(57)【要約】【課題】ホルモン感受性リパーゼ阻害剤としてのピリジニルカルバメート【解決手段】新規の置換されたピリジニルカルバメート、それらを含む薬学的組成物、及び、ホルモン感受性リパーゼに関連する疾病及び疾患の治療及び／又は予防におけるそれらの使用。特に該化合物は、ホルモン感受性リパーゼ活性の調節が有益である疾病及び疾患の治療及び／又は予防に有用である。  【化１】2006527210.tif 000071
2006527210.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式 (I)の化合物、並びに、ジアステレオマー、鏡像異性体、又はそれらの互変異性型（それらの混合物を含む）、薬学的に許容されるそれらの塩、薬学的に許容されるそれらの溶媒和化合物、又は多形体：
【化１】
2006527210.tif 000040
式中 
R1及びR2 は、独立して、水素、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、アミド、尿素、チオ尿素、ベンズアミド、チオアミド、ハロゲン、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、アミド、尿素、チオ尿素、ベンズアミド、チオアミド、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、チオキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、ペルハロメチル、ペルハロメトキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される；
R3及びR4 は、独立して、水素、ヒドロキシ、スルファニル、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキル、から選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、C1-6-アルキル、ペルハロメチル及びペルハロメトキシから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される;
但し、前記化合物は、以下のものではない
2,2-ジメチル-N-[6-(メチル-フェニル-カルバモイルオキシ)-ピリジン-3-イル]-琥珀酸、3,3-ジメチル-4-[6-(メチル-フェニル-カルバモイルオキシ)-ピリジン-3-イルカルバモイル]-酪酸、メチル-フェニル-カルバミン酸 ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-クロロ-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-ベンゾイルアミノ-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(シクロヘキサンカルボニル-アミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル、 メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(2-シクロヘキシル-アセチルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[(6-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カ
ルバミン酸 5-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-ベンゼンスルホニルアミノ-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3,3-ジメチル-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[3,3-ジメチル-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5-オキソ-ペンタノイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[3,3-ジメチル-4-(ピリジン-3-イルカルバモイル)-ブチリルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3,3-ジメチル-5-モルフォリン-4-イル-5-オキソ-ペンタノイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチリルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル;N-メチル-N-フェニルカルバミン酸 5-ニトロ-3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル エステル、N-メチル-N-フェニルカルバミン酸 3-ニトロピリジン-2-イル エステル、及びN-メチル-N-フェニルカルバミン酸 5-ニトロピリジン-2-イル エステル。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、式中R2 は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル、アミド、尿素及びチオ尿素及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、ヒドロキシ、アミノ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル、アミド、尿素及びチオ尿素及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル、及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換されることを特徴とする化合物。
【請求項３】
式中 R2 はハロゲン又は水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか一項に記載の化合物であって、式中、R4 は水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルから選択され、ここで、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換されることを特徴とする化合物。
【請求項５】
式中 R4 は水素、ハロゲン及びC1-6-アルキルから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式中 R4 は水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式中 R4 はハロゲンである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７の何れか一項に記載の化合物であって、式中 R3 は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルから選択され、ここで式中ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換されることを特徴とする化合物。
【請求項９】
式中 R3 はハロゲン、C1-6-アルキル、メトキシ、ペルハロメチル及びペルハロメトキシから選択されることを特徴とする、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式中 R3 はハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ及びペルハロメチルから選択されることを特徴とする、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式中 R3 はハロゲン、メチル、メトキシ及びペルハロメチルから選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
一般式 (I)の化合物、並びに、ジアステレオマー、鏡像異性体、又はそれらの互変異性型（それらの混合物を含む）、薬学的に許容されるそれらの塩、薬学的に許容されるそれらの溶媒和化合物、又は多形体：
【化２】
2006527210.tif 000041
式中 
R1及びR2 は、水素、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、ハロゲン、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここで式中ヒドロキシ、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、ペルハロメチル、ペルハロメトキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される;
R3,及びR4 は、水素、ヒドロキシ、スルファニル、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、C1-6-アルキル、ペルハロメチル及びペルハロメトキシから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される;
但し、前記化合物は、以下のものではない
2,2-ジメチル-N-[6-(メチル-フェニル-カルバモイルオキシ)-ピリジン-3-イル]-琥珀酸、3,3-ジメチル-4-[6-(メチル-フェニル-カルバモイルオキシ)-ピリジン-3-イルカルバモイル]-酪酸、メチル-フェニル-カルバミン酸 ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-クロロ-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-ベンゾイルアミノ-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(シクロヘキサンカルボニル-アミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル、 メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(2-シクロヘキシル-アセチルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[(6-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カ
ルバミン酸 5-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-ベンゼンスルホニルアミノ-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3,3-ジメチル-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[3,3-ジメチル-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5-オキソ-ペンタノイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[3,3-ジメチル-4-(ピリジン-3-イルカルバモイル)-ブチリルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3,3-ジメチル-5-モルフォリン-4-イル-5-オキソ-ペンタノイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチリルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル。
【請求項１３】
一般式 (I)の化合物、並びに、ジアステレオマー、鏡像異性体、又はそれらの互変異性型（それらの混合物を含む）、薬学的に許容されるそれらの塩、薬学的に許容されるそれらの溶媒和化合物、又は多形体：
【化３】
2006527210.tif 000042
式中 
R2 はHであり、R1 は
【化４】
2006527210.tif 000043
であり、
それぞれのR5 は水素、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、ハロゲン、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで式中ヒドロキシ、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、ペルハロメチル、ペルハロメトキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される;
R3,及びR4 は、水素、ヒドロキシ、スルファニル、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、C1-6-アルキル、ペルハロメチル及びペルハロメトキシから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される;
但し、前記化合物は以下のものではない
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-ベンゾイルアミノ-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル。
【請求項１４】
一般式 (I)の化合物、並びに、ジアステレオマー、鏡像異性体、又はそれらの互変異性型（それらの混合物を含む）、薬学的に許容されるそれらの塩、薬学的に許容されるそれらの溶媒和化合物、又は多形体：
【化５】
2006527210.tif 000044
式中 
R2 はHであり、R1 は
【化６】
2006527210.tif 000045
であり、
それぞれのR5 は、水素、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、ハロゲン、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、ペルハロメチル、ペルハロメトキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される;
R3,及びR4 は、水素、ヒドロキシ、スルファニル、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、C1-6-アルキル、ペルハロメチル及びペルハロメトキシから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される;
但し、前記化合物は以下のものではない
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-ベンゾイルアミノ-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル。
【請求項１５】
一般式 (I)の化合物、並びに、ジアステレオマー、鏡像異性体、又はそれらの互変異性型（それらの混合物を含む）、薬学的に許容されるそれらの塩、薬学的に許容されるそれらの溶媒和化合物、又は多形体：
【化７】
2006527210.tif 000046
式中 
R2 はHであり、R1 は
【化８】
2006527210.tif 000047
であり、
それぞれのR5 は、水素、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、ハロゲン、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、ペルハロメチル、ペルハロメトキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される;
R3,及びR4 は水素であり、
但し、前記化合物は以下のものではない
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-ベンゾイルアミノ-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル。
【請求項１６】
一般式 (I)の化合物、並びに、ジアステレオマー、鏡像異性体、又はそれらの互変異性型（それらの混合物を含む）、薬学的に許容されるそれらの塩、薬学的に許容されるそれらの溶媒和化合物、又は多形体：
【化９】
2006527210.tif 000048
式中 
R2 はHであり、R1 は
【化１０】
2006527210.tif 000049
であり、
それぞれのR5 は、水素、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、ハロゲン、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、ペルハロメチル、ペルハロメトキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される;
R3,及びR4 は水素であり、
但し、前記化合物は以下のものではない
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-ベンゾイルアミノ-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル。
【請求項１７】
一般式 (I)の化合物、並びに、ジアステレオマー、鏡像異性体、又はそれらの互変異性型（それらの混合物を含む）、薬学的に許容されるそれらの塩、薬学的に許容されるそれらの溶媒和化合物、又は多形体：
【化１１】
2006527210.tif 000050
式中 
R2 はHであり、R1 は
【化１２】
2006527210.tif 000051
であり、
それぞれのR5 は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここで、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される、
R3及びR4 は 水素であり、
但し、前記化合物は以下のものではない
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-ベンゾイルアミノ-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル。
【請求項１８】
一般式 (I)の化合物、並びに、ジアステレオマー、鏡像異性体、又はそれらの互変異性型（それらの混合物を含む）、薬学的に許容されるそれらの塩、薬学的に許容されるそれらの溶媒和化合物、又は多形体：
【化１３】
2006527210.tif 000052
式中 
R2 はHであり、R1 は
【化１４】
2006527210.tif 000053
であり、
それぞれのR5 は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここで、ヒドロキシ、アミノ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される、
R3及びR4 は水素であり、
但し、前記化合物は以下のものではない
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-ベンゾイルアミノ-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル。
【請求項１９】
請求項１〜１８の何れか一項に記載の化合物であって、R2 は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９の何れか一項に記載の化合物であって、R3 がフルオル（fluor）、クロル（chlor）、メチル、メトキシ、ペルハロメチル、又はペルハロメトキシから選択される化合物。
【請求項２１】
R2 が水素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２２】
R2 が下記から成る群より選択される、請求項１２に記載の化合物：
【化１５】
2006527210.tif 000054
【請求項２３】
R2 が下記からなる群より選択される、請求項１及び１２の何れか一項に記載の化合物：
【化１６】
2006527210.tif 000055
ここで、それぞれのRx は、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、ペルハロメチル、ペルハロメトキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される。
【請求項２４】
R2 が下記からなる群より選択される、請求項１及び１２の何れか一項に記載の化合物：
【化１７】
2006527210.tif 000056
ここで、それぞれのRxはヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、ペルハロメチル、ペルハロメトキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される。
【請求項２５】
R2 が下記からなる群より選択される、請求項１２に記載の化合物：
【化１８】
2006527210.tif 000057
【請求項２６】
R2 が下記からなる群より選択される、請求項１２に記載の化合物：
【化１９】
2006527210.tif 000058
【請求項２７】
R2 が下記からなる群より選択される、請求項１２に記載の化合物：
【化２０】
2006527210.tif 000059
【請求項２８】
R1 が下記からなる群より選択される、請求項１２〜２０の何れか一項に記載の化合物：
【化２１】
2006527210.tif 000060
【請求項２９】
R1 が下記からなる群より選択される、請求項１、１２及び２８の何れか一項に記載の化合物：
【化２２】
2006527210.tif 000061
【請求項３０】
R1 が下記からなる群より選択される、請求項１、１２及び２８の何れか一項に記載の化合物：
【化２３】
2006527210.tif 000062
【請求項３１】
R1 が下記からなる群より選択される、請求項1、12及び28の何れか一項に記載の化合物：
【化２４】
2006527210.tif 000063
【請求項３２】
R1 が下記からなる群より選択される、請求項1及び12の何れか一項に記載の化合物：
【化２５】
2006527210.tif 000064
ここで、それぞれのRx は、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、ペルハロメチル、ペルハロメトキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される。
【請求項３３】
R1 が下記からなる群より選択される、請求項1及び12の何れか一項に記載の化合物：
【化２６】
2006527210.tif 000065
ここで、それぞれのRx は、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、ペルハロメチル、ペルハロメトキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される。
【請求項３４】
R1 が下記からなる群より選択される、請求項1及び12の何れか一項に記載の化合物：
【化２７】
2006527210.tif 000066
ここで、それぞれのRx は、ハロゲン、ペルハロメチル、ペルハロメトキシ、C1-6-アルキル、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される。
【請求項３５】
R3 が水素である、請求項1〜34の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
R4 が水素である、請求項1〜35の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
R4 がフルオル（fluor）、クロル、メチル、ペルハロメチル、又はペルハロメトキシから選択される、請求項1〜35の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
一つの遊離-COOH 基を有する、請求項1〜37の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
一つの遊離アミノ基、又は一つの一置換アミノ基又は一つの二置換アミノ基を有する、請求項1〜38の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
一つの置換されたピリジン環又は置換されていないピリジン環を有する、請求項1〜39の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
一つの置換された又は置換されていないイミダゾール環を有する、請求項1〜40の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
前記化合物の分子量が650 g/moleより少ないことを特徴とする、請求項１〜４１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
前記化合物が、イオン化可能な（ionisable）基を含まず、cLog P が1.0〜6.0の範囲である、請求項1〜42の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
前記化合物がイオン化可能な基を含まず、cLog Pが1.0〜5.0の範囲である、請求項1〜42の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
前記化合物がイオン化可能な基を含まず、cLog Pが1.0〜4.0の範囲である、請求項1〜42の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
前記化合物がイオン化可能な基を含まず、cLog P が2.0〜4.0の範囲である、請求項1〜45の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
ACD LogD が0.8〜3.0の範囲である、請求項1〜46の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
前記H-結合ドナーの数が、0、1、2又は3である、請求項1〜47の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
前記H-結合ドナーの数が、0、1又は2である、請求項1〜48の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
前記H-結合アクセプターの数が、4〜9の範囲である、請求項1〜49の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
前記H-結合アクセプターの数が、6〜8の範囲である、請求項1〜50の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
前記化合物の回転結合の数が、4〜14の範囲である、請求項1〜51の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
前記化合物の回転結合の数が、8〜12の範囲である、請求項1〜52の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
極性表面領域(PSA)が、50 Å2 〜120 Å2の範囲である、請求項1〜53の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
極性表面領域(PSA)が、60 Å2 〜100 Å2の範囲である、請求項1〜54の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
前記化合物が、下記から成る群から選択される、請求項１〜５５の何れか一項に記載の化合物：
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[2-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ピリジン-2-イル エステル],[[6-(メチル-フェニル-カルバモイルオキシ)-ピリジン-3-イルアミノ]-酢酸 tert-ブチル エステル],
[[6-(メチル-フェニル-カルバモイルオキシ)-ピリジン-3-イルアミノ]-酢酸],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-イソチオシアナート（cyanato）-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(5-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピリジン-2-イル エステル],
[[6-(メチル-フェニル-カルバモイルオキシ)-ピリジン-3-イルアミノ]-酢酸 メチル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-エチル-5-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピリジン-2-イル エステル],
[(S)-メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-イソプロピル-5-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-t-ブトキシメチル-5-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3-t-ブチル-チオウレイド)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[3-(2,2-ジメチル-プロピル)-チオウレイド]-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3-イソプロピル-チオウレイド)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3,3-ジエチル-チオウレイド)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3-シクロヘキシル-チオウレイド)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3-ブチル-チオウレイド)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3-イソブチル-チオウレイド)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-シアノ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(2-メチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3,4-ジクロロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-メチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3-ブロモ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3-シアノ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(2-トリフルオロメトキシ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3,4-ジフルオロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3-ジメチルアミノ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3-ジメチルアミノ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-ニトロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-アミノ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3-t-ブチル-ウレイド)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-ホルミル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-モルフォリン-4-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-ヒドロキシメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-クロロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-ピペリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(2-エチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(2-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(3-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル],
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-ピペリジン-1-イル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル,
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(3-メチル-ピペリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 4-[4-(2-エチル-ピペリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 4-[4-(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 4-[4-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 4-[4-(2,4,6-トリメチル-ピペリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 4-[4-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 4-[4-(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 4-[4-(2,4,6-トリメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-{4-[2-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ベンゾイルアミノ}-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-{4-[2-(3-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ベンゾイルアミノ}-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-{4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ベンゾイルアミノ}-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-{4-[2-(2-エチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ベンゾイルアミノ}-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-{4-[2-(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ベンゾイルアミノ}-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-{4-[2-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ベンゾイルアミノ}-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-{4-[2-(2,4,6-トリメチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ベンゾイルアミノ}-ピリジン-2-イル エステル。
【請求項５７】
請求項１〜５６の何れか一項で定義された化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に含有する薬学的組成物。
【請求項５８】
前記組成物が、請求項１〜５６の何れか一項に記載の前記化合物又は薬学的に許容されるその塩の、約0.05〜約2000 mg、好ましくは約0.1〜約500 mg、及びさらに好ましくは約1.0〜約100 mgを、単位投与量形態で含む、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
トリアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、コレステロール アシル エステル、又はステロイド アシル エステルに対するホルモン感受性リパーゼの脂肪分解活性を阻害するための医薬として使用するための薬学的組成物であって、該組成物は、請求項1〜56の何れか一項に記載された化合物又は薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に含有することを特徴とする薬学的組成物。
【請求項６０】
経口投与のためのものである、請求項５７〜５９の何れか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項６１】
経経鼻投与、経皮投与、経肺投与、又は非経口投与のための、請求項５７〜５９の何れか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項６２】
