(57)【要約】【課題】  医薬組成物の成分に利用されるのに適宜な結晶性のシブトラミンの新規塩又はその水和物の提供。【解決手段】  本発明は、式(I)の新規な結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物を含む、肥満を治療又は予防するための医薬組成物に関する。本発明による結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物は、シブトラミン塩酸塩一水和物に比べて水に対して顕著に高い溶解度を有し、高い湿度及び温度条件下で向上した安定性を有する。  【化１】2006506449.tif 000019
2006506449.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物を含む、肥満を治療又は予防するための医薬組成物。
【化１】
2006506449.tif 000014
【請求項２】
結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物のＸ線回折スペクトルにおける主要ピークの２θ値が８．２±０．２，１０．８±０．２，１１．７±０．２，１２．０±０．２，１２．３±０．２，１５．８±０．２，１６．４±０．２，１７．４±０．２，１７．４±０．２，１７．８±０．２，１９．０±０．２，２１．２±０．２，２１．９±０．２，２２．２±０．２，２２．８±０．２，２３．３±０．２，２４．４±０．２，２４．９±０．２，２５．３±０．２，２５．６±０．２，２６．８±０．２であることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
薬剤学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
式(I)の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物を１〜５０ｍｇの量で含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
式(I)の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物。
【化２】
2006506449.tif 000015
【請求項６】
Ｘ線回折スペクトルにおける主要ピークの２θ値が８．２±０．２，１０．８±０．２，１１．７±０．２，１２．０±０．２，１２．３±０．２，１５．８±０．２，１６．４±０．２，１７．４±０．２，１７．４±０．２，１７．８±０．２，１９．０±０．２，２１．２±０．２，２１．９±０．２，２２．２±０．２，２２．８±０．２，２３．３±０．２，２４．４±０．２，２４．９±０．２，２５．３±０．２，２５．６±０．２，２６．８±０．２であることを特徴とする請求項５に記載の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物。
【請求項７】
下記式(II)のシブトラミンを有機溶媒と水との混合液に溶解したメタンスルホン酸と反応させることを含む、請求項５又は６に記載の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物を製造する方法。
【化３】
2006506449.tif 000016
【請求項８】
前記メタンスルホン酸が式(II)のシブトラミン１モルに対して１〜２モル当量の量で用いられることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記水が式(II)のシブトラミン１モルに対して０．５〜５モル当量の量で用いられることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記有機溶媒が酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、及び酢酸ｎ−ブチルからなる群から選択されたエステル；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル及びｔ−ブチルメチルエーテルからなる群から選択されたエーテル；アセトン及びメチルエチルケトンからなる群から選択されたケトン；又はこれらの混合溶媒であることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
ｉ)式(II)のシブトラミンを無水有機溶媒中でメタンスルホン酸と反応させて式(III)のシブトラミンメタンスルホン酸塩無水物を得る段階；及び
ii)式(III)のシブトラミンメタンスルホン酸塩無水物を有機溶媒中で水と接触させる段階を含む、請求項５又は６に記載の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物を製造する方法。
【化４】
2006506449.tif 000017
【化５】
2006506449.tif 000018
【請求項１２】
前記メタンスルホン酸が式(II)のシブトラミン１モルに対して１〜２モル当量の量で用いられることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記水が式(III)のシブトラミンメタンスルホン酸塩無水物１モルに対して０．５〜５モル当量の量で用いられることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
