(57)【要約】ブラジキニン拮抗作用を有するペプチドは、進行がマトリックスメタロプロテナーゼの増大する活性に関連する疾病の予防及び治療に使用する薬剤の製造に適する。これらの疾病には変形性関節疾患、例えば、関節外傷後、又は関節間軟骨若しくは膝蓋骨の傷害又は靭帯断裂の後の比較的長い関節の固定後の、骨関節症、脊椎症又は軟骨粗化が含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
Ａ−Ｂ−Ｘ−Ｅ−Ｆ−Ｋ−（Ｄ）−ＴＩＣ−ＧＭ−Ｍ−Ｆ’−Ｉ    （Ｉ）
｛式中、
Ａは、ａ1）水素原子、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシカルボニル又は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルスルホニルであり、
各基において、１、２又は３個の水素原子は場合によっては、カルボキシル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール及び（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルから成る群から選ばれる１、２又は３個の同じ又は異なる基で置換され、
或いは、各基において、１個の水素原子は場合によっては（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルフィニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルホニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルフィニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ3−Ｃ9）−ヘテロアリール及び（Ｃ3−Ｃ9）−ヘテロアリールオキシから成る群から選ばれる基で置換され、そして１又は２個の水素原子は、カルボキシル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール及び（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルから成る群から選ばれる１又は２個の同じ又は異なる基で置換されている、
ａ2）（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、カルバモイル（これは場合によっては窒素上で（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は（Ｃ6−Ｃ12）−アリールで置換されることができる）、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ6−Ｃ12）−アリーロイル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルホニル、（Ｃ3−Ｃ9）−ヘテロアリール又は（Ｃ3−Ｃ9）−ヘテロアリーロイルであり、
ここで、ａ1）及びａ2）で定義された基で、ヘテロアリール、アリーロイル、アリールスルホニル及びヘテロアリーロイルはそれぞれ場合によってはカルボキシル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニルから成る群から選ばれる１、２、３又は４個の異なる基で置換されている、又は
ａ3）式ＩＩ：
【化１】
2006516980.tif 000006
（式中、
Ｒ（１）はａ1）又はａ2）で定義したＡと同じであり、
Ｒ（２）は水素原子又はメチルであり、
Ｒ（３）は水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここで、アルキルは非置換又はアミノ、置換アミノ、ヒドロキシル、カルバモイル、グアニジノ、置換グアニジノ、ウレイド、メルカプト、メチルメルカプト、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、フタルイミド、４−イミダゾリル、３−インドリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル若しくはシクロヘキシルによってモノ置換され、
ここで置換アミノは基−ＮＨ−Ａ−であり、そして置換グアニジノは基−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ａ−であり、ここでＡはａ1）又はａ2）で定義した通りである）であり；
Ｂは、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、２，４−ジアミノブチロイル又はＬ−ホモアルギニン基であり、
ここで、各基において、側鎖のアミノ又はグアニジノ基はａ1）又はａ2）に記載したＡにより置換されることができ；
Ｘは、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂ：
Ｇ’−Ｇ’−Ｇｌｙ              （ＩＩＩａ）
Ｇ’−ＮＨ−(ＣＨ2)n−ＣＯ      （ＩＩＩｂ）
［式中、Ｇ’は互いに独立して式ＩＶ：
【化２】
2006516980.tif 000007
（式中、Ｒ（４）及びＲ（５）は、これらを有する原子と一緒になって２ないし１５の炭素原子を有する複素環式１−、２−又は３環式環系である）の基であり、そしてｎは２ないし８である］の化合物であり；
Ｅは、フェニルアラニンの基（該基は場合によっては２−、３−又は４−位の環位置がハロゲンによって置換される）、チロシン、Ｏ−メチルチロシン、２−チエニルアラニン、２−ピリジルアラニン又はナフチルアラニンであり；
Ｆは、互いに独立して、側鎖が置換されていることができる中性、酸性若しくは塩基性の脂肪族若しくは芳香族アミノ酸、又は共有結合であり；
（Ｄ）−Ｔｉｃは、式Ｖ：
【化３】
2006516980.tif 000008
の基であり；
Ｇは、Ｇ’又は共有結合であり；
