(57)【要約】【課題】本発明は，錠剤の組成および錠剤の製造方法に関する。【解決手段】クエン酸と非常に水に溶解しやすい糖の水溶液を錠剤賦形剤造粒における結合剤として使用する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
クエン酸および非常に水に溶けやすい糖の水溶液の、錠剤賦形剤の造粒における結合剤としての使用。
【請求項２】
請求項１に記載の使用であって、前記非常に水に溶けやすい糖が、単純な結晶性のＣ５またはＣ６砂糖構造に基づき、かつ、重合度が２０未満、好ましくは１０未満の単糖、二糖、三糖、または多糖である使用。
【請求項３】
請求項２に記載の使用であって、前記非常に水に溶けやすい糖が、グルコース、蔗糖、麦芽糖、乳糖、アラビノース、キシロース、リボース、果糖、マンノース、ガラクトース、ソルボース、トレハロース、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルトール、マルトデキストリン、水素化澱粉加水分解物及びこれらの混合物から選ばれる使用。
【請求項４】
請求項３に記載の使用であって、前記糖がマルチトール、ラクチトール、蔗糖、トレハロース、およびそれらの混合物から選択される使用。
【請求項５】
請求項１から４の何れかに記載の使用であって、非常に水に溶けやすい糖に対するクエン酸の重量比が、１：１０から１０：１の範囲である使用。
【請求項６】
請求項５に記載の使用であって、非常に水に溶けやすい糖に対するクエン酸の重量比が２：１０から１０：２の範囲、好ましくは５：１０から１０：５の範囲である使用。
【請求項７】
請求項１から６の何れかに記載の使用であって、前記クエン酸が、前記顆粒を基準として、１〜１０重量パーセントとなる量存在する使用。
【請求項８】
錠剤賦形剤の顆粒を含む錠剤に圧縮される組成物であって、前記顆粒がクエン酸と非常に水に溶けやすい糖を結合剤として含む組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の組成物であって、前記非常に水に溶けやすい糖が単純な結晶性のＣ５またはＣ６砂糖構造に基づき、かつ、重合度が２０未満、好ましくは１０未満の単糖、二糖、三糖、または多糖である組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の組成物であって、前記非常に水に溶けやすい糖が、グルコース、蔗糖、麦芽糖、乳糖、アラビノース、キシロース、リボース、果糖、マンノース、ガラクトース、ソルボース、トレハロース、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルトール、マルトデキストリン、水素化澱粉加水分解物及びこれらの混合物から選ばれる組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の組成物であって、前記糖がマルチトール、ラクチトール、蔗糖、トレハロース、およびそれらの混合物から選択される組成物。
【請求項１２】
請求項８から１１の何れかに記載の組成物であって、非常に水に溶けやすい糖に対するクエン酸の重量比が１：１０から１０：１の範囲にある組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の組成物であって、非常に水に溶けやすい糖に対するクエン酸の重量比が２：１０から１０：２、好ましくは５：１０から１０：５である組成物。
【請求項１４】
請求項８から１３の何れかに記載の組成物であって、前記クエン酸が前記顆粒を基準として１〜１０重量パーセントとなる量で存在する組成物。
【請求項１５】
錠剤賦形剤の顆粒を具備する錠剤であって、前記顆粒がクエン酸と非常に水に溶けやすい糖を結合剤として具備する錠剤。
【請求項１６】
請求項１５に記載の錠剤であって、前記非常に水に溶けやすい糖が単純な結晶性のＣ５またはＣ６砂糖構造に基づき、かつ、重合度が２０未満、好ましくは１０未満の単糖、二糖、三糖、又は多糖である錠剤。
【請求項１７】
請求項１６に記載の錠剤であって、前記非常に水に溶けやすい糖がグルコース、蔗糖、麦芽糖、乳糖、アラビノース、キシロース、リボース、果糖、マンノース、ガラクトース、ソルボース、トレハロース、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルトール、マルトデキストリン、水素化澱粉加水分解物及びこれらの混合物から選ばれる錠剤。
【請求項１８】
請求項１７に記載の錠剤であって、前記糖がマルチトール、ラクチトール、蔗糖、トレハロース、およびそれらの混合物から選択される錠剤。
【請求項１９】
請求項１５から１８の何れかに記載の錠剤であって、非常に水に溶けやすい糖に対するクエン酸の重量比が１：１０から１０：１の範囲にある錠剤。
【請求項２０】
請求項１９に記載の錠剤であって、非常に水に溶けやすい糖に対するクエン酸の重量比が２：１０から１０：２の範囲、好ましくは５：１０から１０：５の範囲にある錠剤。
【請求項２１】
請求項１５から２０の何れかに記載の錠剤であって、前記クエン酸が前記顆粒を基準として１〜１０重量パーセントとなる量存在する錠剤。
【請求項２２】
錠剤を形成する方法であって、
