(57)【要約】Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が明細書において定義した意味のいずれかを有する、インジウムの存在下にムコハロ酸１およびハライド２を用いた、官能基保有ブチロラクトンおよび種々の生物活性化合物を製造するための方法。【化１】2006505529.tif 000090
2006505529.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2006505529.tif 000055
［式中、ＸはＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は各々独立してＨ、ハロ、アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ハロ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはアリール（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり、そして、
「−−−」は結合または存在せず、ただし「−−−」が結合である場合は、Ｒ1およびＲ2は存在しない］の官能基保有ブチロラクトンの製造方法であって、該方法は、下記工程：
（ａ）Ｘが上記の通り定義される下記式１：
【化２】
2006505529.tif 000056
のムコハロ酸１を、ＹがＣｌ、ＢｒまたはＩである下記式２：
【化３】
2006505529.tif 000057
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の通り定義され、そして、「−−−」は上記の通り定義される）のハライド２；
インジウム、スズまたは亜鉛から選択される金属；および、
塩化アンモニウム触媒量と溶媒中で接触させて下記式Ｉ：
【化４】
2006505529.tif 000058
の化合物を形成すること、
を含む上記方法。
【請求項２】
ムコハロ酸１がムコクロル酸またはムコブロム酸であり、金属がインジウムまたはスズである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
「−−−」がハライド２において存在せず、そして、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の少なくとも１つがＨであり、そしてＲ1、Ｒ2およびＲ3の残余が各々独立してＨ、ハロ、アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルまたは（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
ハライド２において、Ｒ1がＨであり、Ｒ2およびＲ3の一方はＨであるが、Ｒ2およびＲ3の他方はハロ、アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルまたは（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
ハライド２において、Ｒ1がアリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルまたは（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり、そしてＲ2およびＲ3の少なくとも１つがＨである、請求項１記載の方法。
【請求項６】
工程（ａ）において、工程（ａ）の反応温度が約２０〜約３０℃であり、工程（ａ）の反応圧力が約０.９〜約１.１気圧であり、工程（ａ）の反応時間が約１４〜約２０時間であり、そしてムコハロ酸、アリルハライドまたはプロパルギルハライド、インジウムおよび塩化アンモニウムのモル当量が、
ムコハロ酸１の化合物約１当量；
ハライド２約１.２当量；
インジウム約１.２当量；および、
塩化アンモニウム約０.１〜約０.２当量
である請求項１記載の方法。
【請求項７】
溶媒が、メタノール、テトラヒドロフラン、ＤＭＰＵまたは室温イオン性液体（ＲＴＩＬ）、即ち［ｂｍｉｍ］［ＢＦ4］、［ｂｍｉｍ］［ＰＦ6］、［ｂｍｉｍ］［Ｔｆ2Ｎ］、ここでｂｍｉｍは１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムであり、そしてＴｆはＣＦ3ＳＯ2であるものから選択される、水の存在下または非存在下の極性プロトン性、または、極性非プロトン性の溶媒から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項８】
溶媒中の工程（ａ）の溶媒中のムコハロ酸１の濃度が約０.３モル〜約０.５モルである、請求項１記載の方法。
【請求項９】
下記式II：
【化５】
2006505529.tif 000059
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は各々独立してＨ、ハロ、アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ハロ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはアリール（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である］の化合物の製造方法であって、該方法は下記工程：
（ａ）ムコハロ酸を下記式２：
【化６】
2006505529.tif 000060
［式中、ＹがＣｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の通り定義され、そして、
「−−−」は結合または存在せず、ただし「−−−」が結合である場合は、Ｒ1およびＲ2は存在しない］のハライド２；
インジウム、スズまたは亜鉛から選択される金属；および、
塩化アンモニウム触媒量と、溶媒中、十分な反応温度、圧力、時間および濃度において接触させて下記式Ｉ：
【化７】
2006505529.tif 000061
のγ−ブチロラクトンを得ること；
（ｂ）化合物ＩをＲaがベンジルまたはメチルベンジルであるアミンＲaＮＨ2と塩基の存在下に反応させて下記式３：
【化８】
2006505529.tif 000062
の物質３を形成すること；
（ｃ）化合物３を水素化してまず下記式４：
【化９】
2006505529.tif 000063
の化合物４とし、その後、上記化合物５を形成すること；
（ｄ）化合物５をベンジルクロロホルメートと塩基の存在下に反応させてＣＢＺ保護アミンとし、その後Ｒ’が（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である水性アルコールＲ’ＯＨおよび触媒酸中において酸触媒加水分解を行うことにより下記式６：
【化１０】
2006505529.tif 000064
の化合物６を形成すること；
（ｅ）化合物６をメシルクロリドと塩基の存在下に反応させ、その後ＮａＢｒまたはＮａＩで処理し、その後水素化ｎ−ブチルスズで還元して下記式７：
【化１１】
2006505529.tif 000065
の化合物７を形成すること；
（ｆ）ＣＢＺ基を除去し、そして、化合物７におけるエステルを酸性条件下に加水分解して下記式II：
【化１２】
2006505529.tif 000066
の化合物を得ること
を包含する上記方法。
【請求項１０】
下記式III：
【化１３】
2006505529.tif 000067
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は各々独立してＨ、ハロ、アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ハロ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはアリール（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり、そしてＲ4およびＲ5は各々独立してＨ、アリール、ヘテロアリールまたは（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である］の化合物の製造方法であって、該方法は下記工程：
（ａ）ムコハロ酸を下記式２：
【化１４】
2006505529.tif 000068
［式中、ＹがＣｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の通り定義され、そして、
「−−−」は結合または存在せず、ただし「−−−」が結合である場合は、Ｒ1およびＲ2は存在しない］のハライド２；
インジウム、スズまたは亜鉛から選択される金属；および、
塩化アンモニウム触媒量と、溶媒中、十分な反応温度、圧力、時間および濃度において接触させて下記式Ｉ：
【化１５】
2006505529.tif 000069
