(57)【要約】【課題】抗菌活性を有する化合物を提供する。【解決手段】式Ｉの化合物およびそれらの製造のための方法を提供する。2006516989.tif 000140
2006516989.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006516989.tif 000129
の化合物またはその医薬として受容可能な塩であって、式中：
ＡはＯ
ＮＨまたは
Ｓであり；
Ｂは
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、
Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１、
ヘテロシクロ、
ヘテロアリール、
Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロ、
Ｃ（＝Ｎ）−ＣＮ、または
Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールであり；
点線が結合である場合、ＤはＮであり、ＥはＣであり、そしてＦはＣＨであるか、または、点線が非存在である場合、ＤはＣＨであり、ＥはＮであり、そしてＦはＣＨ２であり；
Ｐは
【化２】
2006516989.tif 000130
であり、式中、波線は連結点を示している；
Ｊ、Ｋ、Ｑは独立してＣＲ２またはＮであり、但し、Ｊ、ＫまたはＱのいずれか一つがＮである場合、他の二つはＣＲ２である；
点線は非存在であり；または結合であり；そして
Ｘ、Ｙ、Ｚは独立してＣ＝Ｃ−Ｒ５、
Ｏ＝Ｃ、
ＣＨ２、
ＣＨＲ３、
ＣＨＲ４、
ＣＲ３Ｒ４、
ＮＲ５、
Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、
Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、
ＮＳＯ２Ｒ５、
ＮＳＯ２ＮＲ５、
Ｏ、
Ｓ、
ＳＯまたは
ＳＯ２であり；
ＲｌはＨ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｓ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２または
ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、
ハロ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｓ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
Ｎ（（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル）２または
ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立してハロ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｓ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、
ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
アリール、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
ヘテロシクロ、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロ、
ヘテロアリールまたは
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、
式中、ｎは０、１、２または３である；
Ｒ５はＨ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
アリール、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
ヘテロシクロ、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロ、
ヘテロアリールまたは
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、
式中、ｎは上に定義した通りである、
化合物またはその医薬として受容可能な塩。
【請求項２】
式ＩＡ
【化３】
2006516989.tif 000131
に示される請求項１の化合物。
【請求項３】
式ＩＢ
【化４】
2006516989.tif 000132
に示される請求項１の化合物。
【請求項４】
式ＩＣ
【化５】
2006516989.tif 000133
に示される請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｐが、
【化６】
2006516989.tif 000134
式中、波線は連結点を示しており、ＪａはＮまたはＣＲ’であり、式中、Ｒ’はＨまたはＦである、である請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｐが、
【化７】
2006516989.tif 000135
である、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｘ、ＹまたはＺの二つがＣ＝Ｃ−Ｒ５、
Ｏ＝Ｃ、
ＮＲ５、
Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、
Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、
ＮＳＯ２Ｒ５、
ＮＳＯ２ＮＲ５、
Ｏ、
Ｓ、
ＳＯまたは
ＳＯ２ＮＲ５であり；
そしてＸ、ＹまたはＺの残りがＣＨ２またはＣＲ３Ｒ４である、請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｐが
【化８】
2006516989.tif 000136
である、請求項７の化合物。
【請求項９】
Ｐが
【化９】
2006516989.tif 000137
である、請求項７の化合物。
【請求項１０】
Ｐが
【化１０】
2006516989.tif 000138
である、請求項７の化合物。
【請求項１１】
Ｘ、ＹまたはＺの一つがＣ＝Ｃ−Ｒ５、
Ｏ＝Ｃ、
ＮＲ５、
Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、
Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、
ＮＳＯ２Ｒ５、
ＮＳＯ２ＮＲ５、
Ｏ、
Ｓ、
ＳＯまたは
ＳＯ２ＮＲ５であり；
そしてＸ、ＹまたはＺの残りがＣＨ２である、請求項６の化合物。
【請求項１２】
Ｐが
【化１１】
2006516989.tif 000139
である、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
下記の化合物：
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［３−（６−ブロモ−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［３−（６−ジメチルアミノメチレン−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（５−オキソ−６−ピリジン−４−イルメチレン−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［３−（６−ベンジリデン−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛３−［６−（４−フルオロ−ベンジリデン）−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（５−オキソ−６−チオフェン−３−イルメチレン−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［３−（６−フラン−３−イルメチレン−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［３−（８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［３−（８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［３−（６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（５，６，８，９−テトラヒドロ−７−オキサ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−８−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−７−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チエピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］チエピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チエピン−８−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエピン−８−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエピン−８−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（１，１，５−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−１］６−ベンゾ［ｂ］チエピン−８−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［３−（６，６−ジフルオロ−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［３−（６−ベンジリデン−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［３−（２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；または
（Ｓ）−Ｎ−［３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド。
【請求項１４】
医薬として受容可能な希釈剤、担体または賦形剤と混合された請求項１の化合物を含んでなる医薬製剤。
【請求項１５】
哺乳動物における細菌感染を処置する方法であって、それを必要としている哺乳動物に、有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗菌活性を示すオキサゾリジノンコア構造を有する化合物、それらの製造のための方法、並びにこうした化合物を含んでなる医薬として受容可能な組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
オキサゾリジノンは、多剤耐性ブドウ球菌および連鎖球菌のごときグラム陽性好気性菌、バクテロイドおよびクロストリジウム種のごとき嫌気性生物体、および結核菌および放線菌のごとき抗酸菌を含む、多数のヒトおよび獣医学的病原体に対して強力な活性を有する抗菌剤の新規部類を形成している。しかしながら、オキサゾリジノンは一般的に好気性グラム陰性生物体に対して有用な活性を示さない。その結果、オキサゾリジノンの使用は、グラム陽性菌による感染に限定されている。従って、グラム陰性並びにグラム陽性生物体を含む、より広い抗菌活性を有するオキサゾリジノンに対する要求が存在する。
【発明の要旨】
【０００３】
これらおよびその他の要求は、式Ｉ
【０００４】
【化１】
2006516989.tif 000003
【０００５】
の化合物、またはその医薬として受容可能な塩に関する本発明により満たされ、式中：
ＡはＯ
ＮＨまたは
Ｓであり；
Ｂは
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、
Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１、
ヘテロシクロ、
ヘテロアリール、
Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロ、
Ｃ（＝Ｎ）−ＣＮ、または
Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールであり；
点線が結合である場合、ＤはＮであり、ＥはＣであり、そしてＦはＣＨであるかまたは、点線が非存在である場合、ＤはＣＨであり、ＥはＮであり、そしてＦはＣＨ２であり；
Ｐは
【０００６】
【化２】
2006516989.tif 000004
【０００７】
であり、式中、波線は連結点を示している；
Ｊ、Ｋ、Ｑは独立してＣＲ２またはＮであり、但しＪ、ＫまたはＱのいずれか一つがＮである場合、他の二つはＣＲ２である；
点線は非存在であり；または結合であり；そして
Ｘ、Ｙ、Ｚは独立してＣ＝Ｃ−Ｒ５、
Ｏ＝Ｃ、
ＣＨ２、
ＣＨＲ３、
ＣＨＲ４、
ＣＲ３Ｒ４、
ＮＲ５、
Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、
Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、
ＮＳＯ２Ｒ５、
ＮＳＯ２ＮＲ５、
Ｏ、
Ｓ、
ＳＯまたは
ＳＯ２であり；
ＲｌはＨ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｓ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２または
ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、
ハロ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｓ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
Ｎ（（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル）２または
ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立してハロ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｓ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、
ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
アリール、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
ヘテロシクロ、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロ、
ヘテロアリールまたは
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、
式中、ｎは０、１、２または３である；
Ｒ５はＨ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
アリール、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
ヘテロシクロ、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロ、
ヘテロアリールまたは
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、
式中、ｎは上に定義した通りである。
式ＩＩ
【０００８】
【化３】
2006516989.tif 000005
【０００９】
の化合物、またはその医薬として受容可能な塩もまた提供され、式中：
ＡはＯ
ＮＨまたは
Ｓであり；
Ｂは
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、
Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１、
ヘテロシクロ、
ヘテロアリール、
Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロ、
Ｃ（＝Ｎ）−ＣＮ、または
Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールであり；
点線が結合である場合、ＤはＮであり、ＥはＣであり、そしてＦはＣＨであるかまたは、点線が非存在である場合、ＤはＣＨであり、ＥはＮであり、そしてＦはＣＨ２であり；
Ｊ、Ｋ、Ｑは独立してＣＲ２またはＮであり、但しＪ、ＫまたはＱのいずれか一つがＮである場合、他の二つはＣＲ２である；
点線は非存在であり；または結合であり；そして
Ｘ、Ｙ、Ｚは独立してＣ＝Ｃ−Ｒ５、
Ｏ＝Ｃ、
ＣＨ２、
ＣＨＲ３、
ＣＨＲ４、
ＣＲ３Ｒ４、
ＮＲ５、
Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、
Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、
ＮＳＯ２Ｒ５、
ＮＳＯ２ＮＲ５、
Ｏ、
Ｓ、
ＳＯまたは
ＳＯ２であり；
ＲｌはＨ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｓ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２または
ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、
ハロ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｓ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
Ｎ（（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル）２または
ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立してハロ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｓ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、
ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
アリール、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
ヘテロシクロ、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロ、
ヘテロアリールまたは
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、
式中、ｎは０、１、２または３である；
Ｒ５はＨ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
アリール、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
ヘテロシクロ、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロ、
ヘテロアリールまたは
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、
式中、ｎは上に定義した通りである。
【００１０】
式ＩＩＩ
【００１１】
【化４】
2006516989.tif 000006
【００１２】
の化合物、またはその医薬として受容可能な塩もまた提供され、式中：
ＡはＯ
ＮＨまたは
Ｓであり；
Ｂは
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、
Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１、
ヘテロシクロ、
ヘテロアリール、
Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロ、
Ｃ（＝Ｎ）−ＣＮ、または
Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールであり；
点線が結合である場合、ＤはＮであり、ＥはＣであり、そしてＦはＣＨであるかまたは、点線が非存在である場合、ＤはＣＨであり、ＥはＮであり、そしてＦはＣＨ２であり；
Ｊ、Ｋ、Ｑは独立してＣＲ２またはＮであり、但しＪ、ＫまたはＱのいずれか一つがＮである場合、他の二つはＣＲ２である；
点線は非存在であるかまたは結合であり；
Ｘ、Ｙ、Ｚは独立してＣ＝Ｃ−Ｒ５、
Ｏ＝Ｃ、
ＣＨＲ３、
ＣＨＲ４、
ＣＲ３Ｒ４、
ＮＲ５、
Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、
Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、
ＮＳＯ２Ｒ５、
ＮＳＯ２ＮＲ５、
Ｏ、
Ｓ、
ＳＯまたは
ＳＯ２であり；
ＲｌはＨ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｓ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２または
ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、
ハロ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｓ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
Ｎ（（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル）２または
ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、
ハロ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｓ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、
ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
アリール、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
ヘテロシクロ、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロ、
ヘテロアリールまたは
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、
式中、ｎは０、１、２または３である；
Ｒ５はＨ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
アリール、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
ヘテロシクロ、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロ、
ヘテロアリールまたは
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、
式中、ｎは上に定義した通りである。
【００１３】
式ＩＶ
【００１４】
【化５】
2006516989.tif 000007
【００１５】
の化合物、またはその医薬として受容可能な塩もまた提供され、式中：
ＡはＯ
ＮＨまたは
Ｓであり；
Ｂは
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、
Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１、
ヘテロシクロ、
ヘテロアリール、
Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロ、
Ｃ（＝Ｎ）−ＣＮ、または
Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールであり；
点線が結合である場合、ＤはＮであり、ＥはＣであり、そしてＦはＣＨであるかまたは、点線が非存在である場合、ＤはＣＨであり、ＥはＮであり、そしてＦはＣＨ２であり；
