(57)【要約】本発明は、ハウジング（５０）と、粉末状の薬剤（８０）を保持する容器（５４）と、噴射剤のソース（５３）とを備える、薬剤用送給装置（１０）であって、ハウジング（５０）が容器（５４）に対して入口（６３）及び出口（５６）をもたらし、入口（６３）が噴射剤のソース（５３）と流体連通していると共に薬剤（８０）に向けられており、出口（５６）が薬剤（８０）から離間されていることによって薬剤（８０）がエアロゾル化されることを特徴とする、薬剤用送給装置（１０）を提供する。この装置（１０）は、送給効率を改善し、詳細には、２０重量％よりも多くの送給微粒子割合をもたらす。
2006527046.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ハウジングと、
粉末状の薬剤を保持する容器と、
噴射剤のソースと、
を備える、薬剤用送給装置であって、
前記ハウジングが前記容器に対して入口及び出口をもたらし、前記入口が前記噴射剤のソースと流体連通していると共に前記薬剤に向けられており、前記出口が前記薬剤から離間されていることによって前記薬剤がエアロゾル化されることを特徴とする、
前記薬剤用送給装置。
【請求項２】
前記容器が、前記ハウジングから取り外し可能である、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記噴射剤のソースが、前記ハウジングから取り外し可能である、請求項１又は２に記載の装置。
【請求項４】
前記入口と前記噴射剤のソースとの前記流体連通が、噴射剤を減速させる少なくとも１つの噴射剤流路チョークを有する噴射剤流路によってもたらされる、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５】
前記噴射剤流路チョークが、絞り又はバッフルの形態をしている、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記入口が、前記薬剤に向けられていると共にフレア管又はシャワー・ヘッドの形態をしている端部を有する、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項７】
前記入口が、送込み管の形態をしている、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項８】
前記送込み管が、前記容器の内部に延びる、請求項７に記載の装置。
【請求項９】
前記送込み管が、１つ以上の穴を備える、請求項７又は８に記載の装置。
【請求項１０】
前記容器が、前記薬剤を含む底部と前記ハウジングに結合する頂部とを有し、前記出口が、前記容器の前記頂部において前記容器の内部へ開放するように構成されている、請求項１乃至９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１１】
前記出口が、その一端において前記容器の内部へ開放すると共に、前記一端が、前記容器の前記頂部の端部と実質的に同一平面にある、請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
前記出口が、前記容器の内部に延びない、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１３】
前記出口が、前記ハウジングに穴として形成され、前記穴が、前記ハウジングの流出路と流体連通しており、前記流出路が、前記ハウジングの外部に接続している、請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１４】
前記装置の作動により、前記薬剤の安定エアロゾルが生成される、請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１５】
通常は密封されている出口を有する、請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
前記出口が、前記装置の外部に接続している流出路と流体連通しており、前記流出路が、前記薬剤のエアロゾルを減速させる１つ以上の流出路チョークを備える、請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１７】
前記１つ以上の流出路チョークが、１つ以上の絞り及び／又は１つ以上のバッフルである、請求項１６に記載の装置。
【請求項１８】
前記出口に取り付けられたマウスピースを備える、請求項１乃至１７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１９】
前記出口が、呼吸装置を用いる患者の呼吸管と係合するための管を備える、請求項１乃至１７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２０】
手持ち式の装置である、請求項１乃至１９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２１】
前記噴射剤のソースが、ガス缶によってもたらされる、請求項１乃至２０のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２２】
前記缶がバルブを有し、前記装置の使用中には前記バルブが前記缶の上側にあるように構成されている、請求項２１に記載の装置。
【請求項２３】
前記容器が、開口コンパートメント又は取り外し可能なブリスター・パックの形態をしている、請求項１乃至２２のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２４】
第１開口コンパートメント及び第２開口コンパートメントを有する、薬剤用送給装置のハウジングであって、前記第１コンパートメントが、噴射剤のソースを受容するように構成されており、前記第２コンパートメントが、粉末状の薬剤を含む容器を受容するように構成されており、前記第２コンパートメントが、前記第１コンパートメントと流体連通する噴射剤用入口と出口とを備え、使用中には、前記出口が前記薬剤から離間されていることによって、前記薬剤がエアロゾル化される、ハウジング。
【請求項２５】
請求項４乃至２０のいずれか一項に記載される１つ以上の特性を有する、請求項２４に記載のハウジング。
【請求項２６】
噴射剤の缶と、粉末状の薬剤を含む容器と、請求項２４又は２５に記載される送給装置ハウジングとから成るキット。
【請求項２７】
複数の容器を含む、請求項２６に記載のキット。
【請求項２８】
前記容器及び前記噴射剤のソースが、前記第１の送給装置ハウジングに組み合わせて供給される形態で備えられ、前記容器及び前記噴射剤のソースが、結合されて前記ハウジングに組み合わせて挿入される、請求項２６又は２７に記載のキット。
【請求項２９】
粉末状の薬剤を含む容器ユニットを備える、供給容器であって、容器はヘッダー・ユニットと流体密係合しており、前記ヘッダー・ユニットが、前記容器に噴射剤用入口と出口とをもたらし、使用中には、前記出口が前記薬剤から離間されていることによって、前記薬剤がエアロゾル化され、前記ヘッダー・ユニットが、前記噴射剤用入口と流体連通している噴射剤入口コネクタを有する、供給容器。
【請求項３０】
前記入口が、前記薬剤に向けられていると共にフレア管又はシャワー・ヘッドの形態をしている端部を有する、請求項２９に記載の容器。
【請求項３１】
前記入口が、送込み管の形態をしている、請求項２９又は３０に記載の容器。
【請求項３２】
前記送込み管が、前記容器ユニットの内部に延びる、請求項３１に記載の容器。
【請求項３３】
前記送込み管が、１つ以上の穴を備える、請求項３１又は３２に記載の容器。
【請求項３４】
前記容器ユニットが、前記薬剤を含む底部と前記ハウジングに結合する頂部とを有し、前記出口が、前記容器ユニットの前記頂部において前記容器ユニットの内部へ開放するように構成されている、請求項２９乃至３３のいずれか一項に記載の容器。
【請求項３５】
前記出口が、その一端において前記容器ユニットの内部へ開放すると共に、前記一端が、前記容器ユニットの前記頂部の端部と実質的に同一平面にある、請求項３４に記載の容器。
【請求項３６】
前記出口が、前記容器ユニットの内部に延びない、請求項２９乃至３５のいずれか一項に記載の容器。
【請求項３７】
前記出口が、前記ヘッダー・ユニットに穴として形成され、前記穴が、前記ヘッダー・ユニットの流出路と流体連通しており、前記流出路が、前記ヘッダー・ユニットの外部に接続している、請求項２９乃至３６のいずれか一項に記載の容器。
【請求項３８】
使用中に前記薬剤の安定エアロゾルを生成するように構成されている、請求項２９乃至３７のいずれか一項に記載の容器。
【請求項３９】
通常は密封されている出口を有する、請求項３８に記載の容器。
【請求項４０】
前記出口が、前記ヘッダー・ユニットの外部に接続している流出路と流体連通しており、前記流出路が、前記薬剤のエアロゾルを減速させる１つ以上の流出路チョークを備える、請求項２９乃至３７のいずれか一項に記載の容器。
