(57)【要約】本発明は、ポリビニルアルコール・ゲル、特に、新規な方法及び配合により製造され、大幅に調整できる特性分布、例えば、弾性率が３０ＭＰａで５５０パーセントの破断伸びにおける剛性が２５ＭＰａである顕著な機械的性質、又は広い範囲の水分における充分な透明性が付与されたヒドロゲルに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
タイプＰＶＡ１、ＰＶＡ２及びＰＶＡ３の中の少なくとも２種のポリビニルアルコール及び膨潤剤を含み、ＰＶＡ１及びＰＶＡ３の重合度ＤＰが＞１０００であり、ＰＶＡ２の重合度ＤＰが５０〜１００の範囲であり、そしてＰＶＡ１及びＰＶＡ２が大部分線状であり、一方ＰＶＡ３が或る割合の長鎖分岐を有することを特徴とする、ポリビニルアルコール・ゲル。
【請求項２】
ＭＰａで表した弾性率Ｅ及び（又は）強度ｓｍが＞５、より好ましくは＞１０、特に＞１５、最も好ましくは＞２０であり、所望により応力−歪曲線が０〜３００％歪の範囲内の間隔に亘って負曲率を有することを特徴とする、ポリビニルアルコール・ゲル。
【請求項３】
ポリビニルアルコール及び膨潤剤の混合物から得られ、形成中のこの混合物の粘度が＞１０，０００ｍＰａであり、特にポリビニルアルコール及び膨潤剤の混合物の製造が熱可塑性処理、例えば押出により成し遂げられることを特徴とする、特に請求項１〜２の任意の１項によるポリビニルアルコール・ゲル。
【請求項４】
ゲル形成が凍結融解サイクルを使用することなく得られ、好ましくは凍結点より高い温度に貯蔵することにより得られ、該貯蔵期間中に熱処理が所望により行われ、そして（又は）水分の減少が起こることを特徴とする、特に請求項１〜３の任意の１項によるポリビニルアルコール・ゲル。
【請求項５】
ａ）  モル％で表したＰＶＡ１、ＰＶＡ２及びＰＶＡ３の加水分解度が＞９５、好ましくは＞９８、より好ましくは＞９９、最も好ましくは＞９９．８であり、
ｂ）  モル％で表したＰＶＡ１、ＰＶＡ２及びＰＶＡ３の１，２−グリコール含量が＜３、好ましくは＜１、より好ましくは＜０．５、最も好ましくは＜０．２であり、
ｃ）  モノマー単位当りのＰＶＡ１、ＰＶＡ２及びＰＶＡ３の短鎖分岐数が＜１０−２、好ましくは＜１０−３、より好ましくは＜１０−４、最も好ましくは＜１０−６であり、
ｄ）  ＰＶＡ１、ＰＶＡ２及びＰＶＡ３が好ましくはアタクチック立体配座を有し、最も好ましくは主にシンジオタクチック立体配座を有する
ことを特徴とする、前記請求項の任意の１項によるポリビニルアルコール・ゲル。
【請求項６】
ａ）  ＰＶＡ１、及びＰＶＡ３が＞１０００、好ましくは＞２０００、より好ましくは＞３０００、最も好ましくは＞５０００の重合度ＤＰを有し、
ｂ）  ＰＶＡ２が５０〜１０００、好ましくは６０〜５００、より好ましくは７０〜３００、最も好ましくは７５〜２００の範囲の重合度ＤＰを有する
ことを特徴とする、前記請求項の任意の１項によるポリビニルアルコール・ゲル。
【請求項７】
ａ）  重量％で表したＰＶＡに対するＰＶＡ２の割合が１〜９５、好ましくは２〜９０、最も好ましくは３〜８５の範囲であり、
ｂ）  重量％で表したＰＶＡに対するＰＶＡ３の割合が１〜８０、好ましくは２〜６０、最も好ましくは３〜５０の範囲であり、
ｃ）  重量％で表したＰＶＡ及び膨潤剤に対するＰＶＡの割合が５〜９０、好ましくは７〜９５、最も好ましくは１０〜８０の範囲である
ことを特徴とする、前記請求項の任意の１項によるポリビニルアルコール・ゲル。
【請求項８】
ａ）  ＭＰａで表した弾性率Ｅが＞０．１、好ましくは＞１、より好ましくは＞５、特に＞１０、最も好ましくは＞１５であり、所望により応力−歪曲線が０〜３００％の範囲内の間隔に亘って負曲率を有し、そして（又は）
ｂ）  ＭＰａで表した強度ｓｍが＞１、好ましくは＞３、より好ましくは＞５、特に＞１０、最も好ましくは＞１５であり、所望により％で表した破断伸びｅｂが＞３００、好ましくは＞４００、より好ましくは＞５００、最も好ましくは＞５５０である
ことを特徴とする、前記請求項の任意の１項によるポリビニルアルコール・ゲル。
【請求項９】
水中膨潤度Ｑが１．０１〜３、好ましくは１．０３〜２、最も好ましくは１．０５〜１．５の範囲であることを特徴とする、前記請求項の任意の１項によるポリビニルアルコール・ゲル。
【請求項１０】
透明状で得られる、特に有機溶剤を使用することなく透明状で得られることを特徴とする、前記請求項の任意の１項によるポリビニルアルコール・ゲル。
【請求項１１】
生体臨床医学の分野における、例えば、組織及び骨格工学技術における、そして例えば人工の臓器及び膜、心臓弁、血管、尿道、腱、軟骨、半月板、又は椎間板のような整形外科における、例えば創傷被覆のような、そして（又は）活性物質の皮膚経由徐放のための皮膚ゲルのような、そして経口の、直腸の、及び移植可能な活性物質配合物用の徐放システムのような医療及び製薬の分野における、除草剤、殺カビ剤、殺虫剤、フェロモン、又は肥料用の放出システムのような農業の分野における、フィルター、及び技術的膜のような技術的分野における、クロマトグラフィー分離法及び電気泳動用の分析、並びに、冷却用及び断熱用媒体、親水性のフィルム及びフォイル、又は生物学的培養用基質、又は匂い物質用の徐放システムにおける、前記請求項の任意の１項によるポリビニルアルコール・ゲルの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリビニルアルコール・ゲル、特に、新規な方法及び配合物を用いて製造され、広い範囲の優れた機械的性質に亘り調整できる特性分布を有するヒドロゲルに関する。
【背景技術】
【０００２】
例えばポリ酢酸ビニルの加水分解により得られるポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、殆んど完全に生物学的に分解可能であり、昇温下で良好な水溶性を有する。ＰＶＡ系ヒドロゲルは生物学的組織及び軟骨の粘稠度（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）を以って製造することが出来、生体において例外的な安定性及び生体適合性を示すが、これは一方でこれらゲルの高水分に帰せられ、他方で水と同様な多数の水酸基の結果として鋭く表現すると該本体により「長鎖重合水と考えられる」巨大分子自体に帰せられる。かくして、ＰＶＡゲル（ＰＶＡＧ）、特に化学的架橋、輻射線架橋なしに、そして問題のある化学薬品の助けなしに製造されたＰＶＡＧは、生体における用途に殆んど運命づけられている。
【０００３】
これらＰＶＡＧの従来の製造方法においては、例えば１２０℃の昇温下における第一工程でＰＶＡの溶液が製造され、これを室温に冷却した金型に注ぐことが出来る。その後で種々のゲル形成方法が適用されるが、そこではＰＶＡ溶液が少なくとも１回凍結され、次に再び融解される（凍結・融解）。典型的には、溶剤は水であり、ＰＶＡ溶液は５〜１５％の範囲のＰＶＡ濃度Ｃｐを有し、約０．１℃／分の冷却速度で約−１５〜−３０℃の温度まで冷却され、この温度に約１〜２４時間放置され、次に約０．１℃／分で再び融解される。このようなサイクルの後、ＰＶＡＧは不透明で非常に軟らかい。それらは接触により既に損傷を受けている可能性があり、例えばＣｐ＝１５％であるＰＶＡＧの強度ｓｍは０．０４ＭＰａのレンジにあり、弾性率Ｅは０．０１ＭＰａのレンジにある。機械的性質は該凍結・融解処理を繰返すことにより絶えず改良され、例えば１０サイクル後、強度ｓｍは１ＭＰａのレンジにあり、弾性率は０．１ＭＰａのレンジにある。更なるサイクル後、機械的性質はほんのわずか更に改良されるに過ぎない。このようなＰＶＡＧは多くの場合従来技術、例えばＦ．Ｙｏｋｏｈａｍａ等のＣｏｌｌｏｉｄ＆Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８６年）、２６４、５９５〜６０１頁に記載されている。
