(57)【要約】本発明は肥満及び関連疾患の治療、並びにアテローム性動脈硬化症及びその臨床上の後遺症の予防及び治療に、血清脂質を低下させるために、及び関連疾患の予防及び治療において有用な、式（Ｉ）を有するミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）及び／又はアポリポタンパク質Ｂ（Ａｐｏ  Ｂ）分泌の阻害剤を提供する。本発明はさらに本発明に係る化合物を含む医薬組成物に、及び単独の又は脂質低下剤を含む他の医薬剤との組み合わせの本発明に係る化合物での肥満、アテローム性動脈硬化症、及び関連疾患及び／又は状態の治療方法に関する。
2006516028.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2006516028.tif 000022
｛式中：
Ｒ1は構造：
【化２】
2006516028.tif 000023
｛式中、ｈは０〜３である、
ＸはＮ又は−Ｃ（Ｒ1c）−である、
Ｒ1aはフェニル、ピリヂル、フェニル−Ｚ−又はピリヂル−Ｚ−であり、ここで、Ｚは−Ｓ（Ｏ）j−、−Ｏ−、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）k又は−（Ｏ）m（ＣＲ1a’Ｒ1b’）k（Ｏ）m（ＣＲ1a’Ｒ1b’）k−であり、及び上記フェニル又はピリヂル基は１〜３の置換基で場合により置換される、
Ｒ1b及びＲ1cはそれぞれ独立に水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルコキシ、メトキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、モノ−、ヂ−又はトリ−ハロ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ2−Ｃ4）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、モノ−、ヂ−又はトリ−ハロ（Ｃ2−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（ＣＲ1a’Ｒ1b’）k−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）ヂアルキルアミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’’）kＮＲ1a’Ｒ1b’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1b’Ｒ1b’’、−ＮＲ1b’’Ｃ（Ｏ）Ｒ1b’’’、−ＮＲ1b’’ＯＲ1b’’’、−ＣＨ＝ＮＯＲ1b’’’、−ＮＲ1b’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ1b’’’、−ＮＲ1b’’Ｓ（Ｏ）jＲ1b’’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ1b’’’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ1b’’’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ1b’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ1b’’’、−ＳＯ2ＮＲ1b’Ｒ1b’’、−Ｓ（Ｏ）jＲ1b’’’又は−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）kＳ（Ｏ）jＲ1b’’’であり、ここで、Ｒ1a’及びＲ1b’はそれぞれ独立に水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、Ｒ1b’’はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ1b’’’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ1b’’’、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）nＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）nＳ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）pＣ（Ｏ）Ｒ1b’’’、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）nＲ1b’’’又は−ＳＯ2Ｒ1b’’’である；及び
それぞれのＲ1b’’’は独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであり、ここで、上記Ｒ1b’’’基のアルキル基はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群からそれぞれ独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換され、ｊは０、１又は２であり、それぞれのｋは独立に０〜６の整数であり、それぞれのｍは独立に０又は１であり、ｎは１〜６の整数であり、及びｐは２〜５の整数である｝
を有する式（ＩＡ）の基である；
Ｒ2はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ1b’’’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ1b’’’、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）nＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）nＳ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）pＣ（Ｏ）Ｒ1b’’’、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）pＲ1b’’’又は−ＳＯ2Ｒ1b’’’である又はＲ2はＲ3と共に取られ、環内に１の窒素原子を含む５−〜６−員の部分的に飽和のヘテロ環状環を形成する；
ｑは０又は１である；
Ｒ3はＨ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はモノ−、ヂ−又はトリ−ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである又はＲ3はＲ2と共に取られ、環内に１の窒素原子を含む５−〜６−員の部分的に飽和のヘテロ環状環を形成する；
ＹはＮ又はＣ（Ｒ3）である；
Ｒ4はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ1b’’’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ1b’’’、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）nＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）nＳ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）pＣ（Ｏ）Ｒ1b’’’、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）pＲ1b’’’又は−ＳＯ2Ｒ1b’’’である；
Ｒ5は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、場合により置換されるフェニル又は場合により置換されるヘテロアリールである；
Ｒ6は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6a又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6aであり、ここで、Ｒ6aは水素、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）nＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）nＳ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）pＣ（Ｏ）Ｒ1b’’’、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ2−Ｃ6）アルキルＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＮ（Ｒ1a’）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＮ（Ｒ1a’）ＣＯＮ（Ｒ1a’）（Ｒ1b’）、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）pＲ1b’’’又は−（ＣＨ2）s−Ｒ6a’であり、ここで、ｓは０〜６の整数であり、及びＲ6a’は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ヂ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、３−〜６−員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環、３−〜６−員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環状環、ヘテロアリール、及びフェニルから成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記化学基は１〜３の置換基で場合により置換される｝；
その医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは塩の溶媒和物若しくは水和物。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化３】
2006516028.tif 000024
｛式中、Ｒ1a、Ｒ1b、ｈ、Ｘ、Ｒ2、ｑ、Ｙ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は請求項１中に定義されるとおりである｝
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1aは場合により置換されるフェニルであり及び３位で結合され、ｈは０であり、Ｘは−Ｃ（Ｒ1c）−であり及びＲ1cはＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1aはｐ−トリフルオロメチルフェニルである、請求項１〜３のいずれか１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ5はフェニルであり及びＲ5に結合する炭素は（Ｓ）配置を有する、請求項１〜４のいずれか１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ6は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6aである、請求項１〜５のいずれか１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙは窒素である、請求項１〜６のいずれか１に記載の化合物。
【請求項８】
ＹはＣ（ＣＨ3）である、請求項１〜６のいずれか１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ6は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3である、請求項１〜８のいずれか１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2及びＲ4は独立にＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、請求項１〜９のいずれか１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｑは０である、請求項１〜１０のいずれか１に記載の化合物。
【請求項１２】
（１）前記請求項のいずれか１に記載の化合物、その医薬として許容される塩、前記化合物若しくは前記塩のプロドラッグ又は前記化合物、前記塩若しくは前記プロドラッグの溶媒和物若しくは水和物；及び（２）医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
動物における肥満の治療方法であって、上記治療の必要のある動物に治療的に有効な量の請求項１〜１１のいずれか１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
動物において（１）ＭＴＰ阻害をとおして食物脂肪の減少した吸収を引き起こすことによる、（２）ＭＴＰ阻害をとおしてトリグリセリドを低下させることによる又は（３）ＭＴＰ阻害をとおして遊離脂肪酸の吸収を減少させることによる、アテローム性動脈硬化症；高トリグリセリド血症又は高血糖に二次的な膵臓炎を治療する又は動物において糖尿病を治療する方法であって、上記治療の必要のある動物に治療的に有効な量の請求項１〜１１のいずれか１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
動物におけるミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質及び／又はアポリポタンパク質Ｂ分泌の阻害により調節される疾患、状態又は障害の治療用医薬の製造における請求項１〜１１のいずれか１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は肥満及び関連する疾患の治療、及びアテローム性動脈硬化症及びその臨床上の後遺症の予防及び治療のために、血清脂質を低下させるために、及び関連する疾患の予防及び治療において有用なミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）及び／又はアポリポタンパク質Ｂ（Ａｐｏ  Ｂ）分泌の阻害剤に関する。本発明はさらにこれらの化合物を含む医薬組成物に及び単独の又は脂質低下剤を含む他の医薬との組み合わせでの前記化合物での肥満、アテローム性動脈硬化症、及び関連する疾患及び／又は状態の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質はトリグリセリド、コレステリルエステル、及びリン脂質の輸送を触媒し、及びアテローム性動脈硬化病変の形成に寄与する生物分子である、Ａｐｏ  Ｂを含むリポタンパク質の集合における推定上の仲介物質として推定されている。特に、ＭＴＰの非細胞（ミクロソーム画分の腔（ルーメン））及び組織分布（肝臓及び小腸）は、これらは血漿リポタンパク質集合の部位であるので、ＭＴＰが血漿リポタンパク質の集合において役割を果たすという推測を導いた。膜間のトリグリセリド輸送を触媒するＭＴＰの能力はこの推測と一致し、及びＭＴＰが小胞体膜におけるトリグリセリドの合成部位から小胞体の腔（ルーメン）内の発生期のリポタンパク質粒子へのトリグリセリドの輸送を触媒しうるということを示す。
【０００３】
したがって、ＭＴＰを阻害する及び／又はそうでなければＡｐｏ  Ｂ分泌を阻害する化合物はアテローム性動脈硬化症及びそれに関連する他の状態の治療において有用である。上記化合物はまた、ＭＴＰ及び／又はＡｐｏ  Ｂ分泌を阻害することにより血清コレステロール及びトリグリセリド値が減少されうる、他の疾患又は状態の治療においても有用である。上記状態は、例えば、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、膵臓炎、及び肥満；並びに膵臓炎、肥満及び糖尿病に関連する高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、及び高脂血症を含みうる。詳細な議論については、例えば、Ｗｅｔｔｅｒａｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２５８，  ９９９−１００１，  （１９９２）、Ｗｅｔｔｅｒａｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，  ８７５，  ６１０−６１７（１９８６）、欧州特許出願公開公報第０  ５８４  ４４６  Ａ２号、及び第０  ６４３  ０５７  Ａ１号を参照のこと、そのうちの後者はＭＴＰの阻害剤としての利用性を有するいくつかの化合物について言及する。ＭＴＰ阻害剤の他の例は例えば、米国特許第５，７１２，２７９号；第５，７４１，８０４号；第５，９６８，９５０号；第６，０６６，６５３号；及び第６，１２１，２８３号；ＰＣＴ国際特許出願公開公報ＷＯ  ９６／４０６４０、ＷＯ  ９７／４３２５７、ＷＯ  ９８／２７９７９、ＷＯ  ９９／３３８００及びＷＯ  ００／０５２０１；及びＥＰ  ５８４，４４６  Ｂ及びＥＰ  ６４３，０５７  Ａ中に見られうる。
【発明の開示】
【０００４】
発明の要約
本発明は構造：
【化１】
2006516028.tif 000003
｛式中：
Ｒ1は構造：
【化２】
2006516028.tif 000004
｛式中、ｈは０〜３である（好ましくは、ｈは０である）、
ＸはＮ又は−Ｃ（Ｒ1c）−である（好ましくは、ＸはＣＨである）、
Ｒ1aはフェニル、ピリヂル、フェニル−Ｚ−又はピリヂル−Ｚ−であり、ここで、Ｚは−Ｓ（Ｏ）j−、−Ｏ−、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）k又は−（Ｏ）m（ＣＲ1a’Ｒ1b’）k（Ｏ）m（ＣＲ1a’Ｒ1b’）k−であり、及び上記フェニル又はピリヂル基は１〜３の置換基で場合により置換される（好ましくは、Ｒ1aは場合により置換されるフェニルであり、より好ましくはそれはフルオロメチルフェニル、最も好ましくはトリフルオロメチルフェニルであり、及びここで、上記置換基（例えば、Ｆ3Ｃ−）は好ましくはパラ位である（例えば、ｐ−トリフルオロメチルフェニル；ここで、Ｒ1aはフェニル−Ｚ−又はピリヂル−Ｚ−であり、及びＺは−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）k−又は−（Ｏ）m（ＣＲ1a’Ｒ1b’）k（Ｏ）m（ＣＲ1a’Ｒ1b’）k−であり、Ｚは好ましくは１０以下の炭素原子、より好ましくは８以下の炭素原子、最も好ましくは６以下の炭素原子を含む））、
【０００５】
Ｒ1b及びＲ1cはそれぞれ独立に水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルコキシ、メトキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−モノ−、ヂ−又はトリ−ハロ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ2−Ｃ4）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、モノ−、ヂ−又はトリ−ハロ（Ｃ2−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（ＣＲ1a’Ｒ1b’）k−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）ヂアルキルアミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’’）kＮＲ1a’Ｒ1b’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1b’Ｒ1b’’、−ＮＲ1b’’Ｃ（Ｏ）Ｒ1b’’’、−ＮＲ1b’’ＯＲ1b’’’、−ＣＨ＝ＮＯＲ1b’’’、−ＮＲ1b’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ1b’’’、−ＮＲ1b’’Ｓ（Ｏ）jＲ1b’’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ1b’’’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ1b’’’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ1b’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ1b’’’、−ＳＯ2ＮＲ1b’Ｒ1b’’、−Ｓ（Ｏ）jＲ1b’’’又は−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）kＳ（Ｏ）jＲ1b’’’であり、ここでＲ1a’及びＲ1b’はそれぞれ独立に水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、Ｒ1b’’はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ1b’’’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ1b’’’、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）nＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）nＳ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）pＣ（Ｏ）Ｒ1b’’’、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）nＲ1b’’’又は−ＳＯ2Ｒ1b’’’であり；及びそれぞれのＲ1b’’’は独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであり、ここで、上記Ｒ1b’’’基のアルキル基はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群からそれぞれ独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換され、ｊは０、１又は２であり、それぞれのｋは独立に０〜６の整数であり、それぞれのｍは独立に０又は１であり、ｎは１〜６の整数であり、及びｐは２〜５の整数である（好ましくは、Ｒ1bは１０以下の炭素原子、より好ましくは８以下の炭素原子、最も好ましくは６以下の炭素原子を含む；Ｒ1cは、Ｒ1bとは独立に、同様に好ましくは１０以下の炭素原子、より好ましくは８以下の炭素原子、最も好ましくは６以下の炭素原子を含み、例えば、全く炭素原子を含まない）｝
を有する式（ＩＡ）の基である；
【０００６】
Ｒ2はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ1b’’’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ1b’’’、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）nＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）nＳ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）pＣ（Ｏ）Ｒ1b’’’、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）pＲ1b’’’又は−ＳＯ2Ｒ1b’’’である又はＲ2はＲ3と共に取られ、環内に１の窒素原子を含む５−〜６−員の部分的に飽和のヘテロ環状環を形成する（好ましくは、Ｒ2はＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；より好ましくはＨ又はメチル；最も好ましくはＨである）；