(i)クエン酸および非常に水に溶けやすい糖の水溶液を結合剤として使用して、錠剤賦形剤を造粒する工程と、
(ii)前記顆粒を乾燥し、随意的には前記乾燥顆粒の大きさを減少させる工程と、
(iii)前記乾燥顆粒を、随意的には錠剤賦形剤を錠剤プレスに加えて、圧縮して錠剤を形成する工程であって、その圧縮の際に、前記非常に水に溶けやすい糖が錠剤プレスの中で潤滑剤／接着抑制剤として機能する工程と
を具備した方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の錠剤を形成する方法であって、前記非常に水に溶けやすい糖が単純な結晶性のＣ５またはＣ６砂糖構造に基づき、かつ、重合度が２０未満、好ましくは１０未満の単糖、二糖、三糖、または多糖である方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の錠剤を形成する方法であって、前記非常に水に溶けやすい糖がグルコース、蔗糖、麦芽糖、乳糖、アラビノース、キシロース、リボース、果糖、マンノース、ガラクトース、ソルボース、トレハロース、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルトール、マルトデキストリン、水素化澱粉加水分解物及びこれらの混合物から選ばれる方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の錠剤を形成する方法であって、前記糖がマルチトール、ラクチトール、蔗糖、トレハロース、およびそれらの混合物から選択される方法。
【請求項２６】
請求項２２から２５までの何れかに記載の錠剤を形成する方法であって、非常に水に溶けやすい糖に対するクエン酸の重量比が１：１０から１０：１の範囲内にある方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の錠剤を形成する方法であって、非常に水に溶けやすい糖に対するクエン酸の重量比が２：１０から１０：２の範囲内に、好ましくは５：１０から１０：５の範囲内にある方法。
【請求項２８】
請求項２２から２７の何れかに記載の錠剤を形成する方法であって、前記クエン酸が、前記顆粒を基準として１〜１０重量パーセントとなる量存在する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、錠剤の組成および錠剤の製造方法に関する。特に、本発明は、クエン酸を含有した錠剤組成の錠剤圧縮工程における、潤滑剤兼粘着防止剤としての水溶性糖の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
クエン酸（２−ヒドロキシ−１、２、３−プロパントリカルボン酸）は、一水和物および無水物のいずれであっても、酸性化剤、酸化防止剤、緩衝剤、キレート剤または調味料として、薬剤処方や食品に広く使用されている。クエン酸一水和物は、乾燥した空気中または摂氏４０度程度に加熱された場合に、結晶水を失う。クエン酸一水和物は、湿った空気中においては、やや潮解性である。クエン酸は、しばしば、発泡錠、チュアブル錠剤および速崩壊性錠剤中に加えられている。
【０００３】
経口投与用の速崩壊性錠剤は公知である。これらの錠剤は口中において容易に崩壊可能であり、水の服用や噛むことなしに摂取可能である。
【０００４】
国際公開公報９９/４７１２６は生理的に受け入れ可能な錠剤を開示している。この錠剤は体腔内に導入された際に速やかに崩壊する残留有機溶剤を含まない加圧成形された錠剤形態からなり，少なくとも一つの水溶性の非糖類高分子を含み，０．５から１２．０キロポンドの破砕強度を持っている。
【０００５】
米国特許５５７６０１４は高い成形性を持った糖類と共に造粒された成形性が低い糖類を含む口内で可溶な圧縮成形体を開示する。この成形体は口腔内で速やかに崩壊し溶解すると共に適当な強度を持っている。
【０００６】
米国特許６０２４９８１は直接経口投薬用の硬く、圧縮され、かつ速溶解性の投薬形態を開示する。この投薬形態は活性成分と間接圧縮フィラーを含むマトリックスと潤滑剤を含み、この投薬形態は患者の口の中で速やかに溶解し活性成分を放出する。
【０００７】
米国特許４８８６６６９Ａは水分散性の錠剤を開示する。この錠剤は、
（ａ）少なくとも一つの薬学的に活性な成分を含む微粒子、
（ｂ）少なくとも一つの崩壊剤と
（ｃ）水と接触すると高粘度を生じかつグアールガム，キサンタンガム、アルギン酸塩類，デキストラン，ペクチン類，多糖類，カルボキシメチルセルローズナトリウム又はカルシウム、ヒドロキシプロピルセルローズ及びヒドロキシプロピルメチルセルローズから選ばれる一つの膨潤剤からなり，この錠剤は水中で速やかに崩壊し容易に嚥下可能な高粘度の均質な分散液を生ずる。
【０００８】
国際公開公報９９/４４５８０は速崩壊性錠剤の処方を開示している。このこの処方は多粒子形態の薬剤，少なくとも一つの非水溶性の賦形剤、少なくとも一つの崩壊剤と、任意に少なくとも一つの実質的に水溶性の賦形剤を含む。これらの成分の量は口の中での錠剤の崩壊時間が７５秒以下になるような量である。以下の分類に従って適切な成分の量を選択すると優れた錠剤特性が達成できると述べられている。すなわち、
