(57)【要約】式（Ｉ）で示されるラセミのエナンチオマー的に純粋な４−ピロリジノ誘導体、それらの製造方法、該誘導体を含む医薬組成物、並びに疾患、特にモノアミンオキシダーゼＢ阻害剤により媒介される疾患、特にアルツハイマー病及び老年痴呆の予防及び治療におけるそれらの使用。
2006510596.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2006510596.tif 000018
（式中、
Ｑは、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、
Ｘ−Ｙは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ１、Ｒ１．１及びＲ１．２は、互いに独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシよりなる群から選ばれ、
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、互いに独立に、水素及びハロゲンよりなる群から選ばれ、
Ｒ２４は、水素、ハロゲン又はメチルであり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＮであり、そして
Ｒ４は水素である）
の化合物並びにその個々の異性体、ラセミ混合物又は非ラセミ混合物。
【請求項２】
Ｑが＝Ｃ（Ｒ２４）−（式中、Ｒ２４は水素、ハロゲン又はメチルである）である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ２−Ｏ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ１．１及びＲ１．２が互いに独立に、水素、ハロゲン、メチル、ハロゲンメチル、シアノ、メトキシ又はハロゲンメトキシよりなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
化合物が（Ｒ）立体配置を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
化合物が、
（ＲＳ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−［１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−［１−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−［１−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（２，３，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（２，３−４−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［４−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［４−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［２，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（Ｓ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（Ｒ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（Ｒ）−１−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（Ｒ）−１−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（Ｒ）−５−オキソ−１−［４−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトニトリル、
（ＲＳ）−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトニトリル、
（ＲＳ）−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アセトニトリル、
（ＲＳ）−（Ｅ）−１−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−（Ｅ）−１−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−（Ｅ）−１−｛４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−（Ｅ）−１−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−｛４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−｛４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、及び
（ＲＳ）−１−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
から選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項９】
式ＩＩ
【化２】
2006510596.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ４、−Ｘ−Ｙ−及びＱは請求項１で定義された意味を有し、そしてＲ★は水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである）
の化合物を、
（ａ）式  Ｈ２Ｎ−Ｒ５（式中、Ｒ５は請求項１で定義された意味を有する）で示されるアミンと反応させて、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である式Ｉの化合物を得ること、又は
（ｂ）式ＩＩの化合物を還元して、式ＩＩＩ
【化３】
2006510596.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ４、−Ｘ−Ｙ−及びＱは請求項１で定義された意味を有する）
の化合物とし、そしてこの化合物をシアン化物塩と反応させて、Ｒ3がＣＨ２ＣＮである式Ｉの化合物を得ること
を含む、請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項１０】
請求項９記載の方法により製造される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
式Ｉ★
【化４】
2006510596.tif 000021
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、互いに独立に、水素及びハロゲンよりなる群から選ばれ、
Ｒ３は、−ＣＯＮＨＲ5、−ＣＨ２ＣＮ又は−ＣＮであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ5は、メチルであり、そして
ｎは０、１、２又は３である）
の化合物並びにその個々の異性体、ラセミ混合物又は非ラセミ混合物。
【請求項１２】
請求項１又は１１記載の化合物と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含有する医薬組成物。
【請求項１３】
モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤により媒介される疾患の治療及び予防用の請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
アルツハイマー病及び老年痴呆の治療及び予防用の請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１５】
疾患の治療又は予防用の請求項１又は１１記載の化合物及びその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１６】
モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤により媒介される疾患の治療及び予防用の医薬の製造のための請求項１又は１１記載の化合物及びその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項１７】
疾患がアルツハイマー病又は老年痴呆である、請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
前記した発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラセミ（racemic）４−ピロリジノ誘導体又はエナンチオマー的に純粋な（enantiomerically pure）４−ピロリジノ誘導体、それらの製造方法、該誘導体を含む医薬組成物、並びに疾患の予防及び治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
更に詳細には、本発明は、式Ｉ
【０００３】
【化５】
2006510596.tif 000003
【０００４】
（式中、
Ｑは、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、
Ｘ−Ｙは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ１、Ｒ１．１及びＲ１．２は、互いに独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシよりなる群から選ばれ、
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、互いに独立に、水素及びハロゲンよりなる群から選ばれ、
Ｒ２４は、水素、ハロゲン又はメチルであり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＮであり、そして
Ｒ４は、水素である）
の化合物並びにその個々の異性体、ラセミ混合物又は非ラセミ（non-racemic）混合物に関する。
【０００５】
なお更に詳細には、本発明は、式Ｉ★
【０００６】
【化６】
2006510596.tif 000004
【０００７】
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、互いに独立に、水素及びハロゲンよりなる群から選ばれ、
Ｒ３は、−ＣＯＮＨＲ5、−ＣＨ２ＣＮ又は−ＣＮであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ5は、メチルであり、そして
ｎは０、１、２又は３である）
の化合物並びにその個々の異性体、ラセミ混合物又は非ラセミ混合物に関する。
【０００８】
一般式Ｉ及びＩ★の化合物並びにそれらの個々の異性体、ラセミ混合物又は非ラセミ混合物（以後、活性化合物）は選択的モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤であることが見出された。
【０００９】
モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ、ＥＣ１．４．３．４）は、内因性モノアミン神経伝達物質、例えば、ドーパミン、セロトニン、アドレナリン又はノルアドレナリン及び微量アミン、例えば、フェニルエチルアミン、並びに多数のアミン生体異物（ａｍｉｎｅ ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃｓ）の酸化脱アミノ化に関与するフラビン含有酵素である。この酵素は２つの形態、即ち、２つの異なる遺伝子によりコードされ［Bach et al., Proc.Natl. Acad. Sci. USA 85:4934-4938 (1988)］、また組織分布、構造及び基質特異性が異なる、ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂとして存在する。ＭＡＯ−Ａは、セロトニン、オクトパミン、アドレナリン及びノルアドレナリンに対しより高いアフィニティーを有し、これに対してＭＡＯ−Ｂの天然の基質はフェニルエチルアミン及びチラミンである。ドーパミンは両アイソフォームにより酸化されると考えられる。ＭＡＯ−Ｂは脳を含む種々の器官に広く分布している［Cesura and Pletscher, Prog. Drug Research 38:171-297 (1992)］。脳ＭＡＯ−Ｂ活性は年齢と共に増加すると思われる。この増加は加齢と関連したグリオーシスに起因すると考えられてきた［Fowler et al., J.Neural. Transm. 49:1-20 (1980)］。更に、ＭＡＯ−Ｂ活性はアルツハイマー病を有する患者の脳で有意により高く［Dostert et al., Biochem. Pharmacol. 38:555-561 (1989)］、また老人斑周囲のアストログリア中に高度に発現されていることが見出された［Saura et al., Neuroscience 70:755-774 (1994)］。この関係において、ＭＡＯによる第一級モノアミンの酸化脱アミノ化はＮＨ３、アルデヒド及びＨ２Ｏ２、即ち、確定された毒性又は潜在的毒性を有する作用物質を生成するので、痴呆及びパーキンソン病の処置のために選択的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤を使用することの根本的理由があることが示唆される。ＭＡＯ−Ｂの阻害はドーパミンの酵素的不活性化の減少を引起し、かくしてドーパミン作動性ニューロンにおける神経伝達物質の効用（availability）を延長させる。年齢及びアルツハイマー病及びパーキンソン病に関連した変性過程もまた、増加したＭＡＯ活性及びその結果としてのＭＡＯ−ＢによるＨ２Ｏ２の形成の増加による酸化ストレスに起因すると考えられうる。ゆえに、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、酸素ラジカルの形成を減少させそして脳におけるモノアミンのレベルを高めることの両方により作用することができる。
【００１０】
上記した神経学的疾患におけるＭＡＯ−Ｂの密接な関与を前提とすれば、この酵素活性に対する制御を可能とする、効力がある選択的阻害剤を得ることに相当な興味がある。いくつかの既知のＭＡＯ−Ｂ阻害剤の薬理学は、例えば、Bentue-Ferrer et al. により論議されている［CNS Drug 6:217-236 (1996)］。非可逆的及び非選択的ＭＡＯ阻害剤活性の主要な制限は、食事からのチラミンが摂取されるとき高血圧危機状態（hypertensive crisis）を誘発するリスクがあるため食べ物の用心に注意を払う必要があること、並びに他の医薬との相互作用の可能性であるが［Gardner et al., J. Clin. psychiatry) 7:99-104 (1996)］、これらの有害事象は、可逆的及び選択的ＭＡＯ阻害剤、特にＭＡＯ−Ｂの阻害剤とはあまり関係がない。ゆえに、高い選択性を有し、また酵素に対する低い選択性を有する非可逆的ＭＡＯ阻害剤に典型的な有害な副作用のない、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤に対する要求がある。
【００１１】
本願で使用される一般的用語の下記の定義は、当該の用語が単独で又は組み合わせで現れるかどうかに関係なく適用される。本明細書及び特許請求の範囲で使用された単数形は明白に特記しない限り複数形を含むことに留意されるべきである。
【００１２】
「その個々の異性体、ラセミ混合物又は非ラセミ混合物」という用語は、そのＥ−及びＺ−異性体、それらの混合物、並びにそれらの個々の立体配置異性体（configurational isomers）及びそれらの混合物を示す。
【００１３】
本願で使用される「（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐状飽和炭化水素残基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等を示し、好ましくは１〜３個の炭素原子を有するものである。したがって、「（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル」という用語は、１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は分岐状飽和炭化水素残基を意味する。
【００１４】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。
【００１５】
「ハロゲン−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル」又は「ハロゲン−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ」は、いずれの位置ででも本願で定義された１個以上のハロゲン原子で置換された、本願で定義された低級アルキル残基又は低級アルコキシ残基をそれぞれ意味する。ハロゲンアルキル残基の例は、１，２−ジフルオロプロピル、１，２−ジクロロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル及び３，３，３−トリフルオロプロピル等を含むが、それらに限定はされない。「ハロゲンアルコキシ」はトリフルオロメトキシを含む。
【００１６】
「（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ」は残基−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは本願で定義された低級アルキル残基である）を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等を含むが、それらに限定はされない。
【００１７】
化合物の「薬学的に許容され得る塩」は、一般に安全で、無毒性であり、そして生物学的にもその他でも望ましくなくはなく、親化合物の所望の薬理学的活性を有する、薬学的に許容され得る塩を意味する。これらの塩は無機又は有機の酸又は塩基から誘導される。可能ならば、活性化合物は薬学的に許容され得る塩に転換されうる。薬学的に許容され得る塩は本発明に含まれることは理解されるべきである。
【００１８】
式Ｉ★の化合物の更に好ましい群は、Ｒ３が−ＣＯ−ＮＨＲ５でありそしてＲ５がメチルである式Ｉ★の化合物である。
【００１９】
このような化合物の例は下記のもの：
（ＲＳ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−［１−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−［１−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、及び
（Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
である。
【００２０】
式Ｉ★の化合物の更なる好ましい群は、Ｒ3が−ＣＨ２ＣＮでありそしてＲ４が水素である式Ｉ★の化合物である。（ＲＳ）−１−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル−｝−アセトニトリルはこのような化合物の例である。
【００２１】
式Ｉ★の化合物は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシよりなる群から選ばれるｎ個のＲ１（ここでｎは０、１、２及び３から選ばれる整数を示す）により置換されていてもよい。好ましくは、ｎは１又は２である。式Ｉ★の好ましい化合物は、Ｒ１がハロゲン又はハロゲン−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである式Ｉ★の化合物である。特に好ましいのは、Ｒ1がフッ素、塩素又はトリフルオロメチルである式Ｉ★の化合物である。化合物が２個又は３個のＲ１により置換されている場合、各Ｒ１は同じであるか又は異なることができる。
【００２２】
１つの態様では、本発明は、Ｑが＝Ｃ（Ｒ２４）−（式中、Ｒ２４は水素、ハロゲン又はメチルである）である式Ｉの化合物を提供する。他の好ましい態様では、本発明は、Ｑが＝ＣＨ−、＝ＣＦ−又は＝Ｃ（ＣＨ３）−である式Ｉの化合物を提供する。更に他の態様では、本発明はＱが＝Ｎ−である式Ｉの化合物を提供する。
【００２３】
１つの態様では、本発明は、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ２−Ｏ−である式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である式Ｉの化合物を提供する。
【００２４】
