(57)【要約】チオトロピウム塩とキシナホ酸サルメテロールとを含む吸入用粉末組成物、その製造方法、及び、呼吸器系疾患、とりわけ慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び喘息の治療用医薬品の製造への前記組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理的に許容される賦形剤とともに混合された、融点が約１２４℃であることを特徴とする、チオトロピウム１’とキシナホ酸サルメテロール２とを含む吸入粉末。
【請求項２】
前記チオトロピウム１’が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート又はパラ−トルエンスルホネートから選択されるカウンターイオンと共に存在することを特徴とする請求項１記載の吸入粉末。
【請求項３】
前記キシナホ酸サルメテロール２が、粉末Ｘ線ダイアグラムにおいて、とりわけ、特性値d=21.5Å、8.41Å、5.14Å、4.35Å、4.01Å及び3.63Åを有する、請求項１又は２記載の吸入粉末。
【請求項４】
前記キシナホ酸サルメテロール２の圧縮嵩体積が、0.134g/cm3 以上、好ましくは0.14g/cm3以上である、請求項１、２又は３記載の吸入粉末。
【請求項５】
前記キシナホ酸サルメテロール２が0.002〜15％の量で存在することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の吸入粉末。
【請求項６】
前記チオトロピウム１’が0.001〜５％の量で存在することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項記載の吸入粉末。
【請求項７】
前記チオトロピウム１’とキシナホ酸サルメテロール２とが、５〜5000μgの投与量中に一緒に存在することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の吸入粉末。
【請求項８】
前記生理的に許容される賦形剤が、単糖類、二糖類、オリゴ糖及び多糖類、多価アルコール類又は塩類から選択されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項記載の吸入粉末。
【請求項９】
前記生理的に許容される賦形剤が、グルコース、アラビノース、ラクトース、サッカロース、マルトース及びトレハロース、ならびにこれらの水和物の形であってもよいものから選択されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項記載の吸入粉末。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項記載の吸入粉末の、呼吸器系疾患治療用医薬組成物の製造への使用。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の吸入粉末を収容するカプセル。
【請求項１２】
前記カプセルが、１〜20mg、好ましくは約３〜15mgの吸入粉末を収容することを特徴とする、請求項１１記載のカプセル。
【請求項１３】
前記カプセルが４〜６mgの吸入粉末を収容することを特徴とする、請求項１２記載のカプセル。
【請求項１４】
前記カプセルが８〜12mgの吸入粉末を収容することを特徴とする、請求項１２記載のカプセル。
【請求項１５】
請求項１１〜１４のいずれか１項記載のカプセルと、粉末充填カプセルから吸入粉末を投与するために使用できる吸入器とを含む吸入キット。
【請求項１６】
前記吸入器が、２個の窓２を含むハウジング１と、空気導入口を有し、スクリーンハウジング４を介して固定されたスクリーン５を備えたデッキ３と、デッキ３に連結し、２本の尖ったピン７を備えバネ８に対して可動型の押しボタン９を有する吸入チャンバー６と、スピンドル１０を介してハウジング１、デッキ３及びカバー１１と連結し、跳ね上げ式で開閉可能なマウスピース１２と、流動抵抗を調整するための空気穴１３とによって特徴づけられる、請求項１５記載の吸入キット。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、チオトロピウム塩とキシナホ酸サルメテロールとを含む吸入用粉末調剤、その製造方法、及び、呼吸器系疾患、とりわけ慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び喘息の治療用医薬組成物の調製における前記調剤の使用に関する。
（発明の背景）
臭化チオトロピウムは欧州特許出願ＥＰ418716A1から公知であり、下記の化学構造を有する。
【０００２】
【化１】
2006516135.tif 000002
【０００３】
他のチオトロピウム塩と同様に、臭化チオトロピウムは長期間にわたって効力が持続する非常に効果的な抗コリン作用薬であり、呼吸器系の症状、特に慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び喘息の治療に使用することができる。チオトロピウムという用語は遊離アンモニウムカチオンのことを指す。
ベータ受容体刺激薬のサルメテロールもまた従来技術から公知である。これは、例えば喘息の治療に用いられる。
ＷＯ00/69468には、長時間作用型のベータ受容体刺激薬と長時間作用型の抗コリン作用薬との医薬組み合わせが開示されているが、これは２種の医薬成分の相乗効果により特徴付けられる。ＷＯ00/69468に開示されている特定の医薬組み合わせの１つが、臭化チオトロピウムとキシナホ酸サルメテロールとの組み合わせである。
有効成分サルメテロール及びチオトロピウムは吸入により投与される。好適な吸入粉末を用いることができる。
製薬上の有効成分を吸入投与で使用できる前記組成物は、製薬上の有効成分自体の性質に関する様々なパラメータを基礎として適切に製造される。このパラメータの例として、異なる周囲条件のもとでの出発物質の効能の安定性、医薬調剤製造中における安定性、最終組成物における医薬物質の安定性が挙げられるが、それだけに限定されるものではない。前記医薬組成物を調製するのに使われる有効成分は、できるだけ純粋であるとよく、長期保存期間中の安定性が様々な周囲条件下で保障されているとよい。有効成分そのものと同じように有効成分の分解生成物が含まれる医薬組成物の使用は、絶対に避ける必要がある。このような場合、カプセル中における有効成分の含有量が規定よりも少なくなるおそれがある。
【０００４】
また、処方中での薬剤の均等な分布は、特に薬剤の必要とされる適用量が少量である場合は、重大なファクターとなる。これは、有効成分の混合物が用いられるケースでは、とりわけ重要となる。また、有効成分を粉末吸入で投与する場合は、特定の粒径を有する粒子しか吸入中に肺に到達されないという事実から生じるもう一つの側面が重要となる。この肺を目指す粒子の粒径（吸入可能な部分）は、サブミクロンの範囲である。必須となる粒径を有する有効成分を得るには、粉砕工程（いわゆる微粉化）が必要である。
