(57)【要約】式Ｉで表される二環式ヒドロキサメート化合物が記載されている。二環式ヒドロキサメート化合物およびこれらの化合物を含む組成は、ＨＩＶインテグラーゼの酵素活性を阻害または調節するため、およびＨＩＶ媒介疾患および症状を治療するために使用することができる。  【化１】2006506398.tif 000098
2006506398.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2006506398.tif 000090
で表される化合物またはその製薬上許容される塩、製薬上許容されるプロドラッグもしくは製薬上活性な代謝物。
式中、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して：
水素；−Ｃ（Ｏ）ＯＲc；またはアルキル、アルケニル、ヘテロアルキルもしくはハロアルキル基であり、このアルキル、アルケニル、ヘテロアルキルもしくはハロアルキル基は非置換であるか、ハロゲン；−Ｏ−；−ＯＲc；ＮＲcＲc；Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc；ＮＲcＣ（Ｏ）ＮＲcＲc；ＮＲcＣ（Ｏ）Ｒc；ＮＲcＣ（ＮＲc）ＮＲcＲc；ＳＲc；Ｓ（Ｏ）Ｒc；Ｓ（Ｏ）2Ｒc；Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲc；ならびにアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびアルコキシ−ヘテロアリール基からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され、このアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびアルコキシ−ヘテロアリール基は非置換であるか、またはハロゲン；−Ｃ（Ｒc）3；−ＯＨ；ならびにアルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリール基からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され、このアルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリール基は非置換であるか、または独立して選択される１個もしくはそれ以上のＲc基で置換されたものとし、
ここで、Ｒcは、ハロゲン；水素；ＯＨ；非置換アルキル；非置換アルケニル；非置換アルキニル；非置換アリール；非置換シクロアルキル；非置換へテロシクロアルキル；非置換ヘテロアリール；ハロゲンおよびアルキルからなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたアリールならびにヘテロアリール基：からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基であるか；または２個もしくはそれ以上のＲc基は一緒に環化して、非置換であるか、もしくは非置換アルキル基で置換されたヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基の部分を形成し；
Ｒ4は、水素、または非置換であるか、もしくは−ＯＲdで置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキルもしくはハロアルキル基であり、ここで、Ｒdは非置換アルキル基であり）；
Ｒ5は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキルもしくはハロアルキル基であり；
Ｒ6は、水素、または非置換であるか、もしくはアリール基で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキルもしくはハロアルキル基であり；
Ｒ4およびＲ6は、Ｒ6が結合しているＮと一緒に環化して、下記式Ｉｄ：
【化２】
2006506398.tif 000091
［式中、Ｒ12およびＲ13は、それぞれ独立して：
水素；−Ｃ（Ｏ）ＯＲc；またはアルキル、アルケニル、ヘテロアルキルもしくはハロアルキル基であり、このアルキル、アルケニル、ヘテロアルキルもしくはハロアルキル基は非置換であるか、またはハロゲン；−Ｏ−；−ＯＲc；ＮＲcＲc；Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc；ＮＲcＣ（Ｏ）ＮＲcＲc；ＮＲcＣ（Ｏ）Ｒc；ＮＲcＣ（ＮＲc）ＮＲcＲc；ＳＲc；Ｓ（Ｏ）Ｒc；Ｓ（Ｏ）2Ｒc；Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲc；ならびにアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびアルコキシ−ヘテロアリール基からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され、このアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびアルコキシ−ヘテロアリール基は非置換であるか、またはハロゲン；−Ｃ（Ｒc）3；−ＯＨ；ならびにアルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリール基からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され、このアルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリール基は非置換であるか、または独立して選択される１個もしくはそれ以上のＲc基で置換されたものとし、
ここで、Ｒcは、ハロゲン；水素；非置換アルキル；非置換アルケニル；非置換アルキニル；非置換アリール；非置換シクロアルキル；非置換へテロシクロアルキル；非置換ヘテロアリール；ハロゲンおよびアルキルからなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたアリールならびにヘテロアリール基：からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基であるか；または２個もしくはそれ以上のＲc基は一緒に環化して、非置換であるか、もしくは非置換アルキル基で置換されたヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基の部分を形成し；そして
ｎは、１、２または３である；
Ｒ7は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール基であり、このアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール基は非置換であるか、またはハロゲン並びにアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され、このアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のハロゲン基で置換され、
Ｘは、ＣまたはＮであり；
Ｙは、ＣまたはＮであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；そして
二重結合は、Ｘと６員環およびＺと６員環との間；またはＸとＹとの間；またはＹとＺとの間に存在する］
で表される化合物を形成する。
【請求項２】
式Ｉ：
【化３】
2006506398.tif 000092
で表される化合物またはその製薬上許容される塩、製薬上許容されるプロドラッグもしくは製薬上活性な代謝物。
式中、
Ｒ1は、水素または−Ｃ（Ｏ）ＯＲcであり、ここで、Ｒcは非置換アルキル、非置換アルケニルまたは非置換アルキニル基であり；
Ｒ2は、水素、またはアルキル、アルケニルもしくはヘテロアルキル基であり、このアルキル、アルケニルもしくはヘテロアルキル基は非置換であるか、
−Ｏ−；ＮＲdＲd；−ＯＲd；ハロゲン；およびアリール基からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され、
このアリール基は非置換であるか、またはハロゲン；−Ｃ（Ｒd）3；非置換アルキル、アルキル−Ｒd、アルケニル−Ｒdおよびアリール基からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されており、
ここで、Ｒdは、水素；非置換アルキル、非置換アルケニルおよび非置換アリール基から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基であり；
Ｒ3は、水素、またはアルキル、アルケニルもしくはヘテロアルキル基であり、このアルキル、アルケニルもしくはヘテロアルキル基は−Ｏ−；−ＯＲe；ならびにアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリール基からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され、このアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリール基は非置換であるか、またはハロゲン；−ＯＨ；および１個もしくはそれ以上のＲe置換基で置換されたアリールまたはテロアリール基からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されており、
ここで、Ｒeは、ハロゲン；水素；ＯＨ；非置換アルキル；ならびに非置換であるか、またはハロゲンおよびアルキルからなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたアリール基：から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基であり；
Ｒ4は、水素、または非置換であるか、もしくは−ＯＲfで置換されたアルキル基であり、ここで、Ｒfは非置換アルキル基であり；
Ｒ5は、水素、またはアルキル基であり；
Ｒ6は、水素、または非置換であるか、もしくはアリール基で置換されたアルキル基であり；
Ｒ4およびＲ6は、Ｒ6が結合しているＮと一緒に環化して、下記式Ｉｄ：
【化４】
2006506398.tif 000093
［式中、Ｒ12およびＲ13は、それぞれ独立して水素であり；そして
ｎは、１であり；
Ｒ7は、水素、またはアルキル、アルケニルもしくはアリール基であり、このアルキル、アルケニルもしくはアリール基は非置換であるかまたはアリール基で置換され、このアリール基は非置換か１個もしくはそれ以上のハロゲンで置換され、
Ｘは、ＣまたはＮであり；
Ｙは、Ｃであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；そして
二重結合は、Ｘと６員環およびＺと６員環との間；またはＸとＹとの間；またはＹとＺとの間に存在する］
で表される化合物を形成する。
【請求項３】
Ｒ1が、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−エチルであり；
Ｒ2が、水素、またはメチル、エチル、プロピル、ビニル、アリルもしくはベンジルであり、このメチル、エチル、プロピル、ビニル、アリルもしくはベンジルは非置換であるか、ハロゲン、−Ｏ−、ＯＨ、アミノおよびフェニルからなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され、
このフェニルは非置換であるか、またはメチル、エチル、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルアリルおよび２−フェニルビニルからなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ3が、メチル、エチル、ブチルまたはベンジルであり、このメチル、エチル、ブチルまたはベンジルは非置換であるか、またはハロゲン、ＯＨ、メチル、シクロヘキシル、−Ｏ−、チアジアゾール、チオフェニルおよびフェノキシからなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され、
このＯＨ、メチル、シクロヘキシル、−Ｏ−、チアジアゾール、チオフェニルおよびフェノキシは非置換であるか、またはハロゲン、フェニルおよびエトキシからなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ4が、水素、メチルまたはメトキシメチルであり；
Ｒ5が、水素またはメチルであり；
Ｒ6が、水素、メチルまたはベンジルであり；
Ｒ7が、水素、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のハロゲンで置換されたメチル、ベンジル、フェニル、アリルもしくはｔｅｒｔ−ブチルであり；そして
Ｒ4およびＲ6が、Ｒ6が結合しているＮと一緒に環化して、ピロール−２−オンを形成する、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−エチルであり；
Ｒ2が、
水素；
ヒドロキシメチル；
メトキシメチル；
エトキシメチル；
２−フェニルビニル；
３−フェニルプロパ−１−エンイル；
［（２−フェニルビニル）オキシ］メチル；
ジメチルアミノメチル；
ベンジルオキシメチル；
４−フルオロベンジル；
２−フェニルビニル；
２−フェニルエチル；
３−フェニルプロピル；
２−フェニルエトキシメチル；
［（フェニルプロパ−２−エンイル）オキシ］メチル；
［（３−フェニルアリル）オキシ］メチル；
メチル；
エチル；および
アリルから選択され；
Ｒ3が、
水素；
２，４−ジフルオロベンジル；
２，３−ジフルオロベンジル；
４−フルオロベンジル；
３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル；
３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル；
５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル；
３−クロロ−２−フルオロベンジル；
２，３−ジクロロベンジル；
５−エトキシ−［１，２，３］チアジアゾール−４−イルメチル；
３−メチル−ブチル；
２−シクロヘキシル−エチル；
２，４−ジフルオロ−フェノキシメチル；
３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンジル；
２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル；
３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル；
４−フルオロ−フェノキシメチル；
５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル；
２，３，４−トリフルオロ−フェノキシメチル；
３，４，５−トリフルオロ−２−ヒドロキシベンジル；
２−クロロ−フェノキシメチル；および
５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジルから選択され；
Ｒ4が、水素、メチルまたはメトキシメチルであり；
Ｒ5が、水素またはメチルであり；
Ｒ6が、水素、メチルまたはベンジルであり；
Ｒ7が、水素、メチル、ベンジル、フェニル、ペンタフルオロベンジル、アリル、ｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ4およびＲ6が、Ｒ6が結合しているＮと一緒に環化して、ピロール−２−オンを形成する、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉａ：
【化５】
2006506398.tif 000094
（式中：
ＸはＮであり；
ＹはＣであり；
ＺはＣであり；そして
二重結合はＹとＺとの間にある）
で表される請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、製薬上許容されるプロドラッグもしくは製薬上活性な代謝物。
【請求項６】
式Ｉｂ：
【化６】
2006506398.tif 000095
（式中：
ＸはＮであり；
ＹはＣであり；
ＺはＮであり；そして
二重結合はＹとＺとの間にある）
で表される請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、製薬上許容されるプロドラッグもしくは製薬上活性な代謝物。
【請求項７】
式Ｉｃ：
【化７】
2006506398.tif 000096
（式中：
ＸはＣであり；
ＹはＣであり；
ＺはＮであり；そして
二重結合はＸとＹとの間にある）
で表される請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、製薬上許容されるプロドラッグもしくは製薬上活性な代謝物。
【請求項８】
式Ｉｅ：
【化８】
2006506398.tif 000097
（式中：
ＸはＮであり；
ＹはＣであり；
ＺはＮであり；そして
二重結合はＸとＹとの間にある）
で表される請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、製薬上許容されるプロドラッグもしくは製薬上活性な代謝物。
【請求項９】
請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物または製薬上許容される塩。
【請求項１０】
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，３−ジクロロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（５−エトキシ−［１，２，３］チアジアゾール−４−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−エトキシメチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ジメチルアミノメチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−ベンジルオキシメチル−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−エトキシメチル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ジメチルアミノメチル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−エトキシメチル−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ジメチルアミノメチル−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジルオキシ−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジルオキシ−３−（４−フルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−フェノキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（ペンタフルオロベンジル）オキシ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（アリルオキシ）−３−（４−フルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
６−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−１，６−ジヒドロジピロロ［３，２−ｄ：３’，４’−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
３−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−フェノキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−アリルオキシ−３−（２，３−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（２，３−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−メトキシ−３−（３−メチル−ブチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（３−メチル−ブチル）−Ｎ−フェノキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（２−シクロヘキシル−エチル）−Ｎ−フェノキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（２−シクロヘキシル−エチル）−Ｎ−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−アリルオキシ−３−（２−シクロヘキシル−エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−フェニルビニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−フェニルプロパ−１−エンイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［（２−フェニルエチル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［（３−フェニルアリル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−アリル−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−ヒドロキシカルバモイル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル；
３−（２，４−ジフルオロ−フェノキシメチル）−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−エチル−３−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−エチル−３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２，３，４−トリフルオロ−２−フェノキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリフルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（２−クロロ−フェノキシメチル）−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；および
３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物ならびに製薬上許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の治療有効量およびそのための製薬上許容される担体、希釈剤またはビヒクルを含む組成物。
【請求項１２】
ＨＩＶインテグラーゼ酵素を、請求項１〜４の何れか１項で定義した化合物、製薬上許容される塩、製薬上許容されるプロドラッグまたは製薬上活性な代謝物の有効量と接触させることを含む、ＨＩＶインテグラーゼの酵素活性を阻害または調節する方法。
【請求項１３】
請求項１〜４の何れか１項で定義した少なくとも１種の化合物、製薬上許容される塩、製薬上許容されるプロドラッグまたは製薬上活性な代謝物の治療有効量を、治療が必要な哺乳類に投与することを含む、ＨＩＶにより媒介される疾患または症状を治療する方法。
【請求項１４】
ａ）  ウイルスＤＮＡを表面上に固定化し、該ウイルスＤＮＡは５’末端にＣＡ塩基対オーバーハングを含むように改変されたものであり；
ｂ）  固定化ＤＮＡにインテグラーゼを加え；
ｃ）  固定化ウイルスＤＮＡ／インテグラーゼの混合物に試験化合物を加え；
ｄ）  両方の３’末端で放射性標識した標的ｄｓ−ＤＮＡを得；
ｅ）  固定化ウイルスＤＮＡ／インテグラーゼ／化合物の混合物を放射性標識した標的ＤＮＡと混合して反応を開始させ；
ｆ）  （ｅ）の混合物に停止用緩衝液を加えることにより反応を停止させ；そして
ｇ）  反応の結果をシンチレーションカウンターで読み取り、試験化合物がインテグラーゼの活性を変調したかどうかを決定すること
を含む、試験化合物のＨＩＶインテグラーゼ変調活性を評価する方法。
【請求項１５】
表面が少なくとも１つのシンチレーション近接アッセイ用ビーズである、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００２年１０月３１日出願の米国仮出願番号６０／４２２，５１３からの優先権を主張しており、該仮出願はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、二環式ヒドロキサメート、ならびにその製薬上許容される塩、製薬上許容されるプロドラッグおよび製薬上許容される代謝物、それらの合成、ならびにＨＩＶインテグラーゼ酵素のモジュレーターまたは阻害剤としてのそれらの使用に向けられる。本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の酵素活性を調節（例えば阻害）するために、そしてヒト免疫不全ウイルス（「ＨＩＶ」）により媒介される疾患または症状、例えば後天性免疫不全症候群（「エイズ」）およびエイズ関連症候群（「ＡＲＣ」）などを治療するために有用である。
【背景技術】
【０００３】
「ヒト免疫不全ウイルス」または「ＨＩＶ」と呼ばれるレトロウイルスは、免疫系を進行的に破壊する複合疾患の病因体である。この疾患は後天性免疫不全症候群またはエイズとして知られている。エイズおよび他のＨＩＶ起因疾患は、ＨＩＶが急速に複製し、突然変異し、かつ薬剤耐性を獲得する能力を有するため、治療が困難である。感染後のウイルスの蔓延を遅らせようとする試みに、エイズおよび他のＨＩＶ起因疾患の治療は、ＨＩＶの複製の阻害に焦点が当てられてきた。
【０００４】
ＨＩＶはレトロウイルスであり、従ってポジティブ−センスＲＮＡ鎖をコードするので、その複製機構は、ウイルスＲＮＡからウイルスＤＮＡへの変換、および後続の宿主細胞ゲノム中へのウイルスＤＮＡの挿入に基づいている。ＨＩＶの複製は三つの構成的ＨＩＶコード化酵素：すなわち、逆転写酵素（ＲＴ）、プロテアーゼおよびインテグラーゼに依存する。
【０００５】
ＨＩＶに感染すると、レトロウイルスコア粒子は特定の細胞受容体に結合し、そして宿主細胞の細胞質に侵入する。いったん細胞質内部に入ると、ウイルスＲＴはｓｓＲＮＡの逆転写を触媒して、ウイルスＲＮＡ−ＤＮＡハイブリッドを形成する。次いで、このハイブリッドに由来するＲＮＡ鎖は部分的に分解され、そして第二のＤＮＡ鎖が合成され、ウイルスｄｓＤＮＡが生じる結果となる。次いで、インテグラーゼは、ウイルスおよび細胞タンパク質により援助されて、組み込み前の複合体（ＰＩＣ）の成分としてｄｓＤＮＡを宿主細胞核中に輸送する。加えて、インテグラーゼは、宿主細胞ゲノムへのｄｓＤＮＡの永続的結合、すなわち組み込みを与え、該ゲノムは次には遺伝子発現のための宿主細胞機構へのウイルスの接近手段を与える。組み込みに続いて、転写および翻訳はウイルス前駆体タンパク質を生成する。次いでプロテアーゼはウイルス前駆体タンパク質をウイルスタンパク質に切断し、後者のタンパク質はさらに処理を受けた後に宿主細胞から新たに感染性のＨＩＶ粒子として放出される。
【０００６】
ＨＩＶの複製において重要な段階である宿主細胞ゲノム中へのウイルスｄｓＤＮＡの挿入は、インテグラーゼによって少なくとも三つ、もしかすると四つの次の段階：（１）プロウイルスＤＮＡの集合；（２）ＰＩＣの集合を引き起こす３’末端の処理；（３）３’末端の接合またはＤＮＡ鎖の転移、すなわち組み込み；および（４）修復機能であるギャップ充填により媒介されると信じられている。例えば、Goldgur, Y. et al., PNAS 96(23): 13040-13043 (Nov. 1999); Sayasith, K. et al., Expert Opin. Ther. Targets 5(4): 443-464 (2001); Young, S.D., Curr. Opin. Drug Disc. & Devel. 4(4): 402-410 (2001); Wai, J.S. et al., J. Med. Chem. 43(26): 4923-4926 (2000); Debyser, Z. et al., Assays for the Evaluation of HIV-1 Integrase Inhibitors, from Methods in Molecular Biology 160: 139-155, Schein, C.H. (ed.), Humana Press Inc., Totowa, N.J. (2001);  and Hazuda, D. et al., Drug Design and Disc. 13: 17-24 (1997) を参照されたい。
【０００７】
第１段階において、インテグラーゼは、ウイルスの長い末端反復（ＬＴＲ）領域との安定な複合体を形成する。この複合体がいったん形成されると、インテグラーゼは次にエンドヌクレアーゼ的処理段階を行い、これにより、両方のＤＮＡ鎖の３’末端の終末ＧＴジヌクレオチド（保存ＣＡジヌクレオチドのすぐ下流）が切断される。次いで、この処理されたＤＮＡ／インテグラーゼ複合体（ＰＩＣ）は核膜を越えて移行する。いったん宿主細胞核中に入ると、インテグラーゼは第３段階である３’末端接合を行い、これにより宿主細胞ＤＮＡにおける切断が起こり、処理されたウイルスＤＮＡの処理された３’−末端を、二つのエステル交換反応中に共有結合で接合させる。第４段階において、細胞酵素はウイルスＤＮＡの挿入部位で生じたギャップを修復する。もしあるとしても、修復処理に用いられる酵素は、正確には同定されていない。 Sayasith, K. ら, Expert Opin. Ther. Targets 5(4):443-464 (2001)。従って、インテグラーゼがギャップ充填機能において演じる役割は知られていない。
【０００８】
インテグラーゼがウイルスＤＮＡを宿主細胞ゲノム中に組み込むときに演じる役割は、種々のウイルスおよび細胞因子により指示される秩序だった反応によって行われることは明らかである。この知識は、ＨＩＶのライフサイクルにおける組み込みの必須段階（および必須酵素であるインテグラーゼ）をブロックする種々の機会を提供する。
【０００９】
現在は、エイズおよび他のＨＩＶ起因疾患は、ＲＴおよびプロテアーゼ阻害剤を包含する複数の薬剤を含む「ＨＩＶカクテル」で治療されている。しかしながら、多数の副作用および急速な薬剤耐性の発生は、ＲＴおよびプロテアーゼ阻害剤がエイズおよび他のＨＩＶ起因疾患を治療する能力を限定する。ＲＴおよびプロテアーゼ阻害剤の欠点を考慮すると、ＨＩＶの複製を阻害できる別の機構が必要である。組み込み、従ってインテグラーゼ、すなわち哺乳類での対応物のないウイルスコード化酵素は、理論的な代案となるものである。例えば、Wai, J.S. et al., J. Med. Chem. 43:4923-4926 (2000); Grobler, J. et al., PNAS 99: 6661-6666 (2002); Pais, G.C.G. et al., J. Med. Chem. 45: 3184-3194 (2002); Young, S.D., Curr. Opin. Drug Disc. & Devel. 4(4): 402-410 (2001); Godwin, C.G. et al., J. Med. Chem. 45: 3184-3194 (2002); Young, S.D. et al., “L-870,810: Discovery of a Potent HIV Integrase Inhibitor with Potential Clinical Utility,” Poster presented at the XIV International AIDS Conference, Barcelona (July 7-12, 2002); and WO 02/070491を参照されたい。
【００１０】
インテグラーゼ阻害剤が機能するためには、それが鎖（strand）を転移させるインテグラーゼの機能を阻害すべきであることが示唆されている。例えば、Young, S.D., Curr. Opin. Drug Desc. & Devel. 4(4):402-410 (2001) を参照されたい。従って、エイズおよび他のＨＩＶ起因疾患を治療するために、ＨＩＶ阻害剤、具体的にはインテグラーゼ阻害剤、より具体的には鎖転移阻害剤が必要である。本明細書に開示した本発明の物質は、新規で強力かつ選択的なＨＩＶインテグラーゼ阻害剤であり、より具体的には高い抗ウイルス活性および低い毒性を有する鎖転移阻害剤である。
【００１１】
本願全体を通して引用を行った刊行物文書は、本発明が関連する技術水準をより十分に説明している。これらの参考文献の開示は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、式Ｉで表される化合物：
【化１】
2006506398.tif 000003
［式中：
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して：
水素；−Ｃ（Ｏ）ＯＲc；またはアルキル、アルケニル、ヘテロアルキルもしくはハロアルキル基であり、このアルキル、アルケニル、ヘテロアルキルもしくはハロアルキル基は非置換であるか、ハロゲン；−Ｏ−；−ＯＲc；ＮＲcＲc；Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc；ＮＲcＣ（Ｏ）ＮＲcＲc；ＮＲcＣ（Ｏ）Ｒc；ＮＲcＣ（ＮＲc）ＮＲcＲc；ＳＲc；Ｓ（Ｏ）Ｒc；Ｓ（Ｏ）2Ｒc；Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲc；ならびにアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびアルコキシ−ヘテロアリール基からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され、このアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびアルコキシ−ヘテロアリール基は非置換であるか、またはハロゲン；−Ｃ（Ｒc）3；−ＯＨ；ならびにアルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリール基からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され、このアルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリール基は非置換であるか、または独立して選択される１個もしくはそれ以上のＲc基で置換されたものとし、
ここで、Ｒcは、ハロゲン；水素；ＯＨ；非置換アルキル；非置換アルケニル；非置換アルキニル；非置換アリール；非置換シクロアルキル；非置換へテロシクロアルキル；非置換ヘテロアリール；ハロゲンおよびアルキルからなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたアリールならびにヘテロアリール基：からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基であるか；または２個もしくはそれ以上のＲc基は一緒に環化して、非置換であるか、もしくは非置換アルキル基で置換されたヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基の部分を形成し；
Ｒ4は、水素、または非置換であるか、もしくは−ＯＲdで置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキルもしくはハロアルキル基であり、ここで、Ｒdは非置換アルキル基であり；