（ａ）不溶性成分：被覆されたまたは被覆されていない薬剤と不溶性の賦形剤の量を含む。不溶性の賦形剤には、フィラー希釈剤として使われる不溶性無機塩（例えば第二又は第３リン酸カルシウム），有機フィラー（例えば微結晶性セルローズ）又は非水溶性潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム，ステアリン酸又はグリセリルベへネート）及び流動促進剤（例えば滑石，酸化ケイ素など）が含まれる、
（ｂ）実質的に可溶性の成分：圧縮用の糖分（例えば，乳糖），着香料，甘味料，結着剤及び界面活性剤などの量、及び
（ｃ）崩壊剤：特にトウモロコシ澱粉又は加工澱粉，架橋したポリビニルピロリドン又はカルボキシメチルセルローズナトリウムなどの超崩壊剤。
【０００９】
ここで、成分（ａ）及び（ｂ）の一定比率に対して，崩壊剤の添加量を増やしていくと、通常、脆さが減り，崩壊時間が長くなる。これらのことを考慮すると（ｃ）超崩壊剤の量は多すぎない方が良く，錠剤の重量に対して０．５から３０重量％が好ましく，１から２０重量％がより好ましく，最も好ましいのは２から１５重量％である。
【００１０】
英国特許出願０２０４７７１．０は速崩壊性錠剤を開示する。この錠剤は一種類の活性成分および少なくとも一種類の錠剤崩壊物質を含有し、この崩壊剤または崩壊剤の組み合わせは、平均的粒径が少なくとも５０マイクロメータである凝集体の形で存在し、前記凝集体は、崩壊剤を少なくとも１０重量パーセント含む。
【００１１】
欧州特許０４５４３９６は、少なくとも一つの好ましくない錠剤成形特性をもつ遊離塩基形態の活性化合物の製薬錠剤組成を開示しており、この製薬錠剤組成は：
基本的に、約８５から約９９．９重量パーセントが前記活性化合物のプレミックスから、約０．１から約１５重量パーセントがクエン酸のプレミックスから成る、プレミックス；および、
一種類又はそれ以上の付加的な処方成分を含む。
【００１２】
発泡は、化学反応の結果としての液体からの気泡の放出であると定義される。発泡性の混合物は公知であり、長年の間医薬品に使用されてきた。前記発泡性錠剤は水に溶解されて、炭酸ガスを飽和させた、または発泡性の液状の飲み物を提供してもよいし、また、前記発泡が錠剤の崩壊を促進する口腔内に直接おかれてもよい。クエン酸と重炭酸ナトリウムは最も一般に使用される発泡剤であり、例えば国際公開公報９５／２３５９４、国際公開公報００／３８６５７及び米国特許６０７１５３９に開示されている通りである。
【００１３】
チュアブル剤は、手軽で患者が受け入れやすく（例えば、錠剤をたやすく飲み込むことが出来ない幼い子供や一部の老人患者にとって）、また、素早く生物活性が開始するので（チュアブル制酸剤や駆虫剤から得られるもののような）、しばしば要望される（J. B. Darueala, Chewable tablets, H. A. Liebermann 及びL. Lachman編纂のPharmaceutical dosage forms: tablets, 第一巻（１９８０年）に所収）。
【００１４】
錠剤は、錠剤プレス上で顆粒組成を圧縮することで作られる。前記錠剤プレスは、一般的に、金型、上パンチ、下パンチから成る一組の工作機械器具設備を備えている。B. B. Sheth, F. J. Bandelin およびR. F. Shangrawは（H. A. Liebermann 及びL. Lachman編纂のPharmaceutical dosage forms: tablets, 第一巻（１９８０年）所収のCompressed tabletsにおいて）、前記圧縮工程を幾つかの段階に分けて説明している：第一段階は充填サイクルであって、この間に前記下パンチをあらかじめ決められた点まで下げて前記金型中に空洞を形成し、前記錠剤の正確な重量全体に相応した体積をつくりだす。次いで、前記上パンチが前記金型中に下降し、前記錠剤を圧縮する。さらに、前記下部パンチが金型平板と同一平面上にきて、前記錠剤が排出される。
【特許文献１】国際公開公報９９/４７１２６
【特許文献２】米国特許５５７６０１４
【特許文献３】米国特許６０２４９８１
【特許文献４】米国特許４８８６６６９Ａ
【特許文献５】国際公開公報９９/４４５８０
【特許文献６】英国特許出願０２０４７７１．０
【特許文献７】欧州特許０４５４３９６
【特許文献８】国際公開公報９５／２３５９４
【特許文献１０】国際公開公報００／３８６５７
【特許文献１１】米国特許６０７１５３９
【非特許文献１】J. B. Darueala, Chewable tablets, H. A. Liebermann 及びL. Lachman編纂のPharmaceutical dosage forms: tablets, 第一巻（１９８０年）
【非特許文献２】B. B. Sheth, F. J. Bandelin およびR. F. Shangrawは（H. A. Liebermann 及びL. Lachman編纂のPharmaceutical dosage forms: tablets, 第一巻（１９８０年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
錠剤プレスは、毎分数千個もの錠剤を製造する速度で稼動する。従って、錠剤組成は、ます、錠剤プレス上で圧縮されるのに適した形状に調整されねばならない。この過程は、造粒として言及される。湿式造粒は、しばしば好まれる造粒工程であるが、この工程は以下の基本的単位操作から成っている：
