(57)【要約】カンナビノイド受容体リガンドとして働く式（Ｉ）の化合物、およびカンナビノイド受容体の仲介に関連する疾患の治療におけるその使用が本明細書に記載されている。【化１】2006527759.tif 000052
2006527759.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2006527759.tif 000050
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、、前記アリールおよびヘテロアリール部位は、１つまたは複数の置換基で置換されてもよく（但し、Ｒ１およびＲ２が両方とも一置換（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシフェニルであることはない）；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４は、−（ＮＨ）ｎ−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ａ’）であり、ここで、ｎは０または１であり、Ｒ４ａは、水素または置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ４ａ’は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、部分もしくは完全飽和（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５〜６員ラクトン、５〜６員ラクタム、および３〜６員部分もしくは完全飽和複素環からなる群から選択される化学部位であり、前記化学部位は、１つまたは複数の置換基で置換されてもよいか、またはＲ４ａおよびＲ４ａ’はそれらが結合する窒素と共に置換されてもよい５〜８員複素環を形成する）の化合物、その薬学的に許容できる塩、前記化合物もしくは前記塩のプロドラッグ、または前記化合物、前記塩もしくは前記プロドラッグの溶媒和化合物または水和物。
【請求項２】
Ｒ４が−（ＮＨ）ｎ−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ａ’）であり、ここで、ｎが０であり、Ｒ４ａが水素であり、Ｒ４ａ’が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、部分もしくは完全飽和（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５〜６員ラクトン、５〜６員ラクタム、および３〜６員部分もしくは完全飽和複素環からなる群から選択される化学部位であり、前記化学部位が、１つまたは複数の置換基で置換されてもよい、請求項１に記載の化合物；その薬学的に許容できる塩、または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和化合物または水和物。
【請求項３】
Ｒ４が−（ＮＨ）ｎ−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ａ’）であり、ここで、ｎが１であり、Ｒ４ａが水素であり、Ｒ４ａ’が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、部分もしくは完全飽和（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５〜６員ラクトン、５〜６員ラクタム、および３〜６員部分もしくは完全飽和複素環からなる群から選択される化学部位であり、前記化学部位が１つまたは複数の置換基で置換されてもよい、請求項１に記載の化合物；その薬学的に許容できる塩、または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和化合物または水和物。
【請求項４】
Ｒ４ａ’が（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または部分もしくは完全飽和（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから選択される化学部位であり、前記化学部位が１つまたは複数の置換基で置換されてもよい、請求項２または３に記載の化合物；その薬学的に許容できる塩、または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和化合物または水和物。
【請求項５】
Ｒ４が−（ＮＨ）ｎ−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ａ’）であり、ここで、ｎが０であり、Ｒ４ａが置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ４ａ’が（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、部分もしくは完全飽和（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５〜６員ラクトン、５〜６員ラクタム、および３〜６員部分もしくは完全飽和複素環からなる群から選択される化学部位であり、前記化学部位が１つまたは複数の置換基で置換されてもよい、請求項１に記載の化合物；その薬学的に許容できる塩、または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和化合物または水和物。
【請求項６】
Ｒ４ａが（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４ａ’が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、部分もしくは完全飽和（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または３〜６員部分もしくは完全飽和複素環から選択される化学部位であり、前記化学部位が１つまたは複数の置換基で置換されてもよい、請求項５に記載の化合物；その薬学的に許容できる塩、または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和化合物または水和物。
【請求項７】
Ｒ４が−（ＮＨ）ｎ−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ａ’）であり、ここで、ｎが１であり、Ｒ４ａが置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ４ａ’が（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、部分もしくは完全飽和（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５〜６員ラクトン、５〜６員ラクタム、および３〜６員部分もしくは完全飽和複素環からなる群から選択される化学部位であり、前記化学部位が１つまたは複数の置換基で置換されてもよい、請求項１に記載の化合物；その薬学的に許容できる塩、または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和化合物または水和物。
【請求項８】
Ｒ４ａが（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４ａ’が（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、部分もしくは完全飽和（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または３〜６員部分もしくは完全飽和複素環から選択される化学部位であり、前記化学部位が１つまたは複数の置換基で置換されてもよい、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が−（ＮＨ）ｎ−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ａ’）であり、ここで、ｎが０または１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ａ’が一緒になって、式（ＩＡ）
【化２】
2006527759.tif 000051
（式中、Ｒ４ｂおよびＲ４ｂ’はそれぞれ独立して、水素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−であるか；または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２アミノ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員部分もしくは完全飽和複素環、および３〜６員部分もしくは完全飽和炭素環式環からなる群から選択される化学部位であり、前記部位は１つまたは複数の置換基で置換されてもよく；あるいは
Ｒ４ｂまたはＲ４ｂ’のいずれ一方かは、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆ、またはＲ４ｆ’と共に結合、メチレン架橋、またはエチレン架橋を形成し；
Ｘは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−または−Ｃ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｃ’）−であり、Ｒ４ｃおよびＲ４ｃ’はそれぞれ独立して、水素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−であるか；または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員部分もしくは完全飽和複素環、および３〜６員部分もしくは完全飽和炭素環式環からなる群から選択される化学部位であり、前記部位は１つまたは複数の置換基で置換されてもよく；あるいは
Ｒ４ｃまたはＲ４ｃ’のいずれか一方は、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆ、またはＲ４ｆ’と共に結合、メチレン架橋、またはエチレン架橋を形成し；
Ｒ４ｃまたはＲ４ｃ’のいずれか一方はは、Ｒ４ｄ’またはＲ４ｄ’’のいずれか一方と共に縮合芳香族環を形成し；
Ｙは、酸素、硫黄、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｒ４ｄ）（Ｒ４ｄ’）−であり、Ｒ４ｄおよびＲ４ｄ’はそれぞれ独立して、水素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−であるか；または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員部分もしくは完全飽和複素環、および３〜６員部分もしくは完全飽和炭素環式環からなる群から選択される化学部位であり、前記部位は１つまたは複数の置換基で置換されてもよく；あるいは
Ｒ４ｄおよびＲ４ｄ’は一緒になって、３〜６員部分もしくは完全飽和複素環、５〜６員ラクトン環、または４〜６員ラクタム環を形成し、前記複素環、前記ラクトン環および前記ラクタム環が、１つまたは複数の置換基で置換されてもよく、かつ前記ラクトン環および前記ラクタム環は、酸素、窒素または硫黄から選択される更なるヘテロ原子を含有してもよく、あるいは
Ｒ４ｄ’またはＲ４ｄ’’のいずれか一方はＲ４ｃ、Ｒ４ｃ’、Ｒ４ｅ、またはＲ４ｅ’と共に縮合芳香族環を形成し；
Ｙは−ＮＲ４ｄ’’−であり、ここで、Ｒ４ｄ’’は水素であるか；または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニル−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノスルホニル−、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノスルホニル−、アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される化学部位であり、前記部位は１つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
Ｚは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｒ４ｅ）（Ｒ４ｅ’）−であり、ここで、Ｒ４ｅおよびＲ４ｅ’はそれぞれ独立して、水素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−であるか；または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員部分もしくは完全飽和複素環、および３〜６員部分もしくは完全飽和炭素環式環からなる群から選択される化学部位であり、前記部位は１つまたは複数の置換基で置換されてもよく；あるいは
Ｒ４ｅまたはＲ４ｅ’のいずれか一方はＲ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃ、またはＲ４ｃ’と共に結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成し、または
Ｒ４ｅまたはＲ４ｅ’のいずれか一方はＲ４ｄ’またはＲ４ｄ’’のいずれか一方と共に縮合芳香族環を形成し；かつ
Ｒ４ｆおよびＲ４ｆ’がそれぞれ独立して、水素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−であるか；または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員部分もしくは完全飽和複素環、および３〜６員部分もしくは完全飽和炭素環式環からなる群から選択される化学部位であり、前記部位は１つまたは複数の置換基で置換されてもよく；あるいは
Ｒ４ｆまたはＲ４ｆ’のいずれか一方はＲ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃ、またはＲ４ｃ’と共に結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する）を有する複素環を形成する、請求項１に記載の化合物；その薬学的に許容できる塩、または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和化合物または水和物。
【請求項１０】
Ｒ１が、１つまたは複数の置換基で置換されるフェニル、１つまたは複数の置換基で置換されてもよい２−ピリジル、または１つまたは複数の置換基で置換されてもよい４−ピリジルであり、
Ｒ２が、１つまたは複数の置換基で置換されるフェニル、または１つまたは複数の置換基で置換される２−ピリジルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８または９に記載の化合物；その薬学的に許容できる塩、または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和化合物または水和物。
【請求項１１】
（１）先行の各請求項のいずれか一項に記載の化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩、または前記化合物、前記プロドラッグ、もしくは前記塩の溶媒和化合物または水和物；（２）薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体；（３）任意の更なる薬剤；を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
前記の更なる薬剤は、ニコチン受容体部分アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、ドーパミン作動薬、ＡＤＨＤ治療薬、または抗肥満薬である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
動物におけるカンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節される疾患、状態または障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０に記載の化合物を、かかる治療が必要な動物に投与する段階を含む方法。
【請求項１４】
カンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節される疾患、状態または障害を治療するための薬物の製造における、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カンナビノイド受容体リガンドとしての置換ピリミジン−２−カルボキサミド化合物、特にＣＢ１受容体アンタゴニスト、およびカンナビノイド受容体アンタゴニストによって調節される疾患、症状および／または障害を治療するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満症は、次第に増加しているその有病率と、それに関連する健康リスクから、重要な公衆衛生問題である。肥満症および過体重は一般に、全体脂肪と相関するボディマス指数（ＢＭＩ）によって定義され、疾患の相対危険度が推定される。ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）は、体重（ｋｇ）を身長の二乗（ｍ２）で割ることによって計算される。過体重は通常、２５〜２９．９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩとして定義され、肥満症は通常、３０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩとして定義される。例えば、National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on
the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in
Adults, The Evidence Report, Washington, DC: U.S. Department of Health and Human
Services, NIH publication no. 98-4083 (1998)を参照されたい。
【０００３】
冠動脈心疾患、脳卒中、高血圧症、ＩＩ型糖尿病、脂質代謝異常、睡眠時無呼吸、変形性関節症、胆嚢疾患、鬱病、および特定の形態の癌（例えば、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、および結腸癌）などの肥満症と関連する健康リスクが過大であるため、肥満症の増加は問題である。肥満症が健康に対して負に影響することによって、肥満症は米国では予防可能な死の第２の主要な原因となり、社会に著しい経済的かつ心理社会的影響を及ぼす。McGinnis M, Foege WH., Actual Causes of Death in the United States,
JAMA, 270, 2207-12 (1993)を参照されたい。
【０００４】
現在、肥満症は、それと関連するリスクを減らすための治療を必要とする慢性疾患として認識されている。体重減少が重要な治療成果であるが、肥満症管理の主な目標の一つは、肥満症に関連する罹患率および死亡率を低減するために心臓血管および代謝値を改善することである。体重を５〜１０％減量することによって、血中グルコース、血圧、および脂質濃度などの代謝値を実質的に改善することができることが示されている。したがって、体重を意図的に５〜１０％減量することによって、罹患率および死亡率が下げられると思われる。
【０００５】
現在、肥満症を管理するために入手可能な処方薬は一般に、満腹を誘導するか、または食事脂肪吸収を低減することによって体重を減少する。満腹は、ノルエピネフリン、セロトニン、または両方のシナプスレベルを高めることによって達成される。例えば、セロトニン受容体サブタイプ１Ｂ、１Ｄ、および２Ｃ、および１−アドレナリン作動性受容体、２−アドレナリン作動性受容体の刺激によって、満腹を調節することにより食物摂取が減らされる。Bray GA, The New Era of Drug Treatment. Pharmacologic Treatment of
Obesity: Symposium Overview, Obes Res., 3(suppl 4), 415s-7s (1995)を参照されたい。アドレナリン作動薬（例えば、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェンジメトラジン、マチンドール、およびフェンテルミン）は、カテコールアミン放出を促進することにより、中枢性ノルエピネフリンおよびドーパミン受容体を調節することによって作用する。ドーパミン経路に強く関与するアドレナリン作動性減量薬（例えば、アンフェタミン、メトアンフェタミン、およびフェンメトラジン）は、それを乱用する危険性があるために、もはや勧められていない。食欲を調節するために使用されるフェンフルラミンおよびデクスフェンフルラミン、両方のセロトニン作動薬はもはや使用に供されていない。
【０００６】
つい最近では、ＣＢ１カンナビノイド受容体アンタゴニスト／逆アゴニストが、潜在的な食欲抑制剤として示唆されている。例えば、Arnone, M.,ら, "Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol
Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors",
Psychopharmacol, 132, 104-106 (1997); Colombo, G.,ら, "Appetite Suppression
and Weight loss after the Cannabinoid Antagonist SR141716", Life Sci., 63,
PL113-PL117 (1998); Simiand, J.,ら, "SR141716, a CB1 Cannabinoid Receptor
Antagonist, Selectively Reduces Sweet Food Intake in Marmose", Behav.
Pharmacol., 9, 179-181 (1998); 
Chaperon, F.,ら, "Involvement of Central Cannabinoid (CB1) Receptors
in the Establishment of Place Conditioning in Rats", Psychopharmacology,
135, 324-332 (1998)を参照されたい。カンナビノイドＣＢ１およびＣＢ２受容体修飾因子の総説については、Pertwee, R.G., "Cannabinoid
Receptor Ligands: Clinical and Neuropharmacological Considerations, Relevant to
Future Drug Discovery and Development", Exp. Opin. Invest. Drugs, 9(7),
1553-1571 (2000)を参照されたい。
【０００７】
研究は進行中であるが、体重増加を低減または予防するための、さらに有効かつ安全な治療的処置がまだ必要とされている。
【０００８】
肥満症の他に、アルコール中毒の治療法もまた必要とされている。米国では男性約１０９０万人、女性４４０万人がアルコール症に罹っている。アルコール中毒またはアルコール依存症が原因で１年に約１００，０００人が死亡している。アルコール症に伴う健康リスクとしては、運動制御障害および意志決定障害、癌、肝疾患、先天性異常、心疾患、薬物間相互作用、膵炎および対人的問題が挙げられる。研究によって、内因性カンナビノイドのトーン（ｔｏｎｅ）は、エタノール摂取の制御おいて重要な役割を果たす。内因性ＣＢ１受容体アンタゴニストＳＲ１４１７１６Ａは、ラットおよびマウスにおける随意的なエタノール摂取をブロックすることが示されている。Arnone, M.,ら, "Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol
Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors",
Psychopharmacol, 132, 104-106 (1997)を参照されたい。総説については、Hungund, B.L and B.S.
Basavarajappa, "Are Anadamide and Cannabinoid Receptors involved in
Ethanol Tolerance- A Review of the Evidence", Alcohol & Alcoholism.
