(57)【要約】ＮＫ２およびＮＫ３受容体アンタゴニストであり、呼吸疾患の治療に有用な式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩が開示される。【化１】2006516632.tif 000041
2006516632.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006516632.tif 000037
［式中、
Ｒ１はＨまたは置換もしくは非置換（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ２は置換または非置換アリール、（Ｃ３−７）シクロアルキル、または複素環であり；
Ｒ３はＨまたは置換もしくは非置換（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリールもしくは複素環であり；
ＡはＮＲ８またはＯであり；
Ｒ８はＨまたは置換もしくは非置換（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ４は置換または非置換フェニルであり；
Ｒ５は、Ｈ、またはアルキル、アルケニル、アリール、アルコキシまたはそのヒドロキシル化誘導体、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルカルボキシ、アルキルカルボキシアルキル、ハロアルキル、アミノまたはモノ−もしくはジアルキルアミノからなるリストから独立して選択される３個までの置換基であるか；あるいはＲ５は、２つの隣接する環原子を架橋するように配置される架橋部分を示し、ここに該架橋部分はアルキルまたはジオキシアルキレンを含み；
Ｒ６はＨまたはハロであり；
Ｒ７はオキソであり；
ｎは１〜４である］
で示される化合物。
【請求項２】
Ｒ１がメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が置換または非置換フェニルまたはシクロヘキシルである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がメチル、置換または非置換モルホリノ、ピペラジン、ピロール、ピペリジン、チオフェン、イミダゾールまたはピラゾールである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ８がＨまたはメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が１〜３個のフッ素で置換されたフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がＨまたはフルオロである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６がＨまたはフルオロである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−３−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−３−［３−オキソ−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；および
６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−オキソ−４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＩ）：
【化２】
2006516632.tif 000038
で示される化合物またはその活性誘導体を式（ＩＩＩ）：
【化３】
2006516632.tif 000039
［式中、Ｒ’１およびＲ’２は式（Ｉ）に関して定義したＲ１およびＲ２であるか、または各々、Ｒ１およびＲ２に変換可能な基もしくは原子である］
で示される化合物と反応させて、式（Ｉｃ）：
【化４】
2006516632.tif 000040
［式中、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｘ’、Ｒ’４、Ｒ’５およびＲ’６は上記のとおりである］
で示される化合物を形成させ、その後、下記の任意の工程：
（ｉ）必要に応じて、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｘ’、Ｒ’４、Ｒ’５およびＲ’６のいずれか１つを各々、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６に変換して式（Ｉ）の化合物を得る；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換する；および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の塩および／またはその溶媒和物を調製する
の１以上を行うことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩および／またはその溶媒和物の調製法。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする哺乳動物における呼吸疾患の治療法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規な化合物、特に、新規なキノリン誘導体、かかる化合物の調製法、かかる化合物を含む医薬組成物および医学におけるかかる化合物の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
哺乳動物ペプチドニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、サブスタンスＰ（ＳＰ）およびニューロキニンＡ（ＮＫＡ）をも包含するタキキニン（ＴＫ）ペプチドファミリーに属する。薬理学的および分子生物学的証拠は、ＴＫ受容体の３つのサブタイプ（ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３）の存在を示しており、ＮＫＢは優先的にＮＫ３受容体に結合するが、より低いアフィニティーで他の２つの受容体も認識する（Maggi et al, 1993, J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93）。
選択的ペプチド性ＮＫ３受容体アンタゴニストが知られており（Drapeau, 1990 Regul. Pept., 31, 125-135）、ペプチド性ＮＫ３受容体アゴニストを用いる知見は、ＮＫＢが、ＮＫ３受容体を活性化することによって、気道、皮膚、脊髄および黒質線状体経路における神経系入力（neural input）の調節において重要な役割を有することを示唆する（Myers and Undem, 1993, J.Physiol., 470, 665-679; Counture et al., 1993, Regul.  Peptides, 46, 426-429; Mccarson and Krause, 1994, J. Neurosci., 14 (2), 712-720; Arenas et al. 1991, J.Neurosci., 11, 2332-8）。しかしながら、該既知アンタゴニストのペプチド様性質により、それらは、代謝の観点から、不安定すぎて実際的な治療剤として作用できないようである。
【０００３】
国際特許出願公開番号第ＷＯ００／５８３０７号は、一連のアリール縮合２，４−二置換ピリジン類、例えば、ナフチリジン誘導体を記載し、それらはＮＫ３受容体アンタゴニストとして生物学的活性を示すと記述される。
本発明の化合物は、キノリン誘導体である。他のキノリン誘導体は、以前に、選択的ＮＫ３アンタゴニストとして記載された。例えば、国際特許出願公開番号第ＷＯ９５／３２９４８号および第ＷＯ９６／０２５０９号は、一連の選択的かつ強力なＮＫ３受容体アンタゴニストを記載する。
【０００４】
国際特許出願公開番号第ＷＯ００／６４８７７号は、一連の２−アミノキノリンカルボキサミドをニューロキニン受容体リガンドとして記載する。
国際特許出願公開番号第ＷＯ００／５８３０３号は、一連の４−置換キノリン誘導体を記載し、ＮＫ３および／またはＧＡＢＡ（Ａ）受容体リガンドであると記述する。かかる化合物は、キノリン環のＣ（４）位における窒素含有複素環基の存在によって特徴付けられる。
国際特許出願公開番号第ＷＯ９７／２１６８０、ＷＯ９８／５２９４２、ＷＯ００／３１０３７、ＷＯ００／３１０３８、ＷＯ０２／３８５４７、ＷＯ０２／３８５４８、ＷＯ０２／４３７３４、ＷＯ０２／４４１５４、およびＷＯ０２／４４１６５は、組み合わせたＮＫ３およびＮＫ２受容体アンタゴニストとしての生物学的活性を有する化合物を記載する。
【０００５】
発明者らは、今回、代謝の観点から、既知のペプチド性ＮＫ３受容体アンタゴニストよりも遙かに安定で、潜在的な治療有用性のある、さらに新規なクラスの非ペプチドＮＫ３アンタゴニストを見出した。これらの化合物は、また、ＮＫ２アンタゴニスト活性を有し、したがって、タキキニン受容体、特にＮＫ３およびＮＫ２の過剰な刺激によって特徴付けられる幅広い種類の臨床状態の予防および治療において潜在的な用途があると考えられる。
【０００６】
これらの状態は、呼吸疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気道過反応性、咳；炎症疾患、例えば、炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、骨関節炎、関節リウマチおよび炎症性疼痛；神経性炎症または末梢性ニューロパシー、アレルギー、例えば、湿疹および鼻炎；眼病、例えば、眼炎症、結膜炎、春季結膜炎など；皮膚疾患、皮膚障害および掻痒、例えば、皮膚膨疹および発赤、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹および他の湿疹様皮膚炎；有害な免疫学的反応、例えば、移植組織の拒絶および免疫強化または抑制に関連した障害、例えば、全身性エリテマトーデス；胃腸（ＧＩ）障害およびＧＩ管の疾患、例えば、内臓のニューロン調節に関連した障害、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、胃食道逆流症（gastro-exophageous reflex disease）（ＧＥＲＤ）；尿失禁および膀胱機能の障害；腎障害；妊娠における子癇前症につづく血圧増加、蛋白尿、凝固障害ならびに末梢および脳浮腫（以後、「第１の状態」という）を包含する。
【０００７】
これらの化合物のいくつかは、また、ＣＮＳ活性を示し、したがって、中枢神経系の障害、例えば、不安、鬱、精神病および統合失調症；神経変性障害、例えば、ＡＩＤＳ関連痴呆、アルツハイマー型の老人性痴呆症、アルツハイマー病、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、運動障害、および痙攣障害（例えば、癲癇）；脱髄疾患、例えば、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症および他の神経病理学的障害、例えば、糖尿病性ニューロパシー、ＡＩＤＳ関連ニューロパシー、化学療法誘導性ニューロパシーおよび神経痛；耽溺障害、例えば、アルコール中毒；ストレス関連身体障害；反射性交感神経性ジストロフィー、例えば、肩／手症候群；気分変調障害；摂食障害（例えば、食料摂取疾患）；線維症および膠原病、例えば、鞏皮症および好酸球性肝蛭症；血管拡張および血管痙攣疾患によって引き起こされる血流障害、例えば、アンギナ、偏頭痛およびレイノー（Reynaud）病および、例えば、上記の状態のいずれかに寄与するか、または関連する疼痛または侵害需要、特に、偏頭痛における疼痛の伝達（以後、「第２の状態」という）の治療において特に有用であると考えられる。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物は、また、ニューロキニン−３およびニューロキニン−２受容体活性（正常、過剰活性または過少活性）が患者の症状に関与する程度を評価するための診断道具として有用であると考えられる。