Ｊ、Ｋ、Ｑは独立してＣＲ２またはＮであり、但しＪ、ＫまたはＱのいずれか一つがＮである場合、他の二つはＣＲ２である；
点線は非存在であり；または結合であり；そして
Ｘ、Ｙ、Ｚは独立してＣ＝Ｃ−Ｒ５、
Ｏ＝Ｃ、
ＣＨ２、
ＣＨＲ３、
ＣＨＲ４、
ＣＲ３Ｒ４、
ＮＲ５、
Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、
Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、
ＮＳＯ２Ｒ５、
ＮＳＯ２ＮＲ５、
Ｏ、
Ｓ、
ＳＯまたは
ＳＯ２であり；
ＲｌはＨ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｓ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２または
ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、
ハロ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｓ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
Ｎ（（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル）２または
ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立してハロ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｓ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、
ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
アリール、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
ヘテロシクロ、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロ、
ヘテロアリールまたは
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、
式中、ｎは０、１、２または３である；
Ｒ５はＨ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
アリール、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
ヘテロシクロ、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロ、
ヘテロアリールまたは
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、
式中、ｎは上に定義した通りである。
【００１６】
式Ｖ
【００１７】
【化６】
2006516989.tif 000008
【００１８】
の化合物、またはその医薬として受容可能な塩もまた提供され、式中：
ＡはＯ
ＮＨまたは
Ｓであり；
Ｂは
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、
Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１、
ヘテロシクロ、
ヘテロアリール、
Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロ、
Ｃ（＝Ｎ）−ＣＮ、または
Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールであり；
点線が結合である場合、ＤはＮであり、ＥはＣであり、そしてＦはＣＨであるかまたは、点線が非存在である場合、ＤはＣＨであり、ＥはＮであり、そしてＦはＣＨ２であり；
Ｊ、Ｋ、Ｑは独立してＣＲ２またはＮであり、但しＪ、ＫまたはＱのいずれか一つがＮである場合、他の二つはＣＲ２であり；
点線は非存在であり；または結合であり；そして
Ｘ、Ｙ、Ｚは独立してＣ＝Ｃ−Ｒ５、
Ｏ＝Ｃ、
ＣＨ２、
ＣＨＲ３、
ＣＨＲ４、
ＣＲ３Ｒ４、
ＮＲ５、
Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、
Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、
ＮＳＯ２Ｒ５、
ＮＳＯ２ＮＲ５、
Ｏ、
Ｓ、
ＳＯまたは
ＳＯ２であり；
ＲｌはＨ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｓ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２または
ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、
ハロ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｓ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
Ｎ（（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル）２または
ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立してハロ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｏ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｓ−（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ＮＨ２、
ＮＨ（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、
Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、
ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
アリール、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
ヘテロシクロ、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロ、
ヘテロアリールまたは
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、
式中、ｎは０、１、２または３である；
Ｒ５はＨ、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
アリール、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
ヘテロシクロ、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロ、
ヘテロアリールまたは
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり、
式中、ｎは上に定義した通りである。
【００１９】
以下の化合物もまた提供される：
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［３−（６−ブロモ−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［３−（６−ジメチルアミノメチレン−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（５−オキソ−６−ピリジン−４−イルメチレン−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［３−（６−ベンジリデン−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛３−［６−（４−フルオロ−ベンジリデン）−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（５−オキソ−６−チオフェン−３−イルメチレン−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［３−（６−フラン−３−イルメチレン−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［３−（８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［３−（８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［３−（６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（５，６，８，９−テトラヒドロ−７−オキサ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−８−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−７−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チエピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］チエピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チエピン−８−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエピン−８−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエピン−８−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（１，１，５−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−１］６−ベンゾ［ｂ］チエピン−８−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［３−（６，６−ジフルオロ−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［３−（６−ベンジリデン−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［３−（２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド；または
（Ｓ）−Ｎ−［３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド。
【００２０】
医薬として受容可能な希釈剤、担体または賦形剤と混合された、式Ｉ−Ｖの一つの化合物を含んでなる医薬製剤もまた提供される。
哺乳動物における細菌感染を処置する方法もまた提供され、前記方法は、それを必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉ−Ｖの一つの化合物を投与することを含んでなる。
【発明の詳細な説明】
【００２１】
現在発明者に知られている、本発明を実施する最良の様式を構成する本発明の現在の好ましい組成物、態様および方法について、ここで詳細に言及されるであろう。
本明細書において、用語“アルキル”とは、１から８炭素分子の直鎖または分枝鎖炭化水素を指しており、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが含まれる。アルキル基はまた低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、チオ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、
【００２２】
【化７】
2006516989.tif 000009
【００２３】
−ＣＯＮＲ８Ｒ９または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２から選択される置換基の一つまたはそれより多くで置換されることも可能である。好ましいアルキル基は、１から６の炭素原子を有している（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）。
【００２４】
本明細書において、用語“（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル”、“（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル”および“（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル”とは、アルキルの部分集合を指し、それは、各々、１から８、１から６または１から４の炭素原子を有している直鎖または分枝鎖炭化水素を意味しており、そして例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびｎ−オクチルなどが含まれる。
【００２５】
用語“（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル”とは、３から６の炭素原子を含んでいる炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味している。可能な場所では、シクロアルキル基は二重結合を含むことができる、例えば、３−シクロヘキセン−１−イル。シクロアルキル環は非置換でも、またはアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ニトロ、ハロゲン、アミノ、アルキルおよびジアルキルアミノ、ホルミル、カルボキシル、ＣＮ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ、−ＣＯ−ＮＨＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＲ（式中Ｒは前に定義した通りであり）、アリール、ヘテロアリール（ここにおいて、アルキル、アリールおよびヘテロアリールは本明細書で定義した通りであり、またはさもなくば、アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基のために前に示した通りである）から選択される一つまたはそれより多くの置換基により置換されていてもよい。置換シクロアルキル基の例には、フルオロシクロプロピル、２−ヨードシクロブチル、２，３−ジメチルシクロペンチル、２，２−ジメトキシシクロヘキシルおよび３−フェニルシクロペンチルが含まれる。
【００２６】
用語“ハロ”は、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を含んでいる。
用語“アリール”は、５から１２炭素原子を有している環式または多環式芳香環を意味しており、非置換であるか、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、
【００２７】
【化８】
2006516989.tif 000010
【００２８】
−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂはＨまたは（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである）、ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２を含む、アルキル基のために前に列挙された一つまたはそれより多くの置換基で置換されている。例としては、限定されるわけではないが、ペンチル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−クロロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、チエニル、ナフチル、４−チオナフチル、テトラリニル、アントラシニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニル、フルオレニル、２−アセトアミドフルオレン−９−イルおよび４’−ブロモビフェニルが含まれる。
【００２９】
用語“ヘテロアリール”は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４のヘテロ原子を有している、芳香族環式または多環式環構造を意味している。典型的なヘテロアリール基には、２−または３−チエニル、２−または３−フラニル、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、３−または５−１，２，４−トリアゾリル、４−または５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジニル、３−、４−または５−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリルが含まれる。ヘテロアリール基は非置換でも、またはアルキル、アルケニルおよびアルキニルのために前に記載した置換基から選択される、１から３の置換基により置換されていてもよい（例えば、シアノチエニルおよびホルミルピロール）。８から１０原子の、好ましい芳香族縮合ヘテロ環式環には、限定されるわけではないが、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリルが含まれる。ヘテロアリールはまた、２−および３−アミノメチルフラン、２−および３−アミノメチルチオフェンなども含んでいる。
【００３０】
用語“ヘテロ環式”は、単環式、縮合、架橋またはスピロ二環式のヘテロ環式環構造を意味している。単環式ヘテロ環式環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から５のヘテロ原子を有する、約３から１２の環原子、そして好ましくは３から７のメンバー原子を含んでいる。二環式環式環は、約５から約１７の環原子、好ましくは５から１２の環原子を含んでいる。二環式ヘテロ環式環は、縮合、スピロまたは架橋環構造であってもよい。ヘテロ環式基の例には、エチレンオキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび置換環式エーテル（ここで置換基はアルキルおよびシクロアルキル基のために前に記載した置換基である）のごとき環式エーテル（オキシラン）が含まれる。典型的な置換環式エーテルには、プロピレンオキシド、フェニルオキシラン（スチレンオキシド）、シス−２−ブテン−オキシド（２，３−ジメチルオキシラン）、３−クロロテトラヒドロフラン、２，６−ジメチル−１，４−ジオキサンなどが含まれる。窒素含有ヘテロ環は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾールのごとき基、および３−アミノピロリジン、４−メチルピペラジン−１−イルなどのごとき置換基である。典型的な硫黄含有ヘテロ環には、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロ−１，３−ジチオール−２−イルおよびヘキサヒドロチオフェン−４−イル、およびアミノメチルチオフェンのごとき置換基が含まれる。他の普通に用いられるヘテロ環には、ジヒドロ−オキサチオール−４−イル、ジヒドロ−ｌＨ−イソインドール、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロオキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロオキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリルおよびオクタヒドロベンゾチオゾリルが含まれる。硫黄含有ヘテロ環として、ＳＯまたはＳＯ２基を含んでいる酸化された硫黄ヘテロ環もまた含まれる。例には、テトラヒドロチオフェンのスルホキシドおよびスルホン形が含まれる。
【００３１】
結合が点線のごとき線で表される場合、もし、結果として生じる化合物が安定でありそして満足のいくような原子価であるならば、それは結合が非存在である、または存在することができることを表している。
【００３２】
用語“患者”は、ヒトを含んだすべての哺乳動物を意味する。患者の他の例には、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタおよびウサギが含まれる。
用語“治療的に有効な量”とは、患者に投与された場合、所望の治療的結果（即ち、細菌感染を阻害する）を惹起する、本発明の化合物の量である。
【００３３】
一つまたはそれより多くのキラル中心を有している本発明の化合物は、光学活性およびラセミ形で存在し、そして単離することができることを、当業者は理解するであろう。いくつかの化合物は多形を示すことができる。本発明は、本明細書に記載した有用な特性を所有する、本発明の化合物の任意のラセミ、光学活性、多形、幾何学的または立体異性体形またはその混合物を包含することを理解すべきであり、どのようにして光学活性形を製造するか（例えば、再結晶技術によるラセミ形の分割により、光学活性出発物質からの合成により、キラル合成により、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離により）、そして本明細書に記載した標準試験を使用して、または当該技術分野でよく知られている、別の類似の試験を使用して、どのように活性または細胞毒性を決定するかは、当該技術分野ではよく知られている。
【００３４】
“プロドラッグ”は、体内で活性親薬剤を放出するために、化学的または酵素的生体内変換を必要とする薬剤分子の不活性誘導体である。
式Ｉの化合物についての具体的なおよび好ましい意義が以下に掲げられているが、基、置換基および範囲は例示の目的のためのみであり、そしてそれらは、他の規定された意義、または基および置換基の規定された範囲内の他の意義を排除するものではない。
【００３５】
それ故、ここで式Ｉの化合物に目を転ずると、Ａのための具体的な意義は、式ＩＡに示されているように、ＮＨである。
【００３６】
【化９】
2006516989.tif 000011
【００３７】
Ｂのための具体的な意義は、式ＩＢに示されているように、アセチルである。
【００３８】
【化１０】
2006516989.tif 000012
【００３９】
Ｄ、ＥおよびＦのための具体的な意義は、式ＩＣに示されているごときものである。
【００４０】
【化１１】
2006516989.tif 000013
【００４１】
一つの態様において、Ｐのための具体的な意義は、
【００４２】
【化１２】
2006516989.tif 000014
【００４３】
であり、式中、波線は連結点を示しており、そしてＪａはＮまたはＣＲ’であり、式中、Ｒ’はＨまたはＦである。
別の態様において、Ｐのための具体的な意義は、
【００４４】
【化１３】
2006516989.tif 000015
【００４５】
である。
別の態様において、ＰにおいてＸ、ＹまたはＺの二つはＣ＝Ｃ−Ｒ５、
Ｏ＝Ｃ、
ＮＲ５、
Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、
Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、
ＮＳＯ２Ｒ５、
ＮＳＯ２ＮＲ５、
Ｏ、
Ｓ、
ＳＯまたは
ＳＯ２ＮＲ５
であり、そしてＸ、ＹまたはＺの残りはＣＨ２またはＣＲ３Ｒ４である。
【００４６】
別の態様において、Ｐは
【００４７】
【化１４】
2006516989.tif 000016
【００４８】
である。
別の態様において、Ｐは
【００４９】
【化１５】
2006516989.tif 000017
【００５０】
である。
別の態様において、Ｐは
【００５１】
【化１６】
2006516989.tif 000018
【００５２】
である。
さらに別の態様において、Ｘ、ＹまたはＺの一つはＣ＝Ｃ−Ｒ５、
Ｏ＝Ｃ、
ＮＲ５、
Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、
Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、
ＮＳＯ２Ｒ５、
ＮＳＯ２ＮＲ５、
Ｏ、
Ｓ、
ＳＯまたは
ＳＯ２ＮＲ５
であり、そしてＸ、ＹまたはＺの残りはＣＨ２である。
【００５３】
