(57)【要約】点眼剤およびコンタクトレンズ処理溶液のような眼の組成物は、ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａｅのような原生動物に対する抗微生物効力を高めるために、ポリカチオン性材料を含む。ポリカチオン性材料の一つの好ましい部類は、カチオン性セルロース誘導体である。本発明は、眼用溶液であって、液滴の形態であり得、かつ眼の中で長期の有効期間を示すカチオン性セルロース系ポリマーを含み得る眼用溶液を含む、方法および／または組成物にさらに関する。本発明は、より広い（７．０までの）ｐＨ範囲内の抗微生物剤のより低い濃度を有する新規処方物であって、組成物（例えば、点眼剤、または、眼の中へ放散された他の溶液）中のより高い濃度の抗微生物剤のために観察された刺激レベルを減らし得る新規処方物にさらに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａｅに対する組成物の抗微生物効力を高めるための方法であって、該組成物中にポリカチオン材料を含む工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記ポリカチオン材料が、カチオン性に荷電したポリマーを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ポリカチオン材料が、カチオン性セルロースポリマーを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、前記組成物が、一次抗微生物剤を含み、そして、前記ポリカチオン材料がａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａｅに対する該一次抗微生物剤の抗微生物効力を高める、方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、前記ポリカチオン材料が、カチオン性多糖類、カチオン性タンパク質、カチオン性ポリヌクレオチド、カチオン性糖タンパク質、カチオン性グリコサミノグリカン、および、イオネンポリマーからなる群より選択される少なくとも一つの成分を含む、方法。
【請求項６】
前記水溶液が点眼剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、前記水溶液が、張性調整剤、緩衝剤、キレート化剤、ｐＨ調整剤、粘度改変剤、および、治療剤からなる群より選択される少なくとも一つの成分をさらに含む、方法。
【請求項８】
前記一次抗微生物剤がソルビン酸を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記一次抗微生物剤がビグアナイドを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
水溶液中に一次抗微生物剤およびポリカチオン材料を含む眼用組成物であって、該ポリカチオン材料が、該一次抗微生物剤の抗微生物効力を高める、組成物。
【請求項１１】
前記一次抗微生物剤が、ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａｅに対する高められた抗微生物効力を有する、請求項１０に記載の眼用組成物。
【請求項１２】
前記ポリカチオン材料が、カチオン性セルロース材料を含む、請求項１０に記載の眼用組成物。
【請求項１３】
請求項１０に記載の眼用組成物であって、張性調整剤、緩衝剤、キレート化剤、ｐＨ調整剤、粘度改変剤、および、治療剤からなる群より選択される少なくとも一つの成分をさらに含む、組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の眼用組成物であって、コンタクトレンズ再湿潤溶液の形態を有し、眼組織への刺激なしに、直接点眼するのに適切である、組成物。
【請求項１５】
請求項１３に記載の眼用組成物であって、コンタクトレンズのすすぎ、保存、洗浄、および消毒のための、多目的コンタクトレンズ溶液の形態を有し、該溶液ですすがれたコンタクトレンズは、眼組織への刺激なしに、眼の中へ配置するのに適切である、組成物。
【請求項１６】
ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａｅに対するコンタクトレンズの抗微生物効力を高めるための方法であって、該コンタクトレンズが、一次抗微生物剤およびポリカチオン材料を含む溶液と接触する工程を包含する、方法。
【請求項１７】
ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａｅに対する眼用組成物の抗微生物効力を高めるための方法であって、該組成物の中にカチオン性セルロース材料を含む工程を包含する、方法。
【請求項１８】
一次抗微生物剤および該一次抗微生物剤の抗微生物効力を高めるポリカチオン材料を含む、眼用組成物であって、該組成物が、ポリカチオン材料を欠く類似の組成物より、ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａｅに対する高められた効力を有する、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、方法および／または組成物に関し、特に、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａｅのような原生動物に対する抗微生物効力を高めるポリカチオン材料を伴う、点眼剤およびコンタクトレンズ処理溶液のような眼用組成物に関する。ポリカチオン材料の一つの好ましいクラスは、カチオン性セルロース誘導体である。さらにまた、本発明は、より低濃度の抗微生物剤を有するが、十分な防腐剤および／または消毒効力を有する眼用組成物に関し、その組成物は、眼用組成物中のより高濃度の防腐剤から観察される刺激レベルを、減少し得る。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
Ｅ．ｃｏｌｉのような細菌との眼組織の接触によって、微生物角膜炎のような、種々の眼の感染症をもたらし得る。細菌との眼組織の接触は、細菌で夾雑された眼用溶液が直接点眼されるときに、結果として生じ得る。直接点眼されるこのような眼用溶液の例は、点眼剤溶液（例えば、ドライアイを処置するためのもの）、または、コンタクトレンズ滴剤溶液（例えば、装用の間のコンタクトレンズを潤わせるためのもの）である。さらに、眼組織は、細菌で夾雑されるコンタクトレンズを眼の上に配置することによって細菌と接触され得る。眼の感染症の危険性は、細菌がコンタクトレンズへ付着されるとき、増加される。なぜなら、その細菌は、長時間に亘って、眼組織と接触の状態で残存し得るからである。
【０００３】
この理由のために、点眼剤およびコンタクトレンズ処理溶液のような眼用組成物は、通常、抗微生物剤を含み、その抗微生物剤は、防腐剤（すなわち、その防腐剤は、その溶液が細菌、および他の感染性生物に夾雑されたときに、そのような生物の成長を阻害する）として作用する。コンタクトレンズ処置溶液に対して、溶液を保存するために用いられる抗微生物剤も、その溶液ですすがれたときか、または、浸されたときに、コンタクトレンズを消毒することに役立ち得る。あるいは、眼用組成物は防腐剤を含まなくてもよいが、そのような場合には、その組成物は特別な容器の中に詰められ、その容器内容物の夾雑を防ぐ（例として、この容器は、各投与量の溶液が別々に詰められた単一の単位用量パッケージである）。
【０００４】
多様な抗微生物剤が、眼用組成物の中の防腐剤としての用途について公知である。このような抗微生物剤は、広域スペクトルの抗微生物活性を有するべきであり、かつ眼に対して非刺激的であるべきである。しかし、多くの抗微生物剤は、特により高い濃度で、眼組織を刺激する傾向を有する。それゆえ、概して、眼の刺激の危険性を避けるために、可能な限り低い濃度の抗微生物剤を用いることは、有利である。
【０００５】