本発明のある特定の化合物は、また、驚くべきことに、有利な薬化学的性質を示すことが見出された。
【０００９】
発明の詳細な記載
本発明によると、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
2006516632.tif 000003
【００１１】
［式中、
Ｒ１はＨまたは置換もしくは非置換（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ２は置換または非置換アリール、（Ｃ３−７）シクロアルキル、または複素環であり；
Ｒ３はＨまたは置換もしくは非置換（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリールもしくは複素環であり；
ＡはＮＲ８またはＯであり；
Ｒ８はＨまたは置換もしくは非置換（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ４は置換または非置換フェニルであり；
Ｒ５は、Ｈ、またはアルキル、アルケニル、アリール、アルコキシまたはそのヒドロキシル化誘導体、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルカルボキシ、アルキルカルボキシアルキル、ハロアルキル、アミノまたはモノ−もしくはジアルキルアミノからなるリストから独立して選択される３個までの置換基であるか；あるいはＲ５は、２つの隣接する環原子を架橋するように配置される架橋部分を示し、ここに該架橋部分はアルキルまたはジオキシアルキレンを含み；
Ｒ６はＨまたはハロであり；
Ｒ７はオキソであり；
ｎは１〜４である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物が提供される。
【００１２】
好ましくは、Ｒ１は、メチルである。
適当には、Ｒ２は、置換または非置換アリールまたは（Ｃ３−７）シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ２は置換または非置換フェニルまたはシクロヘキシルである。最も好ましくは、Ｒ２は、非置換シクロヘキシルである。
【００１３】
好ましくは、Ｒ３は（Ｃ１−６）アルキルまたは複素環である。メチルは、最も好ましいＲ３基である。他の最も好ましいＲ３基は、置換および非置換モルホリノ、ピペラジン、ピロール、ピロリジン、ピペリジン、チオフェン、イミダゾール、およびピラゾールである。特に好ましい基は、置換および非置換モルホリノ、ピペラジン、ピペリジンおよびピロリジンである。
【００１４】
好ましくは、Ｒ８はＨまたはメチルである。
好ましくは、Ｒ４は、１〜３個のフッ素で置換されたフェニルである。最も好ましくは、Ｒ４は３，５−ジフルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルである。
好ましくは、Ｒ５はＨまたはフルオロである。
好ましくは、Ｒ６はＨまたはフルオロである。
好ましくは、ｎは１である。
【００１５】
タキキニン受容体、特にＮＫ３およびＮＫ２の過剰刺激によって特徴付けられる状態の治療および／または予防において有用な剤として特別興味深い式（Ｉ）の好ましい化合物は：
２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−３−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−３−［３−オキソ−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；および
６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−オキソ−４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；またはその医薬上許容される塩である。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つの不斉中心、例えば、式（Ｉ）の化合物中、アステリスク（＊）で標識された炭素原子を有していてもよく、したがって、１以上の立体異性形態において存在していてもよい。本発明は、全てのかかる立体異性形態およびラセミ体を包含するその混合物にまで及ぶ。特に、本発明は、式（Ｉ）においてアステリスクが付加された炭素原子が式（Ｉｂ）：
【化２】
2006516632.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）に関して定義されたとおりであり、Ｘは基
【化３】
2006516632.tif 000005
（式中、Ｒ７およびＲ３は式（Ｉ）に関して定義されたとおりである）］
で示される立体化学を有する化合物を包含する。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、好ましくは、医薬上許容されるか、または実質的に純粋な形態にある。医薬上許容される形態によって、とりわけ、希釈剤および担体などの通常の医薬添加物を除き、医薬上許容されるレベルの純度を有し、通常の投与レベルで毒性があると考えられる原料を含まないことが意味される。
実質的に純粋な形態は、一般に、少なくとも５０％（通常の医薬添加物を除く）、好ましくは７５％、より好ましくは９０％、さらにより好ましくは９５％の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含有するであろう。
【００１８】
１の好ましい医薬上許容される形態は、結晶形態であり、医薬組成物中のかかる形態を包含する。塩および溶媒和物の場合、付加的なイオン部分および溶媒部分も毒性であってはならない。
適当な塩は、医薬上許容される塩である。
適当な医薬上許容される塩は、従来の医薬上の酸、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸およびメタンスルホン酸との酸付加塩を包含する。
【００１９】
適当な医薬上許容される塩は、式（Ｉ）の化合物の酸性部分が存在する場合、該酸性部分の塩、例えば、カルボキシ基またはフェノール性ヒドロキシ基の塩を包含する。
酸性部分の適当な塩は、金属塩、例えば、アルミニウム、アルカリ金属塩、例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウムおよびアンモニウムまたは置換アンモニウム塩、例えば、低級アルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、例えば、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、シクロアルキルアミン、例えば、ビシクロヘキシルアミンとの塩、またはプロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミンあるいはピリジン型の塩基、例えば、ピリジン、コリジン、キニンまたはキノリンとの塩を包含する。
【００２０】
適当な溶媒和物は、医薬上許容される溶媒和物である。
適当な医薬上許容される溶媒和物は水和物を包含する。
「アルキル」または（Ｃ１−６）アルキルなる語は（それに反する特記がないかぎり）、単独で使用される場合、または他の基（例えば、「アルコキシ」基）の一部を形成する場合、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基を包含し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基を包含する。
【００２１】
「アルケニル」または（Ｃ１−６）アルケニルなる語は（それに反する特記がないかぎり）、単独で使用される場合、または他の基の一部を形成する場合、少なくとも１つの二重Ｃ＝Ｃ結合を包含し、２−６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖不飽和炭素鎖を包含する。
「炭素環」なる語は、シクロアルキルおよびアリール環をいう。
「シクロアルキル」なる語は、３〜７個の環炭素原子を有する基を包含する。
【００２２】
いずれかの（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルケニルおよび（Ｃ３−７）シクロアルキル基に適当な置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボキサミド、スルホンアミド、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アシルオキシ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリールおよび複素環からなる群から選択される３個までの置換基を包含する。
「アリール」なる語は、フェニルおよびナフチル、好ましくは、反対の特記がないかぎり、所望により、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアルキルカルボニル基から選択される５個まで、好ましくは３個までの置換基を含むフェニルを包含する。
【００２３】
「複素環」なる語は、５〜１２個の環原子、適当には５または６個を含有する芳香族複素環を含み、各環においてＳ、ＯまたはＮから選択される４個までのヘテロ原子を含む基を包含する。
「アルキルカルボキシ」、「シクロアルキルアルキル」などの合成語は、２つの連結基を包含する化合物の成分をいい、該用語の後ろに名付けられた基は結合基であり、その結果、「アルキルカルボキシ」は（アルキル）−ＣＯＯ−を意味し、一方、「シクロアルキルアルキル」は（シクロアルキル）−（アルキル）−を意味する。
【００２４】
反対の特記がないかぎり、いずれかの複素環基に適当な置換基は、アルキル、アルコキシ、アリールおよびハロゲンからなる群から選択される４個までの置換基を包含するか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒に、隣接する炭素原子上のいずれか２つの置換基がアリール基、好ましくはベンゼン環を形成していてもよく、ここに、該２つの置換基によって示されるアリール基の炭素原子はそれ自体、置換されていても、置換されていなくてもよい。
本明細書中で使用される場合、「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくは、フッ素、塩素または臭素をいう。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、「アシル」なる語は、酸の残基、特に、カルボン酸の残基、例えば、アルキル−またはアリール−カルボニル基を包含する。
ある特定の試薬は、本明細書中において略記される。ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドを示し、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンを示し、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンを示し、ＥＤＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を示す。ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを示し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを示し、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンを示し、ＤＥＡＤはアゾジカルボン酸ジエチルを示し、ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンを示し、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを示し、ＤＭＥはジメトキシエタンを示し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを示し、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを示し、Ｐｄ／Ｃは炭素上のパラジウム触媒を示し、ＰＰＡはポリリン酸を示し、ＤＰＰＡはアジ化ジフェニルホスホリルを示し、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチル−アミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを示し、ＨＦはフッ化水素酸を示し、ＴＥＡはトリエチルアミンを示し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を示し、ＰＣＣはクロロクロム酸ピリジニウムを示す。
