(57)【要約】体液試料（例えば、間質液（ＩＳＦ）試料）を抽出してその試料中の分析物を監視するためのシステムであって、使い捨てカートリッジとローカル制御モジュールを含む。この使い捨てカートリッジは、体液試料を抽出するように適合されたサンプリングモジュールと、体液試料中の分析物（例えば、グルコース）を測定するように適合された分析モジュールとを含む。ローカル制御モジュールは、使い捨てカートリッジに電子的に接続され、分析モジュールから測定データを受け取りそのデータを保存するように適合されている。ＩＳＦ抽出装置は、使用者の皮膚層の標的部位に刺入されそこに留まり、続いてそこからＩＳＦ試料を抽出するように構成された刺入部材を含む。この装置はまた、標的部位近傍の使用者の皮膚に圧力を加えるように適合された圧力リングを含む。この装置は、圧力リングが往復動方式で圧力を加えて、刺入部材によって抽出されるＩＳＦ試料の遅延を緩和できるように構成されている。ＩＳＦを抽出する方法は、刺入部材及び圧力リングを備えたＩＳＦ試料抽出装置を用意するステップを含む。次いで、圧力リングを使用者の皮膚層に接触させて、刺入部材を皮膚層に刺入する。次いで、圧力リングによって往復動方式で圧力が加えられている間に、ＩＳＦ試料を使用者の皮膚層から抽出する。振動する圧力が、抽出されるＩＳＦ試料のＩＳＦグルコース遅延を緩和する。
2006527020.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
間質液（ＩＳＦ）試料を抽出してその試料中の分析物を監視するためのシステムであって、
体の標的部位からＩＳＦ試料を抽出するためのサンプリングモジュール、及び前記ＩＳＦ試料中の分析物を測定するための分析モジュールを有するカートリッジと、
前記カートリッジに電子的に接続された、前記分析モジュールから測定データを受け取りそのデータを保存するように構成されたローカル制御モジュールとを含み、
前記サンプリングモジュールが、前記体の前記標的部位の近傍に圧力を加えるように構成された少なくとも１つの圧力リングを含み、
前記サンプリングモジュールが、前記圧力リングが往復動方式で圧力を加えて前記サンプリングモジュールによって抽出される前記ＩＳＦ試料のＩＳＦグルコース遅延を緩和できるように構成されていることを特徴とするシステム。
【請求項２】
前記圧力リングが、約１５分のサンプリングサイクルの約８５秒間、圧力を加えるように構成されていることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記サンプリングモジュールが更に、刺入深さ制御要素を含むことを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記刺入深さ制御要素が、前記サンプリングモジュールの前記少なくとも１つの圧力リングと一体であることを特徴とする請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
前記サンプリングモジュールが、前記少なくとも１つの圧力リングから独立して移動可能な刺入部材を含むことを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記サンプリングモジュールが、前記少なくとも１つの圧力リングに固定された刺入部材を含むことを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記サンプリングモジュールが、前記ＩＳＦグルコース遅延を更に緩和するために遅延緩和化学物質を利用することを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
前記遅延緩和化学物質がヒスタミンであることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
前記サンプリングモジュールが、前記ＩＳＦグルコース緩和を更に緩和するために超音波を利用することを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
前記サンプリングモジュールが、前記ＩＳＦグルコース遅延を更に緩和するために熱を利用することを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項１１】
前記サンプリングモジュールが、前記ＩＳＦグルコース遅延を更に緩和するために真空を利用することを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
前記サンプリングモジュールが、前記ＩＳＦグルコース遅延を更に緩和するために電位を利用することを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記サンプリングモジュールが、前記ＩＳＦグルコース遅延を更に緩和するために、前記体の非往復動機械的処置を利用することを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は医療装置及びその使用方法に関し、詳細には、体液を抽出し、その抽出物中の分析物を監視するための装置、システム、及び方法に関する。
【０００２】
関連分野の説明
近年、体液（例えば、血液や間質液）中の分析物（例えば、グルコース）を監視するための医療装置では、使用者の不快感及び／または苦痛が低減され、監視方法が単純化された装置及び方法の開発、並びに連続的または半連続的な監視を可能にする装置及び方法の開発に力が注がれてきた。監視方法を単純化すれば、医療専門家の助けを借りなくても家庭や他の場所で、使用者が分析物を自己監視することができる。使用者の不快感及び／または苦痛の低減により、使用者が頻繁かつ定期的に使用し易くなるため、この低減は家庭用にデザインされた装置及び方法で特に重要である。血中グルコース監視装置及びその方法における苦痛が殆どなければ、使用者は、苦痛がある場合よりも血中グルコースレベルの監視を頻繁かつ定期的に行うようになるであろう。
【０００３】
血中グルコース監視では、連続的または半連続的な監視装置及び方法が、血中グルコース濃度の傾向、血中グルコース濃度に対する食物及び薬物の影響、及び使用者の全体的な血糖管理をよく観察できるという点で有利である。しかしながら、実際には、連続的または半連続的な監視装置には欠点がある。例えば、標的部位（例えば、使用者の皮膚層の標的部位）からの間質液（ＩＳＦ）試料の抽出中にＩＳＦの流速が時間経過により低下し得る。更に、数時間の連続的なＩＳＦ抽出の後、使用者の苦痛及び／または不快感が著しく増大し、標的部位に斑点が長い間残る。
【０００４】
従って、使用方法が簡単で、使用者の不快感及び／または苦痛が殆どなく、過度に使用者の苦痛を増大させたり持続的な斑点を生じさせないで連続的または半連続的な監視を容易にする体液（例えば、ＩＳＦ）中の分析物（例えば、グルコース）を監視するための装置及びその方法が当分野で要望されている。
【０００５】
発明の要約
本発明の実施形態に従った、体液試料を抽出してその試料中の分析物を監視するためのシステムは、使用が簡単で、使用者に与える苦痛及び／または不快感が比較的少なく、使用者の苦痛や持続的な斑点を過度に増大させないで連続的及び半連続的に容易に監視できる。加えて、本発明に従ったＩＳＦ抽出装置もまた、使用者に与える苦痛及び／または不快感が比較的少なく、使用者の苦痛や持続的な斑点を過度に増大させないで連続的及び半連続的に容易に監視できる。更に、本発明に従った方法は、使用者の苦痛や持続的な斑点を過度に増大させないで連続的及び半連続的に容易に監視できる。
【０００６】
本発明の例示的な実施形態に従った、体液試料を抽出してその試料中の分析物を監視するためのシステムは、使い捨てカートリッジ及びローカル制御モジュールを含む。使い捨てカートリッジは、体から体液試料（例えば、ＩＳＦ試料）を抽出できるように適合されたサンプリングモジュール、及びその体液試料中の分析物（例えば、グルコース）を測定するように適合されたサンプリングモジュールを含む。加えて、ローカル制御モジュールは、使い捨てカートリッジに電気的に接続されており、分析モジュールから測定データ（例えば、電流信号）を受け取って保存するように適合されている。
【０００７】
本発明の実施形態に従ったシステムのサンプリングモジュールは、使用者の皮膚層の標的部位に刺入でき、刺入後にその皮膚層に留まってＩＳＦ試料をその皮膚層から抽出できるように構成された刺入部材を含むこともできる。別法では、サンプリングモジュールが、微小透析、限外濾過、レーザー、逆イオン導入、電気穿孔、及び／または超音波技術を利用して、使用者の標的部位から試料（例えば、ＩＳＦ試料）を抽出することができる。
【０００８】
サンプリングモジュールはまた、刺入部材が使用者の皮膚層に留置された状態で、使用者の標的部位の近傍に圧力を加えることができるように適合された少なくとも１つの圧力リングを含む。加えて、所望に応じて、圧力リングが往復動方式で使用者の皮膚層に圧力を加えて、刺入部材によって抽出されるＩＳＦ試料のＩＳＦグルコース遅延を緩和できるように、サンプリングモジュールを構成することができる。
【０００９】
往復動方式で圧力を加えることができる圧力リングに加えて或いは別法として、他のＩＳＦグルコース遅延を緩和する方法を本発明の実施形態に利用することができる。このようなＩＳＦグルコース遅延緩和法には、遅延を緩和させる化学物質の使用、または熱、超音波、非往復動の機械的処置、真空、電位、及びこれらの組合せを用いたＩＳＦグルコース遅延の緩和が含まれる。
【００１０】
本発明に従った使い捨てカートリッジレンダーシステムの使い捨ては使用が簡単である。加えて、圧力リングが本発明に従った往復動方式で動作する場合、連続的及び半連続的な監視が容易になると同時に、使用者の苦痛及び持続的な斑点の生成が抑制される。
【００１１】
本発明の一実施形態に従った使用者のＩＳＦ中の分析物（グルコースなど）を監視するシステムは、カートリッジと、そのカートリッジに電子的に接続されたローカル制御モジュールを含む。このカートリッジは、分析物を測定するための分析モジュールを含み、ローカル制御モジュールは、分析モジュールからの測定データを受け取りそのデータを保存するように構成されている。加えて、分析モジュールは、使用者の標的部位に少なくとも部分的に埋め込むように構成された分析センサ（例えば、グルコースセンサ）と、その標的部位の近傍に圧力を加えるように適合された少なくとも１つの圧力リングを含む。更に、分析モジュールは、圧力リングが往復動方式で圧力を加えてＩＳＦグルコース遅延を緩和するように構成されている。
【００１２】
本発明の一実施形態に従った間質液（ＩＳＦ）抽出装置は、使用者の皮膚層の標的部位に刺入でき、刺入後にその皮膚層に留まってその皮膚層からＩＳＦ試料を抽出できるように構成された刺入部材（例えば、壁部が薄い孔がある針）を含む。ＩＳＦ抽出装置はまた、刺入部材が使用者の皮膚層に留置された状態で、使用者の皮膚層の標的部位近傍に圧力を加えることができるように適合された少なくとも１つの圧力リング（例えば、同心円上に配置された３つの圧力リング）を含む。ＩＳＦ抽出装置は、圧力リングが往復動方式で圧力を加えることができるように構成されており、これにより、刺入部材によって抽出されるＩＳＦ試料のＩＳＦグルコース遅延が緩和される。
【００１３】
本発明の実施形態に従ったＩＳＦ抽出装置は、その刺入部材がＩＳＦ試料の抽出中に使用者の皮膚層に留まることができるため使用が簡単である。加えて、ＩＳＦ抽出装置は、往復動方式で圧力を加えることができるように構成されているため、連続的及び半連続的な監視が容易になると共に、使用者の苦痛及び持続的な斑点の生成が抑制される。圧力リングによる往復動方式での圧力の適用はまた、標的部位近傍への血液の流れを促進し、ＩＳＦグルコース遅延を緩和する。
【００１４】
本発明の一実施形態に従った間質液（ＩＳＦ）を抽出するための方法は、刺入部材及び少なくとも１つの圧力リングを備えたＩＳＦ抽出装置を用意するステップを含む。次いで、圧力リングを使用者の皮膚層に接触させ、刺入部材を刺入する。次いで、圧力リングを用いて使用者の皮膚層に往復動方式で圧力を加えながら、刺入部材で使用者の皮膚層からＩＳＦ試料を抽出する。圧力を加えるこの往復動方式により、刺入部材で抽出されるＩＳＦ試料のＩＳＦグルコース遅延が緩和され、かつ／または長期に亘った（例えば、１時間〜２４時間の範囲）ＩＳＦ試料の連続的または半連続的な抽出が容易になる。
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明の原理に従った例示的な実施形態を添付の図面を用いて説明する以下の詳細な記載から、本発明の特徴及び利点をより良く理解できるであろう。
【００１６】
図１を参照すると、本発明の例示的な実施形態に従った、体液試料（例えば、ＩＳＦ試料）を抽出してその中の分析物（例えば、グルコース）を監視するためのシステム１０が例示されている。このシステム１０は、使い捨てカートリッジ１２（破線で示されている部分）、ローカル制御モジュール１４、及びリモート制御モジュール１６を含む。
【００１７】
システム１０において、使い捨てカートリッジ１２は、体（Ｂ、例えば、使用者の皮膚層）から体液試料（すなわちＩＳＦ試料）を抽出するためのサンプリングモジュール１８と、その体液中の分析物（すなわちグルコース）を測定するための分析モジュール２０を含む。サンプリングモジュール１８及び分析モジュール２０は、当分野で周知のあらゆる好適なサンプリングモジュール及び分析モジュールとすることができる。しかしながら、本発明に従ったシステムの実施形態が、別法として使い捨てではないカートリッジ（「使い捨てカートリッジ」に対して単に「カートリッジ」と呼ぶ）を利用できることにも留意されたい。
【００１８】
サンプリングモジュール１８は、限定するものではないが、後述する刺入部材（例えば、針）、微小透析法、限外濾過法、レーザー法、逆イオン導入法、電気穿孔法、超音波法、及びこれらの組合せを含む任意の好適な方法で体液試料を抽出することができる。
【００１９】
本発明の実施形態のサンプリングモジュール（サンプリングモジュール１８を含む）に使用できる体液試料（例えば、ＩＳＦ）を抽出する方法として、微小透析法及び限外濾過法がある。微小透析法及び限外濾過法は、例えば、第１の端部、第２の端部、及び孔を有するチューブ状の半透過性の膜を用いることができる。この孔により、低分子量化合物（例えば、グルコース）が拡散する或いは他の方法で半透過性の膜を通過できる。しかしながら、この孔は、高分子量化合物（例えば、タンパク質）が半透過性膜を拡散または通過するのを防止するために所定の大きさ及び／またはジオメトリを有する。
【００２０】
好適な半透過性膜の材料として、限定するものではないが、ポリアクリロニトリル、キュプロファン（cuprophan）、再生セルロース、ポリカーボネート、及びポリスルホンを挙げることができる。使用の際、チューブ状半透過性膜は、例えば使用者の皮下層に埋め込まれる。
【００２１】
微小透析法では、チューブの内部に潅流液が流れるように潅流液が第１の端部から注入され、半透過性の膜を透過した様々な低分子量化合物（グルコースなど）が潅流液に混ざる。次いで、潅流液は第２の端部に流れる。この潅流液及び様々な低分子量化合物を分析モジュール２０に移送して分析することができる。
【００２２】
限外濾過法では、第１の端部及び第２の端部の両方に比較的低い圧力（負圧）をかけて、体液（例えば、ＩＳＦ）を半透過性の膜を通して濾過し、チューブの第１の端部及び第２の端部に向かって流すことができる。得られた限外濾液（例えば、ＩＳＦ限外濾液）を分析モジュール２０に移送して分析することができる。
