(57)【要約】本発明は、下記一般式Ｉで示される新規な甲状腺レセプタ・リガンドである化合物を提供する。【化１】2006516623.tif 000088  ［式中、Ｘ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２およびＲ１３は、明細書の記載と同意義である］  さらに本発明は、代謝機能不全に付随する、またはＴ３調節遺伝子の発現に依存する疾患または障害を予防、抑制または処置する方法を提供し、該方法は、上記一般式Ｉの化合物を治療上有効量で投与することから成る。
2006516623.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006516623.tif 000083
［式中、Ｘは酸素（−Ｏ−）、セレン（−Ｓｅ−）、硫黄（−Ｓ−）、スルフィニル（ＳＯ）、スルホニル（ＳＯ２）、カルボニル（−ＣＯ−）、メチレン（−ＣＨ２−）および−ＮＨ−から選ばれ；
Ｒ１は水素、ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選ばれ；
Ｒ２はハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ＣＯＲ１４、ＣＲ１４（ＯＲ１０）Ｒ１５、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、シクロアルコキシ、Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１５、ＣＯ（ＮＲ１４Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ２（ＮＲ１４Ｒ１５）、ＳＲ１６、ＳＯＲ１６、ＳＯ２Ｒ１６およびＣＨ２ＮＲ１４Ｒ１５から選ばれ；
Ｒ３は水素、アルキル、ベンジル、アロイルおよびアルカノイルから選ばれ；
Ｒ４はハロゲンまたはアルキル；
Ｒ５は水素、ハロゲンまたはアルキル；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選ばれ、ここで、Ｒ６とＲ７の少なくとも１つは水素でなく；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ（−ＯＨ）、シアノ、ＣＦ３およびアルキルから選ばれ、ここで、Ｒ８とＲ９の少なくとも１つは水素でなく；
但し、Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９のわずか１つのみが水素であり；
Ｒ１０は水素またはアルキル；
Ｒ１１はＣＯ２Ｒ１４；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲンおよびアルキルから選ばれ；
存在する場合のＲ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選ばれ；および
存在する場合のＲ１６はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選ばれる］
で示される化合物、またはそのプロドラッグ、立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｘが酸素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素；Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｒ３が水素；Ｒ４がハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキル；Ｒ５が水素；Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、ブロモ、クロロまたはメチル；Ｒ８がハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキル；Ｒ９が水素またはハロゲン；Ｒ１０が水素；Ｒ１１がカルボキシル；Ｒ１２が水素；およびＲ１３が水素である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がイソプロピルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素；Ｒ２がイソプロピル；Ｒ３が水素；Ｒ４がＣ１〜Ｃ４アルキル；Ｒ５が水素；Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、ブロモ、クロロまたはメチル；Ｒ８がハロゲンまたはメチル；Ｒ９が水素またはクロロ；Ｒ１０が水素；Ｒ１１がカルボキシル；Ｒ１２が水素；およびＲ１３が水素である請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素；Ｒ２がイソプロピル；Ｒ３が水素；Ｒ４がメチル；Ｒ５が水素；Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、ブロモまたはクロロ；Ｒ８がクロロまたはメチル；Ｒ９が水素；Ｒ１０が水素；Ｒ１１がカルボキシル；Ｒ１２が水素；およびＲ１３が水素である請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
式：
【化２】
2006516623.tif 000084
で示される請求項１に記載の化合物またはそのアルキルエステル。
【請求項８】
式：
【化３】
2006516623.tif 000085
で示される請求項１に記載の化合物またはそのアルキルエステル。
【請求項９】
式：
【化４】
2006516623.tif 000086
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式：
【化５】
2006516623.tif 000087
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容しうる担体から成る医薬組成物。
【請求項１２】
さらに、式Ｉの他の化合物、抗糖尿病剤、抗骨粗しょう症剤、抗肥満剤、成長促進剤、抗炎症剤、抗不安剤、抗うつ剤、抗高血圧剤、強心配糖体、コレステロール／脂質低下剤、欲求抑止剤、骨吸収インヒビター、甲状腺凝似薬、同化作用剤、抗腫瘍剤およびレチノイドから選ばれる追加治療剤の少なくとも１種を含有する請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
追加治療剤が、ビグアニド、グルコシダーゼ・インヒビター、メグリチニド、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−アルファ・アゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマ・アゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二元アゴニスト、ＳＧＬＴ２インヒビター、グリコゲンホスホリラーゼ・インヒビター、ａＰ２インヒビター、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビターおよびインスリンから選ばれる抗糖尿病剤である請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
追加治療剤が、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカーボース、ミグリトール、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾン、ロシグリタゾンおよびインスリンから選ばれる抗糖尿病剤である請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
追加治療剤が、ａＰ２インヒビター、ＰＰＡＲガンマ・アンタゴニスト、ＰＰＡＲデルタ・アゴニスト、ベータ３アドレナリン作用性アゴニスト、リパーゼ・インヒビター、セロトニン再摂取インヒビター、カンナビノイド−１レセプタ・アンタゴニストおよび食欲抑制薬から選ばれる抗肥満剤である請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
追加治療剤が、チアゾリジンジオン、ＭＴＰインヒビター、スクアレンシンセターゼ・インヒビター、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ・インヒビター、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴインヒビター、コレステロール吸収インヒビター、回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送インヒビター、胆汁酸金属イオン封鎖剤およびニコチン酸またはその誘導体から選ばれる脂質血症低下剤である請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
代謝機能不全に付随する、またはＴ３調節遺伝子の発現に依存する疾患を予防、抑制または処置する方法であって、かかる処置を必要とする哺乳類患者に対し、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る方法。
【請求項１８】
肥満症、高コレステロール血症、アテローム性硬化症、うつ病、骨粗しょう症、甲状腺機能低下症、潜在性甲状腺機能亢進症、非毒性甲状腺腫、骨質量，骨密度または骨成長の減少、食事障害、認識機能減少、甲状腺癌、緑内障、不整脈、うっ血性心不全または皮膚障害もしくは皮膚疾患を処置しまたはこれらの進行もしくは開始を遅らせる方法であって、かかる処置を必要とする哺乳類患者に対し、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る方法。
【請求項１９】
皮膚障害もしくは皮膚疾患が、皮膚萎縮、レーザー再表面仕上げによって起こる術後挫傷、ケロイド、皮膚線条、脂肪性浮腫、ざらざら皮膚、化学線皮膚損傷、苔蘇平面、魚鱗癬、アクネ、乾癬、ダーニエル病、湿疹、アトピー性皮膚炎、塩素ざ瘡、ひこう疹または皮膚瘢痕である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
さらに、治療上有効量の、式Ｉの他の化合物、抗糖尿病剤、抗骨粗しょう症剤、抗肥満剤、成長促進剤、抗炎症剤、抗不安剤、抗うつ剤、抗高血圧剤、強心配糖体、コレステロール／脂質低下剤、欲求抑止剤、骨吸収インヒビター、甲状腺凝似薬、同化作用剤、抗腫瘍剤およびレチノイドから選ばれる追加治療剤の少なくとも１種を同時にまたは連続して投与する請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
皮膚障害もしくは皮膚疾患を処置しまたはこれらの進行もしくは開始を遅らせる方法であって、哺乳類患者に対し、治療上有効量の請求項１に記載の化合物をレチノイドまたはビタミンＤ類縁体と組合せて投与することから成る方法。
【請求項２２】
肥満症を処置しまたはその進行もしくは開始を遅らせる方法であって、かかる処置を必要とする哺乳類患者に対し、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る方法。
【請求項２３】
さらに、治療上有効量の、抗肥満剤および欲求抑止剤から選ばれる追加治療剤の少なくとも１種を同時にまたは連続して投与する請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
抗肥満剤が、ａＰ２インヒビター、ＰＰＡＲガンマ・アンタゴニスト、ＰＰＡＲデルタ・アゴニスト、ベータ３アドレナリン作用性アゴニスト、リパーゼ・インヒビター、セロトニン（およびドパミン）再摂取インヒビター、カンナビノイド−１レセプタ・アンタゴニスト、他の甲状腺レセプタ剤および食欲抑制薬から選ばれる請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物を含有し、甲状腺ホルモン・レセプタの選択的アゴニストとして機能する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、甲状腺レセプタリガンドである新規化合物、該化合物の製造法、および該化合物をたとえば代謝調節で使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの代謝調節における甲状腺ホルモンの広大な役割は十分に認められているが、甲状腺機能亢進および甲状腺機能低下の処置を改善するための新しい特異的な薬物の発見や開発は遅れている。またこのことは、他の重要な臨床上の適応症、たとえば高コレステロール血症、肥満症および不整脈の処置のための甲状腺アゴニストおよびアンタゴニストの開発をも制限する。
甲状腺ホルモンは、体の実質上あらゆる細胞の代謝に影響を及ぼす。これらのホルモンは、体重、代謝速度、体温および体調を正常なレベルに維持し、かつ血清低比重リポたん白（ＬＤＬ）の血中濃度を左右する。すなわち、甲状腺機能低下では、体重増、ＬＤＬコレステロールの高濃度、およびうつ病が生じる。甲状腺機能亢進において、これらのホルモンは体重減、代謝亢進、血清ＬＤＬ量の低下、不整脈、心不全、筋肉虚弱、閉経後女性の骨量減に導く。
【０００３】
甲状腺ホルモンは目下、主として甲状腺機能低下の患者のための補充療法（replacement  therapy）として用いられている。Ｌ−サイロキシンによる療法は、代謝機能を正常に戻し、かつ甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、サイロキシン（３，５，３’，５’−テトラヨード−Ｌ−サイロニン、またはＴ４）およびトリヨードサイロニン（３，５，３’−トリヨード−Ｌ−サイロニン、またはＴ３）の濃度の日常の血清測定により容易に監視することができる。しかしながら、補充療法は特に年をとった個人では、甲状腺ホルモンからの一定の有害な影響によって制限されるかも知れない。
加えて、甲状腺ホルモンの多少の効果は、悪影響を最小限にあるいは排除できれば、非甲状腺障害において治療上有用となるかも知れない。これらの潜在的に有用な影響としては、体重減、血清ＬＤＬ量の低下、うつ病の回復および骨形成の刺激が挙げられる。これらの障害を薬理学的に処置するのに甲状腺ホルモンを利用する従来の試みは、甲状腺機能亢進の発現、特に心血管毒性によって制限される。
【０００４】
さらに、有用な甲状腺アゴニスト薬物は、局所的に誘発される甲状腺機能低下、すなわち、一定の組織または器官における甲状腺ホルモン活性の普通より下のレベルによる望ましくない結果への可能性を最小限にすべきである。これは以下の理由から起こりうる。それは、循環する甲状腺ホルモン・アゴニスト濃度の増加によって下垂体が甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）の分泌を抑止し、これによって甲状腺による甲状腺ホルモン合成を縮小するからである（ネガティブフィードバック・コントロール）。内因性甲状腺ホルモン量が減少するので、投与した甲状腺アゴニスト薬物が特定組織の内因性ホルモン量の減少を補償できなかった場合には必らず、限局性の甲状腺機能低下が生じうる。たとえば、甲状腺アゴニスト薬物が血液脳関門に浸透しなければ、ＴＳＨ抑止の効果はＣＮＳ甲状腺機能低下および付随の危険、たとえばうつ病に導く結果となる。
【０００５】
特異的かつ選択的な甲状腺ホルモン・レセプタリガンド、特に甲状腺ホルモン・レセプタのアゴニストの開発は、これらよくある障害の特殊な療法に導くことができ、同時に自然甲状腺ホルモンの心血管および他の毒性を回避することができるだろう。組織−選択的甲状腺ホルモン・アゴニストは、選択的組織摂取または排出、局所もしくは限局デリバリーによって得ることができ、該アゴニストに結合する他のリガンドおよび標的レセプタ亜類型を介して細胞への標的となるだろう。また組織選択性は、甲状腺ホルモン反応性遺伝子の選択的調節によっても、組織特異的な方法で得ることができる。
【０００６】
従って、甲状腺ホルモン・レセプタリガンド、特に甲状腺ホルモン・レセプタの選択的アゴニストである化合物の発見は、甲状腺ホルモン活性に付随する疾患または障害、たとえば（１）心血管合併症の危険にある、甲状腺機能低下を持つ年配の被検者における補充療法；（２）心血管合併症の危険にある、潜在性甲状腺機能低下症を持つ年配の被検者における補充療法；（３）肥満症；（４）血漿ＬＤＬ量の上昇に基づく高コレステロール血症；（５）うつ病；および（６）骨吸収インヒビターとの組合せの骨粗しょう症の処置または予防に対する有用性を立証すると思われる。
【発明の開示】
【０００７】
（発明の概要）
本発明によれば、下記一般式Ｉで示される、甲状腺ホルモン・レセプタリガンドである化合物が提供される。
【化１】
2006516623.tif 000003
【０００８】
式Ｉ中、Ｘは酸素（−Ｏ−）、セレン（−Ｓｅ−）、硫黄（−Ｓ−）、スルフィニル（ＳＯ）、スルホニル（ＳＯ２）、カルボニル（−ＣＯ−）、メチレン（−ＣＨ２−）および−ＮＨ−から選ばれ；
Ｒ１は水素、ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選ばれ；
Ｒ２はハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ＣＯＲ１４、ＣＲ１４（ＯＲ１０）Ｒ１５、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、シクロアルコキシ、Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１５、ＣＯ（ＮＲ１４Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ２（ＮＲ１４Ｒ１５）、ＳＲ１６、ＳＯＲ１６、ＳＯ２Ｒ１６およびＣＨ２ＮＲ１４Ｒ１５から選ばれ；
【０００９】
Ｒ３は水素、アルキル、ベンジル、アロイルおよびアルカノイルから選ばれ；
Ｒ４はハロゲンまたはアルキル；
Ｒ５は水素、ハロゲンまたはアルキル；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選ばれ、ここで、Ｒ６とＲ７の少なくとも１つは水素でなく；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ（−ＯＨ）、シアノ、ＣＦ３およびアルキルから選ばれ、ここで、Ｒ８とＲ９の少なくとも１つは水素でなく；
但し、Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９のわずか１つのみが水素であり；
【００１０】
Ｒ１０は水素またはアルキル；
Ｒ１１はＣＯ２Ｒ１４；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲンおよびアルキルから選ばれ；
存在する場合のＲ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選ばれ；および
存在する場合のＲ１６はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選ばれる］
【００１１】
上記式Ｉの定義は、式Ｉのプロドラッグ−エステル、立体異性体および医薬的に許容しうる塩の全てを包含する。
式Ｉの化合物は、甲状腺ホルモン・レセプタリガンドであって、かつたとえば甲状腺レセプタの選択的アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストである化合物を包含する。好ましくは、式Ｉの化合物は、甲状腺レセプタのアゴニストとしての活性を有し、かつ甲状腺レセプタ活性に関連する疾患または障害の処置に使用しうる。
【００１２】
特に、式Ｉの化合物は、代謝機能不全に付随する、またはＴ３調節遺伝子の発現に依存する疾患または障害、たとえば肥満症、高コレステロール血症、アテローム性硬化症、不整脈、うつ病、骨粗しょう症、甲状腺機能低下症、甲状腺腫、甲状腺癌、緑内障、皮膚障害もしくは皮膚疾患およびうっ血性心不全の処置に使用しうる。
【００１３】
本発明は、式Ｉの化合物、該化合物を用いる医薬組成物、および該化合物の使用方法を提供する。特に本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物の単独、またはこれと医薬的に許容しうる担体の組合せから成る医薬組成物を提供する。
【００１４】
さらに、本発明によれば、甲状腺レセプタに関連する疾患または障害、たとえば上記および以下に記載の疾患または障害の進行もしくは開始を予防、抑制または処置する方法が提供され、該方法において、かかる処置を必要とする哺乳類、すなわち、ヒト患者に対し、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する。
【００１５】
本発明化合物は、それ単独でまたは本発明の他の化合物と組合せて、もしくは本明細書記載の治療領域に活性な他の作用物質（治療剤）の１種以上と組合せて使用できる。
加えて、上記および以下に記載の疾患を予防、抑制または処置する方法が提供され、該方法において、かかる処置を必要とする哺乳類患者に対し、治療上有効量の、式Ｉの化合物と別の本発明化合物および／または別種の治療剤との組合せを投与する。
【００１６】
（発明の詳細）
［１］すなわち、第１の具体例において、本発明は、下記式Ｉで示される化合物（その全てのプロドラッグ、立体異性体および医薬的に許容しうる塩も包含）を提供する。
【化２】
2006516623.tif 000004
【００１７】
式中、Ｘは酸素（−Ｏ−）、セレン（−Ｓｅ−）、硫黄（−Ｓ−）、スルフィニル（ＳＯ）、スルホニル（ＳＯ２）、カルボニル（−ＣＯ−）、メチレン（−ＣＨ２−）および−ＮＨ−から選ばれ；
Ｒ１は水素、ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選ばれ；
Ｒ２はハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ＣＯＲ１４、ＣＲ１４（ＯＲ１０）Ｒ１５、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、シクロアルコキシ、Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１５、ＣＯ（ＮＲ１４Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ２（ＮＲ１４Ｒ１５）、ＳＲ１６、ＳＯＲ１６、ＳＯ２Ｒ１６およびＣＨ２ＮＲ１４Ｒ１５から選ばれ；
【００１８】
Ｒ３は水素、アルキル、ベンジル、アロイルおよびアルカノイルから選ばれ；
Ｒ４はハロゲンまたはアルキル；
Ｒ５は水素、ハロゲンまたはアルキル；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選ばれ、ここで、Ｒ６とＲ７の少なくとも１つは水素でなく；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ（−ＯＨ）、シアノ、ＣＦ３およびアルキルから選ばれ、ここで、Ｒ８とＲ９の少なくとも１つは水素でなく；
但し、Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９のわずか１つのみが水素であり；
【００１９】
Ｒ１０は水素またはアルキル；
Ｒ１１はＣＯ２Ｒ１４；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲンおよびアルキルから選ばれ；
