(57)【要約】【課題】  ［１８Ｆ］フルオロハロアルカンの固相合成法の提供。【解決手段】  式（Ｉ）：      固体担体−リンカー−ＳＯ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＸ  （Ｉ）（式中、ｎは１〜７の整数であり、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素である。）の固体担体結合前駆体を１８Ｆ−で処理して式（II）： １８Ｆ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ  （II）（式中、ｎ及びＸは式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。）の［１８Ｆ］フルオロハロアルカンを生成させ、次いで、適宜（ｉ）過剰１８Ｆの、例えばイオン交換クロマトグラフィーによる除去及び／又は（ii）有機溶媒の除去を行う。【特許請求の範囲】
【請求項１】
［１８Ｆ］フルオロハロアルカンの製造方法であって、式（Ｉ）
固体担体−リンカー−ＳＯ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＸ        （Ｉ）
（式中、ｎは１〜７の整数であり、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素である。）
の固体担体結合前駆体を１８Ｆ−で処理して式（II）
１８Ｆ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ                                  （II）
（式中、ｎ及びＸは式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。）
の［１８Ｆ］フルオロハロアルカンを生成させ、次いで、適宜
（ｉ）過剰１８Ｆ−の、例えばイオン交換クロマトグラフィーによる除去、及び／又は
（ii）有機溶媒の除去、
を行う、方法。
【請求項２】
ｎが１〜４の整数、好ましくは１又は２である、請求項１記載の［１８Ｆ］フルオロハロアルカンの製造方法。
【請求項３】
請求項１又は請求項２記載の［１８Ｆ］フルオロハロアルカンの製造方法であって、製造される式（II）の化合物が［１８Ｆ］フルオロブロモメタン、［１８Ｆ］フルオロヨードメタン、［１８Ｆ］フルオロブロモエタン、［１８Ｆ］フルオロヨードエタン、［１８Ｆ］フルオロブロモプロパン及び［１８Ｆ］フルオロヨードプロパンから選択される、方法。
【請求項４】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
固体担体−リンカー−ＳＯ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＸ          （Ｉ）
式中、ｎは１〜７の整数であり、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素である。
【請求項５】
ｎが１〜４の整数、好ましくは１又は２である、請求項４記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
ＰＥＴ用［１８Ｆ］フルオロハロアルカンの製造用放射性合成キットであって、
（ｉ）請求項１乃至３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を収容した容器、及び
（ii）１８Ｆ−源で上記容器を溶出する手段、及び
（iii）過剰１８Ｆ−を除去するためのイオン交換カートリッジ、
を備えるキット。
【請求項７】
放射性合成キット用のカートリッジであって、
（ｉ）請求項１乃至３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を収容した容器、及び
（ii）１８Ｆ−源で上記容器を溶出する手段、
を備えるカートリッジ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は［１８Ｆ］ブロモフルオロメタンのようなフルオロハロアルカン化合物の製造法に関する。［１８Ｆ］フルオロハロアルカンはＯ−、Ｎ−及びＳ−［１８Ｆ］フルオロアルキル化の実施に重要な試薬であり、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）検査用放射標識放射性リガンドに常用されている。
【背景技術】
【０００２】
