(57)【要約】本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害薬（「ＤＰ−ＩＶ阻害薬」）であり、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患、例えば糖尿病および特に２型糖尿病の治療または予防において有用である３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体に関する。本発明はさらに、前記化合物を含む医薬組成物ならびにジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与するそのような疾患の予防または治療における前記化合物および組成物の使用に関するものでもある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2006516573.tif 000095
［式中、
各ｎは独立に０、１または２であり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ１であり；
ただし、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１個がＣＲ１であり；ＷおよびＹがＮである場合、ＸおよびＺのうちの１個がＮであり；
Ａｒは、１〜５個のＲ２置換基で置換されたフェニルであり；
各Ｒ１は独立に、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
Ｃ１−１０アルキル［アルキルは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
Ｃ１−１０アルコキシ［アルコキシは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
Ｃ１−１０アルキルチオ［アルキルチオは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
Ｃ２−１０アルケニル［アルケニルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨおよびＣＯＯＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３Ｒ４［Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され（アルキルは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；フェニルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨおよび（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されており（アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；
またはＲ３およびＲ４がそれらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される複素環を形成しており；前記複素環は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるかフェニルまたは１〜５個のハロゲンで置換されている］；
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＣＯＲ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ６、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル［シクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−アリール［アリールは、未置換であるか独立ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール［ヘテロアリールは、未置換であるか独立にヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、および
（ＣＨ２）ｎ−複素環［複素環は、未置換であるか独立にオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］
からなる群から選択され；
Ｒ１におけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよび未置換もしくは１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されており；
各Ｒ２は独立に、
水素、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、および
未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシ
からなる群から選択され；
各Ｒ５は独立に、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され（アルキルは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；フェニルおよびシクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており（アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；Ｒ５におけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜２個の基で置換されており（アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；
各Ｒ６は、水素またはＲ５であり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、
水素、
シアノ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、
Ｃ１−１０アルキル［未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびフエニル−Ｃ１−３アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、アルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−アリール［アリールは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール［ヘテロアリールは、未置換であるか独立にヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−複素環［複素環は、未置換であるか独立にオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル［シクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、および
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３Ｒ４［Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され（アルキルは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；フェニルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨおよび（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されており（アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；
またはＲ３およびＲ４がそれらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される複素環を形成しており；前記複素環は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるかフェニルまたは１〜５個のハロゲンで置換されている］
からなる群から選択され；
Ｒ７、Ｒ８またはＲ９におけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよび未置換もしくは１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されている。］
【請求項２】
＊印を施した炭素原子がＲ立体化学配置を有する下記構造式Ｉａの請求項１に記載の化合物。
【化２】
2006516573.tif 000096
【請求項３】
下記構造式Ｉｂの請求項１に記載の化合物。
【化３】
2006516573.tif 000097
【請求項４】
＊印を施した炭素原子がＲ立体化学配置を有する下記構造式Ｉｃの請求項３に記載の化合物。
【化４】
2006516573.tif 000098
【請求項５】
Ｒ７およびＲ９が水素である請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ８がＣＯＮＲ３Ｒ４または水素である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
下記構造式Ｉｅの請求項１に記載の化合物。
【化５】
2006516573.tif 000099
【請求項８】
＊印を施した炭素原子がＲ立体化学配置を有する下記構造式Ｉｆの請求項７に記載の化合物。
【化６】
2006516573.tif 000100
【請求項９】
Ｒ８およびＲ９が水素である請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
下記構造式Ｉｈの請求項１に記載の化合物。
【化７】
2006516573.tif 000101
【請求項１１】
＊印を施した炭素原子がＲ立体化学配置を有する下記構造式Ｉｉの請求項１０に記載の化合物。
【化８】
2006516573.tif 000102
【請求項１２】
Ｒ８およびＲ９が水素である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
下記構造式Ｉｋの請求項１に記載の化合物。
【化９】
2006516573.tif 000103
【請求項１４】
＊印を施した炭素原子がＲ立体化学配置を有する下記構造式Ｉｌの請求項１３に記載の化合物。
【化１０】
2006516573.tif 000104
【請求項１５】
Ｒ８およびＲ９が水素である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
下記構造式Ｉｎの請求項１に記載の化合物。
【化１１】
2006516573.tif 000105
【請求項１７】
＊印を施した炭素原子がＲ立体化学配置を有する下記構造式Ｉｏの請求項１６に記載の化合物。
【化１２】
2006516573.tif 000106
【請求項１８】
Ｒ８およびＲ９が水素である請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
下記構造式Ｉｑの請求項１に記載の化合物。
【化１３】
2006516573.tif 000107
【請求項２０】
＊印を施した炭素原子がＲ立体化学配置を有する下記構造式Ｉｒの請求項１９に記載の化合物。
【化１４】
2006516573.tif 000108
【請求項２１】
Ｒ８およびＲ９が水素である請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
下記構造式Ｉｔの請求項１に記載の化合物。
【化１５】
2006516573.tif 000109
【請求項２３】
＊印を施した炭素原子がＲ立体化学配置を有する下記構造式Ｉｕの請求項２２に記載の化合物。
【化１６】
2006516573.tif 000110
【請求項２４】
Ｒ８およびＲ９が水素である請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
下記構造式Ｉｗの請求項１に記載の化合物。
【化１７】
2006516573.tif 000111
【請求項２６】
＊印を施した炭素原子がＲ立体化学配置を有する下記構造式Ｉｘの請求項２５に記載の化合物。
【化１８】
2006516573.tif 000112
【請求項２７】
Ｒ８およびＲ９が水素である請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
下記構造式Ｉｚの請求項１に記載の化合物。
【化１９】
2006516573.tif 000113
【請求項２９】
＊印を施した炭素原子がＲ立体化学配置を有する下記構造式Ｉａａの請求項２８に記載の化合物。
【化２０】
2006516573.tif 000114
【請求項３０】
Ｒ８およびＲ９が水素である請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２が水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１が、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
Ｃ１−１０アルキル［アルキルは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
Ｃ１−１０アルコキシ［アルコキシは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３Ｒ４［Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され（アルキルは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；フェニルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨおよび（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されており（アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；
またはＲ３およびＲ４がそれらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される複素環を形成しており；前記複素環は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるかフェニルまたは１〜５個のハロゲンで置換されている］；
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＣＯＲ６、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル［シクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−アリール［アリールは、未置換であるか独立にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール［ヘテロアリールは、未置換であるか独立にヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］
からなる群から選択され；
Ｒ１におけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよび未置換もしくは１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１が
水素、
メチル、
トリフルオロメチル、
フェニル、
４−フルオロフェニル、
シクロプロピル、
塩素、
メトキシ、
ヒドロキシ、
シアノ、
メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、
ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、
カルボキシ、
アセトアミド、
メタンスルホニルアミノ、
ベンゼンスルホニルアミノ、
アミノスルホニルおよび
５−（トリフルオロメチル）オキサジアゾール−３−イル
からなる群から選択される請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立に、
水素、
Ｃ１−１０アルキル［未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびフェニル−Ｃ１−３アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、アルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、および
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３Ｒ４［Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され（アルキルは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；フェニルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨおよび（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されており（アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；
またはＲ３およびＲ４がそれらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される複素環を形成しており；前記複素環は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるかフェニルまたは１〜５個のハロゲンで置換されている］
からなる群から選択され；
Ｒ７、Ｒ８またはＲ９におけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよび未置換もしくは１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立に、
水素、
メチル、
エチル、
［［４−（カルボキシメチル）フェニル］メチル］アミノカルボニル、
ピロリジン−１−イルカルボニル、
ピペリジン−１−イルカルボニル、
４−［（メトキシカルボニル）メチル］ベンジルアミノカルボニル、および
４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イルカルボニル
からなる群から選択される請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ７およびＲ９が水素である請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ８およびＲ９が水素である請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ７が水素である請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
下記のものからなる群から選択される請求項３５に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化２１】
2006516573.tif 000115
2006516573.tif 000116
2006516573.tif 000117
【請求項４０】
請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４１】
哺乳動物での高血糖、２型糖尿病、肥満および脂質障害からなる群から選択される状態を治療するのに使用される医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
糖尿病とは、複数の原因因子に由来し、絶食状態でのまたは経口糖負荷試験時のグルコース投与後における高レベルの血漿グルコースすなわち高血糖を特徴とする疾患過程を指す。高血糖が持続的であったり未管理であると、死亡率上昇および早期死亡につながる。多くの場合、グルコース恒常性異常が、直接にも間接にも、脂質、リポ蛋白およびアポリポ蛋白の代謝の変化ならびに他の代謝および血行動態の疾患に関連している。従ってＩＩ型糖尿病患者は、冠状動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経症および網膜症などの巨大血管性および微小血管性の合併症の危険性が特に高い。従って、糖尿病の臨床的管理および治療においては、グルコース恒常性、脂質代謝および高血圧の治療的管理が非常に重要である。
【０００２】
糖尿病の一般に認められている形には２種類がある。Ｉ型糖尿病すなわちインシュリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）において患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインシュリンをほとんど産生しない。ＩＩ型糖尿病、すなわち非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では患者は多くの場合、非糖尿病者と比較して同等またはそれより高い血漿インシュリンレベルを有する。しかしながらその患者は、筋肉、肝臓および脂肪組織である主要なインシュリン感受性組織でのグルコースおよび脂質の代謝へのインシュリンの刺激効果に対して耐性を形成しており、血漿インシュリンレベルは高くはなるが、顕著なインシュリン耐性を克服するには不十分である。
【０００３】
インシュリン耐性は、インシュリン受容体数の減少が主因であるのではなく、未だ未解明のインシュリン後受容体結合欠陥によるものである。このインシュリン応答性に対する耐性によって、筋肉でのグルコースの取り込み、酸化および貯蔵のインシュリン活性化不足；脂肪組織での脂肪分解のインシュリン抑制不足；肝臓でのグルコース産生および分泌のインシュリン抑制不足が生じる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
利用可能なＩＩ型糖尿病治療は実質的に長年変わっておらず、限界のあることが認められている。身体運動と食事でのカロリー摂取低減によって糖尿病状態は大幅に改善されるが、すっかり習慣化した座ったままの生活様式および過剰な食品摂取、特に多量の飽和脂肪を含む食品の過剰摂取のため、その治療での遵守程度は非常に低い。膵臓β−細胞を刺激してインシュリン分泌を増加させるスルホニル尿素類（例：トルブタミドおよびグリピジド）またはメグリチニド（meglitinide）の投与、ないしはスルホニル尿素類やメグリチニドが効果がない場合にインシュリン注射によって、インシュリンの血漿レベルを上昇させると、非常にインシュリン耐性が高い組織を刺激するだけの高いインシュリン濃度となり得る。しかしながら、インシュリンまたはインシュリン分泌促進剤（スルホニル尿素類またはメグリチニド）の投与では、血漿グルコースが危険なレベルまで低下する可能性があり、かなり高い血漿インシュリンレベルのために、インシュリン耐性レベルが高くなる場合がある。ビグアニド類はインシュリン感受性を高めることで、高血糖を幾分改善する。しかしながら、フェンホルミンおよびメトホルミンという２種類のビグアニドは、乳酸アシドーシスおよび吐き気／下痢を誘発する場合がある。メトホルミンはフェンホルミンより副作用が少なく、２型糖尿病の治療に処方される場合が多い。
【０００５】
グリタゾン類（glitazone；すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン類）は、２型糖尿病の多くの症状を改善する上で効果を有し得るさらに最近報告されている種類の化合物である。この薬剤は、２型糖尿病のいくつかの動物モデルにおいて、筋肉、肝臓および脂肪組織におけるインシュリン感受性をかなり高めることで、低血糖を起こさずに、グルコースの血漿レベル上昇を部分的または完全に改善する。現在市販されているグリタゾン類は、ペルオキソーム増加因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）、主としてＰＰＡＲ−γサブタイプの作働薬である。ＰＰＡＲ−γ作働は、グリタゾン類で認められるインシュリン感作の改善を起こすものと考えられている。ＩＩ型糖尿病の治療に関して試験中のさらに新たなＰＰＡＲ作働薬は、α、γもしくはδサブタイプまたはそれらの組み合わせの作働薬であり、多くの場合、グリタゾン類とは化学的に異なる（すなわち、それらはチアゾリジンジオン類ではない）。トログリタゾンなどの一部のＰＰＡＲ作働薬を用いて、重篤な副作用（例えば、肝臓毒性）が生じている。
【０００６】
糖尿病を治療する別の方法については、まだ検討中である。最近導入され、現在開発中である新たな生化学的手法には、α−グルコシダーゼ阻害薬（例：アカルボース）および蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬による治療などがある。
【０００７】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（「ＤＰ−ＩＶ」または「ＤＰＰ−ＩＶ」）酵素の阻害薬である化合物も、糖尿病、特に２型糖尿病の治療において有用となり得る薬剤として研究中である。例えば、ＷＯ９７／４０８３２、ＷＯ９８／１９９９８、米国特許第５９３９５６０号、Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 1163-1166 (1996)およびBioorg. Med. Chem. Lett., 6, 2745-2748 (1996)を参照する。２型糖尿病の治療におけるＤＰ−ＩＶ阻害薬の有用性は、ＤＰ−ＩＶがin vivoでグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）および胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）を容易に失活させることに基づいている。ＧＬＰ−１およびＧＩＰはインクレチン類（incretins）であり、食物が摂取されると産生される。インクレチン類はインシュリンの産生を刺激する。ＤＰ−ＩＶを阻害することでインクレチン失活が減少することで、膵臓によるインシュリン産生の刺激におけるインクレチン類の有効性が高くなる。従って、ＤＰ−ＩＶ阻害によって血清インシュリンレベルが上昇する。有利な点として、インクレチン類は食物が摂取された場合にのみ身体によって産生されることから、ＤＰ−ＩＶ阻害は、過度に低い血糖（低血糖）を生じ得る食間などの不適切な時点でのインシュリンレベル上昇させるものではないと予想される。従ってＤＰ−ＩＶの阻害は、インシュリン分泌促進剤使用に関連する危険な副作用である低血糖の危険性を高めることなく、インシュリンを増加させることが期待される。
【０００８】
ＤＰ−ＩＶ阻害薬はまた、本明細書に記載のような他の治療上の用途をも有する。ＤＰ−ＩＶ阻害薬については、特に糖尿病以外の用途に関して、現在までのところあまり研究が進んでいない。糖尿病の治療ならびに可能なものとして他の疾患および状態の治療に関して、改良されたＤＰ−ＩＶ阻害薬を見い出せるようにするために、新たな化合物が必要とされている。２型糖尿病の治療におけるＤＰ−ＩＶ阻害薬の治療効力については、ドラッカーの報告（D. J. Drucker, Exp. Opin. Invest. Drugs, 12: 87-100 (2003)）およびアウグスチンスらの報告（K. Augustyns, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 13: 499-510 (2003)）に記載されている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害薬（「ＤＰ−ＩＶ阻害薬」）であり、糖尿病および特に２型糖尿病などのジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患の治療または予防において有用な３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体に関する。本発明はさらに、その化合物を含む医薬組成物ならびにジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与するそのような疾患の予防または治療におけるその化合物および組成物の使用に関するものでもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶの阻害薬として有用な３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体に関するものである。本発明の化合物は、下記構造式Ｉによって記載されるかそれの製薬上許容される塩である。
【００１１】
【化２２】
2006516573.tif 000002
式中、
各ｎは独立に０、１または２であり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ１であり；
ただし、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１個がＣＲ１であり；ＷおよびＹがＮである場合、ＸおよびＺのうちの１個がＮであり；
Ａｒは、１〜５個のＲ２置換基で置換されたフェニルであり；
各Ｒ１は独立に、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
Ｃ１−１０アルキル［アルキルは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
Ｃ１−１０アルコキシ［アルコキシは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
Ｃ１−１０アルキルチオ［アルキルチオは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
Ｃ２−１０アルケニル［アルケニルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨおよびＣＯＯＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３Ｒ４［Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され（アルキルは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；フェニルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨおよび（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されており（アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；
またはＲ３およびＲ４がそれらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される複素環を形成しており；前記複素環は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるかフェニルまたは１〜５個のハロゲンで置換されている］；
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＣＯＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＣＯＲ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ６、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル［シクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−アリール［アリールは、未置換であるか独立にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール［ヘテロアリールは、未置換であるか独立にヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、および
（ＣＨ２）ｎ−複素環［複素環は、未置換であるか独立にオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］
からなる群から選択され；
Ｒ１におけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよび未置換もしくは１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されており；
各Ｒ２は独立に、
水素、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、および
未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシ
からなる群から選択され；
各Ｒ５は独立に、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され（アルキルは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；フェニルおよびシクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており（アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；Ｒ５におけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜２個の基で置換されており（アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；
各Ｒ６は、水素またはＲ５であり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、
水素、
シアノ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、
