(57)【要約】式（Ｉ）2006527707.tif 000025で表される化合物、セロトニンレセプターおよび／またはセロトニン再取り込みに関連する疾患の処置のための医薬の製造のための、特に抗不安薬、抗うつ薬、神経遮断薬および／または抗高張薬としての、および／または強迫性障害（ＯＣＤ）、睡眠障害、遅発性ジスキネジア、学習障害、年齢依存性記憶障害、摂食障害、例えば過食症および／または性的機能不全に正に影響するための医薬の製造のための、この使用。この化合物は、５−ＨＴ１Ａレセプターに結合する。
2006527707.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2006527707.tif 000017
式中、
Ｘ＝ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３＝互いに独立して、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＲ４またはＣＨ２Ｒ４であり、
Ｒ４＝ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＢまたはＮＢ２であり、
Ｑ＝ＣＨ２、ＣＯおよび２価である場合にはまたＣＨであり、
Ａ、Ｂ＝互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキルもしくはアルコキシ、２〜１０個のＣ原子を有するアルケニルまたは２〜１０個のＣ原子を有するアルコキシアルキルであり、
ｍ＝２、３、４、５または６であり、
ｎ＝０、１、２、３または４である、
で表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項２】
Ｘ＝Ｎであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３＝互いに独立して、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯＲ４またはＣＨ２Ｒ４であり、
Ｒ４＝ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＢまたはＮＢ２であり、
Ｑ＝ＣＨ２、ＣＯおよび２価である場合にはまたＣＨであり、
Ｂ＝１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
ｍ＝４であり、
ｎ＝０である、
請求項１に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項３】
ａ）５−｛４−［４−（５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化２】
2006527707.tif 000018
ｂ）５−｛４−［４−（５−シアノ−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化３】
2006527707.tif 000019
ｃ）５−｛４−［４−（５−シアノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化４】
2006527707.tif 000020
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化５】
2006527707.tif 000021
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｍおよびｎは、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物を、ジメチルスルホキシドおよび濃ＨＣｌと反応させ、
または
ｂ）式ＩＩＩ
【化６】
2006527707.tif 000022
式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、請求項１に示した意味を有し、Ｙは、ハロゲン、特に塩素または当業者に知られている保護基を有するアルコールである、
で表される化合物を、トリフルオロ酢酸およびトリエチルシランと反応させ、その後式ＩＶ
【化７】
2006527707.tif 000023
式中、Ｒ３、Ｘおよびｎは、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物と結合させ、
または
ｃ）式Ｖ
【化８】
2006527707.tif 000024
式中、Ｒ２およびｍは、請求項１に示した意味を有し、Ｙは、ハロゲン、特に塩素または当業者に知られている保護基を有するアルコールである、
で表される化合物を、脱水試薬と反応させ、その後式ＩＶで表される化合物と結合させる
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項５】
セロトニンレセプターリガンドとしての、および／またはセロトニン再取り込み阻害のための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物および／または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体を含む、医薬組成物。
【請求項７】
さらに補形剤および／またはアジュバントを含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物および／または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体並びに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む、医薬組成物。
【請求項９】
医薬組成物の製造方法であって、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物および／または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、この生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体の１種を、固体、液体または半液体補形剤またはアジュバントと共に好適な投薬形態とすることを特徴とする、前記方法。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物および／または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体の、疾患の処置のための医薬の製造のための使用。
【請求項１１】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物および／または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体の、セロトニンレセプターおよび／またはセロトニン再取り込みと関連する疾患の処置のための医薬の製造のための使用。