［１８Ｆ］フルオロハロアルカンは従来適当な前駆体化合物から脱離基の［１８Ｆ］Ｆ−による求核置換反応で製造されてきた。例えばＺｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ５７，３３５−３４２（２００２）には、［１８Ｆ］Ｆ−での２−トリフルオロメタンスルホニルオキシエチルブロマイドの求核置換反応による［１８Ｆ］フルオロエチルブロマイドの合成が記載されており、Ｓｅｕｎｇ−Ｊｕｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ（１９９９），５１，２９３−７には、３−［１８Ｆ］フルオロプロピルブロマイドの同様の合成法が記載されている。同様の方法は、Ｃｏｍａｇｉｃ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ（２００２），５６，８４７−８５１にも記載されており、［１８Ｆ］Ｆ−での１，２−ジブロモエタンの求核置換反応によって２−ブロモ−１−［１８Ｆ］フルオロエタンが合成されている。本願出願人の国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ０２／０２５０５号には、固相求核フッ素化法に関して記載されている。
【特許文献１】国際公開第０３／００２１５７号パンフレット
【非特許文献１】Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ５７，３３５−３４２（２００２）
【非特許文献２】Ｓｅｕｎｇ−Ｊｕｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ（１９９９），５１，２９３−７
【非特許文献３】Ｃｏｍａｇｉｃ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ（２００２），５６，８４７−８５１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
放射標識試薬としての［１８Ｆ］フルオロハロアルカン類の重要性から、生成物の単離が容易で、良好な放射化学収率でそれらを製造するための合成法に対するニーズが依然として存在している。さらに、自動化の容易なかかる合成法に対するニーズも存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、第一の態様では、［１８Ｆ］フルオロハロアルカンの製造方法であって、式（Ｉ）
固体担体−リンカー−ＳＯ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＸ        （Ｉ）
（式中、ｎは１〜７の整数であり、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素である。）
の固体担体結合前駆体を１８Ｆ−で処理して式（II）
１８Ｆ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ                                  （II）
（式中、ｎ及びＸは式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。）
の［１８Ｆ］フルオロハロアルカンを生成させ、次いで、適宜
（ｉ）過剰１８Ｆ−の、例えばイオン交換クロマトグラフィーによる除去、及び／又は
（ii）有機溶媒の除去、
を行う方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
好ましくは、上記の式（Ｉ）の化合物において、ｎは１〜４の整数であり、さらに好ましくは１又は２である。式（Ｉ）の化合物において、Ｘは好ましくは臭素又はヨウ素である。製造される式（II）の好ましい［１８Ｆ］フルオロハロアルカンは、［１８Ｆ］フルオロブロモメタン、［１８Ｆ］フルオロヨードメタン、［１８Ｆ］フルオロブロモエタン、［１８Ｆ］フルオロヨードエタン、［１８Ｆ］フルオロブロモプロパン及び［１８Ｆ］フルオロヨードプロパンである。
【０００６】
式（II）の［１８Ｆ］フルオロハロアルカンは固相から溶液中に取り出され、未反応前駆体はすべて樹脂に結合したまま残り、簡単な濾過で分離できるので、ＨＰＬＣなどによる面倒な精製の必要性がなくなる。式（II）の［１８Ｆ］フルオロハロアルカンは、イオン交換クロマトグラフィーなどによる過剰Ｆ−の除去及び／又は有機溶媒の除去によって純度を高めることができる。
【０００７】
