(57)【要約】ここに開示するのは、インスリン抵抗性、レプチン抵抗性、あるいは高血糖に関連する代謝疾患の治療に有用な化学式(I)の化合物および医薬的に利用できるその塩である。本発明の化合物には、プロテイン チロシン ホスファターゼ、とくにプロテイン チロシン ホスファターゼ-1B（PTP-1B）の阻害物質が含まれ、糖尿病および癌、神経変性疾患などのPTP関連疾患の治療に有用である。さらにここに開示するのは、本発明の化合物からなる医薬組成物およびこれらの化合物による上記疾患の治療方法である。
2006525357.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式の化合物、または医薬的に利用できるその塩
2006525357.tif 000063
ここで
ｍは0、1、2、3、または4であり；
ｐは0、1、2、3、4、または5であり；
A環はアリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリール基であり；
Lは結合の手、-NH、またはC1-C6アルキルであり；
各R4は単独で、-H、ハロゲン、C1-C6 アルキル、アリール、NH-ヘテロアリール、ヘテロアリール、-NH-アリール、ヘテロシクロアルキル、C1-C6 ハロアルキル、C1-C6 アルコキシ、-NO2であり、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルは C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、-OH、-NH2、-NO2、オキソ、-CN、ハロ、または -C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1から、独立して選択された1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよく、または
いずれか2つのR4はそれらが結合している炭素原子と共にアリール、ヘテロアリール、または C3-C6 シクロアルキルを形成し、ここでアリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルは C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、-OH、-NH2、NO2、オキソ、-CN、ハロ、または -C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1から、独立して選択された1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよい；
R10は -NR1R2、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルで、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルの各基はオキソ、-C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、-C(O)-NH-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、-C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-NH-OR1、-C(OH)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、-C(O)-(C1-C6 ハロアルキル)-C(O)-OR1、C1-C6 ハロアルケニル-C(O)-OR1、-C(O)-OR1、-SO2-(C1-C6 アルキル)、-SO2-フェニル、ハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、C1-C4 アルコキシカルボニル、CO2H または CO2-(C1-C4 アルキル) で任意に置換されていてもよいC2-C6 アルカノイル、単独でハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、NO2、CF3、およびOCF3 からなる1、2、3、4、または5個の基で任意に置換されていてもよいフェニルから、独立して選択された1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよく；
R1は H、C1-C6 アルキル、-(C1-C5 アルキル)-CO2H、-(C1-C5 アルキル)-Si(C1-C5アルキル)3、-(C1-C5 アルキル)-CO2-C1-C6 アルキルであり；
R2は -(R11)n で任意に置換されていてもよいフェニル基であり、ここでｎは1、2、3、4、または5であり、R11はアルキル、アルコキシ、-SO2NR5R6、-SO2CF3、-SO2-(C1-C6 アルキル)、チオアルコキシ、ハロアルキルハロアルコキシ、ハロチオアルコキシ、-SO2-(C1-C6 ハロアルキル)、-NR7R8、C2-C6 アルカノイル、-C(O)R9、NO2、C1-C6 アルコキシカルボニルであり；
R5およびR6は単独でH、C1-C6 アルキル、または C2-C6 アルカノイルであり、ここでアルキルおよびアルカノイルの各基はフェニルで置換されていてもよく；
R7およびR8は単独で H、C1-C6 アルキル、C2-C6 アルカノイルであり；
R9はヘテロシクロアルキル、フェニル、-NH-フェニル、または -N(C1-C6 アルキル)-フェニルであり、ここでフェニル基は単独でハロゲン、C1-C6 アルキル、または NO2 からなる1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよく；
各R3は単独で、C1-C6 アルキル-アリール、C1-C6 アルキル-ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、H、C1-C6 アルキルハロゲン、C1-C4 アルコキシ、-CN、-OH、-C(O)-OR1、-C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、または -(C1-C4 アルコキシ)-フェニルであり、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびアルキルの部分はオキソ、-NH2、-OH、-SO2-C1-C6 アルキル、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、-C(O)-OR1、または C1-C4-アリールから、独立して選択された1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよい。
ただし、A環がピリミジニルの場合、R10はピリミジニルの2の位置に付いたハロゲンではなく；そして
A環がキノキサニリルであり、mが1、R4がキノキサニリル環の6の位置に付いたClであり、pが0であり、R3がHの場合、R10は3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン-4-イルではない。
【請求項２】
下記化学式の請求項1による化合物、または医薬的に利用できるその塩
2006525357.tif 000064
ここで、
ｍは0、1、2、3、または4であり；
ｐは0、1、2、3、4、または5であり；
R10は -NR1R2、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルでであり、ここでアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルの各基はオキソ、-C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、-C(O)-NH-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、-C(O)-(C1-C6 ハロアルキル)-C(O)-OR1、C1-C6 ハロアルケニル-C(O)-OR1、-C(O)-OR1、-SO2-(C1-C6 アルキル)、-SO2-フェニル、ハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、C1-C4 アルコキシカルボニル、CO2H または CO2-(C1-C4 アルキル) で任意に置換されていてもよいC2-C6 アルカノイル、単独でハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、NO2、CF3、およびOCF3 からなる1、2、3、4、または5個の基で任意に置換されていてもよいフェニルから、独立して選択された1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよく；
R1は H、C1-C6 アルキル、-(C1-C5 アルキル)-CO2H、-(C1-C5 アルキル)-CO2-C1-C6アルキルであり；
R2は 1、2、3、4、または5 R11で任意に置換されていてもよいフェニル基であり、ここで R11 はアルキル、アルコキシ、-SO2NR5R6、-SO2CF3、-SO2-(C1-C6 アルキル)、チオアルコキシ、ハロアルキルハロアルコキシ、ハロチオアルコキシ、-SO2-(C1-C6 ハロアルキル)、-NR7R8、C2-C6 アルカノイル、-C(O)R9、NO2、C1-C6 アルコキシカルボニルであり；
R5およびR6は単独でH、C1-C6 アルキル、または C2-C6 アルカノイルであり、ここでアルキルおよびアルカノイルの各基はフェニルで任意に置換されていてもよく；
R7およびR8は単独でH、C1-C6 アルキル、C2-C6 アルカノイルであり；
R9はヘテロシクロアルキル、フェニル、-NH-フェニル、または -N(C1-C6 アルキル)-フェニルであり、ここでフェニル基は単独でハロゲン、C1-C6 アルキル、または NO2 からなる1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよく；
各R3は単独で、C1-C6 アルキルハロゲン、C1-C4 アルコキシ、-CN、-OH、-C(O)-OR1、-C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、または -(C1-C4 アルコキシ)-フェニルであり、ここでアルキル基はオキソ、-NH2、-OH、-SO2-C1-C6 アルキル、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、-C(O)-OR1、または C1-C4-アリールから、独立して選択された1または2個の基で任意に置換されていてもよい。
各R4は単独で、ハロゲン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、C1-C6 ハロアルキル、C1-C6 アルコキシ、-NO2 であり、ここでヘテロシクロアルキルは C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、-OH、-NH2、-NO2、オキソ、または-CN から、独立して選択された1または2個の基で任意に置換されていてもよく；
ｍが1であり、R4がキノキサニリル環の6の位置に付いたCl基であり、Pが0であり、R3がHの場合、R10は3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン-4-イルではない。
【請求項３】
請求項2による化合物、ここで
R10がハロゲン、キノキサニリル、ジヒドロキノキサリノニル、ピペラジニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、インドリル、またはイソインドリルであり、ここで上記のそれぞれはオキソ、-C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、-C(O)-NH-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、-C(O)-(C1-C6 ハロアルキル)-C(O)-OR1、C1-C6 ハロアルケニル-C(O)-OR1、-SO2-(C1-C6 アルキル)-SO2-フェニル、ハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、C1-C4 アルコキシカルボニル、CO2H または CO2-(C1-C4 アルキル) で任意に置換されていてもよいC2-C6 アルカノイル、単独でハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、NO2、CF3、およびOCF3 からなる1、2、3、4、または5個の基で任意に置換されていてもよいフェニル、または CO2H からなる基から、独立して選択された1、2、または3個の基で任意に置換されていてもよい。
【請求項４】
請求項3による化合物、ここでR10はクロロである。
【請求項５】
請求項3による化合物、ここでR10はハロゲン、-C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、-C(O)-NH-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、-C(O)-(C1-C6 ハロアルキル)-C(O)-OR1、C1-C6 ハロアルケニル-C(O)-OR1 から、独立して選択された1または2個の基で任意に置換されていてもよいインドリルである。
【請求項６】
請求項5による化合物、ここでハロゲンはブロモまたはクロロである。
【請求項７】
請求項5による化合物、ここでR1は-H、およびC1-C6 アルキルは -C2H4- または -CH2- である。
【請求項７】
請求項5による化合物、ここで C1-C6 ハロアルキルは -CF2- である。
【請求項８】
請求項5による化合物、ここで C1-C6 ハロアルキルは -CH=CF- である。
【請求項９】
請求項2による化合物、ここで各R3は単独で C1-C6 アルキルハロゲン、-CN、C1-C6 アルコキシ、-(C1-C4 アルコキシ)-フェニル、各R4は単独でハロゲンまたはフラニルである。
【請求項１０】
請求項2による化合物、ここで
各R10はキノキサリノニル、ピペラジニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、またはインドール-1-イルであり、ここで上記のそれぞれは -C(O)-C2H4-C(O)-OH、-C(O)-NH-C2H4-C(O)-OH、-SO2-(C1-C6 アルキル)、-SO2-フェニル、ハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、C4 アルコキシカルボニル、CO2H または CO2-(C1-C4 アルキル) で任意に置換されていてもよいC2-C6 アルカノイル、単独でハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、NO2、CF3、およびOCF3 からなる1、2、3、4、または5個の基で任意に置換されていてもよいフェニル、および CO2H から、独立して選択された1、2、または3個の基で任意に置換されていてもよく；
各R3は単独で C1-C6 アルキルハロゲン、またはベンジルオキシであり；
各R4は単独でハロゲンである。
【請求項１１】
請求項3による化合物、ここで
各R10はインドール-1-イル、インドール-2-イル、イソインドール-1-イル、またはイソインドール-2-イルであり、そのそれぞれが単独で-SO2-(C1-C6 アルキル)、-SO2-フェニル、ハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、C4 アルコキシカルボニル、CO2H または CO2-(C1-C4 アルキル) で任意に置換されていてもよいC2-C6 アルカノイル、または単独でハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、NO2、CF3、およびOCF3 からなる1、2、3、4、または5個の基で任意に置換されていてもよいフェニル、または CO2H からなる1または2個の基で任意に置換されていてもよく、
各R3は単独で C1-C6 アルキルハロゲン、またはベンジルオキシであり；
各R4は単独でハロゲンである。
【請求項１２】
請求項11による化合物、ここで
R10はインドール-1-イルまたはイソインドール-2-イルであり、そのそれぞれが単独のハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、C4 アルコキシカルボニル、またはCO2H または CO2-(C1-C4 アルキル) で任意に置換されていてもよいC2-C6 アルカノイルである1または2個の基で任意に置換されていてもよく；
各R3は単独でC1-C6 アルキルハロゲン、またはベンジルオキシであり；
各R4は単独でハロゲンである。
【請求項１３】
請求項12による化合物、ここでR10は単独のハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、またはCO2H または CO2-(C1-C4 アルキル) で任意に置換されていてもよいC2-C4 アルカノイルである1または2個の基で任意に置換されていてもよいインドール-1-イルである。
【請求項１４】
請求項12による化合物、ここでR10が単独のハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、またはCO2H または CO2-(C1-C4 アルキル) で任意に置換されていてもよいC2-C4 アルカノイルである1または2個の基で任意に置換されていてもよいインドール-1-イルであり、ここで少なくとも1つの基がインドール環の3の位置にある任意に置換されたC2-C4 アルカノイルである。
【請求項１５】
下記化学式の請求項1による化合物
2006525357.tif 000065
ここで
ｍは0、1、2、3、または4であり；
ｎは0、1、2、3、4、または5であり；
ｐは0、1、2、3、4、または5であり；
R1は H、C1-C6 アルキル、-(C1-C5 アルキル)-CO2H、-(C1-C5 アルキル)-CO2-C1-C6 アルキルであり；
各R3は単独でC1-C6 アルキルハロゲン、または -(C1-C4 アルコキシ)-フェニルであり；
各R4は単独でハロゲンまたはヘテロアリールであり；
各R11は単独で-SO2NR5R6、-SO2CF3、-SO2CH3、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルハロアルキル、OCF3、SCF3、-NR7R8、C2-C6 アルカノイル、-C(O)R9、NO2、またはC1-C6 アカオキシカルボニルであり；
ここで、
R5およびR6は単独で H、C1-C6 アルキル、フェニルで任意に置換されていてもよいC2-C6 アルカノイルであり；
R7およびR8は単独で H、C1-C6 アルキル、またはC2-C6 アルカノイルであり；
R9は単独でフェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、-NH-フェニル、または-N-(C1-C6 アルキル)-フェニルで、ここでフェニル基はハロゲン、C1-C6 アルキル、NO2、または C1-C6 アルコキシからなる1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよい。
【請求項１６】
請求項15による化合物、ここで
ｍが0、1、または2であり；
ｎが0、1、または2であり；
ｐが0、1、または2であり；
各R11が単独で -SO2NR5R6、-SO2CF3、-SO2(C1-C6 アルキル)、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルハロアルキル、-SO2(C1-C6 ハロアルキル)、OCF3、SCF3、-NR7R8、C2-C6 アルカノイル、NO2、C1-C6 アルコキシカルボニルの化合物である。
【請求項１７】
請求項16による化合物、ここで
各R3が単独で C1-C6 アルキルハロゲン、-(C1-C4 アルコキシ)-フェニルであり；各R4が単独でハロゲンまたはフランである。
【請求項１８】
請求項17による化合物、ここでｎが1または2であり；R1がHまたはC2-C6 アルカノイルであり；R11群の少なくとも1つが -SO2NR5R6 である。
【請求項１９】
請求項15による化合物、ここでｎが1または2であり；R11群の1つが -C(O)R9であり；ここでR9は単独でフェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、-NH-フェニル、または -N(C1-C6 アルキル)-フェニルであり、ここでフェニル基は単独でハロゲン、C1-C6 アルキル、NO2、または C1-C6 アルコキシからなる1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよい。
【請求項２０】
下記化学式の請求項15による化合物
2006525357.tif 000066
ここで
R11群の1つはHおよび他はC1-C6 アルキルであり、またはR11群はそれらが結合している炭素原子と共に
2006525357.tif 000067
を形成する。
【請求項２１】
請求項20による化合物、ここでR4群はキノキサニリル環の6の位置に付き、R3はH、C1-C6 アルキルハロゲン、またはベンジルオキシである。
【請求項２２】
請求項15による化合物、ここで
ｍが0、1、または2であり；
ｎが0、1、または2であり；
ｐが0、1、または2であり；
各R11が単独で -SO2NR5R6、-SO2CF3、-SO2(C1-C6 アルキル)、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルハロアルキル、-SO2(C1-C6 ハロアルキル)、OCF3、SCF3、-NR7R8、C2-C6 アルカノイル、NO2、C1-C6 アルコキシカルボニルである。
【請求項２３】
請求項15による化合物、ここで各R3が単独で C1-C6 アルキルハロゲン、-(C1-C4 アルコキシ)-フェニルであり；各R4が単独でハロゲンまたはフラニルである。
【請求項２４】
請求項15による化合物、ここでｎが1または2であり；R1がHまたはC2-C6 アルカノイルであり；R11群の少なくとも1つが -SO2NR5R6 である。
【請求項２５】
請求項15による化合物、ここでｍが1であり、R4はキノキサニリル環の6の位置に付き、R3はH、C1-C6 アルキルハロゲン、またはベンジルオキシである。
【請求項２６】
請求項25による化合物、ここでR4がフラニルである。
【請求項２７】
請求項26による化合物、ここでR4がハロゲンである。
【請求項２８】
下記化学式の請求項1による化合物、または医薬的に利用できるその塩
2006525357.tif 000068
ここで
ｍは0、1、2、3、または4であり；
ｐは0、1、2、3、4、または5であり；
Lは結合の手または C1-C6 アルキルであり；
各R4はアリール、NH-ヘテロアリール、ヘテロアリール、-NH-アリール、ヘテロシクロアルキルで、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルはC1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、-OH、-NH2、-NO2、オキソ、-CN、ハロ、または -C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1から、独立して選択された1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよく、
R10は -NR1R2、アリール、ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルで、ここでアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルの各基はオキソ、-C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、-C(O)-NH-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、-C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-NH-OR1、-C(OH)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、-C(O)-(C1-C6 ハロアルキル)-C(O)-OR1、C1-C6 ハロアルケニル-C(O)-OR1、-C(O)-OR1、-SO2(C1-C6 アルキル)、-SO2-フェニル、ハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、C1-C4 アルコキシカルボニル、CO2H または CO2-(C1-C4 アルキル) で任意に置換されていてもよいC2-C6 アルカノイル、単独でハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、NO2、CF3、およびOCF3 からなる1、2、3、4、または5個の基で任意に置換されていてもよいフェニルから、独立して選択された1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよく；
R1は H、C1-C6 アルキル、-(C1-C5 アルキル)-CO2H、-(C1-C5 アルキル)-Si(C1-C5アルキル)3、-(C1-C5 アルキル)-CO2-C1-C6 アルキルであり；
R2は -(R11)n で任意に置換されていてもよいフェニル基であり、ここでｎは1、2、3、4、または5であり、R11はアルキル、アルコキシ、-SO2NR5R6、-SO2CF3、-SO2-(C1-C6 アルキル)、チオアルコキシ、ハロアルキルハロアルコキシ、ハロチオアルコキシ、-SO2-(C1-C6 ハロアルキル)、-NR7R8、C2-C6 アルカノイル、-C(O)R9、NO2、C1-C6 アルコキシカルボニルから選択され；
R5およびR6は単独で H、C1-C6 アルキル、または C2-C6 アルカノイルであり、ここでアルキルおよびアルカノイルの各基はフェニルで任意に置換されていてもよく；
R7およびR8は単独でH、C1-C6 アルキル、C2-C6 アルカノイルであり；
R9はヘテロシクロアルキル、フェニル、-NH-フェニル、または -N(C1-C6 アルキル)-フェニルであり、ここでフェニル基は単独でハロゲン、C1-C6 アルキル、または NO2 からなる1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよく；
各R3は単独で、C1-C6 アルキル-アリール、C1-C6 アルキル-ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、-C(O)-OR1、-C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、または -(C1-C4 アルコキシ)-フェニルであり、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびアルキルの部分はオキソ、-NH2、-OH、-SO2-C1-C6 アルキル、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、-C(O)-OR1、または C1-C4-アリールから、独立して選択された1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよい。
【請求項２９】
化学式の請求項28による化合物、または医薬的に利用できるその塩
2006525357.tif 000069
ここで
Lは結合の手または C1-C6 アルキルであり；
R4はハロゲンで任意に置換されていてもよいフェニルであり；
R3はC1-C6 アルキルまたはC1-C6 アルコキシから、独立して選択された1または2個の基で任意に置換されていてもよいアリールである。
【請求項３０】
請求項29による化合物、ここでLは結合の手である。
【請求項３１】
請求項30による化合物、ここでR3はエチルまたはメトキシで置換するフェニルである。
【請求項３２】
請求項31による化合物、ここでR4はクロロまたはフルオロで置換するフェニルである。
【請求項３２】
下記化学式の請求項1による化合物、または医薬的に利用できるその塩
2006525357.tif 000070
ここで
ｍは0、1、2、3、または4であり；
ｐは0、1、2、3、4、または5であり；
Lは結合の手、-NH、または C1-C6 アルキルであり；
各R4はアリール、NH-ヘテロアリール、ヘテロアリール、-NH-アリール、ヘテロシクロアルキルで、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルはC1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、-OH、-NH2、-NO2、オキソ、-CN、ハロ、または -C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1から、独立して選択された1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよく、または
R10は -NR1R2、アリール、ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルで、ここでアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルの各基はオキソ、-C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、-C(O)-NH-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、-C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-NH-OR1、-C(OH)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、-C(O)-(C1-C6 ハロアルキル)-C(O)-OR1、C1-C6 ハロアルケニル-C(O)-OR1、-C(O)-OR1、-SO2-(C1-C6 アルキル)、-SO2-フェニル、ハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、C1-C4 アルコキシカルボニル、CO2H または CO2-(C1-C4 アルキル) で任意に置換されていてもよいC2-C6 アルカノイル、単独でハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、NO2、CF3、およびOCF3 からなる1、2、3、4、または5個の基で任意に置換されていてもよいフェニルから、独立して選択された1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよく；
R1はH、C1-C6 アルキル、-(C1-C5 アルキル)-CO2H、-(C1-C5 アルキル)-Si(C1-C5 アルキル)3、-(C1-C5 アルキル)-CO2-C1-C6 アルキル；
R2は -(R11)n で任意に置換されていてもよいフェニル基で、ここでｎは1、2、3、4、または5であり、R11はアルキル、アルコキシ、-SO2NR5R6、-SO2CF3、-SO2-(C1-C6 アルキル)、チオアルコキシ、ハロアルキルハロアルコキシ、ハロチオアルコキシ、-SO2-(C1-C6 ハロアルキル)、-NR7R8、C2-C6 アルカノイル、-C(O)R9、NO2、C1-C6 アルコキシカルボニルから選択され；
R5およびR6は単独で H、C1-C6 アルキル、または C2-C6 アルカノイルであり、ここでアルキルおよびアルカノイルの各基はフェニルで任意に置換されていてもよく；
R7およびR8は単独で H、C1-C6 アルキル、C2-C6 アルカノイルであり；
R9はヘテロシクロアルキル、フェニル、-NH-フェニル、または -N(C1-C6 アルキル)-フェニルで、ここでフェニル基は単独でハロゲン、C1-C6 アルキル、または NO2 からなる1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよく；
各R3は単独で、C1-C6 アルキル-アリール、C1-C6 アルキル-ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、-C(O)-OR1、-C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、または -(C1-C4 アルコキシ)-フェニルであり、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびアルキルの部分はオキソ、-NH2、-OH、-SO2-C1-C6 アルキル、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、-C(O)-OR1、または C1-C4-アリールから、独立して選択された1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよい。
【請求項３３】
下記化学式の請求項32による化合物、または医薬的に利用できるその塩
2006525357.tif 000071
ここで
ｐは0、1、または2であり；
Lは結合の手、-NH、または C1-C6 アルキルであり；
R1はH、-(C1-C5 アルキル)-Si(C1-C5 アルキル)3、またはC1-C6 アルキルであり；
R4は C1-C6 アルキルまたはC1-C6 アルコキシから、独立して選択された1または2個の基で任意に置換されていてもよいアリールであり；
R10はアリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールの各基は -C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1またはハロゲンからなる群から、独立して選択された1または2個の基で任意に置換されていてもよく；
各R3は単独でアリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールの基はC1-C6 アルキルまたはC1-C6 アルコキシから、独立して選択された1または2個の基で任意に置換されていてもよい。
【請求項３４】
請求項33による化合物、ここでLは結合の手、R3およびR4は C1-C6 アルコキシで置換基するアリールである。
【請求項３５】
請求項34による化合物、ここでR3およびR4はメトキシで置換するフェニルである。
【請求項３６】
請求項35による化合物、ここでR10は C(O)-( C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1またはハロゲンの2つで置換するヘテロアリールである。
