(57)【要約】生物学的物質に基づくポリウレタンおよびその製造法。該ポリウレタンは、生分解性ポリイソシアネート（例えば、リジンジイソシアネート）と、必要に応じてヒドロキシル化された生体分子とを反応させて、ポリウレタンを生成することによって形成される。形成されたポリマーを、セラミックおよび／または骨粒子と合わして複合材料を形成することができ、該複合材料は骨インプラントとして使用し得る。一つの局面において、本発明は生分解性ポリウレタンに関し、このポリウレタンは、ポリイソシアネートと、必要に応じてヒドロキシル化された生体分子の混合物との反応によって形成される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生分解性ポリウレタン複合材料であって、
ポリイソシアネートと、必要に応じてヒドロキシル化された生体分子とを反応させて生分解性ポリウレタンポリマーを形成することによって形成されたポリウレタンマトリックス；および
該マトリックスに埋込まれた強化材；
を含み、
該強化材が、骨および骨代替物からなる群より選択される材料を含む、ポリウレタン複合材料。
【請求項２】
前記強化材が、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ホスホ珪酸カルシウム、リン酸ナトリウム、アルミン酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、鉱質除去骨、鉱化骨、ならびにこれらの組合せおよび修飾形態からなる群より選択される材料を含む、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項３】
前記生分解性ポリウレタンポリマーが架橋している、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項４】
前記ポリイソシアネートがジイソシアネートである、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項５】
前記ポリイソシアネートが、リジンジイソシアネート、トルエンジイソシアネート、アルギニンジイソシアネート、アスパラギンジイソシアネート、グルタミンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、ヘキサンジイソシアネート、メチレンビス−ｐ−フェニルジイソシアネート、イソシアヌレートポリイソシアネート、１，４−ブタンジイソシアネート、ウレトジオンポリイソシアネート、ならびに脂肪族、脂環式および芳香族のポリイソシアネートからなる群より選択される、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項６】
前記生体分子が、リン脂質、脂肪酸、コレステロール、多糖、デンプン、ならびにこれらの組合せおよび修飾形態からなる群より選択される、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項７】
前記生体分子がレシチンである、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項８】
ポリカプロラクトンをさらに含む、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項９】
生体分子、生物活性物質および低分子から選択される１つまたはそれ以上の物質をさらに含む、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項１０】
前記物質が、レクチン、成長因子、免疫抑制剤および化学誘引物質からなる群より選択される、請求項９に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項１１】
少なくとも１０重量％の強化材を含む、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項１２】
少なくとも３０重量％の強化材を含む、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項１３】
少なくとも５０重量％の強化材を含む、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項１４】
少なくとも７０重量％の強化材を含む、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項１５】
ポリウレタン単独の湿潤圧縮強度より高い湿潤圧縮強度を有する、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項１６】
少なくとも３ＭＰａの湿潤圧縮強度を有する、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項１７】
少なくとも１０ＭＰａの湿潤圧縮強度を有する、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項１８】
少なくとも５０ＭＰａの湿潤圧縮強度を有する、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項１９】
少なくとも７５ＭＰａの湿潤圧縮強度を有する、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項２０】
少なくとも１００ＭＰａの湿潤圧縮強度を有する、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項２１】
湿潤時に３ＭＰａにおいて少なくとも１０５疲労サイクルに供された場合に破壊しない、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項２２】
湿潤時に２５ＭＰａにおいて少なくとも１０６疲労サイクルに供された場合に破壊しない、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項２３】
ポリウレタンが、湿潤時に３ＭＰａにおいて２４時間で１５％未満のクリープ速度を有する、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項２４】
ポリウレタンが、湿潤時に２５ＭＰａにおいて２４時間で１０％未満のクリープ速度を有する、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項２５】
ポリウレタンが、インビボ移植部位における新しい組織の発生を可能にするのに充分な速度で分解する、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項２６】
インビボで移植された場合に、１ヶ月につき原複合材料重量の約５％の速度で分解する、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項２７】
インビボで移植された場合に、１ヶ月につき原複合材料重量の約１０％の速度で分解する、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項２８】
インビボで移植された場合に、１ヶ月につき原複合材料重量の約２５％の速度で分解する、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項２９】
ポリウレタンが、少なくとも３ＭＰａの最大分解剪断強度を有する、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項３０】
ポリウレタンが、少なくとも３ＭＰａの最大分解圧縮強度を有する、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項３１】
ポリウレタンが、少なくとも３ＭＰａの最大分解引張強度を有する、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項３２】
生分解性ポリウレタンであって、ポリイソシアネートと、必要に応じてヒドロキシル化された生体分子の混合物とを反応させてポリウレタンポリマーを形成することによって形成され、
必要に応じてヒドロキシル化された生体分子の混合物が、
多糖；および
脂質またはリン脂質；
を含む、生分解性ポリウレタン。
【請求項３３】
前記ポリマーが架橋している、請求項３２に記載のポリウレタン。
【請求項３４】
前記ポリイソシアネートがジイソシアネートである、請求項３２に記載のポリウレタン。
【請求項３５】
前記ポリイソシアネートが、リジンジイソシアネート、トルエンジイソシアネート、アルギニンジイソシアネート、アスパラギンジイソシアネート、グルタミンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、ヘキサンジイソシアネート、メチレンビス−ｐ−フェニルジイソシアネート、イソシアヌレートポリイソシアネート、１，４−ブタンジイソシアネート、ウレトジオンポリイソシアネート、ならびに脂肪族、脂環式および芳香族のポリイソシアネートからなる群より選択される、請求項３２に記載のポリウレタン。
【請求項３６】
前記生体分子の混合物がレシチンを含む、請求項３２に記載のポリウレタン。
【請求項３７】
ポリカプロラクトンをさらに含む、請求項３２に記載のポリウレタン。
【請求項３８】
生体分子、生物活性物質および低分子から選択される物質をさらに含む、請求項３２に記載のポリウレタン。
【請求項３９】
前記物質が、レクチン、成長因子、免疫抑制剤および化学誘引物質からなる群より選択される、請求項３８に記載のポリウレタン。
【請求項４０】
複合材料を形成するために、前記ポリウレタンのマトリックスに埋込まれた強化材をさらに含む、請求項３２に記載のポリウレタン。
【請求項４１】
前記強化材が、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ホスホ珪酸カルシウム、リン酸ナトリウム、アルミン酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、鉱質除去骨、鉱化骨、ならびにこれらの組合せおよび修飾形態からなる群より選択される材料を含む、請求項４０に記載のポリウレタン。
【請求項４２】
少なくとも１０重量％の強化材を含む、請求項４０に記載のポリウレタン。
【請求項４３】
少なくとも３０重量％の強化材を含む、請求項４０に記載のポリウレタン。
【請求項４４】
少なくとも５０重量％の強化材を含む、請求項４０に記載のポリウレタン。
【請求項４５】
少なくとも７０重量％の強化材を含む、請求項４０に記載のポリウレタン。
【請求項４６】
ポリウレタン単独の湿潤圧縮強度より高い湿潤圧縮強度を有する、請求項４０に記載のポリウレタン。
【請求項４７】
少なくとも３ＭＰａの湿潤圧縮強度を有する、請求項３２に記載のポリウレタン。
【請求項４８】
少なくとも１０ＭＰａの湿潤圧縮強度を有する、請求項３２に記載のポリウレタン。
【請求項４９】
少なくとも５０ＭＰａの湿潤圧縮強度を有する、請求項３２に記載のポリウレタン。
【請求項５０】
少なくとも７５ＭＰａの湿潤圧縮強度を有する、請求項３２に記載のポリウレタン。
【請求項５１】
少なくとも１００ＭＰａの湿潤圧縮強度を有する、請求項３２に記載のポリウレタン。
【請求項５２】
湿潤時に３ＭＰａにおいて少なくとも１０５疲労サイクルに供された場合に破壊しない、請求項３２に記載のポリウレタン。
【請求項５３】
湿潤時に２５ＭＰａにおいて少なくとも１０６疲労サイクルに供された場合に破壊しない、請求項３２に記載のポリウレタン。
【請求項５４】
湿潤時に３ＭＰａにおいて２４時間で１５％未満のクリープ速度を有する、請求項３２に記載のポリウレタン。
【請求項５５】
湿潤時に２５ＭＰａにおいて２４時間で１０％未満のクリープ速度を有する、請求項３２に記載のポリウレタン。
【請求項５６】
インビボ移植部位における新しい組織の発生を可能にするのに充分な速度で分解する、請求項３２に記載のポリウレタン。
【請求項５７】
インビボで移植された場合に、１ヶ月につき原重量の約５％の速度で分解する、請求項３２に記載のポリウレタン。
【請求項５８】
インビボで移植された場合に、１ヶ月につき原重量の約１０％の速度で分解する、請求項３２に記載のポリウレタン。
【請求項５９】
インビボで移植された場合に、１ヶ月につき原重量の約２５％の速度で分解する、請求項３２に記載のポリウレタン。
【請求項６０】
少なくとも３ＭＰａの最大分解剪断強度を有する、請求項３２に記載のポリウレタン。
【請求項６１】
少なくとも３ＭＰａの最大分解圧縮強度を有する、請求項３２に記載のポリウレタン。
【請求項６２】
少なくとも３ＭＰａの最大分解引張強度を有する、請求項３２に記載のポリウレタン。
【請求項６３】
ポリイソシアネートと生体分子とを反応させて、非再吸収性、生物適合性ポリウレタンポリマーを形成することによって形成されるポリウレタンであって、該生体分子が多糖を含んでなる、ポリウレタン。
【請求項６４】
ポリイソシアネートと多糖および脂質またはリン脂質との反応によって生成される、請求項６３に記載のポリウレタン。
【請求項６５】
前記ポリマーが架橋している、請求項６３に記載のポリウレタン。
【請求項６６】
前記ポリイソシアネートがジイソシアネートである、請求項６３に記載のポリウレタン。
【請求項６７】
前記ポリイソシアネートが、リジンジイソシアネート、トルエンジイソシアネート、アルギニンジイソシアネート、アスパラギンジイソシアネート、グルタミンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、ヘキサンジイソシアネート、メチレンビス−ｐ−フェニルジイソシアネート、イソシアヌレートポリイソシアネート、１，４−ブタンジイソシアネート、ウレトジオンポリイソシアネート、ならびに脂肪族、脂環式および芳香族のポリイソシアネートからなる群より選択される、請求項６３に記載のポリウレタン。
【請求項６８】
前記生体分子の混合物がレシチンを含む、請求項６３に記載のポリウレタン。
【請求項６９】
ポリカプロラクトンをさらに含む、請求項６３に記載のポリウレタン。
【請求項７０】
生体分子、生物活性物質および低分子から選択される物質をさらに含む、請求項６３に記載のポリウレタン。
【請求項７１】
前記物質が、レクチン、成長因子、免疫抑制剤および化学誘引物質からなる群より選択される、請求項７０に記載のポリウレタン。
【請求項７２】
複合材料を形成するために、前記ポリウレタンのマトリックスに埋込まれた強化材をさらに含む、請求項６３に記載のポリウレタン。
【請求項７３】
前記強化材が、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ホスホ珪酸カルシウム、リン酸ナトリウム、アルミン酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、鉱質除去骨、鉱化骨、ならびにこれらの組合せおよび修飾形態からなる群より選択される材料を含む、請求項７２に記載のポリウレタン。
【請求項７４】
少なくとも１０重量％の強化材を含む、請求項７２に記載のポリウレタン。
【請求項７５】
少なくとも３０重量％の強化材を含む、請求項７２に記載のポリウレタン。
【請求項７６】
少なくとも５０重量％の強化材を含む、請求項７２に記載のポリウレタン。
【請求項７７】
少なくとも７０重量％の強化材を含む、請求項７２に記載のポリウレタン。
【請求項７８】
前記複合材料が、ポリウレタン単独の湿潤圧縮強度より高い湿潤圧縮強度を有する、請求項７２に記載のポリウレタン。
【請求項７９】
前記ポリイソシアネートが、生体分子上のヒドロキシル基と反応する、請求項６３に記載のポリウレタン。
【請求項８０】
