(57)【要約】本発明は、一般式(I)の化合物【化１】2006506425.tif 000009（式中、R1、R2、R3及びR4基は請求項及び明細書中に示した意味を有することができる）、その製造方法及び薬剤としてのその使用に関する。特に炎症性及び閉塞性気道疾患の治療方法に関する。
2006506425.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物。
【化１】
2006506425.tif 000008
(式中、nは1、2または3のいずれかを表し、
R1は-C1-C4-アルキルを表し、
R2、R3及びR4は同一でも異なっていてもよく、水素、-C1-C4-アルキル、-OH、-O-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキレン-ハロゲン、-C1-C4-アルキレン-OH、-C1-C4-アルキレン-O-C1-C4-アルキル、-CF3、-CHF2、-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、ハロゲン、-COOH、-COO-C1-C4-アルキル、-NHCO-C1-C4-アルキル、-NHSO2-C1-C4-アルキル、-SO2NH2のいずれかを表す。）
【請求項２】
式中、nが1または2を表し、
R1がメチルもしくはエチルを表し、
R2、R3及びR4は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、-OH、メトキシ、エトキシ、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2CH2F、−CH2CH2Cl、-CH2CH2Br、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2Oメチル、−CH2CH2Oメチル、−CH2Oエチル、-CH2CH2Oエチル、-CF3、-CHF2、-NH2、-NHメチル、-NHエチル、-N(メチル)2、-N(エチル)2、フッ素、塩素、臭素、-COOH、−COOメチル、-COOエチル、-NHCO-メチル、−NHCO-エチル、-NHSO2-メチル、-NHSO2-エチルのいずれかで表される、請求項1記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
式中、nが1または2を表し、
R1がメチルもしくはエチルを表し、
R2、R3及びR4は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、-OH、メトキシ、エトキシ、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2Oメチル、−CH2CH2Oメチル、−CH2Oエチル、-CH2CH2Oエチル、-CF3、-CHF2のいずれかで表される、請求項1または2に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
式中、nが1または2、好ましくは1を表し、
R1がメチルもしくはエチルを表し、
R2、R3及びR4は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、-OH、メトキシ、エトキシ、-CF3、-CHF2のいずれかで表される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
式中、nが1または2、好ましくは1を表し、
R1がメチルもしくはエチルを表し、
R2、R3及びR4は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、-OH、-CF3のいずれかで表される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
式中、nが1または2、好ましくは1を表し、
R1がメチルもしくはエチルを表し、
R2、R3及びR4は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、-OHのいずれかで表される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
式中、nが1または2、好ましくは1を表し、
R1がメチルもしくはエチルを表し、
R2が水素を表し、
R3及びR4は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、-OHのいずれかで表される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
単一光学異性体、単一鏡像異性体混合物またはラセミ体の形を取り、また、遊離塩基もしくは薬理学的に許容しうる酸との対応する酸付加塩の形を取る、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
医薬組成物としての請求項1〜8のいずれか1項に記載の一般式Ｉの化合物の使用。
【請求項１０】
治療上有効量のベータミメティックの投与が治療効果を及ぼすような疾患の治療用医薬組成物を調製するための請求項1〜8のいずれか1項に記載の一般式Ｉの化合物の使用。
【請求項１１】
請求項1〜8のいずれか1項に記載の式Ｉの化合物を1つ又はそれ以上含むことを特徴とする医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉの化合物、その調製方法及び医薬組成物としてのその使用に関する。特に炎症性及び閉塞性気道疾患の治療のための医薬組成物に関する。
【化１】
2006506425.tif 000003
（式中、R1、R2、R3及びR4基は請求項及び明細書に示した意味を有することができる。）
【０００２】
（発明の背景）
ベータミメティック（Betamimetics:βアドレナリン作用物質）は先行技術により既知であり、例えば、US4647563、US4581367、US4378361、US4341778、US3969410、及びUS3657244に開示されている。ベータミメティックはその優れた効能により様々な治療分野において使用することができる。
