(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）で示される新規化合物、その塩、溶媒和物およびプロドラッグに関し、種々の置換基の意味は明細書中に開示されている。これらの化合物はインテグリンα４拮抗薬として有用である。  【化１】2006506320.tif 000070
2006506320.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉで示される化合物、およびその塩、溶媒和物およびプロドラッグ：
【化１】
2006506320.tif 000058
式中：
Ｒ１は−ＳＯ２Ｒ２，−ＣＯＲ２または−ＣＨ２Ｒ３を表し、
Ｒ２は、一または二以上の基Ｒａで任意に置換され得るＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニルを表す、またはＲ２は、Ｃｙ、ＣｙＣ１〜４アルキル、ＣｙＣ２〜４アルケニルまたはＣｙＣ２〜４アルキニルを表し、基Ｃｙは一または二以上の基Ｒｂで任意に置換することができ、
Ｒ３は水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニルを表し、基Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルおよびＣ２〜８アルキニルは一または二以上の基Ｒｃで任意に置換することができる、またはＲ３はＣｙまたはＣｙＣ１〜４アルキルを表し、基ＣｙはＲｃおよびＲｄから選択される一または二以上の基で任意に置換することができ、
各Ｒ４は独立して水素、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙまたはＣｙＣ１〜４アルキルを表し、Ｃ１〜８アルキルは一または二以上の基Ｒｃで任意に置換することができ、および基ＣｙはＲｃおよびＲｄから選択される一または二以上の基で任意に置換することができ、
ＷはＲ１が−ＳＯ２Ｒ２または−ＣＯＲ２である場合−ＣＲ４Ｒ４を表し、またはＷはＲ１が−ＣＨ２Ｒ３である場合−ＣＯ−を表し、
Ｚは−ＣＯ−または−ＣＳ−を表し、
Ｅは−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８または５−テトラゾリルを表し、
Ｘは−ＣＨ２−、−ＮＲ５−または−Ｏ−を表し、
各Ｒ５は独立して水素またはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはアリールを表し、Ｃ１〜８アルキル基は、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、−ＯＲｇ、−ＯＣＯＲｄ、−ＯＣＯＯＲｄ、−ＣＯＯＲｇおよび−ＮＨＣＯＲｇから選択される基で任意に置換することができ、およびアリール基は一または二以上の基Ｒｂで任意に置換することができ、
Ｒ７は水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリールまたは−ＳＯ２Ｒｄを表し、Ｃ１〜８アルキル基は、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＣＯＯＲｇおよび−ＣＯＲｄから選択される基で任意に置換することができ、
Ｒ８は水素またはＣ１〜８アルキルを表し、
またはＲ７およびＲ８はそれらが結合する窒素原子と一緒になって環Ｈｅｔ１を形成することができ、
Ａは、オキソ、Ｃ１〜８アルキルおよびＣ１〜８ハロアルキルから選択される一または二以上の基で任意に置換され得るＣ３〜７シクロアルキルまたはＨｅｔ１を表し、
Ｌは−（ＣＲ９Ｒ９）ｎ−を表し、
各Ｒ９は独立して水素またはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｂは、
ｉ）オキソ、Ｒｂおよび一または二以上の基Ｒｂで任意に置換されるＣｙから選択される一または二以上の基で任意に置換され得るＣ３〜７シクロアルキル、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２、または
ｉｉ）−ＣＯＲｅ、ＮＲｆＲｆ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅ、−ＣＯＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＣＯＲｆ、−ＮＲｆＣＯＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＣＳＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＣＯＯＲｅ、−ＯＣＯＲｅ、−ＯＣＯＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＳＯ２Ｒｅおよび−ＳＯ２ＮＲｆＲｆから選択される基
を表し、
ｍは０または１を表し、
ｎは１、２、３または４を表し、
ｐは１または２を表し、
各Ｒａは独立してハロゲン、−ＣＯＲｄ、−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｇ、−ＣＯＯＲｇ、−ＯＣＯＲｄ、−ＣＯＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＣＯＲｇ、−ＯＣＯＮＲｇＲｇまたは−ＮＲｇＣＯＯＲｄを表し、
各Ｒｂは、一または二以上の基Ｒｃで任意に置換される基Ｒａ、−ＮＯ２、−ＳＲｇ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｄまたはＣ１〜８アルキルを表し、
各Ｒｃは独立してハロゲン、−ＯＲｈまたは−ＮＲｈＲｈを表し、
各Ｒｄは独立して、一または二以上の基Ｒｃで任意に置換され得るＣ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはアリールを表し、
各Ｒｅは独立して、一または二以上の基Ｒaで任意に置換され得るＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニルを表す、またはＲｅはＣｙまたはＣｙＣ１〜４アルキルを表し、基Ｃｙは、オキソ、Ｃｙ＊およびＲｂから選択される一または二以上の基で任意に置換することができ、基Ｃｙ＊はオキソおよびＲｂから選択される一または二以上の基で任意に置換することができ、
各Ｒｆは独立して水素または、Ｒｅについて記述した意味のいずれかを表し、または
同じ窒素原子上に配された二つのＲｆが、互いに結合してその窒素原子と一緒になって、オキソ、ＣｙおよびＲｂから選択される一または二以上の基で任意に置換され得る環Ｈｅｔ１を形成することができ、基Ｃｙは独立して、オキソおよびＲｂから選択される一または二以上の基で任意に置換することができ、
各Ｒｇは独立して水素または、Ｒｄについて記述した意味のいずれかを表し、または
同じ窒素原子上に配された二つのＲｇが、互いに結合してその窒素原子と一緒になって、オキソ、ＣｙおよびＲｂから選択される一または二以上の基で任意に置換され得る環Ｈｅｔ１を形成することができ、基Ｃｙは独立して、オキソおよびＲｂから選択される一または二以上の基で任意に置換することができ、
各Ｒｈは独立して水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはアリールを表し、基Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはアリールは一または二以上のハロゲン原子で任意に置換することができ、
ＣｙおよびＣｙ＊は独立してアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２を表し、
前記定義中のアリールはフェニルまたはナフチルを表し、
前記定義中のＨｅｔ１は、任意にフェニル、ナフチルまたはＨｅｔ２環に縮合することができ、および化学的に安定で化学的合成により得ることができる、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和非芳香族５〜７員単環式環を表し、および
前記定義中のＨｅｔ２は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、および化学的に安定で化学的合成により得ることができる、芳香族５〜７員単環式環または９〜１１員二環式環を表す。
【請求項２】
Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ２を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、一または二以上の基Ｒｂで任意に置換されたアリールを表す請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
全ての基Ｒ４が水素を表す請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が水素を表す請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｗが−ＣＲ４Ｒ４−を表す請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが−ＣＨ２−を表す請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが−ＣＯ−を表す請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｅが−ＣＯＯＲ６を表す請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｅが−ＣＯＯＨを表す請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍが１を表す請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが−ＮＨ−を表す請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが−ＣＨ２−を表す請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが−Ｏ−を表す請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ａがピペリジンまたはピペラジンを表す請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌが−（ＣＨ２）ｎ−を表す請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌがメチレンまたはエチレンを表す請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｂが、オキソ、Ｒｂおよび一または二以上の基Ｒｂで任意に置換されるＣｙから選択される一または二以上の基で任意に置換されたＨｅｔ１またはＨｅｔ２を表す請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｂが、オキソ、Ｒｂおよび一または二以上の基Ｒｂで任意に置換されるＣｙから選択される一または二以上の基で任意に置換されたイミダゾピリジンを表す請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｂが−ＮＲｆＲｆ、−ＯＲｆ、−ＮＲｆＣＯＲｆ、−ＮＲｆＣＯＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＣＳＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＣＯＯＲｅまたは−ＯＣＯＮＲｆＲｆを表す請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｂが−ＯＣＯＮＲｆＲｆを表す請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
両方の基Ｒｆが、互いに結合して窒素原子と一緒になって、オキソ、ＣｙおよびＲｂから選択される一または二以上の基で任意に置換され得る環Ｈｅｔ１を形成し、基Ｃｙは、オキソおよびＲｂから選択される一または二以上の基で任意に置換することができる請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
下記のものから選択される請求項１に記載の化合物：
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イルメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（１−オキソイソインドリン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（２−エチル−５，７−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
メチル（２Ｓ）−５−［４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−２−［１−トシル−Ｌ−プロリルアミノ］ペンタノエート
メチル（２Ｓ）−５−オキソ−５−［４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル］−２−［１−トシル−Ｌ−プロリルアミノ］ペンタノエート
メチル（２Ｓ）−５−オキソ−５−［４−（２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−２−［１−トシル−Ｌ−プロリルアミノ］ペンタノエート
メチル（２Ｓ）−５−［４−［［１−（２−エトキシエチル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−２−［［１−トシル−Ｌ−プロリル］アミノ］ペンタノエート
メチル（２Ｓ）−５−オキソ−５−［４−（２−ピリジルメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［［１−トシル−Ｌ−プロリル］アミノ］ペンタノエート
メチル（２Ｓ）−５−オキソ−５−［４−（１−オキソイソインドリン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−２−［［１−トシル−Ｌ−プロリル］アミノ］ペンタノエート
メチル（２Ｓ）−５−オキソ−５−［４−（２−チエニルメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［［１−トシル−Ｌ−プロリル］アミノ］ペンタノエート
メチル（２Ｓ）−５−［４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−２−［［１−トシル−Ｌ−プロリル］アミノ］ペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−［（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［（３−メチルブタノイルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
メチル（２Ｓ）−５−［４−［（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）メチル］ピペリジン−１−イル］−２−［１−［（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［（イソブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
メチル（２Ｓ）−５−オキソ−２−［１−トシル−Ｌ−プロリル］アミノ−５−［４−［［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノメチル］ピペリジン−１−イル］ペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［（イソプロピルスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［（Ｎ’−イソプロピルチオウレイド）メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［２−（２−エチル−５，７−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−［２−（ピロリジン−１−イルカルボニロキシ）エチル］ピペリジン−１−イル］ペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［２−（４−モルホリニル）エチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［［（ジメチルアミノアセチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−［２−（１−ピロリジニル）エチル］ピペリジン−１−イル］ペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニロキシ］エチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［２−［（２−メトキシエチル）アミノカルボニロキシ］エチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（４−モルホリニルカルボニルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（１−ピロリジニルカルボニルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（１−ピペリジルメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルアミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（４−ピリジルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［（Ｎ−エチル−Ｎ−イソブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（１−ピロリルメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（２，５−ジメチルピロール−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［２−エチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（２−イソプロピルアミノイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（ジエチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［［４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］プロピオネート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］プロピオネート
メチル（２Ｓ）−３−［［４−（１−ピペリジルメチル）ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］−２−［Ｎ−トシル−Ｌ−プロリル］アミノプロピオネート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イルカルボニロキシ］プロピオネート
メチル（２Ｓ）−５−［４−［２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニロキシ］エチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−２−［１−トシル−Ｌ−プロリルアミノ］ペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−５−［４−［（ジエチルアミノカルボニロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニロキシメチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（４−ピリジロキシメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタノエート
メチル（２Ｓ）−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−２−［１−トシル−Ｌ−プロリルアミノ］ペンタノエート
メチル（２Ｓ）−５−［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−２−［１−トシル−Ｌ−プロリルアミノ］ペンタノエート
（２Ｓ）−５−［４−［（１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ピペリジン−１−イル］−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［（３−メチルブタノイルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
（２Ｓ）−５−［４−［（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）メチル］ピペリジン−１−イル］−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［（イソブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［（Ｎ’−イソプロピルチオウレイド）メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［２−（２−エチル−５，７−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［（イソプロピルスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−［２−（ピロリジン−１−イルカルボニロキシ）エチル］ピペリジン−１−イル］ペンタン酸
（２Ｓ）−５−オキソ−５−［４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル］−２−［１−トシル−Ｌ−プロリルアミノ］ペンタン酸
（２Ｓ）−５−オキソ−５−［４−（２−フェニルイミダゾ−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−２−［１−トシル−Ｌ−プロリルアミノ］ペンタン酸
（２Ｓ）−５−オキソ−２−［１−トシル−Ｌ−プロリル］アミノ−５−［４−［［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノメチル］ピペリジン−１−イル］ペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［２−エチル−５，７−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［２−［（２−メトキシエチル）アミノカルボニロキシ］エチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（４−モルホリニルカルボニルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（１−ピロリジニルカルボニルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−５−［４−［（ジエチルアミノカルボニロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イルメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
（２Ｓ）−５−［４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−２−［１−トシル−Ｌ−プロピルアミノ］ペンタン酸
（２Ｓ）−５−［４−［［１−（２−エトキシエチル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−２−［［１−トシル−Ｌ−プロピル］アミノ］ペンタン酸
（２Ｓ）−５−オキソ−５−［４−（２−ピリジルメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［［１−トシル−Ｌ−プロピル］アミノ］ペンタン酸
（２Ｓ）−５−オキソ−５−［４−（１−オキソイソインドリン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−２−［［１−トシル−Ｌ−プロピル］アミノ］ペンタン酸
（２Ｓ）−５−オキソ−５−［４−（２−チエニルメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［［１−トシル−Ｌ−プロピル］アミノ］ペンタン酸
（２Ｓ）−５−［４−［（３−カルボキシプロピオニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−２−［［１−トシル−Ｌ−プロピル］アミノ］ペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［２−（４−モルホリニル）エチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（１−ピロリルメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（２，５−ジメチルピロール−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［２−エチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピペリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（２−イソプロピルアミノイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（ジエチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［［４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］プロピオン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［［（ジメチルアミノアセチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−［２−（１−ピロリジニル）エチル］ピペリジン−１−イル］ペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニロキシ］エチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（１−ピペリジルメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］ペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［（エチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルアミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イルカルボニロキシ］プロピオン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（４−ピリジルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタン酸
（２Ｓ）−５−［４−［２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニロキシ］エチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−２−［１−トシル−Ｌ−プロリルアミノ］ペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニロキシメチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（４−ピリジロキシメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタン酸
（２Ｓ）−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−２−［１−トシル−Ｌ−プロリルアミノ］ペンタン酸
（２Ｓ）−５−［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−２−［１−トシル−Ｌ−プロリルアミノ］ペンタン酸
（２Ｓ）−３−［［４−（１−ピペリジルメチル）ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］−２−［Ｎ−トシル−Ｌ−プロリル］アミノペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［（Ｎ−エチル−Ｎ−イソブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［［４−［２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニロキシ］エチル］ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］プロピオネート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［［４−［２−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニロキシ］エチル］ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］プロピオネート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［［４−［２−［［４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニロキシ］エチル］ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］プロピオネート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［［４−［２−［［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］カルボニロキシ］エチル］ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］プロピオネート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［［４−［２−［（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）カルボニロキシ］エチル］ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］プロピオネート
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［［４−［２−［（４−メチルホモピペラジン−１−イル）カルボニロキシ］エチル］ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［［４−（２−エチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］プロピオネート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−［２−（４−フェニルピペラジン−１−イルカルボニロキシ）エチル］ピペリジン−１−イル］ペンタノエート
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（２−プロピルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタノエート
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［［４−［２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニロキシ］エチル］ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］プロピオン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−［２−（４−フェニルピペラジン−１−イルカルボニロキシ）エチル］ピペリジン−１−イル］ペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［［４−［２−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニロキシ］エチル］ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］プロピオン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（２−プロピルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［［４−［２−［［４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニロキシ］エチル］ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］ペンタン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［［４−［２−［［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］カルボニロキシ］エチル］ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］プロピオン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［［４−［２−［（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）カルボニロキシ］エチル］ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］プロピオン酸
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［［４−（２−エチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］プロピオン酸、
またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２４】
請求項１に記載の式Ｉで示される化合物を調製する方法であって、
（ａ）式Ｉの化合物において、Ｘが−ＮＲ５を表す場合、式ＩＩのアミンを式ＩＩＩの酸と反応させる；
【化２】
2006506320.tif 000059
式中：Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｚ、Ｅ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは請求項１で記載した意味を有する；
または、
（ｂ）式Ｉの化合物において、Ｘが−Ｏ−を表す場合、式ＩＶのアルコールを式ＩＩＩの酸と反応させる；
【化３】
2006506320.tif 000060
式中：Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｚ、Ｅ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは請求項１で記載した意味を有する；
または、
（ｃ）式Ｉの化合物において、Ｘが−ＣＨ２−を表し、環Ａが窒素原子を通してカルボニル基に結合している場合、式Ｖの酸を式ＶＩのアミンと反応させる；
【化４】
2006506320.tif 000061
式中：Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｚ、Ｅ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは請求項１で記載した意味を有する；
または、
（ｄ）式Ｉの化合物において、Ｘが−ＮＲ５−を表し、環Ａが窒素原子を通してカルボニル基に結合している場合、尿素の調製に適した活性化剤であらかじめ活性化された式ＩＩのアミンを式ＶＩのアミンと反応させる；
【化５】
2006506320.tif 000062
式中：Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｚ、Ｅ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは請求項１で記載した意味を有する；または尿素の調製に適した活性化剤であらかじめ活性化された式ＶＩのアミンを式ＩＩのアミンと反応させる；あるいは、クルチウス転位に適したアジドであらかじめ活性化された式Ｖ’の化合物を式ＶＩのアミンと反応させる；
【化６】
2006506320.tif 000063
式中：Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｚ、Ｅ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは請求項１で記載した意味を有する；
または、
（ｅ）式Ｉの化合物において、Ｘが−Ｏ−を表し、環Ａが窒素原子を通してカルボニル基に結合している場合、カルバメートの調製に適した活性化剤であらかじめ活性化された式ＩＶのアルコールを式ＶＩのアミンと反応させる；
【化７】
2006506320.tif 000064
式中：Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｚ、Ｅ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは請求項１で記載した意味を有する；
または、
（ｆ）式Ｉの化合物において、Ｚが−ＣＯ−を表す場合、式ＶＩＩの酸を式ＸＶＩＩのアミンと反応させる；
【化８】
2006506320.tif 000065
式中：Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｅ、Ｘ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは前述の意味を有する；
または、
（ｇ）式Ｉの化合物において、Ｗが−ＣＲ４Ｒ４−を表し、Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ２を表す場合、式ＸＶＩＩＩの化合物を式ＩＸの塩化スルホニルと反応させる；
【化９】
2006506320.tif 000066
式中：Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、Ｅ、Ｘ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは請求項１に記載の意味を有する；
または、
（ｈ）式Ｉの化合物において、Ｗが−ＣＲ４Ｒ４−を表し、Ｒ１が−ＣＯＲ２を表す場合、式ＸＶＩＩＩの化合物を式Ｘの酸と反応させる；
【化１０】
2006506320.tif 000067
式中：Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、Ｅ、Ｘ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは請求項１に記載の意味を有する；
または、
（ｉ）式Ｉの化合物において、Ｗが−ＣＯ−を表し、Ｒ１が−ＣＨ２Ｒ３を表す場合、式ＸＩＸの化合物を式ＸＩの化合物と反応させる；
【化１１】
2006506320.tif 000068
式中：Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、Ｅ、Ｘ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは請求項１に記載の意味を有し、Ｄは優れた離脱基を表す；
または、
（ｊ）式Ｉの化合物において、環Ａが環窒素原子を通して−Ｌ−Ｂ基に結合している場合、式ＸＸの化合物の第２アミンを式ＸＩＶの化合物でアルキル化する；
【化１２】
2006506320.tif 000069
式中：Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｚ、Ｅ、Ｘ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは請求項１に記載の意味を有し、Ｄは優れた離脱基を表す；
または、
（ｋ）一工程または複数の工程において、式Ｉの化合物を、式Ｉの他の化合物に変換する、
および、
（ｌ）要すれば、前記工程後、式Ｉの化合物を酸または塩基と反応させて対応する付加塩を与える
ことを特徴とする方法。
【請求項２５】
有効量の請求項１〜２３のいずれかに記載の式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグおよび一または二以上の製薬的に許容される賦形剤を含んでなる製薬組成物。
【請求項２６】
インテグリンα４により媒介される疾患の治療または予防用の薬剤の製造のための、請求項１〜２３のいずれかに記載の式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用。
【請求項２７】
インテグリンα４により媒介される疾患が、炎症性疾患、免疫疾患、自己免疫疾患、退行性疾患、腫瘍転移および虚血−再灌流疾患から選択される請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
炎症、免疫および／または自己免疫疾患の治療または予防用の薬剤の製造のための、請求項１〜２３のいずれかに記載の式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用。
【請求項２９】
炎症、免疫および／または自己免疫疾患が、アレルギー成分による疾患、自己免疫成分による炎症性疾患、炎症性腸疾患、移植または拒絶反応により引き起こされる異免疫起源を有する炎症性プロセス、血管再生治療の結果として進行する炎症性プロセス、脳脊髄炎、肝炎、気管支炎、血管炎およびアテローム性動脈硬化症から選択される請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
アレルギー成分による疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎およびアレルギー性結膜炎から選択される請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
自己免疫成分による炎症性疾患が、リューマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、乾癬および糖尿病から選択される請求項２９に記載の使用。
【請求項３２】
炎症性腸疾患が、クローン病および潰瘍性大腸炎から選択される請求項２９に記載の使用。
【請求項３３】
退行性疾患の治療または予防用の薬剤の製造のための、請求項１〜２３のいずれかに記載の式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用。
【請求項３４】
退行性疾患がアルツハイマー病および関節症から選択される請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
腫瘍転移の治療または予防用の薬剤の製造のための、請求項１〜２３のいずれかに記載の式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用。
【請求項３６】
虚血−再灌流疾患の治療または予防用の薬剤の製造のための、請求項１〜２３のいずれかに記載の式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用。
【請求項３７】
虚血−再灌流疾患が、急性冠不全および脳卒中から選択される請求項３６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規系列のα４インテグリン拮抗薬活性を有する化合物、並びに、その調製方法、これらの化合物を含む製薬組成物および薬剤におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞接着は、細胞が細胞外配位子を介して他の細胞または細胞外マトリクスに結合するプロセスである。細胞−細胞外配位子の結合は、生理学的関連性の強いプロセスに含まれるシグナルトランスダクション、細胞サイクルおよびアポトーシスに関する幾つかのプロセスを引き起こす。すなわち、細胞接着は、胎児発生、脈管形成または血小板凝集のようなプロセスに関与し、炎症および転移のような病理的プロセスにも含まれる。
