(57)【要約】本発明は、式（Ａ）［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１に定義されたとおりである］の新規なニトロソ化ポリマーに関する。本発明はまた、前記ポリマーを調製する方法に関する。【化１】2006501335.tif 000023
2006501335.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１個の式Ａ
【化１】
2006501335.tif 000016
［式中、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＴを表し、ここでＴはＨまたは飽和脂肪族炭化水素系の基を表し、ＹはＯまたはＳを表し、Ｒ1は、Ｈ；置換されてもよく、および／または１個以上のＯまたはＳ原子が割り込んでもよい飽和脂肪族炭化水素系の基；基−（Ｏ）p−Ａｒ（ｐは整数０または１を表し、Ａｒは置換されてもよい飽和および／または芳香族炭素環式基、または置換されてもよい飽和および／または芳香族複素環基を表す）；基Ｈｙｄ−ＣＯ−Ｏ−またはＨｙｄ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｈｙｄは置換されてもよい飽和脂肪族炭化水素系の基を表す）；置換されてもよい芳香族基；あるいは置換されてもよい芳香族複素環基を表し、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ互いに独立して、水素原子；置換されてもよい飽和脂肪族炭化水素系の基；飽和および／または芳香族炭素環式基を表す］の官能基を有するポリマー。
【請求項２】
スチレンまたはポリエチレングリコールタイプの、請求項１に記載のポリマー。
【請求項３】
ＸがＮを表すことを特徴とする、請求項１および２のいずれかに記載のポリマー。
【請求項４】
Ｒ2およびＲ3が、独立して、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表し、Ｒ1が、Ｈ；（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル；（Ｃ6〜Ｃ10）アリール；（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ；Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、５〜８員単環の１個以上のからなるヘテロアリール；ヘテロアリールが上記で定義したとおりであるヘテロアリールオキシ；（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルカルボニルアミノ；（Ｃ6〜Ｃ10）アリールカルボニルオキシ；（Ｃ6〜Ｃ10）アリールカルボニルアミノ；ヘテロアリールカルボニルオキシ；またはヘテロアリールが上記で定義したとおりであるヘテロアリールカルボニルアミノを表すことを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項５】
Ｒ2およびＲ3が独立して（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを表し、Ｒ1が（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルボニルアミノを表すことを特徴とする、請求項４に記載のポリマー。
【請求項６】
官能基Ａが、
−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ（ＮＨ−Ｗ）−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｓ−Ｎ＝Ｏ      Ａ１
［式中、Ｗはアセチルなどのアルカノイル（すなわち、アルキルカルボニル）を表す］であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項７】
ポリスチレンまたはポリエチレングリコールタイプであることを特徴とする、請求項６に記載のポリマー。
【請求項８】
ａ）少なくとも１個のＣＨ2−ＸＨ官能基を有する前駆体ポリマーＰを式Ｉ
【化２】
2006501335.tif 000017
［式中、ＨＯ−Ｃ（＝Ｙ）−官能基は活性化された形態でもよく、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１で定義されたとおりである］の試薬の必要量と、ポリマーＰの各−ＣＨ2−ＸＨ官能基が式Ｉの試薬の１分子と反応するように反応させるステップと、次いで
ｂ）少なくとも１個の官能基Ｂ
【化３】
2006501335.tif 000018
を有する得られたポリマーを、ニトロソ化剤で処理してそれぞれの官能基Ｂを官能基Ｃ
【化４】
2006501335.tif 000019
に変換するステップとを含むことを特徴とする、請求項１に記載のポリマーを製造する方法。
【請求項９】
ニトロソ化剤が、アルカリ金属亜硝酸塩、亜硝酸アルキル、またはＮＯ+ＢＦ4-から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
第２級アミンを請求項１に記載のポリマーと反応させて、対応するニトロソ誘導体を得ることを特徴とする第２級アミンをニトロソ化する方法。
【請求項１１】
ポリマーの式Ａの官能基対第２級アミン官能基のモル比が、２〜１０、好ましくは２〜５の範囲であることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
１５〜３５℃の温度で実施することを特徴とする、請求項１０および１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
第２級アミンが、アルキル、アルコキシ、シアノまたはヒドロキシルタイプの置換基の１個以上で置換されてもよいジフェニルアミン；式
【化５】
2006501335.tif 000020
［式中、ｎは、整数０、１、２または３であり、フェニル核は、アルキル、シアノ、アルコキシおよびヒドロキシルから選択される１個以上の置換基で独立して置換されてもよい］のアミン；アルキル、シアノ、アルコキシおよびヒドロキシルから選択される１個以上の置換基で置換されてもよいフェニルアルキルアミン；ヒドロキシル、アルキル、シアノおよびアルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されてもよいベンゾピロリジンまたはベンゾピペリジン；ヒドロキシル、シアノ、アルキルおよびアルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されてもよいベンジルピロリジン；あるいはアルキル、シアノ、アルコキシおよびヒドロキシルから選択される１個以上の置換基で置換されてもよいベンジルピペリジンから選択されることを特徴とする、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