疾患の薬物療法においては、薬効が長時間持続するような薬剤を調製することが大抵求められている。通常そのような薬剤であれば、治療効果を得るために必要とされる体内の活性物質の濃度が長時間にわたって保証され、頻繁に薬を服用する必要性が無い。さらに、長時間の間隔を空けての活性物質を摂取は患者の幸福にも大きく寄与する。
疾患の薬物療法においては、薬効が長時間持続するような薬剤を調製することが大抵は望まれる。というのは、通常そのような薬剤であれば、薬効を得るために必要とされる体内の活性物質の濃度が長時間にわたって保証され、頻繁に薬を服用する必要性が無いためである。さらに、長時間の間隔を空けての活性物質の摂取は患者の幸福にも大きく寄与する。
特に、一日一回の投与（単回投与）で治療に用いることのできる医薬組成物を調製することが望ましい。一日一回の投与ですむ薬剤の使用により、患者が一日の決まった時間に定期的に薬を服用することに比較的早く慣れることができるという利点がある。
【０００３】
したがって、本発明は薬効が長時間持続することを特徴とするベータミメティックを提供することを目的とする。また、薬効が長時間持続する医薬組成物を調製するために用いることのできるベータミメティックを提供することを目的とする。本発明は、特に、長時間持続する薬効により、一日一回の投与ですむ薬剤を調製するために用いることのできるベータミメティックを調製することを目的とする。さらに、本発明の目的はその長時間持続する薬効により、一日一回の投与ですむ炎症性または閉塞性気道疾患の治療用薬剤を調製するために用いることのできる新規ベータミメティックを調製することである。上記の目的に加え、本発明は、非常に強力なだけでなくβ2アドレナリン受容体について高度な選択性を持つことを特徴とするベータミメティックを提供することを意図している。
驚くべきことに、上記の課題は一般式Ｉの化合物により解決されることが発見された。
すなわち、本発明は一般式Ｉの化合物に関する。
【０００４】
【化２】
2006506425.tif 000004
【０００５】
(式中、nは1、2または3のいずれかを表し、
R1は-C1-C4-アルキルを表し、
R2、R3及びR4は同一でも異なっていてもよく、水素、-C1-C4-アルキル、-OH、-O-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキレン-ハロゲン、-C1-C4-アルキレン-OH、-C1-C4-アルキレン-O-C1-C4-アルキル、-CF3、-CHF2、-NH2、-NH(C1-C4-アルキル)、-N(C1-C4-アルキル)2、ハロゲン、-COOH、-COO-C1-C4-アルキル、-NHCO-C1-C4-アルキル、-NHSO2-C1-C4-アルキル、-SO2NH2のいずれかを表す。）
【０００６】
また、式Ｉの化合物において、
nは1または2を表し、
R1はメチルもしくはエチルを表し、
R2、R3及びR4は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、-OH、メトキシ、エトキシ、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2CH2F、−CH2CH2Cl、-CH2CH2Br、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2Oメチル、−CH2CH2Oメチル、−CH2Oエチル、-CH2CH2Oエチル、-CF3、-CHF2、-NH2、-NHメチル、-NHエチル、-N(メチル)2、-N(エチル)2、フッ素、塩素、臭素、-COOH、−COOメチル、-COOエチル、-NHCO-メチル、−NHCO-エチル、-NHSO2-メチル、-NHSO2-エチルのいずれかで表される化合物が好ましい。
特に、式Ｉの化合物において、
nは1または2を表し、
R1はメチルもしくはエチルを表し、
R2、R3及びR4は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、-OH、メトキシ、エトキシ、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2Oメチル、−CH2CH2Oメチル、−CH2Oエチル、-CH2CH2Oエチル、-CF3、-CHF2のいずれかで表される化合物が好ましい。
【０００７】
同様に本発明において、式Ｉの化合物中、
nは1または2、好ましくは1を表し、
R1はメチルもしくはエチルを表し、
R2、R3及びR4は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、-OH、メトキシ、エトキシ、-CF3、-CHF2のいずれかで表されることが特に重要である。
また、本発明において、式Ｉの化合物中、
nは1または2、好ましくは1を表し、
R1はメチルもしくはエチルを表し、
R2、R3及びR4は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、-OH、-CF3のいずれかで表されることが特に重要である。
【０００８】
さらに、式Ｉの化合物において、
nは1または2、好ましくは1を表し、
R1はメチルもしくはエチルを表し、
R2、R3及びR4は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、-OHのいずれかで表される化合物が特に好ましい。
【０００９】
最後に、本発明において式Ｉの化合物中、
nは1または2、好ましくは1を表し、
R1はメチルもしくはエチルを表し、
R2は水素を表し、
R3及びR4は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、-OHのいずれかで表されることも同様に重要である。
【００１０】
