(57)【要約】本発明は、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは本明細書で定義するそれらである］で表される化合物に向けたものである。本発明の化合物は抗癌剤として用いるに有用である。具体的には、本化合物は癌および腫瘍増殖の治療または予防で用いるに有用である。本発明は、また、前記式に従う化合物を含んで成る組成物にも向けたものである。本発明は、また、前記式に従う化合物の使用方法にも向けたものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006523214.tif 000058
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであるか、或はＲ１とＲ２が一緒になってプロリンもしくはホモプロリン残基のアルキル環を形成しており、
Ｒ３は、アミノ酸の側鎖および１番目の発蛍光団から成る群から選択され、
Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ５は、Ｈ、アミン保護基、アミノ酸残基、ポリペプチド、２番目の発蛍光団を含有するペプチド、固形支持体と結合している化学部分、または非水素原子を約１から約５０個含有する部分であり、
Ｒ６は、イソロイシンの側鎖またはバリンの側鎖であり、
Ｗは、ＯまたはＮＨであり、
Ｘは、ＯまたはＮＨであり、そして
Ｙは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、
Ｚは、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）であるが、但し
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ４がメチルでありそしてＸがＯの時にはＲ３がナフチルメチルであることを条件とする］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項２】
式
【化２】
2006523214.tif 000059
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであるか、或はＲ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、
Ｒ３は、アミノ酸の側鎖および１番目の発蛍光団から成る群から選択され、
Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ５は、Ｈ、アミン保護基、アミノ酸残基、ポリペプチド、２番目の発蛍光団を含有するペプチド、固形支持体と結合している化学部分、または非水素原子を約１から約５０個含有する部分であり、
Ｒ６は、イソロイシンの側鎖またはバリンの側鎖であり、
Ｘは、ＯまたはＮＨであり、そして
Ｙは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であるが、但し
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ４がメチルでありそしてＸがＯの時にはＲ３がナフチルメチルであることを条件とする］
で表される請求項１記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項３】
Ｒ１がＨでありそしてＲ２がメチルである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２がメチルである請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成している請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がアミノ酸の側鎖である請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がナフチルメチルである請求項２記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が場合によりＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯ（Ｃ６Ｈ５）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５で置換されていてもよいベンジル基である請求項２記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が発蛍光団を含有する請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がＣＨ３である請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がＨである請求項２記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５がＨである請求項２記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５がアミン保護基である請求項２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５がアミノ酸残基またはポリペプチドである請求項２記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が発蛍光団を含有する請求項２記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が
−（Ｎ−メチル）ロイシン、
−（Ｎ−メチル）ロイシン−プロリン、
−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｎ−メチル）ロイシン、
−（Ｎ−メチル）ロイシン−プロリン−ラクテート、
−（Ｎ−メチル）ロイシン−プロリン−ピルベート、
−（Ｎ−メチル）ロイシン−プロリン−ラクテート−グルタミン−ピログルタメート、
−（Ｎ−メチル）ロイシン−プロリン−ラクテート−グルタミン−シクロペンタノエート、
−（Ｎ−メチル）ロイシン−プロリン−ラクテート−ロイシン−ピログルタメート、
−（Ｎ−メチル）ロイシン−プロリン−ラクテート−グルタミン−シクロペンタノエート、
−（Ｎ−メチル）ロイシン−プロリン−アラニン−ロイシン−ピログルタメート、および−（Ｎ−メチル）ロイシン−プロリン−（Ｎ−メチル）アラニン−ロイシン−ピログルタメート、
から成る群から選択される請求項２記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６がバリンの側鎖である請求項２記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６がロイシンの側鎖である請求項２記載の化合物。
【請求項１９】
ＹがＨである請求項２記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙがヒドロキシル保護基である請求項２記載の化合物。
【請求項２１】
ＸがＯである請求項２記載の化合物。
【請求項２２】
ＸがＮＨである請求項２記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３が場合によりＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯ（Ｃ６Ｈ５）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３およびＣ２Ｈ５から成る群から選択される１個以上で置換されていてもよいベンジル基であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである請求項２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３が場合によりＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯ（Ｃ６Ｈ５）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３およびＣ２Ｈ５から成る群から選択される１個以上で置換されていてもよいベンジル基であり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５が上記に定義した通りであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである請求項２記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３が場合によりＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯ（Ｃ６Ｈ５）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３およびＣ２Ｈ５から成る群から選択される１個以上、好適にはＯＣＨ３で置換されていてもよいベンジル基であり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである請求項２記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３がナフチルメチル基であり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである請求項２記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５が１−５個のアミノ酸残基で構成されている請求項２記載の化合物。
【請求項２８】
構造
【化３】
2006523214.tif 000060
で表される請求項２記載の化合物。
【請求項２９】
構造
【化４】
2006523214.tif 000061
で表される請求項２記載の化合物。
【請求項３０】
構造
【化５】
2006523214.tif 000062
で表される請求項２記載の化合物。
【請求項３１】
構造
【化６】
2006523214.tif 000063
で表される請求項２記載の化合物。
【請求項３２】
構造
【化７】
2006523214.tif 000064
で表される請求項２記載の化合物。
【請求項３３】
構造
【化８】
2006523214.tif 000065
で表される化合物。
【請求項３４】
請求項１−３３の中のいずれか１項記載の化合物と薬学的に適合し得る賦形剤または担体を含んで成る組成物。
【請求項３５】
腫瘍形成を抑制、治療または防止する方法であって、ある細胞に請求項１−３３の中のいずれか１項記載の化合物を有効量で接触させることを含んで成る方法。
【請求項３６】
癌細胞の増殖を防止または抑制する方法であって、ある癌細胞に請求項１−３３の中のいずれか１項記載の化合物を有効量で接触させることを含んで成る方法。
【請求項３７】
蛋白質合成を抑制または防止する方法であって、ある細胞または細胞構成要素に請求項１−３３の中のいずれか１項記載の化合物を有効量で接触させることを含んで成る方法。
【請求項３８】
アポトーシスを増進させる方法であって、ある細胞または細胞構成要素に請求項１−３３の中のいずれか１項記載の化合物を有効量で接触させることを含んで成る方法。
【請求項３９】
免疫抑制治療を施す方法であって、それを必要としている被験体に請求項１−３３の中のいずれか１項記載の化合物を有効量で投与することを含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗癌薬として用いるに有用でありかつ他の目的でも有用な大環状デプシペプチドに関し、それらにはジデムニン（ｄｉｄｅｍｎｉｎ）およびタマンダリン（ｔａｍａｎｄａｒｉｎ）類似物およびこれらのフラグメント（ｆｒａｇｍｅｎｔｓ）が含まれる。また、そのような化合物を蛋白質合成、細胞増殖、腫瘍形成およびウイルス感染の抑制剤として用いる方法そして免疫抑制治療の目的で用いる方法およびアポトーシス増進剤として用いる方法も提供する。また、タマンダリン類似物の製造方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
タマンダリンＡおよびＢは天然に存在するジデムニン類似物であり、それらは海洋被のう類から単離される。タマンダリンＡおよびＢは、蛋白質の合成および細胞周期の進行を強力に抑制しかつ急速なアポトーシスを誘発する化合物のファミリーに属する［ジデムニン−−ジデムニダエ（Ｄｉｄｅｍｎｉｄａｅ）ファミリーの有機体に由来］（非特許文献１、２、３および４）。他のジデムニンも同様に細胞毒性および細胞増殖抑制効果を示し、それらにはジデムニンＢ、ジデムニンＭおよびデヒドロジデムニンＢが含まれる。
【０００３】
タマンダリンＡおよびＢは、ジデムニンＢが示す生物学的活性と類似した活性を示す［例えば非特許文献５を参照］。例えば、タマンダリンＡは蛋白質合成、細胞増殖および腫瘍形成の強力な抑制剤である。タマンダリンＡは膵臓癌に対して有意なインビトロ活性を示す非特許文献６）。
【０００４】
タマンダリンおよびジデムニンを研究で用いることも他の用途のいずれで用いることも有意に限られるが、それは天然源から入手可能なタマンダリンの供給が限られておりかつそのような化合物の単離が困難でありかつ費用がかかることによる。タマンダリンＡおよびＢそして他のジデムニン類似物を合成する方法の必要性が存在する。
【０００５】
その上、調製かつ実験されたタマンダリンＡおよびＢ誘導体も類似物も非常に僅かのみであった。タマンダリンＡおよびＢおよびジデムニンの追加的誘導体および類似物が求められている。加うるに、タマンダリンおよびジデムニンの合成で用いるに有用な化合物も求められている。また、蛋白質合成、細胞増殖、腫瘍形成およびウイルス感染の抑制剤として用いるに有用でありかつ免疫抑制治療の目的で用いるに有用でありそして／またはアポトーシス増進剤として用いるに有用な追加的化合物も求められている。
【非特許文献１】Ｇｒｕｂｂ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２１５：１１３０−１１３６（１９９５）
【非特許文献２】Ｊｏｈｎｓｏｎ他、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３８３：１−５（１９９６）
【非特許文献３】Ｊｏｈｎｓｏｎ他、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．７７：２４２−２４８（１９９９）
【非特許文献４】Ｊｏｈｎｓｏｎ他、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７２：２６９−２７８（１９９９）
【非特許文献５】Ｌｉａｎｇ他、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２３：４４６９−４４７４（２００１）
【非特許文献６】Ｌｉａｎｇ他、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．１：１３１９−１３２２（１９９９）
【発明の開示】
【０００６】
（発明の要約）
本発明の１番目の態様は、式Ｉ、ＩＡまたはＩＩで表される化合物に向けたものである。
【０００７】
本発明の２番目の態様は、式Ｉ、ＩＡまたはＩＩで表される化合物と適切な担体もしくは賦形剤を含んで成る組成物、例えば薬剤組成物などに向けたものである。
【０００８】
本発明の３番目の態様は、癌細胞もしくは腫瘍の増殖を抑制または防止する方法に向けたものであり、前記方法は、癌細胞に式Ｉ、ＩＡまたはＩＩで表される化合物を有効量で接触させることを含んで成る。１つの具体的な態様における前記方法は、そのような処置を必要としている被験体における癌を治療もしくは予防することに向けたものであり、これは、前記被験体に式Ｉ、ＩＡまたはＩＩで表される化合物を有効量で投与することを含んで成る。
【０００９】
本発明の４番目の態様は、腫瘍形成を抑制または防止する方法に向けたものであり、前記方法は、ある細胞もしくは細胞構成要素に式Ｉ、ＩＡまたはＩＩで表される化合物を有効量で接触させることを含んで成る。１つの具体的な態様における前記方法は、そのような処置を必要としている被験体における腫瘍形成を抑制もしくは防止することに向けたものであり、これは、前記被験体に式Ｉ、ＩＡまたはＩＩで表される化合物を有効量で投与することを含んで成る。
【００１０】
本発明の５番目の態様は、蛋白質合成を抑制または防止する方法に向けたものであり、前記方法は、ある細胞もしくは細胞構成要素に式Ｉ、ＩＡまたはＩＩで表される化合物を有効量で接触させることを含んで成る。１つの具体的な態様における前記方法は、そのような処置を必要としている被験体における蛋白質合成を抑制もしくは防止することに向けたものであり、これは、前記被験体に式Ｉ、ＩＡまたはＩＩで表される化合物を有効量で投与することを含んで成る。
【００１１】
本発明の６番目の態様は、アポトーシスを増進させる方法に向けたものであり、前記方法は、ある細胞もしくは細胞構成要素に式Ｉ、ＩＡまたはＩＩで表される化合物を有効量で接触させることを含んで成る。１つの具体的な態様における前記方法は、そのような処置を必要としている被験体におけるアポトーシスを増進させることに向けたものであり、これは、前記被験体に式Ｉ、ＩＡまたはＩＩで表される化合物を有効量で投与することを含んで成る。
【００１２】
本発明の７番目の態様は、免疫抑制治療を施す方法に向けたものであり、前記方法は、ある細胞もしくは細胞構成要素に式Ｉ、ＩＡまたはＩＩで表される化合物を有効量で接触させることを含んで成る。１つの具体的な態様における前記方法は、そのような処置を必要としている被験体に免疫抑制治療を施すことに向けたものであり、これは、前記被験体に式Ｉ、ＩＡまたはＩＩで表される化合物を有効量で投与することを含んで成る。
【００１３】
本発明の８番目の態様は、癌細胞もしくは腫瘍の増殖の抑制もしくは防止で用いるに有用な薬剤組成物を調製しようとする時に式Ｉ、ＩＡまたはＩＩに従う化合物を用いることに向けたものである。
【００１４】
本発明の９番目の態様は、ウイルス感染を予防もしくは治療する方法に向けたものであ
り、前記方法は、そのような処置を必要としている被験体に式Ｉ、ＩＡまたはＩＩで表される化合物を有効量で投与することを含んで成る。
【００１５】
本発明の１０番目の態様は、本明細書に記述する方法の中の１つ以上で用いるに有用な薬剤組成物を調製しようとする時に式Ｉ、ＩＡまたはＩＩに従う化合物を用いることに向けたものである。
【００１６】
本発明の１１番目の態様は、式Ｉ、ＩＡまたはＩＩに従う化合物を製造する方法に向けたものである。
（発明の詳細な説明）
本発明の１番目の態様は、式Ｉ：
【００１７】
【化１】
2006523214.tif 000002
【００１８】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであるか、或はＲ１とＲ２が一緒になってプロリンもしくはホモプロリン残基のアルキル環を形成しており、
Ｒ３は、アミノ酸の側鎖、ナフチルメチル基および１番目の発蛍光団から成る群から選択され、
Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ５は、Ｈ、アミン保護基、アミノ酸残基、ポリペプチド、２番目の発蛍光団を含有するペプチド、固形支持体と結合している化学部分、または非水素原子を約１から約５０個含有する部分であり、
Ｒ６は、イソロイシンの側鎖またはバリンの側鎖であり、
Ｗは、ＯまたはＮＨであり、
Ｘは、ＯまたはＮＨであり、
Ｙは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、そして
Ｚは、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）であるが、但し
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ４がメチルであり、ＷがＯであり、ＸがＯでありそしてＺがＣ（Ｏ）の時にはＲ３がイソロイシンの側鎖でもバリンの側鎖でもアラニンの側鎖でもノルロイシンの側鎖でもノルバリンの側鎖でもロイシンの側鎖でもヒスチジンの側鎖でもトリプトファンの側鎖でもアルギニンの側鎖でもリジンの側鎖でも２番目の発蛍光団でもベンジル（場合によりＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＯ（Ｃ６Ｈ５）、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３および−Ｃ２Ｈ５で置換されていてもよい）でもないことを条件とするか、或は
別法として、Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ４がメチルでありそしてＸがＯの時にはＲ３がナフチルメチルであることを条件とする］
で表される化合物に向けたものである。
【００１９】
１つの具体的な態様において、Ｒ１およびＲ２はＨである。別の具体的な態様において
、Ｒ１およびＲ２はＣ１−４アルキル、例えばメチルである。別の具体的な態様において、Ｒ１はＨでありそしてＲ２はメチルである。別の具体的な態様において、Ｒ１はメチルでありそしてＲ２はＨである。さらなる具体的な態様において、Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成している。即ち、１つの具体的な態様では、Ｒ１とＲ２が一緒になって１，３−プロパンジイル基を形成している。
【００２０】
１つの具体的な態様において、Ｒ３はアミノ酸、特に天然に存在するアミノ酸の側鎖である。１つの具体的な態様において、Ｒ３はアミノ酸の側鎖、例えばイソロイシンの側鎖、即ち２−ブチル部分、好適には（Ｒ）立体化学を有する２−ブチル部分、バリンの側鎖、即ち２−プロピル部分、アラニンの側鎖、即ちメチル部分、ノルロイシンの側鎖、即ち１−ブチル部分、ノルバリンの側鎖、即ち１−プロピル部分、ロイシンの側鎖、即ちイソブチル部分、好適には（Ｓ）立体化学を有するイソブチル部分、フェニルアラニンの側鎖、即ちベンジル部分、ヒスチジンの側鎖、即ち４−イミダゾリルメチル部分、トリプトファンの側鎖、即ち３−インドリルメチル部分、チロシンの側鎖、即ち４−ヒドロキシベンジル部分、アルギニンの側鎖、即ち４−グアニジルブチル部分、およびリジンの側鎖、即ち４−アミノブチル部分などである。
【００２１】
別の具体的な態様において、Ｒ３は、天然には存在しないアミノ酸の側鎖である。天然には存在しないアミノ酸は本技術分野で公知である。１つの具体的な態様におけるＲ３はナフチルメチル基である。別法として、Ｒ３は、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、例えばＯＣＨ３およびＯＣＨ２ＣＨ３など、ＣＯ（Ｃ６Ｈ５）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１−４アルキル、例えばＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ３などで置換されているベンジル基である。
【００２２】
別の具体的な態様において、Ｒ３は１番目の発蛍光団である。発蛍光団である部分は本技術分野で公知である。１つの具体的な態様における発蛍光団は、更に発蛍光団部分も含有する上述した如きアミノ酸の側鎖（例えば、この上に記述したアミノ酸の側鎖の１つと結合している発蛍光団）である。そのような発蛍光団には下記が含まれる：
【００２３】
【化２】
2006523214.tif 000003
【００２４】
１つの具体的な態様において、Ｒ５はＨ、アミン保護基、アミノ酸残基、ポリペプチド、または２番目の発蛍光団を含有するペプチドである。
【００２５】
１つの具体的な態様において、本発明は、Ｒ５が水素原子またはアミノ酸を保護するに適したアミン保護基である式Ｉで表される化合物を包含する。そのような保護基は本技術分野で公知であり、本開示の全体に渡って参照する。Ｒ５に適した保護基には、例えばｔ−ブトキシカルボニルなどが含まれる。適切な保護基の例を文献、例えばＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓ（１９９１、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、第２版）およびＢｏｄａｎｓｋｙ（１９９３、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、ベルリン）に見ることができる。
【００２６】
１つの具体的な態様において、Ｒ５はアミノ酸残基、例えばロイシン残基など、またはアミノ酸残基を２個以上含んで成るポリペプチドである。特定の具体的な態様におけるＲ５基はアミノ酸残基を１−１０個含有する。別の具体的な態様におけるＲ５基はアミノ酸
残基を１、２、３、４または５個含有する。特定の場合のアミノ酸残基もしくはポリペプチドは適切な保護基を１個以上含有する。そのようなアミノ酸残基およびポリペプチドの例には下記が含まれる：
−（Ｎ−メチル）ロイシン、
−（Ｎ−メチル）ロイシン−プロリン、
−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｎ−メチル）ロイシン、
−（Ｎ−メチル）ロイシン−プロリン−ラクテート、
−（Ｎ−メチル）ロイシン−プロリン−ピルベート、
−（Ｎ−メチル）ロイシン−プロリン−ラクテート−グルタミン−ピログルタメート、
−（Ｎ−メチル）ロイシン−プロリン−ラクテート−グルタミン−シクロペンタノエート、
−（Ｎ−メチル）ロイシン−プロリン−ラクテート−ロイシン−ピログルタメート、
−（Ｎ−メチル）ロイシン−プロリン−ラクテート−グルタミン−シクロペンタノエート、
−（Ｎ−メチル）ロイシン−プロリン−アラニン−ロイシン−ピログルタメート、および−（Ｎ−メチル）ロイシン−プロリン−（Ｎ−メチル）アラニン−ロイシン−ピログルタメート。
【００２７】
別の具体的な態様におけるＲ５はＮ−グリシジル−Ｌ−プロリン残基を含有する。Ｒ５の適切な値は−（Ｎ−メチル−Ｒ−ロイシン）−Ｓ−プロリン−グリシデートである。
【００２８】
他の適切なＲ５基には、以下に示す構造で表される基が含まれる：
【００２９】
【化３】
2006523214.tif 000004
【００３０】
別の具体的な態様におけるＲ５は、非水素原子、例えば炭素、酸素、窒素、硫黄、ハロゲンおよびこれらの組み合わせなどを約１から約１５個有する末端の非アミノ酸部分である。典型的な基には、下記の構造で表される基が含まれる：
【００３１】
【化４】
2006523214.tif 000005
【００３２】
他の適切なＲ５基には、下記の構造で表される基が含まれる：
【００３３】
【化５】
2006523214.tif 000006
【００３４】
ここで、Ｒ’はＨ、Ｂｏｃ、イソブチリル、ピルビルまたはアクリロイルである。
【００３５】
別の具体的な態様におけるＲ５は、発蛍光団を含んで成るペプチドである。Ｒ５に適した別の基には、−（Ｎ−メチル）ロイシン−プロリン−ラクテート−（発蛍光団）が含まれる。発蛍光団を有する他の適切なＲ５基には、以下に示す構造で表される基が含まれる：
【００３６】
【化６】
2006523214.tif 000007
【００３７】
別の具体的な態様におけるＲ５は、アミノ酸残基、ポリペプチド、または支持体、例えばガラスまたはシリカ板、アガロース球または他の高分子球などと結合、例えば共有結合している化学部分、即ちリンカーである。１つの具体的な態様におけるＲ５は、式：
【００３８】
【化７】
2006523214.tif 000008
【００３９】
［式中、ＳＳは固形支持体を表す］
で表される基である。別の具体的な態様における化学的リンカーまたは部分は、有機連結基、例えばアルキレンまたはアルケニレン基、例えば炭素原子を１−２０個含有するそれらである。別の具体的な態様におけるＲ５はＬ−ＳＳ［ここで、Ｌは二価の有機連結基でありそしてＳＳは固形支持体である］として描写可能である。固形支持体は本技術分野で公知である。例えばＭａｃＬｅａｎ他、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．７１（１２）：２３４９−２３６５（１９９９）を参照のこと。
【００４０】
Ｒ５がＮ−メチル−ロイシン残基を含んで成る場合、その残基のアルファ−炭素原子は（Ｒ）もしくは（Ｓ）のいずれかの立体化学を示し得る。Ｒ５内の他のアミノ酸残基も（Ｒ）もしくは（Ｓ）のいずれかの立体化学を示す可能性があるが、１つの具体的な態様において、それらはアルファ−炭素原子の所に（Ｓ）立体化学を示す。Ｒ５がラクテート残基を含んで成る場合、そのラクテート残基は好適には（Ｓ）−ラクテート残基である。別の具体的な態様では、式Ｉの環の窒素原子と直接結合しているロイシン（またはＮ−メチル−ロイシン）残基（存在する場合）以外のＲ５内のアミノ酸残基は全てが（Ｓ）立体化学を有する。
【００４１】
別の具体的な態様におけるＲ５は発蛍光団部分、例えばこの上に記述したアミノ酸の側
鎖の中の１つと結合している発蛍光団を含有する。
【００４２】
１つの具体的な態様におけるＹはＨである。別の具体的な態様におけるＹはヒドロキシル保護基である。Ｙの所に存在させることができるヒドロキシル保護基の例には、アルキル置換シリル部分、アリール置換シリル部分、またはアルキル部分とアリール部分の両方で置換されているシランが含まれる。有用なヒドロキシル保護基の例はトリイソプロピルシリル部分（ＴＩＰＳ）である。別の適切な保護基にはトリメチルシリルが含まれる。式Ｉ中のＹの所に使用可能な他のヒドロキシル保護基は本技術分野で公知であり、文献、例えばＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓ（１９９１、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク）に記述されている。
【００４３】
式ＩＡの化合物の１番目のサブクラスの化合物は、Ｒ５が下記の構造：
【００４４】
【化８】
2006523214.tif 000009
【００４５】
［ここで、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであるか、或はＲ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、
Ｒ３は、アミノ酸の側鎖および１番目の発蛍光団から成る群から選択され、
Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ５は、Ｈ、アミン保護基、アミノ酸残基、ポリペプチド、２番目の発蛍光団を含有するペプチド、固形支持体と結合している化学部分、または非水素原子を約１から約３０個含有する部分であり、
Ｒ６は、イソロイシンの側鎖またはバリンの側鎖であり、
Ｘは、ＯまたはＮＨであり、そして
Ｙは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であるが、但し
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ４がメチルであり、ＷがＯであり、ＸがＯでありそしてＺがＣ（Ｏ）の時にはＲ３がイソロイシンの側鎖でもバリンの側鎖でもアラニンの側鎖でもノルロイシンの側鎖でもノルバリンの側鎖でもロイシンの側鎖でもヒスチジンの側鎖でもトリプトファンの側鎖でもアルギニンの側鎖でもリジンの側鎖でも２番目の発蛍光団でもベンジル（場合によりＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＯ（Ｃ６Ｈ５）、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３および−Ｃ２Ｈ５で置換されていてもよい）でもないことを条件とするか、或は
別法として、Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ４がメチルでありそしてＸがＯの時にはＲ３がナフチルメチルであることを条件とする］
で表される部分である式ＩＡに従う化合物である。
【００４６】
前記１番目のサブクラスにおける１つの具体的な態様において、Ｒ１およびＲ２はＨである。別の具体的な態様において、Ｒ１およびＲ２はＣ１−４アルキル、例えばメチルである。別の具体的な態様において、Ｒ１はＨでありそしてＲ２はメチルである。別の具体的な態様において、Ｒ１はメチルでありそしてＲ２はＨである。さらなる具体的な態様に
おいて、Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成している。即ち、１つの具体的な態様では、Ｒ１とＲ２が一緒になって１，３−プロパンジイル基を形成している。
【００４７】
前記１番目のサブクラスの中の１つの具体的な態様において、Ｒ３はアミノ酸、特に天然に存在するアミノ酸の側鎖である。１つの具体的な態様において、Ｒ３はアミノ酸の側鎖、例えばイソロイシンの側鎖、即ち２−ブチル部分、好適には（Ｒ）立体化学を有する２−ブチル部分、バリンの側鎖、即ち２−プロピル部分、アラニンの側鎖、即ちメチル部分、ノルロイシンの側鎖、即ち１−ブチル部分、ノルバリンの側鎖、即ち１−プロピル部分、ロイシンの側鎖、即ちイソブチル部分、好適には（Ｓ）立体化学を有するイソブチル部分、フェニルアラニンの側鎖、即ちベンジル部分、ヒスチジンの側鎖、即ち４−イミダゾリルメチル部分、トリプトファンの側鎖、即ち３−インドリルメチル部分、チロシンの側鎖、即ち４−ヒドロキシベンジル部分、アルギニンの側鎖、即ち４−グアニジルブチル部分、およびリジンの側鎖、即ち４−アミノブチル部分などである。
【００４８】
前記１番目のサブクラスの中の別の具体的な態様において、Ｒ３は、天然には存在しないアミノ酸の側鎖である。天然には存在しないアミノ酸は本技術分野で公知である。天然には存在しない適切なアミノ酸には、例えば、これらに限定するものでないが、シクロロイシン、ホモシクロロイシン、９−アントラセニル−アラニン、３−（３−ベンゾチエニル）アラニン、３−シクロヘキシルアラニン、３，３−ジフェニルアラニン、３−ピリジルアラニン、３−（２−フリル）アラニンおよび３−スチリルアラニン（ｓｙｔｒｙｌ  ａｌａｎｉｎｅ）、３−（２−チエニル）アラニン、２−フェニルグリシン、アリルグリシン、２−シクロヘキシルグリシン、プロパルギルグリシン、２−（トリフルオロメチル）フェニルアラニンなどが含まれる。１つの具体的な態様におけるＲ３はナフチルメチル基である。別法として、Ｒ３は、ＯＨ、ＯＣＨ３およびＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ（Ｃ６Ｈ５）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ３で置換されているベンジル基である。
【００４９】
前記１番目のサブクラスの中の別の具体的な態様において、Ｒ３は１番目の発蛍光団である。別の具体的な態様におけるＲ３は発蛍光団を含有する。発蛍光団である部分は本技術分野で公知である。１つの具体的な態様における発蛍光団は、更に発蛍光団部分も含有する上述した如きアミノ酸の側鎖（例えばこの上に記述したアミノ酸の側鎖の１つと結合している発蛍光団）である。そのような発蛍光団には下記が含まれる：
【００５０】
【化９】
2006523214.tif 000010
【００５１】
前記１番目のサブクラスの中の１つの具体的な態様において、Ｒ５はＨ、アミン保護基、アミノ酸残基、ポリペプチド、または２番目の発蛍光団を含有するペプチドである。
【００５２】
前記１番目のサブクラスの中の１つの具体的な態様において、本発明は、Ｒ５が水素原子またはアミノ酸を保護するに適したアミン保護基である式Ｉで表される化合物を包含する。そのような保護基は本技術分野で公知であり、本開示の全体に渡って参照する。Ｒ５に適した保護基には、例えばｔ−ブトキシカルボニルなどが含まれる。適切な保護基の例を文献、例えばＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓ（１９９１、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、第２版
）およびＢｏｄａｎｓｋｙ（１９９３、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、ベルリン）に見ることができる。
【００５３】
前記１番目のサブクラスの中の１つの具体的な態様において、Ｒ５はアミノ酸残基、例えばロイシン残基など、またはアミノ酸残基を２個以上含んで成るポリペプチドである。特定の具体的な態様におけるＲ５基はアミノ酸残基を１−１０個含有する。別の具体的な態様におけるＲ５基はアミノ酸残基を１、２、３、４または５個含有する。特定の場合のアミノ酸残基もしくはポリペプチドは適切な保護基を１個以上含有する。そのようなアミノ酸残基およびポリペプチドの例には下記が含まれる：
−（Ｎ−メチル）ロイシン、
−（Ｎ−メチル）ロイシン−プロリン、
−（Ｎ−ＣＢｚ−Ｎ−メチル）ロイシン、
−（Ｎ−メチル）ロイシン−プロリン−ラクテート、
−（Ｎ−メチル）ロイシン−プロリン−ピルベート、
−（Ｎ−メチル）ロイシン−プロリン−ラクテート−グルタミン−ピログルタメート、
−（Ｎ−メチル）ロイシン−プロリン−ラクテート−グルタミン−シクロペンタノエート、
−（Ｎ−メチル）ロイシン−プロリン−ラクテート−ロイシン−ピログルタメート、
−（Ｎ−メチル）ロイシン−プロリン−ラクテート−グルタミン−シクロペンタノエート、
−（Ｎ−メチル）ロイシン−プロリン−アラニン−ロイシン−ピログルタメート、および−（Ｎ−メチル）ロイシン−プロリン−（Ｎ−メチル）アラニン−ロイシン−ピログルタメート。
【００５４】
前記１番目のサブクラスの中の別の具体的な態様におけるＲ５はＮ−グリシジル−Ｌ−プロリン残基を含有する。Ｒ５の適切な値は−（Ｎ−メチル−Ｒ−ロイシン）−Ｓ−プロリン−グリシデートである。
【００５５】
他の適切なＲ５基には、以下に示す構造で表される基が含まれる：
【００５６】
【化１０】
2006523214.tif 000011
【００５７】
Ｒ５に適した他の基には、そのような一般的２０種類のアミノ酸の残基以外のアミノ酸残基を有する基が含まれる。そのようなアミノ酸の適切な例は本技術分野で公知であり、それらには例えばヒドロキシプロリン、デヒドロプロリン、４−カルボキシグルタミン酸、ヒドロキシリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアルギニン、ヨードチロシン、β−アラニンなどが含まれる。別の具体的な態様におけるＲ５は発蛍光団を含んで成るペプチドである。Ｒ５に適した別の基には、−（Ｎ−メチル）ロイシン−プロリン−ラクテート−（発蛍光団）が含まれる。発蛍光団を有する他の適切なＲ５基には、以下に示す構造で表される基が含まれる：
【００５８】
【化１１】
2006523214.tif 000012
【００５９】
別の具体的な態様におけるＲ５は、式：
【００６０】
【化１２】
2006523214.tif 000013
【００６１】
［式中、Ｒ１０はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルである］
で表される部分を含有する。このサブクラスの１例として、Ｒ１０はＨである。この具体的な態様では、前記部分は大環（ｍａｃｒｏｃｙｃｌｅ）のアミン基と直接結合してアミド結合を形成している、即ちＲ５はこの上に示した基である。別の具体的な態様において、前記部分はＲ５基の末端位に存在する。即ち、前記部分は別の部分、例えばアミノ酸残基、ペプチド残基またはリンカーを通してアミン基と連結している。さらなる具体的な態様では、この上に示した部分はエステル結合を通してＲ５基の残りと連結している。例えば、式Ｉ、ＩＡまたはＩＩに従う化合物を調製しようとする時に適切なＲ５部分を生じさせる目的でＮ−グリシジル−Ｌ−プロリンを用いるか、或は別法として、Ｎ−グリシジル−Ｌ−プロリンを大環、例えば化合物３５、脱保護化合物６１、脱保護化合物７４、脱保護化合物８５または脱保護化合物９２などの遊離アミンと直接連成させる。別の具体的な態様では、Ｎ−グリシジル−Ｌ−プロリンをＲ５基の末端と反応、例えばスキーム１７に示す化合物６３の脱保護遊離アミンと反応させる。
【００６２】
前記１番目のサブクラスの中の別の具体的な態様におけるＲ５は、アミノ酸残基、ポリペプチド、または支持体、例えばガラスまたはシリカ板、アガロース球または他の高分子球などと結合、例えば共有結合している化学部分、即ちリンカーである。１つの具体的な態様におけるＲ５は、式：
【００６３】
【化１３】
2006523214.tif 000014
【００６４】
［式中、ＳＳは固形支持体を表す］
で表される基である。別の具体的な態様における化学的リンカーまたは部分は、有機連結基、例えばアルキレンまたはアルケニレン基、例えば炭素原子を１−２０個含有するそれらである。別の具体的な態様におけるＲ５はＬ−ＳＳ［ここで、Ｌは二価の有機連結基でありそしてＳＳは固形支持体である］として描写可能である。固形支持体は本技術分野で公知である。例えばＭａｃＬｅａｎ他、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．７１（１２）：２３４９−２３６５（１９９９）を参照のこと。
【００６５】
Ｒ５がＮ−メチル−ロイシン残基を含んで成る場合、その残基のアルファ−炭素原子は（Ｒ）もしくは（Ｓ）のいずれかの立体化学を示し得る。Ｒ５内の他のアミノ酸残基も（Ｒ）もしくは（Ｓ）のいずれかの立体化学を示す可能性があるが、１つの具体的な態様において、それらはアルファ−炭素原子の所に（Ｓ）立体化学を示す。Ｒ５がラクテート残基を含んで成る場合、そのラクテート残基は好適には（Ｓ）−ラクテート残基である。別の具体的な態様では、式Ｉの環の窒素原子と直接結合しているロイシン（またはＮ−メチル−ロイシン）残基（存在する場合）以外のＲ５内のアミノ酸残基は全てが（Ｓ）立体化学を有する。
【００６６】
前記１番目のサブクラスの中の別の具体的な態様におけるＲ５は発蛍光団部分、例えばこの上に記述したアミノ酸の側鎖の中の１つと結合している発蛍光団を含有する。
【００６７】
前記１番目のサブクラスの中の別の具体的な態様におけるＲ５は、非水素原子、例えば炭素、窒素、酸素、硫黄、ハロゲンおよびこれらの組み合わせを約１から約５０個有する部分である。前記１番目のサブクラスの中の別の具体的な態様におけるＲ５は、非水素原子を約１から約４０個有する部分である。前記１番目のサブクラスの中の別の具体的な態様におけるＲ５は、非水素原子を約１から約３０個有する部分である。前記１番目のサブクラスの中の別の具体的な態様におけるＲ５は、非水素原子を約１から約２０個有する部分である。前記１番目のサブクラスの中の別の具体的な態様におけるＲ５は、非水素原子を約１から約１０個有する部分である。適切な部分には、これらに限定するものでないが、ペプチド、炭水化物、糖、オリゴ糖、ステロイド、生物活性分子、脂質、ヌクレオチド、ヌクレオシド、ビタミンなどが含まれる。そのような部分を大環のアミンと直接結合させるか或は有機リンカーを通して大環のアミンと連結させる。非水素原子を約１から約５０個有する他の適切な部分には、これらに限定するものでないが、下記の基：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、チオ、ケト、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、アリール、複素環、シクロアルキル、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキルチオール基およびこれらの組み合わせの中の１つ以上を有する部分が含まれる。