粉砕（又は微粉化）による副作用ともいえる、製薬上有効な物質の分解はできる限り避けなければならないので、粉砕工程中は厳しい条件が求められるが、粉砕工程中の有効物質の高安定性は絶対に必須である。粉砕工程中の有効物質の安定性が十分でありさえすれば、規定量の有効成分を常に含有する均質な医薬調剤を再現性のある方法で作製することが可能である。また、所望の医薬調剤を製造するための粉砕工程中に起こりうる別の問題は、粉砕工程に起因するエネルギーが加わり、結晶表面へストレスが負荷されることである。これにより、多形転移、即ち、非晶質構造への変化又は結晶格子の変移をおこすことがある。医薬調剤の製薬学的品質を確保するには、有効成分の結晶形態を常に一定に保つことが必須なので、結晶性有効成分の安定性及び特性は、この背景に照らして非常に厳密な必要条件に支配される。
先に略述した必要条件の他に、一般に、薬剤は、その固体状態の変化によって物理的及び化学的安定性を改善することができるので、同じ薬剤の安定性が低い形態であっても、前記の固体の状態変化がかなり有効に働くことに留意すべきである。
【０００５】
本発明の目的は、チオトロピウム塩とキシナホ酸サルメテロールとを含有する医薬調剤であって、両方の有効成分が前述の必要条件を満たす医薬調剤を提供することである。特に、本発明では、チオトロピウム塩とキシナホ酸サルメテロールとを含有する医薬調剤であって、調剤における２種の有効成分の安定性が最大限であることを特徴とする医薬調剤を提供することを詳述するものである。
有効成分チオトロピウム及びサルメテロールはとりわけ有効である。特に効能の優れた有効成分なので、１回の投与ごとに少量の有効成分があれば所望の治療効果が得られる。このような場合、吸入粉末を調製するには、有効成分を好適な賦形剤で希釈しなければならない。賦形剤の量が多くなるため、吸入粉末の特性は賦形剤の選択に重大な影響を受ける。賦形剤を選択する際、その粒径が特に重要である。基本的に、賦形剤が細かいほどその流動性は悪くなる。しかしながら、調剤の充填や個々の投与量への分割時、例えば、粉末吸入用のカプセル（インハレット（inhalettes））を作製する場合、あるいは、患者が多数回投与量を収容する吸入器を使用する前にそれぞれの投与量を計量する際に、流動性が良好であることは、非常に正確な計量の前提条件となる。さらに、賦形剤の粒径は、吸入器で使用する場合のカプセルからの排出特性（emptying characteristics）にとって非常に重要となる。また、賦形剤の粒径は、吸入ごとに送達される吸入粉末中の有効成分の割合にもかなりの影響を与えることがわかっている。有効成分の吸入可能な割合とは、一息で吸入したときに肺の枝路の奥まで運ばれる吸入粉末の粒子を指す。このために必要な粒径は１〜10μm、好ましくは６μm未満である。
本発明の目的は、チオトロピウム塩とキシナホ酸サルメテロールとを含む吸入粉末を調製することで、ロット間でのばらつきがほとんどなく正確に計量され（製造業者による各カプセルへの充填時の有効成分量及び粉体混合物量、ならびに、吸入過程での各カプセルから放出され肺へ送達される有効成分量の観点から）、また、有効成分の吸入可能な割合を多くして投与することができる吸入粉末を調製することである。さらに本発明の目的は、チオトロピウム塩とキシナホ酸サルメテロールとを含む吸入粉末を調製することで、吸入粉末を吸入器、例えばＷＯ94/28958に記載のような吸入器を使用して患者に投与する場合であろうと、インパクター又はインピンジャーを用いてインビトロで投与する場合であろうと、カプセルからの優れた排出特性を確保した吸入粉末を調製することである。
【０００６】
実際に、チオトロピウム塩だけでなく、とりわけキシナホ酸サルメテロールも非常に少ない投与量でも高い治療効果があるということから、非常に精度の高い計量によって使用される上記２種の有効成分を含む吸入粉末には、さらなる条件が課される。有効成分の濃度が吸入粉末中でわずかに低くても治療効果を達成するために、粉体混合物の均質性が高く、カプセルのロット間での分散性のばらつきがほんのわずかであることが必須である。粉体混合物の均質性と分散性のばらつきが小さいことが、有効成分の吸入可能な割合が一定の量で再現性をもって放出され、変動性を最小限におさえて確実に放出する上できわめて重大である。
したがって、本発明のさらなる目的は、高い均質性と均一な分散性を特徴とする、チオトロピウム塩とキシナホ酸サルメテロールとを含む吸入粉末を調製することである。また、本発明では、有効成分の吸入可能な割合を最小限の変動で投与することができる吸入粉末を提供することを詳述するものである。
粉末貯蔵部（有効成分を含有する吸入粉末を吸入用として放出する容器）からの排出特性が、限定はされないが、とりわけ粉末を収容するカプセルを用いて吸入粉末を投与する場合に重要な役割を果たす。排出特性が最低であったり劣っている結果として、少量の粉末調剤しか粉末貯蔵部から放出されない場合、有効成分を含むかなりの量の吸入粉末が粉末貯蔵部（例えばカプセル）に残され、患者は治療用に利用できない。その結果、送達される有効成分の量が所望の治療効果を生み出すのに十分であるように粉体混合物における有効成分の量を増やさなければならない。
こうした背景に照らして、本発明では、排出特性が非常に優れたことを特徴とする、チオトロピウム塩とキシナホ酸サルメテロールとを含む吸入粉末を提供するためさらに詳細に説明する。
【０００７】
（発明の詳細な説明）
驚くことに、前記で概説した目的は、チオトロピウム塩１とキシナホ酸サルメテロール２とを含む、本願明細書で後述する本発明の吸入用粉末調剤（吸入粉末）によって達成することができることがわかった。
本発明の範囲において、チオトロピウム塩１という用語は、薬理学的に有効なカチオンのチオトロピウム１’から形成される塩を示す。本願出願の範囲において、カチオンのチオトロピウムを明示する際には数字１’を使って示す。
本発明の吸入粉末は、生理的に許容される賦形剤とともに混合された、融点が約１２４℃であることを特徴とする、チオトロピウム１’とキシナホ酸サルメテロール２とを含有する。
前記融点は、示差走査熱分析（ＤＳＣ）によりMettler DSC 820を使って求め、Mettler STARソフトウェアパッケージを使って評価した。データは加熱速度10K/分で記録した。
本発明の吸入粉末に使用されるキシナホ酸サルメテロール２は、粉末Ｘ線ダイアグラムで以下の特性値、d=21.5Å、8.41Å、5.14Å、4.35Å、4.01Å及び3.63Åを有することがとりわけ好ましい。
粉末Ｘ線ダイアグラム特性値データを求める方法についての詳細な情報は、本発明の実験のセクションで理解できる。本発明で好ましく用いられるキシナホ酸サルメテロールの粉末Ｘ線ダイアグラムを、図１に示す。
