(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：【化１】2006504794.tif 000034［式中、ＡおよびＢは、各々、−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−基を示し；Ｒ１はＣ１−６アルキルを示し；Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｐＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｐＮＲ４ＣＯＲ５、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよい複素環式基を示し；Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルを示し；Ａｒ１は、置換されていてもよいヘテロアリール基を示し；Ａｒ２は、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール基を示し；Ｙは、結合、−Ｏ−、−Ｃ１−６アルキル−、−ＣＲ６Ｒ７Ｘ−、−ＸＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ８ＣＯ−または−ＣＯＮＲ８−を示し；Ｘは酸素、硫黄、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示し；Ｒ４およびＲ５は各々、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを示すか、またはそれらが結合している窒素もしくは他の原子と一緒になってアザシクロアルキル環またはオキソ置換されたアザシクロアルキル環を形成し；Ｒ６およびＲ７は各々、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフルオロを示し；Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルを示し；ｍおよびｎは独立して、１および２から選択される整数を示し；ｐは独立して、０、１、２および３から選択される整数を示す］で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または医薬上許容される誘導体を提供する。該化合物は、治療において、特に抗精神病薬として有用である。
2006504794.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006504794.tif 000033
［式中、
ＡおよびＢは、各々、−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−基を示し；
Ｒ１はＣ１−６アルキルを示し；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｐＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｐＮＲ４ＣＯＲ５、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよい複素環式基を示し；
Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルを示し；
Ａｒ１は、置換されていてもよいヘテロアリール基を示し；
Ａｒ２は、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール基を示し；
Ｙは、結合、−Ｏ−、−Ｃ１−６アルキル−、−ＣＲ６Ｒ７Ｘ−、−ＸＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ８ＣＯ−または−ＣＯＮＲ８−を示し；
Ｘは酸素、硫黄、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示し；
Ｒ４およびＲ５は各々、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを示すか、またはそれらが結合している窒素もしくは他の原子と一緒になってアザシクロアルキル環またはオキソ置換されたアザシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は各々、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフルオロを示し；
Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルを示し；
ｍおよびｎは独立して、１および２から選択される整数を示し；
ｐは独立して、０、１、２および３から選択される整数を示す］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
５−（４−クロロフェニル）−チオフェン−２−スルホン酸（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）アミド；
５−（３−メトキシフェニル）−チオフェン−２−スルホン酸（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）アミド；
５−（４−メトキシフェニル）−チオフェン−２−スルホン酸（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）アミド；
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−チオフェン−２−スルホン酸（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）アミド；
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−チオフェン−２−スルホン酸（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）アミド；
５−（３−クロロフェニル）−チオフェン−２−スルホン酸（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）アミド；
５−（３−フルオロフェニル）−チオフェン−２−スルホン酸（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）アミド；
５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオフェン−２−スルホン酸（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）アミド；
５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−チオフェン−２−スルホン酸（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）アミド；
５−（４−フルオロフェニル）−チオフェン−２−スルホン酸（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）アミド；
５−（４−フルオロフェニル）−チオフェン−２−スルホン酸（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）アミド；
５−（４−クロロフェニル）−チオフェン−２−スルホン酸（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）アミド；
５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−チオフェン−２−スルホン酸（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−アミド；
５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−アミド；
５−（２−メチルチアゾール−５−イル）−チオフェン−２−スルホン酸（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−アミド；
［２，３’］ビチオフェニル−５−スルホン酸（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−アミド；
［２，３’］ビチオフェニル−５−スルホン酸（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−アミド；
５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（８−ジメチルアミノ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）アミド；
５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（８−ジメチルアミノ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）アミド；
５−（２，４−ジフルオロフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（８−ジメチルアミノ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）アミド；および
５−（３，４−ジフルオロフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（８−ジメチルアミノ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）アミドである式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体およびその医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項４】