Ｆ’は、Ｌ若しくはＤ型の塩基性アミノ酸Ａｒｇ若しくはＬｙｓの基、共有結合（ここで、側鎖のグアニジノ基又はアミノ基はａ1）又はａ2）で定義したＡにより置換されていることがでる）、基−ＮＨ−（ＣＨ2）n−（ｎは２−８である）、又は共有結合であり；
Ｉは、−ＯＨ、−ＮＨ2、又はＮＨＣ2Ｈ5であり；
Ｋは、基−ＮＨ−（ＣＨ2）x−ＣＯ（ここでｘは１ないし４である）、又は共有結合であり；
Ｍは、Ｆに定義した通りである｝
の化合物及びその生理学的許容塩の、変形性関節疾患治療用薬剤の製造のための使用。
【請求項２】
Ｂは、Ａｒｇ、Ｏｒｎ又はＬｙｓであり、
ここで、側鎖のグアニジノ基又はアミノ基は非置換であるか、又は（Ｃ1−Ｃ8）−アルカノイル、（Ｃ7−Ｃ13）−アリーロイル、（Ｃ3−Ｃ9）−ヘテロアリーロイル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルスルホニル若しくは（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルホニルで置換されることができ、ここで、該アリール、ヘテロアリール、アリーロイル、アリールスルホニル及びヘテロアリーロイル基はａ2）で上述したように場合によっては１、２、３又は４個の同じ又は異なる基により置換されることができ；
Ｅは、フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、２−フルオロフェニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、チロシン、Ｏ−メチルチロシン又はβ−（２−チエニル）アラニンであり；
Ｋは、共有結合であり；そして
Ｍは、共有結合である、
式Ｉの化合物を用いる、請求項１記載の使用。
【請求項３】
Ａは、水素原子、（Ｄ）−若しくは（Ｌ）−Ｈ−Ａｒｇ、（Ｄ）−若しくは（Ｌ）−Ｈ−Ｌｙｓ、又は（Ｄ）−若しくは（Ｌ）−Ｈ−Ｏｒｎであり；
Ｂは、Ａｒｇ、Ｏｒｎ又はＬｙｓであり、
ここで、側鎖のグアニジノ基又はアミノ基は水素原子、（Ｃ1−Ｃ8）−アルカノイル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリーロイル、（Ｃ3−Ｃ9）−ヘテロアリーロイル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルスルホニル又は（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルホニルで置換されることができ、ここで、該アリール、ヘテロアリール、アリーロイル、アリールスルホニル及びヘテロアリーロイル基はメチル、メトキシ及びハロゲンから成る群からの１、２、３又は４個の同じ又は異なる基により場合によっては置換されることができ；
Ｃは、Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ、Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ、又はＰｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙであり；
Ｅは、Ｐｈｅ又はＴｈｉａであり；
Ｆは、Ｓｅｒ、Ｈｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ又はＴｈｒであり；
Ｋは、共有結合であり；
Ｍは、共有結合であり；
Ｇは、複素環ピロリジン（Ａ）、ピペリジン（Ｂ）、テトラヒドロイソキノリン（Ｃ）、シス−若しくはトランス−デカヒドロイソキノリン（Ｄ）、シス−エンド−オクタヒドロインドール（Ｅ）、シス−エクソ−オクタヒドロインドール（Ｅ）、トランス−オクタヒドロインドール（Ｅ）、シス−エンド−、シス−エクソ−、トランス−オクタヒドロシクロペンタノ［ｂ］ピロール（Ｆ）、又はヒドロキシプロリン（Ｖ）の基から選ばれる式ＩＶの複素環式環系の基であり；
Ｆ’は、Ａｒｇであり；
Ｉは、ＯＨである、
式Ｉの化合物を用いる、請求項１又は２記載の使用。
【請求項４】
式Ｉの化合物が下記の群：
Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ、
Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ、
Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ、
Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ、及び
Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ
から選ばれる、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
化合物Ｄ−アルギニル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリルグリシル−３−（２−チエニル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−セリル−（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボニル−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル−Ｌ−アルギニンを用いる、請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
関節外傷後、又は半月板若しくは膝蓋骨の傷害又は靭帯断裂の後の比較的長い関節の固定後の、骨関節症、脊椎症又は軟骨粗化のような変形性関節疾患の予防及び治療用の薬剤の製造のための請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