【０００３】
細胞−細胞および細胞−細胞外マトリクス相互作用は、インテグリンのような異なる分子系統により媒介される。インテグリンは、細胞膜中に固定されていると共にαサブユニットとβサブユニットからなるヘテロダイマー受容体である。現在まで、インテグリンの２４通りの組み合わせを与える１６のαサブユニット（α１−１０、α−Ｌ、α−Ｍ、α−Ｘ、α−ｌｌｂ、α−Ｖおよびα−Ｅ）および８のβサブユニット（β１−８）が確認されている。α４サブユニットはβ１およびβ７サブユニットとのみ結合して、α４β１（Ｖｅｒｙ  Ｌａｔｅ  Ａｎｔｉｇｅｎ４、ＶＬＡ−４またはＣＤ４９ｄ／ＣＤ２９とも呼ばれる）およびα４β７（すなわち、Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  Ｐｅｙｅｒ’ｓ  ｐａｔｃｈ  ｃｅｌｌ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ（リンパ球パイエル板細胞接着分子）、ＬＰＡＭ−１）インテグリンを与える。
【０００４】
インテグリンα４β１は、単核リンパ球、肥満細胞、マクロファージ、好塩基球および好酸球上に、および好中球上にも広く発現されているが、機能性の水準は低い。インテグリンα４β７は、一部のタイプのリンパ球上にしか発現されない。インテグリンα４β１は、配列Ｇｌｎ−ｌｌｅ−Ａｓｐ−Ｓｅｒを通して、炎症前サイトカインにより誘発される内皮細胞の膜蛋白であるＶＣＡＭ−１（Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１：血管細胞接着分子−１）に結合する。これは、細胞外マトリクス分子であるフィブロネクチンのＣＳ−１領域の配列Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌにも結合する。インテグリンα４β７は、構成的イムノグロブリンＭａｄＣＡＭ（Ｍｕｃｏｓａｌ  ａｄｄｒｅｓｓｉｎｇ  Ｃｅｌｌ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ）にも結合し、リンパ球を腸および腸間膜リンパ節に引き付ける役割を果たす。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
インテグリンα４は、前記配位子に結合することにより、特に喘息、多発性硬化症、リューマチ性関節炎および炎症性腸疾患のような粘膜細胞接着病理プロセスに含まれる。したがって、これらのインテグリンの作用と拮抗する化合物は、前記疾患の治療または予防に有用であることが期待される。本発明は、α４インテグリン拮抗薬活性を有する新規化合物を記述する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一つの局面は：一般式Ｉで示される新規化合物に関する：
【０００７】
【化１】
2006506320.tif 000003
【０００８】
式中：
Ｒ１は−ＳＯ２Ｒ２，−ＣＯＲ２または−ＣＨ２Ｒ３を表し、
Ｒ２は、一または二以上の基Ｒａで任意に置換され得るＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニルを表す、またはＲ２は、Ｃｙ、ＣｙＣ１〜４アルキル、ＣｙＣ２〜４アルケニルまたはＣｙＣ２〜４アルキニルを表し、基Ｃｙは一または二以上の基Ｒｂで任意に置換することができ、
Ｒ３は水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニルを表し、基Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルおよびＣ２〜８アルキニルは一または二以上の基Ｒｃで任意に置換することができる、またはＲ３はＣｙまたはＣｙＣ１〜４アルキルを表し、基ＣｙはＲｃおよびＲｄから選択される一または二以上の基で任意に置換することができ、
各Ｒ４は独立して水素、Ｃ１〜８アルキル、ＣｙまたはＣｙＣ１〜４アルキルを表し、Ｃ１〜８アルキルは一または二以上の基Ｒｃで任意に置換することができると共に基ＣｙはＲｃおよびＲｄから選択される一または二以上の基で任意に置換することができ、
ＷはＲ１が−ＳＯ２Ｒ２または−ＣＯＲ２である場合−ＣＲ４Ｒ４を表し、またはＷはＲ１が−ＣＨ２Ｒ３である場合−ＣＯ−を表し、
Ｚは−ＣＯ−または−ＣＳ−を表し、
Ｅは−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８または５−テトラゾリルを表し、
Ｘは−ＣＨ２−、−ＮＲ５−または−Ｏ−を表し、
各Ｒ５は独立して水素またはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはアリールを表し、Ｃ１〜８アルキル基は、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、−ＯＲｇ、−ＯＣＯＲｄ、−ＯＣＯＯＲｄ、−ＣＯＯＲｇおよび−ＮＨＣＯＲｇから選択される基で任意に置換することができ、およびアリール基は一または二以上の基Ｒｂで任意に置換することができ、
Ｒ７は水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリールまたは−ＳＯ２Ｒｄを表し、Ｃ１〜８アルキル基は、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＣＯＯＲｇおよび−ＣＯＲｄから選択される基で任意に置換することができ、
Ｒ８は水素またはＣ１〜８アルキルを表し、
またはＲ７およびＲ８はそれらが結合する窒素原子と一緒になって環Ｈｅｔ１を形成することができ、
Ａは、オキソ、Ｃ１〜８アルキルおよびＣ１〜８ハロアルキルから選択される一または二以上の基で任意に置換され得るＣ３〜７シクロアルキルまたはＨｅｔ１を表し、
Ｌは−（ＣＲ９Ｒ９）ｎ−を表し、
各Ｒ９は独立して水素またはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｂは、
ｉ）オキソ、Ｒｂおよび一または二以上の基Ｒｂで任意に置換されるＣｙから選択される一または二以上の基で任意に置換され得るＣ３〜７シクロアルキル、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２、または
ｉｉ）−ＣＯＲｅ、ＮＲｆＲｆ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅ、−ＣＯＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＣＯＲｆ、−ＮＲｆＣＯＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＣＳＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＣＯＯＲｅ、−ＯＣＯＲｅ、−ＯＣＯＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＳＯ２Ｒｅおよび−ＳＯ２ＮＲｆＲｆから選択される基
を表し、
ｍは０または１を表し、
ｎは１、２、３または４を表し、
ｐは１または２を表し、
各Ｒａは独立してハロゲン、−ＣＯＲｄ、−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｇ、−ＣＯＯＲｇ、−ＯＣＯＲｄ、−ＣＯＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＣＯＲｇ、−ＯＣＯＮＲｇＲｇまたは−ＮＲｇＣＯＯＲｄを表し、
各Ｒｂは、一または二以上の基Ｒｃで任意に置換される基Ｒａ、−ＮＯ２、−ＳＲｇ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｄまたはＣ１〜８アルキルを表し、
各Ｒｃは独立してハロゲン、−ＯＲｈまたは−ＮＲｈＲｈを表し、
各Ｒｄは独立して、一または二以上の基Ｒｃで任意に置換され得るＣ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはアリールを表し、
各Ｒｅは独立して、一または二以上の基Ｒaで任意に置換され得るＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニルを表す、またはＲｅはＣｙまたはＣｙＣ１〜４アルキルを表し、基Ｃｙは、オキソ、Ｃｙ＊およびＲｂから選択される一または二以上の基で任意に置換することができ、基Ｃｙ＊はオキソおよびＲｂから選択される一または二以上の基で任意に置換することができ、
各Ｒｆは独立して水素または、Ｒｅについて記述した意味のいずれかを表し、または
同じ窒素原子上に配された二つのＲｆが、互いに結合してその窒素原子と一緒になって、オキソ、ＣｙおよびＲｂから選択される一または二以上の基で任意に置換され得る環Ｈｅｔ１を形成することができ、基Ｃｙは独立して、オキソおよびＲｂから選択される一または二以上の基で任意に置換することができ、
各Ｒｇは独立して水素または、Ｒｄについて記述した意味のいずれかを表し、または
同じ窒素原子上に配された二つのＲｇが、互いに結合してその窒素原子と一緒になって、オキソ、ＣｙおよびＲｂから選択される一または二以上の基で任意に置換され得る環Ｈｅｔ１を形成することができ、基Ｃｙは独立して、オキソおよびＲｂから選択される一または二以上の基で任意に置換することができ、
各Ｒｈは独立して水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはアリールを表し、基Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはアリールは一または二以上のハロゲン原子で任意に置換することができ、
ＣｙおよびＣｙ＊は独立してアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２を表し、
前記定義中のアリールはフェニルまたはナフチルを表し、
前記定義中のＨｅｔ１は、任意にフェニル、ナフチルまたはＨｅｔ２環に縮合することができ、および化学的に安定で化学的合成により得ることができる、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和非芳香族５〜７員単環式環を表し、および
前記定義中のＨｅｔ２は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、および化学的に安定で化学的合成により得ることができる、芳香族５〜７員単環式環または９〜１１員二環式環を表す。
【０００９】
本発明は、本発明の化合物の付加塩、およびそれらの溶媒和物およびプロドラッグにも関する。
【００１０】
式Ｉで示される一部の化合物は、種々の立体異性体を与え得るキラル中心を有する。本発明は、個々の立体異性体およびそれらの混合物の各一つに関する。さらに、本発明の化合物の一部は、シス／トランス同数性を示すことができる。本発明は、幾何異性体およびそられの混合物の各一つに関する。
【００１１】
本発明の他の一つの局面は、有効量の式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグおよび一または二以上の製薬的に許容される賦形剤を含んでなる製薬組成物に関する。
【００１２】
本発明の他の一つの局面は、インテグリンα４により媒介される疾患の治療または予防用の薬剤の製造のための、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用に関する。好ましい態様において、前記α４インテグリン媒介疾患は、炎症性疾患、免疫疾患、自己免疫疾患、退行性疾患、腫瘍転移および虚血−再灌流疾患からなる群より選択される。
【００１３】
本発明の他の一つの局面は、炎症、免疫および／または自己免疫疾患の治療または予防用の薬剤の製造のための、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用に関する。好ましい態様において、前記炎症、免疫および／または自己免疫疾患は、アレルギー成分による疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎およびアレルギー性角膜炎；自己免疫成分による炎症性疾患、例えば、リューマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、乾癬および糖尿病；クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患；移植または拒絶反応により引き起こされる異免疫起源を有する炎症性プロセス；経皮経管冠状動脈形成のような血管再生治療の結果として進行する炎症性プロセス；脳脊髄炎；肝炎；気管支炎；血管炎およびアテローム性動脈硬化症から選択される。
【００１４】
本発明の他の一つの局面は、アルツハイマー病および関節症のような退行性疾患の治療または予防用の薬剤の製造のための、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用に関する。
【００１５】
本発明の他の一つの局面は、腫瘍転移の治療または予防用の薬剤の製造のための、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用に関する。
【００１６】
本発明の他の一つの局面は、急性冠不全および脳卒中を含む虚血−再灌流疾患の治療または予防用の薬剤の製造のための、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用に関する。
【００１７】
本発明の他の一つの局面は、インテグリンα４により媒介される疾患の治療または予防のための、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグに関する。好ましい態様において、前記α４インテグリン媒介疾患は、炎症性疾患、免疫疾患、自己免疫疾患、退行性疾患、腫瘍転移および虚血−再灌流疾患からなる群より選択される。
【００１８】
本発明の他の一つの局面は、炎症、免疫および／または自己免疫疾患の治療または予防用のための、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグに関する。好ましい態様において、前記炎症、免疫および／または自己免疫疾患は、アレルギー成分による疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎およびアレルギー性角膜炎；自己免疫成分による炎症性疾患、例えば、リューマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、乾癬および糖尿病；クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患；移植または拒絶反応により引き起こされる異免疫起源を有する炎症性プロセス；経皮経管冠状動脈形成のような血管再生治療の結果として進行する炎症性プロセス；脳脊髄炎；肝炎；気管支炎；血管炎およびアテローム性動脈硬化症から選択される。
【００１９】
本発明の他の一つの局面は、アルツハイマー病および関節症のような退行性疾患の治療または予防のための、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグに関する。
【００２０】
本発明の他の一つの局面は、腫瘍転移の治療または予防のための、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグに関する。
【００２１】
本発明の他の一つの局面は、急性冠不全および脳卒中を含む虚血−再灌流疾患の治療または予防用の薬剤の製造のための、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグに関する。
【００２２】
本発明の他の一つの局面は、インテグリンα４により媒介される疾患の治療または予防のための、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用に関する。好ましい態様において、前記α４インテグリン媒介疾患は、炎症性疾患、免疫疾患、自己免疫疾患、退行性疾患、腫瘍転移および虚血−再灌流疾患からなる群より選択される。
【００２３】
本発明の他の一つの局面は、炎症、免疫および／または自己免疫疾患の治療または予防用のための、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用に関する。好ましい態様において、前記炎症、免疫および／または自己免疫疾患は、アレルギー成分による疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎およびアレルギー性角膜炎；自己免疫成分による炎症性疾患、例えば、リューマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、乾癬および糖尿病；クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患；移植または拒絶反応により引き起こされる異免疫起源を有する炎症性プロセス；経皮経管冠状動脈形成のような血管再生治療の結果として進行する炎症性プロセス；脳脊髄炎；肝炎；気管支炎；血管炎およびアテローム性動脈硬化症から選択される。
【００２４】
本発明の他の一つの局面は、アルツハイマー病および関節症のような退行性疾患の治療または予防のための、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用に関する。
【００２５】
本発明の他の一つの局面は、腫瘍転移の治療または予防のための、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用に関する。
【００２６】
本発明の他の一つの局面は、急性冠不全および脳卒中を含む虚血−再灌流疾患の治療または予防用の薬剤の製造のための、式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用に関する。
【００２７】
本発明の他の一つの局面は、それを必要としている哺乳動物、特にヒトにおいて、インテグリンα４により媒介される疾患を治療または防止する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物は製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。好ましい態様において、前記α４インテグリン媒介疾患は、炎症性疾患、免疫疾患、自己免疫疾患、退行性疾患、腫瘍転移および虚血−再灌流疾患からなる群より選択される。
【００２８】
本発明の他の一つの局面は、それを必要としている哺乳動物、特にヒトにおいて、炎症、免疫および／または自己免疫疾患を治療または防止する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物は製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。好ましい態様において、前記炎症、免疫および／または自己免疫疾患は、アレルギー成分による疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎およびアレルギー性角膜炎；自己免疫成分による炎症性疾患、例えば、リューマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、乾癬および糖尿病；クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患；移植または拒絶反応により引き起こされる異免疫起源を有する炎症性プロセス；経皮経管冠状動脈形成のような血管再生治療の結果として進行する炎症性プロセス；脳脊髄炎；肝炎；気管支炎；血管炎およびアテローム性動脈硬化症から選択される。
【００２９】
本発明の他の一つの局面は、それを必要としている哺乳動物、特にヒトにおいて、アルツハイマー病および関節症のような退行性疾患を治療または予防する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物は製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
【００３０】
本発明の他の一つの局面は、それを必要としている哺乳動物、特にヒトにおいて、腫瘍転移を治療または予防する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物は製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
【００３１】
本発明の他の一つの局面は、それを必要としている哺乳動物、特にヒトにおいて、急性冠不全および脳卒中を含む虚血−再灌流疾患を治療または予防する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物は製薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
【００３２】
本発明の他の一つの局面は、
式Ｉの化合物を調製する方法であって、
（ａ）式Ｉの化合物において、Ｘが−ＮＲ５を表す場合、式ＩＩのアミンを式ＩＩＩの酸と反応させる；
【００３３】
【化２】
2006506320.tif 000004
【００３４】
式中：Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｚ、Ｅ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは前述の意味を有する；
または、
（ｂ）式Ｉの化合物において、Ｘが−Ｏ−を表す場合、式ＩＶのアルコールを式ＩＩＩの酸と反応させる；
【００３５】
【化３】
2006506320.tif 000005
【００３６】
式中：Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｚ、Ｅ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは前述の意味を有する；
または、
（ｃ）式Ｉの化合物において、Ｘが−ＣＨ２−を表し、環Ａが窒素原子を通してカルボニル基に結合している場合、式Ｖの酸を式ＶＩのアミンと反応させる；
【００３７】
【化４】
2006506320.tif 000006
【００３８】
式中：Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｚ、Ｅ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは前述の意味を有する；
または、
（ｄ）式Ｉの化合物において、Ｘが−ＮＲ５−を表し、環Ａが窒素原子を通してカルボニル基に結合している場合、尿素の調製に適した活性化剤であらかじめ活性化された式ＩＩのアミンを式ＶＩのアミンと反応させる；
【００３９】
【化５】
2006506320.tif 000007
【００４０】
式中：Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｚ、Ｅ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは前述の意味を有する；または尿素の調製に適した活性化剤であらかじめ活性化された式ＶＩのアミンを式ＩＩで示されるアミンと反応させる；あるいは、クルチウス転位に適したアジドであらかじめ活性化された式Ｖ’で示される化合物を式ＶＩのアミンと反応させる；
【００４１】
【化６】
2006506320.tif 000008
【００４２】
式中：Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｚ、Ｅ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは前述の意味を有する；
または、
（ｅ）式Ｉの化合物において、Ｘが−Ｏ−を表し、環Ａが窒素原子を通してカルボニル基に結合している場合、カルバメートの調製に適した活性化剤であらかじめ活性化された式ＩＶのアルコールを式ＶＩのアミンと反応させる；
【００４３】
【化７】
2006506320.tif 000009
【００４４】
式中：Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｚ、Ｅ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは前述の意味を有する；
または、
（ｆ）式Ｉの化合物において、Ｚが−ＣＯ−を表す場合、式ＶＩＩの酸を式ＸＶＩＩのアミンと反応させる；
【００４５】
【化８】
2006506320.tif 000010
【００４６】
式中：Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｅ、Ｘ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは前述の意味を有する；
または、
（ｇ）式Ｉの化合物において、Ｗが−ＣＲ４Ｒ４−を表し、Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ２を表す場合、式ＸＶＩＩＩの化合物を式ＩＸの塩化スルホニルと反応させる；
【００４７】
【化９】
2006506320.tif 000011
【００４８】
式中：Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、Ｅ、Ｘ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは前述の意味を有する；
または、
（ｈ）式Ｉの化合物において、Ｗが−ＣＲ４Ｒ４−を表し、Ｒ１が−ＣＯＲ２を表す場合、式ＸＶＩＩＩの化合物を式Ｘの酸と反応させる；
【００４９】
【化１０】
2006506320.tif 000012
【００５０】
式中：Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、Ｅ、Ｘ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは前述の意味を有する；
または、
（ｉ）式Ｉの化合物において、Ｗが−ＣＯ−を表し、Ｒ１が−ＣＨ２Ｒ３を表す場合、式ＸＩＸの化合物を式ＸＩの化合物と反応させる；
【００５１】
【化１１】
2006506320.tif 000013
【００５２】
式中：Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、Ｅ、Ｘ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは請求項１に記載の意味を有し、Ｄは優れた離脱基を表す；
または、
（ｊ）式Ｉの化合物において、環Ａが環窒素原子を通して−Ｌ−Ｂ基に結合している場合、式ＸＸの化合物の第２アミンを式ＸＩＶの化合物でアルキル化する；
【００５３】
【化１２】
2006506320.tif 000014
【００５４】
式中：Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｚ、Ｅ、Ｘ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは前述の意味を有し、Ｄは優れた離脱基を表す；
または、
（ｋ）一工程または複数の工程において、式Ｉの化合物を、式Ｉの他の一つの化合物に変換する、
および、
（ｌ）要すれば、前記工程後、式Ｉの化合物を酸または塩基と反応させて対応する付加塩を与える
ことを特徴とする方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５５】
前記定義において、基または基の一部としてのＣ１−４またはＣ１−８アルキルという用語は、それぞれ１〜４個または１〜８個の炭素原子を含む線状または分岐アルキル基を意味する。この例には、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル基が含まれる。
【００５６】
基または基の一部としてのＣ２−４またはＣ２−８アルケニル基は、それぞれ２〜４個または２〜８個の炭素原子を含み、およびさらに一または二以上の二重結合を含む線状または分岐アルキル鎖を意味する。この例には、特に、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、６−ヘプテニルまたは７−オクテニル基が含まれる。
【００５７】
基または基の一部としてのＣ２−４またはＣ２−８アルキニル基は、それぞれ２〜４個または２〜８個の炭素原子を含み、およびさらに一または二以上の三重結合を含む線状または分岐アルキル鎖を意味する。この例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、６−ヘプチニルまたは７−オクチニル基が含まれる。
【００５８】
ハロゲン基またはその略語であるハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００５９】
オキソ基はカルボニル基（−ＣＯ−）を意味する。
【００６０】
Ｃ１−８ハロアルキル基は、同一または異なり得る一または二以上のハロゲン原子（すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）で、Ｃ１−８アルキル基の一または二以上の水素原子を置換することにより生じる基を意味する。この例には、トリフルオロメチル、フルオロメチル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３−フルオロプオピル、３−クロロプロピル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、４−フルオロブチル、ノナフルオロブチル、５−フルオロペンチル、６−フルオロヘキシル、７−フルオロヘプチルおよび８−フルオロオクチルが含まれる。
【００６１】
基または基の一部としてのＣｙまたはＣｙ＊という用語は、一般式Ｉの定義で前述したように任意に置換することができ、前記置換基が存在する場合はＣｙまたはＣｙ＊基の任意の利用可能な位置にあり得る、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２を意味する。
【００６２】
アリールという用語はフェニルまたはナフチルを意味する。
【００６３】
Ｃ３−７シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。
【００６４】
Ｈｅｔ１という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、化学的に安定で化学的合成により得ることができる、飽和または不飽和非芳香族５〜７員単環式環を表す。前記環は、炭素または窒素原子により分子の残部に結合することができ、フェニル、ナフチルまたはＨｅｔ２環に任意に縮合することができる。ヘテロ環Ｈｅｔ１の例には、特に、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、モルホリン、ジオキサン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジンおよびホモピペラジンが含まれる。
【００６５】
Ｈｅｔ２という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、化学的に安定で化学的合成により得ることができる、芳香族５〜７員単環式または９〜１１員二環式環を表す。単環式芳香族ヘテロ環の例には、チオフェン、フラン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジンが含まれる。二環式ヘテロアリール基の例には、特に、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イソインドール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、ナフチリジン、インダゾール、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリダジン、ピラゾロピラジン、ピラゾロピリジンおよびピラゾロピリミジンが含まれる。その名称が二以上の可能な解釈を有し得る前述の二環式ヘテロアリールの例は、それらを構成する単環の間の全ての可能な縮合組み合わせを含むと解されるものである。
【００６６】
ＣｙＣ１−４アルキル基は、先に定義したＣｙで、すなわちアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２基で、Ｃ１−４アルキル基の水素原子を置換することから生じる基を意味する。この例には、特に、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロヘキシルエチル、３−シクロヘキシルプロピル、４−シクロヘキシルブチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、１−（４−ピリジル）エチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、４−（４−ピリジル）ブチル、１−ピペリジルメチル、２−ピペリジルメチル、３−ピペリジルメチル、４−ピペリジルメチル、２−（４−ピペリジル）エチル、３−（４−ピペリジル）プロピル、４−（４−ピペリジル）ブチル、１−ピペラジニルメチル、２−ピペラジニルメチル、１−（１−ピペラジニル）エチル、２−（１−ピペラジニル）エチル、３−(１−ピペラジニル）プロピルおよび４−（１−ピペラジニル）ブチルが含まれる。
【００６７】
ＣｙＣ２−４アルケニル基は、Ｃｙで、すなわちアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２基で、Ｃ２−４アルケニル基の水素原子を置換することから生じる基を意味する。この例には、特に、１−フェニルエテニル、２−フェニルエテニル、３−フェニル−１−プロペニル、３−フェニル−２−プロペニル、４−フェニル−１−ブテニル、４−フェニル−１，３−ブタンジエニル、２−シクロヘキシルエテニル、３−シクロヘキシル−２−プロペニル、４−シクロヘキシル−２−ブテニル、２−（２−ピリジル）エテニル、２−（３−ピリジル）エテニル、２−（４−ピリジル）エテニル、３−（４−ピリジル）−２−プロペニル、４−（４−ピリジル）−３−ブテニル、２−（１−ピペラジニル）エテニル、３−（１−ピペラジニル）−２−プロペニル、４−（１−ピペラジニル）−２−ブテニル、２−（１−ピペリジル）エテニル、２−（４−ピペリジル）エテニル、３−（１−ピペリジル）−２−プロペニルおよび４−（１−ピペリジル）−３−ブテニルが含まれる。
【００６８】
ＣｙＣ２−４アルキニル基は、Ｃｙで、すなわちアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２基で、Ｃ２−４アルキニル基の水素原子を置換することから生じる基を意味する。この例には、特に、フェニルエチニル、３−フェニル−２−プロピニル、４−フェニル−３−ブチニル、シクロヘキシルエチニル、３−シクロヘキシル−２−プロピニル、４−シクロヘキシル−２−ブチニル、２−ピリジルエチニル、３−ピリジルエチニル、４−ピリジルエチニル、３−（２−ピリジル）−２−プロピニル、３−（３−ピリジル）−２−プロピニル、３−（４−ピリジル）−２−プロピニル、４−（４−ピリジル）−３−ブチニル、１−ピペラジニルエチニル、３−（１−ピペラジニル）−２−プロピニル、４−（１−ピペラジニル）−３−ブチニル、１−ピペリジルエチニル、４−ピペリジルエチニル、３−（４−ピペリジル）−２−プロピニルおよび４−（４−ピペリジル）−３−ブチニルが含まれる。
【００６９】
「一または二以上の置換基で置換」という表現は、基が置換され得る１、２、３または４の位置を有する場合、一または二以上、好ましくは１、２、３または４の置換基で置換される可能性を意味する。
【００７０】
本発明は前述の全ての化合物を含むが、Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ２を表す式Ｉの化合物が好ましい。
Ｒ２が一または二以上の基Ｒｂで任意に置換されているアリールを表す式Ｉの化合物も好ましい。
全ての基Ｒ４が水素を表す式Ｉの化合物も好ましい。
Ｒ５が水素を表す式Ｉの化合物も好ましい。
Ｗが−ＣＲ４Ｒ４−、好ましくは−ＣＨ２−を表す式Ｉの化合物も好ましい。
Ｚが−ＣＯ−を表す式Ｉの化合物も好ましい。
Ｅが−ＣＯＯＲ６、好ましくは−ＣＯＯＨを表す式Ｉの化合物も好ましい。
ｍが１を表す式Ｉの化合物も好ましい。
式Ｉの化合物の他の一つの好ましい基は、Ｘが−ＮＨ−を表す化合物である。
式Ｉの化合物の他の一つの好ましい基は、Ｘが−ＣＨ２−を表す化合物である。
式Ｉの化合物の他の一つの好ましい基は、Ｘが−Ｏ−を表す化合物である。
Ａがピペリジンまたはピペラジンを表す式Ｉの化合物も好ましい。
Ｌが−（ＣＨ２）ｎ−、好ましくはメチレンまたはエチレンを表す式Ｉの化合物も好ましい。
【００７１】
Ｂが、オキソ、Ｒｂおよび一または二以上の基Ｒｂで任意に置換されるＣｙから選択される一または二以上の基で任意に置換されたＨｅｔ１またはＨｅｔ２を表す式Ｉの化合物も好ましい。より好ましくは、Ｂは、オキソ、Ｒｂおよび一または二以上の基Ｒｂで任意に置換されたＣｙから選択される一または二以上の基で任意に置換されるイミダゾピリジンを表す。
【００７２】
Ｂが、−ＮＲｆRｆ、−ＯＲｆ、−ＮＲｆＣＯＲｆ、−ＮＲｆＣＯＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＣＳＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＣＯＯＲｅまたは−ＯＣＯＮＲｆＲｆを表す式Ｉの化合物も好ましい。より好ましくは、Ｂは−ＯＣＯＮＲｆＲｆを表し、さらにより好ましくは、Ｂは、両方のＲｆ基が互いに結合して窒素原子と一緒に環Ｈｅｔ１を形成する−ＯＣＯＮＲｆＲｆを表し、このＨｅｔ１はオキソ、ＣｙおよびＲｂから選択される一または二以上の基で任意に置換することができ、この基Ｃｙは、オキソおよびＲｂから選択される一または二以上の基で任意に置換することができるものである。
【００７３】
したがって、本発明の好ましい態様は、
Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ２を表し
Ｗが−ＣＲ４Ｒ４を表し
Ｚが−ＣＯ−を表し
Ｅが−ＣＯＯＲ６を表し
ｍが１を表し、
およびＲ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ａ、ＬおよびＢが前述の意味を有する式Ｉの化合物である。
【００７４】
本発明の他の一つの好ましい態様は、
Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ２を表し
Ｒ２が一または二以上の基Ｒｂで任意に置換されるアリールを表し、
各Ｒ４が水素を表し
Ｒ５が水素を表し
Ｗが−ＣＨ２−を表し
Ｚが−ＣＯ−を表し
Ｅが−ＣＯＯＲ６を表し
ｍが１を表し
およびＲ６、Ｒｂ、Ｘ、Ａ、ＬおよびＢが前述の意味を有する式Ｉの化合物である。
【００７５】
本発明の他の一つの好ましい態様は、
Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ２を表し
Ｒ２が一または二以上の基Ｒｂで任意に置換されるアリールを表し、
各Ｒ４が水素を表し
Ｒ５が水素を表し
Ｗが−ＣＨ２−を表し
Ｚが−ＣＯ−を表し
Ｅが−ＣＯＯＲ６を表し
Ａがピペリジンまたはピペラジンを表し
およびＲ６、Ｒｂ、Ｘ、ＬおよびＢが前述の意味を有する式Ｉの化合物である。
【００７６】
本発明の他の一つの好ましい態様は、
Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ２を表し
Ｒ２が一または二以上の基Ｒｂで任意に置換されるアリールを表し、
各Ｒ４が水素を表し
Ｒ５が水素を表し
Ｗが−ＣＨ２−を表し
Ｚが−ＣＯ−を表し
Ｅが−ＣＯＯＲ６を表し
ｍが１を表し
Ａがピペリジンまたはピペラジンを表し
Ｌが−（ＣＨ２）ｎ−を表し
およびＲ６、Ｒｂ、Ｘ、Ｂおよびｎが前述の意味を有する式Ｉの化合物である。
【００７７】
本発明の他の一つの好ましい態様は、
Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ２を表し
Ｒ２が一または二以上の基Ｒｂで任意に置換されるアリールを表し、
各Ｒ４が水素を表し
Ｒ５が水素を表し
Ｗが−ＣＨ２−を表し
Ｚが−ＣＯ−を表し
Ｅが−ＣＯＯＲ６を表し
ｍが１を表し
Ａがピペリジンまたはピペラジンを表し
Ｌが−（ＣＨ２）ｎ−を表し
Ｂがオキソ、Ｒｂおよび一または二以上の基Ｒｂで任意に置換されるＣｙから選択される一または二以上の基で任意に置換されたＨｅｔ１またはＨｅｔ２を表し
およびＲ６、Ｒｂ、Ｘ、ｎ、Ｃｙ、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２が前述の意味を有する式Ｉの化合物である。
【００７８】
本発明の他の一つの好ましい態様は、
Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ２を表し
Ｒ２が一または二以上の基Ｒｂで任意に置換されるアリールを表し、
各Ｒ４が水素を表し
Ｒ５が水素を表し
Ｗが−ＣＨ２−を表し
Ｚが−ＣＯ−を表し
Ｅが−ＣＯＯＲ６を表し
ｍが１を表し
Ａがピペリジンまたはピペラジンを表し
Ｌが−（ＣＨ２）ｎ−を表し
Ｂが−ＮＲｆRｆ、−ＯＲｆ、−ＮＲｆＣＯＲｆ、−ＮＲｆＣＯＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＣＳＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＣＯＯＲｅまたは−ＯＣＯＮＲｆＲｆを表し
およびＲ６、Ｒｂ、Ｒｆ、Ｒｅ、Ｘおよびｎが前述の意味を有する式Ｉの化合物である。
【００７９】
本発明の他の一つの好ましい態様は、
Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ２を表し
Ｒ２が一または二以上の基Ｒｂで任意に置換されるアリールを表し、
各Ｒ４が水素を表し
Ｒ５が水素を表し
Ｗが−ＣＨ２−を表し
Ｚが−ＣＯ−を表し
Ｅが−ＣＯＯＨを表し
ｍが１を表し
Ｘが−ＮＨ−を表し
Ａがピペリジンまたはピペラジンを表し
Ｌが−（ＣＨ２）ｎ−を表し
Ｂがオキソ、Ｒｂおよび一または二以上の基Ｒｂで任意に置換されるＣｙから選択される一または二以上の基で任意に置換されたＨｅｔ１またはＨｅｔ２を表し
およびＲｂ、Ｃｙ、ｎ、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２が前述の意味を有する式Ｉの化合物である。
【００８０】
本発明の他の一つの好ましい態様は、
Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ２を表し
Ｒ２が一または二以上の基Ｒｂで任意に置換されるアリールを表し、
各Ｒ４が水素を表し
Ｒ５が水素を表し
Ｗが−ＣＨ２−を表し
Ｚが−ＣＯ−を表し
Ｅが−ＣＯＯＨを表し
ｍが１を表し
Ｘが−ＮＨ−を表し
Ａがピペリジンまたはピペラジンを表し
Ｌが−（ＣＨ２）ｎ−を表し
Ｂが−ＮＲｆRｆ、−ＯＲｆ、−ＮＲｆＣＯＲｆ、−ＮＲｆＣＯＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＣＳＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＣＯＯＲｅまたは−ＯＣＯＮＲｆＲｆを表し
およびＲｂ、Ｒｆ、Ｒｅおよびｎが前述の意味を有する式Ｉの化合物である。
【００８１】
本発明の他の一つの好ましい態様は、
Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ２を表し
Ｒ２が一または二以上の基Ｒｂで任意に置換されるアリールを表し、
各Ｒ４が水素を表し
Ｒ５が水素を表し
Ｗが−ＣＨ２−を表し
Ｚが−ＣＯ−を表し
Ｅが−ＣＯＯＨを表し
ｍが１を表し
Ｘが−ＣＨ２−または−Ｏ−を表し
Ａがピペリジンまたはピペラジンを表し
Ｌが−（ＣＨ２）ｎ−を表し
Ｂがオキソ、Ｒｂおよび一または二以上の基Ｒｂで任意に置換されるＣｙから選択される一または二以上の基で任意に置換されたＨｅｔ１またはＨｅｔ２を表し
およびＲｂ、Ｃｙ、ｎ、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２が前述の意味を有する式Ｉの化合物である。
【００８２】
本発明の他の一つの好ましい態様は、
Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ２を表し
Ｒ２が一または二以上の基Ｒｂで任意に置換されるアリールを表し、
各Ｒ４が水素を表し
Ｒ５が水素を表し
Ｗが−ＣＨ２−を表し
Ｚが−ＣＯ−を表し
Ｅが−ＣＯＯＨを表し
ｍが１を表し
Ｘが−ＣＨ２−または−Ｏ−を表し
Ａがピペリジンまたはピペラジンを表し
Ｌが−（ＣＨ２）ｎ−を表し
Ｂが−ＮＲｆRｆ、−ＯＲｆ、−ＮＲｆＣＯＲｆ、−ＮＲｆＣＯＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＣＳＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＣＯＯＲｅまたは−ＯＣＯＮＲｆＲｆを表し