ｑは０又は１である（好ましくは、ｑは０である）；
【０００７】
Ｒ3はＨ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はモノ−、ヂ−又はトリ−ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである又はＲ3はＲ2と共に取られ、環内に１の窒素原子を含む５−〜６−員の部分的に飽和のヘテロ環状環を形成する（好ましくは、Ｒ3は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、より好ましくはメチルである）；
【０００８】
ＹはＮ又はＣ（Ｒ3）である（好ましくは、ＹはＲ3がＨであるときＣ（ＣＨ3）、Ｒ3がＨ以外であるときＣＨである）；
Ｒ4はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ1b’’’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ1b’’’、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）nＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）nＳ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）pＣ（Ｏ）Ｒ1b’’’、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）pＲ1b’’’又は−ＳＯ2Ｒ1b’’’であり、ここで、ｎ、ｐ、Ｒ1a’、Ｒ1b’及びＲ1b’’’は上記に定義されるとおりである（好ましくは、Ｒ4はＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；より好ましくはＨ又はメチル；最も好ましくはＨである）；
Ｒ5は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、場合により置換されるフェニル又は場合により置換されるヘテロアリールである（好ましくは、Ｒ5はフェニルである）；
【０００９】
Ｒ6は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6a又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6aであり、ここで、Ｒ6aは水素、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）nＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）nＳ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）pＣ（Ｏ）Ｒ1b’’’、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ2−Ｃ6）アルキルＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＮ（Ｒ1a’）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＮ（Ｒ1a’）ＣＯＮ（Ｒ1a’）（Ｒ1b’）、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）pＲ1b’’’又は−（ＣＨ2）s−Ｒ6a’であり、ここで、ｓは０〜６の整数であり、及びＲ6a’は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ヂ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、３−〜６−員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環、３−〜６−員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環状環、ヘテロアリール、及びフェニルから成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記化学基は１〜３の置換基で場合により置換される（好ましくは、Ｒ6は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6aであり、及びＲ6aは好ましい）｝
を有する式（Ｉ）の化合物、その医薬として許容される塩又は上記化合物若しくは上記塩の溶媒和物若しくは水和物を提供する。
【００１０】
本発明の好ましい態様においては、Ｒ1は式（ＩＡ）の基の２位で結合され、構造：
【化３】
2006516028.tif 000005
｛式中、Ｒ1a、Ｒ1b、ｈ、Ｘ、Ｒ2、ｑ、Ｙ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は上記に定義されるとおりである｝
を有する式（ＩＩ）の化合物；その医薬として許容される塩又は上記化合物若しくは上記塩の溶媒和物若しくは水和物を提供する。好ましくは、Ｒ1aは３位で結合される。
【００１１】
本発明に係る好ましい化合物は：（Ｓ）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛４−［（２−アセチルアミノ−２−フェニル−アセチルアミノ）−メチル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；（Ｓ）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛２−メチル−４−［（２−フェニル−２−プロピオニルアミノ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アミド；（Ｓ）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛４−［（２−ブチリルアミノ−２−フェニル−アセチルアミノ）−メチル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；（Ｓ）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−メチル−４−｛［２−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−アセチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド；（Ｓ）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−メチル−４−｛［２−フェニル−２−（２−ｍ−トリル−アセチルアミノ）−アセチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド；（Ｓ）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛４−［（２−フェニル−２−プロピオニルアミノ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アミド；（Ｓ）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛２−メチル−４−［（２−ペンタノイルアミノ−２−フェニル−アセチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アミド；（Ｓ）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛４−［（２−ブチリルアミノ−２−フェニル−アセチルアミノ）−メチル］−２−クロロ−フェニル｝−アミド；（Ｓ）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−（｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−２−フェニル−アセチルアミノ｝−メチル）−２−メチル−フェニル］−アミド；（Ｓ）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−（｛２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−２−フェニル−アセチルアミノ｝−メチル）−２−メチル−フェニル］−アミド；（Ｓ）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−クロロ−４−｛［２−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−アセチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド；（Ｓ）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛４−［（２−ペンタノイルアミノ−２−フェニル−アセチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アミド；（Ｓ）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−（｛２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−２−フェニル−アセチルアミノ｝−メチル）−２−メチル−フェニル］−アミド；（Ｓ）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［４−（｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−２−フェニル−アセチルアミノ｝−メチル）−２−メチル−フェニル］−アミド；
【００１２】
（Ｓ）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−メチル−４−｛［２−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２−フェニル−アセチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド；（Ｓ）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（４−｛［２−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−２−フェニル−アセチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド；（Ｓ）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−メチル−４−｛［２−フェニル−２−（４−フェニル−ブチリルアミノ）−アセチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド；（Ｓ）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（４−｛［２−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−２−フェニル−アセチルアミノ］−メチル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；（Ｓ）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−クロロ−４−｛［２−（２−クロロ−アセチルアミノ）−２−フェニル−アセチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド；及び（Ｓ）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−メチル−４−｛［２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピオニルアミノ）−２−フェニル−アセチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド；それらの医薬として許容される塩、前記化合物若しくは前記塩のプロドラッグ又は前記化合物、前記塩若しくは前記プロドラッグの溶媒和物若しくは水和物を含む。
【００１３】
本明細書中に示される化合物のいくつかは少なくとも１のキラル中心を含む；その結果、当業者は本明細書中で例示される及び議論される上記化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー及びヂアステレオアイソマー）が本発明の範囲内にあることを理解するであろう。さらに、上記化合物の互変異性形もまた本発明の範囲内にある。Ｒ5がフェニルであるとき、Ｒ5が結合する炭素原子（例えば、上記式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物においてアステリスクで示される炭素）は好ましくは（Ｓ）配置である。
【００１４】
本発明の他の態様においては、（１）本発明に係る化合物；及び（２）医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む医薬組成物が提供される。好ましくは、上記組成物は治療的に有効な量の本発明に係る化合物を含む。上記組成物はまた少なくとも１の（本明細書中に示される）追加の医薬剤をも含みうる。好ましい剤は脂質低下剤、コレステロール吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素遺伝子発現の阻害剤、ニコチン酸、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＰＰＡＲ阻害剤、スクワレン合成酵素阻害剤、及び抗肥満剤を含む。
【００１５】
本発明のさらに他の態様においては、動物におけるミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質及び／又はアポリポタンパク質Ｂ分泌の阻害により調節される疾患、状態又は障害の治療方法が提供され、それは上記治療の必要のある動物に治療的に有効な量の本発明に係る化合物（又はその医薬組成物）を投与することを含む。
【００１６】
ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質及び／又はアポリポタンパク質Ｂ分泌により調節される疾患、状態、及び／又は障害はアテローム性動脈硬化症、膵臓炎、肥満及び（体重減少、食物摂取減少等が所望される状態を含む）体重管理、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、及び糖尿病を含む。１の態様においては、（１）ＭＴＰ阻害をとおして食物脂肪の減少した吸収を引き起こすことによる、（２）ＭＴＰ阻害をとおしてトリグリセリドを低下させることによる又は（３）ＭＴＰ阻害をとおして遊離脂肪酸の吸収を減少させることによる、アテローム性動脈硬化症；高トリグリセリド血症又は高血糖に二次的な膵臓炎の治療方法が提供され、それは上記治療の必要のある動物に治療的に有効な量の本発明に係る化合物を投与することを含む。
【００１７】
他の態様においては、動物における糖尿病の治療方法が提供され、それは上記治療の必要のある動物に治療的に有効な量の本発明に係る化合物を投与することを含む。
【００１８】
さらに他の態様においては、動物における肥満の治療方法が提供され、それは上記治療の必要のある動物に治療的に有効な量の本発明に係る化合物を投与することを含む。
【００１９】
本発明の他の局面において、本発明に係る化合物が他の医薬剤と共に投与される組み合わせ治療が提供される。好ましい医薬剤は脂質低下剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素遺伝子発現の阻害剤、ニコチン酸、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、スクワレン合成酵素阻害剤、及びカンナビノイドアンタゴニスト又はリヴァースアゴニスト、ペプチドＹＹ及びそのアゴニスト（例えば、ペプチドＹＹ3-36）、ＭＣＲ−４アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経作用剤、β3アドレナリン性受容体アゴニスト、ドパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アナログ、５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン、レプチンアナログ、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシンアゴニスト、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状腺ホルモン様作用剤、デヒドロエピアンドロステロン又はそのアナログ、糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体の神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質アンタゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニスト又はインヴァースアゴニスト、及びニューロメヂンＵ受容体アゴニスト等の如き抗肥満剤を含む。
【００２０】
上記組み合わせ治療は（ａ）本発明に係る化合物、少なくとも１の本明細書中に示される追加の医薬剤及び医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む単一の医薬組成物；又は（ｂ）（ｉ）本発明に係る化合物及び医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む第一の組成物、及び（ｉｉ）少なくとも１の本明細書中に示される追加の医薬剤及び医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む第二の組成物を含む２の別々の医薬組成物として上記治療の必要のある動物に投与されうる。上記医薬組成物は同時に又は連続して及びいかなる順序でも投与されうる。
【００２１】
定義
本明細書中で使用されるとき、上記用語「アルキル」は一般式ＣnＨ2n+1の炭化水素ラヂカルをいう。上記アルカンラヂカルは直鎖又は有枝鎖でありうる。例えば、上記用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は１〜６の炭素原子を含む一価の、直鎖の又は有枝鎖の脂肪族基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ヂメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチル等）をいう。同様に、アルコキシ、アシル（例えば、アルカノイル）、アルキルアミノ、ヂアルキルアミノ、及びアルキルチオ基のアルキル部分（すなわち、アルキル基）は上記と同じ定義を有する。「場合により置換される」と示されるとき、上記アルカンラヂカル又はアルキル基は置換されない又は「置換される」についての定義において以下に列挙される置換基の群から独立に選ばれる１以上の置換基（一般的に、ペルクロロ又はペルフルオロアルキルの如きハロゲン置換基の場合を除いては１〜３の置換基）で置換されうる。「ハロ置換アルキル」は１以上のハロゲン原子で置換されるアルキル基（例えば、フルオロメチル、ヂフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル等）をいう。好ましくは、ハロゲン、ＳＯ若しくはＳＯ2で置換されない又はＮ、Ｏ若しくはＳに結合されないＣＨ3（メチル）、ＣＨ2（メチレン）又はＣＨ（メチン）基を含むアルキル基は場合により上記メチル、上記メチレン又は上記メチン基上にハロ、−ＯＲ1a’、−ＳＲ1a’又は−ＮＲ1a’Ｒ1b’から選ばれる置換基を有することができ、ここで、Ｒ1a’及びＲ1b’は上記に定義されるとおりである。
【００２２】
上記用語「アルケニル」は上記鎖内に少なくとも２の炭素及び少なくとも１の不飽和を含む直鎖の及び有枝鎖の炭化水素基をいう。アルケニル基のいくつかの例はエテニル、プロペニル、イソブテニル、１，３−ペンタヂエニル、２，４−ペンタヂエニル等である。好ましくは、ハロゲン、ＳＯ若しくはＳＯ2で置換されない又はＮ、Ｏ若しくはＳに結合されないＣＨ3（メチル）、ＣＨ2（メチレン）又はＣＨ（メチン）基を含むアルケニル基は場合により上記メチル、上記メチレン又は上記メチン基上にハロ、−ＯＲ1a’、−ＳＲ1a’又は−ＮＲ1a’Ｒ1b’から選ばれる置換基を有することができ、ここで、Ｒ1a’及びＲ1b’は上記に定義されるとおりである。
【００２３】
上記用語「アルキニル」は２の炭素原子間に少なくとも１の三重結合を含む直鎖の及び有枝鎖の炭化水素基を意味する。アルキニル基のいくつかの例はエチニル及びプロピニル、例えば、プロピン−１−イル及びプロピン−２−イル及びプロピン−３−イルである。好ましくは、ハロゲン、ＳＯ若しくはＳＯ2で置換されない又はＮ、Ｏ若しくはＳに結合されないＣＨ3（メチル）、ＣＨ2（メチレン）又はＣＨ（メチン）基を含むアルキニル基は場合により上記メチル、上記メチレン又は上記メチン基上にハロ、−ＯＲ1a’、−ＳＲ1a’又は−ＮＲ1a’Ｒ1b’から選ばれる置換基を有することができ、ここで、Ｒ1a’及びＲ1b’は上記に定義されるとおりである。
【００２４】
上記用語「部分的に又は完全に飽和の炭素環状環」（また「部分的に又は完全に飽和のシクロアルキル」とも呼ばれる）は部分的に又は完全に水素化された非芳香環をいい、及び単環、二環状環又はスピロ融合環として存在しうる。別段の定めなき限り、上記炭素環状環は一般的に３−〜８−員環である。例えば、部分的に又は完全に飽和の炭素環状環（又はシクロアルキル）はシクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタヂエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサヂエニル、ノルボルニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）、ノルボルネニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル等の如き基を含む。「場合により置換される」と示されるとき、上記部分的に飽和の又は完全に飽和のシクロアルキル基は置換されない又は「置換される」についての定義において以下に列挙される置換基の群から独立に選ばれる１以上の置換基（典型的に、１〜３の置換基）で置換されうる。置換される炭素環状環はまた上記炭素環状環がフェニル環に融合される基（例えば、インダニル）をも含む。上記炭素環状基は上記炭素環状環系内の炭素原子の１により化学基又は基に結合されうる。置換されるとき、上記炭素環状基は好ましくはカルボキシ（−ＣＯ2Ｈ）、アミノカルボニル（−ＣＯＮＨ2）、モノ−又はヂ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノカルボニル（モノ−又はヂ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−）、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ2−Ｃ3）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、３−〜６−員のヘテロ環、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ヂ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、カルバモイル（すなわち、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又はモノ−又はヂ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ3）アルキルアミノ又はオキソから独立に選ばれる１又は２の置換基で置換され、ここで、それぞれのアミノカルボニル、モノ−又はヂ−アルキルアミノカルボニル、アシル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、ヂアルキルアミノ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル及びヒドロキシアルキルアミノは塩素、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、及びアミノから独立に選ばれる３までの置換基、及びより好ましくは上記に示されるように場合により置換される（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、３−〜６−員のヘテロ環、フルオロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ又はヂ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノから独立に選ばれる１又は２の置換基で場合により置換されうる。同様に、基（例えば、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ等）のシクロアルキル部分は上記と同じ定義を有する。
