(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）：【化１】2006516620.tif 000053［式中、  Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は本明細書中に定義する通りである］を有する新規な甲状腺受容体リガンドを提供する。本発明はまた、代謝性機能不全に関係しまたはＴ３調節遺伝子の発現に依存する、疾患または障害を予防し、抑制しまたは治療する方法を提供し、該方法においては上記の化合物を治療学的に有効な量で投与する。
2006516620.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006516620.tif 000049
［式中、
Ｘは、酸素（−Ｏ−）、セレン（−Ｓｅ−）、硫黄（−Ｓ−）、スルフェニル（ＳＯ）、スルホニル（ＳＯ2）、カルボニル（−ＣＯ）、メチレン（−ＣＨ2−）または−ＮＨ−から選ばれ；
Ｒ1は、水素、ハロゲン、ＣＦ3またはＣ1〜Ｃ6アルキルから選ばれ；
Ｒ2は、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、シクロアルコキシ、Ｎ(Ｒ12)ＣＯＲ13、ＣＯ(ＮＲ12Ｒ13)、Ｎ(Ｒ12)ＳＯ2Ｒ13、ＳＯ2(ＮＲ12Ｒ13)、ＳＲ14、ＳＯＲ14、ＳＯ2Ｒ14、ＣＯＲ14、ＣＲ12(ＯＲ5)Ｒ13またはＣＨ2ＮＲ12Ｒ13から選ばれ；
Ｒ3は、水素、アルキル、ベンジル、アロイルまたはアルカノイルから選ばれ；
Ｒ4およびＲ5は各々独立して、水素、ハロゲンまたはアルキルから選ばれ；
Ｒ6およびＲ7は各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから選ばれ、ここで、Ｒ6およびＲ7の少なくとも１つは水素以外であり；
Ｒ8およびＲ9は各々独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ3またはアルキルから選ばれ；
Ｒ10は、水素またはアルキルであり；
Ｒ11は、ＣＯ2Ｒ13またはテトラゾールであり；
各Ｒ12およびＲ13は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルから選ばれ；
Ｒ14は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルから選ばれ；そして、
ｎは１〜４の整数である］
で示される化合物、またはそれらの全てのプロドラッグ、立体異性体もしくは医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｘは酸素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1は、水素であり；
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ7シクロアルキルであり；
Ｒ3は、水素であり；
Ｒ4は、水素、ハロゲンまたはアルキルであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｒ6およびＲ7は各々独立して、ブロモ、クロロまたはＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ8は、水素、ハロゲンまたはアルキルであり；
Ｒ9は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ10は、水素であり；
Ｒ11は、カルボキシルであり；そして、
ｎは、２または３である、
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2はイソプロピルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1は、水素であり；
Ｒ2は、イソプロピルであり；
Ｒ3は、水素であり；
Ｒ4は、クロロまたはＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｒ6およびＲ7は各々独立して、ブロモ、クロロまたはメチルであり；
Ｒ8は、水素、クロロまたはＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ9は、水素であり；
Ｒ10は、水素であり；
Ｒ11は、カルボキシルであり；そして、
ｎは、２である、
請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1は、水素であり；
Ｒ2は、イソプロピルであり；
Ｒ3は、水素であり；
Ｒ4は、クロロまたはメチルであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｒ6およびＲ7は、ブロモであり；
Ｒ8は、水素またはメチルであり；
Ｒ9は、水素であり；
Ｒ10は、水素であり；
Ｒ11は、カルボキシルであり；そして、
ｎは、２である、
請求項２記載の化合物。
【請求項７】
構造式：
【化２】
2006516620.tif 000050
またはそのアルキルエステルを有する、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
構造式：
【化３】
2006516620.tif 000051
またはそのアルキルエステルを有する、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
構造式：
【化４】
2006516620.tif 000052
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する、医薬組成物。
【請求項１１】
更に、式Ｉの他の化合物、抗糖尿病薬、抗骨粗しょう症薬、抗肥満症薬、成長促進薬、抗炎症薬、抗不安症薬、抗うつ病薬、血圧降下薬、強心配糖体、コレステロール／脂質低下薬、食欲減退薬、骨吸収インヒビター、甲状腺擬態薬、タンパク質同化薬、抗腫瘍薬またはレチノイドから選ばれる少なくとも１つの更なる治療学的な薬物を含有する、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
該治療学的な薬物は、ビグアナイド、グルコシダーゼインヒビター、メグリチナイド、スルホニルウレア、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−アルファ作動薬、ＰＰＡＲ−ガンマ作動薬、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重作動薬、ＳＧＬＴ２インヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ａＰ２インヒビター、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビター、またはインスリンから選ばれる抗糖尿病薬である、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
治療学的な薬物は、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、トログリダゾン、ピオグリダゾン、エングリダゾン、ダルグリダゾン、ロシグリダゾンまたはインスリンから選ばれる抗糖尿病薬である、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１４】
治療学的な薬物は、ａＰ２インヒビター、ＰＰＡＲガンマ拮抗薬、ＰＰＡＲデルタ拮抗薬、ベータ３アドレナリン作動薬、リパーゼインヒビター、セロトニン再取り込みインヒビター、カンビノイド−１受容体拮抗薬および摂食障害薬から選ばれる、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１５】
治療学的な薬物は、チアゾリジンジオン、ＭＴＰインヒビター、スクアレンシンセターゼインヒビター、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素インヒビター、フィブル酸誘導体、ＡＣＡＴインヒビター、コレステロール吸収インヒビター、回腸Ｎａ+／胆汁共輸送体インヒビター、胆汁酸捕捉剤またはニコチン酸もしくはその誘導体から選ばれる抗高脂血症薬である、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１６】
代謝性機能不全に関連するかまたはＴ3調節遺伝子の発現に依存する疾患を予防し、抑制しまたは治療するための方法であって、処置が必要な哺乳動物患者に治療学的に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、該方法。
【請求項１７】
肥満症、高コレステロール血症、アテローム硬化症、うつ病、骨粗しょう症、甲状腺機能低下症、無症状性甲状腺機能亢進症、非毒性甲状腺腫、骨の量、密度もしくは成長の低下、摂食障害、認知機能の低下、甲状腺癌、緑内障、心不整脈、うっ血性心不全、または皮膚の障害もしくは疾患の進行または発症を処置しまたは遅延するための方法であって、処置が必要な哺乳動物患者に治療学的に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、該方法。
【請求項１８】
皮膚の障害または疾患は、真皮萎縮症、レーザー剥皮が原因の外科手術後の挫傷、ケロイド、線条、セルライト、荒れた皮膚、光線性皮膚損傷、扁平苔癬、魚鱗癬、ざ瘡、乾癬、ダリエ病、湿疹、アトピー性皮膚炎、塩素ざ瘡、ひこう疹または皮膚瘢痕である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
更に、他の式Ｉの化合物、抗糖尿病薬、抗骨粗しょう症薬、抗肥満症薬、成長促進薬、抗炎症薬、抗不安症薬、抗うつ病薬、血圧降下薬、強心配糖体、コレステロール／脂質低下薬、食欲減退薬、骨吸収インヒビター、甲状腺擬態薬、タンパク質同化薬、抗腫瘍薬またはレチノイドから選ばれる少なくとも１つの更なる治療学的な薬物の治療学的に有効な量を同時にまたは連続的に投与することを含む、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
皮膚の障害または疾患の進行または発症を処置しまたは遅延する方法であって、哺乳動物患者に、治療学的に有効な量の請求項１記載の化合物をレチノイドまたはビタミンＤアナログと組み合わせて投与することを含む、該方法。
【請求項２１】
肥満症の進行または発症を処置しまたは遅延するための方法であって、処置の必要な哺乳動物患者に治療学的に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、該方法。
【請求項２２】
更に、抗肥満薬または食欲減退薬から選ばれる少なくとも１つの更なる治療学的な薬物の治療学的に有効な量を同時にまたは連続的に投与することを含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
抗肥満症薬は、ａＰ２インヒビター、ＰＰＡＲガンマ拮抗薬、ＰＰＡＲデルタ拮抗薬、ベータ３アドレナリン作動薬、リパーゼインヒビター、セロトニン（および、ドーパミン）再取り込みインヒビター、カンビノイド−１受容体拮抗薬、他の甲状腺受容体薬または摂食障害薬から選ばれる、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
請求項１記載の化合物を含有する、甲状腺ホルモン受容体の選択的作動薬として機能する、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願のクロスリファレンス）
本出願は、米国仮特許出願番号60/442,659（2003年1月24日出願）（このものは、本明細書の一部を構成する）の利益を主張する。
【０００２】
(技術分野)
本発明は、甲状腺受容体リガンドである新規な化合物、該化合物の製造方法、および代謝の調節における該化合物そのものの使用方法に関する。
【０００３】
（背景技術）
ヒトの代謝の調節における甲状腺ホルモンの広範な役割は十分に認識されているが、甲状腺機能亢進症および甲状腺機能低下症の処置を改善するための新規な特有の薬物の発見および開発は遅い。このことはまた、他の重要な臨床的な徴候（例えば、高コレステロール血症、肥満症および心不整脈）の処置のための甲状腺作動薬および拮抗薬の開発をも制限する。
【０００４】
甲状腺ホルモンは、身体の実質的な全ての細胞の代謝に影響を及ぼす。正常なレベルの場合には、これらのホルモンは体重、代謝の割合、体温および気分を維持し、そして血清低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の血中レベルに影響を及ぼす。従って、甲状腺機能低下症においては、体重の増加、高レベルのＬＤＬコレステロール、およびうつ病が存在する。甲状腺機能亢進症の場合には、これらのホルモンは、体重の減少、異化亢進、血清中ＬＤＬレベルの低下、心不整脈、心不全、筋脱力(muscle weakness)、閉経後の女性における骨減少、および不安症を生じる。
【０００５】
甲状腺ホルモンは、第１に甲状腺機能低下症を有する患者のための補充療法として現在使用されている。Ｌ−チロキシンを用いる療法は、代謝の機能を正常にまで回復させ、そして甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、チロキシン（３,５,３',５'−テトラヨード−Ｌ−サイクロニンまたはＴ4）およびトリヨードサイクロニン（３,５,３'−トリヨード−Ｌ−サイクロニンまたはＴ3）のレベルの通常の血清中測定法を用いて容易に追跡することができる。しかしながら、補充療法（特に、老人個体の場合）は、甲状腺ホルモン由来のある有害な影響によって制限され得る。
【０００６】
加えて、甲状腺ホルモンの効果は、有害な効果が最小となりまたは除かれ得る場合には、非甲状腺障害において治療学的に有用であり得る。これらの潜在的に有用な影響としては例えば、体重の減少、血清中ＬＤＬレベルの低下、うつ病の軽減、および骨形成の刺激を含む。これらの障害を処置するために甲状腺ホルモンを薬理学的に使用する従来の試みは、甲状腺機能亢進症の徴候、特に心血管毒性によって制限される。
【０００７】
更に、有用な甲状腺作動薬は、局部誘発性の甲状腺機能低下症、すなわち、ある組織または臓器における甲状腺ホルモン活性の正常以下のレベルに起因する望まない結果の可能性を最小とする。このことは、循環する甲状腺ホルモン作動薬の濃度の増大は下垂体に甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）の分泌を抑制させることができ、従って甲状腺による甲状腺ホルモンの合成を低下させる（負のフィードバックコントロール）ために、生じ得る。内因性の甲状腺ホルモンレベルが低下する理由で、局在化する甲状腺機能低下症は、投与した甲状腺作動薬が特定の組織における内因性ホルモンレベルの低下を補償しないいずれの場所に置いても生じ得る。例えば、甲状腺作動薬が血液−脳関門を透過しない場合には、ＴＳＨ抑制の効果はＣＮＳ甲状腺機能低下症および関連する危険（例えば、うつ病）を生じ得る。
【０００８】
特有の且つ選択的な甲状腺ホルモン受容体リガンド、特に甲状腺ホルモン受容体の作動薬の開発は、これらの共通の障害のための具体的な療法を与え、一方で天然の甲状腺ホルモンの心血管および他の毒性を回避する。組織−選択的な甲状腺ホルモン作動薬は、選択的な組織の取り込みもしくは放出、局所的もしくは局部的な運搬、該作動薬と結合する他のリガンドによる細胞への標的化、および受容体サブタイプの標的化によって得ることができる。組織選択性はまた、組織特有の様式での甲状腺ホルモン応答性遺伝子の選択的な調節によっても達成され得る。
【０００９】
従って、甲状腺ホルモン受容体リガンド、特に甲状腺ホルモン受容体の選択的作動薬は甲状腺ホルモンの活性に関係する疾患または障害の処置または予防において有用性を示し得る。例えば、（１）循環器合併症の危険がある甲状腺機能低下症を有する老人被験者における補充療法；（２）循環器合併症の危険がある無症状性甲状腺機能低下症を有する老人被験者における補充療法；（３）肥満症；（４）血清中ＬＤＬレベルの上昇が原因の高コレステロール血症；（５）うつ病；および（６）骨再吸収インヒビターとの組み合わせの骨粗しょう症が挙げられる。
【００１０】
（発明の概要）
本発明によれば、甲状腺ホルモン受容体リガンドである化合物を提供し、そしてこのものは、一般式：
【化１】
2006516620.tif 000003
［式中、
Ｘは、酸素（−Ｏ−）、セレン（−Ｓｅ−）、硫黄（−Ｓ−）、スルフェニル（ＳＯ）、スルホニル（ＳＯ2）、カルボニル（−ＣＯ）、メチレン（−ＣＨ2−）または−ＮＨ−から選ばれ；
Ｒ1は、水素、ハロゲン、ＣＦ3またはＣ1〜Ｃ6アルキルから選ばれ；
Ｒ2は、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、シクロアルコキシ、Ｎ(Ｒ12)ＣＯＲ13、ＣＯ(ＮＲ12Ｒ13)、Ｎ(Ｒ12)ＳＯ2Ｒ13、ＳＯ2(ＮＲ12Ｒ13)、ＳＲ14、ＳＯＲ14、ＳＯ2Ｒ14、ＣＯＲ14、ＣＲ12(ＯＲ5)Ｒ13またはＣＨ2ＮＲ12Ｒ13から選ばれ；
Ｒ3は、水素、アルキル、ベンジル、アロイルまたはアルカノイルから選ばれ；
Ｒ4およびＲ5は各々独立して、水素、ハロゲンまたはアルキルから選ばれ；
Ｒ6およびＲ7は各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから選ばれ、ここで、Ｒ6およびＲ7の少なくとも１つは水素以外であり；
Ｒ8およびＲ9は各々独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ3またはアルキルから選ばれ；
Ｒ10は、水素またはアルキルであり；
Ｒ11は、ＣＯ2Ｒ13またはテトラゾールであり；
各Ｒ12およびＲ13は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルから選ばれ；
Ｒ14は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルから選ばれ；そして、
ｎは１〜４の整数である］
を有する。
【００１１】
上記の式Ｉの定義は、式Ｉの全てのプロドラッグ−エステル、立体異性体もしくは医薬的に許容し得る塩を含む。
【００１２】
式Ｉの化合物は甲状腺ホルモン受容体リガンドであり、そしてこのものは例えば、甲状腺受容体の選択的作動薬、拮抗薬、部分作動薬または部分拮抗薬である化合物を含む。式Ｉの化合物は、甲状腺受容体の作動薬としての活性を有し、そして甲状腺受容体活性に関係する疾患または障害の処置において使用することができる事が好ましい。特に、式Ｉの化合物は、代謝性機能不全に関係するかあるいはＴ3調節遺伝子の発現に依存する、疾患または障害（例えば、肥満症、高コレステロール血症、アテローム硬化症、心不整脈、うつ病、骨粗しょう症、甲状腺機能低下症、甲状腺腫、甲状腺癌、緑内障、皮膚の障害もしくは疾患、およびうっ血性心不全）の処置において使用することができる。
【００１３】
本発明は、式Ｉの化合物、該化合物を使用する医薬組成物、および該化合物の使用方法を提供する。特に、本発明は、治療学的に有効な量の式Ｉの化合物を単独でまたは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて含有する医薬組成物を提供する。
【００１４】
更に、本発明によれば、甲状腺受容体と関係する疾患または障害（例えば、本明細書中に上または下で定義する疾患または障害）の進行または発症を予防し、抑制しまたは治療するための方法を提供し、該方法においては、治療学的に有効な量の式Ｉの化合物を処置が必要な哺乳動物（すなわち、ヒト）の患者に投与する。
【００１５】
本発明の化合物は、単独で、または本発明の他の化合物と組み合わせてもしくは本明細書中に記載する治療学的な分野における１個以上の他の薬物と組み合わせて、使用することができる。
【００１６】