のγ−ブチロラクトンを得ること；
（ｂ）化合物ＩをＲaがベンジルまたはメチルベンジルであるアミンＲaＮＨ2と塩基の存在下に反応させて下記式３：
【化１６】
2006505529.tif 000070
の物質３を形成すること；
（ｃ）化合物３を水素化してまず下記式４：
【化１７】
2006505529.tif 000071
の化合物４とし、その後、上記化合物５を形成すること；
（ｄ）化合物６をベンジルクロロホルメートと塩基の存在下に反応させてＣＢＺ保護アミンとし、その後メタノール中において酸触媒加水分解を行うことにより下記式７：
【化１８】
2006505529.tif 000072
の化合物７を形成すること；
（ｅ）化合物７におけるアルコール部分を酸化して下記式８：
【化１９】
2006505529.tif 000073
の化合物８を得ること；
（ｆ）化合物８のケトン部分を塩基および下記式：
【化２０】
2006505529.tif 000074
（式中ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである）の物質または下記式：
【化２１】
2006505529.tif 000075
（式中Ｒ4およびＲ5は上記の通り定義される）の物質を用いてオレフィン化することにより下記式９の化合物９：
【化２２】
2006505529.tif 000076
を得ること；
（ｇ）化合物９を水素化して下記式III：
【化２３】
2006505529.tif 000077
の化合物を得ること
を包含する上記方法。
【請求項１１】
下記式IV：
【化２４】
2006505529.tif 000078
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は各々独立してＨ、ハロ、アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ハロ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはアリール（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり、そしてＲ4およびＲ4'は各々独立してＨ、アリール、ヘテロアリールまたは（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である］の化合物の製造方法であって、該方法は下記工程：
（ａ）ムコハロ酸を下記式２：
【化２５】
2006505529.tif 000079
［式中、ＹがＣｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の通り定義され、そして、
「−−−」は結合または存在せず、ただし「−−−」が結合である場合は、Ｒ1およびＲ2は存在しない］のハライド２；
インジウム、スズまたは亜鉛から選択される金属；および、
塩化アンモニウム触媒量と、溶媒中、十分な反応温度、圧力、時間および濃度において接触させて下記式Ｉ：
【化２６】
2006505529.tif 000080
のγ−ブチロラクトンを得ること；
（ｂ）Ｒ4およびＲ4'が上記の通り定義され、Ｍ0がＭｇＢｒ、ＣｕＢｒまたはＢ（ＯＨ)2であるＲ4Ｒ4'ＣＭ0を物質Ｉに添加して下記式１０：
【化２７】
2006505529.tif 000081
の物質を得ること；
（ｃ）化合物１０を水素化して下記式１１の化合物１１：
【化２８】
2006505529.tif 000082
を形成すること；
（ｄ）化合物１１をＲ’が（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である水性アルコールＲ’ＯＨおよび触媒酸中において加水分解を行うことにより下記式１２：
【化２９】
2006505529.tif 000083
の化合物１２を形成すること；
（ｅ）化合物１２におけるアルコール部分を酸化して下記式１３：
【化３０】
2006505529.tif 000084
の化合物１３を得ること；
（ｆ）化合物１３のケトン部分を第一級アミノ部分に変換し、その後加水分解して下記式IV：
【化３１】
2006505529.tif 000085
の化合物を得ること
を包含する上記方法。
【請求項１２】
下記式５：
【化３２】
2006505529.tif 000086
（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項９において上記の通り定義したものである）で表わされる化合物。
【請求項１３】
下記式６：
【化３３】
2006505529.tif 000087
（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項９において上記の通り定義したものである）で表わされる化合物。
【請求項１４】
下記式７：
【化３４】
2006505529.tif 000088
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項９において上記の通り定義したものである）で表わされる化合物。
【請求項１５】
下記式１１：
【化３５】
2006505529.tif 000089
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ4'は請求項１２において上記の通り定義したものである）で表わされる化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は金属媒介によるＢａｒｂｉｅｒ型の反応を用いたムコハロ酸からの官能基保有γ−ブチロラクトンの製造方法に関する。生成物であるγ−ブチロラクトンは種々の生物活性化合物の製造のために有用である。
【背景技術】
【０００２】
化学物質を使用するプロセスの大部分は環境に対する害をもたらす可能性を有している。実際、多くの現代の利便性、例えば医薬品、消費材または輸送または通信の装置の開発のために必須である化学的方法の多くが環境に対する有害作用を有するという認識が「グリーンケミストリー」として知られる技術分野の出現をもたらした。グリーンケミストリーの役割はヒトの健康および環境に対して有害な物質を低減または排除する化学的方法および製品を設計、開発および実施することである。重要な点は１９９５年のグリーンケミストリー賞プログラムで国立科学アカデミーが設定したグリーンケミストリーの役割を達成することである。グリーンケミストリー賞は汚染を防止し、なお経済的に可能である化学製品および製造方法を推進するための競争的研究を示す。
【０００３】
グリーンケミストリーの１つの目標は環境に適合しない溶媒の使用を最小限化または排除することである。このことは一部の化学的方法における水およびその他の環境に適合する溶媒の使用、および、水に適合する物質、試薬および反応の検索をもたらした。本発明者等はグリーン化学操作法のための有望な候補としてムコハロ酸１（ムコクロル酸（２,３−ジクロロ−４−オキソ−２−ブテン酸）およびムコブロム酸１（２,３−ジブロモ−４−オキソ−２−ブテン酸）を発見した。
【化１】
2006505529.tif 000003
【０００４】
ムコクロル酸およびムコブロム酸は市販されており、安価な原料である。両方の分子はＺ配置の炭素−炭素二重結合、ハロゲン原子２個、および、カルボニル基２個の存在を特徴としている。この高度な官能基保有性のため、ムコクロル酸およびムコブロム酸は、置換１,５−ジヒドロピロール−２−オン、ピロリジンおよびγ−ラクタム等のような生物学的に活性な種々の複素環の合成のための特に有用な構成単位となっている。
【０００５】
しかしながら、その多大な合成上の可能性にも関わらず、ムコハロ酸は、「グリーン」有機合成はもとより、Ｃ−４構成単位として従来の有機合成においてすら使用されていない。恐らくはその理由は、分子内の多くの反応部位、塩基性条件下におけるその乏しい安定性、および、他の官能基の存在下におけるハロゲン原子の選択的操作に関わる困難を当業者が知っていることによるものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
その結果、ムコハロ酸中に存在する官能基の選択的な操作を、環境に適合した「グリーン溶媒」中、穏やかなｐＨ、大気圧および室温以下において可能とする手法または方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
このような必要性および他の必要性は本明細書に記載する本発明により満足されるものであり、これは、下記式Ｉ：
【化２】
2006505529.tif 000004
［式中、ＸはＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は各々独立してＨ、ハロ、アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ハロ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはアリール（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり、そして、