【請求項３７】
請求項36による化合物、ここでR10はインドリルである。
【請求項３８】
請求項37による化合物、ここでR10の置換基1つはハロゲンで他は C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1 である。
【請求項３９】
請求項38による化合物、ここでR1は -H または -(C1-C5 アルキル)-Si(C1-C5 アルキル)3 である。
【請求項４０】
請求項38による化合物、ここでR1は -C2H5-Si-(CH3)3である。
【請求項４１】
請求項38による化合物、ここでハロゲンはクロロまたはブロモである。
【請求項４２】
下記化学式の請求項1による化合物、または医薬的に利用できるその塩
2006525357.tif 000072
ここで
ｍは0、1、2、3、または4であり；
ｐは0、1、2、3、4、または5であり；
Lは結合の手、-NH、または C1-C6 アルキルであり；
各R4はアリール、NH-ヘテロアリール、ヘテロアリール、-NH-アリール、ヘテロシクロアルキルで、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルはC1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、-OH、-NH2、-NO2、オキソ、-CN、ハロ、または -C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1から、独立して選択された1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよく、または
R10は -NR1R2、アリール、ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルで、ここでアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルの各基はオキソ、-C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、-C(O)-NH-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、-C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-NH-OR1、-C(OH)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、-C(O)-(C1-C6 ハロアルキル)-C(O)-OR1、C1-C6 ハロアルケニル-C(O)-OR1、-C(O)-OR1、-SO2(C1-C6 アルキル)、-SO2-フェニル、ハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、C1-C4 アルコキシカルボニル、CO2H または CO2-(C1-C4 アルキル) で任意に置換されていてもよいC2-C6 アルカノイル、単独でハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、NO2、CF3、およびOCF3 からなる1、2、3、4、または5個の基で任意に置換されていてもよいフェニルから、独立して選択された1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよく；
R1はH、C1-C6 アルキル、-(C1-C5 アルキル)-CO2H、-(C1-C5 アルキル)-Si(C1-C5 アルキル)3、-(C1-C5 アルキル)-CO2-C1-C6 アルキルであり；
R2は -(R11)n で任意に置換されていてもよいフェニル基であり、ここでｎは1、2、3、4、または5であり、R11はアルキル、アルコキシ、-SO2NR5R6、-SO2CF3、-SO2-(C1-C6 アルキル)、チオアルコキシ、ハロアルキルハロアルコキシ、ハロチオアルコキシ、-SO2-(C1-C6 ハロアルキル)、-NR7R8、C2-C6 アルカノイル、-C(O)R9、NO2、C1-C6 アルコキシカルボニルから選択され；
R5およびR6は単独で H、C1-C6 アルキル、または C2-C6 アルカノイルであり、ここでアルキルおよびアルカノイルの各基はフェニルで任意に置換されていてもよく；
R7およびR8は単独で H、C1-C6 アルキル、C2-C6 アルカノイルであり；
R9はヘテロシクロアルキル、フェニル、-NH-フェニル、または -N(C1-C6 アルキル)-フェニルであり、ここでフェニル基は単独でハロゲン、C1-C6 アルキル、または NO2 からなる1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよく；
各R3は単独で、C1-C6 アルキル-アリール、C1-C6 アルキル-ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、-C(O)-OR1、-C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、または -(C1-C4 アルコキシ)-フェニルであり、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびアルキルの部分はオキソ、-NH2、-OH、-SO2-C1-C6 アルキル、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、-C(O)-OR1、または C1-C4-アリールから、独立して選択された1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよい。
【請求項４３】
下記化学式の請求項42による化合物、または医薬的に利用できるその塩
2006525357.tif 000073
ここで
ｐは0、1、または2であり；
Lは結合の手、または -NH-であり；
各R4はアリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールはC1-C6 アルキルまたはC1-C6 アルコキシから、独立して選択された1または2個の基で任意に置換されていてもよく；
R10はアリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールの各基は -C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1またはハロゲンからなる群から、独立して選択された1または2個の基で任意に置換されていてもよく；
R1はHまたはC1-C6 アルキルであり；
各R3は単独でアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、ここでアリールおよびヘテロシクロアルキルの部分はC1-C6 アルキルまたはC1-C6 アルコキシから、独立して選択された1または2個の基で任意に置換されていてもよい。
【請求項４４】
請求項43による化合物、ここでR4はヘテロシクロアルキル、およびR3はC1-C6 アルキルで置換するヘテロシクロアルキルまたはアリールである。
【請求項４５】
請求項44による化合物、ここでR4はモルホリノまたはピロリジニルである。
【請求項４６】
請求項44による化合物、ここでR3は第三-ブチルで置換するジヒドロキノリニルまたはフェニルである。
【請求項４７】
請求項44による化合物、ここでR10は2つの基で置換するヘテロアリールである。
【請求項４８】
請求項47による化合物、ここでR10はインドリルである。
【請求項４９】
請求項48による化合物、ここで置換基の1つは C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1で他はハロゲンである。
【請求項５０】
請求項49による化合物、ここでR1は -H、ハロゲンはクロロまたはブロモである。
【請求項５１】
請求項1による化合物には
4-(6-ブロモ-4-フェニル-キナゾリン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド；
2-({4-[(6-ブロモ-4-フェニル-キナゾリン-2-イル)-カルボキシメチル-アミノ]-ベンゼンスルホニル}-メチル-アミノ)-3-フェニル-プロピオン酸；
(6-ブロモ-4-フェニル-キナゾリン-2-イル)-(4-トリフルオロメチルスルホニル-フェニル)-アミン；
(6-ブロモ-4-フェニル-キナゾリン-2-イル)-(4-トリフルオロメタンスルホニル-フェニル)-アミン；
4-(6-クロロ-4-フェニル-キナゾリン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン；
6-クロロ-N-(1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエン6-イル)-4-フェニルキナゾリン-2-アミン；
4-(6-フラン-2-イル-4-フェニル-キナゾリン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド；
4-(6-ブロモ-4-フェニル-キナゾリン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボキシル酸tert-ブチルエステル；
4-(6-ブロモ-4-フェニル-キナゾリン-2-イルアミノ)-N-(2,6-ジメチル-フェニル)-ベンズアミド；
4-[4-(4-ブチル-フェニル)-6-フラン-2-イル-キナゾリン-2-イルアミノ]-ベンゼンスルホンアミド；
4-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-6-ブロモ-2-クロロ-キナゾリン；
2-(4-ベンゼンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-6-クロロ-4-フェニル-キナゾリン；
6-クロロ-2-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-4-(4-エチル-フェニル)-キナゾリン；
6-クロロ-2-[4-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-4-フェニル-キナゾリン；
4-[1-(6-クロロ-4-フェニル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸；
4-{5-ブロモ-1-[4-(4-ブチル-フェニル)-6-フラン-2-イル-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸；
3-[5-クロロ-1-(6-クロロ-4-フェニル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-2,2-ジフルオロ-3-オキソ-プロピオン酸；
3-[5-クロロ-1-(6-クロロ-4-フェニル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-2-フルオロ-アクリル酸；
4-{5-ブロモ-1-[4-(1-カルボキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-6-フラン-2-イル-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸；
4-{2-[5-ブロモ-3-(3-カルボキシ-プロピオニル)-インドール-1-イル]-6-フラン-2-イル-キナゾリン-4-イル}-ピペラジン-1-カルボキシル酸 tert-ブチルエステル；
1-{4-[3-(3-カルボキシ-プロピオニル)-5-クロロ-インドール-1-イル]-7-フラン-2-イル-キナゾリン-2-イル}-ピペリジン-4-カルボキシル酸エチルエステル；
4-{1-[4-(4-tert-ブチル-フェニルアミノ)-6-モルホリン-4-イル-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-5-クロロ-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸；
4-{1-[4,6-ビス-(3-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-2-イル]-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸；
4-{5-ブロモ-1-[4-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-6-ピロリジン-1-イル-[1,3,5]トリアジン-2-イル-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸；
4-{5-クロロ-1-[4-(4-クロロ-フェニル)-5-(4-エチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸；
4-[5-クロロ-1-(4,6-ジフェニル-ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸 2-トリメチルシラニルエチルエステル；
4-(6-クロロ-4-フェニル-キナゾリン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド；
4-[4-(4-tert-ブチル-フェニル)-キナゾリン-2-イルアミノ]-ベンゼンスルホンアミド；
2-{[4-(6-ブロモ-4-フェニル-キナゾリン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホニル]-メチル-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸；
[(6-ブロモ-4-フェニル-キナゾリン-2-イル)-(4-スルファモイル-フェニル)-アミノ]-酢酸；
2-(6-ブロモ-4-フェニル-キナゾリン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド；
4-[(6-ブロモ-4-フェニル-キナゾリン-2-イル)-(4-スルファモイル-フェニル)-アミノ]-ブチル酸；
3-(6-ブロモ-4-フェニル-キナゾリン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド；
N-[4-(6-ブロモ-4-フェニル-キナゾリン-2-イルアミノ)-フェニル]-アセトアミド；
1-[4-(6-ブロモ-4-フェニル-キナゾリン-2-イルアミノ)-フェニル]-エタノン；
[3-(6-ブロモ-4-フェニル-キナゾリン-2-イルアミノ)-フェニル]-ピペリジン-1-イル-メタノン；
[3-(6-ブロモ-4-フェニル-キナゾリン-2-イルアミノ)-フェニル]-モルホリン-4-イル-メタノン；
(6-クロロ-4-フェニル-キナゾリン-2-イル)-(4-ニトロ-フェニル)-アミン；
2-(6-ブロモ-4-フェニル-キナゾリン-2-イルアミノ)-3-フェニル-プロピオン酸；
2-[6-ブロモ-4-(4-ブチル-フェニル)-キナゾリン-2-イルアミノ]-ベンゼンスルホンアミド；
4-(6-クロロ-4-フェニル-キナゾリン-2-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル；
N-(2,4-ジメチル-フェニル)-4-(6-メチル-4-フェニル-キナゾリン-2-イルアミノ)-ベンズアミド；
[4-(6-ブロモ-4-フェニル-キナゾリン-2-イルアミノ)-フェニル]-ピペリジン-1-y1-メタノン；
(6-ブロモ-4-フェニル-キナゾリン-2-イル)-(4-ニトロ-フェニル)-アミン；
(6-ブロモ-4-フェニル-キナゾリン-2-イル)-(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)-アミン；
[6-クロロ-4-(4-エチル-フェニル)-キナゾリン-2-イル]-(4-ニトロ-フェニル)-アミン；
(6-クロロ-4-フェニル-キナゾリン-2-イル)-(2-ニトロ-フェニル)-アミン；
2-(6-フラン-2-イル-4-フェニル-キナゾリン-2-イルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド；
[(6-クロロ-4-フェニル-キナゾリン-2-イル)-(2-ニトロ-フェニル)-アミノ]-酢酸エチルエステル；
1-(6-クロロ-4-フェニル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボキシル酸メチルエステル；
4-[5-ブロモ-1-(6-クロロ-4-フェニル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸；
4-[5-ブロモ-1-(6-フルオロ-4-フェニル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸；
4-{1-[6-ブロモ-4-(2-フルオロ-フェニル)-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸；
4-{5-ブロモ-1-[6-フラン-2-イル-4-(4-メトキシ-フェニル)-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸；
4-{5-ブロモ-1-[4-(4-シアノ-フェニル)-6-フラン-2-イル-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸；
4-{5-ブロモ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-6-フラン-2-イル-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸；
4-[1-(6-クロロ-4-フェニル-キナゾリン-2-イル)-6-フルオロ-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸；
4-[1-(6-フラン-2-イル-4-フェニル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸；
4-[5-ブロモ-1-(6-フラン-2-イル-4-フェニル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸；
4-{1-[4-(4-ブチル-フェニル)-6-フラン-2-イル-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸；
4-[5-クロロ-1-(6-クロロ-4-フェニル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸；
4-[5-ブロモ-1-(6-クロロ-4-フェニル-キノリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸；
4-[5-ブロモ-1-(6-フラン-2-イル-4-ピリジン-2-イル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸；
4-[5-クロロ-1-(6-クロロ-4-フェニル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-ヒドロキシ-ブチル酸；
{[5-クロロ-1-(6-クロロ-4-フェニル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸；
3-(3-カルボキシ-プロピオニル)-1-(6-クロロ-4-フェニル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-5-カルボキシル酸メチルエステル；
4-[5-クロロ-1-(6-クロロ-4-フェニル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-N-ヒドロキシ-4-オキソ-ブチルアミド；
3-{[5-クロロ-1-(6-クロロ-4-フェニル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸；
3-[5-クロロ-1-(6-クロロ-4-フェニル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸；
3-[5-クロロ-1-(6-クロロ-4-フェニル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-3-オキソ-プロピオン酸；
4-[6-クロロ-1-(6-クロロ-4-フェニル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸；
4-{5-ブロモ-1-[6-フラン-2-イル-4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸；
4-{5-ブロモ-1-[6-フラン-2-イル-4-(4-メトキシ-ベンジルアミノ-)-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸；
4-{5-ブロモ-1-[6-フラン-2-イル-4-[(フラン-2-イルメチル)-アミノ]-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル-4-オキソ-ブチル酸；
4-{5-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-6-フラン-2-イル-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸；
4-[5-クロロ-1-(6-フラン-2-イル-4-ピリジン-2-イル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸；
4-(5-クロロ-1-{6-フラン-2-イル-4-[(ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-キナゾリン-2-イル}-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸；
4-{5-クロロ-1-[6,7-ジメトキシ-4-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸；
4-[5-ブロモ-1-(6-フラン-2-イル-4-モルホリン-4-イル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸；
1-{2-[5-ブロモ-3-(3-カルボキシ-プロピオニル)-インドール-1-イル]-6-フラン-2-イル-キナゾリン-4-イル}-ピペリジン-4-カルボキシル酸；
1-{2-[3-(3-カルボキシ-プロピオニル)-5-クロロ-インドール-1-イル]-6-フラン-2-イル-キナゾリン-4-イル}-ピペリジン-4-カルボキシル酸エチルエステル；
1-{2-[3-(3-カルボキシ-プロピオニル)-5-クロロ-インドール-1-イル]-6-フラン-2-イル-キナゾリン-4-イル}-ピペリジン-4-カルボキシル酸；
1-{2-[5-ブロモ-3-(3-カルボキシ-プロピオニル)-インドール-1-イル]-6-フラン-2-イル-キナゾリン-4-イル}-ピペリジン-4-カルボキシル酸エチルエステル；
4-[5-クロロ-1-(6-フラン-2-イル-4-モルホリン-4-イル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸；
1-{2-[3-(3-カルボキシ-プロピオニル)-5-クロロ-インドール-1-イル]-6-ニトロ-キナゾリン-4-イル}-ピペリジン-4-カルボキシル酸エチルエステル；
4-{5-クロロ-1-[6-フラン-2-イル-4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸；
1-{2-[3-(3-カルボキシ-プロピオニル)-5-クロロ-インドール-1-イル]-6-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-キナゾリン-4-イル}-ピペリジン-4-カルボキシル酸エチルエステル；
4-[5-クロロ-1-[4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-6-トリフルオロメチル-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸；
4-[5-クロロ-1-[4-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-6-トリフルオロメチル-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸；
2-{2-[5-ブロモ-3-(3-カルボキシ-プロピオニル)-インドール-1-イル]-6-フラン-2-イル-キナゾリン-4-イルアミノ}-ブチル酸；
2-{2-[3-(3-カルボキシ-プロピオニル)-5-クロロ-インドール-1-イル]-6-フラン-2-イル-キナゾリン-4-イルアミノ}-ブチル酸；
4-{5-クロロ-1-[6-フラン-2-イル-4-(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸
4-{1-[4-(カルバモイルメチル-アミノ)-6-フラン-2-イル-キナゾリン-2-イル]-5-クロロ-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸；
4-[5-シアノ-1-(4,6-ジフェニル-ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸；
4-[5-クロロ-1-(4,6-ジフェニル-ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸；
4-[6-クロロ -1-(4,6-ジフェニル-ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸；
4-[5-ブロモ-1-(4,6-ジフェニル-ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸；
4-{5-クロロ-1-[4-(3-メトキシ-フェニル)-6-フェニル-ピリミジン-2-イル-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸；
4-[5-クロロ-1-(4-フェニル-6-フェニルアミノ-ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸；
4-{5-クロロ-1-[6-(4-クロロ-フェニル)-2-フェニル-ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸；
4-{5-クロロ-1-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリミジン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸；
4-{5-クロロ-1-[4-(ジベンゾフラン-4-イルアミノ)-ベンジル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸；
4-{5-クロロ-1-[4-(2-メトキシ-ジベンゾフラン-3-イルアミノ)-ベンジル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸；
4-{5-クロロ-1-[4-チアントレン-1-イル-ベンジル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸；
4-[5-クロロ-1-(4-ジベンゾフラン-4-イル-ベンジル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸；
4-[5-クロロ-1-(4-ジベンゾチオフェン-4-イル-ベンジル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸；
4-{5-クロロ-1-[4-(4-クロロ-フェニル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-サゾール-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸；
4-{5-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸；
4-{5-クロロ-1-[2-オキソ-2-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-エチル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸；
4-{5-クロロ-1-[2-(5-クロロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-オキソ-エチル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸；
4-[5-ブロモ-1-(6-フラン-2-イル-4-ヒドロキシ-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸；
4-(5-ブロモ-1-{6-フラン-2-イル-4-[(フラン-2-イルメチル)-アミノ]-キナゾリン-2-イル}-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸；
4-{5-クロロ-1-[6-フラン-2-イル-4-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸；
4-(5-クロロ-1-{4-[(フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジメトキシ-キナゾリン-2-イル}-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸；
1-{6-アミノ-2-[3-(3-カルボキシ-プロピオニル)-5-クロロ-インドール-1-イル]-キナゾリン-4-イル}-ピペリジン-4-カルボキシル酸エチルエーテル；
4-[1-(6-アミノ-4-モルホリン-4-イル-キナゾリン-2-イル)-5-クロロ-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸；
4-{5-クロロ-1-[4-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-6-トリフルオロメチル-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸；
4-{5-クロロ-1-[4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-6-トリフルオロメチル-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸；
2-クロロ-4,6-ジフェニルピリジミン；
4-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸 2-トリメチルシラニル-エチルエステル；
4-[5-クロロ-1-(2,6-ジフェニル-ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸；
4-[5-クロロ-1-(3-シアノ-4,6-ジフェニル-ピリジン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸；
2-[4-(4-ブチル-フェニル)-6-フラン-2-イル-キナゾリン-イルアミノ]-ベンゼンスルホンアミド；
または医薬的に利用できるそれらの塩がある。
【請求項５２】
請求項1による化合物またはその塩の医薬的に利用できる用量からなる糖尿病の治療法。
【請求項５３】
請求項1による化合物またはその塩の医薬的組成および少なくとも１つの医薬的に利用できる溶剤、担体、補助剤、または賦形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願との相互参照
本出願は、2003年4月30日に提出した米国仮出願番号 60/466,869 の優先権を請求するものであり、その出願を参照としてここにそのまま記載する。
【０００２】
発明の分野
本発明は置換へテロアリール類に関するものであり、より具体的にはシンドロームX（肥満、異常脂質血症、血液凝固能亢進、高血圧、インスリン抵抗性などの異常からなる症候群で心臓病や糖尿病になりやすい）、肥満、糖尿病、免疫疾患、出血性疾患、および/または癌の治療に有用な化合物に関するものである。より具体的には、プロテイン チロシン ホスファターゼ（PTP）の阻害作用を有する化合物に関するものであり、とくにインスリンおよびレプチンの信号伝達経路の抑制的制御物質でありインスリン感受性を改善するプロテイン チロシン ホスファターゼ-1B（PTP-1B）に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
関連の技術の説明
本発明は、種々のPTP、とくにPTP-1Bの阻害物質であるヘテロ環置換カルボキシル酸の種類に関するものである。
【０００４】
プロテイン チロシン ホスファターゼは、様々な制御過程に関与する基質を脱リン酸化する膜通過性または細胞内酵素の大分類系である（Fischer et al., 1991, Science 253:401-406）。プロテイン チロシン ホスファターゼ-1B（PTP-1B）は約50kdの細胞内タンパク質でヒトの様々な組織に大量に存在している(Charbonneau et Al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:5252-5256; Goldstein, 1993, Receptor 3:1-15)。
【０００５】
PTP-1Bの基質となっているタンパク質の解明は、以前より極めて興味深い事柄であった。特に注目されてきた基質の1つはインスリン受容体である。インスリンがその受容体に結合するとドメインの自己リン酸化が起こり、インスリン信号をさらに反応系の下系に伝達しインスリンの多様な生物学的作用を媒介する様々なインスリン受容体基質（IRS）タンパク質をリン酸化するインスリン受容体チロシン キナーゼが活性化される。
【０００６】
シーリー他Seely et al., 1996, diabetes 45:1379-1385(“Seely”）は生体外（インビトロ）でPTP-1Bとインスリン受容体の関係を研究した。シーリー他はPTP-1B触媒ドメインに点突然変異のある、PTP-1BのグルタチオンS-トランスフェラーゼ（GST）融合タンパク質を生成した。この融合タンパク質に触媒活性はないが、精製受容体調製物から、またインスリン受容体を明示している細胞の全細胞融解産物からインスリン受容体の沈殿物が生成されたことから、インスリン受容体に結合することが示された。
【０００７】