Ｒ5は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキルもしくはハロアルキル基であり；
Ｒ6は、水素、または非置換であるか、もしくはアリール基で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキルもしくはハロアルキル基であり；
【００１３】
Ｒ4およびＲ6は、Ｒ6が結合しているＮと一緒に環化して、下記式Ｉｄで表される化合物を形成し：
【化２】
2006506398.tif 000004
式中、Ｒ12およびＲ13は、それぞれ独立して：
水素；−Ｃ（Ｏ）ＯＲc；またはアルキル、アルケニル、ヘテロアルキルもしくはハロアルキル基であり、このアルキル、アルケニル、ヘテロアルキルもしくはハロアルキル基は非置換であるか、ハロゲン；−Ｏ−；−ＯＲc；ＮＲcＲc；Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc；ＮＲcＣ（Ｏ）ＮＲcＲc；ＮＲcＣ（Ｏ）Ｒc；ＮＲcＣ（ＮＲc）ＮＲcＲc；ＳＲc；Ｓ（Ｏ）Ｒc；Ｓ（Ｏ）2Ｒc；Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲc；ならびにアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびアルコキシ−ヘテロアリール基からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され、このアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびアルコキシ−ヘテロアリール基は非置換であるか、またはハロゲン；−Ｃ（Ｒc）3；−ＯＨ；ならびにアルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリール基からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され、このアルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリール基は非置換であるか、または独立して選択される１個もしくはそれ以上のＲe基で置換されたものとし、
【００１４】
ここで、Ｒcは、ハロゲン；水素；非置換アルキル；非置換アルケニル；非置換アルキニル；非置換アリール；非置換シクロアルキル；非置換へテロシクロアルキル；非置換ヘテロアリール；ハロゲンおよびアルキルからなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたアリールならびにヘテロアリール基：からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基であるか；または２個もしくはそれ以上のＲc基は一緒に環化して、非置換であるか、もしくは非置換アルキル基で置換されたヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基の部分を形成し；そして
ｎは、１、２または３である；
Ｒ7は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール基であり、このアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール基は非置換であるか、またはハロゲン；ならびに非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上のハロゲン基で置換されたアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール基からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され；
Ｘは、ＣまたはＮであり；
Ｙは、ＣまたはＮであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；そして
二重結合は、Ｘと６員環およびＺと６員環との間；またはＸとＹとの間；またはＹとＺとの間に存在する］；
またはその製薬上許容される塩、製薬上許容されるプロドラッグもしくは製薬上活性な代謝物に向けられる。
【００１５】
別の態様において、本発明は、式Ｉで表される化合物：
【化３】
2006506398.tif 000005
［式中：
Ｒ1は、水素または−Ｃ（Ｏ）ＯＲcであり、ここで、Ｒcは非置換アルキル、非置換アルケニルまたは非置換アルキニル基であり；
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニルもしくはヘテロアルキル基であり、このアルキル、アルケニルもしくはヘテロアルキル基は非置換であるか、−Ｏ−；ＮＲdＲd；−ＯＲd；ハロゲン；およびアリール基からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され、
このアリール基は非置換であるか、またはハロゲン；−Ｃ（Ｒd）3；非置換アルキル、アルキル−Ｒd、アルケニル−Ｒdおよびアリール基からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されており、
ここで、Ｒdは、水素；非置換アルキル、非置換アルケニルおよび非置換アリール基から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基であり；
【００１６】
Ｒ3は、水素、またはアルキル、アルケニルもしくはヘテロアルキル基であり、このアルキル、アルケニルもしくはヘテロアルキル基は非置換であるか、−Ｏ−；−ＯＲe；ならびにアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリール基からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され、このアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリール基は非置換であるか、またはハロゲン；−ＯＨ；および１個もしくはそれ以上のＲe置換基で置換されたアリールまたはテロアリール基からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されており、
ここで、Ｒeは、ハロゲン；水素；ＯＨ；非置換アルキル；ならびに非置換であるか、またはハロゲンおよびアルキルからなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたアリール基：から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基であり；
Ｒ4は、水素、または非置換であるか、もしくは−ＯＲfで置換されたアルキル基であり、ここで、Ｒfは非置換アルキル基であり；
Ｒ5は、水素、またはアルキル基であり；
Ｒ6は、水素、または非置換であるか、もしくはアリール基で置換されたアルキル基であり；
【００１７】
Ｒ4およびＲ6は、Ｒ6が結合しているＮと一緒に環化して、下記式Ｉｄで表される化合物を形成し：
【化４】
2006506398.tif 000006
式中、Ｒ12およびＲ13は、それぞれ独立して水素であり；そして
ｎは、１であり、
Ｒ7は、水素、またはアルキル、アルケニルもしくはアリール基であり、このアルキル、アルケニルもしくはアリール基は非置換であるか、またはアリール基で置換され、このアリール基は非置換か１個もしくはそれ以上のハロゲンで置換され、
Ｘは、ＣまたはＮであり；
Ｙは、Ｃであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；そして
二重結合は、Ｘと６員環およびＺと６員環との間；またはＸとＹとの間；またはＹとＺとの間に存在する］；
またはその製薬上許容される塩、製薬上許容されるプロドラッグもしくは製薬上活性な代謝物に向けられる。
【００１８】
さらに別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物：
【化５】
2006506398.tif 000007
（式中、
Ｒ1は、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−エチルであり；
Ｒ2は、水素、メチル、エチル、プロピル、ビニル、アリルまたはベンジルであって、非置換であるか、ハロゲン、−Ｏ−、ＯＨ、アミノおよびフェニルからなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され、このハロゲン、−Ｏ−、ＯＨ、アミノおよびフェニルは非置換であるか、または下記のもの：
メチル、エチル、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルアリルおよび２−フェニルビニルからなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ3は、メチル、エチル、ブチルもしくはベンジルであって、非置換であるか、またはハロゲン、ＯＨ、メチル、シクロヘキシル、−Ｏ−、チアジアゾール、チオフェニルおよびフェノキシからなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され、このハロゲン、ＯＨ、メチル、シクロヘキシル、−Ｏ−チアジアゾール、チオフェニルおよびフェノキシ基は非置換であるか、ハロゲン、フェニルおよびエトキシからなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ4は、水素、メチルまたはメトキシメチルであり；
Ｒ5は、水素またはメチルであり；
Ｒ6は、水素、メチルまたはベンジルであり；
Ｒ7は、水素、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のハロゲンで置換されたメチル、ベンジル、フェニル、アリルもしくはｔｅｒｔ−ブチルであり；そして
Ｒ4およびＲ6は、Ｒ6が結合しているＮと一緒に環化して、ピロール−２−オンを形成する）に向けられる。
【００１９】
本発明はまた、式Ｉ
【化６】
2006506398.tif 000008
を有する化合物：
（式中、
Ｒ1は、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−エチルであり；
Ｒ2は、水素；ヒドロキシメチル；メトキシメチル；エトキシメチル；２−フェニルビニル；３−フェニルプロパ−１−エンイル；［（２−フェニルビニル）オキシ］メチル；ジメチルアミノメチル；ベンジルオキシメチル；４−フルオロベンジル；２−フェニルビニル；２−フェニルエチル；３−フェニルプロピル；２−フェニルエトキシメチル；［（フェニルプロパー２−エンイル）オキシ］メチル；［（３−フェニルアリル）オキシ］メチル；メチル；エチル；およびアリルから選択され；
Ｒ3は、水素；２，４−ジフルオロベンジル；２，３−ジフルオロベンジル；４−フルオロベンジル；３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル；３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル；５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル；３−クロロ−２−フルオロベンジル；２，３−ジクロロベンジル；５−エトキシ−［１，２，３］チアジアゾール−４−イルメチル；３−メチル−ブチル；２−シクロヘキシル−エチル；２，４−ジフルオロ−フェノキシメチル；３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンジル；２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル；３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル；４−フルオロ−フェノキシメチル；５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル；２，３，４−トリフルオロ−フェノキシメチル；３，４，５−トリフルオロ−２−ヒドロキシベンジル；２−クロロ−フェノキシメチル；および５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジルから選択され；
Ｒ4は、水素、メチルまたはメトキシメチルであり；
Ｒ5は、水素またはメチルであり；
Ｒ6は、水素、メチルまたはベンジルであり；
Ｒ7は、水素、メチル、ベンジル、フェニル、ペンタフルオロベンジル、アリル、ｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ4およびＲ6は、Ｒ6が結合しているＮと一緒に環化して、ピロール−２−オンを形成する）に向もけられる。
【００２０】
式Ｉで表される本発明の化合物は、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｅで表される下記の化合物：
【化７】
2006506398.tif 000009
を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
式Ｉの化合物（式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｅを含む）に加えて、本発明はまた、このような化合物の製薬上許容される塩、製薬上許容されるプロドラッグおよび代謝物、ならびにこのような代謝物の製薬上許容される塩にも向けられる。このような化合物、塩、プロドラッグおよび代謝物は、本明細書中で時々集合的に「ＨＩＶインテグラーゼ剤」と呼ばれる。
【００２２】
本発明はまた、本発明のＨＩＶインテグラーゼの治療有効量を、そのための製薬上許容される担体、希釈剤またはビヒクルと一緒にそれぞれ含む医薬組成物にも関する。
【００２３】
さらに、本発明は、ＨＩＶインテグラーゼ酵素を、少なくとも1種のＨＩＶインテグラーゼ剤の有効量と接触させることを含む、ＨＩＶインテグラーゼの酵素活性を阻害または変調する方法に向けられる。
【００２４】
本発明はまた、治療が必要な哺乳類に、少なくとも１種のＨＩＶインテグラーゼ剤の治療有効量を投与することを含む、ＨＩＶにより媒介される疾患または症状を治療する方法に関する。ＨＩＶにより媒介される疾患または症状は、例えばエイズまたはＡＲＣであってよい。
【００２５】
別の態様において、本発明は、
ａ）  ウイルスＤＮＡを表面上に固定化し、該ウイルスＤＮＡは５’末端にＣＡ塩基対オーバーハングを含むように改変されたものであり；
ｂ）  固定化ＤＮＡにインテグラーゼを加え；
ｃ）  固定化ウイルスＤＮＡ／インテグラーゼの混合物に試験化合物を加え；
ｄ）  両方の３’末端で放射性標識した標的ｄｓ−ＤＮＡを得；
ｅ）  固定化ウイルスＤＮＡ／インテグラーゼ／化合物の混合物を放射性標識した標的ＤＮＡと混合して反応を開始させ；
ｆ）  （ｅ）の混合物に停止用緩衝液を加えることにより反応を停止させ；そして
ｇ）  アッセイの結果をシンチレーションカウンターで読み取り、試験化合物がインテグラーゼの活性を変調したかどうかを決定すること
を含む、試験化合物のＨＩＶインテグラーゼ変調活性を評価する方法に向けられる。
【００２６】
他の本発明の態様、特徴および利点は、下記の発明の詳細な説明およびその好ましい実施形態から明らかになるであろう。
【００２７】
発明の詳細な説明および好ましい実施形態
式Ｉの化合物はＨＩＶインテグラーゼ酵素を変調または阻害するために有用である。より特別には、式Ｉの化合物は、ＨＩＶインテグラーゼのモジュレーターまたは阻害剤として有用であり、従って単独でまたは他の公知の抗ウイルス剤と組み合わせて、ＨＩＶ媒介疾患または症状（例えば、エイズおよびＡＲＣ）の予防および／または治療のために有用である。
【００２８】
定義
本明細書で用いられるように、「含む」および「包含する」という用語は、それらの開放した非限定的意味で用いられる。
【００２９】
「アルキル」という用語は、鎖中に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を指す。例示的なアルキル基は、メチル（Ｍｅ、これは構造的に「／」で示すこともできる）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどを包含する。
【００３０】
「ヘテロアルキル」という用語は、鎖中に２〜１２個の原子を有し、その１個またはそれ以上がＳ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子である直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を指す。例示的なヘテロアルキル基は、アルキルエーテル、第二級および第四級アルキルアミン、アルキル硫化物などを指す。
【００３１】
「アルケニル」という用語は、鎖中に２〜１２個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアケニル基を指す。例示的なアケニル基は、プロパ−２−エンイル、ブタ−２−エンイル、ブタ−３−エンイル、２−メチルプロパ−２−エンイル、ヘキサ−２−エンイルなどを包含する。
【００３２】
「アルキニル」という用語は、鎖中に２〜１２個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアキニル基を指す。例示的なアキニル基は、プロパ−２−インイル、ブタ−２−インイル、ブタ−３−インイル、２−メチルブタ−２−インイル、ヘキサ−２−インイルなどを包含する。
【００３３】
「ハロアルキル」という用語は、鎖中に２〜１２個の炭素原子を有し、１個またはそれ以上の水素がハロゲンで置換されている直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたはアルケニル基を指す。例示的なハロアルキル基は、トリフルオロメチル、２−ブロモプロピル、３−クロロヘキシル、１−ヨード−イソブチルなどを指す。
【００３４】
「アリール」（Ａｒ）という用語は、環当たり３〜１２個の環原子を有する、単環式または縮合もしくはスピロ多環式の芳香族炭素環系（全てが炭素である環原子を有する環構
造）を指す。アリール基の具体例は、下記の部分を包含する：
【化８】
2006506398.tif 000010
【００３５】
「ヘテロアリール」（ヘテロＡｒ）という用語は、環当たり３〜１２個の環原子を有する、単環式または縮合もしくはスピロ多環式の芳香族へテロ環系（炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄ヘテロ原子から選択される環原子を有する環構造）を指す。アリール基の具体例は、下記の部分を包含する：
【化９】
2006506398.tif 000011
【００３６】
「シクロアルキル」という用語は、環当たり３〜１２個の環原子を有する、飽和または部分不飽和の、単環式または縮合もしくはスピロ多環式の炭素環系を指す。シクロアルキル基の具体例は、下記の部分を包含する：
【化１０】
2006506398.tif 000012
【００３７】
「ヘテロシクロアルキル」は、飽和または部分不飽和であり、かつＣ原子ならびにＮ、ＯおよびＳヘテロ原子から選択される環当たり３〜１２個の環原子を有する、単環式または縮合もしくはスピロ多環式の炭素環構造を指す。シクロアルキル基の具体例は、下記のものを包含する：
【化１１】
2006506398.tif 000013
【００３８】
「ハロゲン」という用語は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を示す。「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを示す。
【００３９】
「置換された」という用語は、明記した基または部分が１個またはそれ以上の置換基を有することを意味する。「非置換」という用語は、明記した基が置換基を持たないことを意味する。「場合により置換された」という用語は、明記した基が非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていることを意味する。
【００４０】
ＨＩＶインテグラーゼ剤
本発明に係るＨＩＶインテグラーゼ剤は、当分野で公知の技術を用いて容易に得ることのできる式Ｉの化合物の活性な互変異性体および立体異性体形態を包含する。例えば、光学活性（Ｒ）および（Ｓ）異性体は、立体特異的合成により、例えばキラルシントン（ｓｙｎｔｈｏｎｓ）およびキラル試薬を用いて製造することができるか、またはラセミ混合物は従来技術を用いて分割することができる。
【００４１】
化合物は互変異性現象を示すことがあるが、本明細書中の式の図形は、可能な互変形態の一つのみを特別に描いたものであることが理解される。従って、式は、描いた化合物の全ての互変形態を表すことを意図すると理解すべきであり、そして構造式で描いた特定の化合物形態だけに限定されるものではないと理解すべきである。
【００４２】
式Ｉの化合物は「Ｅ」もしくは「Ｚ」配座異性体、またはＥおよびＺ異性体の混合物として存在できることも理解される。従って、式は、描いた化合物の全ての配座形態を表すことを意図すると理解すべきであり、そして式の図形で描いた特定の化合物形態だけに限定されるものではないと理解すべきである。
【００４３】
本発明の化合物の若干は、単一立体異性体（すなわち、他の立体異性体を本質的に含まない）、ラセミ体、ならびに／またはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物として存在することができる。このような単一立体異性体、ラセミ体およびその混合物は全て、本発明の範囲内にあることを意図している。一つの好ましい実施態様において、光学活性である本発明の化合物は光学的に純粋な形態で用いられる。
【００４４】
当業者が一般的に理解するように、１個のキラル中心（すなわち、１個の不斉炭素原子）を有する光学的に純粋な化合物は、二つの可能なエナンチオマーの一方から本質的になる（すなわち、エナンチオマー的に純粋である）ものであり、そして１個より多くのキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、ジアステレオマー的に純粋であると共にエナンチオマー的にも純粋であるものである。好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも９０％の光学的純度を有する形態、すなわち、少なくとも９０％の単一異性体を含有する形態で用いられる（８０％エナンチオマー過剰率（「ｅ．ｅ」）またはジアステレオマー過剰率（「ｄ．ｅ」）、より好ましくは少なくとも９５％（９０％ｅ．ｅまたはｄ．ｅ）、よりいっそう好ましくは少なくとも９７．５％（９５％ｅ．ｅまたはｄ．ｅ）、最も好ましくは少なくとも９９％（９８％ｅ．ｅまたはｄ．ｅ）。
【００４５】
さらに、式Ｉの化合物は、当てはまる場合には、化合物の溶媒形態ならびに非溶媒和形態を包含する。従って、各式は、水和形態ならびに非水和形態を含めて、示した構造を有する化合物を包含する。
【００４６】
式Ｉの化合物に加えて、本発明のＨＩＶインテグラーゼ剤は、このような化合物の製薬上許容される塩、プロドラッグおよび活性代謝物、ならびにこのような代謝物の製薬上許容される塩を包含する。「製薬上許容されるプロドラッグ」は、生理的条件下でまたは加溶媒分解により、特定した化合物またはこのような化合物の製薬上許容される塩に変換できる化合物である。「製薬上許容される活性代謝物」は、体内での代謝により生成される、特定した化合物またはその塩の薬理学的に活性な生成物である。化合物のプロドラッグおよび活性代謝物は、当分野で公知の通常の技術を用いて同定することができる。例えば、Bertolini et al., J. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997); Shan et al., J. Pharm. Sci., 86(7), 765-767 (1997); Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995); Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984); Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al. eds., Harwood Academic Publishers, 1991); Dear et al., J. Chromatogr. B, 748, 281-293 (2000); Spraul et al., J. Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 10(8), 601-605 (1992); and Prox et al., Xenobiol., 3(2), 103-112 (1992) を参照されたい。  
【００４７】
「製薬上許容される塩」という用語は、ＨＩＶインテグラーゼ剤が投与される被験者に対して薬理学的に許容され、かつ実質的に無毒性である塩形態を指す。製薬上許容される塩は、好適な無毒性の有機もしくは無機酸または無機塩基から形成される普通の酸付加塩または塩基付加塩を包含する。例示的な酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸から誘導されるもの、ならびに有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン−ジスルホン酸、イソチオン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、グルタミン酸、サリチル酸、スルファニル酸およびフマル酸から誘導されるものを包含する。例示的な塩基付加塩は、アンモニウム水酸化物（例えば、第四級アンモニウム水酸化物、例えばテトラメチルアンモニウム水酸化物）から誘導されるもの、無機塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムもしくはマグネシウム）水酸化物から誘導されるもの、ならびに有機塩基、例えばアミン、ベンジルアミン、ピペリジンおよびピロリジンから誘導されるものを包含する。
【００４８】
本発明の化合物が塩基であるならば、所望の製薬上許容される塩は、当分野で利用可能な任意の好適な方法により、例えば、遊離塩基を、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などで、または有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸もしくはガラクツロン酸、アルファ−ヒドロキシ酸、例えばクエン酸もしくは酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸もしくは桂皮酸、スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸などで処理することにより製造することができる。
【００４９】
本発明の化合物が酸であるならば、所望の製薬上許容される塩は、当分野で利用可能な任意の好適な方法により、例えば、遊離酸を、無機または有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級もしくは第三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などで処理することにより製造することができる。好適な塩の具体例は、アミノ酸、例えばグリシンおよびアルギニン、アンモニア、第一級、第二級もしくは第三級アミン、ならびに環状アミン、例えばピペリジン、モルホリンおよびピペラジンから誘導されるもの、そしてナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導されるものを包含する。
【００５０】
固体である剤の場合には、本発明の化合物、剤および塩は異なる結晶または多形形態で存在できることが当業者により理解され、その全ては本発明および明記した式の範囲内にあることを意図している。
【００５１】
好ましいＨＩＶインテグラーゼ剤
本発明の好ましいＨＩＶインテグラーゼ剤は、式Ｉで表される化合物：
【化１２】
2006506398.tif 000014
［式中：
Ｒ1は、水素または−Ｃ（Ｏ）ＯＲcであり、ここで、Ｒcは非置換アルキル、非置換アルケニルまたは非置換アルキニル基であり；
Ｒ2は、水素、または非置換であるか、もしくは下記のもの：
−Ｏ−；ＮＲdＲd；−ＯＲd；ハロゲン；およびアリール基からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、アルケニルもしくはヘテロアルキル基であり、
前者の基は非置換であるか、または下記のもの：
ハロゲン；−Ｃ（Ｒd）3；非置換アルキル、アルキル−Ｒd、アルケニル−Ｒdおよびアリール基からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されており、
ここで、Ｒdは、水素；非置換アルキル、非置換アルケニルおよび非置換アリール基から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基であり；
【００５２】
Ｒ3は、水素、または非置換であるか、もしくは下記のもの：
−Ｏ−；−ＯＲe；ならびにアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリール基からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、アルケニルもしくはヘテロアルキル基であり、
前者の基は非置換であるか、または下記のもの：
ハロゲン；−ＯＨ；および１個もしくはそれ以上のＲe置換基で置換されたアリールまたはテロアリール基からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されており、
ここで、Ｒeは、ハロゲン；水素；ＯＨ；非置換アルキル；ならびに非置換であるか、またはハロゲンおよびアルキルからなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたアリール基：から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基であり；
Ｒ4は、水素、または非置換であるか、もしくは−ＯＲfで置換されたアルキル基であり、ここで、Ｒfは非置換アルキル基であり；
Ｒ5は、水素、またはアルキル基であり；
Ｒ6は、水素、または非置換であるか、もしくはアリール基で置換されたアルキル基であり；
【００５３】
Ｒ4およびＲ6は、Ｒ6が結合しているＮと一緒に環化して、下記式Ｉｄで表される化合物を形成し：
【化１３】
2006506398.tif 000015
（式中、Ｒ12およびＲ13は、それぞれ独立して水素であり；そして
ｎは、１である）；
Ｒ7は、水素、または非置換であるか、もしくは前者の基は非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上のハロゲンで置換されたアリール基で置換されたアルキル、アルケニルもしくはアリール基であり；
Ｘは、ＣまたはＮであり；
Ｙは、Ｃであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；そして
二重結合は、Ｘと６員環およびＺと６員環との間；またはＸとＹとの間；またはＹとＺとの間に存在する］；
またはその製薬上許容される塩、製薬上許容されるプロドラッグもしくは製薬上許容される活性代謝物を包含する。
【００５４】
より好ましいものは、
Ｒ1が、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−エチルであり；
Ｒ2が、水素、非置換であるか、または下記のもの：
ハロゲン、−Ｏ−、ＯＨ、アミノおよびフェニルからなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたメチル、エチル、プロピル、ビニル、アリルもしくはベンジルであり、
前者の基は非置換であるか、または下記のもの：
メチル、エチル、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルアリルおよび２−フェニルビニルからなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ3が、非置換であるか、または下記のもの：
ハロゲン、ＯＨ、メチル、シクロヘキシル、−Ｏ−、チアジアゾール、チオフェニルおよびフェノキシからなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたメチル、エチル、ブチルもしくはベンジルであり、
前者の基は非置換であるか、または下記からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基：
ハロゲン、フェニルおよびエトキシからなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ4が、水素、メチルまたはメトキシメチルであり；
Ｒ5が、水素またはメチルであり；
Ｒ6が、水素、メチルまたはベンジルであり；
Ｒ7が、水素、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のハロゲンで置換されたメチル、ベンジル、フェニル、アリルもしくはｔｅｒｔ−ブチルであり；そして
Ｒ4およびＲ6が、Ｒ6が結合しているＮと一緒に環化して、ピロール−２−オンを形成する、式ＩのＨＩＶインテグラーゼ剤である。
【００５５】
よりいっそう好ましいものは、
Ｒ1が、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−エチルであり；
Ｒ2が、
水素；
ヒドロキシメチル；
メトキシメチル；
エトキシメチル；
２−フェニルビニル；
３−フェニルプロパ−１−エンイル；
［（２−フェニルビニル）オキシ］メチル；
ジメチルアミノメチル；
ベンジルオキシメチル；
４−フルオロベンジル；
２−フェニルビニル；
２−フェニルエチル；
３−フェニルプロピル；
２−フェニルエトキシメチル；
［（フェニルプロパー２−エンイル）オキシ］メチル；
［（３−フェニルアリル）オキシ］メチル；
メチル；
エチル；および
アリルから選択され；
【００５６】
Ｒ3が、
水素；
２，４−ジフルオロベンジル；
２，３−ジフルオロベンジル；
４−フルオロベンジル；
３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル；
３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル；
５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル；
３−クロロ−２−フルオロベンジル；
２，３−ジクロロベンジル；
５−エトキシ−［１，２，３］チアジアゾール−４−イルメチル；
３−メチル−ブチル；
２−シクロヘキシル−エチル；
２，４−ジフルオロ−フェノキシメチル；
３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンジル；
２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル；
３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル；
４−フルオロ−フェノキシメチル；
５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル；
２，３，４−トリフルオロ−フェノキシメチル；
３，４，５−トリフルオロ−２−ヒドロキシベンジル；
２−クロロ−フェノキシメチル；および
５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジルから選択され；
Ｒ4が、水素、メチルまたはメトキシメチルであり；
Ｒ5が、水素またはメチルであり；
Ｒ6が、水素、メチルまたはベンジルであり；
Ｒ7が、水素、メチル、ベンジル、フェニル、ペンタフルオロベンジル、アリル、ｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ4およびＲ6が、Ｒ6が結合しているＮと一緒に環化して、ピロール−２−オンを形成
