(57)【要約】剤形は、（１）コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤および中性または中和酸性ポリマーを含む固体非晶質分散体、ならびに（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む。剤形は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学的安定性改善を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の：
（ａ）コレステリルエステル構造タンパク質阻害剤および濃度増強ポリマーを含む固体非晶質分散体、ならびに
（ｂ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
を含む一体成形剤形であって、前記濃度増強ポリマーが中性ポリマーおよび中和酸性ポリマーのうちの少なくとも1つである剤形。
【請求項２】
前記濃度増強ポリマーが前記中性ポリマーである、請求項１記載の一体成形剤形。
【請求項３】
濃度増強ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである以外はそれと同一である対照剤形と比較して改善された前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学安定性を提供する、請求項２記載の一体成形剤形。
【請求項４】
前記濃度増強ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシ含有反復単位、アルキルアシルオキシ含有反復単位または環状アミド含有反復単位からなる群から選択される１つまたは複数の置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマー、非加水分解形態のそれらの反復単位の少なくとも一部を有するポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２記載の一体成形剤形。
【請求項５】
前記濃度増強ポリマーが前記中和酸性ポリマーである、請求項１記載の一体成形剤形。
【請求項６】
濃度増強ポリマーが前記中和酸性ポリマーの非中和形態である以外はそれと同一である対照剤形と比較して改善された前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学安定性を提供する、請求項８記載の一体成形剤形。
【請求項７】
前記中和酸性ポリマーが少なくとも0.1％の中和の程度を有する、請求項８記載の一体成形剤形。
【請求項８】
前記中和酸性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、エチルピコリン酸セルロースアセテート、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボン酸機能化ビニルポリマー、カルボン酸機能化ポリメタクリレート、カルボン酸機能化ポリアクリレート、およびそれらの混合物からなる群から選択されポリマーの中和形態である、請求項８記載の一体成形剤形。
【請求項９】
塩基および緩衝剤からなる群から選択される賦形剤をさらに含む、請求項１記載の一体成形剤形。
【請求項１０】
以下の：
（ａ）本質的に前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤単独からなる対照組成物と比較して少なくとも1.25倍の、使用環境における前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤の最大濃度の改善；
（ｂ）本質的に前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤単独からなる前記対照組成物の場合の少なくとも2倍である、使用環境中への導入時と使用環境への導入後約270分との間の少なくとも90分の任意の時間の間の使用環境における前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤の濃度対時間曲線下面積；
（ｃ）本質的に前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤単独からなる対照組成物と比較して少なくとも1.25倍の、血中の前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤の最大濃度；ならびに
（ｄ）本質的に前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤単独からなる前記対照組成物と比較して少なくとも1.25倍の、使用環境における前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤の相対生物学的利用能の改善
のうちの少なくとも1つを提供する、請求項１記載の一体成形剤形。
【請求項１１】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン、ロスバスタチン、ピチバスタチン、ジヒドロコンパクチン、セリバスタチンおよびその製薬上許容可能な形態からなる群から選択される、請求項１記載の一体成形剤形。
【請求項１２】
前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩおよび式ＸＩＸからなる群から選択される、請求項１記載の一体成形剤形。
【請求項１３】
前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤がトルセトラピブであり、そして前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチンおよびその製薬上許容可能な形態からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の一体成形剤形。
【請求項１４】
前記剤形が、錠剤、カプレット、ピル、カプセル、粉末からなる群から選択され、そしてキットが一緒に接種されるよう意図された１つまたは複数の錠剤、カプレット、ピル、カプセル、サッシェ、粉末または溶液を含む、請求項１記載の一体成形剤形。
【請求項１５】
以下の：
（ａ）コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤および濃度増強ポリマーを含む固体非晶質分散体を生成し；そして
（ｂ）前記固体非晶質分散体をＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組合せて前記一体成形剤形を生成する
ことを包含する一体成形剤形の生成方法であって、前記濃度増強ポリマーが中和酸性ポリマーであり、そして前記酸性ポリマーおよび前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤が前記固体非晶質分散体中に生成され、そして前記固体非晶質分散体が次に塩基および緩衝剤のうちの少なくとも1つと組合されて、前記中和酸性ポリマーを形成する前記生成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引照
本出願は、仮出願60/435,298（2002年12月20日提出）の優先権の利益を主張する（この記載内容は、参照により本明細書中で援用される）。
【０００２】
発明の背景
本発明は、以下の：（１）コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤および中性または中和濃度強化ポリマーを含む固体非晶質分散体；ならびに（２）酸感受性ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む剤形に関する。
【背景技術】
【０００３】
コレステロールの細胞内合成を触媒する重要な酵素である３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）は、特に低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）形態のコレステロールに関して、血中コレステロールのレベル低減をもたらす、ということが周知である。したがってＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、低コレステロール血症剤または低脂血症剤として潜在的に有用であると考えられる。
【０００４】
ＣＥＴＰ阻害剤は、例えば高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールを上げ、そしてＬＤＬコレステロールを下げることにより、血中コレステロールのレベルを変調し得る別のクラスの化合物である。ＣＥＴＰ阻害剤は、極低い水溶性を有する。したがってＣＥＴＰ阻害剤は、良好な生物学的利用能を提供し得るよう処方されなければならない。ＣＥＴＰ阻害剤の生物学的利用能を増大するための一方法は、薬剤および濃度増強ポリマーの固体非晶質分散体を生成することである（例えばWO 02/11710A2参照）。
【０００５】
ＣＥＴＰ阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の組合せ療法を用いて高ＬＤＬコレステロールおよび低ＨＤＬコレステロールレベルを治療し得る、ということが周知である。例えばWO 02/13797 A2は、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤およびアトルバスタチンの製剤組合せに関する。本出願は、化合物が一般に製薬上許容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤と別個にまたは一緒に投与され得る、ということを開示する。化合物は、任意の慣用的経口、非経口または経皮剤形で、独立してまたは一緒に投与され得る。経口投与に関して、組成物は溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、粉末等の形態をとり得る。
【０００６】
米国特許第6,310,075 B1号（DeNinno等）は、ＣＥＴＰ阻害剤、このような阻害剤を含有する製剤組成物、ならびにこのような阻害剤の使用に関する。DeNinnoは、本発明の化合物が、化合物のうちの少なくとも1つを、製薬上許容可能なビヒクル、希釈剤または担体と一緒に含む製剤組成物の形態で投与され得る、ということを開示する。経口投与に関しては、製剤組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、粉末等の形態をとり得る。同様に米国特許第6,197,786B1号（DeNinno等）は、ＣＥＴＰ阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む製剤組成物を開示する。
【０００７】
WO 00/38722は、心臓血管性適応症のためのＣＥＴＰ阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の組合せを開示する。製剤組成物としては、経口、直腸、局所、頬および非経口投与に適したものが挙げられる。本出願は、経口投与のための固体投薬形態、例えばカプセル、錠剤、ピル、粉末、ゲルキャップおよび顆粒を開示する。
【０００８】
米国特許第5,932,587号（Schmeck等）は、別のクラスのＣＥＴＰ阻害剤を開示する。Schmeck等は、ＣＥＴＰ阻害剤がある種のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばスタチン、例えばアトルバスタチンと組合せて用いられ得る、ということを開示する。
【０００９】
しかしながらＣＥＴＰ阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を単一剤形中に併合するのが望ましいが、ＣＥＴＰ阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の単一剤形中への併合は、多数の潜在的問題を提示する。いくつかのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤化合物は、それらが熱、水分、低ｐＨ環境および光に感受性である場合に不安定である。いくつかのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばアトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチンおよびセリバスタチンは、酸性環境中でラクトンに分解するヒドロキシ酸の形態である。その他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチンおよびシムバスタチンは、酸性環境中で容易に分解する置換基を含有する。錠剤、粉末、顆粒の形態で、またはカプセル内に包装される場合、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、剤形の他の構成成分の分子部分との接触によりさらに不安定化され得る。製剤剤形構成成分、例えば結合剤、希釈剤、接着防止剤、界面活性剤等は活性成分化合物と不都合に相互作用し得るため、有効製剤投薬のためには安定化手段が必要とされ得る。例えば米国特許第6,126,971号は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤アトルバスタチンカルシウムを安定化するための安定剤、例えば炭酸カルシウムの付加を開示する。それにもかかわらず、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を安定化するための手段は、ＣＥＴＰ阻害剤の可溶化も可能にしなければならない。
【００１０】
したがって所望されるものは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を安定化し、そしてＣＥＴＰ阻害剤に良好な生物学的利用能を提供するＣＥＴＰ阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含有する剤形である。
【発明の開示】
【００１１】
発明の要約
本発明は、（１）ＣＥＴＰ阻害剤および中性または中和酸性濃度増強ポリマーを含む固体非晶質分散体、ならびに（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を包含する一体成形剤形を提供することにより、従来技術の欠点を克服する。
【００１２】
一態様では、一体成形剤形は、（１）ＣＥＴＰ阻害剤および中性濃度増強ポリマーを含む固体非晶質分散体、ならびに（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤からなる。固体非晶質分散体を生成するために選択される濃度増強ポリマーは、ポリマーがＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の悪化学分解を引き起こさないよう、中性であるべきである。その結果生じる一体成形剤形中のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、対照剤形中の濃度増大ポリマーが酸性ポリマーヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である対照剤形と比較した場合、化学安定性改善を示す。
【００１３】
別の態様では、一体成形剤形は、（１）ＣＥＴＰ阻害剤および中和酸性濃度増強ポリマーを含む固体非晶質分散体、ならびに（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤からなる。固体非晶質分散体を生成するために選択される濃度増強ポリマーは、ポリマーがＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の悪化学分解を引き起こさないよう、ポリマー中の十分量の酸性基が中和された酸性ポリマーであるべきである。その結果生じる一体成形剤形中のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、対照剤形中の濃度増大ポリマーが非中和酸性ポリマーである対照剤形と比較した場合、化学安定性改善を示す。
【００１４】
「一体成形剤形」とは、使用環境への一体成形剤形の投与後に、ＣＥＴＰ阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が使用環境に送達されるようなＣＥＴＰ阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の両方を含有する単一剤形を意味する。「一体成形剤形」という用語は、単一錠剤、カプレット、ピル、カプセル、粉末を、あるいは一緒に接種されるよう意図された１つまたは複数の錠剤、カプレット、ピル、カプセル、サッシェ、粉末または溶液を含むキットを包含する。
【００１５】
「使用環境」への言及は、in vivo流体、例えば動物、例えば哺乳類、特にヒトの消化管、皮下、鼻内、頬、くも膜下、眼内、耳内、皮下間隙、膣管、動脈および静脈、気道または筋肉内組織、あるいは試験溶液、例えばリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）または絶食十二指腸モデル（ＭＦＤ）溶液のin vitro環境を意味し得る。適切なＰＢＳ溶液は、20 mMリン酸ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）、47 mMリン酸カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）、87 mMＮａＣｌおよび0.2 mMＫＣｌ（ＮａＯＨでｐＨ6.5に調整）を含む水溶液である。適切なＭＦＤ溶液は、7.3 mMタウロコール酸ナトリウムおよび1.4 mMの１−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンが付加的に存在する同一ＰＢＳ溶液である。
【００１６】
使用環境への「投与」とは、in vivo使用環境が消化管である場合、摂取または嚥下、あるいは薬剤を送達するためのその他のこのような手段による送達を意味する。その他のin vivo使用環境への「投与」は、当該技術分野で既知の方法による使用環境と本発明の組成物との接触を意味する、と当業者は理解する（例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (2000)参照）。使用環境がin vitroである場合、「投与」は、in vitro試験培地への剤形の配置または送達を指す。胃中での薬剤の放出は望ましくないが、しかし十二指腸または象徴中の薬剤の放出は望ましい場合、使用環境は十二指腸または小腸でもあり得る。このような場合、使用環境への「導入」は、剤形が胃を離れて十二指腸に進入する時点である。
【００１７】
ＣＥＴＰ阻害剤の生物学的利用能は、ＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強ポリマーの固体非晶質分散体を生成することにより実質的に改善され得る、ということを本発明人等は見出した。濃度増強ポリマーを含有する固体非晶質分散体の形態でのＣＥＴＰ阻害剤の投与は、結晶形態でのＣＥＴＰ阻害剤の投与と比較して、使用環境中に溶解されるＣＥＴＰ阻害剤の濃度を実質的に増大する。次に溶解ＣＥＴＰ阻害剤のこの濃度増強は、血中の濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）の増大により示されるようなＣＥＴＰ阻害剤の生物学的利用能の増大を生じる。
【００１８】
しかしながらＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がＣＥＴＰ阻害剤および酸性濃度増強ポリマーＨＰＭＣＡＳからなる固体非晶質分散体と直接混合され、次に錠剤成形処方物中で造粒される場合、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤単独に関して観察されたものより大きいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学分解を本発明人等は観察した。酸性濃度増強ポリマーを中性または中和酸性濃度増強ポリマーで置き換えることにより、化学分解問題を本発明人等は解決した。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学分解は、酸性濃度増強ポリマーにより直接的に、またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の表面への酸の移動により間接的に引き起こされる、と本発明人等は考える。一体成形剤形中のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学的安定性は、中性または中和酸性ポリマーで酸性ポリマーを置き換えることにより改善され得る、ということを本発明人等は見出した。さらにその結果生じる非晶質分散体は、ＣＥＴＰ阻害剤に関する使用環境における濃度増強を提供する。
【００１９】
本発明の上記のおよびその他の目的、特徴および利点は、本発明の以下の詳細な説明を熟慮すれば、より容易に理解される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明の詳細な説明
本発明は、一体成形剤形中でＣＥＴＰ阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を併合する。ＣＥＴＰ阻害剤は、中性または中和酸性濃度増強ポリマーを含む固体非晶質分散体の形態である。一体成形剤形、固体非晶質分散体、中性および中和濃度増強ポリマー、薬剤、賦形剤および剤形の生成方法を、以下でさらに詳細に考察する。
【００２１】
ＣＥＴＰ阻害剤の固体非晶質分散体
ＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強ポリマーは、併合され、固体非晶質分散体に生成される。固体非晶質分散体とは、ＣＥＴＰ阻害剤の少なくとも一部が非晶質形態であり、そしてポリマー中に分散される固体物質を意味する。好ましくは固体非晶質分散体中のＣＥＴＰ阻害剤の少なくとも主要部分は非晶質である。「非晶質」とは、単にＣＥＴＰ阻害剤が非結晶状態であることを意味する。本明細書中で用いる場合、ＣＥＴＰ阻害剤の「主要部分」という用語は、固体非晶質分散体中のＣＥＴＰ阻害剤の少なくとも60重量％が、結晶形態というよりむしろ非晶質形態であることを意味する。好ましくは固体非晶質分散体中のＣＥＴＰ阻害剤は、実質的に非晶質である。本明細書中で用いる場合、「実質的に非晶質」とは、結晶形態のＣＥＴＰ阻害剤の量が約25重量％を超えないことを意味する。さらに好ましくは、固体非晶質分散体中のＣＥＴＰ阻害剤が「ほとんど完全に非晶質」であることは、結晶形態のＣＥＴＰ阻害剤の量が約10重量％を超えないことを意味する。結晶ＣＥＴＰ阻害剤の量は、粉末Ｘ線解析（ＰＸＲＤ）、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）分析、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）または任意のその他の標準定量測定により測定され得る。
【００２２】
固体非晶質分散体は、ＣＥＴＰ阻害剤の用量およびの有効性によって、約1〜約80重量％のＣＥＴＰ阻害剤を含有し得る。水性ＣＥＴＰ阻害剤濃度および相対的生物学的利用能の強化は、典型的には低ＣＥＴＰ阻害剤レベルで、典型的には約25〜約40重量％未満である。しかしながら投薬形態サイズの実際的制限のために、より高いＣＥＴＰ阻害剤レベルが選択され、そして多くの場合、良好に完了し得る。
【００２３】
ポリマー全体に均質に分布される薬剤の固溶体、あるいはこれらの状態またはそれらの間の中間にアル状態のものとして、非晶質ＣＥＴＰ阻害剤は、相対的に純粋な非晶質薬剤ドメインまたは領域中の固体非晶質分散体内に存在し得る。非晶質ＣＥＴＰ阻害剤がポリマー全体にできるだけ均質に分散されるよう、固体非晶質分散体は好ましくは実質的に均質である。本明細書中で用いる場合、「実質的に均質な」とは、固体非晶質分散体内の相対的に純粋な非晶質薬剤ドメインまたは領域中に存在するＣＥＴＰ阻害剤の分画が、薬剤の総量の20重量％未満、好ましくは10重量％未満のオーダーで、相対的に小さいことを意味する。実質的に均質である固体非晶質分散体は一般に、非均質分散体と比較して、物理的により安定であり、濃度増強特性改善を、そして次に生物学的利用能改善を示す。
【００２４】
ＣＥＴＰ阻害剤およびポリマーが十分に遠くに離れたガラス転移温度（約20℃より以上）を有する場合、固体非晶質分散体内の相対的に純粋な非晶質薬剤ドメインまたは領域中に存在する薬剤の分画は、固体非晶質分散体のガラス転移温度（Ｔｇ）を調べることにより確定され得る。Ｔｇは、本明細書中で用いる場合、ガラス質物質が、漸次加熱時に、ガラス状態からゴム状態への相対的に急速な（例えば10〜100秒で）物理的変化を受ける特徴的温度である。非晶質物質、例えばポリマー、薬剤または分散体のＴｇは、いくつかの技法により、例えば動力学的機械的分析器（ＤＭＡ）、膨張計、誘電分析器により、ならびにＤＳＣにより測定され得る。各々の技法により測定される精確な値は多少変化し得るが、しかし通常は互いの10℃〜30℃内である。固体非晶質分散体が単一Ｔｇを示す場合、固体非晶質分散体中の純粋非晶質薬剤ドメインまたは領域中のＣＥＴＰ阻害剤の量は一般に約10重量％未満であり、これは、固体非晶質分散体が実質的に均質であることを確証する。これは、一般に2つの異なるＴｇ（即ち1つは薬剤のもので、1つはポリマーのものである）を示す純粋非晶質薬剤粒子および純粋非晶質ポリマー粒子の単純物理的混合物と対照をなしている。2つの別個のＴｇ（1つは薬剤Ｔｇの近位であり、そして1つは残りの薬剤／ポリマー分散体のものである）を示す固体非晶質分散体に関しては、薬剤の少なくとも一部は相対的に純粋な非晶質ドメイン中に存在する。相対的に純粋な非晶質薬剤ドメインまたは領域中に存在するＣＥＴＰ阻害剤の量は、分散体中の薬剤負荷に対する固体非晶質分散体のＴｇを確定するための実質的に均質な分散体の検量標準を先ず調製することにより，確定され得る。これらの検量データおよび薬剤／ポリマー分散体のＴｇから、相対的に純粋な非晶質薬剤ドメインまたは領域中のＣＥＴＰ阻害剤の分画が確定され得る。あるいは相対的に純粋な非晶質薬剤ドメインまたは領域中に存在するＣＥＴＰ阻害剤の量は、薬剤Ｔｇの近位の転移に関する熱容量の大きさを，本質的に非晶質薬剤およびポリマーの物理的混合物からなる検量標準と比較することにより確定され得る。いずれかの場合に、固体非晶質分散体は、固体非晶質分散体内の相対的に純粋な非晶質薬剤ドメインまたは領域中に存在するＣＥＴＰ阻害剤の分画がＣＥＴＰ阻害剤の総量の20重量％未満、好ましくは10重量％未満である場合、実質的に均質であるとみなされる。
【００２５】
濃度増強ポリマー
本発明の固体非晶質分散体中に用いるのに適した濃度増強ポリマーは、組成物中に存在する場合、不都合な方式でＣＥＴＰ阻害剤とそれらが化学的に反応しないという意味で、不活性であるべきである。ポリマーは、1〜8のｐＨ範囲の少なくとも一部に亘って、少なくとも0.1 mg/mLの水溶解度も有するべきである。特定のポリマーが本発明の組成物中に用いるのに適していると考察されているが、しかしこのようなポリマーの配合物も適していると思われる。したがって「ポリマー」という用語は、単一種のポリマーのほかに、ポリマーの配合物を含むよう意図される。
【００２６】
中性ポリマー
一クラスの濃度増強ポリマーは、ポリマーが実質的に酸性官能基を保有しないことを意味する「中性ポリマー」からなる。「実質的に酸性官能基を保有しない」とは、ポリマーと共有結合される酸性基の数が約0.05 ミリ当量／ポリマー1 g未満であることを意味する。好ましくはその数値は、約0.02 ミリ当量／ポリマー1 g未満である。「酸性基」とは、ポリマーと結合された場合、約5またはそれ未満という湿潤または水性環境中のｐＫa値を有する官能基を意味する。好ましくは中性ポリマー上の官能基のｐＫa値は、約6より大きい。したがって中性ポリマーは、その基が酸性でない限り、イオン性基を含有し得る。
【００２７】
中性濃度増強ポリマーは、セルロース系または非セルロース系であり得る。中性セルロース系ポリマーの好ましいクラスは、ポリマーが各置換基に関して少なくとも0.02の置換度を有する少なくとも1つのエステル−および／またはエーテル結合置換基を有するものである。本明細書中に用いられるポリマー命名法では、エーテル結合置換基は、エーテル基に結合された部分として「セルロース」前に挙げられる、ということに留意すべきである；例えば「メチルセルロース」は、ポリマーにエーテル結合されたメチル部分を有する。これに対比して、エステル結合置換基は、カルボキシレートとして「セルロース」後に挙げられる；例えば「酢酸セルロース」は、ポリマーとエステル結合されたアセテート部分を有する。
【００２８】
ポリマー名、例えば「セルロースアセテートブチレート」は、セルロース系ポリマーのヒドロキシル基の有意の分画にエステル結合を介して結合されるアセテートおよびブチレート基を有するセルロース系ポリマーのファミリーのいずれかを指す、ということにも留意すべきである。一般に各置換基の置換の程度は、ポリマーの他の判定基準がｍｅｔである限り、約0.02〜2.9の範囲であり得る。「置換の程度」とは、置換されたセルロース鎖上のサッカリド反復単位当たり3つのヒドロキシルという平均数を指す。例えばセルロース鎖上のヒドロキシルの全てがブチレート置換された場合、置換のブチレート度は3である。ポリマーの性能を実質的に変更しない相対的に少量で付加される付加的置換基を有するセルロース系ポリマーも、各ポリマーファミリー内に含まれる。
【００２９】
ポリマー置換基は、非イオン化可能またはイオン化可能であり得る；しかしながらイオン化可能基は、酸性基ではあり得ない。エーテル結合非イオン化可能置換基の例としては、以下のものが挙げられる：アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等；ヒドロキシアルキル基、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル等；ならびにアリール基、例えばフェニル。エステル結合非イオン化可能基の例としては、以下のものが挙げられる：アルキレート基、例えばアセテート、プロピオネート、ブチレート等；ならびにアリーレート基、例えばフェニレート。しかしながらエステル結合非イオン化可能基が含まれる場合、ポリマーが1〜8の任意の生理学的関連ｐＨで少なくとも多少の水溶解性を有するよう、ポリマーは十分量の親水性基を含む必要がある。イオン化可能中性ポリマーの場合、このような親水性置換基は、非酸性イオン化可能基、例えばアミノ官能化基またはフェノレート基から成り得る。非イオン化可能中性ポリマーの場合、このような親水性基は、非イオン化可能置換基、例えばアルコール、エーテルまたはエステル基である。
【００３０】
固体非晶質分散体を生成するために用いられ得る中性非イオン化可能セルロース系ポリマーの例としては、以下のものが挙げられる：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース。
【００３１】
中性であるがしかしイオン化可能なセルロース系ポリマーの例としては、アミノエチルセルロース、アミノエチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルアミノエチルセルロースおよびヒドロキシベンジルセルロースが挙げられる。
【００３２】
別のクラスの中性濃度増強ポリマーは、非セルロース系中性ポリマーである。このようなポリマーは、非イオン化可能またはイオン化可能であり得る。非イオン化可能中性ポリマーの例としては、ヒドロキシ、アルキルアシルオキシおよび環状アミドの置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマーが挙げられる。非セルロース系中性ポリマーの例としては、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリビニルヒドロキシエチルエーテル、ポリエチレングリコール、ならびにポロキサマーとしても既知のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーが挙げられる。
【００３３】
イオン化可能中性ポリマーの例としては、アミン機能化ポリアクリレートおよびポリメタクリレート（このうちのいくつかは、Rohm Tech Inc.により製造されたEUDRAGITSとしても販売されている）、ならびに中性タンパク質が挙げられる。
【００３４】
中性ポリマーの好ましいサブセットは、相対的に疎水性である置換基と相対的に親水性である置換基をそれらが保有するという点で、一般に両親媒性であるものである。両親媒性セルロース性物質は、各サッカリド反復単位上に存在する3つのヒドロキシ置換基のいずれかまたは全てで、セルロースを少なくとも1つの相対的に疎水性の置換基で置換することにより調製され得る。疎水性置換基は、十分に高いレベルまたは程度の置換に置換される場合、セルロース系ポリマーを本質的に水不溶性にさせる本質的に任意の置換基であり得る。ポリマーの親水性領域は、非置換ヒドロキシルがそれ自体相対的に親水性であるため、相対的に置換されない部分、あるいは親水性置換基で置換される領域であり得る。疎水性置換基の例としては、エーテル結合アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等；あるいはエステル結合アルキル基、例えばアセテート、プロピオネート、ブチレート等；そしてエーテル−および／またはエステル結合アリール基、例えばフェニル、ベンゾエートまたはフェニレートが挙げられる。上記のように、親水性基は、非酸性イオン化可能基、例えばアミノ官能化基またはフェノレート基からなる。非イオン化可能中性の濃度増強ポリマーの場合、このような親水性基は、非イオン化可能置換基、例えばアルコール、エーテルまたはエステル基である。
【００３５】
両親媒性ポリマーの例としては、非イオン化可能セルロース性物質、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースアセテート；非酸性イオン化可能セルロース性物質、例えばアミノエチルセルロースアセテートおよびヒドロキシベンジルセルロース；ならびに非イオン化可能非セルロース性物質、例えばポリビニルピロリドン、エチレン／ビニルアルコールコポリマーおよびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ポロキサマーとも呼ばれる）；ならびにイオン化可能非セルロース性物質、例えばアミン機能化ポリアクリレートおよびポリメタクリレートが挙げられる。
【００３６】
好ましいクラスの中性非セルロース系ポリマーは、親水性、ヒドロキシル含有反復単位および疎水性アルキル−またはアリール含有反復単位のビニルコポリマーからなる。このような中性ビニルコポリマーは、「両親媒性ヒドロキシル官能性ビニルコポリマー」と呼ばれる。両親媒性ヒドロキシル官能性ビニルコポリマーは、それらが非イオン性であり、そしてさらに意外にも、低溶解度薬剤のための分散体ポリマーとして用いられる場合、使用の水性環境に投与されると高レベルの薬剤濃度増強を提供する固体非晶質分散体を生じる、という点で例外的である。このようなポリマーは、任意の低溶解度薬剤とともに用いられ得るが、単なる酸感受性薬剤とともには用いられない。
【００３７】
好ましいコポリマーは、以下の一般構造を有する：
【化１】
2006513186.tif 000002
（式中、ＡおよびＢはそれぞれ「親水性ヒドロキシル含有」および「疎水性」置換基を表し、そしてｎおよびｍはそれぞれ、ポリマー分子当たりの親水性ビニル反復単位の平均数および疎水性ビニル反復単位の平均数を表す）。コポリマーは、ブロックコポリマー、ランダムコポリマーであり得るし、あるいはそれらはこれら両極端の間のどこかの構造を有し得る。ｎおよびｍの和は一般に、約50〜約20,000であり、したがってポリマーは約2,500〜約1,000,000ダルトンの分子量を有する。
【００３８】
親水性ヒドロキシル含有反復単位「Ａ」は、単にヒドロキシル（）であり得るし、あるいはそれは、それに結合された１つまたは複数のヒドロキシルを伴う任意の短鎖（炭素数1〜6）アルキルであり得る。ヒドロキシル置換アルキルは、炭素−炭素またはエーテル結合を介してビニル主鎖に結合され得る。したがって「Ａ」構造の例としては、ヒドロキシルそれ自体のほかに、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシおよびヒドロキシプロポキシが挙げられる。
【００３９】
疎水性置換基「Ｂ」は、単に以下の：水素（−Ｈ）（この場合、疎水性反復単位はエチレンである）；炭素−炭素結合を介して結合される炭素数12までのアルキルまたはアリール置換基、例えばメチル、エチルまたはフェニル；エーテル結合を介して結合される炭素数12までのアルキルまたはアリール置換基、例えばメトキシ、エトキシまたはフェノキシ；エステル結合を介して結合される炭素数12までのアルキルまたはアリール置換基、例えばアセテート、プロピオネート、ブチレートまたはベンゾエートであり得る。本発明の両親媒性ヒドロキシル官能性ビニルコポリマーは、置換ビニルコポリマーを調製するために用いられる任意の慣用的方法により合成され得る。いくつかの置換ビニルコポリマー、例えばポリビニルアルコール／ポリビニルアセテートは周知であり、市販されている。
【００４０】
このようなポリマーは、同一譲渡係属中の特許出願第60/300,255号（2001年6月22日提出）（この記載内容は、参照により本明細書中で援用される）にさらに詳細に開示されている。
【００４１】
中和酸性ポリマー
本発明の固体非晶質分散体とともに用いるのに適したもう一つのクラスのポリマーは、中和酸性ポリマーからなる。「酸性ポリマー」とは、有意数の酸性部分を保有する任意のポリマーを意味する。概して、酸性部分の有意数は、ポリマー1 グラム当たり約0.05ミリ当量以上の酸性部分である。「酸性部分」は、水と接触するかまたは水中に溶解されて、少なくとも部分的に水に水素陽イオンを付与し、したがって水素イオン濃度を増大する十分に酸性の任意の官能基を包含する。この定義は、約10未満のｐＫaを有する官能基がポリマーと共有結合される場合に呼ばれるように、任意の官能基または「置換基」を包含する。ここで、ｐＫaという用語は、その伝統的形態で用いられ、ｐＫaは酸性イオン化定数の負の対数である。ｐＫaは、酸が存在する媒質またはマトリックスの溶媒、温度、含水量およびイオン強度といった因子の影響を受ける。別記しない限り、ｐＫaは25℃で蒸留水中で測定されると考えられる。概してポリマーが酸性であるほど、本発明において有用であるため、本発明は、約7未満のｐＫaを有する、さらに好ましくは約6未満のｐＫaを有する官能基を有するポリマーを選択する。上記の説明に含まれる官能基のクラスの例としては、カルボン酸、チオカルボン酸、ホスフェート、フェノール基およびスルホネートが挙げられる。このような官能基は、例えばポリアクリル酸に関するポリマーの一次構造を作り上げ得るが、しかしさらに一般的には、親ポリマーの主鎖に共有結合され、したがって「置換基」と呼ばれる。
【００４２】
「中和酸性ポリマー」とは、「酸性部分」または「酸性置換基」の有意の分画が「中和された」、即ちそれらの脱プロトン化形態で存在する任意の酸性ポリマーを意味する。モノプロトン酸（例えばカルボン酸）で置換されるポリマーの「中和度」αは、中和された、即ち塩基により脱プロトン化されたポリマー上の酸性部分の分画と定義される。ポリマー上の酸性部分が塩基により中和される程度は、（１）ポリマー1グラム当たりの塩基のミリ当量数をポリマー1グラム当たりの酸性部分のミリ当量数で割った比率、ならびに（２）塩基と酸性ポリマーとの相対ｐＫaによっている。塩基のｐＫaが酸性ポリマーの酸性部分のｐＫaよりはるかに高い（即ち、塩基のｐＫa対ポリマーのｐＫaの比）場合、塩基の各ミリ当量は1ミリ当量の酸をほぼ中和する。したがって0.5ミリ当量の強塩基／ポリマー1グラムが、ポリマー1グラム当たり1.0ミリ当量の酸性部分を有する酸性ポリマーに付加される場合には、中和の程度はおよそ0.5である。
【００４３】
ポリマーの酸性部分のｐＫa値とほぼ等しいｐＫaを有する相対的弱塩基がポリマーを中和するために用いられる場合（例えば塩基は脂肪族カルボン酸のナトリウム塩、例えばプロピオン酸ナトリウムであり、そしてポリマー上の酸性基は脂肪族カルボン酸、例えばスクシネートである）には、同程度の中和を達成するためにはより多くの塩基が付加されねばならない。したがってポリマーのｐＫaとほぼ等しいｐＫaを有する1.0ミリ当量の塩基／ポリマー1グラムが、1.0ミリ当量の酸性部分／ポリマー1グラムを有する酸性ポリマーに付加される場合には、中和の程度はこれもまたおよそ0.5である。
【００４４】
中和度αが0.9未満である場合、それは以下の方程式により概算され得る：
【数１】
2006513186.tif 000003
（式中、Ｅbaseはポリマー1グラム当たりの塩基のミリ当量数であり、Ｅpolymerはポリマー1グラム当たりの酸性部分（ポリマーの）のミリ当量数であり、ｐＫa塩基およびｐＫbポリマーはそれぞれ塩基およびポリマーのｐＫa値である）。この方程式からのαの算定値が1より大きい場合、中和の程度は本質的に1とみなされ得るが、これは、ポリマー上の本質的に全ての酸性部分が中和された、ということに留意すべきである。
【００４５】
あるいは中和の程度は、実験的に測定され得る。有機溶液または固体分散体に厳密に適用可能ではないが、しかしヘンダーソン・ハッセルバッハ方程式を用いて、水溶液または水和懸濁液の有効ｐＨを中和度に関連づけ得る。この方程式に従って、溶液または水和懸濁液の有効ｐＨが以下のように得られる：
ｐＨ＝ｐＫaポリマー−log[(1-α)/α]
【００４６】
さらに別の代替物として、中和度は分光分析または熱方法、例えば示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により実験的に確定され得る。例えばＤＳＣを用いて、酸性セルロース系ポリマー、例えばＨＰＭＣＡＳのナトリウムまたはカリウム塩形態への転化は、ポリマー単独または薬剤／ポリマー分散体のガラス転移温度（「Ｔｇ」）の測定可能増大をもたらす。物理的特徴、例えばガラス転移温度の変化を用いて、中和度を確定し得る。
【００４７】
典型的には、「中和酸性ポリマー」とみなされるべき酸性ポリマーに関して、αは少なくとも約0.001（または0.1％）、好ましくは約0.01（1％）、さらに好ましくは少なくとも約0.1（10％）でなければならない。ポリマーの有効ｐＨはしばしば中和の程度における小変化に伴って劇的に変わるため、このような小程度の中和は許容可能である。それにもかかわらず、より大きい程度の中和でさえ、より好ましいことさえある。したがってαは好ましくは少なくとも0.5であり（酸性部分の少なくとも50％が中和されたことを意味する）、そしてαはさらに好ましくは少なくとも0.9である（酸性部分の少なくとも90％が中和されたことを意味する）。
【００４８】
ポリマーの酸性基の約100％が中和された場合、即ちαがおよそ1.0である場合、しばしばほとんどの化学的に安定な組成物が生成される。いくつかの場合には、過剰塩基が存在すると、安定分散体が生成される。
【００４９】
酸性部分の有意の分画が中和されたか否かを確定するためのさらに別の代替的方法は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤ならびにＣＥＴＰ阻害剤および中和酸性ポリマーの固体非晶質分散体を含む試験組成物中のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学的安定性を、固体非晶質分散体が本質的にＣＥＴＰ阻害剤および非中和形態の酸性ポリマーからなるということ以外は試験組成物と同一である対照組成物中のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学的安定性を比較することである。非中和形態での酸性ポリマーを含む固体非晶質分散体と混合された場合のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が分解する速度と比較して、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が中和酸性ポリマーを含む固体非晶質分散体と混合されるとよりゆっくりと分解する場合、酸性ポリマーの酸性部分の有意の分画は中和された。酸性ポリマーの有効ｐＨは小程度の中和によってさえ有意に上げられるため、相対的に低い程度の中和は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の安定性における測定可能な改善を良好に生じ得る。
【００５０】
中和酸性ポリマーは、上記のようにセルロース系または非セルロース系であり得る。好ましいクラスの酸性ポリマーは、少なくとも1つのエステル−および／またはエーテル結合酸性置換基を有するセルロース系ポリマーからなり、この場合、ポリマーは酸性置換基に関して少なくとも0.02の置換度を有する。一般に各置換基の置換度は、ポリマーのその他の判定基準を満たす限り、0.02〜2.9の範囲であり得る。さらに典型的には、各置換基に関する置換度は、約0.1〜2.0である。
【００５１】
酸性エーテル結合イオン化可能置換基の例としては、以下のものが挙げられる：カルボン酸、例えばカルボキシメトキシ（一般にカルボキシメチルと呼ばれる）、カルボキシエトキシ（一般にカルボキシエチルと呼ばれる）、カルボキシプロポキシ（一般にカルボキシプロピルと呼ばれる）およびカルボキシフェノキシ（一般にカルボキシフェニルと呼ばれる）、サリチル酸（フェノール性ヒドロキシルを介してセルロース系ポリマーに結合される）、アルコキシ安息香酸、例えばエトキシ安息香酸またはプロポキシ安息香酸、アルコキシフタル酸の種々の異性体、例えばエトキシフタル酸およびエトキシイソフタル酸、アルコキシニコチン酸の種々の異性体、例えばエトキシニコチン酸、ならびにピコリン酸の種々の異性体、例えばエトキシピコリン酸等；チオカルボン酸、例えばチオ酢酸；置換フェノキシ基，例えばヒドロキシフェノキシ等；ホスフェート，例えばリン酸エトキシ；ならびにスルホネート、例えばスルホン酸エトキシ。
【００５２】
エステル結合イオン化可能置換基の例としては、以下のものが挙げられる：カルボン酸、例えばスクシネート、シトレート、フタレート、テレフタレート、イソフタレート、トリメリテートおよびピリジンジカルボン酸の種々の異性体等；チオカルボン酸、例えばチオスクシネート；置換フェノキシ基，例えばアミノサリチル酸；ホスフェート，例えばリン酸アセチル；ならびにホスホネート、例えばホスホン酸アセチル。芳香族置換ポリマーが必要な水溶解度を有するためには、少なくとも任意のイオン化可能基がイオン化されるｐＨでポリマーを水可溶性にさせるのに十分な親水性基、例えばヒドロキシプロピルまたはカルボン酸官能基がポリマーに結合されるのが望ましい。いくつかの場合、芳香族基、例えばフタレートまたはトリメリテート置換基はそれ自体イオン化可能であり得る。
【００５３】
