(57)【要約】本発明は一般的に本明細書に記載される化合物に関する。さらに特定的に本発明は、化合物及びそのような化合物を含有する製薬学的組成物に関する。本発明の方法は、糖尿病及び関連障害の処置のための本発明の化合物の投与を含んでなる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2006521400.tif 000019
［式中、
Ｒ１は１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル及びＡ−Ｒ９から選ばれるか、
あるいは
Ｒ１は６〜１０個の炭素原子のアリール、２〜９個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子のヘテロアリール、３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、４〜８個の炭素原子のシクロアルケニル、３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルキルならびに３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルケニルから選ばれ、ここで該ヘテロシクロアルキル及び該ヘテロシクロアルケニルはさらにフェニル又は２〜５個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子の５〜６員ヘテロアリールと縮合していることができ、及び／又はここで該ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル中の炭素原子の１個もしくはそれより多くはＣ（＝Ｏ）に酸化されていることができ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
Ｒ１０はニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアシル、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のハロアルコキシ、３〜６個の炭素原子のシクロアルコキシ、６〜１０個の炭素原子のアリール、２〜９個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子のヘテロアリール、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ１３、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ１１、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルケニル、３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルキルならびに３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルケニルから選ばれ、ここで該ヘテロシクロアルキル及び該ヘテロシクロアルケニルはさらにフェニル又は２〜５個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子の５〜６員ヘテロアリールと縮合していることができ、及び／又はここで該ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル中の炭素原子の１個もしくはそれより多くはＣ（＝Ｏ）に酸化されていることができ；
Ｒ１３は１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル及び４〜６個の炭素原子のシクロアルケニルから選ばれ；
Ｒ１１及びＲ１２は水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル及び４〜６個の炭素原子のシクロアルケニルから独立して選ばれ；
Ａは１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル及び１〜８個の炭素原子のハロアルキルから選ばれ；
Ｒ９はヒドロキシ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、３〜６個の炭素原子のシクロアルコキシ、Ｏ−Ａ−Ｒ１４、ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれるか；あるいは
Ｒ９は６〜１０個の炭素原子のアリール、２〜９個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子のヘテロアリール、３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、５〜８個の炭素原子のシクロアルケニルから選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ９は３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルキルならびに３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルケニルから選ばれ、ここで該ヘテロシクロアルキル及び該ヘテロシクロアルケニルはさらにフェニル又は２〜５個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子の５〜６員ヘテロアリールと縮合していることができ、及び／又はここで該ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル中の炭素原子の１個もしくはそれより多くはＣ（＝Ｏ）に酸化されていることができ、ここで該ヘテロシクロアルキル又は該ヘテロシクロアルケニルは１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
Ｒ１４は３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、５〜８個の炭素原子のシクロアルケニル、３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルキルならびに３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルケニルから選ばれ、ここでそれらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４は−ＮＲ４−１Ｒ４−２であり；
Ｒ４−１は水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル及び１〜８個の炭素原子のハロアルキルより成る群から選ばれ；
Ｒ４−２は水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、１〜８個の炭素原子のハロアルキル、６〜１０個の炭素原子のアリール、２〜９個の炭素原子及び１〜４個のヘテロ原子のヘテロアリール、３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルキルならびに３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルケニルより成る群から選ばれ、ここで該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルはニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアシル、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ及び１〜６個の炭素原子のハロアルコキシより成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ４−１及びＲ４−２は３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該ヘテロシクロアルキルはニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアシル、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ及び１〜６個の炭素原子のハロアルコキシより成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができ、
Ｒ５及びＲ６は３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、４〜８個の炭素原子のシクロアルケニル、６〜１０個の炭素原子のアリールならびに２〜９個の炭素原子及び１〜４個のヘテロ原子のヘテロアリールから独立して選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、
あるいは
Ｒ５及びＲ６は３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルキルならびに３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルケニルから独立して選ばれ、ここで該ヘテロシクロアルキル及び該ヘテロシクロアルケニルはさらにフェニル又は２〜５個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子の５〜６員ヘテロアリールと縮合していることができ、及び／又はここで該ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル中の炭素原子の１個もしくはそれより多くはＣ（＝Ｏ）に酸化されていることができ、ここで該ヘテロシクロアルキル又は該ヘテロシクロアルケニルは１〜３個のＲ１０、Ａ−Ｒ２３、Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４又はＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５で置換されていることができるか、
あるいは
Ｒ５及びＲ６は水素、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、１〜８個の炭素原子のハロアルキル、１〜８個の炭素原子のアルコキシ、１〜８個の炭素原子のハロアルコキシ、３〜８個の炭素原子のシクロアルコキシ、Ａ−Ｒ２３、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４及びＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５から独立して選ばれ；
ＱはＯ及びＳ（＝Ｏ）０−２から選ばれ；
Ｒ２２は水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子のハロアルキル及び３〜８個の炭素原子のシクロアルキルから選ばれ；
Ｒ２３はヒドロキシ、１〜８個の炭素原子のアルコキシ、１〜８個の炭素原子のハロアルコキシ及び３〜８個の炭素原子のシクロアルコキシから選ばれるか、あるいは
Ｒ２３は３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、４〜８個の炭素原子のシクロアルケニル、６〜１０個の炭素原子のアリールならびに２〜９個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子のヘテロアリールから選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ２３は３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルキルならびに３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルケニルから選ばれ、ここで該ヘテロシクロアルキル及び該ヘテロシクロアルケニルはさらにフェニル又は２〜５個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子の５〜６員ヘテロアリールと縮合していることができ、及び／又はここで該ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル中の炭素原子の１個もしくはそれより多くはＣ（＝Ｏ）に酸化されていることができ、ここで該ヘテロシクロアルキル又は該ヘテロシクロアルケニルは１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
但し、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３に関し、Ｒ２３がヒドロキシ、１〜８個の炭素原子のアルコキシ、１〜８個の炭素原子のハロアルコキシ及び３〜８個の炭素原子のシクロアルコキシから選ばれる場合、ＡはＣＨではなく；
Ｒ２４及びＲ２５は水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル及びＡ−Ｒ２３から独立して選ばれるか、あるいは
Ｒ２４及びＲ２５は３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルケニル、６〜１０個の炭素原子のアリールならびに２〜９個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子のヘテロアリールから独立して選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ２４及びＲ２５は３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルキルならびに３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルケニルから独立して選ばれ、ここで該ヘテロシクロアルキル及び該ヘテロシクロアルケニルはさらにフェニル又は２〜５個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子の５〜６員ヘテロアリールと縮合していることができ、及び／又はここで該ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル中の炭素原子の１個もしくはそれより多くはＣ（＝Ｏ）に酸化されていることができ、ここで該ヘテロシクロアルキル又は該ヘテロシクロアルケニルは１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ２４及びＲ２５はそれらが結合している窒素原子と一緒に結びついて、３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルケニルあるいは２〜９個の炭素原子及び１〜４個のヘテロ原子のヘテロアリールを形成し、ここで該ヘテロシクロアルキル及び該ヘテロシクロアルケニルはさらにフェニル又は２〜５個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子の５〜６員ヘテロアリールと縮合していることができ、及び／又はここで該ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル中の炭素原子の１個もしくはそれより多くはＣ（＝Ｏ）に酸化されていることができ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
Ｒ２６は１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３及びＡ−Ｒ２３から選ばれるか、あるいは
Ｒ２６は３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルケニル、６〜１０個の炭素原子のアリールならびに２〜９個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子のヘテロアリールから選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ２６は３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルキルならびに３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルケニルから選ばれ、ここで該ヘテロシクロアルキル及び該ヘテロシクロアルケニルはさらにフェニル又は２〜５個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子の５〜６員ヘテロアリールと縮合していることができ、及び／又はここで該ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル中の炭素原子の１個もしくはそれより多くはＣ（＝Ｏ）に酸化されていることができ、ここで該ヘテロシクロアルキル又は該ヘテロシクロアルケニルは１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
Ｒ２７は水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル及びＡ−Ｒ２３から選ばれるか、あるいは
Ｒ２７は３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルケニル、６〜１０個の炭素原子のアリールならびに２〜９個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子のヘテロアリールから選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ２７は３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルキルならびに３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルケニルから選ばれ、ここで該ヘテロシクロアルキル及び該ヘテロシクロアルケニルはさらにフェニル又は２〜５個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子の５〜６員ヘテロアリールと縮合していることができ、及び／又はここで該ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル中の炭素原子の１個もしくはそれより多くはＣ（＝Ｏ）に酸化されていることができ、ここで該ヘテロシクロアルキル又は該ヘテロシクロアルケニルは１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
Ｒ２８は水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、Ａ−Ｒ２３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２５Ｒ３０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４及びＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５から選ばれるか、あるいは
Ｒ２８は３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルケニル、６〜１０個の炭素原子のアリール、２〜９個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子のヘテロアリールから選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ２８は３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルキルならびに３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルケニルから選ばれ、ここで該ヘテロシクロアルキル及び該ヘテロシクロアルケニルはさらにフェニル又は２〜５個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子の５〜６員ヘテロアリールと縮合していることができ、及び／又はここで該ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル中の炭素原子の１個もしくはそれより多くはＣ（＝Ｏ）に酸化されていることができ、ここで該ヘテロシクロアルキル又は該ヘテロシクロアルケニルは１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
Ｒ３０は１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３及びＡ−Ｒ２３から選ばれるか、あるいは
Ｒ３０は３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルケニル、６〜１０個の炭素原子のアリール及び２〜９個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子のヘテロアリールから選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ３０は３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルキルならびに３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルケニルから選ばれ、ここで該ヘテロシクロアルキル及び該ヘテロシクロアルケニルはさらにフェニル又は２〜５個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子の５〜６員ヘテロアリールと縮合していることができ、及び／又はここで該ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル中の炭素原子の１個もしくはそれより多くはＣ（＝Ｏ）に酸化されていることができ、ここで該ヘテロシクロアルキル又は該ヘテロシクロアルケニルは１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ２５及びＲ３０は、それらが結合している窒素原子と一緒に結びついて、３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルケニルあるいは２〜９個の炭素原子及び１〜４個のヘテロ原子のヘテロアリールを形成し、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
Ｒ２９は１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、Ａ−Ｒ２３、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８から選ばれるか、あるいは
Ｒ２９は３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルケニル、６〜１０個の炭素原子のアリール、２〜９個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子のヘテロアリールから選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ２９は３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルキルならびに３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルケニルから選ばれ、ここで該ヘテロシクロアルキル及び該ヘテロシクロアルケニルはさらにフェニル又は２〜５個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子の５〜６員ヘテロアリールと縮合していることができ、及び／又はここで該ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル中の炭素原子の１個もしくはそれより多くはＣ（＝Ｏ）に酸化されていることができ、ここで該ヘテロシクロアルキル又は該ヘテロシクロアルケニルは１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
Ｒ７は３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、４〜８個の炭素原子のシクロアルケニル、６〜１０個の炭素原子のアリールならびに２〜９個の炭素原子及び１〜４個のヘテロ原子のヘテロアリールから選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、
あるいは
