(57)【要約】下記の式を有する化合物は、血管新生阻害剤である。該化合物を含有する組成物、該化合物の製造方法、及び該化合物を用いた治療方法も開示されている。    【化１７６】2006504731.tif 000178
2006504731.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管新生を阻害する治療を必要としている哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物又は治療的なその塩の治療的有効量を投与することを含む、血管新生を阻害する方法。
【化１】
2006504731.tif 000176
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、水素，アルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アミノ、アリール、アリールアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、（複素環）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、及びニトロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ５及びＲ６は、水素、アルコキシアルキル、アルキル、アルキニル、アルキルスルファニルアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び（複素環）アルキルからなる群から独立に選択される。）
【請求項２】
Ｒ４が水素である、請求項１の方法。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が水素であり、
Ｒ３が水素以外である、請求項２の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が、
Ｎ−エチル−５メチルニコチンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（２−メチルフェニル）ニコチンアミド；
メチル  ４−｛５−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−３−ピリジニル｝ベンゾエート；
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（２−メトキシフェニル）ニコチンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（４−メトキシフェニル）ニコチンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（４−フルオロフェニル）ニコチンアミド；
５−（３−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド；
５−（２−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド；
５−（３−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド；
５−（３−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド；
５−（４−アセチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド；
５−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド；
５−（３．４−ジメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド；
５−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド；
５−（３−エトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド；
５−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド；
５−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド；
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド；
５−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ニコチンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３、４’−ビピリジン−５−カルボキサミド；及び
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（３−フリル）ニコチンアミド、からなる群から選択される、請求項３の方法。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ３が水素であり、
Ｒ２が水素以外である、請求項２の方法。
【請求項６】
Ｒ５及びＲ６がアルキルである、請求項５の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−メチルニコチンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（ｌＨ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−ブチル−Ｎ，６−ジメチルニコチンアミド；
Ｎ−イソブチル−Ｎ，６−ジメチルニコチンアミド；
Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−ペンチルニコチンアミド；
Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（３−メチルブチル）ニコチンアミド；
Ｎ−ブチル−Ｎ−イソプロピル−６−メチルニコチンアミド；
６−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルニコチンアミド；
Ｎ−イソプロピル−６−メチル−Ｎ−プロピルニコチンアミド；
Ｎ−ブチル−６−メチル−Ｎ−プロピルニコチンアミド；
Ｎ−イソプロピル−Ｎ，６−ジメチルニコチンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−６−メチルニコチンアミド；
６−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド；
６−（３−アセチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド；
６−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド；
６−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−（２−チエニル）ニコチンアミド；
６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド；
６−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−（１−エチルプロピル）ニコチンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−ヘキシルニコチンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−（２−エチルブチル）ニコチンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−（１−メチルペンチル）ニコチンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−（１−エチルブチル）ニコチンアミド；
６−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド；
６−（６−シアノヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−（４−フルオロベンジル）ニコチンアミド；
メチル（３Ｓ）−３−｛５−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−２−ピリジニル｝ブタノエート；
６−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド；
６−シクロヘキシル−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド；
６−（ジエチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−（２−メチル−１−ピロリジニル）ニコチンアミド；及び
６−［３−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド、からなる群から選択される、請求項６の方法。
【請求項８】
Ｒ５及びＲ６のうち一方が水素であり、他方がアルキルである、請求項５の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物が、
Ｎ−エチル−６−メチルニコチンアミド；
６−メチル−Ｎ−プロピルニコチンアミド；
Ｎ−イソプロピル−６−メチルニコチンアミド；
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−６−メチルニコチンアミド；
Ｎ−イソブチル−６−メチルニコチンアミド；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−メチルニコチンアミド；
６−メチル−Ｎ−ペンチルニコチンアミド；
６−メチル−Ｎ−（１−メチルブチル）ニコチンアミド；
６−メチル−Ｎ−（２−メチルブチル）ニコチンアミド；
６−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）ニコチンアミド；
６−メチル−Ｎ−ネオペンチルニコチンアミド；及び
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−６−メチルニコチンアミドからなる群から選択される、請求項８の方法。
【請求項１０】
Ｒ５及びＲ６のうち一方が水素及びアルキルからなる群から選択され、他方がシクロアルキル及び（シクロアルキル）アルキルからなる群から選択される、請求項５の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物が、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，６−ジメチルニコチンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−６−メチルニコチンアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−メチルニコチンアミド；
Ｎ−シクロブチル−６−メチルニコチンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−６−メチルニコチンアミド；
Ｎ−（シクロペンチルメチル）−６−メチルニコチンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−６−メチルニコチンアミド；
６−メチル−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）ニコチンアミド；
６−メチル−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）ニコチンアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−６−メチルニコチンアミド；
Ｎ−｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］メチル｝−６−メチルニコチンアミド；及び
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−６−メチルニコチンアミドからなる群から選択される、請求項１０の方法。
【請求項１２】
Ｒ５及びＲ６のうち一方が水素及びアルキルからなる群から選択され、他方が水素、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、及び（複素環）アルキルからなる群から選択される、請求項５の方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物が、
Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ，６−ジメチルニコチンアミド；
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−メチルニコチンアミド；
Ｎ−ブチル−Ｎ−（シアノメチル）−６−メチルニコチンアミド；
Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）ニコチンアミド；
６−（２、２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
６−メチル−Ｎ−（２、２，２−トリフルオロエチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−メチルニコチンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−１−メチルエチル）−６−メチルニコチンアミド；
Ｎ−（２−エトキシエチル）−６−メチルニコチンアミド；
Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）−６−メチルニコチンアミド；
６−メチル−Ｎ−（３−プロポキシプロピル）ニコチンアミド；
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−６−メチルニコチンアミド；
６−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル］ニコチンアミド；
６−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル］ニコチンアミド；
６−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−３−フラニルメチル）ニコチンアミド；及び
Ｎ−（シアノメチル）−６−メチルニコチンアミド、からなる群から選択される、請求項１２の方法。
【請求項１４】
Ｒ５及びＲ６のうち一方がアルキルであり、他方がアミノアルキルである、請求項５の方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物が、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ，６−ジメチルニコチンアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチル−６−メチルニコチンアミド；
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ，６−ジメチルニコチンアミド；及び、
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ，６−ジメチルニコチンアミドからなる群から選択される、請求項１４の方法。
【請求項１６】
Ｒ１が請求項１に定義されているとおりであり、Ｒ２及びＲ３が水素である、請求項２の方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物が、Ｎ−エチル−２−メチルニコチンアミド；及びＮ，Ｎ−ジエチルニコチンアミドからなる群から選択される、請求項１６の方法。
【請求項１８】
Ｒ１及びＲ２が水素以外であり、Ｒ３が水素である、請求項２の方法。
【請求項１９】
Ｒ５及びＲ６のうち一方がアルキルであり、他方が水素及びアルキルからなる群から選択される、請求項１８の方法。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物が、
２−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−６−メチルニコチンアミド；
２−クロロ−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルニコチンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−イソプロピル−Ｎ、２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−ブチル−Ｎ、２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−イソブチル−Ｎ、２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−エチル−２−メチル−Ｎ−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−ブチル−Ｎ−イソプロピル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−メチル−Ｎ−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−ブチル−２−メチル−Ｎ−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジソブチル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−２−クロロ−６−メチルニコチンアミド；
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−ペンチルニコチンアミド；
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（２−メチルブチル）ニコチンアミド；
Ｎ−エチル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
２−メチル−Ｎ−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−ブチル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−イソブチル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
２−メチル−Ｎ−ペンチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
２−メチル−Ｎ−（１−メチルブチル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
２−メチル−Ｎ−（２−メチルブチル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
２−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；  Ｎ−（１，１−ジメチルプロピル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（１−エチルプロピル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−ヘキシル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；及び
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド、からなる群から選択される、請求項１９の方法。
【請求項２１】
Ｒ５及びＲ６のうち一方が水素及びアルキルからなる群から選択され、他方がアルコキシアルキル、シアノアルキル及びシクロアルキルからなる群から選択される、請求項１８の方法。
【請求項２２】
式（Ｉ）の化合物が、
２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−６−メチルニコチンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−ブチル−Ｎ−（シアノメチル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
２−クロロ−Ｎ−（２−エトキシエチル）−６−メチルニコチンアミド；
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（３−プロポキシプロピル）ニコチンアミド；
