(57)【要約】  本発明は、二重顆粒法を通して製造される徐放性製剤及びその製造方法に関するものである。本発明による徐放性製剤は、薬物を12時間以上持続的に放出することにより薬物の有効血中濃度を長時間維持させることができるだけでなく、工程上の簡便性により容易に生産することもできる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物を、疎水性放出遅延添加剤を使用して溶融顆粒法により1次顆粒化させ、得られた
顆粒を疎水性湿式顆粒化物質で湿式顆粒法により2次顆粒化して得た二重顆粒を使用して
製造されることを特徴とする徐放性製剤。
【請求項２】
薬物が0.5〜80重量%、疎水性放出遅延添加剤が10〜65重量%、疎水性湿式顆粒化物質が1〜35重量%含有されることを特徴とする請求項1に記載の徐放性製剤。
【請求項３】
前記薬物が、トラマドール、モルヒネ、ヒドロモルフォン、オキシコドン、ダイアモルフォン、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベンジトラマイド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デスモルヒネ、デキストロモルアミド、デゾシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアムブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、レボルファノール、メタドン、メペリジン、ヘロイン又は製薬学的に許容可能なその塩であることを特徴とする請求項1又は2に記載の徐放性製剤。
【請求項４】
前記疎水性放出遅延添加剤が、天然もしくは合成のワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、モノ-、ジ-、トリ-グリセリドを含む脂肪酸グリセリド類、炭化水素
、水素化脂肪、水素化ヒマシ油及び水素化植物油からなる群より選ばれる一つ以上の成分であることを特徴とする請求項1又は2に記載の徐放性製剤。
【請求項５】
前記脂肪アルコールがセトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ミリスチルアルコール及びラウリルアルコールからなる群より選ばれる一つ以上の成分であり、前記脂肪酸エステルがグリセリルモノステアレート、グリセロールモノオレエート、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、セチルエステルワックス、グリセリルパルミトステアレート及びベヘン酸グリセリルからなる群より選ばれる一つ以上の成分であり、前記ワックス類が蜜蝋、カルナバワックス、グリコワックス及びカスターワックスからなる群より選ばれる一つ以上の成分である請求項4に記載の徐放性製剤。
【請求項６】
前記疎水性湿式顆粒化物質が、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、炭化水素、ワックス類、水素化脂肪、水素化ヒマシ油、水素化植物油、アルキルセルロース及びアクリル系高分子からなる群より選ばれる一つ以上の成分であることを特徴とする請求項1又は2に記載の徐放性製剤。
【請求項７】
希釈剤、結合剤、滑沢剤等の製薬学的添加剤が更に含まれることを特徴とする請求項1
又は2に記載の徐放性製剤。
【請求項８】
コーティング剤を含むコーティング層が更に含まれることを特徴とする請求項1又は2に記載の徐放性製剤。
【請求項９】
コーティング層内に放出調節物質を更に含み、放出調節物質が糖類、無機塩類、有機塩類、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及び薬物からなる群より選ばれる一つ以上の成分であることを特徴とする請求項8に記載の徐放性製剤。
【請求項１０】
前記コーティング層内に、製剤中の総薬物含量の1〜50%の薬物を含むことを特徴とする請求項8に記載の徐放性製剤。
【請求項１１】
前記コーティング剤が、エチルセルロース、シェラック、アンモニオメタクリレート共重合体、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース及びヒドロキシプロピルペンチルセルロースからなる群より選ばれる一つ以上の成分であることを特徴とする請求項8に記載
の徐放性製剤。
【請求項１２】
(1)薬物を疎水性放出遅延添加剤と混合した後、溶融顆粒法により1次顆粒を製造する段階、及び
(2)前記(1)で得られた顆粒を疎水性湿式顆粒化物質と混合した後、湿式顆粒法により2次
