(57)【要約】本発明の組成物および方法によって、腸洗浄法の重大な副作用を構成する栄養素欠失は、緩和され得るか、完全に回避される。ここで、複合炭水化物は、下記通常食と類似した血糖を示す形態かつ量で該患者に投与され、血糖値を３.５mmol/l、好ましくは約４ mmol/l以上に安定する、すなわち低血糖を防止する。該組成物および方法は、全ての患者に適当であるが、特に虚弱者、老人または糖尿病患者に適当である。該組成物および方法は、患者の満足感を大きく改善し、従来の腸洗浄調製物または方法によって達成された洗浄効果を低下せず、既知の副作用も示さない。好ましい複合炭水化物は、天然のコーンスターチであり、該組成物は、単純炭水化物、例えばスクロースを包含し得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
腸洗浄処置中に共投与するための組成物を製造するための天然コーンスターチの使用であって、該コーンスターチは、健常人または通常の薬物療法を受けている糖尿病患者における通常食後のレベルと類似した血糖レベルを提供する摂取量および形態で粒子として存在し、残存便を残さないことを特徴とする、使用。
【請求項２】
腸洗浄中、血糖レベルが、少なくとも３.５mmol/l、好ましくは約４mmol/lで維持される、請求項１記載の使用。
【請求項３】
腸洗浄が、結腸内視術を行う予定の患者の前処理におけるステップである、請求項１記載の使用。
【請求項４】
腸洗浄が、Ｓ字結腸鏡を行う予定の患者の前処理におけるステップである、請求項１記載の使用。
【請求項５】
腸洗浄が、腸のバリウム浣腸検査を行う予定の患者の前処理におけるステップである、請求項１記載の使用。
【請求項６】
腸洗浄が、腸のＸ線を行う予定の患者の前処理におけるステップである、請求項１記載の使用。
【請求項７】
腸洗浄が、腸の外科手術を行う予定の患者の前処理におけるステップである、請求項１記載の使用。
【請求項８】
組成物が、単純炭水化物と複合炭水化物を、少なくとも１：５、好ましくは少なくとも１:４、最も好ましくは約１：３の比率でさらに含む、請求項１記載の使用。
【請求項９】
単純炭水化物がスクロースである、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
主に残存糞便を残さない経口摂取のための組成物であって、該組成物は、かかる摂取に適当な形態にある天然コーンスターチを含有し、該コーンスターチは、通常の習慣的食事パターンに相当する間隔で摂取する場合、少なくとも３.５mmol/l、好ましくは約４mmol/lの血糖値を提供する摂取量および形態で粒子として存在することを特徴とする、組成物。
【請求項１１】
組成物が単純炭水化物をさらに含んでおり、この組成物の摂取により、通常食の摂取後に得られる血糖値に相当する血糖値を与える、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
単純炭水化物がスクロースである、請求項１１の記載の組成物。
【請求項１３】
単純炭水化物、および天然コーンスターチが、少なくとも１：５、好ましくは少なくとも１：４、もっとも好ましくは約１：３の比で存在する、請求項１１の記載の組成物。
【請求項１４】
組成物が、水性または非水性液体中で混合するための粉末形態である、請求項１０記載の組成物。
【請求項１５】
組成物が、水性または非水性液体中に溶解するために適当な起沸性錠剤の形態である、請求項１０記載の組成物。
【請求項１６】
組成物が、経口摂取に適当な錠剤またはカプセルの形態である、請求項１０記載の組成物。
【請求項１７】
該組成物が、水溶液中で混合される場合に、天然コーンスターチが沈降を防止または遅延させる形態で存在する、請求項１３〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
天然コーンスターチが、プレゼラチン化スターチの層で被覆されている、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
患者が、従来の腸洗浄調製物に加え、腸洗浄を行っている患者における低血糖を防止するために充分量の複合炭水化物を与えられることを特徴とする、腸洗浄の方法。
【請求項２０】
糖尿病患者が、従来の腸洗浄調製物に加え、腸洗浄を行う場合、またはその後の診断または治療行為中に、腸洗浄を行っている患者における低血糖を防止するために充分量の複合炭水化物を与えられることを特徴とする、腸洗浄の方法。
【請求項２１】
患者が、従来の腸洗浄調製物に加え、腸洗浄を行っている患者における低血糖を防止するために充分量の複合炭水化物を与えられることを特徴とする、腸洗浄中の補助的方法。
【請求項２２】
複合炭水化物が、通常食の摂取後に得られる血糖値に相当する血糖値を与える単純炭水化物をさらに含む、請求項１９〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
