(57)【要約】式IIIの新規なハロゲン置換された活性メチレン化合物及びその合成方法とを用いることによる式I化合物の新規合成方法を提供する。2006527164.tif 0000162006527164.tif 000017
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I化合物を得るために式III化合物と式IV化合物との反応工程を含む式I化合物の合成方法。
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【請求項２】
前記式III化合物と前記式IV化合物との反応がリチウムジイソプロピルアミド、Ｎ−ブチルリチウム水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド或いは他のあらゆるそのような適した塩基から選択される試薬の存在下において実行される請求項１記載の方法。
【請求項３】
式II化合物を供給するために前記式III化合物が式II化合物のハロゲン化によって合成される請求項１記載の方法。
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【請求項４】
前記ハロゲン化は臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、塩化チオニル、Ｂｒ2（ＣＮ）2、４−ジメチルアミノピリジニウムブロマイド、或いは他のあらゆるそのような適したハロゲン化試薬から選択される試薬の存在下で実行される請求項３記載の方法。
【請求項５】
式III中間体。
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【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なハロゲン置換された活性メチレン化合物とその合成方法に関する。更に特に本発明は式IIIの新規なハロゲン置換された活性メチレン化合物を用いることによる式Ｉ化合物の合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＵＳ5124482及びＵＳ5216174は[R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorophenyl)-B,D-Dihydroxy-5-(1-Methylethyl)-3-Phenyl-4-[(Phenylamino)Carbonyl]-1h-Pyrrole-1-Heptanoic Acidの合成のための4-Fluoro-α-[2-methyl-1-oxopropyl]γ-oxo-N-β-diphenylbenzenebutane amideの製造及び使用を開示する。[R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorophenyl)-B,D-Dihydroxy-5-(1-Methylethyl)-3-Phenyl-4-[(Phenylamino)Carbonyl]-1h-Pyrrole-1-Heptanoic Acidは、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤であり、そのため抗高コレステロール薬品として使用される。
【０００３】
これまで知られていない式III化合物は、
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【０００４】
4-Fluoro-α-[2-methyl-1-oxopropyl]γ-oxo-N-β-diphenylbenzenebutane amideの改良された合成方法において極めて有用な新規中間体である。（図１）
【発明の開示】
【０００５】
本発明は式IIIの新規中間体の合成方法にも又関する。
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【０００６】
本発明は又式I化合物の新規合成方法に関する。
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【０００７】
前述のように式I化合物は、
ａ）ａ）式III化合物を供給するための式II化合物のハロゲン化、
ｂ）式III化合物と式IV化合物との反応、
を含む新規方法によって合成されることが出来る。
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【０００８】
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【０００９】
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【００１０】
［発明の詳細な記載］
式I化合物は特にＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤の薬物分子の合成のための重要な中間体である。ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤は3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase(HMG Co-A還元酵素）の阻害剤として有用であり、それゆえ低脂血症薬又は低コレステロール薬として有用である。
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【００１１】
本発明の方法はＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤の合成のために使用される中間体を合成するための新しく経済的で商業的に実行できる方法である。
【００１２】
式II化合物と式III化合物との反応は臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、塩化チオニル、Ｂｒ2（ＣＮ）2、４−ジメチルアミノピリジニウムブロマイド、或いは他のあらゆるそのような適したハロゲン化試薬から選択される試薬の存在下で実行される。
【００１３】
式III化合物は、更に式IV化合物との反応によって[R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorophenyl)-B,D-Dihydroxy-5-(1-Methylethyl)-3-Phenyl-4-[(Phenylamino)Carbonyl]-1h-Pyrrole-1-Heptanoic Acidの製造のための重要な中間体である4-Fluoro-α-[2-methyl-1-oxopropyl]γ-oxo-N-β-diphenylbenzenebutane amideの合成に使用されることが出来る。
【００１４】
式III化合物と式IV化合物との反応は、リチウムジイソプロピルアミド、Ｎ−ブチルリチウム水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド或いは他のあらゆるそのような適した塩基から選択される試薬の存在下において実行される。
【００１５】
次の制限のない実施例は発明者等の本発明の化合物の合成のための好ましい方法を例示する。
【００１６】
[実施例]
【実施例１】
【００１７】
［2-Bromo-4-methyl-3-oxo-pentanoic acid phenylamideの合成］