ポリウレタン複合材料の製造法であって、
ポリイソシアネートと、必要に応じてヒドロキシル化された生体分子および強化材とを反応させて、該強化材の粒子がその中に埋込まれた生分解性ポリウレタンポリマーマトリックスを形成する工程を包含し；
該強化材が、骨および骨代替物からなる群より選択される材料を含む、方法。
【請求項８１】
前記強化材が、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ホスホ珪酸カルシウム、リン酸ナトリウム、アルミン酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、鉱質除去骨、鉱化骨、ならびにこれらの組合せおよび修飾形態からなる群より選択される材料を含む、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
生物活性物質、生体分子および低分子材料から選択される物質を複合材料に添加する工程をさらに包含する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
前記物質が、レクチン、成長因子、免疫抑制剤および化学誘引物質からなる群より選択される、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記反応させる工程が、連鎖延長剤を添加する工程をさらに包含する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８５】
前記反応させる工程が
ポリイソシアネートおよび生体分子を反応させて、プレポリマーを生成する工程；
該プレポリマーを強化材と混合して、初期複合材料を形成する工程；ならびに
該初期複合材料を反応させて、ポリウレタン複合材料を形成する工程
を包含する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８６】
初期複合材料を反応させる工程が、プレポリマーを架橋する工程を包含する、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記反応させる工程が、約１分〜約４時間にわたって反応させる工程を包含する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８８】
前記反応させる工程が、ポリイソシアネートおよび生体分子を触媒に暴露する工程を包含する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８９】
前記触媒が、緩塩基、強塩基、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、錫およびトリエチレンジアミン１，４ジアゾ（２，２，２）ビシクロオクタンからなる群より選択される物質を含む、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
生分解性ポリウレタンの製造法であって、
ポリイソシアネートと、必要に応じてヒドロキシル化された生体分子の混合物とを反応させてポリウレタンポリマーを形成する工程を包含し、
必要に応じてヒドロキシル化された生体分子の混合物が、
多糖；および
脂質またはリン脂質；
を含む、方法。
【請求項９１】
複合材料を形成するために、強化材をポリウレタンポリマーに添加する工程をさらに包含する、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記強化材が、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ホスホ珪酸カルシウム、リン酸ナトリウム、アルミン酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、鉱質除去骨、鉱化骨、ならびにこれらの組合せおよび修飾形態からなる群より選択される、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記反応させる工程が、
ポリイソシアネートおよび生体分子を反応させて、プレポリマーを生成する工程；
該プレポリマーを強化材と混合して、初期複合材料を形成する工程；ならびに
該初期複合材料を反応させて、ポリウレタン複合材料を形成する工程
を包含する、請求項９１に記載の方法。
【請求項９４】
前記初期複合材料を反応させる工程が、前記プレポリマーを架橋する工程を包含する、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
生物活性物質、生体分子および低分子から選択される物質を前記ポリマーに添加する工程をさらに包含する、請求項９０に記載の方法。
【請求項９６】
前記物質が、レクチン、成長因子、免疫抑制剤および化学誘引物質からなる群より選択される、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記反応させる工程が、連鎖延長剤を添加する工程をさらに包含する、請求項９０に記載の方法。
【請求項９８】
前記反応させる工程が、約１分〜約４時間にわたって反応させる工程を包含する、請求項９０に記載の方法。
【請求項９９】
前記反応させる工程が、前記ポリイソシアネートおよび前記生体分子を触媒に暴露する工程を包含する、請求項９０に記載の方法。
【請求項１００】
前記触媒が、緩塩基、強塩基、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、錫およびトリエチレンジアミン１，４ジアゾ（２，２，２）ビシクロオクタンからなる群より選択される物質を含む、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０１】
ポリウレタンの製造法であって、
ポリイソシアネートと生体分子とを反応させて、非再吸収性、生物分解性ポリウレタンポリマーを形成する工程を包含し、
該生体分子が多糖を含む、方法。
【請求項１０２】
強化材をポリウレタンポリマーに添加して複合材料を形成する工程をさらに包含する、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０３】
前記強化材が、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ホスホ珪酸カルシウム、リン酸ナトリウム、アルミン酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、鉱質除去骨、鉱化骨、ならびにこれらの組合せおよび修飾形態からなる群より選択される、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記反応させる工程が、
ポリイソシアネートおよび生体分子を反応させて、プレポリマーを生成する工程；
該プレポリマーを強化材と混合して、初期複合材料を形成する工程；ならびに
該初期複合材料を反応させて、ポリウレタン複合材料を形成する工程
を包含する、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１０５】
前記初期複合材料を反応させる工程が、前記プレポリマーを架橋する工程を包含する、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
生物活性物質、生体分子および低分子から選択される物質をポリマーに添加する工程をさらに包含する、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０７】
前記物質が、レクチン、成長因子、免疫抑制剤および化学誘引物質からなる群より選択される、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０８】
前記反応させる工程が、連鎖延長剤を添加する工程をさらに包含する、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０９】
前記反応させる工程が、約１分〜約４時間にわたって反応させる工程を包含する、請求項１００に記載の方法。
【請求項１１０】
前記反応させる工程が、前記ポリイソシアネートおよび前記生体分子を触媒に暴露する工程を包含する、請求項１００に記載の方法。
【請求項１１１】
前記触媒が、緩塩基、強塩基、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、錫およびトリエチレンジアミン１，４ジアゾ（２，２，２）ビシクロオクタンからなる群より選択される物質である、請求項１０９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年２月４日に出願された米国暫定特許出願第６０／４４４，７５９号の優先権を主張し、該出願は全体として本明細書に参照として組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
脊椎動物の骨は、ヒドロキシアパタイト、コラーゲンおよび種々の非コラーゲンタンパク質ならびに埋込み細胞および付着細胞からなる複合物である。脊椎動物の骨は、例えば、鉱質および細胞外マトリックスを残して細胞を除去することによって、同種異系移植片のような移植可能な生体材料に加工することができる。加工した骨生体材料は、それに適用した特定の加工および処理に依存して種々の特性を有することができ、それと組み合した他の生体材料の特性を組込みうる。例えば、骨由来生体材料を、患者の骨を支え、それと一体化する耐荷重鉱化移植片に加工し得るか、または細胞治癒反応を誘発する能力を有する軟質、成形可能または流動性の鉱質除去骨生体材料に加工し得る。
【０００３】
成形外科医療における骨移植片および骨代替物の使用はよく知られている。骨損傷は、瘢痕組織を形成せずに再生することができるが、骨折および整形外科損傷は、治癒に長時間を要し、その間、骨は生理的荷重を支えることができない。金属ピン、ねじおよび網が、損傷した骨の機械的機能を代わりに果たすのに必要とされる場合が多い。しかし、金属は、骨よりかなり硬い。金属インプラントの使用は、応力遮蔽により、インプラント部位の周辺の骨密度を減少させうる。さらに、金属インプラントは、永久的であり、生理的再造形に関与することができない。
【０００４】
移植後、被移植体自身の骨の再造形能力は、いくつかの骨移植片および特定の骨代替物が、大抵の場合に被移植体自身の骨と区別がつかない内因性の骨に再造形することを可能にする。しかし、一般に、大きい同種異系移植片は完全に再造形せず、残留同種異系移植骨が長い年数にわたってまたは無期限に移植部位に存続し、潜在的に応力集中部および骨折可能部位として作用することは同種異系移植骨の限界である。骨移植片の使用は、適切な形および大きさを有する組織の使用可能性、ならびに所望される機械的強度および分解速度によっても限定される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
それに開示の内容が参照として本明細書に組み入れられる米国特許第６，２９４，１８７号は、耐荷重成形外科用途に使用される同種異系骨を含む複合材料の製造方法を開示している。マトリックスの再吸収特性を維持しながら、マトリックス材料の強度を増加させることによって骨強化複合材料の強度を増加させることが望ましい。さらに、骨と相乗作用的に作用して、骨およびポリマーの両方の機械的性質を有する実質的な複合材料を製造し得る新規再吸収性ポリマーが求められている。ポリマー自体が骨促進性または骨許容性を有し、複合材料の骨統合および再造形に寄与する、骨／ポリマー複合材料の製造用の再吸収性ポリマーを開発することも求められている。被移植体による望ましくない免疫反応を誘発しないインプラントを開発することも望ましい。移植組織の有用性を最大化する好適な形および大きさの複合移植片を提供することも必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の開示）
１つの局面において、本発明は、生分解性ポリウレタン複合材料に関する。該複合材料は、ポリウレタンマトリックス、および該マトリックスに埋込まれた強化材を含んでなる。ポリウレタンマトリックスは、ポリイソシアネート（例えば、リジンジイソシアネート、トルエンジイソシアネート、アルギニンジイソシアネート、アスパラギンジイソシアネート、グルタミンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、ヘキサンジイソシアネート、メチレンビス−ｐ−フェニルジイソシアネート、イソシアヌレートポリイソシアネート、１，４−ブタンジイソシアネート、ウレトジオンポリイソシアネート、または脂肪族、脂環式または芳香族ポリイソシアネート）と、必要に応じてヒドロキシル化された生体分子（例えば、リン脂質、脂肪酸、コレステロール、多糖、デンプン、またはこれらのいずれかの組合せまたは修飾形態）とを反応させて、生分解性ポリマーを形成することによって形成され、該強化材は、骨または骨代替物（例えば、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ホスホ珪酸カルシウム、リン酸ナトリウム、アルミン酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、鉱質除去骨、鉱化骨、またはこれらのいずれかの組合せまたは修飾形態）を含んでなる。ポリウレタンは架橋していてよい。ポリイソシアネートはジイソシアネートであってよい。生体分子は、レシチンであってよい。複合材料は、他の物質、例えば、ポリカプロラクトン、または生体分子、生物活性物質または低分子（例えば、レクチン、成長因子、免疫抑制剤または化学誘引物質）を含んで成ってよい。強化材は、少なくとも１０、３０、５０または７０重量％の量で存在してよい。複合材料は、ポリウレタン単独の湿潤圧縮強度より高い湿潤圧縮強度を有し得るか、または少なくとも３ＭＰａ、１０ＭＰａ、５０ＭＰａ、７５ＭＰａまたは１００ＭＰａの湿潤圧縮強度を有し得る。複合材料は、湿潤時に３ＭＰａにおいて少なくとも１０５疲労サイクル、または湿潤時に２５ＭＰａにおいて１０６疲労サイクルに耐えうる。クリープ速度は、湿潤時に３ＭＰａにおいて２４時間で１５％未満、または湿潤時に２５ＭＰａにおいて２４時間で１０％未満であってよい。ポリウレタンは、インビボ移植部位において、新しい組織の発生を可能にするのに充分な速度で分解し得る。分解速度は、インビボにおいて、１ヶ月につき原複合材料重量の約５％、１０％または２５％であってよい。剪断、圧縮または引張における最大分解強度は、少なくとも３ＭＰａであってよい。
【０００７】