薬学的組成物の調製のための、請求項１〜５６の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６３】
ホルモン感受性リパーゼの阻害のための、請求項１〜５６の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６４】
トリアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、コレステロール アシル エステル、又はステロイド アシル エステルに対するホルモン感受性リパーゼの脂肪分解活性を阻害するための薬学的組成物を調製するための、請求項１〜５６の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６５】
遊離脂肪酸、グリセロール、LDL-コレステロール、HDL-コレステロール、インスリン 及び／又は グルコースの血漿レベルを調節することが望まれる何れかの疾患; 及び／又は
細胞内トリアシルグリセロール及びコレステロールエステル貯蔵、脂肪酸、ジアシルグリセロールのような脂肪酸エステル、ホスファチジン酸、長鎖アシル-CoA´、並びにクエン酸又はマロニル-CoAの細胞内レベルを調節することが望まれる何れかの疾患; 及び／又は
脂肪組織、骨格筋、肝臓又は膵臓β細胞におけるインスリン感受性を増大することが望まれる何れかの疾患；及び／又は
膵臓β細胞からのインスリン分泌を調節することが望まれる何れかの疾患、
を治療又は予防するための薬学的組成物の調製のための、請求項１〜５６の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６６】
前記疾患は、インスリン抵抗性、１型糖尿病、２型糖尿病、代謝性シンドロームX、グルコース寛容減損、高血糖症、異脂肪血症、肥満症、アテローム性動脈硬化症（atheroschlerosis）、高血圧症、リポタンパク質代謝異常、及びこれらの何れかの組合せから成る群から選択される、請求項６５に記載の使用。
【請求項６７】
異脂肪血症の治療及び／又は予防のための薬学的組成物の調製のための、請求項１〜５６の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６８】
高脂血症の治療及び／又は予防のための薬学的組成物の調製のための、請求項１〜５６の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６９】
高血糖症の治療及び／又は予防のための薬学的組成物の調製のための、請求項１〜５６の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７０】
HbA1cを低下するための、請求項1〜56の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７１】
２型糖尿病の治療及び／又は予防のための薬学的組成物の調製のための、請求項１〜５６の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７２】
グルコース寛容減損の治療及び／又は予防のための薬学的組成物の調製のための、請求項１〜５６の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７３】
代謝性シンドロームXの治療及び／又は予防のための薬学的組成物の調製のための、請求項１〜５６の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７４】
アテローム性動脈硬化症（atheroschlerosis）の治療及び／又は予防のための薬学的組成物の調製のための、請求項１〜５６の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７５】
グルコース寛容減損から２型糖尿病への進行の遅延又は予防のための薬学的組成物の調製のための、請求項１〜５６の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７６】
非-インスリン要求性２型糖尿病からインスリン要求性２型糖尿病への進行の遅延又は予防のための薬学的組成物の調製のための、請求項１〜５６の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７７】
さらに抗糖尿病薬、抗肥満症薬、高血圧治療薬、又は食欲調整薬を使用する、請求項６２〜７６の何れか一項に記載の使用。
【請求項７８】
メトホルミンも使用される、請求項６２〜７６の何れか一項に記載の使用。
【請求項７９】
ホルモン感受性リパーゼの活性の調節が望まれる、患者の疾患を治療する方法であって、該方法は、請求項１〜５６の何れか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を、それらを必要とする被験者に投与することを含む方法。
【請求項８０】
ホルモン感受性リパーゼの活性の低下が望まれる、患者の疾患を治療する方法であって、該方法は、請求項１〜５６の何れか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を、それらを必要とする被験者に投与することを含む方法。
【請求項８１】
前記投与が、経口経路、経鼻経路、経皮経路、経肺経路、又は非経口経路によって行われることを特徴とする、請求項７９〜８０の何れか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記疾患が、インスリン抵抗性、１型糖尿病、２型糖尿病、代謝性シンドロームX、グルコース寛容減損、高血糖症、異脂肪血症、肥満症、アテローム性動脈硬化症（atheroschlerosis）、高血圧症、リポタンパク質代謝異常及びそれらの何れかの組合せからなる群より選択される、請求項７９〜８１の何れか一項に記載の方法。
【請求項８３】
前記化合物の治療的有効量が、１日当たり、約0.05〜約2000 mg、好ましくは約0.1〜約500 mg、及びさらに好ましくは約1.0〜約100 mgの前記化合物である、請求項７９〜８２の何れか一項に記載の方法。
【請求項８４】
さらなる抗糖尿病薬、抗肥満症薬、高血圧治療薬、又は食欲調整薬が、前記患者に投与されることを特徴とする、請求項79〜83の何れか一項に記載の方法。
【請求項８５】
メトホルミンも前記患者に投与されることを特徴とする、請求項７９〜８４の何れか一項に記載の方法。
【請求項８６】
請求項１〜５２の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法であって、反応スキームP1に従って適切なアルコールを適切なカルバモイル化試薬と溶媒中で反応させること
【化２８】
2006527210.tif 000067
及び二置換されたカルバメート産物を単離することを具備する方法。
【請求項８７】
前記カルバモイル化試薬
【化２９】
2006527210.tif 000068
が、
【化３０】
2006527210.tif 000069
からなる群より選択される、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記溶媒が、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド及びN-メチルピロリドンからなる群より選択される、請求項86〜87の何れか一項に記載の方法。
【請求項８９】
前記塩基が、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチルアミン及びDABCOからなる群より選択される、請求項８６〜８８の何れか一項に記載の方法。
【請求項９０】
請求項１〜５２の何れか一項に記載の化合物を調製する方法であって、前記方法は、反応スキームP2に従って、溶媒中、塩基の存在下で、適切なアミンを適切なアシル化試薬で処理すること、
【化３１】
2006527210.tif 000070
及び二置換されたカルバメートを単離することを具備する方法。
【請求項９１】
Lv がClである、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記溶媒が、ジエチル エーテル、テトラヒドロフラン及びジクロロメタンからなる群より選択される、請求項９０〜９１の何れか一項に記載の方法。
【請求項９３】
前記塩基が、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチル-ジイソプロピル-アミン及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンからなる群より選択される、請求項90〜92の何れか一項に記載の方法。 
【請求項９４】
前記塩基が、置換基 R3及びR4の一つ又は二つにおいて、官能基として存在し、酸H-Lvと塩を形成する、請求項９０〜９３の何れか一項に記載の方法。
【請求項９５】
前記化合物が、下記から成る群より選択される、請求項１〜９４の何れか一項に記載の化合物：
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-ジメチルアミノメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル,メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-ジエチルアミノメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル,
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル,
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-ジプロピルアミノメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル,
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル,
cis-メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル,
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(4-オキソ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル,
cis-メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(2,6-ジメチル-モルフォリン-4-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル,
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-チオモルフォリン-4-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル,
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[3-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-チオウレイド]-ピリジン-2-イル エステル,
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[3-(1-メチル-シクロプロピル)-チオウレイド]-ピリジン-2-イル エステル,
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[3-(1-メチル-シクロブチル)-チオウレイド]-ピリジン-2-イル エステル,
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-イミダゾール-1-イル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル,
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-ジエチルアミノ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル,
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル,
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3,3-ジプロピル-チオウレイド)-ピリジン-2-イル エステル,
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3,3-ジブチル-チオウレイド)-ピリジン-2-イル エステル,
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[(ピペリジン-1-カルボチオイル)-アミノ]-ピリジン-2-イル エステル,
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[(4-メチル-ピペリジン-1-カルボチオイル)-アミノ]-ピリジン-2-イル エステル,
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-カルボチオイル)-アミノ]-ピリジン-2-イル エステル,
(4-ブロモ-フェニル)-メチル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル,
(4-クロロ-フェニル)-メチル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル,
(3,4-ジクロロ-フェニル)-メチル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル,
(3-クロロ-フェニル)-メチル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル,
メチル-p-トリル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル,
(3-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル,
メチル-m-トリル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル,
(4-メトキシ-フェニル)-メチル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル,
(3-メトキシ-フェニル)-メチル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル,
メチル-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル,
(3-ブロモ-フェニル)-メチル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル,
(4-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル,
[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-メチル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の置換ピリジニルカルバメート、それらの化合物を含む薬学的組成物、それらの化合物の薬学的組成物としての使用、及び、それらの化合物及び組成物を使用する治療方法に関する。本発明の化合物は、ホルモン感受性リパーゼの阻害を示す。結果として、該化合物は、ホルモン感受性リパーゼに関する疾病及び疾患の治療及び／又は予防に有用である。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物の全体的なエネルギーホメオスタシスは、適切な時点において適切な基質の利用可能性を保証するための高度の調節を必要とする。血漿グルコースのレベルは、食後状態の間に上昇し、2〜3時間以内に食前のレベルに戻る。この2〜3時間の間に、インスリンは骨格筋及び脂肪組織によるグルコースの取込みを促進し、また脂肪細胞からの遊離脂肪酸（FFA）の放出を減少させて、これら二つの基質が相互に拮抗しないことを保証する。血漿グルコースレベルが低下するときには、種々の組織がグルコースの利用から脂肪の利用にスイッチするように、血漿FFAの上昇が必要とされる。
【０００３】
インスリン抵抗性の個体では、FFAレベルが正常な個体の場合のようにはインスリンに応答して低下せず、骨格筋、脂肪細胞及び肝臓によるグルコースの正常な利用を妨げる。更に、インスリン感受性と血漿FFAレベルとの間には負の相関が存在する。
【０００４】
ホルモン感受性リパーゼ（HSL）は、主に脂肪細胞、マクロファージ、筋肉、副腎、精巣及び膵島で発現される酵素である(Kraemer及びShen、J. Lipid Res. 2002、43、1585-1594)。この酵素の調節を介して、循環FFAのレベルが調節される。インスリンはHSLの不活性化を導き、引き続き食後状態の間に血漿FFAを低下させ、その後にインスリン濃度が低下すると当該酵素が活性化されて、吸収後の期間の間にカテコールアミンが上昇する。絶食の間はFFAが主要なエネルギー源になるので、HSLの活性化によって血漿FFAの増大が導かれる。
【０００５】
HSLの活性化-不活性化は、cAMPタンパク質キナーゼA経路及びAMP依存性キナーゼ経路を通して媒介される。これらの経路を介してHSLの活性化を低下させ、脂肪分解の減少を惹き起こしてFFAレベルの低下を導くような、ニコチン酸及びその誘導体等の化合物が存在する。これらの薬物は、グルコースの利用において、またFFAが増大した患者に見られる過剰なトリグリセリド合成の正常化において有益な効果を有する。しかし、これらの経路は身体における他のプロセスによっても使用されるので、これらの薬物は重篤な副作用を有する。
【０００６】
本発明の化合物に類似するカルバメートは、以前に調製されている。Ross Kelly ら(Org. Lett. 24(1)、2001、3895-3898)は、以下の化合物及びその化学的な動力による分子運動における使用を開示している：
【化３２】
2006527210.tif 000003
【０００７】
幾つかの刊行物には、HSL阻害剤の調製と使用が開示されている（WO 01/87843、WO 01/17981、WO 01/66531、WO 01/83497、及びWO 01/26664）。しかしながら、それらの化合物の構造は、本発明の化合物とは全く異なっている。このように、これらの刊行物に開示されたHSL阻害剤には、本発明の化合物におけるようなピリジニル及びカルバメート構造を包含しているものはない。
【０００８】
我々は、HSLの脂肪分解活性を特異的に阻害し、そして血漿FFAレベルを減少することが期待される、強力なピリジニルカルバメート化合物を見出した。これらの化合物は、インスリン抵抗性、シンドロームX、異常脂血症、リポタンパク質代謝の異常のような、血漿FFAレベルの減少が望まれる疾患を治療するために使用することができる。
【０００９】
本発明の一つの目的は、HSLの脂肪分解活性を阻害する化合物及び薬学的組成物を提供することである。更なる目的は、溶解性、生体利用性、特異性などのような良好な薬学的特性を有する化合物を提供することである。
【発明の開示】
【００１０】
【定義】
【００１１】
以下は、本発明の化合物を記述するために使用される用語の詳細な定義である。
【００１２】
本明細書における「ハロゲン」の用語は、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択される原子を意味する。
【００１３】
本明細書における「C1-6-アルキル」の用語は、1〜6の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。代表的な例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、およびイソヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１４】
本明細書における「C2-6-アルキル」の用語は、2〜6の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。代表的な例には、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、およびイソヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１５】
本明細書における「C1-6-アルコキシ」の用語は、-O-C1-6-アルキル基を意味し、ここでC1-6-アルキルは上記で定義した通りである。代表的な例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、tert-ペントキシ、n-ヘキソキシ、イソヘキソキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１６】
ここで用いる「C2-6-アルケニル」の用語は、2〜6の炭素原子及び少なくとも一つの二重結合を有する、直鎖または分岐鎖でオレフィン的に不飽和の炭化水素基を意味する。そのような基の例には、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、アリル、イソ-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、ヘキセニル、ペンテニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１７】
ここで用いる「C3-10-シクロアルキル」の用語は、3〜10の炭素原子を有する飽和の単環、二環、三環、またはスピロ環を表す。代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、スピロ[4.5]デシル、ノルピニル、ノルボルニル、ノルカリル、およびアダマンチル等であるが、これらに限定されない。
【００１８】
ここで用いる「C3-8ヘテロシクリル」の用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される一以上のヘテロ原子を含む飽和の3〜8員環を表す。代表的な例は、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニル、およびテトラヒドロフラニル等であるが、これらに限定されない。
【００１９】
ここで用いる「アリール」の用語は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、ビフェニレニル等の単環式、二環式もしくは多環式の炭素環式芳香族環系を表す。アリールは、上記で列記した炭素環式芳香族系の部分的に水素化された誘導体をも含むように意図される。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的な例は、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、および1,4-ジヒドロナフチル等である。
【００２０】
ここで用いる「ヘテロアリール」の用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される一以上のヘテロ原子を含むヘテロ環式の芳香族環系、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（チアナフテニル)、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、及びアクリジニル等を表す。ヘテロアリールはまた、上記で列記したヘテロ環系の部分的に水素化された誘導体をも含むものである。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的な例は、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、3,4-ジヒドロイソキノリニル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、およびオキサゼピニル等である。
【００２１】
ここで用いる「パーハロメチル」の用語は、三つのハロゲン原子で置換されたメチル部分を意味する。パーハロメチルの非限定的な例は、CF3、CCl3、およびCF2Clである。
【００２２】
ここで用いる「パーハロメトキシ」の用語は、酸素原子を介して結合されるパーハロメチル、例えば-O-CF3、-O-CCl3、および-O-CF2Clである。
【００２３】
ここで用いる「環系」の用語は、単環、二環または多環であってよい芳香族環部分ならびに非芳香族環部分を含み、またそれらは窒素、酸素および硫黄から選択されるゼロまたは一以上のヘテロ原子を備えた部分を包含する。このような環系の非制限的な例は、アリール、C3-8-ヘテロシクリル、およびヘテロアリールである。
【００２４】
ここで用いる「ヘテロ環系」の用語には、単環式、二環式または多環式であってよく、またそれらの環構造の中に窒素、酸素および硫黄から選択される一以上のヘテロ原始を含んだ芳香族ならびに非芳香族の環状部分が含まれる。このようなヘテロ環系の非限定的な例は、C3-8-ヘテロシクリルおよびヘテロアリールである。
【００２５】
上記で定義した用語の一定のものは当該構造式の中で２回以上出てくるが、このような場合、かかる用語は他から独立に定義されるべきである。
【００２６】
ここで使用する「任意に置換された」の用語は、問題の基が非置換であってもよく、また特定された一以上の置換基で置換されてもよいことを意味する。問題の基が２以上の置換基で置換されるとき、これらの置換基は同一でもよく、または異なっていてもよい。
【００２７】
ここで用いる「疾患」、「症状」および「疾患」の用語は、人間の正常な生理学的状態にない患者の状態を特定するために互換的に使用される。ここで用いる「治療」の用語は、疾患、状態または疾患を発症した患者を管理またはケアし、ならびに前記疾患、状態または疾患が起きる前に当該疾患、状態または疾患を発症するリスクのある個人を管理およびケアすることを意味する。治療の目的は、これら疾患、状態または疾患と闘うこと、並びに該疾患、状態または疾患の発生と闘うことである。治療には、症状または合併症の発生を予防または遅延させるように、また疾患、状態もしくは疾患を除去または抑制するように、並びに当該疾患、状態または疾患に伴う症状もしくは合併症を緩和するように、活性化合物を投与することが含まれる。
【００２８】
ここで用いる「有効量」の用語は、患者の治療が、治療をしないことと比較して効果的であるための充分な投与量を意味する。
【００２９】
ここで用いる「調節する」の用語は、影響を与えることを意味する。即ち、パラメータを調節するとは、望ましい方法で当該パラメータに影響を与えることを意味する。その例は、β細胞からのインスリン分泌を調節すること、および遊離脂肪酸の血漿レベルを調節することである。
【００３０】
ここで使用する「医薬」の用語は、薬学的に活性な化合物を患者に投与するのに適切な薬学的組成物を意味する。
【００３１】
ここで用いる「薬学的に許容される」の用語は、通常の薬学的応用に適すること、即ち、患者において副作用を生じないこと等を意味する。
【発明の説明】
【００３２】
一つの側面において、本発明は、一般式 (I)の化合物、並びに、ジアステレオマー、鏡像異性体、又はそれらの互変異性型（それらの混合物を含む）、薬学的に許容されるそれらの塩、薬学的に許容されるそれらの溶媒和化合物、又は多形体に関する：
【化３３】
2006527210.tif 000004
【００３３】
式中 
R1及びR2 は、独立して、水素、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、アミド、尿素、チオ尿素、ベンズアミド、チオアミド、ハロゲン、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、アミド、尿素、チオ尿素、ベンズアミド、チオアミド、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、チオキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、ペルハロメチル、ペルハロメトキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される；
R3及びR4 は、独立して、水素、ヒドロキシ、スルファニル、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキル、から選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、C1-6-アルキル、ペルハロメチル及びペルハロメトキシから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される;
但し、前記化合物は、以下のものではない
2,2-ジメチル-N-[6-(メチル-フェニル-カルバモイルオキシ)-ピリジン-3-イル]-琥珀酸、3,3-ジメチル-4-[6-(メチル-フェニル-カルバモイルオキシ)-ピリジン-3-イルカルバモイル]-酪酸、メチル-フェニル-カルバミン酸 ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-クロロ-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-ベンゾイルアミノ-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(シクロヘキサンカルボニル-アミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル、 メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(2-シクロヘキシル-アセチルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[(6-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カ
ルバミン酸 5-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-ベンゼンスルホニルアミノ-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3,3-ジメチル-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[3,3-ジメチル-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5-オキソ-ペンタノイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[3,3-ジメチル-4-(ピリジン-3-イルカルバモイル)-ブチリルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3,3-ジメチル-5-モルフォリン-4-イル-5-オキソ-ペンタノイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチリルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル;N-メチル-N-フェニルカルバミン酸 5-ニトロ-3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル エステル、N-メチル-N-フェニルカルバミン酸 3-ニトロピリジン-2-イル エステル、及びN-メチル-N-フェニルカルバミン酸 5-ニトロピリジン-2-イル エステル。
【００３４】
一つの態様において、R2 は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル、アミド、尿素及びチオ尿素及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、ヒドロキシ、アミノ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル、アミド、尿素及びチオ尿素及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル、及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される。
【００３５】
他の態様において、R2 はハロゲン、又は水素である。
【００３６】
他の態様において、R4 は水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルから選択され、ここで、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される。
【００３７】
他の態様において、R4 は水素、ハロゲン及びC1-6-アルキルから選択される。
【００３８】
他の態様において、R4 は水素である。
【００３９】
他の態様において、R4 はハロゲンである。
【００４０】
他の態様において、R3 は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルから選択され、ここで式中ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される。
【００４１】
他の態様において、R3 はハロゲン、C1-6-アルキル、メトキシ、ペルハロメチル及びペルハロメトキシから選択される。
【００４２】
他の態様において、R3 はハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ及びペルハロメチルから選択される。
【００４３】
他の態様において、R3 はハロゲン、メチル、メトキシ及びペルハロメチルから選択される。
【００４４】
他の側面において、本発明は、一般式 (I)の化合物、並びに、ジアステレオマー、鏡像異性体、又はそれらの互変異性型（それらの混合物を含む）、薬学的に許容されるそれらの塩、薬学的に許容されるそれらの溶媒和化合物、又は多形体に関する：
【化３４】
2006527210.tif 000005
【００４５】
式中 
R1及びR2 は、水素、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、アミド、尿素、チオ尿素、ハロゲン、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここでヒドロキシ、スルファニル、アミノ、アミド、尿素、チオ尿素、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル、及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、ペルハロメチル、ペルハロメトキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される；
R3,及びR4 は、水素、ヒドロキシ、スルファニル、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、C1-6-アルキル、ペルハロメチル及びペルハロメトキシから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される；
但し、前記化合物は以下のものではない
2,2-ジメチル-N-[6-(メチル-フェニル-カルバモイルオキシ)-ピリジン-3-イル]-琥珀酸,3,3-ジメチル-4-[6-(メチル-フェニル-カルバモイルオキシ)-ピリジン-3-イルカルバモイル]-酪酸、メチル-フェニル-カルバミン酸 ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-クロロ-ピリジン-2-イル エステル,
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-ベンゾイルアミノ-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(シクロヘキサンカルボニル-アミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル、 メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(2-シクロヘキシル-アセチルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[(6-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-ベンゼンスルホニルアミ
ノ-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3,3-ジメチル-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[3,3-ジメチル-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5-オキソ-ペンタノイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[3,3-ジメチル-4-(ピリジン-3-イルカルバモイル)-ブチリルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3,3-ジメチル-5-モルフォリン-4-イル-5-オキソ-ペンタノイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチリルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル。
【００４６】
一つの態様において、R2 は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル、アミド、尿素及びチオ尿素及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここで、ヒドロキシ、アミノ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル、アミド、尿素及びチオ尿素及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル、及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される。
【００４７】
他の態様において、R2 はハロゲン、又は水素である。
【００４８】