【００２３】
所望に応じて、チューブ状の半透過性の膜をカテーテルまたはカニューレと一体にして挿入及び操作を容易にすることができる。微小透析法及び限外濾過法についての更なる詳細は、言及することを以って本明細書の一部とする米国特許第５，００２，０５４号、同第５，７０６，８０６号、及び同第５，１７４，２９１号に開示されている。
【００２４】
サンプリングモジュール１８に用いることができるＩＳＦを抽出する別の方法としてレーザーがある。レーザーを使用することによって、大きな苦痛を伴うことなく皮膚組織に小さな孔または局所侵食を形成できることを含め、様々な利点が得られる。例えば、小さく集束されたレーザーを用いて、使用者の皮膚層をアブレーションしてその皮膚層に微小孔を形成し、ＩＳＦを流出させることができる。アブレーションの深さをレーザーで正確に制御することができるため、理論上は、ＩＳＦの抽出過程は無痛で、ＩＳＦが有意に血液を含まない。アブレーションの効率が上がるように、レーザーの出力レベル、波長範囲、光学特性、及びパルス周波数を調整することができる。ＩＳＦ採取におけるレーザーの使用についての詳細は、言及することを以って本明細書の一部とする米国特許第５，１６５，４１８号及び国際公開第９７／０７７３４号に開示されている。
【００２５】
逆イオン導入法を用いて、イオン導入されたＩＳＦ試料をサンプリングモジュール１８によって抽出することができる。この方法は、加えられた電位または電流によって使用者の皮膚層を通るＩＳＦ及びグルコースの移動に依存する。イオン導入法では、例えば、互いに離間して使用者の皮膚層に取り付けられる一対のイオン導入電極（ヒドロゲルでコーティングされている）が用いられる。例えば約０．０１ｍＡ／ｃｍ2〜０．５ｍＡ／ｃｍ2の電流密度が２つの電極間に加えられる。通常は、加えられる電流の極性は、使用者の皮膚層を通るイオン導入されたＩＳＦ試料の流動を増大させるために約１０分毎に切り替えられる。電流が加えられることにより、電気浸透力のため使用者の皮膚層からイオン導入されたＩＳＦ試料が流出する。イオン導入電極の近傍に、イオン導入されたＩＳＦ試料を収集するためのレザバーが設けられ、これにより続いて分析モジュール２０でこのＩＳＦ試料を分析できる。逆イオン導入法の使用についての詳細は、言及することを以って本明細書の一部とする米国特許第６，２３３，４７１号及び同第６，２７２，３６４号に開示されている。
【００２６】
サンプリングモジュール１８に用いることができるＩＳＦを抽出する更に別の方法として電気穿孔法がある。電気穿孔法では、まず、使用者の皮膚層の所定深さまで少なくとも１つの微小孔を形成する。少なくとも１つの微小孔の形成には、レーザーや加熱ワイヤを用いることができる。次いで、微小孔に電機的に接続された電極と離間した電極との間に電圧を加える。
【００２７】
微小孔が形成された使用者の皮膚層に電圧を加えることにより、毛細管などの皮下の組織構造に対して電気穿孔を行い、生体液の抽出を著しく改善することができる。電気穿孔によって抽出したＩＳＦ試料を分析モジュール２０で分析できるようにＩＳＦ試料を収集及び移送する手段を設けることができる。電気穿孔法についての更なる詳細は、言及することを以って本明細書の一部とする米国特許第６，０２２，３１６号に開示されている。
【００２８】
サンプリングモジュール１８に用いることができるＩＳＦを抽出する更に別の方法として超音波がある。この方法では、使用者の皮膚層の小さな領域に超音波ビームを集束させる。超音波が当たる部位内の痛み受容器の数は、超音波衝当部位の面積を小さくするほど減少する。従って、極めて小さな領域に超音波を当てれば苦痛が少ないため、苦痛や不快感を殆ど与えることなく超音波及び／またはその局所効果を強く適用することができる。局所的に大きな力を加えて、空洞化、皮膚の機械的な振動、及び皮膚表面付近に大きな局所的な剪断力を得ることができる。超音波プローブは、超音波によって生成される大きな対流と呼ばれるアコースティックストリーミングを生成することができる。これにより、ＩＳＦの抽出速度が促進される。超音波についての更なる詳細は、言及することを以って本明細書の一部とする米国特許第６，２３４，９９０号に開示されている。
【００２９】
しかしながら、図２に示されているように、システム１０のサンプリングモジュール１８は、体Ｂの標的部位（ＴＳ）に刺入してＩＳＦ試料を抽出する刺入部材２２、発射機構２４、及び少なくとも１つの圧力リング２８を含む。ＩＳＦサンプリングモジュール１８は、ＩＳＦ試料中の分析物（グルコースなど）の監視（例えば、濃度測定）のために、ＩＳＦを連続的または半連続的に分析モジュール２０に供給するように適合されている。
【００３０】
システム１０を使用する場合、発射機構２４の動作により刺入部材２２を標的部位に挿入する（すなわち、標的部位に刺入する）。使用者の皮膚層からＩＳＦ試料を抽出するために、刺入部材２２を、例えば、１．５ｍｍ〜３ｍｍの範囲で最大挿入深さまで挿入することができる。加えて、刺入部材２２は、連続的または半連続的な方式でＩＳＦ試料の抽出を最適化するように構成することができる。これに関連して、刺入部材２２は、例えば、曲げ先端を備えた壁部が薄いステンレス鋼針（図１及び図２には図示せず）である２５Ｇ注射針を含むことができる。この先端部の曲げの支点は、針の先端部と針のヒール部との間に位置する。本発明に従った刺入部材に好適な針の例が、米国特許出願公開第２００３／００６０７８４  Ａ１パンフレット（出願番号１０／１８５，６０５）に開示されている。
【００３１】
発射機構２４は、刺入部材２２を取り囲むハブ（図１及び図２には図示せず）を含むこともできる。このようなハブは、標的部位への刺入部材２２の挿入深さを制御するように構成されている。挿入深さの制御は、使用者の皮膚層の比較的深い部位にある毛細血管への意図しなかった刺入を防止し、これにより抽出したＩＳＦ試料の汚染、刺入部材の目詰まり、血液による分析モジュールの目詰まりを排除することができ、ＩＳＦ試料の抽出の際に有用である。挿入深さの制御はまた、システム１０の使用中の患者の苦痛及び／または不快感を最小化するのに役立つ。
【００３２】
挿入深さを制御するのに加えて、このようなハブは、刺入部材を発射した後に圧力リングに固定して（一体にする）、圧力リングの付属物として機能させることができる。別法では、ハブ自体を、刺入深さ制御手段及び刺入部材発射後の圧力リングの両方として機能するように構成することができる。
【００３３】
図２には発射機構２４がサンプリングモジュール１８内に含まれているが、発射機構２４は、システム１０の使い捨てカートリッジ１２またはローカル制御モジュール１４に含めることもできる。更に、使用者によるシステム１０の配置を容易にするために、サンプリングモジュール１８は、分析モジュール２０の一体部分として形成することができる。
【００３４】
標的部位から体液（例えば、ＩＳＦ）を抽出するのを容易にするために、刺入部材２２を少なくとも１つの圧力リング２８内に同心円上に配置することができる。圧力リング２８は、限定するものではないが環状を含め、あらゆる好適な形状とすることができる。加えて、圧力リング２８は、刺入部材が使用者の皮膚層に留まった状態で、標的部位近傍に往復運動する機械的な力（例えば、圧力）を加えることができるように構成することができる。このような往復運動は、ばねや保持ブロックなどの付勢要素（図１及び図２には図示せず）を用いて達成することができる。本発明に従ったサンプリングモジュール（及びＩＳＦ抽出装置）における圧力リングの構造及び機能については、図９〜図１２を用いて後に詳述する。
【００３５】
システム１０を使用する場合、刺入部材２２を標的部位に刺入する前に、圧力リング２８を標的部位ＴＳの近傍に配置して使用者の皮膚層が張るようにする。このように皮膚層を張ることにより、使用者の皮膚層が安定し、刺入部材を刺入する際の皮膚層の弛みを防止できる。別法では、刺入部材を刺入する前の使用者の皮膚層の安定化は、サンプリングモジュール１８に含まれた刺入深さ制御要素（図示せず）によって達成することができる。このような刺入深さ制御要素は、使用者の皮膚層の表面上またはその上方に延在しており、刺入深さ（挿入深さとも呼ぶ）を制御するためのリミッターとして役割を果たす。刺入深さ制御要素及びその使用方法の例が、言及することを以ってその内容の全てを本明細書の一部とする米国特許出願第１０／６９０，０８３号に開示されている。所望に応じて、圧力リングを使用者の皮膚層に配置すると同時に刺入部材が発射されるようにして発射機構を単純にすることができる。
【００３６】
刺入部材２２を発射して標的部位ＴＳに刺入すると、刺入部材２２の針（図１及び図２には図示せず）は、例えば、使用者の皮膚層の表面から内部へ約１．５ｍｍ〜３ｍｍの挿入深さに達する。圧力リング２８が使用者の皮膚層を押圧すると（図２の下向きの矢印の方向）、標的部位近傍のＩＳＦに圧力がかかる。圧力リング２８による皮下の圧力勾配により、ＩＳＦが針からサンプリングモジュールを経て分析モジュールに流れる（図２の曲がった矢印に示されている）
【００３７】
刺入部材の針を流れるＩＳＦは、時間が経過すると標的部位近傍のＩＳＦの欠乏と圧力リング２８の下側の使用者の皮膚層の弛緩によって減少する傾向がある。しかしながら、本発明に従ったシステムでは、ＩＳＦの流れが減少しないように、刺入部材が使用者の皮膚層に留まった状態で、圧力リング２８を往復運動（例えば、ＩＳＦの流速の測定及びフィードバックによって制御される所定の圧力リングのサイクル動作を用いる）するように使用者の皮膚層に配置することができる。加えて、往復動方式で圧力を加える際、圧力リングによって加えられる圧力が変化し、局所圧力勾配がなくなって使用者の皮膚層からのＩＳＦの正味の流れが停止する時間が発生し得る。
【００３８】
更に、標的部位近傍の使用者の皮膚層に対して複数の圧力リングを代わる代わる適用することにより、サンプリングモジュール及び分析モジュールを流れるＩＳＦの流れを制御することができ、かつ使用者の皮膚層の所定部分に圧力がかかる時間を制限することができる。往復動方式の圧力の適用はまた、使用者の皮膚層が回復できるようにすることで、使用者の皮膚の斑点や使用者の苦痛及び／または不快感を低減することができる。往復動方式で圧力リング２８を適用する更なる利点は、ＩＳＦグルコース遅延（すなわち、使用者のＩＳＦグルコース濃度と使用者の血中グルコース濃度との差）が減少することである。
【００３９】
当業者であれば、本開示を読めば、ＩＳＦグルコース遅延、使用者の苦痛／不快感、及び／または持続的な皮膚の斑点の発生を低減する様々な圧力リングのサイクル動作を考案できるであろう。例えば、圧力リング２８を３０秒〜３時間の間、配置（すなわち、標的部位近傍の使用者の皮膚層に圧力が加わる位置）し、次いで圧力リング２８を３０秒〜３時間の間、引き戻した状態に維持することができる（すなわち、使用者の皮膚層に圧力が加わらないような位置）。更に、圧力を加える時間（すなわち、少なくとも１つの圧力リングが配置されている時間）が約３０秒〜約１０分の範囲で、圧力をかけていない時間（すなわち、少なくとも１つの圧力リングが引き戻されている時間）が約５分〜約１０分の範囲の場合、ＩＳＦグルコース遅延及び使用者の苦痛／不快感を大幅に低減することができる。ある有用な圧力リングのサイクル動作には、１分間の圧力の適用と１０分間の圧力の解除が含まれる。圧力の適用と圧力の解除の時間が異なっているため、このようなサイクルを不均等圧力リングサイクルと呼ぶ。
【００４０】
圧力リングのサイクル動作は、（ｉ）所望の量の体液を抽出するのに十分な時間に亘って圧力リングを配置すること、（ｉｉ）ＩＳＦグルコース遅延を緩和する生理反応を引き起こすこと、（ｉｉｉ）使用者の不快感及び持続的な斑点の発生を抑えることの３つがバランスするように工夫することができる。加えて、圧力リングのサイクル動作は、例えば、１５分毎の半連続的な分析物の測定を行えるように工夫することもできる。
【００４１】
圧力リング２８は、当業者に周知の任意の好適な材料から形成することができる。例えば、圧力リング２８は、限定するものではないが、ＡＢＳ樹脂プラスチック材料、射出成形用プラスチック材料、ポリスチレン材料、金属、またはそれらの組合せを含む比較的硬質の材料から形成することができる。圧力リング２８はまた、限定するものではないが、弾性材料、ポリマー材料、ポリウレタン材料、ラテックス材料、シリコン材料、またはそれらの組合せを含む比較的弾性変形可能な材料から形成することもできる。
【００４２】
圧力リング２８によって画定される内部開口は、限定するものではないが、円形、正方形、長方形、Ｃ型、Ｕ型、六角形、八角形、及び鋸壁形を含む任意の好適な形状とすることができる。
【００４３】
ＩＳＦの流れの減少を最小に抑え、かつ／またはサンプリングモジュール及び分析モジュールを流れるＩＳＦの流れを制御するために圧力リング２８が用いられる場合、圧力リングが使用されている間、刺入部材２２を使用者の皮膚層の標的部位に留めておく。しかしながら、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために圧力リング２８が用いられる場合は、刺入部材２２が使用者の皮膚層に断続的に位置するようにすることができる。このような刺入部材２２の断続的な配置は、圧力リング２８による圧力の適用に合わせて、または別に行うことができる。
【００４４】
ＩＳＦグルコース遅延を緩和するための圧力リングの使用に加えて或いは別法として、本発明に従った様々な実施形態は、例えば、化学手段（すなわち、遅延緩和化学物質）、超音波、機械的手段、熱、真空、電位、またはこれらの組合せなどのＩＳＦグルコース遅延を緩和する他の手段を利用することができる。一般に、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこのような手段が、ＩＳＦグルコース遅延の緩和に用いられる手段の近傍における血液及び／またはＩＳＦの潅流を増大させると仮説を立てることができる。体液の局所的な循環を増大させることにより、血液とＩＳＦとの間のグルコースの平衡速度を改善することができる。
【００４５】
化学手段を用いてグルコース遅延を緩和することができる。このような化学手段では、循環を促進するために標的部位（例えば、使用者の皮膚層）に遅延緩和化学物質を適用する。この機能を果たすことができる化合物の例として、限定するものではないが、カプサイシン、ヒスタミン、天然胆汁酸塩、コール酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸塩（taurodeoxycholate）、グルココール酸ナトリウム（sodium glucocholate）、またはこれらの組合せを挙げることができる。加えて、米国特許第６，２５１，０８３号及び同第５，１３９，０２３号に開示されている全ての皮膚浸透促進剤及びそれらの組合せが好適な候補である。化学手段は乳剤またはゲルに混ぜて、単に直接適用できるようにすることができる。加えて、フリースなどの吸収材を用いて適用する化学手段を増量させることができる。
【００４６】
ＩＳＦグルコース遅延を緩和する別の手段として超音波を使用する。超音波遅延緩和法では、標的部位（例えば、使用者の皮膚層）の近傍に超音波プローブを配置して標的部位に超音波を当てる。第１の所定量の超音波を標的部位に当てて局所加熱し、ＩＳＦグルコース遅延を緩和することができる。ある実施形態では、グルコース遅延を緩和した後、超音波プローブで第１の所定量よりも多い第２の所定量の超音波を当ててＩＳＦの抽出を促進する。このような実施形態では、超音波プローブは、グルコース遅延の緩和及びＩＳＦ抽出の両方の機能を果たす。超音波法の更なる詳細は、言及することを以って本明細書の一部とする米国特許第５，２３１，９７５号及び同第５，４５８，１４０号に開示されている。