Ｃ１−１０アルキル［未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびフェニル−Ｃ１−３アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、アルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−アリール［アリールは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール［ヘテロアリールは、未置換であるか独立にヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−複素環［複素環は、未置換であるか独立にオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル［シクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、および
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３Ｒ４［Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され（アルキルは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；フェニルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨおよび（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されており（アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；
またはＲ３およびＲ４がそれらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される複素環を形成しており；前記複素環は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるかフェニルまたは１〜５個のハロゲンで置換されている］
からなる群から選択され；
Ｒ７、Ｒ８またはＲ９におけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよび未置換もしくは１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されている。
【００１２】
本発明の化合物の１実施形態において、下記式Ｉａに示したように、＊印を施した炭素原子はＲ立体化学配置を有する。
【００１３】
【化２３】
2006516573.tif 000003
式中、Ａｒ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は本明細書で定義の通りである。
【００１４】
本発明の化合物の第２の実施形態において、下記式Ｉｂに示したようにＷ、Ｘ、ＹおよびＺはＣＲ１である。
【００１５】
【化２４】
2006516573.tif 000004
式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は本明細書で定義の通りである。
【００１６】
この第２の実施形態の１分類では、下記式Ｉｃに示したように、＊印を施した炭素原子はＲ立体化学配置を有する。
【００１７】
【化２５】
2006516573.tif 000005
式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は本明細書で定義の通りである。
【００１８】
本発明の化合物のこの第２の実施形態の別の分類では、下記式Ｉｄに示したようにＲ７およびＲ９は水素である。
【００１９】
【化２６】
2006516573.tif 000006
式中、Ａｒ、Ｒ１およびＲ８は本明細書で定義の通りである。
【００２０】
この分類の１下位分類において、Ｒ８はＣＯＮＲ３Ｒ４または水素である。
【００２１】
本発明の化合物の第３の実施形態において、下記式Ｉｅで示したように、Ｗ、ＸおよびＹはＣＲ１であり；ＺはＮである。
【００２２】
【化２７】
2006516573.tif 000007
式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は本明細書で定義の通りである。
【００２３】
この第３の実施形態の１分類において、下記式Ｉｆに示したように、＊印を施した炭素原子はＲ立体化学配置を有する。
【００２４】
【化２８】
2006516573.tif 000008
式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は本明細書で定義の通りである。
【００２５】
本発明の化合物のこの第３の実施形態の別の分類では、下記式Ｉｇに示したようにＲ８およびＲ９は水素である。
【００２６】
【化２９】
2006516573.tif 000009
式中、Ａｒ、Ｒ１およびＲ７は本明細書で定義の通りである。
【００２７】
この分類の１下位分類では、Ｒ７は水素である。
【００２８】
本発明の化合物の第４の実施形態において、下記式Ｉｈに示したように、Ｗ、ＸおよびＺはＣＲ１であり；ＹはＮである。
【００２９】
【化３０】
2006516573.tif 000010
式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は本明細書で定義の通りである。
【００３０】
この第４の実施形態の１分類において、下記式Ｉｉに示したように、＊印を施した炭素原子はＲ立体化学配置を有する。
【００３１】
【化３１】
2006516573.tif 000011
式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は本明細書で定義の通りである。
【００３２】
本発明の化合物のこの第４の実施形態の別の分類では、下記式Ｉｊに示したようにＲ８およびＲ９は水素である。
【００３３】
【化３２】
2006516573.tif 000012
式中、Ａｒ、Ｒ１およびＲ７は本明細書で定義の通りである。
【００３４】
この分類の１下位分類では、Ｒ７は水素である。
【００３５】
本発明の化合物の第５の実施形態において、下記式Ｉｋに示したように、ＷはＮであり；Ｘ、ＹおよびＺはＣＲ１である。
【００３６】
【化３３】
2006516573.tif 000013
式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は本明細書で定義の通りである。
【００３７】
この第５の実施形態の１分類において、下記式Ｉｌに示したように、＊印を施した炭素原子はＲ立体化学配置を有する。
【００３８】
【化３４】
2006516573.tif 000014
式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は本明細書で定義の通りである。
【００３９】
本発明の化合物のこの第５の実施形態の別の分類では、下記式Ｉｍに示したようにＲ８およびＲ９は水素である。
【００４０】
【化３５】
2006516573.tif 000015
式中、Ａｒ、Ｒ１およびＲ７は本明細書で定義の通りである。
【００４１】
この分類の１下位分類では、Ｒ７は水素である。
【００４２】
本発明の化合物の第６の実施形態において、下記式Ｉｎに示したように、ＷはＣＲ１であり；ＸはＮであり；ＹはＣＲ１であり；ＺはＮである。
【００４３】
【化３６】
2006516573.tif 000016
式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は本明細書で定義の通りである。
【００４４】
この第６の実施形態の１分類において、下記式Ｉｏに示したように、＊印を施した炭素原子はＲ立体化学配置を有する。
【００４５】
【化３７】
2006516573.tif 000017
式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は本明細書で定義の通りである。
【００４６】
本発明の化合物のこの第６の実施形態の別の分類では、下記式Ｉｐに示したようにＲ８およびＲ９は水素である。
【００４７】
【化３８】
2006516573.tif 000018
式中、Ａｒ、Ｒ１およびＲ７は本明細書で定義の通りである。
【００４８】
この分類の１下位分類では、Ｒ７は水素である。
【００４９】
本発明の化合物の第７の実施形態において、下記式Ｉｑに示したように、ＷはＮであり；ＸおよびＹはＣＲ１であり；ＺはＮである。
【００５０】
【化３９】
2006516573.tif 000019
式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は本明細書で定義の通りである。
【００５１】
この第７の実施形態の１分類において、下記式Ｉｒに示したように、＊印を施した炭素原子はＲ立体化学配置を有する。
【００５２】
【化４０】
2006516573.tif 000020
式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は本明細書で定義の通りである。
【００５３】
本発明の化合物のこの第７の実施形態の別の分類では、下記式Ｉｓに示したようにＲ８およびＲ９は水素である。
【００５４】
【化４１】
2006516573.tif 000021
式中、Ａｒ、Ｒ１およびＲ７は本明細書で定義の通りである。
【００５５】
この分類の１下位分類では、Ｒ７は水素である。
【００５６】
本発明の化合物の第８の実施形態において、下記式Ｉｔに示したように、ＷおよびＸはＮであり；ＹおよびＺはＣＲ１である。
【００５７】
【化４２】
2006516573.tif 000022
式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は本明細書で定義の通りである。
【００５８】
この第８の実施形態の１分類において、下記式Ｉｕに示したように、＊印を施した炭素原子はＲ立体化学配置を有する。
【００５９】
【化４３】
2006516573.tif 000023
式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は本明細書で定義の通りである。
【００６０】
本発明の化合物のこの第８の実施形態の別の分類では、下記式Ｉｖに示したようにＲ８およびＲ９は水素である。
【００６１】
【化４４】
2006516573.tif 000024
式中、Ａｒ、Ｒ１およびＲ７は本明細書で定義の通りである。
【００６２】
この分類の１下位分類では、Ｒ７は水素である。
【００６３】
本発明の化合物の第９の実施形態において、下記式Ｉｗに示したように、Ｗ、ＸおよびＺはＮであり；ＹはＣＲ１である。
【００６４】
【化４５】
2006516573.tif 000025
式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は本明細書で定義の通りである。
【００６５】
この第９の実施形態の１分類において、下記式Ｉｘに示したように、＊印を施した炭素原子はＲ立体化学配置を有する。
【００６６】
【化４６】
2006516573.tif 000026
式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は本明細書で定義の通りである。
【００６７】
本発明の化合物のこの第９の実施形態の別の分類では、下記式Ｉｙに示したようにＲ８およびＲ９は水素である。
【００６８】
【化４７】
2006516573.tif 000027
式中、Ａｒ、Ｒ１およびＲ７は本明細書で定義の通りである。
【００６９】
この分類の１下位分類では、Ｒ７は水素である。
【００７０】
本発明の化合物の第１０の実施形態において、下記式Ｉｚに示したように、Ｗ、ＹおよびＺはＮであり；ＸはＣＲ１である。
【００７１】
【化４８】
2006516573.tif 000028
式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は本明細書で定義の通りである。
【００７２】
この第１０の実施形態の１分類において、下記式Ｉａａに示したように、＊印を施した炭素原子はＲ立体化学配置を有する。
【００７３】
【化４９】
2006516573.tif 000029
式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は本明細書で定義の通りである。
【００７４】
本発明の化合物のこの第１０の実施形態の別の分類では、下記式Ｉａｂに示したようにＲ８およびＲ９は水素である。
【００７５】
【化５０】
2006516573.tif 000030
式中、Ａｒ、Ｒ１およびＲ７は本明細書で定義の通りである。
【００７６】
この分類の１下位分類では、Ｒ７は水素である。
【００７７】
本発明の化合物の第１１の実施形態において、Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される。この実施形態の１分類では、Ｒ２は水素、フッ素および塩素からなる群から選択される。この分類の１下位分類では、Ｒ２は水素またはフッ素である。
【００７８】
本発明の化合物の第１２の実施形態において、Ｒ１は、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
Ｃ１−１０アルキル［アルキルは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
Ｃ１−１０アルコキシ［アルコキシは、未置換であるか独立にハロゲンまたはヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３Ｒ４［Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され（アルキルは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；フェニルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨおよび（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されており（アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；
またはＲ３およびＲ４がそれらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される複素環を形成しており；前記複素環は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるかフェニルまたは１〜５個のハロゲンで置換されている］；
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６ＣＯＲ６、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル［シクロアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−アリール［アリールは、未置換であるか独立ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール［ヘテロアリールは、未置換であるか独立にヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、
からなる群から選択され、
Ｒ１におけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよび未置換もしくは１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されている。
【００７９】
本発明の化合物のこの実施形態の１分類では、Ｒ１は
水素、
メチル、
トリフルオロメチル、
フェニル、
４−フルオロフェニル、
シクロプロピル、
塩素、
メトキシ、
ヒドロキシ、
シアノ、
メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、
ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、
カルボキシ、
アセトアミド、
メタンスルホニルアミノ、
ベンゼンスルホニルアミノ、
アミノスルホニルおよび
５−（トリフルオロメチル）オキサジアゾール−３−イル
からなる群から選択される。
【００８０】
本発明の化合物の第１３の実施形態では、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立に、
水素、
Ｃ１−１０アルキル［未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびフェニル−Ｃ１−３アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、アルコキシは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている］、および
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３Ｒ４［Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され（アルキルは未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；フェニルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨおよび（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されており（アルキルおよびアルコキシは、未置換であるか１〜５個のハロゲンで置換されている）；
またはＲ３およびＲ４がそれらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される複素環を形成しており；前記複素環は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；アルキルおよびアルコキシは未置換であるかフェニルまたは１〜５個のハロゲンで置換されている］
からなる群から選択され；
Ｒ７、Ｒ８またはＲ９におけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよび未置換もしくは１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されている。
【００８１】
本発明の化合物のこの実施形態の１分類では、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、
水素、
メチル、
エチル、
［［４−（カルボキシメチル）フェニル］メチル］アミノカルボニル、
ピロリジン−１−イルカルボニル、
ピペリジン−１−イルカルボニル、
４−［（メトキシカルボニル）メチル］ベンジルアミノカルボニル、および
４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イルカルボニル
からなる群から選択される。
【００８２】
この分類の１下位分類では、Ｒ７およびＲ９は水素である。
【００８３】
この分類の別の下位分類では、Ｒ８およびＲ９は水素である。この下位分類の１下位分類では、Ｒ７は水素である。
【００８４】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害薬として有用な本発明の化合物の例として、下記のものまたはこれらの製薬上許容される塩があるが、これらに限定されるものではない。
【００８５】
【化５１】
2006516573.tif 000031
2006516573.tif 000032
2006516573.tif 000033
本明細書で使用される場合、下記の定義が適用される。
【００８６】
「アルキル」ならびにアルコキシおよびアルカノールなどの接頭語「アルク」を有する他の基は、炭素鎖が別途定義されていない限りにおいて、直鎖または分岐およびそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどがある。例えばＣ３−１０のような所定数の炭素原子が許容される場合、アルキルという用語は、シクロアルキル基ならびにシクロアルキル構造と組み合わせた直鎖もしくは分岐アルキル鎖の組合せをも含む。炭素原子数に指定がない場合、Ｃ１−６が意図されている。
【００８７】
「シクロアルキル」とは、アルキルの１小集合であり、指定数の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがある。別段の断りがない限り、シクロアルキル基は通常は単環式である。別段の定義がない限り、シクロアルキル基は飽和である。
【００８８】
「アルコキシ」という用語は、所定炭素原子数の（例：Ｃ１−１０アルコキシ）あるいはその範囲内のいずれかの数の炭素原子数の［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど］直鎖または分岐のアルコキシドを指す。
【００８９】
「アルキルチオ」という用語は、所定炭素原子数の（例：Ｃ１−１０アルキルチオ）あるいはその範囲内のいずれかの数の炭素原子数の［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど］直鎖または分岐のアルキルスルフィドを指す。
【００９０】
「アルキルアミノ」という用語は、所定炭素原子数の（例：Ｃ１−６アルキルアミノ）あるいはその範囲内のいずれかの数の炭素原子数の［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、t−ブチルアミノなど］直鎖または分岐アルキルアミンを指す。
【００９１】
「アルキルスルホニル」という用語は、所定炭素原子数の（例：Ｃ１−６アルキルスルホニル）あるいはその範囲内のいずれかの数の炭素原子数の［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど］直鎖または分岐のアルキルスルホンを指す。
【００９２】
「アルキルオキシカルボニル」という用語は、所定炭素原子数の（例：Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）あるいはその範囲内のいずれかの数の炭素原子数の［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニルまたはブチルオキシカルボニル］直鎖または分岐の本発明のカルボン酸誘導体エステルを指す。
【００９３】
アリール」は、炭素環原子を有する単環式または多環式の芳香環系を意味する。好ましいアリールは、単環式または二環式の６〜１０員芳香環系である。
【００９４】
フェニルおよびナフチルが好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００９５】
「複素環」および「複素環式」とは、Ｏ、ＳおよびＮさらに酸化型の硫黄、すなわちＳＯおよびＳＯ２を含めたものから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の非芳香族環または環系を指す。複素環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどがある。
【００９６】
「ヘテロアリール」とは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する芳香族または部分芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールには、アリール、シクロアルキルおよび芳香族ではない複素環などの他の種類の環に縮合したヘテロアリールも含まれる。
【００９７】
ヘテロアリール基の例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニル（２−ヒドロキシ−ピリジニル）、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［１，５−ａ］ピリジニル、２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾリル、４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル、３−オキソ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］−２Ｈ−ピリジニル、５−オキソ−［１，２，４］−４Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−［１，３，４］−３Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾリル、３−オキソ−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリルなどがある。複素環基およびヘテロアリール基の場合、３〜１５個の原子を有する環および環系が含まれ、１〜３個の環を形成している。
【００９８】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。通常は、塩素およびフッ素が好ましい。アルキル基またはアルコキシ基上でハロゲンが置換されている場合には、フッ素が最も好ましい（例：ＣＦ３ＯおよびＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００９９】
本発明の化合物は１以上の不斉中心を有する場合があることから、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明の化合物は、式Ｉａで＊印を施した炭素原子で１個の不斉中心を有する。分子上の各種置換基の性質に応じて、別の不斉中心が存在し得る。そのような各不斉中心は独立に、２個の光学異性体を生じ、混合物ならびに純粋もしくは部分的に純粋な化合物の全ての可能な光学異性体およびジアステレオマーが本発明の範囲に包含される。本発明は、これら化合物のそのような全ての異性体を包含するものである。
【０１００】
本明細書に記載の化合物の一部はオレフィン性二重結合を有し、別段の断りがない限り、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を包含するものである。
【０１０１】
本明細書に記載の化合物の一部は、１以上の二重結合移動を伴う水素の異なる結合点を有する互変異体として存在し得る。例えば、ケトンおよびそれのエノール型はケト−エノール互変異体である。個々の互変異体ならびにそれらの混合物は、本発明の化合物に包含される。
【０１０２】
式Ｉには、好ましい立体化学を持たない種類の化合物の構造を示してある。式Ｉａには、その化合物が製造されるβ−アミノ酸のアミノ基が結合する炭素原子での好ましい立体化学を示してある。
【０１０３】
これらジアステレオマーの独立の合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示の方法に適切な変更を加えることで、当業界で公知の方法に従って行うことができる。それらの絶対立体化学は、必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を有する試薬で誘導体化した結晶生成物または結晶中間体のＸ線結晶解析によって確認することができる。
【０１０４】
所望に応じて、前記化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。その分離は当業界で公知の方法によって行うことができ、それには例えば、化合物の混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、次に個々のジアステレオマーを分別結晶およびクロマトグラフィーなどの標準的な方法によって分離するというものがある。そのカップリング反応は多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いた塩の形成である。次に、ジアステレオマー誘導体を、付加したキラル残基の開裂によって純粋なエナンチオマーに変換することができる。この化合物のラセミ混合物は、当業界では公知の方法であるキラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によって直接分離することもできる。
【０１０５】
あるいは、化合物のいずれかのエナンチオマーを、当業界で公知の方法によって光学的に純粋な原料もしくは既知の立体配置を有する試薬を用いる立体選択的合成によって得ることができる。
【０１０６】
本明細書で使用される場合、構造式Ｉの化合物に言及する際は、製薬上許容される塩も含むものであり、遊離化合物もしくはそれの製薬上許容される塩への前駆体としてあるいは他の合成手順で用いられる場合に製薬上許容されるものではない塩をも含むことは明らかであろう。
【０１０７】
本発明の化合物は、製薬上許容される塩の形態で投与することができる。「製薬上許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの製薬上許容される無毒性塩基または酸から製造される塩を指す。「製薬上許容される塩」という用語に包含される塩基性化合物の塩は、通常は遊離塩基を好適な有機もしくは無機酸と反応させることで製造される本発明の化合物の無毒性塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭素化物、カムシル酸塩、炭酸塩、塩素化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、２塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩（estolate）、エシル酸塩（esylate）、フマル酸塩、グルセプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ素化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロマイド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン・アンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／２リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジドおよび吉草酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、それの好適な製薬上許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの無機塩基から誘導される塩などがあるが、それらに限定されるものではない。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩等がある。
【０１０８】
さらに、カルボン酸基（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が本発明の化合物に存在する場合、製薬上許容されるメチル、エチルまたはピバロイルオキシメチルなどのカルボン酸誘導体のエステルあるいは酢酸エステルまたはマレイン酸エステルなどのアルコールのアシル誘導体を用いることができる。徐放製剤またはプロドラッグ製剤として使用するべく溶解度および加水分解特性を変えるための当業界で公知のエステル基およびアシル基も含まれる。
【０１０９】
構造式Ｉの溶媒和物、特には水和物も本発明に含まれる。
【０１１０】
本発明の例として、実施例および本明細書に開示された化合物の使用がある。
【０１１１】
本発明の化合物は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害を必要とする哺乳動物などの患者でのその酵素の阻害方法であって、有効量の当該化合物を投与する段階を有する方法において有用である。
【０１１２】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害薬としての、本明細書に開示の化合物の使用に関するものである。
【０１１３】
ヒトなどの霊長類以外に、各種の他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。例えばウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットその他のウシ類、ヒツジ類、ウマ類、イヌ類、ネコ類、齧歯類またはマウス類など（これらに限定されるものではない）の哺乳動物を治療することができる。しかしながら当該方法は、トリ類（例：ニワトリ）などの他の動物で行うこともできる。
【０１１４】
本発明はまた、ヒトおよび動物でのジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性を阻害するための医薬の製造方法であって、本発明の化合物と医薬担体または希釈剤とを組み合わせる段階を有する方法に関するものでもある。
【０１１５】
本発明の方法で治療される被験者は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害が望まれる哺乳動物、好ましくはヒト（男性または女性）である。「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が求める組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する当該化合物の量を意味する。
【０１１６】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、所定の量で特定の成分を含む製造物、ならびに所定量で特定の成分を組み合わせることで直接または間接に得られる製造物を包含するものである。医薬組成物に関係するそのような用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分を含む製造物、ならびに前記成分のいずれか２種類以上の組み合わせ、複合体形成または凝集、あるいは前記成分の１種類以上の解離、あるいは前記成分の１種類以上の他の種類の反応または相互作用によって直接または関節に得られる製造物を包含するものである。
【０１１７】