他の態様において、R4 は水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルから選択され、ここでC1-6-アルキル、C2-6-アルケニルのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される。
【００４９】
他の態様において、R4 は水素、ハロゲン及びC1-6-アルキルから選択される。
【００５０】
他の態様において、R4 は水素である。
【００５１】
他の態様において、R4 はハロゲンである。
【００５２】
他の態様において、R3 は水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルから選択され、ここで、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される。
【００５３】
他の態様において、R3 はハロゲン、C1-6-アルキル、ペルハロメチル及びペルハロメトキシから選択される。
【００５４】
さらに他の態様において、R3 はハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル及びペルハロメチルから選択される。
【００５５】
さらに他の態様において、R3 はハロゲン、メチル、又はペルハロメチルから選択される。
【００５６】
他の側面において、本発明は、一般式 (I)の化合物、並びに、ジアステレオマー、鏡像異性体、又はそれらの互変異性型（それらの混合物を含む）、薬学的に許容されるそれらの塩、薬学的に許容されるそれらの溶媒和化合物、又は多形体に関する：
【化３５】
2006527210.tif 000006
【００５７】
式中 
R1及びR2 は、水素、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、ハロゲン、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここで式中ヒドロキシ、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、ペルハロメチル、ペルハロメトキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される;
R3,及びR4 は、水素、ヒドロキシ、スルファニル、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、C1-6-アルキル、ペルハロメチル及びペルハロメトキシから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される;
但し、前記化合物は、以下のものではない
2,2-ジメチル-N-[6-(メチル-フェニル-カルバモイルオキシ)-ピリジン-3-イル]-琥珀酸、3,3-ジメチル-4-[6-(メチル-フェニル-カルバモイルオキシ)-ピリジン-3-イルカルバモイル]-酪酸、メチル-フェニル-カルバミン酸 ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-クロロ-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-ベンゾイルアミノ-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(シクロヘキサンカルボニル-アミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル、 メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(2-シクロヘキシル-アセチルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[(6-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カ
ルバミン酸 5-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-ベンゼンスルホニルアミノ-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3,3-ジメチル-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[3,3-ジメチル-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5-オキソ-ペンタノイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[3,3-ジメチル-4-(ピリジン-3-イルカルバモイル)-ブチリルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3,3-ジメチル-5-モルフォリン-4-イル-5-オキソ-ペンタノイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチリルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル。
【００５８】
他の側面において、本発明は一般式 (I)の化合物、並びに、ジアステレオマー、鏡像異性体、又はそれらの互変異性型（それらの混合物を含む）、薬学的に許容されるそれらの塩、薬学的に許容されるそれらの溶媒和化合物、又は多形体に関する：
【化３６】
2006527210.tif 000007
【００５９】
式中 
R2 はHであり、R1 は
【化３７】
2006527210.tif 000008
【００６０】
であり、
それぞれのR5 は水素、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、ハロゲン、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで式中ヒドロキシ、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、ペルハロメチル、ペルハロメトキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される;
R3,及びR4 は、水素、ヒドロキシ、スルファニル、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、C1-6-アルキル、ペルハロメチル及びペルハロメトキシから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される;
但し、前記化合物は以下のものではない
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-ベンゾイルアミノ-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル。
【００６１】
他の側面において、本発明は一般式 (I)の化合物、並びに、ジアステレオマー、鏡像異性体、又はそれらの互変異性型（それらの混合物を含む）、薬学的に許容されるそれらの塩、薬学的に許容されるそれらの溶媒和化合物、又は多形体に関する：
【化３８】
2006527210.tif 000009
【００６２】
式中 
R2 はHであり、R1 は
【化３９】
2006527210.tif 000010
【００６３】
であり、
それぞれのR5 は、水素、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、ハロゲン、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、ペルハロメチル、ペルハロメトキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される;
R3,及びR4 は、水素、ヒドロキシ、スルファニル、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、C1-6-アルキル、ペルハロメチル及びペルハロメトキシから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される;
但し、前記化合物は以下のものではない
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-ベンゾイルアミノ-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル。
【００６４】
他の側面において、本発明は一般式 (I)の化合物、並びに、ジアステレオマー、鏡像異性体、又はそれらの互変異性型（それらの混合物を含む）、薬学的に許容されるそれらの塩、薬学的に許容されるそれらの溶媒和化合物、又は多形体に関する：
【化４０】
2006527210.tif 000011
【００６５】
式中 
R2 はHであり、R1 は
【化４１】
2006527210.tif 000012
【００６６】
であり、
それぞれのR5 は、水素、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、ハロゲン、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、ペルハロメチル、ペルハロメトキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される;
R3,及びR4 は水素であり、
但し、前記化合物は以下のものではない
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-ベンゾイルアミノ-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル。
【００６７】
他の側面において、本発明は一般式 (I)の化合物、並びに、ジアステレオマー、鏡像異性体、又はそれらの互変異性型（それらの混合物を含む）、薬学的に許容されるそれらの塩、薬学的に許容されるそれらの溶媒和化合物、又は多形体に関する：
【化４２】
2006527210.tif 000013
【００６８】
式中 
R2 はHであり、R1 は
【化４３】
2006527210.tif 000014
【００６９】
であり、
それぞれのR5 は、水素、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、ハロゲン、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、ペルハロメチル、ペルハロメトキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される;
R3,及びR4 は水素であり、
但し、前記化合物は以下のものではない
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-ベンゾイルアミノ-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル。
【００７０】
他の側面において、本発明は一般式 (I)の化合物、並びに、ジアステレオマー、鏡像異性体、又はそれらの互変異性型（それらの混合物を含む）、薬学的に許容されるそれらの塩、薬学的に許容されるそれらの溶媒和化合物、又は多形体に関する：
【化４４】
2006527210.tif 000015
【００７１】
式中 
R2 はHであり、R1 は
【化４５】
2006527210.tif 000016
【００７２】
であり、
それぞれのR5 は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここで、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される、
R3及びR4 は 水素であり、
但し、前記化合物は以下のものではない
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-ベンゾイルアミノ-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル。
【００７３】
他の側面において、本発明は一般式 (I)の化合物、並びに、ジアステレオマー、鏡像異性体、又はそれらの互変異性型（それらの混合物を含む）、薬学的に許容されるそれらの塩、薬学的に許容されるそれらの溶媒和化合物、又は多形体に関する：
【化４６】
2006527210.tif 000017
【００７４】
式中 
R2 はHであり、R1 は
【化４７】
2006527210.tif 000018
【００７５】
であり、
それぞれのR5 は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここで、ヒドロキシ、アミノ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される、
R3及びR4 は水素であり、
但し、前記化合物は以下のものではない
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-ベンゾイルアミノ-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル。
【００７６】
一つの態様において、本発明は、R2 が水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルから選択され、ここでヒドロキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれがヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換されることを特徴とする化合物に関する。
【００７７】
一つの態様において、本発明は、R3 がフルオル（fluor）、クロル、メチル、ペルハロメチル、又はペルハロメトキシから選択される化合物に関する。
【００７８】
一つの態様において、本発明はR2 が水素である化合物に関する。
【００７９】
他の態様において、本発明は、R2 が下記から成る群より選択される化合物に関する：
【化４８】
2006527210.tif 000019
【００８０】
他の態様において、R2 は下記からなる群より選択される：
【化４９】
2006527210.tif 000020
【００８１】
ここで、それぞれのRx は、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、ペルハロメチル、ペルハロメトキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される。
【００８２】
さらに他の態様において、R2 は下記からなる群より選択される：
【化５０】
2006527210.tif 000021
【００８３】
ここで、それぞれのRxはヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、ペルハロメチル、ペルハロメトキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される。
【００８４】
他の態様において、R2 は下記からなる群より選択される：
【化５１】
2006527210.tif 000022
【００８５】
ここで、それぞれのRx は、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、ペルハロメチル、ペルハロメトキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される。
【００８６】
他の態様において、R2 は下記からなる群より選択される：
【化５２】
2006527210.tif 000023
【００８７】
ここで、それぞれのRxはヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、ペルハロメチル、ペルハロメトキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される。
【００８８】
他の態様において、R2 は下記からなる群より選択される：
【化５３】
2006527210.tif 000024
【００８９】
一つの態様において、本発明は、R2 が下記からなる群より選択される化合物に関する：
【化５４】
2006527210.tif 000025
【００９０】
一つの態様において、本発明は、R2 が下記からなる群より選択される化合物に関する：
【化５５】
2006527210.tif 000026
【００９１】
一つの態様において、本発明は、R1 が下記からなる群より選択される化合物に関する：
【化５６】
2006527210.tif 000027
【００９２】
一つの態様において、本発明は、R1 が下記からなる群より選択される化合物に関する：
【化５７】
2006527210.tif 000028
【００９３】
一つの態様において、本発明は、R1 が下記からなる群より選択される化合物に関する：
【化５８】
2006527210.tif 000029
【００９４】
他の態様において、本発明は、R1 が下記からなる群より選択される化合物に関する：
【化５９】
2006527210.tif 000030
【００９５】
他の態様において、本発明は、R1 が下記からなる群より選択される化合物に関する：
【化６０】
2006527210.tif 000031
【００９６】
ここで、それぞれのRx は、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択され、ここで、ヒドロキシ、スルファニル、スルホ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル及びC3-10-シクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、ペルハロメチル、ペルハロメトキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される一以上の置換基で任意に置換される。
【００９７】
他の態様において、本発明は、R1 が下記からなる群より選択される化合物に関する：
【化６１】
2006527210.tif 000032
【００９８】
ここで、それぞれのRx は、ヒドロキシ、スルファニル、オキソ、ハロゲン、アミノ、スルホ、ペルハロメチル、ペルハロメトキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される。
【００９９】
他の態様において、本発明は、R1 が下記からなる群より選択される化合物に関する：
【化６２】
2006527210.tif 000033
【０１００】
ここで、それぞれのRx は、ハロゲン、ペルハロメチル、ペルハロメトキシ、C1-6-アルキル、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル,及びC3-10-シクロアルキルから独立して選択される。
【０１０１】
他の態様において、本発明は、R3 が水素である化合物に関する。
【０１０２】
他の態様において、本発明は、R4 が水素である化合物に関する。
【０１０３】
他の態様において、本発明は、R4 がフルオル（fluor）、クロル、メチル、ペルハロメチル、又はペルハロメトキシから選択される化合物に関する。
【０１０４】
他の態様において、本発明は、一つの遊離-COOH  基を有する化合物に関する。
【０１０５】
他の態様において、本発明は、一つの遊離アミノ基、又は一つの一置換アミノ基又は一つの二置換アミノ基を有する化合物に関する。
【０１０６】
他の態様において、本発明は、一つの置換されたピリジン環又は置換されていないピリジン環を有する化合物に関する。
【０１０７】
他の態様において、本発明は、一つの置換された又は置換されていないイミダゾール環を有する化合物に関する。
【０１０８】
他の態様において、本発明は、前記化合物の分子量が650 g/moleより少ない化合物に関する。
【０１０９】
イオン化可能な 基を有さない化合物の性質 cLog Pは、トリポス・コーポレーション（Tripos Corporation）のSybyl 6.6 、バージョン4.0 (Biobyte Corp.、Claremont CA、USAによって提供される)によって算出される。
【０１１０】
他の態様において、本発明は、前記化合物がイオン化可能な基を含まず、cLog P が1.0〜6.0の範囲である化合物に関する。
【０１１１】
他の態様において、本発明は、前記化合物がイオン化可能な基を含まず、cLog Pが1.0〜5.0の範囲である化合物に関する。 
他の態様において、本発明は、前記化合物がイオン化可能な基を含まず、cLog Pが1.0〜4.0の範囲である化合物に関する。
【０１１２】
他の態様において、本発明は、前記化合物がイオン化可能な基を含まず、cLog P が2.0〜4.0の範囲である化合物に関する。
【０１１３】
前記化合物の他の多くの性質、即ち、H-結合ドナーの数、H-結合アクセプターの数、回転結合の数は、トリポス・コーポレーション（Tripos Corporation ）のSybyl 6.6.を用いて算出される。極性表面領域（polar surface area）(PSA)は、Allinger vdw radiiを用いたSAVol 3.7に基づくSAVolプログラムを用いて算出される。極性原子は、酸素、窒素、プラス「R. S. Pearlman、J. M. Skell及びF. Deanda、Laboratory for 分子 Graphics及びTheoretical Modeling、College of Pharmacy、University of Texas、Austin、TX 78712、U.S.A」によって開発されたＯ及びＮに結合した水素である。
【０１１４】
他の態様において、本発明はACD LogD が0.8〜3.0の範囲である化合物に関する。
【０１１５】
他の態様において、本発明はH-結合ドナーの数が0、1、2又は3である化合物に関する。
【０１１６】
他の態様において、本発明はH-結合ドナーの数が0、1又は2である化合物に関する。
【０１１７】
他の態様において、本発明はH-結合アクセプターの数が4〜9の範囲である化合物に関する。
【０１１８】
他の態様において、本発明はH-結合アクセプターの数が、6〜8の範囲である化合物に関する。
【０１１９】
他の態様において、本発明は、前記化合物の回転結合の数が、4〜14の範囲である化合物に関する。
【０１２０】
他の態様において、本発明は、前記化合物の回転結合の数が、8〜12の範囲である化合物に関する。
【０１２１】
他の態様において、本発明は、極性表面領域(PSA)が、50 Å2 〜120 Å2の範囲である化合物に関する。
【０１２２】
他の態様において、本発明は、極性表面領域(PSA)が、60 Å2 〜100 Å2の範囲である化合物に関する。
【０１２３】
他の態様において、本発明は、下記から成る群から選択される化合物と関係する：
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[2-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ピリジン-2-イル エステル],[[6-(メチル-フェニル-カルバモイルオキシ)-ピリジン-3-イルアミノ]-酢酸 tert-ブチル エステル],
[[6-(メチル-フェニル-カルバモイルオキシ)-ピリジン-3-イルアミノ]-酢酸],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-イソチオシアナート（cyanato）-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(5-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピリジン-2-イル エステル],
[[6-(メチル-フェニル-カルバモイルオキシ)-ピリジン-3-イルアミノ]-酢酸 メチル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-エチル-5-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピリジン-2-イル エステル],
[(S)-メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-イソプロピル-5-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-t-ブトキシメチル-5-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3-t-ブチル-チオウレイド)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[3-(2,2-ジメチル-プロピル)-チオウレイド]-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3-イソプロピル-チオウレイド)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3,3-ジエチル-チオウレイド)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3-シクロヘキシル-チオウレイド)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3-ブチル-チオウレイド)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3-イソブチル-チオウレイド)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-シアノ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(2-メチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3,4-ジクロロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-メチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3-ブロモ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3-シアノ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(2-トリフルオロメトキシ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3,4-ジフルオロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3-ジメチルアミノ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3-ジメチルアミノ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-ニトロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-アミノ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3-t-ブチル-ウレイド)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-ホルミル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-モルフォリン-4-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-ヒドロキシメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-クロロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-ピペリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(2-エチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(2-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル],
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(3-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル],
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-ピペリジン-1-イル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル,
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(3-メチル-ピペリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 4-[4-(2-エチル-ピペリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 4-[4-(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 4-[4-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 4-[4-(2,4,6-トリメチル-ピペリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 4-[4-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 4-[4-(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 4-[4-(2,4,6-トリメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-{4-[2-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ベンゾイルアミノ}-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-{4-[2-(3-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ベンゾイルアミノ}-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-{4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ベンゾイルアミノ}-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-{4-[2-(2-エチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ベンゾイルアミノ}-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-{4-[2-(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ベンゾイルアミノ}-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-{4-[2-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ベンゾイルアミノ}-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-{4-[2-(2,4,6-トリメチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ベンゾイルアミノ}-ピリジン-2-イル エステル。
【０１２４】
他の態様において、本発明は下記からなる群より選択される化合物と関係する：
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-ジメチルアミノメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル,メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-ジエチルアミノメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル,
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル,
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-ジプロピルアミノメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル,
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル,
cis-メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル,
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(4-オキソ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル,
cis-メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(2,6-ジメチル-モルフォリン-4-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル,
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-チオモルフォリン-4-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル,
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[3-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-チオウレイド]-ピリジン-2-イル エステル,
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[3-(1-メチル-シクロプロピル)-チオウレイド]-ピリジン-2-イル エステル,
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[3-(1-メチル-シクロブチル)-チオウレイド]-ピリジン-2-イル エステル,
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-イミダゾール-1-イル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル,
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-ジエチルアミノ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル,
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル,
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3,3-ジプロピル-チオウレイド)-ピリジン-2-イル エステル,
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3,3-ジブチル-チオウレイド)-ピリジン-2-イル エステル,
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[(ピペリジン-1-カルボチオイル)-アミノ]-ピリジン-2-イル エステル,
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[(4-メチル-ピペリジン-1-カルボチオイル)-アミノ]-ピリジン-2-イル エステル,
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-カルボチオイル)-アミノ]-ピリジン-2-イル エステル,
(4-ブロモ-フェニル)-メチル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル,
(4-クロロ-フェニル)-メチル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル,
(3,4-ジクロロ-フェニル)-メチル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル,
(3-クロロ-フェニル)-メチル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル,
メチル-p-トリル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル,
(3-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル,
メチル-m-トリル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル,
(4-メトキシ-フェニル)-メチル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル,
(3-メトキシ-フェニル)-メチル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル,
メチル-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル,
(3-ブロモ-フェニル)-メチル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル,
(4-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル,
[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-メチル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル。
【０１２５】
他の側面において、本発明は、一般式 Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に含有する薬学的組成物に関する。