【０００４】
変形方法がＵＳ  ４７３４０９７に記載されているが、そこではＰＶＡ水溶液から出発して、例えば実施例３においてＣｐ＝８％で唯１回の凍結・融解サイクルが適用され、ＰＶＡ・水混合物は１０時間の減圧を用いることにより冷凍状態で４２％の濃度Ｃｐまで脱水される。融解後、０．５ＭＰａの強度ｓｍを有する白っぽい不透明ゲルが得られ、それは人体における人工組織としての用途に示唆された。この方法により製造された特許ＰＶＡＧに対する応用は、多数の用途に対して、例えば、ＥＰ  ００９５８９２における皮膚ゲル（創傷被覆材）のようなＥＰ  ０１０７０５５における人工の臓器及び膜（医療用人工の臓器又は膜）に対して、ＥＰ  ００７０９８６における冷却用媒体としての用途に対して（冷却用媒体としての用途に対するゲル）、ＪＰ  ５７１９００７２における低温用断熱ゲルとしての用途に対して、ＧＢ  ２２０９４０１におけるＮＭＲ診断に対するシルエットとしての用途（ＮＭＲ診断に対するシルエット）に対して、又はＧＢ  ２１８２５７１におけるゴルフボール填材（ゴルフボール芯）としての用途に対してなされている。
【０００５】
更に変形された方法がＵＳ  ６２３１６０５に記載されているが、そこではＰＶＡ水溶液から出発して、例えば実施例１においてＣｐ＝１５％で３回の凍結・融解サイクルを−２０℃で最初に適用し、その後得られたゲルを水中に置いて膨潤させた。該ゲルはこの状態で透明であったが、水の外でその形状を維持出来ない程弱かった。次に該膨潤ゲルを更に２回の凍結・融解処理に処して約０．４ＭＰａの弾性率を有する不透明な弾性ゲルを得た。この様なゲルは又、人体における組織代替品としての用途に、例えば心臓弁、血管、腱、軟骨、尿道半月板の代りに提案された。
【０００６】
ＵＳ  ４６６３３５８の更に変形された方法においては、水及び有機溶剤、特にＤＭＳＯの混合物を用いてＰＶＡ溶液を製造してから−２０℃で凍結させる。得られたゲルを次に水中に貯蔵してＤＭＳＯの大部分を抽出し、大気中で乾燥させてから真空下ＤＭＳＯの残りを抽出する。該サンプルを水中で膨潤させてから、９９％までの透明度及び５．６ＭＰａまでの強度を有するＰＶＡＧを得た。このような透明ＰＶＡＧは、生体臨床医学の分野における用途に、そして食品工業用に提案された。
【０００７】
ここまで述べてきたように、前記の生体適合性ＰＶＡＧの製造方法は、注ぐことの出来る溶液から出発し、少なくとも１回の凍結・融解サイクルを適用するという共通の特色を有する。該方法の種々な変法で得られたＰＶＡＧの機械的性質が溶液で使用されるＰＶＡの濃度Ｃｐ、重合度ＤＰの増加、及び加水分解度の増加と共に増加することは、当業者に知られている。しかしながら、この方法においては、パラメーターＣｐ及びＤＰを互いに独立して最適化することが出来ないが、それは、重合度ＤＰを有利に高くすると溶液の粘度が実質的に増加して溶液を製造するのが困難になり最早注ぐことが出来なくなるからである。最大の溶液粘度は１０，０００ｍＰａのレンジに在る。例えば、９９．４％の加水分解度ＤＨ及び約４，５００の重合度ＤＰを有する市販の最高分子ＰＶＡの一つであるＭｏｗｉｏｌ  ６６−１００は、室温で１０％の濃度Ｃｐにおいて既に１０，０００ｍＰａの処理可能な最大粘度を有しており、８０℃で限界濃度Ｃｐは約１５％である。より高分子のＰＶＡの場合、限界濃度は更により低い。これは従来方法の重要な不利点である。
【０００８】
更なる不利点は従来方法が必要とする長い時間であり、例えば、単一の凍結・融解サイクルは少なくとも２４時間継続し、凍結乾燥による脱水は約１０時間かかり、有機溶剤の除去は数日かかる。全体的に見ると、より高い濃度Ｃｐを処理出来ること、より簡単でより短い方法を開発すること、ＰＶＡＧの機械的性質を改良すること（より高い強度及び弾性率）、及び、再び１００％除去しなければならない有機溶剤であって、その微量が常に残留するので辛うじて実行が可能な有機溶剤の助けなしに、純粋なＰＶＡ・水系でも透明性を達成することが望ましい。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、使用するＰＶＡのタイプ、及び、これらの目的が達成出来る新規な方法であって、異なる用途に合わせた性質を有するポリビニルアルコール・ゲルが得られる該新規方法に関して、新しい可能性を説明する。
【００１０】
本発明は、使用するＰＶＡのタイプに関する尺度、及び、両方の尺度が単独で又は組合せて使用出来る方法を含む。
【００１１】
使用するＰＶＡのタイプ
従来は、高い強度及び弾性率を有するＰＶＡＧに対して、約１８，０００までの最高重合度ＤＰを有する完全に加水分解されたＰＶＡが好ましく使用されてきたけれども、本発明では少なくとも部分的に異なったやり方を採用する。
【００１２】
一方では高いＤＰを有する第一の好ましくは完全に加水分解されたＰＶＡ１を使用し、他方約１０００〜５０の範囲の中程度の及び特に低いＤＰを有する好ましくは完全に加水分解されたＰＶＡ２をこのＰＶＡ１と組合せて使用する。ＰＶＡ１とＰＶＡ２を混合することにより溶液の粘度を減少させ溶解法によってより高い濃度Ｃｐを処理出来ることはすぐに明白である。例えばＤＰ＝３６０のＭｏｗｉｏｌ  ３−９８はＣｐ＝２０％及びＲＴでたった１００ｍＰａの粘度を有するに過ぎず、ＲＴにおける１０，０００ｍＰａの限界粘度は約６０％のＣｐで達成されるに過ぎない。１００℃でＣｐは約７０％であることも可能である。
【００１３】
得られるＰＶＡＧの機械的性質がＰＶＡ２の割合により減少し、かくしてそれによってより高い溶液濃度の利点が少なくとも部分的に相殺されることは最初に予想されるであろう。しかしながら、驚いたことに反対の結果が見出されたのである。ＰＶＡ１の一部分を同じＣｐでＰＶＡ２により置換えても、より高い弾性率を有するＰＶＡＧが得られ、それにより推定された不利点が利点として現われより高い溶液濃度Ｃｐの明白な利点に追加されるのである。このＰＶＡ２の効果は、短鎖ＰＶＡが非常に良く、即ち速く且つ完全に結晶化することが出来、それによりＰＶＡＧの結晶性部分が増加するという事により説明することが出来る。ＰＶＡ１及びＰＶＡ２の異種結晶化も生ずる、即ち、該ゲルを構成する網状組織の結合点を形成する微結晶はＰＶＡ１及びＰＶＡ２の両方の巨大分子を有し、そこではより短い鎖のＰＶＡ２巨大分子がＰＶＡ１巨大分子の線分の結晶化を誘発し異種微結晶を生じさせるのである。かくして、全体により高い網状組織密度、即ち、より微細なメッシュの網状組織、従って、得られるＰＶＡＧのより高い弾性率が達成されるのである。
【００１４】
ＰＶＡＧの機械的性質は長鎖分岐を含むＰＶＡ３を使用することにより更に改良することが出来るが、特にＰＶＡ３をＰＶＡ２及び（又は）ＰＶＡ１と組合せて使用する場合、これら長鎖のＤＰは＞５０である。異種結晶化により種々の側鎖が種々の微結晶に組み込まれるので、追加的網状組織結合点が形成されるが、その際これらの結合点は共有結合的性質である。
【００１５】
方法