請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の治療における使用。
【請求項５】
ドーパミン受容体の変調を必要とする病態の治療のための請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項６】
該病態が統合失調症または薬物濫用である請求項５記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項７】
ドーパミン受容体の変調を必要とする病態の治療のための医薬の製造における請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
該病態が統合失調症または薬物濫用である請求項７記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
治療の必要な哺乳動物に有効量の請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、ドーパミン受容体の変調を必要とする病態の治療法。
【請求項１０】
該状態が統合失調症または薬物濫用である請求項９記載の病態の治療法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それらを含んでなる医薬組成物、および治療における、特に抗精神病薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
ＵＳ特許第ＵＳ５，６８４，１９５号は、式：
【化１】
2006504794.tif 000003
［式中、Ｒ１０は、特に、置換されていてもよい５−または６−員のヘテロアリールを示し、Ｒ２０は、特に、テトラヒドロイソキノリニルを示し、Ｒ３０は、特に、水素またはＣ１−６アルキルを示す］
で示されるスルホンアミドの製法を開示する。ＵＳ５，６８４，１９５において、スルホンアミドは一般に、細菌感染またはウイルス感染の治療に広く用いられ、また、数あるなかでも、利尿剤、血糖降下剤および抗マラリア剤のような薬物において見出されると記載されている。
【０００３】
本発明によると、式（Ｉ）：
【化２】
2006504794.tif 000004
【０００４】
［式中、
ＡおよびＢは、各々、−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−基を示し；
Ｒ１はＣ１−６アルキルを示し；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｐＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｐＮＲ４ＣＯＲ５、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよい複素環式基を示し；
Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルを示し；
Ａｒ１は、置換されていてもよいヘテロアリール基を示し；
Ａｒ２は、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール基を示し；
Ｙは、結合、−Ｏ−、−Ｃ１−６アルキル−、−ＣＲ６Ｒ７Ｘ−、−ＸＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ８ＣＯ−または−ＣＯＮＲ８−を示し；
Ｘは酸素、硫黄、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示し；
Ｒ４およびＲ５は各々、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを示すか、またはそれらが結合している窒素もしくは他の原子と一緒になってアザシクロアルキル環またはオキソ置換されたアザシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は各々、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフルオロを示し；
Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルを示し；
ｍおよびｎは独立して、１および２から選択される整数を示し；
ｐは独立して、０、１、２および３から選択される整数を示す］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または医薬上許容される誘導体が提供される。
【０００５】
本発明の第１の態様において、ｍが１を示し、ｎが２を示すか、またはｍが２を示し、ｎが１を示し、かつ、Ｒ２がハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシを示す場合、Ｙは結合以外であるという条件で、上記の式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明が本明細書中に上記された特定かつ好ましい基のあらゆる組み合わせを包含することが理解されるべきである。
【０００６】
本明細書中で使用される場合、「アルキル」なる語は、単独または別の基の一部として、特定数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素をいう。例えば、Ｃ１−６アルキルは、少なくとも１個、多くとも６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。本明細書中で使用される場合、「アルキル」の例には、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよび１，１−ジメチルプロピルが挙げられる。
【０００７】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシ」なる語は、特定数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基をいう。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、少なくとも１個、多くとも６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基を意味する。本明細書中で使用される場合、「アルコキシ」の例には、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシ、２−メチルプロプ−１−オキシ、２−メチルプロプ−２−オキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシが挙げられる。
【０００８】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキル」なる語は、特定数の炭素原子を含有する非芳香族炭化水素環をいう。例えば、Ｃ３−７シクロアルキルは、少なくとも３個、多くとも７個の環炭素原子を含有する非芳香族環を意味する。本明細書中で使用される場合、「シクロアルキル」の例には、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。Ｃ６−７シクロアルキル基が好ましい。
【０００９】
本明細書中で使用される場合、「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素元素をいう。好ましいハロゲンは、フッ素、塩素および臭素である。
本明細書中で使用される場合、「アリール」なる語はフェニルまたはナフチル環をいう。
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリール」なる語は、５−または６−員の複素環式芳香環あるいは二環式複素環式芳香族縮合環系をいう。
【００１０】
本明細書中で使用される場合、「複素環式」なる語は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３−ないし７−員の単環式飽和環をいう。適当な複素環式環の例には、限定するものではないが、ピペリジンおよびモルホリンが挙げられる。
【００１１】
本明細書中で使用される場合、「５−または６−員の複素環式芳香環」なる語は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式不飽和環をいう。適当な５−および６−員の複素環式芳香環の例には、限定するものではないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラゾリル、イソチアゾリルおよびイソオキサゾリルが挙げられる。
【００１２】
本明細書中で使用される場合、「二環式複素環式芳香族縮合環系」なる語は、一緒に縮合された１つの６員不飽和環と１つの５または６員不飽和環からなる環系であって、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する環系をいう。適当な二環式複素環式芳香族縮合環系の例には、限定するものではないが、インドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾジオキサニル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、「アザシクロアルキル環」なる語は、１つの窒素原子を含有する４ないし７員単環式飽和環をいう。適当なアザシクロアルキル環の例には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびアゼピンが挙げられる。
【００１３】
本明細書中で使用される場合、「オキソ置換されたアザシクロアルキル環」なる語は、１つのオキソ基によって置換された上記のアザシクロアルキル環をいう。適当なオキソ置換されたアザシクロアルキル環の例には、限定するものではないが、アゼチジノン、ピロリジノン、ピペリジノンおよびアゼピノンが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、「置換されていてもよい」なる語は、指定された置換基での任意の置換をいい、別記しないかぎり、複数回の置換が許容される。
