(57)【要約】超音波画像形成のための新規な造影剤および人間または動物の組織を画像形成するためのこのような薬剤の使用方法。上記薬剤の主要有効成分は、ハロゲン化キサンテンまたはハロゲン化キサンテンの誘導体である。好適には、上記ハロゲン化キサンテンは、ローズ・ベンガルまたはローズ・ベンガルの機能的誘導体であることが好ましい。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
人間または動物の組織を画像形成するための方法であって、
超音波造影剤を患者に投与するステップであって、前記超音波造影剤の一部が当該組織内に残留するステップと、
前記組織を識別するために超音波により前記組織を画像形成するステップとを含み、
前記超音波造影剤がハロゲン化キサンテンであることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記ハロゲン化キサンテンが、約０．００１％より高く約２０％より低い濃度で存在することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ハロゲン化キサンテンがローズ・ベンガルであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
少なくとも１つのハロゲン化キサンテンを主要有効成分として含有する薬剤であって、前記薬剤が、人間および動物の組織を超音波画像形成するのに役に立つことを特徴とする薬剤。
【請求項５】
前記ハロゲン化キサンテンが、約０．００１％より高く約２０％より低い濃度で存在することを特徴とする請求項４に記載の薬剤。
【請求項６】
前記ハロゲン化キサンテンがローズ・ベンガルを含有することを特徴とする請求項４に記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、超音波画像形成用の新規な造影剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
本出願は、「改良形画像形成および光力学療法」（Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ａｎｄ  Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｙ）という名称の１９９８年１１月２日出願の米国特許出願番号０９／１８４，３８８号の一部継続出願である。
【０００３】
超音波画像形成（および以後集合的に超音波画像形成と呼ぶ診断用超音波）は、身体内の構造およびこのような構造の機能および運動に関する非侵襲性情報を入手するために通常使用される。音響エネルギーを画像形成の対象物（人体の一部など）に結合すると、音響エネルギーが身体内を伝搬するが、その際そのごく一部が反射し、散乱し、吸収されまたはそうでない場合は方向を変える。この伝搬特性は、圧力、密度、温度および粒子運動のような種々の音響変数により影響を受ける。
【０００４】
音響伝搬に影響を与える最も重要な変数は、物質の密度と物質内の音響エネルギーの伝搬速度との積を含むインピーダンスである。音響の反射は、インピーダンスの異なる物質間の境界のところで起こる。それ故、超音波画像形成を使用すれば、骨および筋肉または血液および血管壁間の密度の違いによる境界のようなインピーダンス境界を検出することができる。
【０００５】
血管ルーメンとそれを囲む血管壁との間のような種々の解剖学的特徴との間の造影を改善する目的で、超音波造影剤の開発にかなりの努力が傾注されてきた。超音波造影剤は、細い血管を視覚化する機能により、内科医が疾患の程度を正確に識別し、査定することができる多くの心筋、腎臓、呼吸器および腫瘍性疾患を査定する際に特に重要なものである。さらに、疾患を起こしている組織を破壊するために使用する患部切除剤のようなある種の薬剤を組織内に直接注入するか、または膀胱のような体腔内に点滴する場合、超音波画像形成によりこのような薬剤を観察できることが望ましい。それ故、超音波画像形成のこのようなおよび他の医療用途に対する超音波造影を示すことができる新薬の開発が待望されている。
【特許文献１】ＵＳＳＮ０９／６３５，２７６号
【特許文献２】ＵＳＳＮ０９／９００，３５５号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
それ故、本発明の１つの目的は、これらの特性を満たし、従来の方法および薬剤の欠点を克服することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、ある種の超音波造影剤および超音波造影を示す薬剤の使用方法に関する。