【０００８】
本発明の吸入粉末中に使用されるキシナホ酸サルメテロール２の圧縮嵩体積（compacted bulk volume）は、0.134g/cm3 以上、好ましくは0.14g/cm3以上、特に好ましくは0.145g/cm3以上である。
圧縮嵩堆積は欧州薬局方４（２００２）の試験方法「沈降後の見掛密度」／「沈降した製品の密度」によって求めるが、これは、「タップ密度」と同一で、g/mlの単位で測定される。あるいは、ＡＳＴＭ規格（D6393-99、カール指数によるバルクソリッドの特性表示の標準的試験方法）に準じた「カール充填嵩密度」としてg/cm3で測定される。圧縮嵩体積とは、粉砕物である固体が、既定の条件下で圧縮された後に占める体積の測定値である。
キシナホ酸サルメテロールの特別な適性は上記のパラメータにより特徴づけられるが、微粉化工程の出発原料にも適用され、また、吸入粉末の製造過程における前記物性を有するこの物質の微粉化調剤の使用にも適用される。とりわけ、微粉化後の製品と微粉化に用いられるキシナホ酸サルメテロールは、ともに上記パラメータで特徴付けられる。
本発明の吸入粉末において、前記記載のキシナホ酸サルメテロール２は、0.002〜15％の量で含まれるのが好ましい。２を0.01〜10%含む吸入粉末が本発明では好ましい。特に好ましい吸入粉末は、２を0.05〜５％、より好ましくは0.1〜３％、特に好ましくは0.125〜２％、さらにより好ましくは0.25〜２％含有する。
また、本発明の吸入粉末は、チオトロピウム１’を、好ましくは0.001〜５％含む。本発明によると、チオトロピウム１’を0.01〜３％含有する吸入粉末が特に好ましい。とりわけ好ましい吸入粉末は、チオトロピウム１’を0.02〜2.5％、好ましくは0.03〜2.5％、特に好ましくは0.04〜２％含有する。
【０００９】
チオトロピウム１’は遊離アンモニウムカチオンを意味する。本発明の範囲で１が用いられる場合は、対応のカウンターイオンと結合したチオトロピウムを指すと解釈すべきである。カウンターイオン（アニオン）としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート又はパラ−トルエンスルホネートが好ましい。これらのアニオンの中で、臭化物がより好ましい。
したがって、好ましくは、本発明は臭化チオトロピウム１を0.0012〜６％、好ましくは0.012〜3.6％で含有する吸入粉末に関する。約0.024〜３％、好ましくは約0.036〜３％、特に好ましくは約0.048〜2.4％の臭化チオトロピウム１を含む吸入粉末が、本発明では特に注目される。
本発明の吸入粉末に好ましく含有される臭化チオトロピウムとしては、結晶化中の溶媒分子も挙げられる。臭化チオトロピウムの水和物も、本発明のチオトロピウム含有吸入粉末の調製に好ましく使用される。最も好ましくは、ＷＯ02/30928から公知の結晶性臭化チオトロピウム一水和物が用いられる。
【００１０】
この結晶性臭化チオトロピウム一水和物は、ＤＳＣによる熱分析から、10K／分の昇温速度で230±５℃に吸熱の最大値があることが特徴である。また、赤外スペクトルでは、3570、3410、3105、1730、1260、1035及び720cm-1の波長に特にバンドが存在することも特徴である。最後になるが、この結晶性臭化チオトロピウム一水和物は単純な単斜晶系セルを有し、その寸法は、Ｘ線による単結晶構造分析で求めると、以下のとおりである。a = 18.0774Å、b = 11.9711Å、ｃ = 9.9321Å、β = 102.691°、V = 2096.96Å3 
したがって、本発明は、結晶性臭化チオトロピウム一水和物を0.00125〜6.25％、好ましくは0.0125〜3.75％含有する吸入用粉末に関する。本発明で特に注目されるのは、臭化チオトロピウム一水和物を約0.025〜3.125％、好ましくは約0.0375〜3.125％、特に好ましくは約0.05〜2.5％含有する吸入粉末である。
本発明の範囲において、記載されているパーセントは、特に反対の指定がない限り常に質量％である。
１と２の組み合わせを含む本発明の医薬組成物は、通常、１回の投与ごとにチオトロピウム１’とキシナホ酸サルメテロール２とを合わせて投与量５〜5000μg、好ましくは10〜2000μg、より好ましくは15〜1000μg、さらに好ましくは20〜500μg、本発明ではより好ましくは25〜250μg、さらに好ましくは30〜125μg、とくに好ましくは40〜70μgにして投与する。
【００１１】
本発明の範囲を限定するものではないが、例えば、本発明による１と２との組み合わせにおいて、チオトロピウム１’とキシナホ酸サルメテロール２とが、例えば、4.5μgの１’と25μgの２、4.5μgの１’と30μgの２、4.5μgの１’と35μgの２、4.5μgの１’と40μgの２、4.5μgの１’と43.5μgの２、4.5μgの１’と50μgの２、4.5μgの１’と60μgの２、4.5μgの１’と70μgの２、4.5μgの１’と80μgの２、4.5μgの１’と90μgの２、4.5μgの１’と100μgの２、4.5μgの１’と110μgの２、10μgの１’と25μgの２、10μgの１’と30μgの２、10μgの１’と35μgの２、10μgの１’と40μgの２、10μgの１’と50μgの２、10μgの１’と60μgの２、10μgの１’と70μgの２、10μgの１’と80μgの２、10μgの１’と90μgの２、10μgの１’と100μgの２、10μgの１’と110μgの２、18μgの１’と25μgの２、18μgの１’と30μgの２、18μgの１’と35μgの２、18μgの１’と40μgの２、18μgの１’と50μgの２、18μgの１’と60μgの２、18μgの１’と70μgの２、18μgの１’と80μgの２、18μgの１’と90μgの２、18μgの１’と100μgの２、18μgの１’と110μgの２、36μgの１’と25μgの２、36μgの１’と30μgの２、36μgの１’と35μgの２、36μgの１’と40μgの２、36μgの１’と50μgの２、36μgの１’と60μgの２、36μgの１’と70μgの２、36μgの１’と80μgの２、36μgの１’と90μgの２、36μgの１’と100μgの２、36μgの１’と110μgの２で、１回の投与ごとに投与されるような量で含まれているとよい。
