(57)【要約】本発明は，経口で生体利用可能な水溶性メタロポルフィリンである化合物に関する。これらの化合物は，反応性酸素化学種の合成触媒性スカベンジャーである。本発明はまた，これらの化合物を含む医薬組成物，およびこれらの化合物を使用してフリーラジカルに関連する疾病または状態を予防または抑止するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2006527196.tif 000021
構造式Ｉ
［式中，Ｒ１およびＲ２は，それぞれ独立して，低級アルキル，シクロアルキル，ハロゲン置換アルキルまたは置換されているかまたは置換されていないフェニル基である］
で表される化合物。
【請求項２】
化合物が第１遷移金属イオンとの錯体である，請求項１記載の化合物。
【請求項３】
化合物が，マンガン，鉄，コバルト，銅，ニッケルおよび亜鉛からなる群より選択される遷移金属イオンとの錯体である，請求項２記載の化合物。
【請求項４】
遷移金属イオンが，銅，マンガンおよび鉄からなる群より選択される，請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２がシクロプロピル基である，請求項２記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が，マンガン，鉄，コバルト，銅，ニッケルおよび亜鉛からなる群より選択される遷移金属イオンとの錯体である，請求項５記載の化合物。
【請求項７】
遷移金属イオンが，銅，マンガンおよび鉄からなる群より選択される，請求項６記載の化合物。
【請求項８】
１またはそれ以上の薬学的に許容しうる担体，希釈剤または賦形剤，および治療上有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を含む医薬処方。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２がともに，シクロプロピル，置換フェニルまたは未置換フェニル基のいずれかである，請求項８記載の医薬処方。
【請求項１０】
薬学的に有効なポルフィリン化合物をこれを必要とする個体に投与する方法であって，請求項８記載の化合物を前記個体に経口で導入することを含み，ここで，前記化合物は記個体の消化管の内腔から血流に移動することにより生体利用可能となることを特徴とする方法。
【請求項１１】
前記化合物が，前記化合物が生体利用可能となる結果として，前記個体の細胞に対するオキシラジカル誘導性傷害または反応性酸素誘導性傷害を減少させる，請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
フリーラジカルに関連する疾病または状態を治療，予防またはまたは阻止する方法であって，治療上有効量の請求項１記載の化合物をこれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１３】
細胞に対するオキシラジカル誘導性傷害または反応性酸素誘導性傷害を減少させる方法であって，請求項１記載の化合物を前記細胞に導入することを含み，ここで，前記導入の結果，前記化合物を導入しない場合と比較して，前記細胞におけるフリー酸素ラジカルまたは非ラジカル反応性酸素種の量が減少し，ここで，フリー酸素ラジカルまたは非ラジカル反応性酸素種の量の前記減少は，前記細胞に対するオキシラジカル誘導性傷害または反応性酸素誘導性傷害を減少させることを特徴とする方法。
【請求項１４】
前記オキシラジカルまたは反応性酸素誘導性傷害が，発作，アルツハイマー病，痴呆，パーキンソン病，ルー・ゲーリグ病，運動ニューロン疾患，ハンチントン病，癌，多発性硬化症，全身性エリテマトーデス，強皮症，湿疹，皮膚炎，遅延型過敏症，乾癬，歯肉炎，成人呼吸窮迫症候群，敗血症性ショック，多臓器不全，炎症性疾病，喘息，アレルギー性鼻炎，肺炎，気腫，慢性気管支炎，ＡＩＤＳ，炎症性腸疾病，胃潰瘍，膵炎，移植拒絶，アテローム性動脈硬化症，高血圧，うっ血性心不全，心筋虚血性疾患，血管形成，心内膜炎，未熟児網膜症，白内障形成，ブドウ膜炎，慢性関節リウマチ，酸素毒性，ヘルペス単純ウイルス感染，熱傷，変形性関節症，老化，異常なアポトーシスに関連する疾病および異常なレベルのＦａｓ抗原に関連する疾病に起因する傷害である，請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
治療上有効量の請求項８記載の化合物をこれを必要とする哺乳動物に投与することを含む，フリーラジカルに関連する疾病または状態を治療，予防またはまたは阻止する方法であって，化合物を前記個体に経口で導入することを含み，ここで，前記化合物は前記個体の消化管の内腔から血流に移動することにより生体利用可能となり，ここで，前記化合物は，前記化合物が生体利用可能となる結果として，前記個体の細胞に対するオキシラジカル誘導性傷害または反応性酸素誘導性傷害を減少させ，ここで，前記導入の結果，前記化合物を導入しない場合と比較して，前記細胞におけるフリー酸素ラジカルまたは非ラジカル反応性酸素種の量が減少し，ここで，フリー酸素ラジカルまたは非ラジカル反応性酸素種の量の前記減少は，前記細胞に対するオキシラジカル誘導性傷害または反応性酸素誘導性傷害を減少させることを特徴とする方法。
【請求項１６】
前記オキシラジカルまたは反応性酸素誘導性傷害が，発作，アルツハイマー病，痴呆，パーキンソン病，ルー・ゲーリグ病，運動ニューロン疾患，ハンチントン病，癌，多発性硬化症，全身性エリテマトーデス，強皮症，湿疹，皮膚炎，遅延型過敏症，乾癬，歯肉炎，成人呼吸窮迫症候群，敗血症性ショック，多臓器不全，炎症性疾病，喘息，アレルギー性鼻炎，肺炎，気腫，慢性気管支炎，ＡＩＤＳ，炎症性腸疾病，胃潰瘍，膵炎，移植拒絶，アテローム性動脈硬化症，高血圧，うっ血性心不全，心筋虚血性疾患，血管形成，心内膜炎，未熟児網膜症，白内障形成，ブドウ膜炎，慢性関節リウマチ，酸素毒性，ヘルペス単純ウイルス感染，熱傷，変形性関節症，老化，異常なアポトーシスに関連する疾病および異常なレベルのＦａｓ抗原に関連する疾病に起因する傷害である，請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
構造式ＩＩ：
【化２】
2006527196.tif 000022
構造式ＩＩ
［式中，Ｒ３は，低級アルキル，シクロアルキル，およびハロゲン置換アルキル基である］
で表される化合物。
【請求項１８】
化合物が第１遷移金属イオンとの錯体である，請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が，マンガン，鉄，コバルト，銅，ニッケルおよび亜鉛からなる群より選択される遷移金属イオンとの錯体である，請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
遷移金属イオが，銅，マンガンおよび鉄からなる群より選択される，請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３がシクロプロピルである，請求項１７記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が，マンガン，鉄，コバルト，銅，ニッケルおよび亜鉛からなる群より選択される遷移金属イオンとの錯体である，請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
遷移金属イオンが，銅，マンガンおよび鉄からなる群より選択される，請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
１またはそれ以上の薬学的に許容しうる担体，希釈剤または賦形剤，および治療上有効量の少なくとも１つの請求項１７記載の化合物を含む医薬処方。
【請求項２５】
Ｒ３がシクロプロピルである，請求項２４記載の医薬処方。
【請求項２６】
薬学的に有効なポルフィリン化合物をこれを必要とする個体に投与する方法であって，請求項２４記載の化合物を前記個体に経口で導入することを含み，ここで，前記化合物は，前記個体の消化管の内腔から血流に移動することにより生体利用可能となることを特徴とする方法。
【請求項２７】
前記化合物が，前記化合物が生体利用可能となる結果として，前記個体の細胞に対するオキシラジカル誘導性傷害または反応性酸素誘導性傷害を減少させる，請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
構造式ＩＩＩ：
【化３】
2006527196.tif 000023
構造式ＩＩＩ
［式中，Ｒ４は，低級アルキル，ハロゲン置換アルキル，シクロアルキル，置換フェニル基または未置換フェニル基であり，Ｒ５は，低級アルキル，ハロゲン置換アルキルまたはシクロアルキル基であり，かつＲ４およびＲ５は同じではない］
で表される化合物。
【請求項２９】
化合物が第１遷移金属イオンとの錯体である，請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物が，マンガン，鉄，コバルト，銅，ニッケルおよび亜鉛からなる群より選択される遷移金属イオンとの錯体である，請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
遷移金属イオンが，銅，マンガンおよび鉄からなる群より選択される，請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４がシクロプロピルであり，Ｒ５が低級アルキル，ハロゲン置換アルキルまたはシクロアルキル基である，請求項２８記載の化合物。
【請求項３３】
前記化合物が，マンガン，鉄，コバルト，銅，ニッケルおよび亜鉛からなる群より選択される遷移金属イオンとの錯体である，請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
遷移金属イオンが，銅，マンガンおよび鉄からなる群より選択される，請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
１またはそれ以上の薬学的に許容しうる担体，希釈剤または賦形剤，および治療上有効量の少なくとも１つの請求項２６記載の化合物を含む医薬処方。
【請求項３６】
Ｒ４がシクロプロピルであり，Ｒ５が低級アルキル，ハロゲン置換アルキルまたはシクロアルキル基である，請求項３３記載の医薬組成物。
【請求項３７】
薬学的に有効なポルフィリン化合物をこれを必要とする個体に投与する方法であって，請求項３３記載の化合物を前記個体に経口で導入することを含み，ここで，前記化合物は前記個体の消化管の内腔から血流に移動することにより生体利用可能となることを特徴とする方法。
【請求項３８】
前記化合物が，前記化合物が生体利用可能となる結果として前記個体の細胞に対するオキシラジカル誘導性傷害または反応性酸素誘導性傷害を減少させる，請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
構造式ＩＶ：
【化４】
2006527196.tif 000024
構造式ＩＶ
［式中，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８は，それぞれ独立して，水素，低級アルキル，ハロゲン置換アルキル，シクロアルキル，置換フェニルまたは未置換フェニル基であり，Ｒ９は，低級アルキル，ハロゲン置換アルキル，シクロアルキル，置換フェニルまたは未置換フェニル基であり，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９位の基はすべてが同じではなく，かつＲ７およびＲ９が同じであるとき，Ｒ６およびＲ８は同じではありえない］
で表される化合物。
【請求項４０】
化合物が第１遷移金属イオンとの錯体である，請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
前記化合物が，マンガン，鉄，コバルト，銅，ニッケルおよび亜鉛からなる群より選択される遷移金属イオンとの錯体である，請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ６，Ｒ７およびＲ８が水素または低級アルキル基であり，Ｒ９がシクロプロピルである，請求項３９記載の化合物。
【請求項４３】
前記化合物が，マンガン，鉄，コバルト，銅，ニッケルおよび亜鉛からなる群より選択される遷移金属イオンとの錯体である，請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
遷移金属イオンが，銅，マンガンおよび鉄からなる群より選択される，請求項４２記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ６が水素であり，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９がシクロプロピル基である，請求項３９記載の化合物。
【請求項４６】
前記化合物がマンガン，鉄，コバルト，銅，ニッケルおよび亜鉛からなる群より選択される遷移金属イオンとの錯体である，請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
遷移金属イオンが，銅，マンガンおよび鉄からなる群より選択される，請求項４６記載の化合物。
【請求項４８】
１またはそれ以上の薬学的に許容しうる担体，希釈剤または賦形剤，および治療上有効量の少なくとも１つの請求項３９記載の化合物を含む医薬処方。
【請求項４９】
Ｒ６，Ｒ７およびＲ８が水素またはアルキル基であり，Ｒ９がシクロプロピルである，請求項４８記載の医薬処方。
【請求項５０】
Ｒ６が水素であり，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９がシクロプロピル基である，請求項４８記載の医薬処方。
【請求項５１】
薬学的に有効なポルフィリン化合物をこれを必要とする個体に投与する方法であって，請求項４９記載の化合物を前記個体に経口で導入することを含み，ここで，前記化合物は前記個体の消化管の内腔から血流に移動することにより生体利用可能となることを特徴とする方法。
【請求項５２】
前記化合物が，前記化合物が生体利用可能となる結果として，前記個体の細胞に対するオキシラジカル誘導性傷害または反応性酸素誘導性傷害を減少させる，請求項４９記載の方法。
【請求項５３】
反応性酸素種およびＦａｓ抗原の過剰産生に起因する疾病を治療する方法であって，疾病を治療するのに有効でありかつ患者において前記Ｆａｓ抗原と反応する量の請求項１記載の抗Ｆａｓ化合物を，これを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項５４】
化合物｛［｛（ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［シクロプロピル−ジイル］｝］（２−）−Ｎ21，Ｎ22，Ｎ23，Ｎ24｝マンガン（ＩＩＩ）アセテートを製造する方法であって，
ａ）室温で塩化メチルおよびトリフルオロ酢酸中でジピロロメタンおよびシクロプロパンカルボキシアルデヒドの混合物を用意し，
ｂ）混合物を窒素下で反応させ，
ｃ）混合物にテトラクロロ−ｐ−ベンゾキノンを加え，
ｄ）混合物から溶媒を除去し，
ｅ）混合物を塩基性アルミナカラムに吸着させ，
ｆ）塩化メチルを用いて中間体を溶出し，そして
ｇ）障害塩基およびマンガンアセテートを加熱下で加え，このことにより｛［｛（ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［シクロプロピル−ジイル］｝］（２−）−Ｎ21，Ｎ22，Ｎ23，Ｎ24｝マンガン（ＩＩＩ）を形成する，
の各工程を含む方法。
【請求項５５】
経口で生体利用可能なポルフィリン化合物を製造する方法であって，低級アルキル，シクロアルキル，ハロゲン置換アルキル，置換フェニルまたは未置換フェニルからなる群より独立して選択される置換基を構造式Ｉで表される化合物のＲ１およびＲ２に共有結合させることを含む方法。
【請求項５６】
Ｒ１およびＲ２の両方がシクロプロピルまたはフェニル基である，請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