顆粒を製造する段階
を含む、請求項1に記載の徐放性製剤の製造方法。
【請求項１３】
前記2次顆粒に、又はこの顆粒を圧縮して得られた錠剤に、コーティング剤を含むコー
ティング液でコーティングする段階を更に含むことを特徴とする請求項12に記載の製造
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は徐放性製剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
徐放性製剤は、服用して直ちに薬理的な効果が得られる速放性製剤とは異なり、該効果が長時間に亘って得られる製剤である。特に徐放性鎮痛剤は、中等度以上の痛みを感じる手術後の患者又は癌患者、或いは眠れない程の偏頭痛を患う患者が睡眠中に薬物を服用しなければならないという不便さを解消させることができる。最近、痛みに対する臨床的理解が深まったことに基づき、様々な慢性疾患に対して鎮痛剤が使用されており、痛みに対する予防のために、又は手術後の院外患者に対する便宜を提供するために徐放型鎮痛剤の使用が増えている。
【０００３】
一般的に、胃腸管内での薬物の溶解及び吸収について何ら他に制約がない場合、血中薬物濃度の制御は製剤からの薬物放出の制御を介した薬物吸収の遅延を通して実現される。即ち、水に対する溶解度が大きい薬物の場合は、薬物を含有したペレットを放出遅延層でコーティングしたり、疎水性物質と混合してマトリックス錠剤を製造することにより、剤形内で溶解された薬物の拡散を調節して徐放性を付与することとなる。典型的な徐放性製剤には、コーティングされたペレット、コーティングされた錠剤とカプセルを含み、このような製剤からの薬物の放出は、コーティング層の選択的崩壊や内部マトリックスの膨潤等のような特別な性質に依る。
【０００４】
単純なマトリックス錠剤において、水に対する溶解度が高い薬物を適用する場合は、相対的に多量の疎水性放出遅延添加剤が必要となり、錠剤の大きさもそれに比例して増加するという問題点がある。よって、近年は固体分散法（solid dispersion system）を活用
して分子レベルで薬物の表面性質を改質しようとする研究がされている。固体分散法による粒子は、溶融性添加剤と薬物の混合物に熱を加えたり、二つの物質を同時に溶解させることができる溶媒を使用して製造される。即ち、難溶性薬物の場合はポリエチレングリコールやポリビニルアルコール等の親水性添加剤を使用することにより、薬物の濡れ性質の向上を通して溶解度を増加させて生体利用率を高める。他方、水溶性薬物の場合は疎水性添加剤を使用することにより薬物の濡れ性質を低下させて徐放性を付与するようになる。このような固体分散法は、分子レベルで薬物の表面性質が改質されるため、最少量の添加剤を用いて最大限の効果を得ることができ、特に製造方法が単純で実際の生産が容易であるという長所がある。
【０００５】
固体分散法に基づく製造工程としては、溶融押出し法(melt-extrusion)と溶融顆粒法(melt-granulation)とがあり、二重溶融顆粒法は徐放化製剤の製造技術として知られてきた。溶融顆粒法は、薬物、一種以上の結合剤、添加剤の混合物に物理的作用を加えて薬物粒子の表面に結合剤の溶融物が付着するようにして顆粒を形成する方法である。これを具体的に説明すると次の通りである。薬物、一種以上の結合剤、添加剤を物理的に混合し、結合剤又は添加剤が溶融されるまでエネルギーを加える。その後、これを冷却して固体の塊を調製し、これを粉砕して所望の大きさのペレットを製造する。引き続きカプセルに充填したり、添加剤と混合し、打錠過程を経て徐放性製剤を製造する。上記技術を利用したトラマドールを含んだ徐放性製剤の製造方法は、既にUSP5,591,452に開示されている。他方、溶融押出し法は、溶融顆粒法と製造原理は類似しているが、溶融、押出、冷却、粉砕の工程が連続工程で行われているという点に違いがある。上記技術を利用した薬物含有徐放性ペレットの製造方法はWO93/15753に開示されている。
【０００６】
現在まで開発され、1日1回又は2回の服用を要件とする徐放性鎮痛剤の剤形は、疎水性
物質を利用したマトリックス錠剤と放出遅延層でコーティングされたペレットとに大別される。USP5,849,240、USP5,891,471、USP6,162,467およびUSP5,965,163には溶融顆粒法により徐放性顆粒を製造した後、これを錠剤やカプセルの形態に製造する方法が開示されている。また、USP6,261,599、USP6,290,990、USP6,335,033には溶融押出し法により徐放性ペレットを製造した後、これを錠剤の形態に製造する方法が開示されている。一方、USP6,254,887、USP6,306,438には溶融顆粒法及び溶融押出し法以外の徐放性ペレットを製造する方法が開示されている。即ち、不活性ビーズに薬物層をコーティングし、その後連続的に徐放性コーティング層を形成したり、ワックス類のような結合剤を使用してマトリックスペレットを製造した後に、徐放性コーティング層を形成する方法、疎水性高分子の溶融物に薬物を分散した後に、スプレーしてペレットを製造する方法、疎水性高分子と薬物のマトリックス顆粒に溶融されたワックス類でコーティングする方法が記載されている。
