(57)【要約】本発明は、薬理学的活性を有する新規二環式ベンズアミド誘導体、その製造方法、それらを含む組成物および神経障害および精神障害におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2006505623.tif 000047
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、アリールオキシ、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロサイクリル、−ＣＯ−ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールアミノスルホニル、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイルまたはＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯ−アリール、−ＮＲ１５ＣＯ−ヘテロサイクリル、−ＮＲ１５ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６または−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６基であり、ここに、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ここに、Ｒ１およびＲ２の該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリル基は、同じであっても、異なっていてもよく、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミドまたはＣ１−６アルキルスルホンアミドから選択される、１個またはそれ以上の（例えば、１、２または３個の）置換基により置換されていてもよく；
ａおよびｂは、独立して、ａおよびｂの両方ともが０とならないように、０、１または２であり；
【化２】
2006505623.tif 000048
は、単結合または二重結合であり；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノまたはトリフルオロメチルであり；
ｍおよびｎは、独立して、０、１または２であり；
ｐは、０〜３の整数であり、ｐが１より大きな整数である場合、２つのＲ１基は、代わりに結合して、ヘテロサイクリル基を形成してもよく；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２または式（ｉ）：
【化３】
2006505623.tif 000049
［式中、ｑは２、３または４である］
で示される基であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｃ１−６アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１または２個のＲ１７基により置換されていてもよいＮ−結合ヘテロサイクリック基であり；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−アリールまたはヘテロサイクリルであり；
Ｒ１４およびＲ１７は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ＯＨ、ジＣ１−６アルキルアミノまたはＣ１−６アルコキシであり；
ｆおよびｋは、独立して、０、１または２であり；
ｇおよびｈの両方ともが０とならないように、ｇは０、１または２であり、ｈは０、１、２または３である］；
で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ポリハロＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルカノイル、アリールスルホンアミド、アリールアミノスルホニル、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯ−ヘテロサイクリルであるか、あるいは２個のＲ１基が結合して、ヘテロサイクリル基を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｐが１であり、Ｒ１がフルオロまたはシアノである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ｐが０である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ｍが１であり、Ｒ２がＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ｍが０である、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ｎが１であり、Ｒ３がハロゲンまたはポリハロＣ１−６アルキルである、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
ｎが０である、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
ａが１であり、ｂが０である、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
【化４】
2006505623.tif 000050
が単結合である、請求項１〜９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
−Ｏ−Ｒ４が、フェニル基の４位に存在する、請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２であり、ｑが３であり、ＮＲ１１Ｒ１２が非置換ピペリジンである、請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が式（ｉ）で示される基であり、ｆが０であり、ｈが１であり、ｇが２であり、ｋが０であり、Ｒ１３がＣ３−８シクロアルキルである、請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］インドリン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−５−ブロモインドリン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］インドール；
５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−インドール；
５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−インドール；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−５−フルオロインドリン；
（±）−Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−２−メチルインドリン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−ベンゾイル］−５−ニトロイソインドリン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−ベンゾイル］−５−アミノイソインドリン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−ベンゾイル］−５−（１−スクシンイミド）−イソインドリン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−ベンゾイル］−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−イソインドリン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル］イソインドリン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−７−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−３，３−ジメチルインドリン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−インドリン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−５−（ジメチルアミノスルホニル）−インドリン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−５−（メチルスルフィニル）−インドリン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−５−（メチルスルホニル）−インドリン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−５−アセチル−インドリン；
（±）−Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
（±）−Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
（±）−Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−１−フェニル−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−５−（フェニルスルホンアミド）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−７−（フェニルアミノスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
（±）−Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−ベンゾイル］−５−メトキシイソインドリン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−ベンゾイル］−５−トリフルオロメチルイソインドリン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−７−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−７−アセチルアミノ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−７−メチルスルホンアミド−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｈ］［３］ベンゾアゼピン；
（±）−Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−１−フェニル−６，７−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
（±）−Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−１−フェニル−８，９−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
（±）−Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−１−フェニル−７，９−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
（±）−Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−１−フェニル−７−ヒドロキシ−８−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
（±）−Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−１−（４−メトキシフェニル）−６，９−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
（±）−Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−１−チエニル−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−６−ブロモ−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
（±）−Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−１−（４−ｉ−プロピルスルホニル）−６−クロロ−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−７，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−４−フルオロイソインドリン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−５−シアノイソインドリン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−５−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］イソインドリン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−５−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］イソインドリン；
Ｎ−［２−クロロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］イソインドリン；
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル｝イソインドリン；
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル｝−５−フルオロ−イソインドリン；
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル｝イソインドリン；または
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル｝−５−フルオロ−イソインドリン
またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−ベンゾイル］−５−フルオロイソインドリン；
Ｎ−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル｝イソインドリン；または
Ｎ−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル｝−５−フルオロ−イソインドリン
またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］イソインドリンまたはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
治療において用いるための請求項１〜１６いずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
神経系疾患の治療において用いるための請求項１〜１６いずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
神経系疾患の治療用の医薬の製造における、請求項１〜１６いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
神経系疾患の治療を必要とする患者に、有効量の請求項１〜１６いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、神経系疾患の治療方法。
【請求項２２】
請求項１〜１６いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む、神経系疾患の治療において用いるための医薬組成物。
【請求項２３】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化５】
2006505623.tif 000051
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化６】
2006505623.tif 000052
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ａ、ｂ、ｍ、ｎおよびｐは請求項１の記載と同意義であり、ＬはＯＨまたは適当な脱離基である］
で示される化合物またはその保護誘導体と反応させること；あるいは
（ｂ）式（ＩＶ）：
【化７】
2006505623.tif 000053
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ａ、ｂ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは請求項１の記載と同意義であり、Ｌ１は適当な脱離基である］
で示される化合物を、Ｒ１１およびＲ１２が請求項１の記載と同意義である式ＨＮＲ１１Ｒ１２で示される化合物と反応させて、Ｒ４が−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２である式（Ｉ）で示される化合物を調製すること；その後任意に、
（ｃ）保護された式（Ｉ）で示される化合物を脱保護すること；その後任意に、
（ｄ）式（Ｉ）で示される他の化合物に相互変換すること；
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、薬理学的活性を有する新規二環式ベンズアミド誘導体、その製造方法、それらを含む組成物および神経障害および精神障害におけるその使用に関する。
【０００２】
ＷＯ０２／７６９２５（Eli Lilly）、ＷＯ００／０６２５４（Societe Civile Bioprojet）、ＷＯ０１／６６５３４（Abbott Laboratories）およびＷＯ０２／１２１９０（Ortho McNeil Pharmaceutical Inc）には、ヒスタミンＨ３アンタゴニストであることが特許請求されている一連の化合物が記載されている。ＷＯ０２／０９４７８８（Eli Lilly and Company）には、内因性エストロゲンへの異常な病理学的応答に付随する疾患の治療に有用な一連の置換テトラヒドロキノリン誘導体が記載されている。ＷＯ０１／２３３７４（SmithKline Beecham plc）には、ＣＮＳ障害の治療に有用であると特許請求されている５−ＨＴ１Ｂアンタゴニストとしての一連のピペラジン誘導体が記載されている。ＷＯ９８／４０３８５（Novo Nordisk）には、グルコース代謝経路に関連する疾患に有用であることが特許請求されている一連のテトラヒドロチエノピリジン誘導体が記載されている。ＷＯ９５／３４５４０および特開平０９−２２１４７６号（共にOtsuka Pharm Co）には、種々の障害に有用であることが特許請求されているバソプレシンまたはオキシトシンモジュレーターとしての一連のベンゾヘテロサイクリック誘導体が記載されている。ＷＯ０１／６６５２０（Ono Pharm Co）には、アレルギー性疾患、痒みおよび脳血管疾患に有用であることが特許請求されているプロスタグランジンＤアンタゴニストとしての一連のインドール誘導体が記載されている。
【０００３】