およびＲｂ、Ｒｆ、Ｒｅおよびｎが前述の意味を有する式Ｉの化合物である。
【００８３】
本発明の他の一つの好ましい態様は、
Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ２を表し
Ｒ２が一または二以上の基Ｒｂで任意に置換されるアリールを表し、
各Ｒ４が水素を表し
Ｒ５が水素を表し
Ｗが−ＣＨ２−を表し
Ｚが−ＣＯ−を表し
Ｅが−ＣＯＯＨを表し
ｍが１を表し
Ｘが−ＮＨ−を表し
Ａがピペリジンまたはピペラジンを表し
Ｌが−（ＣＨ２）ｎ−を表し
Ｂがオキソ、Ｒｂおよび一または二以上の基Ｒｂで任意に置換されるＣｙから選択される一または二以上の基で任意に置換されたイミダゾピリジンを表し
およびＲｂ、Ｃｙおよびｎが前述の意味を有する式Ｉの化合物である。
【００８４】
本発明の他の一つの好ましい態様は、
Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ２を表し
Ｒ２が一または二以上の基Ｒｂで任意に置換されるアリールを表し、
各Ｒ４が水素を表し
Ｒ５が水素を表し
Ｗが−ＣＨ２−を表し
Ｚが−ＣＯ−を表し
Ｅが−ＣＯＯＨを表し
ｍが１を表し
Ｘが−ＮＨ−を表し
Ａがピペリジンまたはピペラジンを表し
Ｌが−（ＣＨ２）ｎ−を表し
Ｂが−ＯＣＯＮＲｆＲｆを表し
およびＲｂ、Ｒｆおよびｎが前述の意味を有する式Ｉの化合物である。
【００８５】
本発明の他の一つの好ましい態様は、
Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ２を表し
Ｒ２が一または二以上の基Ｒｂで任意に置換されるアリールを表し、
各Ｒ４が水素を表し
Ｒ５が水素を表し
Ｗが−ＣＨ２−を表し
Ｚが−ＣＯ−を表し
Ｅが−ＣＯＯＨを表し
ｍが１を表し
Ｘが−ＣＨ２−または−Ｏ−を表し
Ａがピペリジンまたはピペラジンを表し
Ｌが−（ＣＨ２）ｎ−を表し
Ｂがオキソ、Ｒｂおよび一または二以上の基Ｒｂで任意に置換されるＣｙから選択される一または二以上の基で任意に置換されたイミダゾピリジンを表し
およびＲｂ、Ｃｙおよびｎが前述の意味を有する式Ｉの化合物である。
【００８６】
本発明の他の一つの好ましい態様は、
Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ２を表し
Ｒ２が一または二以上の基Ｒｂで任意に置換されるアリールを表し、
各Ｒ４が水素を表し
Ｒ５が水素を表し
Ｗが−ＣＨ２−を表し
Ｚが−ＣＯ−を表し
Ｅが−ＣＯＯＨを表し
ｍが１を表し
Ｘが−ＣＨ２−または−Ｏ−を表し
Ａがピペリジンまたはピペラジンを表し
Ｌが−（ＣＨ２）ｎ−を表し
Ｂが−ＯＣＯＮＲｆＲｆを表し
およびＲｂ、Ｒｆおよびｎが前述の意味を有する式Ｉの化合物である。
【００８７】
本発明の他の一つの好ましい態様は、
Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ２を表し
Ｒ２が一または二以上の基Ｒｂで任意に置換されるアリールを表し、
各Ｒ４が水素を表し
Ｒ５が水素を表し
Ｗが−ＣＨ２−を表し
Ｚが−ＣＯ−を表し
Ｅが−ＣＯＯＨを表し
ｍが１を表し
Ｘが−ＮＨ−を表し
Ａがピペリジンまたはピペラジンを表し
Ｌが−（ＣＨ２）ｎ−を表し
Ｂが両方のＲｆ基が互いに結合して窒素原子と一緒に環Ｈｅｔ１を形成する−ＯＣＯＮＲｆＲｆを表し、このＨｅｔ１はオキソ、ＣｙおよびＲｂから選択される一または二以上の基で任意に置換することができ、この基Ｃｙは、オキソおよびＲｂから選択される一または二以上の基で任意に置換することができ
およびＲｂ、Ｃｙ、ｎおよびＨｅｔ１が前述の意味を有する式Ｉの化合物である。
【００８８】
本発明の他の一つの好ましい態様は、
Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ２を表し
Ｒ２が一または二以上の基Ｒｂで任意に置換されるアリールを表し、
各Ｒ４が水素を表し
Ｒ５が水素を表し
Ｗが−ＣＨ２−を表し
Ｚが−ＣＯ−を表し
Ｅが−ＣＯＯＨを表し
ｍが１を表し
Ｘが−ＣＨ２−または−Ｏ−を表し
Ａがピペリジンまたはピペラジンを表し
Ｌが−（ＣＨ２）ｎ−を表し
Ｂが両方のＲｆ基が互いに結合して窒素原子と一緒に環Ｈｅｔ１を形成する−ＯＣＯＮＲｆＲｆを表し、このＨｅｔ１はオキソ、ＣｙおよびＲｂから選択される一または二以上の基で任意に置換することができ、この基Ｃｙは、オキソおよびＲｂから選択される一または二以上の基で任意に置換することができ
およびＲｂ、Ｃｙ、ｎおよびＨｅｔ１が前述の意味を有する式Ｉの化合物である。
【００８９】
本発明の化合物は、一または二以上の酸プロトンおよび一または二以上の塩基性窒素を含むことができ、その結果、有機および無機塩基および酸との塩を形成することができ、これら塩も本発明に含まれる。治療目的で用いられた場合に製薬的に許容されるなら、前記塩の性質になんの制限もない。前記塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アルミニウム、亜鉛等のような無機カチオンとの塩；アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン等のような製薬的に許容されるアミンとで形成される塩；塩酸、臭化水素酸、沃素水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸または燐酸のような無機酸との塩；特にメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、蓚酸、酢酸またはマレイン酸のような有機酸との塩がある。塩は、式Ｉの化合物を、従来法で、充分な量の所望の酸または塩基で処理することにより調製することができる。式Ｉの化合物およびそれらの塩は、溶解性のようなある物理的特性において異なるが、これらは、本発明の目的において等価である。
【００９０】
本発明の一部の化合物は、水和状態を含む溶媒和状態で存在することができる。通常、水、エタノール等のような製薬的に許容される溶媒を用いる溶媒和状態は、本発明の目的において非溶媒和状態と等価である。
【００９１】
本発明の化合物は、種々のジアステレオアイソマーおよび／または種々の光学的異性体として存在することができる。ジアステレオアイソマーは、クロマトグラフィーまたは分別晶出のような従来技術により分離することができる。光学的異性体は、光学分割の従来技術を用いて分解して、光学的に純粋な異性体を得ることができる。この分割は、任意のキラル合成中間体または一般式Ｉで示される生成物について行うことができる。光学的に純粋な異性体は、鏡像特異的合成を用いて個々に得ることもできる。本発明は、合成で得られても物理的混合により得られても個々の異性体と混合物（例えば、ラセミ混合物）の両方を含む。
【００９２】
さらに、本発明の化合物の一部は、シス／トランス同数性を示すことができる。本発明は、それらの混合物と同様に幾何異性体の各一つを含む。
【００９３】
本発明の化合物を、以下に詳細に説明するプロセスに従って調製することができる。当業者に明白であるように、所定の化合物の調製に用いられる正確な方法は、その化学的構造に依り変わり得る。さらに、以下に説明する大部分のプロセスにおいて、従来の保護基を用いて不安定または反応性基を保護することが必要または薦められる。前記保護基の性質およびその導入および除去の方法の両方が、良く知られていて、従来技術に属している（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，第３版、１９９９年参照）。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジロキシカルボニル（Ｃｂｚ）またはフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基を、アミノ官能基用の保護基として用いることができ、またはトリフェニルメチル基を、テトラゾールの酸性窒素用の保護基として用いることができる。カルボキシル基は、例えば、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルのようなＣ１−４アルキルエステル、またはベンジルのようなアリールＣ１−４アルキルエステルとして保護することができる。保護基が存在する場合、前記参考書に記載のような標準的条件下に行われる後期脱保護段階が必要である。
【００９４】
式Ｉの化合物がその構造中に幾つかの官能基を含む場合、その調製方法は、その後の異なるビルディングブロックの組み合わせによる前記官能基の形成を含む。当業者に明らかであるように、これらの反応を行う順番は、反応性または不安定性基が、要すれば保護基を用いて保護される限り問題ではない。
【００９５】
式Ｉの化合物を得るための好ましい合成方法は、最終段階において、ＸおよびＡが前述の意味を有する−ＸＣ（Ｏ）Ａ−基を形成することを含む。この基は、ＸとＣＯとの間またはＣＯとＡとの間に結合を形成すること、またはＸおよびＡの意味に依存して同時に両方の結合を形成することにより調製することができる。
【００９６】
すなわち、例えば、Ｘが−ＮＲ５−である式Ｉの化合物（Ｉａ）
【００９７】
【化１３】
2006506320.tif 000015
【００９８】
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｚ、Ｅ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは前述の意味を有する）
は、式ＩＩのアミンを式ＩＩＩの酸と反応させてアミド基を形成することにより得ることができる。
【００９９】
【化１４】
2006506320.tif 000016
【０１００】
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｚ、Ｅ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは前述の意味を有する）
前記アミドを調製するために、アミドを形成する従来の反応を用いることができる。例えば、カルボン酸ＩＩＩを、適当な溶媒中、カルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−（ベンゾチアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ））のような適当な縮合剤の単独または１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとを組み合わせた存在下に、式ＩＩで示されるアミンと反応させることができる。適当な溶媒の例には、ジメチルホルムアミドのような置換アミド；ジオキサンおよびテトラヒドロフランのようなエーテル；およびジクロロメタンおよびクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素が含まれる。出発アミンまたはカルボジイミドを付加塩、例えば塩酸塩として用いる場合、反応は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンのような塩基の存在下に行われる。
【０１０１】
あるいは、アミンを、酸塩化物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、無水物または混合無水物のような式ＩＩＩの酸の反応性誘導体と反応させることによりアミド結合を調製することができる。この場合、反応は、適当な溶媒中、プロトンスカベンジャー塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に行われる、または、適当な場合には、同じプロトンスカベンジャーアミンを溶媒として用いることができる。適当な溶媒の例には、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンおよびクロロホルム；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン；および芳香族炭化水素、例えばベンゼンおよびトルエンが含まれる。
【０１０２】
Ｘが−Ｏ−である式Ｉの化合物（Ｉｂ）
【０１０３】
【化１５】
2006506320.tif 000017
【０１０４】
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｚ、Ｅ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは前述の意味を有する）
は、式ＩＶのアルコールを式ＩＩＩの酸と反応させてエステル結合を形成することにより得ることができる。
【０１０５】
【化１６】
2006506320.tif 000018
【０１０６】
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｚ、Ｅ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは前述の意味を有する）
エステルを調製する従来法をここで用いることができ、例えば、カルボン酸ＩＩＩの反応性誘導体を、適当な溶媒中、塩基の存在下に式ＩＶで示されるアルコールと反応させることができる。すなわち、例えば、この反応は、ジエチルエーテルのような溶媒中、４−ジメチルアミノピリジンの存在下に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを活性化剤として用いて行うことができる。他の適当な反応条件は、ジクロロメタン中での塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸（ＢＯＰ−Ｃｌ）およびトリエチルアミンの使用、またはテトラヒドロフラン中での塩化２，４，６−トリクロロベンゾイルおよびトリエチルアミンの使用を含む。
【０１０７】
Ｘが−ＣＨ２−で環Ａが窒素原子を介してカルボニル基に結合している式Ｉの化合物（Ｉｃ）
【０１０８】
【化１７】
2006506320.tif 000019
【０１０９】
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｚ、Ｅ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは前述の意味を有する）
は、アミド結合の形成のために前述した方法を用いて、式Ｖの酸を式ＶＩのアミンと反応させることにより得ることができる：
【０１１０】
【化１８】
2006506320.tif 000020
【０１１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｚ、Ｅ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは前述の意味を有する）。
【０１１２】
Ｘが−ＮＲ５−または−Ｏ−で、環Ａが窒素原子を介してカルボニル基に結合している化合物（それぞれ、ＩｄおよびＩｅ）
【０１１３】
【化１９】
2006506320.tif 000021
【０１１４】
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｚ、Ｅ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは前述の意味を有する）
は、第１の場合、式ＩＩおよびＶＩの化合物から出発し、第２の場合、式ＩＶおよびＶＩの化合物から出発して尿素（化合物Ｉｄ）またはカルバメート（化合物Ｉｅ）を形成することにより得ることができる。
【０１１５】
前記官能基は、二段階手順を用いて調製される：第１の段階において、尿素の場合、アミンＩＩまたはＶＩの一方、カルバメートの場合、式ＩＶのアルコールを、アセトニトリルまたはクロロホルムもしくはジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素のような適当な溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンのような塩基の存在下に、トリホスゲン、ホスゲンまたは１，１’−カルボニルジイミダゾールのような尿素またはカルバミン酸の調製に適した活性化剤と反応させる。得られる化合物を、第２の段階において、尿素の場合は第２アミンと、カルバメートの場合は式ＶＩで示されるアミンと、アミンが塩酸塩として存在する場合は前記いずれかの塩基の存在下、適当な溶媒、例えば、第１の段階で用いた溶媒中、反応させる。この反応は、室温と溶媒の沸点との間の温度で行うことができる。
【０１１６】
第１段階における式ＩＩの第１アミン、または式ＩＶのアルコールの活性化は、前記化合物を、他の活性化剤について前述したと同じ条件下に、クロロ蟻酸フェニルまたはクロロ蟻酸ニトロフェニルのような試薬と反応させることによって行うこともできる。
【０１１７】
式Ｉｄの尿素は、触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下に、式ＩＩで示されるアミンを活性化剤としての二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させ、次に、得られる中間体を式ＶＩのアミンと反応させることにより得ることもできる。両段階は、ジクロロメタンのような適当な溶媒中に行われ、得られた中間体を単離する必要はない。
【０１１８】
あるいは、式Ｉｄの尿素は、式Ｖ’の化合物
【０１１９】
【化２０】
2006506320.tif 000022
【０１２０】
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｚ、Ｅおよびｍは前述の意味を有する）
から２つの段階により得ることもできる。第１の段階において、クルチウム転位を行う、すなわち、式Ｖ’の化合物を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンのような塩基の存在下に、例えば塩化チオニルと組み合わされたアジ化ナトリウム、またはジフェニルホスホリルアジドのような前記転位を行うための適当なアジドで処理する。反応は、好ましくは、ベンゼンのような非極性溶媒中で行われ、まず室温で攪拌し次に室温と還流温度との間に含まれる温度で攪拌する。得られる化合物を、第２の段階において、式ＶＩのアミンと、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素またはジメチルホルムアミドのような置換アミドのような不活性溶媒中、任意にジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下に、反応させる。この反応は、室温と還流温度との間に含まれる温度で、任意に要すればマイクロ波を照射しつつ行うことができる。
【０１２１】
前述の反応で用いられる式ＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶ’の中間体は、Ｚがカルボニル基の場合（式ＩＩ＊、ＩＶ＊、Ｖ＊およびＶ’＊の化合物）、式ＶＩＩの酸を、以下のスキームに示すように、式ＩＩａ、ＩＶａ、ＶａおよびＶ’ａで示されるアミンと反応させることにより得ることができる：
【０１２２】
【化２１】
2006506320.tif 000023
【０１２３】
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｅおよびｍは前述の意味を有する）。前記反応は、アミド結合の調製のために前述した方法に従って行われ、要すれば従来の保護基で不安定性または反応性基をあらかじめ保護しておく。Ｚが−ＣＳ−を表す式ＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶ’の化合物は、分子中に他のアミド基が存在しない場合、アミド基をチオアミドに変換することによってそれぞれ、式ＩＩ＊、ＩＶ＊、Ｖ＊およびＶ’＊の化合物から得ることができる。前記変換は、文献に広く記載されているいずれかの方法を用いて行いて、例えば、テトラヒドロフランまたはトルエンのような適当な溶媒中、五硫化燐またはローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ）試薬で処理、またはジクロロメタン中、塩化オキサリルおよび硫化トリメチルシリル（ＴＭＳ２Ｓ）、トリホスゲン／ＴＭＳ２ＳまたはＰＯＣｌ３／ＴＭＳ２Ｓで処理することにより行うことができる。
【０１２４】
式ＶＩＩの前駆体は市場で得られるか、または市販の化合物から、当業者に広く知られている反応により得ることができる。
【０１２５】
すなわち、例えば、Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ２を表す式ＶＩＩの化合物（ＶＩＩａ）
【０１２６】
【化２２】
2006506320.tif 000024
【０１２７】
（式中、Ｒ２、Ｒ４およびｍは前述の意味を有する）
は、式ＶＩＩＩａのアミンおよび式ＩＸの塩化スルホニルからスルホンアミドを形成することにより得ることができる：
【０１２８】
【化２３】
2006506320.tif 000025
【０１２９】
（式中、Ｒ２、Ｒ４およびｍは前述の意味を有する）。この反応は、エーテル、例えばジオキサン、またはハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルムまたはジクロロメタンのような適当な溶媒中、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたはトリエチルアミンのような塩基を用いて、塩基性媒体中で行うことができる。
【０１３０】
Ｒ１が−ＣＯＲ２を表す式ＶＩＩの化合物（ＶＩＩｂ）
【０１３１】
【化２４】
2006506320.tif 000026
【０１３２】
（式中、Ｒ２、Ｒ４およびｍは前述の意味を有する）
は、非保護またはエステルとして保護されたカルボキシル基を有する式ＶＩＩＩａのアミン、式Ｒ２ＣＯＯＨ（Ｘ）の酸、またはその活性化状化合物から出発して、前述の方法に従ってアミド基を形成することにより得ることができる。
【０１３３】
最後に、Ｒ１が−ＣＨ２Ｒ３を表す式ＶＩＩの化合物（ＶＩＩｃ）
【０１３４】
【化２５】
2006506320.tif 000027
【０１３５】
（式中、Ｒ３、Ｒ４およびｍは前述の意味を有する）
は、式ＶＩＩＩｂのアミド
【０１３６】
【化２６】
2006506320.tif 000028
【０１３７】
（式中、Ｒ４およびｍは前述の意味を有する）を、式Ｒ３−ＣＨ２−Ｄの化合物（ＸＩ）（式中、Ｒ３は前述の意味を有し、Ｄは優れた離脱基、例えば、メシレートまたはトシレートのようなアルキルスルホネートまたはアリールスルホネート、またはＣｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである）を用いてアルキル化することにより得ることができる。この反応は、アミドのアルキル化のための標準的条件下に行われる、すなわち、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下、適当な溶媒中、室温と溶媒の沸点との間に含まれる温度で行われる。溶媒の例には、ジクロロメタンまたはクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、例えばジメチルホルムアミドのような置換アミド、およびエタノールのようなアルコールが含まれる。
【０１３８】
前述の反応において用いられる式ＩＩＩおよびＶＩの中間体
【０１３９】
【化２７】
2006506320.tif 000029
【０１４０】
（式中、Ａ、ＬおよびＢは前述の意味を有する）は、当業者に広く知られている反応により、求められる特定の構造に依存して、なんらかの反応を用いて得ることができる。
【０１４１】
すなわち、例えば、環Ａが環窒素原子を介して−Ｌ−Ｂ基に結合している式ＩＩＩおよびＶＩの化合物（それぞれ、式ＩＩＩａおよびＶＩａの化合物）
【０１４２】
【化２８】
2006506320.tif 000030
【０１４３】
（式中、Ａ、ＬおよびＢは前述の意味を有する）は、それぞれ式ＸＩＩおよびＸＩＩＩの化合物
【０１４４】
【化２９】
2006506320.tif 000031
【０１４５】
（式中、Ａは前述の意味を有し、ＧＰは適当な保護基である）
を、式Ｄ−Ｌ−Ｂの化合物（ＸＩＶ）（式中、Ｄ、ＬおよびＢは前述の意味を有する）と反応させることにより環Ａのアミンをアルキル化し、続いて保護基を除去することにより得ることができる。ＸＩＩまたはＸＩＩＩとＸＩＶとの反応は、アミンのアルキル化に対する標準的条件下に行われる、すなわち、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムのような塩基の存在下、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルム）、置換アミド（例えば、ジメチルホルムアミド）またはアルコール（例えば、エタノールまたはブタノール）のような適当な溶媒中、室温と溶媒の沸点との間に含まれる温度で行われる。
【０１４６】
式ＩＩＩおよびＶＩの化合物は、基Ｌと基Ｂとの間に結合を形成することにより得ることもできる。Ｂが、環窒素原子を介して分子の残部に結合している環Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２である（ＩＩＩｂおよびＶＩｂ）
【０１４７】
【化３０】
2006506320.tif 000032
【０１４８】
（式中、ＡおよびＬは前述の意味を有する）場合、式ＩＩＩｂおよびＶＩｂの化合物は、環Ｂ（ＸＶ）のアミンの窒素を、アミンのアルキル化のために前述した条件下に、それぞれ式ＸＩＩａまたはＸＩＩＩａの化合物
【０１４９】
【化３１】
2006506320.tif 000033
【０１５０】
（式中、Ａ、Ｌ、Ｂ、ＤおよびＧＰは前述の意味を有する）でアルキル化し、続いて保護基を除去することにより得ることができる。
【０１５１】
あるいは、式ＩＩＩｂおよびＶＩｂの化合物は、式ＸＩＩｂまたはＸＩＩＩｂの第１アミン
【０１５２】
【化３２】
2006506320.tif 000034
【０１５３】
（式中、Ａ、ＬおよびＧＰは前述の意味を有する）から出発して、これらを適当な二官能化合物と反応させて環Ｂを構築し、続いて保護基をＧＰを除去することにより得ることもできる。説明のために、環Ｂの構築の適当な反応のいくつかを以下に示す。
【０１５４】
【化３３】
2006506320.tif 000035
【０１５５】
式中、化合物ＸＶＩは、合わさった状態で化合物ＸＩＩｂおよびＸＩＩＩｂを表し、ＡおよびＬは前述の意味を有し、ｑは０、１または２を表し、ＲはＧＰ−ＣＯ−または
【０１５６】
【化３４】
2006506320.tif 000036
【０１５７】
を表す。
【０１５８】
Ｂが官能基ｉｉ）の一つを現す場合、すなわち、−ＣＯＲｅ、−ＮＲｆRｆ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅ、−ＣＯＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＣＯＲｆ、−ＮＲｆＣＯＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＣＳＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＣＯＯＲｅ、−ＯＣＯＲｅ、−ＯＣＯＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＳＯ２Ｒｅまたは−ＳＯ２ＮＲｆＲｆである場合、式ＩＩＩおよびＶＩの化合物は、以下に説明するような有機化学における標準的反応を用いて、適当な前駆体から出発して前記官能基を形成することにより得ることができる。各々の場合に説明しないが、前記反応において保護基ＧＰが出発生成物中に存在する場合は、最終的脱保護段階は、式ＩＩＩおよびＶｌの化合物を提供する必要がある。
【０１５９】
すなわち、例えば、Ｂが−ＮＨＣＯＲｅおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅである式ＩＩＩおよびＶｌの化合物は、式ＸＩＩｂおよびＸＩＩＩｂの化合物から、アミドおよびスルホンアミドの調製のために前述した条件下に、アミドおよびスルホンアミド基を形成し、それらをそれぞれ酸ＲｅＣＯＯＨまたは塩化スルホニルＲｅＳＯ２Ｃｌと反応させることにより得ることができる。Ｂが尿素、チオ尿素またはカルバミン酸官能基を表す式ＩＩＩおよびＶｌの化合物は、式ＸＶＩの化合物から得ることもできる。すなわち、Ｂが−ＮＨＣＯＮＲｆＲｆである式ＩＩＩおよびＶｌの化合物は、例えば、前述の尿素を調製する方法を用いて得ることができる；Ｂが−ＮＨＣＳＮＲｆＲｆである式ＩＩＩおよびＶｌの化合物は、カップリング剤としてトリホスゲンの代わりにチオホスゲンを用いる以外は同じ方法に従って得ることができる。Ｂが−ＮＨＣＯＮＨＲｅまたは−ＮＨＣＳＮＨＲｅで示される尿素またはチオ尿素を表す式ＩＩＩおよびＶｌの化合物は、式ＸＶＩのアミンを、それぞれ、式ＲｅＮＣＯで示されるイソシアネートまたは式ＲｅＮＣＳで示されるチオイソシアネートと反応させることにより得ることができる。この反応は、アミンＸＶＩを、例えばトルエン、ジメチルホルムアミドのような置換アミドまたはテトラヒドロフランのようなエーテル、のような不活性溶媒中、所望のイソシアネートまたはチオイソシアネートと反応させることにより行われる。Ｂが式−ＮＨＣＯＯＲｅで示されるカルバメートである式ＩＩＩおよびＶｌの化合物は、アミンＸＶＩを式ＣｌＣＯＯＲｅで示されるクロロ蟻酸エステルと反応させることにより得られ、この反応は、第３アミン（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン）のような塩基の存在下、例えば、クロロホルムまたはジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素のような適当な溶媒中で行われる。最後に、式ＸＶＩの化合物は、前述の方法を用いて、Ｄが優れた離脱基を表す式Ｄ−Ｒｅで示される一つまたは二つの化合物でアルキル化することにより、または、適当なアルデヒドまたはケトンの還元的アミノ化により、第２または第３アミン（すなわち、Ｂが−ＮＲｆＲｅである式ＩＩＩまたはＶＩの化合物）に変換することもできる。この反応は、通常、アミンを、アルデヒドまたはケトンと、水素化金属のような適当な還元剤、例えば、シアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下、特にメタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはそれらの混合物のような適当な溶媒中で反応させることにより行われる。
【０１６０】
Ｂが−ＯＣＯＲｅ、−ＯＣＯＮＲｆＲｆまたは−ＯＲｆである式ＩＩＩおよびＶＩの化合物は、ＸＶＩａの化合物
【０１６１】
【化３５】
2006506320.tif 000037
【０１６２】
（式中、Ｒ、ＡおよびＬは前述の意味を有する）から得ることができる。すなわち、前記化合物ＸＶＩａから出発し、エステルおよびカルバメート酸基を含む化合物ＩＩＩおよびＶＩは、前記官能基を調製するための前述の方法を用いて容易に得ることができる。Ｂが式−ＯＲｅで示されるエーテルである式ＩＩＩおよびＶＩの化合物は、例えば、ミツノブ反応を用いて、式ＸＶＩａの化合物を、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）の存在下、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中、式ＲｅＯＨで示される他の一つのアルコールと反応させることにより得ることができる。エーテルの形成は、式ＸＶＩａで示されるアルコールを、炭酸カリウムのような適当な塩基と、アセトンまたは２−ブタノンのような溶媒中で反応させ、得られる塩を、Ｄが優れた離脱基を表す式Ｒｅ−Ｄで示される化合物で処理することにより得ることもできる。Ｂが−ＯＲｆでありＲｆが水素である式ＩＩＩおよびＶＩの化合物は、式ＸＶＩａで示されるアルコールから脱保護により得られる。
【０１６３】
Ｂが−ＳＲｆまたは−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅである式ＩＩＩおよびＶＩの化合物は、通常、式ＸＶＩｂで示される化合物
【０１６４】
【化３６】
2006506320.tif 000038
【０１６５】
（式中、Ｒ、ＡおよびＬは前述の意味を有する）から得ることができる。すなわち、例えば、Ｂが式−ＳＲｅで示されるスルフィドである式ＩＩＩおよびＶＩの化合物は、チオールＸＶＩｂを、Ｄが好ましくはトシレートであるアルキル化剤Ｒｅ−Ｄと、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中で反応させ、続いて保護基を除去することにより得ることができる。Ｂが−ＳＲｆで、Ｒｆが水素である式ＩＩＩおよびＶＩの化合物は、式ＸＶＩｂで示されるチオールから脱保護により直接得られる。Ｂが−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅである式ＩＩＩおよびＶＩの化合物は、適当な酸化剤を用いて、あらかじめ得られたスルフィド（Ｂが−ＳＲｅであるＩＩＩまたはＶＩ）の酸化により得ることができる。スルフィドをスルホキシド（−ＳＯＲｅ）に酸化するための適当な試薬には、特に、過酸化水素、メタ−クロロ過安息香酸および過沃化ナトリウムが含まれる。酸化反応は、対応するスルフィドを、１当量の酸化剤と、例えばジクロロメタンのような適当な溶媒中で反応させることにより行われる。同様に、Ｂが−ＳＯ２Ｒｅである化合物ＩＩＩおよびＶＩは、対応するスルフィドから、少なくとも２当量の適当な酸化剤、例えば、過酸化水素、タングステン酸ナトリウム、メタ−クロロ過安息香酸または過マンガン酸カリウムと反応させることにより、または対応するスルホキシドから、少なくとも１当量の酸化剤と反応させることにより得ることができる。
【０１６６】
Ｂがスルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲｆＲｆ）である式ＩＩＩおよびＶＩの化合物は、例えば、Ｒ．Ｊ．Ｗａｔｓｏｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００２年、第４３巻、６８３〜６８５頁と同様の反応列に従って、それぞれ式ＸＩＩａまたはＸＩＩＩａの化合物
【０１６７】
【化３７】
2006506320.tif 000039
【０１６８】
（式中、Ａ、Ｌ、ＤおよびＧＰは前述の意味を有する）を対応するチオアセテート（−ＳＡｃ）に転化し、続いて前記チオアセテートを、塩素で処理することにより対応する塩化スルホニルに変換し、前記塩基スルホニルをアミンＨＮＲｆＲｆと反応させることを含む反応列を実施し、続いて、保護基ＧＰを除去することにより得ることができる。
【０１６９】
適当に保護された官能基を含む式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＩＩＩａ、ＸＩＩｂ、ＸＩＩＩｂ、ＸＶＩａおよびＸＶＩｂで示される前駆体は、市販の化合物または市販の化合物から標準的方法により得られる化合物を保護することにより得ることができる。
【０１７０】
式ＩＩａ、ＩＶａ、Ｖａ，Ｖ’ａ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＲｅＣＯＯＨ、ＲｅＳＯ２Ｃｌ、ＲｅＮＣＯ、ＲｅＮＣＳ、ＣｌＣＯＯＲｅ、ＲｅＯＨ、ＨＮＲｆＲｆおよびＤ−Ｒｅで示される前駆体は、市販されているまたは、当業者に広く知られている方法を用いて市販の化合物から得ることができる。
【０１７１】
例えば、Ｅがエステルまたはアミドである式ＩＩａ、ＩＶａ、ＶａおよびＶ’ａの化合物は、市販されているかまたは、前述の方法に従って、市販のアミノ酸（それぞれ、２，３−ジアミノプロピオン酸、セリン、グルタミン酸およびアスパラギン酸）から、それらの全てに存在するカルボン酸をエステルまたはアミド基に変換することにより得ることができる。Ｅが５−テトラゾリル基である式ＩＩａ、ＩＶａ、ＶａおよびＶ’ａの化合物は、対応するアミノ酸の第１アミドから２段階で得ることができる。前記アミンは、まず、適当な溶媒中、効果的な脱水剤、例えば、五酸化燐、塩化ホルホリル、塩化チオニルまたは無水酢酸で処理することによりニトリルに変換され、得られるシアノ基を、続いて、アジ化トリブチル錫（アジ化ナトリウムおよび塩化トリブチル錫からあらかじめ形成またはその場で形成される）のような１当量のアジドで、キシレンまたはトルエンのような非極性溶媒中、室温と溶媒の沸点との間に含まれる温度で処理することによりテトラゾールに転化される。
【０１７２】
さらに、式ＶＩＩＩｂの化合物は市販されているかまたは、式ＶＩＩＩ＊の化合物
【０１７３】
【化３８】
2006506320.tif 000040
【０１７４】
（式中、ｍおよびＲ４は前述の意味を有する）を脱水する、すなわち、それぞれ、基Ｒ４の全てが水素を表しｍが０および１を表す場合、アルパラギン酸およびグルタミン酸を脱水することにより、または基Ｒ４の一または二以上が水素と異なる場合、その置換誘導体を脱水することにより得ることができる。
【０１７５】
ＺがＣＯを表す式Ｉの化合物（Ｉｆ）
【０１７６】
【化３９】
2006506320.tif 000041
【０１７７】
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｅ、Ｘ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは前述の意味を有する）
は、アミド結合の形成のために前述したいずれかの方法を用いて、式ＶＩＩおよびＸＶＩＩの中間体
【０１７８】
【化４０】
2006506320.tif 000042
【０１７９】
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｅ、Ｘ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは前述の意味を有する）から出発して、合成の最後の段階として、分子内に存在するアミド結合を形成することにより得ることもできる。
【０１８０】
Ｗが−ＣＲ４Ｒ４−を表しＲ１が−ＳＯ２Ｒ２または−ＣＯＲ２を表す式Ｉの化合物（それぞれ、式ＩｇまたはＩｈの化合物）
【０１８１】
【化４１】
2006506320.tif 000043
【０１８２】
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、Ｅ、Ｘ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは前述の意味を有する）
は、最後の段階において、基Ｒ１と式ＸＶＩＩＩの化合物
【０１８３】
【化４２】
2006506320.tif 000044
【０１８４】
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、Ｅ、Ｘ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは前述の意味を有する）との間に結合を形成することにより得ることができる。すなわち、基Ｒ１の意味に依存して、式ＸＶＩＩＩの化合物は、式ＩＸの塩化スルホニルと、または式Ｘの酸またはその活性化状態化合物と反応して、それぞれ、スルホンアミドまたはアミドを得ることができる。これらの反応は、それぞれ、式ＶＩＩａおよびＶＩＩｂで示される前駆体の調製のために前述した条件下に行うことができる。
【０１８５】
Ｗが−ＣＯ−を表しＲ１が−ＣＨ２Ｒ３を表す式Ｉの化合物（Ｉｉ）
【０１８６】
【化４３】
2006506320.tif 000045
【０１８７】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、Ｅ、Ｘ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは前述の意味を有する）は、式ＸＩＸの化合物
【０１８８】
【化４４】
2006506320.tif 000046
【０１８９】
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、Ｅ、Ｘ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは前述の意味を有する）を、式ＶＩＩｃの化合物に関して前述したアミドのアルキル化のための標準的条件下に、式ＸＩの化合物でアルキル化することにより得ることができる。
【０１９０】
環Ａが窒素原子を介して−Ｌ−Ｂ基に結合された式Ｉの化合物（Ｉｊ）
【０１９１】
【化４５】
2006506320.tif 000047
【０１９２】
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｚ、Ｅ、Ｘ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは前述の意味を有する）は、式ＸＸの化合物
【０１９３】
【化４６】
2006506320.tif 000048
【０１９４】
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｗ、Ｚ、Ｅ、Ｘ、Ａおよびｍは前述の意味を有する）の環Ａのアミンを、式ＸＩＶの化合物で前述の標準的アルキル化条件下にアルキル化することにより得ることができる。
【０１９５】
式ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸおよびＸＸで示される中間体は、式Ｉの化合物について記載したように、前記化合物中に存在する種々の官能基を形成し、続いて、異なるビルディングブロックを組み合わせるかおよび／または前記ビルディングブロック中にすでに存在する官能基を転移することにより得ることができる。全てのこれらの反応、および市販されていない前駆体を調製するための反応は、本発明の全体に記載されている化学を用いて、および有機化学の標準的反応を用いて行うことができる。式Ｉの化合物の場合と同様に、必要な場合に適当な保護基で反応性または不安定性基が保護される限り、反応を行う順番は重要でない。
【０１９６】
例えば、式ＸＶＩＩの中間体は、最後の段階において、−ＸＣ（Ｏ）Ａ−基を形成することにより得ることができる。Ｘが−ＣＨ２−を表し環Ａが環炭素原子を介してカルボニル基に結合している式ＸＶＩＩの中間体
【０１９７】
【化４７】
2006506320.tif 000049
【０１９８】
（式中、Ｒ５、Ａ、Ｌ、ＥおよびＢは前述の意味を有する）
は、Ｙｉｎｇ−ｚｉ  Ｘｕら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９年、第６４巻、４０６９頁〜４０７８頁と同様の方法に従って、以下のスキームに示すように式ＸＸＩおよびＸＸＩＩの化合物を反応させ、
【０１９９】
【化４８】
2006506320.tif 000050
【０２００】
（式中、Ａ、ＬおよびＢは前述の意味を有し、ａｌｋはＣ１−８アルキルを表し、ＭはＬｉ、Ｂｒ−Ｍｇ−、Ｃｌ−Ｍｇ−またはＩ−Ｍｇ−を表す）
続いて、得られた化合物を、有機化学の標準的反応を用いて、式ＸＶＩＩａの化合物に変換することにより得ることができる。当業者に明らかであるように、式ＸＸＩで示される化合物は、対応するグルタミン酸誘導体の分子内環化により得ることができ；式ＸＸＩＩの化合物は、対応するハロゲン化物から出発して、有機リチウムまたは有機マグネシウム化合物を調製する標準的方法を用いて得ることができる。
【０２０１】
本発明の化合物は、有機化学において広く用いられている標準的反応を用いて、単一または複数の段階において、式Ｉの他の一つの化合物から、相互転化により得ることもできる。
【０２０２】
例えば、基Ｅを、カルボン酸を前述のようにエステルまたはアミドに変換することにより、他の一つの基Ｅに転化することができる。さらに、カルボン酸は、対応するエステルまたはアミドから加水分解により得ることができる。カルボキシル基を与えるエステル基の加水分解は、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムのような塩基の存在下、例えば、エタノール、テトラヒドロフラン、エタノール−水混合物およびテトラヒドロフラン−水混合物のような適当な溶媒中、またはベンゼンのような非極性溶媒中、クラウンエーテル、例えば１８−Ｃ−６の存在下に行うことができる。アミドの加水分解は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸または燐酸のような強酸を用いて、水またはエタノール−水混合物のような極性溶媒中、または塩基性媒体中、エチレングリコール中の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような強塩基を用いて行うことができる。あるいは、第１アミドを、前述のようにしてテトラゾリル基に変換することができる。
【０２０３】
基Ｂを、他の一つの基Ｂに相互転化して、式Ｉのさらなる化合物を得ることもできる。
【０２０４】
すなわち、例えば、Ｂが、窒素原子を介して分子の残部に結合している環Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２を表す式Ｉの化合物（Ｉｋ）
【０２０５】
【化４９】
2006506320.tif 000051
【０２０６】
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｚ、Ｅ、Ｘ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは前述の意味を有する）は、前述のスキーム２に示されるように適当な二官能化合物と反応させることにより、式Ｉｍの化合物