１．篩分と混合を伴う、粉末混合物の調整
２．結合剤溶液を添加し、適切な湿り具合になるまで粉末と混合する
３．前記固体‐液体混合物の乾燥
４．前記乾燥造粒を、適切な大きさにミリングする
５．潤滑剤、流動促進剤、および・またはその他の賦形剤を、圧縮に先立って添加する。
【００１６】
一般的に、発泡性錠剤、またはチュアブル剤、または速崩壊性錠剤が、感じの良い味、風味、口あたりをもち、患者の薬剤服用順守を確実にすることが大切である。これらの処方におけるクエン酸の主要な機能は、風味増進である。滑らかな風味・味の感覚を達成するために、前記錠剤マトリックス中でクエン酸が均一に分散されるようにすることが好ましい。クエン酸の均一な分布を達成する一つの方法として、クエン酸を、錠剤顆粒の調整のための造粒液として、水溶液の形で使用することがあげられる。しかし、圧縮中のくっつきやすさが大きくなるため、そのような顆粒から錠剤を調整するのは困難であることが証明されてきた。
【００１７】
くっつきやすさは、パンチ表面への接着に関連し、錠剤が前記パンチ表面をきれいに離れない場合に発生する。圧縮中に錠剤表面は光沢がなくなり、そして／またはでこぼこになり、状態は次第に悪くなって、錠剤が削れたり割れたりし、下パンチから離れにくくなったり、または上パンチから引き離しにくくなったりするまでに至る。潤滑剤や接着防止剤は、前記くっつきやすさの問題を解決するために、造粒混合物に添加される。
【００１８】
錠剤潤滑剤の第一の機能は、圧縮および取り出しの際に錠剤と金型の壁の界面で発生する摩擦を減少することである。接着防止剤の第一の機能は、前記パンチ、また、これよりは低い程度であるが、前記金型の壁へのくっつきを防止することである。多くの原料においてこれらの機能は互換可能であり、完全に分離することは難しい。一般的な潤滑剤および接着防止剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル酸硫酸ナトリウム、等である。ステアリン酸マグネシウムは、０．２５から２パーセントの使用レベルにおいて、しばしば好まれる潤滑剤／接着防止剤である。クエン酸溶液を造粒液として使用することに伴う前記くっつきやすさの問題は、在来の潤滑剤や接着防止剤を増量することによっては解決出来ない。
【００１９】
意外にも、この問題が、造粒用の前記クエン酸溶液中に水溶性の糖を混和することによって首尾よく解決可能であることが、既に発見されている。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明の一つ目の観点によれば、錠剤賦形剤の造粒用の結合剤として、クエン酸および非常に水に溶けやすい糖の水溶液の使用が提供される。
【００２１】
本発明の二番目の観点によれば、クエン酸及び非常に水に溶けやすい糖を結合剤として含む錠剤賦形剤の顆粒を含有する錠剤に圧縮する組成が提供される。
【００２２】
本発明の別の観点によれば、クエン酸及び非常に水に溶けやすい糖を結合剤として含む錠剤賦形剤の顆粒を含有する錠剤を提供する。
【００２３】
本発明のさらに別の観点によれば、以下の工程を具備する錠剤製造方法が提供される：
（i）クエン酸及び非常に水に溶けやすい糖の水溶液を結合剤として用いて錠剤賦形剤を造粒する、
（ii）前記顆粒を乾燥し、随意に、前記乾燥顆粒の大きさを減少させる、及び
（iii）前記乾燥顆粒を、随意に錠剤賦形剤を錠剤プレスに加えて、圧縮して錠剤を形成する、この際非常に水に溶けやすい糖は錠剤プレスにおいて潤滑剤／接着防止剤として機能する。
【００２４】
本発明において、いずれの食用または製薬用に適したクエン酸でも使用される。前記クエン酸は一水和物結晶形態または無水形態のいずれの形でも存在しうる。
【００２５】
非常に水に溶けやすい糖としては、単純な結晶性のＣ５またはＣ６砂糖構造を持った物質である。前記糖類は、２０未満の重合度をもつ単糖類、二糖類、三糖類、および多糖類である。前記重合度は、好ましくは１０未満である。
【００２６】
非常に水に溶けやすい糖の例としては、グルコース、蔗糖、麦芽糖、乳糖、アラビノース、キシロース、リボース、果糖、マンノース、ガラクトース、ソルボース、トレハロース、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルトール、マルトデキストリン、水素化澱粉加水分解物などがある。前記好ましい糖類とは、麦芽糖、ラクチトール、蔗糖、トレハロース、およびこれらの混合物である。
【００２７】
好ましくは、前記水溶液中で使用される前記非常に水に溶けやすい糖に対するクエン酸の重量比は１：１０から１０：１の範囲にあり、より好ましくは２：１０から１０：２の範囲にあり、最も好ましくは５：１０から１０：５の範囲にある。
【００２８】
前記クエン酸は、一般的に、クエン酸がその中に存在する前記顆粒を基準として１〜１０重量パーセントの範囲の量で存在する。
【００２９】
前記錠剤賦形剤は、当技術分野の錠剤組成において公知である広い範囲の原料から選択されうる。どれを選択するかという詳細は、例えば速崩壊性、徐放性、発泡性、チュアブル性など、形成される錠剤において要望される特質に応じて決められる。非限定的な錠剤賦形剤には、結合剤、崩壊剤、希釈剤、例えば薬品や抗生物質などの活性成分、香料添加剤、流動補助剤、界面活性剤などが含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