ＰＶＡ・水系の濃度Ｃｐを増加させるための更なる可能性には、ＰＶＡ溶液の代りにＰＶＡ溶融生成物を製造し１０，０００ｍＰａよりもはるかに高い粘度で処理出来る熱可塑性方法が含まれる。かくして、＞＞１５％（１５％からゲルを形成することが出来る）の濃度Ｃｐで極端に高い分子のＰＶＡでも非晶状態に至らせることが出来るのである。その際従来の注型技術を用いた成形は最早出来なくて、熱可塑性物質の処理で使用される方法と同様の方法により、例えば、ダイカスト及び射出成形又は押出及び加圧成形方法により成形体を得ることが出来る。従来は５〜最大３０％（ＰＶＡのＤＰによる）の範囲の濃度Ｃｐが普通であったけれども、現在は３０〜約９０％の範囲が可能であり、３０％より低い濃度Ｃｐもこの方法に対して可能であるが、これは特に非常に高いＤＰの場合である。
【００１６】
溶液からゲル形成への転移の際Ｃｐが増加するにつれて、ＰＶＡ・水混合物は溶液からのゲル形成と比較してゲル形成に関して非常に異なった挙動をますます示す。新規な方法では凍結処理の結果として水が必ず抽出され（非常に高いＣｐ即ち低い水分の相に加えて凍結氷相の形成）それにより結晶化が誘発されるけれども、新規な方法では始めからＣｐが高いので最早凍結融解サイクルを使用することは絶対に必要でない。結晶化によるゲル又は網状組織の形成はより高い温度でも可能である。例えば、Ｃｐが約４０％である場合、室温におけるゲル形成は丁度凍結融解サイクルを適用する際と同じ位有効である。より高いＣｐを設定すればする程、ゲル形成が始まる温度は高くなるので、＞ＲＴの温度における熱処理でさえ使用することが出来る。最も単純な場合、成形後ＰＶＡ・水混合物を単純にＲＴで貯蔵することが出来、そこでゲル形成は数時間〜数日のタイムスケールで進行する。
【００１７】
得られるＰＶＡＧの強度はＣｐと共に連続的に増加し、そこでは例えば２５ＭＰａの値及び３０ＭＰａの弾性率を設定することが出来、更に、完全な透明性を得ることが出来る。もしもこの様にして製造したＰＶＡＧを水中に置けば、膨潤が生じ、それによりＣｐ及び機械的性質が減少する。膨潤度は、実質的に、設定された網状組織密度により決定され、そのパラメーターにより明確に調製、特に最小化することも出来る。
【００１８】
ゲル形成の温度及び特にＰＶＡ２の使用はここで重要な役割を果し、それにより新規なポリビニルアルコール・ゲルを製造するためにここで説明した二つの尺度の組合せが特別な重要性を獲得するのである。短鎖ＰＶＡ２を使用する更なる利点は、Ｃｐが低い溶液の粘度のみならずＣｐが高い溶融生成物の粘度も大きく減少させることが出来、それにより、熱可塑性方法を使用する場合、可塑化中の温度を調節する、特に低く保つことが出来、かくして非常に高いＣｐの溶融生成物を処理することも出来るということである。
【００１９】
〔発明の詳細な説明〕
ＰＶＡ１、ＰＶＡ２、ＰＶＡ３
適したＰＶＡタイプを選択するためには、三つのグループのパラメーター、即ち、加水分解度ＤＨ、１，２−グリコール含量Ｇ、立体規則度、及び短鎖分岐の割合のようなＰＶＡの規則性に関するパラメーター、ＤＰｎ、ＤＰｗのような分子量分布のパラメーター、及び、長鎖分岐度並びにこれら長鎖又は側鎖の長さのような巨大分子の位相に関するパラメーターの間で区別をする。
【００２０】
最初のグループのパラメーターに関しては、ＰＶＡの最高結晶化可能性及び微結晶の高安定性の達成を可能にする同じ要件がＰＶＡ１、ＰＶＡ２、及びＰＶＡ３に課される。従って、理想的な構造［−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−］ｎからのずれは、それに比例して出来るだけ低く維持しなければならない。
【００２１】
モル％で表した加水分解度ＤＨは、＞９５、好ましくは＞９８、より好ましくは＞９９、最も好ましくは＞９９．８である。
【００２２】
モル％で表した１，２−グリコール含量Ｇは、＜３、好ましくは＜１、より好ましくは＜０．５、最も好ましくは＜０．２である。
【００２３】
モノマー単位当りの短鎖分岐数は、＜１０−２、好ましくは＜１０−３、より好ましくは＜１０−４、最も好ましくは＜１０−６である。
【００２４】
該鎖におけるカルボニル基のような規則性を更に妨害するものも望ましくないが、従来のＰＶＡにおけるそれらの割合は典型的に＜０．０２モル％で無視できる。
【００２５】
立体規則度に関しては、アタクチック立体配座と比較してアタクチック立体配座が好ましく、シンジオタクチック立体配座又は最も高い可能な割合のシンジオタクチック対が最も好ましい。ＰＶＡの立体規則度は、ポリマー前駆体がそれをもちいて重合されるモノマーであって、それからＰＶＡが次に得られるモノマーのタイプによって決定され、この重合を伴う反応条件によりシンジオタクチック部分は重合中温度が減少するに従って増加する。
【００２６】
もしもポリマー前駆体がタイプＣＨ２＝ＣＨＯＣＯＲ（式中、Ｒは、例えばＨ、ＣＨ３、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＣＣｌＨ２、ＣＣｌ３、ＣＦ３、Ｃ４Ｈ５Ｆ４、Ｃ６Ｈ７Ｆ６又はＣ６Ｈ５であり得る）の酢酸ビニル誘導体から重合されるならば、シンジオタクチック対の部分はＲ基の嵩と共に増加し（一方１，２−グリコール含量は有利に減少し）、ポリマー前駆体において得られた立体規則度はその後のＰＶＡへの加水分解中維持される。かくして、酢酸ビニル、クロロ酢酸ビニル、ジクロロ酢酸ビニル、ブロモ酢酸ビニル、特にトリフルオロ酢酸ビニルのようなモノマーがポリマー前駆体の重合には好ましい。
【００２７】
もしもポリマー前駆体が脂肪族ビニル酸エステルから製造されるならば、高い割合のシンジオタクチック対がやはり得られ、一方得られるＰＶＡはやはり非常に低い１，２−グリコール含量を有する。例は蟻酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル、及びピバル酸ビニルである。ピバル酸ビニルを用いて、非常に高い分子量も得ることが出来る。
【００２８】
ポリ酢酸ビニルから得られる完全に加水分解されたＰＶＡはやはり水に溶解性で１００℃において高度に結晶化するが、一方そのポリマー前駆体がかさばったＲ基を有する酢酸ビニル誘導体（例えば、トリフルオロ酢酸ビニル）から、又は脂肪族ビニル酸エステル（例えば、蟻酸ビニル、ピバル酸ビニル）から製造された完全に加水分解されたＰＶＡは、低い１，２−グリコール含量及び高含量のシンジオタクチック対の結果として１００℃でも不溶性の形状で得られる。結晶性及び微結晶の安定性に対するこれらパラメーターの重要性はこれから明白となる。かくして、このようなＰＶＡは本発明に全く格別に適している。
【００２９】
分子量分布に関しては、異なった要件がＰＶＡ１、ＰＶＡ２、及びＰＶＡ３に課される。たった１種のＰＶＡに基く従来のＰＶＡＧに関しては、平均重合度ＤＰの下限として１０００〜１５００の値が典型的に文献に記載されているが、そこには平均のタイプ（ＤＰｎ、ＤＰｗ、ＤＰｖ）が大部分の場合特定されていない。ポリ酢酸ビニルから鹸化により得られるＰＶＡの多分散性Ｐ＝ＤＰｗ／ＤＰｎは約２〜２．５の範囲に在り、それを用いてこれらの平均を変換することが出来、説明も出来る。ＤＰが約５００の場合、従来の方法によっては脆くて脆性のＰＶＡＧが得られる。これは、巨大分子が微結晶間で有効な結合を形成する程長くないので、理解出来る。かくして、微結晶は互いに容易に滑り合うことが出来るので、殆んどいかなる強度も得られないのである。
【００３０】