１つの態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ１．１及びＲ１．２が、互いに独立に、水素、ハロゲン、メチル、ハロゲンメチル、シアノ、メトキシ又はハロゲンメトキシよりなる群から選ばれる式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ１．１及びＲ１．２がハロゲン、例えば、フルオロ、例えば２，４，６−トリフルオロ、２，４，５−トリフルオロ、２，３，６−トリフルオロ、２，３，４−トリフルオロ又は３，４，５−トリフルオロである式Ｉの化合物を提供する。更に他の態様では、本発明は、Ｒ１．２が水素であり、そしてＲ１及びＲ１．１が、互いに独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシよりなる群から選ばれる式Ｉの化合物を提供する。更に他の態様では、本発明は、Ｒ１．２が水素であり、そしてＲ１及びＲ１．１が、互いに独立に、ハロゲン及び（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルよりなる群から選ばれる式Ｉの化合物を提供する。更に他の態様では、本発明は、Ｒ１．２が水素であり、Ｒ１．１がハロゲンであり、そしてＲ１がハロゲン又は（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである式Ｉの化合物を提供する。更に他の態様では、本発明は、Ｒ１．１及びＲ１．２が水素であり、そしてＲ１がハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシである式Ｉの化合物を提供する。更に他の態様では、本発明は、Ｒ１．１及びＲ１．２が水素であり、そしてＲ１がハロゲン、メチル、ハロゲンメチル、シアノ、メトキシ又はハロゲンメトキシである式Ｉの化合物を提供する。更に他の態様では、本発明は、Ｒ１．１及びＲ１．２が水素であり、そしてＲ１がフルオロ、例えば３−フルオロ若しくは４−フルオロ、クロロ、例えば３−クロロ、ハロゲンメチル、例えば３−トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、例えば２−メトキシ、３−メトキシ若しくは４−メトキシ、又はハロゲンメトキシ、例えば３−トリフルオロメトキシである式Ｉの化合物を提供する。更に他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ１．１及びＲ１．２が水素である式Ｉの化合物を提供する。
【００２５】
１つの態様では、本発明は、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３が水素である式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ｒ２１及びＲ２３が水素でありそしてＲ２２がフルオロである式Ｉの化合物を提供する。
【００２６】
１つの態様では、本発明は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である式Ｉの化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ｒ３が−ＣＨ２ＣＮである式Ｉの化合物を提供する。
【００２７】
１つの観点では、本発明は化合物が（Ｒ）立体配置を有する式Ｉの化合物を提供する。
【００２８】
１つの態様では、本発明は、Ｑが＝Ｃ（Ｒ２４）−（式中、Ｒ２４は水素、ハロゲン又はメチルである）であり；−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ２−Ｏ−であり；Ｒ１、Ｒ１．１及びＲ１．２が、互いに独立に、水素、ハロゲン、メチル、ハロゲンメチル、シアノ、メトキシ又はハロゲンメトキシよりなる群から選ばれ；Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３が水素であり；そしてＲ３が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である式Ｉの化合物を提供する。
【００２９】
他の態様では、本発明は、Ｑが＝ＣＨ−であり；−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ２−Ｏ−であり；Ｒ１、Ｒ１．１及びＲ１．２が、互いに独立に、水素、ハロゲン、メチル、ハロゲンメチル、シアノ、メトキシ又はハロゲンメトキシよりなる群から選ばれ；Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３が水素であり；そしてＲ３が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である式Ｉの化合物を提供する。更に他の態様では、本発明は、Ｑが＝ＣＨ−であり；−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ２−Ｏ−であり；Ｒ１．１及びＲ１．２が水素であり；Ｒ１がフルオロ、クロロ、ハロゲンメチル、シアノ、メトキシ又はハロゲンメトキシであり；Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３が水素であり；そしてＲ３が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である式Ｉの化合物を提供する。
【００３０】
式Ｉの化合物の例は、
（ＲＳ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−［１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−［１−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−［１−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（２，３，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（２，３−４−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［４−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［４−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［２，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（Ｓ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（Ｒ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（Ｒ）−１−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（Ｒ）−１−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（Ｒ）−５−オキソ−１−［４−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−｛４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトニトリル、
（ＲＳ）−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトニトリル、
（ＲＳ）−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アセトニトリル、
（ＲＳ）−（Ｅ）−１−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−（Ｅ）−１−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−（Ｅ）−１−｛４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−（Ｅ）−１−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−｛４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−｛４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、及び
（ＲＳ）−１−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
から選ばれる化合物を含む。
【００３１】
他の態様では、本発明は、式Ｉの化合物の製造方法であって、式ＩＩ
【００３２】
【化７】
2006510596.tif 000005
【００３３】
（式中、Ｒ１、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ４、−Ｘ−Ｙ−及びＱは前記した意味を有しそしてＲ★は水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである）
の化合物を、
（ａ）式  Ｈ２Ｎ−ＣＨ３で示されるアミンと反応させて、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である式Ｉの化合物を得ること、又は
（ｂ）式ＩＩの化合物を還元して、式ＩＩＩ
【００３４】
【化８】
2006510596.tif 000006
【００３５】
（式中、Ｒ１、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ４、−Ｘ−Ｙ−及びＱは前記した意味を有する）
の化合物とし、そしてこの化合物をシアン化物塩と反応させて、Ｒ3がＣＨ２ＣＮである式Ｉの化合物を得ること、
を含む方法を提供する。
【００３６】
一般式Ｉ★の化合物は、式ＩＩ★
【００３７】
【化９】
2006510596.tif 000007
【００３８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４及びｎは前記した意味を有する）
の化合物を、式  Ｈ２Ｎ−Ｒ５（式中、Ｒ５は前記した意味を有する）で示されるアミンと反応させて、式Ｉａ★
【００３９】
【化１０】
2006510596.tif 000008
【００４０】
の化合物を得ること、あるいは、式ＩＩ★の化合物を還元して、式ＩＩＩ★
【００４１】
【化１１】
2006510596.tif 000009
【００４２】
で示される対応するアルコールとし、そしてこの化合物をシアン化物塩と反応させて、式Ｉｂ★
【００４３】
【化１２】
2006510596.tif 000010
【００４４】
の化合物を得ること、あるいは、
式ＩＶ★
【００４５】
【化１３】
2006510596.tif 000011
【００４６】
（式中、Ｘはハロゲンである）
の化合物をシアン化物塩と反応させて、式Ｉｃ★
【００４７】
【化１４】
2006510596.tif 000012
【００４８】
の化合物を得ること、
により製造することができる。
【００４９】
本発明に従えば、スキーム１は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である式Ｉの化合物、即ち、式Ｉ★★の化合物への主要な経路を示す。中間体ＩＶ及びＩＶａとイタコン酸Ｖとの反応は、優先的に８０℃〜２００℃の温度で希釈せずに行われる。次いで式ＩＩａ及びＩＶａの化合物をそれ自体既知の方法により式ＩＩｂ及びＶＩａで示されるエステルに転換する。次いで式ＶＩａの化合物を、場合により置換されていてもよいベンジルハライド、トシラート、メシラート又はトリフラートを使用するウイリアムソン（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ）のエーテル合成によりアルキル化することができる。使用される塩基は、例えば、アルコラート、炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムであることができる。溶媒の例は低級アルコール、アセトニトリル又は低級ケトンである。温度は、例えば、２０℃〜還流温度の範囲にあってもよい。他のアプローチは、場合により置換されていてもよいベンジルアルコールとフェノールＶＩａとのミツノブカップリング（Mitsunobu coupling）である。その反応は、ホスフィン（例えば、トリブチル−又はトリフェニル−ホスフィン）の存在下、ジアルキルアゾジカルボキシレートを使用して、不活性溶媒、例えば、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で通常のとおりに行ってもよい。式ＶＩａの化合物の加水分解は、それ自体既知の方法により、例えば、溶媒としてアルコールと水との混合物中で、酸性条件下、例えば、塩酸を使用する加水分解、又は塩基性条件下、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、若しくは水酸化カリウムを使用する加水分解により行うことができる。
【００５０】
−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ２−Ｏ−の意味を有する式Ｉ★★又はＩＩｂの化合物において、場合により置換されていてもよいベンジル残基は、水素化分解により開裂されうる一時的基（transient group）として機能することができる。次いで得られるフェノールＶＩａ及びＶＩｂを前記した条件下に種々の異なるベンジル基により再アルキル化することができる。当業者には知られているとおり、この方法は、水素化分解及びアルキル化反応のための前記した反応条件下に他の置換基が安定である条件でのみ可能である。
【００５１】
【化１５】
2006510596.tif 000013
【００５２】
式Ｉ★★又はＶＩｂで示されるアミドは、例えば密封管中で室温（ＲＴ）〜１２０℃の範囲の温度で、例えば、ジメトキシエタン、ジオキサン又はメタノールのようなこれらの条件下に不活性な溶媒を使用して、式ＩＩｂ又はＶＩａで示されるエステルを式Ｒ５−ＮＨ２で示されるアミンによりアミノリシスすることにより得ることができる。あるいは、式ＩＩａで示される酸を、標準方法を使用して、式Ｉ★★の化合物に転換させることができる。それらは、例えば酸塩化物又は混合無水物を経由して活性化させることができる。特にエナンチオ純粋な（enantiopure）誘導体を製造するために、縮合試薬、例えば、カルボジイミド、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、又はベンゾトリアゾール誘導体、例えば、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）を適用してもよい。
【００５３】
式Ｉの化合物を製造するための他の方法は、アリールスタンナン［Lam et al., Tetrahedron Lett. 43:3091 (2002)］、アリールボロネート［Lam et al., Synlett 5:674 (2000); Chan et al., Tetrahedron Lett. 39:2933 (1998)］又はアリールハライド［Buchwald et al., J. Amer. Chem. Soc. 118:7215 (1996)］の対応するピロリドンとのクロスカップリング反応を含む（スキーム２）。
【００５４】
【化１６】
2006510596.tif 000014
【００５５】
式中、ＬＧは離脱基、例えば、ハロゲン、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩ、又はＳｎＲ３若しくはＢ（ＯＨ）２であり、そしてＲ３′は−ＣＯＮＨＲ５又は−ＣＨ２ＣＮ又はアルコキシカルボニルである。
【００５６】
本発明に従えば、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ２−Ｏ−である一般式ＩＶで示される中間体、即ち、式ＩＶｂの化合物を製造する可能性はスキーム３に示される：式ＸＩＩで示される中間体は、ｐ−置換された離脱基を含有する式ＸＩで示される芳香族ニトロ化合物を、式Ｘで示されるベンジルアルコールにより求核置換することにより得ることができる。パラ位置の離脱基は、例えば、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、トシラート、メシラート又はトリフラートであることができる。これらの置換反応は、希釈せずに又は不活性溶媒、例えば、トルエン又はキシレン中で行うことができる。反応温度は、５０℃〜１５０℃の範囲にあってもよい。あるいは、式ＸＩＩの化合物は、式ＸＩＶで示されるｐ−ニトロフェノール及び式ＸＩＩＩで示されるベンジルハライド、トシラート、メシラート又はトリフラートから出発して、ウイリアムソンのエーテル合成により製造することができる。使用される塩基は、例えばアルコラート又は炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム）であることができる。溶媒の例は低級アルコール、アセトニトリル又は低級ケトンである。温度は、２０℃〜還流温度の範囲にあってもよい。他のアプローチはベンジルアルコールと式ＸＩＶで示されるｐ−ニトロフェノールとのミツノブカップリングである。その反応は、例えばトリブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィンのようなホスフィンの存在下、ジアルキルアゾジカルボキシレートを使用して、不活性溶媒、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で通常のとおり行われる。
【００５７】
式ＸＩＩで示される重要な中間体は、低級アルコール、酢酸エチル又はテトラヒドロフラン中で、例えば触媒として活性炭上の白金を使用する接触水素化を使用して、式ＩＶｂで示されるアミノ化合物に還元される。あるいは、希釈された塩酸又は酢酸の如き酸性媒体中で、金属、例えば、鉄、スズ、又は亜鉛によりニトロ基を還元することである。金属を、例えば塩化スズ（ＩＩ）のような金属塩と交換することもできる。
【００５８】
【化１７】
2006510596.tif 000015
【００５９】
式中、ＬＧは離脱基、例えば、ハロゲン、ＯＴｆ等であり、そしてＹは離脱基、例えば、ハロゲン、ＯＴｆ等であるか又はＯＨ（ミツノブカップリングでは）である。
【００６０】
本発明に従えば、式ＩＶｄ（式中、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−である）及びＩＶｃ（式中、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−である）で示される中間体を製造する可能性をスキーム４に示す：式ＸＶＩＩで示される中間体は、塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下、場合により置換されていてもよい式ＸＶで示される芳香族アルデヒドを、式ＸＶＩで示されるジアルキル（４−ニトロベンジル）−ホスホネートとオレフィン化反応させて、式ＸＶＩＩで示される対応するニトロオレフィンを生成することにより得ることができる。
【００６１】
【化１８】
2006510596.tif 000016
【００６２】
式ＸＶＩＩで示される重要な中間体は、溶媒として低級アルコール、酢酸エチル又はテトラヒドロフラン中、例えば触媒として活性炭上の白金を使用する接触水素化を使用するか、又は金属若しくは金属塩、例えば塩化スズ（ＩＩ）により、式ＩＶｄで示されるアミノオレフィンに選択的に還元することができる。式ＩＶｃで示されるアミノ誘導体は、溶媒として低級アルコール、酢酸エチル又はテトラヒドロフラン中で、触媒として活性炭上のパラジウムを使用する水素化により、式ＸＶＩＩで示されるニトロ誘導体から直接得ることができるか又は式ＩＶｄで示されるアミノオレフィンから得ることができる。
【００６３】
あるいは、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩで示される中間体化合物に還元することができる。これは、まず最初に式ＩＩで示される酸をそれらのエステルに変換し（アルコール／酸触媒）、次いで２０℃〜６５℃の範囲の温度で、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、水素化ホウ素ナトリウムのような試薬で還元することにより行うことができる。メシラート又はトリフラートによる式ＩＩＩで示されるアルコールの活性化及び４０℃〜８０℃の範囲の温度でのシアン化ナトリウム又はシアン化カリウムとの反応により、Ｒ３がＣＨ２ＣＮである式Ｉの所望の化合物、即ち、式Ｉｂで示されるニトリルが得られる。
【００６４】
【化１９】
2006510596.tif 000017
【００６５】