【００４７】
ＩＳＦグルコース遅延を緩和する別の手段として非往復運動の機械的処置がある。このような機械的処置には、標的部位を引張るまたはピンチすること、引張って標的部位を伸ばす接着剤、及び使用者の皮膚層に振動を与える装置（例えば、圧電トランスデューサ）が含まれる。標的部位を処置する機械的な手段については、言及することを以ってその開示の全てを本明細書の一部とする米国特許第６，３３２，８７１号及び同第６，３１９，２１０号に開示されている。
【００４８】
グルコース遅延を緩和する別の手段として熱の利用がある。このような手段では、加熱プローブ（例えば、抵抗ヒーター）を標的部位（使用者の皮膚など）に当てて体液の循環を促進する。別法では、熱源として赤外線（ＩＲ）を用いることもできる。このような実施形態では、温度プローブを用いて、使用者の皮膚層に好適な量の熱を確実に加え、熱処置の時間を比較的短い間隔（例えば、５分未満）とすることができる。通常は、加える熱は３７℃よりも高くなければなないが、使用者の皮膚層が焦げる程高くはしない。標的部位への加熱についての詳細は、言及することを以ってその開示の全てを本明細書の一部とする米国特許第６，２４０，３０６号及び同第６，１５５，９９２号に開示されている。
【００４９】
ＩＳＦグルコース遅延を緩和するための別の手段として真空の利用がある。例えば、真空により標的部位（使用者の皮膚層など）を伸ばしてＩＳＦグルコース遅延を緩和することができる。加えて、真空により、標的部位からのＩＳＦの抽出を促進できる負圧源を提供することができる。標的部位への真空の適用についての詳細は、言及することを以ってその開示の全てを本明細書の一部とする米国特許第６，１５５，９９２号に開示されている。
【００５０】
ＩＳＦグルコース遅延を緩和するための更に別の手段として電位の利用がある。このような場合、例えば一対の電極を用いて標的部位（使用者の皮膚層など）に電流を流す。電流が神経細胞及び組織を刺激して、体液の循環を促進しＩＳＦグルコース遅延を緩和する。
【００５１】
図３を参照すると、システム１０の分析モジュール２０が、分配リング３０２、複数のミクロ流体ネットワーク３０４、及び複数の電気接点３０６を含む。ミクロ流体ネットワーク３０４はそれぞれ、第１の受動バルブ３０８、グルコースセンサ３１０、廃棄タンク３１２、第２の受動バルブ３１４、レリーフバルブ３１６を含む。ミクロ流体ネットワーク３０４は、断面寸法が、例えば、３０μｍ〜５００μｍの流路を含む。流れているＩＳＦ試料のグルコースを監視（すなわち監視）するために、複数の実質的に同一のミクロ流体ネットワーク３０４（センサブランチ３０４とも呼ぶ）を分析モジュール２０に含めることができる。分配リング３０２、第１の受動バルブ３０８、廃棄タンク３１２、第２の受動バルブ３１４、及びレリーフバルブ３１６は、分析モジュール２０を流れるＩＳＦを制御するように構成されている。
【００５２】
当業者に周知の任意の好適なグルコースセンサを、本発明に従った分析モジュールに用いることができる。グルコースセンサ３１０は、例えば、酵素と酸化還元活性成分すなわちメディエータを含む酸化還元試薬系を含むことができる。このようなメディエータとして、フェリシアニド、フェナジンエトサルフェート、フェナジンメトサルフェート、フェイレンジアミン（pheylenediamine）、１−メトキシフェナジンメトサルフェート、２，６−ジメチル−１，４−ベンゾキノン、２，５−ジクロロ−ベンゾキノン、フェロセン誘導体、オスミウムビピリジル錯体、及びルテニウム錯体を挙げることができる。全血中のグルコースアッセイに好適な酵素として、限定するものではないが、グルコースオキシダーゼ及びデヒドロゲナーゼ（共に、ＮＡＤ系及びＰＱＱ系）を挙げることができる。酸化還元系に含めることができる他の物質には、緩衝剤（例えば、シトラコネート（citraconate）、クエン酸塩、リンゴ酸、マレイン酸、リン酸バッファー）、２価陽イオン（例えば、塩化カルシウム、塩化マグネシウム）、界面活性剤（例えば、トリトン（Triton）、マコル（Macol）、テトロニック（Tetronic）、シルウェット（Silwet）、ゾニル（Zonyl）、プルロニック（Pluronic））、及び安定剤（例えば、アルブミン、スクロース、トレハロース、マンニトール、ラクトース）がある。
【００５３】
グルコースセンサ３１０が電気化学系グルコースセンサの場合、グルコースセンサ３１０は、ＩＳＦ試料中のグルコースの存在に応答して電流信号を生成することができる。次いで、ローカル制御モジュール１４が電気接点３０６を介してその電流信号を受け取り、その信号をＩＳＦグルコース濃度に変換する。
【００５４】
システム１０は、８時間またはそれ以上の時間に亘ってＩＳＦ試料中のグルコースの連続的及び／または半連続的な測定に用いることができる。しかしながら、経済的に大量生産することができる従来のグルコースセンサでは、正確な測定信号を提供できるのは僅か３０分程度である。このセンサの寿命の問題を解決するために、同一のグルコースセンサ３１０を含む複数のミクロ流体ネットワーク３０４を分析モジュール２０内に設けている。これらの各グルコースセンサを連続的に用いて、１時間以上に亘る連続的及び／または半連続的な監視を実現できる。
【００５５】
複数の同一のグルコースセンサ（それぞれについて、例えば１時間）の連続的な使用により、連続的または半連続的なグルコースの測定が可能となる。同一のグルコースセンサを連続的に使用するには、まず、サンプリングモジュールからグルコースセンサ３１０へのＩＳＦの流入を所定時間案内し、次いでそのグルコースセンサへのＩＳＦの流れを遮断して別のグルコースセンサに切り替える。この連続的なグルコースセンサの使用は、分析モジュール内の全てのグルコースセンサを使い終わるまで繰り返すことができる。
【００５６】
連続するグルコースセンサへのＩＳＦの流れの切り替えは、例えば、次の方法で実施することができる。分析モジュール２０の使用開始時に、サンプリングモジュール１８からのＩＳＦ試料を分配リング３０２でｎ個のセンサブランチ３０４に分配する。しかしながら、ＩＳＦの流れは、各センサブランチの第１の受動バルブ３０８によって各センサブランチの入口で止められる。グルコースの測定を開始するには、選択したセンサブランチのレリーフバルブ３１６を開けてセンサブランチを作動させる。選択したレリーフバルブを開けるプロセスは、電気接点３０６を介して分析モジュール２０と通信するローカル制御モジュール１４で電気的に制御することができる。レリーフバルブ３１６が開くと、初めに初めにセンサブランチ３０４に存在するガス（例えば、空気）がそのセンサブランチ３０４の出口から排出され、ＩＳＦがそのセンサブランチ３０４内に流入する。他のセンサブランチ３０４のレリーフバルブ３１６が閉じているため、ＩＳＦはその選択されたセンサブランチ３０４のみに流入することができる。
【００５７】
ＩＳＦの圧力は、第１の受動バルブを通過するのに十分であるため、グルコースセンサ３１０に向かって流れる。次いで測定信号がグルコースセンサ３１０によって生成され、図３の破線の矢印で示されているように電気接点３０６を介してローカル制御モジュール１４に電気的に送られる。続いてＩＳＦは廃棄タンク３１２に流入する。廃棄タンク３１２の容量は、グルコースセンサの寿命に必要な量と等量のＩＳＦを受容できるように予め定められている。例えば、平均流速が約５０ｎＬ／分で、グルコースセンサの寿命が１時間では、廃棄タンク３１２の容量は約３μＬとなる。第２の受動バルブ３１４が、廃棄タンク３１２の終端部に配置されている。第２の受動バルブ３１４は、ＩＳＦの流れを止めるように構成されている。
【００５８】
次いで、別のセンサブランチ３０４のレリーフバルブ３１６が開けられる。このレリーフバルブ３１６が選択的に開けられると（ローカル制御モジュール１４による通信を介して行うことできる）、ＩＳＦが、対応するセンサブランチに配置された第１の受動バルブ３０８を通過してセンサブランチ３０４に流入する。次いで、そのセンサブランチのグルコースセンサ３１０が測定信号を分析モジュール２０に供給する。
【００５９】
分析モジュール２０の全てのセンサブランチ３０４が使用されるまでこの手順が繰り返される。約８時間の連続的なグルコースの監視を提供するシステムの場合、分析モジュール２０に約８個のセンサブランチ３０４が必要である。しかしながら、当業者であれば明らかなように、使い捨てカートリッジ１２の分析モジュール２０は８個のセンサに限定されるものではなく、８時間以上に亘ってＩＳＦグルコースレベルを測定するようにシステムをデザインすることができる。
【００６０】
体Ｂの外部にある分析モジュール２０について詳述することに留意されたい。本発明に従ったシステムの代替実施形態では、サンプリングモジュールを使用しない。しかしながら、分析モジュール２０の一部（例えば、グルコースセンサを含む）を少なくとも部分的に体内（例えば、体Ｂの皮下層）に埋め込むことができる。好適な連続グルコースセンサとして、言及することを以ってその開示の全てを本明細書の一部とする米国特許第６，５１４，７１８号、同第６，３２９，１６１号、同第６，７０２，８５７号、及び同第６，５５８，３２１号に開示されているグルコースセンサを挙げることができる。
【００６１】
このようなグルコースセンサは、動作電極にオスミウムレドックスポリマーと共に固定されるグルコースオキシダーゼまたはデヒドロゲナーゼなどの酵素を利用することができる。エポキシドまたはアジリジンなどの２官能性架橋剤を用いて、この酵素とポリマーを共に電極面に固定することができる。このようなグルコースセンサは、自由に拡散する試薬を添加しないでグルコースを測定して、グルコース濃度をその濃度に比例した電流レベルまたは電位に変換することができる。
【００６２】
他のグルコースセンサは、動作電極に固定されたグルコースオキシダーゼなどの酵素を利用することができる。通常は、グルタルアルデヒドなどの２官能性架橋剤を用いて、この酵素を動作電極に固定することができる。このようなグルコースセンサでは、過酸化水素濃度がグルコース濃度に比例するように酸素を過酸化水素に変換する。次いで、過酸化水素が動作電極で酸化されるため、電流の大きさを測定してＩＳＦ中のグルコースレベルを決定することができる。
【００６３】
更に別のグルコースセンサは、皮下層に埋め込むことができる改良ビーズ（ラテックスビーズなど）を利用し、グルコースを監視するために蛍光共鳴エネルギー転位法（ＦＲＥＴ）を用いる。このようなグルコースの監視についての詳細は、言及することを以ってその開示の全てを本明細書の一部とする米国特許第６，２３２，１３０号及び同第６，０４０，１９４号に開示されている。
【００６４】
図４に、ローカル制御モジュール１４が簡易ブロックの形態で示されている。ローカル制御モジュール１４は、機械制御部４０２、第１の電子制御部４０４、第１のデータ表示装置４０６、ローカル制御アルゴリズム４０８、第１のデータ記憶要素４１０、及び第１の高周波リンク４１２を含む。
【００６５】
ローカル制御モジュール１４は、使い捨てカートリッジ１２に電気的及び機械的に接続できるように構成されている。機械的な接続により、使い捨てカートリッジ１２をローカル制御モジュール１４に（例えば、挿入して）取り外し可能に取り付けることができる。ローカル制御モジュール１４及び使い捨てカートリッジ１２は、使用者の皮膚に組合体として固定される方式で、例えば、ストラップで使用者の皮膚に取り付けできるように構成されている。
【００６６】
システム１０が使用されている間、第１の電子制御部４０４が、上記した分析モジュール２０の測定サイクルを制御する。ローカル制御モジュール１４と使い捨てカートリッジ１２の通信は、分析モジュール２０の電気接点３０６（図３を参照）を介して行われる。電気接点３０６は、ローカル制御モジュール１４の接触ピン（図７を参照）と接触することができる。電気信号が、例えば、レリーフバルブ３１６を選択的に開けるために、ローカル制御モジュール１４によって分析モジュール２０に送られる。次いで、ＩＳＦ試料のグルコース濃度を表わす電気信号が、分析モジュールによってローカル制御モジュールに送られる。第１の電子制御部４０４が、ローカル制御アルゴリズム４０８を用いてこれらの信号を解釈し、測定データを第１のデータ表示装置４０６（好ましくは、使用者が読めるように）に表示する。加えて、測定データ（例えば、ＩＳＦグルコース濃度データ）が第１のデータ記憶要素４１０に保存される。
【００６７】
使用する前に、未使用の使い捨てカートリッジ１２をローカル制御モジュール１４内に挿入する。この挿入により、使い捨てカートリッジ１２とローカル制御モジュール１４との電気通信が可能となる。ローカル制御モジュール１４の機械制御部４０２が、システム１０の使用中、使い捨てカートリッジ１２を所定の位置にしっかりと保持する。
【００６８】
ローカル制御モジュールと使い捨てカートリッジの組合体を使用者の皮膚へ取り付けた後、使用者から起動信号を受け取ると測定サイクルが第１の電子制御部４０４によって開始される。この開始時に、刺入部材２２が使用者の皮膚層内に発射され、ＩＳＦサンプリングが始まる。この発射は、第１の電子制御部４０４によって、または使用者による機械的相互作用によって実現することができる。
【００６９】
ローカル制御モジュール１４の第１の高周波リンク４１２は、図１及び図４のギザギザの矢印によって示されているように、ローカル制御モジュールとリモート制御モジュール１６との双方向通信を可能とするように構成されている。ローカル制御モジュールには、システムの現状を示す表示装置（例えば、多色ＬＥＤ）が組み込まれている。
【００７０】
ローカル制御モジュール１４は、使い捨てカートリッジ１２と双方向通信して測定データを受け取り、保存できるように構成されている。例えば、ローカル制御モジュール１４は、分析モジュール２０からの測定信号をＩＳＦグルコース濃度値または血中グルコース濃度値に変換するように構成することができる。
【００７１】
図５は、システム１０のリモート制御モジュール１６を示す簡易ブロック図である。リモート制御モジュール１６は、第２の電子制御部５０２、第２の高周波リンク５０４、第２のデータ記憶要素５０６、第２のデータ表示装置５０８、推定アルゴリズム５１０、アラーム５１２、血中グルコース測定システム（血中グルコースストリップ５１６を用いて血中グルコースを測定するように適合されている）、及びデータ保持要素５１８を含む。
【００７２】
第２の電子制御部５０２は、リモート制御モジュール１６の様々な構成部品を制御するように適合されている。第２の高周波リンク５０４は、ローカル制御モジュール１４と双方向通信できるように構成されている（例えば、第２の高周波リンク５０４は、ローカル制御モジュール１４からＩＳＦグルコース濃度関連データを受け取ることができる）。第２の高周波リンク５０４を介して受け取ったデータは、第２の電子制御部５０２で検査・確認することができる。更に、このように受け取ったデータは、第２の電子制御部５０２で処理及び分析され、後の使用（例えば、使用者による後のデータの検索や、推定アルゴリズム５１０での使用）に備えて第２のデータ記憶要素５０６に保存することができる。リモート制御モジュール１６の第２のデータ表示装置５０８は、例えば、使用者に便利な形式の測定データ、並びに後のデータ管理のための使用が簡単なインターフェイスを表示するように構成されたグラフィックＬＣＤ表示装置とすることができる。