【０１２６】
一つの態様において、本発明は、本発明の前記化合物又は薬学的に許容されるその塩の、約0.05〜約2000 mg、好ましくは約0.1〜約500 mg、及びさらに好ましくは約1.0〜約100 mgを、単位投与量形態で含む、薬学的組成物に関する。
【０１２７】
他の態様において、本発明は、トリアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、コレステロール アシル エステル、又はステロイド アシル エステルに対するホルモン感受性リパーゼの脂肪分解活性を阻害するための医薬として使用するための薬学的組成物であって、該組成物は、本発明に従う化合物又は薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に含有する薬学的組成物に関する。
【０１２８】
他の態様において、本発明は、経口投与のための薬学的組成物に関する。
【０１２９】
他の態様において、本発明は、経経鼻投与、経皮投与、経肺投与、又は非経口投与のための薬学的組成物に関する。
【０１３０】
他の側面において、本発明は、薬学的組成物の調製のための、本発明の化合物の使用に関する。
【０１３１】
一つの態様において、本発明は、ホルモン感受性リパーゼの阻害のための、本発明の化合物の使用に関する。
【０１３２】
他の態様において、本発明は、トリアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、コレステロール アシル エステル、又はステロイド アシル エステルに対するホルモン感受性リパーゼの脂肪分解活性を阻害するための、本発明の化合物の使用に関する。
【０１３３】
他の態様において、本発明は、
遊離脂肪酸、グリセロール、LDL-コレステロール、HDL-コレステロール、インスリン 及び／又は グルコースの血漿レベルを調節することが望まれる何れかの疾患; 及び／又は
細胞内トリアシルグリセロール及びコレステロールエステル貯蔵、脂肪酸、ジアシルグリセロールのような脂肪酸エステル、ホスファチジン酸、長鎖アシル-CoA´、並びにクエン酸又はマロニル-CoAの細胞内レベルを調節することが望まれる何れかの疾患; 及び／又は
脂肪組織、骨格筋、肝臓又は膵臓β細胞におけるインスリン感受性を増大することが望まれる何れかの疾患；及び／又は
膵臓β細胞からのインスリン分泌を調節することが望まれる何れかの疾患、
を治療又は予防するための薬学的組成物の調製のための、本発明の化合物の使用に関する。
【０１３４】
他の態様において、本発明は、上記使用に関し、ここで前記疾患は、インスリン抵抗性、１型糖尿病、２型糖尿病、代謝性シンドロームX、グルコース寛容減損、高血糖症、異脂肪血症、肥満症、アテローム性動脈硬化症（atheroschlerosis）、高血圧症、リポタンパク質代謝異常及びそれらの何れかの組合せから成る群から選択されることを特徴とする。
【０１３５】
他の態様において、本発明は、異脂肪血症の治療及び／又は予防のための薬学的組成物の調製のための、本発明の化合物の使用に関する。
【０１３６】
他の態様において、本発明は、高脂血症の治療及び／又は予防のための薬学的組成物の調製のための、本発明の化合物の使用に関する。
【０１３７】
他の態様において、本発明は、高血糖症の治療及び／又は予防のための薬学的組成物の調製のための、本発明の化合物の使用に関する。
【０１３８】
他の態様において、本発明は、HbA1cを低下するための本発明の化合物の使用に関する。
【０１３９】
他の態様において、本発明は、２型糖尿病の治療及び／又は予防のための薬学的組成物の調製に関する。
【０１４０】
他の態様において、本発明は、グルコース寛容減損の治療及び／又は予防のための薬学的組成物の調製のための、本発明の化合物の使用に関する。
【０１４１】
他の態様において、本発明は、代謝性シンドロームの治療及び／又は予防のための薬学的組成物の調製のための、本発明の化合物の使用に関する。
【０１４２】
他の態様において、本発明は、アテローム性動脈硬化症（atheroschlerosisの治療及び／又は予防のための薬学的組成物の調製のための、本発明の化合物の使用に関する。
【０１４３】
他の態様において、本発明は、グルコース寛容減損から２型糖尿病への進行の遅延又は予防のための薬学的組成物の調製のための、本発明の化合物の使用に関する。
【０１４４】
他の態様において、本発明は、非-インスリン要求性２型糖尿病からインスリン要求性２型糖尿病への進行の遅延又は予防のための薬学的組成物の調製のための、本発明の化合物の使用に関する。
【０１４５】
他の態様において、本発明は、上記表示に従った使用に関し、ここで、さらに抗糖尿病薬、抗肥満症薬、高血圧治療薬、又は食欲調整薬が使用される。
【０１４６】
他の態様において、本発明は、上記表示に従った使用に関し、ここで、さらにメトホルミンも使用される。
【０１４７】
他の側面において、本発明は、ホルモン感受性リパーゼの活性の調節が望まれる、患者の疾患を治療する方法に関し、該方法は、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を、それらを必要とする被験者に投与することを含む。
【０１４８】
一つの態様において、本発明は、ホルモン感受性リパーゼの活性の低下が望まれる、患者の疾患を治療する方法に関し、該方法は、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を、それらを必要とする被験者に投与することを含む。
【０１４９】
他の態様において、本発明は、前記投与が経口経路、経鼻経路、経皮経路、経肺経路、又は非経口経路によって行われる上記方法に関する。
【０１５０】
他の態様において、本発明は、前記疾患が、インスリン抵抗性、１型糖尿病、２型糖尿病、代謝性シンドロームX、グルコース寛容減損、高血糖症、異脂肪血症、肥満症、アテローム性動脈硬化症（atheroschlerosis）、高血圧症、リポタンパク質代謝異常及びそれらの何れかの組合せからなる群より選択される上記方法に関する。
【０１５１】
他の態様において、本発明は、前記化合物の治療的有効量が、１日当たり、約0.05〜約2000 mg、好ましくは約0.1〜約500 mg、及びさらに好ましくは約1.0〜約100 mgの前記化合物である上記方法に関する。
【０１５２】
他の態様において、本発明は、さらなる抗糖尿病薬、抗肥満症薬、高血圧治療薬、又は食欲調整薬が前記患者に投与される上記方法に関する。
【０１５３】
他の態様において、本発明は、メトホルミンも前記患者に投与される上記方法に関する。
【０１５４】
他の側面において、本発明は、反応スキームP1に従って適切なアルコールを適切なカルバモイル化試薬と溶媒中で反応させること
【化６３】
2006527210.tif 000034
【０１５５】
及び二置換されたカルバメート産物を単離することを具備する、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスP1に関する。
【０１５６】
本発明の一つの態様において、前記カルバモイル化試薬
【化６４】
2006527210.tif 000035
【０１５７】
は、下記からなる群より選択される：
【化６５】
2006527210.tif 000036
【０１５８】
本発明の他の態様において、前記溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド及びN-メチルピロリドンからなる群より選択される。
【０１５９】
本発明の他の態様において、前記塩基は、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチルアミン及びDABCOからなる群より選択される。
【０１６０】
他の側面において、本発明は、本発明の化合物を調製するためのプロセスP2に関し、該プロセスは、反応スキームP2に従って、溶媒中、塩基の存在下で、適切なアミンを適切なアシル化試薬で処理すること、
【化６６】
2006527210.tif 000037
【０１６１】
及び二置換されたカルバメートを単離することを具備する。
【０１６２】
本発明の一つの態様において、Lv はClである。
【０１６３】
本発明の他の態様において、前記溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジクロロメタンからなる群より選択される。
【０１６４】
本発明の他の態様において、前記塩基は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチル-ジイソプロピル-アミン及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンからなる群より選択される。
【０１６５】
本発明の他の態様において、前記塩基は、置換基 R3及びR4の一つ又は二つにおいて、官能基として存在し、酸H-Lvと塩を形成する。
【０１６６】
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容される塩をも包含する。このよう塩には、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される塩基付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウム塩、およびアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸ならびに有機酸の塩が含まれる。適切な無機酸の代表的な例は、塩酸塩、臭酸塩、ヨウ素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩などが含まれる。適切な有機酸の代表的な例には、蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、蓚酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サルフェート、ナイトレート、ホスフェート、パークロレート、ボレート、アセテート、ベンゾエート、ヒドロキシナフトエート、グリセロホスフェート、ケトグルタレートなどが含まれる。薬学的に許容される無機または有機の酸付加塩の更なる例には、本明細書の一部として援用するJ. Pharm. Sci. 1977, 66, 2に列記された薬学的に許容される塩が含まれる。金属塩の例には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、亜鉛、カルシウム塩などが含まれる。アミンおよび有機アミンの例には、アンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、テトラメチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、マグネシウム、エチレンジアミン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、N-ベンジルフェニルエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、グアニジン等が含まれる。陽イオン性アミノ酸の例には、リジン、アルギニン、およびヒスチジン等が含まれる。
【０１６７】
薬学的に許容される塩は、エーテル、THF、メタノール、t-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノール等の溶媒中において、式Iの化合物を、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムt-ブトキシド、水酸化カルシウム、および水酸化マグネシウム等のような1〜4当量の塩基と反応させることによって調製される。溶媒の混合物を使用してもよい。リジン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアニジン、およびそれらの誘導体のような有機塩基を使用してもよい。或いは、適用可能な場合は、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、THF、ジオキサン等のような溶媒中において、塩酸、臭酸、硝酸、硫酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、および酒石酸等の酸で処理することにより、酸付加塩を調製する。溶媒の混合物を使用してもよい。
【０１６８】
本発明の一部を形成する当該化合物の立体異性体は、可能な場合は常に、反応体を単一のエナンチオマー形態で使用することによって、または単一のエナンチオマー形態の試薬もしくは触媒の存在下で反応を行うことによって、または慣用の方法により立体異性体の混合物を分割することによって調製すればよい。好ましい方法の幾つかには、微生物的分割、酵素的分割、或いはマンデル酸、カンファースルホン酸、酒石酸、および乳酸等のようなキラル酸、またはブルシン、(R)-または(S)-フェニルエチルアミン、キナアルカロイドおよびそれらの誘導体等のようなキラル塩基で形成されたジアステレオマー塩を分割することが含まれる。通常使用される方法は、Jaques et alの「エナンチオマー、ラセミ体および分割」（Wiley Interscience、1981）に従う。より詳細に言えば、式Iの化合物を、キラルのアミン、アミノ酸、アミノ酸から誘導されるアミノアルコールで処理することにより、ジアステレオマーアミドの1：1混合物に変換すればよく；従来の反応条件を用いて酸をアミドに変換してもよく；このジアステレオマーを分別結晶化またはクロマトグラフィーによって分離し、純粋なジアステレオマーアミドを加水分解することにより、式Iの化合物の立体異性体を調製すればよい。
【０１６９】
本発明の一部をなす一般式Iの化合物の種々の多形体は、異なる条件下で式Iの化合物を結晶化することにより調製すればよい。例えば、再結晶化に通常使用される異なる溶媒またはそれらの混合物；異なる温度での結晶化；結晶化の際の超高速冷却から超低速冷却に亘る種々のモードでの冷却を使用する。多形体は、該化合物を加熱または溶融し、続いて徐々にまたは迅速に冷却することによって得てもよい。多形体の存在は、固相プローブＮＭＲ分光分析、ＩＲ分光分析、走査型示差熱量計、粉末Ｘ線回折または他の技術によって決定することができる。
【０１７０】
また、本発明は、投与したときに、活性な薬理学的物質になる前に代謝プロセスによって化学変換を受けるような、本発明の化合物のプロドラッグをも包含する。一般に、このようなプロドラッグは、インビボにおいて式Ｉの必要な化合物に容易に変換される、本発明の化合物の官能基誘導体であろう。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製するための慣用的な方法は、例えば、H. Bundgaard, Elsevier編（1985）による「プロドラッグの設計」に記載されている。
【０１７１】
本発明はまた、本発明の化合物の活性代謝物をも包含する。
【０１７２】
本発明はまた、活性成分として、少なくとも一つの式Ｉの化合物、その何れかの光学異性体、幾何異性体もしくは互変異性体（これらの混合物を含む）またはその薬学的に許容される塩を、一以上の薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と共に含有する薬学的組成物に関する。
【０１７３】
更に、本発明は、上記で述べた状態のような、減少した血漿FFAレベルが望ましい疾患を治療および／または予防する薬学的組成物を調製するための、一般式Ｉの化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形体、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物の使用に関する。
【０１７４】
もう一つの側面において、本発明は、２型糖尿病、インスリン抵抗性、代謝性シンドロームX、グルコース寛容減損、異常脂肪血症、およびリポタンパク質代謝異常を治療および／または予防する方法に関する。
【０１７５】
更なる側面において、本発明は、２型糖尿病、インスリン抵抗性、代謝性シンドロームX、グルコース寛容減損、異常脂肪血症、およびリポタンパク質代謝異常を治療および／または予防する薬学的組成物を調製するための、一般式Ｉの一以上の化合物または薬学的に許容されるそれら塩の使用に関する。
【０１７６】
更なる側面において、本発明の化合物は、グルコース寛容減損から２型糖尿病への進行を遅延させ、または予防するために有用である。
【０１７７】
更なる側面において、本発明の化合物は、非インスリン要求性２型糖尿病からインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅延させ、または予防するために有用である。
【０１７８】
もう一つの側面において、本発明の化合物はトリグリセリドのレベルを低下させ、従って、糖尿病および／または肥満のような病気または疾患を治療および／または予防するために有用である。
【０１７９】
もう一つの側面において、一般式Ｉの化合物は、高脂血症、HbA1cレベル増大、高インスリン血症、1.5型糖尿病、成人における潜在的自己免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes）、成人期発症糖尿病（maturity onset diabetes）、β細胞アポトーシス、血色素症に誘導された糖尿病、グルコース寛容減損、空腹時血糖疾患（impaired fasting glucose）、代謝性シンドロームX、インスリン抵抗性、脂質寛容減損、嚢胞性線維症関連糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、および妊娠性糖尿病の治療のために有用である。
【０１８０】
更にもう一つの側面において、一般式Ｉの化合物は、肥満、異常脂肪血症、糖尿病性脂血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高血圧、本態性高血圧、急性高血圧エマージェンシー、動脈硬化、アテローム硬化症、再狭窄、間欠性跛行（アテローム硬化性閉塞）、心血管系疾患、心筋症、心肥大、左心室肥大、冠動脈疾患、初期冠動脈疾患、心不全、運動負荷、慢性心不全、中等度慢性心不全、不整脈、心律動異常、失神（syncopy）、心発作、心筋梗塞、Ｑ波心筋梗塞、発作、急性冠動脈症候群、狭心症、不安定狭心症、心臓バイパス再閉塞、拡張期機能不全（diastolic dysfunction）、収縮期機能不全（systolic dysfunction）、非Ｑ波心壊死（non-Q-wave cardiac necrosis）、術後異化変化（catabolic changes after surgery）、急性膵臓炎、および過敏性大腸症候群の治療のために有用である。
【０１８１】
もう一つの側面において、一般式Ｉの化合物は、糖尿病性網膜症、バックグラウンド網膜症、前増殖性網膜症（preproliferative retinopathy）、増殖性網膜症、黄斑状浮腫（edema）、白内障、腎疾患、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎疾患、ミクロアルブミン尿症、マクロアルブミン尿症、神経疾患、糖尿病性神経症、遠位対称性感覚運動多発神経疾患（distal symmetrical sensorimotor polyneuropathy）、糖尿病性自立神経疾患（diabetic autonomic neuropathy）の治療のために有用であり得る。
【０１８２】
更にもう一つの側面において、一般式Ｉの化合物は、患者におけるβ細胞の数を増大させ、患者におけるβ細胞のサイズを増大させ、またはそれを必要としている患者におけるベータ細胞の増殖を刺激し、β細胞機能およびインスリン分泌を調節するために有用であり、この方法は、それを必要としている患者に対して有効量の一般式Ｉの化合物を投与することを含む。
【０１８３】
本発明の化合物はまた、それを必要としている患者の体重を減量するために有用であると思われる。
【０１８４】
本発明の化合物はまた、上記疾患の体重ニュートラル治療（weight neutral treatment）のために有用であると思われる。
【０１８５】
本発明の化合物はまた、それを必要としている患者において、脂肪の再分布のために有用であると思われる。
【０１８６】
本発明の化合物はまた、それを必要としている患者における中心性脂肪を再分布させるためにも有用であると思われる。
【０１８７】
本発明の化合物はまた、中心性肥満を低下または予防するためにも有用であると思われる。
【０１８８】
本発明の化合物はまた、食後血清脂質可動域（postprandial serum lipid excursions）を減少させるためにも有用であると思われる。
【０１８９】
本発明の化合物はまた、MCADのような脂肪酸酸化疾患の治療のためにも有用であると思われる。
【０１９０】
更にもう一つの側面において、一般式Ｉの化合物は、コレステロールが前駆体である疾病、状態または疾患の治療のために有用であると思われる。このような疾病、状態または疾患は、テストステロン、例えば、男性避妊薬、過剰なテストステロンレベル、PCOSおよび前立腺癌に関係する可能性がある。それらはまた、コルチゾルまたはコルチコトロピン、例えばクッシング病に関係するかもしれない。
【０１９１】
本発明の化合物はまた、癌の治療のためにも有用であると思われる。従って、一般式Ｉの化合物は、インスリノーマ（膵臓島細胞腫瘍）、例えば悪性インスリノーマおよび多重インスリノーマ、脂肪細胞カルチノーマ、例えばリポカルコノーマ（lipocarconoma）、の治療のために有用であり得る。
【０１９２】
本発明の化合物はまた、褐色細胞腫（phaechromocytoma）および増大したカテコールアミン分泌を伴う他の疾患の治療のためにも有用であると思われる。
【０１９３】
本発明の化合物はまた、前立腺癌、例えば腺癌の治療のためにも有用であると思われる。
【０１９４】
更にもう一つの側面において、一般式Ｉの化合物は、肝脂肪変性の治療のためにも有用である可能性がある。
【０１９５】
更にもう一つの側面において、一般式Ｉの化合物は、肝硬変の治療のためにも有用である可能性がある。
【０１９６】
更にもう一つの側面において、一般式Ｉの化合物は、AIDS、またはAIDS関連の疾患、状態もしくは疾患の治療のためにも有用である可能性がある。
【０１９７】
更にもう一つの側面において、一般式Ｉの化合物は、リポジストロフィーの治療のためにも有用である可能性がある。
【０１９８】
更にもう一つの側面において、一般式Ｉの化合物は、乳酸アシドーシスの治療のためにも有用である可能性がある。
【０１９９】
更にもう一つの側面において、本発明の化合物は、CNSの疾病、状態または疾患の治療のためにも有用である可能性がある。
【０２００】
このように、本発明の化合物は、パーキンソン病、アルツハイマー病、ADHD（注意欠陥過活動性疾患）、過食症および食欲不振症のような摂食疾患、抑鬱、不安症、認識記憶疾患、加齢関連認識減退、中程度の認識疾患、および統合失調症の治療のためにも有用である可能性がある。
【０２０１】
更にもう一つの側面において、本発明の化合物は炎症性疾患、例えばリューマチ性関節炎、乾癬、全身性炎症反応症候群、および敗血症等の治療のためにも有用である可能性がある。
【０２０２】
本発明の化合物はまた、例えば、抗肥満剤、抗糖尿病薬、高血圧治療薬、糖尿病に由来または付随する合併症の治療および／または予防のための薬剤、並びに肥満に由来または付随する合併症の治療および／または予防のための薬剤から選択される、一以上の更なる薬理学的活性物質と組合せて投与してもよい。
【０２０３】
このように、本発明の更なる側面において、本発明の化合物は一以上の抗肥満剤または食欲調節剤と組み合わせて投与されてもよい。
【０２０４】
このような薬剤は、CART（コカインアンフェタミンに調節される転写）アゴニスト、NPY（ニューロペプチドY）アンタゴニスト、MC4（メラノコルチン4）アゴニスト、オーレキシンアンタゴニスト、TNF（腫瘍壊死因子）アゴニスト、CRF（コルチコトロピン放出因子）アゴニストCRF BP（コルチコトロピン放出因子結合性タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト、MSH（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、MCH（メラニン細胞濃縮ホルモン）アンタゴニスト、CCK（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再吸収阻害剤、およびノルアドレナリン再吸収阻害剤、混合セロトニンおよびノルアドレナリン化合物、5HT（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出性化合物、TRH（甲状腺刺激ホルモン放出性ホルモン：thyreotropin releasing hormone）アゴニスト、UCP 2または3（結合解離タンパク質2または3：uncoupling protein 2 or 3）モジュレータ、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、RXR（レチノイドX受容体）モジュレータ、またはTR βアゴニストからなる群から選択されてよい。
【０２０５】
本発明の一つの態様において、前記抗肥満剤はレプチンである。
【０２０６】
もう一つの態様において、前記抗肥満剤はデキシアンフェタミンまたはアンフェタミンである。
【０２０７】
もう一つの態様において、前記抗肥満剤はフェンフルラミンまたはデキシフェンフルラミンである。
【０２０８】
更にもう一つの態様において、前記抗肥満剤はシブトラミンである。
【０２０９】
更なる態様において、前記抗肥満剤はオルリスタットである。
【０２１０】
もう一つの態様において、前記抗肥満剤はマジンドールまたはフェンテルミンである。
【０２１１】
適切な抗肥満剤は、インスリン、エキセンジン-4、本明細書の一部として援用されるノボノルディスクA/SのWO 98/08871に開示されたようなGLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）誘導体、並びに経口的に活性な血糖低下剤を含有するものである。
【０２１２】
この経口的に活性な血糖低下剤は、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、グルコシダーゼ阻害剤、本明細書の一部として援用されるノボノルディスクA/SおよびAgouron Pharmaceuticals, Inc.のWO 99/01423に開示されたようなグルカゴンアンタゴニスト、GLP-1アゴニスト、本明細書の一部として援用されるノボノルディスクA/SのWO 97/26265およびWO 99/03861に開示されているようなカリウムチャンネル開放剤、DPP-IV（ジペプチジルペプチダーゼ-IV）阻害剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取込みモジュレータ、HMG CoA阻害剤（スタチン類）としての抗高脂血症剤および抗脂血症剤のような脂質代謝を変更する化合物、食物摂取を低下させる化合物、RXRアゴニスト、およびβ細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤を含有する。
【０２１３】
本発明の一つの態様において、本発明の化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【０２１４】
更なる態様において、本発明の化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリカジドと組み合わせて投与される。
【０２１５】
もう一つの態様において、本発明の化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与される。
【０２１６】
更にもう一つの態様において、本発明の化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニドまたはセナグリニドと組み合わせて投与される。
【０２１７】
更なる態様において、本発明の化合物は、α-グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトールまたはアカルボースと組み合わせて投与される。
【０２１８】
もう一つの実施例において、本発明の化合物は、β細胞のATP-依存性カリウムチャンネルに対して作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジドまたはレパグリニドと組合せて投与される。
【０２１９】
更に、本発明の化合物は、ナテグリニドと組合せて投与されてもよい。
【０２２０】
更にもう一つの態様において、本発明の化合物は、抗高脂血症剤、または抗脂血症剤、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ジェムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコールまたはデキストロチロキシンと組合せて投与される。
【０２２１】
更なる態様において、本発明の化合物は、一以上の上記で述べた化合物と組合せて、例えば、スルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボース、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリン、インスリンとロバスタチン等と組合せて投与される。
【０２２２】
更に、本発明の化合物は、一以上の高血圧治療薬と組合せて投与してもよい。高血圧治療薬の例は、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロールのようなβブロッカー；ベナゼプリル、カプトプリル、アラトリオプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリルのようなACE（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤；ニフェジピン、フェロジピン、ニカリジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム、およびヴェラパミルのようなカルシウムチャンネルブロッカー；ドキシアゾシン、ウラピジル、プラゾシン、およびテラゾシンのようなαブロッカーである。更に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995を参照することができる。
【０２２３】
本発明による化合物と、一以上の上記化合物および任意に一以上の更なる薬理学的活性物質との適切な組合せも、本発明の範囲内にあるものとみなされる。
【０２２４】
本発明はまた、上記の新規化合物、その誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、その多形体、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物を調製するための、反応スキームP1およびP2に従う方法にも関する。
【０２２５】
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容される担体または賦形剤と組合せて、単回投与量または多回投与量で投与すればよい。本発明による薬学的組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤、並びに何れか他の既知のアジュバントおよび賦形剤と共に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995に開示されたような慣用の技術に従って処方すればよい。該組成物は、慣用の形態、例えばカプセル、錠剤、エアロゾル、溶液、懸濁液または局部塗布剤として世に出されればよい。
【０２２６】
この薬学的組成物は、経口、直腸、鼻、肺、局部（頬および舌下）、経皮、大槽内、腹腔内、膣、および非経口的（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内および皮内を含む）経路のような何れか適切な経路による投与のために特別に処方すればよいが、経口経路が好ましい。好ましい経路は、治療すべき被験者の一般状態および年齢、治療すべき状態の性質、並びに選択される活性成分に依存することが理解されるであろう。
【０２２７】
経口投与のための薬学的組成物には、カプセル、錠剤、ドラジェー、ピル、ロゼンジ、粉末および顆粒のような固体投与形態が含まれる。適切な場合には、それらはエンテリックコーティングのようなコーティングを伴って調製することができ、または当該技術において周知の方法に従って、持続放出または延長放出のような活性成分の制御された放出を提供するように処方することができる。
【０２２８】
経口投与のための液体投与形態には、溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップおよびエリキシールが含まれる。
【０２２９】
非経口的投与のための薬学的組成物には、滅菌済の水性および非水性の注射溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョン、並びに使用前に滅菌注射溶液または分散液に再構成される滅菌粉末が含まれる。デポー注射製剤もまた、本発明の範囲内にあるものと考えられる。
【０２３０】
他の適切な投与形態には、座薬、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、皮膚パッチ、インプラントなどが含まれる。
【０２３１】
当該化合物の治療的投与量は、投与の頻度およびモード、治療される被験者の性別、年齢、体重および一般状態、治療される状態の性質および重篤度、並びに同時に治療されるべき何らかの疾病、および当業者に明らかな他の因子に依存するであろう。該処方は、当業者に既知の方法によって、単位投与量形態で便宜に提供されてよい。一つの態様において、単位投与量形態の当該組成物は、約0.05〜約2000 mg、好ましくは約0.1〜約500 mgの式Iの化合物、その薬学的に許容される塩を含有する。
【０２３２】
更なる態様において、当該薬学的組成物は経口投与、経鼻投与、肺投与、または非経口的投与のためのものである。
【０２３３】
静脈内、くも膜下腔内、筋肉内、および同様の投与のような非経口的経路についての投与量は、典型的には、経口投与について用いられる投与量の約半分程度である。
【０２３４】
本発明の化合物は、一般には遊離物質として、またはその薬学的に許容される塩として利用される。一つの例は、遊離塩基の有用性を有する化合物の酸付加塩である。本発明の化合物が遊離塩基を含むとき、このような塩は、当該化合物の溶液または懸濁液を化学当量の薬学的に許容される酸、例えば無機酸および有機酸で処理することにより、従来の方法で調製される。代表的な例は上記で述べられている。ヒドロキシ基を備えた化合物の生理学的に許容される塩には、ナトリウムイオンまたはアンモニウムイオンのような適切な陽イオンと組合された、前記化合物の陰イオンが含まれる。
【０２３５】
非経口投与については、滅菌水溶液、水性プロピレングリコール、または胡麻油またはピーナッツ油中の本発明の化合物の溶液が用いられる。
【０２３６】
このような水溶液は、必要であれば適切に緩衝されるべきであり、当該液体希釈液は最初に充分な塩水またはグルコースで等張にされる。水溶液は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、および腹腔内投与に特に適している。用いられる滅菌水性媒質は、当業者に既知の標準技術によって容易に入手可能である。
【０２３７】
適切な薬学的担体には、不活性な固体希釈剤もしくは充填剤、滅菌溶液および種々の有機溶媒が含まれる。適切な担体の例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ひまし油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、乳糖、白土、蔗糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、またはセルロースの低級アルキルエーテル、珪酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンである。同様に、該担体または希釈剤は、当該技術において既知の何れかの持続放出材料、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを単独で、またはワックスと混合して含んでいてもよい。当該処方剤はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤、甘味剤または香料を含んでいてもよい。
【０２３８】
本発明の化合物および薬学的に許容される担体を組み合わせることにより形成された薬学的組成物は、次いで、開示された投与経路に適した種々の投与量形態で容易に投与される。該処方剤は、調剤の技術分野で既知の方法により、単位投与量形態で提供するのが便利である。
【０２３９】
経口投与に適した本発明の処方剤は、各々が予め定められた量の活性成分を含み、且つ適切な賦形剤を含んでもよいカプセルまたは錠剤のような、分離された単位として提供すればよい。これらの処方剤は、粉末もしくは顆粒の形態、水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油もしくは油中水の液体エマルジョンとしての形態であってもよい。
【０２４０】
経口投与のために固体担体が用いられるのであれば、該製剤は錠剤化されてもよく、硬質ゼラチンカプセルの中に粉末もしくはペレットの形態で配置されてもよく、またはトローチもしくはロゼンジの形態であることもできる。該固体担体の量は広範に変化するであろうが、通常は、約25 mg〜約1 gであろう。もし液体担体が用いられるのであれば、該製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、または水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液のような滅菌注射液の形態であってよい。
【０２４１】
従来の錠剤化技術によって調製できる典型的な錠剤は、下記のものを含有することができる。
【０２４２】
コア：
活性化合物（遊離化合物またはその塩として）   5.0 mg
コロイド状二酸化ケイ素（AerosilTM）          1.5 mg
微結晶セルロース（AvicelTM）                  70 mg
修飾セルロースガム（Ac-Di-SolTM）            7.5 mg
ステアリン酸マグネシウム                      q.s.