一般式Ｉの化合物は光学的に純粋な形態で存在することもできる。対掌体への分離は、合成の初期段階で、例えば、式ＩＩａの化合物で出発して、光学的に活性なアミン、例えば、（＋）−若しくは（−）−１−フェニルエチルアミン又は（＋）−若しくは（−）−１−ナフチルエチルアミンと塩形成させ、このジアステレオマー塩を分別結晶化により分離することによるか、又はキラル助剤、例えば、（＋）−若しくは（−）−２−ブタノール、（＋）−若しくは（−）−１−フェニルエタノール又は（＋）−若しくは（−）−メントールにより誘導体化し、そのジアステレオマー生成物をクロマトグラフィー及び／又は結晶化により分離し、次いでキラル助剤への結合を開裂させることによるか；あるいは、まさに最後の段階でキラル相（chiral phase）でのクロマトグラフィーにより、式Ｉのエナンチオマーを分離することにより、それ自体既知の方法に従って行うことができる。更に、式Ｉの化合物は、バイオトランスフォーメーション、例えば、カンジダ シリンドラセア（Candida cylindracea）由来のコレステラーゼの如き酵素により式ＶＩａで示されるエステルを加水分解することにより得られたエナンチオ純粋な中間体から得ることもできる。得られたピロリジノン誘導体の絶対配置を決定するために、純粋なジアステレオマー塩又は誘導体は慣用の分光法、例えば、単結晶に対するＸ線分光法により分析することができる。
【００６６】
活性化合物は、既に前記したとおり、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤であり、そしてＭＡＯ−Ｂ阻害剤が有益でありうる疾患の治療又は予防のために使用することができる。これらは、急性及び慢性の神経学的障害、認知障害及び記憶欠落を含む。処置可能な神経学的障害は、例えば、神経系の外傷性又は慢性変性の進行、例えば、アルツハイマー病、他のタイプの痴呆、最小認知障害（minimal cognitive impairment）又はパーキンソン病である。他の適応症として、精神医学的疾患、例えば、うつ病、不安、パニック発作、社交恐怖症、統合失調症、摂食及び代謝障害、例えば、肥満、並びにアルコール、ニコチン及び他の嗜癖薬物の乱用により誘発される禁断症候群の予防及び治療が挙げられる。他の治療可能な適応症は、がん化学療法により引起される末梢神経障害（ＷＯ９７／３３，５７２）、報酬不全症候群（reward deficiency syndrome）（ＷＯ０１／３４，１７２）、又は多発性硬化症の処置（ＷＯ９６／４０，０９５）、及び他の神経炎症性疾患であることができる。
【００６７】
活性化合物は、アルツハイマー病及び老年痴呆の治療及び予防に特に有用である。
【００６８】
化合物の薬理学的活性は下記の方法を使用して試験した。
ヒトＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−ＢをコードするｃＤＮＡを、Schlaeger及びChristensenにより記載された方法［Cytotechnology 15:1-13 (1998)］を使用して、ＥＢＮＡ細胞に一過性にトランスフェクションした。トランスフェクションの後、細胞を、０．５mMＥＧＴＡ及び０．５mMフェニルメタンスルホニルフルオリドを含有する２０mMトリスＨＣｌ緩衝液、ｐＨ８．０中に、ポリトロン（Polytron）ホモジナイザーによってホモジナイズした。細胞膜を４５，０００×ｇの遠心により得、０．５mMＥＧＴＡを含有する２０mMトリスＨＣｌ緩衝液、ｐＨ８．０により２回すすいだ後、膜を上記緩衝液中に最終的に再懸濁させ、アリコートとして使用時まで−８０℃で保存した。
【００６９】
Zhou及びPanchuk-Voloshinaにより記載された方法［Analytical Biochemistry 253:169-174(1997)］から適応させた分光測光アッセイを使用して、ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂの酵素活性を９６ウエルプレートにおいてアッセイした。簡単に言うと、膜アリコートを、種々の濃度の化合物を含有する０．１Mリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．４中で、３７℃、３０分間インキュベーションした。この期間の後、セイヨウワサビペルオキシダーゼ（Roch Biochemicals）１U/ml及びＮ−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジン（Amplex Red, Molecular Probes）８０μMと一緒にＭＡＯ基質チラミンを添加することにより酵素反応を開始させた。サンプルを２００μlの最終容積で、３７℃、３０分間更にインキュベーションし、次いでスペクトラマックス プレートリーダー（SpectraMax plate reader（Molecular Devices）を使用して、５７０nmの波長における吸光度を測定した。バックグラウンド（非特異的）吸光度を、ＭＡＯ−Ａについてはクロルジリン１０μM、ＭＡＯ−ＢについてはＬ−デプレニル１０μMの存在下に測定した。コンピュータープログラムを使用して４つのパラメーター論理式にデータを適合させることにより、二回反復で（in duplicate）、９つの阻害剤濃度を使用して得られた阻害曲線からＩＣ５０値を決定した。
【００７０】
本発明の化合物は特異的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤である。上記したアッセイにおいて測定された好ましい活性化合物のＩＣ５０値は、１μM以下、典型的には０．１μM以下、理想的には０．０２μM以下の範囲にある。
【００７１】
活性化合物は、例えば、医薬製剤の形態で、医薬として使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与することができる。しかしながら、投与は、例えば、坐剤の形態で直腸内に又は注射剤の形態で非経口的に行うこともできる。
【００７２】
活性化合物を、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工して、医薬製剤に製造することができる。例えば、錠剤、コーティング錠、糖剤及び硬ゼラチンカプセル剤用のこのような担体として、ラクトース、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用の適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。しかしながら、活性物質の性質に依存して、軟ゼラチンカプセル剤の場合、通常担体は必要とされない。液剤及びシロップ剤の製造用の適切な担体は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース等である。佐剤、例えば、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等を活性化合物の水溶性塩の水性注射剤のために使用することができるが、一般に必要ではない。坐剤用の適切な担体は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【００７３】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。医薬製剤は他の治療的に有用な物質を含有してもよい。
【００７４】
前記したとおり、活性化合物及び治療的に不活性な賦形剤を含有する医薬も本発明の目的であり、１種以上の活性化合物及び所望により１種以上の他の治療的に有用な物質を、１種以上の治療的に不活性な担体と一緒にガレヌス剤形（galenical dosage form）にすることを含む、このような医薬を製造する方法もまた本発明の目的である。
【００７５】
投与量は、広い範囲内で変わることができ、もちろん各特定の症例において個々の要件に適合させるであろう。一般に、経口又は非経口投与のための有効投与量は、０．０１〜２０mg/kg/日であり、記載された適応症のすべてについて０．１〜１０mg/kg/日の投与量が好ましい。したがって７０kgの体重の成人の１日量は、０．７〜１４００mg/日、好ましくは、７〜７００mg/日である。
【実施例】
【００７６】
下記の実施例は本発明を説明するために提供される。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものとみなすべきではなく、単に発明の例示であるとみなすべきである。略号「ＲＴ」は室温を意味する。
【００７７】
実施例１：（ＲＳ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
ａ）（ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
４−ベンジルオキシアニリン１８．８g（９４．４ミリモル）をイタコン酸１２．２８g（９４．４ミリモル）と混合する。混合物を１３０℃に加熱する。２０分の後、溶融した物質は凝固する。得られる固体を酢酸エチルで摩砕して灰色がかった固体２８．２６g（９６％）を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１（Ｍ＋）
【００７８】
ｂ）（ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
（ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸７．４６g（２４ミリモル）をジクロロメタン４０ml及びメタノール７．５mlの混合物に溶解する。濃硫酸０．１３mlを加えそして反応混合物を一夜還流下に保持する。溶媒を蒸発させそして残留物をジエチルエーテルで摩砕して無色の固体７．２６g（９３％）を得る（更に精製しないで次の段階で使用される）。
【００７９】
ｃ）（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
（ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル７．２６g（２２．３ミリモル）をテトラヒドロフラン２００mlに溶解する。活性炭上のパラジウム１０％、７２６mgの添加の後、室温及び常圧で水素化を行う。３時間の後、触媒をろ別しそして溶媒を蒸発させて粗生成物６．０４gを得る（更に精製しないで次の段階で使用される）。
【００８０】
ｄ）（ＲＳ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル６．０４g、炭酸カリウム７．１０g（５１．４ミリモル）及び３−フルオロベンジルブロミド５．３４gをエチルメチルケトン２５０mlに懸濁させる。反応混合物を９０℃で５時間加熱し、冷却しそして水中に注ぐ。酢酸エチルで抽出して粗物質（crude material）を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：１）にかける。これにより無色の固体２．１０g（２４％）を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８１】
ｅ）（ＲＳ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
（ＲＳ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル３００mg（０．８７ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１mlとエタノール中のメチルアミンの３３％溶液０．１８mlとの混合物中に溶解させる。反応容器を密閉しそして１２０℃で４８時間保つ。水を加えそして生成物を酢酸エチルで抽出する。乾燥及び蒸発させて、僅かに黄色がかった生成物９２mg（３１％）を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８２】
実施例２：（ＲＳ）−［１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
ａ）（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
金属製パンにおいて、４−アミノフェノール２５７．０g（２．３５５モル）及びイタコン酸３０１．７５g（２．３２モル）を固体形態で混合する。金属スパチュラで攪拌しながら、混合物を加熱板上で注意深く加熱した。温度を温度計で測定した。６０℃で粉末は粘性になり始め、１１０〜１２０℃でそれは液体になりそして色は暗褐色になり、その間固体物質の残りも溶解した。発熱反応が沸騰下に始まり、そして温度が１５０℃に上昇する間に、反応塊はベージュ色の固体になった。砂質の生成物を１〜２時間以内に室温に冷却させた。粗（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸を更に精製及び特徴付けすることなく次の段階で使用した。
【００８３】
ｂ）（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
還流コンデンサー、温度計及び機械的攪拌器を備えた１０ｌの４つ口フラスコにおいて、粗（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸を、メタノール５０００ml、濃硫酸２４ml及び２，２−ジメトキシプロパン４００mlの混合物に溶解しそして還流下に２時間攪拌する。仕上げに、反応溶液を蒸留によりその容積の半分に減少させ、次いで２０ｌの容器に移す。４０℃で攪拌しながら、水／氷（１：１）２５００mlの混合物を加える。結晶化が直ちに始まり、その後微細な白色結晶をフィルター漏斗上に集める。それらを、最初に褐色がかったばら色のろ液が無色且つ中性になるまで総計２０００mlの冷水で洗浄する。フィルター漏斗からのよくプレスされそして予備乾燥された生成物を減圧下に乾燥して、（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル９８０g（理論の８４％、２段階）を白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８４】
ｃ）（ＲＳ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１ｄ）に記載の方法と同様な方法なおいて、炭酸カリウムの存在下に４−フルオロベンジルブロミドによる（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルのアルキル化により、（ＲＳ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを淡黄色（light yellow）粉末として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８５】
ｄ）（ＲＳ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
実施例１ｅ）に記載の方法と同様な方法において、（ＲＳ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを密封管中でエタノールで８０℃で１８時間メチルアミンでアミノリシスすることにより、（ＲＳ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミドを白色粉末として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８６】
実施例１ｃ）又は実施例２ｂ）に従って製造された（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルから出発して、実施例１ｄ）及びｅ）に記載の方法と同様な方法で、フェノールのアルキル化、続くエステルのアミノリシスにより、実施例３〜１６の化合物を得る。
【００８７】
実施例３：（ＲＳ）−１−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
実施例１ｄ）及びｅ）に記載の方法と同様な方法において、（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル［実施例１ｃ］から出発して、３−クロロベンジルクロリドによりアルキル化して（ＲＳ）−１−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを無色の固体として得、次いでエタノール中で８０℃で１８時間メチルアミンで処理して（ＲＳ）−１−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミドを得ることにより標題の化合物を製造する。収率：無色固体７３％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８８】
実施例４：（ＲＳ）−［１−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
実施例１ｄ）及びｅ）に記載の方法と同様な方法において、（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル［実施例１ｃ］から出発して、３，４−ジフルオロベンジルブロミドによりアルキル化して（ＲＳ）−１−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを無色の固体として得［理論の８５％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．２（Ｍ＋＋Ｈ）］、次いでメチルアミンで処理して（ＲＳ）−［１−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミドを得ることにより標題の化合物を製造する。収率：無色固体７％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８９】
実施例５：（ＲＳ）−［１−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
実施例１ｄ）及びｅ）に記載の方法と同様な方法において、（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル［実施例１ｃ］から出発して、２，６−ジフルオロベンジルブロミドによりアルキル化して（ＲＳ）−１−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを黄色がかった油として得、次いでエタノール中で８０℃で１８時間メチルアミンで処理して（ＲＳ）−［１−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミドを得ることにより表題の化合物を製造する。収率：無色固体３３％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９０】
実施例６：（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを２，４，６−トリフルオロベンジルブロミドによりアルキル化して（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを得、次いでこれをメチルアミンで処理して（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミドを得ることにより標題の化合物を製造する。収率：白色固体として理論の９７％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９１】
実施例７：（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを２，４，５−トリフルオロベンジルブロミドによりアルキル化して（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを白色固体（理論の８３％）として得、次いでこれをメチルアミンで処理して（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミドを淡黄色固体として得ることにより標題の化合物を製造する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９２】
実施例８：（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（２，３，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを２，３，６−トリフルオロベンジルブロミドによりアルキル化して（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（２，３，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを淡黄色固体として得（理論の７３％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９（Ｍ＋Ｈ）＋）、次いでこれをメチルアミンで処理して（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（２，３，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミドを得ることにより標題の化合物を製造する。収率：白色固体として理論の６４％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９３】