【００６８】
前記１番目のサブクラスの中の１つの具体的な態様におけるＹはＨである。別の具体的な態様におけるＹはヒドロキシル保護基である。Ｙの所に存在させることができるヒドロキシル保護基の例には、アルキル置換シリル部分、アリール置換シリル部分、またはアルキル部分とアリール部分の両方で置換されているシランが含まれる。有用なヒドロキシル保護基の例はトリイソプロピルシリル部分（ＴＩＰＳ）である。別の適切な保護基にはトリメチルシリルが含まれる。式ＩＡ中のＹの所に使用可能な他のヒドロキシル保護基は本技術分野で公知であり、文献、例えばＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓ（１９９１、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク）に記述されている。
【００６９】
２番目のサブクラスの化合物は式ＩＡに従う化合物であり、この場合のＲ５は、この化合物が構造：
【００７０】
【化１４】
2006523214.tif 000015
【００７１】
［ここで、Ｒ７は、水素、または酵素で開裂可能な化学部分（即ち酵素開裂可能部分）である］
で表されるような部分である。酵素開裂可能部分を本明細書で用いる場合、それには特定の酵素の存在下で開裂を起こし得る（即ち化学的に脱離し得る）化学的部分のいずれも含まれ得る。酵素開裂可能部分を化学的に脱離させ得る酵素の例には、カルボキシペプチダーゼ、β−ラクタマーゼ、β−ガラクトシダーゼ、ペニシリンＶ−アミダーゼ、シトシンデアミナーゼ、ニトロリダクターゼ、アルカリ性ホスファターゼ、ベータ−グルクロニダーゼおよび触媒作用を有する抗体が含まれる。本明細書に記述する化合物に組み込むことができる酵素開裂可能部分の例には、セファロスポリン、ベータ−グルコシド、ホスフェート、ピロホスフェート、β−Ｄ−ガラクトシド、ニトロベンズアミジン、シトシン、カルバメート、ペプチドおよびアミノ酸が含まれる。
【００７２】
このサブクラスの中の別の具体的な態様におけるＲ７は、グルタミン−ピログルタメートと結合しているジペプチドの如き酵素開裂可能部分、または下記：
【００７３】
【化１５】
2006523214.tif 000016
【００７４】
の中の一方の構造を有する部分である。
【００７５】
この上に示したセファロスポリン部分は、酵素であるβ−ラクタマーゼとの接触で開裂を起こす。この上に示した炭水化物部分の構造を有するＲ７置換基は、１つの具体的な態様において、例えばナトリウムもしくはカリウム塩の形態である。
【００７６】
酵素開裂可能部分が酵素で開裂を起こした後、その結果として生じたタマンダリン類似物は本明細書に記述する生理学的活性の中の１種以上を示す。酵素開裂可能部分を有する本発明のタマンダリン類似物は、場合により、酵素開裂可能部分の開裂が起こる前でもそのような活性を示す可能性がある。しかしながら、好適な具体的な態様では、そのような類似物が治療的活性を示すのは、それの酵素開裂部分が開裂を起こした後のみである。
【００７７】
この上に記述したように、前記式Ｉで表される構造を有するタマンダリン類似物を支持体と結合させておいてもよい。そのような支持体の同定は重要でない。そのような支持体は、前記類似物と結合させることができる、例えばＲ５部分による共有結合などで結合させることができる実質的に全ての材料であり得る。支持体材料の例には、結合したシリケート、架橋したアガロース、ポリアクリルアミド、デキストランおよびアリルデキストランが含まれる。そのような支持体材料が前記類似物と共有結合し易くする目的で前記支持体に反応性化学部分を用いた化学的修飾を受けさせておいてもよい。そのような種類の化学的修飾は本技術分野で公知であり、それらには、例えば臭化シアン基、エポキシド基、トレシル基およびカルボキシヘキシル基による支持体修飾が含まれ得る。支持体の調製そしてこの支持体にある化合物を後で結合させるに適したプロトコルは本技術分野で入手可能であり、本分野の技術者は、それを本明細書に記述するタマンダリン類似物と一緒に用いるに適するようにそれに修飾を受けさせることができるであろう。
【００７８】
式ＩＡに従うサブクラスの有用な化合物は、蛍光を発する置換基、光反応性部分、例えば構造
【００７９】
【化１６】
2006523214.tif 000017
【００８０】
で表される部分、または支持体と結合、例えばＲ３またはＲ５の所で結合する部分を含んで成る化合物である。そのような光反応性部分を有する化合物は、例えば蛋白質の標識付けなどで用いるに有用である。蛍光を発する置換基および光反応性部分は本技術分野で公知である。他の適切な光反応性Ｒ５基には下記が含まれる：
【００８１】
【化１７】
2006523214.tif 000018
【００８２】
別のサブクラスの有用な化合物は、Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３が場合によりＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯ（Ｃ６Ｈ５）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３およびＣ２Ｈ５から成る群から選択される１個以上、好適にはＯＣＨ３で置換されていてもよいベンジル基であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がこの上で定義した具体的な態様の中のいずれか１つであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである式ＩＡに従う化合物である。
【００８３】
別のサブクラスの有用な化合物は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３が場合によりＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯ（Ｃ６Ｈ５）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３およびＣ２Ｈ５から成る群から選択される１個以上、好適にはＯＣＨ３で置換されていてもよいベンジル基であり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がこの上で定義した具体的な態様の中のいずれか１つであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである式ＩＡに従う化合物である。
【００８４】
別のサブクラスの有用な化合物は、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３が場合によりＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯ（Ｃ６Ｈ５）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３およびＣ２Ｈ５から成る群から選択される１個以上、好適にはＯＣＨ３で置換されていてもよいベンジル基であり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がこの上で定義した具体的な態様の中のいずれか１つであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである式ＩＡに従う化合物である。
【００８５】
別のサブクラスの有用な化合物は、Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３がナフチルメチル基であり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がこの上で定義した具体的な態様の中のいずれか１つであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである式ＩＡに従う化合物である。
【００８６】
式ＩＡで表される別のサブクラスの有用な化合物は、式：
【００８７】
【化１８】
2006523214.tif 000019
【００８８】
［式中、Ｒ１−Ｒ６、ＸおよびＹは、式ＩＡで表される化合物の場合と同様に定義される］
で表される化合物である。
本発明のさらなる態様は、式ＩＩ： 
【００８９】
【化１９】
2006523214.tif 000020
【００９０】
［式中、Ｒ８は、Ｒ５の場合と同様に定義される］
に従う化合物である。１つの具体的な態様におけるＲ８はＨ、アミン保護基または−（Ｎ−メチル）ロイシン−プロリン−ラクテートである。
【００９１】
本明細書に開示する方法および組成物で用いるに有用で適切な新規化合物の例には、
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３がベンジルであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５が（Ｎ−メチル−Ｒ−ロイシン）−Ｓ−プロリン−Ｓ−ラクテートであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである（化合物３６）；
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３がベンジルであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである；
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３がベンジルであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がＨ・ＨＣｌであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである（化合物３５）；
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３がベンジルであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がＢｏｃであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＴＩＰＳである（化合物３４）；
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３がベンジルであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がＢｏｃであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである；
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３が４−メトキシベンジルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が（Ｎ−メチル−Ｒ−ロイシン）−Ｓ−プロリ
ン−Ｓ−ラクテートであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである（化合物６２）；
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３が４−メトキシベンジルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＢｏｃであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである（化合物６１）；
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３が４−メトキシベンジルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである；
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３が４−メトキシベンジルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が（Ｎ−メチル−Ｒ−ロイシン）−Ｓ−プロリン−Ｓ−ピルベートであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである（化合物６４）；
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３が４−メトキシベンジルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が（Ｎ−メチル−Ｒ−ロイシン）であり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである；
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３が４−メトキシベンジルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＮ−Ｃｂｚ−Ｎ−メチル−Ｒ−ロイシンであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである（化合物６３）；
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３が４−メトキシベンジルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨ・ＨＣｌであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである；
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３が４−メトキシベンジルであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５が（Ｎ−メチル−Ｒ−ロイシン）−Ｓ−プロリン−Ｓ−ラクテートであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである（化合物７５）；
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３が４−メトキシベンジルであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がＢｏｃであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである（化合物７４）；
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３が４−メトキシベンジルであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである；
Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３が４−メトキシベンジルであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５が（Ｎ−メチル−Ｒ−ロイシン）−Ｓ−プロリン−Ｓ−ラクテートであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである（化合物１５０）；Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３が４−メトキシベンジルであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がＢｏｃであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである（化合物８５）；
Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３が４−メトキシベンジルであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである；
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３が２−ナフチルメチルであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５が（Ｎ−メチル−Ｒ−ロイシン）−Ｓ−プロリン−Ｓ−ラクテートであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである（化合物９３）；
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３が２−ナフチルメチルであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がＢｏｃであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである（化合物９２）；
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３が２−ナフチルメチルであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである；
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３が４−メトキ
シベンジルであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５が（Ｎ−メチル−Ｒ−ロイシン）−Ｓ−プロリン−Ｓ−ラクテートであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＮＨでありそしてＹがＨである；
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３が４−メトキシベンジルであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＮＨでありそしてＹがＨである；
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３が４−メトキシベンジルであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がＢｏｃであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＮＨでありそしてＹがＨである；
式Ｉ、ＩＡまたはＩＩに従う化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩が含まれる。
【００９２】
本発明はまた式Ｉ、ＩＡまたはＩＩに従う化合物の塩も包含する。用語「塩」は、式Ｉ、ＩＡまたはＩＩに従う化合物の酸付加および／または塩基付加塩を指す。式Ｉ、ＩＡまたはＩＩに従う化合物に適切な酸を添加することで酸付加塩を生じさせることができる。式Ｉ、ＩＡまたはＩＩに従う化合物に適切な塩基を添加することで塩基付加塩を生じさせることができる。前記酸もしくは塩基は前記式Ｉ、ＩＡまたはＩＩに従う化合物を実質的に劣化させることも分解させることも崩壊させることもない。適切な塩の例には塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、しゅう酸塩およびこはく酸塩が含まれる。他の適切な塩にはナトリウム塩、カリウム塩、炭酸塩およびトロメタミン塩が含まれる。
【００９３】
更に、本発明は式Ｉ、ＩＡまたはＩＩで表される化合物の互変異性体も包含すると理解する。互変異性体は本技術分野で良く知られており、それにはケト−エノール互変異性体が含まれる。
【００９４】
式Ｉ、ＩＡまたはＩＩで表される化合物は溶媒和も起こし、それには水和が含まれる。水和は、本化合物または本化合物を含んで成る組成物を製造している時に起こる可能性があるか、或は本化合物が吸湿性を有することが理由で水和が経時的に起こる可能性もある。
【００９５】
式Ｉ、ＩＡまたはＩＩの範囲内の特定の化合物は「プロドラッグ」と呼ぶ誘導体であり得る。表現「プロドラッグ」は直接働く公知薬剤の誘導体を表し、そのような誘導体は、当該薬剤に比べて向上した送達特性および治療価を有し、酵素または化学的過程によって活性のある薬剤に変化する。プロドラッグは、代謝で開裂し得る基を有していて加溶媒分解でか或は生理学的条件下でインビボで薬学的な活性を示す本発明の化合物になる本発明の化合物の誘導体である。酸誘導体形態は溶解度、組織適合性、または哺乳動物有機体の中で起こる放出が遅いと言った利点を示し得る（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、７−９、２１−２４頁、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、アムステルダム  １９８５を参照）。プロドラッグには、本技術分野の熟練者に良く知られている酸誘導体、例えば親酸を適切なアルコールと反応させることで生じさせたエステル、または親酸化合物をアミンと反応させることで生じさせたアミドが含まれる。
【００９６】
いずれかの成分または式Ｉの中にいずれかの変数が２回以上存在する場合、それの定義は各場合とも特に明記しない限り他の全ての存在におけるそれの定義から独立している。また、置換基および／または変数の組み合わせが許されるのはそのような組み合わせの結果として安定な化合物がもたらされる場合のみである。
【００９７】
更に、この上に示した但し書きに記述したように、米国特許第６，５０９，３１５号に開示されている化合物は本発明から排除されると理解する。
定義
以下に示す用語を本明細書で用いる場合、それらの各々にそれに関してこのセクションに示す意味を持たせる。
【００９８】
本明細書で用いる如き特定のアミノ酸残基（特に２０種類の一般的アミノ酸）を以下に示すようにそれらの完全な名称でか、それらに相当する３文字記号でか、或はそれらに相当するする１文字記号で表す。
【００９９】
【表１】
2006523214.tif 000021
【０１００】
本明細書で用いる如き用語「アミノ酸の側鎖」は、アルファ−炭素原子、このアルファ−炭素と結合している水素原子、アルファ−カルボキシル部分の原子およびアルファ−アミン部分を除くアミノ酸の原子の全部を含んで成る部分を指す。例として、「アラニンの側鎖」はメチル基を指し、「バリンの側鎖」は２−プロピル（またはイソプロピル）基を指し、そして３−シクロヘキシルアラニンの側鎖はシクロヘキシルメチル基（即ちＣ６Ｈ１１−ＣＨ２−）を指す。
【０１０１】
ある細胞におけるあるプロセスの「抑制」（例えば蛋白質合成の抑制、細胞成長の抑制、細胞周期進行の抑制、細胞増殖の抑制または腫瘍形成の抑制）は、当該プロセスが進行する速度の低下（例えば少なくとも１０％、２５％、５０％、７５％、９０％、９５％または１００％でさえ）、当該プロセスを開始させる率の低下（例えば少なくとも１０％、２５％、５０％、７５％、９０％、９５％または１００％でさえ）、または両方を意味する。
【０１０２】
ある細胞におけるあるプロセスの「増進」（例えばアポトーシスの増進）は、当該プロセスが進行する速度の上昇（例えば少なくとも１０％、２５％、５０％、７５％、９０％、９５％または１００％でさえ）、当該プロセスを開始させる率の上昇（例えば少なくとも１０％、２５％、５０％、７５％、９０％、９５％または１００％でさえ）、または両方を意味する。
【０１０３】
本明細書で用いる如き用語「薬学的に受け入れられる担体」は、本明細書に記述する如きタマンダリン類似物またはフラグメントと組み合わせることができかつ組み合わせた後に被験体（例えばヒトまたは他の動物）に投与することが可能な化学的組成物を意味する。
【０１０４】
本明細書で用いる如き用語「生理学的に受け入れられる」エステルまたは塩は、薬剤組成物の他の材料と適合しかつ前記薬剤組成物を投与すべき被験体にとって有害ではない本明細書に記述する如きタマンダリン類似物またはフラグメントのエステルまたは塩形態を意味する。
【０１０５】
薬剤組成物の「非経口投与」を本明細書で用いる場合、これには、ある被験体の組織に物理的に穴を開けそしてその組織の中の穴を通して薬剤組成物を投与することを特徴とする投与経路のいずれも含まれる。従って、非経口投与には、これらに限定するものでないが、薬剤組成物を注入するか、外科的切開で薬剤組成物を投与するか、外科的ではない組織貫入創傷を通して薬剤組成物を投与することなどで当該組成物を投与することが含まれる。特に、非経口投与には、これらに限定するものでないが、皮下、腹腔内、筋肉内、イントラステマルインジェクション（ｉｎｔｒａｓｔｅｍａｌ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）および腎臓透析輸液技術が含まれ得る。
【０１０６】
本明細書で用いる如き用語「抗ウイルス活性」は、当該細胞内で起こるウイルス複製の防止、ウイルスによる当該細胞への感染の防止、またはウイルスによる当該細胞への感染の生理学的影響の逆転を意味する。抗ウイルス薬は、ある細胞に送達された時に抗ウイルス活性を示す組成物である。抗ウイルス薬は良く知られていて文献に記述されている。例として、ＡＺＴ（ジドブジン）は、ヒト細胞の中で起こるＨＩＶ複製を防止すると考えられている抗ウイルス薬である。
【０１０７】
本明細書で用いる様々な化学部分を記述する用語は本技術分野の用語であり、本技術分野の通常の技術者はそれらを理解するであろう。
【０１０８】
本明細書で用いる如き用語「ホモプロリン」は、環の中に追加的メチレン基を含有するプロリン部分、即ち６員環を有することを指す。
【０１０９】
本明細書で用いる如き用語「非アミノ酸部分」は、アミノ基とカルボキシ基の両方を含有しない部分を指す。そのような部分を上にＲ５に関して例示した。非アミノ酸部分はＲ５基の末端に位置する部分、例えばこの上に示した部分であり得る。
【０１１０】
本明細書で用語「保護基」をそれ自身または他の基の一部として用いる場合、これは、個々の官能基が望まれない化学的反応を起こさないように保護することが望まれている場合に前記官能基と容易に結合し（そして保護された官能基をもたらし）そして更に後のある時点で元々の官能基が現れるように前記保護された官能基から取り除くことが可能な化学的部分を指す。例えばＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓ（１９９１、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、第２版、１−９頁）（これは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）
を参照のこと。保護基の例は本技術分野で良く知られている。適切な保護基の例を文献、例えばＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓ（１９９１、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、第２版）およびＢｏｄａｎｓｋｙ（１９９３、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、ベルリン）に見ることができる。保護基の具体的な非限定例には、アセチル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンゾイル、ジメチルイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチルおよびベンジルオキシカルボニルが含まれる。また、固形支持体と結合する保護基も適切である。
【０１１１】
本明細書で用語「アミン保護基」をそれ自身または他の基の一部として用いる場合、これは、前記アミンが望まれない化学的反応を起こさないように保護することが望まれている場合にアミン基と容易に結合し（そして保護されたアミンをもたらし）そして更に後のある時点で元々のアミンが現れるように前記保護されたアミンから取り除くことが可能な化学的部分を指す。アミン保護基の例は本技術分野で良く知られている。適切なアミン保護基の例を文献、例えばＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓ（１９９１、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、第２版）およびＢｏｄａｎｓｋｙ（１９９３、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、ベルリン）に見ることができる。アミン保護基の具体的な非限定例には、カルバメート、例えばｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびベンジルメトキシカルボニルなど、アミド、例えばホルムアミドおよびトリフルオロアセトアミドなど、および環状イミド、例えばＮ−フタルイミドなどが含まれる。
【０１１２】
本明細書で用語「ヒドロキシ保護基」をそれ自身または他の基の一部として用いる場合、これは、前記ヒドロキシが望まれない化学的反応を起こさないように保護することが望まれている場合にヒドロキシ基と容易に結合し（そして保護されたヒドロキシをもたらし）そして更に後のある時点で元々のヒドロキシが現れるように前記保護されたヒドロキシから取り除くことが可能な化学的部分を指す。ヒドロキシ保護基の例は本技術分野で良く知られている。適切なヒドロキシ保護基の例を文献、例えばＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓ（１９９１、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、第２版）およびＢｏｄａｎｓｋｙ（１９９３、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、ベルリン）に見ることができる。ヒドロキシ保護基の具体的な非限定例には、エーテル、例えばメトキシメチル、テトラヒドロピラニルおよびベンジルなど、シリルエーテル、例えばトリメチルシリルおよびトリイソプロピルシリルなど、およびカーボネート、例えば９−フルオレニルメチルおよびベンジルなどが含まれる。
【０１１３】
本明細書で用いる用語の全てに関して詳細な定義を与えてはいないが、本分野の通常の技術者は各用語を理解するであろう。
組成物
本発明に従う組成物には、この上で定義した如き式Ｉ、ＩＡまたはＩＩで表される新規な化合物と１種以上の薬学的に受け入れられる賦形剤を含んで成る薬剤組成物が含まれる。本発明の好適な組成物は、この上に挙げた１つ以上の具体的な態様から選択した化合物と１種以上の薬学的に受け入れられる賦形剤を含んで成る薬剤組成物である。式Ｉ、ＩＡまたはＩＩで表される１種以上の化合物を含んで成る薬剤組成物の配合は従来技術で良く知られているようにして実施可能であり、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、（Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ、米国）として公知の編集物を参考にすることなどで実施可能である。
【０１１４】
本発明の１つの具体的な態様における組成物は、この上に挙げた個々の具体的な態様の
１つ以上から選択した化合物を含んで成る。
【０１１５】
本発明は、本明細書に記述するタマンダリン類似物および生理学的に活性のあるフラグメントの中の少なくとも１種を含んで成る薬剤組成物を包含する。そのような組成物は類似物／フラグメントと薬学的に受け入れられる担体を含んで成り得る。例として、本発明に従う薬剤組成物は、薬学的に受け入れられる担体を含有しかつ式Ｉ、ＩＡまたはＩＩのいずれかで表される構造を有するタマンダリン類似物を活性薬剤として含有して成る。さらなる例として、本発明に従う薬剤組成物は、薬学的に受け入れられる担体と下記の化合物の中の１種以上を含んで成る。
【０１１６】
別の具体的な態様における本発明の薬剤組成物は、更に、薬学的に活性のある１種以上の追加的薬剤、例えば他の腫瘍治療薬、他の抗感染薬なども含んで成る。
【０１１７】
そのような薬剤組成物は、例えば蛋白質合成、細胞周期の進行、腫瘍形成、細胞における成長および増殖の中の１つ以上を抑制する目的で本明細書に記述する方法で使用可能である。加うるに、そのような組成物はある細胞におけるアポトーシスを増進させる目的でも本明細書に記述する方法で使用可能である。
【０１１８】
本発明の方法で用いるに有用な薬剤組成物は、経口用固形製剤、眼科用、座薬、エーロゾル、局所または他の同様な製剤として全身投与可能である。そのような薬剤組成物に、本活性薬剤に加えて、薬学的に受け入れられる担体、および薬剤の投与を増進および助長することが知られている他の材料を含有させてもよい。本発明の方法に従って本活性薬剤を投与する目的で、また、他の可能な処方、例えばナノ粒子、リポソーム、再封鎖された赤血球および免疫学が基になった系などを用いることも可能である。
【０１１９】
本発明は、本活性薬剤をある被験体に投与するに適した形態で含有する薬剤組成物、または本活性薬剤と１種以上の薬学的に受け入れられる担体、１種以上の追加的材料またはこれらのある種の組み合わせを含んで成る薬剤組成物を包含する。本薬剤組成物に存在させる本活性薬剤の形態は、本技術分野で良く知られているように、生理学的に受け入れられるエステルまたは塩の形態、例えば生理学的に受け入れられるカチオンまたはアニオンと組み合わされた状態などであってもよい。
【０１２０】
本明細書に記述する薬剤組成物の製剤は、公知方法または後に開発される方法のいずれを用いて調製されてもよい。そのような調製方法は、一般に、本活性薬剤を担体または他の１種以上の副成分と一緒にした後に必要または望まれるならばその生成物の成形または包装を行なって所望の単一もしくは複数投薬単位（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ  ｕｎｉｔ）にする段階を包含する。
【０１２１】
本明細書に示す薬剤組成物の記述は原則としてヒトに医療的投与を行うに適した薬剤組成物に向けたものであるが、本分野の技術者は、そのような組成物は一般にあらゆる種類の動物に投与するにも適することを理解するであろう。ヒトに投与するに適した薬剤組成物がいろいろな動物に投与するに適するように前記組成物に修飾を受けさせてもよいと同様に理解し、かつ通常の技術者は、単なる通常の実験（もしあれば）を用いてそのような修飾を考案しかつ実施することができるであろう。本発明の薬剤組成物を投与することを意図する被験体には、これらに限定するものでないが、ヒトおよび他の霊長類、および哺乳動物（商業関連動物、例えばウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコおよびイヌなどを包含）が含まれる。
【０１２２】
本発明の方法で用いるに有用な薬剤組成物は、経口、直腸、膣、非経口、局所、肺、鼻内、口腔、眼または他の投与経路に適した製剤として調製、包装または販売可能である。
他の意図する製剤には、本活性薬剤を含有させることが予測されるナノ粒子、リポソーム製剤、再封鎖された赤血球および免疫学が基になった製剤が含まれる。
【０１２３】
本発明の薬剤組成物は、塊状、単一の単位投薬物または複数の単位投薬物として調製、包装または販売可能である。本明細書で用いる如き「単位投薬物（ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ）」は、本活性薬剤を前以て決めておいた量で含有して成る個々の量の薬剤組成物である。本活性薬剤の量は、一般に、ある被験体に投与されるであろう本活性薬剤の投薬量またはそのような投薬量の便利な一部、例えば前記投薬量の半分または１／３などに相当する。
【０１２４】
本発明の薬剤組成物の制御もしくは持続放出製剤の製造は通常の技術を用いて実施可能である。
【０１２５】
経口投与に適した本発明の薬剤組成物の製剤は、個々の固形投薬単位の形態で調製、包装または販売可能であり、そのような固形投薬単位には、これらに限定するものでないが、錠剤、硬または軟カプセル剤、カプセル、トローチまたはロゼンジが含まれ、それらの各々に本活性薬剤を前以て決めておいた量で含有させる。経口投与に適した他の製剤には、これらに限定するものでないが、粉末または顆粒状の製剤、水性もしくは油性懸濁液、水性もしくは油性溶液または乳液が含まれる。
【０１２６】
本明細書で用いる如き「油性」液は、液状の炭素含有分子を含んで成っていて水より低い極性を示す液である。
【０１２７】
本活性薬剤を含んで成る錠剤の製造は、例えば本活性薬剤を場合により１種以上の追加的材料と一緒に圧縮または成形することで実施可能である。圧縮錠剤の調製は、適切な装置を用いて本活性薬剤を場合により結合剤、滑剤、賦形剤、表態様活性剤および分散剤の中の１種以上と混合して自由流れする形態、例えば粉末または顆粒状製剤などの形態に圧縮することで実施可能である。成形錠剤の製造は、適切な装置を用いて本活性薬剤と薬学的に受け入れられる担体とこの混合物を湿らすに少なくとも充分な量の液体の混合物を成形することで実施可能である。錠剤の製造で用いる薬学的に受け入れられる賦形剤には、これらに限定するものでないが、不活性な希釈剤、顆粒および崩壊剤、結合剤および滑剤が含まれる。公知分散剤には、これらに限定するものでないが、ジャガイモ澱粉および澱粉グリコール酸ナトリウムが含まれる。公知表態様活性剤には、これらに限定するものでないが、ラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。公知希釈剤には、これらに限定するものでないが、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、微結晶性セルロース、燐酸カルシウム、燐酸水素カルシウムおよび燐酸ナトリウムが含まれる。公知顆粒および崩壊剤には、これらに限定するものでないが、トウモロコシ澱粉およびアルギン酸が含まれる。公知結合剤には、これらに限定するものでないが、ゼラチン、アカシア、前以てゼラチン状にしておいたトウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。公知滑剤には、これらに限定するものでないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアレート、シリカおよびタルクが含まれる。
【０１２８】
錠剤は未被覆状態であってもよいか、或はある被験体の胃腸管の中で起こる崩壊を遅らせることで本活性薬剤の放出および吸収の持続を達成する目的でそれらに被覆を公知方法で受けさせてもよい。例として、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの如き材料を用いて錠剤を被覆してもよい。さらなる例として、米国特許第４，２５６，１０８号、４，１６０，４５２号および４，２６５，８７４号に記述されている方法を用いて錠剤に被覆を受けさせることで放出が浸透圧的に制御される錠剤を生じさせることも可能である。薬学的に上品で味の良い製剤にする目的で、錠剤に更に甘味剤、風味剤、着色剤、防腐剤またはそれらのある種の組み合わせを含有させることも可能である。
【０１２９】
本活性薬剤を含んで成る硬カプセル剤の製造は、生理学的に分解し得る組成物、例えばゼラチンなどを用いて実施可能である。そのような硬カプセル剤に本活性薬剤を含有させかつ更に追加的材料を含有させてもよく、そのような追加的材料には、例えば不活性な固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウムまたはカオリンなどが含まれる。
【０１３０】
本活性薬剤を含んで成る軟ゼラチンカプセル剤の製造は、生理学的に分解し得る組成物、例えばゼラチンなどを用いて実施可能である。そのような軟カプセル剤に本活性薬剤を含有させるが、それを水または油性媒体、例えば落花生油、液状パラフィンまたはオリーブ油などと混合しておいてもよい。
【０１３１】
経口投与に適した本発明の薬剤組成物の液状製剤は、液状形態でか或は使用に先立って水または他の適切な媒体を用いて再構成することを意図した乾燥製品の形態のいずれかで調製、包装および販売可能である。
【０１３２】
液状懸濁液の調製は、本活性薬剤が水性もしくは油性媒体に入っている懸濁液を達成する目的で、通常の方法を用いて実施可能である。水性媒体には、例えば水および等張食塩水などが含まれる。油性媒体には、例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ、ゴマまたはヤシ油、分別植物油など、および鉱油、例えば液状パラフィンなどが含まれる。液状懸濁液に更に１種以上の追加的材料を含有させることも可能であり、そのような追加的材料には、これらに限定するものでないが、懸濁剤、分散もしくは湿潤剤、乳化剤、粘滑剤、防腐剤、緩衝剤、塩、風味剤、着色剤および甘味剤が含まれる。油性懸濁液に更に増粘剤を含有させることも可能である。公知懸濁剤には、これらに限定するものでないが、ソルビトールシロップ、水添食用脂肪、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴムおよびセルロース誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが含まれる。公知分散もしくは湿潤剤には、これらに限定するものでないが、天然に存在する燐脂質、例えばレシチンなど、アルキレンオキサイドと脂肪酸、長鎖脂肪アルコール、脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステル、または脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導された部分エステルの縮合生成物（例えばそれぞれポリオキシエチレンステアレート、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が含まれる。公知乳化剤には、これらに限定するものでないが、レシチンおよびアカシアが含まれる。公知防腐剤には、これらに限定するものでないが、メチル、エチルもしくはｎ−プロピル−パラ−ヒドロキシベンゾエート、アスコルベートおよびソルベートが含まれる。公知甘味剤には、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロースおよびサッカリンが含まれる。油性懸濁液用の公知増粘剤には、例えば蜜蝋、硬パラフィンおよびセチルアルコールが含まれる。