【００７３】
ローカル制御モジュール１４は、第２の高周波リンク５０４を介してリモート制御モジュール１６と通信できるように適合されている。リモート制御モジュール１６の機能には、使用者に見易く便利な形態にグルコース測定データを表示、保存、及び処理することが含まれる。リモート制御モジュール１６は、有害なグルコース濃度を使用者に警告するためにアラーム５１２によって警報（音響、視覚、振動）を発することができる。リモート制御モジュール１６の更なる機能は、血中グルコース測定システム５１４及び１回用の血中グルコース測定ストリップ５１６を用いて使用者の血中グルコース濃度を測定することである。血中グルコース測定システム５１４で測定された血中グルコース値を用いて、推定アルゴリズム５１０で算出された血中グルコース値を検証することができる。リモート制御モジュール１６はまた、入力して解析される使用者の特有のデータ（例えば、事象タグ、心の状態、医療データ）を提供するように構成することができる。
【００７４】
リモート制御モジュール１６は、ポータブルユニットとして、ローカル制御モジュール１４と通信できるように構成することができる（例えば、ローカル制御モジュール１４からグルコース測定データを受信する）。従って、リモート制御モジュール１６は、グルコース監視関連データの管理（例えば、グルコース関連データの保存、表示、及び処理）についての簡便なプラットフォームを使用者に提供する。これを用いて、的確な治療（すなわち、インスリン投与）を行うことができる。リモート制御モジュール１６の機能には、ＩＳＦグルコースデータの収集、保存、及び処理、並びにＩＳＦグルコースデータから求められた血中グルコース値の表示が含まれる。このような機能をリモート制御モジュール１６に含めることにより、ローカル制御モジュール１４が小さく単純になる。しかしながら、所望に応じて、リモート制御モジュールの代わりにローカル制御モジュールが上記した機能を果たすことができる。
【００７５】
血液試料（ＢＳ）における血中グルコースレベルの測定を容易にするために、血中グルコース測定システム５１４が、リモート制御モジュール１６と一体に設けられている。血中グルコース測定システム５１４は、血液試料（例えば、血液の滴）が導入された血中グルコースストリップ５１６を用いて測定する。得られた血中グルコース測定値を、推定アルゴリズム５１０によって求められたグルコース値と比較することができる。
【００７６】
リモート制御モジュール１６は、場合によってはシリアル通信ポート（図５には図示せず）などの通信ポートを含むこともできる。当分野では、例えば、ＲＳ２３２（ＩＥＥＥ標準）及びＵＳＢなどの好適な通信ポートが知られている。このような通信ポートは、保存されたデータを外部データ管理システムに送信するように容易に適合することができる。リモート制御モジュール１６はまた、通信ポートを介してプログラムすることができる再プログラム可能なフラッシュメモリ部分などのプログラム可能なメモリ部分（図５には図示せず）を含むことができる。このようなメモリ部分の目的は、通信ポートを介した通信によってリモート制御モジュールのオペレーティングシステム及び／または他のソフトウエア部分の更新を容易にすることにある。
【００７７】
更に、リモート制御モジュール１６は、データ保持要素５１８を受容して、そのデータ保持要素と通信するための通信スロットを含むことができる。データ保持要素５１８は、「スマートチップ」とも呼ばれるＳＩＭデータ保持要素などの当分野で周知のあらゆる好適なデータ保持要素とすることができる。
【００７８】
データ保持要素５１８は、使い捨てカートリッジ１２に設けることができ、キャリブレーションデータやロット識別番号などの使い捨てカートリッジの生産ロットに固有のデータを含むことができる。リモート制御モジュール１６は、データ保持要素５１８に保持されているデータを読むことができ、このようなデータを、ローカル制御モジュール１４から受け取ったＩＳＦグルコースデータの解釈に用いることができる。別法では、データ保持要素５１８のデータを、第２の高周波リンク５０４によってローカル制御モジュールに送信することができ、このデータをローカル制御モジュール１４によるデータ分析に用いることができる。
【００７９】
リモート制御モジュール１６の第２の電子制御部５０２は、データの解釈及び様々なアルゴリズムを実行するように構成されている。１つのアルゴリズムは、近い将来（３０分〜１時間以内）のグルコースレベルを推定するための推定アルゴリズム５１０である。使用者の血中グルコース濃度の変化とその使用者のＩＳＦグルコース濃度の対応する変化との間には時間差が存在するため、推定アルゴリズム５１０は、個人の遅延時間の関係を反映する使用者固有のパラメータを考慮するべく、保存されたデータに対して実施される一連の数学的処理を用いる。推定アルゴリズム５１０の結果は、ＩＳＦグルコースレベルに基づいた血中グルコースレベル推定値である。推定アルゴリズム５１０が低いグルコースレベルを推定すると、信号が生成され、アラーム５１２が作動して、低血糖症や昏睡の危険などの推定される生理現象を使用者に警告する。当業者であれば理解できるように、アラーム５１２は、使用者を直接或いは使用者の健康管理者に警告を与える音響信号、視覚信号、または振動信号を含むあらゆる好適な信号から構成することができる。低血糖症の症状の使用者を目覚めさせることができるように音響信号が好ましい。
【００８０】
任意の同じ時間におけるＩＳＦグルコース値（濃度）と血中グルコース値（濃度）の差をＩＳＦグルコース遅延と呼ぶ。ＩＳＦグルコース遅延は、生理的原因と機構的原因の両方によると考えられる。ＩＳＦグルコース遅延の生理的な原因は、使用者の皮膚層の血液から間質への拡散に要する時間に関係する。遅延の機構的原因は、ＩＳＦ試料の採取に用いる装置及び方法に関係する。
【００８１】
本発明に従った装置、システム、及び方法の実施形態は、使用者の皮膚層の標的領域への血液の流れを促進する往復動方式で使用者の皮膚層に対して圧力を適用及び解除して、生理的な原因によるＩＳＦグルコース遅延を緩和（低減、または最小化）する。詳細を後述する本発明に従った圧力リングを含むＩＳＦ抽出装置は、この方式で圧力を適用及び解除する。ＩＳＦグルコースの遅延を考慮する別の方法は、測定したＩＳＦグルコース濃度に基づいて血中グルコース濃度を推定するアルゴリズム（例えば、推定アルゴリズム５１０）を用いる。
【００８２】
推定アルゴリズム５１０は、例えば、一般的な形、すなわち「推定血中グルコース＝ｆ（ＩＳＦik，ｒａｔｅj ，ｍａn ｒａｔｅmp，交互作用項）」とすることができる。ここで、ｉは０〜３の整数値であり、ｊ、ｎ、及びｍは１〜３の整数値であり、ｋ及びｐは１または２の整数値である。ＩＳＦiは、測定したＩＳＦグルコース値であって、下付き文字（ｉ）はどのＩＳＦ値が用いられたかを示す。例えば、（ｉ）が０の場合は現在の値のＩＳＦ値を指し、１の場合は１つ前の値を指し、２の場合は２つ前の値を指し、以下同様に続く。ｒａｔｅj は、近い２つのＩＳＦ値の間の変化率であって、下付き文字（ｊ）は、変化率を計算するためにどの近い２つのＩＳＦ値が用いられたかを示す。例えば、（ｊ）が１の場合は、現在のＩＳＦ値とその前のＩＳＦ値との間の変化率を指し、（ｊ）が２の場合は、１つ前のＩＳＦ値と２つ前のＩＳＦ値との間の変化率を指し、以下同様に続く。ｍａn ｒａｔｅm は、ＩＳＦ値の各群の近い平均値間の移動平均率を示し、下付き文字の（ｎ）は、移動平均値に含まれるＩＳＦ値の数を指し、（ｍ）は、現在の値に対して近い移動平均値の時間位置を指す。
【００８３】
推定アルゴリズムの一般的な形は、全ての許容される項と可能な交差項の一次結合であり、項及び交差項の係数は、ＩＳＦ試料採取時に測定されたＩＳＦ値と血中グルコース値の回帰分析によって決定される。本発明に従ったシステムに適した推定アルゴリズムの更なる詳細は、言及することを以って本明細書の一部とする米国特許出願第１０／６５２，４６４号に開示されている。
【００８４】
当業者には明らかなように、推定アルゴリズムの結果を用いて、インスリン供給ポンプなどの医療装置を制御することができる。アルゴリズムの結果に基づいて決定できるパラメータの典型的な例は、ある時点における使用者に瞬時大量投与するインスリンの量である。
【００８５】
ローカル制御モジュール１４と使い捨てカートリッジ１２の組合体を、使用者の皮膚に取り付けることができるように構成して、使用者の皮膚層から抽出されるＩＳＦのサンプリング及び監視を容易にすることができる（図６〜図８を参照）。
【００８６】
図１〜図１０に示されているシステムの実施形態の使用中は、使い捨てカートリッジ１２が、ローカル制御モジュール１４内に配置され、そのローカル制御モジュールによって制御される。加えて、使い捨てカートリッジ１２とローカル制御モジュール１４の組合体を、使用者、好ましくは使用者の腕の上部または前腕に装着できるように構成することができる。ローカル制御モジュール１４は、測定管理のため及び分析モジュールから測定データを受け取るために使い捨てカートリッジ１２に電気的に接続されている。
【００８７】
図６を参照すると、ローカル制御モジュール１４は、第１のデータ表示装置４０６と、ローカル制御モジュール１４を使用者の腕に取り付けるための一対のストラップ６０２を含む。図６にはまた、ローカル制御モジュール１４を挿入する前の使い捨てカートリッジ１２が示されている。
【００８８】
図７に、ローカル制御モジュール１４に設けられた挿入キャビティ７０４内に使い捨てカートリッジ１２を挿入する前のローカル制御モジュール１４の底面図が示されている。使い捨てカートリッジ１２及びローカル制御モジュール１４は、使い捨てカートリッジ１２が機械的な力によって挿入キャビティ７０４内に固定されるように構成されている。加えて、使い捨てカートリッジ１２及びローカル制御モジュール１４は、使い捨てカートリッジ１２に設けられた一連の成形接触パッド７０６によって電気的に接続される。これらの成形接触パッド７０６は、使い捨てカートリッジが挿入キャビティ７０４内に挿入されると、ローカル制御モジュール１４の挿入キャビティ７０４内に設けられた一連の接触ピン７０８に整合する。
【００８９】
図８に、使い捨てカートリッジ１２がローカル制御モジュール１４内に挿入され、使い捨てカートリッジとローカル制御モジュールの組合体が使用者の腕に取り付けられた後のローカル制御モジュール１４が示されている。図８はまた、ローカル制御モジュール１４の高周波通信範囲内にあるリモート制御モジュール１６を示している。
【００９０】
図９に、本発明の例示的な一実施形態に従った間質液（ＩＳＦ）抽出装置９００の側断面図が示されている。ＩＳＦ抽出装置９００は、刺入部材９０２、圧力リング９０４、第１の付勢部材９０６（すなわち第１のばね）、及び第２の付勢部材９０８（すなわち第２のばね）を含む。
【００９１】
刺入部材９０２は、使用者の皮膚層の標的部位に刺入して、そこからＩＳＦを抽出できるように構成されている。刺入部材９０２はまた、ＩＳＦの抽出中に使用者の皮膚層に維持されるように構成されている。刺入部材９０２は、例えば、１時間以上に亘って使用者の皮膚層に留めることができ、これにより連続的または半連続的なＩＳＦの抽出が可能となる。当業者であれば本開示を読めば、刺入部材を使用者の皮膚層に８時間以上に亘って留めることができることを理解できよう。
【００９２】
圧力リング９０４は、配置された状態と引き戻された後退状態との間で往復するように構成されている。圧力リング９０４が配置された位置にある場合は、（ｉ）使用者の皮膚層からＩＳＦの抽出を促進するため、及び（ｉｉ）ＩＳＦ抽出装置９００から上記したような分析モジュールなどへのＩＳＦの流れを制御するために、刺入部材が使用者の皮膚層に留まったまま、圧力リング９０４が標的部位の周りの使用者の皮膚層に圧力を加える。圧力リング９０４が引き戻された位置にある場合は、圧力リングは標的部位の周りの使用者の皮膚に全く或いは殆ど圧力を加えない。圧力リング９０４が配置された位置と後退位置との間で往復運動できるため、使用者の皮膚層の所定部分に圧力が加えられる時間を制御して、使用者の皮膚層を回復させ、苦痛や斑点を低減することができる。
【００９３】
圧力リング９０４は通常、０．０８インチ〜０．５６インチ（約２．０３ｍｍ〜約１４．２２ｍｍ）の範囲の外径、及び０．０２インチ〜０．０４インチ（約０．５１ｍｍ〜約１．０２ｍｍ）の範囲の側壁（図９のＡ）を有する。
【００９４】
刺入部材９０２は、圧力リング９０４から独立して動くように構成したり、圧力リング９０４に固定することができる。刺入部材９０２が圧力リング９０４に固定される場合、刺入部材９０２は圧力リング９０４と共に動く。しかしながら、標的部位の一部（例えば、標的部位の皮膚）と刺入部材９０２との間に生じる摩擦で標的部位が「テント」構造を形成するため、刺入部材９０２が圧力リングと共に引き戻されても刺入部材が標的部位内に留まる恐れがある。従って、刺入部材を圧力リングに固定する利点は、デザインが単純になることである。
【００９５】
第１の付勢要素９０６は、使用者の皮膚層に対して圧力リング９０４を押圧し（すなわち、圧力リングを配置状態にし）、圧力リング９０４を引き戻すように構成されている。第２の付勢要素９０８は、刺入部材９０２が標的部位に刺入するようにその刺入部材を発射できるように構成されている。
【００９６】
圧力リングによって使用者の皮膚層に加えられる圧力（力）は、例えば、約１ｐｓｉ〜１５０ｐｓｉ（約６．９ｋＰａ〜約１０３４．３ｋＰａ）（ｐｓｉは、圧力リングの断面積当たりの力として計算）の範囲とすることができる。これに関連して、約５０ｐｓｉ（約３４４．８ｋＰａ）の圧力が、使用者の苦痛／不快感を最小にすると共にＩＳＦの十分な流れを得るのに有利であることが分かった。
【００９７】
図９の実施形態では、刺入部材９０２は、往復動圧力リング９０４の凹部内に部分的に受容され、その凹部の深さによって刺入部材９０２の最大刺入深さが決まる。図９には明確には示されていないが、刺入部材９０２及び往復運動する圧力リング９０４は、互いに対して移動することができ、使用者の皮膚層に別々に適用することができる。
【００９８】
ＩＳＦ抽出装置９００の使用中に、往復動圧力リング９０４を使用者の皮膚層を安定させるために配置して、標的領域の部分を分離及び加圧し、従って正味の正の圧力を加えて、刺入部材９０２を通るＩＳＦの流れを促進することができる。
【００９９】
所望に応じて、ＩＳＦ抽出装置９００は、刺入時の針の刺入深さを制限及び制御するための刺入深さ制御要素（図示せず）を含むことができる。好適な刺入深さ制御要素及び使用方法の例が、言及することを以ってその内容の全てを本明細書の一部とする米国特許出願第１０／６９０，０８３号に開示されている。
【０１００】
ＩＳＦ抽出装置９００を使用する場合、ＩＳＦ抽出装置９００を含むシステムを、圧力リング９０４を皮膚に向けて（例えば、図８を参照）使用者の皮膚層に配置する。圧力リング９０４を皮膚に押圧して皮膚を隆起させる。次いで、その隆起した部分に刺入部材９０２を刺入する（例えば、突く）。次いで、刺入部材９０２が皮膚内に完全にまたは部分的に留まった状態で、ＩＳＦ試料を隆起部から抽出する。
【０１０１】