段階i)の無水有機溶媒が酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル及び酢酸ｎ−ブチルからなる群から選択されたエステル；アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンからなる群から選択されたケトン；エチルエーテル、イソプロピルエーテル及びｔ−ブチルメチルエーテルからなる群から選択されたエーテル；トルエン；又はこれらの混合溶媒であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
段階ii)の有機溶媒が酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル及び酢酸ｎ−ブチルからなる群から選択されたエステル；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル及びｔ−ブチルメチルエーテルからなる群から選択されたエーテル；アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンからなる群から選択されたケトン；又はこれらの混合溶媒であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シブトラミン酸−付加塩の結晶性半水和物を含む、肥満を治療又は予防するための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
シブトラミン、即ち下記式(II)のＮ，Ｎ−ジメチル−１−［１−(４−クロロフェニル)−シクロブチル］−３−メチルブチルアミン
【化６】
2006506449.tif 000003
は、うつ病、パーキンソン病及び肥満症の予防又は治療に用いられる(英国特許第２，０９８，６０２号、大韓民国特許公告第９０−００２７４号及び９９−１６４４３５号、及び国際特許公開第ＷＯ８８／０６４４４号参照)。また、シブトラミンはインシュリン耐性を減少させるか、或いは糖耐性を増進させるのに利用でき、痛風、高尿酸血症、高脂血症、骨関節炎、不安障害、睡眠障害、性機能障害、慢性疲労症候群及び胆石症のような疾病を予防又は治療するために用いられ得る(米国特許第６，１７４，９２５号、第５，４５９，１６４号、第６，１８７，８２０号、第６，１６２，８３１号、第６，２３２，３４７号、第６，３５５，６８５号、第６，３６５，６３１号、第６，３７６，５５４号、第６，３７６，５５１号及び第６，３７６，５５２号参照)。
【０００３】
しかし、シブトラミンは低い融点を有するため、薬剤学的に用いられる場合は、酸−付加塩の形態で用いられる。
英国特許第２，０９３，６０２号及び大韓民国特許公告第９０−００２７４号は、シブトラミン及びその薬剤学的に許容可能な酸−付加塩である塩酸塩無水物の製造方法を開示している。しかし、このようなシブトラミン塩酸塩無水物は吸湿性が大きい。従って、シブトラミン塩酸塩無水物を医薬組成物に利用することは難しい。
【０００４】
このような問題を解決するために、下記式(IV)の非吸湿性シブトラミン塩酸塩一水和物が肥満症治療用などで開発された(英国特許第２，１８４，１２２号及び大韓民国特許公告第９４−０８９１３号参照)。
【０００５】
【化７】
2006506449.tif 000004
【０００６】
しかし、肥満症治療のためのメリディア(Ｍｅｒｉｄｉａ)及びリダクティル(Ｒｅｄｕｃｔｉｌ)のような前記式(IV)のシブトラミン塩酸塩一水和物は、水に対する比較的低い溶解度、例えば、ｐＨ５．２の水溶液で医薬組成物の活性成分の好ましい溶解度に及ばない２．９ｍｇ／ｍｌの低い溶解度を持っている(Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，１３ｔｈ  Ｅｄ，  ｐ１５２２参照)。
【０００７】
従って、医薬組成物の成分に利用されるのに適宜な結晶性のシブトラミンの新規塩又はその水和物の開発が要求されている。
そこで、本発明者らは、水に対する溶解度が高く、非吸湿性であり、高温高湿下でも安定なシブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物を開発するために努力して来た。
【０００８】
【特許文献１】英国特許第２，０９８，６０２号
【特許文献２】大韓民国特許公告第９０−００２７４号
【特許文献３】大韓民国特許公告第９９−１６４４３５号
【特許文献４】国際特許公開第ＷＯ８８／０６４４４号
【特許文献５】米国特許第６，１７４，９２５号
【特許文献６】米国特許第５，４５９，１６４号
【特許文献７】米国特許第６，１８７，８２０号
【特許文献８】米国特許第６，１６２，８３１号
【特許文献９】米国特許第６，２３２，３４７号
【特許文献１０】米国特許第６，３５５，６８５号
【特許文献１１】米国特許第６，３６５，６３１号
【特許文献１２】米国特許第６，３７６，５５４号
【特許文献１３】米国特許第６，３７６，５５１号
【特許文献１４】米国特許第６，３７６，５５２号
【特許文献１５】英国特許第２，１８４，１２２号
【特許文献１６】大韓民国特許公告第９４−０８９１３号
【非特許文献１】Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，１３ｔｈ  Ｅｄ，  ｐ１５２２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、本発明の目的は、水に対する溶解度が高く、高湿高温下で安定なシブトラミンの酸−付加塩を含む、肥満を治療又は予防するための医薬組成物を提供することである。
本発明の他の目的は、前記医薬組成物を製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、水に対する高い溶解度及び高い湿度及び温度の条件下で高い安定性を有する下記式(I)の新規な結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物を含む、肥満を治療又は予防するための医薬組成物を提供する。