他の局面において、本発明は生分解性ポリウレタンに関する。該ポリウレタンは、ポリイソシアネート（例えば、リジンジイソシアネート、トルエンジイソシアネート、アルギニンジイソシアネート、アスパラギンジイソシアネート、グルタミンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、ヘキサンジイソシアネート、メチレンビス−ｐ−フェニルジイソシアネート、イソシアヌレートポリイソシアネート、１，４−ブタンジイソシアネート、ウレトジオンポリイソシアネート、または脂肪族、脂環式または芳香族ポリイソシアネート）と、必要に応じてヒドロキシル化された生体分子の混合物との反応によって形成される。必要に応じてヒドロキシル化された生体分子の混合物は、多糖および脂質またはリン脂質を含有し、レシチンを含有してもよい。ポリウレタンは架橋していてよい。ポリイソシアネートはジイソシアネートであってよい。ポリウレタンは、他の物質、例えば、ポリカプロラクトン、または生体分子、生物活性物質または低分子（例えば、レクチン、成長因子、免疫抑制剤または化学誘引物質）を含んで成ってよい。ポリウレタンは、強化材（例えば、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ホスホ珪酸カルシウム、リン酸ナトリウム、アルミン酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、鉱質除去骨、鉱化骨、またはこれらのいずれかの組合せまたは修飾形態）も含んで成ってよく、該強化材は、形成される複合材料の少なくとも１０、３０、５０または７０重量％であってよい。複合材料は、ポリウレタン単独の湿潤圧縮強度より高い湿潤圧縮強度を有し得る。ポリウレタンは、少なくとも３ＭＰａ、１０ＭＰａ、５０ＭＰａ、７５ＭＰａまたは１００ＭＰａの湿潤圧縮強度を有し得る。ポリウレタンは、湿潤時に３ＭＰａにおいて少なくとも１０５疲労サイクル、または湿潤時に２５ＭＰａにおいて１０６疲労サイクルに耐えうる。クリープ速度は、湿潤時に３ＭＰａにおいて２４時間で１５％未満、または湿潤時に２５ＭＰａにおいて２４時間で１０％未満であってよい。ポリウレタンは、インビボ移植部位において、新しい組織の発生を可能にするのに充分な速度で分解し得る。分解速度は、インビボにおいて、１ヶ月につき原ポリウレタン重量の約５％、１０％または２５％であってよい。剪断、圧縮または引張における最大分解強度は、少なくとも３ＭＰａであってよい。
【０００８】
さらに他の局面において、本発明は、非再吸収性、生物適合性ポリウレタンに関する。該ポリウレタンは、ポリイソシアネート（例えば、リジンジイソシアネート、トルエンジイソシアネート、アルギニンジイソシアネート、アスパラギンジイソシアネート、グルタミンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、ヘキサンジイソシアネート、メチレンビス−ｐ−フェニルジイソシアネート、イソシアヌレートポリイソシアネート、１，４−ブタンジイソシアネート、ウレトジオンポリイソシアネート、または脂肪族、脂環式または芳香族ポリイソシアネート）と、多糖生体分子、および任意に脂質またはリン脂質との反応によって形成される。ポリウレタンは架橋していてよい。ポリイソシアネートはジイソシアネートであってよく、生体分子上のヒドロキシル基と反応し得る。ポリウレタンは、他の物質、例えば、ポリカプロラクトン、または生体分子、生物活性物質または低分子（例えば、レクチン、成長因子、免疫抑制剤または化学誘引物質）を含んで成ってよい。ポリウレタンは、強化材（例えば、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ホスホ珪酸カルシウム、リン酸ナトリウム、アルミン酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、鉱質除去骨、鉱化骨、またはこれらのいずれかの組合せまたは修飾形態）も含んで成ってよく、該強化材は、形成される複合材料の少なくとも１０、３０、５０または７０重量％であってよい。複合材料は、ポリウレタン単独の湿潤圧縮強度より高い湿潤圧縮強度を有し得る。ポリウレタンは、少なくとも３ＭＰａ、１０ＭＰａ、５０ＭＰａ、７５ＭＰａまたは１００ＭＰａの湿潤圧縮強度を有し得る。ポリウレタンは、湿潤時に３ＭＰａにおいて少なくとも１０５疲労サイクル、または湿潤時に２５ＭＰａにおいて１０６疲労サイクルに耐えうる。クリープ速度は、湿潤時に３ＭＰａにおいて２４時間で１５％未満、または湿潤時に２５ＭＰａにおいて２４時間で１０％未満であってよい。ポリウレタンは、インビボ移植部位において、新しい組織の発生を可能にするのに充分な速度で分解し得る。分解速度は、インビボにおいて、１ヶ月につき原ポリウレタン重量の約５％、１０％または２５％であってよい。剪断、圧縮または引張における最大分解強度は、少なくとも３ＭＰａであってよい。
【０００９】
さらに他の局面において、本発明は、ポリウレタン複合材料の製造法に関する。該方法は、ポリイソシアネート（例えば、リジンジイソシアネート、トルエンジイソシアネート、アルギニンジイソシアネート、アスパラギンジイソシアネート、グルタミンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、ヘキサンジイソシアネート、メチレンビス−ｐ−フェニルジイソシアネート、イソシアヌレートポリイソシアネート、１，４−ブタンジイソシアネート、ウレトジオンポリイソシアネート、または脂肪族、脂環式または芳香族ポリイソシアネート）と、必要に応じてヒドロキシル化された生体分子（例えば、リン脂質、脂肪酸、コレステロール、多糖、デンプン、またはこれらのいずれかの組合せまたは修飾形態）、および骨または骨代替物を含んでなる強化材（例えば、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ホスホ珪酸カルシウム、リン酸ナトリウム、アルミン酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、鉱質除去骨、鉱化骨、またはこれらのいずれかの組合せまたは修飾形態）とを反応させて、強化材粒子がその中に埋込まれた生分解性ポリマーマトリックスを形成することを含んでなる。付加的物質、例えば、生物活性物質、生体分子または低分子（例えば、レクチン、成長因子、免疫抑制剤または化学誘引物質）も複合材料に添加し得る。反応は、連鎖延長剤を添加するか、または反応物を触媒（例えば、緩塩基、強塩基、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、錫含有化合物またはトリエチレンジアミン１，４−ジアザ（２，２，２）ビシクロオクタン）に暴露する工程を包含し、約１分〜約４時間にわたって行なわれる。反応は、ポリイソシアネートと生体分子とを反応させてプレポリマーを生成し、該プレポリマーを強化材と混合して初期複合材料を形成し、該初期複合材料を反応させ（例えば、架橋による）てポリウレタン複合材料を形成することも含みうる。
【００１０】
他の局面において、本発明は、生分解性ポリウレタンの製造法に関し、該方法は、ポリイソシアネート（例えば、リジンジイソシアネート、トルエンジイソシアネート、アルギニンジイソシアネート、アスパラギンジイソシアネート、グルタミンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、ヘキサンジイソシアネート、メチレンビス−ｐ−フェニルジイソシアネート、イソシアヌレートポリイソシアネート、１，４−ブタンジイソシアネート、ウレトジオンポリイソシアネート、または脂肪族、脂環式または芳香族ポリイソシアネート）と、多糖および脂質またはリン脂質を含んでなる必要に応じてヒドロキシル化された生体分子の混合物とを反応させることによって行なわれる。該方法は、強化材（例えば、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ホスホ珪酸カルシウム、リン酸ナトリウム、アルミン酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、鉱質除去骨、鉱化骨、またはこれらのいずれかの組合せまたは修飾形態）を、ポリウレタンに添加して、複合材料を形成することをさらに含んで成ってよく、該方法は、例えば、ポリイソシアネートと生体分子とを反応させてプレポリマーを生成し、該プレポリマーを強化材と混合して初期複合材料を形成し、該初期複合材料を反応させる（例えば、架橋による）ことによって行なわれる。他の物質、例えば、生物活性物質、生体分子または低分子（例えば、レクチン、成長因子、免疫抑制剤または化学誘引物質）もポリマーに添加し得る。反応は、連鎖延長剤を添加するか、または反応物を触媒（例えば、緩塩基、強塩基、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、錫含有化合物またはトリエチレンジアミン１，４−ジアザ（２，２，２）ビシクロオクタン）に暴露する工程を包含し、約１分〜約４時間にわたって行なわれる。
【００１１】
さらに他の局面において、本発明は、非再吸収性、生物適合性ポリウレタンポリマーの製造法に関し、該方法は、ポリイソシアネート（例えば、リジンジイソシアネート、トルエンジイソシアネート、アルギニンジイソシアネート、アスパラギンジイソシアネート、グルタミンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、ヘキサンジイソシアネート、メチレンビス−ｐ−フェニルジイソシアネート、イソシアヌレートポリイソシアネート、１，４−ブタンジイソシアネート、ウレトジオンポリイソシアネート、または脂肪族、脂環式または芳香族ポリイソシアネート）と、多糖を含む、生体分子とを反応させることによって行なわれる。該方法は、強化材（例えば、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ホスホ珪酸カルシウム、リン酸ナトリウム、アルミン酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、鉱質除去骨、鉱化骨、またはこれらのいずれかの組合せまたは修飾形態）を、ポリウレタンに添加して、複合材料を形成することをさらに含んで成ってよく、該方法は、例えば、ポリイソシアネートと生体分子とを反応させてプレポリマーを生成し、該プレポリマーを強化材と混合して初期複合材料を形成し、該初期複合材料を反応させる（例えば、架橋による）ことによって行なわれる。他の物質、例えば、生物活性物質、生体分子または低分子（例えば、レクチン、成長因子、免疫抑制剤または化学誘引物質）もポリマーに添加し得る。反応は、連鎖延長剤を添加するか、または反応物を触媒（例えば、緩塩基、強塩基、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、錫含有化合物またはトリエチレンジアミン１，４−ジアザ（２，２，２）ビシクロオクタン）に暴露する工程を包含し、約１分〜約４時間にわたって行なわれる。
【００１２】
（定義）
本明細書において使用される「生体分子」という用語は、細胞および組織に一般に見出され、天然または人工的に形成された（例えば、合成法または組換え法による）分子種（例えば、タンパク質、アミノ酸、ペプチド、ポリヌクレオチド、ヌクレオチド、炭水化物、糖、脂質、核タンパク質、糖タンパク質、リポタンパク質、ステロイド等）を意味する。生体分子は、例えば、酵素、受容体、神経伝達物質、ホルモン、サイトカイン、細胞反応修飾物質、例えば成長因子および化学走化性因子、抗体、ワクチン、ハプテン、トキシン、インターフェロン、リボザイム、アンチセンス剤、プラスミド、ＤＮＡおよびＲＮＡを包含するがそれらに限定されない。
【００１３】
本明細書において使用される「生物適合性」という用語は、インビボで投与した際に、望ましくない長期作用を誘発しない物質を意味する。
【００１４】
本明細書において使用される「生分解性」、「生侵食性」または「再吸収性」物質は、生理的条件下に分解して、器官を損傷せずに代謝し得るかまたは排出し得る生成物を形成する物質である。生分解性物質は、必ずしも加水分解的に分解性ではなく、完全に分解するのに酵素的作用を必要とする場合がある。生分解性物質は、細胞内で分解する物質も包含する。
【００１５】
「ポリヌクレオチド」、「核酸」または「オリゴヌクレオチド」：「ポリヌクレオチド」、「核酸」または「オリゴヌクレオチド」という用語は、ヌクレオチドのポリマーを意味する。「ポリヌクレオチド」、「核酸」および「オリゴヌクレオチド」という用語は、互換的に使用し得る。一般に、ポリヌクレオチドは、少なくとも３個のヌクレオチドを有する。ＤＮＡおよびＲＮＡはポリヌクレオチドである。該ポリマーは、天然ヌクレオシド（即ち、アデノシン、チミジン、グアノシン、シチジン、ウリジン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、デオキシグアノシンおよびデオキシシチジン）、ヌクレオシド類似体（例えば、２−アミノアデノシン、２−チオチミジン、イノシン、ピロロ−ピリミジン、３−メチルアデノシン、Ｃ５−プロピニルシチジン、Ｃ５−プロピニルウリジン、Ｃ５−ブロモウリジン、Ｃ５−フルオロウジリン、Ｃ５−ヨードウリジン、Ｃ５−メチルシチジン、７−デアザアデノシン、７−デアザグアノシン、８−オキソアデノシン、８−オキソグアノシン、Ｏ（６）−メチルグアニン、および２−チオシチジン）、化学的修飾塩基、生物学的修飾塩基（例えば、メチル化塩基）、挿入塩基、修飾糖類（例えば、２’−フルオロリボース、リボース、２’−デオキシリボース、アラビノースおよびヘキソース）、または修飾リン酸基（例えば、ホスホロチオエートおよび５’−Ｎ−ホスホラミダイト結合）を包含する。
【００１６】
「ポリペプチド」、「ペプチド」または「タンパク質」：本発明によれば、「ポリペプチド」、「ペプチド」または「タンパク質」は、ペプチド結合によって連結した少なくとも２個のアミノ酸からなる。「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」という用語は、互換的に使用し得る。ペプチドは、個々のペプチド、またはペプチドの集合を意味し得る。本発明のペプチドは天然アミノ酸だけを含有するのが好ましいが、当分野で既知の非天然アミノ酸（即ち、天然に存在しないが、ポリペプチド鎖に組み込むことができる化合物；例えば、機能性イオンチャンネルに首尾よく組み込まれた非天然アミノ酸の構造を示すｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｃｏ．ｃａｌｔｅｃｈ．ｅｄｕ／〜ｄａｄｇｒｐ／Ｕｎｎａｔｓｔｒｕｃｔ．ｇｉｆ参照）および／またはアミノ酸類似体を代わりに使用してもよい。さらに、本発明のペプチド中の１個またはそれ以上のアミノ酸は、例えば、炭水化物基、リン酸基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基、連結（ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ）、官能化（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎ）または他の修飾用のリンカー等のような化学存在物の添加によって修飾し得る。好ましい態様において、ペプチドの修飾は、より安定な（例えば、インビボでおける、より長い半減期）ペプチドを生じる。これらの修飾は、ペプチドの環化、Ｄ−アミノ酸の組込み等を包含し得る。いずれの修飾も、ペプチドの所望の生物活性を実質的に妨げるべきでない。
【００１７】
「多糖」、「炭水化物」、「少糖」または「デンプン」という用語は、糖のポリマーを意味する。「多糖」および「炭水化物」という用語は、互換的に使用して任意の長さの糖ポリマーを意味し得る。「少糖」は、相対的に低い分子量のポリマーを一般に意味し、「デンプン」は、より高い分子量のポリマーを一般に意味する。該ポリマーは、天然の糖類（例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、アラビノース、リボースおよびキシロース）および／または修飾糖類（例えば、２’−フルオロリボース、２’−デオキシリボース、およびヘキソース）を包含し得る。多糖は架橋していてもよくしていなくてもよい。
【００１８】
「低分子」：本明細書において使用される「低分子」という用語は、天然または人工的に形成された（例えば、化学合成による）、相対的に低い分子量の分子を意味する。一般に、低分子は約５０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。好ましい低分子は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおいて、局所または全身作用を生じるという点で生物学的に活性である。特定の好ましい態様において、低分子は薬剤である。必ずではないが、好ましくは、その薬剤は、適切な政府機関または団体によって、使用するのが安全かつ有効であると考えられている薬剤である。例えば、ＦＤＡによって、２１  Ｃ．Ｆ．Ｒ．§§３３０．５，３３１〜３６１、および４４０〜４６０に記載されているヒト使用の薬剤；ＦＤＡによって、２１  Ｃ．Ｆ．Ｒ．§§５００〜５８９に記載されている獣医学使用の薬剤は全て、本発明に使用するのに許容されると考えられる（それらの記載は参照として本明細書に組み入れられる）。
