(57)【要約】【解決すべき課題】  少量の生物生産物試料を均一に且つ再現性良く冷凍及び解凍するためのシステムを開発すること。【解決手段】  少量の生物医薬及び生物製剤のための凍結及び解凍ユニットを提供する。この凍結及び解凍ユニットは、小規模で少なくとも一つの生物生産物の凍結及び解凍の少なくとも一つを行なうための、少なくとも二つの対向面を含むユニットを含む。少なくとも二つの対向面の少なくとも一つは凍結及び解凍の少なくとも一つのための少なくとも一つの駆動装置に連結可能であり、且つ、少なくとも二つの対向面は、生物生産物を凍結及び解凍の少なくとも一つをするために、より大規模なユニットの凍結経路の長さ又はその一部に応じて比例して隔てられている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一つの生物生産物の凍結及び解凍の少なくとも一つを行なうための装置であって、
小規模で少なくとも一つの生物生産物の凍結及び解凍の少なくとも一つを行なうための、少なくとも二つの対向面を含むユニットを含み、
少なくとも二つの対向面の少なくとも一つが凍結及び解凍の少なくとも一つのための少なくとも一つの駆動装置に連結可能であり、且つ、少なくとも二つの対向面が、生物生産物を凍結及び解凍の少なくとも一つをするために、より大規模なユニットの凍結経路の長さ又はその一部に応じて比例して隔てられているものである装置。
【請求項２】
凍結及び解凍の少なくとも一つを行なうための少なくとも一つの駆動装置をさらに含む請求項１記載の装置であって、該少なくとも一つの駆動装置が少なくとも二つの対向面の少なくとも一つと連結可能である装置。
【請求項３】
少なくとも一つの駆動装置が熱伝導流体のための少なくとも一つの導管を含むものである、請求項２記載の装置。
【請求項４】
少なくとも一つの導管が湾曲した導管を含むものである、請求項３記載の装置。
【請求項５】
複数の生物生産物容器を保持するためのユニットに連結した少なくとも二つの締め付けアレーをさらに含む、請求項１記載の装置。
【請求項６】
少なくとも二つの締め付けアレーがユニットの少なくとも二つの対向面に連結しているものである、請求項５記載の装置。
【請求項７】
少なくとも二つの対向面が凍結経路の長さに応じて約１対１に比例して隔てられているものである、請求項１記載の装置。
【請求項８】
少なくとも一つの生物生産物を含むための、ユニット内に位置を定めうる少なくとも一つの容器をさらに含む、請求項１記載の装置。
【請求項９】
ユニットが少なくとも一つの生物生産物を保持するための複数の部屋を含むものである、請求項１記載の装置。
【請求項１０】
複数の部屋を作りだすための少なくとも一つの分割壁をさらに含む、請求項９記載の装置。
【請求項１１】
少なくとも一つの分割壁の少なくとも一つが取外し可能である、請求項１０記載の装置。
【請求項１２】
ユニットのための熱伝導用クラッディングをさらに含む、請求項１記載の装置。
【請求項１３】
熱伝導用クラッディングが金属を含むものである、請求項１２記載の装置。
【請求項１４】
小規模で少なくとも一つの生物生産物の凍結及び解凍の少なくとも一つを行なうための、少なくとも二つの対向面を含むユニット、
凍結及び解凍の少なくとも一つを行なうための、少なくとも二つの対向面の少なくとも一つに連結可能な少なくとも一つの駆動装置、及び
ユニット内に少なくとも一つの生物生産物標本を収容する少なくとも一つの容器、
を含む小規模で少なくとも一つの生物生産物の凍結及び解凍の少なくとも一つを行なうためのシステムであって、
該少なくとも二つの対向面が、生物生産物の凍結及び解凍の少なくとも一つを行なうため、大規模ユニットの凍結経路の長さ又はその一部に応じて比例して隔てられているものである、システム。
【請求項１５】
少なくとも一つの駆動装置が、熱伝導流体のための少なくとも一つの導管を含むものである、請求項１４記載のシステム。
【請求項１６】
少なくとも一つの導管が、湾曲した導管を含むものである、請求項１５記載のシステム。
【請求項１７】
複数の生物生産物容器を保持するためのユニットに連結された少なくとも二つの締め付けアレーをさらに含む、請求項１４記載のシステム。
【請求項１８】
少なくとも二つの締め付けアレーがユニットの少なくとも二つの対向面に連結されているものである、請求項１７記載のシステム。
【請求項１９】
少なくとも二つの対向面が、凍結経路の長さに応じて約１対１に比例して隔てられているものである、請求項１４記載のシステム。
【請求項２０】
少なくとも一つの容器が、ユニットと一体になっているものである、請求項１４記載のシステム。
【請求項２１】
少なくとも一つの容器が、少なくとも一つの生物生産物を保持するための複数の部屋を含むものである、請求項２０記載のシステム。
【請求項２２】
複数の部屋を作りだすための少なくとも一つの分割壁をさらに含む、請求項２１記載のシステム。
【請求項２３】
少なくとも一つの分割壁の少なくとも一つが取外し可能なものである、請求項２２記載のシステム。
【請求項２４】
少なくとも一つの容器が、ユニットとは別個のものであり、且つユニット内に位置を定めうるものである、請求項１４記載のシステム。
【請求項２５】
ユニットのための熱伝導用クラッディングをさらに含む、請求項１４記載のシステム。