コーティング：
ＨＰＭＣ                                    略 9 mg 
＊Mywacett 9-40 T                            略 0.9 mg
* フィルムコーティング用可塑剤として使用したアシル化モノグリセリド
本発明の化合物は、それを必要としている哺乳類、特にヒトに対して投与することができる。このような哺乳類には、家畜（例えば、家で買われるペット）および野生のような非家畜の両方の動物も含まれる。
【０２４３】
本発明の更なる側面において、本発明の化合物は、更なる薬理学的活性物質、例えば抗糖尿病薬、またはインスリン抵抗性および病理学的機構がインスリン抵抗性である糖尿病の治療および／または予防のための他の化合物を含む他の薬理学的活性物質と組み合わせて投与してもよい。
【０２４４】
更に、本発明による化合物は、抗糖尿病薬または食欲調節剤と組み合わせて投与してもよい。
【実施例】
【０２４５】
［開始物質］
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル、N-(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル)-ベンズアミド及び6'-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-[1,3']ビピリジニル2,6ジオンの合成には、PCT/DK02/00852を参照されたい。(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-メタノールの合成のためには、例えばAlan P. Kozikowski、Yan Xia、E. Rajarathnam Reddy、Werner Tuckmantel、Israel Hanin,及びX. C. Tang J. Org. Chem. 1991、56、4636 - 4645を参照されたい。
【０２４６】
［例１］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[2-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ピリジン-2-イル エステル]
工程Ａ：
チオニル塩化物 (100 mL)を、クロロホルム (300 mL)中の(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-メタノール (31.0 g、223 mmol)の攪拌された溶液に加えた。２時間還流した後、溶媒及び過剰のチオニル塩化物を、真空で蒸発させて除去した。残渣をトルエンではぎ、ジクロロメタン(400 mL)に溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200 mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発し、黄色い油を得た。この油をジメチルホルムアミド (750 mL)に溶解し、続いてシアン化カリウム(14.5 g、223 mmol)を加えた。室温で一晩攪拌した後、該反応混合物を水(1.5 L)中に注いだ。エチルアセテート(500 mL)を加え、両層を分離した。水層をエチルアセテート(4 x 200 mL)で抽出し、混合性有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発した。この産物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、エチル アセテート/ヘプタン 1/2)で精製し、(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アセトニトリル (13.7 g、42％収率)を得た。
【０２４７】
1H NMR (200 MHz、CDCl3): δ = 3.75 (s、2H)、4.00 (s、3H)、6.85 (d、1H)、7.60 (dd、1H)、8.15 (br.s、1H)。
【０２４８】
工程Ｂ：
ボラン-テトラヒドロフラン複合体(テトラヒドロフラン中1 M 溶液、350 mL)を、テトラヒドロフラン (130 mL)中の(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アセトニトリル (13.7 g、92.5 mmol) の攪拌された溶液に加えた。60℃で一晩攪拌した後、1N 塩酸水溶液(80 mL)を加えた。得られた混合物を、還流で２時間熱し、続いて室温まで冷却した。この溶液をtert-ブチル メチル エーテルで洗浄した。9N水酸化ナトリウム水溶液(60 mL)を水層に加え、続いてジクロロメタン(4 x 200 mL)で抽出した。混合性有機層を硫酸ナトリウム/カリウムカルボナート 1/1で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発し、油を得た。これをジクロロメタン(100 mL)に再溶解した。4 M のジオキサン中塩酸溶液を加えた。白色沈殿をろ過して単離し、乾燥し、2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-エチルアミン ジヒドロクロライド (10.2 g、49％収率)を得た。
【０２４９】
1H NMR (200 MHz、CDCl3): δ = 2.80-2.96 (m、2H)、2.98-3.14 (m、2H)、6.86 (d、1H)、7.27 (dd、1H)、8.12 (d、1H)、8.20 (br.s、2H)。
【０２５０】
工程Ｃ：
ジクロロメタン中の2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-エチルアミン ジヒドロクロライド(0.94 g、4.18 mmol)、3,3-ジメチルglutaric 無水物 (0.71 g、4.99 mmol)及びトリエチルアミン (1.16 mL、8.35 mmol)の溶液を、室温で30分間攪拌した。1,1’-カルボニルジイミダゾール(0.68 g、4.18 mmol)を加え、該溶液を2時間還流し、続いて、室温で一晩攪拌した。さらに少量の1,1’-カルボニルジイミダゾールを加え、還流を3時間続けた。この溶液を水で二回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発し、1-[2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-エチル]-4,4-ジメチル-ピペリジン-2,6ジオン(1.22 g、106％収率)を、静置状態で凝固した無色の油として得た。
【０２５１】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 1.04 (s、6H)、2.48 (s、4H)、2.74 (m、2H)、3.91 (s、3H)、3.96 (m、2H)、6.68 (d、1H)、7.50 (dd、1H)、7.98 (d、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 277 (M+H)+; Rt = 2.72。
【０２５２】
工程Ｄ：
テトラヒドロフラン(25 mL)中の1-[2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-エチル]-4,4-ジメチル-ピペリジン-2,6ジオン(1.15 g、4.18 mmol)溶液の中に、HCl-ガスを5分間通気した。エーテル(200 mL)を加え、溶媒を真空中で蒸発した。この残渣を5 分、180 °Cで熱した。室温まで冷却した後、この固体をジクロロメタン (10 mL)に溶解した。1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.47 g、4.18 mmol)及びN-メチル-N-フェニルカルバモイル塩化物 (0.71 g、4.18 mmol)を加えた。室温で30 分攪拌した後、この産物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、エチル アセテート/ヘプタン 60/40)によって精製し、表題化合物(0.42 g、25％収率)を白色固体として得た。
【０２５３】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 1.04 (s、6H)、2.48 (s、4H)、2.82 (m、2H)、3.43 (br.s、3H)、3.99 (m、2H)、7.00 (br.s、1H)、7.26 (m、1H)、7.39 (d、4H)、7.68 (dd、1H)、8.20 (d、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 396 (M+H)+; Rt = 3.60 min。
【０２５４】
［例２］
[[6-(メチル-フェニル-カルバモイルオキシ)-ピリジン-3-イルアミノ]-酢酸 tert-ブチル エステル]
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル (2.43 g、10.0 mmol)、ブロモ酢酸 tert-ブチルエステル (3.90 g、20.0 mmol)、炭酸カリウム(5.52 g、40.0 mmol)及び触媒量の18-クラウン-6のトルエン(50 mL)中の混合物を、室温で４日間攪拌した。この溶媒を真空中で蒸発し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、エチル アセテート/ヘプタン 50/50)で精製し、表題化合物(0.67 g、19％収率)を油として得た。
【０２５５】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 1.50 (s、9H)、3.42 (br.s、3H)、3.79 (s、2H)、4.30 (br.s、1H)、6.83-7.00 (m、2H)、7.39 (m、4H)、7.70 (d、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 358 (M+H)+; Rt = 3.74 min。
【０２５６】
［例３］
[[6-(メチル-フェニル-カルバモイルオキシ)-ピリジン-3-イルアミノ]-酢酸]
ジクロロメタン(25 mL)中の20% トリフルオロ酢酸中の[6-(メチル-フェニル-カルバモイルオキシ)-ピリジン-3-イルアミノ]-酢酸 tert-ブチル エステル (0.60 g、1.68 mmol)溶液を、室温で3時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発し、固体を得、これを少量のエチルアセテートと共に短時間熱した。室温まで冷却した後、固体を吸引して単離し、表題化合物(0.42 g、82％収率)を白色固体として得た。
【０２５７】
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ = 3.33 (s、3H)、3.89 (s、2H)、6.96 (d、1H)、7.14 (dd、1H)、7.27 (m、1H)、7.43 (m、4H)、7.66 (d、1H)、11.60 (br.s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 302 (M+H)+; Rt = 2.50 min。
【０２５８】
［例４］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-イソチオシアナート（cyanato）-ピリジン-2-イル エステル]
ジクロロプロパン (25 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル (2.43 g、10.0 mmol)及びジ-2-ピリジルチオノ炭酸塩(2.32 g、10.0 mmol)を室温で2時間攪拌した。溶液を、産物を単離することなくそのように用いた。
【０２５９】
HPLC-MS (Method A): m/z = 308 (M+Na)+; Rt = 4.08 min。
【０２６０】
［例５］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(5-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピリジン-2-イル エステル]
グリシン ハイドロクロライド (2.00 mmol、251 mg)を、1,2-ジクロロプロパン (5 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-イソチオシアナート（cyanato）-ピリジン-2-イル エステル (0.57 g、2.00 mmol)の溶液に加えた。わずかのミリリットルのメタノールを加えて、清澄溶液を得た。トリエチルアミン (0.28 mL、2.00 mmol)を加え、この溶液を室温で一晩攪拌した。ジクロロメタンを加え、この反応混合物を水で二回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、エチル アセテート/ヘプタン 70/30) で精製し、表題化合物を固体として得た(0.27 g、40％収率)。
【０２６１】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 3.46 (br.s、3H)、4.14 (s、2H)、7.17 (m、1H)、7.27 (m、1H)、7.39 (m、4H)、7.75 (m、2H)、8.39 (s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 375 (M+H)+; Rt = 2.64 min。
【０２６２】
［例６］
[[6-(メチル-フェニル-カルバモイルオキシ)-ピリジン-3-イルアミノ]-酢酸 メチル エステル]
トルエン(50 mL)中、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル (2.43 g、10.0 mmol)、ブロモ酢酸 メチルエステル (3.06 g、20.0 mmol)、炭酸カリウム(5.52 g、40.0 mmol)及び触媒量の18-クラウン-6の混合物を3日間室温で攪拌した。この溶液を水で二回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発した。残渣をエチル アセテート/ヘプタンから結晶化し、表題化合物を白色固体として得た(0.62 g、20％収率)。
【０２６３】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 3.42 (br.s、3H)、3.77 (s、3H)、3.89 (s、2H)、4.38 (br.s、1H)、6.89 (m、1H)、6.96 (dd、1H)、7.24 (m、1H)、7.37 (m、4H)、7.70 (d、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 316 (M+H)+; Rt = 2.87 min。
【０２６４】
［例７］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピリジン-2-イル エステル]
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル (1.22 g、5.00 mmol)を、1,2-ジクロロプロパン (15 mL)中のジ-2-ピリジルチオノカルボナート(1.16 g、5.00 mmol)の攪拌された溶液の一部に加えた。1時間室温で攪拌した後、アルファ-アミノイソ酪酸 メチル エステル ハイドロクロライド (0.77 g、5.00 mmol)及びトリエチルアミン (0.7 mL)を、いくらかのジメチルホルムアミドと共に加え、清澄溶液を得た。一晩静置した後、この溶媒を真空中で蒸発し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、エチル アセテート/ヘプタン 50/50) で精製し、表題化合物を白色固体として得た(1.30 g、70％収率)。
【０２６５】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 1.48 (s、6H)、3.45 (br.s、3H)、7.19 (br.s、1H)、7.28 (m、1H)、7.39 (m、4H)、7.79 (br.d、1H)、8.35 (s、1H、NH)、8.39 (s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 371 (M+H)+; Rt = 3.37 min。
【０２６６】
［例８］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-エチル-5-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピリジン-2-イル エステル]
DL-アルファ-アミノ-n-酪酸 メチル エステル ハイドロクロライド (2.00 mmol、307 mg)を、1,2-ジクロロプロパン (5 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-イソチオシアナート（cyanato）-ピリジン-2-イル エステル (0.57 g、2.00 mmol) の溶液に加えた。少量のメタノールを加え、清澄溶液を得た。トリエチルアミン (0.28 mL、2.00 mmol)を加え、この溶液を室温で一晩攪拌した。ジクロロメタンを加え、この反応混合物を水で二回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、エチル アセテート/ヘプタン 50/50) で精製し、表題化合物を白色固体として得た(0.25 g、33％収率)。
【０２６７】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 1.00 (t、3H)、1.90 (m、2H)、3.43 (br.s、3H)、4.17 (t、1H)、7.17 (br.s、1H)、7.28 (m、1H)、7.39 (m、4H)、7.74 (br.d、1H)、8.30 (s、1H)、8.36 (s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 371 (M+H)+; Rt = 3.39 min。
【０２６８】
［例９］
[(S)-メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-イソプロピル-5-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピリジン-2-イル エステル]
L-バリン メチル エステル ハイドロクロライド (2.00 mmol、307 mg)を、1,2-ジクロロプロパン (5 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-イソチオシアナート（cyanato）-ピリジン-2-イル エステル (0.57 g、2.00 mmol)の溶液に加えた。少量のメタノールを加え、清澄溶液を得た。トリエチルアミン (0.28 mL、2.00 mmol)を加え、この溶液を室温で一晩攪拌した。ジクロロメタンを加え、反応混合物を水で二回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発した。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、エチル アセテート/ヘプタン 50/50) で精製し、表題化合物を白色固体として得た(139 mg、18％収率)。
【０２６９】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 0.98 (d、3H)、1.07 (d、3H)、2.30 (m、1H)、3.43 (br.s、3H)、4.10 (d、1H)、7.18 (br.s、1H)、7.27 (m、1H)、7.39 (m、4H)、7.72 (br.d、1H)、8.32 (s、1H)、8.50 (s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 385 (M+H)+; Rt = 3.62 min。
【０２７０】
［例１０］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-t-ブトキシメチル-5-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピリジン-2-イル エステル]
O-t-ブチル-D-セリン酸 メチル エステル ハイドロクロライド (2.00 mmol、307 mg)を、ジクロロメタン (10 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-イソチオシアナート（cyanato）-ピリジン-2-イル エステル (0.57 g、2.00 mmol) の溶液に加えた。トリエチルアミン(0.28 mL、2.00 mmol)を加え、この溶液室温で7日間攪拌した。この溶媒の一部を真空蒸発で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、エチル アセテート/ヘプタン 50/50)で精製し、表題化合物を白色泡（foam）として得た(430 mg、50％収率)。
【０２７１】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 1.18 (s、9H)、3.45 (br.s、3H)、3.70 (dd、1H)、3.80 (dd、1H)、4.36 (dd、1H)、7.18 (br.s、1H)、7.29 (m、1H)、7.39 (m、4H)、7.73 (br.d、1H)、7.90 (br.s、1H)、8.34 (br.s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 429 (M+H)+; Rt = 3.88 min。
【０２７２】
［例１１］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3-t-ブチル-チオウレイド)-ピリジン-2-イル エステル]
ジクロロメタン (5 mL)中のtert-ブチルアミン (146 mg、2.0 mmol)の溶液を、ジクロロメタン (5 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-イソチオシアナート（cyanato）-ピリジン-2-イル エステル (0.57 g、2.0 mmol)の溶液に加えた。この溶液を、室温で１時間攪拌した。さらなる作業なしで、反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、エチル アセテート/ヘプタン 50/50)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(542 mg、76％収率)。
【０２７３】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 1.43 (s、9H)、3.43 + 3.50 (2 x br.s、3H)、6.27 + 6.41 (2 x br.s、1H)、6.96 + 7.06 (2 x br.s、1H)、7.25-7.44 (m、5H)、7.68 + 7.78 (2 x br.s、2H)、8.00 (br.s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 359 (M+H)+; Rt = 3.74 min。
【０２７４】
［例１２］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[3-(2,2-ジメチル-プロピル)-チオウレイド]-ピリジン-2-イル エステル]
ジクロロメタン (5 mL)中の2,2-ジメチルプロピルアミン (174 mg、2.0 mmol)の溶液を、ジクロロメタン (5 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-イソチオシアナート（cyanato）-ピリジン-2-イル エステル (0.57 g、2.0 mmol)の溶液に加えた。この溶液を室温で１時間攪拌した。さらなる作業なしで、反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、エチル アセテート/ヘプタン 50/50) で精製し、表題化合物を白色固体として得た(674 mg、90％収率)。
【０２７５】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 0.89 (s、9H)、3.33-3.60 (br.m、5H)、6.59 + 6.70 (2 x br.s、1H)、6.88 + 7.01 (2 x br.s、1H)、7.26-7.45 (m、5H)、7.75-8.26 (5 x br.s、3H); HPLC-MS (Method A): m/z = 373 (M+H)+; Rt = 4.10 min。
【０２７６】
［例１３］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3-イソプロピル-チオウレイド)-ピリジン-2-イル エステル]
ジクロロメタン (5 mL)中のイソプロピルアミン (118 mg、2.0 mmol)の溶液を、ジクロロメタン (5 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-イソチオシアナート（cyanato）-ピリジン-2-イル エステル (0.57 g、2.0 mmol)溶液に加えた。この溶液を室温で１時間攪拌した。さらなる作業なしで、この産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、エチル アセテート/ヘプタン (50/50)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(560 mg、81％収率)。
【０２７７】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 1.08 (d、6H)、3.45 + 3.52 (2 x br.s、3H)、4.47 (オクトet、1H)、6.38 + 6.60 (2 x br.s、1H)、6.90 + 7.03 (2 x br.s、1H)、7.26- 7.50 (m、5H)、7.68-8.02 (3 x br.s、3H); HPLC-MS (Method A): m/z = 345 (M+H)+; Rt = 3.35 min。
【０２７８】
［例１４］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3,3-ジエチル-チオウレイド)-ピリジン-2-イル エステル]
ジクロロメタン (5 mL)中のジエチルアミン (146 mg、2.0 mmol)の溶液を、ジクロロメタン (5 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-イソチオシアナート（cyanato）-ピリジン-2-イル エステル (0.57 g、2.0 mmol)の溶液に加えた。この溶液を室温で１時間攪拌した。さらなる作業なしで、この産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、エチル アセテート/ヘプタン (50/50)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(196 mg、27％収率)。
【０２７９】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 1.27 (t、6H)、3.42 (br.s、3H)、3.75 (q、4H)、6.91 (br.s、1H)、7.26 (m、1H)、7.37 (m、5H)、7.78 (br.d、1H)、8.12 (br.s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 359 (M+H)+; Rt = 3.44 min。
【０２８０】
［例１５］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3-シクロヘキシル-チオウレイド)-ピリジン-2-イル エステル]
ジクロロメタン (5 mL)中のシクロヘキシルアミン (198 mg、2.0 mmol)の溶液を、ジクロロメタン (5 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-イソチオシアナート（cyanato）-ピリジン-2-イル エステル (0.57 g、2.0 mmol)の溶液に加えた。この溶液を室温で１時間攪拌した。さらなる作業なしで、この産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、エチル アセテート/ヘプタン (60/40)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(554 mg、72％収率)。
【０２８１】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 0.88 (m、2H)、1.07 (m、1H)、1.30 (m、2H)、1.62 (m、3H)、1.94 (d、2H)、3.44 + 3.54 (2 x br.s、3H)、4.11 (m、1H)、6.39 + 6.62 (2 x br.s、1H)、6.90 + 7.01 (2 x br.s、1H)、7.23-7.50 (m、5H)、7.63-8.04 (br.m、3H); HPLC-MS (Method A): m/z = 385 (M+H)+; Rt = 3.97 min。
【０２８２】
［例１６］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3-ブチル-チオウレイド)-ピリジン-2-イル エステル]
ジクロロメタン (5 mL)中のn-ブチルアミン (146 mg、2.0 mmol)の溶液を、ジクロロメタン (5 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-イソチオシアナート（cyanato）-ピリジン-2-イル エステル (0.57 g、2.0 mmol)の溶液に加えた。この溶液を室温で１時間攪拌した。さらなる作業なしで、この産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、エチル アセテート/ヘプタン (70/30)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(627 mg、87％収率)。
【０２８３】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 0.90 (t、3H)、1.20-1.47 (m、4H)、3.42 + 3.53 (2 x br.s、5H)、6.51 + 6.80 (2 x br.s、1H)、6.91 + 7.04 (2 x br.s、1H)、7.38-7.50 (m、5H)、7.65-8.17 (3 x br.s、3H); HPLC-MS (Method A): m/z = 359 (M+H)+; Rt = 3.70 min。
【０２８４】
［例１７］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3-イソブチル-チオウレイド)-ピリジン-2-イル エステル]
ジクロロメタン (5 mL)中のイソブチルアミン (146 mg、2.0 mmol)の溶液を、ジクロロメタン (5 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-イソチオシアナート（cyanato）-ピリジン-2-イル エステル (0.57 g、2.0 mmol)の溶液に加えた。この溶液を室温で１時間攪拌した。さらなる作業なしで、この産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、エチル アセテート/ヘプタン (70/30)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(621 mg、87％収率)。
【０２８５】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 0.84 (d、6H)、1.74 (br.s、1H)、3.29 (br.s、2H)、3.42 + 3.53 (2 x br.s、3H)、6.53 + 6.82 (2 x br.s、1H)、6.94 + 7.06 (2 x br.s、1H)、7.27-7.50 (m、5H)、7.70-8.14 (br.m、3H); HPLC-MS (Method A): m/z = 359 (M+H)+; Rt = 3.67 min。