実施例９：（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（２，３，４−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを２，３，４−トリフルオロベンジルブロミドによりアルキル化して（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（２，３，４−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得（理論の９４％）、次いでこれをエタノール中で５０℃でメチルアミンで処理して（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（２，３，４−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミドを得ることにより標題の化合物を製造する。収率：白色固体として理論の９９％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９４】
実施例１０：（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを２，４，６−トリフルオロベンジルブロミドによりアルキル化して（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得（理論の９９％）、次いでこれをエタノール中で５０℃でメチルアミンで処理して（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミドを得ることにより標題の化合物を製造する。収率：白色固体として理論の９９％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９５】
実施例１１：（ＲＳ）−１−［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを５−フルオロ−２−メチルベンジルブロミドによりアルキル化して（ＲＳ）−１−［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得［理論の７１％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）＋］、次いでこれをエタノール中で６０℃で４時間メチルアミンで処理して（ＲＳ）−１−［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミドを得ることにより標題の化合物を製造する。収率：無色固体として理論の５３％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９６】
実施例１２：（ＲＳ）−１−［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
実施例１ｄ）及びｅ）に記載の方法と同様な方法において、（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル［実施例１ｃ］から出発して、３−メトキシベンジルブロミドによりアルキル化して（ＲＳ）−１−［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを黄色がかった油として得、次いでエタノール中で８０℃で１８時間メチルアミンで処理して（ＲＳ）−１−［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミドを得ることにより標題の化合物を製造する。収率：無色固体７５％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９７】
実施例１３：（ＲＳ）−１−［４−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを２−メトキシベンジルブロミドによりアルキル化して（ＲＳ）−１−［４−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを淡黄色油として得（理論の８３％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）＋）、次いでこれをエタノール中で８０℃でメチルアミンで処理して（ＲＳ）−１−［４−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミドを得ることにより標題の化合物を製造する。収率：白色固体として理論の４７％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９８】
実施例１４：（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを３−トリフルオロメトキシベンジルブロミドによりアルキル化して（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得［理論の４０％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０（Ｍ＋Ｈ）＋］、次いでこれをエタノール中で８０℃でメチルアミンで処理して（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミドを得ることにより標題の化合物を製造する。収率：白色粉末として理論の５９％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９９】
実施例１５：（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
実施例１ｄ）及びｅ）に記載の方法と同様な方法において、（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル［実施例１ｃ］から出発して、３−（トリフルオロメチル）ベンジルクロリドによりアルキル化して（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを黄色がかった固体として得、次いでエタノール中で８０℃で１８時間メチルアミンで処理して（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミドを得ることにより標題の化合物を製造する。収率：無色固体５４％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１００】
実施例１６：（ＲＳ）−１−［４−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを３−シアノベンジルブロミドによりアルキル化して（ＲＳ）−１−［４−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを淡黄色固体として得［理論の６９％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）＋］、次いでこれをエタノール中で８０℃でメチルアミンで処理して（ＲＳ）−１−［４−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミドを得ることにより標題の化合物を製造する。収率：白色粉末として理論の７９％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０１】
実施例１７：（ＲＳ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
ａ）（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例２ａ）に記載の方法と同様な方法で、４−アミノ−ｏ−クレゾールをイタコン酸と１４０℃で１０分間反応させて、（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸を淡褐色（ｌｉｇｈｔ  ｂｒｏｗｎ）固体：ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４（Ｍ−Ｈ）＋として得、これを直接次の段階で使用する。
【０１０２】
ｂ）（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例２ｂ）に記載のエステル化と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸を硫酸の存在下にメタノールと反応させて、（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを淡褐色固体：ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５０（Ｍ＋Ｈ）＋として得る。
【０１０３】
ｃ）（ＲＳ）−１−［（４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１ｄ）に記載のアルキル化と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルをＤＭＦ中で８０℃で炭酸カリウムの存在下に３−フルオロベンジルブロミドと反応させて（ＲＳ）−１−［（４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを淡褐色油：ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５（Ｍ＋ＮＨ４）＋として得る。
【０１０４】
ｄ）（ＲＳ）−１−［（４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
実施例１ｅ）に記載のアミノリシスと同様にして、（ＲＳ）−１−［（４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを密封管においてエタノール中６０℃で１８時間メチルアミンで処理して、（ＲＳ）−１−［（４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミドを淡黄色固体：ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋として得る。
【０１０５】
実施例１８：（ＲＳ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
実施例１ｄ）と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸［実施例１７ｂ］を４−フルオロベンジルブロミドでアルキル化して、（ＲＳ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを淡褐色固体として得［理論の２６％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）＋］、これを次いで実施例１ｅ）と同様にしてエタノール中で８０℃でメチルアミンで処理して（ＲＳ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミドを得ることにより標題の化合物を製造する。収率：オフホワイトな固体として理論の７９％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０６】
実施例１９：（ＲＳ）−１−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
実施例１ｄ）と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸［実施例１７ｂ］を３−クロロベンジルクロリドでアルキル化して、（ＲＳ）−１−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを淡褐色油として得［理論の４７％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４（Ｍ＋Ｈ）＋］、これを次いで実施例１ｅ）と同様にしてエタノール中で６０℃でメチルアミンで処理して（ＲＳ）−１−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミドを得ることにより標題の化合物を製造する。収率：白色固体として理論の６１％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０７】
実施例２０：（ＲＳ）−１−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
ａ）２−フルオロ−１−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−ニトロ−ベンゼン
エチルメチルケトン２００ml中の２−フルオロ−４−ニトロフェノール１０．０g（６３．７ミリモル）、炭酸カリウム１７．６g（１２７ミリモル）及び３−フルオロベンジルブロミド１３．２４g（７０．０ミリモル）の混合物を一夜８０℃に保つ。反応混合物を水で希釈しそして酢酸エチルで抽出する。ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンから結晶化させて、僅かに黄色の固体１２．６８g（７５％）を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６５．１（Ｍ＋）
【０１０８】
ｂ）３−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミン
２−フルオロ−１−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−ニトロ−ベンゼン１２．６８g（４７．８ミリモル）を酢酸エチル１５０mlに溶解する。活性炭上の白金５％、１．２７gを加えそして混合物を室温及び常圧で６時間水素化する。触媒をろ別しそして溶液を蒸発させて暗褐色の液体１１．０３g（９８％）を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３５．１（Ｍ＋）
【０１０９】
ｃ）（ＲＳ）−１−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１ａ）と同様にして３−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミン及びイタコン酸から標題の化合物を製造する。収率：無色の固体８６％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６．１（Ｍ−Ｈ）
【０１１０】
ｄ）（ＲＳ）−１−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
（ＲＳ）−１−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸５００mg（１．４４ミリモル）をジクロロメタン５mlに懸濁させる。塩化チオニル０．５２ml（７．２ミリモル）を加えそして反応混合物を一夜４０℃に保つ。溶媒を蒸発させそして粗酸塩化物をジクロロメタン５mlに再び溶解する。エタノール中のメチルアミンの３３％溶液０．７６ml（７．２ミリモル）を加えそして混合物を６時間４０℃に加熱する。水を加えそして生成物を酢酸エチルで抽出する。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール）により桃色の固体３４８mg（６７％）を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１１】
実施例２１：（ＲＳ）−１−［２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
ａ）２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−ニトロ−ベンゼン
実施例２０ａ）と同様にして、３−フルオロ−４−ニトロフェノール及び３−フルオロ−ベンジルブロミドから標題の化合物を製造する。収率：無色の固体１００％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６５．０（Ｍ＋）
【０１１２】
ｂ）２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミン
実施例２０ｂ）と同様にして、２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−ニトロ−ベンゼンの水素化により標題の化合物を製造する。収率：暗褐色液体９８％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３５．０（Ｍ＋）
【０１１３】
ｃ）（ＲＳ）−１−［２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例２０ｃ）と同様にして、２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミン及びイタコン酸から標題の化合物を製造する。収率：紫色の固体６７％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１４】
ｄ）（ＲＳ）−１−［２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
実施例２０ｄ）と同様にして、（ＲＳ）−１−［２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸及びメチルアミンから標題の化合物を製造する。収率：褐色がかった固体３９％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１５】
実施例２２：（ＲＳ）−１−［２，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
ａ）１，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−ニトロ−ベンゼン
３−フルオロベンジルアルコール２．３５g（１８．６ミリモル）及びトリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン０．５５g（１．７ミリモル）の混合物を攪拌下に水酸化カリウム１．０６g（１８．６ミリモル）により一部分ずつ（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）処理する。必要ならば僅かに加熱しながら攪拌を１０分間続けて均一な反応混合物を得る。次いで、２，４，５−トリフルオロニトロベンゼン３．０g（１６．９ミリモル）を一滴ずつ加える。反応混合物は固体となりそして１００℃に２時間加熱される。仕上げに、混合物を室温に冷却し、次いで水２５ml及び酢酸エチル２５mlを加えそして攪拌を３０分間続ける。有機層を分離しそして水性層を酢酸エチルで２回抽出する。一緒にした有機相を水で洗浄し、次いで２Ｎ塩酸で２回洗浄し、そして最後に水で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶液を減圧下に蒸発させる。蒸発期間中、副生物、１−フルオロ−２，４−ビス−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−ニトロ−ベンゼンが沈殿する。精製のために、得られた物質を溶離剤としてｎ−ヘキサンと酢酸エチルの４：１混合物を使用してシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。１，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−ニトロ−ベンゼン２．６３g（理論の５５％）をオフホワイトな固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８３（Ｍ＋）
【０１１６】
ｂ）２，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミン
酢酸エチル２５ml中の１，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−ニトロ−ベンゼン２．６３g（９．３ミリモル）の溶液を触媒としてＰｔ／Ｃ（５％）を使用して常圧下に３時間水素化する。仕上げに、触媒をジカリット（Ｄｉｃａｌｉｔ）層の上でろ過しそして溶液を減圧下に蒸発させる。２，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミン２．２５g（理論の９５％）を褐色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８３（Ｍ＋）。粗生成物は更に精製することなく次の段階で使用される。
【０１１７】
ｃ）（ＲＳ）−１−［２，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１ａ）に記載の方法と同様な方法で、２，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミンをイタコン酸と反応させて（ＲＳ）−１−［２，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（理論の３４．５％）を灰色の固体；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３（Ｍ−Ｈ）＋として得る。
【０１１８】
ｄ）（ＲＳ）−１−［２，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
（ＲＳ）−１−［２，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸３６５mg（１．０ミリモル）の溶液を１，１′−カルボニルジイミダゾール１７８mg（１．１ミリモル）で処理しそして混合物を５０℃で２時間加熱する。次いで、溶液を室温に冷却しそしてメチルアミン（エタノール中の３３％溶液）４７mg（１．５ミリモル）を加える。１８時間後、反応は完了しないので、更にメチルアミン（エタノール中の３３％溶液）４７mg（１．５ミリモル）を加えそして攪拌を５０℃で２４時間続ける。仕上げに、反応混合物を減圧下に蒸発させる。精製のために、得られた物質を溶離剤としてジクロロメタンとメタノールの９５：５混合物を使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーにかける。エーテルからの結晶化の後、（ＲＳ）−１−［２，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド１３６mg（理論の３６％）をオフホワイトな固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１９】
実施例２３：（ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
実施例２０ｄ）と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸及びメチルアミンから標題の化合物を製造する。収率：僅かに黄色の固体７３％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２０】
実施例２４：（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
ａ）（ＲＳ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
［Ｒａｃ］１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例１ｄ）３．５g（１０．２ミリモル）を水酸化ナトリウムの１Ｎ溶液１１．２mlに分散させそしてテトラヒドロフランを透明な溶液が得られるような程度に加える。次いで、反応混合物を１時間の期間５０℃に加熱する。仕上げに、冷却された溶液を１Ｎ塩酸１１．２mlで処理しそしてＴＨＦを減圧下に蒸発させ、その間に生成物は沈殿し始める。生成物をろ過しそして真空下に乾燥して白色固体２．３９g（理論の７１％）を得、これを更に精製しないで次の段階で使用する。
【０１２１】
ｂ）（ＲＳ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−（３ＲＳ）−カルボニルクロリド
ジクロロメタン５０ml中の（ＲＳ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸２．３７g（７．２ミリモル）の分散液を、塩化チオニル３．１ml（４３．２ミリモル）により室温で１８時間処理する。仕上げに、反応混合物を減圧下に蒸発乾固させ、次いで残留物をトルエン中に分散させ、そして再び蒸発乾固させて、酸塩化物を黄色がかった固体として定量的に得、これを更に精製しないで次の段階で使用する。
【０１２２】
ｃ）（３ＲＳ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（１Ｒ）−フェニル−エチルエステル
ジクロロメタン４２ml中の（ＲＳ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−（３ＲＳ）−カルボニルクロリド２．４９g（７．２ミリモル）の溶液を調製しそして０℃に冷却する。ジクロロメタン１０ml及びピリジン０．４８mlの混合物中の（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエタノール０．７３g（６．０ミリモル）の溶液を一滴ずつ加える。完全に添加した後、反応混合物を室温に加温しそして攪拌を２０分間続ける。仕上げに、反応混合物を減圧下に蒸発させそして黄色がかった固体残留物３．８４gを得る。精製のために、得られた物質を、溶離剤としてのｎ−ヘキサンからｎ−ヘキサンと酢酸エチルの４：１混合物までの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける。２つのジアステレオマーの混合物１．９６g（理論の７６％）を白色個体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２３】
ｄ）（３Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（１Ｒ）−フェニル−エチルエステル及び（３Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（１Ｒ）−フェニル−エチルエステル
２つの異性体（実施例２４ｃ）１．８０g（４．２ミリモル）の分離を、溶離剤としてｎ−ヘプタンとエタノールとの４：１混合物を使用する分取キラルＨＰＬＣカラム（preparative chiral HPLC column）（CHIRALPAK（登録商標）ＡＤ、圧力：１７バール、流量：３５ml／分）で行う。最初に溶離する異性体（３Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（１Ｒ）−フェニル−エチルエステル［ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３４（Ｍ＋＋Ｈ）］７６３mg（理論の４２．４％）及び後で溶離する異性体（３Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（１Ｒ）−フェニル−エチルエステル［ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３４（Ｍ＋Ｈ）＋］８６０mg（理論の４７．８％）を各々白色個体として得る。
【０１２４】
ｅ）（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
ジオキサン１７ml中の（３Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（１Ｒ）−フェニル−エチルエステル０．６２２g（１．４４ミリモル）の溶液を塩酸（３７％）１．６８mlで処理しそして混合物を１８時間５０℃に加熱する。仕上げに、反応混合物を減圧下に蒸発させそして得られる黄色がかった残留物を酢酸エチルにより−１０℃で摩砕する。混合物をろ過しそして白色個体を真空下に乾燥して（Ｒ）酸３４４mg（理論の７３％）を得、これを更に精製することなく次の段階で使用する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８（Ｍ−Ｈ）＋
【０１２５】
ｆ）（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
０℃に冷却されたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２１ml中の（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸０．３３９g（１．０３ミリモル）の溶液をトリエチルアミン０．１５ml（１．１３ミリモル）、ＨＢＴＵ０．３９０g（１．０３ミリモル）、メチルアミン塩酸塩０．０８５g（１．２４ミリモル）及びトリエチルアミン０．１５ml（１．１３ミリモル）で逐次に処理する。反応を３０分の中に停止させそして橙色に着色した溶液を減圧下に蒸発させる。得られる残留物を酢酸エチルで摩砕し、白色固体生成物をろ過し、ついでジクロロメタン中に溶解しそして溶液を水で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下に蒸発させて白色個体２３１mg（理論の６６％）を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］５８９＝−２５．４８°（ｃ＝０．９５４、ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０１２６】
実施例２５：（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
ａ）（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例２４ｅ）に記載の方法と同様な方法で、（３Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（１Ｒ）−フェニル−エチルエステル（実施例２４ｄ）から出発して、このエステルの酸性加水分解により（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸を白色固体として得、これを更に精製しないで次の段階で使用する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８（Ｍ−Ｈ）＋
【０１２７】
ｂ）（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
実施例２４ｆ）に記載の方法と同様な方法で、縮合剤としてＨＢＴＵを使用して、（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸をメチルアミンと縮合させることにより、（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミドを白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］５８９＝＋２８．１７°（ｃ＝０．８３１、ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０１２８】
実施例２６：（Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
ａ）（ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボニルクロリド
実施例２４ｂ）に記載の方法と同様な方法において、（ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（実施例１ａ）から出発して塩化チオニルによる処理により（ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボニルクロリドを黄色がかった固体として得、これを更に精製しないで次の段階で直接使用する。
【０１２９】
ｂ）（３Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（１Ｒ）−フェニル−エチルエステル及び（３Ｓ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（１Ｒ）−フェニル−エチルエステル
実施例２４ｃ）及び２４ｄ）に記載の方法と同様な方法で、（ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボニルクロリドから出発して、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエタノールとの反応により、２つの異性体の混合物（３ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（１Ｒ）−フェニル−エチルエステルを得、これを分取キラルＨＬＰＣカラム（条件、実施例２４ｄ参照）で分離して、最初に溶離する（３Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（１Ｒ）−フェニル−エチルエステル［ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６（Ｍ＋＋Ｈ）］及び（３Ｓ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（１Ｒ）−フェニル−エチルエステル［ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６（Ｍ＋Ｈ）＋］を各々白色固体として得る。
【０１３０】
ｃ）（３Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例２４ｅ）に記載の方法と同様な方法で、（３Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（１Ｒ）−フェニル−エチルエステルから出発して、このエステルの酸性加水分解により（３Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸を白色個体として得、これを更に精製しないで次の段階で使用する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０（Ｍ−Ｈ）＋
【０１３１】
ｄ）（Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
実施例２４ｆ）に記載の方法と同様な方法で、縮合剤としてＨＢＴＵを使用して（Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸をメチルアミンと縮合させることにより、（Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミドを白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］５８９＝−２７．５５°（ｃ＝０．９５８、ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０１３２】
実施例２７：（Ｓ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
ａ）（ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボニルクロリド
実施例２４ｂ）に記載の方法と同様な方法において、（ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（実施例１ａ）から出発して塩化チオニルによる処理により（ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボニルクロリドを黄色がかった固体として得、これを更に精製しないで次の段階で直接使用する。
【０１３３】
ｂ）（３Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（１Ｒ）−フェニル−エチルエステル及び（３Ｓ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（１Ｒ）−フェニル−エチルエステル
実施例２４ｃ）及び２４ｄ）に記載の方法と同様な方法で、（ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボニルクロリドから出発して、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエタノールとの反応により、２つの異性体の混合物（３ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（１Ｒ）−フェニル−エチルエステルを得、これを溶離剤としてｎ−ヘプタンとイソプロパノールの４：１混合物を使用して分取キラルＨＬＰＣカラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ、圧力：１７バール、流量：３５ml／分）で分離して、最初に溶離する（３Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（１Ｒ）−フェニル−エチルエステル［ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６（Ｍ＋＋Ｈ）］及び（３Ｓ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（１Ｒ）−フェニル−エチルエステル［ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６（Ｍ＋Ｈ）＋］を各々白色固体として得る。
【０１３４】
ｃ）（Ｓ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例２４ｅ）に記載の方法と同様な方法で、（３Ｓ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（１Ｒ）−フェニル−エチルエステルから出発して、このエステルの酸性加水分解により（３Ｓ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸を白色固体として得、これを更に精製しないで次の段階で使用する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０（Ｍ−Ｈ）＋
【０１３５】
ｄ）（Ｓ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
実施例２４ｆ）に記載の方法と同様な方法で、縮合剤としてＨＢＴＵを使用して（Ｓ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸をメチルアミンと縮合させることにより、（Ｓ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミドを白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］５８９＝＋３２．０２°（ｃ＝１．０３７、ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０１３６】
実施例２８：（Ｒ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
ａ）（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
リン酸塩緩衝液［ｃ（ＫＨ２ＰＯ４）＝０．０５モル／ｌ］１０ml、硫酸ナトリウム溶液［ｃ（Ｎａ２ＳＯ４）＝４モル／ｌ］２５ml、脱イオン水４５ml及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２０ml中の（ＲＳ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル２．５１g（１０．６ミリモル）の懸濁液をｐＨ６．０に調節する。温和な攪拌下にカンジダ  シリンドラセア（Candida cylindracea）由来のコレステラーゼ（Roche Applied Science,Industrial products,Enzyme projects, Sandhofer Str. 116, D-68305 Mannheim, Germany, order no.10129046103）５１．３mgを固体形態で加える。自動ｐＨスタットシステムにより、ｐＨを室温で水酸化ナトリウム溶液［ｃ（ＮａＯＨ）＝１．０モル／ｌ］の添加により６．０で一定に保つ。反応の進行を水酸化ナトリウム溶液の消費により追跡する。水酸化ナトリウム溶液５．２１mlの添加の後、ジクロロメタンの添加により反応を停止させる。有機層を分離し、次いで水で３回洗浄し、その後硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして最後に蒸発させる。粗エステルは僅かにばら色の油であり、これを室温でｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中で摩砕した後白色固体として得る。生成物をフィルター漏斗上に集め、そして室温で高真空下に乾燥した後、（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル１．１１g（理論の４４．３％）を得る。融点：１２２．９℃、光学的完全性（optical integrity）：９７．９％ｅ．ｅ、［α］２０Ｄ＝−３５．２（ｃ＝１．１６２g／１００ml、ＣＨＣｌ３）。