【請求項１２】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物および／または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体の、抗不安薬、抗うつ薬、神経遮断薬および／または抗高張薬としての、および／または強迫性障害（ＯＣＤ）、睡眠障害、遅発性ジスキネジア、学習障害、年齢依存性記憶障害、摂食障害、例えば過食症および／または性的機能不全に正に影響するための医薬の製造のための使用。
【請求項１３】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物および／または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体の、精神病、統合失調症、分裂情動性精神病、循環気質、てんかん、痙攣、うつ症（重篤なうつ症および循環気質性うつ症のサブタイプ）、病原性不安状態（広場恐怖を伴う、もしくは伴わないパニック発作のサブタイプ）、超興奮、機能亢進、ストレス疾患、外傷後ストレス障害、睡眠障害、ナルコレプシー、周期的な躁うつ病、小児および若年者における注意障害、重篤な発育障害および精神的遅延を伴う社会的挙動の障害、狭い意味での強迫性障害（ＯＣＤ）および広い意味での強迫性障害（ＯＣＳＤ）、中毒障害、栄養素取り込みにおける障害または摂食障害、例えば過食症、肥満もしくは拒食症、繊維筋痛症、並びに老年痴呆およびアルツハイマータイプの痴呆における精神医学的症状、認知性機能障害（学習および記憶障害）、特に年齢依存性記憶障害、痴呆、遅発性ジスキネジア、神経変性疾患、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、ラティリスム、筋萎縮性側索硬化症、レーヴィ体痴呆、トゥーレット症候群、性的機能不全、月経前症候群、末端肥大症、性腺機能低下症、続発性無月経、不所望な産褥授乳、錐体外路運動障害の処置のための、慣用の抗パーキンソン病医薬に伴う錐体外路運動障害および錐体外路症状（ＥＰＳ）の処置において生じる副作用、緊張状態、神経遮断薬（例えばα−メチルドパ）により誘発された筋緊張亢進処置の副作用の処置のための、または脳梗塞（脳卒中）、例えば発作および脳虚血の予防、処置および抑制のための、または疼痛、特に慢性疼痛、片頭痛、ＣＮＳ外傷、低血糖、喘息、緑内障、巨大細胞の処置のための、並びに他の変性網膜疾患、失調症、耳鳴の処置のための、またはアミノグリコシド抗生物質により誘発された聴覚の喪失の処置のための医薬の製造のための使用。
【請求項１４】
ａ）請求項１〜３のいずれかに記載の化合物および／または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体の有効量、並びに
ｂ）有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なインドール誘導体、この製造方法並びにセロトニン再取り込みおよび／またはセロトニンレセプター（セロトニン、５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）に関連する疾患の処置および予防のための医薬の製造のための化合物の使用に関する。
例えば、以下のタイプの５−ＨＴレセプターが知られている：５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｄ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７。組織特異性、作用の方式および他の特性において異なるサブタイプ、例えば５−ＨＴ１Ｄαおよび５−ＨＴ１Ｄβもまた、見出される。
【０００２】
WO9951575には、５−ＨＴ１Ａオートレセプターおよび５−ＨＴ輸送体に影響し、うつ症の処置のために用いることができるインドール誘導体が開示されている。
DE19514567には、中枢神経系に対する作用を有するピペラジニルベンゾフラン類が記載されており、EP0655442には、タキキニン−アンタゴニスト作用を有するピペラジン誘導体が記載されている。
【０００３】
インドールピペラジン誘導体は、EP0648767、US5532241、EP0407844、EP0376607、BE771285、GB1075156、GB118064、FR1551082およびEP 0 736 525から知られている。これらの化合物は、有効なセロトニン再取り込み阻害剤および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストである。
WO9616056、WO9617842、WO9718202、WO9718203、WO9745432およびWO9719943には、有効な５−ＨＴ１Ｄαレセプターアゴニストであるインドールピペリジンおよびインドールピペラジン誘導体が開示されている。ここに開示されている化合物は、これらの血管収縮性作用により、片頭痛に関連する疾患の処置のために用いられる。
【０００４】
本発明は、医薬の製造のために用いることができる新規な化合物を見出す目的を有していた。
【０００５】
本発明の式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る酸付加塩は、有用な薬理学的特性を有し、一方良好に耐容されることが見出された。驚異的なことに、本発明の式Ｉで表される化合物は、中枢神経系に対する作用を有することが見出された。これらは、選択的セロトニン再取り込み阻害剤として作用し、セロトニンアゴニストおよびアンタゴニスト特性を示し、従ってセロトニン作動性伝達に影響する。特に、これらは、５−ＨＴ１Ａアゴニスト作用を示す。
【０００６】
従って、本発明は、式Ｉ
【化１】
2006527707.tif 000003
式中、
Ｘ＝ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３＝互いに独立して、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＲ４またはＣＨ２Ｒ４であり、
Ｒ４＝ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＢまたはＮＢ２であり、
Ｑ＝ＣＨ２、ＣＯおよび２価である場合にはまたＣＨであり、
Ａ、Ｂ＝互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキルもしくはアルコキシ、２〜１０個のＣ原子を有するアルケニルまたは２〜１０個のＣ原子を有するアルコキシアルキルであり、
ｍ＝２、３、４、５または６であり、
ｎ＝０、１、２、３または４である、
で表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体に関する。
