が灰色がかった白色固形物として得られた（３０．０ｇ、８０％）。ＬＣ／ＭＳＤ（ＨＰシリーズ１１００ＭＳＤ）予想ＭＷ：２０４．０７、実測Ｍ＋Ｈ：２０５．０、保持時間：１．４８。分析用ＨＰＬＣ：＞９５％純度、保持時間：３．００（８分実施）１Ｈ ＮＭＲ、ＤＭＳＯ-ｄ６、Ｖａｒｉａｎ４００ＭＨｚ δ１３．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２８（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．０６（ｄ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０１６４】
(３Ｚ)-５-[(１-エチルピペリジン-４-イル)アミノ]-３-[(３-フルオロフェニル)(４-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)メチリデン]-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン。  ３５０ｍＬの圧力容器に５-(１-エチル-ピペリジン-４-イルアミノ)-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン（２）（１０．００ｇ、３８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）と撹拌棒を加えた。無水ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）を添加した後、酢酸（２ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ、０．９当量）を加え、混合物を室温で２０分撹拌した。均質溶液を達成したところで、２-(３-フルオロベンゾイル)-４-メチルイミダゾール（３）（８．６６ｇ、４２．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応容器を氷浴で０℃まで冷却した。ＮＨ３（ｇ）を、飽和が達成されるまで溶液中にバブリングさせた。反応容器をしっかりと密封し、撹拌しながら１００℃で一晩加熱した。加熱後まもなく、反応混合物は暗色になった。反応混合物を加熱から取り除き、室温まで冷却し濃縮させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（３％−１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）によって精製して、暗紫色の固形物として(３Ｚ)-５-[(１-エチルピペリジン-４-イル)アミノ]-３-[(３-フルオロフェニル)(４-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)メチリデン]-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オンを得た（１３．５ｇ、７９％）。遊離塩基に対する分析データ：ＬＣ／ＭＳＤ（ＨＰシリーズ１１００ＭＳＤ）予想ＭＷ：４４５．２３、実測Ｍ＋Ｈ：４４６．１、保持時間：０．８９。分析用ＨＰＬＣ：＞９５％純度、保持時間：１．９９（８分実施）。１Ｈ ＮＭＲ、ＤＭＳＯ-ｄ６、Ｖａｒｉａｎ４００ＭＨｚ δ１０．９０（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３７−６．９５（ｍ，４Ｈ），６．６１−６．５８（ｄｄ，１Ｈ），６．４４−６．４１（ｄｄ，１Ｈ），４．８４−４．７９（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ）。
【０１６５】
アッセイ