存在する場合のＲ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選ばれ；および
存在する場合のＲ１６はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選ばれる。
【００２０】
［２］好ましい具体例において、本発明は、Ｘが酸素である式Ｉの化合物（その全てのプロドラッグ、立体異性体および医薬的に許容しうる塩も包含）を提供する。
【００２１】
［３］別の好ましい具体例において、本発明は、Ｒ１が水素；Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｒ３が水素；Ｒ４がハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキル；Ｒ５が水素；Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、ブロモ、クロロまたはメチル；Ｒ８がハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキル；Ｒ９が水素またはハロゲン；Ｒ１０が水素；Ｒ１１がカルボキシル；Ｒ１２が水素；およびＲ１３が水素である式Ｉの化合物（その全てのプロドラッグ、立体異性体および医薬的に許容しうる塩も包含）を提供する。
【００２２】
［４］別の好ましい具体例において、本発明は、Ｒ２がイソプロピルである式Ｉの化合物（その全てのプロドラッグ、立体異性体および医薬的に許容しうる塩も包含）を提供する。
【００２３】
［５］別の好ましい具体例において、本発明は、Ｒ１が水素；Ｒ２がイソプロピル；Ｒ３が水素；Ｒ４がＣ１〜Ｃ４アルキル；Ｒ５が水素；Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、ブロモ、クロロまたはメチル；Ｒ８がハロゲンまたはメチル；Ｒ９が水素またはクロロ；Ｒ１０が水素；Ｒ１１がカルボキシル；Ｒ１２が水素；およびＲ１３が水素である式Ｉの化合物（その全てのプロドラッグ、立体異性体および医薬的に許容しうる塩も包含）を提供する。
【００２４】
［６］別の好ましい具体例において、本発明は、Ｒ１が水素；Ｒ２がイソプロピル；Ｒ３が水素；Ｒ４がメチル；Ｒ５が水素；Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、ブロモまたはクロロ；Ｒ８がクロロまたはメチル；Ｒ９が水素；Ｒ１０が水素；Ｒ１１がカルボキシル；Ｒ１２が水素；およびＲ１３が水素である式Ｉの化合物（その全てのプロドラッグ、立体異性体および医薬的に許容しうる塩も包含）を提供する。
【００２５】
［７］より好ましい具体例において、本発明は、式：
【化３】
2006516623.tif 000005
で示される式Ｉの化合物またはそのアルキルエステル（その全てのプロドラッグ、立体異性体および医薬的に許容しうる塩も包含）を提供する。
【００２６】
［８］別のより好ましい具体例において、本発明は、式：
【化４】
2006516623.tif 000006
で示される式Ｉの化合物またはそのアルキルエステル（その全てのプロドラッグ、立体異性体および医薬的に許容しうる塩も包含）を提供する。
【００２７】
［９］別の好ましい具体例において、本発明は、式：
【化５】
2006516623.tif 000007
で示される式Ｉの化合物（その全てのプロドラッグ、立体異性体および医薬的に許容しうる塩も包含）を提供する。
【００２８】
［１０］別の好ましい具体例において、本発明は、式：
【化６】
2006516623.tif 000008
で示される式Ｉの化合物（その全てのプロドラッグ、立体異性体および医薬的に許容しうる塩も包含）を提供する。
【００２９】
［１１］第２の具体例において、本発明は、上記式Ｉの化合物およびその医薬的に許容しうる担体から成る医薬組成物を提供する。
【００３０】
［１２］好ましい具体例において、本発明は、さらに、式Ｉの他の化合物、抗糖尿病剤、抗骨粗しょう症剤、抗肥満剤、成長促進剤、抗炎症剤、抗不安剤、抗うつ剤、抗高血圧剤、強心配糖体、コレステロール／脂質低下剤、欲求抑止剤、骨吸収インヒビター、甲状腺凝似薬（thyroid  mimetics）、同化作用剤、抗腫瘍剤およびレチノイドから選ばれる追加治療剤の少なくとも１種を含有する上記医薬組成物を提供する。
【００３１】
［１３］別の好ましい具体例において、本発明は、上記追加治療剤が、ビグアニド、グルコシダーゼ・インヒビター、メグリチニド（meglitinide）、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−アルファ・アゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマ・アゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二元アゴニスト、ＳＧＬＴ２インヒビター、グリコゲンホスホリラーゼ・インヒビター、ａＰ２インヒビター、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビターおよびインスリンから選ばれる抗糖尿病剤である上記医薬組成物を提供する。
【００３２】
［１４］別の好ましい具体例において、本発明は、上記追加治療剤が、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド（glimepiride）、グリピリド（glipyride）、グリピジド（glipizide）、クロルプロパミド、グリクラジド（gliclazide）、アカーボース（acarbose）、ミグリトール（miglitol）、トログリタゾン（troglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、エングリタゾン（englitazone）、ダルグリタゾン（darglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）およびインスリンから選ばれる抗糖尿病剤である上記医薬組成物を提供する。
【００３３】
［１５］別の好ましい具体例において、本発明は、上記追加治療剤が、ａＰ２インヒビター、ＰＰＡＲガンマ・アンタゴニスト、ＰＰＡＲデルタ・アゴニスト、ベータ３アドレナリン作用性アゴニスト、リパーゼ・インヒビター、セロトニン再摂取インヒビター、カンナビノイド−１レセプタ・アンタゴニストおよび食欲抑制薬から選ばれる抗肥満剤である上記医薬組成物を提供する。
【００３４】
［１６］別の好ましい具体例において、本発明は、上記追加治療剤が、チアゾリジンジオン、ＭＴＰインヒビター、スクアレンシンセターゼ・インヒビター、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ・インヒビター、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴインヒビター、コレステロール吸収インヒビター、回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送インヒビター、胆汁酸金属イオン封鎖剤およびニコチン酸またはその誘導体から選ばれる脂質血症低下剤である上記医薬組成物を提供する。
【００３５】
［１７］第三の具体例において、本発明は、代謝機能不全に付随する、またはＴ３調節遺伝子の発現に依存する疾患を予防、抑制または処置する方法であって、かかる処置を必要とする哺乳類患者に対し、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することから成る方法を提供する。
【００３６】
［１８］好ましい具体例において、本発明は、肥満症、高コレステロール血症、アテローム性硬化症、うつ病、骨粗しょう症、甲状腺機能低下症、潜在性甲状腺機能亢進症、非毒性甲状腺腫、骨量，骨密度または骨成長の減少、食事障害、認識機能減少、甲状腺癌、緑内障、不整脈、うっ血性心不全または皮膚障害もしくは皮膚疾患を処置しまたはこれらの進行もしくは開始を遅らせる方法であって、かかる処置を必要とする哺乳類患者に対し、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することから成る方法を提供する。
【００３７】
［１９］別の好ましい具体例において、本発明は、上記皮膚障害もしくは皮膚疾患が、皮膚萎縮、レーザー再表面仕上げ（resurfacing）によって起こる術後挫傷、ケロイド、皮膚線条、脂肪性浮腫、ざらざら皮膚、化学線皮膚損傷、苔蘇平面、魚鱗癬、アクネ、乾癬、ダーニエル（Ｄernier）病、湿疹、アトピー性皮膚炎、塩素ざ瘡、ひこう疹または皮膚瘢痕である上記方法を提供する。
【００３８】
［２０］別の好ましい具体例において、本発明は、さらに、治療上有効量の、式Ｉの他の化合物、抗糖尿病剤、抗骨粗しょう症剤、抗肥満剤、成長促進剤、抗炎症剤、抗不安剤、抗うつ剤、抗高血圧剤、強心配糖体、コレステロール／脂質低下剤、欲求抑止剤、骨吸収インヒビター、甲状腺凝似薬、同化作用剤、抗腫瘍剤およびレチノイドから選ばれる追加治療剤の少なくとも１種を同時にまたは連続して投与する上記方法を提供する。
【００３９】
［２１］別の好ましい具体例において、本発明は、皮膚障害もしくは皮膚疾患を処置しまたはこれらの進行もしくは開始を遅らせる方法であって、哺乳類患者に対し、治療上有効量の式Ｉの化合物をレチノイドまたはビタミンＤ類縁体と組合せて投与することから成る方法を提供する。
【００４０】
［２２］別の好ましい具体例において、本発明は、肥満症を処置しまたはその進行もしくは開始を遅らせる方法であって、かかる処置を必要とする哺乳類患者に対し、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することから成る方法を提供する。
【００４１】
［２３］別の好ましい具体例において、本発明は、さらに、治療上有効量の、抗肥満剤および欲求抑止剤から選ばれる追加治療剤の少なくとも１種を同時にまたは連続して投与する上記方法を提供する。
【００４２】
［２４］別の好ましい具体例において、本発明は、上記抗肥満剤が、ａＰ２インヒビター、ＰＰＡＲガンマ・アンタゴニスト、ＰＰＡＲデルタ・アゴニスト、ベータ３アドレナリン作用性アゴニスト、リパーゼ・インヒビター、セロトニン（およびドパミン）再摂取インヒビター、カンナビノイド−１レセプタ・アンタゴニスト、他の甲状腺レセプタ剤および食欲抑制薬から選ばれる上記方法を提供する。
【００４３】
［２５］第４の具体例において、本発明は、式Ｉの化合物を含有し、甲状腺ホルモン・レセプタの選択的アゴニストとして機能する医薬組成物を提供する。
【００４４】
本明細書において、以下に示す略語を用いる。
Ｐｈ＝フェニル
Ｂｎ＝ベンジル
ｔ−Ｂｕ＝ｔ−ブチル
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール
ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ＝酢酸
【００４５】
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ＝ジイソプロピルエチルアミン
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＮａＢＨ４＝ホウ水素化ナトリウム
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム
Ｐｈ３Ｐ＝トリフェニルホスフィン
Ａｒ＝アルゴン
Ｎ２＝窒素
ｍｉｎ＝分
ｈまたはｈｒ＝時間
【００４６】
Ｌ＝リットル
ｍＬ＝ミリリットル
μＬ＝ミクロリットル
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｏｌ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｅｑ＝ミリ当量
ＲＴ＝室温
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和
ａｑ．＝水性
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
Ｔｆ２Ｏ＝トリフルオロメタン−無水スルホン酸
ＣＨＣｌ３＝クロロホルム
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
【００４７】
ＥＤＣ（もしくはＥＤＣ・ＨＣｌ）またはＥＤＣＩ（もしくはＥＤＣＩ・ＨＣｌ）またはＥＤＡＣ＝３−エチル−３’−（ジメチルアミノ）プロピル−カルボジイミド塩酸塩（もしくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）
ＨＯＢＴもしくはＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ＝高性能液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリー
ＭＳまたはＭａｓｓ  Ｓｐｅｃ＝マススペクトロメトリー
【００４８】
以下に示す定義は、他に特別な場合での限定がない限り、本明細書を通じて用いられる語句に適用される。
本明細書で用いる語句“甲状腺レセプタリガンド”とは、甲状腺レセプタに結合するいずれの成分（moiety）をも包含することが意図される。リガンドは、アゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニストまたは部分アンタゴニストとして作用しうる。“甲状腺レセプタリガンド”に代わる別の語句は、“甲状腺擬似薬（thyromimetic）”である。
【００４９】
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“アルキル”とは、他に特別な指示がない限り、ノルマル鎖の炭素数（アルキルまたはalkの場合）１〜１２、好ましくは１〜４の直鎖および分枝鎖炭化水素の両方を包含し、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルが挙げられる。
【００５０】
本発明で規定およびクレーム化される、語句“アルキル”とは、必要に応じて１〜４個の置換基で置換される上記アルキル基を包含し、かかる置換基としては、ハロ、たとえばＦ、Ｂｒ、ＣｌもしくはＩまたはＣＦ３、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）もしくはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、必要に応じて置換されるアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、オキソ、アルカノイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロヘテロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル、アルキルチオまたはカルボキシル（もしくはそのアルキルエステル）が挙げられる。
【００５１】
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“シクロアルキル”とは、他に特別な指示がない限り、１つの環を含有しかつ該環を形成する全炭素数３〜８、好ましくは３〜６の、飽和環式炭化水素基または部分不飽和（１または２の二重結合含有）環式炭化水素基を包含する。本発明で規定およびクレーム化される、語句“シクロアルキル”とは、必要に応じて１個以上の置換基（たとえば上記アルキルの場合に記載したもの）で置換される上記シクロアルキル基を包含する。
【００５２】
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“アリール”または“Ａｒ”とは、環部の炭素数６〜１０のモノ環式およびジ環式芳香族基（たとえばフェニルまたは１−ナフチルや２−ナフチルを含むナフチル）を指称する。本発明で規定およびクレーム化される、語句“アリール”とは、必要に応じていずれかの有効炭素原子を介して１個以上の置換基で置換される上記アリール基を包含し、かかる置換基としては、たとえばハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル（またはそのアルキルエステル）または上記アルキルの場合に記載した他の置換基のいずれかが挙げられる。
【００５３】
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“ヘテロアリール”または“ヘテロ芳香族”とは、他に特別な指示がない限り、１、２、３または４個のヘテロ原子、たとえば窒素、酸素または硫黄を含有する５または６員芳香族環、およびかかる芳香族環がアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合したもの（たとえばベンゾチオフェニル、インドール）を指称し、かつ可能性のあるＮ−オキシド体も包含する。“置換ヘテロアリール”基としては、１個以上の置換基、たとえば上述のアルキルまたはアリール置換基のいずれかで置換されたヘテロアリールが包含される。本発明で規定およびクレーム化される、語句“ヘテロアリール”とは、必要に応じていずれかの有効炭素原子を介して１個以上の置換基、たとえば上記アルキルまたはアリールの場合に記載した置換基のいずれかで置換される上記ヘテロアリール基を包含する。
【００５４】
本明細書でそれ自体または別の基の一部として用いる語句“アルケニル”とは、他に特別な指示がない限り、ノルマル鎖の炭素数２〜２０、好ましくは２〜１２、より好ましくは２〜８の、ノルマル鎖に１つ以上の二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえばビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカトリエニル等が挙げられる。本発明で規定およびクレーム化される、語句“アルケニル”とは、必要に応じていずれかの有効炭素原子を介して１個以上の置換基、たとえば上記アルキルまたはアリールの場合に記載した置換基のいずれかで置換される上記アルケニル基を包含する。
【００５５】
本明細書でそれ自体または別の基の一部として用いる語句“アルキニル”とは、他に特別な指示がない限り、ノルマル鎖の炭素数２〜２０、好ましくは２〜１２、より好ましくは２〜８の、ノルマル鎖に１つ以上の三重結合を有する直鎖または分子鎖基を指称し、たとえば２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニル等が挙げられる。本発明で規定およびクレーム化される、語句“アルキニル”とは、必要に応じていずれかの有効炭素原子を介して１個以上の置換基、たとえば上記アルキルまたはアリールの場合に記載した置換基のいずれかで置換される上記アルキニル基を包含する。
【００５６】
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“シクロアルケニル”とは、３〜１２個、好ましくは５〜１０個の炭素および１または２つの二重結合を有する環式炭化水素を指称する。シクロアルケニル基の具体例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、およびシクロヘプタジエニルが挙げられ、必要に応じて上記シクロアルキルの場合の記載に準じて置換されてよい。本発明で規定およびクレーム化される、語句“シクロアルケニル”とは、必要に応じていずれかの有効炭素原子を介して１個以上の置換基、たとえば上記アルキルまたはアリールの場合に記載した置換基のいずかで置換される上記シクロアルケニル基を包含する。
【００５７】
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“ハロゲン”または“ハロ”とは、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素並びにＣＦ３を指称し、塩素または臭素が好ましい。
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“アルカノイル”は、アルキルがカルボニル基に結合したものである。
【００５８】
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“アロイル”は、アリールがカルボニル基に結合したものである。
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“アルコキシ”、“アリールオキシ”または“ヘテロアリールオキシ”とは、他に特別な指示がない限り、上記アルキル、アリールまたはヘテロアリール基が酸素原子に結合したものを包含する。
本明細書で用いる語句“シアノ”とは、−ＣＮ基を指称する。
【００５９】
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“アリールアルキル”および“ヘテロアリールアルキル”とは、アリールまたはヘテロアリール置換基を有する上記アルキル基を指称する。アリールアルキルの代表的具体例としては、これらに限定されるものでないが、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“アリールアルコキシ”および“シクロアルコキシ”とは、アリールアルキルまたはシクロアルキルが酸素原子に結合したものを包含する。
【００６０】
本明細書で用いる語句“カルボン酸”または“カルボキシル”とは、−ＣＯＯ基を指称する。
本明細書で用いる語句“ベンジル”とは、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５を指称し、必要に応じて上記アルキルの場合の記載に準じて置換されてもよい。
【００６１】
式Ｉの化合物は、塩、特に医薬的に許容しうる塩として存在することができる。少なくとも１個の酸基（たとえばＣＯＯＨ）を有する式Ｉの化合物は、塩基による塩を形成しうる。塩基による適当な塩は、たとえば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩（たとえばナトリウム、カリウムもしくはマグネシウム塩）などの金属塩、またはアンモニアあるいはモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ，ジもしくはトリ−低級アルキルアミン（たとえばエチル，ｔ−ブチル，ジエチル，ジイソプロピル，トリエチル，トリブチルもしくはジメチル−プロピルアミン）もしくはモノ，ジもしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（たとえばモノ，ジもしくはトリエタノールアミン）などの有機アミンによる塩である。さらに、対応する内部塩も形成されてよい。医薬用途には適しないが、たとえば遊離の化合物Ｉまたはその医薬的に許容しうる塩の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
【００６２】
酸基を有する式Ｉの化合物の好ましい塩としては、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩、および医薬的に許容しうる有機アミン塩が挙げられる。
また式Ｉの化合物は、プロドラッグ形態を有していてもよい。インビボで変換して生物活性な作用物質（すなわち、式Ｉの化合物）を付与する化合物はいずれも、本発明の技術的範囲および精神に属するプロドラッグである。
