(57)【要約】本発明は、式Ｉ：2006527768.tif 000023で示される化合物の製造方法を提供し、本方法において、式ＩＩ：2006527768.tif 000024で示される化合物（式中、Ｒは、Ｈであるか、または、ＯＲは、カルボキシルの水酸基のための保護基を示す）と、式ＩＩＩ：2006527768.tif 000025で示される化合物（式中、Ｘは脱離基である）とを、塩基の存在下で、不活性溶媒の存在下で、−２５℃〜１５０℃の範囲の温度で反応させ、場合により、ＯＲが保護基を示す場合、保護基を除去する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006527768.tif 000016
で示される化合物の製造方法であって、式ＩＩ：
【化２】
2006527768.tif 000017
で示される化合物（式中、Ｒは、Ｈであるか、または、ＯＲは、カルボキシルの水酸基のための保護基を示す）と、式ＩＩＩ：
【化３】
2006527768.tif 000018
で示される化合物（式中、Ｘは脱離基である）とを、塩基の存在下で、不活性溶媒の存在下で、−２５℃〜１５０℃の範囲の温度で反応させ、場合により、ＯＲが保護基を示す場合、保護基を除去する、前記方法。
【請求項２】
式Ｉ：
【化４】
2006527768.tif 000019
で示される化合物の製造方法であって、
式ＩＶ：
【化５】
2006527768.tif 000020
で示される化合物と、式ＩＩＩ：
【化６】
2006527768.tif 000021
で示される化合物（式中、Ｘは脱離基である）とを、塩基の存在下で、不活性溶媒の存在下で、−２５℃〜１５０℃の範囲の温度で反応させることを含む、前記方法。
【請求項３】
式ＩＩ：
【化７】
2006527768.tif 000022
で示される化合物（式中、ＯＲは、カルボキシルの水酸基のための保護基を示す）。
【請求項４】
ＯＲは、Ｃ１〜６アルコキシ基を示す、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
２Ｓ鏡像異性体である、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項６】
化合物（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−オキソ−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−プロパン酸。
【請求項７】
式ＩＩで示される化合物の２Ｓ鏡像異性体を用いることによって、式Ｉで示される化合物の（２Ｓ）鏡像異性体を製造する、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の（２Ｓ）−３−（４−｛２−［アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパン酸誘導体を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２型糖尿病などの代謝症候群は、付随的な高インスリン血症を伴うインスリン抵抗性、場合によっては２型糖尿病、  動脈性高血圧、  中心性（内臓）肥満症、異常なリポタンパク質レベルとして観察される異脂肪血症などの兆候群を意味し、一般的には、ＶＬＤＬ（超低密度リポタンパク質）、スモールデンスＬＤＬ粒子の上昇、ならびに、ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）濃度の減少、および、線維素溶解の減少を特徴とする。
【０００３】
近年の疫学的研究によれば、インスリン抵抗性を有する個体は、特に心筋梗塞および卒中を病む心臓血管関連の罹患率および死亡率の大きな危険を示すことが証明されている。２型糖尿病において、アテローム性動脈硬化症に関連する状態が、全ての死因の８０％程度の原因である。
【０００４】
臨床医学において、代謝症候群を有する患者におけるインスリン感受性を増加させ、そのようにして、アテローム性動脈硬化症の進行の促進を引き起こすと考えられている異脂肪血症を治す必要性が認識されている。しかしながら、これは、現在のところ、はっきり定義された薬物治療学的な指標を有する普遍的な容認された診断ではない。
【０００５】
同時係属中のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＧＢ０２／０５７４３では、式Ａ：
【０００６】
【化１】
2006527768.tif 000002
【０００７】
で示される化合物（式中、ｎは１または２である）、ならびに、それらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、結晶性形状およびプロドラッグを開示しており、これらは極めて有力なＰＰＡＲαモジュレーターである。このような化合物の製造方法が説明されており、本方法は、式Ｂ：
【０００８】
【化２】
2006527768.tif 000003
【０００９】
［式中、ｎは上記で定義された通りであり、Ｒは、標準的な教本のＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第三版（１９９９年）で説明されているようなカルボキシルの水酸基のための保護基を示す］で示される化合物のＳ鏡像異性体と、脱保護剤とを反応させることを含む。