スキーム１に示す通り、式（Ｉ）の化合物は、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂、ＮｏｖａＳｙｎ（登録商標）ＴＧブロモ樹脂、（ブロモメチル）フェノキシメチルポリスチレン、又はＷａｎｇ樹脂のような市販のスルホン酸官能化樹脂から簡便に製造することができ、これらを塩素化剤と反応させて対応塩化スルホニル樹脂を生じさせればよい。これは樹脂を、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム又はアセトニトリルのような適当な不活性溶媒中、五塩化リン、三塩化リン、塩化オキサリル又は塩化チオニルで処理し、昇温下で所定時間加熱することによって実施し得る。過剰の試薬は追加量の不活性溶媒で洗浄することによって樹脂から除去し得る。塩化ホスホリル樹脂を次いでトレーサーのアルコール類似体と反応させて、式（Ｉ）の樹脂結合前駆体を生じさせる。これは、例えば、水素化ナトリウム又はトリアルキルアミン（トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなど）のような可溶性非求核塩基を含有するクロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中のアルコール溶液で樹脂を処理することによって実施し得る。反応は１０〜８０℃の温度、最適には室温で約１〜２４時間実施し得る。過剰のアルコール及び塩基は、次いで追加量のクロロホルム、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒で洗浄することによって固体担体から除去し得る。別法として、リンカーをハロアルカンに結合してから固体担体に結合させ、上記と同様の化学的方法で式（Ｉ）の化合物を形成してもよい。
【０００８】
【化１】
2006510709.tif 000002
【０００９】
式（Ｉ）の化合物において、「固体担体」は、当該プロセスで使用する溶媒には不溶であるが、リンカー及び／又はハロアルカンを共有結合させることができる適当な固相担体であればよい。適当な固体担体の具体例としては、ポリスチレン（ポリエチレングリコールなどとのブロックグラフトでもよい）、ポリアクリルアミド又はポリプロピレンのようなポリマー、或いはかかるポリマーで被覆したガラス又はケイ素が挙げられる。固体担体はビーズやピンのような小さな離散粒子の形態でもよいし、或いはカートリッジの内面又はマイクロ加工容器のコーティングでもよい。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物において、「リンカー」は、固体担体構造から反応性部位を十分に離隔して反応性を最大限に発揮させるのに適した有機基であればよい。好適には、リンカーは、０〜４個のアリール基（好適にはフェニル）及び／又はＣ１−１６アルキル（好適にはＣ１−６アルキル）又はＣ１−１６ハロアルキル（好適にはＣ１−６ハロアルキル）、典型的にはＣ１−１６フルオロアルキル（好適にはＣ１−６フルオロアルキル）、又はＣ１−１６アルコキシ又はＣ１−１６ハロアルコキシ（好適にはＣ１−６アルコキシ又はＣ１−６ハロアルコキシ）、典型的にはＣ１−１６フルオロアルコキシ（好適にはＣ１−６フルオロアルコキシ）からなり、適宜、アミド又はスルホンアミド基のような１〜４個の官能基を含む。かかるリンカーの具体例は固相化学の当業者には周知であり、以下のものが挙げられる。
【００１１】
【化２】
2006510709.tif 000003
【００１２】
各例において、ｋは０〜３の整数であり、ｎは１〜１６の整数であり、ＲＬは水素又はＣ１−６アルキルである。
【００１３】
１８Ｆ−による式（Ｉ）の化合物の処理は、Ｎａ１８Ｆ、Ｋ１８Ｆ、Ｃｓ１８Ｆ、フッ化１８Ｆテトラアルキルアンモニウム又はフッ化１８Ｆテトラアルキルホスホニウムのような適当な１８Ｆ−源での処理によって実施し得る。フッ化物の反応性を高めるため、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサンのような相間移動触媒を添加して、反応を非プロトン性溶媒中で実施してもよい。こうした条件下で反応性フッ素イオンが得られる。１８Ｆ−での処理は、好適には、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、スルホラン、Ｎ−メチルピロリジノンのような適当な有機溶媒の存在下で適度な温度（例えば１５℃〜１８０℃）、好ましくは昇温下で実施する。反応が完了したら、溶媒中に溶解した式（II）の［１８Ｆ］フルオロハロアルカンを濾過によって簡便に固相から分離する。
【００１４】
過剰１８Ｆ−はイオン交換クロマトグラフィー又は固相吸着剤などの適当な手段によって［１８Ｆ］フルオロハロアルカンの溶液から除去し得る。適当なイオン交換樹脂としては、ＢＩＯ−ＲＡＤ  ＡＧ１−Ｘ８又はＷａｔｅｒｓ  ＱＭＡが挙げられ、適当な固相吸着剤としてはアルミナが挙げられる。過剰１８Ｆ−は非プロトン性溶媒中でこうした固相を用いて室温で除去し得る。
【００１５】