【００１１】
【化８】
2006506449.tif 000005
【００１２】
また、本発明は、前記式(I)の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物及びその製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明による結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物は、シブトラミン塩酸塩一水和物に比べて顕著に高い水に対する溶解度を有し、高湿高温下で向上した安定性を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明で用いる用語であるシブトラミンは特に言及しない限り、ラセミ体のシブトラミンを意味する。
式(I)の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物は、水に対する高い溶解度を有し、高い湿度及び温度条件下で安定であり、非吸収性であるため、医薬組成物に用いられるのに適宜である。
【００１５】
本発明の式(I)の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物のＸ線回折スペクトルで観察された主要ピークの２θ値は、８．２±０．２，１０．８±０．２，１１．７±０．２，１２．０±０．２，１２．３±０．２，１５．８±０．２，１６．４±０．２，１７．４±０．２，１７．４±０．２，１７．８±０．２，１９．０±０．２，２１．２±０．２，２１．９±０．２，２２．２±０．２，２２．８±０．２，２３．３±０．２，２４．４±０．２，２４．９±０．２，２５．３±０．２，２５．６±０．２，２６．８±０．２である。
【００１６】
また、本発明は、式(I)の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物を製造する二つの方法を提供する。
第一は、下記式(II)のシブトラミンを有機溶媒と水との混合物の中でメタンスルホン酸と反応させて前記式(I)の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物を製造できる(以下、「第１方法」という)。
【００１７】
【化９】
2006506449.tif 000006
【００１８】
第１方法において、メタンスルホン酸は、式(II)のシブトラミン１モルに対して１〜２モル当量、好ましくは１〜１.２モル当量の量で用いられる。通常、メタンスルホン酸は純粋なシブトラミン又は有機溶媒に溶かしたシブトラミン溶液に滴加される。
【００１９】
前記有機溶媒としてはエステル、エーテル、ケトン又はこれらの混合物が用いられ得る。エステルは酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル及び酢酸ｎ−ブチルからなる群、エーテルはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル及びｔ−ブチルメチルエーテルからなる群、及びケトンはアセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンからなる群から選択され得る。ケトンとエーテルとの混合溶媒が用いられる場合、ケトンとエーテルとの割合は好ましくは１：０.５〜１：１.５、より好ましくは１：２〜１：３である。
【００２０】
この方法において、水は式(II)のシブトラミンの１モルに対して水０.５〜５モル当量の割合で用いられることができ、反応は０℃〜溶媒の沸点、好ましくは１５〜３５℃範囲の反応温度で、メタンスルホン酸を添加した後、０.５〜５時間行われる。
【００２１】
第二は、式(I)の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物はi)下記式(III)のシブトラミンメタンスルホン酸塩無水物を得るために、下記式(II)のシブトラミンを無水有機溶媒中でメタンスルホン酸と反応させる段階；及びii)式(III)のシブトラミンメタンスルホン酸塩無水物を有機溶媒中で水と接触させる段階によって製造され得る(以下、「第２方法」という)。
【００２２】
【化１０】
2006506449.tif 000007
【００２３】
【化１１】
2006506449.tif 000008
【００２４】
前記第２方法において、メタンスルホン酸は、式(II)のシブトラミン１モルに対して１〜２モル当量、好ましくは１〜１.２モル当量の量で用いられ得る。通常、メタンスルホン酸は式(II)の純粋なシブトラミン又は有機溶媒に溶かしたシブトラミン溶液に滴加される。
【００２５】
前記有機溶媒としてはエステル、ケトン、エーテル、トルエン又はこれらの混合物を用いられ得る。エステルは酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル及び酢酸ｎ−ブチルからなる群、ケトンはアセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンからなる群、及びエーテルはエチルエーテル、イソプロピルエーテル及びｔ−ブチルメチルエーテルからなる群から選択され得る。
【００２６】
ケトンとエーテルとの混合溶媒が用いられる場合、ケトンとエーテルとの割合は好ましくは１：０.５〜１：１.５、より好ましくは１：２〜１：３である。
【００２７】
第２方法において、水は式(II)のシブトラミン１モルに対して水０.５〜５モル当量の割合で用いられ得、反応は０℃〜溶媒の沸点、好ましくは１５〜３５℃範囲の反応温度で、メタンスルホン酸を添加した後、０.５〜５時間行われる。式(III)のシブトラミンメタンスルホン酸塩無水物は２時間〜５日間水と接触させることが好ましい。