「−−−」は結合または存在せず、ただし「−−−」が結合である場合は、Ｒ1およびＲ2は存在しない］の官能基保有ブチロラクトンの製造方法であって、該方法は、下記工程：
（ａ）Ｘが上記の通り定義される下記式１：
【化３】
2006505529.tif 000005
のムコハロ酸１を、ＹがＣｌ、ＢｒまたはＩである下記式２：
【化４】
2006505529.tif 000006
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の通り定義され、そして、「−−−」は上記の通り定義される）のハライド２；
インジウム、スズまたは亜鉛から選択される金属；および、
塩化アンモニウム触媒量と溶媒中で接触させて下記式Ｉ：
【化５】
2006505529.tif 000007
の化合物を形成すること
を含む上記方法に関するものである。
【０００８】
本発明の方法は特に「グリーン」有機合成の意味においてＣ−４ビルディングブロックとしてのムコハロ酸の有用性を明らかにする。ムコハロ酸は本発明の方法の反応条件に従った水性媒体中で安定である。更にまた、ムコハロ酸のヒドロキシル基は他の官能基の存在下に選択的に操作でき、これにより高収率で生成物化合物を得ることができる。
【０００９】
従って本発明の方法は生物活性化合物、例えばスキーム１に記載するもの、特にβ−およびγアミノ酸の合成に容易に適合される。
【化６】
2006505529.tif 000008
【００１０】
その結果、本発明はまた、下記式II：
【化７】
2006505529.tif 000009
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は各々独立してＨ、ハロ、アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ハロ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはアリール（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である］の化合物の製造方法であって、該方法は下記工程：
【００１１】
（ａ）ムコハロ酸を下記式２：
【化８】
2006505529.tif 000010
［式中、ＹがＣｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の通り定義され、そして、
「−−−」は結合または存在せず、ただし「−−−」が結合である場合は、Ｒ1およびＲ2は存在しない］のハライド２；
インジウム、スズまたは亜鉛から選択される金属；および、
塩化アンモニウム触媒量と、溶媒中、十分な反応温度、圧力、時間および濃度において接触させて下記式Ｉ：
【化９】
2006505529.tif 000011
のγ−ブチロラクトンを得ること；
【００１２】
（ｂ）化合物ＩをＲaがベンジルまたはメチルベンジルであるアミンＲaＮＨ2と塩基の存在下に反応させて下記式３：
【化１０】
2006505529.tif 000012
の物質３を形成すること；
【００１３】
（ｃ）化合物３を水素化してまず下記式４：
【化１１】
2006505529.tif 000013
の化合物４とし、その後、上記化合物５を形成すること；
【００１４】
（ｄ）化合物５をベンジルクロロホルメートと塩基の存在下に反応させてＣＢＺ保護アミンとし、その後Ｒ’が（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である水性アルコールＲ’ＯＨおよび触媒酸中において酸触媒加水分解を行うことにより下記式６：
【化１２】
2006505529.tif 000014
の化合物６を形成すること；
【００１５】
（ｅ）化合物６をメシルクロリドと塩基の存在下に反応させ、その後ＮａＢｒまたはＮａＩで処理し、その後水素化ｎ−ブチルスズで還元して下記式７：
【化１３】
2006505529.tif 000015
の化合物７を形成すること；
【００１６】
（ｆ）ＣＢＺ基を除去し、そして、化合物７におけるエステルを酸性条件下に加水分解して下記式II：
【化１４】
2006505529.tif 000016
の化合物を得ること
を包含する上記方法を提供する。
【００１７】
本発明は更に、下記式III：
【化１５】
2006505529.tif 000017
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は各々独立してＨ、ハロ、アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ハロ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはアリール（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり、そしてＲ4およびＲ5は各々独立してＨ、アリール、ヘテロアリールまたは（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である］の化合物の製造方法であって、該方法は下記工程：
【００１８】
（ａ）ムコハロ酸を下記式２：
【化１６】
2006505529.tif 000018
［式中、ＹがＣｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の通り定義され、そして、
「−−−」は結合または存在せず、ただし「−−−」が結合である場合は、Ｒ1およびＲ2は存在しない］のハライド２；
インジウム、スズまたは亜鉛から選択される金属；および、
塩化アンモニウム触媒量と、溶媒中、十分な反応温度、圧力、時間および濃度において接触させて下記式Ｉ：
【化１７】
2006505529.tif 000019
のγ−ブチロラクトンを得ること；
【００１９】
（ｂ）化合物ＩをＲaがベンジルまたはメチルベンジルであるアミンＲaＮＨ2と塩基の存在下に反応させて下記式３：
【化１８】
2006505529.tif 000020
の物質３を形成すること；
【００２０】
（ｃ）化合物３を水素化してまず下記式４：
【化１９】
2006505529.tif 000021
の化合物４とし、その後、上記化合物５を形成すること；
【００２１】
（ｄ）化合物６をベンジルクロロホルメートと塩基の存在下に反応させてＣＢＺ保護アミンとし、その後メタノール中において酸触媒加水分解を行うことにより下記式７：
【化２０】
2006505529.tif 000022
の化合物７を形成すること；
【００２２】
（ｅ）化合物７におけるアルコール部分を酸化して下記式８：
【化２１】
2006505529.tif 000023
の化合物８を得ること；
【００２３】
（ｆ）化合物８のケトン部分を塩基および下記式：
【化２２】
2006505529.tif 000024
（式中ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである）の物質または下記式：
【化２３】
2006505529.tif 000025
（式中Ｒ4およびＲ5は上記の通り定義される）の物質を用いてオレフィン化することにより下記式９：
【化２４】
2006505529.tif 000026
の化合物９を得ること；
【００２４】
（ｇ）化合物９を水素化して下記式III：
【化２５】
2006505529.tif 000027
の化合物を得ること
を包含する上記方法を提供する。
【００２５】
本発明はまた、下記式IV：
【化２６】
2006505529.tif 000028
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は各々独立してＨ、ハロ、アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ハロ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはアリール（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり、そしてＲ4およびＲ4'は各々独立してＨ、アリール、ヘテロアリールまたは（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である］の化合物の製造方法であって、該方法は下記工程：
【００２６】
（ａ）ムコハロ酸を下記式２：
【化２７】
2006505529.tif 000029
［式中、ＹがＣｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の通り定義され、そして、