２−クロロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−６−メチルニコチンアミド；
２−クロロ−Ｎ−（シアノメチル）−６−メチルニコチンアミド；
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−６−メチルニコチンアミド；
２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチルニコチンアミド；
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（３−メチルシクロヘキシル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−２−クロロ−６−メチルニコチンアミド；
２−クロロ−Ｎ−シクロヘプチル−６−メチルニコチンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−ｌ−メチルエチル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
２−メチル−Ｎ−（３−プロポキシプロピル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−シクロブチル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
２−メチル−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
２−メチル−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；及び
Ｎ−２−アダマンチル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド、からなる群から選択される、請求項２１の方法。
【請求項２３】
Ｒ５及びＲ６のうち一方が水素及びアルキルからなる群から選択され、他方がアルキルスルファニルアルキル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、及び（複素環）アルキルからなる群から選択される、請求項１８の方法。
【請求項２４】
式（Ｉ）の化合物が、
Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−Ｎ，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−２−プロピニル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル］ニコチンアミド；
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル］ニコチンアミド；
２−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−メチルニコチンアミド；
２−クロロ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−メチルニコチンアミド；
２−メチル−Ｎ−［２−（メチルスルファニル）エチル］−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
２−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル］−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
２−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル］−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
２−メチル−Ｎ−２−プロピニル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；及び
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド、からなる群から選択される、請求項２３の方法。
【請求項２５】
血管新生を阻害する治療を必要としているヒトに、請求項１の化合物又は治療的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、血管新生を阻害する方法。
【請求項２６】
癌の治療を必要としている哺乳動物に、請求項１の化合物又は治療的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、癌を治療する方法。
【請求項２７】
癌の治療を必要としているヒトに、請求項１の化合物又は治療的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、癌を治療する方法。
【請求項２８】
式（ＩＩ）の化合物又は治療的に許容されるその塩。
【化２】
2006504731.tif 000177
（式中、Ｒ１及びＲ４が、水素、アルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、（複素環）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、及びニトロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ２及びＲ３が、水素、アルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、（複素環）アルキル、ヒドロキシ、及びヒドロキシアルキルからなる群から独立に選択され；但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも１つは、水素以外であり；
Ｒ５及びＲ６のうち一方がアルキルであり、他方がアルコキシアルキル及びジアルキルアミノアルキルからなる群から選択される。）
【請求項２９】
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−メチルニコチンアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ，６−ジメチルニコチンアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチル−６−メチルニコチンアミド；
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ，６−ジメチルニコチンアミド；及び
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ，６−ジメチルニコチンアミド、からなる群から選択される、請求項２８の化合物。
【請求項３０】
治療的に許容される担体又は治療的に許容されるその塩とともに、請求項２８の化合物又は治療的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項３１】
血管新生を阻害する治療を必要としている哺乳動物に、請求項２８の化合物又は治療的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、血管新生を阻害する方法。
【請求項３２】
血管新生を阻害する治療を必要としているヒトに、請求項２８の化合物又は治療的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、血管新生を阻害する方法。
【請求項３３】
癌の治療を必要としている哺乳動物に、請求項２８の化合物又は治療的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、癌を治療する方法。
【請求項３４】
癌の治療を必要としているヒトに、請求項２８の化合物又は治療的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、癌を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管新生を阻害する方法、癌を治療する方法、及び血管新生から生じる又は血管新生によって悪化される症状を治療するのに有用な活性を有する化合物に関する。該化合物を含む医薬組成物及び該化合物を用いた治療法も開示されている。
【背景技術】
【０００２】
血管新生は、新しい血管が形成される基本的な過程であり、様々な正常な身体活動（生殖、発育及び創傷治癒など）に不可欠である。この過程は完全に理解されているわけではないが、内皮細胞（毛細血管の一次細胞）の増殖を刺激する分子と阻害する分子の双方が複雑に相互作用し合っているものと考えられている。正常な状態の下では、これらの分子は、微小血管系を長期にわたって静止状態（すなわち、毛細血管の増殖が起こらない状態の１つ）に保っているようであり、このような状態が何週間も継続し、事例によっては、何十年にもわたって継続することがある。しかし、創傷治癒など、必要な場合には、これらの同じ細胞が、僅か５日以内に、急速に増殖して、代謝回転することができる。
【０００３】
正常な状態下では、血管新生は高度な制御を受けている過程であるが、血管新生が持続的にアップレギュレートされることによって、多くの疾病（「血管新生疾患（ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ）」と定義される）が引き起こされる。換言すれば、アップレギュレートされた血管新生は、ある種の疾病を直接引き起こすか、あるいは、既存の病状を悪化させ得る。例えば、充実性腫瘍の増殖と転移は、血管新生依存性であることが示されている。癌などの様々な疾病の治療に使用できる可能性があるために、これらの知見に基づき、抗血管新生活性を示す化合物が継続的に必要とされている。
【発明の開示】
【０００４】
その基本的な実施形態において、本発明は、
血管新生を阻害する治療を必要としている哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物
【０００５】
【化３】
2006504731.tif 000003
【０００６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、水素，アルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アミノ、アリール、アリールアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、（複素環）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、及びニトロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ５及びＲ６は、水素、アルコキシアルキル、アルキル、アルキニル、アルキルスルファニルアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び（複素環）アルキルからなる群から独立に選択される。）、又は治療的なその塩の治療的有効量を投与することを含む、血管新生を阻害する方法を提供する。
【０００７】
好ましい実施形態において、本発明は、血管新生を阻害する治療を必要としている哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４が水素であり、
Ｒ３が水素以外である、）の治療的有効量を投与することを含む、血管新生を阻害する方法を提供する。
【０００８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、血管新生を阻害する治療を必要としている哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物、又は治療的に許容されるその塩
（式中、
Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４が水素であり、
Ｒ２が水素以外であり、
Ｒ５及びＲ６がアルキル）の治療的有効量を投与することを含む、血管新生を阻害する方法を提供する。
【０００９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、血管新生を阻害する治療を必要としている哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物、又は治療的に許容されるその塩
（式中、
Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４が水素であり、
Ｒ２が水素以外であり、
Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、他方がアルキルである）の治療的有効量を投与することを含む、血管新生を阻害する方法を提供する。
【００１０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、血管新生を阻害する治療を必要としている哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物、又は治療的に許容されるその塩
（式中、
Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４が水素であり、
Ｒ２が水素以外であり、
Ｒ５及びＲ６の一方が水素及びアルキルからなる群から選択され、他方がシクロアルキル及び（シクロアルキル）アルキルからなる群から選択される）の治療的有効量を投与することを含む、血管新生を阻害する方法を提供する。
【００１１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、血管新生を阻害する治療を必要としている哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物、又は治療的に許容されるその塩
（式中、
Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４が水素であり、
Ｒ２が水素以外であり、
Ｒ５及びＲ６の一方が水素及びアルキルからなる群から選択され、他方が、水素、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、及び（複素環）アルキルからなる群から選択される）の治療的有効量を投与することを含む、血管新生を阻害する方法を提供する。
【００１２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、血管新生を阻害する治療を必要としている哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物、又は治療的に許容されるその塩
（式中、
Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４が水素であり、
Ｒ２が水素以外であり、
Ｒ５及びＲ６の一方がアルキルであり、他方がアミノアルキルである）の治療的有効量を投与することを含む、血管新生を阻害する方法を提供する。
【００１３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、血管新生を阻害する治療を必要としている哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物、又は治療的に許容されるその塩
（式中、
Ｒ１は式（Ｉ）についての定義のとおりであり、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が水素である）の治療的有効量を投与することを含む、血管新生を阻害する方法を提供する。
【００１４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、血管新生を阻害する治療を必要としている哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物、又は治療的に許容されるその塩
（式中、
Ｒ１及びＲ２が水素以外であり、
Ｒ３及びＲ４が水素であり、
Ｒ５及びＲ６の一方がアルキルであり、他方が水素及びアルキルからなる群から選択される）の治療的有効量を投与することを含む、血管新生を阻害する方法を提供する。
【００１５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、血管新生を阻害する治療を必要としている哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物、又は治療的に許容されるその塩
（式中、
Ｒ１及びＲ２が水素以外であり、
Ｒ３及びＲ４が水素であり、
Ｒ５及びＲ６の一方が水素及びアルキルからなる群から選択され、他方がアルコキシアルキル、シアノアルキル及びシクロアルキルからなる群から選択される）の治療的有効量を投与することを含む、血管新生を阻害する方法を提供する。
【００１６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、血管新生を阻害する治療を必要としている哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物、又は治療的に許容されるその塩
（式中、
Ｒ１及びＲ２が水素以外であり、
Ｒ３及びＲ４が水素であり、
Ｒ５及びＲ６の一方が水素及びアルキルからなる群から選択され、他方がアルキルスルファニルアルキル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、及び（複素環）アルキルからなる群から選択される）の治療的有効量を投与することを含む、血管新生を阻害する方法を提供する。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、血管新生を阻害する治療を必要としているヒトに、式（Ｉ）の化合物又は治療的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、血管新生を阻害する方法を提供する。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、癌の治療を必要としている哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物又は治療的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、癌の治療を必要としているヒトに、式（Ｉ）の化合物又は治療的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物又は治療的に許容されるその塩を提供する。
【００２１】
【化４】
2006504731.tif 000004
【００２２】
（式中、Ｒ１及びＲ４が、水素、アルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、（複素環）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、及びニトロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ２及びＲ３が、水素、アルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、（複素環）アルキル、ヒドロキシ、及びヒドロキシアルキルからなる群から独立に選択され；但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも１つは、水素以外であり；
Ｒ５及びＲ６のうち一方がアルキルであり、他方がアルコキシアルキル及びジアルキルアミノアルキルからなる群から選択される。）
別の実施形態において、本発明は、治療的に許容される担体とともに、式（ＩＩ）の化合物又は治療的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は、血管新生を阻害する治療を必要としている哺乳動物に、式（ＩＩ）の化合物又は治療的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、血管新生を阻害する方法を提供する。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、血管新生を阻害する治療を必要としているヒトに、式（ＩＩ）の化合物又は治療的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、血管新生を阻害する方法を提供する。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は、癌の治療を必要としている哺乳動物に、式（ＩＩ）の化合物又は治療的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、癌の治療を必要としているヒトに、式（ＩＩ）の化合物又は治療的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。