【００２５】
上記用語「部分的に飽和の又は完全に飽和のヘテロ環状環」（また「部分的に飽和の又は完全に飽和のヘテロ環」とも呼ばれる）は部分的に又は完全に水素化された非芳香環をいい、及び単環、二環状環又はスピロ融合環として存在しうる。別段の定めなき限り、上記ヘテロ環状環は一般的に硫黄、酸素及び／又は窒素から独立に選ばれる１〜３のヘテロ原子（好ましくは１又は２のヘテロ原子）を含む３−〜６−員環である。部分的に飽和の又は完全に飽和のヘテロ環状環はエポキシ、アジリヂニル、テトラヒドロフラニル、ヂヒドロフラニル、ヂヒドロピリヂニル、ピローリヂニル、Ｎ−メチルピローリヂニル、イミダゾリヂニル、イミダゾリニル、ピペリヂニル、ピペラジニル、ピラゾリヂニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−クロメニル、オキサジニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ヂオキシド等の如き基を含む。「場合により置換される」と示されるとき、上記部分的に飽和の又は完全に飽和のヘテロ環状基は置換されない又は「置換される」についての定義において以下に列挙される置換基の群から独立に選ばれる１以上の置換基（典型的に、１〜３の置換基）で置換されうる。置換されるヘテロ環状環は、上記ヘテロ環状環がアリール又はヘテロアリール環に融合される基（例えば、２，３−ヂヒドロベンゾフラニル、２，３−ヂヒドロインドリル、２，３−ヂヒドロベンゾチオフェニル、２，３−ヂヒドロベンゾチアゾリル等）を含む。置換されるとき、上記ヘテロ環状基は好ましくはアシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、３−〜６−員のヘテロ環、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ヂ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ、カルバモイル（すなわち、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又はモノ−又はヂ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ3）アルキルアミノ又はオキソから独立に選ばれる１又は２の置換基で置換され、ここで、それぞれのアミノカルボニル、モノ−又はヂ−アルキルアミノカルボニル、アシル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、ヂアルキルアミノ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル及びヒドロキシアルキルアミノは塩素、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、及びアミノから独立に選ばれる３までの置換基で、及びより好ましくは（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ6）アリール、６−員のヘテロアリール、３−〜６−員のヘテロ環又はフルオロから独立に選ばれる１又は２の置換基で場合により置換されうる。上記ヘテロ環状基は���記ヘテロ環状環系内の環原子の１により化学基又は基に結合されうる。同様に、基（例えば、ヘテロ環置換アルキル、ヘテロ環置換カルボニル等）のヘテロ環部分は上記と同じ定義を有する。
【００２６】
上記用語「アリール」又は「芳香族炭素環状環」は単一の（例えば、フェニル）又は融合した環系（例えば、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン等）を有する芳香基をいう。典型的なアリール基は６−〜１０−員の芳香族炭素環状環（単数又は複数）である。好ましいアリール基はフェニルである。「場合により置換される」と示されるとき、（場合により置換されるフェニルを含む）上記アリール基は置換されない又は「置換される」についての定義において以下に列挙される置換基の群から独立に選ばれる１以上の置換基（好ましくは３以下の置換基）で置換されうる。置換されるアリール基は芳香基の鎖（例えば、ビフェニル、テルフェニル、フェニルナフチル等）を含む。置換されるとき、上記芳香基は好ましくはカルボキシ（−ＣＯ2Ｈ）、アミノカルボニル（−ＣＯＮＨ2）、モノ−又はヂ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノカルボニル（モノ−又はヂ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−）、アシル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ3）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、３−〜６−員のヘテロ環、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ヂ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ3）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル又はカルバモイル（すなわち、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又はモノ−又はヂ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）から独立に選ばれる１又は２の置換基で置換され、ここで、それぞれのアミノカルボニル、モノ−又はヂ−アルキルアミノカルボニル、アシル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、ヂアルキルアミノ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル及びヒドロキシアルキルアミノは塩素、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、及びアミノから独立に選ばれる３までの置換基、及びより好ましくは上記に示されるように場合により置換される（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから独立に選ばれる１又は２の置換基で場合により置換されうる。上記アリール基は上記芳香環系内の炭素原子の１により化学基又は基に結合されうる。同様に、アロイル又はアロイルオキシ（すなわち、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）のアリール部分（すなわち、芳香基）は上記と同じ定義を有する。
【００２７】
上記用語「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香環」は５−〜１０−員の芳香環系内に少なくとも１のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素又はそれらの組み合わせ）を含む芳香基（例えば、ピローリル、ピリヂル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミヂル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル等）をいう。上記ヘテロ芳香基は単一の又は融合した環系から成りうる。典型的な単一のヘテロアリール環は酸素、硫黄及び窒素から独立に選ばれる１〜３のヘテロ原子を含む５−〜６−員環であり、及び典型的な融合したヘテロアリール環系は酸素、硫黄及び窒素から独立に選ばれる１〜４のヘテロ原子を含む９−〜１０−員環系である。「場合により置換される」と示されるとき、上記ヘテロアリール基は置換されない又は「置換される」についての定義において以下に列挙される置換基の群から独立に選ばれる１以上の置換基（好ましくは３以下の置換基）で置換されうる。置換されるとき、上記ヘテロ芳香基は好ましくはカルボキシ（−ＣＯ2Ｈ）、アミノカルボニル（−ＣＯＮＨ2）、モノ−又はヂ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノカルボニル（モノ−又はヂ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−）、アシル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ3）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、３−〜６−員のヘテロ環、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ヂ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ3）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル又はカルバモイル（すなわち、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又はモノ−又はヂ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）から独立に選ばれる１又は２の置換基で置換され、ここで、それぞれのアミノカルボニル、モノ−又はヂ−アルキルアミノカルボニル、アシル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、ヂアルキルアミノ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル及びヒドロキシアルキルアミノは塩素、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、及びアミノから独立に選ばれる３までの置換基、及びより好ましくは上記に示されるように場合により置換される（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ又はヂ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノから独立に選ばれる１又は２の置換基で場合により置換されうる。上記ヘテロアリール基は上記芳香環系（例えば、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダ���ール−４−イル、イミダゾール−５−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリド−５−イル又はピリド−６−イル）内の原子の１により化学基又は基に結合されうる。同様に、ヘテロアロイル（すなわち、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）のヘテロアリール部分（すなわち、ヘテロ芳香基）は上記と同じ定義を有する。
【００２８】
上記用語「アシル」はフォルミル、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、部分的に飽和の又は完全に飽和のシクロアルキル、部分的に飽和の又は完全に飽和のヘテロ環、アリール、及びヘテロアリール置換カルボニル基をいう。例えば、アシルは（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル（例えば、フォルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヴァレリル、カプロイル、ｔ−ブチルアセチル等）、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルカルボニル（例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、ヘテロ環状カルボニル（例えば、ピローリヂニルカルボニル、ピローリド−２−オン−５−カルボニル、ピペリヂニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル等）、アロイル（例えば、ベンゾイル）及びヘテロアロイル（例えば、チオフェニル−２−カルボニル、チオフェニル−３−カルボニル、フラニル−２−カルボニル、フラニル−３−カルボニル、１Ｈ−ピロイル−２−カルボニル、１Ｈ−ピロイル−３−カルボニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル−２−カルボニル等）の如き基を含む。さらに、上記アシル基のアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール及びヘテロアリール部分は上記のそれぞれの定義において示される基の１でありうる。「場合により置換される」と示されるとき、上記アシル基は置換されない又は「置換される」についての定義において以下に列挙される置換基の群から独立に選ばれる１以上の置換基（典型的に、１〜３の置換基）で場合により置換されうる又は上記アシル基のアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール及びヘテロアリール部分はそれぞれ置換基の好ましい及びより好ましいリストにおいて上記に示されるように置換されうる。
上記用語「ハロ」又は「ハロゲン」は塩素、臭素、ヨー素及びフッ素をいう。
【００２９】
上記用語「置換される」は本分野において広く知られる１以上の置換基を特に構想し、及び許容する。しかしながら、上記置換基は上記化合物の薬理学的特徴又は安定性に悪く影響しない又は上記医薬の使用を悪く妨害しないよう選択されるべきであることは一般的に当業者により理解される。上記に定義される基のいずれかに好適な置換基は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、３−〜６−員のヘテロ環、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロ）、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アミノ、モノ−又はヂ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、第四アンモニウム塩、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、カルバモイル（すなわち、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又はモノ−又はヂ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、ニトロ、オキソ、アシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ2−、グリコリル、グリシル、ヒドラジノ、グアニル、チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ2−、及びそれらの組み合わせを含む。「置換されるアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」の如き置換される組み合わせの場合、１以上の独立に選択される置換基（典型的に、ペルハロ置換基の場合を除いては１〜３の置換基）で、上記アリール又は上記アルキル基のいずれかが置換されうる又は上記アリール及び上記アルキル基の両方が置換されうる。アリール又はヘテロアリール置換炭素環状又はヘテロ環状基は融合した環（例えば、インダニル、ヂヒドロベンゾフラニル、ヂヒドロインドリル等）でありうる。
【００３０】
上記用語「溶媒和物」は１以上の溶媒分子との（そのプロドラッグ及び医薬として許容される塩を含む）式（Ｉ）又は（ＩＩ）により示される化合物の分子複合体をいう。上記溶媒分子は、受容者に無害であることが知られる、医薬分野において通常使用されるもの、例えば、水、エタノール等である。上記用語「水和物」は上記溶媒分子が水である上記複合体をいう。
【００３１】
上記用語「保護基」又は「Ｐｇ」は上記化合物上の他の官能基を反応させる一方で、特定の官能基をブロックする又は保護するために通常使用される置換基をいう。例えば、「アミノ保護基」は上記化合物においてアミノ官能基をブロックする又は保護する、アミノ基に結合される置換基である。好適なアミノ保護基はアセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」はヒドロキシ官能基をブロックする又は保護するヒドロキシ基の置換基をいう。好適な保護基はアセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」はカルボキシ官能基をブロックする又は保護するカルボキシ基の置換基をいう。通常のカルボキシ保護基は−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルフォニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ヂフェニルフォスフィノ）−エチル、ニトロエチル等を含む。保護基及びそれらの使用の一般的な記述については、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１を参照のこと。
【００３２】
上記句「治療的に有効な量」は（ｉ）特定の疾患、状態又は障害を治療する又は予防する、（ｉｉ）上記特定の疾患、状態又は障害の１以上の症状を減ずる、改善する又は消去する又は（ｉｉｉ）本明細書中に示される特定の疾患、状態又は障害の１以上の症状の開始を予防する又は遅延させる、本発明に係る化合物の量を意味する。
【００３３】
上記用語「動物」はヒト（男性及び女性）、ペット（例えば、イヌ、ネコ及びウマ）、食物供給源動物、動物園の動物、海洋の動物、鳥及び他の同様の動物種をいう。「食用動物」はウシ、ブタ、ヒツジ及び家禽の如き食物供給源動物をいう。
【００３４】
上記句「医薬として許容される」は上記物質又は組成物が調剤を含む他の成分、及び／又はそれで処置される哺乳類と化学的に及び／又は薬物学的に融和性でなければならないことを示す。
【００３５】
上記用語「治療の」、「治療する」又は「治療」は防止的な、すなわち、予防の、及び緩和的な処置の両方を含む。
上記用語「本発明に係る化合物」は（別段の定めなき限り）式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物、そのプロドラッグ、上記化合物及び／又はプロドラッグの医薬として許容される塩、及び上記化合物、塩、及び／又はプロドラッグの水和物又は溶媒和物、並びに（ヂアステレオアイソマー及びエナンチオマーを含む）全ての立体異性体、互変異性体及び同位体標識化合物をいう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
発明の詳細な説明
本発明はミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）及び／又はアポリポタンパク質Ｂ（Ａｐｏ  Ｂ）分泌の阻害に関連する疾患の治療において有用な化合物及びその医薬組成物を提供する。
【００３７】
本発明に係る化合物は、特に本明細書中に含まれる記述に照らして、化学分野において周知のものに類似のプロセスを含む合成ルートにより合成されうる。出発物質は一般的にＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  ＷＩ）の如き市販の供給源から入手可能である又は当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ｖ．  １−１９，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９６７−１９９９  ｅｄ．）又はＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，  ４，  Ａｕｆｌ．  ｅｄ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｂｅｒｌｉｎ，  ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ（またＢｅｉｌｓｔｅｉｎ  ｏｎｌｉｎｅ  ｄａｔａｂａｓｅを介しても入手可能である）中に一般的に示される方法により調製される）。
【００３８】
例示の目的のために、以下に示される反応スキームは本発明に係る化合物及びキー中間体を合成するための可能性のあるルートを提供する。個々の反応段階のより詳細な記述のために、以下の実施例の節を参照のこと。当業者は、他の合成ルートが本発明の化合物を合成するために使用されうることを理解するであろう。特定の出発物質及び試薬がスキーム中に示され及び以下に議論されるが、他の出発物質及び試薬が容易に置換され、さまざまな誘導体及び／又は反応条件を提供しうる。さらに、以下に示される方法により調製される多くの化合物は当業者に周知の慣用の化学を用いて本開示に照らしてさらに改変されうる。
【００３９】
本発明に係る化合物の調製において、中間体の遠隔官能基（例えば、第一又は第二アミン又はカルボン酸）の保護が必要でありうる。上記保護の必要性は遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に因り変化するであろう。好適なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）はアセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。上記保護の必要性は当業者により容易に決定される。保護基及びそれらの使用の一般的な記述については、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１を参照のこと。
【００４０】
本発明に係る化合物は２００２年６月２０日出願の、及び本明細書中に援用する“Ｔｒｉａｍｉｄｅ−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”と題された米国特許出願番号１０／１７７８５８号中に示されるのと類似の手順及び出発物質を用いて調製されうる。一般的に、本発明に係る化合物は以下の一般構造Ａ、Ｂ及びＣを有する化合物の間にアミド結合を形成することにより調製されうる。
【化４】
2006516028.tif 000006
【００４１】