【請求項４１】
前記１つ以上の流出路チョークが、１つ以上の絞り及び／又は１つ以上のバッフルである、請求項４０に記載の容器。
【請求項４２】
前記出口に取り付けられたマウスピースを備える、請求項２９乃至４１のいずれか一項に記載の容器。
【請求項４３】
前記出口が、呼吸装置を用いる患者の呼吸管と係合するための管を備える、請求項２９乃至４１のいずれか一項に記載の容器。
【請求項４４】
噴射剤のソースを受容するように構成された第１開口コンパートメントと、請求項２８乃至４１のいずれか一項に記載されている供給容器を受容するように構成されたクリップとを有する、薬剤用送給装置のハウジングであって、前記クリップが、前記第１コンパートメントと流体連通している噴射剤出口コネクタと結合され、出口コネクタが、前記供給容器の前記入口コネクタと係合するように構成されている、ハウジング。
【請求項４５】
前記噴射剤出口コネクタと前記第１コンパートメントとの前記流体連通が、噴射剤を減速させる少なくとも１つの噴射剤流路チョークを有する噴射剤流路によってもたらされる、請求項４４に記載のハウジング。
【請求項４６】
前記噴射剤流路チョークが、絞り又はバッフルの形態をしている、請求項４５に記載のハウジング。
【請求項４７】
噴射剤のソースと、請求項２９乃至４３のいずれか一項に記載の供給容器と、請求項４４乃至４６のいずれか一項に記載のハウジングとから成るキット。
【請求項４８】
エアロゾルとしての薬剤を、そのような治療を必要とする患者に供給する方法であって、
開口部を有すると共に粉末状の前記薬剤を含む、容器を供給するステップと、
加圧された噴射剤を、缶又はカートリッジから、前記容器の内部に延びると共に前記薬剤を流動化するために前記薬剤に向けられた送給管を介して放出するステップと、
前記噴射剤から前記粉末状薬剤へのエネルギー伝達により、エアロゾルを生成するステップと、
前記容器の前記開口部に設けられた流出路を介して、前記エアロゾルを放出するステップと、
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粉末（典型的には、粉体粒子のエアロゾル）の形態をした薬剤用の手持ち式送給装置に関する。特に、この送給装置は、担体の無い薬剤を気道／肺に送給するのに用いられ得る。
【背景技術】
【０００２】
エアロゾル薬剤の用量を患者に送給する手持ち式装置として、主に２つのタイプが知られている。この２つのタイプとは、噴射剤によって作動される定量吸入器（ＭＤＩ：metered dose inhaler）と、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ：dry powder inhaler）である。
【０００３】
ＭＤＩでは、薬剤は、噴射剤中に懸架又は溶解されている。この噴射剤は、計量バルブを有する加圧缶に収容され、この計量バルブは、作動すると、気流の形態をした１用量の薬剤を生成する。この装置は、先細放出ノズル・バッフル又はベンチュリを含むことによって、放出ノズルを通る粒子を加速すると共に、大きすぎる粒子を除去してもよい。ＭＤＩでの使用に適したハロカーボンとしては、例えば、「フレオン(Freon)」という商標で市販されているような、沸点の低い、ヒドロフルオロカーボン、ヒドロフルオロクロロカーボン、及びフルオロクロロカーボンが挙げられる。
【０００４】
このＭＤＩ装置に関する問題点は、この装置が薬剤を患者の肺に送給するのに用いられる場合、その薬剤のうちの少しの割合しか呼吸用形態で送給されない（微粒子割合：およそ８重量％）、という点である。これは、投与量の薬剤が、不完全気化の噴射剤と共に装置から放出される線速度が高く、薬剤の多くが喉の奥に当たって付着するためであり、これにより、薬剤が当たる領域において局所的な問題が生じる。この付着した薬剤は、通常、後で患者によって飲み込まれ、例えば気管支拡張薬のような薬剤に関しては、望ましくない全身性副作用を起こす可能性がある。
【０００５】
さらなる問題点は、ＭＤＩでは、作動と吸入とを同時に行うことが必要とされる点である。多くの患者、特に、幼児、小さな子供、及び高齢者にとって、これは不可能である。
【０００６】
この問題を克服するために、ＭＤＩは、噴射剤が気化し得る容積を加える「スペーサ」と共に用いられてきた。そうすると、微粒子部分は、患者の喉の奥ではなく、このスペーサ内部に沈着する、ということが分かっている。
【０００７】
ＤＰＩ装置では、噴射剤を用いる代わりに、患者が装置を通して吸い込む吸気の勢いに依存する。このような装置は、人によって吸気の力が大きく異なる、という問題を欠点としている。患者（特に、肺疾患患者（この装置は肺疾患患者を治療するように設計されている））の中には、この装置を作動させるのに十分な空気の流れ込みを作り出すことができない人もいる。ＤＰＩは、粒子分散が不完全であると共に薬剤が喉の奥に当たるため、ＭＤＩの欠点のうちの多くを有している。
【０００８】
ＤＰＩに関するこの問題を克服するために、このような装置で使用する薬剤は、解凝集を促す特定の方法で配合されてきた。従って、この薬剤は、通常、担体を付与されるか、又は、その凝集物の結合が弱まるように処理され、これにより、装置はこの凝集物を解体しやすくなる。それゆえ、ＤＰＩは、用量率の高さにより担体と共に投与することができない薬剤、又は、このようにさらなる処理をすることができない薬剤と共に用いるのには適していない。薬剤が担体と共に投与される配合ＤＰＩには、薬剤が担体に付着したままになるため、呼吸用形態をした投与薬剤の量が少ない、という問題がある。
【０００９】
その他の薬剤としては、例えば、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ：dipalmitoylphosphatidylcholine）とホスファチジルグリセロール（ＰＧ：phosphatidylglycerol）との混合物（ＤＰＰＣ：ＰＧ＝７：３）であるpumactantがあり、このpumactantは、粒径が小さく、湿度親和性が高く、主に非晶構造であるため、非常に凝集性がある。この薬剤を患者の肺に投与するのに適した装置が必要とされている。
【００１０】
これらの問題を改善する方法が求められてきた。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一態様において、本発明は、ハウジングと、粉末状の薬剤を保持する容器と、噴射剤のソースとを備える、粉末薬剤用送給装置であって、前記ハウジングが、前記噴射剤のソースと流体連通している前記容器用入口と前記薬剤用出口とを有し、前記入口が前記薬剤に向けられており、前記出口が前記薬剤から離間されていることによって前記薬剤がエアロゾル化されることを特徴とする、粉末薬剤用送給装置を提供する。
【００１２】
本発明による装置の驚くべき利点は、既知の吸入装置よりもはるかに効率が良いという点である。装置効率は、装置に充填された薬剤の重量に対する送給された薬剤の重量の割合で言うと、約７０．１重量％（Marple Millerインパクタを用いて測定、データについては下記実施例２を参照）であることが分かっている。詳細には、送給された微粒子の割合は、最初に容器に充填された薬剤の量の少なくとも２０重量％である。この装置が最適化された場合には、４０重量％の送給微粒子割合が得られた。
【００１３】
出口の離間構造（出口が薬剤から離間されていることによって薬剤がエアロゾル化される機構）の利点としては、噴射剤（ここでは、液化ガス）の不完全気化と、患者の協同の問題を克服するという点が挙げられる。本発明による装置は、特に標準ＭＤＩと比べて、装置の作動と出口からのエアロゾル化薬剤の送給との間にわずかな時間差があるため、患者の協同の問題は改善される。このような時間差が生じるのは、エアロゾルが、まず容器内で生成されてから、出口を通過して患者へ到達しなければならないからである。通常、患者は、吸入器を作動させると同時に吸入することは難しい、即ち、吸入器を作動させてから吸入する（本発明による装置では可能）方が簡単であると感じるため、このような時間差は有益である。
【００１４】
前記入口は、通常、前記噴射剤のソースと流体連通しているため、前記ソースから前記入口までに噴射剤流路がある。この噴射剤流路は、噴射剤を減速させる少なくとも１つのチョークを備えるのが好ましい。この噴射剤流路チョークは、絞りの形態であってもバッフルの形態であってもよいが、絞りの形態であるのが好ましい。この噴射剤流路チョークは、薬剤が、少なくとも部分的に非晶質であることによって、噴射剤をかけるとロウ状になりやすいか又は圧縮されやすい場合、有用である。仮に有用であったとしても、このような状態は、薬剤のエアロゾル生成の効率が低下するため、明らかに不都合である。
【００１５】
この噴射剤流路は、通常、前記噴射剤のソースから前記ハウジングを通り、次にヘッダー・ユニットを通って前記入口へと続く。この噴射剤流路は、任意で、前記ハウジングによって形成されてもよいし、管、特に医療グレード管の形態であってもよい。