【００２７】
（発明の詳細な説明）
本明細書において使用される以下の用語は、下記の意味を有する。
【００２８】
本明細書において使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合（ａｔｔａｃｈ）したアルキル基を意味する。
【００２９】
本明細書において使用される「アルコキシアルキル」という用語は、少なくとも１つのアルコキシ基によって置換されたアルキル基を意味する。
【００３０】
本明細書において使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に付着したアルコキシ基を意味する。
【００３１】
本明細書において使用される「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に付着したアルコキシカルボニル基を意味する。
【００３２】
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、１ないし１０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素に由来する基を意味する。
【００３３】
本明細書において使用される「アルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に付着されるアルキル基を意味する。
【００３４】
本明細書において使用される「アルキルスルファニル」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に付着されるアルキル基を意味する。
【００３５】
本明細書において使用される「アルキルスルファニルアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に付着されるアルキルスルファニル基を意味する。
【００３６】
本明細書において使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する２ないし６個の原子の直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。
【００３７】
本明細書において使用される「アミノ」という用語は、ＮＲａＲｂを表し、式中、Ｒａ及びＲｂは、独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、及び置換されていないフェニルからなる群から選択される。
【００３８】
本明細書において使用される「アミノアルキル」という用語は、少なくとも１つのアミノ基によって置換されたアルキル基を意味する。
【００３９】
本明細書において使用される「アミノカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に付着されるアミノ基を意味する。
【００４０】
本明細書において使用される「アリール」という用語は、フェニル基、又は縮合環の１以上がフェニル基である二環若しくは三環縮合環系を意味する。二環縮合環系の例としては、本明細書において定義されるところの単環式シクロアルケニル基に縮合したフェニル基、本明細書において定義されるところの単環式シクロアルキル基に縮合したフェニル基、又は別のフェニル基に縮合したフェニル基が挙げられる。三環式縮合環系の例としては、本明細書において定義されるところの単環式シクロアルケニル基、本明細書において定義されるところの単環式シクロアルキル基、又は別のフェニル基に縮合した二環式縮合環系が挙げられる。アリールの代表的な例には、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、及びテトラヒドロナフチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明のアリール基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、シアノ、シアノアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、及びオキソからなる群から独立に選択される１、２、３、４、又は５個の置換基によって必要に応じて置換することができる。
【００４１】
本明細書において使用される「アリールアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に付着されるアリール基を意味する。
【００４２】
本明細書において使用される「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００４３】
本明細書において使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮを意味する。
【００４４】
本明細書において使用される「シアノアルキル」という用語は、少なくとも１つのシアノ基によって置換されたアルキル基を意味する。
【００４５】
本明細書において使用される「シクロアルケニル」という用語は、各五員環が１個の二重結合を有し、各六員環が１又は２個の二重結合を有し、各七員環及び八員環が１ないし３個の二重結合を有し、各九員環ないし十員環が１ないし４個の二重結合を有する、３ないし１０個の炭素原子と１ないし３個の環とを有する非芳香族単環又は二環系を意味する。シクロアルケニル基の例には、シクロヘキセニル、オクタヒドロナフタレニル、ノルボルニレニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、３ないし１２個の炭素原子を有する単環式、二環式、又は三環式の飽和炭化水素環系を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロペンチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、及びアダマンチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
本明細書において使用される「（シクロアルキル）アルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に付着されたシクロアルキル基を意味する。
【００４８】
本明細書において使用される「ジアルキルアミノ」という用語は、−ＮＲｃＲｄを意味し、式中、Ｒｃ及びＲｄはアルキルである。
【００４９】
本明細書において使用される「ジアルキルアミノアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に付着されるジアルキルアミノ基を意味する。
【００５０】
本明細書において使用される「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。
【００５１】
本明細書において使用される「ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付着されるハロアルキル基を意味する。
【００５２】
本明細書において使用される「ハロアルコキシアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に付着されるハロアルコキシ基を意味する。
【００５３】
本明細書において使用される「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つの水素原子によって置換されたアルキル基を意味する。
【００５４】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの原子がＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択され、残りの原子が炭素である、芳香族五員環又は六員環を意味する。該五員環は２個の二重結合を有し、該六員環は３個の二重結合を有する。ヘテロアリール基は、環中の置換可能な炭素又は窒素原子を介して親分子基に接続されている。「ヘテロアリール」という用語には、ヘテロアリール環が、フェニル基、本明細書において定義されるところの単環式シクロアルケニル基、本明細書において定義されるところの単環式シクロアルキル基、本明細書において定義されるところの複素環基、又はさらなるヘテロアリール基に縮合された二環系；及び二環系が、フェニル基、本明細書において定義されるところの単環式シクロアルケニル基、本明細書において定義されるところの単環式シクロアルキル基、本明細書において定義されるところの複素環基、又はさらなるヘテロアリール基に縮合された三環系も含まれる。ヘテロアリール基の例には、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエノピリジニル、チエニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、キノリニル、及びトリアジニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明のヘテロアリール基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、シアノ、シアノアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、及びオキソからなる群から独立に選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で必要に応じて置換することができる。
【００５５】
本明細書において使用される「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に付着されるヘテロアリール基を意味する。
【００５６】
本明細書において使用される「複素環」という用語は、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される少なくとも１つの原子を含有する、環式の非芳香族、五員環、六員環、又は七員環を意味する。該五員環はゼロ又は１個の二重結合を有し、該六員環及び七員環はゼロ、１個、又は２個の二重結合を有する。本発明の複素環基は、環中の置換可能な炭素又は窒素原子を介して親分子基に接続されている。「複素環」という用語には、複素環が、フェニル基、本明細書において定義されるところの単環式シクロアルケニル基、本明細書において定義されるところの単環式シクロアルキル基、、又はさらなる単環式複素環基に縮合された二環系；二環系が、フェニル基、本明細書において定義されるところの単環式シクロアルケニル基、本明細書において定義されるところの単環式シクロアルキル基、又はさらなる単環式複素環基に縮合された三環系も含まれる。複素環基の例には、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、及びチオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明の複素環基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、シアノ、シアノアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、及びオキソからなる群から独立に選択される１、２、３、４、又は５個の置換基で必要に応じて置換することができる。
【００５７】
本明細書において使用される「（複素環）アルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子基に付着される複素環基を意味する。
【００５８】
本明細書において使用される「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨを意味する。
【００５９】
本明細書において使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、少なくとも１つのヒドロキシ基によって置換されたアルキル基を意味する。
【００６０】
本明細書において使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を意味する。
【００６１】
本明細書において使用される「ニトロアルキル」という用語は、少なくとも１つのニトロ基によって置換されたアルキル基を意味する。
【００６２】
本発明の化合物は、治療的に許容される塩として存在することができる。本明細書において使用される「治療的に許容される塩」という用語は、水又は油に可溶性又は分散性である、過度の毒性、刺激、及びアレルギー反応を伴わずに疾病の治療に適している；有益性／リスク比が合理的に見合っており、意図する用途に対して有効である、本発明の化合物の塩又は双性イオンの型を表す。前記塩は、前記化合物の最終的な単離及び精製の間に調製することが可能であり、あるいは、別個に、アミノ基を適切な酸と反応させることによって調製することが可能である。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸、及びウンデカン酸塩が含まれる。また、本発明の前記化合物中のアミノ基は、塩化、臭化、及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブチル；ジメチル、ジエチル、ジブチル、ジアミル硫酸；塩化、臭化、及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリル（ｓｔｅｒイル）；並びに臭化ベンジル及びフェネチルで四級化することができる。治療的に許容される付加塩を形成させるために利用可能な酸の例には、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸等の無機酸、並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸等の有機酸が含まれる。
【００６３】
本発明の化合物は、治療的に許容されるプロドラッグとして存在することも可能である。「治療的に許容される」という用語は、過度の毒性、刺激、及びアレルギー反応を伴わずに患者の組織に接触させて使用するのに適しており、有益性／リスク比が合理的に見合っており、意図する用途に対して有効であるプロドラッグ又は双性イオンを表す。「プロドラッグ」という用語は、例えば血中での加水分解によって、インビボで式（Ｉ）の親化合物に素早く変換される化合物を意味する。
【００６４】
本発明の化合物には、不斉中心が存在する。キラル中心原子の周囲に存在する置換基の立体配置に応じて、これらの中心は、「Ｒ」又は「Ｓ」の記号で表される。本発明には、血管新生を阻害する能力を有する全ての立体化学的な異性体の形態又はその混合物が包含されることを理解しなければならない。化合物の各立体異性体は、キラル中心を含有する市販の初発物質から合成して調製することも可能であるし、あるいは、ジアステレオマーの混合物に転換した後の分離又は再結晶、クロマトグラフィー技術、すなわち、キラルクロマトグラフィーカラム上で鏡像異性体を直接分離するなど、鏡像異性体産物の混合物を調製した後に分離することによって調製することが可能である。特定の立体化学を有する初発化合物は、市販のものを購入してもよいし、本分野で公知の技術によって作製し、分割してもよい。
【００６５】
本発明の治療法及び医薬組成物において、前記化合物は、単独で投与することも可能であるし、他の化学療法剤とともに投与することも可能である。前記化合物を使用する場合、ある患者に対する具体的な治療的に有効な投薬量のレベルは、治療される疾患や疾患の重篤さ；使用される化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康、性別、及び食事；投与の時間；投与の経路、用いられる化合物の排泄速度；治療の期間；使用される化合物とともに併用され又は同時に使用される薬物などの要因に依存するものと思われる。前記化合物は、担体、佐剤、希釈剤、ビヒクル、又はそれらの組み合わせを含有する単位投薬調合物中に加えて、経口、非経口、浸透圧性に（スプレー式点鼻薬）、直腸、膣、又は局所から投与することができる。「非経口」という用語には、皮下、静脈内、筋肉内及び胸骨内注射並びに注入が含まれる。
【００６６】
非経口的に投与される前記化合物の水性又は油性懸濁液は、分散剤、湿潤剤、又は懸濁剤とともに調合することができる。注射可能な調製物は、希釈剤又は溶媒中の注射可能な溶液又は懸濁液とすることもできる。使用される希釈剤又は溶媒の中で許容されるものとしては、水、生理的食塩水、リンゲルの溶液、緩衝液、モノグリセリド、ジグリセリド、オレイン酸などの脂肪酸、及びモノグリセリド又はジグリセリドなどの不揮発性油がある。
【００６７】
非経口的に投与された化合物の抗血管新生効果は、吸収を遅らせることによって延長させることができる。ある化合物の吸収を遅らせる１つの方法は、当該化合物の結晶型、非結晶型、又はその他の非水溶性型の懸濁液を含む注射可能な持続性薬剤の形態（ｄｅｐｏｔ  ｆｏｒｍ）を投与することである。前記化合物の吸収速度は、溶解速度に依存し、溶解速度は、化合物の物理的状態に依存する。ある化合物の吸収を遅らせる別の方法は、当該化合物を油性溶液又は懸濁液として含む注射可能な持続性薬剤の形態を投与することである。ある化合物の吸収を遅らせるさらに別の方法は、リポソーム、ミクロエマルジョン、又はポリラクチド−ポリグリコリド、ポリオルトエステル又はポリ無水物（ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ）などの生分解性ポリマー中に封入された当該化合物のミクロカプセルマトリックスを含む注射可能な持続性薬剤の形態を投与することである。ポリマー及びポリマーの組成物に対する薬物の比率に応じて、薬物放出の速度は調節することができる。
【００６８】
経皮パッチも、化合物を除法送達することができる。吸収の速度は、速度調節膜を使用することによって又はポリマーマトリックス若しくはゲル内に前記化合物を封入することによって遅らせることができる。反対に、吸収を増加させるために、吸収増強手段を使用することも可能である。
【００６９】
経口投与用の固形剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、及び顆粒が含まれる。これらの固形剤形では、前記活性な化合物は、必要に応じて、スクロース、ラクトース、デンプン、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末、錠剤成形潤滑剤（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ  ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）、ステアリン酸マグネシウム又は微結晶性セルロースなどの錠剤成形補助剤など、希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）を必要に応じて含むことができる。カプセル、錠剤、及び丸薬は緩衝剤を含むことができ、錠剤及び丸薬は腸溶コーティング又は他の放出制御コーティングを用いて調製することができる。粉末及びスプレーは、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末、又はそれらの混合物などの賦形剤を含有することもできる。さらに、スプレーは、クロロフルオロ炭化水素又はその代用物などの慣用的な噴射剤を含有することもできる。
【００７０】
経口投与用の液体剤形には、水などの不活性な希釈剤を含むエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシル剤が含まれる。これらの組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、着香剤、及び香料などの佐剤も含むことができる。
【００７１】
局所剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、経皮パッチが含まれる。前記化合物は、無菌条件下で、担体及び任意の必要とされる防腐剤又は緩衝剤と混合される。これらの剤形は、動物及び植物脂肪、油、蝋、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、並びに酸化亜鉛、又はこれらの混合物などの賦形剤も含むことができる。直腸又は膣投与用の座剤は、前記化合物を、ココアバター又はポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性の賦形剤（それぞれ、常温では固体であるが、直腸又は膣内では液状となる）と混合することによって調製することができる。目薬、眼用軟膏、粉末、及び溶液を含む点眼用調合物も、本発明の範囲に属するものとして想定されている。
【００７２】