Ｒ７は３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルキルならびに３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルケニルから選ばれ、ここで該ヘテロシクロアルキル及び該ヘテロシクロアルケニルはさらにフェニル又は２〜５個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子の５〜６員ヘテロアリールと縮合していることができ、及び／又はここで該ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル中の炭素原子の１個もしくはそれより多くはＣ（＝Ｏ）に酸化されていることができ、ここで該ヘテロシクロアルキル又は該ヘテロシクロアルケニルは１〜３個のＲ１０、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、Ａ−Ｒ２３、Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４又はＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５で置換されていることができるか、
あるいは
Ｒ７は水素、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、１〜８個の炭素原子のハロアルキル、１〜８個の炭素原子のアルコキシ、１〜８個の炭素原子のハロアルコキシ、３〜８個の炭素原子のシクロアルコキシ、Ａ−Ｒ２３、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４及びＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５から選ばれる］
の化合物ならびにその製薬学的に許容され得る塩、
但し、化合物は１−（３−クロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン又は４−アミノ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンではない。
【請求項２】
Ｒ１が６又は１０個の炭素原子のアリールから選ばれ、それは１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
Ｒ１０がニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアシル、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のハロアルコキシ、３〜６個の炭素原子のシクロアルコキシ、フェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル及びイソキノリニルから選ばれるヘテロアリール、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ１３、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ１１、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルならびにテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニル−Ｎ−オキシド及びチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで該ヘテロシクロアルキルはさらにフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル又はイソキノリニルと縮合していることができ；
Ｒ１３が１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル及び３〜６個の炭素原子のシクロアルキルから選ばれ；
Ｒ１１及びＲ１２が水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル及び３〜６個の炭素原子のシクロアルキルから独立して選ばれ；
Ａが１〜８個の炭素原子のアルキル及び１〜８個の炭素原子のハロアルキルから選ばれ；
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が−ＮＲ４−１Ｒ４−２であり；
Ｒ４−１が水素、１〜８個の炭素原子のアルキル及び１〜８個の炭素原子のハロアルキルより成る群から選ばれ；
Ｒ４−２が水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子のハロアルキル、６もしくは１０個の炭素原子のアリール、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルから選ばれるヘテロアリール、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニル−Ｎ−オキシド及びチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクロアルキルより成る群から選ばれ、ここで該アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアシル、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ及び１〜６個の炭素原子のハロアルコキシより成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ４−１及びＲ４−２がテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニル−Ｎ−オキシド及びチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該ヘテロシクロアルキルはニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアシル、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ及び１〜６個の炭素原子のハロアルコキシより成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができ、
Ｒ５及びＲ６が３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、６〜１０個の炭素原子のアリールならびに２〜９個の炭素原子及び１〜４個のヘテロ原子のヘテロアリールから独立して選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、
あるいは
Ｒ５及びＲ６がテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニル−Ｎ−オキシド及びチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクロアルキルであり、ここで該ヘテロシクロアルキルはさらにフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル及又はイソキノリニルと縮合していることができるか、
あるいは
Ｒ５及びＲ６が水素、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、１〜８個の炭素原子のハロアルキル、１〜８個の炭素原子のアルコキシ、１〜８個の炭素原子のハロアルコキシ、３〜８個の炭素原子のシクロアルコキシ、Ａ−Ｒ２３、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４及びＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５から独立して選ばれ；
ＱがＯ及びＳ（＝Ｏ）０−２から選ばれ；
Ｒ２２が水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子のハロアルキル及び３〜８個の炭素原子のシクロアルキルから選ばれ；
Ｒ２３がヒドロキシ、１〜８個の炭素原子のアルコキシ、１〜８個の炭素原子のハロアルコキシ及び３〜８個の炭素原子のシクロアルコキシから選ばれるか、あるいは
Ｒ２３が３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、６もしくは１０個の炭素原子のアリールならびに２〜９個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子のヘテロアリールから選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ２３がテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニル−Ｎ−オキシド及びチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクロアルキルであり、ここで該ヘテロシクロアルキルはさらにフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル又はイソキノリニルと縮合していることができ、ここで該ヘテロシクロアルキルは１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
但し、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３に関し、Ｒ２３がヒドロキシ、１〜８個の炭素原子のアルコキシ、１〜８個の炭素原子のハロアルコキシ及び３〜８個の炭素原子のシクロアルコキシから選ばれる場合、ＡはＣＨではなく；
Ｒ２４及びＲ２５が水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル及びＡ−Ｒ２３から独立して選ばれるか、あるいは
Ｒ２４及びＲ２５がシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、６〜１０個の炭素原子のアリール、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル及びイソキノリニルから独立して選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ２４及びＲ２５がテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニル−Ｎ−オキシド及びチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクロアルキルであり、ここで該ヘテロシクロアルキルはさらにフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル及又はイソキノリニルと縮合していることができ、ここで該ヘテロシクロアルキルは１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ２４及びＲ２５が、それらが結合している窒素原子と一緒に結びついて、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニル−Ｎ−オキシド及びチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該ヘテロシクロアルキルはさらにフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル及又はイソキノリニルと縮合していることができ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
Ｒ２６が１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３及びＡ−Ｒ２３から選ばれるか、あるいは
Ｒ２６がシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、６もしくは１０個の炭素原子のアリール、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル及びイソキノリニルから選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ２６がテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニル−Ｎ−オキシド及びチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクロアルキルであり、ここで該ヘテロシクロアルキルはさらにフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル及又はイソキノリニルと縮合していることができ、ここで該ヘテロシクロアルキルは１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
Ｒ２７が水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル及びＡ−Ｒ２３から選ばれるか、あるいは
Ｒ２７がシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、６〜１０個の炭素原子のアリール、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルから選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ２７がテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニル−Ｎ−オキシド及びチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクロアルキルであり、ここで該ヘテロシクロアルキルはさらにフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル及又はイソキノリニルと縮合していることができ、ここで該ヘテロシクロアルキルは１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
Ｒ２８が水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、Ａ−Ｒ２３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２５Ｒ３０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４及びＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５から選ばれるか、あるいは
Ｒ２８がシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、６〜１０個の炭素原子のアリール、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルから選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ２８がテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニル−Ｎ−オキシド及びチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクロアルキルであり、ここで該ヘテロシクロアルキルはさらにフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル及又はイソキノリニルと縮合していることができ、ここで該ヘテロシクロアルキルは１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
Ｒ３０が１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３及びＡ−Ｒ２３から選ばれるか、あるいは
Ｒ３０がシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルから選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ３０がテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニル−Ｎ−オキシド及びチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクロアルキルであり、ここで該ヘテロシクロアルキルはさらにフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル及又はイソキノリニルと縮合していることができ、ここで該ヘテロシクロアルキルは１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ２５及びＲ３０が、それらが結合している窒素原子と一緒に結びついて、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニル−Ｎ−オキシド、チオモルホリニルから選ばれるヘテロシクロアルキル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル又はイソキノリニルを形成し、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
Ｒ２９が１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、Ａ−Ｒ２３、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８から選ばれるか、あるいは
Ｒ２９がシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、６〜１０個の炭素原子のアリール、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル又はイソキノリニルから選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ２９がテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニル−Ｎ−オキシド及びチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクロアルキルであり、ここで該ヘテロシクロアルキルはさらにフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル及又はイソキノリニルと縮合していることができ、ここで該ヘテロシクロアルキルは１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
Ｒ７が３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、６〜１０個の炭素原子のアリール、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルから選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、
あるいは
Ｒ７がテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニル−Ｎ−オキシド及びチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクロアルキルであり、ここで該ヘテロシクロアルキルはさらにフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルと縮合していることができ、及び／又はここで該ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の１個もしくはそれより多くはＣ（＝Ｏ）に酸化されていることができ、ここで該ヘテロシクロアルキルは１〜３個のＲ１０、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、Ａ−Ｒ２３、Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４又はＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５で置換されていることができるか、
あるいは
Ｒ７が水素、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、１〜８個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子のハロアルキル、１〜８個の炭素原子のアルコキシ、１〜８個の炭素原子のハロアルコキシ、３〜８個の炭素原子のシクロアルコキシ、Ａ−Ｒ２３、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４及びＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５から選ばれる
請求項１の化合物及びその製薬学的に許容され得る塩、
但し、化合物は１−（３−クロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン又は４−アミノ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンではない。
【請求項３】
Ｒ１がフェニルであり、それは１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
Ｒ１０がニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ又はイソプロピルオキシから選ばれ；
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が−ＮＲ４−１Ｒ４−２であり；
Ｒ４−１が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びｔ−ブチルより成る群から選ばれ；
Ｒ４−２がフェニルであり、ここで該フェニルはニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ又はイソプロピルオキシより成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができるか；あるいは
Ｒ４−１及びＲ４−２がピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該ヘテロシクロアルキルはニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ又はイソプロピルオキシより成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができ、
Ｒ５及びＲ６が水素、フルオロ、クロロ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ及びイソプロピルオキシから独立して選ばれ；
Ｒ７が水素、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ及びイソプロピルオキシから選ばれる
請求項１の化合物及びその製薬学的に許容され得る塩、
但し、化合物は１−（３−クロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン又は４−アミノ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンではない。
【請求項４】
Ｒ１がフェニルであり、それは１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
Ｒ１０がフルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルから選ばれ；
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が−ＮＲ４−１Ｒ４−２であり；
Ｒ４−１が水素及びメチルより成る群から選ばれ；
Ｒ４−２がフェニルであり、ここで該フェニルはニトリル、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシより成る群から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるか；あるいは
Ｒ４−１及びＲ４−２がモルホリニルを形成し、
Ｒ５及びＲ６が水素、フルオロ及びクロロから独立して選ばれ；
Ｒ７が水素、フルオロ及びクロロから選ばれる
請求項１の化合物及びその製薬学的に許容され得る塩、
