(57)【要約】  本発明は、β-ラクタム系抗生物質をクラブラン酸塩とともに錠剤形態に製剤化し水中で崩壊させて容易に服用できるβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤、及びその製造方法に関するものである。上記の懸濁錠製剤の製造方法は、β-ラクタム系抗生物質及びクラブラン酸塩を崩壊剤、滑沢剤及び結合剤と混合した後、この混合物をローラー成型機にかけてドライタイプの顆粒を得る工程；及びこのドライタイプの顆粒に賦形剤、崩壊剤、滑沢剤及び結合剤を混合し、この混合物を圧縮して錠剤を得る工程を含む。上記懸濁錠製剤は、改善された崩壊速度と分散特性によって経口投与が苦手な幼児や老人患者にも容易に服用できるため、β-ラクタム系抗生物質を必要とする疾患の治療に実際に適用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
β-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤の製造方法であって、
(ｉ)β-ラクタム系抗生物質及びクラブラン酸塩を、崩壊剤、滑沢剤及び結合剤と混合した後、この混合物をローラー成形機にかけてドライタイプの顆粒を得る工程；及び
(ｉｉ)工程(ｉ)で得られたドライタイプの顆粒に賦形剤、崩壊剤、滑沢剤及び結合剤を混合し、この混合物を圧縮して懸濁錠剤を得る工程
を含む方法。
【請求項２】
請求の範囲第１項に記載のβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤の製造方法であって、当該β-ラクタム系抗生物質がペニシリン系抗生物質である方法。
【請求項３】
請求の範囲第２項に記載のβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤の製造方法であって、当該ペニシリン系抗生物質がペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、シクラシリン、エピシリン、フェネチシリン又はピヴァンピシリンである方法。
【請求項４】
請求の範囲第１項に記載のβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤の製造方法であって、当該クラブラン酸塩がクラブラン酸カリウムである方法。
【請求項５】
請求の範囲第１項に記載のβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤の製造方法であって、工程(ｉ)のβ-ラクタム系抗生物質及びクラブラン酸塩の混合物が１５ないし４０％(ｗ／ｗ)の比率で懸濁錠製剤中に含まれる方法。
【請求項６】
請求の範囲第１項に記載のβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤の製造方法であって、工程(ｉ)の崩壊剤がクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカリウム、プレゼラチン化された澱粉又はこれらの混合物であり、３ないし１０％(ｗ／ｗ)の比率で懸濁錠製剤中に含まれる方法。
【請求項７】
請求の範囲第１項に記載のβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤の製造方法であって、工程(ｉ)の滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、シリコンジオキサイド、タルク、ポリエチレングリコール、ステアリン酸又はこれらの混合物であり、０．１ないし５％(ｗ／ｗ)の比率で懸濁錠製剤中に含まれる方法。
【請求項８】
請求の範囲第１項に記載のβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤の製造方法であって、工程(ｉ)の結合剤がコポビドン、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はこれらの混合物であり、０．１ないし７．５％(ｗ／ｗ)の比率で懸濁錠製剤中に含まれる方法。
【請求項９】
請求の範囲第１項に記載のβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤の製造方法であって、工程(ｉ)の過程においてβ-ラクタム系抗生物質及びクラブラン酸塩の混合物、崩壊剤、滑沢剤並びに結合剤に乾燥剤又は発泡剤をさらに加える方法。
【請求項１０】
請求の範囲第９項に記載のβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤の製造方法であって、当該防湿剤がシリコンジオキサイド、合成珪酸アルミニウム、軽質無水珪酸又はこれらの混合物であり、０．１ないし１０％(ｗ／ｗ)の比率で懸濁錠製剤中に含まれる方法。
【請求項１１】
請求の範囲第９項に記載のβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤の製造方法であって、当該発泡剤がクエン酸、酒石酸、アルギン酸、リンゴ酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム又はこれらの混合物であり、１ないし５％(ｗ／ｗ)の比率で懸濁錠製剤中に含まれる方法。
【請求項１２】
請求の範囲第１項に記載のβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤の製造方法であって、工程(ｉｉ)の賦形剤が微結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、リン酸水素カルシウム、とうもろこし澱粉、マンニトール、ソルビトール、キシリトール又はこれらの混合物であり、３０ないし７５％(ｗ／ｗ)の比率で懸濁錠製剤中に含まれる方法。
【請求項１３】
請求の範囲第１項に記載のβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤の製造方法であって、工程(ｉｉ)の崩壊剤がクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカリウム、プレゼラチン化された澱粉又はこれらの混合物であり、３ないし１０％(ｗ／ｗ)の比率で懸濁錠製剤中に含まれる方法。
【請求項１４】
請求の範囲第１項に記載のβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤の製造方法であって、工程(ｉｉ)の滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、シリコンジオキサイド、タルク、ポリエチレングリコール、ステアリン酸又はこれらの混合物であり、０．１ないし５％(ｗ／ｗ)の比率で懸濁錠製剤中に含まれる方法。
【請求項１５】
請求の範囲第１項に記載のβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤の製造方法であって、工程(ｉｉ)の結合剤がコポビドン、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はこれらの混合物であり、０．１ないし７．５％(ｗ／ｗ)の比率で懸濁錠製剤中に含まれる方法。
【請求項１６】
請求の範囲第１項に記載のβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤の製造方法であって、工程(ｉｉ)の賦形剤、崩壊剤、滑沢剤及び結合剤を粉末形態で、工程(ｉ)で得られたドライタイプの顆粒と混合する方法。
【請求項１７】
請求の範囲第１項に記載のβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤の製造方法であって、工程(ｉｉ)の賦形剤、崩壊剤、滑沢剤及び結合剤を、これらの材料を混合し圧縮して得られたドライタイプの顆粒の形態で、工程(ｉ)で得られたドライタイプの顆粒と混合する方法。
【請求項１８】
請求の範囲第１項に記載のβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤の製造方法であって、工程(ｉｉ)の賦形剤、崩壊剤、滑沢剤及び結合剤を、これらの材料を水と混合して得られたウェットタイプの顆粒の形態で、工程(ｉ)で得られたドライタイプの顆粒と混合する方法。
【請求項１９】