【００６３】
各種形態のプロドラッグが、当該分野で周知である。
プロドラッグおよびプロドラッグ誘導体の包括的な説明は、下記の文献に記載されている：
ａ）Ｔhe  Ｐractice  of  Ｍedicinal  Ｃhemistry，Ｃamille  Ｇ．Ｗermuthら，Ｃh３１，（Ａcademic  Ｐress，１９９６）；
ｂ）Ｄesign  of  Ｐrodrugs，edited  by  Ｈ．Ｂundgaard，（Ｅlsevier，１９８５）；および
ｃ）Ａ  Ｔextbook  of  Ｄrug  Ｄesign  and  Ｄevelopment，Ｐ．Ｋrogsgaard−Ｌarson  and  Ｈ．Ｂundgaard，eds．Ｃh５，pgs１１３−９１（Ｈarwood  Ａcademic  Ｐublishers，１９９１）。
好ましいプロドラッグとしては、エチルエステルなどのアルキルエステル、またはピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）などのアシルオキシアルキルエステルが挙げられる。
【００６４】
本発明化合物の立体異性体の全ては、混合物または純粋もしくは実質上純粋の形状が予期される。本発明化合物は、Ｒ置換基のいずれか１つを有する炭素原子のいずれかに、不斉中心を有することができる。従って、式Ｉの化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形状もしくはこれらの混合物で存在しうる。製造方法において、出発物質としてラセミ化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマーを利用することができる。ジアステレオマーまたはエナンチオマー生成物を製造するとき、これらは、通常の方法、たとえばクロマトグラフィーまたは分別結晶法で分離することができる。
【００６５】
本発明治療剤の投与としては、治療上有効量の本発明治療剤の投与が含まれる。本明細書で用いる語句“治療上有効量”とは、本発明の組成物の投与によって処置できる病状を、処置または予防する治療剤の量を指称する。かかる量は、認めることのできる治療または予防もしくは改善効果を示すのに十分な量である。
【００６６】
上記効果としては、たとえば本明細書で列挙する病状の処置または予防が含まれる。被検者にとって正確な有効量は、被検者の背格好および健康状態、処置される病状の性質および程度、処置する医師の忠告、および投与のために選定した療法もしくはその組合せに左右されるだろう。すなわち、前もって厳格な有効量を特定することは、有用ではない。
【００６７】
式Ｉの化合物は、以下の反応式に記載の例示的な方法、並びに当業者が採用している関連刊行物記載の手順によって製造することができる。これらの反応のための試薬や手順の具体例については、以下の説明および実施例で明らかである。下記の反応式における保護および脱保護は、当該分野で概して公知の手順によって実施されてよい（たとえば、Ｔ．Ｗ．Ｇreene  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗuts．“Ｐrotecting  Ｇroups  in  Ｑrganic  Ｓynthesis”，３版，Ｗiley，１９９９参照）。
【００６８】
反応式１：
【化７】
2006516623.tif 000009
【００６９】
反応式１は、Ｘ＝Ｏの式Ｉの化合物への一般合成アプローチを示し、適当に置換したヨードニウム塩１を適当なフェノール化合物２にカップリング反応させて、中間体３を得る方法を利用する。下記の他の反応式で含まれる化合物Ｉや他の全ての適用できる化合物において、ＰＧとは表示官能基（この場合、フェノール性酸素）に適切な保護基を指称する。それぞれ個々の中間体の特定の保護基は、当業者によって十分に理解されている（これも上記引用の文献，“Ｐrotecting  Ｇroups  in  Ｏrganic  Ｓynthesis”参照）。
【００７０】
次に保護基および官能基の処理操作で、所望の式Ｉの化合物を得る。たとえば、中間体２はニトロフェノール化合物（Ｒ’およびＲ”は酸素）であってよく、得られるカップリング反応生成物は、対応するジアリールエーテルニトロ化合物（ここで、Ｒ’＝Ｒ”＝Ｏ）となる。このニトロ中間体は、対応するアリールアミンに容易に還元することができる（下記の説明参照）。次いで、得られるアリールアミンをアシル化して、所望の式Ｉ（Ｘ＝Ｏ）の化合物を容易に得ることができる。また中間体２は、保護されたアミノ官能基（たとえばＲ’＝Ｒ５およびＲ”＝ＰＧ）であってもよい。
【００７１】
保護基（ＰＧ）は、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）などのカルバメートであってよく、後に標準条件下アシドリシスおよび／または水添分解で脱離しうる。得られるアリールアミンを、これも当業者に周知の手段でアシル化して、所望の式Ｉの化合物を得る。加えて、ニトロベンゼンカップリング反応生成物の還元によって得られるアリールアミン（Ｒ’＝Ｒ”＝Ｈの中間体３）を、還元アミノ化反応においてアルデヒドと反応させて、アルデヒド成分からのＲ５基を付与することができる。たとえば、シアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムの使用による、還元アミノ化手順は、当業者にとって周知である。次に得られる生成物を、標準手順でアシル化して、式Ｉの化合物を得ることができる。
【００７２】
反応式１で示されるヨードニウム塩方法体系は、甲状腺ホルモン類縁体の合成に関する文献（“Ｎovel  Ｔhyroid  Ｒeceptor  Ｌigands  and  Ｍethods”，Ｙ．Ｌ．Ｌi，Ｙ．Ｌiu，Ａ．Ｈedfors，Ｊ．Ｍalm，Ｃ．Ｍellin，Ｍ．Ｚhang，ＰＣＴ  Ｉnt．Ａpp．ＷＯ９９００３５３  Ａ１  ９９０１０７；Ｄ．Ｍ．Ｂ．Ｈickeyら，Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．Ｐerkin  Ｔrans．Ｉ，３１０３−３１１１，１９８８；Ｎ．Ｙokoyamaら，Ｊ．Ｍed．Ｃhem．，３８，６９５−７０７，１９９５）、および一般にジアリールエーテルへの文献（Ｅ．Ａ．Ｃouladouros，Ｖ．Ｉ．Ｍoutsos，Ｔetrahedron  Ｌett．，４０，７０２３−７０２６，１９９９）に詳細に記載されている。
【００７３】
反応式２：
【化８】
2006516623.tif 000010
【００７４】
反応式２は、Ｘ＝Ｏの場合の式Ｉの化合物への別の一般合成アプローチを示し、ここで、適当に置換したニトロベンゼン中間体５を、適当に置換したフェノール４と縮合させて、ニトロ中間体６を得る。中間体６のニトロ基は、当該分野で周知の方法により、たとえば、氷酢酸またはエタノールなどの極性溶媒中、ラネーニッケルまたはパラジウム／活性炭触媒の存在下接触水素添加を用いて、アミノ基に還元することができる。別法として、還元は水性氷酢酸中周囲温度で、鉄粉を用いて行なうことができる。次に保護基および官能基の処理操作で、所望の式Ｉの化合物を得る。
【００７５】
反応式３：
【化９】
2006516623.tif 000011
【００７６】
Ｘ＝Ｏの式Ｉの化合物の合成への別の一般アプローチが、反応式３に示される。このアプローチにおいて、適当に置換したヨードニウム塩１を、適当に置換した４−ヒドロキシ安息香酸中間体７にカップリング反応させる。次いで得られるカップリング反応生成物８のカルボキシル保護基（ＰＧ’）を脱離する。次いで８に対応する生成遊離カルボン酸中間体を、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）などの公知の転位用試薬を用いる、カーチウス（Ｃurtius）転位に付す。カーチウス転位中間体を、ｔ−ブタノールまたはベンジルアルコールで捕捉して、生成物９，それぞれｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）保護アニリンを得る。
【００７７】
これらの保護基を、当該分野で周知の方法で脱離して、対応する遊離アミン基を得ることができる。次にアミンを、かなり多数の十分確立された手順の１つで、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）などのカップリング試薬を用いて、遊離カルボン酸によるアシル化でアシル化して、Ｘ＝Ｏの式Ｉの化合物を得ることができる。別法として、当量の第三有機アミン、たとえばトリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下、カルボン酸クロリド誘導体を用いて遊離アミンをアシル化することができる。
【００７８】
上記の合成に関し、甲状腺擬似薬のためのジアリールエーテルの一般合成の先例が、文献で十分に示されている（Ｐ．Ｄ．Ｌesson，Ｊ．Ｃ．Ｅmmett，Ｊ．Ｃhem．Ｐerkin  Ｔrans．Ｉ，３０８５−３０９６，１９８８；Ｎ．Ｙokoyamaら，Ｊ．Ｍed．Ｃhem．，３８，６９５−７０７，１９９５）。
Ｘ＝ＯおよびＲ６およびＲ７がそれぞれ独立して、水素、ハロゲンおよびアルキルに変化する式Ｉの化合物の合成に適用できる方法が、“Ｎovel  Ｔhyroid  Ｒeceptor  Ｌigands  and  Ｍethods”，Ｙ．Ｌ．Ｌi，Ｙ．Ｌiu，Ａ．Ｈedfors，Ｊ．Ｍalm．，Ｃ．Ｍellin，Ｍ．Ｚhang，ＰＣＴ  Ｉnt．Ａpp．ＷＯ９９００３５３  Ａ１  ９９０１０７に記載されている。
【００７９】
Ｘ＝Ｏ，ＮＨ，Ｓ，ＣＯまたはＣＨ２の式Ｉの化合物を合成するさらなる手段が、広く文献に記載されている（Ｘ＝Ｏの場合：Ｄ．Ｍ．Ｂ．Ｈickeyら，Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．Ｐerkin  Ｔrans．Ｉ，３０９７−３１０２，１９８８；Ｚ．Ｗ．Ｇuoら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，６２，６７００−６７０１，１９９７；Ｄ．Ｍ．Ｔ．Ｃhanら，Ｔetrahedron  Ｌett．，３９，２９３３−２９３６，１９９８；Ｄ．Ａ．Ｅvansら，Ｔetrahedron  Ｌett．，３９，２９３７−２９４０，１９９８；Ｇ．Ｍ．Ｓalamonczykら，Ｔetrahedron  Ｌett．，３８，６９６５−６９６８，１９９７；Ｊ．Ｆ．Ｍarcoux，Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．，１１９，１０５３９−１０５４０，１９９７；Ａ．Ｖ．Ｋalininら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，６４，２９８６−２９８７，１９９９；Ｘ＝ＮＨの場合：Ｄ．Ｍ．Ｔ．Ｃhanら，Ｔetrahedron  Ｌett．，３９，２９３３−２９３６，１９９８；Ｊ．Ｐ．Ｗolfeら，Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．，１１８，７２１５，１９９６；Ｍ．Ｓ．Ｄriver，Ｊ．Ｆ．Ｈartwig，Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．，１１８，７２１７，１９９６；Ｃ．Ｇ．Ｆrost，Ｐ．Ｍendonca，Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．Ｐerkin  Ｉ，２６１５−２６２３，１９９８の論評の参考文献；Ｘ＝Ｓの場合：Ｃ．Ｒ．Ｈarrington，Ｂiochem．Ｊ．，４３，４３４−４３７，１９４８；Ａ．Ｄibboら，Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．，２８９０−２９０２，１９６１；Ｎ．Ｙokoyamaら，米国特許Ｎo．５４０１７７２，１９９５；Ｘ＝ＣＯまたはＣＨ２の場合：Ｌ．Ｈorner，Ｈ．Ｈ．Ｇ．Ｍedem，Ｃhem．Ｂer．８５，５２０−５３０，１９５２；Ｇ．Ｃhielliniら，Ｃhemistry  ＆  Ｂiology，５，２９９−３０６，１９９８）。
【００８０】
反応式４：
【化１０】
2006516623.tif 000012
【００８１】
ＸがＳ、ＳＯまたはＳＯ２である式Ｉの化合物は、反応式４の概略に準じて製造することができる。適当なフェノール系エーテル９から開始し、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中クロロスルホン酸でクロロスルホン化した後、aq．Ｈ２ＳＯ４またはＡｃＯＨ中Ｚｎなどの金属で還元して、アリールチオール１０を生成する。チオール１０を化合物５のアリールハライドとカップリング反応させ、次いで還元し、アシル化し、脱保護して、ＸがＳである式Ｉの化合物を生成する。ＸがＳＯまたはＳＯ２である式Ｉの化合物は、脱保護の前に、ｍ−クロロ過安息香酸を用い硫黄を適切な酸化状態に酸化しておく以外は、同様にして製造することができる。フェノール系エーテル９は、商業上入手しうるか、あるいはＲ２がｉＰｒの場合、Ｒ．Ｍ．Ｊonesら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，２００１，６６，３４３５−３４４１に記載の手順に従って、すなわち、適当に置換したサリチルアルデヒドをＢＯＣ無水物および過剰のアルキルリチウムで連続処理することによって容易に製造される。
【００８２】
反応式５：
【化１１】
2006516623.tif 000013
【００８３】
同様な仕方（反応式５）において、ＸがＮＨである式Ｉの化合物は、化合物９のニトロ化、アニリン化合物１１への還元、次いで化合物５とカップリング反応させて、所望のジアリールアミン１２を生成することによって製造することができる。１２で示されるアニリン化合物は、還元、アシル化および脱保護によって、ＸがＮＨである式Ｉの化合物に変換することができる。
【００８４】
反応式６：
【化１２】
2006516623.tif 000014
【００８５】
ＸがＣＯまたはＣＨ２である式Ｉの化合物（反応式６）は、化合物９をＣＳ２またはＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中、ＡｌＣｌ３などのルイス酸触媒の存在下、１３などの酸クロリドでアシル化して、前もって必要なケトン１４を生成することによって製造することができる。１４で示されるケトンは、ＮＯ２基のＦｅ仲介還元、アシル化および脱保護によって、ＸがＣＯである式Ｉの化合物に変換することができる。次にケトンカルボニルをＥｔ３ＳｉＨ／ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏで還元して、ＸがＣＨ２である式Ｉの化合物を生成する。
【００８６】
有用性および組合せ使用
Ａ．有用性
本発明化合物は、甲状腺レセプタリガンドであって、たとえば甲状腺レセプタの選択的アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストである化合物を包含する。好ましくは本発明化合物は、甲状腺レセプタのアゴニストとしての活性を有し、かつ甲状腺レセプタ活性に関連する疾患または障害の処置に使用しうる。特に、本発明化合物は、代謝機能不全に付随する、またはＴ３調節遺伝子の発現に依存する疾患または障害の処置に使用しうる。
【００８７】
従って、本発明化合物は種々の病状や障害の処置のため、哺乳類、好ましくはヒトに対して投与することができる。かかる病状や障害の処置としては、これらに限定されるものでないが、甲状腺機能低下症、潜在性甲状腺機能亢進症、非毒性甲状腺腫、アテローム性硬化症、甲状腺ホルモン補充療法（たとえば年配者において）、悪性腫瘍細胞含有の甲状腺レセプタ、乳頭または小胞癌の処置；筋力および機能のメインテナンス（たとえば年配者において）；年配者における薄志弱行または年令−関連機能減退（“ＡＲＦＤ”）（たとえば筋肉不足）の逆転または予防；
【００８８】
グルココルチコイドの異化副作用の処置；骨質量、骨密度または骨成長の減少（たとえば骨粗しょう症およびオステオペニア）の予防および／または処置；慢性疲労症候群（ＣＦＳ）の処置；複雑骨折、たとえば伸延骨形成の加速治癒；関節補充；食事障害（たとえば食欲不振）の処置；肥満症および肥満症に付随する成長遅滞の処置；うつ病、神経質、短気およびストレスの処置；精神エネルギー減および低自尊心の処置（たとえばモチベーション／アサーティブネス）；
【００８９】
認知機能の改善（たとえばアルツハイマー病や短期記憶喪失を含む痴呆の処置）；肺機能不全や換気依存症に関係する異化作用の処置；心機能不全の処置（たとえば弁疾患、心筋梗塞、心肥大またはうっ血性心不全に関連）；血圧の低下；心室機能不全に対する保護または再灌流発生の予防；高インスリン血症の処置；骨芽細胞、骨再造形および軟骨成長の刺激；
【００９０】
食物摂取の調節；哺乳類（たとえばヒト）のＮＩＤＤＭを含む、インスリン抵抗性の処置；心臓のインスリン抵抗性の処置；うっ血性心不全の処置；筋骨格欠陥（たとえば年配者）の処置；全肺機能の改善；局所グルココルチコイドによって誘発する皮膚萎縮の修復、および局所グルココルチコイドによって誘発する皮膚萎縮の予防（たとえば局所グルココルチコイドまたはグルココルチコイドと本発明化合物の両方を含む薬理学的産物による同時処置）を含む、グルココルチコイド誘発皮膚萎縮などの皮膚障害または疾患の処置；
【００９１】
グルココルチコイドによる全身処置によって誘発する皮膚萎縮の修復／予防；グルココルチコイドによる局所処置によって誘発する呼吸系における萎縮、ＵＶ−誘発皮膚萎縮、加齢によって誘発する皮膚萎縮（しわ等）、創傷癒合、ケロイド、皮膚線条、脂肪性浮腫、ざらざら皮膚、化学線皮膚損傷、苔蘚平面、魚鱗癬、アクネ、乾癬、ダーニエル（Ｄernier）病、湿疹、アトピー性皮膚炎、塩素ざ瘡、ひこう疹および皮膚瘢痕の修復／予防
が挙げられる。
【００９２】
語句“処置”とは、予防処置をも含むことが意図される。
加えて、集合的に“Ｘ症候群”または代謝症候群と称せられ、Ｊohannsson  Ｊ．Ｃlin．Ｅndocrinol．Ｍetab．，８２，７２７−３４（１９９７）に詳述されている病状、疾患および疾病も、本発明化合物を使用して処置されてよい。
【００９３】
Ｂ．組合せ使用
本発明は、その技術的範囲に、活性成分として治療上有効量の式Ｉの化合物の少なくとも１種単独、またはこれと医薬用担体または希釈剤との組合せから成る医薬組成物を包含する。必要に応じて、本発明化合物はそれ単独で、または他の本発明化合物と組合せて、または他の治療剤、たとえば抗糖尿病剤もしくは他の医薬的に活性な物質の１種以上と組合せて使用することができる。
【００９４】
本発明化合物は、甲状腺レセプタの他のモジュレータおよび／またはリガンドあるいは上述の障害の処置に有用な他の適当な治療剤と組合せて使用でき、該他の治療剤としては、抗糖尿病剤；抗骨粗しょう症剤；抗肥満剤；成長促進剤（成長ホルモン分泌促進薬を含む）；抗炎症剤；抗不安剤；抗うつ剤；抗高血圧剤；強心配糖体；コレステロール／脂質低下剤；欲求抑止剤；骨吸収インヒビター；甲状腺擬似薬（他の甲状腺レセプタアゴニストを含む）；同化作用剤；および抗腫瘍剤が挙げられる。
【００９５】
本発明化合物との組合せに用いる適当な抗糖尿病剤の具体例としては、ビグアニド（たとえばメトホルミンまたはフェンホルミン）、グルコシダーゼ・インヒビター（たとえばアカーボース（acarbose）またはミグリトール（miglitol））、インスリン（インスリン分泌促進薬またはインスリン感作物質を含む）、メグリチニド（meglitinides）（たとえばレパグリニド（repaglinide））、スルホニル尿素（たとえばグリメピリド、グリブリド、グリクラジド、クロルプロパミドおよびグリピジド）、ビグアニド／グリブリド組合せ（たとえばＧlucovance（登録商標））、チアゾリジンジオン（たとえばトログリタゾン（troglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）およびピオグリタゾン（pioglitazone））、ＰＰＡＲ−アルファ・アゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマ・アゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二元アゴニスト、ＳＧＬＴインヒビター、グリコゲンホスホリラーゼ・インヒビター、脂肪酸結合たん白（ａＰ２）のインヒビター、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）インヒビターが挙げられる。
【００９６】
本発明化合物との組合せに用いる適当な抗骨粗しょう症剤の具体例としては、アレンドロネート（alendronate）、ライズドロネート（risedronate）、ＰＴＨ、ＰＴＨフラグメント、ラロキシフェン（raloxifene）、カルシトニン、ＲＡＮＫリガンド・アンタゴニスト、カルシウム感覚レセプタ・アンタゴニスト、ＴＲＡＰインヒビター、選択的エストロゲンレセプタ・モジュレータ（ＳＥＲＭ）およびＡＰ−１インヒビターが挙げられる。
【００９７】
本発明化合物との組合せに用いる適当な抗肥満剤の具体例としては、ａＰ２インヒビター、ＰＰＡＲガンマ・アンタゴニスト、ＰＰＡＲデルタ・アゴニスト、ベータ３アドレナリン作用性アゴニスト、たとえばＡＪ９６７７（武田／大日本）、Ｌ７５０３５５（メルク）もしくはＣＰ３３１６４８（Ｐfizer）またはＵ．Ｓ．特許Ｎo．５５４１２０４、５７７０６１５、５４９１１３４、５７７６９８３および５４８８０６４に開示の他の公知のベータ３アゴニスト、リパーゼ・インヒビター、たとえばオルリスタット（orlistat）またはＡＴＬ−９６２（Ａlizyme）、セロトニン（およびドパミン）再摂取インヒビター、たとえばシブトラミン（sibutramine）、トピラメート（topiramate）（ジョンソン・アンド・ジョンソン）またはアクソキン（axokine）（Ｒegeneron）、他の甲状腺レセプタ・ベータ薬物、たとえばＷＯ９７／２１９９３（Ｕ．Ｃal  ＳＦ）、ＷＯ９９／００３５３（ＫaroＢio）およびＧＢ９８／２８４４２５（ＫaroＢio）に開示の甲状腺レセプタリガンド、カンナビノイド−１−レセプタ・アンタゴニスト、たとえばＳＲ−１４１７１６（サノフィ）および／または食欲抑制薬、たとえばデキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマチンドールが挙げられる。
【００９８】
本発明化合物は、成長促進剤、たとえばこれらに限定されるものでないが、ＴＲＨ、ジエチルスチルベステロール、テオフィリン、エンケファリン、Ｅシリーズプロスタグランジン、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．３２３９３４５に開示の化合物（たとえばゼラノール（zeranol））、およびＵ．Ｓ．特許Ｎo．４０３６９７９に開示の化合物（たとえばスルベノックス（sulbenox）またはＵ．Ｓ．特許Ｎo．４４１１８９０に開示のペプチド）と組合せることができる。
【００９９】