概して、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａｅ生物は、遍在する自由生活性の原生動物であり、二つの別個の形態学的な形態（すなわち、栄養体および嚢子）で存在する。その栄養体形態は、遊離した浮遊形態であり、これは、殺すことが比較的容易である。この生物体は、悪環境において嚢子形成し、それを殺すことを非常に難しくする厚い保護膜をつくる。その嚢子形態は、生物体の冬眠形態である。その生物体は、有利な環境で栄養体形態に戻る。Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａｅは、土壌、大気、水泳プール、温水浴槽、水道水、およびコンタクトレンズ手入れ用品の中に存在する。Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａのような日和見性病原体に対して羅病性である個体は、慢性的な病気、免疫無防備状態、妊婦、糖尿病であるか、もしくは、肝疾患またはアルコール依存症に罹患する人を含む。免疫無防備状態の個体としては、リンパ腫、白血病、またはＡＩＤＳを疾患する患者、および臓器移植患者のような免疫抑制薬物療法をとる人々が挙げられる。Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ感染症としては、アメーバ性肉芽腫性脳炎および皮膚の損傷が挙げられる。
【０００６】
Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ角膜炎は、１９７４年に最初に報告され、それがコンタクトレンズ装用と結びつくまではずっと、希な感染症のままであった。Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａによって引き起こされた角膜炎は、コンタクトレンズ装用の最も重篤な合併症である。自由生活性のアメーバであるＡｃａｎｔｈａｍｏｅｂａによって引き起こされたＡｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ角膜炎は、深刻な眼球の感染症をもたらし得、困難な長期化する臨床経過によって特徴付けられ、その臨床経過は多くの処置で失敗となる。その感染症の症状としては、甚だしい疼痛および羞明が挙げられ、この疾患の進行した段階では、ほぼ中央部に環状のストロマ浸潤が生じる。
【０００７】
Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａｅは、栄養物の供給源として、細菌および真菌を使用する。細菌および真菌との接触を伴ったコンタクトレンズ手入れシステムの共夾雑は、コンタクトレンズ手入れシステムの中のＡｃａｎｔｈａｍｏｅｂａｅの増殖が促進され、従って、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ性の角膜炎に対する危険性因子として関係している。免疫応答性個体において、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａｅは、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ角膜炎として知られている、視覚を脅かす角膜感染症を引き起こす。Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ角膜炎に罹患する多くの患者が、コンタクトレンズ装用者である。現在の治療は、Ｂｒｏｌｅｎｅおよびネオマイシン、またはクロトリマゾールの使用を含む。
【０００８】
米国でのソフトコンタクトレンズ装用者間の潰瘍性角膜炎の発症率は、コンタクトレンズ装用方式と相関関係にあると見出されていた。１年間で１０，０００人の１日使い捨てコンタクトレンズ装用患者につき４．１人という感染症の発症率、および１年間で１０，０００人のコンタクトレンズ連続装用患者につき２０．９人という感染症の発症率が見出されていた。従って、米国でおよそ２０００万人のコンタクトレンズ装用者のうちの１２，０００を超える感染症者（全ての原因から）が、毎年生じる。Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ性の角膜炎は、レンズ型に関係なく、コンタクトレンズ装用者に関して報告されてきた。
【０００９】
Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａｅが環境に広く行き渡るにつれて、このような生物体もまた、コンタクトレンズ保存ケースの中で見出され得る。Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａの嚢子および栄養体は、全ての型のコンタクトレンズ、および短い曝露時間後の相当する保存ケースに付着し得る。Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ角膜炎は、供給源からかかり得、この供給源としては、以下：夾雑された水道水、家庭で調製された生理食塩水および化学消毒溶液、ならびに小さな角膜損傷が挙げられる。Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ角膜炎に対して本当の脅威をもたらす、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａに対する現在のコンタクトレンズ消毒溶液の相対的効力は限定される。
【００１０】
インビトロ試験は、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ角膜炎の処置において有用になり得る多くの化合物を同定しており、その化合物としては、プロパミジンイソチオネート、アミノグリコシドネオマイシンおよびパロモマイシン、および、イミダゾール誘導体ミコナゾール、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ならびにイトラコナゾールが挙げられる。Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａに対してポリヘキサメチレンビグアナイドが効果的であるとも報告されている（Ｌａｒｋｉｎら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  １９９２；９９：１８５−１９１）。
【００１１】
従って、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａに対して効力のあるコンタクトレンズ溶液の開発は、非常に重要である。
【００１２】
本発明はまた、微生物の感染を阻害する組成物にも関する。微生物としては、寄生生物（例えば、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ  ｃａｓｔｅｌｌａｎｉｉ、Ａ．ｃｕｌｂｅｒｔｓｏｎｉ、Ａ．ｈａｔｃｈｅｔｔｉ、Ａ．ｐｏｌｙｐｈａｇｉａ、Ａ．ｒｈｙｓｏｄｅｓ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ａｍａｚｏｍｅｎおよびＴｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）、ならびに細菌（例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）が挙げられる。
【００１３】
Ｒｕｐｐらに対する米国特許第５，３８２，５９９号において、ＥＤＴＡのような多様な多価カチオンキレート化剤が、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａｅのようなアメーバを含む原生動物の増殖を阻害することにおいて本質的に効果的であることが開示されている。効果的な原生動物増殖阻害量のキレート化剤が、コンタクトレンズ手入れ溶液のような眼用手入れ製品へ直接加えられる。
【００１４】