本発明は、以下の実施例によって説明されるが、その実施例においては以下の成分が使用された：
マンニトールＳＤ２００：Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社製の、約２００マイクロメータの平均粒径をもつマンニトール、
クエン酸：Ｔａｔｅ(Ｌｙｌｅ社製、
ポリプラスドン（Ｒ）ＸＬ‐１０：約３０マイクロメータの平均粒径をもつクロスポビドン、
マンニトール：約６０マイクロメータの平均粒径をもつマンニトール及び
Ｅｘｐｌｏｔａｂ（Ｒ）：約４０マイクロメータの平均粒径をもつ澱粉グリコール酸ナトリウム。
【００３１】
錠剤は、標準の１０ミリメータ凹型金型を使用するＭａｎｎｅｓｔｙＦ３プレスを使用して調整された。前記工作機械器具設備（上パンチ、下パンチおよび金型）は、圧縮中にくっつきの兆候がでていないか調べるために、定期的に検査された。
【００３２】
特に言明されない限りにおいて、全ての「部」「パーセント」は、重量部、重量パーセントを表している。
【００３３】
[実施例]
実施例１（比較例）
速崩壊性錠剤を、マンニトール（８５．３部）、澱粉グリコール酸ナトリウム（Ｅｘｐｌｏｔａｂ）（５．０部）、およびアスパルテーム（０．５部）をクエン酸（５．０部）溶液を使用した湿式造粒により調整した。前記湿性顆粒は、次いで、強制空炉中で、摂氏５５度の温度で、水分含有量が１パーセント未満になるように乾燥された。前記乾燥顆粒は、次いで、１ミリメータの篩にかけられ、さらに、クロスポビドン４．０部（ポリプラスドン  ＸＬ‐１０）、レモン風味剤０．１部、オレンジ風味剤０．１部と混合して、全部で１００部の造粒Ａとなるようにした。
【００３４】
造粒Ａは、次いで、錠剤化研究のために、潤滑剤と混合された。
【００３５】
【表１】
2006501234.tif 000002
【００３６】
使用された全ての潤滑剤の組み合わせにおいて、くっつきの証拠が見られた。
【００３７】
実施例２（比較例）
下記の処方に従って、速崩壊性錠剤が調整された。
【００３８】
【表２】
2006501234.tif 000003
【００３９】
クエン酸は、マンニトールを造粒するために使用された。造粒工程は、実施例１で述べられた通りであった。前記乾燥顆粒は、次いで、錠剤化研究のためにクロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムと混合された。
【００４０】
くっつきの証拠がみられた。
【００４１】
実施例３(本発明)
下記の処方に従って、速崩壊性錠剤が調整された。
【００４２】
【表３】
2006501234.tif 000004
【００４３】
クエン酸およびマルチトールは、マンニトールを造粒するために使用された。造粒工程は、実施例１で述べられた通りであった。前記乾燥顆粒は、次いで、錠剤化研究のためにクロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムと混合された。
【００４４】
くっつきの証拠は見られなかった。
【００４５】
実施例４（本発明）
二種類の別個の顆粒処方を合体させて、速崩壊性錠剤が調整された。
【００４６】
【表４】
2006501234.tif 000005
【００４７】
どちらの顆粒も、クエン酸およびラクチトール溶液と共に造粒された。造粒工程は、実施例１で述べられた通りであった。使用された錠剤処方は以下の通りであった。
【００４８】
【表５】
2006501234.tif 000006
【００４９】
錠剤は１．８キロパスカルでプレスされ、平均錠剤重量は２４８．７ミリグラム、平均厚さは４．２ミリメータ、直径は１０．１ミリメータであった。これらの錠剤は、標準の米国薬局方の脆さ試験法によれば脆さは０．６３パーセントで、口腔内崩壊時間は１５秒であった。
【００５０】
くっつきの証拠はみられなかった。
【００５１】
実施例５（本発明）
シルデナフィル錠剤の処方。
【００５２】
【表６】
2006501234.tif 000007
【００５３】
以下の処方に従って、シルデナフィル顆粒は調整された。
【００５４】
【表７】
2006501234.tif 000008
【００５５】
前記シルデナフィル顆粒を調整するために、クエン酸とラクチトールを水に溶かした。クエン酸シルデナフィル、マンニトールＳＤ２００、および澱粉グリコール酸ナトリウムはフードプロセッサーで１０分間混合され、そこにクエン酸・ラクチトール溶液が添加混合され、その結果として得られる湿性顆粒は、トレイ乾燥機中で、摂氏５０度で乾燥された。
【００５６】
凝集錠剤崩壊剤顆粒は、以下の処方に従って調整された。
【００５７】
【表８】
2006501234.tif 000009
【００５８】
前記凝集崩壊剤顆粒を調整するために、クエン酸とラクチトールが脱イオン水に溶解され、マンニトールとポリプラスドンはフードミキサーで１０分間乾式混合された。前記クエン酸・ラクチトール溶液は前記乾燥混合物に添加され、湿性顆粒を形成した。前記湿性顆粒は強制空炉で、摂氏５０度で乾燥され、水分含有量が２パーセント未満になるようにした。前記乾性顆粒は篩にかけられ、７５〜２５０マイクロメータの範囲のものが得られた。