【００１６】
前記入口は、送込み管の形態であるのが好ましい。この送込み管は、前記噴射剤流路と流体連通しており、前記ハウジングからつながっていて、前記薬剤に向けられている。前記入口は、前記薬剤に向けられている端部を有するのが好ましい。前記入口のこの端部は、例えばフレア端部や穴あき端部のような、フレア管又は「シャワー・ヘッド」の形態であるのが好ましい。この送込み管は、前記容器の内部に延びるのが好ましい。
【００１７】
前記入口は、前記薬剤に向けられているとする場合、当然のことながら、隙間ができるように薬剤に近接しているか、或いは、薬剤と接触している。前記入口は、薬剤と接触している場合、薬剤に触れているか或いは挿入されている。
【００１８】
前記噴射剤流路チョークに追加して又はその代わりとして、前記入口、特に前記送込み管は、１つ以上の穴を備えるのが好ましい。このような穴は、前記入口から出る前記噴射剤を前記薬剤に向かう前に減速させるので、前記噴射剤流路チョークの代わりとして有用である。さらに、前記入口のこの穴は、前記薬剤のエアロゾル生成の促進にも有用であり得る。
【００１９】
本発明による装置の好適な一形態では、前記出口の離間構造及び／又は（もしあれば）前記噴射剤流路チョークは、装置が作動されると、前記薬剤の安定エアロゾルがこの離間構造において生成されるように、構成されるのが好ましい。本明細書中では、このような薬剤の安定エアロゾルを、薬剤のスタンディングクラウド(standing cloud)と呼ぶ。
【００２０】
この薬剤のスタンディングクラウドを生成するように構成された装置は、薬剤を投与しやすくするので、特に有益である。このような装置は、通常は密封されている出口を有するのが好ましい。好ましくは、前記出口は、装置の外部に接続している流出路を有し（この流出路と流体連通している）、より好ましくは、この流出路は、外部出口で終端しており、最も好ましくは、この外部出口は、通常は密封されている。このような構造は、患者の余裕 (patient compliance)の点で有益である。というのは、このような構造によって、患者は、まず装置を作動させて薬剤のスタンディングクラウドを生成してから、通常は密封されている出口（特に、通常は密封されている外部出口）を開放して薬剤を吸入することができ、これにより、作動と吸入との同時性に関するあらゆる問題が回避されるからである。
【００２１】
前記容器は、通常、前記薬剤を含む底部と前記ハウジングに結合する頂部とを有する。前記出口は、前記容器のこの頂部において前記容器の内部へ開放するように構成されるのが好ましい。好ましくは、前記出口は、前記ハウジングに穴として形成され、この穴は、前記ハウジングの外部への流出路と流体連通している。
【００２２】
前記噴射剤のソースは、ガス（例えば、圧縮ガス又は液化ガス）の缶によってもたらされてもよいし、圧縮ガスの供給部（例えば、典型的には病室に設けられているような圧縮ガスの供給管）によってもたらされてもよい。
【００２３】
本発明の装置は、圧縮ガスの缶を前記噴射剤のソースとして用いる、手持ち式装置であるのが好ましい。
【００２４】
本発明による装置は、前記出口に取り付けられたマウスピースを備えてもよく、これにより患者による薬剤の自己投与を促す。あらゆる既知のマウスピースを、本発明による装置と共に用いてもよい。
【００２５】
或いは、前記外部出口は、呼吸装置を用いる患者の呼吸管と係合するための管を備えていてもよく、これにより、第三者（例えば、医師や看護師のような医療従事者）が、薬剤を患者に投与することができる。
【００２６】
この装置は、pumactantのような凝集性の高い粉末でさえも非常に効果的にエアロゾル化できることが（実施例１及び２において）示されている。また、この装置は、エネルギー伝達が高いことにより、送給粉末における呼吸用の割合を高くすると共に、充填用量に対する送給用量の割合を高くすることができる。従って、この装置は、エアロゾル化するのに大量の添加剤（例えば乳糖）との配合をこれまで必要としてきた粉末を供給するための媒体を提供する。このような大量の添加剤の必要性は、高用量の活性材料が必要とされる場合、嵩の問題を引き起こす。従って、本発明は、高用量を必要とする活性材料を、呼吸用の「薬剤のみ」の形態、即ち、担体の無い形態で送給することができる。
【００２７】
前記ヘッダー・ユニットの出口は、通常、前記ハウジングの外部と流体連通しており、前記ヘッダー・ユニットに形成された通路の形態であってもよいし、管、特に医療グレード管の形態であってもよい。この装置が、薬剤のスタンディングクラウドを生成するように構成された装置でない場合、前記流出路は、薬剤のエアロゾルを減速させる１つ以上のチョークを備えるのが好ましい。このような１つ以上の出口チョークを備えることは、装置の作動と薬剤の送給との間の時間差を増し、患者の余裕を促すので、有用である。また、このことは、薬剤が患者の喉の奥に当たることにより呼吸用の送給用量が少なくなってしまうという問題を軽減するので、有用である。
【００２８】
前記１つ以上の出口チョークは、前記出口における１つ以上の絞り及び／又は１つ以上のバッフルであるのが好ましい。本発明においてチョークとして用いる絞りは、前記噴射剤流路及び／又は前記出口の断面を縮小するのが好ましい。このような断面の縮小は、このチョークを過ぎれば前記噴射剤流路及び／又は前記流出路が元の断面に戻るように一時的なものであってもよいし、永続的なものであってもよい。本発明においてチョークとして用いるバッフルは、前記噴射剤流路及び／又は前記出口の方向を急激に転換するものとして設けられるのが好ましい。この方向転換としては、例えば、４５°から１３５°への転換（出口又は噴射剤流路のバッフル前後における角度として測定）、特に約９０°の転換が挙げられる。
【００２９】
従って、さらなる態様では、本発明は、エアロゾルとしての薬剤を、そのような治療を必要とする患者に供給する方法であって、開口部を有すると共に粉末状の前記薬剤を含む、容器を供給するステップと、加圧された噴射剤を、缶又はカートリッジから、前記容器の内部に延びると共に前記薬剤を流動化するために前記薬剤に向けられた送給管を介して放出するステップと、前記噴射剤から前記粉末状薬剤へのエネルギー伝達により、エアロゾルを生成するステップと、前記容器の前記開口部に設けられた流出路を介して、前記エアロゾルを放出するステップと、を含む方法を提供する。
【００３０】
前記噴射剤のソースが取り外し可能なガス缶であって、前記容器が取り外し可能である場合、装置は、ガス缶と、粉末状の薬剤を含む容器と、前記ヘッダー・ユニットを含む第１の送給装置ハウジングとから成る、本発明による第１のキットの形態で提供されてもよい。
【００３１】
従って、本発明によれば、本発明による前記第１のキットにおいて使用するのに適した、第１の送給装置ハウジングが提供される。この第１の送給装置ハウジングは、第１開口コンパートメント及び第２開口コンパートメントを有し、該第１コンパートメントは、噴射剤のソースを受容するように構成されており、該第２コンパートメントは、粉末状の薬剤を含む容器を受容するように構成されていると共に、該第１コンパートメントと流体連通する噴射剤用入口と出口とを備える。使用中には、この出口が前記薬剤から離間されていることによって、前記薬剤がエアロゾル化される。
【００３２】
この第１のキットは、前記第２コンパートメントにおいて前記容器を密封するクロージャ（例えば端部キャップ）をさらに備えてもよい。
【００３３】
或いは、前記容器は、前記ヘッダー・ユニットと結合した形態で供給されてもよい。これにより、本発明による第２のキットは、噴射剤のソースと、本発明による供給容器と、本発明による第２の送給装置ハウジングとから成る。
【００３４】
本発明による前記供給容器は、薬剤を含みヘッダー・ユニットと流体密係合している容器ユニットを備える。ヘッダー・ユニットは、この容器に噴射剤用入口と出口とをもたらし、使用中には、この出口が前記薬剤から離間されていることによって、前記薬剤がエアロゾル化される。ヘッダー・ユニットは、前記噴射剤用入口と流体連通している噴射剤入口コネクタを有する。
【００３５】
本発明による前記第２の送給装置ハウジングは、噴射剤のソースを受容するように構成された第１開口コンパートメントと、本発明による前記供給容器を受容するように構成されたクリップとを有する。このクリップは、噴射剤コネクタと結合され、出口コネクタは、前記供給容器の前記入口コネクタと係合するように構成されている。
【００３６】
本発明による前記第１のキットは、複数の容器を含むのが好ましい。この第１のキットにおいて、前記容器及び前記噴射剤のソースは、前記第１の送給装置ハウジングに組み合わせて供給される形態で備えられ、前記ハウジングに組み合わせて挿入されるように結合されてもよい。
【００３７】