【００１０】
式Ｂで示される化合物を、式Ｃ：
【００１１】
【化３】
2006527768.tif 000004
【００１２】
で示される化合物（式中、Ｒは上記で定義された通り）のＳ鏡像異性体と、式Ｄ：
【００１３】
【化４】
2006527768.tif 000005
【００１４】
で示される化合物（式中、ｎは、上記で定義された通り）とを、不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中で、カップリング剤（例えばカルボジイミド、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）の存在下で、場合により、触媒、例えば塩基性触媒（例えば４−ジメチルアミノピリジン）の存在下で、−２５℃〜１５０℃の範囲の温度で、反応させることによって製造してもよい。
【発明の開示】
【００１５】
本願において、式Ａで示される化合物を製造するための改善された方法が見出された。
発明の説明
本発明は、式Ｉ：
【００１６】
【化５】
2006527768.tif 000006
【００１７】
で示される化合物の製造方法を提供し、本方法において、式ＩＩ：
【００１８】
【化６】
2006527768.tif 000007
【００１９】
で示される化合物（式中、Ｒは、Ｈであるか、または、ＯＲは、カルボキシルの水酸基のための保護基を示す）と、式ＩＩＩ：
【００２０】
【化７】
2006527768.tif 000008
【００２１】
で示される化合物（式中、Ｘは脱離基である）とを、塩基の存在下で、不活性溶媒の存在下で、−２５℃〜１５０℃の範囲の温度で反応させ、場合により、ＯＲが保護基を示す場合、保護基を除去する。
【００２２】
本発明の特定の一実施形態は、式Ｉ
【００２３】
【化８】
2006527768.tif 000009
【００２４】
で示される化合物の製造方法を提供し、本方法は、式ＩＶ：
【００２５】
【化９】
2006527768.tif 000010
【００２６】
で示される化合物と、式ＩＩＩ：
【００２７】
【化１０】
2006527768.tif 000011
【００２８】
で示される化合物（式中、Ｘは脱離基である）とを、塩基の存在下で、不活性溶媒の存在下で、−２５℃〜１５０℃の範囲の温度で反応させることを含む。
保護基ＯＲおよび脱保護剤は、標準的な教本のＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第三版（１９９９年）で説明されており、これは、参照により本発明に含まれる。適切な保護基としては、ＯＲが、Ｃ１〜６アルコキシ基、例えばエトキシ基、または、アリールアルコキシ基、例えばベンジルオキシを示す場合が挙げられる。特に、ＯＲが、ＣＯＯＲがエステルを示すように、Ｃ１〜６アルコキシ基、例えばエトキシ基、または、アリールアルコキシ基、例えばベンジルオキシを示す場合、このようなエステルと、脱保護剤、例えば加水分解剤、例えば水酸化リチウムとを、ＴＨＦと水の混合物中で、０〜１００℃の範囲の温度で反応させてもよい。
【００２９】
適切な塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム、または、炭酸ナトリウムが挙げられ、特に水酸化カリウムである。
【００３０】
適切な不活性溶媒としては、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、もしくは、トルエン、または、それらの混合物が挙げられ、特にジメチルスルホキシドである。
【００３１】
適切には、Ｘは、ブロモ、クロロ、ＯＳＯ２ＣＨ３、Ｏトシル、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２またはＯＳＯ２ＯＲを示し、特にＸは、クロロまたはブロモである。
【００３２】
場合により、相間移動触媒を用いてもよく、例えばアルキルアンモニウム塩、例えばハロゲン化テトラアルキルアンモニウム塩、例えば臭化テトラブチルアンモニウムである。
式ＩＩで示される化合物（式中、ＲはＨである）（または化合物ＩＶ）は、式ＩＩ：
【００３３】
【化１１】
2006527768.tif 000012
【００３４】
で示される化合物（式中、ＯＲは、カルボキシルの水酸基のための保護基を示す）と、脱保護剤とを反応させることによって製造してもよい。特に、ＯＲは、ＣＯＯＲがエステルを示すように、Ｃ１〜６アルコキシ基、例えばエトキシ基、または、アリールアルコキシ基、例えばベンジルオキシを示す。このようなエステルは、脱保護剤、例えば加水分解剤（例えば水酸化リチウム）と、ＴＨＦと水の混合物中で、０〜１００℃の範囲の温度で、反応させることができる。
【００３５】
式ＩＩで示される化合物（式中、ＯＲは、カルボキシルの水酸基のための保護基を示す）を、式Ｖ：
【００３６】
【化１２】
2006527768.tif 000013
【００３７】
で示される化合物（式中、ＯＲは上記で定義された通り）と、式ＶI：
【００３８】
【化１３】
2006527768.tif 000014
【００３９】