一般式Ｉの化合物において、R2、R3及びR4基は同一でも異なっていてもよい。該化合物中、R2、R3及びR4基が水素でない場合には、いずれの場合においてもベンジルの−CH2基に対してオルト、メタもしくはパラ位にあってもよい。
式Ｉの化合物において、R1がメチルを表し、R2、R3及びR4基が上述の基で表されることが特に重要である。
また、式Ｉの化合物において、R1がメチルを表し、R2が水酸基を表し、R3及びR4基が上述の基で表されることも特に重要である。
同様に、式Ｉの化合物において、nが1または2、好ましくは1を表し、R3が水素を表し、R2及びR4基が水素以外の上述の基で表されることも非常に重要である。該化合物中、R4基はいずれの場合においてもベンジルの−CH2基に対してオルト、メタもしくはパラ位にあってもよい。中でもR4基がオルト形である化合物が好ましい。
【００１１】
本発明においては、例えば、次の式Ｉ化合物が非常に重要である。
4-｛2-[1,1-ジメチル-2-(2,6-ジ-メチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-3-メチル-ベンゼン-1,2-ジオール;
4-｛2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチル-フェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-3-メチル-ベンゼン-1,2-ジオール。
【００１２】
本発明は、任意に単一光学異性体、単一鏡像異性体混合物またはラセミ体の形を取り、また、遊離塩基もしくは薬理学的に許容しうる酸との対応する酸付加塩の形を取る式Ｉの化合物に関する。
【００１３】
薬理学的に許容しうる酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、ヒドロサルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、硝酸水素塩、ヒドロマレエート、酢酸水素塩、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロサクシネート、ヒドロベンゾエート、ヒドロ-ｐ-トルエンスルフォネートより選択される塩を表す。中でも、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロサルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート、ヒドロメタンスルホネートが好ましい。
本発明においては上記酸付加塩のうち、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸及び酢酸の塩が特に好ましい。
【００１４】
本発明の使用において、一般式Ｉ化合物は任意に単一光学異性体、単一鏡像異性体混合物またはラセミ体の形で用いられてもよい。該化合物が鏡像異性体単体の形で用いられる場合には、Ｒ−鏡像異性体であることが好ましい。本発明化合物の単一鏡像異性体は先行技術により既知の方法（キラル相クロマトグラフィー等）を用いてラセミ体より得てもよい。
【００１５】
特に指示の無い場合、アルキル基は炭素数１から４の直鎖もしくは分岐アルキル基である。例としてはメチル、エチル、プロピル、ブチルが挙げられる。場合よりMe、Et、PropもしくはBuの略称がメチル、エチル、プロピル、ブチルを表すのに使用される。特に指示の無い場合、プロピル及びブチルは全ての可能な異性体を含む。したがって、例えばプロピルはn-プロピル及びイソプロピルを含み、またブチルはイソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等を含む。
特に指示の無い場合、アルキレン基は炭素数１から４の分岐もしくは非分岐の二重結合アルキルブリッジである。例としてはメチレン、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレンが挙げられる。
特に指示の無い場合、アルキルオキシ基（すなわち-O-アルキル基）は酸素原子によってつながれた炭素数１から４の分岐もしくは非分岐アルキル基である。例としてはメチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシが挙げられる。場合によりMeO-、EtO-、PropO-もしくはBuO-の略称がメチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシを表すのに使用される。特に指示の無い場合、プロピルオキシ及びブチルオキシは全ての可能な異性体を含む。したがって、例えばプロピルオキシはn-プロピルオキシ及びイソプロピルオキシを含み、またブチルオキシはイソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ及びtert-ブチルオキシ等を含む。場合により本発明の範囲内において、アルキルオキシという語の代わりにアルコキシという語が用いられている。同様に、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、またはブチルオキシの代わりにメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシが用いられている場合がある。
【００１６】
本発明の範囲内において、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素を表す。特に指示の無い場合、フッ素及び臭素が中でも好ましい。
本発明化合物は先行技術により既知の方法を用いて同様に調製してもよい。適した調製方法は、例えばUS3969410及びUS3657244に開示されており、その内容全てについてここで参照する。
以下に記載の合成例により本発明をさらに詳述する。以下の方法はあくまでも本発明を説明する処理例であり、その内容によって本発明を限定するものではない。
【００１７】