【００１４】
本明細書および請求の範囲を通し、文脈上、他の意味に解すべき場合を除き、「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（含む）」なる語ならびに「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」および「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」などのバリエーションは、いずれか他の整数または工程あるいは整数または工程の群を除外するのではなくて、記載の整数または工程あるいは整数の群を含むことを意味すると理解されるであろう。
【００１５】
本明細書中で使用される場合、「医薬上許容される誘導体」なる語は、レシピエントへの投与時に、式（Ｉ）の化合物またはその活性な代謝産物もしくは残基を（直接または間接的に）提供することのできる式（Ｉ）の化合物のいずれかの医薬上許容される塩、溶媒和物、エステルまたはかかるエステルの塩を包含する。
本明細書中で使用される場合、「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明において、式（Ｉ）の化合物またはその塩）と溶媒によって形成される様々な化学量論の複合体をいう。本発明の目的のためのかかる溶媒は、溶質の生物学的活性を干渉しないものである。適当な溶媒の例には、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、使用される溶媒は水であり、該溶媒和物は水和物ともいう。
【００１６】
医薬における使用の場合、式（Ｉ）の塩は医薬上許容されるべきであることは明らかであろう。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであり、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、酢酸、フマル酸、グルタミン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸を用いて形成された酸付加塩を包含する。他の医薬上許容されない塩、例えば、シュウ酸は、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離において用いてもよく、本発明の範囲内に包含される。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物もまた、本発明の範囲内に包含される。
【００１７】
ある特定の式（Ｉ）の化合物は、１当量以上の酸との酸付加塩を形成しうる。本発明は、その範囲内に、全ての可能なその化学量論的および非化学量論的形態を包含する。
ある特定の式（Ｉ）の化合物は、化学量論的形態で存在していてもよい（例えば、それらは１以上の不斉炭素原子を含有していてもよい）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物の個々の異性体を１以上のキラル中心が逆転しているその異性体との混合物として包含する。同様に、式（Ｉ）の化合物は、該式に示される以外の互変形態で存在していてもよいと理解され、これらは本発明の範囲内に包含される。
【００１８】
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルを示す、より好ましくは、Ｒ１はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルを示す。さらにより好ましくは、Ｒ１はメチルを示す。
Ｒ２基は、各フェニル環上のいずれかの置換可能な位置に配置されていてもよい。
【００１９】
Ｒ２が置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよい複素環式基を示す場合、任意の置換基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ４Ｒ５（ここに、ｐ、Ｒ４およびＲ５は上記のとおりである）、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノおよび−Ｓ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択されうる。好ましくは、任意の置換基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノおよび−Ｓ−メチルから独立して選択される。
【００２０】
好ましくは、Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは−（ＣＨ２）ｐＮＲ４Ｒ５（ここに、ｐ、Ｒ４およびＲ５は上記の通りである）を示す。より好ましくは、Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはジメチルアミノを示す。さらにより好ましくは、Ｒ２は水素またはメトキシを示す。
好ましくは、Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルを示す。より好ましくは、Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルを示す。さらにより好ましくは、Ｒ３は水素を示す。
【００２１】
Ａｒ１が置換されていてもよいヘテロアリール基を示す場合、任意の置換基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノおよび−Ｓ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択されうる。好ましくは、任意の置換基は、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される。
好ましくは、Ａｒ１は、０ないし３個の置換基で、より好ましくは０、１または２個の置換基で置換される。
【００２２】
好ましくは、Ａｒ１は、置換されていてもよいチエニルを示す。
好ましくは、Ａｒ１は、置換されていてもよいチエニルを示し、それにより、１以上の任意の置換基は、ハロゲン（例えば、クロロ、例えば、４−クロロ、またはフルオロ、例えば、４−フルオロ、２，４−ジフルオロまたは３，４−ジフルオロ）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、例えば、２−メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、例えば、３−メトキシまたは４−メトキシ）、トリフルオロメチル（例えば、３−トリフルオロメチルまたは４−トリフルオロメチル）およびトリフルオロメトキシから選択される。複数の任意の置換基の他の例には、例えば、２−メチル−４−クロロがある。さらにより好ましくは、Ａｒ１は非置換チエニルを示す。
【００２３】
Ａｒ２が置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール基を示す場合、任意の置換基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノおよび−Ｓ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択されうる。好ましくは、任意の置換基は、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される。
好ましくは、Ａｒ２は、０ないし３個の置換基で、より好ましくは１または２個の置換基で置換される。
【００２４】
好ましくは、Ａｒ２は置換されていてもよいフェニル、イソオキサゾリル、チアゾリルまたはチエニルを示す。より好ましくは、Ａｒ２は置換されていてもよいフェニルを示す。
好ましくは、Ａｒ２は、置換されていてもよいフェニルを示し、それにより、１以上の任意の置換基は、ハロゲン（例えば、クロロ、例えば、４−クロロ、またはフルオロ、例えば、４−フルオロ、２，４−ジフルオロまたは３，４−ジフルオロ）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、例えば、３−メトキシまたは４−メトキシ）、トリフルオロメチル（例えば、３−トリフルオロメチルまたは４−トリフルオロメチル）およびトリフルオロメトキシから選択されるか、またはＡｒ２は、置換されていてもよいチアゾリルを示し、それにより、１以上の任意の置換基は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、例えば、２−メチル）から選択される。
【００２５】
好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルを示す。より好ましくは、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素またはメチルを示す。
好ましくは、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、フルオロまたはメチルを示す。より好ましくは、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素を示す。
好ましくは、Ｒ８は水素またはメチルを示す。より好ましくは、Ｒ８は水素を示す。
好ましくは、ｐは０を示す。
【００２６】
本発明の第１の態様において、式（ＩＡ）：
【化３】
2006504794.tif 000005
［式中、Ａ、Ｂ、Ａｒ１、Ａｒ２、ＹおよびＲ１〜Ｒ３基は、上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。式（ＩＡ）の化合物の場合、Ｒ２は好ましくは、水素またはメトキシである。
【００２７】