【００１９】
本明細書において使用される「生物活性物質」とは、生物学的または化学的事象を変化させる、阻害する、活性化する、または作用する化合物または存在物を意味する。例えば、生物活性物質は、下記のものを包含するがそれらに限定されない：抗ＡＩＤＳ物質、抗癌物質、抗生物質、免疫抑制薬（例えば、シクロスポリン）、抗ウイルス物質、酵素阻害薬、神経毒、オピオイド、催眠薬、抗ヒスタミン薬、潤滑剤、精神安定薬、抗痙攣薬、筋弛緩薬および抗パーキンソン物質、鎮痙薬および筋収縮薬（チャンネルブロッカー、縮瞳薬および抗コリン作用薬を包含する）、抗緑内障化合物、抗寄生虫および／または抗原虫化合物、細胞間−細胞外マトリックス相互作用の調節因子（細胞増殖阻害薬および抗接着分子を包含する）、血管拡張薬、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質合成の阻害薬、抗高血圧薬、鎮痛薬、解熱薬、ステロイド性および非ステロイド性抗炎症薬、抗脈管形成因子、抗分泌因子、抗凝固薬および／または抗血栓薬、局所麻酔薬、眼科用薬、プロスタグランジン、抗うつ薬、抗精神病物質、制吐薬、造影剤（ｉｍａｇｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、特異的ターゲティング剤（ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、神経伝達物質、タンパク質、細胞反応修飾物質およびワクチン。特定の好ましい態様において、生物活性物質は薬剤である。
【００２０】
本発明に使用するのに好適な生物活性物質および特定薬剤のより完全な列挙は、下記に見出し得る：「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｐａｔｅｎｔｓ，Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ａｘｅｌ  ＫｌｅｅｍａｎｎおよびＪｕｒｇｅｎ  Ｅｎｇｅｌ、Ｔｈｉｅｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，１９９９；「Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ：Ａｎ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｄｒｕｇｓ，ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ」、Ｓｕｓａｎ  Ｂｕｄａｖａｒｉら編、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６，ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ−２５／Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ−２０、発行：Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ  ＭＤ，２００１；および、「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｗｉｒｋｓｔｏｆｆｅ」、Ｖｏｎ  Ｋｅｅｍａｎｎら編、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ／Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８７（これらは全て、参照として本明細書に組み入れられる）。
【００２１】
本明細書に使用される「抗ＡＩＤＳ物質」は、自己免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療または予防に使用される物質である。そのような物質の例は、ＣＤ４，３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）、９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−グアニンアシクロビル、ホスホノ蟻酸、１−アダマンタンアミン、ペプチドＴ、および２’，３’ジデオキシシチジンである。
【００２２】
本明細書に使用される「抗癌物質」は、癌の治療または予防に使用される物質である。そのような物質の例は、下記のものである：メトトレキサート、シスプラチン、プレドニゾン、ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ジエチルスチルベストロール、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、アミノグルテチミド、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン、ウラシルマスタード、クロラムブシル、ブスルファン、カルムスチン、ロムスリン（ｌｏｍｕｓｌｉｎｅ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ：ジメチルトリアゼノイミダゾールカルボキサミド）、メトトレキサート、フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、シタラビン、シトシンアラビノキシド、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンおよびチオグアニン。
【００２３】
本明細書において使用される「抗生物質」は、微生物の増殖を阻害するかまたは殺す物質である。抗生物質は、合成的に、または微生物によって生成し得る。抗生物質の例は、ペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、バノマイシン、バシトラシン、カナマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシンおよびセファロスポリンである。
【００２４】
本明細書において使用される「抗ウイルス剤」は、ウイルスを駆除するかまたはその増殖を抑制することができる物質である。抗ウイルス剤の例は、ａ−メチル−Ｐ−アダマンタンメチルアミン、１，−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、９−［２−ヒドロキシ−エトキシ］メチルグアニン、アダマンタンアミン、５−ヨード−２’−デオキシウリジン、トリフルオロチミジン、インターフェロンおよびアデニンアラビノシドである。
【００２５】
本明細書において使用される「酵素阻害剤」は、酵素的反応を阻害する物質である。酵素阻害剤の例は、下記のものである：塩化エドロホニウム、Ｎ−メチルフィゾスチグミン、臭化ネオスチグミン、硫酸フィゾスチグミン、タクリンＨＣｌ、タクリン、１−ヒドロキシマレエート、ヨードツベルシジン、ｐ−ブロモテトラミゾール、１０−（α−ジエチルアミノプロピオニル）−フェノチアジンヒドロクロリド、塩化カルミダゾリウム、ヘミコリニウム−３，３，５−ジニトロカテコール、ジアシルグリセロールキナーゼインヒビターＩ、ジアシルグリセロールキナーゼインヒビターＩＩ、３−フェニルプロパルギルアミン、Ｎ６−モノメチル−Ｌ−アルギニンアセテート、カルビドパ、３−ヒドロキシベンジルヒドラジンＨＣｌ、ヒドララジンＨＣｌ、クロルジリンＨＣｌ、デプレニルＨＣｌ，Ｌ（−）−、デプレニルＨＣｌ，Ｄ（＋）−、ヒドロキシルアミンＨＣｌ、リン酸イプロニアジド、６−ＭｅＯ−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド−インドール、ニアルアミド、パルジリンＨＣｌ、キナクリンＨＣｌ、セミカルバジドＨＣｌ、トラニルシプロミンＨＣｌ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル−２，２−ジフェニルバレレートヒドロクロリド、３−イソブチル−１−メチルキサンチン、パパベリンＨＣｌ、インドメタシン、２−シクロオクチル−２−ヒドロキシエチルアミンヒドロクロリド、２，３−ジクロロ−ａ−メチルベンジルアミン（ＤＣＭＢ）、８，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピンヒドロクロリド、ｐ−アミノグルテチミド、ｐ−アミノグルテチミドタルタレート，Ｒ（＋）−、ｐ−アミノグルテチミドタルタレート，Ｓ（−）−、３−ヨードチロシン、α−メチルチロシン，Ｌ−、α−メチルチロシン，ＤＬ−、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、６−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾールスルホンアミドおよびアロプリノール。
【００２６】
本明細書において使用される「神経毒」は、神経系、例えば神経細胞に、毒性作用を有する物質である。神経毒は、アドレナリン作用性神経毒、コリン作用性神経毒、ドーパミン作用性神経毒および他の神経毒を包含する。アドレナリン作用性神経毒の例は、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−エチル−２−ブロモベンジルアミンヒドロクロリドである。コリン作用性神経毒の例は、アセチルエチルコリンマスタードヒドロクロリドである。ドーパミン作用性神経毒の例は、６−ヒドロキシドーパミンＨＢｒ、１−メチル−４−（２−メチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド、１−メチル−４−フェニル−２，３−ジヒドロピリジニウムペルクロレート、Ｎ−メチル−４−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンＨＣｌ、１−メチル−４−フェニルピリジニウムヨージドである。
【００２７】
本明細書において使用される「オピオイド」という用語は、アヘンに由来しないアヘン剤様作用を有する物質である。オピオイドは、オピオイド作用薬およびオピオイド拮抗薬を包含する。オピオイド作用薬は、硫酸コデイン、クエン酸フェンタニル、酒石酸水素ヒドロコドン、ロペラミドＨＣｌ、硫酸モルヒネ、ノスカピン、ノルコデイン、ノルモルヒネ、テバインを包含する。オピオイド拮抗薬は、ノル−ビナルトルフィミンＨＣｌ、ブプレノルフィン、クロルナルトレキサミン２ＨＣｌ、フナルトレキサミオンＨＣｌ、ナルブフェンＨＣｌ、ナロルフィンＨＣｌ、ナロキソンＨＣｌ、ナロキソナジン、ナルトレキソンＨＣｌ、アンドナルトリンドールＨＣｌを包含する。
【００２８】
本明細書において使用される「催眠薬」は、催眠作用を生じる物質である。催眠薬は、ペントバルビタールナトリウム、フェノバルビタール、セコバルビタール、チオペンタールおよびそれらの混合物、複素環式催眠薬、ジオキソピペリジン、グルタルイミド、ジエチルイソバレルアミド、ａ−ブロモイソバレリル尿素、ウレタンおよびジスルファンを包含する。
【００２９】
本明細書において使用される「抗ヒスタミン薬」は、ヒスタミンの作用を競合的に阻害する物質である。その例は、ピリラミン、クロルフェニラミン、テトラヒドラゾリン等を包含する。
【００３０】
本明細書において使用される「潤滑剤」は、それらが送達される環境の潤滑性を増加させる物質である。生物学的に活性な潤滑剤の例は、水および食塩水である。
【００３１】
本明細書において使用される「精神安定薬」は、精神安定作用を付与する物質である。精神安定剤の例は、クロロプロマジン、プロマジン、フルフェナジン、レセルピン、デセルピジンおよびメプロバメートである。
【００３２】
本明細書において使用される「抗痙攣薬」は、痙攣を予防、軽減または除去する作用を有する物質である。そのような薬剤の例は、プリミドン、フェニトイン、バルプロエート、Ｃｈｋおよびエトスクシミドである。
【００３３】
本明細書において使用される「筋弛緩薬」および「抗パーキンソン薬」は、筋肉を弛緩させるか、またはパーキンソン病に関連した症状を軽減または除去する薬剤である。そのような薬剤の例は、メフェネシン、メトカルバモール、塩酸シクロベンザプリン、塩酸トリヘキシフェニジル、レボドパ／カルビドパ、およびピペリデンである。
【００３４】
本明細書において使用される「鎮痙薬」および「筋収縮薬」は、筋痙攣または収縮を予防または軽減し得る物質である。そのような薬剤の例は、アトロピン、スコポラミン、オキシフェノニウムおよびパパベリンである。
【００３５】
本明細書において使用される「縮瞳薬」および「抗コリン作用薬」は、気管支拡張を生じる化合物である。その例は、エコチオフェート、ピロカルピン、サリチル酸フィゾスチグミン、フルオロリン酸ジイソプロピル、エピネフリン、ネオスチグミン、カルバコール、メタコリン、ベタネコール等である。
【００３６】
本明細書において使用される「抗緑内障化合物」は、緑内障の予防または治療用の化合物であり、ベタキサロール、ピロカルピン、チモロール、チモロール塩、およびチモロールおよび／またはその塩とピロカルピンとの組合せを包含する。
【００３７】
本明細書において使用される「抗寄生虫薬」、「抗原虫薬」および「抗真菌薬」は、寄生虫、原虫および真菌の外寄生の予防または治療用の化合物であり、アイバーメクチン、ピリメタミン、トリスルファピリミジン、クリンダマイシン、アンホテリシンＢ、ナイスタチン、フルシトシン、ナタマイシンおよびミコナゾールを包含する。
【００３８】
本明細書において使用される「抗高血圧薬」は、高血圧を抑制し得る物質である。そのような物質の例は、α−メチルドーパおよびα−メチルドーパのピバロイルオキシエチルエステルである。
【００３９】
本明細書において使用される「鎮痛薬」は、痛みを予防、軽減または緩和する物質である。鎮痛薬の例は、硫酸モルフィネ、硫酸コデイン、メペリジンおよびナロルフィンである。
【００４０】
本明細書において使用される「解熱薬」は、熱を緩和または軽減させる物質であり、「抗炎症薬」は、炎症を阻止または抑制し得る物質である。そのような物質の例は、アスピリン（サリチル酸）、インドメタシン、ナトリウムインドメタシントリハイドレート、サリチルアミド、ナプロキセン、コルヒチン、フェノプロフェン、スリンダク、ジフルニサル、ジクロフェナク、インドプロフェンおよびナトリウムサリチルアミドである。
【００４１】
本明細書において使用される「局所麻酔薬」は、局所領域において麻酔作用を有する物質である。そのような麻酔薬の例は、プロカイン、リドカイン、テトラカインおよびジブカインである。
【００４２】
本明細書において使用される「眼科用薬」は、フルオレセインナトリウム、ローズベンガル、メタコリン、アドレナリン、コカインおよびアトロピンのような診断薬を包含する。眼科用外科添加剤は、α−キモトリプシンおよびヒアルロニダーゼを包含する。
【００４３】
本明細書において使用される「プロスタグランジン」は、種々の生物学的作用を有する当分野で認められている種類の天然の化学的関連性のある長鎖ヒドロキシ脂肪酸である。
【００４４】
本明細書において使用される「抗うつ薬」は、うつ病を予防または緩和し得る物質である。抗うつ薬の例は、イミプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、デシプラミン、アルノキサピン、ドキセピン、マプロチリン、トラニルシプロミン、フェネルジンおよびイソカルボキサジドである。