従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と製薬上許容される担体を混合することで得られる組成物を包含するものである。「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性であって、被投与者に対して有害性を持たないものでなければならないことを意味する。
【０１１８】
化合物の「投与」および／または化合物を「投与する」という用語は、処置を必要とする個体に対して、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを与えることを意味するものと理解すべきである。
【０１１９】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性阻害薬としての本発明による化合物の有用性は、当業界で公知の方法によって示すことができる。阻害定数は、下記のように求める。ＤＰ−ＩＶによって開裂して蛍光性ＡＭＣ脱離基を放出する基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣを用いて、連続蛍光分析アッセイを行う。この反応を説明する速度論的パラメータは、Ｋｍ＝５０μＭ；ｋｃａｔ＝７５ｓ−１；ｋｃａｔ／Ｋｍ＝１．５×１０６Ｍ−１ｓ−１である。代表的な反応では、総反応容量１００μＬ中に約５０ｐＭの酵素、５０μＭのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣおよび緩衝液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１ｍｇ／ｍＬＢＳＡ）が含まれる。励起波長３６０ｎｍおよび発光波長４６０ｎｍを用いる９６ウェルプレート蛍光計で、ＡＭＣの放出を連続的にモニタリングする。これらの条件下で、約０．８μＭのＡＭＣが、２５℃で３０分間で産生される。これらの試験で使用される酵素は、バキュロウィルス発現系（Ｂａｃ−Ｔｏ−Ｂａｃ、Gibco BRL）で産生される可溶性（膜横断領域および細胞質拡張部を除く）ヒト蛋白とした。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣおよびＧＬＰ−１の加水分解についての速度定数は、自然酵素についての文献値と一致していることが認められた。化合物の解離定数を測定するため、阻害薬のＤＭＳＯ溶液を、酵素および基質（最終ＤＭＳＯ濃度は１％）を含む反応液に加えた。実験はいずれも、上記の標準的な反応条件を用いて室温で行った。解離定数（Ｋｉ）を求めるため、反応速度を競争的阻害に関するミカエリスーメンテン（Menton）式に対して非線形回帰によって適合させた。解離定数の再現における誤差は、代表的には２倍未満である。
【０１２０】
詳細には、下記の実施例の化合物は、上記アッセイにおいてジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素を阻害する上で活性を有しており、概して約１μＭ未満のＩＣ５０を有していた。そのような結果は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害薬として使用した場合にそれら化合物が固有の活性を有することを示すものである。
【０１２１】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素（ＤＰ−ＩＶ）は、非常に多様な生体機能において示唆されている細胞表面蛋白である。それは広い組織分布（小腸、腎臓、肝臓、膵臓、胎盤、胸腺、脾臓、上皮細胞、血管内皮、リンパ球および骨髄球、血清）ならびに明瞭な組織および細胞型発現レベルを有している。ＤＰ−ＩＶはＴ細胞活性化マーカーＣＤ２６と同一であり、in vitroで多くの免疫調節ペプチド、内分泌ペプチドおよび神経ペプチドを開裂させることができる。それは、ヒトその他の動物での多様な疾患においてそのペプチダーゼが何らかの役割を果たす可能を示唆するものであった。
【０１２２】
従って当該化合物は、下記の疾患、障害および状態の予防または治療方法において有用である。
【０１２３】
ＩＩ型糖尿病および関連障害
インクレチンであるＧＬＰ−１およびＧＩＰがＤＰ−ＩＶによってin vivoで急速に失活することが明らかになっている。ＤＰ−ＩＶ（−／−）−欠乏マウスを用いた試験および予備臨床試験から、ＤＰ−ＩＶ阻害によってＧＬＰ−１およびＧＩＰの定常状態濃度が高くなり、その結果耐糖能が改善されることがわかる。ＧＬＰ−１およびＧＩＰと同様に、グルコース調節に関与する他のグルカゴンファミリーペプチドもＤＰ−ＩＶ（例：ＰＡＣＡＰ、グルカゴン）によって失活する可能性が高い。これらペプチドのＤＰ−ＩＶによる失活も、グルコース恒常性において何らかの役割を果たし得る。
【０１２４】
従って本発明のＤＰ−ＩＶ阻害薬は、ＩＩ型糖尿病の治療ならびに症候群Ｘ（代謝症候群とも称される）、反応性低血糖症および糖尿病性異常脂血症などのＩＩ型糖尿病を伴う場合が多い多くの状態の治療および予防において有用である。下記で説明する肥満は、本発明の化合物による治療に応答し得るＩＩ型糖尿病とともに認められる場合が多い別の状態である。
【０１２５】
下記の疾患、障害および状態が２型糖尿病に関係することから、本発明の化合物を用いた処置で、治療、管理または場合によって予防することができる。それには（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インシュリン耐性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異常脂血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化およびそれの続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、（１６）他の炎症状態、（１７）膵臓炎、（１８）腹部肥満症、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経症、（２３）症候群Ｘ、（２４）卵巣アンドロゲン過多症（多嚢胞性卵巣症候群）ならびにインシュリン耐性が一つの要素である他の障害である。代謝症候群とも称される症候群Ｘでは、肥満がインシュリン耐性、糖尿病、異脂肪血症、高血圧および心血管リスク上昇を促進すると考えられている。従って、ＤＰ−ＩＶ阻害薬は、その状態に関連する高血圧を治療する上でも有用である可能性がある。
【０１２６】
肥満
ＤＰ−ＩＶ阻害薬は、肥満の治療において有用となり得る。それは、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２について認められた食物摂取および胃排出に対する阻害効果に基づいたものである。ヒトにおけるＧＬＰ−１の外性投与によって、食物摂取が有意に低下し、胃排出が遅くなる（Am. J. Physiol. 277, R910-R916 (1999)）。ラットおよびマウスでのＧＬＰ−１のＩＣＶ投与も、飼料摂取に対して大きい効果を有する（Nature Medicine 2, 1254-1258 (1996)）。この摂食阻害はＧＬＰ−１Ｒ（−／−）マウスでは認められず、それはそれらの効果に脳ＧＬＰ−１受容体が介在していることを示している。ＧＬＰ−１と同様に、ＧＬＰ−２もＤＰ−ＩＶによって調節されると考えられる。ＧＬＰ−２のＩＣＶ投与も、ＧＬＰ−１で認められる効果と同様に、摂食を阻害する（Nature Medicine 6, 802-807 (2000)）。さらに、ＤＰ−ＩＶ欠乏マウスを用いて試験で、その動物が飼料誘発肥満および関連する病気（例：高インシュリン血症）に対して抵抗性であることが示唆される。
【０１２７】
成長ホルモン欠乏症
下垂体前葉からの成長ホルモンの放出を促進するペプチドである成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）がin vivoでＤＰ−ＩＶ酵素によって開裂されるという仮説（ＷＯ  ００／５６２９７）によれば、ＤＰ−ＩＶ阻害は成長ホルモン欠乏症の治療において有用となり得る。下記のデータはＧＲＦが内因性基質でわることを示す証拠を提供するものである。（１）ＧＲＦはin vitroで効果的に開裂して、不活性な生成物ＧＲＦ［３−４４］を生じる（BBA 1122, 147-153 (1992)）。（２）ＧＲＦは血漿中で急速に分解してＧＲＦ［３−４４］となり、それはＤＰ−ＩＶ阻害薬ジプロチン（diprotin）Ａによって防止される。（３）ＧＲＦ［３−４４］はヒト、ＧＲＦトランスジェニックブタの血漿において認められる（J. Clin. Invest. 83, 1533-1540 (1989)）。そこでＤＰ−ＩＶ阻害薬は、成長ホルモン分泌促進剤の場合に考慮されていたものと同じ適応症スペクトルで有用となり得る。
【０１２８】
腸障害
腸障害の治療でのＤＰ−ＩＶ阻害薬使用の可能性が、ＤＰ−ＩＶの内因性基質と考えられるグルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）が腸上皮に対する栄養効果を示し得ることを示す試験の結果から示唆される（Regulatory Peptides 90, 27-32 (2000)）。ＧＬＰ−２を投与することで、齧歯類において小腸量が増加し、大腸炎および腸炎の齧歯類モデルにおける腸障害を弱くする。
【０１２９】
免疫抑制
Ｔ細胞活性化およびケモカイン処理におけるＤＰ−ＩＶ酵素適用研究ならびに疾患のin vivoモデルでのＤＰ−ＩＶ阻害薬の効力によれば、ＤＰ−ＩＶ阻害は、免疫応答の調節において有用となり得る。ＤＰ−ＩＶは、活性化免疫細胞における細胞表面マーカーであるＣＤ２６と同一であることが明らかになっている。ＣＤ２６の発現は、免疫細胞の分化および活性化状況によって調節される。ＣＤ２６がＴ細胞活性化のin vtiroモデルで共刺激分子として機能することが一般に認められている。多くのケモカイン類が末端から二番目の位置にプロリンを有することで、恐らくそれが非特異的アミノペプチダーゼによって分解されないように保護している。これらの多くが、ＤＰ−ＩＶによってin vitroで処理されることが明らかになっている。いくつかの場合で（ＲＡＮＴＥＳ、ＬＤ７８−β、ＭＤＣ、エオタキシン（eotaxin）、ＳＤＦ−１α）、開裂によって走化性および信号伝達アッセイにおいて活性に変化が生じる。一部の場合で、受容体選択性も調節されるように思われる（ＲＡＮＴＥＳ）。多くのケモカインの複数のＮ末端切断型が、ＤＰ−ＩＶ加水分解の予想される生成物などのin vitro細胞培養系で確認されている。
【０１３０】
移植および関節炎の動物モデルにおいて、ＤＰ−ＩＶ阻害薬が有効な免疫抑制剤であることが明らかになっている。ＤＰ−ＩＶの不可逆的阻害薬であるプロジピン（Prodipine：Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ジフェニル−ホスホネート）が、ラットにおける心臓同種移植の生存を７日から１４日と倍化することが明らかになった（Transplantation 63, 1495-1500 (1997)）。ＤＰ−ＩＶ阻害薬についてラットにおけるコラーゲンおよびアルキルジアミン誘発関節炎で試験を行ったところ、このモデルでの後足腫脹において統計的に有意な減弱が示された（Int. J. Immunopharmacology 19, 15-24 (1997), Immunopharmacology 40, 21-26 (1998)）。慢性関節リウマチ、多発性硬化症、グレーブス病および橋本甲状腺腫などの多くの自己免疫疾患において、ＤＰ−ＩＶが上昇する（Immunology Today 20, 367-375 (1999)）。
【０１３１】
ＨＩＶ感染
ＨＩＶ細胞侵入を阻害する多くのケモカインがＤＰ−ＩＶの基質である可能性があることから、ＤＰ−ＩＶ阻害はＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療または予防において有用となり得る（Immunology Today 20, 367-375 (1999)）。ＳＤＦ−１αの場合、開裂によって抗ウィルス活性が低下する（PNAS 95, 6331-6 (1998)）。そこで、ＤＰ−ＩＶ阻害によるＳＤＦ−１αの安定化は、ＨＩＶ感染性を低下させることが期待されるものと考えられる。
【０１３２】
造血
ＤＰ−ＩＶは造血に関与し得ることから、ＤＰ−ＩＶ阻害が造血の治療または予防において有用となり得る。ＤＰ−ＩＶ阻害薬、であるＶａｌ−Ｂｏｒｏ−Ｐｒｏは、シクロホスファミド誘発好中球減少のマウスモデルで造血を刺激した（ＷＯ  ９９／５６７５３）。
【０１３３】
神経障害
各種の神経プロセスに関連する多くのペプチドがＤＰ−ＩＶによってｉｎ  ｖｉｔｒｏで開裂されることから、ＤＰ−ＩＶ阻害は各種の神経障害または精神障害の治療または予防において有用となり得る。そこでＤＰ−ＩＶ阻害薬は、神経障害の治療において治療上有効であり得る。エンドモルフィン−２、β−カソモルフィンおよびサブスタンスＰはいずれも、ＤＰ−ＩＶに対するin vitro基質であることが明らかになっている。いずれの場合も、in vitro開裂が非常に効率的であり、ｋｃａｔ／Ｋｍが約１０６Ｍ−１ｓ−１以上である。ラットにおける無痛症の電気ショック跳躍試験で、ＤＰ−ＩＶ阻害薬は外因性エンドモルフィン−２の存在に依存しない有意な効果を示した（Brain Research 815, 2778-286 (1999)）。ＤＰ−ＩＶ阻害薬の神経保護効果および神経再生効果は、その阻害薬が興奮毒素性細胞死から運動ニューロンを保護する能力、同時にＭＰＴＰを投与した場合のドーパミン作動性ニューロンの線条体神経支配を保護する能力、そしてＭＴＰＴ投与後に治療的に与えた場合の線条体神経支配密度の回復を促進する能力によっても明らかになっている（Yong-Q, Wu, et al., ″Neuroprotective Effects of Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase-IV In Vitro and In Vivo,″ Int. Conf. On Dipeptidyl Aminopeptidases: Basic Science and Clinical Applications, September 26-29, 2002 (Berlin, Germany)参照）。
【０１３４】
不安
ＤＰ−ＩＶが自然欠乏しているラットは、抗不安表現型を有する（ＷＯ  ０２／３４２４３；Karl et al., Physiol. Behav. 2003）。ＤＰ−ＩＶ結合マウスも、ポルソルト（Porsort）モデルおよび明／暗モデルを用いての抗不安表現型を有する。従って、ＤＰ−ＩＶ阻害薬は、不安および関連障害の治療において有用であることが明らかになる可能性がある。
【０１３５】
記憶および認識
ＧＬＰ−１作働薬は、デューリングら（During et al., Nature Med. 9: 1173-1179 (2003)）が示しているように、学習モデル（受動回避、モリス水迷路）および神経損傷モデル（カイニン酸誘発ニューロンアポトーシス）で活性である。それらの結果は、学習および神経保護におけるＧＬＰ−１の生理的役割を示唆するものである。ＤＰ−ＩＶ阻害薬によるＧＬＰ−１の安定化は、同様の効果を示すものと予想される。
【０１３６】
腫瘍浸潤および転移
ＤＰ−ＩＶを含むいくつかのエクトペプチダーゼ（ectopeptidase）の発現における増加または低下が正常細胞から悪性表現型への転換時に認められていることから（J. Exp. Med. 190, 301-305 (1999)）、ＤＰ−ＩＶ阻害は腫瘍の浸潤および転移の治療または予防において有用となり得る。これら蛋白の上昇または低下は、組織および細胞型特異的であるように思われる。例えばＣＤ２６／ＤＰ−ＩＶ発現の上昇が、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、細胞由来甲状腺癌、基底細胞癌および乳癌について認められている。そこでＤＰ−ＩＶ阻害薬はそのような癌の治療において有用となり得る。
【０１３７】
良性前立腺肥大症
ＢＰＨ患者からの前立腺組織においてＤＰ−ＩＶ活性上昇が認められたことから（Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem 30, 333-338 (1992)）、ＤＰ−ＩＶ阻害は良性前立腺肥大症の治療において有用となり得る。
【０１３８】
精子運動能／男性避妊
精液において、精子運動能において重要な前立腺由来オルガネラであるプロスタトソーム（prostatosomes）が非常に高いレベルのＤＰ−ＩＶ活性を有することから（Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem 30, 333-338 (1992)）、ＤＰ−ＩＶ阻害が精子運動能を変化させ、男性避妊を行う上で有用である可能性がある。
【０１３９】
歯肉炎
歯肉溝液においてＤＰ−ＩＶ活性が認められ、一部の研究でそれが歯周病の重度と相関していたことから（Arch. Oral Biol. 37, 167-173 (1992)）、ＤＰ−ＩＶ阻害は歯肉炎の治療において有用となり得る。
【０１４０】
骨粗鬆症
骨芽細胞にＧＩＰ受容体が存在することから、ＤＰ−ＩＶ阻害は骨粗鬆症の治療または予防において有用となり得る。
【０１４１】
本発明の化合物は、（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インシュリン耐性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異常脂血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化およびそれの続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、（１６）他の炎症状態、（１７）膵臓炎、（１８）腹部肥満症、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経症、（２３）症候群Ｘ、（２４）卵巣アンドロゲン過多症（多嚢胞性卵巣症候群）、（２５）ＩＩ型糖尿病、（２６）成長ホルモン欠乏症、（２７）好中球減少症、（２８）神経障害、（２９）腫瘍転移、（３０）良性前立腺肥大症、（３２）歯肉炎、（３３）高血圧、（３４）骨粗鬆症、およびＤＰ−ＩＶの阻害によって治療または予防が可能な他の状態などの１以上の状態または疾患の治療または予防において有用である。
【０１４２】
当該化合物はさらに、他薬剤との併用で、上記の疾患、障害および状態の予防または治療方法において有用である。
【０１４３】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物または他の薬剤が有用となり得る疾患または状態の治療、予防、抑制または緩和において１以上の他薬剤と併用することができ、その場合に薬剤を併用した方がいずれかの薬剤単独の場合より安全または有効である。そのような他薬剤は、その薬剤について通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時または順次に投与することができる。式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時に用いる場合、そのような他薬剤および式Ｉの化合物を含む単位製剤の形での医薬組成物が好ましい。しかしながら前記併用療法は、式Ｉの化合物と１以上の他薬剤を、重複する異なった投与計画で投与する療法も含むものである。１以上の他の有効成分と併用する場合、本発明の化合物および他の有効成分を、それぞれを単独で使用する場合より低い用量で使用可能であることも想到される。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物以外に、１以上の他の有効成分を含むものが含まれる。
【０１４４】
式Ｉの化合物と併用投与可能であって、別個にあるいは同じ医薬組成物で投与される他の有効成分の例としては、
（ａ）他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害薬；
（ｂ）（ｉ）グリタゾン類（例：トログリタゾン（troglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、エングリタゾン（englitazone）、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、バラグリタゾン（balaglitazone）など）などのＰＰＡＲγ作働薬ならびにＫＲＰ−２９７およびムラグリタザール（muraglitazar）などのＰＰＡＲα／γ二重作働薬およびフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート）などのＰＰＡＲα作働薬などの他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類；および（ｉｉｉ）蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬などのインシュリン増感剤；
（ｃ）インシュリンまたはインシュリン様薬；
（ｄ）トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリドならびにナテグリニド（nateglinide）およびレパグリニドなどのメグリチニド類などのスルホニル尿素類および他のインシュリン分泌促進剤；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースおよびミグリトールなど）；
（ｆ）ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８およびＷＯ００／６９８１０に開示のものなどのグルカゴン受容体拮抗薬；
（ｇ）ＷＯ００／４２０２６およびＷＯ００／５９８８７に開示のものなどのＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１様薬（エキセンジン（Exendin）４およびリラグルチド（liraglutide）など）およびＧＬＰ−１受容体作働薬；
（ｈ）ＷＯ００／５８３６０に開示のものなどのＧＩＰおよびＧＩＰ様薬、ならびにＧＩＰ受容体作働薬；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ様薬、ならびにＷＯ０１／２３４２０に開示のものなどのＰＡＣＡＰ受容体作働薬；
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン（simvastatin）、プラバスタチン（pravastatin）、セリバスタチン（cerivastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）、イタバスタチンおよびロスバスタチン（rosuvastatin）、ならびに他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート）などのＰＰＡＲα作働薬、（ｖ）ＫＲＰ−２９７などのＰＰＡＲα／γ二重作働薬、（ｖｉ）β−シトステロールおよびエゼチミベなどのコレステロール吸収阻害薬、（ｖｉｉ）アバシミベなどのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬ならびに（ｖｉｉｉ）プロブコールなどの抗酸化剤のようなコレステロール低下剤；
（ｋ）ＷＯ９７／２８１４９に開示のものなどのＰＰＡＲδ作働薬；
（ｌ）フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン（dexfenfluramine）、フェンテルミン（phentermine）、シブトラミン（sibutramine）、オルリスタット（orlistat）、神経ペプチドＹ１もしくはＹ５阻害薬、ＣＢ−１受容体逆作働薬および拮抗薬、β３アドレナリン受容体作働薬、メラノコルチン−受容体作働薬（特にはメラノコルチン−４受容体作働薬）、グレリン拮抗薬およびメラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗薬などの抗肥満化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸搬送体阻害薬；
（ｎ）アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、糖コルチコイド類、アズルフィジン（azulfidine）および選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬などの炎症状態用の薬剤；
（ｏ）ＡＣＥ阻害薬（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル（tandolapril））、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン）、β−遮断薬およびカルシウムチャンネル遮断薬などの抗高血圧薬；および
（ｐ）グルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡ類）
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４５】
構造式Ｉの化合物と併用することができるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害薬には、ＷＯ  ０３／００４４９８（２００３年６月１６日）；ＷＯ  ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；ＥＰ  １２５８４７６（２００２年１１月２０日）；ＷＯ  ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）；ＷＯ  ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ  ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ  ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ  ０３／００２５３１（２００３年１月９日）； ＷＯ  ０３／００２５５３（２００３年１月９日）；ＷＯ  ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ  ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；およびＷＯ  ０３／０００１８１（２００３年１月３日）に開示のものなどがある。具体的なＤＰ−ＩＶ阻害薬化合物には、イソロイシン・チアゾリジド；ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８；Ｐ３２／９８；およびＬＡＦ２３７などがある。
【０１４６】
構造式Ｉの化合物と併用できる抗肥満化合物には、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ１もしくはＹ５拮抗薬、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬もしくは逆作働薬、メラノコルチン受容体作働薬（特には、メラノコルチン−４受容体作働薬）、グレリン拮抗薬およびメラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗薬などがある。構造式Ｉの化合物と併用可能な抗肥満化合物に関する総説については、チャキらの報告（Chaki et al.,″Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity,″ Expert Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001)）およびスパンスウィックらの報告（D. Spanswick and K. Lee, ″Emerging antiobesity drugs,″ Expert Opin. Emerging Drugs, 8: 217-237 (2003)）を参照する。
【０１４７】
構造式Ｉの化合物と併用できる神経ペプチドＹ５拮抗薬には、米国特許第６３３５３４５号（２００２年１月１日）およびＷＯ  ０１／１４３７６（２００１年３月１日）に開示のものなどがある。具体的な化合物としては、ＧＷ５９８８４Ａ；ＧＷ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７およびＣＧＰ−７１６８３Ａがある。
【０１４８】
構造式Ｉの化合物と併用できるカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬には、ＰＣＴ公開ＷＯ  ０３／００７８８７；米国特許第５６２４９４１号（リモナバント（rimonabant）など）；ＰＣＴ公開ＷＯ  ０２／０７６９４９（ＳＬＶ−３１９など）；米国特許第６０２８０８４号；ＰＣＴ公開ＷＯ  ９８／４１５１９；ＰＣＴ公開ＷＯ  ００／１０９６８； ＰＣＴ公開ＷＯ  ９９／０２４９９；米国特許第５５３２２３７号；および米国特許第５２９２７３６号に開示のものなどがある。
【０１４９】
構造式Ｉの化合物と併用できるメラノコルチン受容体作働薬には、ＷＯ  ０３／００９８４７（２００３年２月６日）；ＷＯ  ０２／０６８３８８（２００２年９月６日）；ＷＯ  ９９／６４００２（１９９９年１２月１６日）；ＷＯ  ００／７４６７９（２０００年１２月１４日）；ＷＯ  ０１／７０７０８（２００１年９月２７日）；およびＷＯ  ０１／７０３３７（２００１年９月２７日）に開示のものならびにスピークらの報告（J. D. Speake et al., ″Recent advances in the development of melanocortin-4 receptor agonists,″ Expert Opin. Ther. Patents, 12: 1631-1638 (2002)）に開示のものなどがある。
【０１５０】
糖尿病治療におけるグルコキナーゼ（ＧＫＡ類）の安全かつ効果的な活性化剤が有用である可能性については、グリムスビーらの報告に記載されている（J. Grimsby et al., ″Allosteric Activators of Glucokinase: Potential Role in Diabetes Therapy,″ Science, 301: 307-373 (2003)）。
【０１５１】
本発明の化合物を１以上の他薬剤と同時に使用する場合、本発明の化合物とともにそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って本発明の医薬組成物には、本発明の化合物以外に１以上の他の有効成分も含むものが含まれる。
【０１５２】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制もしくは改善で用いられる他の薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、本発明の化合物と同時にあるいは順次にて、その薬剤に通常用いられる経路および量で投与することができる。本発明の化合物を１以上の他薬剤と同時に用いる場合、本発明の化合物に加えてそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物以外に１以上の他の有効成分をも含むものなどがある。
【０１５３】
本発明の化合物の第２の有効成分に対する重量比は変動し得るものであり、各成分の有効用量によって決まる。一般に、それぞれの有効用量を用いる。そこで例えば、本発明の化合物を別の薬剤と組み合わせる場合、本発明の化合物の他薬剤に対する重量比は通常、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の有効成分の組み合わせも上記の範囲内であるが、各場合において、各有効成分の有効用量を用いるべきである。
【０１５４】
そのような併用において、本発明の化合物と他の活性薬剤は、別個にまたは一緒に投与することができる。さらに、一つの構成要素の投与を、他薬剤の投与の前、同時または後に行うことができる。
【０１５５】
本発明の化合物は、経口投与、非経口投与（例：筋肉投与、腹腔内投与、静脈投与、ＩＣＶ、大槽内注射もしくは注入、皮下注射または移植）、吸入噴霧投与、経鼻投与、膣投与、直腸投与、舌下投与もしくは局所投与することができ、単独または組み合わせて、各投与経路に適した従来の無毒性の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む好適な単位製剤に製剤することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療以外に、本発明の化合物はヒトでの使用において有効である。
【０１５６】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は簡便には、単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製することができる。いずれの方法にも、１以上の補助成分を構成する担体と有効成分とを組み合わせる段階がある。医薬組成物は通常、有効成分を液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方と均一かつ十分に混和し、必要に応じて、得られた物を所望の製剤に成形することで製造される。医薬組成物には、対象の活性化合物を、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を発揮するだけの量で含有させる。本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを含むものである。
【０１５７】