単回投薬又は分割投薬により宿主に投与される前記化合物の一日合計用量は、約０．１ないし約２００ｍｇ／ｋｇ体重の量、又は好ましくは約０．２５ないし約１００ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。単回投与組成物は、これらの量又はその約数分を含有して、一日投与量を構成することができる。
【００７３】
生物学的活性の測定
血管新生活性のインビトロアッセイにおける
ヒト微小血管内皮（ＨＭＶＥＣ）遊走アッセイは、Ｓ．  Ｓ．  Ｔｏｌｓｍａ，Ｏ．  Ｖ．  Ｖｏｌｐｅｒｔ，Ｄ．  Ｊ．  Ｇｏｏｄ，Ｗ．  Ｆ．  Ｆｒａｚｉｅｒ，Ｐ．  Ｊ．  Ｐｏｌｖｅｒｉｎｉ  ａｎｄ  Ｎ．  Ｂｏｕｃｋ，Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  １２２，４９７−５１１  （１９９３）の操作に従って行った。
【００７４】
ＨＭＶＥＣ遊走アッセイは、Ｈｕｍａｎ  Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｃｅｌｌｓ−Ｄｅｒｍａｌ（単一のドナー）とＨｕｍａｎ  Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｃｅｌｌｓ（新生児）を用いて行った。０．０１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＤＭＥ中で、ＢＣＥ又はＨＭＶＥＣ細胞を一晩飢餓状態にした。次いで、トリプシンを用いて細胞を採取し、０．０１％のＢＳＡを加えたＤＭＥ中に、１．５×１０６細胞／ｍＬの濃度で再度懸濁した。４８ウェルの改変Ｂｏｙｄｅｎチャンバー（Ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃａｂｉｎ  Ｊｏｈｎ、ＭＤ）の底部に、細胞を添加した。チャンバーを組み立て、逆さまにし、０．０１％のゼラチン中に一晩浸され、乾燥されたポリカーボネートの化学走性膜（５μｍの孔径）に、３７℃で２時間にわたって細胞を付着させた。次いで、チャンバーを再度逆さまにし、アクチベーター、１５ｎｇ／ｍＬ  ｂＦＧＦ／ＶＥＧＦを含む、被検物質（総容量５０μＬ）を上方チャンバーのウェルに添加した。この装置を３７℃で４時間インキュベートした。膜を回収、固定し、染色を行い（Ｄｉｆｆ  Ｑｕｉｃｋ，Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、３つの高倍率視野当たりの上方チャンバーに遊走した細胞の数を計数した。ＤＭＥ＋０．１  ＢＳＡへのバックグラウンド遊走を差し引き、１０個の高倍率視野（４００Ｘ）当たりの遊走した細胞の数としてデータを表すか、あるいは、複数の実験から得られた結果を合わせた場合には、陽性対照と比較した遊走のパーセント阻害としてデータを表した。
【００７５】
実施例１ないし１７１に記載されている代表的な化合物は、１ｎＭの濃度で調べた場合、上記アッセイにおけるヒト内皮細胞の遊走を少なくとも約５０％阻害した。好ましい化合物は、１ｎＭの濃度で調べた場合、ヒト内皮細胞の遊走を約８０ないし約９５％阻害した。
【００７６】
持続的にアップレギュレートされた血管新生によって、多くの疾病（「血管新生疾患」と定義される）が引き起こされる。例えば、眼の新血管新生（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）は、最も一般的な失明の原因とされている。関節炎などの幾つかの既存の症状では、新しく形成された毛細血管が関節に侵入し、軟骨を破壊する。糖尿病では、網膜中に形成された新しい毛細血管が硝子体に侵入し、出血し、失明を引き起こす。例えば、眼の新血管新生は、最も一般的な失明の原因とされている。関節炎などの幾つかの既存の症状では、新しく形成された毛細血管が関節に侵入し、軟骨を破壊する。糖尿病では、網膜中に形成された新しい毛細血管が硝子体に侵入し、出血し、失明を引き起こす。充実性腫瘍の増殖と転移も、血管新生依存性である（Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４６：４６７−４７３（１９８６），Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．，Ｊ．  Ｎａｔｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，８２：  ４−６（１９８９））。例えば、２ｍｍを超えて拡大した腫瘍は自身に血液を供給させることが必要であり、新しい毛細血管の増殖を誘導させることによって血液を供給することが示されている。これらの新しい血管が腫瘍中に埋め込まれると、新しい血管は、腫瘍細胞が循環血流中に侵入し、肝臓、肺、骨などの離れた部位に転移するための手段を与える（Ｗｅｉｄｎｅｒ，Ｎ．，ｅｔ．  ａｌ．，Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．，３２４  （１）：１−８（１９９１））。
【００７７】
実施例に明記されているものなど、本発明の化合物は、抗血管新生活性を有する。
【００７８】
血管新生阻害剤として、このような化合物は、乳癌、大腸癌、直腸癌、肺癌、喉頭癌、下喉頭癌、食道がん、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、胆嚢及び胆管癌、小腸癌、尿路癌（腎臓、膀胱及び尿路上皮など）、女性生殖系（子宮頸、子宮、及び卵巣並びに絨毛癌及び妊娠性絨毛性疾患など）、男性生殖系（前立腺、精嚢、精巣及び胚細胞腫瘍など）、内分泌腺癌（甲状腺、副腎、及び下垂体など）及び皮膚癌などの癌腫、並びに血管腫、悪性黒色腫、肉腫（骨及び軟組織から生じる肉腫並びにカポジ肉腫など）、脳、神経、眼、及び髄膜の腫瘍（星細胞腫、神経膠腫、神経膠芽腫、網膜芽細胞腫、神経腫、神経芽腫、シュワン細胞腫、及び髄膜腫など）を含む、原発性と転移性の両充実性腫瘍の治療において有用である。このような化合物は、白血病などの造血器悪性腫瘍から生じる充実性腫瘍（すなわち、緑色腫、プラズマ細胞腫、真菌症殺菌剤（ｍｙｃｏｓｉｓ  ｆｕｇｉｃｉｄｅ）のプラークと腫瘍及び皮膚のＴ細胞リンパ腫／白血病）並びにリンパ腫（ホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫の両方）を治療する上でも有用である。さらに、これらの化合物は、単独で使用したときに又は放射線療法及び／又は他の化学療法剤と併用したときに、上記腫瘍からの転移を抑える上でも有用であり得る。本発明の化合物は、血管新生の阻害以外の機序によって、上述した症状を治療する上でも有用であり得る。
【００７９】
さらなる用途には、リウマチ様、免疫及び変形性関節炎などの自己免疫疾患；糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植の拒絶、水晶体後繊維増殖症、血管新生緑内障、ルベオーシス、黄斑変性による網膜の新血管新生、低酸素症、感染又は外科的処置に伴う眼の中の血管新生、その他の異常な眼の新血管新生症状などの様々な眼疾患；乾癬などの皮膚疾患；血管腫（ｈｅｍａｇｉｏｍａ）、及び動脈硬化性プラーク内の毛細血管増殖などの血管疾患；Ｏｓｌｅｒ−Ｗｅｂｂｅｒ症候群；心筋の血管新生；プラークの新血管新生；毛細血管拡張症；血友病の関節（ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａｃ  ｊｏｉｎｔｓ）；血管繊維腫；及び創部の肉芽形成の治療及び予防が含まれる。他の用途には、腸管癒着、クローン病、アテローム性動脈硬化症、強皮症、及び肥厚性瘢痕、すなわちケロイドなど、内皮細胞の過剰又は異常な刺激を特徴とする疾病の治療が含まれる。別の用途は、排卵と胎盤の確立を阻害することによる避妊剤である。本発明の化合物は、ネコひっかき病（Ｒｏｃｈｅｌｅ  ｍｉｎｕｔｅｓａｌｉａ  ｑｕｉｎｔｏｓａ）及び潰瘍（ヘリコバクター・ピロリ）など、病的な結果として血管新生を有する疾病の治療においても有用である。本発明の化合物は、特に切除可能な腫瘍を治療するために、手術の前に投与することによって出血を少なくするのにも有用である。
【００８０】
合成法
以下のスキームと実施例の記載において使用される合成法の略号は、ＰＰｈ３−トリフェニルホスフィン；ＴＨＦ−テトラヒドロフラン；ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド；ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸である。
【００８１】
本発明の化合物及び方法は、本発明の化合物を調製できる方法を説明する以下の合成スキームと関連して理解すると、理解が深まるであろう。出発物質は、市販のものから取得するか、当業者に公知の確立した文献の方法によって調製することができる。基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、以下に特段の記載がなければ、上記定義のとおりである。
【００８２】
本発明は、合成プロセスによって又は代謝プロセスによって調製された場合の式（Ｉ）を有する化合物を包含するものとする。代謝プロセスによる本発明の化合物の調製には、ヒト若しくは動物の身体中で生じるプロセス（インビボ）又はインビトロで生じるプロセスが含まれる。
【００８３】
【化５】
2006504731.tif 000005
【００８４】
スキーム１は、式（１）の化合物の合成を示している。式（２）の化合物は、塩化チオニルを用いた処理によって、対応する酸塩化物に変換することができる。この反応に用いられる溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、及び四塩化炭素が含まれる。この反応は、通例、約３０分ないし約２時間にわたって、約−５℃ないし約１５℃で行われる。次いで、酸塩化物は、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、適切に置換されたアミンと反応させて、式（Ｉ）の化合物を与えることができる。この反応で用いられる溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、及び四塩化炭素が含まれる。この反応は、通例、約０℃ないし約４０℃で、約２ないし約６時間にわたって行われる。
【００８５】
式（２）の化合物は、ＤＣＣ、ＨＯＢＴ、及び当業者に公知の他のカップリング剤などのカップリング試薬の存在下で、式（３）の化合物を用いて処理することによって、式（Ｉ）の化合物に転換することもできる。
【００８６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１以上がハロである式（Ｉ）の化合物は、有機ホウ素（炭酸ナトリウム又はフッ化セシウムなどの塩基の存在下で）、有機スタンナン、又はＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、若しくは［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどのパラジウム存在下で、必要に応じてＣｕＩの不存在下で有機亜鉛試薬とカップルさせて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１以上がアルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、又はヘテロアリールである化合物を与えることができる。これらの反応で使用される溶媒の例には、ジクロロメタン、トルエン、及びＴＨＦが含まれる。反応は、典型的には、（使用される条件に応じて）約８時間ないし約２４時間にわたって、約２５℃ないし約１７０℃で行われる。
【００８７】
ここで、幾つかの好ましい実施形態に即して本発明を説明するが、これらの実施形態は本発明の範囲を限定することを意図したものではない。むしろ、本発明には、特許請求の範囲に含まれ得る全ての代替物、改変物、及び均等物が包含される。このように、好ましい実施形態を含む以下の実施例は、本発明の好ましい実施について説明するためのものであって、これらの実施例は、幾つかの好ましい実施形態を説明することを目的としており、本発明の操作及び概念的な側面についての最も有用且つ容易に理解されると思われる説明を提供するために記されている。
【００８８】
本発明の化合物は、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，ＯＮ，Ｃａｎａｄａにより開発）によって命名されるか、又はＡＣＤ命名法に従って命名した。
【実施例１】
【００８９】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−メチルニコチンアミド
６−メチルニコチン酸（８．２５ｇ、６０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（９０ｍＬ）中に懸濁して、０℃まで冷却し、塩化チオニル（９ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ））で処理した。この混合物を１時間攪拌して、過剰な試薬と溶媒を真空中で除去した。次いで、得られた酸塩化物を、０℃のジクロロメタン（２００ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジエチルアミン（６．２５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４５ｍＬ）の溶液に滴下した。この混合物を４時間攪拌して、真空中で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン中に溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び塩水で順次洗浄した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。ろ液を真空中で濃縮し、まずジクロロメタンで、次いでジクロロメタン／メタノールの混合物（９９：１）で溶出するシリカゲルカラム上で残留物を精製した。得られた生成物をジエチルエーテル中に溶かし、ジエチルエーテル（８０ｍＬ）中の２Ｍ  ＨＣｌで処理し、濾過した。ろ塊をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、メタノール／酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、塩化水素塩として所望の生成物（８．０４ｇ）を得た。
【００９０】
【化６】
2006504731.tif 000006
【実施例２】
【００９１】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
実施例１の６−メチルニコチン酸を６−（ＩＨ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸に、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンをＮ，Ｎ−ジメチルアミンに置き換え、反応を１ｍｍｏｌのスケールにアップすることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【００９２】
【化７】
2006504731.tif 000007
【実施例３】
【００９３】
Ｎ−エチル−６−メチルニコチンアミド
実施例１のＮ，Ｎ−ジエチルアミンをエチルアミンに置き換え、反応を１ｍｍｏｌのスケールにアップすることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【００９４】
【化８】
2006504731.tif 000008
【実施例４】
【００９５】
Ｎ−エチル−２−メチルニコチンアミド
実施例１の６−メチルニコチン酸を２−メチルニコチン酸に、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンをエチルアミンに置き換え、反応を１ｍｍｏｌのスケールにアップすることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【００９６】
【化９】
2006504731.tif 000009
【実施例５】
【００９７】
Ｎ−エチル−５−メチルニコチンアミド
実施例１の６−メチルニコチン酸を５−メチルニコチン酸に、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンをエチルアミンに置き換え、反応を１ｍｍｏｌのスケールにアップすることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【００９８】
【化１０】
2006504731.tif 000010
【実施例６】
【００９９】
Ｎ−ブチル−Ｎ，６−ジメチルニコチンアミド
実施例１のＮ，Ｎ−ジエチルアミンをＮ−ブチル−Ｎ−メチルアミンに置き換え、反応を１ｍｍｏｌのスケールにアップすることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１００】
【化１１】
2006504731.tif 000011
【実施例７】
【０１０１】
Ｎ−イソブチル−Ｎ，６−ジメチルニコチンアミド
実施例１のＮ，Ｎ−ジエチルアミンをＮ−イソブチル−Ｎ−メチルアミンに置き換え、反応を１ｍｍｏｌのスケールにアップすることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１０２】
【化１２】
2006504731.tif 000012
【実施例８】
【０１０３】
Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−ペンチルニコチンアミド
実施例１のＮ，Ｎ−ジエチルアミンをＮ−メチル−Ｎ−ペンチルアミンに置き換え、反応を１ｍｍｏｌのスケールにアップすることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１０４】
【化１３】
2006504731.tif 000013
【実施例９】
【０１０５】
Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（３−メチルブチル）ニコチンアミド
実施例１のＮ，Ｎ−ジエチルアミンをＮ−メチル−Ｎ−（３−メチル）ブチルアミンに置き換え、反応を１ｍｍｏｌのスケールにアップすることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１０６】
【化１４】
2006504731.tif 000014
【実施例１０】
【０１０７】
Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ，６−ジメチルニコチンアミド
実施例１のＮ，Ｎ−ジエチルアミンを（メチルアミノ）アセトニトリルに置き換え、反応を１ｍｍｏｌのスケールにアップすることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１０８】
【化１５】
2006504731.tif 000015
【実施例１１】
【０１０９】
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，６−ジメチルニコチンアミド
実施例１のＮ，Ｎ−ジエチルアミンをＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミンに置き換え、反応を１ｍｍｏｌのスケールにアップすることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１１０】
【化１６】
2006504731.tif 000016
【実施例１２】
【０１１１】
Ｎ−ブチル−Ｎ−イソプロピル−６−メチルニコチンアミド
実施例１のＮ，Ｎ−ジエチルアミンをＮ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミンに置き換え、反応を１ｍｍｏｌのスケールにアップすることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１１２】
【化１７】
2006504731.tif 000017
【実施例１３】
【０１１３】
６−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルニコチンアミド
実施例１のＮ，Ｎ−ジエチルアミンをＮ，Ｎ−ジプロピルアミンに置き換え、反応を１ｍｍｏｌのスケールにアップすることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１１４】
【化１８】
2006504731.tif 000018
【実施例１４】
【０１１５】
Ｎ−イソプロピル−６−メチル−Ｎ−プロピルニコチンアミド
実施例１のＮ，Ｎ−ジエチルアミンをＮ−イソプロピル−Ｎ−プロピルアミン置き換え、反応を１ｍｍｏｌのスケールにアップすることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１１６】