ヒスタミンＨ３受容体は、主に哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）において発現され、交感神経上を除く周辺組織においても僅かに発現される（Leurs et al., (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19, 177-183）。選択的アゴニストまたはヒスタミンによるＨ３受容体の活性化により、ヒスタミン作動性およびコリン作動性神経を含む種々の異なる神経群からの神経伝達物質の放出が阻害される(Schlicker et al., (1994), Fundam. Clin. Pharmacol. 8, 128-137）。加えて、インビトロおよびインビボ研究により、Ｈ３アンタゴニストが、認識力に関連する脳領域内、例えば、大脳皮質および海馬での神経伝達物質の放出を促進しうることが示されている（Onodera et al., (1998), In: The Histamine H3 receptor, ed Leurs and Timmerman, pp255-267, Elsevier Science B.V.）。さらに、多くの文献の報告により、５種選択タスク、物体認識、高架式十字迷路法、新規タスクの取得および受動回避を含む齧歯類のモデルにおいて、Ｈ３アンタゴニスト（例えば、チオペルアミド（thioperamide）、クロペンプロピット（clobenpropit）、シプロキシファン（ciproxifan）およびＧＴ−２３３１）の認識増強特性が示されている（Giovanni et al., (1999), Behav. Brain Res. 104, 147-155）。これらのデータは、新規Ｈ３アンタゴニストおよび／または逆アゴニスト、例えば今回のシリーズが、神経系疾患における認識機能障害、例えばアルツハイマー病および関連する神経変性障害の治療に有用でありうることを示唆している。
【０００４】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2006505623.tif 000002
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、アリールオキシ、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロサイクリル、−ＣＯ−ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールアミノスルホニル、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイルまたはＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯ−アリール、−ＮＲ１５ＣＯ−ヘテロサイクリル、−ＮＲ１５ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６または−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６基であり、ここに、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ここに、Ｒ１およびＲ２の該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリル基は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミドまたはＣ１−６アルキルスルホンアミドから選択される、１個またはそれ以上（例えば、１、２または３個の）置換基により置換されていてもよく；
【０００５】
ａおよびｂは、独立して、ａおよびｂの両方ともが０とならないように、０、１または２であり；
【化２】
2006505623.tif 000003
は、単結合または二重結合であり；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノまたはトリフルオロメチルであり；
ｍおよびｎは、独立して、０、１または２であり；
ｐは、０〜３の整数であり、ｐが１より大きな整数である場合、２つのＲ１基は、代わりに結合して、ヘテロサイクリル基を形成してもよく；
【０００６】
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２または式（ｉ）：
【化３】
2006505623.tif 000004
［式中、ｑは２、３または４である］
で示される基であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｃ１−６アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１個またはそれ以上のＲ１７基により置換されていてもよいＮ−結合ヘテロサイクリック基を意味し；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−アリールまたはヘテロサイクリルであり；
Ｒ１４およびＲ１７は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ＯＨ、ジＣ１−６アルキルアミノまたはＣ１−６アルコキシであり；
ｆおよびｋは、独立して、０、１または２であり；
ｇおよびｈの両方ともが０とならないように、ｇは０、１または２であり、ｈは０、１、２または３である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物を提供する。
【０００７】
本発明の一の特別な態様において、ａが０であり、ｂが２であり、
【化４】
2006505623.tif 000005
が単結合であり、ｍが１である場合、Ｒ２は、置換されていてもよいフェニル基以外の基である。
【０００８】
本発明の別の特別な態様において、Ｒ４が式（ｉ）で示される基であり、ｆが０であり、ｐが１である場合、Ｒ１は置換されていてもよいピペラジニル以外である。
本発明の他の態様において、Ｒ４が４−モルホリニルエチルまたはピロリジニルメチルであり、ｍが１であり、
【化５】
2006505623.tif 000006
が単結合である場合、Ｒ２はＣ１−６アルキルまたは置換されていてもよいアリール以外である。
【０００９】
本発明の別の特別な態様において、ａが０である場合、ｂは２または３であり、Ｒ４はピロリジニルアルキル以外の基である。
本発明の別の特別な態様において、ａが０であり、ｂが１であり、ｐが１であり、Ｒ１がＣ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキルまたはＣＯＮＲ１５Ｒ１６基以外である、上記と同意義である式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００１０】
アルキル基は、単独または他の基の一部としてであっても、直鎖または分枝鎖であってもよく、アルコキシおよびアルカノイル基も同様に解釈されるべきである。「ハロゲン」なる用語は、特記しない限り、フッ素、塩素、臭素または要素から選択される基を記載するために本明細書において用いられ、「ポリハロ」なる用語は、１個またはそれ以上の（例えば、２〜５）個の該ハロゲン原子を含有する基を示すために本明細書において用いられる。
【００１１】
「アリール」なる用語は、少なくとも１つの環が、芳香族である、単環および縮合環、例えば、フェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフタレニルを含む。
【００１２】
「ヘテロサイクリル」なる用語は、酸素または窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、４〜７員の単環式飽和または部分的に不飽和の脂肪族環を意味する。かかるモノサイクリック環の適当な例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，３−ジオキサラン、ジアゼパニルおよびアゼパニルが挙げられる。
【００１３】
「ヘテロアリール」なる用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の単環式芳香環または縮合８〜１１員の二環式芳香環を意味する。かかる単環式芳香環の適当な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルが挙げられる。かかる縮合芳香環の適当な例としては、ベンゼン縮合芳香環、例えばキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルが挙げられる。
【００１４】
好ましくは、ｍは０または１であり、より好ましくは、０である。
好ましくは、ｐは０、１または２であり、より好ましくは、０または１であり、特別には０である。
【００１５】
存在する場合、Ｒ１は、好ましくは、ハロゲン（例えば、フッ素、臭素または塩素）、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１５Ｒ１６（例えば、ＮＨ２）、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６（例えば、−ＮＨ−アセチル）、ポリハロＣ１−６アルキル（例えば、ＣＦ３）、ヘテロサイクリル（例えば、１または２個のオキソ基により置換されていてもよいピロリジニル）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ）、Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例えば、−ＳＯＭｅ）、Ｃ１−６アルカノイル（例えば、−ＣＯＭｅ）、アリールスルホンアミド（例えば、−ＮＨＳＯ２Ｐｈ）、アリールアミノスルホニル（例えば、−ＳＯ２ＮＨＰｈ）、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６（例えば、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ）、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６（例えば、ＳＯ２Ｎ（Ｍｅ２））または−ＣＯ−ヘテロサイクリル（例えば、−ＣＯ−モルホリニルまたは−ＣＯ−ピロリジニル）である。
【００１６】
一の好ましい具体例において、ｐは２であり、Ｒ１基は両方ともが結合して、ヘテロサイクリル基（例えば、１，３−ジオキサラン）を形成する。
【００１７】
存在する場合、Ｒ１は、より好ましくは、ハロゲン（例えば、フッ素）またはシアノ、特にフッ素である。
存在する場合、Ｒ２は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、アリールＣ１−６アルキル（例えば、ベンジル）、アリール（例えば、１個またはそれ以上のＯＭｅまたはイソプロピルＳＯ２基により置換されていてもよいフェニル）またはヘテロアリール（例えば、チエニル）である。
存在する場合、Ｒ３は、好ましくは、ハロゲン（例えば、塩素）またはポリハロＣ１−６アルキル（例えば、２−ＣＦ３）、より好ましくは、塩素（例えば、２−塩素）である。
【００１８】
ｂが０である場合、ａは、好ましくは、１であり、ｂが１である場合、ａは、好ましくは、０、１または２であり、ｂが２である場合は、ａは好ましくは、０である。
【００１９】
より好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、ａが１であり、ｂが０または１であり、またはａが０であり、ｂが１であるものである。
特に好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、ａが１であり、ｂが０．以外のものである。
【００２０】
好ましくは、
【化６】
2006505623.tif 000007
は単結合である。
好ましくは、ｎは０または１であり、より好ましくは、０である。
好ましくは、−Ｏ−Ｒ４は、フェニル基の４位に存在する。
【００２１】
Ｒ４が式（ｉ）で示される基である場合、好ましくは、ｆは０であり、ｈは１であり、ｇは２であり、ｋは０であり、Ｒ１３はＣ１−６アルキル（例えば、イソプロピル）またはＣ３−８シクロアルキル（例えば、シクロブチル）である。より好ましくは、Ｒ４が式（ｉ）で示される基である場合、ｆは０であり、ｈは１であり、ｇは２であり、ｋは０であり、Ｒ１３はＣ３−８シクロアルキル（例えば、シクロブチル）である。
【００２２】
好ましくは、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２である。
好ましくは、ｑは３である。
好ましくは、ＮＲ１１Ｒ１２はヘテロサイクリック基であり、より好ましくは、非置換ピペリジンである。
【００２３】
本発明の好ましい化合物は、下記する実施例Ｅ１〜Ｅ６５またはその医薬上許容される塩を含む。
本発明によるより好ましい化合物は：
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］イソインドリン；
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−ベンゾイル］−５−フルオロイソインドリン；
Ｎ−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル｝イソインドリン；および
Ｎ−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル｝−５−フルオロ−イソインドリン；
またはその医薬上許容される塩を含む。
【００２４】
本発明による特に好ましい化合物は、Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］イソインドリンまたはその医薬上許容される塩である。
【００２５】
式（Ｉ）で示される化合物は、酸、例えば慣用的な医薬上許容される酸、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、硫酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸およびメタンスルホン酸と酸付加塩を形成することができる。したがって、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストの塩、溶媒和物および水和物も本発明の態様を形成する。
【００２６】
式（Ｉ）で示されるある種の化合物は、立体異性形態で存在することができる。本発明はそれらの化合物の幾何異性体および光学異性体およびラセミ体を含むその混合物も範囲内に含むことは理解できるだろう。また、互変異性体も本発明の態様を形成する。
【００２７】
また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化７】
2006505623.tif 000008
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化８】
2006505623.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ａ、ｂ、ｍ、ｎおよびｐは上記と同意義であり、ＬはＯＨまたは適当な脱離基（例えば、ハロゲン原子、例えば塩素）である］
で示される化合物またはその保護誘導体と反応させること；または
【００２８】
（ｂ）式（ＩＶ）：
【化９】
2006505623.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ａ、ｂ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは上記と同意義であり、Ｌ１は適当な脱離基、例えばハロゲン原子（例えば、臭素）である］
で示される化合物を、Ｒ１１およびＲ１２が上記と同意義である式ＨＮＲ１１Ｒ１２で示される化合物と反応させて、Ｒ４が−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２である式（Ｉ）で示される化合物を調製すること；その後任意に、
【００２９】
（ｃ）保護された式（Ｉ）で示される化合物を脱保護すること；その後任意に、
（ｄ）別の式（Ｉ）で示される化合物に相互変換すること；
を含む方法を提供する。
【００３０】
工程（ａ）は、典型的には、式（ＩＩ）で示される化合物を、適当なハロゲン化剤（例えば、塩化チオニル）でハロゲン化し、ついで、適当な塩基、例えば、トリエチルアミンまたは固体担持アミンの存在下、適当な溶媒中、例えばジクロロメタン中で、式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させることを含む。また、工程（ａ）は、典型的には、式（ＩＩ）で示される化合物を、カップリング剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは固体担持カルボジイミドを用いて、適当な溶媒中、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で活性化し、ついで、式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させることを含む。別法として、工程（ａ）は、適当なエステル、例えば、ペンタクロロフェニルエステルを形成することにより式（ＩＩ）で示される化合物を活性化し、ついで、式（ＩＩＩ）で示される化合物のＮ−ベンジル保護アナログと、ポリ（メチルヒドロシロキサン）および水酸化パラジウムの存在下、適当な溶媒、例えばイソプロパノール中で反応させることを含みうる。
【００３１】
工程（ｂ）は、典型的には、適当な溶媒（例えば、１−ブタノール）の存在下、高温で行うことができる。
【００３２】
工程（ｃ）において、保護基およびその除去方法の例としては、T. W. Greene 「Protective Groups in Organic Synthesis」（J. WileyおよびSons, 1991）に見出すことができる。適当なアミン保護基は、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、アセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）を含み、これらは、適宜、加水分解（例えば、酸、例えば、塩酸を用いる）または還元（例えば、ベンジル基の水素化分解または酢酸中の亜鉛を用いる２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）により除去することができる。他の適当なアミン保護基は、トリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）（これは、塩基触媒加水分解により除去することができる）または固相樹脂結合ベンジル基、例えば、メリーフィールド（Merrifield）樹脂結合２，６−ジメトキシベンジル基（Ellmanリンカー）（これは、例えば、トリフルオロ酢酸で酸触媒加水分解により除去することができる）を含む。
【００３３】
工程（ｄ）は、慣用的な相互変換法、例えば、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、求核または求電子芳香族置換、エステル加水分解またはアミド結合形成を用いて行うことができる。
【００３４】
Ｒ４が−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２である式（ＩＩ）で示される化合物は、下記方法に従って調製することができる：
【化１０】
2006505623.tif 000011
［式中、Ｒ３、ｎ、ｑ、Ｒ１１およびＲ１２は上記と同意義であり、Ｐ１は保護基、例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチルであり、Ｌ１およびＬ２は、独立して、脱離基、例えばハロゲン（例えば、Ｌ１は塩素、Ｌ２は臭素）を意味する。式（ＩＩ）ａで示される化合物の−ＣＯ２Ｈ基は、例えば、塩化チオニルを用いるハロゲン化により、Ｌが脱離基である−ＣＯＬに変換することができる。
【００３５】