35(2) 126-133, 2000を参照されたい。
【０００９】
アルコール中毒または依存症の現在の治療では一般に、ノンコンプライアンスまたは潜在的な肝毒性に苦慮しており、このため、アルコール中毒／依存症のさらに有効な治療が非常に必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、カンナビノイド受容体リガンド（特に、ＣＢ１受容体アンタゴニスト）として働く、式（Ｉ）
【化１】
2006527759.tif 000003
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、そのアリールおよびヘテロアリール部位は、１つまたは複数の置換基で置換されてもよく（但し、Ｒ１およびＲ２が両方とも一置換（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシフェニルであることははない）；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４は、−（ＮＨ）ｎ−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ａ’）であり、ここで、ｎが０または１であり、Ｒ４ａは、水素または置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ４ａ’は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、部分もしくは完全飽和（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５〜６員ラクトン、５〜６員ラクタム、および３〜６員部分もしくは完全飽和複素環からなる群から選択される化学部位であり、前記化学部位は、１つまたは複数の置換基で置換されてもよく、またはＲ４ａおよびＲ４ａ’は、それらが結合する窒素と共に置換されてもよい５〜８員複素環を形成する）のカンナビノイド受容体リガンドとして作用する化合物、その薬学的に許容できる塩、その化合物または塩のプロドラッグ、またはその化合物、塩もしくはプロドラッグの溶媒和化合物または水和物を提供する。
【００１１】
好ましい実施形態または本発明において、Ｒ１は、１つまたは複数の置換基で置換されるフェニル、１つまたは複数の置換基で置換されてもよい２−ピリジル、または１つまたは複数の置換基で置換されてもよい４−ピリジルであり；さらに好ましくは、Ｒ１は、ハロ（好ましくは、クロロまたはフルオロ）、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはフルオロ−置換アルキル）、およびシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるフェニルであり；最も好ましくは、Ｒ１は、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、または２，４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ２は、１つまたは複数の置換基で置換されるフェニルまたは１つまたは複数の置換基で置換される２−ピリジルであり；さらに好ましくは、Ｒ２は、ハロ（好ましくは、クロロまたはフルオロ）、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはフルオロ−置換アルキル）、およびシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるフェニルであり；最も好ましくは、Ｒ２は、４−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルである。
【００１２】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ４が−（ＮＨ）ｎ−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ａ’）であり、ここで、ｎが０または１であり、Ｒ４ａが水素であり、Ｒ４ａ’が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、部分もしくは完全飽和（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５〜６員ラクトン、５〜６員ラクタム、および３〜６員部分もしくは完全飽和複素環からなる群から選択される化学部位であり、ただし前記化学部位が、１つまたは複数の置換基で置換されてもよい化合物；その薬学的に許容できる塩、またはその化合物もしくは塩の溶媒和化合物または水和物が提供される。Ｒ４ａ’は好ましくは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または部分もしくは完全飽和（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから選択される化学部位であり、その化学部位は、１つまたは複数の置換基（好ましくは、１〜３個の置換基）で置換されてもよい。
【００１３】
式中ｎが０である、好ましい化合物としては：
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボン酸インダン−２−イルアミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボン酸（１−フェニル−エチル）−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボン酸２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボン酸（１−フェニル−エチル）−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボン酸［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボン酸（１（Ｓ）−ｐ−トリル−エチル）−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボン酸（１，１−ジメチル−プロピル）−アミド；
４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−５−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；
４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−５−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボン酸（１（Ｒ）−フェニル−エチル）−アミド；
４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−５−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチル］−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；
５−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；および
５−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボン酸（１（Ｒ）−フェニル−エチル）−アミド；
その薬学的に許容できる塩、または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和化合物または水和物が挙げられる。
【００１４】
本発明の他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ４が−（ＮＨ）ｎ−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ａ’）であり、ここで、ｎが０であり、Ｒ４ａが、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ４ａ’が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、部分もしくは完全飽和（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５〜６員ラクトン、５〜６員ラクタム、および３〜６員部分もしくは完全飽和複素環からなる群から選択される化学部位であり、その化学部位が１つまたは複数の置換基で置換されてもよい化合物；その薬学的に許容できる塩、またはその化合物もしくは塩の溶媒和化合物または水和物が提供される。Ｒ４ａは好ましくは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４ａ’は好ましくは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、部分もしくは完全飽和（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または３〜６員部分もしくは完全飽和複素環から選択される化学部位であり、その化学部位は１つまたは複数の置換基（好ましくは、１〜３個の置換基）で置換されてもよい。
【００１５】
この実施形態の代表的な化合物としては：
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボン酸メチル−ピリジン−２−イル−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピル−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボン酸（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−メチル−アミド；
その薬学的に許容できる塩、または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和化合物または水和物が挙げられる。
【００１６】
本発明の他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ４が−（ＮＨ）ｎ−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ａ’）であり、ここで、ｎが０であり、Ｒ４ａおよびＲ４ａ’が一緒になって、式（ＩＡ）
【化２】
2006527759.tif 000004
（式中、Ｒ４ｂおよびＲ４ｂ’はそれぞれ独立して、水素；シアノ；ヒドロキシ；アミノであるか；Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−；または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２アミノ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員部分もしくは完全飽和複素環、および３〜６員部分もしくは完全飽和炭素環式環からなる群から選択される化学部位であり、ただし、前記部位が１つまたは複数の置換基で置換されてもよく；あるいは
Ｒ４ｂまたはＲ４ｂ’ のいずれか一方は、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆ、またはＲ４ｆ’と共に結合、メチレン架橋、またはエチレン架橋を形成し；
Ｘは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−または−Ｃ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｃ’）−であり、Ｒ４ｃおよびＲ４ｃ’はそれぞれ独立して、水素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−であるか；または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員部分もしくは完全飽和複素環、および３〜６員部分もしくは完全飽和炭素環式環からなる群から選択される化学部位であり、前記部位は１つまたは複数の置換基で置換されてもよく；あるいは
Ｒ４ｃまたはＲ４ｃ’ のいずれか一方は、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆ、またはＲ４ｆ’と共に結合、メチレン架橋、またはエチレン架橋を形成し；あるいは
Ｒ４ｃまたはＲ４ｃ’ のいずれか一方は、Ｒ４ｄ’またはＲ４ｄ’’
のいずれか一方と共に縮合芳香族環を形成し；
Ｙは、酸素、硫黄、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｒ４ｄ）（Ｒ４ｄ’）−であり、Ｒ４ｄおよびＲ４ｄ’がそれぞれ独立して、水素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−であるか；または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員部分もしくは完全飽和複素環、および３〜６員部分もしくは完全飽和炭素環式環からなる群から選択される化学部位であり、前記部位は１つまたは複数の置換基で置換されてもよく；あるいは
Ｒ４ｄおよびＲ４ｄ’は一緒になって、３〜６員部分もしくは完全飽和複素環、５〜６員ラクトン環、または４〜６員ラクタム環を形成し、前記複素環、前記ラクトン環および前記ラクタム環が１つまたは複数の置換基で置換されてもよく、かつ前記ラクトン環および前記ラクタム環が、酸素、窒素または硫黄から選択される更なるヘテロ原子を含有してもよく、あるいは
Ｒ４ｄ’またはＲ４ｄ’’ のいずれか一方は、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｃ’、Ｒ４ｅ、またはＲ４ｅ’と共に縮合芳香族環を形成し；
Ｙは−ＮＲ４ｄ’’−であり、ここで、Ｒ４ｄ’’は水素であるか、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニル−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノスルホニル−、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノスルホニル−、アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される化学部位であり、前記部位が１つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
Ｚは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｒ４ｅ）（Ｒ４ｅ’）−であり、ここで、Ｒ４ｅおよびＲ４ｅ’はそれぞれ独立して、水素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−であるか；または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員部分もしくは完全飽和複素環、および３〜６員部分もしくは完全飽和炭素環式環からなる群から選択される化学部位であり、前記部位は、１つまたは複数の置換基で置換されてもよく；あるいは
Ｒ４ｅまたはＲ４ｅ’ のいずれか一方は、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃ、またはＲ４ｃ’と共に結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成し、または
Ｒ４ｅまたはＲ４ｅ’ のいずれか一方はＲ４ｄ’またはＲ４ｄ’’
のいずれか一方と共に縮合芳香族環を形成し；かつ
Ｒ４ｆおよびＲ４ｆ’がそれぞれ独立して、水素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−であるか；または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員部分もしくは完全飽和複素環、および３〜６員部分もしくは完全飽和炭素環式環からなる群から選択される化学部位であり、前記部位は１つまたは複数の置換基で置換されてもよく；あるいは
Ｒ４ｆまたはＲ４ｆ’ のいずれか一方は、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃ、またはＲ４ｃ’と共に結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する）を有する複素環を形成する、化合物、その薬学的に許容できる塩、またはその化合物もしくは塩の溶媒和化合物または水和物が提供される。
【００１７】
好ましくは、Ｒ４ｂは、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、またはＲ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆ、またはＲ４ｆ’と共に、結合、メチレン架橋、またはエチレン架橋を形成し；Ｒ４ｂ’は、水素；置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、またはＲ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆ、若しくはＲ４ｆ’と共に、結合、メチレン架橋、またはエチレン架橋を形成し；Ｒ４ｆは、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、またはＲ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃ、若しくはＲ４ｃ’と共に結合、メチレン架橋、またはエチレン架橋を形成し；Ｒ４ｆ’は、水素、置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、またはＲ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃ、若しくはＲ４ｃ’と共に結合、メチレン架橋、またはエチレン架橋を形成し、さらに好ましくは、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｆ、およびＲ４ｆ’がすべて水素である。
【００１８】
Ｙが−ＮＲ４ｄ’’−である場合には、Ｒ４ｄ’’は好ましくは、水素、ヘテロアリール、または置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２−または−Ｃ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｃ’）−であり、Ｒ４ｃおよびＲ４ｃ’はそれぞれ独立して、水素、または置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、またはＲ４ｃ若しくはＲ４ｃのいずれか一方は、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆ、若しくはＲ４ｆ’と共に結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成し；かつＺは−ＣＨ２ＣＨ２−または−Ｃ（Ｒ４ｅ）（Ｒ４ｅ’）−であり、Ｒ４ｅおよびＲ４ｅ’はそれぞれ独立して、水素、または置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、またはＲ４ｅ若しくはＲ４ｅ’のいずれか一方は、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃ、若しくはＲ４ｃ’と共に結合、メチレン架橋またはエチレン架橋を形成する。
【００１９】
好ましい化合物としては：
［５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；および、
［５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
その薬学的に許容できる塩、または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和化合物または水和物が挙げられる。
【００２０】
Ｙが−Ｃ（Ｒ４ｄ）（Ｒ４ｄ’）−である場合には、Ｒ４ｄは好ましくは、水素；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−であるか；または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２アミノ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員部分もしくは完全飽和複素環、および３〜６員部分もしくは完全飽和炭素環式環からなる群から選択される化学部位であり、その部位は１つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
Ｒ４ｄ’は、水素；Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−であるか；または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員部分もしくは完全飽和複素環、および３〜６員部分もしくは完全飽和炭素環式環からなる群から選択される化学部位であり、その部位は１つまたは複数の置換基で置換されてもよく；あるいは、Ｒ４ｄ’またはＲ４ｄ’’は、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｃ’、Ｒ４ｅ、またはＲ４ｅ’と共に縮合芳香族環を形成し；Ｘは、結合または−Ｃ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｃ’）−であり、Ｒ４ｃおよびＲ４ｃ’は水素であるか、あるいはＲ４ｃ若しくはＲ４ｃ’はヒドロキシであるか、またはＲ４ｄ’若しくはＲ４ｄ’’と共に縮合芳香族環を形成し；Ｚは、結合または−Ｃ（Ｒ４ｅ）（Ｒ４ｅ’）−であり、Ｒ４ｅおよびＲ４ｅ’はそれぞれ水素であるか、あるいはＲ４ｅまたはＲ４ｅ’のいずれかはヒドロキシであるか、Ｒ４ｄ’またはＲ４ｄ’’と共に縮合芳香族環を形成する；その薬学的に許容できる塩、または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和化合物または水和物。
この実施例の代表的な化合物としては：
［５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−［４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
［５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
［５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（６−ヒドロキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−メタノン；
［５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２（Ｓ）−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン；
［５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
［５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
［５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
１−［５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−［５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−メタノン；
［５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
（２，５−ビス−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−メタノン；
［５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；および
１−［４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−５−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボニトリル；
１−｛１−［５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−イル｝−エタノン；
｛１−［５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−イル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン；
１−［５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボニトリル；および
１−［５−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボニトリル；その薬学的に許容できる塩、または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和化合物または水和物が挙げられる。
【００２１】
好ましい化合物としては：
１−｛１−［５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−イル｝−エタノン；
｛１−［５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−イル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン；
１−［５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボニトリル；および
１−［５−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボニトリル；
その薬学的に許容できる塩、または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和化合物または水和物が挙げられる。
【００２２】
Ｙが酸素である場合には、Ｘは好ましくは、−Ｃ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｃ’）−であり、ここで、Ｒ４ｃおよびＲ４ｃ’はそれぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｚは−Ｃ（Ｒ４ｅ）（Ｒ４ｅ’）−であり、ここで、Ｒ４ｅおよびＲ４ｅ’はそれぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；その薬学的に許容できる塩、または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和化合物または水和物。
【００２３】
この実施形態の代表的な化合物としては：
［５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；および
［５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン；
その薬学的に許容できる塩、またはその化合物もしくは塩の溶媒和化合物または水和物が挙げられる。
【００２４】
本発明の他の実施形態において、式（Ｉ）であって、Ｒ４が−（ＮＨ）ｎ−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ａ’）であり、ｎが１である化合物；その薬学的に許容できる塩、またはその化合物もしくは塩の溶媒和化合物または水和物が提供される。好ましい実施形態には、ｎは０である場合にこれらの化合物について、上記で定義されるＲ４ａおよびＲ４ａ’が含まれる。
【００２５】
この実施形態の好ましい化合物は、５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；その薬学的に許容できる塩、またはその化合物または塩の溶媒和化合物または水和物である。
【００２６】
本明細書に記載の化合物のいくつかは、少なくとも１つのキラル中心を含有し；したがって、本明細書に示され、論述される化合物のすべての立体異性体（例えば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体）が本発明の範囲内にあることは、当業者であれば理解されよう。さらに、化合物の互変異性型もまた、本発明の範囲内である。α−アミノエーテルまたはα−クロロアミンなどの化学部位は単離するには不安定すぎるため、かかる部位は本発明の一部を形成しないことは、当業者であれば理解されよう。
【００２７】
本発明の他の実施形態において、（１）本発明の化合物；および（２）薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含む医薬組成物が提供される。好ましくは、この組成物は、治療有効量の本発明の化合物を含有する。この組成物は、少なくとも１種類の更なる薬剤（本明細書に記載される）も含有し得る。好ましい薬剤としては、ニコチン受容体部分アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソンおよびナルメフェン）、ドーパミン作動薬（例えば、アポモルヒネ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）治療薬（例えば、Ｒｉｔａｌｉｎ（商標）、Ｓｔｒａｔｔｅｒａ（商標）、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（商標）およびＡｄｄｅｒａｌｌ（商標））、および抗肥満薬（本明細書において以下に記載される）が挙げられる。
【００２８】
本発明の他の実施形態において、カンナビノイド受容体（特に、ＣＢ１受容体）アゴニストによって調節される動物における疾患、状態または障害を治療する方法は、Ｒ１およびＲ２が両方とも一置換（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシフェニルである化合物（またはその医薬組成物）を含む、治療有効量の本発明の化合物を、かかる治療が必要な動物に投与する段階を含む。
カンナビノイド受容体アンタゴニストによって調節される疾患、症状および／または障害としては、摂食障害（例えば、無茶食い障害、食欲不振、および大食症）、体重減少または制御（例えば、カロリーまたは食物摂取の低減、および／または食欲抑制）、肥満症、鬱病、非定型鬱病、双極性障害、精神病、精神分裂病、行動中毒（ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ）、報酬関連行動の抑制（例えば、コカインおよびモルヒネにより誘発される条件付け場所嗜好の抑制などの条件付け場所回避）、物質乱用、嗜癖障害、衝動性、アルコール症（例えば、アルコール摂取の禁断、欲求低減および再発予防のための治療を含む、アルコール中毒、嗜癖、および／または依存症）、タバコ乱用（例えば、タバコの喫煙の欲求低減および再発予防のための治療を含む、喫煙中毒、休止および／または依存症）、認知症（物忘れ、アルツハイマー病、老化性認知症、血管性認知症、軽度の認知障害、加齢性認知低下、および軽度の神経認知障害を含む）、男性の性機能障害（例えば、勃起不全）、発作、癲癇、炎症、胃腸障害（例えば、胃腸の運動性または腸管の推進力の機能不全）、注意欠陥障害（ＡＤＤ／ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、およびＩＩ型糖尿病が挙げられる。好ましい実施形態において、この方法は、体重減少、肥満症、大食症、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ、パーキンソン病、認知症、アルコール症、および／またはタバコ乱用の治療に使用される。
【００２９】