請求の範囲第１項に記載のβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤の製造方法であって、工程（ｉ）で得られたドライタイプの顆粒と賦形剤、崩壊剤、滑沢剤及び結合剤の混合物中に工程(ｉｉ)の過程において発泡剤をさらに加える方法。
【請求項２０】
請求の範囲第１９項に記載のβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤の製造方法であって、当該発泡剤がクエン酸、酒石酸、アルギン酸、リンゴ酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム又はこれらの混合物であり、１ないし５％(ｗ／ｗ)の比率で懸濁錠製剤中に含まれる方法。
【請求項２１】
請求の範囲第１項により製造されるβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤であって、懸濁錠製剤に対して１５ないし４０％(ｗ／ｗ)のβ-ラクタム系抗生物質とクラブラン酸塩の混合物である有効性分、６ないし２０％(ｗ／ｗ)の崩壊剤、０．１ないし１０％(ｗ／ｗ)の滑沢剤、０．１ないし１５％(ｗ／ｗ)の結合剤及び３０ないし７５％(ｗ／ｗ)の賦形剤を含む懸濁錠製剤。
【請求項２２】
請求の範囲第２１項に記載のβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤であって、当該β-ラクタム系抗生物質がペニシリン系抗生物質である懸濁錠製剤。
【請求項２３】
請求の範囲第２２項に記載のβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤であって、当該ペニシリン系抗生物質がペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、シクラシリン、エピシリン、フェネチシリン又はピヴァンピシリンである懸濁錠製剤。
【請求項２４】
請求の範囲第２１項に記載のβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤であって、当該クラブラン酸塩がクラブラン酸カリウムである懸濁錠製剤。
【請求項２５】
請求の範囲第２１項に記載のβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤であって、当該崩壊剤がクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカリウム、プレゼラチン化された澱粉又はこれらの混合物である懸濁錠製剤。
【請求項２６】
請求の範囲第２１項に記載のβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤であって、当該滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、シリコンジオキサイド、タルク、ポリエチレングリコール、ステアリン酸又はこれらの混合物である懸濁錠製剤。
【請求項２７】
請求の範囲第２１項に記載のβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤であって、当該結合剤がコポビドン、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はこれらの混合物である懸濁錠製剤。
【請求項２８】
請求の範囲第２１項に記載のβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤であって、当該賦形剤が微結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、リン酸水素カルシウム、とうもろこし澱粉、マンニトール、ソルビトール、キシリトール又はこれらの混合物である懸濁錠製剤。
【請求項２９】
請求の範囲第２１項に記載のβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤であって、発泡剤、乾燥剤又はこれらの混合物が懸濁錠製剤中にさらに含まれる懸濁錠製剤。
【請求項３０】
請求の範囲第２９項に記載のβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤であって、当該発泡剤がクエン酸、酒石酸、アルギン酸、リンゴ酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム又はこれらの混合物であり、懸濁錠製剤中に２ないし１０％(ｗ／ｗ)の比率で含まれる懸濁錠製剤。
【請求項３１】
請求の範囲第２９項に記載のβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤であって、当該乾燥剤がシリコンジオキサイド、合成珪酸アルミニウム、軽質無水珪酸又はこれらの混合物であり、懸濁錠製剤中に０．１ないし１０％(ｗ／ｗ)の比率で含まれる懸濁錠製剤。
【請求項３２】
アモキシシリンを含む懸濁錠製剤であって、懸濁錠製剤に対して１５ないし４０％(ｗ／ｗ)のアモキシシリンとクラブラン酸塩の混合物（４:１、ｗ／ｗ)、６ないし２０％(ｗ／ｗ)の崩壊剤、０．１ないし１０％(ｗ／ｗ)の滑沢剤、０．１ないし１５％(ｗ／ｗ)の結合剤、３０ないし７５％(ｗ／ｗ)の賦形剤、２ないし１０％(ｗ／ｗ)の発泡剤及び０．１ないし１０％(ｗ／ｗ)の乾燥剤を含む懸濁錠製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤及びその製造方法に関するものであり、さらに詳しくは、本発明はβ-ラクタム系抗生物質をクラブラン酸塩とともに錠剤形態に製剤化し水中で崩壊させて容易に服用できるβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤、及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
β-ラクタム系抗生物質の一種であるアモキシシリン(amoxicillin)は半合成ペニシリン又はスペクトルペニシリンとも呼ばれ、咽喉炎又は扁桃炎の治療に有効な抗菌剤として最も広く用いられている。アモキシシリンは頻繁に使用されてきたため、β-ラクタマーゼの活性を有するアモキシシリン耐性の菌種が増加しつつある。このため、アモキシシリンはβ-ラクタマーゼ活性を阻害するクラブラン酸塩との混合形態に処方されている。最も多用されている製剤であるアモキシシリンとクラブラン酸カリウムが２:１(ｗ／ｗ)の比率で混合されたものがアモキシクラブ複合(co-amoxiclav)製剤であり、これはAugmentinTMの商標で市販されており、フィルムコート錠剤、ドライシロップなどの剤形に作られている。
【０００３】
上記製剤中に含まれるクラブラン酸塩は湿気に極めて敏感であり少量の水分により容易に分解されるため、この問題を解決するために多様な研究が当技術分野においてなされてきた。たとえば、米国特許第６，０５１，２５５号はアモキシシリン及びクラブラン酸塩の圧縮混合物をフィルムコーティングすることにより外部の湿気がクラブラン酸塩に接触しないような錠剤処方を開示している。このフィルムコート錠剤は成人においては特に問題は見られないが、幼児や老人患者など、異物感によって飲み下しを嫌がる患者にとっては経口投与の際に問題となっていた。
【０００４】
上記のフィルムコート錠剤の問題点を克服するための代案として、アモキシシリン及びクラブラン酸塩を錠剤型に処方しない多様な型の製剤が作られ幼児や老人患者に投与されている。例えば、ＷＯ０１／４５６６７号はアモキシシリン三水和物とクラブラン酸塩を含む水溶性粉末剤又は顆粒剤を開示している。しかしながら、この水溶性粉末剤又は顆粒剤は水分を容易に吸着するように処方されており、包装から取り出された製剤が直接又は間接的に水分と接触して、最終的にクラブラン酸塩を分解させ、時間が経過するにつれて未使用の薬剤の効力を徐々に低下させる。上記の問題点を克服するために、包装から取り出された製剤を冷蔵保存することにより分解を遅らせる方法が試されたが、根本的な解決をもたらすことはできなかった。さらに、この方法では包装から取り出された冷蔵保管中の製剤が吸収された水分によって部分的に凍結又は再結晶するため、患者に正しい量を処方することができない。
【０００５】