第１級アミンを請求項１に記載のポリマーと反応させて、対応するジアゾニウム誘導体を得ることを特徴とする、第１級アミンをジアゾ化する方法。
【請求項１５】
アミンが、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシおよびアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい芳香族アミンであることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式ＩＩＩのアミン
【化６】
2006501335.tif 000021
［式中、Ｒ4は分子ＩＩＩの残部（−ＣＨ（ＮＨ2）−ＣＯＯＨ）に炭素原子を介して結合する任意の有機基を表す］をアセトキシル化する方法であって、式ＩＩＩのアミンを塩の形態でもよい式Ｒ2−ＣＯＯＨの酸［式中、Ｒ2は炭素原子を介してカルボキシル官能基に結合し任意の有機基を表す］と請求項１に記載のポリマーの存在下で反応させて、対応する式
【化７】
2006501335.tif 000022
［式中、Ｒ2およびＲ4は上記で定義したとおりである］の化合物を得ることを特徴とする方法。
【請求項１７】
Ｒ4が、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびアルキルの１個以上で置換されてもよいフェニルまたはベンジルを表すことを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、試薬として亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸アルキルを用いる標準的ニトロソ化反応に使用することができるポリマーに関する。得られる例としては、第２級アミンのニトロソ化、第１級アミンのジアゾ化、およびα−アミノ酸のアセトキシル化が挙げられる。
【０００２】
本発明によるポリマーは、共有結合を介してポリマー骨格上にグラフトされた少なくとも１個のチオ亜硝酸官能基（−Ｓ−Ｎ＝Ｏ）を有する。これらの反応性の官能基は、ニトロソ化反応を確実なものにする。
【０００３】
本発明のポリマーをニトロソ化、ジアゾ化および／またはアセトキシル化反応に用いることから得られる利点は、前記ポリマーの固体特性と関連する。
【０００４】
このポリマーは、反応後、反応媒体から単純なろ過により除去され、したがって反応生成物の単離が容易になる。
【０００５】
本発明によれば、この反応性ポリマーは、反応後に同種の反応に再利用するために容易に再生される。再生後これらは安定性および反応性に関し、新たに調製したポリマーの特性に匹敵する特性を有している。
【背景技術】
【０００６】
アゾ染料の調製に使用することができる、−ＣＨ2−Ｎ+（ＣＨ3）3・ＮＯ2-官能基またはイソニトリル官能基を含むポリマーは、当技術分野で既に公知である（Ｇｒｅｅｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０００、４３〜４５頁参照）。
【０００７】
国際公開第９９／６７２９６号および国際公開第９８／０５６８９号には、ヒトの体内に入った後に抗血小板凝集剤として機能する一酸化窒素の放出が可能な−Ｓ−ＮＯまたは−ＮＯx官能基を含む生分解性ポリマーが記述されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
より具体的には、本発明のポリマーは、少なくとも１個の式Ａ
【０００９】
【化１】
2006501335.tif 000003
【００１０】
［式中、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＴを表し、ここでＴはＨまたは飽和脂肪族炭化水素系の基を表し、ＹはＯまたはＳを表し、Ｒ1は、Ｈ；は置換されてもよい、および／または１個以上のＯまたはＳ原子が割り込んでもよい飽和脂肪族炭化水素系の基；基−（Ｏ）p−Ａｒ（ｐは整数０または１を表し、Ａｒは置換されてもよい飽和および／または芳香族炭素環式基、または置換されてもよい飽和および／または芳香族複素環基を表す）；基Ｈｙｄ−ＣＯ−Ｏ−またはＨｙｄ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｈｙｄは置換されてもよい飽和脂肪族炭化水素系の基を表す）；置換されてもよい芳香族基；あるいは置換されてもよい芳香族複素環基を表し、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ互いに独立して、水素原子；置換されてもよい飽和脂肪族炭化水素系の基；飽和および／または芳香族炭素環式基を表す］の官能基を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
「飽和脂肪族炭化水素系の基」という表現は、より詳細には、直鎖または分枝Ｃ1〜Ｃ14、好ましくはＣ1〜Ｃ8、例えばＣ1〜Ｃ6、さらに好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキル基を意味する。
【００１２】
アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１−メチル−１−エチルプロピル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシル、ノニル、デシル、１−メチルノニル、３，７−ジメチルオクチルおよび７，７−ジメチルオクチルである。
【００１３】
「１個以上のＯまたはＳ原子が割り込んでもよい」という表現は、炭化水素系の基を構成する脂肪族炭化水素系の鎖において、１個以上の炭素原子が１個以上のＯまたはＳ原子によって置き換えられていてもよく、得られた基は互いに結合した２個のヘテロ原子を含んでいないことを意味する。この表現は、アルキル部分が好ましくは上記で定義したとおりのアルコキシおよびチオアルコキシ基を含むことを意図する。
【００１４】