経口で生体利用可能なポルフィリン化合物を製造する方法であって，低級アルキル，シクロアルキル，ハロゲン置換アルキル，置換フェニルおよび未置換フェニルからなる群より独立して選択される置換基を，構造式ＩＶで表される化合物のＲ６，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９から選択される１またはそれ以上の位置に共有結合させることを含む方法。
【請求項５８】
薬学的に有効なポルフィリン化合物をこれを必要とする個体に投与する方法であって，｛［｛（ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［シクロプロピル−ジイル］｝］（２−）−Ｎ21，Ｎ22，Ｎ23，Ｎ24｝マンガン（ＩＩＩ）アセテート，｛［ジエチル−４，４’−｛（ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［ベンゼン−１，４−ジイル（オキシ）］｝ビス（ブタノアト）］（２−）−Ｎ21，Ｎ22，Ｎ23，Ｎ24｝マンガン（ＩＩＩ）アセテート，｛［｛（ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［ベンゼン−１，４−ジイル（オキシ）］｝ビス（ブタン酸）］（２−）−Ｎ21，Ｎ22，Ｎ23，Ｎ24｝マンガン（ＩＩＩ）アセテート，｛［（ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［メチル４−ベンゾエート−１，４−ジイル］｝］（２−）−Ｎ21，Ｎ22，Ｎ23，Ｎ24｝マンガン（ＩＩＩ）アセテート，４−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）ベンズアルデヒド，｛（２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［ベンゼン−１，４−ジイル（４−［３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコシルオキシ）プロピル−オキシ）］｝，｛｛（ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［ベンゼン−１，４−ジイル（４−［３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコシルオキシ）プロピル−オキシ）］｝（２−）−Ｎ21，Ｎ22，Ｎ23，Ｎ24｝マンガン（ＩＩＩ）アセテート，｛｛（ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［ベンゼン−１，４−ジイル（オキシ）］ブチルアセテート｝（２−）−Ｎ21，Ｎ22，Ｎ23，Ｎ24｝マンガン（ＩＩＩ）アセテート，｛［｛ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［ベンジル−ジイル］｝］（２−）Ｎ21，Ｎ22，Ｎ23，Ｎ24｝マンガン（ＩＩＩ）アセテート，｛［｛ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［ベンジル−ジイル］｝］（２−）Ｎ21，Ｎ22，Ｎ23，Ｎ24｝マンガン（ＩＩＩ）アセテート，（５，１０，１５，２０−テトライソプロピルポルフィリナト）マンガン（ＩＩＩ）アセテート，（５，１０，１５，２０−テトラエチルポルフィリナト）マンガン（ＩＩＩ）アセテート，（５，１０，１５，２０−テトラメチルポルフィリナト）マンガン（ＩＩＩ）アセテート，および｛［｛ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［メチル−ジイル］｝］（２−）Ｎ21，Ｎ22，Ｎ23，Ｎ24｝マンガン（ＩＩＩ）アセテートからなる群より選択される化合物を前記個体に経口で導入することを含み，ここで，前記化合物は，前記個体の消化管の内腔から血流に移動することにより生体利用可能となることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願
本発明は，米国特許仮出願６０／４７６，７６５（２００３年６月６日出願）に基づく優先権を主張する。この出願の教示全体を本明細書の一部としてここに引用する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
分子状酸素は，ヒトを含む非条件的好気性生物にとって必須の栄養である。酸素は，好気的代謝に必須であるが，毒性のある代謝産物，例えば，スーパーオキシドアニオンおよび過酸化水素（集合的に反応性酸素種として知られる）に変換されうる。過剰な濃度の種々の形態の酸素およびフリーラジカルは，生物系に深刻な有害な影響，例えば，膜脂質の過酸化，核酸塩基の水酸化，およびスルフヒドリル基および蛋白質中の他の感受性成分の酸化を及ぼしうる。制御されなければ，その結果として変異および細胞死が生ずる。
【０００３】
生物学的抗酸化剤には，よく規定されている天然に生ずる金属酵素，例えば，スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ），カタラーゼ（ＣＡＴ），およびセレングルタチオンペルオキシダーゼ，ならびに酵素であるリン脂質ヒドロペルオキシドグルタチオンペルオキシダーゼが含まれる。多くの疾病または変性のプロセスは，二酸素の還元に由来する反応性酸素種の解毒に関与する金属酵素の異常に関連する。これらの金属酵素の役割は，ＳＯＤまたはＣＡＴ酵素の発現が不十分である動物を用いて明らかにされてきた。さらに，最近，運動ニューロンにおける亜鉛欠損スーパーオキシドジスムターゼによる一酸化窒素依存性アポトーシスの誘導が示された（Ｅｓｔｅｖｅｚ  ｅｔ  ａｌ．（２０００），Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８６：２４９８−２５００）。
【０００４】
反応性酸素種は，Ｆａｓ誘導性肝細胞アポトーシスにおける鍵となる実行者である（Ｍａｌａｓｓａｇｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １２１：１４５１−１４５９（２００１））。ヒトＦａｓリガンドは，Ｎａｇａｔａらにより，Ｆａｓを発現する細胞のアポトーシスを誘導する生物学的分子であると報告されているポリペプチドである（Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．６，１５６７−１５７４，１９９４）。ヒトＦａｓリガンドはＴＮＦファミリーのタイプＩｌ膜蛋白質であり，分子量は約４０ｋＤである。ヒトＦａｓリガンドの細胞外ドメインは，ラットＦａｓリガンド（Ｓｕｄａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，ｖｏｌ．７５，１１６９−１１７８，１９９３）およびマウスＦａｓリガンド（Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，ｖｏｌ．７６，９６９−９７６，１９９４）の細胞外ドメインと非常に高いホモロジーを有する。ヒトＦａｓリガンドは，ヒトＦａｓのみならず，マウスＦａｓをも認識して，アポトーシスを誘導し，その反対に，ラットＦａｓリガンドおよびマウスＦａｓリガンドはヒトＦａｓを認識してアポトーシスを誘導する。
【０００５】
Ｆａｓ媒介性アポトーシスの際の細胞におけるシグナル伝達のメカニズムに関して多くの研究が行われてきており，Ｆａｓの細胞内ドメイン，特に，"デスドメイン"と称される領域と相互作用して，シグナルを伝達または遮断するする因子の同定およびクローニングが報告されている。また，Ｆａｓ媒介性アポトーシスにおけるＩＣＥ（インターロイキン−１−変換酵素）関連チオールプロテアーゼの関与の可能性も示されている。Ｆａｓ−Ｆａｓリガンド相互作用は，カスパーゼの活性化またはミトコンドリアの破壊によりウイルス性肝炎の間の肝細胞傷害に主要な役割を果たす。
【０００６】
組換え金属酵素を治療に用いることに関して存在する障害には以下のものが含まれる：溶液が不安定であること，細胞のアクセス可能性が限定されていること，経口での生物利用性，免疫原性，短い半減期，製造のコストおよび蛋白質分解性消化。これらの合成触媒性スカベンジャーは，生理学的条件下で安定でなければならず，特に，血清蛋白質による脱金属および金属イオンのトラップを回避するためには，金属がリガンド中に堅く挿入されていなければならない。これらの合成触媒性スカベンジャーはまた，ｐＨ７．０で水に溶解性でなければならない。組成物は経口で生体利用可能であることが望ましい。ＤＮＡ切断につながる合成分子を回避することもさらに考慮すべきことである。
【０００７】
したがって，二酸素の制御されない還元から生ずる反応性酸素種を除去する能力を有する，新たな経口で生体利用可能な合成の遷移金属錯体が必要とされている。反応性酸素種を除去しうる，低分子量の，経口で生体利用可能な水溶性メタロポルフィリン誘導体を提供することが求められている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
本発明は，経口で生体利用可能な，低分子量の，反応性酸素種の合成触媒スカベンジャーとして有効な化合物に関する。本発明の化合物は，スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ），および／またはカタラーゼ（ＣＡＴ）および／またはペルオキシダーゼ（ＰＯＤ）模倣体として有効であり，したがって，抗酸化性および／またはフリーラジカル除去特性を有し，インビボで抗酸化剤として機能する。特に，本発明は，経口で生体利用可能な水溶性金属酵素模倣体，これを含む医薬処方，その製造方法，および反応性酸素種に起因する疾病および変性性プロセスの予防および治療におけるそのような化合物の使用に関する。ある態様においては，本発明の化合物は遺伝毒性を有しないものでありうる。
【０００９】
１つの態様においては，本発明のメタロポルフィリン誘導体は，構造式Ｉで表すことができる：
【化５】
2006527196.tif 000002
構造式Ｉ
［式中，Ｒ１およびＲ２は，それぞれ独立して，脂肪族，低級アルキル，シクロアルキル，ハロゲン置換アルキル，フェニルまたは置換フェニル基である］。
【００１０】
ある態様においては，構造式Ｉの化合物は，第１遷移金属イオン，例えば，マンガン，鉄，コバルト，銅，ニッケルおよび亜鉛との錯体である。
【００１１】
別の態様においては，Ｒ１およびＲ２はシクロプロピル基である。
【００１２】
１つの観点においては，本発明は，１またはそれ以上の薬学的に許容しうる担体，希釈剤または賦形剤および治療上有効量の構造式Ｉで表される化合物を含む医薬処方を提供する。ある態様においては，医薬処方は，構造式Ｉで表され，第１遷移金属イオンとの錯体であり，ここで，Ｒ１およびＲ２はともにシクロプロピルまたはフェニル基のいずれかである。
【００１３】
さらに別の態様においては，本発明は，薬学的に有効なポルフィリン化合物をこれを必要とする個体に投与する方法に関し，この方法は，構造式Ｉの化合物を前記個体に経口で導入することを含み，ここで，前記化合物は，前記個体の消化管の内腔から血流に移動することにより生体利用可能となる。
【００１４】
ある態様においては，この化合物は，前記化合物が生体利用可能となる結果として，前記個体の細胞に対するオキシラジカル誘導性傷害または反応性酸素誘導性傷害を減少させる。また，治療上有効量の構造式Ｉの化合物を必要とする哺乳動物に投与することを含む，フリーラジカルに関連する疾病または状態を治療，予防または阻止する方法も記載される。さらに別の態様においては，本発明は，構造式Ｉの化合物を前記細胞に導入することを含む，細胞に対するオキシラジカル誘導性傷害または反応性酸素誘導性傷害を減少させる方法に関し，ここで，前記導入の結果，前記細胞において，前記化合物を導入しない場合と比較して，フリー酸素ラジカルまたは非ラジカル反応性酸素種が減少し，ここでフリー酸素ラジカルまたは非ラジカル反応性酸素種の量の前記減少は，前記細胞に対するオキシラジカル誘導性傷害または反応性酸素誘導性傷害を減少させる。ある態様においては，オキシラジカル誘導性傷害または反応性酸素誘導性傷害は，発作，アルツハイマー病，痴呆，パーキンソン病，ルー・ゲーリグ病，運動ニューロン疾患，ハンチントン病，癌，多発性硬化症，全身性エリテマトーデス，強皮症，湿疹，皮膚炎，遅延型過敏症，乾癬，歯肉炎，成人呼吸窮迫症候群，敗血症性ショック，多臓器不全，炎症性疾病，喘息，アレルギー性鼻炎，肺炎，気腫，慢性気管支炎，ＡＩＤＳ，炎症性腸疾病，胃潰瘍，膵炎，移植拒絶，アテローム性動脈硬化症，高血圧，うっ血性心不全，心筋虚血性疾患，血管形成，心内膜炎，未熟児網膜症，白内障形成，ブドウ膜炎，慢性関節リウマチ，酸素毒性，ヘルペス単純ウイルス感染，熱傷，変形性関節症，老化，異常なアポトーシスに関連する疾病および異常なレベルのＦａｓ抗原に関連する疾病に起因する傷害である。
【００１５】
別の態様においては，本発明は，これを必要とする哺乳動物に治療上有効量の構造式Ｉの化合物を投与することを含む，フリーラジカルに関連する疾病または状態を治療，予防または阻止する方法に関し，この方法は，化合物を前記個体に経口で導入することを含み，ここで，前記化合物は，前記個体の消化管の内腔から血流に移動することにより生体利用可能となり，前記化合物は，前記化合物が生体利用可能となる結果として，前記個体の細胞に対するオキシラジカル誘導性傷害または反応性酸素誘導性傷害を減少させ，ここで，前記導入により，前記化合物を導入しない場合と比較して，前記細胞におけるフリー酸素ラジカルまたは非ラジカル反応性酸素種の量が減少し，ここで，フリー酸素ラジカルまたは非ラジカル反応性酸素種の量の前記減少は，前記細胞に対するオキシラジカル誘導性傷害または反応性酸素誘導性傷害を減少させる。
【００１６】
別の態様においては，本発明は，構造式ＩＩ：
【化６】
2006527196.tif 000003
構造式ＩＩ
［式中，Ｒ３は，脂肪族，低級アルキル，シクロアルキル，およびハロゲン置換アルキル基である］
により表される化合物に関する。
【００１７】
ある態様においては，化合物は第１遷移金属イオン，例えば，マンガン，鉄，コバルト，銅，ニッケルおよび亜鉛との錯体である。
【００１８】
ある態様においては，Ｒ３はシクロプロピルである。本発明はまた，１またはそれ以上の薬学的に許容しうる担体，希釈剤または賦形剤および治療上有効量の構造式ＩＩの化合物を含む医薬処方に関する。ある観点においては，医薬処方は，構造式ＩＩを含み，ここで，Ｒ３はシクロプロピルである。本発明はまた，薬学的に有効なポルフィリン化合物をこれを必要とする個体に投与する方法に関し，この方法は，構造式ＩＩの化合物を前記個体に経口で導入することを含み，ここで，前記化合物は，前記個体の消化管の内腔から血流に移動することにより生体利用可能となる。ある態様においては，化合物は，前記化合物が生体利用可能となる結果として，前記個体の細胞に対するオキシラジカル誘導性傷害または反応性酸素誘導性傷害を減少させる。
【００１９】
本発明はさらに，構造式ＩＩＩ：
【化７】
2006527196.tif 000004
構造式ＩＩＩ
［式中，Ｒ４は脂肪族低級アルキル，ハロゲン置換アルキル，シクロアルキル，置換フェニル基またはフェニル基であり，Ｒ５は，低級アルキル，ハロゲン置換アルキルまたはシクロアルキル基であり，さらに，Ｒ４およびＲ５は同じではない］
により表される化合物に関する。ある観点においては，構造式ＩＩＩの化合物は，第１遷移金属イオン，例えばマンガン，鉄，コバルト，銅，ニッケルおよび亜鉛との錯体である。
【００２０】
ある観点においては，本発明は，Ｒ４がシクロプロピルであり，Ｒ５が低級アルキル，ハロゲン置換アルキルまたはシクロアルキル基である，構造式ＩＩＩの化合物に関する。別の態様においては，化合物は，マンガン，鉄，コバルト，銅，ニッケルおよび亜鉛からなる群より選択される遷移金属イオンとの錯体である。
【００２１】
本発明はまた，１またはそれ以上の薬学的に許容しうる担体，希釈剤または賦形剤および治療上有効量の少なくとも１つの構造式ＩＩＩの化合物を含む医薬処方に関する。
【００２２】
