(57)【要約】本発明は、以下の成分を含むフィルムコート錠に関する:(a) 少なくとも50重量％の乾燥させた赤ブドウ葉の抽出物、ここで、該抽出物は赤ブドウ葉を水で抽出し、そして乾燥させることにより得ることができる;(b) 50重量％までの賦形剤、ここで該賦形剤は、実質的に以下からなる:少なくとも1つの結合剤、少なくとも1つの崩壊剤、少なくとも1つの充填剤、および、滑沢剤; 並びに、(c) フィルム形成剤、可塑剤、コーティング剤、および着色剤から実質的になる錠剤用フィルム、ここで、着色剤は含んでいなくてもよい。  さらには、本発明は赤ブドウ葉の水抽出物に関し、ここで、該抽出物は以下の工程を含む方法によって得ることができる:(a) フラボノイドの含有量が最高条件に達した時点で赤ブドウ葉を収集する工程;(b) 葉を乾燥し、そして押しつぶす工程;(c) 葉を破片に切断する工程;(d) 葉を高温の水で6時間から10時間抽出する工程;(e) 得られた抽出物を濃縮し、そして乾燥させる工程、および、乾燥の工程(e)の際に、得られた抽出物の最終合計量に対して10重量％までの流動調整剤を添加する工程。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の成分を含むフィルムコート錠:
(a) 少なくとも50重量％の乾燥させた赤ブドウ葉の抽出物、ここで、該抽出物は赤ブドウ葉を水で抽出し、乾燥させることにより得ることができ、そして必要により構成成分(a)の合計量に対して10重量％までのシリカを加えてもよい;
(b) 50重量％までの賦形剤、ここで、該賦形剤は実質的に以下からなる:
少なくとも1つの結合剤、
少なくとも1つの崩壊剤、
少なくとも1つの充填剤、および、
滑沢剤; 並びに、
(c) フィルム形成剤、可塑剤、コーティング剤、および着色剤から実質的になる錠剤用フィルム、ここで、着色剤は含んでいなくてもよい。
【請求項２】
フィルムコート錠の総量を基準として以下を含む、請求項１に記載のフィルムコート錠:
(a) 50から70重量％の前記乾燥させた赤ブドウ葉抽出物;
(b) 25から49重量％の前記賦形剤、および
(c) 1から5重量％の前記錠剤用フィルム。
【請求項３】
フィルムコート錠の総量を基準として以下を含む、請求項１または２に記載のフィルムコート錠:
(a) 51から59重量％の前記乾燥させた赤ブドウ葉抽出物;
(b) 38から48重量％の前記賦形剤、および
(c) 1から3重量％の前記錠剤用フィルム。
【請求項４】
前記赤ブドウ葉の水抽出物が以下の工程を含む方法によって得ることができる、請求項１から３のいずれか１項に記載のフィルムコート錠:
(a) フラボノイドの含有量が最高条件に達した時点で赤ブドウ葉を収集する工程;
(b) 葉を乾燥し、そして押しつぶす工程;
(c) 葉を破片に切断する工程;
(d) 葉を高温の水で6時間から10時間抽出する工程;
(e) 得られた抽出物を濃縮し、そして乾燥させる工程、および
(f) 必要により乾燥の工程(e)の際に行われる、得られた抽出物の最終合計量に対して10重量％までの流動調整剤を添加する工程。
【請求項５】
工程(iv)の葉が、60℃から80℃の温度の水で抽出される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
賦形剤(b)が、賦形剤(b)の総量を基準として、
70から85重量％の少なくとも1つの結合剤、
0.5から12.5重量％の少なくとも1つの崩壊剤、
5から15重量％の少なくとも1つの充填剤、および
1から5重量％の少なくとも1つの滑沢剤、
から実質的になる、請求項１から５のいずれか１項に記載のフィルムコート錠。
【請求項７】
結合剤が、粉末セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと他のビニル誘導体とのコポリマー、セルロール誘導体、およびこれらの化合物の混合物から選択される、請求項１から６のいずれか１項に記載のフィルムコート錠。
【請求項８】
崩壊剤が、コロイダルシリカ、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン(クロスポビドン)、クロスカルメロースナトリウム塩(セルロースのカルボキシメチルエーテルのナトリウム塩(架橋性))、カルボキシメチルセルロースナトリウム、乾燥トウモロコシデンプン、およびこれらの混合物から選択される、請求項１から７のいずれか１項に記載のフィルムコート錠。
【請求項９】
充填剤が無機ホスファートまたは水素ホスファートである、請求項１から８のいずれか１項に記載のフィルムコート錠。
【請求項１０】
充填剤が、二酸化シリコン、タルク、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびトリベヘン酸グリセロールから選択される、請求項１から９のいずれか１項に記載のフィルムコート錠。
【請求項１１】
錠剤用フィルム(c)が、錠剤用フィルム(c)の総量を基準として、
50から85重量％の少なくとも1つのフィルム形成剤、
5から10重量％の少なくとも1つの可塑剤、
10から20重量％の少なくとも1つのコーティング剤、および
0から15重量％の少なくとも1つの着色剤、
