(57)【要約】経肺薬物送達の有効性を評価する方法であって、ａ）放射線源と放射線検出器を備えたセンサを通り過ぎる空気流中に薬物を供給する工程と、ｂ）測定分布として、ある時間にわたって入射放射線を放射線検出器で検出する工程と、ｃ）測定分布の形状の少なくとも一つの特性を定量化する工程と、ｄ）前記少なくとも一つの定量化した特性に基づいて経肺薬物送達の有効性の表示を作り出す工程とを含む方法。
2006523666.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経肺薬物送達の有効性を評価する方法であって、
ａ）放射線源と放射線検出器を備えたセンサを通り過ぎる空気流中に薬物を供給する工程と、
ｂ）測定分布として、ある時間にわたって入射放射線を放射線検出器で検出する工程と、
ｃ）測定分布の形状の少なくとも一つの特性を定量化する工程と、
ｄ）前記少なくとも一つの定量化した特性に基づいて経肺薬物送達の有効性の表示を作り出す工程とを含む方法。
【請求項２】
前記経肺薬物送達の有効性の表示は、送達された経肺薬物における微粒子の量を定量化する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記経肺薬物送達の有効性の表示は、経肺薬物送達の有効性の定量的測度である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記薬物を供給する工程は、薬物送達装置からの薬物の放出を含み、呼吸シミュレータが前記空気流を与える、経肺薬物送達の有効性のその場評価のための請求項１、２又は３のいずれか一に記載の方法。
【請求項５】
前記薬物を供給する工程は、薬物送達装置からの薬物の放出を含み、
前記空気流は、人の呼吸吸気によって与えられる、経肺薬物送達の有効性のその場評価のための請求項１、２又は３のいずれか一に記載の方法。
【請求項６】
前記経肺薬物送達の有効性の表示は、単一の測定分布に基づく請求項１〜５のいずれか一に記載の方法。
【請求項７】
前記経肺薬物送達の有効性の表示は、複数の測定分布に基づく請求項１〜５のいずれか一に記載の方法。
【請求項８】
放射線源と放射線検出器を備えたセンサを通り過ぎる空気流中に薬物を供給する工程と、測定分布として、ある時間にわたって入射放射線を放射線検出器で検出する工程とを繰り返す工程と、
複数の検出した測定分布各々の形状の少なくとも一つの特性を定量化する工程と、
複数の前記少なくとも一つの定量化した特性に基づいて経肺薬物送達の有効性の表示を作り出す工程とを含む請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記経肺薬物送達の有効性の表示は平均を含む請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
前記経肺薬物送達の有効性の表示は、経肺薬物送達の有効性における分散の程度を含む請求項７、８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
前記測定分布の形状の第１の定量化した特性から、送達された微粒子投与量を評価する工程と、
測定分布の形状の異なる第２の定量化した特性から、送達された総投与量を評価する工程と、
前記送達された微粒子投与量の評価と送達された総投与量の評価とを用いて、経肺薬物送達の有効性の表示を与える工程とを更に含む請求項１〜１０のいずれか一に記載の方法。
【請求項１２】
前記経肺薬物送達の有効性の表示は、送達された投与量の微粒子比である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記第１の特性は、測定分布の高さ、すなわち、測定分布に適合された曲線の高さである請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記第２の特性は、測定分布の幅にわたる測定分布の正規化積分、すなわち、測定分布に適合された曲線の幅にわたる該曲線の正規化積分を含む請求項１１、１２又は１３のいずれか一に記載の方法。
【請求項１５】
前記測定分布に適合された曲線は投与量関数であり、該投与量関数は、レベル移行残留関数と総計された場合、測定分布を実質上再度作り出す請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記定量化及び評価工程は、その場で自動的に行われる請求項１１〜１５のいずれか一に記載の方法。
【請求項１７】
前記少なくとも一つの定量化した特性に基づく経肺薬物送達の有効性の表示を、較正データを用いて、経肺薬物送達の有効性の測定値に変換する工程を更に含む請求項１〜１６のいずれか一に記載の方法。
【請求項１８】
前記工程ｂ）、ｃ）及びｄ）は、測定装置内で行われる請求項１〜１７のいずれか一に記載の方法。
【請求項１９】
前記工程ａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）は、薬物送達装置内で行われる請求項１〜１７のいずれか一に記載の方法。
