(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：2006527732.tif 000154［式中：  Ｒ１は：2006527732.tif 000155（各々の環は、さらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく；  Ｚは、任意の置換基ハロゲンであり；  ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンであり；  Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨである）から選択される基であり；  Ｒ２は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｈであり；  ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキルであるか、あるいは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよい、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、５、６または７員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成し、ここに、Ｓヘテロ原子はＯにより置換されていてもよく、すなわち、Ｓ（Ｏ）ｎであってもよく；  ｎは、０〜２であり；  Ｘは、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ０−４アルキルＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される０〜２個の基により置換されていてもよい、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、５または６員の芳香族ヘテロサイクリック基であり；  Ｒｅは、水素または−Ｃ１−６アルキルであり；  Ｒｆは、−Ｃ１−６アルキルであり；  Ｙは、−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｚ）Ｃ０−２アルキルＮＲｃＲｄ基であり；  Ｒｘは、ハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；  Ｒｚは、水素またはハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；  ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキルＯＨであるか、あるいはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、４、５、６または７員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成し、該５、６または７員の非芳香族ヘテロサイクリック環は、Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよく、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子をさらに含有していてもよい］で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。また、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法、式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組成物および医薬、特に、Ｘａ因子阻害剤が関与する臨床症状の改善に用いられる式（Ｉ）で示される化合物に関する。
2006527732.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006527732.tif 000143
［式中：
Ｒ１は：
【化２】
2006527732.tif 000144
（各々の環は、さらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく；
Ｚは、任意の置換基ハロゲンであり；
ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨである）
から選択される基であり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｈであり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキルであるか、あるいは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよい、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、５、６または７員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成し、ここに、Ｓヘテロ原子はＯにより置換されていてもよく、すなわち、Ｓ（Ｏ）ｎであってもよく；
ｎは、０〜２であり；
Ｘは、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ０−４アルキルＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される０〜２個の基により置換されていてもよい、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、５または６員の芳香族ヘテロサイクリック基であり；
Ｒｅは、水素または−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｆは、−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｚ）Ｃ０−２アルキルＮＲｃＲｄ基であり；
Ｒｘは、ハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒｚは、水素またはハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキルＯＨであるか、あるいはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、４、５、６または７員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成し、該５、６または７員の非芳香族ヘテロサイクリック環は、Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよく、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子をさらに含有していてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Ｒ１が：
【化３】
2006527732.tif 000145
［各々の環は、さらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく；
Ｚは、任意の置換基ハロゲンであり；
ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨである］
から選択される、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項３】
Ｒ２が水素である、請求項１または請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項４】
Ｘが、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキルおよび−ＮＲａＲｂから選択される０〜２個の基により置換されていてもよい、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の芳香族ヘテロサイクリック基である、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項５】
Ｙが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｚ）ＮＲｃＲｄ基である、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項６】
Ｒ１が：
【化４】
2006527732.tif 000146
［各々の環は、さらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく；
Ｚは、任意の置換基ハロゲンであり；
ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨである］
から選択され；
Ｒ２が、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｈであり；
ＲａおよびＲｂが、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキルであるか、あるいは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよい、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、５、６または７員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成し、ここに、Ｓヘテロ原子はＯにより置換されていてもよく、すなわち、Ｓ（Ｏ）ｎであってもよく；
Ｘが、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ０−４アルキルＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される０〜２個の基により置換されていてもよい、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５−または６員の芳香族ヘテロサイクリック基であり；
Ｒｅが、水素または−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｆが、−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｙが、−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｚ）Ｃ０−２アルキルＮＲｃＲｄ基であり；
Ｒｘが、ハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３）であり；
Ｒｚが、水素、またはハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３）であり；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキルＯＨであるか、あるいは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよく、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、５または６員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成する、
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項７】
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）エテンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（１−｛２−フルオロ−４−［１−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）エテンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［１−（２−フルオロ−４−｛１−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−｛１−［４−（１−アミノエチル）−２−フルオロフェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）エテンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−２−ナフタレンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）エテンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−２−ナフタレンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）エテンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）エテンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）エテンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）エテンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）エテンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−２−ナフタレンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−２−ナフタレンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（１−｛４−［１−（エチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−２−ナフタレンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［１−（４−｛１−［エチル（メチル）アミノ］エチル｝−２−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［１−（２−フルオロ−４−｛１−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［１−（２−フルオロ−４−｛１−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛４−［１−（１−アゼチジニル）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−６−クロロ−２−ナフタレンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（１−｛２−フルオロ−４−［１−（１−ピロリジニル）エチル］フェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−２−ナフタレンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（１−｛２−フルオロ−４−［１−（１−ピペリジニル）エチル］フェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−２−ナフタレンスルホンアミド；
５’−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）エテンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）エテンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−１−プロペン−１−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項８】
治療において用いるための、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項９】
請求項１〜７いずれか１項記載の化合物および／またはその医薬上許容される誘導体を、少なくとも１個の医薬担体および／または賦形剤と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項１０】
Ｘａ因子阻害剤により改善されやすい症状を患っている患者の治療用の医薬の製造における、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１１】
Ｘａ因子阻害剤により改善されやすい症状を患っている患者の治療方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜７いずれか１項記載の化合物および／またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって：
（ａ）式（ＩＩ）で示される化合物またはその酸付加塩を、Ｖが適当な脱離基である式（ＩＩＩ）：
【化５】
2006527732.tif 000147
で示される化合物と反応させること、
または：
（ｂ）式（ＸＩＩＩ）：
【化６】
2006527732.tif 000148
で示される化合物を、ＨＮＲｃＲｄと反応させること、
または：
（ｃ）Ｒ２が水素である式（Ｉ）で示される化合物を、式（ＸＶＩＩ）：
【化７】
2006527732.tif 000149
［式中、Ｒ２は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルであり、Ｔは適当な脱離基である］
で示される化合物と反応させ、ついで、任意に、適当な場合アルキル保護基を除去すること、
または：
（ｄ）式（ＸＸＶ）：
【化８】
2006527732.tif 000150
［式中、Ｘはフェニルであり、Ｙは−ＣＨ（Ｒｘ）ＮＲｃＲｄであり、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、同じＣ１−６アルキル置換基であり、Ｒ０は、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−ＣＮ１、−ＣＦ３、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ０−４アルキルＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＲｆおよびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される、フェニル環上の０〜２個の任意の置換基である］
で示される化合物および／またはその酸付加塩を、Ｖが適当な脱離基である式（ＩＩＩ）：
【化９】
2006527732.tif 000151
で示される化合物と反応させること、
または：
（ｅ）式（ＸＸＸＶ）：
【化１０】
2006527732.tif 000152
［式中、Ｙは−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｚ）ＮＲｃＲｄであり、ＲｘおよびＲｚは、両方ともＣ１−４アルキルであり、Ｒ２は水素である］
で示される化合物を、塩化亜鉛の存在下塩化水素で処理し、ついで、ＨＮＲｃＲｄと反応させること；
または：
（ｆ）式（ＸＸＸＶＩＩＩ）：
【化１１】
2006527732.tif 000153
［式中、Ｙは−Ｃ（Ｒｘ）ＮＲｃＲｄであり、ＲｘはＣ１−４アルキルであり、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルであるか、あるいはこれらが結合しているＮ原子と一緒になって、４、５、６または７員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成し、Ｌ５は適当な脱離基である］
で示される化合物を、ＨＮＲｃＲｄと反応させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規な群の化学物質、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および医薬におけるそれらの使用、特に、Ｘａ因子阻害剤を必要とする臨床症状の改善における使用に関する。
【０００２】
発明の背景
Ｘａ因子は、トリプシン様セリンプロテアーゼ群の酵素の一員である。これは、凝固カスケードにおける主要な酵素である。Ｘａ因子および第Ｖａ因子のカルシウムイオンおよびリン脂質との一対一の結合により、プロトロンビンはトロンビンに変換させられる。トロンビンは、可溶性血漿タンパク質であるフィブリノーゲンを不溶性フィブリンに変換させることによって、血液凝固のメカニズムにおいて中心的な役割を果たす。該不溶性フィブリンマトリックスは、初期の止血プラグを安定化させるために必要である。多くの有意な疾病状態は異常な止血に関連している。冠動脈脈管構造に関して、確立されたアテローム性動脈硬化性プラークの破裂による異常な血栓形成は急性心筋梗塞および不安定狭心症の主な原因である。閉塞性冠動脈血栓症の血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）による治療は、共に、直ちに回復させなければならない患部血管の急性血栓性再閉鎖を伴うことが多い。静脈脈管構造に関しては、下肢または腹部に大手術を受けている患者は、高い割合で、患部下肢への血流の減少および肺塞栓症になり易い素因を生じ得る静脈脈管構造における血栓形成を被る。播種性血管内凝固症候群は、一般的には、敗血症性ショック、ある種のウイルス感染および癌の間に両血管系内で生じ、凝固因子の急速な消費、および脈管構造の至るところで生じて広範な臓器不全を誘発する生命を危うくする血栓の形成を引き起こす全身性凝固によって特徴付けられる。トロンビンは、フィブリンに富む血餅の形成におけるその直接的な役割以外に、脈管構造および血液内の多くの細胞成分に深刻な生体制御学的影響を与えることが報告された（Shuman, M.A., Ann. NY Acad. Sci., 405: 349 (1986)）。
【０００３】
Ｘａ因子阻害剤は、急性の血管疾患、例えば、急性冠動脈症候群（例えば、心筋梗塞および不安定狭心症の一次予防および二次予防、およびプロトロンビン続発性関連心筋梗塞または心不全）、血栓塞栓症、血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成術に不随する急性血管閉鎖、一過性脳虚血発作、肺塞栓症、深部静脈血栓、末梢動脈閉塞の治療、血管管腔狭小化（再狭窄）の予防、および心房細動に付随する血栓塞栓性現象（例えば、脳卒中）の予防において有用であり得る。また、Ｘａ因子阻害剤は、遺伝学的に動脈血栓症または種々の血栓症にかかりやすい患者および血栓症になりやすい関連疾患（例えば、２型糖尿病）を患っている患者の血栓症および合併症の予防に有用でありうる。トロンビンは、肺線維芽細胞増殖に寄与することが報告されており、かくして、Ｘａ因子阻害剤は、いくつかの肺線維性疾患の治療に有用である。また、Ｘａ因子阻害剤は、凝固を抑制し、かくして、フィブリン沈着およびそれと同時に起こる転移の促進を防止しすることにより、腫瘍転移の治療にも有用でありうる。また、Ｘａ因子阻害剤は、プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ１および２）のＦＸａ介在活性化を阻害することにより、抗炎症剤としても有用性を有しうる。また、Ｘａ因子阻害剤は、血小板活性化を抑制することにより、抗アテローム性動脈硬化剤として有用性を有しうる。トロンビンは、神経突起退縮を誘発し得、かくして、Ｘａ因子阻害剤は、パーキンソン病およびアルツハイマー病のような神経性疾患において有用であり得る。また、Ｘａ因子阻害剤は、全血の調製、貯蔵、分別または使用に関連して、抗凝固剤として有用性を有しうる。それらは、また、血栓溶解剤と組み合わせて使用して低用量での血栓溶解剤の使用を可能にすることも報告されている。
【０００４】
発明の記載
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2006527732.tif 000003
［式中：
Ｒ１は：
【化２】
2006527732.tif 000004
（各々の環は、さらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく；
Ｚは、任意の置換基ハロゲンであり；
ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨである）
から選択される基であり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｈであり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキルであるか、あるいは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよい、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、５、６または７員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成し、ここに、Ｓヘテロ原子はＯにより置換されていてもよく、すなわち、Ｓ（Ｏ）ｎであってもよく；
ｎは、０〜２であり；
Ｘは、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ０−４アルキルＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される０〜２個の基により置換されていてもよい、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、５または６員の芳香族ヘテロサイクリック基であり；
Ｒｅは、水素または−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｆは、−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｚ）Ｃ０−２アルキルＮＲｃＲｄ基であり；
Ｒｘは、ハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３）であり；
Ｒｚは、水素またはハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３）であり；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキルＯＨであるか、あるいはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、４、５、６または７員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成し、該５、６または７員の非芳香族ヘテロサイクリック環は、Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよく、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子をさらに含有していてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【０００５】
本発明のさらなる態様は：
−本発明の化合物を、医薬担体および／または賦形剤と一緒に含む医薬組成物：
−治療において用いるための本発明の化合物：
−Ｘａ因子阻害剤により改善されやすい症状を患っている患者の治療用の医薬の製造における本発明の化合物の使用：