炭素環式および複素環基としては、単環式および多環式基があり、これらの基は、好ましくは単環式、二環式または三環式基を意味する。多環式の場合、これらの基は２個ずつ縮合した、すなわち少なくとも２個の炭素原子を共有する単環からなる（例えば、オルト縮合またはペリ縮合）。好ましくは、各単環は３〜８員、さらに好ましくは５〜７員である。
【００１５】
シクロアルキル基は、飽和炭素環式基の例であり、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルまたはノルボルニル基などの３〜１８個、さらに好ましくは３〜１０個の炭素原子を含む。
【００１６】
芳香族炭素環式基は、例えばＣ6〜Ｃ18アリール基であり、特にフェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリルである。
【００１７】
複素環基は、一般にＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を、場合によって酸化された形態で含む（ＳおよびＮの場合）。
【００１８】
複素環を構成するそれぞれの単環は、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含む。
【００１９】
以下のものが特に優れている。
【００２０】
５〜７員単環式複素環、例えばピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、フラザン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チアジン、オキサゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、トリアゾールおよびチアジアゾール；およびさらにその飽和誘導体から選択されるヘテロアリール。５〜７員飽和複素環の例は、特にテトラヒドロフラン、ジオキソラン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピペラジン、トリチアン、オキセピンおよびアゼピンである。
【００２１】
各単環が５〜７員である二環式複素環、例えばインドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラザン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、ピラゾロトリアジン（ピラゾロ−１，３，４−トリアジンなど）、ピラゾロピリミジンおよびプテリジン；およびさらにその飽和誘導体から選択されるヘテロアリール。
【００２２】
完全に芳香族（例えばアクリジン、フェナジンまたはカルバゾール）、またはそうではない（それらの飽和誘導体、フェノチアジンまたはフェノキサジンなど）、各単環が５〜７員である三環式複素環。
【００２３】
「飽和および／または芳香族環式（複素環式または炭素環式）基」という表現は、前記基が飽和部分および／または芳香族部分を含むことを意味する。
【００２４】
例えば、以下の炭素環式基の場合、
【００２５】
【化２】
2006501335.tif 000004
【００２６】
および、さらに以下の複素環基の場合を挙げることができる。
【００２７】
【化３】
2006501335.tif 000005
【００２８】
式中、ＰはＯ、ＳまたはＳＯ2を表し、ＭはＮまたはＣを表す。好ましくは、Ｂ１では、ＰはＯまたはＳを表す。Ｂ２では、ＰはＳＯ2またはＯを表し、ＭはＣまたはＮを表す。Ｂ３では、ＭはＮを表し、ＰはＳを表す。Ｂ４では、ＰはＯを表す。Ｂ５では、ＰはＯを表す。Ｂ６では、ＰはＯを表す。Ｂ７では、ＰはＯを表す。Ｂ８では、ＰはＳを表す。Ｂ９では、ＰはＮを表す。
【００２９】
ＭまたはＰがＮを表す場合は、この原子は好ましくは、水素原子、アルキルまたはアルキルカルボニルで置換されている。
【００３０】
芳香族または飽和であってもよい脂肪族炭化水素系の基、炭素環式基および複素環基は、置換されていてもよい。本発明によれば、置換基は任意の性質でもよいが、これらがニトロソ化、ジアゾ化またはアセトキシル化反応を妨げないことが前提となる。
【００３１】
考えられる置換基の例としては、ハロゲン原子；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；ハロゲン化されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；ハロゲン化されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ；（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニルで置換されてもよい（Ｃ6〜Ｃ10）アルキルチオ、ただしアリールが１個以上の基Ｇで置換されてもよい；アリールが１個以上の基Ｇで置換されてもよい（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ；アリールが１個以上の基Ｇで置換されてもよい（Ｃ6〜Ｃ10）アリールチオ；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルスルホニル；アリールが１個以上の基Ｇで置換されてもよい（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニル；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１個以上の基Ｇにより、および／または（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシカルボニルで置換されてもよい５〜７員のヘテロアリール；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシカルボニル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルカルボニルアミノ；ジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノ；（Ｃ2〜Ｃ4）アルキレンジオキシ；オキソで置換されてもよい（Ｃ3〜Ｃ5）アルキレン；アリールが１個以上の基Ｇで置換されてもよい（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；ハロゲン化されていてもよい（Ｃ6〜Ｃ10）アリール；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルカルボニル、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル；シクロアルキル自体が（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニルアミノ（アリールがハロゲン化されていてもよい）で置換された（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルがあり、ここでＧは、ハロゲン；ヒドロキシル；ハロゲン化されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ14）アルコキシ、好ましくはハロゲン化されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ；ハロゲン化されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ14）アルキル、好ましくはハロゲン化されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；ニトロ；シアノ；ジ（Ｃ1〜Ｃ14）アルキルアミノ、好ましくはジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノ；ハロゲン化されていてもよく、および／または（Ｃ1〜Ｃ14）アルキルで置換されてもよい（Ｃ6〜Ｃ10）アリールから選択される。
【００３２】
本発明によれば、「ハロゲン原子」という用語は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素原子を意味する。
【００３３】
「アルキレン」という用語は、飽和炭化水素系の鎖の２個の別の炭素原子上の２個の水素原子を除去することによって誘導された、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子、さらに好ましくは１〜２個の炭素原子を含む直鎖または分枝の２価の飽和炭化水素系の基を意味する。−ＣＨ2−および−ＣＨ2−ＣＨ2−基が特に好ましいアルキレン基を構成する。
【００３４】
本発明のポリマーは、上記で定義した少なくとも１個の官能基Ａがそれに共有結合で結合しポリマー骨格からなる。
【００３５】
ポリマーの例としては、ポリシリケート、ポリエステル、ポリアミド、ポリ尿素、ポリチオ尿素、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリテレフタレート、ポリスルホン、ポリスチレンまたはポリエチレングリコールタイプの骨格を有するポリマーがあり、これらの最後の２つのポリマーが好ましい。
【００３６】
本発明の他の実施形態によれば、ポリマー骨格は、ポリシリケート、ポリエステル、ポリアミド、ポリ尿素、ポリチオ尿素、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリテレフタレート、ポリスルホン、ポリスチレンおよびポリエチレングリコールから選択される複数のポリマー鎖を含むコポリマーからなる。このようなコポリマーの例は、ポリスチレン／ポリエチレングリコールコポリマーである。
【００３７】
しかし本発明によれば、ポリマー骨格の性質は、それが固体の形態である限り重要ではない。
【００３８】
本発明のより好ましい実施形態によれば、ポリマーは粒子、ビーズまたは固体球体の形態である。
【００３９】
したがって、当業者なら任意の固体ポリマー骨格、好ましくは粒子、ビーズまたは固体の球体の形態に調製し得るものを選択する。
【００４０】
粒状のポリマー骨格の例としては、機能化されたシリカを挙げることができる。
【００４１】
ビーズ形態のポリマー骨格の例としては、１〜２％のジビニルベンゼンで共重合されたポリスチレンを挙げることができる。
【００４２】
しかし、ポリマー骨格は、機能化されたフィルム、ランタンまたはクラウン、あるいは当業者に知られている任意の他の形態であってもよい。
【００４３】
「ポリマーチャージ」という用語は、ポリマーの１ｇ当たりのチオ亜硝酸官能基のモル数を意味する。
【００４４】
チャージはミリモル／ｇで表され、好ましくは０．４〜６ミリモル／ｇの間、さらに好ましくは０．５〜３．５ミリモル／ｇの間、例えば１〜３ミリモル／ｇの間である。
【００４５】
ポリマーの好ましいサブグループは、ＸがＮを表すポリマーからなる群である。
【００４６】
同様に、好ましいポリマーは、Ｒ2およびＲ3が、独立して、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ8)アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表し、Ｒ1が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル；（Ｃ6〜Ｃ10）アリール；（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ；Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１個以上の５〜８員単環からなるヘテロアリール；ヘテロアリールが上記で定義したとおりであるヘテロアリールオキシ；（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルカルボニルアミノ；（Ｃ6〜Ｃ10）アリールカルボニルオキシ；（Ｃ6〜Ｃ10）アリールカルボニルアミノ；ヘテロアリールカルボニルオキシ；またはヘテロアリールが上記で定義したとおりであるヘテロアリールカルボニルアミノを表すものである。
【００４７】
ポリマーのこのサブグループで好ましいものは、Ｒ2およびＲ3が独立して（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを表し、Ｒ1が（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルボニルアミノを表すものである。
【００４８】
官能基Ａは、好ましくは
−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＮＨ−Ｗ）−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｓ−Ｎ＝Ｏ      Ａ１
［式中、Ｗはアセチルなどのアルカノイル（すなわち、アルキルカルボニル）を表す］である。
【００４９】
