(57)【要約】少なくとも1種の脂質、少なくとも1種の医薬を含有する乾燥粒子、及び少なくとも1種の充填剤から製造される、向上された徐放性を有する固形の経口用送達システムであって、乾燥粒子が脂質により連続的に被覆され、脂質と均質なサスペンジョンを形成し、溶融される場合、サスペンジョンはチキソトロピー及び/又は偽塑性を示し、液体又は半液体状態における場合、サスペンジョンを成型又は注入することにより望ましい用量にサスペンジョンが形成される、前記送達システム。脂質を溶融する工程、医薬を含有する乾燥粒子、少なくとも1種の充填剤、及び所望により香味剤を溶融脂質と混合する工程、サスペンジョンを注入又は成型し固形用量を提供する工程による本送達システムの製造方法であって、溶融される場合、サスペンジョンはチキソトロピー及び/又は偽塑性の流動性を示す、前記方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも1種の脂質、少なくとも1種の医薬を含有する乾燥粒子、及び少なくとも1種の充填剤を含有する、徐放性の固形経口用送達システムであって、前記乾燥粒子が、該脂質により連続的に被覆され、該脂質と均質なサスペンジョンを形成し、該サスペンジョンは、溶融されると、チキソトロピー及び/又は偽塑性を示し、液体又は半液体状態においては、該サスペンジョンを成型又は注入することにより所望の用量に形成され、該システムが向上された徐放性を示すことを特徴とする、前記送達システム。
【請求項２】
少なくとも一部の前記医薬が、マイクロカプセル化されている、請求項１に記載の医薬送達システム。
【請求項３】
前記乾燥粒子が、破壊剤を含む、請求項１に記載の医薬送達システム。
【請求項４】
前記乾燥粒子が、破壊剤を含む、請求項２に記載の医薬送達システム。
【請求項５】
全ての前記医薬が、マイクロカプセル化されている、請求項２に記載の医薬送達システム。
【請求項６】
カプセル化対非カプセル化の比が、1：10〜10：1の範囲である、請求項２に記載の医薬送達システム。
【請求項７】
マイクロカプセルフィルムが、pH約4〜7で放出する、請求項２に記載の医薬送達システム。
【請求項８】
マイクロカプセルフィルムが、pH約5〜6で放出する、請求項２に記載の医薬送達システム。
【請求項９】
前記破壊剤が、グリコール酸ナトリウムデンプンを含む、請求項３に記載の医薬送達システム。
【請求項１０】
前記脂質が、界面活性剤を含む、請求項１に記載の医薬送達システム。
【請求項１１】
前記界面活性剤が、レシチンを含む、請求項１０に記載の医薬送達システム。
【請求項１２】
a) 少なくとも1種の脂質、
b) 少なくとも1種の医薬を含有する乾燥粒子、及び
c) 少なくとも1種の充填剤、
を含有する徐放性の固形経口用送達システムであって、
少なくとも一部の前記医薬が、マイクロカプセル化され、前記乾燥粒子が、脂質により連続的に被覆されており、該脂質と均質なサスペンジョンを形成し、
前記サスペンジョンは、溶融されると、チキソトロピー及び/又は偽塑性を示し、
液体又は半液体状態では、該サスペンジョンを成型又は注入することにより望ましい用量に、サスペンジョンが形成され、
前記システムが向上された徐放性を示す、前記送達システム。
【請求項１３】
前記乾燥粒子が、破壊剤を含む、請求項１２に記載の医薬送達システム。
【請求項１４】
全ての前記医薬が、マイクロカプセル化されている、請求項１２に記載の医薬送達システム。
【請求項１５】
カプセル化対非カプセル化の比が、1：10〜10：1の範囲である、請求項１２に記載の医薬送達システム。
【請求項１６】
マイクロカプセルフィルムが、pH約4〜7で放出する、請求項１２に記載の医薬送達システム。
【請求項１７】
マイクロカプセルフィルムが、pH約5〜6で放出する、請求項１２に記載の医薬送達システム。
【請求項１８】
前記破壊剤が、グリコール酸ナトリウムデンプンからなる、請求項１３に記載の医薬送達システム。
【請求項１９】
前記脂質が、界面活性剤からなる、請求項１２に記載の医薬送達システム。
【請求項２０】
前記界面活性剤が、レシチンからなる、請求項１９に記載の医薬送達システム。
【請求項２１】
前記医薬が、鎮痛剤、抗体、抗炎症剤、心血管用剤、消化器系用薬剤、ホルモン及び下剤からなる群より選ばれる、請求項１に記載の医薬送達システム。
【請求項２２】