薬剤を収容する前記容器は、例えば、ガラス又はプラスチック製のビンやブリスター・パックのような、あらゆる適切な包装容器であってよい。典型的には、この容器の開口部は、粉末の無菌状態を維持し水吸着を回避するために密封されている。この容器は、封を取り外してから、開口部が、好ましくはガスケット又は密封リングを介して、前記ハウジングと流体密係合するように、本発明による装置に挿入され得る。この容器は、ねじ込み又はねじり結合によって、ハウジングとの係合状態を保持してもよい。或いは、ハウジングにクランプを備えるか、前記コンパートメントの他方の端部にクロージャ（例えば端部キャップ）を備えることによって、この容器を支持すると共に、容器の開口部をハウジング又は（もしあれば）ガスケットに対して押圧してもよい。この容器は、１回で使用する量の粉末を収容してもよいし、数回で使用するのに十分な量の粉末を収容してもよい。薬剤は、呼吸用粉末の形態であるのが好ましい。より好ましくは、この薬剤は、レーザ回折により測定される空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ：mass median aerodynamic diameter）が２０μｍ未満、好ましくは１０μｍ未満、より好ましくは５μｍ未満、最も好ましくは１μｍ〜５μｍである、粉末の形態である。
【００３８】
前記容器がビンである場合、前記出口の離間構造は、このビンによってもたらされる。これは、ビンの内容物と開口部との間に、典型的には空間があるからである。１０ｍｌのビンに関し、内容物の体積は通常０．５〜２ｍｌであり、残りの体積８〜９．５ｍｌは空間である。本発明の装置の出口が前記ヘッダー・ユニットに形成されている場合、この空間体積は、一定の薬剤（特にpumactant）に対し、薬剤と出口との離間構造をもたらすのに十分であることが分かっている。
【００３９】
ブリスター・パックを前記容器として用いる場合、装置は、このブリスター・パックを受容する開口コンパートメントを備えるのが好ましい。この開口コンパートメントの容積は、前記出口の離間構造をもたらすのが好ましい。これは、ブリスター・パックでは通常、その開口部と薬剤との間に、前記出口の離間構造として用いるのに十分な体積が無いからである。
【００４０】
このような出口の離間構造の体積は、エアロゾル化する薬剤の量及びその凝集度に応じて選択するのが好ましい。この体積は、薬剤がエアロゾル化できないほど小さくないことが好ましい。また、この体積は、薬剤のエアロゾルが消散して不安定化するほど大きくないことが好ましい。
【００４１】
前記噴射剤のソースは、通常、ねじ込み、ねじり、又は押圧結合によって、前記噴射剤流路と流体密係合するように構成されている。前記噴射剤のソースがガス缶である場合、このガス缶は、計量バルブを備えた交換可能な缶であるのが好ましく、この計量バルブは、押圧されるとガスを放出する延出したバルブ・ステムを有する。
【００４２】
装置は、使用中には前記バルブが前記缶の上側にあるように構成されるのが好ましい。このような構造は、患者が親指で、その基部上に押圧することにより缶を作動させることができるので、有益である。ＭＤＩを用いる場合、患者は、指でこのＭＤＩを作動させるように指示される。計量バルブを作動させるにはかなりの圧力が必要とされ得るので、このような構造は余裕を持った使用の問題につながる可能性があるが、本発明はこの問題を克服する。
【００４３】
本発明の装置は、吸入によって投与するのに適したあらゆる薬剤、例えば、pumactant、気管支拡張薬、又はステロイドのような、ＳＡＰＬ(surface active phospholipid：界面活性リン脂質)組成物を投与するのに用いることができる。
【００４４】
本発明で用いられる噴射剤は、二酸化炭素、窒素、空気、又はハロカーボン（例えば、ＨＦＡ−１３４ａ若しくはＨＦＣ−２２７のようなフルオロカーボン）であるのが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
本発明を、添付の図面により、例として示す。
【００４６】
本発明による供給装置１０の第１実施形態が、添付の図面の図１、図１ａ、及び図１ｂに示されている。この実施形態は、２つの開口シリンダ５１及び５２の形態をしたハウジング５０を備え、これらのシリンダ５１及び５２は、横並びで取り付けられており、それぞれ加圧噴射剤の缶５３（部分的に図示）及び粉末状薬剤の容器５４を保持するチャンバを形成している。ハウジング５０の上面９５は、リッジ面をもたらすように成型されており、このリッジ面によって、患者はこの装置をつかみやすくなる。
【００４７】
噴射剤流路５７が、ハウジング５０を通して設けられている。この噴射剤流路５７は、シリンダ５１の頂端部に形成された噴射剤入口嵌合部５８、及び、端部５６に形成された穴５９とつながっている。この穴５９の断面は噴射剤流路５７の断面よりも小さく、これにより、噴射剤流路チョークがもたらされて、噴射剤流路５７を通る流体の流れが減速される。別の実施形態では、この噴射剤流路チョークは、バッフルの形態をしている。
【００４８】
この穴５９は、図１ｂにより詳細に示されている、ねじ込み式のヘッダー・ユニット６０に近接している。このヘッダー・ユニット６０は、周囲溝６８を有する。ハウジング５０及びヘッダー・ユニット６０は、噴射剤流路５７がこの周囲溝６８と合うように構成されている。この周囲溝６８により、バッフルの形態をしたさらなる噴射剤流路チョークがもたらされる。ヘッダー・ユニット６０は、その基部を抜ける流入路６１を有する。この流入路６１の方向は、噴射剤流路５７に対しておよそ９０度の角度である。従って、周囲溝６８とこの流入路６１とが出合うところには、さらなる噴射剤流路チョークがバッフルの形態でもたらされる。
【００４９】
別の実施形態では、このヘッダー・ユニット６０は、ハウジング５０と一体成型されており、これにより、ヘッダー・ユニット６０の特徴は、ハウジング自体によってもたらされる。
【００５０】
送込み管６３が、ヘッダー・ユニット６０の基部にある流入路６１に挿入され、シリンダ５２の内部へと延びる。従って、この送込み管６３は、容器５４の内部へ延びる。また、ヘッダー・ユニット６０の基部には、出口５５も穴として形成されている。この出口５５は、容器５４の内部へ延びていない。出口５５は、この容器を密封するガスケット６６によって、容器５４の開口部６５から離間されている。別の実施形態では、この出口５５は、容器５４の開口部６５と実質的に同一平面にある。この出口５５は、ヘッダー・ユニット６０の外面上にある流出口６４へと延びる流出路５６と流体連通している。
【００５１】
この流出路５６には絞り６２ａが設けられており、この絞り６２ａにおいて流出路５６の断面が小さくなる。また、この流出路５６には、バッフル６２ｂも設けられている。これらの絞り６２ａ及びバッフル６２ｂは、流出路５６を通る流体の流れを減速するように構成されている。
【００５２】
ヘッダー・ユニット６０の基部には、ガスケット６６が設けられており、このガスケット６６は、ヘッダー・ユニット６０と容器５４とを流体密封している。シリンダ５２の開放端部は、ねじ切り端部キャップ６７によって密封されているので、容器５４は、ガスケット６６に対してしっかりと保持される。
【００５３】
噴射剤の缶５３は、交換可能ユニットとして備えられ、最も適切には、噴射剤として、二酸化炭素、窒素、又は空気のような、圧縮ガスを収容している。しかしながら、他の従来の噴射剤を用いてもよく、例としては、標準室温で噴射液を維持するのに十分な圧力下において沸点の低い液体、好ましくは、ＨＦＡ−１３４ａ又はＨＦＣ−２２７のようなフルオロカーボンが挙げられる。噴射剤の缶５３は、突出したバルブ・ステムを備えた計量バルブを有する従来のユニットであり、このバルブ・ステムは、押圧されると、その流路を介して噴射剤を噴射する。この装置を使用する際、缶５３は、このバルブ・ステムがガス入口嵌合部５８に位置するように、シリンダ５１に挿入される。この嵌合部５８は、バルブ・ステムがこの嵌合部５８にプレス嵌めされることによって缶５３をシリンダ５１の内部に保持するような寸法とされている。
【００５４】
薬剤を収容する容器５４は、典型的には、密封ユニットとして供給される。容器５４は、開口部６５を有し、この開口部６５は、粉体内容物を保護するために使用前は密封されている。この封を取り除いてから、容器５４は、開口部６５が弾性ガスケット６６に当接すると共に、送給管６３が容器５４に入るように、シリンダ５２の内部へ挿入される。シリンダ５２の開放端部は、端部キャップ６７で閉鎖され、この端部キャップ６７は、シリンダ５２と互いのねじ切り９０によって係合する。この端部キャップ６７は、開口部６５がガスケット６６と密係合する位置に容器５４を維持する手段を提供する。
【００５５】