【０１３７】
ｂ）（Ｒ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
テトラヒドロフラン７ml中の４−フルオロ−ベンジルアルコール５５０mg（４．３ミリモル）及びトリフェニルホスフィン１．２７g（４．７ミリモル）の溶液を、テトラヒドロフラン１１ml中の（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル１．１１g（４．７ミリモル）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート１．０１g（４．７ミリモル）の溶液に０℃で一滴ずつ加える。混合物を室温に加温させそして攪拌を１８時間続ける。仕上げに、シリカゲル２gを添加した後、反応混合物を減圧下に蒸発させる。精製のために、得られる物質を溶離剤として最初にヘプタンと酢酸エチルの２：１混合物、次いで１：１混合物を使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーにかける。（Ｒ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル１．３９g（理論の９５％）を白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３８】
ｃ）（Ｒ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
ジオキサン７７ml中の（Ｒ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル１．２７g（３．７ミリモル）の溶液を塩酸（３７％）８．６４mlで処理する。混合物を密閉フラスコ中で５２℃で１８時間加熱する。仕上げに、溶液を減圧下に蒸発させて粗酸を黄色がかった固体として得る。精製のために、粗酸を酢酸エチル１０mlにより−５℃で摩砕する。固体を目皿漏斗上に集め、次いで高真空下に乾燥して（Ｒ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸０．６２４g（理論の５１％）を白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
ｄ）（Ｒ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
実施例２４ｆ）に記載の方法と同様な方法において、縮合剤としてＨＢＴＵを使用して（Ｒ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸をメチルアミンと縮合させることにより（Ｒ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミドを白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
実施例２９：（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド（実施例２４参照）
ａ）Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例２８ｂ）に記載の方法と同様な方法において、（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル［実施例２８ａ］を３−フルオロベンジルアルコールによりアルキル化して、（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
ｂ）（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例２８ｃ）に記載の方法と同様な方法において、（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの酸性加水分解により（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸を白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
ｃ）（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
実施例２４ｆ）に記載の方法と同様な方法において、縮合剤としてＨＢＴＵを使用して（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸をメチルアミンと縮合させることにより（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミドを白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
実施例３０：（Ｒ）−１−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
ａ）（Ｒ）−１−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例２８ｂ）に記載の方法と同様な方法において、（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル［実施例２８ａ］を３−クロロベンジルアルコールによりアルキル化して、（Ｒ）−１−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
ｂ）（Ｒ）−１−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例２８ｃ）に記載の方法と同様な方法において、（Ｒ）−１−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの酸性加水分解により（Ｒ）−１−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸を白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
ｃ）（Ｒ）−１−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
実施例２４ｆ）に記載の方法と同様な方法において、縮合剤としてＨＢＴＵを使用して（Ｒ）−１−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸をメチルアミンと縮合させることにより（Ｒ）−１−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミドを白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
実施例３１：（Ｒ）−１−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
ａ）（Ｒ）−１−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例２８ｂ）に記載の方法と同様な方法において、（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル［実施例２８ａ］を２，６−ジフルオロベンジルアルコールによりアルキル化して、（Ｒ）−１−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
ｂ）（Ｒ）−１−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例２８ｃ）に記載の方法と同様な方法において、（Ｒ）−１−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの酸性加水分解により（Ｒ）−１−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸を白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
ｃ）（Ｒ）−１−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
実施例２４ｆ）に記載の方法と同様な方法において、縮合剤としてＨＢＴＵを使用して（Ｒ）−１−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸をメチルアミンと縮合させることにより（Ｒ）−１−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミドを白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
実施例３２：（Ｒ）−５−オキソ−１−［４−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
ａ）（Ｒ）−５−オキソ−１−［４−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例２８ｂ）に記載の方法と同様な方法において、（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル［実施例２８ａ］を２，４，６−トリフルオロベンジルアルコールによりアルキル化して、（Ｒ）−５−オキソ−１−［４−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
ｂ）（Ｒ）−５−オキソ−１−［４−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例２８ｃ）に記載の方法と同様な方法において、（Ｒ）−５−オキソ−１−［４−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの酸性加水分解により（Ｒ）−５−オキソ−１−［４−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸を白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
ｃ）（Ｒ）−５−オキソ−１−［４−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
実施例２４ｆ）に記載の方法と同様な方法において、縮合剤としてＨＢＴＵを使用して  （Ｒ）−５−オキソ−１−［４−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸をメチルアミンと縮合させることにより（Ｒ）−５−オキソ−１−［４−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミドを白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
実施例３３：（ＲＳ）−１−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル}−アセトニトリル
ａ）（ＲＳ）−１−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン
（ＲＳ）−１−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル２．０g（５．５４ミリモル）をＴＨＦ５０mlに溶解する。水素化ホウ素ナトリウム１．０５g（２７．７ミリモル）を加えそして反応混合物を還流下に２４時間沸騰させる。水を加えそして生成物を酢酸エチルで抽出して黄色がかった固体１．６８g（９１％）を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
ｂ）（ＲＳ）−１−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル}−アセトニトリル
（ＲＳ）−１−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン３００mg（０．９ミリモル）及びトリエチルアミン０．１３６mg（１．３５ミリモル）をジクロロメタン２０mlに溶解しそして０℃に冷却する。メタンスルホニルクロリド１５５mg（１．３５ミリモル）を加える。混合物を０℃で３０分、次いで室温で３時間攪拌し、次いで順次に水、１Ｍ塩酸、１０％炭酸水素ナトリウム及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。乾燥及び蒸発させて粗メシラートを得、これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２mlに溶解する。シアン化ナトリウム１１０mg（２．２５ミリモル）を加えそして反応混合物を１００℃で２４時間保持する。加水分解及び酢酸エチルによる抽出によって粗ニトリルを得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール）にかける。収率：褐色がかった固体２０％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
実施例３４：（ＲＳ）−{１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル}−アセトニトリル
ａ）（ＲＳ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン
実施例３３ａ）と同様にして、（ＲＳ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル及び水素化ホウ素ナトリウムから標題の化合物を製造する。収率：無色の固体８２５％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
ｂ）（ＲＳ）−{１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル}−アセトニトリル
実施例３３ｂ）と同様にして、（ＲＳ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン、メタンスルホニルクロリド及びシアン化ナトリウムから標題の化合物を製造する。収率：無色の固体２７％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
実施例３５：（ＲＳ）−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アセトニトリル
ａ）（ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン
実施例３３ａ）と同様にして、（ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル及び水素化ホウ素ナトリウムから標題の化合物を製造する。収率：無色の固体８２％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
ｂ）（ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−クロロメチル−ピロリジン−２−オン
（ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン７４０mg（２．４９ミリモル）をトルエン２０mlに溶解する。塩化チオニル１．０８ml（１４．９ミリモル）を加えそして混合物を６時間還流する。蒸発及びクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：１）により褐色がかった半固体１２３mg（１６％）を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１５．２（Ｍ＋）。
【０１５８】
ｃ）（ＲＳ）−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アセトニトリル
（ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−クロロメチル−ピロリジン−２−オン１２３mg（０．３９ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．５mlに溶解する。シアン化ナトリウム２９mg（０.５８ミリモル）及びヨウ化ナトリウム６mg（０．０４ミリモル）の添加の後、混合物を１２０℃で１５分間保持する。水で希釈しそして酢酸エチルで抽出すると、褐色がかった固体４４mg（３７％）を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
実施例３６：（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
ａ）（Ｅ）−１−フルオロ−３−［２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−ベンゼン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ml中の水素化ナトリウム（油中の５５％分散液）６７７mgの懸濁液を０℃に冷却する。次いで、ジエチル（４−ニトロベンジル）ホスホネート５．６１g（２０．５ミリモル）を一部分ずつ加える。反応混合物を室温に加温させそして１．５時間攪拌する。その後混合物を−１０℃に冷却しそしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中の３−フルオロベンズアルデヒド１．５g（１２．１ミリモル）の溶液を一滴ずつ加える。攪拌を０℃で３０分間、次いで室温で続ける。仕上げに、氷及び酢酸エチルを反応混合物に加える。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして減圧下に蒸発させて粗結晶生成物を得、これを、エーテルとヘプタンの混合物から再結晶の後、黄色固体として（Ｅ）−１−フルオロ−３−［２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−ベンゼンを得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４３（Ｍ）＋。
【０１６０】
ｂ）（Ｅ）−４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニルアミン
酢酸エチル２５ml中の（Ｅ）−１−フルオロ−３−［２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−ベンゼン２．４１g（１０ミリモル）の溶液をアルゴンでフラッシュし、次いで触媒として炭素上の白金（５％）０．２４１gを使用して室温及び大気圧で４時間水素化する。仕上げに、触媒をジカリット上でろ過しそして得られる溶液を減圧下に蒸発させる。得られる固体物質をエーテルとヘプタンの混合物から結晶化させて、（Ｅ）−４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニルアミン１．３２g（理論の６２．５％）を橙色の固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１３（Ｍ＋）。
【０１６１】
ｃ）（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
（Ｅ）−４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニルアミン６００mg（２．８ミリモル）及びイタコン酸３６６mg（２．８ミリモル）の混合物を１３０℃に加熱する。１時間の後、溶融した物質を室温に冷却し、次いで、得られる固体を酢酸エチルにより摩砕して、（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸５６８mg（理論の６２％）を微細な黄色粉末として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４（Ｍ−Ｈ）＋
【０１６２】
ｄ）（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