Ｈｅｉｌｅｒに対する米国特許第６，３２３，１６５号は、親水性コンタクトレンズ上へのタンパク質沈着を防ぐための、組成物および方法を開示する。前述の組成物は、レンズに選択的に結合して、そのような沈着物を防ぐポリクオタニウムポリマーを含む。
【００１５】
Ｈｕらに対する米国特許第６，２７４，１３３号は、眼に装用される間、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズを処置するための組成物を開示する。この眼用溶液は、カチオン性セルロースポリマーを含み、このカチオン性セルロースポリマーはレンズに結合し、（特に、連続装用の期間中の）脂質、タンパク質および他の生成物のレンズへの蓄積を防ぐ。
【００１６】
Ｅｌｌｉｓに対する米国特許第４，１６８，１１２号は、酸素透過性ハード（ｒｉｇｉｄ  ｇａｓ  ｐｅｒｍｅａｂｌｅ：ＲＧＰ）レンズに対して特に適合したコンタクトレンズ溶液であって、レンズ表面上を親水性イオン化（ｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｉｃ）複合体で覆うか、またはレンズ表面上に親水性イオン化複合体を形成するカチオン性ポリマーを含むコンタクトレンズ溶液を開示する。Ｅｌｌｉｓは、第一の場所でタンパク質がコンタクトレンズ表面へ付着できないように試みることによって、タンパク質沈着の問題を解決するアプローチを教示する。このような複合体はハイドロゲル「クッション」として挙動し、この「クッション」は、レンズの湿潤性、親水性性質、および／または快適さを高め、他方で、レンズ表面に対するムコタンパク質付着の傾向を低減すると考えられる。
【００１７】
Ｓｍｉｔｈらに対する米国特許第４，４４３，４２９号は、ＭｅｒｑｕａｔＴＭ１００（すなわち、それは約１０，０００から約１，０００，０００の分子量を有する）として市販用として公知である、塩化ジメチルジアリルアンモニウムホモポリマーの、コンタクトレンズ消毒溶液における用途を開示する。好ましい消毒溶液濃度は、０．０００４重量パーセント〜約０．０２重量パーセント（４ｐｐｍ〜２００ｐｐｍ）として明細書中で列挙された。
【００１８】
ＷＯ０２／３４３０８は、デバイスの表面へカチオン性多糖類を結合することによって、コンタクトレンズのような生物医学的デバイス表面への細菌の付着を阻害する工程を開示する。
【００１９】
さらに、アメーバ性角膜炎についての全ての懸念に拘らず、現在のところ、市販される眼用溶液において、ＩＳＯ標準規制または特異的な効力（％ログ減少）を要求するガイドラインはない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
従って、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂ性角膜炎、および、原生動物の存在による他の眼の症状を減らすために、眼用手入れ製品（例えば、コンタクトレンズ、コンタクトレンズ溶液およびコンタクトレンズケース）の中または上の原生動物（例えば、ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａｅ）の成長を阻害するために、さらなる方法および／または組成物（例えば、眼用溶液）に対する必要性が残されている。
【００２１】
眼用組成物に高められた抗微生物防腐効力を提供することが所望され、その効力とは、使用することが安全、便利、経済的であり、かつ眼組織に対して非刺激的なことである。本発明は、当該分野で直面したこれらの問題を克服するために向けられている。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
（本発明の要旨）
本発明は、眼用溶液であって、液滴の形態であり得、かつ眼の中で長期の有効期間を示すカチオン性セルロース系ポリマーを含み得る眼用溶液を含む、方法および／または組成物にさらに関する。
【００２３】
本発明は、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａｅのような原生動物に対する抗微生物効力を高めるためにポリカチオン材料を含む、方法および／または組成物に関する。本発明は、より広い（７．０までの）ｐＨ範囲内の抗微生物剤のより低い濃度を有する新規処方物であって、組成物（例えば、点眼剤、または、眼の中へ放散された他の溶液）中のより高い濃度の抗微生物剤のために観察された刺激レベルを減らし得る新規処方物にさらに関する。
【００２４】
好ましくは、本発明は、眼用溶液であって、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａｅに対する殺アメーバ効果を高めるためにカチオン性セルロース材料を含む眼用溶液を含む、方法および／または組成物に関する。
【００２５】
本発明は、水溶液中にポリカチオン材料を含む、殺アメーバ性コンタクトレンズ溶液にもまた関する。
【００２６】
（発明の詳細な記載）
本明細書中で使用される場合、用語「眼用組成物」は、眼における適用を意図される組成物、または、コンタクトレンズのような眼と接触して配置される医療用デバイスを処置することを意図される組成物を示す。眼用組成物は、直接点眼するための組成物を特異的に含み、それは、点眼剤溶液（例えば、ドライアイを処置するためのもの）、または、直接点眼されるコンタクトレンズ処理溶液（例えば、装用の間のコンタクトレンズを湿潤させるためのもの）を含む。眼用組成物は、レンズが眼の上へ挿入される前のコンタクトレンズを処置するためのコンタクトレンズ処置溶液のような、眼の中に間接的に滴下される組成物もまた含む。
【００２７】
用語「防腐剤」または同様の用語は、製品の中の微生物の増殖を阻害する目的の眼用組成物の中に含まれる試薬であって、それによって組成物の無菌を維持することを助ける、試薬を示す。用語「抗微生物剤」は、抗微生物効力を提供する特異的な活性試薬を示す。用語「消毒剤」または同様の用語は、４時間で２ログオーダー、およびより好ましくは１時間で１ログオーダー単位で、コンタクトレンズ上の微生物生物学的負荷量を減らす量に関する試薬を示す。最も好ましくは、消毒量は、推奨された浸漬時間（ＦＤＡ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  Ｔｅｓｔ−Ｊｕｌｙ，１９８５  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｌｅｎｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｄｒａｆｔ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ）に亘るレジメンに用いられたとき、コンタクトレンズ上の微生物の汚染を排除する量である。
【００２８】
コンタクトレンズ処置溶液の場合、本発明の方法および／または組成物は、以下の従来のコンタクトレンズカテゴリーに対して適用可能であり得る：（１）ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）のようなアクリル酸エステルの重合によって調製された材料から形成されたハードレンズ、（２）シリコーンアクリレートおよびフルオロシリコーンメタクリレートから形成された酸素透過性ハード（ＲＧＰ）レンズ、（３）ソフト、ハイドロゲルレンズ、および（４）非ハイドロゲルエラストマーレンズである。
【００２９】