図１に対する別の構造が、図３に示されている。この装置２１０は、本発明による装置の第３実施形態である。第１実施形態と同じ機構を表すには、同じ参照番号が用いられている。この実施形態では、容器５４ａは、図１に示された容器５４よりも小さい。この容器５４ａは、ブリスター・パックの形態をしている。この実施形態では、容器５４の開口部６５と薬剤レベル８０との間隙がはるかに小さい。ガスケット６６ａは、ねじ切り９０に近接して設けられている。これは、使用の際、ブリスター・パック５４ａを端部キャップ６７の中に入れ、この端部キャップ６７を用いてシリンダ５２を閉鎖することができるようにするためである。そうすると、ブリスター・パック５４ａの口６５は、ガスケット６６ａと係合し、このガスケット６６ａは、ブリスター・パックを適所に保持する。流出端は、このブリスター・パック５４ａ内の薬剤に向けられる。この装置２１０は、本発明の第１実施形態による装置１０と同じように作動する。
【００５６】
この装置を使用するために、ユーザは、ガス缶５３の端部をシリンダ５１の内部へ押し込む。この缶のバルブ・ステムは流路５８に固定されたままになるので、缶を内側に動かすことにより、バルブ・ステムが押圧され、噴射剤がバルブ・ステムを介して流路５７に噴射される。この噴射剤は、穴５９、周囲溝６８、流入路６１を通って進み、送給管６３を介して容器５４に入る。送給管６３は、その流出端７０が容器５４の粉体内容物に向けられるか差し込まれることによって、噴射剤がこの粉末に向けられるような寸法とされている。（この管６３は、クロージャ６７が取り外されていて且つ容器５４が装填されていないときに損傷するのを回避するため、流出端７０がシリンダ５２の内部に納まるような寸法とされている。）結果的に、噴射剤は、この粉末を流動化し、薬剤レベル８０と出口５５との間の体積８２分の呼吸用エアロゾルを生成する。このエアロゾルは、出口５５及び流出路５６を介して、容器５４から出る。このエアロゾルは、流出路を通る途中で、絞り６２ａ及びバッフル６２ｂによって減速される。
【００５７】
流出口６４は、マウスピース１６５又は成型端部として形成されてもよいし、その中へ接続されてもよい。この成型端部は、患者の口、鼻、又はその他の身体開口部に入れるのに楽な形状とされている。図示されているマウスピース１６５には、バッフル８５が設けられている。或いは、流出口６４は、例えば気管チューブ（図示せず）のような呼吸管を形成するように又はそれに接続するように延出していてもよい。
【００５８】
本発明による第２実施形態の供給装置１１０が、図２に示されている。第１実施形態と同じ機構を表すには、同じ参照番号が用いられている。この装置１１０は、流出路５６ａに第１実施形態の絞り６２ａ及びバッフル６２ｂが無いという点で、装置１０とは異なっている。また、この装置１１０は、流出口が取り外し可能な封６４ａで密封されているという点でも異なっている。この装置１１０は、作動時における安定エアロゾル若しくはスタンディングクラウドの生成を最適化するのに適していること以外は、装置１０と同じように作動する。
【００５９】
装置１１０における選択肢として、取り外し可能な封６４ａは、通常の流出口６４に置き換えられる。
【００６０】
本発明による第１実施形態のキット３１０が、図４に示されている。このキット３１０は、装置ハウジング１５０、端部キャップ６７、噴射剤ソース５３、及び容器５４を含む。前記第１実施形態と同じ機構を表すには、同じ参照番号が用いられている。
【００６１】
本発明による第２実施形態のキット４１０が、図５に示されている。このキット４１０は、装置ハウジング２５０、噴射剤ソース５３、及び供給容器１５４を含む。前記第１実施形態と同じ機構を表すには、同じ参照番号が用いられている。
【００６２】
装置ハウジング２５０は、噴射剤出口コネクタ１５９を有し、この噴射剤出口コネクタ１５９には、噴射剤流路チョークとして機能する絞りが設けられている。また、この装置ハウジング２５０は、供給容器１５４と係合するクリップ（図示せず）も有する。
【００６３】
供給容器１５４は、容器コネクタ１６０、ヘッダー・ユニット６０、及び容器５４を含む。容器コネクタ１６０は、ヘッダー・ユニット６０を容器５４に結合する。ヘッダー・ユニット６０は、ねじ込み継手１６５によって容器コネクタ１６０と係合し、容器５４は、ねじ込み継手１９０によって容器コネクタ１６０と係合する。容器コネクタ１６０は、噴射剤入口コネクタ１７５を有し、この噴射剤入口コネクタ１７５は、ヘッダー・ユニット６０の周囲溝６８に通じる噴射剤流路１８５と流体連通している。
【００６４】
第２実施形態によるこのキットを使用するために、供給容器１５４は、装置ハウジング２５０の噴射剤出口コネクタ１５９が容器コネクタ１６０の噴射剤入口コネクタ１７５と係合するように、装置ハウジング２５０にクリップで留められる。この組み合わされたキットは、本発明の第１実施形態による装置１０と同じように作動する。
【００６５】
本発明による装置の効果を、以下の実施例に示す。
【実施例１】
【００６６】
本発明による装置は、以下に詳述するように、pumactantを用いる馬の呼吸器疾患の実験的獣医治療において有効に使用された。
【００６７】
馬は、多くの呼吸器系の病気に感染しやすい。細胞性肺気腫は馬の喘息に相当し、どちらの病気も同じような病因及び病状を共有する。細胞性肺気腫という病気は、Ｔｈ２サイトカイン作動メカニズム(Th2 cytokine driven mechanism)（Lavoie, J-P.、Maghni, K.、Desnoyers, M.、Taha, R.、Martin, J.G.、及びHamid Q.A.、(2001)、「細胞性肺気腫を患った馬の好中球性気道炎症はＴｈ２サイトカイン・プロファイルによって特徴付けられる(Neutrophilic airway inflammation in horses with heaves is characterised by a Th2 cytokine profile)」、Am.J.Respir.Crit.Care.Med 164 1410-1413）によって進行すると見られてきた。馬は人間と同様、肺の伸展性が低く、肺の表面積は推定約１０００ｍ2である。
【００６８】
この調査の目的は、熱に不安定で吸湿性のある乾燥した界面活性剤の用途及び送給方法を調べて、許容可能な物理化学的特性を確定することであった。使用された界面活性剤は、２種類のリン脂質、即ち、ＤＰＰＣとＰＧとを７部：３部の割合で混合したものである、pumactant（以前はＡＬＥＣとして知られた）であった。これらのリン脂質は、この特定の割合であると相転移温度が低く（およそ３２℃）、これにより、空気-水界面と接すると体温において急速に広がりやすくなると考えられている。また、このpumactantは、ＤＰＰＣの割合が非常に高く、これは、生体内において内因性ＤＰＰＣの割合が高いことを模倣している。
【００６９】
このpumactantは、乾燥粉末として使用された。その理由は、以前の人体（アレルギー喘息）研究（Babu, K.S.、Woodcock, D.A.、Smith, S.E.、Heminsley, A.M.、Little, L.、Staniforth, J.N.、Holgate, S.T.、及びConway, J.H.、「pumactantはアレルギー喘息患者の初期喘息反応を止める(Pumactant abolishes early asthmatic response in patients with allergic asthma)」、米国胸部学会で行われたプレゼンテーション(Presentation given at the American Thoracic Society)、アトランタ、米国、(2002)）において、製剤が乾燥粉末として送給され優れた臨床結果を出したからである。現在、界面活性剤は水性製剤として送給されているが、活性剤が水性懸濁液として送給されると表面活性が低下することが実証されている。実際、水性製剤の送給は、特定の病状、即ち、ＲＤＳ（respiratory distress syndrome：呼吸窮迫症候群）においては反直観的である。
【００７０】
pumactantは、相対湿度が低い状態（およそ３０％）でさえも物理的に不安定であって、形態学的に変化する可能性があり、これは、粒径に影響を及ぼし得る。従って、この界面活性剤の保管及び配送には、十分な注意を払わなくてはならない。
【００７１】
本発明による装置は、以下の有益な送給特性を有しているので、pumactantの送給に用いられた。
・粒子を含まず且つ低水分のガス源を使用
・大粒子をエアロゾル化して解凝集することが可能
・馬の生体構造及び生理機能に適応
・臨床医／獣医にとって使用しやすい
【００７２】
pumactantは、気管内チューブを用い、鼻の組織を迂回して、各気管支へ送給することにより、投与された。この構造は、患者の余裕の問題を起こさないことも明らかである。
【００７３】
前述したように馬のモデルを用いると、従来は気道に送給されなかった粉末材料の送給が容易となった。このような送給装置及び方式は以前にも述べられているが、使用される材料の粒径分布が明らかにされていない。この実施例で使用された粉末材料は凍結乾燥粉末として製造されたため、その粒径分布は従来の呼吸用粒径分布とは一致しない。実際には、レーザ回折により求められるＭＭＡＤ（空気動力学的中央粒子径）は、およそ１０ミクロンであって、その分布は、およそ１〜１８０ミクロンの範囲であった。当初は、これが問題であった。現在の方法では、ＭＭＡＤが２〜５ミクロンの範囲の粒子が送給され、各気管支へ直接的に送給することにより、気管支よりも手前に薬剤が付着することはなくなったが、大粒子が通れる程度にはなっていない。