【００２６】
本発明は、また、１の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその塩および／またはその溶媒和物の調製法を提供し、該調製法は、式（ＩＩ）：
【化４】
2006516632.tif 000006
［式中、Ｒ’４、Ｒ’５、Ｒ’６およびＸ’は各々、式（Ｉ）または（Ｉｂ）に関して上記したＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸであるか、または各々、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸに変換可能な基である］
で示される化合物またはその活性誘導体を式（ＩＩＩ）：
【化５】
2006516632.tif 000007
［式中、Ｒ’１およびＲ’２は式（Ｉ）に関して定義したＲ１およびＲ２であるか、または各々、Ｒ１およびＲ２に変換可能な基もしくは原子である］
で示される化合物と反応させて、式（Ｉｃ）：
【化６】
2006516632.tif 000008
［式中、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｘ’、Ｒ’４、Ｒ’５およびＲ’６は上記のとおりである］
で示される化合物を形成させ、その後、下記の任意の工程：
（ｉ）必要に応じて、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｘ’、Ｒ’４、Ｒ’５およびＲ’６のいずれか１つを各々、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６に変換して式（Ｉ）の化合物を得る；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換する；および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の塩および／またはその溶媒和物を調製する
の１以上を行うことを特徴とする。
【００２７】
他の基に変換可能な適当な基は、該基の保護された形態を包含する。
適当には、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｘ’、Ｒ’４、Ｒ’５およびＲ’６は各々、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６またはその保護された形態を示す。
式（ＩＩ）の化合物が活性な誘導体として存在する場合が好ましい。
式（ＩＩ）の化合物の適当な活性な誘導体は、式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩ）の化合物のカルボキシ基が異なる基または原子、例えば、ハロゲン化アシル、好ましくは塩化物、またはアシルアジドもしくは無水カルボン酸に置き換わっている誘導体の一時的な活性形態である。
【００２８】
他の適当な活性誘導体は、式（ＩＩ）の化合物のカルボキシル部分とクロロギ酸アルキルとの間に形成された混合無水物；活性エステル、例えば、シアノメチルエステル、チオフェニルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−ニトロチオフェニルエステル、２，４，６−トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシ−フタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルを包含し；別法では、式（ＩＩ）の化合物のカルボキシル基がカルボジイミドまたはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを用いて活性化されてもよい。
【００２９】
式（ＩＩ）の化合物またはその活性な誘導体と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応は、選択された特定の化合物に適当な慣用的な条件下で行われる。一般に、式（ＩＩ）の化合物が活性な誘導体として存在する場合、該反応は、該活性誘導体を調製するのに用いられたのと同じ溶媒および条件を用いて行われ、好ましくは、該活性誘導体は、式（Ｉｃ）の化合物の形成前にその場で調製され、その後、式（Ｉ）の化合物またはその塩および／またはその溶媒和物が調製される。
【００３０】
例えば、式（ＩＩ）の化合物の活性な誘導体と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応は：  （ａ）まず、酸塩化物を調製し、次いで、該塩化物と式（ＩＩＩ）の化合物とを、適当な非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、−７０〜５０℃（好ましくは、−１０〜２０℃）にて、無機塩基または有機塩基の存在下でカップリングすることによって；または
（ｂ）適当な縮合剤、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）またはカルボジイミド、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミドの存在下、好ましくは、収率を最大にし、ラセミ化工程を回避するためにＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、またはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）の存在下、非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の混合物、例えば、１：９〜７：３（ＭｅＣＮ：ＴＨＦ）の体積比の混合物中、所望の生産物の適当な形成率を提供するいずれかの温度、例えば、−７０〜５０℃、好ましくは−１０〜２５℃、例えば、０℃にて、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物で処理することによって、
行ってもよい。
【００３１】
好ましい反応は、下記に示されるスキーム１において説明される。
スキーム１
【化７】
2006516632.tif 000009
［式中、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｘ’、Ｒ’４、Ｒ’５およびＲ’６は上記のとおりである。］
【００３２】
化合物（ＩＩ）の対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルが利用される場合、スキーム１における化合物（Ｉｃ）への変換前に、化合物（ＩＩ）への加水分解が必要とされる。かかる加水分解は、酸性条件下、例えば、１０−３６％塩酸下、３０〜１００℃で行うことができる。
式（Ｉｃ）の化合物は式（Ｉ）の化合物に変換されてもよく、または適当な置換基の相互変換により、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の別の化合物に変換されてもよいことは明らかであろう。かくして、式（Ｉ）および（Ｉｃ）のある特定の化合物は、本発明の他の化合物の形成において有用な中間体である。
【００３３】
したがって、さらなる態様において、本発明は、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｘ’、Ｒ’４、Ｒ’５およびＲ’６の少なくとも１つが各々、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６ではない上記式（Ｉｃ）の化合物を変換し、それにより、式（Ｉ）の化合物を提供し；その後、必要に応じて、下記の任意の工程：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換する；および
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の塩および／またはその溶媒和物を調製する
の１以上を行うことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物またはその塩および／またはその溶媒和物の調製法を提供する。
【００３４】
適当には、式（Ｉｃ）の化合物において、変数Ｒ’１、Ｒ’２、Ｘ’、Ｒ’４、Ｒ’５およびＲ’６は、各々、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６であるか、またはそれらはその保護された形態である。
上記の変換、保護および脱保護は、適当な慣用的な試薬および条件を用いて行われ、さらに下記で論じられる。
【００３５】
Ｒ２がＣ５またはＣ７シクロアルキル基であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ１がＨである式（ＩＩＩ）のキラル化合物は、J. Org. Chem. (1996), 61 (12), 4130-4135において記載されている。Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ１がＨである式（ＩＩＩ）のキラル化合物は、例えば、Tetrahedron Lett. (1994), 35(22), 3745-6において記載される既知化合物である。
式（ＩＩＩ）の化合物は、既知の市販化合物であるか、あるいはそれらは、既知の方法、または既知化合物の調製に使用される方法と類似の方法、例えば、Liebigs Ann. der Chemie, (1936), 523, 199に記載の方法によって、既知化合物から調製できる。
本発明のいくつかの具体例において、式（ＩＩ）の化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルは、式（ＩＶ）：
【化８】
2006516632.tif 000010
［式中、Ｒ’４、Ｒ’５およびＲ’６は上記のとおりであり、Ｌ１はハロゲン原子、例えば、臭素原子である］
で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルを式（Ｖ）：
【化９】
2006516632.tif 000011
［式中、Ｒ３およびＲ７は、式（Ｉ）に関して定義されたとおりである］
で示される化合物またはその保護形態と反応させることによって調製される。
【００３６】
適当には、式（ＩＶ）の化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルと（Ｖ）との間の反応は、慣用的なアミノ化条件下で行われ、例えば、Ｌ１が臭素原子である場合、該反応は好都合には、非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中、所望の生産物の適当な形成率を提供するいずれかの温度で、通常、周囲温度で行われ、好ましくは、該反応は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはＫ２ＣＯ３の存在下で行われる。
【００３７】