また、国際特許公開ＷＯ００/０３６９５号はアモキシシリン三水和物とクラブラン酸塩、及び充填物としてセルロースを含む液状水性懸濁製剤を開示している。懸濁製剤に甘味料を加えて製造されたものがドライシロップ剤であり、現在アモキシシリン及びクラブラン酸塩を含む抗生物質製剤として大量に販売されている。しかし、上記ドライシロップ剤を含む懸濁製剤は吸湿性が高過ぎて湿気に弱いことから、クラブラン酸塩が容易に分解されること、或いは長期保管による効力の変化という問題が起きる。
【０００６】
前述した水溶性粉末剤、顆粒剤及び懸濁剤の欠点を克服するため別の選択肢として、アモキシシリン及びクラブラン酸塩が処方された懸濁錠剤が幼児又は老人患者に投与されている。例えば、国際特許公開ＷＯ０４/０６９１７号はアモキシシリンと崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを混合圧縮して顆粒化し、この顆粒にクラブラン酸カリウム、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム、乾燥剤として二酸化ケイ素、賦形剤として微結晶、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム、香料、甘味料及び食用着色料の混合物を加え、できた混合物を圧縮することによって製造される懸濁錠製剤を開示している。この懸濁錠製剤では、しかしながら、投薬の過程でいくつかの不都合が生じている。例えば、分散性を良くするために結合剤を添加していない場合でも水中で崩壊させるのに２分以上かかり、また、分散された粒子のサイズが相対的に大きいため患者によっては異物感を感じることがある。
【０００７】
上記の問題点を解決するために多様な研究が当技術分野においてなされてきたが、これまでに良い成果は報告されていない。
このような状況から、投薬が単純・容易で崩壊速度と分散特性が改善された錠剤となるような、アモキシシリン及びクラブラン酸塩を含む懸濁錠製剤の開発が強く求められている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者らは、投薬を単純・容易な方法で行うことができるアモキシシリン及びクラブラン酸塩を含む懸濁錠製剤の開発に鋭意努力し、β-ラクタム系抗生物質及びクラブラン酸塩に崩壊剤、滑沢剤及び結合剤を加え、その後この混合物をローラー成型機にかけてドライタイプの顆粒を得て、次いでこのドライタイプの顆粒を賦形剤、崩壊剤、滑沢剤及び結合剤と混合し、この混合物を圧縮して錠剤を得ることにより、望ましい懸濁錠製剤を製造できることを見出した。本発明者らはまた、この懸濁錠製剤は経口投与が苦手な幼児や老人患者にも容易に服用できるため、β-ラクタム系抗生物質を必要とする疾患の治療に実際に適用することができることを立証した。
【０００９】
従って、本発明の主な目的は、β-ラクタム系抗生物質を含み崩壊速度及び分散特性が改善された懸濁錠製剤の製造方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、上記方法により製造されたβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
β-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤の製造方法は以下の工程：(ｉ)β-ラクタム系抗生物質及びクラブラン酸塩を、崩壊剤、滑沢剤及び結合剤と混合した後、この混合物をローラー成型機にかけてドライタイプの顆粒を得る工程、及び、(ｉｉ)上記のドライタイプの顆粒に賦形剤、崩壊剤、滑沢剤及び結合剤を混合し、この混合物を圧縮して錠剤を得る工程を含む。本発明を実施するにあたり、β-ラクタム系抗生物質は、これに限定されるものではないが、好ましくはペニシリン系抗生物質、より好ましくはペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、シクラシリン、エピシリン、フェネチシリン又はピヴァンピシリンであり、クラブラン酸塩は、これに限定されるものではないが、好ましくはクラブラン酸カリウムである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
当技術分野において先に報告されているように、β-ラクタム系抗生物質とクラブラン酸塩は好ましくは、２:１ないし１４:１(ｗ／ｗ)の比率で混合され、最も好ましくは４:１(ｗ／ｗ)である。β-ラクタム系抗生物質とクラブラン酸塩の混合物は好ましくは１５ないし４０％(ｗ／ｗ)の比率で懸濁錠製剤中に含まれる。
【００１２】
さらに、工程(ｉ)の崩壊剤は、これに限定されるものではないが、好ましくはクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカリウム、プレゼラチン化された澱粉又はこれらの混合物であり、崩壊剤は、これに限定されるものではないが、好ましくは懸濁錠製剤中３ないし１０％(ｗ／ｗ)の比率で含まれる。
【００１３】
次に、工程(ｉ)の滑沢剤は、これに限定されるものではないが、好ましくはステアリン酸マグネシウム、シリコンジオキサイド、タルク、ポリエチレングリコール、ステアリン酸又はこれらの混合物であり、滑沢剤は、これに限定されるものではないが、好ましくは０．１ないし５％(ｗ／ｗ)の比率で懸濁錠製剤中に含まれる。工程(ｉ)の結合剤は、これに限定されるものではないが、好ましくはコポビドン、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はこれらの混合物であり、結合剤は、これに限定されるものではないが、好ましくは０．１ないし７．５％(ｗ／ｗ)の比率で懸濁錠製剤中に含まれる。
【００１４】
さらにまた、工程（ｉ）において、乾燥剤又は発泡剤を崩壊剤、滑沢剤及び結合剤と一緒にβ-ラクタム系抗生物質とクラブラン酸塩の混合物にさらに加えてもよく、乾燥剤は、これに限定されるものではないが、好ましくはシリコンジオキサイド、合成珪酸アルミニウム、軽質無水珪酸又はこれらの混合物であり、乾燥剤は、これに限定されるものではないが、通常の使用では好ましくは０．１ないし１０％(ｗ／ｗ)の比率で懸濁錠製剤中に含まれる。発泡剤は、これに限定されるものではないが、好ましくはクエン酸、酒石酸、アルギン酸、リンゴ酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム又はこれらの混合物であり、発泡剤は、これに限定されるものではないが、好ましくは１ないし５％(ｗ／ｗ)の比率で懸濁錠製剤中に含まれる。
【００１５】
一方、工程（ｉｉ）の賦形剤は、これに限定されるものではないが、好ましくは微結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、リン酸水素カルシウム、とうもろこし澱粉、マンニトール、ソルビトール、キシリトール又はこれらの混合物であり、賦形剤は、これに限定されるものではないが、好ましくは３０ないし７５％(ｗ／ｗ)の比率で懸濁錠製剤中に含まれる。工程（ｉｉ）の崩壊剤は、これに限定されるものではないが、好ましくはクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカリウム、プレゼラチン化された澱粉又はこれらの混合物であり、工程（ｉｉ）で使用される崩壊剤は、これに限定されるものではないが、好ましくは３ないし１０％(ｗ／ｗ)の比率で懸濁錠製剤中に含まれる。工程（ｉｉ）の滑沢剤は、これに限定されるものではないが、好ましくはステアリン酸マグネシウム、シリコンジオキサイド、タルク、ポリエチレングリコール、ステアリン酸又はこれらの混合物であり、工程（ｉｉ）の滑沢剤は、これに限定されるものではないが、好ましくは０．１ないし５％(ｗ／ｗ)の比率で懸濁錠製剤中に含まれる。工程（ｉｉ）の結合剤は、これに限定されるものではないが、好ましくはコポビドン、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はこれらの混合物であり、工程（ｉｉ）の結合剤は、これに限定されるものではないが、好ましくは０．１ないし７．５％(ｗ／ｗ)の比率で懸濁錠製剤中に含まれる。
【００１６】
さらに、工程（ｉｉ）を実施する際に、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤及び結合剤を以下のうちの一つ：すなわち、粉末形態；これらの材料を混合し圧縮することにより得られるドライタイプの顆粒；及びこれらを水と混合して得られるウェットタイプの顆粒のいずれかの形態で、工程（ｉ）で得られたドライタイプの顆粒と混合する。