別の態様においては，医薬組成物は構造式ＩＩＩを含み，式中，Ｒ４はシクロプロピルであり，Ｒ５は，低級アルキル，ハロゲン置換アルキルまたはシクロアルキル基である。本発明はまた，薬学的に有効なポルフィリン化合物をこれを必要とする個体に投与する方法に関し，この方法は，構造式ＩＩＩの化合物を経口で個体に投与することを含み，ここで，化合物は，個体の消化管の内腔から血流に移動することにより生体利用可能となる。別の態様においては，化合物は，前記化合物が生体利用可能となる結果として，個体の細胞に対するオキシラジカル誘導性傷害または反応性酸素誘導性傷害を減少させる。
【００２３】
さらに，本発明は，構造式ＩＶ：
【化８】
2006527196.tif 000005
構造式ＩＶ
［式中，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８は，それぞれ独立して，水素，脂肪族基，低級アルキル，ハロゲン置換アルキル，シクロアルキル，置換フェニル基，または未置換フェニル基であり，Ｒ９は，低級アルキル，ハロゲン置換アルキル，シクロアルキル，置換フェニル基または未置換フェニル基であり，ここでＲ６，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９の位置の基は全て同じであることはなく，Ｒ７およびＲ９が同じである場合にはＲ６およびＲ８は同じではありえない］
で表される化合物に関する。ある態様においては，化合物は，第１遷移金属イオン，例えばマンガン，鉄，コバルト，銅，ニッケルおよび亜鉛との錯体である。
【００２４】
別の態様においては，構造式ＩＶのＲ６，Ｒ７およびＲ８は水素または低級アルキル基であり，Ｒ９はシクロプロピルである。ある観点においては，化合物は，遷移金属イオン，例えばマンガン，鉄，コバルト，銅，ニッケルおよび亜鉛との錯体である。
【００２５】
別の態様においては，構造式ＩＶのＲ６は水素であり，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９はシクロプロピル基である。本発明のある観点においては，化合物は遷移金属イオン，例えば，マンガン，鉄，コバルト，銅，ニッケルおよび亜鉛との錯体である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
発明の詳細な説明
好気的細胞は一般に，オキシラジカルおよびそれらの反応生成物の有害な影響に対して多数の防御を有している。スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）は，以下の反応：
２Ｏ2・-＋２Ｈ+  →  Ｏ2＋Ｈ2Ｏ2
を触媒し，スーパーオキシドが除去されて過酸化水素が生成する。Ｈ2Ｏ2はラジカルではないが，細胞に対して毒性である。これはカタラーゼまたはグルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＳＨ−Ｐｘ）の酵素活性により除去される。カタラーゼは，以下の反応：
２Ｈ2Ｏ2  →  ２Ｈ2Ｏ＋Ｏ2
を触媒し，このことにより過酸化水素を除去して水および酸素を形成する。ＧＳＨ−Ｐｘはこれを用いて，以下の反応：
２ＧＳＨ＋Ｈ2Ｏ2  →  ＧＳＳＧ＋２Ｈ2Ｏ
にしたがって，還元型グルタチオン（ＧＳＨ）を酸化して酸化型グルタチオン（ＧＳＳＧ）とすることにより過酸化水素を除去する。他の酵素，例えば，リン脂質ヒドロペルオキシドグルタチオンペルオキシダーゼ（ＰＬＯＯＨ−ＧＳＨ−Ｐｘ）は，反応性リン脂質ヒドロペルオキシド，遊離脂肪酸ヒドロペルオキシド，およびコレステロールヒドロペルオキシドを変換して，対応する無害な脂肪酸アルコールとする。
【００２７】
グルタチオンＳ−トランスフェラーゼはまた，有機過酸化物を無毒化することに関与する。これらの酵素が存在せず，鉄または銅等の遷移金属が存在すると，スーパーオキシドおよび過酸化水素は以下の反応に関与することができ，これにより非常に反応性の高いヒドロキシルラジカルＨＯ・が生成する：
Ｏ2・-＋Ｆｅ3+  →  Ｏ2＋Ｆｅ2+
Ｈ2Ｏ2＋Ｆｅ2+  →  ＨＯ・＋ＨＯ・-＋Ｆｅ3+
【００２８】
フリーラジカルおよびオキシダント種の酵素的解毒に加えて，種々の低分子量の抗酸化剤，例えばグルタチオン，アスコルビン酸，トコフェロール，ユビキノン，ビリルビン，および尿酸は，天然に生ずる生理学的抗酸化剤として作用する（Ｋｒｉｎｓｋｙ，ＮＩ（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２００：２４８−５４）。カロチノイドは別の種類の小分子抗酸化剤であり，酸化的ストレスおよび慢性疾病に対する予防剤として示唆されている。Ｃａｎｆｉｅｌｄら（（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２００：２６０）は，そのようなカロチノイドと種々の慢性疾病，例えば，心臓の冠状動脈疾患，白内障および癌との間の報告されている相関関係をまとめている。カロチノイドはまた，一部の患者におけるある種の前癌状態，例えば白斑症の発症を劇的に減少させることが見いだされている。
【００２９】
虚血性組織の再酸素化の間のオキシラジカル形成による傷害性の影響を予防することを目的として，種々の抗酸化剤が用いられている。オキシラジカル誘導性傷害を防止する１つの方法は，オキシラジカル，例えば，スーパーオキシドの形成を阻害することである。鉄イオンキレーター，例えば，デスフェリオキサミン（デフェロキサミンまたはデスフェラールとも称される）等は，鉄イオン依存性ＨＯ・生成を阻害し，したがって，フリーラジカル形成の阻害剤として作用する（Ｇｕｔｔｅｒｉｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７９）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１８４：４６９；Ｈａｌｌｉｗｅｌｌ  Ｂ（１９８９）Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．７：６４５；Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｋｒａａｉｊ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ８０：１５８）。アミノ−ステロイド系抗酸化剤，例えば，"ラザロイド（ｌａｚａｒｏｉｄｓ）"と称される２１−アミノステロイド（例えばＵ７４００６Ｆ）もまた，オキシラジカル形成の阻害剤として提案されている。デスフェリオキサミン，アロプリノール，および他のピラゾロピリミジン類，例えばオキシプリノールもまた，心筋に衝撃を与えるモデル系において（Ｂｏｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．６５：６０７），および出血および内毒素ショック後に（ＤｅＧａｒｖｉｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌ．Ｒｅｓ．２５：１３９），オキシラジカル形成の予防について試験された。しかし，これらの化合物はそれぞれ，治療用途には重要な欠点を有する。例えば，デフェロキサミンは理想的な鉄キレーターではなく，その細胞浸透性は非常に制限されている。
【００３０】
オキシラジカル誘導性傷害を予防する別の方法は，スーパーオキシド等のオキシラジカルが一旦形成されたときにこれを触媒的に除去することである。スーパーオキシドジスムターゼおよびカタラーゼは広範囲に調べられており，多くの種類の実験において，再潅流液に加えた場合，または虚血が切迫しているときに与えた場合に，予防剤としてある程度成功（Ｇｕｔｔｅｒｉｄｇｅ  ＪＭＣ  ａｎｄ  Ｈａｌｌｉｗｅｌｌ  Ｂ（１９９０）ｏｐ．ｃｉｔ．に概説されている）。組換えスーパーオキシドジスムターゼが利用可能になったため，種々の医学的状態の治療または予防におけるＳＯＤの投与の効果をより広範囲に評価することが可能となった。これには，例えば以下のものが含まれる：脳および脊髄の再潅流傷害（Ｕｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．Ｂｏｌ．Ｍｅｄ．８：２６５；Ｌｉｍ  ｅｔ  ａｌ．（１９８６）Ａｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．４２：２８２），内毒素血症（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｃｉｒｃ．Ｓｈｏｃｋ  ３０：９７；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｐｒｏｇ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．３０８：９１３），心筋梗塞（Ｐａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５８：Ｈ３６９；Ｍｅｈｔａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５７：Ｈ１２４０；Ｎｅｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ７９：１４３；Ｆｉｎｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ  ３８：１３８；Ａｍｂｒｏｓｉｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ７５：２８２），および変形性関節症および腸管虚血（Ｖｏｈｒａ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｓｕｒｇ．２４：８９３；Ｆｌｏｈｅ  Ｌ．（１９８８）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．８４：１２３）。スーパーオキシドジスムターゼはまた，全身性エリテマトーデス，クローン病，胃潰瘍，酸素毒性，火傷患者，移植に伴う腎不全，およびヘルペス単純ウイルス感染の治療において陽性の効果を有することが報告されている。
【００３１】
オキシラジカル誘導性傷害を予防する別の方法は，典型的には，触媒的ではなく化学量論的に作用する低分子スカベンジャーを用いることにより，スーパーオキシド等のオキシラジカルが一旦生じたらこれを除去することである。グルタチオンの同族体は，種々の動物モデルにおいてオキシラジカル傷害を弱めるために用いられている。例えば，Ｎ−２−メルカプトプロピオニルグリシンは，心筋虚血および再潅流のイヌモデルにおいて保護的効果を与えることが見いだされている（Ｍｉｔｓｏｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９８６）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ７３：１０７７）。ヒツジにおいて内毒素の毒性を治療するためにＮ−アセチルシステイン（"ムコミスト（Ｍｕｃｏｍｙｓｔ）"）が用いられている（Ｂｅｒｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９８４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．７３：１７７２）。ジメチルチオウレア（ＤＭＴＵ）およびブチル−α−フェニルニトロン（ＢＰＮ）は，ヒドロキシルラジカル（ＨＯ・）を除去すると考えられており，ラット心筋およびウサギにおいて虚血−再潅流傷害を低下させることが示されている（Ｖａｎｄｅｒ  Ｈｅｉｄｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．６３：２４２６）。また，マンニトールをフリーラジカルスカベンジャーとして用いて，再酸素化の間の臓器傷害を低下させている（Ｆｏｘ  ＲＢ（１９８４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．７４：１４５６；Ｏｕｒｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９８５）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ７２：２５４）。
【００３２】
すなわち，オキシラジカル形成の阻害剤，および／またはスーパーオキシドおよび過酸化水素を除去する酵素，および／またはオキシラジカルスカベンジャーとして作用する小分子の適用はすべて，多様な虚血性状態に存在する再酸化傷害を防止するために，およびフリーラジカルに伴う種々の疾病状態を治療または予防するために有力であることが示されている。しかし，これらのカテゴリーのそれぞれを構成する分子は，多数の有害な特性を示す。例えば，オキシラジカル形成の阻害剤は，典型的には，正常な生理学および呼吸において必須の酵素プロセスにおいて用いられる遷移金属をキレートする。さらに，これらの阻害剤は，非常に高い用量においてさえも，オキシラジカル形成を完全には防止しない。スーパーオキシドジスムターゼおよびカタラーゼは，大きなポリペプチドであり，製造には費用がかかり，細胞または脳血液関門に浸透せず，一般に非経口経路で投与することを必要とする。フリーラジカルスカベンジャーは化学量論的に作用し，したがって容易に涸渇し，有効であるためには高い用量で投与しなければならない。このほか，組換え金属酵素を治療に用いることの強い制限があり，例えば，溶液の不安定性，細胞のアクセス可能性が制限されていること，免疫原性，短い半減期，遺伝毒性，製造のコストおよび蛋白質分解性消化が挙げられる。
【００３３】
キレーターであるデスフェリオキサミンとマンガンとの間に形成される錯体はＳＯＤ活性を有し，生物学的モデルにおいてある程度の活性を示しているが，金属リガンド錯体の不安定性は，これを医薬品として用いることを明らかに妨げている。金属リガンドは，脱金属化および血清蛋白質，特にセルロプラスミンおよびアルブミンによるトラップを回避するためには，リガンド中にきっちりと挿入されていなければならない。
【００３４】
Ｆｒｉｄｏｖｉｃｈら（Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３８：４０１１−４０２２，（１９９９））により合成されたカチオン性メタロポルフィリンはＳＯＤ模倣物質である。これらのうち，５，１０，１５，２０メソ−テトラキス（４−メチルピリジニウミル）ポルフィリナト−マンガン（ＩＩＩ）（Ｍｎ−ＴＭＰｙＰ）は，強力な酸化的ＤＮＡ切断剤でもあり，ナノモル濃度でＤＮＡ傷害を生成しうる（Ｂｅｒｎａｄｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２８：７２６８−７２７５（１９８９），Ｖｉａｌａｓ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ；Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２２：２１５７−２１６７（２０００），Ｍｅｕｎｉｅｒ，Ｂ．，Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ，９２：１４１１−１４５６（１９９２））。
【００３５】
本明細書に記載される化合物は，非遺伝毒性化合物でありうる。遺伝毒性化合物は，二本鎖ＤＮＡに対して傷害を引き起こすことができ，化合物を参照物質と比較することができる。既知のＤＮＡ切断剤，例えば抗癌剤であるブレオマイシンは，典型的な参照物質である。
【００３６】
経口で導入された本発明の化合物は，前記個体の消化管の内腔から血流に移動することにより生体利用可能となる。
【００３７】
本発明の化合物は，約１０００ダルトン未満の分子量を有する。ある態様においては，化合物は，約６００ダルトン未満の分子量を有する。別の態様においては，化合物は，約４００ダルトン−約６００ダルトン，または約４００ダルトン−約１０００ダルトンの分子量を有する。
【００３８】
本発明は，合成の，非遺伝毒性の，反応性酸素種スカベンジャーである低分子量化合物の発見に関連する。これらの化合物は，その水溶解性，低分子量，経口での生物利用性，金属封入ケージング効果，より長い半減期，および非遺伝毒性の特性のため，現在用いられている既知の反応性酸素スカベンジャー化合物と比較して，顕著な有用性を与える。
【００３９】
１つの態様においては，本発明は，構造式Ｉにより表される化合物に関する：
【化９】
2006527196.tif 000006
構造式Ｉ