式（Ｖ）の化合物は、既知の市販の化合物であるか、またはそれらは、既知化合物の調製に使用される方法に類似の方法、例えば、the Chemistry of the Amino Group, Patais (Ed.), Interscience, New York 1968；Advanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992；J. Heterocyclic Chem. (1990), 27, 1559; Synthesis (1975), 135, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997), 7, 555またはProtective Groups in Organic Synthesis (second edition), Wiley Interscience, (1991)に記載の方法またはそこに挙げられる他の方法を用いて調製できる。
【００３８】
式（ＩＶ）の化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルは、式（ＶＩ）：
【化１０】
2006516632.tif 000012
［式中、Ｒ’４、Ｒ’５およびＲ’６は式（ＩＩ）に関して上記したとおりである］
で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルの適当なハロゲン化によって調製されうる。
【００３９】
適当なハロゲン化試薬は、必要とされるハロゲン原子の性質に依存する慣用的な試薬であり、例えば、Ｌ１が臭素である場合、好ましいハロゲン化試薬はＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）である。
【００４０】
式（ＶＩ）の化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルのハロゲン化は、適当には、慣用的な条件下で行われ、例えば、臭素化は、四塩化炭素ＣＣｌ４、または１，２−ジクロロエタンまたはＣＨ３ＣＮなどの不活性溶媒中、所望の生産物の適当な形成率を提供するいずれかの温度にて、適当には、６０℃〜１００℃などの高温にて、例えば、８０℃にて、ＮＢＳで処理することによって行われ；好ましくは、該反応は、触媒量の過酸化ベンゾイルの存在下で行われる。
【００４１】
式（ＶＩ）の化合物は、好都合には、式（ＶＩＩ）：
【化１１】
2006516632.tif 000013
［式中、Ｒ’５およびＲ’６は式（ＩＩ）に関して上記したとおりである］
で示される化合物を式（ＸＩＩＩ）：
【化１２】
2006516632.tif 000014
［式中、Ｒ’４は式（ＩＩ）に関して上記したとおりである］
で示される化合物と反応させることによって調製される。
【００４２】
式（ＶＩＩ）と（ＸＩＩＩ）との間の反応は、好都合には、Ｐｆｉｔｚｉｎｇｅｒ反応条件を用いて行われる（例えば、J. Prakt. Chem. 33, 100 (1886),  J. Prakt. Chem. 38, 582 (1888),  J. Chem. Soc. 106 (1948) and  Chem. Rev. 35, 152 (1944)参照のこと）。例えば、エタノールなどのアルカノール溶媒中、所望の生産物の適当形成率を提供するいずれかの温度（但し、一般には高温）、例えば、該溶媒の還流温度にて、好ましくは、水酸化カリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下である。Ｐｆｉｔｚｉｎｇｅｒ反応は、また、J. Med. Chem. 38, 906 (1995)に記載されるように、酢酸または塩酸などの酸の存在下、所望の生産物の適当な形成率を提供する温度（但し、一般には高温）にて行われてもよい。
【００４３】
式（ＶＩＩ）の化合物は、既知化合物であるか、またはそれらは、既知化合物の調製に使用される方法にしたがって、例えば、J. Org. Chem. 21, 171 (1955); J. Org. Chem. 21, 169（1955）に記載の方法にしたがって調製される。
【００４４】
別法では、式（ＶＩ）の化合物は、好都合には、式（ＸＩＶ）
【化１３】
2006516632.tif 000015
［式中、Ｒ’５およびＲ’６は式（ＩＩ）に関して上記されたとおりである］
で示される化合物を式（ＸＶ）：
【化１４】
2006516632.tif 000016
［式中、Ｒ’４は式（ＩＩ）に関して上記したとおりである］
で示される化合物とオキソ酪酸の存在下で反応させることによって調製されうる。
【００４５】
式（ＸＩＶ）と（ＸＶ）の化合物間の反応は、好都合には、Ｄｏｅｂｎｅｒ反応条件（例えば、Chem. Ber. 29, 352 (1894); Chem. Revs. 35, 153, (1944); J. Chem. Soc. B, 1969, 805参照のこと）を用いて、例えば、エタノールなどのアルコール性溶媒中、所望の生産物の適当な形成率を提供するいずれかの温度（但し、一般には高温）、例えば、該溶媒の還流温度にて行われる。
式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物は既知化合物であるか、またはそれらは、既知化合物の調製に使用される方法、例えば、Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistryに記載されるような方法にしたがって調製される。
【００４６】
本発明のいくつかの別の具体例において、式（ＩＩ）の化合物は、上記の式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）：
【化１５】
2006516632.tif 000017
［式中、Ｒ’４は式（ＩＩ）に関して上記したとおりであり、Ｔ５は基：
【化１６】
2006516632.tif 000018
（式中、Ｙはベンジル基などの保護基、特に、テルブトキシカルボニル基などの塩基性条件下で安定な保護基である）
である］
で示される化合物と反応させ、その後、所望により、例えば、脱水素化によって、いずれかの保護基を除去し、および／またはいずれかのＴ５基を：
【化１７】
2006516632.tif 000019
に変換することによって調製される。
【００４７】
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物間の反応は、好都合には、Ｐｆｉｔｚｉｎｇｅｒ反応条件（例えば、J. Prakt. Chem. 33, 100 (1886),  J. Prakt. Chem. 38, 582 (1888), J. Chem. Soc. 106 (1948) and  Chem. Rev. 35, 152 (1944)参照）を用いて、例えば、エタノールなどのアルカノール性溶媒中、所望の生産物の適当な形成率を提供するいずれかの温度（但し、一般には高温）、例えば、該溶媒の還流温度にて、好ましくは、水酸化カリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で行われる。
【００４８】
【化１８】
2006516632.tif 000020
の保護形態は、保護される基の特定の性質にしたがって変化するが、通常の化学的習慣にしたがって選択される。
【００４９】
【化１９】
2006516632.tif 000021
に変換可能な基は、対象の基の特異的性質に依存して、通常の化学的慣習によって、必要であり、適当であると決定される基を包含する。
【００５０】
【化２０】
2006516632.tif 000022
の保護形態を脱保護するための適当な脱保護方法およびＴ５を
【化２１】
2006516632.tif 000023
に変換するための適当な変換方法は、Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991 (Second Edt.) または Kocienski, P.J. Protecting groups. George Thieme Verlag, New York, 1994 および Chemistry of the Amino Group, Patais (Ed.), Interscience, New York 1968; または Advanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992などの標準的テキストを参照にして、対象とする特定の基に依存する当該分野で通常用いられる方法であろう。
【００５１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）：
【化２２】
2006516632.tif 000024
［式中、Ｒ’５は式（ＩＩ）に関して上記したとおりである］
で示される化合物から、式（ＩＸ）の化合物をまずハロゲン化、好ましくは、臭素化、またはメシル化し、その後、そのようにして形成されたハロゲン化またはメシル化産物を、Ｔ５基を形成可能な化合物と反応させて式（ＶＩＩ）の所望の化合物を提供することによって、調製される。
【００５２】
Ｔ５が
【化２３】
2006516632.tif 000025
で示される基である場合、Ｔ５基を形成可能な化合物は、上記の式（Ｖ）の化合物である。
【００５３】
式（ＩＸ）の化合物のハロゲン化は、適当には、慣用的なハロゲン化試薬を用いて行われる。メシル化は、好都合には、二塩化メチレンなどの不活性溶媒中、室温以下、例えば０℃にて、好ましくはトリエチルアミンの存在下、塩化メシルを用いて行われる。
【００５４】
式（ＩＸ）の化合物とＴ５基を形成可能な化合物との間の反応条件は、該反応物の特定の性質によって決定される慣用的な条件であり、例えば、必要とされるＴ５が基
【化２４】
2006516632.tif 000026
であり、Ｔ５基を形成可能な必要な化合物が上記の式（Ｖ）の化合物である場合、式（ＩＸ）の化合物のハロゲン化またはメシル化産物と式（Ｖ）の化合物との間の反応は、式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物間の反応に関して記載されたのと類似の条件下で行われる。
【００５５】
Ｔ５基を形成可能な他の化合物は、Ｔ５の特定の性質に依存するが、Chemistry of the Amino Group, Patais (Ed.), Interscience, New York 1968; および Advanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992などの標準的なテキストを参照にして、通常の化学的慣習によって決定される適当な化合物である。
【００５６】
式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）：
【化２５】
2006516632.tif 000027
［式中、ａは式（ＶＩＩＩ）に関して上記したとおりである］
で示される化合物を式（ＸＩ）：
【化２６】
2006516632.tif 000028
［式中、Ｒ’５は式（ＩＩ）に関して上記したとおりである］
で示されるリチウム塩と反応させることによって調製されうる。
【００５７】
式（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物間の反応は、非プロトン性溶媒、例えば、ジエチル−エーテル中、所望の生産物を適当な形成率で提供するいずれかの温度、通常−１０℃〜−３０℃などの低温にて、例えば、−２０℃にて行うことができる。
式（ＶＩＩ）の化合物は、既知の化合物であるか、またはそれらは、既知化合物の調製に使用された方法、例えば、J. Org. Chem. 21, 171 (1955); J. Org. Chem. 21, 169 (1955)に開示される方法にしたがって調製される。
【００５８】