【０００７】
上記製造方法によると、分子レベルで薬物の表面を疎水性物質で包むことができるため、少量の疎水性添加剤の使用だけでも効果的に放出遅延作用を誘導することができ、製造方法が単純となるという利点がある。しかし、溶融顆粒法と溶融押出し法に用いられる疎水性添加剤の大部分は、ワックスの性質を有しているため、溶融後冷却して製造された粒子の表面は別の表面への付着性を有するようになる。よって、錠剤の打錠時にホッパーでの粒子の流動性が低下し、パンチやダイへの深刻な表面付着現象、打錠機からの錠剤除去時の抵抗性の増大等が発生し、実際の生産の場においては問題になる。このような表面付着性は滑沢剤を添加することによりある程度遮蔽できるが、その遮蔽力には限界があるため、結果的に疎水性添加剤の使用量が制限される。滑沢剤は顆粒重量の0.1%から最大5%程度で使用されることが一般的である。滑沢剤をその上限を超えて過剰に用いる場合は、放出速度の遅延及び錠剤製造時の砕け(capping)とラミネーティング(laminating)現象が発
生する。反対に足りない場合はチッピング(chipping)及びピッキング(picking)等の現象
が発生する。
【０００８】
USP5,955,104、USP5,968,551、USP6,159,501、USP6,143,322、PCT/EP1997/03934には、多単位剤形（multi-unit dosage form）の徐放性製剤として不活性なビーズ上に薬物層をコーティングし、その上に更にアルキルセルロースとアクリル系高分子から構成されたコーティング層を形成して徐放性ペレットを製造する方法が提示されている。製造されたペレットはこの後カプセルに充填される。アヘン系鎮痛剤の有効血中濃度が24時間維持されることを観察した。特にUSP6,159,501には、速放性の非コーティングペレットと徐放性ペレットを混合して一つのカプセルに充填することにより、放出速度を調節することが開示されている。一方、USP6,103,261、USP6,249,195には24時間以上の鎮痛効果を得るために、ガム、アルキルセルロース、アクリル樹脂及び薬物から構成されたマトリックスペレットを、アクリル系高分子及びエチルセルロースでコーティングして徐放性ペレットを製造する方法が開示されている。しかし、この方法の場合、2回以上のコーティングと後々で
の薬物の放出、及び含量を調節するための粒子の配合工程を必要とするという煩わしさがあり、多量の含量が要求される製剤については粒子総体の体積が大きくなるだけでなく、薬物放出面積の増加により圧縮形態の錠剤よりも徐放性が低下するという問題点がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は上記の従来技術の問題点を解決するために考案されたものであり、徐放性を付与するための疎水性物質の添加量を最少化し、錠剤の製造過程中に発生する顆粒の表面付着現象をなくして錠剤の製造を容易に行えるようにすることを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は徐放性製剤及びその製造方法に関する。
即ち、本発明は薬物を、疎水性放出遅延添加剤を使用して溶融顆粒法により1次顆粒化
させ、得られた顆粒を疎水性湿式顆粒化物質で湿式顆粒法により2次顆粒化して得た二重
顆粒を使用して製造されることを特徴とする徐放性製剤に関する。
【００１１】
上記徐放性製剤には、薬物が0.5〜80重量%、疎水性放出遅延添加剤が10〜65重量%、疎
水性湿式顆粒化物質が1〜35重量%含有されることが好ましい。
上記薬物は特に制限されないが、例えば鎮痛剤を使用することができる。上記鎮痛剤としては、例えばトラマドール(tramadol)、モルヒネ(morphine)、ヒドロモルフォン(hydromorphone)、オキシコドン(oxycodone)、ダイアモルフォン(diamorphone)、アルフェンタ