【化１９】
2006504731.tif 000019
【実施例１５】
【０１１７】
Ｎ−ブチル−６−メチル−Ｎ−プロピルニコチンアミド
実施例１のＮ，Ｎ−ジエチルアミンをＮ−ブチル−Ｎ−プロピルアミンに置き換え、反応を１ｍｍｏｌのスケールにアップすることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１１８】
【化２０】
2006504731.tif 000020
【実施例１６】
【０１１９】
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−メチルニコチンアミド
実施例１のＮ，Ｎ−ジエチルアミンをＮ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミンに置き換え、反応を１ｍｍｏｌのスケールにアップすることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１２０】
【化２１】
2006504731.tif 000021
【実施例１７】
【０１２１】
Ｎ−ブチル−Ｎ−（シアノメチル）−６−メチルニコチンアミド
実施例１のＮ，Ｎ−ジエチルアミンを（ブチルアミノ）アセトニトリルに置き換え、反応を１ｍｍｏｌのスケールにアップすることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１２２】
【化２２】
2006504731.tif 000022
【実施例１８】
【０１２３】
Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）ニコチンアミド
実施例１のＮ，Ｎ−ジエチルアミンをＮ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）アミンに置き換え、反応を１ｍｍｏｌのスケールにアップすることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１２４】
【化２３】
2006504731.tif 000023
【実施例１９】
【０１２５】
２−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−６−メチルニコチンアミド
実施例１の６−メチルニコチン酸を２−クロロ−６−メチルニコチン酸に、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンをＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミンに置き換え、反応を１ｍｍｏｌのスケールにアップすることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１２６】
【化２４】
2006504731.tif 000024
【実施例２０】
【０１２７】
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ，６−ジメチルニコチンアミド
実施例１のＮ，Ｎ−ジエチルアミンをＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミンに置き換え、反応を１ｍｍｏｌのスケールにアップすることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１２８】
【化２５】
2006504731.tif 000025
【実施例２１】
【０１２９】
２−クロロ−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルニコチンアミド
実施例１の６−メチルニコチン酸を２−クロロ−６−メチルニコチン酸に置き換え、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンをＮ，Ｎ−ジメチルアミンに置き換え、反応を１ｍｍｏｌのスケールにアップすることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１３０】
【化２６】
2006504731.tif 000026
【実施例２２】
【０１３１】
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチル−６−メチルニコチンアミド
実施例１のＮ，Ｎ−ジエチルアミンをＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチルアミンに置き換え、反応を１ｍｍｏｌのスケールにアップすることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１３２】
【化２７】
2006504731.tif 000027
【実施例２３】
【０１３３】
２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−６−メチルニコチンアミド
実施例１の６−メチルニコチン酸を２−クロロ−６−メチルニコチン酸に、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンをＮ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミンに置き換え、反応を１ｍｍｏｌのスケールにアップすることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１３４】
【化２８】
2006504731.tif 000028
【実施例２４】
【０１３５】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
実施例１の６−メチルニコチン酸を２−メチル−６−トリフルオロメチルニコチン酸に置き換え、反応を１ｍｍｏｌのスケールにアップすることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【実施例２５】
【０１３６】
６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド
実施例１の６−メチルニコチン酸を６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸に、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンをアンモニアに置き換え、反応を１ｍｍｏｌのスケールにアップすることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１３７】
【化２９】
2006504731.tif 000029
【実施例２６】
【０１３８】
Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド
実施例１の６−メチルニコチン酸をニコチン酸に置き換え、反応を１ｍｍｏｌのスケールにアップすることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１３９】
【化３０】
2006504731.tif 000030
【実施例２７】
【０１４０】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（２−メチルフェニル）ニコチンアミド
１，２−ジメトキシエタン  （１．５ｍＬ）及びエタノール（０．２５ｍＬ）中の、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド（１ｍｍｏｌ）、（実施例１の６−メチルニコチン酸を５−ブロモニコチン酸に置き換え、反応のスケールを１ｍｍｏｌにアップさせることによって調製）、及び２−メチルフェニルホウ酸（２．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５  ｍｍｏｌ）の溶液を、２Ｍ  炭酸ナトリウム（０．５ｍＬ）の溶液で処理し、８７℃まで一晩加熱し、真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテル中に溶かし、水で３回洗浄した。１つに合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって残留物を精製し、凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１４１】
【化３１】
2006504731.tif 000031
【実施例２８】
【０１４２】
メチル  ４−｛５−［（ジエチルアミノ）カルボニル−３−ピリジニルベンゾエート
実施例２７の２−メチルフェニルホウ酸を４−（メトキシカルボニル）フェニルホウ酸に置き換えることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１４３】
【化３２】
2006504731.tif 000032
【実施例２９】
【０１４４】
５−（３−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド
実施例２７の２−メチルフェニルホウ酸を３−アミノフェニルホウ酸に置き換えて、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、Ｃ−１８カラム上でのＨＰＬＣと、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系とによって未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１４５】
【化３３】
2006504731.tif 000033
【実施例３０】
【０１４６】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（２−メトキシフェニル）ニコチンアミド
実施例２７の２−メチルフェニルホウ酸を２−メトキシフェニルホウ酸に置き換えることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１４７】
【化３４】
2006504731.tif 000034
【実施例３１】
【０１４８】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（４−メトキシフェニル）ニコチンアミド
実施例２７の２−メチルフェニルホウ酸を４−メトキシフェニルホウ酸に置き換えることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１４９】
【化３５】
2006504731.tif 000035
【実施例３２】
【０１５０】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（３−フルオロフェニル）ニコチンアミド
実施例２７の２−メチルフェニルホウ酸を３−フルオロフェニルホウ酸に置き換えることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１５１】
【化３６】
2006504731.tif 000036
【実施例３３】
【０１５２】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（４−フルオロフェニル）ニコチンアミド
実施例２７の２−メチルフェニルホウ酸を４−フルオロフェニルホウ酸に置き換えることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１５３】
【化３７】
2006504731.tif 000037
【実施例３４】
【０１５４】
５−（３−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド
実施例２７の２−メチルフェニルホウ酸を３−クロロフェニルホウ酸に置き換えることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１５５】
【化３８】
2006504731.tif 000038
【実施例３５】
【０１５６】
５−（２−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド
実施例２７の２−メチルフェニルホウ酸を２−ブロモフェニルホウ酸に置き換えることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１５７】
【化３９】
2006504731.tif 000039
【実施例３６】
【０１５８】
５−（３−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド
実施例２７の２−メチルフェニルホウ酸を３−ブロモフェニルホウ酸に置き換えることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１５９】
【化４０】
2006504731.tif 000040
【実施例３７】
【０１６０】
５−（３−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド
実施例２７の２−メチルフェニルホウ酸を３−シアノフェニルホウ酸に置き換えることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１６１】
【化４１】
2006504731.tif 000041
【実施例３８】
【０１６２】
５−（４−アセチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド
実施例２７の２−メチルフェニルホウ酸を４−アセチルフェニルホウ酸に置き換えることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１６３】
【化４２】
2006504731.tif 000042
【実施例３９】
【０１６４】
５−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド
実施例２７の２−メチルフェニルホウ酸を２，５−ジメチルフェニルホウ酸に置き換えることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１６５】
【化４３】
2006504731.tif 000043
【実施例４０】
【０１６６】
５−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド
実施例２７の２−メチルフェニルホウ酸を３，４−ジメチルフェニルホウ酸に置き換えることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、Ｃ−１８カラム上でのＨＰＬＣｔと、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系とによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１６７】
【化４４】
2006504731.tif 000044
【実施例４１】
【０１６８】
５−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド
実施例２７の２−メチルフェニルホウ酸を３，５−ジメチルフェニルホウ酸に置き換えることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１６９】
【化４５】
2006504731.tif 000045
【実施例４２】
【０１７０】
５−（３−エトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド
実施例２７の２−メチルフェニルホウ酸を３−エトキシフェニルホウ酸に置き換えることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１７１】
【化４６】
2006504731.tif 000046
【実施例４３】
【０１７２】
５−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド
実施例２７の２−メチルフェニルホウ酸を２，４−ジメトキシフェニルホウ酸に置き換えることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１７３】
【化４７】
2006504731.tif 000047
【実施例４４】
【０１７４】
５−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド
実施例２７の２−メチルフェニルホウ酸を２，５−ジメトキシフェニルホウ酸に置き換えることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１７５】
【化４８】
2006504731.tif 000048
【実施例４５】
【０１７６】
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド
実施例２７の２−メチルフェニルホウ酸を３．４−ジメトキシフェニルホウ酸に置き換えることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１７７】
【化４９】
2006504731.tif 000049
【実施例４６】
【０１７８】
５−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド
実施例２７の２−メチルフェニルホウ酸を３−（アセチルアミノ）フェニルホウ酸に置き換えることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１７９】
【化５０】
2006504731.tif 000050
【実施例４７】
【０１８０】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ニコチンアミド
実施例２７の２−メチルフェニルホウ酸を３，４，５−トリメトキシフェニルホウ酸に置き換えることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１８１】
【化５１】
2006504731.tif 000051
【実施例４８】
【０１８２】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３，４’−ビピリジン−５−カルボキサミド
実施例２７の２−メチルフェニルホウ酸を４−ピリジニルホウ酸に置き換えることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１８３】
【化５２】
2006504731.tif 000052
【実施例４９】
【０１８４】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（３−フリル）ニコチンアミド
実施例２７の２−メチルフェニルホウ酸を３−フリルホウ酸に置き換えることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、Ｃ−１８カラム上でのＨＰＬＣと、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系とによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１８５】
【化５３】
2006504731.tif 000053
【実施例５０】
【０１８６】
Ｎ−イソプロピル−Ｎ，６−ジメチルニコチンアミド
実施例１のＮ，Ｎ−ジエチルアミンをＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミンに置き換えることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１８７】
【化５４】
2006504731.tif 000054
【実施例５１】
【０１８８】
Ｎ，Ｎ−ジブチル−６−メチルニコチンアミド
実施例１のＮ，Ｎ−ジエチルアミンをＮ，Ｎ−ジブチルアミンに置き換えることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、Ｃ−１８カラム上でのＨＰＬＣと０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系とによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１８９】
【化５５】
2006504731.tif 000055
【実施例５２】
【０１９０】
６−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド
実施例２７の５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミドを６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミドに、２−メチルフェニルホウ酸を４−アミノフェニルホウ酸に置き換えることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１９１】