実施例１:  4-｛2-[1,1-ジメチル-2-(2,6-ジ-メチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-3-メチル-ベンゼン-1,2-ジオール
【００１８】
【化３】
2006506425.tif 000005
【００１９】
ａ）2-[1,1-ジメチル-2-(2,6-ジメチル-ヒドロキシ-フェニル)-エチルアミノ]-1-(3,4-ジベンジルオキシ-2-メチル-フェニル)-エタノン
2-ヒドロキシ-2-エトキシ-1-オキソ-1-(2-メチル-3,5-ジベンジルオキシフェニル)-エタン14ｇと1,1-ジメチル-2-(2,6-ジメチル-4-アセチルオキシ-フェニル)-エチルアミン8.5gを150mLのエタノール中で3時間、50℃から60℃にて撹拌する。10℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウムを5g加え、一時間撹拌する。アセトンを適量加え、さらに30分間撹拌する。反応物に酢酸エチルを混合し、水で洗浄する。硫酸ナトリウムを用いて乾燥、蒸発後、残渣を酢酸エチルに溶解し、エーテル含有塩酸にて酸性にする。結晶化した塩酸塩を濾別し、メタノール／水から析出する。
収率：10g（50％、塩酸塩）；融点  ＝  214-216℃（分解）
【００２０】
ｂ）4-｛2-[1,1-ジメチル-2-(2,6-ジメチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-3-メチル-ベンゼン-1,2-ジオール
メタノール125mL中の2-[1,1-ジメチル-2-(2,6-ジメチル-ヒドロキシ-フェニル)-エチルアミノ]-1-(3,4-ジベンジルオキシ-2-メチル-フェニル)-エタノン塩酸塩7gを、木炭担持（5％）パラジウム2gを用いて水素添加する。触媒を分離後、溶媒を蒸留して取り除く。結晶化した固体をアセトニトリル中で撹拌し、吸引濾過後洗浄する。
収率：3.5g（塩酸塩）；融点  ＝  182-183℃（分解）
【００２１】
実施例２:  4-[2-(1,1-ジメチル-2-o-トリル-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-3-メチル-ベンゼン-1,2-ジオール
【００２２】
【化４】
2006506425.tif 000006
【００２３】
ａ）2-(1,1-ジメチル-2-o-トリル-エチルアミノ)-1-(3,4-ジベンジルオキシ-2-メチル-フェニル)-エタノン
α-ブロモ-3,4-ジベンジルオキシ-2-メチル-アセトフェノン36.5g、1,1-ジメチル-2-o-トリル-エチルアミン14g及び炭酸ナトリウム15gを混合し、アセトニトリル200ｍL中で2時間還流する。その後、無機塩を濾別し、濾液を水100mL及び濃塩酸10mLと混合する。析出物を吸引濾過し、洗浄する。
収率：27g（58％、塩酸塩）；融点  ＝  190-195℃
【００２４】
ｂ）2-(1,1-ジメチル-2-o-トリル-エチルアミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシ-2-メチル-フェニル)-エタノン
上記のケトン27gをメタノール250mLに溶解し、60℃、5バール下、塩化パラジウム（II）で水素添加する。理論上算出される水素量を吸い取った後、触媒を濾別し濾液を蒸発させる。溶媒を蒸留して取り除いた後、析出した結晶物をエチルアセテートで撹拌し、吸引濾過後洗浄した。
収率：15g（83％、塩酸塩）
【００２５】
更に精製するには最初に塩酸塩を遊離塩基に変換するのがよい。メタノール中で該遊離塩基を濃塩酸で処理し、表題化合物を任意に塩酸塩として再析出してもよい。
融点  ＝  218-225℃（分解）
【００２６】
ｃ）4-[1-(1,1-ジメチル-2-o-トリル-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル］-3-メチル-ベンゼン-1,2-ジオール
2-(1,1-ジメチル-2-o-トリル-エチルアミノ)-1-(3,4-ジヒドロキシ-2-メチル-フェニル)-エタノン塩酸塩8gをメタノール125ｍL中に入れ、酸化白金（IV）0.3g存在下、常温、常圧にて水素添加する。触媒を吸引濾過し、濾液を溶媒から取り除く。粗生成物をエチルアセテートから再結晶化し、濾別、洗浄する。
収率：6.5g（塩酸塩）；融点  ＝  166-169℃
【００２７】
実施例３:  4-｛2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチル-フェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-3-メチル-ベンゼン-1,2-ジオール
【００２８】
【化５】
2006506425.tif 000007
【００２９】
1-(3,4-ビス-ベンジルオキシ-2-メチル-フェニル)-2-エトキシ-2-ヒドロキシ-エタノン350mg（0.86mmol）と1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチル-フェニル)-エチルアミン198mg(1.03mmol)をエタノール3mL中に溶解し、適当な分子篩の存在下80℃で30分間加熱した。常温にまで冷却後、水素化ホウ素ナトリウム33mg（0.86mmol）を加え、混合物を1時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテートと混合し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その後有機相を溶媒から取り除き、クロマトグラフにかけた。このようにして得られたエタノールアミン（364mg）を、ベンジル保護基を脱離させるため、メタノール中に溶解し、パールマン触媒150mgと混合、常温、常圧にて水素添加した。反応混合物をセライト濾過し、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールを用いて残渣のクロマトグラフ精製を行い、目的化合物をベージュ色の固体として得た。