本発明のポリマーは、Ｘが上記で定義した−ＣＨ2−ＸＨ官能基を含む、対応するポリマーから容易に調製される。
【００５０】
−ＣＨ2−ＸＨ官能基を含む好適なポリマーは特に、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６３年、８５巻、２１４９頁に記載のものなどの機能化されたメリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）ポリマーである。
【００５１】
「対応するポリマー」という用語は、同じポリマー骨格を有し、各官能基Ａの代わりに−ＣＨ2−ＸＨ官能基を含むポリマーを意味する。
【００５２】
より具体的には、本発明の方法は、
ａ）少なくとも１個のＣＨ2−ＸＨ官能基を有する前駆体ポリマーＰを式Ｉ
【００５３】
【化４】
2006501335.tif 000006
【００５４】
［式中、ＨＯ−Ｃ（＝Ｙ）−官能基は場合により活性化された形態であり、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記で定義したとおりである］の試薬の必要量と、ポリマーＰの各−ＣＨ2−ＸＨ官能基が式Ｉの試薬の１分子と反応するように反応させるステップと、次いで
ｂ）少なくとも１個の官能基Ｂ
【００５５】
【化５】
2006501335.tif 000007
【００５６】
を有する得られたポリマーをニトロソ化剤で処理して、それぞれの官能基Ｂを官能基Ｃ
【００５７】
【化６】
2006501335.tif 000008
【００５８】
に変換するステップとを含む。
【００５９】
前駆体Ｐは、調製するポリマーに存在する官能基Ａの数と同じ数の−ＣＨ2−ＸＨ官能基（すなわち、同じチャージ）を含む。
【００６０】
式Ｉの化合物の官能基ＨＯ−Ｃ（＝Ｙ）−が活性化された形態の場合は、対応する活性化された誘導体は式ＩＢを有する。
【００６１】
【化７】
2006501335.tif 000009
【００６２】
式中、ＬＧは脱離基を表し、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記で定義したとおりである。
【００６３】
基ＬＧの例としては、特にハロゲン原子（より詳細には塩素原子）、アジド基、イミダゾライド、ｐ−ニトロフェノキシ、１−ベンゾトリアゾール、Ｎ−スクシンイミド、アシルオキシ（ピバロイルオキシなど）、（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニルオキシ、ジアルキル−またはジシクロアルキル−Ｏ−ウレイドがある。
【００６４】
好ましくは、ＬＧは式
【００６５】
【化８】
2006501335.tif 000010
【００６６】
のＮ−スクシンイミド基である。
【００６７】
式Ｉの化合物が、改変されてない形態、すなわち官能基ＨＯ−Ｃ（＝Ｙ）−を活性化しないで使用する場合は、ポリマーと式Ｉの化合物の反応は、高温（４０〜２００℃の間）で、あるいはカップリング剤、例えばカルボジイミドの存在下で、場合によって活性化剤、例えばヒドロキシベンゾトリアゾールまたはヒドロキシスクシンイミドの存在下でより低温（１０〜１５０℃の間）で実施する。
【００６８】
代表的なカップリング剤は、ジシクロアルキル−およびジアルキルカルボジイミド、水性媒体に可溶性のカルボジイミド、特にジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミドおよび（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドである。
【００６９】
官能基ＨＯ−Ｃ（＝Ｙ）−が活性化された場合は、反応は１０〜１２０℃の間、例えば１５〜３０℃の間の温度で実施する。
【００７０】
反応は好ましくは、ハロゲン化された脂肪族または芳香族炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルムまたはクロロベンゼン）、アセトンなどのケトン、アセトニトリルなどのニトリル、アセトアミド、ホルムアミドまたはジメチルホルムアミドなどのアミド、またはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンまたはジメトキシエタンなどのエーテルなどの極性溶媒中で実施する。
【００７１】
溶媒は好ましくはジメチルホルムアミドである。
【００７２】
−ＣＨ2−ＸＨ官能基を含むポリマーが好ましくは固体の形態である限りは、このポリマーの不活性溶媒懸濁液に化合物Ｉの不活性溶媒溶液を加える。好ましくは、懸濁液用の溶媒と化合物Ｉの溶液用の溶媒は同じである。
【００７３】
好ましい反応条件は、不活性溶媒中で反応する物質の等モル量の使用が考えられる。
【００７４】
しかし、一緒に反応する官能基（複数）の化学量論量で十分であるが、式Ｉの化合物の過剰な存在下でこの方法を実施することが好ましい。したがって、式Ｉの化合物対官能基−ＣＨ2−ＸＨのモル比は、好ましくは１〜１０の間、例えば１〜６の間、さらに好ましくは１〜５の間の範囲である。
【００７５】
この方法をカップリング剤の存在下で実施する場合は、この試薬は一般に、使用する式Ｉの化合物の量に対して化学量論量で使用する。
【００７６】
ステップｂ）では、ステップａ）から得られたポリマーを、任意のニトロソ化剤を用いて処理することによりニトロソ化を実施する。適したニトロソ化剤の例としては、アルカリ金属亜硝酸塩（亜硝酸ナトリウムなど）、亜硝酸エチルまたは亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルなどの亜硝酸アルキル（好ましくはＣ1〜Ｃ6亜硝酸アルキル）、またはＮＯ+ＢＦ4-がある。
【００７７】
この方法は亜硝酸ナトリウムの存在下で実施することが有利である。
【００７８】
当業者ならば容易に操作条件を決定することができる。
【００７９】
ニトロソ化剤がアルカリ金属亜硝酸塩の場合は、この方法は通常エーテル、水およびカルボン酸の混合物などの極性溶媒中で実施する。
【００８０】
カルボン酸としては酢酸が好ましい。
【００８１】
エーテルとしては、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどの環式エーテルが好ましい。変形としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルまたはジメトキシエタンなどのエーテルもまた使用し得る。
【００８２】
この混合物では、エーテル対水の体積比は、２０〜５の間、好ましくは１２〜８の間の範囲である。
【００８３】