−Ｘａ因子阻害剤により改善されやすい症状を患っている患者の治療方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む方法：
である。
【０００６】
本発明の一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
2006527732.tif 000005
［式中：
Ｒ１は：
【化４】
2006527732.tif 000006
（各々の環はさらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく；
Ｚは任意の置換基ハロゲンであり；
ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨである）
から選択される基であり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｈであり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよく、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５、６または７員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成し、かかるＳヘテロ原子はＯにより置換されていてもよく、すなわち、Ｓ（Ｏ）ｎであってもよく；
Ｘは、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ０−４アルキルＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される０〜２基により置換されていてもよい、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族ヘテロサイクリック基を形成し：
Ｒｅは、水素または−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｆは、−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｚ）Ｃ０−２アルキルＮＲｃＲｄ基であり；
Ｒｘは、ハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３）であり；
Ｒｚは、ハロゲンにより置換されていてもよい水素またはＣ１−４アルキル（例えば、ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３）であり；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキルＯＨであるか、あるいはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよく、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有する５または６員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成する］
で示される化合物および／またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【０００７】
本発明の一の態様において、Ｒ１は：
【化５】
2006527732.tif 000007
［各々の環はさらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく；
Ｚは任意の置換基ハロゲンであり；
ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨである］
から選択される基である。
【０００８】
他の態様において、Ｒ１は：
【化６】
2006527732.tif 000008
［各々の環はさらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく；
Ｚは任意の置換基ハロゲンであり；
ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨである］
から選択される基である。
【０００９】
他の態様において、Ｒ１は：
【化７】
2006527732.tif 000009
［  Ｚは任意の置換基ハロゲンであり；
ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨである］
から選択される基である。
【００１０】
別法として、Ｒ１：
【化８】
2006527732.tif 000010
［各々の環はさらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく；
Ｚは任意の置換基ハロゲンであり；
ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンである］
から選択される基である。
【００１１】
別法として、Ｒ１は：
【化９】
2006527732.tif 000011
［各々の環はさらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく；
Ｚは任意の置換基ハロゲンであり；
ａｌｋはアルキレンまたはアルケニレンである］
から選択される基である。
【００１２】
他の態様において、Ｒ１は：
【化１０】
2006527732.tif 000012
［Ｚは任意の置換基ハロゲンであり；
ａｌｋはアルキレンまたはアルケニレンである］
から選択される基である。
【００１３】
別法として、Ｒ１は：
【化１１】
2006527732.tif 000013
［Ｚは任意の置換基ハロゲンである］
から選択される基である。
【００１４】
本発明の一の態様において、ＴはＳである。
本発明の一の態様において、Ｒ２は水素である。
本発明の一の態様において、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素または−Ｃ１−６アルキルである。
本発明の一の態様において、ｎは０〜２である。
【００１５】
本発明の一の態様において、Ｘは、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキルおよび−ＮＲａＲｂから選択される０〜２個の基により置換されていてもよい、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族ヘテロサイクリック基である。他の態様において、Ｘは、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキルおよび−ＮＲａＲｂから選択される０〜２個の基により置換されているフェニルである。他の態様において、Ｘは、０〜２個のハロゲンにより置換されているフェニルである。他の態様において、Ｘは、１〜２個のハロゲンにより置換されているフェニルである。他の態様において、Ｘは、１個のハロゲンにより置換されていているフェニルである。他の態様において、Ｘは、フッ素により置換されているフェニルである。
【００１６】
本発明の一の態様において、Ｙは−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｚ）ＮＲｃＲｄ基である。他の態様において、Ｙは−Ｃ２−３アルキルＮＲｃＲｄ基である。他の態様において、Ｙは−Ｃ（ＣＨ３）−ＮＲｃＲｄである。
本発明の一の態様において、ＲｘはＣ１−４アルキルである。他の態様において、Ｒｘはメチルである。
本発明の一の態様において、ＲＺは、水素またはＣ１−４アルキルである。他の態様において、ＲＺは、水素またはメチルである。他の態様において、Ｒｚは水素である。
【００１７】
本発明の一の態様において、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキルＯＨ、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよい４、５または６員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成し、ここに、５または６員の非芳香族ヘテロサイクリック環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい。本発明の別の態様において、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキルＯＨであるか、あるいはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、４、５または６員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成し、ここに、５または６員の非芳香族ヘテロサイクリック環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい。本発明の別の態様において、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキルＯＨであるか、あるいはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有する６員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成する。他の態様において、Ｒｃはメチルであり、Ｒｄは−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ１−４アルキルＯＨであるか、あるいは、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有する６員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成する。他の態様において、Ｒｃはメチルであり、Ｒｄは−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ１−４アルキルＯＨであるか、あるいはＲｃおよびＲｄは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、モルホリノ環を形成する。本発明の別の態様において、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、−Ｃ１−４アルキルであるか、あるいは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４、５または６員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成する。本発明の別の態様において、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４、５または６員の非芳香族ヘテロサイクリック環、例えばアゼチジンを形成する。本発明の別の態様において、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素または−Ｃ１−４アルキルである。本発明の別の態様において、Ｒｃは−Ｃ１−４アルキルであり、Ｒｄは水素である。他の態様において、ＲｃおよびＲｄは、両方とも、メチルである。上記した任意の置換基Ｃ１−４アルキルは、ＲｃおよびＲｄの４、５、６または７員の非芳香族環上にあることは理解できるだろう。
【００１８】
本発明は、上記した本発明の種々の態様のすべての組み合わせを包含すると理解されるべきである。
【００１９】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」なる用語は、直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル（−ＣＨ３）、エチル（−Ｃ２Ｈ５）、プロピル（−Ｃ３Ｈ７）およびブチル（−Ｃ４Ｈ９）が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「アルキレン」なる用語は、直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素リンカー基を意味する。アルキレン基の例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）およびプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられる。
【００２０】
本明細書で用いられる場合、「アルケニレン」なる用語は、直鎖および分枝鎖の不飽和炭化水素リンカー基であって、不飽和が、二重結合としてのみ存在する基を意味する。アルケニレン基の例としては、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）およびプロペニレン（−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられる。
【００２１】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロサイクリック基」なる用語は、窒素、硫黄および酸素原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい環を意味する。ヘテロサイクルは、芳香族または非芳香族であってもよく、すなわち、飽和、部分的または完全に不飽和であってもよい。５員の基の例としては、チエニル、フラニル、ピロリジニルチアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルが挙げられる。６員の基の例としては、ピリジル、ピペリジニル、ピリミジニルおよびモルホリニルが挙げられる。７員の基の例としては、ヘキサメチレンイミニルが挙げられる。ある種のヘテロサイクリック基、例えば、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジルおよびピリミジニルは、分子の他の部にＣ−結合していてもよい。他のヘテロサイクリック基、例えばピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジル、モルホリニルおよびヘキサメチレンイミニルは、分子の他の部分にＣ結合またはＮ結合していてもよい。
【００２２】
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を意味する。
【００２３】
本明細書で用いられる場合、「医薬上許容される」なる用語は、医薬的使用に適した化合物を意味する。
本明細書で使用する場合、「医薬上許容される誘導体」なる用語は、レシピエントに投与されると式（Ｉ）で示される化合物またはその活性代謝物もしくは残基を（直接または間接的に）提供する能力を有する式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、例えば、エステルまたはカルバメート、またはかかるプロドラッグの塩もしくは溶媒和物を意味する。代表的な医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物、エステルおよびカルバメートである。特に代表的な医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物およびエステルである。最も代表的な医薬上許容される誘導体は塩および溶媒和物である。
【００２４】
本発明の適当な塩としては、有機および無機の酸および塩基で形成されるものが挙げられる。医薬上許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸のような鉱酸；ならびにクエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、シュウ酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびイセチオン酸のような有機酸から形成されるものが挙げられる。特に代表的な医薬上許容される塩としては、塩酸、トリフルオロ酢酸およびギ酸から形成される塩が挙げられる。本発明の一の態様において、医薬上許容される塩は、ギ酸塩である。
【００２５】
有機化学の分野における当業者は、多くの有機化合物がそれらを反応させるかまたはそれらを沈殿または結晶化させる溶媒と複合体を形成し得ることを理解するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物は本発明の範囲内である。
【００２６】
医薬における使用に適当な式（Ｉ）で示される化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは会合溶媒が医薬上許容されるものであってもよい。しかしながら、医薬上許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば、式（Ｉ）で示される他の化合物ならびにそれらの医薬上許容される塩および溶媒和物の製造における中間体としての使用に関して、本発明の範囲内である。
【００２７】
式（Ｉ）で示される化合物は、キラル（不斉）中心を含有する。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明の一の態様において、立体化学は、２−オキソピロリジン環の３位で（Ｓ）である（記号＊により示される）。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」なる用語は、体内で、例えば、血液中での加水分解により、医薬効果を及ぼすその活性形態に変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche. ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、および D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra 「Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs」, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130に記載されている（各々、出典明示により本明細書の記載とする）。
【００２９】
プロドラッグは、該プロドラッグを患者に投与した場合に、構造式（Ｉ）で示される化合物をインビボで放出する、いずれもの共有結合した担体である。プロドラッグは、一般的には、修飾が、インビボで開裂され、親化合物を生成するような方法で、官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシルまたはアミン基が、患者に投与さた場合に、開裂してヒドロキシルまたはアミン基を形成するいずれかの基に結合した本発明の化合物であってもよい。
【００３０】
エステルは、それ自体で活性であり得、および／または、ヒトの体内でのインビボ条件下で加水分解可能である。適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル基としては、ヒトの体内で容易に分解して親酸またはその塩を残すものが挙げられる。エステルは、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）基またはヒドロキシル（−ＯＨ）基のいずれかにおいて、対応するアルコール、酸、酸クロライド、無水物またはアミドとの反応を含む当該分野でよく知られた方法により形成することができる。例えば、エステルは、Ｃ１−６アルキルエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル等でありうる。
【００３１】
本発明の好ましい化合物は以下のものを含む：
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）エテンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（１−｛２−フルオロ−４−［１−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）エテンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［１−（２−フルオロ−４−｛１−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−｛１−［４−（１−アミノエチル）−２−フルオロフェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）エテンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−２−ナフタレンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）エテンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−２−ナフタレンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）エテンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）エテンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）エテンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）エテンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）エテンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−２−ナフタレンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−２−ナフタレンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（１−｛４−［１−（エチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−２−ナフタレンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［１−（４−｛１−［エチル（メチル）アミノ］エチル｝−２−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［１−（２−フルオロ−４−｛１−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［１−（２−フルオロ−４−｛１−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛４−［１−（１−アゼチジニル）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−６−クロロ−２−ナフタレンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（１−｛２−フルオロ−４−［１−（１−ピロリジニル）エチル］フェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−２−ナフタレンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（１−｛２−フルオロ−４−［１−（１−ピペリジニル）エチル］フェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−２−ナフタレンスルホンアミド；
５’−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）エテンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）エテンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−１−プロペン−１−スルホンアミド；および
６−クロロ−Ｎ−（１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
を含む。
【００３２】
本発明の化合物は有利な性質を示すことができ、それらは、類似の公知化合物に比べて、より効果があるか、より高い選択性を示すか、副作用がほとんどないか、作用の持続時間がより長いか、好ましい経路により生物がより利用可能であるか、または、他のより望ましい性質を有し得る。
【００３３】
式（Ｉ）で示される化合物は、Ｘａ因子阻害剤であり、Ｘａ因子阻害剤の投与によって寛解され易い臨床症状の治療に有用である。かかる症状としては、急性の血管疾患、例えば、急性冠動脈症候群（例えば、心筋梗塞および不安定狭心症の一次予防および二次予防、およびプロトロンビン続発性関連心筋梗塞および心不全の治療）、血栓塞栓症、血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）に付随する急性血管閉鎖、一過性脳虚血発作、肺塞栓症、深部静脈血栓、末梢動脈閉塞が挙げられ、また、血管管腔狭小化（再狭窄）の予防、および心房細動に付随する血栓塞栓性現象（例えば、脳卒中）の予防；遺伝学的に動脈血栓症または種々の血栓症にかかりやすい患者および血栓症になりやすい関連疾患（例えば、２型糖尿病）を患っている患者の血栓症および合併症の予防；肺線維症の治療；腫瘍転移の治療；炎症；アテローム性動脈硬化症；パーキンソン病およびアルツハイマー病のような神経性疾患；カサバッハ−メリット症候群；溶血尿毒症症候群；内皮機能不全；例えば、透析、血液濾過、バイパスおよび血液製剤貯蔵における体外血液のための抗凝固剤として；血栓形成のリスクを減少させる際のプロテーゼ、人工弁およびカテーテルのような侵入型デバイスのコーティングにおいても有用である。
【００３４】
したがって、本発明の一の態様は、Ｘａ因子阻害剤を必要とする、医療において使用するための、例えばヒトを含む哺乳動物における臨床症状の改善において使用するための式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００３５】
他の態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるＸａ因子阻害剤によって改善され易い症状の治療および／または予防のための方法であって、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を該対象体に投与することを含む方法を提供する。
【００３６】
他の態様において、本発明は、Ｘａ因子阻害剤によって改善され易い症状の治療用および／または予防用の薬物の製造のための式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００３７】
本発明の一の態様において、Ｘａ因子阻害剤によって改善され易い症状は、急性冠動脈症候群（例えば、心筋梗塞および不安定狭心症の一次予防および二次予防、およびプロトロンビン続発性関連心筋梗塞および心不全の治療）、肺塞栓症、血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成術に付随する急性血管閉鎖、一過性虚血性発作、肺塞栓症、深部静脈血栓、末梢動脈閉塞症のような急性血管疾患の治療、血管管腔狭小化（再狭窄）の予防および心房細動に付随する血栓塞栓性現象（例えば、脳卒中）の予防から選択される。
【００３８】
他の態様において、Ｘａ因子阻害剤によって改善され易い症状は、急性冠動脈症候群（例えば、心筋梗塞および不安定狭心症の一次予防および二次予防、およびプロトロンビン続発性関連心筋梗塞および心不全の治療）、肺塞栓症、深部静脈血栓の治療、および心房細動に付随する血栓塞栓性現象（例えば、脳卒中）の予防から選択される。
【００３９】
治療には、急性の治療または予防および確立された症状の軽減が挙げられることが理解されるであろう。
【００４０】