【請求項２６】
熱伝導用のクラッディングが金属を含むものである、請求項２５記載のシステム。
【請求項２７】
小規模で少なくとも一つの生物生産物の凍結及び解凍の少なくとも一つを行なう方法であって、
少なくとも一つの生物生産物の凍結及び解凍の少なくとも一つを行なうための、少なくとも二つの対向面を含むユニットを提供する工程、
少なくとも二つの対向面の少なくとも一つを凍結及び解凍の少なくとも一つのための少なくとも一つの駆動装置に連結する工程、及び
ユニット内に位置が定められている少なくとも一つの生物生産物に対し凍結及び解凍の少なくとも一つを実行する工程、
を含む方法。
【請求項２８】
ユニット内に少なくとも一つの生物生産物の位置を定める工程をさらに含む、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
生物生産物が容器内に位置付けされ、且つ、位置を定める工程がユニット内に容器を位置付ける工程を含むものである、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
ユニットが少なくとも一つの生物生産物を収容するための複数の部屋を含むものであり、該方法が複数の部屋の少なくとも一つ内に少なくとも一つの生物生産物を位置付ける工程をさらに含む、請求項２７記載の方法。
【請求項３１】
上記実行する工程が、少なくとも一つの駆動装置と少なくとも一つの生物生産物の間の熱交換の速度を制御する工程を含むものである、請求項２７記載の方法。
【請求項３２】
ユニットに少なくとも一つの熱伝導用クラッディングを結合させる工程をさらに含む、請求項２７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に生物医薬及び生物製剤の凍結及び解凍に関する。より具体的には、本発明は、規模を縮小したシステムを用いて、少量の若しくは試料量の生物医薬及び生物製剤の制御された凍結及び解凍を行なうことによる保存及び加工処理に関する。
【背景技術】
【０００２】
例えば、タンパク質、細胞、抗体、医薬、血漿、血液、生物緩衝溶液、細胞培養培地、ウイルス、血清、細胞断片、細胞成分、及び任意の他の生物生産物を含むがこれらに限定されない生物医薬及び生物製剤（集合的に「生物生産物」）の保存（凍結による貯蔵）及び加工処理（凍結及び解凍）は、しばしば改造された市販の規模の凍結装置を用いて大規模で行ないその後部屋で解凍する必要がある。これらの方法は、重大な生産物分解若しくは損失を招く最適でない加工処理条件を作りだす。例えば、生物生産物は１リットルから５００リットルまでに及ぶ容器中で凍結及び解凍されうる。
【０００３】
しかしながら、このような大容量で生物生産物の凍結及び解凍に従事している会社や研究機関は、この意図された装置を用いた加工処理中に生物生産物がどのように反応しているかを充分に試験する能力も殆ど無いままにそうしている。これは危険であり費用がかかる。生物生産物がその加工処理の間に損害を被るとするならば特にそうである。
【０００４】
バイアルや瓶などの小さな容器を用いて行なわれ、一定の温度設定を有する実験室の冷凍庫或いは部屋の環境の温度設定を変更できる特殊な冷凍室中に置かれた、少量の不安定な生物生産物を保存及び加工処理するための確立された決まりきった業務でさえも危険がある。このような凍結方法は容器毎に温度勾配が生じ、凍結条件及び加工処理条件に重大な相違をもたらし、続いて生産物の分解及び／又は損失をもたらす。さらに、小さな容器を冷窒素ガス（典型的には液体窒素から形成される）中に置き、一定期間にわたって該容器を冷却し、次いでそれを液体窒素中に突っ込むことにより保存及び加工処理することは生産物の容積を横断する無制御な凍結を生じさせるだけでなく、冷却及び凍結の容器毎の相違をもたらす場合がある。
【０００５】
さらに、少量の生物生産物の解凍は通常室温にそれを放置することにより行なわれ、従って、該生産物に有害でありうるゆっくりとした且つ制御されていない解凍をもたらす。急速な且つ制御された解凍はより高品質を作りだし、生産物の分解及び／又は損失を最小にするか若しくは排除する。
【０００６】
少量の生物生産物の凍結及び解凍による保存及び加工処理は通常、凍結の前に生産物を過冷却することを伴う。小さな容器での生産物の過冷却は、容器の大きさ、温度勾配、冷却速度、及び氷核形成部位の存在に依存する。過冷却は容器毎に異なり、反復できないプロセスとなる場合がある。過冷却は、温度が約０℃に上昇すると共に生産物容量の一部の急速（フラッシュ）な凍結を生じ、続いて生産物の残りの部分のよりゆっくりとした凍結を生ずる。過冷却とフラッシュ凍結は両方とも生産物には有害でありうる。これらは反復できない方法で起こるので、生産物の品質は容器の間で変動する場合がある。過冷却を最小化若しくは排除すれば、生産物の均一な加工処理及び生産物の全体的により高い品質を与え得る。
【特許文献１】記載なし。
【非特許文献１】記載なし。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、生産物容量の全体にわたって制御された方法で少量の生物生産物の凍結（過冷却なしに）及び解凍加工処理を信頼性良く反復して行ない、それにより矛盾のない凍結条件及び解凍条件を提供する方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