加えて、本明細書中に上または下で定義する疾患を予防し、抑制しまたは治療するための方法を提供し、該方法においては、式Ｉの化合物および本発明の別の化合物および／または別のタイプの治療学的な薬物の組み合わせの治療学的に有効な量を処置が必要な哺乳動物患者に投与する。
【００１７】
（発明の詳細な記載）
［１］従って、第１の実施態様において、本発明は、式Ｉ：
【化２】
2006516620.tif 000004
で示される化合物、並びにそれらの全てのプロドラッグ、立体異性体および医薬的に許容し得る塩を提供する。上記式中、
Ｘは、酸素（−Ｏ−）、セレン（−Ｓｅ−）、硫黄（−Ｓ−）、スルフェニル（ＳＯ）、スルホニル（ＳＯ2）、カルボニル（−ＣＯ）、メチレン（−ＣＨ2−）または−ＮＨ−から選ばれ；
Ｒ1は、水素、ハロゲン、ＣＦ3またはＣ1〜Ｃ6アルキルから選ばれ；
Ｒ2は、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、シクロアルコキシ、Ｎ(Ｒ12)ＣＯＲ13、ＣＯ(ＮＲ12Ｒ13)、Ｎ(Ｒ12)ＳＯ2Ｒ13、ＳＯ2(ＮＲ12Ｒ13)、ＳＲ14、ＳＯＲ14、ＳＯ2Ｒ14、ＣＯＲ14、ＣＲ12(ＯＲ5)Ｒ13またはＣＨ2ＮＲ12Ｒ13から選ばれ；
Ｒ3は、水素、アルキル、ベンジル、アロイルまたはアルカノイルから選ばれ；
Ｒ4およびＲ5は各々独立して、水素、ハロゲンまたはアルキルから選ばれ；
Ｒ6およびＲ7は各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから選ばれ、ここで、Ｒ6およびＲ7の少なくとも１つは水素以外であり；
Ｒ8およびＲ9は各々独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ3またはアルキルから選ばれ；
Ｒ10は、水素またはアルキルであり；
Ｒ11は、ＣＯ2Ｒ13またはテトラゾールであり；
各Ｒ12およびＲ13は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルから選ばれ；
Ｒ14は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルから選ばれ；そして、
ｎは１〜４の整数である。
【００１８】
［２］好ましい実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｘは酸素である）で示される化合物、並びにそれらの全てのプロドラッグ、立体異性体および医薬的に許容し得る塩を提供する。
【００１９】
［３］別の好ましい実施態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物、並びにそれらの全てのプロドラッグ、立体異性体および医薬的に許容し得る塩を提供する。上記式中、
Ｒ1は、水素であり；
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ7シクロアルキルであり；
Ｒ3は、水素であり；
Ｒ4は、水素、ハロゲンまたはアルキルであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｒ6およびＲ7は各々独立して、ブロモ、クロロまたはＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ8は、水素、ハロゲンまたはアルキルであり；
Ｒ9は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ10は、水素であり；
Ｒ11は、カルボキシルであり；そして、
ｎは、２または３である。
【００２０】
［４］別の好ましい実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ2はイソプロピルである）で示される化合物、並びにそれらの全てのプロドラッグ、立体異性体および医薬的に許容し得る塩を提供する。
【００２１】
［５］別の好ましい実施態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物、並びにそれらの全てのプロドラッグ、立体異性体および医薬的に許容し得る塩を提供する。上記式中、
Ｒ1は、水素であり；
Ｒ2は、イソプロピルであり；
Ｒ3は、水素であり；
Ｒ4は、クロロまたはＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｒ6およびＲ7は各々独立して、ブロモ、クロロまたはメチルであり；
Ｒ8は、水素、クロロまたはＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ9は、水素であり；
Ｒ10は、水素であり；
Ｒ11は、カルボキシルであり；そして、
ｎは、２である。
【００２２】
［６］別の好ましい実施態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物、並びにそれらの全てのプロドラッグ、立体異性体および医薬的に許容し得る塩を提供する。上記式中、
Ｒ1は、水素であり；
Ｒ2は、イソプロピルであり；
Ｒ3は、水素であり；
Ｒ4は、クロロまたはメチルであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｒ6およびＲ7は、ブロモであり；
Ｒ8は、水素またはメチルであり；
Ｒ9は、水素であり；
Ｒ10は、水素であり；
Ｒ11は、カルボキシルであり；そして、
ｎは、２である。
【００２３】
［７］より好ましい実施態様において、本発明は、式：
【化３】
2006516620.tif 000005
またはそれらのアルキルエステルから選ばれる、式Ｉで示される化合物、並びにそれらの全てのプロドラッグ、立体異性体および医薬的に許容し得る塩を提供する。
【００２４】
［８］別のより好ましい実施態様において、本発明は、式：
【化４】
2006516620.tif 000006
またはそれらのアルキルエステルから選ばれる、式Ｉで示される化合物、並びにそれらの全てのプロドラッグ、立体異性体および医薬的に許容し得る塩を提供する。
【００２５】
［９］別のより好ましい実施態様において、本発明は、式：
【化５】
2006516620.tif 000007
から選ばれる、式Ｉで示される化合物、並びにそれらの全てのプロドラッグ、立体異性体および医薬的に許容し得る塩を提供する。
【００２６】
［１０］第２の実施態様において、本発明は、上で定義する式１の化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物を提供する。
【００２７】
［１１］好ましい実施態様において、本発明は、更に、式Ｉの他の化合物、抗糖尿病薬、抗骨粗しょう症薬、抗肥満症薬、成長促進薬、抗炎症薬、抗不安症薬、抗うつ病薬、血圧降下薬、強心配糖体、コレステロール／脂質低下薬、食欲減退薬、骨吸収インヒビター、甲状腺擬態薬、タンパク質同化薬、抗腫瘍薬またはレチノイドから選ばれる少なくとも１つの更なる治療学的な薬物を含有する、上で定義する医薬組成物を提供する。
【００２８】
［１２］別の好ましい実施態様において、本発明は、該更なる治療学的な薬物が、ビグアナイド、グルコシダーゼインヒビター、メグリチナイド、スルホニルウレア、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−アルファ作動薬、ＰＰＡＲ−ガンマ作動薬、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重作動薬、ＳＧＬＴ２インヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ａＰ２インヒビター、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビター、またはインスリンから選ばれる抗糖尿病薬である、上で定義する医薬組成物を提供する。
【００２９】
［１３］別の好ましい実施態様において、本発明は、該更なる治療学的な薬物が、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、トログリダゾン、ピオグリダゾン、エングリダゾン、ダルグリダゾン、ロシグリダゾンまたはインスリンから選ばれる抗糖尿病薬である、上で定義する医薬組成物を提供する。
【００３０】
［１４］別の好ましい実施態様において、本発明は、該更なる治療学的な薬物が、ａＰ２インヒビター、ＰＰＡＲガンマ拮抗薬、ＰＰＡＲデルタ拮抗薬、ベータ３アドレナリン作動薬、リパーゼインヒビター、セロトニン再取り込みインヒビター、カンビノイド−１受容体拮抗薬および摂食障害薬から選ばれる、上で定義する医薬組成物を提供する。
【００３１】
［１５］別の好ましい実施態様において、本発明は、該更なる治療学的な薬物が、チアゾリジンジオン、ＭＴＰインヒビター、スクアレンシンセターゼインヒビター、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素インヒビター、フィブル酸誘導体、ＡＣＡＴインヒビター、コレステロール吸収インヒビター、回腸Ｎａ+／胆汁共輸送体インヒビター、胆汁酸捕捉剤またはニコチン酸もしくはその誘導体から選ばれる抗高脂血症薬である、上で定義する医薬組成物を提供する。
【００３２】
［１６］第３の実施態様において、本発明は、代謝性機能不全に関連するかまたはＴ3調節遺伝子の発現に依存する疾患を予防し、抑制しまたは治療するための方法であって、処置が必要な哺乳動物患者に治療学的に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、該方法を提供する。
【００３３】
［１７］好ましい実施態様において、本発明は、肥満症、高コレステロール血症、アテローム硬化症、うつ病、骨粗しょう症、甲状腺機能低下症、無症状性甲状腺機能亢進症、非毒性甲状腺腫、骨の量、密度もしくは成長の低下、摂食障害、認知機能の低下、甲状腺癌、緑内障、心不整脈、うっ血性心不全、または皮膚の障害もしくは疾患の進行または発症を処置しまたは遅延するための上で定義する方法であって、処置が必要な哺乳動物患者に治療学的に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、該方法を提供する。
【００３４】
［１８］好ましい実施態様において、本発明は、皮膚の障害または疾患が、真皮萎縮症、レーザー剥皮が原因の外科手術後の挫傷、ケロイド、線条、セルライト、荒れた皮膚、光線性皮膚損傷、扁平苔癬、魚鱗癬、ざ瘡、乾癬、ダリエ病、湿疹、アトピー性皮膚炎、塩素ざ瘡、ひこう疹または皮膚瘢痕である、上で定義する方法を提供する。
【００３５】
［１９］別の好ましい実施態様において、本発明は、更に、他の式Ｉの化合物、抗糖尿病薬、抗骨粗しょう症薬、抗肥満症薬、成長促進薬、抗炎症薬、抗不安症薬、抗うつ病薬、血圧降下薬、強心配糖体、コレステロール／脂質低下薬、食欲減退薬、骨吸収インヒビター、甲状腺擬態薬、タンパク質同化薬、抗腫瘍薬またはレチノイドから選ばれる少なくとも１つの更なる治療学的な薬物の治療学的に有効な量を同時にまたは連続的に投与することを含む、上で定義する方法を提供する。
【００３６】
［２０］別の好ましい実施態様において、本発明は、皮膚の障害または疾患の進行または発症を処置しまたは遅延する方法であって、哺乳動物患者に、治療学的に有効な量の式Ｉの化合物をレチノイドまたはビタミンＤアナログと組み合わせて投与することを含む、該方法を提供する。
【００３７】
［２２］別の好ましい実施態様において、本発明は、肥満症の進行または発症を処置しまたは遅延するための方法であって、処置の必要な哺乳動物患者に治療学的に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、該方法を提供する。
【００３８】
［２２］別の好ましい実施態様において、本発明は、更に、抗肥満薬または食欲減退薬から選ばれる少なくとも１つの更なる治療学的な薬物の治療学的に有効な量を同時にまたは連続的に投与することを含む、該方法を提供する。
【００３９】
［２３］別の好ましい実施態様において、本発明は、抗肥満症薬がａＰ２インヒビター、ＰＰＡＲガンマ拮抗薬、ＰＰＡＲデルタ拮抗薬、ベータ３アドレナリン作動薬、リパーゼインヒビター、セロトニン（および、ドーパミン）再取り込みインヒビター、カンビノイド−１受容体拮抗薬、他の甲状腺受容体薬または摂食障害薬から選ばれる、上で定義する方法を提供する。
【００４０】
［２４］第４の好ましい実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物を含有する甲状腺ホルモン受容体の選択的作動薬として機能する、医薬組成物を提供する。
【００４１】
以下の略号を、本明細書中に使用する：
Ｐｈ＝フェニル；
Ｂｎ＝ベンジル；
ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔブチル；
Ｍｅ＝メチル；
Ｅｔ＝エチル；
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル；
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；
ＭｅＯＨ＝メタノール；
ＥｔＯＨ＝エタノール；
ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール；
ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ＝酢酸；
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；
ｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ＝ジイソプロピルエチルアミン；
Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン；
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；
ＮａＢＨ4＝水素化ホウ素ナトリウム；
ＫＯＨ＝水酸化カリウム；
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム；
Ｋ2ＣＯ3＝炭酸カリウム；
ＮａＨＣＯ3＝炭酸水素ナトリウム；
Ｐｈ3Ｐ＝トリフェニルホスフィン；
Ａｒ＝アルゴン；
Ｎ2＝窒素；
ｍｉｎ＝分；
ｈまたはｈｒ＝時間；
Ｌ＝リットル；
ｍＬ＝ミリリットル；
μＬ＝マイクロリットル；
ｇ＝グラム；
ｍｇ＝ミリグラム；
ｍｏｌ＝モル；
ｍｍｏｌ＝ミリモル；
ｍｅｑ＝ミリ当量；
ＲＴ＝室温；
ｓａｔまたはｓａｔ'ｄ＝飽和；
ａｑ.＝水性または水溶液；
ＮＭＲ＝核磁気共鳴；
ＥＤＣ（もしくは、ＥＤＣ.ＨＣｌ）、ＥＤＣＩ（もしくは、ＥＤＣＩ.ＨＣｌ）またはＥＤＡＣ＝３−エチル−３'−(ジメチルアミノ)プロピル−カルボジイミド・塩酸塩（または、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩）；
ＨＯＢＴまたはＨＯＢＴ.Ｈ2Ｏ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物；
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；
ＬＣ／ＭＳ＝高速液体クロマトグラフィー／質量分析；
ＭＳまたはＭａｓｓ Ｓｐｅｃ＝質量分析。
【００４２】
特に具体例に限定されない限り、以下の定義は本明細書中で使用する通り該用語に適用する。
【００４３】
本明細書中で使用する用語「甲状腺受容体リガンド」とは、甲状腺受容体と結合するいずれかの分子を包含することを意図する。該リガンドは、作動薬、拮抗薬、部分作動薬または部分拮抗薬として機能し得る。「甲状腺受容体リガンド」についての別の用語は、「甲状腺類似(thyromimetic)」である。
【００４４】
特に断らない限り、本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「アルキル」とは、通常の鎖内に炭素数１〜１２個（１〜４個が好ましい）（アルキルまたはアルカの場合）を含有する、直鎖または分枝の両方の炭化水素を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルを含む。本明細書中で定義しそして本請求の範囲において特許請求する用語「アルキル」とは、１〜４個の置換基で場合により置換された上で定義するアルキル基を含む。ここで、該置換基は、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩ）、ＣＦ3、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール(アリール)またはジアリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、場合により置換されたアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、オキソ、アルカノイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロヘテロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリールアルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル、アルキルチオ、またはカルボキシル（もしくは、そのアルキルエステル）であり得る。
【００４５】
特に断らない限り、本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「シクロアルキル」とは、１個の環および該環を形成するのに総計３〜８個の炭素（３〜６個の炭素が好ましい）を含有する、飽和の環状炭化水素基または部分的に不飽和（１または２個の二重結合を含有する）の環状炭化水素基を含む。
【００４６】
本明細書中で定義しおよび特許請求する用語「シクロアルキル」とは、場合により１個以上の置換基（該置換基は、例えばアルキルについて定義するもの）で置換された上で定義するシクロアルキル基を含む。
【００４７】
本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「アリール」または「Ａｒ」とは、環部分内の炭素数が６〜１０個を含有する単環式および二環式の芳香族基（例えば、フェニルまたは（例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルを含む））を意味する。本明細書中で定義しおよび特許請求する用語「アリール」とは、いずれかの利用可能な炭素原子が１個以上の置換基で場合により置換された上で定義するアリール基を含む。ここで、該置換基は例えば、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル（または、そのアルキルエステル）またはアルキルについて記載する他の置換基のいずれかが挙げられる。
【００４８】
特に断らない限り、本明細書中で単独または別の基の一部として使用する用語「アルケニル」とは、通常の鎖内の炭素数が２〜２０個（炭素数２〜１２個が好ましく、炭素数２〜８個がより好ましい）であって、通常の鎖内に１個以上の二重結合を含む、直鎖または分枝の基を意味する。例えば、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−へプテニル、３−へプテニル、４−へプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４,８,１２−テトラデカトリエニルなどが挙げられる。本明細書中で定義しおよび特許請求する用語「アルケニル」とは、いずれかの利用可能な炭素原子が１個以上の置換基（このものは、アルキルまたはアリールについて記載する置換基のいずれか）で場合により置換された上で定義するアルケニル基を含む。
【００４９】