【００２８】
第１方法及び第２方法によって製造された式(I)の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物は、水に対して高い溶解度を有し、非吸湿性であり、高湿高温下で非常に安定である。
【００２９】
結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物がシブトラミンの異性質体である(＋)−及び(−)−シブトラミンのいずれからも製造できるかどうかを比較するため、実験を行った。しかし、結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物は(＋)−及び(−)−シブトラミンから形成されなかった。
【００３０】
具体的に、結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物をラセミ体のシブトラミンから各々分離された(＋)−及び(−)−シブトラミンから製造できるかどうかを実験した。米国特許公開ＵＳ２００２／０００６９６３、ＵＳ２００２／０００６９６４又は国際特許公開ＷＯ００／１０５５１に記載された方法によって、ラセミ体のシブトラミンを光学分割して(＋)−及び(−)−シブトラミンを得た。その後、これらから結晶性メタンスルホン酸塩半水和物が得られたかどうか確認するため、本発明の方法によって(＋)−及び(−)−シブトラミンを各々処理した。
【００３１】
しかし、本発明による方法では(−)−又は(＋)−シブトラミンは結晶性メタンスルホン酸塩半水和物を形成しなかった。従って、本発明の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物は当業界での熟練者によって容易に類推され得ない。
【００３２】
本発明は活性成分として式(I)の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物を含み、薬剤学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤又は他の添加剤を含む、肥満及びこれに関連する疾患を治療するための医薬組成物を含む。
【００３３】
好ましくは、本発明の医薬組成物は錠剤又はカプセルの形態で経口投与される。
錠剤は活性成分を担体、希釈剤又は賦形剤等と混合して製造され得る。本発明の医薬組成物に用いられる担体、希釈剤及び賦形剤の例としては崩解剤(例：澱粉、砂糖、及びマンニトール)；充填剤及び増量剤(例：カルシウムホスフェート及び珪酸誘導体)；結合剤(例：カルボキシメチルセルロース及びその誘導体、ゼラチン、及びポリビニールピロリドン)；潤滑剤(例：滑石、カルシウムステアレート及びマグネシウムステアレート、及び固状ポリエチレングリコール)がある。
【００３４】
担体、希釈剤及び賦形剤のような添加剤なしに又は添加剤と共に活性成分を含む硬質又は軟質カプセルは通常の方法によって製造され得る。
好ましくは、本発明の医薬組成物において式(I)の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物の有効量は組成物を２５０重量部に対して１〜５０重量部である。
【００３５】
例えば、医薬組成物は式(I)の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物１０ｍｇ、微細結晶質セルロース１１５ｍｇ、ラクトース１１５ｍｇ、二酸化圭素５ｍｇ及びマグネシウムステアレート５ｍｇを含むように製造され得る。しかし、実際に投与される活性成分の量は患者の状態、年齢及び体重、及び患者の症状を含む色々な関連因子を考慮して決定され、従って、前記組成比の服用量が本発明の範囲を制限しない。
【実施例】
【００３６】
以下、本発明を実施例によって詳しく説明するが、本発明はこれらによって限定されない。
［製造例１］：式(IV)のシブトラミン塩酸塩一水和物の製造
英国特許第２,０９８,６０２号又は大韓民国特許公告第９０−００２７４号に記載された方法によってシブトラミン塩酸塩無水物を製造し、英国特許第２,１８４,１２２号又は大韓民国特許公告第９４−０８９１３号に記載された方法によって、前記で製造されたシブトラミン塩酸塩無水物１０ｇをアセトン(１１０ｍｌ)及び水(１．２ｍｌ)の沸騰混合物に溶解した後、熱ろ過(hot-filtration)し、ろ液を蒸留して濃縮した。
濃縮液を冷却して結晶を得てこれをろ過し、結晶を真空中で乾燥させて標題化合物９.２ｇ(収率：８７％)を得た。
【００３７】
［実施例１］：第１方法による式(I)のシブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物の製造
１−１)過程１
式(II)のシブトラミン３０.０ｇを酢酸イソプロピル１２０ｍｌに溶解し、水１.９４ｍｌを加えた後、これにメタンスルホン酸１０.９ｇを滴加した。反応混合物を１時間攪拌し、０℃に冷却した後、再び約２時間攪拌し濾過して結晶を得た。結晶を酢酸イソプロピル３０ｍｌ及びイソプロピルエーテル３０ｍｌで順次洗浄し、５０℃で乾燥して白色固体の標題化合物３８.４６ｇ(収率：９２.５％)を得た。
融点：１６４〜１６５℃(約１３０℃で収縮)；
水分含量：２.３５％(理論値２.３４％)；及び
１Ｈ−ＮＭＲ(δ,ＤＭＳＯ−ｄ６)：８.５(１Ｈ,ｂｒ.ｓ),７.７〜７.２(４Ｈ,ｄｄ),３.７(１Ｈ,ｔ),２.８(３Ｈ,ｄ),２.５(２Ｈ,ｄ),２.４(３Ｈ,ｓ),２.３(２Ｈ,ｄ),２.１(３Ｈ,ｄ),１.９(１Ｈ,ｍ),１.７〜１.６(２Ｈ,ｍ),１.３(２Ｈ,ｔ),１.０(６Ｈ,ｔ).