「−−−」は結合または存在せず、ただし「−−−」が結合である場合は、Ｒ1およびＲ2は存在しない］のハライド２；
インジウム、スズまたは亜鉛から選択される金属；および、
塩化アンモニウム触媒量と、溶媒中、十分な反応温度、圧力、時間および濃度において接触させて下記式Ｉ：
【化２８】
2006505529.tif 000030
のγ−ブチロラクトンを得ること；
【００２７】
（ｂ）Ｒ4およびＲ4'が上記の通り定義され、Ｍ0がＭｇＢｒ、ＣｕＢｒまたはＢ（ＯＨ)2であるＲ4Ｒ4'ＣＭ0を物質Ｉに添加して下記式１０：
【化２９】
2006505529.tif 000031
の物質を得ること；
【００２８】
（ｃ）化合物１０を水素化して下記式１１：
【化３０】
2006505529.tif 000032
の化合物１１を形成すること；
【００２９】
（ｄ）化合物１１をＲ’が（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である水性アルコールＲ’ＯＨおよび触媒酸中において加水分解を行うことにより下記式１２：
【化３１】
2006505529.tif 000033
の化合物１２を形成すること；
【００３０】
（ｅ）化合物１２におけるアルコール部分を酸化して下記式１３：
【化３２】
2006505529.tif 000034
の化合物１３を得ること；
【００３１】
（ｆ）化合物１３のケトン部分を第１アミノ部分に変換し、その後加水分解して下記式IV：
【化３３】
2006505529.tif 000035
の化合物を得ること
を包含する上記方法を提供する。
【００３２】
更に開示されるものは、下記式：
【化３４】
2006505529.tif 000036
（式中Ｘ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の通り定義される）である化合物である。
【００３３】
更に開示されるものは、下記式５：
【化３５】
2006505529.tif 000037
（式中Ｘ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の通り定義される）である化合物である。
【００３４】
更に開示されるものは、下記式６：
【化３６】
2006505529.tif 000038
（式中Ｘ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の通り定義される）である化合物である。
【００３５】
更に開示されるものは、下記式７：
【化３７】
2006505529.tif 000039
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の通り定義される）である化合物である。
【００３６】
更に開示されるものは、下記式１１：
【化３８】
2006505529.tif 000040
（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ4'は上記の通り定義される）である化合物である。
【００３７】
発明の詳細な説明
Ｉ．定義
特段の記載がない限り、以下の定義を使用する。即ち、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。  アルキルおよびアルコキシ等は直鎖および分枝鎖の基の両方を意味する。しかしながら、「プロピル」のような個々の基を指す場合は、直鎖の基のみを包含する。「イソプロピル」のような分枝鎖の異性体は特別に指すものとする。アリールとはフェニル基または環少なくとも１つが芳香族である約９〜１０環原子を有するオルト縮合二環式炭素環基を意味する。ヘテロアリールは炭素原子および非過酸化物の酸素、イオウ、および、Ｎ（Ｙ）、ただしＹは存在しないかＨ、Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルまたはベンジルであるもの、よりなる群から選択される複素環原子１〜４個よりなる５または６環原子を含む単環の芳香族環の環炭素原子を介して結合した基、並びに、それから誘導された約８〜１０環原子のオルト縮合二環式複素環の基、特にベンゾ誘導体またはそれにプロピレン、トリメチレンまたはテトラメチレンジラジカルを縮合することにより誘導されたもの、を包含する。
【００３８】
基、置換基および範囲に関して後述する特定の好ましい数値は説明を目的とするのみであり；それらは別の定義された数値または基および置換基に関して定義された範囲内の別の値を排除するものではない。
【００３９】
特に「アリール」とは炭素原子５〜１２個を有し、そして、未置換であるか、または、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ニトロ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ6）ジアルキルアミノ、ホルミル、カルボキシ、ＣＮ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ、−ＣＯ−ＮＨＲ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＯＲ、ただしＲは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるもの、よりなる群から選択される置換基１個または１個より多くで置換された環式または多環式の芳香族環であることができる。アリール基の例には、フェニル、２,６−ジクロロフェニル、３−メトキシフェニル、ナフチル、４−チオナフチル、テトラリニル、アントラシニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニル、フルオレニル、２−アセトアミドフルオレン−９−イルおよび４’−ブロモビフェニル等が包含される。
【００４０】
「ヘテロアリール」はチオフェン、ベンゾチオフェン、ナフトチオフェン、トリアントレン、フラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ピラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、トリアジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、フェナジン、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン等であることができる。ヘテロアリールは未置換であるか、またはアリールに関して前記したとおり置換されていてよい。
【００４１】
「（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル」とはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルまたはヘキシルオキシカルボニルであることができる。（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルは未置換であるか、またはアリールに関して前記したとおり置換されていてよい。
【００４２】
「（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル」とはプロパノイル、ブタノイル等であることができる。
（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルは未置換であるか、またはアリールに関して前記したとおり置換されていてよい。
【００４３】
「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」とはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル等であることができる。（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル基は未置換であるか、（Ｃ1−Ｃ6）あるかのいる、アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ニトロ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ6）ジアルキルアミノ、ホルミル、カルボキシル、ＣＮ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ、−ＣＯ−ＮＨＲ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＯＲ、ただしＲは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるものよりなる群から選択される１個または１個より多くで置換されていてよい。
【００４４】
「ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」とはヨードメチル、ブロモメチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチルまたはペンタフルオロエチルであることができる。
【００４５】
アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルとは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基に結合したアリールまたはヘテロアリール基を指し、ここでアリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは上記の通り定義される。例には、ベンジル、メチルベンジル、即ち下記式：
【化３９】
2006505529.tif 000041
（式中、波線は結合点を示す）のもの、２−、３−および４−メチルピリジル等が包含される。
【００４６】
本発明の方法により製造される化合物はキラル中心１個または１個より多くを有してよく、そして、光学活性およびラセミ型において存在および使用または単離してよい。本発明の方法は何れかのラセミ体、または光学活性型またはそれらの混合物を与えることができる。さらにまた、本発明の方法の生成物は、ラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマー型、またはこれらの混合物として単離することができる。このような生成物に関わる精製および定性方法は当業者の知るとおりであり、再結晶法、並びにキラルクロマトグラフィー分離法、並びに他の方法を包含する。
【００４７】
II．本発明の方法
１つの実施態様において、本発明の方法はスキーム２に総括する通りである。即ち、水性媒体中、ムコハロ酸１をアリルハライドまたはプロパルギルハライド２と、インジウム、スズまたは亜鉛のような金属および塩化アンモニウムの存在下に混合してカップリング生成物を得る。Ｂａｒｂｉｅｒ型のグリニャール反応としてスキーム１に示されている変換は当業者の知るとおりである。Ｂａｒｂｉｅｒ反応の「グリーン」型は１９９１年にＬｉ，Ｃ−Ｊ,；Ｃｈａｎ，Ｔ−Ｈ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９９  ５５，１１４９
−１１７６に最初に報告された。しかしながら今日まで、Ｂａｒｂｉｅｒ反応のグリーン型に対する基質としての高密度に官能基を保有するムコハロ酸を開示した報告は、たてまえ上はその高い反応性および乏しい安定性が知られていることから、存在しなかった。
【００４８】
【化４０】
2006505529.tif 000042
【００４９】
Ａ．試薬
１．ムコハロ酸
ムコブロム酸またはムコクロル酸は本発明のＢａｒｂｉｅｒ反応のグリーン型において使用するために適している。
【００５０】
２．アリルまたはプロパルギルハライド
上記した通り、ムコハロ酸１を本発明の方法においてアリルまたはプロパルギルハライド２と混合する。ハライド２において「−−−」が存在しない場合は、当業者の知るとおり化合物２はＲ1、Ｒ2およびＲ3の全てが存在するアリルハライドである。ハライド２において「−−−」が結合である場合は、当業者の知るとおり化合物２はＲ1およびＲ2またはＲ3の一方が存在しないアリルハライドである。
【００５１】
広範な種類のアリルハライドを本発明において使用してよい。スキーム１に示すようにアリルまたはプロパルギルハライド２におけるＹはＣｌ、ＢｒまたはＩであってよい。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は各々独立してＨ、ハロ、アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルまたは（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり、そして「−−−」は結合であるか存在しないが、「−−−」が結合である場合は、Ｒ1およびＲ2は存在しない。
【化４１】
2006505529.tif 000043
【００５２】
ａ．アリルハライド
本発明の方法の１つの実施態様において、化合物２がアリルハライド（即ち「−−−」が存在しない）である場合は、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の少なくとも１つはＨであり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の他のものは各々独立してハロ、アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルまたは（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である。
【００５３】
別の実施態様において、Ｒ1はＨであり、そしてＲ2およびＲ3の一方はＨであるが、Ｒ2およびＲ3の他方はハロ、アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルまたは（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である。
別の実施態様において、Ｒ1はアリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルまたは（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり、Ｒ2およびＲ3の少なくとも１つはＨである。
【００５４】
ｂ．プロパルギルハライド
本発明の方法の別の実施態様において、化合物２がプロパルギルハライド（即ち「−−−」が結合）である場合は、Ｒ1およびＲ2は存在せず、そしてＲ3はＨである。
別の実施態様においてはＲ3はアリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルまたは（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である。
【００５５】
３．金属
金属を使用して本発明の方法を媒介する。好ましい金属はインジウム、スズまたは亜鉛である。
【００５６】
２．操作法および化学量論的側面
本発明の方法の１つの型においてはムコハロ酸１をハライド２、インジウム、スズまたは亜鉛のような金属および塩化アンモニウムと溶媒中で接触させる。「接触させる」とは反応成分が典型的には液体中で混合されて均質または不均質な混合物を形成することを意味する。本発明において使用される液体は、水の存在下または非存在下の極性プロトン性または極性非プロトン性の溶媒から選択される。極性プロトン性溶媒はメタノール、エタノール等のアルコールである。極性非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン、ＤＭＰＵ等から選択される。典型的には、水を本発明の方法のための共溶媒として使用する場合は、所望の反応濃度を得るために極性プロトン性または非プロトン性溶媒と等しい容量において使用する。例えば水をＴＨＦとの共溶媒として使用する場合は、水のＴＨＦに対する容量比は約１：１である。
【００５７】
或は、「室温イオン性液体」（ＲＴＩＬ）を本発明の方法のための溶媒として使用してよい。このようなＲＴＩＬには［ｂｍｉｍ］［ＢＦ4］、［ｂｍｉｍ］［ＰＦ6］、［ｂｍｉｍ］［Ｔｆ2Ｎ］が包含され、ここでｂｍｉｍは１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムであり、そしてＴｆはＣＦ3ＳＯ2である。Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ.Ｍ.，Ｇｒｅｅｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，４，１２４−１１２８を参照されたい。
【００５８】
本発明の方法の１つの実施態様においては、本発明の方法において使用される反応成分（即ちムコハロ酸、アリルまたはプロパルギルハライド、インジウムおよび塩化アンモニウム）の各々のモル当量は下記の通り、即ち：
ムコハロ酸１の化合物約１当量；
ハライド２約１.０〜約１.５当量；
インジウム約１.０〜約１.５当量；および、
塩化アンモニウム約０.１〜約０.５当量
である。
【００５９】
本発明の方法の別の実施態様においては、本発明の方法において使用される反応成分の各々のモル当量は下記の通り、即ち：
ムコハロ酸１の化合物約１当量；
ハライド２約１.１〜約１.３当量；
インジウム約１.１〜約１.３当量；および、
塩化アンモニウム約０.１〜約０.３当量
である。
【００６０】
本発明の方法の別の実施態様においては、本発明の方法において使用される反応成分の各々のモル当量は下記の通り、即ち：
ムコハロ酸１の化合物約１当量；
ハライド２約１.２当量；
インジウム約１.２当量；および、
塩化アンモニウム約０.１〜約０.２当量