化合物Ａ、Ｂ及びＣは商業的に入手可能である又は当業者に周知の手順を用いて容易に調製される。例えば、Ｘが−Ｃ（Ｒ1c）−であり及びＲ1aが場合により置換されるフェニルである式Ａの好ましい化合物は商業的に入手可能である（例えば、２−ビフェニルカルボン酸、４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸及び４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニルカルボン酸）。さらに、多くのピリヂル−フェニル（Ｘが窒素であり及びＲ1aがフェニル又は置換されるフェニルである）及びビピリヂル（Ｘが窒素であり及びＲ1aがピリヂルである）化合物もまた商業的に又は市販材料の誘導により容易に得られる。式Ｂの好ましい化合物はそれらの対応するニトロ置換化合物（例えば、ｐ−ニトロニコチン酸、ｐ−ニトロ安息香酸、及びそれらの誘導体）から容易に調製されうる。Ｒ5が場合により置換されるフェニルであり及びＲ6が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ6aである式Ｃの好ましい化合物は商業的に入手可能であるフェニルグリシン（Ｓ及びＲ配置両方）から容易に調製され、ここで、上記アミド基−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ6aは上記フェニルグリシンのアミノ基及びカルボン酸ＨＯ−Ｃ（Ｏ）Ｒ6a又は活性化されたカルボン酸Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ6aの間に形成され、ここで、Ｌは脱離基（例えば、クロリド）又は炭酸モノエステル誘導体（例えば、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6a）である。
【００４２】
以下のスキームＩは、Ｒ3、Ｒ1a、Ｒ1b、ｈ、Ｙ、Ｘ、Ｒ5及びＲ6aは上記に定義されるとおりである及びＰｇは保護基である、本発明に係る化合物を調製するための１の方法を例示する。
【化５】
2006516028.tif 000007
【００４３】
上記アミノフェニルカルボン酸（Ｉ−１ａ）は商業的に入手可能である又は当業者に周知の慣用の手順を用いて商業的に入手可能な材料から容易に調製される（例えば、触媒水素化を介した対応する商業的に入手可能なニトロ化合物（例えば、ｐ−ニトロニコチン酸、ｐ−ニトロ安息香酸及びそれらの誘導体）の還元）。上記アミノ化合物（Ｉ−１ａ）を活性化されたカルボン酸（Ｉ−１ｃ）とカップリングさせる前に、中間体（Ｉ−１ａ）のカルボン酸官能基は標準のカルボン酸保護手順、例えば、対応するエステルの形成を用いて保護される。上記活性化されたカルボン酸（Ｉ−１ｃ）は本分野において周知の材料及び方法を用いて容易に調製されうる。例えば、Ｘが−Ｃ（Ｒ1c）−であり及びＲ1aが場合により置換されるフェニルである酸クロリド化合物（Ｉ−１ｃ）は当業者に周知の手順（例えば、塩化オキサリル又は塩化スルフォニルでの処理）を用いて対応する商業的に入手可能なカルボン酸（例えば、２−ビフェニルカルボン酸、４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸及び４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニルカルボン酸）から調製されうる。アミド（Ｉ−１ｄ）はその後上記酸クロリド（Ｉ−１ｃ）を上記アミノ化合物（Ｉ−１ｂ）とカップリングさせることにより形成される。上記エステルは慣用の還元剤（例えば、ＬｉＢＨ4）を用いてアルコールに還元されうる（Ｉ−１ｅ）。中間体（Ｉ−１ｅ）のヒドロキシ基ははじめに慣用のハロゲン化手順（例えば、無水条件下０℃中のＰＢｒ3）を用いて上記ヒドロキシをハロゲン（例えば、臭素）で置換し、ハロゲン化化合物（Ｉ−１ｆ）を形成することによりアミノ基に変換される。上記臭素はその後アジドで置換され、アゾ化合物（Ｉ−１ｇ）を形成し、続いて上記アジドはアミンに還元され、アミノ化合物（Ｉ−１ｈ）を生成する。最終アミド結合はその後化合物（Ｉ−１ｈ）のアミノ官能基を所望の活性化されたカルボン酸又は炭酸誘導体でアシル化することにより達成され、式（Ｉ）の化合物を生成しうる。
【００４４】
化合物（Ｉ−１ｈ）の最終生成物への変換は好ましくは２段階で行われる：化合物（Ｉ−１ｈ）のＢｏｃ−保護ＨＯ2Ｃ  ＣＨ（Ｒ5）ＮＨ2での処理は、上記保護基の除去後、化合物（Ｉ−１ｈ）の−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ5）ＮＨ2付加物を生成し、それは適切な、活性化されたＨＯ2Ｃ−Ｒ6a又はＨＯ2Ｃ−ＯＲ6aでの処理に際して式（Ｉ）の化合物を与える。
【００４５】
上記反応条件のより詳細な記述のために、以下の実施例を参照のこと。
中間体（Ｉ−１ｈ）はまたスキームＩＩ中に示されるように３段階で化合物（Ｉ−１ａ）の酸ハライド又は他の活性化誘導体からも調製されうる。また化合物Ｉ−１ｈの式（Ｉ）の化合物への２段階変換もまたスキームＩＩ中に示される。
【化６】
2006516028.tif 000008
【００４６】
化合物（Ｉ−２ａ）中の脱離基“Ｌ”は好ましくは塩素原子であるが、アミド化反応において有用ないかなる脱離基でもありうる。上記ブロモ（ピリヂル又はフェニル）アミン、化合物（Ｉ−２ｂ）は商業的に入手可能である又は容易に入手可能な出発物質から本分野において知られる方法により調製されうる。化合物（Ｉ−２ａ）及び（Ｉ−２ｂ）のカップリングは有機溶媒（例えば、ＣＨ2Ｃｌ2）中で塩基（例えば、ピリヂン）の存在下で行われ、対応するアミド、化合物（ＩＩＩ）を与える。ブロモ化合物（ＩＩＩ）は適切な有機溶媒（例えば、Ｎ−メチルピローリヂン）の存在下での高い温度でのマイクロ波反応器中でのＣｕＣＮでの処理に際して、対応するシアノ化合物、化合物（ＩＶ）に変換される。化合物（ＩＶ）は酸（例えば、ＨＣｌ）の存在下で触媒的に還元され、化合物（Ｉ−１ｈ）の対応する塩を与える。化合物（Ｉ−１ｈ．ＨＣｌ）は塩基（例えば、ヂイソプロピルエチルアミン）、カップリング剤（例えば、ＤＣＣ）及び触媒（例えば、４−ヂメチルアミノピリヂン）の存在下で適切なＢｏｃ−保護アミノ酸（例えば、Ｂｏｃ−ｐｈｇ−ＯＨ）で処理され、化合物ＶＩを与える。
【００４７】
当業者に知られる分離及び精製の慣用の方法及び／又は技術は本発明に係る化合物、及びそれに関連するさまざまな中間体を単離するために使用されうる。上記技術は当業者に周知であろう、及び例えば、全ての型のクロマトグラフィー（高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、シリカゲルの如き通常の吸着剤を用いたカラムクロマトグラフィー、及び薄層クロマトグラフィー）、再結晶化、及びディファレンシャル（すなわち、液体−液体）抽出技術を含みうる。
【００４８】
本発明に係る化合物は単離され及びそれ自体で又はその医薬として許容される塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態で使用されうる。上記用語「塩」は本発明に係る化合物の無機及び有機塩をいう。これらの塩は化合物の最終的な単離及び精製の間にｉｎ  ｓｉｔｕで又は上記化合物又はプロドラッグを好適な有機又は無機酸と別に反応させ、及びそのようにして形成された塩を単離することにより調製されうる。代表的な塩は臭化水素酸、塩酸、ヨー化水素酸、硫酸、硫酸水素、重硫酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、ベシル酸、パルミチン酸、パモ酸、マロン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、ホウ酸、安息香酸、乳酸、リン酸、リン酸水素、リン酸二水素、ヘキサフルオロリン酸、マンデル酸、メタンスルフォン酸（メシル酸）、エタンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸（トシル酸）、ベンゼンスルフォン酸、蟻酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、ナフチル酸、メシル酸、グルコヘプトン酸、ラクトビオン酸、及びラウリルスルフォン酸、イソニコチン酸、サリチル酸、パントテン酸、重酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルカロン酸、糖酸、安息香酸、グルタミン酸、及びパモ酸（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩を含む。これらは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の如きアルカリ及びアルカリ土壌金属に基づいた陽イオン、及び非限定的に、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ヂメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含む非毒性アンモニウム、第四アンモニウム、及びアミン陽イオンを含みうる。例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ６６，  １−１９（１９７７）を参照のこと。
【００４９】
上記用語「プロドラッグ」はｉｎ  ｖｉｖｏで変換されて式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を産出する化合物を意味する。上記変換は血液中での加水分解をとおしてのように、さまざまな機構により起こりうる。プロドラッグの使用の議論はＴ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．  Ｓｔｅｌｌａ，  “Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓにより、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７中で提供される。
【００５０】
その結果、本発明はまた本発明に係る化合物のプロドラッグを含む医薬組成物をも含む。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボン酸基を有する本発明に係る化合物はプロドラッグに変換されうる。プロドラッグはアミノ酸残基又は２以上の（例えば、２、３又は４の）アミノ酸残基のポリペプチド鎖が本発明に係る化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基にアミド又はエステル結合をとおして共有結合される化合物を含む。上記アミノ酸残基は、非限定的に、３文字表記により通常示される２０の天然アミノ酸を含み、及びまた４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチヂン、ノルヴァリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノブチル酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルフォンをも含む。
【００５１】
追加の型のプロドラッグもまた含まれる。例えば、遊離カルボキシル基はアミド又はアルキルエステルとして誘導されうる。遊離ヒドロキシ基は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １９９６，  １９，  １１５中に概略されるように、非限定的に、ヘミ琥珀酸塩、リン酸エステル、ヂメチルアミノ酢酸塩、及びフォスフォリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を用いて誘導されうる。ヒドロキシ基の炭酸プロドラッグ、スルフォン酸エステル及び硫酸エステルも含まれるように、ヒドロキシ及びアミノ基のカルバミン酸プロドラッグもまた含まれる。上記アシル基が非限定的に、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含む基で場合により置換されるアルキルエステルでありうる又は上記アシル基が上記に示されるアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導もまた含まれる。この型のプロドラッグはＪ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９６，  ３９，  １０中に示される。遊離アミンもまたアミド、スルフォンアミド又はフォスフォンアミドとして誘導されうる。全てのこれらのプロドラッグ基は、非限定的に、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含む基を組み込みうる。
【００５２】
例えば、本発明に係る化合物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルカノイルオキシメチル、４〜９の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリヂル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、（β−ヂメチルアミノエチルの如き）ヂ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキル、カルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、Ｎ，Ｎ−ヂ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル及びピペリヂノ−、ピローリヂノ−又はモルフォリノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキルの如き基での上記酸基の水素原子の置換により形成されるエステルを含みうる。
【００５３】
同様に、本発明に係る化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル、アリールアシル及びそれぞれのα−アミノアシル基は天然Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシ基の除去から生ずるラヂカル）から独立に選ばれるα−アミノアシル又はα−アミノアシル−α−アミノアシルの如き基での上記アルコール基の水素原子の置換により形成されうる。
【００５４】
本発明に係る化合物がアミン官能基を組み込む場合、プロドラッグはＲ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルの如き基でのアミン基中の水素原子の置換により形成されることができ、ここで、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、ベンジルである又はＲ−カルボニルは天然α−アミノアシル又は天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシル、Ｙ’がＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はベンジルである−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ’、Ｙ0が（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり及びＹ1が（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はモノ−Ｎ−若しくはヂ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノアルキルである−Ｃ（ＯＹ0）Ｙ1、Ｙ2がＨ又はメチルであり及びＹ3はモノ−Ｎ−又はヂ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、モルフォリノ、ピペリヂン−１−イル又はピローリヂン−１−イルである−Ｃ（Ｙ2）Ｙ3である。
【００５５】
本明細書中以下に示されるもの、例えば、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡ合成酵素阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、スクワレン合成酵素阻害剤等の如き他の脂質低下剤とのいくつかの組み合わせ治療において、本発明に係る化合物は他の剤に加水分解可能に結合した本発明に係る化合物を含むプロドラッグをさらに含みうる。例えば、ヂ−エステル結合はこの目的のために特に有用である、すなわち、上記プロドラッグは、Ａ1及びＡ2は２の剤であり、Ｌ1はメチレン又は（単独の又はフェニル若しくはベンジル基をさらに含む）他の（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基の如きリンカーである、形態Ａ1−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｌ1−Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ2である。上記２の剤は両方本発明に係る化合物でありうる又は１は本明細書中以下に示されるように、例えば、肥満を治療するのに有用な他の剤でありうる。例えば、米国特許第４，３４２，７７２号−β−ラクタマーゼ阻害剤とヂ−エステル結合したペニシリン−を参照のこと。したがって、使用可能なカルボン酸基を有する本発明に係る化合物は、本発明により含まれる、本発明に係る化合物の組み合わせプロドラッグを作出するまさに１の便利な方法を提供する。典型的に、胃腸腔の酸性条件又はその細胞内に局在する酵素は上記プロドラッグの加水分解を引き起こし、両方の剤を放出させる。
本発明に係る化合物は不斉又はキラル中心を含み、及びそれゆえ、異なる立体異性形で存在しうる。本発明に係る化合物の全ての立体異性形及びラセミ混合物を含むそれらの混合物は本発明の部分を形成することが意図される。さらに、本発明は全ての幾何及び位置異性体を含む。例えば、本発明に係る化合物が二重結合又は融合した環を組み込む場合、シス−及びトランス−形両方並びに混合物が本発明の範囲内に含まれる。
【００５６】
ヂアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は画分結晶化によるような、当業者に周知の方法によりそれらの物理化学的相違に基づいてそれらの個々のヂアステレオアイソマーに分離されうる。エナンチオマーは適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はＭｏｓｈｅｒ’ｓ酸クロリドの如きキラル補助剤）との反応によりエナンチオマー混合物をヂアステレオマー混合物に変換し、上記ヂアステレオアイソマーを分離し、及び上記個々のヂアステレオアイソマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことにより又は再結晶化技術によるラセミ形の分解により、光学活性出発物質からの合成により、キラル合成により又はキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離により分離されうる。また、本発明に係る化合物のいくつかはアトロプ異性体（例えば、置換されるバイアリール）でありうる及び本発明の部分として考えられる。エナンチオマーはまたキラルＨＰＬＣカラムの使用により分離されうる。
【００５７】
さらに、いくつかの化合物は同質異像を示しうる。本発明は、その形態（単数又は複数）が本明細書中に議論される状態の治療において有用な特性を有する、いかなる及び全てのラセミ、光学活性、同質異像及び立体異性形又はそれらの混合物をも含むことが理解されるべきである。
【００５８】
本発明に係る化合物は非溶媒和化及び水、エタノール等の如き医薬として許容される溶媒との溶媒和化形で存在することができ、及び本発明は溶媒和化及び非溶媒和化形両方を含むと意図される。
【００５９】
本発明に係る化合物は異なる互変異性形で存在しうることもまた可能であり、及び全ての上記形態は本発明の範囲内に含まれる。例えば、イミダゾール基の全ての互変異性形は本発明に含まれる。また、例えば、上記化合物の全てのケト−エノール及びイミン−エナミン形は本発明に含まれる。
【００６０】
本発明はまた本明細書中に再引用されるものと同一であるが、１以上の原子が通常天然に見られる原子量又は原子数と異なる原子量又は原子数を有する原子により置換される点で異なる本発明に係る同位体標識化合物をも含む。本発明に係る化合物に組み込まれうる同位体の例は、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、123Ｉ、125Ｉ及び36Ｃｌの如き、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨー素、及び塩素の同位体を含む。
【００６１】
いくつかの本発明に係る同位体標識化合物（例えば、3Ｈ及び14Ｃで標識されたもの）は化合物及び／又は基質組織分布分析において有用である。トリチウム化（すなわち、3Ｈ）及び炭素−１４（すなわち、14Ｃ）同位体はそれらの調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、2Ｈ）の如きより重い同位体での置換はより大きな代謝安定性（例えば、増大したｉｎ  ｖｉｖｏ半減期又は減少した投与量必要性）から生ずるいくつかの治療的利点を提供することができ、及びそれゆえいくつかの状況において好まれうる。15Ｏ、13Ｎ、11Ｃ、及び18Ｆの如き陽電子放出同位体は基質受容体占有を調べるための陽電子放出トモグラフィー（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明に係る同位体標識化合物は一般的に、非同位体標識試薬について同位体標識試薬を置換することにより、スキームにおいて及び／又は本明細書中以下の実施例において開示されるものに類似の手順にしたがうことにより調製されうる。
【００６２】
本発明に係る化合物は、他の機構が関連していることは可能でありうるが、おそらくＭＴＰの阻害により、Ａｐｏ  Ｂ分泌を阻害する又は減少させる。上記化合物はＡｐｏ  Ｂ、血清コレステロール、及び／又はトリグリセリド値が上昇している疾患状態又は状態のいずれかを治療することにおいて有用である。したがって、（その組成物を含む）本発明に係る化合物はアテローム性動脈硬化症、膵臓炎、肥満、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症及び糖尿病を含む状態の治療に有用である。その結果、（本明細書中で使用される組成物及びプロセスを含む）本発明に係る化合物は本明細書中に示される治療適用のための医薬の製造において使用されうる。したがって、本発明は医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体との組み合わせの治療的に有効な量の本発明に係る化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００６３】
本発明はまた、Ａｐｏ  Ｂ分泌を阻害する又は減少させる量の本発明に係る化合物の投与を含む、その必要のある動物におけるＡｐｏ  Ｂ分泌を阻害する又は減少させる方法にも関する。本発明はさらに、上記治療の必要のある動物に治療的に有効な量の本発明に係る化合物を投与することを含む、アテローム性動脈硬化症、膵臓炎、（食欲抑制、体重減少及び食物摂取における減少を含む）肥満、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、及び糖尿病から選ばれる状態の治療方法を提供する。本明細書中上記に示される状態の好ましいサブグループはアテローム性動脈硬化症、肥満、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、及び糖尿病である。
【００６４】
本発明の１の局面において、上記治療の必要のある動物に治療的に有効な量の本発明に係る化合物を投与することを含む、動物における（食欲抑制、体重減少及び食物摂取における減少を含む）肥満の治療方法が提供され、ここで、上記化合物は小腸−ＭＴＰ−選択的化合物である。小腸脂肪吸収の阻害についての化合物のＥＤ25は好ましくは血清トリグリセリドの低下についての上記化合物のＥＤ25より少なくとも５倍低い。１の態様において、小腸脂肪吸収の阻害についてのＥＤ25は血清トリグリセリドの低下についての上記化合物のＥＤ25より少なくとも１０倍低い。他の態様において、上記化合物は血清トリグリセリドの低下についての上記化合物のＥＤ25より少なくとも５０倍低い、小腸脂肪吸収の阻害についてのＥＤ25を示す。