脆い粘稠度はＤＰの減少と共に更に増加する。有効な結合のための前提条件は、一巨大分子の少なくとも二つの線分を少なくとも二つの微結晶に組み込むことである。ＤＰが増加するに従って、一ＰＶＡ巨大分子の異なる線分が含まれる微結晶の数が増加し、機械的により安定で次第に弾力性のある網状組織が得られ、これが、何故従来のＰＶＡＧにおいて最も高い可能なＤＰが有利であるのか、の理由である。低いＤＰにおいては脆くて脆性のＰＶＡＧしか得られないということが、何故従来はＰＶＡＧのために低いＤＰが考慮されなかったのか、の理由である。
【００３１】
本発明に関しては、＞１０００、好ましくは＞２０００、より好ましくは＞３０００、最も好ましくは＞５０００であるＤＰを有するＰＶＡがＰＶＡ１及びＰＶＡ３用に使用される。その上限は極めて高い分子のＰＶＡを製造するために従来技術により与えられており、現在は約１８，０００までのＤＰを有するＰＶＡを製造することが出来る。
【００３２】
一方では溶液及び溶融生成物の粘度を減少させるために、他方では高い結晶化速度および結晶性度並びに高い網状組織密度を得るために、比較的低いＤＰを有するＰＶＡをＰＶＡ２用に使用する。５０〜１０００、好ましくは６０〜５００、より好ましくは７０〜３００、最も好ましくは７５〜２００の範囲のＤＰを有するＰＶＡ２が本発明用に使用される。その下限は、ＰＶＡ２により形成される微結晶（その中にはＰＶＡ１及びＰＶＡ３の線分が異種結晶化により組み込まれている）により決定される。低いＤＰにおけるこれら微結晶の薄板厚は該ＤＰに正比例し、温度及び溶剤（水）に関する安定性は該薄板厚と共に増加する。高いＤＰにおいて薄板厚は大部分再び減少するが、それは、巨大分子がその時は充分に延伸された立体配座において最早結晶化せずに折り返しが好ましく起こりより濃い薄板厚が生ずるからである。かくして、微結晶の安定性に関する明白な効果がＰＶＡ２に適したＤＰの選択により得られ、それは生体内用途に特に重要である。この点における最適なＤＰ範囲は約７５〜２００である。
【００３３】
３種のＰＶＡタイプの多分散性Ｐ＝ＤＰｗ／ＤＰｎに関して、特にＰＶＡ２の場合、Ｐは好ましくは＜５、より好ましくは＜３、最も好ましくは＜２である。
【００３４】
位相に関して、従来のＰＶＡは主に線状であり、その結果長鎖分岐は従来のＰＶＡにおいて仮に起きたとしてもめったに起きない。殆んど完全な又は完全な直線性が短鎖ＰＶＡ２には好ましく、そこではこの条件が殆んど常に満たされているが、一方長鎖ＰＶＡ１は必ずしも出来るだけ線状である必要はなく、或る割合の長鎖分岐は、これら側鎖の長さが＞５０のＤＰを有するならば、ＰＶＡ１にとって有利でさえあり得るのである。他方ＰＶＡ３については、かなりの割合の長鎖分岐はその官能性にとって決定的な性質特色であり、ＰＶＡ２のＤＰに対してと同じ要件がこれら長鎖又は側鎖に適用される。かくして、一ＰＶＡ３巨大分子の種々の側鎖が（ＰＶＡ１及び（又は）ＰＶＡ２と一緒に）異なる微結晶に組み込まれ、その結果これら微結晶の更なる架橋を生じる、即ちより高い網状組織密度が得られることが可能なのである。現在、タイプＰＶＡ３のＰＶＡは市販されていない。しかしながら、ポリ安息香酸ビニルから得られるＰＶＡからは、安息香酸ビニルの重合中適性な反応条件で長鎖分岐が得られることが知られている。ＰＶＡ３を製造するための他の可能性は、タイプＰＶＡ１のＰＶＡにタイプＰＶＡ２のＰＶＡをグラフト化することにより提供することが出来、その場合側鎖の数及び長さは調節することが出来る。
【００３５】
混合物
重量％で表したＰＶＡに対するＰＶＡ２の割合は１〜９５、好ましくは２〜９０、最も好ましくは３〜８５の範囲である。高割合のＰＶＡ２は高い弾性率を調整するのに特に有利であり、その場合驚いたことに非常に高い歪が依然として得られる。
【００３６】
重量％で表したＰＶＡに対するＰＶＡ３の割合は１〜８０、好ましくは２〜６０、最も好ましくは３〜５０の範囲である。
【００３７】
重量％で表したＰＶＡ及び膨潤剤に対するＰＶＡの割合は５〜９０、好ましくは７〜９５、最も好ましくは１０〜８０の範囲である。
【００３８】
製造及びゲル形成
＜３０％であるポリビニルアルコールの濃度Ｃｐにおいては、従来技術で説明された凍結・融解方法又はその変形によりゲル形成が好ましく起きるが、ＰＶＡ２を使用すると、一方では粘度の減少の結果溶液としてより高い濃度を処理することが出来、他方ではゲル形成がより速く起きる。溶液を製造しこれらの溶液を注ぐのに粘度が高過ぎる場合は、熱可塑性方法を使用する。熱可塑性方法の利点は、大部分の場合オートクレーブも使用する必要がある溶液方法よりもはるかに速くＰＶＡ及び膨潤剤の均質な混合物を製造することが出来るということでもある。例えば、押出により１〜５分以内に気泡のない均質な混合物を得ることが出来るが、一方溶液の製造は約１時間かかり、該溶液は典型的に気泡を有し、該気泡は溶液の粘度が増加するにつれてますます除去し難くなる。更に、熱可塑性方法は又ＰＶＡ・膨潤剤混合物の連続的製造を可能にし、原則的に自己の判断で大量を処理することが出来るが、一方バッチ法として行われる溶液法は典型的に１００ｇのレンジで操作される。
【００３９】
約３０〜４０％の範囲の濃度Ｃｐでは、ゲル形成は凍結・融解方法なしに、例えば該混合物をその凍結点より上の温度で保存することによって起こり得る。最適保存温度はＣｐと共に増加するが、ＰＶＡ２の割合及びＰＶＡの構造パラメーターにも依る。この濃度範囲では、凍結・融解方法により、又は凍結・融解方法なしに得られる機械的性質は大体匹敵する。しかしながら、保存は凍結・融解方法と比較して著しく容易である。該機械的性質は濃度Ｃｐが増加すると共に著しく増加する。
【００４０】
＞４０％である濃度Ｃｐにおいては、凍結・融解方法と比較して保存によりますますより良い機械的性質が得られ、＞５０％の濃度では熱処理が次第に有利となる。例えば６０％の濃度Ｃｐでは、特に著しい割合のＰＶＡ２を使用する場合、ゲル形成は約１００℃の温度で始まり得る。
【００４１】
凍結点より上の保存の結果としてのゲル形成が適している濃度範囲Ｃｐにおいては、機械的性質は保存時間と共に著しく増加し水中における膨潤度は著しく減少し、該速度論は短鎖ＰＶＡ２の割合により、及び使用したＰＶＡの規則的構造により促進される。
【００４２】
網状組織密度、従って機械的性質を増加させ膨潤度を減少させるために、全濃度範囲Ｃｐにわたり種々の更なる処理工程を代りに又は追加的に適用することが出来る。例えば、ＰＶＡ・膨潤剤混合物は設定された水分活性を有する大気中で平衡水分までゆっくりと乾燥することが出来、その後所望により、例えば１００〜１８０℃の温度の熱処理を行い、少なくとも部分的にゲル形成が起きた後は、該ゲルを膨潤させてこの状態で凍結・融解処理に処すことが出来る。部分的乃至完全なゲル形成の後は、高エネルギー輻射による架橋も可能である。多数の方法及び変形が従来技術に記載されているが、それらはこれまで溶液法により製造されたＰＶＡ・膨潤剤混合物に適用されているに過ぎない。これらの方法は、熱可塑性方法を用いることにより使用可能となり得る濃度範囲Ｃｐにおいて、或る割合のＰＶＡ２及び（又は）ＰＶＡ３を有するＰＶＡ・膨潤剤混合物に対しても代りに又は追加的に使用することが出来る。
【００４３】
従来のＰＶＡＧは典型的に不透明であり、透明性を得るためには後でゲルから完全に除去しなければならない有機溶剤が使用されている。本発明によるゲルに関しては、約３０％より高いＣｐで熱可塑性方法を使用する場合、完全に透明なＰＶＡＧを得ることが出来、この透明性はＰＶＡＧ中に或る割合のＰＶＡ２を用いても用いなくても膨潤後に得られることが確立された。この透明性は、高いＣｐではＰＶＡＧの典型的な構造サイズ（微孔質）が可視光の波長より下であり、その結果としてＰＶＡＧがこの波長に対して均質に見え、全く濁りが生じない事に多分帰せられるであろう。驚いたことに、ＰＶＡＧが膨潤の結果としてＣｐ＞３０％におけるゲル形成後＞７０％の水分を有していても透明性が得られたのである。かくして、＜約８０％の水分を有する透明なＰＶＡＧが簡単な方法で得られたのである。