【請求項２０】
経肺薬物送達の有効性を評価するための測定装置であって、
薬物送達中に薬物粒子の雲を運ぶ空気が流れ得る導管と、
導管内に放射線を供給するための放射線源と、
測定分布として、ある時間にわたって導管からの放射線を検出するための放射線検出器と、
測定分布の形状の一又は複数の特性を定量化し、該定量化した特性に基づいて経肺薬物送達の有効性の表示を作り出すように動作可能なプロセッサとを備えた測定装置。
【請求項２１】
薬物投与装置に放出可能に取り付けられるように配置される請求項２０に記載の測定装置。
【請求項２２】
薬物送達装置内に組み込まれる請求項２０に記載の測定装置。
【請求項２３】
前記経肺薬物送達の有効性の表示は、送達された経肺薬物の微粒子成分を表す請求項２０、２１又は２２のいずれか一に記載の測定装置。
【請求項２４】
少なくとも一つの測定分布を保管するためのメモリを更に備えた請求項２０〜２３のいずれか一に記載の測定装置。
【請求項２５】
前記プロセッサは、複数の測定分布から得られた定量化した特性に基づいて経肺薬物送達の有効性の表示を作り出すように動作可能である請求項２０〜２４のいずれか一に記載の測定装置。
【請求項２６】
前記経肺薬物送達の有効性の表示は平均を含む請求項２５に記載の測定装置。
【請求項２７】
前記経肺薬物送達の有効性の表示は、分散の程度を含む請求項２５又は２６に記載の測定装置。
【請求項２８】
前記経肺薬物送達の有効性の表示は、量的な表示である請求項２０〜２７のいずれか一に記載の測定装置。
【請求項２９】
前記プロセッサは、測定分布の形状の第１の定量化した特性から、送達された微粒子投与量を決定すると共に、同じ測定分布の形状の第２の定量化した特定から、送達された総投与量を決定するように動作可能である請求項２０〜２８のいずれか一に記載の測定装置。
【請求項３０】
前記プロセッサは、経肺薬物送達の有効性の表示を計算するため、前記決定した送達された微粒子投与量及び決定した送達された総投与量を用いるように動作可能である請求項２９に記載の測定装置。
【請求項３１】
前記経肺薬物送達の有効性の表示は、送達された投与量の微粒子比である請求項３０に記載の測定装置。
【請求項３２】
前記第１の特定は、測定分布の高さ、すなわち、測定分布に適合された曲線の高さである請求項２９又は３１に記載の測定装置。
【請求項３３】
前記第２の特性は、測定分布の幅にわたる測定分布の正規化積分、すなわち、測定分布に適合された曲線の幅にわたる該曲線の正規化積分を含む請求項２９〜３２のいずれか一に記載の測定装置。
【請求項３４】
前記プロセッサは、測定分布に投与量関数曲線を適合するように動作可能であり、投与量関数曲線とレベル移行残留関数の総計は、測定分布を実質上再度作り出す請求項３２又は３３に記載の測定装置。
【請求項３５】
前記プロセッサの動作は自動的なものである請求項２０〜３４のいずれか一に記載の測定装置。
【請求項３６】
前記プロセッサの動作はリアルタイムで行われる請求項２０〜３４のいずれか一に記載の測定装置。
【請求項３７】
第２測定分布として、ある時間にわたって導管からの放射線を検出するための第２放射線検出器を備え、プロセッサは、単一の薬物送達に対する複数の測定分布に基づいて経肺薬物送達の有効性の表示を作り出すように動作可能である請求項２０〜３４のいずれか一に記載の測定装置。
【請求項３８】
第２放射線源を更に備えた請求項３７に記載の測定装置。
【請求項３９】
経肺薬物送達の有効性を評価する方法であって、
第１測定分布として、薬物送達中、第１放射線検出器の出力を時間に対して記録する工程と、
第２測定分布として、同じ薬物送達中、第２放射線検出器の出力を時間に対して記録する工程と、
経肺薬物送達の有効性の表示を作り出すため、第１及び第２測定分布を処理する工程とを含む方法。
【請求項４０】
前記処理工程は、前記二つの測定分布の量的な比較を含む請求項３９に記載の
方法。
【請求項４１】
前記処理工程は、前記二つの測定分布の相互相関を含む請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記経肺薬物送達の有効性の表示は、薬物送達中の薬物雲の測度である請求項３９〜４１のいずれか一に記載の方法。
【請求項４３】
前記第１及び第２放射線検出器は、薬物流路に沿う異なる位置に配置される請求項３９〜４２のいずれか一に記載の方法。
【請求項４４】
前記第１及び第２放射線検出器は、異なるエネルギーで放射線を検出するように構成される請求項３９〜４２のいずれか一に記載の方法。
【請求項４５】
経肺薬物送達の有効性を評価するための測定装置であって、
薬物送達中に薬物粒子の雲を運ぶ空気が流れ得る導管と、
導管内に放射線を供給するための放射線源と、
第１測定分布として、ある時間にわたって導管からの放射線を検出するための第１放射線検出器と、
第２測定分布として、ある時間にわたって導管からの放射線を検出するための第２放射線検出器と、
第１及び第２測定分布に基づいて経肺薬物送達の有効性の表示を作り出すように動作可能なプロセッサとを備えた測定装置。