本発明のさらなる態様において、ｍが１を示し、ｎが２を示すか、またはｍが２を示し、ｎが１を示し、かつ、Ｒ２がハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシを示す場合、Ｙは結合以外であるという条件で、上記の式（ＩＡ）の化合物が提供される。
【００２８】
本発明のさらなる態様において、Ｙは結合であり、式（ＩＢ）：
【化４】
2006504794.tif 000006
［式中、Ａ、Ｂ、Ａｒ１、Ａｒ２およびＲ１〜Ｒ３基は、上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００２９】
本発明のさらなる態様において、ｍが１を示し、ｎが２を示すか、またはｍが２を示し、ｎが１を示す場合、Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ以外であるという条件で、上記の式（ＩＢ）の化合物が提供される。
【００３０】
本発明のさらなる態様において、Ｙは結合であり、式（ＩＣ）：
【化５】
2006504794.tif 000007
［式中、Ａ、Ｂ、Ａｒ２およびＲ１〜Ｒ３は上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００３１】
本発明のさらなる態様において、ｍが１を示し、ｎが２を示すか、またはｍが２を示し、ｎが１を示す場合、Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ以外であるという条件で、上記の式（ＩＣ）の化合物が提供される。
【００３２】
本発明のさらなる態様において、Ｙは結合であり、式（ＩＤ）：
【化６】
2006504794.tif 000008
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１〜Ｒ３基は、上記の意味のいずれかを有し、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、Ａｒ２基に関して上記で定義したとおりのフェニル環上の３個までの任意の置換基を示す］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００３３】
本発明のさらなる態様において、ｍが１を示し、ｎが２を示すか、またはｍが２を示し、ｎが１を示す場合、Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシを示すという条件で、上記の式（ＩＤ）の化合物が提供される。
【００３４】
本発明のさらなる態様において、式（ＩＥ）：
【化７】
2006504794.tif 000009
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、ＹおよびＲ１〜Ｒ３基は上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００３５】
本発明のさらなる態様において、式（ＩＦ）：
【化８】
2006504794.tif 000010
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、ＹおよびＲ１〜Ｒ３基は上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００３６】
本発明のさらなる態様において、Ｒ２がハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシを示す場合、Ｙは結合以外であるという条件で、上記の式（ＩＦ）の化合物が提供される。
【００３７】
本発明の別の態様において、式Ｉ（ＩＧ）：
【化９】
2006504794.tif 000011
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、ＹおよびＲ１〜Ｒ３基は上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００３８】
本発明のさらなる態様において、Ｒ２がハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシを示す場合、Ｙは結合以外であるという条件で、上記の式（ＩＧ）の化合物が提供される。
【００３９】
本発明の別の態様において、式（ＩＨ）：
【化１０】
2006504794.tif 000012
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、ＹおよびＲ１〜Ｒ３基は上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００４０】
本発明の別の態様において、式（ＩＪ）：
【化１１】
2006504794.tif 000013
［式中、Ａｒ２およびＲ１〜Ｒ３基は上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００４１】
本発明にしたがう特定の化合物は、表１に記載のもの、特に例示されるもの、および下記に指定するものを包含する。
５−（４−クロロフェニル）−チオフェン−２−スルホン酸（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）アミド；
５−（３−メトキシフェニル）−チオフェン−２−スルホン酸（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）アミド；
５−（４−メトキシフェニル）−チオフェン−２−スルホン酸（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）アミド；
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−チオフェン−２−スルホン酸（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）アミド；
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−チオフェン−２−スルホン酸（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）アミド；
５−（３−クロロフェニル）−チオフェン−２−スルホン酸（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）アミド；
５−（３−フルオロフェニル）−チオフェン−２−スルホン酸（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）アミド；
５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオフェン−２−スルホン酸（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）アミド；
５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−チオフェン−２−スルホン酸（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）アミド；
５−（４−フルオロフェニル）−チオフェン−２−スルホン酸（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）アミド；
５−（４−フルオロフェニル）−チオフェン−２−スルホン酸（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）アミド；
５−（４−クロロフェニル）−チオフェン−２−スルホン酸（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）アミド；
５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−アミド；
５−（２−メチルチアゾール−５−イル）−チオフェン−２−スルホン酸（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−アミド；
［２，３’］ビチオフェニル−５−スルホン酸（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−アミド；
５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（８−ジメチルアミノ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）アミド；
５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（８−ジメチルアミノ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）アミド；
５−（２，４−ジフルオロフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（８−ジメチルアミノ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）アミド；および
５−（３，４−ジフルオロフェニル）チオフェン−２−スルホン酸（８−ジメチルアミノ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）アミド。
【００４２】
これらの化合物は、その遊離の塩基またはその医薬上許容される塩の形態、特に、一塩酸塩であってもよい。
【００４３】
本発明は、また、式（ＩＩ）：
【化１２】
2006504794.tif 000014
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2006504794.tif 000015
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２およびＹは上記の通りであり、Ｒ１’−Ｒ３’は上記のＲ１〜Ｒ３を示すか、またはＲ１〜Ｒ３に容易に変換可能な基である］
で示される化合物と反応させることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の製法（Ａ）を提供する。