【００１７】
最後に、工程（ｉｉ）において、工程（ｉ）で得られたドライタイプの顆粒に賦形剤、崩壊剤、滑沢剤及び結合剤と共に発泡剤をさらに混合してもよい。この工程において、発泡剤は、これに限定されるものではないが、好ましくはクエン酸、酒石酸、アルギン酸、リンゴ酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム又はこれらの混合物であり、発泡剤は、これに限定されるものではないが、好ましくは１ないし５％(ｗ／ｗ)の比率で懸濁錠製剤中に含まれる。
【００１８】
本発明者らは経口投与が苦手な幼児や老人患者が容易に服用できるようなアモキシシリン及びクラブラン酸塩の複合製剤を開発すべく鋭意努力し、国際特許公開ＷＯ０４/０６９１７号に開示されている懸濁錠製剤に着目した。この国際特許公開ではアモキシシリンを含むウェットタイプの顆粒をクラブラン酸塩と混合して圧縮し懸濁錠剤を得て、これを水中に分散させて経口投与している。
【００１９】
また、本発明者らは、成分及び成分組成比を変えること；アモキシシリン及びクラブラン酸塩、崩壊剤、滑沢剤及び結合剤を含むドライタイプの顆粒を用いること；及び崩壊剤、滑沢剤及び結合剤、並びに任意の成分としての発泡剤の組成比を最適化させることにより、崩壊速度及び分散特性に関して懸濁錠製剤を改善することを試みた。
【００２０】
一般に、ドライタイプの顆粒を製造するには滑沢剤及び結合剤が用いられるものであり、結合剤は各成分の結合を促進させる。当然ながら、本発明者らはアモキシシリンとクラブラン酸塩の混合物を含むドライタイプの顆粒を用いた上記懸濁錠製剤は国際特許公開ＷＯ０４/０６９１７号に開示されているものより低い崩壊速度を示すと予想したが、本発明の処方は予想に反して高い崩壊速度とすぐれた分散特性を示した。
【００２１】
本発明者らはアモキシシリン及びクラブラン酸塩を含むドライタイプの顆粒と最適化した組成比の崩壊剤、滑沢剤、結合剤及び賦形剤を用いて多様な懸濁錠製剤を製造し、これらの各処方の崩壊時間及び分散特性を測定した。その結果、ドライタイプの顆粒を用いた上記の多様な懸濁錠製剤は全て、国際特許公開ＷＯ０４/０６９１７号に開示されたものよりも改善された崩壊速度と分散特性を示し、特に発泡剤を含む懸濁錠製剤は発泡剤を含まない処方よりも速く崩壊することが立証された。これにより、本発明の懸濁錠製剤はドライタイプの顆粒を用いることにより服用が簡単で体内への吸収が容易となり、従来技術の処方よりも効果的な治療を保証するものと結論付けることができた。
【００２２】
一方、本発明者らはドライタイプの顆粒を得る工程及びドライタイプの顆粒を含む混合物を圧縮して懸濁錠製剤を得る工程の両方において滑沢剤が含まれるべきであることを見出した。すなわち、β-ラクタム系抗生物質、クラブラン酸塩、崩壊剤、滑沢剤及び結合剤の混合物をローラー成型機にかけてドライタイプの顆粒を得る過程において、上記混合物がローラー成型機にこびりついてドライタイプの顆粒を得る過程が連続的に行われるのを妨げるのを滑沢剤は予防する。それ以外にも、その次のドライタイプの顆粒、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤及び結合剤の混合物を圧縮して錠剤を得る過程において、滑沢剤を使用することにより上記混合物が成型機の穿孔器にこびりついて圧縮過程が連続的に行われるのを妨げることも予防する。よって、ドライタイプの顆粒を得る工程及び混合物を圧縮して懸濁錠製剤を製造する工程の両方において滑沢剤が含まれるべきであることが立証された。
【００２３】
前述したように、本発明の懸濁錠製剤はアモキシシリンを含有するものとして本来製造される。しかしながら、本発明の製剤はアモキシシリン耐性菌のβ-ラクタマーゼを阻害するクラブラン酸塩を使用するために設計されていることを考慮すると、クラブラン酸塩との複合製剤として使用できる多様な医薬を含むように適用することができる。例えば、クラブラン酸塩と、アンピシリン、ペニシリン、シクラシリン、エピシリン、フェネチシリン、ピヴァンピシリンなどのβ-ラクタム系抗生物質を混合した複合処方を本発明の懸濁錠剤の形態に製造した場合、この懸濁錠製剤は単純で容易な服用と吸収を保証する改善された崩壊時間と分散特性によってβ-ラクタム系抗生物質への耐性に打ち勝つことができると考えられる。この予測を立証するために、ペニシリン及びピヴァンピシリンをそれぞれクラブラン酸カリウムと混合し、上記の方法で製造したそれぞれの懸濁錠製剤を水中で崩壊させて崩壊時間を測定した。その結果、全ての懸濁錠製剤が３０ないし４０秒という短時間で完全に崩壊し、本発明の懸濁錠製剤はアモキシシリンの他に多様なβ-ラクタム系抗生物質にも適用できることが証明された。
【００２４】
このように製造されたβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤は、β-ラクタム系抗生物質とクラブラン酸塩の混合物を有効成分として１５ないし４０％(ｗ／ｗ)、崩壊剤を６ないし２０％(ｗ／ｗ)、滑沢剤を０．１ないし１０％(ｗ／ｗ)、結合剤を０．１ないし１５％(ｗ／ｗ)、賦形剤を３０ないし７５％(ｗ／ｗ)の比率で懸濁錠製剤に対して含み、任意で発泡剤、乾燥剤又はそれらの混合物をさらに含むが、好ましくは、乾燥剤は０．１ないし１０％(ｗ／ｗ)、発泡剤は２ないし１０％(ｗ／ｗ)の組成比で含まれる。
【００２５】
上記の懸濁錠製剤は、改善された崩壊速度と分散特性によって経口投与が苦手な幼児や老人患者にも容易に服用できるため、β-ラクタム系抗生物質を必要とする疾患の治療に実際に適用することができる。
以下の実施例により本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【００２６】
実施例１: アモキシシリンを含む懸濁錠製剤の製造及び崩壊特性評価
最初に、PCT国際特許公開ＷＯ０４/０６９１７号に開示されているようなウェットタイプの顆粒を用いて懸濁錠製剤を製造した。すなわち、アモキシシリン２３１．０ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム１２．５ｍｇ、色素０．５ｍｇ及び適量の水を混合してウェットタイプの顆粒を得た。次いで、そのように得られたウェットタイプの顆粒に、クラブラン酸カリウム１０４．４ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム１２．５ｍｇ、香料２０ｍｇ、色素０．５ｍｇ、シリコンジオキサイド５ｍｇ、アスパルテーム１０ｍｇ、微結晶セルロース２００ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム７．５ｍｇを加え混合して圧縮し、懸濁錠製剤６００ｍｇを製造した。
【００２７】
次いで、ウェットタイプの顆粒の代りにドライタイプの顆粒を用いることを除いて上記と同様の方法で別の懸濁錠製剤を製造した。その際、ドライタイプの顆粒は結合剤を用いて製造した：すなわち、アモキシシリン２３１．０ｍｇ、クラブラン酸カリウム１０４．４ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム１２．５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム３．５ｍｇ、色素０．５ｍｇ及びコポビドン３ｍｇを互いに混合し、この混合物を５ないし１０ｒｐｍのローラー速度及び５ないし１０ｒｐｍのスクリュー速度で作動するローラー成型機にかけて圧縮しドライタイプの顆粒を得た。続いて、このドライタイプの顆粒にクロスカルメロースナトリウム１２．５ｍｇ、香料１４ｍｇ、色素０．５ｍｇ、コポビドン３ｍｇ、シリコンジオキサイド５ｍｇ、アスパルテーム１０ｍｇ、微結晶セルロース２００ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム４．０ｍｇを加えて混合し圧縮して、懸濁錠製剤６００ｍｇを製造した。
【００２８】
上記の２種類の方法で製造された懸濁錠製剤をそれぞれ５ｍｌの蒸留水中で崩壊させ、粒子サイズが２００メッシュ以下になるのに必要な時間を肉眼で１０回ずつ測定し、平均崩壊時間を測定し、自動粒子サイズ分析器を補助に用いて崩壊した粒子のサイズ分布を測定した(表１参照)。
【表１】