ニル(alfentanil)、アリルプロジン(allylprodine)、アルファプロジン(alphaprodine)、アニレリジン(anileridine)、ベンジルモルヒネ(benzylmorphine)、ベンジトラマイド(benzitramide)、ブプレノルフィン(buprenorphine)、ブトルファノール(butorphanol)、ク
ロニタゼン(clonitazene)、コデイン(codeine)、シクラゾシン(cyclazocin)、デスモルヒネ(desmorphine)、デキストロモラミド(dextromoramide)、デゾシン(dezocine)、ジヒド
ロコデイン(dihydorocodeine)、ジヒドロモルヒネ(dihydromorphine)、ジメノキサドール(dimenoxadol)、ジメヘプタノール(dimepheptanol)、ジメチルチアムブテン(dimethylthiambutene)、酪酸ジオキサフェチル (dioxaphetyl butyrate)、ジピパノン(dipipanone)、エプタゾシン(eptazocine)、エトヘプタジン(ethoheptazine)、レボルファノール(levorphanol)、メタドン(methadone)、メペリジン(meperidine)、ヘロイン(heroine)又は製薬学的に許容可能なそれらの塩を使用することができる。製剤学的な面からみると、本発明の製剤は1日の投与量が10mg以上、水に対する溶解度が1mg/mL以上である薬物に対してより
効果的である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
上記の疎水性放出遅延添加剤としては、天然又は合成のワックス類、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、モノ-、ジ-、トリ-グリセリドを含む脂肪酸グリセリド類、炭
化水素、水素化脂肪、水素化ヒマシ油及び水素化植物油からなる群より選ばれた一つ以上の成分を使用することができる。上記脂肪アルコールとしては、特に制限されないが、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ミリスチルアルコールおよびラウリルアルコールが挙げられ、上記脂肪酸エステルには特に制限されないが、グリセリルモノステアレート(glyceryl monostearate)、グリセロールモノオレエート、アセチル化モノグ
リセリド、トリステアリン、トリパルミチン、セチルエステルワックス、グリセリルパルミトステアレート(glyceryl palmitostearate)およびベヘン酸グリセリルが含まれ、上記ワックス類は特に制限されないが、蜜蝋、カルナバワックス、グリコワックス(glyco wax)、カスターワックスを含む。上記疎水性放出遅延添加剤は薬物を均一に包む役割を果た
すため、少量を使用しても効果的に徐放性を得ることができる。本発明の製剤に使用される疎水性放出遅延添加剤は、その溶融点が30〜150℃であることが好ましく、50〜100℃であることがより好ましい。
【００１３】
上記疎水性湿式顆粒化物質としては、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、炭化水素、ワックス類、水素化脂肪、水素化ヒマシ油、水素化植物油、アルキルセルロース及びアクリル系高分子からなる群より選ばれた一つ以上の成分を使用することができる。上記疎水性湿式顆粒化物質は、溶融顆粒の表面に付着して、溶融顆粒のワックス様の表面性質を遮蔽し、放出の遅延の誘導に補助的な役割をする。
【００１４】
また、本発明の徐放性製剤には、希釈剤、結合剤、滑沢剤等の製薬学的な添加剤を更に含むことができる。上記希釈剤としては特に制限されないが、例えばラクトース、デキストリン、澱粉、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、糖類等が挙げられる。上記結合剤は、特に制限されないが、例えばポリビニルピロリドン、ゼラチン、澱粉、スクロース、メチルセルロース、エチルセルロース
、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース等を含む。上記滑沢剤としては特に制限されないが、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
【００１５】