【０２０７】
【化５０】
2006506320.tif 000052
【０２０８】
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｚ、Ｅ、Ｘ、Ａ、Ｌ、Ｂおよびｍは前述の意味を有する）の上に環Ｂを構築することにより得ることができる。
【０２０９】
さらに、Ｂが、式−ＮＨＣＯＲｅ、−ＮＨＳＯ２Ｒｅ、−ＮＨＣＯＮＲｆＲｆ、−ＮＨＣＳＮＲｆＲｆ、−ＮＨＣＯＮＨＲｅ、−ＮＨＣＳＮＨＲｅ、−ＮＨＣＯＯＲｅまたは−ＮＲｆＲｅで示される官能基を表す式Ｉの化合物は、式Ｉｍで示される第１アミンから、適当な試薬で処理することにより得ることができる。前記試薬、および反応条件は、Ｂが同じ意味を有する式ＩＩＩおよびＶＩの化合物の調製のために前述されたものと同じである。すなわち、Ｂが−ＮＨＣＯＲｅを表す化合物は、式Ｉｍで示されるアミンをＲｅＣＯＯＨまたはその活性化状態化合物と反応させることにより得ることができ；Ｂが−ＮＨＳＯ２Ｒｅを表す化合物は、アミンＩｍと式ＲｅＳＯ２Ｃｌで示される塩化スルホニルとの反応により得ることができ；Ｂが−ＮＨＣＯＮＲｆＲｆまたは−ＮＨＣＳＮＲｆＲｆを表す化合物は、アミンＩｍと式ＮＨＲｆＲｆで示されるアミンとの反応により得ることができ、ここで、二つのアミンの一方は尿素またはチオ尿素の形成に適している活性化剤で活性され；Ｂが−ＮＨＣＯＮＨＲｅまたは−ＮＨＣＳＮＨＲｅを表す化合物は、アミンＩｍと、それぞれ式ＲｅＮＣＯで示されるイソシアネートまたは式ＲｅＮＣＳで示されるチオイソシアネートとの反応により得ることができ、Ｂが−ＮＨＣＯＯＲｅを表す化合物は、アミンＩｍと式ＣｌＣＯＯＲｅで示されるクロロホルメートとの反応により得ることができ；およびＢが−ＮＲｆRｅを表す化合物は、式Ｉｍで示されるアミンを、Ｄが優れた離脱基を表す式Ｄ−Ｒｅで示される一または二以上の化合物でアルキル化するか、または適当なアルデヒドまたはケトンを還元的アミノ化することにより得ることができる。
【０２１０】
Ｂが式−ＯＣＯＲｅ、−ＯＣＯＮＲｆＲｆまたは−ＯＲｆを表す式Ｉの化合物は、全て、式Ｉｎのアルコール
【０２１１】
【化５１】
2006506320.tif 000053
【０２１２】
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｚ、Ｅ、Ｘ、Ａ、Ｌおよびｍは前述の意味を有する）
から、所望の官能基の調製用の適当な試薬で処理することにより得ることができる。すなわち、Ｂが−ＯＣＯＲｅを表す場合、式Ｉｎのアルコールを、式ＲｅＣＯＯＨで示されるカルボン酸の反応性誘導体と、エステル基の形成のために前述した条件下に反応させることができる。Ｂが−ＯＣＯＮＲｆＲｆを表す式Ｉの化合物の調製のために、式Ｉｎで示されるアルコールを、カルバメートの調製のために前述した任意の方法に従って、式HＮＲｆＲｆで示されるアミンと反応させることができる。Ｂがエーテル−ＯＲｅを表す化合物は、Ｂがエーテル−ＯＲｅである式ＩＩＩおよびＶＩで示される化合物の調製のために前述した方法に従って、式Ｉｎのアルコールを、式ＲｅＯＨのアルコールと、またはＤが前述の意味を有する式Ｄ−Ｒｅで示されるアルキル化剤と反応させることにより得ることができる。
【０２１３】
同様に、式Ｉｎの化合物は、式ＸＸＩＩＩで示される中間体
【０２１４】
【化５２】
2006506320.tif 000054
【０２１５】
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｚ、Ｅ、Ｘ、Ａ、Ｌ、Ｄおよびｍは前述の意味を有する）
に転化させ、続いて、前述のアミンのアルキル化用の標準的条件下にＸＸＩＩＩを式ＸＶのアミンと反応させることにより、式Ｉｋで示されるさらなる化合物を得ることもできる。ＩｎのＸＸＩＩＩへの変換は、アルコールを、ハロゲン化物またはアルキルまたはアリールスルホネートのような離脱基に変換する標準的反応を用いて行われる。
【０２１６】
さらに、式ＸＸＩＩＩで示される中間体は、Ｒ．Ｊ．Ｗａｔｓｏｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００２年、第４３巻、６８３〜６８５頁と同様の反応列に従ってＢが−ＳＯ２ＮＲｆＲｆを表す式Ｉの化合物に変換することができる。
【０２１７】
Ｂが−ＳＲｆまたは−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅを表す式Ｉの化合物は、全て、式Ｉｏの化合物
【０２１８】
【化５３】
2006506320.tif 000055
【０２１９】
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｚ、Ｅ、Ｘ、Ａ、Ｌおよびｍは前述の意味を有する）
から得ることができる。Ｂが同じ官能基を表す式ＩＩＩおよびＶＩの化合物の調製のために前述した方法に従って、式Ｉｏの化合物を、アルキル化剤と反応させることにより、Ｂが−ＳＲｅを表す式Ｉの化合物に変換することができ；得られるスルフィド（−ＳＲｅ）を、次に、酸化してＢが−ＳＯＲｅまたは−ＳＯ２Ｒｅを表す式Ｉの化合物を得ることができる。
【０２２０】
式Ｉの化合物中に存在することができると共に式Ｉで示される他の化合物を発生させる基の他の変換は、特に：例えば前述の条件下におけるアミドのチオアミドへの転化；例えばＰｄ／Ｃのような適当な触媒の存在下における水素化またはＳｎＣｌ２のような適当な還元剤での処理によるニトロ基のアミノ基への転化；および、二段階手順による第１または第２ヒドロキシル基のアミノ、チオエーテルまたはハロゲン基への転化を含む。まず、ヒドロキシルを、例えば、ピリジン中の塩化トシルのようなハロゲン化スルホニルで処理することにより優れた離脱基に転化する。得られるトシレートは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−水混合物のような適当な溶媒中、アジ化ナトリウムで処理することにより対応するアジドに容易に転化することができ、これを、次に、Ｐｄ／Ｃのような適当な触媒の存在下に水素化して対応するアミンを得ることができる。同様に、前記トシレートを、ＤＢＵのような塩基の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、チオールで処理して、対応するチオエーテルをえることができる。さらに、得られるトシレートを、例えば、アセトン中の沃化ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはエタノール中の塩化リチウム、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中の臭化ナトリウムで処理して、対応するハロゲン化物を得ることができる。
【０２２１】
式Ｉの化合物の塩は、従来法により、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、蓚酸またはメタンスルホン酸のような酸で処理、または水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような塩基で処理することにより調製することができる。
【０２２２】
前述のように、本発明の化合物は、多くの細胞接着病理プロセスに含まれるインテグリンα４の拮抗薬として作用する。したがって、本発明の化合物は、インテグリンα４により媒介される疾患の治療または予防に有用である。好ましい態様において、本発明の化合物は、アレルギー成分による疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎およびアレルギー性角膜炎；自己免疫成分による炎症性疾患、例えば、リューマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、乾癬および糖尿病；クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患；移植または拒絶反応により引き起こされる異免疫起源を有する炎症性プロセス；経皮経管冠状動脈形成のような血管再生治療の結果として進行する炎症性プロセス；および脳脊髄炎；肝炎；気管支炎；血管炎およびアテローム性動脈硬化症のような他の炎症性疾患から選択される炎症、免疫および／または自己免疫疾患の治療または予防のために有用である。
【０２２３】
本発明の化合物は、インテグリンα４により媒介される他の疾患の治療にも有用である。例えば、式Ｉの化合物は、細胞増殖を阻害することができ、したがって、腫瘍転移の治療または予防に有用であり得る。式Ｉの化合物の他の使用は、例えばアルツハイマー病および関節症のような退行性疾患の治療または予防、特に急性冠疾患および脳卒中を含む虚血−再灌流疾患の治療または予防を含む。
【０２２４】
ここに記載の生成物の活性により、本発明は、本発明の化合物を、要すれば賦形剤または他の助剤と共に含む組成物にも関する。本発明の化合物は、任意の薬剤形状で投与することができ、その性質は、よく知られているように、活性化合物の性質および投与経路に依存する。任意の投与経路、例えば、経口、非経口、鼻腔内、眼内、直腸および局所投与のいずれの経路も用いることができる。
【０２２５】
本発明によれば、経口投与のための固体組成物には、錠剤、顆粒およびカプセルがある。いずれの場合にも、製造方法は、活性成分と賦形剤との単純混合、乾式造粒、または湿式造粒に基づく。これらの賦形剤は、例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、マンニトールまたは燐酸水素カルシウムのような希釈剤；例えば澱粉、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンのような結合剤；ナトリウムカルボキシメチル澱粉またはナトリウムクロスカルメロースのような崩壊剤；および例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような潤滑剤であり得る。錠剤は、さらに、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間、作用を維持させる目的で、または単に感覚受容特性または安定性を向上させるために、既知の技術を用いて適当な賦形剤で被覆することができる。活性成分を、天然または合成フィルム被覆剤を用いて、不活性ペレット上に被覆することにより組み込むこともできる。カプセル中に活性成分が、水または油性媒体、例えば、ココヤシ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている柔軟ゼラチンカプセルも可能である。
【０２２６】
水の添加により経口懸濁液を調製する粉末および顆粒は、活性成分を分散または湿潤剤；懸濁剤および保存剤と混合することにより得ることができる。他の賦形剤、例えば、甘味料、風味料および着色剤も添加することができる。
【０２２７】
経口投与のための液体形には、蒸留水、エタノール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールのような一般的に用いられている不活性希釈剤を含む乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。これら組成物は、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、風味料、防腐剤および緩衝剤のような共アジュバントも含み得る。
【０２２８】
非経口投与のための本発明による注射製剤は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールまたは植物油のような水性または非水性溶媒中の滅菌溶液、懸濁液または乳濁液を含む。これらの組成物は、湿潤剤、保存剤、乳化剤および分散剤のような共アジュバントも含み得る。これらは、任意の既知の方法により滅菌することができる、または、使用直前に水または任意の他の無菌注射媒体に溶解される滅菌固形組成物として調製することができる。滅菌材料から出発して、それらを、全ての製造プロセスを通してこれらの条件下に維持することができる。
【０２２９】
本発明の化合物は、単一または多投与容器中で吸入のために適当なビヒクル中に溶解または分散された固体状で調製することもできる。エアロゾル（固体または液体粒子の気体中への分散）として投与される製剤は、噴霧器、加圧計量投与吸入器または乾燥粉末吸入器のような適当な装置を用いる。これに依存して、化合物は、弁の開口部を通して内容物を押出すために容器内に適当な圧力を発生させるのに応じる推進剤のような賦形剤、溶媒、乳化剤、粘度増加剤、防腐剤、安定化剤および弁の閉塞を避けるための潤滑剤と共に調剤される。
【０２３０】
直腸投与のために、活性化合物は、好ましくは、例えば、植物油または固体半合成グリセリドのような油性ベース、またはポリエチレングリコールのような親水性ベースの座剤として調製することができる。
【０２３１】
化合物は、眼、皮膚および腸管のようなこの経路を通して到達される領域または器官において生じる病因の治療のための局所適用のために調製することができる。製剤は、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液およびパッチを含み、化合物は適当な賦形剤中に分散または溶解される。
【０２３２】
本発明の化合物の活性を以下のテストを用いて決めることができる。
【０２３３】
（α４β１−依存細胞接着の阻害）
α４β１−依存細胞接着の阻害を、試験すべき式Ｉの化合物と共に細胞を予備インキュベーションした後にペプチドＣＳ−１（Ｈ−ＣＬＨＧＰＥＩＬＤＶＰＳＴ−ＣＯＮＨ２）とＪｕｒｋａｔ細胞（活性化インテグリンα４β１を発現するがインテグリンα４β７は発現しないＴリンパ球系）との間の相互作用を評価することによりアッセイした。ペプチドＣＳ−１を、従来の固相化学により合成し、ＨＰＬＣで精製した。その同一性は、元素分析および質量分析により決めた。
【０２３４】
１．ＣＳ−１−被覆プレートの調製
９６−ブラックウエルプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３９２５）を用いた。ウエル当たり２％ウシ血清アルブミン溶液（ＢＳＡ、Ｓｉｇｍａ社製、Ａ−４５０３）２００μＬを添加し、プレートを３７℃で２時間インキュベーションした。溶液を廃棄し、プレートをウエル当たり燐酸緩衝塩水溶液（ＰＢＳ、Ｇｉｂｃｏ社製、１４１９０〜０９４）２００μＬで２回洗った。次に、ウエル当たり１０μｇ／ｍＬ  ３−（２−ピリジルジチオ）プロピオン酸Ｎ−スクシンイミジル溶液（ＳＰＤＰ、シグマ社製、Ｐ−３４１５）２００μＬを添加し、プレートを３７℃で３０分間インキュベートした。残りの溶液を廃棄し、プレートを、ウエル当たりＰＢＳ２００μＬで２回洗った。次に、ウエル当たり２５μｇ／ｍＬ  ＣＳ−１ペプチド溶液（５μｇ／ウエルに相当）２００μＬを添加し、プレートを３７℃で２時間インキュベーションし、次に、４℃で一晩インキュベーションした。
【０２３５】
２．Ｊｕｒｋａｔ細胞系：培養および蛍光標識
１０％子牛血清（ＦＣＳ、Ｇｉｂｃｏ社製、１０２７０〜１０６）を含む１６４０  ＲＰＭＩ媒体（Ｇｉｂｃｏ社製、２１８７５〜０３４）中に２×１０５〜１．５×１０６細胞／ｍＬの密度でＪｕｒｋａｔ細胞を培地中に維持した。
【０２３６】
５０×１０６細胞を抽出し、遠心分離（１２００ｒｐｍ、１０分間、室温）し、媒体を廃棄した。細胞を、ＲＰＭＩの５ｍＬおよび蛍光体カルセインの１ｍＭ溶液１０μＬ中に再懸濁した。ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ社製、Ｃ−３１００）を添加した。懸濁液を、暗所で随時振とうしつつ３７℃で３０分間インキュベーションした。ＲＰＭＩ４０ｍＬを添加して、標識を停止し、懸濁液を遠心分離（１２００ｒｐｍ、１０分間、室温）した。媒体を廃棄し、標識した細胞をＲＰＭＩ４０ｍＬで洗って、組み込まれていない蛍光プローブを除去した。最後に、細胞を、１０％ＦＣＳを含むＲＰＭＩ中に再懸濁して、８×１０６細胞／ｍＬ懸濁液を得た。
【０２３７】
３．接着実験
あらかじめ調製したプレートを、ウエル当たり２００μＬのＰＢＳで２回洗い、１％ＢＳＡ２００μＬで室温で少なくとも１時間ブロックした。
【０２３８】
試験すべき生成物を、ジメチルスルホキシド中に１０ｍＭの濃度で溶解し、１０％ＦＣＳを含むＲＰＭＩ培地中でその希釈液を調製した。生成物を、１ｎＭ〜１０μＭの間に含まれる生成物濃度で、４×１０６細胞／ｍＬの細胞密度で、および０．１％の最高ジメチルスルホキシド濃度で、Ｊｕｒｋａｔ細胞と共に３７℃で３０分間予備インキュベーションした。
【０２３９】
ウエル当たり得られる細胞−生成物懸濁液１００μＬを添加した（細胞密度４×１０５細胞／ウエル）。対照ウエルには生成物を含まず、ブランクでは細胞またはＣＳ−１を含まなかった。プレートを、暗所にて室温で６０分間インキュベーションし、ウエル当たりＲＰＭＩ２００μＬで２回荒い、次に、ＰＢＳ１００μＬを添加した。プレートを、蛍光リーダーで、励起波長４８５ｎｍおよび発光波長５３０ｎｍで読んだ。
【０２４０】
最大接着（１００％）を、対照ウエルの蛍光強度（ＦＩ）の平均として決め、最少接着を、ブランクの平均ＦＩとして決めた。接着阻害％は、以下の式を用いて決めた。
【０２４１】
【数１】
2006506320.tif 000056
【０２４２】
結果を、ＩＣ５０値（５０％阻害を与える濃度）として表す。ＩＣ５０値は、少なくとも６個の生成物濃度で試験し、阻害％を変数傾斜の投与量依存曲線に適合させて計算した。
【０２４３】
本発明の代表的化合物を用いて得られた結果を以下の表に示す。
【０２４４】
【表１】
2006506320.tif 000057
【０２４５】
以下の実施例により本発明の範囲を説明するが、これらに限定されない。実施例において以下の略語を用いた。
【０２４６】
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ：Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＢＴＵ：ヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮＨＳ：Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
参考例１
４−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン
０℃に冷却したＣＨＣｌ３（５５０ｍＬ）中に４−（アミノメチル）ピペリジン（１００ｇ、０．８８ｍｏｌ）を含む溶液にアルゴン雰囲気下に、ＣＨＣｌ３（３５０ｍＬ）中に溶解した二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９８ｇ、０．４５ｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を、室温で４８時間攪拌した。次に、これをＨ２Ｏで洗い、水相をＣＨＣｌ３で再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して表記化合物８４．５ｇ（収率８８％）を得た。
【０２４７】
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS): 4.11 (broad d, J = 13.4 Hz, 2 H), 2.69 (m, 4 H), 1.45 (s, 9 H), 1.8 - 0.8 (複合信号, 7 H)
参考例２
（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチルメシレート
ａ）４−ピペリジルメタノール
０℃に冷却したＬｉＡｌＨ４（８．８２ｇ，０．２３２ｍｏｌ）とＴＨＦ（１２５ｍＬ）との混合物に、イソニペコン酸エチル（１８ｍＬ，０．１１７ｍｏｌ）をＴＨＦ（３２５ｍＬ）中に含む溶液をアルゴン雰囲気下に滴下し、混合物を室温で一晩攪拌した。Ｈ２Ｏ（１２．０３ｍＬ）とＴＨＦ（２５ｍＬ）との混合物、続いて１５％ＮａＯＨ（１０．０３ｍＬ）とＨ２Ｏ（３２．４ｍＬ）との混合物を０℃でゆっくり添加した。得られる混合物を、ＴＨＦで洗いつつ濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＨ２ＯとＣＨＣｌ３とに分け、相を分離し、水相をＣＨＣｌ３で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。所望の生成物８．２ｇ（収率６１％）を得た。
【０２４８】
ｂ）（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メタノール
０℃に冷却した４−ピペリジルメタノール（前セクションで得られた）（１５．３ｇ，１３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６０ｍＬ）中に含む溶液にアルゴン雰囲気下に、ＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解された二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２９ｇ，１３３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で一晩攪拌した。これを濃縮乾燥し、残渣を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）の混合物に溶解し、室温で１８時間攪拌した。有機相を蒸発させ、水相をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機相硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾燥した。所望の生成物２３．０ｇ（収率８０％）を得た。
【０２４９】
ｃ）表記化合物
前記セクションで得た生成物（６．８ｇ，３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５．７５ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に含む０℃に冷却した溶液にアルゴン雰囲気下に、塩化メシル（２．４ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次に、これをＨ２Ｏで処理し、相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリムで乾燥し、濃縮して、表記化合物を定量的収率で得た。
【０２５０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 4.12 (broad d, J = 11.8 Hz, 2 H), 4.04 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 2.69 (broad t, J = 12.4 Hz, 2 H), 1.89 (m, 1 H), 1.72 (broad d, J = 12.9 Hz, 2 H), 1.43 (s, 9 H), 1.25 (m, 2 H).
参考例３
（４−ピペリジルメチル）ピロリジン−２−オン塩酸塩
ａ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−クロロプロピルカルボニルアミノメチル）ピペリジン
４−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（参考例１で得られた）（７ｇ，３３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．４６ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２５０ｍＬ）中に含む０℃に冷却した溶液に、アルゴン雰囲気下に、塩化４−クロロブチリル（３．６６ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中に含む溶液を滴下した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮した。残渣を０．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３およびＣＨＣｌ３で処理した。相を分離し、水相をＣＨＣｌ３で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。所望の化合物を、定量的収率で得た。
【０２５１】
ｂ）１−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オン
前記セクションで得た化合物（１０．５ｇ，３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６０ｍＬ）中に含む０℃に冷却した溶液に、アルゴン雰囲気下に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．８ｇ、３４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮乾燥し、燐酸塩緩衝液およびＣＨＣｌ３で処理した。相を分離し、水相をＣＨＣｌ３で再抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を得、これを、溶離液として極性の増加するＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物を用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィーで精製した。所望の化合物４．３ｇを得た（収率３３％）。
【０２５２】
ｃ）表記化合物
前記セクションで得た化合物（４．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）および４Ｍ  ジオキサン／ＨＣｌ（ｇ）混合物（３０ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下にフラスコ中で混合した。混合物を室温で一晩攪拌し、蒸発プロセスの最後にＣＨ２Ｃｌ２を加えて濃縮乾燥した。表記化合物２．４ｇを得た（定量的収率）。
【０２５３】
1H NMR (300 MHz, CD3OD + CDCl3) (TMS): 4.50 (s, 2 H), 3.40 (m, 2 H), 3.30 (m, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 2.42 (m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 1.85 (m, 1 H), 1.90 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H).
参考例４
２−（４−ピペリジルメチル）イソインドリン−１−オン塩酸塩
ａ）２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］イソインドリン−１−オン
４−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（参考例１で得られた）（６ｇ，２８ｍｍｏｌ）および２−ホルミル安息香酸（４．８ｇ，３２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５．３ｍＬ）中に含む溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム（２．６４ｇ，４２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を還流下に一晩攪拌した。１０％ＮａＯＨ（６．３ｍＬ）を添加し、ＭｅＯＨを蒸発させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られる粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物２．１５ｇを得た（収率２３％）。
【０２５４】
ｂ）表記化合物
出発生成物として２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］イソインドリン−１−オン（前記セクションで得た）を用いる以外は、参考例３のｃセクションに記載のものと同様の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０２５５】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.76 (m, 1 H), 7.58 (m, 2 H), 7.49 (m, 1 H), 4.84 (s, 2 H), 4.55 (s, 2 H), 3.58 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.40 (d, J = 12.7 Hz, 2 H), 2.98 (broad t, J = 12.3 Hz, 2 H), 2.16 (m, 1 H), 1.92 (broad d, J = 14.2 Hz, 2 H), 1.48 (m, 2 H).
参考例５
１−（４−ピペリジルメチル）−２，５−ピロリジン−２，５−ジオン塩酸塩
ａ）１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］ピロリジン−２，５−ジオン
４−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（参考例１で得られた）（５ｇ，２３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に含む溶液に、コハク酸無水物（４．７ｇ，４６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にゆっくり添加し、得られる混合物を室温で３時間攪拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、１，１’−カルボニルジイミダゾールをゆっくり添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで処理した。これを濾過し、相を分離し、有機相を４０％ＮａＨＳＯ４溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して所望の化合物５．９ｇを得た（収率８７％）。
【０２５６】
ｂ）表記化合物
１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］ピロリジン−２，５−ジオン（前記セクションで得た）を出発生成物として用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものと同様の手順に従って、本例の表記化合物を収率７６％で得た。
【０２５７】
1H NMR (300 MHz, CD3OD + CDCl3) δ (TMS): 3.88 (s, 2 H), 3.41 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.33 (broad d, J = 12.8 Hz, 2 H), 2.82 (m, 2 H), 2.71 (s, 4 H), 1.90 (m, 3 H), 1.51 (m, 2 H).
参考例６
３−［（４−ピペリジル）メチル］オキサゾリジン−２−オン塩酸塩
ａ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−クロロエトキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン
塩化４−クロロブチリルの代わりにクロロ蟻酸２−クロロエチルを用いる以外は参考例３のａセクションに記載のものと同様の手順に従って、所望の化合物を収率７８％で得た。
【０２５８】
ｂ）３−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−クロロエトキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン（前記セクションで得られた）（４ｇ，１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）中に含む溶液に、５０％水酸化ナトリウム（０．６ｇ，１２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にゆっくり添加し、反応混合物を４０℃で一晩攪拌した。Ｈ２Ｏ数滴を添加し、混合物を蒸発乾燥した。残渣を燐酸塩緩衝液（ｐＨ＝７．８）とＣＨ２Ｃｌ２とに分け、相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で再抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られる粗生成物を、溶離液として極性の増加するヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物２．１ｇを得た（収率５９％）。
【０２５９】
ｃ）表記化合物
出発生成物として３−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オンを用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０２６０】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 4.34 (m, 2 H), 4.77 (s, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 3.44 (m, 2 H), 3.17 (m, 1 H), 3.02 (m, 3 H), 2.04 (m, 2 H), 1.50 (m, 2 H).
参考例７
２−フェニル−１−［（４−ピペリジル）メチル］イミダゾール
ａ）１−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］−２−フェニルイミダゾール
溶媒としてＴＨＦを用い、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−クロロエトキシカルボニルアミノメチル）ピペリジンの代わりに反応薬として（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチルメシレート（参考例２で得られた）および２−フェニルイイダゾールを用い、反応を還流下に行う以外は、参考例６のｂセクションに記載のものに類似の手順に従って、所望の化合物を収率６１％で得た。
【０２６１】
ｂ）表記化合物
前記セクションで得た化合物（１．１ｇ、３ｍｍｏｌ）および４Ｍ  ジオキサン／ＨＣｌ（ｇ）混合物（１０ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下にフラスコ中で混合した。混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮乾燥した。得られた残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液とＣＨＣｌ３とに分けた。相を分離し有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾燥し、本例の表記化合物０．６２ｇ（収率８７％）を得た。
【０２６２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.40-7.90 (複合信号, 5 H), 7.10 (d, J = 1 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 1 Hz, 1 H), 3.87 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 3.57 (m, 1 H), 3.01 (m, 2 H), 2.51 (m, 2 H), 1.74 (m, 1 H), 1.46 (m, 2 H), 1.11 (m, 2 H).
参考例８
２−メチル−１−（４−ピペリジルメチル）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
ａ）４−［［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］アミノ］−３−ニトロピリジン
塩化４−クロロブチリルの代わりに４−クロロ−３−ニトロピリジンを用いる以外は参考例３のａセクションに記載のものに類似の手順に従って、所望の化合物を収率４８％で得た。
【０２６３】
ｂ）３−アミノ−４−［［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］アミノ］ピリジン
前記セクションで得た生成物（２６．２ｇ、７７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中に含む溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（３．８３ｇ）の存在下に大気圧下に水素化した。触媒を濾去し、溶媒を除去して、粗生成物２２．９ｇを得、これを以下の段階において直接用いた。
【０２６４】
ｃ）１−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
３−アミノ−４−［［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］アミノ］ピリジン（前セクションで得られた）（２２．９ｇ，７０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）中に含む溶液に、アルゴン雰囲気下にエチルアセトイミデート塩酸塩（９．２ｇ，７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間加熱還流した。次に、第２の当量のエチルアセトイミデート塩酸塩（９．２ｇ，７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下にさらに１８時間加熱し、第３の当量のエチルアセトイミデート塩酸塩（９．２ｇ，７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに４時間加熱した。得られる溶液を減圧下に濃縮し、ＣＨＣｌ３と０．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液とに分けた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して粗生成物３０ｇを得、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ  １０％）により精製して、黄色固形物２３．４ｇ（収率９５％）を得た。
【０２６５】
ｄ）表記化合物
出発生成物として１−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（前記セクションで得た）を用いる以外は参考例７のｂセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物１５．８ｇ(収率９８％)を得た。
【０２６６】
1H NMR (80MHz, CDCl3) δ (TMS): 8.96 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.06 (broad d, J = 12.0 Hz, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.51 (broad t, J = 12.7 Hz, 2 H), 2.2 - 1.0 (複合信号, 6 H).
参考例９
２−エチル−５，７−ジメチル−３−（４−ピペリジルメチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩
ａ）３−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］−２−エチル−５，７−ジメチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−クロロエトキシカルボニルアミノメチル）ピペリジンの代わりに反応薬として（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチルメシレート（参考例２で得た）および２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＥＰ４００９７４に記載のように得た）を用い、反応を室温で行う以外は参考例６のｂセクションに記載のものに類似の手順に従って、所望の化合物を収率６１％で得た。
【０２６７】
ｂ）表記化合物
出発生成物として３−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］−２−エチル−５，７−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（前記セクションで得た）を用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０２６８】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.36 (s, 1 H), 4.47 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.78 (s, 3 H), 3.67 (m, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 2.98 (m, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.65 (s, 3 H), 2.44 (m, 1 H), 1.92 (m, 2 H), 1.71 (m, 2 H), 1.56 (t, J = 7.5 Hz, 3 H).
参考例１０
１−（２−エトキシエチル）−２−［（１−ピペラジニル）メチル］ベンズイミダゾール
ａ）２−［（４−ホルミルピペラジン−１−イル）メチル］ベンズイミダゾール
１−ホルミルピペラジン（２３．１ｍＬ，０．２２５ｍｏｌ）をエタノール（７０ｍＬ）中に含む６０℃に加熱した溶液に、２−クロロメチルベンズイミダゾール（１５ｇ，０．０９０ｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）中に含む溶液をアルゴン雰囲気下で添加した。混合物を６０℃で２時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、得られる残渣を４Ｎ  ＮａＯＨ溶液（４０ｍＬ）で処理した。これを、ＣＨＣｌ３で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾燥して、粗生成物３０ｇを得、これを以下の段階において直接用いた。
【０２６９】
ｂ）１−（２−エトキシエチル）−２−［（４−ホルミルピペラジン−１−イル）メチル］ベンズイミダゾール
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−クロロエトキシカルボニルアミノメチル）ピペリジンの代わりに反応薬として、前記セクションで得た粗生成物および２−ブロモエチルエチルエーテルを用い、反応を６０℃で行う以外は参考例６のｂセクションに記載のものに類似の手順に従って、所望の化合物を収率３２％で得た。
【０２７０】
ｃ）表記化合物
１−（２−エトキシエチル）−２−［（４−ホルミルピペラジン−１−イル）メチル］ベンズイミダゾール（前セクションで得られた）（２ｇ，６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）および１０％ＨＣｌ（１７ｍＬ）中に含む溶液を、１時間加熱還流した。ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で処理し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮乾燥して粗生成物を得、これを、溶離液として極性の増加するＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ３混合物を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。本例の表記化合物０．９４ｇ（収率５０％）を得た。
【０２７１】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.70 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 4.52 (m, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 3.74 (m, 2 H), 3.40 (q, J = 7 Hz, 2 H), 2.85 (m, 4 H), 2.48 (m, 4 H), 1.69 (broad s, 1 H), 1.12 (t, J = 7 Hz, 3 H).