簡単に述べれば、本発明は、少量の生物生産物を凍結及び／又は解凍するための装置、システム及び方法を提供することにより、上記の必要を満たすものである。
【０００９】
上記に基づき、少量の生物生産物を凍結及び／又は解凍するための凍結及び解凍のユニットを提供することが本発明の一つの目的である。
【００１０】
本発明は、第一の側面で、少なくとも一つの生物生産物を凍結及び／又は解凍するための装置を提供する。この装置は少量で少なくとも一つの生物生産物を凍結及び／又は解凍するためのユニットを含み、該ユニットは少なくとも二つの対向面を有する。この対向面の少なくとも一つは凍結及び／又は解凍のための少なくとも一つの駆動装置に連結可能である。これらの面は生物生産物を凍結及び／又は解凍するための大規模ユニットの凍結経路の長さ又はその一部に応じて比例して隔てられている。
【００１１】
本発明は、第二の側面において、小規模で、少なくとも一つの生物生産物の凍結及び／又は解凍を行なうためのシステムを提供する。このシステムは、小規模で少なくとも一つの生物生産物を凍結及び／又は解凍するためのユニットを含み、このユニットは少なくとも二つの対向面、対向面の少なくとも一つに連結できる凍結及び／又は解凍のための少なくとも一つの駆動装置、及びユニット内にある少なくとも一つの生物生産物標本を含む少なくとも一つの容器を含む。上記対向面は生物生産物を凍結及び／又は解凍するための大規模なユニット若しくはその一部の凍結経路の長さに応じて比例して隔てられている。
【００１２】
本発明は、第三の側面において、小規模で少なくとも一つの生物生産物の凍結及び／又は解凍を行なう方法を提供する。この方法は、少なくとも一つの生物生産物を凍結及び／又は解凍するための、少なくとも二つの対向面を含むユニットを提供する工程を含む。この方法はさらに、対向面の少なくとも一つを凍結及び／又は解凍のための少なくとも一つの駆動装置と連結する工程、及び上記ユニット内に置かれている少なくとも一つの生物生産物を凍結及び／又は解凍する工程を含む。
【００１３】
本発明のこれら及び他の目的、特徴及び長所は、添付の図面と共に記載された本発明の種々の側面についての下記の詳細な説明から明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
図１は、本発明に基づく、凍結／解凍駆動装置１２と連結した凍結及び解凍ユニット１０の一例を示す。この例では、凍結駆動装置と解凍駆動装置は同一であるが、そうである必要はない。この例における凍結及び解凍ユニットは長方形の形状をしているが、他の形状、例えば、角柱状の台形状、長斜方形、円柱形、又は楕円形などであってもよい。このユニットの側面パネル（例えば、側面パネル２４）は、例えば、金属などの種々の材料から作ることができる。この複数の側面パネルは、例えば、ボルトでこれらを締めることにより、種々の方法で一緒に連結することができる。金属の一例はステンレススチールである。側面パネルの材料は意図する適用に合致するように選択するのが好ましい。例えば、ゆっくりした凍結又は解凍プロセスが望ましい場合は、ポリマーの材料が一例である。そして中程度の凍結又は解凍プロセスが望ましい場合はステンレススチールがその目的を達成するのに役立つ材料の一例である。
【００１５】
図１におけるユニット１０の中には二つの凍結／解凍駆動装置が存在するが、異なる数の、例えば一つの側面に連結した一つの凍結／解凍駆動装置を使用することができるであろうことが理解されよう。
【００１６】
ユニット１０は、例えば、試料サイズの生物生産物について凍結及び解凍の特性を試験するために使用することができる。別の一例として、ユニット１０は、使用される容器の大きさ（単数又は複数）（図３を参照のこと）が本質的に最終生産物の容量である場合に、複数の少量の生物生産物を独立に保存及び加工処理するために使用することができる。
【００１７】
示されるように、図１の複数の凍結／解凍駆動装置は、生物生産物のための直線状の凍結経路を作りだすために凍結及び解凍ユニットの反対側の側面に連結される。凍結／解凍駆動装置１２はそれぞれ、それを通って熱伝導流体（図示しない）が、例えば、導管の入口１６から出口１８へ流れるであろう湾曲した導管１４を含む。この凍結／解凍駆動装置は、例えば、熱交換流体などの熱交換媒体のための導管を備えた、例えば、プレートの形状を採ることができる。凍結／解凍駆動装置の流体を流すための内部の溝は、凍結の間はユニット／容器から流体へ、解凍の間は流体からユニット／容器の中へと流れる制御された均一な熱伝導流束のために流れの均一性と乱流化を与えるように設計される。使用しうるであろう熱伝導流体のこの種の例には、液体シリコン、エチレングリコール、及び塩系のブラインが含まれる。凍結プロセスを監視し制御する一つの方法は、入口と出口の両方で冷却液の温度を監視することである。この監視は自動化できるであろう（例えば、コンピュータ及び／又はコントローラを用いて）、そして入口における熱伝導流体の温度は具体的適用において要求される凍結の温度／速度又はパターンを実行するように制御できるであろう。例えば、冷却液の温度はより大きな容器中の生物生産物の凍結パターンを再現するように制御できるであろう。