【０１３３】
本活性薬剤が水性もしくは油性溶媒に入っている液状溶液の調製は、液状懸濁液の場合と実質的に同じ様式で実施可能であるが、主な差は、本活性薬剤を溶媒に懸濁させるのではなく溶解させる点にある。本発明の薬剤組成物の液状溶液は、液状懸濁液に関して記述した成分の各々を含んで成り得るが、懸濁剤は必ずしも本活性薬剤を溶媒に溶解させる補助になるとは限らないと理解する。水性溶媒には、例えば水および等張食塩水が含まれる。油性溶媒には、例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ、ゴマまたはヤシ油、分別植物油など、および鉱油、例えば液状パラフィンなどが含まれる。
【０１３４】
本発明の薬剤製剤の粉末および顆粒状製剤の調製は公知方法を用いて実施可能である。そのような製剤は被験体に直接投与可能であるか、或は例えば錠剤を成形するか、カプセ
ルを満たすか、或は水性もしくは油性媒体を添加して水性もしくは油性懸濁液もしくは溶液を調製する目的で使用可能である。そのような製剤の各々に更に分散もしくは湿潤剤、懸濁剤および防腐剤の中の１種以上を含有させることも可能である。そのような製剤にまた追加的賦形剤、例えば充填剤など、および甘味剤、風味剤または着色剤などを含有させることも可能である。
【０１３５】
別の具体的な態様では、本発明の薬剤組成物を水中油エマルジョンまたは油中水エマルジョンの形態で調製、包装または販売する。その油相は植物油、例えばオリーブまたはラッカセイ油など、鉱油、例えば液状パラフィンなど、またはそれらの組み合わせであってもよい。そのような組成物に更に１種以上の乳化剤、例えば天然に存在するゴム、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴムなど、天然に存在する燐脂質、例えば大豆油またはレシチンの燐脂質、脂肪酸と無水ヘキシトールを組み合わせることで誘導されたエステルもしくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエートなど、およびそのような部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどを含有させることも可能である。そのようなエマルジョンにまた追加的材料を含有させることも可能であり、そのような材料には、例えば甘味剤または風味剤が含まれる。
【０１３６】
別の具体的な態様では、本発明の薬剤組成物を直腸投与に適した製剤として調製、包装または販売する。そのような組成物は、例えば座薬、停留浣腸製剤、および直腸もしくは結腸注入用溶液の形態であってもよい。
【０１３７】
座薬製剤の製造は、本活性薬剤を通常の室温（即ち約２０℃）では固体であるが当該被験体の直腸温度（即ち健康な人では約３７℃）では液状である非刺激性の薬学的に受け入れられる賦形剤と組み合わせることで実施可能である。適切な薬学的に受け入れられる賦形剤には、これらに限定するものでないが、ココアバター、ポリエチレングリコールおよびいろいろなグリセリドが含まれる。座薬製剤に更にいろいろな追加的材料を含有させることも可能であり、そのような材料には、これらに限定するものでないが、抗酸化剤および防腐剤が含まれる。
【０１３８】
停留浣腸製剤または直腸もしくは結腸注入用溶液の製造は、本活性薬剤を薬学的に受け入れられる液状担体と組み合わせることで実施可能である。本技術分野で良く知られているように、浣腸製剤は当該被験体の直腸構造に適合した送達デバイスを用いて投与可能でありかつそれの中に包装可能である。浣腸製剤に更にいろいろな追加的材料を含有させることも可能であり、そのような材料には、これらに限定するものでないが、抗酸化剤および防腐剤が含まれる。
【０１３９】
本発明の薬剤組成物は膣投与に適した製剤として調製、包装または販売可能である。そのような組成物は、例えば座薬、含浸または被覆を受けさせておいた膣挿入可能材料、例えばタンポン、圧注製剤または膣注入用溶液の形態であってもよい。
【０１４０】
ある材料にある化学的組成物による含浸または被覆を受けさせる方法は本技術分野で公知であり、そのような方法には、これらに限定するものでないが、ある化学的組成物を表態様に付着または結合させる方法、ある化学的組成物をある材料（即ち例えば生理学的に分解し得る材料）の構造の中に前記材料の合成中に取り込ませる方法、およびある水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液をある吸収性材料に吸収させる（後で行う乾燥の有り無し）方法が含まれる。
【０１４１】
圧注製剤または膣注入用溶液の製造は、本活性薬剤を薬学的に受け入れられる液状担体と一緒にすることで実施可能である。本技術分野で良く知られているように、圧注製剤は
当該被験体の膣構造に適合した送達デバイスを用いて投与可能でありかつそれの中に包装可能である。圧注製剤に更にいろいろな追加的材料を含有させることも可能であり、そのような材料には、これらに限定するものでないが、抗酸化剤、抗生物質、抗菌・カビ剤および防腐剤が含まれる。
【０１４２】
非経口投与に適した薬剤組成物の製剤は、本活性薬剤をこれが薬学的に受け入れられる担体、例えば無菌水または無菌等張食塩水などと組み合わされた状態で含んで成り得る。そのような製剤はボーラス投与または連続投与に適した形態で調製、包装または販売可能である。注射可能製剤は、アンプルまたは防腐剤含有多投薬用容器（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ  ｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ）などに入っている単位投薬形態物として調製、包装または販売可能である。非経口投薬用製剤には、これらに限定するものでないが、油性もしくは水性媒体中の懸濁液、溶液、乳液、ペースト、および移植可能な持続放出もしくは生分解性製剤が含まれる。そのような製剤に更に１種以上の追加的材料を含有させることも可能であり、そのような材料には、これらに限定するものでないが、懸濁剤、安定剤または分散剤が含まれる。非経口投与用製剤の１つの具体的な態様では、本活性薬剤を乾燥した状態（即ち粉末または顆粒）で供給し、この組成物を再構成させて非経口投与するに先立ってそれを適切な媒体（例えば発熱物質が入っていない無菌水）で再構成させる。
【０１４３】
別の具体的な態様では、本薬剤組成物を注射可能な無菌の水性もしくは油性懸濁液もしくは溶液の形態で調製、包装または販売する。そのような懸濁液または溶液の配合は公知技術に従って実施可能であり、それは本活性薬剤に加えて本明細書に記述する追加的材料、例えば分散剤、湿潤剤または懸濁剤などを含んで成り得る。そのような注射可能な無菌製剤の調製は、非経口的に受け入れられる無毒の希釈剤もしくは溶媒、例えば水または１，３−ブタンジオールなどを用いて実施可能である。他の受け入れられる希釈剤および溶媒には、これらに限定するものでないが、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液および不揮発性油、例えば合成モノもしくはジグリセリドなどが含まれる。非経口投与することができる他の有用な製剤には、本活性薬剤を微結晶性形態、リポソーム製剤または生分解性重合体系の一成分として含んで成る製剤が含まれる。持続放出または移植用組成物は、薬学的に受け入れられる高分子または疎水性材料、例えば乳液、イオン交換樹脂、難溶性重合体または難溶性塩などを含んで成り得る。
【０１４４】
局所投与に適した製剤には、これらに限定するものでないが、液状もしくは半液状製剤、例えば塗布薬、ローション、水中油もしくは油中水エマルジョン、例えばクリーム、軟膏またはペーストなど、および溶液または懸濁液が含まれる。局所投与可能製剤の活性薬剤含有量は例えば約１％から約１０％（重量／重量）であってもよいが、本活性薬剤の濃度を本活性薬剤が当該溶媒中で示す溶解度限界の如き高い濃度にすることも可能である。局所的投与用製剤に更に本明細書に記述する追加的材料の中の１種以上を含有させることも可能である。
【０１４５】
本発明の薬剤組成物は、口腔経由で肺に投与するに適した製剤として調製、包装または販売可能である。そのような製剤は、本活性薬剤を含んで成っていて直径が約０．５から約７ナノメートル、好適には約１から約６ナノメートルの範囲の乾燥粒子を構成していてもよい。そのような組成物を、便利には、乾燥粉末貯蔵槽（これに噴射剤の流れを向けて前記粉末を分散させることができる）を含んで成るデバイスを用いるか或は自己推進型溶媒／粉末分与用容器、例えば低沸点の噴射剤の中に溶解または懸濁している本活性剤が密封容器の中に入っているデバイスなどを用いて投与するに適した乾燥粉末形態にする。１つの具体的な態様では、そのような粉末は、粒子の少なくとも９８重量％が０．５ナノメートル以上の直径を有しかつ粒子の少なくとも９５％（数で表す）が７ナノメートル未満の直径を有する粒子を構成している。別の具体的な態様では、前記粒子の少なくとも９５重量％が１ナノメートル以上の直径を有しかつ前記粒子の少なくとも９０％（数で表す）
が６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、１つの具体的な態様において、微細固体粉末状の希釈剤、例えば糖などを含有し、それらを便利には単位投薬形態物として供給する。
【０１４６】
低沸点の噴射剤には、一般に、大気圧下の沸点が６５度Ｆ未満の液状噴射剤が含まれる。１つの具体的な態様では、そのような噴射剤が当該組成物の５０から９９．９％（重量／重量）を構成しかつ本活性薬剤が当該組成物の０．１から２０％（重量／重量）を構成するようにしてもよい。そのような噴射剤に更に追加的材料、例えば液状の非イオン性もしくは固体状のアニオン性界態様活性剤または固体状の希釈剤（粒径が好適には本活性薬剤を含んで成る粒子と同じ桁）などを含有させることも可能である。
【０１４７】
肺送達の目的で調合した本発明の薬剤組成物では、また、本活性薬剤をある溶液または懸濁液の滴の形態で施すことも可能である。そのような製剤は、本活性薬剤を含んで成る水性もしくは希アルコール溶液もしくは懸濁液（場合により無菌であってもよい）として調製、包装または販売可能であり、それらを便利には噴霧または微粒化用デバイスのいずれかを用いて投与してもよい。そのような製剤に更に１種以上の追加的材料を含有させてもよく、そのような材料には、これらに限定するものでないが、風味剤、例えばサッカリンナトリウムなど、揮発性油、緩衝剤、表態様活性剤、または防腐剤、例えばメチルヒドロキシベンゾエートなどが含まれる。１つの具体的な態様では、そのような投与経路で施す滴に持たせる平均直径を約０．１から約２００ナノメートルの範囲にする。
【０１４８】
肺送達で用いるに有用であるとして本明細書に記述する製剤は、また、本発明の薬剤組成物を鼻内送達しようとする場合に用いるにも有用である。
【０１４９】
鼻内投与に適した別の製剤は、本活性薬剤を含んで成っていて約０．２から５００ミクロメートルの平均粒子を有する粗い粉末である。そのような製剤は鼻から吸い込む様式で投与される、即ち前記粉末が入っている容器を鼻孔の近くに保持してそれから鼻道を通して急速に吸入する様式で投与される。
【０１５０】
鼻投与に適した製剤の本活性薬剤含有量は例えば約０．１％（重量／重量）から約１００％（重量／重量）であり得、前記製剤に更に本明細書に記述する追加的材料の中の１種以上を含有させることも可能である。
【０１５１】
本発明の薬剤組成物は、口腔投与に適した製剤として調製、包装または販売可能である。そのような製剤は、例えば通常の方法を用いて作られた錠剤またはロゼンジの形態などであってもよく、それの本活性薬剤含有量を例えば０．１から２０％（重量／重量）にしてもよく、その残りを経口で溶解または分解し得る組成物で構成させてもよく、場合により、それに本明細書に記述する追加的材料の中の１種以上を含めてもよい。別法として、口腔投与に適した製剤には、本活性薬剤を含んで成る粉末またはエーロゾルまたは噴霧される溶液または懸濁液が含まれ得る。そのような粉末、エーロゾルまたは噴霧される製剤を分散させる時には、それの平均粒子もしくは滴の大きさを１つの具体的な態様では約０．１から約２００ナノメートルの範囲にし、それに更に本明細書に記述する追加的材料の中の１種以上を含めてもよい。
【０１５２】
別の具体的な態様では、本発明の薬剤組成物を眼投与に適した製剤として調製、包装または販売する。そのような製剤は例えば点眼液などの形態であってもよく、それには、例えば本活性薬剤が水性もしくは油性液状担体に０．１−１．０％（重量／重量）入っている溶液または懸濁液が含まれる。そのような点眼液に更に緩衝剤、塩、または本明細書に記述する他の追加的材料の中の１種以上を含有させてもよい。眼に投与可能な他の有用な製剤には、本活性薬剤を微結晶形態またはリポソーム製剤の状態で含んで成る製剤が含ま
れる。
【０１５３】
本明細書で用いる如き「追加的材料」には、これらに限定するものでないが、下記の中の１種以上が含まれる：賦形剤；表態様活性剤；分散剤；不活性な希釈剤；顆粒および崩壊剤；結合剤；滑剤；甘味剤；風味剤；着色剤；防腐剤；生理学的に分解し得る組成物、例えばゼラチンなど；水性媒体および溶媒；油性媒体および溶媒；懸濁剤；分散もしくは湿潤剤；乳化剤、粘滑剤；緩衝剤；塩；増粘剤；充填剤；乳化剤；抗酸化剤；抗生物質；抗菌・カビ剤；安定剤；および薬学的に受け入れられる高分子もしくは疎水性材料。本発明の薬剤組成物に含有させることができる他の「追加的材料」は本技術分野で公知であり、例えばＧｅｎａｒｏ編集、１９８５、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．）（これは引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されている。
【０１５４】
本発明の薬剤組成物に入れる本活性薬剤と薬学的に受け入れられる担体と任意の追加的材料の相対量は同定、大きさおよび種類そして治療すべき被験体の状態のひどさに応じかつ更に本組成物を投与する経路にも応じて多様である。例として、本組成物の活性薬剤含有量は０．１％から１００％（重量／重量）の範囲であり得る。
【０１５５】
本発明は、別の具体的な態様において、式Ｉ、ＩＡまたはＩＩで表される化合物と担体（この担体は検定で用いるに適切である）を含んで成る組成物に向けたものである。そのような担体には固体状担体および液状担体が含まれ得る。ある検定で用いるに適した組成物は、必ずしもではないが無菌であり得る。検定で用いるに適した担体の例には、ジメチルスルホキサイド、エタノール、ジクロロメタン、メタノール、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが含まれる。本発明は、１つの具体的な態様において、式Ｉ、ＩＡまたはＩＩで表される化合物と担体（この担体は検定で用いるに適切である）から本質的に成る組成物に向けたものである。
本化合物および組成物の使用
本明細書に開示する如きタマンダリン類似物およびこれらの生理学的に活性なフラグメント、例えば式Ｉ、ＩＡまたはＩＩで表される構造を有する化合物などを用いていろいろな生理学的プロセスに影響を与えることができる。このような化合物の各々を用いて蛋白質合成を抑制することができる。その上、本化合物を用いて細胞周期による細胞の発達を抑制することができる。如何なる特別な動作理論でも範囲を限定するものでないが、本化合物が示す細胞周期抑制活性は蛋白質合成の抑制および恐らくはまたＤＮＡ複製または細胞分裂に関連した他の細胞活性の抑制にも起因し得ると考えている。タマンダリン類似物およびこれらの活性フラグメントはまた細胞におけるアポトーシスも誘発する。タマンダリン類似物およびフラグメントに起因する生理学的活性によって、そのような化合物は、細胞の成長、増殖および生存の中の１つ以上が異常であるいろいろな疾患の軽減で用いるに有用である。そのような疾患の例には、いろいろな段階の癌、例えば腫瘍形成、腫瘍増殖および転移など、およびいろいろな段階のウイルス感染、例えばウイルス粒子による細胞感染、細胞内のウイルス粒子産生、およびウイルスに感染した細胞の生存などが含まれる。その上、本発明の化合物を癌（例えば乳癌）、ウイルス感染、菌・カビ感染、寄生虫感染および細菌感染、自己免疫疾患、アレルギー、他の過免疫疾患およびアテローム性動脈硬化症の治療で用いることも可能である。
【０１５６】
本明細書に開示する方法の被験体は好適には動物（これには、これらに限定するものでないが、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、七態様鳥、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギおよびモルモットが含まれる）、より好適には哺乳動物、最も好適にはヒトである。
【０１５７】
本明細書に記述するタマンダリン類似物およびフラグメントは、抗増殖、抗腫瘍、抗ウイルスおよび免疫抑制の目的で使用可能である。従って、本発明のさらなる態様は、癌細胞の増殖を抑制または防止する方法に向けたものであり、この方法は、前記癌細胞を有効量の式Ｉ、ＩＡまたはＩＩで表される化合物に接触させることを含んで成る。本化合物は、例えば蛋白質合成、細胞の成長、増殖および生存の中の１つ以上が異常である疾患に苦しんでいる患者に投与すべき薬学的製剤または薬剤で使用可能である。そのような薬剤を用いて癌（例えば乳癌）などの如き疾患を治療することができる。本明細書に記述する化合物が示し得る抗腫瘍活性の例には、腫瘍形成の抑制、転移の抑制、腫瘍細胞成長の抑制、腫瘍細胞増殖の抑制および腫瘍細胞アポトーシスの増進が含まれる。デヒドロジデムニンは、数種のヒト固形腫瘍に由来する細胞株（これらには非小細胞肺癌および結腸腫瘍細胞株が含まれる）に対して活性を示しかつ非小細胞肺癌、黒色腫、卵巣癌および結腸直腸癌［Ｄｅｐｅｎｂｒｏｃｋ他、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ７８：７３９−７４４（１９９８）］に対して選択的抗腫瘍活性を示す。本明細書に記述するタマンダリン類似物およびフラグメントは、そのような細胞株の中の１種以上の細胞ばかりでなく相当する腫瘍型の細胞の中で抗腫瘍活性をインビボで示す。標準的な方法、例えば６０種の標準的腫瘍細胞株の中の１種以上をＵ．Ｓ．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの薬剤選別プログラムで維持することなどを伴う標準的方法を用いて、本明細書に記述する所定のタマンダリン類似物またはフラグメントが所定の腫瘍型に対して有効であるか否かを測定することができる。
【０１５８】
本発明のさらなる態様は、ウイルス感染を抑制、治療または予防する方法に向けたものであり、この方法は、そのような処置を必要としている被験体に式Ｉ、ＩＡまたはＩＩで表される化合物を投与することを含んで成る。本明細書に記述するタマンダリン類似物およびフラグメントが示し得る抗ウイルス活性の例には、ウイルスと細胞内標的の結合の抑制、ウイルスによる細胞感染の抑制、ウイルス構成要素の細胞内合成の抑制、ウイルス粒子の細胞内組み立ての抑制、感染した細胞からのウイルス粒子放出の抑制、ウイルスに感染した細胞の成長の抑制、ウイルスに感染した細胞の増殖の抑制、およびウイルスに感染した細胞の細胞死（即ちアポトーシス）の誘発が含まれる。本明細書に記述する化合物が示す抗ウイルス活性を用いて、例えば哺乳動物のウイルス感染および関連した症状の治療および予防などを行うことができる。例として、本明細書に記述するジデムニン類似物またはフラグメントを用いて、ウイルスによる感染、例えばリフトバレー熱ウイルス、デング熱ウイルス、馬脳炎ウイルスのいずれかによる感染の治療または予防を行うことができる。
【０１５９】
本発明は、さらなる具体的な態様において、免疫抑制治療を必要としている被験体にそれを施す方法に向けたものであり、この方法は、前記被験体に式Ｉ、ＩＡまたはＩＩで表される化合物を有効量で投与することを含んで成る。本明細書に記述するタマンダリン類似物およびフラグメントが示し得る免疫抑制活性の例には、免疫原（例えば感染体または移植した細胞または組織）に対して細胞が起こす免疫反応の抑制および免疫原に対して体液が起こす免疫反応の抑制が含まれる。免疫抑制が望まれ得る疾患の例には、自己免疫疾患、移植片拒絶反応疾患（例えば固形組織または骨髄移植片の拒絶反応）、移植されたデバイス（例えばステントまたは心臓弁）に対する免疫反応の進展、免疫過敏性および過敏症が含まれる。
【０１６０】
別の具体的な態様では、本発明に従う化合物を腫瘍の治療で用いるが、そのような腫瘍には、固形腫瘍、例えば膀胱、乳房、結腸、肝臓、卵巣、胃、膵臓、前立腺、腎臓、網膜芽細胞腫、黒色腫、線維肉腫または骨肉腫などが含まれる。別の具体的な態様では、本発明の化合物を白血病またはリンパ腫、例えば前骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ性腫、バーキットＢ細胞リンパ腫およびＢ細胞リンパ腫などの治療で用いる。別の具体的な態様では、本発明の化合物を本化合
物が抑制することが分かった細胞株に相当する癌または腫瘍の治療で用いる。
【０１６１】
本明細書に記述するタマンダリン類似物およびフラグメントをインビトロで細胞または組織（例えば培養された細胞または組織、または同じまたは異なる動物に導入する前のある動物から収穫された細胞または組織）に投与してもよい。別法として、本薬剤または本薬剤を含んで成る薬剤組成物をそのような細胞または組織を含有する動物（例えば哺乳動物、例えばヒト）に投与することで本薬剤を前記細胞または組織にインビボで投与することも可能である。
【０１６２】
本明細書に記述する方法の１つの具体的な態様では、本明細書に記述するタマンダリン類似物に酵素開裂基を結合させておいて、それを動物に投与する。１つの具体的な態様において、そのような化合物は、前記酵素開裂可能基が開裂を起こした時点で不活性（または活性が低い方の）形態から活性（または活性が高い方の）形態に変化する。従って、そのようなタマンダリン類似物は酵素活性が存在する体部位で選択的に活性化され得る。
【０１６３】
酵素開裂部分と結合しているタマンダリン類似物を開裂させる目的で用いる酵素は、動物の中のある体部位に天然に存在する酵素であってもよい。別法として、そのような酵素を動物に例えば当該酵素または当該酵素をコードする核酸を含んで成る組成物として与えてもよい。別の例として、当該酵素を動物の中のある体部位の所で組織（例えば癌細胞、例えば白血病細胞または固形腫瘍細胞）と特異的に結合する抗体と連成させておき（例えば架橋剤を用いて共有的にか或は酵素−抗体融合蛋白質として発現させることなどで）そしてその抗体−酵素複合体を動物に投与してもよい。酵素開裂可能基と結合させておいたタマンダリン類似物を前記動物に投与すると、結果として、本化合物は前記組織または体部位の所で優先的に活性化される。それによって、本化合物の生理学的効果が前記組織または体部位の所に局在する可能性があり、それによって、活性化された本化合物にいくらか起因し得る副作用が低下または最小限になり得る。
【０１６４】
本発明の化合物は体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約３００ｍｇ、好適には体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇから１００ｍｇ、より好適には体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇから１０ｍｇの投薬量範囲内の有効量で投与可能である。本発明の化合物は日に１回の用量で投与されてもよいか、或は１日当たりの総投薬量を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与することも可能である。正確な用量および投与頻度は、本分野の技術者に良く知られているように、用いる式Ｉ、ＩＡまたはＩＩで表される個々の化合物、治療すべき個々の状態、治療すべき状態のひどさ、個々の患者の年齢、体重および一般的な身体状態ばかりでなく個人が受けている他の薬物療法に依存する。そのような投薬量を当該患者の要求、治療すべき状態のひどさおよび用いる本化合物に応じて変えることができる。
【０１６５】
あらゆるケースの投与に関して、式Ｉ、ＩＡまたはＩＩで表される化合物は、本明細書に記述するように、前記化合物と薬学的に受け入れられる賦形剤を含んで成る薬剤組成物として投与可能であると理解する。別法として、式Ｉ、ＩＡまたはＩＩで表される化合物を適宜高純度の材料として投与することも可能である。
【０１６６】
本発明の追加的態様において、式Ｉ、ＩＡまたはＩＩで表される化合物は単独でか或は１種以上の追加的薬学的活性薬剤（例えば抗癌剤、抗ウイルス剤）と組み合わせて使用可能である。
【０１６７】
別の具体的な態様において、本発明の化合物はまた薬剤を見出す検定で用いるにも有用である。他の化合物が抗癌剤、抗ウイルス薬または免疫抑制薬として有効および／または効力があるか否かを決定する検定で式Ｉ、ＩＡまたはＩＩで表される化合物を用いることができる。そのような検定にはインビボ検定およびインビトロ検定が含まれる。本発明の
化合物を対照として用いてもよいか或は有用な新しい化合物または薬剤を見出すための先導化合物として用いてもよい。
【０１６８】
如何なる特別な動作理論でも範囲を限定するものでないが、本明細書に記述するタマンダリン類似物およびフラグメントに起因する生理学的活性は前記類似物もしくはフラグメントと少なくとも１種の細胞構成要素の間の１種以上の相互作用の結果であると考えている。そのような相互作用１種または２種以上によって観察した細胞反応が直接または間接的にもたらされる。従って、本発明は、式Ｉ、ＩＡまたはＩＩで表される構造を有する化合物を用いて個人における疾患表現型に起因する１種以上の細胞構成要素を同定することを包含する。そのような細胞構成要素の同定は、当該疾患を軽減するに有効な治療過程を示す可能性がある。この目的で用いるに有用な化合物の例には、式Ｉ、ＩＡまたはＩＩで表される構造を有していて蛍光を発する置換基（例えばＲ５の一部）、光反応性化学部分または支持体と結合する部分を含んで成るタマンダリン類似物およびフラグメントが含まれる。
【０１６９】
本明細書に記述する蛍光を発するタマンダリン類似物および他の検出可能様式で標識を付けておいたタマンダリン類似物（ばかりでなくそれらの生理学的に活性なフラグメント）は、そのような類似物およびフラグメントがこれらの生理学的効果を及ぼし得る細胞を同定する目的で使用可能である。例えば式Ｉ、ＩＡまたはＩＩの中の１つの構造を有していて蛍光を発する化合物を吸収するか或はそれと結合する細胞を同定または単離することができる。そのような細胞の同定または単離を用いてそのような細胞の存在に関連した疾患を診断することができる。そのような細胞の同定または単離によって、また、そのような細胞が関与する疾患の治療で前記タマンダリン類似物およびフラグメントの中のどれが有効であるかを示すことも可能である。
【０１７０】
光反応性部分を持たせた本発明の化合物は光親和性プローブとして用いるに有用である。光親和性プローブは標的蛋白質の同定、標的付けおよび／または修飾で用いるに有用である。そのような標的蛋白質の同定は、病気および細胞プロセスを理解しようとする時に有用である。本発明の光親和性プローブはそのような目的に適する。加うるに、別の具体的な態様では、標的蛋白質に調節または失活を受けさせる目的で本発明の光親和性プローブを用いる。
【０１７１】
支持体と結合させておいたタマンダリン類似物（または相当する生理学的活性を示すように支持体と結合させておいたタマンダリン類似物フラグメント）は、本類似物と相互作用または結合し得る受容体蛋白質、糖蛋白質などを表態様または他の場所に含んで成る細胞を同定する目的で使用可能である。例として、ある支持体と結合させておいた式Ｉ、ＩＡまたはＩＩで表される構造を有するタマンダリン類似物は、個々の細胞受容体と相互作用することから、そのような個々の受容体が存在することによって特徴づけられる個々の種類の細胞（例えば腫瘍細胞）を同定または物理的に単離する目的で使用可能である。
【０１７２】
本発明に従う方法では、１つの具体的な態様において、この上に挙げた個々の具体的な態様の中の１つ以上から選択した化合物を用いる。別の具体的な態様における方法では、Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３がベンジルであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５が（Ｎ−メチル−Ｒ−ロイシン）−Ｓ−プロリン−Ｓ−ラクテートであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである（化合物３６）；
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３がベンジルであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである；
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３がベンジルで
あり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がＨ・ＨＣｌであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである（化合物３５）；
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３がベンジルであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がＢｏｃであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＴＩＰＳである（化合物３４）；
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３がベンジルであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がＢｏｃであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである；
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３が４−メトキシベンジルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が（Ｎ−メチル−Ｒ−ロイシン）−Ｓ−プロリン−Ｓ−ラクテートであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである（化合物６２）；
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３が４−メトキシベンジルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＢｏｃであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである（化合物６１）；
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３が４−メトキシベンジルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである；
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３が４−メトキシベンジルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が（Ｎ−メチル−Ｒ−ロイシン）−Ｓ−プロリン−Ｓ−ピルベートであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである（化合物６４）；
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３が４−メトキシベンジルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が（Ｎ−メチル−Ｒ−ロイシン）であり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである；
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３が４−メトキシベンジルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＮ−Ｃｂｚ−Ｎ−メチル−Ｒ−ロイシンであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである（化合物６３）；
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３が４−メトキシベンジルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨ・ＨＣｌであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである；
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３が４−メトキシベンジルであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５が（Ｎ−メチル−Ｒ−ロイシン）−Ｓ−プロリン−Ｓ−ラクテートであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである（化合物７５）；
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３が４−メトキシベンジルであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がＢｏｃであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである（化合物７４）；
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３が４−メトキシベンジルであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである；
Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３が４−メトキシベンジルであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５が（Ｎ−メチル−Ｒ−ロイシン）−Ｓ−プロリン−Ｓ−ラクテートであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである（化合物１５０）；Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３が４−メトキシベンジルであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がＢｏｃであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである（化合物８５）；
Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３が４−メトキシベンジルであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである；
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３が２−ナフチ
ルメチルであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５が（Ｎ−メチル−Ｒ−ロイシン）−Ｓ−プロリン−Ｓ−ラクテートであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである（化合物９３）；
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３が２−ナフチルメチルであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がＢｏｃであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである（化合物９２）；
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３が２−ナフチルメチルであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＯでありそしてＹがＨである；
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３が４−メトキシベンジルであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５が（Ｎ−メチル−Ｒ−ロイシン）−Ｓ−プロリン−Ｓ−ラクテートであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＮＨでありそしてＹがＨである；
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３が４−メトキシベンジルであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＮＨでありそしてＹがＨである；そして
Ｒ１とＲ２が一緒になってプロリン残基のアルキル環を形成しており、Ｒ３が４−メトキシベンジルであり、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がＢｏｃであり、Ｒ６がバリンの側鎖であり、ＸがＮＨでありそしてＹがＨである；
式Ｉ、ＩＡまたはＩＩに従う化合物およびこれらの薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択した化合物を用いる。
化合物の製造方法
本発明のさらなる態様は、式Ｉ、ＩＡまたはＩＩに従う化合物を合成する方法である。式Ｉ、ＩＡまたはＩＩで表される化合物の合成は以下のスキームおよび説明に概略を示す一般的方法に従って実施可能である。このような合成の特定の非限定例を以下の実施例章に示す。
【０１７３】
本明細書に記述する類似物およびフラグメントを製造する方法に関連して、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、この上で用いた意味と同じ意味を有する。
【０１７４】
保護反応を本開示で用いる場合、それには、１種以上の化学部分をある分子の窒素原子、酸素原子および硫黄原子の中の１つと共有（であるが可逆的に）結合させる反応のいずれも含まれ得る。そのような結合によって、当該原子１個または２個以上が望まれない化学反応に参与しないようにする、即ち他の化学部分と共有結合することがないようにし、そしてプロトンおよび電子のいずれかが他の化学部分に供与または受容されることがないようにする。そのように結合させる化学部分を「保護基」と呼ぶ。例として、Ｄ−バリンの如き化合物が有する窒素原子にカルボベンジルオキシ−スクシニミド（ＣＢＺ−スクシニミド）などの如き反応体を用いた保護を受けさせることができる。そのような反応体を標準的なプロトコルで用いると保護されたＤ−バリン、即ちＤ−Ｎ−Ｃｂｚ−バリンがもたらされる。このような化合物の中のＣＢＺ部分がアミン保護基として働き、それと結合している窒素原子は追加的化学反応を容易には起こすことができない。代替例として、化合物１１が有するヒドロキシル部分にトリイソプロピルシリルトリフレート（ＴＩＰＳＯＴｆ）の如き反応体を用いた保護を受けさせることで化合物１３を生じさせることができる（実施例１）。この化合物の中のＹはトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）部分であり、それがヒドロキシル保護基として働いて、この部分と結合している酸素原子は化学反応を起こさない。
【０１７５】
保護反応を実施するプロトコルそして保護基として使用可能な化学的部分に関する総括的な情報は本技術分野で公知であり、文献、例えばＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓ（１９９１
、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク）またはＢｏｄａｎｓｋｙ（１９９３、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ
ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、ベルリン）などに見られる。
【０１７６】
本発明の特定のタマンダリン類似物およびフラグメントの製造はスキーム１および２に示す合成経路で実施可能である。
【０１７７】
【化２０】
2006523214.tif 000022
【０１７８】
【化２１】
2006523214.tif 000023
【０１７９】
この示した方法では、式ＩＶで表される構造を有する化合物を式Ｖで表される構造を有する化合物に変化させる。
【０１８０】
そのような一連の反応には、これらに限定するものでないが、保護反応、活性化反応、エステル化反応およびエステル加水分解反応が含まれ得る。エステル化反応および加水分解反応を実施する前に、好適には、式ＩＶのアミン基を保護しておく。式Ｖで表される構造を有する化合物の具体的製造例を実施例１に示す。「ＡＰＧ」はアミン保護基、例えばこれらに限定するものでないが、カルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）部分またはｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）部分などを指す。また、本明細書および本技術分野に記述されているように、代替のアミン保護基を用いることも可能である。
【０１８１】
式Ｖで表される構造を有する化合物を製造する方法に含める活性化反応の一例を実施例１に示す。この活性化段階ではペンタフルオロフェノール（ＰＦＰＯＨ）の如き反応体が必要であり得る。式Ｖで表される構造を有する化合物を製造する時に、また、活性中間体を必要としないエステル化反応を用いることも可能である。
【０１８２】
式Ｖで表される構造を有する化合物を製造しようとする時、ラセミ化を起こさせ得る苛酷な条件を含まない本技術分野で公知の如何なるエステル加水分解方法も使用可能である。例として、カルボキシ基がエステル化されてアルキルエステル、例えばメチルエステルになっている式Ｖで表される構造を有する化合物に強塩基を用いた加水分解を溶媒混合物中で受けさせることができる。本分野の技術者は、エステルの加水分解を穏やかな条件（即ちラセミ化が起こらないような条件を包含）下で起こさせるに適した反応体および条件を容易に選択することができるであろう。