【０００７】
ＡおよびＢは、互いに独立して、アルキルを示し、好ましくは非分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子、好ましくは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有し、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、しかしまたｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはｎ−ヘキシルを示す。特に好ましいのは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−デシルである。
【０００８】
アルケニルは、好ましくは、アリル、２−または３−ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニルを意味し、好ましいのは、さらに、４−ペンテニル、イソペンテニルまたは５−ヘキセニルである。
アルコキシは、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３を示し、ここで、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８または９、しかし特に２を示す。アルコキシアルキルは、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、例えばメトキシメチレンまたはプロポキシプロピレンを示し、ここで、ｍまたはｎは、互いに独立して、１、２、３、４、５または６であってもよい。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、しかしまたＩを示す。
【０００９】
本発明の式Ｉで表される化合物は、式ＩａおよびＩｂ
【化２】
2006527707.tif 000004
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ、ｍおよびｎは、上記の意味を有する、
で表される化合物を包含する。
【００１０】
好ましいのは、
Ｘ＝Ｎであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３＝互いに独立して、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯＲ４またはＣＨ２Ｒ４であり、
Ｒ４＝ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＢまたはＮＢ２であり、
Ｑ＝ＣＨ２、ＣＯおよび２価である場合にはまたＣＨであり、
Ｂ＝１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
ｍ＝４であり、
ｎ＝０である、
式Ｉで表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体である。
【００１１】
特に好ましいのは、化合物５−｛４−［４−（５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
【化３】
2006527707.tif 000005
５−｛４−［４−（５−シアノ−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
【化４】
2006527707.tif 000006
および５−｛４−［４−（５−シアノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化５】
2006527707.tif 000007
である。
【００１２】
また、本発明において、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの化合物のすべての生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体である。
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマー並びに水和物および溶媒和物に関する。
【００１３】
薬学的に、または生理学的に許容し得る誘導体は、例えば、本発明の化合物の塩およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。プロドラッグ化合物は、例えば、アルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾されており、生物体中で迅速に切断または遊離されて、本発明の活性化合物を生じる、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115(1995), 61-67に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００１４】
好適な酸付加塩は、すべての生理学的に、または薬理学的に許容し得る酸の無機または有機塩、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩または臭化水素酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００１５】
式Ｉで表される化合物の溶媒和物は、これらの相互引力のために形成される式Ｉで表される化合物上への不活性溶媒分子の付加を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、水和物、例えば一水和物もしくは二水和物またはアルコラート、即ちアルコール類、例えばメタノールもしくはエタノールでの付加化合物である。
本発明はまた、本発明の式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物に関する。特に好ましいのは、２種の立体異性体化合物の混合物である。
【００１６】
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化６】
2006527707.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｍおよびｎは、前述の意味を有する、
で表される化合物を、ジメチルスルホキシドおよび濃ＨＣｌと反応させ、
または
【００１７】
ｂ）式ＩＩＩ
【化７】
2006527707.tif 000009
式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、前述の意味を有し、Ｙは、ハロゲン、特に塩素または当業者に知られている保護基を有するアルコールである、
で表される化合物を、トリフルオロ酢酸およびトリエチルシランと反応させ、その後式ＩＶ
【化８】
2006527707.tif 000010