さらに別の態様において、Ｐは
【００５４】
【化１７】
2006516989.tif 000019
【００５５】
である。
ここで式ＩＩの化合物に目を転ずると、Ａのための具体的な意義は、式ＩＩＡに示されているように、ＮＨである。
【００５６】
【化１８】
2006516989.tif 000020
【００５７】
Ｂのための具体的な意義は、式ＩＩＢに示されているように、アセチルである。
【００５８】
【化１９】
2006516989.tif 000021
【００５９】
Ｄ、ＥおよびＦのための具体的な意義は、式ＩＩＣに示されているように、各々、ＣＨ、ＮおよびＣＨ２である。
【００６０】
【化２０】
2006516989.tif 000022
【００６１】
式ＩＩＤに示されているように、Ｊのための具体的な意義はＪａであり、式中、ＪａはＮまたはＣＲ’であり、そして式中、Ｒ’はＨまたはＦである。
【００６２】
【化２１】
2006516989.tif 000023
【００６３】
式ＩＩＥに示されているように、点線は非存在である
【００６４】
【化２２】
2006516989.tif 000024
【００６５】
一つの態様において、式ＩＩＥの化合物において、Ｘ、ＹまたはＺの二つは
Ｃ＝Ｃ−Ｒ５、
Ｏ＝Ｃ、
ＮＲ５、
Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、
Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、
ＮＳＯ２Ｒ５、
ＮＳＯ２ＮＲ５、
Ｏ、
Ｓ、
ＳＯまたは
ＳＯ２ＮＲ５
であり、そしてＸ、ＹまたはＺの残りはＣＨ２またはＣＲ３Ｒ４である。
【００６６】
別の態様において、Ｘ、ＹおよびＺのための具体的な意義は、式ＩＩＦに示されているごときものである。
【００６７】
【化２３】
2006516989.tif 000025
【００６８】
別の態様において、Ｘ、ＹおよびＺのための具体的な意義は、式ＩＩＧに示されているごときものである。
【００６９】
【化２４】
2006516989.tif 000026
【００７０】
別の態様において、Ｘ、ＹおよびＺのための具体的な意義は、式ＩＩＨに示されているごときものである。
【００７１】
【化２５】
2006516989.tif 000027
【００７２】
別の態様において、Ｘ、ＹまたはＺの一つはＣ＝Ｃ−Ｒ５、
Ｏ＝Ｃ、
ＮＲ５、
Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、
Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、
ＮＳＯ２Ｒ５、
ＮＳＯ２ＮＲ５、
Ｏ、
Ｓ、
ＳＯまたは
ＳＯ２ＮＲ５
であり、そしてＸ、ＹまたはＺの残りはＣＨ２である。
【００７３】
ここで式ＩＩＩの化合物に目を転ずると、Ａのための具体的な意義は、式ＩＩＩＡに示されているように、ＮＨである。
【００７４】
【化２６】
2006516989.tif 000028
【００７５】
Ｂのための具体的な意義は、式ＩＩＩＢに示されているように、アセチルである。
【００７６】
【化２７】
2006516989.tif 000029
【００７７】
Ｄ、ＥおよびＦのための具体的な意義は、式ＩＩＩＣに示されているように、各々、ＣＨ、ＮおよびＣＨ２である。
【００７８】
【化２８】
2006516989.tif 000030
【００７９】
式ＩＩＩＤに示されているように、Ｊのための具体的な意義はＪａであり、式中、ＪａはＮまたはＣＲ’であり、そして式中、Ｒ’はＨまたはＦである。
【００８０】
【化２９】
2006516989.tif 000031
【００８１】
式ＩＩＩＥに示されているように、点線は非存在である
【００８２】
【化３０】
2006516989.tif 000032
【００８３】
一つの態様において、式ＩＩＩＥの化合物において、Ｘ、ＹまたはＺの二つは
Ｃ＝Ｃ−Ｒ５、
Ｏ＝Ｃ、
ＮＲ５、
Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、
Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、
ＮＳＯ２Ｒ５、
ＮＳＯ２ＮＲ５、
Ｏ、
Ｓ、
ＳＯまたは
ＳＯ２ＮＲ５
であり、そしてＸ、ＹまたはＺの残りはＣＨ２またはＣＲ３Ｒ４である。
【００８４】
別の態様において、Ｘ、ＹおよびＺのための具体的な意義は、式ＩＩＩＦに示されているごときものである。
【００８５】
【化３１】
2006516989.tif 000033
【００８６】
別の態様において、Ｘ、ＹおよびＺのための具体的な意義は、式ＩＩＧに示されているごときものである。
【００８７】
【化３２】
2006516989.tif 000034
【００８８】
別の態様において、Ｘ、ＹまたはＺの一つはＣ＝Ｃ−Ｒ５、
Ｏ＝Ｃ、
ＮＲ５、
Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、
Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、
ＮＳＯ２Ｒ５、
ＮＳＯ２ＮＲ５、
Ｏ、
Ｓ、
ＳＯまたは
ＳＯ２ＮＲ５
であり、そしてＸ、ＹまたはＺの残りはＣＨ２である。
【００８９】
ここで式ＩＶの化合物に目を転ずると、Ａのための具体的な意義は、式ＩＶＡに示されているように、ＮＨである。
【００９０】
【化３３】
2006516989.tif 000035
【００９１】
Ｂのための具体的な意義は、式ＩＶＢに示されているように、アセチルである。
【００９２】
【化３４】
2006516989.tif 000036
【００９３】
Ｄ、ＥおよびＦのための具体的な意義は、式ＩＶＣに示されているように、各々、ＣＨ、ＮおよびＣＨ２である。
【００９４】
【化３５】
2006516989.tif 000037
【００９５】
式ＩＶＤに示されているように、Ｊのための具体的な意義はＪａであり、式中、ＪａはＮまたはＣＲ’であり、そして式中、Ｒ’はＨまたはＦである。
【００９６】
【化３６】
2006516989.tif 000038
【００９７】
式ＩＶＥに示されているように、点線は非存在である
【００９８】
【化３７】
2006516989.tif 000039
【００９９】
一つの態様において、式ＩＶＥの化合物において、Ｘ、ＹまたはＺの二つは
Ｃ＝Ｃ−Ｒ５、
Ｏ＝Ｃ、
ＮＲ５、
Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、
Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、
ＮＳＯ２Ｒ５、
ＮＳＯ２ＮＲ５、
Ｏ、
Ｓ、
ＳＯまたは
ＳＯ２ＮＲ５
であり、そしてＸ、ＹまたはＺの残りはＣＲ３Ｒ４である。
【０１００】
別の態様において、Ｘ、ＹおよびＺのための具体的な意義は、式ＩＶＦに示されているごときものである。
【０１０１】
【化３８】
2006516989.tif 000040
【０１０２】
別の態様において、  Ｘ、ＹおよびＺのための具体的な意義は、式ＩＶＧに示されているごときものである。
【０１０３】
【化３９】
2006516989.tif 000041
【０１０４】
別の態様において、Ｘ、ＹまたはＺの一つはＣ＝Ｃ−Ｒ５、
Ｏ＝Ｃ、
ＮＲ５、
Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、
Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、
ＮＳＯ２Ｒ５、
ＮＳＯ２ＮＲ５、
Ｏ、
Ｓ、
ＳＯまたは
ＳＯ２ＮＲ５
であり、そしてＸ、ＹまたはＺの残りはＣＨ２である。
【０１０５】
ここで式Ｖの化合物に目を転ずると、Ａのための具体的な意義は、式ＶＡに示されているように、ＮＨである。
【０１０６】
【化４０】
2006516989.tif 000042
【０１０７】
Ｂのための具体的な意義は、式ＶＢに示されているように、アセチルである。
【０１０８】
【化４１】
2006516989.tif 000043
【０１０９】
Ｄ、ＥおよびＦのための具体的な意義は、式ＶＣに示されているように、各々、ＣＨ、ＮおよびＣＨ２である。
【０１１０】
【化４２】
2006516989.tif 000044
【０１１１】
式ＶＤに示されているように、Ｊのための具体的な意義はＪａであり、式中、ＪａはＮまたはＣＲ’であり、そして式中、Ｒ’はＨまたはＦである。
【０１１２】
【化４３】
2006516989.tif 000045
【０１１３】
式ＶＥに示されているように、点線は非存在である
【０１１４】
【化４４】
2006516989.tif 000046
【０１１５】
一つの態様において、式ＶＥの化合物において、Ｘ、ＹまたはＺの二つは
Ｃ＝Ｃ−Ｒ５、
Ｏ＝Ｃ、
ＮＲ５、
Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、
Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、
ＮＳＯ２Ｒ５、
ＮＳＯ２ＮＲ５、
Ｏ、
Ｓ、
ＳＯまたは
ＳＯ２ＮＲ５
であり、そしてＸ、ＹまたはＺの残りはＣＲ３Ｒ４である。
【０１１６】
別の態様において、Ｘ、ＹおよびＺのための具体的な意義は、式ＶＦに示されているごときものである。
【０１１７】
【化４５】
2006516989.tif 000047
【０１１８】
別の態様において、Ｘ、ＹおよびＺのための具体的な意義は、式ＶＧに示されているごときものである。
【０１１９】
【化４６】
2006516989.tif 000048
【０１２０】
別の態様において、Ｘ、ＹおよびＺのための具体的な意義は、式ＶＨに示されているごときものである。
【０１２１】
【化４７】
2006516989.tif 000049
【０１２２】
発明化合物の製造
本開示から容易に明らかであるように、本発明の化合物は、オキサゾリジニルサブユニットへ共有結合で結合された、縮合二環式サブユニットにより特徴付けられる。スキームＩに逆合成的に描かれているように、本発明の化合物は、それ自身のオキサゾリジノンサブユニットまたはそのシントンを用い、当業者には利用可能なカップリング法（Ｄ）を経て対応するベンゾシクロヘプタンから製造可能である。必要なベンゾシクロヘプチル化合物には、（Ａ）環化（ａｎｎｅｌａｔｉｏｎ）；（Ｂ）商業的に入手可能なベンゾシクロヘプタンの加工（ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）；または（Ｃ）置換ジテトラヒドロナフタレンの環拡大を経て到達することが可能である。
【０１２３】
【化４８】
2006516989.tif 000050
【０１２４】
スキームＩに要約された合成戦略を反映して、本発明の化合物の製造を記述している以下の節は、二つの節を有している。第一の節は、共通中間体（例えば、オキサゾリジノンコア）の製造を纏めている。第二の節は、ビシクロサブユニットの製造およびビシクロオキサゾリジノン中間体を形成するための、オキサゾリジニルコアへの取付け（ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ）を纏めている。
【０１２５】
１．共通中間体の製造
本発明の化合物の合成に使用された以下の化合物は、以下のように製造した。
（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン
【０１２６】
【化４９】
2006516989.tif 000051
【０１２７】
標題化合物は、Ｋ．ＤａｎｉｅｌｍｅｉｅｒおよびＥ．Ｓｔｅｃｋｈａｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｓｙｍｅｔｒｙ  １９９５，６（５），１１８１−１１９０、に記載されている方法に従って製造した。
【０１２８】
Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド
標題化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００１，４２，３６８１、に記載されているように製造した。
【０１２９】
（Ｓ）−Ｎ−オキシラニルメチル−アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−アセチル−３−ブロモ−２−アセトキシプロピルアミン（５ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）溶液へ、炭酸カリウム（０．０２１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物は０℃で１時間攪拌し、次に徐々に室温まで暖め、そして一夜攪拌した。それに５０ｍＬの酢酸エチルを加え、沈殿を濾過により除去した。有機溶媒を除去し、そして残渣を６０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、残留した沈殿を濾過し、そして有機溶媒を減圧下で濃縮すると、標題化合物を１．６ｇ（収率９０％）の収量で得た。
【０１３０】
２．ビシクロ含有オキサゾリジノンの製造
Ａ．ケトン含有ベンゾシクロヘプチルコアを有する化合物
ビシクロ含有オキサゾリジノンの製造のための戦略が以下の節に描かれている。スキーム１Ａ−Ｄは、ケトン含有ベンゾシクロヘプチルコアの製造を纏めている。従って、スキーム１Ａにおいて、ビシクロシクロヘプタノン１Ａ−１のニトロ化（工程Ｉ）はニトロ化合物１Ａ−２を提供し、それは続いてアミン１Ａ−３へ還元される（工程ＩＩ）。１Ａ−３のアミノ部分の保護（工程ＩＩＩ）、続いての（Ｒ）−グリシドール  ブチレートによる処理によりオキサゾリジノン１Ａ−５を提供する（工程ＩＶ）。１Ａ−５のアルコール部分のメシル化（工程Ｖ）、続いてのアジ化ナトリウムによる処理により、アジド１Ａ−７を提供する（工程ＶＩ）。水素化（工程ＶＩＩ）およびアセチル化（工程ＶＩＩＩ）は、標的化合物１Ａ−９を提供する。
【０１３１】
【化５０】
2006516989.tif 000052
【０１３２】
スキーム１Ｂは、スキーム１Ａアプローチの変法を提供し、ここにおいてケト部分は環の周りを“歩かされて（ｗａｌｋｅｄ）”いる。ケトン１Ｂ−１のニトロ化（工程Ｉ）はニトロ化合物１Ｂ−２を提供し、当業者には既知の条件下、対応するアミン１Ｂ−３へ還元する（工程ＩＩ）。アミノ部分の保護（工程ＩＩＩ）、続いての、当業者には既知の試薬を使用するオキサゾリジノンコアの取付けは、１Ｂ−５を提供する。メシレートまたは均等物の形成で始まる、１Ｂ−５中のオキサゾリジノンサブユニットのアセトアミド側鎖の加工（工程ＶＩ）、続いてのアジドでの置換、還元（工程ＶＩＩ）およびアセチル化（工程ＶＩＩＩ）で標的化合物１Ｂ−９を提供する。
【０１３３】
【化５１】
2006516989.tif 000053
【０１３４】
スキーム１Ｃは、スキーム１Ａの別の変法を提供する。従って、化合物１Ｃ−１中のケト部分をエキソメチレン化合物１Ｃ−２へ変換する（工程Ｉ）。１Ｃ−２のエポキシ化そして環拡大は、ケトン１Ｃ−３を与える。化合物１Ｃ−２のオキサゾリジノンサブユニットへのカップリング（工程ＩＩＩ）は、１Ｃ−４を提供する。オキサゾリジノンサブユニットのアセトアミド側鎖の加工は、スキーム１Ｂに提供されているごとくである。
【０１３５】
【化５２】
2006516989.tif 000054
【０１３６】
スキーム１Ｄはスキーム１Ｃアプローチの変法を提供する。従って、１Ｄ−１の脱保護そして臭素化は化合物１Ｄ−２を提供する（工程Ｉ）。工程ＩＩおよびＩＩＩは、スキーム１Ｃにおける工程ＩＩおよびＩＩＩと同様である。カップリング（工程ＩＶ）そして脱保護（工程Ｖ）により標的化合物１Ｄ−６を提供する。
【０１３７】
【化５３】
2006516989.tif 000055
【０１３８】
スキーム２Ａ−Ｃは、縮合ビシクロケトンサブユニットへの、本発明化合物のオキサゾリジノンサブユニット取付けについての代わりのアプローチを提供する。方法Ａは２Ａ−１の臭素化から開始して２Ａ−２を提供し（工程Ｉ）、続いてケトン部分の還元により（工程ＩＩ）、アルコール２Ａ−３を提供する。２Ａ−３のアルコール部分は、当業者には既知である技術、例えば、メシレートまたはトシレートなどのごとき脱離基への変換、続いての水素化トリアルキルスズを使用する還元、により除去して、ブロミド２Ａ−４を提供する（工程ＩＩＩ）。ブロミド２Ａ−４を、必要なＮ−保護アセトアミド２−４ａへカップリングさせるために多様なカップリング法を使用することが可能であり（工程ＩＶ）、保護コア２Ａ−５を提供する。脱保護そして酸化により標的化合物を提供する。
【０１３９】
【化５４】
2006516989.tif 000056
【０１４０】
スキーム２の方法Ｂは一般的アプローチの別の変法を提供する。従って、当業者には既知の条件下、ヨードニトロ化合物２Ｂ−１−１を４−ペンチン酸メチル２Ｂ−１−２と結合させ（工程Ｉ）、カップリングした生成物２Ｂ−２を提供する。２Ｂ−２の三重結合およびニトロ基の還元（工程ＩＩ）は、メチルエステル２Ｂ−３を提供する。２Ｂ−３のアミン部分のアセチル化（工程ＩＩＩ）、そしてメチルエステルのけん化（工程ＩＶ）により、酸２Ｂ−５を得る。２Ｂ−５の分子内環化（工程Ｖ）、続いてのオキサゾリジノンサブユニットの加工（工程ＶＩ−Ｘ）は、化合物材料２Ｂ−１１を提供する。
【０１４１】
【化５５】
2006516989.tif 000057
【０１４２】
スキーム２Ｃは、スキーム２Ｂにおける工程ＶＩ−Ｘと比較した、オキサゾリジノンサブユニットの加工のための別の戦略を提供する。従って、化合物２Ｂ−６を、塩基存在下、Ｎ−オキシラニルアセトアミドで処理すると、２−１１を提供する。
【０１４３】
【化５６】
2006516989.tif 000058
【０１４４】
スキーム３Ａおよび３Ｂは、不飽和ビシクロ飽和サブユニットに対するアプローチを提供する。従って、スキーム３Ａにおいて、２Ｂ−７のケト部分の還元（工程Ｉ）、続いての、生じるアルコール部分の脱離基への変換、そして塩基触媒脱離（工程ＩＩ）は、標的化合物３Ａ−２を提供する。
【０１４５】
【化５７】
2006516989.tif 000059
【０１４６】
スキーム３Ｂにおいて、ケトンＩ−９を還元して（工程Ｉ）アルコール３Ｂ−１を提供する。３Ｂ−１のアルコール部分の、メシレートまたはトシレートなどのごとき脱離基への変換、続いての塩基媒介脱離（工程ＩＩ）は、標的化合物３Ｂ−２を提供する。
【０１４７】
【化５８】
2006516989.tif 000060
【０１４８】
Ｂ．ヘテロ原子含有ベンゾシクロヘプチルコアを有する化合物
スキーム４−１０は、ヘテロ原子含有ビシクロサブユニットに対するアプローチを提供する。特に、スキーム４−５は硫黄含有系に対するアプローチを提供する。従って、４−ブロモ酪酸エチルエステルをブロモチオール４−１とカップリングさせ（工程Ｉ）、チオエーテル４−２を提供する。２−５Ｂから２−１１への変換のためにスキーム２、方法Ｂに概説したアプローチに従うと、４−２のけん化、続いてのオキサゾリジノンサブユニットの環化および加工は、標的化合物４−６を提供する。
【０１４９】
【化５９】
2006516989.tif 000061
【０１５０】
スキーム５は、対応するチオエーテル（例えば、化合物４−５）からのスルホン含有ビシクロオキサゾリジノンコアの製造のための経路を提供する。従って、２−６のチオエーテル部分の酸化（工程Ｉ）、続いての脱保護（工程ＩＩ）は、スルホン５−２を提供する。
【０１５１】
【化６０】
2006516989.tif 000062
【０１５２】
スキーム６−８は酸素含有系に対するアプローチを提供する。従って、４−ブロモ酪酸エチルエステルをブロモフェノール６−１とカップリングさせ（工程Ｉ）、エーテル６−２を提供する。２−５Ｂから２−１１への変換のためにスキーム２、方法Ｂに概説したアプローチに従うと、６−２のけん化、続いてのオキサゾリジノンサブユニットの環化および加工は、標的化合物６−６を提供する。
【０１５３】
【化６１】
2006516989.tif 000063
【０１５４】
スキーム７はスキーム６化学の変法を示しており、ここにおいて、エーテル連結およびケトン部分は標的化合物７−６において転位している。
【０１５５】
【化６２】
2006516989.tif 000064
【０１５６】
スキーム８−１１は、酸素含有系に対するアプローチを提供する。スキーム８は、二つのヘテロ原子（ＮおよびＯ）を含んでいるビシクロサブユニットに対するアプローチを纏めている。従って、クロマン−４−オン類似体８−１は臭素化を受け（工程Ｉ）、８−２を提供する。８−２のホフマン（Ｈｏｆｍａｎｎ）型環拡大（工程ＩＩ）はアミド８−３を提供し、それは容易に還元されて（工程ＩＶ）アミン８−４を得る。８−４のアミン部分の保護（工程Ｖ）、続いてのオキサゾリジノンコアのカップリング（工程ＶＩ）は、中間体８−６を提供する。オキサゾリジノンのアセトアミド側鎖は次ぎに、スキーム２、方法Ｂのために記載した化学を使用して加工し（工程ＶＩＩ〜ＩＸ）、標的化合物８−１０を提供する。
【０１５７】
【化６３】
2006516989.tif 000065
【０１５８】
スキーム９Ａおよび９Ｂは、スキーム８アプローチの変法を提供し、それはまたＮ連結を含んでいるビシクロサブユニットを与える。クロマン−４−オン類似体９−１Ａからのホフマン型環拡大（工程Ｉ）はアミド９−２Ａを提供する。ニトロ化（工程ＩＩ）、そしてアミド（工程ＩＩＩ）、およびニトロ部分（工程ＩＶ）の一連の還元はアミン９−５Ａを与える。９−５Ａのアミン部分の保護（工程Ｖ）、続いての、スキームＩのために前に記載した化学に従ったオキサゾリジノンコアのカップリング（工程ＶＩ）は、中間体９−６Ａを提供する。オキサゾリジノンのアセトアミド側鎖を次ぎに、スキーム２、方法Ｂのために記載した化学を使用して加工して（工程ＶＩＩ〜Ｘ）化合物９−１１Ａを提供し、それを脱保護して（工程ＸＩ）標的化合物９−１２Ａを提供する。
【０１５９】
【化６４】
2006516989.tif 000066
【０１６０】
スキーム９Ｂは、最少の工程でのアミド９Ｂ−３へのアプローチを提供する。従って、臭素化類似体を、スキーム２、方法Ａに概説したように、オキサゾリジノンコアとカップリングする。脱保護（工程ＩＩ）は、標的化合物９Ｂ−３を提供する。
【０１６１】
【化６５】
2006516989.tif 000067
【０１６２】
スキーム１０は、Ｎが環の周りを “歩かされて”いる、Ｎ−連結を含んでいるビシクロサブユニットに対するアプローチを提供する。クロマノン類似体１０−１のホフマン型環拡大（工程Ｉ）は、アミド生成物１０−２Ａおよび１０−２Ｂの混合物を提供する。分離後、１０−２Ａおよび１０−２Ｂはアミド部分の還元（工程ＩＩ）で始まる多工程シーケンスを経て標的化合物１０−１０Ａおよび１０−１０Ｂへ変換される；保護（工程ＩＩＩ）；そしてオキサゾリジノンサブユニットの取付けは化合物１０−５Ａおよび１０−５Ｂを提供する。オキサゾリジノンのアセトアミド側鎖を次ぎに、スキーム２、方法Ｂのために記載した化学を使用して加工して（工程Ｖ／Ｖ’〜ＶＩＩＩ／ＶＩＩＩ’）標的化合物１０−９Ａおよび１０−９Ｂを提供し、それを脱保護して（工程ＩＸ）標的化合物１０−１０Ａおよび１０−１０Ｂを提供する。
【０１６３】
【化６６】
2006516989.tif 000068
【０１６４】
医薬製剤
本発明はまた、生物活性発明化合物またはその医薬として受容可能な塩のごとき塩、そして所望により医薬として受容可能な担体を含んでなる、医薬組成物も提供する。組成物は、経口、局所または非経口使用に適した形のものを含んでおり、そしてヒトを含んだ哺乳動物における細菌感染の処置に使用することが可能である。
【０１６５】
本明細書においてまた抗菌化合物と称される抗生物質化合物のごとき、本発明に従った化合物は、抗生物質のごとき他の生物活性剤からの類推により、ヒトまたは獣医学での使用のため、任意の都合のよい方法で投与するために処方することが可能である。こうした方法は当業者には既知であり、そして本明細書で詳細には説明されていない。
【０１６６】
組成物は、皮下、吸入、経口、局所または非経口のごとき、当該技術分野で知られている任意の経路により投与するために処方することが可能である。組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、ロレンジ、クリームまたは、経口または滅菌非経口溶液または懸濁液のごとき液体製剤を含む、しかし限定されるわけではない、当該技術分野で知られているいずれかの形であることができる。
【０１６７】
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏および眼または耳滴剤、浸透性包帯およびエアロゾルとして存在することが可能であり、そして、保存剤、薬剤浸透を助けるための溶剤および軟膏およびクリームにおける皮膚軟化薬のごとき、適切な慣用的添加剤を含むことができる。