式（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物は既知化合物であるか、またはそれらは、既知化合物の調製に使用された方法、例えば、Krow G. R. in Organic Reactions, Vol 43, page 251, John Wiley & Sons Inc.1994（式（Ｘ）の化合物の場合）およびOrganometallics in Synthesis, Schlosser M.(Ed), John Wiley & Sons Inc.1994（式（ＸＩ）の化合物の場合）によって開示された方法にしたがって調製される。
【００５９】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩および／またはその溶媒和物の調製法であって、式（ＸＶＩ）：
【化２７】
2006516632.tif 000029
［式中、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４、Ｒ’５およびＲ’６は各々、上記のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６であるか、あるいは各々、上記のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６に変換可能な基であり（但し、Ｒ’２は性質上、芳香族ではない）、Ｌ１は臭素原子などのハロゲン原子を示す］
で示される化合物を式（Ｖ）の化合物またはその保護形態またはそれに変換可能な基と反応させ、その後、下記の任意の工程：
（ｉ）Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５およびＲ’６のいずれか１つを各々、必要に応じてＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６に変換して式（Ｉ）の化合物を得る；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を必要に応じて、式（Ｉ）の別の化合物に変換する；および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の塩および／またはその溶媒和物を調製する
の１以上を行うことを特徴とする調製法を提供する。
【００６０】
式（Ｖ）の化合物の保護形態は、保護されている基の特定の性質にしたがって変化するが、通常の化学的慣習にしたがって選択されるであろう。
Ｒ３に変換可能な基は、対象とするＲ３の特異的性質に依存して、通常の化学的慣習によって、必要とされ、適当であると決定された基を包含する。
【００６１】
Ｒ３の保護形態を脱保護するための適当な脱保護方法およびＲ’３をＲ３に変換するための適当な変換方法は、Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991 (Second Edt.)またはKocienski, P.J. Protecting groups. George Thieme Verlag, New York, 1994 および Chemistry of the Amino Group, Patais (Ed.), Interscience, New York 1968; または Advanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992などの標準的なテキストを参照にして、対象となる特定の基に依存して、当該分野で通常用いられる方法であろう。
【００６２】
他の基に変換可能な適当な基は、該基の保護形態を包含する。
適当には、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５およびＲ’６は各々、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６またはその保護形態を示す。
【００６３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の保護形態を脱保護するための適当な脱保護方法およびＲ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５およびＲ’６を各々、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６に変換するための変換方法は、Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991 (Second Edt.)またはKocienski, P.J. Protecting groups. George Thieme Verlag, New York, 1994 および Chemistry of the Amino Group, Patais (Ed.), Interscience, New York 1968；またはAdvanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992などの標準的なテキストを参照にして、対象とする特定の基に依存して、当該分野で通常用いられる方法であろう。
【００６４】
適当には、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物間の反応は、慣用的なアミノ化条件下で行われ、例えば、Ｌ１が臭素原子である場合、該反応は、好都合には、非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中、所望の生産物を適当な形成率で提供するいずれかの温度、通常、周囲温度にて行われ；好ましくは、該反応は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、水素化ナトリウムまたはＫ２ＣＯ３の存在下で行われる。
【００６５】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は既知の市販化合物であるか、またはそれらは、既知化合物の調製に使用される方法に類似の方法、例えば、the Chemistry of the Amino Group, Patais (Ed.), Interscience, New York 1968;  Advanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992 ; J. Heterocyclic Chem. (1990), 27, 1559; Synthesis (1975), 135, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997), 7, 555, または Protective Groups in Organic Synthesis (second edition), Wiley Interscience, (1991)に記載される方法またはそこに挙げられる他の方法を用いて調製できる。
【００６６】
式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）：
【化２８】
2006516632.tif 000030
［式中、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４、Ｒ’５およびＲ’６は式（ＸＶＩ）に関して上記したとおりである］
で示される化合物の適当なハロゲン化によって調製される。
【００６７】
適当なハロゲン化試薬は、必要とされるハロゲン原子の性質に依存する慣用的な試薬であり、例えば、Ｌ１が臭素である場合、好ましいハロゲン化試薬はＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）である。
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のハロゲン化は、慣用的な条件下で行われ、例えば、臭素化は、不活性溶媒、例えば、四塩化炭素ＣＣｌ４または１，２−ジクロロエタンまたはＣＨ３ＣＮ中、所望の生産物の適当な形成率を提供するいずれかの温度にて、適当には、６０℃〜１００℃などの高温にて、例えば、８０℃にてＮＢＳで処理することによって行われ；好ましくは、該反応は、触媒量の過酸化ベンゾイルの存在下で行われる。
【００６８】
適当には、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、上記の式（ＶＩ）の化合物またはその活性な誘導体を上記の式（ＩＩＩ）の化合物（ここに、Ｒ’２は性質上、芳香族ではない）と反応させることによって調製されうる。
上記のように、式（ＶＩ）の化合物が活性誘導体として反応混合物中に存在することが好ましい。
【００６９】
式（ＶＩ）の化合物またはその活性な誘導体と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応は、選択された特定の化合物に適当な慣用的な条件下で行われる。一般に、式（ＶＩ）の化合物が活性な誘導体として存在する場合、該反応は、該活性な誘導体の調製に使用されたのと同じ溶媒および条件を用いて行われ、好ましくは、該活性な誘導体は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を形成する前に、その場で調製される。
例えば、式（ＶＩ）の化合物の活性な誘導体と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応は：
（ａ）まず、酸塩化物を調製し、次いで、該塩化物と式（ＩＩＩ）の化合物とを、適当な非プロトン性溶媒、例えば、二塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン中、−７０〜５０℃（好ましくは、２０℃〜還流温度）にて、無機塩基または有機塩基の存在下でカップリングすることによって；または
（ｂ）適当な縮合剤、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）またはカルボジイミド、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミドの存在下、好ましくは、収率を最大にし、ラセミ化工程を回避するためにＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（Synthesis, 453, 1972参照）、またはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）の存在下、非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の混合物、例えば、１：９〜７：３（ＭｅＣＮ：ＴＨＦ）の体積比の混合物中、所望の生産物の適当な形成率を提供するいずれかの温度、例えば、−７０〜５０℃、好ましくは−１０〜２５℃、例えば、０℃にて、式（ＶＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物で処理することによって、行ってもよい。
【００７０】
好ましい反応は、下記のスキーム２において説明される。
スキーム２
【化２９】
2006516632.tif 000031
【００７１】
化合物（ＶＩ）の対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルを利用する場合、スキーム２において化合物（ＸＶＩＩＩ）への変換前に、加水分解が必要とされる。かかる加水分解は、１０−３６％塩酸のような酸性条件下、３０〜１００℃の温度範囲にて行うことができる。
【００７２】
上記のように、式（Ｉ）の化合物は、１以上の立体異性形態において存在していてもよく、本発明の方法は、ラセミ体ならびに鏡像異性的に純粋な形態を生産しうる。したがって、式（Ｉ）の化合物の純粋な鏡像異性体は、上記の式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｃ）：
【化３０】
2006516632.tif 000032
［式中、Ｒ’１およびＲ’２は上記のとおりである］
で示される適当な鏡像異性的に純粋な第１アミンと反応させて、式（Ｉ’ａ）または（Ｉ’ｃ）：
【化３１】