式中、Ｒ３、Ｘおよびｎは、前述の意味を有する、
で表される化合物と結合させ、
または
【００１８】
ｃ）式Ｖ
【化９】
2006527707.tif 000011
式中、Ｒ２およびｍは、前述の意味を有し、Ｙは、ハロゲン、特に塩素または当業者に知られている保護基を有するアルコールである、
で表される化合物を、脱水試薬と反応させ、その後式ＩＶで表される化合物と結合させる
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００１９】
また、反応を、各々の場合において段階的に行うことも、可能である。
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶで表される出発化合物は、一般的に知られている。これらが新規である場合には、これらを、自体公知の方法により製造することができる。
【００２０】
所望により、出発物質をまた、これらが反応混合物から単離されず、代わりに直ちにさらに式Ｉで表される化合物に変換されるように、インサイチュ(in situ)で生成することができる。
出発物質を、溶媒の不存在下で、密閉した反応容器またはオートクレーブ中で混ぜ合わせる（溶融させる）ことができる。しかし、出発物質が、不活性溶媒の存在下で反応することができるようにすることも、可能である。
【００２１】
好適な不活性溶媒は、例えば、ヘプタン、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタンテトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチルグリコール）、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム(diglyme)）；ケトン類、例えばアセトンまたはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；エステル類、例えば酢酸エチル、カルボン酸または酸無水物、例えば酢酸または無水酢酸、ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン、所望によりまた前述の溶媒の互いの混合物または水との混合物である。
【００２２】
溶媒の量は、重大ではなく、好ましくは１０ｇ〜５００ｇの溶媒を、反応させるべき式Ｉで表される化合物の１ｇあたり加えることができる。
酸結合剤、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩または弱酸の他のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、好ましくはカリウム、ナトリウムもしくはカルシウム塩を加えるか、あるいは有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジンもしくはキノリンまたは過剰のアミン成分を加えるのが、有利であり得る。
【００２３】
好適な反応温度は、１０〜１８０℃、好ましくは２０〜１５０℃および極めて特に好ましくは４０〜１００℃の温度においてである。
反応を、好ましくは、１〜２００バールの圧力および−８０℃〜＋１５０℃の温度において、特に好ましくは４０〜１００℃および大気圧において行う。好ましくは、１．５〜１２０バールおよび特に２〜１００バールにおいてである。
【００２４】
反応の継続時間は、選択された反応条件に依存する。一般的に、反応継続時間は、０．５時間〜１０日間、好ましくは１〜２４時間である。
式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような既知の方法により、従って例えば知られており、前述の反応に適する反応条件の下で、製造される。また、ここで、自体公知であり、ここでは一層詳細には記載しない変法を用いることができる。
【００２５】
式ＩＩで表される化合物を、溶媒の除去の後に、慣用の精製操作(work-up)段階、例えば反応混合物に水を加え、抽出することにより得ることができる。その後、蒸留または結晶化を行って、生成物をさらに精製することが、有利であり得る。
【００２６】
式Ｉで表される酸を、関連する付加塩に、塩基を用いて、例えば等しい量の酸および塩基を不活性溶媒、例えばエタノール中で反応させ、続いて蒸発させることにより、変換することができる。この反応のために特に好適な塩基は、生理学的に許容し得る塩を生成するものである。従って、式Ｉで表される酸を、対応する金属塩、特にアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩に、または対応するアンモニウム塩に、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム）を用いて変換することができる。またこの反応に適するのは、生理学的に許容し得る塩、例えばエタノールアミンを生成する有機塩基である。
【００２７】
他方、式Ｉで表される塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に、例えば等量の塩基および酸を、不活性溶媒、例えばエタノール中で反応させ、続いて蒸発させることにより、変換することができる。特に、この反応に適する酸は、生理学的に許容し得る塩を生成する酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族(araliphatic)、芳香族もしくは複素環式一もしくは多塩基カルボン酸、スルホン酸もしくは硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸またはラウリル硫酸を用いることが可能である。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式Ｉで表される化合物の単離および／または精製のために用いることができる。
【００２８】
式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る酸付加塩は、これらが中枢神経系に対する特定の作用を示すため、良好に耐容され、有用な薬理学的特性を有することが、見出された。特に、これらは、５−ＨＴ再取り込みを阻害する。さらに、この化合物は、５−ＨＴ１Ａレセプターへの高い親和性を有し、セロトニンアゴニストおよびアンタゴニスト特性を示す。５−ＨＴアゴニスト作用および５−ＨＴ再取り込み阻害のために、セロトニンは、シナプス間隙中に一層長く残留し、セロトニン作用は、補強される。従って、このような特性を有する活性成分は、抗うつ薬および抗不安薬として特に適する。式Ｉで表される化合物は、トリチウム化されたセロトニンリガンドの海馬レセプターへの結合(Cossery et al., European J. Pharmacol. 140 (1987), 143-155)およびシナプトソームセロトニン再取り込み(Sherman et al., Life Sci. 23 (1978), 1863-1870)を阻害する。