本発明の化合物は、他の薬剤と併せて投与することができる。好ましい薬剤としては、ニコチン受容体部分アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン（ナルトレキソンデポーを含む）、アンタビュース、およびナルメフェン）、ドーパミン作動薬（例えば、アポモルヒネ）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ治療薬（例えば、塩酸メチルフェニデート（例えば、Ｒｉｔａｌｉｎ（商標）およびＣｏｎｃｅｒｔａ（商標））、アトモキセチン（例えば、Ｓｔｒａｔｔｅｒａ（商標）、およびアンフェタミン（例えば、Ａｄｄｅｒａｌｌ（商標）））および抗肥満薬、例えばアポＢ／ＭＴＰ阻害剤、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１型１１β−ＨＳＤ）阻害剤、ペプチドＹＹ３−３６またはその類似体、ＭＣＲ−４アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経作用薬、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、ドーパミン受容体アゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン受容体アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシン受容体アゴニスト、神経ペプチドＹ受容体アンタゴニスト（例えば、本明細書において以下に記載されるような、ＮＰＹ−５受容体アンタゴニスト）、甲状腺ホルモン様剤（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養性因子、ヒトアグーチ関連タンパク質アンタゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、およびニューロメジンＵ受容体アゴニスト等が挙げられる。
【００３０】
併用療法は、（ａ）発明の化合物、本明細書に記載の少なくとも１種類の更なる薬剤、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含む単一の医薬組成物として；または（ｂ）（ｉ）本発明の化合物、および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含有する第１組成物、（ｉｉ）本明細書に記載の少なくとも１種類の更なる薬剤、および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含有する第２組成物を含む、２種類の独立した医薬組成物として投与される。医薬組成物は、同時に、または逐次的に、および任意の順序で投与することができる。
【００３１】
本発明の他の態様において、カンナビノイド受容体アンタゴニストによって調節される動物における疾患、状態または障害を治療するために消費者によって使用される医薬キットが提供される。このキットは、ａ）本発明の化合物を含有する適切な剤型；ｂ）カンナビノイド受容体（特に、ＣＢ１受容体）アンタゴニストによって調節される疾患、状態または障害を治療するためにその製剤を使用する方法が記載されている説明書；を備える。
【００３２】
本発明の他の実施形態において、医薬キットは：ａ）（ｉ）本発明の化合物、および（ｉｉ）薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤を含む第１の剤型；ｂ）（ｉ）本明細書に記載の更なる薬剤、および（ｉｉ）薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤を含む第２の剤型；およびｃ）容器；を備える。
【００３３】
定義
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素ラジカルを意味する。アルカンラジカルは、直鎖または分枝鎖である。例えば、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」という用語は、炭素原子１〜６個を含有する、一価の、直鎖または分枝鎖脂肪族基を意味する（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチル等）。同様に、アルコキシ、アシル（例えば、アルカノイル）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルチオ基のアルキル部分（すなわち、アルキル部位）は上記と同じ定義を有する。「置換されてもよい」と示されている場合、アルカンラジカルまたはアルキル部位は非置換であるか、または「置換」についての定義で以下に示される置換基の群から独立して選択される１つまたは複数の置換基（一般に、パークロロまたはパーフルオロアルキルなどのハロゲン置換基の場合を除いては、１〜３個の置換基）で置換されてもよい。「ハロ置換アルキル」とは、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、パーフルオロエチル等）を意味する。置換される場合には、アルカンラジカルまたはアルキル部位は好ましくは、１〜３個のフルオロ置換基、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員複素環、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、アミノカルボキシレート（すなわち（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルアミノ、またはケト（オキシ）から独立して選択される１または２個の置換基、さらに好ましくは、１〜３個のフルオロ基、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６）アリール、６員ヘテロアリール、３〜６員複素環、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノから選択される１個の置換基で置換される。
【００３４】
「部分もしくは完全飽和炭素環式環」という用語（「部分もしくは完全飽和シクロアルキル」とも呼ばれる）は、部分または完全水素化され、かつ単一環、二環式環またはスピロ環として存在し得る非芳香族環を意味する。別段の指定がない限り、炭素環式環は一般に、３〜８員環である。例えば、部分もしくは完全飽和炭素環式環（またはシクロアルキル）は、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）、ノルボルネニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル等の基を含む。「置換されてもよい」と示されている場合、部分飽和または完全飽和シクロアルキル基は非置換であるか、または「置換」についての定義において以下に示される置換基の群から独立して選択される１つまたは複数の置換基（通常、１〜３個の置換基）で置換されてもよい。置換炭素環式環は、炭素環式環がフェニル環に縮合する基も含む（例えば、インダニル）。炭素環式基は、炭素環式環構造内の炭素原子のいずれか１つによって、化学的実体または部位に結合することができる。置換される場合、炭素環式基は好ましくは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルイデニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員複素環、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、アミノカルボキシレート（すなわち、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルアミノ、またはケト（オキシ）から独立して選択される１または２個の置換基、さらに好ましくは、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、３〜６員複素環、フルオロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノから独立して選択される１または２個の置換基で置換される。同様に、基のシクロアルキル部分（例えば、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ等）は上記と同じ定義を有する。
【００３５】
「部分飽和または完全飽和複素環式環」という用語（「部分飽和または完全飽和複素環」とも呼ばれる）は、部分または完全水素化され、かつ単一環、二環式環またはスピロ環として存在し得る非芳香族環を意味する。別段の指定がない限り、複素環は一般に、硫黄、酸素または窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子（好ましくは１または２個のヘテロ原子）を含有する３〜６員環である。部分飽和または完全飽和複素環は、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−クロメニル、オキサジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド等の基を含む。「置換されてもよい」と示されている場合、部分飽和または完全飽和複素環基は非置換であるか、または「置換」についての定義において以下に示される置換基の群から独立して選択される１つまたは複数の置換基（通常、１〜３個の置換基）で置換されてもよい。置換複素環式環は、その基において複素環式環がアリールまたはヘテロアリール環（例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、２，３−ジヒドロベンゾチアゾリル等）に縮合する基を含む。置換される場合、複素環基は好ましくは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員複素環、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、アミノカルボキシレート（すなわち、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、またはケト（オキシ）から独立して選択される１または２個の置換基、さらに好ましくは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６）アリール、６員ヘテロアリール、３〜６員複素環またはフルオロから独立して選択される１または２個の置換基で置換される。複素環式基は、複素環構造内の環原子のいずれか１つによって、化学的実体または部位に結合することができる。同様に、基（例えば、複素環置換アルキル、複素環カルボニル等）のいずれかの複素環部分は上記と同じ定義を有する。
【００３６】
「アリール」または「芳香族炭素環式環」という用語は、単一環構造（例えば、フェニル）または縮合環構造（例えば、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン等）を有する芳香族部位を意味する。一般的なアリール基は６〜１０員芳香族炭素環式環（１つまたは複数）である。「置換されてもよい」と示されている場合、アリール基は、非置換であるか、または「置換」についての定義において以下に示される置換基の群から独立して選択される１つまたは複数の置換基（ましくは、３個以下の置換基）で置換されてもよい。置換アリール基は、芳香族部位（例えば、ビフェニル、テルフェニル、フェニルナフタリル等）の鎖を含む。置換される場合、複素環基は好ましくは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員複素環、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、またはアミノカルボキシレート（すなわち、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）から独立して選択される１または２個の置換基、さらに好ましくは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立して選択される１または２個の置換基で置換される。アリール基は、芳香族環構造内の炭素原子のいずれか１つによって、化学的実体または部位に結合することができる。同様に、アロイル、アロイルオキシ（すなわち、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）、アリール置換アルキル等のアリール部分（すなわち、芳香族部位）は上記と同じ定義を有する。
【００３７】
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族環」とは、５〜１０員芳香族環構造（例えば、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル等）内の少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素またはその組み合わせ）を含有する芳香族部位を意味する。ヘテロ芳香族部位は、単一または縮合環構造からなり得る。一般的な単一ヘテロアリール環は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員環であり、一般的な縮合ヘテロアリール環構造は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する９〜１０員環構造である。「置換されてもよい」と示されている場合、ヘテロアリール基は、非置換であるか、または「置換」についての定義において以下に示される置換基の群から独立して選択される１つまたは複数の置換基（好ましくは、３個以下の置換基）で置換されてもよい。置換される場合、ヘテロ芳香族部位は好ましくは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員複素環、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、またはアミノカルボキシレート（すなわち、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）から独立して選択される１または２個の置換基、さらに好ましくは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノから独立して選択される１または２個の置換基で置換される。ヘテロアリール基は、芳香族環構造（例えば、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリド−５−イル、またはピリド−６−イル）内の原子のいずれか１つによって、化学的実体または部位に結合することができる。同様に、ヘテロアロイル（すなわち、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）またはヘテロアリール置換アルキル等のヘテロアリール部分（すなわち、ヘテロ芳香族部位）は上記と同じ定義を有する。
【００３８】
「アシル」という用語は、アルキル、部分飽和または完全飽和シクロアルキル、部分飽和または完全飽和複素環、アリール、およびヘテロアリール置換カルボニル基を意味する。例えば、アシルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプロイル、ｔ−ブチルアセチル等）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル（例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、複素環式カルボニル（例えば、ピロリジニルカルボニル、ピロリド−２−オン−５−カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル等）、アロイル（例えば、ベンゾイル）およびヘテロアロイル（例えば、チオフェニル−２−カルボニル、チオフェニル−３−カルボニル、フラニル−２−カルボニル、フラニル−３−カルボニル、１Ｈ−ピロイル−２−カルボニル、１Ｈ−ピロイル−３−カルボニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル−２−カルボニル等）などの基を含む。さらに、アシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分は、上記のそれぞれの定義に記載の基のいずれか１つであることができる。「置換されてもよい」と示されている場合、アシル基は、非置換であるか、または「置換」についての定義において以下に示される置換基の群から独立して選択される１つまたは複数の置換基（通常、１〜３個の置換基）で置換されてもよく、あるいはアシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分は、置換基の好ましいリストおよびさらに好ましいリストそれぞれにおいて上述のように置換してもよい。
【００３９】
「置換（される）」という用語は、当技術分野で一般的な１つまたは複数の置換を具体的に構想し、認めるものである。しかしながら、一般的に、化合物の薬理学的特性に悪影響を及ぼしたり、あるいは薬物の使用に支障を及ぼさないように置換基を選択すべきであることは当業者によって理解される。上記で定義される基のいずれかに対する適切な置換基としては、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルイデニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員複素環、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロ）、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、モノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、第４級アンモニウム塩、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノカルボキシレート（すなわち、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、シアノアミノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）カルバミル、ケト（オキシ）、アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ２−、グリコリル、グリシル、ヒドラジノ、グアニル、スルファミル、スルホニル、スルフィニル、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ２−、およびその組み合わせが挙げられる。「置換アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」など、置換される組み合わせの場合には、アリール基またはアルキル基のいずれかを置換してよく、またはアリール基とアルキル基の両方を１つまたは複数の置換基（通常、パーハロ置換基の場合を除いては、１〜３個の置換基）で置換してもよい。アリールもしくはヘテロアリール置換炭素環式または複素環式基は縮合環（例えば、インダニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル等）であることができる。
【００４０】
「溶媒和化合物」という用語は、１つまたは複数の溶媒分子と、式（Ｉ）により示される化合物（そのプロドラッグおよび薬学的に許容できる塩を含む）との分子複合体を意味する。かかる溶媒分子は、レシピエントに無害であることが知られている製薬分野で一般に使用されている溶媒分子、例えば水、エタノール等である。「水和物」という用語は、その溶媒分子が水である複合体である。
【００４１】
「保護基」または「Ｐｇ」という用語は、化合物上の他の官能基と反応すると同時に、特定の官能基をブロックまたは保護するために一般に用いられる置換基を意味する。例えば、「アミノ保護基」は、化合物におけるアミノ官能基をブロックまたは保護するアミノ基に結合する置換基である。適切なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能基をブロックまたは保護するヒドロキシ基の置換基を意味する。適切な保護基としては、アセチルおよびシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ官能基をブロックまたは保護するカルボキシ基の置換基を意味する。一般的なカルボキシ保護基としては、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルフォスフィノ）−エチル、ニトロエチル等が挙げられる。保護基およびその使用についての総説については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley
& Sons, New York, 1991を参照されたい。
【００４２】
「治療有効量」というフレーズは、（ｉ）特定の疾患、症状、または障害を治療または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態または障害の１つまたは複数の症候を減弱、改善、または排除する、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、症状、または障害の１つまたは複数の症候の発現を予防または遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。
【００４３】
「動物」という用語は、ヒト（男性または女性）、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコおよびウマ）、食料源となる動物、動物園の動物、海洋動物、トリおよび他の同様な動物種を意味する。「食用動物」とは、雌ウシ、ブタ、ヒツジおよび家禽などの食料源動物を意味する。
【００４４】
「薬学的に許容できる」というフレーズは、物質または組成物が、製剤を含む他の成分と化学的および／または毒物学的に適合性でなければならず、および／または哺乳動物がそれで治療されることを示す。
【００４５】
「治療する」、「処置する」、または「治療（処置）」は、防止的、すなわち予防的療法、および待期的療法のどちらも包含する。
【００４６】
「カンナビノイド受容体により調節される」または「カンナビノイド受容体の調節」という言い方は、カンナビノイド受容体の活性化または非活性化を意味する。例えば、リガンドは、アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストとして働き得る。
【００４７】
本明細書で使用される「アンタゴニスト」という用語は、完全アンタゴニストと部分アンタゴニストの両方、ならびに逆アゴニストを含む。
【００４８】
「ＣＢ−１受容体」という用語は、Ｇタンパク質結合１型カンナビノイド受容体を意味する。
【００４９】
「本発明の化合物」という用語は（別段の指定がない限り）、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、その化合物の薬学的に許容できる塩、および／またはプロドラッグ、およびその化合物、塩、および／またはプロドラッグの水和物または溶媒和化合物、ならびに立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む）、互変異性体および同位体標識された化合物を意味する。
【００５０】
（詳細な説明）
本発明は、カンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節される疾患、症状および／または障害の治療に有用な化合物およびその医薬製剤を提供する。
【００５１】
本発明の化合物は、本明細書に含まれる説明に照らして、化学分野でよく知られているプロセスと類似のプロセスを含む合成経路によって合成される。出発原料は一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社（ウィスコンシン州ミルウォーキー）などの供給元から入手可能であり、または当業者によく知られている方法を用いて容易に製造される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v.
1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.)または増補を含むBeilsteins Handbuch der
organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin（バイルシュタイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）オンラインデータベースによっても入手可能である）に一般的に記載されている方法により製造される）。
【００５２】
実例を挙げるために、以下に示す反応スキームは、本発明の化合物ならびに主要な中間体を合成する、可能性のある経路を提供する。個々の反応段階をさらに詳細に説明するために、以下の実施例のセクションを参照されたい。他の合成経路を使用して本発明の化合物を合成してもよいことは当業者には理解されよう。具体的な出発原料および試薬がスキームにおいて示され、以下に記述されているが、容易に他の出発原料および試薬を代わりに使用して、様々な誘導体および／または反応条件を提供することができる。さらに、以下に記載の方法によって製造された化合物の多くは、当業者によく知られている従来の化学を用いて、この開示内容に照らして、さらに変更を加えることができる。
【００５３】
本発明の化合物の製造において、中間体の遠隔官能基（例えば、第１級または第２級アミン）の保護が必要な場合がある。かかる保護の必要性は、遠隔官能基の性質および製造法の条件に依存する。適切なアミノ−保護基（ＮＨ−Ｐｇ）としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。かかる保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基およびその使用の総説については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley
& Sons, New York, 1991を参照されたい。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、Chem. Pharm.
Bull. 42(9) 1828 (1994); Chem. Pharm. Bull., 28(2) 571 (1980)；および国際公開番号ＷＯ９８２４７８２号に記載の手順と類似の手順を用いて製造することができる。
【００５５】
スキームＩによって、本発明の化合物を合成するのに使用することができる１つのアプローチを以下に略述する。
【化３】
2006527759.tif 000005
【００５６】
中間体アルコール（１ａ）は、従来のグリニャール反応を用いて、望ましいハロゲン化物（例えば、塩化物または臭化物）を望ましいアルデヒド（Ｒ１ＣＨＯ）と縮合することによって製造することができる。例えば、塩化物を最初にマグネシウムと反応させて、グリニャール試薬（Ｒ２−ＣＨ２−Ｍｇ−Ｃｌ）を形成し、次いでそれをアルデヒド（Ｒ１−ＣＨＯ）と縮合させて、目的のアルコール（１ａ）を形成する。次いで、当業者によく知られている手順を用いて、中間体アルコール（１ａ）を相当するケトン（１ｂ）に酸化することができる。例えば、ケトン（１ｂ）は、アルデヒド（１ａ）をジョーンズ試薬（クロム酸）と反応させることによって形成される。エナミン（１ｃ）は、ケトン（１ｂ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと縮合させることによって製造することができる。縮合は一般に、極性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中の反応物を加熱することによって行われる。次いで、中間体（１ｄ）のピリミジン環が、エナミン（１ｃ）を塩酸アセトアミジンと縮合させることによって形成される。この反応は一般に、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、アルコキシド等）または有機塩基（トリエチルアミン、ピリジン、Ｍ−メチルモルホリン、ジメチルベンジルアミン等）の存在下で行われる。次いで、当業者によく知られている手順を用いて、中間体（１ｄ）のピリミジン環の２位にあるメチル基を相当するカルボン酸（１ｅ）に酸化することができる。例えば、ピリミジン中間体（１ｄ）を還流ピリジン中で二酸化セレンと反応させる。次いで、カルボン酸（１ｅ）を最初に活性化することによって、最終アミド化合物（Ｉ）を形成することができる。カルボン酸を活性化する１つのアプローチは、相当する酸塩化物（１ｆ）を製造することによるものである。その酸塩化物は、カルボン酸（１ｅ）を塩化チオニルで処理することによって形成される。次いで、活性化されたカルボン酸を望ましいアミン化合物（Ｒ４−Ｈ）と反応させて、本発明の化合物（Ｉ）を形成することができる。
【００５７】
適切なアミノ化合物（Ｒ４−Ｈ）は、市販のものを購入するか、または当業者によく知られている標準法を用いて容易に製造することができる。種々のピペリジンおよびアゼチジン出発原料（Ｒ４−Ｈ（Ｒ４は式（ＩＡ）のアミノ基である））の製法は、２００２年１０月２８日出願の米国特許仮出願第６０／４２１８７４号および２００３年２月６日出願の米国特許仮出願第６０／４４５７２８号に記載されており、そのどちらも参照により本明細書に組み込まれる。代表的なアミノ化合物、Ｒ４−Ｈ（Ｒ４は式（ＩＡ）のアミノ基である））の詳細な製造法については、スキームＩＩＩ（下記）および実施例セクション（下記）における「主要中間体の製造」を参照されたい。スキームＩ（上記）に示される合成によって製造される代表的な本発明の化合物の詳細な説明については、実施例セクション（下記）における実施例１を参照されたい。
【００５８】
スキームＩＩによって、本発明の化合物（Ｒ３が水素以外である）を合成するアプローチが以下に示される。
【化４】
2006527759.tif 000006
【００５９】
ケトアルキレン中間体（２ａ）は、望ましいケトンと望ましいアルデヒドとの従来のアルドール縮合を用いて、容易に合成することができる。中間体（２ｂ）のピリミジン環は、塩基（例えば、ナトリウムまたはカリウムアルコキシド）の存在下および極性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））中で熱の存在下にて、ケトアルキレン（２ａ）を２−メチル−イソ尿素と縮合することによって形成することができる。次いで、温度約−７８℃〜約０℃で中間体（２ｂ）を三臭化ホウ素で処理し、続いて約−７８℃にてプロトン性溶媒（例えば、メタノール）でクエンチングすることによって、中間体（２ｂ）のメトキシ基を相当するヒドロキシ基に転化することができる。次いで、スワン（Ｓｗｅｒｎ）反応（ジメチルスルホキシドの存在下での塩化オキサリルでの処理）を用いて、ヒドロキシ−中間体（２ｃ）を最初に処理し、続いて、当業者によく知られている手順を用いて、得られたアルデヒドを酸化することによって、ヒドロキシ−メチレン側基を相当するカルボン酸に酸化することができる。例えば、周囲温度でアルデヒドを亜塩素酸ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムで処理する。次いで、（１ｆ）を介して中間体カルボン酸（１ｅ）を転化するために、スキームＩにおいて上述の手順を用いて、アミド化合物（Ｉ）をカルボン酸中間体（２ｄ）から製造する。代替方法としては、望ましいアミン（Ｒ４−Ｈ）およびトリエチルアミンの存在下にて、カルボン酸（２ｄ）を１−プロパンホスホン酸環状無水物で処理することによって、アミド結合が形成される。上述のように、様々なアミノ化合物（Ｒ４−Ｈ）が市販されており、あるいは当業者によく知られている手順、あるいは本明細書に記載した手順を用いて容易に合成される。スキームＩＩ（上記）で示される合成によって製造される本発明の代表的な化合物の詳細な説明については、以下の実施例セクションの実施例２を参照されたい。
【００６０】
式（ＩＡ）の多くのアミン化合物が供給元から入手可能であるか、または当業者に容易に利用可能な公知の方法によって製造される。式（ＩＡ）のアミン化合物の代表的な製造が以下の実施例に示される。式（ＩＡ）の４−アミノピペリジン−４−カルボキサミド基および式（ＩＡ）の４−アミノ−４−シアノピペリジン基およびそのベンジル保護前駆物質の製造が、P.A.J. Janssenによって米国特許第３，１６１，６４４号に、C. van de WesteringhらによってJ. Med.
Chem., 7, 619-623 (1964)、およびK.A. MetwallyらによりJ. Med. Chem., 41, 5084-5093
(1998)に記述されており、そこで上記の４−アミノ基は非置換、一置換、二置換、または複素環の一部である。関連する二環式誘導体がK. FrohlichらによりTetrahedron,
54, 13115-13128 (1998)およびそれに含まれる参考文献に記載されている。式（ＩＡ）のスピロ置換ピペリジンが、P.A.J. Janssenによって米国特許第３，１５５，６７０号に、K.
A. MetwallyらによってMed Chem., 41, 5084-5093 (1998)に、T. TodaらによってBull. Chem. Soc.
Japan, 44, 3445-3450 (1971)に、およびW. BrandauおよびS. Samnickによって国際公開番号ＷＯ９５２２５４４号に記述されている。３−アミノアゼチジン−３−カルボキサミドの製造は、A.P.