アハーマッド他（Ahmad et al., 1995, J. Biol. Chem. 270:20503-20508）は浸透圧負荷をかけてPTP-1B中和抗体をKRC-7マウス肝細胞癌に導入した。細胞内に抗体が存在すると、インスリン誘発DNA合成が42％、ホスファチジイノシトール3’キナーゼ活性が38％にそれぞれ上昇した。抗体を導入した細胞で、インスリン受容体自己リン酸化は2.2倍に、インスリン受容体基質-1チロシンリン酸化は2.0倍にそれぞれ増加した。抗体を導入した細胞では、外因性ペプチド基質に対するインスリン誘発インスリン受容体キナーゼ活性の57％の上昇も観察された。
【０００８】
ケネディ他（Kennedy et al., 1999, Science 283: 1544-1548）は、プロテイン チロシン ホスファターゼPTP-1Bがインスリン信号伝達経路の陰性制御因子であることを示した。これはこの酵素の阻害物質が、インスリン受容体そのものの構造的欠陥ではなくインスリンの初期の信号伝達段階に欠陥があることが明らかになっている2型糖尿病の治療に有益であることを示唆するものである(J. M. Olefsky, W.T. Garvey, R. R. Henry, D. Brillon, S. Matthai and G. R. Fredenberg, G. R. (1988) Cellular mechanisms of insulin resistance in non-insulin-dependent (Type II) diabetes. Am. J. Med. 85: Suppl. 5A, 86-105)インスリン非依存性（2型）糖尿病におけるインスリン抵抗性の細胞機構。（Am.J. Med. 85:Suppl. 5A, 86-105）インスリン感受性を改善する薬物にはインスリン抵抗性を緩和せず代償としてインスリン分泌を促進させるスルフォニル尿素によるNIDDMの従来の治療法に勝るいくつかの利点があると思われる。
【０００９】
ラゲブ他（Rageb et al (2003) J. Biol. Chem. 278(42), 40923-32）は、PTP-1Bが血小板凝集の制御に関与していることを示した。したがって、PTP-1Bの阻害が出血性疾患や心血管系疾患に効果があることが予測できる。
【００１０】
ロムジッキ他(2003) Arch Biochem. Biophys. 414(1), 40-50）は、TC PTPが構造的にも機能的にもよく似ていることを示した。PTP-1B阻害物質はTC PTPも阻害すると思われる。TC PTP遺伝子のノックアウトは免疫機能の障害という表現形を生じる（You-Ten et al., 1997, J. Exp. Med. 186(5), 683-93）。したがって、PTP-1Bの阻害は、TC PTPを阻害し免疫反応を調整することが予測される。
【００１１】
PTP-1Bがレプチン信号系の陰性制御因子であることも示されている（Kaszua et al. MolCell. Endocrinology, 195:109-118, 2002）。PTP-1B欠乏マウスでは食餌摂取量を抑制する外因性レプチンに対して向上効力があることが示されている（Cheng, et al. Developmental Cell 2:497-503, 2002）。このようにPTP-1B阻害物質は、正常人およびレプチン抵抗性の人においてレプチンの食事摂取、体重管理、代謝に対する有益な作用を増強する。
【００１２】
したがって、PTP阻害物質、とくにPTP-1B阻害物質は、肥満、シンドロームX、2型糖尿病のコントロールと治療、糖耐性の改善、インスリン感受性の改善を必要としている患者に有用である。そのような化合物は、癌、神経変性疾患、免疫疾患、出血性疾患、心血管系疾患などPTPが関与しているその他の疾患の治療やコントロールにも有用である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の要約
広い見方では、本発明は下記化学式（I）の化合物、その化合物を含んだ医薬組成物、および糖尿病および/または癌の治療におけるそのような化合物または組成を用いた方法を包含している。
【００１４】
本発明は化学式Iの化合物、および医薬的に利用可能な塩を提供する。
【化１】
2006525357.tif 000003
ここで、
ｍは0、1、2、3、または4であり；
ｐは0、1、2、3、4、または5であり；
A環はアリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリール基であり；
Lは結合の手、-NH、またはC1-C6アルキルであり；
各R4は単独で、-H、ハロゲン、C1-C6 アルキル、アリール、NH-ヘテロアリール、ヘテロアリール、-NH-アリール、ヘテロシクロアルキル、C1-C6 ハロアルキル、C1-C6 アルコキシ、-NO2で、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルは C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、-OH、-NH2、-NO2、オキソ、-CN、ハロ、または -C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1から独立して選択された1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよく、またはいずれか2つのR4はそれらが結合している炭素原子と共にアリール、ヘテロアリール、または C3-C6 シクロアルキルを形成し、ここでアリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルは C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、-OH、-NH2、NO2、オキソ、-CN、ハロ、または -C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1から独立して選択された1、2、3、または4個の基で任意に置換されてよい；
R10は -NR1R2、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルの各基はオキソ、-C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、-C(O)-NH-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、-C(O)-(C1-C6 ハロアルキル)-C(O)-OR1、C1-C6 ハロアルケニル-C(O)-OR1、-C(O)-OR1、-SO2-(C1-C6 アルキル)、-SO2-フェニル、ハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、C1-C4 アルコキシカルボニル、CO2H または CO2-(C1-C4 アルキル) で任意に置換されていてもよいC2-C6 アルカノイル、単独でハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、NO2、CF3、およびOCF3 からなる1、2、3、4、または5個の基で任意に置換されていてもよいフェニルから、独立して選択された1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよく；
R1は H、C1-C6 アルキル、-(C1-C5 アルキル)-CO2H、-(C1-C5 アルキル)-Si(C1-C5 アルキル)3、-(C1-C5 アルキル)-CO2-C1-C6アルキル；
R2は -(R11)nで任意に置換されていてもよいフェニル基であり、ここでｎは1、2、3、4、または5であり、R11はアルキル、アルコキシ、-SO2NR5R6、-SO2CF3、-SO2-(C1-C6 アルキル)、チオアルコキシ、ハロアルキルハロアルコキシ、ハロチオアルコキシ、-SO2-(C1-C6 ハロアルキル)、-NR7R8、C2-C6 アルカノイル、-C(O)R9、NO2、C1-C6 アルコキシカルボニルから選択され；
R5およびR6は単独でH、C1-C6 アルキル、または C2-C6 アルカノイルであり、ここでアルキルおよびアルカノイルの各基はフェニルで任意に置換されていてもよく；
R7およびR8は単独でH、C1-C6 アルキル、C2-C6 アルカノイルであり；
R9はヘテロシクロアルキル、フェニル、-NH-フェニル、または -N(C1-C6 アルキル)-フェニルであり、ここでフェニル基は単独でハロゲン、C1-C6 アルキル、または NO2からなる1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよく；
各R3は単独で、C1-C6 アルキル-アリール、C1-C6 アルキル-ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、H、C1-C6 アルキルハロゲン、C1-C4 アルコキシ、-CN、-OH、-C(O)-OR1、-C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、または -(C1-C4 アルコキシ)-フェニルであり、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびアルキルの部分はオキソ、-NH2、-OH、-SO2-C1-C6 アルキル、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、-C(O)-OR1、または C1-C4-アリールから独立して選択された1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよい。
【００１５】
化学式Iの化合物は、PTP、特にPTP-1Bに結合する。酵素、特にPTP-1Bとの相互作用はこの酵素を阻害するという好ましい結果となる。
【００１６】
本発明には、この発明した化合物の合成に有用な中間産物も含まれる。
【００１７】
本発明はまた、化学式Iの化合物または塩、および少なくとも1つの医薬的に利用可能な担体、溶剤、補助剤、希釈剤からなる医薬合成品を提供する。
【００１８】
本発明はさらに、治療を必要とする糖尿病、シンドロームX、癌、免疫疾患、出血性疾患、心血管系疾患などの患者に、化学式Iの化合物またはその医薬的に利用できる塩、または化学式Iの化合物または塩からなる医薬組成物の投与を含む治療方法を提供する。
【００１９】
別の面では、本発明は化学式Iの化合物の治療的に有効な量を投与するという、プロテイン チロシン ホスファターゼ、好ましくはPTP-1Bを阻害する方法を提供する。
【００２０】
別の面では、本発明は化学式Iの化合物の治療的に有効な量を治療が必要な患者に投与するという、インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝疾患の治療のための方法を提供する。
【００２１】
本発明は糖尿病または癌またはPTPに関連する他の疾患の治療に使用する薬剤の製造のための化学式Iの化合物または塩の使用方法を提供する。
【００２２】
本発明はまた、発明した化合物およびこれらの方法に使用した中間産物の調製法を提供する。
【００２３】
本発明はまた、1型および2型糖尿病の組み合わせ治療のための方法と組成を提供する。これらの具体的実例で、本発明は化学式Iの化合物と以下にさらに詳細に開示する追加の化合物および薬剤による1型および2型糖尿病の治療のための方法と同時に、調剤法および医薬組成物を提供する。これらの具体的事例で、本発明の方法は1型および2型糖尿病の治療法を含み、化学式Iの化合物は上述した追加化合物と薬剤の治療的に有効な量で調剤される。別の具体的事例では、本発明の1型および2型糖尿病の治療法は、ここに同時に開示した化学式Iの発明化合物を上述した追加化合物と薬剤の治療的に有効な量と共に、同時にまたは一緒に投与することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
発明の詳細な説明
化学式Iの化合物の好ましい種類は以下に示すものである。
R10はハロゲン、キノキサニリル、ジヒドロキノキサリノニル、ピペラジニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、インドリル、またはイソインドリルであり、ここで上記のそれぞれは、-SO2-(C1-C6 アルキル)-SO2-フェニル、ハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、C1-C4 アルコキシカルボニル、CO2H または CO2-(C1-C4 アルキル) で任意に置換されていてもよいC2-C6 アルカノイル、または単独でハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、NO2、CF3およびOCF3からなる1、2、3、4、または5個の基で任意に置換されてよいフェニル、および CO2H からなる群から独立して選択された1、2、または3個の基で任意に置換されていてもよい。
【００２５】
化学式Iのより好ましい化合物には以下のものが含まれる。
各R3は単独で C1-C6 アルキル、ハロゲン、-(C1-C4 アルコキシ)-フェニルであり、各R4は単独でハロゲンまたはフランである。
【００２６】
化学式Iのさらに好ましい化合物には以下のものが含まれる。
各R10がキノキサリノニル、ピペラジニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、インドール-1-イル、またはインドール-2-イルであり、ここで -SO2-(C1-C6 アルキル)-SO2-フェニル、ハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、C1-C4 アルコキシカルボニル、CO2H または CO2-(C1-C4 アルキル) で任意に置換されていてもよいC2-C6 アルカノイル、単独でハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、NO2、CF3、およびOCF3 からなる1、2、3、4、または5個の基で任意に置換されていてもよいフェニル、および CO2H から、独立して選択された1、2、または3個の基で任意に置換されていてもよく；
各R3は単独で C1-C6 アルキルハロゲン、またはベンジルオキシであり；
各R4は単独でハロゲンである。
【００２７】
化学式Iのその他の好ましい化合物には化学式IIの化合物または、医薬的に利用できるその塩が含まれる。
【化２】
2006525357.tif 000004
ここで、
ｍは0、1、2、3、または4であり；
ｐは0、1、2、3、4、または5であり；
R10は -NR1R2、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、ここで アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルの各基はオキソ、-C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、-C(O)-NH-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、-C(O)-(C1-C6 ハロアルキル)-C(O)-OR1、C1-C6 ハロアルケニル-C(O)-OR1、-C(O)-OR1、-SO2-(C1-C6 アルキル)、-SO2-フェニル、ハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、C1-C4 アルコキシカルボニル、CO2H または CO2-(C1-C4 アルキル) で任意に置換されていてもよいC2-C6 アルカノイル、単独でハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、NO2、CF3、およびOCF3 からなる1、2、3、4、または5個の基で任意に置換されていてもよいフェニルから、独立して選択された1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよく；
R1は H、C1-C6 アルキル、-(C1-C5 アルキル)-CO2H、-(C1-C5 アルキル)-CO2-C1-C6 アルキル；
R2は 1、2、3、4、または5 R11で任意に置換されていてもよいフェニル基であり、ここで R11 はアルキル、アルコキシ、-SO2NR5R6、-SO2CF3、-SO2-(C1-C6 アルキル)、チオアルコキシ、ハロアルキルハロアルコキシ、ハロチオアルコキシ、-SO2-(C1-C6 ハロアルキル)、-NR7R8、C2-C6 アルカノイル、-C(O)R9、NO2、C1-C6 アルコキシカルボニルであり；
R5およびR6は単独で H、C1-C6 アルキル、または C2-C6 アルカノイルであり、ここでアルキルおよびアルカノイルの各基はフェニルで任意に置換されていてもよく；
R7およびR8は単独で H、C1-C6 アルキル、C2-C6 アルカノイルであり；
R9はヘテロシクロアルキル、フェニル、-NH-フェニル、または -N(C1-C6 アルキル)-フェニルであり、ここでフェニル基は単独でハロゲン、C1-C6 アルキル、または NO2からなる1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよく；
各R3は単独で、C1-C6 アルキルハロゲン、C1-C4 アルコキシ、-CN、-OH、-C(O)-OR1、-NH2-C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、または -(C1-C4 アルコキシ)-フェニルで、ここでアルキル部分はオキソ、-NH2、-OH、-SO2-C1-C6 アルキル、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、-C(O)-OR1、または C1-C4-アリールから、独立して選択された1または2個の基で任意に置換されていてもよく；
各R4は単独で、ハロゲン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、C1-C6 ハロアルキル、C1-C6 アルコキシ、-NO2 であり、ここでヘテロシクロアルキルは C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、-OH、-NH2、-NO2、オキソ、または-CN から、独立して選択された1または2個の基で任意に置換されていてもよく；
但し、ｍが1で、R4がキノキサニリル環の6の位置に付いたCl基で、Pが0で、R3がHの場合、R10は3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン-4-イルではない。
【００２８】
化学式IIに基づく好ましい化合物は、R10がハロゲン、キノキサニリル、ジヒドロキノキサリノニル、ピペラジニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、インドリル、またはイソインドリルであり、ここで上記のそれぞれはオキソ、-C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、-C(O)-NH-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、-C(O)-(C1-C6 ハロアルキル)-C(O)-OR1、C1-C6 ハロアルケニル-C(O)-OR1、-SO2-(C1-C6 アルキル)、-SO2-フェニル、ハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、C1-C4 アルコキシカルボニル、CO2H または CO2-(C1-C4 アルキル) で任意に置換されていてもよいC2-C6 アルカノイル、単独でハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、NO2、CF3、およびOCF3 からなる1、2、3、4、または5個の基で任意に置換されていてもよいフェニル、または CO2H からなる群から、独立して選択された1、2、または3個の基で任意に置換されていてもよい。
【００２９】
また好ましいのは、R10がクロロ、またはハロゲン、-C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、-C(O)-NH-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、-C(O)-(C1-C6 ハロアルキル)-C(O)-OR1、C1-C6 ハロアルケニル-C(O)-OR1 から、独立して選択された1または2個の基で任意に置換されていてもよいインドリルである。好ましくは、ハロゲンはブロモまたはクロロである。好ましくは、R1は -H、C1-C6 アルキルは -C2H4- または -CH2-、C1-C6 ハロアルキルは -CF2-、C1-C6 ハロアルケニルは -CH=CF- である。
【００３０】
また好ましいのは化学式IIに基づく化合物で、R3が単独で C1-C6 アルキルハロゲン、-CN、C1-C6 アルコキシ、-(C1-C4 アルコキシ)-フェニルであり、R4が単独でハロゲンまたはフラニルのものである。
【００３１】
また好ましいのは化学式IIに基づく化合物で、R10は単独でキノキサリノニル、ピペラジニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、またはインドール-1-イルであり、ここで上記のそれぞれは、C(O)-C2H4-C(O)-OH、-C(O)-NH-C2H4-C(O)-OH、-SO2(C1-C6 アルキル)、-SO2-フェニル、ハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、C1-C4 アルコキシカルボニル、CO2H または CO2-(C1-C4 アルキル) で任意に置換されていてもよいC2-C6 アルカノイル、単独でハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、NO2、CF3、およびOCF3 からなる1、2、3、4、または5個の基で任意に置換されていてもよいフェニル、および CO2H からなる群から、独立して選択された1、2、または3個の基で任意に置換されていてもよく；
各R3は単独で C1-C6 アルキルハロゲン、またはベンジルオキシであり、各R4は単独でハロゲンである。
【００３２】
好ましくは化学式IIで、R10がインドール-1-イル、インドール-2-イル、イソインドール-1-イル、またはイソインドール-2-イルであり、そのそれぞれが単独で -SO2-(C1-C6 アルキル)、-SO2-フェニル、ハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、C4 アルコキシカルボニル、CO2H または CO2-(C1-C4 アルキル) で任意に置換されていてもよいC2-C6 アルカノイル、単独でハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、NO2、CF3、およびOCF3 からなる1、2、3、4、または5基で任意に置換されていてもよいフェニル、または CO2H からなる1または2個の基で任意に置換されていてもよく、各R3が単独でC1-C6 アルキルハロゲン、またはベンジルオキシであり、各R4が単独でハロゲンである。
【００３３】
好ましくは、化学式IIにおいて、R10がインドール-1-イルまたはイソインドール-2-イルであり、それぞれは単独のハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、C4 アルコキシカルボニル、又はCO2H または CO2-(C1-C4 アルキル) で任意に置換されていてもよいC2-C6 アルカノイルである1または2個の基で任意に置換されていてもよく、各R3は単独でC1-C6 アルキルハロゲン、またはベンジルオキシであり、各R4は単独でハロゲンである。
【００３４】
好ましくは、化学式IIのR10がCO2H または CO2-(C1-C4 アルキル) で任意に置換されていてもよい、単独のハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、または C2-C6 アルカノイルからなる1または2個の基で任意に置換されていてもよいインドール-1-イルである。
【００３５】
好ましくは化学式IIで、R10がCO2H または CO2-(C1-C4 アルキル) で任意に置換されていてもよい、単独のハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、または C2-C6 アルカノイルで1または2個の基で任意に置換されていてもよいインドール-1-イルで、ここで少なくとも1つの基がインドール環の3の位置に任意でC2-C4 アルカノイルを置換する。
【００３６】
さらに化学式IIのその他の好ましい化合物には化学式IIIの化合物が含まれる。
【化３】
2006525357.tif 000005
ここで、
ｍは0、1、2、3、または4であり；
ｎは0、1、2、3、4、または5であり；
ｐは0、1、2、3、4、または5であり；
R1は H、C1-C6 アルキル、-(C1-C5 アルキル)-CO2H、-(C1-C5 アルキル)-CO2-C1-C6 アルキルであり；
各R3は単独でC1-C6 アルキルハロゲン、または -(C1-C4 アルコキシ)-フェニルであり；
各R4は単独でハロゲンまたはヘテロアリールであり；
各R11は単独で -SO2NR5R6、-SO2CF3、-SO2CH3、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルハロアルキル、OCF3、SCF3、-NR7R8、C2-C6 アルカノイル、-C(O)R9、NO2、またはC1-C6 アルコオキシカルボニルであり；
ここで、
R5およびR6は単独で H、C1-C6 アルキル、フェニルで任意に置換されていてもよいC2-C6 アルカノイルであり；
R7およびR8は単独で H、C1-C6 アルキル、またはC2-C6 アルカノイルであり；
R9はフェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、-NH-フェニル、または-N-(C1-C6 アルキル)-フェニルであり、ここでフェニル基はハロゲン、C1-C6 アルキル、NO2、または C1-C6 アルコキシからなる1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよい。
【００３７】
化学式IIIの好ましい化合物は、
ｍが0、1、または2であり；
ｎが0、1、または2であり；
ｐが0、1、または2であり；
各R11が単独で-SO2NR5R6、-SO2CF3、-SO2(C1-C6 アルキル)、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルハロアルキル、-SO2(C1-C6 ハロアルキル)、OCF3、SCF3、-NR7R8、C2-C6 アルカノイル、NO2、C1-C6 アルコキシカルボニルである。
【００３８】
好ましくは、化学式IIIの化合物は、各R3が単独で C1-C6 アルキルハロゲン、-(C1-C4 アルコキシ)-フェニルであり；各R4が単独でハロゲンまたはフランである。
【００３９】
また好ましくは、ｎが1または2であり、R1がHまたはC2-C6 アルカノイルであり；R11群の少なくとも1つが -SO2NR5R6 の化合物である。
【００４０】
また好ましくは、ｎが1または2であり；R11群の1つが -C(O)R9であり、ここでR9は単独でフェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、-NH-フェニル、または -N(C1-C6 アルキル)-フェニルであり、ここでフェニル基は単独でハロゲン、C1-C6 アルキル、NO2、または C1-C6 アルコキシからなる1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよい。
【００４１】
さらに化学式IIIのその他の好ましい化合物には化学式IVの化合物が含まれる。
【化４】
2006525357.tif 000006
ここで、
R11群の1つはHおよび他はC1-C6 アルキルである。
R11群はそれらが結合している炭素原子と共に
【化５】
2006525357.tif 000007
基を形成する。
好ましくは、R4基はキノキサニリル環の6の位置に付き、R3はH、C1-C6 アルキルハロゲン、またはベンジルオキシである。
【００４２】
また好ましい化合物は、
ｍが0、1、または2であり；
ｎが0、1、または2であり；
ｐが0、1、または2であり；
各R11が単独で -SO2NR5R6、-SO2CF3、-SO2(C1-C6 アルキル)、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルハロアルキル、-SO2(C1-C6 ハロアルキル)、OCF3、SCF3、-NR7R8、C2-C6 アルカノイル、NO2、C1-C6 アルコキシカルボニルである。
【００４３】
また好ましくは、各R3が単独で C1-C6 アルキルハロゲン、-(C1-C4 アルコキシ)-フェニルであり；各R4が単独でハロゲンまたはフラニルの化合物である。
【００４４】
また好ましくは、
ｎが0、1、または2であり；
R1がHまたはC2-C6 アルカノイルであり；R11群の少なくとも1つが -SO2NR5R6 の化合物である。
【００４５】
また好ましくは、ｍが1であり、R4基はキノキサニリル環の6の位置に付き、R3はH、C1-C6 アルキルハロゲン、またはベンジルオキシである。さらに好ましくは、R4はフラニルまたはハロゲンである。
【００４６】
化学式Iの化合物のさらにその他の好ましい面には、下記化合式に基づく化合物、または医薬的に利用できるその塩が含まれる。
【化６】
2006525357.tif 000008
ここで、
ｍは0、1、2、3、または4であり；
ｐは0、1、2、3、4、または5であり；
Lは結合の手または C1-C6 アルキルであり；
各R4はアリール、NH-ヘテロアリール、ヘテロアリール、-NH-アリール、ヘテロシクロアルキルで、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルはC1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、-OH、-NH2、-NO2、オキソ、-CN、ハロ、または -C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1から、独立して選択された1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよく、または
R10は -NR1R2、アリール、ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、ここでアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルの各基は、オキソ、-C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、-C(O)-NH-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、-C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-NH-OR1、-C(OH)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、-C(O)-(C1-C6 ハロアルキル)-C(O)-OR1、C1-C6 ハロアルケニル-C(O)-OR1、C(O)-OR1、-SO2(C1-C6 アルキル)、-SO2-フェニル、ハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、C1-C4 アルコキシカルボニル、CO2H または CO2-(C1-C4 アルキル) で任意に置換されていてもよい C2-C6 アルカノイル、単独でハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、NO2、CF3、およびOCF3 からなる1、2、3、4、または5個の基で任意に置換されていてもよいフェニルから、独立して選択された1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよく；
R1は H、C1-C6 アルキル、-(C1-C5 アルキル)-CO2H、-(C1-C5 アルキル)-Si(C1-C5 アルキル)3、-(C1-C5 アルキル)-CO2-C1-C6アルキルであり；
R2は -(R11)nで任意に置換されていてもよいフェニル基であり、ここでｎは1、2、3、4、または5であり、R11はアルキル、アルコキシ、-SO2NR5R6、-SO2CF3、-SO2-(C1-C6 アルキル)、チオアルコキシ、ハロアルキルハロアルコキシ、ハロチオアルコキシ、-SO2-(C1-C6 ハロアルキル)、-NR7R8、C2-C6 アルカノイル、-C(O)R9、NO2、C1-C6 アルコキシカルボニルから選択され；
R5およびR6は単独でH、C1-C6 アルキル、または C2-C6 アルカノイルであり、ここでアルキルおよびアルカノイルの各基はフェニルで任意に置換されていてもよく；
R7およびR8は単独で H、C1-C6 アルキル、C2-C6 アルカノイルであり；
R9はヘテロシクロアルキル、フェニル、-NH-フェニル、または -N(C1-C6 アルキル)-フェニルであり、ここでフェニル基は単独でハロゲン、C1-C6 アルキル、または NO2からなる1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよく；
各R3は単独で、C1-C6 アルキル-アリール、C1-C6 アルキル-ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、-C(O)-OR1、-C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、または -(C1-C4 アルコキシ)-フェニルであり、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびアルキルの部分は、オキソ、-NH2、-OH、-SO2-C1-C6 アルキル、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、-C(O)-OR1、または C1-C4-アリールから、独立して選択された1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよい。
【００４７】
好ましい面で、化合物Vは化学式VIの化合物、または医薬的に利用できるその塩が含まれる。
【化７】
2006525357.tif 000009
ここで、
ｚは1〜5の整数を表わし；
各R11は単独で上記の化学式IIIで前述した定義を引き継ぎ；
Lは結合の手または C1-C6 アルキルであり；