特に断らない限り、本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「アルキニル」とは、通常の鎖内の炭素数が２〜２０個（炭素数２〜１２個が好ましく、炭素数２〜８個がより好ましい）であって、通常の鎖内に１個以上の三重結合を含む、直鎖または分枝の基を意味する。例えば、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−へプチニル、３−へプチニル、４−へプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニルなどを挙げられる。本明細書中で定義しおよび特許請求する用語「アルキニル」とは、いずれかの利用可能な炭素原子が１個以上の置換基（例えば、アルキルまたはアリールについて記載する置換基のいずれか）で場合により置換された上で定義するアルキニル基を含む。
【００５０】
本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「シクロアルケニル」とは、炭素数が３〜１２個（炭素数５〜１０個が好ましい）であって且つ１または２個の二重結合を含有する環状の炭化水素を意味する。典型的なシクロアルケニル基は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、およびシクロヘプタジエニルを含み、これらは場合によりシクロアルキルについて定義する通り置換され得る。本明細書中に定義しおよび特許請求する用語「シクロアルケニル」とは、いずれかの利用可能な炭素が１個以上の置換基（例えば、アルキルまたはアリールについて定義する置換基のいずれか）で場合により置換された上で定義するシクロアルケニル基を含む。
【００５１】
特に断らない限り、本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」とは、１、２、３または４個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素または硫黄）を含む５−または６−員の芳香族環、およびアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロへテロアルキル環と縮合した該環（例えば、ベンゾチオフェニル、インドール）を含み、そしてこのものは可能なＮ−オキシドを含む。「置換ヘテロアリール」基は、１個以上の置換基（例えば、上記のアルキルまたはアリール置換基のいずれか）で場合により置換されたヘテロアリールを含む。本明細書中で定義しおよび特許請求する用語「ヘテロアリール」とは、いずれかの利用可能な炭素原子が１個以上の置換基（例えば、アルキルまたはアリールについて記載する置換基のいずれか）で場合により置換された上で定義するヘテロアリール基を含む。
【００５２】
本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素、並びにＣＦ3を意味するが、塩素または臭素が好ましい。
【００５３】
本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「アルカノイル」とは、カルボニル基と連結したアルキル基である。
【００５４】
本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「アロイル」とは、カルボニル基と連結したアリールである。
【００５５】
本明細書中で使用する用語「テトラゾール」とは、構造式：
【化６】
2006516620.tif 000008
を有するものと定義する。
【００５６】
特に断らない限り、本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「アルコキシ」、「アリールオキシ」または「ヘテロアリールオキシ」は、酸素原子で連結した上記のアルキル、アリールまたはヘテロアリール基のいずれかを含む。
【００５７】
本明細書中で使用する用語「シアノ」とは、−ＣＮ基を意味する。
【００５８】
本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」とは、アリールまたはヘテロアリール置換基を有する上で記載するアルキル基を意味する。アリールアルキルの代表的な例は、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルを含むが、これらに限定されない。
【００５９】
特に断らない限り、本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「アリールアルコキシ」および「シクロアルコキシ」とは、酸素原子で連結したアリールシクロアルキル基を含む。
【００６０】
本明細書中で使用する用語「カルボン酸」または「カルボキシル」とは、−ＣＯＯＨ基を意味する。
【００６１】
本明細書中で使用する用語「ベンジル」とは、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5を意味し、このものは場合によりアルキルについて上で定義する通り置換され得る。
【００６２】
式Ｉの化合物は、塩、特に医薬的に許容し得る塩として存在し得る。少なくとも１つの酸基（例えば、ＣＯＯＨ）を含有する式Ｉの化合物はまた、塩基との塩を形成し得る。塩基との適当な塩は例えば、金属塩（例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩）（例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムの塩）、アンモニアもしくは有機アミン（例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミン（例えば、エチル、ｔｅｒｔブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチルもしくはジメチルプロピルアミン）、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−ヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノ−、ジ−またはトリ−エタノールアミン））を含む。対応する内部塩が、更に形成し得る。医薬的な使用に不適当であるが、例えば化合物Ｉまたはそれらの医薬的に許容し得る塩の単離または精製に使用することができる塩をも含む。
【００６３】
酸基を含む式Ｉの化合物の好ましい塩としては、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウムの塩、および医薬的に許容し得る有機アミンを含む。
【００６４】
式Ｉの化合物はまた、プロドラッグ形態を有し得る。インビボで生物学的に活性な薬物（すなわち、式Ｉの化合物）に変換するいずれかの化合物は、本発明の範囲および精神の範囲内にあるプロドラッグである。
【００６５】
様々な形態のプロドラッグが、当該分野においてよく知られる。プロドラッグおよびプロドラッグ誘導体の包括的な記載は、
ａ）The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuthらによる, Ch 31, (Academic Press, 1996)；
ｂ）Design of Prodrug（H. Bundgaardらによる編）, (Elsevier, 1985)；および、
ｃ）A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-LarsonおよびH. Bundgaardによる編, Ch 5, 頁113-191（Harwood Academic Publishers, 1991）
中で知られ得る。
【００６６】
好ましいプロドラッグとしては、アルキルエステル（例えば、エチルエステル）、またはアシルオキシアルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ））を含む。
【００６７】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋なもしくは実質的に純粋な形態のいずれかで企図される。本発明の化合物は、いずれか１つのまたはＲ置換基を含有する炭素原子のいずれか上で不斉中心を有し得る。結果として、式Ｉの化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマーの形態またはそれらの混合物で存在し得る。製造方法は。出発物質としてラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使用することができる。ジアステレオマーまたはエナンチオマーの生成物を製造する場合には、それらは通常の方法（例えば、クロマトグラフィー法または分別結晶法）によって分離することができる。
【００６８】
本発明の治療学的な薬物の投与は、本発明の薬物の治療学的に有効な量の投与を含む。本明細書中で使用する用語「治療学的に有効な量」とは、本発明の組成物の投与によって処置することができる疾患を治療しまたは予防するための治療学的な薬物の量を意味する。該量は、検出可能な治療学的な、予防学的なまたは軽減的な効果を示すのに十分な量である。該効果は例えば、本明細書中に例示する疾患の治療または予防を含み得る。被験者にとっての正確な有効量は、被験者の大きさおよび健康、処置する疾患の性質および大きさ、処置する医師の勧告、および投与のために選択した治療もしくは治療の組み合わせに依存するであろう。従って、正確な有効量を予め具現化するのは有用ではない。
【００６９】
式Ｉの化合物は、以下の反応式に記載する典型的な方法、並びに関連する公開された刊行物の方法（このものは、当該分野の当業者によって使用される）によって製造され得る。これらの反応式にとっての典型的な試薬および方法を、以下および実施例中において記載する。以下の反応式中の保護および脱保護は、当該分野において通常知られる方法によって実施することができる（例えば、T. W. Greene & P. G. M. Wutsによる「Protecting Groups in Organic Synthesis」, 3版, Wiley, 1999を参照）。
【００７０】
【化７】
2006516620.tif 000009
反応式１は、式Ｉ（式中、Ｘ＝Ｏである）の化合物に対する一般的な合成方法を示し、このものは、適当に置換されたヨードニウム塩１の適当なフェノール２へのカップリング反応を用いて、中間体３を得る。構造式１および以下に記載する更なる反応式中に含まれる全ての他の利用可能な構造において、ＰＧは示す官能基にとって適当な保護基（この場合には、フェノール性酸素）を意味する。各特定の中間体にとっての具体的な保護基は、当該分野の当業者によって十分に理解される（上で引用する引用文献：「Protecting Groups in Organic Synthesis」をも参照）。続く保護基および官能基の操作により、式Ｉの目的の化合物を得る。例えば、中間体２は、ニトロフェノール（Ｒ'およびＲ''は酸素である）であり得て、そして得られたカップリング生成物は、ジアリールーエーテルニトロ化合物３（Ｒ'およびＲ''はＯである）である。このニトロ中間体は、対応するアリールアミン（以下の記載を参照）に容易に還元することができる。次いで、得られたアリールアミンを容易にアシル化して、式Ｉ（式中、Ｘ＝Ｏ）の目的の化合物を得ることができる。中間体２はまた、例えばＲ'＝Ｒ5およびＲ''＝ＰＧである保護されたアミノ官能基であり得る。該保護基（ＰＧ）は、カルバメート（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ））であり得て、このものは後に、標準的な条件下での酸分解および／または水素化分解によって除去され得る。当該分野の当業者にとってよく知られる方法によって再び、得られたアリールアミンをアシル化することにより、式Ｉの目的の化合物を得る。加えて、ニトロベンゼンカップリング生成物の還元から得られるアリールアミン（中間体３（Ｒ'＝Ｒ''＝Ｈ））を、還元的なアミノ化反応中でアルデヒドと反応させ、その結果、基Ｒ5（このものは、アルデヒド部分由来である）を導入することができる。還元的なアミノ化方法（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの使用による）は、当該分野の当業者にとってよく知られる。次いで、得られた生成物を標準的な方法によってアシル化して、式Ｉの化合物を得ることができる。
【００７１】
反応式１中に示すヨードニウム塩方法論は、甲状腺ホルモンアナログ（「Novel Thyroid Receptor Ligands and Methods, Y.-L. Li, Y. Liu, A. Hedfors, J. Malm, C. Mellin, M. Zhangによる, PCT国際特許出願WO 9900353 A1 990107；D. M. B. Hickeyらによる, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 3103-3111, 1988；N. Yokoyamaらによる, J. Med. Chem., 38, 695-707, 1995）、および一般的なジアリールエーテル（E. A. Couladouros, V. I. Moutsosによる, Tetrahedron Lett., 40, 7023-7026, 1999）の合成についての刊行物中で詳細に記載されている。
【００７２】
【化８】
2006516620.tif 000010
反応式２は、式Ｉ（式中、Ｘ＝Ｏ）の化合物についての別の一般的な合成方法を示す。ここで、適当に置換されたニトロベンゼン中間体５を、適当に置換されたフェノール４と縮合させて、ニトロ中間体６を得る。該中間体の６のニトロ官能基を、当該分野においてよく知られる方法（例えば、例えばラネーニッケルまたはパラジウム−炭素触媒の存在下、極性溶媒（例えば、氷酢酸またはエタノール）中での触媒的な水素添加の使用）によって、アミノ基に還元することができる。別に、該還元反応は、氷酢酸水溶液中、周囲温度で鉄粉を用いて達成することができる。続く保護基および官能基の操作により、式Ｉの目的の化合物を得る。
【００７３】
【化９】
2006516620.tif 000011
式Ｉ（式中、Ｘ＝Ｏ）の化合物の合成に対する別の一般的な方法を、反応式３中に示す。この方法において、適当に置換されたヨードニウム塩１を、適当に置換された４−ヒドロキシ安息香酸中間体７にカップリングさせる。次いで、得られたカップリング生成物８中の該カルボキシル保護基（ＰＧ'）を除去する。次いで、８に対応する得られた遊離カルボン酸中間体について、該変換のための公知の試薬（例えば、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ））の使用によるクルチウス転位反応を行なう。該クルチウス転位反応中間体を、ｔ−ブタノールまたはベンジルアルコールのいずれかによってトラップして、生成物９、それぞれｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）保護のアニリンを得ることができる。これらの保護基は、当該分野においてよく知られる方法によって除去して、対応する遊離アミン基を得ることができる。次いで、該アミンを、いずれかの多数のよく確立された方法の１つによってアシル化して、式Ｉ（式中、Ｘ＝Ｏ）の化合物を得ることができる。例えば、カップリング試薬（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または(１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ））を用いることによる、遊離のカルボン酸のアシル化が挙げられる。別に、該遊離のアミンを、等量の第３級有機アミン（例えば、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン）の存在下でカルボン酸クロリドを用いてアシル化することができる。
【００７４】
上記の合成について引用する場合に、甲状腺様についてのジアリールエーテルの一般的な合成は以下の刊行物中に十分に先例がある（P. D. Leeson, J. C. Emmettによる, J. Chem. Perkin Trans. I, 3085-3096, 1988；N. Yokoyamaらによる, J. Med. Chem., 38, 695-707, 1995）。
【００７５】
式Ｉ（式中、Ｘ＝Ｏであり、Ｒ6およびＲ7は独立して水素、ハロゲン、およびアルキルとして可変である）の化合物の合成に利用可能な方法は、「Novel Thyroid Receptor Ligands and Methods, Y.-L. Li, Y. Liu, A. Hedfors, J. Malm, C. Mellin, M. Zhangによる, PCT国際特許出願WO 9900353 A1 990107」中に記載されている。
【００７６】
式Ｉ（式中、Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＣＯまたはＣＨ2である）の化合物を合成するための更なる方法は、以下の刊行物中に一般的に記載されている（Ｘ＝Ｏの場合、D. M. B. Hickeyらによる, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 3097-3102, 1988；Z.-W. Guoらによる, J. Org. Chem., 62, 6700-6701, 1997；D. M. T. Chanらによる, Tetrahedron Lett., 39, 2933-2936, 1998；D. A. Evansらによる, Tetrahedron Lett., 39, 2937-2940, 1998；G. M. Salamonczykらによる, Tetrahedron Lett., 38, 6965-6968, 1997；J.-F. Marcouxによる, J. Am. Chem. Soc., 119, 10539-10540, 1997；A. V. Kalininらによる, J. Org. Chem., 64, 2986-2987, 1999；Ｘ＝Ｎの場合、D. M. T. Chanらによる, Tetrahedron Lett., 39, 2933-2936, 1998；J. P. Wolfeらによる, J. Am. Chem. Soc., 118, 7215, 1996；M. S. Driver, J. F. Hartwigによる, J. Am. Chem. Soc., 118, 7217, 1996；C. G. Frost, P. Mendoncaらによる総説, J. Chem. Soc. Perkin I, 2615-2623, 1998を参照；Ｘ＝Ｓの場合、C. R. Harringtonによる, Biochem. J., 43, 434-437, 1948；A. Dibboらによる, J. Chem. Soc., 2890-2902, 1961；N. Yokoyamaらによる, 米国特許第5,401,772号, 1995；Ｘ＝ＣＯまたはＣＨ2の場合、L. Horner, H. H. G.による, Medem, Chem. Ber., 85, 520-530, 1952；G. Chielliniらによる, Chemistry & Biology, 5, 299-306, 1998を参照）。
【００７７】
【化１０】
2006516620.tif 000012