【０１６８】
本製剤はまた、クリームまたは軟膏基剤、およびローションのためのエタノールまたはオレイルアルコールのごとき、融和性の慣用的担体を含むことができる。こうした担体は、例えば、本製剤の約１％から約９８％まで存在することができる。例えば、それらは本製剤の約８０％までを形成することができる。
【０１６９】
経口投与のための錠剤およびカプセルは、単位服用量存在形であることができ、そして、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、ショ糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウムのごとき受容可能な湿潤剤、のごとき慣用的添加剤を含むことができる。錠剤は、標準製剤実施でよく知られている方法に従ってコートすることができる。
【０１７０】
経口液状製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエレキシルの形であることができ、または使用前に水または他の適した賦形剤でもどすための乾燥製品として存在することができる。こうした液状製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用油脂；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアカシア；非水性賦形剤（食用油を含むことができる）、例えば、アーモンド油、グリセリンのごとき油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸、そして、もし望むなら、慣用的芳香剤または着色剤、のごとき慣用的添加剤を含むことができる。
【０１７１】
非経口投与のためには、化合物および滅菌賦形剤（水が好ましい）を利用して、液体単位剤形を調製する。使用される賦形剤および濃度に依存して、化合物は、賦形剤または他の適した溶剤中に懸濁または溶解することが可能である。溶液の調製においては、化合物を注射のための水に溶解し、そして濾過滅菌した後に、適したバイアルまたはアンプルへ充填しそして封をすることができる。都合のよいことに、局所麻酔保存剤のごとき剤および緩衝化剤を賦形剤に溶解することが可能である。安定性を増加させるため、組成物をバイアルに充填した後に凍結し、水を真空下で除去することが可能である。次ぎに凍結乾燥粉末をバイアルに封じ、そして使用前に液体を再構成するため、同封された注射用の水のバイアルを供給することができる。非経口懸濁剤は、化合物が賦形剤に溶解されている代わりに懸濁されていること、および滅菌が濾過により達成することができないことを除いて、実質的に同様の様式で調製する。化合物は、滅菌賦形剤に懸濁する前に、エチレンジオキシドへ暴露することにより滅菌することが可能である。都合のよいことに、化合物の均一な分布を容易にするため、界面活性剤または湿潤剤が組成物に含まれている。
【０１７２】
本組成物は、投与法に依存して、例えば、重量で約０．１％から、例えば、重量で約１０から６０％の活性物質を含むことができる。組成物が用量単位を含んでなる場合、各々の単位は、例えば、５０〜５００ｍｇの活性成分を含んでいるであろう。成人ヒトを処置するために用いられる用量は、投与の経路および頻度に依存して、例えば、１日当たり約１００〜３０００ｍｇの範囲、例えば、１日当たり１５００ｍｇ、であろう。こうした用量は１日当たり約１．５〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適切であるのは、例えば、１日当たり約５〜２０ｍｇ／ｋｇの用量である。
【０１７３】
生物活性
発明化合物は、当該技術分野で利用可能な方法を使用して、異なった生物学的活性を有する生物活性分子を同定するためにスクリーニングすることが可能である。生物活性分子は、例えば、限定するわけではないが、酵素およびレセプターを含む細胞性標的、または微生物に対する活性を有することが可能である。標的細胞性リガンドまたは微生物は、疾患の原因または進行に重要であることが知られている、または信じられているものである。生物学的活性について化合物のスクリーニングが可能である疾患状態の例には、限定するわけではないが、炎症、感染症、高血圧、中枢神経系障害および心血管障害が含まれる。
【０１７４】
一つの態様において、本発明は、ヒトまたは他の動物対象のごとき、対象における感染性障害を処置する、または予防する方法を提供し、対象に対して、本明細書に開示されたような発明化合物の有効量を投与することにより提供する。一つの態様において、化合物は医薬として受容可能な形で、所望により医薬として受容可能な担体で投与する。本明細書において、“感染性障害”とは、細菌感染のごとき、微生物感染の存在により特徴付けられる任意の障害である。こうした感染性障害には、例えば、中枢神経系感染、外耳感染、急性中耳炎のごとき中耳の感染、硬膜静脈洞の感染、目感染、歯、歯茎および粘膜の感染のごとき口腔の感染、上気道感染、下気道感染、性尿器感染、胃腸管感染、婦人科感染、敗血症、骨および間接感染、皮膚および皮膚構造感染、細菌性心内膜炎、火傷、外科手術の抗菌予防、および、癌化学療法を受けている患者または器官移植患者のごとき、免疫抑制患者における抗菌予防、が含まれる。化合物および化合物を含んでなる組成物は、局所に（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、局部に（ｌｏｃａｌｌｙ）または全身に、のごとき経路により投与することが可能である。全身適用には、体の組織内へ化合物を導入する任意の方法が含まれる、例えば、くも膜下、硬膜外、筋肉内、経皮、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、直腸および経口投与。投与されるべき抗菌剤の特定の用量、ならびに処置の持続は、必要に応じて調節することができる。
【０１７５】
本発明の化合物は、多様な細菌生物体により起こされる感染性障害の処置または防止のために使用することができる。例には、ブドウ球菌、例えば、Ｓ．アウレウス；腸球菌、例えば、Ｅ．ファカーリス；連鎖球菌、例えば、Ｓ．ニューモニエ；ヘモフィルス、例えば、インフルエンザ菌；モラクセラ、例えば、Ｍ．カタラーリス；およびエシェリキア、例えば、大腸菌を含んだ、グラム陽性およびグラム陰性好気性および嫌気性細菌が含まれる。他の例には、放線菌、例えば、結核菌；細胞内微生物、例えば、クラミジアおよびリケッチア；およびマイコプラズマ、例えば、Ｍ．ニューモニエが含まれる。
【０１７６】
細菌増殖を阻害する本発明の化合物の能力は、インビボ活性を示しており、促進された薬物動態学は、例えば、以下に記載された試験のごときモデルを使用し、当該技術分野でよく知られている薬理学的モデルを使用して示される。
【０１７７】
試験Ａ−抗菌アッセイ
本発明の化合物は、標準マイクロタイトレーション技術（Ｃｏｈｅｎら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．，１９８５；２８：７６６；Ｈｅｉｆｅｔｚら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．，１９７４；６：１２４）を使用し、グラム陰性およびグラム陽性生物体の組み合わせに対して試験した。評価の結果は表１ＡおよびＢに示されている。
【０１７８】
【表１】
2006516989.tif 000069
【０１７９】
【表２】
2006516989.tif 000070
【０１８０】
本発明の化合物は、大腸菌転写および翻訳（ＴｎＴ）アッセイに対して試験した。ＴｎＴアッセイは、大腸菌Ｓ３０分画を利用する無細胞システムであり、そして外因的に供給されたプラスミドＤＮＡからのホタルルシフェラーゼを転写および翻訳するための“プレミックス（ｐｒｅｍｉｘ）”である。生成されたルシフェラーゼの量は、ルシフェラーゼアッセイ試薬の添加後に生成された発光を観察することにより測定する。ルシフェラーゼレポータープラスミドｐＢＥＳＴｌｕｃを含んでいるＴｎＴアッセイ試薬は、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入した。プロトコールは使用説明書に基づいていた（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ番号９２“環状ＤＮＡのための大腸菌Ｓ３０抽出システム”）。ルシフェラーゼアッセイ試薬（ＬｕｃＬｉｔｅ  Ｐｌｕｓ）は、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入した。
【０１８１】
アッセイは、白色、平底、ポリスチレン９６−ウェルプレートで実施した。各々のウェルは、Ｓ３０、プレミックス、アミノ酸、化合物およびＤＮＡを３５マイクロリットルの総量に含んでいた。反応は室温で２０分間インキュベートし、３５マイクロリトルのＬｕｃＬｉｔｅ  Ｐｌｕｓで停止した。プレートをアルミニウムホイルで封じ、そしてプレート振とう器上で５分間混合させた。プレートの被覆を除き、標準発光プロトールを使用して、ＬＪＬ  Ａｎａｌｙｓｔ上で読み取った。アッセイはまた、１０秒の計数時間、バックグラウンド補正なし、そして上部ＰＭＴ使用のプロトコールを利用する、１４５０−１０５  ９６ウェルを使用する、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘでも読み取ることが可能である。評価の結果は表１Ｃに示されている。
【０１８２】
【表３】
2006516989.tif 000071
【０１８３】
以下の実施例は、特許請求された発明を限定するわけではなく、例示するために提供されている。
【実施例】
【０１８４】
実施例１
Ｎ−［２−オキソ−３−（９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）オキサゾリジン−５−イル−メチル］アセトアミド（Ｉ−９）
【０１８５】
【化６７】
2006516989.tif 000072
【０１８６】
Ａ．  ３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−５−オンの製造（スキームＩ、工程Ｉ、Ｉ−２）：
１−ベンゾスベロン（１７５．０ｇ、１．０９ｍｏｌ）を濃硫酸（３．５Ｌ）に溶解し、そして０℃に冷却した。この混合物に、発煙硝酸（６５．０３ｍｌ、１．１３ｍｏｌ）を加えた硫酸（４２５ｍｌ）溶液を滴加し、そして添加が完了した後、反応混合物を０℃で３０分攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、そしてジエチルエーテル（３Ｘ２．０Ｌ）で抽出した。有機抽出物をプールし、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空下で蒸発した。得られた残渣をヘキサン（３Ｘ１．０Ｌ）で摩砕し、濾過して乾燥すると、標題化合物を得た。収量：１２５．０ｇ（５５．８％）、ｍｐ．８８−８９℃。
【０１８７】
Ｂ．  ３−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−５−オンの製造（スキームＩ、工程ＩＩ、Ｉ−３）：
３−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン（Ｉ−２）のメタノール（１．５Ｌ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５．２ｇ）存在下、５０ｐｓｉで１時間水素化し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させると、固形物を得た（１０５ｇ）。それが所望のアミノ化合物および過還元された生成物（Ｉ−３ａ、３−アミノ−５−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプタン）の混合物であることを結論付けた後、混合物はさらに精製することなく直接次の工程にかけた。収量：１０５ｇ（９９％）。
【０１８８】
Ｃ．  （９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）カルバミン酸ベンジルエステル（スキームＩ、工程ＩＩＩ、Ｉ−４）の製造：
工程３で得られた混合物（３−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン（Ｉ−３）および３−アミノ−５−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプタン（Ｉ−３ａ、１０５ｇ、０．６ｍｏｌ）をアセトン／水、２：１／２Ｌ：１Ｌの混合物に溶解）の溶液へ炭酸水素ナトリウム（１８９．０ｇ、２．２５ｍｏｌ）を加え、そして０℃に冷却した。反応混合物をＣｂｚ−クロリド（１８９  ｍｌ、１．３２ｍｏｌ）で処理し、室温で一夜攪拌し、そしてアセトンを真空下で除去した。水性残渣を酢酸エチル（３Ｘ１．０Ｌ）で抽出し、有機抽出物をプールし、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＴＬＣ−ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ／３：７）により精製すると、標題化合物ならびに［Ｎ−５−ヒドロキシ（１，２，３，４，５−ペンタヒドロベンゾ［ａ］［７］アヌレン−７−イル）（フェニルメトキシ）カルボキサミド］、Ｉ−４ａの両方を得た。４の収量：３９．０ｇ。４ａの収量：１０５．０ｇ。
【０１８９】
［Ｎ−５−ヒドロキシ（１，２，３，４，５−ペンタヒドロベンゾ［ａ］［７］アヌレン−７−イル）（フェニルメトキシ）カルボキサミド］（Ｉ−４ａ）のＤＣＭ（１．５Ｌ）溶液をＰＤＣ（１２０ｇ）で処理し、室温で一夜攪拌した。反応混合物をセライトの層を通して濾過し、そして濾液を真空下で蒸発させると、標題化合物を得る。総収量：１１４．０ｇ（６２％）、ｍｐ．１２０〜１２１℃。
【０１９０】
Ｄ．  ５−ヒドロキシメチル−３−（９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン（スキームＩ、工程ＩＶ、Ｉ−５）の製造：
ジイソプロピルアミン（１９．５ｍｌ、０．１３９ｍｏｌ）およびＴＨＦ（４００ｍｌ）を充填した炎乾燥フラスコへ、ｎ−ブチルリチウム（６８．５５  ｍｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を−７８℃で滴加した。反応混合物を放置して０℃まで暖め、そして次に、−７８℃に冷却した（９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）カルバミン酸ベンジルエステル（Ｉ−４）のＴＨＦ（８００ｍＬ）溶液を含んでいる別のフラスコ内へ、カニューレにより移した。反応混合物は−７８℃で３０分攪拌し、そしてＲ−グリシドールブチレート（１９．５ｇ、０．１３５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで暖め、次に７０℃で１２時間加熱し、そして塩化アンモニウムの飽和溶液（５００ｍｌ）で希釈することによりクエンチさせた。水性混合物を酢酸エチル（３Ｘ１Ｌ）で抽出し、そして合わせた有機分画を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過しそして真空下で蒸発させた。得られた残渣をエーテルで摩砕して、標題化合物を得、それはさらに精製することなく次の工程で使用した。収量：３４．２ｇ、ｍｐ．１４４〜１４６℃。
Ｅ．  メタンスルホン酸−２−オキソ−３−（９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）オキサゾリジン−５−イル  メチルエステル（スキームＩ、工程Ｖ、Ｉ−６）の製造：
５−ヒドロキシメチル−３−（９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン（Ｉ−５、３４．２ｇ、０．１３０ｍｏｌ）の塩化メチレン（１．０Ｌ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（３６．８ｍｌ、ｍｏｌ）続いてメタンスルホニルクロリド（１３．５ｍｌ、０．１７４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を放置して室温まで暖め、２時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル溶液は食塩水で洗浄し（３Ｘ３００ｍｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過しそして真空下で蒸発させると標題化合物を得た。収量：４２．０ｇ（９３％）。
【０１９１】
Ｆ．  ５−アジドメチル−３−（９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（スキームＩ、工程ＶＩ、Ｉ−７）の製造：
メタンスルホン酸−２−オキソ−３−（９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）オキサゾリジン−５−イル  メチルエステル（Ｉ−６、４２．０ｇ、０．１２３ｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍｌ）溶液に、アジ化ナトリウム（２９．４ｇ、０．４５２ｍｏｌ）を加え、そして７０℃で一夜加熱した。反応混合物は酢酸エチル（１．０Ｌ）で希釈し、水（３Ｘ３００ｍｌ）、食塩水（１Ｘ５００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空下で蒸発させると標題化合物を得、それはさらに精製することなく次の工程で使用した。収量：３４．５ｇ（９３％）。
【０１９２】
Ｇ．  ５−アミノメチル−３−（９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（スキームＩ、工程ＶＩ、ＶＩＩ、Ｉ−８）の製造：
５−アジドメチル−３−（９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（Ｉ−７、３４．５ｇ、１１５ｍｏｌ）のメタノール（１．０Ｌ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１１．７１ｇ）存在下、３５ｐｓｉで１時間水素化し、そしてセライトの短い層を通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させると標題化合物を得、それはさらに精製することなく続いての工程で使用した。収量：２７．４ｇ（８５％）。
【０１９３】
Ｈ．Ｎ−［２−オキソ−３−（９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）オキサゾリジン−５−ｙｌ−メチル］アセトアミド（スキームＩ、工程ＶＩＩＩ、Ｉ−９）の製造：
炎乾燥フラスコへ５−アミノメチル−３−（９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（Ｉ−８、２７．４ｇ、０．１ｍｏｌ）およびピリジン（２５．０ｍｌ、ｍｏｌ）の塩化メチレン（１．０Ｌ）溶液を充填し、０℃で、次に無水酢酸（１３．１２ｍｌ）を加えた。反応混合物は室温になるまで放置し、そして一夜攪拌し、真空下で蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると（５０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を得た。収量：１２．５ｇ（３９．５％）、ｍｐ．１２２〜１２３℃。
【０１９４】
実施例２
Ｎ−［２−オキソ−３−（５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（ＩＩ−７）
標題化合物の合成のため、三つの方法を提供する。
【０１９５】
方法Ａ
【０１９６】
【化６８】
2006516989.tif 000073
【０１９７】
Ａ．  ３−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン（工程Ｉ、ＩＩ−２）
激しく攪拌した塩化アルミニウムへ１−ベンゾスベロンを加えた。１０分後、臭素を徐々に加え、そして反応混合物を室温で５分間攪拌し、そして次に８０℃に５分間加熱した。反応は次に、砕いた氷および１Ｎ塩酸の混合物を徐々に加えることによりクエンチさせた。添加後、反応混合物を室温まで徐々に冷却し、そしてエーテルを加えた。生じた混合物は、残渣が溶解するまで攪拌した。層を分離し、水層を一度ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した（収率２１％）。
【０１９８】
【化６９】
2006516989.tif 000074
【０１９９】
Ｂ．  ３−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール（工程ＩＩ、ＩＩ−３）
３−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン（ＩＩ−２、１．０１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２１ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１７５ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除き、そして反応液を１時間攪拌した。ＬＣＭＳで生成物が観察されなかったので、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）およびメタノール（５．０ｍＬ）、続いて追加の１．５当量の水素化ホウ素ナトリウム（２３９ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一夜攪拌し、そして酢酸エチルで希釈し、水で４回および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。ヘキサン中、３０分で酢酸エチルを０−２０％増加させて溶離する、Ｉｓｃｏ  １０ｇのカラムでのクロマトグラフィーを行うと、標題化合物を白色固形物として得た（８８０ｍｇ、８６％）。
【０２００】
【化７０】
2006516989.tif 000075
【０２０１】
Ｃ．  ２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン（工程ＩＩＩ、ＩＩ−４）
３−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール（ＩＩ−３、５２０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．３ｍＬ）溶液へ、トリエチルシラン（０．６３ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリフルオロ酢酸（１．５６ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応液を一夜室温で攪拌した。ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、そして生じた残渣を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウムの飽和溶液に溶解した。混合物を数分激しく攪拌し、そして次に層を分離した。有機層は、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。１００％ヘキサンで溶離する、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｓカラムでクロマトグラフィーを行うと標題化合物を得た（３０９ｍｇ、収率６３％）。
【０２０２】
【化７１】
2006516989.tif 000076
【０２０３】
Ｄ．  Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−［２−オキソ−３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（工程ＩＶ、ＩＩ−５）
標題化合物は、スキームＩＶ、工程ＩＶに記載した方法に従って、２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン（ＩＩ−４）およびＮ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミドから製造した（収量：２６０ｍｇ、４２％）。ＭＳ（ＣＩ）／４５３．４（Ｍ＋１）、４９７．４（Ｍ−１＋４６）。