【００７４】
アンダーセン・カスケード・インパクタ(Andersen cascade impactor)を用い、生体外において沈着を測定した。その結果が、図６に示されている。
【００７５】
以下の結果が得られた。（気管洗浄から得られた初期基礎評価が、表１に示されている。）
【００７６】
【表１】
2006527046.tif 000003
【００７７】
調査期間中に得られた結果が、表２に示されている。
【００７８】
【表２】
2006527046.tif 000004
【００７９】
この実施例は、本発明による装置を、馬の呼吸器疾患（この例では、細胞性肺気腫）の治療においてリン脂質を投与するのに使用する例を示している。まず、この治療は、「内層よりも上方で作用する(work above the line)」、即ち、リン脂質が接触する上皮表面上にバリヤを形成する、と仮定される。表２から得られた結果によると、上皮の剥脱が減少していることが示されている。上皮が剥離される、即ち、無くなると、その下の組織が傷害に晒され、それに続く炎症性メカニズムのカスケードが進行する。
【実施例２】
【００８０】
pumactantをモデル薬物として用い、図１に示されているような吸入器の性能を調べた。特に、充填用量が乾燥粉末の送給に及ぼす影響、及び、缶の圧力がエアロゾル化効率に及ぼす影響を調べた。
【００８１】
報告された臨床研究では、アレルゲンに打ち勝つまでに、４×１００ｍｇの用量の薬剤と、８時間３０分の時間を要した［Babu, K.S. 他、前記に同じ］。このような高用量は良好な耐性を示し、全てのケースにおいて初期喘息反応がなくなった。しかしながら、pumactantの内因性界面活性剤との類似点（例えば、低い転移温度及び高い湿度親和性）により、この粉末をエアロゾル化するのに必要とされるエネルギーが、従来の手段を用いては得られなかった。
【００８２】
pumactantの物理的特性
生体外テストに先立って、まず、微粒化pumactantを、粒子形態、粒径分布、吸湿性、及び結晶構造に関して特徴付けた。
【００８３】
この微粒化pumactantの粒子形態を、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ：scanning electron microscopy）（Jeol 6310: Jeol、日本）を用いて調べた。試料は、粘着性のある炭素タブ上に載せ、金でコーティング（エドワーズ・スパッタ・コーター(Edwards Sputter Coater)、英国）して分析した。データを分析すると、直径が５μｍ未満の離散粒子が示されている。さらに、この微粒化粒子は、かなり凝集しているように見えた。
【００８４】
この微粒化pumactantの粒径分布を、１００ｍｍレンズ及び少容量の攪拌循環セルを用いて、レーザ光散乱（Mastersizer X、Malvern、英国）により測定した。この微粒化粉末は、シクロヘキサンに分散させ、５分間（この粉末を完全に解凝集するのに十分な決められた時間）超音波分解してから、分析した。
【００８５】
微粒化pumactantの中央粒子径(median volumetric diameter)（ｄ０．５）は、１．４９μｍ±０．１２μｍ（ｎ＝３）であった。さらに、第１０のパーセンタイル粒径は０．８１μｍ±０．０６μｍ、第９０のパーセンタイル粒径は２．９２μｍ±０．３１μｍであり、これにより、この微粒化薬物が吸入療法に適した大きさであることが示された［Pritchard, J.N.、2001、「肺沈着が臨床反応に及ぼす影響(The influence of lung deposition on clinical response)」、J. Aerosol Med. 14:S19-S26］。この粒径分布は、ＳＥＭによって得られた観察結果と十分に一致しているように見えた。
【００８６】
概して、pumactantの物理的特性は、エアロゾル化の潜在性が比較的低いことを示している。この粉末は、ミクロンサイズ（＜５μｍ）であるため、表面積対質量の比（凝集力）が高い。さらに、この材料は、かなり凝集しているように見え、有意量の水を含み、主に非晶質であった。
【００８７】
この微粒化pumactantの吸湿分布測定を、動的蒸気収着法（ＤＶＳ：dynamic vapour sorption）（ＤＶＳ−１表面測定システム(Surface Measurement Systems)、ロンドン、英国）を用いて行った。およそ１２ｍｇの粉末を、量ってこのＤＶＳシステムの試料皿に入れ、０〜９０％の相対湿度（ＲＨ）サイクル（増分１０％）に晒した。各湿度における平衡を、０．０００２％．min-1のｄｍ／ｄｔによって求めた。
【００８８】
テスト結果により、安定化前では各特定湿度における初期水分吸収が非常に速い（＜３０分）、ということが示された。概して、湿度が０％ＲＨから９０％ＲＨに上昇すると、１４％の質量増加が観察された。４５％ＲＨにおいて、含水率はおよそ６．２％であった。この後の生体外テストは、４５％ＲＨ（２５℃）において行われたため、pumactantは部分水和材料である、とみなしても差し支えないであろう。
【００８９】
この微粒化pumactantの回折パターンを、別記の要素及び方法を用いる粉末Ｘ線回折法（ＸＲＰＤ：X-ray powder diffraction）［Tobyn, M.J.、McCarthy, G.P.、Staniforth, J.N.、Edge, S.、1998、「微結晶性セルロースと固化した微結晶性セルロースとの物理化学的比較(Physicochemical comparison between microcrystalline cellulose and solidified microcrystalline cellulose)」、Int. J. Pharrn. 169:183-1 94］を用いて得た。
【００９０】
このＸＲＰＤ回折装置の分析によると、主に非晶質の材料が示されている。しかしながら、pumactant生成の最後の２工程は、エタノール溶液の真空乾燥と凍結微粒化とから成るので、このような観察結果は予想されている。一方、広範なピークが２１ °２Θにおいて観察され、これにより、この粉末中に小さな半結晶質、又は、微結晶質が存在すると示されたことには、興味深く注目すべきものがある。
【００９１】
供給装置
充填用量（２０〜２５０ｍｇ）が送給効率に及ぼす影響、及び、缶の圧力（６〜１４ｂａｒ）がエアロゾル化効率（用量：１２０ｍｇ）に及ぼす影響を調べた。加圧缶には、手持ち式の加圧充填装置（Manual Lab Plant、Pamasol、スイス）を用いて、圧力が６、８、１０、１２、及び１４ｂａｒ（１×１０5Ｐａ）となるように、窒素（無酸素）（ＢＯＣ、マンチェスター、英国）を充填した。充満圧を、目盛り付き圧力計（Pamasol P700、スイス）でチェックした。
【００９２】
送給用量調査
充填用量（０〜２５０ｍｇ）が送給用量（粉体層のエアロゾル化）に及ぼす影響を調べた。pumactantの試料を正確に量って、予め重さを量った試料ビンに入れ、この試料ビンを装置に挿入した。調査は、１２ｂａｒの窒素缶を用いて行った。この装置をヒュームフードに入れて、１０秒間作動させた。送給用量は、質量差によって算出した。これらの装置及びアクチュエータを、メタノールを用いてクリーニングし、空気乾燥させた。全ての実験は４５％ＲＨ且つ２５℃において行い、充填用量は無作為に選んだ。
【００９３】
エアロゾル化効率調査
缶の圧力がpumactant用量１２０ｍｇのエアロゾル化効率に及ぼす影響を、Marple Millerインパクタ（USP Apparatus 2）（Copley Instruments Ltd、ノッティンガム、英国）を用いて調べた。このMarple Millerインパクタには、（試料カップの形態をした）５つの収集台があり、これらの収集台により、６０Ｌ．min-1において、５種類の空気動力学的カットオフ有効径(effective aerodynamic cut-off diameters)（１０μｍ、５μｍ、２．５μｍ、１．２５μｍ、及び０．６２５μｍ）がもたらされる。さらに、スロート及び後フィルタによって、１０μｍより大きい粒子と０．６２５μｍより小さい粒子は収集される。回転式の血管ポンプ（Gast、バッキンガムシャー、英国）により、このインパクタの通過流量を６０Ｌ．min-1とし、この流量は、流量計を用いて測定した。
【００９４】