有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水系もしくは油系の懸濁液、分散性粉体もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセルまたはシロップもしくはエリキシル剤などの経口用に適した剤型とすることができる。経口投与用組成物は、医薬組成物の製造に関して当業界で公知のいずれかの方法に従って製造することができ、そのような組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤から成る群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬的に見た目および風味が良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤製造に好適な無毒性の製薬上許容される賦形剤との混合で有効成分を含有する。これらの賦形剤には例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンもしくはアカシアなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティングとすることができるか、あるいは公知の方法によってコーティングを施して、消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたって持続的作用を提供するようにすることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。それにはさらに、米国特許第４２５６１０８号、同４１６６４５２号および同４２６５８７４号に記載の方法によってコーティングを施して、徐放用の浸透圧性治療用錠剤を製剤することができる。
【０１５８】
経口投与用製剤は、有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混和した硬ゼラチンカプセルとして、あるいは有効成分を例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの水系もしくは油系媒体と混和した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【０１５９】
水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和した形で活性材料を含む。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤がある。分散剤または湿展剤には、レシチンなどの天然ホスファチド、あるいは例えばポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、または例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物があり得る。水系懸濁液には、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルもしくはｎ−プロピルエステルなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、ショ糖もしくはサッカリンなどの１以上の甘味剤を含有させることもできる。
【０１６０】
油系懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁させることで製剤することができる。油系懸濁液には、蜜ロウ、硬パラフィンもしくはセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のような甘味剤および香味剤を加えて、風味の良い経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。
【０１６１】
水を加えることで水系懸濁液を調製する上で好適な分散性粉体および粒剤では、有効成分を、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合する。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、前述したものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などの別の賦形剤を存在させることもできる。
【０１６２】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形とすることもできる。油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油、あるいはそれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤には、アカシアガムもしくはトラガカントガムなどの天然ガム；例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド；ならびに、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと前記部分エステルとの縮合生成物があり得る。乳濁液にはさらに、甘味剤および香味剤を含有させることもできる。
【０１６３】
シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤ならびに香味剤および着色剤を含有させることもできる。
【０１６４】
医薬組成物は、無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液の形とすることができる。この懸濁液は、上記の好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の方法に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のように、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用液剤または懸濁液とすることもできる。使用可能な許容される担体および溶媒には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液などがある。さらに、従来から溶媒または懸濁媒体として、無菌の固定油が使用されている。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリドなどのいかなる種類の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の製剤に使用することができる。
【０１６５】
本発明の化合物は、薬剤の直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。そのような組成物は、常温では固体であるが直腸体温では液体となることで、直腸で融解して薬剤を放出する好適な無刺激性賦形剤と該薬剤とを混和することで製剤することができる。そのような材料には、カカオ脂およびポリエチレングリコール類がある。
【０１６６】
局所用には、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁液などを用いる（この投与法に関して、局所投与には含嗽液およびうがい剤が含まれる）。
【０１６７】
本発明の医薬組成物および方法にはさらに、上記の病的状態の治療に通常用いられる前述のような他の治療上活性な化合物を含ませることができる。
【０１６８】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害が必要な状態の治療または予防では、適切な用量レベルは通常、約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ−患者体重／日であり、それは単回または複数回で投与することができる。好ましくは、用量レベルは約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、より好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。好適な用量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で、用量を０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合、有効成分を１．０〜１０００ｍｇ含む錠剤、特には有効成分を１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ｍｇ含む錠剤の形で組成物を提供して、治療を受ける患者への用量を症状に応じて調節する。その化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回もしくは２回の投与法で投与することができる。
【０１６９】
糖尿病および／または高脂血症もしくは高トリグリセリド血症その他の本発明の化合物が適応である疾患を治療または予防する場合、本発明の化合物を約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／動物体重ｋｇの１日用量で投与する場合に満足な結果が得られ、好ましくは１日１回投与または１日２〜６回の分割で投与するか、あるいは徐放剤で投与する。最も大型の哺乳動物では、総１日用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。体重７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は約７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この投与法を調整して、至適な治療応答を得ることができる。
【０１７０】
しかしながら、特定の患者についての具体的な用量レベルおよび投与回数は変動し得るものであって、使用する具体的化合物の活性、代謝安定性およびその化合物の作用期間の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度、治療を受けている宿主などの多様な要素によって決まることは明らかであろう。
【０１７１】
本発明の化合物の種々の製造方法が下記図式ならびに実施例で解説されている。出発物質は当分野で既知の手法あるいは本明細書に記載した方法によって造られる。
【０１７２】
本発明の化合物は、標準的なペプチドカップリング条件を用い、次に脱保護を行うことで、下記式ＩＩのものなどのβ−アミノ酸中間体および下記式ＩＩＩのものなどの置換複素環中間体から製造することができる。これら中間体の製造について、下記の図式に記載している。
【０１７３】
【化５２】
2006516573.tif 000034
式中、Ａｒ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記で定義の通りであり、Ｐはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメトキシカルボニルなどの好適な窒素保護基である。
【０１７４】
【化５３】
2006516573.tif 000035
【０１７５】
式ＩＩの化合物は市販されているか、文献で公知であるか、あるいは当業者が習熟している各種方法によって簡便に製造することができる。一つの一般的な経路を図式１に示してある。市販されているか、あるいは例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｐ＝Ｂｏｃの場合）、カルボベンジルオキシクロライド（Ｐ＝Ｃｂｚの場合）またはＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）コハク酸イミド（Ｐ＝Ｆｍｏｃの場合）を用いた保護によって相当するアミノ酸から容易に製造可能な酸１を、クロロギ酸イソブチルおよびトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基で処理し、次にジアゾメタンで処理する。得られたジアゾケトンを、メタノールまたはジオキサン水溶液などの溶媒中にて安息香酸銀で処理し、セワルトらの報告（Sewald et al., Synthesis, 837 (1997)）の手順に従って超音波処理して、β−アミノ酸ＩＩを得ることができる。当業者には明らかなように、エナンチオマー的に純粋なβ−アミノ酸ＩＩを製造するのに、エナンチオマー的に純粋なα−アミノ酸１を用いることができる。これら化合物を得るための別経路が、総説に記載されている（E. Juaristi, Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids, Ed., Wiley-VCH, New York: 1997；Juaristi et al., Aldrichimica Acta, 27: 3 (1994)およびCole et al., Tetrahedron, 32: 9517 (1994)）。
【０１７６】
【化５４】
2006516573.tif 000036
【０１７７】
化合物ＩＩＩは市販されているか、文献で公知であるか、あるいは当業者が習熟している各種方法によって簡便に製造することができる。ＷがＣＨであり、ＸおよびＹがＣＲ１であり、ＺがＮである場合のある簡便な方法を、図式２に示した。窒素が例えばトリチルまたはベンジル誘導体として保護されているピペリジノン２を、簡便にはテトラヒドロフランなどの溶媒中で硫酸マグネシウム存在下に、ピペリジンで処理して、場合によって異性体の混合物として相当するエナミン３を得る。３をエトキシビニルカルボニル誘導体４で処理し、次に代表的には高温で酢酸アンモニウムで処理することで、縮合ピリジン誘導体５を得る。この反応は、Ｒ１ａがＨまたはＣＯ２Ｃ１−６アルキルである場合およびＲ１ｂがＣＦ３またはＣ１−６アルキルオキシである場合に特に好適である。Ｒ１ｂがＣ１−６アルキルオキシである場合、化合物５はＲ１ｂがＯＨであるヒドロキシピリジン誘導体として単離される。保護基は、保護基がトリチルである場合に塩化水素などの酸で処理することで、あるいは保護基がベンジルである場合は接触水素化によって脱離させることで、所望の生成物ＩＩＩａを得ることができる。
【０１７８】
【化５５】
2006516573.tif 000037
【０１７９】
図式３に示したように、ＷがＮであり、ＸおよびＹがＣＲ１であり、ＺがＣＨである化合物ＩＩＩｂは、ＩＩＩａの合成について前述した経路に従って、Ｎ−保護ピペリジノン６から製造することができる。
【０１８０】
【化５６】
2006516573.tif 000038
【０１８１】
Ｗ、ＸおよびＹがＣＲ１であり、ＺがＮである化合物ＩＩＩｃは、図式４に示した方法に従って製造することができる。ヒドロキシピリジン９を、例えば酢酸中にて臭素および酢酸ナトリウムで処理することで臭素化して、ブロモピリジン１０を得る。アルコールを水素化ナトリウムで脱プロトン化し、次に簡便にはｔｅｒｔ−ブチルリチウムで処理することで金属−ハロゲン交換してジアニオンを得て、それをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで失活させてアルデヒド１１を得る。例えばギ酸中にてヒドロキシルアミン塩酸塩およびギ酸ナトリウムで処理する等の標準的な条件下でアルデヒドをニトリルに変換することで、ニトリル１２を得る。オキシ塩化リンで処理することで、クロロピリジン１３を得る。マロン酸メチルｔｅｒｔ−ブチルのナトリウム塩で処理することでクロライドの置き換えを行って、ピリジン１４を得る。ラネーニッケル還元とそれに続く閉環によって、縮合ピリジン１５を得る。ＴＦＡによるエステル加水分解および脱炭酸によって、アミド１６を得る。ボラン還元によって、所望の化合物ＩＩＩｃを得る。
【０１８２】
【化５７】
2006516573.tif 000039
【０１８３】
ＷがＣＨであり、ＸがＣＲ１であり、ＹがＮであり、ＺがＣ−ＯＲ（Ｒ＝Ｃ１−６アルキル）である化合物ＩＩＩｄは、図式５に示した方法に従って製造することができる。ヒドロピリジン１７を、簡便にはＤＭＦ中にてＮ−ブロモコハク酸イミドを用いて臭素化して、ジブロモピリジン１８を得る。水酸基を、例えば炭酸銀存在下にヨウ化アルキルなどのアルキルハライドで処理することでアルキル化して、アルコキシピリジン１９を得る。リチウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミドなどの塩基で脱プロトン化してからギ酸メチルで反応停止することでホルミル化を行うことによって、アルデヒド２０を得る。そのアルデヒドを水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理し、ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）クロライドを用いてｔｅｒｔ−ＴＢＳなどの保護基で保護する。得られたピリジン２１をフェニルリチウムで処理し、次にクエン酸などのプロトン源で反応停止することで、モノブロマイド２２を得る。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒存在下にアルキルトリブチルスズで処理することで、ブロマイドのアリル化を行うことができる。例えばアセトン／水などの極性溶媒中にてＮ−メチルモルホリンＮ−オキサイドおよび四酸化オスミウムを用い、次に過ヨウ素酸ナトリウムを用いることで、アリル基を酸化してアルデヒド２４を得る。（ジフェニルメチル）アミンなどの保護アンモニア等価物および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなどの還元剤を用いる還元的アミノ化によって、アミン２５を得る。接触水素化によってジフェニルメチル基を脱離させ、得られた１級アミンを、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで処理することでＢＯＣ誘導体として保護する。フッ化テトラブチルアンモニウムなどのフルオライド源を用いるシリルエーテルの相当するアルコールへの脱保護によって、ピリジン２６を得る。そのアルコールを三酸化硫黄−ピリジンなどの酸化剤で処理して、相当するアルデヒドを得る。塩化水素などの酸を用いるアミンの脱保護とそれに続く内部還元的アミノ化によって、所望の環化中間体ＩＩＩｄを得る。
【０１８４】
【化５８】
2006516573.tif 000040
【０１８５】
ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＲ１であり、ＺがＮである化合物ＩＩＩｅは簡便には、図式６に示した方法に従って製造することができる。Ｎ−保護４−ピペリジノン２７を、高温にてＤＭＦ中で１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンによって処理してエナミン２８を得る。それは場合により、異性体の混合物であることがある。エタノール中ナトリウムエトキシドなどの塩基存在下での２８のアミジン２９との縮合によって、ピリミジン３０を得る。ＢＯＣの場合には、塩化水素またはトリフルオロ酢酸などの酸で脱保護することで、テトラヒドロピリドピリミジンＩＩＩｅを得る。
【０１８６】
【化５９】
2006516573.tif 000041
【０１８７】
Ｎ−保護４−ピペリジノン２７およびアミジン２９は、市販されているか、文献で公知であるか、あるいは当業者であれば習熟している各種方法によって簡便に製造することができる。アミジン２９のある簡便な製造方法を図式７に示した。ニトリル３１がそれ自体公知であるか、文献で公知であるか、あるいは当業者であれば習熟している各種方法によって簡便に製造されるが、それを簡便にはジオキサン中、エタノール中などの溶液として塩化水素で処理することで、イミダート３２を得る。エタノール性アンモニア溶液で処理することで、アミジン２９を得る。
【０１８８】
【化６０】
2006516573.tif 000042
【０１８９】
ＷがＣ−ＯＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＲ１であり、ＺがＮである中間体ＩＩＩｆの製造を図式８に示した。ケトエステル３３をナトリウムエトキシド／エタノールなどの塩基の存在下にアミジン２９で処理することで、テトラヒドロピリドピリミジン３４を得る。例えばパラジウム／炭素の存在下に水素で処理する等の接触水素化を用いて窒素を脱保護することでＩＩＩｆを得る。
【０１９０】
【化６１】
2006516573.tif 000043
【０１９１】
ＷがＮであり、ＸがＣＲ１であり、ＹがＣＲ１であり、ＺがＮであり、Ｒ７がアルキルもしくはアリール基である中間体ＩＩＩｇのある簡便な合成方法を図式９に示した。ピリドピラジン３５をクロロギ酸フェニルで活性化し、グリニャル試薬で処理して、１０％パラジウム／炭素などの触媒存在下に水素で還元した後に、テトラヒドロピリドピラジン３６を得る。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理することで、フェニルカーバメートのＢＯＣ基への変換を行う。例えばメタノール性塩化水素を用いてＢＯＣを脱離させて、所望の中間体ＩＩＩｇを得る。
【０１９２】
【化６２】
2006516573.tif 000044
【０１９３】
図式１０に、ＷがＮであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、ＺがＣＨである中間体ＩＩＩｈの製造を示した。ヒドロキシピリジン３７をロジウム／アルミナなどの触媒存在下に水素化し、得られたピペリジン誘導体をそれのＢＯＣ誘導体として保護する。得られたアルコールを、簡便にはスウェルン条件を用いて酸化してケトン３８を得る。ＬＤＡなどの強塩基で処理し、次に得られたエノレートをシンナムアルデヒドなどのオキシアルデヒドシントンで捕捉することで、ヒドロキシケトン３９を得る。オゾン分解を行い、次にヒドラジンで処理することで、Ｎ−保護テトラヒドロピリドピリダジン誘導体を得て、それをトリフルオロ酢酸などの酸で処理して、中間体ＩＩＩｈを得る。
【０１９４】
【化６３】
2006516573.tif 000045
【０１９５】
ＷがＮであり、ＸがＮであり、ＹがＣＲ１であり、ＺがＮである中間体ＩＩＩｊ、ならびにＷがＮであり、ＸがＣＲ１であり、ＹがＮであり、ＺがＮである中間体ＩＩＩｋは、図式１１に示した方法に従って入手可能である。テトラヒドロピリジン４０を、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで処理することでＢＯＣ誘導体として保護し、得られたオレフィンを、簡便には四酸化オスミウムおよび塩素酸カリウムで処理することで酸化して、ジオール４１を得る。得られたジオールは、スウェルン条件を用いて酸化して、ジケトン４２とすることができる。ジケトン４２を適切なアミドラゾン４３で処理することで、２種類のテトラヒドロピリドトリアジン類の混合物を得る。それらを、例えばフラッシュクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣを用いて分離することで、酸性条件下での脱保護後に、中間体ＩＩＩｊおよびＩＩＩｋを得ることができる。
【０１９６】
【化６４】
2006516573.tif 000046
【０１９７】
Ｒ８がＣＯＮＲ３Ｒ４である中間体ＩＩＩｍのある簡便な合成方法を図式１２に示した。市販されているか、文献で公知であるか、あるいは当業者であれば習熟している各種方法によって容易に製造されるＢＯＣ保護アミノ酸４４を、例えばＥＤＣおよびＨＯＢｔを用いる等の標準的なペプチドカップリング条件下でアミンで処理する。酸性条件下での脱保護によって、所望の中間体ＩＩＩｍを得る。
【０１９８】
【化６５】
2006516573.tif 000047
【０１９９】
図式１３に示した方法に従い、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または塩化メチレンなどの溶媒中室温で３〜４８時間にわたって、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよび１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＡＴＵ／ＨＯＡＴ）を用いる標準的なペプチドカップリング条件下で中間体ＩＩおよびＩＩＩをカップリングさせることで、中間体４５を得る。場合により、中間体ＩＩＩは塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩などの塩であることができ、その場合にはカップリング反応に塩基（通常はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）を加えると便利である。次に、例えばＢｏｃの場合にはトリフルオロ酢酸またはメタノール性塩化水素で保護基を脱離させて所望のアミンＩを得る。必要に応じて再結晶、磨砕、分取薄層クロマトグラフィー、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ（Biotage；登録商標）装置などを使用）またはＨＰＬＣによって、生成物を望ましくない副生成物から精製する。ＨＰＬＣによって精製される化合物は、相当する塩として単離することができる。中間体の精製は、同様にして行われる。
【０２００】
場合によって、図式１３に記載の方法に従って製造した生成物Ｉを、例えばＡｒ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺ上の置換基を操作することでさらに修飾することができる。それらの操作には、当業者には一般に公知の還元反応、酸化反応、アルキル化反応、アシル化反応および加水分解反応などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【０２０１】
場合により、上記図式に記載の中間体をさらに修飾してから、例えばＡｒ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺ上の置換基を操作することで手順を完了させることができる。それらの操作には、当業者には一般に公知の還元反応、酸化反応、アルキル化反応、アシル化反応および加水分解反応などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【０２０２】
【化６６】
2006516573.tif 000048
【０２０３】
そのような１例を、ＷがＣＨであり、ＸがＣＲ１であり、ＹがＣｌであり、ＺがＮである中間体ＩＩＩｎの製造について図式１４に示した。図式２に記載の方法に従って製造したテトラヒドロピリドピリミジン５ａを、代表的には１００〜２００℃などの高温にて、フェニルホスホン酸ジクロライドまたはオキシ塩化リンなどの塩素化剤で処理して、クロロピリジン４６を得る。クロロギ酸１−クロロエチルを用いて窒素を脱保護することで、ＩＩＩｎを得る。
【０２０４】
【化６７】
2006516573.tif 000049
【０２０５】
別のそのような例を図式１５に示した。例えばパラジウム／炭素存在下での水素による処理等の接触水素化を用いて図式１４に記載の方法で製造した中間体４６を脱保護することで、ＷがＣＨであり、ＸがＣＲ１であり、ＹがＣＨであり、ＺがＮであるＩＩＩｏを得る。
【０２０６】
【化６８】
2006516573.tif 000050
【０２０７】
別の例を、ＷがＣＨであり、ＸがＣ−複素環であり、ＹがＣＲ１であり、ＺがＮである中間体ＩＩＩｐの製造について図式１６に示した。図式２に記載の方法に従って製造したエステル５ｂを接触水素化条件に曝露してベンジル保護基を脱離させ、窒素を例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを用いてＢＯＣ誘導体として再保護する。エステルを加水分解することで、酸４７を得る。その酸を標準的な条件下で相当するニトリル４８に変換する。ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理し、次に無水物で処理することで、酸性条件下で脱保護した後に、中間体ＩＩＩｐを得る。当業者には理解できるように、文献の方法または当業者には公知の方法を用いて、酸４７およびニトリル４８から、各種複素環を容易に入手可能である。
【０２０８】
【化６９】
2006516573.tif 000051
【０２０９】
図式１７に、ＸがＣ−ＮＨＳＯ２Ｒ５である中間体４５ｃの製造を示した。図式１３に記載の方法に従って製造した中間体４５ａを、パールマン触媒などの触媒存在下に水素化して、アミン４５ｂを得る。塩基（簡便にはピリジン）の存在下に塩化スルホニルで処理することでアミンのスルホニル化を行って、中間体４５ｃを得ることができる。中間体４５ｂおよび４５ｃを図式１３に記載の方法に従って脱保護して、最終生成物Ｉを得ることができる。
【０２１０】
【化７０】
2006516573.tif 000052
【０２１１】
別の中間体の修飾を図式１８に示した。図式３からの中間体ＩＩＩｂを用いて図式１３に記載の方法に従って製造した中間体４５ｄを、テトラヒドロフラン／メタノール／水などの水系溶媒混合物中にて水酸化リチウムで処理して、酸４５ｅを得る。得られた酸を、ＥＤＣ／ＨＯＢｔなどの標準的なアミン結合形成条件を用いてアミンとカップリングさせて、中間体４５ｆを得る。中間体４５ｄ、４５ｅおよび４５ｆはいずれも図式１３に記載の方法に従って脱保護して、最終生成物Ｉを得ることができる。
【０２１２】
場合により、上記反応図式を行う順序を変えて、反応を促進したり、望ましくない反応生成物を回避することができる。本発明についての理解を深めることを目的として、下記の実施例を提供する。これらの実施例は例示のみを目的としたものであって、いかなる形でも本発明を限定するものと解釈すべきではない。
【０２１３】
中間体１
【０２１４】
【化７１】
2006516573.tif 000053
【０２１５】
（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸
【０２１６】
段階Ａ：（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジフルオロフェニルアラニン
【０２１７】
２，５−ジフルオロ−ＤＬ−フェニルアラニン０．５ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍＬおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート５４３ｍｇをその順に加えた。反応液を室温で１６時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。有機相を１Ｎ塩酸およびブラインの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：２：１塩化メチレン：メタノール：酢酸）によって精製して、標題化合物６７１ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ：３０２（Ｍ＋１）。
【０２１８】
段階Ｂ：（Ｒ，Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−ジアゾ−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）ブタン−２−オン
【０２１９】
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジフルオロフェニルアラニン２．２３ｇ（７．４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液に０℃で、トリエチルアミン１．３７ｍＬ（８．１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル０．９３１ｍＬ（７．５ｍｍｏｌ）をこの順序で加え、反応液をその温度で１５分間攪拌した。冷却したジアゾメタンのエーテル溶液を黄色が消えなくなるまで加え、攪拌をさらに１６時間続けた。過剰のジアゾメタンを酢酸滴下によって分解し、反応液を酢酸エチルで希釈し、５％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１ヘキサン：酢酸エチル）による精製によって、ジアゾケトン１．５ｇを得た。
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．０３〜６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９５〜６．８８（ｍ、２Ｈ）、５．４３（ｂｓ、１Ｈ）、５．１８（ｂｓ、１Ｈ）、４．４５（ｂｓ、１Ｈ）、３．１９〜３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．９７〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
【０２２１】
段階Ｃ：（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸
【０２２２】
メタノール１００ｍＬに溶かした（Ｒ，Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−１−ジアゾ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン−２−オン２．１４ｇ（６．５８ｍｍｏｌ）の溶液に−３０℃で、ジイソプロピルエチルアミン３．３ｍＬ（１９ｍｍｏｌ）および安息香酸銀３０２ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）をその順序で加えた。反応液を９０分間攪拌してから、酢酸エチルで希釈し、２Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインの順で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、エナンチオマーを分取キラルＨＰＬＣ（キラルパック（Chiralpak）ＡＤカラム、５％エタノール／ヘキサン）で分離して、所望の（Ｒ）−エナンチオマー５５０ｍｇを最初の溶離物として得た。この取得物をテトラヒドロフラン：メタノール：１Ｎ水酸化リチウム水溶液（３：１：１）の混合物５０ｍＬに溶かし、５０℃で４時間攪拌した。反応液を冷却し、５％希塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物３６０ｍｇを白色泡状固体として得た。
【０２２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．１０（ｂｓ、１Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
【０２２４】
中間体２
【０２２５】
【化７２】
2006516573.tif 000054
【０２２６】
（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ブタン酸
【０２２７】