酸性セルロース系ポリマーの例としては、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、セルローススクシネート、セルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルセルローススクシネート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、セルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテートおよびエチルピコリン酸セルロースアセテートのようなポリマーが挙げられる。
【００５４】
あるいは酸性ポリマーは、非セルロース系であり得る。酸性非セルロース系ポリマーの例としては、カルボン酸機能化ビニルポリマー、カルボン酸機能化ポリメタクリレート、カルボン酸機能化ポリアクリレート、例えばEUDRAGITS（登録商標）（製造：Rohm Tech, Inc., Malden, Massachusetts）；ならびにカルボン酸機能化デンプン、例えばグリコール酸デンプンが挙げられる。
【００５５】
これらの酸性ポリマーの中和形態はしばしば、非中和形態と比較して、いくつかの利点を提供する。酸性ポリマーの中和形態、即ちポリマーの塩形態は、ポリマーの酸性形態と比較してより高いガラス転移温度を有する傾向がある。最良の物理的安定性を得るために、特に使用前の長時間貯蔵時には、ＣＥＴＰ阻害剤は、可能な程度まで、非晶質状態のままである、というのが好ましい。これは、濃度増強ポリマー中のＣＥＴＰ阻害剤の移動度が相対的に低い場合、最良に達成される、ということを本発明人等は見出した。これは一般に、固体非晶質分散体のガラス転移温度Ｔｇが実質的に分散体の貯蔵温度を上回る場合である。特に固体非晶質分散体のＴｇは、少なくとも40℃、好ましくは少なくとも60℃であるのが好ましい。濃度増強ポリマーは少なくとも40℃、好ましくは少なくとも70℃、さらに好ましくは100より高いＴｇを有する、というのが好ましい（別記しない限り、本明細書中でおよび特許請求の範囲で用いる場合、ガラス転移への言及は、相対湿度50％で測定されたガラス転移温度を指す）。高Ｔｇポリマーの例としては、中和形態のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ならびにアルキレートまたは芳香族置換基あるいはアルキレートおよび芳香族置換基の両方を有するその他のセルロース性物質が挙げられる。
【００５６】
ポリマーの、それゆえ固体非晶質分散体のガラス転移温度増大は、ポリマーマトリックス中のＣＥＴＰ阻害剤の移動度を低減することにより、固体非晶質分散体の物理的貯蔵安定性を改善する。したがって非中和形態と比較してより高いＴｇを有する中和酸性ポリマーから生成される固体非晶質分散体は、より物理的に安定になる傾向がある。
【００５７】
酸性ポリマーの中和形態が多価陽イオン種、例えばＣａ2+、Ｍｇ2+、Ａｌ3+、Ｆｅ2+、Ｆｅ3+、あるいはジアミン、例えばエチレンジアミンを含む場合、陽イオン種は、1つより多いポリマー鎖上の2つまたはそれ以上の中和酸性部分と相互作用して、ポリマー鎖間にイオン架橋を生じ得る。ポリマー1グラム当たりの多価陽イオン種のミリ当量数がポリマー1グラム当たりの（ポリマーの）酸性部分のミリ当量数の少なくとも5％、好ましくは少なくとも10％である場合、酸性ポリマーは「イオン架橋される」とみなされ得る。あるいは中和酸性ポリマーが本質的に多価陽イオン種を含有しない同一ポリマーより高いＴｇを有するよう十分な多価陽イオン種が存在する場合、酸性ポリマーは「イオン架橋される」とみなされる。このようなイオン架橋ポリマーから生成される分散体におけるＣＥＴＰ阻害剤移動度は、同一ポリマーの酸性形態から生成される分散体と比較して特に低い。このようなイオン架橋ポリマーは、塩基の陽イオン性対イオンが二価である任意の塩基を用いた酸性ポリマーの中和により生成され得る。したがって水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸マグネシウムまたはエチレンジアミンは、酸性ポリマー、例えばセルロースアセテートフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）に付加されて、中和イオン架橋酸性セルロース系ポリマーを生成し得る。このようなポリマー中での低ＣＥＴＰ阻害剤移動度は、高Ｔｇ値により、さらに典型的にはＴｇに近い熱容量増大の大きさの低減により、あるいはいくつかの場合には、固体非晶質分散体が示差熱分析に付された場合の任意の見掛けのＴｇの非存在により示され得る。したがって中和度が1に近くなるように十分な水酸化カルシウムが酸性ポリマー、例えばＨＰＭＣＡＳに付加された場合、中和ポリマーが示差熱分析に付されると、Ｔｇは明白でない。
【００５８】
酸性ポリマーの中和形態は、酸性ポリマーより低反応性である傾向がある。したがってＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とポリマーとの反応を最小限にするほかに、中和酸性経腸性ポリマーの選択は、ポリマーと他の賦形剤との反応も最小限にし得る。
【００５９】
中和酸性ポリマーは、所望低度の中和を生じる当該技術分野で既知の任意の慣用的方法により生成され得る。概して酸性ポリマーは、酸性ポリマーを含有する溶液または組成物への十分量の塩基の付加により中和される。ポリマーは、固体非晶質分散体の生成前に中和され得る。例えば塩基は、酸性ポリマーの溶液に付加されて、ポリマーの酸性官能基の中和を生じ得る。あるいは酸性ポリマーは固体非晶質分散体の生成中に中和され得るか、あるいは固体非晶質分散体の生成後に中和され得る。
【００６０】
広範囲の塩基を用いて、酸性ポリマーを中和し得る。「塩基」という用語は広範に用いられて、強塩基、例えば水酸化ナトリウムだけでなく、所望の中和度を達成し得る弱塩基および緩衝剤も包含し得る。塩基の例としては、水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化アンモニウムおよび水酸化コリン；重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムおよび重炭酸アンモニウム；炭酸塩、例えば炭酸アンモニウム、炭酸カルシウムおよび炭酸ナトリウム；アミン、例えばトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ‘−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−ベンジル−２−フェネチルアミン、シクロヘキシルアミン、シクロペンチルアミン、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ドデシルアミンおよびトリエチルアミン；タンパク質、例えばゼラチン；アミノ酸、例えばリシン、アルギニン、グアニン、グリシンおよびアデニン、高分子アミン、例えばポリアミノメタクリレート、例えばオイドラギットＥ；種々の酸の共役塩基、例えば酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、リン酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素カルシウム、フェノール酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化アンモニウムおよび硫酸アンモニウム；ＥＤＴＡの塩、例えばＥＤＴＡ四ナトリウム、；ならびに種々の酸性ポリマーの塩、例えばグリコール酸ナトリウムデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリアクリル酸ナトリウムが挙げられる。重炭酸塩の使用は、これらが中和過程中に二酸化炭素を発生する（これは中和後に容易に除去され得る）ので、いくつかの場合に好ましい。
【００６１】
上記のように、有意量の二価陽イオンまたは多価陽イオン種、例えばＣａ2+、Ｍｇ2+、あるいはジアミン、例えばエチレンジアミンを含有する分散体は、それらが濃度増強ポリマーをイオン架橋し得るので、特に望ましい。これは、それらの塩基形態でこのような種を付加することにより成し遂げるのが便利である。したがって二価陽イオン種を含有する塩基の例としては、以下のものが挙げられる：水酸化カルシウム、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、エチレンジアミン、ポリアミノメタクリレート、あるいは固体非晶質分散体中に二価陽イオンまたは多価陽イオン種を生成し得る任意のその他の製薬上許容可能な化合物。
【００６２】
一中和方法では、ポリマーは固体非晶質分散体の生成前に中和される。酸性ポリマーは、塩基の付加前に、先ず適切な溶媒中に溶解される。適切な溶媒としては、水；ケトン、例えばアセトン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール；ならびにその他の溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ベンゼンおよびジクロロメタンが挙げられる。溶媒の混合物、例えば水および１つまたは複数の有機溶媒の混合物も用いられ得る。特に有機溶媒が用いられる場合、中和過程を促進し、そして過度に高いかまたは低いｐＨ値を最小限にするためには、少なくとも少量の水の付加がしばしば好ましい。溶媒は、それが中和酸性ポリマー用の溶媒であるよう選択されるが、しかし必ずしも中和前の酸性溶媒のための溶媒ではない。これは、中和酸性ポリマーの単離を促し得る。したがって塩基の付加前に、酸性ポリマーは溶媒中に完全に溶解されるというわけではない。塩基が付加されると、中和酸性ポリマーは溶解する。
【００６３】
例えば酸性ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含有する水溶液への塩基の付加により中和され得る。ＨＰＭＣＡＳは、約5のｐＫaを有する。ＨＰＭＣＡＳを中和するための一手法は、蒸留水中にＨＰＭＣＡＳを懸濁することである。次に、塩基、例えば重炭酸ナトリウムがこの溶液に付加され得る。塩基が付加されると、ＨＰＭＣＡＳ上のスクシネート基が中和されて、ナトリウム塩形態のＨＰＭＣＡＳを生成し、同時に溶液のｐＨが増大する。溶液のｐＨが約5に達した場合、ポリマーの酸性部分（スクシネート基）のｐＫa、中和度αは0.5である。さらに多くの塩基が付加されて、溶液のｐＨを増大し、中和の程度を増大し得る。しかしながら高ｐＨ（約8より高い）では過剰塩基がポリマーの分解を引き起こし得るので、ｐＨを高すぎるほど増大しないよう注意しなければならない。ＨＰＭＣＡＳの場合、このような分解はエステル結合基、例えばアセテートまたはスクシネートの加水分解を生じ、あるいはポリマーのセルロース主鎖の切断さえ引き起こし得る。
【００６４】
中和後、中和酸性ポリマーは、当該技術分野で既知の方法を用いて単離され、精製され得る。適切な方法の例としては、非溶媒、蒸発、回転蒸発、噴霧乾燥および凍結乾燥が挙げられる。次に中和酸性ポリマーは、下記の方法を用いてＣＥＴＰ阻害剤を有する固体非晶質分散体を生成するために用いられ得る。
【００６５】
別の方法では、中和酸性ポリマーは溶媒から単離されないが、しかし代わりに、ＣＥＴＰ阻害剤がポリマー／溶媒溶液に付加されて、この混合物から直接固体非晶質分散体が生成される。このような溶液から固体非晶質分散体を生成するための方法の例は、分散体の生成に関する考察と一緒に以下で説明される。
【００６６】
酸性濃度増強ポリマーを中和するための別の方法は、固体非晶質分散体が生成された後に、ポリマーを中和することである。この方法では、塩基はＣＥＴＰ阻害剤および酸性ポリマーの固体非晶質分散体と配合される。酸性ポリマーを中和するために用いられ得る塩基の例としては、溶液中のポリマーの中和のための上記のもののいずれかが挙げられるが、しかし特に酸性ポリマーの塩、例えばグリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロースナトリウムおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム；アミン機能化ポリマー、例えばアミノメタクリレート、アミノアクリレート、キチンおよびタンパク質；無機塩基、例えば三塩基性リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸水素二ナトリウムおよび水酸化アルミニウム；酸化合物の塩、例えばステアリン酸マグネシウム、酢酸ナトリウムおよび乳酸化リム；ならびにアミン、例えばメグルミン尾ならびにモノ−、ジ−およびトリエタノールアミンが挙げられる。これらの塩基の多く、例えばリン酸塩、炭酸塩およびカルボン酸塩は、過度に付加され得るし、このようなものとして、緩衝剤として作用し、固体非晶質分散体中で相対的中性ｐＨ（例えばｐＨ約5〜9）を保持する。固体非晶質分散体と配合されるべき塩基の量は、一般に約0.1〜約2.0当量の塩基／酸性ポリマー部分1当量の範囲であるべきである。いくつかの場合には、中和過程を促進するためには、例えば湿式造粒により、または高湿度で保存することにより、水を付加することが必要であり得る。
【００６７】
固体非晶質分散体と配合されるべき塩基の量は、種々の技法により確定され得る。例えばポリマーおよびＣＥＴＰ阻害剤は、水中に溶解されるかまたはスラリー化され、そして塩基が付加されるとｐＨがモニタリングされる。所望のｐＨを達成するためのＣＥＴＰ阻害剤およびポリマー当たりの塩基の量が注目され得る。一般に、ｐＨを実質的に増大するのに十分な塩基を付加することは十分であり得る。およそ6から8の値にｐＨを上げるために必要とされる塩基の量がしばしば選択される。
【００６８】
当該技術分野で既知の任意の慣用的方法を用いて、塩基および固体非晶質分散体は一緒に配合されて、物理的混合物を作製し得る。したがって塩基および固体非晶質分散体は、湿潤または乾式造粒を用いて、一緒に配合され得る。この方法を用いて、酸性ポリマーの最大中和を達成するために、高度の配合または混合が一般に選択される。概して中和は、溶媒、特に水の存在により促進される。湿潤条件下で2〜3時間から30日の期間中の、例えばバルク物質としての、あるいは剤形、例えば錠剤、顆粒またはカプセルの形態での配合組成物の簡単な保存は、酸性ポリマー分散体の十分な中和を生じ得る。同様に、中和過程は、配合物が加工処理時間の少なくとも一部の間、相対的に湿潤である湿式造粒工程により促進され得る。
【００６９】
一実施形態では、ＣＥＴＰ阻害剤および酸性ポリマーの固体非晶質分散体は炭酸カルシウムと配合されて、酸性ポリマーを部分的に中和する。好ましくは炭酸カルシウム対酸性ポリマーの重量比は、少なくとも0.10、さらに好ましくは少なくとも0.15、最も好ましくは少なくとも0.20である。
【００７０】
中和は、多数の方法、例えば貯蔵および薬剤分解速度低減の測定、分光分析、電位差測定分析、ならびに熱方法、例えば示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により定量され得る。例えばＤＳＣを用いて、酸性セルロース系ポリマー、例えばＨＰＭＣＡＳのナトリウムまたはカルシウム塩形態への転化は、ポリマー単独または固体非晶質分散体のガラス転移温度の測定可能な増大をもたらす。カルシウムを付加する場合、ガラス転移はＤＳＣデータから完全に欠けている。
【００７１】
さらに固体分散体が、例えば二軸押出機を用いて熱方法、例えば融解−凝結工程，または押出工程により製造される場合、それは、熱および機械的手段の組合せにより固体非晶質分散体を生成し得るし、次に塩基性賦形剤がＣＥＴＰ阻害剤および酸性ポリマーと配合され、そして次に配合物は、融解−凝結または押出工程装置に供給される。このような工程は、少量の溶媒も任意に包含し得る。中和は、熱、機械的剪断のような加工処理中に完全にまたは一部起こり、そして存在する場合、溶媒が中和工程を促進する。
【００７２】
化学的安定性
固体非晶質分散体を生成するために用いられる濃度増強ポリマーが中性であるかまたは中和される剤形は、剤形中のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の許容可能的低速度の分解を示す。本発明の組成物および剤形は、対照組成物と比較して、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学的安定性改善を提供する。組成物がＣＥＴＰ阻害剤および中和酸性濃度増強ポリマーおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の固体非晶質分散体を含む場合、対照組成物は、固体非晶質分散体が非中和酸性濃度増強ポリマーを含有すること以外は、当該組成物と本質的に同一である。組成物がＣＥＴＰ阻害剤および中性濃度増強ポリマーおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の固体非晶質分散体を含む場合、対照組成物は、固体非晶質分散体が酸性濃度増強ポリマーＨＰＭＣＡＳを中性ポリマーの代わりに含有すること以外は当該組成物と本質的に同一である。対照組成物中に用いられるＨＰＭＣＡＳは、少なくとも4重量％（または少なくとも約100ミリ当量のカルボン酸官能基／ポリマー1モル）というスクシネート基（Ｏ（ＣＯ）ＣＨ2ＣＨ2（ＣＯ）ＯＨ）の最小度の置換を有するべきである。対照組成物中に用いるためのＨＰＭＣＡＳの適切な等級は、Shin Etsu (Tokyo, Japan)から入手可能な「Ｈ」等級である。
【００７３】
概して、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の分解は、製剤組成物中の薬剤の効力または純度を測定するための任意の慣用的方法を用いて測定され得る。例えば組成物中に存在する活性ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の量は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または当該技術分野で周知のその他の分析技法を用いて最初に測定され得る。あるいは最初に存在するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の量は、組成物中に存在する薬剤の量から算定され得る。次に、適切な期間中、制御温度で、湿潤状態で貯蔵された後、組成物の効力が測定される。効力の低減は、化学反応が起きて、組成物中に存在する活性薬剤の量の低減をもたらしたということを示し、貧化学的安定性の指標である。
【００７４】
化学的安定性を評価するために用いられる代替的方法は、組成物中の薬剤分解物（単数または複数）の量の増大率を分析することであり、これはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の反応を示す。ＨＰＬＣまたはその他の分析技法を用いて、組成物中の薬剤分解物（単数または複数）の濃度を確定し得る。分解物（単数または複数）の量は、制御貯蔵条件下で、貯蔵の前および後に測定される。薬剤分解物（単数または複数）の増大量を用いて、存在する薬剤の総量を最初に存在する薬剤の量で割って100を掛けると定義される「薬剤純度％」の低減量を確定し得る。したがって薬剤純度％は、以下のように算定され得る：
【数２】
2006513186.tif 000004
【００７５】
薬剤純度が不純物の総量から算定される場合、薬剤純度は、最初に存在する薬剤（重量％で示される）が、100重量％−総初期不純物重量％に等しい、そして存在する総薬剤が100重量％−貯蔵後の、即ちいくらか後の時点での総不純物重量％に等しい、と仮定することにより算定され得る。薬剤純度％を算定するこの方法は、次式によるものである：
【数３】
2006513186.tif 000005
【００７６】
薬剤分解が起きる速度は、一般に貯蔵条件によっている。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、本発明の組成物中に処方される場合、周囲温度および湿潤条件（例えば相対湿度（ＲＨ）20％〜60％）で、長期間、例えば数ヶ月または数年間、安定であるべきである。しかしながら試験を迅速に行うためには、貯蔵条件は、高い温度および／または湿度を用いて、周囲条件でのより長い貯蔵時間をシミュレートし得る。貯蔵時間は、薬剤の反応性および貯蔵条件によって、2〜3日から数週間または数ヶ月まで変わり得る。
【００７７】
貯蔵後の薬剤の「分解度」は、初期薬剤純度％から最終薬剤純度％（存在する薬剤の低減または存在する薬剤不純物の増大を測定することにより確定される）を差し引くことにより確定され得る。例えば最初に100 gmのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含有し、そして測定可能な不純物を有さない組成物の試料は、100％の初期薬剤純度％を有する。貯蔵後、試料中のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の量が95 mgに低減した場合、最終薬剤純度％は95重量％であり、分解度は100重量％−95重量％、または5重量％である。あるいは100 mgのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が存在する不純物1 mgを最初に有することが判明した場合、それは99重量％の初期薬剤純度％を有する。貯蔵後に、存在する総不純物が6重量％に増大した場合、最終薬剤純度％は94重量％であり、分解度は99重量％−94重量％、または5重量％である。
【００７８】
あるいは分解度は、貯蔵後に存在する特定の分解産物の量から最初に存在した１つまたは複数の特定の薬剤分解物の量を差し引くことにより確定され得る。このような測定は、数個の薬剤分解物が存在し、そのうちの1つまたは2〜3個だけが重要である場合に、有用である。例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は最初に特定の分解物を1重量％の濃度で含有し、そして貯蔵後、その分解物の濃度は6重量％で、分解度は6重量％−1重量％、または5重量％であった。
【００７９】
試験組成物中のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学的安定性の相対改善度は、同一貯蔵条件下で、同一貯蔵期間、対照組成物中のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の分解度および試験組成物中のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の分解度の比を調べることにより確定され得る。試験組成物は、単に、ＣＥＴＰ阻害剤および中性または中和濃度増強ポリマー、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤ならびに任意に付加的賦形剤の固体非晶質分散体の組成物である。濃度増強ポリマーが中性ポリマーである場合、濃度増強ポリマーが上記のような酸性濃度増強ポリマーＨＰＭＣＡＳである点を除いて、対照組成物は試験組成物と同一である。濃度増強ポリマーが中和酸性ポリマーである場合、ポリマーが酸性ポリマーの非中和形態であるという点を除いて、対照組成物は試験組成物と同一である。例えば試験組成物中のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の分解度が1重量％である場合、そして対照組成物中のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の分解度が5重量％である場合、相対改善度は5重量％／1重量％＝5.0である。固体非晶質分散体が中性または中和酸性ポリマーを含む組成物および剤形に関しては、相対改善度は少なくとも1.25、さらに好ましくは少なくとも2.0、さらに好ましくは少なくとも3.0、最も好ましくは少なくとも5.0である。実際、本発明のいくつかの組成物は、20より大きい相対改善度を達成し得る。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の酸感受性度、固体非晶質分散体中に用いられる特定の濃度増強ポリマー、および組成物中のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤対ポリマー比によって便利であるような、特定の貯蔵条件および貯蔵時間が選択され得る。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が特に酸感受性である場合、または組成物が低いＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤対ポリマー比を有する場合には、より短い貯蔵期間が用いられ得る。分解速度が線状である場合、相対改善度は貯蔵期間とは無関係である。しかしながら分解速度が制御貯蔵条件下で非線状である場合、試験組成物と対照組成物を比較するために用いられる安定性試験は、好ましくは、分解度が、それが精確に測定され得るのに十分に大きいように選択される。典型的には期間は、試験組成物に関して観察される分解度が50重量％未満、好ましくは20重量％未満であるようなものである。対照組成物における分解速度が相対的に遅い場合、試験は好ましくは、試験組成物と対照組成物の安定性の有意の比較を可能にするのに十分長い制御貯蔵条件下での期間に亘って実行される。
【００８０】
組成物または剤形が上記の化学的安定性判定基準を満たすか否かを試験するために用いられ得る安定性試験は、40℃および相対湿度（ＲＨ）75％で6ヶ月間、または50℃および75％ＲＨで3ヶ月間の試験分散体および対照分散体の貯蔵である。相対改善度は、短期間内に、例えば3〜5日間で明らかになり、そしていくつかの極酸性感受性ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関してはより短い貯蔵期間が用いられ得る。周囲条件に近い貯蔵条件下で、例えば30℃および60％ＲＨで分散体を比較する場合、貯蔵期間は数ヶ月から2年までである必要がある。
【００８１】
さらにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および固体非晶質分散体を含む組成物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、40℃および75％ＲＨで6ヶ月間貯蔵される場合、約5重量％未満、さらに好ましくは約2重量％未満、さらに好ましくは約0.5未満、最も好ましくは約0.1重量％未満の分解度を、あるいは30℃および60％ＲＨで1年間貯蔵される場合、約5重量％未満、さらに好ましくは約2重量％未満、さらに好ましくは約0.5重量％未満、さらに好ましくは約0.1重量％未満の分解度を有するような薬剤安定性を生じるのが好ましい。それにもかかわらず、組成物が上記のような対照組成物に匹敵する改善度を達成する限り、本発明の組成物は好ましい値よりはるかに大きい分解度を有し得る。
【００８２】
コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤
ＣＥＴＰ阻害剤は、コレステリルエステル輸送タンパク質を抑制し得る任意の化合物であり得る。固体非晶質分散体は、使用の水性環境中でのそれらの濃度を増大するのが望ましいように、十分に低水溶解度、低生物学的利用能または遅い吸収率を有するＣＥＴＰ阻害剤に特に有用である。ＣＥＴＰ阻害剤は、典型的には「控えめに水溶解性」であり、これは、ＣＥＴＰ阻害剤が任意の生理学的関連ｐＨ（例えばｐＨ1〜8）および約22℃で約1〜2 mg/mL未満の最小水溶解度を有する、ということを意味する。多くのＣＥＴＰ阻害剤は「実質的に水不溶性」であり、これは、ＣＥＴＰ阻害剤が任意の生理学的関連ｐＨ（例えばｐＨ1〜8）および約22℃で約0.01 mg/mL（または10 μg/mL）未満の最小水溶解度を有する、ということを意味する（別記しない限り、本明細書中および特許請求の範囲での水溶解度への言及は、約22℃で確定される）。本発明の組成物は、ＣＥＴＰ阻害剤の溶解度が低減した場合により大きい有用性を見出し、したがって約10 μg/mL未満の溶解度を有するＣＥＴＰ阻害剤を好み、約1 μg/mL未満の溶解度を有するＣＥＴＰ阻害剤をさらに好む。多数のＣＥＴＰ阻害剤はさらに低い溶解度（あるものは0.1 μg/mL未満）をさえ有し、そして実際の投与で有効血漿濃度が達成されるのに十分に経口投与時に生物学的利用可能であるために劇的濃度増強を要する。
【００８３】
概してＣＥＴＰ阻害剤は、約100 mLより大きい用量対水溶解度比を有するが、この場合、溶解度（mg/mL）は、任意の生理学的関連水溶液（例えば1〜8のｐＨ値を有するもの）、例えばＵＳＰ模造胃および腸緩衝液中で観察される最小値であり、そして用量はmgである。本発明の組成物は、上記のように、ＣＥＴＰ阻害剤の溶解度が低減し、用量が増大する場合により大きい有用性を見出す。したがって組成物は、用量対溶解度比が増大する場合を好み、したがって1000 mLより大きい用量対溶解度比を好み、約5000 mLより大きい用量対溶解度比をさらに好む。用量対溶解度比は、用量（mg）を水溶解度（mg/ml）で割ることにより確定され得る。
【００８４】
多数のＣＥＴＰ阻害剤の経口送達は、それらの水溶解度が普通は非常に低く、典型的には2 μg/ml未満であり、しばしば0.1 μg/ml未満であるため、特に難しい。この低溶解度は、主としてＣＥＴＰ阻害剤の疎水性のためである。オクタノール中の薬剤溶解度対水中の薬剤溶解度の比の定数10の対数として定義されるLog Pは、疎水性の広範に許容された測定値である。Log Pは、実験的に測定されるか、または当該技術分野で既知の方法を用いて算定され得る。算定Log P値は、しばしば、Alog P、Clog PおよびMlog Pといった算定方法により示される。概してＣＥＴＰ阻害剤に関するLog P値は4より大きく、そしてしばしば5より大きい。したがって一クラスとしてのＣＥＴＰ阻害剤の疎水性および不溶性は、経口送達のための特別の難題を持ちかける。実際量の薬剤の経口投与による血中治療薬レベル達成は一般に、消化液中の薬剤濃度の大きな増大を、そしてその結果としての生物学的利用能の大増強を要する。消化液中の薬剤濃度のこのような増強は、所望の血中レベルを達成するためには典型的には少なくとも約10倍、しばしばすむも約50倍必要であり、あるいは少なくとも約200倍である必要さえある。意外にも、本発明の固体非晶質分散体は、薬剤濃度および生物学的利用能における必要とされる大増強を有することが立証された。
【００８５】
慣用的見識と対比して、固体非晶質分散体により提供される水性濃度および生物学的利用能の相対増強度は一般に、ＣＥＴＰ阻害剤に関しては、溶解度が低減し、疎水性が増大する場合に改善する。実際、本質的に水不溶性で、高度に疎水性であり、そして一組の物理的特性により特性化される、とこれらのＣＥＴＰ阻害剤のサブクラスを本発明人等は認識した。このサブクラスは、固体非晶質分散体を用いて処方されると、水性濃度および生物学的利用能の劇的増強を示す。
【００８６】
本質的に不溶性、疎水性ＣＥＴＰ阻害剤のこのサブクラスの第一の特性は、極端に低い水溶解度である。極端に低い水溶解度とは、生理学的関連ｐＨ（1〜8のｐＨ）での最小水溶解度が約10 μg/ml未満、好ましくは約1 μg/ml未満である、ということを意味する。
【００８７】
第二の特性は、非常に高い用量対溶解度比である。極端に低い溶解度はしばしば、薬剤が慣用的方法で経口投与された場合、消化管の流体からの薬剤の不十分なまたは遅い吸収を引き起こす。極端に低い溶解度薬剤に関しては、不十分な吸収は一般に、用量（経口的に投与される薬剤の質量）が増大すると、漸増的により難しくなる。したがって本質的に不溶性、疎水性のＣＥＴＰ阻害剤のサブクラスの第二の特性は、非常に高い用量（mg）対溶解度（mg/ml）比（ml）である。「非常に高い用量対溶解度比」とは、用量対溶解度比が、少なくとも1000 ml、好ましくは少なくとも5,000 ml、さらに好ましくは少なくとも10,000 mlの値を有することを意味する。
【００８８】
本質的に不溶性、疎水性のＣＥＴＰ阻害剤のサブクラスの第三の特性は、それらが極端に疎水性であるということである。極端に疎水性とは、薬剤のLog P値が少なくとも4.0の値を、好ましくは少なくとも5.0の値を、さらに好ましくは少なくとも5.5の値を有することを意味する。
【００８９】
本質的に不溶性のＣＥＴＰ阻害剤のサブクラスの第四の特性は、それらが低融点を有するということである。一般にこのサブクラスの薬剤は、約150℃またはそれ以下、好ましくは約140℃またはそれ以下の融点を有する。
【００９０】
主に、これら4つの特性のいくつかまたは全ての結果として、このサブクラスのＣＥＴＰ阻害剤は、典型的には非常に低い絶対生物学的利用能を有する。特に、それらの非分散状態で経口投与した場合、このサブクラスにおける薬剤の絶対生物学的利用能は、約10％未満、さらにしばしば約5％未満である。
【００９１】
ＣＥＴＰ阻害剤のこのサブクラスに関しては、ＣＥＴＰ阻害剤は、固体非晶質分散体中に分散される場合、下記のように、少なくとも実質的に非晶質であり、さらに好ましくはほぼ完全に非晶質である。さらに固体非晶質分散体は、実質的に均質であるべきである。以下で考察されるように、このような分散体は、機械的製法、例えば粉砕および押出し；融解製法、例えば融合、融解−押出しおよび融解−凝結；ならびに溶媒製法、例えば非溶媒沈降、噴霧被覆および噴霧乾燥により製造され得る。このようにして調製される場合、本質的に不溶性、疎水性のＣＥＴＰ阻害剤のこのクラスは、しばしば、経口投与されると、使用環境中の水性濃度におけるならびに生物学的利用能における劇的増強を示す。増強度は特定の濃度増強ポリマーによっているが、しかし好ましい濃度増強ポリマーが用いられる場合（以下で考察）、このような組成物は、等量の本質的不溶性、疎水性ＣＥＴＰ阻害剤を含むが濃度増強ポリマーを含有しない対照組成物の平衡濃度の少なくとも約50倍、好ましくは少なくとも約200倍である水性使用環境中の最大薬剤濃度（ＭＤＣ）を提供する。同様に組成物は、水性使用環境中で、使用環境中への導入時および使用環境中への導入後約270分の間の少なくとも90分の任意の期間、等量の薬剤を含むがしかし濃度増強ポリマーを含有しない対照組成物の場合の少なくとも約25倍、好ましくは少なくとも約100倍である濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）も示す。
【００９２】
以下において、その「製薬上許容可能な形態」とは、任意の製薬上許容可能な誘導体または変形、例えば立体異性体、立体異性体混合物、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、同形体、多形体、塩形態およびプロドラッグを意味する。
【００９３】
本発明とともに有用性を見出すＣＥＴＰ阻害剤の一クラスは、式Ｉを有するオキシ置換４−カルボキシアミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、ならびにその製薬上許容可能な形態からなる：
【化２】
2006513186.tif 000006
（式中、ＲI-1は、水素、ＹI、ＷI−ＸI、ＷI−ＹIであり；
ここで、ＷIは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり；
【００９４】
ＸIは、−Ｏ−ＹI、−Ｓ−ＹI、−Ｎ（Ｈ）−ＹIまたは−Ｎ−（ＹI）2であり；
ＹIは、各々の場合に関して、独立して、ＺIまたは完全飽和、部分不飽和または完全不飽和1〜10員直鎖または分枝鎖炭素鎖であって、この場合、連結している炭素以外の炭素は、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される1または2つの異種原子で任意に置換され、そして上記の炭素は独立してハロで任意に一、二または三置換され、上記の炭素はヒドロキシで任意に一置換され、上記の炭素はオキソで任意に一置換され、上記のイオウはオキソで任意に一または二置換され、上記の窒素はオキソで任意に一または二置換され、そして上記の炭素鎖はＺIで任意に一置換され；
【００９５】
ＺIは、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される1〜4つの異種原子を任意に有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和3〜8員環、あるいは窒素、イオウおよび酸素から独立して選択される1〜4つの異種原子を任意に有する、独立して選択される2つの融合部分飽和、完全飽和または完全不飽和の3〜6員環からなる二環式環であり；
上記ＺI置換基は任意に、ハロ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二または三置換されるが、この場合、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで任意に一、二または三置換され、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも任意に置換され；
【００９６】
ＲI-3は、水素またはＱIであり；
ここで、ＱIは、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和1〜6員直鎖または分枝鎖炭素鎖であって、この場合、連結している炭素以外の炭素は、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される1つの異種原子で任意に置換され、そして上記の炭素は独立してハロで任意に一、二または三置換され、上記の炭素はヒドロキシで任意に一置換され、上記の炭素はオキソで任意に一置換され、上記のイオウはオキソで任意に一または二置換され、上記の窒素はオキソで任意に一または二置換され、そして上記の炭素鎖はＶIで任意に一置換され；
【００９７】
ＶIは、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される1〜4つの異種原子を任意に有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和3〜8員環、あるいは窒素、イオウおよび酸素から独立して選択される1〜4つの異種原子を任意に有する、独立して選択される2つの融合部分飽和、完全飽和または完全不飽和の3〜6員環からなる二環式環であり；
【００９８】
上記ＶI置換基は任意に、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルバモイル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイル、カルボキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二、三または四置換されるが、この場合、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで任意に一、二または三置換され、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル置換基は1〜9個のフッ素でも任意に置換され；
ＲI-4は、ＱI-1またはＶI-1であり；
【００９９】
ここで、ＱI-1は、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和1〜6員直鎖または分枝鎖炭素鎖であって、この場合、連結している炭素以外の炭素は、酸素、イオウおよび窒素から選択される1つの異種原子で任意に置換され、そして上記の炭素は独立してハロで任意に一、二または三置換され、上記の炭素はヒドロキシで任意に一置換され、上記の炭素はオキソで任意に一置換され、上記のイオウはオキソで任意に一または二置換され、上記の窒素はオキソで任意に一または二置換され、そして上記の炭素鎖はＶI-1で任意に一置換され；
【０１００】
ＶI-1は、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される1〜2つの異種原子を任意に有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和3〜6員環であり；
上記ＶI-1置換基は任意に、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二、三または四置換されるが、この場合、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基はオキソで任意に一置換され、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも任意に置換され；
【０１０１】
ＲI-3はＶIを含有しなければならないし、あるいはＲI-4はＶI-1を含有しなければならず；そしてＲI-5、ＲI-6、ＲI-7およびＲI-8は、各々独立して、水素、ヒドロキシまたはオキシであって、この場合、上記オキシはＴIで置換されるか、あるいは部分飽和、完全飽和または完全不飽和1〜12員直鎖または分枝鎖炭素鎖であって、この場合、連結している炭素以外の炭素は、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される1または2つの異種原子で任意に置換され、そして上記の炭素は独立してハロで任意に一、二または三置換され、上記の炭素はヒドロキシで任意に一置換され、上記の炭素はオキソで任意に一置換され、上記のイオウはオキソで任意に一または二置換され、上記の窒素はオキソで任意に一または二置換され、そして上記の炭素鎖はＴIで任意に一置換され；
【０１０２】
ＴIは、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される1〜4つの異種原子を任意に有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和3〜8員環、あるいは窒素、イオウおよび酸素から独立して選択される1〜4つの異種原子を任意に有する、独立して選択される2つの融合部分飽和、完全飽和または完全不飽和の3〜6員環からなる二環式環であり；
【０１０３】
上記ＴI置換基は任意に、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二、三または四置換されるが、この場合、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで任意に独立して一、二または三置換され、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも任意に置換される）。
【０１０４】
式Ｉの化合物は、同一譲渡米国特許第6,140,342号（この記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）に開示されている。
【０１０５】
好ましい実施形態では、ＣＥＴＰ阻害剤は式（Ｉ）の以下の化合物のうちの1つから選択される：
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ジニトロ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
【０１０６】
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
【０１０７】
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−エトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
【０１０８】
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−ブチリル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−ブチル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
塩酸［２Ｒ，４Ｓ］（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１−（２−エチル−ブチル）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−カルバミン酸メチルエステル。
【０１０９】
本発明とともに有用性を見出すＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式ＩＩを有する４−カルボキシアミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、ならびにその製薬上許容可能な形態からなる：
【化３】
2006513186.tif 000007
（式中、ＲII-1は、水素、ＹII、ＷII−ＸII、ＷII−ＹIIであり；
ここで、ＷIIは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり；
【０１１０】
ＸIIは、−Ｏ−ＹII、−Ｓ−ＹII、−Ｎ（Ｈ）−ＹIIまたは−Ｎ−（ＹII）2であり；
ＹIIは、各々の場合に関して、独立して、ＺIIまたは完全飽和、部分不飽和または完全不飽和1〜10員直鎖または分枝鎖炭素鎖であって、この場合、連結している炭素以外の炭素は、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される1または2つの異種原子で任意に置換され、そして上記の炭素は独立してハロで任意に一、二または三置換され、上記の炭素はヒドロキシで任意に一置換され、上記の炭素はオキソで任意に一置換され、上記のイオウはオキソで任意に一または二置換され、上記の窒素はオキソで任意に一または二置換され、そして上記の炭素鎖はＺIIで任意に一置換され；
【０１１１】
ＺIIは、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される1〜4つの異種原子を任意に有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和3〜12員環、あるいは窒素、イオウおよび酸素から独立して選択される1〜4つの異種原子を任意に有する、独立して選択される2つの融合部分飽和、完全飽和または完全不飽和の3〜6員環からなる二環式環であり；
上記ＺII置換基は任意に、ハロ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二または三置換されるが、この場合、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで任意に一、二または三置換され、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも任意に置換され；
【０１１２】
ＲII-3は、水素またはＱIIであり；
ここで、ＱIIは、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和1〜6員直鎖または分枝鎖炭素鎖であって、この場合、連結している炭素以外の炭素は、酸素、イオウおよび窒素から選択される1つの異種原子で任意に置換され、そして上記の炭素は独立してハロで任意に一、二または三置換され、上記の炭素はヒドロキシで任意に一置換され、上記の炭素はオキソで任意に一置換され、上記のイオウはオキソで任意に一または二置換され、上記の窒素はオキソで任意に一または二置換され、そして上記の炭素鎖はＶIIで任意に一置換され；
ＶIIは、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される1〜4つの異種原子を任意に有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和3〜12員環、あるいは窒素、イオウおよび酸素から独立して選択される1〜4つの異種原子を任意に有する、独立して選択される2つの融合部分飽和、完全飽和または完全不飽和の3〜6員環からなる二環式環であり；