また、本発明の徐放性製剤にはコーティング剤を含むコーティング層を更に含むことができる。上記コーティング層を導入することにより、薬物放出パターンの調節をより容易に行うことができる。薬物放出パターンの調節は、コーティング層の厚さの調節及び／又はコーティング層内に放出調節物質を含むことにより行うことができ、このような放出調節物質としては、糖類、無機塩類、有機塩類、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及び薬物からなる群より選ばれた一つ以上の成分を使用することができる。コーティング層を導入した徐放性製剤において、服用後、急速に有効血中濃度へ到達するためにコーティング層に薬物を含ませることができる。コーティング層内の薬物の含量は、製剤中の総薬物含量の1〜50%、好ましくは1〜20%である。
【００１６】
上記コーティング剤としては、エチルセルロース、シェラック、アンモニオメタクリレート共重合体、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、ヒドロキシプロピルペンチルセルロース及びオパドライOpadry (Colorcon Co.)からなる群より選ばれた一つ以上の
成分を使用することができる。上記アンモニオメタクリレート共重合体としては、例えば、オイドラギット(Eudragit)RSTM又はオイドラギットRLTMを使用することができる。コーティング剤でコーティングすることにより、色付け、安定性の付与、溶出調節及び薬剤の呈味を遮蔽するという効果を得ることができる。
【００１７】
上記コーティング層には、放出調節物質などに加えて、可塑剤を更に含むことができ、その他に色素、抗酸化剤、タルク、二酸化チタン、香味剤等を更に含むことができる。上記可塑剤としては、ヒマシ油、脂肪酸、置換トリグリセリド及びグリセリド、分子量が300〜50,000のポリエチレングリコール及びこの誘導体からなる群より選ばれる一つ以上の
成分を使用することができる。
【００１８】
本発明は、
(1)薬物を疎水性放出遅延添加剤と混合した後、得られた混合物から溶融顆粒法により1次顆粒を製造する段階、及び
(2)前記(1)で得られた顆粒を疎水性湿式顆粒化物質と混合した後、生成物から湿式顆粒法により2次顆粒を製造する段階
を含む本発明の徐放性製剤の製造方法に関する。
【００１９】
これをより具体的に説明すると次の通りである。先ず、疎水性放出遅延添加剤にエネルギー(熱)を加えて溶融又は軟化させた後、それに薬物を加えて均一に混合させる。得られた混合物を疎水性放出遅延添加剤が溶融又は軟化する温度よりも低く冷却して固形の顆粒を形成させる。形成された顆粒を粉砕し、篩にかけて均一な大きさにした後、疎水性添加剤を加えて2次湿式顆粒過程を経て徐放性製剤を製造する。上記2次湿式顆粒化の過程中に、希釈剤、結合剤、滑沢剤等の製薬学的添加剤を更に添加することができる。上記２次顆粒をカプセルに充填したり、錠剤に圧縮したりして本発明の徐放性製剤を製造することができる。
【００２０】
また上記製造方法は、上記2次顆粒又はこの顆粒を圧縮して得られた錠剤に、コーティ
ング剤を含むコーティング液でコーティングする段階を更に含むことができる。コーティ
ング層を形成させるためのコーティング液用溶媒として、水又は有機溶媒を使用することができ、その有機溶媒として、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン又はその混合物を使用することが好ましい。
【実施例】
【００２１】
以下、実施例又は実験例を挙げて本発明をより詳しく説明する。しかし、本発明の範囲がこれらの具体例に限定されるのではない。
[実施例1〜3]：塩酸トラマドールを含むマトリックス錠剤の製造
ベヘン酸グリセリルと塩酸トラマドールの混合物を、ベヘン酸グリセリルが溶融又は軟化するまで70℃に加温して混合した。その後、常温に冷却して固体の塊を形成させ、その塊を砕いて20メッシュの篩を通過させた。メッシュを通過した粒子に下記表1に示した他
の添加剤を混合し、次いで2次湿式顆粒過程を経た。調製された顆粒を乾燥させ、タルク
及びステアリン酸マグネシウムを添加して混合した後、適切な形態に圧縮して錠剤を製造した。得られたマトリックス錠剤の組成を下記表1に示した。
[比較例1]
ベヘン酸グリセリルと塩酸トラマドールを混合し、溶融顆粒化過程だけを経て顆粒を製造した。その後は上記実施例1と同様の方法で錠剤を製造した。得られたマトリックス錠
剤の組成を下記表1に示した。
[比較例2]
ベヘン酸グリセリルと塩酸トラマドールの混合物に下記表1に示した他の添加剤を混合
し、湿式顆粒化過程を経た後、上記実施例1と同様の方法で錠剤を製造した。得られたマ
トリックス錠剤の組成を下記表1に示した。
【００２２】
【表１】
2006516969.tif 000003
【００２３】
実験例1：表面付着性の効果の実験
実施例3と比較例1では同一量の溶融顆粒化物質を使用し、同一過程により溶融顆粒を製造した。実施例3の場合、2次湿式顆粒化過程を通して1次溶融顆粒表面の付着性を遮蔽す
