(57)【要約】Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニストおよびその使用法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2006505517.tif 000009
（Ｉ）
［式中：
チアゾールは窒素に対してオルト位にあり；
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−５アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２からなる群より選択され；
Ｒ２は水素、Ｃ１−５アルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群より選択され；
Ｒ３は水素、Ｃ１−５アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−５アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルケニルアリール、シクロアルキルＣ１−５アルキルおよびＣ１−４アルキルアリールからなる群より選択され、これらは独立してハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキル置換アミン、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７およびＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａからなる群より選択される一の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は水素およびＣ１−４アルキルからなる群より選択されるか、またはＲ６およびＲ７は一緒になって酸素、窒素または硫黄より選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく、置換されていてもよい５ないし７員の環を形成し；
ｎは１または２であり；および
ｍは独立して１または２である］
で示される化合物。
【請求項２】
チアゾールが窒素に対してオルト位にあり；
Ｒ１がハロゲン、Ｃ１−５アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２からなる群より選択され；
Ｒ２が水素、Ｃ１−５アルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群より選択され；
Ｒ３が水素、Ｃ１−５アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−５アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルケニルアリール、シクロアルキルＣ１−５アルキル、およびＣ１−４アルキルアリールからなる群より選択され、これらは独立してハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキル置換アミン、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７およびＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａから選択される一の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７が水素およびＣ１−４アルキルからなる群より選択されるか、またはＲ６およびＲ７が一緒になって酸素、窒素または硫黄より選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく、置換されていてもよい５ないし７員の環を形成し；
ｎが１または２であり；および
ｍが独立して１または２である、ところの請求項１記載の化合物。
【請求項３】
［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
［２−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
｛２−［４−（１,１−ジフルオロ−メチル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
（２−チアゾール−２−イル−フェニル）−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；２,２,２−トリフルオロ−酢酸を含む化合物；
［２−（４−プロピル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸（２Ｒ,６Ｒ）−２,６−ジメチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル；
［２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
［２−（４−tert−ブチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
［２−（４−ブロモ−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
［２−（４−クロロ−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
［２−（４−イソブチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
［２−（４−シクロプロピルメチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
［２−（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
［２−（４−シクロブチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
［２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
［２−（４−フルオロメチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
｛２−［４−（１,１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
｛２−［４−（２−フルオロ−エチル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
｛２−［４−（２,２−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
［２−（４−メトキシメチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
［２−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
｛２−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
｛２−［４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
［２−（４−アミノ−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
［５−フルオロ−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
［２−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル；
［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル；
［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸（２Ｒ,６Ｓ）−１−ベンジル−２,６−ジメチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル；
［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸（２Ｒ,６Ｓ）−１−ベンジル−２,６−ジメチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル；
［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸（２Ｒ,６Ｒ）−２,６−ジメチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル；
［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸（２Ｒ,６Ｒ）−２,６−ジメチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル；
［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸（２Ｒ,６Ｒ）−１−ベンジル−２,６−ジメチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル；
［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−フルオロ−ピペリジン−４−イルメチルエステル；
［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸１−ブチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル；
［２−（４−メチル−５−メチルカルバモイル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
［２−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
［２−（４,５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
［２−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−エチル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
［２−（４−メチルカルバモイル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
２−［２−（ピペリジン−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−フェニル］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル；
［２−（４−ジメチルアミノメチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
［２−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
［２−（４−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
［２−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−４−フルオロ−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
４−｛［（｛［４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
４−｛［（｛［３−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
４−｛［（｛［４−（４−クロロ−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
４−｛［（｛［３−（４−クロロ−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
４−（４−クロロ−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル塩酸塩；
３−（４−クロロ−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル塩酸塩；
４−（４−クロロ−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イルメチル；
３−（４−クロロ−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イルメチル；
４−［４−（４−クロロ−チアゾール−２−イル）−フェニルカルバモイルオキシメチル］−１−シクロヘキシルメチル−１−メチル−ピペリジニウムヨーダイド；
４−［３−（４−クロロ−チアゾール−２−イル）−フェニルカルバモイルオキシメチル］−１−シクロヘキシルメチル−１−メチル−ピペリジニウムヨーダイド；
４−［４−（４−クロロ−チアゾール−２−イル）−フェニルカルバモイルオキシメチル］−１,１−ジメチル−ピペリジニウム；および
４−［３−（４−クロロ−チアゾール−２−イル）−フェニルカルバモイルオキシメチル］−１,１−ジメチル−ピペリジニウム；
からなる群より選択される請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
［２−（４−ブロモ−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
［２−（４−クロロ−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；
｛２−［４−（１,１−ジフルオロ−メチル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；および
［２−（４−フルオロメチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
からなる群より選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体を拮抗する方法であって、安全かつ有効な量の請求項１記載の化合物をその拮抗を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項６】
慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫、アレルギー性鼻炎、過敏性腸症候群、突発性結腸炎、十二指腸潰瘍、胃腸痙攣または運動機能亢進、憩室炎、胃腸平滑筋組織の痙攣を伴う痛み、排尿障害を伴う尿管障害、神経性頻尿、神経性膀胱、夜尿、心因性膀胱、膀胱痙攣に伴う失禁または慢性膀胱炎、尿意逼迫または尿意頻数および動揺病からなる群より選択される疾患または障害の治療方法。
【請求項７】
請求項１に記載の活性化合物および適当なキャリアを含む、医薬処方。
【請求項８】
計量バルブを取り付けた請求項１に記載の医薬処方を含有するコンテナ。
【請求項９】
請求項８に記載のコンテナを含む医薬処方の鼻腔デリバリーに適する装置。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は新規なチアゾールアニリン化合物、医薬組成物、その製法およびそのＭ３ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
末梢および中枢神経系にあるコリン作動性ニューロンから放出されるアセチルコリンは、２つの主たるクラスのアセチルコリン受容体−ニコチン性およびムスカリン性アセチルコリン受容体との相互作用を介して多種の生物学的プロセスに影響を及ぼす。ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、７回膜貫通領域を有するＧ−蛋白結合受容体のスーパーファミリーに属する。ｍＡＣｈＲには、Ｍ１−Ｍ５と称される、５種のサブタイプがあり、各々、別個の遺伝子の産物である。これら５種のサブタイプは、各々、独特な薬理特性を示す。ムスカリン性アセチルコリン受容体は脊椎動物にて広範に分布しており、これらの受容体は阻害作用および興奮作用の両方を媒介することができる。例えば、気道、膀胱および消化管にある平滑筋中のＭ３ｍＡＣｈＲは収縮反応を媒介する。（１）を参照のこと。
【０００３】
ムスカリン性アセチルコリン受容体の機能不全は種々の異なる病態生理学的状態にて言及されている。例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）における炎症性症状は、肺平滑筋を供給する、副交感神経に対する阻害性Ｍ２ムスカリン性アセチルコリン自己受容体の機能喪失をもたらし、迷走神経刺激後にアセチルコリンの放出を増加させる。このｍＡＣｈＲの機能不全はＭ３ｍＡＣｈＲの刺激増加により媒介される気道過敏性をもたらす。同様に、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）における消化管の炎症はＭ３ｍＡＣｈＲ−介在の運動亢進症をもたらす（３）。膀胱の過剰収縮による失禁もまた、Ｍ３ｍＡＣｈＲの刺激の増加を媒介していることが明らかにされた。かくして、サブタイプの選択的ｍＡＣｈＲアンタゴニストの同定はｍＡＣｈＲ介在疾患の治療薬として有用であり得る。
【０００４】
種々の病態を治療するのに抗ムスカリン性受容体の使用を支持する多くの証拠があるにも拘わらず、臨床には相対的にわずかな抗ムスカリン性化合物しか使用されていない。かくして、Ｍ３ｍＡＣｈＲにて遮断能を有する新規な化合物に対する要求は今なお存在する。Ｍ３ｍＡＣｈＲの刺激の増加に伴う状態、例えば喘息、ＣＯＰＤ、ＩＢＤおよび尿失禁はｍＡＣＨＲ結合の阻害剤である化合物により利益を受けるであろう。
【０００５】
（発明の要約）
本発明はムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）介在疾患（アセチルコリンがＭ３ｍＡＣｈＲに結合する）の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、それを必要とする哺乳動物にてアセチルコリンのその受容体との結合を阻害する方法であって、上記した哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、式（Ｉ）の新規な化合物ならびに式（Ｉ）の化合物および医薬担体または希釈体を含む医薬組成物を提供する。
【０００６】
本発明にて有用な式（Ｉ）の化合物は、構造式：
【化１】
2006505517.tif 000002
【０００７】
［式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１−５アルキル、アリール、Ｃ１−４アルキルアリール、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルケニルアリール、シクロアキル、Ｃ１−５アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキルヘテロアリール、Ｃ２−４アルケニルヘテロアリール、ヘテロサイクリック、Ｃ１−４アルキルヘテロサイクリックおよびＣ２−４アルケニルヘテロサイクリックからなる群より独立して選択され、実現可能であるならば、それは独立して、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−５アルキル、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキル置換アミン、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７およびＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａからなる群より選択される一の置換基により置換されていてもよく；あるいは２個のＲ１部分が一緒になって５ないし６員の飽和または不飽和の環を形成してもよく；ここでアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックアルキル基は置換されていてもよい；
【０００８】
Ｒ２は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ、アジド、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）ｔＲａ、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＯＲａ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−４アルキルオキシ、アリールＣ２−１０アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキルオキシ、ヘテロアリールＣ２−１０アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリックＣ２−１０アルケニル、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）３Ｒ８、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ２−１０アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５および（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｃ（ＮＲ５）Ｒ１１からなる群より選択されるか；または２つのＲ２部分が一緒になって５ないし６員の飽和または不飽和の環を形成してもよく；アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックアルキル基は置換されていてもよい；
【０００９】
Ｒ３は水素、Ｃ１−５アルキル、アリール、Ｃ１−４アルキルアリール、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルケニルアリール、Ｃ１−５アルキルシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−５アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ２−４アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキルおよびヘテロサイクリックＣ２−４アルケニル部分からなる群より独立して選択され、それはハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキル置換アミン、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７またはＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａにより独立して置換されていてもよい；
【００１０】
Ｒ４およびＲ５は、水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択されるか；またはＲ４およびＲ５はそれらの結合する窒素と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい、５ないし７員環を形成し；
【００１１】
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、アルキルＣ１−４ヘテロアルキルからなる群より独立して選択されるか；またはＲ６およびＲ７は一緒になって５ないし７員環を形成し、当該環は酸素、窒素または硫黄より選択される付加的なヘテロ原子を含有してもよく、置換されていてもよい；
Ｒ８は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０はＣ１−１０アルキルＣ（Ｏ）２Ｒ８であり；
【００１２】
Ｒ１１は水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、および置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒａはアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ＣＯＯＲａ、およびヘテロサイクリックＣ１−４アルキル部分より選択され、そのすべての部分は置換されていてもよく；
【００１３】
ｎは０ないし５の整数であり；
ｍは０ないし５の整数であり；
ｏは１ないし４の整数であり；
ｑは０、または１ないし１０の整数であり；
ｓは１ないし３の整数であり；
ｔは０、または１もしくは２の整数であり；および
ｍ’は０、または１もしくは２の整数である］
で示される。
【００１４】
（発明の開示）
本発明は新規なチアゾールアニリン化合物、医薬組成物、その製法およびそのＭ３ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患の治療における使用に関する。
【００１５】
本発明の好ましい具体例において、該化合物は、以下の式（Ｉ）：
【化２】
2006505517.tif 000003
【００１６】
［式中：
チアゾールは窒素に対してオルト位にあり；
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−５アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２からなる群より選択され；
Ｒ２は水素、Ｃ１−５アルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群より選択され；
Ｒ３は水素、Ｃ１−５アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−５アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルケニルアリール、シクロアルキルＣ１−５アルキルおよびＣ１−４アルキルアリールからなる群より選択され、これらは独立してハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキル置換アミン、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７およびＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａからなる群より選択される一の置換基により置換されていてもよく；
【００１７】
Ｒ６およびＲ７は水素およびＣ１−４アルキルからなる群より選択されるか、またはＲ６およびＲ７は一緒になって酸素、窒素または硫黄より選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく、置換されていてもよい５ないし７員の環を形成し；
ｎは１または２であり；および
ｍは独立して１または２である］
で示される化合物である。
【００１８】
適当には、Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１−５アルキル、アリール、Ｃ１−４アルキルアリール、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルケニルアリール、シクロアルキル、Ｃ１−５アルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキルヘテロアリール、Ｃ２−４アルケニルヘテロアリール、ヘテロサイクリック、Ｃ１−４アルキルヘテロサイクリックおよびＣ２−４アルケニル部のヘテロサイクリックからなる群より選択され、実行可能である場合、それはハロゲン、ニトロ、Ｃ１−５アルキル、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキル置換アミン、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７およびＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａからなる群より選択される一の置換基により独立して置換されていてもよく、あるいは２個のＲ１部分が一緒になって５ないし６員の飽和または不飽和環を形成してもよい；ここで、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックアルキル基は置換されていてもよい。
【００１９】
適当には、Ｒ２は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ、アジド、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）ｔＲａ、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＯＲａ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換のＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−４アルキルオキシ、アリールＣ２−１０アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキルオキシ、ヘテロアリールＣ２−１０アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリックＣ２−１０アルケニル、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）３Ｒ８、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ２−１０アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５および（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｃ（ＮＲ５）Ｒ１１からなる群より選択されるか；あるいは２個のＲ２部分が一緒になって５ないし６員の飽和または不飽和環を形成してもよい；ここで、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックアルキル基は置換されていてもよい。
【００２０】
適当には、Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、アリール、Ｃ１−４アルキルアリール、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルケニルアリール、Ｃ１−５アルキルシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−５アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ２−４アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキルおよびヘテロサイクリックＣ２−４アルケニル部分からなる群より選択され、それはハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキル置換アミン、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７およびＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａからなる群より選択される一の置換基により独立して置換されていてもよい。
【００２１】
適当には、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいはＲ４およびＲ５はその結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい、５ないし７員環を形成してもよい。
【００２２】
適当には、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルおよびアルキルＣ１−４ヘテロアルキルからなる群より選択されるか；あるいはＲ６およびＲ７は一緒になって酸素、窒素または硫黄より選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく、置換されていてもよい、５ないし７員環を形成する。
【００２３】
適当には、Ｒ８は水素またはＣ１−４アルキルである。
適当には、Ｒ９は水素またはＣ１−４アルキルである。
適当には、Ｒ１０はＣ１−１０アルキルＣ（Ｏ）２Ｒ８である。
適当には、Ｒ１１は水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリックおよび置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ１−４アルキルからなる群より選択される。
【００２４】
適当には、Ｒａはアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ＣＯＯＲａおよびヘテロサイクリックＣ１−４アルキル部分からなる群より選択され、そのすべての部分は所望により置換されていてもよい。
適当には、ｎは０ないし５の整数である；ｍは０ないし５の整数である；ｏは１ないし４の整数である；ｑは０または１ないし１０の整数である；ｓは１ないし３の整数である；ｔ０または１もしくは２の整数である；ｍ’は０または１もしくは２の整数である。
【００２５】
アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック含有の部分はすべて以下に記載されるように置換されていてもよい。
本明細書で用いる場合、「アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック含有の部分」なる語は、アリール、アリールアルキルおよびアリールアルケニル環などの、その環と、アルキル環あるいは含まれるとすればアルケニル環の両方をいう。「部分」と「環」なる語は全体を通して互換的に用いることができる。
【００２６】
本明細書で用いる「置換されていてもよい」なる語は、特に限定しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換のＣ１−１０アルキル；メトキシまたはエトキシなどのＣ１−１０アルコキシ；メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルなどのＳ（Ｏ）ｍ’Ｃ１−１０アルキル（ｍ’は０、１または２である）；アミノ、ＮＲ４Ｒ５基などのモノおよびジ−置換アミノ；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５；ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０；メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチルなどのＣ１−１０アルキル；ＣＦ３などのハロ置換Ｃ１−１０アルキル；フェニルなどの置換されていてもよいアリールあるいはベンジルまたはフェネチルなどの置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、置換されていてもよいヘテロサイクリックアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルなどの基を意味し、これらのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック部分はハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換のアルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｃ１−１０アルキル；アミノ、ＮＲ４Ｒ５基のようなモノおよびジ−置換アルキルアミノ；Ｃ１−１０アルキルまたはＣＦ３などのハロ置換Ｃ１−１０アルキルで１回ないし２回置換されていてもよい。
【００２７】
適当な医薬上許容される塩は当業者に周知であり、無機および有機酸、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸の塩基性塩を包含する。加えて、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩はまた、医薬上許容されるカチオンで形成することもできる。適当な医薬上許容されるカチオンは当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウムおよび四級アンモニウムカチオンを包含する。
【００２８】
本明細書にて用いられる以下の語は次のとおりである。
・「ハロ」−すべてのハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードをいう。
・「Ｃ１−１０アルキル」または「アルキル」−鎖長を限定しない限り、炭素数１ないし１０の直鎖および分岐鎖の両方の部分をいい、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルなどを包含するが、これに限定されるものではない。
・「シクロアルキル」は、本明細書にて、炭素数３ないし８のサイクリック部分を意味するのに用い、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
・「アルケニル」は、本明細書中、あらゆる件で、鎖長を限定しない限り、炭素数２−１０の直鎖または分岐鎖部分をいうのに用い、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを包含するが、これに限定されるものではない。
・「アリール」−フェニルおよびナフチルをいう。
【００３０】
「ヘテロアリール」（そのものまたは「ヘテロアリールオキシ」または「ヘテロアリールアルキル」などの組み合わせにおいて）−１またはそれ以上の環が１またはそれ以上のＮ、ＯまたはＳからなる群より選択されるヘテロ原子を含有する５−１０員の芳香族環をいい、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾールまたはベンズイミダゾールを包含するが、これに限定されるものではない。
【００３１】
「ヘテロサイクリック」（そのものまたは「ヘテロサイクリックアルキル」などの組み合わせにおいて）−１またはそれ以上の環が１またはそれ以上のＮ、ＯまたはＳからなる群より選択されるヘテロ原子を含有する４−１０員の飽和または部分不飽和の環系をいい、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、チオモルホリンまたはイミダゾリジンを包含するが、これに限定されるものではない。さらには、硫黄は所望によりスルホンまたはスルホキシドに酸化されていてもよい。
「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイクリックアルキル」は、本明細書中、特に限定しない限り、上記したアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック部分に結合した、上記のＣ１−１０アルキルを意味する。
【００３２】
・「スルフィニル」−対応するスルフィドのオキシドＳ（Ｏ）をいい、「チオ」なる語はスルフィドをいい、および「スルホニル」なる語は完全に酸化されているＳ（Ｏ）２部分をいう。
「２個のＲ１部分（または２個のＹ部分）が一緒になって５または６員の飽和または不飽和環を形成する」とは、本明細書中、ナフタレン、またはフェニル部分がＣ６シクロアルケニル、すなわちヘキセン等の６員の部分飽和または不飽和の環、またはシクロペンテンなどのＣ５シクロアルケニルに結合した、芳香族環系の形成をいうのに用いられる。
【００３３】
代表的な式（Ｉ）の化合物は：
［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
｛２−［４−（１,１−ジフルオロ−メチル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
（２−チアゾール−２−イル−フェニル）−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；２,２,２−トリフルオロ−酢酸を含む化合物
［２−（４−プロピル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
【００３４】
［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸（２Ｒ,６Ｒ）−２,６−ジメチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−tert−ブチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−ブロモ−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−クロロ−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
【００３５】
［２−（４−イソブチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−シクロプロピルメチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−シクロブチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
【００３６】
［２−（４−フルオロメチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
｛２−［４−（１,１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
｛２−［４−（２−フルオロ−エチル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
｛２−［４−（２,２−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−メトキシメチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
【００３７】
［２−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
｛２−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
｛２−［４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−アミノ−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
【００３８】
［５−フルオロ−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸（２Ｒ,６Ｓ）−１−ベンジル−２,６−ジメチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル
【００３９】
［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸（２Ｒ,６Ｓ）−１−ベンジル−２,６−ジメチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸（２Ｒ,６Ｒ）−２,６−ジメチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸（２Ｒ,６Ｒ）−２,６−ジメチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸（２Ｒ,６Ｒ）−１−ベンジル−２,６−ジメチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−フルオロ−ピペリジン−４−イルメチルエステル
【００４０】
［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸１−ブチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−メチル−５−メチルカルバモイル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４,５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
【００４１】
｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−エチル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−メチルカルバモイル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
２−［２−（ピペリジン−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−フェニル］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
［２−（４−ジメチルアミノメチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
【００４２】
［２−（４−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−４−フルオロ−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
４−｛［（｛［４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−｛［（｛［３−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−｛［（｛［４−（４−クロロ−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【００４３】
４−｛［（｛［３−（４−クロロ−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（４−クロロ−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル塩酸塩
３−（４−クロロ−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル塩酸塩
４−（４−クロロ−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イルメチル
３−（４−クロロ−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イルメチル
【００４４】
４−［４−（４−クロロ−チアゾール−２−イル）−フェニルカルバモイルオキシメチル］−１−シクロヘキシルメチル−１−メチル−ピペリジニウムヨーダイド
４−［３−（４−クロロ−チアゾール−２−イル）−フェニルカルバモイルオキシメチル］−１−シクロヘキシルメチル−１−メチル−ピペリジニウムヨーダイド
４−［４−（４−クロロ−チアゾール−２−イル）−フェニルカルバモイルオキシメチル］−１,１−ジメチル−ピペリジニウム；および
４−［３−（４−クロロ−チアゾール−２−イル）−フェニルカルバモイルオキシメチル］−１,１−ジメチル−ピペリジニウム；
またはその医薬上許容される塩を包含する。
【００４５】
本発明にて有用な好ましい化合物は：
［２−（４−ブロモ−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−クロロ−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
｛２−［４−（１,１−ジフルオロ−メチル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−フルオロメチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステルを包含する。
【００４６】
さらに本発明にて有用な好ましい化合物は：
［２−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
（２−チアゾール−２−イル−フェニル）−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；２,２,２−トリフルオロ−酢酸を含む化合物
［２−（４−プロピル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸（２Ｒ,６Ｒ）−２,６−ジメチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
【００４７】
［２−（４−tert−ブチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−ブロモ−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−クロロ−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−イソブチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−シクロプロピルメチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
【００４８】