【００１８】
別の実施態様では、図１に示す一個の湾曲した導管１４が、水平に平行になっており各導管中の流れが直ぐ隣の導管に対して同一方向か又は反対方向かのいずれかである幾つかの別々の導管の代わりとなりうるであろう。このような設計は、側面パネル（例えば、側面パネル２４）の上面と底面の間の温度勾配の問題を取り扱う。
【００１９】
熱伝導構造体（例えば、図１の凍結／解凍駆動装置１２）と凍結及び解凍ユニットの側面（例えば、図１の側面パネル２４）の接触、及び熱伝導構造体と熱伝導媒体（例えば、熱伝導流体）の接触は、凍結及び解凍の開始を決定し、その後の液体−固体界面の移動を決定する。本明細書における実施例の設計は、生産物／容器と熱伝導構造体と熱伝導媒体の間の熱流束の高い均一性を明らかにする。この実施例の設計はこれらのユニットを通る熱流束の高い均一性を確実にし、従って、凍結及び解凍の一貫性を確保する。
【００２０】
凍結及び解凍ユニット１０は、図２に最も良く示される二つの締め付けアレー２０をも含む。この実施例では、締め付けアレーは同一であるが、その必要は必ずしもないことが理解されるであろう。図３に示すように、締め付けアレー２０の目的は、加工処理及び保存のため生物生産物を貯蔵する複数の容器（この例ではバッグ２８）を保持することである。そのようなものとして、様々な機械的設計が本発明の精神を逸脱することなくこの目的を達成しうるであろう。この締め付けアレーはこの目的を達成するための機構の一例に過ぎない。示されるように、凍結／解凍駆動装置の設置は、バッグの中心へと内部に向かって移動する凍結前線３０及び３１を結果として生ずる。この凍結前線は、バッグの底面が上面よりも早く凍結するというテイパー形状を形成し、それにより液体−固体遷移により生産物の凍結部分が容積の膨張を受けるにつれ未凍結の液体を垂直に膨張させる。このテイパー角は、僅かな負の角度（約マイナス１５℃）から０℃を通って示されるように９０℃よりも小さい正の角度まで広い範囲を包含することができる。
【００２１】
図３にも示すように、ユニット１０の使用可能な幅３２は、生物生産物の凍結に関して得られる情報を最大にするため、試験に用いられる場合、対応する大規模加工処理で用いられる凍結面の間の距離に応じて作成されるのが好ましい。例えば、対向側面の間の使用可能な幅が８ｃｍであるのは、凍結又は解凍それぞれのため冷却した又は加熱した面を各側面に接触させる生物生産物の大規模容器では普通のことである。しかしながら、種々の幅が、大規模加工処理並びに生物生産物の凍結／解凍を模倣して決められ、例えば大規模加工処理における幅のある割合が適用されうるであろうことは理解されるであろう。それ故、試験目的のために用いられる場合は、該ユニットは、例えば、同じ面の割合を維持することにより、大規模で経験したことを示すように外挿されうる情報を与えるような大きさとすることが好ましい。
【００２２】
ユニット１０の使用可能幅３２はバッグ２８の使用可能幅に対応する。別の一実施例では、バッグ２８の使用可能幅は、より大きなサイズのバッグの断面、即ち「スライス」をまねるため、より大きなサイズのバッグの厚みに近似させる。この対応は、より大きなサイズで予想される経験を示すように外挿するという目的にとって有用な小さなサイズのバッグの加工処理から得られうる情報を最大化する。この実施例では、小さなサイズの加工処理においてより大きなバッグが望まれる場合は、より大きなサイズのバッグとのこの対応を維持するために、より小さなサイズのバッグの大きさは高さのみを変えることが好ましい。
【００２３】
ところで図２に戻ると、締めつけアレーのそれぞれは締めつけ対、例えば締めつけ対２１のアレーを含む。各対はパネル２４に関して固定してある第一の部品２２とパネル２４に関して移動可能である第二の部品２５を含む。部品２５は示された締めつけ部位に設置された弾性体である。例えば、一つ以上の弾性体が部品２５内に設置され、パネル２４に部品２５を保持するファスナー（即ち、コネクター２７）に連結されても良い。このような例では、この弾性体は部品２５を一つの方向に押すであろうそしてスロットは部品２５を第一の部品２２の方へ、閉鎖位置へと移動させるであろう。操作する者が部品２５の端２６を押し下げると、部品２５は下方に動き、角度をもつスロット２８に沿ったコネクター２７の動きのため部品２２から離れていく。このようにして、締めつけアレーはバッグを容易に挿入及び取り外し可能とする。
【００２４】
この実施例における締めつけ具及び凍結／解凍駆動装置は、液体の過冷却の最小化若しくは除去を確実にするため必要な局部的温度勾配及び核形成部位を与えるように生物生産物容器との関連で位置付けされる。凍結及び解凍ユニットの側面と接触している凍結／解凍駆動装置の形状は容器末端における初期氷核形成に有利な、局部的温度勾配並びに熱伝導パターンを提供する。凍結／解凍駆動装置は、該ユニットと凍結／解凍駆動装置の間の最適熱伝導パターン及び氷核形成のための温度プロフィール及びその後の熱の除去（及び解凍のための送達）を作り出すように形成される。この凍結／解凍駆動装置は、例えば、固体であっても、例えば、図１に示すようなその中を通って循環する熱伝導流体を有する中空体であっても良い。
【００２５】