ることができ、打錠時に錠剤パンチやダイへの付着は認められなかった反面、比較例1で
調製された顆粒の場合は過剰量の滑沢剤を添加したにも関わらず、深刻な表面付着現象を示して錠剤の製造が不可能だった。
実験例2：溶出実験
上記実施例1〜3、比較例2で調製されたマトリックス錠剤の放出傾向は、USP溶出試験装
置を使用して観察した。人工腸管液(simulated intestinal solution、第2液、pH6.8)、paddle タイプ II、50rpm/900mlの試験条件で薬物の時間依存性の溶出率を測定し、その結果を下記表2に示した。
【００２４】
【表２】
2006516969.tif 000004
【００２５】
上記溶出試験の実験結果から、溶融顆粒化を通じて比較的量の疎水性放出遅延添加剤を使用したものだけでも薬物の効果的な放出遅延が誘導されることを確認できた。一方、2
次湿式顆粒化により溶融顆粒物の表面付着現象が遮蔽されるために錠剤の製造が容易であり、疎水性放出遅延添加剤の含量により放出速度を調節することができた。
[実施例4〜6]：塩酸トラマドールを含むマトリックス錠剤の製造
水素化ヒマシ油と塩酸トラマドールの混合物を水素化ヒマシ油が溶融或いは軟化するまで75℃に加温し混合した。その後、常温に冷却して固体の塊を形成させ、その塊を砕いて20メッシュの篩を通過させた。メッシュを通過した粒子に下記表3に示す他の添加剤を混
合して2次湿式顆粒過程を経た。調製された顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウム
を添加して混合した後、適切な形態に圧縮して錠剤を製造した。得られたマトリックス錠剤の組成を下記表3に示した。
【００２６】
【表３】
2006516969.tif 000005
【００２７】
実験例3：溶出実験
実施例4〜6で製造されたコーティングされたマトリックス錠剤に対して上記実験例2と
同様の方法で経時的な薬物の溶出率を測定し、その結果を下記表4に示す。
【００２８】
【表４】
2006516969.tif 000006
【００２９】
上記溶出実験の結果から、疎水性放出遅延添加剤の含量により放出速度を調節できることが確認できた。
[実施例7、8]：塩酸トラマドールを含むマトリックス錠剤のコーティング
上記実施例3で製造されたマトリックス錠剤をアクリル系高分子の混合物でコーティン
グした。下記表5に示した組成のコーティング液でコーティング・パン（coating pan）にてスプレーコーティングした後、40〜50℃の乾燥オーブンで12〜24時間乾燥させた。
【００３０】
【表５】
2006516969.tif 000007
【００３１】
実験例4：溶出実験
実施例7、8で製造されたコーティングされたマトリックス錠剤に対して上記実験例2と
同様の方法で経時的な薬物の溶出率を測定し、その結果を下記表6に示した。
【００３２】
【表６】
2006516969.tif 000008
【００３３】
上記溶出試験の実験結果から、水に対する透過性が相違する、コーティング層構成の二物質（オイドラギットRSTM又はオイドラギットRLTM）の相対的比率を調節することにより、最終的な薬物の放出パターンを調節できることが確認できた。
[実施例9〜11]：塩酸トラマドールを含むマトリックス錠剤のコーティング
上記実施例3で製造されたマトリックス錠剤をエチルセルロースとヒドロキシプロピル
メチルセルロースの混合物でコーティングした。下記表7で示した組成のコーティング液
でコーティング・パンにてスプレーコーティングした後、40〜50℃の乾燥オーブンで12〜24時間乾燥させた。
【００３４】
【表７】
2006516969.tif 000009
【００３５】
実験例5：溶出実験
上記実施例9〜11で製造されたコーティングされたマトリックス錠剤について上記実験
例2と同様の方法で経時的な薬物の溶出率を測定し、その結果を下記表8に示した。
【００３６】
【表８】
2006516969.tif 000010
【００３７】
上記溶出実験の結果から、水への溶解度が相違する、二つのコーティング層形成物質の相対的比率を調節することにより、最終的な薬物の放出パターンを調節できることが確認できた。
[実施例12、13]：塩酸トラマドールを含むマトリックス錠剤の製造
水素化ヒマシ油と塩酸トラマドールの混合物を水素化ヒマシ油が軟化するまで75℃に加温して混合した。その後常温に冷却して固体の塊を形成させ、その塊を砕いて20メッシュの篩を通過させた。メッシュを通過した粒子に下記表7に示した他の添加剤を混合して2次湿式顆粒過程を経させた。調製された顆粒を乾燥させ、タルク及びステアリン酸マグネシウムを添加して混合した後、適切な形態に圧縮して錠剤を製造した。得られたマトリックス錠剤の組成を下記表9に示す。