【請求項４６】
複数の別個の薬物送達でユーザに薬物投与量を供給するための薬物送達装置であって、
各薬物送達に対し管理された量の薬物を放出するための薬物計量手段と、
薬物粒子の雲を運ぶ空気が流れ得る導管と、
導管内に放射線を供給するための放射線源と、
第１測定分布として、進行中の薬物送達中に導管からの放射線を検出するための第１放射線検出器と、
少なくとも第１測定分布に基づいて、次の薬物送達のため、薬物計量手段を制御するように動作可能な制御手段とを備えた薬物送達装置。
【請求項４７】
前記制御手段は、進行中の薬物送達の有効性の表示に基づいて、次の薬物送達のため、薬物計量手段を制御するように動作可能である請求項４６に記載の薬物送達装置。
【請求項４８】
前記進行流の薬物送達の有効性の表示は、測定分布の形状の一又は複数の定量化した特性に基づく請求項４７に記載の薬物送達装置。
【請求項４９】
第２測定分布として、前記進行中の薬物送達中に導管からの放射線を検出するための第２放射線検出器を更に備え、該進行中の薬物送達の有効性の表示は、第１及び第２測定分布に基づく請求項４７に記載の薬物送達装置。
【請求項５０】
前記薬物計量手段は、少なくとも第１測定分布に基づいて、次の薬物送達において放出される薬物の量を変えるように構成される請求項４６〜４９のいずれか一に記載の薬物送達装置。
【請求項５１】
前記薬物計量手段は、少なくとも第１測定分布に基づいて、必要な薬物送達の数を変えるように構成される請求項４６〜５０のいずれか一に記載の薬物送達装置。
【請求項５２】
微粒子送達の有効性を評価する方法であって、
ａ）放射線源と放射線検出器を備えたセンサを通り過ぎる、粒子を含む空気流を供給する工程と、
ｂ）測定分布として、ある時間にわたって入射放射線を放射線検出器で検出する工程と、
ｃ）測定分布の形状の少なくとも一つの特性を定量化する工程と、
ｄ）前記少なくとも一つの定量化した特性に基づいて微粒子送達の有効性の表示を作り出す工程とを含む方法。
【請求項５３】
付随図面に関連するか及び／又は示される実質上上述した方法、装置又はシステム。
【請求項５４】
請求項１〜５３と同一の発明の範囲内にあるか否か又は該発明に関連するか否かとはかかわらない、開示された新規な主題又は新規な主題を含む組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の具現は、（経）肺薬物送達（ドラッグデリバリー）に関し、特に経肺薬物送達の有効性を評価するための装置及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
経肺送達用の薬物の有効性の支援は、現在、ツイン・ステージ・インピンジャー（twin stage impinger：ＴＳＩ）装置を用いて研究室内で行われている。この装置は、真空ポンプを使用して入り組んだ（回旋状の）通路を通じ、高流量で適度に長い時間、例えば６０リットル／分を５秒間、薬物を吸い込む。入り組んだ通路は、液状の大きな薬粒子を捕らえるための、第１急カーブ部における第１ステージと、液状の細かい薬粒子を捕らえるための第２ステージとを有する。第１ステージにおける上記液体は、ここで取り込まれた薬の（複数の）大きい粒子の質量を求めるために分析される。第２ステージにおける上記液体は、ここで取り込まれた薬の（複数の）微（細かい）粒子の質量を求めるために分析される。
【０００３】
経肺薬物の有効性は、その微（細）粒子質量に依存する。これは、肺内に深く達し、かつユーザに望ましい生理的効果をもたらす正確な大きさ（径）（０．５〜６μｍ）の薬物量を表す。微粒子よりも径が大きい薬粒子は、ユーザの消化系内に吸収される傾向にあり、これは、副作用をもたらし得る。送達された薬物の総質量は、上記微粒子質量と比較した場合、肺に対する薬物送達の効率を示す。該効率が、微粒子質量対総質量の比率で表される場合、これは微粒子比（微粒子（分）率）と呼ばれる。
【０００４】
上記ＴＳＩ法に関連するいくつかの欠点がある。
【０００５】
ＴＳＩは、難しく時間がかかる方法であり、また、一回の評価を終了するのに一日かかり得る。従って、ＴＳＩは、薬物送達法の統計的分散を求めるため、十分なデータを取得するのに数週間から数ヶ月かかり得る。
【０００６】
別の欠点は、該装置が、生体内の実際の薬物送達を表す効果を必ずしも与えないという点である。該装置は、空気流量（６０リットル／分）を用いる。該空気流量は、特定の人間の呼吸吸気（息吸い込み）量を必ずしも表さず、通常の呼吸吸気よりも長い時間（５秒）である。
【０００７】
別の欠点は、該装置は、薬物が向けられるユーザとは無関係に薬物の送達特性を検査することである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
改良した評価方法を提供することが望まれるであろう。
【０００９】