［２−（４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−シクロブチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
｛２−［４−（１,１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
｛２−［４−（２−フルオロ−エチル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
【００４９】
｛２−［４−（２,２−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−メトキシメチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
｛２−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
｛２−［４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
【００５０】
｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−アミノ−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［５−フルオロ−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル
【００５１】
［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸（２Ｒ,６Ｓ）−１−ベンジル−２,６−ジメチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸（２Ｒ,６Ｓ）−１−ベンジル−２,６−ジメチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸（２Ｒ,６Ｒ）−２,６−ジメチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸（２Ｒ,６Ｒ）−２,６−ジメチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル
【００５２】
［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸（２Ｒ,６Ｒ）−１−ベンジル−２,６−ジメチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−フルオロ−ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸１−ブチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−メチル−５−メチルカルバモイル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
【００５３】
［２−（４,５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−エチル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−メチルカルバモイル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
２−［２−（ピペリジン−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−フェニル］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【００５４】
［２−（４−ジメチルアミノメチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
［２−（４−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル；および
［２−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−４−フルオロ−フェニル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステル
を包含する。
【００５５】
調製方法
式（Ｉ）の化合物は合成方法を用いることで得ることができ、その方法のいくつかを以下のスキームにて説明する。これらのスキームにて提供される合成は、以下に記載の反応と適合するように適宜保護された置換基を利用し、種々の異なる反応性のＲ、Ｒ１を有する式（Ｉ）の化合物を得るのに適用することができる。ついで脱保護を行い、一般に開示されている特性の化合物を得る。チアゾール核が確立されれば、当業者に周知の官能基を相互変換する技法を用いることによりこれらの式のさらなる化合物を調製することができる。スキームは式（Ｉ）の化合物だけを示すが、これは単なる例示にすぎない。
【００５６】
スキーム１
【化３】
2006505517.tif 000004
【００５７】
試薬および条件：ａ）ＣＤＩ、ＮＨ３、ＭｅＯＨ；ｂ）ラウェソン試薬、トルエン、還流；ｃ）還流、エタノール；ｄ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ  ＭｅＯＨ；ｅ）トリホスゲン、ＤＩＰＥＡ、７；ｆ）トリフルオロ酢酸
【００５８】
式（Ｉ）の所望の化合物はスキーム１の記載にしたがって調製することができる。カルバミド２は、メタノール性アンモニア中のカルボジイミダゾール（ＣＤＩ）のような、当該分野にて周知の標準的方法を用いて対応するカルボン酸から調製することができる。アリールチオアミド３は、市販のラウェソン試薬などの当該分野にて周知の標準的試薬を用いて対応するカルバミド２から調製しうる。チオアミド３を適当なα−ハロメチルケトン４とエタノールなどの有機溶媒中で反応させてニトロ−アリールチアゾール５を得る。接触水素添加などの当該分野にて周知の標準的還元方法を用いて対応するニトロ−アリールチアゾール５からアニリン６を調製することができる。適宜保護されているアミノアルコール７をＴＨＦなどの有機溶媒中でトリホスゲンと、ついで連続してアニリン６と反応させてカルバミン酸エステル誘導体８を得る。ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて処理するような標準的条件を用いて保護基を除去し、式（Ｉ）の標的化合物を得る。
【００５９】
必要とされるα−ハロメチルケトン４が市販されていないならば、スキーム２に示されるように調製することができる。市販のメチルケトン９は、メタノールなどの適当な有機溶媒中の臭素などの当該分野にて周知の標準的条件を用いてα−ブロモメチルケトン４に変換することができる。
【００６０】
スキーム２
【化４】
2006505517.tif 000005
【００６１】
別法として、アニリン６はスキーム３に記載されるように調製することができる。オルト置換のカルバミドアニリン１０は、トルエンなどの有機溶媒中還流温度でラウェソン試薬と反応させることにより対応するチオアミド１１に変換することができる。そのチオアミド１１をα−ハロメチルケトン４をエタノールなどの適当な有機溶媒中で反応させてアニリン−チアゾール誘導体６を得る。このチオアミド１１は既知の文献操作（J. Heterocyl. Chem １９７４、１１（５）、７４７−７５０）に従って、オルト−シアノアニリン１２を硫化水素気体と反応させることにより調製することもできる。アニリン６はまた、オルトニトロフルオロベンゼン１３を２−リチオ化チアゾール誘導体と反応させ、つづいてそのニトロ部分を当該分野にて周知の標準的条件、例えば、エタノールなどの適当な有機溶媒中接触水素添加を用いて還元することにより調製してもよい。
【００６２】
スキーム３
【化５】
2006505517.tif 000006
【００６３】
試薬および条件：ａ）ラウェソン試薬、トルエン、還流；ｂ）Ｈ２Ｓ；ｃ）エタノール、還流；ｄ）４−置換−チアゾール、ｎＢｕＬｉ；ｅ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ
【００６４】
式（Ｉ）の所望の化合物はスキーム４に記載されるように調製することもできる。適宜置換されたアミノアルコール７をＴＨＦなどの有機溶媒中トリホスゲンと、ついでブロモアニリン１４と連続して反応させてカルバマート誘導体１５を得る。文献（J. Org. Chem. ２０００、６５、９２６８−９２７１）の操作に従って、触媒量の塩化パラジウム（ＩＩ）の存在下、ビス（ピナコラト）ジボロンと反応させ、ボロナートエステル１６を得る。このボロナートエステル１６を２−ブロモチアゾール誘導体１７とパラジウム（０）介在のカップリング反応に付し、カルバマート誘導体８を得る。ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸での処理のような標準的条件を用いて保護基を除去して式（Ｉ）の標的化合物を得る。
【００６５】
スキーム４
【化６】
2006505517.tif 000007
【００６６】
試薬および条件：ａ）トリホスゲン、ＤＩＰＥＡ、７；ｂ）ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＫＯＡｃ、ＤＭＥ、ビス（ピナコラト）ジボロン；ｃ）１７、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＥ、ＮＥｔ３、水；ｅ）トリフルオロ酢酸
【００６７】
式（Ｉ）の所望の化合物は、スキーム５に示されるアドバンス中間体に官能基導入を施すことによって調製することもできる。ケトンまたはアルデヒド１８あるいはアルコール２０をＤＣＭなどの有機溶媒中ジエチルアミノスルホルトリフルオリド（ＤＡＳＴ）などのフッ素化剤と反応させて対応するジフルオロ誘導体１９またはモノフルオロ誘導体２０を得る。ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理するような標準的条件を用いて１９または２０上の保護基を除去して式（Ｉ）の標的化合物を得る。
【００６８】
スキーム５
【化７】
2006505517.tif 000008
試薬および条件：ａ）ＤＡＳＴ、ＤＣＭ；ｂ）トリフルオロ酢酸
【００６９】
合成例
発明を以下の実施例を用いて説明する。かかる実施例は単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものではない。温度はすべて℃である。薄層クロマトグラフィー（t.l.c.）はシリカで行い、カラムクロマトグラフィーもシリカで行う（特記しない限り、Merck９３８５を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで行う）。
【００７０】
ＬＣ／ＭＳは以下の条件の下で行った。
カラム：３．３ｃｍｘ４．６ｍｍ  ＩＤ、３μｍ  ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ
流速：３ｍｌ／分
注入量：５μｌ
温度：ＲＴ
溶媒：  Ａ：０．１％ギ酸＋１０ｍＭ  酢酸アンモニウム
Ｂ：９５％アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
勾配：  時間        Ａ％      Ｂ％
０．００    １００        ０
０．７０    １００        ０
４．２０        ０    １００
５．３０        ０    １００
５．５０    １００        ０
【００７１】
ＧＣは以下の条件の下で行った。
化学イオン化
装置  ＨＰ５９７３ＭＳＤ
カラム  上記のとおり
勾配  １分間に５０度ずつ８０から３２０まで
気流  ５０ｍｌ／分
作動時間  １０分
化学イオン化衝突気体−アンモニア（化学イオン化）
【００７２】
装置  ＨＰ５９７３ＭＳＤ
カラム  ３０ｍｘ０．２５ｍｍ  ＨＰ５
勾配  １分間に５０度ずつ８０から３２０まで
気流  ５０ｍｌ／分
作動時間  １０分
化学イオン化衝突気体−アンモニア（特記した場合を除く）
【００７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（以下、「ＮＭＲ」という）スペクトルをBruker DPX４００スペクトロメーターを用いて４００ＭＨｚで記録した。ｓは一重線；ｄは二重線；ｔは三重線；ｑは四重線；ｍは多重線を表し、ｂｒはブロードシグナルを表す。Ｓａｔは飽和溶液を表し、ｅｑは主反応物に対する試剤のモル当量の割合を表す。
【００７４】
中間体１
２−アミノベンゼンカルボチオアミド
硫化水素気体（１８ｇ）を２−アミノベンゾニトリル（３１.４８ｇ）およびトリエチルアミン（３２ｍｌ）のピリジン（１６０ｍｌ）中溶液に７５分間通気した。混合物を１８時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をシクロヘキサン（３００ｍｌ）の下でトリチュレートし、濾過して標記化合物を黄色固体（３７.９５ｇ）として得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ  ４００ＭＨｚ；δ）  ９.７５（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、９.３２（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、７.１５（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ）、７.０５（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、６.７０（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ）、６.５２（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、６.１６（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ２）。
【００７５】
中間体２
２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン
クロロアセトン（１.３ｍｌ）を２−アミノベンゼンカルボチオアミド（２.０ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）中溶液に加え、該溶液を還流下で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）の間に分配した。合した有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ上のクロマトグラフィーに付して精製した。シクロヘキサン中１５％ジクロロメタンで溶出し、標記化合物を暗赤色固体として得た（０.８６ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.３７分  ＭＨ＋  １９１。
【００７６】
２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン（別の経路）
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ；３１.５ｍｌ）を４−メチルチアゾール（５ｇ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に−７８℃窒素下で１５分間にわたって滴下し、−７８℃で１．５時間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−ニトロフルオロベンゼン（７.５ｇ）を１０分間にわたって添加し、該混合物を−７８℃で０.５時間攪拌し、ついで室温にまで加温して２時間攪拌した。該混合物を水と酢酸エチルの間に分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。その粗物質をシリカ上のクロマトグラフィーに付した。シクロヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出し、橙−褐色油を得た。ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ；１．７５ｍｌ）を含有するエタノール（６０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中のその粗物質（１.２８ｇ）をパラジウム触媒（炭素上１０％；０．５ｇ）上で一夜水素添加した。触媒を濾去して溶媒を蒸発させた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルの間に分配した。有機相をブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて褐色油を得、それをシリカ（Merck７７３４）上のクロマトグラフィーに付して精製した。シクロヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いて溶出し、標記化合物を褐色油として得た（０.５４ｇ）。
ＭＳ  ＭＨ＋  １９１（サーモスプレー）
【００７７】
中間体３
２−［４−（トリフルオロメチル）−１,３−チアゾール−２−イル］アニリン
３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロアセトン（０.９８ｍｌ）を２−アミノベンゼンカルボチオアミド（１.２ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）中溶液に加え、該混合物を７０℃で２２時間加熱した。溶媒を蒸発させて、残渣をシリカ上のクロマトグラフィーに付して精製した。シクロヘキサン／ジクロロメタン（１：１）を用いて溶出し、標記化合物を黄色固体として得た（０.９８ｇ）。
ＭＳ  ＭＨ＋  ２４５（サーモスプレー）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ；δ）７.６３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、７.６１（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ）、７.２２（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、６.７７（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ）、６.７２（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、６.０３（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ２）。
【００７８】
中間体４
２−（４−シクロプロピル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン
ブロモメチルシクロプロピルケトン（ＣＡＳ  ６９２７６−７５−０；３.０９ｇ）を２−アミノベンゼンカルボチオアミド（２.２ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）中溶液に加え、該混合物を７０℃で２２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ上のクロマトグラフィーに付して精製した。シクロヘキサン／ジクロロメタン（３：１）からジクロロメタン中メタノール（５％）を用いて溶出し、標記化合物をクリーム色固体として得た（１.１７ｇ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ；δ）  ７.５９（１Ｈ，ｄｄ，芳香族ＣＨ）、７.１４（１Ｈ，ｄｄｄ，芳香族ＣＨ）、６.７２５（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、６.６８（２Ｈ，ｍ，芳香族２ｘＣＨ）、６.０８（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ２）、２.０７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、０.９４（４Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ２）。
【００７９】
中間体５
２−（４−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン
２−ブロモアセトフェノン（ＣＡＳ  ７０−１１−１；２３９ｍｇ）を２−アミノフェニルチオアミド（１５２ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）中溶液に加えた。該溶液を窒素下８０℃で６時間加熱し、室温にまで冷却して固体を濾過した、その固体を炭酸水素ナトリウム（８％）とクロロホルムの間に分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて標記化合物をレモン色固体として得た（１２８ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.８８分  ＭＨ＋２５３。
【００８０】
中間体６
２−（４−チエン−３−イル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン
１−ブロモアセト−３−チオフェン（ＣＡＳ  １４６８−８２−２；２０５ｍｇ）を２−アミノフェニルチオアミド（１５２ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中溶液に添加した。該溶液を窒素下８０℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム（８％）とジクロロメタンの間に分配した。有機相を分離し、クロマトグラフィー（Varian Mega Bond Elut（登録商標）、Ｓｉ、５ｇ）に付して精製した。シクロヘキサン／ジクロロメタン（２：１）を用いて溶出し、標記化合物をベージュ色固体として得た（１００ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.８１分  ＭＨ＋２５９。
【００８１】
中間体７
２−（４−tert−ブチル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン
１−ブロモ−３,３−ジメチル−２−ブタノン（ＣＡＳ  ５４６９−２６−１；１７９ｍｇ）を２−アミノフェニル チオアミド（１５２ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中溶液に添加した。該溶液を窒素下８０℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム（８％）とジクロロメタンの間に分配した。有機相を分離し、クロマトグラフィー（Varian Mega Bond Elut（登録商標）、Ｓｉ、５ｇ）に付して精製した。シクロヘキサン／ジクロロメタン（２：１）を用いて溶出し、標記化合物を黄色油として得た（１７５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.８６分  ＭＨ＋２３３。
【００８２】
中間体８
２−（４,５−ジメチル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン
３−ブロモ−２−ブタノン（ＣＡＳ  ８１４−７５−５；１５１ｍｇ）を２−アミノフェニルチオアミド（１５２ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中溶液に添加した。該溶液を窒素下８０℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム（８％）とジクロロメタンの間に分配した。有機相を分離し、クロマトグラフィー（Varian Mega Bond Elut（登録商標）、Ｓｉ、５ｇ）に付して精製した。シクロヘキサン／ジクロロメタン（２：１）を用いて溶出し、標記化合物を黄色固体として得た（７４ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.５９分  ＭＨ＋＝２０５。
【００８３】
中間体９
２−（４−エチル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン
１−ブロモ−２−ブタノン（ＣＡＳ  ８１６−４０−０；１８０ｍｇ）を２−アミノフェニルチオアミド（１５２ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中溶液に添加した。該溶液を窒素下８０℃で３時間加熱した。該混合物をエタノール中５％ジエチルアミンを用いて５０℃で２時間クエンチし、室温にまで冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液（８％）を添加してジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、シクロヘキサン（１：３）で希釈し、クロマトグラフィー（Varian Mega Bond Elut（登録商標）、Ｓｉ、５ｇ）に付して精製した。シクロヘキサン／ジクロロメタン（段階的勾配）を用いて溶出し、標記化合物を黄色油として得た（１５０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.４４分（十分にイオン化せず）。
【００８４】
中間体１０
２−（５−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン
２−ブロモ−プロパナール（ＣＡＳ  １９９６７−５７−８；１６５ｍｇ）を２−アミノフェニルチオアミド（１５２ｍｇ）の乾燥エーテル（１０ｍｌ）中溶液に添加した。トリエチルアミン（２００μｌ）を添加し、該混合物を窒素下８０℃で６時間加熱した。水を加え、該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（Biotage Flash４０ｉ（登録商標）、シリカ）に付して精製し、酢酸エチル（１：１０、ついで３：１０）を用いて溶出して非環状物質を得た。その残渣を濃ＨＣｌ（４ｍｌ）に溶かし、６０℃で３時間加熱し、室温にまで冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液（８％）で塩基性とした。生成物をジクロロメタン中に抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（Varian Mega Bond Elut（登録商標）、Ｓｉ、５ｇ）に付して精製し、シクロヘキサン／ジクロロメタン（１：１）で溶出して標記化合物を黄色油として得た（６６ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.３７分（十分にイオン化せず）。
ＭＳ  サーモスプレー  ＭＨ＋＝１９１。
【００８５】
中間体１１
２−（４−イソプロピル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン
１−ブロモ−３−メチル−２−ブタノン（ＣＡＳ  １９９６７−５５−６； １６４ｍｇ）を２−アミノフェニルチオアミド（１５２ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）中溶液に添加した。該溶液を窒素下８０℃で５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶かし、炭酸水素ナトリウム溶液（８％）、ブライン半飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（Varian Mega Bond Elut（登録商標）、Ｓｉ、５ｇ）に付して精製した。シクロヘキサン／ジクロロメタン（１：２）を用いて溶出して標記化合物（１３８ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.７０分  ＭＨ＋２１９。
【００８６】
中間体１２
２−（４−プロピル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン
２−アミノベンゼンカルボチオアミド（７１４ｍｇ）のエタノール（５０ｍｌ）中溶液に、１−ブロモ−ペンタン−２−オン（ＣＡＳ番号  ８１７−７１−０；９７６ｍｇ）を加えた。この反応混合物を８０℃で４時間、ついで室温で１６時間攪拌した。白色懸濁液が形成されていた。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）と２Ｎ炭酸水素ナトリウム（４０ｍｌ）の間に分配した。水相をジクロロメタン（４０ｍｌｘ２）で抽出した。合した有機抽出液を水（３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、残渣を精製した（Varian Mega Bond Elut（登録商標）、Ｓｉ、１０ｇ）。１５％ジクロロメタン／シクロヘキサンを用いて溶出し、標記化合物を黄色油として得た（６２６ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.７２分  ＭＨ＋２１９。
ＴＬＣ  ＳｉＯ２（シクロヘキサン／酢酸エチル  ２：１）  Ｒｆ  ０.５。
【００８７】
中間体１３
２−（４−ペンチル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン（Ａ）
および
２−（５−ブチル−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン（Ｂ）
２−アミノベンゼンカルボチオアミド（１.７３ｇ）の無水エタノール（６０ｍｌ）中溶液に、１−ブロモ−ヘプタン−２−オン（ＣＡＳ番号  １６３３９−９３−８；１.９ｇ；この物質は４０％の３−ブロモ−ヘプタン−２−オンで汚染されていた；ＣＡＳ番号  ５１１３４−５９−９）を加えた。
【００８８】
この反応混合物を８０℃で３.５時間、ついで室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（４０ｍｌ）と２Ｎ炭酸水素ナトリウム（４０ｍｌ）の間に分配した。合した有機抽出液を水（６０ｍｌ）およびブライン（６０ｍｌ）で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて標記化合物（Ａ）および（Ｂ）の混合物を黄色油として得た（１.４ｇ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ；δ）  ７.６１（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ）、７.１５（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、６.７８−６.６８（３Ｈ，ｍ，３ｘＣＨ）、６.１０（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ２）、２.７８（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２）、１.８−１.２（６Ｈ，ｍ，３ｘＣＨ２）、０.９４（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３）。
（Ｂ）  ２.３５（３Ｈ，チアゾールＣＨ３）。
【００８９】
中間体１４
２−（４−ブチル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン
２−アミノベンゼンカルボチオアミド（８００ｍｇ）の無水エタノール（５０ｍｌ）中溶液に、１−ブロモ−ヘキサン−２−オン（ＣＡＳ番号  ２６８１８−０７−５；１.１ｇ）を添加した。反応混合物を８０℃で４時間、ついで室温で５日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（４０ｍｌ）および２Ｎ炭酸水素ナトリウム（４０ｍｌ）の間に分配した。合した有機抽出液を水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、残渣を精製（Varian Mega Bond Elut（登録商標）、Ｓｉ、１０ｇ）した。０％−１５％ジクロロメタン／シクロヘキサンを用いて溶出し、標記化合物を黄色油として得た（６７７ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.５８分  ＭＨ＋２３３。
ＴＬＣ  ＳｉＯ２（ジクロロメタン）  Ｒｆ  ０.６５。
【００９０】
中間体１５
２−（２−アミノフェニル）−Ｎ,４−ジメチル−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド
２−アミノベンゼンカルボチオアミド（４１１ｍｇ）の無水エタノール（２０ｍｌ）中溶液に、２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアセトアミド（ＣＡＳ番号  ４１１６−１０−３；５５０ｍｇ）を添加した。得られた黄色溶液を８０℃で４時間、ついで室温で１８時間攪拌した。白色懸濁液が形成されており、それを真空濾過に付した。濾液を真空下で濃縮した。得られた橙色油をジクロロメタン（４０ｍｌ）と２Ｎ炭酸水素ナトリウム（４０ｍｌ）の間に分配した。水相をジクロロメタン（４０ｍｌｘ２）で抽出した。合した有機物を水（８０ｍｌ）およびブライン（８０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して黄色油を得た。これをBiotage Flash４０ｉ（登録商標）、シリカに付して精製した。シクロヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いて溶出し、標記化合物を黄色油として得た（４５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.８９分  ＭＨ＋  ２４８。
ＴＬＣ  ＳｉＯ２（酢酸エチル／シクロヘキサン、１：１）  Ｒｆ  ０.５。
【００９１】
中間体１６
２−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１,３−チアゾール−２−イル｝アニリン
４−ベンジルオキシ−１−ブロモ−２−ブタノン（７.１ｇ）および２−アミノベンゼンカルボチオアミド（４ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中溶液を８０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、該反応混合物をジエチルエーテル（５００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間に分配した。水層を分離し、ジエチルエーテル（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて油状残渣を得、それをシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出して標記化合物を無色油として得た（２.０ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.８８分  ＭＨ＋３１１。
【００９２】
中間体１７
［２−（２−アミノフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］酢酸エチル
４−ブロモアセト酢酸エチル（２.７ｇ）および２−アミノベンゼンカルボチオアミド（２ｇ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）中混合物を８０℃で２時間加熱し、ついで室温にまで冷却した。ついで、該反応混合物をジエチルエーテル（１５０ｍｌ）および水（２００ｍｌ）の間に分配した。水層を分離し、ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）で抽出し、ついで０.５Ｎ水性水酸化ナトリウムでｐＨ８の塩基性とし、ついでさらにジエチルエーテル（１５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて油性残渣を得、それをシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出し、標記化合物を無色油として得た（１.４６ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.３９分  ＭＨ＋２６３.１
【００９３】
中間体１８
２−ニトロベンゼンカルボチオアミド
ｏ−ニトロベンザミド（１０ｇ）および２,４−ビス（４−メトキシフェニル）−１,３−ジチア−２,４−ジホスフェタン−２,４−ジスルフィド（１５.６ｇ）のトルエン（１５０ｍｌ）中混合物を還流温度で２時間加熱し、ついで室温にまで冷却した。シリカゲル（Merck９３８５）を反応混合物に加え、溶媒を蒸発させた。シリカ上に先に吸着させた、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。シクロヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出し、標記化合物を黄色固体として得た（７.９ｇ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ；δ）  ８.１５（１Ｈ，ｄｄ，芳香族ＣＨ）、７.７８（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ２）、７.６５（１Ｈ，ｄｔ，芳香族ＣＨ）、７.５７−７.５１（２Ｈ，ｍ，芳香族ＣＨ）、７.０９。
【００９４】
中間体１９
［２−（２−ニトロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］酢酸エチル
２−ニトロベンゼンカルボチオアミド（１ｇ）およびブロモアセト酢酸エチル（１.１５ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液を８０℃で２時間加熱し、ついで室温にまで冷却した。ついで、該混合物を水（１００ｍｌ）とジエチルエーテル（２００ｍｌ）の間に分配した。水相を分離し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。シクロヘキサン−酢酸エチル（３／１）で溶出し、標記化合物（１.１５ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.２１分  ＭＨ＋２９３
【００９５】
中間体２０
［２−（２−ニトロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］アセトアルデヒド
−７８℃の［２−（２−ニトロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］酢酸エチル（１５０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液に、水素化アルミニウムジイソブチルのトルエン（０.７７ｍｌ）中１Ｍ溶液を１０分間にわたって添加した。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、ついでメタノール（１ｍｌ）で処理し、室温にまで加温した。酒石酸カリウムナトリウム（３ｍｌ）の飽和水溶液を添加し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。ついで、反応混合物をジエチルエーテル（２００ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）の間に分配した。水層を分離し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて標記化合物（１３０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.４９分  ＭＨ＋２４９.３
【００９６】
中間体２１
（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシルエチル）−２−（２−ニトロフェニル）−１,３−チアゾール
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（９３.６ｍｌ）中１．６Ｍ溶液を、−７０℃でのＴＨＦ（３０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（２０.５ｍｌ）に添加した。得られた混濁溶液をこの温度で２０分間攪拌した。ついで、クロロ酢酸（７.０ｇ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）中溶液を７０分間にわたってゆっくりと添加し、該温度を添加の間−６０℃と−７０℃の間に維持した。さらに１時間−７０℃で攪拌した後、このアニオン性溶液をカニューレを介して注意して０℃の（Ｒ）−乳酸メチルのＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に移した。添加終了後、反応容器の内部温度は−１０℃に落ちた。ついで、反応混合物を−７０℃に冷却し、この温度で３０分間攪拌し、酢酸（１５ｍｌ）で注意してクエンチした。１６時間にわたって室温にまでゆっくりと加温した後、その白色スラリーを酢酸エチル（３００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて油性残渣（１.４ｇ）を得た。
【００９７】
こうして得られた酸塩化物を２−ニトロベンザミドカルボチオアミド（１ｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中溶液に添加し、得られた溶液を８０℃で２時間攪拌し、室温にまで冷却した。反応混合物をエーテル（３００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）で洗浄した。水相をエーテル（２ｘ１５０ｍｌ）で再び抽出した。合した有機抽出液を蒸発させて粗油状物を得、ついでそれを二連続式フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。その極性をニートな酢酸エチルにまで上昇させる酢酸エチル／シクロヘキサン（１：３）を用いて溶出し、標記化合物（５８３ｍｇ）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ  ＲＴ  ２.８２分（十分にイオン化せず）
ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ  ４００ＭＨｚ；δ）  ７.９６（１Ｈ，ｄ，芳香族ＣＨ）、７.８８（１Ｈ，ｄ，芳香族ＣＨ）、７.７９（１Ｈ，ｔ，芳香族ＣＨ）、７.７２（１Ｈ，ｔ，芳香族ＣＨ）、７.５９（１Ｈ，ｓ，チアゾールＣＨ）、５.４２（１Ｈ，ｄ，ＯＨ）、４.８０（１Ｈ，ｐ，ＣＨＯＨ）、１.３６（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３）。
【００９８】
中間体２２
４−（２,２−ジフルオロエチル）−２−（２−ニトロフェニル）−１,３−チアゾール
［２−（２−ニトロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］アセトアルデヒド（１３０ｍｇ）および（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄（０.１３１ｍｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液を室温で２時間２０分攪拌した。さらに（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄（０.０５ｍｌ）を加え、該溶液を室温でさらに２時間攪拌した。ついで、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。水相を分離し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて蒸発させた。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を用いて溶出し、標記化合物を無色油として得た（７２ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.２４分  ＭＨ＋２７１
【００９９】
中間体２３
２−［４−（２,２−ジフルオロエチル）−１,３−チアゾール−２−イル］アニリン
４−（２,２−ジフルオロエチル）−２−（２−ニトロフェニル）−１,３−チアゾール（６８.５ｍｇ）および炭素上１０％水酸化パラジウム（１３０ｍｇ）のエタノール（３ｍｌ）中混合物を水素と３時間反応させた。触媒をセライト（登録商標）濾過剤で濾去し、濾液を蒸発させて標記化合物を黄色油として得た（４６.５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.４０分  ＭＨ＋２４１.３
【０１００】
中間体２４
２−（２−アミノフェニル）−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
２−アミノベンゼンカルボチオアミド（１.０１ｇ）の無水ＤＭＦ（１２.５ｍｌ）中溶液に、ブロモピルビン酸エチル（１.１０ｇ）を滴下した。該溶液を８０℃で１.５時間攪拌した。得られた混合物を冷却し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間に分配した。合した有機液を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。ヘキサン：酢酸エチル（９：１）を用いて溶出し、標記化合物（６５７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ；δ）  ８.４７（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７.５８（１Ｈ，ｄ，芳香族ＣＨ）、７.１８（１Ｈ，ｄｄ，芳香族ＣＨ）、７.１０（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ２）、６.８２（１Ｈ，ｄ，芳香族ＣＨ）、６.６２（１Ｈ，ｄｄ，芳香族ＣＨ）、４.３４（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２）、１.３３（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３）
【０１０１】
中間体２５
２−（２−アミノフェニル）−１,３−チアゾール−４−カルボン酸
２−（２−アミノフェニル）−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（１９８ｍｇ）を５０℃に加熱することでエタノール（１５ｍｌ）に溶かした。水（１ｍｌ）および水酸化カリウム（２２５ｍｇ）を添加し、懸濁液を５４℃で３時間攪拌した。混合物を蒸発させ、水（２５ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）の間に分配した。水層を塩酸（２Ｎ水溶液）を用いてｐＨ１の酸性とした。さらに酢酸エチル（２５ｍｌ）を添加し、沈殿物を溶かした。層を分離し、水層をさらに酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合した有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、ついで蒸発乾固させた。固体を酢酸エチルでトリチュレートし、標記化合物（２４５ｍｇ、塩化ナトリウムで汚染されている）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、δ）  ８.３９（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７.５９（１Ｈ，ｂｒｄ，芳香族ＣＨ）、７.１７（１Ｈ，ｂｒｔ，芳香族ＣＨ）、７.１２（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ２）、６.８４（１Ｈ，ｄ，芳香族ＣＨ）、６.６２（１Ｈ，芳香族ＣＨ）
【０１０２】
中間体２６
２−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド
２−（２−アミノフェニル）−１,３−チアゾール−４−カルボン酸（１４０ｍｇ）、ＷＳＣＤＩ（１１２μｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（９０.２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中懸濁液を窒素下２０℃で４５分間攪拌し、メチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、３３５μｌ）を添加した。混合物を２０℃で２時間攪拌し、ついでジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈した。この混合物を塩酸（２Ｍ、２０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（１Ｍ、２０ｍｌ）で洗浄し、有機層を蒸発させて標記化合物（１１ｍｇ）を得た。塩酸の水層を炭酸水素ナトリウム（７０ｍｌ）を用いてｐＨ８の塩基性とし、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）を用いて抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて標記化合物（６０.３ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.８９分  ＭＨ＋２３４