有機溶媒は、昇温真空下での蒸発或いは窒素又はアルゴンのような不活性ガス流を溶液に流すなどの常法によって除去し得る。
【００１６】
別の態様では、本発明は［１８Ｆ］フルオロハロアルカンの製造法であって、式（III）
【００１７】
【化３】
2006510709.tif 000004
【００１８】
（式中、ｎ及びＸは式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、Ｙ−はアニオン（好ましくはトリフルオロメチルスルホン酸（トリフレート）アニオン又はテトラフェニルホウ酸アニオン）である。）
の固体担体結合前駆体を１８Ｆ−で処理して式（II）
１８Ｆ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ    （II）
（式中、ｎ及びＸは式（III）の化合物について定義した通りである。）
の［１８Ｆ］フルオロハロアルカンを生成させ、次いで、適宜
（ｉ）過剰１８Ｆ−の、例えばイオン交換クロマトグラフィーによる除去、及び／又は
（ii）有機溶媒の除去、
を行う方法を提供する。
【００１９】
式（III）の化合物は、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂又はＷａｎｇ樹脂のような市販の官能化樹脂から簡便に製造し得る。好適には、リンカー基（ヨードフェノールなど）を含むヒドロキシヨードアリールを炭酸セシウムのような無機塩基で処理し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒で予め膨潤させておいた樹脂に添加し、昇温下（例えば３０〜８０℃）で反応させる。過剰の試薬は追加の不活性溶媒で樹脂を洗浄することによって除去し得る。得られるヨードフェノール官能化樹脂を、過酸化水素のような酸化剤の存在下で、酢酸アニオン源（酢酸、無水酢酸又は塩化アセチルなど）で処理して対応ジアセトキシヨードフェニル官能化樹脂を得る。ジアセトキシヨードフェニル官能化樹脂を、塩酸、トリフルオロメタンスルホン酸又は酢酸のような酸の存在下、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で低温（好適には−４０℃〜１０℃）で撹拌してから、フルオロハロアルカン、好適には適度な温度で樹脂にカップリングし得るホウ酸もしくはトリ有機スズ（トリアルキルスズ）誘導体として官能化したものを添加する。前段と同様、式（III）の所望の化合物は濾過及び不活性溶媒での洗浄によって分離し得る。
【００２０】
式（III）の化合物において、リンカーは上記で定義した通りであるが、好適にはＩ＋に隣接してアリール基（好適にはフェニル）を含む。好ましい具体例は以下の通りである。
【００２１】
【化４】
2006510709.tif 000005
【００２２】
式中、各フェニルは適宜、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜４個の基で置換されていてもよいが、好適には非置換である。
【００２３】
Ｆ−による式（III）の化合物の処理、式（III）の好ましいハロアルカン、過剰のＦ−及び有機溶媒の除去は、好適には上記の式（Ｉ）の化合物について説明した通りである。
【００２４】
式（Ｉ）及び（III）の化合物は新規であり、本発明の別の態様をなす。
【００２５】
上述の通り、［１８Ｆ］フルオロハロアルカンの固相合成法の利点としては、プロセスが比較的迅速であること、精製法が簡単であること、自動化が容易であることが挙げられ、これらはすべては本プロセスがＰＥＴ用１８Ｆ−標識トレーサーの製造に使用し得る［１８Ｆ］フルオロハロアルカンの製造に適していることを意味する。従って、本発明はＰＥＴ試薬用の式（II）の［１８Ｆ］フルオロハロアルカンの製造法を提供する。
【００２６】
簡便には、式（Ｉ）又は（III）の固体担体前駆体は、放射線医薬品調剤室、ＰＥＴセンター又は核医学部局向けのキットの一部として提供できる。キットは適当な自動化合成機に装着できるカートリッジを含んでいてもよい。カートリッジは、固体担体結合前駆体とは別に、不要フッ素イオンを除去するためのカラム、反応混合物を蒸発させて生成物を必要に応じて処方することができるように連結された適当な容器を含んでいてもよい。試薬、溶媒その他合成に必要な消耗品を、放射能濃度、体積、送達時間などに関する顧客条件に合致するように合成機を操作できるようにするソフトウエアを記録したコンパクトディスクと共に含んでいてもよい。
【００２７】
簡便には、キットの部品はすべて作業間の汚染のおそれを最小限とし、無菌及び品質を保証するため使い捨てとする。
【００２８】
本発明はさらにＰＥＴ用［１８Ｆ］フルオロハロアルカンの製造用放射性合成キットであって、