KozikowskiおよびA.H. FauqによりSynlett, 783-784 (1991)に記載されている。式（ＩＡ）の好ましい４−アルキルアミノピペリジン−４−カルボキサミド基の製造は、以下のスキームＩＩＩに示される。相当する３−アルキルアミノアゼチジン−３−カルボキサミドおよび３−アルキルアミノピロリジン−３−カルボキサミドは、類似の方法で製造することができる。
【化５】
2006527759.tif 000007
【００６１】
４−ピペリジノンのアミノ基を最初に保護し、中間体（３ａ）を提供する。有用な保護基はベンジルである。４−ピペリジノンおよびその誘導体は、様々な供給元（例えば、ニュージャージー州パラマスのＩｎｔｅｒｃｈｅｍ社、およびミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）から商業的に購入することができる。次いで、約０℃〜約３０℃にて水性ＨＣｌ／エタノール溶媒混合物中でピペリジノン（３ａ）を望ましいアルキルアミンおよびシアン化カリウムと反応させる。シアノ基は、酸および水で相当するアミドに転化される。次いで、使用した特定の保護基に対する従来の方法を用いて、保護基を除去する。例えば、ベンジル−保護基は、Ｐｄ／Ｃの存在下にて水素化によって除去することができる。上記の式（３ｃ）を有するいくつかの代表的アミンの詳細な説明は、以下の実施例の「主要中間体の製造」に記載されている。
【００６２】
当業者に公知の分離および精製の従来の方法および／または技術を用いて、本発明の化合物、ならびにそれに関連する種々の中間体を単離することができる。かかる技術は当業者によく知られており、例えばすべての種類のクロマトグラフィー（高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、シリカゲルなどの一般的な吸着剤を用いたカラムクロマトグラフィー、および薄層クロマトグラフィー）、再結晶化、および微分（液体間）抽出技術が挙げられる。
【００６３】
本発明の化合物は単離され、それ自体で、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物および／または水和物の形で使用される。「塩」という用語は、本発明の化合物の無機および有機塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製の間にその場で、または化合物またはプロドラッグを別々に適切な有機もしくは無機酸または塩基と反応させ、このように形成された塩を単離することによって製造することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシレート、グルコヘプトネート（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎａｔｅ）、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩等が挙げられる。本発明の化合物の好ましい塩は塩酸塩である。その塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等、ならびに非毒性アンモニウム、第４級アンモニウム、およびアミンカチオン、限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等をベースとするカチオンを含み得る。例えば、Bergeら, J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)を参照されたい。
【００６４】
「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換されて、式（Ｉ）の化合物、またはその化合物の薬学的に許容できる塩、水和物もしくは溶媒和化合物を生じる化合物を意味する。変換は、血液中の加水分解などによる種々のメカニズムによって起こる。プロドラッグの使用の考察は、T. HiguchiおよびW. Stellaによって"Pro-drugs as Novel Delivery Systems",
Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series,およびBioreversible Carriers in Drug
Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon
Press, 1987に提供されている。
【００６５】
例えば、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、炭素原子４〜９個を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、炭素原子５〜１０個を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、炭素原子３〜６個を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、炭素原子４〜７個を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子５〜８個を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子３〜９個を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、炭素原子４〜１０個を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル（ｃｒｏｔｏｎｏｌａｃｔｏｎｙｌ）、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどの基で、酸基の水素原子を置換することによって形成されるエステルを含むことができる。
【００６６】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル［ただし、それぞれのα−アミノアシル基は、天然Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシル基の除去から得られるラジカル）から選択される］などの基で、アルコール基の水素原子を置換することによって形成することができる。
【００６７】
本発明の化合物がアミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル［ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルが、天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ’（Ｙ’はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジル、−Ｃ（ＯＹ０）Ｙ１であり、ただしＹ０は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキル、−Ｃ（Ｙ２）Ｙ３）であり、ただしＹ２はＨまたはメチルであり、Ｙ３はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）］などの基でアミン基の水素原子を置換することによって形成することができる。
【００６８】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有する場合があり、したがって、異なる立体異性の形態で存在する。本発明の化合物のすべての立体異性の形態、ならびにラセミ混合物を含むその混合物が本発明の一部を形成することが意図される。さらに、本発明は、すべての幾何および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シスおよびトランス型の両方、ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。窒素含有複素環のＮ−酸化から生じる単一の位置異性体および位置異性体の混合物の両方もまた、本発明の範囲内である。
【００６９】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化などの、当業者に公知の方法によってその物理的化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモシャー（Ｍｏｓｈｅｒ）の酸塩化物などのキラル補助基）との反応により鏡像異性混合物をジアステレオ異性混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体をそれに相当する純粋な鏡像異性体に変換（加水分解）することによって、分離することができる。さらに、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部とみなされる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムを使用することによって分離することもできる。
【００７０】
本発明の化合物は、非溶媒和型、ならびに水、エタノール等の薬学的に許容できる溶媒との溶媒和型で存在することができ、本発明は、非溶媒和型と溶媒和型の両方を包含することが意図される。
【００７１】
本発明の化合物は異なる互変異性型で存在することも可能であり、かかるすべての型が本発明の範囲内に包含される。例えば、トリアジノン部位の互変異性型のすべてが本発明に包含される。また、例えば、本発明の化合物のすべてのケト−エノール形およびイミン−エナミン形が本発明に包含される。
１つまたは複数の原子が、天然に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられるという事実を除いては、本発明は、本明細書に列挙した化合物と同一の本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位元素の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位元素が挙げられる。
【００７２】
本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素１４（すなわち、１４Ｃ）同位元素が、それらの製造の容易さおよび検出性から特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などの重い同位元素での置換によって、より高い代謝安定性から得られる特定の治療上の利点（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または所要投与量の低減）が得られ、このため、その置換は場合によっては好ましい。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、および１８Ｆなどの陽電子放出同位元素は、基質受容体の占有率を調べるための陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）に有用である。同位体標識された本発明の化合物は一般に、本明細書におけるスキームおよび／または実施例で以下に開示される手順と類似の手順に従い、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を使用することによって製造することができる。
【００７３】
本発明の他の態様は、カンナビノイド受容体アンタゴニストによって調節される動物における疾患、症状および／または障害を治療する方法であって、かかる治療が必要な動物に、治療有効量の本発明の化合物、または有効量の本発明の化合物および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含有する医薬組成物を投与することを含む方法である。この方法は特に、カンナビノイド受容体（特に、ＣＢ１受容体）アンタゴニストによって調節される疾患、症状および／または障害を治療するのに有用である。
【００７４】
事前研究によって、以下の疾患、症状および／または障害：摂食障害（例えば、無茶食い障害、食欲不振、および大食症）、体重減少または制御（例えば、カロリーまたは食物摂取の低減、および／または食欲抑制）、肥満症、鬱病、非定型鬱病、双極性障害、精神病、統合失調症、行為嗜癖（ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ）、報酬関連行動の抑制（例えば、コカインおよびモルヒネにより誘発される条件付け場所嗜好の抑制などの条件付け場所回避）、物質乱用、嗜癖障害、衝動性、アルコール症（例えば、アルコール摂取の禁断、欲求低減および再発予防のための治療を含む、アルコール中毒、嗜癖、および／または依存症）、タバコ乱用（例えば、タバコの喫煙の欲求低減および再発予防のための治療を含む、喫煙中毒、休止および／または依存症）、認知症（物忘れ、アルツハイマー病、老化性認知症、血管性認知症、軽度の認知障害、加齢性認知低下、および軽度の神経認知障害を含む）、男性の性機能障害（例えば、勃起不全）、発作、癲癇、炎症、胃腸障害（例えば、胃腸の運動性または腸管の推進力の機能不全）、注意欠陥障害（注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）を含むＡＤＤ）、パーキンソン病、およびＩＩ型糖尿病が、カンナビノイド受容体アンタゴニストによって調節されることが示されている。したがって、本明細書に記載の本発明の化合物は、カンナビノイド受容体アンタゴニストによって調節される疾患、状態または障害の治療に有用である。その結果、本発明の化合物（組成物およびそれに用いられるプロセスを含む）を本明細書に記載の治療用途に用いられる薬物の製造に使用することができる。
【００７５】
カンナビノイド受容体アンタゴニストが有効な他の疾患、症状および／または障害としては：月経前症候群または黄体期後期違和障害、片頭痛、パニック障害、不安、外傷後症候群、対人恐怖、認知症ではない個人における認知障害、非健忘性の軽度の認知障害、術後認知低下、衝動行動と関連する障害（例えば、分裂的行動障害（例えば、不安／鬱病、管理的機能の改善（ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）、チック障害、行動障害および／または反抗挑戦性障害）、成人人格障害（例えば、境界型人格障害および反社会的人格障害）、衝動行動と関連する疾患（例えば、物質乱用、性欲倒錯および自傷）、および衝動調節障害（例えば、間欠的爆発性障害（ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｅ  ｅｘｐｌｏｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、盗癖、放火癖、病的賭博、および抜毛癖））、強迫性障害、慢性疲労症候群、男性における性機能障害（例えば、早発射精）、女性における性機能障害、睡眠の障害（例えば、睡眠時無呼吸）、自閉症、無言症、神経変性運動障害、脊椎損傷、中枢神経系の損傷（例えば、外傷）、脳卒中、神経変性疾患または毒性もしくは伝染性ＣＮＳ疾患（例えば、脳炎または髄膜炎）、心臓血管性疾患（例えば、血栓症）、および糖尿病が挙げられる。
【００７６】
したがって、本明細書に記載の本発明の化合物は、カンナビノイド受容体アンタゴニストによって調節される疾患、状態または障害の治療に有用である。その結果として、本発明の化合物（組成物およびそれに用いられるプロセスを含む）を本明細書に記載の治療用途に用いられる薬物の製造に使用することができる。
【００７７】
本発明の化合物は、１日約０．７ｍｇ〜約７，０００ｍｇの範囲の投薬量レベルで患者に投与することができる。体重約７０ｋｇの正常な成人については、体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の投薬量で通常十分である。しかしながら、一般的な投薬量範囲のいくらかの変動が、治療される対象の年齢および体重、意図される投与経路、投与される特定の化合物等に応じて必要である。特定の患者に対する投薬量範囲および最適投薬量の決定は、本発明の開示内容の特典を有する当業者の能力内に十分にある。本発明の化合物は、徐放性、放出制御、および遅延放出製剤において使用することができ、その形態もまた当業者によく知られていることも留意されたい。
【００７８】
本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患、症状および／または障害の治療のために、他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。したがって、他の薬剤と併せて本発明の化合物を投与することを含む治療方法も提供される。本発明の化合物と併せて使用される適切な薬剤としては、抗肥満薬、例えばアポリポタンパク質Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド輸送蛋白（アポＢ／ＭＴＰ）阻害剤、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１型１１β−ＨＳＤ）阻害剤、ペプチドＹＹ３−３６またはその類似体、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤（シブトラミンなど）、交感神経作用薬、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト（ブロモクリプチンなど）、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、５ＨＴ２ｃアゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、）ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（テトラヒドロリプスタチン、すなわちオーリスタットなど）、食欲抑制薬（ボンベシンアゴニストなど）、神経ペプチドＹ受容体アンタゴニスト（例えば、米国特許第６，５６６，３６７；６，６４９，６２４；６，６３８，９４２；６，６０５，７２０；６，４９５，５５９；６，４６２，０５３；６，３８８，０７７；６，３３５，３４５；および６，３２６，３７５号；米国特許公開番号２００２／０１５１４５６および２００３／０３６６５２号；国際公開番号ＷＯ０３／０１０１７５、ＷＯ０３／０８２１９０およびＷＯ０２／０４８１５２号に記載のスピロ化合物などのＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト）、甲状腺ホルモン様剤（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アンタゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養性因子（ニューヨーク州タリータウンのＲｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社およびオハイオ州シンシナティのＰｒｏｃｔｅｒ＆Ｇａｍｂｌｅ社から入手可能なＡｘｏｋｉｎｅ（商標）など）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、ニューロメジンＵ受容体アゴニスト等が挙げられる。本明細書において以下に示す好ましい薬剤を含む他の抗肥満薬は当業者によく知られているか、または本発明の開示内容に照らして容易に理解されよう。
【００７９】
オーリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、プソイドエフェドリン；ペプチドＹＹ３−３６またはその類似体；および２−オキソ−Ｎ−（５−フェニルピラジニル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドからなる群から選択される抗肥満薬が特に好ましい。本発明の化合物および併用療法は、運動および堅実な食事と組み合わせて施される。
【００８０】
組み合わせて使用される代表的な抗肥満薬、医薬組成物、および本発明の方法は、当業者に公知の方法を使用して製造することができ、例えばシブトラミンは、米国特許第４，９２９，６２９号に記載のように製造することができ；ブロモクリプチンは、米国特許第３，７５２，８１４号および米国特許第３，７５２，８８８号に記載のように製造することができ；オーリスタットは、米国特許第５，２７４，１４３；５，４２０，３０５；５，５４０，９１７；および５，６４３，８７４号に記載のように製造することができ；ＰＹＹ３−３６（類似体を含む）は、米国特許公開番号２００２／０１４１９８５号および国際公開番号ＷＯ０３／０２７６３７号に記載のように製造することができ；ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト２−オキソ−Ｎ−（５−フェニルピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドは、米国特許公開番号２００２／０１５１４５６号に記載のように製造することができる。他の有用なＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニストとしては、３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），［４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；トランス−３−オキソ−Ｎ−（ｌ−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−��（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；その薬学的に許容できる塩およびエステルなど、国際公開番号ＷＯ０３／０８２１９０号に記載のものが挙げられる。上に列記した米国特許および公開公報のすべてが参照により本明細書に組み込まれる。
【００８１】
本発明の化合物と併せて投与することができる他の適切な薬剤としては、タバコ乱用の治療のためにデザインされた薬剤（例えば、ニコチン受容体部分アゴニスト、塩酸ブプロピオン（商品名Ｚｙｂａｎ（商標）でも知られる）およびニコチン代替療法）、勃起機能不全を治療するための薬剤（例えば、アポモルヒネなどのドーパミン作動薬）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ治療薬（例えば、Ｒｉｔａｌｉｎ（商標）、Ｓｔｒａｔｔｅｒａ（商標）、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（商標）およびＡｄｄｅｒａｌｌ（商標））、およびアルコール症を治療する薬剤、例えばオピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン（商品名ＲｅＶｉａ（商標）でも知られている）およびナルメフェン）、ジスルフィラム（商品名Ａｎｔａｂｕｓｅ（商標）でも知られている）、およびアカンプロセート（商品名Ｃａｍｐｒａｌ（商標）でも知られている））が挙げられる。さらに、ベンゾジアゼピン、β遮断薬、クロニジン、カルバマゼピン、プレガバリン、およびガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（商標））などのアルコール禁断症状を低減する薬剤も同時投与することができる。アルコール症の治療は好ましくは、意欲向上療法（ｍｏｔｉｖａｔｉｏｎａｌ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ）、認知行動療法、および断酒会（ＡＡ）などの自助グループへの紹介のような構成要素を含む行動療法と併せて施される。
【００８２】
有用な他の薬剤としては、抗高血圧薬；抗炎症剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）；抗うつ薬（例えば、塩酸フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（商標）））；認知改善薬（例えば、塩酸ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（商標））および他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤）；神経保護剤（例えば、メマンチン）；抗精神病薬（例えば、ジブラシドン（Ｇｅｏｄｏｎ（商標））、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（商標））、およびオランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ（商標））；インスリンおよびインスリン類似体（例えば、ＬｙｓＰｒｏインスリン）；ＧＬＰ−１（７−３７）（インシュリノトロピン）およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２；スルホニル尿素およびその類似体：クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、Ｇｌｙｐｉｚｉｄｅ（登録商標）、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド；ビグアニド：メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン；α２−アンタゴニストおよびイミダゾリン：ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン（ｆｌｕｐａｒｏｘａｎ）；他のインスリン分泌促進薬：リノグリライド（ｌｉｎｏｇｌｉｒｉｄｅ）、Ａ−４１６６；グリタゾン類：シグリタゾン、Ａｃｔｏｓ（登録商標）（ピオグリタゾン）、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン、ダーグリタゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、Ａｖａｎｄｉａ（登録商標）（ＢＲＬ４９６５３）；脂肪酸酸化阻害剤：クロモキシル、エトモキシル；α−グルコシダーゼ阻害剤：アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボース、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）、ＭＤＬ−７３，９４５；β−アゴニスト：ＢＲＬ  ３５１３５、ＢＲＬ  ３７３４４、ＲＯ  １６−８７１４、ＩＣＩ  Ｄ７１１４、ＣＬ  ３１６，２４３；ホスホジエステラーゼ阻害剤：Ｌ−３８６，３９８；脂質低下剤：ベンフルオレクス：フェンフルラミン；バナジン酸塩およびバナジウム複合体（例えば、Ｎａｇｌｉｖａｎ（登録商標））およびペルオキソバナジウム複合体；アミリンアンタゴニスト；グルカゴンアンタゴニスト；糖新生阻害剤；ソマトスタチン類似体；抗脂肪分解剤：ニコチン酸、アシピモックス（ａｃｉｐｉｍｏｘ）、ＷＡＧ  ９９４、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（商標））、ＡＣ  ２９９３、ナテグリニド、アルドースレダクターゼ阻害剤（例えば、ｚｏｐｏｌｒｅｓｔａｔ）、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、ナトリウム−水素交換１型（ＮＨＥ−１）阻害剤および／またはコレステロール生合成阻害剤またはコレステロール吸収阻害剤、特に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、アトルバスタチンまたはそのヘミカルシウム塩）、またはＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼまたはシンターゼ遺伝子発現阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、胆汁酸抑制薬、フィブレート剤、ＡＣＡＴ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、酸化防止剤またはナイアシンが挙げられる。本発明の化合物は血漿コレステロール値を下げる作用を有する天然化合物と併せて投与することもできる。かかる天���化合物は一般に、栄養補助剤と呼ばれ、例えば、ニンニク抽出物、ホーディア属植物抽出物、およびナイアシンが挙げられる。