前記医薬が、鎮痛剤、抗体、抗炎症剤、心血管用剤、消化器系用薬剤、ホルモン及び下剤からなる群より選ばれる、請求項１２に記載の医薬送達システム。
【請求項２３】
徐放性の固形経口用送達システムの製造方法であって、
少なくとも1種の脂質を溶融する工程、
少なくとも1種の医薬を含有する乾燥粒子と、少なくとも1種の充填剤とを混合する工程、及び
サスペンジョンを注入又は成型し固形用量を提供する工程、
を含み、前記サスペンジョンは、溶融されると、チキソトロピー及び偽塑性の流動性を示し、送達システムが向上された徐放性を示すことを特徴とする、方法。
【請求項２４】
少なくとも一部の前記医薬が、マイクロカプセル化されている、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記乾燥粒子が、破壊剤を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記乾燥粒子が、破壊剤を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
全ての前記医薬が、マイクロカプセル化されている、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
カプセル化対非カプセル化の比が、1：10〜10：1の範囲である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
マイクロカプセルフィルムが、pH約4〜7で放出する、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
マイクロカプセルフィルムが、pH約5〜6で放出する、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
前記破壊剤が、グリコール酸ナトリウムデンプンからなる、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
前記脂質が、界面活性剤からなる、請求項２３に記載の方法。
【請求項３３】
前記界面活性剤が、レシチンからなる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
徐放性の固形経口用送達システムの製造方法であって、
a) 少なくとも一部の医薬をマイクロカプセル化する工程、
b) 少なくとも1種の脂質を溶融する工程、
c) 前記医薬を含有する乾燥粒子を少なくとも1種の充填剤と乾燥混合する工程、
d)乾燥粒子混合物を溶融脂質と混合して、サスペンジョンを形成する工程、
を含有し、
前記乾燥粒子が、前記脂質により連続的に被覆され、該脂質と均質なサスペンジョンを形成し、
前記サスペンジョンは、溶融されると、チキソトロピー及び/又は偽塑性を示し、
液体又は半液体状態では、該サスペンジョンを成型又は注入することにより望ましい用量に形成し、また
該システムが、向上された徐放性を示すことを特徴とする、方法。
【請求項３５】
前記乾燥粒子が、破壊剤を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
全ての前記医薬が、マイクロカプセル化されている、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
カプセル化対非カプセル化の比が、1：10〜10：1の範囲である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
マイクロカプセルフィルムが、pH約4〜7で放出する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
マイクロカプセルフィルムが、pH約5〜6で放出する、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
前記破壊剤が、グリコール酸ナトリウムデンプンからなる、請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
前記脂質が、界面活性剤からなる、請求項３４に記載の方法。
【請求項４２】
前記界面活性剤が、レシチンからなる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記医薬が、鎮痛剤、抗体、抗炎症剤、心血管用剤、消化器系用薬剤、ホルモン及び下剤からなる群より選ばれる、請求項２３に記載の方法。