投与が皮下、関節内、腹膜内若しくは静脈内注入、又は経皮投与により行われる、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブラジキニン−拮抗作用を有するペプチドの、変形性関節疾患治療用薬剤の製造への使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨関節症のような変形性関節疾患においては、ゆっくり進行する関節の破壊が起こり、それは特にコラゲナーゼによるコラーゲンの蛋白質分解により引き起こされる。コラゲナーゼはメタロプロテイナーゼ（ＭＰ）のスーパーファミリー又はマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰｓ）に属する。ＭＭＰｓは原線維及び非原線維コラーゲン及びプロテオグリカンを分解することができ、それらは全て軟骨質マトリックスの重要な構成成分である。ＭＭＰ３は細胞外マトリックスの生物学的分解に関係し、骨関節症の患者に高いレベルで見られ、これが骨関節症における関節マトリックスの分解において特別の重要性がＭＭＰ３によるとされる理由である（非特許文献１）。
【０００３】
ブラジキニンは炎症及び痛みを導くいくらかの薬理学的作用を有する天然のノナペプチドである。ブラジキニン拮抗作用を有するペプチドは既に特許文献１に記載されている。ブラジキニン拮抗作用を有するペプチドは骨関節症又は慢性関節リウマチの治療に使用できることが更に知られている（特許文献２）。骨関節症及び慢性関節リウマチは病気の過程で激しい炎症相を有する関節疾患である。非特許文献２は、慢性関節リウマチとの関係において、ブラジキニンは実際に骨の吸収を向上させ得るが、軟骨質マトリックス自体の分解を刺激しないことを報告する。
【特許文献１】欧州特許ＥＰ０３７０４５３Ｂ１
【特許文献２】ＡＵ  ６３８３５０
【非特許文献１】Ｍａｎｉｃｏｕｒｔ外、（１９９４年）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ３７：１７７４−８３
【非特許文献２】Ｌｅｒｎｅｒ外、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９８７年），３０，５３０−５４０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
変形性関節疾患の治療用の活性化合物を見いだす試みの中で、本発明に従って使用されるペプチドはＭＭＰ−３（及びＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１３）のようなＭＭＰｓの放出を阻害することがここで見いだされた。その結果、マトリックス分解は、組織内で既に放出された又は形成されたＭＭＰｓ自体の阻害のみによるよりも著しく効果的に阻害されることができる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
従って、本発明は、式Ｉ：
Ａ−Ｂ−Ｘ−Ｅ−Ｆ−Ｋ−（Ｄ）−ＴＩＣ−ＧＭ−Ｍ−Ｆ’−Ｉ    （Ｉ）
の化合物及び生理学的許容塩の、変形性関節疾患の治療用の薬剤の製造への使用に関し、
式中、
Ａは、ａ1）水素原子、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシカルボニル又は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルスルホニルであり、
各基において、１、２又は３個の水素原子は場合によっては、カルボキシル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール及び（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルから成る群から選ばれる１、２又は３個の同じ又は異なる基で置換されていてもよく、
【０００６】
或いは、各基において、１個の水素原子は場合によっては（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルフィニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルホニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルフィニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ3−Ｃ9）−ヘテロアリール及び（Ｃ3−Ｃ9）−ヘテロアリールオキシから成る群から選ばれる基で置換されていてもよく、そして１又は２個の水素原子は、カルボキシル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール及び（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルから成る群から選ばれる１又は２個の同じ又は異なる基で置換されていてもよく、
【０００７】
ａ2）（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、カルバモイル（それは場合によっては窒素上で（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は（Ｃ6−Ｃ12）−アリールで置換されていてもよい）、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ6−Ｃ12）−アリーロイル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルホニル、（Ｃ3−Ｃ9）−ヘテロアリール又は（Ｃ3−Ｃ9）−ヘテロアリーロイルであり、
ここで、ａ1）及びａ2）で定義された基でヘテロアリール、アリーロイル、アリールスルホニル及びヘテロアリーロイルはそれぞれ場合によってはカルボキシル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニルから成る群から選ばれる１、２、３又は４個の同じ又は異なる基で置換されていてもよく、又は
【０００８】
ａ3）式ＩＩ：
【化１】
2006516980.tif 000002
（式中、
Ｒ（１）はａ1）又はａ2）で定義したＡと同じであり、
Ｒ（２）は水素原子又はメチルであり、