2006516632.tif 000033
［式中、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｘ’、Ｒ’４、Ｒ’５およびＲ’６は上記のとおりである］
で示される化合物を得ることによって得ることができる。
【００７３】
式（Ｉ’ａ）または（Ｉ’ｃ）の化合物は、次いで、上記の変換方法によって、式（Ｉａ）または（Ｉｃ）：
【化３２】
2006516632.tif 000034
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記のとおりである］
で示される化合物に変換してもよい。
【００７４】
光学異性体を分離するための別法は、慣用的な分別分離方法、特に、分別結晶化方法を用いることである。かくして、式（Ｉ）の化合物の純粋な鏡像異性体は、式（Ｉ）のラセミ化合物と光学活性強酸分割剤、例えば、カンファースルホン酸、酒石酸、Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルイル酒石酸またはマンデル酸との、適当なアルコール性溶媒、例えば、エタノールまたはメタノール中、またはケトン性溶媒、例えば、アセトン中における反応によって形成されるジアステレオマー塩の分別結晶化によって得られる。該塩形成過程は、２０℃〜８０℃、好ましくは５０℃で行うべきである。
【００７５】
式（Ｉ）の１の化合物の式（Ｉ）のさらなる化合物への適当な変換は、例えば：
（ｉ）例えば希塩酸を用いる、穏やかな酸性加水分解によって、ケタールをケトンに変換し；
（ｉｉ）ホウ化水素還元剤の使用によって、ケトンをヒドロキシ基に還元し；
（ｉｉｉ）塩基性加水分解を用いて、カルボン酸エステル基をカルボキシル基に変換し；および／または
（ｉｖ）ホウ化水素還元剤の使用によって、カルボン酸エステル基をヒドロキシメチル基に還元することによる、１のＸ基の別のＸ基への変換を含む。
【００７６】
上記のように、必要な場合、上記されるように、通常、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の保護された形態であるＲ’１、Ｒ’２、Ｘ’、Ｒ’４、Ｒ’５およびＲ’６のいずれかの基のＲ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６への変換は、適当な脱保護方法などの適当な慣用的な条件を用いて行えばよい。
上記の反応のいずれかにおいて、基質分子中のいずれかの反応基が、例えば、Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991 (Second Edt.) または Kocienski, P.J. Protecting groups. George Thieme Verlag, New York, 1994に記載されるような従来の化学的な慣習にしたがって保護および脱保護されうることは明らかであろう。
【００７７】
上記の反応のいずれかにおける適当な保護基は、当該分野で慣用的に使用されるものである。かくして、例えば、適当なヒドロキシ保護基は、ベンジルまたはトリアルキルシリル基を包含する。
かかる保護基の形成および除去の方法は、保護されている分子に適当な慣用的な方法である。かくして、例えば、ベンジルオキシ基は、適当な化合物をハロゲン化ベンジル、例えば、臭化ベンジルで処理することによって調製されてもよく、次いで、所望により、該ベンジル基を好都合には、触媒的水素化または穏やかなエーテル分解試薬、例えば、ヨウ化トリメチルシリルまたは三臭化ホウ素を用いて除去してもよい。
【００７８】
本発明の化合物を製造するための好ましい方法は、スキーム３において説明される。
【００７９】
スキーム３
【化３３】
2006516632.tif 000035
試薬および条件：ａ）ＫＯＨ，ＥｔＯＨ；ｂ）塩化オキサリル，ＤＭＦ（ｃａｔ．）ＣＨ２Ｃｌ２；ｃ）（Ｓ）−シクロヘキシルエチルアミン，トリエチルアミン，ＣＨ２Ｃｌ２；ｄ）ＮＢＳ，過酸化ジベンゾイル，ＣＨ３ＣＮ；ｅ）２−オキソ−ピペラジン，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ｆ）ＮａＨ，ヨード酢酸エチルエステル，ＤＭＳＯ；ｇ）１−メチルピペラジン，ＨＢＴＵ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン，ＤＭＦ
【００８０】
かくして、５−フルオロイサチンおよび３，５−ジフルオロプロピオフェノンの塩基性条件下での反応は、カルボン酸３−３を生産する。これを、酸クロリドを介し、次いで、（Ｓ）−シクロヘキシルエチルアミンとの反応によって、アミド３−４に変換する。ＮＢＳを用いる臭素化、次いで、Ｈｕｎｉｇ’ｓ塩基の存在下、２−オキソ−ピペラジンを用いる該臭化物のＳＮ２置換により、化合物３−６を生産する。水素化ナトリウムの存在下、ヨード酢酸エチルエステルを用いるピペラジノン窒素のアルキル化、次いで、塩基性条件下における加水分解により、酸３−７を提供する。酸３−７は、ＤＭＦ中における４−メチルモルホリンの存在下、１−メチルピペラジンおよびＨＢＴＵを用いる標準的条件下、所望のアミドに変換してもよく、それにより、アミド３−８を得る。
【００８１】
別法では、スキーム３の化合物３−６に対応する下記の４−７（ここに、Ｒ４は上記のとおりである）によって示される化合物を、スキーム４において下記に説明される方法によって調製してもよい。化合物４−７は、次いで、スキーム３の最後の２工程（ｆおよびｇ）にしたがって、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【００８２】
スキーム４
【化３４】
2006516632.tif 000036
試薬および条件：ａ）塩化オキサリル，ＤＭＦ（ｃａｔ．）ＣＨ２Ｃｌ２；（Ｓ）−シクロヘキシルエチルアミン，トリエチルアミン，ＣＨ２Ｃｌ２；ｂ）ＣＨ３ＯＨ，ＮａＨ；ｃ）ＮＢＳ，過酸化ジベンゾイル，ＣＨ３ＣＮ；ｄ）塩化オキサリル，ＤＭＦ（ｃａｔ．）ＣＨＣｌ３；ｅ）２−オキソ−ピペラジン，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ｆ）（Ｒ４）Ｂ（ＯＨ）２，Ｐｄ（０），ジオキサン−水
【００８３】
かくして、酸４−１（調製に関し、Batt, D.G. et al.  Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1745参照をこと）の塩化オキサリルでの処理により、２つの変換：キノリンから２−クロロ−キノリンおよび酸から酸クロリドへの変換が完了する。得られる酸クロリドを（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルアミンと反応させて、アミド４−２を得る。メタノールとの反応により、２−メトキシ−キノリン４−３が提供される。Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を用いるラジカル臭素化、次いで、塩化オキサリルでの処理、および２−オキソ−ピペラジンでの置換により、次いで、４−６を提供する。（Ｒ４）Ｂ（ＯＨ）２を用いるＳｕｚｕｋｉクロスカップリング反応により、化合物４−７を得る。
【００８４】
上記のように、式（Ｉ）の化合物は、有用な医薬特性を有する。
したがって、本発明は、また、活性な治療物質として有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
したがって、本発明は、また、活性な治療物質として有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００８５】
特に、本発明は、また、第１および第２の状態の治療または予防のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
本発明は、また、第１および第２の状態の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。
【００８６】
上記のように、第１の状態は、呼吸疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気道過反応性、咳；炎症疾患、例えば、炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、骨関節炎、関節リウマチおよび炎症性疼痛；神経性炎症または末梢性ニューロパシー、アレルギー、例えば、湿疹および鼻炎；眼病、例えば、眼炎症、結膜炎、春季結膜炎など；皮膚疾患、皮膚障害および掻痒、例えば、皮膚膨疹および発赤、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹および他の湿疹様皮膚炎；有害な免疫学的反応、例えば、移植組織の拒絶および免疫強化または抑制に関連した障害、例えば、全身性エリテマトーデス；胃腸（ＧＩ）障害およびＧＩ管の疾患、例えば、内臓のニューロン調節に関連した障害、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、胃食道逆流症（gastro-exophageous reflex disease）（ＧＥＲＤ）；尿失禁および膀胱機能の障害；腎障害を包含する。
【００８７】
上記のように、第２の状態は、中枢神経系の障害、例えば、不安、鬱、精神病および統合失調症；神経変性障害、例えば、ＡＩＤＳ関連痴呆、アルツハイマー型の老人性痴呆症、アルツハイマー病、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、運動障害、および痙攣障害（例えば、癲癇）；脱髄疾患、例えば、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症および他の神経病理学的障害、例えば、糖尿病性ニューロパシー、ＡＩＤＳ関連ニューロパシー、化学療法誘導性ニューロパシーおよび神経痛；耽溺障害、例えば、アルコール中毒；ストレス関連身体障害；反射性交感神経性ジストロフィー、例えば、肩／手症候群；気分変調障害；摂食障害（例えば、食料摂取疾患）；線維症および膠原病、例えば、鞏皮症および好酸球性肝蛭症；血管拡張および血管痙攣疾患によって引き起こされる血流障害、例えば、アンギナ、偏頭痛およびレイノー（Reynaud）病および、例えば、上記の状態のいずれかに寄与するか、または関連する疼痛または侵害需要、特に、偏頭痛における疼痛の伝達を包含する。
【００８８】
かかる医薬、および本発明の組成物は、本発明の化合物を適当な担体と混合することによって調製されうる。それは、希釈剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、フレーバー剤、着色剤、滑沢剤または保存料を慣用的な方法で含んでいてもよい。
これらの慣用的な賦形剤は、例えば、該状態を治療するための既知の剤の組成物の調製と同様に用いられればよい。
【００８９】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、単位投与形態、および医学または獣医学の分野における使用に適合した形態にある。例えば、かかる調製物は、該状態の治療における薬剤として使用するための手書きまたは印刷された説明書を添付したパック形態にあってもよい。
本発明の化合物に適当な投与範囲は、用いられる化合物および患者の状態に依存する。それはまた、特に、吸収性に対する効力の関係ならびに投与頻度および経路に依存するであろう。
【００９０】
本発明の化合物または組成物は、いずれかの経路による投与のために処方されればよく、好ましくは、単位投与形態またはヒト患者が単一投与量で服用しうる形態にある。有利には、該組成物は、経口、直腸、局所、非経口、静脈内または筋内投与に適する。調製物は、活性成分のゆっくりとした放出を与えるように設計してもよい。
組成物は、例えば、錠剤、カプセル、サッシェ、バイアル、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元可能な粉末、または液体調製物、例えば、溶液または懸濁液、または座剤の形態であってもよい。