治療における使用のために、本発明の化合物をそのままの化学物質として投与することが可能である場合、該活性成分を医薬処方として与えることもできる。
【００４１】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種類の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体、ならびに医薬上許容される担体および／または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。該担体および／または賦形剤は、該製剤の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容」されなければならない。
【００４２】
別の態様において、本発明は、療法において使用するための、例えばＸａ因子阻害剤によって改善され易い症状に罹患しているヒトまたは動物対象体の治療において使用するための、活性成分として少なくとも１種類の式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される誘導体、ならびに医薬上許容される担体および／または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００４３】
さらに、本発明は、少なくとも１種類の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を、少なくとも１種の医薬上許容される担体および／または賦形剤と一緒に混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【００４４】
本発明に従って使用するための化合物は、経口投与、頬側投与、非経口投与、局所投与、直腸投与もしくは経皮投与用に、または（口または鼻のいずれかによる）吸入もしくはインサフレーションによる投与に適した剤形で処方される。
【００４５】
経口投与については、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような医薬上許容される賦形剤を用いて慣用手段により調製される錠剤またはカプセル剤の剤形を取り得る。錠剤は、当該技術分野にて周知の方法によりコーティングされ得る。経口投与用液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤または懸濁剤の剤形を取り得るか、またはそれらは、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製剤として提供され得る。かかる液体製剤は、好ましくは、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化植物脂肪）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（例えば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコールまたは精製植物油）、および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）のような医薬上許容される添加剤を用いて慣用手段によって調製され得る。該製剤は、また、適宜、緩衝塩、フレーバー、着色料および甘味料を含有し得る。
【００４６】
経口投与用製剤は、活性化合物が制御／持続放出されるように適当に処方され得る。
【００４７】
頬側投与に関しては、当該組成物は、慣用手段で処方される錠剤またはロゼンジ剤の剤形を取り得る。
【００４８】
本発明の化合物は、注射による、例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与のために処方され得る。注射用製剤は、保存剤を添加した、１回投与型剤形で、例えば、アンプルで、または複数回投与容器で提供され得る。当該組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤のような剤形を取り得、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような処方剤を含有し得る。別法として、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、滅菌無パイロジェン水で復元するための散剤の剤形であり得る。
【００４９】
本発明の化合物は、インサフレーションおよび吸入による局所投与のために処方され得る。例えば、局所投与のための製剤の種類の例としては、吸入器またはインサフレーターにおいて使用するためのスプレー剤およびエアゾール剤が挙げられる。
【００５０】
外用散剤は、適当な散剤基剤、例えば、ラクトース、タルクまたはデンプンの助けをかりて形成される。スプレー組成物は、水性液剤もしくは懸濁剤として、または適当な噴射剤を使用して定量型吸入器のような加圧パックから送達されるエアゾール剤として処方され得る。
【００５１】
本発明の化合物は、また、例えば、慣用的な坐剤基剤（例えば、カカオ脂または他のグリセリド）を含有する、坐剤または停留浣腸剤のような直腸組成物中に処方され得る。
【００５２】
上記製剤に加えて、当該化合物は、また、デポー製剤として処方され得る。かかる長時間作用性製剤は、埋め込み（例えば、皮下、経皮または筋肉内）により、または筋肉注射により投与され得る。かくして、例えば、本発明の化合物は、適当な高分子物質または疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、またはやや難溶性の誘導体として、例えば、やや難溶性の塩として処方され得る。
【００５３】
ヒト（体重約７０ｋｇ）への投与のための本発明の化合物の提唱される投与量は、遊離塩基の重量として表して、１回投与量あたり活性成分０．１ｍｇ〜１ｇ、例えば、１ｍｇ〜５００ｍｇである。該１回投与量は、例えば、１日１〜４回投与され得る。患者の年齢および体重ならびに治療しようとする症状の重篤度によって投与量をルーチン的に変動させる必要があることが理解されよう。該投与量は、投与経路によって異なっていてもよい。正確な投与量および投与経路は、最終的には、主治医または獣医の裁量による。
【００５４】
式（Ｉ）で示される化合物は、また、他の治療剤と組み合わせて使用され得る。かくして、本発明は、さらなる態様において、少なくとも１種の式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される誘導体ならびに１種以上のさらなる治療剤を含む組合せを提供する。
【００５５】
式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される誘導体が、第２の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の投与量は、当該化合物が単独で使用される場合のものとは異なってよい。適当な投与量は、当業者によって容易に認識されるであろう。本発明の化合物の、治療に使用するために必要な量は、治療される症状の性質、ならびに患者の年齢および状態によって異なるであろうし、最終的には、主治医または獣医の裁量による。本発明の化合物は、他の抗血栓剤（例えば、トロンビン阻害剤、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン模倣薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、フィブリノーゲンアンタゴニスト、血栓溶解剤、例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーターおよびストレプトキナーゼ、非ステロイド抗炎症薬、例えば、アスピリン等）、抗高血圧剤（例えば、アンギオテンシン−変換酵素阻害剤、アンギオテンシン−ＩＩ受容体アンタゴニスト、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、β−遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、ＰＤＥ阻害剤、アルドステロン遮断薬）、抗−アテローム性動脈硬化／異常脂質血症（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）および抗不整脈剤と組み合わせて使用され得る。
【００５６】
上記組合せは、好都合には、医薬処方の剤形で使用するために提供され得、かくして、上記にて定義したような組合せおよび少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または賦形剤を含む医薬処方は本発明のさらなる態様を構成する。かかる組合せの個々の成分は、慣用経路により別々のまたは組み合わせた医薬処方において連続的にまたは同時に投与され得る。
【００５７】
投与が逐次的である場合、まず、当該Ｘａ因子阻害剤または第２の治療剤のいずれかを投与することができる。投与が同時である場合、該組合せは、同一または異なる医薬組成物にて投与され得る。
【００５８】
同一の製剤中にて配合される場合、２つの化合物は安定であり、互いにおよび他の処方成分と適合することが理解されよう。別々に処方される場合、それらは、好都合には、当該技術分野においてかかる化合物について知られているような方法で、好都合な処方物にて提供され得る。
【００５９】
式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される誘導体は、以下に記載する方法により製造され得る。該方法は、本発明のさらなる態様を構成する。以下の記載において、基は、特記しない限り、式（Ｉ）で示される化合物について上記にて定義したとおりである。
【００６０】
本発明のさらなる態様によち、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法（Ａ）であって、式（ＩＩ）で示される化合物またはその酸付加塩を、Ｖが適当な脱離基、例えばハロゲン化物、例えば塩化物である式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させることを含む方法を提供する。式（ＩＩ）で示される化合物の遊離塩基を用いる場合、反応は、有利には、塩基、例えばピリジンの存在下、適当な溶媒中、例えばアセトニトリル（ＭｅＣＮ）中、適当には０℃〜室温で行うことができる。式（ＩＩ）で示される化合物の酸付加塩を用いる場合、反応は、有利には、塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下、適当な溶媒中、例えばＭｅＣＮ中、適当には０〜室温で行われる。
【００６１】
【化１２】
2006527732.tif 000014
【００６２】
Ｘ−Ｙが、式（ＩＩＩ）で示される化合物に対して反応性である基を含有する場合、式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物との反応前に、かかる基を当該分野でよく知られた方法で保護することができ、式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物の反応の完了後、かかる保護基を、標準的な条件下で除去して、式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。
【００６３】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献において公知の方法または当業者によく知られた方法により調製することができる。
式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＶ）で示される化合物から、保護基Ｐ１、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）を、標準的な条件下で除去することにより調製することができる。例えば、Ｐ１がＢｏｃである場合、保護基の除去は、酸性条件下、例えば、ジオキサンまたはメタノールのような溶媒中の塩化水素、またはジクロロメタン（ＤＣＭ）のような溶媒中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いて行うことができる。
【化１３】
2006527732.tif 000015
【００６４】
式（ＩＶ）で示される化合物は、式（Ｖ）：
【化１４】
2006527732.tif 000016
［式中、Ｌ１は、適当な脱離基、例えばハロゲン化物、例えば臭化物である］
で示される化合物から、過剰に用いることができるＨＮＲｃＲｄと、所望により、ヨウ化ナトリウムの存在下、適当な溶媒中、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはエチレングリコールジメチルエーテル中、適当には室温〜６０℃で反応させることにより調製することができる。
式ＨＮＲｃＲｄで示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献において公知の方法または当業者によく知られた方法により調製することができる。
【００６５】
式（Ｖ）で示される化合物は、式（ＶＩ）：
【化１５】
2006527732.tif 000017
で示される化合物から、当業者によく知られたハロゲン化法により調製することができる。例えば、Ｌ１が臭化物である場合、臭素化は、三臭化炭素を、適当な溶媒中、例えばＤＣＭ中、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンの存在下、適当には０℃〜室温で用いることにより行うことができる。
【００６６】
ＣＲｘＲｚＣ０−２アルキルＯＨがＣＲｘＨＯＨである式（ＶＩ）で示される化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化１６】
2006527732.tif 000018
で示される化合物から、標準的な条件下、例えば、求核水素化物源、例えばボロヒドリドナトリウムで、適当な溶媒中、例えばメタノール中、適当には０℃〜室温で処理することにより還元して調製することができる。
【００６７】
別法として、ＣＲｘＲｚＣ０−２アルキルＯＨｒがＣＲｘＨＯＨである式（ＶＩ）で示される化合物は、式（ＶＩＩａ）：
【化１７】
2006527732.tif 000019
で示される化合物から、有機金属アルキル化合物、例えばアルキルマグネシウムクロライドで、適当な溶媒中、例えばＴＨＦ中、適当には０℃〜室温で、例えば０〜１０℃で処理することにより行うことができる。
【００６８】
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【化１８】
2006527732.tif 000020
［式中、Ｌ２は適当な脱離基、例えばハロゲン化物、例えばヨウダイドである］
で示される化合物から、適当なビニルエーテル、例えばｎ−ブチルビニルエーテルと、塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下、適当な溶媒中、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、金属触媒、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）および適当なリガンド、例えば１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンの存在下、適当には高温（例えば、６０〜１１０℃）で、適当には不活性雰囲気下、例えば窒素雰囲気下で反応させ、ついで、適当な水性酸、水性ギ酸で、適当な溶媒中、例えばＭｅＣＮ中、適当には室温にて加水分解することにより調製することができる。
【００６９】
式（ＶＩＩａ）で示される化合物は、Ｌ２が適当な脱離基、例えばハロゲン化物、例えばヨウ化物である式（ＶＩＩＩ）で示される化合物から、一酸化炭素ガスと、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、所望により、適当な還元剤、例えばトリエチルシランの存在下、適当な溶媒中、例えばＤＭＦ中、金属触媒、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）および適当なリガンド、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン中、適当には高温（例えば、６０〜１１０℃）で反応させることにより調製することができる。
ビニルエーテルは、公知の化合物であるか、あるいは文献において公知の方法または当業者によく知られた方法により調製することができる。
【００７０】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＸ）：
【化１９】
2006527732.tif 000021
［式中、Ｌ３は、適当な脱離基、例えばヒドロキシルである］
で示される化合物から、環化することにより調製することができる。例えば、Ｌ３がヒドロキシル基である場合、閉環は、（ｉ）アリールまたはアルキルホスフィン、例えばトリ−ｎ−ブチルホスフィンおよび（ｉｉ）適当なアゾジカルボキシレート誘導体、例えば１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジンの混合物で、適当な溶媒中、例えばＴＨＦ中、適当には０℃〜室温で処理することにより行うことができる。
【００７１】
式（ＩＸ）で示される化合物は、標準的な保護基により保護されていてもよい式（ＩＸ）で示される他の化合物を前駆体として用いて相互変換することにより調製することができることは明らかだろう。例えば、ＬがＯＨである式（ＩＸ）で示される化合物は、Ｌに別の置換基、例えばハロゲン、Ｓ＋ＭｅＲＷ−またはＯＳＯ２Ｒを有する式（ＩＸ）で示される化合物に、当該分野でよく知られた方法（例えば、Smith, M.B. and March, J., Advanced Organic Chemistry, 5th Edition 2001, John Wiley & Sonsを参照）により変換することができる。一般的に、Ｒは、アルキルまたはアラルキルであり、Ｗは、ハロゲン化物、特にヨウ化物またはスルフェートであるだろう。かかる場合において、閉環は、適当な溶媒、例えばＭｅＣＮ中、塩基で処理することにより行うことができる。
【００７２】
Ｌ３がヒドロキシル基である式（ＩＸ）で示される化合物は、式（Ｘ）で示される化合物を、式（ＸＩ）：
【化２０】
2006527732.tif 000022
［式中、Ｐ１は、上記と同意義の適当な保護基である］
で示される化合物と反応させることにより調製することができる。反応は、有利には、適当な活性化剤、例えばトリメチルアルミニウムを、適当な溶媒中、例えばＤＣＭ中の式（ＸＩ）で示される化合物に、不活性雰囲気下、例えば窒素雰囲気下、適当には室温にて添加し、ついで、適合する溶媒、例えばＤＣＭ中の式（Ｘ）で示される化合物を添加することにより調製することができる。
式（ＸＩ）で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献において公知の方法または当業者によく知られた方法により調製することができる。
【００７３】
式（Ｘ）で示される化合物は、当該分野で公知であるか、あるいは、ＨＡが、適当な酸、例えば塩酸である式（ＸＩＩ）で示される化合物から、当業者によく知られた方法を用いて調製することができる。例えば、「Protective groups in organic synthesis」 by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991)または「Protecting Groups」 by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)を参照のこと。
【００７４】
【化２１】
2006527732.tif 000023
式（ＸＩＩ）で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献において公知の方法または当業者によく知られた方法により調製することができる。
【００７５】
さらに、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法（Ｂ）を提供する。方法（Ｂ）に従って、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＸＩＩＩ）：
【化２２】
2006527732.tif 000024
［式中、Ｌ４は、適当な脱離基、例えばハロゲン化物、例えば臭化物である］
で示される化合物から、過剰に用いることができるＨＮＲｃＲｄと、適当な溶媒中、例えばＴＨＦ中、適当には室温〜６０℃で反応させることにより調製することができる。
【００７６】
別法として、ＲｃおよびＲｄが、独立して、水素である式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物から、ナトリウムジホルムアミドと、適当な溶媒中、例えばＤＭＦ中、適当には高温、例えば４０〜６０℃で反応させ、ついで、適当な水性酸、例えば塩酸（ＨＣｌ）で、適当には高温、例えば４０〜６０℃で加水分解することにより調製することができる。
【００７７】
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＩＶ）：
【化２３】
2006527732.tif 000025
で示される化合物から、当業者によく知られたハロゲン化法により調製することができる。例えば、Ｌ４が臭化物である場合、臭素化は、三臭化炭素を、適当な溶媒中、例えばＤＣＭ中、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンの存在下、適当には０℃〜室温で用いることにより行うことができる。
【００７８】
ＣＲｘＲｚＣ０−２アルキルＯＨがＣＲｘＨＯＨである式（ＸＩＶ）で示される化合物は、式（ＸＶ）：
【化２４】
2006527732.tif 000026
で示される化合物から、標準的な条件下、例えば、求核水素化物源、例えばボロヒドリドナトリウムで、適当な溶媒中、例えばメタノール中、適当には０℃〜室温で処理することにより調製することができる。
【００７９】
式（ＸＶ）で示される化合物は、式（ＸＶＩ）：
【化２５】
2006527732.tif 000027
［式中、ＨＡは、適当な酸、例えば塩酸である］
で示される化合物を、Ｖが適当な脱離基、例えばハロゲン化物、例えば塩化物である式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させることにより調製することができる。反応は、有利には、塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下、適当な溶媒中、例えばＭｅＣＮ中、適当には室温にて行うことができる。
【００８０】
式（ＸＶＩ）で示される化合物は、式（ＶＩＩ）で示される化合物から、保護基Ｐ１、例えばＢｏｃを、標準的な条件下で除去することにより調製することができる。例えば、Ｐ１がＢｏｃである場合、保護基の除去は、酸性条件下、例えばジオキサンのような溶媒中の塩化水素を用いて行うことができる。
【００８１】
さらに、Ｒ２が水素以外の置換基である式（Ｉ）で示される化合物の製造方法（Ｃ）であって、Ｒ２が水素である式（Ｉ）で示される化合物を、式（ＸＶＩＩ）：
【化２６】
2006527732.tif 000028
［式中、Ｒ２は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルであり、Ｔは、適当な脱離基、例えばヒドロキシル基またはハロゲン化物、例えば臭化物である］
で示される化合物と反応させ、所望により、ついで、アルキル保護基、例えばｔ−ブチルを、標準的な条件下で除去して、Ｒ２がＣ１−３アルキルＣＯ２Ｈである化合物を形成することを含む方法を提供する。Ｔがハロゲン化物である場合、反応は、適当な有機溶媒、例えばＴＨＦまたはＤＭＦ中、塩基、例えばリチウムヘキサメチルジシルアジド（ＬｉＨＭＤＳ）、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下、−７８℃〜＋５０℃の温度範囲、適当には−７８℃〜室温で行うことができる。さらに、水素以外である置換基Ｒ２は、当業者によく知られた方法により、種々の中間体の段階で導入することができることは明らかだろう。Ｔがヒドロキシル基である場合、反応は、ミツノブ条件下で行われる（例えば、Hughes, David L.  Progress in the Mitsunobu reaction. A review.  Organic Preparations and Procedures International  (1996), 28(2), 127-64を参照）。例えば、反応は、Ｒ２がＨである式（Ｉ）で示される化合物を、ポリマー支持体に結合していてもよい、アリールまたはアルキルホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボキシレート誘導体、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートで、適当な溶媒中、例えばＴＨＦ中で処理し、ついで、ＴがＯＨである式（ＸＶＩＩ）で示される化合物を、適当な溶媒中、例えばＴＨＦ中、適当には室温にて添加することにより行うことができる。
【００８２】
Ｘ−Ｙが式（ＸＶＩＩ）で示される化合物に対して反応性である基を含有する場合、反応前に、かかる基を当該分野でよく知られた方法を用いて保護し、かかる保護基を、Ｒ２が水素である式（Ｉ）で示される化合物と式（ＸＶＩＩ）で示される化合物の反応が完了した後に、標準的な条件下で除去して、Ｒ２が水素以外である置換基である式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。
式（ＸＶＩＩ）で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献において公知の方法または当業者によく知られた方法により調製することができる。
【００８３】
さらに、水素以外の置換基Ｒ２は、当業者によく知られた方法により、種々の中間体の段階で導入できることは明らかだろう。
【００８４】
Ｒｃおよび／またはＲｄが水素である、式（Ｉ）で示される化合物は、他の式（Ｉ）で示される化合物に、当業者に公知の方法により調製することができる。例えば、Ｒｃおよび／またはＲｄは、還元アルキル化により、Ｃ１−４アルキルに変換することができる。例えば、反応は、有利には、適当なアルデヒドを、還元剤、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドの存在下、適当な溶媒中、例えばＭｅＣＮ、適当には室温にて行うことができる。
【００８５】
さらに、ＹがＣＨＲｘＮＲｃＲｄである式（ＩＶ）で示される化合物の製造方法（Ｄ）を提供する。方法（Ｄ）に従って、Ｒｚが水素以外である式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＶＩＩ）で示される化合物から、アミンＨＮＲｃＲｄと、適当な溶媒中、例えばＤＣＭ中で反応させて、中間体イミンまたはイミン種を得、ついで、これを適当な有機金属剤、例えばグリニャール試薬で、適当な溶媒中、例えばＴＨＦ中、適当には０℃〜室温で処理することにより調製することができる。
【００８６】
さらなる製造方法（Ｅ）に従って、Ｃ０−２アルキルがＣ１−２アルキルである式（ＶＩ）で示される化合物を、式（ＸＶＩＩＩ）：
【化２７】
2006527732.tif 000029
［式中、Ｐ３は、適当なヒドロキシル保護基である］