固定化ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）へのγ−３３Ｐ ＡＴＰの導入を測定することにより、キナーゼアッセイを実施した。トリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ；５０ｍＭのトリスｐＨ８．０、１３８ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ）中２０μｇ／ｍｌのＭＢＰを６０μｌ／ウェルで４℃で２４時間インキュベーションすることにより、高結合性白色３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）をＭＢＰ（Ｓｉｇｍａ＃Ｍ-１８９１）でコーティングした。プレートをＴＢＳ１００μｌで３回洗浄した。キナーゼ緩衝液（５ｍＭのＨｅｐｅｓ ｐＨ７．６、１５ｍＭのＮａＣｌ、０．０１％のウシガンマグロブリン（Ｓｉｇｍａ＃Ｉ-５５０６）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．０２％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００）中で、３４μｌの全容量で、キナーゼ反応を実施した。化合物希釈をＤＭＳＯ中で行い、アッセイのウェルに、１％の最終ＤＭＳＯ濃度まで加えた。各データポイントを、二重に測定し、それぞれ個々の化合物決定に関して、少なくとも２つの二重アッセイを行った。酵素を例えば１０ｎＭ又は２０ｎＭの最終濃度になるまで加えた。未標識のＡＴＰ及びγ−３３Ｐ ＡＴＰの混合物を加えて、反応を開始させた（典型的には、１ウェル当りγ−３３Ｐ ＡＴＰ２×１０６ｃｐｍ（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及び１０μＭ又は３０μＭの未標識ＡＴＰ）。反応を振盪しながら室温で１時間実施した。プレートをＴＢＳで７ｘ洗浄し、続いて、シンチレーション流体（Ｗａｌｌａｃ）５０μｌ／ウェルを加えた。Ｗａｌｌａｃ Ｔｒｉｌｕｘカウンターを使用して、プレートを読取った。これは、このようなアッセイの一フォーマットであるに過ぎず、当業者に知られている様々な他のフォーマットが可能である。
【０１６６】
阻害度の一つの測定手段はＫｉである。ＩＣ５０が１μＭ未満の化合物では、Ｋｉ又はＫｄは、例えばＶＥＧＦレセプター２（Ｆｌｋ-１／ＫＤＲ）、ＦＧＦＲ１又はＰＤＧＦＲ（α及びβ）との薬剤の相互作用に対する解離速度定数と定義される。組成物の例は、例えば、約１００μＭ未満、約１０μＭ未満、約１μＭ未満のＫｉを有し、更に例えば、約１００ｎＭ未満、また更に例えば約１０ｎＭ未満のＫｉを有する。化合物のＫｉは、３つの仮定に基づきＩＣ５０から決定することができる。第１に、一つの化合物分子のみが酵素に結合し、協同性はないこと。第２に、活性酵素と試験される化合物の濃度は知られていること（つまり、製剤中に不純物又は不活性な形が有意な量で存在しない）。第３に、酵素-阻害剤複合体の酵素レートはゼロであること。レート（すなわち、化合物濃度）データは式：
2006510727.tif 000062
に則している。
ここで、Ｖは観察されたレート、Ｖｍａｘは、遊離酵素のレート、Ｉ０は阻害剤濃度、Ｅ０は酵素濃度、Ｋｄは、酵素-阻害剤複合体の解離定数である。
【０１６７】
阻害度の他の測定手段は、細胞増殖速度が５０パーセント減少することになる化合物濃度と定義されるＧＩ５０である。化合物の例は、例えば約１ｍＭ未満、約１０μＭ未満、約１μＭ未満のＧＩ５０を有し、更に例えば約１００ｎＭ未満のＧＩ５０を有し、また更に約１０ｎＭ未満のＧＩ５０を有する。ＧＩ５０の測定は細胞増殖アッセイを使用してなされる。
【０１６８】
チロシンキナーゼ活性は、１）ポリグルタミン酸、チロシン、４：１（ｐＥＹ）のようなジェネリックな基質の存在下でのキナーゼ依存性ＡＴＰ消費の測定、ルシフェラーゼ／ルシフェリン媒介化学発光又は；２）ポリスチレンマイクロタイタープレートのウェル表面に吸着されたジェネリックな基質中への３３Ｐ-ＡＴＰから誘導された放射性ホスフェートの取り込みによって、定量される。リン酸化基質産物はシンチレーション分光測定によって定量される。
【０１６９】
キナーゼ特異性アッセイ：
一又は複数のアッセイフォーマットを使用して、キナーゼ活性と化合物阻害性を調べる。各アッセイでのＡＴＰ濃度を、各個々のキナーゼでのミハエリス-メンテン定数（ＫＭ）に近くなるように選択する。１０種の異なる阻害剤濃度にて、３８４-ウェルプレートフォーマットで、用量応答実験を実施する。データを、次の４パラメーター式に合わせる：
2006510727.tif 000063