【０１８３】
式ＶＩで表される構造を有する化合物にエステル化を例えば臭化アリルなどを用いて（例えば実施例１に記述するように）受けさせることで、式ＶＩＩで表される構造を有する化合物を生じさせる。
【０１８４】
式Ｖで表される構造を有する化合物と式ＶＩＩで表される構造を有する化合物を連成（例えばエステル化）させることで式ＶＩＩＩで表される構造を有する化合物を生じさせることができる（例えばスキーム１の段階３）。場合により、そのような反応を触媒、連成剤またはエステル化剤を用いて実施することも可能である。この種類の反応で用いるに有用な反応体および条件は本技術分野で公知であり、実施例１に例示する。式ＶＩＩＩで表される構造を有するタマンダリンフラグメントは本明細書に記述する薬理学的活性の中の１つ以上を示す。
【０１８５】
式ＶＩＩＩで表される構造を有する化合物に加水分解を受けさせることで式ＩＸで表される構造を有する化合物を生じさせることができる。
【０１８６】
本明細書の別の所で記述するように、エステルの加水分解に適した反応条件および反応体は本技術分野で公知であり、技術者はそれを容易に適用し得るであろう。この種類の加水分解の例を実施例１に示す。式ＩＸで表される構造を有するタマンダリンフラグメントは本明細書に記述する薬理学的活性の中の１つ以上を示す。
【０１８７】
式ＩＸで表される構造を有する化合物のカルボキシル基に活性化を受けさせることで式Ｘで表される構造を有する化合物を生じさせることができる。
【０１８８】
式Ｘ中の「ＡＣＴ」は活性化用基、例えばペンタフルオロフェニル（ＰＦＰ）部分などを指す。活性化用基の別の例はＮ−ヒドロキシスクシニミド部分である。化学的活性化は活性化剤、触媒、活性化用基供与体などの如き反応体を用いて実施可能である。例として、実施例２に示す化合物８にＰＦＰ基を共有結合させることで活性化を受けさせて化合物１８を生じさせる。ある化合物に活性化を本明細書に開示する様式で受けさせるに適したプロトコルは本技術分野で公知である。式Ｘで表される構造を有するタマンダリンフラグメントは本明細書に記述する薬理学的活性の中の１つ以上を示す。
【０１８９】
式Ｘで表される構造を有する活性化合物を式ＸＩで表される構造を有する３番目の反応体と連成させることで式ＸＩＩで表される構造を有する化合物を生じさせることができる。式ＸＩおよびＸＩＩ中のＳＥＭは２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルを指す。このような反応の例を実施例１に示し、この例では化合物２４を化合物１８と連成させることで化合物２５を生じさせる。保護されたペプチド、例えば化合物１８などを生じさせるに必要な反応体および条件は、例えばＬｉ他、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１２：７６５９−７６７２（１９９０）に記述されている。式ＸＩＩで表される構造を有するタマンダリン誘導体は本明細書に記述する薬理学的活性の中の１つ以上を示す。
【０１９０】
本明細書に記述する薬理学的活性の中の１つ以上を示すタマンダリン類似物の製造は、式ＸＩＩで表される構造を有する化合物のアミノ保護基およびカルボニルヒドロキシル保護基の中の１つを除去しそしてその化合物を環化させて式ＸＩＩＩで表される構造を有する化合物を生じさせることで実施可能である。この方法をスキーム２の段階７に示す。
【０１９１】
この種類の反応の例を実施例１に示す。式ＸＩＩで表される構造を有する化合物の如き化合物に化学的脱保護を受けさせることは、その化合物を１種以上の反応体と反応させて前記化合物が有する保護基を除去することで達成可能である。典型的な脱保護反応を本明細書に開示する。ある化合物に脱保護を受けさせるに適した他のプロトコルは本技術分野で公知であり、技術者は、式ＸＩＩで表される構造を有する化合物に脱保護を受けさせる
目的でそれを容易に適用することができるであろう。式ＸＩＩで表される構造を有するが保護基が除去された化合物の環化は、ペプチドの大環化（ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ）に適することが本技術分野で公知の方法を用いて達成可能である。そのような大環化条件は、例えば、実施例２に記述する化合物３４をもたらす環化で用いる条件と同様または同じであり得る。式ＸＩＩＩで表される構造を有するタマンダリン類似物は本明細書に記述する治療活性の中の１つ以上を示す。
【０１９２】
式ＸＩＩＩで表される構造を有する化合物の保護基の中の１つ以上を除去することで式ＸＩＶで表される構造を有する化合物を生じさせることができる。このような脱保護をスキーム２の段階８に示す。式ＸＩＶで表される構造を有するタマンダリン類似物は本明細書に記述する治療活性の中の１つ以上を示す。
【０１９３】
式ＸＩＶで表される構造を有する化合物とＲ５の部分を有する反応体を連成させることで更に別の活性化合物を製造することができる。そのような反応の例を実施例１−４に示す。そのようなＲ５置換基は酵素開裂可能部分を好適にはそれの遠位（大環を基準にして）末端部または遠位末端部近くに含んで成り得る。酵素、例えばカルボキシペプチダーゼ、β−ラクタマーゼ、β−ガラクトシダーゼ、ペニシリンＶ−アミダーゼ、シトシンデアミナーゼ、ニトロリダクターゼ、アルカリ性ホスファターゼ、β−グルクロニダーゼおよび触媒作用を有する抗体などはそのような部分を開裂させ得る。酵素開裂可能部分を含んで成るＲ５部分の例は、−（Ｎ−メチル）ロイシン−（Ｓ）プロリン−（Ｓ）ラクテート−（Ｓ）グルタミン−（Ｓ）ピログルタメートである。酵素開裂可能部分の他の例を本明細書に記述する。他の適切な反応体には、前記部分が大環のアミンと連成を起こすに適した官能基、例えばＣＯＯＨなどを含有するように開放結合価が官能基、例えばＯＨなどに置き換わっている特定のＲ５基（この上に示した）を有する反応体が含まれる。
【０１９４】
スキーム３に示す合成経路を用いて本発明の他のタマンダリン類似物およびフラグメントを製造することができる。
【０１９５】
【化２２】
2006523214.tif 000024
【０１９６】
スキーム３では、式ＸＶで表される化合物と式ＸＶＩで表される化合物を反応させることで式ＸＶＩＩで表される化合物を生じさせる。段階１０を適切なエステル化条件で実施して式ＸＶＩＩで表される化合物を生じさせることができる。次に、式ＸＶＩＩで表される化合物と式ＸＶＩＩＩで表される化合物を縮合させることで式ＸＩＸで表される化合物を生じさせる。次に、この式ＸＩＸで表される化合物を反応させることで式ＸＩＩＩで表される大環を生じさせる。段階１２は、アミンおよびカルボキシレート基に脱保護を受けさせることを包含しかつ更に大環化反応も包含する。前記式ＸＩＩＩで表される大環に脱保護を受けさせ（この場合、Ｒ５はＨである）た後、それを適切な部分と反応させることで式Ｉに従う化合物を生じさせる。式ＸＩＩＩで表される化合物は式Ｉの範囲内であることを特記する。
【０１９７】
ＸがＮＨであり、その結果として、エステル結合がアミド結合に置き換わっている場合、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５を含有するアミドフラグメントの調製はスキーム４に示す如く実施可能である。
【０１９８】
【化２３】
2006523214.tif 000025
【０１９９】
スキーム４では、最初に、式ＸＸで表される化合物と適切なアミン保護基を反応させることで式ＸＸＩで表される化合物を生じさせる。例えば、反応１４では（Ｂｏｃ）２ＯおよびＮａＯＨをジオキサン中で用いることができる。次に、式ＸＸＩで表される化合物にエステル化を受けさせることで式ＸＸＩＩで表される適切なエステルを生じさせる。適切なエステルにはアルキルエステル、例えばメチルエステルなどが含まれる。前記式ＸＸＩで表される化合物をハロゲン化アルキル、例えばヨウ化メチルなどおよび適切な塩基、例えばＫＨＣＯ３などと反応させることで、そのようなエステルを生じさせることができる。次に、このエステルに還元を受けさせることで式ＸＸＩＩＩで表されるアルコールを生じさせる。この還元は標準的な条件および反応体、例えばＮａＢＨ４などを用いて実施可能である。次に、前記式ＸＸＩＩＩで表される化合物をＰＧが適切な保護基、例えばｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリルまたはトリイソプロピルシリルなどでありそしてＬＧが適切な脱離基、例えばメシルまたはトシル基などである式ＸＸＩＶで表される化合物に変化させる。段階１６は好適には２段階を含んで成っていて、その第一段階は第一級アルコールに保護を受けさせる段階でありそして第二段階は第二級アルコールを適切な脱離基に変化させる段階である。次に、前記式ＸＸＩＶで表される化合物をアジド化合物、例えばＮａＮ３などと反応させることで式ＸＸＶで表される化合物を生じさせる。次に、前記式ＸＸＶで表される化合物に還元を適切な条件、例えばＨ２および炭素に担持されているＰｄをエタノール中で用いることなどで受けさせることで式ＸＸＶＩで表されるアミンを生じさせる。前記式ＸＸＶＩで表されるアミンと式ＸＸＶＩＩで表される酸を適切な条件下で縮合させることで式ＸＸＶＩＩＩで表されるアミドを生じさせる。そのようなアミド結合の生成では適切な連成剤１種または２種以上、例えばＤＣＣ、ＨＯＢｔおよびＮＭＭなどを触媒として用いることができる。次に、前記式ＸＸＶＩＩＩで表されるアミドに脱保護を受けさせることで式ＸＸＩＸで表されるアルコールを生じさせた後、このアルコールに酸化を受けさせることで式ＸＸＸで表される酸を生じさせる。段階２０および２１を実施するに適した反応体および条件は本技術分野で良く知られている。次に、スキーム３に示した式ＸＶＩＩＩで表される化合物の代わりに前記式ＸＸＸで表される化合物を用いることでＸがＮＨである式ＩＡに従う化合物を生じさせる。
【０２００】
本明細書に記述した式ＩＡで表される化合物の調製で用いた方法と類似した方法を用いて式Ｉに従う化合物を生じさせる。ＺがＣ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）でありそしてＷがＯまたはＮＨの場合には、スキーム１に示した式Ｘで表される化合物の代わりに適切なＨＩＰ−イソスタチン部分を用いてもよい。適切なＨＩＰ−イソスタチン部分は公知
である。例えばＰｆｉｚｅｎｍｅｙｅｒ他、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８：３６５３−３６５６（１９９８）を参照のこと。
【０２０１】
本タマンダリン類似物およびフラグメントの置換基が異なると本明細書に記述する一般的方法を若干修飾する必要があり得る。本発明はそのような修飾を包含すると理解する、と言うのは、合成化学技術分野の通常の技術者はそれらを容易に考案することができるからである。
【０２０２】
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルの記録を標準的な手順に従って実施した。有意なピークを下記の順で挙げる：プロトンの数、多重度（ｓ：一重、ｄ：二重、ｔ：三重、ｑ：四重、ｍ：多重、ｂｒ  ｓ：幅広一重）および結合定数（ヘルツ）。
［実施例］
【実施例１】
【０２０３】
タマンダリンＢの合成全体
【０２０４】
【化２４】
2006523214.tif 000026
【０２０５】
【化２５】
2006523214.tif 000027
【０２０６】
【化２６】
2006523214.tif 000028
【０２０７】
【化２７】
2006523214.tif 000029
【０２０８】
【化２８】
2006523214.tif 000030
【０２０９】
Ｄ−Ｎ−Ｃｂｚ−バリンペンタフルオロフェニル（ＰＦＰ）エステル（１０）：Ｄ−Ｎ−Ｃｂｚ−バリン（９．８ｇ、３９．０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却した後、ピリジン（３．４ｍＬ、４２．９ミリモル）およびＰＦＰ−トリフルオロアセテート（４．０８ｍＬ、４６．８ミリモル）を加えた。その溶液を室温で１時間撹拌した後、それにＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ、飽和）によるクエンチを受けさせた（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）。その有機層を５％のＨＣｌ（１００ｍＬ）そしてＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ、飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その結果として生じたＰＦＰエステル１０を無色油（１５．８ｇ、９２％）として得て、次の段階で直接用いた。この化合物は文献（ｒｅｆ）２３に報告されているそれと同じ１Ｈ−ＮＭＲを示した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１.０１（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），１.０８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），２.３３−２.４１（ｍ，１Ｈ），４.６３−４.７０（ｍ，１Ｈ），５.１５（ｓ，２Ｈ），５.２２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.３０−７.４１（ｍ，５Ｈ）。
【０２１０】
（４Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−メチル−３−オキソ−ヘキサン酸メチルエステル（１１）：ＰＦＰエステル１０（６ｇ、１４．４ミリモル）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を−７８℃に冷却して、これに酢酸メチルのリチウムエノラート溶液を加えた。前記エノラートは、−７８℃のＬＤＡ溶液（５０ｍＬの無水ＴＨＦ中５１．８ミリモル）に酢酸メチル（４．１２ｍＬ、５０．３ミリモル）を加えそして結果として生じた溶液を１時間撹拌することで調製したエノラートであった。前記反応混合物を同じ温度で更に４５分間撹拌した後、それにＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）によるクエンチを−７８℃で受けさせた。その溶液を室温になるまで温めた後、ＥｔＯＡｃ（ｍＬ）で希釈した。その有機層を分離し、１０％のＨＣｌ（１００ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）そしてＮａＣｌ（１００ｍＬ、飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンが１／９）で精製することで前記メチルエステル１１（２．８ｇ、６４％）を無色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.８０（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ），１.０１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ），２.２０−２.２９（ｍ，１Ｈ），３.５１（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ），３.５５（ｄ，Ｊ＝１７.７Ｈｚ），３.７０（ｓ，３Ｈ），４.４１（ｑ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ），５.０９（ｓ，２Ｈ），５.３２（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.２９−７.３９（ｍ，５Ｈ）。
【０２１１】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸メチルエステル（１２）：メチルエステル（１１）（２．８ｇ、９．１５ミリモル）をＨＰＬＣ用ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を−７８℃に冷却して、これにホウ水素化カリウム（１．７２ｇ、３２ミリモル）を分割して加えた。この反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、３０分間かけて−２０℃になるまで温めた後、１０分間かけて０℃になるまで温めた。この反応物に酢酸によるクエンチを受けさせてｐＨを７にした後、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ、飽和）そしてＮａＣｌ（５０ｍＬ、飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。前記アルコール１２を無色の油（２．７ｇ、９８％）として得て、次の段階で直接用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.８７（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ），０.９４（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ），２.１０−２.１９（ｍ，１Ｈ），２.４７（ｄｄ，Ｊ＝１６.７および９.１Ｈｚ），２.５８（ｄｄ，Ｊ＝１６.７および２.９Ｈｚ，１Ｈ），３.１１−３.２０（ｍ，１Ｈ），３.５６−３.６３（ｍ，１Ｈ），３.６８（ｓ，３Ｈ），３.９０−３.９８（ｍ，１Ｈ），４.６４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），５.０９（ｓ，２Ｈ），７.３０−７.３９（ｍ，５Ｈ）。
【０２１２】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−メチル−３−（トリイソプロピル−シラニルオキシ）ヘキサン酸メチルエステル（１３）：前記粗アルコール１２（２．７ｇ、９．１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）にアルゴン下で入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却して、これに２，６−ルチジン（２．６ｍＬ、２２．７ミリモル）およびトリイソプロピルシリルトリフレート（３．６ｍＬ、１３．６ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で３０分間に続いて室温で２時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈した。その有機層を分離し、１０％のＨＣｌ（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ、飽和）そしてＮａＣｌ（５０ｍＬ、飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテル／ヘキサンを２：９８から１５：８５）で精製することで１３（２．９ｇ、７０％）を無色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.８８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ），０.９２（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ），１.０１−１.０７（ｍ，２１Ｈ），１.９７−２.０４（ｍ，１Ｈ），２.５３（ｄｄ，Ｊ＝１５.３および４.７Ｈｚ，１Ｈ），２.６０（ｄｄ，Ｊ＝１５.２および７.５Ｈｚ，１Ｈ），３.
５７（ｓ，３Ｈ），３.５９−３.６５（ｍ，１Ｈ），４.３４−４.４０（ｍ，１Ｈ），４.７８（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ），５.０６−５.０９（ｍ，２Ｈ），７.２７−７.３５（ｍ，５Ｈ）。
【０２１３】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−メチル−３−（トリイソプロピル−シラニルオキシ）ヘキサン酸（１４）：１３（２．２ｇ、４．７ミリモル）を５０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却して、これに１ＮのＮａＯＨ溶液（５５ｍＬ、３２ミリモル）を加えた。この反応物を０℃で２時間に続いて室温で一晩撹拌した。この反応混合物に濃縮を受けさせた後、これをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、１ＮのＫＨＳＯ４溶液で酸性にしてｐＨを２にした後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にしてＮａＣｌ（５０ｍＬ、飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。その結果として生じた酸１４を無色の油（１．７６ｇ、８６％）として得て、次の段階で直接用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.８６（ｍ，３Ｈ），０.９５（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ），１.０４−１.１４（ｍ，２１Ｈ），１.９０−２.００（ｍ，１Ｈ），２.５２−２.７２（ｍ，２Ｈ），３.６０−３.６２（ｍ，１Ｈ），４.２８−４.３６（ｍ，１Ｈ），５.０２（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ），５.０７−５.１３（ｍ，３Ｈ），７.２５−７.３５（ｍ，５Ｈ）。
【０２１４】
（２Ｓ）−｛１−（２Ｓ，３Ｒ）−［３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（トリイソプロピル−シラニルオキシ）ヘキシル］ビニルオキシ｝−３−メチル酪酸アリルエステル（１６）：酸１４（１．７６ｇ、３．８９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却して、これにα−ヒドロキシイソ吉草酸アリルエステル１５（６１５ｍｇ、３．８９ミリモル）、ＥＤＡＣ  ＨＣｌ（８２０ｍｇ、４．２０ミリモル）およびＤＭＡＰ（９４ｍｇ、０．７７ミリモル）を逐次的に加えた。この反応混合物を０℃で１時間に続いて室温で一晩撹拌した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、その有機層を１０％のＨＣｌ（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ、飽和）そしてＮａＣｌ（５０ｍＬ、飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを９：１）で精製することで前記アリルエステル１６（１．２ｇ、５２％）を無色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.８８−０.９９（ｍ，１２Ｈ），１.００−１.１０（ｍ，２１Ｈ），１.９６−２.０５（ｍ，１Ｈ），２.１７−２.２５（ｍ，１Ｈ），２.６５（ｄｄ，Ｊ＝１５.８および５.３Ｈｚ，１Ｈ），２.７１（ｄｄ，Ｊ＝１５.８および７.３Ｈｚ，１Ｈ），３.６２−３.７２（ｍ，１Ｈ），４.４０−４.４５（ｍ，１Ｈ），４.５７−４.６３（ｍ，２Ｈ），４.７９（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ），４.８８（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ），５.０７（ｓ，２Ｈ），５.２０−５.２３（ｍ，１Ｈ），５.２８−５.３２（ｍ，１Ｈ），５.８３−５.９１（ｍ，１Ｈ），７.２６−７.３８（ｍ，５Ｈ）。
【０２１５】
（２Ｓ）−｛１−（２Ｓ，３Ｒ）−［３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（トリイソプロピル−シラニルオキシ）ヘキシル］ビニルオキシ｝−３−メチル酪酸ペンタフルオロフェニルエステル（１８）：アリルエステル１６（１．２ｇ、２．０２ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＰｄ（Ｐｈ３）４（２３１ｍｇ、０．２０ミリモル）およびモルホリン（１．７ｍＬ、２０ミリモル）を加えた。この混合物を一晩撹拌した後、この反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈した後、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）そしてＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮することで酸１７を得た。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却した後、ＰＦＰＯＨ（３８４ｍｇ、２．０９ミリモル）、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（４５ｍｇ、７２．３８ミリモル）そしてＤＭＡＰ（４９ｍｇ、０．３９ミリモル）を逐次的に加えた。この反応混合物を０℃で１／２時間
に続いて室温で４時間撹拌した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、その有機層を１０％のＨＣｌ（５０ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）そしてＮａＣｌ（５０ｍＬ、飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを９／１）で精製することでペンタフルオロフェニルエステル１８（０．７１ｇ、２段階全体で５０％）を無色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.８９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ），０.９２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ），１.０２−１.０６（ｍ，２１Ｈ），１.０６−１.１１（ｍ，６Ｈ），２.００−２.０８（ｍ，１Ｈ），２.３１−２.４０（ｍ，１Ｈ），２.６０−２.６８（ｄｄ，Ｊ＝１５.８および４.８Ｈｚ，１Ｈ），２.７７（ｄｄ，Ｊ＝１５.８および７.９Ｈｚ，１Ｈ），３.６３−３.７０（ｍ，１Ｈ），４.４０−４.４５（ｍ，１Ｈ），４.７９ ９ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ），４.９８−５.０３（ｍ，２Ｈ），５.０４−５.０８ ９ｍ，１Ｈ），７.２６−７.３４（ｍ，５Ｈ）。
【０２１６】
Ｌ−Ｃｂｚ−Ｎ−ロイシル−Ｌ−プロリンメチルエステル（１９）：Ｌ−Ｃｂｚ−ロイシン（９０２ｍｇ、３．４ミリモル）と塩酸Ｌ−プロリンメチルエステル（５６３ｍｇ、３．４０ミリモル）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却して、これにジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（９１２ｍｇ、４．４２ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（５５１ｍｇ、４．０８ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（２．６ｍＬ、１３．６ミリモル）を加えた。１時間後の反応物を室温に温めて一晩撹拌した。この混合物をエーテル（１０ｍＬ）で希釈した後、濾過した。その濾液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した後、１０％のＨＣｌ（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ、飽和）そしてＮａＣｌ（１００ｍＬ、飽和）溶液で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させた。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを２／８）で精製することでＬ−Ｃｂｚ−Ｎ−ロイシル−Ｌ−プロリンメチルエステル（１．２４ｇ、９８％）を白色発泡体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.９４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ），０.９９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ），１.５０−１.６５（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ），１.７３−１.７９（ｍ，１Ｈ），１.９４−２.２２（ｍ，４Ｈ），３.５７−３.７８（ｍ，２Ｈ），３.７０（ｓ，３Ｈ），４.５０−４.５５（ｍ，２Ｈ），５.０３−５.０９（ｍ，２Ｈ），５.３３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.２８−７.３４（ｍ，１５Ｈ）。
【０２１７】
Ｌ−Ｃｂｚ−Ｎ−ロイシル−Ｌ−プロリン（２０）：ジペプチドエステル１９（８８７ｍｇ、２．３６ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却して、これに、ＬｉＯＨ（１９８ｍｇ、４．７２ミリモル）を水（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この反応物を室温に温めて一晩撹拌した。その結果として生じた溶液に濃縮を減圧下で受けさせた後、エーテルによる抽出を受けさせた。その水層を５０％のＨＣｌで酸性にしてｐＨを２にした後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させることでＬ−Ｃｂｚ−Ｎ−ロイシル−Ｌ−プロリン２０（７７４ｍｇ、９０％）を白色発泡体として得た。この化合物は文献２４に報告されているそれと同じ１Ｈ−ＮＭＲを示した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.９２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ），０.９６（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ），１.４３−１.５８（ｍ，２Ｈ），１.７１−１.７６（ｍ，１Ｈ），１.９９−２.２３（ｍ，４Ｈ），３.５５−３.５８（ｍ，１Ｈ），３.７５−３.７８（ｍ，１Ｈ），４.５１−４.５８（ｍ，２Ｈ），５.０３−５.０９（ｍ，２Ｈ），７.２８−７.３４（ｍ，１５Ｈ）。
【０２１８】
Ｌ−Ｃｂｚ−Ｎ−Ｏ−ジメチルチロシン（２１）：Ｌ−Ｃｂｚ−Ｔｙｒ（５．０ｇ、１５．８ミリモル）をＴＨＦ（８４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃で撹拌しながらこれに微粉末のＫＯＨ（８．８６ｇ、１５８モル）を分割して加えた後、硫酸水素テ
トラブチルアンモニウム（０．５ｇ、１０重量％）を加えた。次に、硫酸ジメチル（９．７４ｍＬ、１０３ミリモル）を１５分かけて滴下した。この反応物を更に３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。撹拌を室温で５時間行った後、２０％の水酸化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。この反応物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、その水層を分離した後、その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。その水層を一緒にして１ＭのＫＨＳＯ４でｐＨが１になるまで酸性にした後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その結果として生じた酸２１（４．３ｇ、８５％）を黄色の油として得て、さらなる精製無しに次の段階で用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２.７８および２.８４（ｓ，３Ｈ），２.９２−３.０６（ｍ，１Ｈ），３.２１−３.３０（ｍ，１Ｈ），３.７６（ｓ，３Ｈ），４.８０−４.９０（ｍ，１Ｈ），５.００−５.１０（ｍ，２Ｈ），６.６５−６.７９（ｍ，２Ｈ），７.００−７.０９（ｍ，２Ｈ），７.２４−７.３３（ｍ，５Ｈ）。
【０２１９】
Ｌ−Ｃｂｚ−Ｎ，Ｏ−ジメチルチロシン−Ｏ−Ｌ−Ｎ−Ｂｏｃ−トレオニン−ＳＥＭエステル：Ｌ−Ｃｂｚ−Ｎ−Ｏ−ジメチルチロシン（２１）（１８８ｍｇ、０．５４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却して、これにＢｏｃ−Ｔｈｒ−Ｏ−ＳＥＭ（１００ｍｇ、０．４５ミリモル）を加えた。その結果として生じた溶液にＥｔ３Ｎ（１６５μＬ、１．１８ミリモル）、ＤＭＡＰ（１４ｍｇ、０．１１ミリモル）およびクロロ蟻酸イソプロペニル（６０μＬ、０．５４ミリモル）を加えた。この反応物を０℃で１時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した後、１０％のＨＣｌ（１０ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）そして飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）溶液で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させた。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１０：１）で精製することでジペプチド２２（１３１ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.０１（ｍ，９Ｈ），０.９２−０.９６（ｍ，２Ｈ），１.２３−１.２９（ｍ，３Ｈ），１.４４および１.４３（ｓ，９Ｈ），２.７２および２.７９（ｓ，３Ｈ），２.８１−２.９８および３.１７−３.２１（ｍ，２Ｈ），３.６７−３.７２（ｍ，２Ｈ），３.７６（ｓ，３Ｈ），４.２０−４.５０（ｍ，２Ｈ），４.６０−４.７８（ｍ，１Ｈ），５.０３−５.１１（ｍ，２Ｈ），５.２５−５.４３（ｍ，２Ｈ），６.７４−６.７８（ｍ，２Ｈ），６.９７−７.０６（ｍ，２Ｈ），７.２２−７.３３（ｍ，５Ｈ）。
【０２２０】
Ｌ−Ｎ，Ｏ−ジメチルチロシン−Ｏ−Ｌ−Ｂｏｃ−トレオニン−ＯＳＥＭ（２２）：Ｌ−Ｃｂｚ−Ｎ−メチルフェニルアラニン−Ｏ−Ｂｏｃ−トレオニン−ＯＳＥＭ（２３１ｍｇ、０．３４ミリモル）をＭｅＯＨに入れることで生じさせた溶液にアルゴン下でＰｄ（ＯＨ）２（２３ｍｇ）を加えた。この反応物をＨ２でパージ洗浄した後、水素雰囲気（１気圧）下で一晩撹拌した。この混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（商標）に通して濾過した。その濾液に濃縮を受けさせることで化合物２２（１７４ｍｇ、９４％）を黄色油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.０（ｓ，９Ｈ），０.９１（ｔ，Ｊ＝８.２，２Ｈ），１.２３および１.２５（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，３Ｈ），１.４１（ｓ，９Ｈ），２.３１（ｓ，３Ｈ），２.７９（ｓ，３Ｈ），２.８２および２.８３（ｄｄ，Ｊ＝１４.３および６.４Ｈｚ），３.４５（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ），３.６４−３.６７（ｍ，２Ｈ），４.４８および５.２３（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ），５.０２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ），６.７５−６.７８（ｍ，２Ｈ），６.９２−７.０５（ｍ，２Ｈ）。
【０２２１】
Ｌ−Ｃｂｚ−ロイシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−Ｎ，Ｏ−ジメチルチロシン−Ｏ−Ｌ−Ｂｏｃ−トレオニン−Ｏ−ＳＥＭ（２３）：Ｌ−Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（９８．４ｍｇ、０．２７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を
−１５℃に冷却して、これにＢＯＰ−Ｃｌ（６９ｍｇ、０．２７ミリモル）を加えた後、ＮＭＭ（３０μＬ、０．２７ミリモル）を滴下した。Ｌ−Ｎ，Ｏ−ジメチルチロシン−Ｏ−Ｌ−Ｂｏｃ−トレオニン−Ｏ−ＳＥＭ（１４７ｍｇ、０．２７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に入れることで生じさせた別の溶液を−１５℃に冷却して、これを前記反応物に加えた後、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（３０μＬ、０．５４ミリモル）を加えた。この混合物を−１５℃で１５分間、０℃で１時間そして室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した後、１０％のＨＣｌ（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ、飽和）そしてＮａＣｌ（１０ｍＬ、飽和）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させた。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを３／７）で精製することでテトラペプチド（２３）（１３０ｇ、５５％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.００（ｓ，９Ｈ），０.６７−０.８７（ｍ，２Ｈ），０.８９−１.００（ｍ，６Ｈ），１.１９−１.２１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ），１.３６（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ），１.４６（ｓ，９Ｈ），１.５４−１.９９（ｍ，７Ｈ），２.７２（ｓ），２.７３（ｓ，３Ｈ），２.９１−３.００（ｍ，１Ｈ），３.０５−３.１５（ｍ），３.５０−３.５５（ｍ，１Ｈ），３.６６−３.８９（ｍ，４Ｈ），３.７５（ｓ，３Ｈ），４.２５−４.３３（ｍ，１Ｈ），４.４１−４.６１（ｍ，２Ｈ），４.６７−４.６８（ｍ，１Ｈ），４.６２−４.７５（ｍ，１Ｈ），４.９５−５.０１（ｄｄ，Ｊ＝８.５および３.２Ｈｚ），５.０１−５.１７（ｍ，２Ｈ），５.２７−５.６２（ｍ，３Ｈ），７.１６−７.４２（ｍ，１０Ｈ），７.８１（ｍ，１Ｈ），８.００（ｍ）。
【０２２２】
Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−Ｎ，Ｏ−ジメチルチロシン−Ｌ−Ｎ−Ｂｏｃ−トレオニン−Ｏ−ＳＥＭ（２４）：Ｌ−Ｃｂｚ−ロイシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−Ｎ−メチルフェニルアラニン−Ｏ−Ｌ−Ｂｏｃ−トレオニン−ＯＳＥＭ（６６５ｍｇ、０．７４ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にアルゴン下でＰｄ（ＯＨ）２（１１９ｍｇ）を加えた。この反応物をＨ２でパージ洗浄した後、Ｈ２雰囲気（１気圧）下で一晩撹拌した。この混合物をセライトに通して濾過した。その濾液に濃縮を受けさせることで遊離アミノテトラペプチド２４（５４７ｍｇ、９４％）を無色の油として得て、これをさらなる精製無しに次の段階で用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.００１（ｓ，９Ｈ），０.６４−０.８６（ｍ，２Ｈ），０.８８−０.９６（ｍ，６Ｈ），１.１９−１.２１（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ），１.３３−１.３４（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ），１.４４（ｓ，９Ｈ），１.６３−１.９２（ｍ，３Ｈ），１.９２−２.０１および２.０８−２.２４（ｍ，４Ｈ），２.７３（ｓ），２.８６−２.９６および３.１０−３.１９（ｍ，２Ｈ），３.４５−３.７２（ｍ，４Ｈ），４.３４−４.６９（ｍ，３Ｈ），４.７８−４.８１（ｄｄ，Ｊ＝８.０および３.３Ｈｚ，１Ｈ），５.０１−５.１０（ｍ，１Ｈ），５.１７−５.５２（ｍ）および５.５８−７.６０（ｍ，３Ｈ），６.７７−６.８３（ｍ，２Ｈ），７.００−７.１０（ｍ，２Ｈ）。
【０２２３】
タマンダリンＢ保護線状前駆体（２５）：ＰＦＰエステル１８（２８５ｍｇ、０．３９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却して、これにＤＩＥＡ（１７０μＬ、０．９８ミリモル）を加えた後の溶液を２０分間撹拌した後、アミン２４（２９２ｍｇ、０．３９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）とＤＭＡＰ（９．５ｍｇ、０．０７８ミリモル）に入れて加えた。この反応混合物を０℃で１時間に続いて室温で更に１時間撹拌した。この反応物にＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）によるクエンチを受けさせた後、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）による希釈を受けさせた。その有機層を１０％のＨＣｌ（１０ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）そしてＮａＣｌ（１０ｍＬ、飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを９：１）で精製することで２５（２８５ｍｇ、７５％）を無色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.００８（ｓ，９Ｈ），０.７３−０.８３（ｍ，２Ｈ），０.８５−０.