段階Ａ：（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−（２′−フルオロ−４′−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−イソプロピルピラジン
【０２２８】
市販の（２Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピルピラジン３．３２ｇ（１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に−７０℃で、１．６Ｍブチルリチウムのヘキサン溶液１２ｍＬ（１９ｍｍｏｌ）を加えた。その温度で２０分間攪拌後、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルブロマイド５ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加え、攪拌を３時間続けてから、反応液を昇温させて室温とした。水で反応停止し、減圧下に濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、標題化合物５．５ｇを得た。
【０２２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３３〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、４．３５〜４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、３．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．６、１３．５Ｈｚ）、３．０３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７，１３．５Ｈｚ）、２．２５〜２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．６６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０２３０】
段階Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアラニンメチルエステル
【０２３１】
（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−（２′−フルオロ−４′−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−イソプロピルピラジン５．５ｇ（１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル：塩化メチレン混合物（１０：１）（５０ｍＬ）中溶液に、１Ｎトリフルオロ酢酸水溶液８０ｍＬを加えた。反応液を６時間攪拌し、有機溶媒を減圧下に除去した。溶液が塩基性（＞ｐＨ８）となるまで炭酸ナトリウムを加え、反応液をテトラヒドロフラン１００ｍＬで希釈し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１０ｇ（４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを１６時間攪拌し、減圧下に濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、標題化合物５．１ｇを得た。
【０２３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３８〜７．２８（ｍ、３Ｈ）、５．１０（ｂｄ、１Ｈ）、４．６５〜３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．３２〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１３〜３．０５（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０２３３】
段階Ｃ：（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルアラニン
【０２３４】
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルアラニンメチルエステル５．１ｇ（１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：メタノール：１Ｎ水酸化リチウム水溶液の混合物（３：１：１）（３５０ｍＬ）溶液を、５０℃で４時間攪拌した。反応液を冷却し、５％塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物４．８ｇを得た。
【０２３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４５〜７．３８（ｍ、３Ｈ）、４．４４〜４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３８〜３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．６、１３．５Ｈｚ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０２３６】
段階Ｄ：（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ブタン酸
【０２３７】
段階Ｃからの生成物３．４ｇ（９．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に０℃で、ジイソプロピルエチルアミン２．３ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル１．７ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）をその順序で加え、反応液をその温度で３０分間攪拌した。冷却したジアゾメタンのエーテル溶液を、黄色が消えなく成るまで加え、攪拌をさらに１６時間続けた。過剰のジアゾメタンを酢酸の滴下によって分解し、反応液を酢酸エチルで希釈し、５％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、９：１ヘキサン：酢酸エチル）によって、ジアゾケトン０．５ｇを得た。前記ジアゾケトン０．５ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬに溶かした溶液に０℃で、ジイソプロピルエチルアミン０．７ｍＬ（４ｍｍｏｌ）および安息香酸銀３２ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）をその順序で加えた。反応液を２時間攪拌してから、酢酸エチルで希釈し、２Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインの順で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、テトラヒドロフラン：メタノール：１Ｎ水酸化リチウム水溶液混合物（３：１：１）５０ｍＬに溶かし、５０℃で３時間攪拌した。反応液を冷却し、５％塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物４１０ｍｇを白色泡状固体として得た。
【０２３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４７〜７．３３（ｍ、３Ｈ）、４．８８（ｂｓ、１Ｈ）、４．２６〜３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．０６〜３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．８３〜２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．５８〜２．５０（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）。
【０２３９】
中間体３
【０２４０】
【化７３】
2006516573.tif 000055
【０２４１】
（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸
【０２４２】
段階Ａ：（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピル−５−（２′，４′，５′−トリフルオロベンジル）−ピラジン
【０２４３】
中間体２段階Ａについて記載の手順を用いて、（２Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピルピラジン３．４２ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）および２，４，５−トリフルオロベンジルブロマイド５ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）から標題化合物（３．８１ｇ）を製造した。
【０２４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、３Ｈ）、３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、０．９９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、０．６２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０２４５】
段階Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，４，５−トリフルオロフェニルアラニンメチルエステル
【０２４６】
（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピル−５−（２′，４′，５′−トリフルオロベンジル）ピラジン３．８１ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、２Ｎ塩酸２０ｍＬを加えた。反応液を７２時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレン３０ｍＬに溶かし、トリエチルアミン１０ｍＬ（７２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート９．６８ｇ（４４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１６時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸およびブラインの順で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、標題化合物２．４１ｇを得た。
【０２４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、３Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
【０２４８】
段階Ｃ：（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，４，５−トリフルオロフェニルアラニン
【０２４９】
中間体２段階Ｃについて記載の手順を用い、標題化合物（２．０１ｇ）を（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，４，５−トリフルオロフェニルアラニンメチルエステル２．４１ｇ（７．５ｍｍｏｌ）から製造した。
【０２５０】
ＬＣ／ＭＳ：２２０．９（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
【０２５１】
段階Ｄ：（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタン酸
【０２５２】
（Ｒ）−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシ−カルボニル）−２，４，５−トリフルオロフェニルアラニン０．３７ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液に−２０℃で、トリエチルアミン０．１９３ｍＬ（１．３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル０．１８ｍＬ（１．３ｍｍｏｌ）をその順序で加え、反応液をその温度で１５分間攪拌した。冷却したジアゾメタンのエーテル溶液を、黄色が消えなくなるまで加え、攪拌をさらに１時間続けた。過剰のジアゾメタンを酢酸の滴下によって分解し、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、３：１ヘキサン：酢酸エチル）によって、ジアゾケトン０．３６ｇを得た。そのジアゾケトン０．３５ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン：水（５：１）１２ｍＬに溶かした溶液に、安息香酸銀２６ｍｇ（０．１１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２時間超音波処理してから、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸およびブラインの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、９７：２：１塩化メチレン：メタノール：酢酸）によって、標題化合物４０１ｍｇを得た。
【０２５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｂｓ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。
【０２５４】
中間体４
【０２５５】
【化７４】
2006516573.tif 000056
【０２５６】
（３Ｒ）−４−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−ブタン酸
【０２５７】
２−ブロモ−４，５−ジフルオロ安息香酸［ブライシュらの報告（Braish et al., Syn. Comm., 3067-3074 (1992)の手順に従って製造］２．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール２．４３ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３．５時間加熱還流し、冷却して室温とし、水素化ホウ素ナトリウム０．３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）の水溶液（水１５ｍＬ）を加えた。反応液を１０分間攪拌し、酢酸エチルと１０％重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を温水で２回とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、４：１ヘキサン：酢酸エチル）によって、２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジルアルコール１．９ｇを得た。２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジルアルコール１．９ｇ（８．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に０℃で、四臭化炭素３．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン２．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をその温度で２時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をジエチルエーテル１００ｍＬとともに攪拌した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０：１ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、四臭化炭素を不純物として含む２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジルブロマイド２．９ｇを得た。それをそれ以上精製せずに用いた。中間体２〜４の製造について説明した手順を用い、ベンジルブロマイド誘導体を標題化合物に変換した。
【０２５８】
ＬＣ／ＭＳ：３９４および３９６（Ｍ＋１）。
【０２５９】
中間体１〜４の製造について記載の手順にほぼ従って、表１における中間体を製造した。
【０２６０】
【表１】
2006516573.tif 000057
【０２６１】
中間体１４
【０２６２】
【化７５】
2006516573.tif 000058
【０２６３】
（３Ｓ）−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【０２６４】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（Ｂｏｃ−ＴＩＣ−ＯＨ；５．５５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液に、（１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、４．０３ｇ、２１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ；２．８５ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ピロリジン（１．８ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。追加の塩化メチレン（２００ｍＬ）を加え、溶液を氷冷５％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブラインの順で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して淡黄色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液として４５％酢酸エチル−ヘキサン）による精製によって、ＢＯＣ−保護中間体（６．０５ｇ）をオフホワイト固体として得た。それを塩化メチレン１００ｍＬに溶かし、氷水浴で冷却し、トリフルオロ酢酸４０ｍＬを滴下した。溶液を昇温させて室温とし、１．５時間後に減圧下に濃縮した。得られた粗油状物を塩化メチレンと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液との間で分配し、水層を塩化メチレンでさらに抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して明黄色固体を得た。それを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、標題化合物を白色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ：２３１．１（Ｍ＋１）。
【０２６５】
中間体１５
【０２６６】
【化７６】
2006516573.tif 000059
【０２６７】
（３Ｓ）−３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【０２６８】
中間体１４について記載のものと同様の手順に従って、Ｂｏｃ−ＴＩＣ−ＯＨをＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびピペリジンで処理し、次にトリフルオロ酢酸を用いて脱保護を行って、標題化合物を白色泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：２４５．２（Ｍ＋１）。
【０２６９】
中間体１６
【０２７０】
【化７７】
2006516573.tif 000060
【０２７１】
［４−［［［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルカルボニル］アミノ］メチル］フェニル］酢酸メチル・トリフルオロ酢酸
【０２７２】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Ｂｏｃ−ＴＩＣ−ＯＨ；１１１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ；８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５４ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、４−（アミノメチル）フェニル酢酸メチル塩酸塩（９５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２４時間攪拌した。追加の塩化メチレン（６ｍＬ）を加え、溶液を氷冷５％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブラインの順で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して淡黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；３５％から５０％酢酸エチル／ヘキサンの段階勾配）による精製によって、ＢＯＣ−保護中間体（６８ｍｇ）を透明油状物として得た。それを塩化メチレン４ｍＬに溶かし、トリフルオロ酢酸２ｍＬで処理した。溶液を室温で１時間攪拌し、減圧下に濃縮して、標題化合物を白色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ：３３９．２（Ｍ＋１）。
【０２７３】
中間体１７
【０２７４】
【化７８】
2006516573.tif 000061
【０２７５】
４−［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルカルボニル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル・トリフルオロ酢酸塩
【０２７６】
中間体１４について記載のものと同様の手順に従って、Ｂｏｃ−ＴＩＣ−ＯＨをＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１−ピペラジンカルボン酸ベンジルで処理し、次にトリフルオロ酢酸を用いて脱保護することで、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：３８０．１（Ｍ＋１）。
【０２７７】
中間体１８
【０２７８】
【化７９】
2006516573.tif 000062
【０２７９】
２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル酢酸塩
【０２８０】
段階Ａ：６−ベンジル−２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
【０２８１】
１−ベンジル−４−ピペリドン（２０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１１．３ｇ、１５９ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液を、生成する水を共沸蒸留しながら１８時間加熱還流した。得られた黄色溶液を減圧下に濃縮し、得られた橙赤色油状物を脱水１，４−ジオキサン２００ｍＬに溶かした。その溶液に、エトキシメチレンマロン酸ジエチル２４ｍＬを氷冷下に加えた。その混合物を還流温度で６時間加熱し、終夜にて放冷して室温とした。酢酸アンモニウム（１４．５ｇ）を加え、反応混合物を還流温度で１時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮して赤色油状物を得て、それをエーテルで磨砕した。得られた沈殿を回収し、真空乾燥して標題化合物を黄色粉末として得た。
【０２８２】
段階Ｂ：２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル酢酸塩
【０２８３】
上記段階Ａからの生成物（０．０６０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（０．０１０ｇ）の氷酢酸（２０ｍＬ）中混合物を、水素風船下に置き、終夜攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：２２３（Ｍ＋１）。
【０２８４】
中間体１９
【０２８５】
【化８０】
2006516573.tif 000063
【０２８６】
２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
【０２８７】
段階Ａ：６−ベンジル−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
【０２８８】
中間体１８段階Ａからの生成物（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびフェニルホスホニックジクロライド（１ｍＬ）の混合物を加熱して１５０℃とした。１時間後、混合物を冷却し、得られた暗褐色混合物に、ジイソプロピルエーテルを加えた。沈殿結晶を濾過によって回収し、クロロホルムに懸濁させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を滴下することで混合物を中和した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル；溶離液として１５％酢酸エチル／ヘキサン）、標題化合物を得た。
【０２８９】
段階Ｂ：２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
【０２９０】
上記段階Ａからの生成物（０．０９５ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液をクロロギ酸１−クロロエチル（０．０５０ｇ；０．３４４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を還流温度で終夜加熱した。反応液を減圧下に濃縮して黄色油状物を得て、それをメタノール１０ｍＬに溶かした。溶液を４０℃で２時間加熱し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた黄色固体に、ジイソプロピルエーテルを加えた。淡黄色結晶を濾過によって回収し、エタノールから再結晶して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：２４０．０（Ｍ＋１）。
【０２９１】
中間体２０
【０２９２】
【化８１】
2006516573.tif 000064
【０２９３】
２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
【０２９４】
段階Ａ：１−ベンジル−４−ピロリジノ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
【０２９５】
Ｎ−ベンジルピペリドン（２０．０ｇ、５３ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１４．０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液を、水を共沸除去しながら終夜にわたり還流加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。得られた暗色油状物をエーテル２００ｍＬに溶かし、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。
【０２９６】
段階Ｂ：６−ベンジル−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
【０２９７】
上記段階Ａからの粗エナミン（２．６７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液を冷却して約１０℃とし、２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ酪酸エチル（２．３ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた橙赤色溶液を終夜にて昇温させて室温とした。得られた酢酸アンモニウム（１．７８ｇ）を血のような赤色の溶液に加え、混合物を２時間加熱還流し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をエーテルと水との間で分配し、エーテル層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して赤色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液として１２％酢酸エチル／ヘキサン）による精製と、それに続く分取ＴＬＣ（シリカゲル；展開液として１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって、標題化合物を明黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ３６５．２（Ｍ＋１）。
【０２９８】
段階Ｃ：２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
【０２９９】
段階Ｂからの生成物（１４０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１．５ｍＬ）溶液をクロロギ酸１−クロロエチル（０．０５０ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を昇温させて４５℃とした。２０時間後、溶液を冷却して室温とし、窒素気流下に濃縮した。得られた残留物をメタノール３ｍＬに溶かし、溶液を４０℃で２．５時間加熱した。得られた溶液を冷却し、窒素気流下に濃縮し、残留物を酢酸エチル４ｍＬで磨砕した。固体沈殿を回収し、真空乾燥して、標題化合物を白色結晶固体として得た。ＬＣ／ＭＳ２７５．０（Ｍ＋１）。
【０３００】
中間体２１
【０３０１】
【化８２】
2006516573.tif 000065
【０３０２】
５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル酢酸塩
【０３０３】
中間体１９（３．７０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（０．３７ｇ）の氷酢酸（１０ｍＬ）中混合物を水素風船下とし、室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。エーテルで磨砕して、標題化合物を白色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ：２０７（Ｍ＋１）。
【０３０４】
中間体２２
【０３０５】
【化８３】
2006516573.tif 000066
【０３０６】
３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン塩酸塩
【０３０７】
段階Ａ：３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルピリジン
【０３０８】
５−トリフルオロメチル−２−ピリジノール（５１ｇ、３１０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２６．２ｇ、３１９ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２００ｍＬ）溶液に、臭素（１６．７ｍＬ、３２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で２．５時間加熱した。反応液を放冷して室温とし、減圧下に溶媒留去した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）。
【０３０９】
段階Ｂ：３−ホルミル−２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルピリジン
【０３１０】
窒素下にて、水素化ナトリウム（８．９ｇ、２２０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）懸濁液に、上記段階Ａからの化合物（４８．８ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。中間体の添加完了後、反応混合物を冷却して−７８℃とし、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２６０ｍＬ、４４４ｍｍｏｌ）を注射器で滴下処理した。５分間攪拌後、温度を−５０℃以下に維持しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ、７０７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を、１０時間かけて徐々に昇温させて室温とした。混合物を２Ｎ塩酸で反応停止し、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。所望の生成物を酢酸エチルおよびヘキサンの混合物から析出させ、濾過して、明褐色固体を得た。
【０３１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、２Ｈ）。
【０３１２】
段階Ｃ：３−シアノ−２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルピリジン
【０３１３】
