(57)【要約】本発明は、物理的又は化学的因子に関連する非特異的炎症の治療のため又はその症状の管理のための薬物の製造にＮ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミンを使用することに関係する。製剤中の活性成分としてのＮ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミンは物理的又は化学的因子に関連する非特異的炎症の治療に使用され、有意な治療効果を有し、副作用が無い。【特許請求の範囲】
【請求項１】
物理的／化学的因子により生じる非特異的炎症を治療するための医薬品の製造におけるＮ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミン又はその医薬として受容し得る塩の使用。
【請求項２】
該医薬品が、水剤形態、ワイン製剤形態、軟膏形態、粉末形態又は注射できる形態である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
該医薬品中のＮ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミンが０．１〜１０重量％の濃度である、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
該医薬品の投与量が、活性成分に基づいて１〜１０００００ｍｇ／日／７５ｋｇ体重である、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項５】
Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミン又はその医薬として受容し得る塩の有効量を含有する医薬組成物を患者に投与することを含む物理的／化学的因子により生じる非特異的炎症の治療方法。
【請求項６】
該医薬組成物が、水剤形態、ワイン製剤形態、軟膏形態、粉末形態又は注射できる形態である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
該医薬組成物の投与量が、活性成分に基づいて１〜１０００００ｍｇ／日／７５ｋｇ体重である、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
物理的／化学的因子により生じる非特異的炎症の治療におけるＮ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミン又はその医薬として受容し得る塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、物理的又は化学的因子により生じる非特異的炎症の治療及びその症状の抑制におけるＮ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミン又はその医薬として受容し得る塩の使用、並びに物理的又は化学的因子により生じる非特異的炎症の治療及びその症状の抑制のための医薬品の製造におけるＮ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミン又はその医薬として受容し得る塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
多数の因子が非特異的炎症の原因となるが、その中でよくある物理的因子は灼熱、日焼け、打撲傷、凍傷、鈍器裂傷などに関連し、またよくある化学的因子は強酸火傷、強塩基火傷、又は石灰火傷などである。これら因子の作用の下に非特異的炎症が生物体に生じる。すなわち、局所充血、浮腫、分泌物及び滲出液の増加、痛み、皮膚の破壊及び壊死さえも現れるが、その領域に特定の感染性病原体を認めることができないので、それは「非特異的炎症」と呼ばれる。正常の状態の下では種々のレベルにおける生体の生命活動は調和しているが、物理的又は化学的因子が急速に生じた場合には、組織球の構造タンパク質のような成分は直接破壊され、細胞構造は破壊されるか或いは細胞の環境は悪化し、元来の細胞代謝を継続するために局所環境内にトリカルボン酸回路の乳酸、ピルビン酸などのような中間産物が蓄積し、そしてエネルギー供給の欠乏とH＋の蓄積のためにリソソーム膜の安定性が減少し、その結果細胞内の一連の非特異的炎症を生じることが、非特異的炎症の機序である。現在、非特異的炎症は、中国及びその他の国において未だ有効に治療することができない。局所洗浄、湿布、及び輸血のような補助療法が実際には一般的に使用されており、これは主に二次感染を防ぐためであり、保存維持療法に属するものであり、損傷の拡大を抑制又は防止することはできない。従って、新しい薬物の開発は未だに必要である。
【０００３】
「バイオ‐ウエーブ」理論の研究において、本発明者は生体波‐増殖モデルを作成した。研究により、この波は内在性調節機構であることが判っている；一部の化学物質は、異常な周期の遅い波を生理的に正常である無秩序な早い波に変換するために、このバイオ‐ウエーブ過程における調節に参与することができ、この種の物質は波促進因子として知られている。分離、精製及び同定により、波促進因子の一つはＮ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミンであることが決定された。Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミンは一般的なキラル薬物の特徴を有するが、よくあるキラル薬物とは異なる。すなわち、二つのエナンチオマーを交互変換する自己振動を示す。この二相変動は、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミンと、細胞、細胞内生体高分子などのようなインビボ成分との間のランダムな高親和性相互作用を生じるので、これらの成分の立体配置及び立体配座は安定化され、そして最初の有害な因子により生じた変化のそれ以上の拡大は阻止される。