工程（ｉ）は、典型的には、式（Ｖ）で示される化合物を、適当なアルキル化剤、例えば、１−ブロモ−３−クロロプロパンと、適当な溶媒中、例えばアセトン中、炭酸カリウムの存在下で反応させることを含む。
工程（ｉｉ）は、典型的には、式（ＶＩ）で示される化合物を、式ＨＮＲ１１Ｒ１２で示されるアミンで処理することを含む。
工程（ｉｉｉ）は、例えば、塩酸での酸性条件下で行うことができる、脱保護反応を含む。
【００３６】
式（ＩＶ）で示される化合物は、上記と同意義の式（ＶＩ）で示される化合物を、適当な条件下（例えば、ＨＣｌでの酸性条件下）で加水分解し、適当に活性化（例えば、塩化チオニルで酸クロライドに変換することにより）し、ついで、上記と同意義の式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させることにより調製することができる。
【００３７】
また、Ｒ４が−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２である式（ＩＩ）で示される化合物は、下記方法に従って調製することもできる：
【化１１】
2006505623.tif 000012
【００３８】
工程（ｉ）は、典型的には、適当な塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えば、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、式（ＩＩＩ）で示される化合物の反応を含む。
工程（ｉｉ）は、典型的には、例えば、塩酸を用いる酸性条件下での加水分解反応を含む。
【００３９】
式（ＩＶ）で示される化合物は、ｑが上記と同意義であり、Ｌ３がＯＨ基であるかまたは脱離基に変換可能な基である、ＨＯ−（ＣＨ２）ｑ−Ｌ３を用いる、類似の方法を用いて調製することができる。
Ｒ４が式（ｉ）で示される基である式（ＩＩ）で示される化合物は、上記した方法と類似した方法により調製することができる。
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）および（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、文献で公知であるか、あるいは類似の方法により調製することができる。
【００４０】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、ヒスタミンＨ３受容体に対してアフィニティーを有し、ヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストおよび／または逆アゴニストであり、アルツハイマー病、痴呆、年齢による記憶障害、軽度認識障害、認知障害、癲癇、神経痛、炎症性の痛み、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中およびナルコレプシーを含む睡眠障害；統合失調症（特に、統合失調症の認知障害）、注意欠陥過活動性障害、鬱病および中毒を含む精神障害を含む神経系疾患；および肥満、喘息、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、慢性閉塞性肺疾患および胃腸疾患を含む他の疾患の治療に有効であると考えられている。
【００４１】
かくして、本発明は、上記障害、特にアルツハイマー病および関連神経変性障害のような認識機能障害の治療または予防における治療剤として用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００４２】
さらに、本発明は、ヒトを含む哺乳類における上記障害の治療または予防方法であって、該患者に治療的に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００４３】
別の態様において、本発明は、上記障害の治療に用いるための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００４４】
治療に用いる場合、式（Ｉ）で示される化合物は、医薬組成物に処方される。かかる組成物は、標準的な方法を用いて調製することができる。
【００４５】
かくして、さらに本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む上記障害の治療に用いるための医薬組成物を提供する。
【００４６】
さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００４７】
式（Ｉ）で示される化合物は、他の治療剤、例えば、ヒスタミンＨ１アンタゴニストまたはアルツハイマー病の疾患修飾または対症療法に有用な医薬と組み合わせて用いることができる。かかる治療剤の適当な例としては、コリン作用性伝達を修飾することが知られている薬剤、例えば、５−ＨＴ６アンタゴニスト、Ｍ１ムスカリンアゴニスト、Ｍ２ムスカリンアンタゴニストまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が挙げられる。化合物が他の治療剤と組み合わせて用いられる場合、該化合物は、いずれの有利な経路により、連続して、または同時に投与してもよい。
【００４８】
かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を、さらなる治療剤と一緒に含む組み合わせを提供する。
【００４９】
上記した組み合わせは、有利には、医薬処方の形態で用いるために提供され、かくして、上記した組み合わせを医薬上許容される担体または賦形剤と含む医薬処方は、本発明のさらなる態様を形成する。かかる組み合わせの個々の成分は、別個に連続してまたは同時に、あるいは組み合わせ医薬処方で投与することができる。
【００５０】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を、同じ病状に対して活性な第２の治療剤と組み合わせて用いる場合、個々の化合物の投与量は、単独で用いる場合と異なっていてもよい。適当な投与量は、当業者により容易に明らかになるだろう。
【００５１】
適当には常温常圧で混合することにより調製することができる本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与に適しており、例えば、錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元粉末、注射または注入溶液もしくは懸濁液または坐剤の形態であってもよい。経口投与組成物が一般的に好ましい。
【００５２】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位剤形であってもよく、慣用的な賦形剤、例えば、結合剤、充填剤、打錠滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤を含んでいてもよい。錠剤は、通常の医薬業務においてよく知られた方法によりコートすることができる。
【００５３】
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥生成物の形態であってもよい。かかる液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、保存剤、および要すれば、慣用的なフレーバーまたは着色剤を含有していてもよい。
【００５４】
非経口投与に関しては、流体単位剤形を、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを利用して調製する。化合物を、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合物を注射溶液として溶解し、滅菌濾過し、滅菌バイアルまたはアンプルに充填してシールする。有利には、アジュバント、例えば局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤をビヒクルに溶解する。安定性を増加させるために、組成物をビヒクルおよび水に充填して冷凍し、減圧下で水を除去することができる。非経口懸濁液は、化合物を溶解させる代わりにビヒクルに懸濁し、滅菌を濾過により行えないこと以外は、実質的に同様の方法で調製される。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁する前に、エチレンオキシドに曝すことにより滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤が、化合物の均一な分散を促進するために組成物中に含まれる。
【００５５】
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは、１０〜６０重量％の活性物質を含有することができる。上記した障害の治療に用いる化合物の投与量は、疾患の重症度、患者の体重および他の同様な因子により通常は変化するだろう。しかしながら、一般的に推奨される適当な単位投与量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には、１．０〜２００ｍｇであってもよく、かかる単位容量は、１日１回または１日２または３回投与してもよい。かかる治療は、数週間または数ヶ月に及んでもよい。
【００５６】
下記記載および実施例は本発明の化合物の調製法を説明する。
記載１（方法Ａ）
４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸エチル（Ｄ１）
１−ブタノール（５０ｍｌ）中の４−（３−クロロプロポキシ）安息香酸エチル（４．７３ｇ）（D.A.Walsh et al J. Med. Chem. 1989, 32(1), 105）、ピペリジン（２．９ｍｌ）、炭酸ナトリウム（３．１ｇ）およびヨウ化カリウム（１６２ｍｇ）の撹拌混合物を、１０５℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水（３×５０ｍｌ）、飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて標題化合物（Ｄ１）（６．８８ｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）２９２（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．４６（４Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｍ），１．５０（６Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
【００５７】
記載１（方法Ｂ）
４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸エチル（Ｄ１）
工程１：４−（３−クロロプロポキシ）安息香酸エチル
４−ヒドロキシ安息香酸エチル（６０．０ｇ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（７１．３７ｍｌ）および炭酸カリウム（１４９．６１ｇ）を、アセトン（１４４５ｍｌ）中に一晩加熱還流した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル；勾配０〜５％の酢酸エチル／ヘキサン］に付した。純粋な生成物を含有するフラクションをフラクションを合し、蒸発させて、置換化合物を透明な油として得た（７０．０ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）２４３（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２），２．２５（２Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
【００５８】
工程２：４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸エチル
１−ブタノール（６５０ｍｌ）中の４−（３−クロロプロポキシ）安息香酸エチル（７０．０ｇ）、ピペリジン（４３．３５ｍｌ）、炭酸ナトリウム（４５．３６ｇ）およびヨウ化カリウム（２．３７ｇ）の撹拌混合物を、１０５℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１６００ｍｌ）で希釈し、水（３×７００ｍｌ）、飽和ブライン（７００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、標題化合物（Ｄ１）（８２．５７ｇ）を得、これは、Ｄ１（方法Ａ）により得られたものと同一のＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【００５９】
記載２（方法Ａ）
４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）
濃塩酸（１５ｍｌ）中の４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸エチル（Ｄ１）（１．４ｇ）の溶液を、１時間加熱還流し、冷却し、蒸発させて標題化合物（Ｄ２）（１．０２ｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）２６４（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．５９（１Ｈ，ｓ），１０．２５（１Ｈ，ｓ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．０５−３．５２（４Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．２５−１．９１（６Ｈ，ｍ）
【００６０】
記載２（方法Ｂ）
４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）
濃塩酸（７５０ｍｌ）中の４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸エチル（Ｄ１）（８２．５７ｇ）の溶液を、２時間加熱還流した。ついで、混合物を室温に冷却し、ついで、５℃に冷却し、濾過した。濾過ケークをアセトンで洗浄し、乾燥して、標題化合物（Ｄ２）を白色結晶として得（７５．３０ｇ）、これは、Ｄ２（方法Ａ）により得られたものと同一のＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【００６１】
記載３
４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイルクロライド塩酸塩（Ｄ３）
塩化チオニル（５ｍｌ）中の４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）（０．２３ｇ）を、１時間加熱還流した。ついで、反応混合物を最小量に蒸発させ、ＤＣＭ（３×１０ｍｌ）と共沸させて、標題化合物（Ｄ３）を白色粉末として（０．２４ｇ）得た。
【００６２】
記載４
４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（Ｄ４）
４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１．２０ｇ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オール（０．９１ｍｌ）を加えた。反応物を０℃に冷却し、ヘキサメチルジシラジドカリウム（０．５Ｍのトルエン中溶液；１２．７２ｍｌ）を滴下した。反応物を室温で一晩撹拌し、ついで、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水性１ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）で分配した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄し、ついで、炭酸水素ナトリウムでｐＨ８．０に塩基性化し、酢酸エチル（３×７５ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、標題化合物（Ｄ４）を透明な油として得、これを静置して結晶化した（０．８０ｇ）。
【００６３】
記載５
４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２−トリフルオロメチル−安息香酸（Ｄ５）
４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（Ｄ４）（０．８０ｇ）を、濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）中に希釈し、１３５℃で２４時加熱した。濃硫酸（１０ｍｌ）を加え、反応物を１３５℃で６時間加熱した。ついで、反応混合物を、最小量に蒸発させ、１２．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で、ｐＨが１２になるまで処理した。混合物を濾過し、濾液を最小量に蒸発させた。ついで、濃ＨＣｌをｐＨ１になるまで加えた。混合物を蒸発させ、固体残渣をメタノールで数回抽出した。合した抽出物を蒸発させて、標題化合物（Ｄ５）白色固体として得た（０．９０ｇ）。
【００６４】
記載６
４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロライド（Ｄ６）
４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２−トリフルオロメチル−安息香酸（Ｄ５）（０．９ｇ）を、塩化チオニル（２０ｍｌ）中で２時間加熱還流した。反応混合物を最小量に蒸発させ、ＤＣＭ（３×）と共沸させて、標題化合物（Ｄ６）を白色固体として得た（１．０ｇ）。
【００６５】
記載７
Ｎ−ベンジル−５−フルオロイソインドリン（Ｄ７）
トルエン（１Ｌ）中のベンジルアミン（６４．３ｍｌ）およびトリエチルアミン（１６４ｍｌ）の溶液に、１，２−ビス（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（１６４．１ｇ）（J. Org. Chem., 1988,  53,  1775-9）を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で４時間加熱還流した。ついで、反応混合物を濾過し、固体をトルエン（３×１５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、残渣をジクロロメタン（１Ｌ）中に溶解した。この溶液を、連続して、飽和炭酸カリウム（１Ｌ）水溶液および水（０．５Ｌ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、０．５Ｌに濃縮して、氷で冷却した。不要な沈殿物を濾過し、濾液を蒸発させて、残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｄ７）を油として得た（４９．３ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）２２８（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：７．２４−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．０７−７．１２（１Ｈ，ｍ），６．８２−６．８９（２Ｈ，ｍ），３．８９（６Ｈ，ｂｒ，ｓ）
【００６６】
記載８
５−フルオロイソインドリン塩酸塩（Ｄ８）