【００４５】
本明細書において使用される「抗精神病薬」は、精神病性行動を変容させることができる物質である。そのような薬剤の例は、フェノチアジン、ブチロフェノンおよびチオキサンテンである。
【００４６】
本明細書において使用される「制吐薬」は、吐き気または嘔吐を予防または軽減する物質である。そのような物質の例は、ドラマミンである。
【００４７】
本明細書において使用される「造影剤」は、インビボでおける所望部位、例えば腫瘍を画像化し得る薬剤である。造影剤の例は、インビボで検出し得る標識を有する物質、例えば、経口標識に結合させた抗体である。抗体という用語は、全抗体またはそのフラグメントを包含する。
【００４８】
本明細書において使用される「特異的ターゲティング剤」は、所望部位、例えば腫瘍に治療薬を送達し、治療効果を与えることができる薬剤を包含する。ターゲティング剤の例は、有益な作用を与える毒素または他の薬剤を運ぶことができる薬剤である。ターゲティング剤は、毒素、例えばリシンＡ、に結合した抗体、または薬剤に結合した抗体であってよい。
【００４９】
本明細書において使用される「神経伝達物質」は、興奮時にニューロンから放出され、運ばれて、標的細胞を抑制するかまたは興奮させる。神経伝達物質の例は、ドーパミン、セロトニン、ｑ−アミノ酪酸、ノルエピネフリン、ヒスタミン、アセチルコリンおよびエピネフリンである。
【００５０】
本明細書において使用される「細胞反応修飾物質」は、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）のような化学走化性因子である。他の化学走化性因子は、下記のものを包含する：好中球活性化タンパク質、単球化学誘引物質、マクロファージ炎症タンパク質、血小板因子、血小板塩基性タンパク質、メラノーマ成長刺激活性物質（ｍｅｌａｎｏｍａ  ｇｒｏｗｔｈ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）；上皮増殖因子、トランスホーミング増殖因子（α）、線維芽細胞増殖因子、血小板由来内皮細胞増殖因子、インスリン様成長因子、神経発育因子、および骨成長／軟骨−誘導因子（αおよびβ）または他の骨形成タンパク質。他の細胞反応修飾物質は、下記のものである：インターロイキン、インターロイキンインヒビターまたはインターロイキンレセプター（インターロイキン１〜インターロイキン１０を包含する）；インターフェロン（α、βおよびγを包含する）；造血因子（エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージコロニー刺激因子および顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子を包含する）；腫瘍壊死因子（αおよびβを包含する）；トランスホーミング増殖因子（β）（β−１、β−２、β−３、インヒビンおよびアクチビンを包含する）；および骨形成タンパク質（全てのＢＭＰを包含する）。
【００５１】
本明細書における骨インプラントに関して使用される「付形された」という用語は、非限定的なまたははっきりしない形態または形状（例えば、特定の形のない、塊りまたは他の個体集合体の場合）に対して、限定的なまたは規則的な形態または形状を意味し、シート、プレート、粒子、球体、半球体ストランド、コイルストランド、毛管網状構造、フィルム、繊維、網、円板、コーン、コーンの一部、ピン、ネジ、チューブ、カップ、歯、歯根、支柱、くさび、くさびの一部、円筒、ねじ込み円筒、ロッド、ヒンジ、リベット、アンカー、回転楕円体、長円体、扁平回転楕円体、長楕円、双曲放物面等のような材料の特徴である。
【００５２】
本明細書において使用される「湿潤圧縮強度」は、骨インプラントを生理食塩水（０．９ｇ  ＮａＣｌ／１００ｍＬ水を含有する水）に最低１２時間浸漬した後の、骨インプラントの圧縮強度を意味する。圧縮強度は、よく知られた機械的強度の尺度であり、本明細書に記載の方法を使用して測定される。
【００５３】
本発明の骨インプラントに関して使用される「骨形成性」または「骨促進性」という用語は、骨形成、骨伝導および／または骨誘導のような１つまたはそれ以上のメカニズムによる新しい骨組織の内部成長を増強または促進する骨インプラントの能力を意味するものと理解される。
【００５４】
本発明の骨インプラントに関して使用される「骨許容性」という用語は、骨形成、骨伝導および／または骨誘導のような１つまたはそれ以上のメカニズムによる新しい骨組織の内部成長を妨げない骨インプラントの能力を意味するものと理解される。
【００５５】
本明細書において、骨粒子に関して使用される「表面的鉱質除去」という語句は、少なくとも約９０重量％の原無機鉱質分（ｏｒｉｇｉｎａｌ  ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｃｏｎｔｅｎｔ）を有する骨粒子を意味する。骨粒子に関して使用される「部分的鉱質除去」という語句は、約８〜約９０重量％の原無機鉱質分を有する骨粒子を意味し、骨粒子に関して使用される「完全鉱質除去」という語句は、約８重量％未満、例えば約１重量％未満の原無機鉱質分を有する骨粒子を意味する。骨粒子に関して使用される「鉱質除去」という修飾されていない用語は、前記種類の鉱質除去骨粒子のいずれか１つまたは組合せを意味する。
【００５６】
特に指定されなければ、本明細書において使用される全ての材料の比率は重量％である。
【００５７】
本明細書において使用される「ポリイソシアネート」という用語は、２個またはそれ以上のシアネート基を有するあらゆる化学構造物を包含する。本明細書において使用される「ジイソシアネート」は、ポリイソシアネート種のサブセットであり、正確に２個のシアネート（−ＣＮ）基を含有する化学構造物である。同様に、「ポリオール」は、２個またはそれ以上のアルコール（−ＯＨ）基を含有し、「ジオール」は正確に２個のアルコール基を含有する。
【００５８】
本明細書において使用される「ポリウレタン」という用語は、ポリマー主鎖に２個以上のウレタン基（−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−）を有する全てのポリマーを包含するものとする。ポリウレタンは一般に、ポリイソシアネート（例えばジイソシアネート）とポリオール（例えばジオール）との反応によって生成される：
【００５９】
【化１】
2006516467.tif 000002
ポリウレタンは、直鎖または分岐鎖であってよく、高分子量または低分子量であってよい。基Ｒ１およびＲ２は、ポリウレタンの機械的および化学的性質の調整にかなりの柔軟性を与え、適切な官能基を選択することによって、ポリウレタンを硬質、軟質、可塑性および／またはゴム弾性にし得る。
【００６０】
本明細書において使用される「複合材料」という用語は、「マトリックス」および「強化材」と称される２種またはそれ以上の材料の混合物を意味する。多様な強化材が１つの複合材料に存在し得る。「強化材」という用語は、そのように称される材料の機械的性質、または複合材料の機械的性質へのそれの貢献に限定されるものでもなく、それらを表すものでもない。「マトリックス」と称される材料は、強化材の粒子、繊維またはフラグメントを結合させる結合剤として作用し得るが、マトリックス材料が複合材料全体に完全に連続している必要はなく、強化材も複合材料全体に連続しているかまたはしていないことを前提としない。「マトリックス」および「強化材」という用語は、複合材料に存在する各材料の部分によって限定されることもない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６１】
（特定の好ましい態様の詳細な説明）
本発明によれば、ポリウレタン材料は、適切なポリイソシアネート架橋剤（例えばジイソシアネート）を、生体分子、例えば、脂質（例えば、リン脂質、レシチン、脂肪酸またはコレステロール；それらはいずれも重合を増進させるためにヒドロキシル化されていてよい）、多糖（例えば、少糖またはアミラーゼ耐性デンプン）、および／または骨に添加することによって形成される。これらのポリウレタン材料を、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ホスホ珪酸カルシウム、リン酸ナトリウム、アルミン酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、他のセラミック、または骨と混合して、複合材料を形成することができ、該複合材料は、骨促進性、骨形成性および／または骨誘導性を有するのが好ましい。一般的なポリウレタン合成の詳細な説明は、例えば、参照として本明細書に組み入れられるＬａｍｂａら、Ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅｓ  ｉｎ  ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，１９９８に見出すことができ、特に該文献の第２章に記載されている。
【００６２】
複合反応のポリウレタン成分は、再吸収性および生物適合性であるのが好ましい。Ｚｈａｎｇらは、リジンジイソシアネートエチルエステルを合成し、これが生物適合性であることを見出した（参照：Ｚｈａｎｇら、「Ａ  ｎｅｗ  ｐｅｐｔｉｄｅ−ｂａｓｅｄ  ｕｒｅｔｈａｎｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｏ  ｓｕｐｐｏｒｔ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２１：１２４７−１２５８（２０００）、およびＺｈａｎｇら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄ  Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｙｓｉｎｅ  Ｄｉｉｓｏｃｙａｎａｔｅ−Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ」、Ｔｉｓ．Ｅｎｇ．，８（５）：７７１−７８５（２００２）；両文献は参照として本明細書に組み入れられる）。このジイソシアネートおよび他の任意ポリイソシアネート（例えば、トルエンジイソシアネート、アルギニンジイソシアネート、アスパラギンジイソシアネート、プロリンジイソシアネート、グルタミンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、ヘキサンジイソシアネート、メチレンビス−ｐ−フェニルジイソシアネート、イソシアヌレートポリイソシアネート、１，４−ブタンジイソシアネート、ウレトジオンポリイソシアネート、脂肪族、脂環式または芳香族ポリイソシアネート）から製造され、被移植体によって分解でき、望ましくないインビボ毒性作用を有さないポリウレタンを使用して、本発明のポリウレタンおよび複合材料を製造し得る。
【００６３】
本発明のポリウレタンのポリオール成分は、生体分子であり、該生体分子は、反応を行なうのに充分なヒドロキシル基を有していない場合、標準法によってヒドロキシル化し得る。例えば、リン脂質、モノ−、ジ−およびトリグリセリド、脂肪酸およびコレステロールを包含する脂質は、重合反応を行なうためにヒドロキシル基の付加を必要とする場合がある。これに対して、デンプンのような多糖は一般に、高度架橋ポリマーに容易に重合するのに充分なヒドロキシル基を有している。生体分子ポリオールを他のポリオールと混合し得る。例えば、ポリ（ε−カプロラクトン）は、ポリウレタンブロックコポリマーを合成する際の一般的な添加剤であり、本発明にも使用し得る。他のポリカプロラクトンを、他の適切なポリマーと同様に、共重合させるかまたは最終ポリマーにブレンドしてもよい。
【００６４】
ジオールをジイソシアネートと反応させる場合、最少架橋のポリウレタンが一般に生成される。そのようなポリマーは一般に、熱可塑性かつ容易変形性であり、硬化のために歪誘起結晶化に付してよい。これに対して、少なくともいくつかのポリオールまたはポリイソシアネートが、反応に参加する少なくとも３個の活性基を有する場合、ポリマーは一般に、重度に架橋する。そのようなポリマーは一般に熱硬化性であり、低架橋のポリマーと比較してより硬質になる傾向がある。それに加えて、それらの機械的性質はそれらの加工の仕方にあまり依存せず、これはそれらをより機械加工性にし得る。
【００６５】
反応工程はイソシアネートと生体分子とを化合させるので、ポリマーのどのような分解生成物も一般に生物適合性であり、好ましくは再吸収性である。本発明のポリウレタンは、酵素分解性、生侵食性、加水分解安定性および／または生体吸収性であるのが好ましい。従って、骨インプラントを本発明の材料から形成する場合、インプラントが分解するのに伴って、インプラントを天然骨の内部成長によってゆっくり置き換えることができる。この骨形成過程は、例えば生物活性物質の添加によって、促進し得る。そのような生物活性物質は、主鎖成分としてかまたは側基としてポリマー構造に組み込みうるか、または固体ポリマー中の溶質としてかまたは非共有結合付着物として存在し得る。いずれの場合も、それらは、ポリウレタンの分解と共に徐々に放出し得る。放出速度は、ポリマーへの生物活性物質の付着または組込みを改変することによって調整し得る。使用し得る生物活性物質は、骨形成特性を有する物質だけでなく、他の生物学的特性、例えば、免疫抑制、化学誘引または添付書類Ａに列記されている特性を有する物質も包含する。特に、レクチンに容易に結合する炭水化物を本発明ポリマーが含有する場合、レクチンは本発明ポリマーに組み込むのに特に関心のもたれる種類である。
【００６６】
いくつかの態様において、本発明のポリウレタンは、酵素分解性、生侵食性、加水分解安定性および／または生体吸収性であるのが好ましい。従って、本発明の材料から形成された骨インプラントが分解する場合、酵素的過程または生侵食の副生成物は生物適合性であり、あらゆる細胞代謝経路（例えば、限定するものではないが、細胞呼吸、解糖、発酵またはトリカルボン酸サイクル）において使用し得るかまたは代謝し得る。
【００６７】
特定の用途において、固体ポリウレタンより発泡ポリウレタンを形成することが望ましい場合がある。一般的な発泡剤、例えば、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボンおよびペンタンは、多くの系に関して生物適合性でない場合があるが、他の生物適合性物質を使用し得る。例えば、Ｚｈａｎｇらは、水がリジンジイソシアネート／ＰＥＧ／グリセロールポリウレタン用の適切な発泡剤になりうることを見出した（前記のＺｈａｎｇら、「Ｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｓｃａｆｆｏｌｄ  ｆｏｒ  ｂｏｎｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ」参照）。他の発泡剤は、ドライアイス、および二酸化炭素または他のガスを複合材料に放出する他の物質を包含する。
【００６８】
発泡または固体のいずれにしても、本発明のポリウレタンは、骨微粒子（任意に鉱質除去されている）または骨代替物、例えば、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ホスホ珪酸カルシウム、リン酸ナトリウム、アルミン酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイトまたは他のセラミックとの複合材料に形成し得る。さらに、コラーゲンも、骨を添加するかまたは添加せずに、該ポリウレタンとの複合材料に形成し得る。複合材料に組み込まれる骨粒子の処理について以下に記載する。天然骨、ヒドロキシアパタイトおよびコラーゲンは、かなりの数の活性ヒドロキシル基を含有するので、ポリマーの形成に使用されるイソシアネートに強く結合し得ることに注目すべきである。従って、いくつかの態様においては、イソシアネートを添加する前に、骨、ヒドロキシアパタイトおよび／またはコラーゲンを、ポリオールモノマーと先ず混合することが好ましい場合がある。しかし、既に合わしたポリオールおよびイソシアネートに強化材を混合するか、または３つの全ての成分を同時に合わすことも本発明に含まれる。