単純炭水化物および天然コーンスターチが、少なくとも１：５、好ましくは少なくとも１:４、もっとも好ましくは約１：３の比率で存在する、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
天然コーンスターチがプレゼラチン化スターチの層で被覆されている、請求項２２の方法。
【請求項２５】
腸洗浄が、腸の検査を行う予定の患者の前処理におけるステップである、請求項１９〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
腸洗浄が、結腸内視術を行う予定の患者の前処理におけるステップである、請求項１９〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
腸洗浄が、Ｓ字結腸鏡を行う予定の患者の前処理におけるステップである、請求項１９〜２１のいずれか記載の方法。
【請求項２８】
腸洗浄が、腸のバリウム浣腸検査を行う予定の患者の前処理におけるステップである、請求項１９〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
腸洗浄が、腸のＸ線を行う予定の患者の前処理におけるステップである、請求項１９〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
腸洗浄が、腸の外科手術を行う予定の患者の前処理におけるステップである、請求項１９〜２３のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
腸洗浄法における使用のための組成物および方法
本発明は、腸の検査前に、腸の外科手術、あるいは他の目的のために、予備的ステップとして行なわれる腸洗浄に関わりなく、腸洗浄の分野に関係する。本発明は、かかる処置に関する負の効果を除去するか、あるいは緩和する、腸洗浄のための補助的治療を提供する。本発明は、組成物およびその使用方法にも関する。
【０００２】
本発明の分野
適当な腸洗浄は、ある種の医療方法における検査あるいは処置の成功には重要である。例えば、結腸内視術、大腸のＸ線または腸の外科手術を行う患者において、満足の行く結果を得るためには、大腸または腸が、検査/手術前に糞便物に関して完全に空になっていることが重要である。特に、ポリープ切除が行われる時、糞便物と混在する腸のガスが電気メスにおいて発火し得るので、ガスの除去は重要である。
不十分な腸洗浄は、直接的あるいは間接的に多くの負の結果を示す:
−残存している糞便物が、悪性腫瘍／ポリープの発見を妨げる、
−貫通がおこれば、残留糞便により腹膜の雑菌混入を引き起こす可能性がある、
−処理の失敗によって、無意味な苦痛を患者にもたらす、
−患者や医師双方にとっての貴重な時間が損失する、
−患者は、新しい検査のために予定の再調整が必要となる、
−患者の不安は、２回目の処理を待つことで長引く。
−腸洗浄は、時間と食事制限の遵守を必要とし、さらに二回目を完全にすることはさらに困難であり得る。
【０００３】
大腸または腸の実際の検査中、患者によって経験される苦痛に加えて、腸洗浄方法それ自身は、ほとんどの場合、患者にとって不快な経験である。知られている副作用には、空腹、吐き気、嘔吐、頭痛、身体疲労、躁鬱、炎症、集中困難、アレルギー反応、および腹部痙攣が包含される。老年患者、または例えば、特別な食事を必要とする糖尿病または他の栄養失調に罹患している患者に対して、副作用は、より重度であるか、危険でさえある。すなわち、上記副作用を解決する腸洗浄組成物および方法のための、補助的治療および／または別のアプローチが必要とされる。
【０００４】
特に、絶食および洗浄中に頻繁に経験する栄養素欠乏症、例えば低血糖を軽減するか、または除去する組成物および方法は、有益であろう。本明細書において、低血糖とは、軽度(血糖レベル約２.４〜４.０mmol/l)および重度(血糖レベルが２.４mmol/l以下)に定義される。この症状は、患者の健康に関する一般状態にかかわらず、回避されることが重要である。当然、全ての患者に適用され得る組成物および方法、すなわち、虚弱者、老人または糖尿病患者のための特別な必要性に適合した組成物および方法が望まれる。
【０００５】
先行技術
数年にわたって、多くの異なる緩下剤および腸洗浄組成物が開発されてきた。それらのいくつかは、いまだ使用されているが、その他のものは使用されていない。所望の基準は、該組成物が安全かつ簡単であり、患者に対して許容し得るものである。それは、大腸の全ての糞便物、ほとんどの液体物質を空にすることに関して確実であるべきで、と同時に大腸の外見に影響してはならない。さらに、患者にとって短期間の自己投薬が容易であり、好ましい味覚を持ち、投与後速やかに活性を発揮するべきである。一般的に使用される緩下剤製品は、ひまし油、クエン酸マグネシウム、ビサコジル、電解質と組み合わせにおけるポリエチレングリコール(ＰＥＧ)およびリン酸ナトリウムを包含する。
【０００６】