ジクロロメタン５ml中の（Ｅ）−１−{４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸３００mg（０．９２ミリモル）の懸濁液を塩化チオニル５４９mg（４．６ミリモル）で処理しそして４５℃に１８時間加熱する。次いで、反応混合物を減圧下に蒸発乾固する。得られる粗酸塩化物を乾燥ジクロロメタン５ml中に溶解し、次いで室温で、エタノール中のメチルアミンの溶液（３３％）０．５８ml（４．６１ミリモル）を加えそして攪拌を３時間続ける。仕上げに、反応混合物を水及びジクロロメタンで処理する。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして蒸発させる。精製のために、粗生成物を溶離剤としてジクロロメタンとメタノールの９６：５混合物を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかける。ジクロロメタン及びエーテルの混合物から結晶化の後、（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド２０７mg（理論の６６％）を淡褐色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
実施例３７：（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
ａ）（Ｅ）−１−メトキシ−４−［２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−ベンゼン
実施例３６ａ）に記載の方法と同様な方法において、ジエチル（４−ニトロベンジル）ホスホネートを４−メトキシベンズアルデヒドと反応させて、（Ｅ）−１−メトキシ−４−［２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−ベンゼンを黄色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
ｂ）（Ｅ）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−フェニルアミン
エタノール７０ml及び塩酸（２５％）１３０ml中の（Ｅ）−１−メトキシ−４−［２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−ベンゼン１０．１g（４０ミリモル）の混合物を１１０℃に加熱する。スズ１５gを一部分ずつ加えそして攪拌を１１０℃で４．５時間続ける。仕上げに、反応混合物を冷却しそして水酸化ナトリウムの溶液で中和する。混合物を分液漏斗に移し、そこでそれをジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させる。残留物をエーテル中で摩砕し、次いで残りの固体をフィルター漏斗上に集める。（Ｅ）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−フェニルアミン６．１５g（理論の６９％）を黄色結晶として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
ｃ）（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例３６ｃ）に記載の方法と同じ方法において、（Ｅ）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−フェニルアミンをイタコン酸と反応させて、（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸を褐色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６（Ｍ−Ｈ）＋。
【０１６６】
ｄ）（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
ジクロロメタン７ml及びメタノール０．７ml中の（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸７００mg（２．１ミリモル）の溶液を硫酸１滴で処理しそして４０℃で２０時間加熱する。仕上げに、溶媒を蒸発させ、次いで、残留物を水及び酢酸エチルで処理する。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして減圧下に蒸発させる。粗エステルのエーテルからの結晶化の後、（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル５８４mg（理論の８０％）を淡褐色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
ｅ）（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
エタノール中のメチルアミンの溶液（３３％）１．４ml中の（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル４００mg（１．１モル）の溶液を密封されたバイアル中で９０℃で１８時間加熱する。仕上げに、冷却された溶液を水で処理して生成物を沈殿させる。固体物質をフィルター漏斗上に集め、水で洗浄し、最後にヘプタンで洗浄する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びメタノールの混合物からの粗アミドの結晶化の後、（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド９８mg（理論の２５％）を淡褐色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
実施例３８：（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
ａ）（Ｅ）−１−メトキシ−３−［２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−ベンゼン
実施例３６ａ）に記載の方法と同様な方法において、ジエチル（４−ニトロベンジル）ホスホネートを３−メトキシベンズアルデヒドと反応させて、（Ｅ）−１−メトキシ−３−［２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−ベンゼンを黄色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６９】
ｂ）（Ｅ）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−フェニルアミン
実施例３７ｂ）に記載の方法と同様な方法において、スズを使用して（Ｅ）−１−メトキシ−３−［２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−ベンゼンを還元して、（Ｅ）−４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−ビニル］−フェニルアミンを褐色油として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７０】
ｃ）（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例３６ｃ）に記載の方法と同様な方法において、（Ｅ）−４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−ビニル］−フェニルアミンをイタコン酸と反応させて、（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸を褐色の固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６（Ｍ−Ｈ）＋。
【０１７１】
ｄ）（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例３７ｄ）に記載の方法と同様な方法において、（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸のエステル化により（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを褐色の固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
ｅ）（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
実施例３７ｅ）に記載の方法と同様な方法において、（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルのアミノリシスにより（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミドを淡黄色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
実施例３９：（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
ａ）（Ｅ）−１−フルオロ−４−［２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−ベンゼン
実施例３６ａ）に記載の方法と同様な方法において、ジエチル（４−ニトロベンジル）ホスホネートを４−フルオロベンズアルデヒドと反応させて、（Ｅ）−１−フルオロ−４−［２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−ベンゼンを黄色結晶性固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４３（Ｍ）＋
【０１７４】
ｂ）（Ｅ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニルアミン
実施例３７ｂ）に記載の方法と同様な方法において、スズにより（Ｅ）−１−フルオロ−３−［２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−ベンゼンを還元して、（Ｅ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニルアミンを白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７５】
ｃ）（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例３６ｃ）に記載の方法と同様な方法において、（Ｅ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニルアミンをイタコン酸と反応させて、（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸を得、これを更に精製及び特徴付けしないで次の段階で直接使用した。
【０１７６】
ｄ）（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例３７ｄ）に記載の方法と同様な方法において、（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸のエステル化により（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを得る。
【０１７７】
ｅ）（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
実施例３７ｅ）に記載の方法と同様な方法において、（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルのアミノリシスにより（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミドを白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
実施例４０：（ＲＳ）−１−{４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
ａ）（Ｅ）−１−クロロ−３−［２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−ベンゼン
実施例３６ａ）に記載の方法と同様な方法において、ジエチル（４−ニトロベンジル）ホスホネートを３−クロロベンズアルデヒドと反応させて、（Ｅ）−１−クロロ−３−［２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−ベンゼンを橙色結晶性固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５９（Ｍ＋）
【０１７９】
ｂ）４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニルアミン
実施例３６ｂ）に記載の方法と同様な方法において、触媒として炭素上の白金（５％）を使用するが、１８時間の反応時間で且つ二重結合の同時還元を伴う、（Ｅ）−１−クロロ−３−［２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−ベンゼンの水素化により、４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニルアミンを暗褐色油として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８０】
ｃ）（ＲＳ）−１−{４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例３６ｃ）に記載の方法と同様な方法において、４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニルアミンをイタコン酸と反応させて、（ＲＳ）−１−{４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸をオフホワイトな固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４２（Ｍ−Ｈ）＋
【０１８１】
ｄ）（ＲＳ）−１−{４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例３７ｄ）に記載の方法と同様な方法において、（ＲＳ）−１−{４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸のエステル化により（ＲＳ）−１−{４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８２】
ｅ）（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（３−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
実施例３７ｅ）に記載の方法と同様な方法において、（ＲＳ）−１−{４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルのアミノリシスにより（ＲＳ）−１−{４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミドを淡黄色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
実施例４１：（ＲＳ）−１−{４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
ａ）（Ｅ）−１−クロロ−４−［２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−ベンゼン
実施例３６ａ）に記載の方法と同様な方法において、ジエチル（４−ニトロベンジル）ホスホネートを４−クロロベンズアルデヒドと反応させて、（Ｅ）−１−クロロ−４−［２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−ベンゼンを黄色結晶性固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５９（Ｍ）＋
【０１８４】
ｂ）４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニルアミン
実施例３６ｂ）に記載の方法と同様な方法において、触媒として炭素上の白金（５％）を使用するが、１８時間の反応時間で且つ二重結合の同時還元を伴う、（Ｅ）−１−クロロ−４−［２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−ベンゼンの水素化により、４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニルアミンを淡黄色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８５】
ｃ）（ＲＳ）−１−{４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例３６ｃ）に記載の方法と同様な方法において、４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニルアミンをイタコン酸と反応させて、（ＲＳ）−１−{４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸をオフホワイトな固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４２（Ｍ−Ｈ）＋
【０１８６】
ｄ）（ＲＳ）−１−{４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例３７ｄ）に記載の方法と同様な方法において、（ＲＳ）−１−{４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸のエステル化により（ＲＳ）−１−{４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７（Ｍ）＋
【０１８７】
ｅ）（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
実施例３７ｅ）に記載の方法と同様な方法において、（ＲＳ）−１−{４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルのアミノリシスにより（ＲＳ）−１−{４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミドを白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
実施例４２：（ＲＳ）−１−{４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
ａ）４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニルアミン
実施例３６ｂ）に記載の方法と同様な方法において、触媒として炭素上のパラジウム（１０％）を使用する（Ｅ）−１−フルオロ−３−［２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−ベンゼン（実施例３６ａ）の水素化により、４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニルアミンを黄色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１５（Ｍ）＋
【０１８９】
ｂ）（ＲＳ）−１−{４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例３６ｃ）に記載の方法と同様な方法において、４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニルアミンをイタコン酸と反応させて、（ＲＳ）−１−{４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸を淡褐色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６（Ｍ−Ｈ）＋
【０１９０】
ｃ）（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
実施例３６ｄ）に記載の方法と同様な方法にして、（ＲＳ）−１−{４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸をエステル化し、その中間体酸塩化物をメチルアミンと反応させることにより（ＲＳ）−１−{４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミドを淡黄色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
実施例４３：（ＲＳ）−１−{４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