【０１１３】
上記ＶII置換基は任意に、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二、三または四置換されるが、この場合、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで任意に一、二または三置換され、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル置換基は1〜9個のフッ素でも任意に置換され；
ＲII-4は、ＱII-1またはＶII-1であり；
【０１１４】
ここで、ＱII-1は、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和1〜6員直鎖または分枝鎖炭素鎖であって、この場合、連結している炭素以外の炭素は、酸素、イオウおよび窒素から選択される1つの異種原子で任意に置換され、そして上記の炭素は独立してハロで任意に一、二または三置換され、上記の炭素はヒドロキシで任意に一置換され、上記の炭素はオキソで任意に一置換され、上記のイオウはオキソで任意に一または二置換され、上記の窒素はオキソで任意に一または二置換され、そして上記の炭素鎖はＶII-1で任意に一置換され；
ＶII-1は、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される1〜2つの異種原子を任意に有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和3〜6員環であり；
上記ＶII-1置換基は任意に、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二、三または四置換されるが、この場合、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基はオキソで任意に一置換され、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも任意に置換され；
【０１１５】
ＲII-3はＶIIを含有しなければならないし、あるいはＲII-4はＶII-1を含有しなければならず；そして
ＲII-5、ＲII-6、ＲII-7およびＲII-8は、各々独立して、水素、単結合、ニトロまたはハロであって、この場合、上記単結合はＴIIで置換されるか、あるいは部分飽和、完全飽和または完全不飽和（Ｃ1〜Ｃ12）直鎖または分枝鎖炭素鎖であって、この場合、炭素は、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される1または2つの異種原子で任意に置換され、そして上記の炭素原子は独立してハロで任意に一、二または三置換され、上記の炭素はヒドロキシで任意に一置換され、上記の炭素はオキソで任意に一置換され、上記のイオウはオキソで任意に一または二置換され、上記の窒素はオキソで任意に一または二置換され、そして上記の炭素鎖はＴIIで任意に一置換され；
【０１１６】
ＴIIは、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される1〜4つの異種原子を任意に有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和3〜12員環、あるいは窒素、イオウおよび酸素から独立して選択される1〜4つの異種原子を任意に有する、独立して選択される2つの融合部分飽和、完全飽和または完全不飽和の3〜6員環からなる二環式環であり；
【０１１７】
上記ＴII置換基は任意に、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二、または三置換されるが、この場合、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで任意に独立して一、二または三置換され、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも任意に置換される；但し、置換基ＲII-5、ＲII-6、ＲII-7およびＲII-8のうちの少なくとも1つは水素ではなく、そしてオキシを介してキノリンに連結されない）。
【０１１８】
式ＩＩの化合物は、同一譲渡米国特許第6,147,090号（この記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）に開示されている。
【０１１９】
好ましい実施形態では、ＣＥＴＰ阻害剤は式ＩＩの以下の化合物のうちの1つから選択される：
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２，６，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−エチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【０１２０】
本発明とともに有用性を見出すＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式ＩＩＩを有するアヌレン化（annulated）４−カルボキシアミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、ならびにその製薬上許容可能な形態からなる：
【化４】
2006513186.tif 000008
（式中、ＲIII-1は、水素、ＹIII、ＷIII−ＸIII、ＷIII−ＹIIIであり；
ここで、ＷIIIは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり；
ＸIIIは、−Ｏ−ＹIII、−Ｓ−ＹIII、−Ｎ（Ｈ）−ＹIIIまたは−Ｎ−（ＹIII）2であり；
【０１２１】
ＹIIIは、各々の場合に関して、独立して、ＺIIIまたは完全飽和、部分不飽和または完全不飽和1〜10員直鎖または分枝鎖炭素鎖であって、この場合、連結している炭素以外の炭素は、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される1または2つの異種原子で任意に置換され、そして上記の炭素は独立してハロで任意に一、二または三置換され、上記の炭素はヒドロキシで任意に一置換され、上記の炭素はオキソで任意に一置換され、上記のイオウはオキソで任意に一または二置換され、上記の窒素はオキソで任意に一または二置換され、そして上記の炭素鎖はＺIIIで任意に一置換され；
ＺIIIは、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される1〜4つの異種原子を任意に有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和3〜12員環、あるいは窒素、イオウおよび酸素から独立して選択される1〜4つの異種原子を任意に有する、独立して選択される2つの融合部分飽和、完全飽和または完全不飽和の3〜6員環からなる二環式環であり；
【０１２２】
上記ＺIII置換基は任意に、ハロ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二または三置換されるが、この場合、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで任意に一、二または三置換され、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも任意に置換され；
【０１２３】
ＲIII-3は、水素またはＱIIIであり；
ここで、ＱIIIは、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和1〜6員直鎖または分枝鎖炭素鎖であって、この場合、連結している炭素以外の炭素は、酸素、イオウおよび窒素から選択される1つの異種原子で任意に置換され、そして上記の炭素は独立してハロで任意に一、二または三置換され、上記の炭素はヒドロキシで任意に一置換され、上記の炭素はオキソで任意に一置換され、上記のイオウはオキソで任意に一または二置換され、上記の窒素はオキソで任意に一または二置換され、そして上記の炭素鎖はＶIIIで任意に一置換され；
ＶIIIは、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される1〜4つの異種原子を任意に有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和3〜12員環、あるいは窒素、イオウおよび酸素から独立して選択される1〜4つの異種原子を任意に有する、独立して選択される2つの融合部分飽和、完全飽和または完全不飽和の3〜6員環からなる二環式環であり；
上記ＶIII置換基は任意に、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二、三または四置換されるが、この場合、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで任意に一、二または三置換され、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル置換基は1〜9個のフッ素でも任意に置換され；
【０１２４】
ＲIII-4は、ＱIII-1またはＶIII-1であり；
ここで、ＱIII-1は、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和1〜6員直鎖または分枝鎖炭素鎖であって、この場合、連結している炭素以外の炭素は、酸素、イオウおよび窒素から選択される1つの異種原子で任意に置換され、そして上記の炭素は独立してハロで任意に一、二または三置換され、上記の炭素はヒドロキシで任意に一置換され、上記の炭素はオキソで任意に一置換され、上記のイオウはオキソで任意に一または二置換され、上記の窒素はオキソで任意に一または二置換され、そして上記の炭素鎖はＶIII-1で任意に一置換され；
【０１２５】
ＶIII-1は、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される1〜2つの異種原子を任意に有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和3〜6員環であり；
上記ＶIII-1置換基は任意に、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二、三または四置換されるが、この場合、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基はオキソで任意に一置換され、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも任意に置換され；
ＲIII-3はＶIIIを含有しなければならないし、あるいはＲIII-4はＶIII-1を含有しなければならず；そして
ＲIII-5、ＲIII-6およびＲIII-7、および／またはＲIII-7およびＲIII-8は、一緒になって、窒素、イオウおよび酸素から独立して選択される1〜3つの異種原子を任意に有する部分飽和または完全不飽和される少なくとも1つの4〜8員環を形成し；
【０１２６】
ＲIII-5およびＲIII-6またはＲIII-6およびＲIII-7、および／またはＲIII-7およびＲIII-8により形成される上記の単数または複数の環は任意に、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二、または三置換されるが、この場合、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで任意に独立して一、二または三置換され、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は1〜9個のフッ素も任意に有するが；
但し、場合によって少なくとも1つの環を形成しない置換基ＲIII-5、ＲIII-6、ＲIII-7および／またはＲIII-8は、各々独立して、水素、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルは任意に1〜9個のフッ素を有する）。
【０１２７】
式ＩＩＩの化合物は、同一譲渡米国特許第6,147,089号（この記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）に開示されている。
好ましい実施形態では、ＣＥＴＰ阻害剤は式ＩＩＩの以下の化合物のうちの1つから選択される：
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［６Ｒ，８Ｓ］８−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−２−チア−５−アザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−カルボン酸エチルエステル；
【０１２８】
［６Ｒ，８Ｓ］８−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｇ］キノリン−５−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−３，４，６，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［７Ｒ，９Ｓ］９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−メチル−１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロ−６−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−カルボン酸エチルエステル；および
［６Ｒ，８Ｓ］６−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−８−メチル−１，２，３，６，７，８−ヘキサヒドロ−９−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−カルボン酸エチルエステル。
【０１２９】
本発明とともに有用性を見出すＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式ＩＶを有する４−カルボキシアミノ−２−置換−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、ならびにその製薬上許容可能な形態からなる：
【化５】
2006513186.tif 000009
（式中、ＲIV-1は、水素、ＹIV、ＷIV−ＸIV、ＷIV−ＹIVであり；
ここで、ＷIVは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり；
ＸIVは、−Ｏ−ＹIV、−Ｓ−ＹIV、−Ｎ（Ｈ）−ＹIVまたは−Ｎ−（ＹIV）2であり；
【０１３０】
ＹIVは、各々の場合に関して、独立して、ＺIVまたは完全飽和、部分不飽和または完全不飽和1〜10員直鎖または分枝鎖炭素鎖であって、この場合、連結している炭素以外の炭素は、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される1または2つの異種原子で任意に置換され、そして上記の炭素は独立してハロで任意に一、二または三置換され、上記の炭素はヒドロキシで任意に一置換され、上記の炭素はオキソで任意に一置換され、上記のイオウはオキソで任意に一または二置換され、上記の窒素はオキソで任意に一または二置換され、そして上記の炭素鎖はＺIVで任意に一置換され；
【０１３１】
ＺIVは、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される1〜4つの異種原子を任意に有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和3〜8員環、あるいは窒素、イオウおよび酸素から独立して選択される1〜4つの異種原子を任意に有する、独立して選択される2つの融合部分飽和、完全飽和または完全不飽和の3〜6員環からなる二環式環であり；
【０１３２】
上記ＺIV置換基は任意に、ハロ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二または三置換されるが、この場合、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで任意に一、二または三置換され、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも任意に置換され；
ＲIV-2は、部分飽和、完全飽和または完全不飽和1〜6員直鎖または分枝鎖炭素鎖であって、この場合、連結している炭素以外の炭素は、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される1または2つの異種原子で任意に置換され、そして上記の炭素は独立してハロで任意に一、二または三置換され、上記の炭素はオキソで任意に一置換され、上記の炭素はヒドロキシで任意に一置換され、上記のイオウはオキソで任意に一または二置換され、上記の窒素はオキソで任意に一または二置換されるか；あるいはＲIV-2は、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される1または2つの異種原子を任意に有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和3〜7員環であって、この場合、上記ＲIV-2環は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを介して任意に結合され；
【０１３３】
上記ＲIV-2環は任意に、ハロ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二または三置換されるが、この場合、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、オキソまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニルで任意に一、二または三置換されるが；
【０１３４】
但しＲIV-2はメチルではなく；
ＲIV-3は、水素またはＱIVであり；
ここで、ＱIVは、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和1〜6員直鎖または分枝鎖炭素鎖であって、この場合、連結している炭素以外の炭素は、酸素、イオウおよび窒素から選択される1つの異種原子で任意に置換され、そして上記の炭素は独立してハロで任意に一、二または三置換され、上記の炭素はヒドロキシで任意に一置換され、上記の炭素はオキソで任意に一置換され、上記のイオウはオキソで任意に一または二置換され、上記の窒素はオキソで任意に一または二置換され、そして上記の炭素鎖はＶIVで任意に一置換され；
ＶIVは、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される1〜4つの異種原子を任意に有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和3〜8員環、あるいは窒素、イオウおよび酸素から独立して選択される1〜4つの異種原子を任意に有する、独立して選択される2つの融合部分飽和、完全飽和または完全不飽和の3〜6員環からなる二環式環であり；
【０１３５】
上記ＶIV置換基は任意に、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二、三または四置換されるが、この場合、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで任意に一、二または三置換され、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル置換基は1〜9個のフッ素でも任意に置換され；
ＲIV-4は、ＱIV-1またはＶIV-1であり；
【０１３６】
ここで、ＱIV-1は、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和1〜6員直鎖または分枝鎖炭素鎖であって、この場合、連結している炭素以外の炭素は、酸素、イオウおよび窒素から選択される1つの異種原子で任意に置換され、そして上記の炭素は独立してハロで任意に一、二または三置換され、上記の炭素はヒドロキシで任意に一置換され、上記の炭素はオキソで任意に一置換され、上記のイオウはオキソで任意に一または二置換され、上記の窒素はオキソで任意に一または二置換され、そして上記の炭素鎖はＶIV-1で任意に一置換され；
ＶIV-1は、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される1〜2つの異種原子を任意に有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和3〜6員環であり；
【０１３７】
上記ＶIV-1置換基は任意に、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二、三または四置換されるが、この場合、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基はオキソで任意に一置換され、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも任意に置換され；
ＲIV-3はＶIVを含有しなければならないし、あるいはＲIV-4はＶIV-1を含有しなければならず；
【０１３８】
ＲIV-5、ＲIV-6、ＲIV-7およびＲIV-8は、各々独立して、水素、単結合、ニトロまたはハロであって、この場合、上記単結合はＴIVで置換されるか、あるいは部分飽和、完全飽和または完全不飽和（Ｃ1〜Ｃ12）直鎖または分枝鎖炭素鎖であって、この場合、炭素は、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される1または2つの異種原子で任意に置換され、そして上記の炭素原子は独立してハロで任意に一、二または三置換され、上記の炭素はヒドロキシで任意に一置換され、上記の炭素はオキソで任意に一置換され、上記のイオウはオキソで任意に一または二置換され、上記の窒素はオキソで任意に一または二置換され、そして上記の炭素鎖はＴIVで任意に一置換され；
【０１３９】
ＴIVは、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される1〜4つの異種原子を任意に有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和3〜8員環、あるいは窒素、イオウおよび酸素から独立して選択される1〜4つの異種原子を任意に有する、独立して選択される2つの融合部分飽和、完全飽和または完全不飽和の3〜6員環からなる二環式環であり；
【０１４０】
上記ＴIV置換基は任意に、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二または三置換されるが、この場合、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで任意に独立して一、二または三置換され、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも任意に置換され；
【０１４１】
ＲIV-5およびＲIV-6、またはＲIV-6およびＲIV-7および／またはＲIV-7およびＲIV-8は、一緒になって、窒素、イオウおよび酸素から独立して選択される1〜3つの異種原子を任意に有する部分飽和または完全不飽和される少なくとも1つの4〜8員環を形成し；
【０１４２】
ＲIV-5およびＲIV-6またはＲIV-6およびＲIV-7、および／またはＲIV-7およびＲIV-8により形成される上記の単数または複数の環は任意に、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二、または三置換され、この場合、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで任意に独立して一、二または三置換され、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は1〜9個のフッ素も任意に有するが；但し、ＲIV-2がカルボキシルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルボキシルである場合、ＲIV-1は水素ではない）。
【０１４３】
式ＩＶの化合物は、同一譲渡米国特許第6,197,786号（この記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）に開示されている。
【０１４４】
好ましい実施形態では、ＣＥＴＰ阻害剤は式ＩＶの以下の化合物のうちの1つから選択される：
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］２−シクロプロピル−４−［（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
【０１４５】
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［２Ｒ，４Ｒ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロブチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
【０１４６】
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メトキシメチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；および
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル）。
【０１４７】
本発明とともに有用性を見出すＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式Ｖを有する４−アミノ置換−２−置換−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、ならびにその製薬上許容可能な形態からなる：
【化６】
2006513186.tif 000010
（式中、ＲV-1は、水素、ＹV、ＷV−ＸV、ＷV−ＹVであり；
ここで、ＷVは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり；
ＸVは、−Ｏ−ＹV、−Ｓ−ＹV、−Ｎ（Ｈ）−ＹVまたは−Ｎ−（ＹV）2であり；
ＹVは、各々の場合に関して、独立して、ＺVまたは完全飽和、部分不飽和または完全不飽和1〜10員直鎖または分枝鎖炭素鎖であって、この場合、連結している炭素以外の炭素は、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される1または2つの異種原子で任意に置換され、そして上記の炭素は独立してハロで任意に一、二または三置換され、上記の炭素はヒドロキシで任意に一置換され、上記の炭素はオキソで任意に一置換され、上記のイオウはオキソで任意に一または二置換され、上記の窒素はオキソで任意に一または二置換され、そして上記の炭素鎖はＺVで任意に一置換され；
【０１４８】
ＺVは、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される1〜4つの異種原子を任意に有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和3〜8員環、あるいは窒素、イオウおよび酸素から独立して選択される1〜4つの異種原子を任意に有する、独立して選択される2つの融合部分飽和、完全飽和または完全不飽和の3〜6員環からなる二環式環であり；
【０１４９】
上記ＺV置換基は任意に、ハロ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二または三置換されるが、この場合、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで任意に一、二または三置換され、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも任意に置換され；
【０１５０】
ＲV-2は、部分飽和、完全飽和または完全不飽和1〜6員直鎖または分枝鎖炭素鎖であって、この場合、連結している炭素以外の炭素は、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される1または2つの異種原子で任意に置換され、そして上記の炭素は独立してハロで任意に一、二または三置換され、上記の炭素はオキソで任意に一置換され、上記の炭素はヒドロキシで任意に一置換され、上記のイオウはオキソで任意に一または二置換され、上記の窒素はオキソで任意に一または二置換されるか；あるいは上記ＲV-2は、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される1〜2つの異種原子を任意に有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和3〜7員環であって、この場合、上記ＲV-2環は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを介して任意に結合され；
上記ＲV-2環は任意に、ハロ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二または三置換されるが、この場合、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、オキソまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニルで任意に一、二または三置換され；
【０１５１】
ＲV-3は、水素またはＱVであり；
ここで、ＱVは、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和1〜6員直鎖または分枝鎖炭素鎖であって、この場合、連結している炭素以外の炭素は、酸素、イオウおよび窒素から選択される1つの異種原子で任意に置換され、そして上記の炭素は独立してハロで任意に一、二または三置換され、上記の炭素はヒドロキシで任意に一置換され、上記の炭素はオキソで任意に一置換され、上記のイオウはオキソで任意に一または二置換され、上記の窒素はオキソで任意に一または二置換され、そして上記の炭素鎖はＶVで任意に一置換され；
【０１５２】
ＶVは、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される1〜4つの異種原子を任意に有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和3〜8員環、あるいは窒素、イオウおよび酸素から独立して選択される1〜4つの異種原子を任意に有する、独立して選択される2つの融合部分飽和、完全飽和または完全不飽和の3〜6員環からなる二環式環であり；
【０１５３】
上記ＶV置換基は任意に、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二、三または四置換されるが、この場合、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで任意に一、二または三置換され、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル置換基は1〜9個のフッ素でも任意に置換され；
【０１５４】
ＲV-4は、シアノ、ホルミル、ＷV-1ＱV-1、ＷV-1ＶV-1、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレンＶV-1またはＶV-2であり；
ここで、ＷV-1は、カルボニル、チオカルボニル、ＳＯまたはＳＯ2であり；
ＱV-1は、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和1〜6員直鎖または分枝鎖炭素鎖であって、この場合、炭素は、酸素、イオウおよび窒素から選択される1つの異種原子で任意に置換され、そして上記の炭素は独立してハロで任意に一、二または三置換され、上記の炭素はヒドロキシで任意に一置換され、上記の炭素はオキソで任意に一置換され、上記のイオウはオキソで任意に一または二置換され、上記の窒素はオキソで任意に一または二置換され、そして上記の炭素鎖はＶV-1で任意に一置換され；
【０１５５】
ＶV-1は、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される1〜2つの異種原子を任意に有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和3〜6員環であるか、あるいは窒素、イオウおよび酸素から独立して選択される1〜4つの異種原子を任意に有する、独立して選択される2つの融合部分飽和、完全飽和または完全不飽和の3〜6員環からなる二環式環であり；
【０１５６】
上記ＶV-1置換基は任意に、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二、三または四置換されるが、この場合、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基はオキソで任意に一置換され、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも任意に置換され；
【０１５７】
ＶV-2は、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される1〜4つの異種原子を含有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和5〜7員環であり；
上記ＶV-2置換基は任意に、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ2）アルコキシ、ヒドロキシまたはオキソで独立して一、二または三置換され、この場合、上記（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルは1〜5個のフッ素を任意に有し；そして
ＲV-4はＣ4窒素に直接連結されたオキシカルボニルを含まず；
ＲV-3はＶVを含有しなければならないし、あるいはＲV-4はＶV-1を含有しなければならず；
【０１５８】
ＲV-5、ＲV-6、ＲV-7およびＲV-8は、独立して、水素、単結合、ニトロまたはハロであって、この場合、上記結合はＴVで置換されるか、あるいは部分飽和、完全飽和または完全不飽和（Ｃ1〜Ｃ12）直鎖または分枝鎖炭素鎖であって、この場合、炭素は、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される1または2つの異種原子で任意に置換され、そして上記の炭素原子は独立してハロで任意に一、二または三置換され、上記の炭素はヒドロキシで任意に一置換され、上記の炭素はオキソで任意に一置換され、上記のイオウはオキソで任意に一または二置換され、上記の窒素はオキソで任意に一または二置換され、そして上記の炭素鎖はＴVで任意に一置換され；
【０１５９】
ＴVは、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される1〜4つの異種原子を任意に有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和3〜12員環、あるいは窒素、イオウおよび酸素から独立して選択される1〜4つの異種原子を任意に有する、独立して選択される2つの融合部分飽和、完全飽和または完全不飽和の3〜6員環からなる二環式環であり；
上記ＴV置換基は任意に、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二または三置換されるが、この場合、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで任意に独立して一、二または三置換され、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも任意に置換され；
【０１６０】
ＲV-5およびＲV-6、またはＲV-6およびＲV-7および／またはＲV-7およびＲV-8は、一緒になって、窒素、イオウおよび酸素から独立して選択される1〜3つの異種原子を任意に有する部分飽和または完全不飽和4〜8員環を形成し；
ＲV-5およびＲV-6またはＲV-6およびＲV-7、および／またはＲV-7およびＲV-8により形成される上記の環は任意に、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで独立して一、二、または三置換され、この場合、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノで任意に独立して一、二または三置換され、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は1〜9個のフッ素も任意に有する）。
【０１６１】
式Ｖの化合物は、同一譲渡米国特許第6,140,343号（この記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）に開示されている。
【０１６２】
好ましい実施形態では、ＣＥＴＰ阻害剤は式Ｖの以下の化合物のうちの1つから選択される：
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［アセチル（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
【０１６３】
［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレイド］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
【０１６４】
［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メトキシメチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
【０１６５】
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
【０１６６】
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；および
［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル）。
【０１６７】
本発明とともに有用性を見出すＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式ＶＩを有するシクロアルカノ−ピリジン、ならびにその製薬上許容可能な形態からなる：
【化７】
2006513186.tif 000011
（式中、ＡVIは、6〜10個の炭素原子を含有するアリールを意味し、これは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、あるいは各々7個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル、アシル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシの形態の、あるいは式−ＮＲVI-3ＲVI-4による基の形態の5個までの同一のまたは異なる置換基で任意に置換され；
【０１６８】
ここで、ＲVI-3およびＲVI-4は、同一であるかまたは異なり、そして水素、フェニル、あるいは6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味し；
【０１６９】
ＤVIは、6〜10個の炭素原子を含有するアリールを意味し、これは、フェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ、あるいは式ＲVI-5Ｒ−ＬVI−によるラジカル：
【化８】
2006513186.tif 000012
によるラジカル、またはＲVI-9−ＴVI−ＶVI−ＸVIで任意に置換され；
【０１７０】
ＲVI-5、ＲVI-6およびＲVI-9は、互いに独立して、3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキル、または6〜10個の炭素原子を含有するアリール、あるいはＳ、Ｎおよび／またはＯのシリーズからの4つまでの異種原子を含有する5-〜7員の、任意にベンゾ縮合される、飽和または不飽和、一、二または三環式複素環を意味し、この環は、窒素含有環の場合、Ｎ官能基を介して、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、各々6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシまたはアルコキシカルボニル、各々6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはトリフルオロメチル置換アリール、あるいはＳ、Ｎおよび／またはＯのシリーズからの3つまでの異種原子を含有する任意にベンゾ縮合された香族5〜７員複素環の形態で、および／または式−ＯＲVI-10、−ＳＲVI-11、−ＳＯ2ＲVI-12または−ＮＲVI-13ＲVI-14による基の形態で、5個までの同一のまたは異なる置換基で任意に置換され；
ＲVI-10、ＲVI-11およびＲVI-12は、互いに独立して、6〜10個の炭素原子を含有するアリールを意味し、これは次に、フェニル、ハロゲンあるいは6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルの形態の2個までの同一のまたは異なる置換基で置換され；
【０１７１】
ＲVI-13およびＲVI-14は、同一であるかまたは異なり、そして上記のＲVI-3およびＲVI-4の意味を有し；あるいは
ＲVI-5および／またはＲVI-6は、次式のラジカルを意味し：
【化９】
2006513186.tif 000013
【０１７２】
ＲVI-7は、水素またはハロゲンを意味し；そして
ＲVI-8は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、各々6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシまたはアルキル、あるいは次式のラジカルを意味し：
−ＮＲVI-15ＲVI-16
ここで、ＲVI-15およびＲVI-16は同一であるかまたは異なり、そして上記のＲVI-3およびＲVI-4の意味を有し；あるいは
ＲVI-7およびＲVI-8は、一緒になって式＝Ｏまたは＝ＮＲVI-17のラジカルを形成し：
【０１７３】
ここで、ＲVI-17は、水素、あるいは各々6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル、アルコキシまたはアシルを意味し；
ＬVIは、各々8個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキレンまたはアルケニレン鎖を意味し、これらは任意に2つまでのヒドロキシル基で置換され；
ＴVIおよびＸVIは同一であるかまたは異なり、そして8個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキレン鎖を意味し；あるいは
【０１７４】
ＴVIまたはＸVIは、単結合を意味し；
ＶVIは、酸素またはイオウ原子、あるいは−ＮＲVI-18基を意味し；
ここで、ＲVI-18は、水素、あるいは6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル、あるいはフェニルを意味し、
【０１７５】
ＥVIは、3〜8個の炭素原子を含有するシクロアルキル、あるいは8個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル（これは任意に3〜8個の炭素原子を含有するシクロアルキルで任意に置換される）、あるいはヒドロキシル、あるいはフェニル（これはハロゲンまたはトリフルオロメチルで任意に置換される）を意味し；
【０１７６】
ＲVI-1およびＲVI-2は、一緒になって、7個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキレン鎖を形成し、これらはカルボニル基および／または次式のラジカルで置換されねばならない：
【化１０】
2006513186.tif 000014
式中、ａおよびｂは、同一であるかまたは異なり、そして1、2または3という数を意味し；
【０１７７】
ＲVI-19は、水素原子、3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキル、8個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖シリルアルキル、あるいは8個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル（これは任意にヒドロキシルで置換される）、6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシ、あるいはフェニルで任意に置換され、これは次にハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはフェニルまたはテトラゾール−置換フェニルで置換され、ならびに式−ＯＲVI-22による基で任意に置換されるアルキルを意味し；
【０１７８】
ＲVI-22は、4個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アシル、あるいはベンジルを意味し；あるいは
ＲVI-19は、20個までの炭素原子またはベンゾイルを含有する直鎖または分枝鎖アシル（これは任意にハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたはトリフルオロメトキシで置換される）、あるいは8個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖フルオロアシルを意味し；
【０１７９】
ＲVI-20およびＲVI-21は同一であるかまたは異なり、そして水素、フェニル、あるいは6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味し；あるいは