から実質的になる、請求項１から１０のいずれか１項に記載のフィルムコート錠。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか１項に記載のフィルムコート錠を調製するための方法であって、以下の工程を含む上記方法:
(A) 乾燥させた赤ブドウ葉の水抽出物(a)と賦形剤(b)を混合する工程、ここで、該混合物には必要により揮発性の希釈剤が存在してもよい;
(B) 必要により行われる、得られた混合物を篩過する工程; 
(C) 該混合物を適切な打錠機で圧縮する工程; および
(D) 得られた錠剤を錠剤用フィルム(c)でコーティングする工程。
【請求項１３】
慢性血液量過多および静脈高血圧症に関連する不快感、疾患、および/または病気を治療または予防するための医薬組成物または食用組成物を調製するための、請求項１から１１のいずれか１項に記載のフィルムコート錠の使用。
【請求項１４】
以下の工程を含む方法によって得ることができる赤ブドウ葉の水抽出物:
(a) フラボノイドの含有量が最高条件に達した時点で赤ブドウ葉を収集する工程;
(b) 葉を乾燥し、そして押しつぶす工程;
(c) 葉を破片に切断する工程;
(d) 葉を高温の水で6時間から10時間抽出する工程;
(e) 得られた抽出物を濃縮し、そして乾燥させる工程、および
(f) 乾燥の工程(e)の際に、得られた抽出物の最終合計量に対して10重量％までの流動調整剤を添加する工程。
【請求項１５】
2.5から7.5重量％の無水コロイダルシリカを含む、請求項１４に記載の水抽出物。
【請求項１６】
約4重量％の無水コロイダルシリカを含む、請求項１５に記載の水抽出物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
1. 技術分野
本発明は、乾燥赤ブドウ葉抽出物、賦形剤、および錠剤用フィルムを含むフィルムコート錠、並びに、下肢の血液循環および/または酸素供給の増進のための該フィルムコート錠使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
2. 背景情報
慢性静脈不全(CVI)は進行性の疾患であり、特に治療を受けない場合、多くの患者において、浮腫、冠状静脈拡張(coronal phlebectasia)(ウィドマー ステージ I)、色素沈着過渡、硬結、脂肪皮膚硬化症(lipodermatosclerosis)、白色萎縮症(white atrophy)(ウィドマー ステージ II)、または足の静脈瘤潰瘍(varicose leg ulcers)(ウィドマー ステージ III)へと進行する。通常、静脈のセグメントの詰まりまたは弁閉塞不全症に起因する深部静脈または表在静脈の慢性的血行動態障害は、下肢の足首の内側の領域における皮膚疾患へと進行する。皮膚の微小循環における血行動態障害は、慢性血液量過多および静脈高血圧症に関連する皮膚変化の主要な貢献因子であると考えられている(例えば、Fagrell B Vital microscopy and the pathophysiology of deep venous insufficiency. Int Angiol 1995;14:18-22.; Junger M, Klyscz T, Hahn M, Rassner G. Disturbed blood flow regulation in venous leg ulcers. Int J Microcirc 1996;16:259-265)。
容易に理解されるように、微小浮腫(micro-oedema)に囲まれた拡張・蛇行毛細血管などの臨床的意義を有する皮膚微小血管障害は、下肢における皮膚変化に関与し、そしてCVIの過程を決定する(Fagrell B, loc. cit. and Junger M et al., loc. cit.)。
【０００３】
静脈疾患におけるレーザードップラー法の応用は詳しく説明されている(例えば、Tulevski II, Ubbink DT, Jacobs MJHM. Red and green laser Doppler compared with capillary microscopy to assess skin microcirculation in the feet of healthy subjects. Microvasc Res 1999;58(2):83-88 and Bollinger A, Jager K, Junger M, Seifert H. The vascular laboratory: advances in non-invasive techniques. World J Surg 1988;12:724-731)。
機能的に異なる皮膚の層: より深部にある、主に体温調節層(thermoregulatory layer)および表面側にある栄養層(nutritive layer)の双方における微小循環を調べるために様々な手法が開発された。表在栄養層における微小循環障害は、栄養層(trophical)皮膚変化に最大限に関与する(Junger M et al., loc. cit. and Gschwandtner ME, Ambrozy E, Fasching S, Willfort A, Schneider B, Bohler K, et al. Microcirculation in venous ulcers and surrounding skin: findings with capillary microscopy and laser Doppler imager. Eur J Clin Invest 1999;29:708-716)。