クロロホルム（１００ｍＬ）中の4-Methyl-3-oxo-pentanoic acid phenylamide（１０ｇ、０．０４８ｍｏｌ）の溶液に液体臭素（７．８ｇ、０．０４８ｍｏｌ）を加えた。３０分攪拌後、反応混合物は濃縮され、生成物はカラムクロマトグラフィー（silica gel:60-120 mesh、溶出液：Pet.Ether/ethyl acetate-60:40)によって分離された。
【００１８】
収率：１１．０ｇ、８０％
【実施例２】
【００１９】
［2-Bromo-4-methyl-3-oxo-pentanoic acid phenylamideの合成］
アセトン（１００ｍＬ）中の4-Methyl-3-oxo-pentanoic acid phenylamide（１０ｇ、０．０４８ｍｏｌ）の溶液にN-ブロモスクシンイミド（８．５ｇ、０．０４８ｍｏｌ）を加えた。３時間攪拌後、反応混合物は濃縮され、生成物はPet.Ether/ethyl acetateから結晶化されて分離された。
【００２０】
収率：１２．５ｇ、９２％
【実施例３】
【００２１】
［4-Fluoro-α-[2-methyl-1-oxopropyl]γ-oxo-N-β-diphenylbenzenebutane amideの合成］
−１０℃から−２５℃の間の温度を保ったまま、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のdiisopropylamine（８ｍＬ、０．０５６ｍｏｌ）の冷却溶液にヘキサン中のＮ−ブチルリチウム（３５ｍＬ、１．６Ｍ、０．０５６ｍｏｌ）が窒素雰囲気下で一滴ずつ加えられ、同温度で３０分間攪拌された。−６０℃から−７８℃の間の温度を保ったまま、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の1-(4-Fluoro-phenyl)-2-phenyl-ethanone（１０ｇ、０．０４７ｍｏｌ）溶液が反応混合物に一滴ずつ加えられ、同温度で１時間攪拌された。−６０℃から−７８℃の間の温度を保ったまま、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の2-Bromo-4-methyl-3-oxo-pentanoic acid phenylamide（１３．４ｇ、０．０４７ｍｏｌ）が反応混合物に一滴ずつ加えられ、３０分間攪拌された。反応混合物はゆっくり一時間以上かけて１０−１５℃に温められ、水（５０ｍＬ）によって急冷された。生成物は酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出された。結合された有機抽出物は水（２×５０ｍＬ）、かん水（２×５０ｍＬ）で洗浄され、表題の化合物を得るために濃縮された。
【００２２】
収率：１６ｇ、８５％
【実施例４】
【００２３】
［4-Fluoro-α-[2-methyl-1-oxopropyl]γ-oxo-N-β-diphenylbenzenebutane amideの合成］
−１０℃から−２５℃の間の温度を保ったまま、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のdiisopropylamine（８ｍＬ、０．０５６ｍｏｌ）の冷却溶液にヘキサン中のＮ−ブチルリチウム（３５ｍＬ、１．６Ｍ、０．０５６ｍｏｌ）が窒素雰囲気下で一滴ずつ加えられ、同温度で３０分間攪拌された。−６０℃から−７８℃の間の温度を保ったまま、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の1-(4-Fluoro-phenyl)-3-methyl-butan-1-one（８．４ｇ、０．０４７ｍｏｌ）が反応混合物に一滴ずつ加えられ、同温度で１時間攪拌された。−６０℃から−７８℃の間の温度を保ったまま、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の2-Bromo-4-methyl-3-oxo-pentanoic acid phenylamide（１３．４ｇ、０．０４７ｍｏｌ）が反応混合物に一滴ずつ加えられ、３０分間攪拌された。反応混合物はゆっくり一時間以上かけて１０−１５℃に温められ、水（５０ｍＬ）によって急冷された。生成物は酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出された。結合された有機抽出物は水（２×５０ｍＬ）、かん水（２×５０ｍＬ）で洗浄され、表題の化合物を得るために濃縮された。
【００２４】
収率：１５ｇ、８７％
【図面の簡単な説明】
【００２５】
原文がないため、記載することができません。
【図１】
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【手続補正書】
【提出日】平成18年5月29日(2006.5.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３】
式III化合物を供給するために前記式III化合物が式II化合物のハロゲン化によって合成される請求項１記載の方法。
【化３】
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【化２】
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【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
前述のように式I化合物は、
ａ）式III化合物を供給するための式II化合物のハロゲン化、
ｂ）式III化合物と式IV化合物との反応、
を含む新規方法によって合成されることが出来る。
【化２】
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【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
［2-[2-(4-Fluoro-phenyl)-2-oxo-1-isopropyl-ethyl]-4-methyl-3-oxo-pentanoic acid phenylamideの合成］
−１０℃から−２５℃の間の温度を保ったまま、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のdiisopropylamine（８ｍＬ、０．０５６ｍｏｌ）の冷却溶液にヘキサン中のＮ−ブチルリチウム（３５ｍＬ、１．６Ｍ、０．０５６ｍｏｌ）が窒素雰囲気下で一滴ずつ加えられ、同温度で３０分間攪拌された。−６０℃から−７８℃の間の温度を保ったまま、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の1-(4-Fluoro-phenyl)-3-methyl-butan-1-one（８．４ｇ、０．０４７ｍｏｌ）が反応混合物に一滴ずつ加えられ、同温度で１時間攪拌された。−６０℃から−７８℃の間の温度を保ったまま、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の2-Bromo-4-methyl-3-oxo-pentanoic acid phenylamide（１３．４ｇ、０．０４７ｍｏｌ）が反応混合物に一滴ずつ加えられ、３０分間攪拌された。反応混合物はゆっくり一時間以上かけて１０−１５℃に温められ、水（５０ｍＬ）によって急冷された。生成物は酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出された。結合された有機抽出物は水（２×５０ｍＬ）、かん水（２×５０ｍＬ）で洗浄され、表題の化合物を得るために濃縮された。
【国際調査報告】
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