例として、ソフトハイドロゲルコンタクトレンズは、ハイドロゲルポリマー材料でつくられており、そのハイドロゲルとは、平衡状態で水を含む架橋されたポリマーシステムとして定義されている。概して、ハイドロゲルは優れた生体適合性特性（すなわち、生きている組織において有毒な応答、有害な応答、または免疫学的な応答が生じないことによって、生物学的に、または、生化学的に適合可能である特性）を示す。各従来のハイドロゲルコンタクトレンズ材料は、少なくとも一つの親水性モノマー（例えば、（メタ）アクリル酸、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、グリセリルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメタクリルアミド、およびＮ−ビニルピロリドン（ＮＶＰ））を含む、モノマー混合物の重合によってつくられる。シリコーンハイドロゲルの場合、そのモノマー混合物（これらから、コポリマーが調製される）は、親水性モノマーに加え、シリコーン含有モノマーをさらに含む。概して、そのモノマー混合物は、架橋モノマー（すなわち、少なくとも二つの重合可能なラジカルを有するモノマー（例えば、エチレングリコールジメタクリレート、テトラエチレングリコールジメタクリレート、およびメタクリルオキシエチルビニルカルボネート））を含む。あるいは、シリコーン含有モノマーまたは親水性モノマーのいずれかが、架橋剤として機能し得る。
【００３０】
本発明は、眼用溶液であって、液滴の形態であり得、かつ眼の中で長期の持続期間を示すカチオン性セルロース系ポリマーを含み得る眼用溶液を含む、方法および／または組成物に関する。
【００３１】
本発明はまた、このような材料を含むコンタクトレンズの洗浄用、消毒用または状態調節用の組成物の成分としても、有用であり得る。従って、用途に対して適切であり得、適合され得る材料成分の例は、本発明の特定の適用に対して必要とされる特徴に依存し、以下に記載される。
【００３２】
原生動物細胞、特に、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ細胞において、カルシウム、マグネシウム、鉄、マンガン、および亜鉛のような多価カチオンは、代謝に対して必要とされる酵素の補因子としての役割を果たす。これらの多価カチオンは、環境の張性に影響を与えることによって、栄養体の機能および構造にも作用する。カルシウムおよびマグネシウムは、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａの嚢子形成に対して必要不可欠であると文献に示されている。Ｎｅｆｆら、「Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓ  Ｅｎｃｙｓｔｍｅｎｔ（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）ｉｎ  Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ」、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１，ｃｈ．４，ｐｐ．５５−８３（Ｄ．Ｍ．Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７７）を参照のこと。カルシウム塩もまた、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａアメーバ様の移動運動および付着に作用することが示されている。
【００３３】
従って、出願人らは、多価カチオンを必要とする原生動物細胞機能（特に、細胞増殖）を効果的に阻害する、多価カチオンキレート部分を含むポリマーの使用を見出した。本明細書中で使用される場合、「多価カチオンキレートポリマー」とは、少なくとも２の正電荷を有するカチオンと配位結合を形成することが可能である少なくとも一つの部分を含むポリマーである。このようなカチオンとしては、例えば、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｆｅ２＋、Ｆｅ３＋、Ｍｎ２＋、Ｚｎ２＋、Ｃｕ２＋、およびＮｉ２＋が挙げられる。二つ以上のこのような部分の組み合わせを含むポリマーも、この用語の範囲内に含まれる。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、多価カチオンキレートポリマーが、原生動物増殖を「効果的に阻害する」とき、少なくとも７日に亘る既知初期総数の原生動物を含む溶液のポリマーへの曝露によって、原生動物の数が一定になるか、または数が減少するという結果になる。原生動物増殖の阻害は、特に、原生動物の脱嚢子の防止を含む。
【００３５】
本発明は、原生動物の成長を阻害することに関して効果的であり、その原生動物としては、例えば、Ａ．ｐｏｌｙｐｈａｇａ，Ａ．ｃａｓｔｅｌｌａｎｉ，Ａ．ｌｅｎｔｉｃｕｌａｔａ，Ａ．ｈａｔｃｈｅｔｔｉ，Ａ．ａｓｔｒｏｎｙｘｉｓ，Ａ．ｃｕｌｂｅｒｔｓｏｎｉおよびＡ．ｒｈｙｓｏｄｅｓのようなＡｃａｎｔｈａｍｏｅｂａｅが挙げられるが、限定はされない。本発明は、Ｎａｅｇｌｅｒｉａ属のアメーバのような他の原生動物の増殖を阻害することに関してもまた、効果的である。
【００３６】
原生動物に加えて、多くの他の眼疾患の病原体は、増殖のために一以上の前述の多価カチオンを必要とする。例えば、Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｄ．，Ｆｕｎｇａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９８１），ｐ．１３８（ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ  ｏｆ  ｆｕｎｇｉ）；Ｇｏｔｔｓｃｈａｌｋ，Ｇ．，Ｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｉｎｃ．１９７９，１９８６）ｐｐ．１−３（ｍｉｎｅｒａｌｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ）を参照のこと。従って、本願発明の組成物は、有害な細菌および真菌ならびに原生動物の増殖を阻害し得る。代表的な眼疾患の病原体（その増殖は、本発明によって阻害され得る）としては、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ，Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓおよびＳ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓが挙げられる。
【００３７】
上記の組成物としては、ポリカチオン材料が挙げられる。用語「ポリカチオン」材料は、同一分子中の四級アンモニウムラジカルのような、複数のカチオン性部分を有する材料を示す。それらのポリカチオン材料の多くは、それら自体では微生物の広範なスペクトルに対する眼用組成物を適切に保つための十分な抗微生物活性を有さないが、驚いたことに、それらのポリカチオン材料は、従来の一次抗微生物剤とともに用いられるとき、Ｅ．ｃｏｌｉに対する防腐効力を高め得ることが見出されている。例示的なポリカチオン材料としては、カチオン性多糖類、カチオン性タンパク質、カチオン性ポリヌクレオチド、カチオン性糖タンパク質、カチオン性グリコサミノグリカン、およびイオネン（ｉｏｎｅｎｅ）ポリマーが挙げられ、これらは同一分子内に複数のカチオン性分子を有する。ポリカチオン材料は、一次抗微生物剤と区別され、相互排除的であると理解される。換言すると、いくつかの一次抗微生物剤は、複数のカチオン性ラジカルを含み；組成物がこのような一次抗微生物剤を含むならば、その結果、その組成物は防腐効力を高めるためにさらなる別個のポリカチオン材料を含む。
【００３８】
概して、本発明での使用に適切なポリクオタニムポリマーは、周知のクラスのポリマーであり、このポリマーの多くのバリエーションが、市販されている。このポリクオタニムポリマーは、好ましくは、眼科学的に適切であるアニオン性の有機対イオンまたは無機対イオンを含む。好ましい対イオンとしては、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオンなどが挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００３９】