【００２９】
５−ＨＴ再取り込み阻害のインビトロでの決定のために、シナプトソーム再取り込み阻害(Wong et al., Neuropsycho-pharmacology 8 (1993), 22-33)およびｐ−クロロアンフェタミンアンタゴニズム(Fuller et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 212 (1980), 115-119)を測定する。さらに、セロトニン再取り込み阻害をまた、マウスの脳組織において、Waldmeier法の補助により、エクスビボで(European J. Pharmacol. 1977, 46, 387-92)、および、DiChiara (Trends in Pharmacol. Sci., 11 (1990), 116-121)により記載されている微小透析により、検査することができる。このために、生理学的溶液を、ラット脳中に移植された微小透析容器により灌流する。この灌流の間、溶液は、脳中で遊離された神経伝達物質を吸収し、その後分析される。従って、灌流後の溶液中の５−ＨＴ含量は、脳中で遊離された量に比例し、これは、例えば、５−ＨＴ再取り込み阻害剤の投与の後に増大する(Gardier et al., Fundam. Clin. Pharmacol., 10 (1996), 16-27)。
【００３０】
５−ＨＴ１Ａアゴニスト作用を、Eur. J. Pharmacol., 140 (1987), 143-155を参照して、Matzen et al. (J. Med. Chem., 43 (2000), 1149-57)により特に１１５６頁に記載されたように、インビトロで、例えば（セロトニン）結合試験の補助により測定することができる。さらに、５−ＨＴ１Ａアゴニスト作用を、Newman-Tancredi et al. (Eur. J. Pharmacol. 307 (1996), 107-11)により記載されたＧＴＰガンマＳ試験の補助により測定することができる。
【００３１】
さらに、線条体中のＤＯＰＡ蓄積およびＮ．縫線核中の５−ＨＴ蓄積の変化は、式Ｉで表される化合物の投与の後に発生し得る(Seyfried et al., Europ. J. Pharmacol. 160 (1989), 31-41)。さらに、鎮痛性および降圧性作用が、発生し得る。従って、カテーテル処置した、意識のある、自然発生的に高張のラットにおいて（方法は、Weeks and Jones, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 104 (1960), 646-648を参照）、直接測定された血圧は、化合物の経口的な投与の後に降下する。従って、式Ｉで表される化合物はまた、脳梗塞（脳卒中）、例えば発作および脳虚血の結果の予防および処置に適する。
【００３２】
本発明は、特に、式Ｉで表される化合物並びにすべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体の、セロトニンレセプターリガンドとしての、および／またはセロトニン再取り込み阻害のための使用に関する。特に、式Ｉで表される化合物の５−ＨＴ１Ａアゴニストとしての、および５−ＨＴ再取り込みの阻害剤としての使用は、本発明による。
【００３３】
従って、本発明はまた、特に、式Ｉで表される化合物および／または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体の、疾患、特にセロトニンレセプターおよび／またはセロトニン再取り込みに関連する疾患の処置のための医薬の製造のための使用に関する。
【００３４】
本発明の式Ｉで表される化合物は、これらの分子構造のためにキラルであってもよく、従って種々の鏡像体形態で存在することができる。従って、これらは、ラセミ体または光学的に活性な形態であってもよい。本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的効能は、異なり得るため、鏡像体を用いるのが望ましい場合がある。この場合において、最終生成物または、あるいはまたさらに中間体を分割して、鏡像体化合物を、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段により得、またはさらにこのようなものとして合成において用いることができる。
【００３５】
式Ｉで表される化合物は、セロトニン再取り込みを阻害し、同時に５−ＨＴ１Ａアゴニスト特性を有するため、これらは、特に、抗うつ薬および抗不安薬として適する。
【００３６】
従って、本発明はまた、式Ｉで表される化合物および／または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体の、抗不安薬、抗うつ薬、神経遮断薬および／または抗高張薬としての、および／または強迫性障害（ＯＣＤ）、睡眠障害、遅発性ジスキネジア、学習障害、年齢依存性記憶障害、摂食障害、例えば過食症および／または性的機能不全に正に影響するための医薬の製造のための使用に関する。抗うつ薬としての医薬の製造のための使用が、特に好ましい。式Ｉで表される化合物は、さらに、およびまた、他の医薬活性成分の製造のための中間体として用いることができる。
【００３７】
式Ｉで表される化合物は、獣医学およびまたヒト医学の両方において、中枢神経系の機能不全および炎症の処置に適する。
【００３８】
従って、本発明は、式Ｉで表される化合物および／または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体の、精神病、統合失調症、分裂情動性精神病、循環気質、てんかん、痙攣、うつ症（重篤なうつ症および循環気質性うつ症のサブタイプ）、病原性不安状態（広場恐怖を伴う、もしくは伴わないパニック発作のサブタイプ）、超興奮(superexcitation)、機能亢進、ストレス疾患、外傷後ストレス障害、睡眠障害、ナルコレプシー、周期的な躁うつ病、小児および若年者における注意障害、重篤な発育障害および精神的遅延を伴う社会的挙動の障害、狭い意味での強迫性障害（ＯＣＤ）および広い意味での強迫性障害（ＯＣＳＤ）、中毒障害、栄養素取り込みにおける障害または摂食障害、例えば過食症、肥満もしくは拒食症、繊維筋痛症、並びに老年痴呆およびアルツハイマータイプの痴呆における精神医学的症状、認知性機能障害（学習および記憶障害）、特に年齢依存性記憶障害、痴呆、遅発性ジスキネジア、神経変性疾患、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、ラティリスム、筋萎縮性側索硬化症、レーヴィ体痴呆、トゥーレット症候群、性的機能不全、月経前症候群、末端肥大症、性腺機能低下症、続発性無月経、不所望な産褥授乳、錐体外路運動障害の処置のための、慣用の抗パーキンソン病医薬に伴う錐体外路運動障害および錐体外路症状（ＥＰＳ）の処置において生じる副作用、緊張状態、神経遮断薬（例えばα−メチルドパ）により誘発された筋緊張亢進処置の副作用の処置のための、または脳梗塞（脳卒中）、例えば発作および脳虚血の予防、処置および抑制のための、または疼痛、特に慢性疼痛、片頭痛、ＣＮＳ外傷、低血糖、喘息、緑内障、巨大細胞の処置のための、並びに他の変性網膜疾患、失調症、耳鳴の処置のための、またはアミノグリコシド抗生物質により誘発された聴覚の喪失の処置のための医薬の製造のための使用に関する。