【０２０４】
Ｅ．  Ｎ−［２−オキソ−３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（工程Ｖ、ＩＩ−６）
標題化合物は、スキームＩＶ、工程Ｖに記載した方法に従って、Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−［２−オキソ−３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（工程ＩＶ、ＩＩ−５）から製造した（収量：１２４ｍｇ、７１％）。
【０２０５】
【化７２】
2006516989.tif 000077
【０２０６】
Ｆ．  Ｎ−［２−オキソ−３−（５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（工程ＶＩ、１１−７）
Ｎ−［２−オキソ−３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（ＩＩ−６、５０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の酢酸（０．５ｍＬ）および無水酢酸（０．０６８ｍＬ）溶液へ、三酸化クロム（６７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の酢酸（０．３ｍＬ）および水（０．０６３ｍＬ）溶液を加えた。反応液を室温で一夜攪拌し、続いてさらに三酸化クロム（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を一夜攪拌し、そして追加の水（０．０６ｍＬ）を加えた。反応液は空気に開放して３時間攪拌し、そして次に水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを使用する精製で標題化合物を得た（７．５ｍｇ、１４％の収率）。
【０２０７】
【化７３】
2006516989.tif 000078
【０２０８】
方法Ｂ
【０２０９】
【化７４】
2006516989.tif 000079
【０２１０】
Ａ．  ペンタ−４−イン酸メチルエステル（ＩＩ−１Ｂ−２）
ペンタ−４−イン酸（１０ｇ、９６．８ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの無水メタノールに溶解し、そして溶液を０℃に冷却した後、塩化チオニル（８．９ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた反応溶液を室温まで暖め、そして窒素下で一夜攪拌した。反応を停止させ、溶液を１．５Ｌのジクロロメタンで希釈し、そして１Ｌの水で洗浄した。ロータリーエバポレーターを使用して２５℃で有機溶媒を留去すると標題化合物を与えた（１４．２，１００％の粗収率）。粗生成物はさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２１１】
Ｂ．  ５−（３−ニトロ−フェニル）−ペンタ−４−イン酸メチルエステル（工程Ｉ、ＩＩ−２Ｂ）
１−ヨード−３−ニトロ−ベンゼン（ＩＩ−ｌＢ−１、２３．６ｇ、９４．８ｍｍｏｌ）およびペンタ−４−イン酸メチルエステル（ＩＩ−１Ｂ−２、１４ｇ）を１２５ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。この反応溶液に、トリフェニルホスフィン（１．９９ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）、続いて酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．８５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１．４５ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）、および最後にトリエチルアミン（５０ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この生じた黒色反応混合物を室温まで暖め、そして窒素下で２４時間攪拌した。２００ｍＬの氷および１５０ｍＬの３Ｎ  ＨＣｌ内へ注ぐことにより反応を停止させた。形成する褐色沈殿を濾去し、母液を５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を濃縮して乾固し、そして生じた固形物を上記の褐色固形物と合わせ、４５０ｍＬのエタノールと混合した。不溶の固形物を吸引濾過により除去し、そして溶液を濃縮し、それをヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した（１５．８ｇ、２工程で７２．４％の収率）。
【０２１２】
Ｃ．  ５−（３−アミノフェニル）−ペンタン酸メチルエステル（工程ＩＩ、ＩＩ−３Ｂ）
５−（３−ニトロ−フェニル）−ペンタ−４−イン酸メチルエステル（ＩＩ−２Ｂ、１５．２ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ  １０％湿潤（３．０ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を含んでいる反応フラスコを、水素（４５ｐｓｉ）雰囲気下、室温で振とうした。４時間後、反応混合物をセライトを通して濾過し、そしてメタノール溶液を濃縮して乾固した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して得られた黄色残渣を精製すると、最終化合物を得た（６．２７ｇ、収率４６．４％）。
【０２１３】
Ｄ．  ５−（３−エトキシカルボニルアミノ−フェニル）−ペンタン酸メチルエステル（工程ＩＩＩ、ＩＩ−４Ｂ）
５−（３−アミノフェニル）−ペンタン酸メチルエステル（ＩＩ−３Ｂ、５．１ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、そして溶液を氷−水浴で冷却した。それにエチルジイソプロピルアミン（５．４６ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸エチル（２．７７ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液は次ぎに室温まで暖め、そして窒素下で一夜攪拌した。反応はジクロロメタンを除去することにより停止させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して残渣を精製すると、標題化合物を得た（６．０２ｇ、８７．６％の収率）。
【０２１４】
Ｅ．  ５−（３−エトキシカルボニルアミノ−フェニル）−ペンタン酸（工程ＩＶ、ＩＩ−５Ｂ）
５−（３−エトキシカルボニルアミノ−フェニル）−ペンタン酸メチルエステル（ＩＩ−４Ｂ、５．４７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を、６５ｍＬのＴＨＦおよび１０ｍＬの水に溶解した。この透明な黄色溶液に水酸化リチウムを加え、生じた反応混合物を５５℃に加熱した。反応は３時間後に完了した。加熱を止め、そして混合物を注意深く中和し、次ぎに３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝４−５までさらに酸性化した。混合物は２層に分離した。水相を分離し、そして３０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、そして溶媒を全く無くすと標題化合物を得た（４．９８ｇ、９５．８％の収率）。
【０２１５】
Ｆ．  （５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−カルバミン酸エチルエステル（工程Ｖ、ＩＩ−６Ｂ）
ポリリン酸（２２ｇ）を７５ｍＬのトルエンにとり、そしてそれに２５ｇのセライトを加えた。攪拌しながら、５−（３−エトキシカルボニルアミノ−フェニル）−ペンタン酸（ＩＩ−５Ｂ、３．６５ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液を環流温度に保った。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、激しく攪拌しながら水を加えた。酢酸エチルで希釈し、そしてセライトを濾去し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出し（２Ｘ）；硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物を得た（３  ｇ、８９％の収率）。ＭＳ−ＣＩ  ｍ／ｚ：２４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１６】
Ｇ．  ５−ヒドロキシメチル−３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン（工程ＶＩ、ＩＩ−７Ｂ）
標題化合物は、実施例１、工程ＩＶに従い、（５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−カルバミン酸エチルエステルを使用して製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
Ｈ．  メタンスルホン酸  ２−オキソ−３−（５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル  エステル（実施例３、方法Ｂ、工程ＶＩＩ）。（工程ＶＩＩ、ＩＩ−８Ｂ）
標題化合物は、実施例１、工程Ｖに従い、５−ヒドロキシメチル−３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オンを使用して製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
Ｉ．  ５−アジドメチル−３−（５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン（実施例３、方法Ｂ、工程ＶＩＩＩ）。（工程ＶＩＩＩ、ＩＩ−９Ｂ）
標題化合物は、実施例１、工程ＶＩに従い、メタンスルホン酸  ２−オキソ−３−（５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル  エステルを使用して製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
Ｊ．  ５−アミノメチル−３−（５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン（実施例３、方法Ｂ、工程ＩＸ）。（工程ＩＸ、ＩＩ−１０Ｂ）
標題化合物は、実施例１、工程ＶＩＩに従い、５−アジドメチル−３−（５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オンを使用して製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
Ｋ．  Ｎ−［２−オキソ−３−（５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（実施例３、方法Ｂ）。（工程Ｘ、ＩＩ−７）
標題化合物は、実施例１、工程ＶＩＩＩに従い、５−アミノメチル−３−（５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オンを使用して製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２１】
方法Ｃ
【０２２２】
【化７５】
2006516989.tif 000080
【０２２３】
Ａ．  Ｎ−［２−オキソ−３−（５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド
（５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−カルバミン酸エチルエステル（ＩＩ−６Ｂ、０．４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。それにｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、１．７８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。反応混合物を−７８℃で９０分間攪拌した後、（Ｓ）−Ｎ−オキシラニルメチル−アセトアミド（０．３７ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解した溶液を加えた。反応混合物はゆっくりと室温まで暖めた。室温で３０分間攪拌した後、６０℃で２時間加熱した。反応液は室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウムで反応停止した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると標題化合物を得た（０．２５ｇ、４９％の収率）。ＭＳ−ＣＩ  ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
実施例３
Ｎ−［３−（８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（ＩＩＩ−２）
【０２２５】
【化７６】
2006516989.tif 000081
【０２２６】
Ａ．  Ｎ−［３−（５−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（工程Ｉ、ＩＩＩ−１）
水素化ホウ素ナトリウム（１０７ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［２−オキソ−３−（５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（ＩＩ−７、４５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＥｔＯＨに溶解した溶液に０℃で加えた。溶液を０℃で４時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を加え、そして生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させると、４２０ｍｇの標題化合物を得た（収率９３％）；ＭＳ  ｍ／ｚ３００（Ｍ−Ｈ２Ｏ）。
【０２２７】
Ｂ．  Ｎ−［３−（８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（工程ＩＩ、ＩＩＩ−２）
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９６０ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）をＮ−［３−（５−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミドを３ｍＬのＤＭＦおよび１０ｍＬのトルエンに溶解した溶液へ加えた。溶液を一夜環流した。減圧下で溶媒を留去し、そして残渣を１５ｍＬのＥｔＯＡｃに再溶解した。この液を１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると２７０ｍｇ（収率７２％）の標題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３００（Ｍ）。
【０２２８】
実施例４
Ｎ−［２−オキソ−３−（７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（ＩＶ−９）
【０２２９】
【化７７】
2006516989.tif 000082
【０２３０】
Ａ．  ５，６，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−７−オン（ＩＶ−１）
標題化合物は、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ  １９７９，５２，２７３−２７４、に記載されている方法に従って製造した。
【０２３１】
Ｂ．  ２−ニトロ−５，６，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−７−オン（ＩＶ−２）
５，６，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−７−オン（８．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を２００ｍＬの濃硫酸に溶解し、氷浴で冷却した。硝酸（９ｍＬ）および硫酸（２０ｍＬ）の混合物を滴加し、生じた溶液を０℃で２時間攪拌した。生じた溶液を５００ｍＬの氷に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ２００ｍＬ）。有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると、９．０ｇの生成物を得た（収率８９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０６（Ｍ＋）。
【０２３２】
Ｃ．  ２−アミノ−５，６，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−７−オン（ＩＶ−３）
２−ニトロ−５，６，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−７−オン（４．０ｇ、１９．５ｍＬ）を４０ｍＬのメタノールに溶解した。溶液は、４００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ存在下、４０ｐｓｉの水素で４時間処理した。生じた溶液はセライトを通して濾過し、そして残渣を５０ｍＬのメタノールおよび５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。溶媒を留去すると３．３ｇ（９７％の収率）の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：１００（Ｍ＋）。
【０２３３】
Ｄ．  （７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（ＩＶ−４）
２−アミノ−５，６，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−７−オン（２．４４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのアセトンおよび２０ｍＬの水に溶解した。炭酸ナトリウム（２．３４ｇ）を加え、そして溶液を氷浴で冷却した。クロロギ酸ベンジル（２．８９ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた溶液を０℃で２時間攪拌し、そして室温で一夜攪拌した。混合物を１５０ｍＬの氷水内へ注ぎ、そして生じた沈殿を濾過により集めた。固形物をアセトンおよび水から再結晶すると、３．０ｇ（収率７０％）の標題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０９。
【０２３４】
Ｅ．  ５−ヒドロキシメチル−３−（７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン（ＩＶ−５）
（７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（４．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、−７８℃に冷却した。リチウム  ジイソプロピルアミン（１．５Ｍシクロヘキサン溶液、８．６ｍＬ）溶液を加え、生じた溶液を４０分間攪拌した。Ｒ−グリシジルブチレート（２．２３ｇを１５．５ｍＬのテトラヒドロフランに）を滴加した。生じた溶液を−７８℃で１時間攪拌し、そして次ぎに室温で一夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）、酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した（３ｘ２５ｍＬ）。有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると標題化合物を得た（５．２ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７６。
【０２３５】
Ｆ．  メタンスルホン酸  ２−オキソ−３−（７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（ＩＶ−６）
５−ヒドロキシメチル−３−（７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン（４．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を８０ｍＬの１：１  ジクロロメタンおよびテトラヒドロフラン混合物に溶解し、氷浴中で冷却した。トリエチルアミン（２．９３ｇ、２９ｍｍｏｌ）および塩化メシチル（２．５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を加え、そして生じた溶液を０℃で１時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、そして水層をジクロロメタンで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後に得られた残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、２．０ｇ（収率４４％）の標題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５４。
【０２３６】
Ｇ．  ５−アジドメチル−３−（７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン（ＩＶ−７）
メタンスルホン酸  ２−オキソ−３−（７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（２．０ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１．８４ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのジメチルホルムアミドに加えた混合物を、７０℃で１６時間加熱した。冷却後、水（８０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）を加えた。有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると１．６ｇ（収率９４％）の標題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３００。
【０２３７】
Ｈ．  ５−アミノメチル−３−（７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン（ＩＶ−８）
５０ｍＬの酢酸エチルに溶解した５−アジドメチル−３−（７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オンを、２００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ存在下、４０ｐｓｉの水素で一夜処理した。新しい触媒（２００ｍｇ）を加え、そして水素化をさらに２４時間続けた。反応混合物はセライトを通して濾過し、そして残渣をメタノールおよび酢酸エチル（各々１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を留去すると１．６ｇ（８７％の収率）の標題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７６。
【０２３８】
Ｉ．  Ｎ−［２−オキソ−３−（７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（ＩＶ−９）