［式中，Ｒ１およびＲ２は，それぞれ独立して，脂肪族基，低級アルキル，シクロアルキル，ハロゲン置換アルキル，置換フェニル基または未置換フェニル基である］。１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２はシクロプロピル基である。
【００４０】
ある態様においては，構造式Ｉは，金属イオン，例えば，第１遷移金属，例えばマンガン，鉄，コバルト，銅，ニッケルおよび亜鉛を含む錯体である。ある態様においては金属は鉄またはマンガンである。
【００４１】
脂肪族基とは，直鎖，分枝鎖または環状（非芳香族性）の炭化水素であり，これは完全に飽和していても１またはそれ以上の不飽和単位を有していてもよい。典型的には，直鎖または分枝鎖の脂肪族基は，１から約２０個，好ましくは１から約１０個の炭素原子を有し，環状脂肪族基は３から約８個の炭素原子を有する。本明細書において用いられる場合，脂肪族基は，３から約８個の環炭素原子を有する。脂肪族基は，好ましくは，直鎖または分枝鎖のアルキル基，例えば，メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，ｓｅｃ−ブチル，ペンチル，ヘキシル，ペンチルまたはオクチル，または３−８個の環炭素原子を有するシクロアルキル基である。本発明の目的のためには，"アルキル"との用語は，直鎖または分枝鎖の炭化水素基を表す。本明細書において用いられるアリール基は，未置換および置換芳香族炭化水素，例えば，フェニルまたはベンジル基を表す。ハロとは，例えば，フルオロ，クロロ，ブロモ，ヨードであり，好ましくはフルオロ，クロロまたはブロモである。
【００４２】
ある態様においては，本発明の化合物は，１価のカウンターアニオンＹとともに錯体を形成する。１価のカウンターアニオンＹは，これを用いて構造式Ｉ，構造式ＩＩ，構造式ＩＩＩおよび構造式ＩＶの錯体を形成することができる任意の適当なアニオンを表すことができる。適当な例としては，塩化物，水酸化物およびアセテートまたは薬学的に許容しうるカウンターアニオンが挙げられる。ある態様においては，アニオンはアセテートである。
【００４３】
別の態様においては，本発明は，構造式ＩＩにより表される化合物に関する：
【化１０】
2006527196.tif 000007
構造式ＩＩ
［式中，Ｒ３は，脂肪族基，低級アルキル，シクロアルキル，およびハロゲン置換アルキル基である］。
【００４４】
ある態様においては，化合物は第１遷移金属イオン，例えば，マンガン，鉄，コバルト，銅，ニッケルおよび亜鉛との錯体である。
【００４５】
ある態様においては，Ｒ３はシクロプロピルである。本発明はまた，１またはそれ以上の薬学的に許容しうる担体，希釈剤または賦形剤および治療上有効量の構造式ＩＩの化合物を含む医薬処方に関する。ある観点においては，医薬処方はＲ３がシクロプロピルである構造式ＩＩを含む。本発明はまた，薬学的に有効なポルフィリン化合物をこれを必要とする個体に投与する方法に関し，この方法は，構造式ＩＩの化合物を前記個体に経口で導入することを含み，ここで，前記化合物は，前記個体の消化管の内腔から血流に移動することにより生体利用可能となる。ある態様においては，化合物は，前記化合物が生体利用可能となる結果として，前記個体の細胞に対するオキシラジカル誘導性傷害または反応性酸素誘導性傷害を減少させる。
【００４６】
本発明はさらに，構造式ＩＩＩで表される化合物に関する：
【化１１】
2006527196.tif 000008
構造式ＩＩＩ
［式中，Ｒ４は，脂肪族基，低級アルキル，ハロゲン置換アルキル，シクロアルキルまたは置換されているかまたは置換されていないフェニル基であり，Ｒ５は，低級アルキル，ハロゲン置換アルキルまたはシクロアルキル基であり，さらに，Ｒ４およびＲ５は同じではない］。ある観点においては，構造式ＩＩＩの化合物は，第１遷移金属イオン，例えば，マンガン，鉄，コバルト，銅，ニッケルおよび亜鉛との錯体である。
【００４７】
ある観点においては，本発明は，構造式ＩＩＩの化合物に関し，ここで，Ｒ４はシクロプロピルであり，Ｒ５は，低級アルキル，ハロゲン置換アルキルまたはシクロアルキル基である。別の態様においては，化合物は，マンガン，鉄，コバルト，銅，ニッケルおよび亜鉛からなる群より選択される遷移金属イオンとの錯体の形である。
【００４８】
本発明はまた，１またはそれ以上の薬学的に許容しうる担体，希釈剤または賦形剤および治療上有効量の少なくとも１つの構造式ＩＩＩの化合物を含む医薬処方に関する。
【００４９】
別の態様においては，医薬組成物は，Ｒ４がシクロプロピルであり，Ｒ５が低級アルキル，ハロゲン置換アルキルまたはシクロアルキル基である構造式ＩＩＩを含む。本発明はまた，薬学的に有効なポルフィリン化合物をそれを必要とする個体に投与する方法に関し，この方法は，構造式ＩＩＩの化合物を個体に経口で導入することを含み，ここで，化合物は，個体の消化管の内腔から血流に移動することにより生体利用可能となる。別の態様においては，化合物は，前記化合物が生体利用可能となる結果として，個体の細胞に対するオキシラジカル誘導性傷害または反応性酸素誘導性傷害を減少させる。
【００５０】
本発明はさらに，構造式ＩＶで表される化合物に関する：
【化１２】
2006527196.tif 000009
構造式ＩＶ
［式中，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８は，それぞれ独立して，水素，低級アルキル，ハロゲン置換アルキル，シクロアルキルまたは置換されているかまたは置換されていないフェニル基であり，Ｒ９は，低級アルキル，ハロゲン置換アルキル，シクロアルキルまたは置換されているかまたは置換されていないフェニル基であり，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９の位置の基は全て同じであることはなく，Ｒ７およびＲ９が同じであるとき，Ｒ６およびＲ８は同じではありえない］。ある態様においては，化合物は第１遷移金属イオン，例えば，マンガン，鉄，コバルト，銅，ニッケルおよび亜鉛との錯体である。
【００５１】
別の態様においては，構造式ＩＶのＲ６，Ｒ７およびＲ８は水素または低級アルキル基であり，Ｒ９はシクロプロピルである。ある観点においては，化合物は，遷移金属イオン，例えばマンガン，鉄，コバルト，銅，ニッケルおよび亜鉛との錯体である。
【００５２】
別の態様においては，構造式ＩＶのＲ６は水素であり，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は，シクロプロピル基である。本発明のある観点においては，化合物は遷移金属イオン，例えばマンガン，鉄，コバルト，銅，ニッケルおよび亜鉛との錯体である。
【００５３】
ある態様においては，上述した本発明の化合物のリガンドが提供され，これは以下のものからなる群より選択される：｛［｛（ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［シクロプロピル−ジイル］｝］（２−）−Ｎ21，Ｎ22，Ｎ23，Ｎ24｝マンガン（ＩＩＩ）アセテート，｛［ジエチル−４，４’−｛（ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［ベンゼン−１，４−ジイル（オキシ）］｝ビス（ブタノアト）］（２−）−Ｎ21，Ｎ22，Ｎ23，Ｎ24｝マンガン（ＩＩＩ）アセテート，｛［｛（ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［ベンゼン−１，４−ジイル（オキシ）］｝ビス（ブタン酸）］（２−）−Ｎ21，Ｎ22，Ｎ23，Ｎ24｝マンガン（ＩＩＩ）アセテート，｛［（ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［メチル４−ベンゾエート−１，４−ジイル］｝］（２−）−Ｎ21，Ｎ22，Ｎ23，Ｎ24｝マンガン（ＩＩＩ）アセテート，４−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）ベンズアルデヒド，｛（２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［ベンゼン−１，４−ジイル（４−［３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−（β−Ｄ−グルコシルオキシ）プロピル−オキシ）］｝，｛｛（ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［ベンゼン−１，４−ジイル（４−［３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコシルオキシ）プロピル−オキシ）］｝（２−）−Ｎ21，Ｎ22，Ｎ23，Ｎ24｝マンガン（ＩＩＩ）アセテート，｛｛（ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［ベンゼン−１，４−ジイル（オキシ）］ブチルアセテート｝（２−）−Ｎ21，Ｎ22，Ｎ23，Ｎ24｝マンガン（ＩＩＩ）アセテート，｛［｛ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［ベンジル−ジイル］｝］（２−）Ｎ21，Ｎ22，Ｎ23，Ｎ24マンガン（ＩＩＩ）アセテート，｛｛ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［ベンジル−ジイル］｝］（２−）Ｎ21，Ｎ22，Ｎ23，Ｎ24｝マンガン（ＩＩＩ）アセテート，（５，１０，１５，２０−テトライソプロピルポルフィリナト）マンガン（ＩＩＩ）アセテート，（５，１０，１５，２０−テトラエチルポルフィリナト）マンガン（ＩＩＩ）アセテート，（５，１０，１５，２０−テトラメチルポルフィリナト）マンガン（ＩＩＩ）アセテート，および｛［｛ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［メチル−ジイル］｝］（２−）Ｎ21，Ｎ22，Ｎ23，Ｎ24｝マンガン（ＩＩＩ）アセテート。
【００５４】
本発明の化合物を錯体それ自体として投与することも可能であるが，化合物または錯体を医薬処方の形で与えることが好ましい。
【００５５】
医薬処方は，任意の適当な経路，例えば，経口（頬腔または舌下を含む），直腸，鼻腔，局所的（頬腔，舌下または移送（ｔｒａｎｓｆｅｒａｌ）を含む），膣または非経口（皮下，筋肉内，静脈内または皮膚内を含む）経路による投与に適合させることができる。そのような処方は，薬学の分野で知られる任意の方法により，例えば活性成分を担体，希釈剤または賦形剤と一緒にすることにより，製造することができる。
【００５６】
すなわち，本発明のさらに別の観点においては，構造式Ｉ，構造式ＩＩ，構造式ＩＩＩ，および構造式ＩＶの少なくとも１つの化合物ならびに１またはそれ以上の薬学的に許容しうる担体，希釈剤または賦形剤を含む医薬処方が提供される。
【００５７】
医薬処方は，１単位用量あたり予め決定された量の活性成分を含む単位用量形態で与えることができる。そのような単位用量は，治療される状態，投与の経路，および患者の年齢，体重および状態によって，例えば，１μｇ−１０μｇ，例えば，０．０１ｍｇ−１０００ｍｇ，または０．１ｍｇ−２５０ｍｇの構造式Ｉ，構造式ＩＩ，構造式ＩＩＩまたは構造式ＩＶの化合物を含むことができる。
【００５８】
経口投与用に適合させた医薬処方は，別々の単位用量として，例えば，カプセルまたは錠剤；粉体または顆粒；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液；食用の泡またはホイップ；または水中油の液体乳濁物または油中水の液体乳濁物として与えることができる。典型的には，錠剤またはカプセルは，単位用量あたり１ｍｇ−１０００ｍｇ，例えば，２．５ｍｇ−２５０ｍｇの活性成分を含むように製造する。
【００５９】
移送投与用に適合させた医薬処方は，レシピエントの表皮と長時間密接に接触したままでいることが意図される分離したパッチとして与えることができる。例えば，活性成分は，イオノトホレシスによりパッチからデリバリーすることができ，これは一般に記載されている（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３（６），３１８（１９８６））。
【００６０】
局所投与用に適合させた医薬処方は，軟膏，クリーム，懸濁液，ローション，粉体，溶液，ペースト，ゲル，スプレー，エアロゾルまたはオイルとして処方することができる。
【００６１】
眼または他の外部組織，例えば口および皮膚の治療用には，処方は，好ましくは，局所軟膏またはクリームとして適用する。軟膏として処方する場合，活性成分は，パラフィン系または水混和性の軟膏基剤のいずれかとともに用いる。あるいは，活性成分は，水中油クリーム基材または油中水基材を用いてクリームの形で処方してもよい。
【００６２】
眼への局所的投与用に適合させた医薬処方としては，活性成分を適当な担体，特に水性溶媒中に溶解または懸濁した目薬が挙げられる。
【００６３】
口腔中への局所的投与用に適合させた医薬処方としては，トローチ剤，芳香製剤および口洗液が挙げられる。
【００６４】
直腸投与用に適合させた医薬処方は，座剤としてまたは浣腸剤として与えることができ，直腸軟膏および泡も用いることができる。
【００６５】
担体が固体である，鼻腔投与用に適合させた医薬処方としては，粒子サイズが例えば２０−５００ミクロンの範囲の粗い粉体が挙げられ，これは，鼻から吸入するようにして，すなわち鼻の近くに保持された粉体容器から鼻で急速に吸い込むことにより投与される。担体が鼻腔用スプレーまたは点鼻剤として投与するための液体である場合の適当な処方には，活性成分の水性または油性溶液が含まれる。
【００６６】
吸入による投与に適合させた医薬処方としては，微粒子ダストまたはミストが挙げられ，これは，種々のタイプの定量加圧エアロゾル，ネブライザまたは注入器により生成することができる。スプレー組成物は，例えば，適当な液化噴射剤を用いて加圧パック，例えば定量吸入器から輸送されるエアロゾルとして処方することができる。吸入器または吹き入れ器において用いるためのカプセルおよびカートリッジ，例えばゼラチンは，本発明の化合物および適当な粉体基剤，例えばラクトースまたはスターチを吸入するための粉体混合物を含むよう処方することができる。各カプセルまたはカートリッジは，一般に，１μｇ−１０ｍｇの構造式Ｉ，構造式ＩＩ，構造式ＩＩＩおよび構造式ＩＶの化合物またはこれらの組み合わせを含むことができる。エアロゾル処方は，好ましくは，各定量された用量またはエアロゾルの"一吹き"が１μｇ−２０００μｇ，例えば，約１μｇ−５００μｇの構造式Ｉ，構造式ＩＩ，構造式ＩＩＩおよび構造式ＩＶの化合物またはこれらの組み合わせを含むよう用意する。投与は１日に１回または１日に数回，例えば，２，３，４または８回とすることができ，例えば，各回に１，２または３回用量を与えることができる。エアロゾルとしての全体の１日用量は，一般に，１０μｇ−１０ｍｇ，例えば，１００μｇｇ−２０００μｇの範囲内であろう。全体の１日用量および吸入器または吹き入れ器中のカプセルおよびカートリッジによりデリバリーされる定量された用量は，一般に，エアロゾル処方の場合の２倍である。膣投与用に適合させた医薬処方は，ペッサリー，タンポン，クリーム，ゲル，ペースト，泡またはスプレー処方として与えることができる。
【００６７】
非経口投与用に適合させた医薬処方としては，抗酸化剤ならびにバッファを含んでいてもよい水性および非水性滅菌注射溶液，静菌剤，および処方を目的とするレシピエントの血液と等張にする溶質；および懸濁剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。処方は，単位用量または多数回用量の容器，例えば，密封アンプルおよびバイアル中に入れ，使用の直前に滅菌液体担体，例えば注射用水を加えることのみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。その場で調製する注射溶液および懸濁液は，滅菌した粉体，顆粒および錠剤から調製することができる。
【００６８】