【００３８】
１−２)過程２
式(II)のシブトラミン１０.０ｇを酢酸エチル４０ｍｌ及びｔ−ブチルメチルエーテル４０ｍｌの混合物に溶解し、水０.９７ｍｌを加えた後、メタンスルホン酸３.８ｇを徐々に滴加した。反応混合物を１時間攪拌し、０℃に冷却した後、再び約２時間攪拌し濾過して結晶を得た。結晶を酢酸イソプロピル３０ｍｌ及びイソプロピルエーテル３０ｍｌで順次洗浄し、５０℃で乾燥して白色固体の標題化合物１２.１ｇ(収率：８８％)を得た。標題化合物の水分含量は２.３８％(理論値２.３４％)であって、融点及び１Ｈ−ＮＭＲデータは前記１−１)で観察されたものと同一であった。
【００３９】
１−３)過程３
酢酸エチル４０ｍｌ及びｔ−ブチルメチルエーテル４０ｍｌの代わりにアセトン３０ｍｌ及びｔ−ブチルメチルエーテル６０ｍｌを用いたことを除いては前記１−２)の過程を繰り返して標題化合物１１.７ｇ(収率：８５％)を得た。標題化合物の水分含量は２.２７％(理論値２.３４％)であって、融点及び１Ｈ−ＮＭＲデータは前記１−１)で観察されたものと同一であった。
【００４０】
［実施例２］：第２方法による式(I)のシブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物の製造
２−１)式(III)のシブトラミンメタンスルホン酸塩無水物の製造(第２方法の１段階)
２−１−１)過程１
式(II)のシブトラミン１０ｇをアセトン７０ｍｌに溶解し、室温でメタンスルホン酸３.７５ｇを滴加した。反応懸濁液を１時間攪拌し、０℃に冷却した後、再び約２時間攪拌し濾過して結晶を得た。結晶をエーテル３０ｍｌで洗浄し、５０℃で乾燥して白色固体の標題化合物１１.７ｇ(収率：８８％)を得た。
融点：１６４〜１６５℃；
水分含量：０．２％；及び
１Ｈ−ＮＭＲ(δ,ＤＭＳＯ−ｄ６)：８.５(１Ｈ,ｂｒ.ｓ),７.５(４Ｈ,ｄｄ),３.７(１Ｈ,ｔ),２.８(３Ｈ,ｄ),２.５(２Ｈ,ｄ),２.３(３Ｈ,ｓ),２.３(２Ｈ,ｄ),２.１(３Ｈ,ｄ),１.９(１Ｈ,ｍ),１.７〜１.６(２Ｈ,ｍ),１.４(２Ｈ,ｔ),１.０(６Ｈ,ｔ).
【００４１】
２−１−２)過程２
式(II)のシブトラミン１０ｇをトルエン８０ｍｌに溶解した後、室温でメタンスルホン酸３.７５ｇを滴加した。反応懸濁液を２時間攪拌し、０℃に冷却した後、約２時間攪拌し濾過して結晶を得た。結晶をエーテル２０ｍｌで洗浄し、５０℃で乾燥して白色固体の標題化合物１２.８ｇ(収率：９５％)を得た。標題化合物の水分含量は０.１％であって、融点及び１Ｈ−ＮＭＲデータは前記２−１−１)で観察されたものと同一であった。
【００４２】
２−１−３)過程３
トルエンの代わりに酢酸イソプロピルを用いたことを除いては、前記２−１−２)の過程を繰り返して白色固体の標題化合物１２.５ｇ(収率：９３％)を得た。得られた化合物の水分含量は２.２７％(理論値２.３４％)であって、融点及び１Ｈ−ＮＭＲデータは前記２−１−１)で観察されたものと同一であった。
【００４３】
２−２)式(I)のシブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物の製造(第２方法の２段階)  
２−２−１)過程１
２−１−１)〜２−１−３)のいずれか一つで製造された式(III)のシブトラミンメタンスルホン酸塩無水物５.０ｇをエーテル５０ｍｌ及びアセトン２５ｍｌの混合液に溶解した後、これに水０.７２ｍｌを加えた。反応混合物を室温で１８時間間攪拌した後、濾過して結晶を得た。結晶をエーテルとアセトンとの混合液(２：１ｖ／ｖ)１０ｍｌで洗浄し、５０℃で乾燥して白色固体の標題化合物３.８９ｇ(収率：７６％)を得た。得られた化合物の水分含量は２.３０％(理論値２.３４％)であって、融点及び１Ｈ−ＮＭＲデータは前記１−１)で観察されたものと同一であった。
【００４４】
２−２−２)過程２
２−１−１)〜２−１−３)のいずれか一つで製造された式(III)のシブトラミンメタンスルホン酸塩無水物１０.０ｇをエーテル１００ｍｌ及びメチルイソブチルケトン４０ｍｌの混合液に溶解し、水１.４４ｍｌを加えた。反応混合液を室温で２４時間攪拌した後、濾過して結晶を得た。結晶をエーテルとメチルエチルケトンとの混合液(２：１ｖ／ｖ)３０ｍｌで洗浄し、５０℃で熱風乾燥して白色固体の標題化合物７.５ｇ(収率：７３％)を得た。得られた化合物の水分含量は２.３２％(理論値２.３４％)であって、融点及び１Ｈ−ＮＭＲデータは前記１−１)で観察されたものと同一であった。
【００４５】
［実施例３］：式(I)の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物構造の定性分析
Ｘ線粉末回折データ及び示差走査熱量分析装置の熱分析度から式(I)のシブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物の結晶模様は式(II)のシブトラミンメタンスルホン酸塩無水物又は式(IV)のシブトラミン塩酸塩一水和物とは相異することが分かる(図１〜５参照)。
式(I)のシブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物のＸ線粉末回折スペクトルに示された特徴的なピーク(図１)を下記表１に示す。表１で「２θ」、「ｄ」及び「Ｉ／Ｉ０」は各々回折角、結晶面間の距離及びピークの相対強度を意味する。