図４は、大規模加工処理（１０Ｌ試料）と比べた、図１のシステムで二つの異なる日に加工処理された場合の試料サイズ（この例では３０ｍＬ）容器についての、Ｙ軸４２に温度、Ｘ軸４４に時間（時）をとった凍結様相の一例を示すグラフ４０である。両方のサイズについての結果は同一標本のタイプに対するものである。グラフ中の線４６は第二日におけるＬＰＴＦ（凍結する最後の点）についての結果を示し、線４８は図１のシステムで試験した第一日についてのＬＰＴＦ結果を示す。この例では、ＬＰＴＦは容器の上部中央の部分にある。同一生物生産物の１０リットル標本に対する大規模加工処理についての結果４９も比較のためにグラフ中に示してある。最後に、グラフ４０は温度設定値４１及び熱伝導流体供給部４３の温度（これは加工処理の間に変化してもよい）をも示す。また、流体供給部及び出口の温度は監視し、制御計画において使用することが好ましい。
【００２６】
図４の例でグラフで示すように、多段階温度設定値４１プログラムは、熱伝導流体に制御された温度プロフィール４３を与えるように設定された。図１のシステムで用いられた熱伝導流体温度プロフィール４３は大規模のユニットの特徴的な凍結を模倣するように設計される。このプロフィールは、大規模ユニットと小規模ユニットの間の全体的熱交換効率における変化並びに冷却機の冷却動力学及び冷却容量における変化を考慮に入れるよう注意深く調節される。
【００２７】
図４の例においては、設定値温度プロフィール４１は、初期の温度差を滑らかにするために設計された短い平衡工程１００を含む。設定値プロフィールにおける次の工程は、相変化温度に近い低い温度値にこのシステムを平衡させるように設計された冷却相１０２である。次いで、熱伝導流体の温度の急激な低下１０４が、容器の端の先端における氷核形成を促進するため、短時間の間に形成される。この遷移期間の間に、熱交換部品と接触している容器壁の温度は生物生産物（水溶液）の固化温度の下まで急速に低下し、その結果計画通り氷核形成を生ずる。これらの端で形成された氷は、次いで、二つの反対側の前線を形成して容器を通って伝播する（図３を参照）。これらの前線の速度は、固化した質量の熱力学的特性及びシステムの熱除去能力に依存する。凍結前線速度の高い制御は熱交換構造体を通って循環する熱伝導流体の温度を調節することにより達成される。次いで、完全に固化した質量を最終的に望ましい貯蔵温度まで冷却することは、大規模ユニットの能力の代表的速度で達成される。この例での小規模ユニットの最終冷却速度は熱伝導流体温度の多段階調節１０６により制御される。熱伝導流体の流速及び／又は熱除去システムの冷却能力の制御は、小規模ユニットにおける熱交換速度を制御するための代替法の例である。
【００２８】
図４には示していないが、大規模での同一の生物生産物の解凍特性を小規模で模倣するために類似のアプローチが適用できるであろうことは理解されよう。
【００２９】
どのような手段によろうと熱伝導速度の調節は、生物生産物の安定性を最大にするという目的の下に、特定の生物生産物（例えば、タンパク質、細胞、ウイルス、細胞断片、細胞成分）の必要条件のための温度条件を細かくチューニングすることが可能である。とりわけ、生産物の安定性改良のために、必要であれば、より早い凍結速度をプログラムすることができる。
【００３０】
図４に示すように、小規模サイズで制御された凍結ユニットで起こる固化プロセスは残存する液相中に過冷却が存在しないことを特徴とする。過冷却はしばしば生物生産物の安定性に対する有害な効果と関連している。過冷却は低温変性によりそして大きな氷／液体界面を導入することにより生物生産物中にストレスを誘発する可能性がある。過冷却は大規模バッチに比べ小容量においてより深刻であることがしばしばである。本明細書に記載した小規模ユニットにおける過冷却の除去若しくは最小化は、熱伝導構造体と生物生産物容器の端の間の密接な且つ局部的な接触により、そして氷核形成の開始時における熱伝導流体により供給される鋭い温度勾配により達成される。容器と接触している構造体の形状は容器の端における初期の氷核形成に有利な温度勾配及び伝導様式を提供する。この点に関するより多くの情報はリチャード・ウィスニュースキーに与えられた２００２年１月８日に発行された米国特許第６，３３７，２０５号に見いだすことができる。この特許はその全体が参照により本明細書にインコーポレートされる。
【００３１】
図４にグラフで示すように、生物生産物の試料程度の量を扱うこの例におけるようなシステムは、大規模での同じ生物生産物の凍結特性を模倣しているのが事実である。従って、生物生産物の大規模凍結に携わる者は費用のかかる誤計算や不適切な仮説を立てる前に、生物生産物の凍結挙動の代表的情報を得るために本発明を使用することができる。
【００３２】