【請求項４４】
前記医薬が、鎮痛剤、抗体、抗炎症剤、心血管用剤、消化器系用薬剤、ホルモン及び下剤からなる群より選ばれる、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連特許）
この有用な特許出願は、2002年4月29日に出願された仮出願第60/376,387号の利益を請求する。
（発明の技術分野）
本発明は、薬物の徐放性を増強する医薬送達システムに関する。前記送達システムは、ヒト及び獣医学的適用の両方を含む。より具体的には、本発明は、徐放性の向上を提供する固形脂質サスペンジョンである経口用医薬送達システムに関する。
【０００２】
（発明の背景）
一般的に、薬物の有効性は、望ましい期間に治療レベルを維持するのに十分な量において、その標的に到達する薬物の能力に依存する。経口投与された薬物は、それらの望ましい標的に到達するために幾つもの障害を克服しなければならない。経口投与された薬物がヒトの身体の一般的な循環に入る前に、それらは毛細血管及び上部消化管の静脈に吸収され、門脈により肝臓へ輸送される。消化液に見い出されるpH及び酵素活性は、薬物を不活性化するか、又は薬物の溶解性を低下させ、吸収されなくする可能性がある。さらに、経口投与された薬物は、多くの場合、肝臓により「初回通過」クリアランスを受け、胆汁中に排泄されるか又は薬理学的に不活性な代謝物に変換される。
ホルモン、例えばテストステロン又はエストロゲンの経口投与は難しいことが証明されている。テストステロンは、テストステロンウンデカノエート、メチルテストステロン、又はテストステロンシクロデキストリンとしての結合型において、初回通過効果を避けるように経口的に投与される。多くのホルモン置換療法において投与される場合、徐放性を有することが望ましく、それでもテストステロンのこれらの形態は、1日に複数回服用されなければならない。
【０００３】
特に興味深いことは、非結合型のテストステロンの送達である。非結合型テストステロンは、その結合型の前駆体よりも安定である。より多くの活性成分が、より小さな剤形及び錠剤の形態において送達される。テストステロンを結合する追加の工程を排除することが、製造プロセスをより簡便で安価にする。さらに、この剤形は、食物の消費と共に投与される結合型とは異なり、食物と一緒でも一緒でなくとも投与される。
「徐放」とは、一般的に、患者に利用可能な薬物のレベルを、望ましい期間に亘ってあるレベルで維持する薬物の放出をいう。様々な方法及び処方が、薬物の徐放を提供するために使用される。幾つかの方法は、米国特許第5,567,439号に開示されており（参考文献としてここに含まれるものとする）、それは剪断型マトリックス(shearform matrix)を使用した制御放出システムを開示している。
脂質ベースの固形経口用送達システムの使用は、米国特許第6,340,471号に開示されている。米国特許5,229,131号は、1種以上の個々の薬物含有サブユニットを単位薬物デポー、例えば錠又はカプセルにおいて使用する徐放システムを開示している。
上記特許のいずれも、ここに開示し請求するような本発明を記載していない。
【０００４】
（発明の概要）
本発明は、少なくとも1種の脂質、少なくとも1種の医薬を含有する乾燥粒子及び少なくとも1種の充填剤を含有する、徐放性が向上された固形経口用送達システムであって、乾燥粒子が脂質により連続的に被覆され、脂質と均質なサスペンジョンを形成する前記送達システムを含む。溶融される場合、サスペンジョンはチキソトロピー及び/又は偽塑性を示す。サスペンジョンは、液体又は半液体状態における場合、サスペンジョンを成型又は注入することにより望ましい用量（dose）に形成される。本送達システムの製造方法は、脂質を溶融する工程、医薬を含有する乾燥粒子、少なくとも1種の充填剤及び所望により香味剤を溶融脂質と混合する工程、及びサスペンジョンを注入又は成型し固形の用量を提供する工程を含む。溶融される場合、サスペンジョンは、チキソトロピー及び偽塑性を示す。
【０００５】
（発明の詳細な説明）