2006527064.tif 000002
【００２９】
上記表１に見られるように、ドライタイプの顆粒を用いて製造した懸濁錠製剤はウェットタイプの顆粒を用いて製造したものよりも速く崩壊することが明確に証明された。これらの結果は、コポビドンのような結合剤は一般に各成分を結合させて硬い崩壊特性を持たせるように使用されるものであるため、ドライタイプの顆粒を用いて製造した懸濁錠製剤はウェットタイプの顆粒を用いて製造したものよりも速く崩壊するであろうという我々の予想に反するものであった。さらに、ドライタイプの顆粒を用いて製造した懸濁錠製剤はウェットタイプの顆粒を用いて製造したものよりもはるかに微細な粒子として水中に分散されることも調べられた。
【００３０】
従って、上記の２つの異なる中間生成物を用いて製造された各処方は、ドライタイプの顆粒において崩壊速度に対して影響を持たない香料の一部含量を減らして結合剤を加えたことを除けば、同じ成分を同じ量で用いて製造されていることを考慮すると、上記の結果は異なる中間生成物（すなわち、ドライタイプの顆粒とウェットタイプの顆粒）及び上記処方を製造する際の異なる過程という２つの要因によりもたらされたものと結論付けられた。
【００３１】
ドライタイプの顆粒を用いて懸濁錠製剤を製造する過程において、崩壊剤及び結合剤が崩壊速度や分散性などの崩壊特性に重大な影響をもたらすと考えられるため、以下の実験で最も優れた崩壊特性を示す崩壊剤及び結合剤の比率を調べ、滑沢剤及び賦形剤の比率が崩壊特性に影響を与えるかどうかについても検証した。
【００３２】
実施例２: 懸濁錠製剤中に含有される成分の組成比の最適化
ドライタイプの顆粒を中間生成物にして実施例１で製造された懸濁錠製剤において、最も優れた崩壊速度と分散特性をもたらす崩壊剤、結合剤、滑沢剤及び賦形剤の各比率をそれぞれ調べた。
【００３３】
実施例２-１: 崩壊剤の最適組成比の決定
アモキシシリン１２０ｍｇ、 クラブラン酸カリウム ３０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム及びコポビドン２ｍｇを互いに混合し、この混合物を５ないし１０ｒｐｍのローラー速度及び５ないし１０ｒｐｍのスクリュー速度で作動するローラー成型機にかけて圧縮しドライタイプの顆粒を得た。続いて、このドライタイプの顆粒にクロスカルメロースナトリウム、シリコンジオキサイド５ｍｇ、コポビドン３ｍｇ、微結晶セルロース及びステアリン酸マグネシウム５ｍｇを加えて混合し圧縮して、懸濁錠製剤５００ｍｇを製造した。各処方の崩壊時間を実施例１と同様の方法で測定した（表２ａ参照）。ドライタイプの顆粒及び処方を製造する過程において、崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウム(ｃｃｓ)と賦形剤である微結晶セルロース(ｍｃｃ)の量を以下のように、すなわち、ｃｃｓ ０ｍｇ、ｍｃｃ ３３０ｍｇ;ｃｃｓ ２５ｍｇ、ｍｃｃ ３０５ｍｇ;ｃｃｓ ５０ｍｇ、ｍｃｃ ２８０ｍｇ;ｃｃｓ ７５ｍｇ、ｍｃｃ ２５５ｍｇ;ｃｃｓ １００ｍｇ、ｍｃｃ ２３０ｍｇ;ｃｃｓ １２５ｍｇ、ｍｃｃ ２０５ｍｇ;及びｃｃｓ １５０ｍｇ、ｍｃｃ １８０ｍｇと変化させて、崩壊剤をそれぞれ０、５、１０、１５、２０、２５又は３０％(ｗ／ｗ)の比率で含む懸濁錠製剤を製造した。
【表２】
2006527064.tif 000003
【００３４】
上記表２ａに見られるように、崩壊時間は崩壊剤が１０％(ｗ／ｗ)以上の領域で急激に短縮し、２０％(ｗ／ｗ)以上の領域ではそれ以上短縮されなかった。崩壊剤の組成比をより具体的に決定するために、崩壊剤を５、６、７、８、９、１０、１５、１６、１７、１８、１９又は２０％(ｗ／ｗ)の比率で含む懸濁錠製剤をそれぞれ製造し、崩壊時間をそれぞれ測定した(表２ｂ参照)。
【表３】
2006527064.tif 000004
上記表２ｂに見られるように、崩壊時間は崩壊剤が６％(ｗ／ｗ)以上の領域で急激に短くなり、２０％(ｗ／ｗ)以上の領域ではそれ以上短くならなかった。
【００３５】
実施例２-２: 結合剤の最適組成比の決定
アモキシシリン１２０ｍｇ、クラブラン酸カリウム３０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｍｇ及びコポビドンを互いに混合し、この混合物を５ないし１０ｒｐｍのローラー速度及び５ないし１０ｒｐｍのスクリュー速度で作動するローラー成型機にかけて圧縮しドライタイプの顆粒を得た。続いて、このドライタイプの顆粒にクロスカルメロースナトリウム２０ｍｇ、シリコンジオキサイド５ｍｇ、コポビドン、微結晶セルロース及びステアリン酸マグネシウム５ｍｇを加えて混合し圧縮して、懸濁錠製剤５００ｍｇを製造した。各処方の崩壊時間を実施例１と同様の方法で測定した（表３ａ参照）。ドライタイプの顆粒及び処方を製造する過程において、結合剤であるコポピドン(co-pvp)と賦形剤である微結晶セルロース(ｍｃｃ)の量を以下のように、すなわち、co-pvp ０ｍｇ、ｍｃｃ ２９５ｍｇ；co-pvp １５ｍｇ、ｍｃｃ ２８０ｍｇ；co-pvp ３０ｍｇ、ｍｃｃ ２６５ｍｇ；co-pvp ４５ｍｇ、ｍｃｃ ２５０ｍｇ；co-pvp ６０ｍｇ、ｍｃｃ ２３５ｍｇ；co-pvp ７５ｍｇ、ｍｃｃ ２２０ｍｇ；及びco-pvp ９０ｍｇ、ｍｃｃ ２０５ｍｇと変化させて、崩壊剤をそれぞれ０、３、６、９、１２、１５又は１８％(ｗ／ｗ)の比率で含む懸濁錠製剤を製造した。
【表４】
2006527064.tif 000005
【００３６】
上記表３ａに見られるように、結合剤を加えない場合、ドライタイプの顆粒は適切に製造されず崩壊時間を測定することができなかった。１５％(ｗ／ｗ)を超える結合剤を加えた場合、崩壊時間は急激に長くなった。結合剤の組成比をより具体的に決定するために、結合剤を１５、１６、１７又は１８％(ｗ／ｗ)の比率で含む懸濁錠製剤をそれぞれ製造し、崩壊時間をそれぞれ測定した(表３ｂ参照)。
【表５】
2006527064.tif 000006
上記表３ｂに見られるように、結合剤が１６％(ｗ／ｗ)を超える領域で崩壊時間は急激に長くなり、このことは結合剤が１５％(ｗ／ｗ)以下であることが好ましいことを示している。
【００３７】
実施例２-３: 滑沢剤の最適組成比の決定
アモキシシリン１２０ｍｇ、クラブラン酸カリウム３０ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム５０ｍｇ、コポビドン４０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウムを互いに混合し、この混合物を５ないし１０ｒｐｍのローラー速度及び５ないし１０ｒｐｍのスクリュー速度で作動するローラー成型機にかけて圧縮しドライタイプの顆粒を得た。続いて、このドライタイプの顆粒にクロスカルメロースナトリウム５０ｍｇ、シリコンジオキサイド５ｍｇ、コポビドン３５ｍｇ、微結晶セルロース及びステアリン酸マグネシウムを加えて混合し圧縮して、懸濁錠製剤５００ｍｇを製造した。各処方の崩壊時間を実施例１と同様の方法で測定した（表４参照）。ドライタイプの顆粒及び処方を製造する過程において、滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム(ＭｇＳＡ)と賦形剤である微結晶セルロース(ｍｃｃ)の量を以下のように、すなわち、ＭｇＳＡ ０ｍｇ、ｍｃｃ １７０ｍｇ；ＭｇＳＡ ５ｍｇ、ｍｃｃ １６５ｍｇ；ＭｇＳＡ ２５ｍｇ、ｍｃｃ １４５ｍｇ；ＭｇＳＡ ５０ｍｇ、ｍｃｃ １２０ｍｇ；ＭｇＳＡ ７５ｍｇ、ｍｃｃ ９５ｍｇ；ＭｇＳＡ １００ｍｇ、ｍｃｃ ７０ｍｇ；及びＭｇＳＡ １５０ｍｇ、ｍｃｃ ２０ｍｇと変化させて、滑沢剤をそれぞれ０、１、５、１０、１５、２０又は３０％(ｗ／ｗ)の比率で含む懸濁錠製剤を製造した。
【表６】
2006527064.tif 000007
上記表４に見られるように、滑沢剤を加えない場合、ドライタイプの顆粒は適切に製造されず崩壊時間を測定することができなかった。最低１％(ｗ／ｗ)の滑沢剤を加えた場合、滑沢剤の量は崩壊時間に影響を及ぼさなかった。
【００３８】
実施例２-４:賦形剤の最適組成比の決定
実施例２-１ないし２-３で決定した種々の組成比で崩壊剤、結合剤及び滑沢剤を含む懸濁錠製剤をそれぞれ製造した。