【００６５】
本発明において、上記用語「選択性」は第二の分析における同じ化合物の効果に比較した、第一の分析における化合物のより大きな効果をいう。本発明の上記態様において、上記第一の分析は小腸脂肪吸収を阻害する上記化合物の能力についてであり、及び上記第二の分析は血清トリグリセリドを低下させる上記化合物の能力についてである。
【００６６】
好ましい態様において、小腸脂肪吸収を阻害する上記化合物の能力は小腸脂肪吸収分析における上記化合物のＥＤ25により計測され、ここで、上記化合物のより大きな効果はＥＤ25についてのより低い絶対（数の）値の観察をもたらす。他の好ましい態様において、血清トリグリセリドを低下させる上記化合物の能力は血清トリグリセリド分析における上記化合物のＥＤ25により計測される。再び、血清トリグリセリド低下分析における化合物のより大きな効果はＥＤ25についてのより低い絶対（数の）値の観察をもたらす。それぞれの分析の例示的な例は本明細書中以下に提供されるが、小腸脂肪吸収を阻害することにおける化合物の効果を計測することができる又は血清トリグリセリドを低下させることにおける化合物の効果を計測することができるいかなる分析も本発明により含まれることが理解されるべきである。
【００６７】
本発明の他の局面は、損なわれたグルコース耐性、インスリン抵抗性、インスリン依存性真性糖尿病（Ｉ型）及び非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ又はＩＩ型）を含む、糖尿病の治療に関する。神経障害、腎症、網膜症又は白内障の如き糖尿病性合併症もまた糖尿病の治療に含まれる。糖尿病は糖尿病（Ｉ型又はＩＩ型）、インスリン抵抗性、損なわれたグルコース耐性又は神経障害、腎症、網膜症又は白内障の如き糖尿病性合併症のいずれかを有する動物に、治療的に有効な量の本発明に係る化合物を投与することにより治療されうる。糖尿病は糖尿病を治療するために使用されうる他の剤と共に本発明に係る化合物を投与することにより治療されることもまた企図される。好ましくは、上記糖尿病はＩＩ型糖尿病である。
【００６８】
本発明はまた、動物に治療的に有効な量の本発明に係る化合物を投与することを含む、その治療の必要のある動物における；（１）ＭＴＰ阻害をとおして食物脂肪の減少した吸収を引き起こすことによる、（２）ＭＴＰ阻害をとおしてトリグリセリドを低下させることによる又は（３）ＭＴＰ阻害をとおして遊離脂肪酸の吸収を減少させることによる、アテローム性動脈硬化症；高トリグリセリド血症に二次的な膵臓炎；高血糖の治療方法をも提供する。
【００６９】
上記に議論されるように、本発明に係る化合物はＭＴＰ阻害剤により調節される疾患、状態及び／又は障害を治療するために有用である；それゆえ、本発明の他の態様は治療的に有効な量の本発明に係る化合物及び医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む医薬組成物である。あるいは、本発明に係る化合物は、医薬組成物の形態でも好ましく投与される、少なくとも１の追加の医薬剤との組み合わせ（本明細書中で「組み合わせ」とも呼ばれる）で投与されうる。本発明に係る化合物又は組み合わせはいかなる慣用の経口、直腸、経皮、非経口（例えば、静脈内、筋内又は皮下）、槽内、膣内、腹腔内、のう（嚢）内、局所（例えば、粉末、軟膏又はドロップ）又は頬の若しくは鼻の投与形態でも投与されうる。本発明の組み合わせ局面において、本発明に係る化合物及び少なくとも１の他の医薬剤は別々に又は両方を含む医薬組成物で投与されうる。上記投与が経口であることは一般的に好ましい。しかしながら、治療される患者が飲み込むことができない又は経口投与が他の点で損なわれ又は所望されない場合、非経口又は経皮投与は適切でありうる。
【００７０】
組み合わせが投与されるとき、上記投与は時間的に連続で又は同時でありうる、及び同時の方法は一般的に好ましい。連続投与のために、上記組み合わせはいかなる順序でも投与されうる。上記投与が経口であることは一般的に好ましい。上記投与が経口及び同時であることは特に好ましい。上記組み合わせが連続して投与されるとき、本発明に係る化合物及び追加の医薬剤の投与は同じ又は異なる方法によりうる。
【００７１】
組み合わせにおいて、上記医薬組成物は典型的に（ａ）治療的に有効な量の本発明に係る化合物；（ｂ）治療的に有効な量の追加の医薬剤；及び（ｃ）医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む。好適な追加の医薬剤は脂質低下剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素遺伝子発現の阻害剤、ニコチン酸、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、スクワレン合成酵素阻害剤、及び抗肥満剤を含む。好ましい追加の剤はロヴァスタチン、シムヴァスタチン、プラヴァスタチン、フルヴァスタチン、アトルヴァスタチン（本明細書中で使用されるとき、上記用語「アトルヴァスタチン」はアトルヴァスタチンのカルシウム塩を含む）、ロスヴァスタチン又はリヴァスタチンから選ばれる。より好ましい追加の剤はアトルヴァスタチンである。
【００７２】
追加の抗肥満剤が上記組み合わせで使用されるとき、上記抗肥満剤（単数又は複数）は好ましくはカンナビノイドアンタゴニスト（例えば、リモナバント）、ペプチドＹＹ及びそのアゴニスト（例えば、ペプチドＹＹ3-36）、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、（シブトラミンの如き）モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経作用剤、β3アドレナリン性受容体アゴニスト、（ブロモクリプチンの如き）ドパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アナログ、５ＨＴ２ｃアゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチンアナログ、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、（テトラヒドロリプスタチン、すなわち、オルリスタットの如き）リパーゼ阻害剤、（ボンベシンアゴニストの如き）食欲抑制剤、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状腺ホルモン様作用剤、デヒドロエピアンドロステロン又はそのアナログ、糖質コルチコイド受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，  ＮＹ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，  ＯＨから入手可能なＡｘｏｋｉｎｅ（商標）の如き）毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ−関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害剤、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニスト又はインヴァースアゴニスト、ニューロメヂンＵ受容体アゴニスト等から成る群から選ばれる。本明細書中以下に示される好ましい剤を含む他の抗肥満剤は当業者に周知である又は本開示に照らして容易に明らかであろう。
【００７３】
本発明に係る組み合わせ、医薬組成物、及び方法における使用のための代表的な抗肥満剤は当業者に知られる方法を用いて調製されうる、例えば、シブトラミンは米国特許第４，９２９，６２９号中に示されるように調製されうる；ブロモクリプチンは米国特許第３，７５２，８１４号及び第３，７５２，８８８号中に示されるように調製されうる；及びオルリスタットは米国特許第５，２７４，１４３号；第５，４２０，３０５号；第５，５４０，９１７号；及び第５，６４３，８７４号中に示されるように調製されうる。リモナバントは米国特許第５，６２４，９４１号中に示されるように調製されうる。上記に再引用される米国特許の全てを本明細書中に援用する。
【００７４】
特に好ましいものはオルリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、及び偽エフェドリンから成る群から選ばれる抗肥満剤である。好ましくは、本発明に係る化合物及び組み合わせ治療は運動及び分別ある食事と組み合わせて投与される。
【００７５】
上記追加の抗肥満剤はまた他のＭＴＰ／ａｐｏＢ阻害剤をも含む。好ましいＭＴＰ／ａｐｏＢ阻害剤は（ｉ）９−［４−［４−（２，３−ヂヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリヂニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドとしても知られるＢＭＳ−１９７６３６；（ｉｉ）２−［１−（３，３−ヂフェニルプロピル）−４−ピペリヂニル］−２，３−ヂヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンとしても知られるＢＭＳ−２００１５０；及び（ｉｉｉ）９−［４−（４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ベンゾイルアミノ］ピペリヂン−１−イル）ブチル］−Ｎ−２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドとしても知られるＢＭＳ−２０１０３８；及び（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の医薬として許容される塩を含む。他の態様において、上記抗肥満剤は欧州特許出願第０  ５８４  ４４６  Ａ２号及び第０  ６４３  ０５７  Ａ１号中に開示される剤から選ばれ、そのうちの後者はＭＴＰの阻害剤としての利用性を有する式：
【化７】
2006516028.tif 000009
のいくつかの化合物を開示し、ここで、式Ｏｂ１中に列挙される置換基はＥＰ  ０  ６４３  ０５７  Ａ１号中に定義されるとおりである。他の態様において、上記抗肥満剤は式：
【化８】
2006516028.tif 000010
のいくつかの化合物を開示する欧州特許出願第１  ０９９  ４３９  Ａ２号中に開示される剤から選ばれ、ここで、式Ｏｂ２中のＬはＥＰ  １  ０９９  ４３９  Ａ２号中のように定義されるとおりである。
【００７６】
ＥＰ１  ０９９  ４３９  Ａ２号中に開示されるものの好ましい化合物は４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−（２−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド及び４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−（２−（２−アセチルアミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドから成る群から選ばれる化合物である。
【００７７】
本発明に係る化合物はまた血漿コレステロール値を低下させるようはたらく天然化合物との組み合わせでも投与されうる。上記天然化合物は通常栄養補助食品と呼ばれ、及び例えば、ニンニク抽出物、Ｈｏｏｄｉａ植物抽出物、及びニコチン酸を含む。
糖尿病を治療するために使用されうる代表的な剤はインスリン及びインスリンアナログ（例えば、ＬｙｓＰｒｏインスリン）；ＧＬＰ−１（７−３７）（インスリノトロピン）及びＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ2；スルフォニル尿素及びアナログ：クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、Ｇｌｙｐｉｚｉｄｅ（商標）、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド；ビグアニド：メトフォルミン、フェンフォルミン、ブフォルミン；α２−アンタゴニスト及びイミダゾリン：ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン；他のインスリン分泌促進薬：リノグリリド、Ａ−４１６６；グリタゾン：シグリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、トログリタゾン、ダルグリタゾン、ＢＲＬ４９６５３；脂肪酸酸化阻害剤：クロモキシル、エトモキシル；α−グルコシダーゼ阻害剤：アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ヴォグリボース、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボース、ＭＤＬ−７３，９４５；β−アゴニスト：ＢＲＬ３５１３５、ＢＲＬ３７３４４、Ｒｏ  １６−８７１４、ＩＣＩ  Ｄ７１１４、ＣＬ  ３１６，２４３；フォスフォヂエステラーゼ阻害剤：Ｌ−３８６，３９８；脂質低下剤：ベンフルオレクス；抗肥満剤：フェンフルラミン及びオルリスタット；ヴァナデート及びヴァナヂウム複合体（例えば、Ｎａｇｌｉｖａｎ（商標））及びペロキソヴァナヂウム複合体；アミリンアンタゴニスト；グルカゴンアンタゴニスト；糖新生阻害剤；ソマトスタチンアナログ；抗脂肪分解剤：ニコチン酸、アシピモクス、ＷＡＧ  ９９４；及びＷＯ  ９６／３９３８５及びＷＯ  ９６／３９３８４中に開示されるものの如きグリコーゲンフォスフォリラーゼ阻害剤を含む。また本発明に係る化合物との組み合わせで企図されるものは酢酸プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（商標））及びナテグリニドである。剤のいかなる組み合わせも上記に示されるように投与されうる。
【００７８】
特定のコレステロール吸収阻害剤及びコレステロール生合成阻害剤は本明細書中以下に詳細に示される。追加のコレステロール吸収阻害剤は当業者に知られ、及び例えば、ＰＣＴ  ＷＯ  ９４／００４８０中に示される。
【００７９】
いかなるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤も本発明の組み合わせ治療局面において追加の剤として使用されうる。上記用語「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」は酵素ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素により触媒されるヒドロキシメチルグルタリール−コエンザイムＡのメヴァロン酸への生物変換を阻害する化合物をいう。上記阻害は標準の分析（例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  １９８１；７１：４５５−５０９及びその中に引用される引用文献）にしたがって当業者により容易に決定されうる。さまざまなこれらの化合物は本明細書中以下に示され及び引用される。（その開示を本明細書中に援用する）米国特許第４，２３１，９３８号はロヴァスタチンの如き、アスペルギルス属に属する微生物の培養後に単離されるいくつかの化合物を開示する。また、（その開示を本明細書中に援用する）米国特許第４，４４４，７８４号はシムヴァスタチンの如き、上記に挙げられる化合物の合成誘導体を開示する。さらに、（その開示を本明細書中に援用する）米国特許第４，７３９，０７３号はフルヴァスタチンの如き、いくつかの置換インドールを開示する。さらに、（その開示を本明細書中に援用する）米国特許第４，３４６，２２７号はプラヴァスタチンの如き、ＭＬ−２３６Ｂ誘導体を開示する。さらに、ＥＰ  ４９１，２２６号はリヴァスタチンの如き、いくつかのピリヂルヂヒドロキシヘプテノン酸を教示する。また、（その開示を本明細書中に援用する）米国特許第４，６４７，５７６号はアトルヴァスタチンの如き、いくつかの６−［２−（置換−ピロール−１−イル）アルキル］−ピラン−２−オンを開示する。他のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は当業者に知られるであろう。
【００８０】
いかなるＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤も本発明の組み合わせ治療局面における第二の化合物として使用されうる。上記用語ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤は酵素ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素により触媒される、アセチル−コエンザイムＡ及びアセトアセチル−コエンザイムＡからのヒドロキシメチルグルタリル−コエンザイムＡの生合成を阻害する化合物をいう。上記阻害は標準の分析（例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  ３５，  １５５−１６０（１９７５）及びＭｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  １１０，  １９−２６（１９８５）及びそれらの中で引用される引用文献）にしたがって当業者により容易に決定されうる。さまざまなこれらの化合物は本明細書中以下に示され及び引用される。（その開示を本明細書中に援用する）米国特許第５，１２０，７２９号はいくつかのベータ−ラクタム誘導体を開示する。（その開示を本明細書中に援用する）米国特許第５，０６４，８５６号は微生物ＭＦ５２５３を培養することにより調製されるいくつかのスピロ−ラクトン誘導体を開示する。（その開示を本明細書中に援用する）米国特許第４，８４７，２７１号は１１−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタイル）−３，５，７−トリメチル−２，４−ウンデカヂエノン酸誘導体の如き、いくつかのオキセタン化合物を開示する。他のＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤は当業者に知られるであろう。
【００８１】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素遺伝子発現を減少させるいかなる化合物も本発明の組み合わせ治療局面において第二の化合物として使用されうる。これらの剤はＤＮＡの転写をブロックするＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素転写阻害剤又はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素をコードするｍＲＮＡのタンパク質への翻訳を妨げる翻訳阻害剤でありうる。
【００８２】
上記阻害剤は直接的に転写又は翻訳に影響しうる又はコレステロール生合成カスケードにおける１以上の酵素により上記に挙げられる属性を有する化合物に生物変換されうる若しくは上記に挙げられる活性を有するイソプレン代謝物の蓄積を引き起こしうる。上記制御は標準の分析（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  １１０，  ９−１９，  （１９８５））にしたがって当業者により容易に決定される。いくつかの上記化合物は以下に示され及び引用されるが、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素遺伝子発現の他の阻害剤は当業者に知られるであろう。（その開示を本明細書中に援用する）米国特許第５，０４１，４３２号はいくつかの１５−置換ラノステロール誘導体を開示する。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の生合成を抑制する他の酸素化ステロールはＥ．  Ｉ．  Ｍｅｒｃｅｒにより議論される（Ｐｒｏｇ．  Ｕｐ．  Ｒｅｓ．，  ３２，  ３５７−４１６（１９９３））。
【００８３】
ＣＥＴＰ阻害剤としての活性を有するいかなる化合物も本発明の組み合わせ治療局面において追加の剤としてはたらきうる。上記用語ＣＥＴＰ阻害剤は高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）から低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）及び超低比重リポタンパク質（ＶＬＤＬ）へのさまざまなコレステリルエステル及びトリグリセリドのコレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）仲介輸送を阻害する化合物をいう。さまざまなこれらの化合物は本明細書中以下に示され及び引用されるが、他のＣＥＴＰ阻害剤は当業者に知られるであろう。（その開示を本明細書中に援用する）米国特許第５，５１２，５４８号はＣＥＴＰ阻害剤としての活性を有するいくつかのポリペプチド誘導体を開示し、一方、いくつかのＣＥＴＰ−阻害性ロセノノラクトン誘導体及びコレステリルエステルのリン酸を含むアナログはそれぞれ、Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，  ４９（８）：８１５−８１６（１９９６）、及びＢｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ：６，  １９５１−１９５４（１９９６）中に開示される。
【００８４】
いかなるＡＣＡＴ阻害剤も本発明の組み合わせ治療局面において追加の剤としてはたらきうる。上記用語ＡＣＡＴ阻害剤は酵素アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼによる食物コレステロールの細胞内エステル化を阻害する化合物をいう。上記阻害はＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２４，１１２７（１９８３）中に示されるＨｅｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．の方法の如き、標準の分析にしたがって当業者により容易に決定されうる。さまざまなこれらの化合物は本明細書中以下に示され及び引用されるが、他のＡＣＡＴ阻害剤は当業者に知られるであろう。
【００８５】
（その開示を本明細書中に援用する）米国特許第５，５１０，３９７号はいくつかのカルボキシスルフォン酸を開示し、一方、ＷＯ  ９６／２６９４８及びＷＯ  ９６／１０５５９は共にＡＣＡＴ阻害活性を有する尿素誘導体を開示する。
【００８６】
スクワレン合成酵素阻害剤としての活性を有するいかなる化合物も本発明の組み合わせ治療局面において追加の剤としてはたらきうる。上記用語スクワレン合成酵素阻害剤は、酵素スクワレン合成酵素により触媒される反応である、スクワレンを形成する２分子のファルネシルピロリン酸の縮合を阻害する化合物をいう。上記阻害剤は標準の方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  １５，  ３９３−４５４（１９６９）及びＭｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  １１０，  ３５９−３７３（１９８５）及びそれらの中に引用される引用文献）にしたがって当業者により容易に決定される。スクワレン合成酵素阻害剤の要約は提供されている（Ｃｕｒｒ．  Ｏｐ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ，  ８６１−４（１９９３））。欧州特許出願第０  ５６７  ０２６  Ａ１号はスクワレン合成酵素阻害剤としてのいくつかの４，１−ベンゾキサゼピン誘導体及び高コレステロール血症の治療における及び殺真菌薬としてのそれらの使用を開示する。欧州特許出願第０  ６４５  ３７８  Ａ１号はスクワレン合成酵素阻害剤としてのいくつかの７−又は８−員へテロ環及び高コレステロール血症及び真菌感染の治療及び予防におけるそれらの使用を開示する。欧州特許出願第０  ６４５  ３７７  Ａ１号は高コレステロール血症又は冠状動脈硬化症の治療に有用なスクワレン合成酵素阻害剤としてのいくつかのベンゾキサゼピン誘導体を開示する。欧州特許出願第０  ６１１  ７４９  Ａ１号は動脈硬化症の治療に有用ないくつかの置換アミノ酸誘導体を開示する。欧州特許出願第０  ７０５  ６０７  Ａ２号は抗高トリグリセリド血剤として有用ないくつかの縮合した７−又は８−員ヘテロ環状化合物を開示する。ＰＣＴ公開公報ＷＯ  ９６／０９８２７はベンゾキサゼピン誘導体及びベンゾチアゼピン誘導体を含むコレステロール吸収阻害剤及びコレステロール生合成阻害剤のいくつかの組み合わせを開示する。欧州特許出願第０  ０７１  ７２５  Ａ１号は血漿コレステロール及びトリグリセリド低下活性を有する、ベンゾキサゼピン誘導体を含む、いくつかの光学活性化合物の調製用プロセスを開示する。