【００４４】
該一般的方法（Ａ）は、好都合には、ピリジンまたはジクロロメタンなどの溶媒中（塩基の存在下で）、０℃にて、該２成分を混合することによって行うことができる。
【００４５】
本発明は、また、式（ＩＶ）：
【化１４】
2006504794.tif 000016
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化１５】
2006504794.tif 000017
［式中、Ｘは脱離基、例えば、ヨード、ブロモまたはトリフラートであり、Ａｒ１およびＡｒ２は上記の通りであり、Ｒ１’−Ｒ３’は上記のＲ１〜Ｒ３を示すか、またはＲ１〜Ｒ３に容易に変換可能な基である］
で示される化合物とを標準的なＳｕｚｕｋｉ条件下で反応させることを特徴とし、例えば、アルゴン下、水性炭酸ナトリウムおよび触媒量のＰｄ（ＰＰｈ３）４を含有するトルエン中、還流下で、化合物（ＩＶ）を４−クロロベンゼンボロン酸で処理することを特徴とする、Ｙが結合である式（Ｉ）の化合物の製法（Ｂ）を提供する。
【００４６】
本発明は、また、従来技術を用いてＲ１基またはＲ３基を置換することによって、式（Ｉ）：
【化１６】
2006504794.tif 000018
［式中、Ａ、Ｂ、Ａｒ１、Ａｒ２、ＹおよびＲ１〜Ｒ３は上記の通りである］
で示される化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の製法（Ｃ）を提供する。
【００４７】
Ｒ１’〜Ｒ３’基のうちの１つの対応するＲ１〜Ｒ３基への相互変換は、典型的には、式（Ｉ）の１の化合物が式（Ｉ）の別の化合物の直接の前駆体として使用される場合、またはより複雑または反応性の置換基を一連の合成の最後に導入することが容易な場合に起きる。
例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基から水素へのＲ１’の変換は、エタノールまたはジオキサン中、室温にて、Ｎ−ＢＯＣ保護化合物を塩化水素で処理することによって行われる。
【００４８】
水素からアルキル基へのＲ１’の変換は、還元剤、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、ジクロロエタン中、スルホンアミドＮＨ化合物を適当なアルデヒドで処理することによって、または標準的なアルキル化条件（ＤＭＦ中における炭酸カリウム、６０℃）下、ＮＨ化合物を適当なハロゲン化アルキル、例えば、ヨードメタンで処理することによって行われる。
水素からアルキル基へのＲ３’の変換は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下でスルホンアミドＮＨ化合物を適当なアルコール、例えば、メタノールで処理することによって、すなわち、テトラヒドロフラン中室温にて、アゾジカルボン酸ジイソプロピル／トリフェニルホスフィンおよびメタノールで処理することによって行われる。
【００４９】
式（ＩＩ）の化合物は、文献中において知られているか、または既知の製法、例えば、ＷＯ９９／１４１９７に開示されるような対応するニトロ化合物の還元によって、またはこれらの手法に類似の手法によって調製されてもよい。Ｒ１’保護基の適当な例は、トリフルオロアセチルまたはｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基である。
【００５０】
式（ＩＩＩ）の化合物は、商業上入手可能であるか、または確立された手法、例えば、J. Med. Chem., 2000, 43, 156-166に記載のように、クロロスルホン酸を用いる適当な置換芳香族前駆体のクロロスルホニル化によって調製されてもよい。
式（ＩＶ）の化合物は、標準的な条件、例えば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ピリジンまたはジクロロメタン中、室温にて、適当なヘテロアリールスルホニルクロリドでの処理によって式（ＩＩ）の化合物から調製されてもよい。
【００５１】
式（Ｖ）の化合物は、商業上入手可能であるか、または、既知の方法、例えば、適当な置換ブロモヘテロアリールの低温でのリチウム化、次いで、トリ−イソプロピルボレートでのクエンチングおよび反応産物の酸加水分解によって調製されてもよい。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物は、ドーパミン受容体、特にＤ３およびＤ２受容体に対して親和性を示すことが見出され、かかる受容体の変調を必要とする病態、例えば、精神病の治療に有用である。式（Ｉ）の化合物の多くは、また、ドーパミンＤ２受容体よりもＤ３受容体に対して大きな親和性を有することが見出された。現在、入手可能な抗精神病薬（神経弛緩薬）の治療効果は、一般に、Ｄ２受容体の遮断を経て作用すると考えられるが；該メカニズムは、また、多くの神経弛緩薬と関連した望ましくない錐体外路副作用（ｅｐｓ）の原因であると考えられる。理論に縛られることは望ましくないが、ドーパミンＤ３受容体の遮断は有意なｅｐｓを伴わずに有益な抗精神病活性を生じさせ得ることが示唆された（例えば、Sokoloffら、Nature, 1990; 347: 146-151；およびSchwartzら、Clinical Neuropharmacology,Vol16, No.4, 295-314, 1993参照）。さらに、式（Ｉ）のある特定の化合物は、セロトニン５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃおよび５−ＨＴ６受容体に対してアンタゴニスト親和性を有する。これらの付加的な特性は、増強された抗精神病活性（例えば、認識機能異常に対する改善された効果）を生じうる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、統合失調症、統合失調性情動障害、精神病性鬱病、躁病、偏執症および妄想障害の治療において、抗精神病薬として有用である。さらに、それらは、特にＬ−ＤＯＰＡおよびおそらくドーパミン作動性アゴニストなどの化合物と共に、パーキンソン病における補助的治療として、これらの長期使用での治療によって経験される副作用を減少させるために有益である（例えば、Schwartzら、Brain Res. Reviews, 1998, 26, 236-242参照）。Ｄ３受容体の局在性から、該化合物がＤ３受容体が関与することが示唆されている薬物濫用の治療に有益であることも考えられた（例えば、Levant, 1997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252参照）。かかる薬物濫用の例は、アルコール、コカイン、ヘロインおよびニコチン濫用を包含する。該化合物によって治療されうる他の病態は、パーキンソン病、神経弛緩薬によって誘発されるパーキンソン症候群および遅発性ジスキネジアのようなジスキネジー障害；鬱病；不安、アルツハイマー病のような記憶障害を包含する認識障害、摂食障害、肥満、性的不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫神経障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、痴呆、概日リズム障害および胃部運動性障害、例えば、ＩＢＳを包含する。
【００５４】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の治療における使用を提供する。
本発明は、また、ドーパミン受容体（特にドーパミンＤ３受容体）および／またはセロトニン受容体（特に、５−ＨＴ６、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ）の変調（特に、拮抗／阻害）が有益な哺乳動物における病態の治療において有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００５５】
本発明にしたがうドーパミン／セロトニンアンタゴニストのための好ましい使用は、統合失調症のような精神病の治療または薬物濫用の治療においてである。
したがって、哺乳動物において精神病（例えば、統合失調症）または薬物濫用の治療において有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体も提供される。
本発明は、また、ドーパミン受容体（特にドーパミンＤ３受容体）および／またはセロトニン受容体（特に、５−ＨＴ６、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ）の変調（特に、拮抗／阻害）が有益な哺乳動物における病態の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００５６】
また、哺乳動物における精神病（例えば、統合失調症）または薬物濫用の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用も提供される。
したがって、さらなる態様において、本発明は、治療の必要な哺乳動物（例えば、ヒト）に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上（すなわち、生理学上）許容される誘導体を投与することを特徴とする、ドーパミン受容体（特にドーパミンＤ３受容体）および／またはセロトニン受容体（特に、５−ＨＴ６、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ）の変調（特に、拮抗／阻害）が有益な病態の治療法を提供する。かかる病態は、特に、統合失調症のような精神病および薬物濫用を包含する。
【００５７】
かくして、まださらなる態様において、本発明は、治療の必要な哺乳動物（例えば、ヒト）に有効量の本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを特徴とする、精神病（例えば、統合失調症）または薬物濫用の治療法を提供する。