ＲVI-20およびＲVI-21は一緒になって、3-〜6員炭素環式環を形成し、そして形成された炭素環式環は、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトリル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、シクロアルキルまたはシクロアルキルオキシ（各々3〜7個の炭素原子を含有する）、各々6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシカルボニル、アルコキシまたはアルキルチオ、あるいは各々6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルの形態の6つまでの同一のまたは異なる置換基で、任意にそしてまたジェミナルに置換され；これは次に、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、各々4個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシ、オキシアシルまたはカルボキシル、および／またはフェニルの形態の2つまでの同一のまたは異なる置換基で置換され、次にこれはハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換され、および／または形成された炭素環式環は任意に、フェニル、ベンゾイル、チオフェニルまたはスルホニルベンジルの形態の5つまでの同一のまたは異なる置換基で、これもジェミナルに置換され、これは次にハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはニトロで、および／または、次式のラジカルの形態で、任意に置換される：
【０１８０】
【化１１】
2006513186.tif 000015
式中、ｃは、1、2、3または4の数であり；
ｄは0または1の数であり；
【０１８１】
ＲVI-23およびＲVI-24は、同一であるかまたは異なり、そして水素、3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキル、6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル、ベンジルまたはフェニルを意味し、これは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニルまたはニトロの形態の2つまでの同一であるかまたは異なる置換基で任意に置換され、および／または形成された炭素環式環は、次式のスピロ結合ラジカルで任意に置換される：
【化１２】
2006513186.tif 000016
【０１８２】
式中、ＷVIは、酸素原子またはイオウ原子を意味し；
ＹVIおよびＹ‘VIは、一緒になって2〜6員直鎖または分枝鎖アルキレン鎖を形成し；
ｅは、1、2、3、4、5、6または7の数であり；
【０１８３】
ｆは、1または2の数であり；
ＲVI-25、ＲVI-26、ＲVI-27、ＲVI-28、ＲVI-29、ＲVI-30およびＲVI-31は、同一であるかまたは異なり、そして水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン、あるいは各々6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルまたはアルコキシを意味し；あるいは
ＲVI-25およびＲVI-26またはＲVI-27およびＲVI-28は、互いに一緒に、6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味し；あるいは
【０１８４】
ＲVI-25およびＲVI-26またはＲVI-27およびＲVI-28は、互いに一緒になって、次式のラジカルを形成する：
【化１３】
2006513186.tif 000017
【０１８５】
式中、ＷVIは、上記の意味を有し；
ｇは、1、2、3、4、5、6または7の数であり；
ＲVI-32およびＲVI-33は一緒に3〜7員複素環を形成し、これは酸素またはイオウ原子、あるいは式ＳＯ、ＳＯ2または−ＮＲVI-34による基を含有し；
ここで、ＲVI-34は、水素原子、フェニル、ベンジル、あるいは4個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル、ならびにそれらの塩およびＮ酸化物を意味するが、但し、５（６Ｈ）−キノロン、３−ベンゾイル−７，８−ジヒドロ−２，７，７−トリメチル−４−フェニルは除く）。
【０１８６】
式ＶＩの化合物は、欧州特許出願EP 818448 A1号（この記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）に開示されている。
好ましい実施形態では、ＣＥＴＰ阻害剤は式ＶＩの以下の化合物のうちの1つから選択される：
２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン；
【０１８７】
２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オン；
［２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン；
［５−（ｔ−ブチルジメチルシラノイルオキシ）−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン；
【０１８８】
［５−（ｔ−ブチルジメチルシラノイルオキシ）−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノール；
５−（ｔ−ブチルジメチルシラノイルオキシ）−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン；
２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール。
【０１８９】
本発明とともに有用性を見出すＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式ＶＩＩを有する置換ピリジン、ならびにその製薬上許容可能な形態からなる：
【化１４】
2006513186.tif 000018
【０１９０】
（式中、ＲVII-2およびＲVII-6は独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、フッ化アルキル、フッ化アラルキル、クロロフッ化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびアルコキシカルボニルから選択されるが；但し、ＲVII-2およびＲVII-6のうちの少なくとも1つは、フッ化アルキル、クロロフッ化アルキルまたはアルコキシアルキルであり；
ＲVII-3は、ヒドロキシ、アミノ、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシメチル−ＣＨＯ、−ＣＯ2ＲVII-7（ここで、ＲVII-7は、水素、アルキルおよびシアノアルキルからなる群から選択される）、ならびに次式のものから選択され：
【化１５】
2006513186.tif 000019
【０１９１】
式中、ＲVII-15aは、ヒドロキシ、水素、ハロゲン、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択され；そして
ＲVII-16aは、アルキル、ハロアルキニル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、アリールアルコキシ、トリアルキルシリルオキシからなる群から選択され；
【０１９２】
ＲVII-4は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アリーロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ヘテロシクリロイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケノイルカルボニル、アルキノキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、チオ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロシクリルチオアルケニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アリールジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジへテロアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルへテロアリールアミノ、アリールへテロアリールアミノ、トリアルキルシリル、トリアルケニルシリル、トリアリールシリル、−ＣＯ（Ｏ）Ｎ（ＲVII-8aＲVII-8b）（ここで、ＲVII-8aおよびＲVII-8bは独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）、−ＳＯ2ＲVII-9（ここで、ＲVII-9は、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される）、ならびに−ＯＰ（Ｓ）（ＯＲVII-11a）（ＯＲVII-11b）（ここで、ＲVII-11aおよびＲVII-11bは独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される）からなる群から選択され；
【０１９３】
ＲVII-5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルケニルカルボニルオキシアルキル、アルキニルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルカルボニルオキシアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロシクリルチオアルケニル、アルコキシアルキル、アルケノキシアルキル、アルキノキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルケノキシアルケニル、アルキノキシアルケニル、アリールオキシアルケニル、ヘテロアリールオキシアルケニル、ヘテロシクリルオキシアルケニル、シアノ、ヒドロキシメチル、−ＣＯ2ＲVII-14（ここで、ＲVII-14は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、ならびに次式から選択され：
【化１６】
2006513186.tif 000020
【０１９４】
式中、ＲVII-15bは、ヒドロキシ、水素、ハロゲン、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシおよびアルキルスルホニルオキシからなる群から選択され；そして
【０１９５】
ＲVII-16bは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシおよびトリアルキルシリルオキシ、ならびに次式からなる群から選択され：
【化１７】
2006513186.tif 000021
【０１９６】
式中、ＲVII-17およびＲVII-18は独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、ならびに次式からなる群から選択され：
【化１８】
2006513186.tif 000022
【０１９７】
式中、ＲVII-19は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＳＲVII-20、−ＯＲVII-21および−ＲVII-22ＣＯ2ＲVII-23からなる群から選択され；
ここで、ＲVII-20は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、アミノヘテロシクリル、アルキルへテロアリールアミノ、アリールへテロアリールアミノからなる群から選択され；
【０１９８】
ＲVII-21は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
ＲVII-22は、アルキレンまたはアリーレンからなる群から選択され；そして
ＲVII-23は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、ならびに次式からなる群から選択され：
【化１９】
2006513186.tif 000023
【０１９９】
式中、ＲVII-24は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルケニルおよびアラキニル、ならびに次式からなる群から選択され：
【化２０】
2006513186.tif 000024
【０２００】
式中、ＲVII-25は、ヘテロシクリリデニル、ならびに次式であり：
【化２１】
2006513186.tif 000025
【０２０１】
式中、ＲVII-26およびＲVII-27は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、ならびに次式からなる群から選択され：
【化２２】
2006513186.tif 000026
【０２０２】
式中、ＲVII-28およびＲVII-29は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、ならびに次式からなる群から選択され：
【化２３】
2006513186.tif 000027
【０２０３】
式中、ＲVII-30およびＲVII-31は独立して、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロシクリルオキシ、ならびに次式からなる群から選択され：
【化２４】
2006513186.tif 000028
【０２０４】
式中、ＲVII-32およびＲVII-33は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、ならびに次式からなる群から選択され：
【化２５】
2006513186.tif 000029
【０２０５】
式中、ＲVII-36は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、ならびに次式からなる群から選択され：
【化２６】
2006513186.tif 000030
【０２０６】
式中、ＲVII-37およびＲVII-38は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、ならびに次式からなる群から選択され：
【化２７】
2006513186.tif 000031
【０２０７】
式中、ＲVII-39は、水素、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオおよびヘテロシクリルチオからなる群から選択され：
【０２０８】
ＲVII-40は、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルケノキシ、ヘテロシクリルアルキノキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオおよびヘテロシクリルチオ、ならびに次式からなる群から選択され：
−Ｎ＝ＲVII-41；
ここで、ＲVII-41は、ヘテロシクリリデニル、ならびに次式であり：
【化２８】
2006513186.tif 000032
【０２０９】
式中、ＲVII-42は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
ＲVII-43は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロへテロアリールおよびハロへテロシクリル、ならびに次式からなる群から選択され：
【化２９】
2006513186.tif 000033
【０２１０】
式中、ＲVII-44は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、ならびに次式からなる群から選択され：
−Ｎ＝Ｓ＝Ｏ；
−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ；
−Ｎ＝Ｃ−Ｏ；
−Ｎ3；
−ＳＲVII-45
ここで、ＲVII-45は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロへテロアリール、ハロへテロシクリル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロシクリルチオアルケニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アミノカルボニルアルキニル、アミノカルボニルアリール、アミノカルボニルへテロアリールおよびアミノカルボニルへテロシクリル、ならびに次式からなる群から選択され：
【０２１１】
−ＳＲVII-46および−ＣＨ2ＲVII-47；
ここで、ＲVII-46は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；そして
ＲVII-47は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、ならびに次式からなる群から選択され：
【化３０】
2006513186.tif 000034
【０２１２】
式中、ＲVII-48は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；そして
ＲVII-49は、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリールおよびハロヘテロシクリル、ならびに次式からなる群から選択され：
【化３１】
2006513186.tif 000035
【０２１３】
式中、ＲVII-50は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロシクリルオキシ、ならびに次式からなる群から選択され：
【化３２】
2006513186.tif 000036
【０２１４】
式中、ＲVII-51は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロへテロアリールおよびハロへテロシクリル、ならびに次式からなる群から選択され：
【化３３】
2006513186.tif 000037
【０２１５】
式中、ＲVII-53は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択されるが；
【０２１６】
但し、ＲVII-5がヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルケニルからなる群から選択される場合、対応するヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリルアルケニルの複素環ラジカルはδ−ラクトン以外であり；そして
【０２１７】
但し、ＲVII-4がアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そしてＲVII-2およびＲVII-6のうちの一方がトリフルオロメチルである場合には、ＲVII-2およびＲVII-6の他方はジフルオロメチルである）。
【０２１８】
式ＶＩＩの化合物は、WO  9941237-A1（この記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）に開示されている。
【０２１９】
好ましい実施形態では、ＣＥＴＰ阻害剤は式ＶＩＩの以下の化合物から選択される：
シメチル５，５‘−ジチオビス［２−ジフルオロメチル−４−（２−メチルプロピル）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジン−カルボキシレート］。
【０２２０】
本発明とともに有用性を見出すＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式ＶＩＩＩを有する置換ピリジンおよびビフェニル、ならびにその製薬上許容可能な形態からなる：
【化３４】
2006513186.tif 000038
（式中、ＡVIIIは、6〜10個の炭素原子を含有するアリールを意味し、これは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシにより、あるいは各々7個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル、アシルまたはアルコキシにより、あるいは式：
−ＮＲVIII-1ＲVIII-2
の基により、同一の方法でまたは異なる方法で3部分まで任意に置換され；
【０２２１】
ここで、ＲVIII-1およびＲVIII-2は、同一であるかまたは異なり、そして水素、フェニル、あるいは6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味し；
ＤVIIIは、8個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アリールを意味し、これは、ヒドロキシにより置換され； 
ＥVIIIおよびＬVIIIは、同一であるかまたは異なり、そして8個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味し、これは3〜8個までの炭素原子を有するシクロアルキルにより任意に置換され、あるいは3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味し；あるいは
ＥVIIIは、上記の意味を有し、そして
【０２２２】
ＬVIIIは、この場合、6〜10個の炭素原子を有するアリールを意味し、これは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシにより、あるいは各々7個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、アシルまたはアルコキシにより、あるいは式：
−ＮＲVIII-3ＲVIII-4
の基により、同一の方法でまたは異なる方法で3部分まで任意に置換され；
【０２２３】
ここで、ＲVIII-3およびＲVIII-4は、同一であるかまたは異なり、そしてＲVIII-1およびＲVIII-2に関して上記された意味を有し；あるいは
ＥVIIIは、8個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味するか、あるいは6〜10個の炭素原子を有するアリールを有し、これは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシにより、あるいは各々7個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、アシルまたはアルコキシにより、あるいは式：
−ＮＲVIII-5ＲVIII-6
の基により、同一の方法でまたは異なる方法で3部分まで任意に置換され；
ここで、ＲVIII-5およびＲVIII-6は、同一であるかまたは異なり、そしてＲVIII-1およびＲVIII-2に関して上記された意味を有し；そして
【０２２４】
ＬVIIIは、この場合、8個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを、あるいは3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルオキシを意味し；、
ＴVIIIは、次式のラジカルを意味し：
【化３５】
2006513186.tif 000039
【０２２５】
ここで、ＲVIII-7およびＲVIII-8は、同一であるかまたは異なり、そして3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、あるいは6〜10個の炭素原子を有するアリールを意味するか、あるいはＳ、Ｎおよび／またはＯのシリーズからの3つまでの異種原子を有する5〜7員芳香族の、任意にベンゾ縮合される複素環式化合物を意味し、これは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシルにより、各々6個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、アシル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルにより、あるいはフェニル、フェノキシまたはチオフェニルにより、同一の方法でまたは異なる方法で、3部分まで任意に置換され、これは次にハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより置換され得るし、および／またはこの環は、次式の基により置換され：
−ＮＲVIII-11ＲVIII-12
【０２２６】
ここで、ＲVIII-11およびＲVIII-12は同一であるかまたは異なり、そしてＲVIII-1およびＲVIII-2に関して上記された意味を有し；
ＸVIIIは、各々2〜10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル鎖またはアルケニル鎖を意味し、これはヒドロキシにより2部分まで任意に置換され；
【０２２７】
ＲVIIIは、水素を意味し；
ＲVIII-10は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメトキシ、5個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシ、あるいは次式のラジカルを意味し：
−ＮＲVIII-13ＲVIII-14
ここで、ＲVIII-13およびＲVIII-14は同一であるかまたは異なり、そしてＲVIII-1およびＲVIII-2に関して上記された意味を有し；あるいは
ＲVIII-9およびＲVIII-10は、炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する）。
【０２２８】
式ＶＩＩＩの化合物は、WO 9804528号（この記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）に開示されている。
本発明とともに有用性を見出すＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式ＩＸを有する置換１，２，４−トリアゾール、ならびにその製薬上許容可能な形態からなる：
【化３６】
2006513186.tif 000040
（式中、ＲIX-1は、高級アルキル、高級アルケニル、高級アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキルおよびシクロアルキルアルキルから選択され； 
ＲIX-2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルから選択され：
ＲIX-2は、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシ、ハロ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリール、アラルキル、アミノスルホニル、アミノ，モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから独立して選択される１つまたは複数のラジカルにより、置換位置で任意に置換され；そして
ＲIX-3は、ヒドリド、−ＳＨおよびハロから選択されるが；
但し、ＲIX-1が高級アルキルである場合、そしてＲIX-3が−ＳＨである場合、ＲIX-2はフェニルであり得ない）。
【０２２９】
式ＩＸの化合物は、WO 99 14204号（この記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）に開示されている。
好ましい実施形態では、ＣＥＴＰ阻害剤は式ＩＸの以下の化合物のうちの1つから選択される：
２，４−ジヒドロ−４−（３−メトキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（２−フルオロフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（２−メチルフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（３−クロロフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
【０２３０】
２，４−ジヒドロ−４−（２−メトキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（３−メチルフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
４−シクロヘキシル−２，４−ジヒドロ−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（３−ピリジル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（２−エトキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
【０２３１】
２，４−ジヒドロ−４−（２，６−ジメチルフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（４−フェノキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，４−ジヒドロ−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
４−（２−クロロフェニル）−２，４−ジヒドロ−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
【０２３２】
２，４−ジヒドロ−５−トリデシル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−５−トリデシル−４−（３−フルオロフェニル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２，４−ジヒドロ−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（２−メチルチオフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
４−（４−ベンジルオキシフェニル）−２，４−ジヒドロ−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（２−ナフチル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
【０２３３】
２，４−ジヒドロ−５−トリデシル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（１−ナフチル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（３−メチルチオフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（４−メチルチオフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（２，５−ジメトキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２，４−ジヒドロ−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−５−ドデシル−４−（３−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（３−メトキシフェニル）−５−テトラデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（３−メトキシフェニル）−５−ウンデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；および
２，４−ジヒドロ−（４−メトキシフェニル）−５−ペンタデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン。
【０２３４】
本発明とともに有用性を見出すＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式Ｘを有するヘテロ−テトラヒドロキノリン、上記の化合物のＮ−オキシド、ならびにその製薬上許容可能な形態からなる：
【化３７】
2006513186.tif 000041
（式中、ＡXは、3〜8個の炭素原子を含有するシクロアルキル、あるいはＳ、Ｎおよび／またはＯからなるシリーズからの3つまでの異種原子を含有する5〜7員の、飽和、部分飽和または不飽和の、任意にベンゾ縮合される複素環式環を表し、飽和複素環式環の場合、環は、任意にそれの上に架橋されるＮ官能基に結合され、この場合、上記の芳香族系は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシの形態で、あるいは各々7個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、アシル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシにより、あるいは次式の基により、任意に置換され： 
−ＮＲX-3ＲX-4
ここで、ＲX-3およびＲX-4は、同一であるかまたは異なり、そして水素、フェニル、あるいは6個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味し；あるいは
【０２３５】
ＡXは、次式のラジカルを表し：
【化３８】
2006513186.tif 000042
ＤXは、6〜10個の炭素原子を含有するアリールを意味し、これは、フェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ、あるいはそれは次式のラジカルを表し：
【化３９】
2006513186.tif 000043
【０２３６】
ここで、ＲX-5、ＲX-6およびＲX-9は、互いに独立して、3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキル、または6〜10個の炭素原子を含有するアリール、あるいはＳ、Ｎおよび／またはＯのシリーズからなる5〜7員芳香族の、任意にベンゾ縮合された、飽和または不飽和、一、二または三環式複素環を意味し、この環は、窒素含有環の場合、Ｎ官能基を介して、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボニル、トリフルオロメトキシ、各々6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシまたはアルコキシカルボニルの形態の5個までの同一のまたは異なる置換基で、各々6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはトリフルオロメチル置換アリールにより、あるいはＳ、Ｎおよび／またはＯのシリーズからの3つまでの異種原子を含有する任意にベンゾ縮合される芳香族5〜７員複素環により任意に置換され、および／または式−ＯＲX-10、−ＳＲX-11、−ＳＯ2ＲX-12または−ＮＲX-13ＲX-14による基により置換され；
ＲX-10、ＲX-11およびＲX-12は、互いに独立して、6〜10個の炭素原子を含有するアリールを意味し、これは次に、フェニル、ハロゲンあるいは6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルの形態の2個までの同一のまたは異なる置換基で置換され；
【０２３７】
ＲX-13およびＲX-14は、同一であるかまたは異なり、そして上記のＲX-3およびＲX-4の意味を有し；あるいは
ＲX-5および／またはＲX-6は、次式のラジカルを意味し：
【化４０】
2006513186.tif 000044
【０２３８】
ＲX-7は、水素またはハロゲンを意味し；そして
ＲX-8は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、各々6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシまたはアルキル、あるいは式−ＮＲX-15ＲX-16のラジカルを意味し：
ここで、ＲX-15およびＲX-16は同一であるかまたは異なり、そして上記のＲX-3およびＲX-4の意味を有し；あるいは
ＲX-7およびＲX-8は、一緒になって式＝Ｏまたは＝ＮＲX-17のラジカルを形成し：
【０２３９】
ここで、ＲX-17は、水素、あるいは各々6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル、アルコキシまたはアシルを意味し；
ＬXは、各々8個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキレンまたはアルケニレン鎖を意味し、これは2つまでのヒドロキシ基で任意に置換され；
ＴXおよびＸXは同一であるかまたは異なり、そして8個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキレン鎖を意味し；あるいは
ＴXまたはＸXは、単結合を意味し；
ＶXは、酸素またはイオウ原子、あるいは−ＮＲX-18基を表し；
【０２４０】
ここで、ＲX-18は、水素、あるいは6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル、あるいはフェニルを意味し、
ＥXは、3〜8個の炭素原子を含有するシクロアルキル、あるいは8個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル（これは任意に3〜8個の炭素原子を含有するシクロアルキル、またはヒドロキシで任意に置換される）を表すか、あるいはフェニル（これはハロゲンまたはトリフルオロメチルで任意に置換される）を表し；
【０２４１】
ＲX-1およびＲX-2は、一緒になって、7個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキレン鎖を形成し、これらはカルボニル基により、および／または次式のラジカルにより置換されねばならない：
【化４１】
2006513186.tif 000045
【０２４２】
式中、ａおよびｂは、同一であるかまたは異なり、そして1、2または3という数を意味し；
ＲX-19は、水素、3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキル、8個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖シリルアルキル、あるいは8個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味し（これは任意にヒドロキシル、6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシにより、あるいはフェニルにより任意に置換され、これは次にハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシにより、またはフェニルにより、またはテトラゾール−置換フェニル、およびアルキルにより置換され得る）、ならびに式−ＯＲX-22を有する基で任意に置換されるアルキルを意味し；
【０２４３】
ここで、ＲX-22は、4個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アシル、またはベンジルを意味し；あるいは
ＲX-19は、20個までの炭素原子またはベンゾイルを含有する直鎖または分枝鎖アシル（これは任意にハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたはトリフルオロメトキシで置換される）、あるいは8個までの炭素原子および9個のフッ素原子を有する直鎖または分枝鎖フルオロアシルを意味し；
【０２４４】
ＲX-20およびＲX-21は同一であるかまたは異なり、そして水素、フェニル、あるいは6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味し；あるいは
【０２４５】
ＲX-20およびＲX-21は一緒になって、3〜6員炭素環式環を形成し、そして形成された炭素環式環は、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトリル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、シクロアルキルまたはシクロアルキルオキシ（各々3〜7個の炭素原子を含有する）の形態で、各々6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシカルボニル、アルコキシまたはアルキルチオにより、あるいは各々6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルにより、6つまでの同一のまたは異なる置換基で、任意にそしてまたジェミナルに置換され；これは次に、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、各々4個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシ、オキシアシルまたはカルボニル、および／またはフェニルにより、2つまでの同様にまたは異なって置換され、次にこれはハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換され、および／または形成された炭素環式環は任意に、フェニル、ベンゾイル、チオフェニルまたはスルホニルベンジルの形態の5つまでの同一のまたは異なる置換基で、これもジェミナルに置換され、これは次にハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはニトロにより任意に置換され、および／または、次式を有するラジカルにより任意に置換される：
【化４２】
2006513186.tif 000046
【０２４６】
式中、ｃは、1、2、3または4の数であり；
ｄは0または1の数であり；
ＲX-23およびＲX-24は、同一であるかまたは異なり、そして水素、3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキル、6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル、ベンジルまたはフェニルを意味し、これは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニルまたはニトロの形態の2つまでの同一であるかまたは異なる置換基で任意に置換され、および／または形成された炭素環式環は、次式のスピロ結合ラジカルにより任意に置換される：
【化４３】
2006513186.tif 000047
【０２４７】
式中、ＷXは、酸素原子またはイオウ原子を意味し；
ＹXおよびＹ‘Xは、一緒になって2〜6員直鎖または分枝鎖アルキレン鎖を形成し；
ｅは、1、2、3、4、5、6または7の数であり；
ｆは、1または2の数であり；
ＲX-25、ＲX-26、ＲX-27、ＲX-28、ＲX-29、ＲX-30およびＲX-31は、同一であるかまたは異なり、そして水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン、あるいは各々6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルまたはアルコキシを意味し；あるいは
ＲX-25およびＲX-26またはＲX-27およびＲX-28はそれぞれ、一緒になって6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルを形成し；あるいは
【０２４８】
ＲX-25およびＲX-26またはＲX-27およびＲX-28は、互いに一緒になって、次式のラジカルを形成する：
【化４４】
2006513186.tif 000048
【０２４９】
式中、ＷXは、上記の意味を有し；
ｇは、1、2、3、4、5、6または7の数であり；
ＲX-32およびＲX-33は一緒になって3〜7員複素環を形成し、これは酸素またはイオウ原子、あるいは式ＳＯ、ＳＯ2またはπ−ＮＲX-34を有する基を含有し；この場合、
ＲX-34は、水素、フェニル、ベンジル、あるいは4個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する）。
【０２５０】
式Ｘの化合物は、WO 9914215（この記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）に開示されている。
好ましい実施形態では、ＣＥＴＰ阻害剤は式Ｘの以下の化合物から選択される：
２−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−４−（３−チエニル）−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン；
２−シクロペンチル−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−５−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−４−（３−チエニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン；および
２−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−４−（３−チエニル）−３−（トリフルオロメチルベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン。
【０２５１】
本発明とともに有用性を見出すＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式ＸＩを有する置換テトラヒドロナフタリン、および類似体化合物、ならびにその製薬上許容可能な形態からなる：
【化４５】
2006513186.tif 000049
【０２５２】
（式中、ＡXIは、3〜8個の炭素原子を含有するシクロアルキルを意味するか、または6〜10個の炭素原子を有するアリールを意味し、あるいはＳ、Ｎおよび／またはＯシリーズからの4つまでの異種原子を含有する5〜7員の、飽和、部分飽和または不飽和の、ベンゾ縮合されることもある複素環を意味し、この場合、上記のアリールおよび複素環式環系は、5部分まで、同一のまたは異なって、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシにより、あるいは各々7個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、オキシアルコキシカルボニルまたはアルコキシにより、あるいは次式の基により、置換され：
−ＮＲXI-3ＲXI-4
ここで、ＲXI-3およびＲXI-4は、同一であるかまたは異なり、そして水素、フェニル、あるいは6個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味し；
【０２５３】
ＤXIは、次式のラジカルを意味し：
【化４６】
2006513186.tif 000050