リン酸ナトリウム、含塩性下剤の使用は普及している。それは、水性下痢の原因となる腸内の浸透圧的に水分を保持することによっておこる。しかし、リン酸ナトリウムの摂取に関連した問題、例えば、体液および電解質のインバランスおよびアシドーシスも存在する。リン酸ナトリウムは、正確な診断をより困難にすることがある炎症性腸疾患(ＩＢＤ)に類似した大腸粘膜に対する変化も起こし得る。
【０００７】
電解質と組み合わせたポリエチレングリコール（ＰＥＧ）溶液は、腸洗浄に頻繁に使用される。この処置は、たいてい、少量の体液および電解質の変化によって充分な腸洗浄レベルを提供する。しかし、この処置は、患者にとっては大きな欠点、例えば、容量からくる下痢をもたらす大量の溶液を飲む必要性を有している。
【０００８】
すなわち、リン酸溶液およびＰＥＧの両方の使用により、充分かつ類似の腸洗浄が達成されるが、依然として不快な味覚、過度の容量に加えて、その他の副作用をこうむる。溶液等張性が必要性であるので、例えば風味を変化させるために、またはやっかいな副作用を最小にするために水溶性アジュバンドを添加することは、いつも可能であるというわけではない。ガスの生成は、電気メスによる結腸内視術の場合に、特に爆発の危険を構成し得るため、腸内細菌叢により発酵され得る他の物質の添加はさけるべきである。しかし、慣習的な臨床実情によると、該患者は、血糖レベルの著しい低下を防止するために、スクロースを摂取することが頻繁に勧められる。長期の血糖管理に対して、特に糖尿病患者に対して、良好な代替法を構成するものではない。
【０００９】
糖尿病患者における血糖管理のために、複合炭水化物（complex carbohydrate）および特に天然コーンスターチの使用は、例えば、ＷＯ ０２／３４２７１に開示されており、ここでは制御された酵素分解を示すコーンスターチ組成物も示されている。複合炭水化物の有益な価値もまた、Ｕ.Ｓ．６,３１６,４２７に開示されており、ここでは、糖尿病患者におけるグルコース耐性を改善するための方法を記載しており、該方法は、就寝時に治療上有効量の天然コーンスターチを摂取することを含む。
【００１０】
他成分のなかでも、様々な量の複合炭水化物を含む栄養補助物が開発された。Ｕ.Ｓ. ５,９６８,８９６は、術後の合併症を防止または低下させるために、大きな外科手術を行う予定者の体重維持における使用のために、約１０〜約７５ｇの炭水化物；約５〜約５０ｇのタンパク質；約３〜約３０ｇの脂肪；および治療上有効な量の抗酸化物を含む栄養補助物を開示している。
【００１１】
天然コーンスターチが説明されている一方、‘８９６の特許は、他成分の豊富な一覧を示すが、そのなかの多くは、そのままでは、腸の視診（例えば、着色剤、ファイバー)を妨害するか、視診または外科的処置を妨害する糞便物の生成物（タンパク質、脂肪、単純炭水化物）をつくることもある。
【００１２】
一方で、Ｕ.Ｓ.５,６２４,９０７は、手術前に使用するための飲料を説明しており、モノ、ジおよびポリサッカリドの各群から少なくとも１つのメンバーを含む炭水化物混合物の低浸透圧水溶液を、８〜２０、好ましくは９〜１５ｇの炭水化物/１００ml溶液の量で含む。この‘９０７特許は、手術前摂取のための飲料として使用するために上記に定義した低浸透圧水溶液に関し、かかる低浸透圧水溶液の調製のためのモノ、ジおよびポリサッカリドの使用および主に、Ａ）混合物を１００重量％として、１０〜３０重量％の少なくとも１つのモノサッカリド、１０〜３０重量％の少なくとも１つのジサッカリドおよび残り％の少なくとも１つのポリサッカリドからなる炭水化物混合物と、Ｂ）手術前摂取のための低浸透圧飲料を調製するための、少量の塩、風味付加剤および保存料を含む乾燥物質の使用に関する。最終的に、術後の患者の炭水化物の代謝に対して負の影響を抑制し、術時または術後に関連した出血に対する患者の防御能力を改善する方法が開示されており、この方法は、上記定義したような有効量の低浸透圧水溶液を手術前に患者へ経口投与することを含む。
【００１３】
９０７特許は最大量の炭水化物を投与することを焦点とするので、血糖に対する効果は相当なものであり、糖尿病患者におけるインスリン介入のための必要性をもたらすと考えられる理由がある。
本発明の目的は、腸洗浄中の血糖レベルの制御および安定性を改善する生成物を利用できるようにすることであり、特に、すでに不安定な健康を示す患者に関して、より同意を得やすくかつ安全な調製物を与えることである。このものは、緩下剤の効果を損なわず、腸の清浄性について負に影響せずに、好ましい味を持ち、患者の生活を改善し得る。
【００１４】
関連分野において生じるさらなる問題、そして、本発明によって提供された対応する解決策および利点は、下記の説明および実施例から明らかであろう。
【００１５】
本発明の要旨
本発明者は、複合炭水化物を単独または１以上の急速に消化される炭水化物との組み合わせで、栄養素欠乏、特に絶食および洗浄中に経験することがよくある低血糖を軽減するか、除去するために、使用できることを示す。本発明の組成物および方法は、主観的な患者の生活および規定された処置によるコンプライアンスをサポートする重要なファクターを改善することが示されている。本発明は、添付された請求の範囲に定義された組成物および方法を利用できるようにする。なお、請求の範囲は明示により本明細書の一部とする。