エタノール（４７５ｍｌ）および濃塩酸（ｄ＝１．１８、２５ｍｌ）中の２０％の炭素担持水酸化パラジウム（４．０ｇ）およびＮ−ベンジル−５−フルオロイソインドリン（Ｄ７）（４４．６ｇ）の懸濁液を、水素と、５０ｐｓｉ、４５℃で、１８時間撹拌した。混合物を常温に冷却し、濾過して触媒を除去した。濾液を減圧下で蒸発して、固体を得、アセトン（３００ｍｌ）と０．５時間撹拌し、濾過して、標題化合物（Ｄ８）を固体として得た（２９．３ｇ）。１Ｈ ＮＭＲδ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．０（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．４１−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２９（２Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ）
【００６７】
記載９
Ｎ−ベンジル−４−フルオロイソインドリン（Ｄ９）
３−フルオロキシレン（５．６７ｇ）を、Ｎ−ベンジル−５−フルオロイソインドリンに関するＤ７に記載の方法を用いて標題化合物（Ｄ９）（５ｇ）に変換した。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）２２８（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：６．８２−７．４２（８Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ）
【００６８】
記載１０
４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸ペンタクロロフェニル（Ｄ１０）
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）（１ｇ）の撹拌懸濁液を、室温で、塩化オキサリル（０．５８ｍｌ）およびＤＣＭ中の１０％のＤＭＦ（３滴）で処理した。１時間後、溶液を蒸発させ、ついで、ＤＣＭ（２×１０ｍｌ）から再び蒸発させた。酸クロライドをＤＣＭ（２０ｍｌ）中に再び溶解させ、ペンタクロロフェノール（０．８９ｇ）およびトリエチルアミン（１．０２ｍｌ）で処理し、ついで、４時間撹拌し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中に溶解し、５％の炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）、水（２×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、標題化合物（Ｄ１０）（１．２ｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）２２８（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：６．８２−７．４２（８Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ）
【００６９】
記載１１
Ｎ−ベンジル−５−メトキシカルボニルイソインドリン（Ｄ１１）
４−メトキシカルボニルキシレン（５．１６ｇ）を、Ｎ−ベンジル−５−フルオロイソインドリンに関するＤ７に記載の方法を用いて、標題化合物（Ｄ１１）（４．５ｇ）に変換した。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）２６８（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：７．１４−７．９１（８Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｓ）
【００７０】
記載１２
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−５−メトキシカルボニルイソインドリン（Ｄ１２）
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の二炭酸ジｔ−ブチル（０．９ｇ）およびＮ−ベンジル−５−メトキシカルボニルイソインドリン（Ｄ１１）（２００ｍｇ）の混合物を、室温で、ポリ（メチルヒドロシロキサン）（０．６７ｍｌ）および炭素担持水酸化パラジウム（５０ｍｇ、２０％Ｐｄ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［勾配、軽油４０−６０中の５−２０％のＥｔＯＡｃ］に付して、標題化合物（Ｄ１２）（０．６４ｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）２７８（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：７．９４（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），１．５２（９Ｈ，ｓ）
【００７１】
記載１３
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−５−カルボキシイソインドリン（Ｄ１３）
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−５−メトキシカルボニルイソインドリン（Ｄ１２）（２．１１ｇ）の溶液を、１ＭのＮａＯＨで処理し、６０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨを蒸発させた。水相をジエチルエーテルで洗浄し（２×２０ｍｌ）、ついで、５％のクエン酸溶液で酸性化し、ジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合した抽出物を水（２×２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、標題化合物を得た（Ｄ１３）（１．４７ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）２６４（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：８．０２（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），１．５３（９Ｈ，ｓ）
【００７２】
記載１４
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−５−アミノカルボニルイソインドリン（Ｄ１４）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−５−カルボキシイソインドリン（Ｄ１３）（２４０ｍｇ）、ＥＤＣ（３５０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１４０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３２ｍｌ）および０．８８０アンモニア溶液（１ｍｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌し、ついで、蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）および５％のクエン酸（１０ｍｌ）間で分配した。有機層を回収し、水（１０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、標題化合物（Ｄ１４）（１５４ｍｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）２６３（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３），７．７３（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），１．５２（９Ｈ，ｓ）。
【００７３】
記載１５
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−５−シアノイソインドリン（Ｄ１５）
ピリジン（３ｍｌ）中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−５−アミノカルボニルイソインドリン（Ｄ１４）（１４０ｍｇ）の溶液を、室温で、４−トルエンスルホニルクロライド（３０５ｍｇ）で処理し、ついで、一晩撹拌した。蒸発させて、ついで、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［勾配、軽油４０−６０中の５−２０％のＥｔＯＡｃ］に付して、標題化合物（Ｄ１５）（０．６４ｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）１８９（ＭＨ＋−ｔ−Ｂｕ）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：７．５６（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ），４．７１（４Ｈ，ｍ），１．５２（９Ｈ，ｓ）
【００７４】
記載１６
５−シアノイソインドリントリフルオロ酢酸（Ｄ１６）
ＤＣＭ（３ｍｌ）中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−５−シアノイソインドリン（Ｄ１５）（１３０ｍｇ）の溶液を、室温で、ＴＦＡ（１ｍｌ）で処理し、１時間後、蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ／トルエンと蒸発させて、標題化合物を得た（Ｄ１６）（１４０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：７．７０（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｍ），４．７５（４Ｈ，ｍ）
【００７５】
記載１７
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−５−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］イソインドリン（Ｄ１７）
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−５−カルボキシイソインドリン（Ｄ１３）（３００ｍｇ）、ＥＤＣ（４４０ｍｇ）、ＨＯＡＴ（１０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．４ｍｌ）およびピロリジン（０．１１ｍｌ）の混合物を、一晩撹拌し、ついで、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［勾配、軽油４０−６０中の７０−９０％のＥｔＯＡｃ］に付して、標題化合物を得た（Ｄ１７）（３１４ｍｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３１７（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：７．４２（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｍ）３．６５（２Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｍ），１．９２（４Ｈ，ｍ），１．５２（９Ｈ，ｓ）
【００７６】
記載１８
５−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］イソインドリン塩酸塩（Ｄ１８）
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−５−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］イソインドリン（Ｄ１７）（３００ｍｇ）の溶液を、室温で、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）で１時間処理し、ついで、蒸発させた。残渣をアセトンでトリチュレートして、標題化合物を得た（Ｄ１８）（８５ｍｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）２１７（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．９５（１Ｈ，ｍ），７．５８（３Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｍ），１．８４（４Ｈ，ｍ）
【００７７】
記載１９
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−５−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］イソインドリン（Ｄ１９）
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−５−カルボキシイソインドリン（Ｄ１３）（３００ｍｇ）、ＥＤＣ（４４０ｍｇ）、ＨＯＡＴ（１０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．４ｍｌ）およびモルホリン（０．１２ｍｌ）の混合物を、一晩撹拌し、ついで、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［勾配、軽油４０−６０中の７０−９０％のＥｔＯＡｃ］に付して、標題化合物（Ｄ１９）（３１４ｍｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３３３（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：７．３０（３Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｍ），３．７０（８Ｈ，ｍ），１．５２（９Ｈ，ｓ）
【００７８】
記載２０
５−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］イソインドリントリフルオロ酢酸（Ｄ２０）
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−５−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］イソインドリン（Ｄ１９）（３００ｍｇ）の溶液を、室温で１時間、ＴＦＡ（２ｍｌ）で処理し、ついで、蒸発させた。残渣をＤＣＭ／トルエンと蒸発させて、標題化合物（Ｄ２０）（３０５ｍｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）２３３（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：１０．１０（１Ｈ，ｍ），７．２５（３Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｍ），３．５４（８Ｈ，ｍ）
【００７９】
記載２１
４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ２１）
４−フルオロベンゾニトリル（３．０ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解し、ついで、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−４−ピペリジノール（４．９８ｇ）を加えた。ついで、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中の２０重量％溶液、２４．６２ｇ）を滴下し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を最小量に蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ（２×１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ついで、クロマトグラフィー［シリカゲル、勾配、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製した。所望の生成物を含有するフラクションを蒸発させて、標題化合物（Ｄ２１）を透明な油として得、これを静置して結晶化させた（６．８３ｇ）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）
【００８０】
記載２２
４−（４−ピペリジニルオキシ）ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸（Ｄ２２）
４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ２１）（６．８３ｇ）を、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（３０ｍｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、ついで、蒸発させて、標題化合物（Ｄ２２）を黄色油として得た（７．１５ｇ−ＴＦＡ塩、加えて、１．３等量のＴＦＡ）
【００８１】
記載２３
４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ２３）
４−（４−ピペリジニルオキシ）ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸（Ｄ２２）（２．２ｇ）を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（１．９２ｍｌ）を、ついで、シクロブタノン（０．６４ｇ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１．９４ｇ）を加え、反応物を、アルゴン雰囲気下室温で、一晩撹拌した。ついで、反応混合物を、飽和炭酸カリウム溶液（３×３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、標題化合物（Ｄ２３）を白色固体として（１．９１ｇ）得た。１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｍ），２．０６（４Ｈ，ｍ），１．８７（４Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｍ）
【００８２】
記載２４
４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］安息香酸塩酸塩（Ｄ２４）
４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ２３）（１．９１ｇ）を、濃ＨＣｌ（３０ｍｌ）中に溶解し、１２０℃で２時間加熱した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、ついで、さらに５℃に冷却した。得られた白色沈殿物を濾過し、少量の水で洗浄した。ついで、固体を、減圧下５０℃で一晩乾燥させて、標題化合物（Ｄ２４）を白色粉末として得た（０．９５ｇ）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．６０（１Ｈ，ｓ），１０．９６（１Ｈ，ｓ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ），４．０９−４．６４（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．１５（３Ｈ，ｍ），２．９９−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．４８−１．６０（１０Ｈ，ｍ）
【００８３】
記載２５
４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイルクロライド塩酸塩（Ｄ２５）
