(57)【要約】本発明はＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα誘起骨髄増殖性疾患の処置のための、特に好酸球増加症候群およびイマチニブに対する耐性を有する好酸球増加症候群の治療的および／または予防的処置のための薬物の製造のためのスタウロスポリン誘導体の使用、ならびに好酸球増加症候群およびイマチニブに対する耐性を有する好酸球増加症候群またはＦＩＰＬ１−ＰＤＧＦＲａもしくはＰＤＧＦＲαを活性化する類似の変異に関連するその他の疾患を処置する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα誘起骨髄増殖性疾患の処置のための医薬組成物の製造のための式
【化１】
2006527181.tif 000017
または
【化２】
2006527181.tif 000018
または
【化３】
2006527181.tif 000019
または
【化４】
2006527181.tif 000020
〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに別個に、非置換もしくは置換アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、一もしくは二置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−一もしくはＮ,Ｎ−二置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−一もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノスルホニルであり；
ｎおよびｍは互いに別個に、０を含んで０から４を含んで４までの数字であり；
Ｒ５は水素、各々の場合に炭素原子２９個までの脂肪族、炭素環式、もしくは炭素環式−脂肪族ラジカル、または各々の場合に炭素原子２０個までの、および各々の場合にヘテロ原子９個までの複素環式もしくは複素環式−脂肪族ラジカル、または炭素原子３０個までのアシルであり；
Ｘは２個の水素原子；１個の水素原子およびヒドロキシ；Ｏ；または水素および低級アルコキシを表し；
ＱおよびＱ’は別個に薬学的に許容される有機骨格(organic bone)、または水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、一もしくは二置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−一もしくはＮ,Ｎ−二置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−一もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノスルホニルである〕
のスタウロスポリン誘導体または、少なくとも１個の塩形成基が存在する場合、その塩、またはその水素化誘導体の使用。
【請求項２】
ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα誘起骨髄増殖性疾患の処置のための医薬組成物の製造のための式
【化５】
2006527181.tif 000021
または
【化６】
2006527181.tif 000022
または
【化７】
2006527181.tif 000023
または
【化８】
2006527181.tif 000024
または
【化９】
2006527181.tif 000025
または
【化１０】
2006527181.tif 000026
〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに別個に、非置換もしくは置換アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、一もしくは二置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−一もしくはＮ,Ｎ−二置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−一もしくはＮ,Ｎ−二置換されたアミノスルホニルであり；
ｎおよびｍは互いに別個に、０を含んで０から４を含んで４までの数字であり；
ｎ’およびｍ’は互いに別個に、１を含んで１から４を含んで４までの数字であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ１０は互いに別個に、水素、各々の場合に炭素原子２９個までの脂肪族、炭素環式もしくは炭素環式−脂肪族ラジカル、各々の場合に炭素原子２０個までの、および各々の場合にヘテロ原子９個までの複素環式もしくは複素環式−脂肪族ラジカル、炭素原子３０個までのアシルであり、ここでＲ４は存在しないでもよいか；
またはＲ３が炭素原子３０個までのアシルであり、そしてＲ４はアシルではなく；
Ｒ４が存在しない場合、ｐは０であるか、またはＲ３およびＲ４が双方共に存在する場合、１であり、そして各々の場合前記したラジカルの１個であり；
Ｒ５は水素、または各々の場合に炭素原子２９個までの脂肪族、炭素環式もしくは炭素環式−脂肪族ラジカル、または各々の場合に炭素原子２０個までの、および各々の場合にヘテロ原子９個までの複素環式もしくは複素環式−脂肪族ラジカル、または炭素原子３０個までのアシルであり；
Ｒ７、Ｒ６およびＲ９はアシルもしくは−（低級アルキル）−アシル、非置換もしくは置換アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、一もしくは二置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、カルボニル、カルボニルジオキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−一もしくはＮ,Ｎ−二置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−一もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノスルホニルであり；
Ｘは２個の水素原子；１個の水素原子およびヒドロキシ；Ｏ；または水素および低級アルコキシを表し；
Ｚは水素または低級アルキルを表し；
そして波線で示された２個の結合のいずれかは環Ａでは存在せず、そして４個の水素原子により置換され、ならびに環Ｂの２本の波線は各々、それぞれの平行な結合と一緒に二重結合を示すか；
または波線で示された２個の結合は環Ｂでは存在せず、そして全部で４個の水素原子により置換され、ならびに環Ａの２本の波線は各々、それぞれの平行な結合と一緒に二重結合を示すか；
または環Ａおよび環Ｂの双方の４個の波線結合の全てが存在せず、そして全部で８個の水素原子により置換される〕
の化合物から選択されるスタウロスポリン誘導体または、少なくとも１個の塩形成基が存在する場合、その塩の使用。
【請求項３】
ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα誘起骨髄増殖性疾患の処置のための医薬組成物の製造のための式Ｉ
【化１１】
2006527181.tif 000027
〔式中、
ｍおよびｎは各々０であり；
Ｒ３およびＲ４は互いに別個に
水素、
非置換であるか、またはカルボキシ；低級アルコキシカルボニル；およびシアノから互いに別個に選択されるラジカルにより一もしくは二置換された、特に一置換された低級アルキルであるか；
または
Ｒ４は水素もしくは−ＣＨ３であり、そして
Ｒ３は部分式Ｒ０−ＣＯ（ここでＲ０は低級アルキル；アミノ−低級アルキル、ここでアミノ基は保護されていない形態で存在するか、または低級アルコキシカルボニルにより保護されている；テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル；フェニル；イミダゾリル−低級アルコキシフェニル；カルボキシフェニル；低級アルコキシカルボニルフェニル；ハロゲン−低級アルキルフェニル；イミダゾール−１−イルフェニル；ピロリジノ−低級アルキルフェニル；ピペラジノ−低級アルキルフェニル；（４−低級アルキルピペラジノメチル）フェニル；モルホリノ−低級アルキルフェニル；ピペラジノカルボニルフェニル；または（４−低級アルキルピペラジノ）フェニル）である）のアシルであるか；
もしくは部分式Ｒ０−Ｏ−ＣＯ−（Ｒ０は低級 アルキルである）のアシルであるか；
もしくは部分式Ｒ０ＨＮ−Ｃ（＝Ｗ）−（ここでＷは酸素であり、そしてＲ０は以下の意味を有している：モルホリノ−低級アルキル、フェニル、低級アルコキシフェニル、カルボキシフェニル、または低級アルコキシカルボニルフェニル）のアシルであるか；
またはＲ３は低級アルキルフェニルスルホニル、典型的には４−トルエンスルホニルであり；
Ｒ５は水素または低級アルキルであり、
Ｘは２個の水素原子またはＯを表し；
Ｚはメチルまたは水素である〕
のスタウロスポリン誘導体または、少なくとも１個の塩形成基が存在する場合、その塩の使用。
【請求項４】
ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲαに変異が存在するＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα誘起骨髄増殖性疾患の処置のための請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
変異がＴ６７４Ｉである請求項４に記載の使用。
【請求項６】
好酸球増加症候群の処置のための請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
好酸球増加症候群がイマチニブによる処置に耐性である請求項６に記載の使用。
【請求項８】
かかる処置を必要とする哺乳動物にＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα阻害量の請求項１から３のいずれか一項で定義されるスタウロスポリン誘導体を投与することを含む、ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα誘起骨髄増殖性疾患を患う哺乳動物を処置するための方法。
【請求項９】
好酸球増加症候群またはイマチニブに対する耐性を有する好酸球増加症候群を処置するための請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα誘起骨髄増殖性疾患の処置のための医薬組成物の製造のための式（ＶＩＩ）：
【化１２】
2006527181.tif 000028
のＮ−［（９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ）−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ［１,２,３−ｇｈ：３’,２’,１’−ｌｍ］ピロロ［３,４−ｊ］［１,７］ベンゾジアゾニン−１１−イル］−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその塩の使用。
【請求項１１】
好酸球増加症候群またはイマチニブに対する耐性を有する好酸球増加症候群を処置するための請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＶＩＩ）のＮ−［（９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ）−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ［１,２,３−ｇｈ：３’,２’,１’−ｌｍ］ピロロ［３,４−ｊ］［１,７］ベンゾジアゾニン−１１−イル］−Ｎ−メチルベンズアミドを含む、ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα誘起骨髄増殖性疾患の処置のための医薬組成物。
【請求項１３】
かかる処置を必要とする哺乳動物にＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα阻害量の、請求項１０で定義される式（ＶＩＩ）のＮ−［（９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ）−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ［１,２,３−ｇｈ：３’,２’,１’−ｌｍ］ピロロ［３,４−ｊ］［１,７］ベンゾジアゾニン−１１−イル］−Ｎ−メチルベンズアミドを投与することを含む、ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα誘起骨髄増殖性疾患を患うヒトを含む哺乳動物を処置するための方法。
【請求項１４】
好酸球増加症候群またはイマチニブに対する耐性を有する好酸球増加症候群を処置するための請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
治療上有効量の式ＶＩＩの化合物を哺乳動物対象に、１から６週間の期間、週７から４回、またはその期間の約１００％から約５０％の日数で投与し、続いて１から３週間の期間薬剤を投与せず、そしてこのサイクルを１から数サイクルまで繰り返す請求項１０から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
式ＶＩＩの化合物の１日有効量が１日１００から３００ｍｇ、好ましくは２２０から２３０ｍｇ、最も好ましくは２２５ｍｇである請求項１０から１５のいずれか一項に記載の使用または方法。
【請求項１７】
式ＶＩＩの化合物を１日１回、２回または３回、全量１日１００から３００ｍｇ、好ましくは２２０から２３０ｍｇ、最も好ましくは１日２２５ｍｇ投与する、請求項１０から１６のいずれか一項に記載の使用または方法。
【請求項１８】
式ＶＩＩの化合物を１日３回、全量で１日２２０から２３０ｍｇ、好ましくは２２５ｍｇ、そして好ましくは投与あたり７０から８０ｍｇ、最も好ましくは７５ｍｇの用量を投与する、請求項１０から１７のいずれか一項に記載の使用または方法。
【請求項１９】
包装材料および、前記包装材料中、請求項１０で定義される式（ＶＩＩ）のＮ−［（９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ）−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ［１,２,３−ｇｈ：３’,２’,１’−ｌｍ］ピロロ［３,４−ｊ］［１,７］ベンゾジアゾニン−１１−イル］−Ｎ−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩を含む製品であって、ここで前記包装材料が前記式（ＶＩＩ）の化合物、または前記薬学的に許容される塩をＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα誘起骨髄増殖性疾患を患う哺乳動物に１００から３００ｍｇ、好ましくは２２０から２３０ｍｇ、最も好ましくは２２５ｍｇの量で、ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲαを阻害するための具体的な投与計画に従って投与すべきことを示すラベルの指示を含む製品。
【請求項２０】
式ＶＩＩの化合物を１日３回、全量で１日２２０から２３０ｍｇ、好ましくは２２５ｍｇ、そして好ましくは投与あたり７０から８０ｍｇ、最も好ましくは７５ｍｇの用量を投与するＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα誘起骨髄増殖性疾患の処置のための請求項１９に記載の製品。
【請求項２１】
イマチニブと組合わせた請求項１から７のいずれか一項に記載の、ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα誘起骨髄増殖性疾患の処置のためのスタウロスポリン誘導体の使用（ここで、各々の活性成分は、互いに別個に遊離の形態で、または薬学的に許容される塩の形態で存在し得る）。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα誘起骨髄増殖性疾患の処置のための、特に好酸球増加症候群およびイマチニブ耐性を伴う好酸球増加症候群の治療的および／または予防的処置のための薬物の製造のためのスタウロスポリン誘導体（本明細書以降：“スタウロスポリン誘導体”）の使用、ならびに好酸球増加症候群およびイマチニブ耐性を伴う好酸球増加症候群またはＦＩＰＬ１−ＰＤＧＦＲもしくはＰＤＧＦＲαを活性化する類似する変異に関連するその他の疾患を処置する方法に関する。
【０００２】
本発明は特にＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα誘起骨髄増殖性疾患の処置のための医薬組成物の製造のための式：
【化１】
2006527181.tif 000002
または
【化２】
2006527181.tif 000003
〔式中、（ＩＩ）は化合物の（Ｉ）の部分的水素化誘導体である〕
または
【化３】
2006527181.tif 000004
または
【化４】
2006527181.tif 000005
または
【化５】
2006527181.tif 000006
または
【化６】
2006527181.tif 000007
〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに別個に、非置換もしくは置換アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、一もしくは二置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−一もしくはＮ,Ｎ−二置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−一もしくはＮ,Ｎ−二置換されたアミノスルホニルであり；