およそ１２０ｍｇのpumactantを量って、予め重さを量った試料ビンに入れ、この試料ビンを装置に挿入した。アクチュエータ・マウスピースを、特別に構成されたマウスピースに挿入し、Marple Millerインパクタを６０Ｌ．min-1において１０秒間用いてテストした。加圧缶の作動を３秒間遅らせることによって、ポンプを平衡させた。試料ビン、装置、及びMarple Miller収集台における薬物濃度を、５桁表示のザルトリウス(Sartorius)秤を用い、質量差によって算出した。データを処理することによって、送給用量（ＤＤ：delivered dose）（装置からの質量）、微粒子用量（ＦＰＤ：fine particle dose）（収集台２からフィルタまでにおける質量）、及び、微粒子割合（ＦＰＦ：fine particle fraction）（ＦＰＤ／ＤＤ×１００）がもたらされた。これらのＦＰＤ及びＦＰＦは、空気動力学的中央粒子径が５μｍよりも小さい沈着薬物を指す。Marple Miller試料カップ、フィルタ−収集台間のスロート、及び装置を、実験と実験の間に、メタノールを用いてクリーニングし、空気乾燥させた。
【００９５】
送給用量調査と同様に、環境条件は４５％ＲＨ且つ２５℃であった。これらの実験において、缶の圧力は無作為に選んだ。
【００９６】
pumactantのエアロゾル化効率
微粒化pumactantの送給におけるこの装置の効率を調べた。まず、充填用量と送給用量（０〜２５０ｍｇ）の関係を調査した（缶の圧力：１２ｂａｒ）。次に、微粒化pumactant（即ち、呼吸用となり得る粒子（＜５μｍ））のエアロゾル化効率を、缶の圧力（６〜１４ｂａｒ）の関数として調べた。この場合、前に報告された臨床試験用量と同じになるように、１２０ｍｇの充填用量を選んだ。
【００９７】
送給用量調査
充填用量と送給用量の関係が、図７にグラフで表されている。概して、充填用量と送給用量との間には、直線関係（Ｒ2＝０．９６）が観察された（ｎ＝１８）。全ての用量に対する装置効率は、７０．１％±６．３％であった（ｎ＝１８）。予想したとおり、充填用量と装置効率との間には、相関関係は見られなかった（ピアソン(Pearson)分析）。
【００９８】
缶の圧力が微粒子のエアロゾル化に及ぼす影響
Marple Millerインパクタを用いるＰＡＤＤ装置のエアロゾル化効率に缶の圧力が及ぼす影響が、表３に要約されていると共に、図８に示されている。
【００９９】
【表３】
2006527046.tif 000005
【０１００】
この調査全体での平均充填用量は、１１９．５±４．１ｍｇであった。統計的分析（ANOVA、フィッシャー・ペアワイズ(Fisher pair wise)、p＜0.05）によると、調査した充填用量と缶の圧力との間に著しい差異は示されなかった。
【０１０１】
送給用量の統計的分析（ANOVA、p＜0.05）により、缶の圧力が粉体層の流動化に著しい影響を及ぼした、ということが示された。しかしながら、フィッシャーのペアワイズ分析により、これは６〜８ｂａｒ（６ｂａｒにおける３５．７ｍｇ±８．８ｍｇ〜８ｂａｒにおける７９．３ｍｇ±１０．１ｍｇ）の場合のみである、ということが示された。従って、この装置は８〜１４ｂａｒにおいて有益に使用することができる、ことを示すとしても差し支えない。
【０１０２】
送給用量から粉体層の流動化効率を十分に推定することができるが、送給用量はシステムのエアロゾル化効率（つまり、微粒化粉末凝集体の解凝集におけるシステムの効率）を示すものではない。従って、気道の下部（細気管支の下部）において受容され得る用量を表すには、微粒子用量が用いられる［上記Pritchard］。
【０１０３】
微粒化pumactant（〜５０ｍｇ）及び市販の乾燥粉末吸入器（Cyclohaler（登録商標）、Novartis、サリー、英国）を用いた前の調査では、本発明の装置と同程度の送給用量値が示されたが、ＦＰＤは得られなかった［Young, P.M.、Thompson, J.、Price, R.、Woodcock, D.、Davies, K.、2003、「高用量乾燥粉末活性剤を高い割合で呼吸用形態にて肺に送給する新規手持ち式装置の使用法(The use of a novel hand held device to deliver high respirable fractions of high dose dry powder active agents to the lung)」、J. Aerosol Med. 16:192］。この観察結果により、Cyclohaler（登録商標）のエネルギーは、粉末が空気の流れに取り込まれる際にこの粉末を解凝集するのに十分ではない、ということが示された。これに対し、本発明の装置及び６ｂａｒの缶を用いた場合の平均ＦＰＤは、７．５±２．７ｍｇ（ｎ＝３）であった。この値は、８ｂａｒ（ｎ＝３）の場合、２７．０ｍｇ±７．１ｍｇまで著しく増加した（フィッシャーのペアワイズ、p＜0.05）。さらに缶の圧力を高くしても、ＦＰＤに大きな変化は生じなかった。しかしながら、圧力の増加に伴って標準偏差の減少が観察された（１４ｂａｒ（ｎ＝３）の場合に２９．３ｍｇ±３．０ｍｇのＦＰＤが観察された）ことは、興味深く注目すべきものがある。
【０１０４】
ＦＰＦを比較すると、ＦＰＤと同様の結果が示され、缶の圧力６ｂａｒと８ｂａｒの間において、ＦＰＦが著しく増加した（フィッシャーのペアワイズ、p＜0.05）（６ｂａｒの場合は２１．１ｍｇ±６．６ｍｇ、８ｂａｒの場合は３３．７ｍｇ±４．６ｍｇ）。しかしながら、６ｂａｒの場合のＦＰＦ値と８ｂａｒの場合のＦＰＦ値との相対的差異は、ＦＰＤと比べると小さかった。この観察結果は、これら２つの圧力間における送給用量の相対的差異に恐らく起因していると考えられる。また、８〜１４ｂａｒの加圧缶を用いて行われたテストのＦＰＦには、著しい差異は観察されなかった（ANOVA、フィッシャー・ペアワイズ、p＜0.05）。８〜１４ｂａｒの範囲にわたっては、３６．１ｍｇ±４．８ｍｇの平均ＦＰＦが観察された。
【０１０５】
本発明による加圧エアロゾル乾燥粉末送給装置を用いた初期調査により、微粒化pumactantのエアロゾル化は２０〜２５０ｍｇの範囲にわたって可能である、ということが示されている。さらに、充填用量１２０ｍｇの生体外テストでは、８〜１４ｂａｒのエアロゾル化圧を用いて送給した場合、３０重量％より高い微粒子割合（ＦＰＤ：〜３０ｍｇ）が示された。前回の調査によって高用量薬剤の送給が可能であることは実証されているが、能動素子設計と無担体配合とを組み合わせることにより、高用量添加剤を使用すると生じ得る問題が回避されると同時に、高エネルギーによる粉末のエアロゾル化が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【０１０６】
【図１】本発明による装置の第１実施形態の断面図である。
【図１ａ】図１に示された装置の平面図である。
【図１ｂ】図１に示された装置の一部の斜視図である。
【図２】本発明による装置の第２実施形態の断面図である。
【図３】本発明による装置の第３実施形態の断面図である。
【図４】本発明によるキットの第１実施形態の断面図である。
【図５】本発明によるキットの第２実施形態の断面図である。
【図６】長さが１．５ｍで直径が１ｍｍの気管内チューブを用い、本発明による装置によってエアロゾル化されて送給された、pumactantの生体外評価から得られたデータを示す、グラフである。
【図７】実施例２の方法における充填用量と送給用量との関係を示すグラフである。
【図８】実施例２の方法における缶の圧力の関数としての微粒子割合を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【手続補正書】
【提出日】平成17年4月6日(2005.4.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ハウジングと、
粉末状の薬剤を保持する容器と、
ガス缶の形態をした噴射剤のソースと、
を備える、薬剤用送給装置であって、
前記ハウジングが前記容器に対して入口及び出口をもたらし、前記入口が前記噴射剤のソースと流体連通していると共に前記薬剤に向けられており、前記出口が前記薬剤から離間されていることによって前記薬剤がエアロゾル化されることを特徴とする、
薬剤用送給装置。
【請求項２】
前記容器が、前記ハウジングから取り外し可能である、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記噴射剤のソースが、前記ハウジングから取り外し可能である、請求項１又は２に記載の装置。
【請求項４】
前記入口と前記噴射剤のソースとの前記流体連通が、噴射剤を減速させる少なくとも１つの噴射剤流路チョークを有する噴射剤流路によってもたらされる、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５】
前記噴射剤流路チョークが、絞り又はバッフルの形態をしている、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記入口が、前記薬剤に向けられていると共にフレア管又はシャワー・ヘッドの形態をしている端部を有する、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項７】