式Ｉ（式中、Ｘ＝Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2である）の化合物を、反応式４中に概説する通り製造することができる。適当なフェノール性エーテル９を出発とし、溶媒（例えば、ＣＨ2Ｃｌ2）中でクロロスルホン酸を用いてクロロスルホン化（chlorosulfonolation)し、続いてＨ2ＳＯ4またはＡｃＯＨの水溶液中で金属（例えば、Ｚｎ）を用いて還元することにより、アリールチオール１０を得る。該アリールチオール中間体１０を、構造式５のアリールハライドとカップリングさせ、次いで還元し、アシル化し、そして脱保護して、式Ｉ（式中、Ｘ＝Ｓである）の化合物を得ることができる。式Ｉ（式中、Ｘ＝ＳＯまたはＳＯ2である）の化合物を、同様な方法（脱保護前に、硫黄をｍ−クロロ安息香酸を用いて適当な酸化状態にまで酸化することを除く）で製造することができる。上記の該フェノール性エーテルは、商業的に入手可能であるか、またはＲ2がｉＰｒである場合には、R. M. Jonesらによる, J. Org. Chem., 2001, 66, 3435-3441に記載の方法に従って適当な置換サリチルアルデヒドをＢＯＣ無水物および過剰量のアルキルリチウムを用いて連続処置することによって、容易に製造する。
【００７８】
【化１１】
2006516620.tif 000013
同様な方法（反応式５）において、式Ｉ（式中、Ｘ＝ＮＨである）の化合物を、中間体９（反応式４由来）のニトロ化、該アニリン１１への還元、続いて５とのカップリングによって製造して、目的のジアリールアミン１２を得ることができる。１２によって示されるアニリンは、還元、アシル化および脱保護に従って、式Ｉ（式中、Ｘ＝ＮＨである）の化合物に変換することができる。
【００７９】
【化１２】
2006516620.tif 000014
式Ｉ（式中、Ｘ＝ＣＯまたはＣＨ2である）の化合物（反応式６）は、化合物９をルイス酸触媒（例えば、ＡｌＣｌ3）の存在下、溶媒（例えば、ＣＳ2またはＣＨ2Ｃｌ2）中で酸クロリド（例えば、１３）を用いてアシル化することによって製造して、前もって必要なケトン１４を得ることができる。１４によって示されるケトンを式Ｉ（式中、ＸはＣＯである）の化合物に変換し、続いて該ＮＯ2基のＦｅ媒介による還元、アシル化および脱保護を行なう。引き続いて、該ケトンカルボニルをＥｔ3ＳｉＨ／ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏを用いて還元することにより、式Ｉ（式中、Ｘ＝ＣＨ2である）の化合物を得る。
【００８０】
（有用性および組み合わせ）
Ａ．有用性
本発明の化合物は甲状腺受容体リガンドであり、そしてこのものは例えば甲状腺受容体の選択的作動薬、部分作動薬、拮抗薬または部分拮抗薬である化合物を含む。本発明の化合物は、甲状腺受容体の作動薬としての活性を有し、そしてこのものは甲状腺受容体の活性に関連する疾患または障害の処置において使用することができる。特に、本発明の化合物は、代謝性機能不全に関連するかまたはＴ3調節遺伝子の発現に依存する疾患または障害の処置において使用することができる。
【００８１】
従って、本発明の化合物は、様々な病気および障害の処置のために哺乳動物（ヒトが好ましい）に投与することができる。該処置としては例えば、甲状腺機能低下症、無症状性甲状腺機能亢進症、非毒性甲状腺腫、アテローム硬化症、甲状腺ホルモン補充療法（例えば、老人の場合）、甲状腺受容体を含有する悪性腫瘍細胞、乳頭もしくは卵胞の癌の処置；筋肉の強さおよび機能の維持（例えば、老人の場合）；老人における虚弱性もしくは加齢関連の機能の低下（「ＡＲＦＤ」）（例えば、筋肉減少症）の修復もしくは予防；グルココルチコイドの異化副作用の処置；骨の量、密度もしくは成長の減少（例えば、骨粗しょう症およびオステオペニア）の予防および／または治療；慢性疲労症候群（ＣＦＳ）の処置；複雑骨折の治癒の促進（例えば、骨延長法(distraction osteogenesis)）；関節置換術；摂食障害（例えば、食欲不振症）；肥満症および肥満症に関連する成長遅延の処置；うつ病、神経質、被刺激性およびストレスの処置：精神的エネルギーおよび自尊心の無さ(low self-esteem)の低下の処置（例えば、動機付け／アサーティブネス(assertiveness)）；認知機能の改善（例えば、痴呆（例えば、アルツハイマー疾患および短期間の記憶喪失を含む）の処置）；肺機能不全および人工呼吸依存性に関連する異化作用の処置；心臓機能不全（例えば、弁膜症、心筋梗塞、心肥大またはうっ血性心不全に関係する）の処置；血圧の低下；心室機能不全に対する予防または再灌流事象の予防；高インスリン血症の処置；造骨細胞の刺激、骨の再構築および軟骨の成長；食物摂取の調節；哺乳動物（例えば、ヒト）におけるインスリン耐性の処置（例えば、ＮＩＤＤＭを含む）；心臓におけるインスリン耐性の処置；うっ血性心不全の処置；筋骨格障害の処置（例えば、老人の場合）；総肺機能(overall pulmonary function)の改善；皮膚の障害もしくは疾患（例えば、グルココルチコイド誘発性真皮萎縮症（例えば、局所グルココルチコイドによって誘発される真皮萎縮症の修復、局所グルココルチコイドによって誘発される真皮萎縮症の予防（例えば、局所グルココルチコイドまたは薬理学的な製品（グルココルチコイドおよび本発明の化合物の両方を含有する）を用いる同時処置）、グルココルチコイドを用いる全身性処置によって誘発される真皮萎縮症の修復／予防、グルココルチコイドを用いる局所処置によって誘発される呼吸器系における萎縮症、ＵＶ誘発性の真皮萎縮症、加齢によって誘発される真皮萎縮症（しわなど）の処置；創傷治癒、ケロイド、線条、セライト、荒れた皮膚、光線性皮膚損傷、扁平苔癬、魚鱗癬、ざ瘡、乾癬、ダリエ病、湿疹、アトピー性皮膚炎、塩素ざ瘡、ひこう疹および皮膚瘢痕の処置を含むが、これらに限定されない。
【００８２】
用語「処置」とはまた、予防学的な処置を含むと意図する。
【００８３】
加えて、JohannssonによるJ. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (l997)中に詳述されている「Ｘ症候群」または代謝性症候群とまとめて呼ばれる病気、疾患および病弊は、本発明の化合物を用いて処置することができる。
【００８４】
Ｂ．組み合わせ
本発明は、その範囲内に、活性成分として少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療学的に有効な量を単独で、または医薬的な担体もしくは希釈物と組み合わせて含有する医薬組成物を含む。場合により、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、または１つ以上の他の治療学的な薬物（例えば、抗糖尿病薬）もしくは他の医薬的に活性な物質と組み合わせて、使用することができる。
【００８５】
本発明の化合物は、上記の疾患の処置に有用な甲状腺受容体の他の調節剤および／またはリガンド、あるいは他の適当な治療学的な薬物と組み合わせて使用することができる。例えば、抗糖尿病薬；抗骨粗鬆症薬；抗肥満症薬；成長促進薬（例えば、成長ホルモン分泌促進物質を含む）；抗炎症薬；抗不安症薬；抗うつ病薬；血圧降下薬；強心配糖体；コレステロール／脂質低下薬；食欲抑制薬；骨再吸収インヒビター；甲状腺擬態薬（例えば、他の甲状腺受容体作動薬を含む）；タンパク質同化薬；および抗腫瘍薬が挙げられる。
【００８６】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗糖尿病薬物の例としては、例えばビグアナイド（例えば、メトホルミンまたはフェンホルミン）、グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボースまたはミグリトール）、インスリン（例えば、インスリン分泌促進薬またはインスリン増感薬を含む）、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリド、グリクラジド、クロルプロパミドおよびグリピジド）、ビグアナイド／グリブリドの組み合わせ（例えば、グルコバンス（登録商標））、チアゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−アルファ作動薬、ＰＰＡＲ−ガンマ作動薬、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重作動薬、ＳＧＬＴ２インヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、脂肪酸結合タンパク質のインヒビター（ａＰ２）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）インヒビターを含む。
【００８７】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗骨粗しょう症薬としては例えば、アレンドロネート、リセドロネート、ＰＴＨ、ＰＴＨフラグメント、ラロキシフェン、カルシトニン、ＲＡＮＫリガンド拮抗薬、カルシウム感知受容体拮抗薬、ＴＲＡＰインヒビター、選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）およびＡＰ−１インヒビターを含む。
【００８８】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗肥満症薬の例としては、ａＰ２インヒビター、ＰＰＡＲガンマ拮抗薬、ＰＰＡＲデルタ拮抗薬、ベータ３アドレナリン作動薬（例えば、ＡＪ９６７７（武田／大日本）、Ｌ７５０３５５（メルク）、ＣＰ３３１６４８（ファイザー）、または他の公知のベータ３作動薬（例えば、米国特許第5,541,204号、第5,770,615号、第5,491,134号、第5,776,983号、および第5,488,064号中に開示するもの）、リパーゼインヒビター（例えば、オルリスタット(orlistat)またはＡＴＬ−９６２（Alizyme））、セロトニン（およびドーパミン）再取り込みインヒビター（例えば、シブトラミン(sibutramine)、トピラメート(topiramate)（ジョンソンアンドジョンソン社製)またはアクソキン(axokine)（Regeneron））、他の甲状腺受容体ベータ薬物（例えば、甲状腺受容体リガンド（例えば、WO97/21993（U. Cal SF)、WO99/00353 (KaroBio)およびGB98/284425 (KaroBio)中に開示されているもの））、カンビノイド−１受容体拮抗薬（例えば、ＳＲ−１４１７１６（サノフィー社製）および／または摂食障害薬（例えば、デキサムフェタミン(dexamphetamine)、フェンタミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドール）を含む。
【００８９】
本発明の化合物は、成長促進薬（例えば、ＴＲＨ、ジエチルスチルベストロール、テオフィリン、エンケファリン、プロスタグランジンＥ群(E series)、米国特許第3,239,345号中に開示されている化合物（例えば、ゼラノール(zeranol)）、および米国特許第4,036,979号中に開示されている化合物（例えば、米国特許第4,4ll,890号中に開示されているスルベノックス(sulbenox)またはペプチド）を含むが、これらに限定されない）と組み合わせることができる。
【００９０】
本発明の化合物はまた、成長ホルモン分泌促進薬（例えば、ＧＨＲＰ−６、ＧＨＲＰ−１（米国特許第4,4ll,890号、国際公開WO 89/07ll0およびWO 89/07lll中に開示）、ＧＨＲＰ−２（WO 93/04081中に開示）、ＮＮ７０３（ノバ・ノルディスク(Novo Nordisk)社製）、ＬＹ４４４７１１（リリー社製）、ＭＫ−６７７（メルク社製）、ＣＰ４２４３９１（ファイザー社製）およびＢ−ＨＴ９２０）；成長ホルモン放出因子およびそのアナログまたは成長ホルモンおよびそのアナログまたはソマトメジン（例えば、ＩＧＦ−ｌおよびＩＧＦ−２）；アルファアドレナリン作動薬（例えば、クロニジン）、セロトニン５−ＨＴD作動薬（例えば、スマトリプタン）またはソマトスタチンもしくはその放出を阻害する薬物（例えば、フィゾスチグミンおよびピリドスチグミン）；と、組み合わせて使用することもできる。本発明の開示されている化合物の別の更なる使用は、副甲状腺ホルモン、ＰＴＨ(１−３４)またはビスフォスフォネート（例えば、ＭＫ−２ｌ７（アレンドロネート））との組み合わせである。
【００９１】
本発明の化合物の別の更なる使用は、エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体調節物質（例えば、タモキシフェンまたはラロキシフェン）、または他のアンドロゲン受容体調節物質（例えば、Edwards, J. P.らによる, Bio. Med. Chem. Let., 9, 1003-1008 (1999)およびHamann, L. G.らによる, J. Med. Chem., 42, 210-212 (1999)中に開示されているもの）との組み合わせである。
【００９２】
本発明の化合物の更なる使用は、ステロイド性または非ステロイド性のプロゲステロン受容体作動薬（「ＰＲＡ」）（例えば、レボノルゲストレル(levonorgestrel)、メドロキシプロゲステロン・アセテート（ＭＰＡ））と組み合わせである。
【００９３】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗炎症薬としては例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン、エンブレル(Enbrel)（登録商標）、シクロオキシゲナーゼインヒビター（すなわち、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２インヒビター（例えば、ＮＳＡＩＤ、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン（登録商標）、セレブレックス（登録商標）、ビオックス(Vioxx)（登録商標））、ＣＴＬＡ４−Ｉｇの作動薬／拮抗薬、ＣＤ４０リガンド拮抗薬、ＩＭＰＤＨインヒビター（例えば、ミコフェノール酸（セルセプト(CellCept)（登録商標））、インテグリン拮抗薬、アルファ−４ベータ−７インテグリン拮抗薬、細胞接着インヒビター、インターフェロンガンマ拮抗薬、ＩＣＡＭ−１、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）拮抗薬（例えば、インフリキシマブ、ＯＲ１３８４）、プロスタグランジン合成インヒビター、ブデソニド、クロファジミン、ＣＮＩ−１４９３、ＣＤ４拮抗薬（例えば、プリリキシマブ(priliximab)）、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼインヒビター、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）インヒビター、ＩＫＫインヒビター、および過敏性大腸症候群の処置のための治療薬（例えば、ゼルマック(Zelmac)（登録商標）およびＭａｘｉ−Ｋ（登録商標）オープナー（例えば、米国特許第6,184,231 B1中に開示されているもの））を含む。
【００９４】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗不安症薬としては例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、オキサゼパム、およびパモ酸ヒドロキシジンを含む。
【００９５】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗うつ病薬としては例えば、シタロプラム、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリンおよびパロキセチンを含む。
【００９６】
上記の皮膚の障害または疾患の処置のために、本発明の化合物を単独でまたは場合によりレチノイド（例えば、トレチノインまたはビタミンＤアナログ）と組み合わせて使用することができる。
【００９７】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な血圧降下薬としては例えば、ベータアドレナリン作動性ブロッカー、カルシウムチャンネルブロッカー（Ｌ−タイプおよびＴ−タイプ；例えばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル(mybefradil)、利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド(flumethiazide)、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリル酸トリクリナフェン(tricrynafen)、クロルサリドン(chlorthalidone)、フロセミド、ムソリミン(musolimine)、ブメタニド、トリアムトレン(triamtrenene)、アミロライド、スピロノラクトン）、レニンインヒビター、ＡＣＥインヒビター（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル(zofenopril)、フォシノプリル(fosinopril)、エナラプリル、セラノプリル(ceranopril)、シラゾプリル(cilazopril)、デラプリル、ペントプリル(pentopril)、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体拮抗薬（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体拮抗薬（例えば、シタキセンタン(sitaxsentan)、アトルセンタン(atrsentan)および米国特許第5,612,359号および第6,043,265号に開示されている化合物）、二重ＥＴ／ＡＩＩ拮抗薬（例えば、WO 00/01389に開示されている化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）インヒビター、バソペプシダーゼ(vasopepsidase)インヒビター（二重ＮＥＰ−ＡＣＥインヒビター）（例えば、オパマトリラット(omapatrilat)およびゲモパトリラット(gemopartrilat)、および硝酸塩を含む。
【００９８】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な強心配糖体としては例えば、ジギタリスおよびウアバインを含む。
【００９９】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当なコレステロール／脂質低下薬としては例えば、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素インヒビター、スクアレンシンセターゼインヒビター、フィブレート、胆汁酸捕捉剤、ＡＣＡＴインヒビター、ＭＴＰインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビター、回腸Ｎａ+／胆汁酸共輸送体インヒビター、ＬＤＬ受容体活性の上方調節因子、胆汁酸金属イオン捕捉剤(sequestrant)、コレステロール吸収インヒビター、およびコレステロールエステル転送タンパク質インヒビター（例えば、ＣＰ−５２９４１４）を含む。
【０１００】
１個以上の式Ｉの化合物と組み合わせて本明細書中で使用することができるＭＴＰインヒビターとしては例えば、米国特許第5,595,872号、米国特許第5,739,135号、米国特許第5,712,279号、米国特許第5,760,246号、米国特許第5,827,875号、米国特許第5,885,983号および米国特許第5,962,440号（これらは全て本明細書の一部を構成する）に開示されているものを含む。
【０１０１】