【００４４】
膨潤剤
比較的狭い意味での膨潤剤及び溶剤も本明細書では膨潤剤と指定する。最も重要な膨潤剤は水であり、水は大部分の場合唯一の膨潤剤として又は他の膨潤剤との混合物で使用されるが、なお従来技術に説明された溶剤及び膨潤剤及びそれらの混合物は、例えば、ＤＭＳＯ、ジメチルホルムアミド、アセトアミド、又は、例えばグリセロール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、ガラクチトール、タガトース、ラクチトール、マルチトール、マルチュロース、イソマルト、メチレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、ペンタンジオール、ヘキサントリオールのようなポリオールといったものでもあると考えられる。膨潤剤はわずかな塩（生理的食塩水）を有することも出来る。
【００４５】
他のポリマー
ＰＶＡに加えて、該ＰＶＡＧは、その性質を修正するために、又特定の用途のために、更なるポリマー、例えば、ポリカーボネート、ポリアクリレート及びポリメタアクリレート、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルピロリドン、ポリカプロラクトンのような合成ポリマー、又は、例えば親水コロイド及び多糖類、特に澱粉及び澱粉誘導体のような天然起源のポリマーを含むことが出来る。
【００４６】
添加剤
例えば、冷却用媒体として用いられるＰＶＡＧ用の粘土鉱物、又は創傷被覆として用いられるＰＶＡＧ用の抗微生物物質、又は、例えば皮膚ゲル、丸剤又は錠剤の形状をした薬剤用放出システムとして用いられるＰＶＡＧ用のこれら薬剤のような単純充填剤及び機能充填剤又は活性物質は添加剤と指定する。添加剤に関しては、ＰＶＡＧに関する従来技術を更に参照されたい。
【００４７】
用途
本発明によるＰＶＡＧはあらゆるその用途において従来のＰＶＡＧに取って代わることが出来るが、このような交代は単純化された製造方法及び改良された機械的性質の結果として有利である。ＰＶＡＧの典型的な用途は、生体臨床医学の分野に、例えば、組織及び骨格工学技術の分野に、そして整形外科、例えば人工の臓器及び膜、心臓弁、血管、尿道、腱、軟骨、半月板、又は椎間板としてのＰＶＡＧにあり、更に、ＰＶＡＧは、例えば創傷被覆のような、そして（又は）活性物質の皮膚経由徐放のための皮膚ゲルとして、そして経口の、直腸の、及び移植可能な活性物質配合物用の徐放システムとして、そして又農業の分野（除草剤、殺カビ剤、殺虫剤等）における放出システムとして有利に利用することが出来る。更なる用途は、フィルター及び技術的膜、クロマトグラフィー及び電気泳動の分野における分析用ゲル、或いは、冷却用及び断熱用媒体として、親水性のフィルム及びフォイルとして又は生物学的培養用基質としてのＰＶＡＧの利用に関する。
【００４８】
〔実施例〕
ＰＶＡＧの製造
本発明によるＰＶＡＧはブラベンダー混練機を用いて製造したが、そこでは顆粒形状のＰＶＡを８０〜１２０ｒｐｍの速度及び９５〜１０５℃の内部温度で３〜７分間水と一緒に可塑化して熱可塑性溶融生成物を得た。＞１５％のＰＶＡ２割合を有するＰＶＡＧの場合、最初にＰＶＡ１を少なくとも部分的に可塑化し、その後にのみ短鎖ＰＶＡ２を添加した。もしもＰＶＡ１及びＰＶＡ２を高い割合のＰＶＡ２と一緒に可塑化したら、ＰＶＡ２は比較的低い粘度の溶融生成物を急速に形成し、その結果、ＰＶＡ１に著しいせん断力を適用することが不可能となり、ＰＶＡ１の可塑化は非常に長い時間かかったか又は完全に不可能となったであろう。
【００４９】
得られた溶融生成物を次にプレート式成形機中で圧縮成形して０．５ｍｍ厚のフィルムを得た。Ｗ＞５０％の水分では圧縮成形温度は１２０℃であり、より低い水分ではそれは１４０℃であった。５分の圧縮成形時間の後、該成形機を最大冷却速度で冷却した。次に、水分を一定に保つためにサランフィルムを用いて該フィルムを包装した。大気から保護されたこれらのフィルムは室温で貯蔵し、そして（又は）凍結・融解処理に処した。該凍結・融解方法では、該フィルムを約０．２℃乃至−２０℃の割合で冷却し、この温度に１２時間貯蔵してから０．２℃で再び融解し、所望により再凍結した。該フィルムの水分は、五酸化燐上で２４時間の乾燥減量を量ることにより測定した。
【００５０】
参考として検討するＰＶＡＧ（ＰＶ２１）は、最初に９５℃で１時間かけてＣｐ＝１３％の溶液を製造し、次にそれを０．５ｍｍ厚のフィルムに注型することにより得られた。その後の凍結・融解サイクルの間水分を一定に保つために、該フィルムを同様にサランフィルムで覆った。凍結・融解サイクルは上述したように行った。
【００５１】
分析
機械的性質はインストロン引張試験機を用いて測定し、該サンプルは該フィルムから打ち抜き、１３ｍｍの長さ及び２ｍｍの幅を有していた。該クリープ速度は１０ｃｍ／分であった。得られた測定値は夫々少なくとも５回の個々の引張試験の平均である。検討するサンプルの水分は、対照として引張試験の後に測定した。
【００５２】
膨潤割合を測定するために、ＲＴで重量ＭＯを有するフィルムサンプルを蒸留水中に２４時間貯蔵した。次に膨潤度をＱ＝Ｍｑ／ＭＯ（式中Ｍｑは膨潤したフィルムの重量である）として測定した。表面の水は吸取り紙で除去してＭｑを測定した。
【実施例１】
【００５３】
図１は種々のＰＶＡＧの応力−歪曲線を示す。該ＰＶＡＧの組成及び製造パラメーターは、表１から見ることが出来る。
【００５４】
2006523733.tif 000002
【００５５】
ＰＶＡＧ  ＰＶ２１−Ｆ５は、従来技術に従って溶液からＣｐ＝１３％、即ち水分Ｗ＝８７％で５回の凍結・融解サイクルを受けて得られたものである。関連する応力−歪曲線は、溶液から出発する従来技術及びその後の凍結・融解サイクルに従って得られる機械的性質を表す。この場合、応力は該引張試験で連続的に増加し、該曲線の勾配も増加し、全歪範囲にわたって該曲線の二次導関数は正である、即ち、該曲線の曲率は正である。
【００５６】
ＰＶＡＧ  ＰＶ２２−Ｆ５は、水分Ｗ＝７３％で熱可塑性方法を用いて製造したが、それはこの水分では該粘度が高過ぎる結果溶液を製造することが最早出来なかったからである。該非常に粘稠なＰＶＡ・水混合物は次に５回の凍結・融解サイクルに処した。約０．５ＭＰａの増加した弾性率及び約５ＭＰａの増加した強度を測定したが、該曲線の曲率は全歪範囲にわたってやはり正である。ＰＶ２２−Ｆ５の機械的性質は、例えば部分的凍結乾燥又は低相対湿度乾燥のような追加的方法が後から適用されるならば、溶液とその後の凍結・融解サイクルから得られるＰＶＡＧについて典型的である。かくしてＰＶ２２−Ｆ５は、方法を組合せて従来技術に従い現在実現可能な最大の機械的性質を表す。しかしながら、ＰＶ２２−Ｆ５の場合、このような性質側面は単に凍結・融解サイクルを用いることにより得られたが、それは熱可塑性方法により高濃度Ｃｐを処理することが出来たからである。
【００５７】
ＰＶＡＧ  ＰＶ２４−７ｄは、水分Ｗ＝５２％で熱可塑性方法により製造し、次にＲＴで７日間貯蔵した。この低い水分ではＲＴでゲル化処理が明らかに可能であり、かくして従来技術と比較して顕著に改善された機械的性質が得られ、弾性率は約２．５ＭＰａで強度は約１３ＭＰａであり、更に破断伸びは約５００％から約６５０％に増加した。この場合、応力−歪曲線において、約１００％の歪で負の曲率が現れるので、定性的な変化が観察される。