本発明の第一側面によれば、経肺薬物送達の有効性を評価する次の方法が提供される。すなわち、該方法は、ａ）放射線源と放射線検出器を備えたセンサを通り過ぎる空気流中に薬物を供給する工程と、ｂ）測定分布として、ある時間にわたって入射放射線を放射線検出器で検出する工程と、ｃ）測定分布の形状の少なくとも一つの特性を定量化する工程と、ｄ）前記少なくとも一つの定量化した特性に基づいて経肺薬物送達の有効性の表示（示度）を作り出す工程とを含む。
【００１０】
上記表示は、薬物送達が行われたか又は行われなかったかではなく、薬物送達がどの程度成功したか、すなわち成功の程度を表す。これは、一般に、薬物送達の有効性の量的な基準（尺度）である。
【００１１】
経肺薬物送達の有効性を評価するための次の測定装置も提供される。すなわち、該装置は、薬物送達中に薬物粒子の雲を運ぶ空気が流れ得る導管と、導管内に放射線を供給するための放射線源と、測定分布として、ある時間にわたって導管からの放射線を検出するための放射線検出器と、測定分布の形状の一又は複数の特性を定量化し、該定量化した（一又は複数の）特性に基づいて経肺薬物送達の有効性の表示を作り出すように動作可能なプロセッサとを備えている。
【００１２】
本発明の第二側面によれば、経肺薬物送達の有効性を評価する次の方法が提供される。すなわち、該方法は、第１測定分布として、薬物送達中、第１放射線検出器の出力を時間に対して記録する工程と、第２測定分布として、同じ薬物送達中、第２放射線検出器の出力を時間に対して記録する工程と、経肺薬物送達の有効性の表示を作り出すため、第１及び第２測定分布を処理する工程とを含む。
【００１３】
経肺薬物送達の有効性を評価するための次の測定装置も提供される。すなわち、該測定装置は、薬物送達中に薬物粒子の雲を運ぶ空気が流れ得る導管と、導管内に放射線を供給するための放射線源と、第１測定分布として、ある時間にわたって導管からの放射線を検出するための第１放射線検出器と、第２測定分布として、ある時間にわたって導管からの放射線を検出するための第２放射線検出器と、第１及び第２測定分布に基づいて経肺薬物送達の有効性の表示を作り出すように動作可能なプロセッサとを備えている。
【００１４】
従って、本発明の上記側面の実施形態は、より迅速な評価手順を提供する。これは、経肺薬物送達の有効性の統計的分散における情報が作り出されることを許容する。
【００１５】
空気流は、人又は呼吸シミュレータによって作り出され得る。従って、本発明の実施形態は、生体内薬物送達を表す評価手順であって該薬物が向けられる人を考慮に入れることができる評価手順を提供する。
【００１６】
該測定装置は、実際の薬物送達装置に取り付けられるか又は該薬物送達装置内に組み込まれ得る。従って、本発明の実施形態は、薬物送達のためにその場で使用される該装置を考慮に入れた評価手順を提供する。
【００１７】
本発明の第三側面によれば、複数の別個の薬物送達でユーザに薬物投与量を供給するための次の薬物送達装置が提供される。すなわち、該薬物送達装置は、各薬物送達に対し管理された量の薬物を放出するための薬物計量手段と、薬物粒子の雲を運ぶ空気が流れ得る導管と、導管内に放射線を供給するための放射線源と、第１測定分布として、進行中の薬物送達中に導管からの放射線を検出するための第１放射線検出器と、少なくとも第１測定分布に基づいて、次の薬物送達のため、薬物計量手段を制御するように動作可能な制御手段とを備えている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
図１は、生体内経肺薬物送達の迅速な評価のための評価システム１０を例示する。システム１０は、経肺送達用の薬物１４を収容する薬物送達（ドラッグデリバリー）装置１２と、測定装置２０と、生理的アクチュエータ１６とを軸流に連続して備えている。空気の流れＦは、生理的アクチュエータ１６により、薬物送達装置１２から測定装置２０を通じて引き込まれる。薬物送達装置１２と測定装置２０との間の境界面にシールが必要とされ得、また、生理的アクチュエータ１６と測定装置２０との間にシールが必要とされ得る。
【００１９】
生理的アクチュエータ１６が作り出す空気流Ｆは、空気流Ｆ中に薬物凝集塊をエアゾール（煙霧質）化して、薬物粒子の雲（クラウド）を作り出し得る。又は、空気流Ｆは、既に存在するエアゾール雲を肺内に引き込み得る、雲中の粒子径及び粒子分布は、雲が空気流Ｆ中で移動するにつれて変化する。
【００２０】
経肺薬物の有効性は、その微粒子質量に依存する。これは、肺内に深く達して、ユーザに望ましい生理的効果をもたらす、適正な大きさ（例えば０．５〜６μｍ）の薬物の量を表す。微粒子よりも大きい薬物粒子は、ユーザの消化系内に吸収される傾向にあり、これは、副作用をもたらし得る。投与された薬物の総質量は、微粒子質量と比較した場合、肺に対する薬物送達の効率を表す。該効率が、微粒子質量対総投与質量として表される場合、これは微粒子比と呼ばれる。
【００２１】
エアゾール化された粒子雲は、雲構成、特に該雲中の粒子密度（濃度）及び粒子径分布に従って散乱して放射線を吸収する。システム１０は、薬物雲が放射線源と放射線検出器との間を通過する際、検出放射線がどのように変化するかを表す測定分布から経肺薬物送達の有効性を量的に評価するように構成される。