【００４６】
【表１】
2006506449.tif 000009
【００４７】
［実験例１］：水に対する溶解度
ｐＨ５.２で式(I)のシブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物とシブトラミン塩酸塩一水和物の各々を飽和状態に到逹するまで溶解した後、前記溶液を高性能液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で分析して溶解量(水を排除したシブトラミンを基準として)を測定した。結果を表２に示す。
【００４８】
【表２】
2006506449.tif 000010
【００４９】
表２から分かるように、式(I)のシブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物は、式(IV)のシブトラミン塩酸塩一水和物より顕著に高い水に対する溶解度を有する。
【００５０】
［実験例２］：高温高湿下での安定性
長期間保管する間、式(I)の結晶性メタンスルホン酸塩半水和物の熱安定性を式(IV)のシブトラミン塩酸塩一水和物と比較した。６０℃で１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月及び６ヶ月後に残存する式(I)の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物及び式(IV)のシブトラミン塩酸塩一水和物の量を表３に示す。
【００５１】
【表３】
2006506449.tif 000011
【００５２】
前記結果は、結晶性シブトラミン半水和物がシブトラミン塩酸塩一水和物と同様に安定であることを示す。
【００５３】
［実験例３］：非吸湿性試験
式(I)の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物、式(IV)のシブトラミン塩酸塩一水和物及びシブトラミンメタンスルホン酸塩無水物を４０℃及び７５％相対湿度の高湿高温条件下で各々１日、２日及び５日間持続的にさらした後、各々の水分含量をカール・フィッシャー(Ｋａａｌ−Ｆｉｓｈｅｒ)水分計で測定した。その結果を表４に示す。
また、これらの化合物が相対的に乾燥した条件下で安定であるかどうかを調査するために４０℃及び１０％相対湿度の条件下で同様な実験を行った。
【００５４】
【表４】
2006506449.tif 000012
【００５５】
表４から分かるように、式(I)の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物は、乾燥した条件下で結晶水を放出しない反面、高い湿度条件では非吸湿性である。
【００５６】
［実験例４］：体重減量效果
１６匹づつの太ったＺｕｋｅｒラット(ｆａ／ｆａ)及び痩せたＺｕｋｅｒラット(Ｆａ／Ｆａ)を薬物投与群と対照群に分離(各群当り８匹)し、試験前に各ラットの体重を測定した。薬物投与群の各ラットに３ｍｇ／ｋｇ容量の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物を２１日間毎日経口投与し、対照群はビヒクル(ｖｅｈｉｃｌｅ)のみを投与した。この期間中には、これらのラットに高脂肪食餌を自由に摂取させ、体重の増加及び減少を計算するために薬物投与群と対照群との平均体重を測定した。
【００５７】
【表５】
2006506449.tif 000013
【００５８】
前記表５に示したように、式(I)の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物の投与群は対照群に比べて顕著な体重減少效果を示した。従って、式(I)の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物は肥満を治療又は予防するのに有用である。
【００５９】
［比較例］：(＋)−及び(−)−シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物の製造の試み
(１)式(II)のシブトラミンの光学分割(式(II)の(＋)−及び(−)−シブトラミンの製造)
ラセミ体のシブトラミン１２．３ｇを酢酸エチル８５ｍｌに溶解し、これに酢酸エチル８５ｍｌに溶かしたＬ−ジベンジル酒石酸(Ｌ−ＤＢＴＡ)を添加した。反応混合物を還流下で加熱し、室温に冷却した後、ろ過して結晶を得た(ｅｅ：８５％)。その後、結晶を酢酸エチル２２０ｍｌに懸濁し、還流下で加熱して固体を得た。固体をイソプロピルアルコール４５０ｍｌで再結晶して(−)−シブトラミンのＬ−ＤＢＴＡ塩を得た(ｅｅ：≧９９．３％)。(−)−シブトラミンのＬ−ＤＢＴＡ塩を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、クロロホルムで抽出して(−)−シブトラミン遊離塩基を得た。
【００６０】
Ｌ−ジベンジル酒石酸(Ｌ−ＤＢＴＡ)と反応させた後、濾過して得たろ液を水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８．５に中和し、クロロホルムで抽出してほとんど純粋な(＋)−異性体である(＋)−シブトラミンを得た。これにＤ−ジベンジル酒石酸(Ｄ−ＤＢＴＡ)を添加した後、結晶を収集してこれをイソプロピルアルコール４５０ｍｌで再結晶して(＋)−シブトラミンのＤ−ＤＢＴＡ塩を得た(ｅｅ：≧９９．３％)。(−)−シブトラミンのＤ−ＤＢＴＡ塩を、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ８．５まで中和し、クロロホルムで抽出して(＋)−シブトラミン遊離塩基を得た。