【０００４】
英国特許GB 934,554は、ブドウ葉のアルコール抽出物を腹腔内投与することによってビタミン欠乏モルモットの血管抵抗を増進し得ることを開示する。
国際出願WO 01/28363は、赤ブドウ葉の水抽出物を用いて下肢の軽中度慢性静脈不全に関連する不快感を予防または緩和するための方法を開示する。加えて、80から1000mgを1から3個のカプセル剤に分割して毎日服用する計画が推奨されている。
【０００５】
この発明に内在する問題は、そのような多量の赤ブドウ葉水抽出物を、推奨される計画に従って投与することを可能にする製剤を提供することであった。患者コンプライアンスの観点から、飲み込み易くするために、そのような製剤は大きすぎない方がよいという要求が存在する。その一方で、長い保管期間を確保するために製剤は高い安定性を有していなくてはならない。さらには、そのような製剤の治療的および/または予防的な成功のためには、高い生物学的利用能を有することは前提条件であるに過ぎない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要約
驚いたことに、
(a) 少なくとも50重量％の乾燥させた赤ブドウ葉の抽出物、ここで、該抽出物は赤ブドウ葉を水で抽出し、そして乾燥させることによって得ることができる;
(b) 50重量％までの賦形剤、ここで、該賦形剤は実質的に以下からなる:
少なくとも1つの結合剤、
少なくとも1つの崩壊剤、
少なくとも1つの充填剤、および、
滑沢剤; 並びに、
(c) フィルム形成剤、可塑剤、コーティング剤、および着色剤から実質的になる錠剤用フィルム(tablet film)、ここで、着色剤は含んでいなくてもよい;
を含むフィルムコート錠がこれらの要求を満たし、そしてCVI患者の顕著に冒された足の内果周辺部における微小循環および酸素供給を著しく改善させることに使用し得ることが発見された。
【０００７】
従って、本発明は、以下の成分を含むフィルムコート錠に関する:
(a) 少なくとも50重量％の乾燥させた赤ブドウ葉の抽出物、ここで、該抽出物は赤ブドウ葉を水で抽出し、そして乾燥させることにより得ることができる;
(b) 50重量％までの賦形剤、ここで、該賦形剤は実質的に以下からなる:
少なくとも1つの結合剤、
少なくとも1つの崩壊剤、
少なくとも1つの充填剤、および、
滑沢剤; 並びに、
(c) フィルム形成剤、可塑剤、コーティング剤、および着色剤から実質的になる錠剤用フィルム、ここで、着色剤は含んでいなくてもよい。
【０００８】
本発明の別の態様は、そのようなフィルムコート錠を調製するための方法であり、ここで、該方法は以下の工程を含む:
(A) 乾燥させた赤ブドウ葉の水抽出物(a)と賦形剤(b)を混合する工程、ここで該混合物には必要により揮発性の希釈剤が存在してもよい;
(B) 必要により行われる、得られた混合物を篩過する工程; 
(C) 該混合物を適切な打錠機で圧縮する工程; および
(D) 得られた錠剤を錠剤用フィルム(c)でコーティングする工程。
【０００９】
さらには、本発明は、慢性血液量過多および静脈高血圧症に関連する不快感、疾患、および/または病気を治療または予防するための医薬組成物または食用組成物を調製するための、そのようなフィルムコート錠の使用に関する。
【００１０】
さらには、本発明は赤ブドウ葉の水抽出物に関し、ここで、該抽出物は以下の工程を含む方法によって得ることができる:
(a) フラボノイドの含有量が最高条件に達した時点で赤ブドウ葉を収集する工程;
(b) 葉を乾燥し、そして押しつぶす工程;
(c) 葉を破片に切断する工程;
(d) 葉を高温の水で6時間から10時間抽出する工程;
(e) 得られた抽出物を濃縮し、そして乾燥させる工程、および
(f) 得られた抽出物の最終合計量に対して10重量％までのシリカを添加する工程。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明のフィルムコート錠は、赤ブドウ葉(folia vitis viniferae; Extractum Vitis viniferae e folium spissum et siccum)からの水抽出物を乾燥させることにより誘導されたハーブ成分(a)、賦形剤(b)、および錠剤用フィルム(c)からなる。この抽出物は、フラボノ(ール)-グリコシド、-グルクロニド、およびフラボノイドを含み、ここでその主たる活性成分は、ケルセチン-3-O-β-D-グルクロニドおよびイソケルセチン(ケルセチン-3-O-β-グルコシド)である。それらの薬理作用の範囲はまだ完全には解明されていないが、インビトロ実験は、それらが抗酸化特性および抗炎症特性を有し、かつ、おそらくは毛細血管透過性を減らすことによってそれらが血小板凝集およびヒアルロニダーゼを阻害し、そして浮腫を軽減することを示す。臨床前のインビボ実験は抗炎症作用および毛細血管壁肥厚作用を明らかにした。
【００１２】
本発明のフィルムコート錠は、50から70％の乾燥させた赤ブドウ葉の水抽出物と2-15％の高含有量のフラボノイドを含む。
通常、錠剤の中心(core)を生産するのに使用される乾燥抽出物と賦形剤の重量比率は1:1〜2:1、好ましくは1.1:1〜1.8:1、特に1.25:1〜1.75:1である。