で示される化合物（式中、Ｙは脱離基、例えばハロ、特にクロロを示す）とを、不活性溶媒（例えばアセトニトリル、アセトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ−メチルピロリドン、トルエン、トルエン／水、エタノール、または、イソプロピルアセテート）中で、塩基（例えば炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたはトリエチルアミン）の存在下で、０℃〜１５０℃の範囲の温度で反応させることによって製造してもよい。場合により、触媒を用いてもよく、例えばヨウ化物、または、４級アンモニウム塩、特にヨウ化ナトリウム、または、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨウ化物、臭化物、酢酸塩または硫酸水素塩である。
【００４０】
式ＩＩで示される化合物（式中、ＲはＨ）、すなわち（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−オキソ−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）プロパン酸（化合物ＩＶ）は新規と考えられ、本願において、本発明の一部として特許請求される。この化合物は、固体であるという利点を有しており、それゆえに、連続的な反応の間に、必要に応じて、精製および単離する機会が得られる。また、本発明において、式ＩＩで示される化合物［式中、ＯＲは、カルボキシルの水酸基のための保護基を示し、特にＯＲは、例えばＣ１〜６アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシまたはプロポキシまたはアリールアルコキシ基を示し、ここで、アリールは、場合によりＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロで置換されたフェニル（例えばベンジルオキシ）である］も特許請求され、例えば化合物ＶＩＩである：
【００４１】
【化１４】
2006527768.tif 000015
【００４２】
その他の観点において、本発明は、式Ｉで示される化合物の製薬上許容できる塩を製造する方法を提供し、本方法は、場合により溶媒の存在下で、本発明の方法のいずれか一つにより得られた酸と塩基とを反応させること、および、塩を分離することを含む。
【００４３】
好ましくは、上記方法によって製造された式Ｉで示される化合物は、（２Ｓ）鏡像異性体である。同様に、好ましい式ＩＩおよびＶＩＩの化合物は、（２Ｓ）鏡像異性体である。
【実施例】
【００４４】
１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲ測定は、バリアン（Ｖａｒｉａｎ）のマーキュリー（Ｍｅｒｃｕｒｙ）３００、または、バリアンのユニティー・プラス（ＵＮＩＴＹ  ｐｌｕｓ）４００、５００または６００スペクトロメーターを、１Ｈ周波数をそれぞれ３００、４００、５００および６００ＭＨｚ、ならびに、１３Ｃ周波数をそれぞれ７５、１００、１２５および１５０ＭＨｚで運転して行われた。測定は、デルタスケール（d）で行われた。
【００４５】
特に指定がない限り、化学シフトは、内部標準としての溶媒を用いたｐｐｍで示す。
略語
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ｔ  三重項
ｓ  一重項
ｄ  二重項
ｑ  四重項
ｍ  多重項
ｂｓ  幅広の一重項
ｄｍ  二重の多重項
ｂｔ  幅広の三重項
ｄｄ  二重の二重項
ｄｑ  二重の四重項。
【００４６】
実施例１：（２Ｓ）-２-エトキシ-３-（４-{２-[ヘキシル（２-フェニルエチル）アミノ]-２-オキソエトキシ}フェニル）プロパン酸
ａ）フェネチルアミン（３０．０ｇ）を、トルエン（１００ｍｌ）中の６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６１．５ｍｌ）で処理した。クロロ塩化アセチル（２８．０ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液を温度制御下で添加した。反応が完了した後に、この反応スラリーを完全な溶液が得られるまで温め、水相を除去した。有機相を塩酸と水で洗浄した。得られたトルエン相を蒸発で減少させ、ジイソプロピルエーテルをトルエン溶液に添加した。この溶液を冷却し、１−クロロ−Ｎ−フェネチルアセトアミド（４２．３ｇ）をろ過によって回収し、洗浄し、乾燥させた。生成物をＬＣ（９９．８領域％）とＮＭＲで解析した。
1H NMR dH(400MHz, CDCl3): 2.88 (t, 2H), 3.60 (dd, 2H), 4.05 (s, 2H), 6.62 (bs, 1H), 7.19-7.58 (m, 5H)。
【００４７】