９２（ｍ，９Ｈ），０.９２−１.０８（ｍ，２１Ｈ），１.４５（ｓ，４Ｈ），１.１３−２.１９（ｍ，１１Ｈ），２.４３−２.４６（ｍ，１Ｈ）および２.５４−２.５８（ｍ，１Ｈ），２.６４（ｓ，３Ｈ），２.８８（ｓ，３Ｈ），３.０９−３.１７（ｍ，２Ｈ），３.４４−３.７３（ｍ，４Ｈ），３.７５（ｓ，３Ｈ），３.７９−３.８９（ｍ，１Ｈ），４.３８−４.５５（ｍ，４Ｈ），４.６９−４.８１（ｍ，１Ｈ），４.９６−５.０５（ｍ，３Ｈ），５.１８−５.４３（ｍ，３Ｈ），５.４６−５.４８（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），６.８３（ｍ，２Ｈ），６.９５−７.１１（ｍ，２Ｈ），７.２５−７.３８（ｍ，５Ｈ），７.５５−７.７７（ｍ）および８.８５−８.８７（ｍ，２Ｈ）。
【０２２４】
タマンダリンＢ保護大環（２６）：完全な保護を受けさせておいた線状前駆体２５（３５０ｍｇ、０．２７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させることで生じさせた０℃の溶液にＭｇＢｒ２・Ｅｔ２Ｏ（２１０ｍｇ、０．８１ミリモル）を加えた。この反応物を０℃で２時間そして室温で一晩撹拌した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、その有機層を１０％のＨＣｌ（１０ｍＬ）そしてＮａＣｌ（１０ｍＬ、飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その結果として生じた酸（３１９ｍｇ）を白色発泡体として得て、次の段階で直接用いた。粗酸（３１９ｍｇ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にアルゴン下でＰｄ（ＯＨ）２（２８ｍｇ）を加えた。この反応物をＨ２でパージ洗浄した後、Ｈ２雰囲気（１気圧）下で一晩撹拌した。この混合物をセライトに通して濾過した。その濾液に濃縮を受けさせることで線状前駆体（２９６ｍｇ）を白色発泡体として得て、これを次の段階で直接用いた。この粗アミノ酸線状前駆体をＤＭＦ（２７ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（１２３ｍｇ、０．３２ミリモル）を加えた後、ＤＩＥＡ（１４１μＬ、０．８１ミリモル）を滴下した。この反応混合物を０℃で１時間に続いて一晩撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１０％のＨＣｌ（１０ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）そしてＮａＣｌ（１０ｍＬ、飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを５／１）で精製することで保護された大環２６（５０ｍｇ、３段階全体で１９％）を白色発泡体として得た。この化合物は文献２３に報告されているそれと同じ１Ｈ−ＮＭＲを示した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.７８−１.０７（ｍ，３９Ｈ），１.２１−１.４８（ｍ，１７Ｈ），１.５６−１.９２（ｍ，４Ｈ），１.７３−１.８１（ｍ，１Ｈ），１.９５−２.１２（ｍ，２Ｈ），２.４３−２.４４（ｍ，１Ｈ）および３.１１−３.１７（ｍ，１Ｈ），２.５２（ｓ，３Ｈ），２.８９−３.００（ｍ，１Ｈ），３.３０−３.３２（ｍ，１Ｈ），３.４９−３.５２（ｍ，１Ｈ），３.６０−３.６２（ｍ，１Ｈ），３.６６−３.７０（ｍ，１Ｈ），３.７７（ｓ，３Ｈ），４.１４−４.１９（ｍ，１Ｈ），４.３７−４.４３（ｍ，１Ｈ），４.４６−４.４８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），４.５５−４.８６（ｍ，１Ｈ），４.８８−４.９２（ｍ，１Ｈ），６.８２−６.８３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.０６−７.０７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.４１−７.４８（ｍ，２Ｈ）。
【０２２５】
タマンダリンＢ（２）：Ｂｏｃ保護大環２６（１０ｍｇ、０．０１ミリモル）をＨＰＬＣ用ＥｔＯＡｃに入れることで生じさせた溶液に、ＨＣｌをＥｔＯＡｃに入れることで生じさせた溶液を加えた。その結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液に濃縮を受けさせた後、その残留物にＣＨ２Ｃｌ２による希釈を受けさせそして再び濃縮を受けさせることで塩酸塩（定量的収率）を白色固体として得て、これを次の段階で直接用いた。この大環アミン塩（９ｍｇ、０．０１ミリモル）と側鎖（６．１ｍｇ、０．０１５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の混合物にＢＯＰ（８．４ｍｇ、０．０１５ミリモル）およびＮＭＭ（６μＬ、０．０５ミリモル）を加えた。０℃で３０分後の反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物をＮａＣｌ溶液（２ｍＬ、飽和）で処理した後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を１０％のＨＣｌ（５ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）そしてＮａＣｌ（５ｍＬ、飽和）
で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その粗油（８ｍｇ、６１％）をＨＰＬＣで精製した。
【実施例２】
【０２２６】
Ｐｈｅ５タマンダリンＢの合成
スキーム９および１０に示す方法に従ってタマンダリンＢのフェニルアラニン類似物（Ｐｈｅ５タマンダリンＢ）を合成した。
【０２２７】
【化２９】
2006523214.tif 000031
【０２２８】
【化３０】
2006523214.tif 000032
【０２２９】
Ｌ−Ｃｂｚ−Ｎ−メチルフェニルアラニン（２８）：Ｌ−Ｃｂｚ−Ｐｈｅ（５．１ｇ、１７．８ミリモル）をＴＨＦ（９０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃で撹拌しながら、これに微粉末のＫＯＨ（６．７ｇ、０．１２モル）を分割して加えた後、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．５１ｇ、１０重量％）を加えた。次に、硫酸ジメチル（６．４ｍＬ、７１．２ミリモル）を１５分かけて滴下した。この反応物を更に３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。撹拌を室温で５時間行った後、２０％の水酸化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。この反応物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水層を分離した後、その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。その水層を一緒にして１ＭのＫＨＳＯ４で酸性にしてｐＨを１にした後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にし、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その結果として生じた酸２８（４．５ｇ、８５％）を黄色の油として得て、さらなる精製無しに次の段階で用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２.７１および２.７８（ｓ，３Ｈ），２.９４−３.０６（ｍ，１Ｈ），３.１７−３.３２（ｍ，１Ｈ），４.７９−４.８９（ｍ，２Ｈ），４.９５および５.０３（ｓ，２Ｈ），７.０４−７.２８（ｍ，１０Ｈ）。
【０２３０】
Ｌ−Ｃｂｚ−Ｎ−メチルフェニルアラニン−Ｏ−Ｌ−Ｂｏｃ−トレオニン−ＯＳＥＭ（２９）：Ｃｂｚ−Ｎ−メチルフェニルアラニン（２ｇ、６．５６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却して、これにＢｏｃ−Ｔｈｒ−ＯＳＥＭ（２．０８ｇ、５．９６ミリモル）を加えた。その結果として生じた溶液にＥｔ３Ｎ（１．９ｍＬ、１３ミリモル）、ＤＭＡＰ（１４６ｍｇ、１．１９ミリモル）およびクロロ蟻酸イソプロペニル（０．７１ｍＬ、６．５６ミリモル）を加えた。この反応物を０℃で１時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した後、１０％のＨＣｌ（５０ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）そして飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）溶液で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させた。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１０：１）で精製することでジペプチド２９（１．７９ｇ、６０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：００（ｓ，９Ｈ），０.９６（ｍ，２Ｈ），１.２５および１.３０（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，３Ｈ），１.４６（ｓ，９Ｈ），２.７５および２.８３（ｓ，３Ｈ），２.９２−３.０６（ｍ，１Ｈ），３.２０−３.４０（ｍ，１Ｈ），３.７５−３.８５（ｍ，２Ｈ），４.４４（ｍ，２Ｈ），４.８３−４.９０（ｍ，１Ｈ），５.０１−５.１５（ｍ，３Ｈ），５.２５−５.４０（ｍ，２Ｈ），５.４６（ｍ，１Ｈ），７.０９−７.３５（ｍ，１０Ｈ）。
【０２３１】
Ｌ−Ｎ−メチルフェニルアラニン−Ｏ−Ｌ−Ｂｏｃ−トレオニン−ＯＳＥＭ（３０）：Ｌ−Ｃｂｚ−Ｎ−メチルフェニルアラニン−Ｏ−Ｂｏｃ−トレオニン−ＯＳＥＭ（１．７ｇ、２．６ミリモル）をＭｅＯＨに入れることで生じさせた溶液にアルゴン下でＰｄ（ＯＨ）２（１７０ｍｇ）を加えた。この反応物をＨ２でパージ洗浄した後、水素雰囲気（１気圧）下で一晩撹拌した。この混合物をセライトに通して濾過した。その濾液に濃縮を受けさせることで化合物３０（１．３２ｇ、９８％）を黄色油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.０（ｓ，９Ｈ），０.９３（ｔ，Ｊ＝８.２，２Ｈ），１.０４および１.２８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，３Ｈ），１.４４（ｓ，９Ｈ），２.２９（ｓ，３Ｈ），２.８３および２.９３（ｄｄ，Ｊ＝１４.３および６.４Ｈｚ），３.４０（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ），３.６６−３６８（ｍ，２Ｈ），４.４８および５.２３（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ），５.０２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ），７.０８−７.２８（ｍ，５Ｈ）。
【０２３２】
Ｌ−Ｃｂｚ−ロイシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−Ｎ−メチルフェニルアラニン−Ｏ−Ｌ−Ｂｏｃ−トレオニン−Ｏ−ＳＥＭ（３１）：Ｌ−Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（１．
０ｇ、２．８４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を−１５℃に冷却して、これにＢＯＰ−Ｃｌ（０．７２ｇ、２．８４ミリモル）を加えた後、ＮＭＭ（３１８μＬ、２．８４ミリモル）を滴下した。３０（１．３２ｇ、２．５８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた別の溶液を−１５℃に冷却して、これを前記反応物に加えた後、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（０．５８ｍＬ、５．１６ミリモル）を加えた。この混合物を−１５℃で１５分間、０℃で１時間そして室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、１０％のＨＣｌ（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ、飽和）そしてＮａＣｌ（１００ｍＬ、飽和）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させた。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを３／７）で精製することでテトラペプチド３１（１．０２ｇ、５５％）を淡黄色の油として得た。Ｒｆ０．１９（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  ３：７）。［α］Ｄ２０＝−３８．５（ｃ＝１、ＣＨ２Ｃｌ２）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.０（ｓ，９Ｈ），０.７３−０.７７（ｍ，２Ｈ），０.９２−１.００（ｍ，６Ｈ），１.２１（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ），１.３６（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ），１.４６（ｓ，９Ｈ），１.５４−１.９９（ｍ，７Ｈ），２.７２（ｓ），２.７８（ｓ，３Ｈ），２.９３−３.０１（ｍ，１Ｈ），３.０５−３.１５（ｍ），３.５０−３.５５（ｍ，１Ｈ），３.６６−３.８９（ｍ，４Ｈ），４.２９−４.３５（ｍ，１Ｈ），４.４１−４.６１（ｍ，２Ｈ），４.６３−４.６５（ｍ，１Ｈ），４.７２−４.７４（ｄｄ，Ｊ＝８.１および３.１Ｈｚ，１Ｈ），４.９５−５.０１（ｄｄ，Ｊ＝８.１および３.１Ｈｚ），５.０５−５.１７（ｍ，２Ｈ），５.２７−５.６２（ｍ，３Ｈ），７.１６−７.４２（ｍ，１０Ｈ），７.７１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），８.０１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：−１.４６，１６.２，１６.６，１６.９，１７.９，２１.４，２３.４，２４.５，２４.７，２５.１，２８.２，２９.２，３４.５，３９.５，４０.７，４６.８，５１.１，５３.３，５５.１，５７.６，５８.８，６２.１，６５.８，６２.７，６７.９，６８.２，７１.２，７２.５，８０.１，８９.８，９０.２，１２６.６，１２７.３，１２７.９，１２８.４，１２８.８，１２９.４，１５６.０，１６９.１，１７２.７，１７３.８．ＩＲ（混ぜ物無し）３２７８，２９５４，１７０３，１６４０，１５２１，１４３５，１３６５．Ｃ４４Ｈ６６Ｎ４Ｏ１１ＳｉＮａ（Ｍ＋Ｎａ）について計算されたＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：８７７.４３９５  実測値８７７.４４０４。
【０２３３】
Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−Ｎ−メチルフェニルアラニン−Ｏ−Ｌ−Ｂｏｃ−トレオニン−ＯＳＥＭ（３２）：３１（２２３ｍｇ、０．２６ミリモル）をＭｅＯＨに入れることで生じさせた溶液にアルゴン下でＰｄ（ＯＨ）２（５０ｍｇ）を加えた。この反応物をＨ２でパージ洗浄した後、Ｈ２雰囲気（１気圧）下で一晩撹拌した。この混合物をセライトに通して濾過した。その濾液に濃縮を受けさせることで遊離アミノテトラペプチド３２（１９２ｍｇ、９７％）を黄色の油として得て、これをさらなる精製無しに次の段階で用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.０（ｓ，９Ｈ），０.７２−０.７６（ｍ，２Ｈ），０.９０−０.９９（ｍ，６Ｈ），１.２２（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ），１.３５（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ），１.４５（ｓ，９Ｈ），１.４７−１.５３ ９ｍ，２Ｈ），１.８１−２.０１（ｍ，５Ｈ），２.７１（ｓ），２.７９（ｓ，３Ｈ），２.９２−３.００（ｍ，１Ｈ），３.０５−３.１５（ｍ），３.５１−３.５６（ｍ，１Ｈ），３.６７−３.９０（ｍ，４Ｈ），４.２９−４.３５（ｍ，１Ｈ），４.４２−４.６３（ｍ，２Ｈ），４.６３−４.６５（ｍ，１Ｈ），４.７２−４.７４（ｄｄ，Ｊ＝８.０および３.２Ｈｚ，１Ｈ），５.０１（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），５.２１−５.５９（ｍ，３Ｈ），７.０５−７.２９（ｍ，５Ｈ），７.５３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７.６８（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ）。
【０２３４】
［Ｎ−ＭｅＰｈｅ５］−タマンダリンＢ保護線状前駆体（３３）：ＰＦＰエステル１８（１９１ｍｇ、０．２６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に入れることで生じさせた
溶液を０℃に冷却して、これにＤＩＥＡ（１１６μＬ、０．６５ミリモル）を加えた後の溶液を２０分間撹拌した後、アミン３２（１９２ｍｇ、０．２７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）とＤＭＡＰ（０．６ｍｇ、０．００６ミリモル）に入れて加えた。この反応混合物を０℃で１時間に続いて室温で更に１時間撹拌した。この反応物にＮＨ４Ｃｌによるクエンチを受けさせた後、ＣＨ２Ｃｌ２による希釈を受けさせた。その有機層を１０％のＨＣｌ（１００ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）そしてＮａＣｌ（１００ｍＬ、飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを９：１）で精製することで３３（１５３ｇ、４４％）を無色の油として得た。Ｒｆ０．２０（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  ３／１）。［α］Ｄ２０＝−４４．０（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.０（ｓ，９Ｈ），０.８７−０.８９（ｍ，２Ｈ），０.９０−０.９８（ｍ，１８Ｈ），１.０２−１.１０（ｍ，２１Ｈ），１.４３（ｓ，４Ｈ），１.１１−２.１０（ｍ，９Ｈ），２.４９−２.５１（ｍ，３Ｈ），２.６８（ｓ，３Ｈ），２.８９（ｓ，３Ｈ），３.０９−３.１７（ｍ，２Ｈ），３.６５−３.６７（ｍ，１Ｈ），３.６８−３.７２（ｍ，５Ｈ），４.３１−４.４５（ｍ，１Ｈ），４.２０−４.３３（ｍ，３Ｈ），４.６９−４.７９（ｍ，２Ｈ），４.９６−５.０５（ｍ，３Ｈ），５.１８−５.４３（ｍ，３Ｈ），５.４７（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.１１−７.４１（ｍ，１１Ｈ），７.８２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ），８.８８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１３.１，１７.３，１８.１，１８.５，１９.３，２０.９，２１.６，２３.９，２５.４，２８.６，２９.６，３０.５，３４.８，３５.０，３９.９，４７.３，４９.４，５５.３，５７.３，５９.３，６０.７，６２.６，６６.７，６８.６，７９.１，８０.６，９０.６，１２７.１，１２８.２，１２９.３，１３７.４，１５６.８，１５７.１，１６９.５，１７０.４，１７１.０，１７２.１，１７４.２．ＩＲ（混ぜ物無し）３４４６，２９５６，２８６８，１７３８，１７０３，１６３６，１４５５．Ｃ６５Ｈ１０７Ｎ５Ｏ１５Ｓｉ２Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）ついて計算されたＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：１２７６.７１９９  実測値１２７６.７２７３。
【０２３５】
［Ｎ−ＭｅＰｈｅ５］−タマンダリンＢ保護大環（３４）：完全な保護を受けさせておいた線状前駆体３３（１４０ｍｇ、０．１１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させることで生じさせた０℃の溶液にＭｇＢｒ２・Ｅｔ２Ｏ（８５ｍｇ、０．３３ミリモル）を加えた。この反応物を０℃で２時間そして室温で一晩撹拌した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、その有機層を１０％のＨＣｌ（１００ｍＬ）そしてＮａＣｌ（１００ｍＬ、飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その結果として生じた酸（１３０ｍｇ）を白色発泡体として得て、次の段階で直接用いた。粗酸（１３０ｍｇ、０．３０ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にアルゴン下でＰｄ（ＯＨ）２（２８ｍｇ）を加えた。この反応物をＨ２でパージ洗浄した後、Ｈ２雰囲気（１気圧）下で一晩撹拌した。この混合物をセライトに通して濾過した。その濾液に濃縮を受けさせることで線状前駆体（８７ｍｇ、７８％）を白色発泡体として得て、これを次の段階で直接用いた。この粗アミノ酸線状前駆体（８７ｍｇ、０．０８ミリモル）をＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１０ミリモル）を加えた後、ＤＩＥＡ（４６μＬ、０．２６ミリモル）を滴下した。この反応混合物を０℃で１時間に続いて一晩撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１０％のＨＣｌ（１０ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）そしてＮａＣｌ（１０ｍＬ、飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを５／１）で精製することで保護された大環３４（１０ｍｇ、３段階全体で１５％）を白色発泡体として得た。Ｒｆ０．４０（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  ３／７）。［α］Ｄ２０＝−３６．１（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.７９−１.０９（ｍ，１８Ｈ），１.０９−１.１０（ｓ，２１Ｈ），１.２７（ｄ，
Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ），１.４４（ｓ，９Ｈ），１.５６−１.７０（ｍ，３Ｈ），１.７３−１.８１（ｍ，１Ｈ），１.９９−２.２３（ｍ，４Ｈ），２.２７（ｄｄ，Ｊ＝１７.０および２.９Ｈｚ，１Ｈ），２.４２（ｄｄ，Ｊ＝１７.０および３.０Ｈｚ，１Ｈ），２.５０（ｓ，３Ｈ），２.６１（ｄｄ，Ｊ＝１７.１および６.５Ｈｚ，１Ｈ），２.９８−３.００（ｍ，１Ｈ），３.１９−３.２３（ｍ，１Ｈ），３.３０−３.３２（ｍ，１Ｈ），３.４２（ｄｄ，Ｊ＝９.８および４.９Ｈｚ，１Ｈ），３.５７（ｄｄ，Ｊ＝１０および４.４Ｈｚ，１Ｈ），３.６０−３.６２（ｍ，１Ｈ），３.６３−３.６４（ｍ，１Ｈ），４.０３−４.２１（ｍ，１Ｈ），４.３２−４.３６（ｍ，１Ｈ），４.３７−４.４５（ｍ，１Ｈ），４.５７−４.６０（ｍ，１Ｈ），４.６０−４.６９（ｍ，１Ｈ），４.８８−４.９２（ｍ，１Ｈ），４.９４（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），５.８０（ｍ，１Ｈ），７.１２−７.１７（ｍ，２Ｈ），７.２８−７.３１（ｍ，３Ｈ），７.４８−７.５１（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１２.２，１２.６，１５.１，１６.５，１７.５，１８.０，１８.２，１８.８，１９.６，２０.７，２１.０，２３.５，２４.９，２７.９，２８.１，３０.１，３１.０，３５.１，３８.５，３９.７，４０.９，４７.７，４８.１，５５.５，５６.９，５９.３，６５.９，６８.８，６９.９，７１.８，８０.１，８１.２，１２６.９，１２８.７，１２９.５，１３８.１，１５５.９，１６８.７，１７０.９，１７１.０，１７２.２．ＩＲ（混ぜ物無し）３３３１，２９２６，１７４３，１６３６，１５１３，１４５６。
【０２３６】
［Ｎ−ＭｅＰｈｅ５］−タマンダリンＢ（３６）：Ｂｏｃ保護大環３４（１０ｍｇ、０．０１ミリモル）をＨＰＬＣ用ＥｔＯＡｃに入れることで生じさせた溶液に、ＨＣｌをＥｔＯＡｃに入れることで生じさせた溶液を加えた。その結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液に濃縮を受けさせた後、その残留物にＣＨ２Ｃｌ２による希釈を受けさせそして再び濃縮を受けさせることで塩酸塩３５（９ｍｇ、定量的収率）を白色固体として得て、これを次の段階で直接用いた。この大環アミン塩（９ｍｇ、０．０１ミリモル）と側鎖（６．１ｍｇ、０．０１５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の混合物にＢＯＰ（８．４ｍｇ、０．０１５ミリモル）およびＮＭＭ（６μＬ、０．０５ミリモル）を加えた。０℃で３０分後の反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物をＮａＣｌ溶液（２ｍＬ、飽和）で処理した後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を１０％のＨＣｌ（５ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）そしてＮａＣｌ（５ｍＬ、飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その粗油（８ｍｇ、６１％）をＨＰＬＣで精製した。
【実施例３】
【０２３７】
試みたＬｅｕ５タマンダリンＢ合成
試みたタマンダリンＢロイシン類似物（Ｌｅｕ５タマンダリンＢ）合成を以下に示すスキームに示す。
【０２３８】
【化３１】
2006523214.tif 000033
【０２３９】
【化３２】
2006523214.tif 000034
【０２４０】
Ｃｂｚ−Ｌ−ＰｈｅまたはＣｂｚ−Ｌ−Ｔｙｒ（スキーム９）の代わりにＣｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ（３７）を用いて出発する同じ既知合成手順を用いてＬ−ロイシンからＬｅｕ３とＰｒｏ４とＬｅｕ５とＴｈｒ６から成るテトラペプチド単位（化合物４１）を調製した。
【０２４１】
水素および水酸化パラジウムを用いて化合物４１に脱保護を受けさせることでアミン４２を生じさせた。化合物４２と化合物１８（異性体の混合物として使用）をこの上で用いた条件、例えば化合物３３の調製で用いた条件などと同様な条件下で反応させた。この反応によって化合物４３がもたらされた。化合物４３を環化させる試みをこの上に示した条件、例えば化合物３４の調製で示した条件下で行った。しかしながら、そのような条件下では環化反応は成功しなかった。
【実施例４】
【０２４２】
Ｓｅｒ６タマンダリンＢの合成
スキーム１２−１６に示すようにしてタマンダリンＢのセリン類似物（Ｓｅｒ６タマンダリンＢ）を合成した。
【０２４３】
【化３３】
2006523214.tif 000035
【０２４４】
【化３４】
2006523214.tif 000036
【０２４５】
【化３５】
2006523214.tif 000037
【０２４６】
【化３６】
2006523214.tif 000038
【０２４７】
【化３７】
2006523214.tif 000039
【０２４８】
Ｄ−Ｎ−Ｂｏｃ−バリンペンタフルオロフェニル（ＰＦＰ）エステル（４４）：Ｄ−Ｎ−Ｂｏｃ−バリン（５ｇ、２３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却した後、ピリジン（１．７ｍＬ、２５．３ミリモル）およびＰＦＰ−トリフルオロアセテート（４．０８ｍＬ、２７．６ミリモル）を加えた。その溶液を室温で１時間撹拌した後、それにＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ、飽和）によるクエンチを受けさせた。その有機層を５％のＨＣｌ（１００ｍＬ）そしてＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ、飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その結果として生じたＰＦＰエステル４４を無色油（８．６ｇ、９８％）として得て、次の段階で直接用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１.０３（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ），１.０９（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ），１.４７（ｓ，９Ｈ），２.３０−２.３８（ｍ，１Ｈ），４.５７−４.５８（ｍ，１Ｈ），５.０１−５.０２（ｍ，１Ｈ）。
【０２４９】
（４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−３−オキソヘキサン酸メチルエステル（４５）：ＰＦＰエステル４４（７ｇ、１８．３ミリモル）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を−７８℃に冷却して、これに酢酸メチルのリチウムエノラート溶液を加えた。前記エノラートは、−７８℃のＬＤＡ溶液（５０ｍＬの無水ＴＨＦ中６５．０ミリモル）に酢酸メチル（５．４ｍＬ、６５．０ミリモル）を加えそして結果として生じた溶液を１時間撹拌することで調製したエノラートであった。前記反応混合物を同じ温度で更に４５分間撹拌した後、それにＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）によるクエンチを−７８℃で受けさせた。その溶液を室温になるまで温めた後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。その有機層を分離し、１０％のＨＣｌ（１００ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）そしてＮａＣｌ（１００ｍＬ、飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンが１／９）で精製することで前記メチルエステル４５（３．０ｇ、６１％）を無色の油として得た。Ｒｆ０．１４（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １／９）。［α］Ｄ２０＝−１３．２（ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ３）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.８１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）および０.８３−０.９２（ｍ，２Ｈ），０.９９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），１.４４（ｓ，９Ｈ），２.２０−２.２５（ｍ，１Ｈ），３.５３（ｍ，２Ｈ），３.７１（ｓ，３Ｈ），４.２９（ｍ，１Ｈ），５.０９（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１６.６，１９.７，２８.２，２９.５，４６.８，５２.３，６４.３，８０.０８，１５５.９，１６７.１，２０２.０．ＩＲ（混ぜ物無し）３４４２.３，２９６６.２，１７５０.０，１７１５.９，１５１５.０，１５０８.3，１３６6.9，１１６５.６，１０１４.０．Ｃ１３Ｈ２４ＮＯ５（Ｍ＋Ｈ）ついて計算されたＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：２７４.１６５４  実測値２７４.１６５４。
【０２５０】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸メチルエステル（４６）：メチルエステル４５（２．４ｇ、８．７０ミリモル）
をＨＰＬＣ用ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を−７８℃に冷却して、これにホウ水素化カリウム（１．４ｇ、２６．１ミリモル）を分割して加えた。この反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、３０分間かけて−２０℃になるまで温めた後、１０分間かけて０℃になるまで温めた。この反応物に酢酸によるクエンチを受けさせてｐＨ＝７にした後、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ、飽和）そしてＮａＣｌ（５０ｍＬ、飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。前記アルコール４６を無色の油（２．２ｇ、９２％）として得て、次の段階で直接用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.８８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ），０.９３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ），１.４４（ｓ，９Ｈ），２.０３−２.１７（ｍ，１Ｈ），２.４１−２.５２（ｍ，１Ｈ），２.５８−２.６３（ｍ，１Ｈ），３.５０−３.５５（ｍ，１Ｈ），３.７１（ｓ，３Ｈ），３.８９−３.９３（ｍ，１Ｈ），３.３８−３.４１（ｍ，１Ｈ）。
【０２５１】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−３−（ｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）ヘキサン酸メチルエステル（４７）：前記粗アルコール４６（２．２ｇ、７．９ミリモル）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をアルゴン下で０℃に冷却して、これにイミダゾール（１．６１ｇ、２３．７ミリモル）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（３．５７ｍＬ、２３．７ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で３０分間に続いて室温で１８時間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。その有機層を分離し、１０％のＨＣｌ（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ、飽和）そしてＮａＣｌ（５０ｍＬ、飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１／９）で精製することで４７（２．５９ｇ、９８％）を無色の油として得た。Ｒｆ０．３１（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １／９）。［α］Ｄ２０＝＋５．３０（ｃ＝１、ＣＨ２Ｃｌ２）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.０７（ｓ，６Ｈ），０.８４−０.９１（ｍ，１５Ｈ），１.４２（ｓ，９Ｈ），１.９８−２.０１（ｍ，１Ｈ），２.４３（ｄｄ，Ｊ＝６.０および１９Ｈｚ，１Ｈ），２.５２（ｄｄ，Ｊ＝５.９および１８.５Ｈｚ，１Ｈ），３.４７−３.４８（ｍ，１Ｈ），３.６５（ｓ，３Ｈ），４.１７−４.１９（ｍ，１Ｈ），４.４１−４.４４（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：−３.６，１６.６，１７.６０，１８.９，２５.７，２７.８，２８.２，３９.９，５１.５，５１.９，５９.５，７０.１９，１５５.９，１７２.２．ＩＲ（混ぜ物無し）３３７３.１，２９６０.７，１７１７.０，１５０４.６，１３６６.１，１１７３.０，８３７.０．Ｃ１９Ｈ３９ＮＯ５Ｓｉ（Ｍ＋Ｎａ）ついて計算されたＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：３９０.２６７５  実測値３９０.２６７６。
【０２５２】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−３−（ｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）ヘキサン酸（４８）：４７（５００ｍｇ、１．２８ミリモル）を２５ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却して、これに１ＮのＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ）を加えた。この反応物を０℃で２時間に続いて室温で一晩撹拌した。この反応混合物に濃縮を受けさせた後、これをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、１ＮのＫＨＳＯ４溶液で酸性にしてｐＨを２にした後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にしてＮａＣｌ（５０ｍＬ、飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。その結果として生じた酸４８を無色の油（１．７６ｇ、８６％）として得て、次の段階で直接用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.０６（ｓ，６Ｈ），０.８４−０.９５（ｍ，１５Ｈ），１.４３（ｓ，９Ｈ），２.０１−２.１１（ｍ，１Ｈ），２.５３（ｍ，１Ｈ），２.６４（ｍ，１Ｈ），３.５３−３.５８（ｍ，１Ｈ），４.１０−４.１４（ｍ，１Ｈ），３.６５（ｓ，３Ｈ），４.１７−４.１９（ｍ，１Ｈ），４.５１−４.５４および６.２９−６.３１（ｍ，１Ｈ）。
【０２５３】
Ｎ−α−ヒドロキシバレリル−Ｎ−ロイシル−プロリン酸ベンジルエステル（５１）：塩酸塩４９（１．５６ｇ、４．２３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却して、これにＮＭＭ（５２２μＬ、４．６５ミリモル）を加えた。１５分後にα−ヒドロキシ吉草酸（５０）（５００ｍｇ、４．２３ミリモル）およびＤＣＣ（９５９ｍｇ、４．６５ミリモル）を分割して加えた。この反応混合物を室温で１４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈した後、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ、飽和）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その粗油をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、段階的（ｇｒａｄ）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１／１から３／１］で精製することで５１（１．４７ｇ、８４％）を白色の固体として得た。Ｒｆ０．４６（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １／２）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.８１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ），０.９２（ｍ，６Ｈ），０.９７（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ），１.４２（ｍ，１Ｈ），１.６３（ｍ，２Ｈ），２.００（ｍ，３Ｈ），２.１９（ｍ，２Ｈ），３.６０（ｍ，１Ｈ），３.８５（ｍ，１Ｈ），３.８８（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ），４.６６（ｍ，１Ｈ），４.８０（ｍ，１Ｈ），５.０６（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ），５.１４（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，３Ｈ），７.３２（ｍ，５Ｈ），７.４１（ｄ，８.４，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１５.３，１９.１，２１.３，２３.１，２４.４，２４.７，２８.８，３１.３，４０.５，４６.８，４８.２，５８.２，６６.７，７５.８，１２７.９，１２８.１，１２８.３，１３５.３，１１７.４，１１７.９，１７３.９。