参考例１１
１−（２−ピリジルメチル）ピペラジン
ａ）２−クロロメチルピリジン塩酸塩
０℃に冷却した、２−ピリジルメタノール（１４１．８８ｍＬ，１．４７ｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）中に含むアルゴン雰囲気下の溶液に、ＳＯＣｌ２（１０４．４ｍＬ，１．４３ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２時間加熱還流し、室温まで冷却させ、濃縮乾燥した。得られた粗生成物を、以下の段階において直接用いた。
【０２７２】
ｂ）表記化合物
０℃に冷却した、ピペラジン（１２４ｇ，１．４４ｍｏｌ）をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）中に含む溶液に、まず３７％ＨＣｌ（１２９ｍＬ，１．５７ｍｏｌ）を添加し、次に、２−クロロメチルピリジン塩酸塩（前セクションで得られた）（０．７３５ｍｏｌｓ）をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）中に含む溶液を滴下した。得られる混合物を、室温で４８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られる水相を、固形ＮａＯＨの添加により次第に塩基性化しつつ同じ溶媒を用いて異なるｐＨで数回抽出し、これを、まずｐＨ７で抽出し、次に僅かに塩基性のｐＨで抽出し、最後に塩基性ｐＨで抽出した。この最後の抽出から得られる有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾燥して、本例の表記化合物２０４ｇ（収率８０％）を得た。
【０２７３】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 8.47 (m, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 4.85 (broad s, 1 H), 3.67 (s, 2 H), 3.00 (m, 4 H), 2.58 (m, 4 H).
参考例１２
１−（２−チエニルメチル）ピペラジン
２−チエニルメタンアミン（５．０ｇ，４４ｍｍｏｌ）、ビス−（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（７．８ｇ，４４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．１ｇ，２２ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（３０ｍＬ）中に含む懸濁液を、アルゴン雰囲気下に一晩加熱還流した。第２の当量のＫ２ＣＯ３（３．１ｇ，２２ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液をさらに一晩還流した。得られる混合物を濃縮乾燥し、残渣をＣＨＣｌ３と０．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液とに分けた。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を蒸発させた。得られる粗生成物を、溶離液として極性の増加するＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ３混合物を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。本例の表記化合物０．２８ｇ（収率３％）を得た。
【０２７４】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.28 (m, 1 H), 6.96 (m, 2 H), 4.83 (s, 1 H), 3.73 (s, 2 H), 2.83 (m, 4 H), 2.41 (m, 4 H).
参考例１３
１−（２−アミノエチル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン
ａ）１−（２−ベンジリデンアミノエチル）ピペラジン
１−（２−アミノエチル）ピペラジン（１０．２ｍＬ，７８．９ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（８．１ｍＬ，７８．９ｍｍｏｌ）およびトルエン（１００ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下に、ディーン・シュターク中で一晩加熱還流した。得られる混合物を室温まで冷却させ、以下の段階において直接用いた。
【０２７５】
ｂ）表記化合物
０℃に冷却した前記セクションで得た混合物に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７．２ｇ，７８．９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、得られる混合物を室温で一晩攪拌した。これを濃縮乾燥し、残渣を１Ｎ  ＫＨＳＯ４溶液で処理した。これを、ＥｔＯＡｃで３回洗い、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で冷却しつつ塩基性化した。ＣＨＣｌ３を添加し、相を分離し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾燥した。表記化合物を収率７７％で得た。
【０２７６】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 3.43 (m, 4 H), 2.78 (m, 2 H), 2.39 (m, 6 H), 1.56 (broad s, 2 H), 1.44 (s, 9 H).
参考例１４
４−［（３−メチルブタノイルアミノ）メチル］ピペリジン塩酸塩
ａ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［（３−メチルブタノイルアミノ）メチル］ピペリジン
塩化４−クロロブタノイルの代わりに塩化イソペンタノイルを用いる以外は参考例３のａセクションに記載のものに類似の手順に従って、所望の化合物を収率４６％で得た。
【０２７７】
ｂ）表記化合物
出発生成物として１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［（イソブチルカルボニルアミノ）メチル］ピペリジン（前記セクションで得た）を用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０２７８】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 4.88 (s, 3 H), 3.33 (m, 2 H), 3.14 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.96 (broad t, J = 12.2 Hz, 2 H), 2.08 (m, 2 H), 2.05 (m, 1 H), 1.90 (m, 3 H), 1.40 (m, 2 H), 0.94 (d, J = 6.1 Hz, 6 H).
参考例１５
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ’−（４−ピペリジルメチル）尿素塩酸塩
ａ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ’−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−４−イル）メチル］尿素
４−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（参考例１で得られた）（５ｇ，２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に含む溶液に、イソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６３ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下に滴下した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮乾燥して所望の化合物を定量的収率で得た。
【０２７９】
ｂ）表記化合物
出発生成物としてＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ’−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−４−イル）メチル］尿素（前記セクションで得た）を用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０２８０】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 4.92 (s, 4 H), 3.37 (m, 2 H), 2.97 (m, 4 H), 1.95 (m, 2 H), 1.80 (m, 1 H), 1.43 (m, 2 H), 1.31 (s, 9 H).
参考例１６
イソブチル（４−ピペリジルメチル）カルバメート塩酸塩
ａ）イソブチル［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］カルバメート
塩化４−クロロブチリルの変わりにクロロ蟻酸イソブチルを用いる以外は参考例３のａセクションに記載のものに類似の手順に従って、所望の化合物を収率６９％で得た。
【０２８１】
ｂ）表記化合物
出発生成物として［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］カルバメート（前記セクションで得た）を用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０２８２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 9.67 (broad s, 1 H), 9.65 (broad s, 1 H), 4.84 (m, 1 H), 3.84 (m, 2 H), 3.51 (broad d, J = 12.1 Hz, 2 H), 3.27 (m, 1 H), 3.10 (m, 2 H), 2.83 (m, 2 H), 1.97 (m, 2 H), 1.84 (m, 1 H), 1.62 (m, 2 H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
参考例１７
Ｎ−（４−ピペリジルメチル）イソプロパンスルホンアミド塩酸塩
ａ）Ｎ−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］イソプロパンスルホンアミド
塩化４−クロロブチリルの代わりに塩化イソプロピリスルホニルを用いる以外は参考例３のａセクションに記載のものに類似の手順に従って、所望の化合物を収率９％で得た。
【０２８３】
ｂ）表記化合物
出発生成物としてＮ−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］イソプロパンスルホンアミド（前記セクションで得た）を用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０２８４】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 5.04 (s, 3 H), 3.52 (m, 2 H), 3.17 (m, 5 H), 2.18 (m, 2 H), 2.01 (m, 1 H), 1.60 (m, 2 H), 1.49 (d, J = 7.7 Hz, 6 H).
参考例１８
Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（４−ピペリジルメチル）チオ尿素塩酸塩
ａ）Ｎ−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］−Ｎ’−イソプロピルチオ尿素
４−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（参考例１で得られた）（３ｇ，１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に含む０℃に冷却された溶液に、アルゴン雰囲気下に、イソチオシアン酸イソプロピル（１．５ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、０．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３で処理した。相を分離し、水相をＣＨＣｌ３で再抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。所望の化合物を収率４８％で得た。
【０２８５】
ｂ）表記化合物
出発生成物としてＮ−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］−Ｎ’−イソプロピルチオ尿素（前セクションで得られた）を用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０２８６】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 4.84 (s, 4 H), 4.30 (m, 1 H), 3.45 (m, 4 H), 2.96 (broad t, J = 12.7 Hz, 2 H), 1.95 (m, 3 H), 1.43 (m, 2 H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 6 H).
参考例１９
４−（１−ピロリルメチル）ピペリジン
ａ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（１−ピロリルメチル）ピペリジン
４−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（参考例１で得られた）（５ｇ，２３．３ｍｏｌ）を酢酸（１２３．７ｍＬ）中に含む溶液に、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ，２３．３ｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にゆっくり添加した。反応混合物を１時間加熱還流し、濃縮乾燥し、得られる粗生成物を、溶離液として極性の増加するＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を収率３７％で得た。
【０２８７】
ｂ）表記化合物
出発生成物として１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（１−ピロリルメチル）ピペリジン（前記セクションで得た）を用い、溶離液として極性の増加するＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ混合物を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより粗生成物を精製する以外は参考例７のｂセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を収率１４％で得た。
【０２８８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 6.62 (m, 2 H), 6.13 (m, 2 H), 3.72 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.05 (m, 2 H), 2.55 (m, 2 H), 1.79 (m, 1 H), 1.60 (m, 3 H), 1.20 (m, 2 H).
参考例２０
４−［（２，５−ジメチルピロール−１−イル）メチル］ピペリジン塩酸塩
ａ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［（２，５−ジメチルピロール−１−イル）メチル］ピペリジン
２，５−ジメトキシテトラヒドロフランの代わりにアセトニルアセトンを用いる以外は参考例１９のａセクションに記載のものに類似の手順に従って、所望の化合物を収率３４％で得た。
【０２８９】
ｂ）表記化合物
出発生成物として１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［（２，５−ジメチルピロール−１−イル）メチル］ピペリジン（前記セクションで得た）を用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０２９０】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 5.58 (d, J = 3.5 Hz, 2 H), 4.85 (s, 2 H), 3.72 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.39 (m, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.19 (s, 6 H), 2.03 (m, 1 H), 1.81 (m, 2 H), 1.20 (m, 2 H).
参考例２１
４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン二塩酸塩
ａ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン
４−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（参考例１で得られた）（５ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル中に含む溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１７．５ｍＬ，２３３．３ｍｍｏｌ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（４．４ｇ，７０．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。これを、氷酢酸（２．３ｍＬ）の添加によりｐＨ７にし、４５分間攪拌した。これを濃縮乾燥し、残渣を２Ｎ  ＮａＯＨで処理し、ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを、溶離液として極性の増加するＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ混合物を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物８５１ｍｇを得た（収率９％）。
【０２９１】
ｂ）表記化合物
出発生成物として１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン（前記セクションで得た）を用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０２９２】
1H NMR (300 MHz, CD3OD+CDCl3) δ (TMS): 4.17 (s, 3 H), 3.36 (m, 2 H), 2.98 (m, 4 H), 2.83 (s, 6 H), 2.17 (m, 1 H), 2.02 (m, 2 H), 1.63 (m, 2 H).
参考例２２
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン塩酸塩
ａ）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン
４−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジンの代わりに１−（２−アミノエチル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（参考例１３で得た）から出発する以外は参考例２１のａセクションに記載のものに類似の手順に従って、所望の化合物を収率４５％で得た。
【０２９３】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 3.42 (m, 4 H), 2.45 (m, 8 H), 2.24 (s, 6 H), 1.44 (s, 9 H).
ｂ）表記化合物
出発生成物として４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン（前記セクションで得た）を用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０２９４】
参考例２３
２−エチル−１−（４−ピペリジルメチル）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン二塩酸塩
ａ）１−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］−２−エチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
３−アミノ−４−［［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］アミノ］ピリジン（参考例８のｂセクションで得られた）（２ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６ｍＬ）中に含む溶液に、まず、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を添加し、次に、オルトプロピオン酸トリエチル（７．３ｇ，４１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、１２０℃で１時間加熱し、ＤＭＦを蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ３と０．１Ｍ  ＮａＯＨとに分けた。合わせた有機相を、Ｈ２Ｏで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾燥した。得られた粗生成物を、溶離液としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を収率７％で得た。
【０２９５】
ｂ）表記化合物
出発生成物として１−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］−２−エチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（前記セクションで得た）を用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０２９６】
1H NMR (300 MHz, CD3OD+ CDCl3) δ (TMS): 9.00 (s, 1 H), 8.47 (m, 2 H), 4.40 (s, 3 H), 4.36 (m, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.90 (m, 2 H), 2.26 (m, 1 H), 1.91 (m, 2 H), 1.66 (m, 2 H), 1.51 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
参考例２４
３Ｈ−１−（４−ピペリジルメチル）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン二塩酸塩
ａ）３Ｈ−１−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
反応薬として３−アミノ−４−［［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］アミノ］ピリジン（参考例８のｂセクションで得た）および１，１’−カルボニルジイミダゾールのみを用いる以外は参考例５のａセクションに記載のものに類似の手順に従って、所望の化合物を収率６％で得た。
【０２９７】
ｂ）表記化合物
出発生成物として３Ｈ−１−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（前記セクションで得た）を用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を収率６８％で得た。
【０２９８】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 8.46 (m, 2 H), 7.83 (m, 1 H), 4.82 (s, 4 H), 3.99 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.41 (broad d, J = 12.9 Hz, 2 H), 2.97 (m, 2 H), 2.26 (m, 1 H), 1.95 (m, 2 H), 1.60 (m, 2 H).
参考例２５
４−［２−（１−ピロリジニルカルボニロキシ）エチル］ピペリジン塩酸塩
ａ）２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エタノール
４−ピペリジルメタノールの代わりに２−（４−ピペリジル）エタノールから出発する以外は参考例２のｂセクションに記載のものに類似の手順に従って、所望の化合物を収率８８％で得た。
【０２９９】
ｂ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［２−（フェノキシカルボニロキシ）エチル］ピペリジン
４−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの代わりに前記セクションで得た化合物を用い、塩化４−クロロブチリルの代わりにクロロ蟻酸フェニルを用いる以外は参考例３のａセクションに記載のものに類似の手順に従って、所望の化合物を収率９３％で得た。
【０３００】
ｃ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［２−（１−ピロリジニルカルボニロキシ）エチル］ピペリジン
前記セクションで得た化合物（１．５ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中に含む溶液に、アルゴン雰囲気下にピロリジン（０．３６ｍＬ，４．２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を８０℃で一晩加熱した。これを濃縮乾燥し、得られる残渣をＨ２ＯとＣＨＣｌ３とに分けた。相を分離し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を得、これを溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物０．４９ｇを得た（収率３５％）。
【０３０１】
ｄ）表記化合物
出発生成物として前記セクションで得た化合物を用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０３０２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 9.62 (broad s, 1 H), 9.30 (broad s, 1 H), 4.13 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.47 (m, 2 H), 3.36 (m, 4 H), 2.87 (m, 2 H), 1.93 (m, 5 H), 1.60 (m, 6 H).
参考例２６
２−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン二塩酸塩
ａ）２−［［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］アミノ］−４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン
塩化４−クロロブチリルの代わりに２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンを用い、溶媒としてアセトニトリルを用いる以外は参考例３のａセクションに記載のものに類似の手順に従って、所望の化合物を収率８２％で得た。
【０３０３】
ｂ）表記化合物
出発生成物として２−［［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］アミノ］−４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン（前記セクションで得た）を用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０３０４】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 8.51 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.83 (s, 4 H), 3.65 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.39 (m, 2 H), 2.97 (m, 2 H), 2.01 (m, 3 H), 1.48 (m, 2 H).
参考例２７
１−メチル−４−［（４−ピペリジル）メチル］ピペラジン三塩酸塩
ａ）４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］−１−メチルピペラジン
（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチルメシレート（参考例２で得られた、１．０ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ中に含む溶液に、アルゴン雰囲気下に、１−メチルピペラジン（０．７５ｍＬ，６．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を８５℃で４８時間加熱した。これを濃縮乾燥し、得られる残渣を０．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３とＣＨＣｌ３とに分けた。相を分離し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られる粗生成物を、溶離液としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ２％を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物０．６１ｇを得た（収率６２％）。
【０３０５】
ｂ）表記化合物
出発生成物として４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］−１−メチルピペラジン（前記セクションで得た）を用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０３０６】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 4.84 (s, 4 H), 3.66 (m, 2 H), 3.42 (m, 2 H), 3.31 (m, 8 H), 3.03 (m, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 2.15 (m, 3 H), 1.51 (m, 2 H).
参考例２８
２−エチル−５，７−ジメチル−３−［２−（４−ピペリジル）エチル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩
ａ）２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチルメシレート
２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エタノール（参考例２５のａセクションで得た）から出発し、ＤＩＥＡの代わりにＴＥＡを用い、ＣＨ２Ｃｌ２の代わりにＣＨＣｌ３を用いる以外は参考例２のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、所望の化合物を定量的収率で得た。
【０３０７】
ｂ）３−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］−２−エチル−５，７−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−クロロエトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジンの代わりに反応薬として２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチルメシレート（前記セクションで得た）および３Ｈ−２−エチル−５，７−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＥＰ４００９７４に記載のように得た）を用い、反応を室温で行う以外は参考例６のｂセクションに記載のものに類似の手順に従って、所望の化合物を収率３７％で得た。
【０３０８】
ｃ）表記化合物
出発生成物として３−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］−２−エチル−５，７−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（前記セクションで得た）を用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０３０９】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.56 (s, 1 H), 5.06 (s, 3 H), 4.75 (m, 2 H), 3.62 (m, 2 H), 3.30 (m, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.85 (s, 6 H), 2.36 (m, 2 H), 2.12 (m, 2 H), 2.01 (m, 1 H), 1.77 (m, 5 H).
参考例２９
Ｎ−［２−（４−ピペリジル）エチル］モルホリン二塩酸塩
ａ）Ｎ−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］モルホリン
モルホリン（０．５６ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．６８ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）、Ｋｌ（３６ｍｇ）および２−ブタノン（５０ｍＬ）の混合物に、２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチルメシレート（参考例２８のａセクションで得られた）（１ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にゆっくり添加し、得られる混合物を一晩還流下に攪拌した。これを濾過し濃縮して残渣を得、これを０．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３とＣＨＣｌ３とに分けた。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、溶離液としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ２％を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物０．６５ｇを得た（収率６７％）。
【０３１０】
ｂ）表記化合物
出発生成物としてＮ−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］モルホリン（前記セクションで得た）を用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０３１１】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 4.83 (s, 3 H), 4.03 (m, 2 H), 3.85 (m, 2 H), 3.50 (m, 2 H), 3.39 (m, 2 H), 3.25 (m, 4 H), 2.99 (m, 2 H), 1.98 (broad d, J = 14.3 Hz, 2 H), 1.80 (m, 3 H), 1.49 (m, 2 H).
参考例３０
２−ジメチルアミノ−Ｎ−（４−ピペリジルメチル）アセトアミド二塩酸塩
ａ）Ｎ−［（ジメチルアミノ）アセトキシ］スクシンイミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１．９５ｇ，１４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．２ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）およびＮＨＳ（１．６１ｇ，１４ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１２５ｍＬ）中に含む０℃に冷却した溶液に、アルゴン雰囲気下に、ＤＣＣ（２．９ｇ，１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を室温で一晩攪拌した。形成された固形物を濾去し、溶液を濃縮乾燥した。粗生成物を得、これを以下の段階において直接用いた。
【０３１２】
ｂ）Ｎ−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］−２−ジメチルアミノアセトアミド
塩化４−クロロブチリルの代わりに前記セクションで得た粗生成物を用いる以外は参考例３のａセクションに記載のものに類似の手順に従って、粗生成物を得、これを、溶離液としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９８：２）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物２．５ｇを得た。
【０３１３】
ｃ）表記化合物
出発生成物としてＮ−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］−２−ジメチルアミノアセトアミド（前記セクションで得た）を用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０３１４】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 4.85 (s, 4 H), 4.00 (s, 2 H), 3.41 (broad d, J = 12.8 Hz, 2 H), 3.22 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.97 (m, 2 H), 2.94 (s, 6 H), 1.98 (m, 3 H), 1.47 (m, 2 H).
参考例３１
２−イソプロピルアミノ−１−（４−ピペリジルメチル）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン三塩酸塩
ａ）１−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］−２−イソプロピルアミノイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
３−アミノ−４−［［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］アミノ］ピリジン（参考例８のｂセクションで得られた）（５ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）およびイソプロピルイソチオシアネート（１．８ｍＬ，１６．８ｍｍｏｌ）をピリジン（７６ｍＬ）中に含む混合物を、アルゴン雰囲気下に８０℃で３０分間攪拌した。ＥＤＣ・ＨＣｌ（３．７ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を９０℃で２．５時間攪拌した。これを室温まで冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに再溶解した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで洗い、塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出された有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾燥して粗生成物を得、これを、溶離液として極性の増加するＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ混合物を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物０．３３ｇを得た（収率６％）。
【０３１５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 8.73 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.30 (m, 3 H), 3.72 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.05 (m, 1 H), 2.60 (m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 1.61 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.22 (m, 2 H), 1.11 (m, 6 H).
ｂ）表記化合物
出発生成物として１−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］−２−イソプロピルアミノイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（前記セクションで得た）を用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０３１６】
参考例３２
４−（ジエチルアミノメチル）ピペリジン二塩酸塩
ａ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ジエチルアミノメチル）ピペリジン
ホルムアルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを用いる以外は参考例２１のａセクションに記載のものに類似の手順に従って、所望の化合物を収率１７％で得た。
【０３１７】
ｂ）表記化合物
出発生成物として１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ジエチルアミノメチル）ピペリジン（前記セクションで得た）を用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０３１８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3+CD3OD) δ (TMS): 4.29 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 3.11 (m, 4H), 2.22 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.37 (m, 6H).
参考例３３
４−（２−ジエチルアミノエチル）ピペリジン二塩酸塩
ａ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−ジエチルアミノエチル）ピペリジン
２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチルメシレート（参考例２８のａセクションで得られた）（０．７ｇ，２．４ｍｍｏｌ）とジエチルアミン（６ｍＬ，８５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下に一晩加熱還流した。これを濃縮乾燥し、残渣をＨ２ＯおよびＣＨＣｌ３に再溶解し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾燥した。所望の化合物０．５４ｇを得た（収率７９％）。
【０３１９】
ｂ）表記化合物
出発生成物として１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−ジエチルアミノエチル）ピペリジン（前記セクションで得た）を用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０３２０】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 4.79 (s, 3 H), 3.38 (broad d, J = 10.5 Hz, 2 H), 3.30 (m, 2 H), 3.25 (m, 4 H), 3.00 (m, 2 H), 1.99 (broad d, J = 13.7 Hz, 2 H), 1.74 (m, 3 H), 1.54 (m, 2 H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 6 H).
参考例３４
４−［２−（１−ピロリジニル）エチル］ピペリジン二塩酸塩
ａ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［２−（１−ピロリジニル）エチル］ピペリジン
ジエチルアミンの代わりにピロリジンを用いる以外は参考例３３のａセクションに記載のものに類似の手順に従って、所望の化合物を収率７７％で得た。
【０３２１】
ｂ）表記化合物
出発生成物として１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［２−（１−ピロリジニル）エチル］ピペリジンを用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０３２２】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 4.79 (s, 3 H), 3.41 (broad d, J = 12.8 Hz, 2 H), 3.29 (m, 4 H), 3.10 (m, 2 H), 3.00 (m, 2 H), 2.16 (m, 4 H), 1.99 (m, 2 H), 1.77 (m, 3 H), 1.49 (m, 2 H).
参考例３５
４−［２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニロキシ］エチル］ピペリジン二塩酸塩
ａ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニロキシ］エチル］ピペリジン
ピロリジンの代わりに１−メチルピペラジンを用いる以外は参考例２５のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、所望の化合物を収率３８％で得た。
【０３２３】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 4.13 (m, 2 H), 4.09 (m, 2 H), 3.49 (m, 4 H), 2.69 (m, 2 H), 2.35 (m, 4 H), 2.31 (s, 3 H), 1.67 (m, 2 H), 1.58 (m, 3 H), 1.45 (s, 9 H), 1.12 (m, 2 H)
ｂ）所望の化合物
出発生成物として前記セクションで得た化合物を用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０３２４】
参考例３６
４−［２−［（２−メトキシエチル）アミノカルボニロキシ］エチル］ピペリジン塩酸塩
ａ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［２−［（２−メトキシエチル）アミノカルボニロキシ］エチル］ピペリジン
ピロリジンの代わりに２−メトキシエチルアミンを用いる以外は参考例２５のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、所望の化合物を収率５０％で得た。
【０３２５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 4.98 (m, 1 H), 4.11 (m, 4 H), 3.40 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 2.68 (m, 2 H), 1.66 (m, 2 H), 1.55 (m, 4 H), 1.45 (s, 9 H), 1.13 (m, 3 H).
ｂ）表記化合物
出発生成物として前記セクションで得た化合物を用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０３２６】
参考例３７
４−（１−ピロリジニルカルボニルアミノメチル）ピペリジン塩酸塩
ａ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（フェノキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン
塩化４−クロロブチリルの代わりにクロロ蟻酸フェニルを用いる以外は参考例３のａセクションに記載のものに類似の手順に従って、所望の化合物を収率４２％で得た。
【０３２７】
ｂ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−ピロリジニルカルボニルアミノメチル）ピペリジン
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（フェノキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン（前セクションで得られた）（１ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）とピロリジン（３ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。これを濃縮乾燥し、残渣をＣＨＣｌ３で処理し、０．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液の添加により塩基性化した。混合物を０．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３およびＣＨＣｌ３で処理し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、溶離液として極性の増加するＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合物を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物７８０ｍｇを得た（収率８４％）。
【０３２８】
ｃ）表記化合物
出発生成物として前記セクションで得た化合物を用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０３２９】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (TMS): 8.78 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 3.41 (m, 2 H), 3.14 (m, 4 H), 2.90 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.74 (m, 2 H), 1.77 (m, 6 H), 1.64 (m, 1 H), 1.30 (m, 2 H).
参考例３８
４−（４−モルホリニルカルボニルアミノメチル）ピペリジン塩酸塩
ａ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−モルホリニルカルボニルアミノメチル）ピペリジン
ピロリジンの代わりにモルホリンを用いる以外は参考例３７のｂセクションに記載のものに類似の手順に従って、所望の化合物を収率９７％で得た。
【０３３０】
ｂ）表記化合物
出発生成物として前記セクションで得た化合物を用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０３３１】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (TMS): 8.84 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 3.40 (m, 6 H), 3.22 (m, 4 H), 2.91 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.78 (m, 2 H), 1.69 (m, 3 H), 1.28 (m, 2 H).
参考例３９
４−（１−ピペリジルメチル）ピペリジン二塩酸塩
ａ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−ピペリジルメチル）ピペリジン
モルホリンの代わりにピペリジンを用い、２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチルメシレートの代わりに（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチルメシレート（参考例２で得た）を用いる以外は参考例２９のａセクションに記載のものに類似の手順に従って、所望の化合物を定量的収率で得た。
【０３３２】
ｂ）表記化合物
出発生成物として１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−ピペリジルメチル）ピペリジン（前記セクションで得た）を用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０３３３】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (TMS): 10.23 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 3.45 (m, 2 H), 3.25 (m, 2 H), 2.90 (m, 2 H), 2.85 (m, 4 H), 2.11 (m, 1 H), 1.93 (m, 4 H), 1.7 (m, 4 H), 1.45 (m, 2 H).
参考例４０
Ｎ−エチル−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−ピペリジルメチル）アセトアミド塩酸塩
ａ）Ｎ−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
トリフルオロ酢酸エチル（３．３３ｍＬ，２８ｍｍｏｌ）をテトラフドロフラン（３ｍＬ）中に含む溶液に、アルゴン雰囲気下に、４−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（参考例１で得られた）（６ｇ，２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を室温で一晩攪拌した。これを濃縮乾燥し、粗生成物７．１ｇを得、これを以下の段階において直接用いた。
【０３３４】
ｂ）Ｎ−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−エチル−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−クロロエトキシカルボニルアミノメチル）ピペリジンの代わりに反応薬として沃化エチルおよびＮ−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（前記セクションで得た）を用いる以外は参考例６のｂセクションに記載のものに類似の手順に従って、所望の化合物を収率３７％で得た。
【０３３５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 4.10 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.02 (m, 2 H), 3.26 (m, 2 H), 2.65 (broad t, J = 12.2 Hz, 2 H), 1.98 (m, 1 H), 1.43 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H), 1.18 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.16 (m, 2 H).
ｃ）表記化合物
出発生成物として前記セクションで得た化合物を用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０３３６】
参考例４１
４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルアミノメチル］ピペリジン二塩酸塩
ａ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルアミノメチル］ピペリジン
ピロリジンの代わりに１−メチルピペラジンを用いる以外は参考例３７のｂセクションに記載のものに類似の手順に従って、所望の化合物を収率５３％で得た。
【０３３７】
ｂ）表記化合物
出発生成物として前記セクションで得た化合物を用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０３３８】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (TMS): 10.92 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 4.03 (broad d, J = 14.3 Hz, 2 H), 3.39 (m, 4 H), 3.18 (m, 4 H), 2.85 (m, 4 H), 2.71 (s, 3 H), 1.69 (m, 3 H), 1.26 (m, 2 H).
参考例４２
４−（４−ピリジルアミノメチル）ピペリジン二塩酸塩
ａ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ピリジルアミノメチル）ピペリジン
４−クロロピリジン（２ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．６ｍＬ，４０．２ｍｍｏｌ）をキシレン（２５ｍＬ）中に含む溶液に、４−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（参考例１で得られた）（２．８６ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）をキシレン（５ｍＬ）中に含む溶液をアルゴン雰囲気下に滴下し、得られる混合物を３日間加熱還流した。溶媒を除去し、残渣をＣＨＣｌ３および０．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液で処理した。相を分離し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾燥した。得られた粗生成物を、溶離液としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  １００：１０：１混合物を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物２００ｍｇを得た。
【０３３９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 8.18 (d, J = 6 Hz, 2 H), 7.30 (m, 1 H), 6.41 (d, J = 6 Hz, 2 H), 4.16 (m, 2 H), 3.06 (m, 2 H), 2.69 (broad t, J = 12.6 Hz, 2 H), 1.74 (m, 3 H), 1.46 (s, 9 H), 0.85 (m, 2 H).
ｂ）表記化合物
出発生成物として１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ピペリジルアミノメチル）ピペリジン（前記セクションで得た）を用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０３４０】
参考例４３
イソブチルＮ−エチル−Ｎ−（４−ピペリジルメチル）カルバメート塩酸塩
ａ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（エチルアミノメチル）ピペリジン
Ｎ−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−エチル−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（参考例４０のｂセクションで得られた）（７００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に含む溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）を添加し、得られる混合物を室温で一晩攪拌した。ＥｔＯＨを除去し、得られる懸濁液をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾燥して粗生成物を得、これを以下の段階において直接用いた。
【０３４１】
ｂ）イソブチルＮ−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−エチルカルバメート
反応薬として１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（エチルアミノメチル）ピペリジン（前記セクションで得た）およびクロロ蟻酸イソブチルを用い、０．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液の代わりに２．５％  ＮａＨＳＯ４溶液で残渣を処理する以外は参考例３のａセクションに記載のものに類似の手順に従って、所望の化合物を収率８２％で得た。
【０３４２】
ｃ）表記化合物
出発生成物としてイソブチルＮ−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−エチルカルバメート（前記セクションで得た）を用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０３４３】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 9.65 (broad s, 1 H), 9.35 (broad s, 1 H), 3.85 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.50 (m, 2 H), 3.26 (m, 2 H), 3.13 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 1.92 (m, 4 H), 1.25 (m, 2 H) 1.12 (m, 3 H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6 H).