本明細書において用いる場合，"抗酸化剤"とは，酸化可能な基質である生物学的分子を含む混合物または構造中に存在する場合に，基質である生物学的分子の酸化を有意に遅らせるかまたは防止する物質を表す。抗酸化剤は，生物学的に重要な反応性フリーラジカルまたは他の反応性酸素種（Ｏ2・-，Ｈ2Ｏ2，ＨＯ・，ＨＯＣｌ，フェリル，ペルオキシル，ペルオキシニトリル，およびアルコキシル）を除去することにより，またはこれらの形成を防止することにより，またはフリーラジカルまたは他の反応性酸素種をより反応性の低い種に触媒的に変換することにより，作用することができる。本発明の抗酸化剤化合物は，一般に，検出可能なＳＯＤ，ＣＡＴおよび／またはＰＯＤ活性を有する。本発明の化合物は，錯体を培養細胞またはアッセイ反応に加えたときに，錯体で処理していない平行して実験した培養細胞またはアッセイ反応と比較して，フリーラジカル（例えばスーパーオキシド）または非ラジカル反応性酸素種（例えば過酸化水素）の検出可能な減少が生ずるのであれば，抗酸化剤活性を有する。フリーラジカル種の相対的量は，しばしば，二次的指示物（例えば，酸化された基質；過酸化脂質，チトクロームＣ）を検出することにより決定される。
【００６９】
本明細書において用いる場合，"フリーラジカル関連疾病または状態"とは，少なくとも部分的にはフリーラジカル（特にオキシラジカル）および他の反応性酸素種のインビボでの産生または曝露に起因する個体の病因状態を表す。ほとんどの疾病状態は多因性であり，すなわち，疾病状態に寄与する多数の因子が存在し，任意の個体の疾病状態についてその支配的な原因因子を特定または同定することはしばしば非常に困難である。これらの理由のため，"フリーラジカルに関連する疾病"との用語は，当該技術分野において，フリーラジカルまたは反応性酸素種からの傷害が疾病状態の病理に寄与していると考えられる状態，またはフリーラジカル阻害剤（例えばデスフェリオキサミン），スカベンジャー（例えば，トコフェロール，グルタチオン），または触媒（例えば，ＳＯＤ，カタラーゼ）の投与により，症状を軽減させるか，生存率を増加させるか，または病状の治療または予防において他の検出可能な臨床的利点を与えることにより，検出可能な利点が生ずることが示されている状態として認識される病的状態を包含する。例えば，限定されるものではないが，本明細書で説明される以下の疾病状態は，フリーラジカルに関連する疾病であると考えられる：虚血性再潅流傷害，炎症性疾病，全身性エリテマトーデス，心筋梗塞，発作，外傷性出血，脊髄外傷，クローン病，自己免疫疾病（例えば，慢性関節リウマチ，糖尿病），白内障形成，ブドウ膜炎，気腫，胃潰瘍，酸素毒性，新形成，望まれない細胞アポトーシス，放射線宿酔，および上述した他の疾病状態，例えば，毒血症および急性肺傷害。そのような疾病には，"アポトーシス関連ＲＯＳ"も含まれ，これは，細胞中の重要な細胞成分（例えば，脂質過酸化）に傷害を与えてアポトーシスを起こすよう刺激する反応性酸素種（例えば，Ｏ2・-，ＨＯＯＨ）を表す。そのようなアポトーシス関連ＲＯＳは，アポトーシス刺激に応答して細胞内で形成されるか，および／または非呼吸性伝達系により産生される（すなわち，酸化的リン酸化により産生されるＲＯＳ以外）。
【００７０】
構造式Ｉ，構造式ＩＩ，構造式ＩＩＩおよび構造式ＩＶの化合物は，下記でそのＳＯＤ，ＣＡＴまたはＰＯＤ模倣活性により示されるように，抗酸化性および／またはフリーラジカル除去特性を有する。
【００７１】
したがって，本発明は，医学的治療に用いるための，構造式Ｉ，構造式ＩＩ，構造式ＩＩＩおよび構造式ＩＶの化合物を提供する。本発明の化合物は，酸化的ストレスの成分が関与するフリーラジカル関連疾病および状態，例えば，アルツハイマー病，痴呆，パーキンソン病，ルー・ゲーリグ病，運動ニューロン疾患，ハンチントン病，癌，多発性硬化症，全身性エリテマトーデス，強皮症，湿疹，皮膚炎，遅延型過敏症，乾癬，歯肉炎，成人呼吸窮迫症候群，敗血症性ショック，多臓器不全，喘息，アレルギー性鼻炎，肺炎，気腫，慢性気管支炎，ＡＩＤＳ，炎症性腸疾病，膵炎，移植拒絶，アテローム性動脈硬化症，高血圧，うっ血性心不全，心筋虚血性疾患，血管形成，心内膜炎，未熟児網膜症，白内障形成，ブドウ膜炎，慢性関節リウマチ，変形性関節症および老化を治療および予防するのに潜在的に有用である。
【００７２】
好ましい態様においては，本発明の化合物およびその処方は，（１）神経学的傷害，例えば，パーキンソン病またはアルツハイマー病，（２）心臓虚血に起因する心臓組織の壊死，（３）自己免疫性神経変性（例えば脳脊髄炎），（４）急性肺傷害，例えば，敗血症および内毒素血症におけるもの，および（５）虚血（例えば，発作，溺水，脳外科手術）または外傷（例えば，振とう症または脊髄ショック）に起因する神経傷害を予防，阻止または治療するために用いることができる。
【００７３】
本発明の化合物およびその処方はまた，以下の追加の適応症にも有用である：（１）患者における虚血性／再酸素化傷害の予防，（２）移植前の無酸素性，低酸素性，または高酸素性状態における移植用臓器の保存，（３）イオン化放射線照射への曝露および／またはブレオマイシン等を用いる化学療法の後の正常組織のフリーラジカル誘導性傷害からの保護，（４）直接またはシトクロムＰ−４５０系による一原子酸素添加の結果としての，フリーラジカルを形成する生体異物化合物への曝露の後のフリーラジカル誘導性傷害からの細胞および組織の保護，（５）再生した標本の生存性を高めることによる細胞，組織，臓器，および生物の低温保存の促進，および（６）発癌，細胞老化，白内障形成，マロンジアルデヒド付加物の形成，ＨＩＶの病因（以下に説明する）および高分子架橋，例えばコラーゲン架橋を予防するための予防的投与。
【００７４】
本発明の化合物およびその処方は，ヒト免疫不全ウイルス（例えばＨＩＶ−１）に感染した患者またはヒト免疫不全ウイルスに感染するリスクを有する者にも有益でありうる。本発明の抗酸化剤化合物は，腫瘍壊死因子（ＴＮＦまたは他の炎症性メディエータ）によるＣＤ４＋リンパ球におけるＨＩＶ−ｌ複製の誘導を防止または阻害することができるか，および／またはＨＩＶ−１感染の結果としてのＣＤ４＋細胞の傷害または死亡を予防することができる。ＨＩＶ−１の複製またはＨＩＶ−１の病因についてのいかなる特定の理論にも拘束されることを意図するものではないが，抗酸化性錯体の投与は，ＨＩＶ−１関連病因の発達を阻害し，および／または遅延させることができ，および／またはＨＩＶに感染した個体におけるＣＤ４＋リンパ球集団の減少速度を遅くすることができると考えられる。本発明の抗酸化剤化合物はまた，ＡＩＤＳおよび他の状態（例えば敗血症性ショック）の両方において過剰なまたは不適切なレベルのＴＮＦまたは他の炎症性メディエータから生ずる疾病を阻害することができる。ＨＩＶを有するか，および／または過剰なもしくは不適切なレベルのＴＮＦを有する患者に，病状または臨床症状の発達を減少させるか遅らせるために，しばしば，約５０−５０００ｍｇの用量を１回または多数回の投与で投与する。本発明の抗酸化剤化合物は，ＨＩＶ以外のウイルス疾患を治療するために投与することができる。
【００７５】
本発明の化合物およびその処方はまた，温血動物の皮膚が創傷，例えば外科切開手術，火傷，炎症または酸化的傷害による小さい刺激から回復することを促進する点にも有用性を有することができる。
【００７６】
本発明のさらに別の観点は，酸化的ストレスおよび／またはフリーラジカル関連状態の要素が関与する疾病または状態に罹患したヒトまたは動物被験体を予防または治療する方法を提供する。この方法は，前記被験体に有効量の構造式Ｉ，構造式ＩＩ，構造式ＩＩＩまたは構造式ＩＶの化合物を投与することを含む。
【００７７】
本発明のさらに別の観点は，酸化的ストレスの要素および／またはフリーラジカル関連の疾病または状態の予防または治療用の医薬品の製造における，構造式Ｉ，構造式ＩＩ，構造式ＩＩＩおよび構造式ＩＶの化合物の使用を提供する。
【００７８】
本発明のさらに別の観点は，上述した特定の疾患および状態の予防または治療のための医薬品の製造における，構造式Ｉ，構造式ＩＩ，構造式ＩＩＩおよび構造式ＩＶの化合物の使用を提供する。本発明の化合物およびその処方は，予防的および／または治療的処置のために投与することができる。治療用途においては，特定のフリーラジカル関連疾病に既に罹患している患者に，その状態および合併症を治癒させるか少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で処方を投与する。これを達成するために適当な量は，"治療上有効量"または"有効用量”として定義される。この用途についての"有効量”とは，状態の重篤性，患者の一般的状態，および投与の経路によって異なるであろうが，１回投与量あたり約１μｇから約１０ｇの範囲の本発明の抗酸化剤化合物であり，より一般的には患者１名あたり０．１ｍｇ−２０００ｍｇの用量が用いられる。
【００７９】
予防的な適用においては，本発明の抗酸化剤化合物またはそれらのカクテルを含む処方を，まだ疾病状態にない患者に投与して，患者の耐性を高めるかまたは疾病の進行を遅らせる。そのような量は，"予防的に有効な投与量"と記述される。このような用途においては，正確な量は患者の健康状態および免疫の一般的レベルによって異なるであろうが，一般に，１回投与あたり１μｇから１０ｇ，特に患者１名あたり０．０１ｍｇから１０００ｍｇの範囲であろう。
【００８０】
上述したように，本発明の化合物の典型的な処方は，単位用量形態中に約０．１−２５０ｍｇの錯体を含む。処方の１回投与または多数回投与は，治療を行っている医師により選択される用量レベルおよび投与パターンで行うことができる。
【００８１】
一般に，フリーラジカル関連疾病の治療のためには，本発明の抗酸化剤化合物の適当な有効用量は，１日あたりレシピエントの体重１キログラム（ｋｇ）あたり０．０１マイクログラム（μｇ）から１０００ミリグラム（ｍｇ）の範囲，例えば，１日あたり０．１μｇ−１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲，例えば，１日あたり１μｇ−１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であろう。例えば，７０ｋｇの成人ヒトについては０．２ｍｇ／ｋｇを与えると１日用量は１４ｍｇとなる。望ましい用量は，１，２，３，４またはより多くの準用量として用意し，１日の間に適当な時間間隔で投与することができる。これらの準用量は，上述した単位用量形態で投与することができる。
【００８２】
また，フリーラジカルに関連する疾病の予防または治療に用いるために，本発明の化合物を含むキットを供給することができる。すなわち，本発明の処方は，通常は凍結乾燥形態または水性溶液で，容器中で，単独でまたは別の所望のタイプの本発明の抗酸化剤化合物との組み合わせで，提供することができる。抗酸化剤化合物は，Ｔｒｉｓ，リン酸，炭酸等のバッファ，安定剤，殺生物剤，血清アルブミン等の不活性蛋白質等および一組の使用の指針とともにキットに含める。一般に，これらの物質は，本発明の抗酸化剤化合物の量に基づいて約５重量％未満で存在し，通常は，濃度に基づいて少なくとも約０．００１％の総量で存在する。不活性な増量剤または賦形剤を含ませて活性成分を希釈することがしばしば望ましく，ここで，賦形剤は，処方総量の約１−９９．９９９重量％で存在することができる。
【００８３】
本発明の化合物は，単独で，または他の治療薬剤との組み合わせで，特にＳＯＤ活性，カタラーゼ活性，ペルオキシダーゼ活性を有するか，またはフリーラジカルスカベンジャーまたはフリーラジカル形成の阻害剤である他の抗酸化剤との組み合わせで，上述の状態の治療に用いることができる。したがって，本発明にしたがう組み合わせ療法は，構造式Ｉ，構造式ＩＩ，構造式ＩＩＩおよび構造式ＩＶの少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体と，少なくとも１つの他の薬学的に活性な薬剤とを投与することを含む。構造式Ｉ，構造式ＩＩ，構造式ＩＩＩおよび構造式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体，および他の薬学的に活性な薬剤は，一緒に投与してもよく，別々に投与してもよい。別々に投与する場合，それぞれの投与は，同時に行ってもよく，任意の順番で続けて行ってもよい。構造式Ｉ，構造式ＩＩ，構造式ＩＩＩおよび構造式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体および他の薬学的に活性な薬剤の量，ならびに投与の相対的タイミングは，所望の組み合わせ治療効果を達成するために選択される。
【００８４】
以下に本発明のいくつかの態様を例示して説明する。例示される化合物の物理学的データは，これらの化合物について与えられた構造と一致する。
【実施例】
【００８５】
以下の合成例においては，使用したすべての化学物質は試薬等級のものであり，Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）またはＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃ（Ｇｅｅｌ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）から購入した。カラムクロマトグラフィーは，ＳＤＳのシリカゲル６０ＡＣ．Ｃ（６−３５μｍ），またはＭｅｒｃｋ（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎ．Ｊ．）の塩基性アルミナ９０（７０−２３０メッシュ）で行った。元素分析は"Ｓｅｒｖｉｃｅ  ｄｅ  Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｓｅ  ｄｕ  Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅ  ｄｅ  Ｃｈｉｍｉｅ  ｄｅ  Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ  ｄｕ  ＣＮＲＳ"により行った。核磁気共鳴スペクトルは，Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ３００またはＡＭ２５０ＡまたはＢｒｕｋｅｒＡＣ２００分光光度計で記録した。ＵＶ−可視スペクトルはＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ８４５２Ａダイオードアレイ分光光度計で得た。質量スペクトルは，ＦＡＢ＋スペクトルについてはＮｅｒｍａｇＲ１０−１０Ｈで，エレクトロスプレイスペクトルについてはＡＰＩ３６５  ＰＥＳＣＩＥＸで記録した。赤外線スペクトルはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  １７２５  ＸＦＴ−ＩＲ分光光度計で記録した。
【００８６】
ジピロロメタン１の合成
Ｌｉｎｄｓｅｙの方法（Ｌｉｔｔｌｅｒ  Ｂ．Ｊ．，Ｍｉｌｌｅｒ  Ｍ．Ａ，Ｈｕｎｇ  Ｃ．−Ｈ．，Ｗａｇｎｅｒ  Ｒ．Ｗ．，Ｏ’Ｓｈｅａ  Ｄ．Ｆ．，Ｂｏｙｌｅ  Ｐ．Ｄ．ａｎｄ  Ｌｉｎｄｓｅｙ  Ｊ．Ｓ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６４：１３９１−１３９６（１９９９）にしたがって製造した。
【００８７】
｛（２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［シクロプロピル−ジイル］｝２の合成