臭化物が塩１として使用されている有効成分の組み合わせが、本発明による１と２の好ましい組み合わせとして用いられる場合、例として挙げた前記１回の投与ごとに与えられる有効成分１’と２の量は、以下の量の１と２（１回の投与）におよそ相当する。5.4μgの１と25μgの２、5.4μgの１と30μgの２、5.4μgの１と35μgの２、5.4μgの１と40μgの２、5.4μgの１と50μgの２、5.4μgの１と60μgの２、5.4μgの１と70μgの２、5.4μgの１と80μgの２、5.4μgの１と90μgの２、5.4μgの１と100μgの２、5.4μgの１と110μgの２、12μgの１と25μgの２、12μgの１と30μgの２、12μgの１と35μgの２、12μgの１と40μgの２、12μgの１と50μgの２、12μgの１と60μgの２、12μgの１と70μgの２、12μgの１と80μgの２、12μgの１と90μgの２、12μgの１と100μgの２、12μgの１と110μgの２、21.7μgの１と25μgの２、21.7μgの１と30μgの２、21.7μgの１と35μgの２、21.7μgの１と40μgの２、21.7μgの１と50μgの２、21.7μgの１と60μgの２、21.7μgの１と70μgの２、21.7μgの１と80μgの２、21.7μgの１と90μgの２、21.7μgの１と100μgの２、21.7μgの１と110μgの２、43.3μgの１と25μgの２、43.3μgの１と30μgの２、43.3μgの１と35μgの２、43.3μgの１と40μgの２、43.3μgの１と50μgの２、43.3μgの１と60μgの２、43.3μgの１と70μgの２、43.3μgの１と80μgの２、43.3μgの１と90μgの２、43.3μgの１と100μgの２、43.3μgの１と110μgの２。
【００１２】
結晶性臭化チオトロピウム一水和物が塩１として使用される有効成分の組み合わせが、本発明による１と２の好ましい組み合わせとして用いられる場合、例として挙げた前記の１回の投与で与えられる有効成分１と２の量は、以下の臭化チオトロピウム一水和物１と２の１回の投与量におよそ相当する。5.6μgの１と25μgの２、5.6μgの１と30μgの２、5.6μgの１と35μgの２、5.6μgの１と40μgの２、5.6μgの１と50μgの２、5.6μgの１と60μgの２、5.6μgの１と70μgの２、5.6μgの１と80μgの２、5.6μgの１と90μgの２、5.6μgの１と100μgの２、5.6μgの１と110μgの２、12.5μgの１と25μgの２、12.5μgの１と30μgの２、12.5μgの１と35μgの２、12.5μgの１と40μgの２、12.5μgの１と50μgの２、12.5μgの１と60μgの２、12.5μgの１と70μgの２、12.5μgの１と80μgの２、12.5μgの１と90μgの２、12.5μgの１と100μgの２、12.5μgの１と110μgの２、22.5μgの１と25μgの２、22.5μgの１と30μgの２、22.5μgの１と35μgの２、22.5μgの１と40μgの２、22.5μgの１と50μgの２、22.5μgの１と60μgの２、22.5μgの１と70μgの２、22.5μgの１と80μgの２、22.5μgの１と90μgの２、22.5μgの１と100μgの２、22.5μgの１と110μgの２、45μgの１と25μgの２、45μgの１と30μgの２、45μgの１と35μgの２、45μgの１と40μgの２、45μgの１と50μgの２、45μgの１と60μgの２、45μgの１と70μgの２、45μgの１と80μgの２、45μgの１と90μgの２、45μgの１と100μgの２、45μgの１と110μgの２。
本発明による医薬調剤に用いられる吸入粉末を調製するのに使用できる生理的に許容される賦形剤の例としては、単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース）、オリゴ糖および多糖類（例えば、デキストラン）、多価アルコール類（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）又は塩類（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）が挙げられる。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、ラクトース又はグルコースの使用が好ましく、限定はされないが、その水和物の形が特に好ましい。本発明の目的にとって、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も好ましい。
【００１３】
平均粒径が10〜50μmの賦形剤を使用することが特に好ましい。平均粒径とは、レーザー回折計を用いて乾式分散法により測定した体積分布の50％の値を本願明細書では指す。とりわけ好ましい吸入粉末は、賦形剤の平均粒子径が12〜35μm、特に好ましくは13〜30μmという特徴を有する。
また、0.5〜６μmの10％微細分を有する賦形剤を使用することが特に好ましい。この場合の10％微細分とは、レーザー回折計を用いて測定した体積分布の10％の値を指す。言い換えれば、本発明の目的にとっては、10％微細分とは、それよりも小さな粒径の範囲に粒子の量の10％（体積分布を基に）が存在する粒径を指す。10％微細分が約１〜４μm、好ましくは約1.5〜３μmである吸入粉末が特に好ましい。
また、賦形剤の比表面積が0.2〜1.5m2/g、好ましくは0.3〜1.0m2/gの吸入粉末が本発明では推奨される。
結晶化度の高い賦形剤を本発明の粉末調剤に使用することが好ましい。この結晶化度は、賦形剤が溶解する際に放出されるエンタルピー（溶解エンタルピー）によって評価することができる。賦形剤として本発明で最も好適なラクトース一水和物が使用される場合、溶解エンタルピーが45J/g以上、好ましくは50J/g以上、特に好ましくは52J/gの溶解エンタルピーであることを特徴とするラクトースの使用が好ましい。
【００１４】
本発明の吸入粉末は、本発明が基としている問題点に対応するために、１回ごとの投与の精度という意味において、高い均質性を有することを特徴とする。均質性は８％未満、好ましくは６％未満、最も好ましくは４％未満の領域である。
前記賦形剤の代替として、平均粒径17〜50μm、好ましくは20〜40μm、より好ましくは25〜35μmの粗い賦形剤と、平均粒径１〜８μm、好ましくは２〜７μm、より好ましくは３〜６μmの細かい賦形剤との混合物からなる賦形剤混合物の使用が有用となる場合がある。再度記載しておくと、平均粒径は、レーザー回折で乾式分散法により測定した体積分布の50％の値を指す。
前記賦形剤混合物を使用する場合、粗い賦形剤成分の10％微細分が約２〜５μm、好ましくは約３〜４μm、細かい賦形剤成分の10％微細分が約0.5〜1.5μmである。