参考例４４
４−ピペリジルメチルＮ，Ｎ−ジエチルカルバメート塩酸塩
ａ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（フェノキシカルボニロキシメチル）ピペリジン
４−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの代わりに（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メタノール（参考例２のｂセクションで得た）を用い、塩化４−クロロブチリルの代わりにクロロ蟻酸フェニルを用いる以外は参考例３のａセクションに記載のものに類似の手順に従って、所望の化合物を収率２６％で得た。
【０３４４】
ｂ）［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチルＮ，Ｎ−ジエチルカルバメート
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［２−（フェノキシカルボニロキシ）エチル］ピペリジンの代わりに前記セクションで得た化合物から出発し、ピロリジンの代わりにジエチルアミンを用いる以外は参考例２５のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、所望の化合物を収率６６％で得た。
【０３４５】
ｃ）表記化合物
出発生成物として［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチルＮ，Ｎ−ジエチルカルバメートを用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０３４６】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 9.74 (broad s, 1 H), 9.45 (broad s, 1 H), 3.99 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.52 (broad d, J = 11.4 Hz, 2 H), 3.27 (m, 4 H), 2.86 (broad d, J = 9.9 Hz, 2 H), 1.94 (m, 1 H), 1.90 (m, 2 H), 1.75 (m, 2 H), 1.12 (m, 6 H).
参考例４５
４−［［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニロキシ］メチル］ピペリジン二塩酸塩
ａ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニロキシ］メチル］ピペリジン
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（フェノキシカルボニロキシメチル）ピペリジン（参考例４４のａセクションで得た）から出発し、ピロリジンの代わりに１−メチルピペラジンを用いる以外は参考例２５のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、所望の化合物を収率７９％で得た。
【０３４７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 4.12 (broad d, J = 11.9 Hz, 2 H), 3.95 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.50 (m, 4 H), 2.70 (broad t, J = 11.8 Hz, 2 H), 2.38 (m, 4 H), 2.30 (s, 3 H), 1.81 (m, 1 H), 1.68 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.17 (m, 2 H).
ｂ）表記化合物
出発生成物として前記セクションで得た化合物を用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０３４８】
参考例４６
４−（４−ピリジロキシメチル）ピペリジン二塩酸塩
ａ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ピリジロキシメチル）ピペリジン
４−ヒドロキシピリジン（１．３ｇ，１４ｍｍｏｌ）、（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メタノール（３ｇ，１４ｍｍｏｌ）（参考例２のｂセクションで得られた）およびトリフェニルホスフィン（３．６６ｇ，１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に含む−２０℃に冷却した懸濁液に、ＤＥＡＤ（２．２ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）中に含む溶液をアルゴン雰囲気下に滴下し、得られる混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、得られる残渣をＨ２Ｏ中に再懸濁し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾燥して粗生成物を得、これを、溶離液として極性の増加するＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合物を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物１．１５ｇを得た（収率２８％）。
【０３４９】
ｂ）表記化合物
出発生成物として前記セクションで得た化合物を用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０３５０】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 8.66 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.90 (s, 3 H), 4.31 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.48 (m, 2 H), 3.08 (m, 2 H), 2.30 (m, 1 H), 2.10 (m, 2 H), 1.70 (m, 2 H).
参考例４７
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリン
Ｎａ２ＣＯ３（１０．７９ｇ，１０１．８５ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に含む溶液に、（Ｌ）−プロリン（３．９ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、塩化３，５−ジクロロベンゼンスルホニル（１０．０ｇ，４０．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）中に含む懸濁液をゆっくり添加した。得られる混合物を０℃で３０分間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌し。ジオキサンを蒸発させ、水相をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。これを０℃に冷却し、３Ｎ  ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）の添加によりｐＨ１．５にした。不溶性物質を得、これを濾過により集め、Ｈ２Ｏで洗った。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、得られた生成物を、先の固形物と合わせた。表記化合物９．７４ｇを得た（収率８９％）。
【０３５１】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 9.84 (broad s, 1 H), 7.75 (broad s, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.36 (m, 1 H), 1.9 - 2.20 (複合信号, 4 H).
参考例４８
１−メチルＮ−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］−グルタメート
ａ）Ｎ−［［Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］オキシ］スクシンイミド
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリン（参考例４７で得られた）（３．６ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）およびＮＨＳ（１．２７ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１２５ｍＬ）中に含む０℃に冷却された溶液に、アルゴン雰囲気下に、ＤＣＣ（２．２７ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を室温で一晩攪拌した。得られた固形物を濾去し、溶液を濃縮乾燥した。粗生成物を得、これを以下の段階において直接用いた。
【０３５２】
ｂ）表記化合物
Ｎ−［［Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］オキシ］スクシンイミド（前記セクションで得られた）（４．６７ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（３．２５ｍＬ，２２．２ｍｍｏｌ）を添加し、次に、１−メチル  Ｌ−グルタメート（１．８１ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を少しずつゆっくり添加した。溶液を室温で一晩攪拌し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ４）で酸性化し、生成物をＣＨＣｌ３で抽出した。得られた粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、本例の表記化合物３．１ｇを得た（収率６０％）。
【０３５３】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.75 (s, 2 H), 7.62 (s, 1 ｌH), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.62 (m, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.59 (m, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 2.46 (m, 2 H), 2.23 (m, 2 H), 2.07 (m, 1 H), 1.75 - 1.85 (複合信号, 3 H).
参考例４９
１−メチル  Ｎ−［１−トシル−Ｌ−プロリル］−Ｌ−グルタメート
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリンの代わりにＮ−トシル−Ｌ−プロリンを用いる以外は参考例４８に記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を収率９０％で得た。
【０３５４】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.61 (m, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.52 (m, 1 H), 3.17 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.42 (m, 2 H), 2.01 (m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 1.78 (m, 1 H), 1.62 (m, 2 H).
参考例５０
１−メチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタメート
１−メチルＬ−グルタメート（５．０ｇ，３０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）およびＴＥＡ（８．６４ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）中に含む０℃に冷却した懸濁液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．７ｇ，３０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中に含む溶液をアルゴン雰囲気下に滴下した。混合物を室温で一晩攪拌した。得られる混合物を、１０％ＮａＨＳＯ４溶液の添加によりｐＨ３〜４にし、次に、これをＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０３５５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 5.30 (m, 1 H), 4.31 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.41 (m, 2 H), 2.14 (m, 1 H), 1.98 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H).
参考例５１
メチル（２Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート二塩酸塩
ａ）メチル（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−［４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル−メチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
参考例５０で得た化合物（３．８ｇ，１５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２．９ｇ，１４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１．９ｇ，１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ)中に含む溶液を、室温でアルゴン雰囲気下に１時間攪拌した。次に、２−メチル−１−（４−ピペリジルメチル）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（参考例８で得た）（３．３５ｇ、１５ｍｍｏｌ）添加し、得られる混合物を室温で一晩攪拌した。得られた固形物を濾去し、溶液を濃縮乾燥した。得られた残渣をＣＨＣｌ３と飽和ＮａＨＣＯ３溶液とに分けた。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを、溶離液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ５％混合物を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物５．４１ｇを得た（収率７３％）。
【０３５６】
ｂ）表記化合物
出発生成物として前記セクションで得た化合物を用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０３５７】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (TMS): 9.74 (broad s, 4 H), 9.32 (s, 1 H), 8.62 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 4.31 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.30 (m, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 2.88 (m, 1 H), 2.75 (s, 3 H), 2.41 (m, 3 H), 1.98-2.06 (複合信号, 3 H), 1.15-1.52 (複合信号, 4 H).
参考例５２
メチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロピル］アミノプロピオネート塩酸塩
ａ）メチル（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロピル］アミノプロピオネート
１−メチルＬ−グルタメートの代わりにメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオネート塩酸塩を用いる以外は参考例４８に記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を収率９８％で得た。
【０３５８】
ｂ）表記化合物
出発生成物としてメチル（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロピル］アミノプロピオネート（前記セクションで得た）を用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０３５９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3+CD3OD) δ (TMS): 7.79 (s, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 4.71 (m, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.67 (s, 4 H), 3.44 (m, 2 H), 3.16 (m, 1 H), 2.05 (m, 4 H).
参考例５３
メチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−［［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニロキシ］プロピオネート
ａ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−セリンメチルエスエル
反応薬としてＬ−セリンメチルエステル塩酸塩および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用いる以外は参考例３のａセクションに記載のものに類似の手順に従って、表記化合物６．１９ｇを得た（収率８８％）。
【０３６０】
ｂ）メチル（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［１−イミダゾリル］カルボニロキシ］プロピオネート
１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．７４ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中に含む溶液に、アセトニトリル８ｍＬ中に溶解された前記セクションで得た化合物（１．０ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下に滴下し、得られる混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をＨ２ＯおよびＣＨＣｌ３で処理した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾燥した。所望の化合物１．１０ｇを得た（収率７７％）。
【０３６１】
ｃ）メチル（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニロキシ］プロピオネート
４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン二塩酸塩（参考例２１で得られた）（０．３６ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２ｍＬ，６．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に含む懸濁液に、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液数滴およびＨ２Ｏ数滴を、完全に溶解するまで添加した。次に、メチル（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［（１−イミダゾリル）カルボニロキシ］プロピオネート（前記セクションで得た）（７．３ｍＬ，１．６７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、得られる混合物を室温で一晩攪拌した。アセトニトリルを蒸発させ、得られた残渣をＣＨＣｌ３および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾燥した。得られた粗生成物を、溶離液として極性の増加するＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ混合物を用いてシリカゲル上で精製した。所望の化合物７７ｍｇを得た（収率１２％）。
【０３６２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 5.39 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.51 (m, 1 H), 4,27 (m, 2 H), 4.08 (m, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 2.71 (m, 2 H), 2.16 (s, 6 H), 2.07 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.70 (broad d, J = 13.1 Hz, 2 H), 1.62 (m, 1 H), 1.41 (s, 9 H), 1.10 (m, 2 H).
ｄ）表記化合物
出発生成物としてメチル（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジンー１−イル］カルボニロキシ］プロピオネート（前記セクションで得た）を用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０３６３】
参考例５４
メチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−［Ｎ−トシル−Ｌ−プロリル］アミノプロピオネート
ａ）メチル（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［Ｎ−トシル−Ｌ−プロリル］アミノプロピオネート
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリンの代わりにＮ−トシル−Ｌ−プロリンを用い、１−メチルＬ−グルタメートの代わりにメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオネート塩酸塩を用いる以外は参考例４８に記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を収率８１％で得た。
【０３６４】
ｂ）表記化合物
前記セクションで得た化合物および４Ｍジオキサン／ＨＣｌ（ｇ）混合物を、アルゴン雰囲気下、フラスコ中で混合した。混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮乾燥した。得られた残渣をＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨＣｌ３とに分けた。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾燥して、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０３６５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz,1 H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.55 (m, 1 H), 4.13 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.52 (m, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 3.10 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 2.17 (m, 1 H), 1.67 (m, 1 H), 1.60 (m, 2 H), 1.38 (s, 2 H).
参考例５５
１−（４−ピペリジルメチル）−２−プロピルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン二塩酸塩
ａ）１−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］−２−プロピルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
３−アミノ−４−［［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］アミノ］ピリジン(参考例８のｂセクションで得られた)（３．６ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を無水酪酸（１５．５ｍＬ）および酪酸（１６．５ｍＬ）中に含む溶液をアルゴン雰囲気下に１００℃で４時間加熱し、１２０℃で１時間以上加熱した。得られる混合物を氷上に注ぎ、５％ＮａＯＨ溶液の添加により塩基性ｐＨにし、３０分間攪拌した。得られる懸濁液を、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾燥して粗生成物を得、これを、溶離液としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９７：３）混合物を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物１．２８ｇを得た（収率３２％）。
【０３６６】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 9.03 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.14 (m, 2 H), 3.98 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.61 (broad t, J = 12.2 Hz, 2 H), 1.95 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.66 (m, 3 H), 1.45 (s, 9 H), 1.27 (m, 2 H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3 H).
ｂ）表記化合物
出発生成物として前記セクションで得た化合物を用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０３６７】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 8.99 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 4.36 (m, 5 H), 3.30 (m, 2 H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.90 (broad t, J = 12.5 Hz, 2 H), 2.25 (m, 1 H), 2.00 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.93 (m, 2 H), 1.67 (m, 2 H), 1.10 (q, J = 7.5 Hz, 3 H).
参考例５６
２−（４−ピペリジル）エチル４−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート二塩酸塩
ａ）２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル４−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート
出発生成物として１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［２−（フェノキシカルボニロキシ）エチル］ピペリジン（参考例２５のｂセクションで得た）および１−フェニルピペラジンを用いる以外は参考例３７のｂセクションに記載のものに類似の手順に従って、所望の化合物を定量的収率で得た。
【０３６８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.28 (m, 2 H), 6.87 (m, 3 H), 4.14 (m, 4 H), 3.63 (m, 4 H), 3.14 (m, 4 H), 2.69 (broad t, J = 12.2 Hz, 2 H), 1.5 - 1.7 (m, 5 H), 1.48 (s, 9 H), 1.17 (m, 2 H).
ｂ）表記化合物
出発生成物として前記セクションで得た化合物を用いる以外は参考例３のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０３６９】
参考例５７
メチル（４Ｓ）−３−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロピル］−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシレート
ａ）１−メチルＮ−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロピル］−Ｌ−アスパルテート
１−メチルＬ−グルタメートの代わりに１−メチルＬ−アスパルテートを用いる以外は参考例４８に記載のものに類似の手順に従って、所望の化合物を収率９４％で得た。
【０３７０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.66 (s, 2 H), 7.51 (s, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.48 (m, 1 H), 3.11 (m, 1 H), 2.93 (qd, J = 8.7 Hz, J = 4.8 Hz, 2 H), 2.10 (m, 1 H), 1.72 (m, 3 H).
ｂ）表記化合物
前記セクションで得た化合物（０．４４ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１３５ｍＬ，０．９６ｍｍｏｌ）をベンゼン（１０ｍＬ）中に含む溶液に、アジ化ジフェニルホスホリル（０．２２１ｍＬ，１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下に添加し、反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次に、還流下に一晩攪拌した。得られる混合物を、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとに３回分け、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。本例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０３７１】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.77 (s, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 5.72 (m, 1 H), 4.95 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.55 (m, 2 H), 3.34 (m, 1 H), 3.01 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 2.12 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.86 (m, 1 H).
参考例５８
２−（４−ピペリジル）エチル４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ａ）２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
出発生成物として１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［２−（フェノキシカルボニロキシ）エチル］ピペリジン（参考例２５のｂセクションで得た）および１−（４−ピリジル）ピペラジンを用いる以外は参考例２５のｃセクションに記載のものに類似の手順に従って、所望の化合物を収率８９％で得た。
【０３７２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 8.21 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 6.64 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 4.14 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.04 (m, 4 H), 3.59 (m, 4 H), 3.37 (m, 4 H), 2.60 (broad t, J = 12.3 Hz, 2 H), 1.5-1.7 (m, 5 H), 1.43 (s, 9 H), 1.13 (m, 2 H).
ｂ）表記化合物
出発生成物として２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（前記セクションで得た）を用いる以外は参考例７のｂセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を収率７５％で得た。
【０３７３】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 6.65 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 4.16 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.62 (m, 4 H), 3.33 (m, 4 H), 3.06 (m, 2 H), 2.60 (td, J = 12.3 Hz, J = 2.5 Hz, 2 H), 1.5-1.7 (m, 6 H), 1.13 (m, 2 H).
参考例５９
４−［２−［（４−エトキシカルボニルピペラジン−１−イル）カルボニロキシ］エチル］ピペリジン
ａ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［２−［（４−エトキシカルボニルピペラジン−１−イル）カルボニロキシ］エチル］ピペリジン
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（フェノキシカルボニルアミノメチル）ピペリジンの代わりに１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［２−（フェノキシカルボニロキシ）エチル］ピペリジン（参考例２５のｂセクションで得た）を用い、ピロリジンの代わりに１−ピペラジンカルボン酸エチルを用いる以外は参考例３７のｂセクションに記載のものに類似の手順に従って、所望の化合物を定量的収率で得た。
【０３７４】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 4.13 (m, 6 H), 3.45 (s, 8 H), 2.67 (broad t, J = 12.3 Hz, 2 H), 1.5-1.7 (m, 5 H), 1.44 (s, 9 H), 1.25 (t, J = 4 Hz, 3 H), 1.15 (m, 2 H).
ｂ）表記化合物
出発生成物として前記セクションで得た化合物を用いる以外は参考例７のｂセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を収率９８％で得た。
【０３７５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 4.17 (m, 4 H), 3.45 (s, 8 H), 3.04 (m, 2 H), 2.67 (broad t, J = 12.3 Hz, 2 H), 1.5-1.7 (m, 6 H), 1.25 (t, J = 4 Hz, 3 H), 1.15 (m, 2 H).
参考例６０
２−（４−ピペリジル）エチル４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
ａ）２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（フェノキシカルボニルアミノメチル）ピペリジンの代わりに１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［２−（フェノキシカルボニロキシ）エチル］ピペリジン（参考例２５のｂセクションで得た）を用い、ピロリジンの代わりに４−メチルピペリジンを用いる以外は参考例３７のｂセクションに記載のものに類似の手順に従って、所望の化合物を収率９８％で得た。ｂ）表記化合物
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 4.11 (m, 6 H), 2.69 (broad q, J = 13.2 Hz, 4 H), 1.5-1.7 (m, 6 H), 1.45 (s, 9 H), 1.15 (m, 6 H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).
ｂ）表記化合物
出発生成物として前記セクションで得た化合物を用いる以外は参考例７のｂセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を収率９３％で得た。
【０３７６】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 4.11 (m, 4 H), 3.08 (m, 2 H), 2.72 (broad t, J = 12.3 Hz, 2 H), 2.57 (td, J = 12.3 Hz, J = 2.7 Hz, 2 H), 1.5-1.7 (m, 7 H), 1.15 (m, 6 H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).
参考例６１
２−（４−ピペリジル）エチル４−メチルホモピペラジン−１−カルボキシレート
ａ）２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル４−メチルホモピペラジン−１−カルボキシレート
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（フェノキシカルボニルアミノメチル）ピペリジンの代わりに１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［２−（フェノキシカルボニロキシ）エチル］ピペリジン（参考例２５のｂセクションで得た）を用い、ピロリジンの代わりに４−メチルホモピペラジンを用いる以外は参考例３７のｂセクションに記載のものに類似の手順に従って、所望の化合物を収率８７％で得た。
【０３７７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 4.12 (m, 4 H), 3.55 (m, 4 H), 2.67 (broad t, J = 12.3 Hz, 2 H), 2.57 (m, 4 H), 2.36 (s, 3 H), 1.84 (m, 2 H), 1.5-1.7 (m, 5 H), 1.45 (s, 9 H), 1.12 (m, 2 H).
ｂ）表記化合物
出発生成物として前記セクションで得た化合物を用いる以外は参考例７のｂセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を収率９３％で得た。
【０３７８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 4.12 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.55 (m, 4 H), 3.05 (m, 2 H), 2.67 (m, 6 H), 2.35 (s, 3 H), 1.87 (m, 2 H), 1.5-1.7 (m, 6 H), 1.12 (m, 2 H).
参考例６２
４−［２−［（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）カルボニロキシ］エチル］ピペリジン
ａ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［２−［（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）カルボニロキシ］エチル］ピペリジン
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（フェノキシカルボニルアミノメチル）ピペリジンの代わりに１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［２−（フェノキシカルボニロキシ）エチル］ピペリジン（参考例２５のｂセクションで得た）を用い、ピロリジンの代わりにシス−２，６−ジメチルモルホリンを用いる以外は参考例３７のｂセクションに記載のものに類似の手順に従って、所望の化合物を収率８６％で得た。
【０３７９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 3.8-4.2 (m, 6 H), 3.53 (m, 2 H), 2.68 (broad t, J = 12.3 Hz, 2 H), 2.51 (m, 2 H), 1.5-1.7 (m, 5 H), 1.45 (s, 9 H), 1.17 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1.08 (m, 2 H).
ｂ）表記化合物
出発生成物として前記セクションで得た化合物を用いる以外は参考例７のｂセクションに記載のものに類似の手順に従って、本例の表記化合物を収率８８％で得た。
【０３８０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 4.13 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.91 (m, 2 H), 3.53 (m, 2 H), 3.05 (m, 2 H), 2.58 (m, 4 H), 1.7 (m, 2 H), 1.61 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1.17 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1.08 (m, 2 H).
【０３８１】
実施例１
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イルメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタノエート
１−メチルＮ−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］−Ｌ−グルタメート（参考例４８で得られた）（５００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ)中に含む溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２５０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１７０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．７ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下に添加し、得られる混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、３−［（４−ピペリジル）メチル］オキサゾリジン−２−オン塩酸塩（参考例６で得られた）（２３０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＣＨＣｌ３と飽和ＮａＨＣＯ３溶液とに分けた。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾燥して粗生成物を得、これを、溶離液として極性の増加するＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ混合物を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。本例の表記化合物３００ｍｇを得た（収率４５％）。
【０３８２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.76 (s, 2 H), 7.66 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 4.61 (m, 1 H), 4.49 (m, 1 H), 4.32 (m, 2 H), 4.13 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.57 (m, 3 H), 3.25 (m, 1 H), 3.14 (m, 2 H), 3.00 (m, 1 H), 2.66 (m, 1 H), 2.43 (m, 2 H), 2.22 (m, 1 H), 2.16 (m, 2 H), 1.59-1.93 (複合信号, 6 H), 1.20 (m, 2 H).
各場合に対応する酸およびアミンから出発する以外は実施例１に記載のものに類似の手順に従って、以下の化合物を得た。
【０３８３】
実施例２
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
出発化合物：参考例４８および３；収率８６％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.76 (s, 2 H), 7.69 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 4.47 (m, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.58 (m, 1 H), 3.37 (m, 2 H), 3.21 (m, 2 H), 3.08 (m, 1 H), 2.99 (m, 1 H), 2.32-2.65 (複合信号, 5 H), 1.98-2.30 (複合信号, 5 H), 1.60-1.90 (複合信号, 6 H), 1.19 (m, 2 H).
【０３８４】
実施例３
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（１−オキソイソインドリン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタノエート
出発化合物：参考例４８および４；収率９７％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.75 (s, 2 H), 7.68 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.51 (m, 3 H), 4.53 (m, 1 H), 4.46 (m, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 4.12 (m, 1 H), 3.79 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.54 (m, 2 H), 3.46 (m, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 2.60 (m, 1 H), 2.41 (m, 3 H), 1.69-2.30 (複合信号, 8 H), 1.24 (m, 2 H).
【０３８５】
実施例４
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（２−エチル−５，７−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
出発化合物：参考例４８および９；収率６５％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.76 (s, 2 H), 7.69 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 4.63 (m, 1 H), 4.47 (m, 1 H), 4.07 (m, 3 H), 3.81 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.48 (m, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 2.86 (m, 3 H), 2.59 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 2.46 (m, 3 H), 2.05-2.35 (複合信号, 4 H), 1.95 (m, 3 H), 1.62 (m, 2 H), 1.40 (q, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.25 (m, 2 H).
【０３８６】
実施例５
メチル（２Ｓ）−５−［４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−２−［１−トシル−Ｌ−プロリルアミノ］ペンタノエート
出発化合物：参考例４９および８；収率４７％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 8.86 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.19 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.50 (m, 2 H), 4.01 (m, 1 H), 3.95 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 3.82 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.44 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 2.60-2.90 (複合信号, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 2.42 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.12 (m, 1 H), 2.03 (m, 3 H), 1.77 (m, 1 H), 1.50 (m, 4 H), 1.25 (m, 2 H).
【０３８７】
実施例６
メチル（２Ｓ）−５−オキソ−５−［４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル］−２−［１−トシル−Ｌ−プロリルアミノ］ペンタノエート
出発化合物：参考例４９および３；収率３７％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.58 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 4.54 (m, 2 H), 4.05 (m, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.53 (m, 1 H), 3.37 (m, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 3.09 (m, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 2.59 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.36 (m, 3 H), 2.28 (m, 1 H), 2-2.2 (複合信号, 4 H), 1.85 (m, 3 H),1.63 (m, 4 H), 1.18 (m, 2 H).
【０３８８】
実施例７
メチル（２Ｓ）−５−オキソ−５−［４−（２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−２−［１−トシル−Ｌ−プロリルアミノ］ペンタノエート
出発化合物：参考例４９および７；収率４２％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.52 (m, 2 H), 7.50 (m, 1 H), 7.41 (m, 3 H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.11 (m, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 4.53 (m, 2 H), 4.05 (m, 1 H), 3.89 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.82 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.47 (m, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.42 (m, 3 H), 2.27 (m, 1 H), 2.09 (m, 2 H), 1.50-1.85 (複合信号, 6 H), 1.15 (m, 2 H).
【０３８９】
実施例８
メチル（２Ｓ）−５−［４−［［１−（２−エトキシエチル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−２−［［１−トシル−Ｌ−プロリル］アミノ］ペンタノエート
出発化合物：参考例４９および１０；収率５０％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.71 (m, 1 H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.31 (m, 1 H), 7.23 (m, 2 H), 4.50 (m, 3 H), 4.07 (m, 1 H), 3.88 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.74 (m, 2 H), 3.61 (m, 2 H), 3.56 (m, 1 H). 3.44 (m, 2 H), 3.37 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3.15 (m, 1 H), 2.51 (m, 4 H), 2.47 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.30 (m, 1 H), 2.12 (m, 2 H), 1.85 (m, 1 H), 1.63 (m, 2 H), 1.10 (t, J = 7 Hz, 3 H).
【０３９０】
実施例９
メチル（２Ｓ）−５−オキソ−５−［４−（２−ピリジルメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［［１−トシル−Ｌ−プロリル］アミノ］ペンタノエート
出発化合物：参考例４９および１１；収率５８％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 8.57 (m, 1 H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.65 (m, 1 H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.17 (m, 1 H), 4.53 (m, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.66 (m, 2 H), 3.63 (s, 2 H), 3.53 (m, 1 H), 3.48 (m, 2 H), 3.18 (m, 1 H), 2.49 (m, 4 H), 2.46 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 2.25 (m, 1 H), 2.20 (m, 1 H), 2.10 (m, 2 H), 1.92 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H).
【０３９１】
実施例１０
メチル（２Ｓ）−５−オキソ−５−［４−（１−オキソイソインドリン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−２−［［１−トシル−Ｌ−プロリル］アミノ］ペンタノエート
出発化合物：参考例４９および４；収率５６％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.51 (m, 4 H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 4.54 (m, 2 H), 4.39 (m, 2 H), 4.07 (m, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.53 (m, 2 H), 3.46 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 3.01 (m, 1 H), 2.63 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.39 (m, 3 H), 2.13 (m, 3 H), 1.65-1.95 (複合信号, 5 H), 1.25 (m, 2 H).
【０３９２】
実施例１１
メチル（２Ｓ）−５−オキソ−５−［４−（２−チエニルメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［［１−トシル−Ｌ−プロリル］アミノ］ペンタノエート
出発化合物：参考例４９および１２；収率３８％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.22 (m, 1 H), 6.93 (m, 2 H), 4.54 (m, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.71 (s, 2 H), 3.61 (m, 2 H), 3.52 (m, 1 H), 3.46 (m, 2 H), 3.17 (m, 1 H), 2.40 (m, 5 H), 2.29 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.13 (m, 2 H), 1.83 (m, 1 H), 1.62 (m, 3 H).
【０３９３】
実施例１２
メチル（２Ｓ）−５−［４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−２−［［１−トシル−Ｌ−プロリル］アミノ］ペンタノエート
出発化合物：参考例４９および５；収率３３％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.58 (m, 1 H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 4.54 (m, 2 H), 4.07 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 3.84 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.54 (m, 1 H), 3.41 (m, 2 H), 3.17 (m, 1 H), 2.93 (m, 1 H), 2.71 (m, 4 H), 2.54 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.42 (m, 1 H), 2.32 (m, 1 H), 2.17 (m, 3 H), 2.10 (m, 2 H), 1.6-1.9 (複合信号, 4 H), 1.16 (m, 2 H).
【０３９４】
実施例１３
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［（３−メチルブタノイルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
出発化合物：参考例４８および１４；収率６８％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.76 (s, 2 H), 7.70 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 5.55 (m, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 4.51 (m, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.62 (m, 1 H), 3.18 (m, 3 H), 2.40 (m, 3 H), 1.7-2.30 (m, 10 H), 1.58 (m, 3 H), 1.15 (m, 2 H), 0.93 (d, J = 6.2 Hz, 6 H).
【０３９５】
実施例１４
メチル（２Ｓ）−５−［４−［（Ｎ‘−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）メチル］ピペリジン−１−イル］−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソペンタノエート
出発化合物：参考例４８および１５；収率４８％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.77 (s, 2 H), 7.72 (m, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 4.13 (m, 2 H), 3.81 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.65 (m, 1 H), 3.18 (m, 4 H), 1.55-2.60 (m, 12 H), 1.31 (s, 9 H), 1.20 (m, 2 H).
【０３９６】
実施例１５
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［（イソブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
出発化合物：参考例４８および１６；収率２４％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.77 (s, 2 H), 7.71 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 4.62 (m, 1 H), 4.49 (m, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 3.82 (m, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.59 (m, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 3.02 (m, 3 H), 2.46 (m, 3 H), 2.14 (m, 3 H), 1.65-1.95 (broad m, 7 H), 1.16 (m, 2 H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 6 H).
【０３９７】
実施例１６
メチル（２Ｓ）−５−オキソ−２−［１−トシル−Ｌ−プロリル］アミノ−５−［４−［［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノメチル］ピペリジン−１−イル］ペンタノエート
出発化合物：参考例４９および２６；収率３３％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 8.43 (m, 1 H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.56 (m, 1 H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.79 (m, 1 H), 5.64 (m, 1 H), 4.52 (m, 2 H), 4.06 (m, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.51 (m, 1 H), 3.35 (m, 2 H), 3.15 (m, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 1.9-2.6 (複合信号, 6 H), 1.76 (m, 4 H), 1.58 (m, 2 H), 1.21 (m, 2 H).
【０３９８】
実施例１７
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［（イソプロピルスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
ａ）メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−（２，５−ジオキソピロリジニルオキシ）−５−オキソペンタノエート
１−メチルＮ−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］−Ｌ−グルタメート(参考例４８で得られた)（０．５６ｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびＮＨＳ（０．１４ｇ，１．２ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）中に含む０℃に冷却した溶液に、アルゴン雰囲気下に、ＤＣＣ（０．２５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を室温で一晩攪拌した。得られた固形物を濾去し、溶液を濃縮乾燥した。粗生成物を得、これを以下の段階において直接用いた。
【０３９９】
ｂ）表記化合物
この第２の段階においては、メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−（２，５−ジオキソピロリジニルオキシ）−５−オキソペンタノエート（前セクションで得られた）（０．６７ｇ，１．２ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（０．７ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を添加し、次に、参考例１７で得たアミン（０．３１ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を少しずつゆっくり添加した。溶液を室温で一晩攪拌した。生成物をＣＨＣｌ３と０．２Ｍ  ＮＡＨＣＯ３とに分けた。得られた粗生成物を、溶離液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ２％混合物を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。実施例の表記化合物０．７８ｇ（収率９７％）を得た。
【０４００】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.77 (s, 2 H), 7.70 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 4.68 (m, 1 H), 4.51 (m, 1 H), 4.22 (m, 0.5 H), 4.10 (m, 1.5 H), 3.85 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.62 (m, 1 H), 3.18 (m, 2 H), 3.01 (m, 3 H), 2.48 (m, 3 H), 2.13 (m, 3 H), 1.92 (m, 1 H), 1.76 (m, 5 H),1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.16 (m, 2 H).