である。
【００６１】
ムコハロ酸、アリルまたはプロパルギルはライド、金属および塩化アンモニウムを溶媒中、例えば磁気的または機械的な攪拌により、約０〜約５０℃の温度で混合する。より好ましくは、温度は約１０〜約４０℃である。更に好ましくは温度は約２０〜約３０℃である。更に好ましくは温度は約２２〜約２７℃である。  本発明の方法は典型的には大気圧または約１気圧で行う。
【００６２】
ムコハロ酸、アリルまたはプロパルギルはライド、金属および任意の塩化アンモニウムを溶媒中、所定の濃度、温度および圧力において、生成物Ｉへのムコハロ酸の変換を最大限とするが、副反応および望ましくない副生成物の形成および生成物の分解を最小限とするのに十分な時間、混合する。方法のための典型的な反応時間は約１０〜６０時間の範囲である。より典型的な反応時間は約１２〜約う５０時間の範囲であり、更に典型的には約１４〜２０時間の範囲である。
【００６３】
本発明の方法を説明するために、ＴＨＦ／水中のインジウム存在下のアリルブロミドとのムコクロル酸およびムコブロム酸の反応を検討した（表１）。反応は１６時間に亘り室温で実施した。まずラクトン１４がＸ＝Ｃｌの場合は収率９０％で単離され；Ｘ＝Ｂｒの場合は収率は７０％（ＴＨＦ／水中）および８６％（ＭｅＯＨ／水中）であった。
【００６４】
【表１】
2006505529.tif 000044
【００６５】
本発明の方法を更に電子リッチ(electron rich)または電子プア(electron poor)のアリルまたはプロパルギル系の両方に延長した（表２）。即ち、電子リッチのシンナミルブロミド（実施番号３）はムコクロル酸と反応してアリル化された生成物の混合物を４６％収率で生成した。電子欠乏性(electron deficient)のメチル（２−ブロモメチル）アクリレート（実施番号２および６）はムコクロル酸またはムコブロム酸と反応してアリル化生成物をそれぞれ７６および７４％収率で生成した。プロパルギルブロミド（実施番号８）はムコブロム酸と反応して生成物の混合物を３６％収率で生成した。
【００６６】
【表２】
2006505529.tif 000045
【００６７】
インジウムは表３に総括するとおり、生成物の収率を低下させることなく、はるかに安価なスズと良好に置き換えることができた。Ｗａｎｇ，Ｚ.；Ｚｈａ，Ｚ.；Ｚｈｏｕ，Ｃ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，１６８３参照。
【００６８】
【表３】
2006505529.tif 000046
【００６９】
III．合成における本発明の方法の説明
本明細書に記載した本発明の方法によれば、多くの生物活性化合物を得るための簡便な合成手段が可能となる。本セクションではスキーム１に示した数種の化合物を得るための合成経路を記載する。
【００７０】
Ａ．β−アミノ酸
多数のβ−アミノ酸がカルシウムチャンネルのアルファ−２−デルタサブユニットに結合し、このため、一連の障害の治療において有用である。２００３年３月２７日出願の米国特許出願第１０／４０１０６０号を参照されたい。
【００７１】
１．式IIの化合物の合成
式ＩＩのβ−アミノ酸を得るための経路をスキーム３に示す。即ち、化合物１４は本明細書に開示した本発明の方法を用いてインジウムまたはスズの存在下ムコブロム酸およびアリルブロミドを用いて製造する。ベンジルアミンまたはその等価物の化合物１４へのマイケル付加は室温で容易に起こり、１,４共役付加生成物１５が得られる。化合物１５を当業者のよく知る従来の条件下（Ｈ2／Ｐｄ−Ｃ）に水素化し、まず化合物１６を得る。
化合物１６をより長時間またはより高温または高圧で水素化条件に付すことにより化合物１７が得られる。化合物１７のアミン部分の保護により化合物１８となる。メタノールのような水性アルコール中でのラクトン１８の酸触媒加水分解により３−ヒドロキシエステル１９が得られる。化合物１９のアルコール部分はトリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下メシルクロリドで処理することによりメシレートとなり、その後、これをアセトン中のＮａＢｒまたはＮａＩによる処理により臭化物またはヨウ化物２０に変換する。ｎＢｕ3ＳｎＨを用いた物質２１のＢａｒｔｏｎ型の還元、その後の脱保護および加水分解により、式ＩＩＡの標的化合物が得られる。
【００７２】
【化４２】
2006505529.tif 000047
【００７３】
スキーム３の工程１は化合物１４を得るための本発明の方法を説明する前のセクションにおいて示したとおり行う。
スキーム３の工程２は１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）のような溶媒中ベンジルアミンのようなアミンで化合物１４を処理することにより行う。典型的には、ＮＭＰ中の化合物１４の溶液を薄層クロマトグラフィーのような当業者の使用可能なモニタリング手法により測定した場合に反応が収量するまで室温でベンジルアミン過剰量で処理する。
次に反応混合物を従来の方法に従って後処理および精製し、化合物１５を得る。
【００７４】
スキーム３の工程３は化合物１５を従来の水素化条件下に付して化合物１６とすることにより行う。即ち、ＴＨＦのような溶媒中の化合物１５の溶液を高圧反応器に移す。次に触媒量のＰｄ／Ｃを添加し、混合物を陽圧水素下（典型的には約４０ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）の水素圧）に攪拌しながら水素化する。水素の取り込みが停止するまで混合物を水素化する。Ｐｄ／Ｃ触媒を濾去し、溶媒を真空下に除去し、得られた粗生成物１６をシリカゲルクロマトグラフィーのような当業者の使用できる手法を用いて精製してよい。
【００７５】
スキーム３の工程４は化合物１６を工程３において前記した水素化に付すことにより行うことができる。最も好ましくは、反応時間の延長、水素加圧または触媒の選択によりワンポットで化合物１７を形成するように工程３および工程４の両方を行うことができる（即ち化合物１６の単離を行うことなく変換を１回の変換を行う）。
スキーム３の工程５においては、化合物１７のアミン部分を保護する。第一級アミンの保護のための典型的な保護基はベンジルカルバメート（ＣＢＺ）であるが他の保護基も用いてよい。このような保護基の結合および除去はＴｈｅｒｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１（およびその後の版）に記載されている。典型的には、化合物１７のようなアミンをベンジルクロロホルメートおよびＮａ2ＣＯ3のような水性塩基と混合し、ＣＢＺ保護化合物１８とする。その後ＣＢＺ基は、水素化、水素化による転移触媒、またはＧｒｅｅｎｅの開示した他の方法により脱離させることができる。
【００７６】
スキーム３の工程６においては、化合物１８においてラクトン環を開環し、エステル１９とする。典型的には、基質エステル／ラクトンをメタノールまたはエタノールのようなアルコールに溶解し、室温で、または、必要に応じて穏やかに加熱しながら触媒量の酸で処理する。
【００７７】
スキーム３の工程７においては、化合物１９のアルコール部分をトシレート、メシレート、トリフレート等のような脱離基に変換し、次にこれをアセトン中でＮａＢｒまたはＮａＩで処理することにより臭化物またはヨウ化物２０に変換する。典型的には、化合物１９のようなアルコールをメシレートに変換するためには、アルコールを塩化メチレンのような溶媒に溶解する。得られた混合物を天啓的にはアイスバスまたは冷却装置を用いて冷却する。次に塩化メシルおよびトリエチルアミンのようなアミン塩基を混合物に添加する。混合物は典型的には室温まで戻し、次に当業者のよく知る操作法に従って後処理する。
メシレートを臭化物またはヨウ化物２０に変換するためには、メシレートを穏やかに加熱しながらアセトン中ＮａＢｒまたはＮａＩで処理する。
【００７８】
スキーム３の工程８においては、臭化物またはヨウ化物２０をトリブチルスズ水素化物およびアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を用いて還元し、エステル２１とする。トリブチルスズ水素化物の還元反応は、特にハライドに関する水素のラジカル媒介の置き換えに関して、当業者にはよく知られている。Ｎｅｕｍａｎｎ，Ｗ.Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
１９８７，６６４−６８３およびその引用文献を参照できる。
【００７９】
スキーム３の工程９において、エステル２１を加水分解して酸２２とする。エステルの酸触媒加水分解もよく知られた変換であり、典型的には触媒量の酸および水性アルコール溶媒系の使用を必要とする。酸触媒および必要とされるエステルの混合物を、生成物への原料の最大変換が可能となるのに十分な時間、水性アルコール溶媒系で加熱する。
【００８０】