５−アミノメチル−３−（７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン（１．６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をピリジン（８ｍＬ）に溶解し、そして氷浴で冷却した。無水酢酸（２．０ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間攪拌し、そして室温で一夜攪拌した。過剰な試薬を減圧下で除去し、そして残渣を、シリカゲルを使用するクロマトグラフィーにより処理すると、８００ｍｇ（収率４４％）の標題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７。
【０２３９】
スキーム５
Ｎ−［２−オキソ−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（Ｖ−８）
【０２４０】
【化７８】
2006516989.tif 000083
【０２４１】
Ａ．  ７−ブロモ−１−メチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン（工程Ｉ、Ｖ−２）
７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（１．６２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。これにテッベ（Ｔｅｂｂｅ）試薬（０．５Ｍトルエン溶液、１８ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を徐々に加え、そして反応液を０℃で３時間攪拌した。反応は、０．１Ｎ水酸化ナトリウムの滴加により停止させた。酢酸エチルで希釈し、有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。粗物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物を得た（収率：５４％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４２】
Ｂ．  ３−ブロモ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン（工程ＩＩ、Ｖ−３）
硝酸銀をメタノール（３６ｍＬ）に溶解し、そして全ての物質が溶解するまで１時間環流した。別々のフラスコに入れた７−ブロモ−１−メチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン（０．８７ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のメタノール（２４ｍＬ）溶液およびヨウ素（０．９９２ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を硝酸銀溶液に加えた。反応液を環流下に２時間維持した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過した。これに１Ｎ塩酸を加え、そしてメタノールを真空下で除去した。水性残渣をエーテルに溶解し、そして１０％チオ硫酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物を得た（０．４８ｇ、５２％の収率）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ：２３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４３】
Ｃ．  ５−ヒドロキシメチル−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン（工程ＩＩＩ、Ｖ−４）
３−ブロモ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン（０．０７０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン（０．０３４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１１ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（７μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０８４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を混合した。混合物は窒素下、新たに４回、攪拌しながらパージし、そして１０５℃で一夜加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を１Ｍ塩酸（２ｘ）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮すると標題化合物を得た。収率：５１％；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４４】
Ｄ．  メタンスルホン酸  ２−オキソ−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル  エステル（工程ＩＶ、Ｖ−５）
５−ヒドロキシメチル−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン（１．７２ｍｍｏｌ）、塩化メシチル（２００μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（８．６ｍＬ）を混合し、そして室温で一夜攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸（２ｘ）および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕し（２ｘ）、真空下で乾燥すると標題化合物を得た。収率：二工程で７２％。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】
Ｅ．  ５−アジドメチル−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン（工程Ｖ、Ｖ−６）
メタンスルホン酸  ２−オキソ−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル  エステル（０．４４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．３１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（６．２５ｍＬ）を混合し、８０℃で２時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。有機層を水（２ｘ）および食塩水で洗浄し、そして水素化ボトルに移した。１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、混合物を５０ｐｓｉで２．５時間水素化した。溶液をメタノールで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、そして真空下で濃縮すると、標題化合物を得た。収率：４０％；ＬＣ−ＭＳ：３０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４６】
Ｆ．  ５−アミノメチル−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン（工程ＶＩ、Ｖ−７）
５−アジドメチル−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン（０．１２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）およびメタノール（５ｍＬ）を水素化ボトル中で混合した。混合物を５０ｐｓｉで２．５時間水素化した。溶液をメタノールで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、そして真空下で濃縮すると、標題化合物を得た。収率：７１％；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４７】
Ｇ．  Ｎ−［２−オキソ−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（工程ＶＩＩ、Ｖ−８）
５−アミノメチル−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−２−オン（０．０８８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．３７μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）、ピリジン（６６μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）を室温で混合し、２０分間攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸（２ｘ）および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、そしてＤＯＷＥＸ  ｌｘ４−１００イオン交換樹脂プラグ（強塩基性アニオン、４％架橋）を通して濾過し、そして真空下で濃縮するとアセチル化化合物を得た。アセチル化化合物を４Ｎ塩酸ジオキサン溶液に溶解した溶液を、窒素雰囲気下、室温で２０分間攪拌した。溶媒をデカントし、そして残渣を高真空下で乾燥すると標題化合物を得た。収率：７１％；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４８】
実施例６
Ｎ−［３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（ＸＩＶ−２）
【０２４９】
【化７９】
2006516989.tif 000084
【０２５０】
Ａ．  Ｎ−［３−（９−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（工程Ｉ，ＶＩ−４）
Ｎ−［２−オキソ−３−（９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）オキサゾリジン−５−イル−メチル］アセトアミド（Ｉ−９、０．５０グラム、１．５８ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．１２ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）を分割して加え、そして生じた混合物を０℃で攪拌した。２時間後、反応を飽和炭酸水素ナトリウムで停止し、そして水層を酢酸エチルで抽出し（２ｘ）、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。単離された残渣は、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシステムを使用するクロマトグラフィーを行い、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２濃度勾配（１時間で０−６％ＭｅＯＨ）で溶離すると標題化合物を得た（収量：０．３２ｇ、６４％）。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：３０１。
【０２５１】
Ｂ．  Ｎ−［３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−２−オキソ−ｏｘａｌｉｄｉｎ−５−イルメチル］アセトアミド（工程ＩＩ、ＶＩ−２）
Ｎ−［３−（９−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（０．３２ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）およびトルエン（７．５ｍＬ）に溶解し、ｐ−ＴＳＡ（０．７５ｇ、９．９２ｍｍｏｌ、３．９当量）で処理し、そして一夜加熱環流した。加熱を停止し、そして溶媒の大部分をロータリーエバポレーターで留去した。酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、続いて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。単離された残渣は、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシステムを使用するクロマトグラフィーを行い、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ濃度勾配（１時間で０−４％ＭｅＯＨ）で溶離すると標題化合物を得た（収量：０．１７０ｇ、５６％）。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：３０１ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：２５７、３０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５２】
実施例７
Ｎ−［２−オキソ−３−（６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）オキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（ＶＩＩ−６）
【０２５３】
【化８０】
2006516989.tif 000085
【０２５４】
Ａ．  ６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（工程Ｉ、ＶＩＩ−２）
標題化合物は文献に記載されている方法に従って製造した。（参照文献：Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４，３７，３４８５およびＪ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９６２，２７，７０−７６）。
【０２５５】
Ｂ．  ６−ブロモ−１−メチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン（工程ＩＩ、ＶＩＩ−３）
ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム（２．９２ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液に、ヘキサメチルジシラジドカリウムを加え、そして混合物を０℃で２時間攪拌した。それに６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（ＸＶ−２、１．４８ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして混合物を４時間以上かけて室温まで徐々に暖めた。飽和塩化アンモニウムを加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理すると（３：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離）、標題化合物を得た（１．１８ｇ、収率８１％）。
【０２５６】
【化８１】
2006516989.tif 000086
【０２５７】
Ｃ．  ２−ブロモ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン（工程ＩＩＩ、ＶＩＩ−４）
硝酸銀（２．４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、そして固形物が溶解するまで１時間環流した。６−ブロモ−１−メチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン（１．５８ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液をヨウ素で処理し、そして次ぎに熱硝酸銀溶液へ一度に加えた。懸濁液を４．５時間環流し、そして室温まで冷却した。混合物は繊維ガラスパッドを通して濾過した；濾液を３Ｎ塩酸（１０ｍＬ）で処理し、そして濃縮した。残渣を水および酢酸エチルに分配し、有機層を分離し、食塩水および１０％亜硫酸水素ナトリウムで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理すると（３：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離）、標題化合物を得た（１．３ｇ、収率７７％）。
【０２５８】
【化８２】
2006516989.tif 000087
【０２５９】
Ｄ．  Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−［２−オキソ−３−（６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（工程ＩＶ、ＶＩＩ−５）
２−ブロモ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン（０．６３ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド（０．８１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の溶液は、窒素でのパージおよび脱気を数回行った。１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．０６ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（０．１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、パージ／脱気過程をさらに数回繰り返した。次ぎに混合物を窒素下、１１０℃で２０時間加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、そして酢酸エチル：メタノール：１Ｎ塩酸で希釈した。有機層を分離し、１Ｎ塩酸および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮により残渣を得、酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール（１５：２：１）で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィー処理により、標題化合物を得た（０．１８ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６０】
Ｅ．  Ｎ−［２−オキソ−３−（６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（工程Ｖ、ＶＩＩ−６）
Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−［２−オキソ−３−（６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）に加えた混合物を室温で２．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理すると、標題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６１】
実施例８
Ｎ−［３−（６−ブロモ−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド
Ｎ−［２−オキソ−３−（５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（実施例３、工程Ｇ−７、１．０ｇ、３１．６５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に、０．１６２ｍＬ（３１．６５ｍｍｏｌ）の臭素を加えた。この溶液を室温で一夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、続いて２０ｍＬの塩化メチレンを加えた。層を分離し、そして水層を塩化メチレンで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮すると、１．３ｇの生成物を、灰色がかった白色のあわ状物として得た。
【０２６２】
実施例９
Ｎ−［２−オキソ−３−（５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエピン−８−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（ＩＸ−６）
【０２６３】
【化８３】
2006516989.tif 000088
【０２６４】
Ａ．  ４−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−酪酸エチルエステル（工程Ｉ、ＩＸ−２）
３−ブロモチオフェール（ＩＸ−１、５００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ酪酸エチル（３７８μｌ、２．６４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．５８ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を、窒素下、室温で１時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、１Ｍ塩酸（２ｘ５０ｍＬ）、続いて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。ＧＣ−ＭＳ：３０２／３０４（Ｍ＋）。粗生成物はさらに精製することなく使用した。
【０２６５】
Ｂ．  ４−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−酪酸（工程ＩＩ、ＩＸ−３）
４−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−酪酸エチルエステル（ＩＸ−２、前の工程からの粗生成物）、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（５ｍＬ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に加えた溶液を、５０℃で１．５時間攪拌した。１Ｍ塩酸で反応を停止させ、エーテルで希釈した。有機層を１Ｍ塩酸、続いて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮すると、標題化合物を得た（５８１ｍｇ、二工程で９８％）。
【０２６６】
【化８４】
2006516989.tif 000089
【０２６７】
Ｃ．  ８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−オン（工程ＩＩＩ、ＩＸ−４）
４−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−酪酸（ＩＸ−３、５５５  ｍｇ）およびポリリン酸（約２ｍＬ）の混合物を窒素下、１００℃で一夜攪拌した。混合物をエーテル／水で希釈し、水で洗浄し（２ｘ）、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると濁った油状物が得られ、それを４０Ｓ  Ｂｉｏｔａｇｅカラム（２５分で０から１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、３４８ｍｇ（収率６７％）の標題化合物を得た。
【０２６８】
【化８５】
2006516989.tif 000090
【０２６９】
Ｄ．  Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−［２−オキソ−３−（５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエピン−８−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（工程ＩＶ、ＩＸ−５）
Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド（４１０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−オン（ＩＶ−４、３４２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ラセミ体トランス−１、２−ジアミノシクロヘキサン（３２μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３８６ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解した。混合物を６回、窒素でパージした。ヨウ化銅（Ｉ）（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに６回パージし、そして１１０℃で２０時間攪拌した。室温まで冷却し、そして酢酸エチル／メタノール／１Ｍ塩酸で希釈した。有機層を１Ｍ塩酸（３ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮すると、標題化合物を得た（５８６ｍｇ、収率９１％）。
【０２７０】
【化８６】
2006516989.tif 000091
【０２７１】
Ｅ．  Ｎ−［２−オキソ−３−（５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエピン−８−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（工程Ｖ、ＩＸ−６）
Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−［２−オキソ−３−（５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエピン−８−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（ＩＸ−５、１２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中で３．５時間攪拌した。溶液を真空下で濃縮し、そして残渣をペンタンと摩砕した（３ｘ）。残渣をメタノール／酢酸エチル／ペンタンから再結晶して、標題化合物を得た（２３ｍｇ、収率２７％）。
【０２７２】
【化８７】
2006516989.tif 000092
【０２７３】
実施例１０
Ｎ−［２−オキソ−３−（１，１，５−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−１λ６−ベンゾ［ｂ］−チエピン−８−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（Ｘ−２）
【０２７４】
【化８８】
2006516989.tif 000093
【０２７５】
Ａ．  Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−［２−オキソ−３−（１，１，５−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−１λ６−ベンゾ［ｂ］−チエピン−８−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（工程Ｉ、Ｘ−１）
Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−［２−オキソ−３−（５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエピン−８−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（ＩＸ−５、１２２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、メタ−クロロ過安息香酸（１４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、２．５０当量、純度７７％）を加え、窒素下、室温で一夜攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮すると、標題化合物を半固体として得た（９９ｍｇ、収率７８％）。
【０２７６】
【化８９】
2006516989.tif 000094
【０２７７】
Ｂ．  Ｎ−［２−オキソ−３−（１，１，５−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−１λ６−ベンゾ［ｂ］−チエピン−８−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（工程ＩＩ、Ｘ−２）
標題化合物をＮ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−［２−オキソ−３−（１，１，５−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−１λ６−ベンゾ［ｂ］−チエピン−８−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（Ｘ−１）から製造した（６６ｍｇ、収率９４％）。
【０２７８】
【化９０】
2006516989.tif 000095
【０２７９】
実施例１１
Ｎ−［２−オキソ−３−（５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（ＸＩ−６）
【０２８０】
【化９１】
2006516989.tif 000096
【０２８１】
Ａ．  ４−（４−ブロモ−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（ＸＩ−２、工程Ｉ）
標題化合物は、実施例９、工程Ｉに記載したような方法に従って、ｐ−ブロモフェノール（ＸＩ−１）および４−ブロモ酪酸エチルから製造した。収量２．１９ｇ（８２％）。
【０２８２】
【化９２】
2006516989.tif 000097
【０２８３】
Ｂ．  ４−（４−ブロモ−フェノキシ）−酪酸（工程ＩＩ、ＸＩ−３）
標題化合物は、実施例９、工程ＩＩに記載したような方法に従って、４−（４−ブロモ−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（ＸＩ−２）から製造した。収量１．８６ｇ（９４％）。
【０２８４】
【化９３】
2006516989.tif 000098
【０２８５】
Ｃ．  ７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オン（工程ＩＩＩ、ＸＩ−４）
標題化合物は、実施例９、工程ＩＩＩに記載したような方法に従って、４−（４−ブロモ−フェノキシ）−酪酸（ＸＩ−３）から製造した。収量０．１７ｇ（３６％）。
【０２８６】
【化９４】
2006516989.tif 000099
【０２８７】
Ｄ．  Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−［２−オキソ−３−（５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（工程ＩＶ、ＸＩ−５）
標題化合物は、実施例９、工程ＩＶに記載したような方法に従って、Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミドおよび７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オン（ＸＩ−４）から製造した（１４９ｍｇ、収率５８％）。
【０２８８】
【化９５】
2006516989.tif 000100
【０２８９】
Ｅ．  Ｎ−［２−オキソ−３−（５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（工程Ｖ、ＸＩ−６）
標題化合物は、実施例９、工程Ｖに記載したような方法に従って、Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−［２−オキソ−３−（５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（ＸＩ−５から製造した（３９ｍｇ、収率３９％）。
【０２９０】
【化９６】
2006516989.tif 000101
【０２９１】
実施例１２
Ｎ−［２−オキソ−３−（５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド
【０２９２】
【化９７】
2006516989.tif 000102
【０２９３】
Ａ．  ４−（３−ブロモ−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（工程Ｉ、ＸＩＩ−２）
標題化合物は、実施例９、工程Ｉに記載したような方法に従って、メタ−ブロモフェノール（ＸＩ−１）および４−ブロモ酪酸エチルから製造した（収量：２．２０ｇ、７８％）。
【０２９４】
【化９８】
2006516989.tif 000103
【０２９５】
Ｂ．  ４−（３−ブロモ−フェノキシ）−酪酸（工程ＩＩ、ＸＩＩ−３）
標題化合物は、実施例９、工程ＩＩに記載したような方法に従って、４−（３−ブロモ−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（ＸＩＩ−２）から製造した（収量：１．６８ｇ、  ８４％）。
【０２９６】
【化９９】
2006516989.tif 000104
【０２９７】
Ｃ．  ８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オン（工程ＩＩＩ、ＸＩＩ−４）
標題化合物は、実施例９、工程ＩＩＩに記載したような方法に従って、４−（３−ブロモ−フェノキシ）−酪酸（実施例７、工程ＩＩＩ参照）から製造した（収量：１．３０ｇ、８３％）。
【０２９８】
【化１００】
2006516989.tif 000105
【０２９９】
Ｄ．  Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−［２−オキソ−３−（５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（工程ＩＶ、ＸＩＩ−５）
標題化合物は、実施例９、工程ＩＶに記載したような方法に従って、Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミドおよび８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オン（実施例９、工程ＩＶ）から製造した（収量：６１ｍｇ）。粗生成物はさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６９．２（Ｍ＋１）、５１３．２（Ｍ＋ＨＣＯＯＨ−１）。
【０３００】
Ｅ．  Ｎ−［２−オキソ−３−（５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（工程Ｖ、ＸＩＩ−６）
標題化合物は、実施例９、工程Ｖに記載したような方法に従って、Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−［２−オキソ−３−（５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（実施例７、工程Ｖ）から製造した（収量：１０２ｍｇ、４１％、二工程）。
【０３０１】
【化１０１】
2006516989.tif 000106
【０３０２】
実施例１３
Ｎ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド塩酸塩（ＸＩＩＩ−１０）
【０３０３】
【化１０２】
2006516989.tif 000107
【０３０４】
Ａ．  ６−ブロモ−クロマン−４−オン（工程Ｉ、ＸＩＩＩ−２）
機械的に攪拌したニート三塩化アルミニウム（１８．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ、２．５０当量）へ、室温で４−クロマノン（８．００ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。生じた褐色油状物を１０分間攪拌し、そして臭素（３．３４ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴加した。混合物を１０分間攪拌し、８０℃に１０分間加熱し、０℃に冷却し、そして注意深く氷を入れて反応を停止した。混合物は次ぎにエーテルおよび水で希釈し、有機層を１Ｍ塩酸（３ｘ）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして濃縮した。得られた残渣を４０Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して（３０分で、ヘキサン中の酢酸エチルを０から１００％へ）、７．６１ｇの６−ブロモ−クロマン−４−オンを得た（収率：６２％）。単離された生成物は２１％のジブロミドを含んでいる。
【０３０５】
【化１０３】
2006516989.tif 000108
【０３０６】
Ｂ．  ７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン（工程ＩＩ、ＸＩＩＩ−３）
６−ブロモ−クロマン−４−オン（１．３５ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）のベンゼン（２０ｍｌ）溶液に、アジ化ナトリウム（１．５５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、４当量）を加え、０℃に冷却した。内部温度を５℃以下に保ちながら濃硫酸（４ｍｌ）を滴加し、そして反応混合物を室温で一夜攪拌した。ベンゼン層を注意深くデカントした後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水（２ｘ）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮すると、７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オンおよびその異性体のアミドの８８：１２混合物を得た（収量：１．１７ｇ、８１％）。粗混合物を４０Ｓ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して（３０分で、ヘキサン中の酢酸エチルを０から１００％へ）、０．９７ｇの標題化合物を得た（収率：６７％）。
【０３０７】
【化１０４】
2006516989.tif 000109
【０３０８】
Ｃ．  ７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（工程ＩＶ、ＸＩＩＩ−４）
７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン（７１０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の無水エチレングリコール  ジメチルエーテル（５ｍＬ）溶液に、窒素下、ボラン−ジメチルスルフィド複合体溶液（１０．０Ｍ、０．５９ｍＬ、５．８７ｍｍｏｌ）を加え、一夜環流した。生じた溶液を真空下で濃縮し、無水メタノールに溶解し、そして塩化水素ガスを５分間通気した。フラスコに栓をし、室温で２０分攪拌した後、溶液を真空下で濃縮した。生じた固形物を無水エーテルで摩砕し、濾過しそして高真空下で乾燥すると、標題化合物を得た（収量：５２０ｍｇ、６７％）。
【０３０９】
【化１０５】
2006516989.tif 000110
【０３１０】
Ｄ．  ７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程ＩＶ、ＸＩＩＩ−５）
７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（５１９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボナート（４７１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、室温で１．５時間攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸（２ｘ）、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を４０Ｓ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して（ヘキサン中の酢酸エチルを０から１００％へ、３０分）、標題化合物を得た
（収量：５７２ｍｇ、８９％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３１３．２／３１５．  ２（Ｍ−Ｍｅ）、２６９．２／２７１．２（Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル）、２２８．１／２３０．１（Ｍ−ｂｏｃ）。
【０３１１】
Ｅ．  ７−（５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程ＩＶ、ＸＩＩＩ−６）
５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン（１８７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、２．１０当量）およびラセミ体トランス−１、２−ジアミノシクロヘキサン（４０μｌ、０．３２ｍｍｏｌ、０．２０当量）の無水ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）懸濁液を４回パージする。ヨウ化銅（Ｉ）（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．２０当量）を加え、混合物を攪拌しながらさらに４回パージし、そして窒素下、１０５℃で一夜加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を１Ｍ塩酸（２ｘ）、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮すると７−（５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（収量：５６３ｍｇ、９７％）。粗生成物はさらに精製することなく使用した。
【０３１２】
【化１０６】
2006516989.tif 000111
【０３１３】
Ｆ．  ７−（５−メタンスルホニルオキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程ＶＩ、ＸＩＩＩ−７）
７−（５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍｌ、１．７１ｍｍｏｌ、１．１０当量）および塩化メタンスルホニル（０．１３ｍｌ、１．６２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を室温で加え、一夜攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸（２ｘ）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕し（２ｘ）、そして真空下で乾燥し、７−（５−メタンスルホニルオキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（収量：５００ｍｇ、７３％）。
【０３１４】
【化１０７】
2006516989.tif 000112
【０３１５】
Ｇ．  ７−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程ＶＩＩおよびＶＩＩＩ、ＸＩＩＩ−８）
７−（５−メタンスルホニルオキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に、アジ化ナトリウム（８０８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加え、８０℃で２時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水（２ｘ）、食塩水で洗浄し、そして水素化ボトルに移した。１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、混合物を５０ｐｓｉで２．５時間水素化した。溶液をメタノールで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、そして真空下で濃縮すると、７−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（４０２ｍｇ、９８％、二工程）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０８．６（Ｍ−ｔＢｕ）、２６４．６（Ｍ−ｂｏｃ）。
【０３１６】
Ｈ．  ７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程ＶＩＩＩ、ＸＩＩＩ−９）
７−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍｌ、１．６７ｍｍｏｌ、１．５０当量）および塩化アセチル（０．１０ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ、１．３０当量）を室温で加え、２０分間攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸（２ｘ）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、ＤＯＷＥＸ  ｌｘ４−１００イオン交換樹脂プラグ（強塩基性アニオン、４％架橋）を通して濾過し、そして真空下で濃縮すると、７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（収量２６８ｍｇ、６０％）。
【０３１７】
【化１０８】
2006516989.tif 000113
【０３１８】
Ｉ．  Ｎ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド塩酸塩（工程ＩＸ、ＸＩＩＩ−１０）
７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の４Ｎ塩酸ジオキサン溶液を窒素下、室温で２０分間攪拌した。溶媒をデカントし、そして残渣を高真空下で乾燥して、Ｎ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド塩酸塩を得た（収量：１８３ｍｇ、９２％）。
【０３１９】
【化１０９】
2006516989.tif 000114
【０３２０】
実施例１４
Ｎ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（ＸＩＶ−１２）の製造
【０３２１】
【化１１０】
2006516989.tif 000115
【０３２２】
Ａ．  １，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン硫酸塩（工程Ｉ、ＸＩＶ−２）
テトラロン（７．６０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）のベンゼン（１００ｍｌ）溶液に、アジ化ナトリウム（１３．５２ｇ、２０８ｍｍｏｌ、４．００当量）を加え、０℃に冷却した。内部温度を５℃以下に保ちながら濃硫酸（１２ｍｌ）を滴加し、そして反応混合物を室温で４時間攪拌した。ベンゼン層を注意深くデカントした後、残渣をエーテルで摩砕した。粉砕された固形物を濾過し、１：１酢酸エチル／メタノールで繰り返して洗浄した。酢酸エチル／メタノール層を真空下で濃縮し、１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン硫酸塩を得た（収量６．６１ｇ、４９％）。
【０３２３】
【化１１１】
2006516989.tif 000116
【０３２４】
Ｂ．  ７−ニトロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（工程ＩＩ、ＸＩＶ−３）
濃硝酸（０．９５ｍｌ）および濃硫酸（１０ｍｌ）を混合し、０−５℃に冷却した。１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン硫酸塩を充填したフラスコに、１０分以上かけて硝酸／硫酸混合物を滴加した。生じた混合物を５℃で２０分間攪拌し、そして氷の上に注いだ。粉砕された固形物を濾過し、水、エーテルですすぎ、高真空下で乾燥すると、７−ニトロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンを得た（収量：２．６８ｇ、８２％）。