また本発明化合物は、成長ホルモン分泌促進薬、たとえばＧＨＲＰ−６、ＧＨＲＰ−１（Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．４４１１８９０やＷＯ８９／０７１１０およびＷＯ８９／０７１１１公開に開示）、ＧＨＲＰ−２（ＷＯ９３／０４０８１に記載）、ＮＮ７０３（Ｎovo  Ｎordisk）、ＬＹ４４４７１１（リリー）、ＭＫ−６７７（メルク）、ＣＰ４２４３９１（Ｐfizer）およびＢ−ＨＴ９２０と、または成長ホルモン放出因子およびその類縁体または成長ホルモンおよびその類縁体またはＩＧＦ−１やＩＧＦ−２を含むソマトメジンと、またはアルファーアドレナリン作用性アゴニスト、たとえばクロニジンまたはセロトニン５−ＨＴＤアゴニスト、たとえばスマトリプタン（sumatriptan）、またはソマトスタチンもしくはその放出を抑制する作用物質、たとえばフィゾスチグミンおよびピリドスチグミンと組合せても使用しうる。
【０１００】
さらに本発明化合物の他の使用は、甲状腺傍ホルモン、ＰＴＨ（１−３４）またはビスホスホネート、たとえばＭＫ−２１７（アレンドロネート）との組合せである。
さらに本発明化合物の他の使用は、エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲンレセプタ・モジュレータ、たとえばタモキシフェンまたはラロキシフェン（raloxifene）、または他のアンドロゲンレセプタ・モジュレータ、たとえばＥdwards  Ｊ．Ｐ．ら，Ｂio．Ｍed．Ｃhem．Ｌet．，９，１００３−１００８（１９９９）およびＨamann  Ｌ．Ｇ．ら，Ｊ．Ｍed．Ｃhem．，４２，２１０−２１２（１９９９）に開示のものとの組合せである。
さらに本発明化合物の他の使用は、ステロイドまたは非ステロイドのプロゲステロンレセプタ・アゴニスト（“ＰＲＡ”）、たとえばレボノルゲストレル（levonorgestrel）、酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）との組合せである。
【０１０１】
本発明化合物との組合せに用いる適当な抗炎症剤の具体例としては、プレドニゾン、デキサメタゾン、Ｅnbrel（登録商標）、シクロオキシゲナーゼ・インヒビター（すなわち、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２インヒビター、たとえばＮＳＡＩＤｓ、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、Ｎaproxen（登録商標）、Ｃelebrex（登録商標）、Ｖioxx（登録商標））、ＣＴＬＡ４−Ｉｇアゴニスト／アンタゴニスト、ＣＤ４０リガンド・アンタゴニスト、ＩＭＰＤＨインヒビター、たとえばミコフェノレート（mycophenolate）（ＣellＣept（登録商標））、インテグリン（integrin）・アンタゴニスト、細胞癒合インヒビター、インターフェロンガンマ・アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）・アンタゴニスト（たとえばインフリキシマブ（infliximab）、ＯＲ１３８４）、プロスタグランジン合成インヒビター、ブデゾニド（budesonide）、クロファジミン、ＣＮＩ−１４９３、ＣＤ４アンタゴニスト（たとえばプリリキシマブ（priliximab））、ｐ３８ミトゲン−活性化たん白キナーゼ・インヒビター、たん白チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）・インヒビター、ＩＫＫインヒビター、および過敏腸管症候群（たとえばＵ．Ｓ．特許Ｎo．６１８４２３１  Ｂ１に開示のような、Ｚelmac（登録商標）およびＭaxi−Ｋ（登録商標）が挙げられる。
【０１０２】
本発明化合物との組合せに用いる適当な抗不安剤の具体例としては、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、オキサゼパムおよびヒドロキシジンパモエートが挙げられる。
本発明化合物との組合せに用いる適当な抗うつ剤の具体例としては、シタロプラム（citalopram）、フルオキセチン（fluoxetine）、ネファゾドン（nefazodone）、セルトラリン（sertraline）およびパロキセチン（paroxetine）が挙げられる。
上記皮膚障害または疾患の処置のため、本発明化合物をそれ単独、または必要に応じてレチノイド、たとえばトレチノイン、またはビタミンＤ類縁体と組合せて使用しうる。
【０１０３】
本発明化合物との組合せに用いる適当な抗高血圧剤の具体例としては、ベータアドレナリン作用性ブロッカー、カルシウムチャネル・ブロッカー（Ｌ型およびＴ型；たとえばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン（amlodipine）およびマイベフラジル（mybefradil））、利尿薬（たとえばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸、トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリド、スピロノラクトン）、レニン・インヒビター、ＡＣＥインヒビター（たとえばカプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１レセプタ・アンタゴニスト（たとえばロサータン（losartan）、アーベサータン（irbesartan）、バルサータン（valsartan））、ＥＴレセプタ・アンタゴニスト（たとえばシタックスセンタン（sitaxsentan）、アトルセンタン（atrsentan）およびＵ．Ｓ．特許Ｎo．５６１２３５９および６０４３２６５に開示の化合物）、二元ＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（たとえばＷＯ００／０１３８９に開示の化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）・インヒビター、バソペプジラーゼ・インヒビター（二元ＮＥＰ−ＡＣＥインヒビター）（たとえばオマパトリラット（omapatrilat）およびゲモパトリラット（gemopatrilat））、およびニトレートが挙げられる。
【０１０４】
本発明化合物との組合せに用いる適当な強心配糖体の具体例としては、ジギタリスおよびウアバインが挙げられる。
本発明化合物との組合せに用いる適当なコレステロール／脂質低下剤の具体例としては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ・インヒビター、スクアレンシンセターゼ・インヒビター、フィブレート、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ＡＣＡＴインヒビター、ＭＴＰインヒビター、リポオキシゲナーゼ・インヒビター、回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送インヒビター、コレステロール吸収インヒビター、およびコレステロールエステル転移たん白インヒビター（たとえばＣＰ−５２９４１４）が挙げられる。
【０１０５】
本発明で、式Ｉの化合物の１種以上と組合せて使用しうるＭＴＰインヒビターとしては、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．５５９５８７２、５７３９１３５、５７１２２７９、５７６０２４６、５８２７８７５、５８８５９８３および５９６２４４０に開示のＭＴＰインヒビターが挙げられる。
【０１０６】
式Ｉの化合物の１種以上と組合せて使用しうるＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ・インヒビターとしては、メバスタチンおよびＵ．Ｓ．特許Ｎo．３９８３１４０に開示の関連化合物、ロバスタチン（メビノリン）およびＵ．Ｓ．特許Ｎo．４２３１９３８に開示の関連化合物、プラバスタチンおよびＵ．Ｓ．特許Ｎo．４３４６２２７に開示の関連化合物、シンバスタチンおよびＵ．Ｓ．特許Ｎo．４４４８７８４および４４５０１７１に開示の関連化合物が挙げられる。
【０１０７】
さらに本発明で使用しうるＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ・インヒビターとしては、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．５３５４７７２に開示のフルバスタチン、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．５００６５３０および５１７７０８０に開示のセリバスタチン、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．４６８１８９３、５２７３９９５、５３８５９２９および５６８６１０４に開示のアトルバスタチン、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．４６１３６１０に開示のメバロノラクトン誘導体のピラゾール類縁体、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０３４８８に開示のメバロノラクトン誘導体のインデン類縁体、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．４６４７５７６に開示の６−［２−（置換−ピロール−１−イル）アルキル）ピラン−２−オンおよびその誘導体、ＳearleのＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタンジ酸誘導体）、ジクロロアセテート、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０７０５４に開示のメバロノラクトンのイミダゾール類縁体、
【０１０８】
フランス特許Ｎo．２５９６３９３に開示の３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、ヨーロッパ特許出願Ｎo．０２２１０２５に開示の２，３−ジ置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．４６８６２３７に開示のメバロノラクトンのナフチル類縁体、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．４４９９２８９に開示のオクタヒドロナフタレン化合物、ヨーロッパ特許出願Ｎo．０１４２１４６Ａ２に開示のメビノリン（ロバスタチン）のケト類縁体、並びに他の公知のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ・インヒビターが挙げられる。
【０１０９】
本発明化合物との組合せに使用しうるスクアレンシンセターゼ・インヒビターとしては、これらに限定されるものでないが、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．５７１２３９６に開示のα−ホスホノスルホネート化合物、Ｂillerら，Ｊ．Ｍed．Ｃhem．，１９８８，Ｖol．３１，Ｎo．１０，ｐｐ１８６９−１８７１に開示のもの（イソプレノイドを含む）、（ホスフィニルメチル）ホスホネート化合物、Ｐ．Ｏrtiz  de  Ｍontellanoら，Ｊ．Ｍed．Ｃhem．，１９７７，２０，２４３−２４９に開示のテルペノイド・ピロホスフェート化合物、ＣoreyおよびＶolante，Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．，１９７６，９８，１２９１−１２９３に開示のファルネシル・ジホスフェート類縁体Ａおよびプレスクアレン・ピロホスフェート（ＰＳＱ−ＰＰ）類縁体、
【０１１０】
ＭcＣlard  Ｒ．Ｗ．ら，Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，１９８７，１０９，５５４４に記載のホスフィニルホスホネート化合物、およびＣapson  Ｔ．Ｌ．，Ｐh  Ｄ論文，Ｊune，１９８７，Ｄept．Ｍed．Ｃhem．ユタ大学、Ａbstract，Ｔable  of  Ｃontents，ｐｐ１６，１７，４０−４３，４８−５１に記載のシクロプロパン化合物、並びにＵ．Ｓ．特許Ｎo．４８７１７２１および４９２４０２４およびＢiller  Ｓ．Ａ．，Ｎeuenschwander  Ｋ．，Ｐonpipom  Ｍ．Ｍ．およびＰoulter  Ｃ．Ｄ．，Ｃurrent  Ｐharmaceutical  Ｄesign，２，１−４０（１９９６）に開示の他のスクアレンシンセターゼ・インヒビターが挙げられる。
【０１１１】
本発明化合物との組合せに使用しうる胆汁酸金属イオン封鎖剤としては、コレスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−セファデックス（Ｓecholex（登録商標）、Ｐolicexide（登録商標））、並びにリポスタビル（Ｒhone−Ｐoulenc）、エーザイＥ−５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（imanixil）（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（ＳＰＣ、Ｒoche）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素ＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、Ｓandoz５８−０３５、Ａmerican  Ｃyanamid  ＣＬ−２７７０８２およびＣＬ−２８３５４６（ジ置換尿素誘導体）、ニコチン酸、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．４７５９９２３に開示のポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．４０２７００９に開示の第４級アミン・ポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）およびイオネン化合物（ionenes）、および他の公知の血清コレステロール低下剤が挙げられる。
【０１１２】
本発明化合物との組合せ使用に好適なＡＣＡＴインヒビターとしては、Ｄrugs  of  the  Ｆuture  ２４，９−１５（１９９９），（Ａvasimibe）：“Ｔhe  ＡＣＡＴ  inhibitor，Ｃｌ−１０１１  is  effective  in  the  prevention  and  regression  of  aortic  fatty  streak  area  in  hamsters”；Ｎicolosiら，Ａtherosclerosis（Ｓhannon  Ｉrel）．（１９９８），１３７（１），７７−８５：“Ｔhe  Ｐharmacological  profile  of  ＦＣＥ  ２７６７７：a  novel  ＡＣＡＴ  inhibitor  with  potent  hypolipidemic  activity  mediated  by  selective  suppression  of  the  hepatic  secretion  of  Ａpo  Ｂ１００−containing  lipoprotein”；Ｇhiselli  Ｇiancarlo，Ｃardiovasc．Ｄrug  Ｒev．（１９９８），１６（１），１６−３０：“ＲＰ７３１６３：a  bioavailable  alkylsulfinyl−diphenylimidazole  ＡＣＡＴ  inhibitor”;
【０１１３】
Ｓmith  Ｃ．ら，Ｂioorg．Ｍed．Ｃhem．Ｌett．（１９９６），６（１），４７−５０：“ＡＣＡＴ  inhibitors：physiologic  mechanisms  for  hypolipidemic  and  anti−atherosclerotic  activities  in  experimental  animals”；Ｋrauseら，Ｅditor（ｓ）：Ｒuffolo  Ｒobert  Ｒ．,Ｊr．；Ｈollinger  Ｍannfred  Ａ．，Ｉnflammation：Ｍediators  Ｐathways（１９９５），１７３−９８，Ｐublisher：ＣＲＣ，Ｂoca  Ｒaton  Ｆla．：“ＡＣＡＴ  inhibitors：potential  anti−atherosclerotic  agents”；Ｓliskovicら，Ｃurr．Ｍed．Ｃhem．（１９９４），１（３），２０４−２５：“Ｉnhibitors  of  acyl−ＣoＡ：cholesterol  Ｏ−acyl  transferase（ＡＣＡＴ）as  hypocholesterolemic  agents．６．Ｔhe  first  water−soluble  ＡＣＡＴ  inhibitor  with  lipid−regulating  activity．Ｉnhibitors  of  acyl−ＣoＡ：cholesterol  acyltransferase（ＡＣＡＴ）．７．Ｄevelopment  of  a  series  of  substituted  Ｎ−phenyl−Ｎ’−［（１−phenylcyclopentyl）methyl］ureas  with  enhanced  hypocholesterolemic  activity”；Ｓtoutら，Ｃhemtracts：Ｏrg．Ｃhem．（１９９５），８（６），３５９−６２に記載のＡＣＡＴインヒビターが挙げられる。
【０１１４】
本発明化合物との組合せに用いる適当なコレステロール吸収インヒビターの具体例としては、ＳＣＨ４８４６１（Ｓchering−Ｐlough）、並びにＡtherosclerosis  １１５，４５−６３（１９９５）およびＪ．Ｍed．Ｃhem．４１，９７３（１９９８）に開示のものが挙げられる。
本発明化合物との組合せに用いる適当な回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送インヒビターの具体例としては、Ｄrugs  of  the  Ｆuture，２４，４２５−４３０（１９９９）に開示の化合物が挙げられる。
【０１１５】
本発明化合物との組合せに用いる適当な甲状腺擬似薬の具体例としては、甲状腺刺激ホルモン、ポリサイロイド（多甲状腺製剤、polythyroid）、ＫＢ−１３００１５、およびドロネダロン（dronedarone）が挙げられる。
本発明化合物との組合せに用いる適当な同化作用剤の具体例としては、テストステロン、ＴＲＨジエチルスチルベステロール、エストロゲン、β−アゴニスト、テオフィリン、同化作用ステロイド、デヒドロエピアンドロステロン、エンケファリン、Ｅ−シリーズプロスタグランジン、レチン酸および下記Ｕ．Ｓ．特許に開示の化合物：Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．３２３９３４５（たとえばＺeranol（登録商標）、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．４０３６９７９（たとえばＳulbenox（登録商標））、またはＵ．Ｓ．特許Ｎo．４４１１８９０に開示のペプチドが挙げられる。
【０１１６】
上記他の治療剤は、本発明化合物と組合せて使用するとき、たとえばザ・フィジシャンズ・デスク・リファレンス（the  Ｐhysician's  Ｄesk  Ｒeference）（ＰＤＲ）に示される量で、または当業者によって決定される量で使用されてよい。
本発明化合物を他の治療剤の１種以上と組合せて、同時にまたは連続して用いる場合、以下に示す組合せ比および用量範囲が好ましい。
【０１１７】
式Ｉの化合物は、低脂血症剤、抗うつ剤、骨吸収インヒビターおよび／または欲求抑止剤と組合せるとき、式Ｉの化合物と追加治療剤の重量比が約５００：１〜０．００５：１、好ましくは約３００：１〜０．０１：１の範囲内となるように使用されてよい。
抗糖尿病剤がビグアニドである場合、式Ｉの化合物とビグアニドの重量比が約０．０１：１〜１００：１、好ましくは約０．５：１〜２：１の範囲内となるように使用されてよい。
【０１１８】
式Ｉの化合物は、グルコシダーゼ・インヒビターとの重量比が約０．０１：１〜１００：１、好ましくは約０．５：１〜５０：１の範囲内となるように使用されてよい。
式Ｉの化合物は、スルホニル尿素との重量比が約０．０１：１〜１００：１、好ましくは約０．２：１〜１０：１の範囲内となるように使用されてよい。
【０１１９】
式Ｉの化合物は、チアゾリジンジオンとの重量比が約０．０１：１〜１００：１、好ましくは約０．５：１〜５：１の範囲内となるように使用されてよい。
チアゾリジンジオンは、約０．０１〜２０００ｍｇ／日範囲の量で使用されてよく、必要に応じて１日当り、１回用量または２〜４回の分割用量で投与しうる。
【０１２０】
さらに、スルホニル尿素およびチアゾリジンジオンが約１５０ｍｇ以下の量で経口投与すべき場合、これらの追加治療剤は、治療上有効量の式Ｉの化合物と共に、混合単一錠剤に混和されてよい。
メトホルミンまたはその塩は、約５００〜２０００ｍｇ／日範囲の量で、式Ｉの化合物と共に使用されてよく、１日当り１回用量または２〜４回の分割用量で投与しうる。
【０１２１】
式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲ−アルファ・アゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマ・アゴニスト、ＰＰＡＲ−アルファ／ガンマ二元アゴニスト、ＳＧＬＴ２インヒビターおよび／またはａＰ２インヒビターとの重量比が約０．０１：１〜１００：１、好ましくは約０．５：１〜５：１の範囲内となるように使用されてよい。
ＭＴＰインヒビターは、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜７５ｍｇ／ｋｇ範囲の量で１日当り１〜４回用量にて、式Ｉの化合物と共に経口投与しうる。
【０１２２】
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、約１〜５００ｍｇ、好ましくは約２〜４００ｍｇ、より好ましくは約５〜２５０ｍｇの量のＭＴＰインヒビターを含有することができ、１日当り１〜４回の生活規制で投与される。
非経口投与の場合、ＭＴＰインヒビターは、約０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００５〜８ｍｇ／ｋｇ範囲の量で使用でき、１日当り１〜４回の生活規制で投与される。
【０１２３】
ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ・インヒビターは、約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約４〜２００ｍｇ範囲内で、式Ｉの化合物と共に経口投与されてよい。
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、約０．１〜１００ｍｇ、好ましくは約５〜８０ｍｇ、より好ましくは約１０〜４０ｍｇの量のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ・インヒビターを含有するだろう。
スクアレンシンセターゼ・インヒビターは、約１０〜２０００ｍｇ、好ましくは約２５〜２００ｍｇ範囲内で、式Ｉの化合物と共に経口投与されてよい。
【０１２４】