また、哺乳動物における活性な治療物質として有用な、例えば、本明細書中に記載の病態のいずれかの治療において有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００５８】
「治療」なる語は、関連する病態によって適宜、予防を包含する。
医薬における使用のために、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上（すなわち、生理学上）許容される誘導体および医薬上（すなわち、生理学上）許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、本明細書中に記載の病態のいずれかの治療において有用であることができる。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、いずれかの便利な方法によって、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内）、バッカル、舌下、経鼻、経直腸または経皮投与によって投与され、それに応じて適応させた医薬組成物であってもよい。
経口投与時に活性な式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。
【００６０】
液体処方は、一般に、適当な液体担体、例えば、水、エタノールまたはグリセリンなどの水性溶媒、またはポリエチレングリコールまたは油などの非水性溶媒中における該化合物またはその医薬上許容される誘導体の懸濁液または溶液からなる。該処方は、また、懸濁化剤、保存料、フレーバー剤または着色料を含有していてもよい。
錠剤形態の組成物は、固形処方の調製にルーチンに使用されるいずれか適当な医薬担体を用いて調製することができる。かかる担体の例には、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが挙げられる。
【００６１】
カプセル形態の組成物は、ルーチンなカプセル化手法を用いて調製できる。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体を用いて調製することができ、次いで、ハードゼラチンカプセル中に充填することができる。別法では、いずれか適当な医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、珪酸塩または油を用いて分散液または懸濁液を調製することができ、該分散液または懸濁液を次いで、ソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油中における該化合物またはその医薬上許容される誘導体の溶液または懸濁液からなる。別法では、該溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元することができる。
【００６２】
経鼻投与のための組成物は、好都合には、エーロゾル、滴剤、ゲルおよび粉剤として処方してもよい。エーロゾル製剤は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または懸濁液を含み、通常、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとることができる密封容器中の滅菌形態で単回投与量または複数回投与量で提供される。別法では、密閉容器は、容器の内容物が空になるとすぐに処分することが意図される単回投与鼻吸入器または計量バルブを備え付けたエーロゾルディスペンサーのような単一の投薬装置であってもよい。投薬形態がエーロゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気のような圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素のような有機プロペラントであり得るプロペラントを含有するであろう。エーロゾル投薬形態は、また、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。
【００６３】
バッカルまたは舌下投与に適当な組成物は、活性成分が砂糖およびアラビアゴム、トラガカントゴム、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と共に処方される錠剤、ロゼンジおよび香錠を包含する。
経直腸投与用組成物は、好都合には、ココア脂のような通常の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
経皮投与に適当な組成物は、軟膏、ゲルおよびばんそこうを包含する。
【００６４】
好ましくは、組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルのような単位投与形態である。経口投与のための各投薬単位は、好ましくは、１〜２５０ｍｇ（非経口投与の場合、好ましくは０．１〜２５ｍｇを含有する）の式（Ｉ）の化合物または遊離の塩基として計算されたその医薬上許容される誘導体を含有する。
本発明の医薬上許容される化合物は、通常、例えば、式（Ｉ）の化合物または遊離の塩基として計算されたその医薬上許容される誘導体の１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば、１０〜２５０ｍｇの経口投与量、または０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、１〜２５ｍｇの静脈内、皮下または筋内投与量で、該化合物を一日に１〜４回投与する一日の投与計画（成人患者用）において投与されるであろう。適当には、該化合物は、連続的治療の期間、例えば、１週間以上投与されるであろう。
【００６５】
生物学的試験方法
クローン化ドーパミン（例えば、Ｄ２およびＤ３）受容体に対する結合実験
選択的にヒトＤ２／Ｄ３ドーパミン受容体に結合する化合物の能力を、クローン化した受容体へのそれらの結合を測定することによって明らかにできる。ＣＨＯ細胞において発現されたヒトＤ２／Ｄ３受容体に結合する［１２５Ｉ］ヨードスルピリド（iodosulpride）の置換に関する試験化合物の阻害定数（Ｋｉ）を以下のように決定した。細胞系統は、細菌、真菌およびマイコプラズマの混入がないことが明らかにされ、各ストックを液体窒素中で凍結保存した。培養物は、単層としてか、または標準細胞培養培地中の懸濁液中で生育させた。細胞は、削り取ることによって（単層から）か、または遠心分離（懸濁培地から）によって回収し、リン酸緩衝化セーライン中での懸濁、次いで、遠心分離による収集によって２〜３回洗浄した。細胞ペレットを−８０℃で凍結保存した。粗細胞膜をホモジナイズ、次いで高速遠心分離によって調製し、クローン化された受容体のキャラクタリゼーションを放射性リガンド結合によって達成した。
【００６６】
ＣＨＯ細胞膜の調製：
細胞ペレットを室温で穏やかに解凍し、約２０容量の氷冷した抽出バッファー：５ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ Ｔｒｉｚｍａプレセット・クリスタルズ（ｐＨ７．４＠３７℃）、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＫＣｌおよび１２０ｍＭ ＮａＣｌ中に再懸濁した。懸濁液をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを用いて最高速度で１５秒間ホモジナイズした。ホモジネートをＳｏｒｖａｌｌ ＲＣ５Ｃ遠心分離器中４℃にて、１８，０００ｒ．ｐ．ｍ．で１５分間遠心分離した。上清を廃棄し、ホモジネートを抽出バッファー中に再懸濁し、次いで、遠心分離を繰り返した。最終的なペレットを５０ｍＭ Ｔｒｉｚｍａプレセットクリスタルズ（ｐＨ７．４＠３７℃）中に再懸濁し、１ｍｌアリコートチューブ中、−８０℃で保存した（Ｄ２＝３．０Ｅ＋０８細胞、Ｄ３＝７．０Ｅ＋０７細胞およびＤ４＝１．０Ｅ＋０８細胞）。タンパク質含量をＢＣＡプロトコールおよびウシ血清アルブミンを標準として用いて測定した（Smith, P. K., et al., Measurement of protein using bicinchoninic acid. Anal. Biochem. 150, 76-85 (1985)）。
【００６７】
結合実験：
粗Ｄ２／Ｄ３細胞膜を０．０３ｎＭ［１２５Ｉ］ヨードスルピリド（〜２０００Ｃｉ／ミリモル；Amersham, U.K.）および５０ｍＭ Ｔｒｉｚｍａプレセットクリスタルズ（ｐＨ７．４＠３７℃）、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．３％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンを含有するバッファー中の試験化合物と共にインキュベートした。全容量は、０．２ｍｌであり、水浴中、３７℃で４０分間インキュベートした。インキュベーション後、Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅを用いてＧＦ／Ｂ Ｕｌｔｒａｆｉｌｔｅｒ上で試料をろ過し、氷冷した５０ｍＭ Ｔｒｉｚｍａプレセットクリスタルズ（ｐＨ７．４＠３７℃）で４回洗浄した。フィルター上の放射能をＣａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔカウンターを用いて測定した。非特異的結合は、１０μＭＳＫＦ−１０２１６１（ＹＭ−０９１５１）で定義付た。競合曲線のために、１０種類の対数濃度の競合する冷却した薬物を用いた（希釈範囲：１０μＭ−１０ｐＭ）。競合曲線は、Ｉｎｆｌｅｘｉｏｎ、Ｅｘｃｅｌにおける相互曲線当てはめプログラムを用いて分析した。結果は、ｐＫｉ値として表され、ここに、ｐＫｉ＝−ｌｏｇ１０［Ｋｉ］である。
例示化合物は、ドーパミンＤ３受容体において７．４−８．９の範囲にｐＫｉ値を有する。
例示化合物は、ドーパミンＤ２受容体において６．４−７．８の範囲にｐＫｉ値を有する。
【００６８】
クローン化５−ＨＴ６受容体における結合実験
化合物は、ＷＯ９８／２７０８１に概説される手法にしたがって試験できる。