ｂ）炭酸カリウム（３１．５ｇ）、１−クロロ−Ｎ−フェネチルアセトアミド（１５．０ｇ）、エチル（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノアート（１８．１ｇ）（ＷＯ９９／６２８７１を参照）、および、アセトニトリル（１５０ｍｌ）の混合物を撹拌し、還流下で煮沸した。反応が完了した後に、この混合物を冷却し、無機塩をろ過して除き、アセトニトリルで洗浄した。残存した溶液を蒸溜によって減少させ、生成物を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化した。エチル（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−オキソ−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）プロパノアート（２４．５ｇ）をろ過によって回収し、洗浄し、乾燥させた。生成物をＬＣ（９８．６領域％）とＮＭＲで解析した。
1H NMR dH(400MHz, CDCl3): 1.18 (t, 3H), 1.26 (t, 3H), 2.86 (t, 2H), 2.96-3.01 (m, 2H), 3.37 (dq, 1H), 3.58-3.68 (m, 3H), 4.00 (dd, 1H), 4.20 (q, 2H), 4.47 (s, 2H), 6.65 (bs, 1H), 6.79 (dm, 2H), 7.14-7.36 (m, 7H)。
【００４８】
ｃ）エチル（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−オキソ−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］エトキシ｝−フェニル）プロパノアート（３６．０ｇ）のＴＨＦ（２７０ｍｌ）溶液を、水酸化リチウム（６．５１ｇ）を水（３６０ｍｌ）に溶解させた溶液に添加した。この混合物室温でを撹拌した。反応が完了した後に、この混合物を減圧下で蒸発させ、ＴＨＦを除去した。蒸発させた後に、この反応混合物を室温に冷却し、塩酸で酸性化した。酸性化した生成物を酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液を水で洗浄し、蒸発させ、体積を減少させた。生成物を、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから結晶化した。（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−オキソ−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−プロパン酸（２８．０ｇ）をろ過して除き、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。
1H NMR dH(400MHz, CDCl3): 1.20 (t, 3H), 2.85 (t, 2H), 3.00 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 3.46 (dq, 1H), 3.56-3.71 (m, 3H), 4.07 (dd, 1H), 4.45 (s, 2H), 6.68 (bs, 1H), 6.78 (dm, 2H), 7.10-7.38 (m, 7H)。
【００４９】
ｄ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２７５０ｍＬ）、水酸化カリウム粉末（２４４ｇ）および（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−オキソ−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）プロパン酸（２５０ｇ）を、約１８℃で約２０分間撹拌した。１−ブロモヘキサン（３４４ｇ＝２９２ｍＬ）を２．５時間かけて添加した。この反応混合物を約１０分間撹拌した。ジイソプロピルエーテル（１０００ｍＬ）を添加し、続いてこの混合物をろ過、抽出および分離した。ＤＭＳＯ層をジイソプロピルエーテル（２×１０００ｍＬ）でさらに抽出した。ＤＭＳＯ層を４Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（９５０ｍＬ）で酸性化した。ジイソプロピルエーテル（３０００ｍＬ）、および、水（２５００ｍＬ）を添加し、続いて抽出した。この層を分離し（水層のｐＨ〜２）、ジイソプロピルエーテル層を水（２５００ｍＬ）で洗浄した。ジイソプロピルエーテル層を、真空中で濃縮し、透明な極めて粘性の油を得た。収率は３１７ｇ、分析は８８．１％、補正後の収率は９１．１％、ＬＣ純度は９７．２％、ｅ．ｅ．は９７．８％であった。ＬＣ純度およびキラル（ｋｉｒａｌ）ＬＣは参照サンプルに従った。
1H NMR dH(400MHz, CDCl3): 0.75-0.85 (m, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.14-1.29 (m, 6H), 1.40-1.55 (m, 2H), 2.76-2.93 (m, 3H), 2.97-3.06 (m, 1H), 3.06-3.14および3.28-3.43 (2m, 3H, 回転異性体), 3.45-3.58 (m, 3H), 3.98 (m, 1H), 4.32および4.59 (2s, 2H, 回転異性体), 6.68および6.80 (2dm, 2H, 回転異性体), 7.02-7.31 (m, 8H)。
【国際調査報告】
2006527768.tif 000026
2006527768.tif 000027
2006527768.tif 000028