【化５６】
2006504731.tif 000056
【実施例５３】
【０１９２】
６−（３−アセチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド
実施例２７の５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミドを６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミドに、２−メチルフェニルホウ酸を３−アセチルフェニルホウ酸に置き換えることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１９３】
【化５７】
2006504731.tif 000057
【実施例５４】
【０１９４】
６−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド
実施例２７の５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミドを６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミドに、２−メチルフェニルホウ酸を３−アセトアミドフェニルホウ酸に置き換えることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１９５】
【化５８】
2006504731.tif 000058
【実施例５５】
【０１９６】
６−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド
実施例２７の５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミドを６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミドに、２−メチルフェニルホウ酸を３，５−ジクロロフェニルホウ酸に置き換えることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１９７】
【化５９】
2006504731.tif 000059
【実施例５６】
【０１９８】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−（２−チエニル）ニコチンアミド
実施例２７の５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミドを６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミドに、２−メチルフェニルホウ酸を２−チエニルホウ酸に置き換えることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０１９９】
【化６０】
2006504731.tif 000060
【実施例５７】
【０２００】
６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド
実施例１の６−メチルフェニルホウ酸を６−ブロモニコチン酸に置き換えることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２０１】
【化６１】
2006504731.tif 000061
【実施例５８】
【０２０２】
６−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド（０．１９４  ｍｍｏｌ）の溶液を、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０１０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．０１２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ＴＨＦ中の０．５Ｍ  ２−ブチル臭化亜鉛（０．２９１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、１６０℃、窒素下で、単一モードのマイクロ波合成機中において１０分間加熱し、真空中で濃縮した。残留物を１：１のＤＭＳＯ／メタノール中に溶かし、メンブレンフィルターを通して濾過した。ろ液を真空中で濃縮し、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２０３】
【化６２】
2006504731.tif 000062
【実施例５９】
【０２０４】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−（１−エチルプロピル）ニコチンアミド
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド（０．１９４  ｍｍｏｌ）の溶液を、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０１０  ｍｍｏｌ）及びＣｕｌ（０．０１２  ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ＴＨＦ中の０．５Ｍ  ３−ペンチル臭化亜鉛（０．２９１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、１６０℃、窒素下で、単一モードのマイクロ波合成機中において１０分間加熱し、真空中で濃縮した。残留物を１：１のＤＭＳＯ／メタノール中に溶かし、メンブレンフィルターを通して濾過した。ろ液を真空中で濃縮し、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２０５】
【化６３】
2006504731.tif 000063
【実施例６０】
【０２０６】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−ヘキシルニコチンアミド
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド（０．１９４  ｍｍｏｌ）の溶液を、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０１０  ｍｍｏｌ）及びＣｕｌ（０．０１２  ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ＴＨＦ中の０．５Ｍ  １−ヘキシル臭化亜鉛（０．２９１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、１６０℃、窒素下で、単一モードのマイクロ波合成機中において１０分間加熱し、真空中で濃縮した。残留物を１：１のＤＭＳＯ／メタノール中に溶かし、メンブレンフィルターを通して濾過した。ろ液を真空中で濃縮し、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２０７】
【化６４】
2006504731.tif 000064
【実施例６１】
【０２０８】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−（２−エチルブチル）ニコチンアミド
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド
（０．１９４  ｍｍｏｌ）の溶液を、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０１０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．０１２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ＴＨＦ中の０．５Ｍ  （２−エチル）ブチル臭化亜鉛（０．２９１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、１６０℃、窒素下で、単一モードのマイクロ波合成機中において１０分間加熱し、真空中で濃縮した。残留物を１：１のＤＭＳＯ／メタノール中に溶かし、メンブレンフィルターを通して濾過した。ろ液を真空中で濃縮し、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２０９】
【化６５】
2006504731.tif 000065
【実施例６２】
【０２１０】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−（１−メチルペンチル）ニコチンアミド
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド（０．１９４  ｍｍｏｌ）の溶液を、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０１０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．０１２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ＴＨＦ中の０．５Ｍ  ２−ヘキシル臭化亜鉛（０．２９１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、１６０℃、窒素下で、単一モードのマイクロ波合成機中において１０分間加熱し、真空中で濃縮した。残留物を１：１のＤＭＳＯ／メタノール中に溶かし、メンブレンフィルターを通して濾過した。ろ液を真空中で濃縮し、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２１１】
【化６６】
2006504731.tif 000066
【実施例６３】
【０２１２】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−（ｌ−エチルブチル）ニコチンアミド
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド（０．１９４  ｍｍｏｌ）の溶液を、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０１０ｍｍｏｌ）及びＣｕｌ（０．０１２  ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ＴＨＦ中の０．５Ｍ  ３−ヘキシル臭化亜鉛（０．２９１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、１６０℃、窒素下で、単一モードのマイクロ波合成機中において１０分間加熱し、真空中で濃縮した。残留物を１：１のＤＭＳＯ／メタノール中に溶かし、メンブレンフィルターを通して濾過した。ろ液を真空中で濃縮した後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２１３】
【化６７】
2006504731.tif 000067
【実施例６４】
【０２１４】
６−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド（０．１９４  ｍｍｏｌ）の溶液を、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０１０ｍｍｏｌ）及びＣｕｌ（０．０１２  ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ＴＨＦ中の０．５Ｍ  シクロヘキシルメチル臭化亜鉛（０．２９１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、１６０℃、窒素下で、単一モードのマイクロ波合成機中において１０分間加熱し、真空中で濃縮した。残留物を１：１のＤＭＳＯ／メタノール中に溶かし、メンブレンフィルターを通して濾過した。ろ液を真空中で濃縮した後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２１５】
【化６８】
2006504731.tif 000068
【実施例６５】
【０２１６】
６−（６−シアノヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド（０．１９４  ｍｍｏｌ）の溶液を、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０１０ｍｍｏｌ）及びＣｕｌ（０．０１２  ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ＴＨＦ中の０．５Ｍ  （６−シアノ）ヘキシル臭化亜鉛（０．２９１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、１６０℃、窒素下で、単一モードのマイクロ波合成機中において１０分間加熱し、真空中で濃縮した。残留物を１：１のＤＭＳＯ／メタノール中に溶かし、メンブレンフィルターを通して濾過した。ろ液を真空中で濃縮した後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２１７】
【化６９】
2006504731.tif 000069
【実施例６６】
【０２１８】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−（４−フルオロベンジル）ニコチンアミド
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド（０．１９４  ｍｍｏｌ）の溶液を、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０１０ｍｍｏｌ）及びＣｕｌ  （０．０１２  ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ＴＨＦ中の０．５Ｍ  ４−フルオロベンジル臭化亜鉛（０．２９１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、１６０℃、窒素下で、単一モードのマイクロ波合成機中において１０分間加熱し、真空中で濃縮した。残留物を１：１のＤＭＳＯ／メタノール中に溶かし、メンブレンフィルターを通して濾過した。ろ液を真空中で濃縮した後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２１９】
【化７０】
2006504731.tif 000070
【実施例６７】
【０２２０】
メチル（３Ｓ）−３−｛５−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−２−ピリジニル｝ブタノエート
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド（０．１９４  ｍｍｏｌ）の溶液を、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０１０ｍｍｏｌ）及びＣｕｌ（０．０１２  ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ＴＨＦ中の０．５Ｍ  ２Ｒ−（＋）−３−メトキシ−２−メチル−３オキソプロピル臭化亜鉛（０．２９１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、１６０℃、窒素下で、単一モードのマイクロ波合成機中において１０分間加熱し、真空中で濃縮した。残留物を１：１のＤＭＳＯ／メタノール中に溶かし、メンブレンフィルターを通して濾過した。ろ液を真空中で濃縮した後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２２１】
【化７１】
2006504731.tif 000071
【実施例６８】
【０２２２】
６−［（ｌＳ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ２．２．１］ヘプト−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド（０．１９４  ｍｍｏｌ）の溶液を、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０１０ｍｍｏｌ）及びＣｕｌ（０．０１２  ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ＴＨＦ中の０．５Ｍ  エキソ−２−ノルボルニル臭化亜鉛溶液（０．２９１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、１６０℃、窒素下で、単一モードのマイクロ波合成機中において１０分間加熱し、真空中で濃縮した。残留物を１：１のＤＭＳＯ／メタノール中に溶かし、メンブレンフィルターを通して濾過した。ろ液を真空中で濃縮した後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２２３】
【化７２】
2006504731.tif 000072
【実施例６９】
【０２２４】
６−シクロヘキシル−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド（０．１９４ｍｍｏｌ）の溶液を、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０１０ｍｍｏｌ）及びＣｕｌ（０．０１２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ＴＨＦ中の０．５Ｍ  シクロヘキシル臭化亜鉛（０．２９１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、１６０℃、窒素下で、単一モードのマイクロ波合成機中において１０分間加熱し、真空中で濃縮した。残留物を１：１のＤＭＳＯ／メタノール中に溶かし、メンブレンフィルターを通して濾過した。ろ液を真空中で濃縮した後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２２５】
【化７３】
2006504731.tif 000073
【実施例７０】
【０２２６】
６−メチル−Ｎ−プロピルニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のプロピルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２２７】
【化７４】
2006504731.tif 000074
【実施例７１】
【０２２８】
Ｎ−イソプロピル−６−メチルニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のイソプロピルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２２９】
【化７５】
2006504731.tif 000075
【実施例７２】
【０２３０】
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−６−メチルニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｓｅｃ−ブチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２３１】
【化７６】
2006504731.tif 000076
【実施例７３】
【０２３２】
Ｎ−イソブチル−６−メチルニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のイソブチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２３３】
【化７７】
2006504731.tif 000077
【実施例７４】
【０２３４】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−メチルニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２３５】
【化７８】
2006504731.tif 000078
【実施例７５】
【０２３６】
６−メチル−Ｎ−ペンチルニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｎ−ペンチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２３７】
【化７９】
2006504731.tif 000079
【実施例７６】
【０２３８】
６−メチル−Ｎ−（１−メチルブチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−ペンチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２３９】
【化８０】
2006504731.tif 000080
【実施例７７】
【０２４０】