収率：179mg（29％）；質量分析：[M  +  H]+  =  391
【００３０】
一般式Ｉの化合物は、治療分野において多岐にわたる使用が可能という点に特徴があることが発見された。特記すべきは、本発明の式Ｉ化合物がベータミメティックとして医薬的に有効であるおかげで、好んで使用されるという点である。使用例としては、例えば、炎症性及び閉塞性気道疾患の治療、特に好ましくは喘息や慢性閉塞性肺疾患（COPD）の治療、助産時の早期分娩（早産）の阻止、心房室ブロックの洞律動回復、また心臓徐脈不整脈の解消（不整脈治療剤）、心血管発作の治療（血管拡張及び心拍出量増加）、さらに皮膚の掻痒及び炎症の治療等が挙げられる。
【００３１】
一つの態様に於いて、本発明は医薬組成物としての一般式Ｉ化合物の使用に関する。また、別の態様において、治療上有効量のベータミメティックの投与が治療効果を及ぼすような疾患の治療用医薬組成物を調製するための一般式Ｉ化合物の使用に関する。特に、炎症性及び閉塞性気道疾患の治療、中でも好ましくは喘息や慢性閉塞性肺疾患の治療、助産時の早期分娩（早産）の阻止、心房室ブロックの洞律動回復、また心臓徐脈不整脈の解消（不整脈治療剤）、心血管発作の治療（血管拡張及び心拍出量増加）、さらに皮膚の掻痒及び炎症の治療用医薬組成物を調製するために一般式Ｉ化合物を使用するのが好ましい。本発明において特に好ましいのは、炎症性及び閉塞性気道疾患の治療用医薬組成物を調製するための一般式Ｉ化合物の使用であり、とりわけ喘息や慢性閉塞性肺疾患の治療に用いるのが好ましい。同様に特に重要なのは、炎症性及び閉塞性気道疾患の治療に用いる、単回投与用医薬組成物を調製するための一般式Ｉ化合物の上記のような使用であり、最も好ましいのは。喘息や慢性閉塞性肺疾患の治療に用いる、単回投与用医薬組成物を調製するための一般式Ｉ化合物の上記のような使用である。
【００３２】
本発明において、一般式Ｉの化合物は単体で使用してもよいが、式Iの他の活性物質と組み合わせてもよい。また、任意に一般式Ｉ化合物を他の薬理的活性物質と組み合わせてもよい。これらの例としては特に、抗コリン作用薬、状況に応じて他のベータミメティック類、抗アレルギー薬、フォスフォジエステラーゼIV（PDE-IV）阻害剤、血小板活性化因子（PAF）拮抗薬、ロイコトリエン拮抗薬、ステロイド、またこれらの活性物質の組み合わせが挙げられる。
【００３３】
上記抗コリン作用薬の例としては臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、特に臭化チオトロピウムが挙げられる。医薬混合物には臭化チオトロピウムがあり、状況に応じて付加活性物質としてその溶媒和物もしくは水和物の形をとってもよく、本発明の式I化合物もまた特に好ましい。臭化チオトロピウムは一水和物の形で用いられるのが最も好ましく、中でも特に結晶性一水和物の形であるのが好ましい。この結晶性一水和物についてはWO02/30928中に詳述されている。
【００３４】
本発明の範囲内において、任意に式I化合物と併用して使用してもよいコルチコステロイドはフルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド（rofleponide）、及びデキサメタゾンから選ばれる化合物でもよい。本発明の範囲内において、コルチコステロイドはフルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、及びデキサメタゾンから選ばれるのが好ましい。中でもブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン及びシクレソニドが重要であり、特にブデソニド、フルチカゾンが重要である。場合により本発明の範囲内においては、ステロイドという語がそのままコルチコステロイドという語の代わりに用いられている。本発明の範囲内では、ステロイドについて述べられている部分は、ステロイドから形成される塩もしくは誘導体についても含むものとする。生じうる塩もしくは誘導体の例としては、ナトリウム塩、スルホベンゾエート、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバリン酸塩、フロン酸塩が挙げられる。場合によってはコルチコステロイドが水和物の形で生成されてもよい。
【００３５】
本発明の範囲内において、任意に式I化合物と併用して使用してもよいドーパミン作用薬という語はブロモクリプチン、カベルゴリン、α−ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びビオザンから選ばれる化合物を表す。本発明の範囲内では式I化合物との結合相手として、プラミペキソール、タリペキソール及びビオザンから選ばれるドーパミン作用薬を使用するのが望ましく、中でもプラミペキソールが特に重要である。本発明の範囲内では、上記ドーパミン作用薬について述べられている部分は、薬理学的に許容しうる酸付加塩及びその水和物が存在する場合にはそれらについても含むものとする。上記ドーパミン作用薬によって形成されていてもよい生理学的に許容しうる酸付加塩とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、及びマレイン酸の塩から選ばれる薬理学的に許容しうる酸付加塩を意味する。
【００３６】
本発明において式I化合物と混合して使用してもよい抗アレルギー薬はエピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セクスクロロフェニラミン、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン及びメクリジンを含む。本発明の範囲内において、本発明の式Ｉ化合物と混合して使用してもよい抗アレルギー薬として、好ましくはエピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、エバスチン、デスロラチジン及びミゾラスチンから選ばれ、中でも特にエピナスチン、デスロラチジンが重要である。本発明の範囲内では、上記抗アレルギー薬について述べられている部分は、薬理学的に許容しうる酸付加塩が存在する場合にはそれらについても含むものとする。