４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］安息香酸塩酸塩（Ｄ２４）（０．２０ｇ）を、塩化チオニル（１０ｍｌ）中に溶解し、１．５時間加熱還流した。塩化チオニルをエバポレーションにより除去し、残渣をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）と蒸発させて、標題化合物を得た（Ｄ２５）（０．２１ｇ）。
【００８４】
記載２６
２−クロロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾニトリル（Ｄ２６）
２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（５．０ｇ）および３−（１−ピペリジニル）−１−プロパノール（３．４ｇ）を、ＤＭＳＯ（７０ｍｌ）中、アルゴン雰囲気下室温で撹拌した。ついで、水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％、１．９７６ｇ）を加え、反応物を５時間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）、水（３×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。ついで、粗生成物をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、勾配、ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ（１０％の．８８０アンモニア溶液を含有する）］により精製し、純粋な生成物を含有するフラクションを合し、蒸発させて、標題化合物（Ｄ２６）を白色固体として得た（６．２９ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）２７９／２８１（ＭＨ＋）
【００８５】
記載２７
２−クロロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２７）
２−クロロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾニトリル（Ｄ２６）（６．２９ｇ）を、エタノール（６０ｍｌ）中の１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（４５．２ｍｌ）と、７２時間加熱還流した。ついで、反応混合物を蒸発させてエタノールを除去し、水溶液を、過剰の濃塩酸で処理し、１２０℃で２時間加熱した。ついで、反応混合物を５℃に冷却し、濾過した。濾過ケークを少量の水、ついで、アセトンで洗浄し、ついで、減圧下６５℃で一晩乾燥して標題化合物（Ｄ２７）を淡褐色粉末（６．４８ｇ）として得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）２９８／２３０（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．０５（１Ｈ，ｓ），１０．８５（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．３５（６Ｈ，ｍ）
【００８６】
記載２８
２−クロロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイルクロライド塩酸塩（Ｄ２８）
２−クロロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２７）（１．０ｇ）を、塩化チオニル（２０ｍｌ）中で１．５時間加熱還流した。塩化チオニルをエバポレーションにより除去し、残渣をＤＣＭ（３×３０ｍｌ）と蒸発させて、標題化合物（Ｄ２８）（１．０ｇ）を得た。
【００８７】
記載２９
２−クロロ−４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ２９）
２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（２．６６ｇ）を用いること以外は、Ｄ２１に記載の方法を用いて、標題化合物（Ｄ２９）を白色固体として得た（５．０ｇ）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）
【００８８】
記載３０
２−クロロ−４−（４−ピペリジニルオキシ）ベンゾニトリル塩酸塩（Ｄ３０）
２−クロロ−４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ２９）（５．０ｇ）を、メタノール（１５０ｍｌ）中に溶解し、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。ついで、反応混合物を蒸発させて、標題化合物（Ｄ３０）を白色固体として得た（４．０ｇ）。
【００８９】
記載３１
２−クロロ−４−［（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ３１）
２−クロロ−４−（４−ピペリジニルオキシ）ベンゾニトリル塩酸塩（Ｄ３０）（１．５ｇ）を、ＤＣＭ（４０ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（２．２９ｍｌ）を、ついで、アセトン（０．６４ｇ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１．９４ｇ）を加え、反応物を、アルゴン雰囲気下室温で一晩撹拌した。ついで、反応混合物を飽和炭酸カリウム溶液（２×４０ｍｌ）およびブライン（４０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、標題化合物（Ｄ３１）を白色固体として得た（１．５１ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）２７９（ＭＨ＋）
【００９０】
記載３２
２−クロロ−４−［（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）オキシ］安息香酸塩酸塩（Ｄ３２）
２−クロロ−４−［（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ３１）（１．５１ｇ）を、濃ＨＣｌ中に溶解し、１日に４回、２時間毎にさらに濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えながら、１２５℃で７２時間加熱した。ついで、反応混合物を最小量に蒸発させた（トルエン（３×３０ｍｌ）と、ついで、ＭｅＯＨ／トルエン（１：１ｖｏｌ、２×３０ｍｌ）と共沸させた）。残渣をメタノール中に溶解し、アセトンを沈殿物（塩化アンモニウム）が形成するまで加え、これを濾過した。濾過ケークを最小量に蒸発させて、減圧下５０℃で一晩乾燥させて、標題化合物（Ｄ３２）を白色粉末として得た（１．６６ｇ）：ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）２９８（ＭＨ＋）
【００９１】
記載３３
２−クロロ−４−［（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイルクロライド塩酸塩（Ｄ３３）
２−クロロ−４−［（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）オキシ］安息香酸塩酸塩（Ｄ３２）（０．２０ｇ）を、塩化チオニル（１０ｍｌ）中に溶解し、１．５時間加熱還流した。塩化チオニルをエバポレーションにより除去し、残渣をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）と蒸発させて、標題化合物（Ｄ３３）（０．２１ｇ）を得た。
【００９２】
記載３４
２−クロロ−４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ３４）
２−クロロ−４−（４−ピペリジニルオキシ）ベンゾニトリル塩酸塩（Ｄ３０）（１．５ｇ）を用いること以外は、Ｄ２３の方法を用いて標題化合物（Ｄ３４）を白色固体として得た（１．５６ｇ）。１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８０），４．４３（１Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｍ），２．１５−１．５８（１０Ｈ，ｍ）
【００９３】
記載３５
２−クロロ−４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］安息香酸塩酸塩（Ｄ３５）
２−クロロ−４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ３４）（１．５６ｇ）を、濃ＨＣｌ中に溶解し、１日に４回、２時間毎にさらに濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えながら、１２５℃で７２時間加熱した。ついで、反応混合物を最小量に蒸発させた（トルエン（３×３０ｍｌ）と、ついで、ＭｅＯＨ／トルエン（１：１ｖｏｌ、２×３０ｍｌ）と共沸させた）。残渣をメタノール中に溶解し、アセトンを沈殿物（塩化アンモニウム）が形成するまで加え、これを濾過した。濾液を最小量に蒸発させて、減圧下５０℃で一晩乾燥して、標題化合物（Ｄ３５）を白色粉末として（１．２１ｇ）得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３１０（ＭＨ＋）
【００９４】
記載３６
２−クロロ−４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイルクロライド塩酸塩（Ｄ３６）
２−クロロ−４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］安息香酸塩酸塩（Ｄ３５）（０．２０ｇ）を塩化チオニル（１０ｍｌ）中に溶解し、１．５時間加熱還流した。塩化チオニルをエバポレーションにより除去し、残渣をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）と蒸発させて、標題化合物（Ｄ３６）を得た（０．２１ｇ）。
【００９５】
実施例１
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］インドリン塩酸塩（Ｅ１）
【化１２】
2006505623.tif 000013
塩化チオニル（４ｍｌ）中の４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）（１５０ｍｇ）の溶液を、１時間還流し、室温に冷却して、蒸発させた。酸クロライドをＤＣＭ（２×３ｍｌ）と蒸発させた。残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．２１ｍｌ）中に溶解し、ＤＣＭ（２ｍｌ）中のインドリン（５４ｍｇ）の撹拌溶液に室温で加えた。混合物を１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、水（３×５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ＤＣＭ中の４〜８％のＭｅＯＨ）に付した。所望の生成物を含有するフラクションを、過剰の塩化水素（ジオキサン中の４Ｍの溶液）で処理し、ついで、濃縮して、標題化合物（Ｅ１）（１２６ｍｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３６５（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．２１（１Ｈ，ｓ），６．９５−７．８１（８Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．８０−３．００（６Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．８５（６Ｈ，ｍ）
【００９６】
実施例２（方法Ａ）
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］イソインドリン塩酸塩（Ｅ２）
【化１３】
2006505623.tif 000014
４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）（１５０ｍｇ）を、実施例１（Ｅ１）に記載の方法を用いてイソインドリン（５４ｍｇ）と反応させることにより、標題化合物（Ｅ２）に変換した（収率＝１９８ｍｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３６５（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３３（１Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１（４Ｈ，ｍ），４．８６（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．８０−３．５２（６Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．８５（６Ｈ，ｍ）。
【００９７】
実施例２（方法Ｂ）
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］イソインドリン塩酸塩（Ｅ２）
ＤＣＭ（２５０ｍｌ）中の４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２（方法Ｂ）；２５ｇ）の撹拌懸濁液を、室温で、塩化オキサリル（１０．９２ｍｌ）およびＤＣＭ中の１０％のＤＭＦ（１滴）で処理した。２時間後、溶液を蒸発させ、ついで、ＤＣＭ（１００ｍｌ）およびトルエン（１００ｍｌ）と蒸発させた。酸クロライドを、ＤＣＭ（４００ｍｌ）中に溶解し、イソインドリン塩酸塩（１２．８ｇ）で処理した。撹拌混合物を氷で冷却し、トリエチルアミン（４６．４ｍｌ）を２０分にわたって加えた。混合物を室温にし、１時間撹拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２００ｍｌ）、水（２×２００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［勾配５〜９％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中の１０％の．８８０アンモニア溶液を含有）］に付した。所望の生成物を含有するフラクションを蒸発させ、ついで、ＥｔＯＨと蒸発させて、固体を得（２７．５ｇ）、これをＤＣＭ（３００ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２８．３ｍｌ）で処理し、ついで、蒸発させた。得られた固体をＥｔＯＨ／ジエチルエーテルから結晶化して、２クロップ（２８．５ｇ）を得た。この物質をＭｅＯＨ／ジエチルエーテルから再結晶して、標題化合物（Ｅ２）（２６．４ｇ）を得た。
【００９８】
実施例３
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン塩酸塩（Ｅ３）
【化１４】
2006505623.tif 000015
４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）（２９９ｍｇ）を、実施例１（Ｅ１）に記載の方法を用いて、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１３３ｍｇ）と反応させることにより、標題化合物（Ｅ３）に変換した（収率＝３７６ｍｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３７９（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．８９（１Ｈ，ｓ），７．００−７．４５（８Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７（２Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｍ），２．８９（４Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．８７（６Ｈ，ｍ）。
【００９９】
実施例４
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−５−ブロモインドリン塩酸塩（Ｅ４）
【化１５】
2006505623.tif 000016
実施例１（Ｅ１）に記載の方法を用いて、４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）（２９９ｍｇ）を、５−ブロモインドリン（１９８ｍｇ）と反応させることにより、標題化合物（Ｅ４）を得た（収率＝３７２ｍｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）４４３，４４５（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．０５（１Ｈ，ｓ），７．０１−７．８２（７Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．８７（６Ｈ，ｍ）。
【０１００】
実施例５
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］インドール塩酸塩（Ｅ５）
【化１６】
2006505623.tif 000017
塩化チオニル（４ｍｌ）中の４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）（１５０ｍｇ）の溶液を、１時間還流し、室温に冷却して、蒸発させた。酸クロライドをＤＣＭ（２×３ｍｌ）と蒸発させた。残渣をＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解し、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のインドール（５９ｍｇ）および水素化ナトリウム（４０ｍｇの油中６０％分散液）の氷冷撹拌溶液に加えた。混合物を１時間撹拌し、ついで、室温で２時間撹拌した。メタノール（２ｍｌ）を加え、混合物を蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ＤＣＭ中の４〜８％のＭｅＯＨ）に付した。必要な生成物を含有するフラクションを、過剰の塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ溶液）で処理し、濃縮して、標題化合物を得た（Ｅ５）（７２ｍｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３６３（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３０（１Ｈ，ｓ），６．７５−８．２２（１０Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８０−３．５５（６Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｍ），１．２５−１．９１（６Ｈ，ｍ）
【０１０１】
実施例６
５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−インドール塩酸塩（Ｅ６）
【化１７】
2006505623.tif 000018
実施例５（Ｅ５）に記載の方法を用いて、４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）および５−フルオロ−２−メチル−インドールから標題化合物（Ｅ６）を調製した。
【０１０２】
実施例７