【０００４】
Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミンは化学試薬である。１９９０年代から、歯根膜炎（ＷＯ９１０２５３０Ａ１）、微生物感染（ＷＯ９７１８７９０Ａ３）、腸の炎症（ＷＯ９９５３９２９Ａ１）、角膜疾患（ＪＰ１０２８７５７０Ａ２）、前立腺肥大（ＵＳ０５１１６６１５）などのような疾患の治療に継続して使用されている。また、化粧品（ＪＰ５９０１３７０８Ａ２）、シャンプー製剤（ＪＰ２０１１５０５Ａ２）などにも応用されているが、物理的又は化学的因子により生じる非特異的炎症の治療及びその症状を抑制するための医薬品の製造には使用されていなかった。
【０００５】
本発明の発明者は驚くべきことに、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミン及びその医薬として受容し得る塩が、物理的及び/又は化学的因子により生じた非特異的炎症を急速にしかも有効に治療し、その症状を抑制し、損傷のそれ以上の拡大を防ぐことができることを発見し、本発明がなされた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の説明
本発明の一つの目的は、物理的及び/又は化学的因子により生じる非特異的炎症の治療におけるＮ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミン又はその医薬として受容し得る塩の使用を提供することである。
【０００７】
本発明のそのほかの目的は、物理的及び/又は化学的因子により生じる非特異的炎症の治療のための医薬品の製造におけるＮ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミン又はその医薬として受容し得る塩の使用を提供することである。
【０００８】
本発明のそのほかの目的は、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミン又はその医薬として受容し得る塩の有効量を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、物理的及び/又は化学的因子により生じる非特異的炎症の治療方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の上記目的は、物理的及び/又は化学的因子により生じた非特異的炎症を治療及び抑制するために、水剤形態、ワイン製剤形態、軟膏形態、粉末形態又は注射可能形態の製剤を製造する技術において任意の医薬として受容し得る賦形剤又は担体と共に、活性成分としてＮ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミン又はその医薬として受容し得る塩を使用することにより達成される。
【００１０】
当該Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミンはＣ８Ｈ１５ＮＯ６の分子式及び構造式（Ｉ）を有する化合物である。
2006521298.tif 000002
【００１１】
本発明に使用することができるＮ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミンの医薬として受容し得る塩の例には、限定はしないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩およびリン酸水素塩のような無機酸により形成される塩、及びクエン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メチル硫酸塩、ピクリン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、及びグルコース‐１‐リン酸塩のような有機酸により形成される塩がある。
【００１２】
本発明の医薬組成物中におけるＮ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミン又はその医薬として受容し得る塩の含量は一般的に重量で０．１〜１０％である。
【００１３】
上記に従って、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミン又はその医薬として受容し得る塩は、水剤形態、ワイン製剤形態、軟膏形態、粉末形態又は注射可能形態の製剤を製造する技術において医薬として受容し得る様々な賦形剤又は担体と混合することができる。本発明の医薬組成物は、注射、経口投与、局所塗布、局所洗浄又はそれらの組み合わせのような種々の経路により投与することができる。
【００１４】
医薬組成物の投与形態に従って、賦形剤又は担体の種類及び量を選択するのはこの分野の通常の技術である。例えば、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミン又はその医薬として受容し得る塩を、注射用水、脂肪油のような油性溶剤に分散させて非経口投与用の溶液又は懸濁を形成することができ、或いは注射用０．９％生理食塩液、注射用滅菌水又は０．５％塩酸リドカインのような賦形剤で希釈し、そしてさらに筋肉内注射又は静脈内注射用に５％グルコース溶液又は注射用０．９％生理食塩液で希釈することができ、或いは外用軟膏を製造するために賦形剤としてワセリンと混合することができる。