アモキシシリン６０ｍｇ、クラブラン酸カリウム１５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム(ＭｇＳＡ-１)、クロスカルメロースナトリウム(ｃｃｓ-１)及びコポビドン(co-pvp-１)を混合し、この混合物を５ないし１０ｒｐｍのローラー速度及び５ないし１０ｒｐｍのスクリュー速度で作動するローラー成型機にかけて圧縮しドライタイプの顆粒を得た。続いて、上記ドライタイプの顆粒にシリコンジオキサイド５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム(ＭｇＳＡ-２)、クロスカルメロースナトリウム(ｃｃｓ-２)、コポビドン(co-pvp-２)及び微結晶セルロース(ｍｃｃ)を混合して圧縮し、０、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０又は７５％(ｗ／ｗ)の比率で賦形剤を含む懸濁錠製剤５００ｍｇを製造した。この際の各成分の含量は下記の表５ａに示す。
【表７】
2006527064.tif 000008
各懸濁錠製剤の崩壊時間を実施例１と同様の方法で測定した(表５ｂ参照)。
【表８】
2006527064.tif 000009
上記表５ｂに見られるように、３０％以上の賦形剤を加えると懸濁錠剤を適切に製造することができ、懸濁錠製剤を適切に製造させるように賦形剤が添加されれば、その量は崩壊時間に対して無関係である。しかしながら、実施例２-１から２-３で決定された組成比を考慮して賦形剤の最適な組成比は約７５％(ｗ／ｗ)とした。
【００３９】
実施例２-１から２-４の結果を要約すると、中間生成物としてドライタイプの顆粒を用いた懸濁錠製剤において最も優れた崩壊速度と分散特性を示す最適な比率は６ないし２０％(ｗ／ｗ)の崩壊剤、０．１ないし１５％(ｗ／ｗ)の結合剤、３０ないし７５％(ｗ／ｗ)の賦形剤であり、滑沢剤の含有量は特に限定されない。
【００４０】
実施例３: 多様な組成比の懸濁錠製剤の製造
アモキシシリン及びクラブラン酸並びに実施例２-１ないし２-４で決定した種々の組成比で結合剤、崩壊剤、滑沢剤、賦形剤又はそれらの混合物を含むドライタイプの顆粒を用いた懸濁錠製剤を製造し、崩壊特性を評価した。
最初に、アモキシシリンとクラブラン酸カリウムの混合物(４:１、ｗ／ｗ)７５ｍｇ(１５％(ｗ／ｗ))、ステアリン酸マグネシウム(ＭｇＳＡ-１)、クロスカルメロースナトリウム(ｃｃｓ-１)及びコポビドン(co-pvp-１)を互いに混合し、この混合物を５ないし１０ｒｐｍのローラー速度及び５ないし１０ｒｐｍのスクリュー速度で作動するローラー成型機にかけて圧縮しドライタイプの顆粒を得た。続いて、このドライタイプの顆粒にシリコンジオキサイド５ｍｇ(１％(ｗ／ｗ))、ステアリン酸マグネシウム(ＭｇＳＡ-２)、クロスカルメロースナトリウム(ｃｃｓ-２)、コポビドン(co-pvp-２)及び微結晶セルロース(ｍｃｃ)を加え、混合して圧縮し懸濁錠製剤５００ｍｇを製造した。ドライタイプの顆粒及び処方を製造する過程において、各成分の組成比は下記表６ａのように変えた。
【表９】
2006527064.tif 000010
【００４１】
上記のように製造されたアモキシシリンを含む懸濁錠製剤をそれぞれ蒸留水５ｍｌ中に崩壊させ、平均崩壊時間及び粒子サイズ分布を分析した。この際、対照は実施例１と同様とした(表６ｂ参照)。
【表１０】
2006527064.tif 000011
【００４２】
上記表６ｂに見られるように、崩壊時間はそれぞれの処方で異なり、対照の３０ないし６０％のレベルに達し、一方、粒子のサイズは対照よりも細かいことが明らかになった。
従って、アモキシシリン及びクラブラン酸塩並びに実施例２-１ないし２-４で決定した組成比で崩壊剤、結合剤、滑沢剤及び賦形剤を含むドライタイプの顆粒を用いた懸濁錠製剤は従来技術のものより優れた崩壊特性を示すと結論付けることができた。
【００４３】
実施例４: 多様な組成比のアモキシシリンを用いた懸濁錠製剤の製造
アモキシシリンを含む懸濁錠製剤を、成分の種類を変えて実施例３で製造された処方の中で最も速い崩壊を示した実験８の結合剤、崩壊剤、滑沢剤及び賦形剤の組成比で製造し、それらの崩壊特性をそれぞれ測定した。
最初に、１５％(ｗ／ｗ)のアモキシシリンとクラブラン酸カリウムの混合物(４:１、ｗ／ｗ)、０．１％(ｗ／ｗ)の滑沢剤(Ａ１)、１０％(ｗ／ｗ)の崩壊剤(Ｂ１)及び１％(ｗ／ｗ)の結合剤(Ｃ１)を混合し、この混合物を５ないし１０ｒｐｍのローラー速度及び５ないし１０ｒｐｍのスクリュー速度で作動するローラー成型機にかけて圧縮しドライタイプの顆粒を得た。続いて、上記ドライタイプの顆粒に１％(ｗ／ｗ)のシリコンジオキサイド、１％(ｗ／ｗ)の滑沢剤(Ａ２)、１０％(ｗ／ｗ)の崩壊剤(Ｂ２)、１％(ｗ／ｗ)の結合剤(Ｃ２)及び６０．９％(ｗ／ｗ)の賦形剤(Ｄ)を加えて混合し圧縮して、５００ｍｇの懸濁錠製剤を製造した。ドライタイプの顆粒及び処方を製造する過程において、具体的な崩壊剤、滑沢剤、結合剤及び賦形剤の成分を下記表７ａに示した。
【表１１】
2006527064.tif 000012
*略号：cr-pvp、クロスポビドン；ccs、クロスカルメロースナトリウム；Na-stg、澱粉グリコール酸ナトリウム；K-cmc、カルボキシメチルセルロースカリウム；pgst、プレゼラチン化された澱粉；MgSA、ステアリン酸マグネシウム；tc、タルク；PEG、ポリエチレングルコール；SA、ステアリン酸；co-pvp、コポビドン；pvp、ポビドン；HPC、ヒドロキシプロピルセルロース；HPMC、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；HEC、ヒドロキシエチルセルロース；mcc、微結晶セルロース；L-HPC、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース；LA、乳酸；CHP、リン酸水素カルシウム；cst、とうもろこし澱粉；Ma、マンニトール。
【００４４】
上記のように製造されたアモキシシリンを含む懸濁錠製剤を蒸留水５ｍｌ中に崩壊させ、平均崩壊時間及び粒子サイズ分布(ｄ９０、ｄ５０及びｄ１０)をそれぞれ分析した。この際、対照は実施例１と同様とした(表７ｂ参照)。
【表１２】
2006527064.tif 000013
上記表７ｂに示すように、崩壊時間は各処方の間に違いは見られず、崩壊剤、滑沢剤、結合剤及び賦形剤の種類を変えても崩壊に影響を及ぼさないことが示された。
【００４５】
実施例５: 種々の方法による懸濁錠製剤の製造
実施例２で決定された組成比でアモキシシリン、結合剤、崩壊剤、滑沢剤及び賦形剤を含む懸濁錠製剤は同じ崩壊特性を示し、成分の変化が崩壊特性に影響を及ぼさないことを証明した実施例３及び４の結果に基づき、結合剤、崩壊剤、滑沢剤及び賦形剤を同じ成分と組成比で用いて、種々に変化させた方法により製造されたアモキシシリンを含む懸濁錠製剤が同様の崩壊特性を示すかどうかを調べた。
【００４６】
実施例５-１: ２種類のドライタイプの顆粒を用いたアモキシシリンを含む懸濁錠製剤の製造
最初に、１５％(ｗ／ｗ)のアモキシシリンとクラブラン酸カリウムの混合物(４:１、ｗ／ｗ)、０．１％(ｗ／ｗ)のステアリン酸マグネシウム、１０％(ｗ／ｗ)のクロスカルメロースナトリウム及び１％(ｗ／ｗ)のコポビドンを互いに混合し、この混合物を５ないし１０ｒｐｍのローラー速度及び５ないし１０ｒｐｍのスクリュー速度で作動するローラー成型機にかけて圧縮しドライタイプの顆粒を得た。
続いて、上記のドライタイプの顆粒に、１％(ｗ／ｗ)のシリコンジオキサイド、１％(ｗ／ｗ)のステアリン酸マグネシウム、１０％(ｗ／ｗ)のクロスカルメロースナトリウム、１％(ｗ／ｗ)のコポビドン及び６０．９％(ｗ／ｗ)の微結晶セルロースを加え互いに混合し、この混合物を５ないし１０ｒｐｍのローラー速度及び５ないし１０ｒｐｍのスクリュー速度で作動するローラー成型機にかけて圧縮し別のドライタイプの顆粒を得た。
上記の２種類のドライタイプの顆粒を互いに混合して圧縮し、懸濁錠製剤５００ｍｇ(実験１)を製造した。
【００４７】
一方、対照としての懸濁錠製剤を製造するために、１５％(ｗ／ｗ)のアモキシシリンとクラブラン酸カリウムの混合物(４:１、ｗ／ｗ)、０．１％(ｗ／ｗ)のステアリン酸マグネシウム、１０％(ｗ／ｗ)のクロスカルメロースナトリウム及び１％(ｗ／ｗ)のコポビドンを互いに混合し、この混合物を５ないし１０ｒｐｍのローラー速度及び５ないし１０ｒｐｍのスクリュー速度で作動するローラー成型機にかけて圧縮しドライタイプの顆粒を得た。続いて、上記ドライタイプの顆粒に１％(ｗ／ｗ)のシリコンジオキサイド、１％(ｗ／ｗ)のステアリン酸マグネシウム、１０％(ｗ／ｗ)のクロスカルメロースナトリウム、１％(ｗ／ｗ)のコポビドン及び６０．９％(ｗ／ｗ)の微結晶セルロースを加え、混合して圧縮し懸濁錠製剤５００ｍｇを製造した。