好ましい実施形態の場合には、このような超音波造影剤の主要成分は、ハロゲン化キサンテンまたはハロゲン化キサンテンの機能的誘導体である。もう１つの好ましい実施形態の場合には、ハロゲン化キサンテンは、ローズ・ベンガルまたはローズ・ベンガルの機能的誘導体である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、ある種の超音波造影剤および超音波造影を示す薬剤の使用方法に関する。好ましい実施形態の場合には、このような超音波造影剤の主要成分は、ハロゲン化キサンテンまたはハロゲン化キサンテンの機能的誘導体である。もう１つの好ましい実施形態の場合には、ハロゲン化キサンテンは、ローズ・ベンガルまたはローズ・ベンガルの機能的誘導体（すなわち、４，５，６，７−テトラクロロ−２’，４’，５’，７’−テトラヨードフルオレセイン）である。
【０００９】
ハロゲン化キサンテンは、ある種の組織に高濃度で選択的に浸透させることができる非常に有用な薬剤のグループからなる。２０００年８月９日出願のＵＳＳＮ０９／６３５，２７６号、および２００１年７月６日出願のＵＳＳＮ０９／９００，３５５号にハロゲン化キサンテンのいくつかの特性が記載されている。これらの特許出願は参照により全体を本明細書に組み込むものとする。図１（Ａ）は、ハロゲン化キサンテンの一般的な化学構造を示す。この場合、記号Ｘ、ＹおよびＺは、指定の位置に位置する種々の元素を示し、記号Ｒ１およびＲ２は、指定の位置に位置する種々の機能性を示す。図１（Ｂ）は、ハロゲン化キサンテンの特定の例、つまりローズ・ベンガルの化学構造を示す。表１に、代表的ハロゲン化キサンテンの物理的性質をまとめた。
【００１０】
【表１】
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【００１１】
化学的切除剤として使用した場合、治療した組織内にハロゲン化キサンテンが高濃度で選択的に残留すると、生存能力が低減するかこのような組織が壊死を起こす恐れがある（そのため、このようなハロゲン化キサンテンを含む薬剤に対しては化学療法を行う）。光力学的薬剤として使用した場合には、治療した組織内にハロゲン化キサンテンが選択的に残留していて、その後でこのような組織を５００乃至６００ｎｍの光で照射すると、このような組織内で光力学的効果が生じる場合がある（そのため、このようなハロゲン化キサンテンを含む薬剤に対して光力学的使用が行われる）。膀胱のような体腔内に点滴すると、薬剤の分布および体腔の形を観察することができる。これらおよび他の医療用途の場合には、例えば、光力学療法により治療する組織へ確実に均一に薬剤を浸透させるために、投薬中または後でこのような薬剤の分布を画像形成するか、またはそうでない場合監視することが望ましい。
【００１２】
本出願人は、従来の超音波画像形成により、組織内の薬剤の存在および分布を検出および観察することができる強力な超音波の痕跡を生成するために、ハロゲン化キサンテンが超音波と相互に作用することができることを発見した。このような特性により、このようなハロゲン化キサンテンを含む薬剤の分布の画像形成が容易になり、そうでない場合監視を容易に行うことができる。
【００１３】
本出願人は、このような超音波の痕跡は、変化しない組織（すなわち、有意の量のハロゲン化キサンテンを含んでいない組織）の領域とハロゲン化キサンテンを含んでいる領域との間の音響インピーダンスの違いにより生じるものであり、またこのような違いはハロゲン化キサンテンを含んでいる領域の異常な密度により生じるものであると推測している。例えば、表２のデータは、１０％ローズ・ベンガルの溶液は、塩水より少なくとも６％濃度が高いことを示している（すなわち、塩水は組織内の主要な間質体液である）。対照的に、脱イオン水および塩水は、密度において１％未満の違いしかない。式ｚ＝ρｃ（ここで、ｃは特定の媒体内の音響エネルギーの伝搬速度である）により、音響インピーダンスｚは密度ρに直接関連しているので、本出願人のモデルは第１の近似の精度を有する可能性がある。
【００１４】
【表２】
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【００１５】
しかし、本出願人の物理的モデルの有効性がどうあろうと、下記のデータは本出願人の観察をはっきりと示していて、本発明が確実な根拠に基づくものであることを示している。図２、図３および図４は、少量の塩水を注射した後の動物組織の超音波画像（すなわち、図２の矢印で示す白い領域）、塩水内の少量の１０％ローズ・ベンガルを注射した後の動物組織の超音波画像（すなわち、図３の矢印で示す黒い領域）、および塩水内の少量の２０％ローズ・ベンガルを注射した後の動物組織の超音波画像（すなわち、図４の矢印で示す黒い領域）を示す。これらの例の組織の試料は、最近死んだラットの自然発生の腫瘍組織を含んでいて、ハロゲン化キサンテンを含む薬剤を使用した場合有益な造影が得られることを示す。それ故、ハロゲン化キサンテンを含む薬剤は、超音波画像形成により検出することができるばかりでなく、等浸透圧の液体（すなわち、塩水）および組織から容易に識別することができる。それ故、図２乃至４は、ハロゲン化キサンテンを含む薬剤を観察することができ、従来の超音波画像形成により組織内のその分布を見ることができる。
【００１６】