【０１０３】
中間体２７
２−（４−シクロブチル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン
２−ブロモ−１−シクロブチルエタノン（ＣＡＳ番号  １２８３１２−６９−６、３５４ｍｇ）の無水アルコール（５ｍｌ）中溶液を、２−アミノベンゼンカルボチオアミド（１５２ｍｇ）の無水アルコール（５ｍｌ）中溶液に滴下し、その得られた混合物を窒素下８０℃で３時間加熱した。２、３滴の濃塩酸を添加し、混合物をさらに２時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム（８％）と酢酸エチルの間に分配した。合した有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させた。残渣を溶出液としてシクロヘキサン（ｘ３）およびジクロロメタン（ｘ３）を用いて精製した（Varian Mega Bond Elut（登録商標））。適当なフラクションを真空下で濃縮し、標記化合物（１９８ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.０分  ＭＨ＋  ２３１
【０１０４】
中間体２８
２−（４−シクロヘキシル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン
２−ブロモ−１−シクロヘキシルエタノン（ＣＡＳ番号  ５６０７７−２８−２、３５４ｍｇ）の無水アルコール（５ｍｌ）中溶液を２−アミノベンゼンカルボチオアミド（１５２ｍｇ）の無水アルコール（５ｍｌ）中溶液に滴下し、得られた混合物を窒素下８０℃で６時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム（８％）と酢酸エチルの間に分配した。合した有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させた。残渣を溶出液としてシクロヘキサン（ｘ３）およびジクロロメタン（ｘ３）を用いて精製した（Varian Mega Bond Elut（登録商標）、Ｓｉ）。この操作により標記化合物（１６７ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.２１分  ＭＨ＋  ２５９
【０１０５】
中間体２９
２−（４−シクロペンチル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン
２−ブロモ−１−シクロペンチルエタノン（ＣＡＳ番号  ５２４２３−６２−８、１９１ｍｇ）の無水アルコール（５ｍｌ）中溶液を２−アミノベンゼンカルボチオアミド（１５２ｍｇ）の無水アルコール（５ｍｌ）中溶液に添加し、得られた混合物を窒素下８０℃で６時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム（８％）と酢酸エチルの間に分配した。合した有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させた。残渣を溶出液としてシクロヘキサン（ｘ３）およびジクロロメタン（ｘ３）を用いて精製した（Varian Mega Bond Elut（登録商標）、Ｓｉ）。この操作により標記化合物（６０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.０５分  ＭＨ＋  ２４５
【０１０６】
中間体３０
１−ブロモ−３−シクロプロピルアセトン
臭素（０.５８ｍｌ）をゆっくりと一定した流れで−１０℃の１−シクロプロピルアセトン［Yoshio Uenoら、Tetrahedron Lett.（１９８２）、２３（２５）、２５７７−８０に記載されているように、文献記載の方法により調製できる］（１.１０５２ｇ）の乾燥メタノール（９ｍｌ）中溶液に添加した。該溶液を７℃に加温し、４０分間攪拌し、ついで塩化水素（ジエチルエーテル中１Ｍ；０.２５ｍｌ）を加え、混合物を５−１０℃で３．５時間攪拌した。該反応物に、脱色が起こるまでチオ硫酸ナトリウム水溶液（１Ｍ；６ｍｌ）を滴下し、つづいて水（２ｍｌ）を滴下した。反応物をジエチルエーテル（ｘ２）中に抽出し、合した有機物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて標記化合物を明黄色油として得た（１.１ｇ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ；δ）  ３.９６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、２.５６（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、１.０３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、０.６１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、０.１８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）
【０１０７】
中間体３１
２−［４−（シクロプロピルメチル）−１,３−チアゾール−２−イル］アニリン
無水エタノール（１４ｍｌ）中の１−ブロモ−３−シクロプロピルアセトン（５００ｍｇ）を２−アミノベンゼンカルボチオアミド（４３０ｍｇ）の無水エタノール（１４ｍｌ）中溶液に添加した。混合物を窒素下８０℃で６.５時間攪拌し、室温にまで冷却し、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（ｘ２）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間に分配した。合した有機物をブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。油状物をVarian Mega Bond Elut（登録商標）（Ｓｉ、１０ｇ）により精製し；シクロヘキサン中０−６％ジクロロメタンを用いて溶出して標記化合物を黄色油として得た（２４８ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.８８分  ＭＨ＋  ２３１
【０１０８】
中間体３２
１−ブロモ−４−メチルペンタン−２−オン
臭素（０.７７ｍｌ）をゆっくりと一定した流れで−１０℃の４−メチル−２−ペンタノン（１.５ｇ）の乾燥メタノール（１２ｍｌ）中溶液に添加した。該溶液を７℃に加温し、１時間攪拌した。該反応物に、脱色が起こるまでチオ硫酸ナトリウム水溶液を、つづいて中和するまで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を滴下した。反応物をジエチルエーテル（ｘ２）中に抽出し、合した有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、標記化合物を無色油として得た（２.１ｇ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ；δ）  ３.８８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｂｒ）、２.５４（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、２.１８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、０.９３（６Ｈ，ｄ，２ｘＣＨ３）
【０１０９】
中間体３３
２−（４−イソブチル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン
無水エタノール（１４ｍｌ）中の１−ブロモ−４−メチルペンタン−２−オン（５００ｍｇ）を２−アミノベンゼンカルボチオアミド（４２６ｍｇ）の無水エタノール（１４ｍｌ）中溶液に添加した。混合物を窒素下８０℃で５時間攪拌し、室温にまで冷却し、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（ｘ２）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間に分配した。合した有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。油状物をVarian Mega Bond Elut（登録商標）（Ｓｉ、１０ｇ）により精製した；シクロヘキサンを用いて、つづいてシクロヘキサン中０−３％ジクロロメタンを用いて溶出し、標記化合物を黄色油として得た（５６０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.０２分  ＭＨ＋  ２３３
【０１１０】
中間体３４
（Ｒ）−２−［４−（１−ヒドロキシエチル）−１,３−チアゾール−２−イル］アニリン
（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシルエチル）−２−（２−ニトロフェニル）−１,３−チアゾール（１００ｍｇ）および炭素上１０％水酸化パラジウム（８０ｍｇ）のエタノール（４ｍｌ）中混合物を３時間にわたって水素で処理した。触媒を濾過剤としてのセライト（登録商標）で濾去し、濾液を蒸発させて標記化合物を淡褐色油として得た（８３.３ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ  ２.９３分（十分にイオン化せず）
ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ  ４００ＭＨｚ；δ）  ７.６０（１Ｈ，ｄ，芳香族ＣＨ）、７.１４（１Ｈ，ｔ，芳香族ＣＨ）、７.０３（１Ｈ，ｓ，チアゾールＣＨ）、６.７６−６.６７（２Ｈ，ｍ，芳香族２ｘＣＨ）、６.０４（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ２）、５.０１（１Ｈ，ｑ，ＣＨＯＨ）、２.５３（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ）、１.６０（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３）
【０１１１】
中間体３５
４−フルオロ−２−ニトロベンゼンカルボチオアミド
４−フルオロ−２−ニトロベンザミド（１.４２ｇ）、２,４−ビス（４−メトキシフェニル）−１,３,２,４−ジチアジホスフェタン−２,４−ジスルフィド（２.１１ｇ）およびトルエン（３０ｍｌ）の混合物を窒素下還流温度で３時間加熱した。その冷却した混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（３５ｍｌ）からシリカゲル（Merck７７３４、２４ｍｌ）に吸着させた。得られたシリカを固体プラグとしてBiotage Flash（登録商標）、シリカカラム（９０ｇ）に適用し、これを酢酸エチル−シクロヘキサン（勾配  １：１９から３：７）で溶出することで精製し、標記化合物を橙色結晶として得た（８６９ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.４５分、ＭＨ＋１９９。
【０１１２】
中間体３６
５−フルオロ−２−ニトロベンゼンカルボアミド
５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（１０ｇ）および１,１−カルボニルジイミダゾール（９.５ｇ）のＴＨＦ（９０ｍｌ）中溶液を室温で１.５時間攪拌した。２Ｍメタノール性アンモニア（４０ｍｌ）を添加し、得られた溶液をさらに１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ついで酢酸エチル（１５０ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出した。有機フラクションを合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて黄色油を得、それを溶出液として２：１  ヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を黄色固体として得た（２.４９ｇ）。
ＬＣＭＳ  ＲＴ  １.０２分（十分にイオン化せず）
ＴＬＣ  ＳｉＯ２（１：１  酢酸エチル／ヘキサン）  Ｒｆ  ０.２４
【０１１３】
中間体３７
５−フルオロ−２−ニトロベンゼンカルボチオアミド
２,４−ビス（４−メトキシフェニル）１,３−ジチア−２,４−ジホスフェタン−２,４−ジスルフィド（２.１ｇ）のトルエン（３０ｍｌ）中溶液に、トルエン（２０ｍｌ）中の５−フルオロ−２−ニトロベンゼンカルボアミドを添加した。反応混合物を還流温度で２時間加熱し、ついで室温にまで冷却した。ＤＣＭ（１００ｍｌ）を添加し、粗残渣をシリカゲル上で蒸発させた。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（固体ローディング）に付して精製した。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で、その極性をニートな酢酸エチルになるまで増加させながら溶出した。蒸発後、標記化合物を黄色固体として得た（２.１７ｇ）。
ＬＣ  ＲＴ  ２.４２分（十分にイオン化せず）
ＴＬＣ  ＳｉＯ２（１：１  酢酸エチル／ヘキサン）  Ｒｆ  ０.４２
【０１１４】
中間体３８
２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−メチル−１,３−チアゾール
１−クロロ−２−プロパノン（４２０μｌ）を窒素下で４−フルオロ−２−ニトロベンゼンカルボチオアミド（８６９ｍｇ）のエタノール（１６ｍｌ）中攪拌溶液に滴下し、その溶液を還流温度で６時間加熱した。該溶液を蒸発させ、１Ｍ水性炭酸ナトリウム（２５ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）からシリカゲル（Merck７７３４、６ｇ）上に吸着させた。得られたシリカゲルをBiotage Flash（登録商標）、シリカカラム（４０ｇ）に充填し、これを酢酸エチル−シクロヘキサン（１：９）で溶出し、標記化合物をクリーム色結晶として得た（７８１ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.２１分  ＭＨ＋  ２３９。
【０１１５】
中間体３９
４−エチル−２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−１,３−チアゾール
５−フルオロ−２−ニトロベンゼンカルボチオアミド（１.１７ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液に、１−ブロモ−２−ブタノンを添加し、該反応物を還流温度で１．５時間加熱した。該反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間に分配した。その水層をさらなるジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出し、ついでＮａＯＨでｐＨを８の塩基性とし、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。有機物を合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗黄色油状物が残った。該油状物を溶出液として４：１  ヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製した。標記化合物を黄色油として得た（１.４８ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.２３分  ＭＨ＋  ２５３
【０１１６】
中間体４０
４−エチル−２−（５−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）−１,３−チアゾール
４−エチル−２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−１,３−チアゾール（０.９ｇ）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）中溶液に、ＮａＯＨ（１.３ｇ）の水性ＤＭＳＯ（２７５ｍｌ；１０％（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏ）中溶液を添加した。この反応混合物を還流温度で１.５時間加熱し、ついで室温にまで冷却した。反応混合物を蒸発させて粗白色固体を残し、それを溶出液として３：１  ヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製した。標記化合物を白色固体として得た（０.８ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.１９分  ＭＨ＋  ２５１
【０１１７】
中間体４１
５−フルオロ−２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン
２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−メチル−１,３−チアゾール（７８１ｍｇ）のエタノール（２０ｍｌ）中溶液を、予め水素添加した炭素上１０％パラジウム（水との５０％ペースト）（３００ｍｇ）のエタノール（３５ｍｌ）中懸濁液に添加し、２３℃、常圧で水素の取込が止むまで（２３０ｍｌの後まで）水素添加した。触媒を濾去し（ハイフロ）、濾液を蒸発させて標記化合物をクリーム色結晶として得た（６００ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.６２分、ＭＨ＋  ２０９。
【０１１８】
中間体４２
２−（４−エチル−１,３−チアゾール−２−イル）−４−フルオロアニリン
４−エチル−２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−１,３−チアゾール（０.２ｇ）のエタノール（２.５ｍｌ）中溶液を、真空下、湿式のチャコール上Ｐｄ（ＯＨ）２に添加した。反応混合物を水素下に置き、室温で１時間攪拌した。得られた粗物質をセライト（登録商標）を介して濾過し、蒸発させて標記化合物を黄色油として得た（１６８ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.７０分  ＭＨ＋  ２２３
【０１１９】
中間体４３
２−（４−エチル−１,３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシアニリン  ＧＷ６９７２６６Ｘ
４−エチル−２−（５−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）−１,３−チアゾール（０.２ｇ）のエタノール（２.５ｍｌ）中溶液を、真空下、湿式のチャコール上Ｐｄ（ＯＨ）２に添加した。反応混合物を水素下に置き、室温で１時間攪拌した。得られた粗物質をセライト（登録商標）を介して濾過し、蒸発させて標記化合物を白色固体として得た（０.１７ｇ）。
ＬＣＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.９４分  ＭＨ＋  ２２１
【０１２０】
中間体４４
３−ブロモ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−オキソピペリジン −１−カルボン酸tert−ブチル（７.１１ｇ）のジエチルエーテル（１４０ｍｌ）中溶液に、５,５−ジブロモバルビツール酸（５ｇ）を添加した。混合物を窒素下室温で３日間攪拌した。反応物を濾過し、濾液を蒸発させ、その固体を２３０−４００メッシュのシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製した。シクロヘキサン／酢酸エチル（５：１）を用いて溶出し、標記化合物を白色固体として得た（６.９８ｇ）。
元素分析：Ｃ１０Ｈ１６ＢｒＮＯ３・０.２５Ｈ２Ｏとして：計算値（％）Ｃ，４２.４９；Ｈ，５.８８；Ｎ，４.９６：測定値（％）：Ｃ，４２.５２；Ｈ，５.６１；Ｎ，５.０２
【０１２１】
中間体４５
２−（２−アミノフェニル）−６,７−ジヒドロ［１,３］チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸tert−ブチルエステル
無水エタノール（５ｍｌ）中の３−ブロモ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１７７ｍｇ）を、２−アミノベンゼンカルボチオアミド（９７ｍｇ）の無水エタノール（５ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を窒素下８０℃で２.２５時間攪拌し、ついで室温にまで冷却した。トリエチルアミン（０.３５５ｍｌ）を添加し、反応物を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（ｘ２）と水の間に分配した。合した有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をVarian Mega Bond Elut（登録商標）（Ｓｉ、５ｇ）より精製し；シクロヘキサン中０−９０％ジクロロメタンで溶出し、標記化合物を黄色残渣として得た（４１ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.９２分  ＭＨ＋  ３３２
【０１２２】
中間体４６
２−（５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１,３］チアゾール−２−イル）アニリン
無水エタノール（３２ｍｌ）中の２−クロロシクロペンタノン（７７９ｍｇ）を２−アミノベンゼンカルボチオアミド（１ｇ）の無水エタノール（３２ｍｌ）中溶液に添加した。混合物を窒素下８０℃で２時間攪拌し、室温にまで冷却し、さらに１８時間攪拌した。反応物を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（ｘ２）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間に分配した。合した有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をVarian Mega Bond Elut（登録商標）（Ｓｉ、１０ｇ）に付して精製し；シクロヘキサン中０−６０％ジクロロメタンで溶出し、標記化合物を暗黄色固体として得た（１０４ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.７２分  ＭＨ＋  ２１７
【０１２３】
中間体６６
４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
トリエチルアミン（４８ｍｌ）を、窒素下、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（２０ｇ）の乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶液に添加した。乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のジ−tert−ブチルジカーボナート（４２.４ｇ）を滴下し、該混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）の間に分配した。有機抽出液を水、塩酸（２Ｍ）およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥させ、標記化合物を白色固体として得た（３１.４ｇ）。
ＭＳ  ＭＨ＋  ２１６、（サーモスプレー）。
【０１２４】
中間体６７
（２Ｒ,６Ｒ）−２,６−ジメチル−４−メチレンピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
カリウムtert−ブトキシド（０.８３ｇ）を、窒素下０℃にて、臭化メチルトリフェニルホスホニウム（３.１ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中懸濁液に一度に添加した。該混合物を２０分間攪拌し、ついで（２Ｒ,６Ｒ）−２,６−ジメチル−４−ピペリドン−１−カルボン酸tert−ブチル（ＣＡＳ  １４６３３７−３８−４）（１.３３ｇ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を０℃にて３分間にわたって滴下した。該混合物を０℃にて０.５時間攪拌し、ついで室温にまで加温し、１６時間攪拌した。該混合物を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）の間で分配した。合した有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、残渣をBiotage Flash（登録商標）、シリカに付して精製した。シクロヘキサン／酢酸エチル（２０：１）で溶出し、標記化合物を無色油として得た（０.７ｇ）。
ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル  ２０：１）  Ｒｆ  ０.２０
【０１２５】
中間体６８
（２Ｒ,６Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２,６−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ；１２ｍｌ）を窒素下０℃の２−メチル−２−ブテン（２.６ｍｌ）の溶液に滴下した。該溶液を０℃にて１時間攪拌し、ついで（２Ｒ,６Ｒ）−２,６−ジメチル−４−メチレンピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６８４ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を０℃にて滴下した。混合物を０℃で０.５時間、ついで室温で３時間攪拌した。ついで、水（０.５ｍｌ）、メタノール（６ｍｌ）および水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ；６ｍｌ）を連続して添加した。該混合物を再び０℃に冷却し、ついで過酸化水素（２７％；２.６ｍｌ）を２分間にわたって滴下し、混合物を室温で１６時間攪拌した。該混合物をＨＣｌ（２Ｍ；約６ｍｌ）でｐＨ４の酸性とし、ついで炭酸ナトリウム（２Ｍ；約１０ｍｌ）でｐＨ１２の塩基性とした。混合物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、合した抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて標記化合物を無色油として得た（０.７ｇ）。
【０１２６】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ；δ）  ４.２０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３.８４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３.５２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、２.０２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１.７５−１.５４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ｅｑ＋ａｘ）、１.４８（９Ｈ，ｓ，３ｘＣＨ３）、１.２８（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３）、１.２０（４Ｈ，ｄ＋ｂｒｄ，ＣＨ３＋ＣＨｅｑ）、０.９１（１Ｈ,ｄｄ，ＣＨａｘ）
【０１２７】
中間体６９
トランス−１−ベンジル−２,６−ジメチル−４−メチレンピペリジン
カリウムtert−ブトキシド（０.２７ｇ）を、窒素下０℃にて、臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１.０１ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中懸濁液に一度に添加した。該混合物を２０分間攪拌し、ついでトランス−２,６−ジメチル−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（ＣＡＳ  １９８２１１−１４−２）（０.４１ｇ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を０℃で３分間にわたって滴下した。該混合物を０℃で０.５時間攪拌し、ついで室温にまで加温して１６時間攪拌した。該混合物を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）の間に分配した。合した有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ上のクロマトグラフィーに付して精製した。シクロヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用いて溶出し、標記化合物を無色油として得た（０.４ｇ）。
【０１２８】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ；δ）  ７.３９（２Ｈ，ｂｒｄ，芳香族２ｘＣＨ）、７.２９（２Ｈ，ｂｒｔ，芳香族２ｘＣＨ）、７.１９（１Ｈ，ｂｒｔ，芳香族ＣＨ）、４.６８（２Ｈ，ｓ，２ｘＣＨ）、３.９２、３.４５（２Ｈ，２ｘｄ，ＣＨ２）、２.９２（２Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ）、２.３０（２Ｈ，ｄｄ，ＣＨ２） １.９６（２Ｈ，ｄｄ，ＣＨ２）、０.９９（６Ｈ，ｄ，２ｘＣＨ３）。
【０１２９】
中間体７０
［（２α,６β）−１−ベンジル−２,６−ジメチルピペリジン−４−イル］メタノール
ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ；３.７２ｍｌ）を窒素下０℃での２−メチル−２−ブテン（０.８ｍｌ）の溶液に滴下した。溶液を０℃で１時間攪拌し、ついでトランス−１−ベンジル−２,６−ジメチル−４−メチレンピペリジン（２００ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液を０℃にて滴下した。混合物を０℃にて０.５時間、ついで室温にて３時間攪拌した。ついで、水（０.１ｍｌ）、メタノール（２ｍｌ）および水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ；１.９ｍｌ）を連続して添加した。該混合物を再び０℃に冷却し、ついで過酸化水素（２７％；０.８ｍｌ）を２分間にわたって滴下し、その混合物を室温で１６時間攪拌した。該混合物をＨＣｌ（２Ｍ；約２ｍｌ）でｐＨ４の酸性にし、ついで炭酸ナトリウム（２Ｍ；約３ｍｌ）でｐＨ１２の塩基性にした。混合物を酢酸エチル（３ｘ１５ｍｌ）で抽出し、合した抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて標記化合物を無色油（０.２７２ｇ）として得た。
ＭＳ  測定値  ＭＨ＋  ２３４（サーモスプレー）
【０１３０】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ；δ）  ７.３８（２Ｈ，ｂｒｄ、芳香族２ｘＣＨ）、７.２９（２Ｈ，ｂｒｔ，芳香族２ｘＣＨ）、７.２１（１Ｈ，ｂｒｔ，芳香族ＣＨ）、３.９４（１Ｈ，ｂｒｄ、０.５ｘＣＨ２）、３.４８−３.３８（３Ｈ，２ｘｄ，０.５ＣＨ＋ＣＨ２）、３.０２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２.８７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１.９０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１.６４（１Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨｅｑ）、１.４２（１Ｈ，ｂｒｍ，ＣＨａｘ）、１.１０−１.０５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、０.９５,０.９０（６Ｈ，２ｘｄ，２ｘＣＨ３）
【０１３１】
中間体７１
シス−１−ベンジル−２,６−ジメチル−４−メチレンピペリジン
カリウムtert−ブトキシド（１.９１ｇ）を、窒素下０℃にて、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム（７.１４ｇ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中懸濁液に一度に添加した。該混合物を２０分間攪拌し、ついでシス−２,６−ジメチル−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（ＣＡＳ  １９８２１１−１５−３）（２.９３ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を０℃にて２分間にわたって滴下した。該混合物を０℃にて０.５時間攪拌し、ついで室温にまで加温して１６時間攪拌した。該混合物を塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）と酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）の間に分配した。合した有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ上のクロマトグラフィーに付して精製した。エーテルで溶出して標記化合物を無色油として得た（２.６ｇ）。
【０１３２】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ；δ）  ７.３９（２Ｈ，ｂｒｄ，芳香族２ｘＣＨ）、７.２９（２Ｈ，ｂｒｔ，芳香族２ｘＣＨ）、７.１９（１Ｈ，ｂｒｔ，芳香族ＣＨ）、４.６２（２Ｈ，ｓ，２ｘＣＨ） ３.８０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、２.６５（２Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ）、２.１７（２Ｈ，ｄｄ，ＣＨ２）、２.０５（２Ｈ，ｂｒｔ，ＣＨ２）、１.１０（６Ｈ，ｄ，２ｘＣＨ３）
【０１３３】
中間体７２
［（２α,４β,６α）−１−ベンジル−２,６−ジメチルピペリジン−４−イル］メタノール異性体２（Ａ）および［（２α,４α,６α）−１−ベンジル−２,６−ジメチルピペリジン−４−イル］メタノール異性体２（Ｂ）
ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ；２５.６ｍｌ）を、窒素下０℃にて、２−メチル−２−ブテン（５.４ｍｌ）の溶液に滴下した。該溶液を０℃にて１時間攪拌し、ついでシス−１−ベンジル−２,６−ジメチル−４−メチレンピペリジン（１.３ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を０℃にて滴下した。混合物を０℃にて０.５時間、ついで室温で３時間攪拌した。ついで、水（０.７ｍｌ）、メタノール（１３ｍｌ）および水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ；０.５ｍｌ）を連続して添加した。混合物を再び０℃に冷却し、ついで過酸化水素（２７％；５.５ｍｌ）を１０分間にわたって滴下し、その混合物を室温で１６時間攪拌した。該混合物をＨＣｌ（２Ｍ；約１０ｍｌ）でｐＨ４の酸性とし、ついで炭酸ナトリウム（２Ｍ；約２０ｍｌ）でｐＨ１２の塩基性とした。混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で溶出し、合した抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ上のクロマトグラフィーに付して精製した。ジクロロメタン／エタノール／アンモニア（３００：８：１）で溶出し、標記化合物（Ａ）を無色油として得た（０.４６１ｍｇ）。
【０１３４】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）  ７.３８δ（２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ）、７.３０δ（２Ｈ，ｂｒｔ，ＣＨ）、７.２０δ（１Ｈ，ｂｒｔ，芳香族ＣＨ）、３.８０δ（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、３.６０δ（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、２.８２δ（２Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ）、１.９８δ（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１.６２−１.５０δ（４Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ２）、１.０２δ（６Ｈ，ｄ，２ｘＣＨ３）
【０１３５】
標記化合物（Ｂ）を無色油として得た（１３４ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）  ７.３８δ（２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ）、７.３４δ（２Ｈ，ｂｒｔ，ＣＨ）、７.１８δ（１Ｈ，ｂｒｔ，芳香族ＣＨ）、３.８０δ（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、３.４３δ（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、２.５５δ（２Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ）、１.７０δ（２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ２ｅｑ）、１.１４−１.００δ（８Ｈ，ｄ＋ｍ，２ｘＣＨ３＋ＣＨ２ａｘ）
【０１３６】
中間体８０
４−（｛［（｛２−［４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（ＣＡＳ番号  １２３８５５−５１−６；１８６ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.１２ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中混合物を、窒素下０−５℃にて、トリホスゲン（１２８ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液に滴下した。混合物を１時間攪拌し、ついで２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン（１６４ｍｇ）のジイソプロピルエチルアミン（０.１２ｍｌ）含有のＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液を滴下し、該混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を１０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液および１０ｍｌの水で処理し、０.５時間攪拌し、ついでジクロロメタン中に抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（Biotage Flash（登録商標））に付して精製した。シクロヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出し、標記化合物を白色固体として得た（２０５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.２９分  ＭＨ＋  ４３２
【０１３７】
中間体８１
４−（｛［（｛２−［４−トリフルオロメチル−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（ＣＡＳ番号  １２３８５５−５１−６；４８ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（５０μｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中混合物を、窒素下０−５℃にて、トリホスゲン（３３ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液に滴下した。該混合物を１時間攪拌し、ついで２−（４−トリフルオロメチル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン（５５ｍｇ）のジイソプロピルエチルアミン（５０μｌ）含有のＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液を滴下し、該混合物を室温で１６時間攪拌した。該混合物を５ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液および５ｍｌの水で処理し、０．５時間攪拌し、ついでジクロロメタン中に抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（Biotage Flash（登録商標））に付して精製した。シクロヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出し、標記化合物を黄色固体として得た（６３ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.０８分  ＭＨ＋  ４８６
【０１３８】
中間体８２
４−（｛［（｛２−［４−シクロプロピル−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（ＣＡＳ  １２３８５５−５１−６；３７０ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.２４ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中混合物を、窒素下０−５℃にて、トリホスゲン（２５６ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液に滴下した。該混合物を１時間攪拌し、ついで２−（４−シクロプロピル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン（３７１ｍｇ）のジイソプロピルエチルアミン（０.２４ｍｌ）含有のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を滴下し、その混合物を室温で１６時間攪拌した。該混合物を１０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液および１０ｍｌの水で処理し、０.５時間攪拌し、ついでジクロロメタン中に抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（Biotage Flash（登録商標）、シリカ、９０ｇ）に付して精製した。シクロヘキサン／酢酸エチル（６：１）で溶出し、標記化合物を白色固体として得た（３８０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.３７分  ＭＨ＋  ４５８
【０１３９】
中間体８３
４−｛［（｛［２−（４−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳ  １２３８５５−５１−６；４８ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（５０μｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中混合物を、窒素下０−５℃にて、トリホスゲン（３３ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液に滴下した。該混合物を１時間攪拌し、ついで２−（４−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン（６７ｍｇ）のジイソプロピルエチルアミン（５０μｌ）含有のＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液を滴下し、該混合物を室温で１６時間攪拌した。該混合物を４ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液および４ｍｌの水で処理し、０.５時間攪拌し、ついでジクロロメタン中に抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（Biotage Flash（登録商標）、シリカ、４０ｇ）に付して精製した。シクロヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出し、標記化合物をベージュ色固体として得た（７４ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.６２分  ＭＨ＋  ４９４
【０１４０】
中間体８４
４−｛［（｛［２−（４−チエン−３−イル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳ  １２３８５５−５１−６；４８ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中混合物を、窒素下０−５℃にて、トリホスゲン（３３ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液に滴下した。混合物を１時間攪拌し、ついで２−（４−チエン−３−イル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン（６８ｍｇ）のジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ）含有のＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液を滴下し、該混合物を室温で１６時間攪拌した。該混合物を４ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液および４ｍｌの水で処理し、０.５時間攪拌し、ついでジクロロメタン中に抽出してＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（Biotage Flash（登録商標）、シリカ、４０ｇ）に付して精製した。シクロヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（１０１ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.５９分  ＭＨ＋  ５００
【０１４１】
中間体８５
４−｛［（｛［２−（４−tert−ブチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（ＣＡＳ  １２３８５５−５１−６；４８ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中混合物を、窒素下０−５℃にて、トリホスゲン（３３ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液に滴下した。該混合物を１時間攪拌し、ついで２−（４−tert−ブチル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン（６２ｍｇ）のジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ）含有のＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液を滴下し、該混合物を室温で１６時間攪拌した。該混合物を４ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液および４ｍｌの水で処理し、０.５時間攪拌し、ついでジクロロメタン中に抽出してＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（Biotage Flash（登録商標）、シリカ、４０ｇ）に付して精製した。シクロヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出し、標記化合物を無色油として得た（７０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.５４分  ＭＨ＋  ４７４.