５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−インドール塩酸塩（Ｅ７）
【化１８】
2006505623.tif 000019
実施例５（Ｅ５）に記載の方法を用いて、４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）および５−メトキシ−２−メチル−インドールから、標題化合物（Ｅ７）を調製した。
【０１０３】
実施例８〜１０（Ｅ８〜１０）
実施例１（Ｅ１）に記載の方法を用いて、４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）および適当なアミンから、実施例８〜１０を調製し、１Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトルのデータが、構造と一致することが示された。
【０１０４】
【表１】
2006505623.tif 000020
【０１０５】
実施例１１
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−ベンゾイル］−５−フルオロイソインドリン塩酸塩（Ｅ１１）
【化１９】
2006505623.tif 000021
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の５−フルオロイソインドリン塩酸塩（Ｄ８）（１８３ｍｇ）およびジエチルアミノエチルポリスチレン（６２６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ／ｇ）の撹拌混合物を、室温で、４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−ベンゾイルクロライド塩酸塩（２２３ｍｇ）（Ｄ３）で処理した。１時間後、反応混合物を直接クロマトグラフィー［シリカゲル、勾配、ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ（１０％の．８８０アンモニア溶液を含有する）］に付した。必要な生成物を含有するフラクションを蒸発させ、ＤＣＭに溶解し、過剰の塩化水素（ジオキサン中の４Ｍの溶液）で処理し、ついで、蒸発させた。残渣を、アセトンでトリチュレートし、濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥して、標題化合物（Ｅ１１）を得た（８０ｍｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３８３（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．２１（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．８１（４Ｈ，ｍ），４．１３．（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．９２（６Ｈ，ｍ）。
【０１０６】
実施例１２
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−ベンゾイル］−５−ニトロイソインドリン塩酸塩（Ｅ１２）
【化２０】
2006505623.tif 000022
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の５−ニトロイソインドリン（２．２７ｇ）（Fraenkel, Chem Ber 1900, 33, 2811）および４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−ベンゾイルクロライド塩酸塩（３．３５ｇ）（Ｄ３）氷冷撹拌混合物を、トリエチルアミン（５．５６ｍｌ）を滴下して処理した。反応混合物を室温にして、１時間撹拌し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、水（３×５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。クロマトグラフィー［シリカゲル，勾配、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨ（１０％の．８８０アンモニア溶液を含有する）］に付して、遊離塩基を得た（２．９２ｇ）。ＤＣＭ（２ｍｌ）中の試料（４７ｍｇ）を、ジオキサン中の過剰の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて、標題化合物（Ｅ１２）を得た（５１ｍｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）４１０（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．２０（１Ｈ，ｓ），８．２５（２Ｈ，ｍ），７．６２（３Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．９５（４Ｈ，ｍ），４．１４．（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．９２（６Ｈ，ｍ）
【０１０７】
実施例１３
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−ベンゾイル］−５−アミノイソインドリン塩酸塩（Ｅ１３）
【化２１】
2006505623.tif 000023
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＮ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−ベンゾイル］−５−ニトロイソインドリン（Ｅ１２）（０．５ｇ）の撹拌溶液を、塩化チタン（ＩＩＩ）（塩酸中、５．６３ｍｌの３０％ｗ／ｖ溶液）で処理した。３時間後、ＥＤＴＡ（２．８５ｇ）および水（１００ｍｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。混合物を炭酸カリウムで塩基性にし、ＤＣＭ（２×７５ｍｌ）で抽出した。合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。クロマトグラフィー［シリカゲル、勾配、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨ（１０％の．８８０アンモニア溶液を含有する）］に付して、遊離塩基を得た（４３０ｍｇ）。ＤＣＭ（２ｍｌ）中の試料（２５ｍｇ）を、ジオキサン中の過剰の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて、標題化合物（Ｅ１３）（２６ｍｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３８０（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．４１（１Ｈ，ｓ），９．８０（２Ｈ，ｂｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０９−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．８５（４Ｈ，ｍ），４．１０．（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．９５（６Ｈ，ｍ）
【０１０８】
実施例１４
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−ベンゾイル］−５−（１−スクシンイミド）−イソインドリン塩酸塩（Ｅ１４）
【化２２】
2006505623.tif 000024
無水コハク酸（７９ｍｇ）およびＮ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−ベンゾイル］−５−アミノイソインドリン塩酸塩（Ｅ１３）（１５０ｍｇ）の撹拌混合物を、１５０℃で２時間溶融させた。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）間で分配した。有機層を水（２×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をＤＣＭ中に溶解し、ジオキサン中の過剰の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させた。ＥｔＯＨ／ジエチルエーテルから結晶化して、標題化合物（Ｅ１４）（９０ｍｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）４６２（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．１５（１Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０８−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．８７（４Ｈ，ｍ），４．１３．（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．０９−３．５２（８Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．８８（６Ｈ，ｍ）
【０１０９】
実施例１５
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−ベンゾイル］−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−イソインドリン塩酸塩（Ｅ１５）
【化２３】
2006505623.tif 000025
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のジエチルアミノメチルポリスチレン（２４７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ／ｇ）およびＮ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−ベンゾイル］−５−アミノイソインドリン塩酸塩（Ｅ１３）（１５０ｍｇ）の撹拌混合物を、４−ブロモブタノイルクロライド（０．０５ｍｌ）で、３０分間室温で処理した。混合物を濾過し、蒸発させた。残渣をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中、１８ｍｇの６０％の懸濁液）で処理し、２時間撹拌した。さらに水素化ナトリウム（１８ｍｇ）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）間で分配した。有機層を水（２×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。クロマトグラフィー［シリカゲル、勾配、ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ（１０％の．８８０アンモニア溶液を含有する）］の後、必要とする生成物を含有するフラクションを蒸発させ、ついで、ＤＣＭ中に溶解し、ジオキサン中の過剰の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させた。ＥｔＯＨ／ジエチルエーテルから結晶化して、標題化合物（Ｅ１５）を調製した（７７ｍｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）４４８（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．１５（１Ｈ，ｓ），７．６０（４Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．８０（４Ｈ，ｍ），４．１３．（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．５８（６Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．９０（６Ｈ，ｍ）
【０１１０】
実施例１６
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル］イソインドリン塩酸塩（Ｅ１６）
【化２４】
2006505623.tif 000026
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロライド（Ｄ６）（１５０ｍｇ）の溶液を、イソインドリン（０．０４６ｍｌ）およびジエチルアミノメチルポリスチレン（０．６０ｇ；３．２ｍｍｏｌ／ｇ）に加えた。混合物を１６時間撹拌し、ついで、シリカゲルカラムに直接加えた、ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ（１０％０．８８０アンモニア溶液を調製した）で溶出した。単離した有機塩基をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン溶液（１ｍｌ）で１０分間撹拌しながら処理した。混合物を濃縮し、残渣をトルエン（３×１０ｍｌ）と共沸させ、ついで、減圧下５０℃で乾燥し、ベージュの固体（０．０９４ｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）４３３（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．９６（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ），７．４６−７．２３（６Ｈ，ｍ），４．８２（２Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．３８（６Ｈ，ｍ）
【０１１１】
実施例１７
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（Ｅ１７）
【化２５】
2006505623.tif 000027
実施例１に記載の方法を用いて、４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイルクロライド塩酸塩（Ｄ３）（０．２０ｇ）および６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（ＷＯ９８／５０３６３）（０．１５ｇ）から、標題化合物を調製し、白色固体として単離した（０．１３ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）４０４（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．２０（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４５（３Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９），３．６８（２Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｍ），２．９０（４Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．３７（６Ｈ，ｍ）
【０１１２】
実施例１８
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（Ｅ１８）
【化２６】
2006505623.tif 000028
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイルクロライド塩酸塩（Ｄ３）（０．１４ｇ）の溶液を、７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（ＷＯ９８／５０３６４）（０．０８ｇ）およびジエチルアミノメチルポリスチレン（０．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ／ｇ）に加えた。混合物を１６時間撹拌し、ついで、シリカカラムに直接充填し、ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ（１０％の０．８８０アンモニア溶液を含有する）で溶出した。単離した有機塩基をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン溶液（１ｍｌ）で、１０分間撹拌しながら、処理した。混合物を濃縮し、残渣をトルエン（３×１０ｍｌ）で共沸し、ついで、エタノール／ジエチルエーテルから結晶化し、減圧下で１６時間８０℃で乾燥し、標題化合物（Ｅ１８）をベージュの固体として得た（０．０３ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）４０４（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．９１（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４２（３Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），４．７３（２Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｍ），２．９３（４Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．４１（６Ｈ，ｍ）
【０１１３】
実施例１９
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩（（Ｅ１９）
【化２７】
2006505623.tif 000029
実施例１に記載の方法を用いて、４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイルクロライド塩酸塩（Ｄ３）（０．２０ｇ）および２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（ＷＯ００／２１９５１）（０．８９ｇ）から標題化合物を調製し、白色固体として単離した（０．１６ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３９３（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．６８（１Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１４（４Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８１−３．４５（６Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｍ），２．９０（６Ｈ，ｍ），２．１７（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．３７（６Ｈ，ｍ）
【０１１４】
実施例２０
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−７−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩（Ｅ２０）
【化２８】
2006505623.tif 000030
実施例１に記載の方法を用いて、４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイルクロライド塩酸塩（Ｄ３）（０．２０ｇ）および７−メタンスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（ＷＯ００／２１９５１）（０．１７ｇ）から、標題化合物を調製し、白色固体として単離した（０．２４ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）４７１（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．８３（１Ｈ，ｓ），７．７１（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７１−３．４５（６Ｈ，ｍ），３．１８（６Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ）２．８７（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．３７（６Ｈ，ｍ）