【０２５４】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−３−（ｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）ヘキサン酸Ｎ−α−ヒドロキシバレリル−Ｎ−ロイシル−Ｏ−ベンジル−プロリルエステル（５２）：アルコール５１（４００ｍｇ、０．９６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を−５℃に冷却して、これにＤＭＡＰ（３５ｍｇ、０．２８ミリモル）、酸４８（４２５ｍｇ、１．１５ミリモル）およびＤＣＣ（２４７ｍｇ、１．１５ミリモル）を分割して加えた。この反応混合物を−５℃で７時間撹拌し、濾過した後、蒸発させた。その残留物をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解させ、再び濾過した後、蒸発させた。その粗油をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させた後、１０％のＫＨＳＯ４（１５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ、飽和）そしてＮａＣｌ（１５ｍＬ、飽和）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させた。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、段階的ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１／４）で精製することで５２（１１０ｍｇ、６０％）を得た。Ｒｆ０．４７（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  １：１）。［α］Ｄ２０＝−６９．０（ｃ＝１、ＣＨ２Ｃｌ２）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：回転異性体０.０７（ｓ，６Ｈ），０.７５−１.１０（ｍ，２７Ｈ），１.４９（ｓ，９Ｈ），１.５０−１.７１（ｍ，２Ｈ），１.７５−２.２０（ｍ，３Ｈ），２.１２−２.２１（ｍ，２Ｈ），２.４１−２.６３（ｍ，２Ｈ），３.１２−３.１５（ｍ，１Ｈ），３.４１−３.４９（ｍ，２Ｈ），３.５３−３.６２（ｍ，２Ｈ），３.６８−３.７２（ｍ，１Ｈ），３.８１−３.８８（ｍ，１Ｈ），４.０５−４.１０（ｍ，１Ｈ），４.２１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），４.４９−４.５１（ｍ，１Ｈ），４.６０−４.６９（ｍ，２Ｈ），４.７７（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ），４.９０−５.０１（ｍ，２Ｈ），５.１１−５.２２（ｍ，２Ｈ），６.８８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ），７.２２−７.３３（ｍ，５Ｈ），８.３３（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：−５.１，−４.８，１４.７，１７.８，１８.０，１８.９，２０.４，２１.２，２３.２，２４.６，２４.７，２４.９，２５.４，２５.７，２８.４，２８.８，３０.２，３３.９，３８.９，４３.０，４８.４，５８.８，６３.２，６６.８，７１.５，７９.３，８２.６，１２８.１，１２８.３，１２８.５，１３５.５，１５７.４，１７０.０，１７０.９，１７１.２，１７１.８，１７２.１，ＩＲ（混ぜ物無し）３２６５.８，２９３７.７，２９０３.６，２３６２.０，１７４０.４，１６９２.３，１６４３.４，１４５１.６，１３８６.８，１３６５.４，１１
６７.２，１０９１.１，８３７.３，Ｃ４１Ｈ６９Ｎ３Ｏ９ＳｉＮａ（Ｍ＋Ｎａ）について計算されたＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：７９６.４７００  実測値７９８.４７３５。
【０２５５】
Ｌ−Ｎ−Ｂｏｃ−セリンフェナシルエステル（５５）：Ｌ−Ｎ−Ｂｏｃ−セリン（２ｇ、９．７ミリモル）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を撹拌しながら０℃に冷却して、これにＥｔ３Ｎ（１．３９ｍＬ、９．７ミリモル）およびブロモアセトフェノン（１．９ｇ、９．７ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を室温で２日間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した後、１０％のＨＣｌ（２０ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）そして飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）溶液で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をエーテルと一緒にしてすり潰した後、濾過することで５５（３．４ｇ、９８％）を黄色の発泡体として得た。Ｒｆ０．５０（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  １／１）。［α］Ｄ２０＝−１９．１（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１.４３および１.４６（ｓ，３Ｈ），３.７０−３.７３（ｍ，１Ｈ），３.８４−３.８８（ｍ，１Ｈ），４.２２−４.２４（ｍ，１Ｈ），４.５１−４.５２（ｍ，１Ｈ），５.２８−５.３６（ｍ，１Ｈ），５.６１−５.６６（ｍ，２Ｈ），７.４９（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ），７.５７（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ），７.８７（ｄｄ，Ｊ＝１.９および６.３Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２７.２，２８.１，５６.０，６３.７，６６.３，７９.８，８５.０，１２７.６，１２８.８，１３３.３，１３４.３，１４６.６，１５５.５，１７０.１，１９２.８．ＩＲ（混ぜ物無し）３４３９.８，２９７８.７，
２９３５.６，１８０７.８，１７５６.６，１７０４.８，１５０６.６，１３６９.７，１１６２.９。
【０２５６】
Ｏ−（Ｌ−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｎ，Ｏ−ジメチルチロシル）−Ｌ−Ｎ−Ｂｏｃ−セリンフェナシルエステル（５６）：Ｌ−Ｎ−Ｂｏｃ−セリンフェナシルエステル５５（１．４２ｇ、３．９６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた生じさせた溶液を０℃に冷却して、これにＤＭＡＰ（１４５ｍｇ、１．１８ミリモル）およびＬ−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｎ，Ｏ−ジメチルチロシン（２１）（１．３６ｇ、３．９６ミリモル）を加えた。撹拌を０℃で１０分間行った後、ＤＣＣ（８９７ｍｇ、４．３５ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過した後、その濾液に濃縮乾固を受けさせた。その残留物をＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）に溶解させ、再び濾過した後、蒸発させた。その粗油をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させた後、１０％のＫＨＳＯ４（３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ、飽和）そしてＮａＣｌ（５０ｍＬ、飽和）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させた。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、段階的ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１／４から１／２）で精製することでジペプチド５６（１．６９ｇ、６３％）を淡白色の固体として得た。Ｒｆ０．１２（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  １：４）。融点＝６４−６５℃。［α］Ｄ２０＝−１２．０（ｃ＝１、ＣＨ２Ｃｌ２）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１.４９（ｓ，３Ｈ），２.８５および３.０１（ｓ，３Ｈ），３.０４−３.１１（ｍ，１Ｈ），３.２７−３.３７（ｍ，１Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），４.５３−４.６７（ｍ，１Ｈ），４.７０（ｄｄ，Ｊ＝３.９および１１.７Ｈｚ，１Ｈ），４.８１−４.８２（ｍ，１Ｈ），４.９４−５.０１（ｍ，１Ｈ），５.０８−５.１４（ｍ，２Ｈ），５.３０−５.３５（ｍ，１Ｈ），５.４８−５.５２（ｍ，１Ｈ），６.７６−６.８３（ｍ，２Ｈ），７.０５−７.２４（ｍ，２Ｈ），７.２７−７.３４（ｍ，５Ｈ），７.５１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ），７.６４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），７.８９（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２８.３，３２.２，３３.８，３４.２，５２.９，５５.１，６０.９，６４.９，６７.２，６７.３，１１３.９，１２７.４，１２７.７，１２７.８，１２７.９，１２８.３，１２８.９，１２９.１，１２９.８，１３３.９，１３６.６，１５８.３，１７０.４，１７０.６，１９０.８．ＩＲ（混ぜ物無し）３４０４.１，２９３２.５，１７０３.２，１５１３.７，１４５３.１，１４０２.５，１２
４８.０，１１６２.６，１０３３.０，７５４.８。
【０２５７】
Ｏ−（Ｌ−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｎ，Ｏ−ジメチルチロシル）−Ｌ−Ｎ−Ｂｏｃ−セリン（５７）：セリンフェナシルエステル５６（５００ｍｇ、０．７３ミリモル）をＡｃＯＨ水溶液（６ｍＬ、９０％）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却して、これに粉末にしたＺｎ（３８１ｍｇ、５．４８ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を０℃で３時間撹拌し、セライト（商標）の上に置いて濾過した後、そのセライト（商標）をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄した。その濾液を１０％のＫＨＳＯ４（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ、飽和）そしてＮａＣｌ（２０ｍＬ、飽和）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させた。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を１／９）で精製することで酸５７（２９０ｍｇ、７５％）を白色の固体として得た。Ｒｆ０．３５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １／９）。融点＝７１−７２℃。［α］Ｄ２０＝−２．５（ｃ＝１、ＣＨ２Ｃｌ２）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１.４３（ｍ，９Ｈ），２.７８（ｓ，３Ｈ），２.８１−３.０１（ｍ，１Ｈ），３.１５−３.２６（ｍ，１Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），４.３１−４.４５（ｍ，２Ｈ），３.６５−３.７０（ｍ，１Ｈ），４.８９−５.０５（ｍ，２Ｈ），５.５５−５.６７（ｍ，１Ｈ），６.７１−６.８０および６.９３−７.０５（ｍ，２Ｈ），７.２６−７.３３（ｍ，５Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２８.３，３３.４，３３.７，５３.１，５５.１，６０.８，６７.５，６８.０，８０.０，１１３.９，１２７.４，１２７.８，１２８.３，１２８.８，１２９.６，１２９.７，１３６.５，１３７.０，１５８.３，１７０.１，１７４.３．ＩＲ（混ぜ物無し）３３５４.１，２９３３.３，１７０６.０，１５１３.７，１２４７.５，１１６３.３，１０３２．Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ９Ｎａ ５５３.２１６２（Ｍ＋Ｎａ）について計算されたＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：実測値５５３.２１７６。
【０２５８】
［Ｓｅｒ６］−タマンダリンＢ保護線状前駆体（５９）：５２（１１７ｍｇ、０．１８ミリモル）をジオキサン（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却して、これに、ＨＣｌをジオキサンに入れることで生じさせた溶液（５ｍＬ）を加えた。その結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液に濃縮を受けさせた後、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、再び濃縮を行うことで塩酸塩５８（９０ｍｇ、定量的収率）を白色固体として得て、これを次の段階で直接用いた。塩酸塩５８（９０ｍｇ、０．１５ミリモル）とＨＢＴＵ（６１ｍｇ、０．１６ミリモル）とＨＯＢｔ（２０ｍｇ、０．１５ミリモル）とＴｙｒ−ｓｅｒ酸５７（８０ｍｇ、０．１５ミリモル）の混合物を−５℃に冷却して、これにＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦが２／１の溶液（３ｍＬ）を加え、この反応物を５分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（１０６μＬ、０．６０ミリモル）を加えた。その結果として生じた溶液を−５℃で一晩撹拌し、ｔＢｕＯＭｅ（１０ｍＬ）で希釈し、１０％のＫＨＳＯ４（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ、飽和）そしてＮａＣｌ（１０ｍＬ、飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、段階的ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１／１）で精製することで５９（１０５ｍｇ、６５％）を得た。Ｒｆ０．３４（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  １：１）。［α］Ｄ２０＝−５９．１（ｃ＝１、ＣＨ２Ｃｌ２）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.８８−１.００（ｍ，１８Ｈ），１.４７（ｓ，９Ｈ），１.４９−１.５２（ｍ，４Ｈ），２.０３−２.０６（ｍ，５Ｈ），２.２２−２.２５（ｍ，３Ｈ），２.５５−２.６０（ｍ，１Ｈ），２.７０−２.８４（ｍ，３Ｈ），２.９８−３.０３（ｍ，１Ｈ），３.２７（ｄｔ，Ｊ＝５.８および２０.０Ｈｚ，１Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），４.１２−４.１５（ｍ，１Ｈ），４.５０−４.５３（ｍ，３Ｈ），４.５３−４.５９（ｍ，２Ｈ），５.００−５.２３（ｍ，６Ｈ），５.８０−５.８３（ｍ，１Ｈ），６.７８−６.８０（ｍ，３Ｈ），７.０６−７.０８（ｍ，３Ｈ），７.２９―７.３８（ｍ，１１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１４.５，１７.３，１８.６，２０.２，２１.０，２３.３，２４.６，２４.８，２７.８，２８.２，２８.８，３０.３，
３２.５，３３.８，３８.８，４６.８，４８.４，５５.１，５８.９，６０.３，６０.５，６１.０，６４.３，６６.９，６７.２，６８.５，７８.１，７８.５，７９.３，１１３.８，１２７.５，１２７.９，１２８.１，１２８.３，１２８.５，１２８.８，１２９.７，１３５.３，１３６.５，１５６.７，１５７.５，１５８.２，１６７.３，１６８.０，１６９.６，１７０.７，１７１.３．ＩＲ（混ぜ物無し）３３１５.５，２９６８.３，１７４４.０，１６７０.０，１６３７.７，１５１３.９，１４４７.３，１１７０.６．Ｃ５７Ｈ７９Ｎ５Ｏ１５Ｎａ １０９６.５４７０（Ｍ＋Ｎａ）について計算されたＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：実測値１０９６.５４９８。
【０２５９】
［Ｓｅｒ６］−タマンダリンＢ大環（６１）：保護を受けさせておいた線状前駆体５９（２０６ｍｇ、０．１９ミリモル）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にアルゴン下でＰｄ（ＯＨ）２（８１ｍｇ）を加えた。この反応物をＨ２でパージ洗浄した後、Ｈ２雰囲気（１気圧）下で一晩撹拌した。この混合物をセライト（商標）に通して濾過した。その濾液に濃縮を受けさせることで遊離の線状前駆体６０（１５０ｍｇ、９１％）を黄色の油として得て、これをさらなる精製無しに次の段階で用いた。この粗アミノ酸線状前駆体６０（１５０ｍｇ、０．１７ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ミリモル）を加えた後、ＮＭＭ（３８μＬ、０．３４ミリモル）を滴下した。この反応混合物を０℃で１時間に続いて一晩撹拌した。この反応混合物に濃縮を真空下で受けさせ、それをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、１０％のＫＨＳＯ４（１０ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）そしてＮａＣｌ（１０ｍＬ、飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを２／１）で精製することで保護された大環６１（１３０ｍｇ、８９％）を白色発泡体として得た。Ｒｆ０．２３（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  １／２）。［α］Ｄ２０＝−５６．１（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.８９−１.０５（ｍ，１８Ｈ），１.４５（ｍ，９Ｈ），１.６２−１.７４（ｍ，１Ｈ），２.００−２.２０（ｍ，４Ｈ），２.５５（ｍ，３Ｈ），２.８１（ｄｄ，１Ｈ），２.９９（ｄｄ，１Ｈ），３.１５（ｄｄ，１Ｈ），３.３６（ｄｄ，１Ｈ），３.５３（ｍ，１Ｈ），３.６７（ｍ，１Ｈ），３.７３（ｍ，１Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），３.９１（ｍ，１Ｈ），４.１０（ｍ，１Ｈ），４.１９（ｍ，１Ｈ），４.４２（ｔｄ，Ｊ＝および，１Ｈ），４.４８（ｍ，１Ｈ），４.５１（ｄｄ，Ｊ＝および，１Ｈ），４.５９（ｍ，１Ｈ），４.９１（ｍ，１Ｈ），５.０６（ｍ，２Ｈ），６.８４（ｄ，２Ｈ），７.０１（ｄ，２Ｈ），７.７７（ｄ，２Ｈ），８.５５（ｄ，２Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１７.４，１７.８，１８.７，２０.２，２０.６，２１.４，２３.５，２４.９，２５.１，２６.０，２８.０，２８.１，２８.３，２８.６，２８.８，３０.２，３０.７，３４.１，３８.６，４６.１，４７.０，４８.７，４８.９，５２.４，５５.３，５７.２，６２.９，６３.７，６５.６，６８.７，６９.３，７８.７，８０.５，１１４.１，１２９.８，１３０.３，１５５.６，１５８.６，１６９.１，１７０.８，１７１.１，１７１.２．ＩＲ（混ぜ物無し）３３１４.２，２９２４.３，２３５９.９，１７４２.６，１６３０.７．Ｃ５７Ｈ７９Ｎ５Ｏ１５Ｎａ １０９６.５４７０（Ｍ＋Ｎａ）について計算されたＨＲＭＳ
ｍ／ｚ：実測値１０９６.５４９８。
【０２６０】
［Ｎ−Ｓｅｒ６］−タマンダリンＢ（６２）：Ｂｏｃ保護大環６１（２０ｍｇ、０．０２４ミリモル）をＨＰＬＣ用ジオキサン（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に、ＨＣｌをジオキサン（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液に濃縮を受けさせた後、その残留物にＣＨ２Ｃｌ２による希釈を受けさせそして再び濃縮を受けさせることで塩酸塩（１８ｍｇ、定量的収率）を白色固体として得て、これを次の段階で直接用いた。この大環アミン塩（１８ｍｇ、０．０２３ミリモル）と側鎖（１１ｍｇ、０．０３５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の混合物にＢＯＰ（１５ｍｇ、０．０３５ミ
リモル）およびＮＭＭ（１０μＬ、０．０９２ミリモル）を加えた。０℃で３０分後の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を飽和ＮａＣｌ溶液（２ｍＬ）で処理した後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を１０％のＨＣｌ（５ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）そしてＮａＣｌ（５ｍＬ、飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その粗油（２４ｍｇ）をＨＰＬＣで精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０.８２−０.９６（ｍ，２４Ｈ），１.０９−１.２８（ｍ，１４Ｈ），１.３９−１.４３（ｍ，３Ｈ），１.６４（ｍ，２Ｈ），１.８８−１.９８（ｍ，２Ｈ），２.１０−２.１５（ｍ，２Ｈ），２.５８（ｓ，３Ｈ），２.９０−２.９５（ｍ，１Ｈ），３.０５（ｓ，３Ｈ），３.０９−３.１２（ｍ，１Ｈ），３.３５−３.４３（ｍ，１Ｈ），３.４３−３.８２（ｍ，５Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），３.９８−４.０５（ｍ，１Ｈ），４.１２−４.１７（ｍ，１Ｈ），４.４５−４.５０（ｍ，１Ｈ），４.６２−４.６６（ｍ，１Ｈ），４.６７−４.７０（ｍ，２Ｈ），５.０５（ｄ，Ｊ＝５.３，１Ｈ），５.２９−５.３２（ｍ，２Ｈ），６.８０（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），７.０２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），７.６５（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ），８.０９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ），８.４５（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ５２Ｈ８１Ｎ７Ｏ１４Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）について計算されたＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：１０５０.５７３９  実測値１０５０.５７３１。
【実施例５】
【０２６１】
Ｓｅｒ６ＰｙｒタマンダリンＢの合成
スキーム１７に示すようにしてタマンダリンのセリン−ピルベート類似物（Ｓｅｒ６ＰｙｒタマンダリンＢ）を合成した。
【０２６２】
【化３８】
2006523214.tif 000040
【０２６３】
ＨＣｌ（気体）をジオキサンに入れて用いて、Ｓｅｒ６タマンダリンＢ大環のＮ−Ｂｏｃ基を除去した。次に、ＨＡＴＵおよびＮＭＭをＤＭＦ／ＤＣＭに入れて用いてＤ−Ｃｂ
ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｅｕに連成を受けさせることでデプシペプチド６３を５０％の収率で得た。本明細書に記述する如き条件を用いてＣＢｚ基に水素化分解を受けさせそしてそれをプロピル−ピルビルフラグメントと連成させることで所望の類似物６４を得た。
【実施例６】
【０２６４】
Ａｌａ４タマンダリンＢの合成
スキーム１８−２０に示すようにしてタマンダリンＢのアラニン類似物（Ａｌａ４タマンダリンＢ）を合成した。
【０２６５】
【化３９】
2006523214.tif 000041
【０２６６】
【化４０】
2006523214.tif 000042
【０２６７】
【化４１】
2006523214.tif 000043
【０２６８】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシル−Ｎ−Ｌ−アラニン酸ベンジルエステル（６７）：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン酸ベンジルエステル（６６）（６６０ｍｇ、２．３６ミリモル）をＨＰＬＣ用ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に、ＨＣｌをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた飽和溶液を加えた。その結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液に濃縮を受けさせた後、その残留物にＣＨ２Ｃｌ２による希釈を受けさせ、濃縮を再び受けさせることで塩酸塩（定量的収率）を白色の固体として得て、これを次の段階で直接用いた。塩酸塩（５００ｍｇ、２．７８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却して、これにＮＭＭ（４２３μＬ、４．１７ミリモル）を加えた。１５分後にＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシン一水化物（６９３ｍｇ、２．７８ミリモル）、ＨＯＢｔ（４２５ｍｇ、２．７８ミリモル）およびＤＣＣ（６３０ｍｇ、３．０５ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈した後、濾過した。その結果として得た溶液を１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ、飽和）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、段階的ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１／６）で精製することで６７（６５０ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.９９−１.０１（ｍ，６Ｈ），１.４３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ），１.４４（ｓ，９Ｈ），１.４５−１.７５（ｍ，３Ｈ），４.１５−４.２５（ｍ，１Ｈ），４.５５−４.６６（ｍ，１Ｈ），５.００−５.２５（ｍ，２Ｈ），５.４５−５.５３（ｍ，１Ｈ），７.２９−１.３４（ｍ，５Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２１.５，２４.１，２８.０５，４１.２，４７.７，５２.５，６６.６，７９.３，８２.２，１２７.８，１２８.１，１２８.５，１３５.２，１５５.６，１７２.２，１７２.６。
【０２６９】
Ｎ−ヒドロキシバレリル−Ｎ−ロイシル−アラニン酸ベンジルエステル（６９）：６７（６２５ｍｇ）をＨＰＬＣ用ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に、ＨＣｌをＡｃＯＥｔ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた飽和溶液を加えた。その結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液に濃縮を受けさせた後、その残留物にＣＨ２Ｃｌ２による希釈を受けさせ、濃縮を再び受けさせることで塩酸塩６８（定量的収率）を白色の固体として得て、これを次の段階で直接用いた。塩酸塩６８（５２２ｍｇ、１．５９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却して、これにＮＭＭ（１９７μＬ、１．７５ミリモル）を加えた。１５分後にα−ヒドロキシ吉草酸（１８７ｍｇ、１．５９ミリモル）およびＤＣＣ（３６０ｍｇ、１．７５ミリモル）を分割して加えた。この反応混合物を室温で１４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈した後、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ、飽和）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１／１）で
精製することで６９（４８０ｍｇ、７７％）を白色の固体として得た。Ｒｆ０．３１（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １／１）。［α］Ｄ２０＝−４５．３（ｃ＝１、ＣＨ２Ｃｌ２）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.８２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ），０.８６（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，３Ｈ），０.９０（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，３Ｈ），０.９９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ），１.３６（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ），１.５７−１.６３（ｍ，３Ｈ），１.８９−１.９３（ｍ，１Ｈ），２.０２−２.１６（ｍ，１Ｈ），３.９５−３.９７（ｍ，１Ｈ），４.４９−４.９６（ｍ，２Ｈ），５.１３（ｃ，Ｊ＝１２.３，２Ｈ），７.０３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ），７.１８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.３０−７.３５（ｍ，５Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１５.５，１７.８，１９.１，２１.７，２２.８，２４.６，３１.６，３３.８，４０.９，５１.１，６７.１，７６.２，１２８.１，１２８.３，１６８.６，１３５.３，１７２.１，１７２.８，１７３.８。
【０２７０】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−ヘキサン酸Ｎ−ヒドロキシバレリル−Ｎ−ロイシル−Ｏ−ベンジルアラニンエステル（７０）：ペプチド６９（２００ｍｇ、０．５１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を−５℃に冷却して、これにＤＭＡＰ（１８．４ｍｇ、０．１５ミリモル）、酸４８（２２９ｍｇ、０．６１ミリモル）およびＤＣＣ（１５７ｍｇ、０．７６ミリモル）を分割して加えた。この反応混合物を−５℃で７時間撹拌し、濾過した後、蒸発させた。その残留物をＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）に溶解させ、再び濾過した後、蒸発させた。その粗油をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させた後、１０％のＫＨＳＯ４（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ、飽和）そしてＮａＣｌ（１０ｍＬ、飽和）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させた。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、段階的ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１／４）で精製することで７０（３４０ｍｇ、８９％）を白色の発泡体として得た。Ｒｆ０．７２（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  １：１）。［α］Ｄ２０＝−５０．４（ｃ＝１、ＣＨ２Ｃｌ２）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：回転異性体の混合物  ０.０５（ｓ，６Ｈ），０.７７−１.０４（ｍ，２７Ｈ），１.３０および１.３９（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ），１.４２および１.５２（ｓ，９Ｈ），１.３０−１.７０（ｍ，５Ｈ），２.５６−２.７０（ｍ，２Ｈ），３.１９−３.２２（ｍ，１Ｈ），３.４１−３.４７（ｍ，１Ｈ），３.８３−３.８５（ｍ，１Ｈ），３.９９−４.０３（ｍ，１Ｈ），４.３
０−４.３２（ｍ，２Ｈ），４.３５−４.３８（ｍ，１Ｈ），４.４８−４.５３（ｍ，１Ｈ），４.６７−４.７０（ｍ，１Ｈ），４.７３−４.７５（ｍ，１Ｈ），４.８２−４.８５（ｍ，１Ｈ），４.９９−５.１３（ｍ，２Ｈ），５.１５−５.２１（ｍ，２Ｈ），６.３３（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），７.１８−７.３０（ｍ，５Ｈ），８.３９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：−５.１，−４.８，１４.６，１７.２，１７.６，１７.９，１８.６，２０.３，２１.２，２２.８，２２.９，２４.５，２４.６，２４.８，２５.３，２５.６，２８.１，２８.２，３４.８，３９.６，４８.０，４８.３，５０.８，５０.９，５５.５，６３.１，６６.６，７０.１，７１.３，７８.９，７９.５，８２.１，１２７.９，１２８.０，１２８.３，１３５.４，１５６.１，１５７.３，１６９.６，１７０.０，１７０.５，１７０.９，１７１.５，１７２.２，１７２.６，１７２.９．Ｃ３９Ｈ６７Ｎ３Ｏ９ＳｉＮａ（Ｍ＋Ｎａ）について計算されたＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：７７２.４５４４  実測値７７２.４５５１。
【０２７１】
［Ａｌａ４］−タマンダリンＢ保護線状前駆体（７３）：７０（８０ｍｇ、０．１０ミリモル）をジオキサン（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却して、これに、ＨＣｌをジオキサンに入れることで生じさせた溶液（２ｍＬ）を加えた。その結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液に濃縮を受けさせ、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、再び濃縮を行うことで塩酸塩７１（６１ｍｇ、定量的収率）を白色固体として得て、これを次の段階で直接用いた。塩酸塩（６１ｍｇ、０．１０ミリモル
）とＨＢＴＵ（４１．７ｍｇ、０．１１ミリモル）とＨＯＢｔ（１３．５ｍｇ、０．１０ミリモル）とＴｙｒ−Ｔｈｒ酸７２（５４ｍｇ、０．１０ミリモル）の混合物を−５℃に冷却して、これにＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦが２／１の溶液（３ｍＬ）を加え、この反応物を５分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（７１μＬ、０．４０ミリモル）を加えた。その結果として生じた溶液を−５℃で一晩撹拌し、ｔＢｕＯＭｅ（１０ｍＬ）で希釈し、１０％のＫＨＳＯ４（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ、飽和）そしてＮａＣｌ（１０ｍＬ、飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、段階的ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１／１）で精製することで７３（９８ｍｇ、８６％）を得た。Ｒｆ０．３８（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  １：１）。［α］Ｄ２０＝−３４．４（ｃ＝１、ＣＨ２Ｃｌ２）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.８８−１.０２（ｍ，１８Ｈ），１.１９（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），１.２６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），１.４８（ｓ，９Ｈ），１.５５−１.６２（ｍ，４Ｈ），１.８７−１.９５（ｍ，２Ｈ），２.２２−２.４５（ｍ，２Ｈ），２.５５−２.７０（ｍ，３Ｈ），２.８４（ｓ，３Ｈ），２.９７−３.０５（ｍ，１Ｈ），３.１１−３.１９（ｍ，１Ｈ），３.８１（ｓ，３Ｈ），４.１２−４.３５（ｍ，２Ｈ），４.４１−４.４８（ｍ，１Ｈ），４.５５−４.５８（ｍ，１Ｈ），４.６３−４.６６（ｍ，１Ｈ），５.００−５.２０（ｍ，６Ｈ），５.３０−５.３３（ｍ，１Ｈ），５.６２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），６.７７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），６.９８（ｍ，１Ｈ），７.０６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），７.１９（ｍ，１Ｈ），７.２９−７.４２（ｍ，１０Ｈ），７.６０−７.６６（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１６.２，１６.９，１７.６，１８.７，２０.１，２３.１，２４.５，２４.８，２５.５，２６.９，２８.１，２８.２，３０.２，３２.３，３３.８，３４.０，３７.９，３９.８，４８.２，５１.１，５５.２，５７.５，６０.６，６１.１，６６.９，６７.５，６９.１，７０.０，７８.１，８０.３，１１３.９，１２７.５，１２８.０，１２８.３，１２８.４，１２８.５，１２９.８，１３１５.３，１３６.２，１５６.９，１５８.４，１７０.１，１７０.９，１７１.２，１７１.９，１７２.４．ＩＲ（混ぜ物無し）３２９７.６，２９６２.０，１７４４.０，１６５８.８，１５１４.２，１１６６.６．Ｃ５７Ｈ７９Ｎ５Ｏ１５Ｎａ １０９６.５４７０（Ｍ＋Ｎａ）について計算されたＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：実測値１０９６.５４９８。
【０２７２】
［Ａｌａ４］−タマンダリンＢ大環（７４）：保護を受けさせておいた線状前駆体７３（１０２ｍｇ、０．０９ミリモル）をＭｅＯＨ（８８ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にアルゴン下でＰｄ（ＯＨ）２（４４ｍｇ）を加えた。この反応物をＨ２でパージ洗浄した後、Ｈ２雰囲気（１気圧）下で一晩撹拌した。この混合物をセライト（商標）に通して濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせることで遊離の線状前駆体１４（７７ｍｇ、９６％）を黄色の油として得た。この粗アミノ酸線状前駆体（７７ｍｇ、０．９１ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（８１５ｍｇ、０．２２ミリモル）を加えた後、ＮＭＭ（２０μＬ、１．８２ミリモル）を滴下した。この反応物を０℃で１時間に続いて一晩撹拌した。この反応混合物に濃縮を真空下で受けさせ、それをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、１０％のＫＨＳＯ４（１５ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）そしてＮａＣｌ（１５ｍＬ、飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを２／１）で精製することで保護された大環７４（４５ｍｇ、６０％）を白色発泡体として得た。Ｒｆ０．２４（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  １／２）。［α］Ｄ２０＝−３３．０９（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.９２−１.０４（ｍ，１８Ｈ），１.１６（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ），１.１７−１.３０（ｍ，３Ｈ），１.４９（ｓ，９Ｈ），１.５１−１.６１（ｍ，１Ｈ），１.７３−１.７５（ｍ，１Ｈ），１.８３−１.８６（ｍ，１Ｈ），１.９３−１.９７（ｍ，１Ｈ），２.３０−２.４０（ｍ，１Ｈ），２.５７−２.３９（ｍ，１Ｈ），３.００−３.０５（ｍ，１Ｈ），３.０８（ｓ，３Ｈ），３.１９−３.２１（ｍ，１Ｈ），３.４９−３.