する、式ＩのＨＩＶインテグラーゼ剤である。
【００５７】
最も好ましいものは、以下の実施例に記載する化合物であり、これらは下記の化合物：
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，３−ジクロロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（５−エトキシ−［１，２，３］チアジアゾール−４−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−エトキシメチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
【００５８】
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ジメチルアミノメチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−ベンジルオキシメチル−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−エトキシメチル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ジメチルアミノメチル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−エトキシメチル−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ジメチルアミノメチル−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
【００５９】
Ｎ−ベンジルオキシ−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジルオキシ−３−（４−フルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−フェノキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（ペンタフルオロベンジル）オキシ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（アリルオキシ）−３−（４−フルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
６−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−１，６−ジヒドロジピロロ［３，２−ｄ：３’，４’−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
３−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−フェノキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−アリルオキシ−３−（２，３−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（２，３−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−メトキシ−３−（３−メチル−ブチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
【００６０】
３−（３−メチル−ブチル）−Ｎ−フェノキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（２−シクロヘキシル−エチル）−Ｎ−フェノキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（２−シクロヘキシル−エチル）−Ｎ−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−アリルオキシ−３−（２−シクロヘキシル−エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−フェニルビニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−フェニルプロパ−１−エンイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［（２−フェニルエチル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［（３−フェニルアリル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
【００６１】
３−アリル−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−ヒドロキシカルバモイル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル；
３−（２，４−ジフルオロ−フェノキシメチル）−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−エチル−３−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−エチル−３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２，３，４−トリフルオロ−２−フェノキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリフルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（２−クロロ−フェノキシメチル）−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
およびその製薬上許容される塩からなる群から選択される化合物を包含する。
【００６２】
さらに、ＨＩＶインテグラーゼ酵素活性を変調または阻害する化合物が望ましく、そして本発明の好ましい実施形態である。ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としてのＨＩＶインテグラーゼ剤の活性は、インビボおよびインビトロアッセイを含めて、当業者が利用可能な任意の方法により測定することができる。
【００６３】
薬理学および実用性
標的（または宿主）ＤＮＡ中へのウイルスＤＮＡのインテグラーゼ媒介組み込みを測定するために、従って、インテグラーゼ活性を変調（例えば、阻害）する化合物を同定するために、幾つかの異なるアッセイフォーマットを利用することができる。一般的に、例えば、リガンド結合アッセイは、関心のある酵素との相互作用を決定するために用いることができる。結合に関心がある場合には、標識した酵素を用いることができ、この標識は、酵素に結合したときに定量可能な変化を記録する蛍光剤、放射性同位体などである。別法として、当業者は、酵素との結合のために抗体を用いてもよく、この抗体は標識されており、信号の増幅を可能にする。従って、結合は、酵素へのリガンド結合を直接測定することにより決定することができる。加えて、酵素に結合したリガンドの競合的置換により決
定することができ、このリガンドは検出可能な標識で標識されている。阻害活性に関心がある場合には、無傷の生物または細胞を検討し、そして阻害化合物の結合に応答する生物または細胞機能の変化を測定することができる。別法として、細胞応答を鏡検法により、例えば、ウイルス誘導シンシチウム形成の監視（ＨＩＶ−１シンシチウム形成アッセイ法）によって決定することができる。このように、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を測定するために有用な種々のインビトロおよびインビボアッセイ法がある。例えば、Lewin, S.R. ら, Journal of Virology 73(7):6099-6103 (July 1999); Hansen, M.S. ら, Nature Biotechnology 17(6):578-582 (June 1999); および Butler, S.L. ら, Nature Medicine 7(5):631-634 (May 2001) を参照されたい。
【００６４】
インテグラーゼ媒介組み込みを測定するために用いられる例示的な特異的アッセイフォーマットは、ＥＬＩＳＡ、ＤＥＬＦＩＡ（登録商標）(PerkinElmer Life Sciences Inc. (Boston, MA))およびＯＲＩＧＥＮ（登録商標）(IGEN International, Inc. (Gaithersburg, MD)) 技術を包含するが、これらに限定されるものではない。加えて、ゲルに基づく組み込み（ＳＤＳ−ＰＡＧＥを用いて生成物の形成を測定することによる組み込みの検出）、および二本鎖ＤＮＡ(ｄｓ−ＤＮＡ)の単一単位を用いるシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）崩壊アッセイを、インテグラーゼ活性を監視するために用いることができる。
【００６５】
本発明の一つの実施態様において、好ましいアッセイはインテグラーゼ鎖−転移ＳＰＡ（ｓｔＩＮＴＳＰＡ）であり、これは、ハイスループットスクリーニングを可能にする小型化に対して縮小できる同質アッセイにおいてインテグラーゼの鎖−転移機構を特異的に測定するためにＳＰＡを用いる。このアッセイは鎖の転移に焦点を当てるものであって、ＤＮＡ結合および／または３’処理に焦点を当てるものではない。感度および再現性が良好なこのアッセイは、標的ＤＮＡを添加する前に３’処理されたウイルスＤＮＡ／インテグラーゼ複合体を形成することにより、非特異的相互作用を真の酵素機能から区別することができる。このような形成は、鎖−転移のモジュレーター化合物（例えば、阻害剤）の方にバイアスを生じるが、インテグラーゼによる３’処理を阻害する化合物またはインテグラーゼとウイルスＤＮＡとの会合を防止する化合物の方には生じない。このバイアスは、このアッセイを既知のアッセイよりもさらに特異的にする。加えて、アッセイの同質性は、異質アッセイの洗浄段階が必要でないので、アッセイの実施に必要な段階数を減少させる。
【００６６】
インテグラーゼ鎖−転移ＳＰＡフォーマットは、ウイルスＤＮＡおよび標的ＤＮＡのモデルである二つのＤＮＡ成分からなる。モデルウイルスＤＮＡ（供与ＤＮＡとしても知られている）は、二本鎖の５’末端にあるＣＡヌクレオチド塩基オーバーハングを与えるために３’末端で前処理されたビオチン化ｄｓ−ＤＮＡである。標的ＤＮＡ（宿主ＤＮＡとしても知られている）は、標的ｄｓ−ＤＮＡの両方の鎖上で行われるインテグラーゼ鎖−転移反応の検出を可能にするために、両方の鎖上、好ましくは３’末端に［3Ｈ］−チミジンヌクレオチドを一般的に含むランダムヌクレオチド配列である。
【００６７】
インテグラーゼ（組み換えまたは合成により作成され、そして好ましくは精製されたもの）は、表面、例えば、ストレプトアビジンで被覆したＳＰＡ用ビーズなどに結合したウイルスＤＮＡに前複合体化される。一般的に、インテグラーゼは、希釈したウイルスＤＮＡをインテグラーゼと混合してインキュベートし、次いで結合しなかったインテグラーゼを除去することにより、回分法で前複合体化される。ウイルスＤＮＡ：インテグラーゼの好ましいモル比は、約１：約５である。インテグラーゼ／ウイルスＤＮＡのインキュベーションが最適であるが、しかしながら、このインキュベーションは、室温または約３７℃で約１５〜約３０分間のインテグラーゼ／ウイルスＤＮＡインキュベーション時間で特異性指数の増大を与えない。好ましいインキュベーションは、ほぼ室温で約１５分間である
。
【００６８】
反応は、見込みのあるインテグラーゼモジュレーター化合物の不存在または存在下に、標的ＤＮＡをインテグラーゼ／ウイルスＤＮＡビーズ（例えば）に加えることにより開始され、ほぼ室温または約３７℃、好ましくは約３７℃で約２０〜約５０分間（用いるアッセイ用容器の型に依存する）反応させておく。アッセイは、インテグラーゼ反応混合物に停止用緩衝液を加えることにより終了される。逐次的または一度に加えられる停止用緩衝液の成分は、酵素活性を終了させ、インテグラーゼ／ＤＮＡ複合体を解離させ、組み込まれなかったＤＮＡ鎖を分離させ（変性剤）、そして場合により、例えば、プレートに基づくシンチレーションカウンターの検出器に接近した範囲にある反応混合物の表面にＳＰＡ用ビーズを浮遊させるように機能し、組み込まれたウイルスＤＮＡのレベルが測定され、このレベルはＳＰＡ用ビーズから放射された光（放射性標識信号）として定量される。停止用緩衝液に追加の成分、例えば、ＣｓＣｌまたは機能的に同等の化合物などを含めることは、例えば、アッセイ用ウェルの上部に位置する検出器を備えたプレートに基づくシンチレーションカウンター、例えばＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）カウンター（PerkinElmer Life Sciences Inc. (Boston, MA)）などと共に、場合により、または好ましく用いられる。ＰＭＴ示度がプレート底部から読み取られる場合、例えばＭｉｃｒｏＢｅｔａ（登録商標）カウンター（PerkinElmer Life Sciences Inc. (Boston, MA)）などが用いられる場合には、ＣｓＣｌは用いられないだろう。
【００６９】
反応の特異性は、ウイルスＤＮＡ／インテグラーゼとの標的ＤＮＡ反応から生じた信号を、ジ−デオキシウイルスＤＮＡ／インテグラーゼから生じた信号と比較した比率から決定することができる。高濃度（例えば、≧５０ｎＭ）の標的ＤＮＡは、インテグラーゼ／ウイルスＤＮＡサンプル中のインテグラーゼ濃度が増大するにつれて、ｄ／ｄｄＤＮＡ比を増大させることがある。
【００７０】
結果を用いて、試験化合物のインテグラーゼ変調活性、例えば阻害活性などを評価することができる。例えば、当業者はハイスループットスクリーニング法を用いて、コンビナトリアル化合物ライブラリーまたは合成化合物を試験することができる。化合物のパーセント阻害は、例えば式（１−（（ＱＣＰＭサンプル−ＱＣＰＭ最小）／（ＱＣＰＭ最大−ＱＣＰＭ最小）））*１００などを用いて計算することができる。最小値は、既知のモジュレーター、例えば阻害剤などが、その化合物のＩＣ50よりも約１００倍高い濃度で存在する場合のアッセイ信号である。最小信号は、アッセイの真のバックグラウンドに近似する。最大値は、化合物が存在しない場合のインテグラーゼ媒介活性について得られたアッセイ信号である。加えて、合成および精製コンビナトリアル化合物のＩＣ50値を決定することができ、そのために、化合物をアッセイにおける試験に求められるよりも約１０倍または１００倍高い濃度で用意し、次いで、例えば、化合物を希釈して１／２対数希釈間隔で８点タイター曲線を作成する。次いで、例えば、化合物サンプルをアッセイ用ウェルに移す。例えば、１０倍希釈などのさらなる希釈は任意である。次いで、例えば、阻害化合物のパーセント阻害を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ曲線フィッティングソフトウェア（GraphPad Software, Inc., San Diego, CA）または機能的に同等のソフトウェアを用いて非線形回帰Ｓ字形用量応答式（可変傾斜）に値を適用して、上記のように決定することができる。
【００７１】
ｓｔＩＮＳＰＡアッセイ条件をインテグラーゼ、ウイルスＤＮＡおよび標的ＤＮＡの比率について最適化して、大きくて特異的なアッセイ信号を生成させることが好ましい。特異的アッセイ信号は、真の鎖−転移の触媒的イベントを、生成物を生じないインテグラーゼとＤＮＡとの複合体形成から区別する信号であると定義される。他のインテグラーゼアッセイにおいて、大きな非特異的成分（バックグラウンド）は、緩衝条件が厳密に最適化されず、かつ修正したウイルスＤＮＡオリゴヌクレオチドを用いて逆試験しない限り、しばしば全アッセイ信号に影響を与える。非特異的バックグラウンドは、増殖的な鎖−転移機構とは無関係に極めて安定であるインテグラーゼ／ウイルスＤＮＡ／標的ＤＮＡ複合体が形成されるためである。
【００７２】
好ましいｓｔＩＮＳＰＡは、３’末端にジ−デオキシヌクレオチドを含む修飾したウイルスＤＮＡオリゴヌクレオチドを対照として用いることにより、複合体の形成を増殖的な鎖−転移反応から区別する。この修正した対照ＤＮＡをインテグラーゼ／ウイルスＤＮＡ／標的ＤＮＡ複合体中に導入できるが、鎖−転移にとって基質として機能を果たすことができない。従って、増殖的な鎖−転移反応から非増殖的な鎖−転移反応までの明確な時間帯を観察することができる。さらに、ジ−デオキシウイルスＤＮＡビーズとの反応は、アッセイの最適化条件を用いるアッセイの真のバックグラウンドに密接に調和したアッセイ信号を与える。アッセイの真のバックグラウンドは、インテグラーゼが存在しない場合の全てのアッセイ用成分（ウイルスＤＮＡおよび［3Ｈ］−標的ＤＮＡ）との反応であると定義される。
【００７３】
インテグラーゼアッセイに用いられるアッセイ用緩衝液は、少なくとも１種の還元剤、例えば２−メルカプトエタノールまたはＤＴＴなど（ここで、新鮮な粉末としてのＤＴＴが好ましい）；少なくとも１種の２価カチオン、例えばＭｇ++、Ｍｎ++またはＺｎ++など、好ましくはＭｇ++；少なくとも１種の乳化剤／分散剤、例えばオクトキシノール（ＩＧＥＰＡＬ−ＣＡまたはＮＰ−４０としても知られている）またはＣＨＡＰＳなど；ＮａＣｌまたは機能的に同等の化合物；ＤＭＳＯまたは機能的に同等の化合物；および少なくとも１種の緩衝剤、例えばＤＭＳＯなどを一般的に含む。重要な緩衝剤特性は、ＰＥＧが存在しないこと；高濃度の界面活性剤を含むこと、例えば約１〜約５ｍＭのＣＨＳＰＳおよび／または約０．０２〜約０．１５％のＩＧＥＰＡＬ−ＣＡ、またはＳＰＡ用ビーズおよびアッセイ用ウェルへの非特異的粘着を少なくとも減少でき、そして場合によっては特異性指数を向上できる、機能的に同等の化合物などを含むこと；高濃度のＤＭＳＯ（約１〜約１２％）を含むこと；ならびに中位レベルのＮａＣｌ（≦５０ｍＭ）およびＭｇＣｌ2（約３〜約１０ｍＭ）、またはｄｄ−ＤＮＡバックグラウンドを減少できる機能的に同等の化合物を含むことである。アッセイ用緩衝液は、場合により、貯蔵中の真菌および細菌の混入を減少するための保存剤、例えばＮａＮ3などを含んでいてもよい。
【００７４】
停止用緩衝液は、ＥＤＴＡまたは酵素活性を終了させることのできる機能的に同等の化合物、例えばＮａＯＨまたは塩酸グアニジンを含む変性剤、および、場合により、ＣｓＣｌまたは貯留器の上端でシンチレーション検出するためのアッセイ用容器の上端へのＳＰＡ用ビーズの浮遊を促進でき、そして場合によっては化合物の干渉を最小にできる、機能的に同等の化合物を含むことが好ましい。インテグラーゼ鎖−転移ＳＰＡの例は、実施例６４に記載されている。
【００７５】
別法として、モジュレーター化合物の活性レベルは、抗ウイルスアッセイにより、例えば、ウイルス抗原（例えば、ＨＩＶ−１  ｐ２４）の産生もしくはウイルス複製の指標としてのウイルス酵素（例えば、ＨＩＶ−１逆転写酵素）の活性を測定するアッセイ、またはウイルスゲノム中に導入された外因性リポーター遺伝子の発現の監視によりウイルス複製を測定するアッセイ（ＨＩＶ−１リポーターウイルスアッセイ）（Chen, B.K. ら, Virol. 68(2):654-660 (1994); Terwilliger, E.F. ら, PNAS 86:3857-3861 (1989)）などで決定することができる。見込みのあるモジュレーター化合物の抗ウイルス活性を測定する好ましい方法は、ＨＩＶ−１細胞保護アッセイを採用し、ここで、例えば、実施例６５に記載したような染料還元法を用いて、ウイルス誘導宿主細胞の細胞変性効果の監視によりウイルス複製が間接的に測定される。
【００７６】
本発明の好ましいＨＩＶインテグラーゼ剤は、ＨＩＶ細胞保護アッセイで測定した場合
に、少なくとも１０-5Ｍ（または少なくとも１０μＭ）のＥＣ50値を有するものを包含する。特に好ましい抗インテグラーゼ剤は、ＨＩＶ細胞保護アッセイで測定した場合に、少なくとも１μＭのＥＣ50値を有するものを包含する。よりいっそう好ましいものは、ＨＩＶ細胞保護アッセイで測定した場合に、少なくとも０．１μＭのＥＣ50値を有するものである。
【００７７】
投与および医薬組成物
本発明のＨＩＶインテグラーゼ剤は、当業者が好適であると認識できる任意の剤形で、以下に記載する医薬組成物に製剤化することができる。本発明の医薬組成物は、少なくとも１種の式Ｉの化合物の治療有効量、および製薬上許容される不活性担体または希釈剤を含む。
【００７８】
「治療有効量」は、このような治療が必要な哺乳類に投与した場合に、本明細書で定義するように、治療を行うのに十分である化合物の量を意味することを意図している。従って、例えば、式Ｉの化合物、その塩、活性代謝物またはプロドラッグの治療有効量は、ＨＩＶインテグラーゼの活性を、活性により媒介される疾患症状が軽減または緩和されるように変調または阻害するのに十分な量である。
【００７９】
本発明の剤の実際の用量は、用いられる特定の剤、製剤化した特定の組成物、投与方式、ならびに治療される特定の部位、宿主および疾患により変化することが認められるであろう。所定の一連の症状に対する最適量は、従来の用量決定試験を用いて、所定の化合物に関する実験データを考慮して、当業者が確定することができる。経口投与の場合には、一般的に用いられる例示的な一日量は、適切な間隔で繰り返される治療経過につれて、約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重であろう。プロドラッグの投与は、完全に活性化合物の重量レベルと化学的に同等である重量レベルで与えることができる。
【００８０】
ＨＩＶにより媒介される疾患または症状を治療または予防するために、本発明の組成物は、少なくとも１種の本発明のＨＩＶインテグラーゼ剤（活性成分として）の治療有効量（すなわち、治療効力を達成するために有効であるｈＨＩＶインテグラーゼの変調、調節または阻害量を、例えば、最終医薬調製物への活性化の加工を促進する希釈剤、賦形剤および助剤から選択できる１種またはそれ以上の製薬用担体と混合することにより製造した好適な製剤として投与される。
【００８１】
さらに、本発明は、少なくとも１種のＨＩＶインテグラーゼ剤を、１種またはそれ以上の追加の活性成分、例えば、第二のＨＩＶインテグラーゼ剤、ＨＩＶ／エイズ抗ウイルス剤、抗感染剤および／または免疫調節剤と組み合わせて含む医薬組成物に向けられる。
【００８２】
用いられる製薬用担体は、固体でも液体でもよい。例示的な固体担体は、乳糖、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。例示的な液体担体は、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、水などである。同様に、本発明の組成物は、当分野で公知の遅延または持続放出性材料、例えば単独またはワックスと一緒のグリセリルモノステアレートもしくはグリセリルジステアレート、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートなど包含することができる。他の添加物または賦形剤を加えて、所望の製剤特性を達成することができる。例えば、生物学的利用能エンハンサー、例えばＬａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅなど、または製剤用物質、例えばＣＮＣ（カルボキシ−メチルセルロース）、ＰＧ（プロピレングリコール）もしくはＰＥＧ（ポリエチレングリコール）などを加えることができる。例えば、カプセル製剤を製造する場合には、活性成分を光、湿気および酸化から保護する半固体ビヒクルであるＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）を加えることができる。
【００８３】
固体担体を用いる場合には、調製物を製錠するか、粉末もしくはペレット形態で硬質カプセルに装入するか、またはトローチもしくは口中錠に成形することができる。固体担体の量は変化してよいが、一般的に約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体を用いる場合には、調製物は、アンプルまたはバイアルに入れたシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、無菌の注射用溶液もしくは懸濁液の形態、または非水性液状懸濁物の形態であってよい。半固体担体を用いる場合には、調製物は、硬質および軟質ゼラチンカプセル製剤の形態であってよい。本発明の調製物は、投与方式、例えば非経口または経口投与に適切な単位用量形態で製造される。
【００８４】
安定な水溶性投与形態を得るために、本発明の剤の製薬上許容される塩を、有機または無機酸の水溶液、例えばコハク酸またはクエン酸の０．３Ｍ溶液に溶解することができる。可溶性形態が入手できない場合には、本剤を好適な補助溶剤または補助溶剤の混合物に溶解することができる。好適な補助溶剤の例は、全体積の０〜６０％の範囲の濃度のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどを包含する。例示的な実施形態において、式Ｉの化合物をＤＭＳＯに溶解し、水で希釈する。組成物は、適切な水性ビヒクル、例えば水または生理食塩水またはデキストロース溶液中の活性成分の塩形態の溶液の形態であってよい。
【００８５】
適切な製剤は選択される投与経路に依存する。注射の場合には、本発明の剤を好ましくは生理的に適合性の緩衝液、例えばハンクス液、リンゲル液または生理食塩水緩衝液中の水溶液に製剤化することができる。経筋肉投与の場合には、透過すべきバリアにとって適切な浸透剤が、製剤に用いられる。このような浸透剤は当分野で一般的に公知である。
【００８６】
経口投与の場合には、活性化合物を当分野で公知の製薬上許容される担体と混合することにより、化合物を容易に製剤化することができる。このような担体は、本発明の化合物を、治療すべき患者による経口摂取のための錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化することを可能にする。経口使用のための薬剤調製物は、活性成分（剤）と混合した固体賦形剤を用いて得ることができ、得られた混合物を場合により粉砕し、そして所望により、好適な助剤を加えた後に顆粒混合物を加工して錠剤または糖衣錠のコアを得る。好適な賦形剤は次のもの：充填剤、例えば乳糖、ショ糖、マンニトールまたはソルビトールを包含する糖；およびセルロース調製物、例えば、トウモロコシ澱粉、コムギ澱粉、コメ澱粉、ジャガイモ澱粉、ゼラチン、ゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を包含する。所望ならば、崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを加えることができる。
【００８７】
糖衣錠コアには好適な被覆が施される。この目的のために、濃縮糖溶液を用いることができ、この溶液は、場合によりアラビアゴム、ポリビニルピロリドン、Ｃａｒｂｏｐｏｌゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶剤もしくは溶剤混合物を含んでいてもよい。識別のため、または活性剤の異なる組み合わせを特徴付けるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠皮膜に加えることができる。
【００８８】
経口使用できる医薬調製物は、ゼラチン製の押し込み型カプセル形態だけでなく、ゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトール製の軟質密閉カプセルも包含する。押し込み型カプセルは、充填剤、例えば乳糖、結合剤、例えば澱粉、ならびに／または滑沢剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、および場合により安定剤と混合した活性成分を含有することができる。軟質カプセルにおいて、活性剤は、好適な
液体、例えば脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁されていてよい。加えて、安定剤を加えてもよい。経口投与のための全ての製剤は、このような投与に適する用量であるべきである。口腔投与の場合には、組成物は従来の方法で製剤化した錠剤または口中錠の形態をとることができる。
【００８９】
鼻内または吸入による投与の場合には、本発明により用いられる化合物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスを用いて、加圧パックまたは噴霧器からエアゾールスプレー供給形態で好都合に送出することができる。加圧エアゾールの場合には、計測した量を送出するバルブを備えることにより、用量単位を決定することができる。吸入器または通気器などで用いられるゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物および好適な粉末基剤、例えば乳糖または澱粉の粉末混合物を含有させて製剤化することができる。
【００９０】
化合物は、注射、例えばボーラス注射または連続注入により非経口投与するために製剤化することができる。注射のための製剤は、保存剤を添加して、例えば、アンプルまたは複数用量容器に入れた単位用量形態で供給することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態をとることができ、そして製剤用物質、例えば懸濁剤、安定剤および／または分散剤を含有することができる。
【００９１】
非経口投与のための医薬組成物は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を包含する。さらに、活性剤の懸濁液は、適切な油性注射用懸濁液として製造することができる。好適な親油性溶剤またはビヒクルは、脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばエチルオレエートもしくはトリグリセリド、またはリポソームを包含する。水性注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を増大する物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランを含有することができる。場合により、懸濁液は好適な安定剤または化合物の溶解性を増大して高濃縮溶液の製造を可能にする物質を含有することもできる。
【００９２】
別法として、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば発熱性物質を含まない滅菌水で構成するための粉末形態であってよい。
【００９３】
上記の製剤に加えて、化合物はデポ製剤として製剤化することもできる。このような長期作用性製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与することができる。従って、例えば、化合物は、好適な高分子もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中エマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて、またはやや溶解しにくい誘導体として、例えばやや溶解しにくい塩として製剤化することができる。
【００９４】
疎水性化合物のための製薬用担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水性相を含む補助溶剤系である。補助溶剤系はＶＰＤ補助溶剤系であってよい。ＶＰＤは、無水エタノール中で全体積にした３％ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤ポリソルベート８０および６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００の溶液である。ＶＰＤ補助溶剤系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、水溶液中に５％デキストロースで１：１に希釈したＶＰＤを含有する。この補助溶剤系は疎水性化合物をよく溶解し、それ自体は全身的に投与したときに低い毒性を生じる。補助溶剤系の割合は、その溶解性および毒性の特性を破壊することなく、適切に変えることができる。さらに、補助溶剤成分の独自性は、次のように変えることができる：例えば、他の低毒性非極性界面活性剤をポリソルベート８０の変わりに用いることができ、ポリエチレングリコールの分画サイズを変えることができ；他の生体適合性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンをポリエチレングリコールの代わりに用いることができ；そしてデキストロースを他の糖または多糖で置き換えることができる。
【００９５】
別法として、疎水性医薬化合物のための他の送達系を用いることができる。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性薬剤のための送達ビヒクルまたは担体の公知の例である。一定の有機溶剤、例えばジメチルスルホキシドを用いることもできるが、通常ＤＭＳＯの毒性のため毒性がより大きいという犠牲がある。さらに、持続放出系、例えば治療剤を含有する固体の疎水性ポリマーの半透膜マトリックスを用いて、化合物を送達することができる。種々の持続放出性材料が確立されており、当業者に公知である。持続放出性カプセルは、それらの化学的性質に応じて、数週間ないし１００日を超えるまで化合物を送達することができる。治療剤の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のための追加の方策を用いることができる。
【００９６】
医薬組成物はまた、安定な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含むこともできる。これらの担体および賦形剤は、難溶性薬剤の生物学的利用能の著しい改善を与えることができる。このような担体または賦形剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリマー、例えばポリエチレングリコールである。さらに、添加物または賦形剤、例えばＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）、Ｌａｂｒｆｉｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）、Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）、Ｐｅｃｅｏｌ（登録商標）、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）などを用いることができる。そのうえ、医薬組成物は、薬剤を直接皮膚上に送出するために皮膚用パッチ剤中に混合することができる。
【００９７】
本発明の若干の化合物は、製薬上適合する対イオンとの塩として提供することができる。製薬上適合する塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含めて多数の酸を用いて形成することができる。塩は、相当する遊離塩基形態よりも、水性または他のプロトン性溶剤中によりいっそう溶解しやすい。
【００９８】
使用方法
本発明はさらに、ＨＩＶインテグラーゼ酵素を、１種またはそれ以上のＨＩＶインテグラーゼ剤またはＨＩＶインテグラーゼ剤を含む上記の組成物の有効量と接触させることにより、例えば哺乳類におけるＨＩＶインテグラーゼの酵素活性を変調または阻害する方法に向けられる。さらに、本発明は、治療が必要な哺乳類に、１種またはそれ以上のＨＩＶインテグラーゼ剤またはＨＩＶインテグラーゼを含む組成物の治療有効量を投与することにより、ＨＩＶ媒介疾患または症状を治療する方法に向けられる。
【００９９】
「治療する」、「治療の」および「治療」という用語は、哺乳類、特にヒトにおけるＨＩＶインテグラーゼ媒介疾患または症状の全ての治療を指し、そして次のこと：（ｉ）その疾患または症状が、その状態にかかりやすい傾向を有することのある被験者で起こらないように予防することであって、この治療が病的状態に対する予防的治療となるようなもの；（ｉｉ）その疾患または症状を変調または抑制すること、すなわち、その進行を止めること；（ｉｉｉ）その疾患または症状を緩和すること、すなわち、その疾患または症状の退縮を引き起こすこと；または（ｉｖ）その疾患もしくは症状、またはその疾患もしくは症状に起因する症候を緩和および／または軽減すること、例えば、基礎をなす疾患または症状に対処することなく炎症性反応を緩和することを包含する。