【０２８６】
［例１８］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-シアノ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル]
アセトニトリル (2 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル (122 mg、0.5 mmol)、4-シアノベンゾイル 塩化物 (91 mg、0.55 mmol)及びトリエチルアミン (56 mg、0.55 mmol)の溶液を、室温で１時間攪拌した。ジクロロメタン(3 mL)を加え、清澄溶液を得た。この産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(125 mg、67％収率)。
【０２８７】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 3.39 + 3.53 (2 x br.s、3H)、6.88 (br.s、1H)、7.27-7.48 (m、5H)、7.63 (d、2H)、7.98 (d、3H)、8.34 (d、1H)、8.81 + 9.08 (2 x br.s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 373 (M+H)+; Rt = 3.50 min。
【０２８８】
［例１９］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(2-メチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル]
アセトニトリル(2 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル (122 mg、0.5 mmol)、2-メチルベンゾイル 塩化物 (85 mg、0.55 mmol)及びトリエチルアミン (56 mg、0.55 mmol)の溶液を、室温で１時間攪拌した。ジクロロメタン (3 mL)を加え、清澄溶液を得た。この産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2)で精製し、表題化合物を油として得た(361 mg、66％収率)。
【０２８９】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 2.45 (s、3H)、3.21 + 3.42 (2 x br.s、3H)、6.90 (br.s、1H)、7.12-7.39 (m、8H)、7.45 (d、1H)、8.08 (dd、1H)、8.32 (s、1H)、8.54 (s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 362 (M+H)+; Rt = 3.62 min。
【０２９０】
［例２０］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル]
アセトニトリル(2 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル (122 mg、0.5 mmol)、4-フルオロベンゾイル 塩化物 (87 mg、0.55 mmol)及びトリエチルアミン (56 mg、0.55 mmol)の溶液を、室温で１時間攪拌した。ジクロロメタン (3 mL)を加え、清澄溶液を得た。この産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2) で精製し、表題化合物を白色固体として得た(74 mg、41％収率)。
【０２９１】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 3.41 (br.s、3H)、6.91 (br.s、1H)、7.07 (m、2H)、7.27 (m、1H)、7.32-7.44 (m、4H)、7.90 (m、2H)、8.05 (dd、1H)、8.33 (d、1H)、8.50 + 8.65 (2 x br.s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 366 (M+H)+; Rt = 3.61 min。
【０２９２】
［例２１］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル]
アセトニトリル(2 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル (122 mg、0.5 mmol)、3-メトキシベンゾイル 塩化物 (94 mg、0.55 mmol)及びトリエチルアミン (56 mg、0.55 mmol)の溶液を、室温で１時間攪拌した。ジクロロメタン (3 mL)を加え、清澄溶液を得た。この産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2)で精製し、表題化合物を静置状態で凝固した油として得た(210 mg、111 ％収率)。
【０２９３】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 3.40 (br.s、3H)、3.82 (s、3H)、6.89 (br.s、1H)、7.05 (dd、1H)、7.21-7.49 (m、8H)、8.06 (br.d、1H)、8.39 (d、1H)、8.87 (br.s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 378 (M+H)+; Rt = 3.62 min。
【０２９４】
［例２２］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル]
アセトニトリル(2 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル (122 mg、0.5 mmol)、2-メトキシベンゾイル 塩化物 (94 mg、0.55 mmol)及びトリエチルアミン (56 mg、0.55 mmol)の溶液を、室温で１時間攪拌した。ジクロロメタン (3 mL)を加え、清澄溶液を得た。この産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(109 mg、57％収率)。
【０２９５】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 3.44 (br.s、3H)、4.06 (s、3H)、7.02 (d、1H)、7.06 (br.s、1H)、7.12 (t、1H)、7.26 (m、1H)、7.39 (d、4H)、7.51 (m、1H)、8.36 (dd、1H)、8.37 (m、1H)、8.43 (s、1H)、9.87 (s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 378 (M+H)+; Rt = 3.72 min。
【０２９６】
［例２３］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3,4-ジクロロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル]
アセトニトリル(2 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル (122 mg、0.5 mmol)、3,4-ジクロロベンゾイル 塩化物 (91 mg、0.55 mmol)及びトリエチルアミン (56 mg、0.55 mmol)の溶液を、室温で１時間攪拌した。ジクロロメタン (3 mL)を加え、清澄溶液を得た。この産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(130 mg、63％収率)。
【０２９７】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 3.41 (br.s、3H)、6.81 + 6.92 (2 x br.s、1H)、7.27 (m、1H)、7.38 (m、4H)、7.44 (d、1H)、7.72 (dd、1H)、7.92 (br.s、1H)、8.03 (d、1H)、8.30 (s、1H)、8.90 (br.s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 416 (M+H)+; Rt = 4.30 min。
【０２９８】
［例２４］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-メチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル]
アセトニトリル(2 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル (122 mg、0.5 mmol)、4-メチルベンゾイル 塩化物 (85 mg、0.55 mmol)及びトリエチルアミン (56 mg、0.55 mmol) の溶液を、室温で１時間攪拌した。ジクロロメタン (3 mL)を加え、清澄溶液を得た。この産物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色固体として得た(157 mg、83％収率)。
【０２９９】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 2.40 (s、3H)、3.41 (br.s、3H)、6.90 (br.s、1H)、7.18 (d、2H)、7.25 (m、1H)、7.36 (m、4H)、7.78 (d、2H)、8.10 (dd、1H)、8.35 (d、1H)、8.63 (br.s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 362 (M+H)+; Rt = 3.75 min。
【０３００】
［例２５］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3-ブロモ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル]
アセトニトリル(2 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル (122 mg、0.5 mmol)、3-ブロモベンゾイル 塩化物 (121 mg、0.55 mmol)及びトリエチルアミン (56 mg、0.55 mmol)の溶液を、室温で１時間攪拌した。ジクロロメタン (3 mL)を加え、清澄溶液を得た。この産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2) で精製し、表題化合物を白色固体として得た(105 mg、49％収率)。
【０３０１】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 3.43 (br.s、3H)、6.84 (br.s、1H)、7.27 (m、2H)、7.37 (m、4H)、7.63 (d、1H)、7.83 (d、1H)、7.97 (br.s、1H)、8.05 (s、1H)、8.32 (s、1H)、8.90 (s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 428 (M+H)+; Rt = 4.03 min。
【０３０２】
［例２６］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3-シアノ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル]
アセトニトリル(2 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル (122 mg、0.5 mmol)、3-シアノベンゾイル 塩化物 (91 mg、0.55 mmol)及びトリエチルアミン (56 mg、0.55 mmol)の溶液を、室温で１時間攪拌した。ジクロロメタン (3 mL)を加え、清澄溶液を得た。この産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2) で精製し、表題化合物を白色固体として得た(151 mg、81％収率)。
【０３０３】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 3.45 (br.s、3H)、6.80 + 6.95 (2 x br.s、1H)、7.28 (m、1H)、7.39 (m、4H)、7.52 (t、1H)、7.80 (d、1H)、7.90 (br.s、1H)、8.18 (d、1H)、8.28 (s、1H)、8.32 (s、1H)、9.13 (s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 373 (M+H)+; Rt = 3.52 min。
【０３０４】
［例２７］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(2-トリフルオロメトキシ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル]
アセトニトリル(2 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル (122 mg、0.5 mmol)、2-トリフルオロメトキシベンゾイル 塩化物 (124 mg、0.55 mmol)及びトリエチルアミン (56 mg、0.55 mmol)の溶液を、室温で１時間攪拌した。ジクロロメタン (3 mL)を加え、清澄溶液を得た。この産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2) で精製し、表題化合物を静置状態で凝固された油として得た(200 mg、93％収率)。
【０３０５】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 3.37 (br.s、3H)、7.01 (br.s、1H)、7.26 (m、1H)、7.28-7.44 (m、6H)、7.54 (m、1H)、7.98 (dd、1H)、8.20 (dd、1H)、8.40 (s、1H)、8.60 (s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 432 (M+H)+; Rt = 3.94 min。
【０３０６】
［例２８］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル]
アセトニトリル(2 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル (122 mg、0.5 mmol)、2-フルオロ-3(トリフルオロメチル)ベンゾイル 塩化物 (125 mg、0.55 mmol)及びトリエチルアミン (56 mg、0.55 mmol)の溶液を、室温で１時間攪拌した。ジクロロメタン (3 mL)を加え、清澄溶液を得た。この産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2) で精製し、表題化合物を白色固体として得た(150 mg、69％収率)。
【０３０７】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 3.37 (br.s、3H)、7.00 (br.s、1H)、7.23 (m、1H)、7.33 (m、5H)、7.79 (t、1H)、8.18 (m、2H)、8.40 (s、1H)、8.67 (d、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 434 (M+H)+; Rt = 4.12 min。
【０３０８】
［例２９］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル]
アセトニトリル(2 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル (122 mg、0.5 mmol)、3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル 塩化物 (115 mg、0.55 mmol)及びトリエチルアミン (56 mg、0.55 mmol)の溶液を、室温で１時間攪拌した。ジクロロメタン (3 mL)を加え、清澄溶液を得た。この産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2) で精製し、表題化合物を白色固体として得た(171 mg、82％収率)。
【０３０９】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 3.37 + 3.51 (2 x br.s、3H)、6.80 + 6.95 (2 x br.s、1H)、7.18 - 7.46 (m、5H)、7.53 (t、1H)、7.78 (d、1H)、8.00 (d、1H)、8.11 (d、1H)、8.21 (s、1H)、8.30 (br.s、1H)、9.08 (s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 416 (M+H)+; Rt = 4.15 min。
【０３１０】
［例３０］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3,4-ジフルオロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル]
アセトニトリル(2 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル (122 mg、0.5 mmol)、3,4-ジフルオロベンゾイル 塩化物 (91 mg、0.55 mmol)及びトリエチルアミン (56 mg、0.55 mmol)の溶液を、室温で１時間攪拌した。ジクロロメタン (3 mL)を加え、清澄溶液を得た。この産物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2) で精製し、表題化合物を白色固体として得た(169 mg、88％収率)。
【０３１１】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 3.43 (br.s、3H)、6.81 (br.s、1H)、7.15 (dd、1H)、7.30 (m、1H)、7.39 (m、4H)、7.68 (m、1H)、7.82 (m、2H)、8.30 (d、1H)、8.90 (br.s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 384 (M+H)+; Rt = 3.47 min。
【０３１２】
［例３１］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3-ジメチルアミノ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル]
ジクロロメタン (10 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル (242 mg、1.0 mmol)、3-ジメチルアミノベンゾイル 塩化物 ハイドロクロライド (242 mg、1.1 mmol)及びトリエチルアミン (0.31 mL、2.2 mmol)の溶液を、室温で１時間攪拌した。この産物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン中0-15% エチルアセテート勾配)で精製し、表題化合物を得た(5.5 mg、1％収率)。
【０３１３】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 3.01 (s、6H)、3.42 (br.s、3H)、6.89 (dd、1H)、7.02 (br.s、1H)、7.10 (d、1H)、7.22-7.3 (m、3H)、7.40 (m、4H)、8.13 (br.s、1H)、8.25 (dd、1H)、8.41 (br.s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 391 (M+H)+; Rt = 2.94 min。
【０３１４】
［例３２］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3-ジメチルアミノ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル]
ホスゲン (5 mL、20% in トルエン)を、ジクロロメタン (10 mL)中の6'-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-[1,3']ビピリジニル2,6ジオン (0.47 g、2.00 mmol)及びトリエチルアミン (0.29 mL、2.00 mmol)の攪拌された懸濁液に加えた。室温で0.75時間攪拌した後、溶媒及び過剰のホスゲンを減圧下で蒸発し、白色固体を得た。残渣をジクロロメタン (10 mL)に溶解し、続いて、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン (224 mg、2.00 mmol)及び2-メトキシ-N-メチルアニリン (0.27 g、2.00 mmol)を添加し、攪拌を0.75時間、室温で続けた。この溶液を水で抽出し、真空中で蒸発した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン中勾配0-15% エチルアセテート) で精製し、表題化合物を白色固体として得た(260 mg、33％収率)。
【０３１５】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 1.19 (s、6H)、2.66 (s、4H)、3.29 + 3.40 (2 x s、3H)、3.86 (s、3H)、6.94 (m、2H)、7.04-7.54 (m、4H)、8.03 + 8.12 (d + s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 398 (M+H)+; Rt = 3.62 min。
【０３１６】
［例３３］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-ニトロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル]
ジクロロメタン (10 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル (0.97 g、4.00 mmol)、4-ニトロベンゾイル 塩化物 (0.78 g、4.20 mmol)及びトリエチルアミン (0.59 mL、4.20 mmol)の溶液を、室温で3日間攪拌した。 この溶液を水で抽出し、真空中で蒸発した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中勾配40-80% エチルアセテート)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(1.51 g、96％収率)。
【０３１７】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 3.42 + 3.53 (2 x br.s、3H)、6.93 (br.s、1H)、7.27-7.48 (m、5H)、8.00 (d、1H)、8.03 (dd、1H + d、2H)、8.20 (d、2H)、8.38 (s、1H)、8.68 + 9.03 (2 x br.s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 393 (M+H)+; Rt = 3.67 min。
【０３１８】
［例３４］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-アミノ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル]
エチルアセテート中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-ニトロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル (1.50 g、3.82 mmol)の懸濁液を、Parr 装置で、40 psi水素圧で一晩水素化した。この溶液をセライトの短いパッドで濾過し、ジクロロメタンで徹底的に洗浄した。ろ液を真空中で蒸発し、表題化合物をわずかに黄色い固体として得た(495 mg、36％収率)。
【０３１９】
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ = 3.33 (s、3H)、5.80 (s、2H)、6.60 (d、2H)、7.17 (d、1H)、7.29 (m、1H)、7.44 (m、4H)、7.72 (d、2H)、8.22 (dd、1H)、8.62 (d、1H)、10.00 (s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 363 (M+H)+; Rt = 2.83 min。
【０３２０】
［例３５］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3-t-ブチル-ウレイド)-ピリジン-2-イル エステル]
ジクロロメタン (5 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル (243 mg、1.00 mmol)及びtert-ブチルイソシアナート (0.114 mL、1.00 mmol)の溶液を、室温で攪拌した。この溶媒をテトラヒドロフランで置換し、溶液を40 °Cで３日間熱した。溶媒の蒸発、及びフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中勾配50-70% エチルアセテート)による残渣の精製、表題化合物を白色固体として得た(119 mg、35％収率)。
【０３２１】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 1.24 (s、9H)、3.43 (br.s、3H)、5.42 (br.s、1H)、6.85 (br.s、1H)、7.26 (m、1H)、7.37 (m、5H)、7.82 (br.s、1H)、7.89 (dd、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 343 (M+H)+; Rt = 3.31 min。
【０３２２】
［例３６］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-ホルミル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル]
4-ホルミルベンゾイルクロライド(1.56 g、9.28 mmol)を、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル (2.15 g、8.84 mmol)及びトリエチルアミン (1.3 mL、9.28 mmol)の攪拌された溶液に加えた。0.5時間室温で攪拌した後、この溶媒を蒸発し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、エチル アセテート/ヘプタン 70/30)で精製し、表題化合物を得た(2.71 g、82％収率。
【０３２３】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 3.39 + 3.52 (2 x br.s、3H)、6.87 (br.s、1H)、7.23-7.44 (m、5H)、7.89 (d、2H)、8.01 (m、3H)、8.94 + 9.10 (2 x br.s、1H)、10.10 (s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 476 (M+H)+; Rt = 3.36 min。
【０３２４】
［例３７］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-モルフォリン-4-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル]
モルフォリン(0.144 mL、1.65 mmol)を、メタノール (15 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-ホルミル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル (0.56 g、1.5 mmol)の攪拌された懸濁液に加えた。この溶液を慎重に温め、溶液への開始物質を得た。0.5時間室温で攪拌し、ナトリウム シアノ水素化硼素(104 mg、1.65 mmol)を加え、攪拌を室温で一晩続けた。この溶媒を蒸発し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2)で精製し、表題化合物を得た(38 mg、6％収率)。
【０３２５】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 2.45 (m、4H)、3.41 (br.s、3H)、3.53 (s、2H)、3.71 (m、4H)、6.91 (br.s、1H)、7.27 (m、1H)、7.38 (m、6H)、7.84 (d、2H)、8.09 (dd、1H)、8.38 (d、1H)、8.75 (br.s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 447 (M+H)+; Rt = 2.43 min。
【０３２６】
［例３８］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-ヒドロキシメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル]
化合物 (16.4 mg、2％収率)を、例３７で記載された反応混合物から、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2)で単離した。
【０３２７】
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ = 3.37 (br.s、3H)、4.61 (d、2H)、5.35 (t、1H)、7.22 (d、1H)、7.30 (m、1H)、7.40-7.51 (m、6H)、7.97 (d、2H)、8.27 (dd、1H)、8.68 (d、1H)、10.43 (s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 378 (M+H)+; Rt = 2.94 min。
【０３２８】
［例３９］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-クロロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル]
ジクロロメタン (50 mL)中の4-(クロロメチル)ベンゾイル 塩化物 (8.39 g、44.36 mmol)の溶液を、いくらかのジメチルホルムアミドを含むジクロロメタン (50 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル (10.79 g、44.36 mmol)及びトリエチルアミン (6.2 mL、44.36 mmol) の攪拌された溶液に、滴下して加えた。室温で１時間攪拌した後、この溶液を水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た(14.8 g、84％収率)。
【０３２９】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 3.37 (br.s、3H)、4.85 (s、2H)、7.24 (d、1H)、7.30 (m、1H)、7.46 (m、4H)、7.62 (d、2H)、8.00 (d、2H)、8.28 (dd、1H)、8.69 (d、1H).; HPLC-MS (Method A): m/z = 396 (M+H)+; Rt = 3.83 min。
【０３３０】