ａ）４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニルアミン
実施例３６ｂ）に記載の方法と同様な方法において、触媒として炭素上のパラジウム（１０％）を使用する（Ｅ）−１−フルオロ−４−［２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−ベンゼン（実施例３９ａ）の水素化により、４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニルアミンを淡赤色（ｌｉｇｈｔ  ｒｅｄ）固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９２】
ｂ）（ＲＳ）−１−{４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例３６ｃ）に記載の方法と同様な方法において、４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニルアミンをイタコン酸と反応させて、（ＲＳ）−１−{４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸を白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６（Ｍ−Ｈ）＋
【０１９３】
ｃ）（ＲＳ）−１−{４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例３７ｄ）に記載の方法と同様な方法において、（ＲＳ）−１−{４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸のエステル化により（ＲＳ）−１−{４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９４】
ｄ）（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
実施例３７ｅ）に記載の方法と同様な方法において、（ＲＳ）−１−{４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルのアミノリシスにより（ＲＳ）−１−{４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミドを淡褐色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
実施例４４：（ＲＳ）−１−{４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
ａ）４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−フェニルアミン
実施例３６ｂ）に記載の方法と同様な方法において、触媒として炭素上のパラジウム（１０％）を使用する（Ｅ）−１−フルオロ−４−［２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−ベンゼン（実施例３８ａ）の水素化により、４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−フェニルアミンを淡赤色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９６】
ｂ）（ＲＳ）−１−{４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例３６ｃ）に記載の方法と同様な方法において、４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−フェニルアミンをイタコン酸と反応させて、（ＲＳ）−１−{４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸を白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８（Ｍ−Ｈ）＋
【０１９７】
ｃ）（ＲＳ）−１−{４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例３７ｄ）に記載の方法と同様な方法において、（ＲＳ）−１−{４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸のエステル化により（ＲＳ）−１−{４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを淡黄色油として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９８】
ｄ）（ＲＳ）−（Ｅ）−１−{４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
実施例３７ｅ）に記載の方法と同様な方法において、（ＲＳ）−１−{４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルのアミノリシスにより（ＲＳ）−１−{４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−フェニル}−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミドを白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
実施例４５：（ＲＳ）−１−［６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
ａ）２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−ニトロ−ピリジン
Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．３３：２０８７−９３（１９９０）に記載の方法と同様な方法において、ベンジルアルコールの代わりに４−フルオロベンジルアルコールを２−クロロ−５−ニトロピリジンと反応させて、２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−ニトロ−ピリジンを黄色固体として得る。
【０２００】
ｂ）６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イルアミン
水３５ml及び酢酸０．７ml中の２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−ニトロ−ピリジン０．７０g（２．８ミリモル）及び鉄粉２．３６g（４．２ミリモル）の混合物を還流下に４時間加熱する。仕上げに、反応混合物を激しく攪拌しながら水及び酢酸エチルで処理し、次いでジカリットの層上でろ過する。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下に蒸発させる。６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イルアミン０．２８g（理論の４５％）を緑色がかった固体として得、これを更に精製しないで次の段階で使用する。
【０２０１】
ｃ）（ＲＳ）−１−［６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例３６ｃ）に記載の方法と同様な方法において、６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イルアミンをイタコン酸と反応させて、粗（ＲＳ）−１−［６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸を緑色固体（収率、理論の４７％）として得る。
【０２０２】
ｄ）（ＲＳ）−１−［６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中の（ＲＳ）−１−［６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸１０５mg（０．３ミリモル）の溶液をＮ，Ｎ−カルボニル−ジイミダゾール５８mg（０．３５ミリモル）で処理し、そして混合物を室温で１５分間攪拌する。次いで、メチルアミン塩酸塩２６mg（０．３８ミリモル）及びトリエチルアミン５０μl（０．３５ミリモル）を加える。３０分後、溶媒を減圧下に蒸発させそして残留物を、溶離剤としてジクロロメタンとメタノールの９８:２混合物を使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーにかける。（ＲＳ）−１−［６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド１５mg（理論の１５％）を緑色油として得、これを放置して凝固させる。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
実施例Ａ：  錠剤
下記の組成の錠剤を慣用の方法で製造する。
mg／錠剤
活性成分                                １００
粉末状ラクトース                        ９５
ホワイトトウモロコシデンプン            ３５
ポリビニルピロリドン                    ８
カルボキシメチルデンプンＮａ            １０
ステアリン酸マグネシウム                ２
錠剤重量                                ２５０
【０２０４】
実施例Ｂ：  錠剤
下記の組成の錠剤を慣用の方法で製造する。
mg／錠剤
活性成分                                ２００
粉末状ラクトース                        １００
ホワイトトウモロコシデンプン            ６４
ポリビニルピロリドン                    １２
カルボキシメチルデンプンＮａ            ２０
ステアリン酸マグネシウム                ４
錠剤重量                                ４００
【０２０５】
実施例Ｃ：  カプセル剤
下記の組成のカプセル剤を製造する。
mg／カプセル
活性成分                                ５０
結晶性ラクトース                        ６０
微結晶セルロース                        ３４
タルク                                  ５
ステアリン酸マグネシウム                １
カプセル充填重量                        １５０
適切な粒度を有する活性成分、結晶性ラクトース及び微結晶セルロースを互いに均質に混合し、篩い分け、次いでタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合させる。最終混合物を適切なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２０６】
実施例Ｄ：  注射剤
注射剤は下記の組成を有することができ、通常の方法で製造される。
活性物質                                １．０mg
１ＮＨＣｌ                              ２０．０μl
酢酸                                    ０．５mg
ＮａＣｌ                                ８．０mg
フェノール                              １０．０mg
１ＮＮａＯＨ                            ｐＨ５とするのに十分な量
Ｈ２Ｏ                                  全量を１mlとするのに十分な量
【手続補正書】
【提出日】平成17年5月17日(2005.5.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2006510596.tif 000022
（式中、
Ｑは、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、
Ｘ−Ｙは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ１、Ｒ１．１及びＲ１．２は、互いに独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシよりなる群から選ばれ、
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、互いに独立に、水素及びハロゲンよりなる群から選ばれ、
Ｒ２４は、水素、ハロゲン又はメチルであり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＮであり、そして
Ｒ４は水素である）
の化合物並びにその個々の異性体、ラセミ混合物又は非ラセミ混合物。
【請求項２】
Ｑが＝Ｃ（Ｒ２４）−（式中、Ｒ２４は水素、ハロゲン又はメチルである）である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ２−Ｏ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ１．１及びＲ１．２が互いに独立に、水素、ハロゲン、メチル、ハロゲンメチル、シアノ、メトキシ又はハロゲンメトキシよりなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
化合物が（Ｒ）立体配置を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
化合物が、
（ＲＳ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−［１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−［１−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−［１−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（２，３，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（２，３−４−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［４−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−５−オキソ−１−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［４−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−３−メチル−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［２−フルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［２，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（Ｓ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（Ｒ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（Ｒ）−１−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（Ｒ）−１−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（Ｒ）−５−オキソ−１−［４−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトニトリル、
（ＲＳ）−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトニトリル、
（ＲＳ）−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アセトニトリル、
（ＲＳ）−（Ｅ）−１−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−（Ｅ）−１−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−（Ｅ）−１−｛４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−（Ｅ）−１−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−｛４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−｛４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
（ＲＳ）−１−［６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド、及び
（ＲＳ）−１−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
から選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項９】
式ＩＩ
【化２】
2006510596.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ４、−Ｘ−Ｙ−及びＱは請求項１で定義された意味を有し、そしてＲ★は水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである）
の化合物を、
（ａ）式  Ｈ２Ｎ−Ｒ５（式中、Ｒ５は請求項１で定義された意味を有する）で示されるアミンと反応させて、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である式Ｉの化合物を得ること、又は
（ｂ）式ＩＩの化合物を還元して、式ＩＩＩ
【化３】
2006510596.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ４、−Ｘ−Ｙ−及びＱは請求項１で定義された意味を有する）
の化合物とし、そしてこの化合物をシアン化物塩と反応させて、Ｒ3がＣＨ２ＣＮである式Ｉの化合物を得ること
を含む、請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項１０】
請求項９記載の方法により製造される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
式Ｉ★
【化４】
2006510596.tif 000025
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、互いに独立に、水素及びハロゲンよりなる群から選ばれ、
Ｒ３は、−ＣＯＮＨＲ5、−ＣＨ２ＣＮ又は−ＣＮであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ5は、メチルであり、そして
ｎは０、１、２又は３である）
の化合物並びにその個々の異性体、ラセミ混合物又は非ラセミ混合物。
【請求項１２】
請求項１又は１１記載の化合物と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含有する医薬組成物。
【請求項１３】
モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤により媒介される疾患の治療及び予防用の請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
アルツハイマー病及び老年痴呆の治療及び予防用の請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１５】
疾患の治療又は予防用の請求項１又は１１記載の化合物及びその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１６】
モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤により媒介される疾患の治療及び予防用の医薬の製造のための請求項１又は１１記載の化合物及びその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項１７】
疾患がアルツハイマー病又は老年痴呆である、請求項１６記載の使用。
【国際調査報告】
2006510596.tif 000026
2006510596.tif 000027