（ｉ）式（Ｉ）又は（III）の化合物を収容した容器、及び
（ii）１８Ｆ−源で上記容器を溶出する手段、及び
（iii）過剰１８Ｆ−を除去するためのイオン交換カートリッジ、
を備えるキットを提供する。
【００２９】
本発明はさらにＰＥＴ用［１８Ｆ］フルオロハロアルカンの製造用放射性合成キット用のカートリッジであって、
（ｉ）式（Ｉ）又は（III）の化合物を収容した容器、及び
（ii）１８Ｆ−源で上記容器を溶出する手段、
を備えるカートリッジを提供する。
【実施例】
【００３０】
以下の実施例で本発明を例示する。
【００３１】
実施例１ ［１８Ｆ］フルオロブロモメタンの合成
実施例１（ｉ） ペルフルオロブタン−１，４−ビス−スルホニルクロライドの製造
Ｗｅｉｍｉｎｇ  Ｑｉｕ  ａｎｄ  Ｄｏｎａｌｄ  Ｊ．Ｂｕｒｔｏｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｆｌｕｏｒｉｎｅ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６０（１９９３）９３−１００記載の方法による。
【００３２】
【化５】
2006510709.tif 000006
【００３３】
１，４−ジヨードペルフルオロブタン（Ｉ（ＣＦ２）４Ｉ）（２４．１４ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）、亜ジチオン酸ナトリウムＮａ２Ｓ２Ｏ４（２４ｇ、１１７．２ｍｍｏｌ）及び硫酸水素ナトリウムＮａＨＣＯ３（１２．８ｇ、１５２．４ｍｍｏｌ）の水Ｈ２Ｏ（３６ｍｌ）／アセトニトリルＣＨ３ＣＮ（３６ｍｌ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。これを濾過し、濾液を減圧下で濃縮してアセトニトリルを除いた。残渣にＨ２Ｏ（１００ｍｌ）を加えた。得られた溶液を激しく撹拌し、Ｉ２の色が消失するまで０℃で塩素ガスＣｌ２で処理した。ジクロロメタンＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）を加え、混合物を激しく振盪した。有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を一緒にして水Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮してワックス状の黄色結晶性固体（１５．４ｇ、７４％）を得た。ヘキサンから再結晶し、ペルフルオロブタン−１，４−ビス−スルホニルクロライドの灰白色針状晶を得た。
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＣＦＣｌ３基準）δ：−１０４．４、−１１９．１。
【００３４】
実施例１（ii） ペルフルオロブタン−１，４−ビス−スルホン酸二カリウム塩の製造
【００３５】
【化６】
2006510709.tif 000007
【００３６】
水酸化カリウムＫＯＨ（９．８ｇ、５当量）と水Ｈ２Ｏ（１９ｍｌ）の溶液に攪拌しながらペルフルオロブタン−１，４−ビス−スルホニルクロライド（１４ｇ、３５ｍｍｏｌ）を８５℃〜９０℃で少しずつ加えた。添加後、さらに４時間上記温度で反応を続け、一晩冷却した。これを濾過し、固体を少量の冷水で洗浄し、真空乾燥してペルフルオロブタン−１，４−ビス−スルホン酸二カリウム塩を得た。
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、ＣＦＣｌ３基準）δ：−１１４．００、−１２０．１１。
【００３７】
実施例１（iii） ペルフルオロブタン−１，４−ビス−スルホン酸の製造
米国特許第４３２９４７８号公報（Ｆｒｅｄ  Ｅ．Ｂｅｈｒ．）に記載の方法による。
【００３８】
【化７】
2006510709.tif 000008
【００３９】
ペルフルオロブタン−１，４−ビス−スルホン酸二カリウム塩（１５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を熱水（１００ｍｌ）に溶解した。この溶液を、予め過剰の６Ｎ−ＨＣｌで洗浄し、蒸留水で濯いでおいたＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５樹脂（４０×４ｃｍ）のイオン交換カラムに加えた。次いで、カラムを蒸留水でゆっくりと洗浄し、最初の３００ｍｌの水溶液を集めた。この溶液を真空濃縮し、残渣を減圧下で８０℃で乾燥し、ペルフルオロブタン−１，４−ビス−スルホン酸（１１．０ｇ、３０ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．００。