ｎおよびｍは互いに別個に、０を含んで０から４を含んで４までの数字であり；
ｎ’およびｍ’は互いに別個に、０を含んで０から４を含んで４までの数字であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ１０は互いに別個に、水素、−Ｏ−、炭素原子３０個までのアシル、各々の場合に炭素原子２９個までの脂肪族、炭素環式もしくは炭素環式−脂肪族ラジカル、各々の場合に炭素原子２０個までの、および各々の場合にヘテロ原子９個までの複素環式もしくは複素環式−脂肪族ラジカル、炭素原子３０個までのアシルであり、ここでＲ４は存在しないでよいか；
またはＲ３が炭素原子３０個までのアシルである場合、Ｒ４はアシルではなく；
Ｒ４が存在しない場合、ｐは０であるか、またはＲ３およびＲ４が双方共に存在する場合、１であり、そして各々の場合前記したラジカルの１個であり；
Ｒ５は水素、各々の場合に炭素原子２９個までの脂肪族、炭素環式、もしくは炭素環式−脂肪族ラジカル、または各々の場合に炭素原子２０個までの、および各々の場合にヘテロ原子９個までの複素環式もしくは複素環式−脂肪族ラジカル、または炭素原子３０個までのアシルであり；
Ｒ７、Ｒ６およびＲ９はアシルもしくは−（低級アルキル）−アシル、非置換もしくは置換アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、アミノ、一もしくは二置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、カルボニル、カルボニルジオキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−一もしくはＮ,Ｎ−二置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−一もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノスルホニルであり；
Ｘは２個の水素原子；１個の水素原子およびヒドロキシ；Ｏ；または水素および低級アルコキシを表し；
Ｚは水素または低級アルキルを表し；
そして波線で示された２個の結合のいずれかは環Ａでは存在せず、そして４個の水素原子により置換され、ならびに環Ｂの２本の波線は各々、それぞれの平行な結合と一緒に二重結合を示すか；
または波線で示された２個の結合は環Ｂでは存在せず、そして全部で４個の水素原子により置換され、ならびに環Ａの２本の波線は各々、それぞれの平行な結合と一緒に二重結合を示すか；
または環Ａおよび環Ｂの双方の４個の波線結合の全てが存在せず、そして全部で８個の水素原子により置換される〕
のスタウロスポリン誘導体または、少なくとも１個の塩形成基が存在する場合、その塩の使用に関する。
【０００３】
前記および後記で用いる一般用語および定義は、好ましくは以下の意味を有する：
接頭語の「低級」は関連するラジカルが好ましくは最高７個を含む７個までの炭素原子、特に最高４個を含む４個までの炭素原子を有することを示す。
低級アルキルは特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり、そしてペンチル、ヘキシル、またはヘプチルでもある。
【０００４】
非置換または置換アルキルは好ましくはＣ１−Ｃ２０アルキル、特に低級アルキル、典型的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、これは非置換であるかまたは特にフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素のようなハロゲン、フェニルもしくはナフチルのようなＣ６−Ｃ１４アリール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシもしくはフェニルオキシのようなエーテル化ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシもしくはベンゾイルオキシのようなエステル化ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−（フェニル−低級アルキル）アミノのような一もしくは二置換アミノ、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオのような置換メルカプト、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルのようなエステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイルもしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルのようなＮ−一もしくはＮ,Ｎ−二置換カルバモイル、スルホ、低級アルカンスルホニルもしくは低級アルコキシスルホニルのような置換スルホ、アミノスルホニルまたはＮ−低級アルキルアミノスルホニルもしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノスルホニルのようなＮ−一もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノスルホニルにより置換されている。
【０００５】
ハロゲンは好ましくはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素または塩素である。
エーテル化ヒドロキシは特に低級アルコキシ、フェニルオキシのようなＣ６−Ｃ１４アリールオキシまたはベンジルオキシのようなＣ６−Ｃ１４アリール−低級アルコキシである。
エステル化ヒドロキシは好ましくは低級アルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシのようなＣ６−Ｃ１４アリールカルボニルオキシである。
【０００６】
一または二置換アミノは特に低級アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルキル、低級アルカノイルまたはＣ６−Ｃ１２アリールカルボニルにより一置換または二置換されたアミノである。
置換メルカプトは特に低級アルキルチオ、Ｃ６−Ｃ１４アリールチオ、Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルキルチオ、低級アルカノイルチオ、またはＣ６−Ｃ１４アリール−低級アルカノイルチオである。
エステル化カルボキシは特に低級アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルコキシカルボニルまたはＣ６−Ｃ１４アリールオキシカルボニルである。
【０００７】
Ｎ−一またはＮ,Ｎ−二置換カルバモイルは特に低級アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールまたはＣ６−Ｃ１４アリール−低級アルキルによりＮ−一置換またはＮ,Ｎ−二置換されたカルバモイルである。
置換スルホニルは特にトルエンスルホニルのようなＣ６−Ｃ１４アリールスルホニル、Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルカンスルホニルまたは低級アルカンスルホニルである。
Ｎ−一またはＮ,Ｎ−二置換アミノスルホニルは特に低級アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールまたはＣ６−Ｃ１４アリール−低級アルキルによりＮ−一置換またはＮ,Ｎ−二置換されたアミノスルホニルである。
【０００８】
Ｃ６−Ｃ１４アリールはフェニル、ナフチル、フルオレニルまたはインデニルのような環系に６から１４個の炭素原子を有するアリールラジカルであり、これは非置換であるかまたは特にフッ素、塩素、臭素、もしくはヨウ素のようなハロゲン、フェニルもしくはナフチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、フェニルオキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−（フェニル−低級アルキル）アミノ、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、スルホ、低級アルカンスルホニル、低級アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−低級アルキルアミノスルホニル、またはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノスルホニルにより置換されている。
指数ｎおよびｍは各々の場合で好ましくは１、２または特に０である。一般的に、各々の場合でｎおよびｍが０（ゼロ）である式Ｉの化合物が特に好ましい。
【０００９】
非環式置換基により置換され、そして好ましくは最高１８個、特に最高１２個、および概して７個を超えない炭素原子を有する、炭素原子２９個までの脂肪族炭水化物ラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０は飽和または不飽和であり、そして特に非置換であるか、または非環式置換基により置換された直鎖状もしくは分岐した低級アルキル、低級アルケニル、低級アルカジエニル、または低級アルキニルラジカルでよい。低級アルキルは例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、そしてまたｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびｎ−ヘプチルであり；低級アルケニルは例えば、アリル、プロペニル、イソプロペニル、２−または３−メタリルおよび２−または３−ブテニルであり；低級アルカジエニルは例えば１−ペンタ−２,４−ジエニルであり；低級アルキニルは例えばプロパルギルまたは２−ブチニルである。対応する不飽和ラジカルでは、二重結合は特に遊離原子価に関してα位よりも高位に位置する。置換基は特に後記でＲｏの置換基として定義されるアシルラジカル、好ましくはカルボキシもしくは低級アルコキシカルボニル、シアノまたはジ−低級アルキルアミノのような遊離またはエステル化カルボキシである。
【００１０】
各々の場合に炭素原子２９個までの炭素環式または炭素環式−脂肪族ラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０は特に芳香族、脂環式、脂環式−脂肪族、または芳香族−脂肪族ラジカルであり、これは非置換形態で存在するか、または後記でＲｏの置換基と称されるラジカルにより置換されているかのいずれかである。芳香族ラジカル（アリールラジカル）Ｒ３またはＲ４はことさら特にフェニル、また１−または２−ナフチルのようなナフチル、特に４−ビフェニリルのようなビフェニリル、およびまたアントリル、フルオレニルおよびアズレニル、ならびに１個またはそれより多い飽和環を有するその芳香族類似体であり、これは非置換形態で存在するか、または後記でＲｏの置換基と称されるラジカルにより置換されているかのいずれかである。好ましい芳香族−脂肪族ラジカルはアリール−低級アルキル−およびアリール−低級アルケニルラジカル、例えば例えばベンジル、フェネチル、１−、２−または３−フェニルプロピル、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル）、トリチル、およびシンナミルのような末端フェニルラジカルを有するフェニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルケニル、およびまた１−または２−ナフチルメチルである。低級アルキルのような非環式ラジカルを担持するアリールラジカルでは様々に位置したメチルラジカルを有するｏ−、ｍ−およびｐ−トリルおよびキシリルラジカルを特記する。
【００１１】
炭素原子２９個までを有するシクロ脂肪族ラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０は特に置換または好ましくは非置換単、二または多環式シクロアルキル−、シクロアルケニル−、またはシクロアルカジエニルラジカルである。好ましいのは、最高１４個、特に１２個の環炭素原子を有するラジカルおよび３−から８−、好ましくは５−から７−、ならびにことさら特に６員環を有するラジカルであり、これはまた、１個またはそれより多い、例えば２個の脂肪族炭化水素ラジカル、例えば前記のもの、特に低級アルキルラジカル、またはその他のシクロ脂肪族ラジカル等を、置換基として担持できる。好ましい置換基はＲｏとして後記の非環式置換基である。
【００１２】
炭素原子２９個までを有する脂環式−脂肪族ラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０は非環式ラジカル、特に特にメチル、エチルおよびビニルのような最高７個、好ましくは最高４個の炭素原子を有するものが１個またはそれより多い、前記で定義したシクロ脂肪族ラジカルを担持するラジカルである。環および／または鎖が不飽和であるが、非芳香族性である、ならびに鎖の末端炭素原子で環を担持するシクロアルキル−低級アルキルラジカルおよびその類似体を特記する。好ましい置換基はＲｏとして後記の非環式置換基である。
【００１３】
各々炭素原子２０個まで、および各々ヘテロ原子９個までを有する複素環式ラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０は特に芳香族特性の単環式であるが、また二または多環式、アザ−、チア−、オキサ−、チアザ−、オキサザ−、ジアザ−、トリアザ−、またはテトラアザ環状ラジカルおよびこの型の対応する複素環式ラジカルでもあり、これは部分的またはことさら特に全体的に飽和しており、これらのラジカルは、必要な場合、さらに非環式、炭素環式、または複素環式ラジカルを担持する可能性があり、そして／または官能基、好ましくは脂肪族炭化水素ラジカルの置換基として前記したものにより一、二または多置換されている可能性がある。ことさら特にこれらは２−アジリジニルのような窒素、酸素またはイオウ原子を有する非置換または置換単環式ラジカル、および特にピリル、例えば２−ピリルもしくは３−ピリル、ピリジル、例えば２−、３−、もしくは４−ピリジル、およびまたチエニル、例えば２−もしくは３−チエニル、またはフリル、例えば２−フリルのようなこの型の芳香族ラジカルであり；酸素、イオウ、または窒素原子を有する類似する二環式ラジカルは例えば、インドリル、典型的には２−もしくは３−インドリル、キノリル、典型的には２−もしくは４−キノリル、イソキノリル、典型的には３−もしくは５−イソキノリル、ベンゾフラニル、典型的には２−ベンゾフラニル、クロメニル、典型的には３−クロメニル、またはベンゾチエニル、典型的には２−もしくは３−ベンゾチエニルであり；数個のヘテロ原子を有する好ましい単環式および二環式ラジカルは例えばイミダゾリル、典型的には２−もしくは４−イミダゾリル、ピリミジニル、典型的には２−もしくは４−ピリミジニル、オキサゾリル、典型的には２−オキサゾリル、イソオキサゾリル、典型的には３−イソオキサゾリル、またはチアゾリル、典型的には２−チアゾリル、およびベンズイミダゾリル、典型的には２−ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、典型的には２−ベンゾオキサゾリル、またはキナゾリル、典型的には２−キナゾリニルである。２−テトラヒドロフリル、２−または３−ピロリジニル、２−、３−、または４−ピペリジル、およびまた２−または３−モルホリニル、２−または３−チオモルホリニル、２−ピペラジニルおよびＮ−モノ−またはＮ,Ｎ’−ビス−低級アルキル−２−ピペラジニルラジカルのような、適切な部分的にまたは特に完全に飽和した類似したラジカルもまた考慮され得る。これらのラジカルはまた１個またはそれより多い非環式、炭素環式、または複素環式ラジカル、特に本明細書で前記したものを担持し得る。複素環式ラジカルＲ３またはＲ４の遊離原子価はその炭素原子の１個から生じたものでなければならない。ヘテロシクリルは非置換か、または１個またはそれより多い、好ましくは１または２個の、Ｒｏとして後記の置換基で置換され得る。
【００１４】
複素環式−脂肪族ラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０は、１、２個またはそれより多い複素環式ラジカル、例えば前段落で挙げたものを担持し、該複素環式環がその窒素原子の１個によって脂肪族鎖に結合している可能性もある、特に最高７個、好ましくは最高４個の炭素原子を有する、特に低級アルキルラジカルである。複素環式−脂肪族ラジカルＲ１は、例えばイミダゾール−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、２−（モルホリン−４−イル）エチルおよびまたピリド−３−イルメチルである。ヘテロシクリルは非置換であるかまたは１個またはそれより多い、好ましくは１または２個の、Ｒｏとして後記の置換基により置換され得る。
【００１５】
各々炭素原子２０個まで、および各々ヘテロ原子１０個までを有するヘテロ脂肪族ラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０は、１、２個またはそれより多い炭素原子の代わりに同一のまたは異なる、特に酸素、イオウおよび窒素のようなヘテロ原子を含有する脂肪族ラジカルである。ヘテロ脂肪族ラジカルＲ１の特に好ましい配列は、１個またはそれより多い炭素原子が好ましくは直鎖状アルキルで、反復基、必要であれば多反復基（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−）ｑ（ここでｑ＝１から７）を形成するように、好ましくは数個の（特に２個の）炭素原子により互いに分離されている酸素原子により置換されているオキサアルキルラジカルの形態をとる。