で示される化合物から、標準的な条件下で、当業者によく知られた方法を用いて保護基を除去することにより調製することができる。例えば、「Protective groups in organic synthesis」 by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991)または「保護基s」 by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)を参照のこと。
【００８７】
式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＩＸ）：
【化２８】
2006527732.tif 000030
［式中、Ｌ３は適当な脱離基である］
で示される化合物から、環化により調製することができる。例えば、Ｌ３がヒドロキシル基である場合、閉環は、（ｉ）アリールまたはアルキルホスフィン、例えばトリ−ｎ−ブチルホスフィンおよび（ｉｉ）適当なアゾジカルボキシレート誘導体、例えば１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジンの混合物で、適当な溶媒中、例えばＴＨＦ中、適当には０℃〜室温で処理することにより行うことができる。
【００８８】
式（ＸＩＸ）で示される化合物は、標準的な保護基により保護されていてもよい式（ＸＩＸ）で示される他の化合物を前駆体として用いて相互変換することにより調製することができることは明らかだろう。例えば、ＬがＯＨである式（ＸＩＸ）で示される化合物は、Ｌに別の置換基、例えばハロゲン、Ｓ＋ＭｅＲＷ−またはＯＳＯ２Ｒを有する式（ＸＩＸ）で示される化合物に、当該分野でよく知られた方法（例えば、Smith, M.B. and March, J., Advanced Organic Chemistry, 5th Edition 2001, John Wiley & Sonsを参照）により変換することができる。一般的に、Ｒは、アルキルまたはアラルキルであり、Ｗは、ハロゲン化物、特にヨウ化物またはスルフェートであるだろう。かかる場合において、閉環は、適当な溶媒、例えばＭｅＣＮ中、塩基で処理することにより行うことができる。
【００８９】
Ｌ３がヒドロキシル基である式（ＸＩＸ）で示される化合物は、式（ＸＸ）で示される化合物を、式（Ｘ）：
【化２９】
2006527732.tif 000031
［式中、Ｐ１は、上記と同意義の適当な保護基である］
で示される化合物と反応させることにより、調製することができる。反応は、有利には、適当な活性化剤、例えばトリメチルアルミニウムを、適当な溶媒、例えばＤＣＭ中の式（ＸＸ）で示される化合物に、不活性雰囲気、例えば窒素雰囲気下で、適当には室温にて添加し、ついで、適合する溶媒中、例えばＤＣＭ中の式（Ｘ）で示される化合物を添加することにより調製することができる。
【００９０】
式（ＸＸ）で示される化合物は、当該分野で公知の方法、例えば式（ＸＸＩ）：
【化３０】
2006527732.tif 000032
で示される化合物から、適当な触媒、例えば１０％の炭素担持パラジウムの存在下、適当な溶媒、例えばエタノール中、適当には大気圧および室温で水素化することにより調製することができる。
【００９１】
Ｐ３が適当な保護基である式（ＸＸＩ）で示される化合物は、式（ＸＸＩＩ）：
【化３１】
2006527732.tif 000033
［式中、Ｐ４は、水素またはアルキルまたはアラルキル基である］
で示される化合物から、当業者によく知られた還元方法により調製することができる。例えば、Ｐ４が水素である場合、式（ＸＸＩ）で示される化合物は、水素化物源、例えばジボランで、適当な溶媒中、例えばＴＨＦ中、適当には０℃〜室温で還元し、ついで、当業者によく知られた方法を用いて適当なＰ３保護基で保護することにより調製することができる。例えば、「Protective groups in organic synthesis」 by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991)または「Protecting Groups」 by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)を参照のこと。
【００９２】
Ｃ０−１アルキルがＣ１アルキルである式（ＸＸＩＩ）で示される化合物は、Ｐ４が水素である式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物から、当業者によく知られた、鎖延長法により調製することができる。
【化３２】
2006527732.tif 000034
【００９３】
例えば、Ｃ０−１アルキルがＣ１アルキルであり、Ｐ４が水素である式（ＸＸＩＩ）で示される化合物は、Ｐ４が水素である式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物から、Ａｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ合成により調製することができる。例えば、Ｃ０−１アルキルがＣ１アルキルであり、Ｐ４が水素である式（ＸＸＩＩ）で示される化合物は、Ｐ４が水素である式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物から、酸ハロゲン化物、例えば酸クロライドに対して、標準的な方法により活性化し、ついで、ジアゾメタンと、適当な溶媒、例えばジエチルエーテル中、適当には０℃〜室温で反応させ、ついで、銀塩、例えば酸化銀および水を用いて、所望により塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒中でＷｏｌｆｆ転位させることにより調製することができる。
【００９４】
Ｐ４が適当なカルボン酸保護基である式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＸＩＶ）：
【化３３】
2006527732.tif 000035
で示される化合物から、当該分野でよく知られたアルキル化法により調製することができる（例えば、Smith, M.B. and arch, J., Advanced Organic Chemistry, 5th Edition 2001, John Wiley & Sons）。
式（ＸＸＩＶ）で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献において公知の方法または当業者によく知られた方法により調製することができる。
【００９５】
Ｘがフェニルであり、Ｙが−ＣＨ（Ｒｘ）ＮＲｃＲｄであり、ＲｃおよびＲｄが、各々、同じＣ１−６アルキル置換基である式（Ｉ）で示される化合物の製造方法（Ｆ）を提供する。方法（Ｆ）に従って、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＸＸＶ）：
【化３４】
2006527732.tif 000036
［式中、Ｒ０は、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−ＣＮ１、−ＣＦ３、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ０−４アルキルＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＲｆおよびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される０〜２個のフェニル環上の置換基である］
で示される化合物および／またはその酸付加塩を、Ｖが適当な脱離基、例えばハロゲン化物、例えば塩化物である式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させることにより調製することができる。反応は、有利には、塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下、適当な溶媒中、例えばＭｅＣＮ中、適当には０℃〜室温で行うことができる。
【００９６】
式（ＸＸＶ）で示される化合物は、式（ＸＸＶＩ）
【化３５】
2006527732.tif 000037
で示される化合物から、保護基Ｐ１、例えばＢｏｃを、標準的な条件下で除去することにより調製することができる。例えば、Ｐ１がＢｏｃである場合、保護基の除去は、酸性条件下、例えばジオキサンのような溶媒中の塩化水素を用いて行うことができる。
【００９７】
式（ＸＸＶＩ）で示される化合物は、式（ＸＸＶＩＩ）：
【化３６】
2006527732.tif 000038
［式中、Ｐ１は、上記と同意義の保護基であり、Ｌ３は、適当な脱離基、例えばヒドロキシルである］
で示される化合物から、環化により調製することができる。例えば、Ｌ３がヒドロキシル基である場合、閉環は、（ｉ）アリールまたはアルキルホスフィン、例えば、トリ−ｎ−ブチルホスフィンおよび（ｉｉ）適当なアゾジカルボキシレート誘導体、例えば１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジンの混合物で、適当な溶媒、例えばＴＨＦ中、適当には０℃〜室温で処理することにより調製することができる。
【００９８】
Ｌ３がヒドロキシル基である場合、式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＸＶＩＩＩ）：
【化３７】
2006527732.tif 000039
で示される化合物を式（Ｘ）で示される化合物と反応させることにより調製することができる。
【００９９】
反応は、有利には、適当な活性化剤、例えばトリメチルアルミニウムを、適当な溶媒中、例えばＤＣＭ中の式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物に、不活性雰囲気、例えば窒素雰囲気下、適当には室温〜４０℃で添加し、ついで、ＤＣＭのような溶媒中の式（Ｘ）で示される化合物を添加することにより調製することができる。
【０１００】
式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＸＩＸ）：
【化３８】
2006527732.tif 000040
［式中、Ｐ５は、適当な場合、適当な保護基保護基である］
で示される化合物から、存在する場合、保護基Ｐ５、例えばＢｏｃを標準的な条件下で除去することにより調製することができる。例えば、Ｐ５がＢｏｃである場合、保護基の除去は、酸性条件下、例えば塩化水素を用いて、ジオキサンのような溶媒中で行うことができる。
【０１０１】
式（ＸＸＩＸ）で示される化合物は、式（ＸＸＸ）：
【化３９】
2006527732.tif 000041
で示される化合物と、式（ＸＸＸＩ）：
【化４０】
2006527732.tif 000042
［式中、Ｐ５は、適当な場合、保護基または水素である］
で示される化合物との還元アルキル化法による反応により調製することができる。例えば、ＲｃおよびＲｄが、各々、メチルである場合、反応は、適当には、酸、例えばＨＣＯ２Ｈおよびホルムアルデヒドの存在下、適当には高温、例えば５０〜７０℃で行うことができる。ＲｃおよびＲｄが、各々、Ｃ２−６アルキルである場合、反応は、有利には、還元剤の存在下、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドの存在下、適当な溶媒中、例えばＭｅＣＮ中、適当には室温にて行うことができる。
式（ＸＸＸＩ）で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献において公知の方法または当業者によく知られた方法により調製することができる。
【０１０２】
式（ＸＸＸ）で示される化合物は、式（ＸＸＸＩＩ）：
【化４１】
2006527732.tif 000043
［式中、Ｒ＊は、キラル補助基、例えば（Ｒ）−１−フェニルエチルまたは（Ｓ）−１−フェニルエチルである］
で示される化合物から、適当な触媒、例えばＰｄ（Ｃ）およびギ酸アンモニウムの存在下、適当な溶媒中、例えばメタノールまたはエタノール中、適当には高温、例えば５０〜７０℃で水素移動型反応により調製することができる。別法として、式（ＸＸＸ）で示される化合物は、Ｒ＊が、キラル補助基、例えば（Ｒ）−１−フェニルエチルまたは（Ｓ）−１−フェニルエチルである式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物から、適当な触媒、例えばＰｄ（Ｃ）の存在下、適当な溶媒中、例えば酢酸エチル中、適当には高温で、例えば５０〜７０℃で、適当には高圧、例えば２〜４ａｔｍで触媒水素化することにより調製することができる。
【０１０３】
キラル補助基が、（Ｒ）−１−フェニルエチルまたは（Ｓ）−１−フェニルエチルである場合、式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物を、式（ＸＸＸＩＶ）：
【化４２】
2006527732.tif 000044
で示される化合物と、ルイス酸および脱水素剤、例えば四塩化チタン（ＴｉＣｌ４）および適当な、例えばトルエンの存在下で反応させ、ついで、標準的な条件下、例えば求核水素化物、例えばボロヒドリドナトリウムで、適当な溶媒中、例えばメタノール中、適当には０℃〜室温で処理することにより調製することができる。
【０１０４】
式（ＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献において公知の方法または当業者によく知られた方法により調製することができる。
式（ＸＸＸＩＶ）で示される化合物は、市販されているか、あるいは、当業者によく知られた方法により調製することができる。
式（ＸＸＸＩＶ）で示される化合物の（＊２）位での別のジアステレオマーの使用は、（＊１）で別の立体化学を有する式（Ｉ）で示される化合物を生じさせることは、当業者には理解されるだろう。
【０１０５】
さらに、Ｙが−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｚ）ＮＲｃＲｄであり、ＲｘおよびＲｚが、両方とも、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ２が水素である式（Ｉ）で示される化合物の製造方法（Ｇ）を提供する。方法（Ｇ）に従って、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＸＸＸＶ）：
【化４３】
2006527732.tif 000045
で示される化合物から、塩化水素で、塩化亜鉛の存在下、適当な溶媒中、例えばＤＣＭ中、適当には０〜１０℃で処理し、ついで、ＨＮＲｃＲｄ、例えばジメチルアミンと、適当な溶媒中、例えばＴＨＦ中、適当には高温、例えば６０〜８０℃で反応させることにより調製することができる。
【０１０６】
式（ＸＸＸＶ）で示される化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）：
【化４４】
2006527732.tif 000046
で示される化合物から、ルイス酸、例えばＴｉＣｌ４および求核アルキル源、例えばジエチル亜鉛で、適当な溶媒、例えばジエチルエーテル中、適当には室温以下、例えば−３０℃〜−７８℃で処理するか、あるいは、有機金属アルキル化合物、例えばアルキルマグネシウムクロライドで、適当な溶媒、例えばＴＨＦ中、適当には０℃〜室温、例えば０〜１０℃で処理することにより調製することができる。
【０１０７】
式（ＸＸＸＶＩ）で示される化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）：
【化４５】
2006527732.tif 000047
で示される化合物から、式（ＸＸＸＶＩ）で示される化合物を、Ｖが適当な脱離基、例えばハロゲン化物、例えば塩化物である式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させることにより調製することができる。反応は、有利には、塩基、例えばピリジンの存在下、適当な溶媒、例えばＭｅＣＮ中、適当には０℃〜室温で行うことができる。
【０１０８】
式（ＸＸＸＶＩＩ）で示される化合物は、式（ＶＩＩ）で示される化合物から、保護基Ｐ１、例えばＢｏｃを、標準的な条件下で除去することにより調製することができる。例えば、Ｐ１がＢｏｃである場合、保護基の除去は、酸性条件下、例えばジオキサンのような溶媒中の塩化水素を用いて行うことができる。
【０１０９】
さらに、Ｙが−Ｃ（Ｒｘ）ＮＲｃＲｄであり、ＲｘがＣ１−４アルキルであり、ＲｃおよびＲｄが、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルであるか、あるいはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、４、５、６または７員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成する式（Ｉ）で示される化合物の製造方法（Ｈ）を提供する。方法（Ｈ）に従って、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）：
【化４６】
2006527732.tif 000048
［式中、Ｌ５は適当な脱離基、例えばハロゲン化物、例えば臭化物である］
で示される化合物から、過剰に用いてもよいＨＮＲｃＲｄと、適当な溶媒中、例えばＴＨＦ中、適当には−１０〜＋１０℃で反応させることにより調製することができる。
式ＨＮＲｃＲｄで示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献において公知の方法または当業者によく知られた方法により調製することができる。
【０１１０】
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＸＸＩＸ）：
【化４７】
2006527732.tif 000049
で示される化合物から、当業者によく知られたハロゲン化法により調製することができる。例えば、Ｌ５が臭化物である場合、臭素化は、Ｎ−ブロモスクシニミド（ＮＢＳ）を用いて、適当な溶媒、例えばＤＣＭ中、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンの存在下、適当には−１０〜＋１０℃で行うことができる。
【０１１１】
式（ＸＸＸＩＸ）で示される化合物は、式（ＸＬ）：
【化４８】
2006527732.tif 000050
で示される化合物から、標準的な条件下、例えば求核水素化物源、例えばボロヒドリドナトリウムで、適当な溶媒、例えばメタノール中、適当には０℃〜室温で処理することにより還元することにより調製することができる。
【０１１２】
式（ＸＬ）で示される化合物は、Ｖが、適当な脱離基、例えばハロゲン化物、例えば塩化物である式（ＸＬＩ）：
【化４９】
2006527732.tif 000051
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させることにより調製することができる。反応は、有利には、塩基、例えばピリジンの存在下、適当な溶媒、例えばＭｅＣＮ中、適当には０℃〜室温で行うことができる。
【０１１３】
式（ＸＬＩ）で示される化合物は、式（ＸＬＩＩ）
【化５０】
2006527732.tif 000052
で示される化合物を、式（ＸＬＩＩＩ）：
【化５１】
2006527732.tif 000053
［Ｌ６は、適当な脱離基、例えばクロライドであり、Ｌ７およびＬ８は、適当な脱離基、例えば臭化物である］
で示される化合物と、適当な溶媒、例えばＭｅＣＮ中、塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下、適当には−１０〜＋１０℃で反応させ、ついで、アンモニア水溶液と、適当には室温〜４０℃で反応させることにより調製することができる。
式（ＸＬＩＩ）および（ＸＬＩＩＩ）で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献において公知の方法または当業者によく知られた方法により調製することができる。
【０１１４】
式（Ｉ）で示される化合物またはその溶媒和物を、適当な中間体から、固相化学法により合成することができることは、当業者には明らかだろう。
【０１１５】
当業者は、式（Ｉ）で示される化合物および／またはその溶媒和物の製造において、分子中の１個またはそれ以上の感受性基を保護して望ましくない副反応を防止することが必須および／または望ましいことを理解するであろう。本発明の使用に適当な保護基は、当業者によく知られており、慣用手段で使用され得る。例えば、「Protective groups in organic synthesis」by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991）または「Protecting Groups」by P.J. Kocienski（Georg Thieme Verlag 1994）を参照。適当なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン型保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキルまたはアラルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。適当なヒドロキシル保護基の例としては、例えば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのようなアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチルのようなアルキルエーテル；またはアセテートのようなエステルが挙げられる。カルボン酸保護基の例としては、アラルキル基、例えばベンジルまたはアルキル基、例えばｔ−ブチルが挙げられる。
【０１１６】
式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＶ）、（ＸＸＸＶＩ）および（ＸＸＸＶＩＩ）で示されるある種の化合物を包含するがそれらに限定されない、上記方法で使用される種々の中間化合物は、本発明のさらなる態様を構成する。
【０１１７】
ここで、如何なる場合も本発明の範囲を限定しようとするものではない以下の実施例により本発明をさらに例示する。
【０１１８】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【０１１９】
実施例
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｂｏｃ    ｔ−ブチルオキシカルボニル
ｂ    ブロード
ｄ    ダブレット
ｄｄ    ダブレットダブレット
ｍ    マルチプレット
ｑ    カルテット
ｓ    シングレット
ｔ    トリプレット
ｍｉｎ    分
ｈ    時間
【０１２０】
中間体１
【化５２】
2006527732.tif 000054
１，１−ジメチルエチル（（１Ｓ）−１−｛［（２−フルオロ−４−ヨウドフェニル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシプロピル）−カルバメート
無水ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の２−フルオロ−４−ヨウドアニリン（７．１１ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下０℃で、トリメチルアルミニウム（ヘプタン中２Ｎ；１５ｍｌ）を滴下して処理した。混合物を３０分間撹拌し、ついで、無水ＤＣＭ（３５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル］カルバメート（５．０３ｇ）の溶液を滴下した。反応物を常温に加温し、１８時間撹拌し、ついで、１０％のクエン酸水溶液（１０ｍｌ）でクエンチした。ついで、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を撹拌しながら加え、ついで、有機および水層を分離した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウムで）、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン：酢酸エチル  ３：２で溶出）を用いて精製して、出発物質および標題化合物の分離できない混合物（ｃ．１：２）（５．５５ｇ）として灰白色固体を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４３９
【０１２１】
中間体２
【化５３】
2006527732.tif 000055
１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−ヨウドフェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］カルバメート
無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の粗中間体１（５．５５ｇ）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（３．４９ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下０℃で、固体１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（３．５３ｇ）を加えた。溶液を常温に加温し、１８時間撹拌した。ついで、混合物をシクロヘキサン（１００ｍｌ）で希釈し、沈殿を濾過した。ついで、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン：酢酸エチル  ２：１で溶出）を用いて精製して、標題化合物（２．９３ｇ）を白色固体として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４２１
【０１２２】
中間体３
【化５４】
2006527732.tif 000056
１，１−ジメチルエチル［１−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］カルバメート
乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の中間体２（１．０５ｇ）の脱気した溶液を、連続して、炭酸ナトリウム（０．４２ｇ）、トリエチルアミン（０．６７ｍｌ）、ｎ−ブチルビニルエーテル（１．６２ｍｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．１２４ｇ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３４ｇ）で処理した。混合物を、窒素雰囲気下８０℃で７時間加熱し、冷却し、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣を、０．１％のギ酸：水（１０ｍｌ）およびＭｅＣＮ（１０ｍｌ）で処理した。混合物を大気圧で４時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を最小限のＤＣＭ中に溶解し、シクロヘキサン：酢酸エチル（５：１〜ニート酢酸エチル）で溶出する前処理したシリカＳＰＥ（２０ｇ／６０ｃｃ）により精製して、標題化合物（０．３６２ｇ）を黄色粉末として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３３７
【０１２３】
中間体４
【化５５】
2006527732.tif 000057
１，１−ジメチルエチル｛１−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝カルバメート
乾燥メタノール（４ｍｌ）中の中間体３（１１０ｍｇ）をボロヒドリドナトリウム（０．０１２ｇ）で処理し、混合物を大気圧で１８時間窒素雰囲気下で撹拌した。反応物を３滴の水でクエンチし、減圧下で濃縮して、残渣をＤＣＭおよび水間で分配した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、標題化合物（０．１０３ｇ）をクリーム色の固体として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３３９