式中、ＲXI-5、ＲXI-6およびＲXI-9は、互いに独立して、3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキルを意味し、または6〜10個の炭素原子を含有するアリールを意味し、あるいはＳ、Ｎおよび／またはＯシリーズからなる5〜7員の、ベンゾ縮合されることもある、飽和または不飽和、一、二または三環式複素環を意味し、この場合、環はおそらくは、窒素含有環の場合、5部分までの同一のまたは異なるＮ官能基を介して、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、各々6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシまたはアルコキシカルボニルにより、各々6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはトリフルオロメチル置換アリールにより、あるいはＳ、Ｎおよび／またはＯシリーズからの3つまでの異種原子を含有するベンゾ縮合されることもある芳香族5〜７員複素環により置換され、および／または式：
−ＯＲXI-10、−ＳＲXI-11、−ＳＯ2ＲXI-12または−ＮＲXI-13ＲXI-14
の基により置換され；
【０２５４】
ここで、ＲXI-10、ＲXI-11およびＲXI-12は、互いに独立して、6〜10個の炭素原子を含有するアリールを意味し、これはそれ自体、フェニル、ハロゲンにより、あるいは6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルにより、2部分までの同一のまたは異なる置換基で置換され；
ＲXI-13およびＲXI-14は、同一であるかまたは異なり、そして上記のＲXI-3およびＲXI-4の意味を有し；あるいは
ＲXI-5および／またはＲXI-6は、次式のラジカルを意味し：
【化４７】
2006513186.tif 000051
【０２５５】
ＲXI-7は、水素、ハロゲンまたはメチルを意味し；そして
ＲXI-8は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、あるいは各々6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシまたはアルキル、あるいは式−ＮＲXI-15ＲXI-16のラジカルを意味し：
ここで、ＲXI-15およびＲXI-16は同一であるかまたは異なり、そして上記のＲXI-3およびＲXI-4の意味を有し；あるいは
ＲXI-7およびＲXI-8は、一緒になって式＝Ｏまたは＝ＮＲXI-17のラジカルを形成し：
ここで、ＲXI-17は、水素、あるいは各々6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル、アルコキシまたはアシルを意味し；
ＬXIは、各々8個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレンまたはアルケニレン鎖を意味し、これはヒドロキシ基により2部分までおそらくは置換され；
ＴXIおよびＸXIは同一であるかまたは異なり、そして8個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン鎖を意味し；あるいは
ＴXIまたはＸXIは、単結合を意味し；
ＶXIは、酸素またはイオウ原子、あるいは−ＮＲXI-18基を表し；
ここで、ＲXI-18は、水素、あるいは6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル、あるいはフェニルを意味し、
【０２５６】
ＥXIは、3〜8個の炭素原子を含有するシクロアルキルを意味し、あるいは8個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル（これは任意に3〜8個の炭素原子を含有するシクロアルキル、またはヒドロキシで置換されることがある）を意味し、あるいはフェニル（これはハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換され得る）を意味し；
ＲXI-1およびＲXI-2は、一緒になって、7個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキレン鎖を形成し、これはカルボニル基により、および／または次式のラジカルにより置換されねばならない：
【化４８】
2006513186.tif 000052
【０２５７】
式中、ａおよびｂは、同一であるかまたは異なり、そして1、2または3という数を意味し；
ＲXI-19は、水素、3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキル、8個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖シリルアルキル、あるいは8個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味し（これは任意にヒドロキシル、6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシにより、あるいはフェニルにより任意に置換され、これはそれ自体、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシにより、またはフェニル（フェニルまたはテトラゾールにより置換される）により置換され得る）、ならびに式−ＯＲXI-22の基で置換され得るアルキルを意味し；
【０２５８】
ここで、ＲXI-22は、4個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アシル、またはベンジルを意味し；あるいは
ＲXI-19は、20個までの炭素原子またはベンゾイルを含有する直鎖または分枝鎖アシル（これは任意にハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたはトリフルオロメトキシで置換される）を意味し、あるいは8個までの炭素原子および9個のフッ素原子を有する直鎖または分枝鎖フルオロアシルを意味し；
【０２５９】
ＲXI-20およびＲXI-21は同一であるかまたは異なり、そして水素、フェニル、あるいは6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味し；あるいは
ＲXI-20およびＲXI-21は一緒になって3〜6員炭素環式環を形成し、そしておそらくはジェミナルに、ＲXI-1およびＲXI-2により形成されたアルキレン鎖は、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトリル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、シクロアルキルまたはシクロアルキルオキシ（各々3〜7個の炭素原子を含有する）により、各々6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシカルボニル、アルコキシまたはアルキルチオにより、あるいは各々6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルにより、6部分までの同一のまたは異なる置換基で置換され；これはそれ自体、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、各々4個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシ、オキシアシルまたはカルボキシル、および／またはフェニルにより、2部分まで同様にまたは異なって置換され、次にこれはそれ自体、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより置換され、および／またはＲXI-1およびＲXI-2により形成されたアルキレン鎖は、フェニル、ベンゾイル、チオフェニルまたはスルホニルベンジルにより、5部分までの同一のまたは異なる置換基で、これもジェミナルに置換され、これはそれら自体、そしておそらくは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはニトロにより置換され、および／またはＲXI-1およびＲXI-2により形成されるアルキレン鎖は、次式のラジカルにより置換され得る：
【化４９】
2006513186.tif 000053
【０２６０】
式中、ｃは、1、2、3または4の数であり；
ｄは0または1の数であり；
ＲXI-23およびＲXI-24は、同一であるかまたは異なり、そして水素、3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキル、6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル、ベンジルまたはフェニルを意味し、これは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニルまたはニトロにより、2つまでの同一であるかまたは異なる置換基で任意に置換され、および／またはＲXI-1およびＲXI-2により形成された炭素環式環は、次式のスピロ結合ラジカルにより任意に置換され：
【化５０】
2006513186.tif 000054
【０２６１】
式中、ＷXIは、酸素原子またはイオウ原子を意味し；
ＹXIおよびＹ‘XIは、一緒になって2〜6員直鎖または分枝鎖アルキレン鎖を形成し；
ｅは、1、2、3、4、5、6または7の数であり；
ｆは、1または2の数であり；
ＲXI-25、ＲXI-26、ＲXI-27、ＲXI-28、ＲXI-29、ＲXI-30およびＲXI-31は、同一であるかまたは異なり、そして水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン、あるいは各々6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルまたはアルコキシを意味し；あるいは
ＲXI-25およびＲXI-26またはＲXI-27およびＲXI-28は一緒になって、6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルを形成し；あるいは
【０２６２】
ＲXI-25およびＲXI-26またはＲXI-27およびＲXI-28は、一緒になって、次式のラジカルを形成する：
【化５１】
2006513186.tif 000055
【０２６３】
式中、ＷXIは、上記の意味を有し；
ｇは、1、2、3、4、5、6または7の数であり；
ＲXI-32およびＲXI-33は一緒になって3〜7員複素環を形成し、これは酸素またはイオウ原子、あるいは式ＳＯ、ＳＯ2または−ＮＲXI-34の基を含有し；
ここで、ＲXI-34は、水素、フェニル、ベンジル、あるいは4個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する）。
【０２６４】
式ＸＩの化合物は、WO 9914174（この記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）に開示されている。
本発明とともに有用性を見出すＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式ＸＩＩを有する２−アリール−置換ピリジン、ならびにその製薬上許容可能な形態からなる：
【化５２】
2006513186.tif 000056
（式中、ＡXIIおよびＥXIIは、6〜10個の炭素原子を含有するアリール、であり、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロにより、各々7個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、アシル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシにより、あるいは式−ＮＲXII-1ＲXII-2の基により、5つまでの同一のまたは異なる置換基で置換され；
【０２６５】
ここで、ＲXII-1およびＲXII-2は、同一であるかまたは異なり、そして水素、フェニル、あるいは6個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味し；あるいは
ＤXIIは、8個までの炭素原子を含有するアルキルを意味し、これは、ヒドロキシにより置換され；
ＬXIIは、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味するか、あるいは8個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味し、これは、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルにより、またはヒドロキシによりおそらくは置換され；
ＴXIIは、式ＲXII-3−ＸXII−または次式のラジカルを意味し；
【化５３】
2006513186.tif 000057
【０２６６】
ここで、ＲXII-3およびＲXII-4は、同一であるかまたは異なり、そして3〜8個の炭素原子を含有するシクロアルキル、または6〜10個の炭素原子を含有するアリール、あるいはＳ、Ｎおよび／またはＯシリーズからの3個までの異種原子を有する5〜7員芳香族の、おそらくはベンゾ縮合された、複素環を意味し、これは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロにより、各々6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル、アシル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルにより、あるいはフェニル、フェノキシまたはフェニルチオにより、3個までの同一のまたは異なる置換基でおそらくは置換され、これは次に、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより置換され、および／またはこの場合、環は、式−ＮＲXII-7ＲXII-8の基によりおそらくは置換され；
ここで、ＲXII-7およびＲXII-8は、同一であるかまたは異なり、上記のＲXII-1およびＲXII-2の意味を有し；
ＸXIIは、各々2〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルまたはアルケニルであり（これはおそらくは2つまでのヒドロキシまたはハロゲンにより置換される）；
【０２６７】
ＲXII-5は、水素を意味し；
ＲXII-6は、水素、ハロゲン、メルカプト、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、各々5個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシ、あるいは式−ＮＲXII-9ＲXII-10のラジカルを意味し：
ここで、ＲXII-9およびＲXII-10は同一であるかまたは異なり、そして上記のＲXII-1およびＲXII-2の意味を有し；あるいは
ＲXII-5およびＲXII-6は、一緒になってカルボニル基を形成する）。
【０２６８】
式ＸＩＩの化合物は、EP 796846-A1（この記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）に開示されている。
好ましい実施形態では、ＣＥＴＰ阻害剤は式ＸＩＩの以下の化合物から選択される：
４，６−ビス−（ｐ−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−３−［（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）−（フルオロ）−メチル］−５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン；
２，４−ビス−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチルフェニル）−フルオロメチル］−３−ヒドロキシメチル）ピリジン；および
２，４−ビス−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］−３−ヒドロキシメチル）ピリジン。
【０２６９】
本発明とともに有用性を見出すＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式ＸＩＩＩを有する化合物、ならびにその製薬上許容可能な形態からなる：
【化５４】
2006513186.tif 000058
（式中、ＲXIIIは、直鎖または分枝鎖Ｃ1-10アルキル；直鎖または分枝鎖Ｃ2-10アルケニル；ハロゲン化Ｃ1-4低級アルキル；Ｃ3-10シクロアルキル（置換され得る）；Ｃ5-8シクロアルケニル（置換され得る）；Ｃ3-10シクロアルキルＣ1-10アルキル（置換され得る）；アリール（置換され得る）；アラルキル（置換され得る）；あるいは1〜3個の窒素原子、酸素原子またはイオウ原子を有する5または6員複素環式基（置換され得る）であり；
ＸXIII-1、ＸXIII-2、ＸXIII-3、ＸXIII-4は、同一であるかまたは異なり、そしてそれぞれ水素原子；ハロゲン原子；Ｃ1-4低級アルキル；ハロゲン化Ｃ1-4低級アルキル；Ｃ1-4低級アルコキシ；シアノ基；ニトロ基；アシル基またはアリールであり；
ＹXIIIは、−ＣＯ−；または−ＳＯ2−であり；そして
ＺXIIIは、水素原子；またはメルカプト保護基である）。
【０２７０】
式ＸＩＩＩの化合物は、WO 98/35937（この記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）に開示されている。
【０２７１】
好ましい実施形態では、ＣＥＴＰ阻害剤は式ＸＩＩＩの以下の化合物から選択される：
Ｎ，Ｎ’−（ジチオジ−２，１−フェニレン）ビス［２，２−ジメチル−プロパンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−（ジチオジ−２，１−フェニレン）ビス［１−メチル−シクロヘキサンカルボキサミド］；
Ｎ，Ｎ’−（ジチオジ−２，１−フェニレン）ビス［１−（３−メチルブチル）−シクロペンタンカルボキサミド］；
Ｎ，Ｎ’−（ジチオジ−２，１−フェニレン）ビス［１−（３−メチルブチル）−シクロヘキサンカルボキサミド］；
Ｎ，Ｎ’−（ジチオジ−２，１−フェニレン）ビス［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキサンカルボキサミド］；
Ｎ，Ｎ’−（ジチオジ−２，１−フェニレン）ビス−トリシクロ［３．３．１．１3,7］デカン−１−カルボキサミド；
プロパンチオ酸、２−メチル−、Ｓ−［２［［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ］フェニル］エステル；
プロパンチオ酸、２，２−ジメチル−、Ｓ−［２［［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ］フェニル］エステル；および
エタンチオ酸、Ｓ−［２［［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ］フェニル］エステル。
【０２７２】
本発明とともに有用性を見出すＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式ＸＩＶを有する化合物、ならびにその製薬上許容可能な形態からなる：
【化５５】
2006513186.tif 000059
（式中、ｎXIVは、0〜5から選択される整数であり；
ＲXIV-1は、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシアルキルおよびハロアルケニルオキシアルキルからなる群から選択され；
ＸXIVは、Ｏ、Ｈ、Ｆ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＮＨ、Ｎ（ＯＨ）、Ｎ（アルキル）およびＮ（アルコキシ）からなる群から選択され；
【０２７３】
ＲXIV-16は、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノカルボアルコキシ、ジカルボアルコキシアルキル、モノカルボキサミド、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシアルキル、ジアルコキシホスホノアルキル、トリアルキルシリル、そして5〜10連続員を有する複素環式環を形成するための共有単一結合ならびにＲXIV-4、ＲXIV-8、ＲXIV-9およびＲXIV-13から選択される芳香族置換基の結合点に連結された1〜4連続原子を有する線状スペーサー部分からなる群から選択されるスペーサー（但し、ＲXIV-2がアルキルでそしてＲXIV-6が存在しない場合、上記スペーサー部分は共有単一結合以外である）からなる群から選択され、この場合、ＸはＨまたはＦであり；
【０２７４】
ＤXIV-1、ＤXIV-2、ＪXIV-1、ＪXIV-2およびＫXIV-1は、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび共有結合からなる群から選択されるが、但し、ＤXIV-1、ＤXIV-2、ＪXIV-1、ＪXIV-2およびＫXIV-1のうちの1つ以下が共有結合であり、ＤXIV-1、ＤXIV-2、ＪXIV-1、ＪXIV-2およびＫXIV-1のうちの1つ以下がＯであり、ＤXIV-1、ＤXIV-2、ＪXIV-1、ＪXIV-2およびＫXIV-1の1つ以下がＳであり、ＤXIV-1、ＤXIV-2、ＪXIV-1、ＪXIV-2およびＫXIV-1のうちの2つがＯおよびＳである場合、ＤXIV-1、ＤXIV-2、ＪXIV-1、ＪXIV-2およびＫXIV-1のうちの1つは共有結合でなければならず、そしてＤXIV-1、ＤXIV-2、ＪXIV-1、ＪXIV-2およびＫXIV-1のうちの4つ以下がＮであり；
【０２７５】
ＤXIV-3、ＤXIV-4、ＪXIV-3、ＪXIV-4およびＫXIV-2は、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび共有結合からなる群から選択されるが、但し、ＤXIV-3、ＤXIV-4、ＪXIV-3、ＪXIV-4およびＫXIV-2のうちの1つ以下が共有結合であり、ＤXIV-3、ＤXIV-4、ＪXIV-3、ＪXIV-4およびＫXIV-2のうちの1つ以下がＯであり、ＤXIV-3、ＤXIV-4、ＪXIV-3、ＪXIV-4およびＫXIV-2のうちの1つ以下がＳであり、ＤXIV-3、ＤXIV-4、ＪXIV-3、ＪXIV-4およびＫXIV-2のうちの2つがＯおよびＳである場合、ＤXIV-3、ＤXIV-4、ＪXIV-3、ＪXIV-4およびＫXIV-2のうちの1つは共有結合でなければならず、そしてＤXIV-3、ＤXIV-4、ＪXIV-3、ＪXIV-4およびＫXIV-2のうちの4つ以下がＮであり；
【０２７６】
ＲXIV-2は、ヒドリド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アラルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキルおよびジアラルコキシホスホノアルキルからなる群から独立して選択され；
【０２７７】
ＲXIV-2およびＲXIV-3は一緒になって、共有単一結合、ならびに1〜6連続原子を有する部分からなる群から選択される線状スペーサー部分を形成して、3〜8連続員を有するシクロアルキル、5〜8連続員を有するシクロアルケニル、および4〜8連続員を有するヘテロシクリルからなる群から選択される環を形成し；
【０２７８】
ＲXIV-3は、ヒドリド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、スルフヒドリル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、アラルコキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキルおよびジアラルコキシホスホノアルキルからなる群から選択され；
【０２７９】
ＹXIVは、共有単一結合、（Ｃ（ＲXIV-14）2）qXIV（ここで、qXIVは1および2から選択される整数である）、および（ＣＨ（ＲXIV-14））gXIV−ＷXIV−（ＣＨ（ＲXIV-14））pXIV（ここで、gXIVおよびpXIVは0および1から独立して選択される整数である）からなる群から選択され；
【０２８０】
ＲXIV-14は、ヒドリド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシアルキル、スルフヒドリル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキルアルコキシ、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルコキシチオアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、5〜8連続員を有するシクロアルケニル環および5〜8連続員を有する複素環式環からなる群から選択される環を形成するためのＲXIV-9およびＲXIV-13からなる群から選択される結合点に連結された3〜6原子の鎖長を有する部分から選択されるスペーサー、ならびに5〜8連続員を有する複素環式環を形成するためのＲXIV-4およびＲXIV-8からなる群から選択される結合点に連結された2〜5原子の鎖長を有する部分から選択されるスペーサー（但し、ＹXIVが共有結合である場合、ＲXIV-14置換基はＹXIVに結合されない）からなる群から選択され；
【０２８１】
ＲXIV-14およびＲXIV-14は、異なる原子に結合される場合、一緒になって、共有結合、アルキレン、ハロアルキレン、ならびに5〜8連続員を有する飽和シクロアルキル、5〜8連続員を有するシクロアルケニル、および5〜8連続員を有するヘテロシクリルの群から選択される環を形成するために連結される2〜5原子の鎖長を有する部分からなる群から選択されるスペーサーからなる群から選択される基を形成し；
【０２８２】
ＲXIV-14およびＲXIV-14は、同一原子に結合される場合、一緒になって、オキソ、チオノ、アルキレン、ハロアルキレン、ならびに4〜8連続員を有するシクロアルキル、4〜8連続員を有するシクロアルケニル、および4〜8連続員を有するヘテロシクリルからなる群から選択される環を形成するために連結される3〜7原子の鎖長を有する部分からなる群から選択されるスペーサーからなる群から選択される基を形成し；
【０２８３】
ＷXIVは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲXIV-14）、Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲXIV-14）、（ＲXIV-14）ＮＣ（Ｏ）、（ＲXIV-14）ＮＣ（Ｓ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（ＲXIV-14）、（ＲXIV-14）ＮＳ（Ｏ）2およびＮ（ＲXIV-14）からなる群から選択されるが、但しＲXIV-14はハロおよびシアノ以外から選択され；
ＺXIVは、共有単一結合、（Ｃ（ＲXIV-15）2）qXIV-2（ここで、qXIV-2は1および2から選択される整数である）、および（ＣＨ（ＲXIV-15））jXIV−Ｗ−（ＣＨ（ＲXIV-15））kXIV（ここで、jXIVおよびkXIVは0および1から独立して選択される整数である）からなる群から独立して選択されるが、但しＺXIVが共有単一結合である場合、ＲXIV-15置換基はＺXIVに結合されず；
【０２８４】
ＲXIV-15は、ＺXIVが（Ｃ（ＲXIV-15）2）qXIV（ここで、qXIVは1および2から選択される整数である）である場合、ヒドリド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシアルキル、スルフヒドリル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルコキシチオアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、5〜8連続員を有するシクロアルケニル環および5〜8連続員を有する複素環式環からなる群から選択される環を形成するためのＲXIV-4およびＲXIV-8からなる群から選択される結合点に連結された3〜6原子の鎖長を有する部分から選択されるスペーサー、ならびに5〜8連続員を有する複素環式環を形成するためのＲXIV-9およびＲXIV-13からなる群から選択される結合点に連結された2〜5原子の鎖長を有する部分から選択されるスペーサーからなる群から独立して選択され；
【０２８５】
ＲXIV-15およびＲXIV-15は、異なる原子に結合される場合、一緒になって、共有結合、アルキレン、ハロアルキレン、ならびに5〜8連続員を有する飽和シクロアルキル、5〜8連続員を有するシクロアルケニル、および5〜8連続員を有するヘテロシクリルの群から選択される環を形成するために連結される2〜5原子の鎖長を有する部分からなる群から選択されるスペーサーからなる群から選択される基を形成し；
【０２８６】
ＲXIV-15およびＲXIV-15は、同一原子に結合される場合、一緒になって、オキソ、チオノ、アルキレン、ハロアルキレン、ならびに4〜8連続員を有するシクロアルキル、4〜8連続員を有するシクロアルケニル、および4〜8連続員を有するヘテロシクリルからなる群から選択される環を形成するために連結される3〜7原子の鎖長を有する部分からなる群から選択されるスペーサーからなる群から選択される基を形成し；
【０２８７】
ＲXIV-15は、ＺXIVが（ＣＨ（ＲXIV-15））jXIV−Ｗ−（ＣＨ（ＲXIV-15））kXIV（ここで、jXIVおよびkXIVは0および1から独立して選択される整数である）である場合、
ＲXIV-4、ＲXIV-5、ＲXIV-6、ＲXIV-7、ＲXIV-8、ＲXIV-9、ＲXIV-10、ＲXIV-11、ＲXIV-12およびＲXIV-13は、ペルハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、アルカノイルアルコキシ、アルカノイルオキシ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ−アルキルカルボキサミド、Ｎ−ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ−シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ−アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ペルハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−へテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシへテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和へテロシクリル、部分飽和へテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アリールアミドカルボニルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カルボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノおよびジアラルコキシホスホノアルキルからなる群から独立して選択されるが、但し、1〜5つの非ヒドリド環置換基ＲXIV-4、ＲXIV-5、ＲXIV-6、ＲXIV-7およびＲXIV-8が存在し、1〜5つの非ヒドリド環置換基ＲXIV-9、ＲXIV-10、ＲXIV-11、ＲXIV-12およびＲXIV-13が存在し、そしてＲXIV-4、ＲXIV-5、ＲXIV-6、ＲXIV-7、ＲXIV-8、ＲXIV-9、ＲXIV-10、ＲXIV-11、ＲXIV-12およびＲXIV-13は、各々独立して、炭素の四価性、窒素の三価性、イオウの二価性、および酸素の二価性を保持するよう選択され；
【０２８８】
ＲXIV-4およびＲXIV-5、ＲXIV-5およびＲXIV-6、ＲXIV-6およびＲXIV-7、ＲXIV-7およびＲXIV-8、ＲXIV-8およびＲXIV-9、ＲXIV-9およびＲXIV-10、ＲXIV-10およびＲXIV-11、ＲXIV-11およびＲXIV-12、ならびにＲXIV-12およびＲXIV-13は、スペーサー対を形成するよう独立して選択され、この場合、スペーサー対は一緒になって、5〜8連続員を有するシクロアルケニル環、5〜8連続員を有する部分飽和ヘテロシクリル環、5〜6連続員を有するヘテロアリール環、ならびにアリールからなる群から選択される環を形成するために上記スペーサー対の結合点に連結される3〜6連続原子を有する線状部分を形成するが、但し、スペーサー対ＲXIV-4およびＲXIV-5、ＲXIV-5およびＲXIV-6、ＲXIV-6およびＲXIV-7、ＲXIV-7およびＲXIV-8からなる群のうちの１つ以下が同時に用いられ、そしてスペーサー対ＲXIV-9およびＲXIV-10、ＲXIV-10およびＲXIV-11、ＲXIV-11およびＲXIV-12、ならびにＲXIV-12およびＲXIV-13からなる群のうちの１つ以下が同時に用いられ；
【０２８９】
ＲXIV-4およびＲXIV-9、ＲXIV-4およびＲXIV-13、ＲXIV-8およびＲXIV-9、ならびにＲXIV-8およびＲXIV-13は、スペーサー対を形成するよう独立して選択され、この場合、スペーサー対は一緒になって、5〜8連続員を有する部分飽和ヘテロシクリル環および5〜6連続員を有するヘテロアリール環からなる群から選択される環を形成する線状部分を形成するが、但し、スペーサー対ＲXIV-4およびＲXIV-9、ＲXIV-4およびＲXIV-13、ＲXIV-8およびＲXIV-9、ならびにＲXIV-8およびＲXIV-13からなる群のうちの１つ以下が同時に用いられる）。
【０２９０】
式ＸＩＶの化合物は、WO 00/18721（この記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）に開示されている。
好ましい実施形態では、ＣＥＴＰ阻害剤は式ＸＩＶの以下の化合物から選択される：
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２９１】
３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２９２】
３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（１，１，２，２、−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２９３】
３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２９４】
３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２９５】
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジメチルフェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２９６】
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２９７】
３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエトキシメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２９８】
３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２９９】
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（１，１，２，２、−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３００】
３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３０１】
３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−（ジメチルフェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−（ジフルオロフェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３０２】
３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３０３】
３−［［［３−トリフルオロメチルチオ］フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３０４】
３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３０５】
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（１，１，２，２、−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３０６】
３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３０７】
３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３０８】
３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（１，１，２，２、−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３０９】
３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３１０】
３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３１１】
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジメチルフェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３１２】
３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−トリフルオロメチルチオ］フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３１３】
３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３１４】
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３１５】
３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（１，１，２，２、−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３１６】
３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３１７】
３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジメチルフェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３１８】
３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３１９】
３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−トリフルオロメチルチオ］フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。
【０３２０】
本発明とともに有用性を見出すＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式ＸＶを有する置換Ｎ−脂肪族−Ｎ−芳香族第三級へテロアルキルアミン、ならびにその製薬上許容可能な形態からなる：
【化５６】
2006513186.tif 000060
（式中、ｎXVは、1〜2から選択される整数であり；
ＡXVおよびＱXVは独立して、−ＣＨ2（ＣＲXV-37ＲXV-38）vXV−（ＣＲXV-33ＲXV-34）uXV−ＴXV−（ＣＲXV-35ＲXV-36）wXV−Ｈ、次式：
【化５７】
2006513186.tif 000061
からなる群から選択されるが、但し、ＡXVおよびＱXVのうちの1つはＡＱ−１でなければならず、そしてＡXVおよびＱXVのうちの1つは、ＡＱ−２および−ＣＨ2（ＣＲXV-37ＲXV-38）vXV−（ＣＲXV-33ＲXV-34）uXV−ＴXV−（ＣＲXV-35ＲXV-36）wXV−Ｈからなる群から選択されねばならず；
【０３２１】
ＴXVは、単一共有結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｃ（ＲXV-33）＝Ｃ（ＲXV-35）、およびＣ≡Ｃからなる群から選択され；
【０３２２】
vXVは0〜1から選択される整数であるが、但し、ＲXV-33、ＲXV-34、ＲXV-35およびＲXV-36がアリールまたはヘテロアリールである場合、vXVは1であり；
vXVおよびwXVは0〜6から独立して選択される整数であり；
ＡXV-1はＣ（ＲXV-30）であり；
【０３２３】
ＤXV-1、ＤXV-2、ＪXV-1、ＪXV-2およびＫXV-1は、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび共有結合からなる群から選択されるが、但し、ＤXV-1、ＤXV-2、ＪXV-1、ＪXV-2およびＫXV-1のうちの1つ以下が共有結合であり、ＤXV-1、ＤXV-2、ＪXV-1、ＪXV-2およびＫXV-1のうちの1つ以下がＯであり、ＤXV-1、ＤXV-2、ＪXV-1、ＪXV-2およびＫXV-1の1つ以下がＳであり、ＤXV-1、ＤXV-2、ＪXV-1、ＪXV-2およびＫXV-1のうちの2つがＯおよびＳである場合、ＤXV-1、ＤXV-2、ＪXV-1、ＪXV-2およびＫXV-1のうちの1つは共有結合でなければならず、そしてＤXV-1、ＤXV-2、ＪXV-1、ＪXV-2およびＫXV-1のうちの4つ以下がＮであり；
【０３２４】
ＢXV-1、ＢXV-2、ＤXV-3、ＤXV-4、ＪXV-3、ＪXV-4およびＫXV-2は、独立して、Ｃ、Ｃ（ＲXV-30）、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび共有結合からなる群から選択されるが、但し、ＢXV-1、ＢXV-2、ＤXV-3、ＤXV-4、ＪXV-3、ＪXV-4およびＫXV-2のうちの5つ以下が共有結合であり、ＢXV-1、ＢXV-2、ＤXV-3、ＤXV-4、ＪXV-3、ＪXV-4およびＫXV-2のうちの２つ以下がＯであり、ＢXV-1、ＢXV-2、ＤXV-3、ＤXV-4、ＪXV-3、ＪXV-4およびＫXV-2のうちの2つ以下がＳであり、ＢXV-1、ＢXV-2、ＤXV-3、ＤXV-4、ＪXV-3、ＪXV-4およびＫXV-2のうちの２つ以下が同時にＯおよびＳであり、そしてＢXV-1、ＢXV-2、ＤXV-3、ＤXV-4、ＪXV-3、ＪXV-4およびＫXV-2のうちの2つ以下はＮであり；
【０３２５】
ＢXV-1およびＤXV-3、ＤXV-3およびＪXV-3、ＪXV-3およびＫXV-2、ＫXV-2およびＪXV-4、ＪXV-4およびＤXV-4、ならびにＤXV-4およびＢXV-2は、環内スペーサー対を形成するよう独立して選択され、この場合、上記スペーサー対はＣ（ＲXV-33）＝Ｃ（ＲXV-35）およびＮ＝Ｎからなる群から選択されるが、但し、ＡＱ−２は少なくとも5連続員の環でなければならず、上記スペーサー対の群のうちの2つ以下が同時にＣ（ＲXV-33）＝Ｃ（ＲXV-35）でなければならず、そして他のスペーサー対がＣ（ＲXV-33）＝Ｃ（ＲXV-35）、Ｏ、ＮおよびＳ以外でなければ、上記スペーサー対の群のうちの1つ以下はＮ＝Ｎであり得るし；
【０３２６】
ＲXV-1は、ハロアルキルおよびハロアルコキシメチルからなる群から選択され；
ＲXV-2は、ヒドリド、アリール、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
ＲXV-3は、ヒドリド、アリール、アルキル、アルケニル、ハロアルキルおよびハロアルコキシアルキルからなる群から選択され；
【０３２７】
ＹXVは、共有単一結合、（ＣＨ2）q（ここで、ｑは1および2から選択される整数である）、および（ＣＨ2）j−Ｏ−（ＣＨ2）k（ここで、ｊおよびｋは0および1から独立して選択される整数である）からなる群から選択され；
ＺXVは、共有単一結合、（ＣＨ2）q（ここで、ｑは1および2から選択される整数である）、および（ＣＨ2）j−Ｏ−（ＣＨ2）k（ここで、ｊおよびｋは0および1から独立して選択される整数である）からなる群から選択され；
【０３２８】
ＲXV-4、ＲXV-8、ＲXV-9およびＲXV-13は、独立して、ヒドリド、ハロ、ハロアルキルおよびアルキルからなる群から選択され；
ＲXV-30は、ヒドリド、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキル、アルケニル、ハロアルコキシおよびハロアルコキシアルキルからなる群から選択されるが、但しＲXV-30は、炭素の四価性、窒素の三価性、イオウの二価性および酸素の二価性を保持するよう選択され；
【０３２９】
ＲXV-30は、ＡXV-1と結合される場合、一緒になって、ＲXV-10、ＲXV-11、ＲXV-12、ＲXV-31およびＲXV-32からなる群から選択される基の結合点にＲXV-30の結合点でのＡXV-1−炭素を連結する環内線状スペーサーを形成するが、この場合、上記の環内線状スペーサーは、共有単一結合、ならびに3〜10連続員を有するシクロアルキル、5〜10連続員を有するシクロアルケニルおよび5〜10連続員を有するヘテロシクリルからなる群から選択される環を形成するための1〜6連続原子を有するスペーサー部分からなる群から選択され；
【０３３０】
ＲXV-30は、ＡXV-1と結合される場合、一緒になって、置換基対ＲXV-10およびＲXV-11、ＲXV-10およびＲXV-31、ＲXV-10およびＲXV-32、ＲXV-10およびＲXV-12、ＲXV-11およびＲXV-31、ＲXV-11およびＲXV-32、ＲXV-11およびＲXV-12、ＲXV-31およびＲXV-32、ＲXV-31およびＲXV-12、ならびにＲXV-32およびＲXV-12からなる群から選択される置換基対のいずれか1つの各々の成員の結合点にＲXV-30の結合点でのＡXV-1−炭素を連結する環内分枝スペーサーを形成し、この場合、上記の環内分枝スペーサーは、3〜10連続員を有するシクロアルキル、5〜10連続員を有するシクロアルケニルおよび5〜10連続員を有するヘテロシクリルからなる群から選択される2つの環を形成するために選択され；
【０３３１】