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、約１０〜５００ｍｇ、好ましくは約２５〜２００ｍｇの量のスクアレンシンセターゼ・インヒビターを含有するだろう。
式Ｉの本発明化合物は、上述の疾病にかかり易いことが知られている各種の哺乳類種、たとえばヒトに対し、約０．０１〜１０００μｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜１００μｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２〜５０μｇ／ｋｇ（または約０．５〜２５００ｍｇ、好ましくは約１〜２０００ｍｇ）の用量範囲内の有効量で、かつ１日当り１回用量または２〜４回の分割用量の生活規制にて、経口投与または非経口投与、たとえば皮下もしくは静脈内に投与、並びに鼻腔、直腸もしくは舌下に投与することができる。
【０１２５】
式Ｉの化合物は、本明細書記載の用途のいずれの場合でも、適当ないずれかの手段により、たとえば、非毒性の医薬的に許容しうるビヒクルまたは希釈剤を含有する単位投与製剤にて、経口投与（たとえば錠剤、カプセル剤、顆粒剤または粉剤の剤形で）；舌下投与；バッカル投与；非経口投与（たとえば皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内の注射もしくは注入技法により）（たとえば、無菌注射用の水性または非水性溶液または懸濁液で）；鼻腔内投与（たとえば吸入噴霧による鼻腔膜への投与を含む）；局所投与（たとえばクリームまた軟膏の形状で）；または直腸投与（たとえば坐剤の形状で）することができる。
【０１２６】
本発明化合物はたとえば、即座放出または長期放出に適した剤形で投与することができる。即座放出または長期放出は、本発明化合物を含有する適当な医薬組成物の使用によって、あるいは特に長期放出の場合は、皮下インプラントまたは浸透ポンプなどの器具の使用によって達成しうる。また本発明化合物は、リポソームでも投与することができる。
【０１２７】
経口投与用組成物の具体例としては、たとえば嵩を付与する微結晶セルロース、沈殿防止剤としてのアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当該分野で知られているような甘味剤もしくはフレーバーを含有しうる懸濁液；およびたとえば微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、スターチ、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または当該分野で知られているような他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含有しうる即座放出用錠剤が挙げられる。
【０１２８】
また式Ｉの化合物は、舌下および／またはバッカル投与で、口腔を介してデリバリーすることもできる。成形錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤が、使用しうる例示的な剤形である。組成物の具体例としては、本発明化合物を速溶解希釈剤、たとえばマンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンと配合したものが挙げられる。またかかる配合物に、高分子量賦形剤、たとえばセルロース（アビセル（avicel））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含ませてもよい。
【０１２９】
またかかる配合物は、粘膜付着を助成する賦形剤、たとえばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウム・カルボキメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸コポリマー（たとえばＧantrez）、および放出をコントロールする物質、たとえばポリアクリル酸コポリマー（たとえばＣarbopol９３４）も含有しうる。また二次加工や使用を容易にするため、潤滑剤、滑剤、フレーバー、着色剤および安定化剤を加えてもよい。
【０１３０】
鼻腔エアゾールまたは吸入投与用組成物の具体例としては、たとえばベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、生物学的利用能を高める吸収促進剤、および／または当該分野で知られているような他の可溶化または分散剤を含有しうる食塩水の溶液が挙げられる。
非経口投与用組成物の具体例としては、たとえば適当な非毒性の非経口投与に許容しうる希釈剤または溶剤、たとえばマンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、または他の適当な分散または湿潤および沈殿防止剤（合成モノもしくはジグリセリド、およびオレイン酸もしくはＣremaphorを含む脂肪酸を包含）を含有しうる注射用の溶液または懸濁液が挙げられる。
【０１３１】
直腸投与用組成物の具体例としては、たとえば適当な非刺激性賦形剤、たとえば常温で固体であるが、直腸腔内で液化および／または溶解して薬物を放出する、カカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールを含有しうる坐剤が挙げられる。
局所投与用組成物の具体例としては、局所担体、たとえばＰlastibase（鉱油をポリエチレンでゲル化したもの）が挙げられる。
【０１３２】
個々の被検者に対する特定の用量レベルや投与回数は、適宜に変化させることができ、かつ使用する特定化合物の活性、該化合物の代謝安定性や作用長さ、被検者の種、年令、体重、通常の健康状態、性別およびダイエット、投与のモードや時間、排泄速度、薬物組合せ、および個々の病状の厳しさを含む種々の要因に左右されることが理解されよう。
【実施例】
【０１３３】
次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例を良好に説明するのに役立つが、これらの具体例を限定するものではない。
実施例１
【化１３】
2006516623.tif 000015
３−［Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル−５−メチル）フェノキシ］−２−メチルフェニル］アミノ］−３−オキソプロパン酸
【０１３４】
１Ａ．
【化１４】
2006516623.tif 000016
Ｎ．Ｊacobsen，Ｊ.Ｃ.Ｓ．Ｐerkin  Ｔrans．１９７９，２，５６９の手順に従って、ＴＦＡ／ＴＨＦ（２．５：１）中の３−イソプロピル−５−メチルフェノール（１g、６．６ミリモル）の撹拌溶液に、３０％aq．Ｈ２Ｏ２（２．６mL、２３．３ミリモル）を２０℃に維持する速度で加える。１８hr後、褐色オレンジ色溶液をＥt２Ｏで希釈し、ＮaＨＣＯ３固体を加えて反応を抑える。バイオレット色の有機層を、バイオレット色がもはや残存しなくなるまで、５％Ｋ２ＣＯ３で繰返し洗った後、溶液をＮa２ＳＯ４上で乾燥する。揮発分の除去後、０．４８gの黄色油状物を得る。この粗２−イソプロピル−６−メチルキノンは直ちに使用するが、それは分解して２つ以上の極性化合物を形成する傾向にあるからである。
【０１３５】
１Ｂ．
【化１５】
2006516623.tif 000017
２−イソプロピル−６−メチルキノリン（６８mg、０．４ミリモル）／７５％  aq．ＥtＯＨ（４mL）の撹拌溶液に、Ｎa２Ｓ２Ｏ４（７２mg、０．４ミリモル）を加える。６０℃で１hrの加熱で〜５０％変換をもたらし、次いで追加当量のＮa２Ｓ２Ｏ４を加え、２回目の１hr加熱で残りのキノンを生成物に変換する。aq．ＮＨ４Ｃlで希釈後、反応液をＥtＯＡcで３回抽出する。コンバインしたＥtＯＡc層を塩水で洗ってから、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥する。揮発分の減圧除去後、残渣をシリカゲルにて、１５％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付して、４５mgの所望２−イソプロピル−６−メチルヒドロキノンを白色固体で溶離する。
【０１３６】
１Ｃ．
【化１６】
2006516623.tif 000018
２−イソプロピル−６−メチルヒドロキノン（５０mg、０．３ミリモル）およびＤＭＡＰ（４mg、０．１ミリモル）／ピリジン（１mL）の撹拌溶液に、ＡcＣl（５５μL、２．５ミリモル）を加える。ゆっくり２０℃に加温後、反応液を４hr撹拌してから、１Ｎ−ＨＣlで反応を抑え、ＥtＯＡcで３回抽出する。
【０１３７】
コンバインしたＥtＯＡc層をＮa２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した後に得られる残渣を、シリカゲルにて２０％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付して、６９mgの所望ビスアセチル化ヒドロキノンを溶離する。このビスアセテート（０．２８ミリモル）／ＥtＯＨ（１mL）に、Ｈ２Ｏ（０．１mL）中のＮaＯＨ（１２mg、０．２９ミリモル）およびＮa２Ｓ２Ｏ４（１３mg、０．７５ミリモル）の溶液をゆっくり加えることにより、所望のモノ４−アセテートが生成する。３０分後、１Ｎ−ＨＣlを加えて反応を抑えた後、ＥtＯＨを減圧除去する。残渣をＥtＯＡcに溶解後、ＮＨ４Ｃl、次いで塩水で洗ってから、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥する。揮発分の除去後は、シリカゲルにて１５％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーで、４５mgの所望３−イソプロピル−５−メチル−４−アセトキシフェノールを溶離する。
【０１３８】
１Ｄ．
【化１７】
2006516623.tif 000019
３−メチル−４−ニトロフェノール（１g、６．５ミリモル）をＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２（１：１）溶液に０℃で溶解し、これにＢnＮＭe３＋Ｂr３−（２．５５g、６．５ミリモル）およびＣaＣＯ３（０．６５g、６．５ミリモル）を加える。４０分後ＨＰＬＣ分析により、反応は完了していると思われ、これに１Ｎ−ＨＣl（３０mL）を加えて反応を抑える。ＭeＯＨおよびＣＨ２Ｃl２を減圧除去後、固体を濾取し、Ｈ２Ｏで洗って２,６−ジブロモ−３−メチル−４−ニトロフェノールを白色固体で得る（２g、９９％）。
【０１３９】
１Ｅ．
【化１８】
2006516623.tif 000020
ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）中の２,６−ジブロモ−３−メチル−４−ニトロフェノール（２g、６．４３ミリモル）の撹拌溶液に０℃にて、Ｅt３Ｎ（１．３４mL、９．５ミリモル）を加えた後、Ｔf２Ｏ（１．２mL、７ミリモル）を滴下する。２０℃に加温および２hr撹拌後、Ｈ２Ｏで反応を抑える。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で１回洗ってから、ＭgＳＯ４上で乾燥する。
【０１４０】
さらなる精製をせずに、揮発分の減圧除去後に得られる黒色油状物をＮaＩ（２g、１３ミリモル）と共に、ＤＭＦ（１５mL）中１００℃で１６hr加熱する。冷却し、反応液をＥt２Ｏで希釈し、Ｈ２Ｏで２回および塩水で１回洗う。ＭgＳＯ４上で乾燥後、揮発分の減圧除去後に得られる残渣を、シリカゲルにて溶離剤として２〜５％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付して、１．３８gの３,５−ジブロモ−４−ヨード−２−メチルニトロベンゼン（５０％）をオフホワイト固体で得る。
【０１４１】
１Ｆ．
【化１９】
2006516623.tif 000021
ＤＭＦ（３３mL）中のＫ２ＣＯ３（２４２mg、１．７５ミリモル）、上記１Ｂで製造した３−イソプロピル−５−メチル−４−アセトキシフェノール（６７０mg、１．５９ミリモル）および上記１Ｅで製造した３,５−ジブロモ−４−ヨード−２−メチルニトロベンゼン（６７０mg、１．５９ミリモル）の撹拌混合物を、７０℃で１８hr加熱すると、ＨＰＬＣ分析により、両成分が消費されているのが認められる。Ｅt２Ｏおよび飽和aq．ＮＨ４Ｃlで希釈後、混合物をＥt２Ｏで２回抽出する。コンバインした層をＮＨ４Ｃl、次いで塩水で洗ってから、ＭgＳＯ４上で乾燥する。揮発分の除去後、シリカゲルにて１０〜２５％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーで、３７０mgの所望ジアリールエーテルを黄色固体で溶離する。
【０１４２】
１Ｇ．
【化２０】
2006516623.tif 000022
Ｈ２Ｏ／ＡcＯＨ（１：９、１４．６mL）中の上記１Ｆで製造したニトロジアリールエーテル（３６９mg、０．７４ミリモル）の撹拌溶液に、Ｆe粉末（２０６mg、３．６９ミリモル）を加える。２０℃で３hr撹拌後、ＨＰＬＣ分析により、出発物質の消費が認められる。いったんＡcＯＨを減圧除去すれば、残渣をＥtＯＡc（７５mL）およびＨ２Ｏ（５０mL）で希釈し、ＥtＯＡcで２回抽出する。コンバインしたＥtＯＡc層を、塩水で洗いおよびＮa２ＳＯ４上で乾燥してから、濃縮して３５２mgの生成物をオフホワイト泡状物で得、これをさらなる精製せずに用いる。
【０１４３】
１Ｈ．
【化２１】
2006516623.tif 000023
上記１Ｇの４−アミノジアリールエーテル（３５３mg、０．７４８ミリモル）／ＴＨＦ（１５mL）の撹拌溶液に、エチルマロニルクロリド（１６９mg、１．１２ミリモル）およびＥt３Ｎ（１８９mg、１．８７ミリモル）を加える。２０℃で２０hr後、飽和aq．ＮＨ４Ｃlを加えて反応を抑え、ＴＨＦを減圧除去する。
【０１４４】
残渣をＥtＯＡcに溶解後、溶液をaq．ＮＨ４Ｃlで２回連続的に洗ってから、Ｍg２ＳＯ４上で乾燥する。揮発分を除去して、４３８mgの黄色泡状物を得、これを、ＬiＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５７mg、３．７４ミリモル）含有のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１、２５mL）中４０℃で、１９hr撹拌することにより、最終生成物に変換せしめる。ＴＨＦの減圧除去後、１Ｎ−ＨＣlで反応液のpＨを１に調整してから、ＥtＯＡc抽出を２回行なう。コンバインした層をaq．ＮＨ４Ｃlで洗い、ＭgＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。得られるオレンジ色残渣（３８５mg）をＭeＣＮに溶解してから、溶離剤として０．１％ＴＦＡ含有のaq．ＭeＣＮを用いる分取ＨＰＬＣで精製して、２２５mgの所望最終生成物を白色泡状物で得る。
【０１４５】
1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.027 (s, 1H), 6.47 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 3 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.22 (septet, J = 7 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
ＨＰＬＣ：ＬＵＮＡ４．６×５０mm、４分にわたる０〜１００％Ｂ、８mL／分、３分ホールド（hold）時間、Ａ＝１０％メタノール／水＋０．２％Ｈ３ＰＯ４、Ｂ＝９０％メタノール／水＋０．２％Ｈ３ＰＯ４、保持時間＝７．４３分
ＬＣＭＳ実測値，５１１．８、５１３．７、５１５．７（Ｍ−Ｈ）−
【０１４６】
実施例２
【化２２】
2006516623.tif 000024
３−［Ｎ−３,５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル−５−クロロ）−フェノキシ］−２−メチルフェニル］アミノ］−３−オキソプロパン酸
【０１４７】
２Ａ．
【化２３】
2006516623.tif 000025
Ｈ２Ｏ（５．６Ｌ）中のＫＯＨ（１１５４g、４．７５ミリモル）、Ｂu４Ｎ＋  ＨＳＯ４−（１４０g、０．４１モル）からなる撹拌２０℃溶液に、商業上入手しうる２−イソプロピルフェノール（５９０g、４．３３モル）／ＣＨ２Ｃl２（５．６Ｌ）を加える。３０分後、ＭeＩ（７４１g、５．２２モル）を加えてから、反応液を一夜撹拌する。各層の分離後、ＣＨ２Ｃl２画分にＥt３Ｎ（１８５mL、１．３モル）を加えて、残留ＭeＩを消失させる。１５分後、ＣＨ２Ｃl２を減圧除去し、塩をシクロヘキサン（４Ｌ）に懸濁してから、濾過する。シクロヘキサン濾液を２Ｎ−ＨＣl、次いで塩水で２回連続的に洗う。減圧濃縮して２−イソプロピルアニソール（６１２g、９４％）を明黄色油状物で得る。
【０１４８】
２−イソプロピルアニソール（８５９g、５．８５モル）およびＰＯＣl３（２６９０g、１７．５モル）の撹拌溶液にＮ２下８０℃にて、ＤＭＦ（１５８４mL、２０．４６モル）を温度が８０〜９０℃に維持されるような速度でゆっくりと加える。８５℃で１６hr撹拌後、暗色溶液を７kgの氷上に用心深く注ぐ。（激しい発熱のため、反応抑制に１．５hrを要する）。混合物をＥtＯＡcで２回（トータル用量１６Ｌ）抽出する。コンバインしたＥtＯＡc層をaq．ＮaＨＣＯ３で１回、次いで塩水で洗う。濃縮すると、８８１gの４−ホルミル−２−イソプロピルアニソールが得られる。
【０１４９】
ＴＨＦ（４．５６Ｌ）およびシクロヘキサン（３．７４Ｌ）中の４−ホルミル−２−イソプロピルアニソール（８８０g、４．９４モル）の溶液に２０℃にて、ＮaＨＳＯ３（１．３１kg、１２．５６モル）／Ｈ２Ｏ（４．３６Ｌ）の溶液を加える。一夜撹拌後、結晶を濾取し、シクロヘキサン／ＴＨＦ（３：１）で洗ってから、減圧乾燥して１．３kgの重亜硫酸塩アダクトを得る。ｐ−ＴosＯＨ・Ｈ２Ｏ（９０８g、４．７７モル）含有のＨ２Ｏ／ＭeＯＨ（１：４、１３Ｌ）中の上記乾燥アダクトの撹拌溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２（１．６２５Ｌ、１６．１モル）を温度が０〜５℃に維持されるような速度で１．７５hrにわたりゆっくりと加える。
【０１５０】
２０℃で一夜撹拌後、反応をＨＰＬＣで監視する。出発物質が残存していれば、追加のＨ２Ｏ２を加える。反応が完了すると、反応液を４℃に冷却した後、６．５ＬのＨ２Ｏ中のＮa２ＳＯ３（１．８６kg、１０．６８モル）の溶液を、温度が３４℃を越えないような速度で加える。１hr撹拌後、固体を濾別し、ＥtＯＡcで洗う。水性層をＥtＯＡcで抽出する。コンバインしたＥtＯＡc画分を、aq．ＮaＨＣＯ３および塩水で連続的に洗う。濃縮すると、３−イソプロピル−４−メトキシフェノール（５１０g、６７％変換）が純度９３％で得られる。
【０１５１】
２Ｂ．
【化２４】
2006516623.tif 000026
ＤＭＦ（１０mL）中のＫ２ＣＯ３（２２４mg、１．６ミリモル）、上記２Ａで製造した３−イソプロピル−４−メトキシフェノール（２２４mg、１．３４ミリモル）および実施例１／Ｅで製造した３,５−ジブロモ−４−ヨード−２−メチルニトロベンゼン（５６７mg、１．３４ミリモル）の撹拌混合物を、７５℃で４８hr加熱した後、ＨＰＬＣ分析により反応の完了が認められる。Ｅt２Ｏおよび飽和aq．ＮＨ４Ｃlで希釈後、混合物をＥt２Ｏで２回抽出する。コンバインした層をＮＨ４Ｃlで３回、次いで塩水で洗ってから、ＭgＳＯ４上で乾燥する。揮発分の除去後、シリカゲルにて２〜５％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーで、３２０mgの所望ジアリールエーテルを黄色固体で溶離する。
【０１５２】
２Ｃ．
【化２５】
2006516623.tif 000027
上記２Ｂで製造したメトキシジアリールエーテル（３２０mg、０．７ミリモル）を含有する撹拌０℃ＣＨ２Ｃl２溶液（７mL）に、ＢＢr３（７２μL、０．７７ミリモル）を加える。０℃で１６hr撹拌後、ＴＬＣ分析により完了している反応を、Ｈ２Ｏで抑える。ＣＨ２Ｃl２の除去の後、残渣をＥtＯＡcに溶解する。ＥtＯＡc層を、飽和aq．ＮＨ４Ｃlで２回洗った後、ＭgＳＯ４上で乾燥する。減圧濃縮後に得られる残渣を、シリカゲルにて１５〜３０％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付して、２６４mgのフェノール性ジアリールエーテルを溶離する。
【０１５３】
２Ｄ．
【化２６】
2006516623.tif 000028
上記２Ｃのフェノール性ジアリールエーテル（２６４mg、０．５９ミリモル）を含有する撹拌２０℃ＨＯＡc溶液（５mL）に、ＢnＮＭe３＋ＩＣl４−（２５０mg、０．５９ミリモル）を加える。１hr後、固体を濾別した後、濾液にＨ２Ｏ（１mL）およびＦe粒子（１６５mg、３ミリモル）を加える。反応液を４０℃で１６hr撹拌する。ＨＯＡcの減圧除去後、反応液をＥtＯＡc（５０mL）およびaq．ＮaＨＣＯ３（５０mL）で希釈する。次いでスラリーを濾過してから、ＥtＯＡc抽出を２回行なう。コンバインしたＥtＯＡc画分をaq．ＮaＨＣＯ３で２回、塩水で１回連続的に洗った後、ＭgＳＯ４上で乾燥する。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルにて、溶離剤として１０〜２０％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付して、２１０mgの所望ジアリールエーテルを得る。
【０１５４】
２Ｅ．
【化２７】
2006516623.tif 000029
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０：１、５．５mL）中の上記２Ｄの４−アミノジアリールエーテル（２１０mg、０．４７ミリモル）の撹拌０℃溶液に、ＮaＨＣＯ３（１９４mg、２．３５ミリモル）、次いでエチルマロニルクロリド（６６μL、０．５２ミリモル）を加える。１hrにわたり２０℃に加温およびさらに１時間撹拌後、飽和aq．ＮＨ４Ｃlの添加で反応を抑える。
【０１５５】
ＴＨＦの減圧除去に続き、残渣をＥtＯＡcに溶解後、aq．ＮＨ４Ｃlで２回連続的に洗ってから、ＭgＳＯ４上で乾燥する。粗生成物をシリカゲルにて、２０％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付して精製し、所望の半エステル半アミドを溶離し、これを、ＬiＯＨ・Ｈ２Ｏ（６０mg、１．５ミリモル）含有のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１、５mL）中で２０℃にて４hr撹拌することにより、最終生成物に変換せしめる。ＴＨＦの減圧除去後、反応液のpＨを１Ｎ−ＨＣlで２に調整する。得られる白色固体を濾取し、風乾して１６０mgの所望最終生成物を得る。
【０１５６】
1H NMR (400 MHz, d6-アセトン) δ 9.50 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.77 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.33 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 6H). 