【００６９】
本発明のポリウレタンおよび複合材料は、治療の間に骨インプラントに機械的安定性を付与するのに充分な湿潤圧縮強度を有するのが好ましい。さらに、それらは、低クリープ速度および優れた耐疲労性を有するのが好ましい。例えば、少なくとも３ＭＰａ、１０ＭＰａまたは５０ＭＰａの湿潤圧縮強度が好ましく、少なくとも７５ＭＰａまたは１００ＭＰａがさらに望ましい。２５ＭＰａで２４時間につき１０％未満のクリープ速度（湿潤）、２５ＭＰａで少なくとも１０６サイクルの耐疲労性（湿潤）が好ましい。しかし、これらの機械的性質がポリマーまたは複合材料に存在しない場合でも、本発明のポリマーおよび複合材料を、他の材料と合わすかまたは、本発明の骨インプラントに単独で使用することができる。いくつかの好ましい態様において、ポリマー鎖長分布、側鎖の長さ、架橋度を調節し、そして／または物理的処理によって、インプラントの機械的強度、弾性率および異方性を調整することができる。
【００７０】
（複合材料への組み込み用の骨の製造）
骨粒子含有組成物の製造に使用される骨粒子は、自原性、同種異系および／または異種由来であり、細胞および／または細胞成分を含有するかまたは含有しない皮質骨、海綿質骨および／または皮質海綿質骨から得ることができる。好ましくは、骨粒子を同種異系由来の皮質骨から得る。ブタおよびウシの骨は、個々にまたは組み合わせて骨粒子源として使用し得る特に有利な種類の異種骨組織である。粒子は、全骨を粉砕して繊維を形成するか、全骨を削るか、全骨を細断するか、液体窒素中で全骨を破砕するか、または骨組織を崩壊させることによって形成される。粒子を任意に篩にかけて、特定の大きさの粒子を製造することができる。
【００７１】
組成物に使用される骨粒子は、比較的微細な粉末から、粗い粒子、さらにはより大きいチップ、キューブ、破片または繊維に及ぶ広範囲の粒度を有する粉末状骨粒子のように、事実上、全骨のいずれのフラグメントまたは部分であってもよい。１つの態様において、骨粒子は、平均粒度が約０．０５ｍｍ〜約１．２ｍｍであり、平均長さ／平均厚み比率が約１：１未満〜約１０：１より大であってよい。他の態様において、骨粒子は、平均粒度が約０．００５ｍｍ〜約１０ｍｍであり、平均長さ／平均厚み比率が約１：１未満〜約１００：１より大であってよい。必要であれば、粉末状骨粒子を種々の大きさに等級分けして、存在し得るあまり望ましくない大きさの粒子を減少させるかまたは除去することができる。ポリマーおよび複合材料はあるゆる所望の形に成形し得るので、骨粒子とポリマーの組合せは、インプラントの製造に必要とされる骨の量を減少させ、骨自体に関する形の制約を除去する。
【００７２】
または、前記の骨粉末と組み合わせて、細長い、比較的高い平均長さ／平均厚み比率を有することを一般に特徴とする骨粒子を、この場合に使用し得る。そのような細長い粒子は、いくつかの方法のいずれか１つ、例えば、全骨または骨の比較的大きい部分の表面をスライス削り（ｍｉｌｌｉｎｇ）するかまたは削ることによって、容易に得ることができる。スライス削り法を使用して、例えば、平均長さ約２〜約２００ｍｍまたはそれ以上、平均厚み約０．０５〜約２ｍｍおよび、平均幅約１ｍｍ〜約２０ｍｍを有する細長い骨粒子を少なくとも約６０重量％含有する多量の細長い骨粒子を得ることができる。そのような細長い骨粒子は、少なくとも５０：１〜約５００：１またはそれ以上の平均長さ／平均厚み比率、および約１０：１〜約２００：１の平均長さ／平均幅比率を有し得る。スライス削り工程を最適化して、骨粒子の粒度および粒度分布を調節し、事実上、全骨のあらゆるフラグメントまたは部分をスライス削り工程によって製造し得る。インプラントの機械的強度、弾性率および異方性は、複合材料に使用される骨粒子の種々の形（細長い、粒状等）の重量％を調節することによって調整できる。
【００７３】
長さ約１００ｍｍまでの骨片に特に有用な、細長い骨粒子を得る他の方法は、米国特許第５６０７２６９号（その全内容は参照として本明細書に組み入れられる）に開示されている骨加工粉砕機である。この骨粉砕機を使用することによって、長さ方向に直ぐにカールして管状骨粒子を生じる長く薄いストリップが製造される。必要であれば、細長い骨粒子を種々の大きさに等級分けして、存在し得るあまり好ましくない大きさの粒子を減少させるかまたは除去することができる。全体的な外観において、細長い骨粒子は、フィラメント、繊維、糸、細長いまたは小幅のストリップ等として記述できる。
【００７４】
骨粒子は、それらの無機鉱質分を減少させるために、既知の方法および従来の方法によって任意に鉱質除去される。鉱質除去法は、例えば酸性溶液を使用することによって、骨の無機鉱質成分を除去する。そのような方法は当分野でよく知られており、例えば、Ｒｅｄｄｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９７２，６９：１６０１−１６０５を参照（その内容は参照として本明細書に組み入れられる）。酸性溶液の強度、骨粒子の形、および鉱質除去処理の時間は、鉱質除去の程度を決める。これに関して、Ｌｅｗａｎｄｒｏｗｓｋｉら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，１９９６，３１：３６５−３７２を参照し得る（その内容も参照として本明細書に組み入れられる）。
【００７５】
好ましい鉱質除去手順において、骨粒子を、脱脂／殺菌工程に付し、次に、酸性鉱質除去工程に付す。好ましい脱脂／殺菌溶液は、エタノールの水溶液である。エタノールは、脂質用の優れた溶媒であり、水は、溶液が骨粒子により深く浸透し得るようにする高親水性担体である。一般に、最短時間で最適脂質除去および殺菌を行なうために、少なくとも約１０〜約４０重量％の水（即ち、約６０〜約９０重量％の脱脂剤、例えばアルコール）が脱脂／殺菌溶液に存在すべきである。脱脂溶液の好ましい濃度範囲は、約６０〜約８５重量％アルコール、最も好ましくは約７０重量％アルコールである。脱脂後に、骨粒子を、それらの鉱質除去を達成する時間にわたって酸に浸漬する。酸も、ウイルス、増殖性（ｖｅｇｅｔａｔｉｖｅ）微生物および胞子を殺すことによって、骨を殺菌する。この工程で使用し得る酸は、塩酸のような無機酸、および過酢酸のような有機酸を包含する。酸処理の後に、鉱質除去した骨粒子を滅菌水で濯いで、残留量の酸を除去し、それによってｐＨを上げる。骨粒子は、複合材料に組み込む前に、例えば凍結乾燥によって、乾燥させるのが好ましい。骨粒子は、使用するまで無菌条件下に保存するか、またはそれらをモノマーと合わすすぐ前に既知の方法で滅菌してもよい。
【００７６】
１つまたはそれ以上の前記種類の骨粒子の混合物または組合せを使用することができる。例えば、１つまたはそれ以上の前記種類の鉱質除去骨粒子を、非鉱質除去骨粒子、即ち、硬質除去工程に付していない骨粒子と組み合わせて使用することができる。鉱質除去した骨粒子は、複合材料において短い繊維として挙動し、破壊靭性を増加させる作用をし得る。非鉱質除去骨粒子は、セラミック包含物として挙動し、複合材料の圧縮強度を増加し得る。非鉱質除去骨は、それ自体、繊維強化複合材料であり、骨粒子が壊れる前に複合材料が耐えうる曲げ応力および引張応力を増加し得る。表面鉱質除去は、鉱化コアを有する粒子を生じる。この種の粒子は、鉱質除去の程度に依存して、複合材料中の非鉱質除去粒子として挙動し得る。
【００７７】
骨粒子は、凍結乾燥せずに使用してもよく、または凍結乾燥し、そして／またはそれ以外の処理を行なって骨から水を除去してもよい。本発明のいくつかの好ましい態様は、凍結乾燥した骨の使用を包含する。
【００７８】
複合材料中の骨粒子は、生物学的役割も果たす。非鉱質除去骨粒子は、骨伝導による新しい骨の内部成長をもたらし、その場合、前進する骨の前面が粒子表面に結合する。鉱質除去した骨粒子も、骨誘導によって新しい骨の内部成長をもたらすことにおいて生物学的役割を果たし、その場合、骨細胞が被移植組織から補充されて、移植部位において骨を再生する。時間の経過とともに複合材料の分解が進むにつれて、両タイプの骨粒子が、被移植体の新しい骨によって徐々に再造形され置換される。この過程は、耐荷重能力がインプラントから新しい骨の成長に徐々に移行し、それによって急速な分解によるインプラント破壊リスクを減少させるので望ましい。
【実施例】
【００７９】
（実施例１）
約６６．６％骨および３３．３％トウゴマポリウレタン樹脂で製造した複合インプラントの圧縮強度を測定するために、２０ｇのウシ骨粉（粒度１２０μｍ〜５００μｍ）を、二成分ポリウレタン（Ｄｏｃｔｏｒｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  ＣＴ；「Ｖｅｇｅｔａｌ  Ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ  Ｒｅｓｉｎ  Ｉｍｐｌａｎｔ  Ｃｒａｎｉｏｐｌａｓｔｙ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｒａｂｂｉｔｓ」、Ｌｕｉｚ  Ｆｅｒｎａｎｄｏ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｓａｏ  Ｊｏｓｅ  ｄｏ  Ｒｉｏ  Ｐｒｅｔｏ，１９９８（これは参照として本明細書に組み入れられる））と合わした。先ず、ポリイソシアネートを末端基とする分子「プレポリマー」を含有する液体６．１０ｇを、トウゴマ油脂肪酸トリグリセリド「ジオール」を含有する液体３．６０ｇと合わした。次に、骨が充分に被覆されたと思われるまで、骨粒子をポリウレタン溶液に徐々に混合した。次に、混合物を、３個の５ｃｃシリンジに手で充填した（軽い手の圧力で充填）。次に、試料を室温で４８時間重合させた。重合が終了した後に、試料をシリンジから出し、カットした（長さ約１６ｍｍ）。試験した４つの試料のうち、２つの試料は乾燥状態で試験し、他の２つの試料は、模擬体液（ＳＢＦ）中で２４時間水和させ、湿潤状態で試験した（ＳＢＦ溶液は、以下のものを含有していた：７．９９２〜７．９９８ＮａＣｌ、０．２２３０〜０．２２４３ｇ  ＫＣｌ、０．２２７５〜０．２２８９ｇ  Ｋ２ＨＰＯ４・３Ｈ２Ｏ、０．３０４１〜０．３０５９ｇ  ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ、３６〜４０ｍＬ  ＨＣｌ（１Ｎ）、０．３６６５〜０．３６８７ｇ  ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、０．０７０８〜０．０７１２ｇ  Ｎａ２ＳＯ４、０．３５１７〜０．３５３９ｇ  ＮａＨＣＯ３、および１０００ｍＬにするための脱イオン水；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの緩衝液の添加によってｐＨ７．２〜７．４に調節）。Ｂｉｏｎｉｘ  ＭＴＳ  ８５８（Ｅｄｉｎ  Ｐｒａｒｒｉｅ  ＭＮ）を使用した機械的静圧縮試験の結果を、表１の第５欄に示す。結果は、乾燥インプラントの圧縮強度と比較した水和インプラントの圧縮強度の少しの減少（約７％）を示したが、耐荷重能力は、インプラントとして使用するのに許容されると考えられた。
【００８０】
【表１】
2006516467.tif 000003
（実施例２）
１００％二成分トウゴマポリウレタン樹脂（Ｄｏｃｔｏｒｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  ＣＴ；「Ｖｅｇｅｔａｌ  Ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ  Ｒｅｓｉｎ  Ｉｍｐｌａｎｔ  Ｃｒａｎｉｏｐｌａｓｔｙ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｒａｂｂｉｔｓ」、Ｌｕｉｚ  Ｆｅｒｎａｎｄｏ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｓａｏ  Ｊｏｓｅ  ｄｏ  Ｒｉｏ  Ｐｒｅｔｏ，１９９８）で製造したインプラントの圧縮強度を測定するために、充分なプレポリマーおよびジオール（実施例１に記載）を混合して、５ｃｃシリンジに充填した。材料を手でシリンジに充填し、室温で１８時時間重合させた（試料中に気泡が見られた）。重合が終了した後に、試料をシリンジから出し、カットした（長さ約１３ｍｍ）。Ｂｉｏｎｉｘ  ＭＴＳ  ８５８（Ｅｄｉｎ  Ｐｒａｒｒｉｅ  ＭＮ）を使用した機械的静圧縮試験の結果を、表２の第５欄に示す。示されているＭＰａ値は、インプラントの可視塑性変形の時点での近似値にすぎない。試料は、２０ＭＰａにおいて機械的に破壊しなかったが、塑性変形し、それによって約５０％歪において試験を中止しなければならなかった。インプラントの耐荷重能力は、インプラントとして使用するのに許容されると考えられた。
【００８１】
【表２】
2006516467.tif 000004
（実施例３）
約７５％骨および２５％トウゴマポリウレタン樹脂で製造した複合インプラントの圧縮強度を測定するために、２０ｇのウシ骨粉（粒度１２０μｍ〜５００μｍ）を、６．８２ｇの二成分ポリウレタン（Ｄｏｃｔｏｒｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  ＣＴ；「Ｖｅｇｅｔａｌ  Ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ  Ｒｅｓｉｎ  Ｉｍｐｌａｎｔ  Ｃｒａｎｉｏｐｌａｓｔｙ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｒａｂｂｉｔｓ」、Ｌｕｉｚ  Ｆｅｒｎａｎｄｏ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｓａｏ  Ｊｏｓｅ  ｄｏ  Ｒｉｏ  Ｐｒｅｔｏ，１９９８）と合わした。次に、混合物を、３個の５ｃｃシリンジに手で充填した（軽い手の圧力で充填）。次に、試料を室温で４８時間重合させた。重合が終了した後に、試料をシリンジから出し、カットした（長さ約１４ｍｍ）。試験した６つの試料のうち、４つの試料は乾燥状態で試験し、２つの試料は、模擬体液（ＳＢＦ）中で２４時間水和させ、湿潤状態で試験した。Ｂｉｏｎｉｘ  ＭＴＳ  ８５８（Ｅｄｉｎ  Ｐｒａｒｒｉｅ  ＭＮ）を使用した機械的静圧縮試験の結果を、表３の第５欄に示す。結果は、乾燥インプラントの圧縮強度と比較した水和インプラントの圧縮強度の減少（約２１．８％）を示したが、耐荷重能力は、インプラントとして使用するのに許容されると考えられた。
【００８２】
【表３】
2006516467.tif 000005
（実施例４）
レシチンおよびトウゴマポリウレタン樹脂を使用してポリウレタンを製造できるかを決定するために、レシチン粉末３．０ｇを、ポリイソシアネートを末端基とする分子「プレポリマー」（実施例１に記載）を含んでなる液体３．０ｇと合わした。次に、混合物を、５ｃｃシリンジに手で充填した（軽い手の圧力で充填）。試料は重合したが、反応は４８時間より長くかかった。
【００８３】
（実施例５）