【０１４２】
中間体８６
４−｛［（｛［２−（４,５−ジメチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳ番号  １２３８５５−５１−６；４８ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中混合物を、窒素下０−５℃にて、トリホスゲン（３３ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液に滴下した。該混合物を１時間攪拌し、ついで２−（４,５−ジメチル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン（５４ｍｇ）のジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ）含有のＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液を滴下し、該混合物を室温で１６時間攪拌した。該混合物を４ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液および４ｍｌの水で処理し、０.５時間攪拌し、ついでジクロロメタン中に抽出してＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（Biotage Flash（登録商標）、シリカ、４０ｇ）に付して精製した。シクロヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出し、標記化合物を白色固体として得た（５５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.３４分  ＭＨ＋  ４４６.
【０１４３】
中間体８７
４−｛［（｛［２−（４−エチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（ＣＡＳ  １２３８５５−５１−６；４８ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中混合物を、窒素下０−５℃にて、トリホスゲン（３３ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液に滴下した。該混合物を１時間攪拌し、ついで２−（４−エチル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン（４９ｍｇ）のジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ）含有のＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液を滴下し、該混合物を室温で１６時間攪拌した。該混合物を５ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液および５ｍｌの水で処理し、０.５時間攪拌し、ついでジクロロメタン中に抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（Biotage Flash（登録商標）、シリカ、４０ｇ）に付して精製した。酢酸エチル／シクロヘキサン（１：６）で溶出し、標記化合物を白色固体として得た（８０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.２６分  ＭＨ＋  ４４６
【０１４４】
中間体８８
４−｛［（｛［２−（５−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（ＣＡＳ番号  １２３８５５−５１−６；７２ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（８７μＬ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中混合物を、窒素下０−５℃にて、トリホスゲン（５０ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に滴下した。該混合物を１時間攪拌し、ついで２−（５−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン（６４ｍｇ）のジイソプロピルエチルアミン（８７μＬ）含有のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を滴下し、該混合物を室温で１６時間攪拌した。その混合物を５ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液および５ｍｌの水で処理し、０.５時間攪拌し、ついでジクロロメタン中に抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（Biotage Flash（登録商標）、シリカ、４０ｇ）に付して精製した。酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１０）を用いて抽出し、標記化合物を白色固体として得た（９７ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.３０分  ＭＨ＋  ４３２
【０１４５】
中間体８９
４−｛［（｛［２−（４−イソプロピル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（ＣＡＳ  １２３８５５−５１−６；４８ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（５０μｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中混合物を、窒素下０−５℃にて、トリホスゲン（３３ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に滴下した。該混合物を１時間攪拌し、ついで２−（４−イソプロピル −１,３−チアゾール−２−イル）アニリン（４９ｍｇ）のジイソプロピルエチルアミン（５０μｌ）含有のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を滴下し、該混合物を室温で１６時間攪拌した。該混合物を４ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液および４ｍｌの水で処理し、０．５時間攪拌し、ついでジクロロメタン中に抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（Biotage Flash、シリカ、４０ｇ）に付して精製した。シクロヘキサン／酢酸エチル（９０：１０）を用いて溶出し、標記化合物を白色固体として得た（５７ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.３９分  ＭＨ＋  ４６０
【０１４６】
中間体９０
４−（｛［（｛２−［４−（エトキシカルボニル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（ＣＡＳ番号  １２３８５５−５１−６；８７ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（７４μＬ）を５℃２−３分間にわたってトリホスゲン（３９.７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中溶液に加えた。９０分間攪拌した後、２−（２−アミノフェニル）−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（１００ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（７４μＬ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中溶液を５℃にて３０秒間にわたって添加した。その混合物を２０℃に加温し、さらに５時間攪拌した。該混合物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：酢酸エチル（６：１））を用いて精製し、標記化合物（１３２ｍｇ）を得た。
【０１４７】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、δ）  １１.５５（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、８.５０（１Ｈ，ｄ，芳香族ＣＨ）、８.１４（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７.７３（１Ｈ，ｄｄ，芳香族ＣＨ）、７.４４（ｄｔ，芳香族ＣＨ）、７.０８（１Ｈ，ｄｔ，芳香族ＣＨ）、４.４３（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２）、４.１３（２Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨ２）、４.０８（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、２.７２（２Ｈ，ｂｒｔ，ＣＨ２）、１.９１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１.８２（２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ２）、１.５８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、１.４６（９Ｈ，ｓ，３ＣＨ３）、１.４３（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３）、１.２６（２Ｈ，ｑｄ，ＣＨ２）
【０１４８】
中間体９１
４−（｛［（｛２−［４−（ヒドロキシメチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
ジイソプロピルエチルアミン（１３３μｌ）および４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（ＣＡＳ番号  １２３８５５−５１−６；１５７.５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中溶液を、３℃５分間にわたってテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中のトリホスゲン（７１.２ｍｇ）に添加した。９０分後、２−（２−アミノフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１,３−チアゾール（１４９.６ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３３μｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中溶液をその冷却溶液（０−５℃）に５分間にわたって添加した。その得られた溶液を０−５℃でさらに１時間攪拌し、２０℃に加温して窒素下で１８時間攪拌した。該混合物を蒸発させて炭酸ナトリウム（１Ｍ、３０ｍｌ）と酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）の間に分配した。合した有機物を水（３０ｍｌ）で洗浄し、その水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で逆抽出した。合した有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて標記化合物（２９６ｍｇ）を得た。
【０１４９】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、δ）  １１.５（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、８.２５（１Ｈ，ｄ，芳香族ＣＨ）、７.９４（１Ｈ，ｄｄ，芳香族ＣＨ）、７.６３（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７.５３（１Ｈ，ｔｄ，芳香族ＣＨ）、７.２４（１Ｈ，ｔｄ，芳香族ＣＨ）、４.７０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、４.０６（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、４.０１（２Ｈ，ｂｒｍ，ＣＨ２）、２.７８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１.９０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１.７３（２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ２）、１.４５（９Ｈ，ｓ，３ＣＨ３）、１.３２（１Ｈ，ｂｒｄｄ，ＣＨ）、１.１７（２Ｈ，ｂｒｑｄ，ＣＨ２）
【０１５０】
中間体９３
４−［（｛［（２−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］−１,３−チアゾール−２−イル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
ジイソプロピルエチルアミン（５５μｌ）および４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（ＣＡＳ番号  １２３８５５−５１−６；６５.３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中溶液を０−５℃にてテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のトリホスゲン（３０ｍｇ）に１０分間にわたって添加した。９０分経過した後、２−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド（７０.８ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（５５μｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中溶液をその冷却溶液（０−５℃）に１０分間にわたって添加した。得られた溶液を０−５℃でさらに１時間攪拌し、２０℃に加温し、窒素下で３日間攪拌した。該混合物を蒸発させて炭酸ナトリウム（１Ｍ、３０ｍｌ）と酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）の間に分配した。合した有機物をクエン酸（０.５Ｍ、３０ｍｌ）で洗浄し、それを酢酸エチル（３０ｍｌ）で逆抽出した。合した有機物を炭酸ナトリウム（１Ｍ、２０ｍｌ）で乾燥させ、それを酢酸エチル（３０ｍｌ）で逆抽出した。合した有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させてフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。ヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶出して標記化合物（１８ｍｇ）を得た。
【０１５１】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、δ）  １１.２（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、８.４２（１Ｈ，ｄ，芳香族ＣＨ）、８.１３（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７.７５（１Ｈ，ｄｄ，芳香族ＣＨ）、７.４７（１Ｈ，ｄｔ，芳香族ＣＨ）、７.１１（ｄｔ，芳香族ＣＨ）、６.９９（１Ｈ,ｂｒｄ，ＮＨ）、４.１６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、４.１０（３Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ３）、３.０１（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、２.７３（２Ｈ，ｂｒｔ，ＣＨ２）、１.８８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１.７６（２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ２）、１.４６（９Ｈ，ｓ，３ＣＨ３）
【０１５２】
中間体９４
２−［４−（メトキシメチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニルカルバミン酸エステルトリフルオロ酢酸ピペリジン−４−イルメチル
４−（｛［（｛２−［４−（メトキシメチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（８.５ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）に溶かし、水（０.１ｍｌ）を添加した。該溶液は５分後に懸濁液を形成し、それをさらに２０℃で９０分間攪拌し、蒸発乾固させて標記化合物（１０.６ｍｇ）を得た。
【０１５３】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、δ）  １１.８（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、９.０５（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ＋）、８.３９（１Ｈ，ｄ，芳香族ＣＨ）、８.３２（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ＋）、７.７４（１Ｈ，ｄｄ，芳香族ＣＨ）、７.４１（ｄｔ，芳香族ＣＨ）、７.２３（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７.０９（１Ｈ，ｄｔ，芳香族ＣＨ）、４.６４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、４.１２（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、３.５２（２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ２）、３.４８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２.９９（２Ｈ，ｂｒｑ，ＣＨ２）、２.０５（３Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ３）、１.６９（２Ｈ，ｂｒｑ，ＣＨ２）
【０１５４】
中間体９５
４−｛［（｛［２−（４−プロピル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６８０ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１.６５ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中混合物を、窒素下０−５℃にて、トリホスゲン（２８４ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に滴下した。該混合物を３時間攪拌し、ついで２−（４−プロピル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン（６２６ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を滴下し、該混合物を室温にて１６時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を、つづいて酢酸エチル（１０ｍｌ）を該反応物に添加した。水相を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。合した有機物をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、残渣をVarian Ｍega Bond Elut（登録商標）；シリカに付して精製した。１０％ジクロロメタン／シクロヘキサンで、つづいて１０％酢酸エチルで溶出し、標記化合物を白色固体として得た（１.０６８ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.４０分  ＭＨ＋  ４６０
ＴＬＣ  ＳｉＯ２（シクロヘキサン／酢酸エチル １：８）  Ｒｆ  ０.１９
【０１５５】
中間体９６
４−｛［（｛［２−（４−ペンチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
および
４−｛［（｛［２−（５−ブチル４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（７２３ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１.７５ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中混合物を、窒素下０−５℃にて、トリホスゲン（３０２ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に滴下した。該混合物を１.５時間攪拌し、ついで２−（４−ペンチル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリンおよび２−（５−ブチル−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン（７６０ｍｇ）の混合物の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を滴下した。該混合物を室温で７日間攪拌した。水（１０ｍｌ）を、つづいて酢酸エチル（１０ｍｌ）を該反応物に添加した。水相を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。合した有機物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製した。シクロヘキサン／酢酸エチル（８：１）で溶出し、標記化合物を黄色油として得た（１.１ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.６５分  ＭＨ＋  ４８８
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.５２分  ＭＨ＋  ４８８
ＴＬＣ  ＳｉＯ２（シクロヘキサン／酢酸エチル ８；１）  Ｒｆ  ０.１６
【０１５６】
中間体９７
４−｛［（｛［２−（４−ブチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６９０ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１.５ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中混合物を、窒素下０−５℃にて、トリホスゲン（２８８ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に滴下した。該混合物を３時間攪拌し、ついで２−（４−ブチル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン（６７７ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を滴下した。該混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を、つづいて酢酸エチル（１０ｍｌ）を該反応物に添加した。水相を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。合した有機物をブライン（１０ｍｌ）で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ上のBiotage Flash（登録商標）に付して精製した。ジクロロメタン、つづいて酢酸エチルで溶出し、標記化合物を淡黄色粉末として得た（６６０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.１１分  ＭＨ＋  ４７４
ＴＬＣ  ＳｉＯ２（ジクロロメタン）  Ｒｆ  ０.１
【０１５７】
中間体９８
４−［（｛［（２−｛４−メチル−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−１,３−チアゾール−２−イル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４３ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.０９５ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中混合物を、窒素下０−５℃にて、トリホスゲン（１６ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に滴下した。該混合物を３時間攪拌し、ついで２−（２−アミノフェニル）−Ｎ,４−ジメチル−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド（４５ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（３５ｍｌ）中溶液を滴下した。該混合物を室温で１６時間攪拌した。水（５ｍｌ）を、つづいて酢酸エチル（８ｍｌ）を該反応物に添加した。水相を酢酸エチル（８ｍｌ）で抽出した。合した有機物をブライン（１０ｍｌ）で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、残渣をVarian Mega Bond Elut（登録商標）（溶出液として酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）を用いる、１０ｇのシリカ固相抽出カートリッジ）を用いて精製した。該物質を再びシリカ上のBiotage Flash（登録商標）を用いて精製した。１：１のシクロヘキサン／酢酸エチルで溶出し、標記化合物を黄色油として得た（５０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.８１分  ＭＨ−  ４８７
ＴＬＣ  ＳｉＯ２（シクロヘキサン／酢酸エチル、１：１）  Ｒｆ  ０.２３
【０１５８】
中間体９９
４−［（｛［（２−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１,３−チアゾール−２−イル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
ジイソプロピルエチルアミン（０.５７ｍｌ）を、窒素下０−５℃にて、トリホスゲン（３２０ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（２.５ｍｌ）中溶液に添加した。２分間攪拌した後、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６９４ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液を添加し、得られた混合物を０−５℃にて２時間３０分０−５℃にて攪拌した。ついで、２−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１,３−チアゾール−２−イル｝アニリン（１ｇ）の乾燥ＴＨＦ（７ｍｌ）中溶液およびジイソプロピルエチルアミン（０.５７ｍｌ）を連続して添加した。こうして得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、ついで酢酸エチル（２００ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍｌ）の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製した。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出し、標記化合物を淡黄色固体として得た（１.２７ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.４７分  ＭＨ＋  ５５２.３
ＴＬＣ  ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル  ４：１）  Ｒｆ  ０.１８
【０１５９】
中間体１００
４−｛［（｛［２−（４−ホルミル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
塩化オキサリル（０.１３６ｍｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液に、−７８℃にてＤＭＳＯ（０.２５９ｍｌ）を添加した。この温度で１時間攪拌した後、４−（｛［（｛２−［４−（ヒドロキシメチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４６５ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液を滴下した。３０分後、トリエチルアミン（１ｍｌ）を添加し、得られた溶液を７８℃で１時間攪拌し、ついで室温にまでゆっくりと加温させた。該反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の間に分配した。有機層を分離し、０.５ Ｍ塩酸（２０ｍｌ）で、ついで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍｌ）で洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。蒸発させた後に、該標記化合物を白色固体として得た（４５０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.７８分  ＭＨ＋  ４４６.５
ＴＬＣ  ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル  １：１）  Ｒｆ  ０.４４
【０１６０】
中間体１０１
４−（｛［（｛２−［４−（ジフルオロメチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−｛［（｛［２−（４−ホルミル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１５０ｍｇ）のジクロロメタン（０.５ｍｌ）中溶液に、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（０.０６５ｍｌ）を０℃にて添加した。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン（４０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の間に分配した。水相を分離し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて粗物質を得、それをフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。酢酸エチル／ヘキサン（３：１）で溶出し、標記化合物を白色固体として得た（８５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.９３分  ＭＨ＋  ４６７.５
ＴＬＣ  ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル  １：１）  Ｒｆ  ０.５７
【０１６１】
中間体１０２
４−（｛［（｛２−［４−（フルオロメチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（｛［（｛２−［４−（ヒドロキシメチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（１５０ｍｇ）のジクロロメタン（０.５ｍｌ）中溶液に、０℃にて三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（０.０４６ｍｌ）を添加した。室温にて３時間２０分攪拌した後、さらに三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（０.０１５ｍｌ）を添加した。さらに１６時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン（４０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の間に分配した。水相を分離し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて粗物質を得、それをフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。酢酸エチル／ヘキサン（３：１）で溶出し、標記化合物を白色固体として得た（４７ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.９０分  ＭＨ＋  ４５０.０
ＴＬＣ  ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル  １：１）  Ｒｆ  ０.５５
【０１６２】
中間体１０３
４−（｛［（｛２−［４−（１−ヒドロキシエチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
−７８℃での４−｛［（｛［２−（４−ホルミル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液に、塩化メチルマグネシウムのＴＨＦ（０.２７ｍｌ）中３Ｎ溶液を加えた。得られた溶液を攪拌し、１６時間にわたって室温にまで加温した。水（１ｍｌ）でクエンチした後、該混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間に分配した。有機相を分離し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて標記化合物を淡黄色固体として得た（１３５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.７７分  ＭＨ＋  ４６２.６
ＴＬＣ  ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル  １：１）  Ｒｆ  ０.３４
【０１６３】
中間体１０４
４−（｛［（｛２−［４−（１−ヒドロキシエチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−tert−ブチル
ジイソプロピルエチルアミン（０.２３ｍｌ）を、窒素下０−５℃にて、トリホスゲン（１２８ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液に添加した。１０分間攪拌した後、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２８２ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を加え、得られた混合物を０−５℃で１時間攪拌した。ついで、（Ｒ）−２−［４−（１−ヒドロキシエチル）−１,３−チアゾール−２−イル］アニリン（３３０ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液およびジイソプロピルエチルアミン（０.２３ｍｌ）を連続して加えた。こうして得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、ついで酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（２０ｍｌ）、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて残渣を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製した。ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出し、標記化合物を白色固体として得た（４７５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.８７分  ＭＨ＋  ４６２.６
ＴＬＣ  ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル  １：１）  Ｒｆ  ０.３４
【０１６４】
中間体１０５
４−｛［（｛［２−（４−アセチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
塩化オキサリル（０.０２４ｍｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に−７８℃にてＤＭＳＯ（０.０４１ｍｌ）を添加した。この温度で１時間攪拌した後、４−（｛［（｛２−［４−（１−ヒドロキシエチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（８３ｍｇ）のジクロロメタン（１.５ｍｌ）中溶液を滴下した。１５分後、トリエチルアミン（０.１８ｍｌ）を添加し、得られた溶液を−７８℃にて１時間攪拌し、ついで３時間にわたって室温にまでゆっくりと加温した。その反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の間に分配した。有機層を分離し、０.５Ｍ塩酸（２０ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、ついで乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。蒸発させた後、標記化合物を白色固体として得た（８５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.９２分  ＭＨ＋  ４６０.６
ＴＬＣ  ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル  １：１）Ｒｆ  ０.５８
【０１６５】
中間体１０６
４−（｛［（｛２−［４−（１,１−ジフルオロエチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−｛［（｛［２−（４−アセチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（８１ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０.４５ｍｌ）を添加した。室温で２４時間攪拌した後、さらに三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０.４５ｍｌ）を添加した。さらに４日間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の間に分配した。水相を分離し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて粗物質を得、それをフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。酢酸エチル／ヘキサン（４または３：１）で溶出して標記化合物を淡黄色固体として得た（４０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.１１分  ＭＨ＋  ４８０.２
【０１６６】
中間体１０７
４−（｛［（｛２−［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
ジイソプロピルエチルアミン（０.５７ｍｌ）を、窒素下０−５℃にて、トリホスゲン（３２０ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（２.５ｍｌ）中溶液に添加した。２分間攪拌した後、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６９８ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）中溶液を添加し、得られた混合物を０−５℃で１時間攪拌した。ついで、［２−（２−アミノフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］酢酸エチル（０.８５ｇ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液およびジイソプロピルエチルアミン（０.５７ｍｌ）を連続して添加した。こうして得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、ついで酢酸エチル（２００ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍｌ）の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて残渣を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出し、標記化合物を淡黄色固体（０.９２ｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.１２分  ＭＨ＋  ５０４.３
ＴＬＣ  ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル  ４：１）  Ｒｆ  ０.１１
【０１６７】
中間体１０８
４−（｛［（｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（｛［（｛２−［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（８２２ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液にホウ水素化リチウム（３５ｍｇ）を添加した。室温で６時間攪拌した後、さらにホウ水素化リチウム（３５ｍｇ）を添加し、得られた混合物を室温で１５時間攪拌した。ついで、メタノール（１０ｍｌ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間に分配した。水相を分離し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、淡黄色固体（７６５ｍｇ）にまで蒸発させた。この固体の一部（６１０ｍｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製した。酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）で溶出し、標記化合物を白色固体として得た（５１５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.８４分  ＭＨ＋  ４６２.２
【０１６８】
中間体１０９
４−（｛［（｛２−［４−（２−フルオロエチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（｛［（｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６８ｍｇ）のジクロロメタン（０.５ｍｌ）中溶液に、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（０.４０ｍｌ）を添加した。室温で６時間１０分攪拌した後、さらに三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（０.４０ｍｌ）およびジクロロメタン（０.５ｍｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２１時間攪拌した。該混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水性飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄した。水相を分離し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて粗油状物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製した。酢酸エチル／シクロヘキサン（４：１）で溶出して標記化合物を淡黄色固体として得た（５７ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.１５分  ＭＨ＋  ４６４.２
ＴＬＣ  ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル  ４：１）  Ｒｆ  ０.２０
【０１６９】
中間体１１０
４−（｛［（｛２−［４−（２,２−ジフルオロエチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
ジイソプロピルエチルアミン（０.０３４ｍｌ）を０−５℃にてトリホスゲン（１９ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（０.２ｍｌ）中溶液に添加した。５分間攪拌した後、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４１.１ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（０.５ｍｌ）中溶液を添加し、得られた混合物を１時間２５分攪拌した。２−［４−（２,２−ジフルオロエチル）−１,３−チアゾール−２−イル］アニリンのＴＨＦ（０.５ｍｌ）中溶液およびジイソプロピルエチルアミン（０.０３４ｍｌ）を連続して添加し、こうして得られた混合物を０℃から室温まで１６時間攪拌した。ついで、該反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍｌ）の間に分配した。水相を分離し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて蒸発させた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。酢酸エチル／シクロヘキサン（１：３）で溶出して標記化合物（４２ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.２０分  ＭＨ＋  ４８２.５
【０１７０】
中間体１１１