６−メチル−Ｎ−（２−メチルブチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−メチルブチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２４１】
【化８１】
2006504731.tif 000081
【実施例７８】
【０２４２】
６−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−メチルブチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２４３】
【化８２】
2006504731.tif 000082
【実施例７９】
【０２４４】
６−メチル−Ｎ−ネオペンチルニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２，２−ジメチルブチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２４５】
【化８３】
2006504731.tif 000083
【実施例８０】
【０２４６】
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−６−メチルニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃で、塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３，３−ジメチルブチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２４７】
【化８４】
2006504731.tif 000084
【実施例８１】
【０２４８】
６−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロエチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２４９】
【化８５】
2006504731.tif 000085
【実施例８２】
【０２５０】
Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−メチルニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−メトキシエチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２５１】
【化８６】
2006504731.tif 000086
【実施例８３】
【０２５２】
Ｎ−（２−メトキシ−１−メチルエチル）−６−メチルニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−メチル−２−メトキシエチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２５３】
【化８７】
2006504731.tif 000087
【実施例８４】
【０２５４】
Ｎ−（２−エトキシエチル）−６−メチルニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−エトキシエチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２５５】
【化８８】
2006504731.tif 000088
【実施例８５】
【０２５６】
Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）−６−メチルニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−イソプロポキシエチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２５７】
【化８９】
2006504731.tif 000089
【実施例８６】
【０２５８】
６−メチル−Ｎ−（３−プロポキシプロピル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−プロポキシエチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２５９】
【化９０】
2006504731.tif 000090
【実施例８７】
【０２６０】
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−６−メチルニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−メトキシプロピルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２６１】
【化９１】
2006504731.tif 000091
【実施例８８】
【０２６２】
６−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル］ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２６３】
【化９２】
2006504731.tif 000092
【実施例８９】
【０２６４】
６−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル］ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２６５】
【化９３】
2006504731.tif 000093
【実施例９０】
【０２６６】
６−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−３−フラニルメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（２ＲＳ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２６７】
【化９４】
2006504731.tif 000094
【実施例９１】
【０２６８】
Ｎ−（シアノメチル）−６−メチルニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のアミノアセトニトリル（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２６９】
【化９５】
2006504731.tif 000095
【実施例９２】
【０２７０】
Ｎ−シクロプロピル−６−メチルニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のシクロプロピルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２７１】
【化９６】
2006504731.tif 000096
【実施例９３】
【０２７２】
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−メチルニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のシクロプロピルメチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２７３】
【化９７】
2006504731.tif 000097
【実施例９４】
【０２７４】
Ｎ−シクロブチル−６−メチルニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のシクロブチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２７５】
【化９８】
2006504731.tif 000098
【実施例９５】
【０２７６】
Ｎ−シクロペンチル−６−メチルニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のシクロペンチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２７７】
【化９９】
2006504731.tif 000099
【実施例９６】
【０２７８】
Ｎ−（シクロペンチルメチル）−６−メチルニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のシクロペンチルメチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２７９】
【化１００】
2006504731.tif 000100
【実施例９７】
【０２８０】
Ｎ−シクロヘキシル−６−メチルニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のシクロヘキシルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２８１】
【化１０１】
2006504731.tif 000101
【実施例９８】
【０２８２】
６−メチル−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−メチルシクロヘキシルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２８３】
【化１０２】
2006504731.tif 000102
【実施例９９】
【０２８４】
６−メチル−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−メチルシクロヘキシルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２８５】
【化１０３】
2006504731.tif 000103
【実施例１００】
【０２８６】
Ｎ−シクロヘプチル−６−メチルニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のシクロヘプチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２８７】
【化１０４】
2006504731.tif 000104
【実施例１０１】
【０２８８】
Ｎ−｛［１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．ｌ．１］ヘプト−２−イル］メチル｝−６−メチルニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（−）−シス−ミルタニルアミン（ｍｙｒｔａｎｙｌ）（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２８９】
【化１０５】
2006504731.tif 000105
【実施例１０２】
【０２９０】
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−６−メチルニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−アダマンチルメチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２９１】
【化１０６】
2006504731.tif 000106
【実施例１０３】
【０２９２】
Ｎ−イソプロピル−Ｎ，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２９３】
【化１０７】
2006504731.tif 000107
【実施例１０４】
【０２９４】
Ｎ−ブチル−Ｎ，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−ブチル−Ｎ−メチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２９５】
【化１０８】
2006504731.tif 000108
【実施例１０５】
【０２９６】
Ｎ−イソブチル−Ｎ，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２９７】
【化１０９】
2006504731.tif 000109
【実施例１０６】
【０２９８】
Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−Ｎ，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０２９９】
【化１１０】
2006504731.tif 000110
【実施例１０７】
【０３００】
Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−２−プロピニル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｎ−プロパルギルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３０１】
【化１１１】
2006504731.tif 000111
【実施例１０８】
【０３０２】
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３０３】
【化１１２】
2006504731.tif 000112
【実施例１０９】
【０３０４】
Ｎ−エチル−２−メチル−Ｎ−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−エチル−Ｎ−プロピルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３０５】
【化１１３】
2006504731.tif 000113
【実施例１１０】
【０３０６】
Ｎ−ブチル−Ｎ−イソプロピル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３０７】
【化１１４】
2006504731.tif 000114
【実施例１１１】
【０３０８】
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３０９】
【化１１５】
2006504731.tif 000115
【実施例１１２】
【０３１０】
Ｎ−イソプロピル−２−メチル−Ｎ−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−イソプロピル−Ｎ−プロピルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３１１】
【化１１６】
2006504731.tif 000116
【実施例１１３】
【０３１２】
Ｎ−ブチル−２−メチル−Ｎ−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−ブチル−Ｎ−プロピルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３１３】
【化１１７】
2006504731.tif 000117
【実施例１１４】
【０３１４】
Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−シアノメチル−Ｎ−メチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３１５】
【化１１８】
2006504731.tif 000118
【実施例１１５】
【０３１６】
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジブチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３１７】
【化１１９】
2006504731.tif 000119
【実施例１１６】
【０３１８】
Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソブチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３１９】
【化１２０】
2006504731.tif 000120
【実施例１１７】
【０３２０】
Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−シアノエチル−Ｎ−メチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３２１】
【化１２１】
2006504731.tif 000121
【実施例１１８】
【０３２２】
Ｎ−ブチル−Ｎ−（シアノメチル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−ブチル−Ｎ−シアノメチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３２３】
【化１２２】
2006504731.tif 000122
【実施例１１９】
【０３２４】
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−２−クロロ−６−メチルニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｓｅｃ−ブチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３２５】
【化１２３】
2006504731.tif 000123
【実施例１２０】
【０３２６】
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−ペンチルニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のペンチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３２７】
【化１２４】
2006504731.tif 000124
【実施例１２１】
【０３２８】
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（２−メチルブチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−メチルブチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３２９】
【化１２５】
2006504731.tif 000125
【実施例１２２】
【０３３０】
２−クロロ−Ｎ−（２−エトキシエチル）−６−メチルニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−エトキシエチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３３１】
【化１２６】
2006504731.tif 000126
【実施例１２３】
【０３３２】
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（３−プロポキシプロピル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−プロポキシプロピルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３３３】
【化１２７】
2006504731.tif 000127
【実施例１２４】
【０３３４】
２−クロロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−６−メチルニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−メトキシプロピルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３３５】
【化１２８】
2006504731.tif 000128
【実施例１２５】
【０３３６】
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル］ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３３７】
【化１２９】
2006504731.tif 000129
【実施例１２６】
【０３３８】
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル］ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３３９】
【化１３０】
2006504731.tif 000130
【実施例１２７】
【０３４０】
２−クロロ−Ｎ−（シアノメチル）−６−メチルニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のアミノアセトニトリル塩酸塩（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３４１】
【化１３１】
2006504731.tif 000131
【実施例１２８】
【０３４２】