【００１６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０として特に好ましいのは、アシルは別として、低級アルキル、特にメチルもしくはエチル；低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、特にメトキシカルボニルメチルもしくは２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル；カルボキシ−低級アルキル、特にカルボキシメチルもしくは２−カルボキシエチル；またはシアノ−低級アルキル、特に２−シアノエチルである。
炭素原子３０個までを有するアシルラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、またはＲ１０は、必要な場合官能的に修飾されているカルボン酸、必要な場合エステル化されている有機スルホン酸、またはピロもしくはオルトリン酸のようなリン酸に由来する。
【００１７】
Ａｃ１と称され、そして必要な場合官能的に修飾されているカルボン酸に由来するアシルは特に部分式Ｙ−Ｃ（＝Ｗ）−〔式中、Ｗは酸素、イオウ、またはイミノであり、そしてＹは水素、炭素原子２９個までを有するヒドロカルビルＲｏ、ヒドロカルビルオキシＲｏ−Ｏ−、アミノ基または置換アミノ基、特に式ＲｏＨＮ−またはＲｏＲｏＮ−（式中、Ｒｏラジカルは同一であるか、または互いに異なっていてよい）の１個である〕の１個である。
【００１８】
ヒドロカルビル（炭化水素ラジカル）Ｒｏは各々炭素原子２９個まで、特に炭素原子１８個まで、そして好ましくは１２個までを有する非環式（脂肪族）、炭素環式、または炭素環式−非環式炭化水素ラジカルであり、そして飽和または不飽和であり、非置換であるかまたは置換されている。１、２個またはそれより多い炭素原子の代わりに、これは非環式および／または環式部分に、特に酸素、イオウ、および窒素のような同一または異なるヘテロ原子を含有し得る；後者の場合、複素環式ラジカル（ヘテロシクリルラジカル）または複素環式−非環式ラジカルとして記載される。
【００１９】
不飽和ラジカルは、１個またはそれより多い、特に共役および／または孤立した多重結合（二重または三重結合）を含有するものである。環状ラジカルなる用語はまた共役した二重結合を有する芳香族および非芳香族ラジカル、例えば少なくとも１個の６員炭素環式または５−から８員複素環式環が最高数の非累積二重結合を含有するものを含む。少なくとも１個の環が６員芳香環（すなわちベンゼン環）として存在する炭素環式ラジカルをアリールラジカルとして定義する。
【００２０】
非環式非置換炭化水素ラジカルＲｏは特に直鎖状または分岐した低級アルキル−、低級アルケニル−、低級アルカジエニル−、または低級アルキニルラジカルである。低級アルキルＲｏは例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、およびまたｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびｎ−ヘプチルであり；低級アルケニルは例えばアリル、プロペニル、イソプロペニル、２−または３−メタリルおよび２−または３−ブテニルであり；低級アルカジエニルは例えば１−ペンタ−２,４−ジエニルであり；低級アルキニルは例えばプロパルギルまたは２−ブチニルである。対応する不飽和ラジカルでは、二重結合は特に遊離原子価に関してα位よりも高位に位置する。
【００２１】
炭素環式炭化水素ラジカルＲｏは特に単、二もしくは多環式シクロアルキル−、シクロアルケニル−、もしくはシクロアルカジエニルラジカル、または対応するアリールラジカルである。１個もしくはそれより多い、例えば２個の非環式ラジカル、例えば前記したもの、特に低級アルキルラジカル、またはその他の炭素環式ラジカルを担持することもできる、最高１４個、特に１２個の環−炭素原子、ならびに３−から８−、好ましくは５−から７−、およびことさら特に６員環を有するラジカルが好ましい。炭素環式−非環式ラジカルは、特に最高７個、好ましくは最高４個の炭素原子を有する特にメチル、エチルおよびビニルのような非環式ラジカルが、前記の定義の、１個またはそれより炭素環式の、必要であれば芳香族の、ラジカルを担持するものである。環および／または鎖が不飽和である、ならびに鎖の末端炭素原子で環を担持するシクロアルキル−低級およびアリール−低級アルキルラジカルならびにその類似体を特記する。
【００２２】
シクロアルキルＲ０は、ことさら特に３個から１０個を含み１０個までの炭素原子を有し、そして例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル、ならびにビシクロ［２,２,２］オクチル、２−ビシクロ［２,２,１］ヘプチル、およびアダマンチルであり、これはまた１、２個またはそれより多い、例えば低級、アルキルラジカル、特にメチルラジカルにより置換されてよく；シクロアルケニルは１−、２−、または３位に二重結合を担持する、例えば既に挙げた単環式シクロアルキルラジカルの１個である。シクロアルキル−低級アルキルまたは−低級アルケニルは前記したシクロアルキルラジカルの１個により置換された、例えば−メチル、−１−もしくは−２−エチル、−１−もしくは−２−ビニル、−１−、−２−もしくは−３−プロピルまたは−アリルであり、直鎖の末端で置換されたものが好ましい。
【００２３】
アリールラジカルＲ０はことさら特にフェニル、また１−または２−ナフチルのようなナフチル、特に４−ビフェニリルのようなビフェニリル、およびまたアントリル、フルオレニルおよびアズレニル、ならびに１個またはそれより多い飽和環を有するその芳香族類似体である。好ましいアリール−低級アルキルおよび−低級アルケニルラジカルは例えばベンジル、フェネチル、１−、２−、または３−フェニルプロピル、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル）、トリチル、およびシンナミルのような末端フェニルラジカルを有するフェニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルケニル、ならびにまた１−または２−ナフチルメチルである。アリールは非置換または置換され得る。
【００２４】
複素環式−非環式ラジカルを含む複素環式ラジカルは、特に芳香族特性の単環式であるが、また二または多環式、アザ−、チア−、オキサ−、チアザ−、オキサザ−、ジアザ−、トリアザ−、またはテトラアザ環状ラジカル、ならびに部分的またはことさら特に全体的に飽和したこの型の対応する複素環式ラジカルでもあり；必要な場合、例えば前記した炭素環式またはアリールラジカルの場合に、これらのラジカルはさらに非環式、炭素環式、または複素環式ラジカルを担持し得て、そして／または官能基により一、二または多置換され得る。複素環式−非環式ラジカルの非環式部分は、例えば対応する炭素環式−非環式ラジカルに関して示した意味を有する。ことさら特にこれらは２−アジリジニルのような窒素、酸素またはイオウ原子を有する非置換または置換単環式ラジカル、および特にピロリル、例えば２−ピロリルもしくは３−ピロリル、ピリジル、例えば２−、３−、もしくは４−ピリジル、およびまたチエニル、例えば２−もしくは３−チエニル、またはフリル、例えば２−フリルのようなこの型の芳香族ラジカルであり；酸素、イオウ、または窒素原子を有する類似する二環式ラジカルは例えば、インドリル、典型的には２−もしくは３−インドリル、キノリル、典型的には２−もしくは４−キノリル、イソキノリル、典型的には３−もしくは５−イソキノリル、ベンゾフラニル、典型的には２−ベンゾフラニル、クロメニル、典型的には３−クロメニル、またはベンゾチエニル、典型的には２−もしくは３−ベンゾチエニルであり；数個のヘテロ原子を有する好ましい単環式および二環式ラジカルは例えばイミダゾリル、典型的には２−イミダゾリル、ピリミジニル、典型的には２−もしくは４−ピリミジニル、オキサゾリル、典型的には２−オキサゾリル、イソオキサゾリル、典型的には３−イソオキサゾリル、またはチアゾリル、典型的には２−チアゾリル、およびベンズイミダゾリル、典型的には２−ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、典型的には２−ベンゾオキサゾリル、またはキナゾリル、典型的には２−キナゾリニルである。２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロフリル、２−または３−ピロリジル、２−、３−、または４−ピペリジル、およびまた２−または３−モルホリニル、２−または３−チオモルホリニル、２−ピペラジニルおよびＮ,Ｎ’−ビス−低級アルキル−２−ピペラジニルラジカルのような、適切な部分的にまたは特に完全に飽和した類似したラジカルもまた考慮され得る。これらのラジカルはまた１個またはそれより多い非環式、炭素環式、または複素環式ラジカル、特に本明細書で前記したものを担持し得る。複素環式−非環式ラジカルは特に最高７個、好ましくは最高４個の炭素原子を有する非環式ラジカル、例えば前記したものに由来し、そして１、２個またはそれより多い複素環式ラジカル、例えば前記したものを担持でき、その環はその窒素原子の１個によって脂肪族鎖に結合する可能性もある。
【００２５】
既に記載したように、ヒドロカルビル（ヘテロシクリルを含む）は１、２個またはそれより多い同一のまたは異なる置換基（官能基）により置換され得て；１個またはそれより多い下記の置換基を考慮し得る：低級アルキル；遊離の、エーテル化およびエステル化ヒドロキシル基；カルボキシ基およびエステル化カルボキシ基；メルカプト−および低級アルキルチオ−および、必要な場合、置換フェニルチオ基；ハロゲン原子、典型的には塩素およびフッ素であるが、また臭素およびヨウ素；ハロゲン−低級アルキル基；ホルミルの形態で存在するオキソ基（すなわちアルデヒド）およびケト基、また対応するアセタールまたはケタールとして；アジド基；ニトロ基；シアノ基；１級、２級および好ましくは３級アミノ基、アミノ−低級アルキル、一または二置換アミノ−低級アルキル、従来の保護基（特に低級アルコキシカルボニル、典型的にはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）により保護された１級または２級アミノ基、低級アルキレンジオキシ、およびまた遊離のまたは機能的に修飾されたスルホ基、典型的には遊離形態でまたは塩として存在するスルファモイルまたはスルホ基。ヒドロカルビルラジカルはまた遊離型であるか、または１または２個の置換基を担持するカルバモイル、ウレイド、またはグアニジノ基、およびシアノ基を担持し得る。前記で使用した「（複数の）基」なる語はまた個々の基の意味を含むと解釈される。
ハロゲン−低級アルキルは好ましくは１から３個のハロゲン原子を含有し；トリフルオロメチルまたはクロロメチルが好ましい。
【００２６】
置換基としてヒドロカルビルに存在するエーテル化ヒドロキシル基は、例えば低級アルコキシ基、典型的にはメトキシ−、エトキシ−、プロポキシ−、イソプロポキシ−、ブトキシ−、およびｔｅｒｔ−ブトキシ基であり、これはまた、特に（ｉ）ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは好ましくは４から１２個の環原子を有することができ、不飽和または部分的もしくは全体的に飽和でよく、一または二環式であり、そして窒素、酸素およびイオウから選択される３個までのヘテロ原子を有し得て、そしてことさら特にピロリル、例えば２−ピロリルもしくは３−ピロリル、ピリジル、例えば２−、３−もしくは４−ピリジル、およびまたチエニル、例えば２−もしくは３−チエニル、またはフリル、例えば２−フリル、インドリル、典型的には２−もしくは３−インドリル、キノリル、典型的には２−もしくは４−キノリル、イソキノリル、典型的には３−もしくは５−イソキノリル、ベンゾフラニル、典型的には２−ベンゾフラニル、クロメニル、典型的には３−クロメニル、ベンゾチエニル、典型的には２−もしくは３−ベンゾチエニル；イミダゾリル、典型的には１−もしくは２−イミダゾリル、ピリミジニル、典型的には２−もしくは４−ピリミジニル、オキサゾリル、典型的には２−オキサゾリル、イソオキサゾリル、典型的には３−イソオキサゾリル、チアゾリル、典型的には２−チアゾリル、ベンズイミダゾリル、典型的には２−ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、典型的には２−ベンゾオキサゾリル、キナゾリル、典型的には２−キナゾリニル、２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロフリル、２−もしくは４−テトラヒドロピラニル、１−、２−もしくは３−ピロリジル、１−、２−、３−、もしくは４−ピペリジル、１−、２−もしくは３−モルホリニル、２−もしくは３−チオモルホリニル、２−ピペラジニルまたはＮ,Ｎ’−ビス−低級アルキル−２−ピペラジニルである）により；ならびにまた（ｉｉ）ハロゲン原子、例えば２,２,２−トリクロロエトキシ、２−クロロエトキシ、または２−ヨードエトキシラジカルにおけるように、特に２位で一、二または多置換されたものにより；または（ｉｉｉ）ヒドロキシにより、または（ｉｖ）低級アルコキシラジカル、各々好ましくは、２−メトキシエトキシラジカルにおけるように、特に２位で一置換されたものにより；置換され得る。かかるエーテル化ヒドロキシル基はまた非置換または置換フェノキシラジカルおよび、特にベンジルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、およびトリフェニルメトキシ（トリチルオキシ）のようなフェニル−低級アルコキシラジカル、ならびにヘテロシクリルオキシラジカルであり、ここでヘテロシクリルは好ましくは４から１２個の環原子を有することができ、不飽和または部分的もしくは全体的に飽和でよく、一または二環式であり、そして窒素、酸素およびイオウから選択される３個までのヘテロ原子を含有することができ、そしてことさら特にピロリル、例えば２−ピロリルもしくは３−ピロリル、ピリジル、例えば２−、３−もしくは４−ピリジル、およびまたチエニル、例えば２−もしくは３−チエニル、またはフリル、例えば２−フリル、インドリル、典型的には２−もしくは３−インドリル、キノリル、典型的には２−もしくは４−キノリル、イソキノリル、典型的には３−もしくは５−イソキノリル、ベンゾフラニル、典型的には２−ベンゾフラニル、クロメニル、典型的には３−クロメニル、ベンゾチエニル、典型的には２−もしくは３−ベンゾチエニル；イミダゾリル、典型的には１−もしくは２−イミダゾリル、ピリミジニル、典型的には２−もしくは４−ピリミジニル、オキサゾリル、典型的には２−オキサゾリル、イソオキサゾリル、典型的には３−イソオキサゾリル、チアゾリル、典型的には２−チアゾリル、ベンズイミダゾリル、典型的には２−ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、典型的には２−ベンゾオキサゾリル、キナゾリル、典型的には２−キナゾリニル、２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロフリル、２−もしくは４−テトラヒドロピラニル、１−、２−もしくは３−ピロリジル、１−、２−、３−、もしくは４−ピペリジル、１−、２−もしくは３−モルホリニル、２−もしくは３−チオモルホリニル、２−ピペラジニルまたはＮ,Ｎ’−ビス−低級アルキル−２−ピペラジニル；特に２−もしくは４−テトラヒドロピラニルオキシのようなものである。
【００２７】
この文脈でエーテル化ヒドロキシル基はシリル化ヒドロキシル基、典型的には例えばトリ−低級アルキルシリルオキシ、典型的にはトリメチルシリルオキシおよびジメチル-ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシ、またはフェニルジ−低級アルキルシリルオキシおよび低級アルキル−ジフェニルシリルオキシを含むと解釈される。
置換基としてヒドロカルビルに存在するエステル化ヒドロキシル基は例えば低級アルカノイルオキシである。
【００２８】
置換基としてヒドロカルビルに存在するカルボキシル基は、水素原子が前記で特徴づけしたヒドロカルビルラジカルの１個、好ましくは低級アルキル−またはフェニル−低級アルキルラジカルにより置換されているものであり；エステル化カルボキシル基の実例は、必要な場合、フェニル部分で置換された低級アルコキシカルボニルまたはフェニル−低級アルコキシカルボニル、特にメトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、およびベンジルオキシカルボニル基、ならびにラクトン化カルボキシル基である。
【００２９】
ヒドロカルビルの置換基としての１級アミノ基−ＮＨ２はまた従来の保護基により保護された形態でも存在し得る。２級アミノ基は２個の水素原子のうちの１個の代わりに、ヒドロカルビルラジカル、好ましくは非置換のもの、典型的には前記したものの１個、特に低級アルキルを担持し、そして保護された形態でも存在し得る。
ヒドロカルビルの置換基として存在する３級アミノ基は前記で特徴づけした非置換ヒドロカルビルラジカル、特に低級アルキルのような２個の異なる、または好ましくは同一のヒドロカルビルラジカル（複素環式ラジカルを含む）を担持する。
【００３０】