細かい賦形剤成分の割合が処方全体の２〜10％、好ましくは３〜７％、特に好ましくは４〜６％の吸入粉末が好ましい。本発明の範囲において「賦形剤混合物」という用語で記載されている場合は、前記で明確に定義した成分同士を混合することによって得られた混合物を常に指す。したがって、粗い賦形剤成分と細かい賦形剤成分との賦形剤混合物が記載されている箇所は、粗い賦形剤成分を細かい賦形剤成分と混合することによって得られた賦形剤混合物のみを意味する。粗い賦形剤分と細かい賦形剤分は、賦形剤の例として前述した物質から選択される化学的に同一又は異なる物質で構成されていてもよいが、粗い賦形剤成分と細かい賦形剤成分が同じ化学的化合物からなる吸入粉末の方が好ましい。例えば、ラクトース一水和物を賦形剤として使用する場合、前述のような平均粒径がより小さい賦形剤分が特別に添加されるが、その分もまたラクトース一水和物であることが好ましい。
【００１５】
本発明の医薬組成物を調製するには、まず第一に、キシナホ酸サルメテロール２を２に関する前記の仕様を満たしている状態に調製することが必要である。
本発明によると、以下の手順が好ましくは採用される。
従来技術から公知のサルメテロールの遊離塩基を、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸と一緒にアルコールとエーテルとからなる溶媒混合物中に仕込む。サルメテロール１モルにつき、少なくとも１モルの1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、好ましくは１〜1.1モルの1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、最も好ましくは１モルの1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸が用いられる。本発明で使用することができるアルコールとしては、鎖が短いアルコールがよく、エタノール、n-プロパノール又はイソプロパノールが好ましく、エタノールが特に好ましい。本発明で使用できるエーテルとしては、ジエチルエーテル、メチルエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はt-ブチルメチルエーテルが特に好ましく、その中でもt-ブチルメチルエーテルが本発明では特に好ましい。アルコール：エーテルの割合（容積比）は、本発明によると、約１：２〜２：１の範囲が好ましく、１：1.5〜1.5：１の範囲がとりわけ好ましい。最も好ましいアルコール：エーテルの比は、１：１である。使用する溶剤の合計量は、当然のことながら混合物の量によって異なる。好ましくは約５〜20リットル、より好ましくは約７〜15リットルの溶剤をサルメテロール塩基１モルに対して使用する。約９〜12リットルの溶剤をサルメテロール塩基１モルに対して使用するのが最も好ましく、その溶剤中に２種の成分であるアルコールとエーテルとを前記で規定した容積比で含有させればよい。
【００１６】
前記の成分をすべて添加した後、得られた懸濁液を40℃以上、好ましくは50℃以上、最も好ましくは約55〜56℃に加熱し、同時に懸濁液を攪拌する。透明な溶液が得られるまで加熱を続ける。その後、この溶液を濾過し、任意であるがフィルターを少量（使用したサルメテロール１モルにつき、およそ１〜1.5リットル）の前述の溶媒で洗う。こうして得られた濾液を約30〜40℃、好ましくは約35〜38℃に冷却し、キシナホ酸サルメテロールの結晶化が始まるまでこの温度で攪拌する。この時点でキシナホ酸サルメテロールの種結晶を添加すると効果的である。結晶化が始まったら、懸濁液を攪拌しながらさらに冷却し、好ましくは約-10℃〜約10℃まで、さらに好ましくは約０℃〜約５℃まで冷却する。約20〜60分後、結晶化が完了し、得られた生成物を適当なフィルターで分取し、さらにアルコール及び／又はエーテルで洗浄してもよい。こうして得られたキシナホ酸サルメテロールは、本発明の吸入粉末を特徴付ける前述の仕様に適合する。
したがって、本発明の別の態様は、チオトロピウム１’に加えて、前記の方法で得ることができるキシナホ酸サルメテロール２を含む吸入粉末に関する。
出発材料を計量した後、この分野では公知の方法を用いて賦形剤及び有効物質から吸入粉末を調製する。例えばＷＯ02/30390の開示を参照することができる。したがって、本発明の吸入粉末は、例えば、以下記載の方法で得ることができる。本願明細書で後述する製造方法においては、吸入粉末の前記組成において説明した質量比で各成分を使用する。
【００１７】
まず、賦形剤及びチオトロピウム塩１を好適な混合容器に仕込む。使用する有効成分１の平均粒径は0.5〜10μm、好ましくは１〜６μm、最も好ましくは２〜５μmである。賦形剤と有効成分１とを、好ましくはメッシュサイズ0.1〜２mm、好ましくは0.3〜１mm、最も好ましくは0.3〜0.6mmの篩又は造粒用篩を使って仕込む。好ましくは、賦形剤を最初に仕込み、次に有効成分を混合容器に入れる。混合工程において、この２種の成分は小分けにして添加することが好ましい。２種の成分を交互に層状になるよう篩で加えていくことが特に好ましい。賦形剤と有効成分１とはそれぞれを添加しながら混合してもよいが、いったんこの２つの成分を交互の層状に篩で添加してから混合するのが好ましい。
平均粒径17〜50μm、好ましくは20〜35μmの粗い賦形剤と、平均粒径１〜８μm、好ましくは２〜７μm、より好ましくは３〜６μmの細かい賦形剤とからなる賦形剤混合物を用いる場合、まず第一に、この２つの賦形剤成分が交互の層になるように篩を使って加えた後、これらを混合することによって賦形剤混合物が調製される。
有効成分１を含む前記粉体混合物を得た後、キシナホ酸サルメテロール２を同様にして添加する。２の平均粒径も、0.5〜10μm、好ましくは１〜６μm、より好ましくは２〜５μmである。２と、成分１を含有する粉体混合物とは、メッシュサイズ0.1〜２mm、好ましくは0.3〜１mm、最も好ましくは0.3〜0.6mmの篩又は造粒用篩を使って添加することが好ましい。好ましくは、成分１を含有する粉体混合物を最初に仕込み、次に２を混合容器に加える。この混合工程において、この２種の成分は小分けにして添加することが好ましい。この２種の成分が交互の層になるように篩で加えることが特に好ましい。成分１を含有する粉体混合物と有効成分２とは、それぞれを添加しながら混合を行ってもよいが、この２つの成分をいったん層状に篩で仕込んでから混合するのが好ましい。
【００１８】
本発明の別の実施形態では、賦形剤と２とからなる粉体混合物を前述の方法と同様にして最初に調製し、そこに成分１を前述の方法で添加することによっても本発明の吸入粉末を得ることができる。
また、本発明の別の実施形態では、まず、賦形剤の一部位をとりだし、１の第１の部位又は２の第１の部位を加え、さらに賦形剤の別の一部位を篩で仕込み、最後に残りの有効成分１又は２の第１の部位を添加することによっても、本発明の吸入粉末を得ることができる。賦形剤、有効成分１及び有効成分２の添加の手順を、すべての成分の所望量の添加が終わるまで繰り返す。この３種の成分を交互に層となるように篩で添加することも好ましい。３種の成分を添加しながら混合を行ってもよいが、３種の成分すべてが篩で入れられるまで混合を行わない方が好ましい。