【００１３】
フィルムコート錠の総量を基準として以下を含むフィルムコート錠が好ましい:
(a) 50から70重量％の前記乾燥させた赤ブドウ葉抽出物;
(b) 25から49重量％の前記賦形剤、および
(c) 1から5重量％の前記錠剤用フィルム。
【００１４】
フィルムコート錠の総量を基準として以下を含むフィルムコート錠がより好ましい:
(a) 51から59重量％、特に約55重量％の前記乾燥させた赤ブドウ葉抽出物;
(b) 38から48重量％、特に約43重量％の前記賦形剤、および
(c) 1から3重量％、特に約2.7重量％の前記錠剤用フィルム。
【００１５】
別の好ましい実施態様は、賦形剤(b)が、組み合わせた賦形剤の総量を基準として、
70から85重量％の少なくとも1つの結合剤、
0.5から12.5重量％の少なくとも1つの崩壊剤、
5から15重量％の少なくとも1つの充填剤、および
1から5重量％の少なくとも1つの滑沢剤、
から実質的になるフィルムコート錠である。
【００１６】
本明細書のこの前後に使用される“結合剤” という用語は、他の成分を互いに結合させるのに適した賦形剤を意味する。本発明において好ましい結合剤は、以下より選択される:
粉末セルロース、微結晶性セルロース、ソルビトール、デンプン、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、ビニルピロリドンと他のビニル誘導体とのコポリマー(コポビドン)、セルロール誘導体、特にメチルヒドロキシプロピルセルロース、例えばメトセル(Methocel)A15LV、およびこれらの化合物の混合物。好ましい結合剤は、粉末セルロース、特に微結晶性セルロースおよび/またはコポビドンである。上記の結合剤を使用した場合、本発明の錠剤の総量を基準とした結合剤の重量は、好ましくは15-45重量％の範囲内、より好ましくは25-40重量％の範囲内にあり、最も好ましくは約33重量％である。特に好ましい結合剤である微結晶性セルロースのおかげで、高い安定性、および赤ブドウ葉水抽出物を投与しなければならない患者への良好なコンプライアンスを有する錠剤が得られる。
【００１７】
本発明の錠剤は、上述の成分に加えてさらに崩壊剤を含む。本発明の範囲内において、これらの崩壊剤(disintegrants)は、場合によっては崩壊剤(breakdown agents)の名前でも知られる。本発明において、これらは好ましくは以下より選択される: グリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン(クロスポビドン)、クロスカルメロースナトリウム塩(セルロースのカルボキシメチルエーテルのナトリウム塩(架橋性))、カルボキシメチルセルロースナトリウム、乾燥トウモロコシデンプン、無水コロイダルシリカ、およびこれらの混合物。本発明の範囲内において、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスポビドン、好ましくはクロスポビドンまたはクロスカルメロースのナトリウム塩、および無水コロイダルシリカを使用することが特に好ましい。最も好ましいのはクロスカルメロースナトリウムと無水コロイダルシリカの混合物であり、必要によりさらにクロスポビドンを含んでもよい。上記の崩壊剤を使用した場合、本発明の錠剤の総量を基準とした結合剤の重量は、好ましくは約0.5-10重量％の範囲内、より好ましくは約1.5-7.5重量％の範囲内である。特に好ましい崩壊剤の組み合わせのおかげで、高い安定性を有する錠剤が得られ、かつ、赤ブドウ葉の水抽出物に高い生物学的利用能をもたらす。
【００１８】
本発明の錠剤はさらに充填剤を含む。通常、充填剤は、無機金属酸化物または無機ホスファートもしくは水素ホスファート(hydrogen phosphate)などの不活性化合物である。充填剤は好ましくは無水リン酸水素カルシウムである。上記の充填剤を使用した場合、本発明の錠剤の総量を基準とした充填剤の重量は、好ましくは約1-10重量％の範囲内、より好ましくは約2-8重量％の範囲内である。
【００１９】
本発明の錠剤は、付加的な成分としてさらに流動化剤または流動調整剤、さらには滑沢剤を含む。本発明の範囲内において、これらは、例えば、二酸化シリコン、タルク、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびトリベヘン酸グリセロールを含む。本発明において、好ましくはステアリン酸マグネシウムが使用される。上述の好ましい滑沢剤が使用された場合、本発明の錠剤の総量を基準としたその重量は、好ましくは約0.1-10重量％の範囲内、好ましくは約0.55重量％の範囲内、より好ましくは0.6〜1.5重量％の範囲内である。
【００２０】
さらにより好ましいのは、錠剤用フィルム(c)が、錠剤用フィルム(c)の総量を基準として、
50から85重量％の少なくとも1つのフィルム形成剤、
5から10重量％の少なくとも1つの可塑剤、
10から20重量％の少なくとも1つのコーティング剤、例えばタルク、および
0から15重量％の少なくとも1つの着色剤、
から実質的になるフィルムコート錠である。
【００２１】