【００３７】
本発明において式I化合物と混合して使用してもよいフォスフォジエステラーゼIV（PDE-IV）阻害剤はエンプロフィリン、ロフルミラスト、アリフロ、ベイ-198004、CP-325,366、BY343、D-4396 (Sch-351591)、V-11294A及びAWD-12-281から選ばれる化合物を含む。フォスフォジエステラーゼIV（PDE-IV）阻害剤として好ましくはエンプロフィリン、ロフルミラスト、アリフロ及びAWD-12-281から選ばれ、中でも特にAWD-12-281が本発明における式Ｉ化合物との結合相手として好ましい。本発明の範囲内では、上記フォスフォジエステラーゼIV（PDE-IV）阻害剤について述べられている部分は、薬理学的に許容しうる酸付加塩が存在する場合にはそれらについても含むものとする。上記フォスフォジエステラーゼIV（PDE-IV）阻害剤によって形成されていてもよい生理学的に許容しうる酸付加塩とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、及びマレイン酸の塩から選ばれる薬理学的に許容しうる酸付加塩を意味する。本発明において、酢酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩及びメタンスルホン酸塩から選ばれる塩がこれに関連して好ましい。
【００３８】
式Ｉの塩を投与するための適切な製剤は、例えば、錠剤、カプセル剤、坐剤及び溶液等が挙げられる。医薬的活性化合物の含有量は0.05から90重量％の範囲内が望ましく、組成物全体の0.1から50重量％が特に好ましい。適切な錠剤は例えば、活性物質を、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、乳糖等の不活性希釈剤；コーンスターチ、アルギン酸等の崩壊剤；スターチ、ゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク等の潤滑剤、など既知の賦形剤、及び／もしくは、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテート等の放出遅延剤と混合することにより得ることができる。錠剤はいくつかの層より成ってもよい。
【００３９】
コート剤は、従来どおりに錠剤として製造された中心部を、通常錠剤コーティングに使用される物質、例えばコリドンもしくはシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン、もしくは糖で錠剤にコートすることにより適宜調製することができる。放出遅延を得るため、もしくは不適合を避けるため、中心部は多層より成ってもよい。同様に、錠剤コート剤も放出遅延を得るために多層より成ってもよく、場合により錠剤に上記の賦形剤を使用してもよい。
本発明における活性物質もしくはその混合物を含むシロップもしくはエリキシル剤は、さらにサッカリン、チクロ、グリセロール、糖等の甘味料；バニリン、オレンジ抽出物等の香味料などの香味増進剤を含んでいてもよい。またカルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム等の懸濁補助剤もしくは増粘剤；脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物等の湿潤剤；もしくはpヒドロキシベンゾエート等の保存料を含んでいてもよい。
【００４０】
溶液は通常の方法、例えば、等張剤、p−ヒドロキシベンゾエート等の保存料もしくはエチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩等の安定剤を加え、任意に乳化剤及び／もしくは分散剤を用いて調製される。例えば、希釈剤として水を用いた場合には、有機溶媒を可溶化剤もしくは溶解補助剤として状況に応じて使用してもよく、溶液を注射用容器、アンプルもしくは注入瓶に移し変えることもできる。
１または複数の活性物質、もしくは活性物質の混合物を含むカプセル剤は、例えば、活性物質を乳糖、ソルビトール等の不活性担体と混合し、ゼラチンカプセルで包むことにより調製してもよい。
適切な坐剤は、例えば、中性脂肪、ポリエチレングリコールもしくはその誘導体等の坐剤調製用の担体と混合することにより調製してもよい。
使用してもよい賦形剤としては、例えば、水；パラフィン（石油留分等）、植物油（ラッカセイ油、ゴマ油等）、単官能もしくは多官能アルコール（エタノール、グリセロール等）等の医薬的に許容しうる有機溶媒；自然鉱物粉末（カオリン、クレー、タルク、白墨等）、合成鉱物粉末（高分散ケイ酸及びケイ酸塩等）等の担体；糖類（甘蔗糖、乳糖及びグルコース等）；乳化剤（リグニン、廃亜硫酸塩液、メチルセルロース、スターチ及びポリビニルピロリドン等）；及び潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム等）が含まれる。
【００４１】
経口投与において、錠剤は特定の担体に加え、スターチ等、中でも好ましくはじゃがいもでんぷん、ゼラチンなどの各種添加物質と共に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム等の添加剤を当然含んでいてもよい。ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム塩、タルク等の潤滑剤もまた錠剤を製造するために使用してもよい。水性懸濁液の場合には、活性物質を上記賦形剤に加えて各種香味増進剤や着色料と混合してもよい。
喘息や慢性閉塞性肺疾患の治療のための式Ｉ化合物の投与には、本発明では特に吸入に適した製剤もしくは調剤法を用いるのが好ましい。吸入可能製剤には吸入用粉末、発射剤含有定量噴霧剤、もしくは発射剤非含有吸入用溶液等が含まれる。本発明の範囲内において、発射剤非含有吸入用溶液という語は、使用可能なその濃縮物や滅菌吸入用溶液も含む。本発明の範囲内において使用してもよい調剤は本明細書の次の項目で詳述する。