有効成分１及び２を化学的に調製した後、上記の製造方法で１及び２を使用する段階で前述の粒径を有する結晶性形状で得られていない場合は、粉砕して上記パラメーターに一致する粒径にすることができる（いわゆる微粉化）。好適な微粉化方法は従来技術から公知である。
使用する有効成分１が、本発明では特に推奨されるＷＯ02/30928に開示されている結晶性臭化チオトロピウム一水和物である場合、この改質した結晶性有効成分１を微粉化するには以下の手順が特に好適であることがわかった。その方法は従来のミルを用いて行うことができる。好ましくは、水分を除きながら、より好ましくは、例えば窒素などの相応の不活性ガスを用いて微粉化を行う。粒子同士の衝突及び粉砕用容器の壁に対する衝突で材料を粉砕するエアージェットミルの使用が特に好ましいことがわかった。本発明によると、窒素が粉砕用のガスとして好ましく使用される。粉砕する材料を粉砕用のガスで特定の圧力（粉砕圧）下で運ぶ。本発明の範囲において、粉砕圧を通常約２〜８bar、好ましくは約３〜７bar、最も好ましくは約3.5〜6.5barの範囲の値に設定する。粉砕する材料は、特定の圧力（送り圧）下で材料供給ガスによってエアージェットミル中に送り込まれる。本発明の範囲において、送り圧は、通常約２〜８bar、好ましくは約３〜７bar、最も好ましくは約3.5〜６barの範囲が良好であることがわかった。また、使用する供給ガスも不活性ガスが好ましく、最も好ましいのは窒素である。粉砕される材料（結晶性臭化チオトロピウム一水和物）を約５〜35g/分、好ましくは約10〜30g/分の速度で送り込むとよい。
【００１９】
本発明を制限するものではないが、使用できるエアージェットミルの具体例として、例えば、以下の装置、即ち、内径0.8mmの粉砕リングを装備した２−インチマイクロナイザー（Sturtevant社製、サーキットストリート３４８、ハノーバー、ＭＡ02239、米国）といった装置が好適であることがわかった。この装置を用いて、以下の粉砕パラメータ、即ち、粉砕圧：約4.5〜6.5bar、送り圧：約4.5〜6.5bar、粉砕する材料の供給：約17〜21g/分で、粉砕工程を行うことが好ましい。
こうして得られた粉砕された材料を、以下の特定な条件下でさらに処理する。微粉化物（micronisate）を、少なくとも40％の相対湿度の水蒸気下、温度は15〜40℃、好ましくは20〜35℃、さらに好ましくは25〜30℃に置く。好ましくは、湿度は50〜95％RH、好ましくは60〜90％RH、さらに好ましくは70〜80％RHに設定する。相対湿度（RH）とは、当該温度における水蒸気分圧の水蒸気圧による商である。好ましくは、前記の粉砕工程で得られた微粉化物は少なくとも６時間にわたり前記チャンバー条件のもとにおく。微粉化物を前記チャンバー条件下におく時間は約12〜48時間、好ましくは約18〜36時間、より好ましくは約20〜28時間であるとよい。
上記方法で得られる臭化チオトロピウム１の微粉化物は、粒径が1.0〜3.5μm、好ましくは1.1〜3.3μm、さらに好ましくは1.2〜3.0μmの範囲にあり、かつ、Ｑ(5.8)が、60％より多く、好ましくは70％より多く、さらに好ましくは80％より多いという特徴を有する。特性値Ｑ(5.8)とは、粒子の体積分布を基にした5.8μm未満の粒子の量を示す。本発明の範囲では、粒径はレーザー回折（フラウンホーファー回折）により求めた。この点についてのより詳細なデータは本発明の実験の記述にある。
【００２０】
また、前記の方法で調製した本発明のチオトロピウム微粉化物の特性は、比表面積が２〜５m2/g、より特別には2.5〜4.5m2/g、また、3.0〜4.0m2/gの範囲が最も顕著である。
本発明の特に好ましい態様は、成分１としての前述の臭化チオトロピウム一水和物の微粉化物の含有量に特徴を有する本発明の吸入粉末に関するものである。
本発明で使用するキシナホ酸サルメテロール２を微粉化するには、以下の手順が特に好適であることがわかった。その方法は従来のミルを用いて行うことができる。好ましくは、水分を除きながら、より好ましくは、例えば窒素などの相応の不活性ガスを用いて微粉化を行う。粒子同士の衝突及び粉砕用容器の壁に対する衝突によって材料を粉砕するエアージェットミルの使用が特に好ましいことがわかった。本発明によると、窒素が粉砕用のガスとして好ましく使用される。粉砕する材料を粉砕用のガスで特定の圧力（粉砕圧）下で運ぶ。本発明の範囲において、粉砕圧を通常約２〜12bar、好ましくは約５〜10bar、最も好ましくは約５〜8.5barの範囲の値に設定する。粉砕する材料は、特定の圧力（送り圧）下で材料供給ガスによってエアージェットミル中に送り込まれる。本発明の範囲において、送り圧は、通常約２〜12bar、好ましくは約5.5〜10.5bar、最も好ましくは約5.5〜９barの範囲が良好であることがわかった。また、使用する供給ガスは不活性ガスが好ましく、最も好ましいのはこのガスも窒素である。粉砕される材料（結晶性キシナホ酸サルメテロール）を約５〜100g/分、好ましくは約10〜60g/分の速度で送り込むとよい。
【００２１】
本発明の特に好ましい態様は、前述の微粉化工程で得られるキシナホ酸サルメテロール２の微粉化物の含有量に特徴を有する本発明の吸入粉末に関するものである。
また、本発明は、本発明の吸入粉末を、呼吸器系疾患、特にＣＯＰＤ及び／又は喘息の治療用医薬組成物の調製に使用することに関する。
本発明の吸入粉末は、例えば、計量チャンバーによってリザーバーから一回分の投与量を計量する吸入器（例えば、ＵＳ4570630Ａ）によって、あるいは、他の手段（例えばＤＥ3625685Ａ）によって投与することができる。好ましくは、本発明の吸入粉末は、例えばＷＯ94/28958に記載されているような吸入器で使用するカプセルに充填する（所謂インハレット(inhalettes)の作製)。
本発明の吸入粉末を収容するカプセルは、図２に示すような吸入器を使って投与することが最も好ましい。この吸入器は、２個の窓２を含むハウジング１と、空気導入口を有し、スクリーンハウジング４を介して固定されたスクリーン５を備えたデッキ３と、デッキ３に連結し、２本の尖ったピン７を備えバネ８に逆らって可動する押しボタン９を有する吸入チャンバー６と、スピンドル１０を介してハウジング１、デッキ３及びカバー１１と連結し、跳ね上げ式で開閉可能なマウスピース１２と、流動抵抗を調整するための空気穴１３とによって特徴づけられる。
【００２２】
また、本発明は、本発明の吸入粉末を、呼吸器系疾患、特にＣＯＰＤ及び／又は喘息の治療用医薬組成物の調製に使用することに関するもので、前記で説明した図２に示す吸入器を使用することを特徴とする。