【００６１】
(２)(＋)−及び(−)−シブトラミンメタンスルホン酸塩の製造
前記(１)で得られた(＋)−及び(−)−シブトラミン遊離塩基を実施例２の２−１−２)と同一方法で処理して、各異性体のメタンスルホン酸塩無水物を製造した：
(＋)−シブトラミンメタンスルホン酸塩：融点１５６．５〜１５７．５℃、水分含量０．３０％；
(−)−シブトラミンメタンスルホン酸塩：融点１５６．５〜１５７．５℃、水分含量０．０５％。
【００６２】
(３)(＋)−及び(−)−シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物の製造の試み
(２)で製造された前記(＋)−及び(−)−シブトラミンメタンスルホン酸塩無水物を実施例２の２−２)と同一方法で処理した。しかし、結晶形成が観察されなかった。
従って、結晶形成を誘導するために(＋)−又は(−)−シブトラミンメタンスルホン酸塩の溶媒をトルエンに入れ替えた。しかし、得られた結晶は、前記(２)で製造された各(＋)−及び(−)−シブトラミンメタンスルホン酸塩と同じ融点及び水分含量を有していた。
【００６３】
また、各々の(＋)−及び(−)−シブトラミンメタンスルホン酸塩無水物を７５％相対湿度下で室温で１日間放置した。各々は２時間以内に溶け、１日以内に透明な液体になった。
前記結果は、式(I)のシブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物は、二つの異性質体のいずれからも製造され得ないことを示す。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】本発明による式(I)の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物のＸ線粉末回折スペクトルを示す。
【図２】本発明による式(II)のシブトラミンメタンスルホン酸塩無水物のＸ線粉末回折スペクトルを示す。
【図３】本発明による式(IV)のシブトラミンメタンスルホン酸塩一水和物のＸ線粉末回折スペクトルを示す。
【図４】本発明による式(I)の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物の示差走査熱量記録図(differential scanning calorimeter thermograms)を示す。
【図５】本発明による式(II)のシブトラミンメタンスルホン酸塩無水物の示差走査熱量記録図(differential scanning calorimeter thermograms)を示す。
【図１】
2006506449.tif 000020
【図２】
2006506449.tif 000021
【図３】
2006506449.tif 000022
【図４】
2006506449.tif 000023
【図５】
2006506449.tif 000024
【手続補正書】
【提出日】平成16年5月4日(2004.5.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物を含む、肥満を治療又は予防するための医薬組成物。
【化１】
2006506449.tif 000025
【請求項２】
結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物のＸ線回折スペクトルにおける主要ピークの２θ値が８．２±０．２，１０．８±０．２，１１．７±０．２，１２．０±０．２，１２．３±０．２，１５．８±０．２，１６．４±０．２，１７．４±０．２，１７．４±０．２，１７．８±０．２，１９．０±０．２，２１．２±０．２，２１．９±０．２，２２．２±０．２，２２．８±０．２，２３．３±０．２，２４．４±０．２，２４．９±０．２，２５．３±０．２，２５．６±０．２，２６．８±０．２であることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
薬剤学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
式(I)の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物を１〜５０ｍｇの量で含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
式(I)の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物。
【化２】
2006506449.tif 000026
【請求項６】
Ｘ線回折スペクトルにおける主要ピークの２θ値が８．２±０．２，１０．８±０．２，１１．７±０．２，１２．０±０．２，１２．３±０．２，１５．８±０．２，１６．４±０．２，１７．４±０．２，１７．４±０．２，１７．８±０．２，１９．０±０．２，２１．２±０．２，２１．９±０．２，２２．２±０．２，２２．８±０．２，２３．３±０．２，２４．４±０．２，２４．９±０．２，２５．３±０．２，２５．６±０．２，２６．８±０．２であることを特徴とする請求項５に記載の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物。