Ｒ（３）は水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここで、アルキルは非置換又はアミノ、置換アミノ、ヒドロキシル、カルバモイル、グアニジノ、置換グアニジノ、ウレイド、メルカプト、メチルメルカプト、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、フタルイミド、４−イミダゾリル、３−インドリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル若しくはシクロヘキシルによってモノ置換されており、
ここで置換アミノは基−ＮＨ−Ａ−、そして置換グアニジノは基−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ａ−であり、ここでＡはａ1）又はａ2）で定義した通りであり；
Ｂは、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、２，４−ジアミノブチロイル又はＬ−ホモアルギニン基であり、
ここで、各基において、側鎖のアミノ又はグアニジノ基はａ1）又はａ2）に記載したＡにより置換されていることができ；
【０００９】
Ｘは、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂ：
Ｇ’−Ｇ’−Ｇｌｙ              （ＩＩＩａ）
Ｇ’−ＮＨ−(ＣＨ2)n−ＣＯ      （ＩＩＩｂ）
［式中、Ｇ’は互いに独立して式ＩＶ：
【化２】
2006516980.tif 000003
（式中、Ｒ（４）及びＲ（５）は、これらを有する原子と一緒になって２ないし１５の炭素原子を有する複素環式１−、２−又は３環式環系である）の基であり、そしてｎは２ないし８である］の化合物であり；
【００１０】
Ｅは、フェニルアラニンの基（該基は場合によっては２−、３−又は４−位の環位置がハロゲンによって置換されていてもよい）、チロシン、Ｏ−メチルチロシン、２−チエニルアラニン、２−ピリジルアラニン又はナフチルアラニンであり；
Ｆは互いに独立して、側鎖が置換されていることができる中性、酸性若しくは塩基性の脂肪族若しくは芳香族アミノ酸、又は共有結合であり；
【００１１】
（Ｄ）−Ｔｉｃは、式Ｖ：
【化３】
2006516980.tif 000004
の基であり；
Ｇは、Ｇ’又は共有結合であり；
Ｆ’は、Ｌ若しくはＤ型の塩基性アミノ酸Ａｒｇ若しくはＬｙｓの基、又は共有結合（ここで、側鎖のグアニジノ基又はアミノ基はａ1）又はａ2）で定義したＡにより置換されていることができる）、基−ＮＨ−（ＣＨ2）n−（ｎは２−８である）、又は共有結合であり；
Ｉは、−ＯＨ、−ＮＨ2、又はＮＨＣ2Ｈ5であり；
Ｋは、基−ＮＨ−（ＣＨ2）x−ＣＯ（ここでｘは１ないし４である）、又は共有結合であり；
Ｍは、Ｆに定義した通りである。
【００１２】
本発明の別の主題もまた、式Ｉの化合物の本発明に従う使用に関するものであって、式Ｉ中、
Ｂは、Ａｒｇ、Ｏｒｎ又はＬｙｓであり、
ここで、側鎖のグアニジノ基又はアミノ基は非置換であるか、又は（Ｃ1−Ｃ8）−アルカノイル、（Ｃ7−Ｃ13）−アリーロイル、（Ｃ3−Ｃ9）−ヘテロアリーロイル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルスルホニル若しくは（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルホニルで置換されていることができ、ここで、該アリール、ヘテロアリール、アリーロイル、アリールスルホニル及びヘテロアリーロイル基はａ2）で上述したように場合によっては１、２、３又は４個の同じ又は異なる基により置換されていることができ；
Ｅは、フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、２−フルオロフェニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、チロシン、Ｏ−メチルチロシン又はβ−（２−チエニル）アラニンであり；
Ｋは、共有結合であり；そして
Ｍは、共有結合である。
【００１３】
本発明は更に、式Ｉの化合物の本発明に従う使用に関し、式Ｉ中、
Ａは水素原子、（Ｄ）−若しくは（Ｌ）−Ｈ−Ａｒｇ、（Ｄ）−若しくは（Ｌ）−Ｈ−Ｌｙｓ、又は（Ｄ）−若しくは（Ｌ）−Ｈ−Ｏｒｎであり；
Ｂは、Ａｒｇ、Ｏｒｎ又はＬｙｓであり、
ここで、側鎖のグアニジノ基又はアミノ基は水素原子、（Ｃ1−Ｃ8）−アルカノイル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリーロイル、（Ｃ3−Ｃ9）−ヘテロアリーロイル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルスルホニル又は（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルホニルで置換されていることができ、ここで、該アリール、ヘテロアリール、アリーロイル、アリールスルホニル及びヘテロアリーロイル基はメチル、メトキシ及びハロゲンから成る群からの１、２、３又は４個の同じ又は異なる基により場合によっては置換されていることができ；
ＣはＰｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ、Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ、又はＰｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙであり；
Ｅは、Ｐｈｅ又はＴｈｉａであり；
Ｆは、Ｓｅｒ、Ｈｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ又はＴｈｒであり；
Ｋは、共有結合であり；
Ｍは、共有結合であり；