例えば、ポリクオタニム−２〜ポリクオタニム−４４まで示されるポリクオタニム（ＣＴＦＡ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ）は、多くの材料を含み、その材料は、本教示に基づくと、本発明において有用である。このような材料の調製のための重合技術は、同様に、当該者に周知であり、このような技術の多くのバリエーションが、同様に、商業目的で実施されている。
【００４０】
概して、本発明での用途に対して適切であるポリクオタニムポリマーは、約５，０００〜５，０００，０００の、好ましくは、約１０，０００〜５００，０００の、最も好ましくは、約２０，０００〜２００，０００の重量平均分子量を有する。ポリカチオン材料の一つの好ましいクラスは、カチオン性多糖類であり、特に、カチオン性セルロース誘導体である。特定の例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル基（プロトン化、または四級化のいずれかをされた）を含むセルロース系ポリマー、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル基（プロトン化、または四級化のいずれかをされた）を含むセルロース系ポリマーが挙げられる。カチオン性セルロース系ポリマーは、市販されており、または当該分野で公知の方法によって調製され得る。例として、四級窒素含有エトキシル化グルコシドは、ヒドロキシエチルセルロースをトリメチルアンモニウム置換エポキシドと反応させることによって調製され得る。
【００４１】
種々の好ましいカチオン性セルロース系ポリマーが市販されており、例えば、ＣＴＦＡ（Ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）指定ポリクオタニム−１０下で水溶性ポリマーが利用可能である。これらのポリマーは、Ａｍｅｒｃｈｏｌ  Ｃｏｒｐ．，Ｅｄｉｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．，ＵＳＡ製の商用名ＵＣＡＲＥ（登録商標）として市販されている。これらのポリマーは、そのセルロース系ポリマー鎖に沿って、四級化されたＮＮ−ジメチルアミノ基を含む。適切なカチオン性セルロース系材料は、以下の式：
【００４２】
【化１】
2006501301.tif 000002
【００４３】
を有し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０カルボン酸の誘導体、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３一価およびジ二価のアルカノール、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、エチレンオキシド基、プロピレンオキシド基、フェニル基、「Ｚ」基ならびにそれらの組み合わせから、選択される。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも一つは、Ｚ基である。
【００４４】
「Ｚ」基の性質は、以下：
【００４５】
【化２】
2006501301.tif 000003
【００４６】
であり、
ここで、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨであり得、
ｘ＝０〜５、ｙ＝０〜４、およびｚ＝０〜５であり、
Ｘ＝Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＨＳＯ４−、ＣＨＳＯ４−、Ｈ２ＰＯ４−ＮＯ３−である。
【００４７】
種々の市販されている等級のＵＣＡＲＥ（登録商標）ポリクオタニム−１０が、以下に要約される：
【００４８】
【表１−１】
2006501301.tif 000004
【００４９】
点眼溶液の場合、それらのカチオン性多糖類は、ドライアイの処置のための活性因子として効果的であるというさらなる利点を提供する。理論に拘束されることを望まないが、そのポリマーは、その眼の粘膜組織への結合の後、ムチンを補充することによって、および／または眼の表面の上にムチンを結合し、維持することを補助することによって、眼の中でムチンを次々に増大させる。ムチンはタンパク質であり、このタンパク質は、グルコサミンベースの部分で大量にグルコシル化されている。ムチンは、小胞によって分泌され、眼の結膜上皮の表面上に放散されると示されている。例えば、Ｇｒｅｉｎｅｒら、「Ｍｕｃｕｓ  Ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ  Ｖｅｓｉｃｌｅｓ  ｉｎ  Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  Ｃｅｌｌｓ  ｏｆ  Ｗｅａｒｅｒｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｌｅｎｓｅｓ，」Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．９８，ページ１８４３−１８４６（１９８０）を参照のこと。ムチンは潤滑を提供し、さらに、潤滑のために水分および皮脂性材料を誘引し、保持する。
【００５０】
上述したように、カチオン性多糖類の他にも、他のポリカチオン材料が、本発明中で用いられ得る。例としては、以下が挙げられる：ポリクオタニム−２８、ビニルピロリドンおよびジメチルアミノプロピル（ｄｅｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）メタクリルアミドモノマーに基づくポリクオタニムアンモニウム塩（商品名  Ｇａｆｑｕａｔ  ＨＳ−１００（ＧＡＦ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｗａｙｎｅ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）として利用可能）；臭化ヘキサジメスリン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヘキサメチレン‐ジアミンおよび臭化トリメチレンのポリマー；塩化ヒドロキシプロピルグアールトリアンモニウム、グアールガムの四級アンモニウム誘導体（Ｃａｒｂｏｍｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡから入手可能）；ビニルカプロラクタム／ＰＶＰ／ジメチルアミノエチルメタクリレートのコポリマー（例えば、商品名  Ｇａｆｆｉｘ  ＶＣ−７１３（ＧＡＦ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｗａｙｎｅ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）として利用可能）。
【００５１】
他の例は、四級アミン基をそれぞれ含む繰り返し単位として定義される、四級アミン官能基繰り返し単位を含むポリマーであり、この中で、正に荷電した窒素原子は、四つのラジカルへ共有的に結合され（水素原子ではない原子）、および塩化物のような負に荷電した対イオンへイオン結合される。
【００５２】
本発明中で使用される用語「適度に荷電したポリクオタニムポリマー」は、あるポリマーが、正味にして約４５モルパーセント以下の四級アミン官能基繰り返し単位を含むことを示し得、ここで、正味のモルパーセント四級アミン官能基繰り返し単位は、［そのポリマー中の四級アミン官能基（正に荷電した）繰り返し単位のモルパーセント］−［そのポリマー中のアニオン性（負に荷電した）繰り返し単位のモルパーセント］である。
【００５３】
適切な四級アミン官能基繰り返し単位としては、縮合重合反応によって形成されたポリマーイオネン（ｉｏｎｅｎｅ）などの中で見出されるものが挙げられ；このような繰り返し単位において、四級アミンの窒素は、ポリマーの骨格に不可欠であり、アルキレン、オキシアルキレン、または他のセグメントの間に置かれる。
【００５４】