この混合物では、酢酸対水の体積比は、１．５〜５の間、さらに好ましくは１．５〜３の間の範囲である。
【００８４】
ステップｂ）の反応は、好ましくは１５〜３５℃の間で実施する。
【００８５】
本発明の反応性のポリマーは、例えば第２級アミンのＮ−ニトロソ化、第１級アミンのジアゾ化、およびα−アミノ酸のアセトキシル化のための試薬として使用することができる。
【００８６】
他の観点によれば、本発明は、第２級アミンを本発明によるポリマーと反応させて、対応するニトロソ誘導体を得ることを含む第２級アミンをニトロソ化する方法に関する。
【００８７】
好ましくはニトロソ化は、存在する第２級アミン官能基の量に対して式Ａの反応性官能基の過剰の存在下で実施する。
【００８８】
本発明の好ましい一実施形態によれば、ポリマーの式Ａの官能基対第２級アミン官能基のモル比は、２〜１０の間、好ましくは２〜５の間の範囲である。
【００８９】
ニトロソ化反応は、１５〜３５℃の間、さらに好ましくは２０〜２５℃の間の温度で実施することが有利である。
【００９０】
ニトロソ化反応は好ましくは、脂肪族または芳香族ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルムまたはクロロベンゼンなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルまたはジメトキシエタンなどのエーテル、アセトニトリルなどのニトリル、アセトアミドまたはジメチルホルムアミドなどのアミド、これらの溶媒の重水素化の形態の１つ、すなわち１個以上の水素原子が重水素原子で置き換えられた形態などの極性溶媒中で実施する。特に有利には、溶媒はＣＤＣｌ3またはクロロホルムである。
【００９１】
この方法の利点は、薄層クロマトグラフィーまたはＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィーと一緒になった質量分析法）により反応進行の監視が容易なことである。
【００９２】
他の利点は、単純な反応媒体のろ過および蒸発および／または溶媒の除去により、ニトロソ化反応生成物がそれによって単離されるのが容易なことである。
【００９３】
本発明のニトロソ化方法は、より詳細には次から選択される第２級アミンに適用される。
【００９４】
アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される１個以上の置換基で置換されてもよいジフェニルアミン、
式
【００９５】
【化９】
2006501335.tif 000011
【００９６】
［式中、ｎは、整数０、１、２または３であり、フェニル核は、アルキル、アルコキシ、シアノまたはヒドロキシルにより場合により独立して置換されている］のアミン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される１個以上の置換基で置換されてもよいフェニルアルキルアミン、ヒドロキシル、アルキル、シアノおよびアルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されてもよいベンゾピロリジンおよびベンゾピペリジン、ヒドロキシル、アルキル、シアノおよびアルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されてもよいベンジルピロリジン、およびヒドロキシル、アルキル、シアノおよびアルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されてもよいベンジルピペリジン。
【００９７】
他の態様によれば、本発明は、第１級アミンを本発明によるポリマーと反応させて対応するジアゾニウム誘導体を得ることを含む、第１級アミンをジアゾ化する方法に関する。この場合も、この方法は好ましくは、第１級アミン官能基量に対して式Ａの反応性官能基の過剰の存在下で実施する。
【００９８】
第１級アミン官能基に対する式Ａの官能基のモル比が、２〜１０の間、好ましくは２〜５の間の範囲であることが有利である。
【００９９】
反応温度が、−１０〜３５℃の間、さらに好ましくは２０〜２５℃の間の範囲であることが有利である。
【０１００】
この反応に適した溶媒は、ニトロソ化反応に対して上述したものである。この方法は好ましくはジクロロメタンまたはＣＤ2Ｃｌ2中で実施する。
【０１０１】
反応媒体に酢酸などのＣ1〜Ｃ4カルボン酸を、存在する第１級アミン量に対して少なくとも化学量論量で加えることが特に望ましい。
【０１０２】
この反応の利点は、上記のものと同様に、反応の進行の容易な監視および反応生成物の容易な単離である。
【０１０３】
第１級アミンの例としては、式（Ｃ6〜Ｃ10）アリール−ＮＨ2［式中、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールが、芳香核が１個以上のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルまたはシアノで置換された、例えばフェニル、ナフチル、アントリルまたはフェナントリルである］の芳香族第１級アミンが挙げられる。
【０１０４】
他の態様によれば、本発明は式ＩＩＩのアミン
【０１０５】
【化１０】
2006501335.tif 000012
【０１０６】
［式中、Ｒ4は分子ＩＩＩの残部（−ＣＨ（ＮＨ2）−ＣＯＯＨ）に炭素原子を介して結合し任意の有機基を表す］をアセトキシル化する方法であって、式ＩＩＩのアミンを式Ｒ2−ＣＯＯＨの酸（塩の形態でもよい）［式中、Ｒ2は炭素原子を介してカルボキシル官能基に結合し任意の有機基を表す］と反応させることであり、この反応を上記で定義したポリマーの存在下で実施して対応する式
【０１０７】
【化１１】
2006501335.tif 000013
【０１０８】
［式中、Ｒ2およびＲ4が上記で定義したとおりである］の化合物を得る、方法に関する。
【０１０９】
本発明の好ましい一実施形態によれば、Ｒ2ＣＯＯＨはアルカリ金属塩の形態で使用され、例えば、式Ｒ2ＣＯＯ-、Ｎａ+に対応する。
【０１１０】
Ｒ4は、例えば置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいシクロアルキルであり、置換基は、例えば次から選択される。
【０１１１】