ジピロロメタン（１）（１．４５ｇ，９．９３ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．７４ｍＬ，９．９３ｍｍｏｌ）を１８００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。６０滴のトリフルオロ酢酸を室温で加え，混合物を窒素雰囲気下で一晩撹拌した。９．７６ｇの３，９ｍｍｏｌテトラクロロ−ｐ−ベンゾキノン（９．７６ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を加え，混合物を０．５時間還流した。溶媒を除去し，暗色の残渣を塩基性アルミナに吸着させた。次に化合物をＣＨ2Ｃｌ2１００％を用いて塩基性アルミナカラムから溶出した。暗紫色層を除去し，ＵＶ下に置いた。キノンを含まないポルフィリンが得られるまでこの操作を繰り返した。溶媒を除去して，２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［シクロプロピル−ジイル（２）として同定される暗紫色粉体を得た：０．４３ｇ（２２％収率）。ＵＶ−可視（ＣＨ2Ｃｌ2）λ（εｍｏｌ-1Ｌｃｍ-1）：４０６（１７９ｘ１０3），５０４（４．９ｘ１０3），５３６（１．８ｘ１０３），５８０（１．８ｘ１０3），．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２９８Ｋ）δ：−２．９５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ），１．７５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ2），１．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ2），４．２１（ｔｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ），９．３５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ，Ｈβ），９．９２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ，Ｈβ），１０．１３（ｓ，２Ｈ，Ｈメソ）．分析：計算値Ｃ26Ｈ22Ｎ4・０．６ＣＨ2Ｃｌ2：Ｃ，７２．３７；Ｈ，５．２９；Ｎ，１２．６９．実測値：Ｃ，７２．３１；Ｈ，５．０２；Ｎ，１１．３５．ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3），ｍ／ｚ３９１（ＭＨ＋）
【００８８】
｛［｛（ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［シクロプロピル−ジイル］｝］（２−）−Ｎ21，Ｎ22，Ｎ23，Ｎ24｝マンガン（ＩＩＩ）アセテート（３）の合成
１．０９ｍＬ（８．２５ｍｍｏｌ）の２，４，６−コリジンおよび４．０４ｇ（１６ｍｍｏｌ）のＭｎ（ＯＡｃ）2・４Ｈ2Ｏを７０ｍＬのＤＭＦ中の０．３２ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［シクロプロピル−ジイル（２）の溶液に加えた。混合物を窒素下で９０℃で６時間加熱し，室温に冷却し，１００ｍＬの水を加えた。金属化ポルフィリンを２００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で抽出し，有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し，粗生成物を最少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。次に沈殿物を得るまで大量のｎ−ヘキサンを溶液に加えた。沈殿物を濾過し，ｎ−ヘキサンで数回洗浄して，暗色粉体の｛［｛（ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［シクロプロピル−ジイル］｝］（２−）−Ｎ22，Ｎ23，Ｎ23，Ｎ24｝マンガン（ＩＩＩ）アセテート３を得た：０．１９ｇ（５０％収率）。ＵＶ−可視（ＭｅＯＨ）λ（εｍｏｌ-1Ｌｃｍ-1）：３７４（２９．２ｘ１０3），３９４（２６．８ｘ１０3），４６２（４２．１ｘ１０3），５５４（６．４ｘ１０3）．分析：計算値Ｃ28Ｈ23Ｎ4Ｏ2Ｍｎ・１．５Ｈ2Ｏ：Ｃ，６３．５１；Ｈ，４．９４；Ｎ，１０．５８．実測値：Ｃ，６３．７７；Ｈ，４．６５；Ｎ，１０．５５．ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ４４３．０（Ｃ26Ｈ20Ｎ4Ｍｎ，ｚ＝１）
【００８９】
エチル４−（４−ホルミルフェノキシ）ブタノエート（４）の合成
文献（Ｗｙｔｋｏ  Ｊ．，Ｂｅｒｌ  Ｖ．，ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ  Ｍ．，Ｔｙｋｗｉｎｓｋｉ  Ｒ．Ｒ．，Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ  Ｍ．，Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ  Ｆ．，ＢｏｕｄｏｎＣ．，Ｇｉｓｓｅｌｂｒｅｃｈｔ  Ｊ．−Ｐ．ａｎｄ  Ｇｒｏｓｓ  Ｍ．Ｈｅｌｖ．Ｃｌｉｅｍ．Ａｃｔａ，８１：１９６４−１９７７（１９９８））にしたがって合成した。
【００９０】
ジエチル−４，４’−｛（２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［ベンゼン−１，４−ジイル（オキシ）］｝ビス（ブタノエート）（５）の合成
文献（Ｗｙｔｋｏ  Ｊ．，Ｂｅｒｌ  Ｖ．，ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ  Ｍ．，Ｔｙｋｗｉｎｓｋｉ  Ｒ．Ｒ．，Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ  Ｍ．，Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ  Ｆ．，ＢｏｕｄｏｎＣ．，Ｇｉｓｓｅｌｂｒｅｃｈｔ  Ｊ．−Ｐ．ａｎｄ  Ｇｒｏｓｓ  Ｍ．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ，８１：１９６４−１９７７（１９９８））にしたがって製造した。
【００９１】
｛［ジエチル−４，４’−｛（ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［ベンゼン−１，４−ジイル（オキシ）］｝ビス（ブタノアト）］（２−）−Ｎ21，Ｎ22，Ｎ23，Ｎ24｝マンガン（ＩＩＩ）アセテート６の合成
０．１８ｍＬ（１．３８ｍｍｏｌ）の２，４，６−コリジンおよび０．６７ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）のＭｎ（ＯＡｃ）2・４Ｈ2Ｏを１０ｍＬのＤＭＦ中の０．１０ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の５の溶液に加えた。混合物を窒素雰囲気下で９０℃で４時間加熱した。次に，５０ｍＬの水を加え，沈殿物が現れた。この沈殿物を濾過し，１５０ｍＬの水および１００ｍＬのジエチルエーテルで洗浄して，６として同定される暗色粉体を得た：０．０８１ｇ（６７％収率）．ＵＶ−可視（ＭｅＯＨ）λ（εｍｏｌ-1Ｌｃｍ-1）：３１４（２２．４ｘ１０3），３７６（４５．６ｘ１０3），３９６（４６．３ｘ１０3），４６２（６９．１ｘ１０3），５５０（９．８ｘ１０3）．ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝１７３３．７ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）．分析：計算値Ｃ46Ｈ43Ｎ4Ｏ8Ｍｎ・２Ｈ2Ｏ：Ｃ，６３．４５；Ｈ，５．４４；Ｎ，６．４３．実測値：Ｃ，６３．６７；Ｈ，５．６２；Ｎ，６．４２．ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ７７５．２（Ｃ44Ｈ40Ｎ4Ｏ6Ｍｎ，ｚ＝１）
【００９２】
｛［｛ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［ベンゼン−１，４−ジイル（オキシ）］｝ビス（ブタン酸）］（２−）−Ｎ21，Ｎ22，Ｎ23，Ｎ24｝マンガン（ＩＩＩ）アセテート７の合成
０．０９９ｇのＫＯＨを３ｍＬのエタノール中の０．０３７ｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）の６の溶液に加えた。混合物を１時間還流し，次にＨＣｌの希釈溶液を水中で中和するまで加えた。混合物中に現れた黒色沈殿物を濾別して，０．０１２ｇ（３５％収率）の７を得た。ＵＶ−可視（ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ  ９６：４）λ（εｍｏｌ-1Ｌｃｍ-1）：３１６（１８．８ｘ１０3），３７６（２８．５ｘ１０3），３９６（２８．６ｘ１０3），４６２（３９．４ｘ１０3），５５２（１１ｘ１０3）．ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝１７０５．０ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）．分析：計算値Ｃ42Ｈ35Ｎ4Ｏ8Ｍｎ・Ｈ2Ｏ：Ｃ，６３．３２；Ｈ，４．６８；Ｎ，７．０３．実測値：Ｃ，６３．５０；Ｈ，４．５０；Ｎ，７．２５．ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ７１９．２（Ｃ40Ｈ32Ｎ4Ｏ6Ｍｎ，ｚ＝１）
【００９３】
メチル４−ホルミルベンゾエート８の合成
Ｓｈａｒｍａら（Ｅｕｒ．Ｊ  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０９５−２１０３（２０００））にしたがって製造した。
【００９４】
｛（２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［メチル４−ベンゾエート−１，４−ジイル］｝９の合成
１０滴のトリフルオロ酢酸を，３００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の０．２５ｇ（１．７１ｍｍｏｌ）の１および０．２８０ｇ（１．７１ｍｍｏｌ）の８の混合物に室温で窒素雰囲気下で加えた。混合物を一晩撹拌し，１．６８ｇ（６．８４ｍｍｏｌ）のテトラクロロ−ｐ−ベンゾキノンを加え，反応混合物を１時間還流した。次に溶媒を除去し，粗生成物をＳｉＯ2６０ＡＣ．ＣでＣＨ2Ｃｌ2１００％を溶出液として用いてクロマトグラフィーを行った。赤色層を回収し，ジクロロメタンを真空下で除去した。粗生成物を最少量のＭｅＯＨに溶解し，Ｅｔ2Ｏを加えて沈殿させた。沈殿物を濾過し，Ｅｔ2Ｏで洗浄して，９と同定される紫色粉体を得た：０．１ｇ（１０％収率）。ＵＶ−可視（ＣＨ2Ｃｌ2）λ（εｍｏｌ-1Ｌｃｍ-1）：４０８（１０５ｘ１０3），５０２（５．６ｘ１０3），５３８（２．８ｘ１０3），５７６（２．７ｘ１０3）．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２９８Ｋ）δ：−３．１７（ｓ，２Ｈ，ＮＨ），４．１７（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ3），８．３９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ，ＨＡｒ），８．５２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ，ＨＡｒ），９．０６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ，Ｈβ），９．４５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ，Ｈβ），１０．３８（ｓ，２Ｈ，Ｈメソ）．分析：計算値Ｃ36Ｈ26Ｎ4Ｏ4・Ｃ6Ｃｌ4Ｏ2：Ｃ，６１．１８；Ｈ，３．１８；Ｎ，６．８０．実測値：Ｃ，６１．４０；Ｈ，３．１５，Ｎ，６．７７．ＭＳ（ＦＡＢ＋／ＭＮＢＡ），ｍ／ｚ＝５７９（ＭＨ＋）
【００９５】
｛［（ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［メチル４−ベンゾエート−１，４−ジイル］｝］（２−）−Ｎ21，Ｎ22，Ｎ23，Ｎ24｝マンガン（ＩＩＩ）アセテート１０の合成
０．２０ｍＬ（１．５５ｍｍｏｌ）の２，４，６−コリジンおよび０．７６ｇ（３．１１ｍｍｏｌ）のＭｎ（ＯＡｃ）2・４Ｈ2Ｏを２０ｍＬのＤＭＦ中の０．０９ｇ（０．１５５ｍｍｏｌ）の９の溶液に加えた。混合物を窒素雰囲気下で９０℃で４時間加熱した。次に，１００ｍＬの水を加え，沈殿物が現れた。この沈殿物を濾別し，１５０ｍＬの水および１００ｍＬのジエチルエーテルで洗浄して，１０として同定される暗色粉体を得た：０．０５３ｇ（６７％収率）。ＵＶ−可視（ＭｅＯＨ）λ（εｍｏｌ-1Ｌｃｍ-1）：３７２（３９．１ｘ１０3），３９４（３６．２ｘ１０3），４５８（５７．１ｘ１０3），５４８（１１．８ｘ１０3）．ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝１７２６．８ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）．分析：計算値Ｃ38Ｈ27Ｎ4Ｏ6Ｍｎ・２Ｈ2Ｏ：Ｃ，６２．８１；Ｈ，４．３０；Ｎ，７．７１．実測値：Ｃ，６２．３１；Ｈ，３．２７；Ｎ，７．７４．ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ６３１．１（Ｃ36Ｈ24Ｎ4Ｏ4Ｍｎ，ｚ＝１）
【００９６】
｛［（ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［４−安息香酸−１，４−ジイル］］（２−）−Ｎ21，Ｎ22，Ｎ23，Ｎ24｝マンガン（ＩＩＩ）アセテート１０の合成
０．１１６ｇのＫＯＨを３ｍＬのエタノール中の０．０３６ｇ（０．０４９ｍｍｏｌ）の９の溶液に加えた。混合物を１時間還流し，次にＨＣｌの水中の希釈溶液をｐＨが３となるまで加えた。混合物中に現れた黒色沈殿物を濾別して，０．０２８ｇ（７９％収率）の１０を得た。ＵＶ−可視（ＭｅＯＨ）λ（εｍｏｌ-1Ｌｃｍ-1）：３７２（２９．８ｘ１０3），３９４（２７．９ｘ１０3），４６０（３９．４ｘ１０3），５４６（５ｘ１０3）．ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝１７１６．２ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）。分析：計算値Ｃ36Ｈ23Ｎ4Ｏ6Ｍｎ・３Ｈ2Ｏ：Ｃ，６０．３４；Ｈ，４．０８；Ｎ，７．８２．実測値：Ｃ，６０．０４；Ｈ，３．１９；Ｎ，７．６２．ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ６０３．０（Ｃ34Ｈ20Ｎ4Ｏ4Ｍｎ，ｚ＝１）
【００９７】
４−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）ベンズアルデヒド１１の合成
Ｇａｕｄ  Ｏら（Ｇ．Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．７４，４８１−４９９（１９９９））にしたがって製造した。
【００９８】
４−［３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコシルオキシ）プロピル−オキシ）ベンズアルデヒド１２の合成
Ｇａｕｄ  Ｏら（Ｇ．Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．７４，４８１−４９９（１９９９））にしたがって製造した。
【００９９】
｛（２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［ベンゼン−１，４−ジイル（４−［３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコシルオキシ）プロピル−オキシ）］｝１３の合成