本発明の脂質は、動物、植物(vegetable)又は鉱物起源であってもよく、それらは実質的に水溶性、不活性、非毒性の炭化水素脂肪及び油及びそれらの誘導体であり、また、食品医薬品局により認可された一般的に市販されているいずれかの脂肪又は油であって融点約90〜160°F(32〜71℃)のものを含んでいてもよい。脂質は、ハードバターとして一般的に公知の植物油基剤を含んでいてもよい。ハードバターは、水素化油、圧迫分画化(press fractionated)油、又はココアバターのものと同様の固形脂肪インデックス（固形脂肪パーセントvs.温度）を有するように加工又は再結合された他の加工油である。しかし、室温で相対的に硬いか固形であるが、約92〜98°F(29〜32℃)(口中温度)で口の中で素早く溶融する他の脂質を使用してもよい。脂質は、約20〜50％の範囲内の量で使用される。約50％より多いと、サスペンジョンは非常に容易に流れ、チキソトロピー又は偽塑性を示さない。約20％未満で存在する場合、脂質の量は、乾燥粒子を完全に被覆するのに十分でない。
【０００６】
好適な脂質の例としては、獣脂、水素化獣脂、水素化植物油、アーモンド油、ココナツ油、トウモロコシ油、綿実油、軽質液体石油、重質液体石油、オレイン、オリーブ油、パーム油、ピーナッツ油、杏仁油、ゴマ油、大豆油又は紅花油が挙げられる。さらに、ステアリンは、本発明における脂質として使用することができる。生成物へのステアリンの添加は、離型(mold-release)での香味特性を提供する。さらにステアリンの添加により、約100°F(38℃)の高さに組成物の融点が上昇し、生成物が非冷蔵コンパートメントにおいて輸送又は貯蔵される場合に特に有益である。
本発明の充填剤は、薬理学的に不活性であり、所望により、ヒト及び動物に栄養学上有益である。そのような充填剤としては、セルロース、例えば微結晶性セルロース、穀物デンプン、例えば、コーンスターチ、タピオカ、デキストリン、糖及び糖アルコール、例えば、スクロースソルビトール、キシリトール、マンニトール等が挙げられる。好ましい充填剤としては、非脂肪粉乳、乳清、穀物ブラン、例えばオートブラン、及び果物及び野菜の果肉(pulps)が挙げられる。好ましい充填剤は、細かく分離されており、その好ましい平均粒度は約0.10〜500ミクロンである。充填剤は、約50〜80％の濃度において薬物送達デバイスに存在する。所望により、医薬粒子は、送達システムにおいて充填剤として使用され得る。
【０００７】
所望により、充填剤は乳化剤又は界面活性剤を含んでもよい。食品医薬品局により食品中の使用が認可され、比較的低いHLB値約1〜3を有するいずれかの乳化剤又は界面活性剤は、本発明における使用に好適である。好適な界面活性剤は、脂質の表面張力を最小化し、油をぬらし、非油の固形粒子を被包させる。一般的に、界面活性剤は、約0.1〜1.0％濃度において送達システムに存在する。好適な界面活性剤としては、ジオクチルスルホノサクシネート(dioctyl sulfonosuccinate)のアルキルアリールスルホネート、アルキルスルホネート、スルホン酸アミド又はアミン、硫酸又はスルホン酸のエステル又はエーテル、アルキルスルホネート等、水素化アルミニウムシリケート、例えばベントナイト又はカオリン、トリグリセロールモノステアレート、トリグリセロールモノショートニング、モノジグリセリドプロピレングリコール、オクタグリセロールモノオレート、オクタグリセロンモノステアレート及びデカグリセロールデカオレートが挙げられる。好ましい界面活性剤はレシチンである。
【０００８】
態様において、医薬は、マイクロカプセル化される。そのようなマイクロカプセル化は、徐放性カプセル化を含む。カプセル化のいずれかの公知の方法は、本発明に好適である。好ましい方法は、薬物をフィルミング剤溶液とゆっくりと混合し、顆粒を形成することを含む。顆粒を、トレー上で乾燥し、望ましいサイズ、一般的には約50〜500ミクロンに篩う。好ましい態様において、医薬は、カプセル化及び非カプセル化医薬の混合物である。カプセル化対非カプセル化の混合物は、約1：10〜10：1の範囲であることが可能である。
好ましくは、医薬は、メチルセルロースを使用してマイクロカプセル化され得る。前記マイクロカプセル化材料は、異なるpH値で放出するように設計される。制御放出に好ましいpH値は、pH 4〜7、より好ましくは5〜6である。
【０００９】
本発明の他の態様において、医薬はマイクロカプセル化されていないが、乾燥粒子として脂質中に懸濁されている。一般的に医薬は、濃度30％以下において、送達デバイス中に存在する。しかし、医薬は、充填剤として作用する全ての乾燥粒子を含み、必要な用量を提供することができる。