但し、化合物は１−（３−クロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン又は４−アミノ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンではない。
【請求項５】
請求項１の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩の有効量を、製薬学的に許容され得る担体と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
【請求項６】
請求項１の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩の治療的に有効な量を、製薬学的に許容され得る担体及び１種もしくはそれより多い製薬学的薬剤と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７】
該製薬学的薬剤がＰＰＡＲアゴニスト、スルホニルウレア薬、非−スルホニルウレア分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インスリン分泌促進薬、肝臓グルコース排出量低下性化合物、インスリン、抗−肥満薬、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、胆汁酸封鎖剤（ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔｓ）、胆汁酸再吸収抑制剤、ミクロソームトリグリセリド輸送抑制剤、フィブリン酸誘導体、脂質低下薬、ＡＣＡＴ阻害剤及び血圧降下薬より成る群から選ばれる請求項６の製薬学的組成物。
【請求項８】
必要のある患者に請求項１の化合物の治療的に有効な量を投与する段階を含んでなる糖尿病及び糖尿病−関連障害の処置方法。
【請求項９】
該糖尿病が１型糖尿病、２型糖尿病、若年発症の成人型糖尿病、成人潜在性自己免疫糖尿病及び妊娠性糖尿病より成る群から選ばれる請求項８の方法。
【請求項１０】
必要のある患者に請求項１の化合物の治療的に有効な量を投与する段階を含んでなるシンドロームＸの処置方法。
【請求項１１】
必要のある患者に請求項１の化合物の治療的に有効な量を投与する段階を含んでなる糖尿病−関連障害の処置方法。
【請求項１２】
該糖尿病−関連障害が高血糖症、高インスリン血症、耐糖能障害、空腹時グルコース障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｆａｓｔｉｎｇ  ｇｌｕｃｏｓｅ）、異脂肪血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、高トリグリセリド血症及びインスリン抵抗性より成る群から選ばれる請求項１１の方法。
【請求項１３】
必要のある患者に請求項１の化合物の治療的に有効な量を１種もしくはそれより多い製薬学的薬剤と組み合わせて投与する段階を含んでなる糖尿病の処置方法。
【請求項１４】
該製薬学的薬剤がＰＰＡＲアゴニスト、スルホニルウレア薬、非−スルホニルウレア分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インスリン分泌促進薬、肝臓グルコース排出量低下性化合物、インスリン、抗−肥満薬、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、胆汁酸封鎖剤、胆汁酸再吸収抑制剤、ミクロソームトリグリセリド輸送抑制剤、フィブリン酸誘導体、脂質低下薬、ＡＣＡＴ阻害剤及び血圧降下薬より成る群から選ばれる請求項１３の方法。
【請求項１５】
糖尿病及び糖尿病−関連障害の処置及び／又は予防のための請求項１に従う化合物。
【請求項１６】
請求項１に従う少なくとも１種の化合物を少なくとも１種の製薬学的に許容され得る製薬学的に安全な担体又は賦形剤と組み合わせて含有する薬剤。
【請求項１７】
糖尿病及び糖尿病−関連障害の処置及び／又は予防用の薬剤の製造のための請求項１に従う化合物の使用。
【請求項１８】
糖尿病の処置及び／又は予防のための請求項１６に従う薬剤。
【請求項１９】
式（Ｉ）
【化２】
2006521400.tif 000020
［式中、Ｒ４は離脱基を示す］
の化合物を、塩基の存在下で、式
ＨＮＲ４−１Ｒ４−２
の化合物と反応させる本発明の化合物の製造方法。
【請求項２０】
離脱基がハロゲン、トシレート、メシレート及びトリフレートから選ばれる請求項１９の方法。
【請求項２１】
離脱基が塩素である請求項２０の方法。
【請求項２２】
塩基がリチウムビス（トリメチルシリル）アミドである請求項１９の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年３月２６日付の米国暫定出願第６０／４５５，１９４号の利益を主張し、その内容は引用することによりそのすべてにおいて本明細書の内容となる。
発明の分野
本発明は、患者において糖尿病及び関連障害を処置するための化合物、それらを含有する製薬学的組成物ならびにそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の記述
糖尿病は損なわれたグルコース代謝を特徴とし、他の症状の中でも糖尿病患者における高い血液グルコースレベルにより顕症する。基となる欠陥から、糖尿病は２つの主な群に分類される。１型糖尿病（ｔｙｐｅ  １  ｄｉａｂｅｔｅｓ）又はインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、患者にその膵腺中でインスリン−生産性β−細胞が欠けている場合に起こる。２型糖尿病（ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ）又は非−インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、損なわれたβ−細胞機能及びインスリン作用における変調を有する患者において起こる。
【０００３】
１型糖尿病患者のための現在の処置はインスリンの注射であるが、２型糖尿病患者の大部分は、β−細胞機能を刺激する薬剤又はインスリンに対する患者の組織感受性を強化する薬剤を用いて処置される。２型糖尿病の処置のために現在用いられている薬剤にはアルファ−グルコシダーゼ阻害剤（ａｌｐｈａ−ｇｌｕｃｏｓｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、インスリン感作物質（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒｓ）、インスリン分泌促進薬（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｓ）及びメツフォルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）が含まれる。
【０００４】
時間を経ると、２型糖尿病患者のほとんど半分がこれらの薬剤への彼らの応答を失う。食事、運動及び経口的薬剤投与が血液グルコースを適切に抑制するのに失敗した後、インスリン処置が始められる。インスリン処置の欠点は、薬剤注射の必要性、低血糖の可能性及び体重増加である。
【０００５】
現在の処置に伴う問題のために、２型糖尿病の処置のための新規な治療が必要である。特に、正常な（グルコース−依存性）インスリン分泌を維持するための新規な処置が必要である。そのような新規な薬剤は、以下の特性を有していなければならない：インスリン分泌の促進に関するグルコースへの依存性、すなわち高いグルコースの存在においてのみインスリン分泌を刺激する化合物；低い一次及び二次失敗率（ｐｒｉｍａｒｙ  ａｎｄ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｒａｔｅｓ）；ならびに島細胞機能の保存。本明細書に開示される新規な治療の開発のための戦略は、サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）シグナリング機構及びインスリン分泌へのその効果に基づく。
【０００６】
グルコースの代謝はＡＴＰ−依存性Ｋ＋チャンネルの閉鎖を促進し、それは細胞脱分極及び続くＣａ＋＋チャンネルの開放に導く。これが今度はインスリン顆粒のエキソサイトーシスを生ずる。ｃＡＭＰは、グルコース−刺激インスリン分泌の主な調節物質である。しかしながらそれはグルコースがないか又は低いグルコース濃度において、もしあったとしても小さいインスリン分泌への効果を有する（非特許文献１）。インスリン分泌へのｃＡＭＰの効果は、タンパク質キナーゼＡ経路により媒介されると考えられる。
【０００７】
下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、ＶＩＰ及びＧＬＰ−１のような内在性分泌促進薬は、インスリン分泌を調節するためにグルコース−依存的様式でｃＡＭＰシステムを用いる（非特許文献２）。ホスホジエステラーゼ類（ＰＤＥｓ）もｃＡＭＰシステムの調節に含まれることが知られている。
【０００８】
ＰＡＣＡＰは膵臓β−細胞からのグルコース−依存性インスリン分泌の有力な刺激物質である。３種のＰＡＣＡＰレセプター型（Ｒ１、Ｒ２及びＲ３）が記載されている（非特許文献３）。ＰＡＣＡＰの向インスリン作用はＧＴＰ結合タンパク質、Ｇｓにより媒介される。細胞内ｃＡＭＰの堆積は、今度はβ−細胞中の非選択的カチオンチャンネルを活性化し、［Ｃａ＋＋］ｉを向上させ、インスリン−含有分泌顆粒のエキソサイトーシスを促進する。
【０００９】
バソアクティブ・インテスティナル・ペプチド（ＶＩＰ）は、ブタの上部小腸から最初に単離された２８アミノ酸ペプチドである（非特許文献４；特許文献１）。このペプチドは、ヘロデルミン、セクレチン、ソマトスタチン類及びグルカゴンを含む構造的に関連した小さいポリペプチドの群に属する。ＶＩＰの生物学的効果は、細胞内ｃＡＭＰシグナリングシステムに共役した膜−結合レセプタータンパク質の活性化により媒介される。これらのレセプターは最初ＶＩＰ−Ｒ１及びＶＩＰ−Ｒ２として知られていたが、後にそれらはＰＡＣＡＰ−Ｒ２及びＰＡＣＡＰ−Ｒ３と同じレセプターであることが見出された。
【００１０】
ＧＬＰ−１は食後に腸Ｌ−細胞から放出され、インクレチンホルモンとして機能する（すなわちそれは膵臓β−細胞からのグルコース−誘導インスリン放出に力を与える）。それは、組織型に依存して種々にグルカゴン遺伝子により発現される３７−アミノ酸ペプチドである。β−細胞中のｃＡＭＰレベルを向上させる有益な効果を支持する臨床的データが、ＧＬＰ−１を用いて集められた。抑制が劣った２型糖尿病におけるＧＬＰ−１の輸液は、それらの空腹時血液グルコースレベルを正常化し（非特許文献５）、より長期間の輸液はβ−細胞機能を正常な人のそれまで向上させた（非特許文献６）。最近の報告は、耐糖能障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）を有する患者において、グルコースに応答するβ−細胞の能力をＧＬＰ−１が向上させることを示した（非特許文献７）。しかしながら、これらの効果のすべては、ペプチドの短い半減期のために短命である。
【００１１】
１−（３−クロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンは特許文献２から、３−（１−ヒドロキシアルキル）−４−（ジメチルアミノ）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンのための前駆体として既知である。この出願は複数のナフチリジン誘導体を炎症抑制剤として記述している。非特許文献８は、４−アミノ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを、有力な抗喘息活性を示す５−フェニルイミダゾ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンの製造ための前駆体として記述している。
【特許文献１】米国特許第３，８７９，３７１号明細書
【特許文献２】特開平０７−１２６２６８号公報
【非特許文献１】Ｗｅｉｎｈａｕｓ，ｅｔ  ａｌ．著，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４７：１９９８年，１４２６−１４３５
【非特許文献２】Ｋｏｍａｔｓｕ，ｅｔ  ａｌ．著，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４６：１９９７年，１９２８−１９３８
【非特許文献３】Ｈａｒｍａｒ，ｅｔ  ａｌ．著，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖｉｅｗｓ  ５０：１９９８年，２６５−２７０
【非特許文献４】Ｓａｉｄ  ａｎｄ  Ｍｕｔｔ著，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １６９：１９７０年，１２１７−１２１８
【非特許文献５】Ｇｕｔｎｉａｋ，ｅｔ  ａｌ．著，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．  ３２６：１９９２年，１３１６−１３２２
【非特許文献６】Ｒａｃｈｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．著，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４５：１９９６年，１５２４−１５３０
【非特許文献７】Ｂｙｒｎｅ，ｅｔ  ａｌ．著，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４７：１９９８年，１２５９−１２６５
【非特許文献８】Ｋｕｇｅ，ｅｔ  ａｌ．著，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２４（２２）：１９９４年，３２８９−９６
【発明の開示】
【００１２】
発明の概略
本発明は、糖尿病及び関連障害の処置のための化合物、それらを含有する製薬学的組成物及びそれらの使用方法を提供する。本発明の化合物は、下記で「発明の詳細な記述」という題の節に示される化合物を含む。
【００１３】
本発明は、式
【００１４】
【化１】
2006521400.tif 000002
【００１５】
［式中、
Ｒ１は１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル及びＡ−Ｒ９から選ばれるか、
あるいは
Ｒ１は６〜１０個の炭素原子のアリール、２〜９個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子のヘテロアリール、３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、４〜８個の炭素原子のシクロアルケニル、３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルキルならびに３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルケニルから選ばれ、ここで該ヘテロシクロアルキル及び該ヘテロシクロアルケニルはさらにフェニル又は２〜５個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子の５〜６員ヘテロアリールと縮合していることができ、及び／又はここで該ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル中の炭素原子の１個もしくはそれより多くはＣ（＝Ｏ）に酸化されていることができ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
Ｒ１０はニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアシル、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のハロアルコキシ、３〜６個の炭素原子のシクロアルコキシ、６〜１０個の炭素原子のアリール、２〜９個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子のヘテロアリール、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ１３、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ１１、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルケニル、３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルキルならびに３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルケニルから選ばれ、ここで該ヘテロシクロアルキル及び該ヘテロシクロアルケニルはさらにフェニル又は２〜５個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子の５〜６員ヘテロアリールと縮合していることができ、及び／又はここで該ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル中の炭素原子の１個もしくはそれより多くはＣ（＝Ｏ）に酸化されていることができ；
Ｒ１３は１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル及び４〜６個の炭素原子のシクロアルケニルから選ばれ；
Ｒ１１及びＲ１２は水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル及び４〜６個の炭素原子のシクロアルケニルから独立して選ばれ；
Ａは１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル及び１〜８個の炭素原子のハロアルキルから選ばれ；
Ｒ９はヒドロキシ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、３〜６個の炭素原子のシクロアルコキシ、Ｏ−Ａ−Ｒ１４、ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれるか；あるいは
Ｒ９は６〜１０個の炭素原子のアリール、２〜９個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子のヘテロアリール、３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、５〜８個の炭素原子のシクロアルケニルから選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ９は、３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルキルならびに３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルケニルから選ばれ、ここで該ヘテロシクロアルキル及び該ヘテロシクロアルケニルはさらにフェニル又は２〜５個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子の５〜６員ヘテロアリールと縮合していることができ、及び／又はここで該ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル中の炭素原子の１個もしくはそれより多くはＣ（＝Ｏ）に酸化されていることができ、ここで該ヘテロシクロアルキル又は該ヘテロシクロアルケニルは１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
Ｒ１４は３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、５〜８個の炭素原子のシクロアルケニル、３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルキルならびに３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルケニルから選ばれ、ここでそれらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４は−ＮＲ４−１Ｒ４−２であり；
Ｒ４−１は水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル及び１〜８個の炭素原子のハロアルキルより成る群から選ばれ；
Ｒ４−２は水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、１〜８個の炭素原子のハロアルキル、６〜１０個の炭素原子のアリール、２〜９個の炭素原子及び１〜４個のヘテロ原子のヘテロアリール、３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルキルならびに３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルケニルより成る群から選ばれ、ここで該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルは、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアシル、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ及び１〜６個の炭素原子のハロアルコキシより成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ４−１及びＲ４−２は、３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該ヘテロシクロアルキルはニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアシル、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ及び１〜６個の炭素原子のハロアルコキシより成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができ、
Ｒ５及びＲ６は３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、４〜８個の炭素原子のシクロアルケニル、６〜１０個の炭素原子のアリールならびに２〜９個の炭素原子及び１〜４個のヘテロ原子のヘテロアリールから独立して選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、
あるいは
Ｒ５及びＲ６は、３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルキルならびに３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルケニルから独立して選ばれ、ここで該ヘテロシクロアルキル及び該ヘテロシクロアルケニルはさらにフェニル又は２〜５個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子の５〜６員ヘテロアリールと縮合していることができ、及び／又はここで該ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル中の炭素原子の１個もしくはそれより多くはＣ（＝Ｏ）に酸化されていることができ、ここで該ヘテロシクロアルキル又は該ヘテロシクロアルケニルは１〜３個のＲ１０、Ａ−Ｒ２３、Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４又はＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５で置換されていることができるか、
あるいは
Ｒ５及びＲ６は水素、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、１〜８個の炭素原子のハロアルキル、１〜８個の炭素原子のアルコキシ、１〜８個の炭素原子のハロアルコキシ、３〜８個の炭素原子のシクロアルコキシ、Ａ−Ｒ２３、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４及びＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５から独立して選ばれ；
ＱはＯ及びＳ（＝Ｏ）０−２から選ばれ；
Ｒ２２は水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子のハロアルキル及び３〜８個の炭素原子のシクロアルキルから選ばれ；
Ｒ２３はヒドロキシ、１〜８個の炭素原子のアルコキシ、１〜８個の炭素原子のハロアルコキシ及び３〜８個の炭素原子のシクロアルコキシから選ばれるか、あるいは