ハロゲン原子；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；ハロゲン化されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；ハロゲン化されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ；（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニルで置換されてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルチオ、ここでアリールは１個以上の基Ｇで置換されてもよい；アリールが１個以上の基Ｇで置換されてもよい（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ；アリールが１個以上の基Ｇで置換されてもよい（Ｃ6〜Ｃ10）アリールチオ；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルスルホニル；アリールが１個以上の基Ｇで置換されてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）アリールスルホニル；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１個以上の基、および／または（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシカルボニルで置換されてもよい５〜７員ヘテロアリール；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシカルボニル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルカルボニルアミノ；ジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノ；（Ｃ2〜Ｃ4）アルキレンジオキシ；オキソで置換されてもよい（Ｃ3〜Ｃ5）アルキレン；アリールが１個以上の基Ｇで置換されてもよい（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；ハロゲン化されていてもよい（Ｃ6〜Ｃ10）アリール；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルカルボニル、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル；シクロアルキル自体が（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニルアミノ（アリールはハロゲン化されていてもよい）で置換された（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルがあり、ここでＧは、ハロゲン；ヒドロキシル；ハロゲン化されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ14）アルコキシ、好ましくはハロゲン化されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ；ハロゲン化されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ14）アルキル、好ましくはハロゲン化されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；ニトロ；シアノ；ジ（Ｃ1〜Ｃ14）アルキルアミノ、好ましくはジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノ；ハロゲン化さていてもよく、および／または（Ｃ1〜Ｃ14）アルキルで置換されてもよい（Ｃ6〜Ｃ10）アリールから選択される。
【０１１２】
好ましくは、Ｒ4は置換されてもよいベンジルまたはフェニルであり、Ｒ2は、Ｒ4について上記で定義したとおりであり、Ｒ2およびＲ4は独立している。
【０１１３】
好ましくは、Ｒ2はＣＨ3などのアルキルである。
【０１１４】
反応は、好ましくは１５〜３５℃、さらに好ましくは２０〜２５℃の温度で実施する。
【０１１５】
式ＩＩＩおよびＲ2ＣＯＯＨの試薬の量は、通常化学量論である。
【０１１６】
反応媒体中の官能基Ａ対式ＩＩＩの化合物のモル比は、好ましくはニトロソ化およびジアゾ化反応について上記で定義したとおりである。
【０１１７】
この方法は通常、酢酸などのＣ1〜Ｃ4カルボン酸の存在下で実施する。
【０１１８】
上述のアセトキシル化反応は、Ｒ4がアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されてもよいフェニルまたはベンジルを表す式ＩＩＩの化合物のアセトキシル化に特に適している。
【実施例】
【０１１９】
本発明の実施例を以下に示す。
【０１２０】
実施例１
官能基：−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＮＨＡｃ）−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｓ−Ｎ＝Ｏを有するポリスチレンの調製
ステップａ
Ｎ−アセチルペニシラミンスクシンイミデート（１．２６ｇ、４．４ミリモル）のＤＭＦ溶液を、アミノメチル−ポリスチレン樹脂（２ｇ、２．９２ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）懸濁液に加える。この混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで樹脂をろ過して分け、ジメチルホルムアミド（３×２０ｍｌ）、ジクロロメタン（３×２０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（３×２０ｍｌ）で洗浄する。真空下で乾燥の後、−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＮＨＡｃ）−Ｃ（ＣＨ3）2−ＳＨ官能基を含む中間体樹脂（２．３６ｇ）を無色の樹脂の形態で得る。参考文献：Ｅ．Ｋａｕｅｒら（１９７０）Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．３４巻、５９５頁に従ってＫａｉｓｅｒ比色試験にかけた樹脂の試料に対して負の応答が得られる。ＩＲ：１６５０（ＣＯ）、２７５０（弱いＳＨバンド）。
ステップｂ