【００８３】
更なる薬剤の投薬量（例えば、抗肥満薬）もまた一般に、治療される対象の健康、望まれる治療の程度、あるとすれば、併用治療の性質および種類、治療の頻度および望まれる効果の性質を含む多くの因子に依存するだろう。一般に、抗肥満薬の投薬量範囲は、１日当たり、個体の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは個体の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲である。しかしながら、一般的な投薬量範囲のいくらかの変動もまた、治療される対象の年齢および体重、意図される投与経路、投与される特定の抗肥満薬等に応じて必要である。特定の患者に対する投薬量範囲および最適投薬量の決定も、本発明の開示内容の特典を有する当業者の能力内に十分にある。
【００８４】
上述のように、本発明の化合物は、カンナビノイド受容体アンタゴニストによって調節される疾患、症状および／または障害の治療に有用であり；したがって、本発明の他の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物、および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体を含有する医薬組成物である。代替方法として、本発明の化合物は、医薬組成物の形で投与されることも好ましい、少なくとも１種類の更なる薬剤（本明細書において「併用薬（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」と呼ばれる）と併せて投与することができる。本発明の化合物または併用薬は、従来の経口、直腸、経皮、非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）槽内、腟内、腹腔内、膀胱内、局所（例えば、粉末、軟膏またはドロップ）、または口腔もしくは経鼻投与用剤型で投与することができる。本発明の組み合わせの態様において、本発明の化合物および少なくとも１種類の他の薬剤（例えば、上述の抗肥満薬）は、別々に、またはどちらも含有する医薬組成物として投与することができる。かかる投与は経口投与であることが一般に好ましい。しかしながら、治療される対象が飲み込むことができない場合、あるいは経口投与が損なわれる、または望ましくない場合には、非経口的投与または経皮投与が適している。
【００８５】
併用薬が投与される場合には、かかる投与は、逐次的または同時に行われるが、一般的には同時投与法が好ましい。逐次投与については、併用薬はいずれの順序でも投与することができる。かかる投与は経口投与であることが一般に好ましい。かかる投与は経口および同時投与であることが特に好ましい。併用薬が逐次投与される場合、本発明の化合物および更なる薬剤の投与は、同じ方法または異なる方法によって行うことができる。
【００８６】
一般的な製剤は、本発明の化合物および賦形剤、希釈剤または担体を混合することによって製造される。適切な賦形剤、希釈剤および担体は当業者によく知られており、炭水化物、ワックス、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性もしくは疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料が挙げられる。使用される特定の賦形剤、希釈剤または担体は、本発明の化合物が適用される手段および目的に応じて異なる。溶媒は一般に、哺乳動物に投与するのに安全（ＧＲＡＳ）と当業者によって認められる溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水などの非毒性水性溶媒、および水溶性および水混和性の他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等およびその混合物が挙げられる。この製剤は、１種または複数種の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、加工助剤、着色剤、甘味料、香料剤（ｐｅｒｆｕｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、着香料および薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）を簡潔に提供するための、または医薬品（すなわち、薬物）の製造を助けるための、他の公知の添加剤も含むことができる。
【００８７】
従来の溶解および混合手順を用いて、この製剤を製造することができる。例えば、バルク原料（すなわち、本発明の化合物またはその化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の公知の複合体形成剤との複合体））を、上述の１種または複数種の賦形剤の存在下で適切な溶媒に溶解する。
【００８８】
非経口的注入に適した組成物は一般に、薬学的に許容できる滅菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョンを含む。その組成物は一般に、注入可能な滅菌溶液または分散液に再構成するために滅菌賦形剤、希釈剤または担体を含む。適切な水性および非水性賦形剤、希釈剤または担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、その適切な混合物、植物油（オリーブ油など）およびオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが挙げられる。例えば、レシチンなどのコーティングを使用することによって、分散液の場合には必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、適切な流動性を維持することができる。
【００８９】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤も含有してもよい。組成物の微生物汚染の防止は、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの種々の抗菌剤および抗真菌剤で行うことができる。等張化剤、例えば、糖質、塩化ナトリウム等を含むことも望ましい。注入可能な医薬組成物の遅延性吸収は、吸収を遅らせることができる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによってもたらすことができる。
【００９０】
経口投与用の固形製剤としては、カプセル剤、錠剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。かかる固形製剤において、本発明の化合物または併用薬は、少なくとも１種類の薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体と混合される。適切な賦形剤、希釈剤、または担体としては、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、または（ａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、ケイ酸等）；（ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルジネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アラビアゴム等）；（ｃ）湿潤剤（例えば、グリセロール等）；（ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウム等）；（ｅ）溶液凝固遅延剤（例えば、パラフィン等）；（ｆ）吸収促進剤（例えば、第４級アンモニウム化合物等）；（ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール等）；（ｈ）吸着剤（例えば、カオリン、ベントナイト等）；および／または（ｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等）が挙げられる。カプセル剤および錠剤の場合には、その剤形は緩衝剤も含むことができる。
【００９１】
ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量リエチレングリコールのような賦形剤を使用して、ソフトまたはハードゼラチンカプセル中で賦形剤として同様な種類の固体組成物も使用することができる。
【００９２】
錠剤、糖衣丸、カプセル剤、および顆粒剤などの固形製剤は、腸溶コーティングなどのコーティングおよびシェルおよび当技術分野でよく知られている他のものを用いて製造することができる。それらは、不透明化剤も含有することができ、それらが遅延した仕方で本発明の化合物および／または更なる薬剤を放出するような、かかる組成物であることもできる。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスである。この薬物は、適切であれば上記の賦形剤の１つまたは複数を有する、マイクロカプセル化形であることもできる。
【００９３】
経口投与用の液体製剤としては、薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。本発明の化合物または併用薬の他に、液体製剤は賦形剤、希釈剤または担体を含有することができる。適切な賦形剤、希釈剤または担体としては、添加剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、コーン胚油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油等）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物等が挙げられる。他の適切な添加剤（すなわち、賦形剤、希釈剤または担体）としては、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香料、および香料剤が挙げられる。
【００９４】
本発明の化合物または併用薬の他に、懸濁液はさらに、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシレチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、およびトラガカントゴム、またはこれらの物質の混合物等を含み得る。直腸または経膣投与用の組成物は好ましくは、適切な非刺激性賦形剤、希釈剤、もしくは担体、例えばカカオ脂、または通常の室温では固体であり体温では液体であり、したがって直腸または膣腔において融解し、それによって活性成分（１つまたは複数）が放出される坐剤ワックスと、本発明の化合物または併用薬とを混合することによって製造することができる坐剤を含む。
【００９５】
本発明の化合物の局所投与および本発明の化合物と抗肥満薬との併用のための剤形は、軟膏、散剤、スプレー剤および吸入剤を含み得る。この薬物は、無菌条件下にて、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体、およびいずれかの保存剤、バッファー、または必要とされる場合がある噴射剤と混合される。眼製剤、即ち眼軟膏、散剤および点眼液もまた、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００９６】
本発明の化合物または併用薬は通常、容易に投薬量を制御できる薬物を提供し、かつ患者に簡易かつ容易に取り扱い可能な製品が提供されるように、薬学的剤形に配合される。次いで、薬物を投与するために使用される方法に応じて様々な方法で、適用のための医薬組成物（または製剤）がパッケージされる。一般に、販売用の製品は、適切な形態の医薬製剤をその中に収容する容器を備える。適切な容器は当業者によく知られており、ボトル（プラスチックおよびガラス）、サッシェ、アンプル、プラスチック製の袋、金属製シリンダー等などを含む。容器は、パッケージの内容物への無分別なアクセスを防ぐために、不正開封防止組立品（ｔａｍｐｅｒ−ｐｒｏｏｆ  ａｓｓｅｍｂｌａｇｅ）も備え得る。さらに、容器には、容器の内容物を記載したラベルがその上に付けられている。ラベルは適切な注意書きも含み得る。
【００９７】
以下のパラグラフには、非ヒト動物に有用な、例示的な製剤、投薬量等が記述される。本発明の化合物または併用薬（すなわち、少なくとも１種類の更なる薬剤と共に本発明の化合物）の投与は経口的または非経口的に（例えば、注入により）行うことができる。
【００９８】
ある量の本発明の化合物（または併用薬）が、有効用量が得られるように投与される。一般に、動物に経口投与される１日量は、約０．０１〜約１，０００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．０１〜約３００ｍｇ／体重ｋｇである。
【００９９】
好都合なことに、本発明の化合物（または併用薬）は飲料水で運搬することができ、そのため、治療量の化合物は日常の給水で摂取される。化合物は、好ましくは液体の水溶性濃縮物（水溶性塩の水溶液など）の形で、飲料水に直接計り入れることができる。
好都合なことに、本発明の化合物（または併用薬）は、そのままで、またはプレミックスもしくは濃縮物とも呼ばれる、動物の飼料サプリメントの形で飼料に直接添加することもできる。化合物と賦形剤、希釈剤または担体とのプレミックスまたは濃縮物は、飼料中に薬剤を含ませるために広く用いられている。適切な担体は、希望する通りに液体または固体であり、例えば水、アルファルファ飼料、ダイズ飼料、綿実油飼料、アマニ油飼料、トウモロコシの穂軸飼料、トウモロコシ飼料、糖蜜、尿素、骨粉、および家禽飼料で一般に使用されるようなミネラルミックスなどの様々な飼料が挙げられる。特に有効な担体は、それぞれの動物飼料自体である：すなわち、かかる飼料の少量部分である。プレミックスがそれとブレンドされる完成飼料における化合物の均一な分布が、担体によって促進される。好ましくは、化合物はプレミックスに完全にブレンドされ、続いて飼料にブレンドされる。この点で、化合物は、ダイズ油、コーン油、綿実油等の適切な油性賦形剤に、または揮発性有機溶媒に分散または溶解され、次いで担体とブレンドされる。完成飼料における化合物の量は、化合物の目的のレベルを得るために、適切な割合のプレミックスと飼料とをブレンドすることによって調節されることから、濃縮物における化合物の割合は、幅広く変動させることができることは理解されよう。
【０１００】
飼料製造者によって、上述のようなダイズ油食および他の食餌などのタンパク質担体と高い効力の濃縮物をブレンドし、動物に直接与えるのに適している濃縮サプリメントを製造することができる。このような場合には、動物は通常の食餌を摂取することが許される。代替方法としては、かかる濃縮サプリメントを飼料に直接添加して、治療上有効なレベルの本発明の化合物を含有する、栄養上バランスの取れた完成飼料を製造することができる。その混合物を、Ｖ形ブレンダーなどにおいて標準法によって完全にブレンドし、確実に均一にする。
【０１０１】
サプリメントを飼料にトップドレッシングとして使用する場合、それは同様に、ドレッシングされた試料の上部にわたって確実に化合物を均一に分布させるのに役立つ。
【０１０２】
赤身肉の沈着を増加させ、かつ赤身肉と脂肪との比を改善するのに有効な飲料水および飼料は一般に、飼料または水中に化合物約１０−３〜約５００ｐｐｍを提供するのに十分な量の動物飼料と本発明の化合物とを混合することによって調製される。
【０１０３】
投薬される好ましいブタ、ウシ、ヒツジおよびヤギの飼料は一般に、飼料１トン当たり本発明の化合物（または併用薬）約１〜約４００グラムを含有し、これらの動物に対する最適量は通常、飼料１トン当たり約５０〜約３００グラムである。
【０１０４】
好ましい家禽および家庭内ペットの飼料は通常、飼料１トン当たり本発明の化合物（または併用薬）約１〜約４００グラム、好ましくは約１０〜約４００グラムを含有する。
【０１０５】
動物における非経口投与の場合には、本発明の化合物（または併用薬）をペーストまたはペレットの形で製造し、赤身肉の沈着の増加および赤身肉と脂肪との比の改善が求められる動物の通常頭または耳の皮膚の下に、インプラントとして投与することができる。
【０１０６】
一般に、非経口投与は、薬物約０．０１〜約２０ｍｇ／体重ｋｇ／日を動物に与えるのに十分な量の本発明の化合物（または併用薬）を注入することを含む。家禽、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギおよび家庭内のペットに対する好ましい投薬量は、薬物約０．０５〜約１０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。
【０１０７】
ペースト製剤は、ラッカセイ油、ゴマ油、コーン油等の薬学的に許容できる油に薬物を分散することによって製造することができる。
【０１０８】
有効量の本発明の化合物、医薬組成物、または併用薬を含有するペレットは、添加してペレット化プロセスを改善することができる、カルナウバワックス等の希釈剤、およびステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウムなどの潤滑剤と本発明の化合物または併用薬を混合することによって製造することができる。
【０１０９】
当然のことながら、１種類を超えるペレットを動物に投与して、目的の用量レベルが達成され、それによって望まれる赤身肉の沈着の増加および赤身肉対脂肪比の改善が得られるであろうことが認識される。さらに、インプラントは、動物の体内の適切な薬物レベルを維持するために、動物の治療期間中、定期的に行うこともできる。
【０１１０】
本発明は、いくつかの有利な獣医学的特徴を有する。ペッド動物を痩せさせおよび／またはペット動物から不要な脂肪を取り除くことを望むペットの飼い主または獣医師にとって、本発明は、これが達成される手段を提供する。家禽、ウシ、およびブタのブリーダーにとって、本発明の方法を利用することによって、食肉産業において高い販売価格で売れる脂肪の少ない動物が得られる。
【０１１１】
本発明の実施形態は以下の実施例によって説明される。しかしながら、本発明の実施形態は、その他の変形形態は、当業者には、知られ、本発明の開示内容に照らして明らかであることから、これらの実施例の具体的な詳細に限定されないことが理解される。
【実施例】
【０１１２】
別段の指定がない限り、出発原料は一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社（ウィスコンシン州ミルウォーキー）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ社（ニューハンプシャー州ウィンダム）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ社（ニュージャージー州フェアローン）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（英国コーンウォール）、Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社（ニュージャージー州プリンストン）、およびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社（英国ロンドン）などの製造元から入手可能である。
【０１１３】
一般的な実験手順
Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ（商標）４００または５００（カリフォルニア州パロアルトのＶａｒｉａｎ社から市販されている）で、室温でそれぞれ４００および５００ＭＨｚ１Ｈにて、ＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフトは、内部標準としての残留溶媒に対してｐｐｍ（δ）で表される。ピークの形は以下のように：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂｒ  ｓ，広い一重項；ｖ  ｂｒ  ｓ，非常に広い一重項；ｂｒ  ｍ，広い多重項；２ｓ，２つの一重項と示される。場合によっては、代表的な１Ｈ  ＮＭＲピークのみが示される。
【０１１４】
質量スペクトルは、ポジティブおよびネガティブ大気圧化学イオン化（ＡＰｃＩ）スキャンモードを用いて直接的なフロー分析によって記録した。Ｇｉｌｓｏｎ２１５リキッドハンドリングシステムを備えたＷａｔｅｒｓ  ＡＰｃＩ／ＭＳ型ＺＭＤ質量分析計を使用して、実験を行った。
【０１１５】
質量分析は、クロマトグラフ分離のためのＲＰ−ＨＰＬＣ勾配法によっても得られた。分子量同定は、ポジティブおよびネガティブエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）スキャンモードによって記録した。Ｇｉｌｓｏｎ２１５リキッドハンドリングシステムおよびＨＰ１１００ＤＡＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＥＳＩ／ＭＳ型ＺＭＤまたはＬＣＺ質量分析計を使用して、実験を行った。
【０１１６】
塩素もしくは臭素含有イオンの強度が記載される場合、期待強度比が観察され（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ含有イオンでは約３：１、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ含有イオンでは１：１）、低い質量イオンのみが示される。ＭＳピークはすべての実施例に関して記録される。
【０１１７】
指定の温度でナトリウムＤ線（λ＝５８９ｎｍ）を用いて、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標）２４１旋光計（マサチューセッツ州ウェルズリーのＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社から市販されている）で旋光度が決定され、以下のように［α］Ｄ温度、濃度（ｃ＝ｇ／１００ｍｌ）、および溶媒として報告される。
【０１１８】
ガラスカラムまたはＢｉｏｔａｇｅ（商標）カラム（ＩＳＣ社，コネチカット州シェルトン）において低い窒素圧力下にて、Ｂａｋｅｒ（商標）シリカゲル（４０μｍ；Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ社，ニュージャージー州フィリップスバーグ）またはＳｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ５０（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（商標），ニュージャージー州ギブスタウン）のいずれかを用いて、カラムクロマトグラフィーを行った。Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（商標）（Ｈａｒｒｉｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ社）を使用して、円形クロマトグラフィーを行った。
【０１１９】
主要中間体の製造
中間体２−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エタノール（Ｉ−１ａ）の製造：
【化６】
2006527759.tif 000008
エーテル（５０ｍｌ）中のマグネシウム屑（１．２８ｇ）のスラリーにヨウ素（１ｍｇ）を添加し、次いで塩化４−クロロベンジルの溶液（エーテル２５ｍｌ中に９．４５ｇ）を一滴ずつ１時間にわたって添加した。反応混合物を０℃に冷却し、それに２，４−ジクロロベンズアルデヒド（８．７５ｇ）を少しずつ１０分間にわたって添加した。１．５時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）を添加し、１５分間攪拌した。得られた混合物に０．５Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）を添加し、その溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をヘキサン（５０ｍｌ）中で加熱し、冷却し、濾過して、表題化合物（Ｉ−１ａ）を白色の結晶性固体（９．８９ｇ）として得た。
【０１２０】
中間体２−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン（Ｉ−１ｂ）の製造：
【化７】
2006527759.tif 000009
アセトン（２０ｍｌ）中の２−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エタノールＩ−１ａ（１．２１ｇ）の攪拌溶液を冷水浴で冷却し、クロム酸溶液（ＣｒＯ３の冷却水溶液（Ｈ２Ｏ  ２．５ｍｌ中に０．４９ｇ）中にＨ２ＳＯ４０．５ｍｌ）をそれに一滴ずつ１５分間にわたって添加した。反応混合物を３０分後にイソプロパノールでクエンチングした。余分な液体をデカントし、固体を酢酸エチル（３００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮して、表題化合物（Ｉ−１ｂ）を白色の半固体（１．２２ｇ）として得た。