好ましいアミノ基は式Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−〔式中、Ｒ１１およびＲ１２は各々の場合に別個に水素、（特にＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ２−Ｃ４アルケニルのような）非置換非環式Ｃ１−Ｃ７−ヒドロカルビル、または必要な場合Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲンおよび／またはニトロにより置換された単環式アリール、アラルキル、もしくはアラルケニルであり、そして最高１０個の炭素原子を有するものであり、ここで炭素含有ラジカルは、炭素−炭素結合または必要な場合、ヒドロカルビルにより置換された酸素原子、イオウ原子もしくは窒素原子を介して連結され得る〕を有する。このような場合、これらはアミノ基の窒素原子を有する窒素含有複素環式環を形成する。以下は特に好ましい二置換アミノ基の実例である：ジ−低級アルキルアミノ、典型的にはジメチルアミノまたはジエチルアミノ、ピロリジノ、イミダゾール−１−イル、ピペリジノ、ピペラジノ、４−低級アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノおよびピペラジノまたは４−メチルピペラジノ、ならびに必要な場合、特にフェニル部分で、例えば低級−アルキル、低級−アルコキシ、ハロゲン、および／またはニトロにより置換されたジフェニルアミノおよびジベンジルアミノ；保護基は、特に低級アルコキシカルボニルアミノ、典型的にはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、フェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ、典型的には４−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ、および９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ。
【００３１】
アミノ−低級アルキルはことさら特に低級アルキル鎖の１位でアミノにより置換されており、そして特にアミノメチルである。
一または二置換アミノ−低級アルキルは１または２個のラジカルにより置換されたアミノ−低級アルキルであり、ここでアミノ−低級アルキルはことさら特に低級アルキル鎖の１位でアミノにより置換されており、そして特にアミノメチルであり；本明細書ではアミノ置換基は好ましくは（２個の置換基が互いに別個に各々のアミノ基に存在する場合）特にメチル、エチルまたはｎ−プロピルのような低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、典型的には２−ヒドロキシエチル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、特にシクロヘキシル、アミノ−低級アルキル、典型的には３−アミノプロピルまたは４−アミノブチル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ（低級アルキル）−アミノ−低級アルキル、典型的には３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノおよびＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノを含む群からのものである。
【００３２】
二置換アミノ−低級アルキルはまた、（好ましくは１位で）窒素原子を介して低級アルキルに結合した５または６員の、飽和または不飽和ヘテロシクリルであり、そして酸素、窒素およびイオウから選択される０から２個、特に０または１個のその他のヘテロ原子を有しており、これは非置換であるかまたは特に低級アルキル、典型的にはメチル、およびまたオキソを含む群からの１または２個のラジカルにより置換されている。本明細書ではピロリジノ（１−ピロリジニル）、ピペリジノ（１−ピペリジニル）、ピペラジノ（１−ピペラジニル）、４−低級アルキルピペラジノ、典型的には４−メチルピペラジノ、イミダゾリノ（１−イミダゾリル）、モルホリノ（４−モルホリニル）、またはチオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、もしくはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノもまた好ましい。
低級アルキレンジオキシは特にメチレンジオキシである。
【００３３】
１または２個の置換基を担持するカルバモイル基は特にアミノカルボニル（カルバモイル）であり、これは窒素で１または２個のラジカルにより置換されており；本明細書ではアミノ置換基は好ましくは（２個の置換基が互いに別個に各々のアミノ基に存在する場合）特にメチル、エチルまたはｎ−プロピルのような低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、典型的には２−ヒドロキシエチル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、特にシクロヘキシル、アミノ−低級アルキル、典型的には３−アミノプロピルまたは４−アミノブチル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ（低級アルキル）−アミノ−低級アルキル、典型的には３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノおよびＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノを含む群からのものであり；アミノカルバモイルの二置換アミノもまた結合窒素原子ならびに酸素、窒素およびイオウから選択される０から２個、特に０または１個のその他のヘテロ原子を有する５または６員の、飽和または不飽和ヘテロシクリルであり、これは非置換であるかまたは特に低級アルキル、典型的にはメチル、およびまたオキソを含む群からの１または２個のラジカルにより置換されている。本明細書ではピロリジノ（１−ピロリジニル）、ピペリジノ（１−ピペリジニル）、ピペラジノ（１−ピペラジニル）、４−低級アルキルピペラジノ、典型的には４−メチルピペラジノ、イミダゾリノ（１−イミダゾリル）、モルホリノ（４−モルホリニル）、またはチオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、もしくはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノもまた好ましい。
【００３４】
Ａｃ２と称される有機スルホン酸に由来するアシルは特に部分式Ｒ０−ＳＯ２−（式中、Ｒ０は前記で一般的および具体的な意味を定義したヒドロカルビルであり、また本明細書では後者が一般的に好ましい）を有するものである。低級アルキルフェニルスルホニル、特に４−トルエンスルホニルが特に好ましい。
必要な場合エステル化されているリン酸に由来するアシルは、Ａｃ３と称され、特に部分式Ｒ０Ｏ（Ｒ０Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）−（式中、ラジカルＲ０は互いに別個に、前記で示した一般的および具体的な意味に定義したとおりである）を有するものである。
本明細書に前記および後記する置換基に関する換算データは好ましいと考えられる。
【００３５】
本発明による好ましい化合物は、例えばＲ０が以下の好ましい意味を有するものである：低級アルキル、特にメチルもしくはエチル、アミノ−低級アルキル、ここでアミノ基は保護されていないか、または従来のアミノ保護基、特に低級アルコキシカルボニル、典型的にはｔｅｒｔ−低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルにより保護されており、例えばアミノメチル、Ｒ,Ｓ−、Ｒ−もしくは好ましくはＳ−１−アミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルまたはＲ,Ｓ−、Ｒ−、もしくは好ましくはＳ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル、カルボキシ−低級アルキル、典型的には２−カルボキシエチル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、典型的には２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル、シアノ−低級アルキル、典型的には２−シアノエチル、テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル、典型的には４−（テトラヒドロピラニル）−オキシメチル、モルホリノ−低級アルキル、典型的には２−（モルホリノ）エチル、フェニル、低級アルキルフェニル、典型的には４−メチルフェニル、低級アルコキシフェニル、典型的には４−メトキシフェニル、イミダゾリル−低級アルコキシフェニル、典型的には４−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル）オキシフェニル、カルボキシフェニル、典型的には４−カルボキシフェニル、低級アルコキシカルボニルフェニル、典型的には４−エトキシカルボニルフェニルもしくは４−メトキシフェニル、ハロゲン−低級アルキルフェニル、典型的には４−クロロメチルフェニル、ピロリジノフェニル、典型的には４−ピロリジノフェニル、イミダゾール−１−イルフェニル、典型的には４−（イミダゾリル−１−イル）フェニル、ピペラジノフェニル、典型的には４−ピペラジノフェニル、（４−低級アルキルピペラジノ）フェニル、典型的には４−（４−メチルピペラジノ）フェニル、モルホリノフェニル、典型的には４−モルホリノフェニル、ピロリジノ−低級アルキルフェニル、典型的には４−ピロリジノメチルフェニル、イミダゾール−１−イル-低級アルキルフェニル、典型的には４−（イミダゾリル−１−イルメチル）フェニル、ピペラジノ−低級アルキルフェニル、典型的には４−ピペラジノメチルフェニル、（４−低級アルキルピペラジノメチル）−フェニル、典型的には４−（４−メチルピペラジノメチル）フェニル、モルホリノ−低級アルキルフェニル、典型的には４−モルホリノメチルフェニル、ピペラジノカルボニルフェニル、典型的には４−ピペラジノカルボニルフェニル、または（４−低級アルキル−ピペラジノ）フェニル、典型的には４−（４−メチルピペラジノ）フェニル。
【００３６】
好ましいアシルラジカルＡｃ１はカルボン酸のアシルラジカルであり、これは部分式Ｒ０−ＣＯ−（式中、Ｒ０は前記のヒドロカルビルラジカルＲ０の一般的および好ましい意味の１個を有する）を特徴とする。本明細書では特に好ましいラジカルＲ０は低級アルキル、特にメチルまたはエチル、アミノ−低級アルキル、ここでアミノ基は保護されていないか、または従来のアミノ保護基、特に低級アルコキシカルボニル、典型的にはｔｅｒｔ−低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルにより保護され、例えばアミノメチル、Ｒ,Ｓ−、Ｒ−、もしくは好ましくはＳ−１−アミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルまたはＲ,Ｓ−、Ｒ−、もしくは好ましくはＳ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル、カルボキシ−低級アルキル、典型的には２−カルボキシエチル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、典型的には２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル、テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル、典型的には４−（テトラヒドロピラニル）オキシメチル、フェニル、イミダゾリル−低級アルコキシフェニル、典型的には４−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］オキシフェニル、カルボキシフェニル、典型的には４−カルボキシフェニル、低級アルコキシカルボニルフェニル、典型的には４−エトキシカルボニルフェニル、ハロゲン−低級アルキルフェニル、典型的には４−クロロメチルフェニル、イミダゾール−１−イルフェニル、典型的には４−（イミダゾリル−１−イル）フェニル、ピロリジノ−低級アルキルフェニル、典型的には４−ピロリジノメチルフェニル、ピペラジノ−低級アルキルフェニル、典型的には４−ピペラジノメチルフェニル、（４−低級アルキルピペラジノメチル）フェニル、典型的には４−（４−メチルピペラジノメチル）フェニル、モルホリノ−低級アルキルフェニル、典型的には４−モルホリノメチルフェニル、ピペラジノカルボニルフェニル、典型的には４−ピペラジノカルボニルフェニル、または（４−低級アルキルピペラジノ）フェニル、典型的には４−（４−メチルピペラジノ）フェニルである。
【００３７】
さらに好ましいアシルＡｃ１はカルボン酸のモノエステルに由来し、そして部分式Ｒ０−Ｏ−ＣＯ−を特徴とする。低級アルキルラジカル、特にｔｅｒｔ−ブチルは特にこれらの誘導体の好ましいヒドロカルビルラジカルＲ０である。
別の好ましいアシルＡｃ１はカルボン酸（または、またチオカルボン酸）のアミドに由来し、そして式Ｒ０ＨＮ−Ｃ（＝Ｗ）−またはＲ０Ｒ０Ｎ−Ｃ（＝Ｗ）−（式中ラジカルＲ０は互いに別個に、前記で定義したとおりであり、そしてＷはイオウおよび特に酸素である）を特徴とする。特に、Ａｃ１が式Ｒ０ＨＮ−Ｃ（＝Ｗ）−（式中Ｗは酸素であり、そしてＲ０は以下の好ましい意味の１個を有する：モルホリノ−低級アルキル、典型的には２−モルホリノエチル、フェニル、低級アルコキシフェニル、典型的には４−メトキシフェニルもしくは４−エトキシフェニル、カルボキシフェニル、典型的には４−カルボキシフェニル、または低級アルコキシカルボニルフェニル、典型的には４−エトキシカルボニルフェニル）のラジカルである化合物が好ましい。
【００３８】
部分式Ｒ０−ＳＯ２−（式中、Ｒ０は前記の一般的および具体的な意味で定義されるようなヒドロカルビルである）の好ましいアシルＡｃ２は低級アルキルフェニルスルホニル、典型的には４−トルエンスルホニルである。
ｐが０である場合、Ｒ３に結合する窒素原子は荷電していない。ｐが１である場合、Ｒ４もまた存在しなければならず、そしてＲ３およびＲ４に結合する窒素原子（４級窒素）は正に荷電している。
各々炭素原子２９個までを有する脂肪族、炭素環式、もしくは炭素環式−脂肪族ラジカルに関する、または各々炭素原子２０個までおよびヘテロ原子９個までを有する複素環式もしくは複素環式−脂肪族ラジカル、または各々炭素原子３０個までを有するアシルに関する定義は、対応するラジカルＲ３およびＲ４に関して与えられた定義と一致するのが好ましい。特にＲ５低級アルキル、特にメチル、またはことさら特に水素が好ましい。
【００３９】
Ｚは特に低級アルキル、ことさら特にメチルまたは水素である。
波線により示された２個の結合が環Ａで欠落している場合、二重結合は式Ｉで１、２、３、および４の数字により示された炭素原子間に存在せず（四水素化誘導体）、単結合のみ存在し、一方環Ｂは芳香族である（式Ｉで８および９の数字により示されたならびに１０および１１で示された炭素原子間の二重結合）。波線により示された２個の結合が環Ｂで欠落している場合、二重結合は式Ｉで８、９、１０、および１１の数字により示された炭素原子間に存在せず（四水素化誘導体）、単結合のみ存在し、一方環Ａは芳香族である（式Ｉで１および２の数字により示されたならびに３および４で示された炭素原子間の二重結合）。波線により示された４個の結合全部が環ＡおよびＢで欠落しており、そして全部で８個の水素原子により置換されている場合、二重結合は式Ｉで１、２、３、４、８、９、１０、および１１の数字を付けられた炭素原子間に存在せず（八水素化誘導体）、単結合のみ存在する。
【００４０】
その特性から本発明の化合物は、塩形成基を含有する場合、薬学的、すなわち生理学的に許容される塩の形態で存在することもできる。単離および精製のために、薬学的に許容される塩を用いることもできる。治療用途には薬学的に許容される塩のみが用いられ、そしてこれらが好ましい。
【００４１】
したがって、遊離酸基、例えば遊離スルホ、ホスホリルまたはカルボキシル基を有する式Ｉの化合物は塩として、好ましくは塩形成塩基性成分との生理学的に許容される塩として存在し得る。これらは主に、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、またはアンモニアもしくは適当な有機アミン、特に３級モノアミンおよび複素環式塩基、例えばトリエチルアミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、Ｎ−エチルピペリジンもしくはＮ,Ｎ’−ジメチルピペラジンとのアンモニウム塩のような金属またはアンモニウム塩でよい。
【００４２】
塩基性特性を有する本発明の化合物はまた付加塩、特に無機および有機酸との酸付加塩としても存在し得るが、４級塩としても存在し得る。したがって例えば置換基としてアミノ基のような塩基性基を有する化合物は通例の酸と酸付加塩を形成し得る。適当な酸は、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸および臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸もしくは過塩素酸、またはギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、シュウ酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、アントラニル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンジスルホン酸、ハロベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、またはスルファニル酸のような脂肪族、脂環式、芳香族もしくは複素環式カルボン酸もしくはスルホン酸、およびまたメチオニン、トリプトファン、リジンまたはアルギニン、ならびにアスコルビン酸である。
【００４３】
遊離形態と、例えば新規化合物の精製または同定において中間物質として用いることができるこれらの塩を含むその塩およびその溶媒和物の形態の（特に式Ｉの）化合物の間の密接な関係に鑑みて、前記および後記で遊離化合物への任意の言及は、適切でそして都合の良い場合、対応する塩およびその溶媒和物、例えば水和物への言及とも理解すべきである。