Ｒ２３は３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、４〜８個の炭素原子のシクロアルケニル、６〜１０個の炭素原子のアリールならびに２〜９個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子のヘテロアリールから選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ２３は、３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルキルならびに３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルケニルから選ばれ、ここで該ヘテロシクロアルキル及び該ヘテロシクロアルケニルはさらにフェニル又は２〜５個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子の５〜６員ヘテロアリールと縮合していることができ、及び／又はここで該ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル中の炭素原子の１個もしくはそれより多くはＣ（＝Ｏ）に酸化されていることができ、ここで該ヘテロシクロアルキル又は該ヘテロシクロアルケニルは１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
但し、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３に関し、Ｒ２３がヒドロキシ、１〜８個の炭素原子のアルコキシ、１〜８個の炭素原子のハロアルコキシ及び３〜８個の炭素原子のシクロアルコキシから選ばれる場合、ＡはＣＨではなく；
Ｒ２４及びＲ２５は水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル及びＡ−Ｒ２３から独立して選ばれるか、あるいは
Ｒ２４及びＲ２５は３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルケニル、６〜１０個の炭素原子のアリールならびに２〜９個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子のヘテロアリールから独立して選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ２４及びＲ２５は、３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルキルならびに３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルケニルから独立して選ばれ、ここで該ヘテロシクロアルキル及び該ヘテロシクロアルケニルはさらにフェニル又は２〜５個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子の５〜６員ヘテロアリールと縮合していることができ、及び／又はここで該ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル中の炭素原子の１個もしくはそれより多くはＣ（＝Ｏ）に酸化されていることができ、ここで該ヘテロシクロアルキル又は該ヘテロシクロアルケニルは１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ２４及びＲ２５は、それらが結合している窒素原子と一緒に結びついて、３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルケニルあるいは２〜９個の炭素原子及び１〜４個のヘテロ原子のヘテロアリールを形成し、ここで該ヘテロシクロアルキル及び該ヘテロシクロアルケニルはさらにフェニル又は２〜５個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子の５〜６員ヘテロアリールと縮合していることができ、及び／又はここで該ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル中の炭素原子の１個もしくはそれより多くはＣ（＝Ｏ）に酸化されていることができ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
Ｒ２６は１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３及びＡ−Ｒ２３から選ばれるか、あるいは
Ｒ２６は３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルケニル、６〜１０個の炭素原子のアリールならびに２〜９個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子のヘテロアリールから選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ２６は、３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルキルならびに３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルケニルから選ばれ、ここで該ヘテロシクロアルキル及び該ヘテロシクロアルケニルはさらにフェニル又は２〜５個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子の５〜６員ヘテロアリールと縮合していることができ、及び／又はここで該ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル中の炭素原子の１個もしくはそれより多くはＣ（＝Ｏ）に酸化されていることができ、ここで該ヘテロシクロアルキル又は該ヘテロシクロアルケニルは１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
Ｒ２７は水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル及びＡ−Ｒ２３から選ばれるか、あるいは
Ｒ２７は３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルケニル、６〜１０個の炭素原子のアリールならびに２〜９個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子のヘテロアリールから選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ２７は、３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルキルならびに３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルケニルから選ばれ、ここで該ヘテロシクロアルキル及び該ヘテロシクロアルケニルはさらにフェニル又は２〜５個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子の５〜６員ヘテロアリールと縮合していることができ、及び／又はここで該ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル中の炭素原子の１個もしくはそれより多くはＣ（＝Ｏ）に酸化されていることができ、ここで該ヘテロシクロアルキル又は該ヘテロシクロアルケニルは１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
Ｒ２８は水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、Ａ−Ｒ２３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２５Ｒ３０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４及びＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５から選ばれるか、あるいは
Ｒ２８は３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルケニル、６〜１０個の炭素原子のアリール、２〜９個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子のヘテロアリールから選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ２８は、３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルキルならびに３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルケニルから選ばれ、ここで該ヘテロシクロアルキル及び該ヘテロシクロアルケニルはさらにフェニル又は２〜５個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子の５〜６員ヘテロアリールと縮合していることができ、及び／又はここで該ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル中の炭素原子の１個もしくはそれより多くはＣ（＝Ｏ）に酸化されていることができ、ここで該ヘテロシクロアルキル又は該ヘテロシクロアルケニルは１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
Ｒ３０は１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３及びＡ−Ｒ２３から選ばれるか、あるいは
Ｒ３０は３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルケニル、６〜１０個の炭素原子のアリール及び２〜９個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子のヘテロアリールから選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ３０は、３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルキルならびに３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルケニルから選ばれ、ここで該ヘテロシクロアルキル及び該ヘテロシクロアルケニルはさらにフェニル又は２〜５個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子の５〜６員ヘテロアリールと縮合していることができ、及び／又はここで該ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル中の炭素原子の１個もしくはそれより多くはＣ（＝Ｏ）に酸化されていることができ、ここで該ヘテロシクロアルキル又は該ヘテロシクロアルケニルは１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ２５及びＲ３０は、それらが結合している窒素原子と一緒に結びついて、３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルケニルあるいは２〜９個の炭素原子及び１〜４個のヘテロ原子のヘテロアリールを形成し、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
Ｒ２９は１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、Ａ−Ｒ２３、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８から選ばれるか、あるいは
Ｒ２９は３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルケニル、６〜１０個の炭素原子のアリール、２〜９個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子のヘテロアリールから選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ２９は、３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルキルならびに３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０−２から選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルケニルから選ばれ、ここで該ヘテロシクロアルキル及び該ヘテロシクロアルケニルはさらにフェニル又は２〜５個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子の５〜６員ヘテロアリールと縮合していることができ、及び／又はここで該ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル中の炭素原子の１個もしくはそれより多くはＣ（＝Ｏ）に酸化されていることができ、ここで該ヘテロシクロアルキル又は該ヘテロシクロアルケニルは１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
Ｒ７は３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、４〜８個の炭素原子のシクロアルケニル、６〜１０個の炭素原子のアリールならびに２〜９個の炭素原子及び１〜４個のヘテロ原子のヘテロアリールから選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、
あるいは
Ｒ７は、３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルキルならびに３〜６個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロシクロアルケニルから選ばれ、ここで該ヘテロシクロアルキル及び該ヘテロシクロアルケニルはさらにフェニル又は２〜５個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子の５〜６員ヘテロアリールと縮合していることができ、及び／又はここで該ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル中の炭素原子の１個もしくはそれより多くはＣ（＝Ｏ）に酸化されていることができ、ここで該ヘテロシクロアルキル又は該ヘテロシクロアルケニルは１〜３個のＲ１０、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、Ａ−Ｒ２３、Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４又はＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５で置換されていることができるか、
あるいは
Ｒ７は水素、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、１〜８個の炭素原子のハロアルキル、１〜８個の炭素原子のアルコキシ、１〜８個の炭素原子のハロアルコキシ、３〜８個の炭素原子のシクロアルコキシ、Ａ−Ｒ２３、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４及びＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５から選ばれる］
の化合物ならびにその製薬学的に許容され得る塩に関し、
但し、化合物は１−（３−クロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン又は４−アミノ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンではない。
【００１６】
他の態様において、本発明は、
Ｒ１が６又は１０個の炭素原子のアリールから選ばれ、それは１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
Ｒ１０がニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアシル、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のハロアルコキシ、３〜６個の炭素原子のシクロアルコキシ、フェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル及びイソキノリニルから選ばれるヘテロアリール、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ１３、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ１１、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルならびにテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニル−Ｎ−オキシド及びチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで該ヘテロシクロアルキルはさらにフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル又はイソキノリニルと縮合していることができ；
Ｒ１３が１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル及び３〜６個の炭素原子のシクロアルキルから選ばれ；
Ｒ１１及びＲ１２が水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル及び３〜６個の炭素原子のシクロアルキルから独立して選ばれ；
Ａが１〜８個の炭素原子のアルキル及び１〜８個の炭素原子のハロアルキルから選ばれ；
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が−ＮＲ４−１Ｒ４−２であり；
Ｒ４−１が水素、１〜８個の炭素原子のアルキル及び１〜８個の炭素原子のハロアルキルより成る群から選ばれ；
Ｒ４−２が水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子のハロアルキル、６もしくは１０個の炭素原子のアリール、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルから選ばれるヘテロアリール、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニル−Ｎ−オキシド及びチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクロアルキルより成る群から選ばれ、ここで該アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアシル、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ及び１〜６個の炭素原子のハロアルコキシより成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ４−１及びＲ４−２がテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニル−Ｎ−オキシド及びチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該ヘテロシクロアルキルはニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアシル、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ及び１〜６個の炭素原子のハロアルコキシより成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができ、
Ｒ５及びＲ６が３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、６〜１０個の炭素原子のアリールならびに２〜９個の炭素原子及び１〜４個のヘテロ原子のヘテロアリールから独立して選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、
あるいは
Ｒ５及びＲ６がテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニル−Ｎ−オキシド及びチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクロアルキルであり、ここで該ヘテロシクロアルキルはさらにフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル及又はイソキノリニルと縮合していることができるか、
あるいは
Ｒ５及びＲ６が水素、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、１〜８個の炭素原子のハロアルキル、１〜８個の炭素原子のアルコキシ、１〜８個の炭素原子のハロアルコキシ、３〜８個の炭素原子のシクロアルコキシ、Ａ−Ｒ２３、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４及びＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５から独立して選ばれ；
ＱがＯ及びＳ（＝Ｏ）０−２から選ばれ；
Ｒ２２が水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子のハロアルキル及び３〜８個の炭素原子のシクロアルキルから選ばれ；
Ｒ２３がヒドロキシ、１〜８個の炭素原子のアルコキシ、１〜８個の炭素原子のハロアルコキシ及び３〜８個の炭素原子のシクロアルコキシから選ばれるか、あるいは
Ｒ２３が３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、６もしくは１０個の炭素原子のアリールならびに２〜９個の炭素原子及びＮ、Ｓ（＝Ｏ）０−２及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子のヘテロアリールから選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ２３がテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニル−Ｎ−オキシド及びチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクロアルキルであり、ここで該ヘテロシクロアルキルはさらにフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル又はイソキノリニルと縮合していることができ、ここで該ヘテロシクロアルキルは１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
但し、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３に関し、Ｒ２３がヒドロキシ、１〜８個の炭素原子のアルコキシ、１〜８個の炭素原子のハロアルコキシ及び３〜８個の炭素原子のシクロアルコキシから選ばれる場合、ＡはＣＨではなく；
Ｒ２４及びＲ２５が水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル及びＡ−Ｒ２３から独立して選ばれるか、あるいは
Ｒ２４及びＲ２５がシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、６〜１０個の炭素原子のアリール、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル及びイソキノリニルから独立して選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ２４及びＲ２５がテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニル−Ｎ−オキシド及びチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクロアルキルであり、ここで該ヘテロシクロアルキルはさらにフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル及又はイソキノリニルと縮合していることができ、ここで該ヘテロシクロアルキルは１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ２４及びＲ２５が、それらが結合している窒素原子と一緒に結びついて、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニル−Ｎ−オキシド及びチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該ヘテロシクロアルキルはさらにフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル及又はイソキノリニルと縮合していることができ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