それ故、ハロゲン化キサンテンを含む薬剤は、超音波造影剤として使用することができる。さらに、治療薬として（すなわち、ハロゲン化キサンテンを含む化学的切除剤または光力学剤として）使用した場合、投薬中または投薬後このような薬剤の存在および分布を観察することができる。このように簡単に観察することができるために、このような薬剤が正しく患部に浸透したことを確認するのに役に立つ。
【００１７】
それ故、本発明のある好ましい実施形態の場合には、少なくとも１つのハロゲン化キサンテンを約０．００１％より高く約２０％より低い濃度で有効成分として含む超音波造影剤ができる。
もう１つの好ましい実施形態の場合には、この薬剤はハロゲン化キサンテン、ローズ・ベンガルを含む。
【００１８】
本発明の薬剤で使用することができる他のハロゲン化キサンテンの例としては、下記のもの、すなわち、４’，５’−ジクロロフルオレセイン；２’，７’−ジクロロフルオレセイン；４，５，６，７−テトラクロロフルオレセイン；２’，４’，５’，７’−テトラクロロフルオレセイン；ジブロモフルオレセイン：ソルベント・レッド７２；ジヨードフルオレセイン；エオシンＢ；エオシンＹ；エチル・エオシン；エリトロシンＢ；フロキシンＢ；ローズ・ベンガル；４，５，６，７−テトラブロモエリトロシン；モノ、ジ、またはトリブロモエリトロシン；モノ、ジ、またはトリクロロエリトロシン；モノ、ジ、またはトリフルオロエリトロシン；２’，７’−ジクロロ−４，５，６，７−テトラフルオロフルオレセイン；２’，４，５，６，７，７’−ヘキサフルオロフルオレセイン；４，５，６，７−テトラフルオロフルオレセイン；２’，４’，５，５’，６，７’−ヘキサヨードフルオレセイン；２’，４’，５，５’，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン；２’，４’，５’，６，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン；２’，４’，５，５’，６，７，７’−ヘプタヨードフルオレセイン；４−クロロ−２’，４’，５，５’，６，７’−ヘキサヨードフルオレセイン；４−クロロ−２’，４’，５，５’，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン；４−クロロ−２’，４’，５’，６，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン；４−クロロ−２’，４’，５，５’，６，７，７’−ヘプタヨードフルオレセイン；４，５−ジクロロ−２’，４’，５’，６，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン；４，６−ジクロロ−２’，４’，５，５’，７，７’−ヘキサヨードフルオレセイン；および４，７−ジクロロ−２’，４’，５，５’，６，７’−ヘキサヨードフルオレセインのうちの１つまたは複数を含む。
【００１９】
別の好ましい実施形態の場合には、超音波画像形成は、少なくとも１つのハロゲン化キサンテンを、約０．００１％より高く約２０％より低い濃度で含んでいる薬剤の存在を画像形成し、検出しまたはそうでない場合には観察するために使用される。この薬剤はハロゲン化キサンテン、ローズ・ベンガルを含むことがさらに好ましい。
【００２０】
これらの好ましい実施形態の顕著な例としては、ある種の化学的切除剤が、導入のための超音波画像形成により、肝臓腫瘍のような疾患組織内に注入される。通常の治療管理は、このような腫瘍を切除するために肝臓の腫瘍内に、ある量の濃度の高いエタノールの注入を含む。都合の悪いことに、超音波画像形成ではエタノールの注入量を視覚化するのが難しく、同じ程度に腫瘍組織が均一に正しく治療されたのかを確認するのも難しい。ローズ・ベンガルを使用して図３および図４に示すように、ハロゲン化キサンテンを含む注入した薬剤を画像形成することができれば、この問題を解決することができる。何故なら、化学切除剤は、従来の超音波画像形成により容易に画像形成することができるからである。
上記説明は単に例示としてのものであって、本出願の発明の範囲を制限するものではない。
新規および特許により保護したいものについては、添付の特許請求の範囲に記載する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】（Ａ）は、ハロゲン化キサンテンの化学構造を示す図であり、（Ｂ）は、ローズ・ベンガルの化学構造を示す図である。
【図２】少量の塩水を注射した後の動物組織のある領域の超音波画像である。
【図３】塩水に溶かした少量の１０％ローズ・ベンガルを注射した後の動物組織のある領域の超音波画像である。
【図４】塩水に溶かした少量の２０％ローズ・ベンガルを注射した後の動物組織のある領域の超音波画像である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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