【００４２】
本発明で使用してもよい吸入用粉末は、式Ｉをそれ単体のみで、もしくは生理学的に許容しうる適当な賦形剤との混合剤として含んでもよい。
活性物質Ｉが生理学的に許容しうる賦形剤との混合剤として存在する場合、下記の生理学的に許容しうる賦形剤を本発明の吸入用粉末の調製に使用してもよい：単糖類（グルコースやアラビノースなど）、二糖類（乳糖、サッカロース、麦芽糖など）、オリゴ糖及び多糖類（デキストランなど）、多価アルコール類（ソルビトール、マンニトール、キシリトールなど）、塩類（塩化ナトリウム、炭酸カルシウムなど)、もしくは該賦形剤の混合物。単糖もしくは二糖類を使用するのが好ましく、特に乳糖もしくはグルコースを水和物の形で使用するのが好ましいが、それらに限定されるわけではない。本発明の目的においては乳糖が特に好ましい賦形剤であり、中でもラクトース一水和物が最も好ましい。
【００４３】
本発明の吸入用粉末の範囲内において、賦形剤の最大平均粒径は250μm以下であり、好ましくは10から150μm、最も好ましくは15から80μmである。適宜、より微細な平均粒径1から9μmの賦形剤を少量、上記賦形剤に加えるのが妥当な場合もある。より微細な賦形剤も前述の賦形剤からなる群より選ばれる。最後に、本発明の吸入用粉末を調整するためには、微粉末化された、好ましくは平均粒径0.5から10μm、より好ましくは1から5μmの活性物質Ｉを賦形剤混合物に加える。原料をすり潰して微粉末化し、最後に合わせて混合するという本発明の吸入用粉末製造方法は先行技術により既知である。本発明の吸入用粉末を、先行技術により既知の吸入器を使用して投与してもよい。
【００４４】
本発明の発射ガス含有吸入噴霧剤は、化合物Ｉを発射ガスに溶解するか、もしくは分散された形で含有してもよい。化合物Ｉはいくつかの製剤に含まれていても、共通の製剤に含まれていてもよい。該製剤中のいずれにおいても、化合物Ｉは溶解されているか分散されており、また場合によってはある成分が溶解されており、他成分は分散されている。吸入噴霧剤を調製するために使用してもよい発射ガスは先行技術により既知である。適当な発射ガスは、n-プロパン、n-ブタン、イソブタン等の炭化水素や、TG134aやTG227から選ばれるハロゲン化アルカン誘導体等のハロゲン化炭化水素、及びそれらの混合物より選ばれる。
発射剤入り吸入噴霧剤は、共溶媒、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、潤滑剤及びpH調整剤等、ほかの原料も含んでいてもよい。これら原料は全て先行技術により既知である。
上記本発明の発射剤入り吸入噴霧剤は、先行技術により既知の吸入器（MDI＝定量吸入器）を使用して投与してもよい。
【００４５】
さらに、本発明の活性物質Ｉは発射剤非含有吸入用溶液や懸濁液の形で投与されてもよい。使用される溶媒は水性もしくはアルコール性でもよく、好ましくはエタノール溶液である。溶媒は水のみでも、水とエタノールの混合物でもよい。エタノールの水に対する相対比率は、以下に限定されるわけではないが、最大で好ましくは70容量％以下、さらには60容量％以下、最も好ましくは30容量％以下である。容量の残りの部分は水で構成される。式Ｉを含む溶液もしくは懸濁液は適切な酸を用いてpH2から7、好ましくは2から5に調整される。pHの調整には無機もしくは有機酸から選ばれる酸を用いてもよい。特に適した無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／もしくはリン酸が挙げられる。特に適した有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／もしくはプロピオン酸等が挙げられる。無機酸としては塩酸及び硫酸が好ましい。すでに酸付加塩を形成している酸を活性物質のひとつと共に使用することも可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。必要に応じて、特に酸化するという特性に加えて他の特性（香味添加剤、酸化防止剤や錯化剤等）を持つ、クエン酸やアスコルビン酸などの酸の場合、上記酸の混合物を使用してもよい。本発明においては、pHの調整には塩酸を使用するのが特に好ましい。
【００４６】
所望により、これらの調剤には安定剤もしくは錯化剤としてのエデト酸（EDTA）もしくはその既知の塩類のうちのひとつ、ナトリウム・エデト酸塩を添加する必要はない。他の実施態様には1もしくは複数の該化合物を含んでいてもよい。好ましい実施態様としては、ナトリウム・エデト酸塩の含有量は100mg／100mL未満、好ましくは50mg／100mL未満、より好ましくは20mg／100mL未満である。通常、ナトリウム・エデト酸塩の含有量が0から10mg／100mLである吸入用溶液が好ましい。
【００４７】
共溶媒及び／もしくは他の賦形剤を発射剤非含有吸入用溶液に加えてもよい。好ましい共溶媒としては水酸基もしくは他の極性群を含む溶媒、すなわち、アルコール類、特にイソプロピルアルコール、グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール類、及びポリオキシエチレン脂肪酸エステル類が挙げられる。これに関連して、賦形剤及び添加剤という語は薬理学的に許容しうる物質を表し、該物質は活性物質ではないが、活性物質調剤の定性的性質を向上させるために薬理学的に適した溶媒中で１もしくは複数の活性物資と調剤することができる。これらの物質は薬理効果がないことが好ましいが、求められる治療効果に関連して、明らかな薬理効果、少なくとも望ましくない薬理効果がないことが好ましい。賦形剤及び添加剤としては、例えば、大豆レシチン等の界面活性剤、オレイン酸、ポリソルベート等のソルビタンエステル、ポリビニルピロリドン、他の安定剤、錯化剤、完成した医薬製剤の保存期間を保証する、もしくは延長するための酸化防止剤及び／もしくは保存料、香味料、ビタミン類、及び／もしくは先行技術にて既知の他の添加剤が挙げられる。添加剤は等張剤として塩化ナトリウム等の薬理学的に許容しうる塩も含む。