【００４４】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物、特に式中Ｒ５が水素であるものは、価値のある薬理学的特性を有している。
前記および後記したラジカルの基または化合物の場合、一般的な定義を、適切でそして都合の良い場合、前記および後記したさらに具体的な定義により置き換えることができる。
【００４５】
Ｒ１およびＲ２は互いに別個に低級アルキル、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１４アリール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、フェニルオキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−（フェニル−低級アルキル）アミノ、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、スルホ、低級アルカンスルホニル、低級アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−低級アルキルアミノスルホニルもしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノスルホニルにより置換された低級アルキル；ハロゲン；低級アルコキシ；Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシ；Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；Ｃ６−Ｃ１４アリールカルボニルオキシ；低級アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルキル、低級アルカノイルもしくはＣ６−Ｃ１２アリールカルボニルにより一置換もしくは二置換されたアミノ；シアノ；ニトロ；メルカプト；低級アルキルチオ；Ｃ６−Ｃ１４アリールチオ；Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルキルチオ；低級アルカノイルチオ；Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルカノイルチオ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルコキシカルボニル；Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシカルボニル；カルバモイル；低級アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールもしくはＣ６−Ｃ１４アリール−低級アルキルによりＮ−一もしくはＮ,Ｎ−二置換されたカルバモイル；スルホ；Ｃ６−Ｃ１４アリールスルホニル；Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルカンスルホニル；低級アルカンスルホニル；または低級アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールもしくはＣ６−Ｃ１４アリール−低級アルキルによりＮ−一もしくはＮ,Ｎ−二置換されたアミノスルホニルであり、ここでＣ６−Ｃ１４アリールは環系に６から１２個の炭素原子を有するアリールラジカルであり、これは非置換であるか、またはハロゲン、フェニルもしくはナフチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、フェニルオキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−（フェニル−低級アルキル）アミノ、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、スルホ、低級アルカンスルホニル、低級アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−低級アルキルアミノスルホニルもしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノスルホニルにより置換され得て；
ｎおよびｍは互いに別個に０または１または２、好ましくは０であり；
【００４６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ１０は互いに別個に水素、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルカジエニルであり、これは各々非置換であるか、または低級アルキル；ヒドロキシ；低級アルコキシ、これは非置換であるかまたは（ｉ）不飽和、全体的に飽和、または部分的に飽和でよく、単環式または二環式であり、そして窒素, 酸素およびイオウから選択される３個までのヘテロ原子を含有でき、そしてことさら特にピロリル、例えば２−ピロリルもしくは３−ピロリル、ピリジル、例えば２−、３−もしくは４−ピリジル、または広義にはまたチエニル、例えば２−もしくは３−チエニル、またはフリル、例えば２−フリル、インドリル、典型的には２−もしくは３−インドリル、キノリル、典型的には２−もしくは４−キノリル、イソキノリル、典型的には３−もしくは５−イソキノリル、ベンゾフラニル、典型的には２−ベンゾフラニル、クロメニル、典型的には３−クロメニル、ベンゾチエニル、典型的には２−もしくは３−ベンゾチエニル；イミダゾリル、典型的には１−もしくは２−イミダゾリル、ピリミジニル、典型的には２−もしくは４−ピリミジニル、オキサゾリル、典型的には２−オキサゾリル、イソオキサゾリル、典型的には３−イソオキサゾリル、チアゾリル、典型的には２−チアゾリル、ベンズイミダゾリル、典型的には２−ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、典型的には２−ベンゾオキサゾリル、キナゾリル、典型的には２−キナゾリニル、２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロピラニル、１−、２−もしくは３−ピロリジル、１−、２−、３−、もしくは４−ピペリジル、１−、２−もしくは３−モルホリニル、２−もしくは３−チオモルホリニル、２−ピペラジニルまたはＮ,Ｎ’−ビス−低級アルキル−２−ピペラジニルである４から１２個の環原子を有するヘテロシクリルにより、（ｉｉ）ハロゲンにより、（ｉｉｉ）ヒドロキシにより、または（ｉｖ）低級アルコキシにより一または二または三置換され得る；フェノキシ；フェニル−低級アルコキシ；ヘテロシクリルオキシ、ここでヘテロシクリルはピロリル、例えば２−ピロリルもしくは３−ピロリル、ピリジル、例えば２−、３−もしくは４−ピリジル、または広義にはまたチエニル、例えば２−もしくは３−チエニル、またはフリル、例えば２−フリル、インドリル、典型的には２−もしくは３−インドリル、キノリル、典型的には２−もしくは４−キノリル、イソキノリル、典型的には３−もしくは５−イソキノリル、ベンゾフラニル、典型的には２−ベンゾフラニル、クロメニル、典型的には３−クロメニル、ベンゾチエニル、典型的には２−もしくは３−ベンゾチエニルである；イミダゾリル、典型的には１−もしくは２−イミダゾリル、ピリミジニル、典型的には２−もしくは４−ピリミジニル、オキサゾリル、典型的には２−オキサゾリル、イソオキサゾリル、典型的には３−イソオキサゾリル、チアゾリル、典型的には２−チアゾリル、ベンズイミダゾリル、典型的には２−ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、典型的には２−ベンゾオキサゾリル、キナゾリル、典型的には２−キナゾリニル、２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロフリル、２−もしくは４−テトラヒドロピラニル、１−、２−もしくは３−ピロリジル、１−、２−、３−、もしくは４−ピペリジル、１−、２−もしくは３−モルホリニル、２−もしくは３−チオモルホリニル、２−ピペラジニルまたはＮ,Ｎ’−ビス−低級アルキル−２−ピペラジニル、特に例えば２−もしくは４−テトラヒドロピラニルオキシ；低級アルカノイルオキシ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；フェニル−低級アルコキシカルボニル；メルカプト；低級アルキルチオ；フェニルチオ；ハロゲン；ハロゲン−低級アルキル；オキソ（そうでなければアシルであるので、１位以外で）；アジド；ニトロ；シアノ；アミノ；モノ−低級アルキルアミノ；ジ−低級アルキルアミノ；ピロリジノ；イミダゾール−１−イル；ピペリジノ；ピペラジノ；４−低級アルキルピペラジノ；モルホリノ；チオモルホリノ；非置換であるかまたはフェニル部分で低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよび／またはニトロにより置換されたジフェニルアミノまたはジベンジルアミノ；低級アルコキシカルボニルアミノ；非置換であるかまたはフェニル部分で低級アルキルまたは低級アルコキシにより置換されたフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ；フルオレニルメトキシカルボニルアミノ；アミノ−低級アルキル；一置換または二置換アミノ−低級アルキル、ここでアミノ置換基は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ（−低級アルキル）アミノ−低級アルキル、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノおよびＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノから選択される；ピロリジノ−低級アルキル；ピペリジノ−低級アルキル；ピペラジノ−低級アルキル；４−低級アルキルピペラジノ−低級アルキル；イミダゾール−１−イル−低級アルキル；モルホリノ−低級アルキル；チオモルホリノ−低級アルキル；Ｓ−オキソ−チオモルホリノ−低級アルキル；Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルキル；低級アルキレンジオキシ；スルファモイル；スルホ；カルバモイル；ウレイド；グアニジノ；シアノ；アミノカルボニル（カルバモイル）およびアミノカルボニルオキシ、これは窒素上の１または２個のラジカルにより置換されており、ここでアミノ置換基は互いに別個に低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ（−低級アルキル）アミノ−低級アルキル、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノおよびＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノからなる群から選択される；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；ピペラジノカルボニル；４−低級アルキルピペラジノカルボニル；イミダゾリノカルボニル；モルホリノカルボニル；チオモルホリノカルボニル；Ｓ−オキソ−チオモルホリノカルボニル；およびＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ；
【００４７】
フェニル、ナフチル、末端フェニルラジカルを有するフェニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルケニル、これは非置換であるかまたは前記で低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルカジエニルの置換基として挙げたラジカルにより一置換または二置換されている；
またはヘテロシクリル−低級アルキル、ここでヘテロシクリルはピロリル、例えば２−ピロリルもしくは３−ピロリル、ピリジル、例えば２−、３−もしくは４−ピリジル、または広義にはまたチエニル、例えば２−もしくは３−チエニル、またはフリル、例えば２−フリル、インドリル、典型的には２−もしくは３−インドリル、キノリル、典型的には２−もしくは４−キノリル、イソキノリル、典型的には３−もしくは５−イソキノリル、ベンゾフラニル、典型的には２−ベンゾフラニル、クロメニル、典型的には３−クロメニル、ベンゾチエニル、典型的には２−もしくは３−ベンゾチエニル；イミダゾリル、典型的には１−もしくは２−イミダゾリル、ピリミジニル、典型的には２−もしくは４−ピリミジニル、オキサゾリル、典型的には２−オキサゾリル、イソオキサゾリル、典型的には３−イソオキサゾリル、チアゾリル、典型的には２−チアゾリル、ベンズイミダゾリル、典型的には２−ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、典型的には２−ベンゾオキサゾリル、キナゾリル、典型的には２−キナゾリニル、２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロフリル、２−もしくは４−テトラヒドロピラニル、１−、２−もしくは３−ピロリジル、１−、２−、３−、もしくは４−ピペリジル、１−、２−もしくは３−モルホリニル、２−もしくは３−チオモルホリニル、２−ピペラジニルまたはＮ,Ｎ’−ビス−低級アルキル−２−ピペラジニルであり、これは各々の場合で非置換であるかまたは低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルカジエニルの置換基として挙げたラジカルにより一置換または二置換されている；
または部分式Ｙ−Ｃ（＝Ｗ）−（ここでＷは酸素であり、そしてＹは水素、Ｒ０、Ｒ０−Ｏ−、Ｒ０ＨＮ−、またはＲ０Ｒ０Ｎ−（ここでラジカルＲ０は同一であるかまたは異なっていてよい）である）のアシル；
または
【００４８】
部分式Ｒ０−ＳＯ２−のアシル
（それによりＲ４は式ＩＩの化合物に関して存在しないでもよい）；
から別個に選択される置換基により一置換もしくは多置換、好ましくは一置換もしくは二置換されるか；
または、
Ｒ４は式ＩＩに関しては存在せず、式Ｉの化合物に関しては水素またはＣＨ３であり、そして
Ｒ３は部分式Ｙ−Ｃ（＝Ｗ）−（ここでＷは酸素であり、そしてＹは水素、Ｒ０、Ｒ０−Ｏ−、Ｒ０ＨＮ−、またはＲ０Ｒ０Ｎ−（ここでラジカルＲ０は同一であるかまたは異なっていてよい）である）のアシルであるか、
または
部分式Ｒ０−ＳＯ２−のアシルであり、
ここで前記ラジカルのＲ０は以下の意味を有している：置換または非置換低級アルキル、特にメチルまたはエチル、アミノ−低級アルキルヒドロキシ−低級アルキル、ここでアミノ基は保護されていないか、または従来のアミノ保護基により、特に低級アルコキシカルボニル、典型的にはｔｅｒｔ−低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルにより保護されており、例えばアミノメチル、Ｒ,Ｓ−、Ｒ−もしくは好ましくはＳ−１−アミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルまたはＲ,Ｓ−、Ｒ−、もしくは好ましくはＳ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル、カルボキシ−低級アルキル、典型的には２−カルボキシエチル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、典型的には２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル、シアノ−低級アルキル、典型的には２−シアノエチル、テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル、典型的には４−（テトラヒドロピラニル）−オキシメチル、モルホリノ−低級アルキル、典型的には２−（モルホリノ）エチル、フェニル、低級アルキルフェニル、典型的には４−メチルフェニル、低級アルコキシフェニル、典型的には４−メトキシフェニル、イミダゾリル−低級アルコキシフェニル、典型的には４−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル）オキシフェニル、カルボキシフェニル、典型的には４−カルボキシフェニル、低級アルコキシカルボニルフェニル、典型的には４−エトキシカルボニルフェニルもしくは４−メトキシフェニル、ハロゲン−低級アルキルフェニル、典型的には４−クロロメチルフェニル、ピロリジノフェニル、典型的には４−ピロリジノフェニル、イミダゾール−１−イルフェニル、典型的には４−（イミダゾリル−１−イル）フェニル、ピペラジノフェニル、典型的には４−ピペラジノフェニル、（４−低級アルキルピペラジノ）フェニル、典型的には４−（４−メチルピペラジノ）フェニル、モルホリノフェニル、典型的には４−モルホリノフェニル、ピロリジノ−低級アルキルフェニル、典型的には４−ピロリジノメチルフェニル、イミダゾール−１−イル−低級アルキルフェニル、典型的には４−（イミダゾリル−１−イルメチル）フェニル、ピペラジノ−低級アルキルフェニル、典型的には４−ピペラジノメチルフェニル、（４−低級アルキルピペラジノメチル）−フェニル、典型的には４−（４−メチルピペラジノメチル）フェニル、モルホリノ−低級アルキルフェニル、典型的には４−モルホリノメチルフェニル、ピペラジノカルボニルフェニル、典型的には４−ピペラジノカルボニルフェニル、または（４−低級アルキル−ピペラジノ）フェニル、典型的には４−（４−メチルピペラジノ）フェニル；
Ｒ４が存在しない場合、ｐは０であるか、またはＲ３およびＲ４の双方が存在する場合、ｐは１であり、そして各々の場合に（式ＩＩの化合物に関して）前記したラジカルの１個であり；
【００４９】
Ｒ５は水素または低級アルキル、特に水素であり、