Ｒ２６が１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３及びＡ−Ｒ２３から選ばれるか、あるいは
Ｒ２６がシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、６もしくは１０個の炭素原子のアリール、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル及びイソキノリニルから選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ２６がテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニル−Ｎ−オキシド及びチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクロアルキルであり、ここで該ヘテロシクロアルキルはさらにフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル及又はイソキノリニルと縮合していることができ、ここで該ヘテロシクロアルキルは１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
Ｒ２７が水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル及びＡ−Ｒ２３から選ばれるか、あるいは
Ｒ２７がシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、６〜１０個の炭素原子のアリール、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルから選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ２７がテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニル−Ｎ−オキシド及びチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクロアルキルであり、ここで該ヘテロシクロアルキルはさらにフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル及又はイソキノリニルと縮合していることができ、ここで該ヘテロシクロアルキルは１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
Ｒ２８が水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、Ａ−Ｒ２３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２５Ｒ３０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４及びＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５から選ばれるか、あるいは
Ｒ２８がシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、６〜１０個の炭素原子のアリール、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルから選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ２８がテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニル−Ｎ−オキシド及びチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクロアルキルであり、ここで該ヘテロシクロアルキルはさらにフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル及又はイソキノリニルと縮合していることができ、ここで該ヘテロシクロアルキルは１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
Ｒ３０が１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３及びＡ−Ｒ２３から選ばれるか、あるいは
Ｒ３０がシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルから選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ３０がテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニル−Ｎ−オキシド及びチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクロアルキルであり、ここで該ヘテロシクロアルキルはさらにフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル及又はイソキノリニルと縮合していることができ、ここで該ヘテロシクロアルキルは１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ２５及びＲ３０が、それらが結合している窒素原子と一緒に結びついて、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニル−Ｎ−オキシド、チオモルホリニルから選ばれるヘテロシクロアルキル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル又はイソキノリニルを形成し、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
Ｒ２９が１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、Ａ−Ｒ２３、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８から選ばれるか、あるいは
Ｒ２９がシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、６〜１０個の炭素原子のアリール、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル又はイソキノリニルから選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、あるいは
Ｒ２９がテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニル−Ｎ−オキシド及びチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクロアルキルであり、ここで該ヘテロシクロアルキルはさらにフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル及又はイソキノリニルと縮合していることができ、ここで該ヘテロシクロアルキルは１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
Ｒ７が３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、６〜１０個の炭素原子のアリール、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルから選ばれ、それらのすべては１〜３個のＲ１０で置換されていることができるか、
あるいは
Ｒ７がテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニル−Ｎ−オキシド及びチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクロアルキルであり、ここで該ヘテロシクロアルキルはさらにフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルと縮合していることができ、及び／又はここで該ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の１個もしくはそれより多くはＣ（＝Ｏ）に酸化されていることができ、ここで該ヘテロシクロアルキルは１〜３個のＲ１０、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、Ａ−Ｒ２３、Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４又はＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５で置換されていることができるか、
あるいは
Ｒ７が水素、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、１〜８個の炭素原子のアルキル、１〜８個の炭素原子のハロアルキル、１〜８個の炭素原子のアルコキシ、１〜８個の炭素原子のハロアルコキシ、３〜８個の炭素原子のシクロアルコキシ、Ａ−Ｒ２３、Ａ（ＯＲ２２）−Ｒ２３、ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−ＮＲ２７Ｒ２８、Ａ−Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ｒ２９、Ｑ−Ａ−ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４及びＡ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５から選ばれる
式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容され得る塩に関し、
但し、化合物は１−（３−クロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン又は４−アミノ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンではない。
【００１７】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１がフェニルであり、それは１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
Ｒ１０がニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ又はイソプロピルオキシから選ばれ；
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が−ＮＲ４−１Ｒ４−２であり；
Ｒ４−１が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びｔ−ブチルより成る群から選ばれ；
Ｒ４−２がフェニルであり、ここで該フェニルはニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ又はイソプロピルオキシより成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができるか；あるいは
Ｒ４−１及びＲ４−２がピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該ヘテロシクロアルキルはニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ又はイソプロピルオキシより成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができ、
Ｒ５及びＲ６が水素、フルオロ、クロロ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ及びイソプロピルオキシから独立して選ばれ；
Ｒ７が水素、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ及びイソプロピルオキシから選ばれる
式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容され得る塩に関し、
但し、化合物は１−（３−クロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン又は４−アミノ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンではない。
【００１８】
他の態様において、本発明は、
Ｒ１がフェニルであり、それは１〜３個のＲ１０で置換されていることができ；
Ｒ１０がフルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルから選ばれ；
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が−ＮＲ４−１Ｒ４−２であり；
Ｒ４−１が水素及びメチルより成る群から選ばれ；
Ｒ４−２がフェニルであり、ここで該フェニルはニトリル、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシより成る群から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるか；あるいは
Ｒ４−１及びＲ４−２がモルホリニルを形成し、
Ｒ５及びＲ６が水素、フルオロ及びクロロから独立して選ばれ；
Ｒ７が水素、フルオロ及びクロロから選ばれる
式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容され得る塩に関し、
但し、化合物は１−（３−クロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン又は４−アミノ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンではない。
【００１９】
他の態様において、本発明は式（Ｉ−ａ）
【００２０】
【化２】
2006521400.tif 000003
【００２１】
の化合物に関し、それは上記で記載した通りに置換されていることができる。
【００２２】
他の態様において、本発明は式（Ｉ−ｂ）
【００２３】
【化３】
2006521400.tif 000004
【００２４】
の化合物に関し、それは上記で記載した通りに置換されていることができる。
【００２５】
本発明の方法は、本発明の化合物の投与による１型及び２型糖尿病を含む糖尿病ならびに関連障害の処置又は予防を与える。関連障害には若年発症の成人型糖尿病（ｍａｔｕｒｉｔｙ−ｏｎｓｅｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｙｏｕｎｇ）（ＭＯＤＹ）、成人潜在性自己免疫糖尿病（ｌａｔｅｎｔ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｄｕｌｔ）（ＬＡＤＡ）、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時グルコース障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｆａｓｔｉｎｇ  ｇｌｕｃｏｓｅ）（ＩＦＧ）、妊娠性糖尿病（ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ  ｄｉａｂｅｔｅｓ）及び代謝性シンドロームＸ（ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｘ）が含まれる。
【００２６】
他の態様において、本発明の方法は、ＰＰＡＲアゴニスト、インスリン感作物質、スルホニルウレア、インスリン分泌促進薬、肝臓グルコース排出量低下性化合物、α−グルコシダーゼ阻害剤又はインスリンと組合された本発明の化合物の投与を提供する。ＰＰＡＲアゴニストにはロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）及びピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）が含まれる。スルホニルウレアにはグリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）及びグリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）が含まれる。インスリン分泌促進薬にはＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ＰＡＣＡＰ／ＶＰＡＣレセプターアゴニスト、セクレチン、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、グリベンクラミド、グリメピリド、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）及びグリピジドが含まれる。α−グルコシダーゼ阻害剤にはアカルボース、ミグリトール及びボグリボースが含まれる。肝臓グルコース排出量低下性化合物はメツフォルミンである。
【００２７】
他の態様において、本発明の方法は、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ＨＭＧ−ＣｏＡ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、ニコチン酸、胆汁酸封鎖剤（ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔｓ）、フィブリン酸誘導体、血圧降下薬（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｄｒｕｇ）及び抗肥満薬と組み合わされた本発明の化合物の投与を与える。抗肥満薬にはβ−３アゴニスト、ＣＢ−１アンタゴニスト及びリパーゼ阻害剤が含まれる。
【００２８】
本発明の他の態様において、グルココルチコイド過剰、成長ホルモン過剰、褐色細胞腫及び薬剤−誘導糖尿病のような糖尿病の二次的原因の処置又は予防のための方法を提供する。
【００２９】
最後に本発明の方法は、本発明の化合物の投与により、インスリン分泌促進薬への膵臓β−細胞の感受性を向上させる。インスリン分泌促進薬にはＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ＰＡＣ／ＶＰＡＣレセプターアゴニスト、セクレチン、ナテグリニド、メグリチニド、レパグリニド、グリベンクラミド、グリメピリド、クロルプロパミド及びグリピジドが含まれる。
【００３０】
従って本発明は、糖尿病及び関連障害の処置のための化合物及び方法を提供する。本発明のこれらの及び他の側面は、以下の記述からさらに明らかになるであろう。
【００３１】
言い換えると本発明は、障害の処置及び／又は予防のための式（Ｉ）の化合物、少なくとも１種の製薬学的に許容され得る製薬学的に安全な担体又は賦形剤と組み合わされた少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を含有する薬剤、糖尿病の処置及び／又は予防用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用、糖尿病の処置及び／又は予防のための式（Ｉ）の化合物を含有する薬剤ならびにインスリン放出の刺激に有効な量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を投与することによるヒト及び動物における糖尿病の抑制方法に関する。
【００３２】
発明の詳細な記述
本発明は一般的に、下記の表及び製造実施例に記述される化合物に関する。そのような化合物を糖尿病及び関連障害の処置において用いることができる。
【００３３】
他の態様において本発明は、本発明の化合物の投与による糖尿病及び関連障害の処置方法に関する。好ましい方法は２型糖尿病の処置に関する。本発明の方法において、本発明の化合物をＰＰＡＲアゴニスト、インスリン感作物質、スルホニルウレア、インスリン分泌促進薬、メツフォルミン、α−グルコシダーゼ阻害剤及びインスリンと組み合わせて投与することができる。他の態様において、本発明の化合物はＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、胆汁酸封鎖剤、フィブリン酸誘導体、血圧降下薬又は抗肥満薬と組み合わせて投与される。
【００３４】
本発明の他の方法において、本発明の化合物は、糖尿病の二次的原因の処置もしくは予防のため、あるいはインスリン分泌促進薬への膵臓β−細胞の感受性を向上させるために投与される。
新規な化合物の別の形態
やはり本発明の化合物に含まれるのは、（ａ）その立体異性体、（ｂ）その製薬学的に許容され得る塩、（ｃ）その互変異性体、（ｄ）その保護酸及び共役酸、（ｅ）そのプロドラッグならびに（ｆ）その溶媒和物又は塩の溶媒和物である。
（ａ）立体異性体
これらの化合物の立体異性体には、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物及びそれらの組み合わせが含まれ得るがこれらに限られない。通常の方法を用いて、エナンチオマー的出発材料を反応させることにより、あるいは本発明の化合物の異性体を分離することにより、そのような立体異性体を製造及び分離することができる。異性体には幾何異性体も含まれ得る。幾何異性体の例には、二重結合を横切るシス異性体又はトランス異性体が含まれるがこれらに限られない。他の異性体は本発明の化合物の中に包含される。異性体を純粋な形態で、又は上記の阻害剤の他の異性体との混合物において用いることができる。
（ｂ）製薬学的に許容され得る塩
本発明の化合物の製薬学的に許容され得る塩には、アルカリ金属塩の形成又は遊離の酸もしくは遊離の塩基の付加塩の形成に通常用いられる塩が含まれる。塩の性質は重要ではなく、但しそれは製薬学的に許容され得る。適した製薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸又は有機酸から製造することができる。そのような無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適した有機酸は、脂肪族酸、環状脂肪族酸、芳香族酸、複素環式酸、カルボン酸及びスルホン酸の種類の有機酸から選ばれることができる。有機酸及びスルホン酸の種類の有機酸の例にはギ酸、酢酸、フロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデリン酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｎ−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタール酸及びガラクツロン酸ならびにそれらの組み合わせが含まれるがこれらに限られない。
（ｃ）互変異性体
本発明の化合物の互変異性体は、本発明により包含される。かくして例えばカルボニルはそのヒドロキシ互変異性体を含む。
（ｄ）保護酸及び共役酸
保護酸にはエステル、ヒドロキシアミノ誘導体、アミド及びスルホンアミドが含まれるがこれらに限られない。
（ｅ）プロドラッグ
本発明はプロドラッグ及びプロドラッグの塩も含む。プロドラッグの形成は、親化合物の性質を強化するために当該技術分野において周知であり；そのような性質には溶解性、吸収性、生物学的安定性及び放出時間が含まれる（“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”（第６版），Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．編集，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ出版，１９９５年，２７−２９頁を参照されたく、それは引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる）。通常用いられるプロドラッグは、主な薬剤生物変換反応を利用するように設計され、且つそれも本発明の範囲内であると考えられるべきである。主な薬剤生物変換反応にはＮ−脱アルキル化、Ｏ−脱アルキル化、脂肪族ヒドロキシル化、芳香族ヒドロキシル化、Ｎ−酸化、Ｓ−酸化、脱アミノ化、加水分解反応、グルクロニド化、硫酸化及びアセチル化が含まれる（Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第９版），Ｍｏｌｉｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．編集，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ出版，１９９６年，１１〜１３頁を参照されたく、それは引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる）。