Ｇは、複素環ピロリジン（Ａ）、ピペリジン（Ｂ）、テトラヒドロイソキノリン（Ｃ）、シス−若しくはトランス−デカヒドロイソキノリン（Ｄ）、シス−エンド−オクタヒドロインドール（Ｅ）、シス−エクソ−オクタヒドロインドール（Ｅ）、トランス−オクタヒドロインドール（Ｅ）、シス−エンド−、シス−エクソ−、トランス−オクタヒドロシクロペンタノ［ｂ］ピロール（Ｆ）、又はヒドロキシプロリン（Ｖ）の基から選ばれる式ＩＶの複素環式環系の基であり；
Ｆ’は、Ａｒｇであり；
Ｉは、ＯＨである。
【００１４】
本発明はまた、下記の群から選ばれる式Ｉの化合物の本発明に従う使用に関する：
Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ、
Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ、
Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ、
Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ、及び
Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ。
【００１５】
本発明はまた、ＨＯＥ１４０の名前でも知られるＤ−アルギニル−Ｌ-アルギニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリルグリシル−３−（２−チエニル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−セリル−（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボニル−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル−Ｌ−アルギニンの本発明に従う使用に関する。
【００１６】
用語“（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル”は炭化水素基であって、その炭素鎖が直鎖又は分岐鎖でありそして１−８個の炭素原子を含む基を意味すると理解され、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２，３−ジメチルブチル、ヘプチル、ネオヘキシル又はオクチルである。
【００１７】
用語“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味すると理解される。
【００１８】
用語“（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルのような３−ないし８−員単環から誘導される基を意味すると理解される。
【００１９】
用語“−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール”は、環中に６ないし１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を意味すると理解される。−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール基は例えばフェニル、ナフチル（例えば１−ナフチル、２−ナフチル）、ビフェニル（例えば２−ビフェニル、３−ビフェニル及び４−ビフェニル）、アントリル、又はフルオレニルである。ビフェニル基、ナフチル基及び特にフェニル基が好ましいアリール基である。
【００２０】
用語“（Ｃ3−Ｃ9）−ヘテロアリール”は、アクリジニル、アゼチジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフラン［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラ−ヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チア−ジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チア−ジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１、２、３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルのような基を意味すると理解される。
【００２１】
ピリジル；例えば２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジル；ピロリル；例えば２−ピロリル及び３−ピロリル；フリル；例えば２−フリル及び３−フリル；チオフェニル、チエニル；例えば２−チエニル及び３−チエニル；イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、イソクロマニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、プリニル及びプテリジニルが好ましい。
【００２２】
本発明に従って使用されるペプチドはＥＰ０３７０４５３Ｂ１に記載されたようにして製造される。
【００２３】
薬理学的性質のため、本発明の化合物は、関節外傷後、又は関節間軟骨若しくは膝蓋骨の傷害又は靭帯断裂の後の比較的長い関節の固定後の、骨関節症、脊椎症又は軟骨粗化（ｃｈｏｎｄｒｏｐｏｒｏｓｉｓ）のような変形性関節疾患の選択的予防及び治療に適する。用語“骨関節症”は、個々の関節成分及び関節組織の負担と負荷能力との間の不一致に主として関連して生じる疾患であり、軟骨の増大する破壊に関連し、そして主として炎症性でない疾患を意味すると理解される。擦り切れ、脱髄形成（ｄｅｍｅｄｕｌｌａｔｉｏｎ）及び硝子質化のような関節軟骨への損傷、次いで絨毛膜下の骨の 反応性変化、そしてまたカプセル変化が病状において目立つ。用語“脊椎症”は椎体の関節症を意味すると理解され、この関節症は椎体及び椎間板からの軟骨の非炎症性損失により特徴付けられる。
【００２４】
本発明の薬剤は吸入若しくは経皮投与により、又は皮下、関節内、腹膜内若しくは静脈内注入により投与することができる。関節内投与又は局部塗布が好ましい。
【００２５】
適した固体又は製剤形態は、例えば懸濁液、乳濁液、又は注入可能な溶液、及び活性化合物を長引いて放出する製剤であり、その製剤においては慣用の賦形剤が使用される。