R4はハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり；
R3はC1-C6 アルキルまたはC1-C6 アルコキシから、独立して選択された1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよいアリールである。
【００４８】
化学式VIの好ましい化合物は、zが2または3であり、R11がH、ハロゲン、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、アミノであり、ｎが1または2である。さらに好ましくは、zが2であり、R11がハロゲン、とくにクロロまたはブロモであり、ｎが1である。
【００４９】
好ましくは、Lは結合の手であり、R3はメチルまたはメトキシの置換基を有するフェニルであり、R4はクロロまたはフルオロの置換基を有するフェニルである。
【００５０】
化学式Iの化合物のさらにその他の好ましい面には、下記化合式に基づく化合物、または医薬的に利用できるその塩が含まれる。
【化８】
2006525357.tif 000010
ここで、
ｍは0、1、2、3、または4であり；
ｐは0、1、2、3、4、または5であり；
Lは結合の手、-NH、または C1-C6 アルキルであり；
各R4はアリール、NH-ヘテロアリール、ヘテロアリール、-NH-アリール、ヘテロシクロアルキルであり、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルは、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、-OH、-NH2、-NO2、オキソ、-CN、ハロ、または -C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1から、独立して選択された1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよく、または
R10は -NR1R2、アリール、ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、ここでアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルの各基は、オキソ、-C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、-C(O)-NH-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、-C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-NH-OR1、-C(OH)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、-C(O)-(C1-C6 ハロアルキル)-C(O)-OR1、C1-C6 ハロアルケニル-C(O)-OR1、-C(O)-OR1、-SO2-(C1-C6 アルキル)、-SO2-フェニル、ハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、C1-C4 アルコキシカルボニル、CO2H または CO2-(C1-C4 アルキル) で任意に置換されていてもよいC2-C6 アルカノイル、単独でハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、NO2、CF3、およびOCF3 からなる1、2、3、4、または5個の基で任意に置換されていてもよいフェニルから、独立して選択された1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよく；
R1はH、C1-C6 アルキル、-(C1-C5 アルキル)-CO2H、-(C1-C5 アルキル)-Si(C1-C5 アルキル)3、-(C1-C5 アルキル)-CO2-C1-C6 アルキルであり；
R2は -(R11)nで任意に置換されていてもよいフェニル基であり、ここでｎは1、2、3、4、または5であり、R11はアルキル、アルコキシ、-SO2NR5R6、-SO2CF3、-SO2-(C1-C6 アルキル)、チオアルコキシ、ハロアルキルハロアルコキシ、ハロチオアルコキシ、-SO2-(C1-C6 ハロアルキル)、-NR7R8、C2-C6 アルカノイル、-C(O)R9、NO2、C1-C6 アルコキシカルボニルから選択され；
R5およびR6は単独で H、C1-C6 アルキル、または C2-C6 アルカノイルであり、ここでアルキルおよびアルカノイルの各基はフェニルで任意に置換されていてもよく；
R7およびR8は単独で H、C1-C6 アルキル、C2-C6 アルカノイルであり；
R9はヘテロシクロアルキル、フェニル、-NH-フェニル、または -N(C1-C6 アルキル)-フェニルであり、ここでフェニル基は単独でハロゲン、C1-C6 アルキル、または NO2からなる1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよく；
各R3は単独で、C1-C6 アルキル-アリール、C1-C6 アルキル-ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、-C(O)-OR1、-C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、または -(C1-C4 アルコキシ)-フェニルであり、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびアルキルの部分はオキソ、-NH2、-OH、-SO2-C1-C6 アルキル、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、-C(O)-OR1、または C1-C4-アリールから、独立して選択された1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよい。
【００５１】
化学式VIIの1つの面には下記化学式の化合物、または医薬的に利用できるその塩が含まれる。
【化９】
2006525357.tif 000011
ここで、
ｐは0、1、または2であり；
Lは結合の手、-NH、または C1-C6 アルキルであり；
R1はH、-(C1-C5 アルキル)-Si(C1-C5 アルキル)3、またはC1-C6 アルキルであり；
R4は C1-C6 アルキルまたはC1-C6 アルコキシから、独立して選択された1または2個の基で任意に置換されていてもよいアリールであり；
R10はアリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールの各基は -C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1またはハロゲンからなる基から、独立して選択された1または2個の基で任意に置換されていてもよく；
各R3は単独でアリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールの基はC1-C6 アルキルまたはC1-C6 アルコキシから、独立して選択された1または2個の基で任意に置換されていてもよい。
【００５２】
化学式VIIIの1つの面は、Lが結合の手であり、R3およびR4はC1-C6 -アルコキシの置換基を有するアリールである。好ましくは、R3およびR4はメトキシの置換基を有するフェニルである。
【００５３】
化学式VIIIの別の面は、R10が -C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1 またはハロゲンからなる2基を有するヘテロアリールである。好ましくは、R10は1つの置換基がハロゲン、他が-C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1 のインドリルである。他の面では、R1が-Hまたは-(C1-C5 アルキル)-Si(C1-C5 アルキル)3である。好ましくは、-C2H5-Si-(CH3)3である。別の面では、ハロゲンはクロロまたはブロモである。
【００５４】
化学式Iの化合物のさらにその他の好ましい面には、下記化合式に基づく化合物、または医薬的に利用できるその塩が含まれる。
【化１０】
2006525357.tif 000012
ここで、
ｍは0、1、2、3、または4であり；
ｐは0、1、2、3、4、または5であり；
Lは結合の手、-NH、または C1-C6 アルキルであり；
各R4はアリール、NH-ヘテロアリール、ヘテロアリール、-NH-アリール、ヘテロシクロアルキルであり、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルはC1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、-OH、-NH2、-NO2、オキソ、-CN、ハロ、または -C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1から、独立して選択された1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよく、または
R10は -NR1R2、アリール、ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、ここでアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルの各基はオキソ、-C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、-C(O)-NH-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、-C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-NH-OR1、-C(OH)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、-C(O)-(C1-C6 ハロアルキル)-C(O)-OR1、C1-C6 ハロアルケニル-C(O)-OR1、C(O)-OR1、-SO2(C1-C6 アルキル)、-SO2-フェニル、ハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、C1-C4 アルコキシカルボニル、CO2H または CO2-(C1-C4 アルキル) で任意に置換されていてもよいC2-C6 アルカノイル、単独でハロゲン、C1-C4 アルキル、C1-C4 アルコキシ、NO2、CF3、およびOCF3 からなる1、2、3、4、または5個の基で任意に置換されていてもよいフェニルから、独立して選択された1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよく；
R1はH、C1-C6 アルキル、-(C1-C5 アルキル)-CO2H、-(C1-C5 アルキル)-Si(C1-C5 アルキル)3、-(C1-C5 アルキル)-CO2-C1-C6 アルキル；
R2は -(R11)nで任意に置換されていてもよいフェニル基で、ここでｎは1、2、3、4、または5であり、R11はアルキル、アルコキシ、-SO2NR5R6、-SO2CF3、-SO2-(C1-C6 アルキル)、チオアルコキシ、ハロアルキルハロアルコキシ、ハロチオアルコキシ、-SO2-(C1-C6 ハロアルキル)、-NR7R8、C2-C6 アルカノイル、-C(O)R9、NO2、C1-C6 アルコキシカルボニルから選択され；
R5およびR6は単独で H、C1-C6 アルキル、または C2-C6 アルカノイルであり、ここでアルキルおよびアルカノイルの各基はフェニルで任意に置換されていてもよく；
R7およびR8は単独で H、C1-C6 アルキル、C2-C6 アルカノイルであり；
R9はヘテロシクロアルキル、フェニル、-NH-フェニル、または -N(C1-C6 アルキル)-フェニルであり、ここでフェニル基は単独でハロゲン、C1-C6 アルキル、または NO2からなる1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよく； さらに
各R3は単独で、C1-C6 アルキル-アリール、C1-C6 アルキル-ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、-C(O)-OR1、-C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1、または -(C1-C4 アルコキシ)-フェニルであり、ここでアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびアルキルの部分は、オキソ、-NH2、-OH、-SO2-C1-C6 アルキル、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、-C(O)-OR1、または C1-C4-アリールから、独立して選択された1、2、3、または4個の基で任意に置換されていてもよい。
【００５５】
化学式IXの1つの面には下記化学式に基づく化合物、または医薬的に利用できるその塩が含まれる。
【化１１】
2006525357.tif 000013
ここで、
ｐは0、1、または2であり；
Lは結合の手、または -NH-であり；
各R4はアリールまたはヘテロアリールで、ここでアリールおよびヘテロアリールはC1-C6 アルキルまたはC1-C6 アルコキシから、独立して選択された1または2個の基で任意に置換されていてもよく；
R10はアリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールの各基は -C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1またはハロゲンからなる基から、独立して選択された1または2個の基で任意に置換されていてもよく；
R1はHまたはC1-C6 アルキルであり；
各R3は単独でアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、ここでアリールおよびヘテロシクロアルキルの部分はC1-C6 アルキルまたはC1-C6 アルコキシから、独立して選択された1または2個の基で任意に置換されていてもよい。
【００５６】
化学式Xの1つの面は、R4がヘテロシクロアルキルであり、R3がC1-C6 アルキルの置換基を有するヘテロシクロアルキルまたはアリールである。好ましくは、R4はモルホリノまたはピロリジニルであり、R3は第三-ブチルの置換基を有するジヒドロキノリニルまたはフェニルである。別の面では、R10は2つの置換基を有するヘテロアリールである。好ましくは、R10は、１つの置換基が-C(O)-(C1-C6 アルキル)-C(O)-OR1でその他がハロゲンである、インドリルである。好ましくは、R1は -H、ハロゲンはクロロまたはブロモである。
【００５７】
別の面では、本発明はそれを必要とする患者に治療的に有効な量の化学式I-Xの化合物若しくは塩、または化学式I-Xの化合物または塩を包む医薬組成物を投与する糖尿病の治療方法を包含する。
【００５８】
別の面では、本発明はそれを必要とする患者に治療的に有効な量の化学式I-Xの化合物若しくは塩、または化学式I-Xの化合物または塩を含む医薬組成物を投与するTPT[sic]-1Bの阻害方法医薬組成物を包含する。
【００５９】
別の面では、本発明は請求項1の化合物または塩と、少なくとも1つの医薬的に利用可能な溶剤、担体、補助剤または賦形剤とを含む医薬組成物を包含する。
【００６０】
別の面では、本発明はそれを必要とする患者に治療的に有効な量の化学式I-Xの化合物若しくは塩、または化学式I-Xの化合物または塩を含む医薬組成物を投与する癌または神経変性疾患の治療方法、すなわち医薬組成物を包含する。
【００６１】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素、および硫黄から選択された少なくとも1つのヘテロ原子を含む環または環システムを言い、その前述ヘテロ原子は非芳香族環に存在する。ヘテロシクロアルキル環は別のヘテロシクロアルキル環および/または非芳香族炭化水素環および/またはフェニル環に任意で融合するか、そうでなければ結合していてもよい。好ましいヘテロシクロアルキル基は3〜7要素からなる。ヘテロシクロアルキル基の例には、例えば1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピリジノニル、およびピラゾリジニルが含まれる。好ましいヘテロシクロアルキル基には、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピリジノニル、ジヒドロピロリジニル、およびピロリジノニルが含まれる。
【００６２】
一般的な化学式Iの化合物は、経口、局所、非経口、吸入またはスプレー、または直腸内に、通常の非毒性の医薬的に利用可能な担体、補助剤、および溶剤を含む用量単位の調剤で投与することができる。ここで使用する用語「非経口（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）」には、経皮、皮下、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、または硬膜下への注射若しくは注入またはそれに類した方法が含まれる。さらに、一般的な化学式Iの化合物および医薬的に利用可能な担体からなる医薬組成物が提供される。一般的な化学式Iの1つまたは複数の化合物は、1つまたは複数の非毒性の医薬的に利用可能な担体および/または希釈剤および/または補助剤と、また必要であればその他の活性成分と共存することができると思われる。一般的な化学式Iの化合物を含む医薬組成物は、経口投与に適した形、例えば、錠剤、トローチ、飴、水性液、油性懸濁液、湿潤粉末または顆粒、乳濁液、硬状または軟状カプセル、シロップ、またはエリキシルにすることができる。
【００６３】
経口的に使用するための組成は、医薬組成物の製造において既知の技術を用いた方法に従って調製することができ、そのような組成には医薬品として上品で口に合う調製品を提供するため、一群の甘味料、香味料、着色料、保存剤の中から選択された1つまたは複数の物質が含まれる。錠剤は活性成分を、錠剤の製造に適している非毒性の医薬的に利用可能な賦形剤との混合物の形で含む。これらの賦形剤には、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムのような不活性の希釈剤、例えばコーンスターチ、またはアルギン酸などの顆粒化物質および崩壊物質、例えばスターチ、ゼラチンまたはアカシアなどの結合物質、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの潤滑剤がある。錠剤はコーティングなしにする、または既知の技術でコーティングすることができる。場合によっては、コーティングは既知の技術によって壊変および消化管からの吸収遅延性に調製し、それによって長時間にわたって持続作用性を保つようにすることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような遅延物質を適用することができる。
【００６４】
経口的に使用するための組成はまた、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンなどの非活性の固形希釈剤と混合した硬性ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分を水または例えばピーナッツ油、液状パラフィンまたはオリーブ油などの油性媒体と混合した軟性ゼラチンカプセルとして調製することができる。
【００６５】
経口的に使用するための組成は飴として作り出すこともできる。
【００６６】
水性懸濁液は活性成分を、水性懸濁液の製造に適している賦形剤との混合物の形で含む。これらの賦形剤には、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピル-メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤、湿潤剤として例えばレシチンなどの天然リン脂質、または酸化アルキレンの例えばポリオキシエチレンステアリン酸などの脂肪酸との濃縮製品、または酸化エチレンの例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂肪アルコールとの濃縮製品、または酸化エチレンの脂肪酸に由来する部分エステルおよびポリオキシエチレンソルビトールモノオレイン酸のようなヘキシトールとの濃縮製品、または酸化エチレンの脂肪酸に由来する部分エステルおよびポリエチレンソルビタンモノオレイン酸のような無水ヘキシトールとの濃縮産物がある。水性懸濁液はまた、例えばエチル、またはn-プロピル-p-ヒドロキシ安息香酸などの保存剤を1つまたは複数、香味剤を1つまたは複数、例えばスクロースまたはサッカリンなどの甘味料を1つまたは複数含む。
【００６７】
油性懸濁液は活性成分を、例えばピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、またはココナッツ油などの植物油、または液状パラフィンのような鉱物油に懸濁して調剤することができる。油性懸濁液には、例えば蜜蝋、硬性パラフィン、またはメチルアルコールなどの濃縮剤が含まれていることがある。甘味料および香味料が口に合う経口用調製のために加えられることがある。これらの組成はアスコルビン酸のような抗酸化物質の添加により保存が利く。
【００６８】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した湿潤粉末および顆粒は、活性物質を湿潤剤、懸濁剤、1つまたは複数の保存剤との混合物の形で提供する。適切な湿潤剤または懸濁剤は上記に述べたとおりである。例えば甘味料、香味料、着色料などその他の賦形剤も存在することがある。
【００６９】
発明の医薬組成物は水中油滴乳濁液の形をとることもある。油相には植物油または鉱物油またはその混合油がある。適切な乳化剤には、例えばアカシアガムまたはトラガカントガムなどの天然ガム、例えば大豆などの天然リン脂質、レシチン、および脂肪酸由来のエステルまたは部分エステル、および例えばソルビタンモノオレイン酸などの無水ヘキシトール、その部分エステルと酸化エチレンの濃縮産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸がある。乳濁液には甘味料および香味料が含まれることもある。
【００７０】
シロップおよびエリキシルは、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコース、スクロースなどと調剤することができる。そのような調剤は粘滑剤、保存剤、香味料、着色料も含むことがある。医薬組成物は滅菌注射用水性または油性懸濁液の形を取ることがある。この懸濁液は前述したように適切な湿潤剤および懸濁剤を用いる既知の技術に従って調剤することができる。滅菌注射用調製は、例えば1,3-ブタンジオールのような非毒性の非経口的に利用できる希釈剤または溶剤に加えて注射可能な滅菌溶液または懸濁液にすることもできる。適用することができる利用可能な溶媒および溶剤には、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム液がある。さらに、滅菌固定油が溶剤または懸濁溶媒として従来応用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含め、固定油のどの商品も適用できると思われる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も注射可能な調合として使用されている。
【００７１】
一般的な化学式Iの化合物は、坐薬、すなわち薬物の直腸内投与の形で投与することもできる。この組成は薬物を、常温では固形であるが直腸温で液状となり直腸内で溶けて薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤に混合して調製することができる。そのような物質にはココアバターおよびポリエチレングリコールがある。
【００７２】
一般的な化学式Iの化合物は、滅菌溶媒に入れて非経口的に投与することもできる。薬物は、使用する溶剤や濃度によって異なるが、溶剤に懸濁することも溶解することもできる。有利な点として、局所麻酔作用、保存作用、および緩衝作用のある物質のような補助剤を溶剤に溶解することができる。
【００７３】
眼またはその他の口および皮膚のような体表面組織の疾患の場合、調剤は好ましくは、局所ゲル、スプレー、軟膏またはクリームとして、または活性成分を総量として例えば0.075〜30％ w/w、好ましくは0.2〜20％ w/w、最も好ましくは0.4〜15％ w/wを含む坐薬として適用する。軟膏の形で調製するときは、活性成分をパラフィン性軟膏ベースまたは水に混合できる軟膏ベースと共に適用する。
【００７４】
別の方法として、活性成分を水中油滴クリームベースに混ぜてクリームの形で適用できる。望むならば、クリームベースの水相には、例えばプロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールのような多水酸基アルコールおよびそれらの混合物を少なくとも30％ w/wで含めることができる。局所用組成には、できるならば活性成分の皮膚やその他の適用部位からの吸収や浸透を促進する物質を含むことができる。そのような皮膚浸透性促進物質の例には、ジメチル酸化硫黄とその関連物質がある。本発明の化合物は、経皮吸収型製品によって投与することもできる。好ましくは、局所投与はリザーバー有孔膜型のパッチまたは様々な固形マトリックスのパッチを用いて行える。いずれの場合も、活性物質はリザーバーまたはマイクロカプセルから膜を通って、使用している人の皮膚または粘膜に接触している活性物質透過性粘着剤の中に持続的に放出される。活性物質を皮膚から吸収させる場合、制御され事前に決定された移行量で活性物質を人に投与する。マイクロカプセル場合、カプセル皮膜物質も膜の1つと考えられる。皮膚パッチは、アクリル乳剤のような粘着性のある適切な溶剤システムに混入した化合物とポリエステル製パッチからなる。本発明の乳濁液の油相は既知の要領で既知の成分から構成される。油相は単に乳化剤から構成されるが、少なくとも1つの乳化剤を脂肪または油または脂肪と油の両方と混合したものである。好ましくは、親水性乳化剤には、安定剤として作用する親脂肪性乳化剤を一緒に含める。油および脂肪の両方を含むことも好ましい。まとめて、安定剤が入っているにしてもいないにしても乳化剤はいわゆる乳化ワックスを構成し、そのワックスは油および脂肪と共にいわゆるクリーム調剤の油性湿潤相を形成する乳化軟膏ベースを構成する。本発明の調剤に使用するのに適した乳化剤および乳濁液安定剤には、トウィーン60、スパン 80、セトステアリールアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアリン酸、およびラウリル硫酸ナトリウムが含まれ、その他にもある。組成への適切な油または脂肪の選択は、医薬用乳濁液調剤として使用される多くの油への活性化合物の溶解性が低いため、望ましい表面様相を達成することに基づいて行われる。このように、クリームは好ましくはべとべとしない、色がつかない、洗い落とすことができる製品で、チューブなどの容器から漏れることのない性状の適切な一貫性がある必要がある。ジイソアジピン酸、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステン酸、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、2-パルミチン酸エチルへキシルのような直鎖または分岐鎖の一塩基または二塩基アルキルエステル、または分岐鎖エステルの混合を使用することができる。これらは必要とされる性質に基づいて単独であるいは組み合わせで使用することができる。別の方法として、白色軟性パラフィンおよび/または液状パラフィンのような融点の高い脂質またはその他の鉱物油を使用することもできる。
【００７５】
目への局所投与に適した組成にはまた、活性成分が活性成分にとって適切な担体、特に水性溶剤に溶解あるいは懸濁されている点眼液が含まれる。抗炎症性の活性成分は、好ましくはそのような組成中に20％溶液に0.5の濃度で、有利な濃度としては10％溶液に0.5で特に約1.5％ w/w で存在するようにする。治療の目的では、この発明の組み合わせで活性化合物は通常、前述の投与経路に適した1つまたは複数の補助剤と組み合わせる。オンス毎で投与する場合には、化合物はラクトース、スクロース、でんぷん粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゲラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/またはポリビニルアルコールと混合してから、投与を便利にするよう錠剤またはカプセルにする。そのようなカプセルまたは錠剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースに活性化合物を分散して提供されるように放出制御調剤が含まれる。非経口投与の調剤は、水性または非水性等張滅菌注射液または懸濁液の形にすることができる。これらの溶液または懸濁液は、経口投与の組成における使用で述べた担体または希釈液を1つまたは複数含んでいる滅菌粉末または顆粒から調製することができる。化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および/または様々な緩衝剤に溶解することができる。その他の補助剤や投与方法については、製薬技術の中でよく広く知られている。
【００７６】
1日体重kg当たり約0.1mgから約140mgの程度の投与量が上記の適応条件（1日患者当たり約0.5mgから約7g）の処置に有用である。担体物質と組み合わせて1回の投与形式にするときの活性成分の量は、治療される人および投与様式によって異なる。投与単位の形式は、通常活性成分が約1mgから約500mgの間で含まれる。毎日の投与は1日当たり1〜4回で投与できる。皮膚の状態に関する場合、おそらく本発明の化合物局所調製物を1日に2〜4回病変部に適用することが好ましい。
【００７７】
しかし、特定の患者への具体的な用量レベルは、使用する化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事状態、投与時刻、投与経路と排泄速度、薬物の組み合わせ、治療している疾患の重症度を含むさまざまな因子に依存している。
【００７８】
人ではなく動物に投与する場合、組成物を動物のエサまたは飲料水に添加することができる。動物のエサや飲料水の組成に入れて動物が摂食を通して治療に適した量の組成物を摂取できるようにするのは便利である。エサや飲料水に添加するだけの調製品とするのも便利である。対象となる人ではない動物には家畜が含まれる。
【００７９】
調製の方法
現行の発明の化合物は、既知の化学反応および手順を使用することにより調製できる。本化合物を合成する一般的な方法を以下に示す。通常、望ましい標的化合物に求められる置換基の性質が好ましい合成方法を規定することが理解されている。これらの方法の多様な方法のすべては、以下に具体的に定義されていない場合、一般的な解説に記載されているものである。
【００８０】
本発明のある化合物は、図Aに描かれている対応する置換基を有する2-アミノベンゾフェノンから都合よく調製することができる。この方法では、望ましい2-アミノベンゾフェノン（A-1）を尿素および酸、好ましくは酢酸で都合よく処理して、結晶沈殿産物（A-2）を形成する。続いてPOCL3またはPCL5により塩化ビニル（A-3）に変換することによって尿素部分を活性化した後、望ましいアミンNHR1R2（ここでNHR1R2は例えばピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、インドール、インドリン、またはイミダゾリジンのような環状アミンである）をカップリングして、2-アミノキナゾリン（A-4）を得る。特定のカップリング反応条件は望ましい標的分子に必要な置換基R1-4に依存している。しばしば、クロロキナゾリンはジフェニルエーテル、THFまたはDMFのような溶剤の中で、またはそれらの溶剤なしで単に望ましいアミンと加熱することができる。
【００８１】
【化１２】
2006525357.tif 000014
【００８２】
いくつかの分子については、好ましい合成法には2-アミノベンゾフェノンを望ましい置換基R1で置換したイソチオシアン酸とカップリングして中間産物（A-5）を形成することが含まれる。この反応はしばしば2つの試薬を適切な溶剤の中で単に加熱するだけで実施できる。いくかの例として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジンのような塩基の存在は反応を促進する。チオ尿酸中間産物（A-5）が一旦生産されたらヒドロキシルアミンで処理して2-アミノ酸化キナゾリン（A-6）とする。好ましくはパラジウムまたはニッケルを触媒とした水素ガスによる還元により望ましい2-アミノキナゾリンが得られる。
【００８３】
その望ましい2-アミノキナゾリンの市販品が手に入らない場合、既知のさまざまな方法で調製することができる。手軽な方法の１つでは、図Bに記載した市販されているアントラニル酸を使用する。この方法では、アントラニル酸を無水酢酸のような試薬で処理して活性中間産物（B-2）を形成する。続いてアリールまたはグリニャール試薬（B-3）のようなヘテロアリール求核剤を加えて、対応する2-アミノキナゾリン誘導体（B-4）を得る。
【００８４】
別の方法を用いて、アントラニル酸をカルボニルジイミダゾール (Cジ)、ホスゲン、またはトリホスゲンのような試薬で処理して対応する無水物（B-5）を得ることができる。続いてメトキシメチルアミンを加えて通常ヴァインレブアミドとして知られているメトキシメチルアミドを形成する。アリールまたはへテロアリールリチウム試薬（2等量）を加えて望ましい2-アミノベンゾフェノンを得る。
【００８５】
【化１３】
2006525357.tif 000015
【００８６】
望ましいアントラニル酸の市販品が手に入らない場合、技術に長けた人にはよく知られている様々な方法で調製することができる。
【００８７】
2-アミノベンゾフェノンを置換させる別のアプローチの仕方ではベンジルニトリルとニトロベンゼン誘導体を使用する。図Cに概要を示すように、ニトロベンゼン誘導体（C-1）およびベンジルニトリル（C-2）をエタノール中で水酸化カリウムのような塩基で処理すると、環状物質（C-3）が得られる。ベンズオキシソール（benzoxisole）をパラジウムまたはニッケルの触媒下で水素により還元すると、望ましい2-アミノベンゾフェノン（B-4）得られる。特定の置換基がこのような反応条件で安定でない場合、様々な他の還元方法を用いることができる。その中には、鉄、酢酸、塩化スズ、水化物試薬が含まれる。
【００８８】
【化１４】
2006525357.tif 000016
【００８９】