【００１５】
本発明におけるＮ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミン又はその医薬として受容し得る塩を含有する医薬組成物は、１日に１回投与又は１日に多数回投与の方法で投与することができる。該医薬組成物の投与量は患者の年齢、状態、症状、及び投与方法による。一般的に、体重７５ｋｇの成人患者に対して、該医薬組成物の投与量は、活性成分について１日当たり１〜１０００００ｍｇ、好ましくは１日当たり１０〜１００００ｍｇである。
【００１６】
本発明は特定の理論により限定されないが、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミン又はその医薬として受容し得る塩は、バイオ‐ウエーブを調節し、細胞の再分布を促進し、不利な環境の下にあるリソソーム膜を安定化することができるので、非特異的炎症を治療しそして抑制し、損傷のそれ以上の拡大を防止する、と考えられている。この化合物は本質的に毒性がなく、非特異的炎症の治療に使用されているホルモンなどのような薬物により生じる多くの副作用を回避することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明を実施するための態様
本発明の有益な作用は、さらに以下の実施例により示されるが、これらの実施例は、本発明の範囲をいずれの態様においても制限するものではなく、単に本発明を説明するためのものであることは理解されるべきである。
【実施例】
【００１８】
実施例１．式（Ｉ）の化合物の波促進試験
１．実験材料及び方法
１．１検体：式（Ｉ）の純粋化合物
１．２実験材料：
株：Ｐｒｏｔｅｕｓ  Ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、これは以下の生化学反応に適する。
特性：活動（＋）、ウレアーゼ（＋）、乳糖（−）、グルコース（＋）、Ｈ２Ｓ（−）、フェニルアラニンデアミナーゼ（＋）。
培地：改良ＬＢ培地（成分：１％トリプトン、０．５％イースト抽出物、１％塩化ナトリウム、０．１％グルコース、０．００２％  ＴＴＣ、及びｐＨ＝７．２〜７．４）。
１．３実験方法：
対照検体：Ｐｒｏｔｅｕｓ  ＭｉｒａｂｉｌｉｓをＬＢプレートの中心に接種し、３７℃で９時間インキュベートした；
試験検体：式（Ｉ）の化合物を０．５％の最終濃度でＬＢプレートに加え、次いでＰｒｏｔｅｕｓ  Ｍｉｒａｂｉｌｉｓを同じ方法により接種し、３７℃で９時間培養した。
２．実験結果及び評価：
対照検体は３時間間隔の同心円の輪を呈し、これは継続して外方向に拡大した。試験検体は３時間間隔の同心円を示すだけでなく、対照検体に比較して各リングの上に多くの微細な波を示した。
この実験は、式（Ｉ）の化合物の波促進機能を調べるためにバイオ‐ウエーブモデルを採用した。結果は、式（Ｉ）の化合物は細菌細胞に正常なバイオ‐ウエーブ特性を示させるのみならず、波に微細な波様式を生じさせることを示した。このことは、式（Ｉ）の化合物がバイオ‐ウエーブ促進機能を有することを示した。この波促進機能により、物理的及び/又は化学的因子により生じた非特異的炎症の治療及びその症状の抑制のためにＮ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミン又はその医薬として受容し得る塩を使用する機序が説明される可能性がある。
【００１９】
実施例２．式（Ｉ）の化合物の毒性試験
式（Ｉ）の化合物の毒性試験は以下からなる：
１．急性毒性試験：経口投与、静脈内注射投与、及び投与の最大限界量の試験を含む。
２．Ａｍｅｓ試験；
３．マウス骨髄細胞の小核試験；
４．マウス精子異常試験；
５．マウス精巣染色体異常試験；
６．慢性致死試験；
７．亜慢性毒性試験（９０日間混餌）；
８．古典的奇形誘発試験
これらの試験結果からは、式（Ｉ）の化合物の急性毒性試験において、２ｇ／ｋｇを超える投与量が与えられても急性毒性反応は現れなかった；長期毒性試験において、最大投与量は１ｇ／ｋｇに達し、投与及び４週間の観察の後に毒性反応はなかった；繁殖試験において、マウスは３世代にわたり７ｍｇ／ｋｇの１日投与量を混餌投与され、式（Ｉ）の化合物は妊娠、出産、授乳、及び子マウスの成長に影響しないので、式（Ｉ）の化合物は毒性がない物質であることが示された。
【００２０】
実施例３．動物試験
１．火傷試験
２０匹のＷｉｓｔａｒラットを無作為に２群、すなわち、対照群及び試験群に分けた。２群のラットは共に熱い蒸留水を含んだ包帯用ガーゼにより火傷モデルとされた。対照群のラットには治療を行わず、一方試験群のラットには式（Ｉ）の化合物の固体粉末を局所的に適用して治療した。３日後に、試験群の８匹のラットには痂皮が形成されたが、一方対照群ではわずか２匹のラットに痂皮ができたのみであり、痂皮の下にはまだ膿が貯まっていた。この２群では、火傷反応が有意に異なっていた。
試験群においてＮ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミンを塩酸Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミンに置換した場合に、試験群の６匹のラットに痂皮が形成し、良好に修復された創傷表面を示した。試験群は対照群とは有意に異なっていた。