【０１００】
ＨＩＶにより媒介される疾患または症状は、エイズおよびＡＲＣを包含するが、これらに限定されるものではない。
【０１０１】
ＨＩＶインテグラーゼ剤の合成
本発明の剤は、以下に記載する反応経路および合成スキームを用い、容易に入手できる
出発材料を用いて当分野で利用可能な技術を採用して製造することができる。本発明の好ましい化合物の製造は、以下の実施例に詳細に記載されるが、当業者は、他の多数の本発明のＨＩＶインテグラーゼ剤を製造するために、記載した化学反応を容易に適応させうることを認めるだろう。例えば、例示していない本発明に係る化合物の合成は、当業者に明らかな修正により、例えば、妨害する基の保護により、当分野で公知の他の試薬への変更により、または反応条件の日常的な修正を行うことにより実施することができる。別法として、本明細書に開示したか、または当分野で公知である他の反応は、他の本発明の化合物の製造に対する適応性を有すると認められるだろう。
【０１０２】
化合物の合成に有用な試薬は、当分野で公知の技術により入手または製造することができる。例えば、普通の塩形態から遊離アミン形態を、またストック溶液を製造することは、小規模反応に有用でありうる。Abdel-Magid ら, “Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxyborohydride,” J. Org. Chem. 61:3849 (1996) も参照されたい。
【０１０３】
遊離塩基のメタノール溶液は、遊離塩基がメタノールに溶解する場合には、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩または他の塩から製造することができる。この手順において、ナトリウムメトキシドを加えるとすぐに、アミン遊離塩基、特に第一級アミンが空気から二酸化炭素を吸収して塩を形成するので、空気にさらさないよう注意すべきである。メタノール中の遊離塩基の０．１Ｍ溶液の１０ｍＬ量は、次のように調製することができる。攪拌棒を含む風袋を量ったエルレンマイヤーフラスコ中に１．０ｍｍｏｌの一塩酸塩を秤量して入れ、７ｍＬのメタノールを加える。この攪拌スラリーに、メタノール中のナトリウムメトキシド（２５重量％、４．３７Ｍ）の２２９ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ、１当量）を加え、フラスコに栓をし、この混合物を激しく２時間攪拌する。このスラリーは、塩化ナトリウムのより微細な乳状沈殿が形成されるにつれて時々外観が変化するだろう。このスラリーを中位フリット付きガラスロートに通して濾過し、フィルターケーキを１〜２ｍＬのメタノールで洗浄し、濾液を２０ｍＬバイアルに移し、メタノールで１０ｍＬに希釈する。塩化ナトリウムの理論的収量はほぼ５９ｍｇであるが、塩化ナトリウムがメタノールに僅かに溶解するので、その回収は通常定量的ではない。二塩酸塩の場合には、第二の１当量のナトリウムメトキシドが必要である（４５８ｍＬ）。
【０１０４】
エタノール中の水素化ホウ素ナトリウムの０．５Ｍ溶液は、次のように調製することができる。水素化ホウ素ナトリウム（５２０ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、純粋な（変性されていない）無水エタノール（２５ｍＬ）中で２〜３分間攪拌する。この懸濁液を中位フリット付きガラスロートに通して濾過し、少量の未溶解固体（典型的に、水素化ホウ素の全質量の約５％、または２５ｍｇ）を除去する。濾液は、少しの水素しか発生しない無色溶液のように見えるはずである。この溶液は直ちに使用すべきである。なぜならば、それが数時間の間にかなり分解してゼラチン状沈殿の形成を生じるからである。水素化ホウ素ナトリウムは潮解性なので、この固体の秤量後すぐに溶液を調製することにより、空気にさらさないこと。水素化ホウ素ナトリウムは室温で約４％のエタノール溶解度を有する。これは０．８Ｍを少し超えるものに相当する。しかしながら、調製した濃度にかかわらず、≧５分間攪拌した後でさえ、小さい割合の固体は時として溶解しないままである。
【０１０５】
本願全体にわたって用いられる次の略語は、別に指示しない限り、次の意味を有する：ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド。本願全体にわたって用いられる追加の略語は、当業者に公知であるか、または以下の実施例で説明される。
【実施例】
【０１０６】
下記の非限定的実施例により、本発明をさらに説明する。
【０１０７】
以下に記載する実施例において、別に指示しない限り、下記の記載中の全ての温度は摂氏温度であり、そして別に指示しない限り、全ての部およびパーセンテージは重量による。
【０１０８】
種々の出発材料および他の試薬は、商業的供給業者、例えばＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙまたはＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．から購入し、そして別に指示しない限り、さらに精製することなく用いた。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は、ＡｌｄｒｉｃｈからＳｕｒｅＳｅｅｌ（登録商標）ボトルとして購入し、受け取ったままで用いた。全ての溶剤は、別に指示しない限り、当分野で標準的な方法を用いて精製した。
【０１０９】
以下に述べる反応は、窒素、アルゴンの正圧下に、または乾燥チューブを用いて、周囲温度で（別に指示しない限り）、無水溶剤中で行った。そして反応フラスコには、基質および試薬をシリンジから導入するためにゴム製隔壁が取り付けられている。ガラス製品はオーブン乾燥および／または熱乾燥した。分析用薄層クロマトグラフィーはガラス張りシリカゲル６０oＦ  ２５４プレート（Analtec（０．２５ｍｍ））上で適切な溶剤比（ｖ／ｖ）を用いて行った。反応物をＨＬＣによりアッセイし、出発材料の消費により判定して終了させた。
【０１１０】
ＴＬＣプレートをＵＶ吸収によるか、または熱で活性化したｐ−アニスアルデヒド噴霧試薬もしくはホスホモリブデン酸試薬 (Aldrich Chemical、エタノール中２０重量％)で可視化した。仕上げ処理は、反応体積を反応溶剤または抽出溶剤で２倍にし、次いで指示した水溶液で抽出体積の２５容量％（別に指示しない限り）を用いて洗浄することにより行った。濾過する前に生成物の溶液を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を回転蒸発器で減圧下に蒸発させ、溶剤を真空除去したと記載した。フラッシュカラムクロマトグラフィー
[Still ら, A. J. Org. Chem. 43:2923 (1978)] は、Ｂａｋｅｒグレードのフラッシュ用シリカゲル（４７〜６１ｍｍ）および別に述べない限り、約２０：１〜５０：１のシリカゲル：粗製材料の比率を用いて行った。水素添加分解は、指示した圧力または周囲圧力で行った。
【０１１１】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚ、５００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ装置で記録し、そして13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、７５ＭＨｚで作動する装置で記録した。ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ3溶液（ｐｐｍで報告される）として、参照標準としてクロロホルム（７．２５ｐｐｍおよび７７．００ｐｐｍ）もしくはＣＤ3ＯＤ（３．４および４．８ｐｐｍならびに４９．３ｐｐｍ）、または適切ならば内部テトラメチルシラン標準（０．００ｐｐｍ）を用いて得られる。必要に応じて他のＮＭＲ溶剤を用いた。ピーク多重線が報告される場合には、次の略語が用いられる：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝広がった、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線。結合定数は、生じた場合にヘルツで報告される。
【０１１２】
赤外線スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＦＴ−ＩＲ分光計でニートオイルとして、ＫＢｒペレットとして、またはＣＤＣｌ3溶液として記録したが、報告する場合には波数（ｃｍ-1）である。質量スペクトルは、ＬＣ／ＭＳまたはＡＰＣＩを用いて得た。全ての融点は補正されていない。
【０１１３】
全ての最終生成物は８５％より高い純度（２２０ｎｍおよび２５４ｎｍの波長におけるＨＰＬＣによる）を有していた。
【０１１４】
【化１４】
2006506398.tif 000016
【０１１５】
本発明の化合物は、化合物１−１（好ましくはメチルまたはエチルエステル）および置換または非置換ヒドロキシルアミンから、塩基、例えばメタノールまたはエタノール中の水酸化ナトリウムまたはナトリウムアルコキシドなどの存在下に、直接製造することができる (Hauzer, C.R. ら, Org. Synth. Coll. Vol.2, p.67, John Wiley, New York (1943))。別法として、化合物１−１を、メタノール／水混合物中の水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを用い、そしてこの混合物をＳｍｉｔｈＣｒｅａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波中で１００℃に１〜５分間加熱して、遊離酸１−２に鹸化することができる。化合物１−２は、結合試薬を用いて置換または非置換ヒドロキシルアミンと結合させることができる。典型的な結合試薬および条件、例えば、Ｏ−（アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ＤＭＦ中、周囲温度など、または当業者になじみ深い多くのものを用いることができる。他の好適な方法は、例えば、Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 5th edition, John Whiley & Sons, p.508-511 (2001) に記載されている。このスキームに記載した好ましい条件の使用は、このようなヒドロキサメート１−３の平行製造またはコンビナトリアルライブラリーを可能にするだろう。
【０１１６】
【化１５】
2006506398.tif 000017
【０１１７】
前駆体１−１（ここで、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｃ、Ｚ＝Ｃ；Ｒ5＝Ｈ、そして好ましくはＲ＝アルキル基、そしてＲ8＝非置換またはアルキル基置換アルキルまたはアリール基）（化合物２−７）は、ピロール化合物２−１から形成されたアリールスルホニルまたはアルキルスルホニルで保護したピロール化合物２−２およびアリールスルホニルクロリドまたはアルキルスルホニルクロリドから、塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下に、例えば、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, pp.615-617 (1999) に記載された方法を用いて製造することができる。好適な置換グリシンエステル化合物２−３および還元剤、例えばＮａＣＮＢＨ3またはＮａＢＨ（ＯＡｃ）3などにより還元的アミノ化すると (Adbel-Magid, A.F.M. ら, Tetrahedron Lett., 31, 5595-5598 (1990); および Singh, S.K., Heterocycles, 44, pp. 379-391 (1997))、アミン化合物２−４を与えることができる。還元的アミノ化のための追加の方法があり、C.F. Lane, Synthesis, p.135 (1975) で概説されている。溶剤、例えばベンゼンまたはトルエンなどの中で溶剤の沸騰温度で、四塩化チタンを介して環化させると (Dekhane, M. ら, Tetrahedron, 49, 8139-8146 (1993); および Singh, S.K., Heterocycles, 44, pp.379-391 (1997))、アリールスルホニルまたはアルキルスルホニルで保護した前駆体化合物２−５を与えることができ、これは、アルコール中のナトリウムアルコキシドを用いて、保護されていない所望のインドール化合物２−６に変換することができる (M. Dekhane, P. Potier, R.H. Dodd, Tetrahedron, 49, 8139-8146 (1993))。極性溶剤、例えばＤＭＦまたはＤＭＳＯ中で塩基として水素化ナトリウムを用いて、化合物２−６をアルキルハライドでアルキル化すると (Eberle, M.K., I. Org. Chem. 41, pp.633-636 (1976); Sundberg. R.J. ら, J. Org. Chem. 38, pp. 3324-3330 (1973)) 、所望の前駆体化合物２−７を与えることができる。
【０１１８】
【化１６】
2006506398.tif 000018
【０１１９】
スキーム３は、置換ピロール化合物３−１から出発して、文献に適応した中間体化合物２−５（ここで、好ましくはＲ＝アルキル基、そしてＲ8＝非置換またはアルキル基置換アルキルまたはアリール基）(Rousseau, J.F. ら, J. Org. Chem., 63, pp.2731-2737 (1998) およびその引用文献) を得るための別法を描いている。ピロール窒素を、スキーム２に記載したのと同じ方法を用いてスルホンアミドとして保護することができる。Ｎ−Ｃｂｚグリシンエステルのアニオンを付加させると、中間体化合物３−４を与えることができる。Ｃｂｚ保護基の除去は、パラジウム触媒水素化または他の方法、例えば T.W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, pp.531 -537 (1999) に記載の方法を用いて行うことができる。Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ縮合に続いてキシレン中でパラジウム触媒脱水素化すると、中間体化合物２−５を与えることができる。
【０１２０】
【化１７】
2006506398.tif 000019
【０１２１】
スキーム４（ここで、好ましくはＲ＝アルキル基）は、非置換前駆体化合物４−１（こ
こで、好ましくはＲ＝アルキル基）から３−置換ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン化合物を合成する経路を描いている。化合物４−１をＥｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒの塩と反応させると
(Kozikowski, A.P. ら, Heterocycles, 14, pp.55-58 (1980))、ジメチルアミノメチル誘導体化合物４−２を与えることができる。別法として、この段階は、古典的マンニッヒ反応条件 (概説： Brewster, J.H. ら, Org. Reactions, 7, p.99 (1953)) を用いて行うことができる。化合物４−２をアセトニトリル中で酢酸ナトリウムおよび酢酸無水物で処理すると (Cocker, J.N. ら, J. Org. Chem., 28, pp.589-590 (1963)、相当するアセテート化合物４−３を得ることができ、これを塩基、例えばメタノール中の炭酸カリウムなどで加水分解すると、前駆体化合物４−４を与えることができる。アルコール化合物４−４のアルキル化は、例えば、溶剤としてのＤＭＦ中の塩基、例えば水素化ナトリウムなどの存在下にアルキルハライドを用いて行うことができる。
【０１２２】
【化１８】
2006506398.tif 000020
【０１２３】
スキーム５は、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｃ、Ｚ＝Ｎであるイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン前駆体化合物１−１（化合物５−５および５−６）を得る方法を描いている。ヒスチジン前駆体化合物５−１は市販されているか、または公表された方法  (Kelley, J.L. ら, J. Med. Chem. 20, pp.721-723 (1977); Trout, G., J. Med. Chem. 15, pp.1259-1261 (1972)) により製造することができる。化合物５−１のＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応 (Guzman, F. ら, J. Med. Chem., 27, pp.564-570 (1984); Cain, M. ら, Heterocycles, 19, pp.1003-1007 (1982)) は、１,２,３,４−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート化合物５−２を与えることができ、これを相当するアシルクロリドまたは当業者に公知のエステル形成と同様の方法により、メチルエステルに変換することができる。不飽和中間体化合物５−３への脱水は、二酸化セレン (Lee, J.G. ら, Tetrahedron Lett, 33, pp.6363-6366 (1992))を用いて、または溶剤、例えばキシレンなどの中の触媒、例えばパラジウム、白金を用いて溶剤の沸騰温度で行うことができる (Soerens, D. ら, J. Org. Chem., 44, pp.535-545 (1979))。スキーム２に記載の方法と同様にして、化合物５−４を塩基、例えば水素化ナトリウムなどの存在下にアルキル化すると、所望の前駆体を幾何異性体化合物５−５および５−６の混合物として与えることができ、これらをカラムクロマトグラフィーまたは当業者に公知の他の方法により分離することができる。
【０１２４】
【化１９】
2006506398.tif 000021
【０１２５】
スキーム６は、Ｎ−ヒドロキシラクタム化合物６−５および６−６（ここで、Ｒ1＝ＨまたはＣＯ2Ｅｔ；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ5＝Ｈ）を形成する方法を描いている。メチル置換インドール６−１のラジカル臭素化は、種々の試薬により行うことができ (March, Jerry, Advanced Organic, Chemistry, 5th edition, John Whiley & Sons, pp.911-914 (2001))、最も普通のものはＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）である。この段階の実施の成功は、前駆体６−１の置換パターンに著しく依存することを当業者は認めるであろう。アルキルハライド化合物６−２ (Doisy, X. ら, Bioorg. Med. Chem., 7, pp.921-932 (1999)) を塩基、例えばトリエチルアミンの存在下にベンジルヒドロキシルアミンと反応させると、化合物６−３を与えることができる。エタノール中のナトリウムエトキシドで処理すると、ラクタムの形成およびフェニルスルホニル保護基の切断を生じさせることができる。化合物６−４を、スキーム２に記載の方法と同様にして、塩基、例えばＤＭＦ中の水素化ナトリウムの存在下にアルキルハライドでアルキル化すると、Ｎ−ベンジルオキシラクタム化合物６−５を与えることができる。ベンジル保護基は、当業者に公知の種々の方法 (例えば、Greene, T.W., Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, pp.76-86 (1999) 参照)、例えば、パラジウム触媒水素化などを用いて除去することができる。当業者に明らかなように、ベンジル基の代わりに異なる保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシベンジル、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどを用いて、最終生成物である化合物６−６を形成することができるだろう。
【０１２６】
【化２０】
2006506398.tif 000022
【０１２７】
スキーム７は、置換ピロール化合物７−１および２−アザブタジエン化合物７−３ (Kantlehner, W. ら, Liebigs Ann. Chem., pp.344-357 (1980)) から、Biere, H. ら, Liebigs Ann. Chem., pp.491-494 (1987) に記載の手順に従って、プロトン触媒作用下に、Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝Ｃ、Ｚ＝Ｎであるピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体１−１、そして好ましくはＲ＝アルキル基であるもの（化合物７−３）を製造する方法を述べている。
【０１２８】
【化２１】
2006506398.tif 000023
【０１２９】
スキーム８は、スキーム４で概説した方法と同様の様式による、Ｒ3＝Ｈである化合物７−３、そして好ましくはＲ＝アルキル基であるもの（化合物８−１）の処理を描いている。化合物８−１をＥｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒの塩と反応させると (Kozikowski, A.P. ら,
Heterocycles, 14, pp.55-58 (1980))、ジメチルアミノメチル誘導体化合物８−２を与えることができる。別法として、この段階は、古典的マンニッヒ反応条件 (概説： Brewster, J.H. ら, Org. Reactions, 7, p.99 (1953)) を用いて行うことができる。化合物８−２をアセトニトリル中で酢酸ナトリウムおよび酢酸無水物で処理すると (Cocker, J.N. ら, J. Org. Chem., 28, pp.589-570 (1963)、相当するアセテート８−３を得ることができ、これを塩基、例えばメタノール中の炭酸カリウムなどで加水分解すると、前駆体化合物８−４を与えることができる。このアルコールを、標準的Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件 (概説： Hughes, D., Org.Prep. Proced. Int., 28, p.127-164 (1996)) において、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよび塩基、例えばトリエチルアミンなどを用いて、フェノール化合物８−５（ここで、好ましくはＲ7およびＲ8＝ハロゲン、ニトロ、ＣＯ2Ｒ、ＣＮ、ＣＦ3またはＣＯＲ基）で処理すると、フェノールエーテル化合物８−６、およびフェノール化合物８−５のＣ−アルキル化により形成されたベンジル異性体化合物８−７を与えることができる。
【０１３０】
【化２２】
2006506398.tif 000024
【０１３１】
スキーム９は、Gilchrist, T. L. ら, J. C. S. Chem. Comm., pp.627-628 (1979); Henn, L., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, pp.2189-2196 (1984); および Shafiee, A. ら, J. Heterocyclic Chem., 23, pp.1171-1173 (1986)) に記載された、一般構造１−１の化合物を形成する一般的方法を描いている。置換へテロ芳香族アルデヒドまたはケトン化合物９−１を、塩基、例えば水素化ナトリウムなどの存在下にアジド酢酸メチル化合物９−２と反応させると、アジドシンナメート化合物９−３を与えると予想され、これを沸騰トルエンまたはキシレン中で熱分解すると、所望の生成物９−４（ここで、好ましくはＲ＝アルキル基）を与えると予想される。
【０１３２】
【化２３】
2006506398.tif 000025
【０１３３】
別法として、一般構造１−１（このスキームでは化合物１０−６、９−４および１０−９）（ここで、好ましくはＲ＝アルキル基）は、スキーム１０に描いた方法により、Molina, P. ら, Tetrahedron, 47, pp.6737-6747 (1991) に記載されたようにして得ることができる。置換へテロ芳香族アルデヒドまたはケトン化合物１０−１を、塩基、例えば水素化ナトリウムなどの存在下にアジド酢酸エチルまたはメチル化合物１０−２と反応させると、アジドシンナメート化合物１０−３を与えると予想される。また、トリフェニルホスフィンを用いるＳｔａｕｄｉｎｇｅｒ反応は、イミノホスホラン化合物１０−４を生成できると予想され、これはイソシアネートとのアザ−Ｗｉｔｔｉｇ型反応 (Molina, P. ら, Synthesis, pp.45-48 (1987); Krutosikova, A. ら, Monatsh. Chem., 123, pp.807-815 (1992))を行って、中間体１０−５を経て化合物１０−６を形成することができる。別法として、イミノホスホラン化合物１０−４をアルデヒドおよびケトンと反応させて、それぞれ中間体１０−７または１０−８を経て化合物９−４または１０−９を与えることができと予想される。
【０１３４】
【化２４】
2006506398.tif 000026
【０１３５】
スキーム１１には、所望の前駆体化合物１−１（このスキームでは化合物９−４)を与えると予想される別の一般的方法が描かれている。この方法は、ジカルボニル化合物１１−１をエチルグリシネート化合物１１−２と縮合させて (Mataka, S. ら, J. Heterocyclic. Chem., 18, pp.1073-1075 (1981); Kreher, R.P. ら, Chemiker-Zeitung, 9, pp.275-277 (1984))、位置異性体化合物９−４および１１−３の混合物を与えることに依存する。化合物９−４および１１−３は、カラムクロマトグラフィーまたは当業者に公知の任意の他の方法により分離することができる。
【０１３６】
他の式Ｉの化合物は、上記の一般的手順または下記の実施例に記載する詳細な手順と同様の方法により製造することができる。
【０１３７】
実施例１
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化２５】
2006506398.tif 000027
【０１３８】
（ａ）１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−
５−カルボン酸エチル 
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
［M. Dekhane, P. Potier, R.H. Dodd, Tetrahedron, 1993, 49, 8139-8146 により製造］（０．５０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気中で、水素化ナトリウム（０．０８７ｇ、鉱油中８０％、２．８９ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロベンジルブロミド（０．６０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。それを水（３０ｍＬ）で停止し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で抽出して、表題の化合物を淡黄色固体として得た（０．４０ｇ、収率４８％）。
1H NMR (CD3OD) δ 8.86 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 3.2Hz), 7.31 (dd,
1H, J = 6.3Hz), 6.94−7.05 (m, 2H), 6.79 (d, 1H, J = 3.2Hz), 5.63 (s, 2H), 4.46
(q, 2H, J = 7.3Hz), 1.45 (t, 3H, J = 7.3Hz)。 LCMS (API-ES, M+H+): 317.0。
【０１３９】
（ｂ）１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 
メタノール（３ｍＬ）中の１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（０．３０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）に、水（０．５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．０７６ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＳｍｉｔｈＣｒｅａｔｏｒTM（Personal Chemistry からのマイクロ波反応器）中で１００℃に５分間加熱した。反応溶液を水（３０ｍＬ）に注ぎ、クエン酸を加えてｐＨを２〜３に調節した。生成した沈殿を濾過して集め、真空乾燥して、表題の化合物を白色粉末として得た（０．１５ｇ、収率５５％）。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.97 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, J = 3.2Hz), 7.28−7.38 (m, 2H), 7.09 (t, 1H, J = 8.4Hz), 6.76 (d, 1H, J = 3.2Hz), 5.67 (s, 2H)。 LCMS (API-ES, M+H+): 289.1。
【０１４０】
（ｃ）１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド 
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ；０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０３６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。それを水（３０ｍＬ）で停止し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を白色粉末として得た（０．０７５ｇ、収率４８％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.26−7.38 (m, 2H), 7.08 (t, 1H, J = 8.3Hz), 6.71 (d, 1H, J = 3.0Hz), 5.64 (s, 2H)。LCMS (API-ES, M+H+): 304.1。HRMS 計算値 C15H12F2N3O2 (M+H) 304.0898, 実測値 304.0886。HPLC: 98％ 純度。
【０１４１】
実施例２
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化２６】
2006506398.tif 000028
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸およびＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を、実施例１の段階（ｃ）と同様の方法で結合させることにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.10 (br, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.26−7.38 (m, 2H), 7.07−7.08 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.33 (s, 3H)。LCMS (API-ES, M+H+): 318.0。HRMS 計算値 C16H14F2N3O2 (M+H) 318.1054, 実測値 318.1037。HPLC: 100％ 純度。
【０１４２】
実施例３
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化２７】
2006506398.tif 000029
【０１４３】
（ａ）１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル 
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルを４−フルオロベンジルブロミドで、実施例１の段階（ａ）と同様の方法でアルキル化することにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (CD3OD) δ 8.91 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 3.0Hz), 7.42 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 6.90  (d, 1H, J = 3.0Hz), 5.75 (s, 2H), 4.60 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.60 (t, 3H, J = 7.0Hz)。LCMS (API-ES, M+H+): 299.1。
【０１４４】
（ｂ）１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 
１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルを、実施例１の段階（ｂ）と同様の方法で加水分解することにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 3.0Hz), 7.35 (m, 2 H), 7.15 (m, 2H), 6.76 (d, 1H, J = 3.0Hz), 5.67 (s, 2H)。LCMS (API-ES, M+H+): 271.1。
【０１４５】
（ｃ）１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］
ピリジン−５−カルボキサミド 
１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸をヒドロキシルアミン塩酸塩と、実施例１の段階（ｃ）と同様の方法で結合させることにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 3Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.3Hz), 7.17 (d, 2H, J= 8.4Hz), 6.71 (d, 1H, J = 3.0Hz), 5.59 (s, 2H)。LCMS (API-ES, M+H+): 286.1。HRMS 計算値 C15H13FN3O2 (M+H) 286.0992, 実測値 286.0978。分析値 (C15H12FN3O2) C, H, N。HPLC: 96.6％ 純度。
【０１４６】
実施例４
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化２８】
2006506398.tif 000030
１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸をＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と、実施例１の段階（ｃ）と同様の方法で結合させることにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.00 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J