【００１６】
図面の簡単な説明
本発明は、下記の説明、非制限的な実施例および添付された請求の範囲、図面の説明と共に詳細に説明される。ここで、図１Ａは、３０分の間隔で測定された血糖(mmol/l)の変動を示す。そこには、３つの試験対象群は、糖尿病患者に対して作られた通常食(●)、本発明の組成物(○)を与えるか、慣習的方法、すなわち、スクロースを含有する透明な飲料(△)を与える。
図１Ｂは、本発明の１つの実施態様による組成物を用いる、４人の患者における血糖(mmol/l)の変動を示す。
図２Ａは、６９人の患者の試験で得られた、様々な腸セクションについての腸洗浄スコアを示しており、慣習的方法と本発明物とを、様々な腸のセクションにおける清浄性に関して比較した。有効性における有意差は見られなかった。
図２Ｂは、高いコンプライアンスを有する患者の結果のみを包含する以外は図２Ａと同様の比較を示す(ｎ＝５２）。
図３Ａは、同じ６９人の患者の試験において経験された主観的症状を表わし、本発明の処置後の患者は、有害な症状が有意に低い。そして
図３Ｂは、高いコンプライアンスを有する患者の結果のみを包含する以外は図３Ａと同じ比較を示す(ｎ＝５２)。
【００１７】
説明
純粋なスターチは、理論上グルコースの良好な源かつ過剰なカロリーを含まないが、摂取することは実際には不可能である。スターチ粉末それ自身は、味がなく、口の中で極度の乾燥を感じる。例えば、水中懸濁液は、非常に早く堆積する傾向があり、不快な舌触りを有する。
【００１８】
多様なスターチ源には、穀類、根菜類（主に、ジャガイモ)およびマメ科植物を包含するが、これに限定しない。本発明によれば、コーンスターチが好ましい。
【００１９】
粒径２〜３２μmからなるコーンスターチは、主に２つの成分、アミロースおよびアミロペクチンを含む。アミロースは直鎖構造であり、アミロペクチンは分枝鎖である。アミロースおよびアミロペクチンの両方は、α-(１，４)結合のグルコース残基からなるが、アミロペクチンはα(１，６)結合グルコース残基も有する。スターチ顆粒は、冷水中では不溶性であり、温水中で膨張する。膨張は、温度が約５５〜６５℃に達するまでは可逆的である。この温度では、スターチ顆粒はゼラチン化し、その結晶構造を失う。
【００２０】
スターチの分解はαアミラーゼによって触媒される。αアミラーゼは、ヒトにおいて唾液および小腸中に存在する。スターチの消化性は、イン・ビボおよびイン・ビトロの両方で、スターチの起源と同様その前処理（例えば、天然、微細/粗さ、ゼラチン化または化学的修飾）に依存する。本明細書、請求項および実施例において、用語「天然スターチ」は、熱処理または化学処理に供されていないスターチを定義するために使用される。すなわち、用語「天然スターチ」は、野菜および／または植物種子、穀粒または穀物、さらに、機械処理された画分、例えば、製粉し、ふるいにかけた製品、顆粒および小麦粉を含む。
【００２１】
本発明者は、複合炭水化物が、絶食および洗浄中にしばしば経験される栄養素欠乏、特に低血糖を軽減させるか、除去するために使用し得ることを発見した。驚くべきことに、これは、複合炭水化物が小腸内で酵素的に分解され、分解産物が有効に吸収されるので、腸洗浄の結果に対してあらゆる負の影響なく実行できる。
【００２２】
本発明の組成物および方法は、腸洗浄のための従来の調製物と一緒に使用されるか、または共投与され得るのが好ましい。本明細書において、用語「共投与」および「補助的治療」の使用において、それらの意味には、腸洗浄前または好ましくは洗浄中に、本発明の組成物の同時、実質的に同時、連続および中間投与が包含される。
【００２３】
本発明の第一の態様において、本発明は、組成物、例えば、腸洗浄のための医薬用製剤の製造のための複合炭水化物の使用を可能にする。この組成物において、該複合炭水化物は、腸洗浄中、少なくとも３.５mmol/l、好ましくは約４mmol/lの血糖レベルを提供する摂取量および形態で存在する。もっとも好ましくは、該組成物の摂取により、健常人または通常の薬物療法を受けている糖尿病患者における通常食に相当する類似の血糖反応が生じる。もっとも好ましい複合炭水化物は、天然コーンスターチである。
【００２４】
本発明の好ましい実施態様によると、７５kgの体重で、２４００kcal/日の推定エネルギー所要量を有する患者に対する用量を計算して、３６０gの炭水化物の全量を供給する。これは、一日のエネルギー所要量の約６０％をカバーすると推定され、おそらく約１００％の炭水化物所要量である。さらに、この３６０g用量は、インスリン処置患者に適合するように３回の食事および３回の軽食、すなわち、朝食、軽食、昼食、軽食、夕食、軽食および夜食に分けられた。対応する炭水化物用量は、各々４７g、２８g、１１２g、２８g、１１２g、２８gおよび４７ｇであった。
【００２５】