１０滴のトリフルオロ酢酸を１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の０．０８６ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の１および０．３ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の１２の混合物に室温で窒素雰囲気下で加えた。混合物を一晩撹拌した。次に，０．５７ｇ（２．３５ｍｍｏｌ）のテトラクロロ−ｐ−ベンゾキノンを加え，反応混合物を１時間還流した。次に溶媒を除去し，粗生成物をＳｉＯ2６０ＡＣ．Ｃで，ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９０：１０）を溶出液としてクロマトグラフィーを行った。赤色層を回収し，溶媒を真空下で除去した。粗生成物を最少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し，ｎ−ヘキサンを加えて沈殿させた。沈殿物を濾別し，ｎ−ヘキサンで洗浄して，１３と同定された紫色粉体を得た：０．２ｇ（４５％収率）。ＵＶ−可視（ＣＨ2Ｃｌ2）λ（εｍｏｌ-1Ｌｃｍ-1）：４１０（８０７ｘ１０3），５０４（８１．４ｘ１０3），５４０（６１．９ｘ１０3），５８０（６５．５ｘ１０3）．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２９８Ｋ）δ：−３．１０（ｓ，２Ｈ，ＮＨ），２．０１−２．１７（ｍ，２４Ｈ，ＣＨ3ＣＯ），２．２８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ2β），３．７６−４．３９（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ2α；，ＣＨ2γ；，Ｈ6，Ｈ5）４．６５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ1），５．０７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ2），５．１６（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ4），５．２９（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ3），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ，Ｈ3'5'），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ，Ｈ2'6'），９．０８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ，Ｈβ），９．３９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ，Ｈβ），１０．３０（ｓ，２Ｈ，Ｈメソ）．ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝１７５５．５ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）．分析：計算値Ｃ66Ｈ70Ｎ4Ｏ22・Ｃ6Ｈ14・２ＣＨ2Ｃｌ2：Ｃ，５８．１９；Ｈ，５．８１；Ｎ，３．６７．実測値：Ｃ，５８．２０；Ｈ，５．１４；Ｎ，３．０９．ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ１２７１．４（Ｃ66Ｈ7lＮ4Ｏ22，ｚ＝１），ｍ／ｚ１２９３．３（Ｃ66Ｈ70Ｎ4Ｏ22Ｎａ，ｚ＝１），ｍ／ｚ１３０９．４（Ｃ66Ｈ70Ｎ4Ｏ22Ｋ，ｚ＝１）
【０１００】
｛｛（ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［ベンゼン−１，４−ジイル（４−［３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコシルオキシ）プロピル−オキシ）］｝（２−）−Ｎ21，Ｎ22，Ｎ23，Ｎ24｝マンガン（ＩＩＩ）アセテート１４の合成
５２μＬ（０．３９ｍｍｏｌ）の２，４，６−コリジンおよび０．１９ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）のＭｎ（ＯＡｃ）2・４Ｈ2Ｏを５ｍＬのＤＭＦ中の０．０５ｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）の１３の溶液に加えた。混合物を窒素雰囲気下で１００℃で２時間加熱した。次に，５０ｍＬの水を加え，生成物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をＮａＳＯ4で乾燥し，濾過し，溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物を最少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し，ｎ−ヘキサンを加えることにより沈殿させた。デカントした後に液体層を除去し，沈殿物を真空下で乾燥して，１４として同定される暗色粉体を得た：０．０４０ｇ（８０％収率）．ＵＶ−可視（ＭｅＯＨ）λ（εｍｏｌ-1Ｌｃｍ-1）：３１６（１３．８ｘ１０3），３７６（２９．２ｘ１０3），３９４（２９．７ｘ１０3），４６２（４６．３ｘ１０3），５５０（５．４ｘ１０3）．ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝１７５０．４ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）．分析：計算値Ｃ68Ｈ71Ｎ4Ｏ24Ｍｎ・５Ｈ2Ｏ：Ｃ，５５．４４；Ｈ，５．５４；Ｎ，３．８０．実測値：Ｃ，５５．４７；Ｈ，５．０５；Ｎ，３．３４．ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ１３２３．１（Ｃ66Ｈ68Ｎ4Ｏ22Ｍｎ，ｚ＝１）
【０１０１】
｛｛（ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［ベンゼン−１，４−ジイル（４−［３−（β−Ｄ−グルコシルオキシ）プロピル−オキシ）］｝（２−）−Ｎ21，Ｎ22，Ｎ23，Ｎ24｝マンガン（ＩＩＩ）アセテート１５の合成
０．１５ｍＬのＭｅＯＮａのメタノール中１Ｍ溶液を２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（８０：２０）中の０．０１７ｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）の１４の溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し，次に１００ｍＬの水を加えた。次に，水中のＨＣｌ溶液を加えてｐＨ＝１とし，化合物をｎ−ブタノールで抽出した。次に溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を最少量のＭｅＯＨに溶解し，ジエチルエーテルを加えて沈殿させた。沈殿物をエーテルで洗浄して，１５として同定される暗色粉体を得た：０．０１４ｇ（８０％収率）。ＵＶ−可視（ＭｅＯＨ）λ（εｍｏｌ-1Ｌｃｍ-1）：３７６（５３．６ｘ１０3），３９６（５３．７ｘ１０3），４６２（８１．７ｘ１０3），５５２（１１．８ｘ１０3），ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３４３５ｃｍ-1（ＯＨ）．分析：計算値Ｃ52Ｈ55Ｎ4Ｏ16Ｍｎ・９ＮａＣｌ：Ｃ，３９．７１；Ｈ，３．５２；Ｎ，３．５６．実測値：Ｃ，３９．９１；Ｈ，３．５２；Ｎ，３．３５．ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ９８７．３（Ｃ50Ｈ52Ｎ4Ｏ14Ｍｎ，ｚ＝１）
【０１０２】
４−（４−オキシブチルアセテート）ベンズアルデヒド１６の合成
６．１０ｇ（５０ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび１０．３６ｇ（７５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＤＭＦに溶解し，１５分間還流した。次に，７．４２ｍＬ（５１ｍｍｏｌ）の４−ブロモブチルアセテートを加え，混合物を４時間還流した。次に，生成物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し，有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し，濾過し，蒸発させ，橙色の粗生成物を，ＳｉＯ2ＡＣ．ＣでＣＨ2Ｃｌ2１００％を溶出液として用いてクロマトグラフィーを行った（Ｒｆ＝０．４）。１６を含む画分を回収し，溶媒を真空下で除去して，１６として同定される液体を得た：１１．４５ｇ（９７％収率）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２９８Ｋ）δ：１．７５−１．９１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2βγ），２．０３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４．０５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2α），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2δ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，ＨＡｒ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，ＨＡｒ），９．８５（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）．ＩＲ（Ｐｕｒｅ）：ｖ＝１７３４ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏアルデヒド，エステル）
【０１０３】
｛（２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［ベンゼン−１，４−ジイル（オキシ）］ブチルアセテート｝１７の合成
１０滴のトリフルオロ酢酸を，室温で窒素雰囲気下で，３００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の０．２５ｇ（１．７１ｍｍｏｌ）の１および０．４０４ｇ（１．７１ｍｍｏｌ）の１７の混合物に加えた。混合物を一晩撹拌し，１．６８ｇ（６．８４ｍｍｏｌ）のテトラクロロ−ｐ−ベンゾキノンを加え，反応混合物を１時間還流した。次に溶媒を除去し，粗生成物をＳｉＯ2６０ＡＣ．ＣでＣＨ2Ｃｌ2１００％を溶出液として用いてクロマトグラフィーを行った。赤色層を回収し，ジクロロメタンを真空下で除去した。粗生成物を最少量のＭｅＯＨに溶解し，Ｅｔ2Ｏを加えて沈殿させた。沈殿物を濾別し，Ｅｔ2Ｏで洗浄して，１７として同定される紫色粉体を得た：０．２３ｇ（１８％収率）．ＵＶ−可視（ＣＨ2Ｃｌ2）λ（εｍｏｌ-1Ｌｃｍ-1）：４１０（２０８ｘ１０3），５０４（１６．５ｘ１０3），５４０（１２．３ｘ１０3），５７８（１４．３ｘ１０3）．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２９８Ｋ）δ：−３．０５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ），２．０４−２．１０（ｍ，８Ｈ，ＣＨ2β，ＣＨ2γ），２．１７（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3），４．３０−４．３５（ｍ，８Ｈ，ＣＨ2α，ＣＨ2δ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，４Ｈ，Ｈ6,2），８．２０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，４Ｈ，Ｈ5,3），９．１３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ，Ｈβ），９．４１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ，Ｈβ），１０．３２（ｓ，２Ｈ，Ｈメソ）．分析：計算値Ｃ44Ｈ42Ｎ4Ｏ6・１．５Ｈ2Ｏ：Ｃ，７０．４７；Ｈ，６．０４；Ｎ，７．４７．実測値：Ｃ，７０．０６；Ｈ，５．１４，Ｎ，７．０３．ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝１７２７．１（Ｃ＝Ｏ）．ＭＳ（ＦＡＢ＋／ＭＮＢＡ），ｍ／ｚ＝７２３（ＭＨ＋）．ＣＨ2Ｃｌ2中の１７の濃縮溶液をゆっくり蒸発させて，Ｘ線分析用の適当な結晶を得た。この分析の結果は図１，図２および図３Ａ−３Ｃに示される。
【０１０４】
｛｛（ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［ベンゼン−１，４−ジイル（オキシ）］ブチルアセテート｝（２−）−Ｎ21，Ｎ22，Ｎ23，Ｎ24｝マンガン（ＩＩＩ）アセテート１８の合成
０．１８ｍＬ（１．３８ｍｍｏｌ）の２，４，６−コリジンおよび０．６７ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）のＭｎ（ＯＡｃ）2・４Ｈ2Ｏを１０ｍＬのＤＭＦ中の０．１０ｇ（０．１３３ｍｍｏｌ）の１７の溶液に加えた。混合物を窒素下で９０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し，次に１００ｍＬの水を加えた。金属化ポルフィリンを２００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で抽出し，有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し，粗生成物を最少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。次に沈殿物が得られるまで大量のｎ−ヘキサンを溶液に加えた。沈殿物を濾別し，ｎ−ヘキサンで数回洗浄して，暗色粉体１８を得た：０．０４７ｇ（３９％収率）。ＵＶ−可視（ＭｅＯＨ）λ（εｍｏｌ-1Ｌｃｍ-1）：３１４（２２．５ｘ１０3），３７４（４３．４ｘ１０3），３９６（４３．８ｘ１０3），４６２（６８．４ｘ１０3），５５０（１０．４ｘ１０3）．ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝１７３６．０ｃｍ-1．分析：計算値Ｃ46Ｈ43Ｎ4Ｏ8Ｍｎ・４Ｈ2Ｏ：Ｃ，６０．９２；Ｈ，５．６７；Ｎ，６．１８．実測値：Ｃ，６０．３７；Ｈ，５．２７；Ｎ，５．６０．ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ７７５．２（Ｃ44Ｈ40Ｎ4Ｏ6Ｍｎ，ｚ＝１）
【０１０５】
｛（２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［ベンジル−ジイル］｝１９の合成
Ｍａｎｋａ＆Ｌａｗｒｅｎｃｅの方法（Ｊ．Ｓ．Ｍａｎｋａ  ａｎｄ  Ｄ．Ｓ．Ｌａｗｒｅｎｃｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３０：６９８９−６９９２（１９８９））にしたがって製造した。
【０１０６】
｛［｛ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［ベンジル−ジイル］｝］（２−）Ｎ21，Ｎ22，Ｎ23，Ｎ24｝マンガン（ＩＩＩ）アセテート２０の合成
１５ｍＬのＤＭＦ中の０．２５ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の１９を０．７１ｍＬ（５．４ｍｍｏｌ）の２，４，６−コリジンおよび２．６４ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＭｎ（ＯＡｃ）2・４Ｈ2Ｏに加えた。反応混合物を窒素下で２時間加熱還流した。冷却した溶液に１００ｍＬのＨ2Ｏを加え，２００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で金属化ポルフィリンを抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。溶媒を真空下で除去し，粗生成物を最少量のＭｅＯＨに溶解した。次に，大量のジエチルエーテルを加えて，沈殿物を得た。沈殿物を濾別し，ジエチルエーテルで数回洗浄して，暗色粉体２０を得た：０．０３ｍｇ（１０％収率）。ＵＶ−可視（ＭｅＯＨ）λ（εｍｏｌ-1Ｌｃｍ-1）：３７２（３２．５ｘ１０3），３９４（３０．３ｘ１０3），４６０（４０．４ｘ１０3），５５０（３．７ｘ１０3）．分析：計算値Ｃ34Ｈ23Ｎ4Ｏ2Ｍｎ・２．５ＣＨ2Ｃｌ2・Ｃ2Ｈ7ＮＯ：Ｃ，５５．１７；Ｈ，４．１０；Ｎ，８．１４．実測値：Ｃ，５５．６３；Ｈ，３．８１；Ｎ，８．３０．ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ５１５．１（Ｃ32Ｈ20Ｎ4Ｍｎ）