［例４０］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-ピペリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル]
ジメチルホルムアミド (5 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-クロロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル (0.40 g、1.00 mmol) の攪拌された溶液に、ピペリジン (0.17 g、1.00 mmol)を加え、続いて、触媒量のナトリウム ヨウ化物を加えた。18時間室温で攪拌した後、この反応混合物にゆっくりと水を加えた。固体物質を吸引で単離し、真空オーブン中で乾燥し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た(397 mg、89％収率)。
【０３３１】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 1.46 (m、2H)、1.58 (m、4H)、2.38 (m、4H)、3.41 (br.s、3H)、3.51 (s、2H)、6.96 (br.s、1H)、7.27 (m、1H)、7.40 (m、6H)、7.84 (d、2H)、8.18 (dd、1H)、8.39 (d、1H + br.s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 445 (M+H)+; Rt = 2.57 min。
【０３３２】
［例４１］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル]
ジメチルホルムアミド (5 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-クロロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル (0.40 g、1.00 mmol) の攪拌された溶液に、4-メチルピペリジン (0.20 g、1.00 mmol)を加え、続いて、触媒量のナトリウムヨウ化物を加えた。18時間室温で攪拌した後、該反応混合物にゆっくり水を加えた。固体物質を吸引して単離し、真空オーブンで乾燥し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た(393 mg、86％収率)。
【０３３３】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 0.91 (d、3H)、1.28 (m、3H)、1.60 (m、2H)、2.00 (m、2H)、2.84 (m、2H)、3.40 (br.s、3H)、3.53 (s、3H)、6.97 (br.s、1H)、7.27 (m、1H)、7.39 (m、6H)、7.85 (d、2H)、8.20 (dd、1H)、8.40 (d、1H)、8.47 (br.s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 459 (M+H)+; Rt = 2. 74 min。
【０３３４】
［例４２］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(2-エチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル]
ジメチルホルムアミド (5 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-クロロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル (0.40 g、1.00 mmol) の攪拌された溶液に、2-エチルピペリジン (0.23 g、1.00 mmol) を加え、続いて、触媒量のナトリウムヨウ化物を加えた。18時間室温で攪拌した後、反応混合物にゆっくり水を加えた。溶媒をデカントし、残渣を真空オーブンで乾燥し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た(430 mg、91％収率)。
【０３３５】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 0.92 (t、3H)、1.32 (m、1H)、1.38-1.75 (m、7H)、2.03 (m、1H)、2.27 (m、1H)、2.70 (m、1H)、3.26 (d、1H)、3.41 (br.s、3H)、4.02 (d、1H)、6.95 (br.s、1H)、7.26 (m、1H)、7.38 (m、4H)、7.43 (d、2H)、8.19 (dd、1H)、8.42 (d、1H)、8.62 (br.s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 473 (M+H)+; Rt = 2. 77 min。
【０３３６】
［例４３］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(2-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル]
ジメチルホルムアミド (5 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-クロロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル (0.40 g、1.00 mmol) の攪拌された溶液に、2-メチルピペリジン (0.20 g、1.00 mmol)を加え、続いて、触媒量のナトリウムヨウ化物を加えた。18時間室温で攪拌した後、反応混合物にゆっくり水を加えた。固体物質を吸引で単離し、真空オーブンで乾燥し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た(293 mg、64％収率)。
【０３３７】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 1.16 (d、3H)、1.21-1.72 (m、6H)、1.98 (m、1H)、2.34 (m、1H)、2.69 (m、1H)、3.24 (d、1H)、3.45 (br.s、3H)、4.04 (d、1H)、7.00 (br.s、1H)、7.27 (m、1H)、7.40 (m、6H)、7.82 (d、2H)、8.21 (dd、1H + br.s、1H)、8.38 (d、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 459 (M+H)+; Rt = 2. 64 min。
【０３３８】
［例４４］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(3-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル]
ジメチルホルムアミド (5 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-クロロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル (0.40 g、1.00 mmol) の攪拌された溶液に、3-メチルピペリジン (0.20 g、1.00 mmol)を加え、続いて、触媒量のナトリウムヨウ化物を加えた。18時間室温で攪拌した後、反応混合物にゆっくり水を加えた。溶媒をデカントし、残渣を真空オーブンで乾燥し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た(292 mg、64％収率)。
【０３３９】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 0.83 (d、3H + m、1H)、1.48-1.77 (m、5H)、1.89 (dt、1H)、2.78 (m、2H)、3.40 (br.s、3H)、3.51 (s、2H)、6.90 (br.s、1H)、7.27 (m、1H)、7.38 (m、6H)、7.85 (d、2H)、8.10 (dd、1H)、8.38 (d、1H)、8.69 (br.s、1H).; HPLC-MS (Method A): m/z = 459 (M+H)+; Rt = 2. 71 min。
【０３４０】
［例４５］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-ジメチルアミノメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル]
ジメチルアミン ハイドロクロライド (82 mg、1.00 mmol)及びトリエチルアミン (0.28 mL、2.00 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-クロロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル (0.40 g、1.00 mmol) の攪拌された溶液に加え、続いて、触媒量のナトリウムヨウ化物を加えた。反応混合物を18時間 室温で攪拌した。水をゆっくり加え、デカントした。残渣を分取（preparative）HPLCで精製し、表題化合物をTFA-塩として得た(165 mg、32％収率)。
【０３４１】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 2.60 (s、6H)、3.40 (br.s、3H)、4.06 (s、2H)、6.99 (br.s、1H)、7.18-7.42 (m、7H)、7.82 (d、2H)、8.19 (d、1H)、8.54 (s、1H)、9.81 (br.s、1H)、11.74 (br.s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 461 (M+H)+; Rt = 2.82 min。
【０３４２】
［例４６］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-ジエチルアミノメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル]
N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-クロロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル (0.40 g、1.00 mmol) の攪拌された溶液に、ジエチルアミン (0.15 g、2.00 mmol)を加え、続いて、触媒量のナトリウムヨウ化物を加えた。反応混合物を18時間室温で攪拌した。水をゆっくり加え、固体物質を吸引で単離し、真空オーブンで乾燥し、表題化合物を白色固体として得た(404 mg、93％収率)。
【０３４３】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 1.06 (t、6H)、2.53 (q、4H)、3.42 (br.s、3H)、3.61 (s、2H)、6.97 (br.s、1H)、7.27 (m、1H)、7.39 (m、4H)、7.45 (d、2H)、7.83 (d、2H)、8.18 (dd、1H)、8.38 (d、1H)、8.42 (br.s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 433 (M+H)+; Rt = 2.58 min。
【０３４４】
［例４７］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル]
例４６で記載された方法を用い、ピロリジン (0.14 g、2.00 mmol)及びメチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-クロロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル (0.40 g、1.00 mmol)から開始して、表題化合物を白色固体として得た(357 mg、83％収率)。
【０３４５】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 1.80 (m、4H)、2.51 (m、4H)、3.42 (br.s、3H)、3.67 (s、2H)、6.94 (br.s、1H)、7.27 (m、1H)、7.40 (m、6H)、6.84 (d、2H)、8.15 (dd、1H)、8.37 (d、1H)、8.52 (br.s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 431 (M+H)+; Rt = 2.56 min。
【０３４６】
［例４８］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-ジプロピルアミノメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル]
例４６で記載された方法を用い、ジ-n-プロピルアミン (0.20 g、2.00 mmol)及びメチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-クロロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル (0.40 g、1.00 mmol)から開始して、表題化合物を白色固体として得た(402 mg、87％収率)。
【０３４７】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 0.88 (t、6H)、1.48 (sextet、4H)、2.37 (t、4H)、3.42 (br.s、3H)、3.60 (s、2H)、6.94 (br.s、1H)、7.27 (m、1H)、7.38 (m、4H)、7.42 (d、2H)、7.83 (d、2H)、8.15 (dd、1H)、8.38 (d、1H)、8.47 (br.s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 461 (M+H)+; Rt = 2.82 min。
【０３４８】
［例４９］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル]
例４６に記載された方法を用いて、4,4-ジメチルピペリジン ハイドロクロライド (0.22 g、1.50 mmol)、N-エチルジイソプロピルアミン (0.52 mL、3.00 mmol)及びメチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-クロロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル (0.40 g、1.00 mmol)から開始し、３日間攪拌して、表題化合物を白色固体として(341 mg、72％収率)得た。
【０３４９】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 0.92 (s、6H)、1.40 (t、4H)、2.40 (m、4H)、3.40 (br.s、3H)、3.54 (s、2H)、6.94 (br.s、1H)、7.27 (m、1H)、7.38 (m、6H)、7.83 (d、2H)、8.14 (dd、1H)、8.37 (d、1H)、8.54 (br.s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 473 (M+H)+; Rt = 2.91 min。
【０３５０】
［例５０］
[cis-メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル]
例４６に記載の方法を用いて、cis-2,6-ジメチルピペリジン (226 mg、2.00 mmol)及びメチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-クロロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル (0.40 g、1.00 mmol)から開始し、３日間攪拌して表題化合物を得た(410 mg、87％収率)。
【０３５１】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 1.00 (d、6H)、1.32 (m、3H)、1.51-1.70 (m、3H)、2.48 (m、2H)、3.40 (br.s、3H)、3.80 (s、2H)、6.92 (br.s、1H)、7.27 (m、1H)、7.36 (m、4H)、7.46 (d、2H)、7.83 (d、2H)、8.11 (dd、1H)、8.40 (d、1H)、8.78 (br.s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 473 (M+H)+; Rt = 2.77 min。
【０３５２】
［例５１］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(4-オキソ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル]
例４６に記載の方法を用いて、4-ケトピペリジン水和物ハイドロクロライド (154 mg、1.00 mmol)、N-エチルジイソプロピルアミン (259 mg、2.00 mmol)及びメチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-クロロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル (0.40 g、1.00 mmol)から開始し、2日間攪拌して表題化合物を得た(358 mg、78％収率)。
【０３５３】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 2.47 (m、4H)、2.74 (m、4H)、3.42 (br.s、3H)、3.67 (s、2H)、6.93 (br.s、1H)、7.26 (m、1H)、7.38 (m、4H)、7.42 (d、2H)、7.87 (d、2H)、8.12 (dd、1H)、8.39 (d、1H)、8.66 (br.s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 459 (M+H)+; Rt = 2.31 min。
【０３５４】
［例５２］
[cis-メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(2,6-ジメチル-モルフォリン-4-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル]
例４６に記載の方法を用いて、cis-2,6-ジメチルモルフォリン (230 mg、2.00 mmol)及びメチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-クロロメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル (0.40 g、1.00 mmol)から開始し、表題化合物を白色固体として得た(300 mg、63％収率)。
【０３５５】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 1.12 (d、6H)、1.77 (t、2H)、2.66 (d、2H)、3.38 (br.s、3H)、3.50 (s、2H)、3.70 (m、2H)、6.89 (br.s、1H)、7.25 (m、1H)、7.36 (m、6H)、7.86 (d、2H)、8.06 (dd、1H)、8.40 (d、1H)、9.03 (s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 475 (M+H)+; Rt = 2.63 min。
【０３５６】
［例５３］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-チオモルフォリン-4-イルメチル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル]
チオモルフォリン (206 mg、2.00 mmol)を、ジメチルホルムアミド (5 mL)中のメチル-フェニル-カルバミン酸 4-(4-クロロメチル-ベンゾイルアミノ)-フェニル エステル (396 mg、1.00 mmol)及び触媒量のナトリウムヨウ化物の攪拌された溶液に加えた。3時間室温で攪拌した後、該反応混合物に水を加え、沈殿を吸引で単離し、水で徹底的に洗浄し、40℃の真空オーブンで乾燥し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た(424 mg、92％収率)。
【０３５７】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 2.69 (m、8H)、3.42 (br.s、3H)、3.56 (s、2H)、6.94 (br.s、1H)、7.27 (m、1H)、7.38 (m、6H)、7.85 (d、2H)、8.12 (dd、1H)、8.37 (d、1H)、8.50 (s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 463 (M+H)+; Rt = 2.61 min。
【０３５８】
［例５４］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[3-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-チオウレイド]-ピリジン-2-イル エステル]
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル (0.73 g、3.00 mmol)を、ジクロロメタン (15 mL)中のdi-2-ピリジルチオノカルボナート (0.70 g、3.00 mmol)の溶液に加えた。2時間攪拌した後、少量のジクロロメタンに溶解した、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール (0.27 g、3.00 mmol)を、一部に加えた。室温で一晩攪拌を続けた。この産物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中勾配80-100% エチルアセテート)で精製した。エチル アセテート/ヘプタンからの結晶化により表題化合物を白色固体として得た(907 mg、81％収率)。
【０３５９】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 1.30 (s、6H)、3.42 (br.s、3H)、3.55 (s、2H)、5.20 (br.s、1H)、6.41 (s、1H)、7.00 (br.s、1H)、7.27 (m、1H)、7.38 (m、4H)、8.13 (s、1H)、8.23 (br.s、1H)、10.70 (br.s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 375 (M+H)+; Rt = 3.04 min。
【０３６０】
［例５５］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[3-(1-メチル-シクロプロピル)-チオウレイド]-ピリジン-2-イル エステル]
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル (243 mg、1.00 mmol)を、ジクロロメタン (5 mL)中のジ-2-ピリジルチオノカルボナート (232 mg、1.00 mmol)の溶液に加えた。この反応混合物を室温で2時間攪拌した。1-メチルシクロプロピルアミン ハイドロクロライド (113 mg、1.05 mmol)を一部に加え、続いて、トリエチルアミン (146 μL、1.05 mmol)を加えた。室温で一晩攪拌を続けた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、エチル アセテート/ヘプタン 60/40)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(318 mg、89％収率)。
【０３６１】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 0.55-1.09 (3 x br.s、4H)、1.43 (s、3H)、3.44 (br.s、3H)、7.04 (br.s、2H)、7.28 (m、1H)、7.39 (m、4H)、7.73-8.38 (3 x br.s、3H); HPLC-MS (Method A): m/z = 357 (M+H)+; Rt = 3.11 min。
【０３６２】
［例５６］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[3-(1-メチル-シクロブチル)-チオウレイド]-ピリジン-2-イル エステル]
例５５に記載の方法を用いて、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル (243 mg、1.00 mmol)及び1-メチルシクロブチルアミン ハイドロクロライド (128 mg、1.05 mmol)から開始し、表題化合物を白色固体として得た(261 mg、71％収率)。
【０３６３】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 1.59 (s、3H)、1.81 (m、2H)、2.02 (m、2H)、2.16 (m、2H)、3.32-3.60 (2 x br.s、3H)、6.63-7.07 (4 x br.s、2H)、7.28 (m、1H)、7.38 (m、4H)、7.69-8.00 (2 x br.s、3H); HPLC-MS (Method A): m/z = 371 (M+H)+; Rt = 3.68 min。
【０３６４】
［例５７］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-イミダゾール-1-イル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル]
40℃で 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.75 g、5.55 mmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド ハイドロクロライド (1.06 g、5.55 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)中の4-イミダゾール-1-イル-安息香酸 (0.94 g、5.00 mmol) の攪拌された溶液に加えた。30 分後、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル (1.35 g、5.55 mmol)及びN-エチルジイソプロピルアミン (0.97 mL、5.55 mmol)を加え、40 °Cで一晩攪拌を続けた。溶媒を真空中で蒸発し、粗生成物を1M HCl水溶液(100 mL)に溶解し、エチルアセテート(2 x 100 mL)で抽出した。炭酸ナトリウムを水層にゆっくり加えた。固体を吸引で単離し、真空オーブンで一晩乾燥し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た(1.00 g、50％収率)。
【０３６５】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ = 7.17 (s、1H)、7.25 (d、1H)、7.30 (m、1H)、7.46 (m、4H)、7.89 (d、2H)、7.91 (s、1H)、8.13 (d、2H)、8.27 (dd、1H)、8.44 (s、1H)、8.69 (d、1H)、10.58 (br.s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 414 (M+H)+; Rt = 2.40 min。
【０３６６】
［例５８］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-ジエチルアミノ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル]
40 °Cで1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.75 g、5.55 mmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド ハイドロクロライド (1.06 g、5.55 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)中の4-ジエチルアミン-安息香酸 (0.97 g、5.00 mmol)の攪拌された溶液に添加した。30 分後、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル (1.35 g、5.55 mmol)及びN-エチルジイソプロピルアミン (0.97 mL、5.55 mmol)を加え、40 °Cで一晩攪拌を続けた。溶媒を真空中で蒸発した。 粗生成物の一部少量(およそ100 mg)を分取HPLCで精製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た(5 mg、1％収率)。
【０３６７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ = 1.12 (t、6H)、3.42 (q、4H)、6.73 (d、2H)、7.18 (d、1H)、7.29 (m、1H)、7.45 (m、4H)、7.87 (d、2H)、8.24 (dd、1H)、8.65 (d、1H)、10.08 (s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 419 (M+H)+; Rt = 3.20 min。
【０３６８】
［例５９］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル]
40 °Cで1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.13 g、0.99 mmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド ハイドロクロライド (0.19 g、0.99 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)中の4-(1H-1,2,4 トリアゾール-1yl)安息香酸 (0.16 g、0.82 mmol) の攪拌された溶液に加えた。30 分後、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル (0.20 g、0.82 mmol)及びN-エチルジイソプロピルアミン (0.17 mL、0.99 mmol)を加え、40℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を真空中で蒸発した。粗生成物の一部少量(およそ100 mg)を分取HPLCで精製し、表題化合物を白色固体として得た(10 mg、1％収率)。
【０３６９】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ = 7.25 (d、1H)、7.30 (m、1H)、7.45 (m、4H)、8.07 (d、2H)、8.18 (d、2H)、8.28 (dd、1H)、8.32 (s、1H)、8.69 (d、1H)、9.45 (s、1H)、10.62 (s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 415 (M+H)+; Rt = 3.13 min。
【０３７０】
［例６０］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3,3-ジプロピル-チオウレイド)-ピリジン-2-イル エステル]