抽出されるＩＳＦ試料の流速は、当初は比較的速いが、通常は時間と共に低下する。約３秒〜３時間後に、圧力リング９０４を引き戻して、皮膚が回復するようにその状態を約３秒〜３時間維持する。次いで、圧力リング９０４を再び、約３秒〜３時間配置し、次いで圧力リング９０４を引き戻し、その状態を約３秒〜３時間維持する。ＩＳＦの抽出を終了するまで、この圧力リング９０４の配置と引き戻しのプロセスを繰り返す。この配置と引き戻しのサイクルは、それぞれのサイクルが異なる時間であるため不均等である。
【０１０２】
上記したように、本発明の実施形態に用いられる圧力リング（例えば、図９の圧力リング９０４）を用いてＩＳＦグルコース遅延を緩和（すなわち低減）することができる。拘束するものではないが、このような緩和が、ＩＳＦ試料が抽出される部位の近傍または分析モジュールが少なくとも部分的に埋め込まれる領域で潅流が促進されるためであると仮説を立てることができる。所望に応じて、潅流を促進してＩＳＦ遅延を緩和する他の好適な手段をこのような圧力リングに組み合わせることができる。例えば、図９の圧力リング９０４を加熱して潅流を増大させることができる。このような加熱は、例えば、圧力リング９０４に埋め込まれた抵抗材料に電流を流して、或いは圧力リング９０４内のキャビティ内に加熱流体を循環させて実現することができる。潅流を促進する（そしてＩＳＦグルコース遅延を低下させる）ための好適な化学物質を用いた手段には、例えば、ＩＳＦ試料が抽出される部位の近傍または分析モジュールが少なくとも部分的に埋め込まれる領域に局所血管拡張剤（例えばヒスタミン）を適用することが含まれる。更に、潅流を増大させるように構成された超音波トランスデューサを用いた装置及び／または潅流を増大させるように構成された電気刺激を用いた装置を圧力リング９０４に組み込むことができる。
【０１０３】
本発明の別の例示的な実施形態に従ったＩＳＦ抽出装置９５０の斜視図及び断面図のそれぞれが図１０及び図１１に示されている。ＩＳＦ抽出装置９５０は、刺入部材９５２と、同心円上に配置された複数の圧力リング９５４Ａ、９５４Ｂ、及び９５４Ｃを含む。ＩＳＦ抽出装置９５０はまた、使用者の皮膚層に対して圧力リング９５４Ａ、９５４Ｂ、及び９５４Ｃのそれぞれを押圧するための複数の第１の付勢要素９５６Ａ、９５６Ｂ、及び９５６Ｃと、刺入部材９５２を発射するための第２の付勢要素９５８と、刺入深さ制御要素９６０を含む。所望に応じて、刺入深さ制御要素９６０を圧力リング９５４Ｃと一体にして一体型の刺入深さ制御／圧力リング要素を形成することができる。
【０１０４】
使用する際は、圧力リング９５４Ａ、９５４Ｂ、及び９５４Ｃが使用者の皮膚層を向くようにＩＳＦ抽出装置９５０を配置する。これは、例えば、上記したように体液を抽出するためのシステムのサンプリングモジュールのＩＳＦ抽出装置９５０を利用して、このシステムを使用者の皮膚層に配置して達成することができる。
【０１０５】
次いで、圧力リング９５４Ａが付勢要素９５６Ａによって使用者の皮膚層に押圧され、これにより、刺入部材９５２が突き刺される（刺入される）使用者の皮膚層に隆起部が形成される。圧力リング９５４Ａが使用すなわち配置されている間、圧力リング９５４Ｂ及び圧力リング９５４Ｃをそれぞれ、付勢要素９５６Ｂ及び付勢要素９５６Ｃによって後退位置に維持することができる。
【０１０６】
刺入部材９５２が使用者の皮膚層の中に完全にまたは部分的に留置された状態で、使用者の皮膚層に形成された隆起部からＩＳＦを抽出することができる。約３秒〜３時間後に、圧力リング９５４Ａを引き戻して、約３秒〜３時間の間、使用者の皮膚層を回復させることができる。圧力リング９５４Ａを引き戻した後、圧力リング９５４Ｂを配置して使用者の皮膚層に圧力を加えることができる。圧力リング９５４Ｂが使用すなわち配置されている間、圧力リング９５４Ａ及び圧力リング９５４Ｃをそれぞれ、付勢要素９５６Ａ及び付勢要素９５６Ｃによって後退位置に維持することができる。約３秒〜３時間後に、圧力リング９５４Ｂを引き戻して約３秒〜３時間維持し、続いて圧力リング９５４Ｃを配置することができる。圧力リング９５４Ｃを、約３秒〜３時間の間、使用者の皮膚層に押圧した状態に維持し、次いで、約３秒〜３時間の間、引き戻した状態に維持する。圧力リング９５４Ｃが使用すなわち配置されている間、圧力リング９５４Ａ及び圧力リング９５４Ｂをそれぞれ、付勢要素９５６Ａ及び付勢要素９５６Ｂによって後退位置に維持することができる。圧力リング９５４Ａ、９５４Ｂ、及び９５４Ｃの配置と引き戻しのこのサイクルは、流体の抽出が終了するまで続けることができる。図９に示されている実施形態と同様に、図１０及び図１１に示されている複数の圧力リングの実施形態の配置と引き戻しのサイクルも、それぞれのサイクルの時間が異なり、不均等であるのが好ましい。
【０１０７】
当業者であれば、本発明に従ったＩＳＦ抽出装置の複数の圧力リングを任意の順序で配置することができ、上記した配置と引き戻しの順序に限定されるものではないことを理解できよう。例えば、圧力リング９５４Ａを配置する前に、圧力リング９５４Ｂまたは圧力リング９５４Ｃを配置する順序も可能である。更に、２つ以上の圧力リングを同時に配置することもできる。例えば、図１０及び図１１に示されている実施形態では、３つの圧力リングが単一の圧力リングとして機能するように、同時に３つ全ての圧力リングを配置することもできる。
【０１０８】
図１０及び図１１に示されている実施形態では、それぞれの圧力リングによって使用者の皮膚に加える圧力は、例えば、約０．１ｐｓｉ〜１５０ｐｓｉ（約０．７ｋＰａ〜約１０３４．３ｋＰａ）の範囲とすることができる。更に、当業者であれば、本発明に従った実施形態が、使用中に標的部位に対して一定の力（例えば、約０．９１ｋｇ（約２ポンド）の力）または一定の圧力（例えば、約１３８Ｐａ〜２０７Ｐａ（２０ｐｓｉ〜３０ｐｓｉ）を加える圧力リングを用いることができることに気づくであろう。場合によっては、圧力または力を、圧力を加えるサイクル内またはそのサイクルの間で変動させることができる。例えば、圧力を１分の抽出サイクル内で約１３８Ｐａ〜２０７Ｐａ（２０ｐｓｉ〜３０ｐｓｉ）の範囲で変動させることができる。
【０１０９】
圧力リング９５４Ａ、９５４Ｂ及び９５４Ｃの外径はそれぞれ、例えば、０．０８インチ〜０．５６０インチ（２．０３２ｍｍ〜１４．２２４ｍｍ）、０．１インチ〜０．９インチ（２．５４ｍｍ〜２２．８６ｍｍ）、及び０．１６インチ〜０．９６インチ（４．０６４ｍｍ〜２４．３８４ｍｍ）の範囲とすることができる。それぞれの圧力リングの壁部の厚みは、例えば、０．０２インチ〜０．０４インチ（０．５０８ｍｍ〜１．０１６ｍｍ）の範囲とすることができる。
【０１１０】
本発明の代替の実施形態に従った抽出装置の最も内側の圧力リングは、無視できるほど小さな圧力を加えてその領域への血液の流れを維持したまま、使用者の皮膚層に針を維持するために、所望に応じて平坦なリング（図１４を参照）とすることができる。図１４に、本発明の代替の例示的な実施形態に従った間質液（ＩＳＦ）抽出装置９７０の一部の側断面図が示されている。ＩＳＦ抽出装置９７０は、刺入部材９７２、圧力リング９７４、平坦な圧力リング９７５、圧力リング９７４を付勢するための第１の付勢部材９７６（すなわち第１のばね）、及び平坦な圧力リング９７５を付勢するための第２の付勢部材９７８（すなわち第２のばね）を含む。
【０１１１】
この代替の実施形態では、平坦な圧力リングが針（すなわち刺入部材９７２）を取り囲み、針がちょうど通過できる大きさの孔を有する。平坦な圧力リングは、好ましくは０．０２インチ〜０．５６インチ（０．５０８ｍｍ〜１４．２２４ｍｍ）の直径を有する。
【０１１２】
本発明に従った抽出装置に少なくとも１つの圧力リングに設けることで、複数の利点が得られる。第１に、配置位置と引き戻された位置との間の圧力リングの往復運動は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和する（すなわち減少させる）役割を果たす。圧力リングが引き戻されると使用者の皮膚層に対する圧力が解放され、使用者の体は、標的部位に血流を増大させる反応をする。この現象は、反応性充血として知られており、圧力リングの往復運動により標的部位にＩＳＦが有利に補給される機構であると推測できる。このようなＩＳＦの補充は、ＩＳＦグルコース値と全血グルコース値との間の時間的ずれを緩和するのに役立つ。
【０１１３】
本発明に従ったＩＳＦ抽出装置の別の利点は、圧力リングの往復運動により、圧力が加えられる皮膚が回復すると共に、使用者の苦痛、不快感、及び持続的な斑点の発生が低減される。
【０１１４】
更に、複数の圧力リングを備えた抽出装置（例えば、図１０及び図１１の実施形態）では、少なくとも１つの圧力リングがＩＳＦの収集を促進するべく固着され、他の圧力リングが配置された状態と引き戻された状態との間で往復運動して、任意の時間に使用者の皮膚層の別の領域に圧力を加えることができる。このような固着された圧力リングと往復動圧力リングとの組合せは、使用者の苦痛／不快感を更に減少させるのに役立つ。
【０１１５】
本実施形態に従ったＩＳＦ抽出装置の別の利点は、圧力リングを用いて、抽出したＩＳＦ試料のグルコース測定が行われる状態を制御することができる。例えば、電気化学グルコースセンサは、そのセンサを流れるＩＳＦ試料の流速が一定または静止している場合は極めて正確である。本発明に従ったＩＳＦ抽出装置の圧力リングにより、抽出したＩＳＦ試料の流れを制御することができる。例えば、圧力リングを引き戻してＩＳＦ試料の流れを０．１秒〜６０分の間停止し、グルコースの濃度測定を可能にすることができる。グルコースの濃度測定が終了したら、１または複数の圧力リングを再配置してＩＳＦの抽出を続けることができる。この方式で、半連続的なＩＳＦ試料の抽出を行うことができる。
【０１１６】
当業者であれば本開示を読めば、本発明に従ったＩＳＦ抽出装置を、限定するものではないが、上記したように体液試料を抽出し、その中の分析物を監視するシステムを含め、様々なシステムに適用できることを理解できよう。例えば、ＩＳＦ抽出装置は、このようなシステムのサンプリングモジュールに用いることができる。
【０１１７】
図１３に示されているように、本発明の例示的な実施形態に従った使用者の皮膚層からＩＳＦ試料を連続的に収集するための方法１００は、ステップ１０１０に示されているようにＩＳＦ流体抽出装置を用意することを含む。このＩＳＦ流体抽出装置は、刺入部材、及び少なくとも１つの圧力リング（例えば、単一圧力リング、または同心円上の３つの圧力リング）を含む。刺入部材及び圧力リングは、本発明に従ったＩＳＦ抽出装置及びシステムを用いて説明した刺入部材及び圧力リングとすることができる。
【０１１８】
次に、ステップ１０２０に示されているように、圧力リングを使用者の皮膚層の標的部位（例えば、指先の被包組織標的部位、四肢の標的部位、腹部標的部位、またはＩＳＦ試料を抽出する他の標的部位）の近傍に接触させる。例えば、本発明に従ったシステム及び装置の実施形態を用いて説明した技術を含め、あらゆる好適な技術を用いて圧力リングを使用者の皮膚層に接触させることができる。
【０１１９】
次に、ステップ１０３０に示されているように、使用者の皮膚層の標的部位に刺入部材を刺入する。次に、ステップ１０４０に示されているように、抽出するＩＳＦの遅延を緩和する往復動方式で使用者の皮膚層に圧力を加えながら、刺入部材で使用者の皮膚層からＩＳＦを抽出する。本発明に従った方法における圧力を加える様々な往復動方式は、図１〜図１２を用いて既に説明した。
【０１２０】
次の例は、本発明に従った装置、システム、及び方法の様々な実施形態の利点を例証する。
【０１２１】
例１：往復動圧力リング内の領域における血液潅流に対する往復動圧力リングの影響
患者の前腕に取り付けられた圧力リングの内側のほぼ中心の０．２５ｃｍ2 の領域から半規則的な間隔でレーザードップラーイメージ潅流データを収集した。圧力リングは、０．５３インチ（１３．４６２ｍｍ）の直径及び０．０３インチ（０．７６２ｍｍ）の壁部の厚みを有する。患者の皮膚層に圧力リングを配置する前に基準データを収集した。０．５ポンド（約２２７．３ｇ）のばねの力で皮膚層に対して圧力リングを１０分間配置してから皮膚層から３０分間離し、この配置と引き戻しのサイクルを繰り返した。続いて圧力リングを皮膚層に対して５時間配置し、皮膚層から１時間離し、最後に１０分間皮膚に配置した。０．２５ｃｍ2 の測定領域における平均潅流を図１２に示した。
【０１２２】
図１２から分かるように、圧力リングの配置により、圧力リングによって囲まれた領域の血液潅流が基準血液潅流に比べて減少した（すなわち、圧力を加えることにより血液潅流が減少した）。しかしながら、圧力リングを離すとこの現象が元に戻るだけでなく、実際には基準を越えて潅流が増大した。
【０１２３】
例２：ＩＳＦグルコース遅延に対する往復動圧力リングの影響
本発明の例示的な実施形態に従った往復動圧力リングを使用した場合のＩＳＦグルコース値に対する血流の影響を決定するために試験を行った。２０人の糖尿病患者において、患者の前腕の掌側及び背側に対する基準血液潅流測定を行った。次いで、これらの患者に対して、指の血液試料、コントロールＩＳＦ試料、及び往復動処理ＩＳＦ試料を、３時間〜６時間に亘って１５分毎に収集した。コントロールＩＳＦ試料は、患者の皮膚層は何も操作しないで患者の前腕から採取し、往復動処理ＩＳＦ試料は、患者の皮膚層に対して往復動圧力リングを往復動させて採取した。３時間〜６時間の試験時間における、電子レンジで解凍した食物や、インスリン及び経口血糖降下剤を含む糖尿病用薬物の摂取による影響により、殆どの患者の血中グルコース濃度が増減する。
【０１２４】
往復動処理ＩＳＦ試料は、３０秒間はサンプリングしないで圧力リングで約１５０ｐｓｉ（約１０３４ｋＰａ）の圧力を加えて生成し、続いてサンプリング標的部位に血液が流入するように５分間待った。コントロールＩＳＦ試料及び往復動処理ＩＳＦ試料を得る直前に、ムーア・レーザー・ドップラー・イメージ（Moor Laser Doppler Imager）（英国、デボン（Devon））で血液潅流測定を行った。レーザードップラーによる映像化は、ＩＳＦサンプリング標的部位の中心の２ｃｍ2 に対して行った。
【０１２５】
ＩＳＦグルコース測定値は、改良したOne Touch（登録商標）Ultra（登録商標）グルコース計及び検査ストリップシステムを用いて行った。約１μｌのＩＳＦ試料を、針で患者の皮膚層の真皮から抽出し、検査ストリップの測定領域に自動的に留置した。改良していないOne Touch（登録商標）Ultra（登録商標）グルコース計及びストリップシステムを用いて、指から全血グルコース値を決定した。
【０１２６】
各患者についての遅延時間（分）及び潅流測定値を下表１に示した。
【表１】
2006527020.tif 000003
【０１２７】
表１のデータから、ＩＳＦグルコース遅延が、往復動圧力リングにより平均で２１．７分短くなったことが分かる。すなわち、平均３０．３分（１２．８ＳＤ）から平均８．７分（６．６ＳＤ）に短縮された。この遅延時間の短縮は、患者の皮膚層に対して圧力を加えたり解放したりして、ＩＳＦサンプリング領域における局所血液潅流をコントロールサンプリング領域に対して平均で２．３倍（０．６ＳＤ）上昇させて達成した。
【０１２８】
例３：較正法及びそのＩＳＦグルコースセンサの精度に対する影響の評価
様々な較正法及びそれらのシステムに対する影響を評価するために検査を実施した。糖尿病患者で、５．５時間に亘って１５分間隔（すなわち測定サイクル）で同時に採取した３種類の試料のグルコースを測定した。この検査の間、７５ｇのブドウ糖液の経口摂取により血糖を上げた。
【０１２９】