（ｆ）溶媒和物
本発明は溶媒和物及び塩の溶媒和物を含む。本発明の目的のための溶媒和物は、溶媒分子と配位して固体もしくは液体状態における錯体を形成している化合物の形態である。水和物は溶媒和物の特別な形態であり、その場合、配位は水とである。これらには一水和物及び半水和物が含まれるがこれらに限られない。
【００３５】
当該技術分野における通常の熟練した有機化学者により用いられる略語の包括的なリストは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１版にある；このリストは典型的にはＳｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓという題の表中に示される。該リスト中に含有される略語及び当該技術分野における通常の熟練した有機化学者により用いられるすべての略語は、引用することにより本明細書の内容となる。
【００３６】
本発明の目的のために、化学元素はＰｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第６７版，１９８６−８７頁，内表紙に従って同定される。
一般的製造法
一般に、当該技術分野において既知の標準的方法により、それに類似の既知の方法により、及び／又は本明細書に記載される方法により、商業的に入手可能であるか、又は日常的な通常の化学的方法に従って製造可能な出発材料を用いて、本発明で用いられる化合物を製造することができる。本発明の化合物の合成において読者を助けるために、以下の製造方法を示す。必要なら、基質中に存在する活性な基は、試薬との反応に対してあるいは反応条件下における反応に対して保護されるであろう。これはＴｈｅｏｄｏｒｅ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＮＹ，ＮＹ，１９９９年におけるような標準的方法に従って行なわれる。
【００３７】
一般に、スキームＩ〜Ｖにまとめられるいくつかの経路を介し、適切に置換されたニコチン酸から式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
スキームＩ
スキームＩにおいて用いられるニコチン酸は商業的供給源から購入可能であるか、あるいはこの分野の文献に従って製造され得るはずである（Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００１年，４７５−４７７；Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．３３．２００２年；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１３７１，２００１年；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６：２０００年，４６１８；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０：１９９７年，２６７４；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１０：２０００年，１１５１；米国特許第３，８３８，１５６号明細書など）。
【００３８】
【化４】
2006521400.tif 000005
【００３９】
スキームＩＩ
スキームＩＩは式（Ｉ）中のＲ６の操作を示す。これらの操作を式（Ｉ）中のＲ５及びＲ７にも適用することができるはずである。
【００４０】
【化５】
2006521400.tif 000006
【００４１】
スキームＩＩＩ
スキームＩＩＩは式（Ｉ）中のＲ７の操作を示す。これらの操作を式（Ｉ）中のＲ５にも適用することができるはずである。
【００４２】
【化６】
2006521400.tif 000007
【００４３】
スキームＩＶ
スキームＩＶは式（Ｉ）中のＲ５の操作を示す。これらの操作を式（Ｉ）中のＲ７にも適用することができるはずである。
【００４４】
【化７】
2006521400.tif 000008
【００４５】
スキームＶ
スキームＶは、式（Ｉ）中に存在するいくつかの官能基の変換を示す。
【００４６】
【化８】
2006521400.tif 000009
【００４７】
かくして本出願は、式（Ｉ）
【００４８】
【化９】
2006521400.tif 000010
【００４９】
［式中、Ｒ４は離脱基、例えばハロゲン、トシレート、メシレート又はトリフレート、好ましくは塩素を示す］
の化合物を、塩基、好ましくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下で式
ＨＮＲ４−１Ｒ４−２
の化合物と反応させる、本発明の化合物の製造方法にも関する。
【実施例】
【００５０】
発明の特定の実施例
本明細書に記載される本発明を例示するために、以下の特定の実施例を示すが、いかようにも本発明の範囲を制限するとみなされるべきではない。
略語及び頭字語
本開示を通じて以下の略語が用いられる場合、それらは以下の意味を有する：
ＣＨ２Ｃｌ２          塩化メチレン
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
Ｎａ２ＳＯ４          無水硫酸ナトリウム
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ              トリエチルアミン
ＨＣｌ                塩酸
１Ｈ  ＮＭＲ          プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ              高性能液体クロマトグラフィー
Ｋ２ＣＯ３            炭酸カリウム
ＮＨ４Ｃｌ            塩化アンモニウム
ＬＣ／ＭＳ            液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭｅＯＨ              メタノール
ＮａＨＣＯ３          重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ              水酸化ナトリウム
ＲＴ                  保持時間
ｈ                    時間
ｍｉｎ                分
ＤＭＦ                Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＢｕＬｉ              ブチルリチウム
ＴＬＣ                薄層クロマトグラフィー
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＬｉＨＭＤＳ          リチウムヘキサメチルジシラジド
ＬＤＡ                リチウムジイソプロピルアミド
ＳＯＣｌ２            塩化チオニル
ＡｃＯＨ              酢酸
すべての反応は、他にことわらなければ乾燥アルゴン又は乾燥窒素の正の圧力下で行なわれ、磁気攪拌された。敏感な液体及び溶液はシリンジを介して移され、ゴムの隔壁を介して反応容器中に導入された。商業銘柄の試薬及び溶媒は、さらなる精製なしで用いられた。
【００５１】
他にことわらなければ、「減圧下における濃縮」という用語は、約１５ｍｍＨｇにおけるＢｕｃｈｉ回転蒸発器の使用を指す。すべての温度は修正されずに度摂氏（℃）において報告される。他にことわらなければ、すべての部及びパーセンテージは容量による。
【００５２】
プロトン（１Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ（３００ＭＨｚ）又はＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ（５００ＭＨｚ）分光計を用い、標準としてＭｅ４Ｓｉ（δ  ０．００）又は残留プロトン化溶媒（ＣＨＣｌ３  δ  ７．２６；ＭｅＯＨ  δ  ３．３０；ＤＭＳＯ  δ  ２．４９）を用いて測定された。以下の詳細な特性化において開示されない合成される実施例のＮＭＲデータは、それらの対応する構造的帰属（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔｓ）と一致する。
【００５３】
ＨＰＬＣ−ＭＳスペクトルは、クォーターナリーポンプ、２５４ｎｍに設定された可変波長検出器、ＹＭＣ  ｐｒｏ  Ｃ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ，１２０Ａ）及び電子スプレーイオン化を用いるＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオントラップ質量分析器が備えられたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＨＰＬＣを用いて得た。源中のイオンの数に従う可変イオンタイム（ｉｏｎ  ｔｉｍｅ）を用い、１２０から１２００ａｍｕまでスペクトルを走査した。溶離剤はＡ：０．０２％ＴＦＡを含む水中の２％ＣＨ３ＣＮ及びＢ：０．０１８％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ中の２％水であった。１．０ｍＬ／分の流量で３．５分に及ぶ１０％から９５％の勾配溶離を、０．５分の初期保持及び９５％Ｂにおける０．５分の最終的保持とともに用いた。合計実験時間は６．５分であった。
【００５４】
ＩＵＰＡＣ名は、ＡＣＤ／ＩＬａｂ  Ｗｅｂサービスを用いて得た。
製造実施例
中間体１：２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ニコチノイルクロリド
【００５５】
【化１０】
2006521400.tif 000011
【００５６】
塩化チオニル（３１ｍｌ，１２当量）中の２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］ニコチン酸（ニフルミン酸（Ｎｉｆｌｕｍｉｃ  ａｃｉｄ），１０ｇ，３５．４３ミリモル）の溶液を２時間還流において加熱した。過剰の塩化チオニルを蒸発させ、残留物をジクロロメタン中に溶解し、シリカゲルの栓を介して濾過した。濾液を濃縮して所望の生成物（７．６ｇ，７１％）を黄色の固体として得た：Ｒｆ＝０．６７（６：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。
中間体２：３−オキソ−３−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−ピリジニル）プロパン酸エチル
【００５７】
【化１１】
2006521400.tif 000012
【００５８】
−７８℃で冷却されたＴＨＦ（１９０ｍｌ）中のエチル水素マノレート（ｅｔｈｙｌ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｍａｎｏｌａｔｅ）（４．６ｍｌ，３９．０ミリモル）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの溶液（２．５Ｍ，３２ｍｌ，７８．３８ミリモル）をゆっくり加えた。反応混合物は乳白色の溶液になった。上記の反応混合物に、−７８℃でＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体１（７．６ｇ，３２．６６ミリモル）の溶液をゆっくり加えた。それはオレンジ色の溶液になり、次いで黄色の溶液に変化した。添加の後、冷却浴を除去し、得られる反応混合物を室温で２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてそれをクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色がかった油を得、それをフラッシュカラム（シリカゲル，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１から４：１から２：１）により精製した。所望の生成物（３．５２ｇ，３８％）が黄色の油として得られ、それは放置すると黄色の固体になった。ＬＣＭＳ  ＲＴ：３．６２分，ＭＨ＋＝３５３．１，Ｒｆ＝０．１４（６：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。
中間体３：４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【００５９】
【化１２】
2006521400.tif 000013
【００６０】
キシレン（５０ｍｌ）中の中間体２（３．５２ｇ，９．９９ミリモル）の溶液を１３０℃で終夜（１８時間）加熱した。それは加熱されると懸濁液になった。反応混合物を室温に冷却し、沈殿する所望の生成物を濾過により白色の固体として集めた。それを酢酸エチルで洗浄した。濾液を合わせ、濃縮し、キシレン中に溶解し、再び１３０℃で終夜加熱した。再び濾過により所望の生成物を集めた。合計で２ｇの所望の生成物（６５％）が得られた：ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．４５分，ＭＨ＋＝３０７．２．
中間体４：４−クロロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【００６１】
【化１３】
2006521400.tif 000014
【００６２】
中間体３（１ｇ，３．２７ミリモル）を塩化オキサリル（１３ｍｌ）及びジクロロメタン（１３ｍｌ）中の２Ｍ塩化オキサリルの溶液の混合物中に溶解した。反応混合物を室温で終夜（１８時間）攪拌した。溶媒及び過剰の塩化オキサリルを蒸発させ、残留物を少量の酢酸エチル中に懸濁させ、濾過して未反応の出発材料を除去した。濾液を濃縮し、フラッシュカラム（シリカゲル，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製した。所望の生成物（６３３ｍｇ，６６％）が白色の固体として得られた：ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．７４，ＭＨ＋＝３２５．４，Ｒｆ＝０．１０（６：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。
最終的生成物：
【００６３】
【化１４】
2006521400.tif 000015
【００６４】
１，４−ジオキサン中の中間体４（３０ｍｇ，０．０９２４ミリモル，１当量）、アミン（２当量）及びヘキサン中の１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ，２当量）の反応混合物を室温で、あるいは還流において終夜（１８時間）攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてそれをクエンチングし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラム（シリカゲル，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製した。所望の生成物が１８％〜６０％の収率で得られた。
【００６５】
上記の方法を介して合成することができる化合物には：
【００６６】
【表１】
2006521400.tif 000016
【００６７】
【表２】
2006521400.tif 000017
【００６８】
【表３】
2006521400.tif 000018
【００６９】
が含まれる。
【００７０】
本発明の化合物を、１型及び２型糖尿病（非−インスリン依存性糖尿病）の両方を含む糖尿病の処置において用いることができる。そのような処置は糖尿病及び糖尿病合併症の発症を遅らせることもできる。耐糖能障害を有する患者が進行して２型糖尿病を発病するのを妨げるために化合物を用いることができる。本発明の方法において本発明の化合物を用いて処置もしくは予防され得る他の疾患及び状態には：若年発症の成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）（Ｈｅｒｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．著，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４３：１９９４年，４０）；成人潜在性自己免疫糖尿病（ＬＡＤＡ）（Ｚｉｍｍｅｔ，ｅｔ  ａｌ．著，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｄ．１１：１９９４年，２９９）；耐糖能障害（ＩＧＴ）（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２２（Ｓｕｐｐ．１）：Ｓ５，１９９９年）；空腹時グルコース障害（ＩＦＧ）（Ｃｈａｒｌｅｓ，ｅｔ  ａｌ．著，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４０：１９９１年，７９６）；妊娠性糖尿病（Ｍｅｔｚｇｅｒ著，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４０：１９９１年，１９７）；及び代謝性シンドロームＸが含まれる。
【００７１】
本発明の化合物は、肥満のような障害において、ならびにアテローム性動脈硬化疾患、高脂血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高血圧、心臓血管病（アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患及び高血圧を含む）、脳血管病及び末梢血管病の処置においても有効であり得る。
【００７２】
本発明の化合物は、例えば脂質堆積細胞を生ずる細胞分化、例えば異常な膵臓ベータ細胞機能、インスリン分泌腫瘍及び／又はインスリンに対する自己抗体、インスリンレセプターに対する自己抗体又は膵臓ベータ細胞に刺激性の自己抗体の故の自己免疫低血糖に含まれるインスリン感受性及び血液グルコースレベルの調節、アテローム性動脈硬化斑の形成に導くマクロファージ分化、炎症応答、発ガン、過形成、脂肪細胞遺伝子発現、脂肪細胞分化、膵臓β−細胞質量の減少、インスリン分泌、インスリンに対する組織の感受性、脂肪肉腫細胞成長、多嚢胞性卵巣疾患、慢性無排卵、高アンドロゲン症、プロゲステロン生産、ステロイド生成、細胞におけるレドックス電位及び酸化的ストレス、酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）生産、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ、カタラーゼ、血漿トリグリセリド、ＨＤＬ及びＬＤＬコレステロールレベルの向上などに関連する生理学的障害の処置のためにも有用であり得る。
【００７３】
糖尿病の二次的原因の処置のために、本発明の方法において本発明の化合物を用いることもできる（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２２（Ｓｕｐｐ．１）：Ｓ５，１９９９年）。そのような二次的原因にはグルココルチコイド過剰、成長ホルモン過剰、褐色細胞腫及び薬剤−誘導糖尿病が含まれる。糖尿病を誘導し得る薬剤には、ピリミニル（ｐｙｒｉｍｉｎｉｌ）、ニコチン酸、グルココルチコイド、フェニトイン（ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、甲状腺ホルモン、β−アドレナリン作用薬、α−インターフェロン及びＨＩＶ感染の処置に用いられる薬剤が含まれるがこれらに限られない。
【００７４】
本発明の化合物を単独で、又は糖尿病及び関連障害の処置において当該技術分野における熟練者に既知の追加の治療及び／又は化合物と組み合わせて使用することができる。あるいはまた、本明細書に記載される方法及び化合物を、部分的に又は完全に、組み合わせ治療において用いることができる。
【００７５】
本発明の化合物を、ＰＰＡＲアゴニスト、スルホニルウレア薬、非−スルホニルウレア分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インスリン分泌促進薬、肝臓グルコース排出量低下性化合物、インスリン及び抗−肥満薬を含む、糖尿病の処置のための他の既知の治療と組み合わせて投与することもできる。そのような治療を本発明の化合物の投与の前に、それと同時に又はそれに続いて施すことができる。インスリンは長期及び短期作用形態の両方ならびにインスリンの調剤を含む。ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲサブユニットのいずれか又はそれらの組み合わせのアゴニストを含むことができる。例えばＰＰＡＲアゴニストはＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ、ＰＰＡＲ−δ又はＰＰＡＲのサブユニットの２種もしくは３種のいずれかの組み合わせのアゴニストを含むことができる。ＰＰＡＲアゴニストは、例えばロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）及びピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）を含む。スルホニルウレア薬は例えばグリブリデ（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリメピリデ（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、トルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）及びグリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）を含む。本発明の化合物と一緒に投与されると糖尿病の処置に有用であり得るα−グルコシダーゼ阻害剤にはアカルボース、ミグリトール及びボグリボースが含まれる。糖尿病の処置に有用であり得るインスリン感作物質にはＰＰＡＲ−γアゴニスト、例えばグリタゾン（例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾンなど）；ビグアニド類、例えばメツフォルミン及びフェンフォルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）；タンパク質チロシンフォスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；ならびにチアゾリジンジオン類及び非−チアゾリジンジオン類が含まれる。本発明の化合物と一緒に投与されると糖尿病の処置に有用であり得る肝臓グルコース排出量低下性化合物にはメツフォルミン、例えばグルコファージ（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）及びグルコファージ  ＸＲが含まれる。本発明の化合物と一緒に投与されると糖尿病の処置に有用であり得るインスリン分泌促進薬にはスルホニルウレア及び非−スルホニルウレア薬：ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、セクレチン、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）が含まれる。ＧＬＰ−１には、本来のＧＬＰ−１より長い半減期を有するＧＬＰ−１の誘導体、例えば脂肪酸誘導体化ＧＬＰ−１及びエキセンジン（ｅｘｅｎｄｉｎ）が含まれる。本発明の１つの態様において、インスリン分泌促進薬への膵臓β−細胞の感受性を向上させるために、本発明の化合物はインスリン分泌促進薬と組み合わせて用いられる。
【００７６】
本発明の化合物を抗−肥満薬と組み合わせて本発明の方法において用いることもできる。抗−肥満薬にはβ−３アゴニスト；ＣＢ−１アンタゴニスト；神経ペプチドＹ５阻害剤；食欲抑制剤、例えばシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）（メリディア（Ｍｅｒｉｄｉａ））；及びリパーゼ阻害剤、例えばオルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）（キセニカル（Ｘｅｎｉｃａｌ））が含まれる。