【０１１５】
実施例２１〜４９（Ｅ２１〜Ｅ４９）
実施例１１（Ｅ１１）に記載の方法を用いて、４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイルクロライド塩酸塩（Ｄ３）および適当なアミンから実施例２１〜４９を調製し、構造に一致した１Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
【０１１６】
【表２】
2006505623.tif 000031
【０１１７】
【表３】
2006505623.tif 000032
【０１１８】
【表４】
2006505623.tif 000033
【０１１９】
実施例５０〜５３（Ｅ５０〜５３）
実施例１１（Ｅ１１）に記載の方法を用いて、４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイルクロライド塩酸塩（Ｄ３）および適当なアミンから実施例５０〜５３を調製し、構造と一致する１Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトルのデータを示した。
【０１２０】
【表５】
2006505623.tif 000034
【０１２１】
実施例５４
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩（Ｅ５４）
【化２９】
2006505623.tif 000035
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）（１５０ｍｇ）の撹拌懸濁液を、室温で、塩化オキサリル（０．１ｍｌ）およびＤＣＭ中の１０％ＤＭＦ（１滴）を加えた。１時間後、溶液を蒸発させ、ついで、ＤＣＭ（２×５ｍｌ）と蒸発させた。酸クロライドをＤＣＭ（１０ｍｌ）で溶解し、７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（１０４ｍｇ）およびジエチルアミノメチルポリスチレン（３．２ｍｍｏｌ／ｇ、６２６ｍｇ）で処理した。一晩撹拌した後、混合物をシリカゲルのフラッシュカラムに直接充填した［勾配、ＤＣＭ中の４〜１０％ＭｅＯＨ（１０％の．８８０アンモニア溶液を含有する）］。必要なフラクションを蒸発し、ついで、ＤＣＭ中に溶解し、ジオキサン中の過剰の４ＭのＨＣｌで処理した。標題化合物（Ｅ５４）（１３７ｍｇ）を、アセトンから結晶化して得た（１３７ｍｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）４１８（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３４（１Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｍ），７．３５（３Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．７０−３．８５（１４Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｍ），１．７９（５Ｈ，ｍ），１．４１（１Ｈ，ｍ）
【０１２２】
実施例５５
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−４−フルオロイソインドリン塩酸塩（Ｅ５５）
【化３０】
2006505623.tif 000036
ＩＰＡ（１０ｍｌ）中の４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸ペンタクロロフェニル（Ｄ１０）（５００ｍｇ）およびＮ−ベンジル−４−フルオロイソインドリン（Ｄ９）（２００ｍｇ）の混合物を、室温で、ポリ（メチルヒドロシロキサン）（０．１６ｍｌ）および炭素担持水酸化パラジウム（３０ｍｇ、２０％Ｐｄ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、水（２×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［勾配、ＤＣＭ中の２〜８％のＭｅＯＨ（１０％の．８８０アンモニア溶液を含有）］に付した。必要なフラクションを蒸発し、ついで、ＤＣＭ中に溶解し、ジオキサン中の過剰の４ＭのＨＣｌで処理した。標題化合物（Ｅ５５）（６５ｍｇ）を、アセトンから結晶化することにより得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３８３（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．１５（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．６５（７Ｈ，ｍ），４．８９（４Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｍ），１．７９（５Ｈ，ｍ），１．４２（１Ｈ，ｍ）
【０１２３】
実施例５６
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−５−シアノイソインドリン塩酸塩（Ｅ５６）
【化３１】
2006505623.tif 000037
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）（１５０ｍｇ）の撹拌懸濁液を、室温で、塩化オキサリル（０．１ｍｌ）およびＤＣＭ中の１０％のＤＭＦ（１滴）で処理した。１時間後、溶液を蒸発させ、ついで、ＤＣＭ（２×５ｍｌ）と蒸発させた。酸クロライドをＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、５−シアノイソインドリントリフルオロ酢酸（Ｄ１６）（１４０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．３ｍｌ）で処理し、ついで、一晩撹拌し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、水（２×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー［勾配、ＤＣＭ中の２〜８％のＭｅＯＨ（１０％の．８８０アンモニア溶液を含有する）］に付した。必要なフラクションを蒸発させ、ついで、ＤＣＭ中に溶解し、ジオキサン中の過剰の４ＭのＨＣｌで処理した。標題化合物（Ｅ５６）（６０ｍｇ）を、アセトンから結晶化して得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３９０（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．２２（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．９０（５Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．８９（４Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｍ），１．７９（５Ｈ，ｍ），１．４０（１Ｈ，ｍ）
【０１２４】
実施例５７
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−５−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］イソインドリン塩酸塩（Ｅ５７）
【化３２】
2006505623.tif 000038
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）（１０１ｍｇ）の撹拌懸濁液を、室温で、塩化オキサリル（０．０６ｍｌ）およびＤＣＭ中の１０％のＤＭＦ（１滴）で処理した。１時間後、溶液を蒸発させ、ついで、ＤＣＭ（２×５ｍｌ）と蒸発させた。酸クロライドをＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、５−［（ピロリジン−１イル）カルボニル］イソインドリン塩酸塩（Ｄ１８）（８５ｍｇ）およびジエチルアミノメチルポリスチレン（３．２ｍｍｏｌ／ｇ、４２１ｍｇ）で処理した。一晩撹拌した後、混合物をシリカゲルのフラッシュカラムに直接充填した［勾配、ＤＣＭ中の６〜９％ＭｅＯＨ（１０％の．８８０アンモニア溶液）］。必要とするフラクションを蒸発させ、ついで、ＤＣＭ中に溶解し、ジオキサン中の過剰の４ＭのＨＣｌで処理した。標題化合物（Ｅ５７）（１３７ｍｇ）を、アセトンから結晶化することにより得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３９０（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．０９（１Ｈ，ｍ），７．００−７．６４（７Ｈ，ｍ），４．８６（４Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．３７（４Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｍ），１．８２（１１Ｈ，ｍ），１．４１（１Ｈ，ｍ）。
【０１２５】
実施例５８
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−５−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］イソインドリン塩酸塩（Ｅ５８）
【化３３】
2006505623.tif 000039
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）（２６２ｍｇ）の撹拌懸濁液を、室温で、塩化オキサリル（０．１５ｍｌ）およびＤＣＭ中の１０％のＤＭＦ（１滴）で処理した。
１時間後、溶液を蒸発させ、ついで、ＤＣＭ（２×５ｍｌ）と蒸発させた。酸クロライドをＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、５−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］イソインドリントリフルオロ酢酸（Ｄ２０）（３０５ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．６１ｍｌ）で処理し、一晩撹拌し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、水（２×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラム付した［勾配、ＤＣＭ中の６〜９％のＭｅＯＨ（１０％の．８８０アンモニア溶液を含有する）］。必要とするフラクションを蒸発させ、ついで、ＤＣＭ中に溶解し、ジオキサン中の過剰の４ＭのＨＣｌで処理した。標題化合物（Ｅ５８）（１７０ｍｇ）を、ＥｔＯＨ／ジエチルエーテルから結晶化することにより得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）４７８（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３２（１Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｄＪ＝８．８Ｈｚ），７．３３−７．４９（５Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．８６（４Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４５（８Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｍ），１．８０（５Ｈ，ｍ），１．４１（１Ｈ，ｍ）
【０１２６】
実施例５９
Ｎ−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル｝イソインドリン塩酸塩（Ｅ５９）
【化３４】
2006505623.tif 000040
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイルクロライド塩酸塩（Ｄ２５）（０．２５ｇ）およびジエチルアミノメチルポリスチレン（３．２ｍｍｏｌ／ｇ、１．１３ｇ）の撹拌混合物を、室温で、イソインドリン（０．０９８ｇ）で処理し、１６時間撹拌した。反応混合物を、直接クロマトグラフィーに付した［シリカゲル、勾配、ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ（１０％の．８８０アンモニア溶液を含有する）］。必要な生成物を含有するフラクションを蒸発し、ＤＣＭ中に溶解し、過剰な塩化水素（ジエチルエーテル中の１Ｍの溶液）で処理し、ついで、濃縮した。残渣をアセトンから結晶化して、標題化合物（Ｅ５９）を白色粉末として得た（２２０ｍｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３７７（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．６２（１Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｍ），４．８２（４Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．５８．（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．２０（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｍ），２．３８−１．６２（１０Ｈ，ｍ）
【０１２７】
実施例６０
Ｎ−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル｝−５−フルオロ−イソインドリン塩酸塩（Ｅ６０）
【化３５】
2006505623.tif 000041
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイルクロライド塩酸塩（Ｄ２５）（０．２０ｇ）およびジエチルアミノメチルポリスチレン（３．２ｍｍｏｌ／ｇ、０．８０ｇ）の撹拌混合物を、室温で、５−フルオロイソインドリン（０．１０１ｇ）で処理し、１６時間撹拌した。反応混合物を直接クロマトグラフィー［シリカゲル、勾配、ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ（１０％の．８８０アンモニア溶液を含有する）］に付した。必要な生成物を含有するフラクションを蒸発させ、ＤＣＭに溶解し、過剰の塩化水素（１Ｍのジエチルエーテル溶液）で処理し、ついで、濃縮した。残渣をアセトンから結晶化して、標題化合物（Ｅ６０）を白色粉末として得た（１５０ｍｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３９５（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．６０（１Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．０６（５Ｈ，ｍ），４．８５（４Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．２０（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），２．４１−１．６２（１０Ｈ，ｍ）
【０１２８】
実施例６１
Ｎ−［２−クロロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］イソインドリン塩酸塩（Ｅ６１）
【化３６】
2006505623.tif 000042
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の２−クロロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイルクロライド塩酸塩（Ｄ２８）（０．１０ｇ）およびジエチルアミノメチルポリスチレン（３．２ｍｍｏｌ／ｇ、０．８ｇ）の撹拌混合物を、室温で、イソインドリン（０．０３１ｇ）で処理し、１６時間撹拌した。反応混合物を、直接クロマトグラフィーに付した［シリカゲル、勾配、ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ（１０％の．８８０アンモニア溶液を含有する）］。必要な生成物を含有するフラクションを蒸発させ、ＤＣＭ中に溶解し、過剰の塩化水素（ジエチルエーテル中の１Ｍの溶液）で処理し、ついで、濃縮した。残渣をアセトンから結晶化し、標題化合物（Ｅ６１）を白色固体として得た（０．０８３ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３９９／４０１（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．９０（１Ｈ，ｓ），７．４１（２Ｈ，ｍ），７．２８（３Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．３０（６Ｈ，ｍ）
【０１２９】
実施例６２
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル｝イソインドリン塩酸塩（Ｅ６２）
【化３７】
2006505623.tif 000043
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の２−クロロ−４−［（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイルクロライド塩酸塩（Ｄ３３）（０．２０ｇ）およびジエチルアミノメチルポリスチレン（３．２ｍｍｏｌ／ｇ、１．０ｇ）の撹拌混合物を、イソインドリン（０．０８ｇ）で処理し、１６時間撹拌した。反応混合物を、直接クロマトグラフィー［シリカゲル、勾配、ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ（１０％の．８８０アンモニア溶液を含有する）］に付した。必要な生成物を含有するフラクションを蒸発させ、ＤＣＭ中に溶解し、過剰の塩化水素（ジエチルエーテル中に１Ｍ溶液）で処理し、ついで、濃縮した。残渣をアセトンから結晶化して、標題化合物（Ｅ６２）を白色固体として得た（０．０９ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３９９／４０１（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９０（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．１０（６Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｍ），４．８２−４．５１（３Ｈ，ｍ），４．３９（３Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｍ），２．１１−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．１７（６Ｈ，ｍ）
【０１３０】
実施例６３
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル｝−５−フルオロ−イソインドリン塩酸塩（Ｅ６３）