グルコース測定のために採取した３種類の試料は、指の血液試料、コントロールＩＳＦ試料、及び往復動処理ＩＳＦ試料である。指の毛細管血液（ＦＣＢ）とも呼ぶ指血液試料は標準的な指のランス（lancing）で採取した。コントロールＩＳＦ試料（ＣＩＳＦ）は、皮膚層を何も処置しないで患者の腕から採取し、往復動処理ＩＳＦ試料（ＴＩＳＦ）は、皮膚層が往復動圧力リングで処置される患者の他方の腕から採取した。全ての試料採取時間をコンピュータ打刻で記録して、同じ種類のそれぞれのデータ対（すなわち、測定サイクル番号とグルコース濃度）を得ることができる。[Ｇ]FCBと短縮するＦＣＢのグルコース濃度は、２つのＯｎｅ Ｔｏｕｃｈ（登録商標）Ｕｌｔｒａ血中グルコース測定器／検査ストリップ（カリフォルニア州ミルピタス（Milpitas）に所在のライフスキャン（LifeScan））でそれぞれ測定した。記録される値は、それぞれの試料における２つの測定値の平均である。
【０１３０】
２種類のＩＳＦ試料の採取方法は異なる。ＣＩＳＦは、それぞれの時間によって背前腕の異なった部位からサンプリングする要領で患者の一方の腕から採取した。圧力リング、細い針、及びグルコース検査ストリップのインターフェイスとなるアダプターを含むサンプリングモジュールを用いる。３０ゲージの針を約２ｍｍの深さまで皮膚層に刺入して約１μＬのＩＳＦを採取した。直径が５．５ｍｍの圧力リングによって約１５Ｎの力を皮膚に加えて、ＣＩＳＦの採取を促進した（平均採取時間は３．０秒）。次いで、このＣＩＳＦは、改良されたＯｎｅ Ｔｏｕｃｈ（登録商標）Ｕｌｔｒａグルコース測定ストリップの測定ゾーンに導入した。ストリップの入口部を、サンプリングモジュールのアダプターとインターフェイスするように物理的に改変し、ＣＩＳＦをストリップの測定ゾーンに直接導入できるようにした。
【０１３１】
ＴＩＳＦは、ＣＩＳＦに用いたサンプリングモジュールとは若干異なるサンプリングモジュールで採取した。このサンプリングモジュールを患者の背前腕に取り付けた。具体的には、ＴＩＳＦは、ＣＩＳＦの採取に用いられない方の前腕で採取した。ＣＩＳＦの採取とは異なり、ＴＩＳＦはそれぞれの時間で同じ部位から採取した。このサンプリングモジュールは、医療用接着パッチでアームに接着され、約２ｍｍの深さまで皮膚に刺入するようにデザインされた２５ゲージの針、及びその針を取り囲む圧力リングを含む。この圧力リングは、ＴＩＳＦを採取するために皮膚に向かって押し出される。サンプリングモジュールは更に、ＴＩＳＦを集積するためのレザバーを含む。この検査では、レザバーとして、針の排出量に一致する３２０ｎＬが収集される０．５μＬガラス毛管（ペンシルバニア州のブルーモール（Broomall）に所在のドラモンド・サイエンティフィック（Drammond Scientific））を用いた。必要な量のＩＳＦを採取したら、毛管を取り外して、ＴＩＳＦを異なった種類の改良されたＯｎｅ Ｔｏｕｃｈ（登録商標）Ｕｌｔｒａグルコース測定ストリップに移送した。この第２のストリップの改良により、毛管により直接ＴＩＳＦを測定ゾーンに導入することができ、これによりＣＩＳＦに用いるストリップよりも少量で測定できるようになった。この第２のスリップの改良では、２つの動作電極ではなく唯１つの動作電極を用いて、比較的少量の試料に対応できるように動作／基準電極の面積を小さくした。試料を３２０ｎＬ採取する間、通常は約８５秒間、圧力を加えることを理解されたい。必要量を採取したら、針が皮膚内に留まる圧力リングが引き戻された状態にする。１５分間の残りの間は、更なる圧力を加えない。
【０１３２】
表２に、２２の測定サイクルで糖尿病患者から採取した３種類の試料についてのデータが示されている。ＦＣＢ試料の結果は、ｍｇ／ｄＬ単位のグルコース濃度（すなわち、[Ｇ]FCB）として示されている。ＣＩＳＦ及びＴＩＳＦの結果は、ナノアンペアの単位の電流として、それぞれｉCISF及びｉTISFと短縮されて示されている。データの形式を単純化するために、ｉCISF及びｉTISFを電極面積の差に対して標準化し、これらを直接比較でき、同じ較正の式を利用できるようにした。加えて、ｉCISF及びｉTISFの値は、既に求めた較正の式を用いて一連のグルコース濃度に変換した。ＣＩＳＦ及びＴＩＳＦのグルコース濃度は、ｍｇ／ｄＬの単位で示し、[Ｇ]CISF及び[Ｇ]TISFとそれぞれ短縮した。
【表２】
2006527020.tif 000004
【０１３３】
ＣＩＳＦ及びＴＩＳＦのグルコース測定のために、それぞれの改良された測定ストリップをそれぞれ代理ＩＳＦで較正して、ＣＩＳＦ及びＴＩＳＦの実際のグルコース濃度を決定できるようにした。代理ＩＳＦは、ＩＳＦに似るようにした血漿由来の液体である。較正で代理ＩＳＦを使用するのは、比較的多量（例えば、約１ｍＬ）のＩＳＦを採取するのが困難なためである。この較正には、複数の較正液（通常は６つ）を用意しなければならないため比較的多くの量が必要である。代理ＩＳＦは、等張食塩水で１：２（５００μＬ＋５００μＬ）に希釈した血漿を用いて調製した。好適な量の１Ｍ グルコース溶液を代理ＩＳＦに加えて、グルコース濃度が２．５ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、２０ｍＭ、及び３０ｍＭの６つ較正液を調製した。それぞれの較正液のグルコース濃度について、少なくとも５回測定し、５秒で平均電流値を算出した。一般線形回帰を用いて、電流をグルコース濃度に変換する較正の式に用いるために傾き及び切片を算出した。ｉCISF及びｉTISFが電極面積に対して標準化されているため、同様の較正の式、すなわち式１Ａ：[Ｇ]CISF＝０．３×ｉCISF−７．６ｎＡ及び式１Ｂ：[Ｇ]TISF＝０．３×ｉTISF−７．６ｎＡをそれぞれ、[Ｇ]CISF及び[Ｇ]TISFの計算に用いることができる。
【０１３４】
このタイプの較正は、大抵は検査ストリップの製造業者によって実施されることに留意されたい。
【０１３５】
本発明に従ったシステムで半連続的または連続的なグルコースセンサを用いてＩＳＦ中のグルコースを正確に測定するために異なった種類の較正法について説明する。この種の較正は、大抵は半連続的または連続的なグルコースセンサを用いて実施される。例えば、較正は、Ｏｎｅ Ｔｏｕｃｈ（登録商標）Ｕｌｔｒａグルコース測定ストリップなどの１回用のグルコース測定ストリップとＦＣＢでの唯１回のグルコース測定値を用いて実施することができる。このような場合、ＦＣＢを用いた[Ｇ]CISFの推定（[Ｇ]CISF,FCBと短縮）を単純な比例で計算することができる。任意の時間間隔として測定サイクル６を用いて、ＦＣＢを用いた１点較正を実施した。測定サイクル６は、[Ｇ]FCBが時間と共に上昇している状態を表し、遅延の緩和がない場合に較正間隔が問題であることを示しているが、使用者が選択できる可能な時間間隔を表していることを理解されたい。単純な比例を用いて、較正の式を式２として次のように表すことができる。
【数１】
2006527020.tif 000005
【０１３６】
式２では、[Ｇ]FCB,6は、６回目の測定サイクルでの指の毛細血管血グルコース濃度を表し、ｉCISF,6は、６回目の測定サイクルでのＣＩＳＦ試料の測定電流を表している。ＩＳＦ中のグルコース濃度がＦＣＢ中のグルコース濃度よりも遅れる傾向にあるため、ＦＣＢ較正を利用することによって、将来のＩＳＦのグルコース濃度を効果的に予測することができる。
【０１３７】
単純にするために、表２の一部の分析についてのみ、この例及び続く例で説明する。測定サイクル５、１２、及び２１について更に分析し、それぞれ「上昇」、「安定」、及び「下降」と呼ぶことにする。表３に、上記した測定サイクルについての[Ｇ]CISF,FCBと[Ｇ]CISFの比較を示す。このデータは、１点ＦＣＢ較正を用いたＩＳＦグルコースセンサ測定ＣＩＳＦと６つの代理ＩＳＦの較正液を用いた工場較正との間に比較的大きな絶対誤差があることを示している。
【表３】
2006527020.tif 000006
【０１３８】
ＣＩＳＦに加えて、ＴＩＳＦも、１点ＦＣＢ較正を用いてそのグルコース濃度を分析した。このような場合、ＦＣＢを用いたＴＩＳＦのグルコース濃度の推定（[Ｇ]TISF,FCBと短縮）のために式３を導出することができる。
【数２】
2006527020.tif 000007
【０１３９】
式２と同様に、式３もＦＣＢでの較正のために測定サイクル６を用いた。表４に、３つの測定サイクルについての[Ｇ]TISF,FCBと[Ｇ]CISFの比較を示す。１点ＦＣＢ較正を用いたＩＳＦグルコースセンサ測定ＴＩＳＦと６つの代理ＩＳＦ較正液を用いた工場較正との絶対誤差（１４ｍｇ／ｄＬ〜１８ｍｇ／ｄＬ）が表３に示されている全体の絶対誤差（８３ｍｇ／ｄＬ〜１７５ｍｇ／ｄＬ）よりも小さい。従って、表３と表４が、将来のＩＳＦグルコース濃度の推定のためにＦＣＢを用いてＩＳＦグルコースセンサを較正する場合のＩＳＦグルコース遅延緩和の有用性を実証している。
【表４】
2006527020.tif 000008
【０１４０】
ＩＳＦグルコース濃度測定値を用いて、ＦＣＢのグルコース濃度を推定することができる。一般に医師は、病状を抑制するための好適な治療を決定する場合の基準としてＦＣＢのグルコース濃度を好むであろう。なぜなら、これが従来の方法だからである。しかしながら、市販されている或いは市販の準備がされている低侵襲性の連続的なグルコースセンサの多くは血液ではなくＩＳＦを主に使用する。従って、連続的または半連続的なＩＳＦグルコースセンサを用いて毛細管血のグルコース濃度を推定する必要がある。
【０１４１】
表５に、３つの測定サイクルについての[Ｇ]CISF,FCBと[Ｇ]FCBの比較を示す。データは、ＦＣＢで較正されたＣＩＳＦ測定値を用いてＦＣＢのグルコース濃度を推定する場合に絶対誤差が比較的大きいことを示している。
【表５】
2006527020.tif 000009
【０１４２】
表６に、３つの測定サイクルについての[Ｇ]CISF,TISFと[Ｇ]FCBの比較を示す。[Ｇ]CISF,TISFは、ＴＩＳＦ試料及びＦＣＢ試料を用いて較正したＣＩＳＦ試料のグルコース濃度を表す。以下に示す式４は、[Ｇ]CISF,TISFを求める式である。
【数３】
2006527020.tif 000010
【表６】
2006527020.tif 000011
【０１４３】
表５と表６との比較から、ＩＳＦセンサをＴＩＳＦ及びＦＣＢで較正する場合に、ＣＩＳＦのグルコース測定値で毛細管血グルコース濃度を良好に推定できることが分かる。ＴＩＳＦ試料及びＦＣＢ試料を用いた場合、表６の「安定」及び「降下」の測定サイクルでの絶対誤差が表５のＦＣＢ試料のみを用いた場合に比べて小さい。表６の「上昇」の測定サイクルでは絶対誤差がより大きい。しかしながら、全体の平均誤差は、遅延緩和を用いる表６のケースの方が小さい（表５の１４２ｍｇ／ｄＬに対して、表６では７４ｍｇ／ｄＬ）。従って、たとえ遅延緩和なしでＣＩＳＦを採取して検査する場合であっても、ＩＳＦセンサをＴＩＳＦ及びＦＣＢの両方で較正すれば、毛細管血グルコース濃度の推定を改善することができる。
【０１４４】
表７に、３つの測定サイクルについての[Ｇ]TISFと[Ｇ]FCBの比較を示す。データは、共にＦＣＢを用いて較正したＣＩＳＦ試料（表５の８４ｍｇ／ｄＬ〜１８５ｍｇ／ｄＬ）の代わりにＴＩＳＦ試料（表７の０ｍｇ／ｄＬ〜３５ｍｇ／ｄＬ）を用いたＦＣＢのグルコース濃度の推定で絶対誤差が小さいことを示している。従って、遅延緩和を使用することにより、ＩＳＦグルコースセンサを用いて毛細管血グルコース濃度を推定する場合に明らかに精度が高くなる。
【表７】
2006527020.tif 000012
【０１４５】
この例３ではＩＳＦグルコース測定に使い捨て検査ストリップを用いて説明したが、ここで説明した較正の概念は、あらゆるＩＳＦグルコース測定センサ、特に半連続的及び連続的なグルコースセンサに適用することができる。前記した較正方法は、較正の前に遅延緩和を用いることによってＣＩＳＦ、ＴＩＳＦ、または毛細管血のグルコース濃度推定の精度を改善することができる。従って、当業者であれば、本開示を読めば、この例３で説明した較正のアルゴリズム（較正の式）を本発明の実施形態に従ったシステムに利用できることを理解できよう。例えば、較正アルゴリズムをサンプリングモジュールまたは分析モジュールに用いて、ＩＳＦ測定データに基づいて毛細管血のグルコース濃度を計算することができる。
【０１４６】
例４．圧力リングの往復動によるＩＳＦグルコース遅延緩和方法
２２人の糖尿病患者（男性１２人、女性１０人：タイプ１が９人、タイプ２が１３人：平均年齢が５３．５歳：平均ＢＭＩ（肥満度指数）が２５．４：発症からの平均経過年数が１８．０年）が倫理委員会が承認した検査に参加した。この検査では、５時間〜６時間に亘って１５分間隔（測定サイクル）で採取した３つの試料からグルコースを測定する。
【０１４７】
検査の際、７５ｇのブドウ糖液の経口摂取（１２人の患者、「７５ｇ摂取患者」と呼ぶ）または通常の食事（他の１０人の患者、「ＮＥＨ患者」と呼ぶ）で血糖を上げた。患者は、処方されたインスリン注射または経口投与で摂取を管理した。
【０１４８】
グルコース測定用の３つの試料は、標準的な指のランス（lancing）で採取した指の毛細管血と、患者のそれぞれ別の腕から採取した２つのＩＳＦ試料（後述するようにコントロールＩＳＦ及び試験ＩＳＦ）である。全ての試料採取時間をコンピュータ打刻で記録して、それぞれの測定間隔におけるそれぞれの試料のデータ対（時間とグルコース）を得ることができる。指毛細管血グルコース濃度は、２つのＯｎｅ Ｔｏｕｃｈ（登録商標）Ｕｌｔｒａ血中グルコース測定器（カリフォルニア州ミルピタス（Milpitas）に所在のライフスキャン（LifeScan））でそれぞれ測定した。ここで記録されるグルコース値は、それぞれの試料における２つの測定値の平均である。
【０１４９】
それぞれの腕からのＩＳＦ試料の採取は異なる方法で行った。コントロールＩＳＦ用の一方の腕（自由選択）では、それぞれのＩＳＦ試料は、背前腕のそれぞれ異なる部位から採取した。小径の針を皮膚層に最大２ｍｍまで刺入して約１μＬのＩＳＦを採取した。直径５．５ｍｍの圧力リングで最大１５Ｎの力を皮膚に加えてＩＳＦ試料を採取し易くした（平均採取時間は３．０秒、Ｎ＝５５３）。次いで、このＩＳＦ試料を、改良されたＯｎｅ Ｔｏｕｃｈ（登録商標）Ｕｌｔｒａグルコース測定ストリップの測定ゾーンに導入した。ストリップは、ＩＳＦを直接採取してこのストリップの測定ゾーンに導入できるように、ＩＳＦサンプリングシステムのアダプターとインターフェイスするように改良したものである。
【０１５０】
試験ＩＳＦ用の他方の腕では、一般的な連続的ＩＳＦ採取装置を背前腕に取り付けた。この装置は、医療用接着パッチで接着され、皮膚に約２ｍｍの深さまで刺入する小径の針と、その針を取り囲む圧力リングからなる。この圧力リングは、ＴＩＳＦを採取するために皮膚に向かって押し出される。この検査では、針の排出量に等しい３２０ｎＬのＩＳＦ試料を０．５μＬガラス毛管（ペンシルバニア州のブルーモール（Broomall）に所在のドラモンド・サイエンティフィック（Drammond Scientific））に採取した。
【０１５１】
必要量のＩＳＦを採取したら、毛管を取り外して、このＩＳＦを改良されたＯｎｅ Ｔｏｕｃｈ（登録商標）Ｕｌｔｒａグルコース測定ストリップに導入した。この第２のストリップの改良により、毛管からＩＳＦ試料を直接測定ゾーンに導入することができ、これにより通常のストリップよりも少量でも測定することができる。両方のＩＳＦグルコース測定のために、コントロールＩＳＦ試料及び試験ＩＳＦ試料の両方のＩＳＦグルコースを直接決定できるように、改良された測定ストリップを代理ＩＳＦでそれぞれ較正した。