本発明の化合物を調製する他の方法は、下記の図Dに概要を示した化学現象を利用している。ここで置換基したアントラニル酸エステル（D-1）をイソシアン酸カリウムで処理した後、水性水酸化ナトリウムで処理して対応するキナゾリンジオン（D-2）を得る。続いてPOCL3で処理してジクロロ中間産物（D-3）を得る。4’の位置に選択的にカップリングして一塩化物（D-4）を得る。この置き換えは注目する特定の生成物によって様々な方法によって行うことができる。D-4のXが結合の手である例として、カップリング反応は遷移位金属の触媒によるカップリング反応を用いて手軽に実施できる。例の中にはホウ酸アリールまたはホウ酸ヘテロアリールのスズまたは亜鉛試薬とのパラジウム触媒物質存在下でのカップリングが含まれる。
【００９０】
D-4のXが窒素である例として、一般的に単純な置き換え反応を用いて置換基を有するアミン誘導体を直接誘導することができる。XがNR1R2の場合、NR1R2はインドールのような芳香族アミンである。
【００９１】
一旦R2置換基が入ると、前述したように2-アミノ基を誘導することができる。
【００９２】
【化１５】
2006525357.tif 000017
【００９３】
本発明の化合物を調製する他の方法は、下記の図Eに概要を示した化学現象を利用している。ここではアミノニトリルが二酸化炭素と反応してキナゾリンジオンを形成し、キナゾリンジオンは次に遷移金属が触媒する反応を通してR4（図Eで、R4はフラニル）をカップリングする。カップリングされた産物を塩素源の物質で処理してジクロロキナゾリンを形成し、次にジクロロキナゾリンを遷移金属が触媒する反応を通して選択的にカップリングして、モノクロロキナゾリン産物（ここでR3はCN）を形成する。モノクロロキナゾリン産物は次に環状、非環式、および芳香族アミンを含む様々なアミンで処理して望ましい最終産物を形成する。
【００９４】
【化１６】
2006525357.tif 000018
【００９５】
本発明の化合物を調製する他の方法は、下記の図Fに概要を示した化学現象を利用している。ここではベンゾフェノンを尿素と反応させてキナゾリノン産物を形成し、次にキナゾリノン産物を塩素源の物質で処理してモノクロロキナゾリンを形成する。次にモノクロロキナゾリンをアミン（ここでは4-アミノベンゼンスルホンアミド）で処理してカップリング産物を形成する。次にカップリング産物を遷移金属触媒物質と適当なR4（ここではR4はフラニル）基で処理することにより最終産物を得る。
【００９６】
【化１７】
2006525357.tif 000019
【実施例】
【００９７】
例1
2-クロロ-4,6-ジフェニルピリジミンの調製
【化１８】
2006525357.tif 000020
【００９８】
2,4,6-トリクロロピリジミン、2.76g (15.0mmol)、ホウ酸フェニル、3.66g (30.0mmol)、Pd(OAc)2、86mg (0.38mmol)、トリフェニルホスフィン、200mg (0.76mmol) を含むエチレングリコール ジメチルエーテル 150 mL 混合液を加熱して透明な溶液を得た。この溶液に4.0m aq. Na2CO3 25mLを加えた。反応溶液を70℃で24時間還流した。混合液を室温まで冷やしエチル酢酸 100mL で希釈した。有機層を水（2x50mL）、飽和水性 NaCl (1x50mL) で洗い、乾燥させた(MgSO4)。この溶液を濃縮した後、残渣をEt2O-ヘプタン (1:3)で再結晶化させ、淡黄色固形の望ましい産物を1.64g (41％)得た。1H NMR (CDCl3)： δ 8.15-8.12 (m, 4H), 8.02 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 6H)。
【００９９】
例2 （化合物番号50）
4-{5-ブロモ-1-[4-(4-ブチル-フェニル)-6-フラン-2-イル-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸の調製
【化１９】
2006525357.tif 000021
【０１００】
この化合物は、ステップ5で2-ピリジル臭化亜鉛の代わりに4-n-ブチルフェニル臭化マグネシウムおよびZnCl2（1モル等量）を使用した以外は、例53で述べたのと同じ方法で調製した。ステップ7で、反応は酸性化（2N HCl）し、H2Oで希釈（10mL）し、有機物をEtOAc（3x25mL）で抽出した。濃縮した油状物を最小量のTHFに溶解し、黄色の固形沈殿物が析出するまでヘプタンを添加した。固形成分を濾過し乾燥させて4-{5-ブロモ-1-[4-(4-ブチル-フェニル)-6-フラン-2-イル-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸を得た： Rf0.22 (ヘプタン/EtOAc, 3:2, v/v) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.09 (br s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.93 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.40-8.44 ( m, 2H), 8.28 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J =9, 2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 2H)、7.19 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J =3, 2 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.47-1.34 (m, 2H)、0.968 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。C34H28BrN3O4の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 622.5; 実測値 624.0 (M + 1)+。
【０１０１】
例3 (化合物番号71)
4-{5-ブロモ-1-[4-(1-カルボキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-6-フラン-2-イル-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸の調製
【化２０】
2006525357.tif 000022
【０１０２】
この化合物は、ステップ5でp-アニシジンの代わりに-L-フェニルアラニンメチルエステルを使用した以外は、例64で述べたのと同じ方法で調製し、褐色固形の4-{5-ブロモ-1-[4-(1-カルボキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-6-フラン-2-イル-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸： Rf 0.64（CH2Cl2/MeOH, 12:1, v/v）を得た。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.19 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 8.90 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.70 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.24 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.13 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.08 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.68 (dd, J = 3.4, 1.2 Hz, 1 H), 5.00 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.38(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.27 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.63 (t, J = 6.4 Hz, 2 H)。C33H25BrN4O6の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 652.1; 実測値 653.0 (M + 1)+。
【０１０３】
例4 (化合物番号72)
4-{2-[5-ブロモ-3-(3-カルボキシ-プロピオニル)-インドール-1-イル]-6-フラン-2-イル-キナゾリン-4-イル}-ピペラジン-1-カルボキシル酸 第三-ブチルエステルの調製
【化２１】
2006525357.tif 000023
【０１０４】
この化合物は、ステップ5でp-アニシジンの代わりにピペラジン-1-カルボキシル酸 tert-ブチルエステルを使用した以外は、例64で述べたのと同じ方法で調製し、4-{2-[5-ブロモ-3-(3-カルボキシ-プロピオニル)-インドール-1-イル]-6-フラン-2-イル-キナゾリン-4-イル}-ピペラジン-1-カルボキシル酸 第三-ブチルエステル（0.40g, 41％）： Rf 0.34（CH2Cl2/MeOH, 19:1, v/v）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.14 (s, 1H), 8.88 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.20-8.17 (m, 2H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 4.01 (m, 4H)、3.67 (m, 4H), 3.29 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H)。C33H32BrN5O6のm/zの質量分析装置（ESI-LCMS）による計算値: 674.5; 実測値 676.0 (M + 1)+。
【０１０５】
例5 (化合物番号120)
4-[5-クロロ-1-(4,6-ジフェニル-ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸 2-トリメチルシラニルエチルエステル。
【化２２】
2006525357.tif 000024
【０１０６】
2-クロロ-4,6-ジフェニルピリジミン、250mg (0.94mmol) 4-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸 2-トリメチルシラニル-エチルエステル、380mg (1.03mmol)、K2CO3260mg (1.87mmol)、およびN,N-ジメチルアミノピリジン、11mg (0.09mmol) を20mL DMSO に入れた混合液を80℃で6時間加熱した。混合液を室温まで冷やし100mLのEtOAcで希釈した。混合液を飽和水性 LiCl (3x100mL)、水 (3x100mL)、飽和水性 NaCl (1x100mL)で洗い乾燥させた(MgSO4)。この溶液を濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（10％ EtOAc-ヘプタンで溶出）で精製し、淡黄色固形の望ましい産物を0.47g (88％)得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 9.39 (s, 1H), 8.87 (d, 1H, J = 9.7Hz), 8.56 (s, 1H), 8.51-8.48 (m, 3H), 8.26 (d, 1H, J = 2.7Hz), 7.64-7.62 (m, 5H), 7.52 (dd, 1H, 9.7, 2.7Hz), 4.10 (dd, 2H, J = 9.0, 9.0Hz), 3.40 (t, 2H, J = 7.2Hz), 2.67 (t, 2H, J = 7.2Hz), 0.94 (dd, 2H, J = 9.0, 9.0Hz), 0.00 (s, 9H)。
【０１０７】
例6 (化合物番号95)
4-{5-ブロモ-1-[4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-6-ピロリジン-1-イル-[1,3,5]-トリアジン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸の調製。
【化２３】
2006525357.tif 000025
【０１０８】
水素化ナトリウム（95％, 50mg, 2.0mmol）を含むジメチルホルムアミド（5mL）溶液を撹拌しながら、これに4-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸 (148mg, 0.5mmol)を含む無水ジメチルホルムアミド（5mL）溶液を滴下した。30分後、1-(4-クロロ-6-テトラヒドロ-1H-ピロール-1-イル-[1,3,5]-トリアジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (158mg, 0.5mmol)を含むジメチルホルムアミド（5mL）溶液を滴下した。反応混合液を70℃で16時間撹拌し、室温まで冷やしてから水（20mL）に注意深く注ぎ、0.5Nの塩化水素酸でpH ４に酸性化し、エチル酢酸 (3 x 25mL)で抽出した。抽出液を混合し、水、塩水で洗い、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(5％メタノールを含むジクロロメタン溶液)で精製し、白色固形の表題化合物(221mg, 77％)を得た。Rf: 0.30 (10％メタノールを含むジクロロメタン溶液); 1H NMR (THF-d8, 300 MHz) δ 8.78 (1H, s, ArH), 8.43 (1H, d, J = 9 Hz, ArH), 8.36 (1H, d, J = 2 Hz, ArH), 7.77 (1H, d, J = 9 Hz, ArH), 7.20 (1H, dd, J = 9, 2 Hz, ArH), 7.08 (1H, t, J = 7 Hz, ArH), 7.02 (1H, d, J = 7 Hz), 6.92 (1H, t, J = 7 Hz, Ar-H), 3.98 (2H, t, J = 6 Hz, CH2N), 3.45 (4H, br s, 2 x CH2N), 3.06 (2H, t, J = 6 Hz, CH2CO), 2.78 (1H, s, CHHN), 2.72 (2H, t, J = 7 Hz, CH2CO), 2.64 (1H, s, CHHN), 2.56 (2H, t, J = 7 Hz, CH2), 1.92 (4H, m, CH2CH2); C28H27BrN6O3の質量分析装置（ESI-LCMS）によるe/z計算値: 575.464、実測値 575 [M+H (79Br)]+、577 [M+H (81Br)]+、597 [M+Na (79Br)]+、599 [M+Na (81Br)]+。
【０１０９】
例7
以下の化合物は、本質的にここに述べた図、チャート、例、および調製に記載した方法で調製した。
【０１１０】
これらの化合物には、マサチューセッツ州ケンブリッジ市のCambridgesoft.comまたはName Pro IUPAC 名前付けソフトウェア、バージョン5.09、Advanced Chemical Development, Inc., 90 Adelaide Street West, Toronto, Ontario, M5H 3V9, Canadaにより市販されているChemDraw v. 6.02を用いて名前を付けた。
【０１１１】
【表１−１】
2006525357.tif 000026
【表１−２】
2006525357.tif 000027
【表１−３】
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【表１−４】
2006525357.tif 000029
【表１−５】
2006525357.tif 000030
【表１−６】
2006525357.tif 000031
【表１−７】
2006525357.tif 000032
【表１−８】
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【表１−９】
2006525357.tif 000034
【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
2006525357.tif 000040
【０１１２】
例7a （化合物123）
2-[4-(4-ブチル-フェニル)-6-フラン-2-イル-キナゾリン-2-イルアミノ]-ベンゼンスルホンアミドの調製
【０１１３】
ステップ1： 6-ブロモ-1H-ベンゾ[d][1,3]オキザジン-2,4-ジオン
【化２４】
2006525357.tif 000041
【０１１４】
2-アミノ-5-ブロモ-安息香酸（15g、69mmol）を含む酢酸（60mL）溶液を130℃に加熱した。16時間後、溶液を濃縮され、続いてトルエン（3x100mL）で共沸混合物化し残っている無水酢酸を取り除いた。その結果得られた褐色固形物を真空下で乾燥させ、6-ブロモ-2-メチル-ベンゾ[d][1,3]オキザジン-4-オンを得た。
【０１１５】
ステップ2： (2-アミノ-5-ブロモ-フェニル)-(4-ブチル-フェニル)-メタノン
【化２５】
2006525357.tif 000042
【０１１６】
6-ブロモ-2-メチル-ベンゾ[d][1,3]オキザジン-4-オン（8.5g、35mmol）を含むCH2Cl2（100mL）溶液を-78℃まで冷却し、4-n-ブチル-フェニル臭化マグネシウム（71mL、35mmol、THF中に0.5 M）で処理した。反応物を室温まで徐々に温め、1晩撹拌し、飽和塩化アンモニウム（30mL）を加えて反応を止めた。1時間撹拌した後、有機層をエチル酢酸で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、オレンジ色の油状物に濃縮した。この油状物をMeOH（50mL）に溶解し、2 N HCl（5等量、177mmol）で処理した。1晩還流した後、溶液を0℃まで冷却し、1 N NaOHでpH 8にアルカリ化した。有機層をエチル酢酸で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製（5％エチル酢酸を含むヘプタン溶液）し、黄色固形の2-アミノ-5-ブロモ-フェニル-4-ブチル-フェニル-メタノン（6.88g, 60％）を得た。
【０１１７】
ステップ3： 6-ブロモ-4-(4-ブチル-フェニル)-1H-キナゾリン-2-オン
【化２６】
2006525357.tif 000043
【０１１８】
2-アミノ-5-ブロモ-フェニル-4-ブチル-フェニル-メタノン（6g、18mmol）を含む酢酸（50mL）溶液を、尿素（3.25g、54mmol）で処理し130℃で4時間加熱した。室温まで冷まして、溶液を濃縮した。その結果得られた固形物を最小量のCH2Cl2に溶解し、ヘプタンで沈殿させた。その結果得られた固形物を濾過し、エチル酢酸で洗い、真空下で乾燥させ淡黄色固形の6-ブロモ-4-ブチル-フェニル-1H-キナゾリン-2-オン（5.50g、85％）を得た。
【０１１９】
ステップ4： 6-ブロモ-4-(4-ブチル-フェニル)-2-クロロ-キナゾリン
【化２７】
2006525357.tif 000044
【０１２０】
テフロン（登録商標）製の栓で密封したガラス試験管に6-ブロモ-4-ブチル-フェニル-1H-キナゾリン-2-オン（1g、2.8mmol）を含むPOCl3（5mL）130℃で2時間加熱した。室温まで冷やした後、氷水に注意深く添加した。その結果得られた沈殿物をCH2Cl2で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（5％エチル酢酸を含むヘプタン溶液）で精製し、6-ブロモ-4-(4-ブチル-フェニル)-2-クロロ-キナゾリン（0.59g, 56％）を得た。
【０１２１】
ステップ5： 2-[6-ブロモ-4-(4-ブチル-フェニル)-キナゾリン-2-イルアミノ]-ベンゼンスルホンアミド
【化２８】
2006525357.tif 000045
【０１２２】
テフロン（登録商標）製の栓で密封したガラス試験管に6-ブロモ-4-(4-ブチル-フェニル)-2-クロロ-キナゾリン（0.212g、0.56mmol）および2-アミノベンゼンスルホンアミド（0.117g、0.68mmol）を含むジフェニルエーテル（1mL）溶液を175℃で48時間加熱した。室温まで冷やした後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（5-30％ エチル酢酸/ヘプタン溶液）で精製し、2-[6-ブロモ-4-(4-ブチル-フェニルl)-キナゾリン-2-イルアミノ]-ベンゼンスルホンアミド（0.092g, 32％）を得た。
【０１２３】
ステップ6： 2-[4-(4-ブチル-フェニル)-6-フラン-2-イル-キナゾリン-2-イルアミノ]-ベンゼンスルホンアミド
【化２９】
2006525357.tif 000046
【０１２４】
2-[6-ブロモ-4-(4-ブチル-フェニル)-キナゾリン-2-イルアミノ]-ベンゼンスルホンアミド（0.08g, 0.16mmol）、2-フランホウ酸（0.023g, 0.19mmol）、Na2CO3（0.166g, 1.6mmol）、Pd(PPh3)4（0.018g, 0.016mmol）を含むエチレングリコールジメチルエステル（3mL）および水（1mL）の混合液を80℃に加熱した。2時間撹拌した後、溶液を水（10mL）で希釈し、エチル酢酸で抽出した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（10-40％ エチル酢酸/ヘプタン溶液）で精製し、2-[4-(4-ブチル-フェニル)-6-フラン-2-イル-キナゾリン-2-イルアミノ]-ベンゼンスルホンアミド（0.036g, 46％）を得た。Rf＝0.20 (5％ MeOHを含むCH2Cl2溶液)。
【０１２５】
例8 （化合物53）
4-[5-ブロモ-1-(6-フラン-2-イル-4-ピリジン-2-イル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸の調製
【０１２６】
ステップ１： 2-アミノ-5-ブロモ-ベンゾニトリル
【化３０】
2006525357.tif 000047
【０１２７】
ロッシュ他（Roche, D. Prasad, K.; Repic, O.; Blacklock, T. J. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 2083）の文献の手順に従って調製した。
Rf0.46 (40％ エチル酢酸を含むヘプタン) 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.47 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J1 = 8.9 Hz, J2 = 2.2 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 8.9 Hz, 1 H)。C7H5BrN2の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 196.0、実測値197.0 (M + 1)+。
【０１２８】
ステップ2： 6-ブロモ-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
【化３１】
2006525357.tif 000048
【０１２９】
水野他（Mizuno, T.; Okamoto, N, Ito, T.; Miyata, T. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1051）の文献の手順を多少改変して調製した。
【０１３０】
2-アミノ-5-ブロモ-ベンゾニトリル（10g, 52mmol）および1,8-ジアザジシクロ[5.4.0]-アンデック-7-エン(DBU) (30mL, 200mmol)を含むジメチルホルムアミド (DMF) (50mL) 溶液を、取り付けたバルーンから二酸化炭素の気圧下で撹拌しながら48時間温めた（100℃湯漕）。溶液を温めるのを止め、冷やした（氷水漕）1 N HCl（500mL）に添加して固形物を得、H2Oで洗ってから乾燥させ、黄色固形の6-ブロモ-1H-キナゾリン-2,4-ジオン（12g, 量的）を得た。Rf 0.27 (5％メタノールを含むジクロロメタン) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.41 (s, 1 H), 11.27 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J1 = 8.8 Hz,  J2 = 2.3 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1 H)。C8H5BrN2O2の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 240.0、実測値241.0 (M + 1)+。
【０１３１】
ステップ3： 6-フラン-2-イル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
【化３２】
2006525357.tif 000049
【０１３２】
6-ブロモ-1H-キナゾリン-2,4-ジオン (8.0g, 33mmol)、2-フランホウ酸 (4.5g, 40mmol)、リン酸カリウム (K3PO4) (17.5g、82mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (Pd(PPh3)4) (2.0g、1.7mmol)を含むDMF (80mL、N2置換下)溶液を入れたテフロン（登録商標）製の栓で密封したガラス圧力管を撹拌しながら温めた（100℃ 湯漕）。16時間後、内容物にH2O (250mL)を加えて、固形物を濾過しH2O (50mL)で洗った。乾燥させた後、固形物を塩化メチレン/ヘプタン（4:1、100mL）溶液中で撹拌し、濾過し、CH2Cl2/ヘプタン (4:1、50mL) で洗って黄褐色固形物の 6-フラン-2-イル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン を得た (7g, 90％): Rf 0.27 (5％メタノールを含むジクロロメタン溶液) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)、7.94 (dd, J1 = 8.5 Hz, J2= 2.0 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1 H)、7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)、6.95 (d, J = 3.1 Hz, 1 H)、6.58 (dd, J = 3.1, 1.6 Hz, 1 H)。C12H8N2O3の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 228.0、実測値229.0 (M + 1)+。
【０１３３】
ステップ4： 2,4-ジクロロ-6-フラン-2-イル-キナゾリン
【化３３】
2006525357.tif 000050
【０１３４】
藤野他（Fujino, K.; Takami, H.; Atsumi, T.; Ogasa,T.; Mohri, S-I; Kasai, M. Org. Process Res. Dev. 2001, 5, 426）の文献の手順を多少改変して調製した。
6-フラン-2-イル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン(1.0g、4.4mmol)、酸塩化リン (POCl3) (2mL、21mmol) およびジイソプロピルエチルアミン(1.7mL、9.7mmol) を混合したトルエン（5mL）溶液を温め（85℃湯漕）撹拌した（3時間）。液体を蒸発させ、固形物をトルエン/エチル酢酸（EtOAc）（3:1、20mL）に溶解し、その溶液を冷やした（氷水）2 M K2HPO4(30mL)とEtOAc (10mL) の混合液にゆっくり添加した。混合液を濾過し、有機層を分離して乾燥させ（Na2SO4）溶剤を除いた。固形物をCH2Cl2に溶解し、1.5インチ のシリカ栓を通してEtOAc/ヘプタン（1:1）で溶出しながら吸引し、黄色固形の2,4-ジクロロ-6-フラン-2-イル-キナゾリン（0.8g, 66％）を得た。Rf 0.63 (n-ヘプタン/EtOAc, 4:1, v/v) 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.44 (d, J = 1.9 Hz, 1 H)、8.24 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1 H)、7.98 (d, J = 8.9 Hz, 1 H)、7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1 H)、6.91 (d, J = 3.1 Hz, 1 H)、6.57 (dd, J = 3.1, 1.6 Hz, 1 H)。C12H6Cl2N2Oの質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 264.0、実測値 265.0 (M + 1)+。
【０１３５】
ステップ5： 2-クロロ-6-フラン-2-イル-4-ピリジン-2-イル-キナゾリン
【化３４】
2006525357.tif 000051
【０１３６】
2,4-ジクロロ-6-フラン-2-イル-キナゾリン(1.00g, 3.80mmol)、0.5M 2-ピリジル臭化亜鉛 (テトラヒドロフラン (THF) 溶液に9.0mL)およびPd(PPh3)4 (0.25g, 0.21mmol) を含むTHF（5mL）混合液をN2下で撹拌しながら温めた（90℃湯漕）。16時間後、混合液を50％ NH4Cl（100mL）およびNaCl（飽和）(10mL)の混合液に添加し、CH2Cl2 (100mLおよび50mL) で抽出し、乾燥させた（Na2SO4）。粗雑な物質はフラッシュクロマトグラフィーを用いCH2Cl2/EtOAc (32:1, v/v) で溶出して精製し、緑褐色固形の2-クロロ-6-フラン-2-イル-4-ピリジン-2-イル-キナゾリン（0.28g, 23％）を得た： Rf 0.29 (n-ヘプタン/EtOAc, 17:3, v/v) 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.20 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.87 (br d, J = 4.7 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.96 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.54-7.49 (comp, 2 H), 6.82 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.52 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1 H)。C17H10ClN3Oの質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 307.05、実測値308.2 (M + 1)+。
【０１３７】
ステップ6： 4-[5-ブロモ-1-(6-フラン-2-イル-4-ピリジン-2-イル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸メチルエステル
【化３５】
2006525357.tif 000052
【０１３８】
2-クロロ-6-フラン-2-イル-4-ピリジン-2-イル-キナゾリン (0.200g, 0.650mmol)、4-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸メチルエステル (0.222g, 0.710mmol)、K2CO3 (0.180g, 1.30mmol) およびDMAP（触媒）を含むDMSO（5mL）混合液をN2下で撹拌しながら温める（95℃）。16時間後、H2O（10mL）を加え、濾過して固形物を得る。この物質が次のステップに十分なほど純粋であればそのまま、粗雑な物質はフラッシュクロマトグラフィーを用いてCH2Cl2/EtOAc (99:1 および98.5:1.5, v/v) で溶出して精製し、緑褐色固形の4-[5-ブロモ-1-(6-フラン-2-イル-4-ピリジン-2-イル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸メチルエステル（0.36g, 95％）を得た： Rf 0.45 (CH2Cl2/EtOAc, 49:1, v/v)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.17 (s, 1 H), 9.13 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.95-8.91 (m, 1 H), 8.90 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.62 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1 H), 8.09-8.03 (m, 1 H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.59 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.2 Hz, 1 H), 7.54-7.50 (comp, 2 H), 6.82 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J = 3.2, 1.8 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.37 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.84 (t, J = 6.7 Hz, 2 H)。C30H21BrN4O4 の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 580.07、実測値581.0 (M + 1)+。
【０１３９】
ステップ7: 4-[5-ブロモ-1-(6-フラン-2-イル-4-ピリジン-2-イル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸
【化３６】
2006525357.tif 000053
【０１４０】