13C NMR (400 MHz, d6-アセトン) δ  170.08, 165.20, 150.84, 147.00, 145.40, 139.37, 136.07, 133.50, 128.53, 122.00, 121.38, 115.00, 113.46, 112.98, 42.42, 28.20, 22.59, 18.50.
ＨＰＬＣ：ＬＵＮＡ４．６×５０mm、４分にわたり０〜１００％Ｂ、４mL／分、１分ホールド時間、Ａ＝１０％メタノール／水＋１０mmＮＨ４ＯＡc、Ｂ＝９０％メタノール／水＋１０mmＮＨ４ＯＡc、保持時間＝３．４０分
ＬＣＭＳ実測値５３４．００（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ実測値５３３．９３３０（Ｃl９Ｈ１９Ｂr２ＣlＮＯ５、（Ｍ＋Ｈ）＋）。ＣＨＮ分析実測値Ｃ４１．００％、Ｈ３．５０％、Ｎ２．４７％。
【０１５７】
実施例３
【化２８】
2006516623.tif 000030
３−［Ｎ−［２,３,５−トリクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル−５−メチル）−フェノキシ］フェニル］アミノ］−３−オキソプロパン酸
【０１５８】
３Ａ．
【化２９】
2006516623.tif 000031
ＤＭＦ（３．８mL）中の２,３,４,５−テトラクロロニトロベンゼン（４００mg、１．５３ミリモル）、実施例１／Ｃで製造した３−イソプロピル−５−メチル−４−アセトキシフェノール（３１９mg、１．５３ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２５４mg、１．８４ミリモル）の混合物を、２０℃で２３hr激しく撹拌する。反応液をＥtＯＡc（２００mL）で希釈してから、有機層をトータル５００mLの１Ｎ−ＨＣlで３回、塩水で１回洗い、次いでＭgＳＯ４上で乾燥する。減圧濃縮して黄色油状物を得、これをシリカゲルにて、溶離剤としてヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付して、４４８mgの所望ジアリールエーテルを得る。
【０１５９】
３Ｂ．
【化３０】
2006516623.tif 000032
ＨＯＡc（５mL）中の上記３Ａのニトロジアリールエーテル（４３５mg、１ミリモル）およびＦe粉末（１１２mg、２ミリモル）の混合物を、ＨＰＬＣ分析により反応完了まで２０℃で４８hr撹拌する。反応液をＥtＯＡcおよびＨ２Ｏ（各１００mL）で希釈する。相分離し、有機層を１００mL部のＨ２Ｏで１回およびaq．ＮaＨＣＯ３で２回洗ってから、ＭgＳＯ４上で乾燥する。減圧濃縮して黄色油状物を得、これをシリカゲルにて溶離としてヘキサン〜５％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付して、３５５mgの所望ジアリールエーテルを得る。
【０１６０】
３Ｃ．
【化３１】
2006516623.tif 000033
ＣＨ２Ｃl２（４．４mL）中の上記３Ｂの４−アミノジアリールエーテル（３５５mg、０．８８ミリモル）の撹拌溶液に、エチルマロニルクロリド（１４６mg、０．９７ミリモル）、ピリジン（２１４μL、２．６ミリモル）およびＤＭＡＰ（１０mg、０．０９ミリモル）を加える。２０℃で２０hr後、反応液を０℃に冷却してから、３mLの１Ｎ−ＨＣlを加える。１０分撹拌後、追加３０mLのＣＨ２Ｃl２および１Ｎ−ＨＣlを加える。相分離し、有機層を１Ｎ−ＨＣlで洗う。減圧濃縮に続き、溶離剤としてヘキサン〜５％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーで、１１５mgの所望アシル化ジアリールエーテルを黄色泡状物で得る。
【０１６１】
３Ｄ．
【化３２】
2006516623.tif 000034
Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ／ＭeＣＮ（１：２：３、１．１mL）中の上記３Ｃのエチルエステル（１１５mg、０．２２ミリモル）およびＬiＯＨ・Ｈ２Ｏ（１９mg、０．４５ミリモル）の溶液を、一夜撹拌する。１mLの１Ｎ−ＨＣlの添加後、混合物を、溶離剤として０．１％ＴＦＡ含有のaq．ＭeＣＮを用いる逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１６mgの所望最終生成物を白色泡状物で得る。
【０１６２】
1H NMR (CD3CN, 400 MHz) δ 9.47 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.56 (d, 1H, J=3.1 Hz), 6.32 (d, 1H, J=3.1 Hz), 3.51 (s, 2H), 3.17 (septet, 1H, J=6.8 Hz), 1.10 (d, 6H, J=6.9 Hz)
13C NMR (CD3CN, 100 MHz) δ 169.22, 164.89, 149.92, 146.83, 136.46, 133.34, 128.84, 127.50, 125.54, 121.29, 113.16, 110.04, 40.83, 26.65, 21.63, 15.64.
ＨＰＬＣ：２．５９分、ＨＩ９６．４％、カラム：ＹＭＳ  Ｓ−５  Ｃ１８  ４．６×５０mm、勾配：４分にわたり０〜１００％Ｂ、溶剤Ａ＝１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、溶剤Ｂ＝９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、流速：４mL／分、２２０nmで単色検出。
低Ｒes．ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ１８Ｃl３ＮＯ５として）：計算値４４５、実測値ｍ／ｚ４４５
高Ｒes．ＭＳ分析（Ｃ１９Ｈ１８Ｃl３ＮＯ５として）：計算値４４５．０２５０６、実測値ｍ／ｚ４４４．０１７５［Ｍ−Ｈ］
【０１６３】
実施例４
【化３３】
2006516623.tif 000035
３−［Ｎ−［２,３,５,６−テトラクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル−５−クロロ）−フェノキシ］フェニル］アミノ］−３−オキソプロパン酸
４Ａ．
【化３４】
2006516623.tif 000036
ＤＭＦ（１５mL）中の２,３,４,５,６−ペンタクロロニトロベンゼン（８９７mg、３．０ミリモル）、実施例２／Ａで製造した３−イソプロピル−４−メトキシフェノール（５０５mg、３．０ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（５０３mg、１．６ミリモル）の混合物を、２０℃で２３hr激しく撹拌する。反応液をＥtＯＡc（１５０mL）で希釈してから、有機層をトータル１５０mLの１Ｎ−ＨＣlで３回、塩水で１回洗い、次いでＭgＳＯ４上で乾燥する。減圧濃縮して１．３gの赤色油状物を得、これをシリカゲルにて溶離剤として１５％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付して、６４４mgの所望ジアリールエーテルを黄色油状物で得る。
【０１６４】
４Ｂ．
【化３５】
2006516623.tif 000037
上記４Ａで製造したメトキシジアリールエーテル（６４４mg、１．５ミリモル）を含有する撹拌−７８℃  ＣＨ２Ｃl２溶液に、１Ｍ−ＢＢr３／ＣＨ２Ｃl２（１５mL、１５ミリモル）を加える。反応液を、２０℃にゆっくり加温した後、１８hr撹拌してから、これを用心深く氷冷Ｈ２Ｏ（１００mL）に加えて、反応を抑える。混合物をＣＨ２Ｃl２で２回抽出後、コンバインしたＣＨ２Ｃl２層を塩水で洗ってから、ＭgＳＯ４上で乾燥する。減圧濃縮後に得られる残渣を、シリカゲルにて１５〜４０％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付して、４１５mgのフェノール性ジアリールエーテルを黄色油状物で溶離する。
【０１６５】
４Ｄ．
【化３６】
2006516623.tif 000038
上記４Ｃのフェノール性ジアリールエーテル（６６０mg、１．６１ミリモル）を含有する撹拌２０℃  ＨＯＡc溶液（８mL）に、ＢnＮＭe３＋ＩＣl４−（６７５mg、１．６１ミリモル）を加える。１hr後、固体を濾別した後、濾液にＦe粒子（４５０mg、８ミリモル）を加える。反応液を２０℃で３日間撹拌する。ＨＯＡcの減圧除去後、反応液をＨ２Ｏ（５０mL）で希釈してから、ＥtＯＡcで３回抽出する。コンバインした有機層をaq．ＮaＨＣＯ３および塩水で連続的に洗ってから、ＭgＳＯ４上で乾燥する。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルにて溶離剤として１０〜２５％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付して、５４０mgの所望ジアリールエーテルを得る。
【０１６６】
４Ｅ．
【化３７】
2006516623.tif 000039
ＣＨ２Ｃl２（４mL）中の上記４Ｄの４−アミノジアリールエーテル（３５０mg、０．８４ミリモル）の撹拌０℃溶液に、エチルマロニルクロリド（１２６mg、０．８４ミリモル）およびピリジン（２００μL、２．５ミリモル）を加える。０℃で１．５hr後、３mLの１Ｎ−ＨＣlを加えて反応を抑える。１０分撹拌後、追加３０mLのＣＨ２Ｃl２および１Ｎ−ＨＣlを加える。相分離し、有機層を１Ｎ−ＨＣlで洗う。減圧濃縮に続き、シリカゲルにて溶離剤として１５〜３０％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーで、１２０mgの所望アシル化ジアリールエーテルを得る。
【０１６７】
４Ｆ．
【化３８】
2006516623.tif 000040
Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ／ＭeＣＮ（１：２：３、１mL）中の上記４Ｅのエチルエステル（１１５mg、０．２２ミリモル）およびＬiＯＨ・Ｈ２Ｏ（２８mg、０．６６ミリモル）の溶液を、一夜撹拌する。１mLの１Ｎ−ＨＣlの添加後、混合物を、溶離剤として０．１％ＴＦＡ含有のaq．ＭeＣＮを用いる逆相分取ＨＰＬＣで精製して、５３mgの所望最終生成物を白色泡状物で得る。
【０１６８】
1H NMR (CD3CN, 400 MHz) δ 8.96 (s, 1H), 6.91 (d, 1H, J=3.0 Hz), 6.73 (d, 1H, J=3.0 Hz), 6.61 (br s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.37 (septet, 1H, J=6.8 Hz), 1.28 (d, 6H, J=6.9 Hz)
ＨＰＬＣ：２．６分、ＨＩ９６．４％、カラム：ＹＭＳ  Ｓ−５  Ｃ１８  ４．６×５０mm、勾配：４分にわたり０〜１００％Ｂ、溶剤Ａ＝１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、溶剤Ｂ＝９０％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、流速：４mL／分、２２０nmで単色検出。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］４９９．８８、５０１．８７、５０３．８８、５０５．８８
低Ｒes．ＭＳ分析（Ｃ１８Ｈ１４Ｃl５ＮＯ５として）：計算値４９８、実測値ｍ／ｚ４９９［Ｍ＋Ｈ］
高Ｒes．ＭＳ分析（Ｃ１８Ｈ１４Ｃl５ＮＯ５として）：計算値４９８．９３１４６、実測値ｍ／ｚ４９９．９３９１［Ｍ＋Ｈ］
【０１６９】
実施例５
【化３９】
2006516623.tif 000041
３−［Ｎ−［２,３,５−トリクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル−５−クロロ）−フェノキシ］フェニル］アミノ］−３−オキソプロパン酸
５Ａ．
【化４０】
2006516623.tif 000042
ＤＭＦ（９mL）中の２,３,４,５−テトラクロロニトロベンゼン（７０７mg、２．７ミリモル）、実施例２／Ａで製造した３−イソプロピル−４−メトキシフェノール（４５０mg、２．７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（４４９mg、３．２５ミリモル）の混合物を、２０℃で６０hr激しく撹拌する。反応液をＥtＯＡc（１５０mL）で希釈してから、有機層をトータル１５０mLの１Ｎ−ＨＣlで２回、Ｈ２Ｏ次いで塩水で１回洗い、ＭgＳＯ４上で乾燥する。減圧濃縮して１．７３gの赤色油状物を得、これをシリカゲルにて、溶離剤として５％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付して、８１０mgの所望ジアリールエーテルを得る。
【０１７０】
５Ｂ．
【化４１】
2006516623.tif 000043
ＨＯＡc（２０mL）中の上記５Ａのニトロジアリールエーテル（８００mg、２．０５ミリモル）の溶液に、Ｆe粒子（３４３mg、６．１５ミリモル）を加える。２０℃で２０hr撹拌後、ＨＯＡcを減圧除去する。残渣をＨ２Ｏ（３０mL）で希釈してから、ＥtＯＡcで３回抽出する。コンバインした有機層をaq．ＮaＨＣＯ３および塩水で連続的に洗ってから、ＭgＳＯ４上で乾燥する。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルにて、溶離剤としてヘキサン〜２５％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付して、５４０mgの所望ジアリールエーテルを白色固体で得る。
【０１７１】
５Ｃ．
【化４２】
2006516623.tif 000044
ＴＨＦ（３０mL）中の上記５Ｂの４−アミノジアリールエーテル（５４０mg、１．５ミリモル）の撹拌溶液に、エチルマロニルクロリド（３３９mg、２．２５ミリモル）、Ｅt３Ｎ（３７９mg、３．７ミリモル）を加える。２０℃で１hr後、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃlで反応を抑える。ＴＨＦの減圧除去後、残渣をＥtＯＡcと飽和aq．ＮＨ４Ｃl間に分配する。ＥtＯＡc層を飽和aq．ＮＨ４Ｃlおよび塩水で連続的に洗ってから、ＭgＳＯ４上で乾燥する。減圧濃縮に続き、残渣をシリカゲルにて１０〜３０％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付して、５５０mgの所望アシル化ジアリールエーテルを溶離する。
【０１７２】
５Ｄ．
【化４３】
2006516623.tif 000045
ＣＨ２Ｃl２（１２mL）中の上記５Ｃの４−メトキシジアリールエーテル（５５０mg、１．６ミリモル）の−７８℃溶液に、ＢＢr３（２．９g、１１．６ミリモル）を加える。反応液を２０℃で一夜撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０mL）で反応を抑える。混合物をＥtＯＡcで３回抽出した後、コンバインしたＥtＯＡc画分を塩水で洗ってから、ＭgＳＯ４上で乾燥する。減圧濃縮に続き、残渣をＬiＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２２mg、２．９ミリモル）と共にＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１、１８mL）に溶解する。得られる溶液を１６hr撹拌し、次いで減圧濃縮し、ＥtＯＡcおよびＨ２Ｏで希釈する。
【０１７３】
１Ｎ−ＨＣlでpＨ１〜２に調整してから、ＥtＯＡcで３回抽出する。コンバインしたＥtＯＡc画分を塩水で洗い、ＭgＳＯ４上で乾燥してから、減圧濃縮して５１３mgの生成物を得る。この粗生成物の一部（２００mg、＜０．４６ミリモル）を含有する−２５℃ＭeＣＮ溶液（２０mL）に、ｔ−ＢuＯＣl（５０mg、０．４６ミリモル）を加える。
【０１７４】
−２０℃で１hr後に、ＨＰＬＣ分析により反応の不完全が認められ、このとき第２部のｔ−ＢuＯＣl（２６mg、０．２４ミリモル）を加える。３hr後温度が−５℃に上昇すると、副生成物が生じ始める。反応液を−１０℃に冷却し、aq．ＮaＨＳＯ３で反応を抑え、濃縮する。aq．ＮＨ４Ｃlで希釈した後、混合物をＥtＯＡcで３回抽出する。コンバインしたＥtＯＡc画分を塩水で洗い、ＭgＳＯ４上で乾燥してから、減圧濃縮する。粗生成物を、０．１％ＴＦＡ含有のaq．ＭeＣＮを用いる逆相分取クロマトグラフィーで精製して、６．５mgの所望最終生成物を溶離する。
【０１７５】
1H NMR (CD3CN, 400 MHz) δ 9.56 (s, 1H) 8.45 (s, 1H), 6.74 (d, 1H, J=3.1 Hz), 6.59 (d, 1H, J=3.0 Hz), 6.43 (br s, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.24 (septet, 1H, J=6.9 Hz), 1.14 (d, 6H, J=6.9 Hz)
ＨＰＬＣ：２．７８分、ＨＩ９９．１％、カラム：ＹＭＳ  Ｓ−５  Ｃ１８  ４．６×５０mm、勾配：４分にわたり０〜１００％Ｂ、溶剤Ａ＝１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、溶剤Ｂ＝９０％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、流速：４mL／分、２２０nmで単色検出。
ＬＣ−ＭＳ：４６６．０９、４６８．０９、４７０．０９［Ｍ−Ｈ］４６４．０２、４６６．０２
低Ｒes．ＭＳ分析（Ｃ１８Ｈ１５Ｃl４ＮＯ５として）：計算値４６４．９７、実測値ｍ／ｚ４６５［Ｍ＋Ｈ］
高Ｒes．ＭＳ分析（Ｃ１８Ｈ１５Ｃl４ＮＯ５として）：計算値ｍ／ｚ４６４．９７０４３、実測値ｍ／ｚ４６３．９６３９［Ｍ−Ｈ］
【０１７６】
実施例６
【化４４】
2006516623.tif 000046
３−［Ｎ−［３,５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル−５−メチル）−フェノキシ］−２−メチルフェニル］アミノ］−３−オキソプロパン酸
６Ａ．
【化４５】
2006516623.tif 000047
ＡcＯＨ（２３５mL）中の３−メチル−４−ニトロフェノール（１．７４g、１１．３６ミリモル）およびＢnＮＭe３＋ＩＣl４−（９．５２g、２２．７ミリモル）の溶液を、撹拌下７０℃で１８hr加熱する。冷却後、新たに析出したオレンジ色固体を濾去し、濾過ケークをＡcＯＨで洗う。コンバインした濾液を減圧濃縮した後、残渣をＥtＯＡc／Ｈ２Ｏ間に分配する。相の分離後、ＥtＯＡc層を塩水で洗い、ＭgＳＯ４上で乾燥し、濃縮して３．０６gの褐色固体を得る。シリカゲルにてヘキサン〜５％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付し、１．７１g（７０％）の２,６−ジクロロ−３−メチル−４−ニトロフェノールを黄色オレンジ色固体で得る。