ＲXV-4、ＲXV-5、ＲXV-6、ＲXV-7、ＲXV-8、ＲXV-9、ＲXV-10、ＲXV-11、ＲXV-12、ＲXV-13、ＲXV-31、ＲXV-32、ＲXV-33、ＲXV-34、ＲXV-35およびＲXV-36は、ヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ペルハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−へテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシへテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和へテロシクリル、部分飽和へテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオ���シアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アルキルアミドカルボニルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カルボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノおよびジアラルコキシホスホノアルキルからなる群から独立して選択されるが、但し、ＲXV-4、ＲXV-5、ＲXV-6、ＲXV-7、ＲXV-8、ＲXV-9、ＲXV-10、ＲXV-11、ＲXV-12、ＲXV-13、ＲXV-31、ＲXV-32、ＲXV-33、ＲXV-34、ＲXV-35およびＲXV-36は、各々独立して、炭素の四価性、窒素の三価性、イオウの二価性、および酸素の二価性を保持するよう選択され、ＲXV-33およびＲXV-34置換基のうちの３つ以下がヒドリドおよびハロからなる群以外から同時に選択され；
【０３３２】
ＲXV-9、ＲXV-10、ＲXV-11、ＲXV-12、ＲXV-13、ＲXV-31およびＲXV-32は、独立して、オキソであるよう選択されるが、但し、ＢXV-1、ＢXV-2、ＤXV-3、ＤXV-4、ＪXV-3、ＪXV-4およびＫXV-2は、独立して、ＣおよびＳからなる群から選択され、ＲXV-9、ＲXV-10、ＲXV-11、ＲXV-12、ＲXV-13、ＲXV-31およびＲXV-32のうちの２つ以下は同時にオキソであり、そしてＲXV-9、ＲXV-10、ＲXV-11、ＲXV-12、ＲXV-13、ＲXV-31およびＲXV-32は、各々独立して、炭素の四価性、窒素の三価性、イオウの二価性、および酸素の二価性を保持するよう選択され；
【０３３３】
ＲXV-4およびＲXV-5、ＲXV-5およびＲXV-6、ＲXV-6およびＲXV-7、ＲXV-7およびＲXV-8、ＲXV-9およびＲXV-10、ＲXV-10およびＲXV-11、ＲXV-11およびＲXV-31、ＲXV-31およびＲXV-32、ＲXV-32およびＲXV-12、ならびにＲXV-12およびＲXV-13は、スペーサー対を形成するよう独立して選択され、この場合、スペーサー対は一緒になって、5〜8連続員を有するシクロアルケニル環、5〜8連続員を有する部分飽和ヘテロシクリル環、5〜6連続員を有するヘテロアリール環、ならびにアリールからなる群から選択される環を形成するために上記スペーサー対の結合点に連結される3〜6連続原子を有する線状部分を形成するが、但し、スペーサー対ＲXV-4およびＲXV-5、ＲXV-5およびＲXV-6、ＲXV-6およびＲXV-7、ＲXV-7およびＲXV-8からなる群のうちの１つ以下が同時に用いられ、そしてスペーサー対ＲXV-9およびＲXV-10、ＲXV-10およびＲXV-11、ＲXV-11およびＲXV-31、ＲXV-31およびＲXV-32、ＲXV-32およびＲXV-12、ならびにＲXV-12およびＲXV-13からなる群のうちの１つ以下が同時に用いられ；
【０３３４】
ＲXV-9およびＲXV-11、ＲXV-9およびＲXV-12、ＲXV-9およびＲXV-13、ＲXV-9およびＲXV-31、ＲXV-9およびＲXV-32、ＲXV-10およびＲXV-12、ＲXV-10およびＲXV-13、ＲXV-10およびＲXV-31、ＲXV-10およびＲXV-32、ＲXV-11およびＲXV-12、ＲXV-11およびＲXV-13、ＲXV-11およびＲXV-32、ＲXV-12およびＲXV-31、ＲXV-13およびＲXV-31、ならびにＲXV-13およびＲXV-32は、スペーサー対を形成するよう独立して選択され、この場合、上記スペーサー対は一緒になって、共有単一結合、ならびに3〜8連続員を有するシクロアルキル、5〜8連続員を有するシクロアルケニル、5〜8連続員を有する飽和へテロシクリルおよび5〜8連続員を有する部分飽和ヘテロシクリルからなる群から選択される環を形成するための1〜3連続原子を有する部分からなる群から選択される線状スペーサー部分を形成するが、但し、上記のスペーサー対群のうちの1つ以下が同時に用いられ；
【０３３５】
ＲXV-37およびＲXV-38は、独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、ハロアルコキシおよびハロアルコキシアルキルからなる群から選択される）。
式ＸＶの化合物は、WO 00/18723（この記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）に開示されている。
【０３３６】
好ましい実施形態では、ＣＥＴＰ阻害剤は式ＸＶの以下の化合物から選択される：
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３３７】
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３３８】
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３３９】
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３４０】
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３４１】
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３４２】
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３４３】
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３４４】
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３４５】
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（シクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］（シクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］（シクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（シクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３４６】
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］（４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］（４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（３−トリフルオロメチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］（３−トリフルオロメチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］（３−トリフルオロメチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３−トリフルオロメチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３４７】
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）シクロヘキシル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）シクロヘキシル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）シクロヘキシル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３４８】
３−［［［（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）シクロヘキシル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（３−フェノキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］（３−フェノキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］（３−フェノキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３−フェノキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（３−イソプロピルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３４９】
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］（３−イソプロピルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］（３−イソプロピルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３−イソプロピルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（３−シクロペンチルオキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］（３−シクロペンチルオキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３５０】
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］（３−シクロペンチルオキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３−シクロペンチルオキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］（３−イソプロポキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］（３−シクロペンチルオキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］（３−フェノキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］（３−トリフルオロメチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３５１】
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）シクロヘキシル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）シクロヘキシル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］（３−ペンタフルオロエチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３５２】
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］（３−トリフルオロメトキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）プロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）プロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）プロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）プロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３５３】
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−２，２−ジフルオロプロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−２，２−ジフルオロプロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−２，２−ジフルオロプロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−２，２−ジフルオロプロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３５４】
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−（イソプロポキシ）プロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−（イソプロポキシ）プロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］［３−（イソプロポキシ）プロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−（イソプロポキシ）プロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−（フェノキシ）プロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。
【０３５５】
本発明とともに有用性を見出すＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式ＸＶＩを有する（Ｒ）−キラルハロゲン化１置換アミノ−（ｎ＋１）−アルカノール、ならびにその製薬上許容可能な形態からなる：
【化５８】
2006513186.tif 000062
（式中、ｎXVIは、1〜4から選択される整数であり；
ＸXVIは、オキシであり；
ＲXVI-1は、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシメチルおよびハロアルケニルオキシメチルからなる群から選択されるが、但しＲXVI-1は、ＲXVI-2および（ＣＨＲXVI-3）n−Ｎ（ＡXVI）ＱXVIの両方より高い等級のカーン・インゴールド・プレログ立体化学系を有し、この場合、ＡXVIは、式ＸＶＩ−（ＩＩ）であり、そしてＱは式ＸＶＩ−（ＩＩＩ）であって：
【化５９】
2006513186.tif 000063
【０３５６】
ＲXVI-16は、ヒドリド、アルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、トリアルキルシリル、そして共有単一結合ならびに5〜10連続員を有するヘテロシクリル環を形成するために、ＲXVI-4、ＲXVI-8、ＲXVI-9およびＲXVI-13からなる群から選択される任意の芳香族置換基の結合点に連結される1〜4原子の鎖長を有する線状スペーサー部分からなる群から選択されるスペーサーからなる群から選択され；
【０３５７】
ＤXVI-1、ＤXVI-2、ＪXVI-1、ＪXVI-2およびＫXVI-1は、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび共有結合からなる群から選択されるが、但し、ＤXVI-1、ＤXVI-2、ＪXVI-1、ＪXVI-2およびＫXVI-1のうちの1つ以下が共有結合であり、ＤXVI-1、ＤXVI-2、ＪXVI-1、ＪXVI-2およびＫXVI-1のうちの1つ以下がＯであり、ＤXVI-1、ＤXVI-2、ＪXVI-1、ＪXVI-2およびＫXVI-1の1つ以下がＳであり、ＤXV-1、ＤXVI-2、ＪXVI-1、ＪXVI-2およびＫXVI-1のうちの2つがＯおよびＳである場合、ＤXVI-1、ＤXVI-2、ＪXVI-1、ＪXVI-2およびＫXVI-1のうちの1つは共有結合でなければならず、そしてＤXVI-1、ＤXVI-2、ＪXVI-1、ＪXVI-2およびＫXVI-1のうちの4つ以下がＮであり；
【０３５８】
ＤXVI-3、ＤXVI-4、ＪXVI-3、ＪXVI-4およびＫXVI-2は、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび共有結合からなる群から選択されるが、但し、ＤXVI-3、ＤXVI-4、ＪXVI-3、ＪXVI-4およびＫXVI-2のうちの1つ以下が共有結合であり、ＤXVI-3、ＤXVI-4、ＪXVI-3、ＪXVI-4およびＫXVI-2のうちの1つ以下がＯであり、ＤXVI-3、ＤXVI-4、ＪXVI-3、ＪXVI-4およびＫXVI-2のうちの1つ以下がＳであり、ＤXVI-3、ＤXVI-4、ＪXVI-3、ＪXVI-4およびＫXVI-2のうちの２つ以下がＯおよびＳである場合、ＤXVI-3、ＤXVI-4、ＪXVI-3、ＪXVI-4およびＫXVI-2のうちの1つは共有結合でなければならず、そしてＤXVI-3、ＤXVI-4、ＪXVI-3、ＪXVI-4およびＫXVI-2のうちの4つ以下はＮであり；
【０３５９】
ＲXVI-2は、ヒドリド、アリール、アラルキル、アルキル、アルケニル、アルケニルオキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ジシアノアルキルおよびカルボアルコキシシアノアルキルからなる群から選択されるが、但し、ＲXVI-2は、ＲXVI-1および（ＣＨＲXVI-3）n−Ｎ（ＡXVI）ＱXVIの両方より低い等級のカーン・インゴールド・プレログ系を有し；
【０３６０】
ＲXV-3は、ヒドリド、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、アルケニルオキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミドおよびカルボキサミドアルキルからなる群から選択されるが、但し、（ＣＨＲXVI-3）n−Ｎ（ＡXVI）ＱXVIは、ＲXVI-1より低い等級のカーン・インゴールド・プレログ立体化学系を有し、そしてＲXVI-2より高い等級のカーン・インゴールド・プレログ立体化学系を有し；
【０３６１】
ＹXVIは、共有単一結合、（Ｃ（ＲXVI-14）2）q（ここで、ｑは1および2から選択される整数である）、および（ＣＨ（ＲXVI-14））g−ＷXVI−（Ｃ（ＲXVI-14））p（ここで、ｇおよびｐは0および1から独立して選択される整数である）からなる群から選択され；
ＲXV-14は、ヒドリド、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミドおよびカルボキサミドアルキルからなる群から選択され；
【０３６２】
ＺXVIは、共有単一結合、（Ｃ（ＲXVI-15）2）q（ここで、ｑは1および2から選択される整数である）、および（ＣＨ（ＲXVI-15））j−ＷXVI−（Ｃ（ＲXVI-15））k（ここで、ｊおよびｋは0および1から独立して選択される整数である）からなる群から選択され；
ＷXVIは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲXVI-14）、Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲXVI-14）、（ＲXVI-14）ＮＣ（Ｏ）、（ＲXVI-14）ＮＣ（Ｓ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（ＲXVI-14）、（ＲXVI-14）ＮＳ（Ｏ）2およびＮ（ＲXVI-14）からなる群から選択されるが、但しＲXVI-14はシアノ以外であり；
【０３６３】
ＲXVI-15は、ヒドリド、シアノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミドおよびカルボキサミドアルキルからなる群から選択され；
【０３６４】
ＲXVI-4、ＲXVI-5、ＲXVI-6、ＲXVI-7、ＲXVI-8、ＲXVI-9、ＲXVI-10、ＲXVI-11、ＲXVI-12、およびＲXVI-13は、ヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ペルハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−へテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシへテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和へテロシクリル、部分飽和へテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アリールアミドカルボニルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カルボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノおよびジアラルコキシホスホノアルキルからなる群から独立して選択されるが、但し、ＲXVI-4、ＲXVI-5、ＲXVI-6、ＲXVI-7、ＲXVI-8、ＲXVI-9、ＲXVI-10、ＲXVI-11、ＲXVI-12およびＲXVI-13は、各々独立して、炭素の四価性、窒素の三価性、イオウの二価性、および酸素の二価性を保持するよう選択され；
【０３６５】
ＲXVI-4およびＲXVI-5、ＲXVI-5およびＲXVI-6、ＲXVI-6およびＲXVI-7、ＲXVI-7およびＲXVI-8、ＲXVI-9およびＲXVI-10、ＲXVI-10およびＲXVI-11、ＲXVI-11およびＲXVI-12、ならびにＲXVI-12およびＲXVI-13は、スペーサー対を形成するよう独立して選択され、この場合、スペーサー対は一緒になって、5〜8連続員を有するシクロアルケニル環、5〜8連続員を有する部分飽和ヘテロシクリル環、5〜6連続員を有するヘテロアリール環、ならびにアリールからなる群から選択される環を形成するために上記スペーサー対員の結合点に連結される3〜6連続原子を有する線状部分を形成するが、但し、スペーサー対ＲXVI-4およびＲXVI-5、ＲXVI-5およびＲXVI-6、ＲXVI-6およびＲXVI-7、ならびにＲXVI-7およびＲXVI-8からなる群のうちの１つ以下が同時に用いられ、そしてスペーサー対ＲXVI-9およびＲXVI-10、ＲXVI-10およびＲXVI-11、ＲXVI-11およびＲXVI-12、ならびにＲXVI-12およびＲXVI-13からなる群のうちの１つ以下が同時に用いられ；
ＲXVI-4およびＲXVI-9、ＲXVI-4およびＲXVI-13、ＲXVI-8およびＲXVI-9、ＲXVI-8およびＲXVI-13は、スペーサー対を形成するよう独立して選択され、この場合、上記スペーサー対は一緒になって、5〜8連続員を有する部分飽和ヘテロシクリルおよび5〜6連続員を有するヘテロアリールからなる群から選択される環を形成するための線状部分を形成するが、但し、スペーサー対ＲXVI-4およびＲXVI-9、ＲXVI-4およびＲXVI-13、ＲXVI-8およびＲXVI-9、ＲXVI-8およびＲXVI-13は同時に用いられる）。
【０３６６】
式ＸＶＩの化合物は、WO 00/18724（この記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）に開示されている。
好ましい実施形態では、ＣＥＴＰ阻害剤は式ＸＶＩの以下の化合物から選択される：
（２Ｒ）−３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３６７】
（２Ｒ）−３−［［３−（３−イソプロピルピルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３６８】
（２Ｒ）−３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（１，１，２，２、−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３６９】
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３７０】
（２Ｒ）−３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３７１】
（２Ｒ）−３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジメチルフェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３７２】
（２Ｒ）−３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３７３】
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３７４】
（２Ｒ）−３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３７５】
（２Ｒ）−３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（１，１，２，２、−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３７６】
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３７７】
（２Ｒ）−３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３７８】
（２Ｒ）−３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−（ジメチルフェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−（ジフルオロフェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３７９】
（２Ｒ）−３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３８０】
（２Ｒ）−３−［［［３−トリフルオロメチルチオ］フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３８１】
（２Ｒ）−３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３８２】
（２Ｒ）−３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（１，１，２，２、−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３８３】
（２Ｒ）−３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３８４】
（２Ｒ）−３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３８５】
（２Ｒ）−３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−（ジメチルフェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３８６】
（２Ｒ）−３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−トリフルオロメチルチオ］フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３８７】
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３８８】
（２Ｒ）−３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３８９】
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（１，１，２，２、−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３９０】
（２Ｒ）−３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３９１】
（２Ｒ）−３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３９２】
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジメチルフェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３９３】
（２Ｒ）−３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−トリフルオロメチルチオ］フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３９４】
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３９５】
（２Ｒ）−３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３９６】
（２Ｒ）−３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（１，１，２，２、−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３９７】
（２Ｒ）−３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３９８】
（２Ｒ）−３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（３Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０３９９】
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジメチルフェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０４００】
（２Ｒ）−３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−トリフルオロメチルチオ］フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。
【０４０１】
本発明とともに有用性を見出すＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式ＸＶＩＩのキノリン、および類似体化合物、ならびにその製薬上許容可能な形態からなる：
【化６０】
2006513186.tif 000064
（式中、ＡXVIIは、6〜10個の炭素原子を含有するアリールを意味し、これは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシの、あるいは各々7個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル、アシル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシの形態の、あるいは式−ＮＲXVII-4ＲXVII-5の基の形態の、5つまでの同一のまたは異なる置換基により任意に置換され：
【０４０２】
ここで、ＲXVII-4およびＲXVII-5は、同一であるかまたは異なり、そして水素、フェニル、あるいは6個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味し；
ＤXVIIは、6〜10個の炭素原子を含有するアリール（これはフェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで任意に置換される)、あるいは次式のラジカルを意味し：
【化６１】
2006513186.tif 000065
【０４０３】
式中、ＲXVII-6、ＲXVII-7およびＲXVII-10は、互いに独立して、3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキルを意味し、または6〜10個の炭素原子を含有するアリールを意味し、あるいはＳ、Ｎおよび／またはＯシリーズからなる5〜7員の、任意にベンゾ縮合された、飽和または不飽和、一、二または三環式複素環を意味し、この場合、環は、窒素含有環の場合、Ｎ官能基を介して、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、各々6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシまたはアルコキシカルボニルにより、各々6〜10個の炭素原子を含有するアリールまたはトリフルオロメチル置換アリールにより、あるいはＳ、Ｎおよび／またはＯシリーズからの3つまでの異種原子を含有する任意にベンゾ縮合された芳香族5〜７員複素環の形態で、および／または式：−ＯＲXVII-11、−ＳＲXVII-12、−ＳＯ2ＲXVII-13または−ＮＲXVII-14ＲXVII-15の基の形態で、５つまでの同一のまたは異なる置換基により任意に置換され；
【０４０４】
ここで、ＲXVII-11、ＲXVII-12およびＲXVII-13は、互いに独立して、6〜10個の炭素原子を含有するアリールを意味し、これは次に、フェニル、ハロゲンの、あるいは6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルの形態の、2つまでの同一のまたは異なる置換基で置換され；
【０４０５】
ＲXVII-14およびＲXVII-15は、同一であるかまたは異なり、そして上記のＲXVII-4およびＲXVII-5の意味を有し；あるいは
ＲXVII-6および／またはＲXVII-7は、次式のラジカルを意味し：
【化６２】
2006513186.tif 000066
【０４０６】
ＲXVII-8は、水素、またはハロゲンを意味し；そして
ＲXVII-9は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、あるいは各々6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシまたはアルキル、あるいは式−ＮＲXVII-16ＲXVII-17のラジカルを意味し：
ここで、ＲXVII-16およびＲXVII-17は同一であるかまたは異なり、そして上記のＲXVII-4およびＲXVII-5の意味を有し；あるいは
ＲXVII-8およびＲXVII-9は、一緒になって式＝Ｏまたは＝ＮＲXVII-18のラジカルを形成し：
【０４０７】
ここで、ＲXVII-18は、水素、あるいは各々6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル、アルコキシまたはアシルを意味し；
ＬXVIIは、各々8個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレンまたはアルケニレン鎖を意味し、これは2つまでのヒドロキシ基により任意に置換され；
ＴXVIIおよびＸXVIIは同一であるかまたは異なり、そして8個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン鎖を意味し；あるいは
ＴXVIIまたはＸXVIIは、単結合を意味し；
ＶXVIIは、酸素またはイオウ原子、あるいは−ＮＲXVII-19基を意味し；
【０４０８】
ここで、ＲXVII-19は、水素、あるいは6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル、あるいはフェニルを意味し、
ＥXVIIは、3〜8個の炭素原子を含有するシクロアルキルを意味し、あるいは8個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル（これは任意に3〜8個の炭素原子を含有するシクロアルキル、またはヒドロキシで任意に置換される）を意味し、あるいはフェニル（これはハロゲンまたはトリフルオロメチルで任意に置換される）を意味し；
ＲXVII-1およびＲXVII-2は、同一であるかまたは異なり、そして3〜8個の炭素原子を含有するシクロアルキル、水素、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、6個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アシル、アルコキシカルボニルまたはアルコキシを、あるいはＮＲXVII-20ＲXVII-21を意味し：
【０４０９】
ここで、ＲXVII-20およびＲXVII-21は同一であるかまたは異なり、そして水素、フェニル、あるいは6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味し；および／または
ＲXVII-1および／またはＲXVII-2は、6個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル（ハロゲン、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、あるいは4個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシにより任意に置換される）、6〜10個の炭素原子を含有するアリール（ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロから選択される同一のまたは異なる置換基で任意に置換される）、7個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ならびにＮＲXVII-22ＲXVII-23であり：
【０４１０】
ＲXVII-22およびＲXVII-23は、同一であるかまたは異なり、そして水素、フェニル、または6個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味し；
ＲXVII-1およびＲXVII-2は一緒になって6個までの直鎖または分枝鎖アルケンまたはアルカン（これはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシで任意に置換される）、ある胃は5個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシを形成し； 
【０４１１】
ここで、ＲXVII-3は、水素、20個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アシル、ベンゾイル（ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたはトリフルオロメトキシで任意に置換される）、8個までの炭素原子および7個までのフルオロ原子を有する直鎖または分枝鎖フルオロアシル、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル、8個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル（ヒドロキシルで任意に置換される）、6個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ（フェニルで任意に置換される）（これは次に、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシで置換され得る）、あるいはフェニル、またはテトラゾール置換フェニル、および／または式−ＯＲXVII-24の基で任意に置換されるアルキルを意味し；
ＲXVII-24は、４個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アシル、あるいはベンジルである）。
【０４１２】
式ＸＶＩＩの化合物は、WO 98/39299（この記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）に開示されている。
【０４１３】
本発明とともに有用性を見出すＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式ＸＶＩＩＩの４−フェニルテトラヒドロキノリン、そのＮオキシドならびにその製薬上許容可能な形態からなる：
【化６３】
2006513186.tif 000067
（式中、ＡXVIIIは、ハロゲン、トリフルオロメチルの形態の2つまでの同一のまたは異なる置換基で任意に置換されるフェニル、あるいは3個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルまたはアルコキシを意味し；
【０４１４】
ＤXVIIIは、次式：
【化６４】
2006513186.tif 000068
を意味し；
【０４１５】
ＲXVIII-5およびＲXVIII-6は、一緒になって＝Ｏを形成するか；あるいは
ＲXVIII-5は水素を意味し、ＲXVIII-6はハロゲンまたは水素を意味し；あるいは
ＲXVIII-5およびＲXVIII-6は水素を意味し；
ＲXVIII-7およびＲXVIII-8は、同一であるかまたは異なり、そしてハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、−ＳＯ2−ＣＨ3またはＮＲXVIII-9ＲXVIII-10の形態の4つまでの同一のまたは異なる置換基を有するフェニル、ナフチル、ベンゾチアゾール、キノリニル、ピリミジルまたはピリジルを意味し；
ＥXVIIIは、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味するか、あるいは8個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味し；
ＲXVIII-1はヒドロキシを意味し；
ＲXVIII-2は、水素またはメチルを意味し；
ＲXVIII-3およびＲXVIII-4は、同一であるかまたは異なり、そして3個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味し；
ＲXVIII-3およびＲXVIII-4は一緒になって、2〜4個の炭素原子からなるアルケニレンを形成する）。
【０４１６】
式ＸＶＩＩＩの化合物は、WO 99/15504（この記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）に開示されている。
本発明とともに有用性を見出すＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式ＸＩＸのアミノエタノール誘導体、ならびにその製薬上許容可能な形態からなる：
【化６５】
2006513186.tif 000069
（式中、ＡｒXIX-1は、置換基を含有し得る芳香族環を意味し；
ＡｒXIX-2は、置換基を含有し得る芳香族環を意味し；
ＲXIXはアシル基を意味し；
Ｒ’XIXは、水素原子、あるいは置換基を含有し得る炭化水素基を意味し；そして
ＯＲ”XIXは、保護され得るヒドロキシル基を意味する）。
【０４１７】
式ＸＩＸの化合物は、WO 2002/059077（この記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）に開示されている。
【０４１８】
好ましい実施形態では、ＣＥＴＰ阻害剤は式ＸＩＸの以下の化合物またはそれらの塩から選択される：
Ｎ−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］エチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロペンテン−１−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）エチル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
【０４１９】
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジル］エチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロペンテン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジル］エチル］−５，６−ジヒドロナフタレン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテン−１−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジル］エチル］ナフタレン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジル］エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ａ］シクロオクテン−１−カルボキサミド；
【０４２０】
Ｎ−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（４−イソプロピルベンジル）エチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）エチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシフェニル）−１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）エチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテン−１−カルボキサミド；
【０４２１】
Ｎ−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジル］エチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−ヒドロキシ−２−（４−フェニルオキシ）フェニル）−１−（（３−（（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）オキシ）フェニル）メチル）エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−（（４−クロロ−３−エチルフェニル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−１−（（３−（（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）オキシ）フェニル）メチル）エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−１−（（３−（（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メチル）エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテン−１−カルボキサミド；
【０４２２】
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１−（（３−（（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メチル）エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−クロロ−１−ナフトアミド；；