= 2.8Hz), 7.38 (dd, 2H, J = 5.7Hz, J = 8.5Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 3.0Hz), 5.59 (s, 2H), 3.33 (s, 3H)。LCMS (API-ES, M+H+): 301.1。HRMS 計算値 C16H15FN3O2 (M+H) 300.1148, 実測値 300.1138。HPLC: 100％ 純度。
【０１４７】
実施例５
Ｎ−ベンジル−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化２９】
2006506398.tif 000031
１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸をＮ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩と、実施例１の段階（ｃ）と同様の方法で結合させることにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J = 2.8Hz), 7.26-7.38 (m, 7H), 7.16 (d, 2H, J= 8.5Hz),6.72 (d, 1H, J = 2.8Hz), 5.58 (s, 2H), 4.97 (s, 2H)。LCMS (API-ES, M+H+): 376.1, HRMS 計算値 C22H19FN3O2 (M+H) 376.1461, 実測値 376.1448。分析値 (C22H18FN3O2) C, H, N。HPLC: 100％ 純度。
【０１４８】
実施例６
１−（３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化３０】
2006506398.tif 000032
【０１４９】
（ａ）１−（３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル 
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸を３−クロロ−２，６−ジフルオロ−ベンジルブロミドで、実施例１の段階（ａ）と同様の方法でアルキル化することにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (CD3OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 3.0Hz), 7.55 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.75  (d, 1H, J = 3.0Hz), 5.72 (s, 2H), 4.52 (q, 2H, J = 7.3Hz), 1.45 (t, 3H, J = 7.3Hz)。LCMS (API-ES, M+H+): 351.0。
【０１５０】
（ｂ）１−（３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 
１−（３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルを、実施例１の段階（ｂ）と同様の方法で加水分解することにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-d6): 艨F8.95 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 3.2Hz), 7.65−7.73 (m, 1H), 7.24−7.31 (m, 1H), 6.75 (d, 1H, J = 3.2Hz), 5.75 (s, 2H)。LCMS (API-ES, M+H+): 323.0。
【０１５１】
（ｃ）１−（３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド 
１−（３−クロロ−２，６−ジフ
ルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸およびヒドロキシルアミン塩酸塩を、実施例１の段階（ｃ）と同様の方法で結合させることにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.69−7.70 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.70 (s, 2H). LCMS (APCI, M+H+): 338.0。HRMS (M+H) 計算値 C15H11ClF2N3O2 (M+H) 338.0508, 実測値 338.0511。HPLC: 95％ 純度。
【０１５２】
実施例７
１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化３１】
2006506398.tif 000033
【０１５３】
（ａ）１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル 
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルを２−クロロ−５−（クロロメチル）−チオフェンで、実施例１の段階（ａ）と同様の方法でアルキル化することにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (CD3OD) δ 8.89 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 3.2Hz), 6.99 (d, 1H, J = 3.8Hz)), 6.87 (d, 1H, J = 4.8Hz), 6.75(d, 1H, J = 3.2Hz), 5.73 (s, 2H), 4.46 (q, 2H, J = 7.2Hz), 1.46 (t, 3H, J = 7.2Hz)。LCMS (API-ES, M+H+): 321.0。
【０１５４】
（ｂ）１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 
１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルを、実施例１の段階（ｂ）と同様の方法で加水分解することにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J = 3.0Hz), 7.12 (d, 1H, J = 3.8Hz), 7.01 (d, 1H, J = 4.0Hz), 6.75 (d, 1H, J = 3.2Hz), 5.78 (s, 2H)。LCMS (API-ES, M+H+): 293.0。
【０１５５】
（ｃ）１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−（１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸をヒドロキシルアミン塩酸塩と、実施例１の段階（ｃ）と同様の方法で結合させることにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.10 (d, 1H, J = 3.6Hz), 6.99 (d, 1H, J = 2.8Hz), 6.70 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 5.76 (s, 2H)。LCMS (API-ES, M+H+): 308.0。HRMS 計算値 C13H11N3O2SCl (M+H) 308.0261, 実測値 308.0265。分析値 (C13H10ClN3O2S) C, H, N。HPLC: 100％ 純度。
【０１５６】
実施例８
１−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化３２】
2006506398.tif 000034
【０１５７】
（ａ）１−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸を３−クロロ−２−フルオロベンジルブロミドで、実施例１の段階（ａ）と同様の方法でアルキル化することにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.40 (m,
1H), 7.00 (m, 2H), 6.80 (d, 1H, J = 3.0Hz), 5.55 (s, 2H), 4.50 (q, 2H, J = 7.0Hz), 1.50 (t, 3H, J = 7.0Hz)。LCMS (API-ES, M+H+): 333.0。
【０１５８】
（ｂ）１−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸
１−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルを、実施例１の段階（ｂ）と同様の方法で加水分解することにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.96 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 3.0Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 7.4Hz), 7.19 (t, 1 H, J = 7.9Hz), 7.09 (t, 1 H, J = 7.3Hz), 5.75 (s, 2H)。LCMS (API-ES, M+H+): 305.0。
【０１５９】
（ｃ）１−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸をヒドロキシルアミン塩酸塩と、実施例１の段階（ｃ）と同様の方法で結合させることにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 2.8Hz), 7.55 (t, 1H, J = 7.5Hz), 7.19 (t, 1H, J = 7.5Hz), 7.10 (t, 1H, J = 7.5Hz), 6.73 (d, 1H, J = 3.0Hz), 5.74 (s, 2H)。LCMS (API-ES, M+H+): 320.0。HRMS 計算値 C15H12ClFN3O2 (M+H) 320.0602, 実測値 320.06045。HPLC: 100％ 純度。
【０１６０】
実施例９
（１−（２，３−ジクロロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化３３】
2006506398.tif 000035
【０１６１】
（ａ）１−（２，３−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルを２，３−ジクロロベンジルクロリドで、実施例１の段階（ａ）と同様の方法でアルキル化することにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J = 3.0Hz), 7.85 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.52 (t, 1H, J = 7.9Hz), 7.04 (d, 1H, J = 3.0Hz), 6.91 (d, 1H, J = 7.9Hz), 6.01 (s, 2H), 4.56 (q, 2H, J = 7.2Hz), 1.57 (t, 3H, J = 7.0Hz)。LCMS (API-ES, M+H+): 349.0, 351.0, 353.0 (10:6:1)。
【０１６２】
（ｂ）１−（２，３−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸
１−（２，３−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルを、実施例１の段階（ｂ）と同様の方法で加水分解することにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.92 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 3.0Hz), 7.62 (d, 1H, J = 7.4Hz), 7.30 (t, 1H, J = 7.8Hz), 6.83 (d, 1H, J = 3.0Hz), 6.68 (d, 1H, J = 7.9Hz), 5.79 (s, 2H)。LCMS (API-ES, M+H+): 320.9, 323.0, 325.0 (10:6:1)。
【０１６３】
（ｃ）（１−（２，３−ジクロロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸をヒドロキシルアミン塩酸とを、実施例１の段階（ｃ）と同様の方法で結合させることにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 3.2Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.28 (t, 1H, J = 8.1Hz), 6.76 (d, 1H, J= 3.0Hz), 6.67 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 5.75 (s, 2H)。LCMS (API-ES, M+H+): 336.0, 338.0, 340.0 (10:6:1)。HRMS 計算値 C15H12Cl2N3O2 (M+H) 336.0303, 実測値 336.0300。HPLC: 100％ 純度。
【０１６４】
実施例１０
１−（５−エトキシ−［１，２，３］チアジアゾール−４−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化３４】
2006506398.tif 000036
【０１６５】
（ａ）１−（５−クロロ−［１，２，３］チアジアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルおよび５−クロロ−４−クロロメチル−［１，２，３］チアジアゾールを、実施例１の段階（ａ）と同様の方法でアルキル化することにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-d6). δ 8.99 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 3.0Hz), 6.75 (d, 1H, J = 3.0Hz), 6.04 (s, 2H), 4.32 (q, 2H, J = 7.0Hz), 1.32 (t, 3H, J = 7.0Hz)。LCMS (API-ES, M+H+): 323.0。
【０１６６】
（ｂ）１−（５−エトキシ−［１，２，３］チアジアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸
１−（５−クロロ−［１，２，３］チアジアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルを、実施例１の段階（ｂ）と同様の方法で、塩基として水酸化ナトリウムおよび溶剤として無水エタノールを用いて加水分解することにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.01 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 3.0Hz), 6.75 (d, 1H, J = 3.0Hz), 5.86 (s, 2H), 4.36 (q, 2H, J = 6.8Hz), 1.42 (t, 3H, J = 6.8Hz)。LCMS (API-ES, M+H+): 305.0。
【０１６７】
（ｃ）１−（５−エトキシ−［１，２，３］チアジアゾール−４−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸およびヒドロキシルアミン塩酸塩を、実施例１の段階（ｃ）と同様の方法で結合させることにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 3.0Hz), 6.66 (d, 1H, J = 3.0Hz), 5.81 (s, 2H), 4.32 (q, 2H, J = 6.8Hz), 1.39 (t,
3H, J= 6.9Hz)。LCMS (APCI, M+H+): 320.1。HRMS 計算値 C13H14N5O3S (M+H) 320.0817, 実測値 320.0823。HPLC: 100％ 純度。
【０１６８】
実施例１１
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−エトキシメチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化３５】
2006506398.tif 000037
【０１６９】
（ａ）１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル 
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（１．５ｇ４．７４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルメチレン−アンモニウムヨージド（０．９７ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素中で１６時間還流した。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で停止し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによりメタノール／ジクロロメタン（１：１０）を用いて精製して、表題の化合物を得た（１．５ｇ、収率８５％）。
1H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.92 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.25−7.36 (m, 2H), 6.04−7.07 (m, 1H), 5.60  (s, 2H), 4.30 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.57 (s, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.31 (t, 3H, J = 7.0 Hz)。LCMS (APCI, M+H+): 374.2。
【０１７０】
（ｂ）３−アセトキシメチル−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル 
乾燥酢酸ナトリウム（０．４４ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を含む無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中の１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（１．０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素中で４時間還流した。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、この溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、真空乾燥して、表題の化合物を得た（１．０ｇ、収率９６％）。
1H NMR (CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.07−7.09 (m, 1H), 6.08−6.87 (m, 2H), 5.40  (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.49 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.03 (s, 3H), 1.43−1.48 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。LCMS (APCI, M+H+): 389.1。
【０１７１】
（ｃ）１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル 
エタノール）５０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の３−アセトキシメチル−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（１．０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（０．２１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で３時間攪拌し、水（３０ｍＬ）で停止し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。併せた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、真空乾燥して、表題の化合物を得た（０．８５ｇ、定量的）。
1H NMR (CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.05−7.10 (m, 1H), 6.79−6.90 (m, 2H), 5.40  (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.49-4.53 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.46 (t, 3H, J = 7.0 Hz)。LCMS (APCI, M+H+): 347.1。
【０１７２】
（ｄ）１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−エトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
磁気攪拌棒を入れた一頚２５ｍＬフラスコを真空中で加熱乾燥し、次いで窒素ガスをフラスコに周囲温度で導入した。無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（０．２８ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（０．０２６ｇ、鉱油中８０％、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で５分間攪拌し、ヨードエタン（０．０７ｍＬ、１．３５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。この混合物を周囲温度で１６時間攪拌し、水（３０ｍＬ）で停止し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチルで溶出して、表題の化合物を固体として得た（０．１５ｇ、収率５０％）。
1H NMR (CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.30−7.36 (m, 1H), 6.94−7.08 (m, 2H), 6.62  (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.46 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.62 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.46 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.25 (t, 3H, J = 7.0 Hz)。LCMS (API-ES, M+H+): 375.0。
【０１７３】
（ｅ）１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−エトキシメチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド 
メタノール（１０ｍＬ）中の１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−エトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（０．１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に、ヒドロキシルアミン（２．０ｍＬ、水中５０％、３３．３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ、１Ｎ水溶液、１．０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。この溶液を周囲温度で５時間攪拌した。この溶液を生成物が沈殿するまで濃縮した。それを濾過して集め、順次に水（１０ｍＬ）および酢酸エチル／ヘキサン１：１（１０ｍＬ）で洗浄し、エタノールから再結晶して、純粋な表題の化合物を得た（０．０５０ｇ、収率３９％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.33−7.39 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.51 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 1.17 (t, 3H, J = 7.0 Hz)。LCMS (API-ES, M+H+): 362.0。HRMS 計算値 C18H18F2N3O3 (M+H) 362.1316, 実測値 362.1309。分析値 (C18H17F2N3O3 ) C, H, N。HPLC: 98.0％ 純度。
【０１７４】
実施例１２
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化３６】
2006506398.tif 000038
【０１７５】
（ａ）１−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル 
４−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル［X. Doisy
ら, Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 921-932 により製造］を２，４−ジフルオロ−ベンジルブロミドで、実施例１の段階（ａ）と同様の方法でアルキル化することにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.20 (m, 2H), 7.10 (m,
1H), 6.80 (d, 1H, J = 3.0Hz), 5.60 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)。LCMS (API-ES, M+H+): 317.1。
【０１７６】
（ｂ）１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド 
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステルから、実施例１１の段階（ｅ）と同様の方法で、表題の化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.86 (broad s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 3.0Hz), 7.25−7.32 (m, 2H), 7.02−7.09 (m, 1H), 6.73 (d, 1H, J = 3.0Hz), 5.60 (s, 2H), 2.66 (s, 3H)。LCMS (APCI, M+H+): 318.0。HRMS 計算値 C16H14F2N3O2 (M+H) 318.1054, 実測値 318.1044。HPLC: 95.1％ 純度。
【０１７７】
実施例１３
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化３７】
2006506398.tif 000039
１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルから、実施例１１の段階（ｅ）と同様の方法で、表題の化合物を製造した。
1H NMR (CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.24 - 7.32 (m, 1H),
7.01 (m, 1H), 7.92−6.98 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.84 (s, 2H)。LCMS (API-ES, M+H+): 334.1。HRMS 計算値 C16H14F2N3O3 (M+H) 334.1003, 実測値 334.0998。分析値 (C16H14F2N3O3 ) C, H, N。HPLC: 100％ 純度。
【０１７８】
実施例１４
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ジメチルアミノメチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化３８】
2006506398.tif 000040
１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルから、実施例１１の段階（ｅ）と同様の方法で、表題の化合物を製造した。
1H NMR (CD3OD) δ 8.81 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.52 (s, 6H)。LCMS (API-ES, M+H+): 361.1 HRMS 計算値 C18H19F2N4O3 (M+H) 361.1474, 実測値 361.1483。HPLC: 100％ 純度。
【０１７９】
実施例１５
３−ベンジルオキシメチル−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化３９】
2006506398.tif 000041
【０１８０】
（ａ）３−ベンジルオキシメチル−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル 
１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルをベンジルブロミドで、実施例１１の段階（ｄ）と同様の方法でアルキル化することにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.34 (m, 6H), 7.02 (m, 2H), 5.58  (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.56  (s, 2H), 4.44 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.43 (t, 3H, J = 7.0 Hz)。LCMS (API-ES, M+H+): 437.1。
【０１８１】
（ｂ）３−ベンジルオキシメチル−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド 
３−ベンジルオキシメチル−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルから、実施例１１の段階（ｅ）と同様の方法で、表題の化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.7
7 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.31 (m, 7H), 7.07 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.71 (s, 2H),
4.51 (s, 2H)。LCMS (API-ES, M+H+): 424.1。HRMS 計算値 C23H20F2N3O3 (M+H) 424.1473, 実測値 424.1472。分析値 (C23H19F2N3O3) C, H, N。HPLC: 100％ 純度。
【０１８２】
実施例１６
３−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化４０】
2006506398.tif 000042
【０１８３】
（ａ）（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸二塩酸塩 
Ｌ−ヒスチジン（２０４．８ｇ、１．３２ｍｏｌ）を水（１．２Ｌ）に加え、氷／水浴上で冷却した。濃塩酸（１１６．０ｍＬ、１．３９ｍｏｌ、１．０５ｍｏｌ当量）を徐々に加えた。水中３７ｗｔ／ｗｔ％のホルムアルデヒド（１１２．５ｇ、１．３９ｍｏｌ、１．０５当量）を一度に加えた。反応混合物を氷／水浴上で冷却しながら３０分間攪拌し、次いで７５分間還流した。室温に冷却した後、溶剤を減圧除去した。残留物をイソプロパノール（２Ｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液の４００ｍＬ）中に３０分間懸濁させた。白色固体を濾過し、エーテルで洗浄した。真空オーブン（４０℃）中で乾燥した後、表題の化合物を得た（３１３．０ｇ、収率９９％、純度９５％）。
1H NMR (DMSO-d6)：δ 3.05−3.33 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.54 (m, 1H), 9.00 (s, 1H), 12.60 (br s, 3H)。LC-MS: Rt = 0.59 分, および M+1 = 168.1 m/z (M+1 遊離塩基)。
【０１８４】
（ｂ）（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル 
チオニルクロリド（２００ｍＬ、２．７４ｍｏｌ、３．０ｍｏｌ当量）をメタノール（３．５Ｌ）に滴下し、これを０〜５℃に冷却した。（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸二塩酸塩（２１０．０ｇ、０．８７ｍｏｌ）を加え、この懸濁液を室温に温まらせ、この混合物を３．５時間還流した。室温に冷却した後、溶剤を減圧除去した。白色残留物をエーテル（３Ｌ）に懸濁させた。固体を濾過し、エーテルで洗浄した。真空オーブン（４０℃）で乾燥した後、表題の化合物を得た（２２５．０ｇ、収率１００％、純度９５％）。
1H NMR (DMSO-d6): δ12.65 (br s, 2H), 9.04 (s, 1H), 4.71 (m, 1H),  4.33 (t, J = 16.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.10−3.33 (m, 2H), LC-MS: Rt = 0.61 分, および M+1 = 182.1 m/z (M+1 遊離塩基)。
【０１８５】
（ｃ）３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル
（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（１５６．５ｇ、０．６２ｍｏｌ）、トリエチルアミン（４４５．０ｇ、４．４ｍｏｌ、７．０ｍｏｌ当量）、二酸化セレン（１５８．２ｇ、１．４３ｍｏｌ、２．３ｍｏｌ当量）およびポリホスフェートシリルエーテル（ＰＰＳＥ）（１５．０ｇ）をＣＣｌ4（１．５Ｌ）に加えた。この混合物を６時間還流した。室温に冷却した後、溶剤を減圧除去した。残留物をメタノール（１．５Ｌ）に懸濁させ、トリエチルアミンを加えてｐＨ８に調節した。褐色固体を濾過し、メタノールでよく洗浄した。この褐色固体（１１７．０ｇ）を熱ＤＭＦ（２Ｌ）／１４０℃から再結晶した。この溶液を熱時濾過してセレン塩の黒色副生物を除去した。室温に冷却すると、所望の生成物が黄色固体として晶析した（５１．３ｇ、収率４７％、純度９５％）。
1H NMR (DMSO-d6): δ13.20 (br s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 3.89 (s, 3H); LCMS: Rt = 1.33 分, および M+1 = 178.1 m/
【０１８６】
（ｄ）３−（２，４−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルおよび１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルを２，４−ジフルオロベンジルブロミドで、実施例１の段階（ａ）と同様の方法でアルキル化することにより、表題の化合物を製造した。二つの位置異性体をカラムクロマトグラフィーにより溶出剤として酢酸エチルを用いて分離し、Ｒｏｅｓｙ  1Ｈ  ＮＭＲにより特性決定した。
３−（２，４−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル：Ｒf：０．２９（酢酸エチル）；1H NMR (CD3OD) δ 9.02 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.53−7.59 (m, 1H), 7.30−7.33 (m, 1H), 7.09−7.12 (m, 1H), 5.71  (s, 2H), 3.87  (s, 3H)。LCMS (API-ES, M+H+): 304.0。
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル：Ｒf：０．１８（酢酸エチル）；1H NMR (CD3OD) δ 9.03 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.45−7.51 (m, 1H), 7.29−7.31 (m, 1H), 7.09−7.11 (m, 1H), 5.69  (s, 2H), 3.88 (s, 3H)。LCMS (, API-ES, M+H+): 304.1。
【０１８７】
（ｅ）３−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
３−（２，４−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルから、実施例１１の段階（ｅ）と同様の方法で、表題の化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 5.70 (s, 2H)。LCMS (API-ES, M+H+): 305.0。HRMS 計算値 C14H11F2N4O2 (M+H) 305.0850, 実測値 305. 0837。HPLC: 100％ 純度。
【０１８８】
実施例１７
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化４１】
2006506398.tif 000043
１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルから、実施例１１の段階（ｅ）と同様の方法で、表題の化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.93(s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.25
(s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 5.68 (s, 2H)。LCMS (API-ES, M+H+): 305.0。HRMS 計算値 C14H11F2N4O2。(M+H) 305.0850, 実測値 305.0838。HPLC: 100％ 純度。
【０１８９】
実施例１８
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−エトキシメチル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化４２】
2006506398.tif 000044
【０１９０】
（ａ）１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−エトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−エトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルを、実施例１の段階（ｂ）と同様の方法で加水分解することにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-d6). δ 8.96 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.08−7.40 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.48 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.11 (t, 3H, J = 7.0 Hz)。LCMS (API-ES, M+H+): 347.0。
【０１９１】
（ｂ）１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−エトキシメチル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−エトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸およびＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を、実施例１の段階（ａ）と同様の方法でアルキル化することにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (CD3OD) δ 8.81 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.29−7.30 (m, 1H), 6.98−7.30 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.59 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.43 (s, 3H), 1.20 (t, 3H, J = 7.0 Hz)。LCMS (APCI, M+H+): 376.1。HRMS 計算値 C19H20F2N3O3 (M+H) 376.1473, 実測値 376.1454。分析値 (C19H19F2N3O3 × 0.2H2O) C, H, N。HPLC: 100％ 純度。
【０１９２】
実施例１９
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０１９３】
【化４３】
2006506398.tif 000045
【０１９４】
（ａ）１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルを、実施例１の段階（ｂ）と同様の方法で加水分解することにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.29−7.32 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.66 (s, 2H)。LCMS (API-ES, M+H+): 319.1。
【０１９５】
（ｂ）１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸およびＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を、実施例１の段階（ｃ）と同様の方法で結合させることにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.29−7.32 (m, 1H), 6.93−7.04 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.43 (s, 3H)。LCMS (APCI, M+H+):
348.0。HRMS (M+H): 348.1175; 計算値: 348.1160  C17H16F2N3O3    HPLC: 96.15％ 純度。
【０１９６】
実施例２０
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ジメチルアミノメチル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化４４】
2006506398.tif 000046
【０１９７】
（ａ）１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ピロロ［２
，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルを、実施例１の段階（ｂ）と同様の方法で加水分解することにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.29−7.37 (m, 2H), 7.04−7.10 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.22 (s, 6H)。LCMS (API-ES, M+H+): 346.3。
【０１９８】
（ｂ）１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ジメチルアミノメチル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸およびＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を、実施例１の段階（ｃ）と同様の方法で結合させることにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.44 (broad s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.28−7.35 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.72 (s, 6H)。LCMS (APCI, M+H+): 375.0。HRMS 計算値 C19H21F2N4O2。 (M+H) 375.1633, 実測値 375.1632。HPLC: 97.62％ 純度。
【０１９９】
実施例２１
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化４５】
2006506398.tif 000047
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を、実施例１の段階（ｃ）と同様に結合させることにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 3.0Hz), 7.24−7.27 (m, 1H), 6.96−7.08 (m, 2H), 6.74 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 5.62 (s, 2H) 3.85 (s, 3H)。LCMS (API-ES, M+H+): 318.0。HRMS 計算値 C16H14F2N3O2。(M+H) 318.1054, 実測値 318.1045。分析値 (C16H13F2N3O2) C, H, N。 HPLC: 99.6％ 純度。
【０２００】
実施例２２
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−エトキシメチル−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化４６】
2006506398.tif 000048
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−エトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を、実施例１の段階（ｃ）と同様の方法で結合させることにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (CD3OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.21−7.28 (m, 1H), 6.88−7.00 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.59 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.20 (t, 3H, J = 7.0 Hz)。LCMS (APCI, M+H+): 376.1。HRMS 計算値 C19H20F2N3O3 (M+H) 376.1473, 実測値 376.1485。 HPLC: 99.24％ 純度。
【０２０１】
実施例２３
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化４７】
2006506398.tif 000049
１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を、実施例１の段階（ｃ）と同様の方法で結合させることにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (CD3OD) δ 8.76 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.23−7.29 (m, 1H), 6.88−7.00 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)。LCMS (APCI, M+H+):
348.0。HRMS 計算値 C17H16F2N3O3 (M+H) 348.1160, 実測値 348.1148。HPLC: 100％ 純度。
【０２０２】
実施例２４
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ジメチルアミノメチル−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化４８】
2006506398.tif 000050
１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を、実施例１の段階（ｃ）と同様の方法で結合させることにより、表題の化合物を製造した。1H NMR (CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.00−7.07 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.85 (s, 6H)。LCMS (APCI, M+H+): 375.0。HRMS 計算値 C19H21F2N4O2 (M+H) 375.1633, 実測値 375.1644。HPLC: 100％ 純度。
【０２０３】
実施例２５
Ｎ−ベンジルオキシ−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化４９】
2006506398.tif 000051
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、１２６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、５６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。この混合物を１時間攪拌し、次いでトリエチルアミン（０．３３ｍｌ、２．３７ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン（２３１ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で２４時間攪拌し、次いで水（５０ｍＬ）を加えた。沈殿を集め、乾燥して、表題の化合物を得た（６０ｍｇ、６３％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.15−7.45 (m, 7H), 7.02 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.88 (s, 2H)。HRMS 計算値 C22H18F2N3O2 (M+H) 394.1367, 実測値 394.1388。
【０２０４】
実施例２６
Ｎ−ベンジルオキシ−３−（４−フルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピ
リジン−６−カルボキサミド
【化５０】
2006506398.tif 000052
【０２０５】
（ａ）３−（４−フルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルおよび１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルを４−フルオロベンジルブロミドで、実施例１の段階（ａ）と同様の条件下でアルキル化することにより、表題の化合物を製造した。二つの異性体をカラムクロマトグラフィーにより溶出剤として酢酸エチルを用いて分離し、特性決定した。
３−（４−フルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル：1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.42−7.40 (m, 2H), 7.12−7.09 (m, 2H), 5.57  (s, 2H), 3.79  (s, 3H)。LCMS (API-ES, M+H+): 286.1
１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル：1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.35−7.33 (m, 2H), 7.14−7.08 (m, 2H), 5.57  (s, 2H), 3.79  (s, 3H)。LCMS (API-ES, M+H+): 286.1。
【０２０６】
（ｂ）３−（４−フルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
ＭｅＯＨ中１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液３０ｍＬ中の３−（４−フルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（１．３０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を、周囲温度で１６時間攪拌した。この混合物をその体積の１／３まで真空濃縮し、この濃縮物のｐＨを０．５Ｍ塩酸を用いて４〜５に調節した。生成した沈殿を濾過して集め、真空乾燥して、表題の化合物を白色粉末として得た（１．１０ｇ、収率８８％）。
1H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 8.73 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.36−7.34
(m, 2H), 7.07−7.02 (m, 2H), 5.57 (s, 2H)。LCMS (API-ES, M+H+): 272.1。
【０２０７】
（ｃ）Ｎ−ベンジルオキシ−３−（４−フルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
３−（４−フルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸およびＮ−ベンジルオキシアミン塩酸塩を、実施例１の段階（ｃ）と同様の条件下で結合させることにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 8.70 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.46−7.28
(m, 7H), 7.07−7.05 (m, 2H), 5.56  (s, 2H), 4.92 (s, 2H)。LCMS (API-ES, M+H+): 377.1。HRMS 計算値 C21H18FN4O2 (M+H) 377.1444, 実測値 377.1424。HPLC: ＞91％ 純度。
【０２０８】
実施例２７
３−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
−６−カルボキサミド
【化５１】
2006506398.tif 000053
３−（４−フルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸およびＮ−メトキシアミン塩酸塩を、実施例１の段階（ｃ）と同様の条件下で結合させることにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 8.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.36−7.33
(m, 2H), 7.07−7.05 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)。 LCMS (API-ES, M+H+): 301.1。HRMS 計算値 C15H14FN4O2 (M+H) 301.1101, 実測値 301.1105。HPLC: ＞84％ 純度。
【０２０９】
実施例２８
３−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−フェノキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化５２】
2006506398.tif 000054
３−（４−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸およびＮ−フェノキシアミン塩酸塩を、実施例１の段階（ｃ）と同様の条件下で結合させることにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 8.82 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.24 (d, 2H, J = 7.9Hz), 7.38−7.33 (m, 2H), 7.07−7.01 (m, 2H), 6.88−6.74 (m, 3H), 5.57 
(s, 2H)。LCMS (API-ES, M+H+): 363.1。HRMS 計算値 C20H16FN4O2 (M+H) 363.1257, 実測値 363.1256。HPLC: ＞85％ 純度。
【０２１０】
実施例２９
３−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（ペンタフルオロベンジル）オキシ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化５３】
2006506398.tif 000055
３−（４−フルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸およびＮ−［（２，３，４，５−ペンタフルオロベンジル）オキシ］アミン塩酸塩を、実施例１の段階（ｃ）と同様の条件下で結合させることにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 8.69 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.33−7.32
(m, 2H), 7.07−7.02 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 5.09 (s, 2H)。 LCMS (API-ES, M+H+): 467.0。HRMS 計算値 C21H13F6N4O2 (M+H) 467.0943, 実測値 467.0942。HPLC: ＞80％ 純度。
【０２１１】
実施例３０
Ｎ−（アリルオキシ）−３−（４−フルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０２１２】
【化５４】
2006506398.tif 000056
３−（４−フルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸およびＮ−アリルオキシアミン塩酸塩を、実施例１の段階（ｃ）と同様の条件下で結合させることにより、表題の化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 8.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.40−7.33
(m, 2H), 7.09−7.01 (m, 2H), 6.01−5.99 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.40−5.20 (m, 2H), 4.41 (d, 2H, J = 6.0Hz). LCMS (API-ES, M+H+): 327.0.1。HRMS 計算値 C17H16FN4O2 (M+H) 327.1257, 実測値 327.1248。HPLC: 100％ 純度。
【０２１３】
実施例３１
６−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−１，６−ジヒドロジピロロ［３，２−ｄ：３’，４’−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
【化５５】
2006506398.tif 000057
【０２１４】
（ａ）１−｛［４−（ベンジルオキシ）アミノ］メチル）｝−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（０．３０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）［X. Doisy ら, Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 921-932 により製造］の攪拌溶液に、ベンジルオキシアミン（０．４５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン(０．５１ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。それを水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶出して、表題の化合物を固体として得た（０．１１ｇ、収率３３％）。
1H NMR (CD3OD) δ 9.14 (s, 1H), 8.04 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.53−7.68 (m, 3H), 7.34 (d, 2H, J = 4.3 Hz), 7.13−7.15 (m, 2H), 7.05−7.07 (m, 2H), 6.98 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 4.47 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)。LCMS (API-ES, M+H+): 452.1。
【０２１５】
（ｂ）２−ベンジルオキシ−１，６−ジヒドロジピロロ［３，２−ｄ：３’，４’−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
無水メタノール（１０ｍＬ）中の１−｛［４−（ベンジルオキシ）アミノ］メチル）｝−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ナトリウムエトキシド（０．１８ｍＬ、エタノール中２１ｗｔ％、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で２時間攪拌した。それを過剰の酢酸（０．１ｍＬ）で中和した。水を加えると生成物が沈殿した。それを濾過して集め、水およびヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、表題の化合物を淡黄色固体として得た（０．０６２ｇ、収率９１％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 6.3Hz), 7.40−7.42 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.75 (s, 2H)。LCMS (API-ES, M+H+): 280.1。
【０２１６】
（ｃ）２−ベンジルオキシ−６−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１，６−ジヒドロジピロロ［３，２−ｄ：３’，４’−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
２−ベンジルオキシ−１，６−ジヒドロジピロロ［３，２−ｄ：３’，４’−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンを２，４−ジフルオロベンジルブロミドで、実施例１の段階（ａ）と同様の方法でアルキル化することにより、表題の化合物を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 8.91 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.51−7.54 (m, 2H), 7.38−7.40 (m, 3H), 7.27−7.29 (m, 1H), 7.02−7.05 (m, 1H), 6.93−7.01 (m, 1H), 6.71 (d, 1H, J = 3.0Hz), 5.64 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.65 (s, 2H)。LCMS (API-ES, M+H+): 406.1。
【０２１７】
（ｄ）６−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−１，６−ジヒドロジピロロ［３，２−ｄ：３’，４’−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
無水エタノール（１５ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−６−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１，６−ジヒドロジピロロ［３，２−ｄ：３’，４’−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンの攪拌溶液に、水酸化パラジウム（５ｍｇ、炭素上２０ｗ／ｗ％）を加えた。この溶液を水素雰囲気中で１６時間攪拌した。触媒を濾別し、この溶液を生成物が沈殿するまで濃縮した。生成物を濾過して集め、水およびヘキサンで洗浄した。メタノールから繰り返し再結晶させて、表題の化合物を淡黄色固体として得た（０．００２ｇ、収率５．１％）。
1H NMR (CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.25−7.29 (m, 1H), 6.99−7.02 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.77 (d, 1H, J = 3.0Hz), 5.64 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.60 (s, 2H)。LCMS (API-ES, M+H+): 316.0。HRMS 計算値 C16H12F2N3O2 (M+H) 316.0898, 実測値 316.0897。HPLC: 100％ 純度。
【０２１８】
実施例３２
３−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−フェノキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化５６】
2006506398.tif 000058
３−（２，３−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸およびＮ−フェノキシアミンを、実施例１の段階（ｃ）と同様の条件下で結合させることにより、表題の化合物を製造することができる。
【０２１９】
実施例３３
３−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化５７】
2006506398.tif 000059
３−（２，３−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸およびＮ−メトキシアミンを、実施例１の段階（ｃ）と同様の条件下で結合させることにより、表題の化合物を製造することができる。
【０２２０】
実施例３４
Ｎ−アリルオキシ−３−（２，３−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化５８】
2006506398.tif 000060
３−（２，３−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸およびＮ−アリルオキシアミンを、実施例１の段階（ｃ）と同様の条件下で結合させることにより、表題の化合物を製造することができる。
【０２２１】
実施例３５
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化５９】
2006506398.tif 000061
１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸およびＮ−フェノキシアミンを、実施例１の段階（ｃ）と同様の条件下で結合させることにより、表題の化合物を製造することができる。
【０２２２】
実施例３６
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（２，３−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化６０】
2006506398.tif 000062
３−（２，３−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アミンを、実施例１の段階（ｃ）と同様の
条件下で結合させることにより、表題の化合物を製造することができる。
【０２２３】
実施例３７
Ｎ−メトキシ−３−（３−メチル−ブチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化６１】
2006506398.tif 000063
３−（３−メチル−ブチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸［１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルを１−ブロモ−３−メチル−ブタンで、実施例１６の段階（ｄ）と同様の方法でアルキル化することにより製造］およびＮ−メトキシアミンを、実施例１の段階（ｃ）と同様の条件下で結合させることにより、表題の化合物を製造することができる。
【０２２４】