本発明の内容において、結腸内視術、Ｓ字結腸鏡、他の腸の検査、例えば腸のバリウム浣腸検査、大腸または腸のＸ線または腸の外科手術を行う予定の患者の前処理におけるステップとして実施されるかどうかにかかわらず、用語「腸洗浄」は、腸洗浄のための全ての方法を包含する。
【００２６】
本発明の第二の実施態様において、本発明は、組成物、例えば、医薬用製剤を利用できるようにし、該組成物が経口摂取に適当な形態で複合炭水化物を含み、この複合炭水化物が、特定の間隔で摂取する場合、少なくとも３.５mmol/l、好ましくは約４mmol/lの血糖反応を提供する摂取量および摂取形態で、例えば、習慣的食事パターンに類似して存在する。もっとも好ましくは、組成物の摂取により、健常人または通常の薬物療法を受けている糖尿病患者における通常食に相当する類似の血糖反応が生じる。複合炭水化物は、天然コーンスターチであるのが好ましい。
【００２７】
本発明のある実施態様によると、該複合炭水化物は、より急速に消化し得る炭水化物、例えばスクロースまたはデキストロースを伴う。好ましい実施態様によると、複合炭水化物は、部分的にプレゼラチン化、好ましくは炭水化物粒子または顆粒の表面層をプレゼラチン化する。少量の急速に消化し得る炭水化物を提供することに加えて、該プレゼラチン化は、沈殿特性に影響し、多くの炭水化物の懸濁液に対して典型的な急速な沈殿の防止を助ける。
【００２８】
上記一日用量の３６０gの炭水化物において、単純炭水化物、例えばスクロースは、複合炭水化物、好ましくは未調理コーンスターチを少なくとも１：５、好ましくは１：４およびもっとも好ましくは１：３の比率を伴うことが好ましい。最終的に、上記用量において、４７gの朝食および夕食は１２gのスクロースおよび３５gの未調理コーンスターチを含有し、２８gの軽食は同様に７gおよび２１g、そして昼食および夜食同様に２９gおよび８３gを含有する。
【００２９】
未調理スターチと単純炭水化物との組合せは、糖尿病患者にとって重要であり、これは血中のグルコース変動をより平坦にし得るので、健康な患者を対象とした組成物は１００％未調理コーンスターチからなるといえる。一方で、急速に作用する炭水化物、例えばスクロースは、好ましい方法において充分に作用し得る。
【００３０】
本発明の実施態様によると、該組成物は、水性または非水性液体を混合するために粉末形態で存在する。別の実施態様によると、該組成物は、経口摂取に適当な錠剤またはカプセルの形態で存在する。
【００３１】
さらなる別の実施態様によると、該組成物は、水性または非水性液体に溶解するために適当な起沸性錠剤の形態で存在する。好ましくは、両方の上記実施態様において、該複合炭水化物は、該組成物が水溶液中で混合される場合、沈殿を防止するか、遅延させる形態で存在する。これは、ある物質と共にスターチミクロ顆粒をプレゼラチン化または顆粒化することによって達成され、この物質中に少なくとも部分的にカプセル化された凝集顆粒を生じる。
【００３２】
適当な物質は、摂取に適当な非毒性物質、例えば、一般的に安全であると認識され（ＧＲＡＳ)かつ、医薬的適用および／または食用品における使用について認可された物質である。適当な物質の非限定的なリストには、ポリマー、例えばアラビアガム、アルギン酸カリウム、グアーガム、メチルセルロース、エチルセルロース；液体油、液体および硬性脂肪（hard fats）およびワックス、例えばパラフィン、水素添加した綿実油、ビーワックスおよびカルナバワックスが包含される。発明者らによって現在好まれるある実施態様によれば、該天然コーンスターチは、プレゼラチン化スターチの層で被覆される。
【００３３】
本発明の別の実施態様によると、該組成物は、腸の視診および／または外科処理と妨害しない風味付加剤および着色剤をさらに包含する。ある実施態様によれば、該組成物は起沸しおよび／または胃酸を中性または緩衝するために炭酸水素ナトリウムも含んでいる。
【００３４】
上記において、用語「水性または非水性液体」は、水自身、味覚および粘調度に関する付加剤を包含する水、腸洗浄の目的のための溶液、例えば電解質溶液またはＰＥＧ溶液の両方の意味を包含する。
【００３５】
本発明の第三の局面において、本発明は、腸洗浄のための方法を利用できるようにし、ここで、従来の腸洗浄調製物に加えて、患者は、腸洗浄を行う該患者において低血糖を防止するのに充分な複合炭水化物の量が提供される。もっとも好ましくは、該方法のステップにより、健常人または通常の薬物療法を受けている糖尿病患者における通常食に相当すする類似の血糖反応が生じるだろう。
【００３６】
本発明の方法は、複合炭水化物、または単純炭水化物および複合炭水化物の組合せ物をその用量および上記の割合での投与を包含する。本発明の組成物の摂取は、炭水化物の充分な分解および吸収が、次の緩下剤の用量が摂取される前に達成されるというような時期にあわせるのが好ましい。
特に、本発明は、糖尿病患者に腸洗浄を利用し得るようにし、ここで従来の腸洗浄調製物に加えて糖尿病患者は、腸洗浄中または後の診断または治療活動の間に、該患者における低血糖を防止するのに充分な複合炭水化物の量を与えられる。