４−｛［（｛［２−（４−シクロブチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（ＣＡＳ番号  １２３８５５−５１−６、１７６ｍｇ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３９μｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中溶液を、窒素雰囲気下、トリホスゲン（１２２ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（７ｍｌ）中冷却（０℃）溶液に滴下した。得られた溶液を室温で１．５時間攪拌し、ついでもう一度０℃に冷却した。２−（４−シクロブチル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン（１８８ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中溶液を添加し、該混合物を室温で１６時間攪拌した。水を加え、４時間後に該混合物を酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液をブラインで洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を除去し、残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製した。シクロヘキサン／酢酸エチル（８：１）で溶出して標記化合物を黄色油として得、それを放置して固化させた（２８５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.５６分  ＭＨ＋  ４７２
【０１７１】
中間体１１２
４−｛［（｛［２−（４−シクロヘキシル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
２−（４−シクロヘキシル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン（１５５ｍｇ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１４μｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中溶液を窒素雰囲気下でトリホスゲン（９４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中冷却（０℃）溶液に滴下し、該溶液を０℃で１０分間攪拌した。４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（ＣＡＳ番号  １２３８５５−５１−６、１２９ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中溶液を添加し、得られた溶液を７０℃で３日間加熱した。炭酸水素ナトリウム（８％）／水（１：１）およびジクロロメタンを添加し、得られた混合物を激しく１.５時間攪拌した。反応混合物を二相の間に分配し、合した有機抽出液をブラインで洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を除去し、残渣を溶出液としてシクロヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製した。この操作により標記化合物（６３ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.７５分  ＭＨ＋  ５００
【０１７２】
中間体１１３
４−｛［（｛［２−（４−シクロペンチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（ＣＡＳ番号  １２３８５５−５１−６、５４ｍｇ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３０μｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中溶液を、窒素雰囲気下、トリホスゲン（３８ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中冷却（０℃）溶液に滴下した。得られた溶液を室温で１．５時間攪拌し、ついでもう一度０℃に冷却した。２−（４−シクロペンチル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン（６０ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中溶液を添加し、その混合物を室温で３日間攪拌した。炭酸水素ナトリウム（８％）／水（１：１）を添加し、１.５時間経過後、該混合物をジクロロメタンで抽出した。合した有機抽出液をブラインで洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製した。シクロヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出し、標記化合物を白色固体として得た（２６ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.７９分  ＭＨ＋  ４８６
【０１７３】
中間体１１４
４−（｛［（｛２−［４−（シクロプロピルメチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（ＣＡＳ番号  １２３８５５−５１−６；２３１ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.３７５ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（７.５ｍｌ）中混合物を、窒素下０−５℃にて、トリホスゲン（１６０ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（７.５ｍｌ）中溶液に滴下した。混合物を室温で１時間攪拌し、再び０−５℃に冷却し、ついで２−［４−（シクロプロピルメチル）−１,３−チアゾール−２−イル］アニリン（２４８ｍｇ）のジイソプロピルエチルアミン（０.１８７ｍｌ）含有の乾燥ＴＨＦ（７.５ｍｌ）中溶液を滴下し、該混合物を室温で１８時間攪拌した。反応物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（ｘ３）で抽出した。合した有機物をブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して真空下で蒸発させた。残渣をVarian Ｍega Bond Elut（登録商標）（Ｓｉ、１０ｇ）に付して精製し；シクロヘキサン中０−６５％ジクロロメタン、つづいて１００％ジクロロメタンで溶出して標記化合物を白色固体として得た（１６２ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.５５分  ＭＨ＋  ４７２
【０１７４】
中間体１１５
４−｛［（｛［２−（４−イソブチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（ＣＡＳ番号  １２３８５５−５１−６；１８７ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.３０４ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）中混合物を、窒素下０−５℃にて、トリホスゲン（１３０ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）中溶液に滴下した。該混合物を室温にて１時間攪拌し、再び０−５℃に冷却し、ついで２−（４−イソブチル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン（２０３ｍｇ）のジイソプロピルエチルアミン（０.１５２ｍｌ）含有の乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）中溶液を滴下し、該混合物を室温にて７２時間攪拌した。該反応物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（ｘ３）で抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して真空下で蒸発させた。その油状物をVarian Mega Bond Elut（登録商標）（Ｓｉ、１０ｇ）に付して精製し；シクロヘキサン中０−６５％ジクロロメタン、つづいて１００％ジクロロメタンで溶出して標記化合物を白色固体として得た（１４８ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.６９分  ＭＨ＋  ４７４
【０１７５】
中間体１１６
２−｛２−［（｛［１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−６,７−ジヒドロ［１,３］チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル
４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（ＣＡＳ番号  １２３８５５−５１−６； ２６.６ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.０４３ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中混合物を、窒素下０−５℃にて、トリホスゲン（１８.５ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液に滴下した。混合物を室温にて１時間攪拌し、再び０−５℃に冷却し、ついで２−（２−アミノフェニル）−６,７−ジヒドロ［１,３］チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（４１ｍｇ）の乾燥ジイソプロピルエチルアミン含有のＴＨＦ（２ｍＬ）（０.０２２ｍｌ）中溶液を滴下し、該混合物を室温で２０時間攪拌した。該反応物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理し、ジクロロメタン（ｘ２）で抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して真空下で蒸発させた。残渣をVarian Ｍega Bond Elut（登録商標）（Ｓｉ、１ｇ）に付して精製し；シクロヘキサン中０−９０％ジクロロメタンで溶出して標記化合物を明黄色残渣として得た（２７ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.５６分  ＭＨ＋  ５７３
【０１７６】
中間体１１７
４−｛［（｛［２−（５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１,３］チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（ＣＡＳ番号  １２３８５５−５１−６；１０４ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.１６８ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中混合物を、窒素下０−５℃にて、トリホスゲン（７２ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に滴下した。該混合物を室温にて１時間攪拌し、再び０−５℃に冷却し、ついで２−（５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１,３］チアゾール−２−イル）アニリン（１０４ｍｇ）のジイソプロピルエチルアミン（０.０８４ｍｌ）含有の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を滴下し、該混合物を室温で２０時間攪拌した。該反応物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理し、ジクロロメタン（ｘ２）で抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して真空下で蒸発させた。残渣をVarian Mega Bond Elut（登録商標）（Ｓｉ、５ｇ）に付して精製し；シクロヘキサン中０−９０％ジクロロメタンで溶出して標記化合物を明黄色固体として得た（１６２ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.５５分  ＭＨ＋  ４５８
【０１７７】
中間体１１８
４−［（｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（ＣＡＳ番号  １２３８５５−５１−６、２.５ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を、窒素雰囲気下、トリホスゲン（１.６９ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中冷却（０℃）溶液に滴下した。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３ｍｌ）を滴下し、得られた溶液を室温で１．５時間攪拌し、ついでもう一度０℃に冷却した。ｏ−ブロモアニリン（２ｇ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３ｍｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を添加し、該混合物を室温で３日間攪拌した。水を加え、つづいて炭酸水素ナトリウム（８％）を添加し、１時間後、該混合物をジクロロメタンで抽出した。合した有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を除去し、残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製した。シクロヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出して標記化合物（２.３ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.８０分  ＭＨ＋  ４１３,４１５
【０１７８】
中間体１１９
４−｛［（｛［２−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
ビス（ピノコラト）ジボロン（６２３ｍｇ）の乾燥ジメトキシエタン（２ｍｌ）中溶液を４−［（｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの溶液に添加した。酢酸カリウム（６０２ｍｇ）および１,１'−ビス（ジフェニルホシフィノ）フェロセネ−パラジウムジクロリド（１６７ｍｇ）を添加し、得られた混合物を８０℃で１６時間加熱した。該混合物をブラインとジクロロメタンの間に分配し、合した有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮して褐色油を得た。この残渣を溶出液としてシクロヘキサン／酢酸エチル（７：１）を用いて精製（Varian Mega Bond Elut（登録商標））し、標記化合物を無色油として得た（４５４ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.２１分  ＭＨ＋  ４６１
【０１７９】
中間体１２０
４−｛［（｛［２−（１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
２−ブロモチアゾール（０.５９ｍｌ）を４−｛［（｛［２−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１.０ｇ）の乾燥ジメトキシエタン（２０ｍｌ、活性アルミナを用いて予め処理されている）中溶液に添加した。トリエチルアミン（０.９２ｍｌ）を、つづいてテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（２５４ｍｇ）および水（２ｍｌ）を加えた。得られた反応混合物を８８℃で１６時間加熱した。冷却後、該反応物を真空下で濃縮し、残渣をブラインと酢酸エチルの間に分配した。合した有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を除去して油状物を得、それをシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製した。シクロヘキサン／酢酸エチル（６：１）を用いて溶出し、標記化合物を無色油として得た（１２０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.１７分  ＭＨ＋  ４１８
【０１８０】
ブロモ中間体
４−｛［（｛［２−（４−ブロモ−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
２,４−ジブロモチアゾール（ＣＡＳ番号  ４１７５−７７−３、１５０ｍｇ）を４−｛［（｛［２−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２５１ｍｇ）の乾燥ジメトキシエタン（１０ｍｌ）中溶液に添加した。炭酸ナトリウムの２Ｎ水溶液（１.８ｍｌ）を添加し、窒素気流を反応混合物に１５分間通気した。テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（１４３ｍｇ）を加え、得られた反応混合物を８８℃で１６時間加熱した。冷却後、該反応物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）の間に分配した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を除去して油状物を得、それをシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製した。シクロヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用いて溶出し、標記化合物を無色油として得た（１０１ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.２５分  ＭＨ＋  ４９６、Ｍ＋２Ｈ＋  ４９８
【０１８１】
クロロ中間体
４−｛［（｛［２−（４−クロロ−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
２,４−ジクロロチアゾール（ＣＡＳ番号  ４１７５−７６−２、１１４ｍｇ）を４−｛［（｛［２−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３００ｍｇ）の乾燥ジメトキシエタン（１２ｍｌ）中溶液に添加した。炭酸ナトリウムの２Ｎ水溶液（２.２ｍｌ）を加え、窒素気流を該反応混合物に１５分間通気した。テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（１７０ｍｇ）を添加し、得られた反応混合物を８８℃で１６時間加熱した。冷却後。該反応物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間に分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を除去して油状物を得、それをシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製した。シクロヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いて溶出し、標記化合物無色油として得た（１５０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.１６分  ＭＨ＋  ４５２。
【０１８２】
中間体１２５
４−フルオロ−４−［２−（｛［２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝オキシ）−２−オキソエチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
トリホスゲン（３９ｍｇ）を、窒素下０℃にて、１−ピペリジンカルボン酸４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニルメチルエステル（ＣＡＳ  ２４０４００−８４−４）（７０ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（６８ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を一度に添加した。該混合物を室温に加温して１時間攪拌した。２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン（５０ｍｇ）を一度に加え、該混合物を１６時間攪拌し、ついで水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）の間に分配した。合した有機抽出液をブライン（１０ｍｌ）で洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ上のクロマトグラフィーに付して精製した。ヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いて溶出し、標記化合物を無色油として得た（１０１ｍｇ）。
ＴＬＣ  ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル  ３：１）  Ｒｆ  ０.２。
【０１８３】
中間体１２６
（２Ｒ,６Ｒ）−２,６−ジメチル−４−｛［（｛［２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル異性体１（Ａ）
および
（２Ｓ,６Ｓ）−２,６−ジメチル−４−｛［（｛［２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル異性体２（Ｂ）
トリホスゲン（１１７ｍｇ）を、窒素下室温にて、（２Ｒ,６Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２,６−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１９２ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.２７ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中溶液に添加した。該混合物を２時間攪拌し、ついで２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン（１５０ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液を滴下し、該混合物を１６時間攪拌した。該反応混合物を水（１５ｍｌ）と酢酸エチル（３ｘ１５ｍｌ）の間に分配し、合した有機抽出液をブライン（２０ｍｌ）で洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ上のクロマトグラフィーに付して精製した。ヘキサン／酢酸エチル（８：１）を用いて溶出し、標記化合物の混合物を無色固体として得た（２０５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.５５分  ＭＨ＋  ４６０
【０１８４】
ラセミ体をキラルセルＯＤ（１５ｍｌ／分、波長２１５ｎｍ（２％エタノール／ヘプタン））にて分離して標記化合物（Ａ）を無色固体として得た（６０ｍｇ）。
5048-Sample resolved on CHIRALCEL OD-H
製造元：DIACEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD
カラムサイズ：０.４６ｃｍＩ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ
カラム番号：ＯＤＨＯＣＥ−ＩＦ０２９
溶出液：２％エタノール／ヘプタン
流速：１ｍｌ／分
温度：室温
波長：２１５ｎｍ
注入量：１５μｌ
保持時間：３０.９７分
そして、標記化合物（Ｂ）を無色油として得た（５０ｍｇ）。
保持時間：３５.２３分
【０１８５】
中間体１２８
４−｛［（｛［５−フルオロ−２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（ＣＡＳ番号  １２３８５５−５１−６；６１４ｍｇ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を、窒素下、０℃でのトリホスゲン（２８０ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中攪拌溶液に滴下した。０℃で２時間経過した後、この混合物を、窒素下、５−フルオロ−２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン（５９４ｍｇ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２２μｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中攪拌溶液に添加した。該混合物を０℃で３時間、ついで２３℃で１６時間攪拌した。該混合物を蒸発させ、水性飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（６ｘ８０ｍｌ）で抽出した。合し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた有機抽出液を蒸発させた。残渣を加温したＴＨＦ（４０ｍｌ）からシリカゲルに吸着させ、これをBiotage Flash（登録商標）、シリカカラム（４０ｇ）に充填した。酢酸エチル−シクロヘキサン（４：９６から１４：８６へ）の勾配溶出に付し、標記化合物を白色結晶として得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.４１分、ＭＨ＋  ４５０。
【０１８６】
中間体１２９
４−（｛［（｛［２−（４−エチル−１,３−チアゾール−２−イル）−４−フルオロ］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
トリホスゲン（７５ｍｌ）の０℃での乾燥ＴＨＦ（２.５ｍｌ）中溶液に、ジイソプロピルエチレンジアミン（１３２μｌ）および４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１６５ｍｇ）を添加し、該反応混合物を０℃で１.５時間攪拌した。２−（４−エチル−１,３−チアゾール−２−イル）−４−フルオロアニリン（１６８ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（２.５ｍｌ）中溶液およびジイソプロピルエチレンジアミン（１３２μｌ）を添加し、反応混合物を室温で１７時間攪拌した。該反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。水層を分離し、さらなる部の酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機物を合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗黄色固体を残留させ、それを溶出液として４：１  ヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製した。蒸発させた後、標記化合物を黄色固体として得た（３２１ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.４９分  ＭＨ＋  ４６４
ＴＬＣ  ＳｉＯ２（酢酸エチル／ヘキサン  １：１）  Ｒｆ  ０.５１
【０１８７】
中間体１３０
４−（｛［（｛［２−（４−エチル−１,３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
トリホスゲン（７６ｍｇ）の０℃での乾燥ＴＨＦ（２.５ｍｌ）中溶液に、ジイソプロピルエチレンジアミン（１３４μｌ）および４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１６５ｍｇ）を添加し、該反応混合物を０℃で１.５時間攪拌した。ついで、２−（４−エチル−１,３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシアニリン（１７０ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（２.５ｍｌ）中溶液およびジイソプロピルエチレンジアミン（１３４μｌ）を添加し、該反応混合物を室温で１７時間攪拌した。該反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機物を合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上で蒸発させた。該粗物質を溶出液としてヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（乾燥ローディング）に付して精製した。標記化合物を白色固体として得た（２５０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.３３分  ＭＨ＋  ４６２
ＴＬＣ  ＳｉＯ２（酢酸エチル／ヘキサン  １：１）  Ｒｆ  ０.４９
【０１８８】
実施例１
２−（１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルトリフルオロ酢酸塩
トリフルオロ酢酸（０.２ｍｌ）を４−｛［（｛［２−（１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１１７ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に添加し、得られた溶液を室温で３.５時間攪拌した。溶媒を除去して黄色油を得、それをＨＰＬＣ自動分取系に加え、３０％から６０％のアセトニトリル／水で溶出した。この操作で標記化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ）。
【０１８９】
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.４０分  ＭＨ＋  ３１８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ；δ）  １１.８（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、９.３７（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、８.８５（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、８.４３（１Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ）、７.９０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ）、７.７８（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ）、７.４１（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、７.３３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ）、７.０９（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、４.１０（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、３.４８（２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ２ｅｑ）、２.９２（２Ｈ，ｂｒｍ，ＣＨ２ａｘ）、２.１２−１.９８（３Ｈ，ｍ＋ｂｒｄ，ＣＨ２＋ＣＨ２ｅｑ）、１.６７（２Ｈ，ｂｒｍ，ＣＨ２ａｘ）
【０１９０】
実施例２
２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル塩酸塩
４−（｛［（｛２−［４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１６５ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン（８ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（０.５ｍｌ）中溶液を窒素下室温で４時間攪拌した。８％炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にし、ジクロロメタン（ｘ３）で抽出した。合した有機抽出液をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（Varian Mega Bond Elut（登録商標）、Ｓｉ、５ｇ）に付して精製した。メタノール／ジクロロメタン／アンモニア（９０：１０：１）を用いて溶出して残渣を得、それをメタノール／ジクロロメタン（１：１０）の混合液に溶かし、エーテル中１Ｎ  ＨＣｌ（０.５ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させて標記化合物を白色固体として得た（８０ｍｇ）。
【０１９１】
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.７２分  ＭＨ＋  ３３２
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ４００ＭＨｚ；δ）  １１.８（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、８.４３（１Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ）、７.７３（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ）、７.３８（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、７.０４（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、６.８７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、４.０５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、３.１３（２Ｈ，ｄｔ，２ｘＣＨｅｑ）、２.６４（２Ｈ，ｄｄｄ，２ｘＣＨａｘ）、２.５１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、１.８８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１.７８（２Ｈ，ｂｒｄ，２ｘＣＨｅｑ）、１.２５（２Ｈ，ｄｑ，２ｘＣＨａｘ）
【０１９２】
実施例３
２−（４−エチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル塩酸塩
４−｛［（｛［２−（４−エチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（７８ｍｇ）のメタノール（０.５ｍｌ）およびジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液を窒素下室温にてエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍｌ）と一緒に１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、エーテルでトリチュレートし、濾過して標記化合物をクリーム色固体として得た（５４ｍｇ）。
【０１９３】
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.５９分  ＭＨ＋  ３４６
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ４００ＭＨｚ；δ）  ８.２８（１Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ）、７.８７（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ）、７.５０−７.４５（２Ｈ，ｄｄｄ＋ｓ，２ｘＣＨ）、７.１８（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、４.０３（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、３.２８（２Ｈ，ｂｒｄ，２ｘＣＨｅｑ）、２.９３−２.７８（４Ｈ，ｂｒｔ＋ｑ，２ｘＣＨａｘ＋ＣＨ２）、１.９８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１.８５（２Ｈ，ｂｒｄ，２ｘＣＨｅｑ）、１.４３（２Ｈ，ｄｑ，２ｘＣＨａｘ）、１.３３（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３）
【０１９４】
実施例４
２−（４−プロピル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル塩酸塩
４−｛［（｛［２−（４−プロピル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４４２ｍｇ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）中溶液を０℃での１.０Ｍエーテル性塩化水素（６.５ｍｌ）で処理した。ついで、該混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／エーテル中にトリチュレートして標記化合物を淡黄色粉末として得た（３５２ｍｇ）。
【０１９５】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ４００ＭＨｚ；δ）  １１.９（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、９.０５（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、８.７０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、８.２６（１Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ）、７.８６（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ）、７.５０−７.４５（２Ｈ，ｄｄｄ＋ｓ，２ｘＣＨ）、７.１６（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、４.０５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、３.２７（２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ２ｅｑ）、２.８８（２Ｈ，ｂｒｔ，ＣＨ２ａｘ）、２.７８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１.８８−１.７３（４Ｈ，ｂｒｄ＋ｍ，２ｘＣＨ２）、１.４５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、０.９６（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３）
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.７７ 分  ＭＨ＋  ３６０
ＴＬＣ  ＳｉＯ２（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア  ２０：２：１）  Ｒｆ  ０.４
【０１９６】
実施例５
２−（４−イソプロピル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル塩酸塩
４−｛［（｛［２−（４−イソプロピル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（５７ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を窒素下室温にてエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍｌ）と一緒に１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、エーテルでトリチュレートし、濾過して標記化合物をクリーム色固体として得た（４１ｍｇ）。
【０１９７】
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.８２分  ＭＨ＋  ３６０
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ４００ＭＨｚ；δ）  １２.０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、８.９０、８.５５（２Ｈ，２ｘｖ  ｂｒｓ，Ｎ＋Ｈ２）、８.２８（１Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ）、７.８６（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ）、７.４８、７.４５（２Ｈ，ｄｄｄ＋ｓ，２ｘＣＨ）、７.１６（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、４.０４（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、３.２８（２Ｈ，ｂｒｄ，２ｘＣＨｅｑ）、３.１２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２.８８（２Ｈ，ｂｒｔ，２ｘＣＨａｘ）、１.９７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１.３４（６Ｈ，ｄ，２ｘＣＨ３）
【０１９８】
実施例６
２−［４−（シクロプロピル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル塩酸塩
４−（｛［（｛２−［４−シクロプロピル−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３４５ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン（１１ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中溶液を窒素下室温にてエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍｌ）と一緒に１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、エーテルでトリチュレートし、濾過して標記化合物を黄色固体として得た（２５４ｍｇ）。
【０１９９】
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.７８分  ＭＨ＋  ３５８。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ４００ＭＨｚ；δ）  ８.２５（１Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ）、７.８３（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ）、７.５０−７.４３（２Ｈ，ｓ＋ｄｄｄ，２ｘＣＨ）、７.１５（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、４.０４（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、３.３０（２Ｈ，ｂｒｄ，２ｘＣＨｅｑ）、２.８９（２Ｈ，ｄｄｄ，２ｘＣＨａｘ）、２.１８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１.９８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１.８８（２Ｈ，ｂｒｄ，２ｘＣＨｅｑ）、１.４３（２Ｈ，ｂｒｑ，２ｘＣＨａｘ）、１.０５−０.９２（４Ｈ，２ｘｍ，２ｘＣＨ２）
【０２００】
実施例７
２−（４−ブチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル塩酸塩
４−｛［（｛［２−（４−ブチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６６０ｍｇ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）中溶液を１Ｍ  エーテル性塩化水素（３ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。さらにエーテル性塩化水素（６ｍｌ）を添加し、該混合物をさらに１６時間攪拌した。ついで、該混合物を濃縮し、得られた残渣をエーテル／酢酸エチル（５：１）中でトリチュレートし、標記化合物を黄色粉末として得た（４４３ｍｇ）。
【０２０１】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ４００ＭＨｚ；δ）  １１.９（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、９.０１（１Ｈ，ｖｂｒｓ，ＮＨ）、８.６７（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、８.２９（１Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ）、７.８６（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ）、７.５０−７.４５（２Ｈ，ｄｄｄ＋ｓ，２ｘＣＨ）、７.１６（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、４.０３（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、３.２７（２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ２ｅｑ）、２.８８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ａｘ）、２.８０（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２）、２.００（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１.８５（２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ２ｅｑ）、１.７５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１.４５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ａｘ）、１.３８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、０.９３（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３）