【００７７】
糖尿病患者における脂質障害の処置に通常用いられる薬剤と組み合わせて、本発明の化合物を本発明の方法において用いることもできる。そのような薬剤には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、脂質低下薬（例えばスタノールエステル、ステロールグリコシド類、例えばチクエシド（ｔｉｑｕｅｓｉｄｅ）及びアゼチジノン類、例えばエゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）、ＡＣＡＴ阻害剤（例えばアバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、胆汁酸封鎖剤、胆汁酸再吸収抑制剤、ミクロソームトリグリセリド輸送抑制剤及びフィブリン酸誘導体が含まれるがこれらに限られない。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤には例えばロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）及びＺＤ−４５２２が含まれる。フィブリン酸誘導体には例えばクロフィブレート（ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、フェノフィブレート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、ベザフィブレート（ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ）、シプロフィブレート（ｃｉｐｒｏｆｉｂｒａｔｅ）、ベクロフィブレート（ｂｅｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、エトフィブレート（ｅｔｏｆｉｂｒａｔｅ）及びゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）が含まれる。封鎖剤には例えばコレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）、コレスチポル（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）及び架橋されたデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体が含まれる。
【００７８】
血圧降下薬、例えばβ−遮断薬及びＡＣＥ阻害剤と組み合わせて本発明の化合物を用いることもできる。本発明の化合物と組み合わせて用いるための追加の血圧降下薬の例にはカルシウムチャンネル遮断薬（Ｌ−型及びＴ−型；例えばジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）及びミベフラジル（ｍｙｂｅｆｒａｄｉｌ））、利尿薬（例えばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド（ｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、ヒドロフルメチアジド（ｈｙｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、ベンドロフルメチアジド（ｂｅｎｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン（ｅｔｈａｃｒｙｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｔｒｉｃｒｙｎａｆｅｎ）、クロルタリドン（ｃｈｌｏｒｔｈａｌｉｄｏｎｅ）、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）、ムソリミン（ｍｕｓｏｌｉｍｉｎｅ）、ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）、トリアムトレネン（ｔｒｉａｍｔｒｅｎｅｎｅ）、アミロリド（ａｍｉｌｏｒｉｄｅ）、スピロノラクトン）、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（例えばカプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、セラノプリル（ｃｅｒａｎｏｐｒｉｌ）、シラゾプリル（ｃｉｌａｚｏｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、ペントプリル（ｐｅｎｔｏｐｒｉｌ）、クイナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ））、ＡＴ−１レセプターアンタゴニスト（例えばロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ））、ＥＴレセプターアンタゴニスト（例えばシタクスセンタン（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ）、アトルセンタン（ａｔｒｓｅｎｔａｎ）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプシダーゼ（ｖａｓｏｐｅｐｓｉｄａｓｅ）阻害剤（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えばオマパツリラト（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）及びゲモパツリラト（ｇｅｍｏｐａｔｒｉｌａｔ））ならびに硝酸塩が含まれる。
【００７９】
そのような共−治療を２種もしくはそれより多くの薬剤のいずれかの組み合わせ（例えばインスリン感作物質及び抗−肥満薬との組み合わせにおける本発明の化合物）において施すことができる。そのような共−治療を上記のように製薬学的組成物の形態で施すことができる。
【００８０】
本明細書で用いられる場合、種々の用語は下記に定義される。
【００８１】
本発明又はその好ましい態様の要素を導入する場合、冠詞「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その」及び「該」は、１つもしくはそれより多くの要素があることを意味することが意図されている。「含んでなる」、「含む」及び「有する」という用語は包含的であり、且つ挙げられている要素以外の追加の要素があり得ることを意味することが意図されている。
【００８２】
本明細書で用いられる場合、「患者」という用語は哺乳類（例えばヒト及び動物）を含む。
【００８３】
「処置」という用語は、患者の状態を直接又は間接的に向上させるか、あるいは患者における状態もしくは障害の進行を遅らせる目的で、人間を含む患者に医学的助力を与えるいずれかのプロセス、作用、適用、治療などを含む。
【００８４】
「組み合わせ治療」又は「共−治療」という用語は、糖尿病状態及び／又は障害の処置のための２種もしくはそれより多くの治療薬の投与を意味する。そのような投与は、実質的に同時のやり方における、例えば固定された比率の活性成分を有する単一のカプセルにおける、あるいは各阻害剤のための複数の個別のカプセルにおける２種もしくはそれより多くの治療薬の共−投与を包含する。さらにそのような投与は、逐次的なやり方におけるそれぞれの型の治療薬の使用を包含する。
【００８５】
「治療的に有効な」という句は、与えられる治療処置に伴う不利な副作用を避けるか又は最小にしながら、糖尿病状態又は障害の重度における改善の目的を達成するであろう、投与されるそれぞれの薬剤の量を意味する。
【００８６】
「製薬学的に許容され得る」という用語は、被修飾項が製薬学的製品中での使用に適していることを意味する。
【００８７】
哺乳類における上記で同定された状態の処置のための有効性を決定するために用いられる周知のアッセイに基づき、且つこれらの結果をこれらの状態の処置に用いられる既知の薬剤の結果と比較することにより、本発明の化合物の有効用量を、それぞれの所望の適応症の処置に関して容易に決定することができる。これらの状態の１つの処置において投与されるべき活性成分（例えば化合物）の量は、用いられる特定の化合物及び投薬量単位、投与の様式、処置の期間、処置される患者の年齢及び性別ならびに処置される状態の性質及び程度のような考慮事項に従って広く変わり得る。
【００８８】
投与されるべき活性成分の合計量は、一般に１日当たり体重の１ｋｇにつき約０．０００１ｍｇ〜約２００ｍｇ、好ましくは体重の１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲であることができる。単位投薬量は約０．０５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含有することができ、１日に１回もしくはそれより多く投与されることができる。静脈内、筋肉内、皮下及び非経口的注入ならびに輸液法の使用を含む注入による投与のための毎日の投薬量は、約０．０１〜約２００ｍｇ／ｋｇであることができる。毎日の直腸的投薬量管理は、全体重の１ｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであることができる。経皮的濃度は、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの毎日の投薬量を保持するのに必要な濃度であることができる。
【００８９】
もちろん、それぞれの患者のための特定の初期及び継続投薬量管理は、診療する診断医により決定される状態の性質及び重度、用いられる特定の化合物の活性、患者の年齢、患者の食事、投与の時間、投与の経路、薬剤の排泄の速度、薬剤の組み合わせなどに従って変わるであろう。所望の処置の様式及び本発明の化合物の投薬の回数は、通常の処置試験を用いて当該技術分野における熟練者により突き止められ得る。
【００９０】
必要のある患者に適切に調製された製薬学的組成物において投与することにより、本発明の化合物を所望の薬理学的効果を達成するために用いることができる。本発明の目的の場合、患者は、特定の状態又は疾患に関する処置の必要があるヒトを含む哺乳類である。従って本発明は、製薬学的に許容され得る担体及び治療的に有効な量の化合物を含んでなる製薬学的組成物を包含する。製薬学的に許容され得る担体は、比較的無毒性であり且つ活性成分の有効活性と一致する濃度において患者に害がなく、担体に帰せられ得る副作用が活性成分の有益な効果を損なわないいずれかの担体である。化合物の治療的に有効な量は、処置されている特定の状態に結果を生ずるか又は影響を及ぼす量である。例えば即時及び時間調節（ｔｉｍｅｄ）放出調製物、経口用、非経口用、局所用などを含む有効な通常の投薬単位形態物を用い、製薬学的に許容され得る担体と一緒に、本明細書に記載される化合物を投与することができる。
【００９１】
経口的投与のために、化合物を固体又は液体調製物、例えばカプセル、丸薬、錠剤、トローチ、ロゼンジ、融解剤（ｍｅｌｔｓ）、粉剤、溶液、懸濁剤又は乳剤に調製することができ、製薬学的組成物の製造のための技術分野に既知の方法に従って調製することができる。固体単位投薬形態物はカプセルであることができ、それは例えば界面活性剤、滑択剤、及び不活性充填剤、例えばラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びコーンスターチを含有する通常の硬質−又は軟質−殻ゼラチン型のものであることができる。
【００９２】
他の態様において、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤；投与に続く錠剤の破壊及び溶解を助けることを目的とする崩壊剤、例えばポテトデンプン、アルギン酸、コーンスターチ及びグアゴム；錠剤顆粒化の流れを向上させ、錠剤ダイ及びパンチの表面への錠剤材料の接着を妨げることを目的とする滑択剤、例えばタルク、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛；色素；着色剤；ならびに錠剤の美的質を強化し、錠剤を患者により許容され得るものとすることを目的とする風味剤と組み合わせてラクトース、スクロース及びコーンスターチのような通常の錠剤基剤を用い、本発明の化合物を錠剤化することができる。経口用液体投薬形態物において用いるのに適した賦形剤には、製薬学的に許容され得る界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤が添加されているか又は添加されていない希釈剤、例えば水及びアルコール類、例えばエタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコールが含まれる。種々の他の材料がコーティングとして、又は投薬単位の物理的形態を他に改変するために存在することができる。例えば錠剤、丸薬又はカプセルをシェラック、砂糖又は両方でコーティングすることができる。
【００９３】
分散可能な粉末及び顆粒は水性懸濁剤の調製に適している。それらは分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種もしくはそれより多い防腐剤と混合された活性成分を与える。適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、すでに上記で挙げたものにより代表される。追加の賦形剤、例えば上記のもののような甘味剤、風味剤及び着色剤も存在することができる。
【００９４】
本発明の製薬学的組成物は、水中油型乳剤の形態にあることもできる。油相は植物油、例えば液体パラフィン又は植物油の混合物であることができる。適した乳化剤は（１）天然に存在するゴム、例えばアラビアゴム及びトラガカントゴム、（２）天然に存在するホスファチド類、例えば大豆及びレシチン、（３）脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分的エステル、例えばソルビタンモノオレートならびに（４）該部分的エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであることができる。乳剤は甘味剤及び風味剤を含有することもできる。
【００９５】
植物油、例えばアラキス油、オリーブ油、ごま油又はココナツ油；あるいは鉱油、例えば液体パラフィン中に活性成分を懸濁させることにより、油性懸濁剤を調製することができる。油性懸濁剤は増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。懸濁剤は１種もしくはそれより多い防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル；１種もしくはそれより多い着色剤；１種もしくはそれより多い風味剤；ならびに１種もしくはそれより多い甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含有することもできる。
【００９６】
甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いてシロップ及びエリキサーを調製することができる。そのような調剤は粘滑薬及び防腐剤、風味剤及び着色剤を含有することもできる。
【００９７】
本発明の化合物を非経口的に、すなわち皮下、静脈内、筋肉内又は腹腔内に、製薬学的担体と一緒の生理学的に許容され得る希釈剤中の化合物の注入可能な投薬として投与することもでき、担体は水、食塩水、デキストロース水溶液及び関連する糖溶液；アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコール；グリコール類、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール；グリセロールケタール類、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル類、例えばポリ（エチレングリコール）４００；油；脂肪酸；脂肪酸エステル又はグリセリド；あるいはアセチル化脂肪酸グリセリドのような無菌の液体又は液体の混合物であることができ、製薬学的に許容され得る界面活性剤、例えばせっけん又は洗剤、懸濁化剤、例えばペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロース又は乳化剤及び他の製薬学的添加剤が添加されるか又は添加されない。
【００９８】
本発明の非経口用調剤において用いられ得る油の例は石油、動物、植物もしくは合成起源のもの、例えばピーナツ油、大豆油、ごま油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタム及び鉱油である。適した脂肪酸にはオレイン酸、ステアリン酸及びイソステアリン酸が含まれる。適した脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルである。適したせっけんには脂肪アルカリ金属、アンモニウム及びトリエタノールアミン塩が含まれ、適した洗剤にはカチオン性洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド及びアルキルアミンアセテート；アニオン性洗剤、例えばアルキル、アリール及びオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル及びモノグリセリドサルフェートならびにスルホスクシネート；非イオン性洗剤、例えば脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド及びポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー；ならびに両性洗剤、例えばアルキル−ベータ−アミノプロピオネート及び２−アルキルイミダゾリン第４級アンモニウム塩ならびに混合物が含まれる。
【００９９】
本発明の非経口用組成物は、典型的には約０．５重量％〜約２５重量％の活性成分を溶液中に含有することができる。防腐剤及び緩衝剤も有利に用いられ得る。注入の部位における刺激を最小にするか又は取り除くために、そのような組成物は約１２〜約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非−イオン性界面活性剤を含有することができる。そのような調剤中の界面活性剤の量は約５重量％〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は上記のＨＬＢを有する単一の成分であることができるか、あるいは所望のＨＬＢを有する２種もしくはそれより多い成分の混合物であることができる。
【０１００】
非経口用調剤中で用いられる界面活性剤の例はポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの種類、例えばソルビタンモノオレート及びプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により生成するエチレンオキシドと疎水性塩基の高分子量付加物である。
【０１０１】
製薬学的組成物は無菌の注入可能な水性懸濁剤の形態にあることができる。そのような懸濁剤は既知の方法に従い、適した分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム；天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分的エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレートあるいはエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分的エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであることができる分散剤又は湿潤剤を用いて調製され得る。
【０１０２】
無菌の注入可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤もしくは溶媒中の無菌の注入可能な溶液又は懸濁剤であることもできる。用いられ得る希釈剤及び溶媒は、例えば水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の固定油が溶媒又は懸濁媒体として通常用いられる。この目的のために、合成モノもしくはジグリセリドを含むいずれの無刺激の固定油を用いることもできる。さらにオレイン酸のような脂肪酸を注入可能なものの調製において用いることができる。
【０１０３】
本発明の組成物を、薬剤の直腸的投与のための座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、従って直腸で融解して薬剤を放出する適した無−刺激性賦形剤と薬剤（例えば化合物）を混合することにより調製され得る。そのような材料は、例えばココアバター及びポリエチレングリコールである。
【０１０４】
本発明の方法において用いられる他の調剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を用いる。制御された量で本発明の化合物を連続的又は不連続的に注入するために、そのような経皮パッチを用いることができる。製薬学的薬剤の送達のための経皮パッチの構成及び使用は当該技術分野において周知である（例えば引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる米国特許第５，０２３，２５２号明細書を参照されたい）。そのようなパッチを製薬学的薬剤の連続的、パルス的あるいはオンデマンド送達用に構成することができる。
【０１０５】
機械的送達装置を介して製薬学的組成物を患者に導入するのが望ましいか、又は必要であり得る。製薬学的薬剤の送達のための機械的送達装置の構成及び使用は当該技術分野において周知である。例えば脳に直接薬剤を投与するための直接法は通常、血液−脳関門を迂回するために患者の脳室系内に薬剤送達カテーテルを置くことを含む。体の特定の解剖学的領域に薬剤を輸送するために用いられる１つのそのような移植可能な送達システムは、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる米国特許第５，０１１，４７２号明細書に記載されている。
【０１０６】
本発明の組成物は、一般に担体又は希釈剤と呼ばれる他の通常の製薬学的に許容され得る配合成分も必要通りもしくは所望通りに含有することができる。本発明の組成物のいずれをも、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により、又は他の適した防腐剤により防腐することができる。適した投薬形態におけるそのような組成物の調製のための通常の方法を用いることができる。
【０１０７】
組成物をその意図される投与の経路のために適宜調製するのに用いられ得る通常用いられる製薬学的成分には：酸性化剤、例えばこれらに限られないが酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸；ならびにアルカリ性化剤、例えばこれらに限られないがアンモニア水、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが含まれる。
【０１０８】