【００３９】
しかし、特に、これらは、抗不安薬、抗うつ薬、抗精神病薬、神経遮断薬、抗高張薬のための、および／または強迫性障害（ＯＣＤ）、睡眠障害、遅発性ジスキネジア、学習障害、年齢依存性記憶障害、摂食障害、例えば過食症および／または性的機能不全に正に影響するための医薬活性成分として、適する。
【００４０】
式Ｉで表される化合物を、特に非化学的方法による、医薬組成物の製造に用いることができる。ここで、これらを、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体補形剤またはアジュバントと共に、および随意に、１種または２種以上の他の活性成分と組み合わせて、好適な投薬形態とする。
【００４１】
従って、本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体を含む、医薬組成物に関する。本発明はまた、特に、さらに補形剤および／またはアジュバントを含む医薬組成物およびまた、少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬組成物に関する。
【００４２】
本発明はまた、特に、医薬組成物の製造方法であって、式Ｉで表される化合物および／または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、この生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体の１種を、固体、液体または半液体補形剤またはアジュバントと共に、および随意に他の医薬活性成分と、好適な投薬形態とすることを特徴とする、前記方法に関する。
本発明の医薬組成物を、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。
【００４３】
好適な補形剤物質は、経腸（例えば経口）、非経口または局所的投与に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油（例えばヒマワリ油または肝油）、ベンジルアルコール類、ポリエチレングリコール類、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリンまたはワセリンである。専門的知識に基づいて、当業者は、いずれのアジュバントが、所望の医薬処方物に適するかを熟知している。溶媒、例えば水、生理食塩水溶液またはアルコール類、例えばエタノール、プロパノールもしくはグリセロール、糖溶液、例えばグルコースもしくはマンニトール溶液、または前述の溶媒の混合物、ゲル形成剤、錠剤補助剤および他の活性成分補形剤に加えて、例えば潤滑剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、酸化防止剤、分散剤、消泡剤、緩衝物質、風味および／または芳香物質または風味矯正剤(correctant)、保存剤、可溶化剤または染料を用いることが、可能である。所望により、本発明の組成物または医薬は、１種または２種以上の他の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
【００４４】
本発明はまた、
ａ）式Ｉで表される化合物および／または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体の有効量、並びに
ｂ）有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【００４５】
このセットは、好適な容器、例えば箱、個別の瓶、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、個別のアンプルを含むことができ、この各々において、式Ｉで表される化合物および／または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、立体異性体の有効量、並びに有効量の他の医薬活性成分が、溶解したかまたは凍結乾燥された形態で存在する。
【００４６】
経腸投与（経口または直腸内）に好適なのは、特に、錠剤、ドラジェー、カプセル、シロップ、ジュース、ドロップまたは座剤であり、非経口投与（皮下または静脈内）に好適なのは、溶液、好ましくは油状または水性の溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的適用に好適なのは、軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ゲル、スプレー、泡、エアゾール、溶液（例えばアルコール類、例えばエタノールもしくはイソプロパノール、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、１，２−プロパンジオールまたは互いの、および／または水とのこれらの混合物に溶解した溶液）あるいは散剤である。また、リポソーム組成物を、特に局所的適用のために考慮する。
【００４７】
化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物をまた、凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物を、例えば、注射製剤の製造のために用いることができる。これらを、さらに、鼻腔用スプレーとして投与することができる。
【００４８】
本発明の化合物を、ヒトまたは動物、特に哺乳類、例えば類人猿、イヌ、ネコ、ラットまたはマウスに投与し、ヒトまたは動物体の治療的処置において、および前述の疾患への対処において、用いることができる。これらを、さらに、診断剤として、または試薬として用いることができる。
【００４９】
本発明の組成物または医薬を用いる際に、本発明の化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物を、一般的に、既知の商業的に入手し得る組成物または製剤と同様にして、好ましくは投与単位あたり０．１〜５００ｍｇ、特に５〜３００ｍｇの用量で用いる。毎日の用量は、好ましくは、０．００１〜２５０ｍｇ／体重１ｋｇ、特に０．０１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇである。組成物を、１日あたり１回または２回以上、例えば１日あたり２回、３回または４回投与することができる。しかし、患者についての個別の用量は、多数の個別の因子、例えば各々の場合において用いる化合物の効能、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食物、投与の時間および方法、排出速度、他の医薬との組み合わせ並びに特定の疾患の重篤度および持続性に依存する。経口投与が好ましい。