【００８７】
上記追加の医薬剤の投与量は一般的に処置される患者の健康、所望される処置の程度、同時の治療がある場合その性質及び種類、及び処置の頻度及び所望される効果の性質を含むいくつかの因子に因るであろう。一般的に、抗肥満剤の投与量範囲は１日当たり個体の体重キログラム当たり約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは１日当たり個体の体重キログラム当たり約０．０１ｍｇ〜約３００ｍｇ、より好ましくは１日当たり個体の体重キログラム当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内である。しかしながら、一般的な投与量範囲におけるいくらかの変動性はまた処置される患者の年齢及び体重、意図される投与経路、投与される特定の抗肥満剤等に因り必要とされうる。特定の患者のための投与量範囲及び最適投与量の決定はまた本開示の利点を有する当業者の能力の十分に範囲内である。
【００８８】
典型的な調剤は本発明に係る化合物及び担体、希釈剤又は賦形剤を混合することにより調製される。好適な担体、希釈剤及び賦形剤は当業者に周知であり、及び炭水化物、蝋、水溶性及び／又は膨張可能な重合体、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の如き材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は本発明に係る化合物が適用される方法及び目的に因るであろう。溶媒は一般的に哺乳類に投与されるのに安全である（ＧＲＡＳ）と当業者により認識される溶媒に基づいて選択される。一般的に、安全な溶媒は水及び水中に可溶性の又は混和性の他の非毒性溶媒の如き非毒性水性溶媒である。好適な水性溶媒は水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等及びそれらの混合物を含む。上記調剤はまた上記薬物（すなわち、本発明に係る化合物又はその医薬組成物）の上質な提示又は上記医薬製品（すなわち、医薬）の製造における補助を提供するために１以上の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、浸潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、滑走剤、プロセッシング補助剤、着色料、甘味料、香料、香味剤及び他の既知の添加物をも含みうる。
【００８９】
上記調剤は慣用の溶解及び混合手順を用いて調製されうる。例えば、嵩張る薬物物質（すなわち、本発明に係る化合物又は上記化合物の安定化形（例えば、サイクロデキストリン誘導体又は他の既知の複合体化剤との複合体））は上記に示される１以上の賦形剤の存在下で好適な溶媒中に溶解される。
【００９０】
非経口注入に好適な組成物は一般的に医薬として許容される滅菌水性又は非水性溶液、分散物、懸濁物又はエマルジョン、及び滅菌注入可能溶液又は分散物への再構成のための滅菌粉末を含む。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又は媒体の例は水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、それらの好適な混合物、（オリーブ油の如き）植物油及びオレイン酸エチルの如き注入可能な有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンの如きコーティングの使用により、分散物の場合には必要とされる粒子サイズの維持により、及び界面活性剤の使用により維持されうる。
【００９１】
これらの組成物はまた保存、浸潤、乳化、及び分散剤の如き補助剤をも含みうる。上記組成物の微生物汚染の予防はさまざまな抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等で達成されうる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム等を含むこともまた所望されうる。注入可能な医薬組成物の延長された吸収は吸収を遅延させることができる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によりもたらされうる。
【００９２】
経口投与のための固体投与形態はカプセル、錠剤、粉末、及び顆粒を含む。上記固体投与形態において、本発明に係る化合物又は組み合わせはクエン酸ナトリウム又はリン酸ヂカルシウムの如き少なくとも１の不活性の慣習的な医薬賦形剤（又は担体）又は（ａ）充填剤又は増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、珪酸等）；（ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリヴィニルピローリドン、スクロース、アカシア等）；（ｃ）湿潤剤（例えば、グリセロール等）；（ｄ）崩壊剤（例えば、アガー−アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、いくつかの珪酸複合体、炭酸ナトリウム等）；（ｅ）溶解抑制剤（例えば、パラフィン等）；（ｆ）吸収加速剤（例えば、第四アンモニウム化合物等）；（ｇ）浸潤剤（例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール等）；（ｈ）吸着剤（例えば、カオリン、ベントナイト等）；及び／又は（ｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等）と混合される。カプセル及び錠剤の場合、上記投与形態はまた緩衝剤をも含みうる。
【００９３】
同様の型の固体組成物はまたラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコール等の如き賦形剤を用いる軟らかい又は硬い充填されたゼラチンカプセル中の充填剤としても使用されうる。
【００９４】
錠剤、糖衣錠、カプセル、及び顆粒の如き固体投与形態は腸溶性コーティング及び本分野において周知の他のものの如き、コーティング及び殻を伴って調製されうる。それらはまた不透明化剤を含みうる、及びまた、それらが本発明に係る化合物及び／又は追加の医薬剤を遅延した様式で放出するような組成物でもありうる。使用されうる埋め込み組成物の例は重合物質及び蝋である。上記薬物はまた、適切な場合、１以上の上記に挙げられる賦形剤を伴う、微小−カプセル化形態でもありうる。
【００９５】
経口投与のための液体投与形態は医薬として許容されるエマルジョン、溶液、懸濁物、シロップ、及びエリキシル剤を含む。本発明に係る化合物又は組み合わせに加えて、上記液体投与形態は水又は例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ヂメチルフォルムアミド、油（例えば、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、キャスター油、ゴマ油等）、グリセロール、テトラヒドロフルフリールアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル又はこれらの物質の混合物等のような他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤の如き、本分野において通常使用される不活性希釈剤を含みうる。
【００９６】
上記不活性希釈剤に加えて、上記組成物はまた浸潤剤、乳化及び懸濁剤、甘味、香味、及び香料の如き補助剤をも含みうる。
【００９７】
懸濁物は、本発明に係る化合物又は組み合わせに加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリールアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、アガー−アガー、及びトラガカント又はこれらの物質の混合物等をさらに含みうる。
【００９８】
直腸の又は膣の投与のための組成物は好ましくは本発明に係る化合物又は組み合わせを通常の室温では固体であるが体温では液体であり、及びそれゆえ直腸又は膣腔内で融解し、それにより上記活性成分（単数又は複数）を放出するココアバター、ポリエチレングリコール又は坐剤蝋の如き好適な非刺激性賦形剤又は担体と混合することにより調製されうる坐剤を含む。
【００９９】
追加の医薬剤（単数又は複数）を伴う本発明に係る化合物及び本発明に係る化合物の組み合わせの局所投与のための投与形態は軟膏、粉末、スプレイ及び吸入剤を含みうる。上記薬物は医薬として許容される担体、及び必要とされうる保存剤、緩衝液又は駆出剤と滅菌条件下で混合される。眼科調剤、眼の軟膏、粉末、及び溶液もまた本発明の範囲内に含まれると意図される。
【０１００】
本発明に係る化合物又は組み合わせは典型的に上記薬物の容易に制御可能な投与量を提供する及び患者に上質な及び容易に取り扱い可能な製品を与える医薬投与形態に調合される。適用のための医薬組成物（又は調剤）はその後上記薬物を投与するために使用される方法に因りさまざまな方法で包装されうる。一般的に、配布のための物品はその中に置かれた適切な形態の医薬調剤を有する容器を含む。好適な容器は当業者に周知であり、及び瓶（プラスティック及びガラス）、サシェ、アンプル、プラスティック袋、金属シリンダー等の如き材料を含む。上記容器はまた上記包装の内容物への無分別なアクセスを妨げるためにいたずら防止組立てをも含みうる。さらに、上記容器はその上に置かれた上記容器の内容物を示すラベルを有する。上記ラベルはまた適切な警告をも含みうる。
以下の節は非ヒト動物のために有用な例示的な調剤、投与量等を示す。本発明に係る化合物又は組み合わせ（すなわち、少なくとも１の追加の医薬剤を伴う本発明に係る化合物）の投与は経口で又は非経口で（例えば、注入により）行われうる。
【０１０１】
本発明に係る化合物（又は組み合わせ）の量は有効な用量が受容されるよう投与される。一般的に、動物に経口で投与される毎日の用量は約０．０１〜約１，０００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．０１〜約３００ｍｇ／体重ｋｇである。
都合のよいことに、本発明に係る化合物（又は組み合わせ）は上記化合物の治療的投与量が毎日の水供給と共に摂取されるように飲料水中で運ばれうる。上記化合物は、好ましくは液体、（水溶性塩の水溶液の如き）水溶性濃縮物の形態で、飲料水中に直接的に供給されうる。
【０１０２】
都合のよいことに、本発明に係る化合物（又は組み合わせ）はまたそれ自体又はプレミックス若しくは濃縮物とも呼ばれる動物飼料補完物の形態で飼料に直接的に添加されうる。担体中の上記化合物のプレミックス又は濃縮物はより通常には飼料中の上記剤の封入体のために使用される。好適な担体は所望のように、水、アルファルファミール、大豆ミール、綿実油ミール、亜麻仁油ミール、トウモロコシ穂軸ミール及びコーンミールの如きさまざまなミール、糖蜜、尿素、骨粉、及び家禽飼料中に通常使用されるような鉱物混合物の如き、液体又は固体である。特に効果的な担体はそれぞれの動物飼料それ自体；すなわち、少量の上記飼料である。上記担体はプレミックスが配合される完成した飼料中の上記化合物の均一な分布を促進する。好ましくは、上記化合物は上記プレミックス、及び続いて上記飼料中に徹底的に配合される。この点において、上記化合物は大豆油、トウモロコシ油、綿実油等の如き好適な油っぽい媒体中又は揮発性有機溶媒中に分散され又は溶解され及びその後上記担体と配合されうる。完成した飼料中の上記化合物の量は適切な割合のプレミックスを上記飼料と配合し、所望の値の化合物を得ることにより調節されうるので、上記濃縮物中の化合物の割合は広く変化しうることが理解されるであろう。
【０１０３】
高い有効性の濃縮物は上記に示される大豆油ミール及び他のミールの如きタンパク質性担体と共に飼料製造業者により配合され、動物への直接的な給餌に好適な濃縮された補完物を作出しうる。上記の場合、動物は通常の食餌を消費することを許可される。あるいは、上記濃縮された補完物は上記飼料に直接的に添加され、治療的に有効な値の本発明に係る化合物を含む栄養的にバランスの取れた、完成した飼料を作出しうる。上記混合物は均一性を確実にするために、ツインシェルブレンダー中でのように、標準の手順により徹底的に配合される。
【０１０４】
上記補完物が上記飼料のための表面ドレッシングとして使用される場合、それは同様にドレッシングされた飼料の表面にわたる化合物の分布の均一性を確実にすることを助ける。
【０１０５】
赤身肉の堆積を増大させるために及び赤身肉対脂肪の割合を改善するために有効な飲料水及び飼料は一般的に本発明に係る化合物を十分な量の動物飼料と混合し、上記飼料又は水中に約１０-3〜約５００ｐｐｍの化合物を提供することにより調製される。
好ましく投薬されたブタ、ウシ、ヒツジ及びヤギ飼料は一般的に飼料１トン当たり約１〜約４００グラムの本発明に係る化合物（又は組み合わせ）を含み、これらの動物のための最適な量は通常飼料１トン当たり約５０〜約３００グラムである。
【０１０６】
好ましい家禽及び家畜ペット飼料は通常飼料１トン当たり約１〜約４００グラム及び好ましくは約１０〜約４００グラムの本発明に係る化合物（又は組み合わせ）を含む。
動物における非経口投与のために、本発明に係る化合物（又は組み合わせ）はペースト又はペレットの形態で調製され及び通常赤身肉の堆積における増大及び赤身肉対脂肪の割合における改善が求められる動物の頭又は耳の皮膚下にインプラントとして投与されうる。
【０１０７】
一般的に、非経口投与は上記動物に約０．０１〜約２０ｍｇ／体重ｋｇ／日の薬物を提供するために十分な量の本発明に係る化合物（又は組み合わせ）の注入を含む。家禽、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ及び家畜ペットのための好ましい投与量は約０．０５〜約１０ｍｇ／体重ｋｇ／日の薬物の範囲内である。
ペースト調剤はピーナッツ油、ゴマ油、トウモロコシ油等の如き医薬として許容される油中に上記薬物を分散させることにより調製されうる。
【０１０８】
有効な量の本発明に係る化合物、医薬組成物又は組み合わせを含むペレットは本発明に係る化合物又は組み合わせをカーボワックス、カムバワックス等の如き希釈剤と混合することにより調製されることができ、及びステアリン酸マグネシウム又はカルシウムの如き潤滑剤はペレット化プロセスを改善するために添加されうる。
１超のペレットが所望の赤身肉の堆積における増大及び赤身肉対脂肪の割合における改善を提供するであろう所望の用量値を達成するために動物に投与されうることがもちろん認識される。さらに、インプラントもまた動物の体内で適切な薬物値を維持するために動物処置期間中に定期的になされうる。
【０１０９】
本発明はいくつかの有益な獣医学的特徴を有する。細身を増大させる及び／又はペット動物からの所望されない脂肪を整えることを望むペットの所有者又は獣医のために、本発明はこのことが達成されうる方法を提供する。家禽及びブタ飼育者のために、本発明に係る方法の利用は食肉産業からの高い売値に値するより細身の動物を産出する。
【０１１０】
本発明の態様は以下の実施例により例示される。しかしながら、それらの他の変形は当業者に知られ又は本開示に照らして明らかであろうから、本発明の態様はこれらの実施例の特定の詳細に限定されないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０１１１】
実施例
別段の定めなき限り、出発物質は一般的にＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  ＷＩ）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ，  ＮＨ）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ，  ＮＪ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，  Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，  ＮＪ）、及びＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｌｏｎｄｏｎ，  Ｅｎｇｌａｎｄ）の如き商業的な供給源から入手可能である。
【０１１２】
一般的な実験手順
ＮＭＲスペクトルをそれぞれ、４００及び５００ＭＨｚ  １Ｈで室温でＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ（商標）４００又は５００（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．，  Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，  ＣＡから入手可能）上に記録した。化学シフトを内部リファレンスとしての残留の溶媒に比較して１００万当たりの部分（δ）で表す。ピーク形を以下のように示す：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ  ｓ、ブロード一重項；ｖ  ｂｒ  ｓ、ベリーブロード一重項；ｂｒ  ｍ、ブロード多重項；２ｓ、２の一重項。いくつかの場合、代表的な1Ｈ  ＮＭＲピークのみを与える。
【０１１３】
マススペクトルを陽及び陰大気圧化学イオン化（ＡＰｃＩ）スキャンモードを用いて直接のフロー分析により記録した。Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５  ｌｉｑｕｉｄ  ｈａｎｄｌｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍで装備したＷａｔｅｒｓ  ＡＰｃＩ／ＭＳモデルＺＭＤマススペクトロメーターを実験を行うために使用した。
【０１１４】
マススペクトロメトリー分析をまたクロマトグラフィー分離のためにＲＰ−ＨＰＬＣ勾配法により得た。
移動相Ａ：０．０１％蟻酸を含む２％アセトニトリルを伴う９８％水。
Ｂ：０．０５％蟻酸を含むアセトニトリル。
流速：１．０ｍｌ／分
カラム：Ｖａｒｉａｎ  Ｐｏｌａｒｉｓ  ２ｍｍ×２０ｍｍ  ５μ
【０１１５】
分子量同定を陽及び陰エレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）スキャンモードにより記録した。Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５  ｌｉｑｕｉｄ  ｈａｎｄｌｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ及びＨＰ  １１００  ＤＡＤで装備したＷａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＥＳＩ／ＭＳモデルＺＭＤ又はＬＣＺマススペクトロメーターを実験を行うために使用した。
【０１１６】
塩素及び臭素を含むイオンの強度が示される場合、予想される強度の割合が観察され（35Ｃｌ／37Ｃｌを含むイオンについて約３：１及び79Ｂｒ／81Ｂｒを含むイオンについて１：１）、及びより低いマスイオンのみが与えられる。ＭＳピークは全ての実施例について報告される。
【０１１７】
光学回旋を、示される温度でナトリウムＤ線（λ＝５８９ｎｍ）を用いてＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標）２４１  ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．，  Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，  ＭＡから入手可能）上で決定し、及び以下のように報告する［α］Dtemp、濃度（ｃ＝ｇ／１００ｍｌ）、及び溶媒。
【０１１８】
カラムクロマトグラフィーを低い窒素圧下でガラスカラム中又はＢｉｏｔａｇｅ（商標）カラム（ＩＳＣ，  Ｉｎｃ．，  Ｓｈｅｌｔｏｎ，  ＣＴ）中でＢａｋｅｒ（商標）シリカゲル（４０μｍ；Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，  Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，  ＮＪ）又はＳｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ５０（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（商標），  Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，  ＮＪ）で行った。ラディアルクロマトグラフィーをＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（商標）（Ｈａｒｒｉｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を用いて行った。
【０１１９】
キー中間体の調製
中間体４−アミノ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（Ｉ−１ｂ）の調製：
メタノール溶液（２００ｍｌ）を０℃まで冷却した。塩化アセチル（４７．１ｇ、６００ｍｍｏｌｓ）をその後上記攪拌混合物に一滴ずつ添加し、メタノールの３Ｎ  ＨＣｌ溶液を作出した。この溶液に４−アミノ−３−メチル−安息香酸（１０．０ｇ、６６ｍｍｏｌｓ）を添加した。上記混合物をその後５時間還流させた。上記混合物を室温まで冷却させ、及び１００ｍｌのヂエチルエーテルを添加した。白色沈殿が形成し、及びこれを吸引ろ過により回収し、及びエーテルで洗浄した。乾燥生成物は重さが１３．１４ｇ（５４ｍｍｏｌｓ）であった。
【０１２０】
中間体３−メチル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル（Ｉ−１ｄ）の調製：
塩化メチレン（２０ｍｌ）中の４−アミノ−３−メチル−安息香酸メチルエステルＩ−１ｂ（１．６８ｇ、１０．２ｍｍｏｌｓ）の溶液にピリヂン（２ｍｌ）及び塩化４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル（２．９ｇ、１０．２ｍｍｏｌｓ）を添加した。上記溶液を室温でＮ2の気体中で５時間攪拌した。上記反応混合物を塩化メチレン（１００ｍｌ）で希釈し、及び１Ｎ  ＨＣｌ（４×３０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）で洗浄した。上記有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）及び濃縮させ、白色固体（３．８６ｇ、９．３ｍｍｏｌｓ）を得、それをさらに精製しなかった。
【０１２１】
中間体３−メチル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジルアルコール（Ｉ−１ｅ）の調製：