４−フルオロ−Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−［（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］エチル］−１−ナフトアミド。
【０４２３】
好ましい実施形態では、ＣＥＴＰ阻害剤は、トルセトラピブとしても既知である［２Ｒ，４Ｓ］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルである。トルセトラピブは、次式により示される：
【化６６】
2006513186.tif 000070
【０４２４】
ＣＥＴＰ阻害剤、特にトルセトラピブ、ならびにこのような化合物の製造方法は、米国特許第6,197,786号および第6,313,142号に、ＰＣＴ出願WO 01/40190A1、WO 02/088085A2およびWO 02/088069A2に詳細に開示されている（これらの記載内容は、参照により本明細書中で援用される）。トルセトラピブは、ヒト消化管の管腔液のような水性環境中での異常に低い溶解性を有する。トルセトラピブの水溶解度は、約0.04 μg/ml未満である。所望の治療効果を引き出すのに十分な血中への吸収を達成するために十分な消化管中薬剤濃度を達成するために、トルセトラピブは、溶解度増強形態で消化管に提示されねばならない。
【０４２５】
濃度増強
固体非晶質分散体中に用いられるポリマーは「濃度増強ポリマー」であり、これは、以下の条件の少なくとも一方、そして好ましくは両方をそれが満たすことを意味する。第一の条件は、濃度増強ポリマーが、対照組成物と比較して、使用環境中に固体非晶質分散体単独でまたは剤形により提供されるＣＥＴＰ阻害剤の最大薬剤濃度（ＭＤＣ）を増大する、というものである。即ち、一旦固体非晶質分散体または剤形が使用環境中に導入されると、ポリマーは、対照組成物と比較して、ＣＥＴＰ阻害剤の使用環境中での水性濃度を増大する。対照組成物は、ＣＥＴＰ阻害剤の溶解度に物質的影響を及ぼす可溶化剤またはその他の構成成分を含有せず、そしてＣＥＴＰ阻害剤は対照組成物中では固体形態である、と理解されるべきである。対照組成物は慣用的には、ＣＥＴＰ阻害剤単独の非分散化または結晶形態である。剤形の場合、固体非晶質分散体が非分散ＣＥＴＰ阻害剤および無ポリマーに置き換えられる以外は、対照組成物は剤形と同一であり、ＣＥＴＰ阻害剤の量は固体非晶質分散体中の量と等価である。好ましくはポリマーは、対照組成物と比較して少なくとも1.25倍、さらに好ましくは少なくとも2倍、最も好ましくは少なくとも3倍、水性使用環境中のＣＥＴＰ阻害剤のＭＤＣを増大する。意外にも、ポリマーは水性濃度の極端に大きな増強を達成し得る。いくつかの場合、試験組成物により提供されるＣＥＴＰ阻害剤のＭＤＣは、対照組成物により提供される平衡濃度の少なくとも10倍、少なくとも50倍、少なくとも200倍、少なくとも500倍であり、1000倍より以上にもなるが,この場合、試験組成物は固体非晶質分散体または剤形である。
【０４２６】
第二の条件は、濃度増強ポリマーが、非分散ＣＥＴＰ阻害剤からなるがポリマーを含有しない対照組成物と比較して、使用環境におけるＣＥＴＰ阻害剤の濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）を増大する、というものである（ＡＵＣの算定は、製薬業界で周知の手法であり、そして、例えばWelling, “Pharmacokinetics Processes and Mathematics,” ACS Monograph 185 (1986)に記載されている）。さらに使用環境中では、ＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強ポリマーを含む固体非晶質分散体は、上記の対照組成物の場合の少なくとも1.25倍である使用環境への導入後の約0〜約270分のうちの任意の90分間のＡＵＣを提供する。好ましくは固体非晶質分散体により提供されるＡＵＣは、対照組成物の少なくとも2倍、さらに好ましくは少なくとも3倍である。いくつかのＣＥＴＰ阻害剤に関しては、本発明の組成物は、上記のような対照組成物の少なくとも5倍、少なくとも25倍、少なくとも100倍であり、そして250倍より大きくさえあるＡＵＣ値を提供し得る。
【０４２７】
前に記述したように、「使用環境」は、in vivo環境、例えば動物、特にヒトの消化管、あるいは試験溶液、例えばリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液または絶食十二指腸モデル（ＭＦＤ）溶液のin vitro環境であり得る。
【０４２８】
濃度増強は、in vivo試験により、またはin vitro溶解試験により確定され得る。本発明の組成物は、上記の試験環境のうちの少なくとも1つにおいて濃度増強判定基準を満たす。
【０４２９】
使用環境が動物の消化管である場合、溶解薬剤濃度は、当該技術分野で既知の慣用的方法により確定され得る。この方法では、血清または血漿薬剤濃度が、横座標（ｘ軸）に沿った血液試料時間に対して縦座標（ｙ軸）に沿ってプロットされる。次に任意の慣用的分析、例えばワーグナー・ネルソンまたはルー・リーゲルマン分析を用いて、データが分析されて、消化管中の薬剤放出速度を確定し得る。Welling, “Pharmacokinetics: Processes and Mathematics” (ACS Monograph 185, Amer. Chem. Soc., Washington, D.C., 1986)も参照されたい。この方法でのデータの処理は、見掛けのin vivo薬剤放出プロフィールを生じる。別の方法は、患者に挿管し、定期的に消化管を直接サンプリングすることである。
【０４３０】
本発明の剤形中に用いられるＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強ポリマーの固体非晶質分散体は、in vitro溶解試験における溶解ＣＥＴＰ阻害剤の濃度増強を提供する。ＭＦＤ溶液中またはＰＢＳ溶液中でのin vitro溶解試験における薬剤濃度増強は、in vivo性能および生物学的利用能の良好な指標である、ということが確定されている。適切なＰＢＳ溶液は、20 mMＮａ2ＨＰＯ4、47 mMＫＨ2ＰＯ4、87 mMＮａＣｌおよび0.2 mMＫＣｌ（ＮａＯＨでｐＨ6.5に調整）を含む水溶液である。適切なＭＦＤ溶液は、7.3 mMタウロコール酸ナトリウムおよび1.4 mMの１−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンが付加的に存在する同一ＰＢＳ溶液である。特に本発明の方法により生成される組成物は、それをＭＦＤまたはＰＢＳ溶液に付加し、そして撹拌して、溶解を促すことにより、溶解試験され得る。
【０４３１】
水溶液中のＣＥＴＰ阻害剤濃度増強を評価するためのin vitro試験は、（１）撹拌しながら、in vitro試験媒質、例えばＭＦＤまたはＰＢＳ溶液に、ＣＥＴＰ阻害剤の平衡濃度を達成するのに十分な量の対照組成物、典型的には非分散ＣＥＴＰ阻害剤単独を付加し；（２）別個の試験において、撹拌しながら、全てのＣＥＴＰ阻害剤が溶解した場合、ＣＥＴＰ阻害剤の理論的濃度がＣＥＴＰ阻害剤の平衡濃度を少なくとも2、好ましくは少なくとも10の係数だけ上回るよう、同一試験媒質中の十分量の試験化合物（例えばＣＥＴＰ阻害剤およびポリマーの固体非晶質分散体、あるいは剤形）を付加し；そして（３）試験媒質中の試験組成物の測定されたＭＤＣおよび／または水性ＡＵＣを、対照組成物の平衡に濃度と、および／または水性ＡＵＣと比較することにより実行され得る。このような溶解試験を実行するに際して、用いられる試験組成物または対照組成物の量は、ＣＥＴＰ阻害剤の全てが溶解した場合、ＣＥＴＰ阻害剤濃度は平衡濃度の少なくとも2倍、好ましくは少なくとも10倍、最も好ましくは少なくとも100倍であるような濃度である。実際、いくつかの極端に不溶性のＣＥＴＰ阻害剤に関しては、達成されたＭＤＣを同定するためには、ＣＥＴＰ阻害剤の全てが溶解した場合、ＣＥＴＰ阻害剤濃度がＣＥＴＰ阻害剤の平衡濃度の1000倍またはそれ以上になるような量の試験組成物を用いる必要があり得る。
【０４３２】
溶解ＣＥＴＰ阻害剤の濃度は、典型的には、試験媒質をサンプリングし、そしてＭＤＣが確認され得るよう、試験媒質中のＣＥＴＰ阻害剤濃度対時間をプロットすることにより、時間の一関数として測定される。ＭＤＣは、試験継続期間中に測定される溶解ＣＥＴＰ阻害剤の最大値であると解釈される。水性ＡＵＣは、水性使用環境中への組成物の導入の時間（時間＝ゼロの場合）と、使用環境への導入後270分（時間＝270分）との間の任意の90分間の時間に亘る濃度対時間曲線を積分することにより、算定される。典型的には、組成物がそのＭＤＣに急速に（およそ30分未満で）到達すると、ＡＵＣを算定するために用いられる時間間隔は0〜90分である。しかしながら上記の任意の90分間の時間の間の組成物のＡＵＣが本発明の判定基準を満たす場合には、生成される組成物は本発明の範囲内であるとみなされる。
【０４３３】
誤った確定を生じる大型薬剤粒子を避けるために、試験溶液は濾過されるかまたは遠心分離される。「溶解薬剤」は、典型的には、0.45 μm注射器フィルターを通り抜ける物質、あるいは遠心分離後に上清中に残留する物質と解釈される。濾過は、TITAN（登録商標）の商標でScientific Resourcesにより販売された13 mm、0.45 μm二フッ化ポリビニリジン注射器フィルターを用いて実行され得る。遠心分離は、典型的には、13,000 Gで60秒間遠心分離することにより、ポリプロピレン微小遠心管中で実行される。その他の同様の濾過または遠心分離方法が用いられ、有用な結果が得られる。例えば他の型のマイクロフィルターの使用は、上記のフィルターにより得られるものより多少高いかまたは低い（±10〜40％）値を生じ得るが、しかし依然として好ましい分散体の同定を可能にする。「溶解薬剤」のこの定義は、単量体溶媒和薬剤分子だけでなく、広範囲の種、例えばミクロン以下の寸法を有するポリマー／薬剤集合体、例えば薬剤集合体、ポリマーおよび薬剤の混合物の集合体、ミセル、高分子ミセル、コロイド粒子またはナノ結晶、ポリマー／薬剤複合体、ならびに特定溶解試験における濾液または上清中に存在するその他のこのような薬剤含有種も包含する、と認識されるべきである。
【０４３４】
もう一つの別個の態様では、固体非晶質分散体は、絶食状態のヒトまたはその他の動物に経口投与される場合、対照組成物と比較して、血中溶解ＣＥＴＰ阻害剤の濃度改善を提供する。固体非晶質分散体は、等量のその最低エネルギー形態の結晶薬剤、または結晶形態が満ちである場合には非晶質形態からなる対照組成物と比較して、血中（血清または血漿）ＣＥＴＰ阻害剤のより高い最大薬剤濃度（Ｃmax）を達成する。対照組成物は、ＣＥＴＰ阻害剤の溶解度に物質的に影響を及ぼす可溶化剤またはその他の構成成分を含有しない、と理解されるべきである。好ましくは固体非晶質分散体は、対照組成物により提供されるものの少なくとも1.25倍、さらに好ましくは少なくとも2倍、最も好ましくは少なくとも3倍の血中ＣＥＴＰ阻害剤のＣmaxを提供する。
【０４３５】
あるいは固体非晶質分散体は、ヒトまたはその他の動物に経口投与される場合、等量の非分散ＣＥＴＰ阻害剤からなる対照組成物が投与される場合に観察されるものの少なくとも約1.25倍、好ましくは少なくとも約2倍、好ましくは少なくとも約3倍、好ましくは少なくとも約4倍、好ましくは少なくとも約6倍好ましくは少なくとも10倍であり、そしてさらに好ましくは少なくとも約20でさえある血中ＣＥＴＰ阻害剤濃度のＡＵＣを提供する。このような組成物は、対照組成物の約1.25倍〜約20倍の相対生物学的利用能を有するといわれ得る、ということが注目される。
【０４３６】
固体非晶質分散体または剤形中のＣＥＴＰ阻害剤の相対生物学的利用能は、このような確定を成すための慣用的方法を用いて、動物またはヒトにおいてin vivoに試験され得る。in vivo試験、例えば交差試験を用いて、ＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強ポリマーの組成物が、上記のような対照組成物と比較して、相対生物学的利用能増強を提供するか否かを確定し得る。in vivo交差試験では、ＣＥＴＰ阻害剤およびポリマーの固体非晶質分散体または剤形の試験組成物は、試験被験者の一群の半分に投与され、適切な洗い出し期間（例えば1週間）後に、同一被験者に対照組成物が投与される。群の他の半分は、最初に対照組成物が、その後、試験化合物が投与される。相対生物学的利用能は、試験群に関して確定された血中（血清または血漿）濃度対時間の曲線下面積（ＡＵＣ）を対照組成物により提供されるＡＵＣで割って値として測定される。好ましくはこの試験／対照比は各被験者に関して確定され、そしてその後、その比は試験における全ての被験者に亘って平均される。ＡＵＣのin vivo確定は、横座標（ｘ軸）に沿った時間に対して縦座標（ｙ軸）に沿って薬剤の血清または血漿濃度をプロットすることにより、成され得る。投与を促すために、投与ビヒクルを用いて用量を投与し得る。投与ビヒクルは、好ましくは水であるが、しかし試験組成物または対照組成物を懸濁するための物質も含有するが、但し、これらの物質は、in vivoでは組成物を溶解しないかあるいは薬剤溶解度を変えない。
【０４３７】
分散体の調製
ＣＥＴＰ阻害剤および中性または中和酸性ポリマーの固体非晶質分散体は、非晶質状態であるＣＥＴＰ阻害剤の少なくとも主要部分（少なくとも60％）を生じる固体非晶質分散体を生成するために任意の慣用的方法に従って製造され得る。このような方法としては、機械的、熱的および溶媒方法が挙げられる。機械的方法の例としては、粉砕および押出しが挙げられ；融解方法としては、高温融合、溶媒修飾融合および融解−凝結方法；ならびに溶媒製法、例えば非溶媒沈降、噴霧被覆および噴霧乾燥が挙げられる。例えば以下の米国特許（この関連開示内容は、参照により本明細書中で援用される）を参照されたい：第5,456,923号および第5,939,099号（押出し製法による分散体の生成を記載）；第5,340,591号および第4,673,564号（粉砕製法による分散体の生成を記載）；ならびに第5,707,646号および第4,894,235号（融解−凝結製法による分散体の生成を記載）。
【０４３８】
ＣＥＴＰ阻害剤が相対的に低い融点、典型的には約200℃未満、好ましくは約150℃未満を有する場合、融解−凝結または融解−押出し製法の使用が有益である。このような製法では、ＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強ポリマーを含む融解混合物は、融解混合物を固化して固体非晶質分散体を生成するために、急速に冷却される。「融解混合物」とは、ＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強ポリマーを含む混合物が、ＣＥＴＰ阻害剤が１つまたは複数の濃度増強ポリマーおよび他の賦形剤中に実質的に分散するのに十分に流体になるよう十分に加熱されることを意味する。一般にこれは、混合物が、組成物中の最低融解賦形剤またはＣＥＴＰ阻害剤の融点を上回る約10℃またはそれ以上に加熱される、ということを要する。ＣＥＴＰ阻害剤は、純粋相として、溶融混合物全体に均質に分布されたＣＥＴＰ阻害剤の溶液として、あるいはこれらの状態またはそれらの中間に位置する状態の任意の組合せとして、溶融混合物中に存在し得る。溶融混合物は好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤が溶融混合物全体にできるだけ均質に分散されるよう、実質的に均質である。溶融混合物の温度がＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強ポリマーの両方の融点より低い場合、溶融賦形剤、濃度増強ポリマーおよびＣＥＴＰ阻害剤は好ましくは、濃度増強ポリマーまたは賦形剤中にＣＥＴＰ阻害剤の実質的部分が分散するよう互いの中で十分に可溶性である。混合物は、濃度増強ポリマーおよびＣＥＴＰ阻害剤の融点の低いほうより上に加熱される、というのがしばしば好ましい。多数の濃度増強ポリマーは非晶質である、ということに留意すべきである。このような場合、融点はポリマーの軟化点を指す。したがって「融点」という用語は、一般に結晶物質がその結晶状態からその液体状態に転移する温度を特に指すが、本明細書中で用いる場合、本用語はより広範に用いられて、流体状態の結晶物質と同様に流体になるような十分な任意の物質または物質の混合物の加熱を指す。
【０４３９】
一般に加工処理温度は、ＣＥＴＰ阻害剤およびポリマーの融点によって、50℃から200℃またはそれ以上まで変わり得る(後者は選択されるポリマー等級の一関数である)。しかしながら下降処理温度は、ＣＥＴＰ阻害剤またはポリマーの許容不可能なレベルの分解が起こるほど高くあるべきではない。いくつかの場合、溶融混合物は、加工処理温度でＣＥＴＰ阻害剤および／またはポリマーの分解を防止するために、不活性大気下で生成されるべきである。相対的に高い温度が用いられる場合、分解を最小限にするために、混合物が高温で存在する時間を最小限にする、というのがしばしば好ましい。
【０４４０】
溶融混合物は、溶融混合物の融解温度を下げ、それにより低温での加工処理を可能にする賦形剤も含み得る。このような賦形剤が低揮発性を有し、そして固化時に混合物中に実質的に残存する場合、それらは一般に30重量％までの溶融混合物を含み得る。例えば可塑剤が混合物に付加されて、ポリマーの融解温度を低減し得る。可塑剤の例としては、水、トリエチルシトレート、トリアセチンおよびジブチルセバケートが挙げられる。ポリマーを溶解または膨潤する揮発剤、例えばアセトン、水、メタノールおよび酢酸エチルも、溶融混合物の融点を下げるために付加され得る。このような揮発性賦形剤が付加される場合、少なくとも一部、本質的には全てまでのこのような賦形剤は、溶融混合物の固体混合物への転化の工程中にまたは転化後に、蒸発し得る。このような場合、加工処理は、溶媒加工処理および融解−凝結または融解−押出しの組合せであると考えられ得る。溶融混合物からのこのような揮発性賦形剤の除去は、溶融混合物を小液滴に粉砕するかまたは霧状にして、液滴が揮発性賦形剤の全部または一部を冷却し、失わせるよう、液滴を流体と接触させることにより、成し遂げられ得る。加工処理温度を下げるために混合物に付加され得るその他の賦形剤の例としては、低分子量ポリマーまたはオリゴマー、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンおよびポロキサマー；脂肪および油、例えばモノ−、ジ−およびトリグリセリド；天然および合成蝋、例えばカルナウバ蝋、蜜蝋、微晶質蝋、カスター蝋およびパラフィン蝋；長鎖アルコール、例えばセチルアルコールおよびステアリルアルコール；ならびに長鎖脂肪酸、例えばステアリン酸が挙げられる。上記のように、付加される賦形剤が揮発性である場合、それは、混合物から除去されて、依然として溶融されているか、あるいは固化後に固体非晶質分散体を生成し得る。
【０４４１】
事実上任意の製法を用いて、溶融混合物を生成し得る。一方法は、容器中で濃度増強ポリマーを融解し、次にＣＥＴＰ阻害剤を溶融ポリマーに付加することを包含する。別の方法は、容器中でＣＥＴＰ阻害剤を融解し、次に濃度増強ポリマーを付加する。さらに別の方法では、ＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強ポリマーの固体配合物が容器に付加されて、配合物が加熱されて、溶融混合物を生成する。
【０４４２】
一旦溶融混合物が生成されると、それは、溶融混合物全体にＣＥＴＰ阻害剤が均質に分布されるのを保証するために混合され得る。このような混合は、機械的手段、例えばオーバーヘッドミキサー、磁気駆動型ミキサーおよび撹拌棒、遊星運動型ミキサー、ならびにホモジナイザーを用いて実行され得る。任意に、融解混合物が容器中に生成されると、容器の内容物は容器の外に汲みだされ、直列または固定ミキサーを通して、次に容器に戻される。溶融混合物を混合するために用いられる剪断の量は、溶融混合物中のＣＥＴＰ阻害剤の均一分布を保証するのに十分に高い必要がある。溶融混合物は、2〜3分から数時間混合され、混合時間は、混合物の粘度およびＣＥＴＰ阻害剤の溶解度ならびに濃度増強ポリマー中の任意の賦形剤の存在によっている。
【０４４３】
溶融混合物を調製するためのさらに別の方法は、2つの容器を用いて、第一容器中にＣＥＴＰ阻害剤を融解し、そして第二容器中に濃度増強ポリマーを融解することである。2つの溶融物は次に、直列固定ミキサーまたは押出機を通して汲みだされて、溶融混合物を生成し、これは次に急速に固化される。
【０４４４】
溶融混合物を調製するためのさらに別の方法は、押出機、例えば単軸または二軸押出機（ともに当該技術分野で周知である）の使用によるものである。このような装置では、組成物の固体供給物は押出機に供給され、それにより熱および剪断力の組合せが均一混合溶融混合物を生じ、これは次に急速に固化されて、固体非晶質分散体を生成し得る。固体供給物は、高含量均一性を有する固体混合物の生成に関して当該技術分野で周知の方法を用いて調製され得る。あるいは押出機は、2つの供給器を装備されて、1つの供給器を通して押出機にＣＥＴＰ阻害剤を、そして他の供給器を通してポリマーを供給させ得る。上記のような加工処理温度を下げるためのその他の賦形剤が固体供給物に含まれ得るし、あるいは液体賦形剤、例えば水の場合には、当該技術分野で周知の方法を用いて押出機に注入され得る。
【０４４５】
押出機は、それが、組成物全体に均一に分布されるＣＥＴＰ阻害剤を有する溶融混合物を生成するよう設計されるべきである。押出機中の種々のゾーンは、当該技術分野で周知の手法を用いて、所望の押出し物温度、ならびに所望の混合または剪断度を得るための適切な温度に加熱されるべきである。
【０４４６】
ＣＥＴＰ阻害剤が濃度増強ポリマー中で高溶解度を有する場合、より少ない量の機械的エネルギーが固体非晶質分散体を生成するために必要とされる。非分散ＣＥＴＰ阻害剤の融点が非分散濃度増強ポリマーの融点より高い場合、ＣＥＴＰ阻害剤は溶融ポリマー中に溶解するため、加工処理温度は非分散ＣＥＴＰ阻害剤の融解温度より低いが、しかしポリマーの融点より高い。非分散ＣＥＴＰ阻害剤の融点が非分散濃度増強ポリマーの融点より低い場合、溶融ＣＥＴＰ阻害剤はポリマー中に溶解するかまたは吸収されるため、加工処理温度は非分散ＣＥＴＰ阻害剤の融点より高いが、しかし非分散濃度増強ポリマーの融点より低い。
【０４４７】
ＣＥＴＰ阻害剤がポリマー中で低溶解度を有する場合、固体非晶質分散体を生成するためにはより高量の機械的エネルギーが必要とされ得る。ここで、加工処理温度は、ＣＥＴＰ阻害剤およびポリマーの融点より高い必要がある。あるいは上記のように、濃度増強ポリマーおよびＣＥＴＰ阻害剤の融解または相互溶解性を促す液体または低融点賦形剤が付加され得る。高量の機械的エネルギーは、ＣＥＴＰ阻害剤およびポリマーを混合して、分散体を生成するためにも必要とされ得る。典型的には、過酷な条件へのＣＥＴＰ阻害剤の曝露を最小限にするために、最低加工処理温度、ならびに申し分ない分散体（実質的に非晶質および実質的に均質）を生じる最低量の機械的エネルギー、例えば剪断を付与する押出機設計が選択される。
【０４４８】
一旦ＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強ポリマーの溶融混合物が生成されれば、混合物は固体非晶質分散体を生成するために急速に固化されるべきである。「急速に固化される」とは、溶融混合物が、ＣＥＴＰ阻害剤およびポリマーの実質的相分離が起きないよう十分に速く固化されることを意味する。典型的にはこれは、混合物が約10分未満で、好ましくは約5分未満で、さらに好ましくは約1分未満で固化されるべきである、ということを意味する。混合物が急速に固化されない場合、相分離が起こり、富ＣＥＴＰ阻害剤および富ポリマー相の生成を生じ得る。
【０４４９】
固化はしばしば、主として溶融混合物をその融点より少なくとも約10℃、好ましくは少なくとも約30℃低くに冷却することにより起こる。上記のように固化はさらに、１つまたは複数の揮発性賦形剤または溶媒の全部または一部の蒸発により促進され得る。揮発性賦形剤の急速冷却および蒸発を促進するために、溶融混合物はしばしば、高表面積形状、例えば棒または繊維または小滴に成形される。例えば溶融混合物は、１つまたは複数の小さい穴に無理やり通して、長くて細い繊維または棒を生成するか、あるいは溶融混合物を直径1 μm〜1 cmの小滴に分断する装置、例えばアトマイザー、例えば回転円板に供給され得る。小滴は次に、相対的に冷たい流体、例えば空気または窒素と接触されて、冷却および蒸発を促す。
【０４５０】
融解−凝結または融解−押出し製法により、実質的に均質な、実質的に非晶質の分散体を生成するための条件を評価し、選択するのに有用なツールは、示差走査熱量計（ＤＳＣ）である。試料がＤＳＣで加熱され、そして冷却される速度は限定されるが、しかしそれは試料の加熱歴の精確な制御を可能にする。例えばＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強ポリマーは乾燥配合され、次にＤＳＣ試料皿中に入れられる。次にＤＳＣは所望の速度で試料を加熱し、所望の時間、所望の温度に保持し、次に周囲温度またはそれより低い温度に試料を急速に冷却するようプログラムされ得る。次に試料は、ＤＳＣで再分析されて、それが実質的に均質な、実質的に非晶質の分散体に転換されたことを立証する（即ち試料は単一Ｔｇを有する）。この手法を用いて、所定のＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強ポリマーのための実質的に均質な、実質的に非晶質の分散体を達成するのに必要な温度および時間が確定され得る。
【０４５１】
固体非晶質分散体を生成するための別の方法は、共通溶媒中にＣＥＴＰ阻害剤および１つまたは複数のポリマーを溶解することからなる「溶媒処理」によるものである。「共通」とは、ここでは、化合物の混合物であり得る溶媒がＣＥＴＰ阻害剤およびポリマー（単数または複数）の両方を溶解する、ということを意味する。ＣＥＴＰ阻害剤およびポリマーの両方が溶解された後、蒸発により、または非溶媒との混合により、溶媒は迅速に除去される。例示的方法は、噴霧乾燥、噴霧被覆（パンコーティング、流動床コーティング等）、ならびにポリマーおよびＣＥＴＰ阻害剤溶液とＣＯ2、水または何らかのその他の非溶媒とを迅速に混合することによる沈降である。好ましくは溶媒の除去は、実質的に均質な、実質的に非晶質の分散体の生成を生じる。このような分散体中では、ＣＥＴＰ阻害剤はポリマー全体にできるだけ均質に分散され、そしてポリマー（単数または複数）中に分散されたＣＥＴＰ阻害剤の固溶体と考えられ得るが、この場合、固体非晶質分散体は熱力学的に安定であり、このことは、ポリマー中のＣＥＴＰ阻害剤の濃度がその平衡値であるかまたはそれより低いことを意味し、あるいはそれは濃度増強ポリマー（単数または複数）中のＣＥＴＰ阻害剤濃度がその平衡値より高い超飽和固溶体であるとみなされ得る。
【０４５２】
溶媒は、噴霧乾燥により除去され得る。「噴霧乾燥」という用語は慣用的にそして広範に用いられて、液体を小液滴に粉砕し（霧状化）、そして液滴からの溶媒の蒸発のための強い駆動力が存在する噴霧乾燥装置中で混合物から溶媒を迅速に除去することを包含する方法を指す。噴霧乾燥法および噴霧乾燥設備は、Perry’s Chemical Engineers’ Handbook, pages 20-54 to 20-57 (Sixth Edition 1984)に一般的に記載されている。噴霧乾燥法および設備に関するさらなる詳細は、Marshall, “Atomization and Spray-Drying,” 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954)およびMasters, Spray Drying Handbook (Fourth Edition 1985)により再検討されている。溶媒蒸発のための強い駆動力は一般に、噴霧乾燥装置中の溶媒の分圧を乾燥液滴の温度での溶媒の蒸気圧より十分に低く保持することにより提供される。これは、（１）噴霧乾燥装置中の圧力を部分的真空（例えば0.001〜0.05 atm）に保持し；または（２）液体小滴を温乾燥気体と混合することにより；あるいは（３）（１）および（２）の両方により成し遂げられる。さらに溶媒の蒸発のために必要な熱の少なくとも一部は、噴霧用液を過熱することにより提供され得る。
噴霧乾燥に適した溶媒は、ＣＥＴＰ阻害剤およびポリマーが相互可溶性である任意の有機化合物であり得る。好ましくは溶媒は、揮発性でもあり、150℃またはそれ以下の沸点を有する。さらに溶媒は相対的に低い毒性を有し、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）のガイドラインに従って許容可能であるレベルまで、固体非晶質分散体から除去されるべきである。このレベルへの溶媒の除去は、その後の処理工程、例えばトレー乾燥を要する。好ましい溶媒としては、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノールおよびブタノール；ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソ−ブチルケトン；エステル、例えば酢酸エチルおよびプロピルアセテート；ならびに種々のその他の溶媒、例えばアセとニトリル、塩化メチレン、トルエンおよび１，１，１−トリクロロエタンが挙げられる。低級揮発性溶媒、例えばジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドも用いられ得る。ポリマーおよびＣＥＴＰ阻害剤が噴霧乾燥法を実施か稲生にするのに十分に可溶性である限り、溶媒の混合物、例えば50％メタノールおよび50％アセトンも、水との混合物として用いられ得る。一般的に、低溶解度ＣＥＴＰ阻害剤の疎水性のため、非水性溶媒が好ましく、このことは溶媒が約10重量％未満の水を含むことを意味する。
【０４５３】
ＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強ポリマーを含む溶媒保有供給物は、広範な種々の条件下で噴霧乾燥され、そしてさらに許容可能な特性を有する分散体を産生し得る。例えば種々の型のノズルを用いて、噴霧用液を霧状にして、それにより噴霧用液を小液滴の収集物として、噴霧乾燥小室中に導入し得る。生成される液滴がそれらが噴霧乾燥小室壁に粘着または被覆しないよう十分に乾燥する（溶媒の蒸発のため）用十分に小さい限り、本質的に任意の型のノズルを用いて、溶液を噴霧し得る。
【０４５４】
最大液滴サイズは、噴霧乾燥機内のサイズ、形状および流動パターンの一関数として広範に変わるが、しかし一般に液滴は、それらがノズルを出る時は、直径約500 μm未満であるべきである。固体非晶質分散体を生成するために用いられ得るノズルの型の例としては、二流体ノズル、噴水型ノズル、フラットファン型ノズル、圧力ノズルおよび回転アトマイザーが挙げられる。好ましい実施形態では、同一譲渡係属中米国特許仮出願第60/353,986号（この記載内容は、参照により本明細書中で援用される）に詳細に開示されているように、圧力ノズルが用いられる。
【０４５５】
噴霧溶液は、広範囲の温度および流量で、単数または複数噴霧ノズルに送達され得る。一般に噴霧溶液温度は、溶媒の凍結点の真上からその周囲圧沸点（溶液を加圧することによる）より約20℃高い温度、そしていくつかの場合にはそれより高い温度までの任意の範囲であり得る。噴霧ノズルへの噴霧溶液流量は、ノズルの型、噴霧乾燥機サイズおよび噴霧乾燥条件、例えば流入温度および乾燥気体の流量によって、広範囲に亘って変わり得る。一般に噴霧乾燥法における噴霧溶液からの溶媒の蒸発のためのエネルギーは、主として乾燥気体から生じる。
【０４５６】
乾燥は、主として本質的に任意の気体であり得るが、しかし安全性の理由のために、そして固体非晶質分散体中のＣＥＴＰ阻害剤またはその他の物質の望ましくない酸化を最小限にするために、窒素濃化空気またはアルゴンが利用される。乾燥気体は、典型的には約60〜約300℃、好ましくは約80℃〜約240℃の温度で、乾燥小室中に導入される。
液滴の大きな表面対容積比、ならびに溶媒の蒸発のための大きな駆動力は、液滴に関する急速固化時間をもたらす。固化時間は、約20秒未満、好ましくは約10秒未満、さらに好ましくは約1秒未満であるべきである。この急速固化は、富ＣＥＴＰ阻害剤および富ポリマー相に分離する代わりに、均一、均質分散体を保持する粒子にとってしばしば重大である。好ましい実施形態では、同一譲渡係属中米国特許仮出願第60/354,080号（この記載内容は、参照により本明細書中で援用される）に詳細に開示されているように、噴霧乾燥機の高さおよび容積は、噴霧乾燥機の内部表面に影響を及ぼす前に、液滴が乾燥するのに十分な時間を提供するよう調整される。上記のように、濃度および生物利用能の大きな増強を得るためには、できるだけ均質な分散体を生成する必要がしばしばある。
【０４５７】
固化後、固体粉末は典型的には噴霧乾燥小室中に約5〜60秒間とどまり、さらに固体粉末から溶媒を蒸発する。固体非晶質分散体中のＣＥＴＰ阻害剤分子の移動度を低減し、それによりその安定性を改善するため、それが乾燥機を出る時の固体分散体の最終溶媒含量は低いはずである。一般にそれが噴霧乾燥小室を出る時の固体非晶質分散体の溶媒含量は、10重量％未満、好ましくは2重量％未満であるべきである。生成後、固体非晶質分散体は、残留溶媒を除去するために、適切な乾燥方法、例えばトレー乾燥、流動床乾燥、マイクロ波乾燥、ベルト乾燥、回転乾燥、ならびに当該技術分野で既知のその他の乾燥方法を用いて乾燥され得る。
【０４５８】
固体非晶質分散体は、通常は小粒子の形態である。粒子の平均サイズは、直径500 μm未満、または直径100 μm未満、直径50 μm未満、または直径25 μm未満であり得る。固体非晶質分散体が噴霧乾燥により生成される場合、その結果生じる分散体はこのような小粒子の形態である。固体非晶質分散体が他の方法により、例えば融解−凝結または押し出し法により生成される場合、その結果生じる固体非晶質分散体は、篩に掛けられ、磨り潰され、あるいは他の方法で処理されて、複数の小粒子を産生し得る。
【０４５９】
一旦ＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強ポリマーを含む固体非晶質分散体が生成されれば、いくつかの処理操作を用いて、剤形への固体非晶質分散体の組入れを促し得る。これらの処理操作としては、乾燥、造粒および粉砕が挙げられる。
【０４６０】
固体非晶質分散体は、適切な剤形を生成しながら、粒子サイズを増大し、そして固体非晶質分散体の取扱いを改善するよう造粒され得る。好ましくは顆粒の平均サイズは、50〜100 μmの範囲である。このような造粒方法は、上記のように組成物が乾燥される前または後に実施され得る。乾燥または湿式造粒方法は、この目的のために用いられ得る。乾式造粒法の一例は、ローラー圧縮である。湿式造粒法としては、いわゆる低剪断および高剪断造粒、ならびに流動床造粒が挙げられ得る。これらの製法では、造粒流体は、乾燥構成成分が造粒組成物の生成を手助けするために配合された後に、組成物と混合される。造粒流体の例としては、水、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール、ブタノールの種々の異性体、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０４６１】
湿式造粒法が用いられる場合、造粒組成物はしばしば、さらなる加工処理前に乾燥される。湿式造粒と一緒に用いられる適切な乾燥方法の例は、上記のものと同一である。固体非晶質分散体が溶媒法により製造される場合、組成物は残留溶媒の除去前に造粒され得る。乾燥工程中、残留溶媒および造粒流体は、組成物から同時的に除去される。
【０４６２】
一旦組成物が造粒されれば、それは次に所望の粒子サイズを達成するよう粉砕され得る。組成物を粉砕するための適切な方法の例としては、ハンマー粉砕、ボール粉砕、流体エネルギー粉砕、ローラー粉砕、切断粉砕、ならびに当該技術分野で既知のその他の粉砕方法が挙げられる。
【０４６３】
ＣＥＴＰ阻害剤および濃度増強ポリマーの固体非晶質分散体を生成するための方法は、同一譲渡係属中米国特許出願第09/918,127号（この記載内容は、参照により本明細書中で援用される）に詳細に記載されている。
【０４６４】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、低密度リポタンパク質、総コレステロールまたは両方の血漿濃度を低下し得る任意のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であり得る。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、酸感受性であり、このことは、当該薬剤が酸性種の存在下で化学的に反応するか、そうでなければ分解することを意味する。化学反応の例としては、酸性種の存在下での加水分解、ラクトン化またはエステル交換が挙げられる。
【０４６５】
一局面では、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、一般にスタチンと呼ばれる治療薬の一クラスからのものである。用いられ得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤としては、ロバスタチン（MEVACOR（登録商標）；米国特許第4,231,938号；第4,294,926号；第4,319,039号参照）、シムバスタチン（ZOCOR（登録商標）；米国特許第4,444,784号；第4,450,171号；第4,820,850号；第4,916,239号参照）、プラバスタチン（PRAVACHOL（登録商標）；米国特許第4,326,227号；第4,537,859号；第4,410,629号；第5,030,447号および第5,180,589号参照）、プラバスタチンのラクトン（米国特許第4,448,979号参照）、フルバスタチン（LESCOL（登録商標）；米国特許第5,354,772号；第4,911,165号；第4,739,073号；第4,929,437号；第5,189,164号；第5,118,853号；第5,290,946号；第5,356,896号参照）、フルバスタチンのラクトン、アトルバスタチン（LIPITOR（登録商標）；米国特許第5,273,995号；第4,681,893号；第5,489,691号；第5,342,952号参照）、アトルバスタチンのラクトン、セリバスタチン（リバスタチンおよびBAYCHOL（登録商標）としても知られる；米国特許第5,177,080号および欧州特許出願EP-491226A号参照）、セリバスタチンのラクトン、ロスバスタチン（Crestor（登録商標）；米国特許第5,260,440号およびRE37314、ならびに欧州特許EP521471号参照）、ロスバスタチンのラクトン、イタバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン、アタバスタチン、ベルバスタチン、コンパクチン、ジヒドロコンパクチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン、ピチバスタチン、メバスタチン（米国特許第3,983,140号参照）およびベロスタチン（シンビノリンとも呼ばれる）が挙げられるが、これらに限定されない。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のその他の例は、米国特許第5,217,992号；第5,196,440号；第5,189,180号；第5,166,364号；第5,157,134号；第5,110,940号；第5,106,992号；第5,099,035号；第5,081,136号；第5,049,696号；第5,049,577号；第5,025,017号；第5,011,947号；第5,010,105号；第4,970,221号；第4,940,800号；第4,866,058号；第4,686,237号；第4,647,576号；欧州特許出願0142146A2号および0221025A1号；ならびにＰＣＴ出願WO 86/03488、WO 86/07054およびWO 97/06802に記載されている。上記の製薬上許容可能な形態も含まれる。上記の参考文献は全て、参照により本明細書中で援用される。好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、セリバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン、ロスバスタチン、ピチバスタチン、ジヒドロコンパクチンおよびそれらの製薬上許容可能な形態からなる群から選択される。「製薬上許容可能な形態」とは、任意の製薬上許容可能な誘導体または変異体、例えば立体異性体、立体異性体混合物、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、同形体、多形体、塩形態およびプロドラッグを意味する。
【０４６６】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が酸感受性であるか否かを確定するための試験は、酸性水溶液に薬剤を投与し、そして薬剤濃度対時間をプロットすることである。酸性溶液は、1〜4のｐＨを有するべきである。酸感受性であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、薬剤濃度が酸性溶液への薬剤投与の24時間以内に少なくとも1％低減するものである。薬剤濃度が6〜24時間の間に1％変化する場合には、薬剤は「わずかに酸感受性」である。薬剤濃度が1〜6時間で1％変化する場合には、薬剤は「中等度に酸感受性」である。薬剤濃度が1時間未満で1％変化する場合には、薬剤は「高度に酸感受性」である。本発明は、わずかに酸感受性、中等度に酸感受性および高度に酸感受性であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関する有用性を見出す。
【０４６７】
一実施形態では、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、トランス−６−［２−（３または４−カルボキサミド−置換ピロール−１−イル）アルキル］−４−ヒドロキシピラン−２−オンおよびそれらから誘導される対応するピラン開環ヒドロキシ酸からなる群から選択される。これらの化合物は、米国特許第4,681,893号に記載されている（この記載内容は、参照により本明細書中で援用される）。ラクトン化合物の合成における中間体であるピラン開環ヒドロキシ酸は、遊離酸として、あるいは製薬上許容可能な金属またはアミン塩として用いられ得る。特にこれらの化合物は、以下の構造式により表され得る：
【化６７】
2006513186.tif 000071
【０４６８】
（式中、Ｘは、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、または−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−であり；
Ｒ1は、１−ナフチル；２−ナフチル；シクロヘキシル、ノルボルネニル；２−、３−または４−ピリジニル；フェニル；フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、炭素数1〜4のアルキル、炭素数1〜4のアルコキシ、または炭素数2〜8のアルカノイルアルコキシで置換されるフェニルであり；Ｒ2またはＲ3のいずれかは、−ＣＯＮＲ5Ｒ6（ここで、Ｒ5およびＲ6は独立して、水素；炭素数1〜6のアルキル；２−、３−または４−ピリジニル；フェニル；フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル、または炭素数3〜8のカルボアルコキシで置換されるフェニルであり；そしてＲ2またはＲ3の他方は、水素；炭素数1〜6のアルキル；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；フェニル；あるいはフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、炭素数1〜4のアルキル、炭素数1〜4のアルコキシ、または炭素数2〜8のアルカノイルアルコキシで置換されるフェニルであり；Ｒ4は、炭素数1〜6のアルキル；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシルまたはトリフルオロメチルであり；そしてＭは製薬上許容可能な塩（例えば対イオン）であり、これは製薬上許容可能な金属塩、または製薬上許容可能なアミン塩を含む）。
【０４６９】
立体特異的異性体のうち、好ましい一ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン三水和物ヘミカルシウム塩である。この好ましい化合物は、開環形態の（２Ｒ−トランス）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル−１−［２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、即ちエナンチオマー［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩である。その化学構造は、以下の構造式により表され得る：
【化６８】
2006513186.tif 000072
【０４７０】
特定の異性体は、米国特許第5,273,995号（この記載内容は、参照により本明細書中で援用される）に記載されている。好ましい実施形態では、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、環化ラクトン形態のアトルバスタチン、このような化合物の２−ヒドロキシ、３−ヒドロキシまたは４−ヒドロキシ誘導体、ならびにそれらの製薬上許容可能な形態からなる群から選択される。
【０４７１】
実行に際しては、塩形態の使用は、酸またはラクトン形態の使用に等しい。本発明の範囲内の適切な製薬上許容可能な塩は、塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、１−デオキシ−２−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール、水酸化magnesium、水酸化亜鉛、水酸化アルミニウム、水酸化第一鉄または第二鉄、水酸化アンモニウムまたは有機アミン、例えぬ−メチルグルカミン、塩素、アルギニン等に由来するものである。好ましくはリチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび第一鉄または第二鉄塩は、ナトリウムまたはカリウム塩の溶液に適切な試薬を付加することにより、ナトリウムまたはカリウム塩から調製され、即ち式Ａの化合物のナトリウムまたはカリウム塩の溶液に塩化カルシウムの付加は、そのカルシウム塩を生じる。
【０４７２】
一体成形剤形の調製