【００９１】
該組成物、例えば、経口投与に適した形態は、慣用的な賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、またはポリビニルピロリドン；増量剤、例えば、ラクトース、糖類、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたは微結晶セルロース；または医薬上許容される硬化剤（setting agents）、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。
【００９２】
固形組成物は、混合、充填、錠剤成形などの慣用的な方法によって得られうる。反復混合操作を用いて、大量の増量剤を用い、活性剤を組成物中に分布させてもよい。該組成物が錠剤、粉末またはロゼンジの形態にある場合、固形医薬組成物を処方するのに適当ないずれかの担体を用いればよく、例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、グルコース、ラクトース、シュークロース、米粉およびチョークである。錠剤は、通常の製薬慣習においてよく知られた方法にしたがって、特に、腸溶性コーティングを用いて、被覆してもよい。該組成物は、また、摂取可能なカプセル、例えば、所望により、担体または他の賦形剤と共に、該化合物を含有しているゼラチンの形態であってもよい。
【００９３】
液体のような経口投与用組成物は、例えば、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形態であってもよく、または水もしくは他の適当なビヒクルで使用前に復元するための乾燥品として提供されてもよい。かかる液体組成物は、慣用的な添加物、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素添加食用脂；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴム；食用油、例えば、アーモンド油、分別ヤシ油、油性エステル、例えば、グリセリンのエステル、またはプロピレングリコール、またはエチルアルコール、グリセリン、水または生理食塩水を包含する水性または非水性ビヒクル；保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸；および所望により、慣用的なフレーバーまたは着色剤を含有していてもよい。
【００９４】
本発明の化合物は、また、非経口経路によって投与されてもよい。ルーチンな医薬的手法にしたがって、該組成物は、例えば、座剤として直腸投与用に処方されうる。それらは、また、医薬上許容される液体、例えば、発熱物質不含滅菌水または非経口的に許容される油または液体の混合物中における水性または非水性溶液、懸濁液またはエマルジョンにおける注射可能な形態において提供するために処方されうる。該液体は、静菌剤、抗酸化剤または他の保存料、溶液を血液と等張にするバッファーまたは溶質、濃化剤、懸濁化剤または他の医薬上許容される添加剤を含有していてもよい。かかる形態は、アンプルまたは使い捨ての注射装置などの単位投与形態において、またはそこから適当な投与量が引き出されるボトルなどの複数回投与形態、または注射可能処方を調製するために使用できる固体形態もしくは濃縮物において提供されるであろう。
【００９５】
本発明の化合物は、また、鼻または口経路を介して、吸入によって投与されうる。かかる投与は、所望により、例えば、炭化水素プロペラントに懸濁された、本発明の化合物および適当な担体を含んでなるスプレー処方を用いて行うことができる。
好ましいスプレー処方は、微粉化した化合物粒子を、懸濁した粒子の沈降を防ぐために界面活性剤、溶媒または分散剤と組み合わせて含んでなる。好ましくは、化合物粒子サイズは、約２〜１０ミクロンである。
本発明の化合物の投与のさらなる様式は、皮膚パッチ処方を用いる経皮送達を含む。好ましい処方は、皮膚に接着する加圧感受性接着剤中に分散させた本発明の化合物を含み、それにより、該化合物が該接着剤から放散して、皮膚を介して患者に送達することが可能となる。一定速度の経皮的吸収のために、当該分野で既知の加圧感受性接着剤、例えば、天然ゴムまたはシリコーンを用いることができる。
【００９６】
上記のように、化合物の有効投与量は、使用される特定の化合物、患者の状態、ならびに投与頻度および経路に依存する。単位投与量は、一般に、２０〜１０００ｍｇ、好ましくは、３０〜５００ｍｇ、特に５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０または５００ｍｇ含有するであろう。該組成物は、１日に１回以上、例えば、１日に２、３または４回投与してもよく、７０ｋｇの成人の総一日量は、通常、１００〜３０００ｍｇの範囲である。別法では、単位投与量は、２〜２０ｍｇの活性成分を含有し、所望により、上記の一日量を与えるように、複数回投与される。
本発明にしたがって投与する場合、本発明の化合物を用いて、許容できない毒物学的効果は予測されない。
【００９７】
本発明は、また、哺乳動物、特にヒトにおいて、第１および第２の状態の治療および／または予防のための方法であって、かかる治療および／または予防の必要な哺乳動物に、有効な非毒性の医薬上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の化合物の、ＮＫ３リガンドとしての活性は、モルモットおよびヒトＮＫ３受容体に対する放射能標識されたＮＫ３リガンド、［１２５Ｉ］−［Ｍｅ−Ｐｈｅ７］−ＮＫＢまたは［３Ｈ］−Ｓｅｎｋｔｉｄｅの結合を阻害する能力によって決定される（Renzetti et al, 1991, Neuropeptide, 18, 104-114; Buell et al, 1992, FEBS, 299(1), 90-95; Chung et al, 1994, Biochem. Biophys. Res. Commun., 198(3), 967-972）。
【００９８】
使用される結合アッセイは、平衡条件においてＮＫ３受容体に対する［１２５Ｉ］−［Ｍｅ−Ｐｈｅ７］−ＮＫＢおよび［３Ｈ］−Ｓｅｎｋｔｉｄｅ特異的結合を５０％減少させるのに必要な個々の化合物の濃度（ＩＣ５０）の決定を可能にする。
結合アッセイは、試験される各化合物について、２連または３連で行われる２−５回の別々の実験の平均ＩＣ５０値を提供する。本発明の最も強力な化合物は、１０−１０００ｎＭのＩＣ５０値を示す。本発明の化合物のＮＫ３−アンタゴニスト活性は、モルモット回腸（Maggi et al, 1990, Br. J. Pharmacol., 101, 996-1000）およびウサギ単離虹彩括約筋（Hall et al., 1991, Eur. J. Pharmacol., 199, 9-14）のＳｅｎｋｔｉｄｅ誘導性収縮ならびにヒトＮＫ３受容体媒介性Ｃａ＋＋動員（Mochizuki et al, 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651-9658）を阻害する能力によって決定される。モルモットおよびウサギイン・ビトロ機能アッセイは、試験される各化合物について、３−８回の別々の実験の平均ＫＢ値を提供し、ここに、ＫＢは、Ｓｅｎｋｔｉｄｅの濃度応答曲線において２倍右側にシフトするのに必要な個々の化合物の濃度である。ヒト受容体機能アッセイは、アゴニストＮＫＢによって誘導されるＣａ＋＋動員を５０％減少させるのに必要な個々の化合物の濃度（ＩＣ５０値）の決定を可能にする。該アッセイにおいて、本発明の化合物はアンタゴニストとして作用する。
【００９９】
ＮＫ−２リガンドとしての本発明の化合物の活性は、放射能標識したＮＫ−２リガンド、［１２５Ｉ］−ＮＫＡまたは［３Ｈ］−ＮＫＡのヒトＮＫ−２受容体への結合を阻害する能力によって決定される（Aharony et al, 1992, Neuropeptide, 23, 121-130）。
使用される結合アッセイは、平衡条件においてＮＫ−２受容体への［１２５Ｉ］−ＮＫＡおよび［３Ｈ］−ＮＫＡ特異的結合を５０％減少させるのに必要な個々の化合物の濃度（ＩＣ５０）の決定を可能にする。
【０１００】
結合アッセイは、試験される各化合物について、２連または３連で行われる２−５回の別々の実験の平均ＩＣ５０値を提供する。本発明の最も強力な化合物は、１−１０００ｎＭ、例えば、１−１００ｎＭ範囲のＩＣ５０値を示す。本発明の化合物のＮＫ−２−アンタゴニスト活性は、ヒトＮＫ−２受容体媒介性Ｃａ＋＋動員を阻害する能力によって決定される（Mochizuki et al, 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651-9658）。ヒト受容体機能アッセイは、アゴニストＮＫＡによって誘導されるＣａ＋＋動員を５０％減少させるのに必要な個々の化合物の濃度（ＩＣ５０値）の決定を可能にする。該アッセイにおいて、本発明の化合物はアンタゴニストとして作用する。
【０１０１】
病態の治療における本発明の化合物の治療上の可能性は、齧歯類疾患モデルを用いて評価できる。
上記のように、式（Ｉ）の化合物は、また、診断道具として有用であると考えられる。したがって、本発明は、ニューロキニン−２およびニューロキニン−３受容体活性（正常、過剰活性または過少活性）が患者の症状に関係する程度を評価するための診断道具として有用な式（Ｉ）の化合物を包含する。かかる使用は、患者から得られた細胞試料の、例えば、限定するものではないが、タキキニンアゴニスト誘導性イノシトールリン酸代謝回転または電気生理学的活性化を包含する該活性のアンタゴニストとしての、式（Ｉ）の化合物の使用を含む。式（Ｉ）の化合物の存在または不在下において、かかる活性の比較は、該組織におけるアゴニスト影響の媒介におけるＮＫ−２およびＮＫ−３受容体の関与の程度を開示するであろう。
【０１０２】
説明および実験
核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＣ４００分光計を用いて４００ＭＨｚにて記録された。ＣＤＣｌ３はジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤはテトラジュウテリオメタノールである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシランから低磁場への百万分率（  ）で報告される。ＮＭＲデータの略語は下記のとおりである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝幅広。Ｊは、Ｈｅｒｔｚにおいて測定されたＮＭＲカップリング定数を示す。連続波赤外線（ＩＲ）スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ６８３赤外線分光計で記録され、フーリエ変換赤外線（ＦＴＩＲ）スペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ｉｍｐａｃｔ４００Ｄ赤外線分光計で記録された。ＩＲおよびＦＴＩＲスペクトルは、伝送モードで記録され、バンド位置は、波数の逆数（ｃｍ−１）で報告される。質量スペクトルは、ＶＧ７０ＦＥ、ＰＥ  Ｓｙｘ  ＡＰＩ  ＩＩＩまたはＶＧ  ＺＡＢ  ＨＦ装置のいずれかで、高速原子衝撃（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化技術を用いて行われた。元素分析は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ２４０Ｃ元素分析機を用いて得られた。融点は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ融点装置において測定され、補正は行われない。全温度は、摂氏で報告される。
【０１０３】
ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに用いた。フラッシュおよび重力クロマトグラフィーの両方をＥ．Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０（２３０−４００メッシュ）シリカゲルにおいて行った。