【００５８】
ＰＶＡＧ  ＰＶ２５−７ｄの場合、水分は更に４１％に減少させられ、再び凍結・融解サイクルなしで単にＲＴで貯蔵することにより、約５ＭＰａの弾性率及び約６００％の破断伸びで約２０ＭＰａの強度を現在有するＰＶＡＧが得られた。該曲線の最初に高い勾配の後の負曲率はこのＰＶＡＧに対して更に明白となった、即ち、該ＰＶＡＧは比較的低い歪でも高い応力を吸収することが出来、それにより従来技術によるＰＶＡＧと比較して新しい可能性ある用途が実現出来るのである。ＰＶＡＧ  ＰＶ２５−７は５０％のレンジの歪で２ＭＰａの応力を吸収することが出来るが、一方ＰＶＡＧ  ＰＶ２１−Ｆ５は５００％の歪でこの応力に到達するに過ぎない。
【００５９】
説明してきた顕著に改良された機械的性質に対する、特に低い歪における該曲線の急な増加（高い弾性率）に続く負の曲率に対する傾向は、ＰＶＡに対して２０〜４０％のＰＶＡ２割合を使用したＰＶ１７−４ｄ及びＰＶ３０−６ｄに関して続く。このＰＶＡＧは又、凍結・融解サイクルを使用することなく熱可塑性方法を用いて製造したが、ＰＶ１７−４ｄの場合非常に粘稠なＰＶＡ・水混合物を７０℃で調質してからＲＴで４日間貯蔵し、一方ＰＶ３０−６ｄの場合調質を１１０℃で行い次に該ＰＶＡＧをＲＴで６日間貯蔵した。使用した３３又は２８％の水分では、ＲＴよりかなり上の温度で急速なゲル形成が開始されるが、一方ＲＴではゲル形成がゆっくりと進み凍結・融解サイクルの適用は比較的非効率的である。ＰＶ３０−６ｄの場合、約３０ＭＰａの弾性率及び５５０％という依然として驚くほど高い歪で２３ＭＰａの強度が得られた、即ち、該弾性率はＰＶ２１−Ｆ５と比較して約３００倍改良された。減少した水分に加えて、この大規模な弾性率の増加は短鎖ＰＶＡ２の割合に帰せられ、それによりＰＶＡＧの高い結晶化速度及び非常に高い結晶性を達成することが可能となるのである。短鎖ＰＶＡ２の割合にも拘わらず破断伸びが依然として非常に高い値に到達するのは驚くべきであるが、これはＰＶＡ１及びＰＶＡ２の混合物が相分離を起こさずに異質微結晶が形成されることに帰せられる。ＰＶＡＧ  ＰＶ３０−６ｄは、低い歪における引張応力下で早くも高い応力を吸収することが出来るのである。圧縮下では、そのような高い応力は、更に低い変形で達成される。かくして、ＰＶ３０−６ｄは、例えば代替椎間板としての用途の前提条件である機械的性質に関する要件を満たすのである。
【実施例２】
【００６０】
図２は、種々のＰＶＡ及びＰＶＡ混合物に対するＰＶＡ・水混合物の水分Ｗの函数としての、３回及び５回凍結・融解サイクル後におけるＰＶＡＧの弾性率の分布を示す。溶液から出発して製造した８７％の水分を用いたＰＶＡＧを除いて、他のすべてのＰＶＡＧは熱可塑性方法を用いて製造した。両方とも約４５００の重合度ＤＰを有するポリビニルアルコールＰＶＡ１−Ａ及びＰＶＡ１−Ｂに基づく溶液は、約１５％のＣｐで、即ち８５％の水分で８０℃において１０，０００ｃＰａの極限溶液粘度に達するので、それより低い水分では溶液の製造及び流し込みは最早出来ない。＜８５％の水分Ｗの範囲で弾性率、従って機械的性質の大規模な増加が得られるが、それは本発明によるＰＶＡＧによってのみ到達出来るのである。水分が減少するに従って次第に強く増加する弾性率に関する有力なパラメーターが水分であることははっきりと明白である。
【００６１】
曲線ＰＶＡ１−Ａ，Ｆ３及びＰＶＡ１−Ａ，Ｆ５は一方において、減少した水分を有し熱可塑性方法により製造したＰＶＡ・水混合物は凍結・融解サイクルの適用後にやはりゲルを生成し、その場合弾性率は従来のＰＶＡＧでは普通であるようにサイクル数と共に増加することを示している。
【００６２】
ＰＶＡ１−Ｂ，Ｆ３の曲線はＰＶＡ１−Ａ，Ｆ３と比較して水分の全範囲にわたってより低い値を有するが、それは、加水分解度９８．５モル％がＰＶＡ１−Ａの９９．４モル％と比較して減少しているのでこれら巨大分子の結晶性が減少していること（ポリマー鎖の不規則性）に帰せられる。
【００６３】
ＰＶＡ１−Ｂ，１５％ＰＶＡ２，Ｆ３に属するＰＶＡＧは、やはりＤＨ＝９８．５％のＰＶＡ１−Ｂに基づいているが、ＰＶＡ部分に対して１５％のＰＶＡ２、即ち３６０の重合度ＤＰを有しＤＨ＝９８．５モル％である短鎖ＰＶＡを含む。Ｗ＞７０％の場合、ＰＶＡ１−Ｂ，Ｆ３と比較して弾性率に顕著な相違がないが、それは驚くべきことである、何故なら、従来技術によればＤＰが低いＰＶＡを使用する場合機械的性質の減少が予想され、それが出来るだけ高いＤＰのＰＶＡを使用する理由であるからである。Ｗが減少すると共に、弾性率はＰＶＡ１−Ｂ，Ｆ３と比較して増加し、Ｗ＝約４７％の時でも、ＤＨ＝９９．４モル％のＰＶＡに基づくＰＶＡ１−Ａ，Ｆ３のＰＶＡＧ値に到達するが、一方ＤＨ＝９８．５モル％のＰＶＡ２がより低い加水分解度を有するという事は、更に驚くべきことである。更に、Ｗ＜４５％の時はＰＶＡ１−Ａ，Ｆ５の弾性率をも超えている。これによって、或る割合の短鎖ＰＶＡを使用することにより、より高いＤＨのＰＶＡに基づき、より多数の凍結・融解サイクルを受けたＰＶＡＧと比較しても、ＰＶＡＧの機械的性質が改良出来、より高い弾性率が得られることが示される。長鎖ＰＶＡ（ＰＶＡ１）と一緒に短鎖ＰＶＡ（ＰＶＡ２）を使用する際のこれら利点は、より高い網状組織密度をも達成するＰＶＡ２のより良い結晶性に帰せられる。この効果は水分が減少すると共に増加する。
【００６４】
図３は、種々のＰＶＡＧに対する水分Ｗの函数としてのＰＶＡＧの強度ｓｍを示す。この性質に関しては、ＰＶＡ２が１５％の割合の影響は殆んどはっきりしない、即ち、ＰＶＡ１−Ｂ，Ｆ３の１５％の部分をＰＶＡ２により置換えた場合、該強度には殆んどいかなる影響もない。しかしながら、ＰＶＡ２部分の結果として溶融生成物の粘度がかなり減少しかくして該加工性がより容易となったが、それは低いＷにおいて特に重要である事に注意すべきである。弾性率Ｅと比較して、強度ｓｍはより重要でないが、それは大体＞５０％の歪ではＰＶＡＧが顕著な不可逆的変形を受けるからである。かかる不可逆的変形はＰＶＡＧを実際に使用する際望ましくないので、応力は可逆的範囲を超えて加えてはならない。
【実施例３】
【００６５】
図４は、水分Ｗの函数として熱可塑性方法を用いて得られたＰＶＡＧの弾性率を描いている。該ＰＶＡＧは成形後ＲＴで７又は６日間貯蔵した、即ち、該ＰＶＡＧは凍結・融解サイクルを使用することなく得られた。特にＷ＜６０％の範囲では凍結・融解サイクルを使用することなくＲＴで単純に貯蔵することによりＰＶＡＧが得られることは明らかである。この場合、より高い加水分解度を有するＰＶＡ１−Ａに基づくＰＶＡＧが最高の弾性率を有する。１５％の割合の短鎖ＰＶＡを含有するＰＶＡ１−Ｂに基づくＰＶＡＧは、ＰＶＡ１−Ｂに基づくＰＶＡＧと比較して、５０％＜Ｗ＜６０％の範囲でわずかに高い弾性率を示すが、一方ＰＶＡ１−Ａに基づくＰＶＡＧの値はＷが減少すると共に次第に増加している。該状況は、凍結・融解方法を用いて得られたＰＶＡＧ（図２）と同様である。ここでは又、或る割合のＰＶＡ２を含有するＰＶＡＧはより高い弾性率を生成し、より高度に加水分解されたＰＶＡに基づくＰＶＡＧの弾性率を達成することさえ出来ることが示されている。
【００６６】
図５は、凍結・融解なしにＲＴで単純に貯蔵することにより得られたＰＶＡの水分の函数として強度ｓｍを再現している。ここにおける状況は又凍結・融解サイクルにより得られたＰＶＡＧ（図３）と同様である。