【０１２１】
中間体２−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロプ−２−エン−１−オン（Ｉ−１ｃ）の製造：
【化８】
2006527759.tif 000010
テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の２−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エタノンＩ−１ｂ（１．２１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムジメチルアセタール（１．６ｍｌ）の溶液を６０℃に３時間加熱した。反応混合物を真空内で濃縮し、表題化合物（Ｉ−１ｃ）を赤色のオイル（１．４２ｇ）として得た。
【０１２２】
中間体５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン（Ｉ−１ｄ）の製造：
【化９】
2006527759.tif 000011
エタノール（２０ｍｌ）中の２−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロプ−２−エン−１−オンＩ−１ｃ（１．４２ｇ）および塩酸アセトアミジン（１．１３ｇ）の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（１．７４ｇ）を添加した。得られた混合物を還流下で１．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｆ４０Ｍカラム（１０％〜３０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配）でクロマトグラフにかけ、表題化合物（Ｉ−１ｄ）を黄色の泡（９３０ｍｇ）として得た。
【０１２３】
中間体５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボン酸（Ｉ−１ｅ）の製造：
【化１０】
2006527759.tif 000012
ピリジン（７ｍｌ）中の５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−ピリミジンＩ−１ｄ（９２０ｍｇ）および二酸化セレン（９３４ｍｇ）の溶液を２２時間還流した。反応混合物を冷却し、デカントし、ピリジンで洗浄し、真空内で濃縮して、黄褐色の半固体を得た。その物質を酢酸エチル／２Ｎ  ＨＣｌの混合物（６０ｍｌ）に溶解し、層を分離した。水層を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮して、表題化合物Ｉ−１ｅをオフホワイトの固体（９９８ｍｇ）として得た。
【０１２４】
中間体５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニルクロライド（Ｉ−１ｆ）の製造：
【化１１】
2006527759.tif 000013
トルエン（２０ｍｌ）中の５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボン酸Ｉ−１ｅ（９９８ｍｇ）のスラリーに、塩化チオニル（０．９６ｍｌ）を添加し、得られた混合物を加熱して還流した。混合物は３０分以内に均一となった。１時間後に、オレンジ色の溶液を真空内で濃縮して、トルエンと共沸させ、高真空中で乾燥させ、表題化合物（Ｉ−１ｆ）を淡黄色の固体（１．０３ｇ）として得た。
【０１２５】
中間体３−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ブト−３−エン−２−オン（Ｉ−２ａ）の製造：
【化１２】
2006527759.tif 000014
ベンゼン（６０ｍｌ）中の１−（４−クロロ−フェニル）−プロパン−２−オン（２．５ｇ）、２，４−ジクロロベンズアルデヒド（２．６ｇ）、およびピペリジン（１００ｍｇ）の溶液をディーンスタークトラップを通して還流した。１８時間後、反応混合物を真空内で濃縮して、表題化合物Ｉ−２ａ（４．８２ｇ）を得た。
【０１２６】
中間体５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メトキシメチル−６−メチル−ピリミジン（Ｉ−２ｂ）の製造：
【化１３】
2006527759.tif 000015
３−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ブト−３−エン−２−オンＩ−２ａ（２．９ｇ）および２−メチル−イソ尿素（３．３２ｇ）を開放丸底フラスコ内でジメチルスルホキシド（３６ｍｌ）中で合わせ、カリウムｔ−ブトキシド（２．８ｇ）をそれに添加した。反応混合物を８０℃に２時間加熱し、次いで、温度を１２０℃に上げ、一晩攪拌した。反応を室温に冷却し、エーテル中で希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、黒っぽい半固体物質を得た。その粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｆ４０Ｍカラム（１０％〜４０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配）で精製し、表題化合物Ｉ−２ｂ（１．０４ｇ）を得た。
【０１２７】
中間体［５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−メタノール（Ｉ−２ｃ）の製造：
【化１４】
2006527759.tif 000016
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メトキシメチル−６−メチル−ピリミジンＩ−２ｂ（１．０ｇ）の溶液を攪拌し、−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１．０Ｍ，３．７５ｍｌ）を１０分間にわたって一滴ずつ添加した。反応混合物を０℃に温め、完了するまで１時間攪拌した。反応混合物を再び−７８℃に冷却し、１０分間にわたり一滴ずつ添加されるメタノール（１０ｍＬ）によってクエンチングし、次いで周囲温度に２時間温めた。反応混合物を真空内で濃縮し、メタノールと共沸させ、高真空で濃縮した。固体をメタノール／６Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍｌ／２．５ｍｌ）中で攪拌し、真空内で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮して、表題化合物Ｉ−２ｃを茶色のオイル（１．０ｇ）として得た。
【０１２８】
中間体５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−２−カルバルデヒド（ｉ−２ｄ）の製造：
【化１５】
2006527759.tif 000017
ジクロロメタン（６ｍｌ）中の塩化オキサリル（０．２６ｍｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシド（０．３９ｍｌ）をそれに一滴ずつ添加し、５分間攪拌した。［５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−メタノールＩ−２ｃ（ジクロロメタン８ｍｌ中に１．０ｇ）の溶液を反応混合物に添加し、トリエチルアミン（１．７ｍｌ）を一滴ずつ添加する前に、５０分間攪拌した。その溶液を−７８℃で２０分間攪拌し、次いで周囲温度に温めた。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、０．５Ｎ  ＮａＨＳＯ４溶液、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、その結果得られた茶色のオイルをＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｆ４０Ｍ（１０％〜３０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配）でクロマトグラフにかけて、表題化合物（Ｉ−２ｄ）を黄褐色の泡（７３３ｍｇ）として得た。
【０１２９】
中間体５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−２−カルボン酸（Ｉ−２ｅ）の製造：
【化１６】
2006527759.tif 000018
水（２２ｍｌ）中のＮａＣｌＯ２（１．５７ｇ）およびＮａＨ２ＰＯ４（１．８７ｇ）の溶液を一滴ずつ１５分間にわたって添加しながら、ｔ−ブタノール（１９．３ｍｌ）中の５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−２−カルバルデヒドＩ−２ｄ（７３０ｍｇ）および２−メチル−２−ブテン（３．０ｍｌ）の懸濁液を周囲温度で攪拌した。わずかな発熱が確認された。１時間後、その反応を酢酸エチルに注ぎ、水および食塩水で洗浄した。有機相が多量に沈殿し、そのため両方の相を共に濾過した。静置すると、濾液はさらに沈殿し、濾液を再び濾過した。両方の沈殿物を酢酸エチルおよび水で洗浄した。固体を合わせ、高真空下で乾燥させて、表題化合物（Ｉ−２ｅ）を白色の粉末（７５０ｍｇ）として得た。
【０１３０】
種々のピペリジンおよびアゼチジン出発原料（Ｒ４−Ｈ）の製法が、その両方が本明細書に参照により組み込まれる、２００２年１０月２８日出願の米国特許仮出願第６０／４２１８７４号、および２００３年２月６日出願の米国特許仮出願第６０／４４５７２８号に記載されている。これらの製法の代表的な例が以下に再現される。
【０１３１】
中間体１−ベンジル−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボニトリル（Ｉ−３ａ）の製造：
【化１７】
2006527759.tif 000019
氷浴で冷却されたエタノール（４．２ｍｌ）中の４−Ｎ−ベンジルピペリドン（５．６９ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３ｍｌ）中のエチルアミン塩酸塩（２．６９ｇ，３２．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応の内部温度を１０℃未満に維持した。水（７ｍｌ）中のＫＣＮ（２．０４ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）の溶液を反応溶液に１０分間にわたって添加し、内部温度を１０℃未満に維持した。次いで、反応を室温に温め、１８時間攪拌した。イソプロパノール（１０ｍｌ）を反応混合物に添加して、２つの別個の層：水性の無色の下層およびオレンジ色の有機上層が形成された。有機層を分離し、水（３０ｍｌ）で３０分間攪拌した。有機層を分離し（オレンジ色の有機層はこのとき最下層である）およびオレンジ色のオイルを塩化メチレン（３０ｍｌ）中で希釈した。その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮して、Ｉ−３ａをオレンジ色のオイルとして得た（６．０５ｇ，８４％）：＋ＡＰＣＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）２４４．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．３２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，４Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．８１−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３５−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３２】
中間体１−ベンジル−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド（Ｉ−３ｂ）の製造：
【化１８】
2006527759.tif 000020
内部温度を２０℃未満に維持しながら、氷浴で冷却された塩化メチレン（２ｍｌ）中の１−ベンジル−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボニトリルＩ−３ａ（０．５８ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）の溶液をＨ２ＳＯ４（１．８ｍｌ，３３ｍｍｏｌ）で一滴ずつで処理した。次いで、反応を室温に温め、１９時間攪拌した。攪拌を中断した後、薄オレンジ色の濃いＨ２ＳＯ４最下層を分離し、氷浴中で冷却し、次いで内部温度を５５℃に維持して、濃ＮＨ４ＯＨで注意深くクエンチングした。水層を塩化メチレン（２×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、真空内で濃縮して、静置すると桃色の固体に固化する薄いオレンジ色のオイルとしてＩ−３ｂを得た（０．５４ｇ，８７％）：＋ＡＰＣＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）２６２．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．３４−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．７１−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１７−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３３】
中間体４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド（Ｉ−３ｃ）の製造：
【化１９】
2006527759.tif 000021
メタノール（１００ｍｌ）中の１−ベンジル−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド（Ｉ−３ｂ；７．３９ｇ，２８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素担持２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（５０％水；１．４８ｇ）を添加した。混合物をＰａｒｒ（登録商標）シェーカーに置き、次いで室温で一晩還元した（５０ｐｓｉ  Ｈ２）。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して混合物を濾過し、次いで濃縮して、無色の固体Ｉ−３ｃを得た（４．８４ｇ，定量的）：＋ＡＰＣＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）１７２．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ２．８９（３Ａ−５，Ｊ＝１２．９，８．７，３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（３Ａ−５，Ｊ＝１２．９，６．６，３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（３Ａ−５，Ｊ＝１３．７，８．３，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（３Ａ−５，Ｊ＝１３．７，６．６，３．３Ｈｚ，２ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３４】
中間体１−ベンズヒドリル−３−ベンジルアミノアゼチジン−３−カルボニトリル（Ｉ−４ａ）の製造：
【化２０】
2006527759.tif 000022
メタノール（３５ｍｌ）中の１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン（３．３ｇ，１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルアミン（１．６ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温の酢酸（０．８８ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）を添加した。４５分間攪拌した後、固体ＮａＣＮ（０．７６ｇ，１５ｍｍｏｌ）を一部ずつ２分間にわたって添加し、混合物を加熱して一晩還流した。ここで沈殿物を含有する反応を冷却し、次いで室温で攪拌した。固体を真空濾過によって回収し、少量の冷メタノールですすぎ、次いで真空中で乾燥させて、Ｉ−４ａを固体（３．５６ｇ，７２％）として得た：＋ＡＰＣＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）３５４．４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，７Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１３５】
中間体１−ベンズヒドリル−３−ベンジルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド（Ｉ−４ｂ）の製造：
【化２１】
2006527759.tif 000023
氷浴で冷却された塩化メチレン（５５ｍｌ）中の１−ベンズヒドリル−３−ベンジルアミノアゼチジン−３−カルボニトリルＩ−４ａ（３．４５ｇ，９．７６ｍｍｏｌ）の溶液をＨ２ＳＯ４（８．１ｍｌ，０．１５ｍｏｌ）で一滴ずつで処理した。反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した後に、それを氷浴で冷却し、次いで注意深く濃ＮＨ４ＯＨでクエンチングしｐＨ１０にした。混合物を塩化メチレンで抽出し；合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで真空内で濃縮して、茶色の固体を得た。ヘキサン／ジエチルエーテルからこの物質を粉砕することによって、薄い黄褐色の固体が得られ、それを真空濾過によって回収し、更なるヘキサンで洗浄し、真空内で乾燥させて、Ｉ−４ｂ（３．３４ｇ，９２％）を得た：＋ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）３７２．４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，７Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１３６】
中間体１−ベンズヒドリル−３−（ベンジルエチルアミノ）−アゼチジン−３−カルボン酸アミド、塩酸塩（Ｉ−４ｃ）の製造：
【化２２】
2006527759.tif 000024
氷浴で冷却されたメタノール（８０ｍｌ）中の１−ベンズヒドリル−３−ベンジルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミドＩ−４ｂ（３．０６ｇ，８．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液を酢酸（２．４ｍｌ，４１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（６．８ｇ，８２ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（１．８ｍｌ，４１ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間攪拌した後、ＮａＣＮＢＨ３（６．２４ｍｇ，９．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。４５分間攪拌した後、次いで混合物を室温に温め、一晩攪拌した。反応を真空内で濃縮し、次いで残量物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液から酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで真空内で濃縮して粗生成物Ｉ−４ｃ（３．８ｇ）を得た：＋ＡＰＣＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）４００．５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．４１−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，６Ｈ），７．２０−７．１２（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３７】
精製のために、メタノール（７５ｍｌ）中の遊離塩基の溶液をジエチルエーテル（２１ｍｌ）中の１Ｍ  ＨＣｌで５分間にわたって一滴ずつで処理した。２０分間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、更なるメタノール（２×）および次いエタノールから濃縮した。次いで、残留物をイソプロパノール（３ｍｌ）中に懸濁し、攪拌し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）をゆっくりと添加した。４５分間攪拌した後、次いで固体を真空濾過により単離し、エーテルで洗浄し、真空内で乾燥させて、Ｉ−４ｃ（４．４ｇ，定量的）を得た：＋ＡＰＣＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）４００．５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５５−７．２５（ｂｒ  ｍ，１５Ｈ），５．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．９３（ｖ  ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．０２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０１３８】
中間体１−ベンズヒドリル−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボニトリル（Ｉ−５ａ）の製造：
【化２３】
2006527759.tif 000025
メタノール（３０ｍｌ）中の１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン（９．５ｇ，４０ｍｍｏｌ）の混合物に、エチルアミン塩酸塩（４．２ｇ，５２ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（３．０ｍｌ，５２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１５分間攪拌した後、固体ＫＣＮ（３．４ｇ，５２ｍｍｏｌ）を添加し、均一な混合物を６０℃で一晩加熱した。反応を冷却し、真空内で濃縮した。次いで、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液から酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで真空内で濃縮してＩ−５ａを無色の固体（１１．７ｇ，定量的）として得た：＋ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）２９２．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３９】
中間体１−ベンズヒドリル−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド（Ｉ−５ｂ）の製造：
【化２４】
2006527759.tif 000026
氷浴で冷却された塩化メチレン（１５０ｍｌ）中の１−ベンズヒドリル−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボニトリル（Ｉ−５ａ；１１．７ｇ，４０ｍｍｏｌ）の激しく攪拌された溶液をＨ２ＳＯ４（２２ｍｌ，０．４ｍｏｌ）で一滴ずつで処理した。反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した後、それを氷浴で冷却し、次いで濃ＮＨ４ＯＨで注意深くクエンチングし、ｐＨ１１にした。クエンチング中に形成されたオフホワイトの固体を真空濾過によって回収した。次いで、水性混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで真空内で濃縮し、更なる固体を得た。合わせた固体を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中で１時間攪拌し、次いで真空濾過によって回収して、Ｉ−５ｂ（９．２ｇ，７４％）を固体として得た：＋ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）３１０．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４０】
中間体３−エチルアミノピペリジン−３−カルボン酸アミド，塩酸塩（Ｉ−５ｃ）の製造：
【化２５】
2006527759.tif 000027
メタノール（２５ｍｌ）中の１−ベンズヒドリル−３−（ベンジルエチルアミノ）−アゼチジン−３−カルボン酸アミド塩酸塩（Ｉ−５ｂ；０．６６ｇ，１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素担持２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（３０％水；０．１３ｇ）を添加した。混合物をＰａｒｒ（登録商標）シェーカーに置き、次いで室温で一晩還元した（４５ｐｓｉ  Ｈ２）。その混合物をメタノール（２００ｍｌ）で希釈し、０．４５μｍフィルターディスクを通して濾過し、次いで固体に濃縮した。残留物をジエチルエーテルから粉砕し、真空濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、次いで真空内で乾燥させて、Ｉ−５ｃ（２９８ｍｇ，９８％）を得た：＋ＡＰＣＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）１４４．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ４．５６（ｓ，４Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４１】