【００２２】
経肺送達用の薬物は、乾燥形式又は液体形式を含むどのような処方（調合）でもあり得、また、溶剤を用いた溶液／懸濁液として処方され得る。
【００２３】
薬物送達装置１２は、実際の経肺薬物送達装置である。これは、現在販売されている装置、又は市場向けの新設計の装置であり得る。適切な経肺薬物送達装置の可能性がある形式の例は、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、噴霧器、一回呼吸液体システム、及び定量溶液吸入器を含む。
【００２４】
生理的アクチュエータは、ある人の呼吸吸気又は呼吸シミュレータの操作によって与えられ得る。
【００２５】
測定装置２０は、薬物送達装置１２の出力部と生理的アクチュエータ１６との間に接続されたまっすぐな光学的半透明管２２を含む。管２２は、この例において、２１ｍｍの内径と６０ｍｍの固定長とを有する。他の実施形態において、管２２は、３０ｍｍまでの内径と５〜２００ｍｍの固定長とを有し得る。
【００２６】
測定装置はまた、管２２の外側面であるセンサ２４と、センサ２４に接続されたプロセッサと、メモリ２７と、出力部２９とを備える。
【００２７】
センサ２４は、管２２の軸線及び流れ方向Ｆに垂直な面にある放射線源２５及び放射線検出器２６を含む。この例において、センサ２４は光の不明瞭化によって作動し、また、光源２５及び光検出器２６は、互いに直径方向反対側に配置される。他の実施形態において、センサ２４は光散乱によって作動し、また、光源及び光検出器は、同じ平面に配置されるが、検出器は、所定の散乱角度にある光を検出するため、光源の「視線」内には配置されない。
【００２８】
プロセッサ２８は、生理的アクチュエータ１６によって薬物送達装置１２から薬物取入れ中、センサ２４からのリアルタイムデータをメモリ２７に記録するようにプログラムされる。該リアルタイムデータは、検出放射線が時間と共にどのように変化するかの測定分布である。
【００２９】
プロセッサ２８は、ユーザの入力に応答してデータを記録し始め得る。例えば、測定装置２０のユーザインタフェースのボタンが、記録開始のために押され得る。あるいは、プロセッサ２８は、吸気（取入れ）工程の開始の検出に応じて自動的に記録を開始し得る。例えば、流れ検出器が、センサ２４の上流に配置され得、プロセッサ２８は、検出流量が所定の閾値を何時超えたかを検出し得る。
【００３０】
一般的な測定分布は、図２に例示される。これは、雲が源２５と検出器２６との間を通過する際、検出器２６の出力Ｍが時間と共にどのように変化するかを記録する。本発明者は、測定分布の形状が薬物雲中の粒子密度及び粒子径の分布にどの程度反応するか（影響を受けるか）を突き止めた。
【００３１】
プロセッサ２８は、薬物取入れから経肺薬物送達をリアルタイムで評価するため、記録された測定分布をその位置（現場）で自動的に処理するようにプログラムされる。プロセッサ２８は、測定分布の形状の特性を定量化し、該定量化特性に基づく、例えば投与量、投与微粒子量及び投与微粒子比の定量化された指度（指示）を作り出す。該処理の結果は、例えば表示器であり得る出力部２９に供給される。
【００３２】
測定分布の処理は、数学関数Ｐを測定分布に適合させることで始まる。関数Ｐは、二つの部分、すなわち、投与量関数Ｐdoseとレベル移行
2006523666.tif 000003
残留関数Ｐresidualの総計である。
【００３３】
測定分布の形状を特徴付けるパラメータの定量値は、適合投与量関数Ｐdoseと適合残留関数Ｐresidualから得られる。
【００３４】
特徴的パラメータは、次のものを含み得る。
ａ）投与量関数Ｐdoseの幅Ｗ、例えば半値全幅  これは時間である。
ｂ）投与量関数Ｐdoseの最大振幅Ａ
ｃ）投与量関数Ｐdoseの長さＬ
ｄ）投与量関数Ｐdoseの非対称性
ｅ）適合数学関数Ｐからの実際の測定分布の偏差
ｆ）適合残留関数Ｐresidualの高さＨ
【００３５】
投与量関数Ｐdoseの最大振幅Ａの値は、測定した経肺薬物雲の微粒子質量と相関性があることが本発明者によって突き止められた。そのため、最大振幅Ａの定量値は、非ＳＩ単位系で微粒子を表す量的な表示（示度）を与える。メモリ２７は、プロセッサ２８が上記量的表示をＳＩ単位系の質量値に変換することを可能にする較正データを保管し得る。
【００３６】
幅Ｗにわたって積分された投与量関数Ｐdoseの値は、測定した経肺薬物雲の総投与質量と相関性があることが本発明者によって突き止められた。そのため、上記積分の定量値は、非ＳＩ単位系で投与質量の量的な表示を与える。メモリ２７は、プロセッサ２８が上記量的表示をＳＩ単位系の質量値に変換することを可能にする較正データを保管し得る。
【００３７】
幅Ｗにわたって積分された投与量関数Ｐdoseの値で割った投与量関数Ｐdoseの最大振幅Ａの値は、測定した経肺薬物雲の微粒子比と相関性があることが本発明者によって突き止められた。そのため、上記微粒子比の定量値は、非ＳＩ単位系で微粒子比の量的な表示を与える。メモリ２７は、プロセッサ２８が上記量的表示を標準単位系に変換することを可能にする較正データを保管し得る。