実施例３８
３−（３−メチル−ブチル）−Ｎ−フェノキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化６２】
2006506398.tif 000064
３−（３−メチル−ブチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルを１−ブロモ−３−メチル−ブタンで、実施例１６の段階（ｄ）と同様の方法でアルキル化することにより製造）およびＮ−フェノキシアミンを、実施例１の段階（ｃ）と同様の条件下で結合させることにより、表題の化合物を製造することができる。
【０２２５】
実施例３９
３−（２−シクロヘキシル−エチル）−Ｎ−フェノキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化６３】
2006506398.tif 000065
３−（２−シクロヘキシル−エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルを１−ブロモ−３−シクロヘキシルエタンで、実施例１６の段階（ｄ）と同様の方法でアルキル化することにより製造）およびＮ−フェノキシアミンを、実施例１の段階（ｃ）と同様の条件下で結合させることにより、表題の化合物を製造することができる。
【０２２６】
実施例４０
３−（２−シクロヘキシル−エチル）−Ｎ−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化６４】
2006506398.tif 000066
３−（２−シクロヘキシル−エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルを１−ブロモ−３−シクロヘキシルエタンで、実施例１６の段階（ｄ）と同様の方法でアルキル化することにより製造）およびＮ−メトキシアミンを、実施例１の段階（ｃ）と同様の条件下で結合させることにより、表題の化合物を製造することができる。
【０２２７】
実施例４１
Ｎ−アリルオキシ−３−（２−シクロヘキシル−エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化６５】
2006506398.tif 000067
３−（２−シクロヘキシル−エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルを１−ブロモ−３−シクロヘキシルエタンで、実施例１６の段階（ｄ）と同様の方法でアルキル化することにより製造）およびＮ−アリルオキシアミンを、実施例１の段階（ｃ）と同様の条件下で結合させることにより、表題の化合物を製造することができる。
【０２２８】
実施例４２
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化６６】
2006506398.tif 000068
４−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（X. Doisy ら, Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 921-932 により製造）および２，４−ジフルオロベンジルブロミドから、実施例１に記載した段階に従って、表題の化合物を製造することができる。
【０２２９】
実施例４３
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−フェニルビニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化６７】
2006506398.tif 000069
３−（２−フェニルビニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（X. Doisy ら, Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 921-932 により製造）および２，４−ジフルオロ−ベンジルブロミドから、実施例１に記載した段階に従って、表題の化合物を製造することができる。
【０２３０】
実施例４４
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−フェニルプロパ−１−エンイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化６８】
2006506398.tif 000070
３−（３−フェニルプロパ−１−エンイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（X. Doisy ら, Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 921-932 により製造）および２，４−ジフルオロ−ベンジルブロミドから、実施例１に記載した段階に従って、表題の化合物を製造することができる。
【０２３１】
実施例４５
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化６９】
2006506398.tif 000071
３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（X. Doisy ら, Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 921-932 により製造）および２，４−ジフルオロベンジルブロミドから、実施例１に記載した段階に従って、表題の化合物を製造することができる。
【０２３２】
実施例４６
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化７０】
2006506398.tif 000072
３−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（X. Doisy ら, Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 921-932 により製造）および２，４−ジフルオロベンジルブロミドから、実施例１に記載した段階に従って、表題の化合物を製造することができる。
【０２３３】
実施例４７
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［（２−フェニルエチル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化７１】
2006506398.tif 000073
３−［（２−フェニルエトキシ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（X. Doisy ら, Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 921-932 により製造）および２，４−ジフルオロベンジルブロミドから、実施例１に記載した段階に従って、表題の化合物を製造することができる。
【０２３４】
実施例４８
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［（３−フェニルアリル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化７２】
2006506398.tif 000074
３−｛［（３−フェニルアリル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（X. Doisy ら, Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 921-932 により製造）および２，４−ジフルオロベンジルブロミドから、実施例１に記載した段階に従って、表題の化合物を製造することができる。
【０２３５】
実施例４９
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化７３】
2006506398.tif 000075
３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（S.K. Singh ら, Heterocycles, 1997, 44, 379-391 により製造）および２，４−ジフルオロベンジルブロミドから、実施例１に記載した段階に従って、表題の化合物を製造することができる。
【０２３６】
実施例５０
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化７４】
2006506398.tif 000076
３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（S.K. Singh ら, Heterocycles, 1997, 44, 379-391 により製造）および２，４−ジフルオロベンジルブロミドから、実施例１に記載した段階に従って、表題の化合物を製造することができる。
【０２３７】
実施例５１
３−アリル−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化７５】
2006506398.tif 000077
３−アリル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（S.K. Singh ら, Heterocycles, 1997, 44, 379-391 により製造）および２，４−ジフルオロベンジルブロミドから、実施例１に記載した段階に従って、表題の化合物を製造することができる。
【０２３８】
実施例５２
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化７６】
2006506398.tif 000078
７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（J.-F. Rousseau, R.H. Dodd, J. Org. Chem. 1998, 63, 2731-2737 により製造）および２，４−ジフルオロベンジルブロミドから、実施例１に記載した段階に従って、表題の化合物を製造することができる。
【０２３９】
実施例５３
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−ヒドロキシカルバモイル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルン酸エチル
【化７７】
2006506398.tif 000079
【０２４０】
（ａ）１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルン酸エチル
５−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（J.-F. Rousseau, R.H. Dodd, X. Doisy, P. Poiter, Heterocycles 1989, 28, 1101-1113 により製造）および２，４−ジフルオロベンジルブロミドから、実施例１の段階（ａ）と同様の方法でアルキル化することにより、表題の化合物を製造することができる。
【０２４１】
（ｂ）１−（２，４−ジフルオロベンジル）−（２−エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルン酸
１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルン酸エチルを、R.H. Dodd, M. Le Hyaric, Synthesis 1993, 295-287による手順に従って酸化することにより、表題の化合物を製造することができる。
【０２４２】
（ｃ）１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−ヒドロキシカルバモイル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルン酸エチル
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−（２−エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［
２，３−ｃ］ピリジン−２−カルン酸から、実施例１の段階（ｃ）と同様の方法により、表題の化合物を製造することができる。
【０２４３】
実施例５４
３−（２，４−ジフルオロ−フェノキシメチル）−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化７８】
2006506398.tif 000080
【０２４４】
（ａ）１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
酢酸（２０ｍＬ）中の１−エチルピロール（１．２０ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）、３−ジメチルアミノ−２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−アクリル酸エチル（３．２ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）（W. Kantlehner, F. Wagner, H. Bredereck, Liebigs Ann. Chem. 1980, 344-357 により製造）およびトリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ、５０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１６時間攪拌した。次いでこの溶液をＳｍｉｔｈＣｒｅａｔｏｒTM（Personal Chemistry からのマイクロ波反応器）中で１８０℃に２分間加熱した。反応溶液を飽和炭酸カリウム溶液（６００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより酢酸エチルを用いて精製して、表題の化合物を得た（１．０９ｇ、収率７０％）。
1H NMR (CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J=3.0Hz), 6.76 (d, 1H, J=3.0Hz), 4.30−4.48 (m, 4H), 1.41−1.50 (m, 6H)。LCMS (API-ES, M+H+): 219.1。
【０２４５】
（ｂ）３−ジメチルアミノメチル−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルおよびＮ，Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウムヨージドから、実施例１２の段階（ａ）と同様の方法で、表題の化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.27-4.38 (m, 4H),
3.61 (s, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.33-1.40 (m, 6H)。MS (API-ES, M+H+): 276.0。
【０２４６】
（ｃ）３−アセトキシメチル−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
３−ジメチルアミノメチル−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルから、実施例１２の段階（ｂ）と同様の方法で、表題の化合物を製造した。
1H NMR (CD3OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.45 (q, 2H, J = 7HzHzH), 4.33 (q, 2H, J = 7HzHzH), 2.03 (s, 3H), 1.33−1.40 (m, 6H)。MS (API-ES, M+H+): 291.0。
【０２４７】
（ｄ）３−ヒドロキシメチル−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
３−アセトキシメチル−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルから、実施例１２の段階（ｂ）と同様の方法で、表題の化合物を製造した。1H NMR (CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.45 (q, 2H, J = 7HzHzH), 4.32 (q, 2H, J = 7HzHzH), 1.33−1.40 (m, 6H)。MS (API-ES, M+H+): 249.2。
【０２４８】
（ｅ）３−（２，４−ジフルオロ−フェノキシメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルおよび３−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ヒドロキシメチル−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（０．３１ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェノール（０．１２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．３３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を混合物として得た。これをさらに精製することなく、次の段階に用いた（０．２５ｇ、収率５５％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、Ｍ＋Ｈ+）：３６１．１。
【０２４９】
（ｆ）３−（２，４−ジフルオロ−フェノキシメチル）−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
３−（２，４−ジフルオロ−フェノキシメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルおよび３−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルの混合物から、実施例１１の段階（ｅ）と同様の方法で、表題の化合物を製造した。ＨＰＬＣにより精製して、純粋な表題の化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.29−7.31 (m, 1H), 7.14−7.18 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.24 (q, 2H, J= 7.0 Hz), 1.28 (t, 3H, J= 7.0 Hz)。MS (API-ES, M+H+): 348.0。HRMS 計算値 C17H16 F2N3O3 (M+H) 348.1160, 実測値 348.1164。HPLC: 100％ 純度。
【０２５０】
実施例５５
３−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化７９】
2006506398.tif 000081
実施例５５の段階（ａ）〜（ｆ）に従って、表題の化合物を製造した。３−（２，４−
ジフルオロ−フェノキシメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルおよび３−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルの混合物から、実施例１１の段階（ｅ）と同様の方法で、表題の化合物を製造した。ＨＰＬＣにより精製して、純粋な表題の化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ  11.19 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.03−7.04 (m, 1H), 6.83−6.86 (m, 1H), 4.30 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.10 (s, 2H), 1.34 (t, 3H, J = 7.0 Hz)。MS (API-ES, M+H+): 348.0。HRMS 計算値 C17H16 F2 N3O3 (M+H) 348.1160, 実測値 348.1162。HPLC: 95％ 純度。
【０２５１】
実施例５６
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化８０】
2006506398.tif 000082
【０２５２】
（ａ）３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルおよび３−（３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
３−ヒドロキシメチル−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルおよび２−クロロ−４−フルオロ−フェノールから、実施例５４の段階（ｅ）と同様の方法を用いて、表題の化合物を製造することができる。
【０２５３】
（ｂ）３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルおよび３−（３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルの混合物から、実施例１１の段階（ｅ）と同様の方法で、表題の化合物を製造することができる。ＨＰＬＣにより精製して、純粋な表題の化合物を得ることができる。
【０２５４】
実施例５７
３−（３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化８１】
2006506398.tif 000083
【０２５５】
（ａ）３−（３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
３−ヒドロキシメチル−
１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルおよび２−クロロ−４−フルオロ−フェノールから、実施例５５に記載したのと同様の方法を用いて、表題の化合物を製造することができる。
【０２５６】
（ｂ）３−（３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルおよび３−（３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルの混合物から、実施例１１の段階（ｅ）と同様の方法で、表題の化合物を製造することができる。ＨＰＬＣにより精製して、純粋な表題の化合物を得ることができる。
【０２５７】
実施例５８
３−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化８２】
2006506398.tif 000084
【０２５８】
（ａ）３−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
３−ヒドロキシメチル−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルおよび４−フルオロ−フェノールから、実施例５４の段階（ｅ）と同様の方
法を用いて、表題の化合物を製造することができる。
【０２５９】
（ｂ）３−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
３−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルおよび３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルの混合物から、実施例１１の段階（ｅ）と同様の方法で、表題の化合物を製造することができる。ＨＰＬＣにより精製して、純粋な表題の化合物を得ることができる。
【０２６０】
実施例５９
３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化８３】
2006506398.tif 000085
【０２６１】
（ａ）３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
３−ヒドロキシメチル−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルおよび４−フルオロフェノールから、実施例５５に記載したのと同様の方法を用いて、表題の化合物を製造することができる。
【０２６２】
（ｂ）３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
３−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルおよび３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルの混合物から、実施例１１の段階（ｅ）と同様の方法で、表題の化合物を製造することができる。ＨＰＬＣにより精製して、純粋な表題の化合物を得ることができる。
【０２６３】
実施例６０
１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２，３，４−トリフルオロ−２−フェノキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化８４】
2006506398.tif 000086
【０２６４】
（ａ）３−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
３−ヒドロキシメチル−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルおよび２，３，４−トリフルオロフェノールから、実施例５４の段階（ｅ）と同様の方法を用いて、表題の化合物を製造することができる。
【０２６５】
（ｂ）１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２，３，４−トリフルオロ−２−フェノキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
３−（３，３，４−トリフルオロ−フェノキシメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルおよび３−（３，４，５−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルの混合物から、実施例１１の段階（ｅ）と同様の方法で、表題の化合物を製造することができる。ＨＰＬＣにより精製して、純粋な表題の化合物を得ることができる。
【０２６６】
実施例６１
１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリフルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化８５】
2006506398.tif 000087
【０２６７】
（ａ）３−（３，４，５−トリフルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
３−ヒドロキシメチル−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルおよび２，３，４−トリフルオロフェノールから、実施例５５に記載したのと同様の方法を用いて、表題の化合物を製造することができる。
【０２６８】
（ｂ）１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリフルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
３−（３，３，４−トリフルオロ−フェノキシメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルおよび３−（３，４，５−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルの混合物から、実施例１１の段階（ｅ）と同様の方法で、表題の化合物を製造することができる。ＨＰＬＣにより精製して、純粋な表題の化合物を得ることができる。
【０２６９】
実施例６２
３−（２−クロロ−フェノキシメチル）−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化８６】
2006506398.tif 000088
【０２７０】
（ａ）３−（２−クロロ−フェノキシメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
３−ヒドロキシメチル−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルおよび４−クロロフェノールから、実施例５４の段階（ｅ）と同様の方法を用いて、表題の化合物を製造することができる。
【０２７１】
（ｂ）３−（２−クロロ−フェノキシメチル）−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
３−（４−クロロ−フェノキシメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルおよび３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルの混合物から、実施例１１の段階（ｅ）と同様の方法で、表題の化合物を製造することができる。ＨＰＬＣにより精製して、純粋な表題の化合物を得ることができる。
【０２７２】
実施例６３
３−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化８７】
2006506398.tif 000089
【０２７３】
（ａ）３−（３−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
３−ヒドロキシメチル−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルおよび４−クロロフェノールから、実施例５５に記載したのと同様の方法を用いて、表題の化合物を製造することができる。
【０２７４】
（ｂ）３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
３−（４−クロロ−フェノキシメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルおよび３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルの混合物から、実施例１１の段階（ｅ）と同様の方法で、表題の化合物を製造することができる。ＨＰＬＣにより精製して、純粋な表題の化合物を得ることができる。
【０２７５】
実施例６４
インテグラーゼ鎖−転移シンチレーション近接アッセイ
オリゴヌクレオチド：  オリゴヌクレオチド＃１−  ５’（ビオチン）ＣＣＣＣＴＴＴＴＡＧＴＣＡＧＴＧＴＧＧＡＡＡＡＴＣＴＣＴＡＧＣＡ−３’（配列番号：１）およびオリゴヌクレオチド＃２−  ５’−ＡＣＴＧＣＴＡＧＡＧＡＴＴＴＴＣＣＡＣＡＣＴＧＡＣＴＡＡＡＡＧ−３’（配列番号：２）は、ＴｒｉＬｉｎｋ  Ｂｉｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（San Diego, CA）により合成されたものであった。このアニールした生成物は、ウイルスゲノムのＬＴＲ  Ｕ５に由来する前処理したウイルスｄｓ−ＤＮＡである。非特異的相互作用を試験するためのｄｓ−ＤＮＡ対照を、オリゴヌクレオチド＃２にアニールしたオリゴヌクレオチド＃１の３’ジ−デオキシ誘導体を用いて作成した。ｄｓ−ＤＮＡの非ビオチン化鎖の５’末端にあるＣＡオーバーハングを、２塩基対だけ短い相補性ＤＮＡを用いて人工的に創製した。この配置は、鎖転移機構の前に不可欠であるインテグラーゼ酵素の３’処理段階を除去する。
【０２７６】
宿主ｄｓ−ＤＮＡを、アニールしたオリゴヌクレオチド＃３−  ５−ＡＡＡＡＡＡＴＧＡＣＣＡＡＧＧＧＣＴＡＡＴＴＣＡＣＴ−３’（配列番号：３）およびオリゴヌクレオチド＃４−  ５’−ＡＡＡＡＡＡＡＧＴＧＡＡＴＴＡＧＣＣＣＴＴＧＧＴＣＡ−３’（配列番号：４）から、未標識および［3Ｈ］−チミジン標識生成物として作成したが、両者はＴｒｉＬｉｎｋ  Ｂｉｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（San Diego, CA）により合成されたものであった。このアニールした生成物は、ｐｏｌｙ（ｄＡ）のオーバーハンギング３’末端を有していた。宿主ＤＮＡを、比率１２／１の［メチル−3Ｈ］ｄＴＴＰ／冷ｄｓ−ＤＮＡによる酵素法を用いて、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．（Boston, MA）により慣例的に放射性標識し、＞９００Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性を有する５’ブラント末端ｄｓ−ＤＮＡを得た。この放射性標識生成物を、ＮＥＮＳＯＲＢカートリッジを用いて精製し、安定化した水溶液（PerkinElmer）中で貯
蔵した。この最終放射性標識生成物は、宿主ｄｓ−ＤＮＡの両方の５’末端に６個の［3Ｈ］−チミジンヌクレオチドを有していた。
【０２７７】
試薬：  ストレプトアビジンで被覆したポリビニルトルエン（ＰＶＴ）ＳＰＡ用ビーズは、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ（Piscataway, NJ）から購入した。塩化セシウムは、Ｓｈｅｌｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．（Shelton, CT）から購入した。表面が未結合の白色ポリスチレン製平底３８４ウェルプレートは、Ｃｏｒｎｉｎｇから購入した。他の全ての緩衝剤成分は、別に指示しない限り、Ｓｉｇｍａ（St. Louis, MO）から購入した。
【０２７８】
酵素の構築：  完全長ＨＩＶ−１インテグラーゼ（ＳＦ−１）配列（アミノ酸１〜２８８）（配列番号：５）を、Ｃｈｅｎら（Chen, C-H.J. ら, PNAS 97: 8233-8238 (2000)）により概説された突然変異体（これらは酵素の溶解を促進し、かつ酸化を減少させる）を用いて、ｐＥＴ  １５ｂベクター （Novagen, Madison, WI）中で構築した。このベクターは、Ｔ７プロモーター、アミノ末端にある６−ヒスチジン標識、およびトロンビン切断部位を含んでいた。突然変異Ｃ５６Ｓ、Ｗ１３１Ｄ、Ｆ１３９Ｄ、Ｆ１８５ＫおよびＣ２８０Ｓを、ＱｕｉｃｋＣｈａｎｇｅキット（Stratagene, San Diego, CA）を用いて導入した。構造はＤＮＡ配列決定により確認した。
【０２７９】
酵素の精製：  このペンタ−変異体を大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）細胞内で発現させ、細胞が６００ｎｍで０．８〜１．０の光学密度に達したとき、１ｍＭイソプロピル−１−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）で誘導した。細胞を２０Ｍ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１．５Ｍ  ＮａＣｌ、５ｍＭイミダソールおよび２ｍＭ  ２−メルカプトエタノール中で溶解した。この酵素を、ヒスチジン標識タンパク質のための標準的方法により精製した（Jenkins, T.M. ら, Journal of Biological Chemistry 271: 7712-7718 (1996)）。具体的には、細胞溶解物をＮｉ−Ｎｔａカラム（Qiagen, Chatsworth, CA）上に通し、２５０ｍＭイミダゾールの添加により６−Ｈｉｓ標識インテグラーゼタンパク質を溶出した。トロンビン切断の前に緩衝液を交換するためにＧ−２５  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（登録商標）カラム（Amersham Pharmacia, Piscataway, NJ）を用い、次いでベンズアミジン−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（登録商標）６Ｂカラムを用いてトロンビンを除去した。切断された６−Ｈｉｓ標識を、第二のＮｉ−Ｎｔａカラムを用いてインテグラーゼから分離した。インテグラーゼを、ヘパリン−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（登録商標）カラム、ならびに２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）中のＮａＣｌ勾配（０．４〜１Ｍ）、４００ｍＭ  ＮａＣｌおよび１ｍＭ  ＤＴＴ緩衝液を用いてさらに精製した。この精製タンパク質を、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、８００ｍＭ  ＮａＣｌおよび１ｍＭ  ＤＴＴに対して透析し、必要ならば攪拌式細胞限外濾過法（Millipore, Bedford, MA）または超自由スピン濃縮器（Millipore, Bedford, MA）により濃縮した。