4-[5-ブロモ-1-(6-フラン-2-イル-4-ピリジン-2-イル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸メチルエステル(0.300g、0.510mmol) および NaOH（0.062g、1.5mmol）を含むDMSO/ジオキサン/H2O（14mL、4:4:1、v/v）の混合液をN2下で3〜16時間または60℃で4時間撹拌した。混合液を酸性化し（2 N HCl）、水を加え（20mL）、固形物を濾過し、洗い（H2O）、乾燥させた。この物質をTHF（0.20mL/mg）に溶解し熱いH2Oまたはヘプタン（0.22mL/mg）を加えて再結晶化し、黄色固形の4-[5-ブロモ-1-(6-フラン-2-イル-4-ピリジン-2-イル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸（0.15g, 52％）を得た： Rf 0.28 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, v/v) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.29 (s, 1 H), 9.15 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.95-891 (m, 1 H), 8.91 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.50 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.41-8.37 (comp, 2 H), 8.18 (dt, J = 7.6, 1.8 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 4 H), 7.84 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.73 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.2 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.66 (dd, J = 3.2, 1.7 Hz, 1 H), 3.36-3.27 (comp, 2 H), 2.63 (t, J = 6.3 Hz, 2 H)。C29H19BrN4O4の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 566.1、実測値567.3 (M + 1)+。
【０１４１】
例9 （化合物68）
4-[5-クロロ-1-(6-フラン-2-イル-4-ピリジン-2-イル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸の調製
【０１４２】
ステップ1： 4-[5-クロロ-1-(6-フラン-2-イル-4-ピリジン-2-イル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸 2-トリメチルシラニル-エチルエステル
【化３７】
2006525357.tif 000054
【０１４３】
この化合物は、ステップ6で4-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸メチルエステルの代わりに4-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸 2-トリメチルシラニル-エチルエステル（0.062mg、0.176mmol、1.1モル等量）を使用した以外は、例Aで述べたのと同じ方法で調製し、褐色固形の4-[5-クロロ-1-(6-フラン-2-イル-4-ピリジン-2-イル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸 2-トリメチルシラニル-エチルエステル（0.068g、68％）を得た： Rf 0.39 (ヘプタン/EtOAc, 7:3, v/v) 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.19 (s, 1 H), 9.13 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.96 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.95-8.91 (m, 1 H), 8.46 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 8.8, Hz, 1 H), 8.06 (dt, J = 7.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.58 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J = 3.2, 1.7 Hz, 1 H), 4.24-4.18 (m, 2 H), 3.60 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.82 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 1.05-0.99 (m, 2 H), 0.05 (s, 9 H)。C34H31ClN4O4Siの質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 622.18; 実測値 623.4 (M + 1)+。
【０１４４】
ステップ2： 4-[5-クロロ-1-(6-フラン-2-イル-4-ピリジン-2-イル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸
【化３８】
2006525357.tif 000055
【０１４５】
4-[5-クロロ-1-(6-フラン-2-イル-4-ピリジン-2-イル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸 2-トリメチルシラニル-エチルエステル（0.060g、0.096mmol）を含むTHF（1mL）溶液にテトラ-n-ブチルフッ化アンモニウム（TBAF）（0.380mL、0.38mmol）を室温で撹拌しながら添加した。3時間後、水（1mL）および1 N HClを酸性になるまで加えて混合液を1時間撹拌した。固形物を濾過し、水で洗って、乾燥させ、黄色固形の4-[5-クロロ-1-(6-フラン-2-イル-4-ピリジン-2-イル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸（0.027g、50％）を得た： Rf 0.38 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, v/v) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.35 (s, 1 H), 9.16 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 9.00 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.94 (br 更なる小さなカップリングでd, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.42 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.21 (dt, J = 8.1, 1.9 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.74 (ddd, J = 8.1, 4.8, 1.9 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1 H), 3.36-3.27 (comp, 2 H), 2.64 (t, J = 6.4 Hz, 2 H)。C29H19ClN4O4の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 522.1; 実測値 523.0 (M + 1)+。
【０１４６】
例10（化合物番号49）
4-{1-[4-(4-ブチル-フェニル)-6-フラン-2-イル-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル-4-オキソ-ブチル酸の調製
【０１４７】
この化合物は、ステップ5で2-ピリジル臭化亜鉛の代わりに4-n-ブチルフェニル臭化マグネシウムおよび ZnCl2（1モル等量）、およびステップ6で4-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸メチルエステルの代わりに4-(1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸メチルエステルを使用した以外は、例Aで述べたのと同じ方法で調製し、黄色固形の4-{1-[4-(4-ブチル-フェニル)-6-フラン-2-イル-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル-4-オキソ-ブチル酸 を得た： Rf 0.20 (ヘプタン/EtOAc, 3:2, v/v) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.07 (br s, 1 H), 9.25 (s, 1H), 9.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 8.30-8.28 (m, 2H), 8.20 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.48-7.34 (m, 2H), 7.19 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.48-1.35 (m, 2H), 0.967 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。C34H29N3O4の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 543.6; 実測値 544.0 (M + 1)+。
【０１４８】
例11（化合物番号47）
4-[1-(6-フラン-2-イル-4-フェニル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸の調製
【０１４９】
この化合物は、ステップ5で2-ピリジル臭化亜鉛の代わりにフェニル臭化マグネシウムおよび ZnCl2（1モル等量）、およびステップ6で4-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸メチルエステルの代わりに4-(1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸メチルエステルを使用した以外は、例Aで述べたのと同じ方法で調製し、黄色固形の4-[1-(6-フラン-2-イル-4-フェニル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸 を得た： Rf 0.30 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, v/v)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.10 (br s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.82 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.75-7.72 (m, 3H), 7.48-7.34 (cm, 2H), 7.20 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3.5, 2 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6 Hz, 2H)。C30H21N3O4の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 487.5; 実測値 488.0 (M + 1)+。
【０１５０】
例12（化合物番号48）
4-[5-ブロモ-1-(6-フラン-2-イル-4-フェニル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸の調製
【０１５１】
この化合物は、ステップ5で2-ピリジル臭化亜鉛の代わりにフェニル臭化マグネシウムおよび ZnCl2（1モル等量）を使用した以外は、例Aで述べたのと同じ方法で調製し、黄色固形の4-[5-ブロモ-1-(6-フラン-2-イル-4-フェニル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸 を得た： Rf  0.31 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, v/v). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.12 (br s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.89 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.42-8.37 (m, 2H), 8.21 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.99-7.96 (m, 2H), 7.80 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.73-7.71 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 3.5, 2 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6 Hz, 2H)。C30H20BrN3O4の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 566.4; 実測値 568.0 (M + 1)+。
【０１５２】
例13（化合物番号43）
4-{5-ブロモ-1-[6-フラン-2-イル-4-(4-メトキシ-フェニル)-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸の調製
【０１５３】
この化合物は、ステップ5で2-ピリジル臭化亜鉛の代わりに4-メトキシフェニル臭化マグネシウムおよび ZnCl2（1モル等量）を使用した以外は、例Aで述べたのと同じ方法で調製し、黄色固形の4-{5-ブロモ-1-[6-フラン-2-イル-4-(4-メトキシ-フェニル)-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸 を得た： Rf 0.45 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, v/v) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.2 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 8.91 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.41-8.37 (comp, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.82 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1 H), 7.27 ( d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.18 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.65 (dd, J = 3.5, 1.7 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.29 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.62 (t, J = 6.3 Hz, 2 H)。C31H22BrN3O5の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 595.1; 実測値 596.0 (M + 1)+。
【０１５４】
例14（化合物番号44）
4-{5-ブロモ-1-[4-(4-シアノ-フェニル)-6-フラン-2-イル-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸の調製
【０１５５】
この化合物は、ステップ5で2-ピリジル臭化亜鉛の代わりに4-シアノフェニル臭化亜鉛を使用した以外は、例Aで述べたのと同じ方法で調製し、黄色固形の4-{5-ブロモ-1-[4-(4-シアノ-フェニル)-6-フラン-2-イル-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸を得た： Rf 0.30 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, v/v) 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.09 (s, 1 H), 8.82 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.24-8.19 (comp, 2 H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 4 H), 7.53 (d, J =  1.8 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 3.2 Hz, 2 H), 6.54 (dd, J = 3.2, 1.8 Hz, 1 H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.87 (t, J = 6.6 Hz, 2 H)。C31H19BrN4O4 の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 590.1; 実測値 591.0 (M + 1)+。
【０１５６】
例15（化合物番号45）
4-{5-ブロモ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-6-フラン-2-イル-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸の調製
【０１５７】
この化合物は、ステップ5で2-ピリジル臭化亜鉛の代わりに4-フルオロフェニル臭化亜鉛を使用した以外は、例Aで述べたのと同じ方法で調製し、黄色固形の4-{5-ブロモ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-6-フラン-2-イル-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸を得た： Rf 0.32 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, v/v)。C30H19BrFN3O4の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 583.0; 実測値 584.0 (M + 1)+。
【０１５８】
例16（化合物番号64）
4-{5-ブロモ-1-[6-フラン-2-イル-4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸の調製
【０１５９】
ステップ1： 2-アミノ-5-ブロモ-ベンゾニトリル
【化３９】
2006525357.tif 000056
【０１６０】
ロッシュ他（Roche, D. Prasad, K.; Repic, O.; Blacklock, T. J. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 2083）の文献の手順に従って調製した。
Rf0.46 (n-ヘプタン/EtOAc, 3:2, v/v) 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.47 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 8.9 Hz, 1 H)。C7H5BrN2の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 196.0、実測値197.0 (M + 1)+。
【０１６１】
ステップ2： 6-ブロモ-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
【化４０】
2006525357.tif 000057
【０１６２】
水野他（Mizuno, T.; Okamoto, N, Ito, T.; Miyata, T. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1051）の文献の手順を多少改変して調製した。
【０１６３】
2-アミノ-5-ブロモ-ベンゾニトリル (10g, 52mmol)および1,8-ジアゾジシクロ[5.4.0]-アンデック-7-エン(DBU) (30mL, 200mmol)を含むジメチルホルムアミド (DMF) (50mL)溶液を、取り付けたラテックスバルーンから二酸化炭素の気圧下で撹拌しながら48時間温めた（100℃）。溶液を温めるの止め、冷やした（氷水漕）1N HCl（500mL）に添加して固形物を集め、H2Oで洗ってから乾燥させて、黄色固形の6-ブロモ-1H-キナゾリン-2,4-ジオン（12g、等量）を得た: Rf 0.27 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, v/v) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.41 (s, 1 H), 11.27 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1 H)。C8H5BrN2O2の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 240.0、実測値241.0 (M + 1)+。
【０１６４】
ステップ3： 6-フラン-2-イル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
【化４１】
2006525357.tif 000058
【０１６５】
6-ブロモ-1H-キナゾリン-2,4-ジオン (8.0g, 33mmol)、2-フランホウ酸 (4.5g, 40mmol)、リン酸カリウム (K3PO4) (17.5g, 82mmol) およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (Pd(PPh3)4) (2.0g, 1.7mmol) を含むDMF（80mL、N2置換下）溶液を入れたテフロン（登録商標）製の栓で密封したガラス圧力管を撹拌しながら温めた（100℃ 湯漕）。16時間後、内容物にH2O (250mL)を加えて、固形物を越し取りH2O (50mL)で洗った。乾燥させた後、固形物を塩化メチレン/ヘプタン（4:1, 100mL）溶液中で撹拌し、濾過し、CH2Cl2/ヘプタン (4:1, 50mL) で洗って黄褐色固形物の 6-フラン-2-イル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン を得た (7g, 90％): Rf 0.27 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, v/v) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 6.58 (dd, J = 3.1, 1.6 Hz, 1 H)。C12H8N2O3の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 228.0、実測値229.0 (M + 1)+。
【０１６６】
ステップ4： 2,4-ジクロロ-6-フラン-2-イル-キナゾリン
【化４２】
2006525357.tif 000059
【０１６７】
藤野他（Fujino, K.; Takami, H.; Atsumi, T.; Ogasa,T.; Mohri, S-I; Kasai, M. Org. Process Res. Dev. 2001, 5, 426）の文献の手順を多少改変して調製した。
6-フラン-2-イル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン(1.0g, 4.4mmol)、酸塩化リン (POCl3) (2mL, 21mmol) およびジイソプロピルエチルアミン (1.7mL, 9.7mmol) を混合したトルエン（5mL）溶液を温め（85℃湯漕）撹拌した（3時間）。液体を蒸発させ、固形物をトルエン/エチル酢酸（EtOAc）（3:1、20mL）に溶解し、その溶液を冷やした（氷水）2M K2HPO4(30mL)とEtOAc (10mL)にゆっくり添加した。混合液を濾過し、有機層を分離し乾燥させて（Na2SO4）溶剤を除いた。固形物をCH2Cl2に溶解し、1.5インチ のシリカ栓を通してEtOAc/ヘプタン（1:1）で溶出しながら取り出し、黄色固形の2,4-ジクロロ-6-フラン-2-イル-キナゾリン（0.8g, 66％）を得た。Rf 0.63 (n-ヘプタン/EtOAc, 4:1, v/v) 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.44 (d, J = 1.9 Hz, 1 H)、8.24 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1 H)、7.98 (d, J = 8.9 Hz, 1 H)、7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1 H)、6.91 (d, J = 3.1 Hz, 1 H)、6.57 (dd, J = 3.1, 1.6 Hz, 1 H)。C12H6Cl2N2Oの質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 264.0、実測値 265.0 (M + 1)+。
【０１６８】
ステップ5： 2-クロロ-6-フラン-2-イル-キナゾリン-4-イル-(4-メトキシ-フェニル)-アミン
【化４３】
2006525357.tif 000060
【０１６９】
2,4-ジクロロ-6-フラン-2-イル-キナゾリン (0.100g, 0.38mmol) およびp-アニシジン (0.043g, 0.035mmol) を含むTHF（1mL）溶液にN2の気圧下で撹拌しながら室温でトリエチルアミン (52μL, 0.38mmol) を加えた。24時間後、EtOAc（5mL）を加え、混合液をNH4Cl (50％) および飽和NaHCO3で洗い、有機物を乾燥させた（Na2SO4）。粗雑な物質はフラッシュクロマトグラフィーを用いヘプタン/EtOAc (7:3 および3:2, v/v) で溶出して精製し、黄色固形の2-クロロ-6-フラン-2-イル-キナゾリン-4-イル-(4-メトキシ-フェニル)-アミン（0.12g, 98％）を得た。Rf 0.07 (n-ヘプタン/EtOAc, 3:17, v/v) 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.06 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 7.57 (brs, 1 H), 7.52 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 6.79 (dd, J = 3.5, 0.7 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H)。C19H14ClN3O2の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 351.1、実測値352.0 (M + 1)+。
【０１７０】
ステップ6： 4-{5-ブロモ-1-[6-フラン-2-イル-4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸メチルエステル
【化４４】
2006525357.tif 000061
【０１７１】
2-クロロ-6-フラン-2-イル-キナゾリン-4-イル-(4-メトキシ-フェニル)-アミン (0.300g, 0.850mmol)、4-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸メチルエステル (0.290g, 0.940mmol)、K2CO3, (0.300g, 2.20mmol) およびDMAP（触媒）を含むDMSO（2mL）混合液をN2下で撹拌しながら温める（95℃）。16時間後、H2O（10mL）を加え、濾過して固形物を得る。この物質が次のステップに十分なほど純粋であればそのまま、粗雑な物質はEtOAcに抽出しフラッシュクロマトグラフィーを用いてヘプタン/EtOAc (19:1-3:2, v/v) で溶出して精製するか、または粗雑な物質は最小量のTHF、MeOH、またはCH2Cl2に溶解しヘプタンで沈殿させて、黄褐色固形の4-{5-ブロモ-1-[6-フラン-2-イル-4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸メチルエステル（0.200g, 37％）を得た： Rf 0.31(n-ヘプタン/EtOAc, 3:2, v/v) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.39 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 8.83 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.62 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.87-7.83 (comp, 2 H), 7.69-7.64 (comp, 2 H), 7.33 (dt, J = 9.0, 2.9 Hz, 1 H), 7.12-7.08 (comp, 3 H), 6.69 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 3.26 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.69 (t, J = 6.5 Hz, 2 H)。C32H25BrN4O5の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 624.10、実測値625.0 (M + 1)+。
【０１７２】
ステップ7： 4-{5-ブロモ-1-[6-フラン-2-イル-4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸
【化４５】
2006525357.tif 000062
【０１７３】
4-{5-ブロモ-1-[6-フラン-2-イル-4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸メチルエステル(0.100g, 0.160mmol) および NaOH（0.020g, 0.50mmol）を含む DMSO/ジオキサン/H2O（5mL, 4:4:1, v/v）の混合液をN2下の室温で3〜16時間または60℃で4時間撹拌した。混合液を酸性化し（2 N HCl）、水を加え（20mL）、固形物を濾過し、洗い（H2O）、乾燥させた。この物質をTHF（0.20mL/mg）に溶解し熱いH2Oまたはヘプタン（0.22mL/mg）を加えて再結晶化し、黄色固形の4-{5-ブロモ-1-[6-フラン-2-イル-4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸（0.100g, 量的）を得た： Rf 0.26 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, v/v) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.4 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.62 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.87-7.84 (comp, 2 H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.12-7.08 (comp, 3 H), 6.69 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.20 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.62 (t, J = 6.4 Hz, 2 H)。C31H23BrN4O5の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 610.09、実測値611.0 (M + 1)+。
【０１７４】
例17（化合物番号65）
4-{5-ブロモ-1-[6-フラン-2-イル-4-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸の調製
【０１７５】
この化合物は、ステップ5でp-アニシジンの代わりに4-メトキシベンジル アミンを使用した以外は、例Cで述べたのと同じ方法で調製し、黄色固形の4-{5-ブロモ-1-[6-フラン-2-イル-4-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸を得た： Rf 0.26 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, v/v) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.60 (br, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 8.79 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.49-7.42 (comp, 3 H), 7.07 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.67 (dd, J = 3.2, 1.7 Hz, 1 H), 4.82 (br, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.28 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.64 (t, J = 6.4 Hz, 2 H)。C32H25BrN4O5の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 624.1; 実測値 625.0 (M + 1)+。