前記入口が、送込み管の形態をしている、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項８】
前記管が、前記容器の内部に延びる、請求項７に記載の装置。
【請求項９】
前記管が、１つ以上の穴を備える、請求項７又は８に記載の装置。
【請求項１０】
前記容器が、前記薬剤を含む底部と前記ハウジングに結合する頂部とを有し、前記出口が、前記容器の前記頂部において前記容器の内部へ開放するように構成されている、請求項１乃至９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１１】
前記出口が、その一端において前記容器の内部へ開放すると共に、前記一端が、前記容器の前記頂部の端部と実質的に同一平面にある、請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
前記出口が、前記容器の内部に延びない、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１３】
前記出口が、前記ハウジングに穴として形成され、前記穴が、前記ハウジングの流出路と流体連通しており、前記流出路が、前記ハウジングの外部に接続している、請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１４】
装置の作動により、前記薬剤の安定エアロゾルが生成される、請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１５】
通常は密封されている出口を有する、請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
前記出口が、前記装置の外部に接続している流出路と流体連通しており、前記流出路が、前記薬剤のエアロゾルを減速させる１つ以上の流出路チョークを備える、請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１７】
前記１つ以上の流出路チョークが、１つ以上の絞り及び／又は１つ以上のバッフルである、請求項１６に記載の装置。
【請求項１８】
前記出口に取り付けられたマウスピースを備える、請求項１乃至１７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１９】
前記出口が、呼吸装置を用いる患者の呼吸管と係合するための管を備える、請求項１乃至１７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２０】
手持ち式の装置である、請求項１乃至１９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２１】
前記缶がバルブを有し、前記装置の使用中には前記バルブが前記缶の上側にあるように構成されている、請求項１乃至２０のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２２】
前記容器が、開口コンパートメント又は取り外し可能なブリスター・パックの形態をしている、請求項１乃至２１のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２３】
第１開口コンパートメント及び第２開口コンパートメントを有する、薬剤用送給装置のハウジングであって、前記第１コンパートメントが、ガス缶の形態をした噴射剤のソースを受容するように構成されており、前記第２コンパートメントが、粉末状の薬剤を含む容器を受容するように構成されており、前記第２コンパートメントが前記第１コンパートメントと流体連通する噴射剤用入口と出口とを備え、使用中には、前記出口が前記薬剤から離間されていることによって、前記薬剤がエアロゾル化される、ハウジング。
【請求項２４】
請求項４乃至２０のいずれか一項に記載される１つ以上の特性を有する、請求項２３に記載のハウジング。
【請求項２５】
噴射剤の缶と、粉末状の薬剤を含む容器と、請求項２３又は２４に記載される送給装置ハウジングとから成るキット。
【請求項２６】
複数の容器を含む、請求項２５に記載のキット。
【請求項２７】
前記容器及び前記噴射剤のソースが、前記第１の送給装置ハウジングに組み合わせて供給される形態で備えられ、前記容器及び前記噴射剤のソースが結合されて、前記ハウジングに組み合わせて挿入される、請求項２５又は２６に記載のキット。
【請求項２８】
粉末状の薬剤を含む容器ユニットを備える、供給容器であって、容器はヘッダー・ユニットと流体密係合しており、前記ヘッダー・ユニットが、前記容器に噴射剤用入口と出口とをもたらし、使用中には、前記出口が前記薬剤から離間されていることによって、前記薬剤がエアロゾル化され、前記ヘッダー・ユニットが、前記噴射剤用入口と流体連通している噴射剤入口コネクタを有する、前記供給容器。
【請求項２９】
前記入口が、前記薬剤に向けられていると共にフレア管又はシャワー・ヘッドの形態をしている端部を有する、請求項２８に記載の容器。
【請求項３０】
前記入口が、送込み管の形態をしている、請求項２８又は２９に記載の容器。
【請求項３１】
前記管が、前記容器ユニットの内部に延びる、請求項３０に記載の容器。
【請求項３２】
前記管が、１つ以上の穴を備える、請求項３０又は３１に記載の容器。
【請求項３３】
前記容器ユニットが、前記薬剤を含む底部と前記ハウジングに結合する頂部とを有し、前記出口が、前記容器ユニットの前記頂部において前記容器ユニットの内部へ開放するように構成されている、請求項２８乃至３２のいずれか一項に記載の容器。
【請求項３４】
前記出口が、その一端において前記容器ユニットの内部へ開放すると共に、前記一端が、前記容器ユニットの前記頂部の端部と実質的に同一平面にある、請求項３３に記載の容器。
【請求項３５】
前記出口が、前記容器ユニットの内部に延びない、請求項２８乃至３４のいずれか一項に記載の容器。
【請求項３６】
前記出口が、前記ヘッダー・ユニットに穴として形成され、前記穴が、前記ヘッダー・ユニットの流出路と流体連通しており、前記流出路が、前記ヘッダー・ユニットの外部に接続している、請求項２８乃至３５のいずれか一項に記載の容器。
【請求項３７】
使用中に前記薬剤の安定エアロゾルを生成するように構成されている、請求項２８乃至３６のいずれか一項に記載の容器。
【請求項３８】
通常は密封されている出口を有する、請求項３７に記載の容器。
【請求項３９】
前記出口が、前記ヘッダー・ユニットの外部に接続している流出路と流体連通しており、前記流出路が、前記薬剤のエアロゾルを減速させる１つ以上の流出路チョークを備える、請求項２８乃至３６のいずれか一項に記載の容器。
【請求項４０】
前記１つ以上の流出路チョークが、１つ以上の絞り及び／又は１つ以上のバッフルである、請求項３９に記載の容器。
【請求項４１】
前記出口に取り付けられたマウスピースを備える、請求項２８乃至４０のいずれか一項に記載の容器。
【請求項４２】
前記出口が、呼吸装置を用いる患者の呼吸管と係合するための管を備える、請求項２８乃至４０のいずれか一項に記載の容器。
【請求項４３】
噴射剤のソースを受容するように構成された第１開口コンパートメントと、請求項２７乃至４０のいずれか一項に記載される供給容器を受容するように構成されたクリップとを有する、薬剤用送給装置のハウジングであって、前記クリップが、前記第１コンパートメントと流体連通している噴射剤出口コネクタと結合され、出口コネクタが、前記供給容器の入口コネクタと係合するように構成されている、前記ハウジング。
【請求項４４】
前記噴射剤出口コネクタと前記第１コンパートメントとの前記流体連通が、噴射剤を減速させる少なくとも１つの噴射剤流路チョークを有する噴射剤流路によってもたらされる、請求項４３に記載のハウジング。
【請求項４５】
前記噴射剤流路チョークが、絞り又はバッフルの形態をしている、請求項４４に記載のハウジング。
【請求項４６】
噴射剤のソースと、請求項２８乃至４２のいずれか一項に記載の供給容器と、請求項４３乃至４５のいずれか一項に記載のハウジングとから成るキット。
【請求項４７】
エアロゾルとしての薬剤を、そのような治療を必要とする患者に供給する方法であって、
開口部を有すると共に粉末状の前記薬剤を含む、容器を供給するステップと、
加圧された噴射剤を、缶又はカートリッジから、前記容器の内部に延びると共に前記薬剤を流動化するために前記薬剤に向けられた送給管を介して放出するステップと、
前記噴射剤から前記粉末へのエネルギー伝達により、エアロゾルを生成するステップと、
前記容器の前記開口部に設けられた流出路を介して、前記エアロゾルを放出するステップと、
を含む、方法。
【国際調査報告】
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