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−６−メチルニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のシクロプロピルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３４３】
【化１３２】
2006504731.tif 000132
【実施例１２９】
【０３４４】
２−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−メチルニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のシクロプロピルメチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３４５】
【化１３３】
2006504731.tif 000133
【実施例１３０】
【０３４６】
２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチルニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のシクロヘキシルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３４７】
【化１３４】
2006504731.tif 000134
【実施例１３１】
【０３４８】
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（３−メチルシクロヘキシル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−メチルシクロヘキシルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３４９】
【化１３５】
2006504731.tif 000135
【実施例１３２】
【０３５０】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−２−クロロ−６−メチルニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３５１】
【化１３６】
2006504731.tif 000136
【実施例１３３】
【０３５２】
２−クロロ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−メチルニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のシクロヘキシルメチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３５３】
【化１３７】
2006504731.tif 000137
【実施例１３４】
【０３５４】
２−クロロ−Ｎ−シクロヘプチル−６−メチルニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチルニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のシクロヘプチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３５５】
【化１３８】
2006504731.tif 000138
【実施例１３５】
【０３５６】
Ｎ−エチル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のエチルアミン塩酸塩（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３５７】
【化１３９】
2006504731.tif 000139
【実施例１３６】
【０３５８】
２−メチル−Ｎ−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のプロピルアミン塩酸塩（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３５９】
【化１４０】
2006504731.tif 000140
【実施例１３７】
【０３６０】
Ｎ−イソプロピル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のイソプロピルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３６１】
【化１４１】
2006504731.tif 000141
【実施例１３８】
【０３６２】
Ｎ−ブチル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のブチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３６３】
【化１４２】
2006504731.tif 000142
【実施例１３９】
【０３６４】
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｓｅｃ−ブチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３６５】
【化１４３】
2006504731.tif 000143
【実施例１４０】
【０３６６】
Ｎ−イソブチル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のイソブチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３６７】
【化１４４】
2006504731.tif 000144
【実施例１４１】
【０３６８】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３６９】
【化１４５】
2006504731.tif 000145
【実施例１４２】
【０３７０】
２−メチル−Ｎ−ペンチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のペンチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３７１】
【化１４６】
2006504731.tif 000146
【実施例１４３】
【０３７２】
２−メチル−Ｎ−（１−メチルブチル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−ペンチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３７３】
【化１４７】
2006504731.tif 000147
【実施例１４４】
【０３７４】
２−メチル−Ｎ−（２−メチルブチル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（２−メチル）ブチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３７５】
【化１４８】
2006504731.tif 000148
【実施例１４５】
【０３７６】
２−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（３−メチル）ブチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３７７】
【化１４９】
2006504731.tif 000149
【実施例１４６】
【０３７８】
Ｎ−（１，１−ジメチルプロピル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（１，１−ジメチル）プロピルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３７９】
【化１５０】
2006504731.tif 000150
【実施例１４７】
【０３８０】
Ｎ−（１−エチルプロピル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−ペンチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３８１】
【化１５１】
2006504731.tif 000151
【実施例１４８】
【０３８２】
Ｎ−ヘキシル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のヘキシルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３８３】
【化１５２】
2006504731.tif 000152
【実施例１４９】
【０３８４】
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３，３−ジメチルブチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３８５】
【化１５３】
2006504731.tif 000153
【実施例１５０】
【０３８６】
Ｎ−（２−メトキシ−１−メチルエチル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−メトキシ−１−メチルエチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３８７】
【化１５４】
2006504731.tif 000154
【実施例１５１】
【０３８８】
２−メチル−Ｎ−［２−（メチルスルファニル）エチル］−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−メチルチオエチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３８９】
【化１５５】
2006504731.tif 000155
【実施例１５２】
【０３９０】
Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−イソプロポキシエチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３９１】
【化１５６】
2006504731.tif 000156
【実施例１５３】
【０３９２】
２−メチル−Ｎ−（３−プロポキシプロピル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−プロポキシプロピルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３９３】
【化１５７】
2006504731.tif 000157
【実施例１５４】
【０３９４】
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−メトキシプロピルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３９５】
【化１５８】
2006504731.tif 000158
【実施例１５５】
【０３９６】
２−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル］−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３９７】
【化１５９】
2006504731.tif 000159
【実施例１５６】
【０３９８】
２−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル］−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０３９９】
【化１６０】
2006504731.tif 000160
【実施例１５７】
【０４００】
Ｎ−（シアノメチル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のアミノアセトニトリル（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０４０１】
【化１６１】
2006504731.tif 000161
【実施例１５８】
【０４０２】
２−メチル−Ｎ−２−プロピニル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のプロパルギルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０４０３】
【化１６２】
2006504731.tif 000162
【実施例１５９】
【０４０４】
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のアミノメチルシクロプロパン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０４０５】
【化１６３】
2006504731.tif 000163
【実施例１６０】
【０４０６】
Ｎ−シクロブチル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のシクロブチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０４０７】
【化１６４】
2006504731.tif 000164
【実施例１６１】
【０４０８】
Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のシクロペンチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０４０９】
【化１６５】
2006504731.tif 000165
【実施例１６２】
【０４１０】
Ｎ−シクロヘキシル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のシクロヘキシルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０４１１】
【化１６６】
2006504731.tif 000166
【実施例１６３】
【０４１２】
２−メチル−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−メチルシクロヘキシルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０４１３】
【化１６７】
2006504731.tif 000167
【実施例１６４】
【０４１４】
２−メチル−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−メチルシクロヘキシルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０４１５】
【化１６８】
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【実施例１６５】
【０４１６】
Ｎ−２−アダマンチル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−アダマンタンアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０４１７】
【化１６９】
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【実施例１６６】
【０４１８】
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて塩化チオニル（１２．４ｍｍｏｌ）で処理して、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−アダマンチルメチルアミン（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５ｍＬ）の冷溶液に、この濃縮物を滴下した。この混合物を４時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０４１９】
【化１７０】
2006504731.tif 000170
【実施例１６７】
【０４２０】
６−（ジエチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド
Ｎ−メチルピロリジノン（５ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド（０．２１３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン（０．６９６ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．６９６ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を１５０℃まで２４時間加熱し、真空中で濃縮した。Ｃ−１８カラムと、５０分の間に、０．０１％ＴＦＡを含有する１０％アセトニトリル／水が５０％に変化するグラジエントでの溶媒混合物を用いたＨＰＬＣによって、残留物を精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ジクロロメタン中にこれを溶かし、トリスアミン樹脂（置換４．４２ｍｍｏｌ／ｇ、２．２ｍｍｏｌ）とともに振盪した。樹脂をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテル中に溶かし、ジエチルエーテル中（２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の２Ｍ  ＨＣｌで処理した。沈殿物をろ過し、メタノール／酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させ、二塩酸塩として所望の生成物を得た。
【０４２１】
【化１７１】
2006504731.tif 000171
【実施例１６８】
【０４２２】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−（２−メチル−１−ピロジニル）ニコチンアミド
実施例１６７のＮ，Ｎ−ジエチルアミンを２−メチルピロリジンに置き換えて、所望の生成物を調製した。精製と塩の形成により、二塩酸塩を得た。
【０４２３】
【化１７２】
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【実施例１６９】
【０４２４】
６−［３−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド
実施例１６７のＮ，Ｎ−ジエチルアミンをニペコタミドに置き換え、反応を１ｍｍｏｌのスケールにアップすることによって、所望の生成物を調製した。
【０４２５】
【化１７３】
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【実施例１７０】
【０４２６】
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ，６−ジメチルニコチンアミド
実施例１のＮ，Ｎ−ジエチルアミンをＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチルアミンに置き換えることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０４２７】
【化１７４】
2006504731.tif 000174
【実施例１７１】
【０４２８】
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ，６−ジメチルニコチンアミド
実施例１のＮ，Ｎ−ジエチルアミンをＮ−［３−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミンに置き換えることによって、所望の生成物を調製した。ワークアップの後、０．０１％  ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水を５０分にわたって５％から１００％に増加させるグラジエント溶媒系を用いたＣ−１８カラム上でのＨＰＬＣによって、未精製化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物を得た。
【０４２９】
【化１７５】
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【０４３０】
当業者であれば、本発明が先に例示した実施例に限定されるものではなく、本発明の本質から逸脱することなく、これら以外の具体的な形態で本発明を実施できることが自明であろう。従って、前記実施例は、あらゆる点において、例示的なものであり、限定的なものと考えるべきではなく、先述した実施例ではなしに、添付の特許請求の範囲を参照すべきであって、特許請求の範囲の均等な意義及び範囲に属するすべての改変が本発明に包含されるものである。
【国際調査報告】
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