図５は、それぞれが図１のシステム中で同時に処理された、６個の小サイズの標本、この例では３０ｍＬについてのＹ軸５２に温度、Ｘ軸５４に時間（時）をとった場合の凍結及び解凍プロフィールの例を示すグラフ５０である。線５６−６１は容器（この例ではバッグ）の上部中央部分における温度プロフィールによって表されるような凍結及び解凍加工処理工程を示す。グラフ５０には、温度設定値プロフィール５１及び熱伝導流体供給部５３の温度プロフィールも示してある。図５に示すように、初期の液体の冷却に続いて、中央部における液相が０℃近くに留まっており且つ容器の側面が凍結する温度平坦部がある。凍結前線が中央部に到達し且つ全生産物容量が凍結した後、凍結生産物は所定の温度までさらに冷却される。解凍の間、熱伝導剤５３の温度は上昇し、中央部の温度は上昇する一方、容器の端は既に解凍しており、そこの液体は０℃付近に留まっている。解凍は定常状態で行うことができ、又は解凍処理を促進するため、凍結／解凍駆動装置、容器、及び容器保持アセンブリを移動させながら行うことができる。解凍に関する更なる詳細は２０００年５月２６日に出願された、「低温保存用バッグ・アセンブリ構造体」と題する米国特許出願番号第０９／５７９，８４６号に見いだすことができる。その全体は参照により本明細書にインコーポレートされる。
【００３３】
図５にグラフで示すように、冷却、凍結、又は解凍における容器毎の有意の差は観察されない。さらに、相変化プロセスの前の過冷却は検出できない。本発明のシステムは、偏りの危険及び生産物の分解及び／又は損失の潜在的危険を最小にしながら、良好な熱処理の均一性及び再現性を提供する。図４及び図５は、複雑な凍結及び解凍パターンが本発明で達成できることをも示す。設定値及び冷却液温度において可能な実施例の段階的変化に注意されたい。もちろん、他の温度プロフィールも本システムを用いて得ることが可能である。このような複雑なパターンは広範囲の生物生産物を用いた使用を可能にする。
【００３４】
図６は本発明に基づく凍結／解凍駆動装置６４を備えた凍結及び解凍ユニット６２の別の一例を図示する。この凍結／解凍駆動装置は、例えば、図１のものと同じタイプである。ユニット６２の構造的柔軟性は、望ましいならば、材料、例えば、使用され得る適用に応じて、種々の強度及び組成のプラスチックを選択することにより与えることができる。試験に使用した第一の実施例の場合のように、凍結及び解凍ユニットの使用可能幅６６は、対応する生物生産物の大規模凍結操作における標本のために使用されるであろうものと同じであることが好ましい。
【００３５】
図７は、本発明に基づく凍結及び解凍ユニット７０の別の一例を図示する。図６の例と同様に、側面７２に連結可能な何らかの熱交換機構（示していない）が凍結及び／又は解凍を行なうために用いられる。さらに、凍結及び解凍ユニットは生物生産物標本を受け入れるために複数の部屋（例えば、部屋７４）に分割される。これらの標本は図３の例におけるように、それら自体の容器中にあるが、それよりも部屋の中に直接入れることができるであろう。その点で、部屋は一つの部屋の標本が別の部屋の標本を汚染するのを避けるために相互に関して液体を通さなくしても良い。一つの例では、分割壁７６が複数の部屋を作りだすために使用され、例えば、凍結及び解凍ユニットと同じ材料から作られる。この分割壁は固定的であることもでき、例えば、側面中のスロットに滑らせる取外し可能な挿入物であることもできよう。分割壁は所望のサイズの部屋を作りだすために選択的に使用することができる。部屋は選択的に空としても良いかも知れない。
【００３６】
図８は、熱伝導を改良するため図６又は図７の凍結及び解凍ユニットの外側に巻かれ得る任意選択的な熱伝導用クラッディング８０を図示する。このクラッディングは、種々の熱伝導材料、例えば、金属で作ることができよう。使用しうる熱伝導金属の一例はステンレススチールである。
【００３７】
図９は図６又は図７のいずれかの凍結及び解凍ユニット中に生物生産物標本を保持するための直方体のカセット９０を図示する。このようなカセットは上記の分割壁と組み合わせて、又は分割壁の代わりに使用しうるであろう。このようなカセットは、凍結及び解凍ユニットと同じ材料から又は異なる材料、例えば、ステンレススチール、チタン及びその合金、アルミニウム及びその合金、ポリマー及び複合物など、から製造でき、適用に適うようにサイズが異なっていても良い。一つの例では、カセットの幅９２は、図３におけるバッグに類似の、対応する大規模プロセスで使用される容器の断面の厚みに対応する。
【００３８】
図１０は、本発明に基づく凍結及び解凍システム１５０の一例のブロックダイヤグラムである。このシステムは、液体の熱交換媒体を用いる凍結及び解凍ユニット１５２、例えば、図１における凍結及び解凍ユニット１０を含む。制御ユニット１５４は液体熱交換媒体の温度及び流速を制御する。このような制御ユニットの一例は、ナパ、カリフォルニアのインテグレーティッド・バイオシステムズ，インコーポレーティッドにより提供される「クリオパイロット」である。システム１５０は閉鎖系であり、熱交換媒体は配管１５６を通って凍結及び解凍ユニットから制御ユニットへ、そして配管１５８を通って制御ユニットから凍結及び解凍ユニットへと流れて、連続的に循環する。制御ユニットは、一つの例ではコンピュータ制御により自動化して、別の例では手動の制御を用いることにより、操作することができる。
【００３９】
本明細書では、本発明の幾つかの側面を説明し図示したが、同一の目的を達成するために代替的側面が当業者により行なわれることがありうる。従って、そのような代替的側面は全て本明細書の真の精神及び範囲内に含まれるものと意図される。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】本発明に基づく凍結／解凍駆動装置を備えた凍結及び解凍ユニットの一例を図示する。