代替方法としては、０℃のメタノール（１５０ｍｌ）中の１−ベンズヒドリル−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド（Ｉ−５ｂ；９．２ｇ，３０ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル中の１Ｍ  ＨＣｌ（７５ｍｌ，７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を真空内で２／３の体積に濃縮し、真空中でエーテルを除去し、次いでメタノールを添加して、反応体積を１５０ｍＬにした。これを２回繰り返した。炭素担持２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（５０％水；２．３ｇ）を添加した後、混合物をＰａｒｒ（登録商標）シェーカーに置き、次いで室温で一晩還元した（４５ｐｓｉ  Ｈ２）。その混合物をメタノール（３５０ｍｌ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、更なるメタノールですすいだ。メタノール画分を０．４５μｍフィルターディスクを通して濾過し、次いで減圧下にて濃縮して、固体残留物を得た。それをジエチルエーテルから粉砕し、真空濾過により回収し、エーテルで洗浄し、次いで真空内で乾燥させて、Ｉ−５ｃ（６．３ｇ，９１％）を黄褐色の固体として得た。
【０１４２】
中間体１−ベンズヒドリル−３−イソプロピルアミノアゼチジン−３−カルボニトリル（Ｉ−６ａ）の製造：
【化２６】
2006527759.tif 000028
氷浴で冷却されたエタノール（１００ｍｌ）中の１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン（３．２０ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルアミン（１．２６ｍｌ，１４．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて濃ＨＣｌ水溶液（１．２３ｍｌ，１４．８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。１５分間攪拌した後、水（３０ｍｌ）中のＮａＣＮ（０．７２７ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）の溶液を７分間にわたって反応混合物に添加した。次いで、反応を室温に温め、一晩攪拌した。その反応を真空内で半分の体積に濃縮した後、次いでそれを飽和重炭酸ナトリウム水溶液から酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮して、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳにより判断された、シアノヒドリン対ケトン２：１のオイル（３．１７ｇ）を得た。メタノール（１７ｍｌ）中の残留物の溶液をイソプロピルアミン（２．３ｍｍｏｌ，２７ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（１．６ｍｌ，２７ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。３０分間攪拌した後、固体ＮａＣＮ（３３０ｍｇ，６．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を過熱して一晩還流した。反応物を真空内で濃縮し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液から酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮して、Ｉ−６ａを黒っぽい泡（３．４１ｇ，８３％）として得た：＋ＡＰＣＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）３０６．４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．４５−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．１８（ｍ，６Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（七重項，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１４３】
中間体１−ベンズヒドリル−３−イソプロピルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド（Ｉ−６ｂ）の製造：
【化２７】
2006527759.tif 000029
氷浴で冷却された塩化メチレン（２５ｍｌ）中の１−ベンズヒドリル−３−イソプロピルアミノアゼチジン−３−カルボニトリル（Ｉ−６ａ；３．４０ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）の溶液をＨ２ＳＯ４（５．９５ｍｌ，１１１ｍｍｏｌ）で一滴ずつで処理した。反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した後、それを氷浴で冷却し、次いで濃ＮＨ４ＯＨで注意深くクエンチングし、ｐＨ１１にした。混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで真空内で濃縮し、未精製の泡（３．３ｇ）を得た。それをＢｉｏｔａｇｅ（商標）Ｆｌａｓｈ４０Ｍカラムで、塩化メチレン中の０〜２％メタノールを溶離液として使用して精製し、表題化合物Ｉ−６ｂ（２．３２ｇ，６４％）を茶色の固体として得た：＋ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）３２４．４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（七重項，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１４４】
中間体３−イソプロピルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド，塩酸塩（Ｉ−６ｃ）の製造：
【化２８】
2006527759.tif 000030
メタノール（１００ｍｌ）中の１−ベンズヒドリル−３−イソプロピルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド（Ｉ−６ｂ；２．２８ｇ，７．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル（１４．８ｍｌ，１４．８ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＨＣｌを添加し、次いで水（１０ｍｌ）を添加した。炭素担持２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（６０％水；１．４３ｇ）を添加した後、混合物をＰａｒｒ（登録商標）シェーカーに置き、次いで室温で一晩還元した（５０ｐｓｉ  Ｈ２）。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、次いで真空内で濃縮した。次いで、残留物を真空内で、トルエン（２Ｘ）、アセトニトリル（２Ｘ）および次いでメタノールから濃縮し、Ｉ−６ｃ（１．５９ｇ，９８％）を黄褐色の固体として得た：＋ＡＰＣＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）１５８．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．７１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（七重項，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１４５】
中間体１−ベンズヒドリル−３−メチルアミノアゼチジン−３−カルボニトリル（Ｉ−７ａ）の製造：
【化２９】
2006527759.tif 000031
メタノール（１７ｍｌ）中の１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン（２．１３ｇ，８．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン塩酸塩（１．２１ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（１．０３ｍｌ，１８．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。５分間攪拌した後、固体ＫＣＮ（１．１７ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃に１９時間加熱した。反応を冷却し；固体生成物を真空濾過により回収し、メタノールですすぎ、次いで真空内で乾燥させて、Ｉ−７ａを無色の固体として得た（２．５０ｇ，定量的）：＋ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）２７８．３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０１４６】
中間体１−ベンズヒドリル−３−メチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド（Ｉ−７ｂ）の製造：
【化３０】
2006527759.tif 000032
氷浴で冷却された塩化メチレン（２５ｍｌ）中の１−ベンズヒドリル−３−メチルアミノアゼチジン−３−カルボニトリル（Ｉ−７ａ；２．１０ｇ，７．５７ｍｍｏｌ）の激しく攪拌された溶液をＨ２ＳＯ４（４．０ｍｌ，７６ｍｍｏｌ）で一滴ずつで処理した。反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した後、それを氷浴で冷却し、次いで濃ＮＨ４ＯＨで注意深くクエンチングし、ｐＨ１１にした。混合物水溶液を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで真空内で濃縮し、Ｉ−７ｂ（１．２ｇ，５４％）をオフホワイトの固体として得た：＋ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）２９６．３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０１４７】
中間体３−メチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド，塩酸塩（Ｉ−７ｃ）の製造：
【化３１】
2006527759.tif 000033
メタノール（９０ｍｌ）中の１−ベンズヒドリル−３−メチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド（Ｉ−７ｂ；１３．５ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、濃ＨＣｌ水溶液（８．０ｍｌ，９６ｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、均一溶液を得た。炭素担持２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（５０％水；４．１ｇ）を添加した後、混合物をＰａｒｒ（登録商標）シェーカーに置き、次いで室温で７時間還元した（５０ｐｓｉ  Ｈ２）。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、生成物が溶離しなくなるまで（ニンヒドリン染色で決定される）、大量の９：１メタノール／水、次いで９：１テトラヒドロフラン／水で洗浄した。次いで濾液を真空内で濃縮し、次いで、残留物をジエチルエーテルから粉砕して、Ｉ−７ｃ（９．３ｇ，定量的）を茶色の固体として得た：＋ＡＰＣＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）１２９．９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．５０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）。
【０１４８】
中間体１−ベンズヒドリル−３−ジメチルアミノアゼチジン−３−カルボニトリル（Ｉ−８ａ）の製造：
【化３２】
2006527759.tif 000034
ＴＨＦ（３．９２ｍｌ，７．８３ｍｍｏｌ）中の２Ｍジメチルアミンの溶液を１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン（１．４３ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）に添加した。５分間攪拌した後、酢酸（０．４５０ｍｌ，７．８３ｍｍｏｌ）、固体ＫＣＮ（０．５１０ｇ，７．８３ｍｍｏｌ）、およびメタノール（０．５ｍｌ）を室温で添加した。５分間攪拌した後、混合物を６０℃に１９時間加熱した。反応を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液から酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、Ｉ−８ａを泡（１．７７ｇ，定量的）として得た：＋ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）２９２．３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ）。
【０１４９】
中間体１−ベンズヒドリル−３−ジメチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド（Ｉ−８ｂ）の製造：
【化３３】
2006527759.tif 000035
氷浴で冷却された塩化メチレン（３０ｍｌ）中の１−ベンズヒドリル−３−ジメチルアミノ−アゼチジン−３−カルボニトリル（Ｉ−８ａ；１．５５ｇ，５．３２ｍｍｏｌ）の激しく攪拌された溶液をＨ２ＳＯ４（３．０ｍｌ，５３ｍｍｏｌ）で一滴ずつで処理した。反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した後、氷浴で冷却し、次いで濃ＮＨ４ＯＨで注意深くクエンチングし、ｐＨ１１にした。混合物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで濃縮した。次いで、粗生成物（生成物対出発原料４：１）を塩化メチレン中の３％メタノールを溶離液として使用してＢｉｏｔａｇｅ（商標）Ｆｌａｓｈ４０Ｍカラムで精製した。次いで、残留物（１．０４ｇ）をエーテルから粉砕し、Ｉ−８ｂ（０．７５ｇ，４５％）を得た：＋ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）３１０．３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）。
【０１５０】
中間体３−ジエチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド，塩酸塩（Ｉ−８ｃ）の製造：
【化３４】
2006527759.tif 000036
メタノール／塩化メチレン中の１−ベンズヒドリル−３−ジメチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド（Ｉ−８ｂ；７３０ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、過剰なジエチルエーテル（５．０ｍｌ）中の１Ｍ  ＨＣｌを添加した。溶媒を真空内で除去し、得られた塩酸塩をメタノール（３０ｍｌ）に溶解した。炭素担持２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（５０％水；３６５ｍｇ）を添加した後、混合物をＰａｒｒ（登録商標）シェーカーに置き、次いで室温で５時間還元した（５０ｐｓｉ  Ｈ２）。その反応を０．４５μＭディスクを通して濾過し、次いで真空内で濃縮し、Ｉ−８ｃ（２２４ｍｇ，４４％）をオフホワイトの固体として得た：＋ＡＰＣＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）１４４．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，６Ｈ）。
【０１５１】
中間体３−アミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド，塩酸塩（Ｉ−９ａ）の製造：
【化３５】
2006527759.tif 000037
メタノール／塩化メチレン中の１−ベンズヒドリル−３−ベンジルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド（Ｉ−４ｂ；１．８３ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、過剰なジエチルエーテル（３．５ｍｌ）中の１Ｍ  ＨＣｌを添加した。１０分間攪拌した後、溶媒を真空内で除去し、得られた塩酸塩を１０：１メタノール／水（５５ｍｌ）に溶解した。炭素担持２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（５０％水；０．３７ｇ）を添加した後、混合物をＰａｒｒ（登録商標）シェーカーに置き、次いで室温で２３時間還元した（５０ｐｓｉ  Ｈ２）。その反応をメタノール（５０ｍｌ）で希釈し、０．４５μＭディスクを通して濾過し、次いでメタノール（２×１００ｍｌ）でディスクをすすいだ。合わせたメタノール性溶液を真空内で濃縮し、次いでジエチルエーテルから粉砕して、Ｉ−９ａ（２６２ｍｇ，８５％）を黄褐色の固体として得た：＋ＡＰＣＩ  ＭＳ（Ｍ＋１）１１５．８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．５８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５２】
（実施例１）
１−｛１−［５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−イル｝−エタノン（１−１Ａ）の製造：
【化３６】
2006527759.tif 000038
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニルクロライドＩ−１ｆ（５０ｍｇ）および４−アセチル−４−フェニル−ピペリジン塩酸塩（４５ｍｇ）の攪拌スラリーを５℃に冷却した。トリエチルアミン（ジクロロメタン中０．５ｍｌ、５７ｍｇ）を一滴ずつ添加して、オレンジ色の溶液が生成され、それを周囲温度に温めた。１時間後、その溶液を真空内で濃縮し、残留物をＴＬＣ調製用プレート（５０％酢酸エチル／ヘキサン）上でクロマトグラフにかけ、表題化合物（１−１Ａ）を無色の固体（４３ｍｇ）として得た；ｍｓ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５６３．８（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．０４（ｍ，１２Ｈ），４．４０−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．３２（ｍ，３Ｈ），２．５２−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。
【０１５３】
市販されており、当業者によく知られている製法で製造される、または他の中間体について上述の経路と類似の手法で製造される、適切な出発原料を使用して、以下の表１に示す化合物を、化合物１Ａ−１の合成について上述の手順と類似の手順を用いて製造した。
【０１５４】
【表１】
2006527759.tif 000039
【表２】
2006527759.tif 000040
【表３】
2006527759.tif 000041
【表４】
2006527759.tif 000042
【表５】
2006527759.tif 000043
【表６】
2006527759.tif 000044
【表７】
2006527759.tif 000045
【表８】
2006527759.tif 000046
【０１５５】
（実施例２）
５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド（２Ａ−１）の製造：
【化３７】
2006527759.tif 000047
周囲温度のジクロロメタン（３００μｌ）中の５−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−２−カルボン酸Ｉ−２ｅ（２５ｍｇ）、トリエチルアミン（４４μｌ）、およびシクロヘキサミン（８．７μｌ）の攪拌懸濁液に、１−プロパンホスホン酸環状無水物、酢酸エチル（５７μｌ）中の５０重量％溶液を添加した。反応混合物は直ちに可溶化し、周囲温度で一晩攪拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加し、水、食塩水、飽和重炭酸塩溶液で洗浄し、再び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、調製用ＴＬＣプレート（１：１酢酸エチル／ヘキサン）上でクロマトグラフにかけ、表題化合物（２Ａ−１）を白色の泡として得た（１５ｍｇ）；ｍｓ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ＝４７４．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｄ，１Ｈ），７．３０−６．９９（ｍ，７Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．１７（ｍ，１０Ｈ）。
【０１５６】
市販されており、当業者によく知られている製法で製造される、または他の中間体について上述の経路と類似の手法で製造される、適切な出発原料を使用して、以下の表２に示す化合物を、化合物２Ａ−１の合成について上述の手順と類似の手順を用いて製造した。以下に示す化合物は遊離塩基として単離され、次いでｉｎ  ｖｉｖｏでの試験用に（ｉｎ  ｖｉｖｏで試験する場合）それらの相当する塩酸塩に転化された。
【０１５７】
【表９】
2006527759.tif 000048
薬理試験
本発明の実施における本発明の化合物の有用性は、以下に記載のプロトコルのうちの少なくとも１つにおける活性によって証明することができる。以下の頭字語は以下に記載のプロトコルにおいて使用される。
【表１０】
2006527759.tif 000049
［３Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａ−ニュージャージー州ピスカタウェイのＡｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社から市販の放射標識Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０−マサチューセッツ州ボストンのＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社から市販の放射標識５−（１，１−ジメチルヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−シクロヘキシル］−フェノール
ＡＭ２５１−ミズーリ州エリスヴィルのＴｏｃｒｉｓ（商標）から市販のＮ−（ピペリジン−１−イル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０１５８】
以下のＣＢ−１受容体結合アッセイにおいて、上記の実施例セクションに示される化合物すべてを試験した。その化合物は、０．１〜１００００ｎＭの結合活性の範囲を提供した。次いで、生物学的結合アッセイセクションにおいて以下に記載されるＣＢ−１ＧＴＰγ［３５Ｓ］結合アッセイおよびＣＢ−２結合アッセイにおいて、＜２０ｎＭの活性を有する選択された化合物を試験した。次いで、以下の生物学的機能アッセイセクションにおいて記載される機能アッセイのうちの１つまたは複数を用いて、選択された化合物をｉｎ  ｖｉｖｏで試験した。
【０１５９】
Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏでの生物学的アッセイ
カンナビノイド受容体リガンドのＣＢ−１およびＣＢ−２結合特性および薬理活性を決定するためのバイオアッセイシステムが、Roger G. Pertwee in "Pharmacology of Cannabinoid Receptor
Ligands" Current Medicinal Chemistry, 6, 635-664 (1999)および国際公開番号ＷＯ９２／０２６４０号（本明細書に参照により組み込まれる１９９０年８月８日出願の米国特許出願番号０７／５６４，０７５号）に記述されている。
【０１６０】
以下のアッセイは、［３Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａ（選択的放射標識ＣＢ−１リガンド）の結合および［３Ｈ］５−（１，１−ジメチルヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−シクロヘキシル］−フェノール（［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０；放射標識ＣＢ−１／ＣＢ−２リガンド）がそれらのそれぞれの受容体に結合するのを阻害する化合物を検出するようにデザインされた。
【０１６１】
ラットＣＢ−１受容体結合プロトコル