【００４８】
実施例５-２: ドライタイプの顆粒及びウェットタイプの顆粒を用いたアモキシシリンを含む懸濁錠製剤の製造
最初に、１５％(ｗ／ｗ)のアモキシシリンとクラブラン酸カリウムの混合物(４:１、ｗ／ｗ)、０．１％(ｗ／ｗ)のステアリン酸マグネシウム、１０％(ｗ／ｗ)のクロスカルメロースナトリウム及び１％(ｗ／ｗ)のコポビドンを互いに混合し、この混合物を５ないし１０ｒｐｍのローラー速度及び５ないし１０ｒｐｍのスクリュー速度で作動するローラー成型機にかけて圧縮しドライタイプの顆粒を得た。
続いて、上記ドライタイプの顆粒に１％(ｗ／ｗ)のシリコンジオキサイド、１％(ｗ／ｗ)のステアリン酸マグネシウム、１０％(ｗ／ｗ)のクロスカルメロースナトリウム、１％(ｗ／ｗ)のコポビドン及び６０．９％(ｗ／ｗ)の微結晶セルロースを加え、互いに混合した後、適量の蒸留水と１％(ｗ／ｗ)のコポビドンを混合物に加え、次いでこの混合物に混和、造粒、乾燥及びノーマライゼーションの一連の過程を行なってウェットタイプの顆粒を得た。
上記の方法により得られたドライタイプの顆粒とウェットタイプの顆粒を互いに混合して圧縮し、５００ｍｇの懸濁錠製剤(実験２)を製造した。この際、対照は実施例５−１と同様とした。
【００４９】
実施例５-３: ウェットタイプの顆粒とドライタイプの顆粒を用いたアモキシシリンを含む懸濁錠製剤の製造
最初に、１２％(ｗ／ｗ)のアモキシシリン、０.１％(ｗ／ｗ)のステアリン酸マグネシウム、１０％(ｗ／ｗ)のクロスカルメロースナトリウム及び１％(ｗ／ｗ)のコポビドンを互いに混合し、この混合物に適量の蒸留水と１％(ｗ／ｗ)のコポビドンを加えて、次いでこの混合物に混和、造粒、乾燥及びノーマライゼーションの過程を行なってウェットタイプの顆粒を得た。
続いて、上記のドライタイプの顆粒に３％(ｗ／ｗ)のクラブラン酸、１％(ｗ／ｗ)のシリコンジオキサイド、１％(ｗ／ｗ)のステアリン酸マグネシウム、１０％(ｗ／ｗ)のクロスカルメロースナトリウム、１％(ｗ／ｗ)のコポビドン及び６０．９％(ｗ／ｗ)の微結晶セルロースを加えて互いに混合し、この混合物を５ないし１０ｒｐｍのローラー速度及び５ないし１０ｒｐｍのスクリュー速度で作動するローラー成型機にかけて圧縮しドライタイプの顆粒を得た。
このようにして得られたウェットタイプの顆粒とドライタイプの顆粒を互いに混合して圧縮し、５００ｍｇの懸濁錠製剤(実験３)を製造した。この際、対照は実施例５−１と同様とした。
【００５０】
実施例５-４: ２種類のウェットタイプの顆粒を用いたアモキシシリンを含む懸濁錠製剤の製造
最初に、１２％(ｗ／ｗ)のアモキシシリン、０．１％(ｗ／ｗ)のステアリン酸マグネシウム、１０％(ｗ／ｗ)のクロスカルメロースナトリウム、適量の蒸留水及び１％(ｗ／ｗ)のコポビドンを互いに混合して、次いで混和、造粒、乾燥及びノーマライゼーションの過程を行なってウェットタイプの顆粒を得た。
続いて、上記のドライタイプの顆粒に１％(ｗ／ｗ)のシリコンジオキサイド、１％(ｗ／ｗ)のステアリン酸マグネシウム、１０％(ｗ／ｗ)のクロスカルメロースナトリウム及び６０．９％(ｗ／ｗ)の微結晶セルロースを加えて互いに混合し、次いで適量の蒸留水と１％(ｗ／ｗ)のコポビドンをこの混合物に加えて、上記と同様にウェットタイプの顆粒を得た。
このようにして得られた２種類のウェットタイプの顆粒を３％(ｗ／ｗ)のクラブラン酸と混合して圧縮し、５００ｍｇの懸濁錠製剤(実験４)を製造した。この際、対照は実施例５-１と同様とした。
【００５１】
実施例５-５: 崩壊特性の比較
対照及び実施例５-１から５-４で製造した実験１から４の懸濁錠製剤をそれぞれ蒸留水５ｍｌに崩壊させ、平均崩壊時間及び粒子サイズ分布(ｄ９０、ｄ５０及びｄ１０)を実施例１に述べた方法によりそれぞれ分析した（表８参照）。
【表１３】
2006527064.tif 000014
上記表８に見られるように、アモキシシリンとクラブラン酸塩を含むドライタイプの顆粒を用いた懸濁錠製剤(実験１、実験２)は対照と同程度の崩壊特性を示したが、一方アモキシシリンを含むウェットタイプの顆粒を用いた懸濁錠製剤(実験３、実験４)は崩壊時間がかなり長くなり、分散特性は低下した。このことは、それらがＰＣＴ国際特許公開ＷＯ ０４/０６９１７号に開示された処方と同様の崩壊特性を有することを示していた。
従って、優れた崩壊特性を示す本発明の懸濁錠製剤を製造するためには、アモキシシリンとクラブラン酸塩を含むドライタイプの顆粒を用いることが必要であるが、その後の過程は変更してもよいと結論付けられた。
【００５２】
実施例６: アモキシシリン及び発泡剤を含む懸濁錠製剤の製造
発泡剤は崩壊剤及び結合剤と共に、崩壊時間及び分散特性に影響を与えるという認識に基づいて、本発明の懸濁錠製剤の崩壊特性に対する発泡剤の効果を調べた。
実施例６-１: アモキシシリン及び発泡剤を含む懸濁錠製剤の製造
最初に、１５％(ｗ／ｗ)のアモキシシリンとクラブラン酸カリウムの混合物(４:１、ｗ／ｗ)、０．１％(ｗ／ｗ)のステアリン酸マグネシウム、１０％(ｗ／ｗ)のクロスカルメロースナトリウム、２％(ｗ／ｗ)のクエン酸、２％(ｗ／ｗ)の炭酸水素ナトリウム及び１％(ｗ／ｗ)のコポビドンを互いに混合し、この混合物を５ないし１０ｒｐｍのローラー速度及び５ないし１０ｒｐｍのスクリュー速度で作動するローラー成型機にかけて圧縮しドライタイプの顆粒を得た。続いて、上記ドライタイプの顆粒に１％(ｗ／ｗ)のシリコンジオキサイド、１％(ｗ／ｗ)のステアリン酸マグネシウム、１０％(ｗ／ｗ)のクロスカルメロースナトリウム、１％(ｗ／ｗ)のコポビドン、２％(ｗ／ｗ)のクエン酸、２％(ｗ／ｗ)の炭酸水素ナトリウム及び７２．９％(ｗ／ｗ)の微結晶セルロースを加えて混合し圧縮して、５００ｍｇの懸濁錠製剤(実験群)を製造した。
一方、対照として、１５％(ｗ／ｗ)のアモキシシリンとクラブラン酸カリウムの混合物(４:１、ｗ／ｗ)、０．１％(ｗ／ｗ)のステアリン酸マグネシウム、１０％(ｗ／ｗ)のクロスカルメロースナトリウム及び１％(ｗ／ｗ)のコポビドンを互いに混合し、この混合物を５ないし１０ｒｐｍのローラー速度及び５ないし１０ｒｐｍのスクリュー速度で作動するローラー成型機にかけて圧縮しドライタイプの顆粒を得た。続いて、上記ドライタイプの顆粒に１％(ｗ／ｗ)のシリコンジオキサイド、１％(ｗ／ｗ)のステアリン酸マグネシウム、１０％(ｗ／ｗ)のクロスカルメロースナトリウム、１％(ｗ／ｗ)のコポビドン及び６０．９％(ｗ／ｗ)の微結晶セルロースを加え混合して圧縮し、５００ｍｇの懸濁錠製剤を製造した。
上記の実験群と対照の懸濁錠製剤をそれぞれ蒸留水５ｍｌ中に崩壊させ、実施例１に述べた方法により平均崩壊時間及び粒子サイズ分布(d９０、d５０及びd１０)をそれぞれ分析した(表９ａ参照)。
【表１４】
2006527064.tif 000015
上記表９ａに見られるように、発泡剤を含む懸濁錠製剤(実験群)は対照と比較した場合、分散特性には差がなかったが、崩壊時間はかなり短縮されることを示した。
【００５３】
実施例６-２: 発泡剤の最適組成比の決定
発泡剤が懸濁錠製剤の崩壊を促進させることを示す実施例６-１の結果に基づいて、最も優れた崩壊特性を示す発泡剤の組成比を以下の実験により決定した。