５１（ｍ，１Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），３.９８−４.００（ｍ，１Ｈ），５.０１−５.０６（ｍ，２Ｈ），５.２７−５.３０（ｍ，１Ｈ），５.５６−５.６６（ｍ，１Ｈ），６.６７−６.６９（ｍ，１Ｈ），６.８８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ），７.００−７.０９（ｍ，１Ｈ），７.１２（ｄ，２Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１５.１，１８.４，１８.９，２０.９，２１.１，２３.２，２４.０，２４.８，２４.９，２５.５，２８.０，２８.１，３０.１，３３.７，３４.４，３９.０１，３９.３，４５.４，４７.１，５１.２，５５.３，６９.３，７１.９，７９.５，８０.６，１１４.１，１１４.２，１２９.９，１３２.３，１５６.１，１６９.０１，１７０.９，１７１.５，１７２.３，１７３.２．Ｃ４１Ｈ６５Ｎ５Ｏ１２Ｎａ ８４２.４５２７（Ｍ＋Ｎａ）について計算されたＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：実測値８４２.４５４５。
【０２７３】
［Ｎ−Ａｌａ４］−タマンダリンＢ（７５）：Ｂｏｃ保護大環７４（１１ｍｇ、０．０１３ミリモル）をＨＰＬＣ用ジオキサン（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に、ＨＣｌをジオキサン（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その結果として生じた溶液を室温で４時間撹拌した。この溶液に濃縮を受けさせた後、その残留物にＣＨ２Ｃｌ２による希釈を受けさせそして再び濃縮を受けさせることで塩酸塩（定量的収率）を白色固体として得て、これを次の段階で直接用いた。この大環アミン塩（１０ｍｇ、０．０１３ミリモル）と側鎖（６．２ｍｇ、０．０１９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の混合物にＢＯＰ（８．４ｍｇ、０．０１９ミリモル）およびＮＭＭ（６μＬ、０．０５２ミリモル）を加えた。０℃で３０分後の反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物をＮａＣｌ溶液（５ｍＬ、飽和）で処理した後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を１０％のＨＣｌ（５ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）そしてＮａＣｌ（５ｍＬ、飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その粗油（１０ｍｇ、７７％）をＨＰＬＣで精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０.８２−１.４６（ｍ，３２Ｈ），１.４６−２.１０（ｍ，１２Ｈ），２.１６（ｍ，４Ｈ），２.６５（ｍ，１Ｈ），２.８２−３.０１（ｍ，１Ｈ），３.０５（ｓ，３Ｈ），３.２０（ｓ，３Ｈ），３.４９−３.５５（ｍ，２Ｈ），３.６３−３.９２（ｍ，５Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），４.０９（ｍ，１Ｈ），４.３２−４.４３（ｍ，２Ｈ），４.６０−４.６５（ｍ，１Ｈ），４.７５（ｔ，Ｊ＝６.７，１Ｈ），４.８８（ｔ，Ｊ＝８.０，１Ｈ），５.０１（ｄ，Ｊ＝５.３，１Ｈ），５.２４（ｓ，２Ｈ），６.６４−６.６６（ｍ，１Ｈ），６.８５（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），７.１４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.２２−７.２３（ｍ，１Ｈ）．Ｃ５１Ｈ８１Ｎ７Ｏ１４について計算されたＭＳ：１０１６.２．実測値：１０１６.４（Ｍ＋Ｈ)+。
【実施例７】
【０２７４】
Ｌ−Ｍｅ−Ａｌａ４タマンダリンＢの合成
スキーム２１および２２に示すようにしてタマンダリンＢのＬ−メチルアラニン類似物（Ｌ−Ｍｅ−Ａｌａ４タマンダリンＢ）を合成した。次に、化合物８５を以下に記述するようにして反応させることでＬ−メチルアラニン類似物を生じさせた。
【０２７５】
【化４２】
2006523214.tif 000044
【０２７６】
【化４３】
2006523214.tif 000045
【０２７７】
Ｂｏｃ−Ｌ−Ｎ−メチルアラニン（７６）：Ｌ−Ｂｏｃ−アラニン（５ｇ、２６．４ミリモル）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃で撹拌しながら、この溶液に微粉砕したＫＯＨ（１０．４ｇ、１８７ミリモル）を分割して加えた後、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．５ｇ、１０重量％）を加えた。次に、硫酸ジメチル（１０ｍＬ、１０５ミリモル）を１５分かけて滴下した。この反応物を更に３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。撹拌を室温で５時間行った後、２０％の水酸化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。この反応物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水層を分離した後、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。その水層を一緒にして１ＭのＫＨＳＯ４で酸性にしてｐＨを１にした後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その結果として生じた酸７６（４．３ｇ、８０％）を黄色油として得て、
これをさらなる精製無しに次の段階で用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４３−１．５５（ｍ，１２Ｈ），２．９１（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、４．５４−４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．８９−４．９３（ｍ，１Ｈ）。
【０２７８】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｎ−メチルアラニンベンジルエステル（７７）：Ｌ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアラニン７６（２．１ｇ、１０．３ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却して、これにＥｔ３Ｎ（１．６ｍＬ、１１．３ミリモル）および臭化ベンジル（１．３ｍＬ、１１．３ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物に蒸発を受けさせ、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）による希釈を受けさせた後、１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）そしてＨ２Ｏ（１５ｍＬ）による洗浄を受けさせた。その有機層を一緒にして、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その結果として生じたエステル７７（２．２５ｇ、９５％）を黄色の油として得て、さらなる精製無しに次の段階で用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１.４４−１.５４（ｍ，１２Ｈ），２.８１および２.９０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），４.４９−４.５３（ｍ，１Ｈ），４.８３−４.８９（ｍ，１Ｈ），５.１８（ｓ，２Ｈ），７.２７−７.４３（ｍ，５Ｈ）。
【０２７９】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシル−Ｌ−Ｎ−メチルアラニン酸ベンジルエステル（７９）：Ｌ−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアラニンベンジルエステル（７７）（３２０ｍｇ、１．０９ミリモル）をＨＰＬＣ用ジオキサン（８ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に、ＨＣｌをジオキサンに入れることで生じさせた飽和溶液（５ｍＬ）を加えた。その結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液に濃縮を受けさせ、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、再び濃縮を行うことで塩酸塩（定量的収率）を白色固体として得て、これを次の段階で直接用いた。塩酸塩（２５０ｍｇ、１．０９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）とＤＭＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却して、これにＮＭＭ（２２１μＬ、２．０８ミリモル）を加えた。１５分後にＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシン一水化物（２４６ｍｇ、０．９９ミリモル）およびＨＡＴＵ（７７９ｍｇ、２．０８ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１４時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させた。その結果として得た残留物をエチルエーテル（２５ｍＬ）で希釈した後、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その粗油をさらなる精製無しに次の段階で用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.９１（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ），０.９９（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ），１.４８（ｍ，１３Ｈ），１.６９−１.７８（ｍ，２Ｈ），３.０１（ｓ，３Ｈ），４.６０−４.７１（ｍ，１Ｈ），５.１０−５.２９（ｍ，３Ｈ），５.３５−５.４８（ｍ，１Ｈ），７.３１−７.４２（ｍ，５Ｈ）．Ｃ２２Ｈ３４Ｎ２Ｏ５Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）について計算されたＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：４２９.２３６５  実測値４２９.２３８５。
【０２８０】
Ｎ−ヒドロキシバレリル−Ｎ−Ｌ−ロイシル−Ｎ−Ｌ−メチルアラニン酸ベンジルエステル（８１）：ジペプチド７９（３６０ｍｇ）をＨＰＬＣ用ジオキサン（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に、ＨＣｌをジオキサンに入れることで生じさせた飽和溶液（６ｍＬ）を加えた。その結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液に濃縮を受けさせ、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、再び濃縮を行うことで塩酸塩８０（３３０ｍｇ、定量的収率）を白色固体として得て、これを次の段階で直接用いた。塩酸塩８０（３０３ｍｇ、０．８８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却して、これにＮＭＭ（１０８μＬ、０．９６ミリモル）を加えた。１５分後にヒドロキシ吉草酸（１０４ｍｇ、０．８８ミリモル）およびＤＣＣ（２００ｍｇ、０．９６ミリモル）を分割して加えた。この反応混合物を室温で１４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ、飽和）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後
、濃縮した。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを２／１）で精製することで８１（２５８ｍｇ、７２％）を無色の油として得た。Ｒｆ０．３０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ２／１）。［α］Ｄ２０＝−３７．２（ｃ＝１、ＣＨ２Ｃｌ２）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.８７（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ），０.８９（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，３Ｈ），０.９０（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，３Ｈ），１.０３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ），１.４２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ），１.５５−１.６６（ｍ，１Ｈ），１.６６−１.７６（ｍ，１Ｈ），２.１４−２.２０（ｍ，１Ｈ），３.０２（ｓ，３Ｈ），３.９８（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），４.９８−５.０２（ｍ，１Ｈ），５.１７（ｍ，２Ｈ），５.３７（ｃ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ），７.２９−７.４０（ｍ，５Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１４.０７，１５.５，１９.１２，２１.５，２１.６，２３.１，２３.３，２４.６，２４.７，２５.４，３１.０，３１.７，３３.４，４１.３，４７.２，５２.３，６７.０，７６.１，１２８.２，１２８.４，１２８.６，１３５.３，１７１.３，１７３.３，１７３.５．ＩＲ（混ぜ物無し）３３７８.８，２９５８.９，１７４０.３，１６５２.０，１６３５.５，１５５８.０，１５０６.２，１４５６.２，１１９６.１，１０８６.６．Ｃ２２Ｈ３４Ｎ２Ｏ５Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）について計算されたＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：４２９.２３６５  実測値４２９.２３７０。
【０２８１】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ヘキサン酸Ｎ−ヒドロキシバレリル−Ｎ−Ｌ−ロイシル−Ｎ−Ｌ−メチルアラニンベンジルエステル（８２）：ペプチド８１（２４５ｍｇ、０．６１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を−５℃に冷却して、これにＤＭＡＰ（２２．４ｍｇ、０．１５ミリモル）、酸４８（２７１ｍｇ、０．７２ミリモル）およびＤＣＣ（１５７ｍｇ、０．１８ミリモル）を分割して加えた。この反応混合物を−５℃で７時間撹拌し、濾過した後、蒸発させた。その残留物をＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）に溶解させ、再び濾過した後、蒸発させた。その粗油をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させた後、１０％のＫＨＳＯ４（１５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ、飽和）そしてＮａＣｌ（１５ｍＬ、飽和）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させた。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１／４）で精製することで７０（３２５ｍｇ、７０％）を白色の発泡体として得た。Ｒｆ０．２２（ＡｃＯＥｔ／  ４：１）。［α］Ｄ２０＝−３３．６（ｃ＝１、ＣＨ２Ｃｌ２）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：回転異性体の混合物  ０.０１（ｓ，６Ｈ），０.８５−１.００（ｍ，２７Ｈ），１.３９（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ），１.４４および１.５１（ｓ，９Ｈ），１.２９−１.４０（ｍ，１Ｈ），１.５６−１.７０（ｍ，２Ｈ），１.８９−１.９２（ｍ，１Ｈ），２.００−２.０９（ｍ，２Ｈ），２.４３−２.４６（ｍ，１Ｈ），２.６６−２.７０（ｍ，１Ｈ），２.６９−２.７０（ｍ，１Ｈ），２.９４および３.０１（ｓ，３Ｈ），３.４３−３.４６（ｍ，１Ｈ），３.６０−３.６５（ｍ，１Ｈ），３.９８−４.０２（ｍ，４Ｈ），４.０９−４.１４（ｍ，２Ｈ），４.３１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），４.８１−４.８２（ｍ，１Ｈ），４.９９−５.１３（ｍ，２Ｈ），５.１５−５.２１（ｍ，１Ｈ），６.６３（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），６.７４（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ），７.１８−７.３０（ｍ，５Ｈ），８.３９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：−５.０，−４.５，１３.９，１４.１，１４.７，１６.５，１７.６，１８.１，１８.５，１８.８，２０.４，２１.３，２１.５，２３.２，２４.６，２４.７，２５.７，２６.９，２７.７，２８.４，３０.１，３０.４，３０.７，３０.９，３９.３，３９.９，４１.８，４２.８，４７.０，５１.９，５２.３，５９.４，６０.２，６３.０，６６.７，６６.９，７０.１，７１.４，７８.９，７９.２，７９.４，８２.４，１２８.０８，１２８.２，１２８.３，１２８.５，１３５.４，１３５.５，１５６.２，１５７.３，１６９.１，１
６９.７，１７０.８，１７１.０，１７１.２，１７１.６，１７２.５，１７３.６．ＩＲ（混ぜ物無し）２９５９.１，１７４０.５，１６９４.０，１６４４.４，１５２１.２，
１４７１.５，１３８７.０，１２５２.７，１１６６.６，１０８６.１．Ｃ４０Ｈ６９Ｎ３Ｏ９ＳｉＮａ（Ｍ＋Ｎａ）について計算されたＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：７８６.４７００  実測値７８６.４７０７。
【０２８２】
［Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ４］−タマンダリンＢ保護線状前駆体（８４）：８２（２８５ｍｇ、０．３７ミリモル）をジオキサン（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却して、これに、ＨＣｌをジオキサンに入れることで生じさせた溶液（５ｍＬ）を加えた。その結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液に濃縮を受けさせ、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、再び濃縮を行うことで塩酸塩８３（２１８ｍｇ、定量的収率）を白色固体として得て、これを次の段階で直接用いた。塩酸塩８３（２１８ｍｇ、０．３７ミリモル）とＨＢＴＵ（１４７．３ｍｇ、０．３８ミリモル）とＨＯＢｔ（５０ｍｇ、０．３７ミリモル）とＴｙｒ−Ｔｈｒ酸７２（２０１ｍｇ、０．３７ミリモル）の混合物を−５℃に冷却して、これにＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦが２／１の溶液（１０ｍＬ）を加え、この反応物を５分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（２６４μＬ、１．４８ミリモル）を加えた。その結果として生じた溶液を−５℃で一晩撹拌し、ｔ−ＢｕＯＭｅ（２５ｍＬ）で希釈し、１０％のＫＨＳＯ４（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ、飽和）そしてＮａＣｌ（２０ｍＬ、飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、段階的ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１／１）で精製することで８４（２８０ｍｇ、６９％）を得た。Ｒｆ０．２２（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  １：１）。［α］Ｄ２０＝−４５．８（ｃ＝１、ＣＨ２Ｃｌ２）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.８７−１.０１（ｍ，１８Ｈ），１.００−１.１６（ｍ，４Ｈ），１.２８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），１.４７（ｓ，９Ｈ），１.６８−１.６９（ｍ，２Ｈ），１.７０−１.７７（ｍ，１Ｈ），２.０７−２.０９（ｍ，１Ｈ），２.２２−２.２５（ｍ，１Ｈ），２.７５−２.７７（ｍ，１Ｈ），２.８５，２.８７（ｍ，１Ｈ），２.８８（ｓ，３Ｈ），２.９８（ｓ，３Ｈ），３.２３（ｄｄ，Ｊ＝７.３および１４.３Ｈｚ，１Ｈ），３.７７（ｓ，３Ｈ），４.１０−４.１５（ｍ，１Ｈ），４.２１−４.２８（ｍ，２Ｈ），４.３５−４.３８（ｍ，１Ｈ），４.６０−４.６６（ｍ，１Ｈ），５.００−５.１２（ｍ，２Ｈ），５.２０−５.３３（ｍ，４Ｈ），５.２５−５.３０（ｍ，１Ｈ），５.５８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），６.７９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.０２（ｍ，１Ｈ），７.０９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），７.２０（ｍ，１Ｈ），７.２９−７.３７（ｍ，１０Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１４.４，１６.８，１７.８，１８.６，１９.０，２０.７，２１.７，２３.７，２５.１，２８.５，２８.６，３０.９，３１.３，３２.３，３４.５，３９.０，４１.１，４１.２，４７.６，５２.７，５５.６，５８.１，６１.２，６７.９，６９.２，７０.５，７１.０，７８.６，８１.１，１１４.３，１２８.０５，１２８.４，１２８.６，１２８.８，１２９.０，１３０.３，１３５.７，１３６.８，１５６.１，１５７.３，１５８.８，１６９.９，１７０.４，１７１.４，１７１.６，１７３.７．ＩＲ（混ぜ物無し）３３１８.３，２９６１.１，２９９３.３，１７４１.８，１６８３.１，１６３６.１，１５１４.０，１４５５.７，１３０６.１，１２４７.８，１１７５.８．Ｃ５７Ｈ８１Ｎ５Ｏ１５Ｎａ １０９８.２７５６（Ｍ＋Ｎａ）について計算されたＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：実測値１０９８.５６５７。
【０２８３】
［Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ４］−タマンダリンＢ大環（８５）：保護を受けさせておいた線状前駆体８４（２８０ｍｇ、０．３３ミリモル）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にアルゴン下でＰｄ（ＯＨ）２（１００ｍｇ）を加えた。この反応物をＨ２でパージ洗浄した後、Ｈ２雰囲気（１気圧）下で一晩撹拌した。この混合物をセライト（商標）に通して濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせることで遊離の線状前駆体（２０８ｍｇ、９４％）を黄色の油として得た。この粗アミノ酸線状前駆体（２０８ｍｇ、０．２４ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（２１９ｍｇ、０．５７ミリモル）を加えた後、ＮＭＭ（５１μＬ、０．４８ミリモル）を滴下
した。この反応物を０℃で１時間に続いて一晩撹拌した。この反応混合物に濃縮を真空下で受けさせ、それをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１０％のＫＨＳＯ４（２５ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）そしてＮａＣｌ（２５ｍＬ、飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを２／１）で精製することで保護された大環９５（９４ｇ、４８％）を白色発泡体として得た。Ｒｆ０．３０（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  １／２）。［α］Ｄ２０＝−２８．７７（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.８８−１.００（ｍ，１７Ｈ），１.２２−１.３３（ｍ，３Ｈ），１.１７−１.３０（ｍ，４Ｈ），１.４９（ｓ，９Ｈ），１.４８−１.５２（ｍ，１Ｈ），１.９７−２.０５（ｍ，２Ｈ），２.０９−２.１４（ｍ，１Ｈ），２.３０−２.４０（ｍ，１Ｈ），２.５１（ｄｄ，Ｊ＝７.０および１３.２Ｈｚ，１Ｈ），２.５９−２.６１（ｍ，２Ｈ）２.８０および２.９１（ｓ，３Ｈ），２.８８−２.９１（ｍ，１Ｈ），３.０９および３.１５（ｓ，３Ｈ），３.１０−３.１５（ｍ，１Ｈ），３.２８−３.３３（ｍ，１Ｈ），３.４９−３.５１（ｍ，１Ｈ），３.７５および３.７８（ｓ，３Ｈ），４.１２−４.１３（ｍ，１Ｈ），４.２２−４.２３（ｍ，１Ｈ），４.５１−４.５２（ｍ，１Ｈ），４.９２−４.９３（ｍ，１Ｈ），４.９４（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ），４.９８−５.０５（ｍ，２Ｈ），５.１９−５.２１（ｍ，１Ｈ），５.２５−５.２７（ｍ，１Ｈ），６.８０（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ），７.０３（ｄｄ，Ｊ＝８.５および１１.７Ｈｚ，２Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ），７.７１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.８９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１４.１，１４.８，１５.５，１８.３，１８.８，１９.０，１９.４，２０.６，２３.８，２３.９，２５.０，２５.３，２８.４，３０.１，３０.２，３０.８，３０.９，３３.９，３４.８，３８.９，３９.３，４７.７，４８.２，５１.３，５５.６，５６.５，６２.０，６６.６，６９.３，６９.５，７０.３，７１.５，７９.３，８０.９，８１.０，１１４.４，１１４.７，１２８.４，１２９.７，１３０.２，１３０.４，１３０.８，１５６.２，１５６.４，１５９.０，１５９.２，１６９.１，１７０.０，１７０.２，１７１.４，１７１.８，１７２.０，１７２.９，１７４.１，１７４.３．ＩＲ（混ぜ物無し）３３３４.２，２９６０.５，１７４５.１，１６５８.６，１９６１.２，１５１４.１，１２４８.５，１１６４.１，１０８２.６．Ｃ４２Ｈ６７Ｎ５Ｏ１２Ｎａ ８５６.４６８３（Ｍ＋Ｎａ）について計算されたＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：実測値８５６.４６１７。
【０２８４】
［Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ４］−タマンダリンＢ（１２０）：Ｂｏｃ保護大環８５（１５ｍｇ、０．０１８ミリモル）をＨＰＬＣ用ジオキサン（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に、ＨＣｌをジオキサン（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その結果として生じた溶液を室温で４時間撹拌した。この溶液に濃縮を受けさせた後、その残留物にＣＨ２Ｃｌ２による希釈を受けさせそして再び濃縮を受けさせることで塩酸塩（１４ｍｇ、定量的収率）を白色固体として得て、これを次の段階で直接用いた。この大環アミン塩（１４ｍｇ、０．０１８ミリモル）と側鎖（１０ｍｇ、０．０３１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の混合物にＢＯＰ（１４ｍｇ、０．０３１ミリモル）およびＮＭＭ（９μＬ、０．７２ミリモル）を加えた。０℃で３０分後の反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物をＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ、飽和）で処理した後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を１０％のＨＣｌ（１０ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）そしてＮａＣｌ（１０ｍＬ、飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その粗油（１３ｍｇ）をＨＰＬＣで精製した。
【実施例８】
【０２８５】
Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン５タマンダリンＢの合成
スキーム２３−２６に示しかつ以下に記述するようにしてタマンダリンのナフチルアラニン類似物（Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン５タマンダリンＢ）を調製した。
【０２８６】
【化４４】
2006523214.tif 000046
【０２８７】
【化４５】
2006523214.tif 000047
【０２８８】
【化４６】
2006523214.tif 000048
【０２８９】
【化４７】
2006523214.tif 000049
【０２９０】
Ｌ−Ｎ−Ｂｏｃ−トレオニンフェナシルエステル（８６）：Ｌ−Ｎ−Ｂｏｃ−トレオニン（２ｇ、９．１３ミリモル）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を０℃で撹拌しながら、これにＥｔ３Ｎ（１．３１ｍＬ、９．１３ミリモル）およびブロモアセトフェノン（１．８２ｇ、９．１３ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を室温で２日間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、１０％のＨＣｌ（２０ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）そして飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）溶液で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をエーテルと一緒にしてすり潰した後、濾過することで８６（２．８ｇ、８３％）を黄色の発泡体として得た。Ｒｆ０．５５（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  １／１）。［α］Ｄ２０＝−２９．４（ｃ＝２、ＡｃＯＥｔ）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１.３１（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ），１.４６（ｓ，９Ｈ），３.７７（ｓ，１Ｈ），４.４４（ｍ，１Ｈ），４.６０（ｍ，１Ｈ），５.３４（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，１Ｈ），５.３７（ｍ，１Ｈ），５.６８（ｄ，Ｊ＝１６.７Ｈｚ，１Ｈ），７.５１（ｍ，２Ｈ），７.６５（ｍ，１Ｈ），７.９２（ｍ，１Ｈ）。
【０２９１】
Ｌ−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｎ−メチル−２−ナフチルアラニン（８７）：Ｌ−Ｎ−Ｃｂｚ−２−ナフチルアラニン（０．８０ｇ、２．２９ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃で撹拌しながら、これに微粉砕したＫＯＨ（０．８９ｇ、１６．０ミリモル）を分割して加えた後、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（８０ｍｇ、１０重量％）を加えた。次に、硫酸ジメチル（０．８６ｍＬ、９．１６ミリモル）を１５分かけて滴下した。この反応物を更に３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。撹拌を室温で５時間行った後、２０％の水酸化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。この反応物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、水層を分離した後、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。その水層を一緒にして１ＭのＫＨＳＯ４で酸性にしてｐＨを１にした後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その結果として生じた酸８７（８３２ｍｇ、９０％）を黄色油として得て、これをさらなる精製無しに次の段階で用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２.８９および２.９４（ｓ，３Ｈ），２.２７−３.３２（ｍ，１Ｈ），３.４６−３.５５（ｍ，１Ｈ），４.９７−５.０９（ｍ，３Ｈ），７.１２−７.５２（ｍ，１２Ｈ）。
【０２９２】
Ｏ−（Ｌ−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｎ−メチル−２−ナフチルアラニン）−Ｌ−Ｎ−Ｂｏｃ−トレオニンフェナシルエステル（８８）：Ｌ−Ｎ−Ｂｏｃ−トレオニンフェナシルエステル８６（８５２ｍｇ、２．２９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却して、これにＤＭＡＰ（８４ｍｇ、０．６８ミリモル）およびＬ−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｎ−メチル−ナフチルアラニン８７（８３２ｍｇ、２．２９ミリモル）を加えた。撹拌を０℃で１０分間行った後、ＤＣＣ（５１９ｍｇ、２．５２ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過した後、その濾液に濃縮乾固を受けさせた。その残留物をＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）に溶解させ、再び濾過した後、蒸発させた。その粗油をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させた後、１０％のＫＨＳＯ４（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ、飽和）そしてＮａＣｌ（５０ｍＬ、飽和）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させた。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、段階的ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを３／１）で精製することでジペプチド８８（１．０２ｇ、６８％）を淡黄色の油として得た。Ｒｆ０．２５（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  １：３）。［α］Ｄ２０＝−２７．６（ｃ＝１、ＣＨ２Ｃｌ２）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１.２２（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），１.４９（ｓ，９Ｈ），２.７７および２.９２（ｍ，３Ｈ），３.２１−３.３１（ｍ，１Ｈ），３.５０−３.５６（ｍ，１Ｈ），３.７５（ｍ，１Ｈ），４.４６−４.４８（ｍ，１Ｈ），４.６７−４.６９（ｍ，１Ｈ），５.００−５.７１（ｍ，４Ｈ），７.１６−７.４６（ｍ，３Ｈ），７.４７−７.６４（ｍ，４Ｈ），７.５１−７.９４（ｍ，５Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１７.０，１７.３，２８.７，３５.３，３１.７，３２.０，３５.３８，３９.８，５０.１，５７.５，５９.８，６６.９，６７.３，６７.６，６８.７，８０.０，１２５.９，１２６.４，１２７.５，１２７.８，１２７.９，１２８.０，１２８.２，１２８.４，１２８.８，１２９.３，１２９.５，１３２.７，１３３.８，１３３.９，１３４.４，１３５.０，１６９.３，１６９.７，１７１.５，１９３.６．ＩＲ（混ぜ物無し）３４３３.６，２９７７.９，１７５３.９，１７０７.６，１５９８.４，１５１０.７，１４５０.０，１３６７.５，１３１４.５，１１６１.２。