【００３７】
また、本発明の方法に関して、用語「腸洗浄」には、結腸内視術、Ｓ字結腸鏡、大腸または腸の他の検査、例えば腸のＸ線、腸のバリウム浣腸検査または腸の外科手術を行う予定の患者の前処理におけるステップとして実施されるかどうかにかかわらず、腸洗浄のための全ての方法を包含する。
【００３８】
絶食および洗浄中にしばしば経験される栄養素欠乏、特に低血糖を軽減させうるか、または除去することによって、本発明は多くの利点を提供する。一つは、腸の検査または外科手術の前、間および後の患者の健康に関する一般的な状態が改良されることである。これは、良好なコンプライアンスおよび迅速な回復を生じるであろう。重大に、特定の患者群、例えば糖尿病および老人についての健康のリスクは、有意に低下される。
【００３９】
食物繊維およびレジスタントスターチ（難消化性デンプン）の微生物分解は、糞便生成に導くため、複合炭水化物が腸を汚染することが考えられるので、複合炭水化物が本明細書中で使用され得ることは驚くべきことである。
【００４０】
本発明のさらなる実施態様および利点は、詳細な説明、非制限的な実施例および請求の範囲において、当業者には明白であろう。
【００４１】
実施例
実施例１．血糖レベル
試験計画
Ｉ型のインスリン依存性糖尿病患者が試験に参加した。２つ試験を行い、１つは主試験で、もう１つは副試験である。患者の特徴を表１に示す。
【００４２】
表１．患者の特性分析
【表１】
2006506349.tif 000002
＊Ａ＝Actrapid（登録商標）(Novo Nordisk Scandinavia AB, Malmoe, Swedenの急速に作用する、短時間耐性ヒトインスリン)、H = Humalog（登録商標）(Eli Lilly Sweden AB, Stockholm, Swedenの急速に作用する、短時間耐性ヒトインスリンアナログ)。
【００４３】
類似の炭水化物含量を持つ３つの食事を、ランダム化した交差試験で与えた：
１．慣行的方法に従った処置、例えば、昼食および軽食用のグラニュー糖を含有する清涼飲料、そして５０％までのインスリン用量の低下。
２．糖尿病食、例えば、昼食用のライスピラフおよび軽食用のライ麦サンドイッチとオレンジ、そして通常のインスリン用量の維持を伴う。
３．溶液Ｂ、例えば、昼食および軽食（詳細については、表２参照）についてグラニュー糖およびコーンスターチが１：３の割合。また、この療法は、通常のインスリン用量を維持した。
【００４４】
表２．溶液Ｂの組成物
【表２】
2006506349.tif 000003
*嗜好のために加えられる無カロリーの濃縮した清涼飲料。
【００４５】
主試験は１２人の患者を包含する。昼食および、その後の軽食の摂取前と３０分後毎に５時間、血液サンプルを採取した。軽食を、昼食の１５０分間後に与えた。食事２および３で、該患者は食事前の通常のインスリン用量を用いた。しかし、慣習的臨床治療に従って実施すると、患者のインスリン用量を、食事１の試験中に半分まで低下した。３.５mmol/l以下の血糖レベルに低下する場合、デキストロースを含有する錠剤を、血糖レベルが３.５mmol/l以上に回復するまで与えた。
【００４６】
副試験において、さらに４人の患者を包含した。これらの４人の患者を、食事と共にHumalog（登録商標）によりその糖尿病患者を処置し、溶液Ｂのみ与えた。主試験に比して、軽食を１２０分間後に提供し、この設計により血糖レベルがさらに安定され得るかどうかを試験した。
【００４７】
統計
Friedman'sの変動分析およびWilcox's Signed Rank Testを用いて、有意差を計算した。Ｉ型糖尿病患者における血糖レベルの日々変動が大きいので、ｐ＜１０を有意レベルとして選択した。
【００４８】
結果
低血糖は、３つの群全てにおいて１５０分後に観察したが、その頻度と程度は群において異なっていた。低血糖の程度を、患者におけるインスリンレベルのバランスをとるために摂取したデキストロースの量によって推定した（表３）。
【００４９】
表３．デキストロース摂取（錠剤の番号）
【表３】
2006506349.tif 000004
【００５０】
主試験（図１Ａ）：慣行的方法(群１)に関する摂取は、群２(４.２±０.７ mmol/l, ｐ＝０.０９１)および群３(３.５±０.６ mmol/l, ｐ=０.０７１)と比較して食事後（５.１±０.９ mmol/l）に高い血糖反応を生じた。一方で、群１と群３との間の１５０分間(すなわち、軽食前)で血糖レベルでの差違はないが、一方、群２は、群３(２.７±０.９ vs. ０.０±１.０ mmol/l, ｐ＝０.０６０)よりも高いレベルを示した。軽食後、すなわち１５０〜３００分間後では、群１（２６２±２１９mmol/l* min, ｐ＝０.０４１）および群３（１９８±１３７， ｐ＝０.０２３)との間にはＩＡＵＣ値における有意差はなかったが、群２(６５７±１８５ mmol/l*分)についてのＩＡＵＣ値は、２つの他の群よりも高かった。
【００５１】