【００５９】
錠剤化：前記シルデナフィル顆粒および凝集崩壊剤顆粒は、適当な容器に入れられた。アスパルテームとレモン風味剤は篩にかけられ、前記混合物に添加され、１０分間混合された。ステアリン酸マグネシウムは篩にかけられ、前記混合物に加えられ、さらに２分間混合された。錠剤は、１６基点をもつ３／８インチ（９．５２５ミリメータ）の通常の凹型金型を装備した、ＳｔｏｋｅＢ２ロータリープレスを使用して調整された。くっつきの証拠は見られなかった。
【００６０】
前記錠剤は平均重量が２５２ミリグラム、平均破砕強度が１．１キロパスカルであった。口腔内崩壊時間は２８秒であった。
【００６１】
実施例６（本発明）
濃縮シルデナフィル顆粒を含んだ錠剤。
【００６２】
シルデナフィル錠剤の処方。
【００６３】
【表９】
2006501234.tif 000010
【００６４】
以下の処方に従って、シルデナフィル顆粒は調整された。
【００６５】
【表１０】
2006501234.tif 000011
【００６６】
シルデナフィル顆粒を調整するために、クエン酸とラクチトールは水に溶解された。クエン酸シルデナフィル、レモン風味剤およびアスパルテームは、フードプロセッサーで１０分間混合され、前記クエン酸・ラクチトール溶液がそこに添加混合され、そしてその結果得られる湿性顆粒はトレイ乾燥機を使用して摂氏５０度で乾燥された。
【００６７】
マンニトール顆粒は、以下の処方に従って調整された。
【００６８】
【表１１】
2006501234.tif 000012
【００６９】
マンニトール顆粒を調整するために、クエン酸とラクチトールは脱イオン水に溶解され、マンニトールとヴィヴァスターはフードミキサーで１０分間混合された。前記クエン酸・ラクチトール溶液は前記乾燥混合物に添加され、湿性顆粒を形成した。前記湿性顆粒は、水分含有量が１パーセント未満になるように、摂氏５０度で強制空炉を使用して乾燥された。
【００７０】
凝集崩壊剤顆粒は、実施例５に従って調整された。
【００７１】
錠剤化：前記シルデナフィル顆粒、マンニトール顆粒、凝集崩壊剤顆粒は、適切な容器に入れられた。アスパルテームおよびレモン風味剤は篩にかけられ、前記混合物に添加され、１０分間混合された。ステアリン酸マグネシウムは篩にかけられ、前記混合物に添加され、さらに２分間混合された。錠剤は、４基点をもつ１０ｍｍの通常の凹型金具（クロムメッキ済）を装備した、Ｃｏｌｔｏｎ２０４ロータリープレスを使用して調整された。
【００７２】
くっつきの証拠はみられなかった。
【００７３】
前記錠剤の平均重量は２５２．５ミリグラム、平均破砕強度は１．１キロパスカルであった。口腔内崩壊時間は１２秒であり、これにより、濃縮シルデナフィル顆粒がふくまれた場合において口腔内崩壊時間が大きく改善されたことが証明された。
【００７４】
実施例７(本発明)
濃縮シルデナフィル顆粒を含み、また、甘味料の含有量を増やされた錠剤。
【００７５】
シルデナフィル錠剤の処方。
【００７６】
【表１２】
2006501234.tif 000013
【００７７】
シルデナフィル顆粒は、下記の処方に従って調整された。
【００７８】
【表１３】
2006501234.tif 000014
【００７９】
前記シルデナフィル顆粒を調整するために、クエン酸とラクチトールを水に溶解した。クエン酸シルデナフィルとアセスルファム・ケイはフードプロセッサーで１０分間混合され、前記クエン酸・ラクチトール溶液がここに添加混合され、その結果として得られる湿性顆粒はトレイ乾燥機中を使用して摂氏５０度で乾燥された。
【００８０】
マンニトール顆粒は、実施例６に従って調整された。
【００８１】
凝集崩壊剤顆粒は、実施例５に従って調整された。
【００８２】
錠剤化：前記シルデナフィル顆粒、マンニトール顆粒、および、凝集崩壊剤の顆粒は、適切な容器に入れられた。レモン風味剤は篩にかけられ、前記混合物に添加され、１０分間混合された。ステアリン酸マグネシウムは篩にかけられ、前記混合物に添加され、さらに２分混合された。錠剤は、４基点をもつ１０ミリメータの通常の凹型金型（クロムメッキ済）を装備したＣｏｌｔｏｎ２０４ロータリープレスを使用して調整された。くっつきの証拠は見られなかった。
【００８３】
前記錠剤は、平均重量が２５１．１ミリグラムで、平均破砕強度が１．４キロパスカルであった。口腔内崩壊時間は１５秒で、濃縮シルデナフィル顆粒が含まれた場合に口腔内崩壊時間が大きく改善されることを示していた。前記錠剤は苦味がきつく、この苦味が５分超の間口内に残る点は、甘味料のみでは前記苦味を完全に掩蔽できないことを示す。
【００８４】
実施例８(本発明)
濃縮シルデナフィル顆粒と、溶解抑制剤を含んだ錠剤。
【００８５】
シルデナフィル錠剤の処方。
【００８６】
【表１４】
2006501234.tif 000015
【００８７】
シルデナフィル顆粒は、以下の処方に従って調整された。
【００８８】
【表１５】
2006501234.tif 000016
【００８９】