【０３２５】
【化１１２】
2006516989.tif 000117
【０３２６】
生成物は約１６％の副異性体を含んでいる。
Ｃ．  ７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｂ］アゼピン塩酸塩（工程ＩＩＩ、ＸＩＶ−４）
７−ニトロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（３，２．５９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド複合体（１０．０Ｍ、３．１４ｍｌ、３１．４ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、そして溶液を窒素下、４５℃で一夜加熱した。過剰のボランを、メタノールを徐々に加えることによりクエンチした。溶液に塩化水素ガスを５分間通気し、そして溶液を真空下で濃縮して、７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｂ］アゼピン塩酸塩を得た（収量：２．６１ｇ、９１％）。
【０３２７】
【化１１３】
2006516989.tif 000118
【０３２８】
Ｄ．  ２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルアミン（工程ＩＶ、ＸＩＶ−５）
７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｂ］アゼピン塩酸塩（ＩＸ−４、２．５０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液および１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）の混合物を、４５ｐｓｉ、室温で一夜水素化した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして濃縮すると２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルアミンを得た（収量：２．２２ｇ、９９％）。粗生成物はさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３２９】
【化１１４】
2006516989.tif 000119
【０３３０】
Ｅ．  ７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル（工程ＩＶ、ＸＩＶ−６）
２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルアミン（２．１７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（９．６ｍｌ、５４．９ｍｍｏｌ、４．１０当量）および塩化ベンジルオキシカルボニル（３．８２ｍｌ、２６．８ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加え、そして１．５時間攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸（２ｘ）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣を４０Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して（３０分で、ヘキサン中の酢酸エチルを０から１００％へ）、７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステルを得た（３．９３ｇ、６８％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３１．３（Ｍ＋１）、４２９．３（Ｍ−１）。
【０３３１】
Ｆ．  ７−（５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル（工程ＶＩ、ＸＩＶ−７）
７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３．９３ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０．０ｍＬ）を充填した炎乾燥フラスコへ、ｎ−ブチルリチウム（４．０ｍｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を−７８℃で滴加した。反応液を−７８℃で３０分攪拌した後、Ｒ−グリシドールブチレート（１．３６ｍＬ、９．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７２時間以上かけて室温まで暖めた。塩化アンモニウムの飽和溶液で希釈することにより続いて反応をクエンチした。水性混合物を酢酸エチルで抽出し（３ｘ）、そして合わせた有機分画を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを使用する精製により、標題化合物（収量１００ｇ、２２％）ならびに出発物質（１．８９ｇ、５２％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）  ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３２】
Ｇ．  ７−（５−メタンスルホニルオキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル（工程ＶＩＩ、ＸＩＶ−８）
０℃に冷却した７−（５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．８９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．０４ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ）、続いて塩化メシル（０．４１ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温まで暖め、１６時間攪拌し、その後反応液を酢酸エチルで希釈した。混合物を水（３ｘ）、１Ｎ塩酸、食塩水で洗浄し、そして濃縮すると、標題化合物を得た（収量：２．０４ｇ）。ＭＳ（ＣＩ）  ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ＋Ｈ）。粗生成物はさらに精製することなく、直接次の反応に使用した。
【０３３３】
Ｈ．  ７−（５−アジドメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル（工程ＶＩＩＩ、ＸＩＶ−９）
７−（５−メタンスルホニルオキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２．０４ｇ、前の工程からの粗物質、４．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（０．５６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃に１８０分間加熱した。反応液を水（４ｘ）、食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると標題化合物を得た（１．７８ｇ、収率９８％）。ＭＳ（ＣＩ）  ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋Ｈ）。粗生成物はさらに精製することなく、直接次の反応に使用した。
【０３３４】
Ｉ．  ７−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル（工程ＩＸ、ＸＩＶ−１０）
７−（５−アジドメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル（ＩＸ−９、  １．７８ｇ、前の工程からの粗物質、４．２２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を加えた。反応液を、３５ｐｓｉで５時間水素化し、そして次にセライトを通して濾過した。溶媒を除去して標題化合物を得た（収量：１．６０ｇ）（収率９６％）。ＭＳ（ＣＩ）  ｍ／ｚ  ３９６（Ｍ＋Ｈ）。粗生成物はさらに精製することなく、直接次の反応に使用した。
【０３３５】
Ｊ．  ７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル（工程Ｘ、ＸＩＶ−１１）
ＲＴで、７−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．６ｇ、前の工程からの粗物質、〜４．０５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０６ｍＬ、６．０８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０．０ｍＬ）溶液を充填した炎乾燥フラスコに、無水酢酸（０．４ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸、食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。ＭＳ（ＣＩ）  ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）、（１．６８ｇ、収率９５％）。
【０３３６】
Ｋ．  Ｎ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（工程ＸＩ、ＸＩＶ−１２）
７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．５９ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのメタノールに溶解した。それに水酸化パラジウム（１００ｍｇ）を加え、振とうしながら水素圧（５０ｐｓｉ）下に保った。セライトを通して濾過することにより触媒を除去し、メタノールで洗浄した。溶媒を除去し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（ＣＩ）  ｍ／ｚ  ３０４（Ｍ＋Ｈ）、（０．９１ｇ、収率８３％）。
【０３３７】
実施例１５
Ｎ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミドおよびＮ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（Ｘ−１０ＡおよびＸ−１０Ｂ）
【０３３８】
【化１１５】
2006516989.tif 000120
【０３３９】
Ａ．  ７−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンおよび７−ブロモ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オン（工程Ｉ、ＸＶ−２Ａおよび２Ｂ）
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−ｌＨ−ナフタレン−２−オン（２．０ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）をベンゼンに溶解し、０℃に冷却した。それにアジ化ナトリウム（２．３１ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて濃硫酸（４ｍＬ）を滴加した。氷浴を取り除き、そして反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水（２ｘ）および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去すると標題化合物が混合物として得られ、それらは酢酸エチルによる結晶化により分離可能である。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０および２４２（Ｍ＋Ｈ）（収量：１．９ｇ）。しかしながら、位置異性体は次の工程で一緒に使用した。
【０３４０】
Ｂ．  ７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピンおよび７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｃ］アゼピン（工程ＩＩ、ＸＶ−３Ａおよび３Ｂ）
標題化合物は、実施例１３、工程ＩＩＩに記載したごとく、ボラン還元を経て、７−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンおよび７−ブロモ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オンの混合物から製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２８／３３０。
【０３４１】
Ｃ．  ７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程ＩＩＩ、ＸＶ  ４Ａおよび４Ｂ）
標題化合物は、実施例１３、工程ＩＶに記載したごとく、Ｂｏｃ無水物を使用して、７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピンおよび７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｃ］アゼピンから製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで処理すると、標題位置異性体が分離した、ＡおよびＢ。（４２％単離収率、全３工程）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１１．７／３１３．７（Ｍ−Ｍｅ）、２７０．６／２７２．６（Ｍ−ｔＢｕ）、２２８．１／２３０．１（Ｍ−ｂｏｃ）。
【０３４２】
Ｄ（ｉ）  ７−（５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程ＩＶ、ＸＶ−５Ａ）
標題化合物は、実施例１３、工程Ｖに記載したごとく、７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで処理すると、標題化合物を得た。収率：８９％。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０８（Ｍ＋１８）。
【０３４３】
Ｄ（ｉｉ）  ７−（５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程ＩＶ、ＸＶ−５Ｂ）
標題化合物は、実施例１３、工程Ｖに記載したごとく、７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造した。収率：６４％。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０８（Ｍ＋１８）。
【０３４４】
Ｅ（ｉ）  ７−（５−メタンスルホニルオキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ｖ、ＸＶ−６Ａ）
標題化合物は、実施例１３、工程ＶＩに記載したごとく、７−（５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造した。（収率：９３％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５８．３。
【０３４５】
Ｅ（ｉｉ）７−（５−メタンスルホニルオキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ｖ、ＸＶ−６Ｂ）
標題化合物は、実施例１３、工程ＶＩに記載したごとく、７−（５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造した。（収率：９４％）。
【０３４６】
【化１１６】
2006516989.tif 000121
【０３４７】
Ｆ（ｉ）  ７−（５−アジドメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程ＶＩ、ＸＶ−７Ａ）
標題化合物は、実施例１３、工程ＶＩＩと同じ方法に従って、７−（５−メタンスルホニルオキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造した。（収量：１６３ｍｇ、９５％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０５．２。
【０３４８】
Ｆ（ｉｉ）  ７−（５−アジドメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程ＶＩ、ＸＶ−７Ｂ）
標題化合物は、実施例１３、工程ＶＩＩのごとき方法に従って、７−（５−メタンスルホニルオキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造した。（収量：１６３ｍｇ、９４％）。
【０３４９】
【化１１７】
2006516989.tif 000122
【０３５０】
Ｇ（ｉ）  ７−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程ＶＩＩ、ＸＶ−８Ａ）
７−（５−アジドメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解した。それに水酸化パラジウム（５０ｍｇ）を加え、４５ｐｓｉの圧力の水素雰囲気下で振とうした。１６時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。溶媒を除去すると、標題化合物を得た（収量：１４１ｍｇ、９９％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６２．６。
【０３５１】
Ｇ（ｉｉ）．  ７−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程ＶＩＩ、ＸＶ−８Ｂ）
７−（５−アジドメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解した。それに水酸化パラジウム（５０ｍｇ）を加え、４５ｐｓｉの圧力の水素雰囲気下で振とうした。１６時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。溶媒を除去すると、標題化合物を得た（収量：１４１ｍｇ、９３％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６２．６（Ｍ−Ｂｏｃ）。
【０３５２】
Ｈ（ｉ）  ７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程ＶＩＩＩ、ＸＶ−９Ａ）
７−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。それにジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（１０２μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸（２ｘ）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると、標題化合物を得た（収量：１５０ｍｇ、収率８８％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０４．７（Ｍ−Ｂｏｃ）。
【０３５３】
Ｈ（ｉｉ）  ７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程ＶＩＩＩ、ＸＶ−９Ｂ）
７−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解した。それにジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（３３μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸（２ｘ）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると、標題化合物を得た（収量：１５０ｍｇ、収率９６％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０４．７（Ｍ−Ｂｏｃ）。
【０３５４】
Ｉ（ｉ）．  Ｎ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（工程ＩＸ、ＸＶ−１０Ａ）
Ｂｏｃ基の脱保護は実施例１３、工程ＩＸに記載したごとく、７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４Ｎ塩酸を使用して行った。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５５】
Ｉ（ｉｉ）．  Ｎ−［２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（工程ＩＸ、ＸＶ−１０Ｂ）
Ｂｏｃ基の脱保護は実施例１３、工程ＩＸに記載したごとく、７−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４Ｎ塩酸を使用して行った。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５６】
以下に、ヒトでの治療的または予防的使用のための、式Ｉの化合物（“発明化合物”）を含んでいる、代表的医薬製剤を例示した。
【０３５７】
【表４】
2006516989.tif 000123
【０３５８】
発明化合物、ラクトース、およびトウモロコシデンプン（混合用）を均一になるまで混和する。トウモロコシデンプン（ペースト用）を２００ｍＬの水に懸濁し、攪拌しながら加熱してペーストを形成させる。ペーストは、混合粉末を顆粒化するために使用する。湿潤顆粒はＮｏ．８ハンドスクリーンを通過させ、そして８０℃で乾燥する。乾燥顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムでなめらかにし、そして錠剤へプレスする。こうした錠剤は、病原性細菌感染の処置のため、１日当たり１から４回、ヒトへ投与することが可能である。
【０３５９】
【表５】
2006516989.tif 000124
【０３６０】
【表６】
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【０３６１】
ソルビトール溶液を４０ｍＬの蒸留水に加え、そして発明化合物をその中へ溶解する。サッカリン、安息香酸ナトリウム、芳香剤および色素を加え、溶解する。容量を蒸留水で１００ｍＬに調整する。シロップはミリリットル当たり４ｍｇの発明化合物を含んでいる。
【０３６２】
（ｉｖ）非経口液剤
注射のための、７００ｍＬのポリエチレングリコールおよび２００ｍＬの水から成る溶液に、２０ｇの発明化合物を懸濁する。懸濁が完了した後、ｐＨを１Ｎ塩酸で６．５に調整し、そして容量を注射のための水で１０００ｍＬとする。製剤を滅菌し、各々が２．０ｍＬを含むように５．０ｍＬのアンプルに充填し、窒素下で封じる。
【０３６３】
【表７】
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【０３６４】
【表８】
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【０３６５】
【表９】
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【０３６６】
すべての特許および特許文書は、個々に援用されるかのように、本明細書において援用される。本発明およびそれを作製するおよび使用する様式およびプロセスが、関与する当業者が同一の物を作製および使用することが可能なように、完全に、明瞭に、簡潔にそして正確な用語でここに記載されている。前記のものは、本発明の好ましい態様を記載していること、そして特許請求の範囲に示されたような本発明の精神または範囲から離れることなく、これらの修飾を行うことができることを理解すべきである。発明とみなされる保護事項を特に指摘する、そして明瞭に請求するため、以下の特許請求の範囲が本明細書を結論付けている。
【国際調査報告】
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