上記段階Ｂからの化合物（１８ｇ、９５ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（７．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）およびギ酸（１５０ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌し、次に終夜にて加熱還流した。反応混合物を冷却し、室温で７日間放置し、水に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で２回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を褐色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｑ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、０．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３１４】
段階Ｄ：２−クロロ−３−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン
【０３１５】
オキシ塩化リン（１３．４ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）およびキノリン（８．７ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）の混合物に、上記段階Ｃからの生成物（２４．６ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３時間加熱還流した。反応液を冷却して１００℃としてから、水（７０ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物をさらに冷却して室温とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えることで中和した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３１６】
段階Ｅ：２−［３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルメチル
【０３１７】
水素化ナトリウム（７．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）懸濁液に窒素下で、マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を注射器で滴下した。反応混合物を０．５時間攪拌してから、上記段階Ｄで製造した中間体（２０．１ｇ、９７．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を注射器によって徐々に加えた。反応を室温で終夜攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。
【０３１８】
段階Ｆ：７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３１９】
ラネーニッケル（１ｇ）および上記段階Ｅからの生成物（１８．２ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１３０ｍＬ）懸濁液をパール振盪器に乗せ、４０ｐｓｉ（約０．２８ＭＰａ）水素圧で終夜水素化した。懸濁液をセライトで濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８３（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０３２０】
段階Ｇ：３−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
【０３２１】
上記段階Ｆからの生成物（１６ｇ、５１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）中混合物に、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で０．５時間攪拌した。溶液を減圧下に溶媒留去し、残留物を塩化メチレンに溶かした。飽和重炭酸ナトリウム溶液をゆっくり加えることで混合物を中和し、有機層を取った。水層を塩化メチレンで４回で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
【０３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）。
【０３２３】
段階Ｈ：６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン
【０３２４】
上記段階Ｇからの生成物（１８．０ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍボランのテトラヒドロフラン溶液（４１７ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で終夜攪拌した。溶液を減圧下に溶媒留去し、残留物を１％メタノール性塩化水素溶液で処理した。得られた混合物を５０℃で終夜加熱して、ボラン錯体を分解した。メタノール性塩化水素での処理を２回繰り返して、ボラン錯体が確実に除去されるようにした。粗生成物およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３６．４ｇ、１６７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および飽和ブラインの順で洗浄した。水層を合わせ、塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーおよび中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。
【０３２５】
段階Ｉ：３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン塩酸塩
【０３２６】
上記段階Ｈに記載の生成物（１１．８９ｇ）を４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液で処理した。溶液を室温で２時間攪拌し、減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ２０３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２７】
中間体２３
【０３２８】
【化８４】
2006516573.tif 000067
【０３２９】
３−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン・トリフルオロ酢酸塩
【０３３０】
段階Ａ：６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
【０３３１】
中間体２１（１．０７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を氷冷し、それにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．８８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜にて昇温させて室温とした。混合物を酢酸エチルで希釈し、氷冷１Ｍ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブラインの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル；１０％から３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）、標題化合物を白色固体として得た。
【０３３２】
段階Ｂ：６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン
【０３３３】
上記段階Ａからの生成物の３：２：１テトラヒドロフラン／メタノール／水（６ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム・１水和物（０．２３ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜攪拌し、揮発分を減圧下に除去した。追加の水を加え、溶液をクエン酸・１水和物で酸性とした。得られた沈殿を回収し、水で洗浄し、真空乾燥した。その中間体（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のピリジン（３２ｍＬ）溶液を氷冷し、それにメタンスルホニルクロライド（０．４１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を１時間攪拌した。乾燥アンモニアガスを反応混合物に２分間吹き込んだ。過剰のアンモニアを減圧下に除去し、溶液を氷で再度冷却し、メタンスルホニルクロライド（３．４３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を終夜にて昇温させて室温とした。反応液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルと１Ｎ塩酸との間で分配した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた結晶固体をエーテルで磨砕し、沈殿を回収して、標題化合物を明橙赤色粉末として得た。
【０３３４】
段階Ｃ：３−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン・トリフルオロ酢酸塩
【０３３５】
上記段階Ｂからの化合物の純粋エタノール（７ｍＬ）溶液（０．２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０６７ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱還流し、１８時間後に冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。その粗中間体に、ピリジン（２．０ｍＬ）および無水トリフルオロ酢酸（０．１５８ｇ；０．７５ｍｍｏｌ）をその順序で加え、混合物を１００℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。褐色油状物を分取薄層クロマトグラフィー（１ｍｍシリカゲル；３０％酢酸エチル／ヘキサンで３回展開）によって精製した。精製した化合物を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、溶液を室温で１時間維持し、減圧下に濃縮して、標題化合物を赤色ガム状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：２７１（Ｍ＋１）。
【０３３６】
中間体２４
【０３３７】
【化８５】
2006516573.tif 000068
【０３３８】
２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン塩酸塩
【０３３９】
段階Ａ：６−ベンジル−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン
【０３４０】
中間体２０段階Ａからの粗エナミン（９０４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（１５ｍＬ）溶液を冷却して約１０℃とし、４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン（０．６１ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を滴下した。明赤色溶液を終夜にて昇温させて室温とし、酢酸アンモニウム（６００ｍｇ）を加え、混合物を加熱還流させた。２．５時間後、暗赤色反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。残留物をエーテルに溶かし、水および飽和ブラインの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた赤色油状物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル；溶離液として１０％酢酸エチル／ヘキサン）、標題化合物を橙赤色ロウ状固体として得た。ＬＣ／ＭＳ２９３．１（Ｍ＋１）。
【０３４１】
段階Ｂ：２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン塩酸塩
【０３４２】
中間体２０段階Ｃについて記載の方法に従って上記段階Ａからの中間体をクロロギ酸１−クロロエチルで処理して、粗標題化合物を得た。エーテルで磨砕することで、標題化合物を淡橙赤色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ２０３．１（Ｍ＋１）。
【０３４３】
中間体２５
【０３４４】
【化８６】
2006516573.tif 000069
【０３４５】
５−メトキシ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン塩酸塩
【０３４６】
段階Ａ：３，５−ジブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３４７】
２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（５．００ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（１１．４６ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２回）および飽和ブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液として３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｓ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：３２２（Ｍ＋Ｈ＋２）。
【０３４８】
段階Ｂ：３，５−ジブロモ−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン
【０３４９】
上記段階Ａからの化合物（１０．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）および炭酸銀（５．７３ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のベンゼン（４０ｍＬ）懸濁液に、ヨウ化メチル（２．３３ｍＬ、３７．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を、暗所にて窒素下に５０℃で２４時間攪拌した。反応混合物をベンゼンで希釈し、濾過した。濾液を５％重炭酸ナトリウム水溶液および水（２回）の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）。
【０３５０】
段階Ｃ：３，５−ジブロモ−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチンアルデヒド
【０３５１】
火炎乾燥した１００ｍＬ丸底フラスコに、脱水ＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えた。溶液を冷却して−７８℃とし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．４６ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）、２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（１．３１ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）、上記段階Ｂからの化合物（１．００ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をその順序で加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌してから、ギ酸メチル（０．２７６ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液をさらに２時間攪拌してから、混合物を昇温し、室温で３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで混合物を反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水および飽和ブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル；溶離液として１５％酢酸エチル／ヘキサン）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．１０（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、３Ｈ）。
【０３５２】
段階Ｄ：［３，５−ジブロモ−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタノール
【０３５３】
３，５−ジブロモ−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチンアルデヒド（９８０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間攪拌し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル；溶離液として５０％酢酸エチル／ヘキサン）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、２．３２（広いｓ、１Ｈ）。
【０３５４】
段階Ｅ：４−［［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］−３，５−ジブロモ−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン
【０３５５】
上記段階Ｄからの化合物（８８０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（オイル中６０重量％分散品；１０７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分後、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルクロライド（４３４ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）溶液を加え、反応液をさらに１時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル；溶離液として２０％酢酸エチル／ヘキサン）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．０３（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）、０．１９（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４８０（Ｍ＋Ｈ＋２）。
【０３５６】
段階Ｆ：３−ブロモ−４−［［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン
【０３５７】
上記段階Ｅからの化合物（２．６８ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に−７８℃で、２．０Ｍフェニルリチウムのシクロヘキサン溶液（１．７０ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５分間攪拌した後、１０％クエン酸のＴＨＦ溶液を加えた。混合物をエチルエーテルで希釈し、水および飽和ブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル；１０％から１５％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｓ、９Ｈ）、０．１７（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４００／４０２（Ｍ＋ＨおよびＭ＋Ｈ＋２）。
【０３５８】
段階Ｇ：３−アリル−４−［［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン
【０３５９】
３−ブロモ−４−［［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．５１ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）、アリルトリブチルスズ（２．９２ｍＬ、９．４１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５０ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５ｍＬ）の混合物に、窒素を数回流した。反応混合物を終夜にて攪拌還流した。反応液を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル；０から５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｓ、１Ｈ）、５．８５（ｍ、１Ｈ）、４．９３〜５．１１（ｍ、２Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、０．９９（ｓ、９Ｈ）、０．１７（ｓ、６Ｈ）。
【０３６０】
段階Ｈ：［４−［［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アセトアルデヒド
【０３６１】
上記段階Ｇからの化合物（２．６２ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキサイド（８４９ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（４重量％水溶液、１０ｍＬ、４００ｍｇ）のアセトン／水（４：１）（１００ｍＬ）中混合物を、室温で終夜攪拌した。重亜硫酸ナトリウム（３．５０ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えることで反応停止し、アセトンを減圧下に除去し、混合物を水で希釈し、生成物を塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、残留物を過ヨウ素酸ナトリウム（１．８６ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のメタノール／水（１：１）（６０ｍＬ）溶液とともに３０分間攪拌した。反応液を濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、水層を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル；溶離液として３０％酢酸エチル／ヘキサン）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．６８（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）、０．１３（ｓ、６Ｈ）。
【０３６２】
段階Ｉ：Ｎ−ベンズヒドリル−２−［４−［［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エタンアミン
【０３６３】
上記段階Ｈからの化合物（１．５５ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、アミノジフェニルメタン（１．１１ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）および粉末４Åモレキュラーシーブス（２．８０ｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）中混合物を３０分間攪拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１３２ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を終夜攪拌し、塩化メチレンで希釈し、濾過し、濾液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。層を分液し、水溶液を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル；溶離液として塩化メチレン）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．１８〜７．３８（ｍ、１０Ｈ）、４．８４（ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｍ、４Ｈ）、１．６２（広いｓ、１Ｈ）、０．９７（ｓ、９Ｈ）、０．１２（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：５３１（Ｍ＋１）。
【０３６４】
段階Ｊ：２−［４−［［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エタンアミン
【０３６５】
上記段階Ｉからの化合物（１．２５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（１００ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／炭素（４８０ｍｇ）を加えた。反応混合物をパールの装置に入れ、５０ｐｓｉ（約０．３４ＭＰａ）の水素下に４時間振盪した。溶液をセライト層で濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：３６５（Ｍ＋１）。
【０３６６】
段階Ｋ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［４−［［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］メチル］−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エタンアミン
【０３６７】
上記段階Ｊからの化合物（８８０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６３０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）中混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を追加の塩化メチレンで希釈し、水および飽和ブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル；溶離液として２０％酢酸エチル／ヘキサン）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０３６８】
段階Ｌ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エタンアミン
【０３６９】
上記段階Ｋからの化合物（１．１２ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、２．４１ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０分間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル；２０％から４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｓ、１Ｈ）、４．８７（広いｓ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｔ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
【０３７０】
段階Ｍ：５−メトキシ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン塩酸塩
【０３７１】
上記段階Ｌからの化合物（３４２ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８２ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）の溶液に、三酸化硫黄−ピリジン錯体（６２２ｍｇ、３．９０５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応液を４０分間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和ブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物（３２２ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン（２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を４時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を少量ずつ加えて、混合物のｐＨを８に調節し、生成物を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して油状物を得た。それを塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶かした。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（７８３ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。追加の塩化メチレン（１５ｍＬ）を加え、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３６０ｍｇ、１．６５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた２相混合物を４時間攪拌し、層を分液した。水層を追加の塩化メチレンで抽出し、合わせた有機抽出液を水および飽和ブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル；溶離液として１５％酢酸エチル／ヘキサン）、ＢＯＣ−保護アミン（１９１ｍｇ、４１％）を得た。それを４Ｎ塩化水素（５ｍＬ）／１，４−ジオキサンで室温にて１８時間処理した。揮発分を減圧下に除去して、標題化合物を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ２３３．１（Ｍ＋１）。
【０３７２】
中間体２６
【０３７３】
【化８７】
2006516573.tif 000070
【０３７４】
２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン・塩酸塩
【０３７５】
段階Ａ：２−（トリフルオロメチル）−７−（トリフェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン
【０３７６】
Ｎ−トリチル−３−ピペリドン（１．２２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（２．７０ｇ）およびピロリジン（０．３６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中混合物を、室温で７２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、その濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗エナミンを脱水ジオキサン１３ｍＬに溶かし、冷却して約１０℃とし、４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン（０．６１ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を滴下処理した。得られた橙赤色溶液を終夜にて昇温させて室温とした。血のような赤色の溶液に酢酸アンモニウム（０．６０ｇ）を加え、混合物を２．５時間還流加熱し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を脱水エーテル１００ｍＬとともに攪拌し、セライト層で濾過し、減圧下に濃縮した。得られた暗赤色ガム状物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル；溶離液として３％酢酸エチル／ヘキサン）、純度の低い生成物を得た。その取得物の一部（１４７ｍｇ）をさらに、分取ＴＬＣ（シリカゲル；展開液として５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を明黄色泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ３６５．２（Ｍ＋１）。
【０３７７】
段階Ｂ：２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン塩酸塩
【０３７８】
上記段階Ａからの生成物（９４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）および４．０Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）溶液を、室温に１８時間維持した。反応混合物を窒素気流下に濃縮し、残留物をエーテルで磨砕した。得られた沈殿を回収し、真空乾燥して、標題化合物を淡黄色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ２０３．１（Ｍ＋１）。
【０３７９】