【００５０】
生物体における医薬活性成分の取り込みの基準は、この生物学的利用能である。医薬活性成分が、静脈内で、生物体に、注射溶液の形態で供給される場合には、この絶対的な生物学的利用能、即ち全身的な血液、即ち一般的な循環に、不変の形態で達する薬剤の割合は、１００％である。
治療的活性成分の経口投与の場合において、活性成分は、一般的には、配合物中で固体の形態であり、従って先ず溶解して、進入関門、例えば消化管、口粘膜、鼻粘膜もしくは皮膚、特に角質層を克服することができなければならないか、または体により吸収され得る。即ち生物学的利用能に関する薬物動態学的データは、J. Shaffer et al, J. Pharm. Sciences, 88 (1999), 313-318の方法と同様にして得られる。
【００５１】
他の態様を伴わずにさえも、当業者は、前述の記載を最も広い範囲において用いることができることが、推測される。従って、好ましい態様は、単に、記載的開示として考慮するべきであり、しかし絶対的に、いかなる方法によっても限定的である開示として考慮するべきではない。以下の例は、本発明を、これを限定せずに説明することを意図する。他に述べない限り、百分率は、重量パーセントを示す。すべての温度を、摂氏度で示す。「慣用の精製操作」は、以下の通りである：所要に応じて水を加え、２〜１０のｐＨ値を、所要に応じて、最終生成物の構成に依存して設定し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製する。
【００５２】
シリカゲル上でのＲｆ値；
質量分析法：ＥＩ（電子衝突イオン化）：Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）：（Ｍ＋Ｈ）＋
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥＡ（酢酸エチル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
【００５３】
以下の物質を、合成し、特徴づけした。しかし、この物質をまた、他の方法により当業者により製造し、特徴づけすることができる。
【００５４】
例１：
５−｛４−［４−（５−シアノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミドの合成
【化１０】
2006527707.tif 000012
４．７８ｇ（１０ｍｍｏｌ）の５−｛４−［４−（５−シアノ−３−インドリル）ブチル］−１−ピペラジニル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミドを、２８．４ｍｌの高温ＤＭＳＯに溶解する。室温に冷却した後、６６．４ｍｌの濃ＨＣｌを、撹拌しながら滴加する。バッチ温度を、氷浴により冷却することにより、２４℃に保持する。ＨＣｌの添加が完了した際に、バッチを、１０時間室温で撹拌する。その後、結晶スラリーを、５０ｍｌのアセトンと共に撹拌し、吸引しながら濾過し、アセトン、イソプロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄する。得られた結晶を、空気中で乾燥した。
融点：２３８℃（分解）
【００５５】
以下の薄層系において、関連するＲＦ値を決定する：
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＥＡ（７：２：１）＝０．３２；
ＥＡ／ＭｅＯＨ（８：２）＝０．１８
求められた値  Ｃ＝５６．９％  Ｈ＝５．７％  Ｃｌ＝１３．９％  Ｎ＝１２．８％
観測値  Ｃ＝５６．２％  Ｈ＝５．６％  Ｃｌ＝１３．１％  Ｎ＝１２．８％
１×Ｈ２Ｏを有する２×ＨＣｌを基準として計算した。
【００５６】
例２：
５−｛４−［４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミドの合成
【化１１】
2006527707.tif 000013
０．５ｇの５−｛４−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミドを、２．８ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、５．４ｍｌの濃ＨＣｌを、撹拌しながら加える。温度を、低温水浴を用いて最高３５℃に保持し、沈殿の形成が、撹拌の間生じる。懸濁液を、１５０ｍｌのアセトン中に撹拌し、結晶を、吸引しながら濾別し、アセトンで洗浄し、空気中で乾燥し、２４９〜２５２℃の融点を有する０．５ｇの灰色結晶が得られる。
計算値  Ｃ＝５６．３％  Ｈ＝５．６％  Ｃｌ＝１３．３％  Ｎ＝１０．５％
観測値  Ｃ＝５５．９％  Ｈ＝５．５％  Ｃｌ＝１４．３％  Ｎ＝１０．５％
２×ＨＣｌを基準として計算した。
【００５７】
例３：
５−｛４−［４−（５−シアノ−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミドの合成
【化１２】
2006527707.tif 000014
２６０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の３−｛４−［４−（２−カルバモイルベンゾフラン−５−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−５−シアノ−１Ｈ−インドール−６−イルメタンスルホネートの二塩酸塩および５ｇ（８９ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムペレットを、４８時間室温で、７５ｍｌのメタノール中で撹拌する。その後、溶液を、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ３に調整し、蒸発乾固する。残留物を、溶媒としてメタノールを用いて、厚層クロマトグラフィーにより精製する。
支持材料から単離された結晶を、アセトンに溶解し、１ＮのＨＣｌを、２のｐＨが設定されるまで加える。濁った溶液を、蒸発乾固し、エーテルと共に撹拌し、吸引しながら濾過する。
化合物を、塩酸塩として単離する。［Ｍ＋Ｈ＋］ＨＰＬＣ／ＭＳ＝４５８。
【００５８】
例４：
５−｛４−［４−（５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミドの合成