それぞれ第１および第２の段階において、各場合において適当な酸とアミンを用いる以外は参考例１７に記載のものに類似の手順に従って、以下の化合物を得た。
【０４０１】
実施例１８
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［（Ｎ‘−イソプロピルチオウレイド）メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
用いた化合物：参考例４８および１８；収率５５％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.83 (s, 2 H), 7.76 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 5.85 (broad s, 0.5 H), 5.75 (broad s, 1.5 H), 4.74 (m, 1 H), 4.62 (m, 0.5 H), 4.50 (m, 0.5 H), 4.20 (m, 2 H), 3.95 (m, 1 H), 3.85 (s, 1.5 H), 3.83 (s, 1.5 H), 3.72 (m, 0.5 H), 3.62 (m, 0.5 H), 3.51 (m, 2 H), 3.31 (m, 1 H), 3.08 (m, 1 H), 2.55 (m, 3 H), 2.28 (m, 2 H), 2.05 (m, 3 H), 1.88 (m, 4 H), 1.30 (m, 8 H).
【０４０２】
実施例１９
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［２−（２−エチル−５，７−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
用いた化合物：参考例４８および２８；収率５７％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.77 (s, 2 H), 7.71 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 4.59 (m, 1 H), 4.48 (m, 1 H), 4.23 (m, 2 H), 4.12 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.60 (m, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 2.91 (m, 3 H), 2.59 (s, 3 H), 2.53 (s, 3 H), 2.45 (m, 3 H), 2.14 (m, 3 H), 1.7-1.95 (m, 8 H), 1.42 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.25 (m, 2 H).
【０４０３】
実施例２０
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−［４−［２−（ピロリジン−１−イルカルボニロキシ）エチル］ピペリジン−１−イル］ペンタノエート
用いた化合物：参考例４８および２５；収率７６％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.77 (s, 2 H), 7.71 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 4.48 (m, 1 H), 4.10 (m, 3 H), 3.80 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.59 (m, 1 H), 3.30 (m, 5 H), 2.98 (m, 1 H), 2.47 (m, 3 H), 2.15 (m, 3 H), 1.85 (m, 9 H), 1.72 (m, 3 H), 1.13 (m, 2 H).
【０４０４】
実施例２１
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
用いた化合物：参考例４８および２７；収率７６％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.77 (s, 2 H), 7.73 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 4.61 (m, 1 H), 4.48 (m, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.58 (m, 1 H), 3.24 (m, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 2.42 (m, 11 H), 2.27 (s, 3 H), 2.16 (m, 5 H), 1.82 (m, 6 H), 1.09 (m, 2 H).
【０４０５】
実施例２２
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［２−（４−モルホリニル）エチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
用いた化合物：参考例４８および２９；収率８８％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.83 (s, 2 H), 7.78 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 4.64 (m, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 4.19 (m, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.67 (m, 4 H), 3.62 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.03 (m, 1 H), 2.50 (m, 8 H), 2.26 (m, 3 H), 1.8-2 (m, 6 H), 1.55 (m, 2 H), 1.20 (m, 3 H).
【０４０６】
実施例２３
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［［（ジメチルアミノアセチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
用いた化合物：参考例４８および３０；収率１０％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.76 (s, 2 H), 7.70 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 4.66 (m, 1 H), 4.48 (m, 1 H), 4.13 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.60 (m, 1 H), 3.20 (m, 3 H), 2.97 (m, 1 H), 2.95 (s, 2 H), 2.55 (m, 1 H), 2.43 (m, 2 H), 2.29 (s, 6 H), 2.20 (m, 2 H), 1.88 (m, 5 H), 1.60 (m, 2 H), 1.16 (m, 2 H).
【０４０７】
実施例２４
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
用いた化合物：参考例４８および３３；収率５９％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.76 (s, 2 H), 7.72 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.48 (m, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.58 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 2.49 (m, 10 H), 2.15 (m, 3 H), 1.74 (m, 4 H), 1.41 (m, 3 H),1.10 (m, 2 H), 0.99 (m, 6 H).
【０４０８】
実施例２５
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−［２−（１−ピロリジニル）エチル］ピペリジン−１−イル］ペンタノエート
用いた化合物：参考例４８および３４；収率７９％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.77 (s, 2 H), 7.74 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.48 (m, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 3.79 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.58 (m, 1 H), 3.24 (s, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 2.48 (m, 9 H), 2.16 (m, 4 H), 1.82 (m, 8 H), 1.44 (m, 3 H),1.10 (m, 2 H).
【０４０９】
実施例２６
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニロキシ］エチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
用いた化合物：参考例４８および３５
粗生成物として得た。
【０４１０】
実施例２７
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［２−［（２−メトキシエチル）アミノカルボニロキシ］エチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
用いた化合物：参考例４８および３６；収率４７％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.77 (s, 2 H), 7.71 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 4.99 (m, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 4.10 (m, 3 H), 3.79 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.60 (m, 1 H), 3.47 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.18 (s, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 2.48 (m, 3 H), 2.16 (m, 4 H), 1.90 (m, 1 H), 1.75 (m, 6 H), 1.54 (m, 2 H), 1.15 (m, 2 H).
【０４１１】
実施例２８
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（４−モリホリニルカルボニルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
用いた化合物：参考例４８および３８；収率７２％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.76 (s, 2 H), 7.68 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 4.62 (m, 2 H), 4.49 (m, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.68 (m, 4 H), 3.66 (m, 1 H), 3.34 (m, 4 H), 3.23 (m, 3 H), 3.00 (m, 1 H), 2.44 (m, 3 H), 2.15 (m, 3 H), 1.80 (m, 6 H), 1.16 (m, 2 H).
【０４１２】
実施例２９
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（１−ピロリジニルカルボニルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタノエート
用いた化合物：参考例４８および３７；収率７８％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.77 (s, 2 H), 7.71 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 4.63 (m, 1 H), 4.48 (m, 1 H), 4.29 (m, 1 H), 4.13 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.61 (m, 1 H), 3.31 (m, 4 H), 3.29 (m, 1 H), 3.14 (m, 2 H), 2.99 (m, 1 H), 2.47 (m, 2 H), 2.15 (m, 2 H), 1.89 (m, 6 H), 1.78 (m, 4 H), 1.52 (m, 2 H), 1.12 (m, 2 H).
【０４１３】
実施例３０
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（１−ピペリジルメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタノエート
用いた化合物：参考例４８および３９；収率６５％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.78 (s, 2 H), 7.72 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 4.56 (m, 1 H), 4.46 (m, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.58 (m, 1 H), 3.24 (m, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 2.48 (m, 3 H), 2.20 (m, 4 H), 2.11 (m, 4 H), 1.82 (m, 7 H), 1.56 (m, 4 H), 1.42 (m, 2 H), 1.05 (m, 2 H).
【０４１４】
実施例３１
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−［４−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
用いた化合物：参考例４８および４０；収率６７％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.76 (s, 2 H), 7.68 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 4.48 (m, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.56 (m, 1 H), 3.44 (m, 2 H), 3.31 (m, 1 H), 3.23 (m, 2 H), 2.95 (m, 1 H) 2.48 (m, 3 H), 2.15 (m, 3 H), 1.89 (m, 4 H), 1.66 (m, 2 H), 1.16 (m, 5 H).
【０４１５】
実施例３２
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルアミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
用いた化合物：参考例４８および４１
粗生成物として得た。
【０４１６】
実施例３３
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（４−ピリジルアミノメチル）ピペラジン−１−イル］ペンタノエート
用いた化合物：参考例４８および４２；収率５２％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 8.17 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 7.76 (s, 2 H), 7.66 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 6.42 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.65 (m, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 4.30 (m, 0.5 H), 4.25 (m, 0.5 H), 4.08 (m, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.57 (m, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 3.05 (m, 3 H), 2.48 (m, 3 H), 2.20 (m, 3 H), 1.80 (m, 6 H), 1.22 (m, 2 H).
【０４１７】
実施例３４
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［（Ｎ−エチル−Ｎ−イソブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
用いた化合物：参考例４８および４３；収率２９％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.77 (s, 2 H), 7.72 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 4.61 (m, 1 H), 4.49 (m, 1 H), 4.13 (m, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 3.83 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.59 (m, 1 H), 3.23 (m, 2 H), 3.08 (m, 1 H), 2.99 (m, 1 H), 2.46 (m, 2 H), 2.18 (m, 2 H), 1.92 (m, 4 H), 1.70 (m, 3 H), 1.35 (m, 2 H), 1.15 (m, 5 H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 6 H).
各場合に適当な酸およびアミンから出発し、ＴＥＡを反応媒体に添加した以外は、参考例５１のａセクションに記載のものに類似の手順に従って、以下の化合物を得た。
【０４１８】
実施例３５
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
出発化合物：参考例４７および５１；収率５０％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 8.96 (s, 1 H), 8.33 (m, 1 H), 7.78 (s, 2 H 50%), 7.75 (s, 2 H 50%), 7.61 (s, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 4.71 (m, 1 H), 4.54 (m, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 3.98 (m, 2 H), 3.81 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H 50%), 3.74 (s, 3 H 50%), 3.52 (m, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 2.95 (m, 1 H), 2.62 (s, 3 H 50%), 2.58 (s, 3 H 50%), 2.44 (m, 2 H), 1.60-2.30 (複合信号, 6 H), 1.55 (m, 4 H), 1.25 (m, 2 H).
【０４１９】
実施例３６
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（１−ピロリルメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタノエート
出発化合物：参考例４８および１９；収率２９％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.76 (s, 2 H), 7.67 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 6.59 (m, 2 H), 6.13 (m, 2 H), 4.66 (m, 1 H), 4.48 (m, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.71 (m, 2 H), 3.55 (m, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 2.45 (m, 2 H), 2.22 (m, 1 H), 2.18 (m, 2 H), 1.99 (m, 3 H), 1.57 (m, 3 H), 1.20 (m, 2 H).
【０４２０】
実施例３７
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（２，５−ジメチルピロール−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
出発化合物：参考例４８および２０
粗生成物と得た。
【０４２１】
実施例３８
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
出発化合物：参考例４８および２１；収率５４％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.78 (s, 2 H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 4.48 (m, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 3.78 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.58 (m, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.45 (m, 2 H), 2.16 (s, 6 H), 2.12 (m, 4 H), 1.92 (m, 3 H), 1.73 (m, 2 H), 1.65 (m, 2 H), 1.10 (m, 2 H).
【０４２２】
実施例３９
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
出発化合物：参考例４８および２２；収率３８％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.77 (s, 2 H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 4.49 (m, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.60 (m, 3 H), 3.41 (m, 2 H), 3.26 (m, 1 H), 2.47 (m, 10 H), 2.30 (s, 6 H), 2.15 (m, 1 H), 2.05 (m, 2 H), 1.95 (m, 2 H), 1.80 (m, 1 H).
【０４２３】
実施例４０
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（２−エチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
出発化合物：参考例４８および２３；収率６２％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 8.96 (s, 1 H), 8.28 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 4.66 (broad d, J = 13 Hz, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.94 (m, 2 H), 3.80 (broad d, J = 13 Hz, 1 H), 3.72 (s, 1.5 H), 3.70 (s, 1.5 H), 3.56 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 2.86 (m, 2 H), 2.40 (m, 3 H), 2.25 (m, 1 H), 2.00 (m, 4 H), 1.90 (m, 2 H), 1.57 (m, 2 H), 1.42 (q, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.27 (m, 2 H).
【０４２４】
実施例４１
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタノエート
出発化合物：参考例４８および２４；収率３３％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 8.39 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 7.77 (s, 2 H), 7.58 (s, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.73 (m, 2 H), 3.57 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 2.48 (m, 3 H), 2.26 (m, 1 H), 2.13 (m, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.74 (m, 3 H), 1.30 (m, 2 H).
【０４２５】
実施例４２
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（２−イソプロピルアミノイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
出発化合物：参考例４８および３１；収率４３％
粗生成物として得た。
【０４２６】
実施例４３
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（ジエチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
出発化合物：参考例４８および３２；収率３８％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.88 (m, 1 H); 7.67 (s, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 4.40 (m, 2 H), 4.13 (m, 1 H), 3.68 (m, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 3.44 (m, 1 H), 3.13 (m, 1 H), 2.74 (m, 5 H), 2.42 (m, 5 H), 2.10 (m, 1 H), 2.03 (m, 2 H), 1.68 (m, 6 H), 1.00 (m, 8 H).
【０４２７】
実施例４４
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［［４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］プロピオネート
２−メチル−１−（４−ピペリジルメチル）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（参考例８で得られた）（０．４ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３７ｍＬ，２．１２ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１３ｍＬ）中に含む溶液に、トリホスゲン（０．１８２ｇ，０．６１３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にゆっくり添加し、得られる混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、メチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノプロピオネート塩酸塩（参考例５２で得られた）（０．８ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．１２ｍＬ，６．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。これを０℃に冷却し、０．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液で処理した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾燥した。得られた粗生成物を、溶離液として極性の増加するＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ混合物を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。実施例の表記化合物３４０ｍｇ（収率２９％）を得た。
【０４２８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 9.00 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.80 (s, 2 H), 7.74 (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.25 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 5.20 (m, 1 H), 4.56 (m, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 4.06 (m, 2 H), 3.80 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.66 (m, 2 H), 3.26 (s, 1 H), 2.75 (m, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.07 (m, 1 H), 2.00 (m, 2 H), 1.81 (m, 3 H), 1.59 (m, 2 H), 1.28 (m, 2 H).
各場合に適当なアミンを用いる以外は実施例４４に記載のものに類似の手順に従って、以下の化合物を得た。
【０４２９】
実施例４５
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［［４−（ジエチルアミノメチル）ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］プロピオネート
用いた化合物：参考例５２および２１；収率１５％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.92 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.75 (s, 2 H), 7.57 (s, 1 H), 5.18 (m, 1 H), 4.49 (m, 1 H), 4.13 (m, 1 H), 3.90 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.67 (m, 1 H). 3.60 (m, 2 H), 3.20 (m, 1 H), 2.97 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 2.08 (m, 2 H), 1.93 (m, 4 H), 1.72 (broad d, J = 11.4 Hz, 2 H), 1.65 (m, 1 H), 1.07 (m, 2 H).
【０４３０】
実施例４６
メチル（２Ｓ）−３−［［４−（１−ピペリジルメチル）ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］−２−［Ｎ−トシル−Ｌ−プロリル］アミノプロピオネート
用いた化合物：参考例３９および５４；収率４８％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.67 (m, 1 H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 5.21 (m, 1 H), 4.54 (m, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.91 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.75 (m, 1 H), 3.65 (m, 2 H), 3.15 (m, 1 H), 2.72 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.28 (m, 4 H), 2.09 (m, 3 H), 1.95 (m, 1 H), 1.73 (m, 2 H), 1.62 (m, 2 H), 1.58 (m, 4 H), 1.50 (m, 2 H), 1.38 (m, 3 H).
【０４３１】
実施例４７
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イルカルボニロキシ］プロピオネート
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−ピロリン（参考例４７で得られた）（６７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中に含む溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ＮＨＳ（２３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．１ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下に添加し、得られる混合物を室温で４時間攪拌した。次に、ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）およびＮＭＭ（０．２５ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）に溶解されたメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−［［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニロキシ］プロピオネート二塩酸塩（参考例５３で得られた）（７２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに一晩攪拌した。これを、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、ＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾燥して粗生成物を得、これを、溶離液としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ３６０：２：０．１混合物を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。実施例の表記化合物５６ｍｇ（収率４７％）を得た。
【０４３２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.75 (s, 2 H), 7.61 (m, 2 H), 4.73 (m, 1 H), 4.46 (m, 2 H), 4.12 (m, 2 H), 4.00 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.57 (m, 1 H). 3.21 (m, 1 H), 2.76 (m, 2 H), 2.27 (m, 2 H), 2.16 (s, 6 H), 2.08 (m, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 1.75 (m, 2 H), 1.65 (m, 1 H), 1.04 (m, 2 H).
各場合に適当な酸およびアミンから出発して実施例４７に記載のものに類似の手順に従って、以下の化合物を得た。
【０４３３】
実施例４８
メチル（２Ｓ）−５−［４−［２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニロキシ］エチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−２−［１−トシル−Ｌ−プロリルアミノ］ペンタノエート
出発化合物：参考例４９および３５；収率３８％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 4.55 (m, 2 H), 4.11 (m, 3 H), 3.80 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.55 (m, 1 H), 3.47 (m, 4 H), 3.25 (m, 1 H), 2.90 (m, 1 H), 2.49 (m, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 2.40 (m, 4 H), 2.34 (m, 4 H), 2.10 (m, 2 H), 1.60 (m, 10 H), 1.10 (m, 2 H).
【０４３４】
実施例４９
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−５−［４−［（ジエチルアミノカルボニロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
出発化合物：参考例４８および４４；収率５０％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.78 (s, 2 H), 7.73 (m, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 4.66 (m, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 3.94 (m, 2 H), 3.90 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.60 (m, 1 H), 3.24 (m, 5 H), 3.02 (m, 1 H), 2.51 (m, 1 H), 2.47 (m, 2 H), 2.22 (m, 1 H), 2.17 (m, 2 H), 1.90 (m, 6 H), 1.20 (m, 2 H), 1.12 (m, 6 H).
【０４３５】
実施例５０
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニロキシメチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタノエート
出発化合物：参考例４８および４５；収率７５％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.77 (s, 2 H), 7.67 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 4.63 (m, 1 H), 4.51 (m, 1 H), 4.13 (m, 1 H), 3.96 (m, 2 H), 3.81 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.60 (m, 1 H), 3.48 (m, 4 H), 3.24 (m, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 2.48 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.42 (m, 2 H), 2.35 (m, 4 H), 2.30 (s, 3 H), 2.16 (m, 2 H), 1.92 (m, 2 H), 1.81 (m, 4 H), 1.21 (m, 2 H).
【０４３６】
実施例５１
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（４−ピリジロキシメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタノエート
出発化合物：参考例４８および４６；収率８５％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 7.76 (s, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 6.77 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.69 (m, 1 H), 4.51 (m, 1 H), 4.13 (m, 1 H), 3.86 (m, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.58 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 2.51 (m, 1 H), 2.49 (m, 2 H), 2.30 (m, 1 H), 2.18 (m, 2 H), 2.00 (m, 1 H), 1.90 (m, 5 H), 1.30 (m, 2 H).
【０４３７】
実施例５２
メチル（２Ｓ）−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−２−［１−トシル−Ｌ−プロリルアミノ］ペンタノエート
出発化合物：参考例４９および２７；収率３３％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.60 (m, 1 H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.54 (m, 2 H), 4.09 (m, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.55 (m, 1 H), 3.19 (m, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 2.48 (m, 12 H), 2.44 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.11 (m, 4 H), 1.82 (m, 2 H), 1.60 (m, 4 H), 1.25 (m, 2 H).
【０４３８】
実施例５３
メチル（２Ｓ）−５−［４−（ジメチルアミノエチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−２−［１−トシル−Ｌ−プロリルアミノ］ペンタノエート
出発化合物：参考例４９および２１；収率４０％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.65 (m, 1 H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.62 (m, 2 H), 4.13 (m, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.58 (m, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 3.01 (m, 1 H), 2.48 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 2.30 (m, 1 H), 2.22 (s, 6 H), 2.15 (m, 3 H), 2.11 (m, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 1.65 (m, 4 H), 1.15 (m, 2 H).
【０４３９】
実施例５４
（２Ｓ）−５−［４−［（１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ピペリジン−１−イル］−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソペンタン酸
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（１−オキソイソインドリン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタノエート（実施例３で得られた）（３００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中に含む溶液に、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）に溶解されたＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４５ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＴＨＦを蒸発させた。得られる残渣を０℃に冷却し、溶液が最大限に濁るまで１Ｎ  ＨＣｌを添加することにより酸性化した。得られた固形物を濾過により集め、乾燥した。実施例の表記化合物を白色固形物として得た（７６３ｍｇ，収率７９％）。
【０４４０】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.86 (s, 2 H), 7.76 (m, 2 H), 7.54 (m, 3 H), 4.84 (s, 2 H), 4.51 (s, 2 H), 4.47 (m, 2 H), 4.22 (m, 1 H), 3.98 (m, 1 H), 3.53 (m, 3 H), 3.29 (m, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 2.61 (m, 3 H), 2.30 (m, 1 H), 1.90-2.10 (複合信号, 5 H), 1.69 (m, 3 H), 1.20 (m, 2 H).
MS: m/z 665 (MH+).
各場合に適当なエステルから出発して、実施例５４に記載のものに類似の手順に従って、以下の化合物を得た。
【０４４１】
実施例５５
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［（３−メチルブタノイルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
出発化合物：実施例１３；収率６１％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.88 (s, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 4.84 (s, 3 H), 4.47 (m, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 3.98 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.03 (m, 3 H), 2.57 (m, 3 H), 2.25 (m, 1 H), 1.90-2.10 (複合信号, 9 H), 1.72 (m, 3 H), 1.20 (m, 2 H), 0.91 (m, 6 H).
MS: m/z 633 (MH+).
【０４４２】
実施例５６
（２Ｓ）−５−［４−［（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）メチル］ピペリジン−１−イル］−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソペンタン酸
出発化合物：実施例１４；収率６９％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.88 (s, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 4.85 (s, 4 H), 4.48 (m, 2 H), 4.23 (m, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 3.03 (m, 3 H), 2.60 (m, 3 H), 1.98 (m, 5 H), 1.59 (m, 5 H), 1.32 (s, 9 H), 1.21 (m, 2 H).
MS: m/z 648 (MH+).
【０４４３】
実施例５７
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［（イソブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
出発化合物：実施例１５；収率６５％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.88 (s, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 4.84 (s, 3 H), 4.48 (m, 2 H), 4.22 (m, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 3.78 (m, 2 H), 3.54 (m, 1 H), 2.99 (m, 3 H), 2.57 (m, 3 H), 2.25 (m, 1 H), 1.0-1.98 (複合信号, 12 H), 0.92 (m, 6 H).
MS: m/z 646 (MH-).
【０４４４】
実施例５８
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［（Ｎ’−イソプロピルチオウレイド）メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
出発化合物：実施例１８；収率６３％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.88 (s, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 4.85 (s, 4 H), 4.49 (m, 2 H), 4.23 (m, 2 H), 4.05 (m, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 3.30 (m, 2 H), 3.01 (m, 1 H), 2.58 (m, 3 H), 2.26 (m, 1 H), 2.01 (m, 5 H), 1.71 (m, 4 H), 1.15 (m, 8 H).
MS: m/z 650 (MH+).
【０４４５】
実施例５９
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［２−（２−エチル−５，７−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
出発化合物：実施例１９；収率５９％
MS: m/z 721 (MH+).
【０４４６】
実施例６０
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［（イソプロピルスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
出発化合物：実施例１７；収率５９％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.88 (s, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 4.83 (s, 3 H), 4.49 (m, 2 H), 4.22 (m, 1 H), 3.99 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 3.01 (m, 1 H), 2.93 (m, 2 H), 2.62 (m, 3 H), 2.32 (m, 1 H), 1.99 (m, 4 H), 1.77 (m, 5 H), 1.29 (m, 6 H), 1.05 (m, 2 H).
MS: m/z 655 (MH+).
【０４４７】
実施例６１
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−［２−（ピロリジン−１−イルカルボニロキシ）エチル］ピペリジン−１−イル］ペンタン酸
出発化合物：実施例２０；収率６０％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.89 (s, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 4.85 (s, 2 H), 4.50 (m, 2 H), 4.25 (m, 1 H), 4.11 (m, 2 H), 3.96 (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 3.30 (m, 5 H), 3.01 (m, 1 H), 2.58 (m, 3 H), 2.27 (m, 1 H), 2.01 (m, 4 H), 1.87 (m, 4 H), 1.73 (m, 4 H), 1.55 (m, 2 H), 1.21 (m, 2 H).
MS: m/z 661 (MH+).
【０４４８】
実施例６２
（２Ｓ）−５−オキソ−５−［４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル］−２−［１−トシル−Ｌ−プロリルアミノ］ペンタン酸
出発化合物：実施例６；収率８５％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 4.82 (s, 2 H), 4.44 (m, 2 H), 4.13 (m, 1 H), 3.98 (m, 1 H), 3.05-3.55 (複合信号, 7 H), 2.54 (m, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 2.34 (m, 3 H), 1.75-2.1 (複合信号, 7 H), 1.65 (m, 3 H), 1.15 (m, 2 H).
MS: m/z 563 (MH+).
【０４４９】
実施例６３
（２Ｓ）−５−オキソ−５−［４−［（２−フェニルイミダゾ−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−２−［１−トシル−Ｌ−プロリルアミノ］ペンタン酸
出発化合物：実施例７；収率８９％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.40-7.60 (複合信号, 6 H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.38 (m, 1 H), 4.82 (s, 2 H), 4.42 (m, 2 H), 3.9-4.1 (複合信号, 4 H), 3.46 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 2.93 (m, 1 H), 2.51 (m, 5 H), 2.26 (m, 1 H), 1.60-1.90 (複合信号, 9 H), 1.21 (m, 2 H).
MS: m/z 622 (MH+).
【０４５０】
実施例６４
（２Ｓ）−５−オキソ−２−［１−トシル−Ｌ−プロリル］アミノ−５−［４−［［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノメチル］ピペリジン−１−イル］ペンタン酸
出発化合物：実施例１６；収率４５％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 8.86 (m, 1 H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.85 (m, 1 H), 4.83 (s, 3 H), 4.46 (m, 2 H), 4.13 (m, 1 H), 3.98 (m, 1 H), 3.66 (m, 1 H), 3.55 (m, 2 H), 3.23 (m, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 2.61 (m, 1 H), 2.56 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 2.30 (m, 1 H), 1.7-2.05 (複合信号, 7 H), 1.58 (m, 1 H), 1.22 (m, 2 H).
MS: m/z 641 (MH+).
【０４５１】
実施例６５
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（２−エチル−５，７−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
出発化合物：実施例４；収率７９％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.85 (s, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 4.47 (m, 2 H), 4.19 (m, 3 H), 3.95 (m, 1 H), 3.66 (m, 1 H), 3.55 (m, 2 H), 2.96 (m, 2 H), 2.56 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 2.53 (m, 3 H), 2.28 (m, 2 H), 2.00 (m, 4 H), 1.69 (m, 2 H), 1.57 (m, 1 H), 1.21-1.42 (複合信号, 5 H).
MS: m/z 707 (MH+).
【０４５２】
実施例６６
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［２−［（２−メトキシエチル）アミノカルボニロキシ］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
出発化合物：実施例２７；収率６２％
MS: m/z 665 (MH+).
【０４５３】
実施例６７
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（４−モルホリニルカルボニルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
出発化合物：実施例２８；収率６４％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.88 (s, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 4.83 (s, 3 H), 4.49 (m, 2 H), 4.25 (m, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 3.63 (m, 4 H), 3.51 (m, 1 H), 3.30 (m, 4 H), 3.04 (m, 4 H), 2.60 (m, 3 H), 2.25 (m, 1 H), 1.99 (m, 4 H), 1.70 (m, 4 H), 1.10 (m, 2 H).
MS: m/z 662 (MH+).
【０４５４】
実施例６８
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（１−ピロリジニルカルボニルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタン酸
出発化合物：実施例２９；収率３０％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.88 (s, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 4.83 (s, 3 H), 4.55 (m, 2 H), 4.27 (m, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 3.30 (m, 4 H), 3.01 (m, 4 H), 2.60 (m, 2 H), 2.25 (m, 1 H), 2.00 (m, 10 H), 1.88 (m, 3 H), 1.12 (m, 2 H).
MS: m/z 646 (MH+).
【０４５５】
実施例６９
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−５−［４−［（ジエチルアミノカルボニロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
出発化合物：実施例４９；収率７２％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.89 (s, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 4.83 (s, 2 H), 4.54 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.30 (m, 5H), 3.00 (m, 1H), 2.59 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.00 (m, 6H), 1.75 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.09 (m, 6H).
MS: m/z 646 (MH+).
【０４５６】
実施例７０
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イルメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタン酸
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イルメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタン酸（実施例１で得られた）（３００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中に含む溶液に、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）に溶解されたＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４５ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＴＨＦを蒸発させた。得られる残渣を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌの添加によりｐＨ＝２にした。これを濃縮乾燥し、得られた粗生成物を、溶離液としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ５〜３０％混合物を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。実施例の表記化合物を白色固形物として得た（１５５ｍｇ，収率５３％）。
【０４５７】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.78 (s, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 4.55 (m, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 4.33 (m, 2 H), 4.24 (m, 1 H), 4.01 (m, 1 H), 3.45-3.70 (m, 5 H), 3.11 (m, 2 H), 2.60 (m, 2 H), 2.28 (m, 1 H), 1.1-2.2 (複合信号, 11 H).
MS: m/z 619 (MH+).
各場合に適当なエステルから出発して実施例７０に記載のものに類似の手順に従って、以下の化合物を得た。
【０４５８】
実施例７１
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
出発化合物：実施例２；収率１９％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.87 (s, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 4.46 (m, 2 H), 4.25 (m, 1 H), 3.94 (m, 1 H), 3.40-3.60 (複合信号, 3 H), 3.30 (m, 2 H), 3.14 (m, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 2.59 (m, 3 H), 2.36 (m, 3 H), 2.00-2.10 (複合信号, 7 H), 1.66 (m, 3 H), 1.21 (m, 2 H).
MS: m/z 617 (MH+).
【０４５９】
実施例７２
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
出発化合物：実施例３５；収率１７％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 8.81 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.85 (s, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 4.87 (s, 2 H), 4.45 (m, 1 H), 4.18 (m, 2 H), 3.98 (m, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 2.66 (s, 3 H), 2.51 (m, 2 H), 2.35 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 1.98 (m, 4 H), 1.2-1.85 (複合信号, 7 H).
MS: m/z 665 (MH+).
【０４６０】
実施例７３
（２Ｓ）−５−［４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−２−［１−トシル−Ｌ−プロリルアミノ］ペンタン酸
出発化合物：実施例５；収率２３％
1H NMR (300 MHz, CD3OD + CDCl3) δ (TMS): 9.04 (s, 1 H), 8.45 (m, 1 H), 8.09 (m, 1 H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 4.63 (m, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.28 (m, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 2.95 (m, 1 H), 2.77 (m, 3 H), 2.40-2.65 (複合信号, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 1.9-2.30 (複合信号, 5 H), 1.20-1.80 (複合信号, 7 H).
MS: m/z 611 (MH+).
【０４６１】
実施例７４
（２Ｓ）−５−［４−［［１−（２−エトキシエチル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−２−［［１−トシル−Ｌ−プロリル］アミノ］ペンタン酸
出発化合物：実施例８；収率１０％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.57 (m, 2 H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 4.83 (s, 2 H), 4.59 (m, 2 H), 4.45 (m, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 3.79 (m, 2 H), 3.2-3.6 (複合信号, 8 H), 2.53 (m, 4 H), 2.41 (s, 3 H), 2.25 (m, 2 H), 1.93 (m, 2 H), 1.80 (m, 2 H), 1.56 (m, 2 H), 1.04 (t, J = 7 Hz, 3 H).
MS: m/z 669 (MH+).