【００３８】
本発明者はまた、次の点を突き止めた。すなわち、上記長さＬが経肺薬物雲の体積（量）及び長さと相関性があり、投与量関数Ｐdoseの非対称性が薬物送達雲の非対称性と相関性があり、適合関数Ｐからの測定分布の偏差が雲の均質性と相関性があり、更に、適合残留関数Ｐresidualの高さＨが、薬物が供給される通路の側壁に付着することによって喪失した薬物投与量と相関性がある点である。
【００３９】
従って、適合曲線Ｐ、すなわち、適合投与量関数Ｐdose及び適合残留関数Ｐresidualから得られた測定分布の形状を特徴付けるパラメータの定量値は、薬物送達処理の効率及び／又は薬物送達雲の量的な表示を提供するためにプロセッサ２８で用いられ得る。
【００４０】
システム１０は、評価手順を容易に繰り返し、次いで、該繰り返した手順の結果間の統計学的変動値（偏差）を求めるために使用され得る。この簡易で信頼できかつ頑強な技術は、評価が迅速に終了することを可能にし、また、統計学的に有意な数の評価が短期間（時間）で終了することを可能にする。
【００４１】
プロセッサ２８は、薬物送達処理の効率及び／又は薬物送達雲の量的表示における変動を定量化するようにプログラムされ得る。例えば、プロセッサ２８は、各薬物送達評価に対し測定微粒子比をメモリ２７に保管し得る。多くの評価後、プロセッサ２８は、保管された微粒子比のサンプルについて統計学的分析を行い得る。例えば、これは、平均微粒子比及び該平均からの標準偏差を与え得る。あるいは、プロセッサ２８は、各評価に対し別個の測定分布又は特徴的パラメータを保管し得、また、それらの平均を、薬物送達処理の効率及び／又は薬物送達雲の表示を与えるために用いる前に、それらを平均し得る。
【００４２】
システム１０は、薬物送達処理に非常に重要な三つの別個の構成要素を備えている。すなわち、薬物送達装置１２と経肺製剤（経肺薬物調合（処方）物）１４と生理的アクチュエータ１６である。
【００４３】
システム１０は、呼吸シミュレータを使用すると共に製剤１４として既知の特性を有する物質のサンプルを用いることによって生理的作動を制御することにより、新規な薬物送達装置の効率が評価されることを可能にする。
【００４４】
システム１０は、呼吸シミュレータを使用すると共に標準的薬物送達装置１２を用いることによって生理的作動を制御することにより、新規な製剤の効率が評価されることを可能にする。
【００４５】
システム１０は、薬物送達装置１２を用いて人による経肺薬物１４の自己投与の評価を可能にする。該装置は、ユーザが吸入をより激しく又は穏やかに行う必要があるかどうかを表示し得る。該システムは、経肺薬物送達装置をどのように使用するかを人に訓練するため、偽薬で使用され得る。
【００４６】
図３は、評価システムの別の実施形態を例示する。該図において、図２と同じ構成要素は参照番号が図２と共用される。システム１０は、異なる測定装置２０を有する。
【００４７】
測定装置２０は、複数のセンサ２４1、２４2...を有する。この例において、二つのセンサが例示されるが、三つ以上のセンサも使用され得る。
【００４８】
第１センサ２４1は、管２２の軸線及び流れ方向Ｆに垂直な第１面にある第１放射線源２５1と第１放射線検出器２６1とを含む。第１面は、管２２の軸線に沿う位置ｘ1に配置される。
【００４９】
第２センサ２４2は、管２２の軸線及び流れ方向Ｆに垂直な第２面にある第２放射線源２５2と第２放射線検出器２６2とを含む。第２面は、管２２の軸線に沿う位置ｘ2に配置される。
【００５０】
この例において、センサ２４nは光の不明瞭化によって作動し、また、光源２５n及び光検出器２６nは、互いに直径方向反対側に配置される。他の実施形態において、センサ２４nは光散乱によって作動し、また、光源及び光検出器は、依然として同じ平面に配置されるが、検出器は、所定の散乱角度にある光を検出するため、光源の「視線」内には配置されない。
【００５１】
プロセッサ２８は、薬物送達中、第１センサ２４1からの第１測定分布及び第２センサ２４2からの第２測定分布をメモリ２７に記録する。例示的な第１測定分布Ｍ１及び第２測定分布Ｍ２が図４に示される。プロセッサ２８は、第１測定分布Ｍ１と第２測定分布Ｍ２を独立に上述したように処理し、第１測定分布からの特徴的パラメータに対する定量値の第１セットと、第２測定分布からの特徴的パラメータに対する定量値の第２セットを作り出す。
【００５２】
第１測定分布の形状を特徴付けるパラメータの第１セットの定量値は、位置ｘ1における薬物送達処理の効率及び／又は薬物送達雲の状態の量的な表示を与える。
【００５３】
第２測定分布の形状を特徴付けるパラメータの第２セットの定量値は、
位置ｘ2における薬物送達処理の効率及び／又は薬物送達雲の状態の量的な表示を与える。
【００５４】