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．６１分
【０１２４】
中間体５
【化５６】
2006527732.tif 000058
１，１−ジメチルエチル｛１−［４−（１−ブロモエチル）−２−フルオロフェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝カルバメート
乾燥ＤＣＭ（６ｍｌ）中の中間体４（０．１０３ｇ）を、０℃で、三臭化炭素（０．１１９ｇ）で処理し、３分間撹拌した。混合物に、トリフェニルホスフィン（０．０９４ｇ）を加え、反応物を０℃で１．５時間撹拌し、ついで、さらに三臭化炭素（０．１１９ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０．０９４ｇ）を加えた。反応物を常温に加温し、一晩窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、少量にし、シクロヘキサン：酢酸エチル（４：１〜２：１）で溶出する前処理したシリカＳＰＥ（５ｇ／２０ｃｃ）により精製して、標題化合物（０．０２６ｇ）をクリーム色の固体として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４０３
【０１２５】
中間体６
【化５７】
2006527732.tif 000059
１，１−ジメチルエチル（１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）カルバメート
中間体５（０．０２７ｇ）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の２Ｎのジメチルアミンで処理し、大気圧で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、クロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、再び減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ〜１０％のアンモニア／メタノールで溶出する、ＳＣＸ ＳＰＥ（１ｇ／２ｍｌ）を用いて精製して、標題化合物（０．０１９ｇ）を粘性ガムとして得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３６６
【０１２６】
中間体７
【化５８】
2006527732.tif 000060
１−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）−３−アミノ−２−ピロリジノン塩酸塩
中間体３（０．１５６ｇ）を、４Ｍの塩化水素／ジオキサン（６ｍｌ）中、大気圧で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、標題化合物（０．１３５ｇ）を淡黄色固体として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋２３７
【０１２７】
中間体８
【化５９】
2006527732.tif 000061
（Ｅ）−Ｎ−［１−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホンアミド
中間体７（０．１３５ｇ）をＭｅＣＮ（５ｍｌ）中に懸濁させ、０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．１９ｍｌ）で処理し、５分間撹拌した。乾燥ＭｅＣＮ（２ｍｌ）中の（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホニルクロライド（０．１２２ｇ）の予め冷却した溶液をゆっくりと加え、混合物を０℃で２時間撹拌し、ついで、常温に加温し、一晩撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、標題化合物（０．１６２ｇ）を淡黄色固体として得た。
質量スペクトル：実測値：（Ｍ−Ｈ）−４４１
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ３．１６分
【０１２８】
中間体９
【化６０】
2006527732.tif 000062
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛１−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エテンスルホンアミド
乾燥メタノール（５ｍｌ）中に懸濁させた中間体８（０．１６３ｇ）を、ボロヒドリドナトリウム（０．０２８ｇ）で処理し、混合物を、大気圧で９０分間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応物を、３滴の水でクエンチし、減圧下で濃縮して、残渣を、ＤＣＭおよび水間で分配した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、標題化合物（０．１４９ｇ）を、ベージュ色の泡沫性固体として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４４５
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ３．００分
【０１２９】
中間体１０
【化６１】
2006527732.tif 000063
（Ｅ）−Ｎ−｛１−［４−（１−ブロモエチル）−２−フルオロフェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホンアミド
乾燥ＤＣＭ（６ｍｌ）中の中間体９（０．１４９ｇ）の溶液を、０℃で、三臭化炭素（０．１３６ｇ）で処理し、５分間撹拌した。混合物に、トリフェニルホスフィン（０．１０６ｇ）を加え、反応物を０℃で２時間撹拌し、ついで、さらに三臭化炭素（０．１３６ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０．１０６ｇ）を加えた。反応物を常温に加温し、一晩窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、少量にし、シクロヘキサン：酢酸エチル（１０：１〜２：１）で溶出する前処理したシリカＳＰＥ（５ｇ／２０ｃｃ）を用いて精製して、標題化合物（０．０９ｇ）をベージュの固体として得た。
質量スペクトル：実測値（Ｍ−Ｈ）−５０６
【０１３０】
中間体１１
【化６２】
2006527732.tif 000064
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（１−｛４−［１−（ジホルミルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）エテンスルホンアミド
乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）中の中間体１０（０．０９ｇ）の溶液を、ジホルムアミドナトリウム（０．０１９ｇ）で処理し、ついで、５０℃に窒素雰囲気下で３．５時間加熱した。反応物を常温に冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭおよび水間で分配した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、再び減圧下で濃縮して、標題化合物（０．０７５ｇ）を橙色ガムとして得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ−４９８
【０１３１】
中間体１２
【化６３】
2006527732.tif 000065
Ｎ−［１−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−６−クロロ−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
中間体７および６−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホニルクロライドから、中間体８に記載の合成法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４６７
【０１３２】
中間体１３
【化６４】
2006527732.tif 000066
６−クロロ−Ｎ−｛１−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
中間体１２から、中間体９に記載の合成法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４６９
【０１３３】
中間体１４
【化６５】
2006527732.tif 000067
Ｎ−｛１−［４−（１−ブロモエチル）−２−フルオロフェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−６−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
中間体１３から、中間体１０に記載の合成法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５３１
【０１３４】
中間体１５
【化６６】
2006527732.tif 000068
１，１−ジメチルエチル（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバメート
トルエン（１２０ｍｌ）中の４−ブロモ−２−フルオロアニリン（４０ｇ）の溶液を、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５１ｇ）で処理し、８０℃窒素雰囲気下で、１９時間撹拌した。反応混合物を常温に冷却し、さらなる二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ）で処理し、８０℃窒素雰囲気下で、６時間撹拌した。反応混合物を常温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、９：１のシクロヘキサン：酢酸エチルで溶出するカラムシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。生成したフラクションを蒸発させて乾燥し、残渣を、ＤＣＭ（２５０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）間で分配した。層を分離し、水層をＤＣＭ（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮して、標題化合物（６１．２２ｇ）を淡橙色ワックス状固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（９Ｈ，ｂｓ），６．６７（１Ｈ，ｂｓ，１Ｈ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｍ）
【０１３５】
中間体１６
【化６７】
2006527732.tif 000069
１，１−ジメチルエチル（４−アセチル−２−フルオロフェニル）カルバメート
ＤＭＦ（２６０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）中の中間体１５（３０ｇ）の脱気した溶液を、連続して、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２．８２ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．６９６ｇ）、無水炭酸カリウム（１６．９２ｇ）およびブチルビニルエーテル（６６．９ｍｌ）で処理した。混合物を、８０℃窒素雰囲気下で６時間撹拌し、常温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、水（３００ｍｌ）および酢酸エチル（４００ｍｌ）間で分配した。層を分離し、水層を、酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を合し、飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウムで）、減圧下で濃縮した。黄色残渣を、ＭｅＣＮ（３００ｍｌ）中に溶解し、水（３００ｍ）およびギ酸（５ｍｌ）で処理した。反応混合物を、大気圧で２時間撹拌し、蒸発させてＭｅＣＮを除去した。残渣を、酢酸エチル（４００ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を合し、飽和塩化ナトリウム（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン（２００ｍｌ）と混合し、固体を濾過により除去し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭで溶出するシリカゲルにより精製して、標題化合物（１７．８６ｇ）を無色固体として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋２５４
【０１３６】
中間体１７
【化６８】
2006527732.tif 000070
１，１−ジメチルエチル［２−フルオロ−４−（（１Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）フェニル］カルバメート
無水トルエン（６０ｍｌ）中の中間体１６（３．８０ｇ）の溶液を、連続して、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（２．３２ｍｌ）およびトリエチルアミン（８．３６ｍｌ）で処理した。トルエン（８．２５ｍｌ）中の塩化チタン（ＩＶ）の１Ｍ溶液を、１時間にわたって加え、暗懸濁液を、大気圧窒素雰囲気下で１９時間撹拌した。懸濁液を迅速に濾過し、固体を乾燥トルエン（３０ｍｌ）で洗浄した。トルエン溶液を、１時間４０分にわたってゆっくりと、乾燥メタノール（１５０ｍｌ）中のボロヒドリドナトリウム（１．１４ｇ）の撹拌溶液に、−７５℃窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を−７５℃で１時間２０分撹拌し、ついで、３０分にわたって−６０℃に加温した。氷冷水を反応混合物に３０分にわたって加え、０℃に加温した。１０％の塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）を３０分にわたって加え、反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ、５０ｍｌ）間で分配した。有機抽出物を合し、乾燥し（硫酸ナトリウムで）、減圧下で濃縮した。残渣（９２：８の異性体比）を、１０：１のシクロヘキサン：酢酸エチルで溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ ＦｌａｓｈＲ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）)により精製して、標題化合物 (2.77g, >99:1の異性体比）を無色の油として得た。
質量スペクトル: 実測値： MH+ 359 
【０１３７】
中間体１８
【化６９】
2006527732.tif 000071
１，１−ジメチルエチル｛４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］−２−フルオロフェニル｝カルバメート
エタノール（５０ｍｌ）中の中間体１７（２．７０ｇ）および５％の炭素担持パラジウム（１ｇ）の混合物をギ酸アンモニウム（４．７５ｇ）で処理し、大気圧で５分間撹拌した。ついで、反応混合物を、３０分にわたって６５℃に加温し、ついで、１時間６５℃に維持した。反応混合物を冷却し、濾過して、触媒を除去した。濾液を蒸発させて乾燥して、標題化合物（１．９２ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（３Ｈ，ｄ），１．５３（９Ｈ，ｂｓ），２．７８（２Ｈ，ｂｓ），４．０９（１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｂｓ），７．０８（２Ｈ，ｍ），８．０（１Ｈ，ｂｍ）
【０１３８】
中間体１８
方法Ｂ
１０％の炭素担持パラジウム（Ｄｅｇｕｓｓａ Ｅ１０１ＮＥ／Ｗ、５０％ｗ／ｗ水、９．２５ｇ）を含有するエタノール（８００ｍｌ）中の中間体１７（９２．５ｇ）の溶液を、水素雰囲気下５５℃、５０ｐ．ｓ．ｉ．で５時間撹拌した。冷却した後、触媒を濾過し、溶媒を蒸発させて、５９．５ｇの標題化合物を淡灰色固体として得た。
【０１３９】
中間体１９
【化７０】
2006527732.tif 000072
１，１−ジメチルエチル｛４−［（１Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝カルバメート
中間体１８（１．９２ｇ）を氷浴で冷却し、撹拌しながらゆっくりとギ酸（１．４６ｍｌ）で処理した。得られた懸濁液を、３７％のホルムアルデヒド水溶液（１．６７ｍｌ）で処理し、反応混合物を窒素雰囲気下で７０℃に加熱した。黄色の溶液を室温に冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で注意深く塩基性化し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウムで）、蒸発させて黄色油を得た。勾配２０：１〜７：１の酢酸エチル：メタノールで溶出する５０ｇのシリカＳＰＥカートリッジで精製して、標題化合物（１．３１ｇ）を淡黄色油として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋２８３
【０１４０】
中間体１９
方法Ｂ
メタノール（４５０ｍｌ）中の中間体１８（５９．５ｇ）の溶液を、ホルムアルデヒド溶液（水中３７％ｗ／ｗ、１７３ｍｌ）と混合し、窒素雰囲気下で７０℃に２時間加熱した。これを氷塩浴で冷却し、ボロヒドリドナトリウムペレット（７０．３ｇ）を、温度を１０℃以下に保つ速度で２時間にわたって加えた。この溶液を室温で１４時間にわたって撹拌し、ついで、２００ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液を、氷冷しながら混合物に注意深く添加することによりクエンチした。溶液量を、約２００ｍｌに減少させ、残渣を、水およびＤＣＭ間で分配し、第２の５００ｍｌＤＣＭで抽出した。合した有機フラクションをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、０．５％ｖ／ｖのアンモニア水溶液を含有するＤＣＭ中の５％〜１０％のメタノール勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）シリカカラムにより精製して、４９．５ｇの標題化合物を淡黄色ガムとして得た。
【０１４１】
中間体２０
【化７１】
2006527732.tif 000073
４−［（１Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロアニリン
無水メタノール（５０ｍｌ）中の中間体１９（１．３０ｇ）の溶液を、ジオキサン（１１．８ｍｌ）中の４Ｍの塩化水素で処理し、大気圧で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、２×メタノール〜１Ｎのメタノール性アンモニアで溶出する１０ｇのＳＣＸ ＳＰＥカートリッジで精製して、標題化合物（０．７４２ｇ）を黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（３Ｈ，ｄ），２．１９（６Ｈ，ｓ），３．１８（１Ｈ，ｑ），３．６５（２Ｈ，ｂｓ），６．７２（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｍ）
【０１４２】
中間体２１
【化７２】
2006527732.tif 000074
１，１−ジメチルエチル｛（１Ｓ）−１−［（｛４−［（１Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝アミノ）カルボニル］−３−ヒドロキシプロピル｝カルバメート
乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の中間体２０（０．７４ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下大気圧で撹拌し、ヘプタン（２．５ｍｌ）中の２Ｍのトリメチルアルミニウムの溶液で１５分にわたって処理した。反応混合物を、２５〜２７℃で１５分間撹拌した。乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル］カルバメート（０．８１７ｇ）の溶液を、１５分間にわたって加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下大気圧で、１９時間撹拌した。反応混合物を、１０％の酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（１５ｍｌ）で３０分にわたって処理し、疎水性フリットにより濾過した。水層をＤＣＭ（５０ｍｌ）と撹拌し、疎水性フリットにより濾過した。合したＤＣＭ抽出物を、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：メタノール：２Ｎのメタノール性アンモニア  １００：１０：１で溶出する、シリカＳＰＥにより精製して、標題化合物（０．８６ｇ）をクリーム色の泡沫体として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３８４
【０１４３】
中間体２２
【化７３】
2006527732.tif 000075
１，１−ジメチルエチル（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）カルバメート
無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の中間体２１（０．８５５ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下で撹拌し、０℃に冷却した。トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．６６７ｍｌ）を、ついで、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．６７５ｇ）を１５分にわたって４回にわけて加えた。わずかに懸濁した溶液を０℃で３０分間撹拌して、粘性懸濁液を得、ついで、大気圧で２０時間撹拌した。反応混合物を、シクロヘキサン（７５ｍｌ）で処理し、１５分間撹拌し、濾過して固体を除去し、これをシクロヘキサンでよく洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、２０：１のＤＣＭ：メタノールで溶出する４０ｇのＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）により精製した。さらに、５０：１〜１０：１のＤＣＭ：メタノールで溶出する５０ｇのシリカＳＰＥにより精製して、標題化合物（０．６４４ｇ）を淡黄色泡沫体として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３６６
【０１４４】
中間体２３
【化７４】
2006527732.tif 000076
（３Ｓ）−３−アミノ−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−ピロリジノン
メタノール（２０ｍｌ）中の中間体２２（０．６３３ｇ）の溶液を、ジオキサン（２．６ｍｌ）中の４Ｍの塩化水素で処理し、大気圧で１８時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、メタノール、ついで、２Ｎのメタノール性アンモニアで溶出する、５０ｇのＳＣＸ ＳＰＥカートリッジで精製して、標題化合物（０．４１６ｇ）を淡黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（２Ｈ，ｄ），１．９５（１Ｈ，ｍ），２．２１（６Ｈ，ｓ），２．５７（１Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｍ）
【０１４５】
中間体２４
【化７５】
2006527732.tif 000077
１−（４−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）エタノン
乾燥ＤＭＦ（１８０ｍｌ）中の４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン（１５ｇ）の溶液を３０分間脱気した。水（４２ｍｌ）を加え、溶液をさらに１０分間脱気した。ｎ−ブチルビニルエーテル（４６．６０ｍｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１．９６ｇ）、炭酸カリウム（１１．７６ｇ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．４８ｇ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下８０℃で６時間撹拌し、ついで、大気圧で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよび水間で分配した。分離した有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮ（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびギ酸（２ｍｌ）で処理し、大気圧で４５分間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、ＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、減圧フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、エーテルで溶出）により精製した。シクロヘキサンでトリチュレートして固体を得、これを濾過し、減圧下大気圧で乾燥して、標題化合物（１０．４７ｇ）をクリーム色の固体として得た。
質量スペクトル：実測値ＭＨ＋１７２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．２７分
【０１４６】
中間体２５
【化７６】
2006527732.tif 000078
［（１Ｒ）−１−（４−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）エチル］［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミン
中間体２４（４．４３ｇ）を、乾燥トルエン（１００ｍｌ）中に溶解し、窒素雰囲気下大気圧で撹拌した。（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（４ｍｌ）およびトリエチルアミン（１４．４ｍｌ）を加え、ついで、塩化チタン（ＩＶ）（１４．２４ｍｌ、トルエン中１Ｍ）を、２５℃以下で滴下した。混合物を、大気圧で２０時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を、メタノール（２００ｍｌ）中のボロヒドリドナトリウム（１．９５ｇ）の溶液に−７８℃で、窒素雰囲気下撹拌しながら滴下した。混合物を、さらに２．５時間撹拌し、ついで、−２５℃以下で氷水（５０ｍｌ）でクエンチした。混合物を０℃に加温し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよび水間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン：酢酸エチル  ９：１で溶出）により精製して、標題化合物（２．５７ｇ）を無色の油として得た。
質量スペクトル：ＭＨ＋２７７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．０６分
【０１４７】
中間体２６
【化７７】
2006527732.tif 000079
［（１Ｒ）−１−（４−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）エチル］アミン
中間体２５（２．５６ｇ）を、無水エタノール（９５ｍｌ）中に溶解し、窒素流を大気圧下で用いて脱気した。ギ酸アンモニウム（４．７８ｇ）および１０％の炭素担持パラジウム（０．５０ｇ）を加え、混合物を、６５℃で１．５時間撹拌しながら加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン：エーテル、１：３〜ＤＣＭ：メタノール：アンモニア水溶液、９：１：２％で溶出）を用いて精製して、標題化合物（１．２２ｇ）を淡褐色油として得た。
ＴＬＣ（シリカ、クロロホルム：メタノール：アンモニア水溶液、９：１：１）Ｒｆ０．３５
【０１４８】
中間体２７
【化７８】
2006527732.tif 000080
［（１Ｒ）−１−（４−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）エチル］ジメチルアミン
乾燥ＴＨＦ（２１．６ｍｌ）中の中間体２６（１．０８ｇ）の溶液を、氷浴で冷却しながら脱気した。３７％のホルムアルデヒド水溶液（１．０８ｍｌ）を滴下し、ついで、さらにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．６６ｇ）および氷酢酸（０．２１６ｍｌ）を加えた。混合物を大気圧で２１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、前処理した５％のアンモニア水溶液／メタノールで溶出するＳＣＸ ＳＰＥカートリッジ（５０ｇ／１５０ｍｌ）、ついで、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム：メタノール、９８：２〜９５：５で溶出）を用いて精製して、標題化合物（０．３７４ｇ）を淡褐色油として得た。
ＴＬＣ（シリカ、クロロホルム：メタノール：アンモニア水溶液、９：１：１）Ｒｆ０．１６
【０１４９】
中間体２８
【化７９】
2006527732.tif 000081
１，１−ジメチルエチル｛（１Ｓ）−１−［（｛４−［（１Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−２，６−ジフルオロフェニル｝アミノ）カルボニル］−３−ヒドロキシプロピル｝カルバメート
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の中間体２７（０．３７４ｇ）の溶液を、氷浴中１０℃で脱気した。トリメチルアルミニウム（１．１２ｍｌ、ヘプタン中２Ｍ）を、２０℃以下で滴下し、混合物を３０分間大気圧で撹拌した。ＤＣＭ（４ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル］カルバメート（０．３８ｇ）の溶液を、２５℃以下で滴下した。混合物を、大気圧で２０時間撹拌した。さらに、トリメチルアルミニウム（１．１２ｍｌ、ヘプタン中２Ｍ）を加え、混合物を２時間加熱還流した。混合物を、氷浴で冷却し、ついで、１０％の酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（７ｍｌ）を１０分にわたって滴下した。混合物を、ＤＣＭで希釈した。分離した有機相を疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、勾配、クロロホルム：メタノール、９：１〜クロロホルム：メタノール：アンモニア水溶液、９：１：１％で溶出）により精製して、標題化合物（０．６３５ｇ）を白色固体として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４０２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ１．８４分
【０１５０】
中間体２９
【化８０】
2006527732.tif 000082
１，１−ジメチルエチル（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）カルバメート
乾燥ＴＨＦ（１４ｍｌ）中の中間体２８（０．６３５ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下０℃で、固体１，１’（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（０．４８ｇ）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．４７ｍｌ）を加えた。溶液を常温に加温し、１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。有機層を、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、勾配ＤＣＭ〜クロロホルム：メタノール、９５：５〜９０：１０：１％のアンモニア水溶液で溶出）を用いて精製して、粗標題化合物（０．８９９ｇ）を橙色油として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３８４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．０４分
【０１５１】
中間体３０
【化８１】
2006527732.tif 000083
（３Ｓ）−３−アミノ−１−｛４−［（１Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−２−ピロリジノン
中間体２９（０．８９９ｇ）を、乾燥ＤＣＭ（９ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２．４７ｍｌ）中で、窒素雰囲気下大気圧で２時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ〜５％のアンモニア水溶液／メタノールで溶出する、ＳＣＸ ＳＰＥ（２０ｇ／６０ｍｌ）を用いて精製して、標題化合物（０．０３６ｇ）を淡褐色油として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋２８４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．０６分
【０１５２】
中間体３１
【化８２】
2006527732.tif 000084
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イルカルバメート
一酸化炭素を、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の、中間体２（４ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１０６ｇ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．５２７ｇ）の混合物に１０分間バブリングした。トリエチルアミン（３．３ｍｌ）を加え、ついで、トリエチルシラン（３ｍｌ）を１時間にわたって滴下した。混合物を、８０℃で１時間加熱した。さらに酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５３ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．２６３ｇ）、トリエチルアミン（１．６５ｍｌ）およびトリエチルシラン（１．５ｍｌ）を加えた。さらに一酸化炭素を、１０分間、混合物に通気し、一酸化炭素雰囲気下でさらに２時間撹拌した。冷却した反応混合物を、ブライン（５００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）し、減圧下で蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン：酢酸エチル（３：１〜１３：７）で溶出するシリカＳＰＥを用いて精製して、標題化合物（１．４２ｇ）をクリーム色固体として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３２３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．６５分
【０１５３】
中間体３２
【化８３】
2006527732.tif 000085
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシプロピル）フェニル］−２−オキソピロリジン−３−イルカルバメート
乾燥ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中の中間体３１（０．０５ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下０℃で、ＴＨＦ（２Ｍ、０．１７ｍｌ）中のエチルマグネシウムクロライドの溶液に滴下し、３時間撹拌した。反応物を０℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×）で抽出し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン：酢酸エチル（１：１〜１：３）、ついで、１００％の酢酸エチルで溶出するシリカＳＰＥで精製して、標題化合物（０．０３８ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３５３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．６８分
【０１５４】
中間体３３
【化８４】
2006527732.tif 000086
１，１−ジメチルエチル（（３Ｓ）−１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）カルバメート
乾燥ＤＣＭ（１ｍｌ）中の中間体３２（０．０３８ｇ）を、０℃で、トリフェニルホスフィン（０．０３３ｇ）および三臭化炭素（０．０４３ｇ）で処理した。反応物を常温に加温し、２時間窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＴＨＦ（１ｍｌ）中の２Ｎのジメチルアミンで処理し、大気圧で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、再び減圧下で濃縮した。残渣を、ＳＣＸ ＳＰＥ（メタノール〜１０％アンモニア／メタノールで溶出）により精製して、標題化合物（０．０３１ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３８０
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．１３分
【０１５５】
中間体３４
【化８５】
2006527732.tif 000087
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル］−２−オキソピロリジン−３−イルカルバメート
中間体３１およびイソプロピルマグネシウムクロライドから、中間体３２に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３６７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．９１分
【０１５６】
中間体３５
【化８６】
2006527732.tif 000088
１，１−ジメチルエチル（（３Ｓ）−１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）カルバメート
乾燥ＤＣＭ（１．７ｍｌ）中の中間体３４（０．０６４ｇ）を、０℃で、トリフェニルホスフィン（０．０５５ｇ）および三臭化炭素（０．０７０ｇ）で処理した。反応物を常温に加温し、２時間窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＴＨＦ（３ｍｌ）およびジメトキシエタン（１ｍｌ）中のヨウ化ナトリウム（０．００３ｇ）、２Ｎジメチルアミンで処理した。混合物を、窒素雰囲気下５０℃で一晩撹拌した、冷却した反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を、ＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、再び減圧下で濃縮した。残渣を、ＳＣＸ ＳＰＥ（メタノール〜１０％アンモニア／メタノールで溶出）を用いて精製して、標題化合物（０．０２１ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３９４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．２２分
【０１５７】
中間体３６
【化８７】
2006527732.tif 000089
Ｎ−［１−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−６−クロロ−２−ナフタレンスルホンアミド
中間体７および６−クロロ−２−ナフタレンスルホニルクロライドから、中間体８に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４６１
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ３．３７分
【０１５８】
中間体３７
【化８８】
2006527732.tif 000090
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛１−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エテンスルホンアミド
塩化チタン（ＩＶ）（ＤＣＭ中１Ｍ、６．７ｍｌ）を、無水ジエチルエーテル（２５ｍｌ）に−７８℃で滴下した。ついで、温度を−５０℃以下に維持しながら、ジエチル亜鉛（ヘプタン中１Ｍ、６．７ｍｌ）を加えた。混合物を−３０℃に加温し、中間体８（９９０ｍｇ）を、無水ＤＣＭ溶液（２５ｍｌ）として滴下した。ついで、混合物を−２０℃〜−５℃で３時間撹拌し、ついで、冷水を添加することによりクエンチした。混合物を、ジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物を、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１．０３ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４５９
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ３．１５分
【０１５９】
中間体３８
【化８９】
2006527732.tif 000091
６−クロロ−Ｎ−｛１−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−２−ナフタレンスルホンアミド
中間体３６から、中間体３７に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４７７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ３．３１分
【０１６０】
中間体３９
【化９０】
2006527732.tif 000092
６−クロロ−Ｎ−｛１−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
中間体１２から、中間体３７に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４８３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ３．３４分
【０１６１】
中間体４０
【化９１】
2006527732.tif 000093
１−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）−３−アミノ−２−ピロリジノン
ＭｅＣＮ（６０ｍｌ）中の４−アミノ−３−フルオロ−アセトフェノン（２．４３ｇ）の溶液に、０℃で、窒素雰囲気下、ナトリウムリン酸塩（１．４３ｇ）を加えた。得られた混合物を、２，４−ジブロモブタノイルクロライド（２．４ｍｌ）を滴下して処理し、１時間撹拌した。炭酸カリウム（４．３８ｇ）を加え、混合物を１８時間撹拌し、室温にゆっくりと加温した。混合物をセライトにより濾過し、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）で洗浄し、合した濾液を、０．８８０アンモニア水溶液（３０ｍｌ）で処理した。混合物を、４０℃に２０時間加熱し、ついで、減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、橙色油を得、４００：１０：１、ついで、２００：１０：１のＤＣＭ：メタノール：０．８８０アンモニア水溶液で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）シリカクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３．０６ｇ）を黄色油として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋２３７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ０．８４分
【０１６２】
中間体４１
【化９２】
2006527732.tif 000094
Ｎ−［１−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−６−クロロ−２−ナフタレンスルホンアミド
乾燥ＭｅＣＮ（４０ｍｌ）中の中間体４０（１．０ｇ）の懸濁液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、ピリジン（０．６８５ｍｌ）で処理した。６−クロロ−２−ナフタレンスルホニルクロライド（１．３１ｇ）を、２０分にわたって滴下し、反応混合物を、冷却浴中で４時間撹拌し、ついで、大気圧で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、勾配３：１〜１：１のシクロヘキサン：酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）シリカクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．３７ｇ）を黄色固体として得た。
【０１６３】
中間体４２
【化９３】
2006527732.tif 000095
６−クロロ−Ｎ−｛１−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−２−ナフタレンスルホンアミド
乾燥メタノール（３０ｍｌ）中の中間体４１（１．３６ｇ）を、０℃で、ボロヒドリドナトリウム（０．２２３ｇ）で処理し、混合物を大気圧で１８時間窒素雰囲気下で処理した。さらにボロヒドリドナトリウム（０．０７ｇ）を加え、反応物をさらに３時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、残渣をＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１．４０ｇ）を淡黄色泡沫体として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４６３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ３．１４分
【０１６４】
中間体４３
【化９４】
2006527732.tif 000096
Ｎ−｛１−［４−（１−ブロモエチル）−２−フルオロフェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−６−クロロ−２−ナフタレンスルホンアミド
乾燥ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の中間体４２（１．３７ｇ）を、０℃で、トリフェニルホスフィン（１．０７ｇ）で処理し、４０分間撹拌した。混合物に、Ｎ−ブロモ−スクシニミド（０．６５ｇ）を加え、反応物を０〜１０℃で１時間、ついで、大気圧で２時間撹拌した。さらにトリフェニルホスフィン（０．６０ｇ）を加え、ついで、さらにＮ−ブロモ−スクシニミド（０．４５ｇ）を加え、反応物を１８時間撹拌した。反応混合物を、３：１、ついで、１：１のシクロヘキサン：酢酸エチルで溶出する前処理したシリカＳＰＥ（５０ｇ）に直接適用して、標題化合物（１．４４ｇ）を桃色泡沫体として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５２５
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ３．６１分
【０１６５】
中間体４４
【化９５】
2006527732.tif 000097
（１Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（４−ニトロフェニル）エタナミン
遊離塩基（１Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エタナミンから、中間体１９に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋１９５
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ０．８分
【０１６６】
中間体４５
【化９６】
2006527732.tif 000098
４−［（１Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］アニリン
１０％の炭素担持パラジウム（０．０２５ｇ）を含有するエタノール（２０ｍｌ）中の中間体４４（０．７８ｇ）の溶液を、水素雰囲気下で４時間撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させて、ついで、０．５％のアンモニア水溶液を含有するクロロホルム中１０％のメタノールで溶出する、シリカクロマトグラフィーにより精製して、０．５５ｇの標題化合物を無色の油として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋１６５
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ０．２分
【０１６７】
中間体４６
【化９７】
2006527732.tif 000099
１，１−ジメチルエチル｛（１Ｓ）−１−［（｛４−［（１Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−３−ヒドロキシプロピル｝カルバメート
中間体４５から、中間体１に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３６６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ１．８２分
【０１６８】
中間体４７
【化９８】
2006527732.tif 000100
１，１−ジメチルエチル（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）カルバメート
中間体４６から、中間体２に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３４８
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ１．９８分
【０１６９】
中間体４８
【化９９】
2006527732.tif 000101
（３Ｓ）−３−アミノ−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−２−ピロリジノン
中間体４７から、中間体２３に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋２４８
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ０．２分
【０１７０】
中間体４９
【化１００】
2006527732.tif 000102
（３Ｓ）−３−アミノ−１−｛４−［（１Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−２−ピロリジノン
（１Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）エタナミンから、中間体４４〜４８に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋２４８
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ０．２分
【０１７１】
中間体５０
【化１０１】
2006527732.tif 000103
３−アミノ−１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−ピロリジノン
４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリンから、中間体４０に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋２９１／２９３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ１．５５分
【０１７２】
中間体５１
【化１０２】
2006527732.tif 000104
１，１−ジメチルエチル［１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］カルバメート
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の中間体５０（２．９ｇ）の溶液を、ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボネート（２．４ｇ）で処理し、混合物を室温にて８４時間撹拌した。粗溶液を、直接２×９０ｇのシリカカートリッジに充填し、これを１：３の酢酸エチル：シクロヘキサンで溶出して、標題化合物（３．１ｇ）を白色固体として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３９１／３９３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ３．０７分
【０１７３】
中間体５２
【化１０３】
2006527732.tif 000105
１，１−ジメチルエチル［１−（４−アセチル−２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］カルバメート