ＰｅｌＦｒｅｅｚｅ脳（アーカンソー州ロジャーズのＰｅｌ  Ｆｒｅｅｚｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ社から市販されている）を切り刻み、組織調製バッファー（５ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ＝７．４および２ｍＭ  ＥＤＴＡ）に入れ、高速でポリトロンにかけ、氷上で１５分間保持した。次いで、ホモジネートを１，０００×ｇにて４℃で５分間回転させた。上清を回収し、１００，０００×Ｇにて４℃で１時間遠心した。次いで、使用される各脳につきＴＭＥ（２５ｎＭトリス、ｐＨ＝７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および１ｍＭ  ＥＤＴＡ）２５ｍｌに、ペレットを再懸濁した。タンパク質アッセイを行い、合計２０μｇになる組織２００μｌをアッセイに加えた。
【０１６２】
試験化合物を薬物バッファー（０．５％ＢＳＡ、１０％ＤＭＳＯおよびＴＭＥ）中で希釈し、次いで、その２５μｌをポリプロピレン製ディープウェルプレートに添加した。［３Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａをリガンドバッファー（０．５％ＢＳＡ＋ＴＭＥ）中で希釈し、その２５μｌをプレートに添加した。ＢＣＡタンパク質アッセイを用いて、適切な組織濃度を決定し、次いで、適切な濃度のラット脳組織２００μｌをプレートに添加した。プレートをカバーし、２０℃のインキュベータ内に６０分間入れておいた。インキュベーション期間の最後に、停止バッファー（５％ＢＳＡ＋ＴＭＥ）２５０μｌを反応プレートに添加した。次いで、ＢＳＡ（５ｍｇ／ｍｌ）＋ＴＭＥに予浸されたＧＦ／Ｂフィルターマット上にＳｋａｔｒｏｎによってプレートを収集した。それぞれのフィルターを２回洗浄した。フィルターを一晩乾燥させた。朝に、フィルターをＷａｌｌａｃ  Ｂｅｔａｐｌａｔｅ（商標）計数器（マサチューセッツ州ボストンのＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（商標）から市販されている）で計数した。
【０１６３】
ヒトＣＢ−１受容体結合プロトコル
ＣＢ−１受容体ｃＤＮＡ（Ｄｒ．  Ｄｅｂｒａ  Ｋｅｎｄａｌｌ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔから入手した）をトランスフェクトしたヒト胎児腎２９３（ＨＥＫ２９３）細胞を、ホモジナイゼーションバッファー（１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０ｍＭ炭酸水素ナトリウム、プロテアーゼ阻害剤；ｐＨ＝７．４）中で収集し、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーでホモジナイズした。次いで、ホモジネートを１，０００×ｇにて４℃で５分間回転させた。上清を回収し、２５，０００×Ｇにて４℃で２０分間遠心した。次いで、ペレットをホモジナイゼーションバッファー１０ｍｌに再懸濁し、２５，０００×Ｇにて４℃で２０分間、再度回転させた。ＴＭＥ（５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する２５ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ＝７．４））１ｍｌに、最終ペレットを再懸濁した。タンパク質アッセイを行い、合計２０μｇの組織２００μｌをアッセイに加えた。
【０１６４】
試験化合物を薬物バッファー（０．５％ＢＳＡ、１０％ＤＭＳＯおよびＴＭＥ）中で希釈し、次いで、その２５μｌをポリプロピレン製ディープウェルプレートに添加した。［３Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａをリガンドバッファー（０．５％ＢＳＡ＋ＴＭＥ）中で希釈し、その２５μｌをプレートに添加した。プレートをカバーし、３０℃のインキュベータ内に６０分間入れておいた。インキュベーション期間の最後に、停止バッファー（５％ＢＳＡ＋ＴＭＥ）２５０μｌを反応プレートに添加した。次いで、ＢＳＡ（５ｍｇ／ｍｌ）＋ＴＭＥに予浸されたＧＦ／Ｂフィルターマット上にＳｋａｔｒｏｎによってプレートを収集した。それぞれのフィルターを２回洗浄した。フィルターを一晩乾燥させた。朝に、フィルターをＷａｌｌａｃ  Ｂｅｔａｐｌａｔｅ（商標）計数器（マサチューセッツ州ボストンのＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（商標）から市販されている）で計数した。
【０１６５】
ＣＢ−２受容体結合プロトコル
ＣＢ−２  ｃＤＮＡ（Ｄｒ．  Ｄｅｂｒａ  Ｋｅｎｄａｌｌ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔから入手した）をトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を組織調製バッファー（２ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する５ｍＭトリスＨＣｌバッファー（ｐＨ＝７．４））中で収集し、高速でポリトロンにかけ、氷上で１５分間保持した。次いで、ホモジネートを１，０００×ｇにて４℃で５分間回転させた。上清を回収し、１００，０００×Ｇにて４℃で１時間遠心した。次いで、使用される各脳につきＴＭＥ（５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する２５ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ＝７．４））２５ｍｌに、ペレットを再懸濁した。タンパク質アッセイを行い、合計１０μｇになる組織２００μｌをアッセイに加えた。
【０１６６】
試験化合物を薬物バッファー（０．５％ＢＳＡ、１０％ＤＭＳＯおよび８０．５％ＴＭＥ）中で希釈し、次いで、その２５μｌをポリプロピレン製ディープウェルプレートに添加した。［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０をリガンドバッファー（０．５％ＢＳＡおよび９９．５％ＴＭＥ）中で希釈し、次いでその２５μｌを濃度１ｎＭで各ウェルに添加した。ＢＣＡタンパク質アッセイを用いて、適切な組織濃度を決定し、その適切な濃度で組織２００μｌをプレートに添加した。プレートをカバーし、３０℃のインキュベータ内に６０分間入れておいた。インキュベーション期間の最後に、停止バッファー（５％ＢＳＡ＋ＴＭＥ）２５０μｌを反応プレートに添加した。次いで、ＢＳＡ（５ｍｇ／ｍｌ）＋ＴＭＥに予浸されたＧＦ／Ｂフィルターマット上にＳｋａｔｒｏｎフォーマットによってプレートを収集した。それぞれのフィルターを２回洗浄した。フィルターを一晩乾燥させた。次いで、フィルターをＷａｌｌａｃ  Ｂｅｔａｐｌａｔｅ（商標）計数器で計数した。
【０１６７】
ＣＢ−１  ＧＴＰγ［３５Ｓ］結合アッセイ
ヒトＣＢ−１受容体ｃＤＮＡを安定にトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞から膜を作製した。膜は、Bassらにより、"Identification and characterization of novel
somatostatin antagonists", Molecular Pharmacology, 50, 709-715 (1996)に記載されているように細胞から作製された。５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＥＧＴＡ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３０μＭ  ＧＤＰ、０．１％ウシ血清アルブミンで構成されるアッセイバッファーにおいて各ウェルにつき１００ｐＭ  ＧＴＰγ［３５Ｓ］および膜１０μｇおよび以下のプロテアーゼ阻害剤：バシトラシン１００μｇ／ｍｌ、ベンズアミジン１００μｇ／ｍｌ、アプロチニン５μｇ／ｍｌ、ロイペプチン５μｇ／ｍｌを使用して、ＧＴＰγ［３５Ｓ］結合アッセイを９６ウェルＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（商標）フォーマットにおいて二重測定で行った。次いで、アッセイミックスを増加濃度のアンタゴニスト（１０−１０Ｍ〜１０−５Ｍ）と共に１０分間インキュベートし、カンナビノイドアゴニストＣＰ−５５９４０（１０μＭ）でチャレンジした。アッセイを３０℃で１時間行った。次いで、ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（商標）を２０００×ｇで１０分間遠心した。次いで、ＧＴＰγ［３５Ｓ］結合の刺激を、ＧｒａｐｈｐａｄによるＰｒｉｓｍ（商標）を使用して行われるＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ．ＥＣ５０の計算を用いて定量化した。インバースアゴニズム（Ｉｎｖｅｒｓｅ  ａｇｏｎｉｓｍ）をアゴニストの非存在下にて測定した。
【０１６８】
ＣＢ−１  ＦＬＩＰＲベースの機能アッセイプロトコル
ヒトＣＢ−１受容体ｃＤＮＡ（Ｄｒ．  Ｄｅｂｒａ  Ｋｅｎｄａｌｌ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔから入手した）および乱交雑Ｇ−タンパク質Ｇ１６をコトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞をこのアッセイに使用した。コラーゲンコートされた３８４ウェル黒色透明アッセイプレート上に各ウェルに１２５００細胞で４８時間前に細胞をプレーティングした。２．５ｍＭプロベネシドおよびプルロニック酸（ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（０．０４％）を含有するＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ社）中の４μＭ  Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ社）と共に細胞を１時間インキュベートした。次いで、プレートをＨＥＰＥＳ緩衝食塩水（プロベネシドを含有する；２．５ｍＭ）で３回洗浄し、余分な色素を除去した。２０分後、プレートをＦＬＩＰＲに個々に加え、蛍光レベルを継続的に、８０秒間にわたってモニターした。ベースラインの２０秒後、化合物の添加を３８４ウェルすべてに同時に行った。アッセイを３通りで行い、６ポイントの濃度−反応曲線が作製された。続いて、アンタゴニスト化合物を３μＭ  ＷＩＮ  ５５，２１２−２（アゴニスト）でチャレンジした。Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して、データを解析した。
【０１６９】
逆アゴニストの検出
インタクトな細胞を用いた以下の環状ＡＭＰのアッセイプロトコルを使用して、逆アゴニスト活性を測定した。
【０１７０】
各ウェルにつき１００μｌの濃度で、各ウェルに１０，０００〜１４，０００細胞のプレーティング密度で、細胞を９６ウェルプレートにプレーティングした。プレートを３７℃のインキュベータ内で２４時間インキュベートした。培地を取り除き、血清を含まない培地（１００μｌ）を加えた。次いで、プレートを３７℃で１８時間インキュベートした。
【０１７１】
１ｍＭ  ＩＢＭＸを含有する血清を含まない培地を各ウェルに添加し、続いて０．１％ＢＳＡを有するＰＢＳ中で１０倍に希釈された試験化合物（５０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ中に溶解して１：１０ストック溶液（ＤＭＳＯ中の２５ｍＭ化合物）とする）１０μｌを添加した。３７℃で２０分間インキュベートした後、２μＭのフォルスコリンを添加し、次いで３７℃でさらに２０分間インキュベートした。培地を取り除き、０．０１Ｎ  ＨＣｌ１００μｌを添加し、次いで室温で２０分間インキュベートした。アッセイバッファー（マサチューセッツ州ボストンのＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社から市販のＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（商標）ｃＡＭＰアッセイキットにおいて供給される）２５μｌと共に細胞溶解物（７５μｌ）をフラッシュプレートに添加した。ｃＡＭＰ標準およびｃＡＭＰトレーサーをキットのプロトコルに従って添加した。次いで、フラッシュプレートを４℃で１８時間インキュベートした。ウェルの内容物を吸引し、シンチレーションカウンターで計数した。
【０１７２】
Ｉｎ  Ｖｉｖｏでの生物学的アッセイ
Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）およびＣＰ−５５９４０などのカンナビノイドアゴニストは、総称してテトラド（Ｔｅｔｒａｄ）として知られる、マウスにおける４つの固有の挙動に影響を及ぼすことが示されている。これらの挙動の説明については、Smith, P.B.ら、"The Pharmacological activity of anandamide, a
putative endogenous cannabinoid, in mice." J. Pharmacol. Exp. Ther.270(1),
219-227 (1994) および Wiley, J.ら、"Discriminative stimulus effects of
anandamide in rats", Eur. J. Pharmacol., 276(1-2), 49-54 (1995)を参照されたい。以下に記載される、歩行活動、カタレプシー、低体温、およびホットプレート（Ｈｏｔ  Ｐｌａｔｅ）アッセイにおけるこれらの活性の逆転によって、ＣＢ−１アンタゴニストのｉｎ  ｖｉｖｏでの活性のスクリーンが提供される。
【０１７３】
すべてのデータは、以下の式：（ＣＰ／アゴニスト−賦形剤／アゴニスト）／（賦形剤／賦形剤−賦形剤／アゴニスト）を用いて、アゴニスト単独からの逆転％として示される。負の数は、アゴニスト活性または非アンタゴニスト活性の増強を示す。正の数は、その特定の試験についての活性の逆転を示す。
【０１７４】
歩行活動
雄のＩＣＲマウス（ｎ＝６）（１７〜１９ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社，マサチューセッツ州ウィルミントン）を試験化合物で前処置した（ｓｃ、ｐｏ、ｉｐ、またはｉｃｖ）。１５分後、マウスにＣＰ−５５９４０を惹起投与した（ｓｃ）。アゴニストの注入から２５分後、かんな屑を含む透明アクリルケージ（４３１．８ｃｍ×２０．９ｃｍ×２０．３ｃｍ）にマウスを入れた。合計５分間、対象に環境を探索させ、ケージの上に置かれた赤外線行動検出器（Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（商標）、ベンシルベニア州アレンタウンから市販）によって、活動を記録した。データをコンピューター制御し、「運動ユニット」として表した。
【０１７５】
カタレプシー
雄のＩＣＲマウス（ｎ＝６）（到着時１７〜１９ｇ）を試験化合物で前処置した（ｓｃ、ｐｏ、ｉｐまたはｉｃｖ）。１５分後、マウスにＣＰ−５５９４０を惹起投与した（ｓｃ）。注入から９０分後、高さ約１２インチでリングスタンドに取り付けられた６．５ｃｍの鋼製リング上にマウスを置いた。リングを水平方向に取り付け、マウスをリングの隙間に吊るし、前足および後足は外周をしっかりつかんだ。マウスが完全に静止したままの時間（呼吸運動を除いて）を３分間にわたって記録した。データは不動評点％（ｐｅｒｃｅｎｔ  ｉｍｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｒａｔｉｎｇ）として表した。評点は、マウスが静止したままの秒数を、観察時間の合計時間で割り、その結果に１００を掛けることによって計算された。次いで、アゴニストからの逆転％を計算した。
【０１７６】
低体温
雄のＩＣＲマウス（ｎ＝５）（到着時１７〜１９ｇ）を試験化合物で前処置した（ｓｃ、ｐｏ、ｉｐまたはｉｃｖ）。１５分後、マウスにカンナビノイドアゴニストＣＰ−５５９４０を惹起投与した（ｓｃ）。アゴニストの注入から６５分後、直腸温を測定した。これは、約２〜２．５ｃｍの小さなサーモスタットプローブを直腸に挿入することによって行った。１０分の１度まで記録した。
【０１７７】
ホットプレート
雄のＩＣＲマウス（ｎ＝７）（到着時１７〜１９ｇ）を試験化合物で前処置した（ｓｃ、ｐｏ、ｉｐまたはｉｖ）。１５分後、マウスにカンナビノイドアゴニストＣＰ−５５９４０を投与した（ｓｃ）。４５分後、標準ホットプレートメーター（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）を使用して、各マウスを無痛覚の逆転について試験した。ホットプレートは１０インチ×１０インチ×０．７５インチであり、周囲に透明なアクリル壁を有する。後足をキックする、舐める、または後足を動かす、またはプラットフォームからジャンプする潜伏時間を１０分の１秒まで記録した。タイマーは活性化された実験者であり、各試験は４０秒のカットオフを有した。データは、アゴニストにより誘導される無痛覚の逆転％として示された。
【０１７８】
食物摂取
以下のスクリーンを使用して、一晩絶食した後のＳＤラットにおける食物摂取を抑制する試験化合物の有効性を評価した。
【０１７９】
雄のＳＤラットは、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社（マサチューセッツ州ウィルミントン）から入手した。ラットを個々に収容し、粉末飼料を与えた。１２時間の明暗サイクルにラットを維持し、食餌および水を自由に摂取させた。試験を行う前に、動物を動物施設に１週間順応させた。サイクルの明期中に試験を終了した。
【０１８０】
食物摂取有効性のスクリーンを行うために、試験前の午後に、食事なしの個々の試験ケージにラットを移し、ラットを一晩絶食させた。一晩絶食した後、翌朝、ラットに賦形剤または試験化合物を投与した。既知のアンタゴニスト（３ｍｇ／ｋｇ）をポジティブコントロールとして投与し、対照群は、賦形剤のみを投与された（化合物なし）。その化合物に応じて、試験化合物を０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で投与した。標準賦形剤は、水中の０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロースであり、標準投与経路は経口投与であった。しかしながら、必要な場合には種々の化合物を適応させるために、異なる賦形剤および投与経路を使用した。投与して３０分後に、食餌をラットに与え、Ｏｘｙｍａｘ自動食物摂取システム（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社，オハイオ州コロンバス）を開始した。個々のラットの食物摂取を１０分間隔で２時間、継続的に記録した。必要な場合には、食物摂取を電子スケールを用いて手作業で記録した；食餌を与えて４時間後まで、食餌を与えた後３０分ごとに食餌を計量した。化合物処置ラットの食物摂取パターンを、賦形剤および標準ポジティブコントロール処置ラットと比較することによって、化合物の有効性を決定した。
【０１８１】
アルコール摂取
以下のプロトコルによって、長い飲酒歴を有する、アルコールを好む（Ｐ）雌のラット（Ｉｎｄｉａｎａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙで繁殖された）におけるアルコール摂取の作用が評価される。以下の参考文献によって、Ｐラットが詳細に説明されている：Li,T.-K.,ら, "Indiana selection studies on alcohol related
behaviors" in Development of Animal Models as Pharmacogenetic Tools (eds
McClearn C. E., Deitrich R. A. and Erwin V. G.), Research Monograph 6, 171-192
(1981) NIAAA, ADAMHA, Rockville, MD; 
Lumeng, L,ら, "New strains of rats with alcohol preference and
nonpreference" Alcohol And Aldehyde Metabolizing Systems, 3, Academic
Press, New York, 537-544 (1977);およびLumeng, L,ら, "Different sensitivities
to ethanol in alcohol-preferring and -nonpreferring rats", Pharmacol,
Biochem Behav., 16, 125-130 (1982)。
【０１８２】
暗サイクルの開始時に、アルコール（１０％ｖ／ｖおよび水、２つのボトルの選択）にアクセスする２時間を雌のラットに毎日与えた。ラットを逆のサイクルに維持して、実験者相互作用（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｅｒ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）を促進した。動物を最初に、アルコール摂取に関して等しい４群：第１群−賦形剤（ｎ＝８）；第２群−ポジティブコントロール（例えば、ＡＭ２５１  ５．６ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝８）；第３群−低用量試験化合物（ｎ＝８）；および第４群−高用量の試験化合物（ｎ＝８）に割り付けた。試験化合物は一般に、１〜２ｍｌ／ｋｇの体積で、蒸留水中の３０％（ｗ／ｖ）β−シクロデキストリンの賦形剤中に混合した。実験の最初の２日間、すべての群に賦形剤を注入した。これに続いて、薬物を２日間注入し（適切な群に）、最終日に賦形剤を注入した。薬物注入日に、２時間のアルコールアクセス時間の前に、薬物をｓｃで３０分間投与した。すべての動物のアルコール摂取を試験期間中に測定し、薬物処理動物と賦形剤処理動物とを比較して、アルコール飲酒行動に対する化合物の効果を測定した。
【０１８３】
雌Ｃ５７Ｂｌ／６マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）を用いて、更なる飲酒研究を行った。いくつかの研究から、この系統のマウスは容易にアルコールを消費し、ほとんど、または全く処置が必要ないことが示された（Middaughら, "Ethanol Consumption by C57BL/6 Mice: Influence of
Gender and Procedural Variables" Alcohol, 17 (3), 175-183, 1999; Leら, "Alcohol
Consumption by C57BL/6, BALA/c, and DBA/2 Mice in a Limited Access Paradigm"
Pharmacology Biochemisrty and Behavior, 47, 375-378, 1994）。
【０１８４】
本発明者らの目的のために、到着時に（１７〜１９ｇ）マウスを個々に収容し、粉末ラット飼料、水および１０％（ｗ／ｖ）アルコール溶液に自由にアクセスさせた。自由にアクセスさせて２〜３週間後、水を２０時間制限し、アルコールを毎日２時間のみのアクセスに制限した。そのアクセス期間が明暗サイクルの暗期の最後の２時間であるように、これを行った。
【０１８５】
飲水（飲酒）行動が安定化したら、試験を開始した。３日間の平均アルコール消費が３日間すべての平均の±２０％であれば、マウスを安定しているとみなした。１日目の試験は、賦形剤の注入（ｓｃまたはｉｐ）を受けるすべてのマウスで構成された。注入後に、アルコールおよび水に３０〜１２０分のアクセスを与えた。その日のアルコール消費を計算し（ｇ／ｋｇ）、すべての群を割り付けた（ｎ＝７〜１０）結果、すべての群が曖昧なアルコール摂取を有した。２日目および３日目に、マウスに賦形剤または試験化合物を注入し、前日と同じプロトコルに従った。４日目はウオッシュアウトし、注入を行わなかった。反復測定ＡＮＯＶＡを用いて、データを解析した。試験のそれぞれの日について、もう一度、水またはアルコール消費の変化を賦形剤と比較した。ポジティブな結果は、水に対しては作用することなく、アルコール消費を有意に低減することができる化合物と解釈されるだろう。
【０１８６】
酸素消費量
方法：
間接熱量計（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製Ｏｘｙｍａｘ，オハイオ州コロンバス）を使用して、雄ＳＤラット（他のラット系統または雌のラットを使用する場合には、明記される）において全身の酸素消費量を測定する。ラット（体重３００〜３８０ｇ）を熱量計チャンバに入れ、チャンバを活動モニターに置いた。これらの試験は明サイクル中に行われる。酸素消費量を測定する前に、ラットに自由に標準飼料を与えた。酸素消費量の測定中、食餌は与えない。投与前基礎酸素消費量および歩行活動を１０分ごとに２．５〜３時間測定した。基礎投与前期間の最後に、チャンバを開け、強制経口投与（または指定の他の投与経路、すなわちｓｃ、ｉｐ、ｉｖ）によって化合物（通常の用量範囲は０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇである）を動物に単回投与する。薬物は、メチルセルロース、水または他の指定の賦形剤（例としては、ＰＥＧ４００、３０％β−シクロデキストランおよびプロピレングリコールが挙げられる）中で調製される。投与後さらに１〜６時間の間、酸素消費量および歩行活動を１０分ごとに測定する。
【０１８７】
Ｏｘｙｍａｘ熱量計ソフトウェアによって、チャンバを通る空気の流量および入口および出口での酸素含有量の差に基づいて、酸素消費量（ｍｌ／ｋｇ／ｈ）が計算される。活動モニターは、各軸上に１インチ間隔をあけて１５個の赤外線を有し、２つの連続したビームが破壊されると、歩行活動が記録され、その結果はカウントとして記録される。
【０１８８】
１０分間のＯ２消費値を平均し、高い歩行活動（歩行活動カウント＞１００）の期間を除外し、投与前期間の最初の５つの値および投与後期間からの最初の値を除外することによって、投与前および投与後の安静時酸素消費が計算される。酸素消費量の変化はパーセントで報告され、投与後安静時酸素消費量を投与前酸素消費量で割り、１００を掛けることによって計算される。実験は通常、ｎ＝４〜６のラットで行われ、報告される結果は平均＋／−ＳＥＭである。
【０１８９】
解釈：
＞１０％の酸素消費量の増加はポジティブな結果であるとみなされる。歴史的に、賦形剤で処置されたラットは、投与前基礎酸素消費量からの、酸素消費量の変化はない。
【国際調査報告】
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