窒素気体下の３−メチル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステルＩ−１ｄ（０．５１ｇ、１．１９ｍｍｏｌｓ）の溶液にＬｉＢＨ4（０．０３９ｇ、１．７８ｍｍｏｌｓ）を添加し、続いてＭｅＯＨ（０．０７３ｍｌ、１．７８ｍｍｏｌｓ）を一滴ずつ添加した。上記混合物をその後６５℃まで温めた。上記混合物を６５℃で３時間攪拌した。上記混合物を２５ｍｌの冷水中に注いだ。上記水を２×３０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。上記混合した有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）及び濃縮させ、粘性の油を得た。吸引下で上記油は固体になり、それは精製なしに次の段階で使用された。収率＝０．４６１ｇ、９７％。
【０１２２】
中間体４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（４−ブロモメチル−２−メチル−フェニル）−アミド（Ｉ−１ｆ）の調製：
３−メチル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジルアルコールＩ−１ｅ（０．５１２ｇ、１．３３ｍｍｏｌｓ）をＮ2の気体中の２０ｍｌの無水塩化メチレン中に溶解した。上記溶液を０℃まで冷却し、及びＰＢｒ3（０．３９６ｇ、１．４６ｍｍｏｌｓ）をシリンジを介して一滴ずつ添加した。上記溶液を０℃で１時間及び室温で２時間攪拌した。上記混合物を３０ｍｌの塩化メチレンで希釈し、及び水で洗浄した。上記有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）及び濃縮させ、白色固体（０．５８９ｇ、１．３１ｍｍｏｌｓ）を得、それをさらに精製しなかった。
【０１２３】
中間体４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（４−アジドメチル−２−メチル−フェニル）−アミド（Ｉ−１ｇ）の調製：
ＤＭＦ／Ｈ2Ｏ（９：１、１００ｍｌ）中の４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（４−ブロモメチル−２−メチル−フェニル）−アミドＩ−１ｆ（１６．２５ｇ、３６．２ｍｍｏｌｓ）にナトリウムアジド（３．５ｇ、５４．３ｍｍｏｌｓ）を添加した。上記混合物を室温で３時間攪拌した。水（２００ｍｌ）を上記反応混合物に添加し、上記生成物を沈殿させた。上記白色生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、及び吸引下で乾燥させた。収率＝１４．８３ｇ、１００％。
【０１２４】
中間体４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（４−アミノメチル−２−メチル−フェニル）−アミド（Ｉ−１ｈ）の調製：
１，４−ヂオキサン（１５ｍｌ）中に溶解した４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（４−アジドメチル−２−メチル−フェニル）−アミドＩ−１ｇ（１．７１ｇ、４．１６ｍｍｏｌｓ）にＰＰｈ3（１．０９ｇ、４．１６ｍｍｏｌｓ）を添加した。上記反応混合物を室温で１２時間攪拌し、及び白色沈殿が形成した。上記混合物に１Ｎ  ＮａＯＨ（６ｍｌ）を添加し、及び上記混合物をさらなる３時間攪拌した。上記混合物を２５ｍｌのＥｔＯＡｃ及び２５ｍｌの水で希釈した。上記層を混合し、及び上記有機層を取っておいた。上記水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で再び洗浄した。上記混合した有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）及び濃縮させ、粗い油を得た。上記油をエチルエーテル（５０ｍｌ）中に再溶解し、及び５ｍｌのヂオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌを上記溶液に添加した。上記生成物はＨＣｌ塩として沈殿した。上記白色固体を吸引ろ過により回収し、及びエチルエーテルで洗浄した。収率＝１．４５ｇ、３．４５ｍｍｏｌｓ。
【０１２５】
中間体（Ｓ）（｛３−メチル−４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジルカルバモイル｝−フェニル−メチル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル（Ｉ−１ｉ）の調製：
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（４−アミノメチル−２−メチル−フェニル）−アミドＩ−１ｈのＨＣｌ塩（１．４５ｇ、３．４５ｍｍｏｌｓ）、ブロモ−トリス−ピローリヂノ−フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）（１．９３ｇ、４．１４ｍｍｏｌｓ）及びＢｏｃ保護Ｓ−フェニルグリシン酸を５０ｍｌの３首丸底フラスコに添加した。無水塩化メチレン（１５ｍｌ）を添加し、及び上記混合物を０℃まで冷却した。上記冷却した溶液にヂイソプロピルエチルアミン（２．４０ｍｌ、１３．８ｍｍｏｌｓ）を添加した。上記混合物を０℃で１時間及び室温で３時間攪拌した。上記反応混合物をクロロフォルム（５０ｍｌ）で希釈し、及び水（１×２５ｍｌ）で洗浄した。上記有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）及び濃縮させ、粘性の油を得た。上記油を最小限の体積の塩化メチレン中に溶解し、及びシリカゲルのカラムにアプライした。上記カラムをヘキサン中の５５％ＥｔＯＡｃで溶離した。収率＝１．４１ｇ、２．２８ｍｍｏｌｓの白色固体。
（Ｒ）配置を有する本発明のそれらの化合物については、Ｒ−フェニルグリシン酸をＳ−フェニルグリシン酸の代わりに使用する。
【０１２６】
中間体（Ｓ）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛４−［（２−アミノ−２−フェニル−アセチルアミノ）−メチル］−２−メチル−フェニル｝−アミド（Ｉ−１ｊ）の調製：
Ｂｏｃ化合物Ｉ−１ｉ（１．４１ｇ、２．２８ｍｍｏｌｓ）に１，４０ヂオキサン中のＨＣｌの酸性溶液（４．０Ｍ、４ｍｌ）を添加した。上記溶液を室温で１時間攪拌した。上記溶媒を蒸発させ、及び上記固体残留物を吸引下で乾燥させた。上記皮殻質の固体は重さが１．２６ｇ（２．２８ｍｍｏｌｓ）であった。
【０１２７】
中間体（Ｓ）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛４−［（２−アミノ−２−フェニル−アセチルアミノ）−メチル］−２−クロロ−フェニル｝−アミド（Ｉ−１ｋ）の調製：
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛４−［（２−アミノ−２−フェニル−アセチルアミノ）−メチル］−２−クロロ−フェニル｝−アミドＩ−１ｋを上記の４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛４−［（２−アミノ−２−フェニル−アセチルアミノ）−メチル］−２−メチル−フェニル｝−アミドＩ−１ｊの調製に類似の様式で４−アミノ−３−クロロ−安息香酸Ｉ−１ａで出発して調製した。
【０１２８】
中間体ＩＩＩ、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（５−ブロモ−３−メチル−ピリヂン−２−イル）−アミドの調製：
ＣＨ2Ｃｌ2（１６ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルピリヂン（１−２ｂ）（１．４５ｇ、７．９ｍＭ）及びピリヂン（３．２ｍＬ、３９．５ｍＭ）の溶液にＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の酸クロリドＩの溶液を一滴ずつ添加した。生ずる混合物を室温で１６時間攪拌した。上記混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、及び水性ＮａＨＣＯ3（１×２５ｍＬ）及び水（３×２５ｍＬ）で洗浄した。上記有機画分を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。上記生成物をヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃで溶離してカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。
【０１２９】
中間体ＩＶ、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（５−シアノ−３−メチル−ピリヂン−２−イル）−アミドの調製：
中間体ＩＩＩ（０．６９ｇ、１．５９ｍＭ）をマイクロ波反応バイアル中のＮＭＰ（３ｍＬ）中に溶解し、ＣｕＣＮ（０．３５８ｇ、４．０ｍＭ）を添加した。上記混合物をマイクロ波中に置き、及び２２５℃まで１０分間熱した。冷却後、上記混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、及び形成された沈殿をろ過により除去した。上記ろ過物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、及び水（２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。上記有機画分を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。上記生成物をヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃで溶離してカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。
【０１３０】
中間体Ｉ−１ｈ．ＨＣｌ、塩酸４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（５−アミノメチル−３−メチル−ピリヂン−２−イル）−アミドの調製：
中間体ＩＶ（０．４１ｇ、１．０７ｍＭ）をＭｅＯＨ及びＥｔＯＨの１：１混合物（２０ｍＬ）中に溶解した。上記溶液に濃縮させたＨＣｌ（０．５ｍＬ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。上記フラスコをＰａｒｒシェーカー上に置き、及びＨ2の気体（４５ｐｓｉ）下で１２時間振った。上記溶液をセライトのパッドをとおしてろ過した。上記ろ過物を濃縮させ、１ｈ．ＨＣｌを無色の固体として得、それをさらなる精製なしに使用した。
【０１３１】
中間体ＶＩ、（Ｓ）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛５−［（２−アミノ−２−フェニル−アセチルアミノ）−メチル］−３−メチル−ピリヂン−２−イル｝−アミドの調製：
ＣＨ2Ｃｌ2中のＩ−１ｈ．ＨＣｌ（０．５０ｇ、１．３０ｍＭ）、Ｂｏｃ−Ｐｈｇ−ＯＨ（０．３２５ｇ、１．３０ｍＭ）及びヂイソプロピルエチルアミン（０．６７ｍＬ、３．９ｍＭ）の溶液にＤＣＣ（０．２６８ｇ、１．３０ｍＭ）及びＤＭＡＰ（０．０１６ｇ、０．１３ｍＭ）を添加した。上記混合物を室温で５時間攪拌した。形成された固体をろ過により除去した。上記ろ過物を濃縮させ、及び上記残留物をヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃで溶離してカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、上記カップリングした生成物（５６２ｍｇ）を得た。
上記反応からの生成物にヂオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌの溶液（４ｍＬ）を添加した。上記混合物を室温で１時間攪拌し、及びその後濃縮させた。上記残留物を水性ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）中に取り上げ、及び上記混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×２５ｍＬ）で抽出した。上記有機画分を混合し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。上記生成物をさらなる精製なしに使用した。
【０１３２】
実施例１
（Ｓ）４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−メチル−４−｛［２−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−アセチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド（１Ａ−１）の調製：
【化９】
2006516028.tif 000011
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛４−［（２−アミノ−２−フェニル−アセチルアミノ）−メチル］−２−メチル−フェニル｝−アミドＩ−１ｈ（０．４００ｇ、０．７２２ｍｍｏｌｓ）のＨＣｌ塩及びＰｙＢｒｏＰ（０．４３７ｇ、０．９３９ｍｍｏｌｓ）の冷却した（０℃）溶液にｉＰｒ2Ｅｔ（０．３７２ｇ、２．８８ｍｍｏｌｓ）及びトリフルオロ酢酸（０．０８２ｇ、０．７２２ｍｍｏｌｓ）を添加した。上記溶液を０℃で１時間及び室温で１２時間攪拌した。白色沈殿が上記反応混合物から沈殿する。上記沈殿物を吸引ろ過により回収し、及び冷塩化メチレンで洗浄した。上記沈殿物はスペクトル及びクロマトグラフィーデータに基づいて純粋な化合物であると同定された。収率＝０．２９４ｇ、０．４７９ｍｍｏｌｓ。
【０１３３】
以下の表１中の化合物は商業的に入手可能な、当業者に周知の調製を用いて調製される又は他の中間体について上記に示される経路に類似の様式で調製される適切な出発物質を用いて化合物１Ａ−１の合成について上記に示されるものと類似の手順を用いて調製された。最終生成物はほとんどの場合調製済み薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）により精製された。いくつかの場合、上記生成物は上記反応混合物から沈殿しなかった。上記の場合、上記生成物は調製済み薄層クロマトグラフィー又はシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製された。
【０１３４】
【表１】
2006516028.tif 000012
【０１３５】
【表２】
2006516028.tif 000013
【０１３６】
【表３】
2006516028.tif 000014
【０１３７】
以下の表２中の化合物は中間体ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉ−１ｈ．ＨＣｌ及びＶＩ並びに化合物１Ａ−１の合成について上記に示されるものと類似の手順を用いて、スキームＩＩにしたがって調製された。
【０１３８】
【表４】
2006516028.tif 000015
【０１３９】
【表５】
2006516028.tif 000016
【０１４０】
【表６】
2006516028.tif 000017
【０１４１】
【表７】
2006516028.tif 000018
【０１４２】
【表８】
2006516028.tif 000019
【０１４３】
【表９】
2006516028.tif 000020
【０１４４】
【表１０】
2006516028.tif 000021
【０１４５】
薬理学的試験
本発明の実施における本発明に係る化合物の利用性は本明細書中以下に示されるプロトコルの少なくとも１における活性により証明されうる。上記の実施例中に挙げられる化合物のそれぞれは以下のプロトコルの少なくとも１において試験された。＜１．０ｎＭ〜２．０ｎＭに及ぶＥＣ50が実施例１Ａ−１〜１Ａ−１９の化合物について観察された。実施例１Ａ−２０〜１Ａ−７９の化合物は以下のａｐｏＢ分泌試験において２３ｎＭ〜２５０ｎＭに及ぶＩＣ50値を与えた。
【０１４６】
脂肪吸収の阻害
到着時に１８〜２０グラムの重さの健康な雌ＣＦ１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）を試験被験体として使用する。上記マウスを標準のケージ内で１０匹のグループで飼い、及び試験前１週間順応させる。マウスを試験前に別々の手順室で一晩絶食させる。それぞれの処置群は典型的に５匹のマウスから成る。
【０１４７】
上記試験化合物を好ましくはガラスバイアル中の粉末として提供する。経口胃管栄養により投与される投与溶液（０．１０ｍｌ／２５ｇ体重）はＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２（２０％）、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ（５％）、水（７５％）のエマルジョンから成る。適切な体積のＭｉｇｌｙｏｌをはじめに試験化合物に添加し、及び上記バイアルを約１分間ヴォルテックスする。次に、適切な体積のＣｒｅｍａｐｈｏｒを添加し、及び上記バイアルを以前のように再びヴォルテックスする。適切な体積の水をその後添加し、及びエマルジョンをヴォルテックス及び短い超音波処理により形成する。
【０１４８】
ハムスター液体食餌（Ｂｉｏｓｅｒｖｅ  Ｆ０７３９）（用量体積０．５ｍｌ／２５ｇ体重）を、２．５ｇの液体食餌粉末、１０ｍＬの水及び５マイクロキューリーのグリセロール−3Ｈ−トリオール酸（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＴＲＡ１９１）を研究室ブレンダーに（必要とされる１０ｍＬ毎について）添加することにより調製する。上記混合物をその後約１分間高速で配合する。上記液体食餌を使用まで４℃で貯蔵する。
【０１４９】
サンプル管を計量する（Ｆａｌｃｏｎ  １５ｍｌポリプロピレン円錐形）。３ミリリットルの２．５Ｎ  ＫＯＨをその後それぞれの管に添加する。
【０１５０】
一晩の絶食後、それぞれのマウスに試験化合物を（上記の体積を参照のこと）、続いて即時に液体食餌を投与する。陽性（既知の強いＭＴＰ阻害剤）及び陰性コントロール群（媒体）がそれぞれの分析に含まれる。１のシンチレーションバイアルがはじめのボーラスの活性を決定するために３０マウス毎にシャム投与される。
【０１５１】
投与２時間後、上記マウスを二酸化炭素吸入により安楽死させ、腹腔を開け、及び小腸を除去し、及びＫＯＨ円錐形管内に置く。それぞれの管をその後計量する。小腸を含む管をその後７５℃水浴中に１．５〜２時間置く。ケン化後、上記管をヴォルテックスし、及び２００μＬのケン化物を２０ｍＬ液体シンチレーションバイアル中に置く。サンプルを２００μＬの３０％（ｗ／ｗ）過酸化水素を添加することにより脱色する（３０分間）。それぞれのサンプルを２００μＬの３Ｎ  ＨＣＬの添加により中和する。１０ミリリットルのＲｅａｄｙ  Ｓａｆｅ（商標）（Ｂｅｃｋｍａｎ）液体シンチレーション流動体を添加し、及び上記サンプルをＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＬＳ  ６５００シンチレーションシステム上でカウントした。計算を以下のように行う：
【０１５２】
−ケン化物の重量＝管の重量（ＫＯＨ＋小腸）−空の管の重量
−ケン化画分＝０．２２／ケン化物重量（ケン化物の濃度＝１．１ｇ／ｍＬ；それゆえ等分の重量は０．２２ｇに等しい）
−小腸全体についての総ＤＰＭ＝サンプル／ケン化画分のＤＰＭ
−はじめのボーラスＤＰＭはシャム投与シンチレーションバイアルからのカウントを平均化することにより計算される。
−小腸から回復されるボーラスの画分（パーセント回復）＝総ＤＰＭ／ボーラスカウント
−それぞれの試験群からのパーセント回復＝それぞれのマウスからのパーセント回復の平均
【０１５３】
結果の解釈：
試験化合物の有効性を比較するために、小腸脂肪吸収についてのＥＤ25を計算する。媒体コントロール群の（平均）パーセントトリグリセリド回復（吸収されない及び小腸中に残るパーセント）を０％に合わせ、及び化合物コントロール群の（平均）パーセント回復を１００％に合わせる。同じ計算を試験化合物について得られるパーセント回復値に適用し、及び合わせられたパーセント回復を得る（試験サンプルの％回復−媒体コントロール群の％回復／（陽性コントロール群の％回復−媒体コントロール群の％回復））。ＥＤ25はその後化合物濃度対合わせられたパーセント回復のグラフをプロットすることにより計算される。
【０１５４】
血清トリグリセリド低下
到着時に１８〜２０グラムの重さの健康な雌ＣＦ１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）を試験被験体として使用する。上記マウスを標準のケージ内で１０匹の群で飼い、及び試験前１週間順応させた。マウスを試験前に別々の手順室内で一晩絶食させる。それぞれの処置群は典型的に１０匹のマウスから成る。
【０１５５】
上記試験化合物を好ましくはガラスバイアル中の粉末として提供する。経口胃管栄養により投与される投与溶液（０．２５０ｍｌ／２５ｇ体重）はＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２（４０％）、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ（１０％）、水（５０％）のエマルジョンから成る。適切な体積のＭｉｇｌｙｏｌをはじめに試験化合物に添加し、及び上記バイアルを約１分間ヴォルテックスする。次に、適切な体積のＣｒｅｍａｐｈｏｒを添加し、及び上記バイアルを以前のように再びヴォルテックスする。適切な体積の水をその後添加し、及びエマルジョンをヴォルテックス及び短い超音波処理により形成する。
【０１５６】
一晩の絶食後、それぞれのマウスに試験化合物を投与する（上記体積を参照のこと）。投与１時間後、上記マウスを二酸化炭素吸入により安楽死させ、及び血液をトリグリセリド定量のために回収する。血清トリグリセリド値をＳｏｆｔｍａｘ  Ｐｒｏソフトウェアを伴うＳｐｅｃｔｒａ  Ｍａｘ  ２５０プレートリーダー上で比色定量終点分析（Ｗａｋｏ  Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ  Ｅ  ｋｉｔ＃４３２−４０２１）を用いて定量する。全てのサンプルを二重で行う。
【０１５７】
トリグリセリド値の比較のために、コントロールからのパーセント変化を計算する。試験化合物群の平均トリグリセリド値を媒体群の平均トリグリセリド値で割り、１００をかけ、及びその後１００％から引く。ＥＤ25値をその後化合物濃度対コントロールからのパーセント変化のグラフをプロットすることにより計算する。
トリグリセリド低下についてのＥＤ25及び小腸脂肪吸収の阻害についてのＥＤ25の相対値を試験化合物の選択性を比較する方法として使用する。
【０１５８】
Ａｐｏ  Ｂ分泌阻害／ＭＴＰ阻害分析
ａｐｏ  Ｂの分泌を阻害する及び／又はＭＴＰを阻害する本発明に係る化合物の能力は、ＨｅｐＧ２細胞におけるａｐｏ  Ｂの分泌を計測する以下の細胞に基づいた分析を用いて決定されうる。
【０１５９】