他の製薬学的成分には、例えば吸着剤（例えば粉末セルロース及び活性炭）；エアゾールプロペラント（例えば二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２及びＣＣｌＦ３）；空気置換剤（例えば窒素及びアルゴン）；抗菌・カビ性防腐剤（例えば安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム）；抗微生物性防腐剤（例えばベンズアルコニウムクロリド、ベンズエトニウムクロリド、ベンジルアルコール、セチルピリジニウムクロリド、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサル（ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ））；酸化防止剤（例えばアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウム）；結合材料（例えばブロックポリマー、天然及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン及びスチレン−ブタジエンコポリマー）；緩衝剤（例えばメタリン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウム二水和物）；保有剤（ｃａｒｒｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例えばアカシアシロップ、芳香性シロップ、芳香性エリキサー、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、ピーナツ油、ごま油、制菌性塩化ナトリウム注入及び注入用の制菌性水）；キレート化剤（例えばエデテート二ナトリウム及びエデト酸）；着色剤（例えばＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒｅｎｇｅ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．８、カラメル及び酸化第二鉄赤）；透明化剤（例えばベントナイト）；乳化剤（これらに限られないがアラビアゴム、セトマクロゴル（ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ）、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレート、ポリエチレン５０ステアレート）；カプセル封入剤（例えばゼラチン及び酢酸フタル酸セルロース）；風味剤（例えばアニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油及びバニリン）；保湿剤（例えばグリセリン、プロピレングリコール及びソルビトール）；研和剤（例えば鉱油及びグリセリン）；油（例えばアラキス油、鉱油、オリーブ油、ピーナツ油、ごま油及び植物油）；軟膏基剤（例えばラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白軟膏（ｗｈｉｔｅ  ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、黄色軟膏及びバラ水軟膏）；浸透増進剤（経皮送達）（例えばモノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン及びウレア）；可塑剤（例えばフタル酸ジエチル及びグリセリン）；溶媒（例えばアルコール、コーン���、綿実油、グリセリン、イソプロピルアルコール、鉱油、オレイン酸、ピーナツ油、精製水、注入用水、注入用の無菌水及び灌注のための無菌水）；硬化剤（例えばセチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶性ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋及び黄蝋）；座薬基剤（例えばココアバター及びポリエチレングリコール（混合物））；界面活性剤（例えばベンズアルコニウムクロリド、ノノキシノール１０、オクストキシノール９（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ  ９）、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノパルミテート）；懸濁化剤（例えば寒天、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカント及びビーゴム）；甘味剤、例えばアスパルテーム、デキストロース、グリセリン、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びスクロース）；錠剤抗−接着剤（例えばステアリン酸マグネシウム及びタルク）；錠剤結合剤（例えばアラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能な糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｓｕｇａｒ）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドン及び予備ゼラチン化デンプン）；錠剤及びカプセル希釈剤（例えば二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプン）；錠剤コーティング剤（例えば液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びシェラック）；錠剤直接圧縮賦形剤（例えば二塩基性リン酸カルシウム）；錠剤崩壊剤（例えばアルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート及びデンプン）；錠剤滑り剤（例えばコロイドシリカ、コーンスターチ及びタルク）；錠剤滑択剤（例えばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛）；錠剤／カプセル不透明化剤（例えば二酸化チタン）；錠剤研磨剤（例えばカルナバ蝋及び白蝋）；増粘剤（例えば密蝋、セチルアルコール及びパラフィン）；等張剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ）（例えばデキストロース及び塩化ナトリウム）；粘度向上剤（例えばアルギン酸、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカント）；ならびに湿潤剤（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ポリエチレンソルビトールモノオレート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレート及びポリオキシエチレンステアレート）が含まれるがこれらに限られない。
【０１０９】
本明細書に記載される化合物を単独の製薬学的薬剤として、又は１種もしくはそれより多い他の製薬学的薬剤と組み合わせて投与することができ、ここで組み合わせは許容され得ない不利な影響を引き起こさない。例えば本発明の化合物を既知の抗−肥満薬と、又は既知の抗糖尿病薬もしくは他の適用薬（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔｓ）などとならびにそれらの混合物及び組み合わせと組み合わせることができる。
【０１１０】
本明細書に記載される化合物を、遊離の塩基の形態もしくは組成物中で、研究及び診断において、あるいは分析の参照標準などとして用いることもできる。従って本発明は、不活性担体及び本明細書に記載される方法により同定される化合物又はその塩もしくはエステルの有効量を含む組成物を包含する。不活性担体は、担持されるべき化合物と相互作用せず且つ支持、輸送の手段、かさ、追跡可能な材料などを担持されるべき化合物に与えるいずれかの材料である。化合物の有効量は、行なわれている特定の方法に結果を生ずるか又は影響を及ぼす量である。
【０１１１】
皮下、静脈内、筋肉内などのために適した調剤；適した製薬学的担体；ならびに調製及び投与のための方法は、当該技術分野において周知の方法のいずれかにより準備され得る（例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，第２０版，２０００年を参照されたい）。
【０１１２】
本明細書に示される本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、本発明に変更及び修正を成し得ることは、当該技術分野における通常の熟練者に明らかでなければならない。
【０１１３】
生物学的評価
本発明をより良く理解できるように、以下の実施例を示す。これらの実施例は例示の目的のみのためであり、いかようにも本発明の範囲を制限するとみなされるべきではない。本明細書で挙げられるすべての公開文献は、引用することによりその記載事項全体が本明細書の内容となる。
【０１１４】
当該技術分野において周知の試験管内、生体外及び生体内アッセイを介し、本発明の化合物の活性の立証を行なうことができる。例えば糖尿病及び関連障害、例えばシンドロームＸ、耐糖能障害、空腹時グルコース障害及び高インスリン血症の処置のための製薬学的薬剤の有効性を立証するために、以下のアッセイを用いることができる。
【０１１５】
［実施例１］：９６−ウェルプレートにおける偽島の調製
４匹のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットからの膵臓を、寸法が約１ｍｍ２又はそれより小さい小片に分割した。次いで組織をＨａｎｋｓ−Ｈｅｐｅｓ緩衝液（１２７ｍＭ  ＮａＣｌ，５．４ｍＭ  ＫＣｌ，０．３４ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４，４．４ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４，２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸），１．２ｍＭ  ＣａＣｌ２／５ｍＭ  グルコース）で３回濯ぎ、コラゲナーゼ（Ｌｉｂｅｒａｓｅ，０．２５ｍｇ／ｍｌ，Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｏｒｐ．，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ，ＵＳＡ）を用い、水浴振盪機中で３７℃において１０分間消化した。
【０１１６】
消化された膵臓組織を５０ｍＬのＨａｎｋｓ−Ｈｅｐｅｓ緩衝液で３回濯ぎ、コラゲナーゼを除去した。次いで２５０μｍのフィルターを介して組織ペレットを濾過し、濾液をＨａｎｋｓ−Ｈｅｐｅｓ緩衝液中の２７％  Ｆｉｃｏｌｌ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）ｗ／ｖの１６ｍｌと混合した。次いで３種のＦｉｃｏｌｌの層（それぞれ２３％、２０．５％及び１１％；８ｍＬの各濃度）を、２７％  Ｆｉｃｏｌｌ中の島組織の混合物の上に乗せ、勾配を形成した。
【０１１７】
次いでＦｉｃｏｌｌ勾配を１，６００ｒｐｍで室温において１０分間遠心した。ランゲルハンス島は、島のサイズに依存して１１％と２０．５％の間及び２０．５％と２３％の間の界面に濃縮された。２つの界面から島を集め、Ｃａ＋＋−非含有Ｈａｎｋｓ−Ｈｅｐｅｓ緩衝液で２回濯いだ。次いで１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する５ｍｌのＣａ＋＋−非含有Ｈａｎｋｓ−Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に島を懸濁させ、室温で８分間インキュベーションした。
【０１１８】
島懸濁液にトリプシン及びＤＮＡｓｅ  Ｉをそれぞれ２５μｇ／ｍＬ及び２μｇ／ｍＬの最終的濃度まで加えた。この懸濁液を３０℃で１０分間、振盪しながらインキュベーションした。１０％  ＦＢＳを含む４０ｍｌのＲＰＭＩ  １６４０（ＧＩＢＣＯ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を加えることにより、トリプシン消化を停止させた。トリプシン消化された島細胞を次いで６３μｍのナイロンフィルター（ＰＧＣ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ，ＭＤ）を介して濾過し、大きな細胞クラスターを除去した。
【０１１９】
分散された島細胞を次いで洗浄し、顕微鏡下で血球計を用いて計数し、「Ｖ−底」９６−ウェルプレート中に播種した（ウェル当たり２，５００個の細胞）。分散された島細胞懸濁液を次いで１，０００ｒｐｍで５分間遠心した。Ｈａｎｋｓ−Ｈｅｐｅｓ緩衝液を除去し、１０％  ＦＢＳ、１％  ペニシリン−ストレプトマイシン及び２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含有する２００μＬのＲＰＭＩ  １６４０培地で置き換えた。次に９６−ウェルプレートを１，０００ｒｐｍで５分間遠心し、プレートのＶ−底で濃縮されて偽島を形成する分散された島細胞を集めた。これらの偽島を次いで、５％  ＣＯ２を有する３７℃における細胞培養インキュベーター中で終夜培養し、次いでアッセイのために用いた。
【０１２０】
［実施例２］：３Ｔ３−Ｌ１細胞と一緒の偽島インキュベーション
分散された島細胞（実施例１に記載した方法により調製）を、１０％  ＦＢＳを含む通例のＲＰＭＩ  １６４０培地で洗浄し、顕微鏡下で血球計を用いて計数し、３Ｔ３−Ｌ１細胞と一緒に「Ｖ−底」９６−ウェルプレート中に播種した（ウェル当たり２，５００個の島細胞及び１，２５０個の３Ｔ３−Ｌ１細胞）。次いで細胞懸濁液を１，０００ｒｐｍで５分間遠心し、プレートのＶ−底で濃縮されて偽島を形成する分散された島細胞を集めた。これらの偽島を次いで５％  ＣＯ２を有する３７℃における細胞培養インキュベーター中で終夜、３Ｔ３−Ｌ１細胞と共−培養し、次いでアッセイのために用いた。
【０１２１】
［実施例３］：偽島の凍結及び解凍
分散された島細胞（実施例１に記載した方法により調製）を上記の通りに計数し、１０％  ＦＢＳ及び１０％  ＤＭＳＯを含む通例のＲＰＭＩ  １６４０倍地中でｍＬ当たり２ｘ１０５個の細胞の濃度に希釈した。アリコート（１ｍＬ）をクライオ管（ｃｒｙｏｔｕｂｅ）に移し、クライオ管を液体窒素タンク内の蒸気相中の棚内に置いてから液体窒素中で凍結させた。
【０１２２】
細胞を解凍し、次いで通例の培地で洗浄し、「Ｖ−底」９６−ウェルプレート中に播種した（ウェル当たり５，０００個の細胞）。次に９６−ウェルプレートを１，０００ｒｐｍで５分間遠心し、プレートのＶ−底で濃縮されて偽島を形成する分散された島細胞を集めた。これらの偽島を次いで５％  ＣＯ２を有する３７℃における細胞培養インキュベーター中で終夜培養し、次いでアッセイのために用いた。
【０１２３】
［実施例４］：インスリン放出アッセイのための静置偽島インキュベーション
実施例１に記載した方法により偽島を調製した。終夜のインキュベーションに続き、ＲＰＭＩ  １６４０培地を除去し、１００μＬのＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ−Ｈｅｐｅｓ緩衝液（１１５ｍＭ  ＮａＣｌ，５．０ｍＭ  ＫＣｌ，２４ｍＭ  ＮａＨＣＯ３，２．２ｍＭ  ＣａＣｌ２，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２，２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，０．２５％  ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン），０．００２％  Ｐｈｅｎｏｌ  Ｒｅｄ，ｐＨ  ７．３５−７．４０）により置き換えた。次いで細胞懸濁液を１，０００ｒｐｍで５分間遠心し、分散された島細胞をペレット化した。
【０１２４】
３０分間の予備−インキュベーションのために、９６−ウェルプレート中の偽島を３７℃における水浴中で、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２を継続的に通気して（ｇａｓｓｅｄ）インキュベーションした。予備−インキュベーション緩衝液を除去し、種々の試験基質を含有する５０μＬのインキュベーション緩衝液（Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ−Ｈｅｐｅｓ緩衝液，ｐＨ７．３５−７．４０）で置き換えた。
【０１２５】
９６−ウェルプレートを再度１，０００ｒｐｍで５分間遠心し、偽島を形成した。これらの９６−ウェルプレート中の偽島を３７℃における水浴中で、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２を継続的に通気し、静置して６０分間インキュベーションした。６０−分間のインキュベーションの後、インキュベーション緩衝液（２５μＬ）を集め、インスリン含有量アッセイのために用いた（ＥＬＩＳＡアッセイ，ＡＬＰＣＯ，ＮＨ，ＵＳＡ）。
【０１２６】
［実施例５］：インスリン生合成のための静置偽島インキュベーション
実施例１に記載した通りに偽島を調製した。終夜の培養の後、３ｍＭ  グルコースを含有するＫＲＢＨ（Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ−Ｈｅｐｅｓ緩衝液，１３５ｍＭ  ＮａＣｌ，３．６ｍＭ  ＫＣｌ，１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３，０．５ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４，０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２，０．１％  ウシ血清アルブミン）中で３７℃において３０分間、偽島を予備インキュベーションし、次いで試験化合物及び２μＭ  ３Ｈ−ロイシン（１００μＬ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ，ＵＳＡ）と一緒に３７℃で９０分間インキュベーションした。次いで１ｍＭ  ロイシン（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を含有するＫＲＢＨで偽島を３回洗浄し、２ｍＭ  酢酸（１００μＬ）中でライシスし、１５秒間音波処理し、１０Ｎ  ＮａＯＨ（２０μＬ）を用いて中和した。０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）を含有するＨＥＰＥＳ（５０ｍＭ）を加えて体積を１ｍＬとし、試料を１７５０ｘｇで１０分間、高速回転させた。プロテイン  Ａ  アガロース（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａ  Ａｇａｒｏｓｅ）（試料当たり５０μＬ）を抗−インスリン抗体（Ｌｉｎｃｏ，Ｓｔ．Ｃｈａｒｌｅｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）（試料当たり１００μＬ）と一緒に２時間予備インキュベーションし、２回洗浄した。７５０μＬの試料に抗体ビーズ混合物（５０μＬ）を加え、４℃で終夜インキュベーションした。０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含有するＨＥＰＥＳ（５０ｍＭ）を用いて免疫沈降物を３回洗浄した。次いでシンチレーションカウンターにおいてビーズを計数した。
【０１２７】
［実施例６］：グルカゴン放出のための静置偽島インキュベーション
実施例１に記載した通りに偽島を調製した。終夜のインキュベーションに続き、ＲＰＭＩ  １６４０培地を除去し、１００μＬのＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ−Ｈｅｐｅｓ緩衝液（１１５ｍＭ  ＮａＣｌ，５．０ｍＭ  ＫＣｌ，２４ｍＭ  ＮａＨＣＯ３，２．２ｍＭ  ＣａＣｌ２，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２，２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，０．２５％  ＢＳＡ，０．００２％  Ｐｈｅｎｏｌ  Ｒｅｄ，ｐＨ  ７．３５−７．４０）により置き換えた。次いで細胞懸濁液を１，０００ｒｐｍで５分間遠心し、分散された島細胞をペレット化した。
【０１２８】
３０分間の予備−インキュベーションのために、９６−ウェルプレート中の偽島を３７℃における水浴中で、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２を継続的に通気してインキュベーションした。予備−インキュベーション緩衝液を除去し、種々の試験化合物を含有する５０μｌのインキュベーション緩衝液（Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ−Ｈｅｐｅｓ緩衝液，ｐＨ７．３５−７．４０）で置き換えた。
【０１２９】
９６−ウェルプレートを再度１，０００ｒｐｍで５分間遠心し、偽島を形成した。これらの９６−ウェルプレート中の偽島を３７℃における水浴中で、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２を継続的に通気し、静置して６０分間インキュベーションした。６０−分間のインキュベーションの後、インキュベーション緩衝液（２５μＬ）を集め、グルカゴン含有量アッセイのために用いた（Ｇｌｕｃａｇｏｎ  ＲＩＡキット；Ｌｉｎｃｏ，Ｓｔ．Ｃｈａｒｌｅｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）。
【０１３０】
［実施例７］：向インスリン性化合物の同定のためのアッセイ
実施例１に記載した通りに偽島を調製した。分散された島細胞を次いで洗浄し、血球計を用いて計数し、１０％  ＦＢＳ、１％  ペニシリン−ストレプトマイシン及び２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含有する２００μＬのＲＰＭＩ  １６４０培地と一緒に「Ｖ−底」９６−ウェルプレート中に播種した（ウェル当たり２，５００個の細胞）。次に９６−ウェルプレートを１，０００ｒｐｍで５分間遠心し、プレートのＶ−底で濃縮されて偽島を形成する分散された島細胞を集めた。これらの偽島を次いで、５％  ＣＯ２を有する３７℃における細胞培養インキュベーター中で終夜培養した。
【０１３１】
終夜のインキュベーションに続き、ＲＰＭＩ  １６４０培地を除去し、３ｍＭのグルコースを含む１００μＬのＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ−Ｈｅｐｅｓ緩衝液（１１５ｍＭ  ＮａＣｌ，５．０ｍＭ  ＫＣｌ，２４ｍＭ  ＮａＨＣＯ３，２．２ｍＭ  ＣａＣｌ２，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２，２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，０．２５％  ＢＳＡ，０．００２％  Ｐｈｅｎｏｌ  Ｒｅｄ，ｐＨ  ７．３５−７．４０）により置き換えた。次いで細胞懸濁液を１，０００ｒｐｍで５分間遠心し、分散された島細胞をペレット化した。
【０１３２】
３０分の予備−インキュベーションのために、９６−ウェルプレート中の偽島を３７℃における水浴中で、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２を継続的に通気してインキュベーションした。予備−インキュベーション緩衝液を除去し、試験化合物を含有する５０μＬのインキュベーション緩衝液（Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ−Ｈｅｐｅｓ緩衝液，ｐＨ７．３５−７．４０）で置き換えた。９６−ウェルプレートを再度１，０００ｒｐｍで５分間遠心し、偽島を形成した。これらの偽島を次いで３７℃における水浴中で、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２を継続的に通気し、静置して３０分間インキュベーションした。３０−分間のインキュベーションの後、インキュベーション緩衝液（２５μＬ）を集め、インスリン含有量アッセイのために用いた。
【０１３３】
本発明の化合物は、基本的レベルを超えてインスリン放出を刺激する。例えば化合物２、６〜１０及び１２は、基本的インスリン放出を超える約１．３〜２−倍、インスリン放出を刺激することが見出された。
製薬学的組成物
本発明に従う化合物を以下の通りに製薬学的調製物に変換することができる：
錠剤：
組成：
１００ｍｇの実施例１の化合物、５０ｍｇのラクトース（一水和物）、５０ｍｇのトウモロコシデンプン（国産）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  ２５）（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙから）及び２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。錠剤重量：２１２ｍｇ，直径  ８ｍｍ，曲率半径  １２ｍｍ。
調製：
活性成分、ラクトース及びデンプンの混合物を、水中のＰＶＰの５％溶液（ｍ／ｍ）を用いて顆粒化する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。通常の錠剤プレスを用いてこの混合物を成形する（錠剤の型に関し、上記を参照されたい）。適用される成形力は典型的には１５ｋＮである。
経口的に投与可能な懸濁剤：
組成：
１０００ｍｇの実施例１の化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのＲｈｏｄｉｇｅｌ（ＦＭＣ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，ＵＳＡからのキサンタンゴム）及び９９ｇの水。
【０１３４】
１０ｍｌの経口用懸濁剤により１００ｍｇの本発明に従う化合物の単投薬量が与えられる。
調製：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノール中に懸濁させ、懸濁液に活性成分を加える。攪拌しながら水を加える。Ｒｈｏｄｉｇｅｌの膨潤が完了するまで約６時間、攪拌を続ける。
【国際調査報告】
2006521400.tif 000021