【０１７６】
例18（化合物番号110）
4-[5-ブロモ-1-(6-フラン-2-イル-4-ヒドロキシ-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸の調製
【０１７７】
この化合物は、ステップ5でp-アニシジンの代わりにエタノールを使用した以外は、例Cで述べたのと同じ方法で調製し、黄色固形の4-[5-ブロモ-1-(6-フラン-2-イル-4-ヒドロキシ-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸を得た： Rf 0.30 (CH2Cl2/MeOH, 9:1, v/v) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.19 (br, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 8.65 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.37-8.36 (comp, 2 H), 8.18 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.82-7.79 (comp, 2 H), 7.58 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.65 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1 H), 3.22 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.64 (t, J = 6.4 Hz, 2 H)。C24H16BrN3O5の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 505.0; 実測値 506.0 (M + 1)+。
【０１７８】
例19（化合物番号111）
4-(5-ブロモ-1-{6-フラン-2-イル-4-[(フラン-2-イルメチル)-アミノ]-キナゾリン-2-イル}-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸の調製
【０１７９】
この化合物は、ステップ5でp-アニシジンの代わりにフルフリルアミンを使用した以外は、例Cで述べたのと同じ方法で調製し、褐色無形固形の4-(5-ブロモ-1-{6-フラン-2-イル-4-[(フラン-2-イルメチル)-アミノ]-キナゾリン-2-イル}-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸を得た： Rf0.64 (CH2Cl2/MeOH, 12:1, v/v) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.45 (br, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 8.89 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.69 (br s, 1 H), 8.41 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1 H), 7.86-7.83 (comp, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.54 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.69 (dd, J = 3.2, 1.8 Hz, 1 H), 6.51-6.40 (comp, 2 H), 4.94 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.32 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.66 (t, J = 6.2 Hz, 2 H)。C29H21BrN4O5の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 584.07; 実測値 585.0 (M + 1)+。
【０１８０】
例20（化合物番号86）
2-{2-[5-ブロモ-3-(3-カルボキシ-プロピオニル)-インドール-1-イル]-6-フラン-2-イル-キナゾリン-4-イルアミノ}-ブチル酸の調製
【０１８１】
この化合物は、ステップ5でp-アニシジンの代わりに2-アミノ-n-ブチル酸メチルエステルを使用した以外は、例Cで述べたのと同じ方法で調製し、褐色固形の2-{2-[5-ブロモ-3-(3-カルボキシ-プロピオニル)-インドール-1-イル]-6-フラン-2-イル-キナゾリン-4-イルアミノ}-ブチル酸を得た： Rf0.38 (CH2Cl2/MeOH, 17:3, v/v) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.15 (s, 1 H), 9.02  (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 8.96 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 6.68 (dd, J = 3.3, 1.7 Hz, 1 H), 4.53 (q, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.26 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.63 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 2.12-2.02 (m, 2 H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)。C28H23BrN4O6の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 590.08; 実測値 591.0 (M + 1)+。
【０１８２】
例21（化合物番号87）
2-{2-[5-クロロ-3-(3-カルボキシ-プロピオニル)-インドール-1-イル]-6-フラン-2-イル-キナゾリン-4-イルアミノ}-ブチル酸の調製
【０１８３】
この化合物は、ステップ5でp-アニシジンの代わりに2-アミノ-n-ブチル酸メチルエステル、ステップ6で4-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸メチルエステルの代わりに4-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸 アリールエステルを使用した以外は、例Cで述べたのと同じ方法で調製し、黄褐色固形の2-{2-[5-クロロ-3-(3-カルボキシ-プロピオニル)-インドール-1-イル]-6-フラン-2-イル-キナゾリン-4-イルアミノ}-ブチル酸を得た： Rf 0.38 (CH2Cl2/MeOH, 17:3, v/v) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.18 (s, 1 H), 9.02 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 9.04-9.02 (m, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.88-7.85 (comp, 2 H), 7.42 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.69 (dd, J = 3.4, 2.2 Hz, 1 H), 4.53 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.26 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.63 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.07 (p, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。C28H23ClN4O6の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 546.13; 実測値 547.0 (M + 1)+。
【０１８４】
例22（化合物番号74）
1-{2-[5-ブロモ-3-(3-カルボキシ-プロピオニル)-インドール-1-イル]-6-フラン-2-イル-キナゾリン-4-イル}-ピペリジン-4-カルボキシル酸の調製
【０１８５】
この化合物は、ステップ5でp-アニシジンの代わりにピペリジン-4-カルボキシル酸エチルエステルを使用した以外は、例Cで述べたのと同じ方法で調製し、黄褐色固形の1-{2-[5-ブロモ-3-(3-カルボキシ-プロピオニル)-インドール-1-イル]-6-フラン-2-イル-キナゾリン-4-イル}-ピペリジン-4-カルボキシル酸を得た。Rf 0.25 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, v/v) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.26 (br s, 2H), 9.12 (s, 1H), 8.85 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 4.43-4.38 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 3.28 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.62 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.13-2.09 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 2H)。C30H25BrN4O6の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 617.5; 実測値 619.0 (M + 1)+。
【０１８６】
例23（化合物番号76）
1-{2-[3-(3-カルボキシ-プロピオニル)-5-クロロ-インドール-1-イル]-6-フラン-2-イル-キナゾリン-4-イル}-ピペリジン-4-カルボキシル酸の調製
【０１８７】
この化合物は、ステップ5でp-アニシジンの代わりにピペリジン-4-カルボキシル酸エチルエステル、ステップ6で4-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸メチルエステルの代わりに4-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸 2-トリメチルシラニル-エチルエステルを使用した以外は、例Cで述べたのと同じ方法で調製し、白色固形の1-{2-[3-(3-カルボキシ-プロピオニル)-5-クロロ-インドール-1-イル]-6-フラン-2-イル-キナゾリン-4-イル}-ピペリジン-4-カルボキシル酸を得た： Rf 0.33 (CH2Cl2/MeOH, 33:1, v/v). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.25 (br s, 2H), 9.17 (s, 1H), 8.94 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 4.44-4.39 (m, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.29 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.74-2.70 (m, 1H), 2.62 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.13-2.09 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 2H)。C30H25ClN4O6の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 573.0; 実測値 573.3 (M + 1)+。
【０１８８】
例24（化合物番号75）
1-{2-[3-(3-カルボキシ-プロピオニル)-5-クロロ-インドール-1-イル]-6-フラン-2-イル-キナゾリン-4-イル}-ピペリジン-4-カルボキシル酸エチルエステルの調製
【０１８９】
この化合物は、ステップ5でp-アニシジンの代わりにピペリジン-4-カルボキシル酸エチルエステル、ステップ6で4-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸メチルエステルの代わりに4-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸 2-トリメチルシラニル-エチルエステルを使用し、ステップ7をテトラ-n-ブチルフッ化アンモニウム (TBAF) および1 N HClによるトリメチルシラニル-エチルエステルの処理に置き換えた以外は、例Cで述べたのと同じ方法で調製し、1-{2-[3-(3-カルボキシ-プロピオニル)-5-クロロ-インドール-1-イル]-6-フラン-2-イル-キナゾリン-4-イル}-ピペリジン-4-カルボキシル酸エチルエステルを得た： Rf 0.30 (CH2Cl2/MeOH, 33:1, v/v). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.00 (s, 1H), 8.80 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 4.41-4.36 (m, 2H), 4.21 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.46-3.39 (m, 2H), 3.34 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.23-2.04 (m, 4H) 1.31 (t, J = 7 Hz, 3H)。C32H29ClN4O6の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 601.0; 実測値 601.3 (M + 1)+。
【０１９０】
例25（化合物番号77）
1-{2-[5-ブロモ-3-(3-カルボキシ-プロピオニル)-インドール-1-イル]-6-フラン-2-イル-キナゾリン-4-イル}-ピペリジン-4-カルボキシル酸エチルエステルの調製
【０１９１】
この化合物は、ステップ5でp-アニシジンの代わりにピペリジン-4-カルボキシル酸エチルエステル、ステップ6で4-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸メチルエステルの代わりに4-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸 2-トリメチルシラニル-エチルエステルを使用し、ステップ7をTBAFおよび1 N HClによるトリメチルシラニル-エチルエステルの処理に置き換えた以外は、例Cで述べたのと同じ方法で調製し、白色固形の1-{2-[5-ブロモ-3-(3-カルボキシ-プロピオニル)-インドール-1-イル]-6-フラン-2-イル-キナゾリン-4-イル}-ピペリジン-4-カルボキシル酸エチルエステルを得た： Rf 0.34 (CH2Cl2/MeOH, 33:1, v/v). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.02 (s, 1H), 8.78 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 4.42-4.38 (m, 2H), 4.21 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.35 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.24-2.04 (m, 4H), 1.31 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【０１９２】
例26（化合物番号79）
4-[5-クロロ-1-(6-フラン-2-イル-4-モルホリン-4-イル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸の調製
【０１９３】
この化合物は、ステップ5でp-アニシジンの代わりにモルホリン、ステップ6で4-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸メチルエステルの代わりに4-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸 2-トリメチルシラニル-エチルエステルを使用し、ステップ7をTBAFおよび1 N HClによるトリメチルシラニル-エチルエステルの処理に置き換えた以外は、例Cで述べたのと同じ方法で調製し、白色固形の4-[5-クロロ-1-(6-フラン-2-イル-4-モルホリン-4-イル-キナゾリン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸を得た： Rf 0.23 (CH2Cl2/MeOH, 33:1, v/v). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.12 (br s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.88 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.19-8.16 (m, 2H), 7.91 (d, J = 9Hz, 1H), 7.83 (d, J =  2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 3.97-3.96 (m, 4H), 3.88-3.87 (m, 4H), 3.27 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6 Hz, 2H)。C28H23ClN4O5の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 530.9; 実測値 531.3 (M + 1)+。
【０１９４】
例27（化合物番号81）
4-{5-クロロ-1-[6-フラン-2-イル-4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸の調製
【０１９５】
この化合物は、ステップ5でp-アニシジンの代わりに4-ヒドロキシピペリジン、ステップ6で4-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸メチルエステルの代わりに4-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸 2-トリメチルシラニル-エチルエステルを使用し、ステップ7をTBAFおよび1 N HClによるトリメチルシラニル-エチルエステルの処理に置き換えた以外は、例Cで述べたのと同じ方法で調製し、黄色固形の4-{5-クロロ-1-[6-フラン-2-イル-4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸を得た： Rf0.18 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, v/v). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.10 (br s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.92 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.18-8.15 (m, 2H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 4.89 (br s, 1H), 4.26-4.22 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.28 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H)。
【０１９６】
例28（化合物番号112）
4-{5-クロロ-1-[6-フラン-2-イル-4-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸の調製
【０１９７】
この化合物は、ステップ5でp-アニシジンの代わりに4-ヒドロキシメチルピペリジン、ステップ6で4-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸メチルエステルの代わりに4-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸 2-トリメチルシラニル-エチルエステルを使用し、ステップ7をTBAFおよび1 N HClによるトリメチルシラニル-エチルエステルの処理に置き換えた以外は、例Cで述べたのと同じ方法で調製し、黄色固形の4-{5-クロロ-1-[6-フラン-2-イル-4-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸を得た： Rf 0.20 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, v/v) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.10 (br s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.92 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.18-8.15 (m, 2H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 4.61 (br s, 1H), 4.54-4.50 (m, 2H), 3.36-3.33 (m, 4H), 3.28 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.95-1.83 (m, 32H), 1.55-1.50 (m, 2H)。
例29（化合物番号67）
4-{5-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-6-フラン-2-イル-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸の調製
【０１９８】
この化合物は、ステップ5でp-アニシジンの代わりに4-フルオロ-ベンジルアミン、ステップ6で4-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸メチルエステルの代わりに4-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸 2-トリメチルシラニル-エチルエステルを使用し、ステップ7をTBAFおよび1 N HClによるトリメチルシラニル-エチルエステルの処理に置き換えた以外は、例Cで述べたのと同じ方法で調製し、淡黄色固形の4-{5-クロロ-1-[4-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-6-フラン-2-イル-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸を得た： Rf 0.40 (CH2Cl2/MeOH, 33:1, v/v) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.15 (br s, 1H), 9.55 (t, J = 5 Hz, 1H), 9.01(s, 1 H), 8.81 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.06 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6 Hz, 2H)。C31H22ClFN4O4の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 568.9; 実測値 569.3 (M + 1)+。
【０１９９】
例30（化合物番号69）
4-(5-クロロ-1-{6-フラン-2-イル-4-[(ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-キナゾリン-2-イル}-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸の調製
【０２００】
この化合物は、ステップ5でp-アニシジンの代わりに4-(アミノメチル)ピリジン、ステップ6で4-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸メチルエステルの代わりに4-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸 2-トリメチルシラニル-エチルエステルを使用し、ステップ7をTBAFおよび1 N HClによるトリメチルシラニル-エチルエステルの処理に置き換えた以外は、例Cで述べたのと同じ方法で調製し、黄褐色固形の4-(5-クロロ-1-{6-フラン-2-イル-4-[(ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-キナゾリン-2-イル}-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸を得た： Rf 0.10 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, v/v). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.89 (t, J = 5 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.80-8.78 (m, 3H), 8.72 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.22-8.17 (m, 2H), 8.09 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6 Hz, 2H)。
【０２０１】
例31（化合物番号89）
4-{1-[4-(カルバモイルメチル-アミノ)-6-フラン-2-イル-キナゾリン-2-イル]-5-クロロ-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸の調製
【０２０２】
この化合物は、ステップ5でp-アニシジンの代わりにグリシンアミド、ステップ6で4-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸メチルエステルの代わりに4-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸 2-トリメチルシラニル-エチルエステルを使用し、ステップ7をTBAFおよび1 N HClによるトリメチルシラニル-エチルエステルの処理に置き換えた以外は、例Cで述べたのと同じ方法で調製し、黄褐色固形の4-{1-[4-(カルバモイルメチル-アミノ)-6-フラン-2-イル-キナゾリン-2-イル]-5-クロロ-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸を得た： Rf 0.27 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, v/v). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.32 (br s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.97 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.05 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6 Hz, 2H)。C26H20ClN5O5 の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 517.9; 実測値 516.5 (M - 1)-。
【０２０３】
例32（化合物番号88）
4-{5-クロロ-1-[6-フラン-2-イル-4-(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸の調製
【０２０４】
この化合物は、ステップ5でp-アニシジンの代わりに2-アミノエチルメチルスルホン、ステップ6で4-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸メチルエステルの代わりに4-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸 2-トリメチルシラニル-エチルエステルを使用し、ステップ7をTBAFおよび1 N HClによるトリメチルシラニル-エチルエステルの処理に置き換えた以外は、例Cで述べたのと同じ方法で調製し、黄色固形の4-{5-クロロ-1-[6-フラン-2-イル-4-(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸を得た： Rf 0.22 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, v/v). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.25 (m, 2H), 8.98 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.53(s, 1H), 8.21 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 3, 2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 4.11(m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.24 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.56 (t, J = 6 Hz, 2H)。C27H23ClN4O6Sの質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 567.0; 実測値 567.3 (M + 1)+。
【０２０５】
例33（化合物番号113）
4-(5-クロロ-1-{4-[(フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジメトキシ-キナゾリン-2-イル}-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸の調製
【０２０６】
この化合物は、ステップ5でp-アニシジンおよび2,4-ジクロロ-6-フラン-2-イル-キナゾリンの代わりにフルフリルアミンおよび2,4-ジクロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン、ステップ6で4-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸メチルエステルの代わりに4-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸 2-トリメチルシラニル-エチルエステルを使用し、ステップ7をTBAFおよび1 N HClによるトリメチルシラニル-エチルエステルの処理に置き換えた以外は、例Cで述べたのと同じ方法で調製し、黄色固形の4-(5-クロロ-1-{4-[(フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジメトキシ-キナゾリン-2-イル}-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸を得た： Rf 0.18 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, v/v) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.18 (s, 1 H), 8.94-8.91(m, 1 H), 8.93 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.63 (更なる小さなカップリングでs, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 6.45-6.41 (comp, 2 H), 4.88 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 3.28 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.64 (t, J =6.4 Hz, 2 H)。C27H23ClN4O6の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 534.13; 実測値 533.0 (M - 1)-。
【０２０７】
例34（化合物番号70）
4-{5-クロロ-1-[6,7-ジメトキシ-4-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸の調製
【０２０８】