粉末が充填されたカプセルを利用して本発明の吸入粉末を投与するには、カプセル材料が合成プラスチック類、特に好ましくはポリエチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリプロピレン及びポリエチレンテレフタレートから選択されるカプセルを使用することが特に推奨される。とりわけ好ましい合成プラスチック材料は、ポリエチレン、ポリカーボネート又はポリエチレンテレフタレートである。カプセル材料の１つとして、本発明で特に好ましいポリエチレンを用いる場合、密度が900〜1000kg/m3、好ましくは940〜980kg/m3、さらに好ましくは約960〜970kg/m3のポリエチレン（高密度ポリエチレン）の使用が好ましい。
本発明による合成プラスチック類は、この分野で公知の製造方法を用いて様々なやり方で処理することができる。本発明ではプラスチック類の射出成形が推奨される。離型剤を使わない射出成形が特に好ましい。この製造方法は十分に定義されており、とりわけ再現可能であるという特徴を有している。
本発明のまた別の態様は、本発明による前記吸入粉末を収容するカプセルに関するものである。カプセルには吸入粉末を約１〜20mg、好ましくは約３〜15mg、より好ましくは約４〜12mg収容するとよい。本発明の調剤では、４〜６mgの吸入粉末を含むものが好ましい。本発明によると、本発明の調剤を８〜12mg、より好ましくは９〜11mg収容する吸入用カプセルが同様な重要性を有する。
【００２３】
さらに、本発明は、本発明の吸入粉末の含有量に特徴がある１個以上の上記カプセルと、図２に対応する吸入器との組み合わせからなる吸入キットに関するものである。
また、本発明は、本発明の吸入粉末の含有量に特徴がある上記カプセルを、呼吸器系疾患、特にＣＯＰＤ及び／又は喘息の治療用医薬組成物の調製に使用することに関する。
本発明による吸入粉末を収容する充填カプセルは、この分野では公知の方法で、空のカプセルに本発明の吸入粉末を充填することによって製造される。
以下の実施例は本発明をさらに詳細に説明することを目的とし、以下の実施例に本発明の範囲を限定するものではない。
【００２４】
出発物質
Ｉ）賦形剤
Ｉａ：
以下の実施例１〜２４では、賦形剤としてラクトース一水和物を使用する。このラクトース一水和物は例えばBorculo Domo Ingredients社（ボルクロ／オランダ）から、「Lactochem Extra Fine Powder」という製品名で入手することができる。このグレードのラクトースは、粒径や比表面積に関する本発明の仕様を満たす。さらに、このラクトースは、本発明のラクトースに関する前述の好ましい溶解エンタルピーを示す。例えば、下記の実施例では、以下の仕様を有するラクトースのチャージ（charges）が用いられた。
ａ）平均粒径：17.9μm、10％微細分：2.3μm、比表面積：0.61m2/g、又は
ｂ）平均粒径：18.5μm、10％微細分：2.2μm、比表面積：0.83m2/g、又は
ｃ）平均粒径：21.6μm、10％微細分：2.5μm、比表面積：0.59m2/g、又は
ｄ）平均粒径：16.0μm、10％微細分：2.0μm、比表面積：0.79m2/g。
Ｉｂ：
以下の実施例２５〜３６では、粗い賦形剤分としてラクトース一水和物（200 M）を使用する。このラクトース一水和物は、例えば、DMV International社（Veghel 5460／オランダ）から、「Pharmatose 200M」という製品名で入手できる。このラクトースは、平均粒径が約30〜35μmであることを特徴とする。使用された200Mラクトースのチャージは、例えば、平均粒径が31μmで10％微細分が3.2μmであるか、あるいは、平均粒径が34μmで10％微細分が3.5μmであった。
【００２５】
以下の実施例２５〜３６では、細かい賦形剤分として平均粒径３〜４μmのラクトース一水和物を使用する。これは、例えば上記のラクトース200Mなどの市販のラクトース一水和物から従来の方法（微粉化）によって得ることができる。使用された微粉化ラクトースのチャージは、例えば、平均粒径が3.7μmで10％微細分が1.1μmであるか、あるいは、平均粒径が3.2μmで10％微細分が1.0μmであった。
II）本発明のキシナホ酸サルメテロールの調製
20gのサルメテロール塩基と、9.1gの1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸を、260mlの無水エタノールと260mlのt-ブチルメチルエーテルとに懸濁させる。懸濁液を55〜56℃に加熱し、透明な溶液となるまで攪拌する。溶液を濾過し、フィルターを30mlの無水エタノールと30mlのt-ブチルメチルエーテルとで洗浄する。濾液を38℃に冷却し、キシナホ酸サルメテロールの結晶を数個接種する。溶液を34〜37℃で１時間攪拌すると、結晶化が始まる。懸濁液を１〜３℃に冷却し、この温度で約30分間攪拌する。析出物を吸引濾過で取り出し、20mlのエタノールと120mlのt-ブチルメチルエーテルとで洗浄する。固形物を窒素気流下45℃で乾燥させる。収量：26g（89.5％）
このようにして得られる結晶性キシナホ酸サルメテロールの圧縮嵩体積は、0.27g/cm3 である。
【００２６】
III）キシナホ酸サルメテロールの微粉化
前記の方法で得られるキシナホ酸サルメテロールを、Jetpharma社（Via Sotto Bisio 42 a/c、6828  バレルナ、スイス）製造の「MC JETMILL 50」タイプのエアージェットミルを使って微粉砕する。粉砕用ガスとして窒素を用い、例えば以下の粉砕用パラメータを選択する。
粉砕圧：7.5bar
供給圧：8.0bar
供給（結晶性キシナホ酸サルメテロール）又は流量：40g/分
このようにして得られる微粉化キシナホ酸サルメテロールの圧縮嵩体積は、0.19g/cm3 である。
IV）結晶性臭化チオトロピウム一水和物の微粉化
ＷＯ02/30928により得られる臭化チオトロピウム一水和物を、エアージェットミルとして、内径0.8mmの粉砕リングを装備した２−インチマイクロナイザー（Sturtevant社製、サーキットストリート３４８、ハノーバー、ＭＡ02239、米国）で微粉砕する。粉砕用ガスとして窒素を用い、例えば以下の粉砕用パラメータに設定する。
粉砕圧：5.5bar
供給圧：5.5bar
供給（結晶性一水和物）又は流量：19g/分
この後、得られた粉砕物をシート状金属ラックの上に層の厚みを約１cmにして広げ、下記の気候的条件で24〜24.5時間放置した。
温度：25〜30℃
相対湿度：70〜80％
【００２７】
測定方法：
Ｉ）キシナホ酸サルメテロールのＸ線構造解析：
測定装置及び設定値：
サイトセンシティブディテクター（SSD）を装備し、Ｃｕ陽極がＸ線源であるBRUKER D8 ADVANCED回折計（CuKα線、波長＝1.5418Å、40kV、40mA）を使って、本発明の範囲内で粉末Ｘ線ダイアグラムを求めた。