１つ以上の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができるＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素インヒビターとしては、メバスタチンおよび関連化合物（米国特許第3,983,140号に開示）、ロバスタチン（メビノリン）および関連化合物（米国特許第4,231,938号に開示）、プラバスタチンおよび関連化合物（例えば、米国特許第4,346,227号に開示）、シンバスタチンおよび関連化合物（米国特許第4,448,784号および4,450,171号に開示）を含む。本明細書中で使用することができる更なるＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素インヒビターとしては例えば、フルバスタチン(fluvastatin)（米国特許第5,354,772号に開示）、セリバスタチン（米国特許第5,006,530号および第5,177,080号に開示）、アトルバスタチン（米国特許第4,681,893号、第5,273,995号、第5,385,929号および第5,686,104号に開示）、メバロノラクトン(mevalonolactone)誘導体のピラゾールアナログ（米国特許第4,613,610号に開示）、メバロノラクトン誘導体のインデン誘導体（ＰＣＴ出願WO 86/03488に開示）、６−[２−(置換−ピロール−１−イル)−アルキル)ピラン−２−オンおよびその誘導体（米国特許第4,647,576号に開示）、シアル(Searle')製ＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロアセテート、メバロノラクトンのイミダゾールアナログ（ＰＣＴ出願WO 86/07054に開示）、３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体（仏国特許第2,596,393号に開示）、２,３−ジ置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体（欧州特許出願番号0221025に開示）、メバロノラクトンのナフチルアナログ（米国特許第4,686,237号に開示）、オクタヒドロナフタレン（例えば、米国特許第4,499,289号に開示）、メビノリンのケトアナログ（ロバスタチン）（欧州特許出願番号0142146 A2に開示）、並びに他の公知のＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素インヒビターを含むが、これらに限定されない。
【０１０２】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができるスクアレンシンセターゼインヒビターとしては例えば、α−ホスホノ−スルホネート（米国特許第5,712,396号に開示）、BillerらによるJ. Med. Chem., 1988, 31巻, No. 10, 1869-1871頁に開示されているもの（これは、イソプレノイド（ホスフィニルメチル）ホスホネートを含む）、テルペノイドピロホスフェート（P. Ortiz de MontellanoらによるJ. Med. Chem., 1977, 20, 243-249に開示）、ファルネシルジホスフェートアナログＡおよびプレスクアレンピロホスフェネート（ＰＳＱ−ＰＰ）アナログ（CoreyおよびVolanteによるJ. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293に開示）、ホスフィニルホスホネート（McClard, R. W.らによるJ.A.C.S., 1987, 109, 5544によって報告）、およびシクロプロパン（Capson, T. L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, 16, 17, 40-43, 48-51頁によって報告）、並びに他のスクアレンシンセターゼインヒビター（例えば、米国特許第4,871,721号および第4,924,024号、並びにBiller, S. A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M. M.およびPoulter, C. D.によるCurrent Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)に開示されているもの）を含むが、これらに限定されない。
【０１０３】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる胆汁酸捕捉剤としては例えば、コレスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−セファデックス（セコレックス(Secholex)（登録商標）、ポリセキシド(Policexide)（登録商標））、並びにリポスタビル(lipostabil)(Rhone-Poulenc)、エイザイ(Eisai)Ｅ−５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル(imanixil)（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン(tetrahydrolipstatin)（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスホリルコリン(istigmastanylphos-phorylcholine)（ＳＰＣ, Roche）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、アジノモト(Ajinomoto)ＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、Ｓａｎｄｏｚ５８−０３５、アメリカンシアナミド(Cyanamid)ＣＬ−２７７,０８２およびＣＬ−２８３,５４６（ジ置換尿素誘導体）、ニコチン酸、アシピモックス(acipimox)、アシフラン(acifran)、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、ポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体（例えば、米国特許第4,759,923号に開示）、第４級アミンポリ(ジアリルメチルアンモニウムクロリド)およびイオネン(ionenes)（例えば、米国特許第4,027,009号に開示）、および他の公知の血清中コレステロール低下薬を含む。
【０１０４】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当なＡＣＡＴインヒビターとしては、例えばDrugs of the Future 24, 9-15 (1999), (アバシミベ(Avasimibe)）；「The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters」、NicolosiらによるAtherosclerosis (シャノン(Shannon), Irel). (1998), 137(1), 77-85；「The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein」、Ghiselli, GiancarloによるCardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30；「RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor」, Smith, C.らによるBioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50；「ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals」, Krauseらによる編: Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A.によるInflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.；「ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents」, SliskovicらによるCurr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25；「Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1- phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity」, StoutらによるChemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62中に開示されているＡＣＡＴインヒビターを含む。
【０１０５】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当なコレステロール吸収インヒビターとしては例えば、ＳＣＨ４８４６１（Schering-Plough製）、並びにAtherosclerosis 115, 45-63 (1995)およびJ. Med. Chem. 41, 973 (1998)中に開示されているものを含む。
【０１０６】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な回腸Ｎａ+／胆汁酸共輸送体インヒビターとしては、Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)中に開示されている化合物を含む。
【０１０７】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な甲状腺擬態薬としては例えば、甲状腺刺激ホルモン、ポリチロイド(polythyroid)、ＫＢ−１３００１５およびドロネダロンを含む。
【０１０８】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当なタンパク質同化薬としては例えば、テストステロン、ＴＲＨジエチルスチルベステロール、エストロゲン、β−作動薬、テオフィリン、タンパク質同化性ステロイド、デヒドロエピアンドロステロン、エンケファリン、プロスタグランジンＥ群、レチノイン酸および米国特許第3,239,345号中に開示されている化合物（例えば、ゼラノール(登録商標）；米国特許第4,036,979号、例えばスルベノックス(Sulbenox)（登録商標）または米国特許第4,411,890号中に開示されているペプチド）を含む。
【０１０９】
上記の特許および特許出願は、本明細書の一部を構成する。
【０１１０】
本発明の化合物と組み合わせて使用する場合に、上記の他の治療学的な薬物は、例えば医師用卓上参考書（ＰＤＲ）中に示されているか、またはさもなければ当該分野の当業者によって決定される量で使用することができる。
【０１１１】
本発明の化合物を１個以上の他の治療学的な薬物と組み合わせて同時にまたは連続的にのいずれかで使用する場合には、以下の組み合わせ比率および用量範囲が好ましい。
【０１１２】
低脂血症薬、抗うつ薬、骨再吸収インヒビターおよび／または食欲抑制薬と組み合わせる場合には、式Ｉの化合物は、該更なる薬物に対する重量比が約５００：１〜約０．００５：１の範囲内（約３００：１〜約０．０１：１が好ましい）で使用することができる。
【０１１３】
抗糖尿病薬がビグアナイドである場合には、式Ｉの化合物は、ビグアナイドに対する重量比が約０．０１：１〜約１００：１の範囲内（約０．５：１〜約２：１が好ましい）で使用することができる。
【０１１４】
式Ｉの化合物は、グルコシダーゼインヒビターに対する重量比が約０．０１：１〜約１００：１の範囲内（約０．５：１〜約５０：１が好ましい）で使用することができる。
【０１１５】
式Ｉの化合物は、スルホニルウレアに対する重量比が約０．０１：１〜約１００：１の範囲内（約０．２：１〜約１０：１が好ましい）で使用することができる。
【０１１６】
式Ｉの化合物は、チアゾリジンジオンに対する重量比が約０．０１：１〜約１００：１の範囲内（約０．５：１〜約５：１が好ましい）で使用することができる。
【０１１７】
チアゾリジンジオンは、約０．０１〜約２０００ｍｇ／ｋｇの範囲内の量で使用することができ、このものは場合により、１日当たり１〜４回の１回または分けた服用で投与することができる。
【０１１８】
更に、スルホニルウレアおよびチアゾリジンジオンが約１５０ｍｇ以下の量で経口投与される場合には、これらの更なる薬物は治療学的に有効な量の式Ｉの化合物との組み合わせ１回錠剤中に含有することができる。
【０１１９】
メトホルミンまたはその塩は、式Ｉの化合物と一緒に１日当たり約５００〜約２０００ｍｇの範囲内の量で使用することができ、このものは、１日に１〜４回の１回または分けた服用で投与することができる。
【０１２０】
式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲ−アルファ作動薬、ＰＰＡＲ−ガンマ作動薬、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重作動薬、ＳＧＬＴ２インヒビターおよび／またはａＰ２インヒビターに対する重量比が約０．０１：１〜約１００：１の範囲内で（約０．５：１〜約５：１が好ましい）使用することができる。
【０１２１】
ＭＴＰインヒビターは、式Ｉの化合物と一緒に約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の量（約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇが好ましい）を、１日当たり１回〜４回で経口投与することができる。
【０１２２】
好ましい経口剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）は、ＭＴＰインヒビターを約１〜約５００ｍｇ（約２〜約４００ｍｇが好ましく、約５〜約２５０ｍｇがより好ましい）の量で含み得て、このものは１日当たり１回〜４回の投与計画で投与する。
【０１２３】
非経口投与の場合には、該ＭＴＰインヒビターは、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内の量（約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇが好ましい）で使用することができ、これらは１日当たり１回〜４回の投与計画で投与する。
【０１２４】
ＨＭＧ ＣｏＡ還元インヒビターは、式Ｉの化合物と一緒に、約１〜２０００ｍｇの範囲内の量（約４〜約２００ｍｇが好ましい）で経口投与することができる。
【０１２５】
好ましい経口剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）は、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素インヒビターを約０．１〜約１００ｍｇ（約５〜約８０ｍｇが好ましく、約１０〜約４０ｍｇがより好ましい）の量で含む。
【０１２６】
スクアレンシンセターゼインヒビターは、約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲内（約２５ｍｇ〜約２００ｍｇが好ましい）の式Ｉの化合物と一緒に投与することができる。
【０１２７】
好ましい経口剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）は、約１０〜約５００ｍｇ（約２５〜約２００ｍｇが好ましい）の量のスクアレンシンセターゼインヒビターを含む。
【０１２８】
本発明の式の化合物は、該病弊を被っていることが知られる様々な哺乳動物種（例えば、ヒト）に、経口または非経口（例えば、皮下または静脈内）、並びに鼻腔適用、直腸または舌下で約０．０１μｇ／ｋｇ〜約１０００μｇ／ｋｇ（約０．１μｇ／ｋｇ〜１００μｇ／ｋｇが好ましく、約０．２μｇ／ｋｇ〜約５０μｇ／ｋｇがより好ましい）（または、約０．５〜約２５００ｍｇであり、約１〜２０００ｍｇが好ましい）の用量範囲内の有効な量で１回、または２回もしくは４回の分けた１日服用の投与計画で投与することができる。
【０１２９】
式Ｉの化合物は、いずれかの適当な方法によって本明細書中に記載するいずれかの使用のために投与することができる。例えば、経口（例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤の形態）；舌下；頬側；非経口（例えば、皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内の注射もしくは注入の方法（例えば、減菌注射可能な水性液剤または非水性液剤または懸濁剤）；鼻腔（例えば、鼻粘膜への投与を含む）（例えば、吸入スプレーによる）；局所（例えば、クリーム剤または軟膏剤の形態）；または、直腸（例えば、坐剤の形態）；非毒性の医薬的に許容し得るビヒクルもしくは希釈物を含有する１回用量製剤が挙げられる。本発明は例えば、速効性放出または長期間放出に適当な形態で投与することができる。速効性放出または長期間放出は、本発明の化合物を含有する適当な医薬組成物の使用によって、または特に長期間放出の場合には、皮下インプラントもしくは浸透圧性ポンプなどのデバイスの使用によって達成することができる。本発明の化合物はまた、リポソーム的に投与することもできる。
【０１３０】
経口投与のための典型的な組成物は、懸濁剤を含む。該懸濁剤は例えば、バルクを分けるための微結晶性セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および甘味剤または芳香剤（例えば、当該分野において知られるもの）；および速効性放出錠剤（このものは例えば、微結晶性セルロース、リン酸ジカルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトース、および／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤（例えば、当該分野の当業者によって知られるもの）を含み得る）を含み得る。式Ｉの化合物はまた、舌下および／または頬側の投与によって口腔を通して運搬することもできる。成型錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤は、使用することができる典型的な形態である。典型的な組成物としては、速く溶解するための希釈剤（例えば、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリン）と一緒に本発明の化合物を製剤化する組成物を含む。該製剤中に、高分子量の賦形剤（例えば、セルロース（アビセル(avicel)）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ））を含み得る。該製剤はまた、粘膜接着を助ける賦形剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸共重合体（例えば、ガントレズ(Gantrez)）および放出を制御するための薬剤（例えば、ポリアクリル酸共重合体（例えば、カルボポール(Carbopol)９３４））をも含み得る。滑沢剤、流動促進剤(glidants)、芳香剤、着色剤および安定化剤もまた、製造および使用の容易さのために加えることもできる。
【０１３１】
鼻腔エアロゾールまたは吸入投与のための典型的な組成物は、生理食塩水中の液剤を含む。このものは、例えばベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、生物学的利用可能性を増大するための吸収促進剤、および／または他の溶解剤もしくは崩壊剤（例えば、当該分野において知られるもの）を含み得る。
【０１３２】
非経口投与のための典型的な組成物としては例えば、注射可能な液剤または懸濁剤を含む。このものは、適当な非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤もしくは溶媒（例えば、マンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液）、または他の適当な崩壊剤もしくは湿潤剤および懸濁剤（例えば、合成モノ−またはジ−グリセリドおよび脂肪酸（例えば、オレイン酸またはクレモフォアを含む）を含み得る。