中間体２７
【０３８０】
【化８８】
2006516573.tif 000071
【０３８１】
２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
【０３８２】
段階Ａ：２−（トリフルオロメチル）−７−（トリフェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
【０３８３】
Ｎ−トリチル−３−ピペリドン（１．２２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（２．７０ｇ）およびピロリジン（０．３６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中混合物を、室温で７２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗エナミンを脱水ジオキサン１５ｍＬに溶かし、冷却して約１０℃とし、２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ酪酸エチル（０．７７ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた赤−橙赤色溶液を、終夜にて昇温させて室温とした。血のような赤色の溶液に酢酸アンモニウム（０．６１ｇ）を加え、混合物を３時間加熱還流し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を脱水エーテル１００ｍＬとともに攪拌し、セライト層で濾過し、減圧下に濃縮した。得られた暗赤色ガム状物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル；溶離液として５％酢酸エチル／ヘキサン）、標題化合物を明橙赤色泡状物として得た。
【０３８４】
段階Ｂ：２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
【０３８５】
段階Ａからの生成物（１４５ｍｇ）のメタノール（０．５ｍＬ）および４．０Ｍ塩化水素／ジオキサン（２．５ｍＬ）溶液を室温で３時間維持した。反応混合物を窒素気流下に濃縮し、残留物をエーテルで磨砕した。得られた沈殿を回収し、真空乾燥して、標題化合物を明赤色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ２７５．１（Ｍ＋１）。
【０３８６】
中間体２８
【０３８７】
【化８９】
2006516573.tif 000072
【０３８８】
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０３８９】
段階Ａ：４−オキソ−３−（ジメチルアミノメチリデン）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３９０】
４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．７３ｇ、４４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５．８ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）溶液を８０℃で１８時間加熱した。溶液を冷却し、減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。混合物をセライト層で濾過し、有機層を分液し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を橙赤色油状物として得た。
【０３９１】
段階Ｂ：６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０３９２】
ホルムアミジンアセテート（４７２ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（１５．０ｍＬ）をナトリウムエトキシド（２１重量％エタノール溶液；１．７ｍＬ）で処理した。３０分後、上記段階Ａからの生成物（１．１５ｇ）の純粋エタノール（８ｍＬ）を加え、混合物を１８時間加熱還流した。暗色溶液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分液し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して橙赤色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液として２％メタノール／塩化メチレン）による精製によって、標題化合物を明黄色ガム状物として得た。
【０３９３】
段階Ｃ：５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０３９４】
上記段階Ｂからの生成物（７３０ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、トリフルオロ酢酸５ｍＬを滴下処理した。溶液を昇温させて室温とし、１時間後に減圧下に濃縮した。残留物をメタノールに溶かし、イオン交換カラム（バリアン・ボンド−エルート（Varian Bond-Elut）ＳＣＸ、５ｇ；メタノールで予めコンディショニングしたもの）に投入した。カラムをメタノールで数回洗浄し、アミン生成物を１．０Ｍアンモニア−メタノールで溶離した。生成物を含む画分を減圧下に濃縮して、標題化合物を橙赤色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ１３６．１（Ｍ＋１）。
【０３９５】
中間体２９
【０３９６】
【化９０】
2006516573.tif 000073
【０３９７】
２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０３９８】
段階Ａ：６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０３９９】
中間体２８段階Ｂについて記載の手順に従って中間体２８段階Ａからの４−オキソ−３−（ジメチルアミノメチリデン）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７８ｇ）のトリフルオロアセトアミジン（０．８６ｇ）との反応を行い、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液として１８％酢酸エチル／ヘキサン）による精製を行って、標題化合物を粘稠橙赤色油状物として得た。
【０４００】
段階Ｂ：２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン・トリフルオロ酢酸塩
【０４０１】
中間体２８段階Ｃについて記載の手順に従って塩化メチレン中にて上記段階Ａからの生成物をトリフルオロ酢酸と反応させることで、標題化合物を白色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ２０４．０（Ｍ＋１）。
【０４０２】
中間体３０
【０４０３】
【化９１】
2006516573.tif 000074
【０４０４】
２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン・トリフルオロ酢酸塩
【０４０５】
段階Ａ：６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０４０６】
中間体２８段階Ｂについて記載の手順に従って中間体２８段階Ａからの４−オキソ−３−（ジメチルアミノメチリデン）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５ｇ）をアセトアミジンアセテート（０．５４ｇ）と反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液として２％メタノール／塩化メチレン）による精製を行って、標題化合物を粘稠橙赤色油状物として得た。
【０４０７】
段階Ｂ：２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン・トリフルオロ酢酸塩
【０４０８】
中間体２８段階Ｃについて記載の手順に従って上記段階Ａからの生成物を塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸と反応させて、標題化合物を明橙赤色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ１５０．１（Ｍ＋１）。
【０４０９】
中間体３１
【０４１０】
【化９２】
2006516573.tif 000075
【０４１１】
４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン酢酸塩
【０４１２】
段階Ａ：６−ベンジル−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０４１３】
１−ベンジル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エチル塩酸塩（２．６８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（２５ｍＬ）溶液に、攪拌および水浴での冷却を行いながら、２．６８Ｍナトリウムエトキシドのエタノール溶液１３ｍＬを滴下した。１０分後、トリフルオロアセトアミド（０．９２ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を１６時間還流攪拌した（９０℃）。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、水と酢酸エチルとの間で分配し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相をブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：７塩化メチレン／メタノール）による精製によって、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ３１０（Ｍ＋１）。
【０４１４】
段階Ｂ：４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン酢酸塩
【０４１５】
６−ベンジル−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（０．０８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の氷酢酸（５．０ｍＬ）溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ７０ｍｇを加えた。反応液を、４２ｐｓｉ（約０．２９ＭＰａ）の水素下に室温で１３時間振盪した（パール振盪器）。濾過によって触媒を除去し、次に濃縮およびジエチルエーテルでの磨砕を行って、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ２２０（Ｍ＋１）。
【０４１６】
中間体３２
【０４１７】
【化９３】
2006516573.tif 000076
【０４１８】
５−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン・２塩酸塩
【０４１９】
段階Ａ：５−エチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボン酸フェニル
【０４２０】
ピリド［３，４−ｂ］ピラジン（デュアルテらの報告（F. P. Duarte and F. D. Popp, J. Heterocyclic Chem., 31: 819-823 (1994)）の手順に従って製造）２００ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）溶液を−２５℃浴で冷却したものに、クロロギ酸フェニル（０．２００ｍＬ、２５０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）溶液を２０分間かけて加えた。１０分後、エチルマグネシウムブロマイド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．５４ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。混合物を１時間かけて昇温させて０℃とした。０℃でさらに３０分後、水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）と次に飽和ブライン水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で続けて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、傾斜法で除去し、溶媒留去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４％から５％酢酸エチルの１：１ヘキサン／塩化メチレン溶液）による精製によって、標題化合物を無色シロップとして得た。ＬＣ／ＭＳ２８２（Ｍ＋１）。
【０４２１】
段階Ｂ：５−エチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボン酸フェニル
【０４２２】
５−エチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボン酸フェニル（２３８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６．０ｍＬ）溶液に触媒（１０％パラジウム／炭素、１４０ｍｇ）を加え、得られた混合物を水素（１気圧）下に７．５時間攪拌した。セライト（登録商標）濾過および溶媒留去によって、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６％から１５％酢酸エチル／塩化メチレン）による精製によって、標題化合物を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ２８４（Ｍ＋１）。
【０４２３】
段階Ｃ：５−エチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４２４】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を、−２０〜−３０℃浴で冷却した５−エチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボン酸フェニル（９１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）溶液に３分間かけて加えた。３０分後、浴を外し、攪拌を７５分間続けた。その混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に加え、それを酢酸エチルで２回抽出した（３５ｍＬおよび１５ｍＬ）。有機層を飽和ブライン水溶液（１０ｍＬ）で続けて洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、傾斜法で取り、溶媒留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、標題化合物を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、８．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、５．１７〜５．０２（ｂｍ、１Ｈ）、４．４０〜４．２５（ｂｍ、１Ｈ）、３．３７〜３．２０（ｂｍ、１Ｈ）、３．０４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７，１２、６Ｈｚ）、２．９０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７、４Ｈｚ）、２．１０〜２．００（ｍ、１Ｈ）、１．８７〜１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．０４（ｂｔ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ２０８（Ｍ＋１−５６）。
【０４２５】
段階Ｄ：５−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン・２塩酸塩
【０４２６】
５−エチル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をメタノール０．２５ｍＬに溶かしたものに、メタノール性塩化水素溶液（約１．６Ｍ、１．５ｍＬ）を加えた。３．５時間後、溶液を窒素気流下に濃縮した。メタノール（２回）を加え、各添加後に溶媒を留去して、標題化合物を吸湿性泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、４．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８、５Ｈｚ）、３．７７（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３，６，５Ｈｚ）、３．５９（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０，６Ｈｚ）、３．３７（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１８、１０、７Ｈｚ）、３．３５（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１８、５Ｈｚ）、２．５１〜２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．０６〜１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ１６４（Ｍ＋１）。
【０４２７】
中間体３３
【０４２８】
【化９４】
2006516573.tif 000077
【０４２９】
５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン・２塩酸塩
【０４３０】
段階Ａでエチルマグネシウムブロマイドに代えてメチルマグネシウムブロマイドを用い、中間体３２について記載のものと実質的に同じ手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、４．７４（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７７（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１３，６Ｈｚ）、３．６２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３，９、６Ｈｚ）、３．３８（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１８、９，６Ｈｚ）、３．２７（ｄｔ、Ｊ＝１８，６Ｈｚ）、１．７７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０４３１】
中間体３４
【０４３２】
【化９５】
2006516573.tif 000078
【０４３３】
８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン・トリフルオロ酢酸塩
【０４３４】
段階Ａ：２−メチルピペリジン−３−オール
【０４３５】
３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン５．０ｇ（４５．８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、ロジウム／アルミナ粉末５．５ｇを加えた。反応液を、５０ｐｓｉ（約０．３４ＭＰａ）の水素雰囲気下に終夜攪拌した。混合物をセライト層で濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を粘稠油状物として得た。
【０４３６】
段階Ｂ：３−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４３７】
２−メチルピペリジン−３−オール（段階Ａ）４．８０ｇ（４１．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．２６ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９．１０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。次に、混合物を塩化メチレンと０．５Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。水相を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。バイオテージ（Biotage；登録商標）システムでのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサンから６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）による精製によって、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ１６０（Ｍ＋１−５６）。
【０４３８】
段階Ｃ：２−メチル−３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４３９】
オキサリルクロライド（４．０６ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ジメチルスルホキシド４．９５ｍＬ（６９．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。次に、３−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ｂ）５．００ｇ（２３．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を、上記混合物に滴下した。混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４０．５ｍＬ（２３２ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を昇温させて室温とし、室温で攪拌を１時間続けた。混合物を塩化メチレンと水との間で分配した。水相を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。バイオテージ（登録商標）システムでのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）による精製によって標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ２１４（Ｍ＋１）。
【０４４０】
段階Ｄ：４−［（２Ｅ）−１−ヒドロキシル−３−フェニルプロパ−２−エニル］−２−メチル−３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４４１】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン２．１４ｍＬ（１５．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の溶液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム７．９６ｍＬ（１５．６ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を加え、混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。反応液を昇温させて０℃とし、０℃で１５分間攪拌した。混合物を再度冷却して−７８℃とし、２−メチル−３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ｃ）２．５０ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を、その混合物にゆっくり加えた。混合物を−７８℃１時間攪拌した。次に、トランス−シンナムアルデヒド１．７７ｍＬ（１４．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液（予め−７８℃まで冷却したもの）を、反応混合物に加え、反応液を−７８℃で５時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、エーテルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。バイオテージ（登録商標）システムでのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）による精製によって標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ３６８（Ｍ＋２３）。
【０４４２】
段階Ｅ：４−（１−ヒドロキシル−２−オキソエチル）−２−メチル−３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４４３】
４−［（２Ｅ）−１−ヒドロキシル−３−フェニルプロパ−２−エニル］−２−メチル−３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ｄ）０．４５０ｇ（１．３０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）および塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に−７８℃で、溶液が青色になるまでオゾンガスを吹き込んだ。ジメチルスルフィドで反応停止し、昇温させて室温とし、１時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、バイオテージ（登録商標）システムでのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサンから６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって精製して標題化合物を得た。
【０４４４】
段階Ｆ：８−メチル−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４４５】
４−（１−ヒドロキシル−２−オキソエチル）−２−メチル−３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ｅ）７０．０ｍｇ（０．２５８ｍｍｏｌ）のベンゼン（１２ｍＬ）溶液に、ヒドラジンを加えた。反応液を３．５時間加熱還流し、濃縮して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ１９４（Ｍ＋１−５６）。
【０４４６】
段階Ｇ：８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン・トリフルオロ酢酸塩
【０４４７】
８−メチル−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ｆ）７０．０ｍｇ（０．２５８ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸２ｍＬを加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、濃縮して標題化合物を得た。
【０４４８】
ＬＣ／ＭＳ：１５０（Ｍ＋１）。
【０４４９】
中間体３５
【０４５０】
【化９６】
2006516573.tif 000079
【０４５１】
３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン・トリフルオロ酢酸塩
【０４５２】
段階Ａ：３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４５３】
市販の１，２，３，６−テトラヒドロピリジン１０ｇ（１１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２４０ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、それにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート３１．５ｇ（１４０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を窒素下に０℃で数分間続けた。次に、冷却浴を外し、溶液を室温で２．５時間攪拌した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、０％から５％メタノール／塩化メチレンと次に９：１ヘキサン／酢酸エチル）、標題化合物を得た［変更を加えた製造については、ノルドマンらの報告（Nordmann et al., J. Med. Chem., 28: 1109-1111 (1985)）参照］。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．８４（広いｍ、１Ｈ）、５．６７（広い見かけのｓ、１Ｈ）、３．９０（見かけのｓ、２Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（広い見かけのｓ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：１２８（Ｍ＋１−イソブテン）。
【０４５４】
段階Ｂ：３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４５５】
段階Ａからの３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２１ｇ（１１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに水３００ｍＬを加え、次に塩素酸カリウム１８ｇ（１４９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、四酸化オスミウム２００ｍｇの水溶液（水３０ｍＬ）を、少量ずつゆっくり加えた。混合物を８０℃で１６時間攪拌した。その時点で、追加の塩素酸カリウム（１１．２ｇ、９２ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（１３８ｍｇ）を加え、攪拌を８０℃でさらに３．５時間続けた。反応混合物をジエチルエーテルと水との間で分配した。水相を塩化メチレンで抽出し、減圧下に濃縮した。水相からの得られた残留物をテトラヒドロフランで抽出した。合わせた有機画分を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、０％から５％メタノール／塩化メチレン）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．９３（広いｓ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：２４０（Ｍ＋１）。
【０４５６】
段階Ｃ：３，４−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４５７】
乾燥フラスコで、脱水ジメチルスルホキシド８．８ｍＬ（９．７ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（４００ｍＬ）溶液を窒素下に−６０℃で攪拌しながら、無水トリフルオロ酢酸１５．９ｍＬ（２３．６ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を−６０℃で２０分間攪拌し、その時点で段階Ｂからの３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル８．５ｇ（３９．１ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液をカニューレで加えた。溶液を−６０℃で１．５時間攪拌したところ、その間に少量の沈殿が生じた。次に、トリエチルアミン３６．２ｍＬ（２６．３ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を−６０℃でさらに３０分間続けた。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、０％から３０％酢酸エチル／ヘキサン）標題化合物を得た。それは互変異体の混合物として存在することができる。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８〜７．６（広いｍ、＜１Ｈ）、５．３（広い見かけのｓ、≦１Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：２１４（Ｍ＋１）。
【０４５８】
段階Ｄ：３−メチル−５，８−ジフドロピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４５９】