【化３８】
2006505623.tif 000044
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の２−クロロ−４−［（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイルクロライド塩酸塩（Ｄ３３）（０．２０ｇ）およびジエチルアミノメチルポリスチレン（３．２ｍｍｏｌ／ｇ、１．０ｇ）の撹拌混合物を、室温で、５−フルオロイソインドリン塩酸塩（Ｄ８）（０．１０ｇ）で処理し、１６時間撹拌した。反応混合物を、直接クロマトグラフィーに付した［シリカゲル、勾配、ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ（１０％の．８８０アンモニア溶液を含有する）］。必要とする生成物を含有するフラクションを蒸発させ、ＤＣＭ中に溶解し、過剰な塩化水素（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液）で処理し、ついで、濃縮した。残渣を、アセトンから結晶化して、標題化合物（Ｅ６３）を白色固体として得た（０．０９ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）４１７／４１９（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．８０（１Ｈ，ｓ），７．２２−６．８１（６Ｈ，ｍ），４．７０−４．３９（３Ｈ，ｍ），４．２５（３Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．１０−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．０６（６Ｈ，ｍ）
【０１３１】
実施例６４
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル｝イソインドリン
塩酸塩（Ｅ６４）
【化３９】
2006505623.tif 000045
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の２−クロロ−４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイルクロライド塩酸塩（Ｄ３６）（０．２０ｇ）およびジエチルアミノメチルポリスチレン（３．２ｍｍｏｌ／ｇ、１．０ｇ）中の撹拌混合物を、イソインドリン（０．０８ｇ）で処理し、１６時間撹拌した。反応混合物を直接クロマトグラフィーに付した［シリカゲル、勾配、ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ（１０％の．８８０アンモニア溶液を含有する）］。必要な生成物を含有するフラクションを蒸発させ、ＤＣＭに溶解し、過剰の塩化水素（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液）で処理し、濃縮した。残渣をアセトンから結晶化して、標題化合物を白色固体として得た（０．０８ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）４１１／４１３（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．５５（１Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．２７（４Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｍ），４．８９−４．６８（３Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．１８（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），２．４０−１．６３（１０Ｈ，ｍ）
【０１３２】
実施例６５
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル｝−５−フルオロ−イソインドリン塩酸塩（Ｅ６５）
【化４０】
2006505623.tif 000046
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の２−クロロ−４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイルクロライド塩酸塩（Ｄ３６）（０．２０ｇ）およびジエチルアミノメチルポリスチレン（３．２ｍｍｏｌ／ｇ、０．８ｇ）の撹拌混合物を、室温で、５−フルオロイソインドリン塩酸塩（Ｄ８）（０．１０ｇ）で処理し、１６時間撹拌した。反応混合物を直接クロマトグラフィーに付した［シリカゲル、勾配、ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ（１０％の．８８０アンモニア溶液を含有する）］。必要な生成物を含有するフラクションを蒸発させ、ＤＣＭ中に溶解し、過剰な塩化水素（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液）で処理し、ついで、濃縮した。残渣をアセトンから結晶化して標題化合物（Ｅ６５）を白色固体として得た（０．１４ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）４３０／４３２（ＭＨ＋）：１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．４８（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．０６（６Ｈ，ｍ），４．８８−４．６０（３Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．１８（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．３８−１．６４（１０Ｈ，ｍ）
【０１３３】
前駆体の調製
上記実施例の調製におけるある種の前駆体は、下記参考文献により調製した：
置換イソインドリン：５−フルオロイソインドリン（W. Adcock et al., Aust J Chem 1976, 29, 2571）、５−メトキシイソインドリンおよび５−トリフルオロメトキシイソインドリン（N E Austin et al., Bioorg Med Chem Lett., 2001, 11, 5, 685）、５−ニトロイソインドリン（Fraenkel, Chem Ber 1900, 33, 2811）
置換１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン：６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（WO9850363, SmithKline Beecham）、７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（WO9850364, SmithKline Beecham）。さらなる置換１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの調製：G E Stocker, Tet. Lett., 1996, 37 (31), 5453。
置換ベンゾアゼピン：７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、７−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンおよび７−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（ＷＯ００２１９５１、SmithKline Beecham, N E Austin et al., Bioorg Med Chem Lett., 2000, 10, 22, 2553）。１−アリール−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（J. Med Chem., 1986, 29 (11), 2315）。
【０１３４】
略号
Ｂｏｃ          ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ｈ              時間
ｍｉｎ          分
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＭｅＯＨ        メタノール
ｒｔ            室温
ＤＣＣ          ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＩＰＡ          イソプロパノール
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＨＯＢＴ        １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥＤＣ          １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
【０１３５】
限定するものではないが、本明細書に示される特許および特許出願を含むすべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【０１３６】
生物学的データ
ヒスタミンＨ３受容体を含有する膜調製物は、以下の方法に従って調製することができる：
【０１３７】
（ｉ）ヒスタミンＨ３細胞株の生成
ヒトヒスタミンＨ３遺伝子をコードするＤＮＡ（Huvar, A. et al. (1999) Mol. Pharmacol. 55(6), 1101-1107）を、ホールディングベクター、ｐＣＤＮＡ３．１ ＴＯＰＯ（InVitrogen）にクローン化し、そのｃＤＮＡを、プラスミドＤＮＡを酵素ＢａｍＨ１およびＮｏｔ−１で制限消化することによりこのベクターから単離し、同様の酵素で消化した誘導発現ベクターｐＧｅｎｅ（InVitrogen）に連結させた。ＧｅｎｅＳｗｉｔｃｈ（登録商標）システム（トランス遺伝子発現を、誘導物質の非存在下で停止させ、存在下で進行させるシステム）を、米国特許第：５，３６４，７９１；５，８７４，５３４；および５，９３５，９３４号に記載のように行った。連結したＤＮＡを、コンピテントＤＨ５α Ｅ． ｃｏｌｉ 宿主細菌細胞に形質転換し、Zeocin（登録商標）（ｐＧｅｎｅおよびｐＳｗｉｔｃｈにおいて存在するｓｈ ｂｌｅ遺伝子を発現する細胞の選択を可能にする抗生物質）を含有するＬｕｒｉａ Ｂｒｏｔｈ（ＬＢ）アガーに５０μｇ／ｍｌで平板培養した。再び連結したプラスミドを含有するコロニーを、制限分析により同定した。ｐＧｅｎｅＨ３プラスミドを含有する宿主細菌細胞の培養物（２５０ｍｌ）から、哺乳類細胞に形質転換するためのＤＮＡを調製し、ＤＮＡ調製キット（Qiagen Midi-Prep）を用いて業者（Qiagen）の説明通りに単離した。
【０１３８】
前もってｐＳｗｉｔｃｈ調製プラスミド（InVitrogen）でトランスフェクトしたｃｈｏ Ｋ１ 細胞を、使用する２４時間前に、１０％ｖ／ｖの透析したウシ胎児血清、Ｌ−グルタミンおよびハイグロマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を補足したＨａｍｓ Ｆ１２（GIBCOBRL, Life Technologies）培地を含有する完全培地中のＴ７５フラスコあたり２×１０６細胞で播種した。プラスミドＤＮＡを、リポフェクタミンを用いて、業者（InVitrogen）の指示に従って細胞にトランスフェクトした。トランスフェクションから４８時間後、細胞を、Ｚｅｏｃｉｎ（登録商標）（５００μｇ／ｍｌ）を補足した完全培地で平板培養した。
【０１３９】
精選の１０〜１４日後、１０ｎＭのミフェプリストン（InVitrogen）を培地に加えて受容体の発現を誘発した。誘発の１８時間後、細胞を、エチレンジアミンテトラ−酢酸（ＥＤＴＡ；１：５０００；InVitrogen）を用いてフラスコから取り出し、リン酸塩緩衝化セイライン（ｐＨ７．４）で数回洗浄し、最小必須培地（ＭＥＭ）を含有し、フェノールレッド不含の、イーグル塩および３％のＦｏｅｔａｌ Ｃｌｏｎｅ ｌｌ（Hyclone）を補足したソーティング培地に懸濁した。約１×１０７の細胞を、ヒスタミンＨ３受容体のＮ−末端ドメインに対してウサギポリクローナル抗体（４ａ）で染色し、６０分間氷上でインキュベートし、ついで、ソーティング培地で２回洗浄することにより、受容体発現に関して試験した。細胞を、Ａｌｅｘａ ４８８蛍光マーカー（Molecular Probes）とコンジュゲートしたヤギ抗ウサギ抗体と氷上で６０分間インキュベートすることにより、受容体結合抗体を検出した。さらにソーティング培地で２回洗浄した後、細胞を５０μｍのＦｉｌｃｏｎ（登録商標）（BD Biosciences）で濾過し、ついで、自動細胞析出装置を備えたＦＡＣＳ Ｖａｎｔａｇｅ ＳＥ フローサイトメーターで分析した。対照細胞は、同様の方法で処理した非誘発細胞である。確実に染色した細胞を、５００μｇ／ｍｌのＺｅｏｃｉｎ（登録商標）を含有する完全培地を含有する９６−ウェルプレートに単一の細胞として仕分け、抗体により受容体発現を分析し、リガンド結合研究を行った。一のクローン、３Ｈ３が、膜調製のために選択された。
【０１４０】
（ｉｉ）培養した細胞からの膜調製物
すべての工程を４℃で、かつ試薬を前もって冷却して行った。細胞ペレットを、１０−４Ｍのロイペプチン（Leupeptin）（アセチル−ロイシル−ロイシル−アルギナル；Sigma L2884）、２５μｇ／ｍｌのバシトラシン（Bbacitracin）（Sigma B0125）、１ｍＭのエチレンジアミンテトラ−酢酸（ＥＤＴＡ）、１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオライド（ＰＭＳＦ）および２×１０−６ＭのペプスタインＡ（ pepstain A）（Sigma）を補足した、５０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．４０）を含有する１０倍の量の緩衝液Ａ２に懸濁する。ついで、１リットルのガラスワーリング・ブレンダーでの２×１５秒バーストにより細胞を均質化し、ついで、５００ｇで２０分間遠心分離した。ついで、上清を４８，０００ｇで３０分間遠心分離に付した。このペレットを、４倍の量のＡ２に、５秒間渦流により懸濁し、ついで、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザー（１０〜１５ストローク）で均質化した。この時点で、調製物を、ポリプロピレンチューブに分けて−７０℃で保護した。
【０１４１】
本発明の化合物を、インビトロでの生物学的活性に関して、以下のアッセイに従って試験した：
（Ｉ）ヒスタミンＨ３結合アッセイ
アッセイする各々の化合物を、白壁で透明な底の９６ウェルプレートに添加した：
（ａ）１０μｌの試験化合物（または１０ｍＭの最終濃度で１０μｌのヨウドフェンプロピット（iodophenpropit）（公知のヒスタミンＨ３アンタゴニスト））を、１０％のＤＭＳＯ中に必要な濃度に希釈した；
【０１４２】
（ｂ）１０μｌの１２５Ｉ４−［３−（４−ヨウドフェニルメトキシ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾリウム（ヨウドプロキシファン）（Amersham；１．８５ＭＢｑ／μｌまたは５０μＣｉ／ｍｌ；比活性度、約２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液（ＴＲＩＳ）（ｐＨ７．４）、０．５ｍＭのエチレンジアミンテトラ−酢酸（ＥＤＴＡ））中に２００ｐＭに希釈し、最終濃度２０ｐＭとした；および
【０１４３】
（ｃ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ型ＷＧＡ−ＰＶＴを、１００ｍｇ／ｍｌで、アッセイ緩衝液中に懸濁し、ついで、膜（上記した方法に従って調製した）と混合し、アッセイ緩衝液中に希釈して、ウェルあたり７．５μｇ蛋白質および０．２５ｍｇのビーズを含有する最終用量８０μｌにすることにより、８０μのｌビーズ／膜混合物を調製した−混合物は、室温にて６０分間ローラーで予備混合した。
【０１４４】
プレートを、５分間振盪させ、ついで、室温にて３〜４時間静置し、ついで、Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターで、１分標準化トリチウムカウントプロトコールで読み取った。データを、４−パラメータのロジスティック方程式を用いて分析した。
【０１４５】
（ＩＩ）ヒスタミンＨ３機能的アンタゴニストアッセイ
アッセイする各々の化合物を、白壁で透明な底の９６ウェルプレートに添加した：
（ａ）１０μｌの試験化合物（または非特異的結合対照としての１０μｌのグアノシン５’−トリホスフェート（ＧＴＰ）（Ｓｉｇｍａ））を、アッセイ緩衝液（２０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）＋１００ｍＭＮａＣｌ＋１０ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４ＮａＯＨ）中に必要な濃度に希釈した；
【０１４６】
（ｂ）６０μｌのビーズ／膜／ＧＤＰ混合物を、小麦胚芽レクチン−ポリビニルトルエン（ＷＧＡ−ＰＶＴ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを、１００ｍｇ／ｍｌで、アッセイ緩衝液中に懸濁し、ついで、膜（上記方法に従って調製した）と混合し、アッセイ緩衝液中に希釈して、ウェルあたり１０μｇの蛋白質および０．５ｍｇのビーズを含有する６０μｌの最終容量とした−混合物は、プレートに添加する直前にローラーで４℃で３０分間予備混合し、１０μＭの最終濃度のグアノシン５’ジホスフェート（ＧＤＰ）（Sigma；アッセイ緩衝液中に希釈した）を加えた；
プレートを、３０分間振盪させて、室温でインキュベートし、アンタゴニストと受容体／ビーズを平衡化させ、ついで：
【０１４７】
（ｃ）最終濃度０．３μＭの１０μｌのヒスタミン（Ｔｏｃｒｉｓ）；および
（ｄ）アッセイ緩衝液中に１．９ｎＭに希釈して最終濃度０．３８ｎＭとした２０μｌのグアノシン５’［γ３５−Ｓ］チオトリホスフェート、トリエチルアミン塩（Amersham；放射活性濃度＝３７ｋＢｑ／μｌまたは１ｍＣｉ／ｍｌ；特異活性１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）
を加えた。
【０１４８】
ついで、プレートを室温にて３０分振盪器でインキュベートし、ついで、５分間１５００ｒｐｍで遠心分離した。遠心分離が完了して３〜６時間後に、プレートを、Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターで、１分標準化トリチウムカウントプロトコールで読み取った。データを、４−パラメータのロジスティック方程式を用いて分析した。基底活性は、最小、すなわち、ヒスタミンをウェルに加えずに得られるものを用いた。
【０１４９】
結果
実施例Ｅ１〜Ｅ４９の化合物を、ヒスタミンＨ３機能的アンタゴニストアッセイで試験し、７．５以上のｐＫｂ値を示した。特に、実施例Ｅ１〜２、Ｅ４〜１２、Ｅ１５〜１９、Ｅ２１〜３１、Ｅ３３、Ｅ３５〜３６、Ｅ３８〜３９、Ｅ４１〜４２、Ｅ４４〜４５、Ｅ４７、Ｅ５０〜５１、Ｅ５４〜５５、Ｅ５９〜６１およびＥ６４〜６５は、８．５以上のｐＫｂ値を示した。
【国際調査報告】
2006505623.tif 000054
2006505623.tif 000055
2006505623.tif 000056
2006505623.tif 000057
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