【０１３３】
直腸投与のための典型的な組成物としては、坐剤を含む。このものは、例えば適当な非刺激性の賦形剤（例えば、ココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコール）を含み得て、このものは通常の温度で固体であるが、しかし、直腸腔中で液化しおよび／または溶解して該薬物を放出する。
【０１３４】
局所投与のための典型的な組成物としては例えば、局所用担体（例えば、プラスチベース（ポリエチレンを用いてゲル化した鉱油））を含む。
【０１３５】
いずれかの特定の被験者における具体的な用量レベルおよび投与回数は変えることができ、そしてこれらは様々な因子（例えば、使用する具体的な化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用の長さ、被験者の種類、年齢、体重、通常の健康状態、性別および食餌、投与の様式および時間、排泄の速度、薬物の組み合わせ、および病気の激しさを含む）に依存することは理解されるであろう。
【０１３６】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様のいくつかをよりよく例示するのに役立つが、これらに限定されない。
【０１３７】
（実施例１）
【化１３】
2006516620.tif 000015
Ｎ−[３,５−ジブロモ−４−[４−ヒドロキシ−３−(１−メチルエチル)−フェノキシ]フェニル]−１−カルバミルシクロブタン−１−カルボン酸
【０１３８】
１Ａ．
【化１４】
2006516620.tif 000016
ビス(３−イソプロピル−４−メトキシフェニル)ヨードニウム・テトラフルオロボレート（３２．８ｇ、６４ｍｍｏｌ）（製造については、ヨコヤマ（Yokayama）らによる、J. Med. Chem., 1995, 38, 695-707を参照）、２,６−ジブロモ−４−ニトロフェノール（１２．６ｇ、４２ｍｍｏｌ）およびＣｕ粉［ランカスター(Lancaster)製、３００メッシュ（６．８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）］を、アルミ箔で覆ったフラスコ内のＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍＬ）中に懸濁した。撹拌しながら、Ｅｔ3Ｎ（１８．４ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物をアルゴン下、暗中で４日間撹拌した。該粗反応混合物を約７０ｍＬにまで濃縮し、次いでこのものを２回に分けてクロマトグラフィー精製（メルクシリカゲル使用、３％〜５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）を行なった。３−イソプロピル−４−メトキシ−２',６'−ジブロモ−４'−ニトロジフェニルエーテルの合わせた収量は、１５．４ｇ（８１．９％）であった。
【０１３９】
よりスケールアップが容易な化合物１Ａを合成するための別の経路は、２−イソプロピルフェノールを３−イソプロピル−４−メトキシフェノールへの変換、および４−ニトロ−２,６−ジブロモフェノールの対応するヨウ化物への変換を包含し、ここで、これらの２個の実体は縮合して化合物１Ａを与える。
【０１４０】
Ｈ2Ｏ（５．６Ｌ）中にＫＯＨ（１１５４ｇ、４．７５ｍｏｌ）およびＢｕ4Ｎ+ＨＳＯ4-（１４０ｇ、０．４１ｍｏｌ）を含有する２０℃の撹拌溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（５．６Ｌ）中の商業的に入手可能な２−イソプロピルフェノール（５９０ｇ、４．３３ｍｏｌ）を加えた。３０分後に、ＭｅＩ（７４１ｇ、５．２２ｍｏｌ）を加え、その後に、該反応液を終夜撹拌した。相分離後に、Ｅｔ3Ｎ（１８５ｍＬ、１．３ｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2画分に加えて、残留ＭｅＩを破壊した。１５分後に、該ＣＨ2Ｃｌ2を真空下で除去し、そして該塩をろ過前にシクロヘキサン（４Ｌ）中に懸濁した。該シクロヘキサンのろ液を、２Ｎ  ＨＣｌ、続いて２ブライン洗浄液を用いて連続して洗浄した。真空下で濃縮することにより、淡黄色油状物の２−イソプロピルアニソール（６２１ｇ、９４％）を得た。
【０１４１】
Ｎ2下、８０℃で２−イソプロピルアニソール（８５９ｇ、５．８５ｍｏｌ）およびＰＯＣｌ3（２６９０ｇ、１７．５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（１５８４ｍＬ、２０．４６ｍｏｌ）を、温度を８０〜９０℃の間に保つような割合でゆっくりと加えた。８５℃で１６時間撹拌後に、該暗溶液を氷（７ｋｇ）上に注意深く注いだ（激しい(iolent)発熱が原因で、クエンチは１．５時間を要した）。該混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて２回抽出した（総量１６Ｌ）。該ＥｔＯＡｃ層を合わせて、ＮａＨＣＯ3水溶液で１回、次いでブラインを用いて洗浄した。濃縮後に、４−ホルミル−２−イソプロピルアニソール（８８１ｇ）を得た。
【０１４２】
ＴＨＦ（４．５６Ｌ）およびシクロヘキサン（３．７４Ｌ）中の４−ホルミル−２−イソプロピルアニソール（８８０ｇ、４．９４ｍｏｌ）の溶液に２０℃で、Ｈ2Ｏ（４．３６Ｌ）中のＮａＨＳＯ3（１．３１ｋｇ、１２．５６ｍｏｌ）の溶液を加えた。終夜撹拌後に、該結晶をろ過によって集め、シクロヘキサン／ＴＨＦ（３：１）を用いて洗浄し、その後、真空下で乾燥し、亜硫酸水素付加物（１．３ｋｇ）を得た。ｐ−ＴｏｓＯＨ・Ｈ2Ｏ（９０８ｇ、４．７７ｍｏｌ）を含有する該Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ（１：４）（１３Ｌ）中の乾燥付加物の撹拌溶液に、３０％Ｈ2Ｏ2（１．６２５Ｌ、１６．１ｍｏｌ）を、温度を０〜５℃の間に保つような割合で１．７５時間かけてゆっくりと加えた。２０℃で終夜撹拌後に、該反応液をＨＰＬＣによって追跡した。出発物質が残っている場合には、更なるＨ2Ｏ2を加えた。完結後に、該反応液を４℃まで冷却し、その後に、Ｈ2Ｏ（６．５Ｌ）中のＮａ2ＳＯ3（１．８６ｋｇ、１０．６８ｍｏｌ）の溶液を、温度が３４℃を超えないような割合で加えた。１時間撹拌後に、該固体をろ過し、そしてＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。該水相をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該ＥｔＯＡｃ画分を合わせて、ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインを用いて連続して洗浄した。濃縮後に、３−イソプロピル−４−メトキシフェノール（５１０ｇ、６７％変換）を９３％純度で得た。
【０１４３】
ＣＨ2Ｃｌ2（３．２Ｌ）中の２,６−ジブロモ−４−ニトロフェノール（０．８ｋｇ、２．６９Ｍ）の０℃の撹拌溶液にＮ2下で、ピリジン（４３６ｍＬ、５．３９ｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間撹拌後に、ＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍＬ）中の無水トリフリック酸（５４４ｍＬ、３．２３ｍｏｌ）を、温度を＜１０℃に保つような割合で加えた。添加が完結後に、該反応液をＨＰＬＣによって完結したと見なされるまで、２０℃で約３０分間撹拌した。該反応液を、温度を＜３５℃のままになるように、１Ｎ  ＨＣｌ（１．６Ｌ）を滴下することによってクエンチした。相分離後に、該ＣＨ2Ｃｌ2層を飽和ＮａＨＣＯ3、次いでブラインを用いて洗浄した。真空下、２０℃で終夜乾燥後に、２,６−ジブロモ−４−ニトロフェニルトリフレート（１１４０ｇ、９９％）を得た。
【０１４４】
２,６−ジブロモ−４−ニトロフェニル・トリフレート（４６．７ｇ、１０９ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（６５．３ｇ、４３６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（１２１ｍＬ）中、Ａｒ下で１００℃まで２０時間加熱した。冷却後に、該スラリーを氷（Ｈ2Ｏ）中に移した。１０分間撹拌後に、該懸濁液をろ過した。該ろ過ケーキを水洗し、そして風乾して、茶色がかった黄色固体の３,５−ジブロモ−４−ヨードニトロベンゼン（３０．５ｇ、６９％）を得た。
【０１４５】
３−イソプロピル−４−メトキシフェノール（１０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を含有する−１０℃の撹拌したＤＭＦ溶液（４５ｍＬ）にＮ2下で、油中の６０％ＮａＨ（３．３６ｇ、８４ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。Ｈ2ガスの発生が３０分間かけて止んだ後に（該反応液は５℃まで昇温する）、ＴＨＦ（８５ｍＬ）中の３,５−ジブロモニトロベンゼン（２４．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間かけて加えた。
【０１４６】
得られた濃厚なスラリーは、ＤＭＦおよびＴＨＦの両方の更なる２５ｍＬの添加を必要とした。２０℃で２０時間撹拌後に、該反応液をＨ2Ｏを注意深く加えることによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（６５０ｍＬ）の間で分配した。２回の抽出由来のＥｔＯＡｃ画分を合わせて、飽和ＮＨ4Ｃｌを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、そして乾固するまで真空下で濃縮して、３−イソプロピル−４−メトキシ−２',６'−ジブロモ−４'−ニトロジフェニルエーテル（２７．１ｇ）を得た。
【０１４７】
１Ｂ．
【化１５】
2006516620.tif 000017
１Ａ部の該３−イソプロピル−４−メトキシ−２',６'−ジブロモ−４'−ニトロジフェニルエーテル（１５．２ｇ、３４．１５ｍｍｏｌ）を氷ＨＯＡｃ（１２９ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１３ｍＬ）中に溶解した。鉄粉（アルドリッチ製、＜１０ミクロン、１２ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液をアルゴン下で終夜撹拌した。該反応混合物をセライトを通してろ過し、そして該パッドをＨＯＡｃ（約５０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を約６０ｍＬにまで濃縮し、そしてこのものをＮａ2ＣＯ3（４００ｇ）上にそそいだ。Ｈ2Ｏ（４００ｍＬ）を加え、そして生成物をＥｔＯＡｃ（各３×５００ｍＬ）を用いて抽出した。該ＥｔＯＡｃ層を濃縮後に、該残渣（１３．２ｇ）をクロマトグラフィー精製（メルクシリカゲルを使用、２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの混合物を用いて溶出する）を行なった。固体の目的アニリン（８．７５ｇ、６１．７％収率）を得た。
【０１４８】
１Ｃ．
【化１６】
2006516620.tif 000018
１Ｂ部のアニリン（８．１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中に溶解し、そしてこの溶液を予め冷却した（約−６０℃）ＣＨ2Ｃｌ2（１８０ｍＬ）中のＢＢｒ3の溶液（約１８ｍＬ、約１０当量）にアルゴン下で滴下した。この低温で、固体が沈降した。該反応液をゆっくりと０℃まで昇温させて、次いでこのものを０℃で１時間撹拌した。該反応液をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）を用いて希釈し、そしてこのものを飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（３００ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）の冷却し激しく撹拌した溶液にそそぐことによってクエンチした。該有機相を分離し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を用いて希釈し、そして真空下で濃縮し、このものをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶かし、そして３回再度濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（２回）、ブラインを用いて洗浄し、ろ過し（Ｎａ2ＳＯ4を使用）、ろ過し、そして真空下で濃縮して固体の遊離フェノール（７．２ｇ、９１％収率）を得た。
【０１４９】
１Ｄ．シクロブタン−１,１−ジカルボン酸・モノ酸クロリド・モノエチルエステル
Ｈ2Ｏ（１８０ｍｇ）を含有するＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＫＯＨ（５６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の２０℃の撹拌溶液に、シクロブタン−１,１−ジカルボン酸ジエチル（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下した。１６時間撹拌後に、該反応液を真空下で濃縮し、その後に、１Ｎ  ＨＣｌを用いてクエンチした。Ｅｔ2Ｏを添加後に、該有機相をＮＨ4Ｃｌ水溶液を用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、そして濃縮して明黄色油状物の目的の半エステル・半酸（１．６ｇ）を得た。後者は、必要に応じて目的の半酸クロリドに変換した。
【０１５０】
ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中の半エステル・半酸（１２４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｍ塩化オキサリル／ＣＨ2Ｃｌ2（０．５４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＦ（１滴）を加えた。１時間撹拌後に、揮発物を真空下で除去し、そして生成物を直接に使用した。
【０１５１】
１Ｅ．
【化１７】
2006516620.tif 000019
ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（３：１）（４ｍＬ）中の１Ｃ部由来のアニリン（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１６７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のシクロブタン−１,１−ジカルボン酸・モノ酸クロリド・モノエチルエステル（１３５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）（１Ｄ部で製造する通り）を加えた。０℃で３０分間撹拌後に、該反応液を２０℃で３時間撹拌した。ＴＨＦを回転蒸発器を用いて除去し、その後に、Ｅｔ2Ｏを用いて希釈した。該有機相をＮＨ4Ｃｌ水溶液およびブラインを用いて洗浄し、その後に、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。揮発物を真空下で除去後に、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）を行なって、目的の生成物（２６０ｍｇ、７６％収率）を溶出した。
【０１５２】
１Ｆ．
【化１８】
2006516620.tif 000020
ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２：１）（３ｍＬ）中の１Ｅ部由来のマロン酸エステル（２６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃まで１．５時間かけてゆっくりと昇温させた後に、該反応は完結に達した。ＴＨＦを回転蒸発器を用いて除去し、Ｈ2Ｏ（１．５ｍＬ）を加えた後に、該反応混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）（３ｍＬ）を用いて１回抽出した。該有機相を０．０５ＭＬｉＯＨ水溶液（２ｍＬ）を用いて洗浄後に、該水相を合わせた。該ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌを用いて１にまで調節後に、該懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出した。Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥しそして濃縮後に、明黄色油状物の目的の最終生成物を単離した。該後者を真空下で発泡するまで誘発させて、黄色固体（２３０ｍｇ、９３％）を得て、このものを更に精製することなく使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 6.78 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 3.1, 8.8 Hz, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.68-2.75 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 177.85, 168.84, 150.79, 148.00, 146.24, 136.25, 135.87, 124.28, 118.70, 115.70, 113.92, 112.06, 53.43, 29.61, 27.24, 22.40, 16.12。
ＨＰＬＣ：ＬＵＮＡ  ４．６×５０ｍｍ、０〜１００％のＢを４分間、４ｍＬ／分、ホールド時間が１分間、Ａ＝１０％メタノール／水＋１０ｍｍ  ＮＨ4ＯＡｃ、Ｂ＝９０％メタノール／水＋１０ｍｍ  ＮＨ4ＯＡｃ、保持時間＝３．００分。
ＬＣＭＳ（実測値）526.11（Ｍ＋Ｈ)+。ＬＲＭＳ（実測値）525.9（Ｍ−Ｈ)-。
【０１５３】
（実施例２）
【化１９】
2006516620.tif 000021
N−[３,５−ジブロモ−４−[５−クロロ−４−ヒドロキシ−３−(１−メチルエチル)−フェノキシ]フェニル]−１−カルバミルシクロブタン−１−カルボン酸
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の実施例１（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−３０℃で、次亜塩素酸ｔ−ブチル（５μＬ、０．０４１ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＮａＨＣＯ3水溶液（７．６μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。−２０℃〜−３０℃で１時間撹拌後に、該反応液を１％ＮａＨＳＯ3（０．５ｍＬ）を加えることによってクエンチした。該ＭｅＣＮを回転蒸発器を用いて真空下で除去して、その後に該ＥｔＯＡｃを用いて希釈した。該有機相を飽和ＮＨ4Ｃｌ（２回）、次いでブラインを用いて洗浄し、その後にＭｇＳＯ4を用いて乾燥した。揮発物を除去後に、該残渣をプレパＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含有するＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを使用）によって精製して、目的の生成物（１５ｍｇ）を溶出した。