ＴＬＣ  ＳｉＯ２（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア  ２０：２：１）  Ｒｆ  ０.４４
【０２０２】
実施例８
２−（４−tert−ブチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル塩酸塩
４−｛［（｛［２−（４−tert−ブチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（７０ｍｇ）のメタノール（０.５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を窒素下室温にて１６時間エーテル中１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍｌ）と一緒に攪拌した。溶媒を蒸発させ、エーテルでトリチュレートし、濾過して標記化合物を黄色固体として得た（４３ｍｇ）。
【０２０３】
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.７７分  ＭＨ＋  ３７４
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ４００ＭＨｚ；δ）  １２.１（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、８.３０（１Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ）、７.８６（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ）、７.５０−７.４５（２Ｈ，ｄｄｄ＋ｓ，２ｘＣＨ）、７.１６（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、４.０３（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、３.２８（２Ｈ，ｂｒｄ，２ｘＣＨｅｑ）、２.８８（２Ｈ，ｂｒｔ，２ｘＣＨａｘ）、１.９５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１.８５（２Ｈ，ｂｒｄ，２ｘＣＨｅｑ）、１.４８−１.３５（１１Ｈ，ｍ＋ｓ，２ｘＣＨａｘ）
【０２０４】
実施例９
２−（４−シクロブチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルトリフルオロ酢酸塩
トリフルオロ酢酸（０.３ｍｌ）を４−｛［（｛［２−（４−シクロブチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２８５ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液に添加し、その得られた溶液を室温で２.５時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を真空下で一夜乾燥させ、標記化合物を黄色固体として得た（２７４ｍｇ）。
【０２０５】
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.７８分  ＭＨ＋  ３７２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ；δ）  １２.１（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、８.５１（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、８.３６（１Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ）、７.７４（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ）、７.４１（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、７.０９（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、６.８８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、４.１１（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、３.６９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３.５４（２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ２ｅｑ）、２.９９（１Ｈ，ｂｒｍ，ＣＨ２ａｘ）、２.４５−２.３２（１Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ２）、２.１５−２.０２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２＋ＣＨ２ｅｑ）、１.９７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１.６１（２Ｈ，ｂｒｍ，ＣＨ２ａｘ）
【０２０６】
実施例１０
２−（４−ペンチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル（Ａ）；
および
２−（５−ブチル−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル（Ｂ）
４−｛［（｛［２−（４−ペンチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１.１ｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中溶液に、０℃にて１Ｍ  エーテル性塩化水素（４ｍｌ）を加えた。該混合物を室温で１６時間攪拌した。さらにエーテル性塩化水素（７ｍｌ）を添加し、該混合物をさらに１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を５０：２：１のジクロロメタン：メタノール：アンモニア溶液で溶出する、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、つづいて定量ＨＰＬＣに付して精製し、標記化合物（Ａ）（１６８ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０２０７】
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.８１分  ＭＨ＋  ３８７
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ；δ）  １２.０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、８.５０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、８.４２（１Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ）、７.７４（１Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ）、７.４０（１Ｈ，ｂｒｔ，ＣＨ）、７.０８（１Ｈ，ｂｒｔ，ＣＨ）、６.８８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、７−４.５（１Ｈ，ｖｂｒｓ，ＮＨ）、４.１０（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、３.４２（２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ２ｅｑ）、２.９１−２.７８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２ａｘ＋ＣＨ２）、２.１０−１.９４（３Ｈ，ｂｒｄ＋ｍ，ＣＨ２ｅｑ＋ＣＨ）、１.８５−１.７５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１.６３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ａｘ）、１.４０−１.３０（４Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ２）、０.９１（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３）
【０２０８】
そして標記化合物（Ｂ）（５３ｍｇ）を淡黄色ガムとして得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４.１８分  ＭＨ＋  ３８７
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ；δ）  １２.０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、８.４８（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、９−６（１Ｈ，ｖｂｒｓ，ＮＨ）、８.３８（１Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ）、７.６５（１Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ）、７.３５（１Ｈ，ｂｒｔ，ＣＨ）、７.０３（１Ｈ，ｂｒｔ，ＣＨ）、４.１０（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、３.４４（２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ２ｅｑ）、２.８８（２Ｈ，ｂｒｔ，ＣＨ２ａｘ）、２.７５（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２）、２.３８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２.１−１.９３（３Ｈ，ｂｒｄ＋ｍ，ＣＨ２ｅｑ＋ＣＨ）、１.７０−１.５８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２ａｘ＋ＣＨ２）、１.４０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、０.９５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３）
【０２０９】
実施例１１
２−（４−イソブチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル
４−｛［（｛［２−（４−イソブチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１４８ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液に、塩化水素（ジエチルエーテル中１Ｍ；１.５ｍｌ）を添加した。反応物を窒素下室温で２時間攪拌し、ついでメタノール（０.５ｍｌ）を加えて溶解を助成した。塩化水素（ジエチルエーテル中１Ｍ；１ｍｌ）を加え、該混合物を室温で１６時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液上に注ぎ、酢酸エチル（ｘ２）で抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をVarian Mega Bond Elut（登録商標）（Ｓｉ、１ｇ）に付して精製し；シクロヘキサン中０−５０％酢酸エチル、ジクロロメタン、最後にジクロロメタン：メタノール：アンモニア溶液（９：１：０.１）を用いて溶出し、標記化合物を白色固体として得た（７９ｍｇ）。
【０２１０】
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.１３分  ＭＨ＋  ３７４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ；δ）  １１.９５（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、８.４４（１Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ）、７.７２（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ）、７.３８（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、７.０５（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、６.８５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、４.０２（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、３.１５（２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ２ｅｑ）、２.７０−２.６０（４Ｈ，ｄ＋ｄｄｄ，ＣＨ２＋ＣＨ２ａｘ）、２.２０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１.９５−１.７５（４Ｈ＋Ｈ２Ｏ,ｂｒｓ＋ｍ＋ｂｒｄ，ＮＨ＋ＣＨ＋ＣＨ２ｅｑ）、１.２８（２Ｈ，ｄｑ，ＣＨ２ａｘ）、０.９７（６Ｈ，ｄ，２ｘＣＨ３）
【０２１１】
実施例１２
２−［４−（シクロプロピルメチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル
４−（｛［（｛２−［４−（シクロプロピルメチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（８０ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に塩化水素（ジエチルエーテル中１Ｍ；１ｍｌ）を添加した。反応物を窒素下室温で３０分間攪拌し、ついで乾燥メタノール（０.５ｍｌ）を添加して溶解を助成し、該混合物をさらに２.５時間攪拌した。塩化水素（ジエチルエーテル中１Ｍ；１ｍｌ）を添加し、該反応物を室温で１８時間攪拌した。反応物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液上に注ぎ、酢酸エチル（ｘ２）で抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をVarian Mega Bond Elut（登録商標）（Ｓｉ、１ｇ）に付して精製し；シクロヘキサン中０−３０％酢酸エチル、ジクロロメタン、最後にジクロロメタン／メタノール／アンモニア溶液（９：１：０.１）を用いて溶出し、標記化合物を白色残渣（５７ｍｇ）として得た。
【０２１２】
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.６９分  ＭＨ＋  ３７２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ；δ）  １１.９５（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、８.４５（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ）、７.７３（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ）、７.３９（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、７.０５（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、６.９５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、４.０４（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、３.１８（２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ２ｅｑ）、２.７３（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、２.６５（２Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ２ａｘ）、１.８８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１.８１（２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ２ｅｑ）、１.３０（２Ｈ，ｄｑ，ＣＨ２ｅｑ）、１.１５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、０.５８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、０.３０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）
【０２１３】
実施例１３
２−（４−シクロペンチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルトリフルオロ酢酸塩
トリフルオロ酢酸（０.５ｍｌ）を４−｛［（｛［２−（４−シクロペンチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２６ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に加え、得られた溶液を室温で２.５時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をトルエンおよびメタノールと一緒に共沸させ、標記化合物を淡黄色固体（２５ｍｇ）として得た。
【０２１４】
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.８６分  ＭＨ＋  ３８６
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ  ４００ＭＨｚ；δ）  １１.９（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、８.５５（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、８.２９（１Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ）、８.２３（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、７.６８（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ）、７.５０−７.４５（２Ｈ，ｄｄｄ＋ｓ，２ｘＣＨ）、７.１６（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、４.０４（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、３.３５−３.２２（３Ｈ，ｍ，ＣＨ２＋ＣＨ−水により不明瞭となるシグナル）、２.９０（２Ｈ，ｂｒｍ，ＣＨ２ａｘ）、２.１１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１.９５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１.８５（２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ２ｅｑ）、１.８１−１.６３（６Ｈ，ｍ，ＣＨ２ｒｅｓｔ）、１.３９δ（２Ｈ，ｂｒｍ，ＣＨ２ａｘ）
【０２１５】
実施例１４
２−（４−シクロヘキシル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルトリフルオロ酢酸塩
トリフルオロ酢酸（０.５ｍｌ）を４−｛［（｛［２−（４−シクロヘキシル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６３ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に加え、得られた溶液を室温で２.５時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をトルエンおよびメタノールと一緒に共沸させて標記化合物を淡黄色固体（６３ｍｇ）として得た。
【０２１６】
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.９４分  ＭＨ＋  ４００
ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ  ４００ＭＨｚ；δ）  １２.０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、８.５５（１Ｈ，ｂｒｍ，ＮＨ）、８.３０（１Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ）、８.２５（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、７.８５（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ）、７.４８（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、７.４２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、７.１５（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、４.０４（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、３.３０（２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ２ｅｑ）、２.９０（２Ｈ，ｂｒｍ，ＣＨ２ａｘ）、２.７９（１Ｈ，ｔｔ，ＣＨａｘ）、２.０８（１Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ２ｅｑ）、１.９７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１.９０−１.７０（５Ｈ，ｍ，ＣＨ２ｅｑ＋０.５ＣＨ２ｅｑ）、１.５８−１.３５（６Ｈ，ｍ，３ｘＣＨ２ａｘ）、１.２２（１Ｈ，ｑｔ，０.５ＣＨ２ａｘ）
【０２１７】
実施例１５
２−（４−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル塩酸塩
４−｛［（｛［２−（４−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（７４ｍｇ）のメタノール（０.５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を窒素下室温で１６時間エーテル中１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍｌ）と一緒に攪拌した。溶媒を蒸発させ、エーテルでトリチュレートし、濾過し、標記化合物をクリーム色固体（５４ｍｇ）として得た。
【０２１８】
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.７８分  ＭＨ＋  ３９４
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ４００ＭＨｚ；δ）  ８.４５−８.４０（２Ｈ,ｂｒｄ＋ｓ，２ｘＣＨ）、８.１５（２Ｈ，ｄｄ，２ｘＣＨ）、８.０６（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ）、７.６７−７.５９（３Ｈ，ｍ，３ｘＣＨ）、７.５５（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、７.３１（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、４.２０（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、３.４０（２Ｈ，ｂｒｄ，２ｘＣＨｅｑ＋Ｈ２Ｏ）、３.０２（２Ｈ，ｄｄｄ，２ｘＣＨａｘ）、２.１５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２.００（２Ｈ，ｂｒｄ，２ｘＣＨｅｑ）、１.５８（２Ｈ，ｄｑ，２ｘＣＨａｘ）
【０２１９】
実施例１６
２−（４−チエン−３−イル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル塩酸塩
４−｛［（｛［２−（４−チエン−３−イル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１０１ｍｇ）のメタノール（０.５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を窒素下室温でエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍｌ）と一緒に１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、エーテルでトリチュレートし、濾過して標記化合物をクリーム色固体（６９ｍｇ）として得た。
【０２２０】
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.７４分  ＭＨ＋  ４００
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ４００ＭＨｚ；δ）  ８.０７（１Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ）、７.９０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、７.７４（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ）、７.６９（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ）、７.５０（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ）、７.４８（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ）、７.２８（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、６.９７（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、３.４８（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、３.０４（２Ｈ，ｂｒｄ，２ｘＣＨｅｑ）、２.６８（２Ｈ，ｂｒｔ，２ｘＣＨａｘ）、１.８０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１.６５（２Ｈ，ｂｒｄ，２ｘＣＨｗｑ）、１.２２（２Ｈ，ｄｑ，２ｘＣＨａｘ）
【０２２１】
実施例１７
４−［（｛［（２−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１,３−チアゾール−２−イル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］ピペリジントリフルオロ酢酸塩
４−［（｛［（２−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１,３−チアゾール−２−イル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）に溶かし、水（０.１ｍｌ）を添加した。該溶液を２０℃で２.５時間攪拌し、蒸発させ、真空下で乾燥させて標記化合物（２８.９ｍｇ）を得た。
【０２２２】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、δ）  １２.５５（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ＋）、１１.３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、９.５０（１Ｈ，ｂｒｄ，ＮＨ＋）、８.９０（１Ｈ，ｂｒｄ，ＮＨ＋）、８.４５（１Ｈ，ｂｒｄ，芳香族ＣＨ）、７.７６（１Ｈ，ｄｄ，芳香族ＣＨ）、７.６９（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７.４７（１Ｈ，ｄｔ，芳香族ＣＨ）、７.１２（１Ｈ，ｄｔ，芳香族ＣＨ）、４.４８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、４.１６（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、３.５１（２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ２）、２.９８（２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ２）、２.９１（６Ｈ，ｓ，２ＣＨ３）、１.９９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１.９４−１.７５（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ２）。
【０２２３】
実施例１８
２−［４−（ヒドロキシメチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル塩酸塩
４−（｛［（｛２−［４−（ヒドロキシメチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（８４ｍｇ）を塩酸（ジエチルエーテル中１Ｍ；５ｍｌ）中に懸濁させ、４時間攪拌し、蒸発乾固させて標記化合物（６１ｍｇ）を得た。
【０２２４】
ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ、δ）  ７.７７（１Ｈ，ｄｄ，芳香族ＣＨ）、７.６４（１Ｈ，ｂｒｄ，芳香族ＣＨ）、７.４７（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７.４６（１Ｈ，ｄｔ，芳香族ＣＨ）、７.２９（１Ｈ，ｂｒｔ，芳香族ＣＨ）、４.６８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、３.９４（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、３.３８（２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ２）、２.９３（２Ｈ，ｂｒｔ，ＣＨ２）、１.９０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１.８６（２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ２）、１.４０（２Ｈ，ｂｒｑ，ＣＨ２）
【０２２５】
実施例１９
２−［４−（メトキシメチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルトリフルオロ酢酸塩
４−（｛［（｛２−［４−（メトキシメチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（８.５ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）に溶かし、水（０.１ｍｌ）を添加した。該溶液は５分後に懸濁液を形成し、２０℃でさらに９０分間攪拌し、蒸発乾固させて標記化合物（１０.６ｍｇ）を得た。
【０２２６】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、δ）  １１.８（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、９.０５（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ＋）、８.３９（１Ｈ，ｄ，芳香族ＣＨ）、８.３２（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ＋）、７.７４（１Ｈ，ｄｄ，芳香族ＣＨ）、７.４１（ｄｔ，芳香族ＣＨ）、７.２３（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７.０９（１Ｈ，ｄｔ，芳香族ＣＨ）、４.６４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、４.１２（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、３.５２（２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ２）、３.４８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２.９９（２Ｈ，ｂｒｑ，ＣＨ２）、２.０５（３Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ３）、１.６９（２Ｈ，ｂｒｑ，ＣＨ２）
【０２２７】
実施例２０
２−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］−１,３−チアゾール−２−イル｝フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルトリフルオロ酢酸塩
４−［（｛［（２−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］−１,３−チアゾール−２−イル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１７.８ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）に溶かし、水（０.１ｍｌ）を添加した。該溶液を２０℃で１時間攪拌し、真空下で蒸発乾固させて標記化合物（１７.８ｍｇ）を得た。
【０２２８】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、δ）  １１.１（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、９.１１（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ＋）、８.６５（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ＋）、８.３５（１Ｈ，ｄ，芳香族ＣＨ）、８.１３（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７.７３（１Ｈ，ｄｄ，芳香族ＣＨ）、７.４８（ｄｔ，芳香族ＣＨ）、７.１８（１Ｈ，ｂｒｑ，ＮＨ）、７.１３（１Ｈ，ｄｔ，芳香族ＣＨ）、４.１７（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、３.５２（２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ２）、３.０３（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３）、２.９６（２Ｈ，ｂｒｑ，ＣＨ２）、２.０６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２.００（２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ２）、１.７３（２Ｈ，ｂｒｑ，ＣＨ２）
【０２２９】
実施例２１
２−（２−｛［（ピペリジン−４−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチルトリフルオロ酢酸塩
４−（｛［（｛２−［４−（エトキシカルボニル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（５０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）に溶かし、水（０.１ｍｌ）を加えた。該溶液を２０℃で１時間攪拌し、真空下で蒸発乾固させて標記化合物（５６.８ｍｇ）を得た。
【０２３０】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、δ）  １１.９（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、９.２５（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ＋）、８.４２（１Ｈ，ｄ，芳香族ＣＨ）、８.１４（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７.７６（１Ｈ，ｄｄ，芳香族ＣＨ）、７.４９（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ＋）、７.４８（ｄｔ，芳香族ＣＨ）、７.１１（１Ｈ，ｄｔ，芳香族ＣＨ）、４.３９（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２）、４.１９（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、３.６２（２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ２）、３.１２（２Ｈ，ｂｒｑ，ＣＨ２）、２.０２（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ２）、１.４０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３）
【０２３１】
実施例２２
２−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１,３−チアゾール−２−イル｝フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルトリフルオロ酢酸塩
４−［（｛［（２−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１,３−チアゾール−２−イル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１００ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液にトリフルオロ酢酸（０.１３ｍｌ）を添加した。室温で２４時間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。その粗残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、蒸発させ、真空下で乾燥させ、標記化合物を褐色固体（１１４ｍｇ）として得た。
【０２３２】
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ  ４００ＭＨｚ；δ）  １１.８７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、８.５３（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ２＋）８.２６（１Ｈ，ｄ，芳香族ＣＨ）、８.２１（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ２＋）、７.８６（１Ｈ，ｄ，芳香族ＣＨ）、７.５３（１Ｈ，ｓ，チアゾールＣＨ）、７.４７（１Ｈ，ｔ，芳香族ＣＨ）、７.３２−７.２１（５Ｈ，ｍ，フェニル）、７.１７（１Ｈ，ｔ，芳香族ＣＨ）、４.５１（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２Ａｒ）、４.００（２Ｈ，ｄ，ＯＣＨ２ピペリジン）、３.８７（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ２）、３.２７（２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ２Ｎ＋）、３.０９（２Ｈ，ｔ，チアゾールＣＨ２）、２.９２−２.８０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２Ｎ＋）、１.９８−１.８７（１Ｈ，ｍ，ピペリジン環のＣＨ２）、１.８２（２Ｈ，ｂｒｄ，ピペリジン環のＣＨ２）、１.４３−１.３１（２Ｈ，ｍ，ピペリジン環のＣＨ２）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.１３分、ＭＨ＋  ４５２.６
【０２３３】
実施例２３
２−（４−アセチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルトリフルオロ酢酸塩
４−｛［（｛［２−（４−アセチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１９ｍｇ）のジクロロメタン（０.５ｍｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０.０５ｍｌ）を添加した。室温で９０分間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。粗油状物をジエチルエーテルでトリチュレートし、乾燥させた後に、標記化合物を白色固体として得た（２１ｍｇ）。
【０２３４】
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ  ４００ＭＨｚ；δ）  １１.７５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、８.６５（１Ｈ，ｓ，チアゾールＣＨ）、８.５３（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ＋）、８.２５（１Ｈ，ｄ，芳香族ＣＨ）、７.９８（１Ｈ，ｄ，芳香族ＣＨ）、７.５５（１Ｈ，ｔ，芳香族ＣＨ）、４.０５（２Ｈ，ｄ，ＯＣＨ２）、３.３０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２Ｎ＋）、２.９６−２.８３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２Ｎ＋）、２.６７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２.０２−１.９１（１Ｈ，ｍ，ピペリジン環のＣＨ）、１.９０−１.８１（２Ｈ，ｍ，ピペリジン環のＣＨ２）、１.４５−１.３２（２Ｈ，ｍ，ピペリジン環のＣＨ２）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.５６分、ＭＨ＋  ３６０.５
【０２３５】
実施例２４
２−［４−（１−ヒドロキシエチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル
４−（｛［（｛２−［４−（１−ヒドロキシエチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４１ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液にトリフルオロ酢酸（０.０７ｍｌ）を添加した。室温で１８時間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。粗油状物を再び酢酸エチルに溶かし、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および水で洗浄し、ついで乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、乾燥させた後、標記化合物を淡黄色固体（３３ｍｇ）として得た。
【０２３６】
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ  ４００ＭＨｚ；δ）  １１.８８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、８.２４（１Ｈ，ｄ，芳香族ＣＨ）、７.８７（１Ｈ，ｄ，芳香族ＣＨ）、７.５４（１Ｈ，ｓ，チアゾールＣＨ）、７.４６（１Ｈ，ｔ，芳香族ＣＨ）、７.１７（１Ｈ，ｔ，芳香族ＣＨ）、４.８８（１Ｈ，ｑ，ＣＨＯＨ）、４.０３−３.９８（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２）、３.１２−３.０３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２Ｎ）、２.７０−２.５７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２Ｎ）、１.８８−１.７７（１Ｈ，ｍ，ピペリジン環のＣＨ）、１.７６−１.６７（２Ｈ，ｍ，ピペリジン環のＣＨ２）、１.４８（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３）、１.３２−１.０３（２Ｈ，ｍ，ピペリジン環のＣＨ２）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.５４分、ＭＨ＋  ３６２.２
【０２３７】
実施例２５
２−［４−（１−ヒドロキシエチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニルカルバミン酸（Ｒ）−ピペリジン−４−イルメチル塩酸塩