【図２】締め付けシステムの詳細を示す、図１の凍結及び解凍ユニットの一側面を図示する。
【図３】図１の凍結及び解凍ユニット内で部分的に凍結状態にある標本試料バッグを図示する。
【図４】同一標本タイプのための小規模プロセス及び大規模プロセスの凍結プロフィールである。
【図５】複数容器に分布した標本の別の少量の凍結及び解凍プロフィールである。
【図６】本発明に基づく凍結／解凍駆動装置を備えた凍結及び解凍ユニットの別の一例を示す。
【図７】生物生産物試料のための部屋を備えた凍結及び解凍ユニットの一例を示す。
【図８】図７の凍結及び解凍ユニットと共に使用するための任意選択的な熱伝導用クラッディングを示す。
【図９】凍結及び解凍ユニット中に挿入する前の生物生産物試料を保持するためのカセットを示す。
【図１０】本発明に基づく凍結及び解凍システムの一例のブロックダイアグラムである。
【符号の説明】
【００４１】
１０    ユニット
１２    凍結／解凍駆動装置
１４    湾曲した導管
１６    導管の入口
１８    導管の出口
２０    締め付けアレー
２１    締めつけ対
２２    第一の部品
２４    パネル２４
２５    第二の部品
２６    部品２５の端
２７    コネクター
２８    角度をもつスロット
３０    凍結前線
３１    凍結前線
３２    使用可能幅
６２    凍結及び解凍ユニット
６４    凍結／解凍駆動装置
６６    使用可能幅
７０    凍結及び解凍ユニット
７２    側面
７４    部屋
７６    分割壁
８０    熱伝導用クラッディング
９０    直方体カセット
９２    カセットの幅
１５０  凍結及び解凍システム
１５２  凍結及び解凍ユニット
１５４  制御ユニット
１５６  配管
１５８  配管
【図１】
2006511774.tif 000002
【図２】
2006511774.tif 000003
【図３】
2006511774.tif 000004
【図４】
2006511774.tif 000005
【図５】
2006511774.tif 000006
【図６】
2006511774.tif 000007
【図７】
2006511774.tif 000008
【図８】
2006511774.tif 000009
【図９】
2006511774.tif 000010
【図１０】
2006511774.tif 000011
【手続補正書】
【提出日】平成16年8月5日(2004.8.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一つの生物生産物の凍結及び解凍の少なくとも一つを行なうための装置であって、
小規模で少なくとも一つの生物生産物の凍結及び解凍の少なくとも一つを行なうための、少なくとも二つの対向面を含むユニットを含み、
少なくとも二つの対向面の少なくとも一つが凍結及び解凍の少なくとも一つのための少なくとも一つの駆動装置に連結可能であり、（ａ）少なくとも二つの対向面の間隔及び（ｂ）該ユニットの生物生産物容器の第一の長さの少なくとも一つがより大規模なユニットの生物生産物容器の第二の長さに比例しており、且つ、第一の長さと第二の長さが異なる長さである装置。
【請求項２】
凍結及び解凍の少なくとも一つを行なうための少なくとも一つの駆動装置をさらに含む請求項１記載の装置であって、該少なくとも一つの駆動装置が少なくとも二つの対向面の少なくとも一つと連結可能である装置。
【請求項３】
少なくとも一つの駆動装置が熱伝導流体のための少なくとも一つの導管を含むものである、請求項２記載の装置。
【請求項４】
少なくとも一つの導管が湾曲した導管を含むものである、請求項３記載の装置。
【請求項５】
複数の生物生産物容器を保持するためのユニットに連結した少なくとも二つの締め付けアレーをさらに含む、請求項１記載の装置。
【請求項６】
少なくとも二つの締め付けアレーがユニットの少なくとも二つの対向面に連結しているものである、請求項５記載の装置。
【請求項７】
間隔と第一の長さの少なくとも一つが第二の長さに約１対１で比例しているものである、請求項１記載の装置。
【請求項８】
少なくとも一つの生物生産物を含むための、ユニット内に位置を定めうる少なくとも一つの容器をさらに含む、請求項１記載の装置。
【請求項９】
ユニットが少なくとも一つの生物生産物を保持するための複数の部屋を含むものである、請求項１記載の装置。
【請求項１０】
複数の部屋を作りだすための少なくとも一つの分割壁をさらに含む、請求項９記載の装置。
【請求項１１】
少なくとも一つの分割壁の少なくとも一つが取外し可能である、請求項１０記載の装置。
【請求項１２】
ユニットのための熱伝導用クラッディングをさらに含む、請求項１記載の装置。
【請求項１３】
熱伝導用クラッディングが金属を含むものである、請求項１２記載の装置。
【請求項１４】
小規模で少なくとも一つの生物生産物の凍結及び解凍の少なくとも一つを行なうための、少なくとも二つの対向面を含むユニット、
凍結及び解凍の少なくとも一つを行なうための、少なくとも二つの対向面の少なくとも一つに連結可能な少なくとも一つの駆動装置、及び
ユニット内に少なくとも一つの生物生産物標本を収容する少なくとも一つの容器、