【０１０７】
５，１０，１５，２０−テトライソプロピルポルフィリン２１の合成
Ｍ．Ｏ．Ｓｅｎｇｅ，Ｋ．Ｓｍｉｔｈら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ  ａｎｄ  Ｐｈｔｈａｌｏｃｙａｎｉｎｅｓ，３，９９−１１６（１９９９））にしたがって製造した。
【０１０８】
（５，１０，１５，２０−テトライソプロピルポルフィリナト）マンガン（ＩＩＩ）アセテート２２の合成
０．４２ｍＬ（３．２ｍｍｏｌ）の２，４，６−コリジンおよび１．５７ｇ（６．４ｍｍｏｌ）のＭｎ（ＯＡｃ）2・４Ｈ2Ｏを２５ｍＬのＤＭＦ中の０．１５ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の２１の溶液に加えた。反応混合物を窒素下で９０℃で２時間加熱した。冷却した溶液に１００ｍＬのＨ2Ｏを加え，２００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で金属化ポルフィリンを抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。溶媒を真空下で除去し，粗生成物を最少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。次に大量のｎ−ヘキサンを加えて，沈殿物を得た。沈殿物を濾別し，ｎ−ヘキサンで数回洗浄して，暗色粉体２２を得た：０．０４７ｇ（２４％収率）。ＵＶ−可視（ＭｅＯＨ）λ（εｍｏｌ-1Ｌｃｍ-1）：３２０（２１．３ｘ１０3），３７６（３３．５ｘ１０3），４００（３２．２ｘ１０3），４１６（３１．３ｘ１０3），４７０（７４．３ｘ１０3）．６２０（５．５ｘ１０3）．分析：計算値Ｃ34Ｈ39Ｎ4Ｏ2Ｍｎ・０．７５Ｈ2Ｏ：Ｃ，６７．５９；Ｈ，６．７５；Ｎ，９．２７．実測値：Ｃ，６７．５３；Ｈ，５．９８；Ｎ，８．７０．ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ５３１．２（Ｃ32Ｈ36Ｎ4Ｍｎ）
【０１０９】
５，１０，１５，２０−テトラエチルポルフィリン２３の合成
Ｓ．Ｎｅｙａ，Ｎ．Ｆｕｎａｓａｋｉ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，３４，６８９−６９０（１９９７））にしたがって製造した。
【０１１０】
（５，１０，１５，２０−テトラエチルポルフィリナト）マンガン（ＩＩＩ）アセテート２４の合成
５０ｍＬのＭｅＯＨ中の０．５８ｇ（２．３ｍｍｏｌ）のＭｎ（ＯＡｃ）2・４Ｈ2Ｏの溶液を，１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の０．０５ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の２３の溶液に加えた。反応混合物を窒素下で４８時間加熱還流した。次に，冷却した溶液に１００ｍＬのＨ2Ｏを加え，金属化ポルフィリンを２００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。溶媒を真空下で除去し，粗生成物を最少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。次に沈殿物が得られるまで大量のｎ−ヘキサンを加えた。沈殿物を濾別し，ｎ−ヘキサンで数回洗浄して，暗色粉体２４を得た：０．０２２ｇ（３６％収率）。ＵＶ−可視（ＭｅＯＨ）λ（εｍｏｌ-1Ｌｃｍ-1）：３８０（２１．４ｘ１０3），４０２（１９．２ｘ１０3），４２２（２３ｘ１０3），４７２（２９．９ｘ１０3），５７６（４．３ｘ１０3），６１４（４．９ｘ１０3）．．分析：計算値Ｃ30Ｈ31Ｎ4Ｏ2Ｍｎ・０．５ＣＨ2Ｃｌ2：Ｃ，６３．４８；Ｈ，５．５９；Ｎ，９．７０．実測値：Ｃ，６３．６６；Ｈ，４．９５；Ｎ，９．２１．ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ４６１．２（Ｃ28Ｈ28Ｎ4Ｍｎ）
【０１１１】
５，１０，１５，２０−テトラメチルポルフィリン２５の合成
文献（Ｓ．Ｎｅｙａ  ａｎｄ  Ｎ．Ｆｕｎａｓａｋｉ，Ｊ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，３４，６８９−６９０（１９９７））にしたがって製造した。
【０１１２】
（５，１０，１５，２０−テトラメチルポルフィリナト）マンガン（ＩＩＩ）アセテート２６の合成
５０ｍＬのＭｅＯＨ中の０．６７ｇ（２．７ｍｍｏｌ）のＭｎ（ＯＡｃ）2・４Ｈ2Ｏの溶液を，１００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の０．０５ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の２５の溶液に加えた。反応混合物を窒素下で８時間加熱還流した。冷却した溶液に１００ｍＬのＨ2Ｏを加え，金属化ポルフィリンを２００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。溶媒を真空下で除去し，粗生成物を最少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。次に沈殿物が得られるまで大量のｎ−ヘキサンを加えた。沈殿物を濾別し，ｎ−ヘキサンで数回洗浄して，暗色粉体２６を得た：０．０３９ｇ（６０％収率）。ＵＶ−可視（ＭｅＯＨ）λ（εｍｏｌ-1Ｌｃｍ-1）：３４４（１８．５ｘ１０3），３８０（２８ｘ１０3），４２２（３３．６ｘ１０3），４７２（３６．７ｘ１０3），５８４（４．８ｘ１０3），６２０（６．３ｘ１０3）．分析：計算値Ｃ26Ｈ23Ｎ4Ｏ2Ｍｎ・２ＣＨ2Ｃｌ2・２．５ＣＨ3ＯＨ：Ｃ，５０．２９；Ｈ，５．０７；Ｎ，７．６９．実測値：Ｃ，５０．５７；Ｈ，４．６７；Ｎ，７．０３．ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ４１９．１（Ｃ24Ｈ20Ｎ4Ｍｎ）
【０１１３】
｛（２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［メチル−ジイル］｝２７の合成
１．７３ｇ（１１ｍｍｏｌ）の１および０．６２ｍＬ（１１ｍｍｏｌ）のアセトアルデヒドを２０００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。６８滴のトリフルオロ酢酸を室温で加え，混合物を窒素雰囲気下で一晩撹拌した。次に，３．７４ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）のテトラクロロ−ｐ−ベンゾキノンを加え，混合物を１時間還流し，次に室温で２時間撹拌した。暗色溶液を濾紙上で濾過し，濾液を真空下で濃縮して，２８として同定される暗色粉体を得た：０．２６６ｇ（５％収率）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２９８Ｋ）δ：４．７０（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3），９．４７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ，Ｈβ），９．６７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ，Ｈβ），１０．２１（ｓ，２Ｈ，Ｈメソ）．ＵＶ−可視（ＣＨ2Ｃｌ2）λ（εｍｏｌ-1Ｌｃｍ-1）：３５４（３７．３ｘ１０3），４０４（３１３．５ｘ１０3），５０４（１８．６ｘ１０3），５３６（４．７ｘ１０3），５８０（６．２ｘ１０3），６３６（２．９ｘ１０3）．分析：計算値Ｃ22Ｈ18Ｎ4・１．５ＣＨ2Ｃｌ2：Ｃ，６０．５９；Ｈ，４．４５；Ｎ，１２．０２．実測値：Ｃ，５９．９１；Ｈ，４．００；Ｎ，１３．０６．ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3），ｍ／ｚ３３９（１００％，ＭＨ＋）
【０１１４】
｛［｛ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［メチル−ジイル］｝］（２−）Ｎ21，Ｎ22，Ｎ23，Ｎ24｝マンガン（ＩＩＩ）アセテート２８の合成
１００ｍＬのＭｅＯＨ中の１．４５ｇ（５．９ｍｍｏｌ）のＭｎ（ＯＡｃ）2・４Ｈ2Ｏの溶液を，２００ｍＬの脱気ＣＨ2Ｃｌ2中の０．１０ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の２７の溶液に加えた。反応混合物を窒素下で４８時間加熱還流した。冷却した溶液に１００ｍＬのＨ2Ｏを加え，２００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で金属化ポルフィリンを抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。溶媒を真空下で除去し，粗生成物を最少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。大量のｎ−ヘキサンを加えて沈殿物を得た。沈殿物を濾過し，ｎ−ヘキサンで数回洗浄して，暗色粉体２８を得た：０．０１９ｇ（１２％収率）。ＵＶ−可視（ＭｅＯＨ）λ（εｍｏｌ-1Ｌｃｍ-1）：３７４（６０．６ｘ１０3），３９４（５３．９ｘ１０3），４６２（７１．２ｘ１０3），５５４（１１．６ｘ１０3）．分析：計算値Ｃ24Ｈ19Ｎ4Ｏ2Ｍｎ・１．２５ＣＨ2Ｃｌ2：Ｃ，５４．４９；Ｈ，３．８９；Ｎ，１０．０６．実測値：Ｃ，５４．０３；Ｈ，３．３０；Ｎ，１０．５２．ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ３９０．９（Ｃ22Ｈl6Ｎ4Ｍｎ）
【０１１５】
【化１３】
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【０１１６】
【化１４】
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【０１１７】
【化１５】
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【０１１８】
【化１６】
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【０１１９】
【化１７】
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【０１２０】
【化１８】
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【０１２１】
【化１９】
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【０１２２】
【化２０】
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【０１２３】
【化２１】
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【０１２４】
【化２２】
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【０１２５】
【表１】
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【０１２６】
｛［｛（ポルフィン−５，１５−ジイル）ビス［シクロプロピル−ジイル］｝］（２−）−Ｎ21，Ｎ22，Ｎ23，Ｎ24｝マンガン（ＩＩＩ）アセテート（化合物３）の経口経路による生物利用性
材料および方法
動物
すべての実験に２８週齢のＢａｌｂ／ｃ雄マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，ＵＳ）を使用した。マウスは２２±３℃の温度に維持し，標準的な食餌および水を与えた。静脈内投与実験のためには，実験の前および間にマウスに標準的な食餌を与えた。経口経路のためには，実験開始の３時間前からおよび実験後にはマウスに食餌を与えなかった。
【０１２７】
実験方法
１．静脈内実験：
５％マンニトール（予めＡｃｒｏｄｉｓｃ（登録商標）シリンジフィルター，０．２μｍ，ＨＴ，Ｔｕｆｆｒｙｎ（登録商標）膜で濾過することにより滅菌）中３ｍｇ／ｍＬの化合物３の溶液０．１ｍＬを尾静脈に注射した。注射の０．５時間後に２匹の動物を犠牲死させ，注射の１時間後に２匹の動物を犠牲死させ，注射の２時間後に２匹の動物を犠牲死させ，注射の４時間後に２匹の動物を犠牲死させた。
【０１２８】
犠牲死の際に，マウスから心臓穿刺により血液を採取した。次に，臓器を切除して生化学的実験に供した（脳，腎臓，肝臓および肺）。
【０１２９】
２．経口経路実験：
５％マンニトール（予めＡｃｒｏｄｉｓｃ（登録商標）シリンジフィルター，０．２μｍ，ＨＴ，Ｔｕｆｆｒｙｎ（登録商標）膜で濾過することにより滅菌）中３ｍｇ／ｍＬの化合物３の溶液０．１ｍＬを胃管栄養法により動物に与えた。胃管栄養法の０．５時間後に２匹の動物を犠牲死させ，胃管栄養法の１時間後に２匹の動物を犠牲死させ，胃管栄養法の２時間後に２匹の動物を犠牲死させ，胃管栄養法．胃管栄養法の４時間後に２匹の動物を犠牲死させた。
【０１３０】
犠牲死の際に，マウスから心臓穿刺により血液を採取した。次に，臓器を切除して生化学的実験に供した（脳，腎臓，肝臓および肺）。
【０１３１】
生化学的実験
血液：
赤血球および血漿は，ヘパリン（１５μＬ）を加えて遠心分離（２０００ｒｐｍ，５分間）を行うことにより分離した。次に，１．５ｍＬのＨＰＬＣ移動相（酢酸アンモニウム３ｍＭ，アセトニトリル，メタノール，ギ酸；１／１／１／０．０７（ｖ／ｖ），ｐＨ＝３）を４０μＬの血漿に加え，混合物を遠心分離した（２０００ｒｐｍ，５分間）。次に液体層（５０μＬ）をＬＣ／ＭＳ（ＭＲＭ法，カラムＰＡＲＴＩＳＩＬ５ＯＤＳ−３ＲＡＣＩＩ，Ｃａｔ．ｎｏ．４２２２−２２５）により分析した。
【０１３２】
臓器：
臓器は５ｍｌの蒸留水で洗浄し，吸い取り紙で乾燥した。臓器の体積は目盛り付き試験管の満量の半分の水に臓器を入れることにより測定した。臓器をブロッティング紙で再び乾燥させ，次に秤量した。臓器重量（ｇ）の６倍に対応する容量の移動相（ｍＬ）を臓器に加えた。混合物を機械的に粉砕し（ＪＡＮＫＥ＆ＫＵＮＫＥＬ，ＩＫＡ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸＴ２５を用いる；２４０００ｒｐｍ，１分間），３０分間超音波処理し，２０分間遠心分離した（２０００ｒｐｍ）。この混合物に，１ｍＬの液体層を除去し，ＬＣ／ＭＳ分析に適した透明な溶液を得るために，Ａｃｒｏｄｉｓｃ  ＣＲＰＴＦＥ（登録商標）シリンジフィルターで濾過した。
【０１３３】
本明細書に引用されるすべての参考文献はその全体を本明細書の一部としてここに引用する。本発明を好ましい態様に関して特に示し記述してきたが，当業者には，特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなく，形および詳細に関して種々の変更が可能であることが理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１３４】
【図１】図１は化合物１７の概略図である。
【図２】図２は，化合物１７の結晶データの表および構造の緻密化である。
【図３Ａ】図３Ａは，化合物１７の結合の長さおよび角度の表である。
【図３Ｂ】図３Ｂは，化合物１７の結合の長さおよび角度の表（続き）である。
【図３Ｃ】図３Ｃは，化合物１７の結合の長さおよび角度の表（続き）である。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【国際調査報告】
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