一体成形剤形は、錠剤、カプレット、ピル、カプセル、粉末、または当該技術分野で既知のその他の剤形であり得る。剤形中に存在するＣＥＴＰ阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の量は、各化合物に関する所望の用量によって変わり、これは次に化合物の効力および治療されている症状によっている。例えば［２Ｒ，４Ｓ］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルとしても既知であるＣＥＴＰ阻害剤トルセトラピブに関する所望の用量は、1 mg／日〜1000 mg／日、好ましくは10 mg／日〜250 mg／日、さらに好ましくは30 mg／日〜90 mg／日の範囲である。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤アトルバスタチンカルシウムに関しては、用量は1 mg／日〜160 mg／日、好ましくは2 mg／日〜80 mg／日の範囲である。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤ロバスタチン、プラバスタチンナトリウム、シムバスタチン、ロスバスタチンカルシウムおよびフルバスタチンナトリウムに関しては、用量は2 mg／日〜160 mg／日、好ましくは10 mg／日〜80 mg／日の範囲である。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤セリバスタチンナトリウムに関しては、用量は0.05〜1.2 mg／日、好ましくは0.1〜1.0 mg／日の範囲である。
【０４７３】
一体成形剤形を生成するための一方法は、先ずＣＥＴＰ阻害剤および中性または中和濃度増強ポリマーの固体非晶質分散体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤ならびに任意の賦形剤を、当該技術分野で周知の手法を用いて配合することである。例えば、Remington: The Science and Practise of Pharmacy, 20th Edition (2000)を参照されたい。配合設備の例としては、ツインシェルブレンダー、流動床およびＶブレンダーが挙げられる。
【０４７４】
あるいはＣＥＴＰ阻害剤／ポリマー固体非晶質分散体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および任意の賦形剤は、造粒され得る。物質の造粒方法の例は、湿式造粒および乾式造粒であって、ともに当該技術分野で周知である。例えば固体非晶質分散体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および任意の賦形剤は、機械的手段により、例えばローラー圧縮または「スラッギング」、とその後の粉砕により、造粒されて、顆粒を生成し得る。顆粒は典型的には、非造粒物質と比較して、流動、取扱い配合および圧縮特性の改善を示す。湿式造粒技法も用いられ得るが、但し、溶媒および選択される工程は、固体非晶質分散体の特性を変更しない。湿式造粒が用いられる場合、造粒液は典型的には、造粒工程中または工程後に顆粒から除去される。そのように生成された顆粒は典型的には、50 μm〜1000 μm、好ましくは50 μm〜800 μmの範囲の平均直径を有するが、しかしこの範囲外の顆粒が用いられ得る。改善された湿潤、崩壊、分散および溶解特性は、下記のその他の賦形剤の含入により得られる。
【０４７５】
その他の慣用的処方賦形剤、例えばRemington: The Science and Practise of Pharmacy, 20th Edition (2000)に記載されているような、当該技術分野で周知の賦形剤が、剤形中に用いられ得る。一般に、賦形剤、例えば界面活性剤、ｐＨ改質剤、崩壊剤、多孔質剤、充填剤、マトリックス物質、錯化剤、可溶化剤、顔料、滑剤、流動促進剤、風味剤、酸化防止剤等が、通例の目的のために、そして典型的量で、組成物の特性に悪影響を及ぼすことなく用いられ得る。
【０４７６】
賦形剤の非常に有用な一クラスは、好ましくは0〜10重量％存在する界面活性剤である。適切な界面活性剤としては、脂肪酸およびアルキルスルホネート；市販界面活性剤、例えば塩化ベンズアルコニウム（HYAMINE（登録商標） 1622 (Lonza, Inc. of Fairlawn, New Jersey)）；スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（DOCUSATE SODIUM (Mallinckrodt Specialty Chemicals of St. Louis, Missouri)）；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（TWEEN（登録商標） (ICI Americas Inc. of Wilmington, Delaware)； LIPOSORB（登録商標） O-20 (Lipochem Inc. of Patterson New Jersey)；CAPMUL（登録商標） POE-0 (Abitec Corp. of Janesville, Wisconsin)）；天然界面活性剤、例えばナトリウムタウロコリン酸、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、レシチンおよびその他のリン脂質、ならびにモノ−およびジグリセリド；ならびにポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンが挙げられる。このような物質は、例えば湿潤を促すことにより溶解の速度を増大するために、そうでなければ剤形からのＣＥＴＰ阻害剤および／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の放出の速度を増大するために、有益に用いられ得る。
【０４７７】
ｐＨ改質剤、例えば酸、塩基または緩衝剤の含入も、0〜10重量％の量で有益であり得る。好ましい実施形態では、一体成形剤形も塩基を含む。塩基の含入は、剤形中のｐＨを局所的に上げて、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学的安定性の改善をもたらし得る。「塩基」という用語は、強塩基、例えば水酸化ナトリウムだけでなく、所望の化学的安定性増大を達成し得る弱塩基および緩衝剤も含むよう、広範に用いられる。塩基の例としては、水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化アンモニウムおよび水酸化コリン；重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムおよび重炭酸アンモニウム；炭酸塩、例えば炭酸アンモニウム、炭酸カルシウムおよび炭酸ナトリウム；アミン、例えばトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ‘−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−ベンジル−２−フェネチルアミン、シクロヘキシルアミン、シクロペンチルアミン、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、ジイソプロピルピルアミン、ドデシルアミンおよびトリエチルアミン；タンパク質、例えばゼラチン；アミノ酸、例えばリシン、アルギニン、グアニン、グリシンおよびアデニン；高分子アミン、例えばポリアミノメタクリレート、例えばオイドラジットＥ；種々の酸の共役塩基、例えば酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、リン酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素カルシウム、フェノール酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化アンモニウムおよび硫酸アンモニウム；ＥＤＴＡの塩、例えばＥＤＴＡ四ナトリウム；ならびに種々の酸性ポリマーの塩、例えばグリコール酸ナトリウムデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリアクリル酸ナトリウムが挙げられる。一実施形態では、塩基は、前記のように、酸性濃度増強ポリマーを部分的に中和する；しかしながら、固体非晶質分散体がＣＥＴＰ阻害剤および中性濃度増強ポリマーを含む場合、塩基も含まれ得る。
【０４７８】
崩壊剤の例としては、グリコール酸ナトリウムデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルポリピロリドン、メチルセルロース、微晶質セルロース、粉末セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリリンカリウム、デンプン、アルファ化デンプン、アルギニン酸ナトリウムおよびそれらの混合物が挙げられる。一般に崩壊剤は、剤形の1重量％〜25重量％、好ましくは5重量％〜20重量％を構成する。
【０４７９】
一体成形剤形は、多孔質剤も含み得る。「多孔質剤」は、固体非晶質分散体を含有する処方物中に存在する場合、配合物を錠剤に圧縮した後に高多孔性および高強度をもたらす物質である。さらに好ましい多孔質剤は、酸性環境中で可溶性であり、典型的には約4未満のｐＨで1 mg/mLより大きい水性溶解度を有する。一般に、圧縮下での多孔質剤に関する顕著な変形メカニズムは、可塑性流動というよりむしろ脆性破断である。多孔質剤の例としては、アラビアゴム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、圧搾糖、二塩基性リン酸カルシウム（無水物および二水和物）、三塩基性リン酸カルシウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、ラクトース、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、メチルセルロース、微晶質セルロース、ソルビトール、スクロースおよびキシリトールが挙げられる。これらのうち、微晶質セルロースおよび両形態の二塩基性リン酸カルシウム（無水物および水和物）が好ましい。一般に多孔質剤は、剤形の5〜70重量％、好ましくは10〜50重量％を構成する。
【０４８０】
その他のマトリックス物質、充填剤または希釈剤の例としては、デキストロース、圧搾糖、含水ラクトース、コーンスターチ、無水ケイ酸、多糖、デキストレート、デキストラン、デキストリン、デキストロース、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ポロキサマーおよびポリエチレンオキシドが挙げられる。
【０４８１】
別の任意の賦形剤は、結合剤、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールまたはデンプンである。
薬剤錯化剤または可溶化剤の例としては、ポリエチレングリコール、カフェイン、キサンテン、ゲンチシン酸およびシクロでキストリンが挙げられる。
【０４８２】
滑剤の例としては、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、水素化植物油、軽油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルクおよびステアリン酸亜鉛が挙げられる。
【０４８３】
流動促進剤の例としては、二酸化ケイ素、タルクおよびコーンスターチが挙げられる。
酸化防止剤の例としては、ブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、メタ二硫酸ナトリウム、リンゴ酸、クエン酸およびアスコルビン酸が挙げられる。
【０４８４】
好ましい実施形態では、一体成形剤形は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のための安定化剤を含む。安定化剤は、酸触媒性分解を低減することにより、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を安定化する。安定化剤は、塩基性無機の製薬上許容可能な塩であり得る。塩の例としては、以下のものが挙げられる：カルシウムの塩、例えば炭酸カルシウムおよび水酸化カルシウム；マグネシウムの塩、例えば炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウムおよび水酸化マグネシウムアルミニウム；リチウムの塩、例えば水酸化リチウムおよび同様のリチウム化合物；あるいはアルカリ土類金属のその他の同様の適切な塩。カルシウム、リチウムまたはマグネシウムの塩基性無機塩は、塩化合物対ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤約0.1対1〜約50対1の範囲の重量比で利用され得る。
【０４８５】
好ましい安定化剤は、炭酸カルシウムである。炭酸カルシウム粒子のサイズは安定化剤としての炭酸カルシウムの有効性に関連し、粒子サイズが小さいほど、安定化剤としてより良好な性能を生じる、ということを本発明人等は観察した。炭酸カルシウムの好ましい等級は、約10ミクロン（μm）未満の粒子サイズを有する炭酸カルシウムの沈降等級である。沈降炭酸カルシウムの等級の例としては、Vicality Medium PCCおよびVicality Heavy PCC （Specialty Mineralsから入手可能）、Pre-carb 150 （Mutchlerから入手可能）、ならびにPCC-250 （Particle Dynamicsから入手可能）が挙げられる。
【０４８６】
ＣＥＴＰ阻害剤／ポリマー固体非晶質分散体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および任意の賦形剤は、配合または造粒され、次に圧縮されて、剤形、例えば錠剤、カプレットまたはピルを生成し得る。圧縮剤形は、製剤剤形の二次加工に用いられる広範な種々のプレスのいずれかを用いて成形され得る。例としては、単一パンチプレス、回転錠剤成形プレス、ならびに多層回転錠剤成形プレス（すべて当該技術分野で周知である）が挙げられる（Remington: The Science and Practise of Pharmacy (20th Edition, 2000)参照）。圧縮剤形は、任意の形状、例えば円形、卵形、長方形、円筒形または三角形のものであり得る。圧縮剤形の上面および下面は、平坦、円形、凹面または凸面であり得る。
【０４８７】
圧縮により成形される場合、剤形は好ましくは少なくとも5 キロポンド（Kp）／cm2、さらに好ましくは少なくとも7 Kp／cm2の「強度」を有する。ここで、「強度」とは、材料から成形された錠剤を破断するのに要する、「硬度」としても既知の破断力を、その力に対して垂直な錠剤の最大横断面積で割った値である。破断力は、シュロニガーSchleuniger錠剤硬度テスター、モデル６Ｄを用いて測定され得る。所望の強度を達成するために、ＣＥＴＰ阻害剤／ポリマー固体非晶質分散体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および任意の賦形剤の配合物は、剤形を生成しながら、十分な力で圧縮されるべきである。この強度を達成するのに要する圧縮力は錠剤のサイズによっているが、しかし一般的に、約5 kP/cm2より大きい。摩損度は、剤形を標準化撹拌手法に付した後の重量損失％を測定する表面摩損に対する剤形の耐性の周知の測定値である。0.8〜1.0％の摩損度値が、許容可能性の上限を構成するとみなされる。5 kP/cm2より大きい強度を有する剤形は一般に頑強で、0.5％未満、好ましくは0.1％未満の摩損度を有する。
【０４８８】
あるいは上記のＣＥＴＰ阻害剤／ポリマー固体非晶質分散体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および任意の賦形剤は、カプセル、例えば硬質または軟質ゼラチンカプセル、あるいは一体成形剤形を生成するために何らかのその他の材料、例えばデンプンから作られたカプセル中に充填され得る。このようなカプセルは、当該技術分野で周知である（例えばRemington: The Science and Practise of Pharmacy (20th Edition, 2000)参照）。
【０４８９】
一体成形剤形のさらに別の実施形態は、粉末形態である。粉末剤形は次に乾燥されるか、あるいは投与前に液体と混合されて、ペースト、懸濁液またはスラリーを生成し得る。この型の剤形の一例は、時として構成のための経口粉末（ＯＰＣ）として当該技術分野で既知であるサッシェである。ＣＥＴＰ阻害剤／ポリマー固体非晶質分散体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および任意の賦形剤は、混合され、適切な容器、例えば小袋、瓶、箱、袋または当該技術分野で既知のその他の容器に入れられる。
【０４９０】
別の実施形態では、一体成形剤形は、（ａ）ＣＥＴＰ阻害剤組成物、ＣＥＴＰ阻害剤および中性または中和濃度増強ポリマーの固体非晶質分散体を含むＣＥＴＰ阻害剤組成物；ならびに（ｂ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を服務ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤組成物を含む。ＣＥＴＰ阻害剤組成物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤組成物は、固体非晶質分散体およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が剤形中で互いに実質的に別個に存在するよう、併合される。
【０４９１】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ組成物は、安定化金属またはアルカリ土類金属塩、以下でさらに記載されるような組合せおよびの独活を含む当該技術分野で適切な作用物質として既知である付加的賦形剤を含み得る。好ましい実施形態では、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ組成物は、錠剤を成形するのに適した慣用的付加的材料を含有する。このような賦形剤としては、希釈剤、結合剤および崩壊剤が挙げられる。酸化防止剤もＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤中に組入れられて、薬剤化合物の任意の酸化を防止し得る。例えば用いられ得る酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、メタ二硫酸ナトリウム、リンゴ酸、クエン酸およびアスコルビン酸である。
【０４９２】
一ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤組成物では、組成物は安定化剤、希釈剤、崩壊剤および界面活性剤を含む。塩基性賦形剤炭酸カルシウムは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばアトルバスタチンカルシウムを化学的に安定化することが判明した。微晶質セルロースおよび含水ラクトースは、適切な希釈剤として適用される。クロスカルメロースナトリウムは、崩壊剤として存在する。非イオン性洗剤Ｔｗｅｅｎ80は、界面活性剤として用いられる。組成物は、ヒドロキシプロピルセルロースも、いくつかの適用可能物質、例えば即ちポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースの中から選択される結合剤として含有する。酸化防止剤として、ブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸またはその他のものが任意に組成物中に組入れられ得る。ステアリン酸マグネシウムは、ステアリン酸、パルミチン酸、タルクまたは同様の潤滑化合物のようなその他の物質を含む一群から選択され得る。
【０４９３】
その他の考え得る且つ補足的成分、例えば当業者により慣用的であるとして既知の防腐剤、乾燥剤、流動促進剤または着色剤が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤組成物中に任意に含まれ得る。
【０４９４】
一態様では、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤組成物は、成分の以下の濃度範囲を含む（重量％）：ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、約1％〜約50％の範囲である；炭酸カルシウムは約5％〜約75％；微晶質セルロースは約5％〜約75％；含水ラクトースは約1％〜約80％；クロスカルメロースは約1％〜約15％；ヒドロキシプロピルセルロースは約0.5％〜約6％；Ｔｗｅｅｎ80は約0.1％〜約4％；ステアリン酸マグネシウムは約0.25％〜約2％；ならびにアスコルビン酸ナトリウムは約0.0％〜約3％である。
【０４９５】
さらに好ましいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤組成物は、以下のおよその濃度の成分を含む（重量％）：約13.9重量％のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤アトルバスタチンヘミカルシウム三水和物；約42.4重量％の炭酸カルシウム；約17.7重量％の微晶質セルロース；約19.2重量％のアルファ化デンプン；約2.5重量％のヒドロキシプロピルセルロース；および約0.5重量％のＴｗｅｅｎ80（登録商標）。
【０４９６】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤組成物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および賦形剤を併合するための任意の慣用的方法により生成され得る。例示的方法としては、湿式および乾式造粒が挙げられる。湿式造粒が用いられる場合、安定化剤、例えば炭酸カルシウムが好ましくは含入されて、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学的分解を許容可能レベルに保持する。
【０４９７】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤組成物を生成するための一例示的方法は、（ａ）余分量の薬剤を粉砕し；（ｂ）少なくとも１つの結合剤添加物を水性界面活性剤溶液中に溶解し；（ｃ）切断装置を装備した回転混合容器中で、少なくとも１つの薬剤安定化添加物を伴う粉砕薬剤、薬剤安定化添加物を伴う少なくとも１つの希釈剤添加物、および半分の崩壊剤添加物を配合し；（ｄ）過程（ｃ）の配合薬剤成分混合物を、切断機装備混合容器中で段階的に増量しながら、過程（ｂ）の界面活性剤／結合剤溶液を用いて造粒し；（ｅ）約50℃で一晩、造粒薬剤混合物を乾燥し；（ｆ）乾燥造粒薬剤混合物を篩にかけて；（ｇ）篩にかけた薬剤混合物を残りの量の崩壊剤添加物とタンブル配合し；（ｈ）過程（ｇ）の薬剤混合物のアリコートを別々に、ステアリン酸マグネシウムと混合し、それを篩い、そしてそれを過程（ｇ）の薬剤混合物に戻して、全薬剤混合物をタンブル配合することを包含する。
【０４９８】
一実施形態では、ＣＥＴＰ阻害剤組成物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤組成物は一緒に配合され、次に圧縮されて、錠剤、カプレット、ピルまたは当該技術分野で既知の圧縮力により成形されるその他の剤形を生成する。別の実施形態では、ＣＥＴＰ阻害剤組成物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤組成物は一緒に配合されて、カプセルに充填される。別の実施形態では、ＣＥＴＰ阻害剤組成物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤組成物は一緒に配合されて、粉末剤形を生成する。別の実施形態では、一体成形剤形は、ＣＥＴＰ阻害剤組成物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤組成物を含むキットの形態である。キットは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および固体非晶質分散体が実質的に分離するよう設計される。
【０４９９】
一体成形剤形のさらに別の実施形態は、2つの別個の組成物：（１）ＣＥＴＰ阻害剤および酸性濃度増強ポリマーを含む固体非晶質分散体を含有するもの；ならびに（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含有するものを含むキットである。キットは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および固体非晶質分散体が実質的に分離するよう設計される。キットは、別個の組成物を含有するための手段、例えば分割瓶または分割ホイルパケットを包含する；しかしながら別個の組成物は、単一非分割容器内にも含入され得る。典型的にはキットは別個の構成成分の投与のための使用説明書を包含する。
【０５００】
このような一体成形剤形のさらなる詳細は、「Dosage Forms Comprising a CETP Inhibitor and an HMG-CoA Reductase Inhibitor」という表題の同一譲渡米国特許仮出願第60/435,298号（2002年12月20日提出）に示されている（この記載内容は、参照により本明細書中で援用される）。
【０５０１】
コーティング
一体成形剤形は、当該技術分野で周知の慣用的コーティングで任意に被覆され得る。コーティングは、味を遮蔽し、外観を改善し、剤形の嚥下を促し、あるいは剤形からの薬剤の放出を遅延し、持続し、またはそうでなければ制御するために用いられ得る。このようなコーティングは、任意の慣用的手段により、例えば水性または有機溶媒を用いた流動床コーティング、噴霧コーティング、パンコーティングおよび粉末コーティングにより二次加工され得る。適切なコーティング材料の例としては、スクロース、マルチトール、酢酸セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、セチルアルコール、ゼラチン、マルトデキストリン、パラフィン蝋、微晶質蝋およびカルナウバ蝋が挙げられる。ポリマーの混合物も用いられ得る。好ましいコーティングとしては、市販の水性コーティング処方物スレリアーゼSurelease（登録商標）およびオパドリーOpadry（登録商標）（Colorcon Inc., West Point, Pennsylvaniaから入手可能）が挙げられる。別の市販コーティングの例は、ルストレ・クリアLustre Clear（登録商標）（FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvaniaから入手可能）である。
【０５０２】
いくつかの場合には、貧耐容性を回避し、または分解を回避するために、一体成形剤形中の薬剤は胃中で放出されない、というのが望ましい。これらの場合、それが十二指腸または小腸に達するまで薬剤の放出を遅延するために、剤形は、慣用的手法により、一般に「腸溶性コーティング」と製剤業界で呼ばれる１つまたは複数のｐＨ感受性コーティング組成物で上塗りされ得る。腸溶性コーティングとして適しているｐＨ感受性ポリマーとしては、胃のｐＨでは相対的に不溶性および不透性であるが、しかし十二指腸および小腸のｐＨでは、より可溶性または崩壊性または透過性であるものが挙げられる。このようなｐＨ感受性ポリマーとしては、ポリアクリルアミド、フタレート誘導体、例えば炭水化物の酸フタレート、酢酸フタル酸アミロース、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、その他のセルロースエステルフタレート、フタル酸エーテルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート（ＨＰＣＰ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロースフタレート（ＨＰＥＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ＨＰＭＣＡＳ、メチルセルロースフタレート（ＭＣＰ）、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡｃＰ）、ポリビニルアセテート水素フタレート、ＣＡＰナトリウム、デンプン酸フタレート、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、スチレン−マレイン酸ジブチルフタレートコポリマー、スチレン−マレイン酸／酢酸フタル酸ポリビニルコポリマー、スチレンおよびマレイン酸コポリマー、ポリアクリル酸誘導体、例えばアクリル酸およびアクリル酸エステルコポリマー、ポリメタクリル酸およびそのエステル、ポリアクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、シェラック、ならびに酢酸ビニルおよびクロトン酸のコポリマーが挙げられる。
【０５０３】
ｐＨ感受性ポリマーの好ましい群としては、ＣＡＰ、ＰＶＡｃＰ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、メタクリル酸およびメチルメタクリレートの陰イオン性アクリルコポリマー、ならびにアクリル酸および少なくとも１つのアクリル酸エステルのコポリマーが挙げられる。
【０５０４】
錠剤にｐＨ感受性コーティングを適用するために、ｐＨ感受性ポリマーが先ず適切な溶媒中に溶解されて、コーティング溶液を生成する。この目的のための有用な溶媒としては、ケトン、例えばアセトン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ならびにブタノールの種々の異性体；塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン；水；ならびにこれらの溶媒の混合物が挙げられる。ポリマーも溶媒中に懸濁され得る。コーティング溶液は、水溶液中に懸濁されたｐＨ感受性ポリマーのラテックスも含み得る。
【０５０５】
コーティング溶液は、１つまたは複数の可塑剤、例えばポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ヒマシ油、トリアセチンおよび当該技術分野で既知のその他のものも含有し得る。コーティング溶液は、１つまたは複数の乳化剤、例えばポリソルベート−80も含有し得る。コーティングは、慣用的方式で、典型的には浸漬、噴霧コーティングまたはパンコーティングにより、実行される。
【０５０６】
コーティングが酸性ポリマーである場合、コーティング材料からの分解からＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤をさらに保護するのが望ましい。このような場合、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤組成物を取り囲む内部コーティングを提供し、その上に外部酸性コーティングが適用され得るのが望ましい。その他の慣用的技法を用いて、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の分解をコーティングが防止し得る。
【０５０７】
コーティング溶液は、塩基または緩衝剤、例えば上記のものも含有する。塩基または緩衝剤の使用は、コーティング溶液のｐＨがＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学的分解を増大するほど低くないことを保証する。塩基または緩衝剤の使用は、剤形中のコーティング処方物と他の賦形剤との反応を最小限にするためにも用いられ得る。
【０５０８】
本発明の一体成形剤形は、同一譲渡係属中米国特許出願第2002/0035125A1号（この記載内容は、参照により本明細書中で援用される）に開示されているように、ＣＥＴＰ阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を投与することによる治療に付される任意の症状を治療するために用いられ得る。
【０５０９】
一態様では、本発明の一体成形剤形は、抗アテローム硬化症治療のために用いられる。
別の態様では、本発明の一体成形剤形は、アテローム硬化性プラークの進行を遅らせおよび／または抑止するために用いられる。
別の態様では、本発明の一体成形剤形は、冠動脈におけるアテローム硬化性プラークの進行を遅らせるために用いられる。
別の態様では、本発明の一体成形剤形は、頚動脈におけるアテローム硬化性プラークの進行を遅らせるために用いられる。
【０５１０】
別の態様では、本発明の一体成形剤形は、末梢動脈系におけるアテローム硬化性プラークの進行を遅らせるために用いられる。
別の態様では、本発明の一体成形剤形は、アテローム硬化症の治療に用いられる場合、アテローム硬化性プラークの退行を引き起こす。
別の態様では、本発明の一体成形剤形は、冠動脈におけるアテローム硬化性プラークの退行のために用いられる。
【０５１１】
別の態様では、本発明の一体成形剤形は、頚動脈におけるアテローム硬化性プラークの退行のために用いられる。
別の態様では、本発明の一体成形剤形は、末梢動脈系におけるアテローム硬化性プラークの退行のために用いられる。
別の態様では、本発明の一体成形剤形は、ＨＤＬ上昇治療および抗高脂血症治療（ＬＤＬ低下を含む）のために用いられる。
別の態様では、本発明の一体成形剤形は、抗狭心症治療のために用いられる。
別の態様では、本発明の一体成形剤形は、心臓危機管理のために用いられる。
【０５１２】
本発明のその他の特徴および実施形態は、以下の実施例から明らかになるが、これらの実施例は本発明の例証のために提示されるものであって、その意図される範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０５１３】
実施例
実施例１
結晶アトルバスタチンカルシウムを、ＣＥＴＰ阻害剤および中和酸性ポリマーを含有する固体非晶質分散体と併合し、50℃で相対湿度75％で3週間貯蔵した。酸性ポリマーを含有する対照組成物と比較して、アトルバスタチンの安定性は改善された。
【０５１４】
以下の製法を用いて、［２Ｒ，４Ｓ］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルとしても既知であるＣＥＴＰ阻害剤トルセトラピブ25重量％（トルセトラピブ）、および酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）（ＭＦ等級。Shin Etsu, Tokyo, Japanから入手可能）75重量％を含有する固体非晶質分散体を生成したが、この場合、酸性コハク酸置換基の95％が水酸化カリウムで中和されていた。先ず、水酸化カリウム82.3 mg（ポリマー上の酸性基を完全に中和するために十分な量）とともにメタノール45 g中にＨＰＭＣＡＳ（酸性ポリマー）1500 mgを含有する噴霧用液を生成した。次に、トルセトラピブ500 mgおよび水約3 mLをその中に溶解した。1.3 mL／分の速度でCole Parmer 74900シリーズ速度制御注射器ポンプを介して「ミニ」噴霧乾燥装置中に溶液を汲み出した。Spraying Systems Co.二流体ノズル、型番号ＳＵ１Ａを使用して、霧状化気体として窒素を用いて、溶液を噴霧した。窒素を加圧し、1.0 scfmの速度で70℃の温度に加熱した。直径11 cmのステンレススチール小室の上部から、溶液を噴霧した。その結果生じた固体非晶質分散体をワットマンWhatman（登録商標）濾紙上に収集し、真空下で乾燥して、デシケーター中に貯蔵した。乾燥後、固体非晶質分散体は、25重量％のトルセトラピブおよび75重量％の中和ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦを含有した。
【０５１５】
微小遠心分離法を用いてin vitro溶解試験で、噴霧乾燥固体非晶質分散体を評価した。この試験では、噴霧乾燥固体非晶質分散体7.2 mgを微小遠心管中に入れた。管を37℃超音波浴中に入れ、1.8 mLのリン酸緩衝生理食塩溶液（ＰＢＳ）、ｐＨ6.5および290 mOsm/ｋｇを付加して、全部の薬剤が溶解した場合には、1000 μg/mLのトルセトラピブ濃度を生じた。撹拌ミキサーを用いて約60秒間、試料を迅速に混合した。試料を、37℃で1分間、13,000 Gで遠心分離した。その結果生じた上清溶液を次にサンプリングして、メタノールで1:6（容積で）に希釈し、次に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析した。試験管の内容物を撹拌ミキサーで混合し、次の試料が採取されるまで、37℃で静置した。4、10、20、40、90および1200分で試料を収集した。これらの試料中で得られた薬剤濃度を表１に示す。この表は、二重反復試験の平均を表す。
【０５１６】
対照として、1.8 mgの結晶薬剤を用いた以外は上記の手法を用いて、in vitro溶解試験を実施した。in vitro溶解試験で得られた薬剤の濃度を、表１に示す。
【０５１７】
【表１】
2006513186.tif 000073
【０５１８】
これらの溶解試験の結果を表２に要約するが、この表は、試験の最初の90分間の溶液中のトルセトラピブの最大濃度（Ｃmax,90）、90分後の水性濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ90）、および1200分での濃度（Ｃ1200）を示す。
【０５１９】
【表２】
2006513186.tif 000074
【０５２０】
表２に要約した結果は、固体非晶質分散体が結晶薬剤と比較して濃度増強を提供したことを示す。固体非晶質分散体は、結晶薬剤の190倍より大きいＣmax,90値、ならびに結晶薬剤の151倍より大きいＡＵＣ90値を提供した。
【０５２１】
実施例１は、結晶アトルバスタチン（14.3重量％）および中和ポリマーを伴うＣＥＴＰ阻害剤分散体（85.7重量％）で構成された。実施例１の混合物を生成するために、結晶アトルバスタチン42.9 mgおよび固体非晶質分散体257.1 mgを併合し、Turbulaミキサーを用いて20分間配合した。500 psiでCarverプレス機を用いて混合物をスラッギングして、次に乳鉢と乳棒を用いて粉砕した。#20篩を用いて、顆粒をスクリーニングした。
【０５２２】
対照１は、結晶アトルバスタチン（14.3％）および非中和酸性ポリマーを伴うＣＥＴＰ阻害剤分散体（85.7％）の混合物で構成された。トルセトラピブ25 g、ＨＰＭＣＡＳ（ＭＧ等級。Shin Etsu, Tokyo, Japanから入手可能）75 g、およびアセトン900 gを含有する噴霧溶液を生成することにより、対照１のための固体非晶質分散体を作製した。高圧ポンプ（Zenith Z-Drive 2000 高圧ギアポンプ）を用いて、圧力噴霧器（噴霧系圧力ノズルおよびボディー（SK 79-16））を装備した噴霧乾燥機（液体供給プロセス容器付きNiro型XP携帯用噴霧乾燥機［ＰＳＤ−１］）に噴霧溶液を汲み出した。ＰＳＤ−１は、９インチ小室拡張部分を装備した。噴霧乾燥機は、1％開口域を有する散布器プレートも装備した。ノズルは、操作中に散布器プレートでフラッシュを受けた。噴霧溶液を約185 g／分で噴霧乾燥機に汲み出した。霧状化圧は約280 psiであった。乾燥気体（窒素）を、約98℃の流入温度で散布器プレートを通して循環させた。蒸発溶媒および湿式乾燥気体は、約29℃の温度で噴霧乾燥機を出た。この製法により生成された噴霧乾燥固体非晶質分散体をサイクロン中に収集し、4.5 cm3/gmの比容積を有した。40℃で約16時間操作するグリュンベルグ・シングルパス対流トレー乾燥機を用いて、固体非晶質分散体を後乾燥した。対照１、結晶アトルバスタチン42.9 mg、および非中和ポリマーを伴うトルセトラピブ固体非晶質分散体257.1 mgの混合物を生成するために、次に実施例１に関して記載されたように配合し、スラッギングし、粉砕し、そして篩にかけた。
【０５２３】
実施例１および対照１を、50℃で相対湿度75％で3週間貯蔵して、典型的貯蔵環境中での長期保存期間を刺激するために、材料中に生じる化学的および物理的変化の率を増大した。貯蔵後、ＨＰＬＣを用いて、アトルバスタチン純度に関して試料を分析した。ＨＰＬＣにより試料を分析するために、混合物中の約0.4 mg/mLのアトルバスタチンを溶解溶媒に付加した。溶解溶媒は、50 mM酢酸アンモニウム（ｐＨ7.0）150 mL、アセとニトリル600 mL、およびメタノール250 mLを併合することにより作製した。移動相Ａは、酢酸3 mLを水530 mLに付加して、水酸化アンモニウムでｐＨ4.0に調整し、次にアセトニトリル270 mLおよびテトラヒドロフラン200 mLを付加することにより作製した。移動相Ｂは、酢酸1 mLを水100 mLに付加し、移動相Ａを調整するために用いた水酸化アンモニウムの半量を付加し、次にアセトニトリル700 mLおよびテトラヒドロフラン200 mLを付加することにより作製した。1.5 mL／分の溶媒流量で、Waters Spherisorb ＯＤＳ２カラムを用いて、試料を分析した。表３は、用いた溶媒等級を示す。
【０５２４】
【表３】
2006513186.tif 000075
【０５２５】
アトルバスタチンおよびアトルバスタチン不純物のＵＶ吸光度を、244 nmの波長で測定した。約10分後に溶離するアトルバスタチンラクトン不純物を、比較のための基礎として選択した。全ピーク面積を付加し、ラクトン不純物を総ピーク面積のパーセントとして算定して、分解度を得た。結果を下記の表４に示す。
【０５２６】
【表４】
2006513186.tif 000076
【０５２７】
表４からの結果は、対照１（ＣＥＴＰＩ／非中和酸性ポリマー分散体と混合したアトルバスタチン）の試料中のアトルバスタチンは0.49重量％のラクトン不純物を含有した、ということを示す。実施例１は、中和酸性ポリマーを含むＣＥＴＰ阻害剤固体非晶質分散体を含有する組成物が、酸性ポリマーを含む分散体を含有する組成物と比較して、アトルバスタチンの安定性改善を提供した、ということを示す。
対照組成物中の薬剤の分解度と、実施例１の組成物中の薬剤の分解度の比を考慮することにより、化学的安定性の改善の相対程度を確定した。実施例１に関しては、アトルバスタチンの分解度が0.06 重量％であり、そして対照１の分解度が0.49 重量％である場合、相対改善度は0.49重量％／0.06重量％、または8.17である。
【０５２８】
実施例２
結晶アトルバスタチンを、ＣＥＴＰ阻害剤および中性酸性ポリマーを含有する非晶質分散体と併合し、50℃で相対湿度75％で3週間貯蔵した。酸性ポリマーを含有する対照組成物と比較して、アトルバスタチンの安定性は改善された。
【０５２９】
以下実施例の製法を用いて、トルセトラピブ25重量％および中性ポリマーヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）75重量％を含有する固体非晶質分散体を生成した。先ず、メタノール48 g中にＨＰＭＣ（E3 Prem Methocel（登録商標）、Dow Chemical Co., Midland, Michiganから入手可能）1500 mgを含有する噴霧用液を生成した。次に、トルセトラピブ500 mgおよび水約2 mLを付加した。実施例１に関して記載したのと同様に、「ミニ」噴霧乾燥装置中に溶液を汲み出して、噴霧乾燥した。乾燥後、その結果生じた非晶質分散体は、25重量％のトルセトラピブおよび75重量％のＨＰＭＣを含有した。
【０５３０】
実施例１に記載したのと同様に、微小遠心分離法を用いてin vitro溶解試験で、噴霧乾燥固体非晶質分散体を評価した。これらの試料中で得られた薬剤濃度を表５に示す。この表は、二重反復試験の平均を表す。
【０５３１】
【表５】
2006513186.tif 000077
【０５３２】
これらの溶解試験の結果を表６に要約するが、この表は、試験の最初の90分間の溶液中のトルセトラピブの最大濃度（Ｃmax,90）、90分後の水性濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ90）、および1200分での濃度（Ｃ1200）を示す。結晶薬剤に関する結果が比較のために含まれる。
【０５３３】
【表６】
2006513186.tif 000078
【０５３４】
表６に要約した結果は、固体非晶質分散体が結晶薬剤と比較して濃度増強を提供したことを示す。固体非晶質分散体は、結晶薬剤の87倍より大きいＣmax,90値、ならびに結晶薬剤の15倍より大きいＡＵＣ90値を提供した。
【０５３５】
実施例２は、結晶アトルバスタチン（14.3重量％）および中性ポリマーを伴うＣＥＴＰ阻害剤分散体（85.7重量％）の混合物で構成された。実施例２の混合物を生成するために、実施例１に関して記載されたのと同様に、結晶アトルバスタチン42.9 mgおよび固体非晶質分散体257.1 mgを併合し、次に配合し、スラッギングし、粉砕して、篩にかけた。
【０５３６】
実施例２を、50℃で相対湿度75％で3週間貯蔵して、実施例１および対照１に関して記載されたのと同様に、ＨＰＬＣを用いて、アトルバスタチン純度に関して分析した。全不純物ピーク面積を付加し、ラクトン不純物を総ピーク面積のパーセントとして算定して、分解度を得た。結果を下記の表７に示す。対照１を、ここでも比較のために示す。
【０５３７】
【表７】
2006513186.tif 000079
【０５３８】
実施例２の試料中のアトルバスタチンは、貯蔵後に、0.13重量％のラクトン不純物を含有した。対照１（ＣＥＴＰ阻害剤／ＨＰＭＣＡＳ分散体と混合したアトルバスタチン）の試料中のアトルバスタチンは、貯蔵後に0.49重量％のラクトン不純物を含有した。実施例２は、中性ポリマーを含むＣＥＴＰ阻害剤固体非晶質分散体の使用が、酸性ポリマーを含有する分散体を含む組成物と比較して、アトルバスタチンの安定性改善を提供した。実施例２に関しては、アトルバスタチンの分解度が0.13 重量％であり、そして対照１の分解度が0.49 重量％である場合、相対改善度は0.49重量％／0.13重量％、または3.8であった。
【０５３９】
実施例３
本実施例は、固体非晶質分散体の生成後に塩基を付加することにより、酸性濃度増強ポリマーを中和することを実証する。
実施例３は、結晶アトルバスタチン（13.9重量％）、酸化マグネシウム（3.0重量％）、および対照１に関して記載された酸性ポリマーＨＰＭＣＡＳを伴うＣＥＴＰ阻害剤分散体（83.1重量％）の混合物で構成された。実施例３の混合物を生成するために、実施例１に関して記載されたのと同様に、結晶アトルバスタチン42.9 mg、酸化マグネシウム9.4 mg、そして25重量％のトルセトラピブおよび75重量％のＨＰＭＣＡＳを含有する固体非晶質分散体257.1 mgを併合し、次に配合し、スラッギングし、粉砕して、篩にかけた。実施例３を、50℃で相対湿度75％で3週間貯蔵して、次に、実施例１および対照１に関して記載されたのと同様に、ＨＰＬＣを用いて、アトルバスタチン純度に関して分析した。結果を下記の表８に示す。
【０５４０】
【表８】
2006513186.tif 000080
【０５４１】
表８からの結果は、実施例３の試料中のアトルバスタチンが、0.19重量％のラクトン不純物を含有することを示す。実施例３に関する相対改善度は、対照１と比較して2.6である。
【０５４２】
上記明細書中に用いた用語および表現は、説明のための用語としてその中で用いられるが、それらに限定されるものではなく、このような用語および表現の使用に際しては、本明細書中に示され、記載された特徴の等価物またはその一部を排除する意図されるものではなく、本発明の範囲は以下の特許請求の範囲によってのみ定義され、限定される、と認識されるべきである。
【国際調査報告】
2006513186.tif 000081
2006513186.tif 000082
2006513186.tif 000083
2006513186.tif 000084