［式中、Ｙは、観察されたシグナル、Ｘは、阻害剤濃度であり、Ｍｉｎは酵素の不在下でのバックグラウンドシグナル（酵素活性０％）、Ｍａｘは阻害剤の不在下でのシグナルであり（酵素活性１００％）、ＩＣ５０は、５０％の酵素阻害での阻害剤濃度であり、Ｈは、協同性を測定するための実験的ヒルの傾きを示している］。典型的にはＨは１単位に近い。キナーゼアッセイの例は以下に記載する。
【０１７０】
ＫＤＲアッセイ
ＫＤＲ生化学活性はルシフェラーゼ結合化学発光キナーゼアッセイ（ＬＣＣＡ）フォーマットを使用して評価した。キナーゼ活性はキナーゼ反応後に残るＡＴＰパーセントとして測定した。残っているＡＴＰはルシフェラーゼ-ルシフェリン結合化学発光によって検出した。すなわち、反応を、２０μＬのアッセイバッファー（２０ｍＭのトリス-ＨＣｌ ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のトリトンＸ-１００、１ｍＭのＤＴＴ、３ｍＭのＭｎＣｌ２）中に試験化合物、３μＭのＡＴＰ、１．６μＭのポリ-ＥＹ及び５ｎＭのＫＤＲ（バキュロウイルス発現ヒトＫＤＲキナーゼドメインＤ８０７-Ｖ１３５６）を混合することによって開始した。混合物を室温で４時間インキュベートした後、２０μＬのルシフェラーゼ-ルシフェリン混合物を添加し、Wallac Victor2リーダーを使用して化学発光シグナルを読み取った。ルシフェラーゼ-ルシフェリン混合物は５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、８．５μｇ／ｍＬのシュウ酸（ｐＨ７．８）、５（又は５０）ｍＭのＤＴＴ、０．４％のトリトンＸ-１００、０．２５ｍｇ／ｍＬのコエンザイムＡ、６３μＭのＡＭＰ、２８μｇ／ｍＬのルシフェリン及び４００００単位の光／ｍＬルシフェラーゼからなる。
【０１７１】
ｃ-Ｋｉｔアッセイ
ｃ-Ｋｉｔ生化学活性は上述のアルファスクリーン(AlphaScreen)ＴＭ（Perkin Elmer）技術を使用して評価した。試験化合物、ＡＴＰ、ビオチン化ポリ(Ｇｌｕ、Ｔｈｒ)及びｃ-Ｋｉｔキナーゼを、３８４ウェルの白色の培地結合マイクロタイタープレート（Greiner）中で２０μLの容積に混合した。反応混合物を室温で１時間インキュベートした。７５ｍMのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、３００ｍＭのＮａＣｌ、１２０ｍＭのＥＤＴＡ、０．３％のＢＳＡ及び０．０３％のTween-２０を含む１５−３０ｍｇ／ｍＬのアルファスクリーンビード懸濁液を１０μＬ添加して反応を停止させた。室温での１６時間のインキュベーション後、アルファクエスト(AlphaQuest)リーダー（Perkin Elmer）を使用して読み取った。
【０１７２】
構造活性関係
表３は、選択された本発明の化合物に対する構造活性関係データを示している。阻害は、ＩＣ５０として次のキー記号で示されている：Ａ＝５０ｎＭ未満のＩＣ５０、Ｂ＝５０ｎＭを上回るが５００ｎＭ未満のＩＣ５０、Ｃ＝５００ｎＭを上回るが５０００ｎＭ未満のＩＣ５０、及びＤ＝５０００ｎＭを越えるＩＣ５０。
【０１７３】
酵素に対する略語は当業者には知られている；例えば、ＥｐｈＡ２は、エフリンレセプターチロシンキナーゼファミリーメンバーエフリンＡ２を意味する；ＫＤＲ、キナーゼ挿入ドメインレセプターチロシンキナーゼ及びＦｌｔ-１、ｆｍｓ類似チロシンキナーゼ１は、ＦＬＫファミリー又はレセプターチロシンキナーゼの代表例；ＥＧＦＲ、上皮増殖因子レセプターチロシンキナーゼ；及びＡＬＫ、未分化リンパ腫キナーゼ。
2006510727.tif 000064
2006510727.tif 000065
2006510727.tif 000066
2006510727.tif 000067
2006510727.tif 000068
2006510727.tif 000069
2006510727.tif 000070
2006510727.tif 000071
2006510727.tif 000072
2006510727.tif 000073
2006510727.tif 000074
2006510727.tif 000075
2006510727.tif 000076
【国際調査報告】
2006510727.tif 000105