【０１５２】
試験ＩＳＦ試料を採取する際、３２０ｎＬの試料の採取の間だけ圧力を加えた（平均採取時間は８５秒、Ｎ＝５３０）。必要量の試料を採取したら、針の周りのリングへの加圧は止めるが、針は皮膚に刺したままである。それぞれの１５分サイクル間隔の残りの時間は圧力を加えなかった。
【０１５３】
時間ベースでのＩＳＦグルコース値と血中グルコース値の比較のために、それぞれの試料を体から採取する時間をそのグルコース値に一致させるのが望ましい。つまり、試験ＩＳＦ試料の場合は、前の採取サイクルのため、サイクル中に実際に採取される３２０ｎＬのＩＳＦ試料が針の中に留まる（デッドボリューム３２０ｎＬ）ことから時間軸を１サイクルずらして調節した。このようにして、生理学的な遅延の正確な測定を、同じ相対時間で採取した指血液試料に対して実施することができる。
【０１５４】
図１５に、１人の患者についての例示的な経時変化プロットが示されている。これは、時間に対してプロットされた３つの試料のグルコース測定値の結果を示している。試験ＩＳＦの時間軸を１サイクルずらしたため、時間軸は、３つの試料が体から採取された時間を正確に表している。試験ＩＳＦの場合に時間軸を１サイクルずらすのは、その試料が体から採取されてもカニューレの３２０ｎＬの孔に留まり、次の時点の測定まで毛管に押し出されるのを待っているためである。従って、このプロットはＩＳＦ試料と血液試料との間の生理学的なグルコース遅延を正確に反映している。
【０１５５】
２２人の患者から収集した全てのデータの比較が図１６Ａ及び図１６Ｂに示され、クラーク・エラー・グリッド（Clarke Error Grid）に重ね合わされた方法比較プロットを示している。表８に、クラーク・エラー・グリッド統計、回帰統計（傾き、切片、相関係数Ｒ）、血液値とＩＳＦ値との標準誤差（Ｓｙ．ｘ）、平均偏り（％）、及び基準指血液グルコース値とＩＳＦグルコース値との間の平均絶対誤差（％）（ＭＰＡＥ）を示す。
【表８】
2006527020.tif 000013
【０１５６】
試験ＩＳＦ測定値における有意な系統的な偏りが存在し得ることに留意されたい。図１７に、両方のＩＳＦ測定値について基準指血液値に対するＩＳＦ測定値の偏りのプロットを示す。このプロットは、検査中の試料採取時間に対するものであって、０時間は各検査の開始である。このプロットは、１２人の７５ｇ摂取患者のデータを示す。なぜなら、７５ｇ摂取患者の方が、ＮＥＨ患者よりも血糖の範囲及び傾きが大きく、プロットを例示するのに適しているためである。コントロールＩＳＦ測定値のほぼ正弦波の偏りパターンは、経時変化プロットを映している。すなわち、血中グルコース上昇中は負に偏り、血中グルコースが下降する検査の最後に向かって概ね正の偏りに変わっている。しかしながら、試験ＩＳＦは、検査時間に対して概ね平坦な偏り応答であって、平均偏りは１０．７％である（全ての患者を含む全体で１０．０％、表８を参照）。この平坦な偏り応答は、全ての試験ＩＳＦ値から１０％を減じて容易に補正できる単純な較正オフセットの可能性を示している。
【０１５７】
図１８は、この偏り補正を実施した基準指血液グルコースに対する試験ＩＳＦグルコースの回帰プロットである。表９は、この平均中心化偏り補正（mean centering bias correction）を試験ＩＳＦ測定値（表８から１０％偏り補正）及びコントロールＩＳＦ測定値（表８から４．９％偏り補正）の両方に対して実施した場合のクラーク・エラー・グリッド、回帰、及び誤差統計を示す。このコントロールＩＳＦの偏り補正は全体の精度に殆ど影響を与えない。しかしながら、この偏り補正を行うと試験ＩＳＦの全体の精度が有意に改善される。つまり、試験ＩＳＦ測定値の誤差の大部分が、より厳密な更正法によって解決できる単純な較正誤差である可能性が高い。
【表９】
2006527020.tif 000014
【０１５８】
コントロールＩＳＦ測定値が殆ど影響を受けないことは（表８と表９のコントロールＩＳＦの結果の比較から分かる）、あらゆる較正誤差がこれらの測定値の誤差の小さな部分であることを示唆している。この結果は、ＩＳＦサンプリング領域に対して圧力リングの遅い往復動などの処置を実施した場合に、指血液グルコース測定値に対するＩＳＦグルコース測定値が改善される可能性を示している。
【０１５９】
直接採取したコントロールＩＳＦ試料の遅延と比べた場合に連続的ＩＳＦ抽出装置によって達成された遅延緩和の量を決定して、それぞれのＩＳＦ試料と基準指血液試料の間の平均グルコース遅延時間をそれぞれの患者について計算した。ＩＳＦグルコースと血液グルコースとの間の遅延は、ＩＳＦ測定値の時間軸を血液測定値の時間軸に対してスライドさせて、これらの測定値間の最小誤差を見つけて求めた。最小誤差にするために時間軸をスライドさせた距離（時間）が、特定の患者の得られた平均遅延である。この方法は、５７人の糖尿病患者に対する２５分の平均コントロールＩＳＦ遅延時間を求めるために既に用いた。この方法を、複合データセットの計算用から個人の患者の計算用に変更した。例えば、図１９Ａ及び図１９Ｂはそれぞれ、時間に対する誤差のプロットを示す。このプロットを用いて、この検査の１人の患者の平均コントロールＩＳＦ遅延時間及び平均試験ＩＳＦ遅延時間を決定する。
【０１６０】
表１０は、各患者の指血液グルコースに対する２つのＩＳＦ試料のそれぞれの平均遅延時間の要約を示す。患者２２人のうち１５人だけをここに示した。他の７人の患者（７５ｇ摂取群の１人とＮＥＨ患者の６人）は、計算に利用できるデータが不十分であった、または有意な遅延決定に必要な十分な血糖範囲の変化を示さなかった。表１０に示すように、それぞれの患者において、遅延時間がコントロールＩＳＦ試料に比べて試験ＩＳＦ試料で著しく減少している。平均すると、遅延が３５．８分も短縮され、平均遅延が３８．３分から２．５分に短縮され、生理学的遅延が９５％短縮された。
【表１０】
2006527020.tif 000015
【０１６１】
興味深いことに、ＩＳＦグルコースと血液グルコースとの自然の偏りが、ここに記載した検査に適用した往復動圧力リングなど血液の潅流を増大させる方法によって著しく減少したことが明らかである。従って、往復動圧力リングをこの検査に適用してＩＳＦサンプリング部位周囲の血液の潅流を増大させて、生理学的遅延（すなわちＩＳＦグルコース遅延）を著しく緩和できるという仮説を立てることができる。
【０１６２】
本発明の好適な実施形態を図面を用いて説明してきたが、当業者であれば、このような実施形態が例示目的であることを理解できよう。当業者は、本発明から逸脱することなく様々な変更形態、変形形態、及び置換形態に想到するであろう。
【０１６３】
使用者の間質液（ＩＳＦ）中の分析物を監視するためのシステムであって、使用者の間質液中の分析物を測定するための分析モジュールを含むカートリッジと、そのカートリッジに電子的に接続されたローカル制御モジュールとを含み、このローカル制御モジュールが、分析モジュールから測定データを受け取りそのデータを保存するように構成されており、この分析モジュールが、使用者の標的部位に少なくとも部分的に埋め込むように構成された分析センサを含み、この分析モジュールが、標的部位の近傍の体に圧力を加えるように適合された少なくとも１つの圧力リングを含み、この分析モジュールが、圧力リングが往復動方式で圧力を加えてＩＳＦグルコース遅延を緩和できるように構成されている。このシステムの分析モジュールは、ＩＳＦグルコース遅延を更に緩和するために遅延緩和化学物質を利用することもできる。この分析モジュールは、ＩＳＦグルコース遅延を更に緩和するために超音波を利用することもできる。この分析モジュールは、ＩＳＦグルコース遅延を更に緩和するために熱を利用することもできる。この分析モジュールは、ＩＳＦグルコース遅延を更に緩和するために真空を利用することもできる。この分析モジュールは、ＩＳＦグルコース遅延を更に緩和するために電位を利用することもできる。この分析モジュールは、ＩＳＦグルコース遅延を更に緩和するために非往復動方式の体の機械的処置を利用することもできる。
【０１６４】
体液試料を抽出してその試料中のグルコースを監視するためのシステムであって、体から体液試料を抽出するためのサンプリングモジュール及びその体液試料中のグルコースを測定するための分析モジュールを有する使い捨てカートリッジと、その使い捨てカートリッジに電子的に接続されたローカル制御モジュールとを含み、このローカル制御モジュールが、分析モジュールから測定データを受け取りそのデータを保存するように構成されており、これら分析モジュール及びローカル制御モジュールの少なくとも一方が、毛細管血の測定グルコース濃度と分析モジュールからの測定データに依存する較正アルゴリズムを利用する。この段落のこのシステムでは、体液試料はＩＳＦ試料であり、分析モジュールからの測定データはＩＳＦグルコース遅延緩和で得られる。このシステムのサンプリングモジュールは、少なくとも１つの圧力リングを含む。このサンプリングモジュールはまた、圧力リングが往復動方式で圧力を加えてＩＳＦグルコース遅延を緩和できるように構成されている。このサンプリングモジュールはまた、刺入部材と、往復動方式で圧力を加えてＩＳＦグルコース遅延を緩和できる少なくとも１つの圧力リングとを含む。
【０１６５】
使用者の体液中の分析物を監視するためのシステムであって、体液試料中の分析物を測定するための分析モジュールを有する使い捨てカートリッジと、その使い捨てカートリッジに電子的に接続されたローカル制御モジュールとを含み、このローカル制御モジュールが、分析モジュールから測定データを受け取りそのデータを保存するように構成されており、これら分析モジュール及びローカル制御モジュールの少なくとも一方が、毛細管血の測定グルコース濃度と分析モジュールからの測定データに依存する較正アルゴリズムを利用する。この段落のこのシステムでは、体液試料はＩＳＦ試料であり、分析モジュールからの測定データはＩＳＦグルコース遅延緩和で得られる。このシステムのサンプリングモジュールは、少なくとも１つの圧力リングを含む。このシステムのサンプリングモジュールはまた、圧力リングが往復動方式で圧力を加えてＩＳＦグルコース遅延を緩和できるように構成されている。このシステムのサンプリングモジュールはまた、刺入部材と、往復動方式で圧力を加えてＩＳＦグルコース遅延をできる少なくとも１つの圧力リングとを含む。
【０１６６】
体液試料を抽出してその試料中の分析物を監視するためのシステムであって、体から体液試料を抽出するためのサンプリングモジュール及びその体液試料中の分析物を測定するための分析モジュールを有する使い捨てカートリッジと、その使い捨てカートリッジに電子的に接続されたローカル制御モジュールとを含み、このローカル制御モジュールが、分析モジュールから測定データを受け取りそのデータを保存するように構成されており、このサンプリングモジュールが、微小透析を用いた試料抽出法を利用する。この段落のこのシステムのサンプリングモジュールは、間質液（ＩＳＦ）試料を抽出してそのＩＳＦ試料中のグルコースを測定するように構成され、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するための手段を含む。このシステムのＩＳＦグルコース遅延を緩和するための手段は、遅延緩和化学物質を利用することができる。ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこの手段は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために超音波を利用することもできる。ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこの手段は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために熱を利用することもできる。ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこの手段は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために真空を利用することもできる。ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこの手段は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために電位を利用することもできる。ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこの手段は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために体の機械的処置を利用することもできる。ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこの手段は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために化学物質、超音波、熱、真空、電位、及び体の機械的な処置の少なくとも２つを組み合わせることもできる。
【０１６７】
体液試料を抽出してその試料中の分析物を監視するためのシステムであって、体から体液試料を抽出するためのサンプリングモジュール及びその体液試料中の分析物を測定するための分析モジュールを有する使い捨てカートリッジと、その使い捨てカートリッジに電子的に接続されたローカル制御モジュールとを含み、このローカル制御モジュールが、分析モジュールから測定データを受け取りそのデータを保存するように構成されており、このサンプリングモジュールが、限外濾過を用いた試料抽出法を利用する。この段落のこのシステムのサンプリングモジュールは、間質液（ＩＳＦ）試料を抽出してそのＩＳＦ試料中のグルコースを測定するように構成され、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するための手段を含む。このシステムのＩＳＦグルコース遅延を緩和するための手段は、ＩＳＦグルコース遅延緩和化学物質を利用することができる。ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこの手段は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために超音波を利用することもできる。ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこの手段は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために熱を利用することもできる。ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこの手段は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために真空を利用することもできる。ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこの手段は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために電位を利用することもできる。ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこの手段は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために体の機械的処置を利用することもできる。ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこの手段は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために化学物質、超音波、熱、真空、電位、及び体の機械的処置の少なくとも２つを組み合わせることもできる。