最初に、１５％(ｗ／ｗ)のアモキシシリンとクラブラン酸カリウムの混合物(４:１、ｗ／ｗ)、０．１％(ｗ／ｗ)のステアリン酸マグネシウム、１０％(ｗ／ｗ)のクロスカルメロースナトリウム、発泡剤(粉末クエン酸と炭酸水素ナトリウムの１:１(ｗ／ｗ)混合物)及び１％(ｗ／ｗ)のコポビドンを互いに混合し、この混合物を５ないし１０ｒｐｍのローラー速度及び５ないし１０ｒｐｍのスクリュー速度で作動するローラー成型機にかけて圧縮しドライタイプの顆粒を得た。続いて、上記ドライタイプの顆粒に１％(ｗ／ｗ)のシリコンジオキサイド、１％(ｗ／ｗ)のステアリン酸マグネシウム、１０％(ｗ／ｗ)のクロスカルメロースナトリウム、１％(ｗ／ｗ)のコポビドン、発泡剤及び微結晶セルロースを加え混合して圧縮し、５００ｍｇの懸濁錠製剤を製造した。ドライタイプの顆粒及び処方を製造する過程において、発泡剤(ＳＨＣ)と賦形剤である微結晶セルロース(ｍｃｃ)の組成比を以下のように、すなわち、ｍｃｃ ６０．９％(ｗ／ｗ)；ＳＨＣ １％(ｗ／ｗ)、ｍｃｃ ５９．９％(ｗ／ｗ)；ＳＨＣ ２％(ｗ／ｗ)、ｍｃｃ ５８．９％(ｗ／ｗ)；ＳＨＣ ３％(ｗ／ｗ)、ｍｃｃ ５７．９％(ｗ／ｗ)；ＳＨＣ ４％(ｗ／ｗ)、ｍｃｃ ５６．９％(ｗ／ｗ)；ＳＨＣ ５％(ｗ／ｗ)、ｍｃｃ ５５．９％(ｗ／ｗ)；ＳＨＣ ６％(ｗ／ｗ)、ｍｃｃ ５４．９％(ｗ／ｗ)；ＳＨＣ ７％(ｗ／ｗ)、ｍｃｃ ５３．９％(ｗ／ｗ)；ＳＨＣ ８％(ｗ／ｗ)、ｍｃｃ ５２．９％(ｗ／ｗ)；ＳＨＣ ９％(ｗ／ｗ)、ｍｃｃ ５１．９％(ｗ／ｗ)；ＳＨＣ １０％(ｗ／ｗ)、ｍｃｃ ５０．９％(ｗ／ｗ)；ＳＨＣ １１％(ｗ／ｗ)、ｍｃｃ  ４９．９％(ｗ／ｗ)；ＳＨＣ １２％(ｗ／ｗ)、ｍｃｃ ４８．９％(ｗ／ｗ)；ＳＨＣ １３％(ｗ／ｗ)、ｍｃｃ ４７．９％(ｗ／ｗ)；ＳＨＣ １４％(ｗ／ｗ)、ｍｃｃ ４６．９％(ｗ／ｗ)；及び、ＳＨＣ １５％(ｗ／ｗ)、ｍｃｃ ４５．９％(ｗ／ｗ)と変化させて、発泡剤を０ないし１５％(ｗ／ｗ)の比率で含む懸濁錠製剤をそれぞれ製造し、実施例１で述べた方法によりそれぞれの崩壊時間を測定した(表９ｂ参照)。
【表１５】
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上記表９ｂに見られるように、発泡剤を含む懸濁錠製剤は発泡剤を含まない処方よりも速く崩壊した。特に、２％(ｗ／ｗ)以上の発泡剤を加えた場合に崩壊時間が急激に短くなり、１０％(ｗ／ｗ)以上加えた場合にはそれ以上の短縮は認められなかった。
【００５４】
実施例６-３: アモキシシリンを含む懸濁錠製剤の種々の組成比による製造
実施例６-２で測定した各組成比の範囲内で、発泡剤の組成比を変えてアモキシシリンを含む懸濁錠製剤を製造し、各処方の崩壊特性を調べた。
最初に、１５％(ｗ／ｗ)のアモキシシリンとクラブラン酸カリウムの混合物(４:１、ｗ／ｗ)、０．１％(ｗ／ｗ)のステアリン酸マグネシウム、１０％(ｗ／ｗ)のクロスカルメロースナトリウム、発泡剤(粉末クエン酸と炭酸水素ナトリウムの１:１(ｗ／ｗ)混合物)(Ａ１)及び１％(ｗ／ｗ)のコポビドンを互いに混合し、この混合物を５ないし１０ｒｐｍのローラー速度及び５ないし１０ｒｐｍのスクリュー速度で作動するローラー成型機にかけて圧縮しドライタイプの顆粒を得た。続いて、上記のドライタイプの顆粒に１％(ｗ／ｗ)のシリコンジオキサイド、１％(ｗ／ｗ)のステアリン酸マグネシウム、１０％(ｗ／ｗ)のクロスカルメロースナトリウム、１％(ｗ／ｗ)のコポビドン、発泡剤(Ａ２)及び微結晶セルロース(Ｂ)を加えて混合し圧縮して、５００ｍｇの懸濁錠製剤を製造した。この際、発泡剤(Ａ１、Ａ２)と微結晶セルロース(Ｂ)の組成比は下記の表９ｃに示す通りである。
【表１６】
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アモキシシリンを含む懸濁錠製剤をそれぞれ蒸留水５ｍｌに崩壊させ、平均崩壊時間及び粒子サイズ分布(ｄ９０、ｄ５０、ｄ１０)を分析した。この際、対照は実施例１と同様とした(表９ｄ参照)。
【表１７】
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上記表９ｄに見られるように、崩壊時間は発泡剤を加える時期には依存せず、発泡剤の組成比に依存して崩壊時間は変化した。
【００５５】
実施例７: 種々のβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤の製造及び崩壊特性の評価
アモキシシリン以外のペニシリン又はピヴァンピシリンのようなβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤を製造し、それらの処方の崩壊時間及び粒子サイズ分布(ｄ９０、ｄ５０及びｄ１０)をそれぞれ分析した。
実施例７-１: ペニシリンを含む懸濁錠製剤の製造及び崩壊特性の評価
ペニシリンとクラブラン酸カリウムの混合物(２:１、ｗ／ｗ)１８８ｍｇ、クロスポビドン３０ｍｇ、コポビドン８ｍｇ、シリコンジオキサイド２３ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム８ｍｇ、クエン酸９ｍｇ及び炭酸水素ナトリウム１１ｍｇを互いに混合し、この混合物を５ないし１０ｒｐｍのローラー速度及び５ないし１０ｒｐｍのスクリュー速度で作動するローラー成型機にかけて圧縮しドライタイプの顆粒を得た。続いて、上記のドライタイプの顆粒に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１５ｍｇ、微結晶セルロース１４５ｍｇ、クロスポビドン４７ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム９ｍｇ及びポビドン７ｍｇを加えて混合し圧縮して、５００ｍｇの懸濁錠製剤を製造し、それらの処方の平均崩壊時間及び粒子サイズ分布(ｄ９０、ｄ５０及びｄ１０)をそれぞれ分析した(表１０ａ参照)。
【表１８】
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【００５６】
実施例７-２: ピヴァンピシリンを含む懸濁錠製剤の製造及び崩壊特性の評価
ピヴァンピシリンとクラブラン酸カリウムの混合物(４:１、ｗ／ｗ)１５６ｍｇ、クロスポビドン４８ｍｇ、コポビドン９ｍｇ、シリコンジオキサイド２５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム７ｍｇ、クエン酸９ｍｇ及び炭酸水素ナトリウム１１ｍｇを互いに混合し、この混合物を５ないし１０ｒｐｍのローラー速度及び５ないし１０ｒｐｍのスクリュー速度で作動するローラー成型機にかけて圧縮しドライタイプの顆粒を得た。続いて、上記のドライタイプの顆粒に微結晶セルロース１１３ｍｇ、乳糖６０ｍｇ、クロスポビドン４２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１２ｍｇ及びポビドン８ｍｇを加えて混合し圧縮して、５００ｍｇの懸濁錠製剤を製造し、それらの処方の平均崩壊時間及び粒子サイズ分布(ｄ９０、ｄ５０及びｄ１０)をそれぞれ分析した(表１０ｂ参照)。
【表１９】
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実施例７-１及び７-２の結果に見られるように、本発明の懸濁錠製剤を製造する方法はアモキシシリン以外のペニシリン又はピヴァンピシリンのような多様なβ-ラクタム系抗生物質を含んでもよく、上記方法により製造された処方は平均崩壊時間が短縮され、優れた分散特性を示しうることが明らかとなり、そのことは本発明の方法が種々のβ-ラクタム系抗生物質の処方に実際に適用できることを示している。
【００５７】
用法
本発明のβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤は患者の年齢、性別、症状、投与方法又は予防目的に応じて、体重１ｋｇ当り５ないし２０ｍｇの用量で２０ないし５０ｍｇ/ｍｌの濃度で（水中に分散させて）投与することができる。特異症状を示す患者には、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌状態、投与時間、投与方法、排泄率、疾患の重症度などに従って当業者が個々の用量を変えることができる。
【００５８】
上記で明確に説明し立証したように、本発明はβ-ラクタム系抗生物質がクラブラン酸塩とともに錠剤形態に処方されていて水中に崩壊させて容易に服用できるβ-ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠製剤及びその製造方法を提供するものである。本発明の懸濁錠製剤は、改善された崩壊速度と分散特性によって経口投与が苦手な幼児や老人患者にも容易に服用できるため、β-ラクタム系抗生物質を必要とする疾患の治療に実際に適用することができる。
【００５９】
上記の記述は単に好ましい態様の実例を述べたものであり本発明の範囲を上記の特定の態様に限定することを意図したものではないことは理解されるべきであり、それどころか、請求の範囲により定義されるような本発明の思想及び範囲に含むことができるような変更、修飾及び等価物も包含することが意図されている。
【国際調査報告】
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