副試験(図１Ｂ)：食事（溶液Ｂ）の間の軽食を３０分間より早く(主試験と比較して)とることによって、血糖値は、ベースラインよりも大きなマージンを有して、より安定化した。血糖増加は、主試験での０〜３の間と比較して、食後１〜４mmol/lの間であった。これは、１２０分後の軽食をとることにより、血糖値がさらに安定化することを示す。一人の患者がこの軽食摂取後に低血糖を経験したが、平均グルコースレベルはこの個人を除外してもしなくても類似していた。
【００５２】
考察
溶液Ｂの摂取は、全食後の期間中ベースライン値を保つか、または越えた平均血糖の穏やかな増加を導いた。慣行的方法に従って処理された患者は、インスリン効果のバランスがとれず、２人の患者は、この群においてインスリンの用量を低下するが、８個〜１３個のデキストロース錠剤を各々食事にとらなければならなかった。これは、臨床治療との関連でこの問題を説明する。対照的に、２錠のデキストロースのみが、溶液Ｂの摂取および適切な糖尿病食の後に各々必要とされたが、これらの２つの治療法では等しく低血糖に対しての良好な保護を示す。さらに、この結果は、溶液Ｂと共にインスリンの全用量を使用することが可能であり、血糖レベルにおける満足のいくバランスを依然有することを示す。食事間の軽食を１５０分間の代わりに食後１２０分間で摂取されるような場合、溶液Ｂの摂取によりさらなる安定性を得た。すなわち、溶液Ｂの使用が、患者の血糖レベルを、慣行的方法に従う処置間よりも良好に(すなわち、より低い高および低血糖）を安定させ、この患者は、彼らの通常のインスリン処置を継続し得る。
【００５３】
実施例２．腸調製物
試験設計
結腸内視術に付託され、そして腸の清浄剤Phosphoral（登録商標）(腸洗浄のための経口溶液, Ferring Laekemedel AB, Limhamn, Sweden)を摂取することを指示された患者を、本試験に包含する。この患者は、主に非糖尿病患者であるが、数人の糖尿病の疑いのある患者も含まれる。該患者を、慣行的方法か溶液Ｂによりランダムに連続処理した。結腸内視術の前日、患者は、通常の朝食をとり、その後、慣行的方法、すなわち甘くした清涼飲料の処置または溶液Ｂの摂取のいずれかを遵守する。多様な検査用食事の間の溶液Ｂの組成物を表４に示す。
【００５４】
表４．溶液Ｂの組成物
【表４】
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*嗜好のために加えられる無カロリーの濃縮した清涼飲料。
【００５５】
該患者を、検査前に結腸内視術の日に腸洗浄の主観的症状および処置に対するコンプライアンスについて面接した。結腸内視術中、その術者（消化器科医）は、質問を完了し、腸調製物の完全さを、大腸のいくつかの各セグメントにおける糞便残留物の存在の有無により判断した。質問事項は、数値的評価の下でされ、数字の１は大腸が完全に清浄であることを意味し、数字の７は糞便によって完全に遮断されるということを意味する。この結果の評価を簡単にするために、数字をまとめ、この結果を、３つの相対的なカテゴリーに分けた：１）清浄または除去し得る液体、２)糞便が表面の＜２５％を覆っている、３）糞便が表面の＞２５％を覆っている。大腸のセグメントごとに別々に評価した(表５)。
【００５６】
表５．溶液Ｂおよび慣行的方法の摂取後の腸洗浄の程度（この数字は、各カテゴリーにおける患者の数に対応する。）
溶液Ｂ(ｎ＝５)
【表５】
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慣行的方法（ｎ＝５）
【表６】
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【００５７】
結果
この結果は、慣行的方法および本発明の組成物（Coloclin）について、清浄性の平均値を図２Ａに示す。この検査は６９人の患者を含む。腸の下行および横行のセクションについては、データを６８人の患者のみにおいて得、そして上行結腸については６３人の患者のみで得た。
図２Ｂは、この結果の同じ試験を示し、そのなかで、非常に高いコンプライアンスの患者のみが包含された(ｎ＝５２)。上行結腸に対して、データを４９人の患者においてのみ得た。この結果は、本発明の組成物を支持する改善された効率を示す。
【００５８】
腸洗浄は、大腸の全セグメントにおいて著しく類似しており、各カテゴリー内の患者の数により示される。観察され得る唯一の差違は溶液Ｂを摂取した群であり、１人の患者は、大腸Ｓ状結腸に加えて大腸上行結腸、盲腸および右結腸曲の評価において最も清浄なカテゴリーに振り分けられ得なかった。しかし、それらの腸のセグメントの調製物は、検査を実行するのに充分であった。この結果は、溶液Ｂが、一般的な臨床実施として等しく良好な調製物を提供し、腸を清浄にするこれら両方の手段が広く満足のいく結果を示したということを示唆する。図２Ｂの結果は、本発明の組成物が慣行的方法よりも優れているということを示す。
【００５９】
実施例３．臨床試験