Ｘは２個の水素原子を、Ｏを、もしくは１個の水素原子およびヒドロキシを；または１個の水素原子および低級アルコキシを表し；
Ｚは水素、または特に低級アルキル、ことさら特にメチルであり；
そして式ＩＩの化合物に関しては、波線で示された２個の結合のいずれかは環Ａでは存在せず、そして４個の水素原子により置換され、ならびに環Ｂの２本の波線は各々、それぞれの平行な結合と一緒に二重結合を示すか；
または波線で示された２個の結合は環Ｂでは存在せず、そして全部で４個の水素原子により置換され、ならびに環Ａの２本の波線は各々、それぞれの平行な結合と一緒に二重結合を示すか；
または環Ａおよび環Ｂの双方の４個の波線結合の全てが存在せず、そして全部で８個の水素原子により置換される；
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩの化合物、または少なくとも１個の塩形成基が存在する場合、その塩が好ましい。
【００５０】
特に好ましいのは；
ｍおよびｎは各々０であり；
Ｒ３およびＲ４は互いに別個に
水素、
非置換であるか、またはカルボキシ；低級アルコキシカルボニル；およびシアノから互いに別個に選択されるラジカルにより一もしくは二置換された、特に一置換された低級アルキルであるか；
または
Ｒ４は水素もしくは−ＣＨ３であり、そして
Ｒ３は前記で定義したとおりであるか、または好ましくはＲ３は部分式Ｒ０−ＣＯ（ここでＲ０は低級アルキル；アミノ−低級アルキル、ここでアミノ基は保護されていない形態で存在するか、または低級アルコキシカルボニルにより保護されている；テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル；フェニル；イミダゾリル−低級アルコキシフェニル；カルボキシフェニル；低級アルコキシカルボニルフェニル；ハロゲン−低級アルキルフェニル；イミダゾール−１−イルフェニル；ピロリジノ−低級アルキルフェニル；ピペラジノ−低級アルキルフェニル；（４−低級アルキルピペラジノメチル）フェニル；モルホリノ−低級アルキルフェニル；ピペラジノカルボニルフェニル；または（４−低級アルキルピペラジノ）フェニルである）のアシルであるか；
もしくは部分式Ｒ０−Ｏ−ＣＯ−（Ｒ０は低級アルキルである）のアシルであるか；
もしくは部分式Ｒ０ＨＮ−Ｃ（＝Ｗ）−（ここでＷは酸素であり、そしてＲ０は以下の意味を有している：モルホリノ−低級アルキル、フェニル、低級アルコキシフェニル、カルボキシフェニル、または低級アルコキシカルボニルフェニル）のアシルであるか；
またはＲ３は低級アルキルフェニルスルホニル、典型的には４−トルエンスルホニルであり；
式ＩＩの好ましい化合物に関する好ましいＲ３基のさらに具体的な実例は以下に記載し、
Ｒ５は水素または低級アルキル、特に水素であり、
Ｘは２個の水素原子またはＯを表し；
Ｚはメチルまたは水素である；
式Ｉの化合物、または少なくとも１個の塩形成基が存在する場合、その塩である。
【００５１】
特に好ましいのは、
ｍおよびｎは各々０であり；
Ｒ３およびＲ４は互いに別個に
水素、
非置換であるか、またはカルボキシ；低級アルコキシカルボニル；およびシアノから互いに別個に選択されるラジカルにより一もしくは二置換された、特に一置換された低級アルキルである、それによりＲ４はまた存在しないでもよいか；
または
Ｒ４は存在せず、そして
Ｒ３は部分式Ｒ０−ＣＯ（ここでＲ０は低級アルキル、特にメチルまたはエチル；アミノ−低級アルキル、ここでアミノ基は保護されていないか、または低級アルコキシカルボニル、典型的にはｔｅｒｔ−低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルにより保護されており、例えばアミノメチル、Ｒ,Ｓ−、Ｒ−、もしくは好ましくはＳ−１−アミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルまたはＲ,Ｓ−、Ｒ−、もしくは好ましくはＳ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル；テトラヒドロピラニルオキシ-低級アルキル、典型的には４−（テトラヒドロピラニル）オキシメチル；フェニル；イミダゾリル−低級アルコキシフェニル、典型的には４−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル）オキシフェニル；カルボキシフェニル、典型的には４−カルボキシフェニル；低級アルコキシカルボニルフェニル、典型的には４−メトキシ−または４−エトキシカルボニルフェニル；ハロゲン−低級アルキルフェニル、典型的には４−クロロメチルフェニル；イミダゾール−１−イルフェニル、典型的には４−（イミダゾリル−１−イル）フェニル；ピロリジノ−低級アルキルフェニル、典型的には４−ピロリジノメチルフェニル；ピペラジノ−低級アルキルフェニル、典型的には４−ピペラジノメチルフェニル；（４−低級アルキルピペラジノメチル）フェニル、典型的には４−（４−メチルピペラジノメチル）フェニル；モルホリノ−低級アルキルフェニル、典型的には４−モルホリノメチルフェニル；ピペラジノカルボニルフェニル、典型的には４−ピペラジノカルボニルフェニル；または（４−低級アルキルピペラジノ）フェニル、典型的には４−（４−メチルピペラジノ）フェニルである）からのアシルであるか；
または部分式Ｒ０−Ｏ−ＣＯ−（ここでＲ０は低級アルキルである）のアシルであるか；
または部分式Ｒ０ＨＮ−Ｃ（＝Ｗ）−（ここでＷは酸素であり、そしてＲ０は以下の意味を有している：モルホリノ−低級アルキル、典型的には２−モルホリノエチル、フェニル、低級アルコキシフェニル、典型的には４−メトキシフェニルまたは４−エトキシフェニル、カルボキシフェニル、典型的には４−カルボキシフェニル、または低級アルコキシカルボニルフェニル、典型的には４−エトキシカルボニルフェニル）のアシルであるか；
または低級アルキルフェニルスルホニル、典型的には４−トルエンスルホニルであり；
Ｒ４が存在しない場合、ｐは０であるか、またはＲ３およびＲ４の双方が存在し、そして各々の場合前記したラジカルの１個である場合、１であり；
Ｒ５は水素または低級アルキル、特に水素であり、
Ｘは２個の水素原子かまたはＯを表し；
Ｚはメチルまたは水素であり；
そして波線で示された２個の結合のいずれかは、好ましくは環Ａでは存在せず、そして４個の水素原子により置換され、ならびに環Ｂの２本の波線は各々、それぞれの平行な結合と一緒に二重結合を示すか；
または波線で示された２個の結合もまた環Ｂでは存在せず、そして全部で４個の水素原子により置換され、ならびに環Ａの２本の波線は各々、それぞれの平行な結合と一緒に二重結合を示すか；
または環Ａおよび環Ｂの双方の４個の波線結合の全てが存在せず、そして全部で８個の水素原子により置換される；
式ＩＩの化合物、または少なくとも１個の塩形成基が存在する場合、その塩である。
【００５２】
ことさら特に好ましい式ＩＩの化合物は；
８,９,１０,１１−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイル］−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−（４−クロロメチルベンゾイル）−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾイル）−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−（４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾイル）−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイル）−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−エチル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−トシル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）ベンゾイル］−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−メトキシカルボニルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−カルボキシメチル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−テレフタロイルメチルエステル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−テレフタロイル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−（４−エチルピペラジニルカルボニルベンゾイル）−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−（２−シアノエチル）−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−ベンゾイル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
ヨウ化Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリニウム；
Ｎ−ＢＯＣ−グリシル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−グリシル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロピル）−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−（４−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル］−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−［（テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イルオキシ）アセチル］−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−ＢＯＣ−ｌ−アラニル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
塩酸Ｎ−ｌ−アラニル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−メチルスタウロスポリン；
Ｎ−（４−カルボキシフェニルアミノカルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−（４−エチルフェニルアミノカルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−（Ｎ−フェニルアミノカルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−（Ｎ−［２−（１−モルホリノ）エチル］アミノカルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−（Ｎ−［４−メトキシフェニル］アミノカルボニル）−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
１,２,３,４−テトラヒドロ−６−メチルスタウロスポリン；
Ｎ−ＢＯＣ−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−ＢＯＣ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−メチルスタウロスポリン；
Ｎ−ＢＯＣ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−メチル−７−オキソ−スタウロスポリン；
１,２,３,４,８,９,１０,１１−オクタヒドロスタウロスポリン；
または少なくとも１個の塩形成基が存在する場合、薬学的に許容されるその塩；
から選択される。
【００５３】
ことさら特に好ましいのは、１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリンと称される式Ｉの化合物、または（特に薬学的に許容される）その塩（本明細書では式Ｉのｍおよびｎは０であり、そしてＲ３は水素であり、塩が存在しない場合（ｐ＝０）、Ｒ４は存在しないか、または塩が存在する場合（ｐ＝１）水素であり、Ｒ５は水素であり、波線で示された２個の結合が環Ａでは存在せず、そして４個の水素原子により置換され、ならびに環Ｂの波線で示された２個の結合が各々の場合で、平行な結合と一緒に二重結合であり、Ｘは２個の水素原子を表し、そしてＺはメチルである）である。
【００５４】
ことさら特に好ましいのは；
Ａ）  Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｑ＝−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２）ＯＨ−（ＣＨ２）２−；
Ｂ）  Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｑ＝ −（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）−（ＣＨ２）２−；
Ｃ）  Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｑ＝
【化７】
2006527181.tif 000008
；
である式Ａの化合物である。
【００５５】
ことさら特に好ましいのは；
Ａ）  Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨ３（スタウロスポリン）；
Ｂ）  Ｘ＝（Ｒ）または（Ｓ）異性体の１個の水素原子および１個のヒドロキシ原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨ３（ＵＣＮ−０１およびＵＣＮ−０２）；
Ｃ）  Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝ＣＨ３；Ｒ３＝ベンゾイル；Ｚ＝ＣＨ３（ＣＧＰ４１２５１またはＰＫＣ４１２またはミドスタウリン）；
Ｄ）  Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ３；Ｒ４＝エチルオキシカルボニル；Ｚ＝ＣＨ３（ＮＡ３８２；ＣＡＳ＝１４３０８６−３３−３）；
Ｅ）  Ｘ＝１個の水素原子および１個のヒドロキシ原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨ３；およびＲ４は−（ＣＨ２）２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ；−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｎａ；−（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈ；−ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；
【化８】
2006527181.tif 000009
【化９】
2006527181.tif 000010
【化１０】
2006527181.tif 000011
【化１１】
2006527181.tif 000012
から選択される；
Ｆ）  Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨ３；およびＲ４はＮ−［０−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｄ−ラクトイル］；Ｎ−［２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−プロピオニル；Ｎ−［０−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｌ−ラクトイル］；Ｎ−［０−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｄ−ラクトイル］；Ｎ−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−アセチル）］から選択される；
Ｇ）  Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨ３；およびＲ４はＮ−［０−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｄ−ラクトイル］；Ｎ−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−アセチル）］から選択される
Ｈ）  Ｘ＝１個の水素原子および１個のヒドロキシ原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨ３；およびＲ４はＮ−［０−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｄ−ラクトイル］；Ｎ−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−アセチル）］から選択される；
である式Ｉの化合物である。
【００５６】
「ＣＡＳ」なる略語はCHEMICAL ABSTRACTS登録番号を意味する。
【００５７】
式Ｉの最も好ましい化合物、例えばミドスタウリン（国際一般的名称）が１９８８年１２月２１日公開の欧州特許第０２９６１１０号、ならびに１９９２年３月３日公開の米国特許第５０９３３３０号、および日本特許第２７０８０４７号で対象となり、そして具体的に記載されている。その他の好ましい化合物が双方共に１９９５年１２月７日公開の特許出願第ＷＯ９５／３２９７４号および第ＷＯ９５／３２９７６号で対象となり、そして具体的に記載されている。これらの文献に記載された全ての化合物は出典明示により本出願の一部とする。