【０２９３】
Ｏ−（Ｌ−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｎ−メチルナフチルアラニン）−Ｌ−Ｎ−Ｂｏｃ−トレオニン（８９）：セリンフェナシルエステル８８（５００ｍｇ、０．７５ミリモル）をＡｃＯＨ水溶液（７ｍＬ、９０％）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却して、これに粉末にしたＺｎ（３８３ｍｇ、５．４８ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を０℃で３時間撹拌し、セライト（商標）の上に置いて濾過した後、そのセライト（商標）をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄した。その濾液を１０％のＫＨＳＯ４（２０ｍＬ）、Ｎａ
ＨＣＯ３（２０ｍＬ、飽和）そしてＮａＣｌ（２０ｍＬ、飽和）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させた。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を１／９）で精製することで酸８９（２４８ｍｇ、６０％）を白色の発泡体として得た。Ｒｆ０．３５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １／９）。［α］Ｄ２０＝＋７．１０（ｃ＝０．７、ＣＨ２Ｃｌ２）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１.２９−１.３２（ｍ，３Ｈ），１.４８（ｓ，９Ｈ），２.７８−２.８０（ｍ，３Ｈ），３.１７−３.２２（ｍ，１Ｈ），３.２５−３.５４（ｍ，１Ｈ），４.５２−４.５３（ｍ，１Ｈ），５.０３−５.１５（ｍ，２Ｈ），５.４４−５.６４（ｍ，２Ｈ），７.１９−７.３６（ｍ，５Ｈ），７.５０−７.５４（ｍ，３Ｈ），７.７１−７.８９（ｍ，４Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１６.４，１６.７，２０.７，２８.１，３１.７，３２.０，３４.６，３４.９，３９.８，５０.１，５７.３，６０.６，６６.４，７２.２，８０.０，１２５.４，１２５.９，１２６.７，１２７.５，１２７.９，１２８.２，１２８.８，１３２.２，１３３.４，１３４.２，１３６.１，１５６.１，１５６.９，１６９.３，１６９.７，１６９.８．ＩＲ（混ぜ物無し）３４３５.１，２９７８.４，１７４３.４，１７０９.６，１４９９.９，１４０２.２，１３１５.６，１２１７.１，１１６２.０，１１６０.６，７５２.２。
【０２９４】
［２−ナフチルアラ５］−タマンダリンＢ保護線状前駆体（９０）：５６（１１０ｍｇ、０．１４ミリモル）をジオキサン（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却して、これに、ＨＣｌをジオキサンに入れることで生じさせた溶液（５ｍＬ）を加えた。その結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液に濃縮を受けさせ、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、再び濃縮を行うことで塩酸塩（８５ｍｇ、定量的収率）を白色固体として得て、これを次の段階で直接用いた。塩酸塩（８５ｍｇ、０．１４ミリモル）とＨＢＴＵ（５３ｍｇ、０．１４ミリモル）とＨＯＢｔ（１９ｍｇ、０．１４ミリモル）と酸８９（７９ｍｇ、０．１４ミリモル）の混合物を−５℃に冷却して、これにＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦが２／１の溶液（４ｍＬ）を加えた。この反応物を５分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（７２μＬ、０．５６ミリモル）を加えた。その結果として生じた溶液を−５℃で一晩撹拌し、ｔ−ＢｕＯＭｅ（１０ｍＬ）で希釈し、１０％のＫＨＳＯ４（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ、飽和）そしてＮａＣｌ（１０ｍＬ、飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、段階的ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１／１）で精製することで９０（６０ｍｇ、５４％）を得た。Ｒｆ０．２３（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  １：１）。［α］Ｄ２０＝−３４．６（ｃ＝１、ＣＨ２Ｃｌ２）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.８９−１.０１（ｍ，１８Ｈ），１.２６−１.２９（ｍ，５Ｈ），１.４８（ｓ，９Ｈ），１.７０−１.６２（ｍ，２Ｈ），２.０３−２.２２（ｍ，５Ｈ），２.２１−２.２５（ｍ，３Ｈ），２.５５−２.６０（ｍ，１Ｈ），２.８２−２.９３（ｍ，３Ｈ），３.０３−３.１８（ｍ，１Ｈ），３.４５−３.４９（ｍ，１Ｈ），３.６０−３.７９（ｍ，２Ｈ），４.１２−４.１５（ｍ，１Ｈ），４.５０−４.５１（ｍ，１Ｈ），４.９２−５.３４（ｍ，６Ｈ），５.３４−５.４７（ｍ，１Ｈ），７.１６−７.３５（ｍ，９Ｈ），７.４４−７.８５（ｍ，８Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１４.１，１６.９，１７.９，１８.４，１９.０，１８.７，２０.２，２０.９，２１.６，２３.７，２４.５，２４.７，２５.５，２８.１，２８.２，２８.９，２９.６，３０.４，３０.６，３３.９，３８.７，４１.０，４３.０，４４.１，４６,８，４８.４，５７.９，６０.３，６０.５，６６.９，６７.０，６７.３，６８.６，７０,３，７７.９，７８.２，７９.１，１２５.５，１２５.９，１２７.０，１２７.２，１２７.５，１２７.７，１２７.８，１２８.０，１２８.３，１２８.５，１３０.１，１３２.２，１３３.４，１３５.１，１３５.２，１３６.９，１４２.０，１５７.０，１５７.２，１５７.３，１６９.９，１７１.３，１７１.９，１８０.８．ＩＲ（混ぜ物無し）３３２６.４，３０６２.０，２９６１.１，２８７３.６，２２４８.６，１７４３.７，１６８１.９，１６３５.０，１５３７.２，１４５３.５，１３６７.４，１１７０.２．Ｃ６１Ｈ８１Ｎ５Ｏ１４Ｎａ（Ｍ＋
Ｎａ）について計算されたＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：１３０.５６７７  実測値１３０.５６３４。
【０２９５】
［２−ナフチルアラ５］−タマンダリンＢ大環（９２）：保護を受けさせておいた線状前駆体９０（６０ｍｇ、０．０５４ミリモル）をＭｅＯＨに入れることで生じさせた溶液にアルゴン下でＰｄ（ＯＨ）２（２１ｍｇ）を加えた。この反応物をＨ２でパージ洗浄した後、Ｈ２雰囲気（１気圧）下で一晩撹拌した。この混合物をセライト（商標）に通して濾過した。その濾液に濃縮を受けさせることで遊離の線状前駆体９１（４５ｍｇ、９６％）を黄色の油として得て、これをさらなる精製無しに次の段階で用いた。
【０２９６】
この粗アミノ酸線状前駆体（４５ｍｇ、０．０５０ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ミリモル）を加えた後、ＮＭＭ（１１μＬ、０．１０ミリモル）を滴下した。この反応混合物を０℃で１時間に続いて一晩撹拌した。この反応混合物に濃縮を真空下で受けさせ、それをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１０％のＫＨＳＯ４（１０ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）そしてＮａＣｌ（１０ｍＬ、飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを２／１）で精製することで保護された大環９２（２８ｇ、６５％）を白色発泡体として得た。Ｒｆ０．２６（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  １／２）。［α］Ｄ２０＝−５５．２（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.９０−１.０２（ｍ，２４Ｈ），１.２９（ｄ，６.６Ｈｚ，３Ｈ），１.４８（ｓ，９Ｈ），１.７１−１.８５（ｍ，２Ｈ），２.０５−２.０９（ｍ，２Ｈ），２.１９−２.２３（ｍ，２Ｈ），２.５２（ｓ，３Ｈ），２.９６（ｄｄ，Ｊ＝４.７および１６.９Ｈｚ，１Ｈ），３.４６（ｄｄ，Ｊ＝１０.７および１４.０Ｈｚ，１Ｈ），３.６７（ｄｄ，Ｊ＝４.３および１３.９Ｈｚ，１Ｈ），３.７３−３.７７（ｍ，２Ｈ），３.７８−３.８３（ｍ，１Ｈ），３.９９−４.０５（ｍ，１Ｈ），４.３９（ｄｄ，Ｊ＝３.１および１０.３Ｈｚ，１Ｈ），４.５６−４.５９（ｍ，１Ｈ），４.９２（ｔ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ），４.９７−５.００（ｍ，２Ｈ），５.００−５.０２（ｍ，１Ｈ），７.３６−７.３７（ｍ，１Ｈ），７.４９−７.５２（ｍ，２Ｈ），７.５６−７.５８（ｍ，２Ｈ），７.７２−７.７４（ｍ，１Ｈ），７.７６−７.７９（ｍ，２Ｈ），７.９８−８.００（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１５.６，１８.４，１８９，１８.９，２０.６，２１.２，２３.９，２５.３，２５.４，２８.０，２８.４，２８.５，３０.８，３５.６，３９.０，３９.３，３９.５，４７.２，４８.８，５６.３，５７.５，６０.７，６６.０，６９.３，７１.９，７９.６，８０.７，１２６.３，１２６.９，１２７,５，１２７,８，１２８.２，１２８.５，１２８.９，１３２.８，１３３.９，１３５.９，１５６.２，１６９,０，１７０.１，１７０.９，１７１.７，１７２.０，１７３.２．ＩＲ（混ぜ物無し）３３３９.５，２９６２.０，２８７２.０，２２４８.４，１７４２.０，１６６５.７，１６３５.５，１５２９.６，１４５１.１，１１６７.４，８５１.３。
【０２９７】
［２−ナフチルアラ５］−タマンダリンＢ（９３）：Ｂｏｃ保護大環９２（２８ｍｇ、０．０３２ミリモル）をＨＰＬＣ用ジオキサン（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に、ＨＣｌをジオキサン（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液に濃縮を受けさせた後、その残留物にＣＨ２Ｃｌ２による希釈を受けさせそして再び濃縮を受けさせることで塩酸塩（定量的収率）を白色固体として得て、これを次の段階で直接用いた。この大環アミン塩（２５ｍｇ、０．０３１ミリモル）と側鎖（１４．６ｍｇ、０．０４６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の混合物にＢＯＰ（２０．３ｍｇ、０．０４６ミリモル）およびＮＭＭ（１４μＬ、０．１２ミリモル）を加えた。０℃で３０分後の反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物をＮａＣｌ溶液（２ｍＬ、飽和）で処理した後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を１０％のＨＣｌ（５ｍＬ）、５％の
ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）そしてＮａＣｌ（５ｍＬ、飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その粗油（８ｍｇ、６１％）をＨＰＬＣで精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０.８２−０.９６（ｍ，２４Ｈ），１.０９−１.２８（ｍ，１４Ｈ），１.３１（ｄ，Ｊ＝６.８，３Ｈ），１.３９（ｄ，Ｊ＝６.８，３Ｈ），１.６４（ｍ，３Ｈ），２.１０（ｍ，４Ｈ），２.４８（ｓ，３Ｈ），３.１０（ｓ，３Ｈ），３.０９−３.１５（ｍ，２Ｈ），３.３５−３.４１（ｍ，２Ｈ），３.４３−３.８２（ｍ，５Ｈ），４.２９−４.３３（ｍ，１Ｈ），４.４２−４.４７（ｍ，１Ｈ），４.６５−４.７０（ｍ，１Ｈ），４.７２（ｔ，Ｊ＝６.８，１Ｈ），４.８７（ｔ，Ｊ＝８.３，１Ｈ），５.０２（ｄ，Ｊ＝５.３，１Ｈ），５.２９−５.３２（ｍ，２Ｈ），７.２４−７.２７（ｍ，１Ｈ），７.４５−７.６３（ｍ，４Ｈ），７.６７−７.８３（ｍ，４Ｈ）．Ｃ５６Ｈ８３Ｎ７Ｏ１３Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）について計算されたＨＲＭＳ
ｍ／ｚ：１０８４.５９４６  実測値１０８４.５９８７。
【実施例９】
【０２９８】
タマンダリン大環の中のエステル結合をアミド結合に置き換え
スキーム２７および２８に示すようにして式ＸＸＸに従う化合物の調製を実施した。
【０２９９】
【化４８】
2006523214.tif 000050
【０３００】
【化４９】
2006523214.tif 000051
【０３０１】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アロ−トレオニンメチルエステル（１０６）：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アロ−トレオニン（５００ｍｇ、２．２８ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＫＨＣＯ３（６３７ｍｇ、４．５６ミリモル）およびＭｅＩ（２２７μｌ、３．６５ミリモル）を加えた後の反応物を室温で５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加えた後の混合物をエーテル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させることでメチルエステル１０６（４９４ｍｇ、９３％）を得て、これをさらなる精製無しに次の段階で用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１.１９−１.２５（ｍ，３Ｈ），１.４８（ｓ，９Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），４.０５−４.１０（ｍ，１Ｈ），４.３２−４.４０（ｍ，１Ｈ），４.４５−４.５４（ｍ，１Ｈ）。
【０３０２】
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−ブタンジオール（１０７）：メチルエステル１０６（４５０ｍｇ、１．９３ミリモル）をＨＰＬＣ用ＥｔＯＨ（７ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却して、これにホウ水素化ナトリウム（１４６ｍｇ、３．８６ミリモル）を分割して加えた。この反応混合物を０℃で２時間そして室温で２時間撹拌した。この反応物にＮＨ４Ｃｌ（飽和、１５ｍＬ）によるクエンチを受けさせ、ＡｃＯＥｔ（３ｘ１０ｍＬ）により抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発を受けさせた。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを２／１）で精製することでジオール１０７（３４７ｍｇ、８７％）を無色の油として得た。Ｒｆ０．２１（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  ２／１）。［α］Ｄ２０＝−１０．７（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１.２８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），１.４８（ｓ，９Ｈ），３.４３−３.５４（ｍ，１Ｈ），３.７３（ｄｄ，Ｊ＝４.０および１４.１Ｈｚ，１Ｈ），３.９８（ｄｄ，Ｊ＝５.９および１３.１Ｈｚ，１Ｈ），４.００−４.０５（ｍ，１Ｈ），５.３３−５.４０（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２０.３，２８.２，２８.３，５６.１，６２.４，６９.９，７９.８，１５３.３．ＩＲ（混ぜ物無し）３３４３.８，２９７５.１，２９３１.７，１６８６.４，１５２０.０，１３６６.６，１２４８.９，１１７１.１，１０４６.３。
【０３０３】
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−ブタノール：ジオール１０７（３４０ｍｇ、１．６５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却して、これにＥｔ３Ｎ（２７４μＬ、１
．９８ミリモル）およびＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０４ミリモル）を加えた。この溶液を５分間撹拌した後、ＴＢＳＣｌ（２４８ｍｇ、１．６５ミリモル）を加えた。この反応物を室温で１８時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和、１５ｍＬ）によるクエンチを受けさせ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）による抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発を受けさせた。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１／９）で精製することでＴＢＳアルコール（３００ｍｇ、５６％）を無色の油として得た。Ｒｆ０．３７（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  １／９）。［α］Ｄ２０＝−２４．７（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.０５（ｓ，６Ｈ），０.８６（ｓ，９Ｈ），１.３０（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ），１.４７（ｓ，９Ｈ），３.４６−３.５１（ｍ，１Ｈ），４.７５−４.８０（ｍ，１Ｈ），４.８９−４.９２（ｍ，１Ｈ），３.９８（ｄｄ，Ｊ＝１.９および１１.５Ｈｚ，１Ｈ），５.２２−５.３０（ｍ，１Ｈ）．ＩＲ（混ぜ物無し）３４４７.８，２９５４.８，２８５７.１，２３６２.１，１６９９.０，１４９８.３，１２５４.３，１１７３.８，１１０８.１，８３６.９，７７７.５。
【０３０４】
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−メチルスルホニルオキシブタン（１０８）：アルコール（１００ｍｇ、０．３１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却して、これにＥｔ３Ｎ（６４μＬ、０．４６ミリモル）およびＭｓＣｌ（３１μＬ、０．４０ミリモル）を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌し、これにＮＨ４Ｃｌ（飽和、１５ｍＬ）によるクエンチを受けさせ、ＡｃＯＥｔ（３ｘ１０ｍＬ）による抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発を受けさせることで１０８（１１３ｍｇ、９１％）を得た。その粗残留物をさらなる精製無しに次の段階で用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.０４（ｓ，６Ｈ），０.８８（ｓ，９Ｈ），１.４５−１.５０（ｍ，１２Ｈ），２.９９（ｓ，３Ｈ），３.６６−３.７１（ｍ，１Ｈ），４.８５−４.９０（ｍ，１Ｈ），４.８０−４.９２（ｍ，１Ｈ）。
【０３０５】
３−アジド−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブタン（１０９）：メシレート１０８（５００ｍｇ、１．２６ミリモル）をＨＭＰＡ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮａＮ３（４０９ｍｇ、６．２９ミリモル）および１５−クラウン−５エーテル（２５２ｍｇ、１．２６ミリモル）を加えた。この溶液を５５℃で３時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に加えて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させた。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１／１５）で精製することでアジド１０９（１６０ｍｇ、３４％）を無色の油として得た。Ｒｆ０．３３（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  １／１５）。［α］Ｄ２０＝−４６．６（ｃ＝０．４、ＣＨＣｌ３）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.０４（ｓ，６Ｈ），０.８８（ｓ，９Ｈ），１.３２（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ），１.４８（ｓ，９Ｈ），３.５１−３.６１（ｍ，１Ｈ），４.７５−４.９０（ｍ，２Ｈ），４.５０−４.６２（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：−５.５，１４.１，１６.５，２５.８，２８.３，３１.６，５５.２，５７.２，６２.４，１７４.３．ＩＲ（混ぜ物無し）３３２６.１，２９５４.０，２９３１.１，２８５７.９，２３５９.９，２１０７.２，１７１８.２，１００５.７，１４７１.２，１３６６.０，１２５４.５，１１６７.７，１０９８.０，８３８.１。
【０３０６】
３−アミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブタン（１１０）：アジド１０９（３５ｍｇ、０．１０ミリモル）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にアルゴン下で１０％Ｐｄ／Ｃ（７ｍｇ）を加えた。この反応物をＨ２でパージ洗浄した後、Ｈ２雰囲気（１気圧）下で一晩撹拌した。この混合物をセライト（商標）に通して濾過した。その濾液に濃縮を受けさせることでアミン１１０（２９ｍｇ、９０％）を得た。この粗残留物をさらなる精製無しに次の段階で用
いた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.０５（ｓ，６Ｈ），０.９０（ｓ，９Ｈ），１.１２（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ），１.４７（ｓ，９Ｈ），３.２１−３.３１（ｍ，１Ｈ），３.４２−３.４８（ｍ，１Ｈ），３.６３−３.８２（ｍ，２Ｈ），５.０１−５.１０（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：−５.１，１９.１，２１.３，２６.２，２８.８，４７.１，５６.９，６４.５，１７６.５。
【０３０７】
３−（Ｎ−Ｃｂｚ−Ｎ，Ｏ−ジメチルチロシル）アミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）ブタン（１１１）：アミン１１０（２０ｍｇ、０．０６２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却して、これにＮＭＭ（７μＬ、０．０６９ミリモル）およびＨＯＢｔ（２５ｍｇ、０．１８ミリモル）を加えた。この溶液を０℃で１５分間撹拌した後、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｎ，Ｏ−ジメチルチロシン（２１）（２１ｍｇ、０．０６２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。最後に、ＤＣＣ（１４．２ｍｇ、０．０６９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した後、濾過することで沈澱物を除去した。その濾液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈した後、１０％のＫＨＳＯ４（１０ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）そしてＮａＣｌ（１０ｍＬ、飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１／３）で精製することで１１１（２６ｍｇ、７０％）を白色の発泡体として得た。Ｒｆ０．３６（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  １／３）。［α］Ｄ２０＝−４０．１（ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ３）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０.０９（ｓ，６Ｈ），０.９５（ｓ，９Ｈ），１.１４−１.１７（ｍ，３Ｈ），１.４３（ｓ，９Ｈ），２.８６（ｓ，３Ｈ），３.２９−３.３２（ｍ，１Ｈ），３.４２−３.４８（ｍ，１Ｈ），３.６０−３.６８（ｍ，２Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），４.１７−４.１８（ｍ，１Ｈ），４.８７−４.８９（ｍ，１Ｈ），４.９５−４.９６（ｍ，１Ｈ），５.０２−５.１４（ｍ，２Ｈ），５.２１−５.２２（ｍ，２Ｈ），６.３４−６.３７（ｍ，１Ｈ），６.７９−６.８３（ｍ，２Ｈ），６.９８−７.００（ｍ，１Ｈ），７.０１−７.１７（ｍ，２Ｈ），７.２０−７.３６（ｍ，５Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：−５.５，１７.９，１８.２，２５.８，２８.３，３３.２，４４.５，５５.１２，６２.６，６７.３，５７.１，６６.１，１１３.８，１２７.５，１２７.９，１２８.４，１２９.８，１５８.２，１７１.５．ＩＲ（混ぜ物無し）３３２８.５，２９３０.３，２８５６.３，２３６１.０，２３４６.６，２２４９.０，１７０８.８，１５１３.７，１４５２.５，１４４９.５．Ｃ３４Ｈ５３Ｎ５Ｏ７Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）について計算されたＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：６６６.３５５０  実測値６６６.３５７１。
【０３０８】
３−（Ｎ−Ｃｂｚ−Ｎ，Ｏ−ジメチルチロシル）アミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ブタノール（１１２）：１１１（１５ｍｇ、０．０８６ミリモル）をＡｃＯＨ（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温で１５時間撹拌した。この反応物に濃縮を受けさせることで１１２（１１ｍｇ、９０％）を無色の油として得た。この粗残留物をさらなる精製無しに次の段階で用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１.０４（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），１.４５（ｓ，９Ｈ），２.８１（ｓ，３Ｈ），２.８８−２.９２（ｍ，１Ｈ），３.０２−３.０９（ｍ，１Ｈ），３.２９−３.３３（ｍ，１Ｈ），３.５１−３.６２（ｍ，１Ｈ），３.７０−３.７９（ｍ，１Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），４.０２−４.０８（ｍ，１Ｈ），４.４３−４.４７（ｍ，１Ｈ），４.５１−４.５５（ｍ，１Ｈ），５.０５−５.１８（ｍ，２Ｈ），５.２２（ｓ，２Ｈ），５.９８−５.９９（ｍ，１Ｈ），６.７２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ），６.９０−７.０１（ｍ，２Ｈ），７.２２−７.３８（ｍ，５Ｈ）。
【実施例１０】
【０３０９】
Ｌａｃ９単位の修飾
Ｒ５が修飾を受けたラクテート単位を含有する式Ｉに従う化合物をここに記述した如く調製する。
【０３１０】
ＰｅｔｉｔおよびＬａｒｃｈｅｖｅｑｕｅ、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．７５：３７−４４（１９９８）に記述されている手順に従って（Ｒ）−グリシド酸（１１７）を（Ｓ）−セリンから調製した。
【０３１１】
【化５０】
2006523214.tif 000052
【０３１２】
Ｎ−Ｂｏｃ−プロリンと臭化ベンジルをＥｔ３Ｎの存在下で反応させることでＬ−プロリンベンジルエステルのトリフルオロ酢酸塩（１１８）を調製した。トリフルオロ酢酸を用いてＢｏｃ基を除去した。その後、（Ｒ）−グリシド酸（１１７）を１１９と反応させることでプロリン誘導体１２０を得た。
【０３１３】
【化５１】
2006523214.tif 000053
【０３１４】
ＬｉＯＨをＭｅＯＨに入れて用いることで前記ベンジルエステルをエポキシド部分の開環無しに除去する。次に、Ｎ−グリシジル−Ｌ−プロリンを用いて適切なＲ５部分を生じさせることで式Ｉ、ＩＡまたはＩＩに従う化合物を調製するか、或は別法として、Ｎ−グリシジル−Ｌ−プロリンを大環、例えば脱保護（６１）を受けた化合物３５の遊離アミンと直接連成させる。
【０３１５】
Ｎ−グリシジル−Ｌ−プロリンベンジルエステル（１２０）：Ｌ−プロリンベンジルエステル（１５６ｍｇ、０．４９ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却して、これにＮＭＭ（５６μＬ、０．５３ミリモル）およびＨＯＢｔ（１９８ｍｇ、１．４７ミリモル）を加えた。この溶液を０℃で１５分間撹拌した後、グリシド酸２１（１００ｍｇ、１．１３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。最後に、ＤＣＣ（２５３ｍｇ、１．２３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した後、濾過することで沈澱物を除去した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈した後、１０％のＫＨＳＯ４（１０ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）そしてＮａＣｌ（１０ｍＬ、飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１／１
）で精製することで１２０（９５ｍｇ、７０％）を白色の発泡体として得た。Ｒｆ０．２６（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  １／１）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：回転異性体の混合物  １.８７−１.９２（ｍ，２Ｈ），１.９１−１.９８（ｍ，２Ｈ），１.９９−２.０３（ｍ，１Ｈ），２.１９−２.２０（ｍ，２Ｈ），２.２０−２.２２（ｍ，１Ｈ），２.６６−２.６８（ｍ，１Ｈ），２.８０−２.８２（ｍ，１Ｈ），２.９４−２.９５（ｍ，２Ｈ），３.３０−３.３１（ｍ，１Ｈ），３.５６−３.５７（ｍ，２Ｈ），３５７−３７０（ｍ，２Ｈ），３.７２−３.８５（ｍ，１Ｈ），４.５７−４.５９（ｍ，１Ｈ），４.７０−４.７２（ｍ，１Ｈ），５.１６（ｓ，２Ｈ），５.２２−５.２９（ｍ，２Ｈ），７.２５−７.３８（ｍ，１０Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２２.２，２４.９，２８.７，３０.９，３１.５，４５.９，４６.３，４６.４，４７.２，４８.０，４８.５，５８.７，５９.３，６６.９，６７.４，１２８.１，１２８.２，１２８.４，１２８.５，１２８.７，１７０.０，１８２.３．Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ４ａ（Ｍ＋Ｎａ）について計算されたＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：２９８.１０５５  実測値２９８.１０４７。
【０３１６】
前記ベンジルエステルにＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏによる加水分解をメタノール中で受けさせることでＮ−グリシジル−Ｌ−プロリンを化合物１２０から調製する。
【実施例１１】
【０３１７】
タマンダリン類似物が示す生物学的活性
この実施例に記述する実験でタマンダリン類似物が所望の生物学的活性を有することを立証する。
【０３１８】
本明細書で用いる如き「ＧＩ５０」は、ある化合物が細胞増殖の５０％抑制をもたらし得る用量を指す。ある化合物を投与しておいた細胞の増殖を当該化合物を投与しなかった同じ細胞の増殖と比較することでＧＩ５０を評価する。
【０３１９】
本明細書で用いる如き「ＬＣ５０」は、ある化合物が細胞に５０％死亡率をもたらし得る用量を指す。ある化合物を投与しておいた細胞集団の細胞死を当該化合物を投与しなかった同じ細胞集団の細胞死と比較することでＬＣ５０を評価する。
【０３２０】
「ＮＣＩ−６０」は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣＩ、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ、Ｍｄ）から入手した６０腫瘍細胞株パネル（６０  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ｐａｎｅｌ）を指す。「ＮＣＩ−６０平均」は、選択した化合物による処置を受けさせたパネルが示した平均ＧＩ５０またはＬＣ５０である。
【０３２１】
化合物に関するデータを以下の表に開示する。
【０３２２】
【表２】
2006523214.tif 000054
【０３２３】
【表３】
2006523214.tif 000055
【０３２４】
【表４】
2006523214.tif 000056
【０３２５】
比色試験による細胞増殖の抑制
スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）反応を用いた比色型試験を細胞の増殖および生存の定量的測定に適合させた［Ｐｈｉｌｉｐ  Ｓｋｅｈａｎ他（１９９０）、Ｎｅｗ  ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８２：１１０７−１１１２に記述されている技術に従う］。
【０３２６】
この形態の試験では直径が９ｍｍの９６穴細胞培養ミクロプレート（Ｆａｉｃｌｏｔｈ、１９８８；Ｍｏｓｍａｎｎ、１９８３）を用いる。いろいろな種類のヒト癌に由来する細胞株の大部分をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手する。
【０３２７】
細胞をペニシリンを０．１ｇ／ｌと硫酸ストレプトマイシンを０．１ｇ／ｌ補充しておいたＲＰＭＩ  １６４０  １０％ＦＢＳに入れて維持した後、３７℃、５％ＣＯ２および９８％湿度でインキュベートした。実験では、トリプシンを用いて細胞を密集していない（ｓｕｂｃｏｎｆｌｕｅｎｔ）培養物から収穫した後、平板培養を行う前に新鮮な培地に入れて再懸濁させた。
【０３２８】
細胞を９６穴ミクロタイタープレートに穴１個当たり５ｘ１０３個の細胞になるように１９５μｌの一定分量の培地に入れて種付けした後、それらを薬剤が入っていない培地中で１８時間増殖させることで前記プレートの表態様に結合させた。その後、サンプルを５μｌの一定分量でＤＭＳＯ／ＥｔＯＨ／ＰＢＳ（０．５：０．５：９９）に溶解させて１０から１０−８μｇ／ｍｌの範囲になるように加える。４８時間の暴露後、ＳＲＢ方法で
抗腫瘍効果を測定し、５０％（重量／体積）の冷トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を５０μｌ添加して細胞を固着させた後、４℃で６０分間インキュベートした。プレートを脱イオン水で洗浄した後、乾燥させる。各ミクロタイター穴にＳＲＢ溶液（１％の酢酸中０．４％重量／体積）を１００μｌ加えた後、室温で１０分間インキュベートする。１％の酢酸を用いた洗浄を行うことで、結合しなかったＳＲＢを除去する。プレートを空気で乾燥させた後、トリス緩衝液を用いて、結合した着色性付着物を溶解させる。自動分光学的プレート読み取り機を４９０ｎｍの単一波長で用いて光学密度を読み取る。
【０３２９】
穴を３個用いたデータの平均＋／−ＳＤ値を計算する。細胞反応に関する下記のいくつかのパラメーターを計算することができる：ＧＩ＝増殖抑制、ＴＧＩ＝全体的増殖抑制（細胞静止作用）およびＬＣ＝細胞死（細胞毒性作用）。
【０３３０】
表１に、本発明の化合物が示した生物学的活性に関するデータ（モル単位で表す）を示す。
【０３３１】
【表５】
2006523214.tif 000057
【０３３２】
本発明をここに詳細に記述してきたが、本分野の通常の技術者は本発明の範囲にも本発明の如何なる具体的な態様にも影響を与えることなく本発明を相当する条件、配合および他のパラメーターの幅広い範囲内で実施することができることを理解するであろう。本明細書に引用する特許および出版物は全部引用することによって全体が本明細書に詳細に組み入れられる。
【図面の簡単な説明】
【０３３３】
【図１】図１はタマンダリンＡの構造であり、これに、Ｓａｋａｉ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：２８１９−２８３４（１９９６）に示されていて本明細書で用いる番号付けの慣例を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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