【００２６】
好ましくは製剤は、各単位が活性成分として本発明の式Ｉの化合物をある用量で含有する投与量単位で製造されそして投与される。アンプル形の注射溶液の場合、この投与量は約３００ｍｇまでであることができるが、好ましくは約１０〜１００ｍｇであり、関節内治療用の注射溶液の場合は、約３００ｍｇまで、好ましくは１００ｍｇである。
【００２７】
成人の治療用には、式Ｉの化合物の活性に依存して、全身投与の場合は活性化合物約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの１日投与量が指示され、注射溶液の投与の場合は、活性化合物約０.００１ｍｇ／ｋｇ〜０.００５ｍｇ／ｋｇの１日投与量が指示され、そして局部又は吸入投与の場合は、活性化合物約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの１日投与量が指示される。しかしながらある状況下では、それよりも多い又は少ない１日投与量もまた適当であり得る。１日投与量は、１個の投与量単位若しくは多くの少量の投与量単位の形態での１回投与するか、又は分割した投与量を特定の間隔で複数回投与することにより投与することができる。
【実施例】
【００２８】
本発明を実施例により以下に例示する。
アミノ酸に使用される略語は、Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３８，９（１９８４）に記載されたように、ペプチド化学で慣用の３文字コードに相当する。使用される別の略語を以下に掲げる。
Ｏｉｃ    オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル
Ｔｈｉａ  ２−チエニルアラニル
Ｔｉｃ    １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルカルボニル
ＨＯＥ１４０はＥＰ０３７０４５３Ｂ１に記載されたようにして製造した。
【００２９】
薬理学的実施例
軟骨に関連する細胞培養モデルにおけるＨＯＥ１４０の疾病変性作用を分析するために、ＭＭＰ３発現を軟骨肉腫細胞株ＳＷ１３５３（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ９４）について分析した。実験のために、ＳＷ１３５３細胞を標準的条件（３７℃、５％ＣＯ2）下でプラスチック培養瓶中の１０％の牛胎児血清（ＦＣＳ）を有するＤＭＥＭ−Ｇｌｕｔａｍａｘ中で培養した。細胞を脱トリプシンした後、ＦＣＳを含まない培地中の９６穴平底プレートの１穴当たり５０,０００個の細胞を接種し、インキュベーター中で化合物ＨＯＥ１４０を用いて予備インキュベートした。１時間後、ヒト１Ｌ−β（０.１ｎｇ／ｍｌ，ロッシェ）を合計３００μｌ添加することにより細胞を刺激した。標準的条件下で２４時間インキュベートした後、細胞培養上清を取り出し、５分間遠心分離し、次の分析まで−２０℃で冷凍した。次ぎに細胞培養上清中のＭＭＰ３発現を、市販のＭＭＰ３ＥＬＩＳＡテストシステム（アマーシャム）により製造者の指示に従って分析した。これと平行して、ＷＳＴ細胞毒性テストを残りの細胞を用いて実施した。このために、ロッシェの市販のテストシステムを使用し、そして測定を製造者のプロトコルの指示に従って実施した。
以下の表１は結果を示す。
ブラジキニンはＭＭＰ３の放出を３０％より多く増加させる。ＭＭＰ３のこの増加した放出はＨＯＥ１４０により投与量に依存して阻害された。
【００３０】
【表１】
2006516980.tif 000005
【配列表】
2006516980000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成16年9月28日(2004.9.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の群：
Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ、
Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉａ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ、
Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ、
Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ、及び
Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ
から選ばれる、式Ｉ：
Ａ−Ｂ−Ｘ−Ｅ−Ｆ−Ｋ−（Ｄ）−ＴＩＣ−ＧＭ−Ｍ−Ｆ’−Ｉ    （Ｉ）
の化合物の、関節外傷後、又は半月板若しくは膝蓋骨の傷害又は靭帯断裂の後の比較的長い関節の固定後の、骨関節症、脊椎症又は軟骨粗化の予防及び治療用の薬剤の製造のための使用。
【請求項２】
化合物Ｄ−アルギニル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリルグリシル−３−（２−チエニル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−セリル−（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボニル−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル−Ｌ−アルギニンを用いる、請求項１記載の使用。
【請求項３】
投与が皮下、関節内、腹膜内若しくは静脈内注入、又は経皮投与により行われる、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物の使用。
【国際調査報告】
2006516980.tif 000009
2006516980.tif 000010
2006516980.tif 000011
2006516980.tif 000012