例示化合物は、セロトニン５−ＨＴ６受容体において７．５−８．７の範囲にｐＫｉ値を有する。
クローン化５−ＨＴ２Ｃ受容体における結合実験
化合物はＷＯ９４／０４５３３およびBritish Journal of Pharmacology (1996) 117, 427-434に概説される手法にしたがって試験できる。
例示化合物は、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体において５．７−７．５の範囲にｐＫｉ値を有する。
クローン化５−ＨＴ２Ａ受容体における結合実験
化合物はBritish Journal of Pharmacology (1996) 117, 427-434に概説される手法にしたがって試験できる。
例示化合物は、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体において６．０−７．８の範囲にｐＫｉ値を有する。
【００６９】
本発明はさらに、下記の非限定的な実施例によって説明される。
【００７０】
記載例１
７−アミノ−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１）
【化１７】
2006504794.tif 000019
【００７１】
７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１ａ）
４８％水性臭化水素酸（３５０ｍｌ）中における７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（１０ｇ）を１００℃で４時間攪拌した。該混合物を２０℃に冷却し、次いで、蒸発乾固させ、それにより、粗ヒドロキシ化合物を茶色固体として得た（１４．５ｇ）。該固体をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）および水（７０ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（８ｇ）を滴下し、次いで、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中におけるジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１４ｇ）を滴下した。得られた混合物を２０℃で１６時間攪拌し、次いで、酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）との間に分配した。水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた油状物をヘキサン中における１０−３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、それにより、標題化合物Ｄ１ａを白色固体として得た（８ｇ）。ＭＳ（ＡＰＩ＋）：実測値１６４（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３の理論値２６３。１Ｈ  ＮＭＲ：δＣＤＣｌ３  １．４８（９Ｈ，ｓ），２．７５−２．８７（４Ｈ，ｍ），３．４０−３．６０（４Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｓ），６．５０−６．６２（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ）。
【００７２】
７−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１ｂ）
フェノールＤ１ａと炭酸カリウム／ヨウ化メチルのジメチルホルムアミド中における反応により、標題化合物を得た。ＭＨ＋  ２７８。
７−メトキシ−８−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１ｃ）
Ｄ１ｂのニトロ化を硝酸および無水酢酸の溶液を用いて行い、粗生産物を溶出液としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して標題化合物Ｄ１ｃを得た。Ｍ＋−Ｃ（ＣＨ３）３＋２Ｈ＝２６７。
７−アミノ−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１）
エタノール中５０ｐｓｉにて、炭上の１０％パラジウムにおける室温での水素化により、標題化合物Ｄ１を得た。ＭＨ＋２９３。
【００７３】
記載例２
７−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２）
【化１８】
2006504794.tif 000020
該化合物は、ＥＰ２８４３８４に記載の手法を用いて調製された。
【００７４】
すなわち、
７−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｄ２ａ）
１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾアゼピン（１ｇ）（P. Ruggli et al., Helv. Chim. Acta, 18, 1388, [1935]参照）を−１０℃にて、ゆっくりと、攪拌した発煙硝酸（２５ｍｌ）に滴下した。攪拌を−１０℃で１時間持続し、次いで、反応混合物を氷上に注ぎ、ろ過により沈殿を集め、乾燥させて標題化合物を硝酸塩として得た（１．４ｇ）。これを水中に懸濁し、５℃に冷却し、５Ｍ水酸化ナトリウムで中和した。ろ過により沈殿を集め、水から再結晶化し、乾燥させて、標題化合物Ｄ１ａを白色固体として得た（０．６ｇ）。
３−Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｄ２ｂ）
ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（２．１８ｇ）の乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中溶液を０℃にて、７−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン（１．９２ｇ）の乾燥ジクロロメタン（４０ｍｌ）中攪拌溶液に滴下した。室温で１８時間後、溶媒を蒸発させて油状物を得た。該油状物をジクロロメタン中に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウムで２回、１Ｍ塩酸で３回およびブラインで２回洗浄した。有機溶液を乾燥させ、蒸発させて、油状物Ｄ２ｂを得た（２．３３ｇ）。
７−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２）
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン（２．１ｇ）の溶液を水素雰囲気（５０ｐ．ｓ．ｉ．）下、５％Ｐｄ／Ｃ（０．２１ｇ）を含有するエタノール（４０ｍｌ）中において３時間攪拌した。ろ過により触媒を除去し、溶媒を蒸発させて、標題化合物Ｄ２を低融点固体として得た（２．０ｇ）。ＭＨ＋２６３
【００７５】
記載例３
アミノ−ジメチルアミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ３）
【化１９】
2006504794.tif 000021
該化合物は、ＷＯ０３／０６８７５２Ａ１に記載の手法にしたがって調製された。
【００７６】
記載例４
７−（５−ブロモ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ４）
【化２０】
2006504794.tif 000022
メトキシアニリン中間体Ｄ１（２．０ｇ，０．００６８モル）の乾燥ピリジン中氷浴冷却溶液に、５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロリド（２．０１ｇ，０．００７７モル）のジクロロメタン中溶液を滴下した。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、次いで、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでのヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製して標題化合物Ｄ４を白色泡沫として得た（３．１８ｇ，９０％）。Ｍ−Ｈ  ５１７。１Ｈ  ＮＭＲ：δＣＤＣｌ３  １．４８（９Ｈ，ｓ），２．８１（４Ｈ，ｍ），３．４９（４Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｓ）。
【００７７】
記載例５
７−（５−ブロモ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ５）
【化２１】
2006504794.tif 000023
該化合物は、上記Ｄ４に記載のものと同様の手法を用いて調製された。ＭＨ＋４８８。
【００７８】
記載例６
（５−ブロモ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ジメチルアミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ６）
【化２２】
2006504794.tif 000024
中間体Ｄ３（２．０ｇ，０．００６５モル）の乾燥ピリジン中氷浴冷却溶液に、５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロリド（１．８８ｇ，０．００７２モル）のジクロロメタン中溶液を滴下した。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、次いで、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでのヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製して標題化合物Ｄ６を茶色固体として得た（２．１ｇ，９０％）。Ｍ−Ｈ５３２。１Ｈ  ＮＭＲ：δＭｅＯＤ  １．４５（９Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｍ），３．３０（６Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ）。