スキーム３の工程１０においては、化合物中のＣＢＺ基を脱離して式ＩＩＡの化合物と
する。工程５に示したとおり、ＣＢＺ基は水素化、転移触媒水素化、またはＧｒｅｅｎｅの開示した他の方法により容易に脱離される。
【００８１】
２．式IIIの化合物の合成
式IIIのβ−アミノ酸への経路はスキーム４に総括するとおりであり、化合物１９から出発する（スキーム３と比較）。即ち、当業者の使用可能な方法を用いてアルコール１９を酸化してケトン２３とする。化合物２３のケトン部分のオレフィン化は塩基およびＷｉｔｔｉｇ試薬またはＷｉｔｔｉｇ試薬等価物、例えばホスホネートカルバニオンとの反応により容易に行うことができ、これにより化合物２４が得られる。化合物２４を水素化することによりＣＢＺ保護基の脱離および二重結合の還元が起こり、化合物２５が得られる。エステル２５の酸媒介加水分解により式IIIＡの化合物が得られる。
【００８２】
【化４３】
2006505529.tif 000048
【００８３】
スキーム４の工程１においては、化合物１９のアルコール部分を酸化してケトン部分とすることにより化合物２３が得られる。前述の通り、第二級アルコールからのケトンの形成は有機合成において一般的に使用されている反応である。化学量論的な酸化剤、例えば次亜塩素酸塩、クロム試薬（ＰＣＣおよびＰＤＣ）、活性酸化マンガン、過マンガン酸塩、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎパーヨージネート、ｏ−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）および活性化ＤＭＳＯがＳｗｅｒｎ酸化の場合と同様、日常的に使用される。多くのより新しい酸化方法もまた使用される。これらの方法のいずれかについては、Ｔａｋａｓｈｉ  Ｏｏｉ，Ｈｉｄｅｈｉｔｏ  Ｏｔｓｕｋａ，Ｔｏｍｏｙａ  Ｍｉｕｒａ，Ｈａｙａｔｏ  Ｉｃｈｉｋａｗａ  ａｎｄ  Ｋｅｉｊｉ  Ｍａｒｕｏｋａ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．４（１６），２６６９−２６７２，２００２を参照されたい。
【００８４】
スキーム４の工程２においては、化合物２３のケトン部分は下記式：
【化４４】
2006505529.tif 000049
（式中ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである）の物質または下記式：
【化４５】
2006505529.tif 000050
の物質を用いて塩基の存在下にオレフィン化を起こして化合物２４を形成する。Ｗｉｔｔｉｇオレフィン化反応はよく知られており、当該分野で一般的に使用されている。Ｆｒａｎｃｉｓ  Ａ．Ｃａｒｅｙ＆Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ  Ｂ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｐｌｅｎｕｍ  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１およびその引用文献を参照されたい。
【００８５】
スキーム４の工程３においては、化合物２４をスキーム３の工程１０と同様に水素化し、化合物２５を得る。
スキーム４の工程４においては、化合物２５をスキーム３の工程９と同様に加水分解し、式IIIＡの化合物を得る。
【００８６】
Ｂ．γ−アミノ酸
プレガバリン（Ｓ−３−アミノメチル−５−メチル−ヘキサン酸）のようなガンマ−アミノ酸は国際公開公報第９３／２３３８３号並びに米国特許第６,３０６,９１０号および国際公開公報第００／７６９５８号に開示されている通り、一連の有用な医薬特性を示し、これらの特許文献のうちの後者２件は本出願と同じ譲受人に譲渡されている。
【００８７】
スキーム５は化合物１４から出発する式ＩＶのγ−アミノ酸への経路を示す。即ち、化合物１４への有機クプラート試薬Ｒ4Ｒ4'ＣＭの共役付加、その後のハライド除去により置換フラノン２６が形成される。化合物２６の水素化により化合物２７が得られる。化合物２７の酸触媒開環によりγ−ヒドロキシエステル２８が得られる。化合物１８のアルコール部分の酸化によりケトン２９が得られる。ケトン２９は例えば還元的アミノ化を経るか、または、オキシムまたはイミンへの変換とその後の選択的還元により、アミン３０に変換できる。最終的に、化合物３０はエステル加水分解により化合物ＩＶＡに変換される。
【００８８】
【化４６】
2006505529.tif 000051
【００８９】
スキーム５の工程１において、化合物１４へのＲ4Ｒ4'ＣＭの共役付加、その後のハライド除去により、化合物２６が得られる。有機銅化学を使用した典型的な操作法においては、有機クプレートを市販のグリニャール試薬（例えばアルキル−、アリール−またはアルキルマグネシウムブロミド）およびヨウ化銅からＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）の存在下に系中で発生させる。必要なグリニャール試薬が市販されていない場合は、当業者の使用可能な多くの方法の１つを用いて相当する有機ハライド化合物から容易に製造できる。次にフラノンを有機クプレート試薬に５〜１０分かけて−１０℃〜０℃で添加し、得られた混合物を室温に戻し、次に後処理する。
【００９０】
スキーム３の工程２においては、スキーム３の工程１０において記載したとおり化合物２６を水素化に付すことにより化合物２７が得られる。
スキーム３の工程３においては、化合物２７のラクトン環を開環してγ−ヒドロキシエステル２８を得る。
スキーム３の工程４においては、スキーム４の工程１において記載したとおり化合物２８のアルコール部分を酸化することによりケトン部分とし、化合物２９を得る。
【００９１】
スキーム３の工程５においては、化合物２９のケトン部分を（ｉ）還元的アミノ化；（ii）オキシムへの変換、その後の還元；または（iii）イミンへの変換、その後の還元、を介して化合物３０の第一級アミノ部分に変換する。
【００９２】
ケトンとするための還元的アミノ化のための種々の条件および試薬は当業者が使用できるものであり、Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，ｅｔ  ａｌ.，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ.，１９９６，６１，３８４９−３８６２に記載されている。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドは還元剤として一般的に使用されている。アミンは典型的にはベンジルアミンのような第一級アミンである。典型的には、反応が終了するまで一般的には室温でクロロホルムのような溶媒中のケトンおよびベンジルアミン（１.１等量）の混合物にゆっくり過剰量のナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを添加してベンジル保護アミンとする。ベンジル基は水素化により容易に除去され、化合物３０が得られる。
【００９３】
代替となる還元的アミノ化の操作法も使用される。例えば、Ｋｉｔａｍｕｒａ等はＣｐ＊Ｒｈ（III）およびギ酸アンモニウムを用いた触媒Ｌｅｕｃｋａｒｔ  Ｗａｌｌａｃｈ
型の還元的アミノ化を開示している。Ｋｉｔａｍｕｒａ，Ｍ  ｅｔ  ａｌ.，Ｊ．Ｏｒｇ
．Ｃｈｅｍ.，２００２，６７，８６８５−８６８７。この方法の利点は直接第一級アミ
ン３０が得られる点である。
【００９４】
ケトン２９はまたオキシムに変換でき、これは、還元によりアミン３０となる。オキシムの形成および立体選択的および非立体選択的な還元は例えばＣａｍｐｏｓ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ.，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２００２，６７，８６８５−８６８７およびその引用文
献に記載されている。或は、ケトン２３をイミンに変換し、次に立体選択的および非立体選択的に還元して必要なアミンを得る。変換のための操作法は例えばＫｏｂａｙａｓｈｉ，Ｓ.；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９９，９９，１０６９−１０９４およびその引用文献に記載されている。
【００９５】
スキーム５の工程６においては、スキーム３の工程９において記載したとおり化合物３０を加水分解に付すことにより式ＩＶＡの化合物が得られる。
【００９６】
Ｃ．他の生物活性標的化合物