本発明の錠剤用フィルムは、1つまたはそれより多い合成または天然の医薬的に許容される着色剤、好ましくは1つまたはそれより多い二酸化チタン(E 171)および/または酸化鉄(E 172)などの無機金属酸化物をさらに含んでもよい。上記の好ましい着色剤が使用された場合、本発明の錠剤の総量を基準としたその重量は、0.01から0.5重量％である。
【００２２】
本発明のさらなる目的は、下肢の軽中度慢性静脈不全に関連する不快感を予防および/または緩和するためのハーブ成分含有フィルムコート錠を提供することであり、ここで該フィルムコート錠は、該成分のハーブ由来治療特性を保つ管理工程に従って製造される。
本発明のさらなる目的は、下肢の軽中度慢性静脈不全に関連する不快感を予防および/または緩和する効果のあるフィルムコート錠を提供することである。
本発明のさらなる目的は、下肢の軽中度慢性静脈不全に関連する不快感を予防および/または緩和するためのハーブ成分含有フィルムコート錠を提供することであり、ここで該フィルムコート錠は副作用がごく小さいか、または全くなく、従って体内消費しても安全であり、また、該フィルムコート錠は安定性が高く、かつ、患者コンプライアンスが良好である。
【００２３】
乾燥赤ブドウ葉から調製された水抽出物は、生物学的に活性なフラボノイドを2から20％、好ましくは2から10％の高含有量で含むことを特徴とする。
本明細書のこの前後において使用されるように、“それが必要なヒト”または“患者”という用語は、臨床的意義のない慢性静脈不全(CVI)の初期段階、またはウィドマー(Widmer)に従って判断されたCVIステージIおよびIIを患う男性または女性のヒトを表す。概して、そのような患者は30〜80歳、好ましくは32〜76歳の高齢者であり、その平均年齢(±標準偏差)は55.2±7.7歳である。概して、CVIは男性患者よりも女性患者において、より症状が表れる。
【００２４】
本発明がより完全に理解されるように以下の実施例を示す。これらの実施例は本発明の実施態様を例示することを目的とするものであり、本発明の範囲をいかなる方法によっても限定するものと解釈されるべきではない。
以下の実施例は例示であり、当業者に理解される通り、個別の組成物にとって必要なように特定の条件を変更することができる。以下の試験に使用される材料は、市販されているか、または当業者によって市販の材料から容易に調製されるかのいずれかである。
【実施例】
【００２５】
この錠剤の主成分は赤ブドウ葉(foliae vitis viniferae L.)の水抽出物である。抽出物を調製するための出発材料は、フラボノイドの含有量が最高条件に達した時点で収集された赤ブドウ葉である。通常、これはブドウの収穫期の前後のことである。葉は丁寧に乾燥し、そして押しつぶす(crushed)。抽出のために葉を好ましくは5から10mmの破片に切断する。高含有量のフラボノイドを得るために、抽出は高温、好ましくは60℃から80℃の範囲の温度で少なくとも6時間から最高で10時間にわたって行われる。好ましい方法は、完全抽出(exhaustive percolation)の方法である。
抽出の過程で得られるいわゆる液体抽出物は、適切なエバポレーターを使用して濃縮される。この工程で得られた濃い抽出物は、例えば減圧乾燥オーブンまたは減圧乾燥コンベヤを使用して乾燥される。
【００２６】
乾燥の際に賦形剤をすべて、またはその一部を加えて抽出物のさらなる加工を促進してもよい。通常、乾燥の工程の際には、賦形剤の成分の10％またはそれより多くを加えてもよい。
好ましくは、無水コロイダルシリカなどの流動調整剤の一部が、乾燥の際に、または他の成分と混合する前に、抽出物に加えられる。好ましくは、得られた抽出物組成物は、0.5から10重量％、特に2.5から7.5重量％、最も好ましくは約4重量％の無水コロイダルシリカを含む。
驚いたことに、賦形剤の一部が前記乾燥の工程の際に加えられた抽出物から得られた錠剤は、より一層の安定性を示す。
【００２７】
最も好ましくは、本発明のフィルムコート錠は、以下からなる:
・300から500mg、好ましくは320から400mg、特に約355から380mgの乾燥させた赤ブドウ葉の水抽出物(4-6:1)(extractum vitis viniferae foliae aquosum siccum)、ここで、該抽出物は10重量％までの流動調整剤、特に無水コロイダルシリカを含んでもよい;
・錠剤中心(tablet core)の以下の賦形剤:
微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、リン酸水素カルシウム(無水)、コロイダルシリカ(無水)、ステアリン酸マグネシウム、および必要によりクロスポビドン、並びに、
・以下からなる錠剤用フィルム:
ヒプロメロース、トリステアリン酸グリセリル、二酸化チタン(E 171)、タルク、赤酸化鉄(E 172)。
【００２８】
フィルムコート錠は、以下の表 A および錠 Bに列挙される成分を用いて調製した:
2006513263.tif 000002
抽出物を錠剤中心の賦形剤と混合し、そして適切な打錠機で圧縮する。
【００２９】
2006513263.tif 000003
【００３０】
乾燥の工程の際に抽出物を15.000mgのシリカと混合し、その結果、96重量％の抽出物成分と4％のシリカからなる抽出物が得られる。得られたこの混合物を残りの錠剤中心の賦形剤と混合し、そして適切な打錠機で圧縮する。
【００３１】