第１測定分布、すなわち第１測定分布から得た結果と、第２測定分布、すなわち第２測定分布から得た結果との比較は、薬物雲の変遷（のパターン）に関する情報を与える。例えば、液体送達・システムにおける推進薬の蒸発は、第１測定から第２測定応答までの最大振幅の増長をもたらし得る。
【００５５】
プロセッサ２８は、第１測定分布と第２測定分布時間との間の時間オフセットＴを得るため、第１測定分布と第２測定分布を相互に関連付けるように構成される。測定分布の代わりに投与量関数Ｐdoseが相互に関連付けられ得る。管２２を通る薬物雲の平均速度の表示を得るため、ｘ1とｘ2との距離がメモリ２７に保管され、プロセッサ２８によって上記時間オフセットＴで割られる。薬物雲の速度は、のどの背部に堆積（付着）させられる薬物雲の割合の表示を与える。プロセッサ２８は、出力部２９を介して平均速度の表示を与えるように構成される。
【００５６】
評価システム１０の更に別の実施形態は、異なる周波数で光を検出する一又は複数のセンサを使用する。送達用の経肺薬物１４は、第１の色で着色された薬理学的に不活性な大きいキャリア粒子（例えばラクトース）を含み、該キャリア粒子は、第２の色で着色された薬理学的に活性の薬物で覆われる。該薬物は、移動中にキャリアから離れるように企図される。薬物がキャリアから離れるにつれ、検出される第２の色の割合が増し、第２の色に対する微粒子比が増加する。従って、キャリアからの薬物開放の有効度が特定される。
【００５７】
測定装置２０は、薬物送達装置１２に対する別個の付加構成要素として記述されたが、他の実施形態において、測定装置２０の機能性は、薬物送達装置１２内に組み込まれ得る。
【００５８】
図５は、マルチ・ドーズ（多容量型／多数回使用）薬物送達装置１２を例示する。該装置のユーザは、該装置を用いて、複数回の吸入を行うことにより、正確な投与量を自己投与する。各吸入は、ユーザに対する薬物送達を引き起こす。該装置は、各薬物送達で供給される薬物量及び／又は必要とされる薬物送達の回数を自動的に変える。これは、ユーザの呼吸が小さいか又は変わりやく、力強く又はばらつきなく吸入することができない場合に特に有益である。
【００５９】
測定装置２０の機能性は、薬物送達装置１２内へと組み込まれる。
【００６０】
装置１２は、吸入における薬物送達に使用可能である薬物量を計測する計量ユニット４０を有する。計量ユニット４０は、プロセッサ２８から入力を受信する。
【００６１】
最初の吸入において、計量ユニット４０によって所定量の薬物が放出される。センサ２４は、吸い込まれた薬物雲が射線源２５と放射線検出器２６との間を通る際、放射線検出器２６によって検出される放射線の変動を検出する。プロセッサ２８は、測定分布をメモリ２７に記録し、次いで、該測定分布を上述したように処理して、微粒子比及び／又は吸い込まれた最初の薬用量の投与量を求める。
【００６２】
次いで、プロセッサは、次の吸入において引き続いて起こる薬物送達に対し、計量ユニット４０が放出する薬物量を制御する。あるいは、もしくはそれに加えて、プロセッサは、追加薬物送達吸入が必要であるか否か、及び、どの程度の回数の追加薬物送達吸入が必要であるかを決定し得る。従って、次の一回又は複数回の吸入において放出される薬物量を、先行する吸入における薬物送達の有効性に基づいて制御する適応フィードバックシステムが作り出される。先行する吸入における薬物送達の有効性は、単一の検出器が使用される場合は、検出した測定分布の特性から特定され得、又は、二以上の検出器が使用される場合は、別々の検出器からの複数の測定分布の比較から特定され得る。
【００６３】
本発明の実施形態が種々の例を参照して上述されたが、与えられたこれらの例に対する変更が、特許請求の範囲に記載した本発明の範囲から逸脱することなく、なされ得ることが理解されるであろう。
【００６４】
上記詳細な説明において特に重要であると考えられる本発明の特徴に注意を引き付けるように努めたが、出願人は、上述したか及び／又は図面に示したいかなる特許性のある特徴もしくは特徴の組合せについても、それが特に強調されているか否かにかかわらず、保護を請求することが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】経肺薬物送達の迅速な評価のための評価システムを例示する。
【図２】一般的な測定分布を例示する。
【図３】評価システムの別の実施形態を例示する。
【図４】単一の薬物送達に対する第１測定分布Ｍ１及び第２測定分布Ｍ２を例示する。
【図５】適応マルチドーズ薬物送達装置を例示する。
【符号の説明】
【００６６】
１０  評価システム
１２  薬物送達装置
１４  薬物
１６  生理的アクチュエータ
２２  半透明管
２４  センサ
２５  放射線源
２６  放射線検出器
２７  メモリ
２８  プロセッサ
２９  出力部
Ｆ  空気流
【図１】
2006523666.tif 000004
【図２】
2006523666.tif 000005
【図３】
2006523666.tif 000006
【図４】
2006523666.tif 000007
【図５】