【０１７７】
６Ｂ．
【化４６】
2006516623.tif 000048
ＣＨ２Ｃl２（１０mL）中の２,６−ジクロロ−３−メチル−４−ニトロフェノール（１．７１g、７．７ミリモル）の撹拌溶液に−１０℃にて、Ｅt３Ｎ（１．０９g、１０．８ミリモル）を加えた後、Ｔf２Ｏ（２．３９g、８．４ミリモル）を滴下する。
【０１７８】
２０℃に加温および３日間撹拌後、Ｈ２Ｏで反応を抑える。２つのＣＨ２Ｃl２抽出物のコンバインした画分を、１Ｎ−ＨＣl、aq．ＮaＨＣＯ３および塩水で連続的に１回洗ってから、ＭgＳＯ４上で乾燥する。さらなる精製せず、揮発分の減圧除去後に得られる赤褐色油状物（２．５g）を、ＮaＩ（４．２４g、２８ミリモル）と共にＤＭＦ（８mL）中、１００℃で１８hr撹拌しながら加熱する。冷却し、反応液を氷／Ｈ２Ｏに注ぎ、０℃で２hr撹拌してから濾過する。濾過ケークをＨ２Ｏで洗ってから、減圧乾燥して１．６４gの３,５−ジクロロ−４−ヨード−２−メチルニトロベンゼン（７０％）をオフホワイト固体で得る。
【０１７９】
６Ｃ．
【化４７】
2006516623.tif 000049
ＤＭＦ（４７mL）中のＫ２ＣＯ３（３４４mg、２．５ミリモル）、実施例１／Ｃで製造した３−イソプロピル−５−メチル−４−アセトキシフェノール（４７１mg、２．２６ミリモル）および３,５−ジクロロ−４−ヨード−２−メチルニトロベンゼン（７５０mg、２．２６ミリモル）の撹拌混合物を、７０℃で１９hr加熱すると、ＨＰＬＣ分析により両出発成分が消費しているのが認められる。ＥtＡc（７５mL）および飽和aq．ＮＨ４Ｃl（９５mL）で希釈後、混合物をＥtＯＡcで２回抽出する。コンバインした層をＮＨ４Ｃlで２回洗ってから、ＭgＳＯ４上で乾燥する。
【０１８０】
揮発分の除去後、残留褐色油状物（１．０８g）をＨ２Ｏ／ＨＯＡc（１：８、５２mL）に溶解する。Ｆe粉末（７３０mg、１３ミリモル）の添加に続き、反応液を２０℃で１．５hr撹拌すると、ＨＰＬＣにより残存する出発ニトロジアリールはなかった。ＨＯＡcの減圧除去に続き、残渣をＥtＯＡc（１３０mL）とＨ２Ｏ（１７０mL）間に分配する。得られる懸濁液をセライドで濾過後、ケークをＥtＯＡcで洗う。濾液の相を分離し、水性層を再度ＥtＯＡcで抽出する。コンバインしたＥtＯＡc画分を飽和aq．ＮaＨＣＯ３および塩水で連続的に洗ってから、ＭgＳＯ４上で乾燥する。減圧濃縮して褐色固体（０．９g）を得、これをシリカゲルにて２０〜３０％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付して、５４４mgの所望ジアリールエーテルをオレンジ色泡状物で溶離する。
【０１８１】
６Ｄ．
【化４８】
2006516623.tif 000050
ＴＨＦ（２８．５mL）中の上記６Ｃの４−アミノジアリールエーテル（５４４mg、１．４２ミリモル）の撹拌溶液に、エチルマロニルクロリド（３２２mg、２．１４ミリモル）およびＥt３Ｎ（３６０mg、３．５６ミリモル）を加える。２０℃で６０hr後、飽和aq．ＮＨ４Ｃlを添加して反応を抑え、ＴＨＦを減圧除去する。
【０１８２】
残渣をＥtＯＡcに溶解後、aq．ＮＨ４Ｃlで２回連続的に洗ってから、ＭgＳＯ４上で乾燥する。揮発分を除去して、７４９mgのオレンジ色泡状物を得、これを、ＬiＯＨ・Ｈ２Ｏ（３１７mg、７．５４ミリモル）含有のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１、５０mL）中、４０℃で１９hr撹拌することにより、最終生成物に変換せしめる。ＴＨＦの減圧除去後、１Ｎ−ＨＣlでpＨ１に調整してから、ＥtＯＡc抽出を２回行なう。コンバインしたＥtＯＡc層をaq．ＮＨ４Ｃlで洗い、ＭgＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。得られるオレンジ色残渣（６５６mg）をＭeＣＮに溶解してから、溶離剤として０．１％ＴＦＡ含有のaq．ＭeＣＮを用いる逆相分取ＨＰＬＣで精製して、３５６mgの所望最終生成物を白色泡状物で得る。
【０１８３】
1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 6.634 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 3 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.35 (septet, J = 7 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 6H). 
ＨＰＬＣ：ＬＵＮＡ４．６×５０mm、４分にわたり０〜１００％Ｂ、４mL／分、１分ホールド時間、Ａ＝１０％メタノール／水＋０．２％  Ｈ３ＰＯ４、Ｂ＝９０％メタノール／水＋０．２％  Ｈ３ＰＯ４、保持時間＝７．６６分。
ＬＲＭＳ実測値４２３．９、４２５．８、４２７．７（Ｍ−Ｈ）−
【０１８４】
実施例７
【化４９】
2006516623.tif 000051
３−［Ｎ−［２,３,５,６−テトラクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル−５−クロロ）−フェノキシ］フェニル］アミノ］−３−オキソプロパン酸
【０１８５】
７Ａ．
【化５０】
2006516623.tif 000052
ＤＭＦ（８mL）中の２,３,４,５,６−ペンタクロロニトロベンゼン（９２０mg、３．３ミリモル）、実施例１／Ｃで製造した３−イソプロピル−５−メチル−４−アセトキシフェノール（５２０mg、２．３５ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（５７６mg、４．２ミリモル）の混合物を、２０℃で７２hr激しく撹拌する。
【０１８６】
反応液をＥtＯＡc（１５０mL）で希釈してから、有機層をトータル１５０mLの１Ｎ−ＨＣlで２回、塩水で１回洗い、ＭgＳＯ４上で乾燥する。減圧濃縮して暗色油状物を得、該油状物はＬＣ／ＭＳにより、２つの異性体ニトロ化ジアリールエーテルの〜２：１混合物を含有する。シリカゲルにて溶離剤としＣＨ２Ｃl２／ヘキサン（１：１）を用いるクロマトグラフィーにより、部分濃縮を行なう。トータル収量８００mg。主要異性体（パラニトロ）が最初に溶離する。
【０１８７】
７Ｂ．
【化５１】
2006516623.tif 000053
上記７Ａのアセチル化フェノール性ジアリールエーテル混合物（８００mg、１．７１ミリモル）を含有する撹拌２０℃のＨＯＡc／Ｈ２Ｏ（９：１、１０mL）溶液に、Ｆe粒子（３５０mg、６．２５ミリモル）を加える。
【０１８８】
反応液を２０℃で１８hr撹拌し、次いで５０℃に３hr加熱して、出発物質を完全に消費させる。揮発分の減圧除去後、反応液をＨ２Ｏ／ＥtＯＡcで希釈し、セライトで濾過する。濾液をＥtＯＡcで３回抽出する。コンバインした有機層をaq．ＮaＨＣＯ３および塩水で連続的に洗ってから、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥する。減圧濃縮後、異性体アニリン化合物を、溶離剤としてＭeＯＨ／Ｈ２Ｏを用いる分取ＨＰＬＣ逆相クロマトグラフィーで分離して、３２０mgの所望パラジアリールエーテルと１５０mgのオルト異性体を得る。
【０１８９】
７Ｃ．
【化５２】
2006516623.tif 000054
ＣＨ２Ｃl２（１．５mL）中の上記７Ｂの４−アミノジアリールエーテル（１３０mg、０．３ミリモル）の撹拌０℃溶液に、メチルマロニルクロリド（４４mg、０．３３ミリモル）、ＤＭＡＰ（２mg）およびピリジン（５０μL、０．６ミリモル）を加える。０℃で４hr後、５mLの１Ｎ−ＨＣlを加えて反応を抑える。
【０１９０】
１０分撹拌後、追加３０mLのＥtＯＡcおよびＨ２Ｏを加えてから、ＥtＯＡcで３回抽出する。コンバインした有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗ってから、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥する。減圧濃縮に続き、粗残渣（１６０mg）を１５mLのＤＭＦに溶解する。１００mgのＫＯＨ含有の５mLのＨ２Ｏの添加後、反応液を１８hr撹拌する。揮発分を５０℃で減圧除去した後、残渣を１Ｎaq．ＨＣlで酸性化し、ＥtＯＡcで３回抽出する。コンバインした有機層をＨ２Ｏで２回および塩水で１回洗ってから、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥する。減圧濃縮に続き、粗残渣（１６０mg）を、溶離剤として０．１％ＴＦＡ含有のaq．ＭeＣＮを用いる逆相分取ＨＰＬＣで精製して、５６mgの所望最終生成物を白色泡状物で得る。
【０１９１】
1H NMR (400 MHz, d6-アセトン) δ 9.63 (s, 1H), 6.70 (d, 1H, J=3.1 Hz), 6.40 (d, 1H, J=3.0 Hz), 3.61 (s, 2H), 3.33 (septet, 1H, J=6.8 Hz), 2.17 (s, 3H), 1.16 (d, 6H, J=6.9 Hz)
ＨＰＬＣ：ＬＵＮＡ４．６×５０mm、４分にわたり０〜１００％Ｂ、４mL／分、１分ホールド時間、Ａ＝１０％メタノール／水＋０．２％Ｈ３ＰＯ４、Ｂ＝９０％メタノール／水＋０．２％Ｈ３ＰＯ４、保持時間＝４．２分。
ＬＣ−ＭＳ：４８１．９［Ｍ＋Ｈ］＋、４７９．９（Ｍ−Ｈ）−
【０１９２】
実施例８
【化５３】
2006516623.tif 000055
Ｎ−［３,５−ジブロモ−４−［３−ホルミル−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ］−２−メチルフェニル］マロンアミド酸
【０１９３】
８Ａ．
【化５４】
2006516623.tif 000056
３−メチル−４−ニトロフェノール（１．５０g、９．７５ミリモル）を、ＣＨ２Ｃl２（３０mL）とメタノール（３０mL）の混合物に溶解し、４℃に冷却する。
【０１９４】
撹拌しながら、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド（７．６g、１９．５ミリモル）およびＣaＣＯ３（１．９５g、１９．５ミリモル）を加え、反応液を室温まで加温せしめる。３０分後、１Ｎ−ＨＣl（４５mL）を加え、反応混合物を４℃で１６時間放置する。有機相を減圧除去し、得られる沈殿物を濾取し、水洗する。湿気のある固体をトルエンおよびＥt２Ｏと共蒸発して、２．８g（９３％）の２,６−ジブロモ−３−メチル−４−ニトロフェノールを白色固体で得る。
【０１９５】
８Ｂ．
【化５５】
2006516623.tif 000057
上記８Ａのビス−（３−イソプロピル−４−メトキシフェニル）ヨードニウムテトラフルオロボレート（１．５０g、２．９３ミリモル）および銅粉末（０．２８６g、４．５０ミリモル）を、ＣＨ２Ｃl２（１０mL）中で混合し、得られる懸濁液を０℃に冷却する。
【０１９６】
撹拌しながら、２,６−ジブロモ−３−メチル−４−ニトロフェノール（０．７g、２．２５ミリモル）、Ｅt３Ｎ（０．６３mL、４．５ミリモル）およびＣＨ２Ｃl２（５mL）の溶液を加え、フラスコをアルミニウムホイルでカバーする。暗所にて室温で２日撹拌後、粗反応混合物を１Ｎ−ＨＣl（１５mL）で洗い、相セパレーター（ＩＳＴ）を用いて、二相を分離する。水性相をＣＨＣl３で抽出し、集めた有機相を減圧濃縮する。粗残渣をカラムにて精製し（ＭＰＬＣ、シリカゲル、溶離勾配：ｎ−ヘプタン／ＥtＯＡc＝１：０〜９５：５）、５６１mg（５４％）の４−（２,６−ジブロモ−３−メチル−４−ニトロフェノキシ）−２−イソプロピルアニソールを明黄色固体で得る。
【０１９７】
８Ｃ．
【化５６】
2006516623.tif 000058
上記８Ｂの４−（２,６−ジブロモ−３−メチル−４−ニトロフェノキシ）−２−イソプロピルアニソール（５６０mg、１．２２ミリモル）を、ＣＨ２Ｃl２（１０mL）に溶解し、０℃に冷却する。氷冷ＢＦ３−ＳＭe２（５mL、４７．５ミリモル）を加え、温度を室温まで上げる。
【０１９８】
室温で１６時間撹拌後、反応混合物に氷水を加えて反応を抑え、３０分間撹拌する。相セパレーター（ＩＳＴ）を用いて、二相を分離し、水性相をＣＨＣl３で抽出する。集めた有機相を塩水で洗い、減圧濃縮する。残渣をカラムにて精製し（ＭＰＬＣ、シリカゲル、溶離勾配：ｎ−ヘプタン／ＥtＯＡc＝１：０〜９：１）、２５０mg（４６％）の４−（２,６−ジブロモ−３−メチル−４−ニトロフェノキシ）−２−イソプロピルフェノールを明黄色シロップで得る。
【０１９９】
８Ｄ．
【化５７】
2006516623.tif 000059
上記８Ｃの４−（２,６−ジブロモ−３−メチル−４−ニトロフェノキシ）−２−イソプロピルフェノール（２５０mg、０．５６ミリモル）およびＴＦＡ（５mL）の溶液に、ヘキサメチレンテトラミン（１９７mg、１．４ミリモル）を加える。
【０２００】
得られる反応混合物を、９５℃で１６時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ−ＨＣl（１０mL）を加える。さらに１時間の撹拌後、反応混合物をＥtＯＡc（３０mL×３）で抽出し、コンバインした有機相を１Ｎ−ＨＣl（１５mL）、Ｈ２Ｏ（２０mL）および塩水（２０mL）で洗う。Ｎa２ＳＯ４上で乾燥後、濃縮およびシリカパッドで濾過し、２１０mg（７９％）の５−（２,６−ジブロモ−３−メチル−４−ニトロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンズアルデヒドを明黄色固体で得る。
【０２０１】
８Ｅ．
【化５８】
2006516623.tif 000060
上記８Ｄの５−（２,６−ジブロモ−３−メチル−４−ニトロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンズアルデヒド（１００mg、０．２１ミリモル）、Ｎa２Ｓ２Ｏ４（５５３mg、３．２ミリモル）、ＮaＨＣＯ３（飽和水溶液０．２mL）およびエタノール（１．８mL）を、マイクロ波安全反応バイアル中で混合する。
【０２０２】
バイアルを密封し、１４０℃で５分間光照射する。反応混合物にＮaＨＣＯ３（飽和水溶液５mL）を加え、有機相を減圧除去する。得られる懸濁液をＣＨＣl３で抽出し、二相を相セパレーター（ＩＳＴ）で分離する。有機相を濃縮し、シリカパッドで濾過して、２５mg（２７％）の５−（４−アミノ−２,６−ジブロモ−３−メチルフェノキシ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンズアルデヒドを白色泡状物で得る。
【０２０３】
８Ｆ．
【化５９】
2006516623.tif 000061
ＴＨＦ（０．５mL）中のエチルマロニルクロリド（７．２μL、０．０５６ミリモル）および上記８Ｅの５−（４−アミノ−２,６−ジブロモ−３−メチルフェノキシ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンズアルデヒド（２５mg、０．０５６ミリモル）の撹拌溶液に、４℃でＥt３Ｎ（１５．７μL、０．１１２ミリモル）を加える。
【０２０４】
室温で３０分撹拌後、反応混合物をＮＨ４Ｃl（飽和水溶液）で洗い、有機相を減圧除去する。水相をＣＨＣl３で抽出し、二相を相セパレーター（ＩＳＴ）で分離する。有機相を濃縮し、得られる残渣をカラムにて精製し（シリカゲル、溶離勾配：ｎ−ヘプタン／ＥtＯＡc＝１：０〜７：３）、１５mg（４８％）のＮ−［３,５−ジブロモ−４−［３−ホルミル−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ］−２−メチルフェニル］−マロンアミド酸エチルエステルを明黄色残渣で得る。
【０２０５】
８Ｇ．
【化６０】
2006516623.tif 000062
上記８ＦのＮ−［３,５−ジブロモ−４−［３−ホルミル−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ］−２−メチル−フェニル］−マロンアミド酸エチルエステル（１５mg、０．０２７ミリモル）およびＴＨＦ（０．５mL）の撹拌溶液に、ＬiＯＨ（０．２５mL、１Ｎ）を加える。１時間の撹拌後、反応液のpＨを１Ｎ−ＨＣlで１に調整し、有機相を減圧除去する。
【０２０６】
残渣をＥtＯＡc（３mL×３）で抽出し、コンバインした有機相をＮa２ＳＯ４上で乾燥してから、濃縮する。残渣をカラムにて精製し（シリカゲル、溶離勾配：ＣＨＣl３／ＭeＯＨ／ＡcＯＨ＝１：０：０〜９０：１０：１）、６mg（４２％）のＮ−［３,５−ジブロモ−４−［３−ホルミル−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ］−２−メチルフェニル］マロンアミド酸エチルエステルを白色固体で得る。
ＨＰＬＣ：ＹＭＣ  Ｐro  Ｃ−８逆相（２．１×５０mm）、５分にわたり５〜１００％溶剤Ｂ、１mL／分、３分ホールド時間、溶剤Ａ＝０．０５％ギ酸／水、溶剤Ｂ＝ＭeＣＮ、保持時間＝４．３８分。
ＬＣＭＳ実測値５２６．２、５２８．２、５３０（Ｍ−Ｈ）−
【０２０７】
実施例９
【化６１】
2006516623.tif 000063
Ｎ−［３,５−ジブロモ−４−［３−エチル−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ］−２−メチルフェニル］−マロンアミド酸
【０２０８】
９Ａ．
【化６２】
2006516623.tif 000064
実施例８／Ｄの５−（２,６−ジブロモ−３−メチル−４−ニトロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンズアルデヒド（２１０mg、０．４４ミリモル）を、ＣＨ２Ｃl２（５mL）に溶解し、４℃に冷却する。
【０２０９】
混合物にトルエン中のＭe３Ａl（２Ｎ、０．３５５mL、０．６７ミリモル）を加え、反応液を室温で１６時間撹拌する。反応混合物に氷水を加えて反応を抑え、ＥtＯＡcで抽出する。有機相を水および塩水で洗い、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮する。シリカパッドで濾過して、１９５mg（９３％）の４−（２,６−ジブロモ−３−メチル−４−ニトロフェノキシ）−２−（１−ヒドロキシエチル）−６−イソプロピルフェノールを明黄色固体で得る。
【０２１０】
９Ｂ．
【化６３】
2006516623.tif 000065
上記９Ａの４−（２,６−ジブロモ−３−メチル−４−ニトロフェノキシ）−２−（１−ヒドロキシエチル）−６−イソプロピルフェノール（１９５mg、０．３９９ミリモル）およびＴＦＡ（４mL）の溶液を、トリエチルシラン（０．２５５mL、１．５９ミリモル）で処理し、室温で１時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、共蒸発して（トルエン、ＣＨ２Ｃl２）、残渣を得、これをシリカパッドで濾過する。これによって、１８５mg（９８％）の４−（２,６−ジブロモ−３−メチル−４−ニトロフェノキシ）−２−エチル−６−イソプロピルフェノールを明黄色シロップで得る。