【０１６８】
体液試料を抽出してその試料中の分析物を監視するためのシステムであって、体から体液試料を抽出するためのサンプリングモジュール及びその体液試料中の分析物を測定するための分析モジュールを有する使い捨てカートリッジと、その使い捨てカートリッジに電子的に接続されたローカル制御モジュールとを含み、このローカル制御モジュールが、分析モジュールから測定データを受け取りそのデータを保存するように構成されており、このサンプリングモジュールが、レーザーを用いた試料抽出法を利用する。この段落のこのシステムのサンプリングモジュールは、間質液（ＩＳＦ）試料を抽出してそのＩＳＦ試料中のグルコースを測定するように構成され、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するための手段を含む。このシステムのＩＳＦグルコース遅延を緩和するための手段は、遅延緩和化学物質を利用することができる。ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこの手段は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために超音波を利用することもできる。ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこの手段は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために熱を利用することもできる。ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこの手段は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために真空を利用することもできる。ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこの手段は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために電位を利用することもできる。ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこの手段は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために体の機械的処置を利用することもできる。ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこの手段は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために化学物質、超音波、熱、真空、電位、及び体の機械的処置の少なくとも２つを組み合わせることもできる。
【０１６９】
体液試料を抽出してその試料中の分析物を監視するためのシステムであって、体から体液試料を抽出するためのサンプリングモジュール及びその体液試料中の分析物を測定するための分析モジュールを有する使い捨てカートリッジと、その使い捨てカートリッジに電子的に接続されたローカル制御モジュールとを含み、このローカル制御モジュールが、分析モジュールから測定データを受け取りそのデータを保存するように構成されており、このサンプリングモジュールが、逆イオン導入を用いた試料抽出法を利用する。この段落のこのシステムのサンプリングモジュールは、間質液（ＩＳＦ）試料を抽出してそのＩＳＦ試料中のグルコースを測定するように構成され、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するための手段を含む。このシステムのＩＳＦグルコース遅延を緩和するための手段は、遅延緩和化学物質を利用することができる。ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこの手段は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために超音波を利用することもできる。ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこの手段は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために熱を利用することもできる。ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこの手段は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために真空を利用することもできる。ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこの手段は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために電位を利用することもできる。ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこの手段は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために体の機械的処置を利用することもできる。ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこの手段は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために化学物質、超音波、熱、真空、電位、及び体の機械的処置の少なくとも２つを組み合わせることもできる。
【０１７０】
体液試料を抽出してその試料中の分析物を監視するためのシステムであって、体から体液試料を抽出するためのサンプリングモジュール及びその体液試料中の分析物を測定するための分析モジュールを有する使い捨てカートリッジと、その使い捨てカートリッジに電子的に接続されたローカル制御モジュールとを含み、このローカル制御モジュールが、分析モジュールから測定データを受け取りそのデータを保存するように構成されており、このサンプリングモジュールが、電気穿孔を用いた試料抽出法を利用する。この段落のこのシステムのサンプリングモジュールは、間質液（ＩＳＦ）試料を抽出してそのＩＳＦ試料中のグルコースを測定するように構成され、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するための手段を含む。このシステムのＩＳＦグルコース遅延を緩和するための手段は、遅延緩和化学物質を利用することができる。ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこの手段は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために超音波を利用することもできる。ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこの手段は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために熱を利用することもできる。ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこの手段は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために真空を利用することもできる。ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこの手段は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために電位を利用することもできる。ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこの手段は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために体の機械的処置を利用することもできる。ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこの手段は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために化学物質、超音波、熱、真空、電位、及び体の機械的処置の少なくとも２つを組み合わせることもできる。
【０１７１】
体液試料を抽出してその試料中の分析物を監視するためのシステムであって、体から体液試料を抽出するためのサンプリングモジュール及びその体液試料中の分析物を測定するための分析モジュールを有する使い捨てカートリッジと、その使い捨てカートリッジに電子的に接続されたローカル制御モジュールとを含み、このローカル制御モジュールが、分析モジュールから測定データを受け取りそのデータを保存するように構成されており、このサンプリングモジュールが、超音波を用いた試料抽出法を利用する。この段落のこのシステムのサンプリングモジュールは、間質液（ＩＳＦ）試料を抽出してそのＩＳＦ試料中のグルコースを測定するように構成され、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するための手段を含む。このシステムのＩＳＦグルコース遅延を緩和するための手段は、遅延緩和化学物質を利用することができる。ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこの手段は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために超音波を利用することもできる。ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこの手段は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために熱を利用することもできる。ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこの手段は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために真空を利用することもできる。ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこの手段は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために電位を利用することもできる。ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこの手段は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために体の機械的処置を利用することもできる。ＩＳＦグルコース遅延を緩和するためのこの手段は、ＩＳＦグルコース遅延を緩和するために化学物質、超音波、熱、真空、電位、及び体の機械的処置の少なくとも２つを組み合わせることもできる。
【０１７２】
使用者の体液中の分析物を監視するためのシステムであって、体液試料中の分析物を測定するための分析モジュールを有する使い捨てカートリッジと、その使い捨てカートリッジに電子的に接続されたローカル制御モジュールとを含み、このローカル制御モジュールが、分析モジュールから測定データを受け取りそのデータを保存するように構成されており、この分析モジュールが、使用者に少なくとも部分的に埋め込むように構成された分析センサを含む。この段落のこのシステムの分析センサは、ＩＳＦグルコース分析センサであり、分析モジュールは更にグルコース遅延を緩和するための手段を含む。このシステムのＩＳＦグルコース遅延を緩和するための手段は、分析センサが使用者に少なくとも部分的に埋め込まれた状態で、その使用者に圧力を加えるように適合された少なくとも１つの圧力リングを含む。
【０１７３】
ここに記載した本発明の実施形態の様々な代替形態を用いて本発明を実施できることを理解されたい。添付の特許請求の範囲が本発明を規定するものであり、これらの請求項及び相当物の範囲に含まれる方法及び構造も本発明に包含されるものである。
【図面の簡単な説明】
【０１７４】
【図１】本発明の例示的な実施形態に従った、体液試料を抽出しその抽出物中の分析物を監視するシステムの簡易ブロック図である。
【図２】使用者の皮膚層に配置された本発明の実施形態に従ったＩＳＦサンプリングモジュールの簡易模式図であって、一点鎖線の矢印が機械的な相互作用を示し、実線の曲がった矢印がＩＳＦの流れを示し、要素２８の実線の矢印が圧力を示している。
【図３】本発明の例示的な実施形態に従った分析モジュール及びローカル制御モジュールの簡易ブロック図である。
【図４】本発明の例示的な実施形態に従った分析モジュール、ローカル制御モジュール、及びリモート制御モジュールの簡易ブロック図である。
【図５】本発明の例示的な実施形態に従ったリモート制御モジュールの簡易ブロック図である。
【図６】本発明の例示的な実施形態に従った使い捨てカートリッジ及びローカル制御モジュールの上からの斜視図である。
【図７】図６の使い捨てカートリッジ及びローカル制御モジュールの底面からの斜視図である。
【図８】使い捨てカートリッジ及びローカル制御モジュールが使用者の腕に取り付けられた、本発明の別の例示的な実施形態に従ったシステムの斜視図である。
【図９】本発明の例示的な実施形態に従った抽出装置の簡易側断面図である。
【図１０】本発明の別の例示的な実施形態に従った抽出装置の一部の斜視図である。
【図１１】図１０の抽出装置の簡易側断面図である。
【図１２】図９の抽出装置を用いて実施した試験の潅流を時間の関数として示すグラフである。
【図１３】本発明の例示的な一実施形態に従ったプロセスの一連のステップを例示するフローチャートである。
【図１４】本発明の更なる実施形態に従った抽出装置の一部の簡易側断面図である。
【図１５】指の毛細管血、コントロールＩＳＦ試料、及び試験ＩＳＦ試料から決定したグルコースプロフィールを示す、時間に対するグルコース濃度の経時変化プロットである。
【図１６Ａ】指の毛細管血グルコースに対するコントロールＩＳＦグルコースに対してクラーク・エラー・グリッド（Clarke Error Grid）に重ねられた回帰を示す図である。
【図１６Ｂ】指の毛細管血グルコースに対する試験ＩＳＦグルコースに対してクラーク・エラー・グリッドに重ねられた回帰を示す図である。
【図１７】試験ＩＳＦグルコース測定値とコントロールＩＳＦグルコース測定値の両方についての相対的時間に対する偏り（％）のプロットである。
【図１８】指の毛細管血グルコースに対する偏りが補正された試験ＩＳＦグルコースに対してクラーク・エラー・グリッドに重ねられた回帰を示す図である。
【図１９Ａ】コントロールＩＳＦの遅延に対するＲＭＳ（％）（ＣＶ）として誤差を示す図である。
【図１９Ｂ】試験ＩＳＦの遅延に対するＲＭＳ（％）（ＣＶ）として誤差を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【国際調査報告】
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