2006523666.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成18年1月26日(2006.1.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経肺薬物送達の有効性を評価する方法であって、
ａ）放射線源と放射線検出器を備えたセンサを通り過ぎる空気流中に薬物を供給する工程と、
ｂ）測定分布として、ある時間にわたって入射放射線を放射線検出器で検出する工程と、
ｃ）測定分布の形状の少なくとも一つの特性を定量化する工程と、
ｄ）前記少なくとも一つの定量化した特性に基づいて経肺薬物送達の有効性の表示を作り出す工程とを含む方法。
【請求項２】
前記経肺薬物送達の有効性の表示は、送達された経肺薬物における微粒子の量を定量化する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記少なくとも一つの特性は、測定分布の高さ、すなわち、測定分布に適合された曲線の高さである請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも一つの特性は、測定分布の幅にわたる測定分布の積分、すなわち、測定分布に適合された曲線の幅にわたる該曲線の積分を含む請求項１、２又は３のいずれか一に記載の方法。
【請求項５】
前記測定分布に適合された曲線は投与量関数であり、該投与量関数は、レベル移行残留関数と総計された場合、測定分布を実質上再度作り出す請求項３又４に記載の方法。
【請求項６】
経肺薬物送達の有効性を評価するための測定装置であって、
薬物送達中に薬物粒子の雲を運ぶ空気が流れ得る導管と、
導管内に放射線を供給するための放射線源と、
測定分布として、ある時間にわたって導管からの放射線を検出するための放射線検出器と、
測定分布の形状の一又は複数の特性を定量化し、該定量化した特性に基づいて経肺薬物送達の有効性の表示を作り出すように動作可能なプロセッサとを備えた測定装置。
【請求項７】
薬物投与装置に放出可能に取り付けられるように配置されるか、又は薬物送達装置内に組み込まれる請求項６に記載の測定装置。
【請求項８】
前記経肺薬物送達の有効性の表示は、送達された経肺薬物の微粒子成分を表す請求項６又は７に記載の測定装置。
【請求項９】
前記定量化した特性は、測定分布の高さ、すなわち、測定分布に適合された曲線の高さである請求項６、７又は８のいずれか一に記載の測定装置。
【請求項１０】
前記定量化した特性は、測定分布の幅にわたる測定分布の積分、すなわち、測定分布に適合された曲線の幅にわたる該曲線の積分を含む請求項６〜９のいずれか一に記載の測定装置。
【請求項１１】
第２測定分布として、ある時間にわたって導管からの放射線を検出するための第２放射線検出器を備え、プロセッサは、単一の薬物送達に対する複数の測定分布に基づいて経肺薬物送達の有効性の表示を作り出すように動作可能である請求項６〜１０のいずれか一に記載の測定装置。
【請求項１２】
第２放射線源を更に備えた請求項１１に記載の測定装置。
【請求項１３】
経肺薬物送達の有効性を評価する方法であって、
第１測定分布として、薬物送達中、第１放射線検出器の出力を時間に対して記録する工程と、
第２測定分布として、同じ薬物送達中、第２放射線検出器の出力を時間に対して記録する工程と、
経肺薬物送達の有効性の表示を作り出すため、第１及び第２測定分布を処理する工程とを含む方法。
【請求項１４】
経肺薬物送達の有効性を評価するための測定装置であって、
薬物送達中に薬物粒子の雲を運ぶ空気が流れ得る導管と、
導管内に放射線を供給するための放射線源と、
第１測定分布として、ある時間にわたって導管からの放射線を検出するための第１放射線検出器と、
第２測定分布として、ある時間にわたって導管からの放射線を検出するための第２放射線検出器と、
第１及び第２測定分布に基づいて経肺薬物送達の有効性の表示を作り出すように動作可能なプロセッサとを備えた測定装置。
【請求項１５】
複数の別個の薬物送達でユーザに薬物投与量を供給するための薬物送達装置であって、
各薬物送達に対し管理された量の薬物を放出するための薬物計量手段と、
薬物粒子の雲を運ぶ空気が流れ得る導管と、
導管内に放射線を供給するための放射線源と、
第１測定分布として、進行中の薬物送達中に導管からの放射線を検出するための第１放射線検出器と、
少なくとも第１測定分布に基づいて、次の薬物送達のため、薬物計量手段を制御するように動作可能な制御手段とを備えた薬物送達装置。
【請求項１６】
前記薬物計量手段は、少なくとも第１測定分布に基づいて、次の薬物送達において放出される薬物の量を変えるように構成されるか、又は少なくとも第１測定分布に基づいて、必要な薬物送達の数を変えるように構成される請求項１５に記載の薬物送達装置。
【国際調査報告】
2006523666.tif 000009
2006523666.tif 000010
2006523666.tif 000011
2006523666.tif 000012
2006523666.tif 000013