N,N-ジメチルホルムアミド (20 mL)に溶解した、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル (2.92、12.0 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド (15 mL)中のジ-2-ピリジルチオノカルボナート(2.79 g、12.0 mmol)の攪拌された溶液に滴下して加えた。3時間室温で攪拌した後、該溶液の1/4(3.00 mmol)をジ-n-プロピルアミン (334 mg、3.30 mmol)に加え、続いて、トリエチルアミン (0.46 mL)を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、エチル アセテート/ヘプタン 50/50)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(252 mg、22％収率)。
【０３７１】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 0.94 (t、6H)、1.72 (sextet、4H)、3.42 (br.s、3H)、3.60 (t、4H)、6.86 (br.s、1H)、7.26 (m、1H)、7.38 (m、4H)、7.49 (br.s、1H)、7.72 (d、1H)、8.10 (d、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 387 (M+H)+; Rt = 4.07 min。
【０３７２】
［例６１］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(3,3-ジブチル-チオウレイド)-ピリジン-2-イル エステル]
例６０に記載の方法を用いて、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル (0.73 g、3.00 mmol)及びジ-n-ブチルアミン (427 mg、3.30 mmol)から開始し、表題化合物を白色固体として得た(283 mg、23％収率)。
【０３７３】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 0.97 (t、6H)、1.38 (sextet、4H)、1.68 (m、4H)、3.43 (br.s、3H)、3.66 (t、4H)、6.93 (br.s、1H)、7.25 (m、1H)、7.38 (m、4H)、7.82 (d、1H)、8.10 (d、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 415 (M+H)+; Rt = 4.64 min。
【０３７４】
［例６２］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[(ピペリジン-1-カルボチオイル)-アミノ]-ピリジン-2-イル エステル]
例６０に記載の方法を用いて、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル (0.73 g 3.00 mmol)及びピペリジン (281 mg、3.30 mmol)から開始し、続いて、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、エチル アセテート/ヘプタン 70/30)により表題化合物を白色固体として得た(867 mg、78％収率)。
【０３７５】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ = 1.63 (m、6H)、3.41 (br.s、1H)、3.82 (br.s、4H)、6.83 + 6.91 (2 x br.s、1H)、7.27 (m、1H)、7.37 (m、4H)、7.60 (br.s、1H)、7.68 (br.s、1H)、8.08 (br.s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 371 (M+H)+; Rt = 3.51 min。
【０３７６】
［例６３］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[(4-メチル-ピペリジン-1-カルボチオイル)-アミノ]-ピリジン-2-イル エステル]
例６０に記載の方法を用いて、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル (0.73 g 3.00 mmol)及び4-メチルピペリジン (281 mg、3.30 mmol)から開始し、続いて、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、エチル アセテート/ヘプタン 60/40)により、表題化合物を白色固体として得た(0.94 g、81％収率)。
【０３７７】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ = 0.95 (d、3H)、1.22 (m、2H)、1.68 (m、3H)、2.99 (t、2H)、3.41 (br.s、3H)、4.67 (d、2H)、6.84 (br.s、1H)、7.28 (m、1H)、7.37 (m、4H)、7.52-7.87 (3 x br.s、2H)、8.19 (s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 385 (M+H)+; Rt = 3.85 min。
【０３７８】
［例６４］
[メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-カルボチオイル)-アミノ]-ピリジン-2-イル エステル]
例６０に記載の方法を用いて、メチル-フェニル-カルバミン酸 5-アミノ-ピリジン-2-イル エステル (0.73 g 3.00 mmol)、4,4-ジメチルピペリジン ハイドロクロライド (494 mg、3.30 mmol)及びトリエチルアミン (0.46 mL、3.30 mmol)から開始して、表題化合物を白色固体として得た(678 mg、57％収率)。
【０３７９】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ = 1.00 (s、6H)、1.43 (m、4H)、3.42 (br.s、3H)、3.83 (m、4H)、6.87 (br.s、1H)、7.27 (m、1H)、7.38 (m、4H)、7.53 (br.s、1H)、7.62 (d、1H)、8.10 (s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 399 (M+H)+; Rt = 4.06 min。
【０３８０】
［例６５］
[(4-ブロモ-フェニル)-メチル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル]
ジクロロメタン (5 mL)中のN-(4-ブロモフェニル)-N-メチルカルバモイル 塩化物 (0.50 g、2.00 mmol)の溶液を、N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)中の6'-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-[1,3']ビピリジニル2,6ジオン (0.47 g、2.00 mmol)及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン (0.22 g、2.00 mmol)の攪拌された溶液に加えた。室温で4時間攪拌した後、この溶媒を真空中で蒸発し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、エチル アセテート/ヘプタン 60/40)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(176 mg、20％収率)。
【０３８１】
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 1.20 (s、6H)、2.68 (s、4H)、3.43 (br.s、3H)、7.16 (br.s、1H)、7.27 (d、2H)、7.50 (m、3H)、8.09 (d、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 446 + 448 (M+H)+; Rt = 3.88 min。
【０３８２】
［例６６］
[(4-クロロ-フェニル)-メチル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル]
ホスゲン (20% in トルエン、45 mL)を、ジクロロメタン (90 mL)中の6'-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-[1,3']ビピリジニル2,6ジオン (2.11 g、9.00 mmol)及びN-エチルジイソプロピルアミン (1.62 mL、9.30 mmol) の攪拌された溶液に、シリンジを使ってゆっくり加えた。室温で1.5時間攪拌した後、この溶媒を真空蒸発で除去し、残渣をジクロロメタン (45 mL)中に再溶解した。この溶液の1/9を、ジクロロメタン(2 mL)中の(4-クロロフェニル)メチルアミン (156 mg、1.10 mmol)及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン (112 mg、1.00 mmol)の混合物に加えた。一晩静置した後、この溶液を水で二回抽出した。ジクロロメタン層を蒸発し、残渣を分取HPLCで精製し、表題化合物を白色固体として得た(103 mg、26％収率)。
【０３８３】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ = 1.20 (s、6H)、2.69 (s、4H)、3.41 (br.s、3H)、7.14 (br.s、1H)、7.33 (m、4H)、7.50 (br.d、1H)、8.09 (br.s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 402 (M+H)+; Rt = 3.82 min。
【０３８４】
［例６７］
[(3,4-ジクロロ-フェニル)-メチル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル]
例６６に記載された方法を用いて、(3,4-ジクロロフェニル)メチルアミン (194 mg、1.10 mmol)から開始し、表題化合物を白色固体として得た(53 mg、12％収率)。
【０３８５】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ = 1.20 (s、6H)、2.69 (s、4H)、3.43 (br.s、3H)、7.19 (br.s、1H)、7.27 (m、1H)、7.45 (d、1H)、7.51 (m、1H)、8.10 (br.s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 436 (M+H)+; Rt = 4.16 min。
【０３８６】
［例６８］
[(3-クロロ-フェニル)-メチル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル]
例６６に記載された方法を用いて、(3-クロロフェニル)メチルアミン (156 mg、1.10 mmol)から開始し、表題化合物を白色固体として得た(107 mg、27％収率)。
【０３８７】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ = 1.20 (s、6H)、2.69 (s、4H)、3.44 (br.s、3H)、7.19 (br.s、1H)、7.29 (m、3H)、7.40 (s、1H)、7.50 (d、1H)、8.10 (s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 402 (M+H)+; Rt = 3.82 min。
【０３８８】
［例６９］
[メチル-p-トリル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル]
例６６に記載された方法を用いて、(4-メチルフェニル)メチルアミン (133 mg、1.10 mmol)から開始し、表題化合物を白色固体として得た(118 mg、31％収率)。
【０３８９】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ = 1.20 (s、6H)、2.34 (s、3H)、2.68 (s、4H)、3.39 (br.s、3H)、7.11 (br.s、1H)、7.18 (d、2H)、7.25 (d、2H)、7.46 (br.d、1H)、8.08 (br.s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 382 (M+H)+; Rt = 3.71 min。
【０３９０】
［例７０］
[(3-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル]
例６６に記載された方法を用いて、(3-フルオロフェニル)メチルアミン (138 mg、1.10 mmol)から開始し、表題化合物を白色固体として得た(60 mg、16％収率)。
【０３９１】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ = 1.20 (s、6H)、2.69 (s、4H)、3.45 (br.s、3H)、6.98 (dt、1H)、7.12 (br.d、1H)、7.19 (d、1H)、7.34 (m、1H)、7.50 (d、1H)、8.10 (s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 386 (M+H)+; Rt = 3.56 min。
【０３９２】
［例７１］
[メチル-m-トリル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル]
例６６に記載された方法を用いて、(3-メチルフェニル)メチルアミン (133 mg、1.10 mmol)から開始し、表題化合物を白色固体として得た(100 mg、26％収率)。
【０３９３】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ = 1.20 (s、6H)、2.37 (s、3H)、2.68 (s、4H)、3.40 (br.s、3H)、7.07 (d、1H)、7.15 (m、3H)、7.27 (t、1H)、7.48 (br.d、1H)、8.09 (br.s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 382 (M+H)+; Rt = 3.72 min。
【０３９４】
［例７２］
[(4-メトキシ-フェニル)-メチル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル]
シリンジを使ってホスゲン(トルエン中20%、5 mL)を、ジクロロメタン (15 mL)中の6'-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-[1,3']ビピリジニル2,6ジオン (333 mg、1.42 mmol)及びN-エチルジイソプロピルアミン (0.14 g、1.10 mmol)の溶液にゆっくり加えた。0.5時間室温で攪拌した後、溶媒及び過剰のホスゲンを真空で除去した。残渣をジクロロメタンに再溶解した。この溶液を、ジクロロメタン (4 mL)中の(4-メトキシフェニル)メチルアミン (151 mg、1.10 mmol)及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン (0.11 mmol、1.00 mmol)の冷却溶液にゆっくり加えた。一晩攪拌した後、この溶液を水で二回抽出し、真空中で蒸発した。残渣を分取HPLCで精製した。エチルアセテートからの結晶化により、表題化合物を白色固体として得た(10 mg、3％収率)。
【０３９５】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ = 1.21 (s、6H)、2.68 (s、4H)、3.37 + 3.49 (2 x br.s、3H)、3.81 (s、3H)、6.90 (d、2H)、7.10 (br.d、1H)、7.26 (m、3H)、7.45 (br.d、1H)、8.06 (br.s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 398 (M+H)+; Rt = 3.20 min。
【０３９６】
［例７３］
[(3-メトキシ-フェニル)-メチル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル]
例７２に記載された方法を用いて、6'-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-[1,3']ビピリジニル2,6ジオン (333 mg、1.42 mmol)及び(3-メトキシフェニル)メチルアミン (151 mg、1.10 mmol)から開始して、表題化合物を白色固体として得た。
【０３９７】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ = 1.21 (s、6H)、2.69 (s、4H)、3.43 (br.s、3H)、3.81 (s、3H)、6.82 (d、1H)、6.95 (m、2H)、7.14 (br.s、1H)、7.30 (d、1H)、7.48 (br.d、1H)、8.09 (br.s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 398 (M+H)+; Rt = 3.14 min。
【０３９８】
［例７４］
[メチル-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル]
例７２に記載された方法を用いて、6'-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-[1,3']ビピリジニル2,6ジオン (333 mg、1.42 mmol)及び(3-トリフルオロメチルフェニル)メチルアミン (193 mg、1.10 mmol)から開始して、表題化合物を白色固体として得た。
【０３９９】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ = 1.19 (s、6H)、2.67 (s、4H)、3.48 (br.s、3H)、7.19 (br.s、1H)、7.52 (m、3H)、7.60 (s、1H)、7.65 (s、1H)、8.10 (s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 436 (M+H)+; Rt = 3.71 min。
【０４００】
［例７５］
[(3-ブロモ-フェニル)-メチル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル]
例７２に記載された方法を用いて、6'-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-[1,3']ビピリジニル2,6ジオン (333 mg、1.42 mmol)及び(3-ブロモフェニル)メチルアミン (205 mg、1.10 mmol)から開始して、表題化合物を白色固体として得た。
【０４０１】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ = 1.21 (s、6H)、2.68 (s、4H)、3.44 (br.s、3H)、7.05-7.60 (m、6H)、8.10 (s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 446 + 448 (M+H)+; Rt = 3.61 min。
【０４０２】
［例７６］
[(4-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル]
例７２に記載された方法を用いて、6'-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-[1,3']ビピリジニル2,6ジオン (333 mg、1.42 mmol)及び(4-フルオロフェニル)メチルアミン (138 mg、1.10 mmol)から開始して、表題化合物を白色固体として得た。
【０４０３】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ = 1.20 (s、6H)、2.68 (s、4H)、3.38 + 3.50 (2 x br.s、3H)、7.07 (m、3H)、7.33 (m、2H)、7.48 (br.s、1H)、8.08 (s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 386 (M+H)+; Rt = 3.48 min。
【０４０４】
［例７７］
[[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-メチル-カルバミン酸 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル6'-イル エステル]
工程Ａ
ギ酸エチル(15 mL)中の4-アミノフェネチルアルコール (2.03 g、14.8 mmol)の溶液を、還流で一晩熱した。室温まで冷却した後、ヘプタンを反応混合物に加えた。オイルから溶媒をデカントし、最後の微量の溶媒は真空中で除去した。この残渣にジクロロメタンを加え、沈殿を、吸引で単離し、N-[4-(2-ヒドロキシエチル)-フェニル]-ホルムアミド (1.95 g、80％収率)を得た。これは、さらなる精製なしで次の工程に用いられる。
【０４０５】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ = 2.04 (br.s、1H)、2.83 (m、1H)、3.84 (m、2H)、7.02 + 7.46 (2 x d、2H)、7.18 + 7.22 (2 x d、2H)、7.62 + 8.22 (br.s + br.d、1H)、8.27 + 8.60 (s + d、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 148 (M-OH)+; Rt = 1.00 min。
【０４０６】
工程Ｂ
窒素雰囲気下で、乾燥テトラヒドロフラン (50 mL)中のN-[4-(2-ヒドロキシエチル)-フェニル]-ホルムアミド (1.50 g、9.10 mmol)の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン(50 mL)中のリチウム アルミニウム 水素化物 (0.76 g、20.0 mmol)の攪拌された懸濁液に滴下して加えた。１時間還流した後、この溶液を室温まで冷却し、1M水酸化カリウム水溶液(1.9 mL)をゆっくり加えた。セライトを加え、固体をろ過で除去した。溶媒を真空中で蒸発し、2-(4-メチルアミノ-フェニル)-エタノール (1.00 g、収率: 73%)を得た。これはさらなる精製なしに次の工程に用いられる。
【０４０７】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ = 2.76 (t、2H)、2.82 (s、3H)、3.79 (t、2H)、6.58 (d、2H)、7.05 (d、2H); HPLC-MS (Method A): m/z = 152 (M+H)+; Rt = 0.88 min。
【０４０８】
工程Ｃ
N-エチルジイソプロピルアミン (0.7 mL、4.00 mmol)及びクロロトリメチルサリン (0.13 mL、1.00 mmol)を、ジクロロメタン (10 mL)中の2-(4-メチルアミノ-フェニル)-エタノール (151 mg、1.00 mmol)の攪拌された溶液に加えた。二次反応フラスコにおいて、N-エチルジイソプロピルアミン (0.21 mL、1.20 mmol)及びホスゲン (トルエン中20%、5 mL)を、ジクロロメタン (5 mL)中の6'-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-[1,3']ビピリジニル2,6ジオン (234 mg、1.00 mmol)の攪拌された溶液に加えた。1.5時間後、この溶液を真空中で蒸発した。残渣をジクロロメタン(5 mL)に再溶解し、最初のよう液にゆっくり加えた。１時間攪拌した後、溶媒を真空中で蒸発し、残渣を分取HPLCで精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０４０９】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ = 1.20 (s、6H)、1.92 (br.s、1H)、2.68 (s、4H)、2.86 (t、2H)、3.40 (br.s、3H)、3.85 (t、2H)、7.12 (br.s、1H)、7.20-7.34 (m,4H)、7.48 (br.s、1H)、8.07 (s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 412 (M+H)+; Rt = 2.56 min。
【０４１０】
以下はさらなる例である：
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-(4-ピペリジン-1-イル-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(3-メチル-ピペリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 4-[4-(2-エチル-ピペリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 4-[4-(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 4-[4-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 4-[4-(2,4,6-トリメチル-ピペリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 4-[4-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 4-[4-(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 4-[4-(2,4,6-トリメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-ベンゾイルアミノ]-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-{4-[2-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ベンゾイルアミノ}-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-{4-[2-(3-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ベンゾイルアミノ}-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-{4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ベンゾイルアミノ}-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-{4-[2-(2-エチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ベンゾイルアミノ}-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-{4-[2-(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ベンゾイルアミノ}-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-{4-[2-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ベンゾイルアミノ}-ピリジン-2-イル エステル
メチル-フェニル-カルバミン酸 5-{4-[2-(2,4,6-トリメチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ベンゾイルアミノ}-ピリジン-2-イル エステル
【薬理学的方法】
【０４１１】
式Iの化合物は、そのHSLを阻害する効果および能力についてインビトロで評価することができ、このような評価は以下に説明するようにして行えばよい。
【０４１２】
＜アッセイ＞
ホルモン感受性リパーゼ（HLS）
材料：  ホルモン感受性リパーゼは、スエーデン国Lund大学からCecilia Holm博士によって提供され、或いは、Holm博士が使用した試薬およびプロトコールを用いて、ノボ・ノルディスク社（NN）によって製造および精製された。使用した基質は、英国バッキンガムシアのアマーシャム社から入手した3Hでラベルされたトリオレイン（TO）カタログナンバーTRA191；トルエン中に溶解された5〜20 Ci/mmolのトリオレイン（シグマ社、カタログ番号T-1740）、従来の方法でノボ・ノルディスク社が製造した、フルオロクロムでラベルされたトリアシルグリセリド（cis-オクタデカ-9-エン酸2-[12-(7-ニトロベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-4-イルアミノ)ドデカノイルオキシ]-1-cis-オクタデカ-9-エノイルオキシメチル-エチルエステル）、および英国アマーシャム・ファルマシア・バイオテック社と共同で調製され、WO 01/073442に記載された1,3-（ジ[3H]-ステアリン）-2-（PEG-ビオチン）グリセロールである。ホスファチジルコリン（PC）およびホスファチジルイノシン（PI）は、シグマ社（セントルイス市、カタログ番号はそれぞれP-3556およびP-5954)から入手したものである。他の全ての試薬は、種々の商業的供給源から得られた商業的等級のものである。
【０４１３】
方法：
3190.1：サンプル濃度10μMの化合物により、ホルモン感受性リパーゼの阻害パーセントを決定するためのアッセイ
蛍光色素でラベルされたトリグリセリドおよびリン脂質との脂質エマルジョンを、標準濃度の高度に精製されたHSL（600 ng/mLの最終濃度に対応する12μg/mLの初期濃度）と共に、基質として使用する。BSAを生成物受容体として添加する。脂質相から水（BSA）層への蛍光色素の移動は、該蛍光色素の蛍光特性を変化させる。この変化は、450nmの励起波長および545nmの発光波長を用いて、蛍光強度計上でモニターすることができる。
【０４１４】
基質（100μL）を添加する前に、化合物およびHSL（20μLの化合物、10μLの酵素および70μLのPED-BSAバッファ）を25℃で30分間プレインキュベートする。37℃で120分間インキュベートした後に、形成された生成物の量を測定する。
【０４１５】
結果は、阻害されないサンプル（化合物なし)に対する活性パーセントとして与えられる。
【０４１６】
3190.2：  化合物によるホルモン感受性リパーゼの阻害について、IC50を決定するためのアッセイ。化合物の標準濃度は、100μMおよび5倍希釈である（10μMの最終濃度及び５倍に対応する初期濃度）。
【０４１７】
蛍光色素でラベルされたトリグリセリドおよびリン脂質との脂質エマルジョンを、標準濃度の高度に精製されたHSL（600 ng/mLの最終濃度に対応する12μg/mLの初期濃度）と共に、基質として使用する。BSAを生成物受容体として添加する。脂質相から水（BSA）層への蛍光色素の移動は、該蛍光色素の蛍光特性を変化させる。この変化は、450nmの励起波長および545nmの発光波長を用いて、蛍光強度計上でモニターすることができる。
【０４１８】
基質（100μL）を添加する前に、化合物およびHSL（20μLの化合物、10μLの酵素および70μLのPED-BSAバッファ）を25℃で30分間プレインキュベートする。37℃で120分間インキュベートした後に、形成された生成物の量を測定する。
【０４１９】
結果は、得られた活性データの4PL適合後のIC50値として与えられる。
【０４２０】
結果：
これらの方法を用いて、例に記載した化合物について下記の結果が得られた。
【結果】
【０４２１】
これらの方法により例の化合物がＨＳＬの阻害剤であることが分かった：
【表１−１】
2006527210.tif 000038
【表１−２】
2006527210.tif 000039
【国際調査報告】
2006527210.tif 000072
2006527210.tif 000073
2006527210.tif 000074
2006527210.tif 000075