骨粒子および「ジオール」の会合および／またはウレタン結合の数を向上させることによって複合インプラントの圧縮強度を増加し得るかを決定するために、１５ｇの鉱質除去骨粉（粒度１２０μｍ〜５００μｍ）を実施例１に記載の「ジオール」と先ず混合することによって、７３％骨粒子および２３％二成分トウゴマポリウレタン樹脂（実施例１に記載）を含んでなるインプラントを製造した。混合物を１時間置いて、「ジオール」が骨に浸透するのを確実にした。次に、ポリイソシアネートを末端基とする分子「プレポリマー」を含有する液体を、その材料と混合し、５ｃｃシリンジに手で充填した。重合が終了した後に、材料をシリンジから出したが、ばらばらに壊れた。これは、過剰のジオール、または充分なプレポリマーの不足によるものと考えられる。この方法の改変法は、その形を維持する移植に好適なインプラントを生じる。
【００８４】
（実施例６）
トルエンジイソシアネートおよびトウゴマポリウレタン樹脂を使用してポリウレタンを製造できるかを決定するために、トルエンジイソシアネート４．０ｇを、実施例１に記載のトウゴマ油脂肪酸トリグリセリド「ジオール」を含有する液体４．０ｇと合わした。次に、混合物を、５ｃｃシリンジに手で充填した（軽い手の圧力で充填）。試料は部分的に重合したが、材料は堅固でなかった。触媒の添加は、この実施例における重合の速度および効率を増加し得る。この実施例を、６５％トルエンジイソシアネートおよび３５％ジオールでも実施し、この場合も、試料は少なくとも部分的に重合した。反応は４８時間より長くかかったが、その材料は堅固でなかった。
【００８５】
（実施例７）
トルエンジイソシアネートおよびヒドロキシル化レシチンを使用してポリウレタンを製造できるかを決定するために、トルエンジイソシアネート４．０ｇを、ヒドロキシル化レシチン４．０ｇと合わした。次に、混合物を、５ｃｃシリンジに手で充填した（軽い手の圧力で充填）。試料は、実施例６より速く少なくとも部分的に重合したが、その材料は堅固でなかった。
【００８６】
（実施例８）
トルエンジイソシアネートおよびヒドロキシル化レシチンを使用し、重合速度を増加させるために熱を加えて、ポリウレタンを製造できるかを決定するために、９３〜９５℃に加熱しながら（ホットプレート上）、実施例７のように５０：５０混合物を製造した。材料は泡状になり、混合容器からあふれた。一旦材料が冷却すると、少なくとも部分的に重合した多孔質シートを形成した。
【００８７】
（実施例９）
リジンジイソシアネートおよびヒドロキシル化レシチンを使用してポリウレタンを製造できるかを決定するために、リジンジイソシアネート６．０ｇをヒドロキシル化レシチン６．０ｇと合わした。次に、混合物を室温で重合させた。７２時間後に、試料は硬質シェルを伴って少なくとも部分的に重合したが、その材料は堅固でなかった。
【００８８】
（実施例１０）
リジンジイソシアネートおよびヒドロキシル化レシチンを使用してポリウレタンを製造できるかを決定するために、リジンジイソシアネート１２．０ｇをヒドロキシル化レシチン４．０ｇと合わした。次に、混合物を室温で重合させた。試料は極めて速く重合したが、それは膨張し、気泡で満たされてフォームを生じ、数時間後に硬質シェルを生じた。
【００８９】
（実施例１１）
骨ならびにリジンジイソシアネートおよびトウゴマポリウレタン樹脂を使用して複合インプラントを製造できるかを決定するために、リジンジイソシアネート６ｇを、トウゴマ油脂肪酸トリグリセリド「ジオール」を含有する液体３．５０ｇと合わした。次に、混合物を９３〜９５℃に加熱し（ホットプレート上）、骨が充分に被覆されたと思われるまで、骨粒子（粒度１２０μｍ〜５００μｍ）をポリウレタン溶液に徐々に混合した。次に、混合物を５ｃｃシリンジに手で充填した（軽い手の圧力で充填）。次に、試料を室温で４８時間重合させた。材料は、少なくとも部分的に重合し、シリンジから押し出すことができた。
【００９０】
（実施例１２）
リジンジイソシアネート３ｇを、ＰｒｏＧｅｎｉｘ  Ｃａｒｒｉｅｒ  ＃２と混合し、少なくとも部分的に重合させて、数時間で軟質ゲル状シートを製造した。
【００９１】
（実施例１３）
リジンジイソシアネート３ｇを、グリセロール１．５ｇと混合した。２週間後に、その混合物が、少なくとも部分的に重合した硬質フィルム層を形成した。
【００９２】
（実施例１４）
リジンジイソシアネート６ｇを、デンプン担体Ｂ９０およびＭ１８０（Ｇｒａｉｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｕｓｃａｔｉｎｅ，Ｉｏｗａ）３ｇと合わした。混合物が部分的に重合した際に、骨１．５ｇ（粒度１２０μｍ〜５００μｍ）を添加して、スラリーを形成した。次に、その材料を５ｃｃシリンジに手で充填し、プランジャーで軽く加圧した。材料は、少なくとも部分的に重合したと考えられるが、軟質および可撓性のままであった。
【００９３】
（実施例１５）
本発明による重合を示すために、モノマーまたはモノマー組合せを骨と混合する。望ましい配合（重量％）を表４に示す。架橋剤／ポリマー比率は、所望生体材料の特定の要求条件に応じて、少なくとも約１０：１〜１：１０の広い範囲で変化し得る。当業者に既知の一般的な重合触媒（例えば、アミンまたは錫化合物）を添加するかまたは添加せず、次に、混合物を、表に示した架橋剤と合わし、鋳型（例えばテフロン（登録商標））に入れて重合させる。最終複合材料における複合充填剤（即ち骨）のパーセントは、生体材料の特定の要求条件に応じて５％〜９５％で変化し得る。混合物は重合して、骨−ポリウレタン複合材料を形成する。１つの好ましい態様において、リン酸カルシウム微粒を、配合物の骨部分の変わりに使用する。リン酸カルシウムの例示的調製物は、米国特許第５６５０１７６号（Ｌｅｅら）、第６００２０６５号（Ｃｏｎｓｔａｎｔｚら）、および第６２０６９５７号（Ｄｒｉｅｓｓｅｎｓら）に開示されており、それらは全て参照として本明細書に組み入れられる。
【００９４】
【表４−１】
2006516467.tif 000006
【００９５】
【表４−２】
2006516467.tif 000007
本発明の他の態様は、本明細書に開示した本発明の詳細および実施を考慮して、当業者に明らかである。該詳細および実施例は例示するものにすぎないと見なすべきであり、本発明の真の範囲および意図は下記の請求の範囲に示されている。
【手続補正書】
【提出日】平成17年10月4日(2005.10.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生分解性ポリウレタン複合材料であって、
ポリイソシアネートと、必要に応じてヒドロキシル化された生物学的材料とを反応させて生分解性ポリウレタンポリマーを形成することによって形成されたポリウレタンマトリックス；
を含み、該生物学的材料が、生体分子、低分子、生物活性物質、骨、鉱質除去骨、鉱化骨、これらの修飾形態、またはこれらのいずれかの組合せからなる群より選択される、ポリウレタン複合材料。
【請求項２】
前記ポリウレタンと結合したさらなる材料をさらに含み、該さらなる材料が、骨、鉱質除去骨、鉱化骨、骨代替物、生体分子、低分子、生物活性物質、これらの修飾形態、およびこれらのいずれかの組合せからなる群より選択される、請求項１に記載の生分解性ポリウレタン複合材料。
【請求項３】
前記生体分子が、リン脂質、脂肪酸、コレステロール、多糖、デンプンならびにこれらの組合せおよび修飾形態からなる群より選択される、請求項１または２に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項４】
前記骨が、表面的鉱質除去されている、請求項１または２に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項５】
前記生体分子が、レクチン、成長因子、免疫抑制剤および化学誘引物質からなる群より選択される、請求項１または２に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項６】
前記さらなる材料が、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ホスホ珪酸カルシウム、リン酸ナトリウム、アルミン酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、ならびにこれらの組合せおよび修飾形態からなる群より選択される材料を含む、請求項２に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項７】
前記生分解性ポリウレタンポリマーが架橋している、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項８】
前記ポリイソシアネートがジイソシアネートである、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項９】
前記ポリイソシアネートが、リジンジイソシアネート、トルエンジイソシアネート、アルギニンジイソシアネート、アスパラギンジイソシアネート、グルタミンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、ヘキサンジイソシアネート、メチレンビス−ｐ−フェニルジイソシアネート、イソシアヌレートポリイソシアネート、１，４−ブタンジイソシアネート、ウレトジオンポリイソシアネート、ならびに脂肪族、脂環式および芳香族のポリイソシアネートからなる群より選択される、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項１０】
前記生体分子がレシチンである、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項１１】
ポリカプロラクトンをさらに含む、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項１２】
少なくとも１０重量％の強化材を含む、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項１３】
少なくとも３０重量％の強化材を含む、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項１４】
少なくとも５０重量％の強化材を含む、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項１５】
少なくとも７０重量％の強化材を含む、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項１６】
ポリウレタン単独の湿潤圧縮強度より高い湿潤圧縮強度を有する、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項１７】
少なくとも３ＭＰａの湿潤圧縮強度を有する、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項１８】
少なくとも１０ＭＰａの湿潤圧縮強度を有する、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項１９】
少なくとも５０ＭＰａの湿潤圧縮強度を有する、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項２０】
少なくとも７５ＭＰａの湿潤圧縮強度を有する、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項２１】
少なくとも１００ＭＰａの湿潤圧縮強度を有する、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項２２】
湿潤時に３ＭＰａにおいて少なくとも１０５疲労サイクルに供された場合に破壊しない、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項２３】
湿潤時に２５ＭＰａにおいて少なくとも１０６疲労サイクルに供された場合に破壊しない、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項２４】
ポリウレタンが、湿潤時に３ＭＰａにおいて２４時間で１５％未満のクリープ速度を有する、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項２５】
ポリウレタンが、湿潤時に２５ＭＰａにおいて２４時間で１０％未満のクリープ速度を有する、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項２６】
ポリウレタンが、インビボ移植部位における新しい組織の発生を可能にするのに充分な速度で分解する、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項２７】
インビボで移植された場合に、１ヶ月につき原複合材料重量の約５％の速度で分解する、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項２８】
インビボで移植された場合に、１ヶ月につき原複合材料重量の約１０％の速度で分解する、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項２９】
インビボで移植された場合に、１ヶ月につき原複合材料重量の約２５％の速度で分解する、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項３０】
ポリウレタンが、少なくとも３ＭＰａの最大分解剪断強度を有する、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項３１】
ポリウレタンが、少なくとも３ＭＰａの最大分解圧縮強度を有する、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項３２】
ポリウレタンが、少なくとも３ＭＰａの最大分解引張強度を有する、請求項１に記載のポリウレタン複合材料。
【請求項３３】
生分解性ポリウレタンであって、ポリイソシアネートと、必要に応じてヒドロキシル化された生体分子の混合物とを反応させてポリウレタンポリマーを形成することによって形成され、
必要に応じてヒドロキシル化された生体分子の混合物が、
多糖、ならびに脂質およびリン脂質の１つ以上
を含む、生分解性ポリウレタン。
【請求項３４】
前記ポリマーが架橋している、請求項３３に記載のポリウレタン。
【請求項３５】
前記ポリイソシアネートがジイソシアネートである、請求項３３に記載のポリウレタン。
【請求項３６】
前記ポリイソシアネートが、リジンジイソシアネート、トルエンジイソシアネート、アルギニンジイソシアネート、アスパラギンジイソシアネート、グルタミンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、ヘキサンジイソシアネート、メチレンビス−ｐ−フェニルジイソシアネート、イソシアヌレートポリイソシアネート、１，４−ブタンジイソシアネート、ウレトジオンポリイソシアネート、ならびに脂肪族、脂環式および芳香族のポリイソシアネートからなる群より選択される、請求項３３に記載のポリウレタン。
【請求項３７】
前記ポリイソシアネートが、１，４−ブタンイソシアネートである、請求項３３に記載のポリウレタン。
【請求項３８】
前記生体分子の混合物がレシチンを含む、請求項３３に記載のポリウレタン。
【請求項３９】
ポリカプロラクトンをさらに含む、請求項３３に記載のポリウレタン。
【請求項４０】
生体分子、生物活性物質および低分子から選択される物質をさらに含む、請求項３３に記載のポリウレタン。
【請求項４１】
前記物質が、レクチン、成長因子、免疫抑制剤および化学誘引物質からなる群より選択される、請求項４０に記載のポリウレタン。
【請求項４２】
複合材料を形成するために、前記ポリウレタンと結合したさらなる材料をさらに含む、請求項３３に記載のポリウレタン。
【請求項４３】