適切な崩壊抵抗性(breaking resistance)を有し、従って要求される崩壊時間を有する錠剤を製造するために必要な圧縮力は、使用する打錠用具の形状および大きさに依存する。2-20kNの範囲内の圧縮力が好ましい。より高い圧縮力を使用すると、活性成分の放出が遅延する錠剤が製造される可能性がある。より低い圧縮力を使用すると、機械的に不安定な錠剤が製造される可能性がある。錠剤中心は、様々な形状であってもよい; 好ましい形状は、円形の両平面(biplanar)または両凸および楕円形または長円形(oblong)の形状である。
【００３２】
コーティング溶液は、水の中でフィルム形成剤を着色料および可塑剤と混合することにより調製される。適切なコーティングパンを使用して、フィルムコーティング溶液が錠剤中心に塗布される。
好ましくは、錠剤は飲み込み易くするために長円形(oblong shape)の形状を有する。360mgの抽出物および先に示した抽出物対賦形剤の比率を有するフィルムコート錠の場合、長円形の錠剤は、長さが約17-18mm、そして幅が約8から9mmであり得る。表 Aのこれらのフィルムコート錠剤を、以下“AS 195”の記号で表す。
【００３３】
下肢の血液循環および/または酸素供給を増進するために、この錠剤は150から1000mg、好ましくは300-800mg、特に350-750mgの抽出物に対応する服用量で毎日服用すべきである。抽出物の総量を1日に1個から3個のフィルムコート錠に分割してもよい。1日の服用量は、好ましくは朝に、一度に服用すべきである。
6週間以内の継続的使用によって症状の目覚しい改善を期待することができる。より長い使用によって最適の効果が持続または増幅される。
【００３４】
方法
参加者
診断が確証され、かつ少なくとも1年間症状のある、ウィドマーに従ってCVI IまたはCVIであると判断された18歳以上の男性および女性患者を登録した。医学的意義のある(Medically relevant)合併症があってはならない。最初の試験の前の4週間以内にCVI症状を緩和するために薬剤を使用した患者、または、8日以内にテオフィリン、利尿薬、強心配糖体、ACE阻害薬、またはカルシウム拮抗薬で治療された患者は登録されなかった。試験の参加期間中、静脈不全のための圧縮包帯または併用療法は禁止された。
【００３５】
計画および手順
二重盲検無作為化プラセボ対照交差比較試験を、Helsinki and the International Conference of Harmonisation of Good Clinical Practiceの発表の原理に従って実施した。
各患者は試験に17週間参加した: 1週間のウォッシュアウト(プラセボ-治療)、6週間の治療期間(第1群はAS 195で開始、第2群はプラセボで開始)、4週間のウォッシュアウト(プラセボ-治療)、そして2回目の6週間の治療期間(第1群はプラセボで再開、第2群は再開)。
AS 195 (360mgの乾燥赤ブドウ葉抽出物を含むフィルムコート錠)またはプラセボ錠は、無作為化計画に従って単一製剤として朝に服用された。両錠剤は、大きさ、形、重量、内部の見た目、および味に関して同一であった。
【００３６】
レーザードップラーフローメトリーについて、機器はLMTB社(ドイツ・ベルリン)により提供された(例えば、Doerschel K, Mueller G. Velocity resolved laser Doppler flow measurement in skin. Lasermedizin 1996;12:163-171.)。この機器は785nmのレーザー周波数を使用するコンピューター利用型可動式装置である。より病に冒された足の足首の内側の3.5cm遠位にレーザープローブを固定した。室温への順応のために30分間座った後、立った状態で10分間経過後に測定を開始した(測定点256、測定所要時間: およそ0.4秒)。後方散乱光は、0.2〜37.2kHzの周波数の領域で2つのダイオードにより回収された。高速フーリエ変換を使用してデータを処理した。最後に、アウトプットは網状静脈叢(reticular venous plexus)の中の血管(より大きい主に体温調節性血管(thermoregulative vessels)、直径30μm超)については0.2〜10.0kHzの周波数の領域に、そして乳頭下静脈叢の中の毛細血管(表在の、小さい、栄養性血管(nutritive vessels)、直径6から30μm)については10.1〜37.2kHzの周波数の領域にあった。
【００３７】
貴金属陰極および銀/塩化銀陽極を含む改良型クラーク型ポーラログラフ電極(TCM 3、Radiometer Copenhagen、デンマークBronshoj)を使用して経皮酸素分圧(tcPO2)を測定した。陽極に隣接する過熱体が皮膚温度を43℃に保った。この温度においては、細動脈は最大限に拡張しており、tcPO2は動脈血のPO2に近い(例えば、Bollinger A, Jager K, Junger M, Seifert H. The vascular laboratory: advances in non-invasive techniques. World J Surg 1988;12:724-731.)。