【００３８】
【表９】
2006516969.tif 000011
【００３９】
実験例6：溶出実験
上記実施例12、13で製造されたマトリックス錠剤に対して上記実験例2と同様の方法で
経時的な薬物の溶出率を測定し、その結果を下記表10に示した。
【００４０】
【表１０】
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【００４１】
[実施例14、15]：塩酸トラマドールを含むマトリックス錠剤のコーティング
上記実施例12、13で製造されたマトリックス錠剤をエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物でコーティングした。下記の表11に示した組成のコーティング液でコーティング・パンにてスプレーコーティングした後、40〜50℃の乾燥オーブンで12〜24時間乾燥させた。
【００４２】
【表１１】
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【００４３】
実験例7：溶出実験
上記実施例14、15で製造されたマトリックス錠剤について上記実験例2と同様の方法で
経時的な薬物の溶出率を測定し、その結果を下記表12に示した。
【００４４】
【表１２】
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【００４５】
上記溶出実験の結果から、24時間にわたり持続的に薬物を放出する徐放性製剤を得ることができることが確認できた。
[実施例16〜21]：塩酸トラマドールを含むマトリックス錠剤のコーティング
上記実施例13で製造されたマトリックス錠剤をエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物でコーティングした。その錠剤を下記表13に示した組成のコーティング液でハイコーター(Hi-coater)にてスプレーコーティングした。
【００４６】
【表１３】
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【００４７】
実験例8：溶出実験
上記実施例16〜21、実施例13で製造されたマトリックス錠剤の放出傾向は、USP溶出試
験装置を使用して観察した。水、paddle タイプII、100rpm/900mlの試験条件下で経時的
な薬物の溶出率を測定し、その結果を下記表14に示す。
【００４８】
【表１４】
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【００４９】
上記溶出試験の実験結果から実施例13のようなコーティングされていないマトリックス錠剤にコーティング層を導入することにより、薬物放出パターンを調節することができることが確認できた。実施例16〜18の結果から、コーティング層内に放出調節物質としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用し、該放出調節物質の含量によって溶出率が調節できることが分かった。特に、疎水性コーティング剤のエチルセルロースに対して親水性放出調節物質のヒドロキシプロピルメチルセルロースの相対的比率を調節することにより放出パターンが調節される。これは放出調節物質の溶解によりコーティング層内に形成された細孔の数とサイズによってマトリックス錠剤内部への外部流体の浸透速度が調節され、浸透した流体により形成されたチャンネルを通した薬物拡散速度が制御されるためである。実施例19〜21の溶出実験の結果から、コーティング層内の疎水性コーティング剤と放出調節物質との比率を固定し、コーティング層の厚さによって放出パターンが調節できることが確認できた。
[発明の効果]
【００５０】
本発明に従って製造された徐放性製剤は、薬物を12時間以上にわたり持続的に放出して長時間薬物の有効血中濃度を維持させることができるだけでなく、工程上の便宜のために容易に製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】図1は、実施例3(■)、実施例6(●)、実施例13(▲)、実施例15(□)及び比較例2(◆)で製造された徐放性製剤の溶出試験の実験結果を示したものである。
【図１】
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【国際調査報告】
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