を含む小規模で少なくとも一つの生物生産物の凍結及び解凍の少なくとも一つを行なうためのシステムであって、
（ａ）少なくとも二つの対向面の間隔及び（ｂ）少なくとも一つの容器の第一の長さの少なくとも一つがより大規模なユニットの生物生産物容器の第二の長さに比例しており、且つ、第一の長さと第二の長さが異なる長さである、システム。
【請求項１５】
少なくとも一つの駆動装置が、熱伝導流体のための少なくとも一つの導管を含むものである、請求項１４記載のシステム。
【請求項１６】
少なくとも一つの導管が、湾曲した導管を含むものである、請求項１５記載のシステム。
【請求項１７】
複数の生物生産物容器を保持するためのユニットに連結された少なくとも二つの締め付けアレーをさらに含む、請求項１４記載のシステム。
【請求項１８】
少なくとも二つの締め付けアレーがユニットの少なくとも二つの対向面に連結されているものである、請求項１７記載のシステム。
【請求項１９】
間隔と第一の長さの少なくとも一つが第二の長さに約１対１で比例しているものである、請求項１４記載のシステム。
【請求項２０】
少なくとも一つの容器が、ユニットと一体になっているものである、請求項１４記載のシステム。
【請求項２１】
少なくとも一つの容器が、少なくとも一つの生物生産物を保持するための複数の部屋を含むものである、請求項２０記載のシステム。
【請求項２２】
複数の部屋を作りだすための少なくとも一つの分割壁をさらに含む、請求項２１記載のシステム。
【請求項２３】
少なくとも一つの分割壁の少なくとも一つが取外し可能なものである、請求項２２記載のシステム。
【請求項２４】
少なくとも一つの容器が、ユニットとは別個のものであり、且つユニット内に位置を定めうるものである、請求項１４記載のシステム。
【請求項２５】
ユニットのための熱伝導用クラッディングをさらに含む、請求項１４記載のシステム。
【請求項２６】
熱伝導用のクラッディングが金属を含むものである、請求項２５記載のシステム。
【請求項２７】
小規模で少なくとも一つの生物生産物の凍結及び解凍の少なくとも一つを行なう方法であって、
少なくとも一つの生物生産物の凍結及び解凍の少なくとも一つを行なうための、少なくとも二つの対向面を含むユニットを提供する工程、
少なくとも二つの対向面の少なくとも一つを凍結及び解凍の少なくとも一つのための少なくとも一つの駆動装置に連結する工程、及び
ユニット内に位置が定められている少なくとも一つの生物生産物に対し凍結及び解凍の少なくとも一つを実行する工程、
を含み、
（ａ）少なくとも二つの対向面の間隔及び（ｂ）該ユニットの生物生産物容器の第一の長さの少なくとも一つがより大規模なユニットの生物生産物容器の第二の長さに比例しており、且つ、第一の長さと第二の長さが異なる長さである、方法。
【請求項２８】
ユニット内に少なくとも一つの生物生産物の位置を定める工程をさらに含む、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
生物生産物が容器内に位置付けされ、且つ、位置を定める工程がユニット内に容器を位置付ける工程を含むものである、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
ユニットが少なくとも一つの生物生産物を収容するための複数の部屋を含むものであり、該方法が複数の部屋の少なくとも一つ内に少なくとも一つの生物生産物を位置付ける工程をさらに含む、請求項２７記載の方法。
【請求項３１】
上記実行する工程が、少なくとも一つの駆動装置と少なくとも一つの生物生産物の間の熱交換の速度を制御する工程を含むものである、請求項２７記載の方法。
【請求項３２】
ユニットに少なくとも一つの熱伝導用クラッディングを結合させる工程をさらに含む、請求項２７記載の方法。
【請求項３３】
第一の長さが幅を含み、且つ第二の長さが厚みを含むものである、請求項１記載の装置。
【請求項３４】
該ユニットの生物生産物容器が第一のバッグを含み、且つより大規模なユニットの生物生産物容器が第一のバッグよりも大きな第二のバッグを含むものである、請求項３３記載の装置。
【請求項３５】
第一の長さが幅を含み、且つ第二の長さが厚みを含むものである、請求項１４記載のシステム。
【請求項３６】
該ユニットの生物生産物容器が第一のバッグを含み、且つ、より大規模なユニットの生物生産物容器が第一のバッグよりも大きな第二のバッグを含むものである、請求項３５記載のシステム。
【請求項３７】
第一の長さが幅を含み、且つ、第二の長さが厚みを含むものである、請求項２７記載の方法。
【請求項３８】
該ユニットの生物生産物容器が第一のバッグを含み、且つ、より大規模なユニットの生物生産物容器が第一のバッグよりも大きな第二のバッグを含むものである、請求項３７記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2006511774.tif 000012
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２】
2006511774.tif 000013
【国際調査報告】
2006511774.tif 000014
2006511774.tif 000015
2006511774.tif 000016
2006511774.tif 000017