一般的な文献法（Neunhoeffer and Metz, Liebigs Ann. Chem., 1476-1495 (1983)）と同様にして、ゼレニンらの報告（Zelenin et al., J. Gen. Chem. USSR, 18: 1410-1415 (1982)）の手順に従ってエタンイミドチオ酸メチル・ヨウ化水素酸塩（Singh et al., Indian J. Chem., 21B: 272-273 (1982)）から製造したアセトアミドラゾン・ヨウ化水素酸塩（エタンイミドヒドラジド・ヨウ化水素酸塩）３７７ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（１０ｍＬ）溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３６ｍＬ（２６８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を窒素下に室温で１０分間攪拌した。それに対して、段階Ｃからの３，４−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４００ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。最初に室温で攪拌してから、反応混合物を４．５時間加熱還流した。その時点で、追加の前記アミドラゾン塩９６ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を加え、還流攪拌を３時間続けた。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、３０％から７０％酢酸エチル／ヘキサン、次に９５：５塩化メチレン／メタノール）、標題化合物を得た。位置化学は実施例３６段階Ａと同様であると割り当てられ、両方の可能な位置異性体を単離および位置指定した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．９３（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：１９５（Ｍ＋１−イソブテン）。
【０４６０】
段階Ｅ：３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン・トリフルオロ酢酸塩
【０４６１】
段階Ｄからの３−メチル−５，８−ジヒドロピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５８ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）および塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を室温で２０分間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルで磨砕することで、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ４．１６（見かけのｓ、２Ｈ）、３．９６（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）（８位のメチレン基に関するシグナルは、δ４．８８の水ピークによってわからなくなっている可能性がある）。ＬＣ／ＭＳ：１５１（Ｍ＋１）。
【０４６２】
中間体３６
【０４６３】
【化９７】
2006516573.tif 000080
【０４６４】
３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン・トリフルオロ酢酸塩
【０４６５】
段階Ａ：３−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４６６】
縮合および閉環の完結に２−メトキシエタノール中で２日間加熱還流する必要があった以外は実質的に中間体３５段階Ｄに記載の方法に従って、ブラウンらの報告（Brown and Wetzel, J. Org. Chem., 30: 3729-3733 (1965)）の手順に従って２，２，２−トリフルオロエタンイミド酸メチルから製造したトリフルオロアセトアミドラゾン（２，２，２−トリフルオロエタンイミドヒドラジド）と中間体３５段階Ｃからの３，４−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることで、標題物質を得た。溶媒留去後の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することで、粗標題化合物を、少量の他方の位置異性体である３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｅ］［１、２、４］トリアジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとともに得た。分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＰｒｏＣ１８カラム、勾配溶離、０．１％トリフルオロ酢酸含有４０％から７０％アセトニトリル／水）によって、生成物をさらに精製した。単離中の分解を防止するため、蓄積した生成物画分に過剰のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えて、トリフルオロ酢酸を中和してから、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルと５％クエン酸水溶液との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、純粋な標題化合物を得た。それらの位置異性体は、類似の化合物についての論文数点に報告の１Ｈ  ＮＭＲ化学シフト差に基づいて位置指定した（例えば、Konno et al., Heterocycles, 22: 2241-2244 (1984)およびNeunhoeffer and Bohnisch, Liebigs Ann. Chem., 153-162 (1976)参照）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．０８（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：２４９（Ｍ＋１−イソブテン）。
【０４６７】
段階Ｂ：３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン・トリフルオロ酢酸塩
【０４６８】
実施例３５段階Ｅについて用いた手順に実質的に従って、３−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをトリフルオロ酢酸で脱保護して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：２０５（Ｍ＋１）。
【０４６９】
中間体３７
【０４７０】
【化９８】
2006516573.tif 000081
【０４７１】
３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン・トリフルオロ酢酸塩
【０４７２】
段階Ａ：３−（シクロプロピル）−５，８−ジヒドロピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４７３】
アミジンをそれのアミドラゾンを介して１，２，４−トリアジン（Neunhoeffer and Weischedel, Liebigs Ann. Chem., 749: 16-23 (1971)）に変換するワンポット法に従って、市販のシクロプロピルカルボアミジン塩酸塩１７５ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）の脱水エタノール（４ｍＬ）溶液に、脱水ヒドラジン０．４５２ｍＬ（４６．１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を滴下処理した。約２０分間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２７１ｍＬ（２０１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、中間体３５段階Ｃからの３，４−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３００ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）混合物中懸濁液に加えた。得られた溶液を室温で２日間攪拌、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％から５０％酢酸エチル／ヘキサン）、次に分取ＴＬＣ（シリカゲル、２：３塩化メチレン／酢酸エチル）によって精製して標題化合物を得た。それを少量成分の位置異性体３−シクロプロピル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから分離した。位置異性体については、中間体３６段階Ａに記載の方法に従って位置を割り当てた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．９２（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）、１．２４〜１．１９（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：２２１（Ｍ＋１−イソブテン）。
【０４７４】
段階Ｂ：３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン・トリフルオロ酢酸塩
【０４７５】
実施例３５段階Ｅについて用いた手順に実質的に従って、段階Ａからの３−（シクロプロピル）−５，８−ジヒドロピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをトリフルオロ酢酸で脱保護して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：１７７（Ｍ＋１）。
【０４７６】
中間体３８
【０４７７】
【化９９】
2006516573.tif 000082
【０４７８】
３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン・トリフルオロ酢酸塩
【０４７９】
段階Ａ：３−フェニル−５，８−ジヒドロピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４８０】
中間体３５段階Ｄについて用いた手順に実質的に従って、中間体３５段階Ｃからの３，４−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ドイルらの報告（Doyle and Kurzer, Synthesis, 583-584 (1974)）の手順に従って製造したベンゾアミドラゾン・ヨウ化水素酸塩（ベンゼンカルボキシイミドヒドラジド・ヨウ化水素酸塩）と反応させて標題化合物を得た。それを他方の位置異性体である３−フェニル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから分離した。位置異性体は、中間体３６段階Ａについて記載の方法に従って位置を割り当てた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｍ、３Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：２５７（Ｍ＋１−イソブテン）。
【０４８１】
段階Ｂ：３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン・トリフルオロ酢酸塩
【０４８２】
実施例３５段階Ｅについて用いた手順に実質的に従って、段階Ａからの３−フェニル−５，８−ジヒドロピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをトリフルオロ酢酸で脱保護して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：２１３（Ｍ＋１）。
【０４８３】
中間体３９
【０４８４】
【化１００】
2006516573.tif 000083
【０４８５】
３−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン・トリフルオロ酢酸塩
【０４８６】
段階Ａ：３−（４−フルオロフェニル）−５，８−ジヒドロピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび３−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４８７】
中間体３７段階Ａについて用いた手順に実質的に従って、４−フルオロベンゾアミジン塩酸塩（Terpinski et al., Magn. Reson. Chem., 25: 923-927 (1987)；一般的方法：Moss et al., J. Am. Chem. Soc., 107: 2743-2748 (1985)）を脱水ヒドラジンおよび次に中間体３５段階Ｃからの３，４−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させた。残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、７：３塩化メチレン／酢酸エチル）によって精製して、２種類の標題化合物を得た。位置異性体は、中間体３６段階Ａについて記載の方法に従って位置を割り当てた。
【０４８８】
３−（４−フルオロフェニル）−５，８−ジヒドロピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３３１（Ｍ＋１）。
【０４８９】
３−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３３１（Ｍ＋１）。
【０４９０】
段階Ｂ：３−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン・トリフルオロ酢酸塩
【０４９１】
実施例３５段階Ｅについて用いた手順に実質的に従って、段階Ａからの３−（４−フルオロフェニル）−５、８−ジヒドロピリド［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをトリフルオロ酢酸で脱保護して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：２３１（Ｍ＋１）。
【０４９２】
中間体４０
【０４９３】
【化１０１】
2006516573.tif 000084
【０４９４】
３−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン・トリフルオロ酢酸塩
【０４９５】
反応時間を４分に限定して分解を防止した以外は、実施例３５段階Ｅについて用いた手順に実質的に従って、中間体３９段階Ａからの３−（４−フルオロフェニル）−５，８−ジヒドロピリド［４，３−ｅ］［１、２，４］トリアジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをトリフルオロ酢酸で脱保護した。ＬＣ／ＭＳ：２３１（Ｍ＋１）。
【０４９６】
留意すべき点として、この場合は、次の段階で生成するアシル化生成物からのＮ−Ｂｏｃ保護基を脱離する場合も、反応時間は短くすべきである。
【実施例１】
【０４９７】
【化１０２】
2006516573.tif 000085
【０４９８】
［４−［［［［（３Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］酢酸・トリフルオロ酢酸塩
【０４９９】
段階Ａ：［４−［［［［（３Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］酢酸メチル
【０５００】
［４−［［［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］酢酸メチルトリフルオロ酢酸塩（中間体１６、４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、市販の（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−フルオロフェニル）ブタン酸（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ；２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ；２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を直接フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液として６０％酢酸エチル／ヘキサン）で処理して、標題化合物を粘稠油状物として得た。
【０５０１】
段階Ｂ：［４−［［［［（３Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］酢酸リチウム塩
【０５０２】
上記段階Ａからの化合物の３：２：１テトラヒドロフラン／メタノール／水（１．８ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに水酸化リチウム・１水和物１０ｍｇを加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌し、減圧下に濃縮して、標題化合物をほぼ無色のガム状物として得た。
【０５０３】
段階Ｃ：［４−［［［［（３Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］酢酸トリフルオロ酢酸塩
【０５０４】
上記段階Ｂからの生成物を塩化メチレン２ｍＬに懸濁させ、トリフルオロ酢酸１ｍＬを加えた。室温で１時間攪拌後、溶液を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＰｒｏＣ１８カラム、勾配溶離、０．１％トリフルオロ酢酸含有１０％から９０％アセトニトリル／水）によって精製して、標題化合物を白色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ：５０４．２（Ｍ＋１）。
【実施例２】
【０５０５】
【化１０３】
2006516573.tif 000086
【０５０６】
Ｎ−［２−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］ベンゼンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩
【０５０７】
段階Ａ：２−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【０５０８】
実施例１段階Ａに記載の手順に実質的に従って、（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−フルオロフェニル）ブタン酸（０．６９ｇ；２．３４ｍｍｏｌ）および７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．５０ｇ；２．３４ｍｍｏｌ）を、ＥＤＣ（０．５４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）で処理した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液として３５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：３５８．１（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
【０５０９】
段階Ｂ：７−アミノ−２−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【０５１０】
上記段階Ａからの生成物（０．４３ｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に、２０％水酸化パラジウム／炭素（パールマン触媒、０．０４ｇ）を加えた。反応液を水素風船下に置き、室温で終夜攪拌した。反応フラスコをパージし、混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル；５５％酢酸エチル／ヘキサン）、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：３２８（Ｍ−１００）。
【０５１１】
段階Ｃ：Ｎ−［２−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］ベンゼンスルホンアミド
【０５１２】
上記段階Ｂからの生成物（０．０４０ｇ；０．０９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液を氷冷しながら、それにピリジン（０．０１１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロライド（０．０１８ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の順で加え、反応液を終夜で昇温させて室温とした。揮発分を減圧下に除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル；溶離液として５０％酢酸エチル／ヘキサン）、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：５６８．１（Ｍ＋１）。
【０５１３】
段階Ｄ：Ｎ−［２−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］ベンゼンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩
【０５１４】
段階Ｃからの生成物に、塩化メチレン１ｍＬおよびトリフルオロ酢酸２ｍＬを加えた。反応液を室温で２時間放置し、揮発分を減圧下に除去して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：４６８．１：（Ｍ＋１）。
【実施例３】
【０５１５】
【化１０４】
2006516573.tif 000087
【０５１６】
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
【０５１７】
段階Ａ：７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
【０５１８】
実施例１段階Ａについて記載の手順に従って、（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸（中間体１）および２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（中間体２７）をＥＤＣ、ＨＯＢｔおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理して、標題化合物を白色泡状物として得た。
【０５１９】
段階Ｂ：７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸
【０５２０】
上記段階Ａからの生成物（９２ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の３：２：１テトラヒドロフラン／メタノール／水（１．２ｍＬ）溶液を、水酸化リチウム・１水和物（１０ｍｇ）で処理し、溶液を室温で１８時間攪拌した。揮発分を窒素気流下に除去し、残留物を水４ｍＬに溶かした。クエン酸・１水和物を少量ずつ加えることで溶液を酸性とし、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、標題化合物を白色泡状物として得た。
【０５２１】
段階Ｃ：７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
【０５２２】
上記段階Ｂからの生成物（２３ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸１ｍＬで処理し、溶液を室温で約１時間維持した。揮発分を窒素気流下に除去し、残留物をエーテルで磨砕した。生成物を回収し、真空乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ：４４４．０（Ｍ＋１）。
【実施例４】
【０５２３】
【化１０５】
2006516573.tif 000088
【０５２４】
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【０５２５】
段階Ａ：７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【０５２６】
実施例３段階Ｂからの生成物（３３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ；１２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ；９ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２６ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．０１１ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を直接フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；３５％から７５％酢酸エチル／ヘキサンの段階的勾配溶離）で処理して、標題化合物を白色泡状物として得た。
【０５２７】
段階Ｂ：７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【０５２８】
上記段階Ａからの生成物（２５ｍｇ）、メタノール０．５ｍＬおよび４．０Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン２．５ｍＬの溶液を室温で１８時間維持した。揮発分を窒素気流下に除去し、残留物をエーテルで磨砕した。得られた沈殿を回収し、真空乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ：４９９．１（Ｍ＋１）。
【実施例５】
【０５２９】
【化１０６】
2006516573.tif 000089
【０５３０】
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン・トリフルオロ酢酸塩
【０５３１】
段階Ａ：７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン
【０５３２】
８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン・トリフルオロ酢酸塩（中間体３４）７３．９ｍｇ（０．２８１ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（中間体３）９３．６ｍｇ（０．２８１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１５０ｍＬ（０．８４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ；１２８ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ；４５．９ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌した。次に、反応混合物を酢酸エチルと０．５Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。混合物を分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）、次にキラルＨＰＬＣ（キラルセル（ChiralCell）ＯＪカラム、１４％エタノール／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を固体として得た。遅く溶出した異性体を、以下の段階Ｂで用いた。ＬＣ／ＭＳ：４０９（Ｍ＋１−５６）。
【０５３３】
段階Ｂ：７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン・トリフルオロ酢酸塩
【０５３４】
実施例１段階Ｃの手順と同様の手順を用いて、標題化合物を７−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン（段階Ａ）から製造して、標題化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：３６５（Ｍ＋１）。
【実施例６】
【０５３５】
【化１０７】
2006516573.tif 000090
【０５３６】
６−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−５−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン
【０５３７】
段階Ａ：６−［（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−５−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン
【０５３８】
５−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン・２塩酸塩（中間体３２、２６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４６ｍＬ、３４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、０．７５ｍＬ）に溶かした。（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（中間体３、３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および少量のモレキュラーシーブペレット（４Å）を加え、１０分後に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間後、混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を飽和ブライン水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で続けて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、傾斜法で取り、溶媒留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％から２０％酢酸エチル／０．７５％から１．０％メタノール／塩化メチレン）による精製によって、標題化合物をジアステレオマー混合物として得た。８％エタノール／ヘキサンで溶離を行うキラルセルＯＪカラムを用いるＨＰＬＣによって分離を行った。最初に溶出したジアステレオマーを段階Ｂで用いて、活性が高い方の最終生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：５０１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５３９】
段階Ｂ：６−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−５−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン
【０５４０】
メタノール０．２５ｍＬに溶かした６−［（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−５−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（１８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）に、メタノール性塩化水素溶液（約１．６Ｍ、１．５ｍＬ）を加えた。２．５時間後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に加え、それを酢酸エチルで２回抽出した（２５ｍＬおよび１５ｍＬ）。有機層を飽和ブライン水溶液（５ｍＬ）で続けて洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、傾斜法で除去し、濃縮した。残留物をメタノールに溶かし、得られた溶液を濾過し（０．４５ミクロンＰＴＦＥ膜）、溶媒留去して、標題化合物を非常に粘稠な無色シロップとして得た。ＬＣ／ＭＳ：３７９（Ｍ＋１）。
【０５４１】
実施例１〜６に記載の手順に実質的に従って、表２および３に挙げた化合物を製造した。
【０５４２】
【表２】
2006516573.tif 000091
【０５４３】
【表３】
2006516573.tif 000092
2006516573.tif 000093
2006516573.tif 000094
【０５４４】
医薬製剤の例
【０５４５】
経口医薬組成物の具体的な実施形態として、１００ｍｇ効力の錠剤を、本発明のいずれかの化合物１００ｍｇ、微結晶セルロース２６８ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム４ｍｇから構成する。最初に、有効成分、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースを混合する。混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑し、圧縮して錠剤とする。
【０５４６】
以上、本発明について、そのある種の特定の実施形態を参照しながら説明したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、手順および手法についての各種の調整、変更、修正、置き換え、削除または追加を行い得ることは明らかであろう。例えば、上記で示した本発明の化合物によっていずれかの適応症について治療を受ける哺乳動物の応答性における変動の結果として、上記で記載したような特定の用量以外の有効な用量を適用できる場合がある。観察される具体的な薬理的応答は、選択される特定の活性化合物または医薬用担体の有無、ならびに製剤の種類および用いる投与形態に応じて変動し得るものであり、結果におけるそのような予想される変動もしくは差は、本発明の目的および実務に従って想到されるものである。従って、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義されるものであり、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるものである。
【国際調査報告】
2006516573.tif 000118