本発明者等は上記のスキーム１において示したとおり多くのその他の生物活性化合物の合成のための安価で好都合な原料としてムコハロ酸を記載した。これらには、海綿動物ｐａｃｈａｓｔｒｉｓｓａ  ｓｐａから単離される抗菌性の代謝産物、ラクトンｘ、生物活性海洋性天然産物パリヌリン（ｐａｌｉｎｕｒｉｎ）およびパリヌリン（ｐａｌｉｎｕｒｉｎｅ）ＡおよびＢ、海綿Ｓａｒｏｃｏｔｒａｇｕｓ由来の新規な細胞毒性セスタテルペン、または、菌代謝産物インクラストスポリン（ｉｎｃｒｕｓｔｏｓｐｏｒｉｎｅ）に基づく抗菌性化合物が特に包含される。ムコハロ酸を経由して得られる他の合成標的はセクリニン（Ｓｅｃｕｒｉｎｉｎｅ）、オキノネリン（ｏｋｉｎｏｎｅｌｌｉｎ）Ｂ、（＋）−アスピシリン（ａｓｐｉｃｉｌｌｉｎ）、（−）ロセラル酸（ｒｏｃｃｅｌｌａｒｉｃ
ａｃｉｄ）および（１１Ｒ，１２Ｓ）−オキシドアラキドン酸を包含する。
【００９７】
スキーム６は置換γ−ブチロラクトン３４を経由したロセラル酸（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００１，１３１５−１３１８参照）の製造経路を示す。即ち、ムコハロ酸１を本明細書に記載したとおりアリル化合物１４に変換する。シアニドの化合物３１への１,４付加によりシアノハロラクトン３２が得られる。化合物３２のシアノ部分のＤＩＢＡＬ還元によりアルデヒド３３が形成される。化合物３３におけるアルデヒドの保護、その後の環二重結合の選択的水素化により置換されたγ−ブチロラクトン３４が得られる。
【００９８】
【化４７】
2006505529.tif 000052
【００９９】
生物活性化合物の製造における本発明の方法の利用の別の説明においては、抗カビ剤イヌクラストスポリン３９に至る二重の経路をスキーム７に示す。即ち、ムコハロ酸は本明細書に記載するとおり化合物１４に容易に変換できる。化合物１４へのアリールカップリングを当業者の知る操作法で行い、位置異性体３５および３６の混合物としてアリール化化合物を得ることができる。化合物３５における環二重結合の水素化により標的化合物３９が得られる。或は、アリール化はアリル化の前に行ってよい。即ち、ムコハロ酸へのアリール基のカップリングを当業者の知る操作法で行うことにより位置異性体３７および３８の混合物としてアリール化化合物を得ることができる。次にアリル化を本明細書に記載の操作法に従って行い、得られたアリル化化合物３５および３６を上記したとおり標的化合物３９に変換できる。
【０１００】
【化４８】
2006505529.tif 000053
【０１０１】
本発明者等は更に、スキーム８に示すとおり他の複合体分子のための構成単位としてムコハロ酸を検討した。４−デカノリドＡ、ガンマ−ドデカノラクトンＢ（果実フレーバー成分、γ−ラウロラクトンとしても知られている）およびウイスキーラクトンＣのような飽和ブチロラクトンはフレーバーおよび芳香剤中に広範に存在している。ムコハロ酸から記載するとおり製造した化合物４０または４２の水素化を経由する飽和γ−ブチロラクトンの製造について検討した。ＴＨＦ中の２０％Ｐｄ／ＣおよびＥｔ3Ｎを使用した場合、生成物４１および４３は優れた収率で単離された。即ちＣｌおよびＢｒ原子の両方が化合物３６または３７の水素化により容易に除去される。
【０１０２】
【化４８】
2006505529.tif 000054
【０１０３】
以下の実施例は本発明の種々の実施態様を説明するためのものであり、その範囲を制限する意図はない。
【実施例１】
【０１０４】
一般的操作法Ａ
アリルブロミドとのムコクロル酸の反応
ＴＨＦ／水（１：１）３０ｍｌ中のムコクロル酸（１.７ｇ、１０ミリモル、１.０当量）、アリルブロミド（１.５ｇ、１２ミリモル、１.２当量）、インジウム（１.４ｇ、１２ミリモル、１.２当量）および塩化アンモニウム（５３ｍｇ、１ミリモル、０.１当量）の混合物を１６時間室温で攪拌した。次に１ＮＨＣｌで反応混合物をクエンチングし、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を単離し、減圧下に濃縮し、粗製の油状物として生成物１０ａを得た。酢酸エチル／ヘプタン（１：９）を溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、良好な元素分析結果および正確なＭＳを有するアリル化生成物を油状物（１.７ｇ、９０％）として得た。
【実施例２】
【０１０５】
アリルブロミドとのムコブロム酸の反応。一般的操作法Ａと同様にして、良好な元素分析結果および正確なＭＳを有するアリル化生成物を油状物（１.９５ｇ）として７０％収
率で得た。
【実施例３】
【０１０６】
アリルブロミドとのムコブロム酸の反応。溶媒として１：１メタノール／水を使用した以外は一般的操作法Ａと同様にして、良好な元素分析結果および正確なＭＳを有するアリル化生成物を油状物（２.４ｇ）として８６％収率で得た。
【実施例４】
【０１０７】
シンナミルブロミドとのムコクロル酸の反応。一般的操作法Ａと同様にして、良好な元素分析結果および正確なＭＳを有するアリル化生成物を混合物（１.２５ｇ）として４６
％収率で得た（表２参照）。
【実施例５】
【０１０８】
メチル−（２−ブロモメチル）アクリレートとのムコクロル酸の反応。一般的操作法Ａと同様にして、良好な元素分析結果および正確なＭＳを有するアリル化生成物を油状物（１.９ｇ）として７６％収率で得た。
【実施例６】
【０１０９】
メチル−（２−ブロモメチル）アクリレートとのムコブロム酸の反応。一般的操作法Ａと同様にして、良好な元素分析結果および正確なＭＳを有するアリル化生成物を油状物（２.５ｇ）として７４％収率で得た。
【実施例７】
【０１１０】
プロパルギルブロミドとのムコブロム酸の反応。一般的操作法Ａと同様にして、良好な元素分析結果および正確なＭＳを有する生成物をアレニルおよびプロパルギル化生成物の混合物（約１：１））として３６％収率で得た（表２参照）。
【実施例８】
【０１１１】
一般的操作法：ムコハロ酸とアリルブロミドのスズ媒介反応
ムコクロル酸使用。ＴＨＦ／水（１：１ｖ／ｖ）３０ｍｌ中のムコクロル酸（１.７ｇ、１０ミリモル、１当量）とアリルブロミド（１.５ｇ、１.１ｍｌ、１２ミリモル、１.２当量）およびスズ（１.４ｇ、１２ミリモル、１.２当量）、塩化アンモニウム（５３ｍｇ、１.０ミリモル、０.１当量）の混合物を０℃で攪拌した。混合物を２４時間かけて室温に戻した。１Ｎ塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチングし、０℃で酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、アリル化生成物を得た。８４％収率。
ムコブロム酸使用。同様の化学量論的な量で上記した操作法を用いてアリル化生成物を得た。７５％収率。
【実施例９】
【０１１２】
３,４−ジクロロ−５−（１−フェニル−アリル）−５Ｈ−フラン−２−オンの水素化
３,４−ジクロロ−５−（１−フェニル−アリル）−５Ｈ−フラン−２−オン（１.１ｇ、４.１ミリモル、１.０当量）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（０.２ｇ）およびトリエチルアミン（１.１ｇ、１０.３ミリモル、２.５当量）をテトラヒドロフラン２０ｍｌ中で合わせた。混合物を１６時間４０ｐｓｉで水素化した。パラジウム触媒を濾去し、残存する混合物を真空下に濃縮し、油状物として粗生成物を得た。物質をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の油状物として生成物を得た。８３％収率。ＭＳ（ＡＰ＋）２０５.１（Ｍ＋）。
２−［（３,４−ジクロロ−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−フラン−２−イル）フェニル−メチル］−アクリル酸エチルエステルの水素化
上記した方法を用いて水素化されたカルボエトキシ生成物Ｙを得ることができる。
【実施例１０】
【０１１３】
５−アリル−３,４−ジブロモ−５Ｈ−フラン−２−オン（１０ｂ）へのベンジルアミン
の共役付加
ＮＭＰ（１０ｍｌ）中の５−アリル−３,４−ジブロモ−５Ｈ−フラン−２−オン（１０ｂ）（１.４０ｇ、５ミリモル、１当量）およびベンジルアミン０.５ｇ、１.１ｍｌ、１５ミリモル）の溶液を３時間室温で攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗製の共役付加物１１ｂを得た。４：１ヘキサン：酢酸エチルを用いた再結晶により精製し、固体として共役付加物１１ｂ ０.８ｇ（５２％収率）を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）３０８.０。
【０１１４】
全ての刊行物、特許および出願明細書はそれらの個々が参照により本明細書に組み込まれる。本発明は種々の特定の好ましい実施態様および手法に言及しながら記載した。しかしながら、多くの変化および変更を行ってよいが、それらはなお本発明の精神内および範囲内のものである。
【国際調査報告】
2006505529.tif 000091
2006505529.tif 000092
2006505529.tif 000093