４−（｛［（｛２−［４−（１−ヒドロキシエチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−tert−ブチル（１５０ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）中溶液に、ジエチルエーテル中塩化水素の１Ｍ溶液（１５ｍｌ）を添加した。室温で３時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、乾燥させた後、標記化合物を淡黄色固体（１４１ｍｇ）として得た。
【０２３８】
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ  ４００ＭＨｚ；δ）  １１.７９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、８.７１（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ２＋）、８.３６（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ２＋）、８.２５（１Ｈ，ｄ，芳香族ＣＨ）、７.８７（１Ｈ，ｄ，芳香族ＣＨ）、７.５４（１Ｈ，ｓ，チアゾールＣＨ）、７.４７（１Ｈ，ｔ，芳香族ＣＨ）、７.１７（１Ｈ，ｔ，芳香族ＣＨ）、５.５１（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ）、４.８９（１Ｈ，ｑ，ＣＨＯＨ）、４.０３（２Ｈ，ｄ，ＯＣＨ２）、３.３２−３.２５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２Ｎ）、２.９４−２.８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２Ｎ）、２.００−１.９１（１Ｈ，ｍ，ピペリジン環のＣＨ）、１.８８−１.８２（２Ｈ，ｍ，ピペリジン環のＣＨ２）、１.５０（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３）、１.３２−１.０３（２Ｈ，ｍ，ピペリジン環のＣＨ２）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.５５分、ＭＨ＋  ３６２
【０２３９】
実施例２６
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル塩酸塩
４−（｛［（｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１００ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）中溶液に、ジエチルエーテル中塩化水素の１Ｍ溶液（５ｍｌ）を添加した。室温で３時間攪拌させた後、溶媒を蒸発させた。その粗油状物をジエチルエーテルでトリチュレートし、真空下で乾燥させた後、標記化合物を淡黄色固体（９６.２ｍｇ）として得た。
【０２４０】
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ  ４００ＭＨｚ；δ）  １１.８２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、８.８５（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ２＋）、８.４８（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ２＋）、８.２５（１Ｈ，ｄ，芳香族ＣＨ）、７.８６（１Ｈ，ｄ，芳香族ＣＨ）、７.４８（１Ｈ，ｓ，チアゾールＣＨ）、７.４５（１Ｈ，ｔ，芳香族ＣＨ）、７.１７（１Ｈ，ｔ，芳香族ＣＨ）、４.０４（２Ｈ，ｄ，ＯＣＨ２）、３.８３（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２ＯＨ）、３.３２−３.２３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２Ｎ）、２.９４（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２）、２.９３−２.８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２Ｎ）、２.０４−１.９２（１Ｈ，ｍ，ピペリジン環のＣＨ）、１.９０−１.８２（２Ｈ，ｍ，ピペリジン環のＣＨ２）、１.５０−１.４６（２Ｈ，ｍ，ピペリジン環のＣＨ２）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.６０分、ＭＨ＋  ３６２.３
【０２４１】
実施例２７
２−［４−（トリフルオロメチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル塩酸塩
４−（｛［（｛２−［４−トリフルオロメチル−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６０ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）およびメタノール（０.５ｍｌ）中溶液を窒素下室温にてエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍｌ）と一緒に攪拌した。溶媒を蒸発させ、エーテルでトリチュレートし、濾過して標記化合物を黄色固体として得た（３８ｍｇ）。
【０２４２】
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.５８分  ＭＨ＋  ３８６
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ４００ＭＨｚ；δ）  ８.６５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、８.０４−７.９５（２Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ）、７.５７（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、７.３０（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、４.００（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、３.２８（２Ｈ，ｂｒｄ，２ｘＣＨｅｑ）、２.８８（２Ｈ，ｍ，２ｘＣＨａｘ）、１.９５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１.８１（２Ｈ，ｂｒｄ，２ｘＣＨｅｑ）、１.３８（２Ｈ，ｂｒｑ，２ｘＣＨａｘ）
【０２４３】
実施例２８
２−［４−（ジフルオロメチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル
４−（｛［（｛２−［４−（ジフルオロメチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（８５ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０.２７ｍｌ）を添加した。室温にて２時間４５分攪拌した後、溶媒を蒸発させた。粗油状物を再び酢酸エチルに溶かし、０.５Ｍ水性水酸化ナトリウムで、ついで水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、乾燥させた後、標記化合物を淡黄色固体（６３ｍｇ）として得た。
【０２４４】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ；δ）  １１.７８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、８.４０（１Ｈ，ｄ，芳香族ＣＨ）、７.７５（１Ｈ，ｄ，芳香族ＣＨ）、７.４３（１Ｈ，ｔ，芳香族ＣＨ）、７.３６（１Ｈ，ｓ，チアゾールＣＨ）、７.０９（１Ｈ，ｔ，芳香族ＣＨ）、５.５０（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２Ｆ）、４.１１（２Ｈ，ｄ，ＯＣＨ２）、３.４５（２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ２Ｎ）、２.９２（２Ｈ，ｂｒｔ，ＣＨ２Ｎ）、２.０８−１.９６（３Ｈ，ｍ，ＣＨおよびピペリジン環のＣＨ２）、１.７４−１.６１（２Ｈ，ｍ，ピペリジン環のＣＨ２）
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.４５分、ＭＨ＋  ３６７.４
【０２４５】
実施例２９
２−［４−（フルオロメチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルトリフルオロ酢酸塩
４−（｛［（｛２−［４−（フルオロメチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４５ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０.１３ｍｌ）を添加した。室温で３時間攪拌させた後、溶媒を蒸発させた。その粗油状物をジエチルエーテルでトリチュレートし、乾燥させた後、標記化合物を白色固体として得た（４６ｍｇ）。
【０２４６】
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ  ４００ＭＨｚ；δ）  １１.４４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、８.５３（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ２＋）、８.２２（１Ｈ，ｓ，チアゾールＣＨ）、８.２０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ２＋）、８.０８（１Ｈ，ｄ，芳香族ＣＨ）、７.９４（１Ｈ，ｄ，芳香族ＣＨ）、７.５０（１Ｈ，ｔ，芳香族ＣＨ）、７.２３（１Ｈ，ｔ，芳香族ＣＨ）、７.１６（１Ｈ，ｔ，ＣＦ２Ｈ）、４.００（２Ｈ，ｄ，ＯＣＨ２）、３.３４−３.２２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２Ｎ＋）、２.９３−２.８０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２Ｎ＋）、２.００−１.８７（１Ｈ，ｍ，ピペリジン環のＣＨ）、１.８６−１.７７（２Ｈ，ｍ，ピペリジン環のＣＨ２）、１.４２−１.２８（２Ｈ，ｍ，ピペリジン環のＣＨ２）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.４３分、ＭＨ＋  ３５０.４
【０２４７】
実施例３０
２−［４−（１,１−ジフルオロエチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル
４−（｛［（｛２−［４−（１,１−ジフルオロエチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０.２１ｍｌ）を添加した。室温で５時間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。粗残渣を再び酢酸エチルに溶かし、０.５Ｍ水酸化ナトリウムで、ついで水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させて淡褐色残渣を得、それをさらに定量分取ＨＰＬＣに付して精製し、標記化合物を白色固体（５ｍｇ）として得た。
【０２４８】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ；δ）  １１.７６（１Ｈ，ｓ，ＮＨＣＯ）、８.５４（１Ｈ，ｓ，ピペリジン ＮＨ）、８.４２（１Ｈ，ｄ，芳香族ＣＨ）、７.７４（１Ｈ，ｄ，芳香族ＣＨ）、７.５４（１Ｈ，ｓ，チアゾールＣＨ）、７.４３（１Ｈ，ｔ，芳香族ＣＨ）、７.０８（１Ｈ，ｔ，芳香族ＣＨ）、４.０９（１Ｈ，ｄ，ＯＣＨ２）、３.４５−３.３３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２Ｎ）、２.８８−２.７５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２Ｎ）、２.０８（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３ＣＦ２）、２.００−１.９０（３Ｈ，ｍ，ＣＨおよびピペリジン環のＣＨ２）、１.６９−１.５３（２Ｈ，ｍ，ピペリジン環のＣＨ２）
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.７３分、ＭＨ＋  ３８２.５
【０２４９】
実施例３１
２−［４−（２−フルオロエチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル
４−（｛［（｛２−［４−（２−フルオロエチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（５５ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液にトリフルオロ酢酸（０.０５ｍｌ）を添加した。室温で３時間攪拌させた後、溶媒を蒸発させた。その粗油状物を再び酢酸エチルに溶かし、０.５Ｍ水性水酸化ナトリウムで、ついで水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、乾燥させた後、標記化合物を淡褐色固体（３５ｍｇ）として得た。
【０２５０】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ；δ）  １１.８９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、８.４２（１Ｈ，ｄ，芳香族ＣＨ）、７.７３（１Ｈ，ｄ，芳香族ＣＨ）、７.４０（１Ｈ，ｔ，芳香族ＣＨ）、７.０５（１Ｈ，ｔ，芳香族ＣＨ）、７.０２（１Ｈ，ｓ，チアゾールＣＨ）、４.８８（１Ｈ,ｄｔ，ＣＨ２Ｆ）、４.０５（２Ｈ，ｄ，ＯＣＨ２）、３.２４（２Ｈ，ｄｔ，チアゾール−ＣＨ２）、３.２１−３.１３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＮＨ）、２.６８（２Ｈ，ｔｄ，ＣＨ２ＮＨ）、１.９０−１.６０（３Ｈ，ｍ，ＣＨ２およびピペリジン環のＣＨ）、１.３７−１.２５（２Ｈ，ｍ，ピペリジン環のＣＨ２）
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.７７分、ＭＨ＋  ３６４.２
【０２５１】
実施例３２
２−［４−（２,２−ジフルオロエチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルトリフルオロ酢酸塩
４−（｛［（｛２−［４−（２,２−ジフルオロエチル）−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４６ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（０.１ｍｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液を室温で２時間２０分攪拌した。該残渣を蒸発させた後、その残渣をジエチルエーテルでトリチュレートした。真空下で１２時間乾燥させた後、標記化合物を淡黄色固体（４９ｍｇ）として得た。
【０２５２】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ；δ）  １１.４５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、８.２２（１Ｈ，ｂｒｄ，芳香族ＣＨ）、７.９０（１Ｈ，ｄｄ，芳香族ＣＨ）、７.７０（１Ｈ，ｓ，チアゾール ＣＨ）、７.４９（１Ｈ，ｄｔ，芳香族ＣＨ）、７.１９（１Ｈ，ｄｔ，芳香族ＣＨ）、６.４１（１Ｈ,ｔｔ，ＣＦ２Ｈ）、４.０３（２Ｈ，ｄ，ＯＣＨ２）、３.４６（２Ｈ，ｄｔ，ＣＨ２ＣＦ２）、３.３２−３.２５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２Ｎ）、２.８９（２Ｈ，ｂｔ，ＣＨ２Ｎ）、２.０１−１.９０（１Ｈ，ｍ，ピペリジンＣＨ）、１.８６（２Ｈ，ｂｒｄ，ピペリジンＣＨ２）、１.４５−１.３１（２Ｈ，ｍ，ピペリジンＣＨ２）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.８８分  ＭＨ＋  ３８２.４
【０２５３】
実施例３３
２−（４,５−ジメチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル塩酸塩
４−｛［（｛［２−（４,５−ジメチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（５５ｍｇ）のメタノール（０.５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を窒素下室温でエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍｌ）と一緒に１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、エーテルでトリチュレートし、濾過して標記化合物を黄色固体として得た（４２ｍｇ）。
【０２５４】
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.６０分  ＭＨ＋  ３４６
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ４００ＭＨｚ；δ）  ８.０４（１Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ）、７.５６（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ）、７.２３（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、６.９５（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、３.８５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、３.０９（２Ｈ，ｂｒｄ，２ｘＣＨｅｑ）、２.６９（２Ｈ，ｍ，２ｘＣＨａｘ）、２.２２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２.１８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、１.７８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１.６５（２Ｈ，ｂｒｄ，２ｘＣＨｅｑ）、１.２５（２Ｈ，ｂｒｑ，２ｘＣＨａｘ）
【０２５５】
実施例３４
２−（５−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル塩酸塩
４−｛［（｛［２−（５−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（９７ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を窒素下室温でエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍｌ）と一緒に１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、エーテルでトリチュレートし、濾過して標記化合物をクリーム色固体（７７ｍｇ）として得た。
【０２５６】
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.４９分  ＭＨ＋  ３３２
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ４００ＭＨｚ；δ）  ８.２６（１Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ）、７.８０（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ）、７.７３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、７.４６（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、７.１８（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、４.０５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、３.２８（２Ｈ，ｂｒｄ，２ｘＣＨｅｑ）、２.８７（２Ｈ，ｂｒｍ，２ｘＣＨａｘ）、２.５２（３Ｈ，ｓ，ＤＭＳＯで不明瞭とされたＣＨ３）、２.００（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１.８３（２Ｈ，ｂｒｄ，２ｘＣＨｅｑ）、１.４２（２Ｈ，ｂｒｑ，２ｘＣＨａｘ）
【０２５７】
実施例３５
２−｛４−メチル−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−１,３−チアゾール−２−イル｝フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルトリフルオロ酢酸塩
４−［（｛［（２−｛４−メチル−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−１,３−チアゾール−２−イル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（５０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。ついで溶媒を蒸発させて標記化合物を淡黄色泡沫体（４０ｍｇ）として得た。
【０２５８】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ；δ）  １１.７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、９.０３（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、８.５２（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、８.３９（１Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ）、７.６７（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ）、７.４２（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、７.０６５（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、［６.９５−過剰なＣＦ３ＣＯＯＨ］、６.０７（１Ｈ，ｂｒｑ，ＮＨ）、４.１１（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、３.５２（２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ２ｅｑ）、３.０１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３.０−２.９０（２Ｈ，ｂｒｔ，ＣＨ２ａｘ）、２.７０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２.１０−１.９３（３Ｈ，ｂｒｍ，ＣＨ＋ＣＨ２ｅｑ）、１.６８（２Ｈ，ｂｒｍ，ＣＨ２ａｘ）
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.４９分  ＭＨ＋  ３８９
ＴＬＣ  ＳｉＯ２（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア  ２０：２：１）  Ｒｆ  ０.１
【０２５９】
実施例３６
２−（４,５,６,７−テトラヒドロ［１,３］チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル
２−｛２−［（｛［１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−６,７−ジヒドロ［１,３］チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（２７ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に塩化水素（ジエチルエーテル中１Ｍ；１ｍｌ）を添加した。反応物を窒素下室温で１時間攪拌し、ついで乾燥メタノール（０.５ｍｌ）を添加して溶解を助成した。塩化水素（ジエチルエーテル中１Ｍ；１ｍｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間攪拌した。反応物を真空下で蒸発させ、残渣をVarian Mega Bond Elut（登録商標）（Ｓｉ、０.５ｇ）に付して精製し；シクロヘキサン中０−１００％酢酸エチル、ジクロロメタン、最後にジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９８：２：０.２から８５：１５：１.５への）溶液で溶出し、標記化合物をオフホワイト残渣（１５ｍｇ）として得た。
【０２６０】
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.１６分  ＭＨ＋  ３７３
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ４００ＭＨｚ；δ）  １１.６（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、８.２２（１Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ）、７.８０（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ）、７.４５（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、７.１５（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、４.１０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、４.００（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、３.９５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、３.１１（２Ｈ，ｂｒｄｔ，ＣＨ２ｅｑ）、３.０３（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２）、２.７５（２Ｈ，ｂｒｔ，ＣＨ２）、２.６８（２Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ２ａｘ）、１.８５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１.７２（２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ２ｅｑ）、１.２６（２Ｈ，ｄｑ，ＣＨ２）
【０２６１】
実施例３７
２−（５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１,３］チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル
４−｛［（｛［２−（５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１,３］チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１６２ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液に塩化水素（１,４−ジオキサン中４Ｍ；１ｍｌ）を添加した。反応物を窒素下室温で１５分間攪拌し、ついで乾燥メタノール（０.５ｍｌ）を添加して溶解を助成した。混合物を室温で１８時間攪拌し、真空下で蒸発させ、残渣をVarian Mega Bond Elut（登録商標）（Ｓｉ、５ｇ）に付して精製した。ジクロロメタンで、つづいてジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９９：１：０.１から９０：１０：１まで）溶液で溶出し、標記化合物を白色固体として得た（１０５ｍｇ）。
【０２６２】
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.００分  ＭＨ＋  ３５８
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ４００ＭＨｚ；δ）  １１.４（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、８.２３（１Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ）、７.８２（１Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ）、７.４５（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、７.１６（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ）、４.０２（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、３.１８（２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ２ｅｑ）、２.９６（２Ｈ，ｂｒｔ，ＣＨ２）、２.８８（２Ｈ，ｂｒｔ，ＣＨ２）、２.７５（２Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ２ａｘ）、２.５０（２Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯで不明瞭とされるＣＨ２）、１.９２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１.７７（２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ２ｅｑ）、１.３３（２Ｈ，ｄｑ，ＣＨ２ａｘ）
【０２６３】
実施例３８
２−［４−ブロモ−１,３−チアゾール−２−イル］フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルトリフルオロ酢酸塩
４−（｛［（｛２−［４−ブロモ−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１０１ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（０.３ｍｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を室温で６時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を真空下で１２時間乾燥させ、標記化合物を淡黄色固体（１０２ｍｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.６６ 分  Ｍ＋２Ｈ＋３９８
【０２６４】
実施例３９
２−［４−クロロ−１,３−チアゾール−２−イル］フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルトリフルオロ酢酸塩
４−（｛［（｛２−［４−クロロ−１,３−チアゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１５０ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（０.５ｍｌ）のジクロロメタン（７.５ｍｌ）中溶液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を真空下で１２時間乾燥させて標記化合物を淡黄色固体（１５６ｍｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.７２ 分  ＭＨ＋  ３５２
【０２６５】
実施例４１
５−フルオロ−２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル塩酸塩
４−｛［（｛［５−フルオロ−２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３００ｍｇ）のジクロロメタン中溶液を、２３℃にて、塩化水素の１，４−ジオキサン中４．０Ｍ溶液（２ｍｌ）で処理し、１.５時間攪拌させた。該混合物を蒸発させて標記化合物をクリーム色結晶（２２８ｍｇ）として得た。
【０２６６】
ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ  ４００ＭＨｚ；δ）  ７.４８−７.３９（２Ｈ，ｍ，２ｘ芳香族ＣＨ）、６.８８（１Ｈ，ｓ，オキサゾールＣＨ）、６.６６（１Ｈ，ｍ，芳香族ＣＨ）、３.７７（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、３.２１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、２.７７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、２.１４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、１.８３−１.６８（３Ｈ，ｍ，ＣＨ＆ＣＨ２）、１.２５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.９６分、ＭＨ＋  ３５０。
【０２６７】
実施例４２
（２−｛４−エチル−１,３−チアゾール−２−イル｝４−フルオロ）フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルトリフルオロ酢酸塩
４−（｛［（｛［２−（４−エチル−１,３−チアゾール−２−イル）−４−フルオロ］フェニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝ メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１００ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液に、１０％ＴＦＡ（３３１μｌ）を添加した。該反応混合物を室温で５時間攪拌し、ついで蒸発させて標記化合物を黄色固体として得た（１１０ｍｇ）。
【０２６８】
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.０４分  ＭＨ＋  ３６４
ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ  ４００ＭＨｚ；δ）  １０.７５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、８.５５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ＋）、８.１８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ＋）、８.２８（１Ｈ，ｄ，芳香族ＣＨ）、７.７３（１Ｈ,ｄｄ，芳香族ＣＨ）、７.５０（１Ｈ，ｓ，チアゾールＣＨ）、７.３２−７.４１（１Ｈ，ｍ，芳香族ＣＨ）、４.１２（２Ｈ，ｄ，ＯＣＨ２）、３.２６（２Ｈ，ｄ，エカトリアルＣＨ２Ｎ）、２.８０−２.９２（２Ｈ，ｍ，アキシアルＣＨ２Ｎ）、２.７７−２.８０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１.９０−２.０２（１Ｈ，ｍ，ピペリジン環のＣＨ）、１.８２（２Ｈ，ｄ，ピペリジン環のエカトリアルＣＨ２）、１.３０−１.４１（２Ｈ，ｍ，ピペリジン環のアキシアルＣＨ２）、１.３２（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３）
【０２６９】
実施例４３
（２−｛４−エチル−１,３−チアゾール−２−イル｝４−ヒドロキシ）フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル塩酸塩
４−（｛［（｛２−［４−エチル−１,３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ｝フェニル）アミノ］オキシ｝メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１００ｍｇ）のメタノール（２.５ｍｌ）中溶液に、１，４−ジオキサン中１Ｍ  ＨＣｌ（２.５ｍｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、ついで蒸発させて標記化合物を淡黄色固体（８１ｍｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.７２分  ＭＨ＋  ３６２
【０２７０】
ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ   ００ＭＨｚ；δ）  １０.５２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、９.８４（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）、８.７３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ＋）、８.３４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ＋）、７.８８（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７.４１（１Ｈ，ｓ，チアゾールＣＨ）、７.２８（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７.８８（１Ｈ，ｄ，芳香族ＣＨ）、３.９６（２Ｈ，ｄ，ＯＣＨ２）、３.２８（２Ｈ，ｄ，エカトリアルＣＨ２Ｎ）、２.８０−２.９２（２Ｈ，ｍ，アキシアルＣＨ２Ｎ）、２.７３−２.８４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１.９４（１Ｈ，ｓ，ピペリジン環のＣＨ）、１.８２（２Ｈ，ｄ，ピペリジン環のエカトリアルＣＨ２）、１.３２−１.４５（２Ｈ，ｍ，ピペリジン環のアキシアルＣＨ２）、１.３１（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３）
【０２７１】
実施例４９
２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］カルバミン酸（１−ブチルピペリジン−４−イル）メチル塩酸塩
２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル（２００ｍｇ）を室温でメタノール（８ｍｌ）に溶かした。ブチルアルデヒド（０.１８ｍｌ）を加え、該溶液を室温で２４時間攪拌した。ホウ水素化ナトリウム（２５ｍｇ）の水（０.５ｍｌ）中溶液を加え、３０分間攪拌した。さらに水（５ｍｌ）を添加し、その混合物を２Ｎ  塩酸でｐＨが１になるまで酸性化し、８％水性炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製した。ジクロロメタン／メタノール（２％）で溶出し、ジエチルエーテル中１.０Ｍ  ＨＣｌ溶液と塩を形成させ、標記化合物を黄色固体として得た（２０ｍｇ）。
【０２７２】
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.７９分  ＭＨ＋  ３８８
ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４  ４００ＭＨｚ；δ）  ７.９５（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族）、７.７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族）、７.４（１Ｈ，ｔ，ＣＨ芳香族）、７.３（１Ｈ，ｓ，ＣＨチアゾール）、７.１５（１Ｈ，ｔ，ＣＨ芳香族）、４.０（２Ｈ，ｄ，ＯＣＨ２）、３.５５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２ピペリジン）、３.０（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２）、２.９（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２ピペリジン）、２.４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、１.９５（３Ｈ，ｂｄ，ＣＨ＋ＣＨ２ピペリジン）、１.６５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１.５５（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２ピペリジン）、１.３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、０.９（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３）
【０２７３】
実施例５０
２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸［１−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチル塩酸塩
トリホスゲン（９４ｍｇ）を室温で乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かし、溶液を窒素下で攪拌した。これを０℃に冷却し、Ｎ−［２−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］エチル］スルホンアミド（１９０ｍｇ）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１４ｍｌ）中溶液を添加した。０℃で１時間攪拌した。２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン（１５０ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中溶液を添加し、反応物の温度を室温に達するようにした。２４時間攪拌した。濾過し、濾液を黄色油にまで濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（２％）からジクロロメタン／メタノール（５％）まで増加する勾配にて溶出する、シリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製した。ジエチルエーテル中１.０Ｍ  ＨＣｌ溶液を用いて塩を形成させ、標記化合物を黄色固体として得た（２７ｍｇ）。
【０２７４】
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.８７分  ＭＨ＋  ４５３
ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４  ４００ＭＨｚ；δ）  ８.２（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族）、７.８５（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族）、７.５（１Ｈ，ｔ，ＣＨ芳香族）、７.３５（１Ｈ，ｓ，ＣＨチアゾール）、７.２（１Ｈ，ｔ，ＣＨ芳香族）、４.１５（２Ｈ，ｄ，ＯＣＨ２）、３.７５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２ピペリジン）、３.５５（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２）、３.３５（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２）、３.１（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２ピペリジン）、３.０５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２.６５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２.１（３Ｈ，ｍ，ＣＨ２＋ＣＨピペリジン）、１.７（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２ピペリジン）
【０２７５】
実施例５１
２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル
４−フルオロ−４−［２−（｛［２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝オキシ）−２−オキソエチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１００ｍｇ）のエタノール中溶液をパラジウム触媒（１０％；５０ｍｇ）上で２時間にわたって水素化分解した。触媒を濾去し、濾液を蒸発させて標記化合物を無色固体（４３ｍｇ）として得た。
【０２７６】
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.５５分、ＭＨ＋  ３５０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ；δ）  １２.１（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、８.３６（１Ｈ，ｂｒｓ，芳香族ＣＨ）、７.７５（１Ｈ，ｄｄ，芳香族ＣＨ）、７.４０（１Ｈ，ｄｄｄ，芳香族ＣＨ）、７.０９（１Ｈ，ｄｄｄ，芳香族ＣＨ）、６.９０（１Ｈ，ｄ，芳香族ＣＨ）、４.３４（２Ｈ，ｄ，［Ｊ  ２１Ｈｚ］，ＣＨ２）、３.４４（２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ２ｅｑ）、３.２１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ａｘ）、２.５０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２.２８−２.０８（４Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ２）、１.８０（３Ｈ，ｍ，ＣＨ２＋ＣＨ）、１.４０（２Ｈ，ｂｒｑ，ＣＨ２）。