【００６７】
網状組織が作り上げられたＰＶＡＧの破断伸びｅｂは、配合、製造パラメーター及び貯蔵時間又は凍結・融解サイクル数にわずかに依存しているに過ぎない。ここにおける重要なパラメーターはやはり水分である。図６は水分の函数としての破断伸びｅｂを示しており、そこでは約６５０％の最大が４０％＜Ｗ＜６０％の範囲に存在している。それよりも高い水分及び低い水分Ｗではｅｂは減少するが、Ｗ＋３０％の時でも約５５％のｅｂという非常に高い破断伸びが依然として達成される。
【実施例４】
【００６８】
図７は、ＰＶＡＧの水分の函数として３回の凍結・融解サイクル後に得られた種々のＰＶＡＧに対する膨潤度Ｑを示す。より高い数のサイクルを適用すると共に膨潤度は連続的に減少する。ＲＴで貯蔵することにより得られたＰＶＡＧ水分に伴う膨潤度の分布は凍結・融解サイクルにより得られたＰＶＡＧの膨潤度の分布に匹敵し、膨潤度の減少は同様に貯蔵時間の増加と共に得られる。
【００６９】
ＰＶＡ１−Ｂ，Ｆ３の膨潤度は、ＰＶＡ１−Ｂ，Ｆ３の膨潤度と比較して、全水分に亘り著しく高い値にある。これは、ＤＨ＝９９．４モル％と比較してＤＨ＝９８．５モル％であって、ＰＶＡ１−Ａよりも低いＰＶＡ１−Ｂの加水分解度の結果である。これら高加水分解度の範囲では、膨潤度は勿論加水分解度に非常に著しく依存する。ＤＨ＝１００モル％の場合、膨潤度はＤＨ＝９９．４モル％と比較して著しく低い。加水分解度の影響は、結晶性に強く影響する１，２−グリコール含量や立体規則度のような他のパラメーターに対して典型的である。本件では、膨潤度は、１，２−グリコール含量と共に増加し、シンジオタクチック部分の増加と共に減少する。従って、最小の膨潤度を得るためにはこれらの物質パラメーターを最適化すべきである。
【００７０】
驚いた事に、１５％割合の短鎖ＰＶＡ２を有するＰＶＡ１−Ｂの膨潤度は、ＰＶＡ２部分なしのＰＶＡ１−Ｂの膨潤度よりも低い値を有する、即ち、それらの影響が知られている前記のパラメーターに加えて、ＰＶＡ２部分もより低い膨潤度に関して重要である。ＰＶＡ１−Ａ，Ｆ３を１５％ＰＶＡ２含有ＰＶＡ１−Ｂと比較すると、ＰＶＡ２の加水分解度が比較的低い９８．５モル％である時でもこの効果が生ずることが示される。より高い加水分解度を有するＰＶＡ２を使用すると、該効果は更により顕著である。この挙動は、結晶性及び網状組織密度がＰＶＡ２の割合と共に増加する、即ち、膨潤度がより弱い、メッシュがより微細な網状組織が得られることに基づいている。膨潤度に対する結果から、或る割合のＰＶＡ２を有するＰＶＡ１を使用し、その際両方のＰＶＡが最大の加水分解度、最小の１，２−グリコール含量及び高いシンジオタクチック部分を有する場合、全水分に亘り最小の膨潤度、即ち１よりもほんのわずかに高い膨潤度が得られることが示唆される。
【実施例５】
【００７１】
図８は、種々の割合のＰＶＡ２を有するＰＶＡＧに対するＲＴにおける貯蔵期間の函数としての弾性率の増加を示す。該ＰＶＡＧはＤＨ＝９８．５モル％でＤＰ＝４５００のＰＶＡ１−Ｂに基づいており、ＤＨ＝９８．５モル％でＤＰ＝３６０のＰＶＡをＰＶＡ２として使用した。該ＰＶＡＧは３１％の水分で熱可塑性方法を用いて製造し１１０℃で調質した。弾性率がＰＶＡ２の割合と共に増加し、それが短鎖ＰＶＡ２の良好な結晶性に帰せられることは明白に示されている。９７％のＰＶＡ２に対する測定値はこの事を非常に明白に示している。驚いたことにＰＶＡＧの破断伸びｅｂはＰＶＡ２の割合が６０％の場合でもＰＶＡ２の割合に著しくは依存していなかった、そして９７％の割合のＰＶＡ２を有するＰＶＡＧを例外として、あらゆるＰＶＡＧに対してわずかに６００％であったが、その例外では非常に高い割合にも拘らず依然として約１００％が達成された。強度ｓｍも４０％のＰＶＡ２までＰＶＡ２の割合への明白な依存性を示さず６日の貯蔵期間の間２０ＭＰａよりわずかに大きかったが、一方ＰＶＡ２の割合が６０％の場合、１４ＭＰａまでの減少が測定された。１日の貯蔵期間後の膨潤度は、ＰＶＡ２の割合に対する明白な依存性を示し、０，３０，４０，６０及び９７％の割合に対し１．７，１．４，１．３，１．２及び１．０５であった。
【００７２】
ＰＶＡ１−Ｂ及びＰＶＡ２並びに３１％の水から成る熱可塑性溶融生成物の製造中、ゲル形成は＞１００℃の温度で既に開始されることが分ったが、それが熱処理を１１０℃で行った理由である。しかしながら、更なる架橋は明白にＲＴでも時間の函数として起こる。より高い加水分解度、減少した１，２−グリコール含量、及び高いシンジオタクチック部分を有するＰＶＡ１及びＰＶＡ２を使用することにより、網状組織形成の速度論が促進され、更に低い膨潤度が得られる。
【実施例６】
【００７３】
ＲＴにおける貯蔵中及び凍結・融解処理下における機械的性質の改良を以下の実施例で比較する。ＤＨ＝９８．５モル％でＤＰ＝４５００のＰＶＡ１−Ｂに基づいて熱可塑性方法によりＰＶＡＧを製造し、ＤＨ＝９８．５モル％でＤＰ＝３６０のＰＶＡ２を２０％使用した。該ＰＶＡＧを７０℃で熱処理してから、ＲＴにおいて貯蔵し又は凍結・融解サイクルに処した。その機械的性質を表２に示す。
【００７４】
2006523733.tif 000003
【００７５】
３日の貯蔵期間後得られた機械的性質は１回の凍結・融解サイクル後の機械的性質と殆んど同じであった。しかしながら、ＲＴにおける更なる貯蔵中に機械的性質は増加するけれども、１回又は３回の凍結・融解処理後の相違はただ小さいだけである。水に膨潤したＰＶＡＧの機械的性質もＲＴにおける貯蔵期間と共に著しく増加する。最小の１，２−グリコール含量及び高いシンジオタクチック部分を有し完全に加水分解されたＰＶＡを使用する場合、膨潤ＰＶＡＧの機械的性質は対応する未膨潤ＰＶＡＧの機械的性質と殆んど同じである。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】種々のＰＶＡＧの応力−歪曲線を示す。（実施例１）
【図２】種々のＰＶＡ及びＰＶＡ混合物に対するＰＶＡ・水混合物の水分Ｗの函数としての、３回及び５回凍結・融解サイクル後におけるＰＶＡＧの弾性率の分布を示す。（実施例２）
【図３】種々のＰＶＡＧに対する水分Ｗの函数としての、ＰＶＡＧの強度ｓｍを示す。（実施例２）
【図４】水分Ｗの函数として、熱可塑性方法を用いて得られたＰＶＡＧの弾性率を描いている。（実施例３）
【図５】凍結・融解なしにＲＴで単純に貯蔵することにより得られたＰＶＡの水分の函数として強度ｓｍを再現している。（実施例３）
【図６】水分の函数としての破断伸びｅｂを示している。（実施例３）
【図７】ＰＶＡＧの水分の函数として３回の凍結・融解サイクル後に得られた種々のＰＶＡＧに対する膨潤度Ｑを示す。（実施例４）
【図８】種々の割合のＰＶＡ２を有するＰＶＡＧに対するＲＴにおける貯蔵期間の函数としての弾性率の増加を示す。（実施例５）
【図１】
2006523733.tif 000004
【図２】
2006523733.tif 000005
【図３】
2006523733.tif 000006
【図４】
2006523733.tif 000007
【図５】
2006523733.tif 000008
【図６】
2006523733.tif 000009
【図７】
2006523733.tif 000010
【図８】
2006523733.tif 000011
【手続補正書】