前記さらなる材料が、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ホスホ珪酸カルシウム、リン酸ナトリウム、アルミン酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、骨、鉱質除去骨、鉱化骨、ならびにこれらの組合せおよび修飾形態からなる群より選択される材料を含む、請求項４２に記載のポリウレタン。
【請求項４４】
前記さらなる材料が、表面鉱質除去骨である、請求項４３に記載のポリウレタン。
【請求項４５】
少なくとも１０重量％の強化材を含む、請求項４２に記載のポリウレタン。
【請求項４６】
少なくとも３０重量％の強化材を含む、請求項４２に記載のポリウレタン。
【請求項４７】
少なくとも５０重量％の強化材を含む、請求項４２に記載のポリウレタン。
【請求項４８】
少なくとも７０重量％の強化材を含む、請求項４２に記載のポリウレタン。
【請求項４９】
ポリウレタン単独の湿潤圧縮強度より高い湿潤圧縮強度を有する、請求項４２に記載のポリウレタン。
【請求項５０】
少なくとも３ＭＰａの湿潤圧縮強度を有する、請求項３３に記載のポリウレタン。
【請求項５１】
少なくとも１０ＭＰａの湿潤圧縮強度を有する、請求項３３に記載のポリウレタン。
【請求項５２】
少なくとも５０ＭＰａの湿潤圧縮強度を有する、請求項３３に記載のポリウレタン。
【請求項５３】
少なくとも７５ＭＰａの湿潤圧縮強度を有する、請求項３３に記載のポリウレタン。
【請求項５４】
少なくとも１００ＭＰａの湿潤圧縮強度を有する、請求項３３に記載のポリウレタン。
【請求項５５】
湿潤時に３ＭＰａにおいて少なくとも１０５疲労サイクルに供された場合に破壊しない、請求項３３に記載のポリウレタン。
【請求項５６】
湿潤時に２５ＭＰａにおいて少なくとも１０６疲労サイクルに供された場合に破壊しない、請求項３３に記載のポリウレタン。
【請求項５７】
湿潤時に３ＭＰａにおいて２４時間で１５％未満のクリープ速度を有する、請求項３３に記載のポリウレタン。
【請求項５８】
湿潤時に２５ＭＰａにおいて２４時間で１０％未満のクリープ速度を有する、請求項３３に記載のポリウレタン。
【請求項５９】
インビボ移植部位における新しい組織の発生を可能にするのに充分な速度で分解する、請求項３３に記載のポリウレタン。
【請求項６０】
インビボで移植された場合に、１ヶ月につき原重量の約５％の速度で分解する、請求項３３に記載のポリウレタン。
【請求項６１】
インビボで移植された場合に、１ヶ月につき原重量の約１０％の速度で分解する、請求項３３に記載のポリウレタン。
【請求項６２】
インビボで移植された場合に、１ヶ月につき原重量の約２５％の速度で分解する、請求項３３に記載のポリウレタン。
【請求項６３】
少なくとも３ＭＰａの最大分解剪断強度を有する、請求項３３に記載のポリウレタン。
【請求項６４】
少なくとも３ＭＰａの最大分解圧縮強度を有する、請求項３３に記載のポリウレタン。
【請求項６５】
少なくとも３ＭＰａの最大分解引張強度を有する、請求項３３に記載のポリウレタン。
【請求項６６】
ポリイソシアネートと生体分子とを反応させて、非再吸収性、生物適合性ポリウレタンポリマーを形成することによって形成されるポリウレタンであって、該生体分子が多糖を含んでなる、ポリウレタン。
【請求項６７】
ポリイソシアネートと多糖および脂質またはリン脂質との反応によって生成される、請求項６６に記載のポリウレタン。
【請求項６８】
前記ポリマーが架橋している、請求項６６に記載のポリウレタン。
【請求項６９】
前記ポリイソシアネートがジイソシアネートである、請求項６６に記載のポリウレタン。
【請求項７０】
前記ポリイソシアネートが、リジンジイソシアネート、トルエンジイソシアネート、アルギニンジイソシアネート、アスパラギンジイソシアネート、グルタミンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、ヘキサンジイソシアネート、メチレンビス−ｐ−フェニルジイソシアネート、イソシアヌレートポリイソシアネート、１，４−ブタンジイソシアネート、ウレトジオンポリイソシアネート、ならびに脂肪族、脂環式および芳香族のポリイソシアネートからなる群より選択される、請求項６６に記載のポリウレタン。
【請求項７１】
前記ポリイソシアネートが、１，４−ブタンイソシアネートである、請求項６６に記載のポリウレタン。
【請求項７２】
前記生体分子の混合物がレシチンを含む、請求項６６に記載のポリウレタン。
【請求項７３】
ポリカプロラクトンをさらに含む、請求項６６に記載のポリウレタン。
【請求項７４】
生体分子、生物活性物質および低分子から選択される物質をさらに含む、請求項６６に記載のポリウレタン。
【請求項７５】
前記物質が、レクチン、成長因子、免疫抑制剤および化学誘引物質からなる群より選択される、請求項７４に記載のポリウレタン。
【請求項７６】
複合材料を形成するために、前記ポリウレタンと結合したさらなる材料をさらに含む、請求項６６に記載のポリウレタン。
【請求項７７】
前記さらなる材料が、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ホスホ珪酸カルシウム、リン酸ナトリウム、アルミン酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、骨、鉱質除去骨、鉱化骨、ならびにこれらの組合せおよび修飾形態からなる群より選択される材料を含む、請求項７６に記載のポリウレタン。
【請求項７８】
前記さらなる材料が、表面鉱質除去骨である、請求項７７に記載のポリウレタン。
【請求項７９】
少なくとも１０重量％の強化材を含む、請求項７６に記載のポリウレタン。
【請求項８０】
少なくとも３０重量％の強化材を含む、請求項７６に記載のポリウレタン。
【請求項８１】
少なくとも５０重量％の強化材を含む、請求項７６に記載のポリウレタン。
【請求項８２】
少なくとも７０重量％の強化材を含む、請求項７６に記載のポリウレタン。
【請求項８３】
前記複合材料が、ポリウレタン単独の湿潤圧縮強度より高い湿潤圧縮強度を有する、請求項７６に記載のポリウレタン。
【請求項８４】
前記ポリイソシアネートが、生体分子上のヒドロキシル基と反応する、請求項６６に記載のポリウレタン。
【請求項８５】
ポリウレタン複合材料の製造法であって、
ポリイソシアネートと、必要に応じてヒドロキシル化された生物学的材料とを反応させて、生分解性ポリウレタンポリマーを形成する工程を包含し；
該生物学的材料が、生体分子、低分子、生物活性分子、骨、鉱質除去骨、鉱化骨、これらの修飾形態、またはこれらのいずれかの組合せからなる群より選択される材料を含む、方法。
【請求項８６】
前記ポリウレタンとさらなる材料を組合せる工程をさらに包含し、この工程において、該さらなる材料は、骨、骨代替物、生体分子、低分子、生物活性物質、これらの修飾形態、およびこれらのいずれかの組合せからなる群より選択される、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記骨が、表面鉱質除去骨である、請求項８５または８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記生体分子が、レクチン、成長因子、免疫抑制剤および化学誘引物質からなる群より選択される、請求項８５または８６に記載の方法。
【請求項８９】
前記さらなる材料が、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ホスホ珪酸カルシウム、リン酸ナトリウム、アルミン酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、骨、ヒドロキシアパタイト、鉱質除去骨、鉱化骨、ならびにこれらの組合せおよび修飾形態からなる群より選択される材料を含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項９０】
前記反応させる工程が、連鎖延長剤を添加する工程をさらに包含する、請求項８５に記載の方法。
【請求項９１】
前記反応させる工程が
ポリイソシアネートおよび生体分子を反応させて、プレポリマーを生成する工程；
該プレポリマーを強化材と混合して、初期複合材料を形成する工程；ならびに
該初期複合材料を反応させて、ポリウレタン複合材料を形成する工程
を包含する、請求項８５に記載の方法。
【請求項９２】
初期複合材料を反応させる工程が、プレポリマーを架橋する工程を包含する、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記反応させる工程が、約１分〜約４時間にわたって反応させる工程を包含する、請求項８５に記載の方法。
【請求項９４】
前記反応させる工程が、ポリイソシアネートおよび生体分子を触媒に暴露する工程を包含する、請求項８５に記載の方法。
【請求項９５】
前記触媒が、緩塩基、強塩基、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、錫およびトリエチレンジアミン１，４ジアゾ（２，２，２）ビシクロオクタンからなる群より選択される物質を含む、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
生分解性ポリウレタンの製造法であって、
ポリイソシアネートと、必要に応じてヒドロキシル化された生体分子の混合物とを反応させてポリウレタンポリマーを形成する工程を包含し、
必要に応じてヒドロキシル化された生体分子の混合物が、
多糖、ならびに脂質およびリン脂質の１つ以上
を含む、方法。
【請求項９７】
複合材料を形成するために、さらなる材料をポリウレタンポリマーに添加する工程をさらに包含する、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記さらなる材料が、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ホスホ珪酸カルシウム、リン酸ナトリウム、アルミン酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、骨、鉱質除去骨、鉱化骨、ならびにこれらの組合せおよび修飾形態からなる群より選択される、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記骨が、表面鉱質除去骨である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記反応させる工程が、
ポリイソシアネートおよび生体分子を反応させて、プレポリマーを生成する工程；
該プレポリマーをさらなる材料と混合して、初期複合材料を形成する工程；ならびに
該初期複合材料を反応させて、ポリウレタン複合材料を形成する工程
を包含する、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０１】
前記初期複合材料を反応させる工程が、前記プレポリマーを架橋する工程を包含する、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
生物活性物質、生体分子および低分子から選択される物質を前記ポリマーに添加する工程をさらに包含する、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０３】
前記物質が、レクチン、成長因子、免疫抑制剤および化学誘引物質からなる群より選択される、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記反応させる工程が、連鎖延長剤を添加する工程をさらに包含する、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０５】
前記反応させる工程が、約１分〜約４時間にわたって反応させる工程を包含する、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０６】
前記反応させる工程が、前記ポリイソシアネートおよび前記生体分子を触媒に暴露する工程を包含する、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０７】
前記触媒が、緩塩基、強塩基、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、錫およびトリエチレンジアミン１，４ジアゾ（２，２，２）ビシクロオクタンからなる群より選択される物質を含む、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０８】
ポリウレタンの製造法であって、
ポリイソシアネートと生体分子とを反応させて、非再吸収性、生物分解性ポリウレタンポリマーを形成する工程を包含し、
該生体分子が多糖を含む、方法。
【請求項１０９】
さらなる材料をポリウレタンポリマーに添加して複合材料を形成する工程をさらに包含する、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１０】
前記さらなる材料が、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ホスホ珪酸カルシウム、リン酸ナトリウム、アルミン酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、骨、鉱質除去骨、鉱化骨、ならびにこれらの組合せおよび修飾形態からなる群より選択される、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
前記骨が、表面鉱質除去骨である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
前記反応させる工程が、
ポリイソシアネートおよび生体分子を反応させて、プレポリマーを生成する工程；
該プレポリマーをさらなる材料と混合して、初期複合材料を形成する工程；ならびに
該初期複合材料を反応させて、ポリウレタン複合材料を形成する工程
を包含する、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１３】
前記初期複合材料を反応させる工程が、前記プレポリマーを架橋する工程を包含する、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
生物活性物質、生体分子および低分子から選択される物質をポリマーに添加する工程をさらに包含する、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１５】
前記物質が、レクチン、成長因子、免疫抑制剤および化学誘引物質からなる群より選択される、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１６】
前記反応させる工程が、連鎖延長剤を添加する工程をさらに包含する、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１７】
前記反応させる工程が、約１分〜約４時間にわたって反応させる工程を包含する、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１８】
前記反応させる工程が、前記ポリイソシアネートおよび前記生体分子を触媒に暴露する工程を包含する、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記触媒が、緩塩基、強塩基、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、錫およびトリエチレンジアミン１，４ジアゾ（２，２，２）ビシクロオクタンからなる群より選択される物質である、請求項１１７に記載の方法。
【国際調査報告】
2006516467.tif 000008
2006516467.tif 000009