四級アミン官能基繰り返し単位はまた、例えば、１，４−ジクロロ−２−ブテンのような強いアルキル化剤の使用による、反応生成物または二つ以上の化合物としても得られ得、このアルキル化剤は、例えば、ポリマー性ポリクオタニムアンモニウム化合物を生成するために、１，４−ビス［ジメチルアミノール］−２−ブテンおよびトリエタノールアミンと反応され得る。四級アミン官能基繰り返し単位は、例えば、トリメチルアンモニウム置換エポキシドとヒドロキシエチルセルロースのヒドロキシル基との反応によって、他のポリマーからも生成され得る。
【００５５】
四級アミン官能基繰り返し単位の中の窒素は、飽和複素環式環または不飽和複素環式環の部分、最も好ましくは五員環または六員環の部分になり得る。最も好ましくは、そのポリクオタニムポリマーは、ビニルイミダゾリウム塩またはジメチルジアリルアンモニウム塩のコポリマーである。四級アミン官能基を有さない共重合適合性コモノマーの、９０モル％まで、好ましくは４０モル％〜９０モル％までが、四級アミン官能基コモノマーと共重合され得る。適切なコモノマーとは、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ビニルプロリドン、アクリル酸、アルキルメタクリレート、アミドおよびアミン（例えば、アクリルアミドならびにＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルアクリレートおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルメタクリレート）、ヒドロキシエチルセルロースならびにそれらの共重合適合性混合物。好ましいアルキル基は、１〜６の炭素原子を有する。最も好ましくは、アルキル基は、メチル、エチル、および／またはブチルである。
【００５６】
本発明中においてポリカチオン材料として有用な特異的なポリクオタニムポリマーとしては、四級アミン官能基繰り返し単位が以下の種類のモノマーのうちの１つ以上に由来するコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない：Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−エチル−アミノエチルアクリレートおよびメタクリレート、２−メタクリルオキシエチルトリメチルアンモニウム、Ｎ−（３−メタクリルアミドプロピル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム、１−ビニルおよび３−メチル−１−ビニルイミダゾン、Ｎ−（３−アクリルアミド−３−メチルブチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム、Ｎ−（３−メタクリロイロキシー２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム、ジアリルジメチルアンモニウム、ジアリルジエチルアンモニウム、ビニルベンジルトリメチルアンモニウム、それらのハロゲン化物または他の塩型、ならびに、例えば、アルキル基の置換、付加、または除去を含み、好ましくは１〜６の炭素原子を有するそれらの誘導体。
【００５７】
ポリクオタニムコポリマーの特定の例は、ＬｕｖｉｑｕａｔＴＭＦＣ３７０ポリマー（ＢＡＳＦ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙから市販される、ＣＴＦＡ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ指定ポリクオタニム−１６）であり、これは、コモノマーの混合物の重合生成物であり、そのコモノマーの７０％がビニルピロリドンで、３０％がビニルイミダゾリウムメチルクロライドであり、これらは、水中、約４０重量％の個体含量を有する組成物として市販される。
【００５８】
ポリカチオン成分は、組成物の中で、その組成物の約０．００１〜約１０重量パーセント、好ましくは約０．００５〜約５重量パーセントで使用され得、約０．０１〜約１重量パーセントが、特に好ましい。
【００５９】
言及したように、上記の組成物は一次抗微生物剤を一般的に含む。本発明中での使用のために適切な抗微生物剤は、化学物質を含み、その化学物質は、微生物との化学的、または物理化学的な相互作用を通して、それらの抗微生物活性を誘導する。これらの物質は単独、または組み合わせで使用され得る。
【００６０】
特に好ましい抗微生物剤は、ソルビン酸である（０．１５％）。他の公知抗微生物剤としては、ビグアナイド（ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）のような公知の有機窒素含有試薬が挙げられる。ビグアナイドとしては、アレキシジン、クロルヘキシジン、ヘキサメチレンビグアナイドおよびそれらのポリマー、ならびに／または前述の組み合わせの遊離塩基または塩が挙げられる。ビグアナイドの塩は、代表的に、グルコン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、リン酸塩、硫酸塩、塩化物などである。好ましいビグアナイドは、商品名ＣｏｓｍｏｃｉｌＴＭＣＱとしてＺｅｎｅｃａ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥから市販されているヘキサメチレンビグアナイドである。一般的に、ポリヘキサメチレンビグアナイド（ＰＨＭＢ）およびポリアミノプロピルビグアナイド（ＰＡＰＢ）とも呼ばれるヘキサメチレンビグアナイドポリマーは、約１００，０００までの分子量を有する。公知一次抗微生物剤のさらに別の例は、ポリクオタニム−１として入手可能な種々の物質である。
【００６１】
一次抗微生物剤の量は、使用される特定の試薬に依存して変化し得る。上述の有機窒素含有試薬について、代表的には、このような試薬は、約０．００００１重量パーセント〜約０．５重量パーセント、そして、より好ましくは、０．００００３〜約０．０５重量パーセントの範囲にある濃度で存在する。ソルビン酸については、より高い量が必要とされ得、代表的に、０．０１〜１重量パーセント、より好ましくは０．１〜０．５重量パーセントである。抗微生物剤は、使用された処方物において微生物個体群を少なくとも部分的に減らす量で使用されることが好ましい。所望ならば、その抗微生物剤は消毒量で使用され得、この消毒量とは、少なくとも４時間で２ログオーダー単位で、より好ましくは１時間で１ログオーダー単位で、微生物生物負荷量を減らす。最も好ましくは、消毒量は、推奨された浸漬時間（ＦＤＡ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  Ｅｆｆｉｃａｎｃｙ  Ｔｅｓｔ−Ｊｕｌｙ，１９８５  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｌｅｎｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｄｒａｆｔ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ）に亘るレジメンで用いられたときに、コンタクトレンズ上の微生物負荷量を排除する量である。
【００６２】
本発明中で使用される水溶液は、上述された活性成分に加えて、眼用溶液の中に一般的に存在する一以上の他の構成成分を含み得る。その構成成分は、例えば、張性調整剤、緩衝剤、キレート化剤、ｐＨ調整剤、粘度改変剤、および粘滑剤等であり、これらは、眼用組成物を、使用者に対してより快適にすること、および／またはこれらの意図された使用に対してより効果的にすることを補助する。
【００６３】
代表的に、本発明の水溶液は、正常な涙液の（塩化ナトリウムの０．９％溶液と、または２．８％グリセロール溶液と、ほぼ同等）に近づけるように張性調整剤を用いて調整される。その溶液は、単独または他の調整剤との組み合わせで用いられる生理学的な生理食塩水と、実質的に等張にされる。この眼用組成物は、好ましくは、約２２５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧、より好ましくは、２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有する。