【００５８】
ことさら特に好ましいのは； 
Ａ）  Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝ＣＨ３；Ｒ７＝メチルオキシカルボニル；Ｚ＝Ｈ（２−メチルＫ２５２ａ）；
Ｂ）  Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６＝Ｈ；Ｒ７＝メチルオキシカルボニル；Ｚ＝Ｈ（Ｋ２５２ａ）；
Ｃ）  Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６＝Ｈ；Ｒ７＝メチルオキシカルボニル；Ｚ＝ＣＨ３（ＫＴ−５７２０）；
である式ＩＩＩの化合物である。
【００５９】
ことさら特に好ましいのは； 
Ａ）  Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ９＝ＣＨ２−ＮＭｅ２；Ｒ８＝ＣＨ３；ｍ’＝ｎ’＝２；
Ｂ）  Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ９＝ＣＨ２−ＮＨ２；Ｒ８＝ＣＨ３；ｍ’＝２；ｎ’＝１（Ｒｏ−３１−８４２５；ＣＡＳ＝１５１３４２−３５−７）；
である式ＩＶの化合物である。
【００６０】
ことさら特に好ましいのは； 
Ａ）  Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ８＝ＣＨ３；Ｒ１０＝−（ＣＨ２）３−ＮＨ２；（Ｒｏ―３１−７５４９；ＣＡＳ＝１３８５１６―３１）；
Ｂ）  Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ８＝ＣＨ３；Ｒ１０＝−（ＣＨ２）３−Ｓ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ２； （Ｒｏ−３１―８２２０；ＣＡＳ＝１２５３１４−６４−９）；
Ｃ）  Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ８＝ＣＨ３；Ｒ１０＝−ＣＨ３；
である式Ｖの化合物である。
【００６１】
ことさら特に好ましいのは； 
Ａ）  Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨ３；Ｒ３はメチルまたは（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリールメチル、Ｃ６Ｈ２ＣＨ２−から選択される
である式ＶＩの化合物である。
【００６２】
スタウロスポリン誘導体およびその製造方法は多くの先行文献において具体的に記載されており、そして当業者に周知である。
式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄの化合物およびその製造方法は、例えば１９９５年６月１４日公開の欧州特許第０６５７４５８号、１９９４年１１月１７日公開の欧州特許第０６２４５８６号、１９９２年２月１２日公開の欧州特許第０４７０４９０号、１９８９年８月１６日公開の欧州特許第０３２８０２６号、１９９０年８月２９日公開の欧州特許第０３８４３４９号、およびBarry M. Trost* and Weiping Tang Org. Lett., 3（21）, 3409-3411のような多くの出版物に記載されている。
【００６３】
式Ｉの化合物およびその製造方法は、１９８８年１２月２１日公開の欧州特許第０２９６１１０号、ならびに１９９２年３月３日公開の米国特許第５０９３３３０号、および日本特許第２７０８０４７号に具体的に記載されている。Ｒ４にテトラヒドロピラン−４−イル）−ラクトイル置換を有する式Ｉの化合物は、１９９４年１１月１７日公開の欧州特許第０６２４５９０号に記載されている。その他の化合物は１９９３年１２月２９日公開の欧州特許第０５７５９５５号、１９８７年９月２３日公開の欧州特許第０２３８０１１号（ＵＣＮ−Ｏ１）、１９９８年７月３日に第ＷＯ９９／０２５３２号として公開された国際特許出願第ＥＰ９８／０４１４１号に記載されている。
【００６４】
式ＩＩの化合物およびその製造方法は、１９８８年１２月２１日公開の欧州特許第０２９６１１０号、ならびに１９９２年３月３日公開の米国特許第５０９３３３０号、および日本特許第２７０８０４７号に具体的に記載されている。
【００６５】
式ＩＩＩの化合物およびその製造方法は、１９９２年７月２４日出願の米国特許第９２０１０２号の優先権を主張する特許出願（すなわち１９９７年４月１６日公開の欧州特許第０７６８３１２号、２０００年５月２４日公開の第１００２５３４号、１９９５年５月１０日公開の第０６５１７５４号）に具体的に記載されている。
【００６６】
式ＩＶの化合物およびその製造方法は、各々１９９３年５月１０日および１９９４年２月２１日出願の英国特許出願第ＧＢ９３０９６０２号および第ＧＢ９４０３２４９号の優先権を主張する特許出願（すなわち１９９４年１１月１７日公開の欧州特許第０６２４５８６号、２０００年５月２４日公開の第１００２５３４号、１９９５年５月１０日公開の第０６５１７５４号）に具体的に記載されている。
【００６７】
式Ｖの化合物およびその製造方法は、各々１９８８年２月１０日、１９８８年１１月２５日、１９８９年２月２３日、および１９８９年１２月１３日出願の英国特許出願第ＧＢ８８０３０４８号、第ＧＢ８８２７５６５号、第ＧＢ８９０４１６１号および第ＧＢ８９２８２１０号の優先権を主張する特許出願（すなわち１９８９年８月１６日公開の欧州特許第０３２８０２６号および１９９０年８月２９日公開の第０３８４３４９号）に具体的に記載されている。
【００６８】
式ＶＩの化合物およびその製造方法は、１９９１年１０月１０日出願の米国特許第０７／７７７３９５号（Ｃｏｎ）の優先権を主張する特許出願（すなわち１９９３年４月１５日公開の国際特許出願第ＷＯ９３／０７１５３号）に具体的に記載されている。
【００６９】
特にスタウロスポリン誘導体化合物に関して特許出願または科学的な出版物の引用が為される各々の場合で、最終生成物の対象物、医薬製剤および請求の範囲はこれらの出版物を参照することにより本出願の一部とする。
【００７０】
コード番号、一般名または商品名により同定される活性物質の構造を標準概論「The Merck Index」の現行版から、またはデータベース、例えばPatents International（例えばIMS World Publications）から得ることができる。その対応する内容は出典明示により本明細書の一部とする。
【００７１】
本発明による好ましいスタウロスポリン誘導体は式（ＶＩＩ）：
【化１２】
2006527181.tif 000013
のＮ−［（９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ）−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ［１,２,３−ｇｈ：３’,２’,１’−ｌｍ］ピロロ［３,４−ｊ］［１,７］ベンゾジアゾニン−１１−イル］−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその塩（本明細書以後：「式（ＶＩＩ）の化合物またはミドスタウリン」）である。
【００７２】
式ＶＩＩの化合物はまたミドスタウリン（国際一般名）またはＰＫＣ４１２としても公知である。
ミドスタウリンは天然に存在するアルカロイド、スタウロスポリンの誘導体であり、そして１９８８年１２月２１日公開の欧州特許第０２９６１１０号、ならびに１９９２年３月３日公開の米国特許第５０９３３３０号、および日本特許第２７０８０４７号に具体的に記載されている。
【００７３】
本発明により、驚くべきことに、ミドスタウリンが治療特性を有していることが見出され、それによりこれは特にＰＤＧＦＲα（血小板由来成長因子α、ＰＤＧＲＡとも略される）の阻害剤として、そして特に好酸球増加症候群のようなＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα誘起疾患の処置に関して有用性が付与される。本明細書前記および後記で用いるＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲαは、遺伝子ＦＩＰ１Ｌ１（ＦＩＰ１様１）とＰＤＧＦＲαとの融合生成物の意味である。特に驚くべきことは、ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲαにおけるＴ６７４Ｉ変異が原因で生じると考えられているイマチニブ誘起の耐性の防御または処置に、ミドスタウリンが有効であることである。
スタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリンは元来タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）の阻害剤として同定された。（Meyer T, Regenass U, Fabbro D, et al： Int J Cancer 43： 851-856, 1989）。
【００７４】
今驚くべきことに、スタウロスポリン誘導体が治療特性を有していることが見出だされ、それによりこれは特にＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲαの阻害剤として、そして特に好酸球増加症候群およびイマチニブに対する耐性を有する好酸球増加症候群の処置および予防において有用性が付与される。特にミドスタウリンはＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲαＴ６７４変異に対して予期されなかった高い有効性を示す。
したがって本発明はＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα誘起骨髄増殖性疾患、またはＦＩＰＬ１−ＰＤＧＦＲａまたはＰＤＧＦＲαを活性化する類似の変異に関連するその他の疾患の処置のための薬物の製造のためのスタウロスポリン誘導体の使用に関係する。
【００７５】
本明細書で用いる「ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα誘起骨髄増殖性疾患」なる用語は、限定するものではないが、好酸球増加症候群およびイマチニブに対する耐性を有する好酸球増加症候群を含む。この用語はまた具体的にはＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα変異、特にＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲαＴ６７４Ｉ変異の結果である疾患を含む。
本発明はさらに特に好酸球増加症候群およびイマチニブに対する耐性を有する好酸球増加症候群の処置のための薬物の製造のためのスタウロスポリン誘導体の使用に関係する。
【００７６】
別の実施形態では、本発明は、かかる処置を必要とする哺乳動物に治療上有効量のスタウロスポリン誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα誘起骨髄増殖性疾患を処置するための方法を提供する。
【００７７】
好ましくは本発明は、かかる処置を必要とする哺乳動物にＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα阻害量の、式（ＶＩＩ）のＮ−［（９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ）−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ［１,２,３−ｇｈ：３’,２’,１’−ｌｍ］ピロロ［３,４−ｊ］［１,７］ベンゾジアゾニン−１１−イル］−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα誘起骨髄増殖性疾患を患う哺乳動物、特にヒトを処置するための方法を提供する。
【００７８】
本発明はまた、治療上有効量の式ＶＩＩの化合物を哺乳動物対象に、１から６週間の期間、週７から４回、またはその期間の約１００％から約５０％の日数で投与し、続いて１から３週間の期間薬剤を投与せず、そしてこのサイクルを１から数サイクルまで繰り返す方法にも関係する。
好ましくは、この方法はＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα誘起骨髄増殖性疾患を処置するために用いられる。
さらに好ましくは、この方法は好酸球増加症候群またはイマチニブに対する耐性を有する好酸球増加症候群を処置するために用いられる。
【００７９】
別の実施形態では、本発明はＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα誘起骨髄増殖性疾患を処置するのに使用するための、さらに特に好酸球増加症候群またはイマチニブに対する耐性を有する好酸球増加症候群を処置するための医薬組成物の製造のためのスタウロスポリン誘導体の使用に関する。
スタウロスポリン誘導体は有用な薬理学的特性を有している。特にミドスタウリンは１３０ｎＭの範囲の濃度でＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα発現Ｂａ／Ｆ３細胞の成長を阻害する。
スタウロスポリン誘導体、特に式ＩまたはＩＩの化合物の活性をインビボで、例えば１日１回から３回まで、１日あたり０.１から１０または１から５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量での動物への経口投与で実証することができる。
【００８０】
したがってスタウロスポリン誘導体は、ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα誘起骨髄増殖性疾患、例えば好酸球増加症候群またはイマチニブに対する耐性を有する好酸球増加症候群である疾患の処置に極めて適している。
ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲαは好酸球増加症候群の原因であり、そしてチロシンキナーゼ阻害剤、イマチニブ（国際一般名）（これは米国でGLEEVEC（登録商標）および欧州でGLIVEC（登録商標）の名の下で市販されている）の治療標的である。
【００８１】
驚くべきことに、頻繁にイマチニブで好酸球増加症候群を処置している間に再発を生じたとき、ＰＤＧＦＲαにおけるＴ６７４Ｉ変異が診断されることが見出された。
これは出願人に、現在の薬物治療がほとんど有用性を提供せず、そして現在の利用可能な薬物治療および／または幹細胞移植治療に以前に失敗しているこれらの患者における可能な治療研究法としてＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα活性の新しい阻害剤の探求を促している。
【００８２】
本明細書では、「処置」なる用語は予防的または防御的処置および治療的または疾患抑制的処置の双方を含み、疾患にかかる危険性を有するかまたは疾患にかかっていることが疑われる患者および病気の患者の処置を含む。この用語はさらに疾患の進行の遅延のための処置を含む。
本明細書で用いる「治療的」なる用語はＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα誘起骨髄増殖性疾患を含む、症状の処置における有効性を意味する。
「予防的」なる用語はＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα誘起骨髄増殖性疾患を含む疾患の発症または再発の防御を意味する。
【００８３】
本明細書で用いる「進行の遅延」なる用語は、処置される疾患の前段階または初期相にある患者への活性化合物の投与を意味し、ここで患者は、例えば対応する疾患の前形態であることが診断されるか、または、患者が例えば医学的処置の間のもしくは事故に起因する状態で、対応する疾患が進行する可能性がある状態である。
【００８４】
この予測不可能な特性の範囲は、スタウロスポリン誘導体の使用がＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα誘起骨髄増殖性疾患を含む疾患の処置のための医薬品の製造のために特に重要であることを意味している。特にミドスタウリンは高度な安全限界、高度な親和性および選択性を有している。
この効果は特に好酸球増加症候群またはイマチニブに対する耐性を有する好酸球増加症候群の患者に臨床的に適切である。
【００８５】
スタウロスポリン誘導体が特に良好な安全限界およびその他の利点を有して、ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα誘起骨髄増殖性疾患の処置に特に適当であることを実証するために、当業者に公知の様式で臨床試験を実施することができる。
【００８６】
ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα活性を阻害するために、またはＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα誘起骨髄増殖性疾患を処置するために用いられるスタウロスポリン誘導体の正確な用量は宿主、処置される症状の特性および重篤度、投与の様式を含むいくつかの因子に依存する。しかしながら一般的に、スタウロスポリン誘導体を非経腸的に、例えば腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下、腫瘍内、または直腸に、または経腸的に、例えば経口的に、好ましくは静脈内、または好ましくは経口的に、静脈内に０.１から１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１から５ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量で投与するときに、ＦＩＰ１Ｌ−ＰＤＧＦＲαの満足できる阻害が達成される。ヒト試験では、全用量２２５ｍｇ／日が最も可能性の高い最大耐量（ＭＴＤ）であった。好ましい静脈内１日用量は０.１から１０ｍｇ／ｋｇ体重であるか、またはたいていの大型霊長類では、１日用量２００−３００ｍｇである。典型的な静脈内用量は３から５ｍｇ／ｋｇ、週３から５回である。