生理食塩水で満たされた接着性リング器具によって、レーザードップラープローブの3.5cm前側面で、電極を皮膚表面に付着させた。室温への順応のために30分間座った後、立った状態で10分間経過後に測定を開始した。測定はおよそ15分間続いた。tcPO2の値はミリメートル水銀柱(mmHg)で表される。CVIでない患者の足背における通常の値は40〜80mmHgの範囲内である。
【００３８】
酸素電極に隣接して固定されたサーミスターを使用して、内果周辺部において局所皮膚温度を測定した。皮膚灌流への影響を最小限とするため、LDFおよびtcPO2の測定は、28〜32℃の局所皮膚温度で実施した。
巻尺を使用して下腿囲および足首囲を測定した。測定は、足首の横および中間(lateral and medial)、および下腿の中間において行った。
ゼロが “全くない” を、そして10cmが “とても強い”を表す10-cmビジュアルアナログスケールを使用して、CVIの自覚症状(足のだるさ/むくみ、張りの感覚、チクチクする感覚、および痛み)を測定した。
【００３９】
各治療期間の終了時に、患者および治験担当医師によって、全体的な治療有効性が4-段階口頭式評価スケール(良い、満足、不満足、および悪い)上で評価された。
患者および治験担当医師によって、全体的な治療許容性が4-段階口頭式評価スケール(良い、満足、不満足、および悪い)上で評価された。各訪問時に、患者に彼等の暮らしの快適さについて漠然とした言葉で質問した。
【００４０】
結果
ウィドマーに従ってCVIステージIおよびIIであると判断された32〜76歳の71人の女性および男性が含まれた。平均年齢(±標準偏差)は55.2±7.7歳であり、女性55人、男性16人であった。静脈学的症状は、中度または重度の静脈瘤が患者47人(67.1%)に、色素沈着が27人(38.6%)に、足首の浮腫が26人(37.1%)に、そして下腿浮腫が25人(35.7%)に見られた。萎縮症の軽い兆候が患者13人(18.6%)に見られ、湿疹の軽い兆候は誰にも見られなかった(表1)。
【００４１】
【表１】
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【００４２】
残りの患者においてはプロトコール違反は起こらなかった。従って、すべての患者が治療意図に基づく分析に残った(図 1)。患者の特徴は、性別比率(第1群には男性12人、第2群には男性4人)を除いて、2つの治療群(第1群、第2群)にわたって均等に振り分けた(表 1)。レーザードップラーパラメーター、経皮酸素分圧、足首囲および下腿囲、および自覚症状のベースライン値は第1群と第2群で似通っていた(表 2)。本発明のフィルムコート錠のコンプライアンスは両治療群においてほぼ100％であった。
【００４３】
【表２】
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【００４４】
10-37kHzの周波数領域におけるレーザードップラー血流量測定をプライマリーエンドポイントに選択した。これらの周波数は、足の皮膚の表面層の毛細血管中の赤血球数およびその動き(流速)によって決定されるとみなされている。6週間後、レーザードップラー周波数(10-37kHz)は、AS 195 群においては増加したが(241.8±18.7AUの増加)、プラセボ群においては減少した(41.0±18.7AUの減少、p<0.0001)(表 3)。この効果は、治療開始後3週間後には早くも見られた(p<0.0001)(表 4、図 2)。
【００４５】
【表３】
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【００４６】
【表４】
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【００４７】
10kHz未満の周波数領域におけるレーザードップラー流量測定は、足の皮膚のより深い主に体温調節層の毛細血管の中の赤血球数およびその動き(流速)によって決定されるとみなされている。6週間後、10kHz未満のレーザードップラー周波数は、AS 195 群においては上昇し(57.0±12.4AUの増加)、そしてプラセボ群においては減少した(107.7±12.4AUの減少、p<0.0001)(表 3)。この効果は、治療期間中の気候条件に依存すると考えられる。適度な気温の試験期間中(4月/5月)においては、レーザードップラー測定値(<10kHz)は、AS 195 治療群においてははじめに減少した後は変化が無いままであったが、一方で、プラセボ群における測定値は減少した(p<0.0001)。高い気温の試験期間中(7月/8月)においては、レーザードップラー測定値(<10kHz)は、AS 195 治療群においては増加し、そしてプラセボ群においては一定のままであった(p<0.0001)。
【００４８】
経皮酸素分圧は、AS 195 群においては増加したが (1.35±0.97mmHgの増加)、プラセボ群においては減少した(7.27±0.97mmHgの減少、p<0.0001)。この所見は両方の治療期間において一致しており、従って皮膚の栄養表面層におけるレーザードップラー血流量(即ち10-37 kHz)に従うものである(表 3、表4、図 3)。