ＨｅｐＧ２細胞（ＡＴＣＣ、ＨＢ−８０６５、Ｍａｎａｓｓａｓ，  ＶＡ）を５％二酸化炭素を含む加湿された大気中で９６ウェル培養プレート中でＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅｓ  Ｍｅｄｉｕｍ及び１０％ウシ胎児血清（Ｇｒｏｗｔｈ  ｍｅｄｉｕｍ；  Ｇｉｂｃｏ，  Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，  ＮＹ）中で、それらが約７０％コンフルエントになるまで生育させる。試験化合物をヂメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解する。このストックから、開始用量濃度を７０％ＥＴＯＨ中に調製し、及び続く連続希釈を開始希釈に相当する濃度でＤＭＳＯを含む７０％ＥＴＯＨ中に作出する。試験化合物の希釈物を１００×所望の最終濃度で調製し、及びＨｅｐＧ２細胞を含む９６ウェル培養プレートの別々のウェルに三重で添加する。４０時間後、生育培地を回収し、及びａｐｏ  Ｂについて特異的酵素結合免疫吸着分析（ＥＬＩＳＡ）により分析する。阻害剤は媒体へのａｐｏ  Ｂ分泌を減少させる化合物として同定される。ａｐｏ  ＢについてのＥＬＩＳＡは以下のように行われる。ヒトａｐｏ  Ｂに対するポリクローナル抗体（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ，Ｔｅｍｅｃｕｌａ，ＣＡ）を炭酸−重炭酸緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ，  Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，  ＩＬ）中に１：１０００に希釈し、及び１００μＬを９６ウェルプレート（ＮＵＮＣ  Ｍａｘｉｓｏｒｂ，  Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，  ＮＹ）のそれぞれのウェルに添加する。室温で５時間のインキュベーション後、上記抗体溶液を除去し、及びウェルをリン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）／０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で４回洗浄する。プラスティック上の非特異的部位をＰＢＳ中に作出される０．５％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０の溶液中で１〜１．５時間ウェルをインキュベートすることによりブロックする。ＨｅｐＧ２細胞からの生育培地（ＰＢＳ中０．００４％Ｔｗｅｅｎ２０／１％ＢＳＡ中に作出される）の１００μＬの１：２０希釈物をそれぞれのウェルに添加し、及びＲＴで３時間インキュベートする。ウェルを吸引し、及び４回（ＰＢＳ中の０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）洗浄し、その後１００μＬの１／１０００希釈（〜５μｇ／ｍｌ）の二次抗体、マウス抗ヒトａｐｏ  Ｂ（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ，  Ｔｅｍｅｃｕｌａ，  ＣＡ）を添加する。室温で２時間のインキュベーション後、この溶液を吸引し、及び上記ウェルを上記のように再び４回洗浄する。１００μｌの１：１０，０００希釈（ＰＢＳ／１％ＢＳＡ／０．１％Ｔｗｅｅｎ２０中）のペルオキシダーゼ−結合ａｆｆｉｎｐｕｒｅヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｕｎｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，  ＭＥ）をその後それぞれのウェルに添加し、及び室温で１時間インキュベートする。吸引後、上記ウェルを上記のように４回洗浄し、及び５０μｌの１段階Ｕｌｔｒａ  ＴＭＢ（テトラメチルベンジヂン）ＥＬＩＳＡ試薬（Ｐｉｅｒｃｅ，  Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，  ＩＬ）をそれぞれのウェルに添加し、及び５分間インキュベートする。上記反応を５０μＬの２Ｍ  Ｈ2ＳＯ4の添加により停止させ、及びそれぞれのウェルの吸収を４５０ｎｍで読む。パーセント阻害を、媒体処置上清からの吸収−媒体のみからの吸収を総又は１００％値として用いて計算する。試験化合物のそれぞれの濃度でのパーセント阻害をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアにインポートし、及びＩＣ５０を決定する。
【０１６０】
本発明に係る化合物の活性はまた、試験化合物がＭＴＰ活性を直接的に阻害するとき確認されうる。化合物によるＭＴＰ活性の阻害は可溶性ヒトＭＴＰの存在下での供与媒体から受容媒体への放射性標識トリグリセリドの阻害を観察することにより定量されうる。ＭＴＰの調製用手順はＷｅｔｔｅｒａｕ  ａｎｄ  Ｚｉｌｖｅｒｓｍｉｔ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ，  ８７５：６１０（１９８６））の方法に基づく。簡単に述べると、−８０℃で冷凍されたヒト肝臓片を氷上で解凍し、細かく切り刻み、及び氷冷０．２５Ｍスクロースで数回すすぐ。全ての続く段階は氷上で行う。０．２５Ｍスクロース中の５０％ホモジェネートをＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍ  Ｔｅｆｌｏｎ乳棒を用いて調製する。上記ホモジェネートを０．２５Ｍスクロースで１：１に希釈し、及び１０，０００×ｇで２０分間４℃で遠心分離する。上記ペレットをスクロース中に再懸濁し、及び１０，０００×ｇで２０分間再び遠心分離する。上記上清を混合し、及び上記ミクロソームを１０５，０００×ｇで７５分間の遠心分離によりペレット化する。上記上清を注ぎ、及び上記ミクロソームのペレットを最小限の体積の０．２５Ｍスクロース中に懸濁し、０．１５Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０で出発肝臓重量グラム当たり３ｍｌに希釈する。この懸濁物を１２画分に分け、及び１０５，０００×ｇで７５分間遠心分離する。上記上清を捨て、及び上記ミクロソームのペレットを必要になるまで−８０℃で冷凍貯蔵する。分析を行う前のＭＴＰの調製のために、解凍したペレットを１２ｍｌの冷５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５０ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、ｐＨ７．４中に懸濁し、及び１．２ｍｌの０．５４％デオキシコール酸（ｐＨ７．４）溶液をミクロソーム膜を破壊するために混合しながらゆっくりと添加する。おだやかな混合を伴う氷上での３０分間のインキュベーション後、上記懸濁物を１０５，０００×ｇで７５分間遠心分離する。可溶性ＭＴＰタンパク質を含む上清を分析緩衝液（１５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０２％  ＮａＮ3、ｐＨ７．４）の４回の交換を伴って２〜３日間透析する。ヒト肝臓ＭＴＰを４℃で貯蔵し、及び使用直前に分析緩衝液で１：５に希釈する。ＭＴＰ調製物は３０日間までの貯蔵で輸送活性の顕著な喪失を示さない。
【０１６１】
リポソームを、分析緩衝液中の４００μＭ卵フォスファチヂルコリン（ＰＣ）、７５μＭウシ心臓カルヂオリピン、及び０．８２μＭ［14Ｃ］−トリオレイン（１１０Ｃｉ／ｍｏｌ）［Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ，  Ｂｏｓｔｏｎ，  ＭＡ］の分散物の室温の、浴槽超音波処理により窒素下で調製する。クロロフォルム中の脂質を上記に概略される割合で共に混合し、及びその後窒素流下で乾燥させ、その後分析緩衝液で水和する。受容リポソームを分析緩衝液中の１．２ｍＭ  ＰＣ、２．３μＭトリオレイン及び３０ｐＭ［3Ｈ］−ＰＣ（５０Ｃｉ／ｍｏｌ）の分散物の室温の浴槽超音波処理により窒素下で調製する。上記供与及び受容リポソームを１６０，０００×ｇで２時間７℃で遠心分離する。小さい単層リポソームを含む上清の上部８０％を慎重に除去し、及び輸送分析のために使用されるまで４℃で貯蔵する。
【０１６２】
ＭＴＰ活性を、可溶性ＭＴＰ及び試験化合物と共に供与及び受容媒体を混合することにより開始される輸送分析を用いて計測する。５％ＢＳＡ（コントロール）又は試験化合物を含む５％ＢＳＡのいずれかの１００μｌに５００μｌ分析緩衝液、１００μｌ供与リポソーム及び１００μｌの希釈されたＭＴＰタンパク質を添加する。３７℃で４５分間のインキュベーション後、トリグリセリド輸送を５００μＬの分析緩衝液中の５０％（ｗ／ｖ）ヂエチルアミノエチル（ＤＥＡＥ）セルロース懸濁物の添加により停止させる。４分間の攪拌後、ＤＥＡＥセルロースに結合した供与リポソームを低速遠心分離（３，０００×ｇ；５分間）により選択的に沈殿させる。受容リポソームを含む上清の等分をカウントし、及び3Ｈ及び14Ｃカウントを第一次速度論を用いて受容リポソームのパーセント回復及びパーセントトリグリセリド輸送を計算するために使用する。試験化合物によるトリグリセリド輸送の阻害は、試験化合物が存在しないコントロールに比較した14Ｃ放射活性における減少として明白である。
【０１６３】
食物摂取減少分析
本発明に係る方法の実施にしたがう食物摂取の減少におけるａｐｏ  Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害剤の利用性は以下のプロトコルにしたがって示される。
【０１６４】
処置期間の開始時に１３〜１８ｋｇの重さの健康な、若い成体の（１〜３歳）雄及び雌ビーグル（Ｍａｒｓｈａｌｌ  Ｆａｒｍｓ，  Ｎｏｒｔｈ  Ｒｏｓｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ  １４５１６）を試験被験体として使用する。
上記試験化合物を粉末として提供する。経口胃管栄養により投与される投与溶液を７０／３０ポリエチレングリコール４００／水溶液を試験媒体として使用して提供する。１ｍｌが０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇの投与量で体重ｋｇ当たりデリバリーされるように、上記投与溶液を０．１〜０．５ｍｇ／ｍｌ活性に調製する。７日間の順応期間後、１０日間評価研究が行われる。
【０１６５】
研究はそれぞれ２の雄及び２の雌イヌを含む３群の動物から成る。４動物のそれぞれの群は０．１、０．２５又は０．５ｍｇ／ｋｇ試験化合物を受けるようランダムに割り当てられる。０〜６日目、それぞれのイヌは給餌管を介してそれぞれの投与日に時間０で単一の用量として投与される投与溶液を受ける。これに、投与溶液の全てのデリバリーを確実にするための１０ｍｌの水のすすぎが続く。それぞれの試験動物は研究中それぞれの日及び投与約０．５〜１時間後に水及びＩＡＭＳ  Ｍｉｎｉ−Ｃｈｕｎｋｓ（商標）（Ｔｈｅ  ｌａｍｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｐ．Ｏ．  Ｂｏｘ  １４５９７，  Ｄａｙｔｏｎ，  ＯＨ）乾燥食餌に制約なしにアクセスすることを許される。
【０１６６】
食物摂取における減少は順応期間中及び再び処置期間中にそれぞれの日の給餌前に及びそれぞれの２４時間の消費期間の終わりに個々の食物ボウルを計量することにより定量する。給餌前の満杯のボウルの重量及びボウル及び２４時間の消費期間の終わりに残った食物の量の重量の差は試験化合物に帰することができる食物摂取における減少を示す。
【０１６７】
食物摂取における減少、体重における減少、血清コレステロールにおける減少及び増大した糞の脂肪が実施例１Ａ−１の化合物について観察された。
【手続補正書】
【提出日】平成17年8月30日(2005.8.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2006516028.tif 000025
｛式中：
Ｒ1は構造：
【化２】
2006516028.tif 000026
｛式中、ｈは０〜３である、
ＸはＮ又は−Ｃ（Ｒ1c）−である、
Ｒ1aはフェニル、ピリヂル、フェニル−Ｚ−又はピリヂル−Ｚ−であり、ここで、Ｚは−Ｓ（Ｏ）j−、−Ｏ−、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）k又は−（Ｏ）m（ＣＲ1a’Ｒ1b’）k（Ｏ）m（ＣＲ1a’Ｒ1b’）k−であり、及び上記フェニル又はピリヂル基は１〜３の置換基で場合により置換される、
Ｒ1b及びＲ1cはそれぞれ独立に水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルコキシ、メトキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、モノ−、ヂ−又はトリ−ハロ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ2−Ｃ4）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、モノ−、ヂ−又はトリ−ハロ（Ｃ2−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（ＣＲ1a’Ｒ1b’）k−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）ヂアルキルアミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’’）kＮＲ1a’Ｒ1b’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1b’Ｒ1b’’、−ＮＲ1b’’Ｃ（Ｏ）Ｒ1b’’’、−ＮＲ1b’’ＯＲ1b’’’、−ＣＨ＝ＮＯＲ1b’’’、−ＮＲ1b’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ1b’’’、−ＮＲ1b’’Ｓ（Ｏ）jＲ1b’’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ1b’’’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ1b’’’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ1b’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ1b’’’、−ＳＯ2ＮＲ1b’Ｒ1b’’、−Ｓ（Ｏ）jＲ1b’’’又は−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）kＳ（Ｏ）jＲ1b’’’であり、ここで、Ｒ1a’及びＲ1b’はそれぞれ独立に水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、Ｒ1b’’はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ1b’’’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ1b’’’、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）nＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）nＳ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）pＣ（Ｏ）Ｒ1b’’’、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）nＲ1b’’’又は−ＳＯ2Ｒ1b’’’である；及び
それぞれのＲ1b’’’は独立にＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであり、ここで、上記Ｒ1b’’’基のアルキル基はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群からそれぞれ独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換され、ｊは０、１又は２であり、それぞれのｋは独立に０〜６の整数であり、それぞれのｍは独立に０又は１であり、ｎは１〜６の整数であり、及びｐは２〜５の整数である｝
を有する式（ＩＡ）の基である；
Ｒ2はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ1b’’’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ1b’’’、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）nＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）nＳ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）pＣ（Ｏ）Ｒ1b’’’、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）pＲ1b’’’又は−ＳＯ2Ｒ1b’’’である又はＲ2はＲ3と共に取られ、環内に１の窒素原子を含む５−〜６−員の部分的に飽和のヘテロ環状環を形成する；
ｑは０又は１である；
Ｒ3はＨ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はモノ−、ヂ−又はトリ−ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである又はＲ3はＲ2と共に取られ、環内に１の窒素原子を含む５−〜６−員の部分的に飽和のヘテロ環状環を形成する；
ＹはＮ又はＣ（Ｒ3）である；
Ｒ4はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ1b’’’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ1b’’’、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）nＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）nＳ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）pＣ（Ｏ）Ｒ1b’’’、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）pＲ1b’’’又は−ＳＯ2Ｒ1b’’’である；
Ｒ5は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、場合により置換されるフェニル又は場合により置換されるヘテロアリールである；
Ｒ6は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6a又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6aであり、ここで、Ｒ6aは水素、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）nＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）nＳ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）pＣ（Ｏ）Ｒ1b’’’、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ2−Ｃ6）アルキルＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＮ（Ｒ1a’）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＮ（Ｒ1a’）ＣＯＮ（Ｒ1a’）（Ｒ1b’）、−（ＣＲ1a’Ｒ1b’）pＲ1b’’’又は−（ＣＨ2）s−Ｒ6a’であり、ここで、ｓは０〜６の整数であり、及びＲ6a’は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ヂ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、３−〜６−員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環、３−〜６−員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環状環、ヘテロアリール、及びフェニルから成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記化学基は１〜３の置換基で場合により置換される｝；
その医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは塩の溶媒和物若しくは水和物。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化３】
2006516028.tif 000027
｛式中、Ｒ1a、Ｒ1b、ｈ、Ｘ、Ｒ2、ｑ、Ｙ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は請求項１中に定義されるとおりである｝
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1aは場合により置換されるフェニルであり及び３位で結合され、ｈは０であり、Ｘは−Ｃ（Ｒ1c）−であり及びＲ1cはＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1aはｐ−トリフルオロメチルフェニルである、請求項１〜３のいずれか１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ5はフェニルであり及びＲ5に結合する炭素は（Ｓ）配置を有する、請求項１〜４のいずれか１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ6は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6aである、請求項１〜５のいずれか１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙは窒素である、請求項１〜６のいずれか１に記載の化合物。
【請求項８】
ＹはＣ（ＣＨ3）である、請求項１〜６のいずれか１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ6は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3である、請求項１〜８のいずれか１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2及びＲ4は独立にＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、請求項１〜９のいずれか１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｑは０である、請求項１〜１０のいずれか１に記載の化合物。
【請求項１２】
（１）前記請求項のいずれか１に記載の化合物、その医薬として許容される塩、前記化合物若しくは前記塩のプロドラッグ又は前記化合物、前記塩若しくは前記プロドラッグの溶媒和物若しくは水和物；及び（２）医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
治療的に有効な量の請求項１〜１１のいずれか１に記載の化合物を含む、動物における肥満の治療用医薬組成物。
【請求項１４】
動物において（１）ＭＴＰ阻害をとおして食物脂肪の減少した吸収を引き起こすことによる、（２）ＭＴＰ阻害をとおしてトリグリセリドを低下させることによる又は（３）ＭＴＰ阻害をとおして遊離脂肪酸の吸収を減少させることによる、アテローム性動脈硬化症；高トリグリセリド血症又は高血糖に二次的な膵臓炎を治療する又は動物において糖尿病を治療するための医薬組成物であって、治療的に有効な量の請求項１〜１１のいずれか１に記載の化合物を含む前記医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか１に記載の化合物を含む、動物におけるミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質及び／又はアポリポタンパク質Ｂ分泌の阻害により調節される疾患、状態又は障害の治療用医薬。
【国際調査報告】
2006516028.tif 000028
2006516028.tif 000029
2006516028.tif 000030
2006516028.tif 000031