【０２１１】
９Ｃ．
【化６４】
2006516623.tif 000066
上記９Ｂの４−（２,６−ジブロモ−３−メチル−４−ニトロフェノキシ）−２−エチル−６−イソプロピルフェノール（１６５mg、０．３４４ミリモル）、Ｎa２Ｓ２Ｏ４（９１０mg、５．２３ミリモル）およびＥtＯＨ（３．２mL）を、マイクロ波安全反応バイアル中で混合する。
【０２１２】
バイアルを密封し、１６０℃で１０分間光照射する。反応混合物にＮaＨＣＯ３の飽和水溶液（５mL）を加え、有機相を減圧濃縮する。水性相をＥtＯＡcで抽出し、集めた有機相をＮa２ＳＯ４上で乾燥する。減圧濃縮して残渣を得、これをシリカパッドで濾過する。これによって、１２０mg（７９％）の４−（４−アミノ−２,６−ジブロモ−３−メチルフェノキシ）−２−エチル−６−イソプロピルフェノールを白色泡状物で得る。
【０２１３】
９Ｄ．
【化６５】
2006516623.tif 000067
ＴＨＦ（３mL）中の上記９Ｃの４−（４−アミノ−２,６−ジブロモ−３−メチルフェノキシ）−２−エチル−６−イソプロピルフェノール（１２０mg、０．２７ミリモル）の溶液に、エチルマロニルクロリド（３７μL、０．２９ミリモル）およびＥt３Ｎ（９３μL、０．６７ミリモル）を加える。
【０２１４】
室温で１６時間撹拌後、反応混合物にＮＨ４Ｃl（飽和水溶液）を加えて反応を抑え、有機相を減圧除去する。水相をＥtＯＡcで抽出し、有機相をＮＨ４Ｃl（飽和水溶液、３mL×２）で洗う。有機相をＮa２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカパッドで濾過する。これによって、１３０mg（８６％）のＮ−［３,５−ジブロモ−４−［３−エチル−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ］−２−メチルフェニル］マロンアミド酸エチルエステルを白色泡状物で得る。
【０２１５】
９Ｅ．
【化６６】
2006516623.tif 000068
上記９ＤのＮ−［３,５−ジブロモ−４−［３−エチル−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ］−２−メチルフェニル］マロンアミド酸エチルエステル（１３０mg、０．２３ミリモル）を、ＴＨＦ（２mL）に溶解し、室温にてＬiＯＨ（１Ｎ、２mL）で１時間処理する。
【０２１６】
反応液を１Ｎ−ＨＣlで酸性化し、減圧濃縮する。残りの水相をＥtＯＡc（５mL×３）で抽出し、コンバインした有機相をＮa２ＳＯ４上で乾燥してから、減圧濃縮する。残渣をカラムにて精製し（ＭＰＬＣ、シリカゲル、溶離勾配：ＣＨＣl３／ＭeＯＨ／ＡcＯＨ＝１：０：０〜９８：２：０．３）、５０mg（４１％）のＮ−［３,５−ジブロモ−４−［３−エチル−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ］−２−メチルフェニル］−マロンアミド酸を白色固体で得る。
【０２１７】
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ  8.0 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.2 (d, 1H), 3.4 (s, 2H), 3.2 (septet, 1H), 2.46 (q, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.05 (d, 6H), 1.02 (t, 3H). 
ＨＰＬＣ：ＹＭＣ  Ｐro  Ｃ−８逆相（２．１×５０mm）、５分にわたり５〜１００％溶剤Ｂ、１mL／分、３分ホールド時間、溶剤Ａ＝０．０５％ギ酸／水、溶剤Ｂ＝ＭeＣＮ、保持時間＝３．９６分。
ＬＣＭＳ実測値５２６．３、５２８．２、５３０（Ｍ−Ｈ）−
【０２１８】
実施例１０
【化６７】
2006516623.tif 000069
Ｎ−［３,５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−５−イソプロピルフェノキシ］−２−メチルフェニル］マロンアミド酸
【０２１９】
１０Ａ．
【化６８】
2006516623.tif 000070
実施例８／Ｄの５−（２,６−ジブロモ−３−メチル−４−ニトロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンズアルデヒド（１００mg、０．２１ミリモル）およびＮaＢＨ４（９．０mg、０．２３ミリモル）を、ＥtＯＨ／ＴＨＦ（２：１）混合物３mLに室温で溶解する。
【０２２０】
室温で１．５時間の撹拌後、反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨＣl３に懸濁する。懸濁液を１Ｎ−ＨＣlで洗い、二相を相セパレーター（ＩＳＴ）で分離してから、有機相を濃縮する。残渣をカラムにて精製し（シリカゲル、溶離勾配：ｎ−ヘプタン／ＥtＯＡc＝１：０〜７：３）、８５mg（８５％）の４−（２,６−ジブロモ−３−メチル−４−ニトロフェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−６−イソプロピルフェノールを明黄色泡状物で得る。
【０２２１】
１０Ｂ．
【化６９】
2006516623.tif 000071
上記１０Ａの４−（２,６−ジブロモ−３−メチル−４−ニトロフェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−６−イソプロピルフェノール（８５mg、０．１８ミリモル）、Ｎa２Ｓ２Ｏ４（４６７mg、２．６８ミリモル）およびＥtＯＨ（２mL）の混合物を、マイクロ波安全反応バイアル中で調製する。
【０２２２】
１７０℃で５分間の光照射後、反応混合物にＮaＨＣＯ３の飽和水溶液（５mL）を加える。有機相を減圧除去し、水性相をＥtＯＡcで抽出し、有機相をＮa２ＳＯ４上で乾燥する。減圧濃縮して残渣を得、これをカラムにて精製し（シリカゲル、溶離勾配：ｎ−ヘプタン／ＥtＯＡc＝１：０〜７：０）、１８mg（２２％）の４−（４−アミノ−２,６−ジブロモ−３−メチルフェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−６−イソプロピルフェノールを明黄色泡状物で得る。
【０２２３】
１０Ｃ．
【化７０】
2006516623.tif 000072
上記１０Ｂの４−（４−アミノ−２,６−ジブロモ−３−メチルフェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−６−イソプロピルフェノール（１８mg、０．０４ミリモル）、エチルマロニルクロリド（５．７μL、０．０４４ミリモル）およびＴＨＦ（０．５mL）の撹拌溶液に、Ｅt３Ｎ（１１μL、０．０８ミリモル）を加える。室温で２時間撹拌後、反応混合物にＮＨ４Ｃl（飽和水溶液）を加えて反応を抑え、有機相を減圧除去する。水性相をＣＨＣl３で抽出し、得られる二相を相セパレーター（ＩＳＴ）で分離する。濃縮して、２２mg（９８％）のＮ−［３,５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−５−イソプロピルフェノキシ］−２−メチルフェニル］マロンアミド酸エチルエステルを黄色泡状物で得る。
【０２２４】
１０Ｄ．
【化７１】
2006516623.tif 000073
上記１０ＣのＮ−［３,５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−５−イソプロピルフェノキシ］−２−メチルフェニル］マロンアミド酸エチルエステル（２２mg、０．０３９ミリモル）およびＴＨＦ（０．５mL）の撹拌溶液に、ＬiＯＨ（１Ｎ、０．５mL）を加える。室温で１時間撹拌後、pＨが１になるまで１Ｎ−ＨＣlを加える。
【０２２５】
ＥtＯＡcで抽出し、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｃ８、溶離勾配：ＭeＣＮ／水／ギ酸＝５：９５：０．５〜７０：３０：０．２）で精製する。これによって、Ｎ−［３,５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−５−イソプロピルフェノキシ］−２−メチルフェニル］マロンアミド酸を白色固体で得る（４mg、１９％）。
ＨＰＬＣ：ＹＭＣ  Ｐro  Ｃ−８逆相（２．１×５０mm）、５分にわたり５〜１００％溶剤Ｂ、１mL／分、３分ホールド時間、溶剤Ａ＝０．０５％ギ酸／水、溶剤Ｂ＝ＭeＣＮ、保持時間＝３．６２分。
ＬＣＭＳ実測値５２６、５２８．２、５３０．０（Ｍ−Ｈ）−
【０２２６】
実施例１１
【化７２】
2006516623.tif 000074
Ｎ−［３,５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−３−メチル−フェノキシ］−２−トリフルオロメチルフェニル］マロンアミド酸
【０２２７】
１１Ａ．
【化７３】
2006516623.tif 000075
２−ニトロ−５−ヒドロキシベンゾトリフルオライド（２．０g、９．７ミリモル）を、０℃でＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２（１：１）混合物８０mLに溶解する。ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド（７．５３g、１９．３ミリモル）およびＣaＣＯ３（２．０g、１９．３ミリモル）を加える。反応混合物を３日間加熱還流する。反応はＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳ分析により完了しているように思われ、１Ｎ−ＨＣlを加えて反応を抑える。反応混合物を塩水で洗い、ＭgＳＯ４で乾燥し、カラムにて精製する（シリカゲル、ＣＨＣl３／ＭeＯＨの溶離勾配）。これによって、５５０mg（１６％）の２,６−ジブロモ−３−トリフルオロメチル−４−ニトロフェノールを得る。
【０２２８】
１１Ｂ．
【化７４】
2006516623.tif 000076
ジクロロメタン中のビス（３−イソプロピル−４−メトキシフェニル）ヨードニウムテトラフルオロボレート（１．２g、２．３ミリモル）および銅粉末（１９２mg、３．０１ミリモル）の溶液を、室温で撹拌する。１５分後、上記１１Ａの２,６−ジブロモ−３−トリフルオロメチル−４−ニトロフェノール（５５０mg、１．５１ミリモル）およびＥt３Ｎ（３０４mg、３．０１ミリモル）を加える。反応液を３日間加熱還流する。反応をＴＬＣ（ｎ−ヘプタン／ＥtＯＡc＝６５：３５）で監視し、反応の完了時に、反応混合物を濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／ＥtＯＡcの溶離勾配）、４５０mg（５８％）の４−（２,６−ジブロモ−４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−イソプロピルアニソールを得る。
【０２２９】
１１Ｃ．
【化７５】
2006516623.tif 000077
ＣＨ２Ｃl２（５０mL）中の上記１１Ｂの４−（２,６−ジブロモ−４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−イソプロピルアニソール（３９０mg、０．８０ミリモル）の溶液に、０℃でＢＦ３・Ｍe２Ｓ（２mL）を滴下する。反応混合物を室温で一夜撹拌する。反応進行をＴＬＣ（ｎ−ヘプタン／ＥtＯＡc＝６５：３５）で監視し、反応の完了時、反応混合物を水、塩水で洗い、有機層をＭgＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。残渣をカラムにて精製し（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／ＥtＯＡcの溶離勾配）、２２４mg（５６％）の４−（２,６−ジブロモ−４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−イソプロピルフェノールを得る。
【０２３０】
１１Ｄ．
【化７６】
2006516623.tif 000078
上記１１Ｃの４−（２,６−ジブロモ−４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−イソプロピルフェノール（２２０mg、０．４４ミリモル）を、ＴＦＡ（３mL）に溶解し、反応液にヘキサメチレンテトラミン（１５４mg、１．１ミリモル）を加える。反応混合物を９８℃で１２時間加熱し、冷却し、１Ｎ−ＨＣl（４mL）を加える。反応混合物を室温で５時間撹拌し、ＥtＯＡcで抽出し、Ｈ２Ｏ、ＮaＨＣＯ３および塩水で洗う。有機層をＭgＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残渣をカラムにて精製し（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／ＥtＯＡcの溶離勾配）、１３０mg（５７％）の５−（２,６−ジブロモ−４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンズアルデヒドを得る。
【０２３１】
１１Ｅ．
【化７７】
2006516623.tif 000079
上記１１Ｄの５−（２,６−ジブロモ−４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンズアルデヒド（１３０mg、０．２５ミリモル）に、トリエチルシラン（１１５mg、０．９９ミリモル）を加え、室温で２分間撹拌する。ＴＦＡ（６mL）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムにて精製し（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／ＥtＯＡcの溶離勾配）、１３３mg（９９％）の４−（２,６−ジブロモ−４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−メチル−６−イソプロピルフェノールを得る。
【０２３２】
１１Ｆ．
【化７８】
2006516623.tif 000080
上記１１Ｅの４−（２,６−ジブロモ−４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−メチル−６−イソプロピルフェノール（１２０mg、０．２３ミリモル）を、ＥtＯＨ（５mL）に溶解し、亜硫酸水素ナトリウム（２０４mg、１．２ミリモル）を加える。反応混合物を４８時間加熱還流する。反応進行をＴＬＣ（ｎ−ヘプタン／ＥtＯＡc＝６５：３５）で監視し、反応完了時に、ＥtＯＡcで希釈する。有機相を水、塩水で洗い、ＭgＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。残渣をカラムにて精製し（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／ＥtＯＡcの溶離勾配）、９０mg（８１％）の４−（４−アミノ−２,６−ジブロモ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−メチル−６−イソプロピルフェノールを得る。
【０２３３】
１１Ｇ．
【化７９】
2006516623.tif 000081
ジエチルマロネート（０．５０mL）および上記１１Ｆの４−（４−アミノ−２,６−ジブロモ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−メチル−６−イソプロピルフェノール（２０mg、０．０４ミリモル）の溶液を、１４０℃で５分間加熱し、次いでマイクロオーブン（Ｅmrys  Ｏptimizer、Ｐersonal  Ｃhemistry）中１８０℃で１０分間加熱する。
【０２３４】
シリカパッドで濾過して、明黄色残渣を得、これをＴＨＦ（０．５mL）に溶解し、１Ｎ−ＬiＯＨ（０．５０mL）で１時間処理する。反応混合物を１Ｎ−ＨＣlで酸性化し、ＥtＯＡcで抽出する。コンバインした有機層をＮa２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ８、溶離勾配：ＭeＣＮ／Ｈ２Ｏ／ギ酸＝５：９５：０．５〜７０：３０：０．２）で精製する。これによって、５mg（２２％）のＮ−［３,５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−３−メチルフェノキシ］−２−トリフルオロメチルフェニル］マロンアミド酸エチルエステルを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−１）：ｍ／ｚ５６６。
【０２３５】
１１Ｈ．
【化８０】
2006516623.tif 000082
ＴＨＦ（０．５mL）中の上記１１ＧのＮ−［３,５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−３−メチルフェノキシ］−２−トリフルオロメチル−フェニル］マロンアミド酸エチルエステル（１５mg、０．０２７ミリモル）の撹拌溶液に、ＬiＯＨ（０．２５mL、１Ｎ）を加える。
【０２３６】
１時間撹拌後、反応液のpＨを１Ｎ−ＨＣlで１に調整し、有機相を減圧除去する。得られる混合物をＥtＯＡc（３mL×３）で抽出し、コンバインした有機相をＮa２ＳＯ４上で乾燥してから、減圧濃縮する。残渣をカラムにて精製し（シリカゲル、溶離勾配：ＣＨＣl３／ＭeＯＨ／ＡcＯＨ＝１：０：０〜９０：１０：１）、Ｎ−［３,５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−３−メチルフェノキシ］−２−トリフルオロメチルフェニル］マロンアミド酸を白色固体で得る（６mg、４２％）。
【０２３７】
δ1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ  8.15 (s, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.3 (d, 1H), 3.4 (s, 2H), 3.2 (septet, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.15 (d, 6H). 
ＨＰＬＣ：ＹＭＣ  Ｐro  Ｃ−８逆相（２．１×５０mm）、５分にわたり５〜１００％溶剤Ｂ、１mL／分、３分ホールド時間、溶剤Ａ＝０．０５％ギ酸／水、溶剤Ｂ＝ＭeＣＮ、保持時間＝３．９４分。
ＬＣＭＳ実測値５６６．３、５６８．１、５７０（Ｍ−Ｈ）−
【０２３８】
理解すべき点は、本明細書において前述した特定の具体例に関して本発明を詳細に説明したが、かかる具体例は本発明の総括的な原理の例示のためのものであって、本発明は必ずしもこれらの具体例に限定されるものではない。本発明の真なる精神および技術的範囲から逸脱しない、所定の物質（原料）、方法手段または化学式のいずれにもおける一定の改変および変更は、当業者にとって容易に理解できるものであろう。
【国際調査報告】
2006516623.tif 000089