本発明において企図される医薬は、経口的に投与される。医薬は、経口的に投与される場合にバイオアベイラビリティが低減する薬物、及びバイオアベイラビリティが低減しない薬物を含む。バイオアベイラビリティが低減する薬物としては、例えば、鎮痛剤、抗炎症剤、消化管用薬剤、ホルモン産物、心血管用製剤、抗凝結剤及び抗生物質が挙げられる。具体的な薬物としては、インシュリン、ヘパリン、オリゴ糖、アスピリン、テストステロン及びプレドニゾロンが挙げられる。さらに、医薬としては、ビタミン及びミネラルが挙げられる。また、医薬としては、合成及び天然の食物サプリメント、例えばグルコサミン、コンドロイチン、みつばち花粉、セントジョーンズワート、エキナセア等が挙げられる。さらなる医薬が本発明に企図され、それらは米国特許第4,880,634号、及び米国特許第5,965,164号に開示されている(それらは参照文献としてここに含まれるものとする)。
【００１０】
所望により、乾燥粒子は、デバイスを、ヒト又は動物にアピールする味及び香りにする香味剤を含む。香味剤は、天然又は合成であってもよく、またフルーツフレーバー、柑橘類、肉、チョコレート、バニラ、魚、バター、ミルク、クリーム、卵又はチーズを含むことが可能である。香味剤は、一般的に、約0.05〜50.0％においてデバイスに存在する。
また、送達デバイスとしては、他の医薬的に許容され得る薬剤、例えば甘味剤、例えば水素化澱粉加水分解物、合成甘味料、例えばソルビトール、キシリトール、サッカリン塩、L-アスパルチル-L-フェニルアラニンメチルエステル、及び着色剤、他の結合剤、滑沢剤、例えばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、抗酸化剤、例えばブチル化ヒドロキシトルエン、抗鼓脹剤、例えばシメチコン等が挙げられる。
所望により、破壊剤(rupturing agent)は、受容の系に医薬を素早く送達させるために使用される。一般的な破壊剤は、水の存在下で膨潤するデンプンである。様々な修飾デンプン、例えばカルボキシメチルデンプン、現今市販されている商品名Explotab又はPrimojelは、破壊剤として使用される。好ましい破壊剤は、グリコール酸ナトリウムデンプンである。消化される場合、消化液の存在下、カプセル又はペレットは膨潤し、破壊する。好ましくは、破壊剤は、約1〜5％で送達システムに存在する。
【００１１】
本発明の1種の態様において、破壊剤は、マイクロカプセル内に存在する。水がマイクロカプセルに浸透する場合、それはデンプンを膨潤させ、カプセルを破壊し、その系に医薬を直ちに送達させる。さらなる破壊剤は、米国特許第5,567,439号に開示されており、それらは参考文献としてここに含まれるものとする。
他の態様において、破壊剤は脂質サスペンジョンに存在し、それはペレットを破壊するが、マイクロカプセルは損なわない。このことは、消化系又は腸にさらに沿って、薬剤の送達を遅らせる。本発明は、この態様において特に効果的であり、消化されるペレットはチュアブルであってもよく、ペレットが咀嚼される(chewed)場合、脂質サスペンジョンにおいてペレットは開裂するが、マイクロカプセルは損なわれない。錠又はゲル状カプセルは、咀嚼される場合、一般的に、マイクロカプセルにダメージを与えるか又は破壊し、マイクロカプセルの有効性が阻害される。
【００１２】
さらに他の態様において、多くの薬物は多くのカプセルを有し、それぞれが破壊剤を含む。カプセル化に使用されるフィルミング剤(filming agent)は、選択されたpH状態で崩壊するように選択され、消化器系における望ましい位置で破壊し、各薬物を放出する。
前記送達システムの製造方法は、脂質を溶融する工程及び界面活性剤を混合する工程を含む。乾燥粒子を、溶融脂質混合物と混合し、偽塑性及び/又はチオトロピー流動性を示すサスペンジョンを形成し、注入又は成型し、固形の剤形を提供する。
医薬を含有する乾燥粒子、充填剤及び任意の香味剤及び添加剤は、予混合され、一般的に粒度が約50〜500ミクロンである。予混合した粒子を、一般的に粒子約50〜80％及び脂質約50〜20％における高い固形サスペンジョンが得られるまで、加熱された脂質基剤に徐々に添加する。
【００１３】