１８Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＣＦＣｌ３基準）δ：−１１４．７、−１２１．３。
【００４０】
実施例１（iv） ペルフルオロブタン−１，４−ビス−スルホン酸無水物の製造
米国特許第４３２９４７８号公報（Ｆｒｅｄ  Ｅ．Ｂｅｈｒ．）に記載の方法による。
【００４１】
【化８】
2006510709.tif 000009
【００４２】
ペルフルオロブタン−１，４−ビス−スルホン酸（１１．０ｇ、〜３０ｍｍｏｌ）をＰ２Ｏ５（４０ｇ、〜１０当量）及び砂と混合した。混合物を１４０〜１８０℃に加熱し、ドライアイス冷却回収器で減圧下で蒸留し、粗生成物（５．１２ｇ）を得た。再蒸留によって純ペルフルオロブタン−１，４−ビス−スルホン酸無水物を得た。
１８Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＣＦＣｌ３基準）δ：−１０５．７、−１２１．８。
【００４３】
実施例１（ｖ） ＰＳ−４−（ベンジル−エチル−スルホンアミド）オクタフルオロ−ブタン−１−スルホン酸の合成
【００４４】
【化９】
2006510709.tif 000010
【００４５】
予めジクロロメタン（２ｍｌ）で膨潤した後追加量のジクロロメタン（２ｍｌ）に懸濁しておいたポリスチレン樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ社製、ＮｏｖａＳｙｎ樹脂）（２０２ｍｇ）の一部に、ペルフルオロブチル−１，４−サイクリックスルホン酸無水物（１１６ｍｇ、５当量）を加えた。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７４ｍｌ）を加え、懸濁液を室温で一晩撹拌した。溶媒を濾過によって除去し、ジクロロメタン（５ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）、ＤＭＦ（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）及びジクロロメタン（５ｍｌ）を順次加えて濾過して樹脂を洗浄した。得られた樹脂を１Ｍ−ＮａＯＨ／ＴＨＦ／水（２×２ｍｌ）で処理して再度メタノール（５ｍｌ）、ジクロロメタン（５ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ）で順次洗浄した。次いで、樹脂を高真空下で乾燥した。
ゲル相１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＦＣｌ３基準、３００Ｋ）δ：−１２１．０、−１１４．８、−１１３．４。
【００４６】
実施例１（vi） ＰＳ−４−（ベンジル−エチル−スルホンアミド）オクタフルオロ−ブタン−１−スルホニルクロライドの合成
【００４７】
【化１０】
2006510709.tif 000011
【００４８】
上記実施例１（ｖ）の方法で製造した樹脂の一部をジクロロメタン（２ｍｌ）で膨潤させ、次いで１Ｍ−ＨＣｌ／ＴＨＦ／水（１０×５ｍｌ）で順次洗浄して遊離スルホン酸を得る。樹脂をジクロロメタン、メタノール及びＴＨＦで順次洗浄して高真空下で乾燥する。
【００４９】
次いで、樹脂をジクロロメタンに懸濁し、過剰の常用塩素化剤（例えば五塩化リン、三塩化リン又は塩化チオニル）を加える。懸濁液を２時間撹拌し、濾過し、樹脂をジクロロメタン、次いでＴＨＦで洗浄する。
【００５０】
実施例１（vii） フルオロブロモメタン前駆体樹脂の合成
【００５１】
【化１１】
2006510709.tif 000012
【００５２】
上記実施例１（vi）に記載の通り製造し予めＴＨＦで膨潤しておいた樹脂の一部に、ブロモメタノールとＴＨＦの溶液を加える。これにカリウムｔ−ブトキシドとテトラヒドロフランの溶液を加え、懸濁液を一晩撹拌する。濾過後、樹脂をジクロロメタンとＴＨＦで連続的に洗浄し、次いで高真空下で乾燥する。
【００５３】
実施例１（viii） 放射性フッ素化による［１８Ｆ］フルオロブロモメタンの製造
カートリッジに収容した樹脂（実施例１（vii）に記載の通り製造）の一部に、クリプトフィックス、炭酸カリウム及び［１８Ｆ］−フッ素の乾燥アセトニトリル溶液を加える。懸濁液を８５℃に１０分間加熱し、溶液を濾過する。次いで、溶液をＣ１８固相抽出カートリッジに流し、水洗してアセトニトリル、クリプトフィックス及び炭酸カリウムを除去する。さらにアセトニトリルを加えてカートリッジの放射性フッ素化生成物を洗浄し、０．１Ｍ−ＨＣｌ溶液に回収する。この溶液を５分間加熱してから、中和し、分析する。
【国際調査報告】
2006510709.tif 000013
2006510709.tif 000014