(57)【要約】本発明は、リポ酸の溶液に、精製すべきリポ酸の質量に対して少なくとも０．１倍量の吸着剤を加え、次いで該吸着剤を除去することを含む、リポ酸の精製方法に関する。このようにして、１重量％未満、例えば０．１〜１重量％のオリゴマー含有量を有するラセミ又は非ラセミリポ酸を製造することが可能である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
リポ酸の溶液に、精製すべきリポ酸の質量に対して少なくとも０．１倍量の吸着剤を加え、次いで該吸着剤を除去することを含む、リポ酸の精製方法。
【請求項２】
精製すべきリポ酸がジヒドロリポ酸の酸化により得られたものである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
精製すべきリポ酸の質量に対して少なくとも０．２〜０．５倍量の吸着剤を使用する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
シリカゲルを吸着剤として使用する、請求項１〜３に記載の方法。
【請求項５】
精製すべきリポ酸が有機溶剤又は２種以上の有機溶剤の混合物に溶解される、請求項１〜４に記載の方法。
【請求項６】
リポ酸がヘプタン若しくはトルエン又はこれらの溶剤の混合物に溶解される、請求項１〜５に記載の方法。
【請求項７】
ラセミ又は非ラセミリポ酸をリポ酸として採用する、請求項１〜６の何れかに記載の方法。
【請求項８】
請求項１〜７の何れかに記載の精製したリポ酸の、医薬品、化粧品及び食品における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラセミ又は非ラセミリポ酸の精製方法に関する。特に、本発明は、約０．１〜約１．０重量％の範囲のオリゴマー含有量を有するＲ−又はＳ−リポ酸の精製方法に関する。
【０００２】
本発明はさらに、本発明に係る方法により精製したリポ酸の、医薬、化粧品及び食品生成物における使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ジヒドロリポ酸及びリポ酸は、細胞代謝において特別な重要性を有する天然に存在する物質である。Ｒ−リポ酸は、エネルギー生成における補酵素、例えばピルビン酸デヒドロゲナーゼとして、中心的な役割を演じる。Ｒ−リポ酸は、その極めて良好な抗酸化剤特性を十分に発揮するために、代謝中にジヒドロリポ酸に活性化される。ジヒドロリポ酸及びリポ酸は、それらがインビボで相互変換されるので、同じ応用分野で使用することができる。Ｒ−リポ酸は、代謝における加齢関連変化に対して有利な効果を有し、従って化粧品分野においても重要である。
【０００４】
リポ酸及びジヒドロリポ酸は、食品生成物分野において栄養補助物質として採用することができる。ジヒドロリポ酸及び／又はリポ酸を医薬として使用することも可能である。例えば、Ｒ−リポ酸はインスリン感受性を増大し、従って抗糖尿病剤として、また糖尿病に起因する後期損傷の予防又は軽減に使用できることが知られている。加えて、リポ酸若しくはジヒドロリポ酸又はその誘導体は、ブドウ糖代謝の障害（例えば、ＣＮＳ中）、インスリン抵抗性、癌及び難聴の治療のために採用することができる。
【０００５】
光学的に純粋なＲ−及びＳ−リポ酸並びにジヒドロリポ酸を製造するための多数の方法が文献から公知である（G. Bringmann, D. Herzberg, G. Adam, F. Balkenhohl, J. Paust, Z. Naturforschung 1999, 54b, 665-661; B. Adger et al., Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 253-61; J.S. Yadav, S. Mysorekar, K. Garyali, J. Scientific & Industrial Res. 1990, 49, 400-409; A.S. Gopalan, H.K. Jacobs, Tetrahedron Lett 1989, 42, 5705; M.H. Brookes, B.T. Golding, A.T. Hudson, Perkin Transaction I, 1988, 9-12; M.H. Brookes, B.T. Golding, D.A. Howes, A.T. Hudson, Chemical Communication 1983, 1051-53; JP 1960-35704; EP-A-543088; EP-A-487 986; DE-A-100 44 000 及び DE-A-100 59 718）。