【００４８】
好ましい賦形剤は、例えば、pHの調整に既に使用されていない場合には、アスコルビン酸等の酸化防止剤、ビタミンA、ビタミンE、トコフェロール、及び人体内に生じる同様のビタミン類及びプロビタミンを含む。
保存料は、病原体の汚染から調剤を保護するために使用してもよい。適当な保存料は先行技術に既知であり、特に塩化セチルピリジウム、塩化ベンザルコニウムもしくは安息香酸、もしくは先行技術にて既知の濃縮安息香酸ナトリウム等の安息香酸塩が挙げられる。上記保存料は50mg／100mL以下、特に5から20mg／100mLの濃度で存在するのが好ましい。
好ましい調剤は、溶媒水と活性物質Ｉに加えて、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウム塩のみを含む。他の好ましい実施態様ではエデト酸ナトリウムは存在しない。
【００４９】
本発明化合物の投薬量は当然投与方法や治療される症状に大きく依存する。式Ｉ化合物は、吸入投与の場合にμg程度の投与量でも効能を発揮する点に特徴がある。式Ｉ化合物をμgより多く使用しても有効に働く。例えば、その投与量をグラム単位にしてもよい。
また、本発明は式Ｉ化合物を含む特徴を持つ上記医薬製剤そのもの、特に吸入投与することができる医薬製剤に関する。
下記の調剤例により本発明をさらに説明するが、本発明の範囲は以下に限定されるわけではない。
【００５０】
医薬製剤例
Ａ）          錠剤 一錠あたりの量
活性物質Ｉ                            80mg
乳糖                                160mg
コーンスターチ                      240mg
ポリビニルピロリドン                  15mg
ステアリン酸マグネシウム              5mg    
500mg    
細かくすり潰した活性物質、乳糖、及び任意の量のコーンスターチを共に混合する。混合物をふるいにかけ、ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、練って湿粒状にし、乾燥させる。該顆粒、残りの量のコーンスターチ、及びステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、共に混合する。混合物を適切な形状及びサイズの錠剤に圧入する。
【００５１】
Ｂ）          錠剤 一錠あたりの量
活性物質Ｉ                              100mg
乳糖                                      55mg
コーンスターチ                          170mg
微結晶性セルロース                        35mg
ポリビニルピロリドン                      15mg
カルボキシメチルデンプンナトリウム        23mg
ステアリン酸マグネシウム                  2mg    
400mg    
細かくすり潰した活性物質、任意の量のコーンスターチ、乳糖、微結晶性セルロース、及びポリビニルピロリドンを共に混合する。混合物をふるいにかけ、さらに残りの量のコーンスターチ、水と合わせて顆粒を形成し、乾燥させ、ふるいにかける。カルボキシメチルデンプンナトリウムとステアリン酸マグネシウムを加えて混ぜ、混合物を圧縮して適当なサイズの錠剤を作る。
【００５２】
Ｃ）          アンプル溶液
活性物質Ｉ                            40mg
塩化ナトリウム                        50mg
注射用水                              5mL
活性物質をそのままのpH、もしくは任意でpH5.5から6.5にして水に溶解し、溶液を等張にするため塩化ナトリウムを加える。できた溶液を濾過して発熱物質を除去し、濾液を無菌状態下でアンプルに移し、滅菌、ヒートシールさせる。アンプルには5mg、25mg、50mgの活性物質を入れる。
【００５３】
Ｄ）          定量噴霧剤 
活性物質Ｉ                            0.01
三オレイン酸ソルビタン                0.1
モノフルオロトリクロロメタン、及び
TG134a：TG227  ＝  2:1          全量で100となる量
懸濁液を従来型の絞り弁つき噴霧器に移す。50μLの懸濁液が各噴霧ごとに放出されるのが好ましい。活性物質は必要に応じてより高投与量で放出されてもよい（例えば0.02重量％）。
【００５４】
Ｅ）          溶液（100mLあたりのmg）
活性物質Ｉ                          300mg
臭化チオトロピウム                    50mg
塩化ベンザルコニウム                10.0mg
エチレンジアミン四酢酸（EDTA）      50.0mg
HCl(1N)                        全量でpH3.4となる量
溶液は通常の方法で調製することができる。
【００５５】
Ｆ）          吸入用粉末
活性物質Ｉ                            8μg
臭化チオトロピウム一水和物            7μg
乳糖一水和物                    全量で25mgとなる量
吸入用粉末は各原料を混合することにより通常の方法で調製される。
【国際調査報告】
2006506425.tif 000010
2006506425.tif 000011
2006506425.tif 000012
2006506425.tif 000013