乾燥粒子のゆっくりとした添加は、粒子が凝集塊でなくそれらの微粒子化された状態において懸濁されることを確実にするために、デバイスの製造において重要である。さらに、迅速な添加は、溶融されたサスペンジョンが望ましい流動性を有せず、代わりに顆粒油状塊（生成物の失敗のサイン）となる失敗を、混合工程にもたらし得る。混合工程は、最小の剪断での全ての材料の混合を確実にする加熱混合装置、例えば遊星型ミキサー又はスクレープサーフェイスミキサー(scrape surface mixer)において達成される。サスペンジョンが形成された後、生成物を型に注入し、冷却する。脱型及びパッケージングをその後行う。代わりに、サスペンジョンを過冷却し、セミ−ソフトフォーマットにおいてシート化する。そのシートは、エンボス加工及び最終の形状に形成するデザイン又は配置を含む成型ロールを通して加工される。
以下の実施例は、請求する本発明を説明するものであり、いかなる場合においても特許請求の範囲を制限しようとするものではない。すべての百分率は、特に示さない限り、質量により表される。
【００１４】
（実施例）
実施例Iは、以下の方法により製造した。
サスペンジョンの形成
脂質(商品名KLXTMとして市販される水素化植物油)を、約140〜150°F(60〜66℃)において、加熱マントで被覆したHobart 5 Quartミキサーにおいて加熱し、溶融した。界面活性剤、レシチンを混合しながら脂質に加え、約135°F(℃)に混合物を冷却した。
医薬を含有する乾燥粒子(微粒子化した、即ち3〜5ミクロンのテストステロン)、破壊剤(商品名Explotabとして市販されているグリコール酸ナトリウムデンプン)及び充填剤(商品名Eudragit s100として市販されている微結晶性セルロース、粉乳、塩及び粉砂糖)を、粒度約200〜500ミクロンに篩い、乾燥混合した。乾燥粒子を、約1時間かけて混合しながら脂質/界面活性剤混合物に追加的にゆっくりと加え、塊又は凝集のない滑らかなサスペンジョンを提供した。サスペンジョンは、チキソトロピー及び偽塑性の流動性を示した。それを成型し、約70°F(21℃)に冷却した。それを冷却すると、サスペンジョンは縮み、逆さにした場合、型から容易に外れた。
【表１】
2006525342.tif 000002
【００１５】
実施例１
テストステロン用量
25、50、100、250mgの変化
インビボ評価：
6匹のイヌ(雌ビーグル)を使用した研究を行い、送達システムの単回経口用量による予備的な薬物動態学的データを得た。イヌは、生後13〜24ヶ月であり、体重10.4〜13.2kgであった。
４つの連続する1日の間隔（four sequential one day intervals)で、各間隔の間に最低2日間の休薬期間をおいて投薬を行った。用量を投与する直前に、血液を採った。結果は、テストステロンの最小レベルを示した。動物に、えさを与える直前に各日ほぼ同じ時間に、前記のようにプラセボ又は試験品を与えた。イヌは、用量が与えられてから30分以内に食物を食べた。
【００１６】
血液サンプルを、投与前及び投薬後0.5、1、2、4、5，6、8及び24時間に回収した。各時点において、最低3mLの全血(又は分析要求により測定される最低容量)を、ヘパリン非添加バキュテイナーチューブへの頚静脈の静脈穿刺により回収した。血液を遠心分離し、血清を得、それを好適な大きさのバイアルに置くまで氷上に保持し、-70℃で凍結させた。分析用実験にドライアイス上で送るまで、サンプルを凍結したままにした。実験はラジオイムノアッセイをテストステロンの分析のために使用した。
実施例１の結果：
【表２】
2006525342.tif 000003
【００１７】
血液血清レベルが約300〜1100ng/dlに下降する時間を評価することにより、実施例１におけるサンプルの徐放性を測定し、実施例１での徐放時間を表３に示した。時間にしてかなり一定の放出性を有することが望ましい。薬物の血清濃度において鋭いピーク又は下降を有することは望ましくない。
【表３】
2006525342.tif 000004
【００１８】
より長い徐放時間は、100mg以上の用量について示された。より少ない用量は、十分な期間について望ましいレベルを維持することができない。このデータは、試験動物としてイヌを使用することにより起こるということが重要である。一般的に、イヌの代謝は、ヒトのものよりも高く、ヒトは、一般的に同様の試験条件下でより長い期間に亘ってより高い血清レベルを示すと考えられると認識される。ヒトは、イヌにおいて示されたものよりも一層高い徐放レベルを経験するものと予期される。