この化合物は、ステップ5でp-アニシジンおよび2,4-ジクロロ-6-フラン-2-イル-キナゾリンの代わりに4-メトキシベンジル アミンおよび2,4-ジクロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン、ステップ6で4-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸メチルエステルの代わりに4-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸 2-トリメチルシラニル-エチルエステルを使用し、ステップ7をTBAFおよび1 N HClによるトリメチルシラニル-エチルエステルの処理に置き換えた以外は、例Cで述べたのと同じ方法で調製し、黄色固形の4-{5-クロロ-1-[6,7-ジメトキシ-4-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸を得た： Rf 0.18 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, v/v) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.08 (s, 1 H), 9.0 (br s, 1 H), 8.84 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.33 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.80 (br d, J = 4.7 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.26 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.64 (t, J = 6.5 Hz, 2 H)。C30H27ClN4O6の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 574.16; 実測値 573.0 (M - 1)-。
【０２０９】
例35（化合物番号80）
1-{2-[3-(3-カルボキシ-プロピオニル)-5-クロロ-インドール-1-イル]-6-ニトロ-キナゾリン-4-イル}-ピペリジン-4-カルボキシル酸エチルエステルの調製
【０２１０】
この化合物は、ステップ1で2-アミノ-5-ブロモ-ベンゾニトリルの代わりに2-アミノ-5-ニトロ-ベンゾニトリル、ステップ5でp-アニシジンの代わりにピペリジン-4-カルボキシル酸エチルエステル、ステップ6で4-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸メチルエステルの代わりに4-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸 2-トリメチルシラニル-エチルエステルを使用し、ステップ7をTBAFおよび1 N HClによるトリメチルシラニル-エチルエステルの処理に置き換えた以外は、例Cで述べたのと同じ方法で調製し、黄色固形の1-{2-[3-(3-カルボキシ-プロピオニル)-5-クロロ-インドール-1-イル]-6-ニトロ-キナゾリン-4-イル}-ピペリジン-4-カルボキシル酸エチルエステルを得た： Rf 0.28 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, v/v) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.15 (s, 1 H), 8.88 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.76 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.50 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 4.51 (br d, J = 12.9 Hz, 2 H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.68-3.56 (comp, 2 H), 3.34-3.26 (comp, 2 H), 2.92-2.82 (m, 1 H), 2.62 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.18-2.08 (comp, 2H), 1.98-1.82 (comp, 2 H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 2 H)。
C28H26ClN5O7の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 579.15; 実測値578.0 (M - 1)-。
【０２１１】
例36（化合物番号114）
1-{6-アミノ-2-[3-(3-カルボキシ-プロピオニル)-5-クロロ-インドール-1-イル]-キナゾリン-4-イル}-ピペリジン-4-カルボキシル酸エチルエステルの調製
【０２１２】
この化合物は、ステップ1で2-アミノ-5-ブロモ-ベンゾニトリルの代わりに2-アミノ-5-ニトロ-ベンゾニトリル、ステップ5でp-アニシジンの代わりにピペリジン-4-カルボキシル酸エチルエステル、ステップ6で4-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸メチルエステルの代わりに4-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸 2-トリメチルシラニル-エチルエステルを使用した以外は、例Cで述べたのと同じ方法で調製した。ステップ6の産物を、パラジウム上で水素と反応させ、ステップ7をTBAFおよび1 N HClによるトリメチルシラニル-エチルエステルの処理に置き換え、黄色固形の1-{6-アミノ-2-[3-(3-カルボキシ-プロピオニル)-5-クロロ-インドール-1-イル]-キナゾリン-4-イル}-ピペリジン-4-カルボキシル酸エチルエステルを得た： Rf 0.24 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, v/v) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.14 (s, 1 H), 8.90 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.47-7.40 (comp, 3 H), 4.31 (br d, J = 13.8 Hz, 2 H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.38-3.25 (comp, 4 H), 2.85-2.70 (m, 1 H), 2.62 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.15-2.05 (comp, 2H), 1.95-1.80 (comp, 2 H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
C28H28ClN5O5の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 549.18; 実測値550.0 (M + 1)+。
【０２１３】
例37（化合物番号115）
4-[1-(6-アミノ-4-モルホリン-4-イル-キナゾリン-2-イル)-5-クロロ-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸の調製
【０２１４】
この化合物は、ステップ1で2-アミノ-5-ブロモ-ベンゾニトリルの代わりに2-アミノ-5-ニトロ-ベンゾニトリル、ステップ5でp-アニシジンの代わりにモルホリン、ステップ6で4-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸メチルエステルの代わりに4-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸 2-トリメチルシラニル-エチルエステルを使用した以外は、例Cで述べたのと同じ方法で調製した。ステップ6の産物を、パラジウム上で水素と反応させ、ステップ7をTBAFおよび1 N HClによるトリメチルシラニル-エチルエステルの処理に置き換え、褐色固形の4[1-(6-アミノ-4-モルホリン-4-イル-キナゾリン-2-イル)-5-クロロ-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸を得た： Rf 0.19 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, v/v) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.14 (s, 1 H), 8.84 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.82 (br d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.60-7.46 (comp, 2 H), 7.43 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 2 H), 3.92-3.80 (comp, 8 H), 3.28 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.62 (t, J = 6.4 Hz, 2 H)。C24H22ClN5O4の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 479.14; 実測値 480.3 (M + 1)+。
【０２１５】
例38（化合物番号82）
1-[2-[3-(3-カルボキシ-プロピオニル)-5-クロロ-インドール-1-イル]-6-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-キナゾリン-4-イル]-ピペリジン-4-カルボキシル酸エチルエステルの調製
【０２１６】
この化合物は、ステップ5でp-アニシジンおよび2,4-ジクロロ-6-フラン-2-イル-キナゾリンの代わりにピペリジン-4-カルボキシル酸エチルエステルおよび6-ブロモ-2,4-ジクロロキナゾリン、ステップ6で4-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸メチルエステルの代わりに4-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸 2-トリメチルシラニル-エチルエステルを使用した以外は、例Cで述べたのと同じ方法で調製した。ステップ6の産物を、100℃のトルエン中のPd2(dba)3上でピロリジンおよび4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンチン (Xantphos)と反応させ、ステップ7をTBAFおよび1 N HClによるトリメチルシラニル-エチルエステルの処理に置き換え、黄褐色固形の1-[2-[3-(3-カルボキシ-プロピオニル)-5-クロロ-インドール-1-イル]-6-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-キナゾリン-4-イル]-ピペリジン-4-カルボキシル酸エチルエステル（0.011g、42％）を得た： Rf 0.29 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, v/v) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.17 (s, 1 H), 8.80 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 4.42 (br d, J = 14.1 Hz, 2 H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.98 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.49-3.25 (comp, 4 H), 2.85-2.75 (m, 1 H), 2.65-2.54 (comp, 4 H), 2.15-2.05 (comp, 4 H), 1.95-1.80 (comp, 2 H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)。
C32H32ClN5O6の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 617.2; 実測値618.0 (M + 1)+。
【０２１７】
例39（化合物番号116）
4-{5-クロロ-1-[4-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-6-トリフルオロメチル-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸の調製
【０２１８】
この化合物は、ステップ1で2-アミノ-5-ブロモ-ベンゾニトリルの代わりに2-アミノ-5-トリフルオロメチルベンゾニトリル、ステップ5でp-アニシジンの代わりに4-メトキシベンジル アミン、ステップ6で4-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸メチルエステルの代わりに4-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸 2-トリメチルシラニル-エチルエステルを使用し、ステップ7をTBAFおよび1 N HClによるトリメチルシラニル-エチルエステルの処理に置き換えた以外は、例Cで述べたのと同じ方法で調製し、黄褐色固形の4-{5-クロロ-1-[4-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-6-トリフルオロメチル-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸を得た： Rf 0.67 (CH2Cl2/MeOH, 12:1, v/v) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.66 (br t, J = 5.3 Hz, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 8.85-8.80 (comp, 2 H), 8.18 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.34 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.67 (dd, J = 3.2, 1.7 Hz, 1 H), 4.82 (br d, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.27 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.64 (t, J = 6.4 Hz, 2 H)。C29H22ClF3N4O4の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 582.13; 実測値 583.3 (M + 1)+。
【０２１９】
例40（化合物番号83）
4-{5-クロロ-1-[4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-6-トリフルオロメチル-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸の調製
【０２２０】
この化合物は、ステップ1で2-アミノ-5-ブロモ-ベンゾニトリルの代わりに2-アミノ-5-トリフルオロメチルベンゾニトリル、ステップ5でp-アニシジンの代わりに4-ヒドロキシピペリジン、ステップ6で4-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸メチルエステルの代わりに4-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸 2-トリメチルシラニル-エチルエステルを使用し、ステップ7をTBAFおよび1 N HClによるトリメチルシラニル-エチルエステルの処理に置き換えた以外は、例Cで述べたのと同じ方法で調製し、オレンジ色固形の4-{5-クロロ-1-[4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-6-トリフルオロメチル-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸を得た： Rf 0.23 (CH2Cl2/MeOH, 12:1, v/v) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.14 (s, 1 H), 8.89 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.21 (s, 2 H), 8.04 (1/2AB, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.03 (1/2AB, J = 9.1, Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.91 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.28-4.19 (comp, 2 H), 3.96-3.86 (m, 1 H), 3.76-3.64 (comp, 2 H), 3.28 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.62 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.08-1.98 (comp, 2 H), 1.74-1.60 (comp, 2 H)。C26H22ClF3N4O4の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 546.13; 実測値 569.3 (M + Na + 1)+。
【０２２１】
例41（化合物番号84）
4-{5-クロロ-1-[4-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-6-トリフルオロメチル-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸の調製
【０２２２】
この化合物は、ステップ1で2-アミノ-5-ブロモ-ベンゾニトリルの代わりに2-アミノ-5-トリフルオロメチルベンゾニトリル、ステップ5でp-アニシジンの代わりに4-ヒドロキシメチルピペリジン、ステップ6で4-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸メチルエステルの代わりに4-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸 2-トリメチルシラニル-エチルエステルを使用した以外は、例Cで述べたのと同じ方法で調製した。ステップ7をTBAFおよび1 N HClによるトリメチルシラニル-エチルエステルの処理に置き換え、オレンジ色固形の4-{5-クロロ-1-[4-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-6-トリフルオロメチル-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸を得た： Rf 0.36 (CH2Cl2/MeOH, 12:1, v/v) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.10 (s, 1 H), 8.86 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.20-8.15 (comp, 2 H), 8.02 (1/2AB, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.01 (1/2AB, J = 8.8, Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1 H), 4.60-4.46 (comp, 3 H), 3.47-3.24 (comp, 6 H), 2.62 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.00-1.80 (comp, 3 H), 1.56-1.38 (comp, 2 H)。C27H24ClF3N4O4の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 560.14; 実測値 583.3 (M + Na + 1)+。
【０２２３】
例42（化合物番号117）
4-{5-クロロ-1-[4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-6-トリフルオロメチル-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸の調製
【０２２４】
この化合物は、xxxxxの代わりに4-{5-クロロ-1-[4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-6-トリフルオロメチル-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸 2-トリメチルシラニル-エチルエステル(0.100g, 0.150mmol) を使用した以外は、例Xで述べたのと同じ方法で調製し、黄色固形の4-{5-クロロ-1-[4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-6-トリフルオロメチル-キナゾリン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸（0.065、76％）を得た： Rf 0.20 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, v/v) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.52 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J = 8.7, 2.0, Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.15 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.15 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.60 (t, J = 6.4 Hz, 2 H)。C28H20ClF3N4O4の質量分析装置（ESI-LCMS）によるm/z計算値: 568.11; 実測値 569.3 (M + 1)+。
【０２２５】
例43（化合物番号118）
2-クロロ-4,6-ジフェニルピリジミン
【０２２６】
2,4,6-トリクロロピリジミン、2.76g (15.0mmol)、ホウ酸フェニル、3.66g (30.0mmol)、Pd(OAc)2、86mg (0.38mmol)、トリフェニルホスフィン、200mg (0.76mmol) を含む150mLのエチレングリコールジメチルエーテル混合液を加熱して透明な溶液を得た。この溶液に25mLの4.0m 水性Na2CO3を加えた。反応混合液を70℃で24時間還流した。混合液を室温まで冷やし100mLのエチル酢酸で希釈した。有機層を水（2x50mL）、飽和水性NaCl（1x50mL）で洗い、乾燥させた（MgSO4）。溶液を濃縮した後、残渣をEt2O-ヘプタン（1:3）で再結晶化し、淡黄色固形の望ましい産物を1.64g（41％）得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.15-8.12 (m, 4H), 8.02 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 6H)。
【０２２７】
例44（化合物番号119）
4-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸 2-トリメチルシラニル-エチルエステル
【０２２８】
上部にジャケット付き復水器が付いた5Å分子用ふるい含有の追加漏斗を装備した二頚丸底フラスコに、既知の化合物である4-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸メチルエステル、32.0g（0.12mol）、2-トリメチルシラニル-エタノール、51.8mL (0.36mol)、およびLiBr、52.3g (0.60mol、および500mLのTHF/CH2Cl2(3:1) を加えた。混合液を24時間還流し撹拌した。混合液を室温まで冷やし、200mLに濃縮し、200mLのEtOAcで希釈した。混合液を水（3x300mL）、飽和水性NaCl（2x300mL）で洗い、乾燥させた（MgSO4）。溶液を濃縮した後、残渣をCH2Cl2-ヘプタン (1:2) で再結晶化し、灰色がかった白色固形の望ましい産物を27.6g（65％）得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.43 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 9.3, 2.3 Hz), 4.09 (dd, 2H, J = 9.0, 9.0 Hz), 3.16 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.61 (t, 2H, J=7.2 Hz), 0.93 (dd, 2H, J = 9.0, 9.0 Hz), 0.02 (s, 9H)。
【０２２９】
例45（化合物番号92）
4-[5-クロロ-1-(4,6-ジフェニル-ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸
【０２３０】
4-[5-クロロ-1-(4,6-ジフェニル-ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸 2-トリメチルシラニルエチルエステル、160mg (0.27mmol)を含む25mLのCH2Cl2に窒素気圧下でトリフルオロ酢酸、1.04mL (13.5mmol) を添加した。混合液を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮して乾燥させ、トルエンで希釈し、再び濃縮した。この濃縮/希釈過程をあと3回繰り返した。残渣をacetone-ヘプタン (1:2) で再結晶化し、淡黄色固形の望ましい産物を104mg (80％) 得た。Rf 0.15 (50% EtOAc-ヘプタン); 1H NMR (DMSO-d6): δ 9.43 (s, 1H), 8.91 (d, 1H, J = 10.0Hz), 8.61 (s, 1H), 8.55-8.52 (m, 3H), 8.31 (d, 1H, J = 2.3Hz), 7.68-7.66 (m, 5H), 7.56 (dd, 1H, J = 10.0, 2.3Hz), 3.39 (t, 2H, J = 6.3Hz), 2.67 (t, 2H, J = 6.3Hz)。C28H20ClN3O3の質量分析装置（LCMS）によるm/z計算値: 481.1; 実測値 481.4 (M+1)。
【０２３１】
例46（化合物番号97）
4-[5-クロロ-1-(4-フェニル-6-フェニルアミノ-ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸
【０２３２】
本物質は以前の報告に従って、ホウ酸フェニルの代わりにアニリンを開始物質としてこの化合物を合成し、4-[5-クロロ-1-(4-フェニル-6-フェニルアミノ-ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸を得た。 Rf 0.29 (50% EtOAc-ヘプタン); 1H NMR (DMSO-d6): δ 10.1 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.76 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.16-8.12 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.66-7.57 (m, 4H), 7.44 (t, 2H, J = 8.7), 7.36 (dd, 1H, J = 9.7, 2.3 Hz), 3.39 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.60 (t, 2H, J = 6.3 Hz。C28H21ClN4O3の質量分析装置（LCMS）によるm/z計算値: 496.1; 実測値 497.3 (M+1)。
【０２３３】
例47（化合物番号121）
4-[5-クロロ-1-(2,6-ジフェニル-ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸
【０２３４】
本物質は以前の報告に従って、4,6-ジクロロ-2-フェニルピリジミン、ホウ酸フェニル、および 4-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸メチルエステルを開始物質として化合物を合成し、4-[5-クロロ-1-(2,6-ジフェニル-ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸を得た。 Rf 0.10 (50% EtOAc-ヘプタン); 1H NMR (DMSO-d6): δ 9.45 (s, 1H), 8.84 (d, 1H, J = 10.0Hz), 8.59-8.56 (m, 2H), 8.51-8.48 (m, 3H), 8.29 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.65-7.62 (m, 6H), 7.55 (dd, 1H, J = 10.0, 2.3 Hz), 3.39 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.60 (t, 2H, J = 6.3 Hz)。C28H20ClN3O3 の質量分析装置（LCMS）によるm/z計算値: 481.1; 実測値 482.5 (M+1)。
【０２３５】
例48（化合物番号99）
4-{5-クロロ-1-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリミジン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸
【０２３６】
本物質は以前の報告に従って、2-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジミンおよび4-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸メチルエステルを開始物質としてこの化合物を合成し、4-{5-クロロ-1-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリミジン-2-イル]-1H-インドール-3-イル}-4-オキソ-ブチル酸を得た。 Rf 0.15 (50% EtOAc-ヘプタン); 1H NMR (DMSO-d6): δ 9.28 (s, 2H), 9.19 (s, 1H), 8.78 (d, 1H, J = 9.7Hz), 8.25 (d, 1H, J = 2.3Hz), 7.91 (d, 2H, J = 9.3Hz), 7.62 (d, 2H, J = 9.3Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 9.7, 2.3Hz), 3.29 (t, 2H, J = 6.3Hz), 2.60 (t, 2H, J = 6.3Hz)。C22H15Cl2N3O3の質量分析装置（LCMS）によるm/z計算値: 439.1; 実測値 440.0 (M+1)。
【０２３７】
例49（化合物番号122）
4-[5-クロロ-1-(3-シアノ-4,6-ジフェニル-ピリジン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸
【０２３８】
本物質は以前の報告に従って、市販されている2-クロロ-3-シアノ-4,6-ジフェニル-ピリジンおよび4-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブチル酸メチルエステルを開始物質としてこの化合物を合成し、4-[5-クロロ-1-(3-シアノ-4,6-ジフェニル-ピリジン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-4-オキソ-ブチル酸を得た。 Rf 0.79 (100% EtOAc); 1H NMR (DMSO-d6): 9.19 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32-8.27 (m, 3H), 7.96-7.88 (m, 3H), 7.66-7.63 (m, 3H), 7.58-7.54 (m, 3H), 7.44 (dd, 1H, J = 9.7, 2.7Hz), 3.23 (t, 2H, J = 6.3Hz), 2.64 (t, 2H, J = 6.3Hz)。C30H20ClN3O3の質量分析装置（LCMS）によるm/z計算値: 505.1; 実測値 505.4 (M+1)。
【０２３９】
PTP1B活性の測定方法
【０２４０】
試験化合物をインビトロ（生体外）における遺伝子組み換えヒトPTP1Bに対する阻害活性としてリン酸チロシンのドデカペプチド、TRジ(P)YETD(P)Y(P)YRKで評価した。これは1146、1150、と1151のチロシン残物をリン酸化した1142-1153インスリン受容体キナーゼ制御ドメインに相当し、基質源としてIR-リン酸化ペプチドである。酵素反応の進展は、リン酸化ペプチドのためのモリブデン酸アンモニウム法でマラカイトグリーンによって検出される無機リンの放出を通してモニターした。
【０２４１】
ここに開示するすべての参照資料は、すべての目的のための参照資料としてここに組み込まれている。
【０２４２】
本発明およびそれを作りまた用いる様式と過程を、この技術の精通した人なら誰でも同じものを作り使用できるように、完全、明確、精密、正確な用語でここに記述する。前述した事柄は本発明の好ましい具体例を記述していること、本発明の精神と概要から離れることなく変更が加えられていることが理解されなければならない。
【国際調査報告】
2006525357.tif 000074
2006525357.tif 000075
2006525357.tif 000076
2006525357.tif 000077