【０４６２】
実施例７５
（２Ｓ）−５−オキソ−５−［４−（２−ピリジルメチル）ピペリジン−１−イル］−２−［［１−トシル−Ｌ−プロリル］アミノ］ペンタン酸
出発化合物：実施例９；収率４７％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 8.50 (m, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.52 (m, 1 H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.33 (m, 1 H), 4.83 (s, 2 H), 4.41 (m, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 3.81 (s, 2 H), 3.70 (m, 4 H), 3.55 (m, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 2.65 (m, 4 H), 2.55 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 2.30 (m, 1 H), 1.92 (m, 4 H), 1.56 (m, 1 H).
MS: m/z 558 (MH+).
【０４６３】
実施例７６
（２Ｓ）−５−オキソ−５−［４−（１−オキソイソインドリン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−２−［［１−トシル−Ｌ−プロリル］アミノ］ペンタン酸
出発化合物：実施例１０；収率４８％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.73 (m, 1 H), 7.55 (m, 3 H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 4.84 (s, 2 H), 4.51 (m, 3 H), 4.45 (m, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 3.99 (m, 1 H), 3.66 (m, 1 H), 3.53 (m, 2 H), 3.23 (m, 1 H), 3.02 (m, 1 H), 2.52-2.64 (複合信号, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.25 (m, 1 H) 1.15-2.00 (複合信号, 10 H).
MS: m/z 611 (MH+).
【０４６４】
実施例７７
（２Ｓ）−５−オキソ−５−［４−（２−チエニルメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［［１−トシル−Ｌ−プロリル］アミノ］ペンタン酸
出発化合物：実施例１１；収率６３％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.29 (m, 1 H), 6.93 (m, 2 H), 4.84 (s, 2 H), 4.56 (m, 1 H), 4.29 (m, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 3.74 (s, 2 H), 3.23-3.65 (複合信号, 3 H), 3.07 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.41 (m, 6 H), 2.21 (m, 1 H), 1.90 (m, 3 H), 1.60 (m, 2 H).
MS: m/z 563 (MH+).
【０４６５】
実施例７８
（２Ｓ）−５−［４−［（３−カルボキシプロピオニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−２−［［１−トシル−Ｌ−プロリル］アミノ］ペンタン酸
出発化合物：実施例１２；収率３９％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 4.89 (s, 4 H), 4.52 (m, 2 H), 4.12 (m, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 3.67 (m, 1 H), 3.54 (m, 2 H), 3.25 (m, 2 H), 3.05 (m, 2 H), 2.60 (m, 4 H), 2.45 (s, 3 H), 2.25 (m, 2 H), 2.17 (m, 1 H), 1.2-2.00 (複合信号, 6 H), 1.55 (m, 1 H), 1.20 (m, 2 H).
MS: m/z 595 (MH+).
【０４６６】
実施例７９
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
出発化合物：実施例２１；収率５６％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.88 (s, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 4.86 (s, 2 H), 4.47 (m, 1 H), 4.24 (m, 2 H), 3.97 (m, 1 H), 3.66 (m, 1 H), 3.01 (m, 1 H), 2.66 (m, 11 H), 2.56 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 1.98 (m, 5 H), 1.68 (m, 5 H), 1.09 (m, 2 H).
MS: m/z 632 (MH+).
【０４６７】
実施例８０
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［２−（４−モルホリニル）エチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
出発化合物：実施例２２；収率７６％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.89 (s, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 4.83 (s, 2 H), 4.50 (m, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 4.26 (m, 1 H), 3.99 (m, 1 H), 3.73 (m, 4 H), 3.45 (m, 1 H), 3.31 (m, 1 H), 3.01 (m, 1 H), 2.70 (m, 4 H), 2.61 (m, 2 H), 2.48 (m, 2 H), 2.25 (m, 1 H), 2.01 (m, 4 H), 1.70 (m, 3 H), 1.55 (m, 3 H), 1.27 (m, 3 H).
MS: m/z 633 (MH+).
【０４６８】
実施例８１
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（１−プロリルメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタン酸
出発化合物：実施例３６；収率５７％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.98 (m, 1 H), 7.76 (s, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 6.62 (m, 2 H), 6.14 (m, 2 H), 4.70 (m, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 3.75 (m, 2 H), 3.62 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 2.63 (m, 3 H), 2.25 (m, 1 H), 1.92 (m, 4 H), 1.70 (m, 4 H), 1.25 (m, 2 H).
【０４６９】
実施例８２
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（２，５−ジメチルピロール−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
出発化合物：実施例３７；収率６％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.83 (m, 1 H), 7.76 (s, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 5.76 (d, J = 1.2 Hz, 2 H), 4.69 (broad d, J = 12.8 Hz, 1 H), 4.42 (m, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.60 (m, 3 H), 3.26 (m, 1 H), 2.98 (m, 2 H), 2.53 (m, 2 H), 2.25 (m, 1 H), 2.16 (s, 6 H), 1.99 (m, 3 H), 1.80 (m, 4 H), 1.62 (m, 2 H), 1.22 (m, 2 H).
MS: m/z 627 (MH+).
【０４７０】
実施例８３
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
出発化合物：実施例３８；収率８１％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.89 (s, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 4.85 (s, 2 H), 4.54 (m, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 4.24 (m, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 2.93 (m, 3 H), 2.83 (s, 6 H), 2.50 (m, 3 H), 2.22 (m, 1 H), 2.05 (m, 4 H), 1.79 (m, 3 H), 1.10 (m, 2 H).
MS: m/z 577 (MH+).
【０４７１】
実施例８４
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
出発化合物：実施例３９；収率２５％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.90 (s, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 4.85 (s, 2 H), 4.28 (m, 2 H), 3.58 (m, 5 H), 3.43 (m, 4 H), 2.5-3 (m, 7 H), 2.58 (s, 6 H), 2.25 (m, 1 H), 2.01 (m, 5 H).
MS: m/z 592 (MH+).
【０４７２】
実施例８５
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［２−（エチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
出発化合物：実施例４０；収率５５％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 8.99 (s, 1 H), 8.40 (m, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 7.85 (s, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 4.94 (s, 2 H), 4.57 (m, 1 H), 4.47 (m, 1 H), 4.42 (m, 1 H), 4.12 (m, 2 H), 3.99 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.02 (m, 3 H), 2.56 (m, 3 H), 2.25 (m, 2 H), 1.99 (m, 4 H). 1.65-1.15 (複合信号, 8 H).
MS: m/z 677 (MH+).
【０４７３】
実施例８６
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタン酸
出発化合物：実施例４１；収率５９％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 8.27 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.94 (s, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 4.91 (s, 3 H), 4.60 (m, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.86 (m, 2 H), 3.62 (m, 1 H), 3.37 (m, 1 H), 3.08 (m, 1 H), 2.63 (m, 3 H), 2.29 (m, 1 H), 2.06 (m, 4 H), 1.73 (m, 3 H), 1.3-1.5 (m, 3 H).
MS: m/z 667 (MH+).
【０４７４】
実施例８７
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（２−イソプロピルアミノイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
出発化合物：実施例４２；収率３６％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 8.41 (s, 1 H), 8.07 (m, 1 H), 7.86 (s, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 4.86 (s, 3 H), 4.53 (m, 1 H), 4.29 (m, 1 H), 4.23 (m, 2 H), 4.20 (m, 1 H), 3.97 (m, 2 H), 3.54 (m, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 2.49 (m, 3 H), 2.25 (m, 1 H), 1.99 (m, 6 H), 1.58 (m, 2 H), 1.30 (m, 8 H).
MS: m/z 708 (MH+).
【０４７５】
実施例８８
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
出発化合物：実施例４３；収率６６％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.80 (m, 1 H), 7.76 (s, 2 H), 7.62 (s, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 4.27 (m, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 3.37 (m, 1 H), 3.18 (m, 5 H), 2.79 (m, 2 H), 2.65 (m, 1 H), 2.45 (m, 2 H), 2.16 (m, 7 H), 1.80 (m, 2 H), 1.18 (m, 8 H).
MS: m/z 605 (MH+).
【０４７６】
実施例８９
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［［４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］ペンタン酸
出発化合物：実施例４４；収率４２％
1H NMR (300 MHz, CD3OD+ CDCl3) δ (TMS): 8.80 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.76 (s, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.16 (s, 3 H), 4.01 (m, 1 H), 3.73 (m, 5 H), 3.65 (m, 2 H), 3.12 (m, 1 H), 2.60 (m, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 1.84 (m, 4 H), 1.58 (m, 1 H), 1.44 (m, 1 H), 1.15 (m, 2 H), 0.95 (m, 2 H).
MS: m/z 666 (MH+).
【０４７７】
実施例９０
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［［（ジメチルアミノアセチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
出発化合物：実施例２３；収率５１％
1H NMR (300 MHz, TFA + DMSO-d6) δ (TMS): 9.61 (broad s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.85 (s, 2 H), 4.35 (broad d, J = 13.2 Hz, 2 H), 4.25 (m, 2 H), 3.86 (m, 2 H), 3.77 (m, 2 H), 3.35 (m, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 2.98 (m, 3 H), 2.76 (s, 6 H), 2.35 (m, 2 H), 2.02 (m, 1 H), 1.82 (m, 4 H), 1.62 (m, 3 H), 1.12 (m, 2 H).
MS: m/z 634 (MH+).
【０４７８】
実施例９１
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
出発化合物：実施例２４；収率６１％
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (TMS): 8.12 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.88 (s, 2 H), 4.31 (m, 2 H), 4.07 (m, 1 H), 3.76 (broad d, J = 13 Hz, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 2.99 (m, 1 H), 2.62 (m, 6 H), 2.48 (m, 2 H), 2.28 (m, 2 H), 1.98 (m, 1 H), 1.79 (m, 3 H), 1.60 (m, 3 H), 1.40 (m, 1 H), 1.34 (m, 2 H), 1.01 (m, 2 H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 6 H).
MS: m/z 619 (MH+).
【０４７９】
実施例９２
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−［２−（１−ピロリジニル）エチル］ピペリジン−１−イル］ペンタン酸
出発化合物：実施例２５；収率６４％
MS: m/z 617 (MH+).
【０４８０】
実施例９３
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニロキシ］エチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
出発化合物：実施例２６；収率３４％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.89 (s, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 4.84 (s, 2 H), 4.55 (m, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 4.23 (m, 1 H), 4.15 (m, 2 H), 3.91 (m, 1 H), 3.53 (m, 4 H), 3.31 (m, 1 H), 3.02 (m, 1 H), 2.61 (m, 4 H), 2.55 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.25 (m, 1 H), 2.00 (m, 4 H), 1.70 (m, 8 H), 1.28 (m, 2 H).
MS: m/z 690 (MH+).
【０４８１】
実施例９４
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（１−ピペリジルメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタン酸
出発化合物：実施例３０；収率５６％
MS: m/z 617 (MH+).
【０４８２】
実施例９５
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］ペンタン酸
出発化合物：実施例４５；収率５１％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.90 (s, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 4.91 (s, 3 H), 4.57 (m, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 4.02 (m, 2 H) 3.67 (m, 1 H), 3.50 (m, 2 H), 3.30 (m, 1 H), 2.94 (m, 1 H), 2.81 (m, 2 H), 2.79 (s, 6 H), 2.05 (m, 4 H), 1.70 (m, 3 H), 1.22 (m, 2 H).
MS: m/z 578 (MH+).
【０４８３】
実施例９６
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［（エチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
出発化合物：実施例３１；収率３７％
MS: m/z 577 (MH+).
【０４８４】
実施例９７
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルアミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
出発化合物：実施例３２；収率２６％
MS: m/z 675 (MH+).
【０４８５】
実施例９８
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イルカルボニロキシ］プロピオン酸
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.88 (s, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 4.83 (s, 2 H), 4.58 (m, 2 H), 4.35 (m, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 4.12 (m, 2 H), 3.53 (m, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 2.80 (m, 2 H), 2.70 (m, 2 H), 2.68 (s, 6 H), 1.90 (m, 4 H), 1.70 (m, 3 H), 1.21 (m, 2 H).
MS: m/z 577 (MH+).
【０４８６】
実施例９９
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（４−ピリジルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタン酸
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（４−ピリジルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタン酸（実施例３３で得られた）（２００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に含む溶液に、Ｈ２Ｏ（２．６ｍＬ）に溶解されたＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＴＨＦを蒸発させた。得られる残渣を１Ｎ  ＨＣｌの添加により中性ｐＨにし、混合物を、溶媒の蒸発により体積１ｍＬに濃縮した。次に、これを、Ｓｕｐｅｌｃｏ  Ｓｕｐｅｌｃｌｅａｎ  ＬＣ−１８カラムを用いて、溶離液としてまずＨ２Ｏを用い、次にＭｅＯＨを用いてクロマトグラフィーに付した。ＭｅＯＨで溶離したフラクションを濃縮乾燥して、実施例の表記化合物８６ｍｇ（収率４４％）を得た。
【０４８７】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 8.00 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 7.87 (s, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 4.85 (s, 3 H), 4.53 (m, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 4.24 (m, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 3.22 (m, 3 H), 3.04 (m, 1 H), 2.60 (m, 3 H) 2.25 (m, 1 H) 2.01 (m, 8 H), 1.28 (m, 2 H).
MS: m/z 626 (MH+).
各場合に適当なエステルから出発した実施例９９に記載のものに類似の手順に従って、以下の化合物を得た。
【０４８８】
実施例１００
（２Ｓ）−５−［４−［２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニロキシ］エチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−２−［１−トシル−Ｌ−プロリルアミノ］ペンタン酸
出発化合物：実施例４８；収率１６％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.87 (s, 2 H), 4.47 (m, 1 H), 4.26 (m, 1 H), 4.15 (m, 3 H), 3.98 (m, 1 H), 3.47 (m, 4 H), 3.31 (m, 1 H), 3.02 (m, 1 H), 2.61 (m, 4 H), 2.55 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.25 (m, 1 H), 2.00 (m, 4 H), 1.70 (m, 8 H), 1.28 (m, 2 H).
MS: m/z 634 (MH+).
【０４８９】
実施例１０１
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニロキシメチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
出発化合物：実施例５０；収率２０％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.90 (s, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 4.85 (s, 2 H), 4.50 (m, 1 H), 4.28 (m, 2 H), 4.00 (m, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.58 (m, 1 H), 3.52 (m, 4 H), 3.30 (m, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 2.60 (m, 3 H), 2.36 (m, 4 H), 2.28 (s, 3 H), 2.25 (m, 1 H), 1.98 (m, 5 H), 1.72 (m, 3 H), 1.24 (m, 2 H).
MS: m/z 673 (MH-).
【０４９０】
実施例１０２
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（４−ピリジロキシメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタン酸
出発化合物：実施例５１；収率１１％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 8.32 (m, 2 H), 7.88 (s, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 6.98 (m, 2 H), 4.87 (s, 2 H), 4.58 (m, 1 H), 4.39 (m, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 3.93 (d, J = 6 Hz, 2 H), 3.51 (m, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 3.08 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.58 (m, 2 H), 2.27 (m, 1 H), 1.98 (m, 5 H), 1.85 (m, 2 H), 1.67 (m, 1 H), 1.31 (m, 2 H).
MS: m/z 625 (MH-).
【０４９１】
実施例１０３
（２Ｓ）−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−２−［１−トシル−Ｌ−プロリルアミノ］ペンタン酸
出発化合物：実施例５２；収率４２％
MS: m/z 575 (MH-).
【０４９２】
実施例１０４
（２Ｓ）−５−［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−２−［１−トシル−Ｌ−プロリルアミノ］ペンタン酸
出発化合物：実施例５３；収率４７％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.85 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8 Hz, 2 H), 4.92 (s, 2 H), 4.57 (m, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 3.12 (m, 1 H), 2.79 (d, J = 7 Hz, 2 H), 2.71 (s, 6 H), 2.59 (m, 1 H), 2.52 (m, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 2.45 (m, 1 H), 2.20 (m, 1 H), 2.00 (m, 2 H), 1.90 (m, 4 H), 1.66 (m, 1 H), 1.20 (m, 2 H).
MS: m/z 521 (MH+).
【０４９３】
実施例１０５
（２Ｓ）−３−［［４−（１−ピペリジルメチル）ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］−２−［Ｎ−トシル−Ｌ−プロリル］アミノペンタン酸
出発化合物：実施例４６；収率４１％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.8 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 2 H), 4.89 (s, 3 H), 4.31 (m, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 4.03 (m, 2 H), 3.69 (m, 1 H), 3.48 (m, 2 H), 3.24 (m, 1 H), 2.82 (m, 4 H), 2.66 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 2.00 (m, 2 H), 1.87 (m, 8 H), 1.71 (m, 4 H), 1.24 (m, 3 H).
MS: m/z 564 (MH+).
【０４９４】
実施例１０６
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−［４−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸（実施例３４で得られた）（１５９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に含む溶液に、Ｈ２Ｏ（１．９ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１９ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＴＨＦを蒸発させた。得られる残渣を０℃に冷却し、最大限に濁るまで１Ｎ  ＨＣｌを添加することにより酸性化した。得られた固形物を濾過により集め、これを乾燥し、溶離液としてＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ５％、０．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３、２Ｍ  ＮａＯＨ、１Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２ＯおよびＭｅＯＨを順次用いＳｕｐｅｌｃｏ  Ｓｕｐｅｌｃｌｅａｎ  ＬＣ−１８カラムを用いて精製した。ＭｅＯＨで溶離したフラクションを濃縮乾燥して、実施例の表記化合物４５ｍｇ（収率２９％）を得た。
【０４９５】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.88 (s, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 4.85 (s, 2 H), 4.49 (m, 2 H), 4.26 (m, 1 H), 4.01 (m, 1 H), 3.81 (m, 2 H), 3.52 (m, 1 H), 3.27 (m, 2 H), 3.12 (m, 1 H), 3.01 (m, 1 H), 2.60 (m, 3 H), 2.25 (m, 1 H), 2.00 (m, 5 H), 1.65 (m, 4 H), 1.32 (m, 2 H), 1.18 (m, 5 H), 0.92 (m, 6 H).
MS: m/z 677 (MH+).
【０４９６】
実施例１０７
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［［４−［２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニロキシ］エチル］ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］プロピオネート
参考例５７で得た化合物（０．６５ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）および参考例３５で得た化合物（０．８８ｇ，３．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．８８ｍＬ，５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に含む溶液に、マルチモードマイクロ波を４５０Ｗで１４０℃で１．５分間および１５０℃で４０分間照射した。得られる混合物を濃縮乾燥し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とに３回分けた。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）混合物を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。実施例の表記化合物０．４２ｇ（収率４２％）を得た。
【０４９７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.85 (m, 1 H), 7.72 (s, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 5.07 (m, 1 H), 4.51 (m, 1 H), 4.44 (m, 1 H), 4.14 (m, 2 H), 3.95 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.70 (m, 1 H), 3.63 (m, 2 H), 3.47 (m, 4 H), 3.26 (m, 1 H), 3.08 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.63 (m, 1 H), 2.38 (m, 4 H), 2.32 (s, 3 H), 2.12 (m, 1 H), 1.5 - 2.0 (m, 8 H), 1.12 (m, 2 H).
各場合に適当なアミンを用いる以外は実施例１０７に記載のものに類似の手順に従って、以下の化合物を得た。
【０４９８】
実施例１０８
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［［４−［２−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニロキシ］エチル］ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］プロピオネート
用いた化合物：参考例５７および６０；収率５１％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.87 (s, 2 H), 7.78 (m, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 4.43 (m, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 3.9-4.10 (m, 6 H), 3.71 (s, 3 H), 3.51 (m, 1 H), 3.49 (m, 2 H), 3.26 (m, 1 H), 2.74 (m, 4 H), 1.95 (m, 4 H), 1.45-1.75 (m, 8 H), 1.20 (m, 4 H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3 H).
【０４９９】
実施例１０９
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［［４−［２−［［４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニロキシ］エチル］ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］プロピオネート
用いた化合物：参考例５７および５９；収率２８％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.82 (m, 1 H), 7.78 (s, 2 H), 7,70 (s, 1 H), 5.10 (m, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.15 (m, 5 H), 3.99 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.68 (m, 1 H), 3.65 (m, 2 H), 3.48 (s, 8 H), 3.18 (m, 1 H), 2.70 (m, 2 H), 2.17 (m, 1 H), 1.5-2.0 (m, 8 H), 1.25 (m, 5 H).
【０５００】
実施例１１０
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［［４−［２−［［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］カルボニロキシ］エチル］ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］プロピオネート
用いた化合物：参考例５７および５８；収率３３％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 8.30 (d, J = 5 Hz, 2 H), 7.85 (m, 1 H), 7.77 (s, 2 H), 7.60 (s, 1 H), 6.66 (d, J = 5 Hz, 2 H), 5.17 (m, 1 H), 4.49 (m, 1 H), 4.13 (m, 3 H), 4.01 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.70 (m, 1 H), 3.61 (m, 6 H), 3.38 (m, 4 H), 3.22 (m, 1 H), 2.75 (m, 2 H), 2.10 (m, 1 H), 1.5-2.0 (m, 8 H), 1.20 (m, 2 H).
【０５０１】
実施例１１１
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［［４−［２−［（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）カルボニロキシ］エチル］ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］プロピオネート
用いた化合物：参考例５７および６２；収率２３％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.87 (s, 1 H), 7.80 (s, 2 H), 4.86 (s, 2 H), 4.43 (m, 1 H), 4.11 (m, 3 H), 3.97 (m, 2 H), 3.85 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.63 (m, 2 H), 3.51 (m, 5 H), 3.27 (m, 1 H), 2.74 (m, 2 H), 2.49 (m, 2 H), 1.95 (m, 3 H), 1.67 (m, 2 H), 1.56 (m, 2 H), 1.10 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1.20 (m, 2 H).
【０５０２】
実施例１１２
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［［４−［２−［（４−メチルホモピペラジン−１−イル）カルボニロキシ］エチル］ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］プロピオン酸
用いた化合物：参考例５７および６１；収率１０％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.88 (s, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 4.88 (s, 3 H), 4.30 (m, 1 H), 4.11 (m, 3 H), 4.01 (m, 2 H), 3.60 (m, 5 H), 3.55 (m, 2 H), 3.20 (m, 1 H), 2.88 (m, 4 H), 2.73 (m, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 1.8-2.0 (m, 5 H), 1.5-1.7 (m, 6 H), 1.20 (m, 2 H).
MS: m/z 705 (MH+).
【０５０３】
実施例１１３
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［［４−（２−エチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］プロピオネート
出発アミンとして参考例２３および５２で得られた化合物を用いる以外は実施例４４に記載のものに類似の手順に従って、実施例の表記化合物を収率７％で得た。
【０５０４】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 9.03 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.80 (s, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 7.27 (m, 2 H), 5.24 (m, 1 H), 4.54 (m, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 4.01 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.81 (m, 1 H), 3.71 (double s, 3 H), 3.67 (m, 2 H), 3.25 (m, 2 H), 2.91 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.72 (m, 2 H), 2.21 (m, 1 H), 2.02 (m, 2 H), 1.5 - 1.9 (m, 4 H), 1.54 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.28 (m, 2 H).
【０５０５】
実施例１１４
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−［２−（４−フェニルピペラジン−１−イルカルボニロキシ）エチル］ピペリジン−１−イル］ペンタノエート
参考例４８で得られた酸（０．７２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液に、参考例５６で得られたアミン（０．６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（５８４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０７ｍＬ、６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下に添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＤＭＦを蒸発させ、得られた粗生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とに３回分けた。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。実施例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０５０６】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.77 (s, 2 H), 7.71 (m, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.28 (m, 2 H), 6.90 (m, 3 H), 4.55 (m, 1 H), 4.47 (m, 1 H), 4.15 (m, 4 H), 3.80 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.57 (m, 5 H), 3.25 (m, 1 H), 3.16 (m, 4 H), 3.00 (m, 1 H), 2.55 (m, 2 H), 2.16 (m, 2 H). 1.7 - 1.9 (m, 4 H), 1.5 - 1.6 (m, 5 H), 1.15 (m, 2 H).
【０５０７】
実施例１１５
メチル（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（２−プロピルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタノエート
参考例５６で得たアミンの代わりに参考例５５で得たアミンを用いる以外は実施例１１４に記載のものに類似の手順に従って、実施例の表記化合物を定量的収率で得た。
【０５０８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 9.00 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.77 (m, 2 H), 7.60 (m, 2 H), 7.23 (m, 1 H), 4.72 (m, 1 H), 4.54 (m, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 4.00 (m, 2 H), 3.97 (m, 1 H), 3.76 (s, 1.5 H), 3.74 (s, 1.5 H), 3.66 (m, 1 H), 3.08 (m, 1 H), 2.85 (m, 2 H), 2.2 - 2.6 (m, 6 H), 2.12 (m, 2 H), 1.90 (m, 3 H), 1.75 (m, 2 H), 1.61 (m, 2 H), 1.3 (m, 2 H), 1.05 (m, 3 H).
【０５０９】
実施例１１６
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［［４−［２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニロキシ］エチル］ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］プロピオン酸
実施例３３で得た化合物の代わりに実施例１０７で得た化合物から出発して実施例９９に記載のものに類似の手順に従って、実施例の表記化合物を収率６１％で得た。
【０５１０】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.88 (s, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 4.84 (s, 3 H), 4.34 (m, 1 H), 4.16 (m, 3 H), 3.95 (m, 2 H), 3.45 - 3.70 (m, 7 H), 3.26 (m, 1 H), 3.08 (m, 1 H), 2.65 - 2.85 (m, 6 H), 2.62 (s, 3 H), 1.5-2.0 (m, 8 H), 1.12 (m, 2 H).
MS: m/z 691 (MH+).
各場合に適当なエステルから出発した以外は実施例５４に記載のものに類似の手順に従って、以下の化合物を得た。
【０５１１】
実施例１１７
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−［２−（４−フェニルピペラジン−１−イルカルボニロキシ）エチル］ピペリジン−１−イル］ペンタン酸
出発化合物：実施例１１４；収率５４％
MS: m/z 752 (MH+).
【０５１２】
実施例１１８
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［［４−［２−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニロキシ］エチル］ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］プロピオン酸
出発化合物：実施例１０８；収率５９％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.88 (s, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 4.80 (s, 3 H), 4.44 (m, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 3.9-4.00 (m, 6H), 3.66 (m, 1 H), 3.55 (m, 2 H), 3.30 (m, 1 H), 2.77 (m, 4 H), 2.00 (m, 4 H), 1.5-1.75 (m, 8 H), 1.20 (m, 4 H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).
MS: m/z 690 (MH+).
各場合に適当なエステルから出発した以外は実施例７０に記載のものに類似の手順に従って、以下の化合物を得た。
【０５１３】
実施例１１９
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリルアミノ］−５−オキソ−５−［４−（２−プロピルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタン酸
出発化合物：実施例１１５；収率３４％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 8.82 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.68 (m, 1 H), 4.90 (s, 2 H), 4.56 (m, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 4.17 (m, 3 H), 3.99 (m, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 2.92 (m, 3 H), 2.54 (m, 3 H), 2.23 (m, 2 H), 1.8 - 2.05 (m, 6 H), 1.45 - 1.75 (m, 3 H), 1.2 - 1.4 (m, 2 H), 1.03 (m, 3 H).
MS: m/z 693 (MH+).
【０５１４】
実施例１２０
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［［４−［２−［［４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニロキシ］エチル］ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］プロピオン酸
出発化合物：実施例１０９；収率２７％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (TMS): 7.78 (s, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 4.86 (s, 3 H), 4.37 (m, 1 H), 4.15 (m, 5 H), 4.00 (m, 2 H), 3.69 (m, 1 H), 3.55 (m, 2 H), 3.41 (s, 8 H), 3.26 (m, 1 H), 2.72 (m, 2 H), 2.05 (m, 3 H), 1.5-1.8 (m, 6 H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.20 (m, 2 H).
MS: m/z 749 (MH+).
【０５１５】
実施例１２１
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［［４−［２−［［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］カルボニロキシ］エチル］ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］プロピオン酸
出発化合物：実施例１１０；収率６９％
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.87 (s, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.86 (s, 3 H), 4.35 (m, 1 H), 4.15 (m, 3 H), 4.00 (m, 2 H), 3.65 (m, 1 H), 3.61 (m, 4 H), 3.55 (m, 2 H), 3.20-3.30 (m, 5 H), 2.73 (m, 2 H), 1.8-2.0 (m, 3 H), 1.5-1.7 (m, 6 H), 1.20 (m, 2 H).
MS: m/z 754 (MH+).
【０５１６】
実施例１２２
（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［［４−［２−［（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）カルボニロキシ］エチル］ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］プロピオン酸
出発化合物：実施例１１１；収率８％
MS: m/z 754 (MH+).
【０５１７】
実施例１２３
リチウム（２Ｓ）−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリル］アミノ−３−［［４−（２−エチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イルカルボニル］アミノ］プロピオネート
実施例１１３で得た化合物（２３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１５ｍＬ）中に含む溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を室温で一晩攪拌した。得られる溶液を濃縮乾燥して、実施例の表記化合物を定量的収率で得た。
MS: m/z 680.4 (MH+).
【手続補正書】
【提出日】平成17年3月24日(2005.3.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５５】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 7.76 (m, 1 H), 7.58 (m, 2 H), 7.49 (m, 1 H),
4.84 (s, 2 H), 4.55 (s, 2 H), 3.58 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.40 (d, J = 12.7 Hz, 
2 H), 2.98 (broad t, J = 12.3 Hz, 2 H), 2.16 (m, 1 H), 1.92 (broad d, J = 14.2 H
z, 2 H), 1.48 (m, 2 H).
参考例５
１−（４−ピペリジルメチル）ピロリジン−２，５−ジオン塩酸塩
ａ）１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］ピロリジ
ン−２，５−ジオン
４−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（参考例１で得られ
た）（５ｇ，２３ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中に含む溶液に、コハク酸無水
物（４．７ｇ，４６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にゆっくり添加し、得られる混合物を
室温で３時間攪拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、１，１'−カルボニルジイミ
ダゾールをゆっくり添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残
渣をＨ2ＯおよびＥｔＯＡｃで処理した。これを濾過し、相を分離し、有機相を４０％Ｎ
ａＨＳＯ4溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して所望の化合物５．９ｇを得た
（収率８７％）。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５７】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (TMS): 9.74 (broad s, 4 H), 9.32 (s, 1 H), 8.62 (
d, J = 6.5 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 4.31 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.30 
(m, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 2.88 (m, 1 H), 2.75 (s, 3
H), 2.41 (m, 3 H), 1.98-2.06 (複合信号, 3 H), 1.15-1.52 (複合信号, 4 H).
参考例５２
メチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−［１−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−
Ｌ−プロピル］アミノプロピオネート塩酸塩
ａ）メチル（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［１−（３，５
−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロピル］アミノプロピオネート
１−メチルＬ−グルタメートの代わりにメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノプロピオネート塩酸塩を用いる以外は参考例４８に記載のもの
に類似の手順に従って、所望の化合物を収率９８％で得た。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６３】
参考例５４
メチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−［Ｎ−トシル−Ｌ−プロリル］アミノプロピオネー
ト
ａ）メチル（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［Ｎ−トシル−
Ｌ−プロリル］アミノプロピオネート
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｌ−プロリンの代わりにＮ−トシル−
Ｌ−プロリンを用い、１−メチルＬ−グルタメートの代わりにメチル（２Ｓ）−２−アミ
ノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオネート塩酸塩を用いる以外は参考
例４８に記載のものに類似の手順に従って、所望の化合物を収率８１％で得た。
【国際調査報告】
2006506320.tif 000071
2006506320.tif 000072
2006506320.tif 000073
2006506320.tif 000074