最も好ましくは、スタウロスポリン誘導体、特にミドスタウリンを経口的にマイクロエマルジョン、ソフトゲル、または固体分散剤のような投与形態により、約２５０ｍｇ／日までの用量で投与し、１日１回、２回または３回投与する。
【００８７】
通常最初に少用量を投与し、そして処置下の宿主に最適な用量が決定されるまで、用量を徐々に増加させる。用量の上限は副作用により強いられるものであり、そして処置される宿主に関する試験により決定することができる。
スタウロスポリン誘導体を１個またはそれより多い薬学的に許容される担体および、場合によっては１個またはそれより多いその他の従来の医薬用佐剤と組合せることができ、そして経腸的に、例えば経口的に、錠剤、カプセル、カプレット等の形態で、または非経腸的に、例えば腹腔内もしくは静脈内に、滅菌注射用溶液もしくは懸濁液の形態で投与することができる。経腸用および非経口用組成物を従来の手段により製造することができる。
【００８８】
本発明による輸液は滅菌してあるのが好ましい。これは例えば滅菌ろ過膜を通すろ過により達成することができる。液体形態での任意の組成物の無菌形成、バイアルの無菌充填および／または無菌条件下での本発明の医薬組成物の適当な希釈剤との配合は当業者に周知である。
スタウロスポリン誘導体をＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲαの阻害に有効である活性物質の量を含有する経腸用および非経口用医薬組成物、単位投与形態のかかる組成物、および薬学的に許容される担体を含むかかる組成物に処方することができる。
【００８９】
これらの病状で用いるために、スタウロスポリン誘導体を単独で、または少なくとも１個の別の医薬的に活性な化合物と組合せて用いることができる。これらの活性化合物を同一の医薬調製物に組合せるか、または、組合せ相手を別個に投与できるか、または区別された量の組合せ相手との異なる確定された組合せの使用により、すなわち同時にまたは別の時点で投与することができるという意味で組合せ調製物「複数部品のキット」の形態で組合わせることができる。次いで複数部品のキットの部品を、例えば同時にまたは時間的にずらして、すなわち複数部品のキットの任意の部品に関して様々な時点で、および同等または異なる時間間隔で投与することができる。スタウロスポリン誘導体との組合せに使用するため列挙することができる化合物の非限定例は、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ＶＰ−１６、またはイマチニブ等のような細胞毒性化学療法剤である。さらにスタウロスポリン誘導体を、有意な相乗効果を招くことが予測されるその他のシグナル伝達の阻害剤またはその他のオンコジーン標的薬剤と組合わせることができる。
【００９０】
有用な組成物の例は欧州特許第０２９６１１０号、第０６５７１６４号、第０２９６１１０号、第０７３３３７２号、第０７１１５５６号、第０７１１５５７号に記載されている。
好ましい組成物は１９９５年６月１４日公開の欧州特許第０６５７１６４号に記載されている。記載される医薬組成物は、グリコールグリセリドがグリセリルと、１個またはそれより多いＣ８−Ｃ１８飽和脂肪酸のポリエチレングリコールエステルの混合物である飽和ポリアルキレングリコールグリセリド中のミドスタウリンのような式Ｉの化合物の溶液または分散剤を含む。
【００９１】
かかる組成物の２つの製造方法を本明細書後記に記載する。
組成物Ａ：
６０℃まで加熱することによりGelucire４４／１４（８２部）を溶融する。粉末ミドスタウリン（１８部）を溶融した材料に加える。得られた混合物を均質化し、そして一方はミドスタウリン２５ｍｇ用量を、および他方は７５ｍｇ用量を含有するように、得られた分散液を異なる大きさの硬質ゼラチンカプセルに導入する。得られたカプセルは経口投与に適当である。
【００９２】
組成物Ｂ：
６０℃まで加熱することによりGelucire４４／１４（８６部）を溶融する。粉末ミドスタウリン（１４部）を溶融した材料に加える。混合物を均質化し、そして一方はミドスタウリン２５ｍｇ用量を、および他方は７５ｍｇ用量を含有するように、得られた分散液を異なる大きさの硬質ゼラチンカプセルに導入する。得られたカプセルは経口投与に適当である。
【００９３】
Gattefosseより市販により入手可能なGelucire４４／１４；はＣ８−Ｃ１８飽和脂肪酸のグリセロールとのエステルおよび分子量約１５００のポリエチレングリコールとの混合物であり、脂肪酸成分の組成に関する明細は、重量で４−１０％カプリル酸、３−９％カプリン酸、４０−５０％ラウリン酸、１４−２４％ミリスチン酸、４−１４％パルミチン酸および５−１５％ステアリン酸である。
【００９４】
Gelucire処方の好ましい実例は：
Gelucire（４４／１４）：４７ｇ
６０ｍｌネジ切り型フラスコに入ったミドスタウリン：３.０ｇ
からなる。
【００９５】
好ましいソフトゲルの実例は以下のマイクロエマルジョンを含有する：
コーンオイルグリセリド            ８５.０ｍｇ
ポリエチレングリコール４００      １２８.２５ｍｇ
Cremophor ＲＨ４０                ２１３.７５ｍｇ
ミドスタウリン                    ２５.０ｍｇ
ＤＬアルファトコフェロール        ０.５ｍｇ
無水エタノール                    ３３.９ｍｇ
全量                              ４８６.４ｍｇ
【００９６】
しかしながらこれは説明のみの目的であることを明確に理解されるべきである。
好ましい実施形態では、本発明は、式ＶＩＩの化合物の１日有効量が１００から３００ｍｇ、好ましくは１２５ｍｇから２５０ｍｇ、最も好ましくは２２０から２３０ｍｇ、好ましくは２２５ｍｇである、本明細書に記載するような使用または方法に関する。
最も好ましくは、式ＶＩＩの化合物を１日１回、２回または３回、全量１日１００から３００ｍｇを投与する。
非常に好ましい実施形態では、式ＶＩＩの化合物を１日３回、全量で１日２２０から２３０、好ましくは２２５ｍｇ、そして好ましくは投与あたり７０から８０ｍｇ、好ましくは７５ｍｇの用量で投与する。
【００９７】
さらに別の実施形態では、本発明は包装材料および、前記包装材料中に含有される式（ＶＩＩ）のＮ−［（９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ）−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ［１,２,３−ｇｈ：３’,２’,１’−ｌｍ］ピロロ［３,４−ｊ］［１,７］ベンゾジアゾニン−１１−イル］−Ｎ−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩を含む製品に関し、ここで前記包装材料は前記式（ＶＩＩ）の化合物、または前記薬学的に許容される塩をＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα誘起骨髄増殖性疾患を患う哺乳動物に５０から５００ｍｇ、好ましくは１００から３００ｍｇ、好ましくは１２５ｍｇから２５０ｍｇ、さらに好ましくは２２０から２３０ｍｇ、最も好ましくは２２５ｍｇの量で、ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα誘起骨髄増殖性疾患の進行を阻害するための具体的な投与計画に従って投与すべきことを示すラベルの指示を含む。
【００９８】
式ＶＩＩの化合物を好酸球増加症候群またはイマチニブに対する耐性を有する好酸球増加症候群の処置のために、１日３回、全量で１日２２０から２３０ｍｇ、好ましくは２２５ｍｇ、そして好ましくは投与あたり７０から８０ｍｇ、最も好ましくは７５ｍｇの用量で投与する製品が好ましい。好ましい実施形態は式ＶＩＩの化合物２５ｍｇを含有するソフトゲルカプセルを含む製品に関する。
【００９９】
本発明はさらに本明細書に前記した疾患および症状の処置のための本明細書に前記したスタウロスポリン誘導体のイマチニブとの組合せに関連する。かかる組合せの投与を例えば確定された組合せ医薬組成物または調製物の形態で同時にまたは連続してもしくは時間的にずらして行うことができる。本明細書に前記したような投与形態でのスタウロスポリン誘導体の、および米国でGLEEVEC（登録商標）／欧州でGLIVEC（登録商標）のその市販形態でのイマチニブの、これらの投与形態のために想定される投与量での投与が現在好ましい。
前記した組合せを用いるＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα誘起骨髄増殖性疾患の処置は、疾患の重篤度または段階、および患者の全体的な症状等に依存して、いわゆる第一選択処置、すなわち先行する化学療法等をなんら伴わない、新たに診断された疾患の処置でよいか、またはいわゆる第二選択処置、すなわちイマチニブまたはスタウロスポリン誘導体での先行する処置の後の疾患の処置でよい。
【０１００】
ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα誘起骨髄増殖性疾患の処置のためのスタウロスポリン誘導体の効果は、以下の実施例の結果により説明される。これらの実施例はその範囲をいかなるようにも限定することなく、本発明を説明する：
レトロウイルス構築物ＭＳＣＶ−ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα−ｉｒｅｓ−ＥＧＦＰおよび対応するＴ６７４Ｉ変異は以前に記載された（Cools et al., New England Journal of Medicine Vol. 348 No. 13, p 1201-1214 2003）。Ｎ６５９Ｄ変異をＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）により導入した。
【０１０１】
細胞培養およびレトロウイルス形質導入
１０％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）を補充したＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）中で２９３Ｔ細胞を成長させた。１０％ＦＢＳおよび１ｎｇ／ｍｌマウスＩＬ−３を補充したＲＰＭＩ（Rosweli Park Memorial Institute）培地中でＢａ／Ｆ３細胞を成長させた。レトロウイルスベクターの生成および形質導入が記載された。形質転換されたＢａ／Ｆ３細胞をＩＬ３の非存在下で成長させた。キナーゼ阻害剤イマチニブおよびＰＫＣ４１２を水（イマチニブ）またはＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）（PKC412）中１０ｍＭストック溶液として保存した。これらの阻害剤を使用するためにＲＰＭＩ培地で希釈した。ウェスタンブロッティング用に溶解前９０分間、イマチニブの存在下でＢａ／Ｆ３細胞をインキュベートした。用量反応曲線のために、Ｂａ／Ｆ３細胞をイマチニブの存在下で２４時間インキュベートし、そして出発および終了時点での生存細胞数を、Celltiter96AQueousone溶液増殖アッセイ（Promega）の使用により決定した。OriginPro 6.１ソフトウェア（OriginLab, Northampton, MA）を用いて用量反応曲線を適合させた。
【０１０２】
骨髄移植および動物の処置
Ｂａｌｂ／ｃマウスをTaconic（Germantown, NY）から購入した。骨髄移植アッセイ（レシピエント・マウスあたり１×１０６細胞を注射する）およびマウスの薬物処置を以前に記載されたように行った（Schwaller et al., 1998； Kelly et al.； Weisberg et al., 2002）。使用前にイマチニブ（粉末として４℃で保存）を０.５％メチルセルロース（ＭＣ）水溶液に再懸濁した。ＰＫＣ４１２（Gelucire（登録商標）４４／１４（ＧＣ）（Gattefosse、フランス）中６重量／重量％）をワックス状固体処方として４℃で保存した。投与前にＧＣ／ＰＫＣ４１２ワックス状固体混合物を４４℃湯浴中で溶融し、そして滅菌脱イオン水で希釈した。定期的に動物の体重測定を行い、薬物の一貫した用量（イマチニブに関しては１５０ｍｇ／ｋｇ／日、およびＰＫＣ４１２に関しては１００ｍｇ／ｋｇ／日）の投与を確実にした。２２ゲージ胃管（Hornbecks）を用いて動物あたり最大容量１５０μｌの経口胃管栄養法によりイマチニブに関しては１２時間毎に、そしてＰＫＣ４１２に関しては２４時間毎に投与を実施した。プラセボ動物には同一容量のＭＣまたはＧＣ溶液を投与した。脾腫（背部正中線で検出可能な脾臓境界線）を有する任意の動物、または瀕死の動物を屠殺し、そして血液学的疾患の徴候に関して分析した。
【０１０３】
ヘパリン処理したガラスキャピラリーを用いて眼窩後方から末梢血を収集した。血液塗抹標本をWrightおよびGiemsaを用いて染色した。手動および自動（ADIVA 120 Hematology system, Bayer）全および鑑別血液細胞計数を実施した。関係する器官（脾臓、肝臓、心臓、肺、腸、後肢骨、および腎臓）の組織病理学的試験およびフローサイトメトリー用の脾臓および骨髄からの単一細胞懸濁液の調製を記載されるように実施した。マウスの生存時間の比較において、ＢＭＴ（骨髄移植）の日から全時間を測定し、そして生存曲線における差異に有意性レベルを付けるためにログランク検定を用いる。
【０１０４】
組織病理学
マウス組織を自動処理器（Leica, Bannockburn, IL）で１０％中性緩衝ホルマリン（Sigma）中少なくとも７２時間固定し、アルコール中で脱水し、キシレン中で清浄し、そしてパラフィンに浸透させた。パラフィンに包埋した組織塊からの組織切片（４μｍ）を荷電したスライドに載せ、そしてキシレン中脱パラフィン化し、実験用アルコール溶液により再水和し、そしてヘマトキシリンおよびエオシンにより染色した。
【０１０５】
免疫沈降およびウェスタンブロッティング
抗Ｍｙｃ抗体（Cell Signaling）およびプロテインＧアガロース（Roche）を用いて免疫沈降を実施した。各々の沈降実験は、ｍｙｃ標識ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα野生型またはＴ６７４Ｉ変異体を安定して発現する６×１０６Ｂａ／Ｆ３細胞より開始した。１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、２０μＭフェニルアルシンオキシド（Calbiochem）およびcomplete tablets（Roche）を含有する溶解バッファー（Cell Signaling）中で細胞を溶解した。ウェスタンブロッティング用に、遠心によりＢａ／Ｆ３細胞を回収し、そして２％ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）および４０μＭ  ＤＴＴ（ジチオスレイトール）（Cell Signaling）を含有する１×ローディングバッファー中で直接溶解し、１０−１２％ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動）を用いて分離し、そして膜に移した。使用した抗体は：抗ホスホＳＴＡＴ５および抗ホスホ−チロシン（Ｐ−Ｔｙｒ−１００／１０２）（Cell Signaling）、抗ＰＤＧＦＲα（Upstate）、抗−ＳＴＡＴ５ｂ（Santa-Cruz）、抗、マウスＰＯおよび抗ウサギＰＯ（Amersham Pharmacia Biotech）であった。Western Lightning system （Perkin Elmer）を用いて検出を行った。
【０１０６】
以下の表はほんの一例としてＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα誘起骨髄増殖性疾患におけるミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）の効果を説明する。
【０１０７】
ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα誘起骨髄増殖性疾患の処置のためのイマチニブの効果およびＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα（Ｔ６７４Ｉ）誘起疾患に対する抵抗性（試験１）
【表１】
2006527181.tif 000014
死亡の時点または試験終了時に決定した、試験１の異なる群のマウスの脾臓重量および白血球数（ＷＢＣ）。ｎ：分析したマウスの数。
【０１０８】
ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα−およびＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα（Ｔ６７４Ｉ）誘起骨髄増殖性疾患（試験２）の双方の処置のためのＰＫＣ４１２（ミドスタウリン）の効果。
【表２】
2006527181.tif 000015
【表３】
2006527181.tif 000016
死亡の時点または試験終了時に決定した、試験２の異なる群のマウスの脾臓重量および白血球数（ＷＢＣ）。ｎ：分析したマウスの数。
【国際調査報告】
2006527181.tif 000029
2006527181.tif 000030
2006527181.tif 000031
2006527181.tif 000032
2006527181.tif 000033
2006527181.tif 000034