中間体５１から、中間体３に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３５５
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．７８分
【０１７４】
中間体５３
【化１０４】
2006527732.tif 000106
１，１−ジメチルエチル｛１−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝カルバメート
中間体５２から、中間体９に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３５７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．６４分
【０１７５】
中間体５４
【化１０５】
2006527732.tif 000107
１，１−ジメチルエチル（１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）カルバメート
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の中間体５３（０．３０５ｇ）の溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド（０．０９９ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．１７９ｍｌ）で処理し、１５分間この温度で撹拌した。ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、２．５ｍｌ）をこれに加え、混合物を一晩室温で撹拌した。別のアリコートのジメチルアミン溶液（２．５ｍｌ）を加え、室温にてさらに２４時間撹拌を続け、すべての揮発性物質を除去した。残渣を、酢酸エチルで溶出する前処理したシリカＳＰＥ（１０ｇ／５０ｃｃ）により精製して、ついで、０．５％のアンモニア水溶液を含有するクロロホルム中１０％のメタノールにより精製して、標題化合物（０．２２５ｇ）を無色の油として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３８４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．０９分
【０１７６】
中間体５５
【化１０６】
2006527732.tif 000108
３−アミノ−１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−２−ピロリジノン
中間体５４から、中間体３０に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋２８４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ０．２分
【０１７７】
実施例１
【化１０７】
2006527732.tif 000109
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）エテンスルホンアミドホルメート（別に、ギ酸−（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）エテンスルホンアミド（１：１）として知られている）
中間体６（０．０１９ｇ）を、４Ｍの塩化水素／ジオキサン（３ｍｌ）中大気圧で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、灰白色ガム（０．０１９ｇ）を得た。乾燥ＭｅＣＮ（２ｍｌ）中のこの物質を、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．０３１ｍｌ）で処理した。反応物を、５分間撹拌し、ついで、乾燥ＭｅＣＮ（２ｍｌ）中の（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホニルクロライド（０．０１３６ｇ）の予め冷却した溶液を滴下した。添加が完了すると、混合物を０℃で２時間撹拌し、ついで、加温し、窒素雰囲気下室温にて６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機相を水で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。残渣を、質量指定分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．により精製して、標題化合物（０．０２１ｇ）を白色粉末として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４７２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．３８分
【０１７８】
実施例１（別法）
【化１０８】
2006527732.tif 000110
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）エテンスルホンアミドＧＳＫ２０１１０６Ｂ
乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中の中間体１０（０．０６６ｇ）を、ＴＨＦ（０．１４３ｍｌ）中の２Ｎのジメチルアミンで処理した。反応物を室温にて１．５時間撹拌した。ついで、反応物を４５℃に３時間加熱し、ついで、室温に冷却し、７２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機相を水で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。残渣を、１０％のアンモニア水溶液／メタノールで溶出する、前処理したＳＣＸ ＳＰＥカートリッジ（２ｇ／１２ｃｃ）により精製して、標題化合物（０．０２１ｇ）を桃色ガム状固体として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４７２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．３４分
【０１７９】
実施例２
【化１０９】
2006527732.tif 000111
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（１−｛２−フルオロ−４−［１−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）エテンスルホンアミドＧＳＫ２０８２３２Ａ
乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中の中間体１０（３０ｍｇ）の溶液を、モルホリン（２６μｌ）で処理した。混合物を、４５℃に１８時間加熱し、ついで、常温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、クロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、再び減圧下で濃縮した。残渣を、質量指定分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．により精製して、標題化合物（０．０１８ｇ）を白色粉末として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５１４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．４２分
【０１８０】
実施例３
【化１１０】
2006527732.tif 000112
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［１−（２−フルオロ−４−｛１−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド
ＧＳＫ２０８２３３Ａ
中間体１０およびエタノールアミンから、実施例２に記載の方法で標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５０２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．３６分
【０１８１】
実施例４
【化１１１】
2006527732.tif 000113
（Ｅ）−Ｎ−｛１−［４−（１−アミノエチル）−２−フルオロフェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホンアミドホルメートＧＷ８７００１７Ａ
中間体１１（０．０６５ｇ）を、６Ｎの塩酸（５ｍｌ）で処理した。混合物を大気圧で１８時間撹拌し、ついで、５０℃で３時間撹拌し、ついで、常温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機相を疎水性フリットに通し、再び減圧下で濃縮した。残渣を質量指定分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．により精製して、標題化合物（０．０１１ｇ）を白色粉末として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４４４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．４０分
【０１８２】
実施例５
【化１１２】
2006527732.tif 000114
６−クロロ−Ｎ−（１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミドＧＳＫ２４２２０８Ａ
中間体１４から、室温にて、実施例１に記載の方法と類似の合成法（別法）を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４９６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．Ｒｆ２．４４分
【０１８３】
実施例６
【化１１３】
2006527732.tif 000115
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）エテンスルホンアミドＧＳＫ３２７８９８Ａ
乾燥ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中の中間体２３（０．１０ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（１３１μｌ）で処理した。乾燥ＭｅＣＮ（２ｍｌ）中の（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホニルクロライド（０．１１ｇ）の溶液を、１５分間ゆっくりと加えた。反応混合物を、氷浴で１時間撹拌し、ホイルで覆い、大気圧で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ（１５ｍｌ、１０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）間で分配した。分離した有機抽出物を合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：メタノール勾配（５０：１〜２０：１）で溶出する２０ｇのシリカＳＰＥカートリッジにより精製して、標題化合物（０．１０４ｇ）を淡褐色泡沫体として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４７２
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（３Ｈ，ｄ），２．０５（６Ｈ，ｓ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），３．２３１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｔ），３．８５（１Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｂｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ），６．９０（１Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｄ，１Ｈ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｍ，１Ｈ），７．５１（１Ｈ，ｄ，１Ｈ）
Ｈｐｌｃ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ，２１５ｎｍ，１５％ＥｔＯＨ／ヘプタン１．００ｍｌ／分Ｒｔ４５．２５分
【０１８４】
実施例７
【化１１４】
2006527732.tif 000116
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−２−ナフタレンスルホンアミドＧＳＫ３３９７９６Ａ
乾燥ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中の中間体２３（０．０５０ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（６５．６μｌ）で処理した。固体６−クロロ−２−ナフタレンスルホニルクロライド（０．０５９ｇ）を、１０分にわたって加え、反応混合物を、冷却浴で２時間撹拌し、ついで、大気圧で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機抽出物を合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：メタノール勾配（３３：１〜２０：１）で溶出する２０ｇのシリカＳＰＥカートリッジにより精製して、標題化合物（０．０６５ｇ）を無色固体として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４９０
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｄ），２．１８（６Ｈ，ｓ，６Ｈ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｔ），３．７９（１Ｈ，ｍ），３．９２（１ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｂｓ），７．０９（２Ｈ，ｍ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ），７．９３（３Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｓ）
Ｈｐｌｃ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ，２１５ｎｍ，２５％ＥｔＯＨ／ヘプタン１．００ｍｌ／分Ｒｔ１５．２７分
【０１８５】
実施例８ＧＳＫ３３５０９０Ａ
【化１１５】
2006527732.tif 000117
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
乾燥ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中の中間体２３（０．０５ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（６５．６μｌ）で処理した。固体６−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホニルクロライド（０．０６０ｇ）を、１０分間にわたって４回に分けて加え、反応混合物を、冷却浴で２時間撹拌し、ついで、大気圧で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機抽出物を合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：メタノール勾配（３３：１〜２０：１）で溶出する２０ｇのシリカＳＰＥカートリッジにより精製した。残渣を、飽和炭酸ナトリウム水溶液およびＤＣＭ間で分配した。有機抽出物を合し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール〜２Ｎのメタノール性アンモニアで溶出する１０ｇのＳＣＸ ＳＰＥカートリッジにより精製して、標題化合物（０．０６４ｇ）をクリーム色泡沫体として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４９６
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｄ），２．１９（６Ｈ，ｓ），２．３１（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｂｓ），７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ），７．８２（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ）
【０１８６】
イミン形成（中間体１７）における（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンを用いて、実施例９、１０および１１を、実施例６、７および８と類似の方法で調製した。
実施例９
【化１１６】
2006527732.tif 000118
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）エテンスルホンアミドＧＳＫ３２７４５８Ａ
質量スペクトル：実測値ＭＨ＋４７２
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｂｍ），２．２８（７Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．３５（１Ｈ，ｂｍ），３．７２（１Ｈ，ｔ），３．８５（１Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｂｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ），６．９０（１Ｈ，ｄ），７．０９（１Ｈ，ｄ），７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ）
Ｈｐｌｃ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２１５ｎｍ、１５％ＥｔＯＨ／ヘプタン１．００ｍｌ／分Ｒｔ３９．７７ｍｉｎ
【０１８７】
実施例１０ＧＳＫ３３７７０２Ａ
【化１１７】
2006527732.tif 000119
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−２−ナフタレンスルホンアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４９０
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（３Ｈ，ｂｍ），２．２５（７Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．３５（１Ｈ，ｂｍ），３．６９（１Ｈ，ｔ），３．７９（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｂｓ），７．１３（２Ｈ，ｂｓ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ），７．９３（３Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ）
【０１８８】
実施例１１
【化１１８】
2006527732.tif 000120
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミドＧＳＫ３３７７０１Ａ
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４９６
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ１．４０（３Ｈ，ｍ），２．２９（７Ｈ，ｓ），２．８０（１Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｂｍ），３．７３（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｂｓ），７．１９（２Ｈ，ｂｍ），７．３５（１Ｈ，ｂｍ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ），７．８３（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ）
【０１８９】
実施例１２
【化１１９】
2006527732.tif 000121
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）エテンスルホンアミド
乾燥アセトニトリル（１．７４ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４５ｍｌ）中の中間体３０（０．０３６ｇ）の溶液を、０℃に冷却した。（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホニルクロライド（０．０３１ｇ）を加え、混合物を、浸透器で、大気圧で１８時間浸透させ、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭおよび水間で分配した。有機層を疎水性フリットに通し、窒素流を用いて濃縮した。残渣を、ＤＣＭ〜ＤＣＭ：メタノール、９０：１０で溶出する前処理したシリカＳＰＥ（１０ｇ／６０ｍｌ）を用いて精製して、標題化合物（０．０１ｇ）を淡褐色油として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４９０
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．３６分
【０１９０】
実施例１３
【化１２０】
2006527732.tif 000122
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）エテンスルホンアミドＧＳＫ３９７４１８Ａ
中間体２５の形成において（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンを用いること以外は、実施例１２と同様の方法で標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４９０
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．４０分
【０１９１】
実施例１４
【化１２１】
2006527732.tif 000123
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）エテンスルホンアミドホルメートＧＳＫ２６８８８０Ａ
トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）およびＤＣＭ（７ｍｌ）の混合物中の中間体３３（０．０３１ｇ）を、大気圧で２時間静置した。反応物を減圧下で濃縮して残渣を得、乾燥ＭｅＣＮ（１ｍｌ）中に溶解した。得られた溶液をＤＩＰＥＡ（０．０６８ｍｌ）および（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホニルクロライド（０．０２３ｇ）で処理し、ついで、大気圧で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を質量指定分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．により精製して、標題化合物（０．０１ｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４８６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ３．５０分
【０１９２】
実施例１５
【化１２２】
2006527732.tif 000124
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）エテンスルホンアミドホルメートＧＳＫ２６８４５８Ａ
中間体３５および実施例１４に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５００
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．５５分
【０１９３】
実施例１６
【化１２３】
2006527732.tif 000125
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）エテンスルホンアミドホルメートＧＳＫ３０９１７７Ａ
塩化水素ガスを、無水ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の塩化亜鉛（１．５ｇ）の懸濁液に、０℃で３０分間通した。中間体３７（１．０ｇ）を、無水ＤＣＭ溶液（１５ｍｌ）として加え、ＨＣｌガスの添加を、さらに３０分間続けた。ついで、反応物を濾過し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ジメチルアミン（９ｍｌのＴＨＦ中２Ｍ溶液）で処理し、得られた混合物を、シールしたチューブ中、７５℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。有機層を分離し、最小限の容量に減少させ、ついで、１０％ののメタノール性アンモニアで溶出するＳＣＸ ＳＰＥクロマトグラフィーにより精製した。さらに質量指定分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．により精製して、標題化合物（４ｍｇ）を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４８６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．４４分
【０１９４】
実施例１７
【化１２４】
2006527732.tif 000126
６−クロロ−Ｎ−（１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−２−ナフタレンスルホンアミドホルメートＧＳＫ２８９３８８Ａ
中間体３８から、実施例１６に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５０４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．５５分
【０１９５】
実施例１８
【化１２５】
2006527732.tif 000127
６−クロロ−Ｎ−（１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミドホルメートＧＳＫ３０１０７１Ａ
中間体３９から、実施例１６に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５１０
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．６３分
【０１９６】
実施例１９
【化１２６】
2006527732.tif 000128
６−クロロ−Ｎ−（１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−２−ナフタレンスルホンアミド
乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中の中間体４３（０．０５２ｇ）の溶液を、０℃で、窒素雰囲気下、ＴＨＦ（１ｍｌ）中の２Ｎのジメチルアミンで処理し、２．５日間撹拌し、ゆっくりと常温に加温した。反応物を窒素流下で蒸発させ、残渣を、３００：１０：１のＤＣＭ：メタノール：０．８８０アンモニア水溶液で溶出する前処理したシリカＳＰＥ（１０ｇ）により精製して、標題化合物（０．０４５ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｄ），２．１８（６Ｈ，ｓ，６Ｈ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｔ），３．７９（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｂｓ），７．０９（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ），７．９３（４Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｓ）
【０１９７】
実施例２０
【化１２７】
2006527732.tif 000129
６−クロロ−Ｎ−（１−｛４−［１−（エチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−２−ナフタレンスルホンアミド
中間体４３およびＴＨＦ中の２Ｍエチルアミンから、実施例１９に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４９０
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．５６分
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ：１．０７（３Ｈ，ｔ），１．３１（３Ｈ，ｄ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｍ）７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ），７．９３（４Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｓ）
【０１９８】
実施例２１
【化１２８】
2006527732.tif 000130
６−クロロ−Ｎ−［１−（４−｛１−［エチル（メチル）アミノ］エチル｝−２−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド
中間体４３およびエチルメチルアミンから、実施例１９に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５０４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．５５分
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（３Ｈ，ｂｍ），１．３０（３Ｈ，ｂｍ），２．１８（３Ｈ，ｂｓ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｂｍ），２．４９（１Ｈ，ｂｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｂｍ），３．６９（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｂｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ），７．９３（４Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｓ）
【０１９９】
実施例２２
【化１２９】
2006527732.tif 000131
６−クロロ−Ｎ−［１−（２−フルオロ−４−｛１−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド
中間体４３および（１−メチルエチル）アミンから、実施例１９に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５０４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．５９分
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ：１．００（６Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｄ），２．２７（１Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ），７．９３（４Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｓ）
【０２００】
実施例２３
【化１３０】
2006527732.tif 000132
６−クロロ−Ｎ−［１−（２−フルオロ−４−｛１−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド
中間体４３およびメチル（１−メチルエチル）アミンから、実施例１９に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５１８
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．５８分
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ：１．１４（３Ｈ，ｄ），２．０２（２Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｍ），３．１３（４Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｂｓ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ），７．９３（４Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｓ）
【０２０１】
実施例２４
【化１３１】
2006527732.tif 000133
Ｎ−（１−｛４−［１−（１−アゼチジニル）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−６−クロロ−２−ナフタレンスルホンアミド
中間体４３およびアゼチジンから、実施例１９に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５０２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．５５分
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（６Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｄ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ），７．９３（４Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｓ）
【０２０２】
実施例２５
【化１３２】
2006527732.tif 000134
６−クロロ−Ｎ−（１−｛２−フルオロ−４−［１−（１−ピロリジニル）エチル］フェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−２−ナフタレンスルホンアミド
中間体４３およびピロリジンから、実施例１９に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５１６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．６５分
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（３Ｈ，ｄ），１．７６（４Ｈ，ｂｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｂｍ），２．５１（２Ｈ，ｂｍ），２．７４（１Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｂｓ），７．１３（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ），７．９３（４Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｓ）
【０２０３】
実施例２６
【化１３３】
2006527732.tif 000135
６−クロロ−Ｎ−（１−｛２−フルオロ−４−［１−（１−ピペリジニル）エチル］フェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−２−ナフタレンスルホンアミド
中間体４３およびピペリジンから、実施例１９に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５３０
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．６８分
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｄ），１．３８（２Ｈ，ｍ），１．５４（４Ｈ，ｍ），２．２１−２．４２（５Ｈ，ｂｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｂｓ），７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ），７．９３（４Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｓ）
【０２０４】
実施例２７
【化１３４】
2006527732.tif 000136
５’−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド
中間体６および５’−クロロ−２，２’−ビチオフェン−５−スルホニルクロライドから、実施例１に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５２８
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．６６分
【０２０５】
実施例２８
【化１３５】
2006527732.tif 000137
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）エテンスルホンアミドホルメート
ＧＳＫ３２７０２３Ａ）
中間体４８および（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホニルクロライドから、実施例６に記載の方法を用いて調製し、ついで、質量指定分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．を用いて精製して標題化合物を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４５４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．３９分
１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ−ｄ３）１．７０（３Ｈ，ｄ），２．０８（１Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｍ），２．７２（６Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ），７．００（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．５２（２Ｈ，ｄ）７．７９（２Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｂｓ）
【０２０６】
実施例２９
【化１３６】
2006527732.tif 000138
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）エテンスルホンアミドホルメート
（ＧＳＫ３１９３２６Ａ）
中間体４９および（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホニルクロライドから、実施例６に記載の方法を用いて調製し、ついで、質量指定分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．を用いて精製して標題化合物を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４５４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．３８分
１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ−ｄ３）１．７０（３Ｈ，ｄ），２．０８（１Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｍ），２．７４（６Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ），７．００（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．５２（２Ｈ，ｄ）７．７９（２Ｈ，ｄ），８．３７（１Ｈ，ｂｓ）
【０２０７】
実施例３０（ＧＳＫ３２４４９６Ａ）
【化１３７】
2006527732.tif 000139
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミドホルメート
中間体４８および６−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホニルクロライドから、実施例８に記載の方法を用いて調製し、ついで、質量指定分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．を用いて精製して標題化合物を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４７８
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．５８分
１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ−ｄ３）１．６９（３Ｈ，ｄ），１．９９（１Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｍ），２．７３（６Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄ），７．７４（２Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．０１（２Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｂｓ）
【０２０８】
実施例３１
（ＧＳＫ３１９３４１Ａ）
【化１３８】
2006527732.tif 000140
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミドホルメート
中間体４９および６−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホニルクロライドから、実施例８に記載の方法を用いて調製し、ついで、質量指定分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．を用いて精製して標題化合物を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４７８
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．５８分
１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ−ｄ３）１．６９（３Ｈ，ｄ），２．０１（１Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｍ），２．７２（６Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄ），７．７４（２Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｄ），８．０１（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｂｓ）
【０２０９】
実施例３２
（ＧＳＫ２５９５５６Ａ）
【化１３９】
2006527732.tif 000141
（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−１−プロペン−１−スルホンアミドホルメート
中間体５５および（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−プロペン−１−スルホニルクロライドを用いて、実施例６に記載の方法を用いて調製し、ついで、質量指定分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．を用いて精製して標題化合物を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５０４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．４９分
１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ−ｄ３）δ１．６５（３Ｈ，ｄ），２．２１（１Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｄ），２．６７（１Ｈ，ｍ），２．７２（６Ｈ，ｓ），３．７０（１Ｈ，ｂｍ），３．７９（１Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｂｍ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ），６．９３（１Ｈ，ｂｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．３１（２Ｈ，ｂｍ），８．１９（１Ｈ，ｂｓ）
【０２１０】
実施例３３
６−クロロ−Ｎ−（１−｛４−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミドホルメート（ＧＳＫ２５９５５５Ａ）
【化１４０】
2006527732.tif 000142
中間体５５および６−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホニルクロライドから、実施例８に記載の方法を用いて調製し、ついで、質量指定分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．を用いて精製して標題化合物を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５１４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．５７分
１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ−ｄ３）δ１．６５（３Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．７２（６Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，ｂｍ），３．７３（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｂｍ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ），７．３１（２Ｈ，ｂｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｄ），８．００（２Ｈ，ｂｍ），８．２０（１Ｈ，ｂｓ）
【０２１１】
Ｘａ因子の阻害についてのインビトロアッセイ
本発明の化合物を、蛍光発生的基質としてＲｈｏｄａｍｉｎｅ１１０、ビス−（ＣＢＺ−グリシリルグリシリル−Ｌ−アルギニンアミドを使用して蛍光発生性アッセイにおいてヒトＸａ因子を阻害する能力により測定したそれらのＸａ因子阻害活性について試験した。ジメチルスルホキシドで１０ｍＭ原液から化合物を適当な濃度に希釈した。アッセイは、ヒトＸａ因子（最終濃度０．０００３Ｕ．ｍｌ−１）を含有する、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ２からなるバッファー（ｐＨ７．４）を使用して室温で行った。化合物および酵素を１５分間プレインキュベートした後、該基質を添加した（最終濃度１０μＭ）。３時間後にＨ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−クロロメチルケトンを添加して反応を停止させた。ＬＪＬ−Ａｎａｌｙｓｔ蛍光光度計を使用して、４８５ｎｍ励起／５３５ｎｍ発光と共に蛍光をモニターした。ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（登録商標）およびＸＬｆｉｔ（登録商標）を使用してデータを分析してＩＣ５０値を得た。
【０２１２】
Ｋｉ値の算出：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［基質］／Ｋｍ）
上記アッセイについてのＫｉ値は、ＩＣ５０値を１．６で割ることにより得ることができる。
【０２１３】
上記したインビトロアッセイにより試験したすべての合成実施例化合物は、Ｘａ因子阻害活性を示した。好ましくは、化合物は、１μＭ未満のＫｉ値を有する。より好ましくは、化合物は、０．１μＭ未満のＫｉ値を有する。最も好ましくは、化合物は、１０ｎＭ（実施例１〜１８）未満のＫｉ値を有する。
【０２１４】
プロトロンビン時間（ＰＴ）の測定方法
血液をクエン酸ナトリウム溶液中に回収して（９：１の割合）、最終濃度０．３８％のクエン酸塩を得た。クエン酸処理した血液試料を４℃にて１２００×ｇで２０分間遠心分離して血漿を得、使用まで−２０℃で貯蔵した。ＰＴ分析は、４人の別個のドナー（２人の男性および２人の女性）からプールした血漿を用いて行った。
【０２１５】
ＰＴ試験は、ＢＣＳ凝固測定装置（ＢＣＳ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ）（Ｄａｄｅ Ｂｅｈｒｉｎｇ）を用いて行った。アッセイに関して、０．０３〜１００μＭの濃度の５０μｌの血漿含有試験化合物（結晶中１％のＤＭＳＯを含有する１００μＭの貯蔵液から調製した）を、１００μｌのトロンボプラスチンＣプラス（Ｔｈｒｏｍｂｏｐｌａｓｔｉｎ Ｃ Ｐｌｕｓ）（Ｄａｄｅ Ｂｅｈｒｉｎｇ）と合した。試薬を添加して、４０５ｎｍでの吸光度を測定し、血餅形成までの時間を測定した（ヒトの血漿に関する正常範囲は１０．６〜１２．４秒）。
上記したアッセイにより試験したすべての合成実施例化合物は、活性を示した。
【０２１６】
一般的な精製および分析方法
ＬＣ／ＭＳ法
Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＬＣＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（３μｍ、３．３ｃｍ×４．６ｍｍＩＤ）にて、水中の０．１％ＨＣＯ２Ｈおよび０．０１Ｍの酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）、および水中の９５％のＭｅＣＮおよび０．０５％のＨＣＯ２Ｈ（溶媒Ｂ）を用いて、流速３ｍｌ／分で、０−０．７分：０％のＢ；０．７−４．２分：０→１００％Ｂ；４．２−５．３分：１００％のＢ；５．３−５．５分：１００→０％のＢの勾配溶離（系１）を使用して溶離して分析ＨＰＬＣを行った。Ｆｉｓｏｎｓ ＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ質量分析計にてエレクトロスプレー陽イオン化法［ＥＳ＋ｖｅでＭＨ＋およびＭ（ＮＨ４）＋分子イオンを得る］またはエレクトロスプレー陰イオン化法［ＥＳ−ｖｅで（Ｍ−Ｈ）−分子イオンを得る］を用いて質量スペクトル（ＭＳ）を記録した。
【０２１７】
外部標準としてテトラメチルシランを使用し、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００ＭＨｚ分光計を使用して１Ｈ ＮＭＲ スペクトルを記録した。
【０２１８】
Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィーは、Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより販売されている装置（Ｆｌａｓｈ ４０ｉまたはＦｌａｓｈ １５０ｉのいずれか）、およびＫＰＳｉｌ（登録商標）でプレパックされたカートリッジを使用して行われる精製を意味する。
【０２１９】
質量指定分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．は、水中の０．１％ＨＣＯ２Ｈおよび９５％ＭｅＣＮ、５％水（０．５％ＨＣＯ２Ｈ）を用いて、流速８ｍｌ・分−１で、０−１．０分：５％Ｂ；１．０−８．０分：５→３０％Ｂ；８．０−８．９分：３０％Ｂ；８．９−９．０分：３０→９５％Ｂ；９．０−９．９分：９５％Ｂ；９．９−１０分：９５→０％Ｂの勾配溶離条件（系２）を使用して、ＨＰＬＣＡＢＺ＋５μｍカラム（５ｃｍ×１０ｍｍｉ．ｄ．）にて高速液体クロマトグラフィーにより物質を精製する方法を意味する。目的の質量の検出時にＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ Ｍａｓｓ ＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒによりＧｉｌｓｏｎ２０２−フラクションコレクターを始動させた。
【０２２０】
疎水性フリットは、Ｗｈａｔｍａｎにより販売されている濾過チューブを意味する。
ＳＰＥ（固相抽出）は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｒｂｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｔｄ．により販売されているカートリッジを意味する。シリカＳＰＥおよびＳＣＸ ＳＰＥを用いた。
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤおよびＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪの内径は、０．４６×２５ｃｍである。
ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカは、ＩＳＣＯ Ｉｎｃ．により販売されている予備充填シリカカートリッジである。
Ｃｏｍｂｉ ＦｌａｓｈＲ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）は、ＩＳＣＯ Ｉｎｃ．により販売されている自動合成系である。
【国際調査報告】
2006527732.tif 000156
2006527732.tif 000157
2006527732.tif 000158
2006527732.tif 000159