前記シルデナフィル顆粒を調整するために、クエン酸とラクチトールを蒸留水に溶解した。クエン酸シルデナフィル、炭酸ナトリウムおよびアセスルファム・ケイは、フードプロセッサーで１０分間混合され、前記クエン酸・ラクチトール溶液がそこに添加混合され、その結果できる湿性顆粒はトレイ乾燥機を使用して摂氏５０度で乾燥された。
【００９０】
マンニトール顆粒は、実施例６に従って調整された。
【００９１】
凝集崩壊剤顆粒は、実施例５に従って調整された。
【００９２】
錠剤化：前記シルデナフィル顆粒、マンニトール顆粒、および、凝集崩壊剤顆粒は、適切な容器に入れられた。アセスルファム・ケイおよびレモン風味剤は篩にかけられ、前記混合物に添加され、１０分間混合された。ステアリン酸マグネシウムは篩にかけられ、前記混合物に添加され、さらに２分間混合された。錠剤は、４基点をもつ１０ミリメータの通常の凹型金型（クロムメッキ済）を装備したＣｏｌｔｏｎ２０４ロータリープレスを使用して調整された。くっつきの証拠は見られなかった。
【００９３】
前記錠剤はシルデナフィルに特徴的な苦味のなく、好ましい甘い味がした。このことから、炭酸ナトリウムが味を掩蔽する機能をもつことが証明された。口腔内において発泡が認められなかった点は、興味がある。
【００９４】
実施例９(本発明)
濃縮シルデナフィル顆粒と溶解抑制剤を含む錠剤。
【００９５】
シルデナフィル錠剤の処方。
【００９６】
【表１６】
2006501234.tif 000017
【００９７】
シルデナフィル顆粒は、以下の処方に従って調整された。
【００９８】
【表１７】
2006501234.tif 000018
【００９９】
前記シルデナフィル顆粒を調整するために、クエン酸シルデナフィル、炭酸ナトリウムとアセスルファム・ケイは、フードプロセッサーで１０分間混合され、蒸留水がそこに添加混合された。その結果として得られた湿性顆粒は、トレイ乾燥機を使用して、摂氏５０度で乾燥された。
【０１００】
マンニトール顆粒は、実施例６に従って調整された。
【０１０１】
凝集崩壊剤顆粒は、実施例５に従って調整された。
【０１０２】
錠剤化：前記シルデナフィル顆粒、マンニトール顆粒、および凝集崩壊剤顆粒は、適切な容器に入れられた。アセスルファム・ケイおよびレモン風味剤は篩にかけられ、前記混合物に添加され、１０分間混合された。ステアリン酸マグネシウムは篩にかけられ、前記混合物に添加され、さらに２分間混合された。錠剤は、４基点をもつ１０ミリメータの通常の凹型金型（クロムメッキ済）を装備したＣｏｌｔｏｎ２０４ロータリープレスを使用して、調整された。くっつきの証拠は見られなかった。
【０１０３】
前記錠剤の平均重量は２６０．０ミリグラムであり、平均硬度は０．９キロパスカルであった。口腔内崩壊時間は１０秒であり、このことから、濃縮シルデナフィル顆粒が含まれる場合に口腔内崩壊時間が大きく改善されることが示された。前記錠剤はシルデナフィルに特徴的な苦味はなく、好ましい甘い味がした。このことから、炭酸ナトリウムが味を掩蔽する機能をもつことが示された。口腔内において、発泡は認められなかった。
【手続補正書】
【提出日】平成16年9月14日(2004.9.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
錠剤賦形剤の造粒における結合剤としての、クエン酸の水溶液中の非常に水に溶けやすい糖の使用であって、圧縮時に前記錠剤賦形剤の粘着性を減少させる使用。
【請求項２】
請求項１に記載の使用であって、前記非常に水に溶けやすい糖が、単純な結晶性のＣ５またはＣ６砂糖構造に基づき、かつ、重合度が２０未満、好ましくは１０未満の単糖、二糖、三糖、または多糖である使用。
【請求項３】
請求項２に記載の使用であって、前記非常に水に溶けやすい糖が、グルコース、蔗糖、麦芽糖、乳糖、アラビノース、キシロース、リボース、果糖、マンノース、ガラクトース、ソルボース、トレハロース、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルトール、マルトデキストリン、水素化澱粉加水分解物及びこれらの混合物から選ばれる使用。
【請求項４】
請求項３に記載の使用であって、前記糖がマルチトール、ラクチトール、蔗糖、トレハロース、およびそれらの混合物から選択される使用。
【請求項５】
請求項１から４の何れかに記載の使用であって、非常に水に溶けやすい糖に対するクエン酸の重量比が、１：１０から１０：１の範囲である使用。
【請求項６】
請求項５に記載の使用であって、非常に水に溶けやすい糖に対するクエン酸の重量比が２：１０から１０：２の範囲、好ましくは５：１０から１０：５の範囲である使用。
【請求項７】
請求項１から６の何れかに記載の使用であって、前記クエン酸が、前記顆粒を基準として、１〜１０重量パーセントとなる量存在する使用。
【請求項８】