１０／１／０．５のジオキサン／Ｈ2Ｏ／ＡｃＯＨ混合溶媒（８０ｍｌ）に懸濁した、ステップａ）で得られた中間体樹脂（２．２ｇ、２．５７ミリモル）を、亜硝酸ナトリウム（１ｇ、１４．５ミリモル）で処理し、混合物を室温で２４時間攪拌する。次いで樹脂をろ過して分け、８０／２０のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／Ｈ2Ｏ混合物（３×５０ｍｌ）、ＴＨＦ（３×５０ｍｌ）およびジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で洗浄する。次いで樹脂を真空下で乾燥して、目的とする緑色樹脂（２．２ｇ）を得る。ＩＲ：１６５０（ＣＯ）。
【０１２１】
実施例２
官能基：−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＮＨＡｃ）−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｓ−Ｎ＝Ｏを有するポリエチレングリコールの調製
ステップａ
実施例１のステップａ）に記載のプロトコルに従って、−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＮＨＡｃ）−Ｃ（ＣＨ3）2−ＳＨ官能基を含む中間体樹脂を調製する。Ｋａｉｓｅｒ比色試験にかけた樹脂の試料に対して負の応答が得られる。
ステップｂ
実施例１の樹脂に対して記載のプロトコルに従って、ステップａ）で得られた中間体樹脂から目的とする樹脂を調製する。
【０１２２】
実施例３
官能基：−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｓ−Ｎ＝Ｏを有するポリスチレンの調製
ステップａ
３−メルカプト−３−メチル酪酸（１４５ｍｇ、１．０８ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を、アミノメチル−ポリスチレン樹脂（０．５ｇ、０．７２ミリモル）の１０ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）懸濁液に加える。次いで１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（１３６ｍｇ、１．０８ミリモル）を滴下する。２０時間攪拌した後、樹脂をろ過して分け、ＤＭＦ（３×１０ｍｌ）、ジクロロメタン（３×１０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（３×１０ｍｌ）で洗浄する。真空下で乾燥後、−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−ＳＨ官能基を含む中間体樹脂を無色の樹脂の形態で得る（０．５４ｇ）。
ステップｂ
実施例１、ステップｂ）の樹脂に対して記載のプロトコルに従って、ステップａ）で得られた中間体樹脂から目的とする樹脂を調製する。
【０１２３】
実施例４
４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］ベンゾニトリルのニトロソ化
４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］ベンゾニトリル（５ｍｇ、０．０１６ミリモル）の１．５ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液に実施例１の樹脂（５０ｍｇ、０．０４８ミリモル）を加える。懸濁液を８２時間攪拌する。次いで樹脂をろ過して分け、ＤＣＭ（２×１．５ｍｌ）ですすぎ、次いでろ液を真空下で蒸発して、４−［Ｎ−ニトロシル−（４−メトキシフェニル）アミノ］ベンゾニトリル（４．９ｍｇ、８６％）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３．８６（３Ｈ，ｓ）；６．９４（２Ｈ，ｍ）；７．０５（２Ｈ，ｍ）；７．５４（２Ｈ，ｍ）；７．６９（２Ｈ，ｍ）。
【０１２４】
実施例５
酢酸ナトリウムによるフェニルアラニンのアセトキシル化
フェニルアラニン（２１ｍｇ、０．１３１ミリモル）の酢酸（１ｍｌ）溶液に実施例１の樹脂（３５０ｍｇ、０．３１ミリモル）を加える。次いで酢酸ナトリウムの１モル酢酸（３ｍｌ）溶液を加える。混合物を室温で１１時間攪拌する。次いで樹脂をろ過して分け、酢酸（１ｍｌ）ですすぎ、次いでろ液を真空下で蒸発させる。残渣をエーテル（２ｍｌ）に溶解し、次いで水（２×２ｍｌ）で洗浄する。真空下で蒸発の後、３−フェニル−２−メチルカルボニルオキシプロパン酸を白色粉末の形態で得る（１９．８ｍｇ、７２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；２．０１（３Ｈ，ｓ）、３．０１〜３．１５（２Ｈ，ｍ）、５．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４および９Ｈｚ）、７．１５〜７．６（５Ｈ，ｍ）。ＭＳ  ＥＳ−（ｍ−１）＝２０７。
【０１２５】
実施例６
β−ナフチルアミンのジアゾ化
酢酸（２．１６μｌ、０．０３７ミリモル）の存在下でβ−ナフチルアミン（５．３ｍｇ、０．０３７ミリモル）のＤＣＭ（３ｍｌ）液溶に実施例１の樹脂（１００ｍｇ、０．１１０ミリモル）を加える。混合物を室温で１時間攪拌する。次いで樹脂をろ過して分け、ＤＣＭ（２×１ｍｌ）ですすぎ、次いでろ液を真空下で加熱することなく蒸発させて、２−ナフタレンジアゾニウムを得る（４ｍｇ、５３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５および７Ｈｚ）、７．４４〜７．９３（３Ｈ，ｍ）、８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２および８．５Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｓ）、８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０１２６】
実施例７から１３
実施例４に記載の手順を実施することにより、上記の第２級アミンから以下の実施例７から１３の化合物が得られた。
【０１２７】
【表１】
2006501335.tif 000014
【０１２８】
実施例１４および１５
実施例５に記載の手順を実施することにより、対応する出発アミンから実施例１４および１５の化合物が得られた。
【０１２９】
【表２】
2006501335.tif 000015
【国際調査報告】
2006501335.tif 000024
2006501335.tif 000025
2006501335.tif 000026