1H NMR (400 MHz, d6-アセトン) δ 9.24 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 6.78 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.59-2.80 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
13C NMR (400 MHz, d6-アセトン) δ 175.06, 171.87, 152.14, 147.12, 146.45, 140.42, 125.75, 122.57, 119.82, 114.46, 114.31, 109.44, 56.18, 31.42, 30.01, 23.78, 17.90。
ＨＰＬＣ：ＬＵＮＡ  ４．６×５０ｍｍ、０〜１００％のＢを４分間、４ｍＬ／分、ホールド時間が１分間、Ａ＝１０％メタノール／水＋１０ｍｍ  ＮＨ4ＯＡｃ、Ｂ＝９０％メタノール／水＋１０ｍｍ  ＮＨ4ＯＡｃ、保持時間＝３．７５分。
ＬＣＭＳ（実測値）560.21（Ｍ＋Ｈ)+、558.17（Ｍ−Ｈ)-。ＬＲＭＳ（実測値）559.7(Ｍ＋ＮＨ4)+。
【０１５４】
（実施例３）
【化２０】
2006516620.tif 000022
Ｎ−[３,５−ジブロモ−４−[４−ヒドロキシ−３−(１−メチルエチル)−フェノキシ]フェニル]−１−カルバミルシクロペンタン−１−カルボン酸
実施例１のＥおよびＦ部に記載の様式と同じ様式で、実施例１のＣ部の生成物（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をシクロペンタン−１,１−ジカルボン酸・モノ酸クロリド・モノエチルエステル（０．６８ｍｍｏｌ）を用いてアシル化して、このものはシクロペンタン−１,１−ジカルボン酸ジエチルから実施例１のＤ部に記載の方法によって製造した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後に、得られた半アミド・半エステル（２５０ｍｇ）を引き続いて、目的の半アミド・半酸に変換した。ＥｔＯＡｃ抽出物の濃縮後に、Ｈ2Ｏ中に該物質を溶解し、続いて凍結乾燥してふわふわした白色固体の目的物質（２２０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-アセトン) δ 9.14 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 6.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.20-2.40 (m, 4H), 1.71 (m, 4H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
13C NMR (400 MHz, d6-アセトン) δ 174.91, 171.00, 151.06, 150.21, 145.91, 138.77, 136.78, 124.64, 118.75, 116.12, 114.05, 112.74, 62.61, 35.21, 29.00, 25.99, 22.66。
ＨＰＬＣ：ＳＨＩＭＡＺＵ  ＶＰ−ＯＤＳ（Ｓ−５）４．６×５０ｍｍ、０〜１００％のＢを４分間、４ｍＬ／分、ホールド時間が１分間、Ａ＝１０％メタノール／水＋０．２％  Ｈ3ＰＯ4、Ｂ＝９０％メタノール／水＋０．２％  Ｈ3ＰＯ4、保持時間＝３．８９分。
ＬＣＭＳ（実測値）540.09（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１５５】
（実施例４）
【化２１】
2006516620.tif 000023
Ｎ−[３,５−ジブロモ−４−[５−クロロ−４−ヒドロキシ−３−(１−メチルエチル)−フェノキシ]フェニル]−１−カルバミルシクロペンタン−１−カルボン酸
実施例３の化合物を、実施例２に記載の方法によって次亜塩素酸ｔ−ブチルを用いる塩素化によって標題化合物に変換した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (s, 2H), 6.61 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.28 (m, 4H), 1.76 (m, 4H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
ＨＰＬＣ：ＳＨＩＭＡＺＵ  ＶＰ−ＯＤＳ（Ｓ−５）４．６×５０ｍｍ、０〜１００％のＢを４分間、４ｍＬ／分、ホールド時間が１分間、Ａ＝１０％メタノール／水＋０．２％  Ｈ3ＰＯ4、Ｂ＝９０％メタノール／水＋０．２％  Ｈ3ＰＯ4、保持時間＝４．０７分。
ＬＣＭＳ（実測値）576.07（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１５６】
（実施例５）
【化２２】
2006516620.tif 000024
Ｎ−[３,５−ジブロモ−４−[４−ヒドロキシ−３−(１−メチルエチル)−フェノキシ]フェニル]−１−カルバミルシクロプロパン−１−カルボン酸
実施例１のＥおよびＦ部に記載の様式と同じ様式で、実施例１のＣ部の生成物（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、シクロプロパン−１,１−ジカルボン酸・モノ酸クロリド・モノエチルエステル（このものは、実施例１のＤ部に記載の方法によってシクロプロパン−１,１−ジカルボン酸ジエチルから製造する）を用いて、アシル化した。得られた半アミド・半エステルを引き続いて、目的の半アミド・半酸に変換した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.72 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 6.78 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 3.1, 8.8 Hz, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.17 (s, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 177.38, 167.37, 150.82, 148.02, 146.13, 136.19, 135.91, 124.56, 118.63, 115.64, 113.89, 112.07, 27.23, 26.31, 22.39, 22.22。
ＨＰＬＣ：ＬＵＮＡ  ４．６×５０ｍｍ、０〜１００％のＢを４分間、４ｍＬ／分、ホールド時間が１分間、Ａ＝１０％メタノール／水＋１０ｍｍ  ＮＨ4ＯＡｃ、Ｂ＝９０％メタノール／水＋１０ｍｍ  ＮＨ4ＯＡｃ、保持時間＝２．９４分。
ＬＣＭＳ（実測値）512.08（Ｍ＋Ｈ)+、510.05（Ｍ−Ｈ)-。ＬＲＭＳ（実測値）511.9（Ｍ−Ｈ)-。
【０１５７】
（実施例６）
【化２３】
2006516620.tif 000025
Ｎ−[３,５−ジブロモ−４−[４−ヒドロキシ−３−(１−メチルエチル)−フェノキシ]フェニル]−１−カルバミルシクロヘキサン−１−カルボン酸
実施例１のＥおよびＦ部に記載の様式と同じ様式で、実施例１のＣ部の生成物（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、シクロヘキサン−１,１−ジカルボン酸・モノ酸クロリド・モノエチルエステル（このものは、実施例１のＤ部に記載の方法によって、シクロヘキサン−１,１−ジカルボン酸ジエチルから製造する）を用いてアシル化した。得られた半アミド・半エステルを引き続いて、目的の半アミド・半酸に変換した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (s, 2H), 6.63 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H),6.32 (dd, J = 3.0, 8.0 Hz, 1H), 3.23 (septet, 1H), 2.08 (m, 4H), 1.61 (m, 4H), 1.50 (m, 2H), 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
ＨＰＬＣ：ＳＨＩＭＡＺＵ  ＶＰ−ＯＤＳ（Ｓ−５）４．６×５０ｍｍ、０〜１００％のＢを４分間、４ｍＬ／分、ホールド時間が１分間、Ａ＝１０％メタノール／水＋０．２％  Ｈ3ＰＯ4、Ｂ＝９０％メタノール／水＋０．２％  Ｈ3ＰＯ4、保持時間＝３．０５分。
ＬＣＭＳ（実測値）556.0（Ｍ＋Ｈ)+、554.0（Ｍ−Ｈ)-。
【０１５８】
（実施例７）
【化２４】
2006516620.tif 000026
Ｎ−[３,５−ジクロロ−４−[５−クロロ−４−ヒドロキシ−３−(１−メチルエチル)−フェノキシ]フェニル]−１−カルバミルシクロブタン−１−カルボン酸
７Ａ．
【化２５】
2006516620.tif 000027
ビス−(３−イソプロピル−４−メトキシフェニル)ヨードニウム・テトラフルオロボレート（１５．０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）、２,６−ジクロロ−４−ニトロフェノール（４．１６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＣｕ粉［ランカスター製、３００メッシュ（３．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）］をアルミ箔で覆ったフラスコ内のＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）中に懸濁した。撹拌後に、Ｅｔ3Ｎ（８．４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物をアルゴン下、暗中で５日間撹拌した。該粗反応混合物を約５０ｍＬにまで濃縮し、次いで、クロマトグラフィー精製（メルクシリカゲルの２．０Ｌを使用、３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）を行なって、４．９ｇ（６８．８％）を得た。
【０１５９】
７Ｂ．
【化２６】
2006516620.tif 000028
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の化合物７ａ（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ＢＢｒ3（１４ｇ、５６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌後に、該反応液をＮＨ4Ｃｌ水溶液、続いてＥｔＯＡｃを加えることによってクエンチした。該スラリーを２０分間撹拌し、その後に相分離した。該水相をＥｔＯＡｃ（２×）を用いて抽出した。該ＥｔＯＡｃ層を合わせて、ＮＨ4Ｃｌおよびブラインを用いて連続して洗浄し、その後にＭｇＳＯ4を用いて乾燥した。該溶媒を真空下で除去後に、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）を行なって、目的のフェノール（１．４ｇ）を溶出した。
【０１６０】
７Ｃ．
【化２７】
2006516620.tif 000029
ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の化合物７ｂ（６００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−４０℃で、次亜塩素酸ｔ−ブチル（２３０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＮａＨＣＯ3水溶液（３５０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。−２０℃〜−３０℃で３時間撹拌後に、該反応液を１０％ＮａＨＳＯ3水溶液（１ｍＬ）を加えることによってクエンチした。該ＭｅＣＮを回転蒸発器を用いて真空下で除去し、その後にＥｔＯＡｃを用いて希釈した。該有機相を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２回）、続いてＮＨ4Ｃｌを含有するブラインを用いて洗浄して、その後にＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。揮発物を除去後に、不純な赤色残留油状物（０．７６ｇ）を、Ｈ2Ｏ／ＨＯＡｃ（１：１０）（１０ｍＬ）中のＦｅ粉（０．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）と一緒に２０℃で終夜撹拌することによって直ぐに還元した。該反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、次いでセライトを用いてろ過し、そして該パッドをメタノール（約５０ｍＬ）を用いて十分に洗浄した。該ろ液を合わせて、真空下で濃縮した。飽和Ｎａ2ＣＯ3（４００ｍＬ）を加え、そして生成物をＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出した。濃縮後に、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：４）を使用）を行なって、目的物（１１８ｍｇ）を溶出した。
【０１６１】
７Ｄ．
【化２８】
2006516620.tif 000030
実施例１のＥおよびＦ部に記載の様式と同じ様式で、上記のアニリン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、シクロブタン−１,１−ジカルボン酸・モノ酸クロリド・モノエチルエステル（このものは、実施例１のＤ部に記載の方法によって、シクロブタン−１,１−ジカルボン酸ジエチルから製造する）を用いてアシル化した。シリカゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）によって精製後に、得られた半アミド・半エステル（７１ｍｇ）を引き続いて、ＮａＯＨ水溶液／ＥｔＯＨを用いて加水分解して目的の半アミド・半酸を得て、その後に、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ精製（溶出液として、０．１％ＴＦＡを含有するＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを使用）を行なって２６ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 (s, 2H), 6.64 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.476 (d, J = 3.1, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.65 (m, 4H), 2.1 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
ＨＰＬＣ：ＬＵＮＡ  ４．６×５０ｍｍ、４．６×５０ｍｍ、０〜１００％のＢを４分間、４ｍＬ／分、ホールド時間が１分間、Ａ＝１０％メタノール／水＋０．２％  Ｈ3ＰＯ4、Ｂ＝９０％メタノール／水＋０．２％  Ｈ3ＰＯ4、保持時間＝４．５５分。
ＬＣＭＳ（実測値）472.3, 474.35, 476.35（Ｍ＋Ｈ)+。ＬＲＭＳ（実測値）470.3, 472.3（Ｍ−Ｈ)-。
【０１６２】
（実施例８）
【化２９】
2006516620.tif 000031
Ｎ−[３,５−ジブロモ−４−[４−ヒドロキシ−３−(１−メチルエチル−５−メチル)−フェノキシ]フェニル]−１−カルバミルシクロブタンカルボン酸
８Ａ．
【化３０】
2006516620.tif 000032
N. JacobsenによるJ. C. S. Perkin Trans. 1979, 2, 569に記載の方法に従って、３０％Ｈ2Ｏ2水溶液（２．６ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＴＨＦ（２．５：１）中の３−イソプロピル−５−メチル−フェノール（１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２０℃を保つような割合で加えた。１８時間後に、該褐色橙色溶液をＥｔ2Ｏを用いて希釈し、そしてこのものを固体のＮａＨＣＯ3を加えることによってクエンチした。紫色の有機相を、該紫色がもはや残らなくなるまで５％Ｋ2ＣＯ3を用いて繰り返して洗浄した。ＭｇＳＯ4を用いて乾燥しそして該揮発物を除去後に、黄色油状物（０．４８ｇ）を得た。該粗キノンは分解して２個以上の極性化合物を形成する傾向があるので、そのものを直接に使用した。
【０１６３】
８Ｂ．
【化３１】
2006516620.tif 000033
７５％ＥｔＯＨ水溶液（４ｍＬ）中の３−イソプロピル−５−メチルキノン（６８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ2Ｓ2Ｏ4（７２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で１時間加熱することにより、約５０％の変換を得た。引き続いて、更なる当量のＮａ2Ｓ2Ｏ4を加え、そして２時間加熱することにより、残りのキノンを生成物に変換した。ＮＨ4Ｃｌ水溶液を用いて希釈後に、該反応液をＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出した。該ＥｔＯＡｃ相を合わせてブラインを用いて洗浄し、その後にＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。真空下で該揮発物を除去後に該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）を行なって、白色固体の目的のヒドロキノン（４５ｍｇ）を溶出した。
【０１６４】
８Ｃ．
【化３２】
2006516620.tif 000034
ピリジン（１ｍＬ）中の３−イソプロピル−５−メチルヒドロキノン（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｃＣｌ（５５μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃までゆっくりと昇温させた後に、該反応液を４時間撹拌し、その後に、１Ｎ  ＨＣｌを用いてクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出した。該残渣（このものは、ＥｔＯＡｃ層を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、そして濃縮した後に得た）を、シリカゲルクロマトグラフィー精製（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）を行なって、ビスアセチル化ヒドロキノン（６９ｍｇ）を溶出した。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の上記のビスアセテート（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の選択的な加水分解は、Ｈ2Ｏ（０．１ｍＬ）中のＮａＯＨ（１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮａ2Ｓ2Ｏ4（１３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えることによって達成した。３０分後に、該反応液を１Ｎ  ＨＣｌを加えることによってクエンチし、続いて真空下でＥｔＯＨを除去した。ＥｔＯＡｃ中に溶解後の該残渣を、ＮＨ4Ｃｌ、続いてブラインを用いて洗浄し、その後にＭｇＳＯ4を乾燥した。揮発物を除去後に、シリカゲルクロマトグラフィー精製（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）により、目的の３−イソプロピル−５−メチル−４−アセトキシフェノール（４５ｍｇ）を溶出した。