【０２７７】
実施例５２
２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸［（２α,６β）−１−ベンジル−２,６−ジメチルピペリジン−４−イル］メチル
トリホスゲン（３９ｍｇ）を窒素下室温にて［（２α,６β）−１−ベンジル−２,６−ジメチルピペリジン−４−イル］メタノール（６１ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.１ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に添加した。該混合物を２時間攪拌し、ついで２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン（５０ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液を滴下し、その混合物を１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ上のクロマトグラフィーに付して精製した。ジクロロメタン／エタノール／アンモニア（４００：８：１）で溶出し、標記化合物を無色泡沫体（３１ｍｇ）として得た。
【０２７８】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ；δ）  １１.９０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、８.４２（１Ｈ，ｂｒｄ，芳香族ＣＨ）、７.７２（１Ｈ，ｄｄ，芳香族ＣＨ）、７.４１−７.１８（６Ｈ，ｍ，芳香族６ｘＣＨ）、７.０４（１Ｈ，ｂｒｔ，芳香族ＣＨ）、６.８５（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、４.０１（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、３.９３,３.４４（２Ｈ，２ｘｄ，ＣＨ２）、３.０２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２.８８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２.５２δ（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２.１４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１.７０（１Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨｅｑ）、１.５５−１.４６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１.１５（１Ｈ，ｔ，ＣＨａｘ）、１.０９（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３）、１.００（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.９４分  ＭＨ＋  ４５０
【０２７９】
実施例５３
２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸［（２α,６β）−２,６−ジメチルピペリジン−４−イル］メチル
２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸［（２α,６β）−１−ベンジル−２,６−ジメチルピペリジン−４−イル］メチル（３１ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）中溶液を酸化パラジウム（炭素上１０％；１０ｍｇ）上１６時間にわたって水素化分解した。触媒を濾去し、濾液を蒸発させて標記化合物をエナンチオマーの混合物（２ｍｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.８１分  ＭＨ＋  ３６０
【０２８０】
実施例５４
２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸［（２α,６β）−２,６−ジメチルピペリジン−４−イル］メチル塩酸塩（異性体１）
エーテル性ＨＣｌ（１Ｍ；２ｍｌ）を（２Ｒ,６Ｒ）−２,６−ジメチル−４−｛［（｛［２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（異性体１）のジクロロメタン（０.５ｍｌ）含有のメタノール（２ｍｌ）中溶液に添加し、該混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、標記化合物を無色固体（６５ｍｇ）として得た。
【０２８１】
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.８０分  ＭＨ＋  ３６０
Sample resolved on CHIRALCEL OD−H
製造元：DIACEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD
カラムサイズ：０.４６ｃｍＩ.Ｄ.ｘ２５ｃｍ
カラム番号：ＯＤＨＯＣＥ−ＩＦ０２９
溶出液：１０％エタノール／ヘプタン
流速：１ｍｌ／分
温度：ＲＴ
波長：２１５ｎｍ
注入量：１５μｌ
保持時間：１０.６９分
【０２８２】
実施例５５
２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸［（２α,６β）−２,６−ジメチルピペリジン−４−イル］メチル塩酸塩（異性体２）
エーテル性ＨＣｌ（１Ｍ；２ｍｌ）を（２Ｓ,６Ｓ）−２,６−ジメチル−４−｛［（｛［２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（異性体２）（４０ｍｇ）のジクロロメタン（０.５ｍｌ）含有のメタノール（２ｍｌ）中溶液に添加し、該混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、標記化合物を無色固体（３７ｍｇ）として得た。
【０２８３】
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.８１分  ＭＨ＋  ３６０
5048−Sample resolved on CHIRALCEL OD−H
製造元：DIACEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD
カラムサイズ：０.４６ｃｍＩ.Ｄ.ｘ２５ｃｍ
カラム番号：ＯＤＨＯＣＥ−ＩＦ０２９
溶出液：１０％エタノール／ヘプタン
流速：１ｍｌ／分
温度：ＲＴ
波長：２１５ｎｍ
注入量：１５μｌ
保持時間＝１２.２１分
【０２８４】
実施例５６
２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸［（２α,４β,６α）−１−ベンジル−２,６−ジメチルピペリジン−４−イル］メチル（異性体１）
トリホスゲン（６４ｍｇ）を窒素下室温にて［（２α,４β,６α）−１−ベンジル−２,６−ジメチルピペリジン−４−イル］メタノール（異性体２）（１００ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.１５ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に添加した。該混合物を２時間攪拌し、ついで２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン（８１ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液を滴下し、該混合物を１６時間攪拌した。その黄色懸濁液を水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）の間に分配し、合した有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ上のクロマトグラフィーに付して精製した。ジクロロメタン／エタノール／アンモニア（４００：８：１）で溶出して標記化合物を無色固体（６１ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.０４分  ＭＨ＋  ４５０
ＴＬＣ  ＳｉＯ２（ジクロロメタン／エタノール／アンモニア  ２００：８：１）  Ｒｆ  ０.２
【０２８５】
実施例５７
２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸［（２α,４α,６α）−１−ベンジル−２,６−ジメチルピペリジン−４−イル］メチル（異性体２）
トリホスゲン（４３ｍｇ）を、窒素下室温にて、［（２α,４α,６α）−１−ベンジル−２,６−ジメチルピペリジン−４−イル］メタノール（異性体２）（Ｂ）（６７ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.１０ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に添加した。該混合物を２時間攪拌し、ついで２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）アニリン（５４ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液を滴下し、該混合物を１６時間攪拌した。その黄色懸濁液を水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）の間に分配し、合した有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ上のクロマトグラフィーに付して精製した。ジクロロメタン／エタノール／アンモニア（３００：８：１）を用いて溶出し、標記化合物を無色固体（７６ｍｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３.０７分  ＭＨ＋  ４５０
ＴＬＣ  ＳｉＯ２（ジクロロメタン／エタノール／アンモニア  ２００：８：１）  Ｒｆ  ０.１８
【０２８６】
実施例５８
２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸［（２α,４β,６α）−２,６−ジメチルピペリジン−４−イル］メチル（異性体２）
２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸［（２α,４β,６α）−１−ベンジル−２,６−ジメチルピペリジン−４−イル］メチル（異性体１）（６１ｍｇ）のエタノール（４ｍｌ）中溶液をパラジウム（１０ｍｇ）上で１６時間水素化分解に付した。触媒を濾去して、濾液を蒸発させて標記化合物を無色固体（４３.８ｍｇ）として得た。
【０２８７】
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.８０分  ＭＨ＋  ３６０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＤ  ４００ＭＨｚ；δ）  ８.３７（１Ｈ，ｂｒｄ，芳香族ＣＨ）、７.７４（１Ｈ，ｄｄ，芳香族ＣＨ）、７.３９（１Ｈ，ｄｄｄ，芳香族ＣＨ）、７.０８（１Ｈ，ｄｄｄ，芳香族ＣＨ）、６.９０（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、４.２８（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、３.３０（２Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ）、２.５１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２.００−１.８５（４Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ２）、１.４７（６Ｈ，ｄ，２ｘＣＨ３）
【０２８８】
実施例５９
２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸［（２α,４α,６α）−２,６−ジメチルピペリジン−４−イル］メチル（異性体１）
２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸［（２α,４α,６α）−１−ベンジル−２,６−ジメチルピペリジン−４−イル］メチル（異性体２）（７６ｍｇ）のエタノール（４ｍｌ）中溶液をパラジウム（１０ｍｇ）上で１６時間水素化分解に付した。触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカ上のクロマトグラフィーに付して精製した。ジクロロメタン／エタノール／アンモニア（１００：８：１）を用いて溶出し、標記化合物を無色固体（２３.５ｍｇ）として得た。
【０２８９】
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.７７分  ＭＨ＋  ３６０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ；δ）  １１.８０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、８.４２（１Ｈ，ｂｒｄ，芳香族ＣＨ）、７.７２（１Ｈ，ｄｄ，芳香族ＣＨ）、７.３８（１Ｈ，ｄｄｄ，芳香族ＣＨ）、７.０４（１Ｈ，ｄｄｄ，芳香族ＣＨ）、６.８６（１Ｈ，ｂｒｓ，芳香族ＣＨ）、４.０２（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、２.７３（２Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ）、２.５２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、１.９１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１.７６（２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ２ｅｑ）、１.１０（６Ｈ，ｄ，２ｘＣＨ３）、０.８２（２Ｈ，ｂｒｑ，ＣＨ２ａｘ）
【０２９０】
中間体１３１
４−｛［（｛［４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１４７.５ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.１１９ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（１.５ｍｌ）中混合物を、窒素下０−５℃にて、トリホスゲン（６７ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（１.５ｍｌ）中溶液に滴下した。該混合物を１.５時間攪拌し、ついで４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（１５０ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（１.５ｍｌ）中溶液を滴下した。該混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を、つづいて酢酸エチル（５ｍｌ）を該反応物に添加した。水相を酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出した。合した有機物をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ上のBiotage Flash（登録商標）で精製した。ジクロロメタン、つづいて酢酸エチルで溶出し、標記化合物を淡黄色粉末（２８０ｍｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.６９分  Ｍ＋  ４６０.４
ＴＬＣ  ＳｉＯ２（１：１  ヘキサン：酢酸エチル）  Ｒｆ  ０.７５
【０２９１】
中間体１３２
４−｛［（｛［３−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２３５ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.１９ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（１.５ｍｌ）中混合物を、窒素下０−５℃にて、トリホスゲン（１０８ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（２.０ｍｌ）中溶液に滴下した。該混合物を１.５時間攪拌し、ついで３−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（２３９ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（１.５ｍｌ）中溶液を滴下した。該混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を、つづいて酢酸エチル（５ｍｌ）を該反応物に添加した。水相を酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出した。合した有機物をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ上のBiotage Flash（登録商標）で精製した。ジクロロメタン、つづいて酢酸エチルで溶出し、標記化合物を淡黄色粉末（５０１ｍｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.６１分  Ｍ＋  ４６０.４
ＴＬＣ  ＳｉＯ２（１：１  ヘキサン：酢酸エチル）  Ｒｆ  ０.７３
【０２９２】
実施例６０
４−｛［（｛［４−（４−クロロ−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−｛［（｛［４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４００ｍｇ）および２,４−ジクロロ−１,３−チアゾール（１３４ｍｇ）の混合物をエチレングリコールジメチルエーテル（８ｍｌ）および水中２Ｍ炭酸水素ナトリウム（３ｍｌ）に溶かした。窒素を１０分以上通気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０１ｍｇ）を一度に添加した。該反応混合物を８０℃で１０時間加熱した。水（１５ｍｌ）を、つづいて酢酸エチル（２０ｍｌ）を該反応物に添加した。水相を酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出した。合した有機物をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ上のBiotage Flash（登録商標）に付して精製した。ジクロロメタンで、つづいて酢酸エチルで溶出して標記化合物を淡黄色粉末（１６０ｍｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２.７５分  Ｍ＋  ４５２.２
【０２９３】
実施例６１
４−｛［（｛［３−（４−クロロ−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−｛［（｛［３−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（５００ｍｇ）および２,４−ジクロロ−１,３−チアゾール（１６８ｍｇ）の混合物をエチレングリコールジメチルエーテル（１６ｍｌ）および水中２Ｍ炭酸水素ナトリウム（８ｍｌ）に溶かした。窒素を１０分以上通気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５１ｍｇ）を一度に添加した。該反応混合物を８０℃で１０時間加熱した。水（１５ｍｌ）を、つづいて酢酸エチル（２０ｍｌ）を該反応物に添加した。水相を酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出した。合した有機物をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ上のBiotage Flash（登録商標）に付して精製した。ジクロロメタンで、つづいて酢酸エチルで溶出して標記化合物を淡黄色粉末（３００ｍｇ）として得た。
【０２９４】
実施例６２
４−（４−クロロ−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル塩酸塩
４−｛［（｛［４−（４−クロロ−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１２０ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液をジオキサン中４Ｍ塩化水素（１ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ついで、該混合物を濃縮し、得られた残渣をエーテル／酢酸エチル（５：１）中でトリチュレートし、標記化合物を黄色粉末（１００ｍｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  １.５８分  Ｍ＋  ３５２.２
【０２９５】
実施例６３
３−（４−クロロ−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル塩酸塩
４−｛［（｛［３−（４−クロロ−１,３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３００ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液をジオキサン中４Ｍ塩化水素（３ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。該反応混合物を濾過し、塩化メチレンおよびメタノールで洗浄し、標記化合物を黄色粉末（１１０ｍｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  １.４０分  Ｍ＋  ３５２.２
【０２９６】
実施例６４
４−（４−クロロ−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イルメチル
４−（４−クロロ−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル（３０ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）中溶液を０℃にてシクロヘキサンカルボアルデヒド（０.０１ｍｌ）で処理し、０℃で３０分間攪拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２７ｍｇ）を一度に添加した。該反応混合物を室温にまでゆっくりと加温して一夜攪拌した。塩化メチレン（１０ｍｌ）を、つづいて飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（１０ｍｌ）を該反応物に添加した。水相を酢酸エチル（１５ｍｌｘ３）で抽出した。合した有機物をブライン（１０ｍｌ）で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、標記化合物を白色粉末（２１ｍｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  １.７３分  Ｍ＋  ４４８.２
【０２９７】
実施例６５
３−（４−クロロ−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イルメチル
３−（４−クロロ−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル（６０ｍｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）中溶液を０℃にてシクロヘキサンカルボアルデヒド（０.０１ｍｌ）で処理し、０℃で３０分間攪拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２７ｍｇ）を一度に添加した。該反応混合物を室温にまでゆっくりと加温して一夜攪拌した。塩化メチレン（１０ｍｌ）を、つづいて飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（１０ｍｌ）を該反応物に添加した。水相を酢酸エチル（１５ｍｌｘ３）で抽出した。合した有機物をブライン（１０ｍｌ）で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、標記化合物を白色粉末（４１ｍｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  １.９７分  Ｍ＋  ４４８.２
【０２９８】
実施例６６
４−［４−（４−クロロ−チアゾール−２−イル）−フェニルカルバモイルオキシメチル］−１−シクロヘキシルメチル−１−メチル−ピペリジニウムヨーダイド
４−（４−クロロ−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イルメチル（２０ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）および塩化メチレン（１０ｍｌ）の混合液に溶かした。ヨウ化メチル（１ｍｌ）を、つづいてＮａＨＣＯ３（５０ｍｇ）を室温で添加した。反応混合物を、室温で一夜攪拌した後、セライト床を介して濾過し、標記化合物を白色粉末（１３ｍｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  １.８２分  Ｍ＋  ４６２.４
【０２９９】
実施例６７
４−［３−（４−クロロ−チアゾール−２−イル）−フェニルカルバモイルオキシメチル］−１−シクロヘキシルメチル−１−メチル−ピペリジニウムヨーダイド
３−（４−クロロ−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イルメチル（１８ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）および塩化メチレン（１０ｍｌ）の混合液に溶かした。ヨウ化メチル（１ｍｌ）を、つづいてＮａＨＣＯ３（５０ｍｇ）を室温で添加した。反応混合物を、室温で一夜攪拌した後、セライト床を介して濾過し、標記化合物を白色粉末（１０ｍｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  １.９５分  Ｍ＋  ４６２.４
【０３００】
実施例６８
４−［４−（４−クロロ−チアゾール−２−イル）−フェニルカルバモイルオキシメチル］−１,１−ジメチル−ピペリジニウム
４−（４−クロロ−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル（２０ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）およびメタナール（５ｍｌ）中溶液を、室温にてヨウ化メチル（１ｍｌ）で、つづいてＮａＨＣＯ３（５０ｍｇ）で処理した。反応混合物を、室温で一夜攪拌した後、セライト床を介して濾過し、標記化合物を白色粉末（１１ｍｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  １.４８分  Ｍ＋  ３８０.２
【０３０１】
実施例６９
４−［３−（４−クロロ−チアゾール−２−イル）−フェニルカルバモイルオキシメチル］−１,１−ジメチル−ピペリジニウム
３−（４−クロロ−１,３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチル（４０ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）およびメタナール（５ｍｌ）中溶液を、室温にてヨウ化メチル（１ｍｌ）で、つづいてＮａＨＣＯ３（５０ｍｇ）で処理した。反応混合物を、室温で一夜攪拌した後、セライト床を介して濾過し、標記化合物を白色粉末（１７ｍｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  １.５５分  Ｍ＋  ３８０.４
【０３０２】
生物学的実施例
本発明の化合物のＭ３ｍＡＣｈＲでの阻害作用を以下のインビトロおよびインビボ機能アッセイにて測定する。
【０３０３】
受容体活性化の阻害のカルシウム動員による分析
ＣＨＯ細胞上で発現されたｍＡＣｈＲの刺激を既に開示されているように（４）受容体活性化のカルシウム動員をモニター観察することで分析した。Ｍ３ｍＡＣｈＲを安定して発現するＣＨＯ細胞を９６ウェルのブラックウォール／クリアボトムのプレートに配置した。１８時間ないし２４時間経過後、培地を吸引し、１００μｌのロード培地（アール塩を含むＥＭＥＭ、０．１％ＲＩＡ等級のＢＳＡ（Sigma、St. Louis MO）および４μＭのフルオ−３−アセトキシメチルエステル蛍光インジケーター色素（Fluo-3 AM、Molecular Probes、Eugene、OR））と置き換え、３７℃で１時間インキュベートした。ついで、該色素含有の培地を吸引し、新たな培地（Fluo-3 AM不含）と置き換え、細胞を３７℃で１０分間インキュベートした。ついで、該細胞を３回洗浄し、１００μｌのアッセイバッファー（０.１％ゼラチン（Sigma）、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、４.６ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、２５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、１.０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１.１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１１ｍＭグルコース、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７.４））中、３７℃にて１０分間インキュベートした。５０μｌの化合物（１ｘ１０−１１−１ｘ１０−５Ｍ（このアッセイにて最終濃度））を加え、プレートを３７℃にて１０分間インキュベートした。ついで、プレートを蛍光強度プレートリーダー（FLIPR、Molecular Probes）中に置き、そこで色素をローディングした細胞を６ワットのアルゴンレーザーからの励起光（４８８ｎｍ）に曝した。０．１％ＢＳＡ含有のバッファー中に調製した、５０μｌのアセチルコリン（０．１−１０ｎＭ最終）を５０μｌ／秒の速度で添加することにより細胞を活性化させた。細胞質内カルシウム濃度の変化としてモニター観察されるカルシウム動員を５６６ｎｍでの発光強度の変化として測定した。発光強度の変化は細胞質内カルシウムレベルと直接関連付けられる（５）。９６個のすべてのウェルから放たれる蛍光を冷却ＣＣＤカメラを用いて同時に測定する。データを１秒ごとに集める。ついで、このデータをプロットし、GraphPad PRISMソフトウェアを用いて分析する。
【０３０４】
メタコリン誘発性気管支収縮
メタコリンに対する気道応答を意識のある自由なBalbＣマウス（各群６匹）にて測定した。バロメトリックプレチスモグラフを用い、メタコリンで気管支を攻撃した場合に生じる気道抵抗の変化と相関関係にあることがわかっている（２）、単位のない測定値である、ポウズ（Penh）の増加を測定した。マウスを５０μｌのビヒクル（１０％ＤＭＳＯ）中の化合物（０．００３−１０μｇ／マウス）５０μｌで鼻腔内、静脈内、腹腔内または経口的に前処理し、ついでプレチスモグラフのチャンバーに入れた。チャンバーに入れた時点で、マウスを１０分間平衡状態にし、Penhの基線測定を５分間行った。ついで、マウスをメタコリン（１０ｍｇ／ｍｌ）のエアロゾルで２分間攻撃した。メタコリンエアロゾルの攻撃で開始し、その後５分間続けて、Penhを７分間連続して記録した。各マウスのデータをGraphPad PRISMソフトウェアを用いて分析してプロットした。
【０３０５】
当該化合物は、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫、アレルギー性鼻炎などの呼吸器障害；過敏性腸症候群、突発性結腸炎、十二指腸潰瘍、胃腸痙攣または運動機能亢進、憩室炎、胃腸平滑筋組織の痙攣を伴う痛みなどの消化器障害；神経性頻尿、神経性膀胱、夜尿、心因性膀胱、膀胱痙攣に伴う失禁または慢性膀胱炎、尿意逼迫または尿意頻数および動揺病を含む排尿障害を伴う尿管障害；を含む、種々の適応症の治療に有用であるが、これに限定されるものではない。
【０３０６】
当該化合物を投与する方法は当業者に明らかであろう。例えば、吸入により肺に局所デリバリーされる乾燥粉末組成物は、吸引器または吸入器に用いるための、例えば、ゼラチンのカプセルまたはカートリッジ、あるいは層状アルミニウムホイルのブリスターにて提供することができる。処方は、一般に、本発明の化合物の吸引のための粉末ミックスおよびラクトースまたは澱粉などの適当な粉末基剤（キャリア物質）を含有する。ラクトースの使用が好ましい。各カプセルまたはカートリッジは、一般に、２０μｇ−１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を、所望により別の活性治療成分と組み合わせて含有していてもよい。また、本発明の化合物は賦形剤なしで服用されてもよい。
【０３０７】
適当には、薬剤ディスペンサーは、リザバー乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）、複数回投与用乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）および計量吸入器（ＭＤＩ）からなる群より選択される型のものである。
リザバー乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）とは、粉末形の複数回分の（計量されていない用量の）薬剤を入れるのに適するリザバー型パックを有する吸入器であって、リザバーからデリバリーの位置に薬剤を計量するための手段を備えた吸入器を意味する。その計量手段は、例えば、第一の位置（カップにリザバーからの医薬を充填することのできる位置）から第二の位置（計量された薬剤を吸入により患者が利用可能となる位置）に移動させることのできる、計量カップを含んでいてもよい。
【０３０８】
複数回投与用乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）とは、乾燥粉末形の薬剤を分配するのに適する吸入器であって、複数回分の一定量の（またはその一部の）薬剤を含有する（あるいは有する）複数回投与用パック内に薬剤が含まれているものを意味する。好ましい態様においては、キャリアはブリスターパックの形態であるが、例えば、プリンティング、ペインティングおよび真空吸蔵を含むいずれか適当な方法により薬剤がその上に塗布されているカプセルをベースとするパックの形態あるいはキャリアとすることもできる。
【０３０９】
処方は（例えば、Diskus（ＧＢ２２４２１３４を参照）またはDiskhaler（ＧＢ２１７８９６５、２１２９６９１および２１６９２６５を参照）にあるように）予め計量することもでき、あるいは（例えば、Turbuhaler（ＥＰ６９７１５を参照）にあるように）使用に際して計量することもできる。一例となる単位投与用の装置がRotahaler（ＧＢ２０６４３３６を参照）である。Diskus吸入装置は、その長さに沿って一定間隔で複数の凹部を有するベースシートと、その部分を密閉して複数のコンテナを限定するが、取り外し可能であるリッドシートとから形成される細長いストリップを含み、各コンテナはその中に式（Ｉ）の化合物、好ましくはラクトースと組み合わせて含有する吸入用処方を有する。該ストリップはロールに巻き付けられるように十分にフレキシブルであることが好ましい。そのリッドおよびベースシートはお互いに密閉されないリーディング端部を有し、そのリーディング端部の少なくとも一方は巻き取り手段に取り付けられていることが好ましいであろう。また、そのベースとリッドシートの間の密閉シールはその幅全体にわたっていることも好ましい。リッドシートはベースシートの第１末端から長さ方向にてベースシートから取り外されることが好ましい。
【０３１０】
一の態様にて、複数回投与用パックは、乾燥粉末形の薬剤を閉じ込めるための複数のブリスターを含むブリスターパックである。該ブリスターは薬剤の取り出しを容易にするため標準的な様式にて配置されているのが典型的である。
一の態様にて、複数回投与用ブリスターパックは、円盤形のブリスターパック上に一般に円形の様式にて配置されている複数のブリスターを含む。もう一つ別の態様にて、複数回投与用ブリスターパックは、例えば、ストリップまたはテープを含む、細長い形態である。
【０３１１】
複数回投与用ブリスターパックは取り外しが可能であるように相互に確保された２つの部材の間に限定されることが好ましい。米国特許第５,８６０,４１９号、第５,８７３,３６０号および第５,５９０,６４５号はこの一般的な型の薬剤パックを記載する。この態様において、該装置は、通常、部材を取り外し、各薬剤用量にアクセスするための取り外し手段を含むオープニングステーションが設けられている。適当には、該装置は取り外し可能な部材がその長さに沿って一定間隔にある複数の薬剤コンテナを限定する細長いシートである場合の使用に適合し、該装置には各コンテナを順次インデックスするためのインデックス手段が設けられている。より好ましくは、該装置はシートの一方がその中に複数のポケットを有するベースシートであり、シートの他方がリッドシートであり、各ポケットとリッドシートの隣接部分が各コンテナを限定する場合の使用に適合し、該装置はオープニングステーションにあるリッドシートおよびベースシートをバラバラにするための駆動手段を含む。
【０３１２】
計量吸入器（ＭＤＩ）とは、薬剤が噴射剤を基剤とするエアロゾル薬剤処方を含有するのに適するエアロゾル容器中に含まれるところの、エアロゾル形の薬剤を分配するのに適する薬剤ディスペンサーを意味する。エアロゾル容器には、典型的には、エアロゾル形態の薬剤処方を患者に放出するための、計量バルブ、例えば、滑りバルブが設けられている。そのエアロゾル容器は、容器を固定した状態でバルブを押すか、あるいはバルブを固定した状態で容器を押すかのいずれかにより開けることのできる、そのようなバルブにより各作動にて所定量の薬剤がデリバリーされるように設計されているのが一般的である。
【０３１３】
薬剤容器がエアロゾル容器である場合、該バルブは、典型的には、薬剤エアロゾル処方が該バルブ本体に入ることのできる入口部分、エアロゾルがバルブ本体を出ることのできる出口部分および開／閉機構（かかる手段によりその出口部分を通る流れを制御できる）を有するバルブ本体を含む。
当該バルブは滑りバルブであってもよく、ここで開／閉機構はシーリングリング、およびシーリングリングにより受け入れられ、分配管を有するバルブステムを含み、そのバルブステムはそのリング内でバルブ閉からバルブ開の位置まで摺動可能であり、そのバルブ開の位置でバルブ本体の内部とバルブ本体の外部が分配管を介して連絡することとなる。
【０３１４】
典型的には、該バルブは計量バルブである。計量される容量は典型的には１０ないし１００μｌ、例えば、２５μｌ、５０μｌまたは６３μｌである。適当には、バルブ本体は、薬剤処方の量を計量するための計量チャンバーと、入口部を介して計量チャンバーに入る流れを制御しうる開／閉機構とを限定する。好ましくは、バルブ本体は第２の入口部を介して計量チャンバーと連絡しているサンプリングチャンバーを有し、その入口部は開／閉機構により制御可能であり、それにより薬剤処方の計量チャンバーへの流れが制御される。
【０３１５】
バルブはまた、「フリーフローエアロゾルバルブ」を有するチャンバー、ならびに該チャンバー内まで広がり、分配位置および非分配位置の間のチャンバーに対して相対的に動くことのできるバルブステムを含む。そのバルブステムは一の構造を有し、そのチャンバーは計量容量がその間で限定され、非分配位置と分配位置の間を動く間に、バルブステムは連続して（ｉ）エアロゾル処方をチャンバーにフリーフローさせ、（ｉｉ）バルブステムの外面とチャンバーの内面の間の圧縮されたエアロゾル処方についての閉鎖された計量容量を限定し、そして（ｉｉｉ）計量された容量が出口経路と連絡し、それにより加圧エアロゾル処方の計量された容量の分配が可能となるまで、密閉された計量容量の容量を減少させることなくチャンバー内で密閉された計量容量と共に動く、ような内部構造を有する。この型のバルブは米国特許第５,７７２,０８５号に記載されている。加えて、当該化合物の鼻腔内デリバリーが効果的である。
【０３１６】
有効な経鼻用医薬組成物を処方するには、薬物はその薬理学的機能を発揮する鼻腔のあらゆる部分（標的組織）に容易にデリバリーされなければならない。加えて、薬物は比較的長期間にわたって標的組織と接触を維持しなければならない。薬物が標的組織と接触する時間が長ければ長いほど、鼻から粒子を除去するように作用する鼻孔内にて薬剤はこれらの力に拮抗する能力を有するに違いない。「粘膜毛様体クリアランス」と称される、かかる力は、迅速に、例えば、粒子が鼻に入った時から１０−３０分以内に、鼻から粒子を除去するのに極めて効果的であると認識されている。
【０３１７】
経鼻用組成物の他の望ましい特性は、使用者に不快感を惹起する成分を含む必要がない、満足のいく安定性および保存期間特性を有する、そして環境に対して有害であると考えられる成分、例えば、オゾン激減物質を含まない、ということである。
経鼻投与する場合の本発明の処方の適当な投与計画は、患者が深く吸入し、その後で鼻腔をきれいにするというものである。吸入の間には、処方を一の鼻の穴に入れ、もう一つの穴を手で押さえる。ついで、この操作を別の鼻の穴で繰り返す。
【０３１８】
本発明の処方を鼻孔に適用する好ましい手段はプレコンプレッションポンプを用いることによるものである。最も好ましくは、プレコンプレッションポンプはValois SAが製造するＶＰ７モデルであろう。かかるポンプは、処方に十分な力が適用されるまで処方が放出されないようにするため、その他の点では少量を適用できるため、効果的である。プレコンプレッションポンプのもう一つ別の利点はスプレーを効果的に噴霧化するための限界圧に達するまで、処方を放出しないであろうから、スプレーの噴霧化が確保できるということである。典型的には、１０−５０ｍｌの処方を入れることのできるボトルと一緒にVP7モデルを用いてもよい。各スプレーは、典型的には、５０−１００μｌのかかる処方をデリバリーするであろう。したがって、VP7モデルは計量された容量を少なくとも１００回提供することができる。
【０３１９】
経鼻処方の実施例
実施例１：活性成分を含有する経鼻処方
以下の成分：
活性成分                        ０．１％ｗ／ｗ
ポリソルベート８０              ０．０２５％ｗ／ｗ
アビセルＲＣ５９１              １．５％ｗ／ｗ
デキストロース                  ５．０％ｗ／ｗ
ＢＫＣ                          ０．０１５％ｗ／ｗ
ＥＤＴＡ                        ０．０１５％ｗ／ｗ
水                              １００％まで適量
を用いて１２０回の使用に適する量の鼻腔内デリバリー処方を調製し、該処方を一回当たり５０または１００μｌを分配するように適合させた計量バルブを備えたビンに充填した。
該装置を鼻腔アクチュエーター（Volois）に装着した。
【０３２０】
実施例２：活性成分を含有する経鼻処方
以下の成分：
活性成分                        ０．００５％ｗ／ｗ
チロキサポール                  ２％ｗ／ｗ
デキストロース                  ５％ｗ／ｗ
ＢＫＣ                          ０．０１５％ｗ／ｗ
ＥＤＴＡ                        ０．０１５％ｗ／ｗ
水                              １００％まで適量
を用いて１２０回の使用に適する量の鼻腔内デリバリー処方を調製し、該処方を一回当たり５０または１００μｌを分配するように適合させた計量バルブを備えたビン（プラスチックまたはガラス）に充填した。
該装置を鼻腔アクチュエーター（Volois、例えば、VP3、VP7またはVP7D）に装着した。
【０３２１】
実施例３：活性成分を含有する経鼻処方
以下の成分：
活性成分                        ０．０５％ｗ／ｗ
トリトンＸ−１００              ５％ｗ／ｗ
デキストロース                  ４％ｗ／ｗ
ＢＫＣ                          ０．０１５％ｗ／ｗ
ＥＤＴＡ                        ０．０１５％ｗ／ｗ
水                              １００％まで適量
を用いて１２０回の使用に適する量の鼻腔内デリバリー処方を調製し、該処方を一回当たり５０または１００μｌを分配するように適合させた計量バルブを備えたビンに充填した。
【０３２２】
実施例４：活性成分を含有する経鼻処方
以下の成分：
活性成分                        ０．０５％ｗ／ｗ
チロキサポール                  ５％ｗ／ｗ
デキストロース                  ５％ｗ／ｗ
ＢＫＣ                          ０．０１５％ｗ／ｗ
ＥＤＴＡ                        ０．０１５％ｗ／ｗ
水                              １００％まで適量
を用いて１２０回の使用に適する量の鼻腔内デリバリー処方を調製し、該処方を一回当たり５０または１００μｌを分配するように適合させた計量バルブを備えたビンに充填した。
該装置を鼻腔アクチュエーター（Volois）に装着した。
【０３２３】
明細書および請求の範囲を通して、特に記載しない限り、「含む」なる語およびその単数形および進行形などの変形は、所定の数または工程あるいは一群の数または工程を含むことを意図するが、いずれか他の数または工程あるいは一群の数または工程を排除することを意図するものではない、と理解されよう。
本明細書中に引用される、特許および特許出願を含め、すべての刊行物は、その出典を明示することにより本明細書の一部とするものである。
前の記載はその好ましい具体例を含め本発明を十分に開示するものである。本明細書中に具体的に開示される具体例の修飾および改良は添付した請求の範囲の範囲内にある。当業者であれば、さらに工夫することなく、前の記載を用いて本発明を最大限利用することができると考える。したがって、本明細書に記載の実施例は単なる例示であり、本発明の範囲を何ら限定するものではないと解するべきである。独占権または特権を請求する本発明の範囲を添付した請求の範囲にて特定する。
【国際調査報告】
2006505517.tif 000010
2006505517.tif 000011
2006505517.tif 000012