【請求項７】
下記式(II)のシブトラミンを有機溶媒と水との混合液に溶解したメタンスルホン酸と反応させることを含む、請求項５又は６に記載の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物を製造する方法。
【化３】
2006506449.tif 000027
【請求項８】
前記メタンスルホン酸が式(II)のシブトラミン１モルに対して１〜２モル当量の量で用いられることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記水が式(II)のシブトラミン１モルに対して０．５〜５モル当量の量で用いられることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記有機溶媒が酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、及び酢酸ｎ−ブチルからなる群から選択されたエステル；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル及びｔ−ブチルメチルエーテルからなる群から選択されたエーテル；アセトン及びメチルエチルケトンからなる群から選択されたケトン；又はこれらの混合溶媒であることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
ｉ)式(II)のシブトラミンを無水有機溶媒中でメタンスルホン酸と反応させて式(III)のシブトラミンメタンスルホン酸塩無水物を得る段階；及び
ii)式(III)のシブトラミンメタンスルホン酸塩無水物を有機溶媒中で水と接触させる段階を含む、請求項５又は６に記載の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物を製造する方法。
【化４−１】
2006506449.tif 000028
【化４−２】
2006506449.tif 000029
【請求項１２】
前記メタンスルホン酸が式(II)のシブトラミン１モルに対して１〜２モル当量の量で用いられることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記水が式(III)のシブトラミンメタンスルホン酸塩無水物１モルに対して０．５〜５モル当量の量で用いられることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
段階i)の無水有機溶媒が酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル及び酢酸ｎ−ブチルからなる群から選択されたエステル；アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンからなる群から選択されたケトン；エチルエーテル、イソプロピルエーテル及びｔ−ブチルメチルエーテルからなる群から選択されたエーテル；トルエン；又はこれらの混合溶媒であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
段階ii)の有機溶媒が酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル及び酢酸ｎ−ブチルからなる群から選択されたエステル；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル及びｔ−ブチルメチルエーテルからなる群から選択されたエーテル；アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンからなる群から選択されたケトン；又はこれらの混合溶媒であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
肥満の治療又は予防のための薬剤の製造に用いられる式(I)の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物の用途。
【化５】
2006506449.tif 000030
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
例えば、医薬組成物は式(I)の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物１０ｍｇ、微細結晶質セルロース１１５ｍｇ、ラクトース１１５ｍｇ、二酸化圭素５ｍｇ及びマグネシウムステアレート５ｍｇを含むように製造され得る。しかし、実際に投与される活性成分の量は患者の状態、年齢及び体重、及び患者の症状を含む色々な関連因子を考慮して決定され、従って、前記組成比の服用量が本発明の範囲を制限しない。
本発明の結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物は肥満の治療又は予防のために用いられ得る。


【国際調査報告】
2006506449.tif 000031
2006506449.tif 000032