ａ）３−（４−クロロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの合成
【化１３】
2006527707.tif 000015
７０ｍｌのトリフルオロ酢酸中の５ｇ（２０ｍｍｏｌ）の３−（４−クロロブチリル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを、最初に導入し、５．９ｇ（５１ｍｍｏｌ）のトリエチルシランを、室温で滴加する。混合物を、さらに７２時間室温で撹拌し、この間透明な溶液は、生成しない。その後、反応混合物を、氷水中に注入し、水酸化ナトリウムを用いてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出して完全に消耗させる。混ぜ合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸発器中で蒸発乾固する。残留物を、ジクロロメタンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより分別し、淡い色の油状物が得られ、これは、トルエン／メタノール／トリエチルアミン＝７：２：１のＴＬＣ系中で０．３のＲｆ値を示す。
【００５９】
ｂ）５−｛４−［４−（５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミドの合成
【化１４】
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ａ）に記載したようにして調製した２．５ｇ（１１ｍｍｏｌ）のハロゲン化物を、５０ｍｌのＮＭＰに溶解し、２．６ｇ（１１ｍｍｏｌ）の５−ピペラジン−１−イルベンゾフラン−２−カルボキサミドを、撹拌しながら加える。バッチを、１２５℃で２４時間撹拌する。精製操作のために、懸濁液を、５００ｍｌの氷水中に撹拌し、４％の水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ１０に調整し、各々の回において１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。混ぜ合わせた有機相を、各々の回において１００ｍｌの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、２．３ｇの粗製の物質が得られる。残留物を、酢酸エチルおよびメタノール（比率＝９：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離し、１．５ｇの精製された生成物が得られ、これを、１５０ｍｌのアセトンに溶解し、１モルの塩酸（ｐＨ３）を用いて淡い茶色の塩酸塩として沈殿させる。
【００６０】
この物質は、メタノール／トリエチルアミン＝８：２の薄層系中で０．７の滞留を有し、１６６．５〜１６８．０℃で溶融する。元素分析（％）：塩酸塩水和物について計算してＣ  ６２．６９；Ｈ  ６．４９；Ｃｌ  ７．１２；Ｎ  １４．０６、観測値Ｃ  ６１．９；Ｈ  ６．５；Ｃｌ  ６．９；Ｎ  １３．６。
【００６１】
例５：レセプター結合試験の結果
合成した多くの化合物は、５−ＨＴ１Ａレセプターに対するナノモルでの親和性およびセロトニンのナノモルでの再取り込み阻害を有する。
５−｛４−［４−（５−シアノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド
５ＨＴ１Ａ                            １．７ｎｍｏｌ／ｌ（ＩＣ５０）
ＳＳＲＩ              ２．９ｎｍｏｌ／ｌ（ＩＣ５０）
５−｛４−［４−（５−シアノ−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド
５ＨＴ１Ａ                            １８ｎｍｏｌ／ｌ（ＩＣ５０）
ＳＳＲＩ              ２．７ｎｍｏｌ／ｌ（ＩＣ５０）
【００６２】
例６：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される化合物および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの式Ｉで表される化合物を含む。
【００６３】
例７：座剤
２０ｇの式Ｉで表される化合物の混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターと共に溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの式Ｉで表される化合物を含む。
【００６４】
例８：溶液
１ｇの式Ｉで表される化合物、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４  ２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを、６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【００６５】
例９：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される化合物を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【００６６】
例１０：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される化合物、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの式Ｉで表される化合物を含むようにする。
【００６７】
例１１：ドラジェー
例１０と同様にして、錠剤を圧縮し、その後、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【００６８】
例１２：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される化合物を、慣用の方法で、硬質ゼラチンカプセル中に導入して、各々のカプセルが、２０ｍｇの式Ｉで表される化合物を含むようにする。
【００６９】
例１３：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される化合物を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの式Ｉで表される化合物を含む。
【国際調査報告】
2006527707.tif 000026
2006527707.tif 000027
2006527707.tif 000028
2006527707.tif 000029
2006527707.tif 000030
2006527707.tif 000031
2006527707.tif 000032
2006527707.tif 000033