【００７９】
記載例７
７−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニルアミノ］−８−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ７）
【化２３】
2006504794.tif 000025
ブロモ中間体Ｄ５（１．２０ｇ，０．００２３モル）、４−クロロフェニルボロン酸（０．５５ｇ，０．００３４モル）、Ｋ２ＣＯ３（２Ｍ溶液，１５ｍｌ）、エタノール（１５ｍｌ）およびトルエン（５０ｍｌ）の溶液を室温にて、該溶液にアルゴンを１０分間バブルすることによって脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４ｇ，０．０００３７５モル）を加え、混合物をアルゴン下６０℃で４時間加熱した。冷却時、混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。水相を酢酸エチルで再抽出し（ｘ３）、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。該溶液を蒸発乾固させ、次いで、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでのヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製して標題化合物Ｄ７を白色泡沫として得た（１．０９ｇ，８６％）。Ｍ−Ｈ５４７。１Ｈ  ＮＭＲ：δＣＤＣｌ３  １．４７（９Ｈ，ｓ）２．８３（４Ｈ，ｍ），３．５０（４Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．３３−７．５０（５Ｈ，ｍ）。
【００８０】
記載例８
［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニルアミノ］−ジメチルアミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ８）
【化２４】
2006504794.tif 000026
ブロモ中間体Ｄ６（０．２ｇ，０．０００３７モル）、４−クロロフェニルボロン酸（０．０７０ｇ，０．０００４５モル）、Ｋ２ＣＯ３（２Ｍ溶液，１ｍｌ）、エタノール（１ｍｌ）およびトルエン（２ｍｌ）の溶液を室温にて、該溶液にアルゴンを１０分間バブルすることによって脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｇ，０．００００８６モル）を加え、混合物をアルゴン下６０℃で２４時間加熱した。冷却時、混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。水相を酢酸エチルで再抽出し（ｘ３）、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。該溶液を蒸発乾固させ、次いで、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでのヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製して標題化合物Ｄ８を白色泡沫として得、それを次工程に直接用いた。Ｍ−Ｈ５６３。
【００８１】
記載例９
５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホン酸（８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−アミド（Ｄ９）
【化２５】
2006504794.tif 000027
１．４−ジオキサン（２０ｍｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌ中におけるＢｏｃ−保護アミンＤ７（１．０５ｇ，０．００１９９モル）の溶液をアルゴン下、室温にて一晩攪拌した。得られた混合物を蒸発乾固させて、標題化合物Ｄ９の塩酸塩をクリーム色固体として得た（０．９６ｇ，１００％）。Ｍ−Ｈ  ４４８．５。１Ｈ  ＮＭＲ：δＤＭＳＯ−ｄ６  ３．０８（４Ｈ，ｍ），３．３２（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５２（３Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．４９−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），９．２７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【００８２】
記載例１０
５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホン酸（８−ジメチルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−アミド（Ｄ１０）
【化２６】
2006504794.tif 000028
メタノール（１ｍｌ）およびジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌ中における中間体Ｄ８の溶液をアルゴン下、室温にて一晩攪拌した。得られた混合物を蒸発乾固させて、標題化合物Ｄ１０の塩酸塩をオフホワイト色泡沫として得、それを次工程に直接用いた。Ｍ−Ｈ４６３。
【００８３】
実施例１
５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホン酸（８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−アミド（Ｅ１）
【化２７】
2006504794.tif 000029
アミン塩酸塩Ｄ９（０．９６ｇ，０．００１９８モル）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）中懸濁液に、室温にて、トリエチルアミン（５ｍｌ，過剰量）、次いで３７％水性ホルムアルデヒド（５ｍｌ，過剰量）を加えた。５分間勢い良く攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５ｇ，過剰量）を５分にわたって滴下し、得られた溶液をさらに２時間攪拌した。反応物を水とジクロロメタンとの間に分配し、有機相を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。該溶液を蒸発乾固させて、標題化合物Ｅ１を薄黄色固体として得た（０．９９３ｇ，１００％）。Ｍ−Ｈ  ４６１。１Ｈ  ＮＭＲ：δＣＤＣｌ３  ２．６７−２．８８（６Ｈ，ｍ），３．６０−３．９５（８Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ），７．３３−７．５０（６Ｈ，ｍ）。
【００８４】
実施例２−１２は、適当な出発材料を用い、実施例１と類似の手法を用いて調製された。該生産物は、遊離の塩基または塩酸塩のいずれかとして単離された。実施例１３〜１５は、記載例３、４、６および実施例１に記載の手法と類似の手法を用いて、市販のスルホニルクロリドから調製された。該生産物は、遊離の塩基または塩酸塩のいずれかとして単離された。全ての１Ｈ  ＮＭＲは、示される構造式と一致する。
【００８５】
実施例１６
５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−スルホン酸（ジメチルアミノ−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イル）−アミド（Ｅ１６）
【化２８】
2006504794.tif 000030
中間体Ｄ１０の１，２−ジクロロエタン（１ｍｌ）中懸濁液に、室温にて、トリエチルアミン（０．３，過剰量）、次いで３７％水性ホルムアルデヒド（０．２，過剰量）を加えた。５分間勢い良く攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ，過剰量）を５分にわたって滴下し、得られた溶液をさらに２時間攪拌した。反応物を水とジクロロメタンとの間に分配し、有機相を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を蒸発乾固させて、標題化合物Ｅ１６を薄黄色固体として得た（２０ｍｇ，９９％）。Ｍ−Ｈ  ４７７。１Ｈ  ＮＭＲ：δＣＤＣｌ３  ２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４４（６Ｈ，ｓ），２．５４（４Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．３３−７．５１（６Ｈ，ｍ）。
【００８６】
実施例１７−１９は、適当な出発材料を用い、実施例１６に類似の手法を用いて調製された。該生産物は遊離の塩基または塩酸塩のいずれかとして単離された。全ての１Ｈ  ＮＭＲは、示される構造式と一致する。
【００８７】
下記の表１に挙げられる化合物の全ては、式（ＩＪ）：
【化２９】
2006504794.tif 000031
で示される化合物に関する。
【００８８】
【表１】
2006504794.tif 000032
【００８９】
限定するものではないが、特許および特許出願を含め、本明細書中に引用される全ての出版物は、あたかも個々の出版物が、完全に記載されているかの如く出典明示により本明細書の一部とされることが詳細かつ個々に示されているかのように、出典明示により本明細書の一部とされる。
【国際調査報告】
2006504794.tif 000035
2006504794.tif 000036
2006504794.tif 000037
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