【提出日】平成16年12月10日(2004.12.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２種のタイプＰＶＡ１及びＰＶＡ３の中の少なくとも１種のポリビニルアルコール、膨潤剤、及びタイプＰＶＡ２のポリビニルアルコールを含み、ＰＶＡ１及びＰＶＡ３の重合度ＤＰが＞１０００であるポリビニルアルコール・ゲルにおいて、ＰＶＡ２の重合度ＤＰが５０〜１００の範囲であり、そしてＰＶＡ１及びＰＶＡ２が大部分線状であり、一方ＰＶＡ３が或る割合の長鎖分岐を有し、モル％で表したＰＶＡ１、ＰＶＡ２及びＰＶＡ３の加水分解度が＞９５であることを特徴とする、前記のポリビニルアルコール・ゲル。
【請求項２】
ＭＰａで表した弾性率Ｅ及び（又は）強度ｓｍが＞５、より好ましくは＞１０、特に＞１５、最も好ましくは＞２０であり、所望により応力−歪曲線が０〜３００％歪の範囲内の間隔に亘って負曲率を有することを特徴とする、請求項１によるポリビニルアルコール・ゲル。
【請求項３】
ポリビニルアルコール及び膨潤剤の混合物から得られ、形成中のこの混合物の粘度が＞１０，０００ｍＰａであり、特にポリビニルアルコール及び膨潤剤の混合物の製造が熱可塑性処理、例えば押出により成し遂げられることを特徴とする、請求項１〜２の任意の１項によるポリビニルアルコール・ゲル。
【請求項４】
ゲル形成が凍結融解サイクルを使用することなく得られ、好ましくは凍結点より高い温度に貯蔵することにより得られ、該貯蔵期間中に熱処理が所望により行われ、そして（又は）水分の減少が起こることを特徴とする、請求項１〜３の任意の１項によるポリビニルアルコール・ゲル。
【請求項５】
ａ）  モル％で表したＰＶＡ１、ＰＶＡ２及びＰＶＡ３の加水分解度が＞９８であり、
ｂ）  モル％で表したＰＶＡ１、ＰＶＡ２及びＰＶＡ３の１，２−グリコール含量が＜３であり、
ｃ）  モノマー単位当りのＰＶＡ１、ＰＶＡ２及びＰＶＡ３の短鎖分岐数が＜１０−２である
ことを特徴とする、前記請求項の任意の１項によるポリビニルアルコール・ゲル。
【請求項６】
ＰＶＡ１、ＰＶＡ２及びＰＶＡ３がアタクチック立体配座を有することを特徴とする、請求項５によるポリビニルアルコール・ゲル。
【請求項７】
ａ）  ＰＶＡ１、及びＰＶＡ３が＞１０００、好ましくは＞２０００、より好ましくは＞３０００、最も好ましくは＞５０００の重合度ＤＰを有し、
ｂ）  ＰＶＡ２が５０〜１０００、好ましくは６０〜５００、より好ましくは７０〜３００、最も好ましくは７５〜２００の範囲の重合度ＤＰを有する
ことを特徴とする、前記請求項の任意の１項によるポリビニルアルコール・ゲル。
【請求項８】
ａ）  重量％で表したＰＶＡに対するＰＶＡ２の割合が１〜９５、好ましくは２〜９０、最も好ましくは３〜８５の範囲であり、
ｂ）  重量％で表したＰＶＡに対するＰＶＡ３の割合が１〜８０、好ましくは２〜６０、最も好ましくは３〜５０の範囲であり、
ｃ）  重量％で表したＰＶＡ及び膨潤剤に対するＰＶＡの割合が５〜９０、好ましくは７〜９５、最も好ましくは１０〜８０の範囲である
ことを特徴とする、前記請求項の任意の１項によるポリビニルアルコール・ゲル。
【請求項９】
ａ）  ＭＰａで表した弾性率Ｅが＞０．１、好ましくは＞１、より好ましくは＞５、特に＞１０、最も好ましくは＞１５であり、所望により応力−歪曲線が０〜３００％の範囲内の間隔に亘って負曲率を有し、そして（又は）
ｂ）  ＭＰａで表した強度ｓｍが＞１、好ましくは＞３、より好ましくは＞５、特に＞１０、最も好ましくは＞１５であり、所望により％で表した破断伸びｅｂが＞３００、好ましくは＞４００、より好ましくは＞５００、最も好ましくは＞５５０である
ことを特徴とする、前記請求項の任意の１項によるポリビニルアルコール・ゲル。
【請求項１０】
水中膨潤度Ｑが１．０１〜３、好ましくは１．０３〜２、最も好ましくは１．０５〜１．５の範囲であることを特徴とする、前記請求項の任意の１項によるポリビニルアルコール・ゲル。
【請求項１１】
透明状で得られる、特に有機溶剤を使用することなく透明状で得られることを特徴とする、前記請求項の任意の１項によるポリビニルアルコール・ゲル。
【請求項１２】
生体臨床医学の分野における、例えば、組織及び骨格工学技術における、そして整形外科における、皮膚ゲル並びに経口の、直腸の、及び移植可能な活性物質配合物用の徐放システムのような医療及び製薬の分野における、除草剤、殺カビ剤、殺虫剤、フェロモン、又は肥料用の放出システムのような農業の分野における、フィルター、及び技術的膜のような技術的分野における、クロマトグラフィー分離法及び電気泳動用の分析、並びに、冷却用及び断熱用媒体、親水性のフィルム及びフォイル、又は生物学的培養用基質、又は匂い物質用の徐放システムにおける、前記請求項の任意の１項によるポリビニルアルコール・ゲルの使用。
【請求項１３】
人工の臓器及び膜、心臓弁、血管、尿道、腱、軟骨、半月板、又は椎間板のような生体臨床医学の分野において、そして創傷被覆のような、そして（又は）活性物質の皮膚経由徐放のための医療及び製薬の分野において、該ポリビニルアルコール・ゲルを使用することを特徴とする、請求項１２による使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
ＵＳ  ４６６３３５８の更に変形された方法においては、水及び有機溶剤、特にＤＭＳＯの混合物を用いてＰＶＡ溶液を製造してから−２０℃で凍結させる。得られたゲルを次に水中に貯蔵してＤＭＳＯの大部分を抽出し、大気中で乾燥させてから真空下ＤＭＳＯの残りを抽出する。該サンプルを水中で膨潤させてから、９９％までの透明度及び５．６ＭＰａまでの強度を有するＰＶＡＧを得た。このような透明ＰＶＡＧは、生体臨床医学の分野における用途に、そして食品工業用に提案された。
ＪＰ  ４８−０３０４６２はポリビニルアルコール・ゲルの製造方法を開示しているが、該方法では或るタイプのポリビニルアルコール又はポリビニルアルコール誘導体が水と混合されプラスチック繊維（例えば、レーヨン又はビニロン）を強化するように添加されている。かくして得られたＰＶＡは、ＰＶＡとプラスチック繊維との複合材料である。この方法では冷間処理も−３０℃又は−４０℃で２４時間起こる。
ＪＰ−５２４５１３８は同様に唯一のタイプのＰＶＡを用いたＰＶＡＧの製造方法を記載しているが、該ＰＶＡが最初少なくとも部分的に極性の溶剤に溶解され、該溶液が室温に冷却され、最後にＰＶＡに対して弱溶解性の又は非溶解性の作用を有するに過ぎない媒体中に持ち込まれている。超音波媒体として用いられる水性ソフトゲルがこの方法により得られる。
ＪＰ−７１１３２７は転写用の薄いシートの製造方法を記載している。該フィルム物質は、少なくとも３２００の非常に高い平均ＤＰを有する第一のＰＶＡ樹脂及び３２００より低い平均ＤＰを有する第二のＰＶＡ樹脂から成る。両方のＰＶＡ樹脂共６５〜９５モル％の鹸化度、即ち加水分解度ＤＨを有する。いかなる軟化剤も述べられていない。ゲルがここで少しでも形成されているかどうか疑わしい。この方法により得られたフィルムは、水の表面上に浮いている場合、膨潤時間又は軟化時間が短い。
ＵＳ−４５４２０１３はポリマー拡散マトリックス及びその製造方法を開示している。このマトリックス物質は、約５０００〜約４０，０００の範囲の分子量を有する第一のＰＶＡ成分及び約９０，０００〜約１５０，０００の範囲の分子量を有する第二のＰＶＡ成分を含有するが、この分子量はそれぞれ１１４〜９０９又は２０４５〜３４０９のＤＰ範囲に対応する。
【国際調査報告】
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