統計学的に有意であり、かつ臨床的意義を有する足首囲の減少(3週間後: AS 195 は0.19±0.09cmの減少、プラセボは0.21±0.09cmの増加、p=0.0025)および下腿囲の減少(3週間後: AS 195 は0.24±0.04cmの減少、プラセボは0.04±0.04cmの増加、p<0.0001)は、治療開始後3週間後には早くも作用が開始していることを示す(表 3)。この効果は6週間後にはより明確になる(AS 195 足首囲: 0.39±0.09cmの減少、下腿囲: 0.54±0.05の減少; プラセボ 足首囲: 0.29±0.09cmの増加、下腿囲: 0.14±0.05cmの増加、p<0.0001)(表 4)。
6週間の治療の後に、CVIに関連する自覚症状の強さの有意な変化はなかった。この結果は、ビジュアルアナログスケールで測定した自覚症状が、より長い治療期間(12週間)を経過して初めて軽減した先の試験の結果と合致する。
【００４９】
この試験においては、有害事象はほとんど起こらなかった。71人の患者のうちの13人が少なくとも1つの有害事象を経験し、そのうち12人はプラセボ治療中に、1人は AS 195治療中に作用の開始を経験した(中程度の気管支炎、薬剤に関連するものではないと治験担当医師が判断)。心停止によって死亡した患者はプラセボで治療されていた(この試験において1度も AS 195 を受けていなかった)。すべての患者は、全体的な許容性を良いまたは満足と評価した。試験中における実験パラメーターの変更はなかった。
【００５０】
考察
先の研究(WO 01/28363)では、赤ブドウ葉抽出物 AS 195 が、1日1回、12週間にわたって治療された患者の下腿浮腫、下腿囲、および足首囲を減少させ、さらに慢性静脈不全に関連する自覚症状を改善させることが示された7。今回の研究は、CVIに関連する足の問題についての臨床的意義を有する代替パラメーターとして微小循環を詳細に調べることによって、根本的な作用機構に関するさらなる情報を提供するように計画された。この研究は、CVI患者において、下腿浮腫の軽減に加えて、赤ブドウ葉抽出物による治療に関連するさらなる臨床的意義を有する効果を調べることを目的とする初の研究である。静脈還流の減少は、皮膚の栄養障害を伴う皮膚微小循環障害につながる。仮にCVIを治療しないままにしておくと、この症状は静脈性下腿潰瘍にもつながる可能性がある。本研究に使用されるように、レーザードップラーフローメトリーは客観的な治療効果を測定するための有効かつ高感度の方法であり、治療の3か月後の主観的な容積減少に相関させることができる。
【００５１】
本研究は、参照可能なAS 195の臨床データに適合し、そして作用の開示についての情報を追加する。客観的なパラメーターとしての足の容量は、6週間の治療の後に、臨床的意義を有する程度に、かつ統計学的に有意な程度に減少する。最近になって、この客観的な効果がセイヨウトチノキ種子抽出物(例えば、Diehm C, Trampisch HJ, Lange S, Schmidt C. Comparison of leg compression stocking and oral horse-chestnut seed extract therapy in patients with chronic venous insufficiency. Lancet 1996;347:292-294.)、および、ブッチャーズブルーム(例えば、Vanscheidt W, Jost V, Wolna P, et al. Efficacy and safety of a Butcher's Broom preparation (Ruscus aculeatus L. extract) compared to placebo in patients suffering from chronic venous insufficiency. Drug Res 2002;52(4):243-250.)においても報告されている。
【００５２】
本研究において、早ければ3週間の治療によって、レーザードップラーフローメトリーパラメーター、足首囲および下腿囲、並びに経皮酸素分圧に対する作用があることが示された。対照的に、ビジュアルアナログスケール上で評価されたCVIの自覚症状は、6週間の治療の後において、先の研究におけるようなプラセボとの著しい違いはなかった。CVI自覚症状の有意な軽減のためには12週間にわたる治療期間が必須である。
今回の結果は、赤ブドウ葉抽出物が、CVI進行および皮膚栄養障害の予防について大きな役割を果たし、さらには、臨床的意義の無い初期段階のCVIからCVIステージIへの移行を予防または遅延し得ることを示唆する。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】図１は、本発明のフィルムコート錠の有効性を証明するために実施された臨床試験の計画図を示す。
【図２】図２は、レーザードップラーフローメトリー(LDF 10-37kHz)で測定した、微小循環に対するブドウ葉抽出物含有フィルムコート錠の効力を示す。（―●―  AS195 360mg、―○―  プラセボ）
【図３】図３は、経皮酸素分圧(tpO2)に対するブドウ葉抽出物含有フィルムコート錠の効力を示す。（―●―  AS195 360mg、―○―  プラセボ）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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