【００１９】
実施例２
破壊剤の量の変化
脂質サスペンジョンのサンプルを実施例１のように製造したが、投与したテストステロンの量は250mgであり、破壊剤の量を以下のように変えた：0、1、2及び5％。
インビボ評価：
4匹のイヌ(雌ビーグル)を使用した研究を行い、送達システムの単回経口用量による予備的な薬物動態学的データを得た。イヌは、生後13〜24ヶ月であり、体重11.1〜12.6kgであった。
【００２０】
４つの連続する1日の間隔（four sequential one day intervals)で、各間隔の間に最低2日間の休薬期間をおいて投薬を行った。用量を投与する直前に、血液を採った。結果は、テストステロンの最小レベルを示した。動物に、えさを与える直前に各日ほぼ同じ時間に、前記のようにプラセボ又は試験品を与えた。イヌは、用量が与えられてから30分以内に食物を食べた。
血液サンプルを、投与前及び投薬後3、6、8、10、12、16、20及び24時間に回収した。各時点において、最低3mLの全血(又は分析要求により測定される最低容量)を、ヘパリン非添加バキュテイナーチューブへの頚静脈の静脈穿刺により回収した。血液を遠心分離し、血清を得、それを好適な大きさのバイアルに置くまで氷上に保持し、-70℃で凍結した。分析用実験にドライアイス上で送るまで、サンプルを凍結したままにした。実験はラジオイムノアッセイをテストステロンの分析のために使用した。
試験結果：
【表４】
2006525342.tif 000005
* 破壊剤
【００２１】
一時期、各用量は、平均血清テストステロン300ng/dlを超えていた。実施例２のサンプルは、徐放性が向上されたことを示し、約6〜7時間、望ましい血清テストステロンレベルを維持していた。5％Explotabのサンプルは、1100ng/dlを超えるある血清テストステロンレベルを有していた。5％Explotabのサンプルにおいて観察されたスパイクのない徐放性を有することが望ましい。
【００２２】
実施例３
界面活性剤の変化
本発明のインビボ評価を、表１の処方を使用して行ったが、界面活性剤を以下のように変えた。3匹のイヌを使用し、2日間のウォッシュアウト(washout)があったこと以外は、実施例３の記載と同じ方法を行った。
【表５】
2006525342.tif 000006
*モノジグリセリドプロピレングリコール界面活性剤
【００２３】
全てのサンプルは、約6時間以上に300ng/dlを超えるテストステロンレベルを与えた。しかし、各サンプルは、1100ng/dlを超える一つ又は二つの血清テストステロンレベルを有していた。より低い投与量が示されるかも知れないが、1100ng/dlを超える血清レベルを有することは望ましくない。
【００２４】
実施例４
マイクロカプセル100mg、微粒子化化テストステロン150mg
合わせて用量250mg
テストステロンの4つの送達システムを製造した。3つのサンプルは、マイクロカプセル化した微粒子化テストステロン(100mg)を含んでいた。3つのサンプルは、pH 5、6又は7のいずれかで放出するように設計されたメチルセルロースでマイクロカプセルされていた。残りのテストステロン150mgを微粒子化した。第4のサンプルは非カプセル化テストステロンで製造した。その4つのサンプルを実施例１に開示したように脂質サスペンジョンに製剤化し、4匹のイヌに与えた。テストステロンの血清レベルを実施例１のように測定した。
【表６】
2006525342.tif 000007
【００２５】
非カプセル化サンプルは、徐放性を提供したが、pH 5及びpH 6のマイクロカプセル放出サンプルのもの程良くはなかった。pH 7のマイクロカプセル放出サンプルは、より少ない用量のテストステロンが投与されたかのように、かなり低い放出時間を提供した。表６における全てのサンプルは、700ng/dlを超えるいずれのスパイクなしに一定の徐放性を与えた。
【表７】
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【国際調査報告】
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