【実施例】
【０１０４】
下記の合成例において、温度は摂氏（℃）である。別記されないかぎり、出発物質の全ては市販のものであった。逆相ＨＰＬＣについて（別記されないかぎり）、５０  Ｘ  ２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａカラム、２０ｍＬ／分にて、１０分、Ｈ２Ｏ中における１０％ＣＨ３ＣＮ〜９０％ＣＨ３ＣＮ勾配を用い、各ランの最後に、Ｈ２Ｏ中９０％ＣＨ３ＣＮで２分間維持した。さらに工夫することなく、当業者は、上記を用いて、本発明をその完全な範囲まで利用することができると確信される。これらの実施例は、本発明を説明するために記載され、その範囲を限定するものではない。下記において発明者らに確保されるものについては、請求の範囲に言及する。
【０１０５】
実施例１
２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−３−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
１ａ）｛４−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−キノリン−３−イルメチル］−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−酢酸
２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−３−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（３−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド−ＷＯ０２４４１６５に類似の方法で調製される）（４００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液を室温にて、ＮａＨ（３７ｍｇ，鉱油中６０％，０．９１ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を３分間攪拌し、ヨード−酢酸エチルエステル（０．１ｍＬ，０．９１ｍｍｏｌ）と混合した。１時間攪拌後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（Gilson）によって精製して標題化合物を得た（７５ｍｇ，１７％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０６】
１ｂ）２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−３−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
｛４−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−キノリン−３−イルメチル］−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−酢酸（３０ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を１−メチル−ピペラジン（１滴、過剰）、ＨＢＴＵ（２０ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３滴、過剰）と混合した。１時間攪拌後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して標題化合物を得た（１０ｍｇ，２９％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６６６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０７】
実施例２
２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−３−［３−オキソ−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
標題化合物を、１ｂの手法にしたがって、ピペリジンおよび｛４−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−キノリン−３−イルメチル］−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−酢酸から、４８％収率で調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０８】
実施例３
６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
３ａ）｛４−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イルメチル］−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−酢酸
６−フルオロ−３−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（３−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド−ＷＯ０２４４１６５に類似の方法で調製される）（８０ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を室温にて、ＮａＨ（１２．１ｍｇ，鉱油中６０％，０．５０４ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を３分間攪拌し、ブロモ−酢酸エチルエステル（０．０１８６ｍＬ，０．１６８ｍｍｏｌ）と混合した。１時間攪拌後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（Gilson）によって精製して標題化合物を得た（８５ｍｇ，９０％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５６５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０９】
３ｂ）６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
｛４−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−イル−キノリン−３−イルメチル］−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−酢酸（２３ｍｇ，０．０４０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液をモルホリン（０．００３６ｍＬ，０．０４０７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１５．４ｍｇ，０．０４０７ｍｍｏｌ）および４−メチル−モルホリン（０．００８９ｍＬ，０．０８１４ｍｍｏｌ）と混合した。１時間攪拌後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して標題化合物を得た（１４ｍｇ，５４％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６３４（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(CDCl3) δ 1.18 (m, 6H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.79 (m, 4H), 2.54 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.80 (m, 2H), 4.05 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 6.95 (s, br, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.65 (m, 1H), 8.13 (m, 1H)
【０１１０】
実施例４
６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
標題化合物を、３ｂの手法にしたがって、｛４−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−イル−キノリン−３−イルメチル］−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−酢酸から、６０％収率で調製した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６４７（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(CDCl3) δ 1.18 (m, 6H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.79 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.41 (m, 4H), 2.54 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.18(m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.04 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.15(d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 6.90 (m, br, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.65 (m, 1H), 8.13 (m, 1H)
【０１１１】
実施例５
６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−オキソ−４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
標題化合物を、３ｂの手法にしたがって、｛４−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−イル−キノリン−３−イルメチル］−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−酢酸から、５８％収率で調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６１８（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(CDCl3) δ 1.18 (m, 6H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.84 (m, 6H), 1.97 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.27(m, 2H), 3.43 (m, 4H), 3.80 (m, 2H), 3.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.08(d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 7.10 (m, br, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.65 (m, 1H), 8.13 (m, 1H)
【国際調査報告】
2006516632.tif 000042