錠剤賦形剤の顆粒を含む錠剤に圧縮される組成物であって、前記顆粒がクエン酸と非常に水に溶けやすい糖を結合剤として含む組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の組成物であって、前記非常に水に溶けやすい糖が単純な結晶性のＣ５またはＣ６砂糖構造に基づき、かつ、重合度が２０未満、好ましくは１０未満の単糖、二糖、三糖、または多糖である組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の組成物であって、前記非常に水に溶けやすい糖が、グルコース、蔗糖、麦芽糖、乳糖、アラビノース、キシロース、リボース、果糖、マンノース、ガラクトース、ソルボース、トレハロース、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルトール、マルトデキストリン、水素化澱粉加水分解物及びこれらの混合物から選ばれる組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の組成物であって、前記糖がマルチトール、ラクチトール、蔗糖、トレハロース、およびそれらの混合物から選択される組成物。
【請求項１２】
請求項８から１１の何れかに記載の組成物であって、非常に水に溶けやすい糖に対するクエン酸の重量比が１：１０から１０：１の範囲にある組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の組成物であって、非常に水に溶けやすい糖に対するクエン酸の重量比が２：１０から１０：２、好ましくは５：１０から１０：５である組成物。
【請求項１４】
請求項８から１３の何れかに記載の組成物であって、前記クエン酸が前記顆粒を基準として１〜１０重量パーセントとなる量で存在する組成物。
【請求項１５】
錠剤賦形剤の顆粒を具備する錠剤であって、前記顆粒がクエン酸と非常に水に溶けやすい糖を結合剤として具備する錠剤。
【請求項１６】
請求項１５に記載の錠剤であって、前記非常に水に溶けやすい糖が単純な結晶性のＣ５またはＣ６砂糖構造に基づき、かつ、重合度が２０未満、好ましくは１０未満の単糖、二糖、三糖、又は多糖である錠剤。
【請求項１７】
請求項１６に記載の錠剤であって、前記非常に水に溶けやすい糖がグルコース、蔗糖、麦芽糖、乳糖、アラビノース、キシロース、リボース、果糖、マンノース、ガラクトース、ソルボース、トレハロース、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルトール、マルトデキストリン、水素化澱粉加水分解物及びこれらの混合物から選ばれる錠剤。
【請求項１８】
請求項１７に記載の錠剤であって、前記糖がマルチトール、ラクチトール、蔗糖、トレハロース、およびそれらの混合物から選択される錠剤。
【請求項１９】
請求項１５から１８の何れかに記載の錠剤であって、非常に水に溶けやすい糖に対するクエン酸の重量比が１：１０から１０：１の範囲にある錠剤。
【請求項２０】
請求項１９に記載の錠剤であって、非常に水に溶けやすい糖に対するクエン酸の重量比が２：１０から１０：２の範囲、好ましくは５：１０から１０：５の範囲にある錠剤。
【請求項２１】
請求項１５から２０の何れかに記載の錠剤であって、前記クエン酸が前記顆粒を基準として１〜１０重量パーセントとなる量存在する錠剤。
【請求項２２】
錠剤を形成する方法であって、
(i)クエン酸および非常に水に溶けやすい糖の水溶液を結合剤として使用して、錠剤賦形剤を造粒する工程と、
(ii)前記顆粒を乾燥し、随意的には前記乾燥顆粒の大きさを減少させる工程と、
(iii)前記乾燥顆粒を、随意的には錠剤賦形剤を錠剤プレスに加えて、圧縮して錠剤を形成する工程であって、その圧縮の際に、前記非常に水に溶けやすい糖が錠剤プレスの中で潤滑剤／接着抑制剤として機能する工程と
を具備した方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の錠剤を形成する方法であって、前記非常に水に溶けやすい糖が単純な結晶性のＣ５またはＣ６砂糖構造に基づき、かつ、重合度が２０未満、好ましくは１０未満の単糖、二糖、三糖、または多糖である方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の錠剤を形成する方法であって、前記非常に水に溶けやすい糖がグルコース、蔗糖、麦芽糖、乳糖、アラビノース、キシロース、リボース、果糖、マンノース、ガラクトース、ソルボース、トレハロース、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルトール、マルトデキストリン、水素化澱粉加水分解物及びこれらの混合物から選ばれる方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の錠剤を形成する方法であって、前記糖がマルチトール、ラクチトール、蔗糖、トレハロース、およびそれらの混合物から選択される方法。
【請求項２６】
請求項２２から２５までの何れかに記載の錠剤を形成する方法であって、非常に水に溶けやすい糖に対するクエン酸の重量比が１：１０から１０：１の範囲内にある方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の錠剤を形成する方法であって、非常に水に溶けやすい糖に対するクエン酸の重量比が２：１０から１０：２の範囲内に、好ましくは５：１０から１０：５の範囲内にある方法。
【請求項２８】
請求項２２から２７の何れかに記載の錠剤を形成する方法であって、前記クエン酸が、前記顆粒を基準として１〜１０重量パーセントとなる量存在する方法。
【国際調査報告】
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