【０００６】
リポ酸及びジヒドロリポ酸はヒトへの使用も意図されるので、最大限に純粋な生成物が望ましく、そしてその簡単かつ経済的な大量生産が保証されねばならない。
【０００７】
これに関して、得られたリポ酸が、リポ酸それ自体のオリゴマー化又は重合に起因する特徴的な不純物により汚染されていることは、特に問題であると考えるべきである。生成物中のこれらのオリゴマーの少ない量でさえも、さらなる処理中に厄介な問題をもたらし、このように製造したリポ酸の医薬使用に関して許容することができない。
【０００８】
ＤＥ−Ａ−１００  ４４  ０００及びＤＥ−Ａ−１００  ５９  ７１８は、ジヒドロリポ酸の酸化により得られたリポ酸を精製するための透明化濾過方法を記載しているが、該方法は実験室規模での実験に適している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
これに対し、１．０重量％未満のオリゴマー含有量を有するリポ酸の工業的製造は、まだ十分に解決されていない問題を提示する。
【００１０】
本発明の目的は、工業的規模でも経済的に応用できるリポ酸の精製方法を開発することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この課題は、リポ酸の溶液に、精製すべきリポ酸の質量に対して少なくとも０．１倍量の吸着剤を加え、次いで該吸着剤を除去することを含む、リポ酸の精製方法によって達成されることを、本発明者らは見出した。このようにして、１重量％未満、例えば０．１〜１重量％のオリゴマー含有量を有するラセミ又は非ラセミリポ酸を提供することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明のリポ酸精製方法のための溶液の生成に適する溶剤は、極性の低い有機溶剤、特に、適切ならばヘテロ原子で置換された、１〜１２個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン若しくはジクロロエタンなど、又は適切ならばアルキル若しくはヘテロ原子で置換された芳香族炭化水素、例えばトルエン、エチルベンゼン若しくはクロロベンゼン、又は該溶剤クラスの混合物である。
【００１３】
本発明の精製方法に好ましい溶剤は、１〜１２個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素及びアルキルで置換された１２個までの炭素原子を有する芳香族炭化水素である。
【００１４】
特に好ましい溶剤は、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、トルエン及びベンゼン、実に特に好ましくはヘプタン及びトルエン又は該溶剤の少なくとも２種の混合物である。
【００１５】
好適な吸着剤は、市販の吸着剤、例えばシリカゲル、中性アルミナ、塩基性アルミナ及び該吸着剤の混合物、好ましくはシリカゲルである。
【００１６】
特に好適な吸着剤は、０．０４〜０．０６３ｍｍの粒子径を有するシリカゲル６０、シリカゲル４０（粒子径０．０１５〜０．０３５ｍｍ）及びシリカゲル１００（粒子径０．０６３〜０．２ｍｍ）である。
【００１７】
本発明の精製方法に採用すべき吸着剤の量は、精製すべきリポ酸の量に依存し、そして精製すべきリポ酸の少なくとも１０重量％の量が一般的である。これは、好ましい吸着剤シリカゲルの使用に特に当てはまる。これに関して、精製すべきリポ酸の量に対して少なくとも１５重量％のシリカゲルを使用することが特に好ましい。精製すべきリポ酸の量に対して２０〜５０重量％のシリカゲルを使用することが実に特に好ましい。
【００１８】
吸着剤の除去に適する分離方法は、当業者に好適と思われる全ての方法である。濾過を行うことは、吸着剤として特に好ましく採用されるシリカゲルの除去に特に適している。
【００１９】
本発明の方法は、ラセミ又は非ラセミリポ酸の精製に適している。これに関して、非ラセミリポ酸とは、Ｒ−及びＳ−リポ酸の全ての混合物であって、２種のエナンチオマーが等しい割合で存在しないものを意味する。
【００２０】