【００６４】
それらの組成物は、金属イオンとキレートを形成するか、またはその金属に結合するために、キレート化剤または金属イオン封鎖剤を含み得、その金属イオンは、キレート形成または結合がされないと、そのレンズと相互作用し、そして／またはタンパク質がそのレンズ上に沈着し、集積する。このような好ましい材料の例としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩（二ナトリウム）が挙げられるが、これらに限定はされず、これらは、通常、約０．０１重量パーセント〜約０．２重量パーセントの範囲にある量で加えられる。
【００６５】
本発明中での使用のための、水溶液のような組成物は、レンズ状態調整溶液、または点眼剤として処方され得、サイズで１ｍｌ〜３０ｍｌの広い範囲の低容積容器で販売され得る。このような容器は、ＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）、ＬＤＰＥ（低密度ポリエチレン）、ポリプロピレン、ポリ（エチレンテレフタレート）などから作られ得る。点眼剤に対しては、従来の調剤トップを有する柔軟なボトルが、本発明と一緒の使用について特に適切である。本発明の点眼剤処方物は、滴下することによって用いられる。例えば、必要に応じて眼の中に約一滴（１）または三滴（３）である。
【００６６】
本発明の溶液および／または組成物のｐＨは、ｐＨ＝５．０〜８．０の範囲内、好ましくは約ｐＨ＝６．０〜８．０の範囲内、より好ましくは約ｐＨ＝６．５〜７．８の範囲内、最も好ましくは７以上のｐＨ値内に維持され得；ホウ酸塩、クエン酸塩、重炭酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ塩基）、および種々の混合リン酸塩緩衝液（Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、およびＫＨ２ＰＯ４の組み合わせを含み得る）、ならびにそれらの混合物のような適切な緩衝液が加えられ得る。ホウ酸塩緩衝液は、一次抗微生物剤がＰＡＰＢであるとき好まれる。概して、緩衝液は、約０．０５重量パーセント〜約２．５重量パーセントの範囲の量で、および好ましくは、０．１重量パーセント〜１．５重量パーセントの範囲の量で、使用される。
【００６７】
本発明の組成物は、当該分野で慣用される種々の技術によって調製され得る。一つの方法は、手順を複合する二つの段階を含む。第一段階において、蒸留水の約３０パーセントが、ポリマー成分（例えば、カチオン性セルロース系ポリマー）を約３０分間約５０℃で混合して溶解するために用いられる。次いで、その第一段階溶液は、約１２０℃で３０分間に亘って高圧滅菌される。第二段階において、塩化アルカリ金属、金属イオン封鎖剤、防腐剤および緩衝剤のような他の成分が、そこで、攪拌して蒸留水の約６０パーセントで溶解され、続いて、蒸留水の平衡を加えられる。次いで、その第二段階の溶液は、圧力により強制的に０．２２ミクロンフィルターを通すことによって、第一段階溶液の中に加えた後に、滅菌されたプラスチック容器の中に詰めることで無菌的に添加され得る。
【００６８】
本発明における用途のための適切な材料は、洗浄用、消毒用または状態調節用の溶液、および／または組成物の構成成分としても有用になり得る。このような溶液および／または組成物も、抗微生物剤、界面活性剤、毒性調整剤、緩衝液などを含み得、これらはコンタクトレンズに対する状態調節用および／または洗浄用の溶液の構成成分に用いられることが公知である。洗浄および／または消毒溶液に対して適切な処方物の例は、Ｒｉｃｈａｒｄらへの米国特許第５，８５８，９３７号に教示され、これは、本明細書中でその全体が記載されるがごとく参考として援用される。好ましくは、本発明の組成物および／または溶液は、「多目的溶液」として処方され得、この「多目的溶液」とは、このような組成物および／または溶液が、コンタクトレンズの洗浄、化学消毒、保存、およびすすぎのために用いられ得ることを意味している。好ましくは、多目的溶液は、７５ｃｐｓ未満の粘度、好ましくは１〜５０ｃｐｓの粘度、および最も好ましくは１〜２５ｃｐｓの粘度を有し、そして、好ましくは、全体の組成物の中で少なくとも９５ｗ／ｖ％水溶液である。
【００６９】
本発明中の使用に適切である界面活性剤は、それらの水溶液中でのそれらの解離状態に依存して、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤および両性界面活性剤へ分類される。それらの中で、カチオン性界面活性剤へ分類される種々の界面活性剤、特にアミノ酸誘導体から構成される界面活性剤（すなわち、アミノ酸型界面活性剤）は、消毒のための消毒洗浄試剤または組成物として、慣用的に提案されている。グリセリンもまた、本発明の構成成分として含まれ得る。本発明に従う組成物における使用に適切な両性界面活性剤としては、商品名「Ｍｉｒａｎｏｌ」に基づいて商業的に提供された型の材料が挙げられる。両性界面活性剤の別の有用なクラスは、種々の原料から市販されるココアミドプロピルベタインによって例証される。
【００７０】
組成物における使用に適切な種々の他の界面活性剤は、ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ，Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，ＭＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｇｌｅｎ  Ｒｏｃｋ，Ｎ．Ｊ．０７４５２、およびＴｈｅ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．より刊行されたＣＴＦＡ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｈａｎｄｂｏｏｋから、前述の記載を考慮して容易に確かめられ得る。
【００７１】
界面活性剤の一つの特定のクラスは、プルロニックおよび逆プルロニックであり、これらはそれぞれ、一連のＡＢＡ型ブロックコポリマーおよびＢＡＢ型ブロックコポリマーである。ＡＢＡ型ブロックコポリマーは、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド）部分から構成され、およびＢＡＢ型ブロックコポリマーは、ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）ブロックから構成される。性質において、ＰＥＯであるポリ（エチレンオキシド）ブロックは親水性であり、他方、ＰＰＯであるポリ（プロピレンオキシド）ブロックは疎水性である。このような物質は、商品名Ｐｌｕｏｒｏｎｉｃとして市販されている。ポロキサマーは、種々の比のＰＥＯおよびＰＰＯから誘導される。界面活性剤の別の特定のクラスは、ポロキサミンであって、商品名Ｔｅｔｒｏｎｉｃとして入手可能であり、このＴｅｔｒｏｎｉｃは、エチレンジアミン部分によって連結されたＰＥＯおよびＰＰＯのブロックを含む。
【００７２】
必要に応じて、一以上の付加的なポリマー性および非ポリマー性の粘滑剤が、上で挙げられた成分と組み合わせられ得る。粘滑剤は、湿潤化し、湿らし、および／または潤滑する効果を提供することが公知であり、快適さの増大をもたらす。ポリマー性粘滑剤は、水溶性粘度ビルダーとしても作用し得る。水溶性粘度ビルダーの中に含まれるものは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースのような、非イオン性セルロース誘導体、ならびにカルボキシメチルセルロース、ポリ（Ｎ−ビニルプロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）等である。このような粘度ビルダーまたは粘滑剤は、約０．０１〜約５．０重量パーセント以下の範囲である、全量で使用し得る。適切な最終処方物の粘度は、１０ｃｐｓ〜５０ｃｐｓである。グリセリンまたはプロピレングリコールのような快適試薬もまた、加えられ得る。