２．動物の鈍器裂傷試験
３０匹のＫｕｎｍｉｎｇマウスを２群、すなわち対照群１０匹及び試験群２０匹に無作為に分けた。２群のマウスのいずれも、非特異的損傷が鈍器で裂いたマウスの後肢の大腿筋肉組織に生じる鈍器裂傷法により処置した。損傷を受けた後肢は自由な曲げ伸ばし及び任意の移動ができず、局所浮腫及び痛み（触ることができない）を示した。対照群の１０匹のマウスは通常の餌を与えたが、一方試験群の１０匹のマウスには腹腔内注射、他の１０匹には筋肉内注射により、５重量％の濃度のＮ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミンの水溶液を１ｍｌの投与量で投与した。７日間の投与後、２群のラットは異なる反応を示した。対照群のマウスの病的変化は継続的に進展するか或いは最初の状態に止まっており、４匹のマウスは傷害された肢の麻痺を生じ、他の４匹は伸縮障害があった。腹腔内注射群の１匹のマウスが麻痺となった以外は、試験群のマウスは自由に走り回ることができた。二つの群は有意に異なった。
試験群においてＮ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミンを硫酸Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミンに置換した場合に（投与量及び投与方法は上記と同じ）、類似の結果が得られた。試験群において、２匹のマウスは伸縮障害があり、２匹のマウスは傷害肢に麻痺を生じた。試験群は対照群とは有意に異なった。
【００２１】
実施例４．火傷の治療の試験
第３陸軍医科大学の火傷部門の共同プロジェクトにおいて、１０例の火傷のボランティア患者の傷表面に、傷表面面積に応じた用量で滅菌Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミン粉末を連続３日間適用した。４日目から、形成層が傷の周囲に連続して成長し、傷の中央に向かって１日当たり１〜２ｍｍの速度で拡大し、同時に浮腫は改善し、血管は収縮し、分泌は減少した。
【００２２】
実施例５．手術の外傷の治療の試験
８例の手術外傷の患者、その殆どは顔及び前腕の表皮剥脱であった。Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミンとワセリンを混合することにより１ｇ／１０ｇの濃度の軟膏を調製し、傷表面の面積に応じた用量で損傷部位に連続３日間塗布した。顔の表皮剥脱は速やかに治癒し、顔に瘢痕は認められなかった。
【００２３】
実施例６．凍傷治療試験
種々のレベルの凍傷の患者２０例を試験群と対照群に分けた。試験群の患者は、症状及び個々の状態に従って１日当たり１ｍｌ〜１０ｍｌの１０ｗｔ％のＮ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミン水溶液で局所的に治療した。試験群は早い回復を示し、次いで炎症及び浮腫は消失した。対照群の１０例の患者は、発赤、浮腫及び痛みの継続する明らかな炎症症状を示した。
【手続補正書】
【提出日】平成18年3月9日(2006.3.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
物理的／化学的因子により生じる非特異的炎症を治療するための医薬品の製造におけるＮ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミン又はその医薬として受容し得る塩の使用。
【請求項２】
該医薬品が、水剤形態、ワイン製剤形態、軟膏形態、粉末形態又は注射できる形態である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
該医薬品中のＮ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミンが０．１〜１０重量％の濃度である、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
該医薬品の投与量が、活性成分に基づいて１〜１０００００ｍｇ／日／７５ｋｇ体重である、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項５】
Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミン又はその医薬として受容し得る塩の有効量を含む、物理的／化学的因子により生じる非特異的炎症を治療するための医薬組成物。
【請求項６】
水剤形態、ワイン製剤形態、軟膏形態、粉末形態又は注射できる形態である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
活性成分に基づいて１〜１０００００ｍｇ／日／７５ｋｇ体重の量を投与するための、請求項５又は６に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
当該Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミンはＣ８Ｈ１５ＮＯ６の分子式及び構造式（Ｉ）を有する化合物である。
2006521298.tif 000003
【国際調査報告】
2006521298.tif 000004
2006521298.tif 000005
2006521298.tif 000006
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