しかしながら、本発明の方法は、それぞれの場合にエナンチオマー過剰（ｅｅ）が８０％ｅｅを超える、特に好ましくは９０％ｅｅを超える、実に特に好ましくは９５％ｅｅを超えるＲ−又はＳ−リポ酸の精製に特に好ましく使用される。それぞれの場合にエナンチオマー過剰が９９％ｅｅを超えるＲ−又はＳ−リポ酸の精製が最も好ましい。本発明の精製方法は、化学的に純粋なＲ−及びＳ−リポ酸の製造に適している。本方法は、少なくとも９９％、実に特別には少なくとも９９．５％の化学的純度を有するＲ−又はＳ−リポ酸の製造に特に適している。本方法は、０．５重量％のリポ酸オリゴマー（これらは不純物として問題となる）の最大含有量を有するＲ−又はＳ−リポ酸の製造に特に適している。本発明の精製方法は、０．２重量％を超えないオリゴマー含有量を有するＲ−又はＳ−リポ酸の製造に実に特に適している。
【００２１】
精製すべきリポ酸は、予備精製することができるか、又は本発明の精製方法における先行方法段階の固体粗生成物若しくは部分的に溶解した粗生成物として採用することができる。本精製方法は何れの規模でも行うことができる。しかしながら、本方法は工業的規模でのリポ酸の精製に特に適している。
【００２２】
リポ酸の精製方法に加えて、本発明はまた、本発明により精製したＲ−又はＳ−リポ酸をさらに処理して、例えば製薬上許容される塩に、例えばアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩に、又は例えばＲ−リポ酸のトロメタモール塩（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの非独占的国際名称）にすることに関する。
【００２３】
さらに、本発明はまた、本発明の方法により精製したラセミ及び非ラセミ又はエナンチオマー的に純粋なリポ酸の、医薬品又は化粧品又は食品における使用、例えば栄養補助物質としての使用に関する。これは、本発明の方法で精製したラセミ又は非ラセミリポ酸、特に本発明により精製したＲ−又はＳ−リポ酸の薬理学的又は皮膚科学的に許容される形態の製剤を包含する。
【００２４】
リポ酸の製剤化及び使用に対する豊富な可能性に関しては、例としてＤＥ−Ａ−１００  ２２  ８５６及びＤＥ−Ａ−１００  ２７  ８７５（PCT/EP/01/06385）の内容を参照することができる。
【実施例】
【００２５】
下記の実施例は本発明を説明するために役立つが、本発明を限定するものではない。
【００２６】
例示的な実施形態：
トリエチルアミン２５．３ｋｇ（２５０ｍｏｌ）及び（６Ｓ）−６，８−ジヒドロキシオクタン酸メチル２０ｋｇ（１００ｍｏｌ）をトルエン３００リットル中に導入し、冷却しながらメタンスルホニルクロリド２８．６ｋｇ（２５０ｍｏｌ）を計量供給した。塩酸トリエチルアンモニウムを除去した後、溶剤の大部分を蒸留分離した。
【００２７】
次いで硫化ナトリウム５０．７ｋｇ及び硫黄１４．４ｋｇのメタノール性溶液を加えた。反応が終了した後、この混合物を水で希釈し、１４Ｍ  ＮａＯＨ中のＮａＢＨ４の濃度１２％溶液（Borol 溶液）４０ｋｇを加えた。溶剤混合物の部分を蒸留分離し、残った反応混合物を硫酸でｐＨ４に調節し、次いでトルエンで抽出した。有機相をｐＨ９に調節し、トルエンで抽出した。
【００２８】
このようにして単離したＲ−ジヒドロリポ酸を水に吸収させ、触媒量の硫酸鉄（ＩＩ）を加えた後、反応が終了するまで通気した。これに続いて、硫酸で酸性化し（ｐＨ２）、トルエンで抽出した。このトルエン溶液をヘプタンと混合し、シリカゲル６０  ５ｋｇを充填した圧力フィルターを僅かな加圧下に強制通過させた。
【００２９】
この濾過した溶液を冷却し、結晶化したＲ−リポ酸を加圧濾過により単離し、窒素気流中で乾燥した。
【００３０】
Ｒ−リポ酸（ｅｅ＞９９．９％）が、（６Ｓ）−６，８−ジヒドロキシオクタン酸メチルに対して理論値の７５％の収率で得られた。リポ酸オリゴマーの含有量は、ゲル透過クロマトグラフィー（カラム：ＰＬゲル、溶出剤ＴＨＦ）により０．３％であると測定された。
【００３１】
比較例：
上記の実施例を、精製段階以外は同じ条件下で繰り返した。硫酸で酸性化した後に得られたトルエン溶液をヘプタンと混合し、シリカゲル６０  １ｋｇを充填した圧力フィルターを僅かな加圧下に強制通過させた。
【００３２】
この濾過した溶液を冷却し、結晶化したＲ−リポ酸を加圧濾過により単離し、窒素気流中で乾燥した。
【００３３】
Ｒ−リポ酸（ｅｅ＞９９．９％）が、（６Ｓ）−６，８−ジヒドロキシオクタン酸メチルに対して理論値の７３％の収率で得られた。リポ酸オリゴマーの含有量は、ゲル透過クロマトグラフィー（カラム：ＰＬゲル、溶出剤ＴＨＦ）により２．５％であると測定された。
【国際調査報告】
2006510621.tif 000002
2006510621.tif 000003
2006510621.tif 000004
2006510621.tif 000005