【０２８０】
ウイルスＤＮＡビーズの調製：  ストレプトアビジンで被覆したＳＰＡ用ビーズを、２５ｍＭ  ３−モルホリノプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）（ｐＨ７．２）および０．１％ＮａＮ3中で２０ｍｇ／ｍｌに懸濁した。２５ｐｍｏｌのｄｓ−ＤＮＡを１ｍｇの懸濁ＳＰＡ用ビーズに（１０μｌの５０μＭウイルスＤＮＡを１ｍｌの２０ｍｇ／ｍｌ  ＳＰＡ用ビーズに）混合することにより、ビオチン化したウイルスＤＮＡを回分法で水和ＳＰＡ用ビーズに結合させた。この混合物を時々混合しながら２２℃で２０分間インキュベートし、次いで約２５００ｒｐｍで約１０分間遠心した。しかしながら、遠心速度および時間は、特定の遠心分離機および条件に応じて変更することができる。上澄み液を除去し、ビーズを２５ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）および０．１％ＮａＮ3中で２０ｍｇ／ｍｌに懸濁した。このウイルスＤＮＡビーズは４℃で貯蔵したとき２週間を超えて安定であった。ジ−デオキシウイルスＤＮＡを同じ方法で調製し、対照ウイルスＤＮＡビーズを得た。
【０２８１】
インテグラーゼ−ＤＮＡ複合体の調製：  アッセイ用緩衝液を、２５０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５０ｍＭ  ３−［（３−コラミドプロピル）−ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルフェート（ＣＨＡＰＳ）、０．５％（オクチルフェノキシ）ポリエトキシエタノール（ＮＰ４０）（ＩＧＥＰＡＬ−ＣＡ）および０．０５％ＮａＮ3の１０×ストックとして作った。ウイルスＤＮＡビーズを、１×アッセイ用緩衝液プラス３ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１％ＤＭＳＯおよび１０ｍＭ新鮮ＤＴＴ中で２．６７ｍｇ／ｍｌに希釈した。希釈したウイルスＤＮＡビーズをインテグラーゼ（ＩＮ）と３８５ｎＭの濃度で混合することにより、インテグラーゼを回分法でウイルスＤＮＡビーズに前複合させ（ＩＮ／ウイルスＤＮＡ／ビーズ複合体）、次いで２２℃で最小時間１５分間インキュベートした。サンプルをアッセイ用ウェルに移すまで２２℃で保った。４℃での長期貯蔵は可能であったが、通常は適用しなかった。
【０２８２】
宿主ＤＮＡの調製：  宿主ＤＮＡを、１×アッセイ用緩衝液プラス８．５ｍＭ  ＭｇＣｌ2および１５ｍＭ  ＤＴＴ中で希釈した未標識および［3Ｈ］−標識宿主ＤＮＡの混合物として２００ｎＭに調製した。典型的な濃度は、約１０ｎＭ〜約１２ｎＭ  ［3Ｈ］Ｔ−標識宿主ＤＮＡおよび約１８８ｎＭ〜約１９０ｎＭ未標識宿主ＤＮＡであった。比率は、酵素活性および［3Ｈ］−標識宿主ＤＮＡの比活性に応じて、阻害剤のようなモジュレーターが存在しない場合に２０００〜３０００ＣＰＭのＳＰＡアッセイ信号が生じるように調節した。
【０２８３】
鎖−転移シンチレーション近接アッセイ：  鎖−転移反応を３８４ウェルマイクロタイタープレートで行ったが、同じプロトコルは、９６ウェルプレートフォーマットの場合に５０μｌの最終酵素反応体積で用いることができる。１０％ＤＭＳＯ中に希釈した化合物または試験用試薬の５マイクロタイターを、アッセイ用ウェルに加え、次いで３２．５μｌのＩＮ／ウイルスＤＮＡ／ビーズ複合体を加えた。鎖−転移反応を、プレートを激しく回転しながら、またそれらを加湿した３７℃のインキュベーターに移しながら、１２．５μｌの宿主ＤＮＡの添加により開始させた。５０分間のインキュベーション時間は、３８４ウェルプレートでの酵素反応が線形範囲内にあることを示した。反応速度は９６ウェルの場合よりも速い。２０または５０分のインキュベーション時間を、それぞれ９６または３８４ウェルプレートフォーマットでのアッセイの実施に関して阻害剤化合物を評価する時点として用いた。アッセイ用ウェル中のインテグラーゼおよび宿主ＤＮＡの最終濃度は、それぞれ２４６ｎＭおよび５０ｎＭであった。
【０２８４】
インテグラーゼ鎖−転移反応を、３５μｌの停止用緩衝液（１５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、９０ｍＭ  ＮａＯＨおよび６Ｍ  ＣｓＣｌ）をウェルに加えることにより終了させた。停止用緩衝液の成分は、酵素活性を終了させ(ＥＤＴＡ)、組込まれなかったＤＮＡ鎖を分離させるほかにインテグラーゼ／ＤＮＡ複合体を解離させ（ＮａＯＨ）、そしてＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）プレートに基づくシンチレーションカウンター（PerkinElmer Life Sciences Inc. (Boston, MA)）のＰＭＴ検出器により接近した範囲にあるウェル表面にＳＰＡ用ビーズを浮遊させるように機能する。停止用緩衝液を加えた後、プレートを激しく回転させ、透明テープで密閉し、２２℃で最小６０分間インキュベートした。アッセイ信号を、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）プレートに基づくシンチレーションカウンターを用いて［3Ｈ］−ＰＶＴ  ＳＰＡ用ビーズに対して最適な設定で測定した。ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）プログラムは、化合物の色の吸収に関するデータを正規化するためのクエンチ標準化曲線を内蔵していた（色クエンチ相関プログラム(QstINT ファイル)）。分当たりクエンチ−補正カウント（ＱＣＰＭ）に関するデータ値を用いて、インテグラーゼ活性を定量した。カウント時間は、ＨＴＳモードで処理されるプレートでは３０秒／ウェルであり、精製化合物を含むプレートでは２分／ウェルまでであった。
【０２８５】
ジ−デオキシウイルスＤＮＡビーズを用いて、インテグラーゼ鎖−転移反応を最適化し
た。ウイルスｄｓ−ＤＮＡ配列のジ−デオキシ終結は、ウイルスＤＮＡがインテグラーゼにより宿主ＤＮＡ中に増殖的に組込まれるのを阻止した。従って、ジ−デオキシウイルスＤＮＡが存在する場合のアッセイ信号は、非特異的相互作用の尺度であった。ジ−デオキシウイルスＤＮＡビーズとの反応がアッセイの真のバックグラウンドに密接に調和したアッセイ信号を与えた場合に、アッセイパラメーターは最適化されたものであった。アッセイの真のバックグラウンドは、インテグラーゼが存在しない場合の全てのアッセイ用成分（ウイルスＤＮＡおよび［3Ｈ］−宿主ＤＮＡ）との反応であると定義した。
【０２８６】
化合物の活性の決定：  化合物を、二つの異なる方法を用いてインテグラーゼ阻害活性について評価した。溶媒和され、かつマイクロタイタープレートに移されたコンビナトリアル化合物ライブラリーまたは合成化合物を試験するために、ハイスループットスクリーニング法を用いた。化合物のパーセント阻害を、式（１−（（ＱＣＰＭサンプル−ＱＣＰＭ最小）／（ＱＣＰＭ最大−ＱＣＰＭ最小）））*１００を用いて計算した。最小値は、既知の阻害剤がその化合物のＩＣ50よりも１００倍高い濃度で存在する場合のアッセイ信号である。最小信号は、アッセイの真のバックグラウンドに近似する。最大値は、化合物が存在しない場合のインテグラーゼ媒介活性について得られたアッセイ信号である。
【０２８７】
合成および精製コンビナトリアル化合物のＩＣ50値も決定した。化合物を、１００％ＤＭＳＯ中にアッセイにおける試験に求められるよりも１００倍高い濃度で用意し、次いで１００％ＤＭＳＯ中に希釈して１／２対数希釈間隔で８点タイター曲線を作成した。化合物サンプルを水でさらに１０倍希釈し、アッセイ用ウェルに移した。阻害化合物のパーセント阻害を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ曲線フィッティングソフトウェア（GraphPad
Software, Inc., San Diego, CA）を用いて非線形回帰Ｓ字形用量応答式に値を適用して、上記のように決定した。
【０２８８】
実施例６５
ＨＩＶ−１細胞保護アッセイ
見込みのあるモジュレーター化合物（試験化合物)の抗ウイルス活性を、ＨＩＶ−１のＲＦ株、ＣＥＭ−ＳＳ細胞およびＸＴＴ染料還元法を用いたＨＩＶ−１細胞保護アッセイで決定した（Weislow, O.S. ら, J. Natl. Cancer Inst. 81: 577-586 (1989)）。被検細胞を、０．０２５〜０．８１９のｍｏｉでＨＩＶ−１  ＲＦウイルスに感染させるか、または媒質だけでｍｏｃｋ感染させ、試験化合物の半対数希釈物を含む９６ウェルプレート中にウェル当たり２×１０4細胞で加えた。６日後、５０μｌのＸＴＴ（１ｍｇ／ｍｌ  ＸＴＴテトラゾリウムおよび０．０２ｎＭフェナジンメトスルフェート）をウェルに加え、プレートを再び４時間インキュベートした。生成したＸＴＴホルマザンの量により決定した生存度を、分光光度法により４５０ｎｍにおける吸光度で定量した。
【０２８９】
ＣＰＥアッセイからのデータを、化合物不含の未感染細胞のウェル中で生成したホルマザンに対する、化合物で処理した細胞中で生成したホルマザンのパーセントとして表した。５０パーセント有効濃度（ＥＣ50）を、化合物で処理した感染細胞中で生成したホルマザンのパーセントが化合物不含の未感染細胞により生成したホルマザンの５０％まで増加するように作用した化合物の濃度として計算した。５０％細胞毒性濃度（ＣＣ50）を、化合物で処理した未感染細胞中で生成したホルマザンのパーセントを化合物不含の未感染細胞中で生成したホルマザンの５０％まで減少させた化合物の濃度として計算した。細胞毒性（ＣＣ50）を抗ウイルス活性（ＥＣ50）で除することにより、治療指数を計算した。
【手続補正書】
【提出日】平成17年8月12日(2005.8.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2006506398.tif 000099
で表される化合物またはその製薬上許容される塩、製薬上許容されるプロドラッグもしくは製薬上活性な代謝物。
式中、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して：
水素；−Ｃ（Ｏ）ＯＲc；またはアルキル、アルケニル、ヘテロアルキルもしくはハロ
アルキル基であり、このアルキル、アルケニル、ヘテロアルキルもしくはハロアルキル基は非置換であるか、ハロゲン；−Ｏ−；−ＯＲc；ＮＲcＲc；Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc；ＮＲcＣ（Ｏ）ＮＲcＲc；ＮＲcＣ（Ｏ）Ｒc；ＮＲcＣ（ＮＲc）ＮＲcＲc；ＳＲc；Ｓ（Ｏ）Ｒc；Ｓ（Ｏ）2Ｒc；Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲc；ならびにアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘ
テロアリールおよびアルコキシ−ヘテロアリール基からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され、このアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびアルコキシ−ヘテロアリール基は非置換であるか、またはハロゲン；−Ｃ（Ｒc）3；−ＯＨ；ならびにアルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリール基からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され、このアルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリール基は非置換であるか、または独立して選択される１個もしくはそれ以上のＲc基で置換されたものとし、
ここで、Ｒcは、ハロゲン；水素；ＯＨ；非置換アルキル；非置換アルケニル；非置換
アルキニル；非置換アリール；非置換シクロアルキル；非置換へテロシクロアルキル；非置換ヘテロアリール；ハロゲンおよびアルキルからなる群から独立して選択される１個も
しくはそれ以上の置換基で置換されたアリールならびにヘテロアリール基：からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基であるか；または２個もしくはそれ以上のＲc基は一緒に環化して、非置換であるか、もしくは非置換アルキル基で置換され
たヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基の部分を形成し；
Ｒ4は、水素、または非置換であるか、もしくは−ＯＲdで置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキルもしくはハロアルキル基であり、ここで、Ｒdは非置
換アルキル基であり；
Ｒ5は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキルもしくはハ
ロアルキル基であり；
Ｒ6は、水素、または非置換であるか、もしくはアリール基で置換されたアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、ヘテロアルキルもしくはハロアルキル基であり；または
Ｒ4およびＲ6は、Ｒ6が結合しているＮと一緒に環化して、下記式Ｉｄ：
【化２】
2006506398.tif 000100
［式中、Ｒ12およびＲ13は、それぞれ独立して：
水素；−Ｃ（Ｏ）ＯＲc；またはアルキル、アルケニル、ヘテロアルキルもしくはハロ
アルキル基であり、このアルキル、アルケニル、ヘテロアルキルもしくはハロアルキル基は非置換であるか、またはハロゲン；−Ｏ−；−ＯＲc；ＮＲcＲc；Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc；
ＮＲcＣ（Ｏ）ＮＲcＲc；ＮＲcＣ（Ｏ）Ｒc；ＮＲcＣ（ＮＲc）ＮＲcＲc；ＳＲc；Ｓ（Ｏ）Ｒc；Ｓ（Ｏ）2Ｒc；Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲc；ならびにアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびアルコキシ−ヘテロアリール基からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され、このアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびアルコキシ−ヘテロアリール基は非置換であるか、またはハロゲン；−Ｃ（Ｒc）3；−ＯＨ；ならびにアルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリール基からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され、このアルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリール基は非置換であるか、または独立して選択される１個もしくはそれ以上のＲc基で置換されたものとし、
ここで、Ｒcは、ハロゲン；水素；非置換アルキル；非置換アルケニル；非置換アルキ
ニル；非置換アリール；非置換シクロアルキル；非置換へテロシクロアルキル；非置換ヘテロアリール；ハロゲンおよびアルキルからなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたアリールならびにヘテロアリール基：からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基であるか；または２個もしくはそれ以上のＲc基は一緒に環化して、非置換であるか、もしくは非置換アルキル基で置換されたヘテ
ロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基の部分を形成し；そして
ｎは、１、２または３である］
で表される化合物を形成し；
Ｒ7は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアル
キル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール基であり、このアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール基は非置換であるか、またはハロゲン並びにアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され、
このアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のハロゲン基で置換され、
Ｘは、ＣまたはＮであり；
Ｙは、ＣまたはＮであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；そして
二重結合は、Ｘと６員環およびＺと６員環との間；またはＸとＹとの間；またはＹとＺとの間に存在する。
【請求項２】
式Ｉ：
【化３】
2006506398.tif 000101
で表される請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩、製薬上許容されるプロドラッグもしくは製薬上活性な代謝物。
式中、
Ｒ1は、水素または−Ｃ（Ｏ）ＯＲcであり、ここで、Ｒcは非置換アルキル、非置換ア
ルケニルまたは非置換アルキニル基であり；
Ｒ2は、水素、またはアルキル、アルケニルもしくはヘテロアルキル基であり、このア
ルキル、アルケニルもしくはヘテロアルキル基は非置換であるか、
−Ｏ−；ＮＲdＲd；−ＯＲd；ハロゲン；およびアリール基からなる群から独立して選
択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され、
このアリール基は非置換であるか、またはハロゲン；−Ｃ（Ｒd）3；非置換アルキル、アルキル−Ｒd、アルケニル−Ｒdおよびアリール基からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されており、
ここで、Ｒdは、水素；非置換アルキル、非置換アルケニルおよび非置換アリール基か
らなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基であり；
Ｒ3は、水素、またはアルキル、アルケニルもしくはヘテロアルキル基であり、このア
ルキル、アルケニルもしくはヘテロアルキル基は非置換であるか、または−Ｏ−；−ＯＲe；ならびにアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリール基からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され、このアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリール基は非置換であるか、またはハロゲン；−ＯＨ；および１個もしくはそれ以上のＲe置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基からなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されており、
ここで、Ｒeは、ハロゲン；水素；ＯＨ；非置換アルキル；ならびに非置換であるか、
またはハロゲンおよびアルキルからなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたアリール基：から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基であり；
Ｒ4は、水素、または非置換であるか、もしくは−ＯＲfで置換されたアルキル基であり、ここで、Ｒfは非置換アルキル基であり；
Ｒ5は、水素、またはアルキル基であり；
Ｒ6は、水素、または非置換であるか、もしくはアリール基で置換されたアルキル基で
あり；または
Ｒ4およびＲ6は、Ｒ6が結合しているＮと一緒に環化して、下記式Ｉｄ：
【化４】
2006506398.tif 000102
［式中、Ｒ12およびＲ13は、それぞれ独立して水素であり；そして
ｎは、１である］
で表される化合物を形成し；
Ｒ7は、水素、またはアルキル、アルケニルもしくはアリール基であり、このアルキル
、アルケニルもしくはアリール基は非置換であるかまたはアリール基で置換され、このアリール基は非置換か１個もしくはそれ以上のハロゲンで置換され、
Ｘは、ＣまたはＮであり；
Ｙは、Ｃであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；そして
二重結合は、Ｘと６員環およびＺと６員環との間；またはＸとＹとの間；またはＹとＺとの間に存在する。
【請求項３】
Ｒ1が、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−エチルであり；
Ｒ2が、水素、またはメチル、エチル、プロピル、ビニル、アリルもしくはベンジルで
あり、このメチル、エチル、プロピル、ビニル、アリルもしくはベンジルは非置換であるか、ハロゲン、−Ｏ−、ＯＨ、アミノおよびフェニルからなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され、
このフェニルは非置換であるか、またはメチル、エチル、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルアリルおよび２−フェニルビニルからなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ3が、メチル、エチル、ブチルまたはベンジルであり、このメチル、エチル、ブチル
またはベンジルは非置換であるか、またはハロゲン、ＯＨ、メチル、シクロヘキシル、−Ｏ−、チアジアゾール、チオフェニルおよびフェノキシからなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され、
このＯＨ、メチル、シクロヘキシル、−Ｏ−、チアジアゾール、チオフェニルおよびフェノキシは非置換であるか、またはハロゲン、フェニルおよびエトキシからなる群から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ4が、水素、メチルまたはメトキシメチルであり；
Ｒ5が、水素またはメチルであり；
Ｒ6が、水素、メチルまたはベンジルであり；
Ｒ7が、水素、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のハロゲンで置換された
メチル、ベンジル、フェニル、アリルもしくはｔｅｒｔ−ブチルであり；または
Ｒ4およびＲ6が、Ｒ6が結合しているＮと一緒に環化して、ピロール−２−オンを形成
する、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−エチルであり；
Ｒ2が、
水素；
ヒドロキシメチル；
メトキシメチル；
エトキシメチル；
２−フェニルビニル；
３−フェニルプロパ−１−エンイル；
［（２−フェニルビニル）オキシ］メチル；
ジメチルアミノメチル；
ベンジルオキシメチル；
４−フルオロベンジル；
２−フェニルビニル；
２−フェニルエチル；
３−フェニルプロピル；
２−フェニルエトキシメチル；
［（フェニルプロパ−２−エンイル）オキシ］メチル；
［（３−フェニルアリル）オキシ］メチル；
メチル；
エチル；および
アリルから選択され；
Ｒ3が、
水素；
２，４−ジフルオロベンジル；
２，３−ジフルオロベンジル；
４−フルオロベンジル；
３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル；
３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル；
５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル；
３−クロロ−２−フルオロベンジル；
２，３−ジクロロベンジル；
５−エトキシ−［１，２，３］チアジアゾール−４−イルメチル；
３−メチル−ブチル；
２−シクロヘキシル−エチル；
２，４−ジフルオロ−フェノキシメチル；
３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンジル；
２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル；
３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル；
４−フルオロ−フェノキシメチル；
５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル；
２，３，４−トリフルオロ−フェノキシメチル；
３，４，５−トリフルオロ−２−ヒドロキシベンジル；
２−クロロ−フェノキシメチル；および
５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジルから選択され；
Ｒ4が、水素、メチルまたはメトキシメチルであり；
Ｒ5が、水素またはメチルであり；
Ｒ6が、水素、メチルまたはベンジルであり；
Ｒ7が、水素、メチル、ベンジル、フェニル、ペンタフルオロベンジル、アリル、ｔｅ
ｒｔ−ブチルであり；または
Ｒ4およびＲ6が、Ｒ6が結合しているＮと一緒に環化して、ピロール−２−オンを形成
する、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉａ：
【化５】
2006506398.tif 000103
（式中Ｒ1〜Ｒ7は請求項１に記載の定義を有する）
で表される、請求項１記載の式Ｉにおいて、ＸがＮであり；ＹがＣであり；ＺがＣであり；そして二重結合がＹとＺとの間にある請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、製薬上許容されるプロドラッグもしくは製薬上活性な代謝物。
【請求項６】
式Ｉｂ：
【化６】
2006506398.tif 000104
（式中Ｒ1およびＲ3〜Ｒ7は請求項１に記載の定義を有する）
で表される、請求項１記載の式Ｉにおいて、ＸがＮであり；ＹがＣであり；ＺがＮであり；そして二重結合がＹとＺとの間にある請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、製薬上許容されるプロドラッグもしくは製薬上活性な代謝物。
【請求項７】
式Ｉｃ：
【化７】
2006506398.tif 000105
（式中Ｒ1〜Ｒ7は請求項１に記載の定義を有する）
で表される、請求項１記載の式Ｉにおいて、ＸがＣであり；ＹがＣであり；ＺがＮであり；そして二重結合がＸとＹとの間にある請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、製薬上許容されるプロドラッグもしくは製薬上活性な代謝物。
【請求項８】
式Ｉｅ：
【化８】
2006506398.tif 000106
（式中Ｒ1、Ｒ2およびＲ4〜Ｒ7は請求項１に記載の定義を有する）
で表される、請求項１記載の式Ｉにおいて、ＸがＮであり；ＹがＣであり；ＺがＮであり；そして二重結合がＸとＹとの間にある請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、製薬上許容されるプロドラッグもしくは製薬上活性な代謝物。
【請求項９】
請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物または製薬上許容される塩。
【請求項１０】
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，３−ジクロロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（５−エトキシ−［１，２，３］チアジアゾール−４−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−エトキシメチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ジメチルアミノメチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−ベンジルオキシメチル−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−エトキシメチル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ジメチルアミノメチル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−エトキシメチル−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ジメチルアミノメチル−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジルオキシ−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジルオキシ−３−（４−フルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−フェノキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（ペンタフルオロベンジル）オキシ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（アリルオキシ）−３−（４−フルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
６−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−１，６−ジヒドロジピロロ［３，２−ｄ：３’，４’−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
３−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−フェノキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−アリルオキシ−３−（２，３−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（２，３−ジフルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−メトキシ−３−（３−メチル−ブチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（３−メチル−ブチル）−Ｎ−フェノキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（２−シクロヘキシル−エチル）−Ｎ−フェノキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（２−シクロヘキシル−エチル）−Ｎ−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−アリルオキシ−３−（２−シクロヘキシル−エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−フェニルビニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−フェニルプロパ−１−エンイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［（２−フェニルエチル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［（３−フェニルアリル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−アリル−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−ヒドロキシカルバモイル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル；
３−（２，４−ジフルオロ−フェノキシメチル）−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−エチル−３−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−エチル−３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２，３，４−トリフルオロ−２−フェノキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリフルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（２−クロロ−フェノキシメチル）−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；および
３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
からなる群から選択される請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の治療有効量およびそのための製薬上許容される担体、希釈剤またはビヒクルを含む組成物。
【請求項１２】
ＨＩＶインテグラーゼ酵素を、請求項１〜４の何れか１項で定義した化合物、製薬上許容される塩、製薬上許容されるプロドラッグまたは製薬上活性な代謝物の有効量と接触させることを含む、ＨＩＶインテグラーゼの酵素活性を阻害または調節する方法。
【請求項１３】
請求項１〜４の何れか１項で定義した少なくとも１種の化合物、製薬上許容される塩、製薬上許容されるプロドラッグまたは製薬上活性な代謝物を含む、ＨＩＶにより媒介された疾患または症状の治療剤。
【請求項１４】
ａ）  ウイルスＤＮＡを表面上に固定化し、該ウイルスＤＮＡは５’末端にＣＡ塩基対オーバーハングを含むように改変されたものであり；
ｂ）  固定化ＤＮＡにインテグラーゼを加え；
ｃ）  固定化ウイルスＤＮＡ／インテグラーゼの混合物に試験化合物を加え；
ｄ）  両方の３’末端で放射性標識した標的ｄｓ−ＤＮＡを得；
ｅ）  固定化ウイルスＤＮＡ／インテグラーゼ／化合物の混合物を放射性標識した標的ＤＮＡと混合して反応を開始させ；
ｆ）  （ｅ）の混合物に停止用緩衝液を加えることにより反応を停止させ；そして
ｇ）  反応の結果をシンチレーションカウンターで読み取り、試験化合物がインテグラーゼの活性を変調したかどうかを決定すること
を含む、試験化合物のＨＩＶインテグラーゼ変調活性を評価する方法。
【請求項１５】
表面が少なくとも１つのシンチレーション近接アッセイ用ビーズである、請求項１４に記載の方法。
【国際調査報告】
2006506398.tif 000107
2006506398.tif 000108
2006506398.tif 000109
2006506398.tif 000110
2006506398.tif 000111
2006506398.tif 000112
2006506398.tif 000113