【実施例】
【００７３】
多様な多目的コンタクトレンズ溶液の活性（レンズが装用されない間、コンタクトレンズを洗浄、すすぎ、保存、および消毒するためのもの）およびコンタクトレンズ湿潤化点眼溶液（眼の中に装用される間コンタクトレンズを再湿潤化させるためのもの）を、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ角膜炎の症例より単離されたＡｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ  ｐｏｌｙｐｈａｇａ（ＲＯＳ）の、栄養体および嚢子に対して試験した。栄養体を純粋培養培地中３０℃で増殖し、維持した。（１）これらを、５０ｍＭ  ＭｇＣｌ２が補充された純粋培地へ栄養体を移動し、３０℃で７日間振とうして培養することよって嚢子を調製するために使用した。標準負荷試験アッセイを用いた。（１）ポリプロピレンチューブ（５０ｍｌ）を試験溶液とともに一晩寝かし；次いで、これを廃棄し、１０ｍｌの新鮮な溶液を加えた。０．１ｍｌの１×１０６／ｍｌの栄養体または嚢子を溶液に加え、そして０時間、４時間、または６時間の時間間隔で、アリコートを取りだし、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０で中和し、生存可能な生物体の数を定量した。対照実験は、試験消毒液に代えて、１／４強度のリンガー溶液を用いた（１／４強度のリンガー溶液：ＮａＣｌ２．２５ｇ／ｌ；ＫＣｌ  ０．１０５ｇ／ｌ；ＣａＣｌ２．６Ｈ２Ｏ  ０．１２ｇ／ｌ；ＮａＨＣＯ３）。
【００７４】
（参考文献）：ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ，Ｒ．およびＫｉｌｖｉｎｇｔｏｎ，Ｓ．（２００１）．Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｌｅｎｓ  ｄｉｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ａｇａｉｎｓｔ  Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ  ｐｏｌｙｐｈａｇａ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ４５：２０３８２０４３；２．Ｋｈｕｎｋｉｔｔｉ，Ｗ．，Ｌｌｏｙｄ，Ｄ．，Ｆｕｒｒ，Ｊ．Ｒ．，ａｎｄ  Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ａ．Ｄ．（１９９８）Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ  ｃａｓｔｅｌｌａｎｉｉ：ｇｒｏｗｔｈ，ｅｎｃｙｓｔｍｅｎｔ，ｅｘｃｙｓｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｂｉｏｃｉｄｅ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ３６：４３−４８．４時間後のＡｃａｎｔｈａｍｏｅｂａｅの死亡率を、以下の表に報告する。
【００７５】
表１〜表４の組成物は、多目的コンタクトレンズ溶液を示す。表４における組成物は、コンタクトレンズから沈着物を除去するためにこする工程を必要としない多目的溶液を示す。表５および表６における組成物は、眼の中に装用される間コンタクトレンズを再湿潤化するための、コンタクトレンズ再湿潤化点眼溶液を示す。表７および表８における組成物は、多目的コンタクトレンズ溶液を示す。
【００７６】
【表１−２】
2006501301.tif 000005
【００７７】
【表２】
2006501301.tif 000006
【００７８】
【表３】
2006501301.tif 000007
【００７９】
【表４】
2006501301.tif 000008
【００８０】
【表５】
2006501301.tif 000009
【００８１】
【表６】
2006501301.tif 000010
【００８２】
【表７】
2006501301.tif 000011
【００８３】
【表８】
2006501301.tif 000012
【００８４】
好ましい実施形態を、本明細書中で詳細に示し、記載してきたが、多様な変更、付加、置換等が、本発明の精神から逸脱することなくなされ得、それゆえに、それらは、特許請求の範囲で定義されるような本発明の範囲内にあると考えられ得ることは、当業者にとって明らかである。
【手続補正書】
【提出日】平成17年5月31日(2005.5.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コンタクトレンズ上のＡｃａｎｔｈａｍｏｅｂａｅを死滅させるための方法であって、該方法は、該コンタクトレンズ上にＡｃａｎｔｈａｍｏｅｂａｅを有する該コンタクトレンズを、一次抗微生物剤およびカチオン性セルロースポリマーを含有する約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ以下の浸透圧を有する溶液と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記組成物が水性点眼剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、前記組成物が、張性調整剤、緩衝剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、粘度改変剤、および、治療剤からなる群より選択される少なくとも一つの成分をさらに含む、方法。
【請求項４】
前記一次抗微生物剤がソルビン酸を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記一次抗微生物剤がビグアナイドを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
コンタクトレンズを滅菌する方法であって、該方法は、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａｅを含む環境に曝露された該コンタクトレンズおよびＡｃａｎｔｈａｍｏｅｂａｅを含む環境を、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａｅのコンタクトレンズを滅菌するために、一次抗微生物剤およびカチオン性セルロースポリマーを含有する約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ以下の浸透圧を有する溶液と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項７】
前記一次抗微生物剤がソルビン酸を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記一次抗微生物剤がビグアナイドを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記組成物が水性点眼剤である、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
請求項６に記載の方法であって、前記組成物が、張性調整剤、緩衝剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、粘度改変剤、および、治療剤からなる群より選択される少なくとも一つの成分をさらに含む、方法。
【国際調査報告】
2006501301.tif 000013
2006501301.tif 000014
2006501301.tif 000015