さらなる試験を、優先権日後、国際出願日前に実施した。充分な患者数(ｎ＝６９)を含み、厳格な臨床試験に従って行ったこれらの試験により、本発明の概念に関する可能性を確認し、健常人および糖尿病患者などにおいても、その組成物および方法の利点を強調した。
【００６０】
ある試験において、インスリン処理されたＩ型糖尿病患者において、食後の血糖バランスに対する本発明組成物の効果を試験した。本発明の組成物および方法を、一方では、スクロースを含有する清涼飲料の投与とインスリン用量を５０％まで低下させる慣行的方法、もう一方は通常のインスリン用量を維持し続ける理想的な糖尿病食を比較した。
【００６１】
本発明の組成物および方法は、血糖値を安定化する際に上手くいき、基底ラインまで改善されたマージンを達成することを示した。主試験は、１２人の患者を包含し、改変試験の場合、食事間の軽食を３０分間より早く投与し、４人の患者が参加した。
【００６２】
別の試験において、本発明の組成物および方法は、腸洗浄剤Phosphoral（登録商標）の摂取と共に試験された。６人の患者が参加した。本発明の組成物および方法は、慣行的方法と比較した場合に、血糖レベルの均衡を保つ際に成功したことを示した。
【００６３】
三番目の試験において、６９人の患者を、腸の清浄性および主観的症状後の慣行的方法（Phosphoral（登録商標）およびスクロースを含有する飲料）およびPhosphoral（登録商標）を一緒に用いる本発明の組成物および方法に関して試験した。腸洗浄の有効性において、２つの間で有意差はなかった。しかし、視覚的アナログスケール(ＶＡＳ)を用いる患者によって報告された主観的症状から、提示された有意差をなす。報告された症状、例えば、空腹、身体疲労、集中困難、躁鬱、頭痛および労働不能は、本発明の組成物を与えた患者では非常に低かった。症状、例えば吐き気、膨張、鼓腸および他の胃の病気は、２つの処置方法と同等であると報告された。これは、大量の水を摂取しなければならない腸洗浄方法それ自身の特徴によるものである。この点で、本組成物および方法は、本方法中に摂取される水の量と比較して、比較的少量の水が投与されることが本発明の更なる利点である。
【００６４】
主観的症状は、図３Ａおよび３Ｂに示され、この場合、前者は、全ての６９人の患者について得られた結果を示し、後者は、高いコンプライアンスを有する患者のみが包含される場合の結果を示す。
【００６５】
すなわち、本発明の組成物は、スクロースを含有する透明な飲料の慣行的方法と比較して、維持された通常のインスリン用量にもかかわらず、糖尿病患者における低血糖に対して同一かつ最も良好な保護を示した。健康な患者において、本発明の組成物および方法は、改善された血糖バランスを提供し、全ての患者において、副作用、例えば、空腹、身体疲労、集中困難、躁鬱、頭痛および労働不能を有意に低下した。腸の清浄性に関して、本発明の方法は、慣行的方法と比較して有利に、結腸内視術の実施能に妨害せず、糞便の排出を増加させなかった。重要なことには、改善された患者の一般的な満足感は、本発明の組成物および方法に関する充分な利点として理解される。このような利益は、健康者と糖尿病患者において等しく観察された。
【００６６】
臨床実施における本発明の組成物を用いる場合、緩下剤と組み合わせて、補助的治療として使用される。本発明者によって実施された試験において、緩下剤はPhosphoral（登録商標）(Ferring Laekemedel AB, Sweden)であるが、あらゆる他の適当な緩下剤を用いうると解される。
【００６７】
本発明は、その好ましい実施態様に関して説明されるが、発明者に現在知られている最良の態様と構成する、様々な変化および改変が、本明細書に添付の請求項に記載したように本発明の範囲から逸脱せずになし得ることは、当該技術分野の当業者には明白であると解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１Ａ】図１Ａは、３０分の間隔で測定された血糖(mmol/l)の変動を示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、本発明の１つの実施態様による組成物を用いる、４人の患者における血糖(mmol/l)の変動を示す。
【図２Ａ】図２Ａは、６９人の患者の試験で得られた、様々な腸セクションについての腸洗浄スコアを示している。
【図２Ｂ】図２Ｂは、高いコンプライアンスを有する患者の結果のみを包含する以外は図２Ａと同様の比較を示す(ｎ＝５２)。
【図３Ａ】図３Ａは、同じ６９人の患者の試験において経験した主観的症状を示す。高いコンプライアンスを有する患者の結果のみを包含する以外は図３Ａと同じ比較を示す(ｎ＝５２)。
【図３Ｂ】図３Ｂは、高いコンプライアンスを有する患者の結果のみを包含する以外は図３Ａと同じ比較を示す(ｎ＝５２)。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【国際調査報告】
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