【０１６５】
８Ｄ．
【化３３】
2006516620.tif 000035
ＤＭＦ（３７ｍＬ）中のＫ2ＣＯ3（２７１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、８ｃ部由来の３−イソプロピル−５−メチル−４−アセトキシフェノール（３７１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）および４−ヨード−３,５−ジブロモニトロベンゼン（７２４ｍｇ、１７８ｍｍｏｌ、実施例１のＡ部）の撹拌混合物を７０℃で１６時間加熱し、その後に、ＴＬＣ分析は、該反応が完結したことを示した。Ｅｔ2Ｏおよび１Ｎ  ＨＣｌを用いて希釈後に、該混合物をＥｔ2Ｏ（２×）を抽出した。該Ｅｔ2Ｏ層を合わせてＮＨ4Ｃｌ、続いてブラインを用いて洗浄し、その後にＭｇＳＯ4を用いて乾燥した。揮発物の除去後に、シリカゲルクロマトグラフィー精製（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）により、白色固体の目的のジアリールエーテル（７４７ｍｇ）を溶出した。
【０１６６】
８Ｅ．
【化３４】
2006516620.tif 000036
Ｈ2Ｏ／ＡｃＯＨ（１：９）（４０ｍＬ）中のニトロジアリールーエーテル（このものは、実施例８のＤ部において製造する）（７４７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｆｅ粉（４２８ｍｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で３時間撹拌後に、出発物質はＨＰＬＣ分析によって消費されたものと見なした。ＡｃＯＨを真空下で除去後に、該残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏを用いて希釈し、そしてこのものをＥｔＯＡｃ（２×）を用いて抽出した。ＮａＨＣＯ3およびＮＨ4Ｃｌの水溶液を用いて洗浄しそしてＭｇＳＯ4を用いて乾燥後に、該ＥｔＯＡｃ層を合わせて、このものを濃縮して、白色発泡体の生成物（７２６ｍｇ）を得て、このものは更に精製することなく使用した。
【０１６７】
８Ｆ．
【化３５】
2006516620.tif 000037
Ｎ−[３,５−ジブロモ−４−[４−ヒドロキシ−３−(１−メチルエチル−５−メチル)−フェノキシ]フェニル]−１−カルバミルシクロブタンカルボン酸
引き続いて、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物８ｅの４−アミノジアリールエーテル（７２６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の２０℃の撹拌溶液に、１−カルボエトキシシクロブタン−１−カルボニルクロリド（このものは、実施例１のＤ部に記載する通り、１−カルボエトキシシクロブタン−１−カルボン酸（４１０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を塩化オキサリルを用いて、続いてＥｔ3Ｎ（４０２ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を用いて処理することによって予め製造する）を含有するＴＨＦ（１ｍＬ）を加えた。終夜撹拌後に、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を加えてクエンチし、その後に、揮発物を真空下で除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ／ＮＨ4Ｃｌ水溶液中に溶解した。該２回のＥｔＯＡｃ抽出後に、該ＥｔＯＡｃ画分を合わせてＮＨ4Ｃｌ水溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、そして濃縮して褐色ガラス（１．０８ｇ）を得て、このものを更に精製しなかった。該粗生成物をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（６０ｍＬ）中に溶解し、そしてＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（３７０ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌後に、得られた溶液を４０℃で終夜撹拌後に、該揮発物を真空下で除去した。該残渣をＥｔＯＡｃ／１Ｎ塩酸中に溶解した。該２回のＥｔＯＡｃ抽出後に、該ＥｔＯＡｃ画分を合わせてＮＨ4Ｃｌ水溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、そして濃縮して橙色発泡体（９０３ｍｇ）を得て、このものをプレパラティブＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相を使用、溶出液として０．１％ＴＦＡを含有するＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを使用）によって精製した。該混合した画分のリサイクルおよび真空下での濃縮後に、淡橙色発泡体の目的生成物（総計４４０ｍｇ）を単離した。
1H NMR (400 MHz, d6-アセトン) δ 9.19 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 6.56 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.31 (septet, J = 7 Hz, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
ＨＰＬＣ：Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ  ４．６×５０ｍｍ、４．６×５０ｍｍ、０〜１００％のＢを８分間、２．５ｍＬ／分、ホールド時間が３分間、Ａ＝１０％メタノール／水＋０．２％  Ｈ3ＰＯ4、Ｂ＝９０％メタノール／水＋０．２％  Ｈ3ＰＯ4、保持時間＝８．１７分。
ＬＲＭＳ（実測値）537.8, 539.7, 541.7（Ｍ−Ｈ)-。
【０１６８】
（実施例９）
【化３６】
2006516620.tif 000038
Ｎ−[３,５−ジクロロ−４−[４−ヒドロキシ−３−(１−メチルエチル−５−メチル)−フェノキシ]フェニル]−１−カルバミルシクロブタンカルボン酸
９Ａ．
【化３７】
2006516620.tif 000039
８ｃ部の４−アセトキシ−３−イソプロピル−５−メチルフェノール（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および３,４,５−トリクロロニトロベンゼン（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、７０℃で１６時間加熱して、実施例８のＤ部に記載の方法に従って目的のニトロジアリールエーテル（８５ｍｇ）を得た。
【０１６９】
９Ｂ．
【化３８】
2006516620.tif 000040
９Ａ部中で製造したニトロジアリールエーテル（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、実施例８のＥ部に記載の方法に従ってＨ2Ｏ：ＡｃＯＨ（１：９）（４．５ｍＬ）中のＦｅ粉（６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて還元して、黄色油状物の生成物（７９ｍｇ）を得て、このものを直接に使用した。
【０１７０】
９Ｃ．
【化３９】
2006516620.tif 000041
実施例１のＥおよびＦ部に記載の方法に従って、９Ｂの上記のアニリン（７９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をシクロブタン−１,１−ジカルボン酸モノ酸クロリド・モノエチルエステル（０．２５ｍｍｏｌ）を用いてアシル化した。引き続いて、得られた半アミド・半エステルを目的の半アミド・半酸に変換して、このものをプレパラティブＨＰＬＣ（溶媒として、０．１％ＴＦＡを含有するＭｅＣＮ水溶液を使用する）によって精製して、白色固体の目的の最終生成物（５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-アセトン) δ 9.24 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 6.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.59-2.77 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
13C NMR (400 MHz, d6-アセトン) δ 172.55, 169.40, 150.20, 146.83, 142.68, 136.97, 136.12, 129.02, 125.15, 119.50, 113.17, 109.86, 53.84, 28.21, 21.77, 15.76, 15.24。
ＨＰＬＣ：Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ  ４．６×５０ｍｍ、４．６×５０ｍｍ、０〜１００％のＢを４分間、４ｍＬ／分、ホールド時間が１分間、Ａ＝１０％メタノール／水＋１０ｍｍ  ＮＨ4ＯＡｃ、Ｂ＝９０％メタノール／水＋１０ｍｍ  ＮＨ4ＯＡｃ、保持時間＝３．５３分。
ＬＣＭＳ（実測値）449.87（Ｍ−Ｈ)-。
【０１７１】
（実施例１０）
【化４０】
2006516620.tif 000042
Ｎ−[３,５−ジメチル４−[５−クロロ−４−ヒドロキシ−３−(１−メチルエチル)−フェノキシ]フェニル]−１−カルバミルシクロブタンカルボン酸
１０Ａ．
【化４１】
2006516620.tif 000043
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の２,６−ジメチル−４−ニトロフェノール（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、ピリジン（２．９ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）およびＴｆ2Ｏ（５ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を連続して加えた。該反応液を２０℃まで２時間かけてゆっくりと昇温させ、Ｈ2Ｏを用いてクエンチした後に、該混合物をＥｔ2Ｏ（２×）を用いて抽出した。該Ｅｔ2Ｏ層を合わせて、１Ｎ  ＮａＯＨ（１×）、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインを用いて洗浄し、その後にＭｇＳＯ4を用いて乾燥した。揮発物を回転蒸発器を用いて除去後に、該残渣をＮ−メチルピロリジノン（８０ｍＬ）中に溶解した。ＬｉＣｌ（１．９ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加えた後に、該溶液を１２０℃で３日間加熱し、その後に、該溶媒を真空下で除去した。ＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏを該残渣に加えた後に、該懸濁液をろ過して黒色固体を除去した。該ＥｔＯＡｃ層をＨ2Ｏ（２×）およびブライン（１回）を用いて洗浄し、その後にＭｇＳＯ4を用いて乾燥した。該暗溶液をシリカゲルのプラグを通してろ過し、その後に濃縮した。得られた褐色固体は、出発フェノールに対するアリールクロリドの３：１の混合物で構成された。シリカゲルクロマトグラフィー精製（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出する）により、白色針状晶の２,６−ジメチル−４−ニトロクロロベンゼン（３．３ｇ、全収率６０％）を得た。
【０１７２】
１０Ｂ．
【化４２】
2006516620.tif 000044
１０Ａ部由来の２,６−ジメチル−４−ニトロクロロベンゼン（６２５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（４６６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）および実施例１のＡ部由来の３−イソプロピル−４−メトキシフェノール（５６０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を、Ａｒ下、１２０℃で４日間加熱した。冷却後に、該反応液をＥｔ2Ｏを用いて希釈した。得られた溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（１×）、次いでＮＨ4Ｃｌ水溶液を用いて洗浄し、その後にＭｇＳＯ4を用いて乾燥した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製（溶出液として、ヘキサン〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）を行なって、目的のジアリールエーテル（７０４ｍｇ）および回収した２,６−ジメチル−４−ニトロクロロベンゼン（１２６ｍｇ）を得た。
【０１７３】
１０Ｃ．
【化４３】
2006516620.tif 000045
１０Ｂ部由来のジアリールエーテル（３８５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を含有する−２０℃のＣＨ2Ｃｌ2の撹拌溶液に、ＢＢｒ3（０．１３ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。−１５℃以下で１時間撹拌後に、該反応液を０℃で更に２時間保ち、その後にＨ2Ｏをクエンチとして加えて、その後に２回のＥｔＯＡｃ抽出を行なった。該ＥｔＯＡｃ層を合わせて、ＮＨ4Ｃｌ水溶液を用いて２回洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣のシリカゲルクロマトグラフィー精製（１０〜２５％のＥｔＯＡｃを用いて溶出）により、目的のフェノール（３５０ｍｇ）を得た。
【０１７４】
１０Ｄ．
【化４４】
2006516620.tif 000046
１０Ｃ部のフェノール性ジアリールエーテル（３３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を含有する２０℃のＨＯＡｃの撹拌溶液（８ｍＬ）に、ＢｎＮＭｅ3+ＩＣＬ4-を加えた。１時間後に、該固体をろ過し、その後にＨ2Ｏ（２ｍＬ）およびＦｅ末（２５０ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を該ろ液に加えた。該反応液を２０℃で１６時間、次いで４５℃で更に２時間撹拌して、完結させた。ＨＯＡｃを真空下で除去後に、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ3水溶液を加え、そして該懸濁液をろ過して残留固体を除去した。該ろ液をＮａＨＣＯ3水溶液を用いて２回洗浄し、その後にＭｇＳＯ4を用いて乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（１０〜２５％のＥｔＯＡｃを用いて溶出）により、目的の塩素化アニリン（２９１ｍｇ）を得た。
【０１７５】
１０Ｅ．
【化４５】
2006516620.tif 000047
ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１０：１）（９ｍＬ）中の１０Ｄ部由来のアニリン（２９０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（２００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液に、実施例１のＤ部において製造したシクロブタン−１,１−ジカルボン酸・モノ酸クロリド・モノエチルエステル（１８８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を加えた。３０分間撹拌後に、該反応液を２０℃で２時間撹拌し、その後にＮＨ4Ｃｌ水溶液を用いてクエンチした。ＴＨＦを回転蒸発器を用いて除去し、その後にＥｔＯＡｃを用いて希釈した。該有機相をＮＨ4Ｃｌ水溶液（２回）およびブラインを用いて洗浄し、その後にＭｇＳＯ4を用いて乾燥した。揮発物を真空下で除去後に、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）を行なって、目的の生成物（３４０ｍｇ、７８％収率）を溶出した。
【０１７６】
１０Ｆ．
【化４６】
2006516620.tif 000048
ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（５：１）（６ｍＬ）中の１０Ｅ部由来のエチルエステル（３２５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の２０℃の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１０４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後に、ＴＨＦを回転蒸発器を用いて除去した。該ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌを用いて１に調節し、その後にＥｔＯＡｃ（３×）抽出を行なった。該ＥｔＯＡｃ層を合わせてＮＨ4Ｃｌ水溶液（２×）を用いて洗浄し、そしてＭｇＳＯ4を用いて乾燥後に、濃縮することにより、白色固体の目的の生成物（３０５ｍｇ、１００％）を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-アセトン) δ 8.88 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 6.75 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.61-2.72 (m, 4H), 2.11 (s, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
13C NMR (400 MHz, d6-アセトン) δ 174.36, 169.92, 152.28, 147.75, 145.11, 139.34, 137.02, 132.11, 121.52, 121.08, 112.59, 112.34, 54.91, 28.61, 22.61, 16.54, 16.45。
ＨＰＬＣ：ＬＵＮＡ  ４．６×５０ｍｍ、４．６×５０ｍｍ、０〜１００％のＢを４分間、４ｍＬ／分、ホールド時間が１分間、Ａ＝１０％メタノール／水＋１０ｍｍ  ＮＨ4ＯＡｃ、Ｂ＝９０％メタノール／水＋１０ｍｍ  ＮＨ4ＯＡｃ、保持時間＝３．５１分。
ＬＲＭＳ（実測値）432.37（Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭＳ（実測値）430.1427（Ｃ23Ｈ25ＣｌＮＯ5として計算、（Ｍ−Ｈ)-)。
【０１７７】
本発明は上記の具体的な実施態様の観点で本明細書中に詳述するが、該実施態様は本発明の一般的な原理の例示で提示するものであって、本発明は必ずしもそれらに限定されるものではないと理解されるべきである。いずれの示す物質、操作の工程または化学式における改変および変化は、本発明の真の精神および範囲を逸脱することなく当該分野における当業者にとって容易に明らかであって、そして全ての該改変および変化は特許請求の範囲の範囲内にあると考えるべきである。
【国際調査報告】
2006516620.tif 000054