本発明のキシナホ酸サルメテロールとして得た粉末Ｘ線ダイアグラムを図１に示す。下記表１はこの分光分析で得たデータをまとめたものである。
図１：Ｘ線反射率の強度（標準化した強度）
【００２８】
【表１】
2006516135.tif 000003
【００２９】
上記の表において、「２θ（°）」の値は、回折角を（°）で表すもので、「ｄ（Å）」の値は単位Åで求めた格子面間隔を表す。
II）微粉化したチオトロピウム一水和物の粒径の測定
測定装置及び設定値
装置は製造元の指示に従って操作する。
測定装置：  HELOSレーザー回折式分光計（SympaTec)
（フラウンホーファー回折により粒径測定）
分散ユニット：  RODOS乾式分散ユニット、吸引漏斗装備（SympaTec） 
試料の量：  200mg±150mg
製品の供給：  Vibri振動チャンネル、Sympatec社製
振動チャンネルの振動数：  100％まで上昇 
試料供給継続時間：  15〜25秒（200mgの場合）
焦点距離：  100mm（測定範囲：0.9〜175μm）
測定時間：  約15秒（200mgの場合）
サイクル時間：  20ms
開始／終了のタイミング：  チャンネル28上に１％
分散ガス：  圧縮空気
圧力：  ３bar
真空度：  最大
評価方法：  HRLD
【００３０】
試料作製／製品の供給
約200mgのテスト物質を一枚のカード上で秤量する。
別のカードを使って、大き目な塊はすべてばらばらにしておく。粉体を振動チャンネルの前半部の上に細かく散在させる（先端から約１cmのところからはじめる）。測定開始後、試料ができるだけ連続的に送りこまれるように振動チャンネルの振動数を変える。製品の量が過多にならないように、適切に分散された状態を確保する。
III）ラクトースの粒径の測定：
測定装置及び設定値
装置は製造元の指示に従って操作する。
測定装置：  HELOSレーザー回折式分光計（SympaTec)
（フラウンホーファー回折により粒径測定）
分散ユニット：  RODOS乾式分散ユニット、吸引漏斗装備（SympaTec） 
試料の量：  200mg±100mg
粉体の供給：  Vibri振動チャンネル、Sympatec社製
振動チャンネルの振動数：  100％まで上昇 
焦点距離：  200mm（測定範囲：1.8〜350μm）
測定時間：  約10秒（200mgの場合）
サイクル時間：  10ms
開始／終了のタイミング：  チャンネル28上に１％
分散ガス：  圧縮空気
圧力：  ３bar
真空度：  最大
評価方法：  HRLD
【００３１】
試料作製／製品の供給
約200mgのテスト物質を一枚のカード上で秤量する。
別のカードを使って、大き目な塊はすべてばらばらにしておく。粉体を振動チャンネルに移す。1.2〜1.4mmの隙間を振動チャンネルと漏斗との間に設ける。測定開始後、振動チャンネルの振動数はできるだけ連続的に測定終了にむけて100％まで上げる。
IV）微粉化した臭化チオトロピウム一水和物の比表面積の測定（一点ＢＥＴ法）：
方法：
比表面積を求めるには、粉体試料を異なる圧力の窒素／ヘリウム雰囲気下におく。試料を冷却し窒素分子を粒子の表面上で凝結させる。凝結した窒素の量を、窒素／ヘリウム混合物の熱伝導率の変化により求め、表面窒素吸着量を用いて試料表面積を算出する。この値と試料の質量を用いて比表面積を算出する。
装置及び材料：
測定装置：  モノソーブ、Quantachrome社製
ヒーター：  Monotektor、Quantachrome社製
測定及び乾燥用ガス：  窒素（5.0）／ヘリウム（4.6）（70/30）、Griesheim製
吸着質：  30％窒素含有ヘリウム
冷媒：液体窒素
測定セル：  キャピラリチューブ付き、W. Pabisch GmbH&Co.KG製
検量ピーク：  1000μl、Precision Sampling社
分析スケール：  R 160 P、Satorius社
【００３２】
比表面積の算出：
装置は測定値を「ｍ2」で示すが、通常、質量（乾燥質量）を測定して、「cm2/g」に変換する。 
【００３３】
【数１】
2006516135.tif 000004
【００３４】
Aspec = 比表面積 [cm2/g]
MW = 測定値 [m2]
mtr = 乾燥質量 [g]
10000 = 換算係数 [cm2/m2]
【００３５】
Ｖ）溶解熱（溶解エンタルピー）Ｅcの測定：
溶解エンタルピーは、Thermometric社製の溶解熱量計「2225 Precision Solution Calorimeter」で求める。
溶解熱は、発生する温度変化（溶解工程の結果）及びベースラインから計算されるこの系に関連する温度変化から算出する。
アンプルを壊す前後に、パワーが正確にわかっている集積熱抵抗器（integrated heating resistor）を使って電気的検量を行う。設定した時間にわたり既知の熱出力がシステムに放出され急上昇した温度を求める。 
測定装置及び設定値
溶解熱量計：  「2225 Precision Solution Calorimeter」Thermometric社
反応セル：  100ml
サーミスターの抵抗：  30.0kΩ（25℃）
攪拌器の速度：  500U／分
サーモスタット：「2277 Thermal Activity Monitor TAM」のサーモスタット（Thermometri社）
温度：  25℃±0.0001℃（24時間）
測定アンプル：クラッシングアンプル 1ml  （Thermometric社）
封止：シリコン栓及び蜜蝋（Thermometric社）
質量：  40〜50mg
溶媒：化学的に純粋な水
溶媒の量：  100ml
浴温：  25℃
温度精度：  高精度
開始温度：  -40mK（±10mK）温度オフセット
インターフェース：  2280-002TAMアクセサリインターフェース 50Hz
（Thermometric社）
ソフトウェア：  SolCal V1.1 （WINDOWS（登録商標）向け）
評価：  「Menu point CALCULATION/ANALYSE EXPERIMENT」を用いた自動評価（ベースラインのダイナミクス（Dynamics of base line）；アンプル粉砕後の検量）
電気的検量：
電気的検量が測定中に行われ、アンプル粉砕前と後に１回ずつ行われる。アンプル粉砕後の検量が評価に用いられる。
熱量：  2.5J
加熱電力：  500mW
加熱時間：  10秒
ベースラインの継続時間：5分（加熱前後）
【００３６】
本発明の粉末調剤の調製
Ｉ）装置
例えば、下記の装置類を使用して吸入粉末を調製することができる。
混合容器又は粉体ミキサー：Turbulamischer 2L Type 2C（Willy A. Bachofen AG社製、CH-4500、バーゼル）
ハンディータイプの篩：メッシュサイズ0.135mm
チオトロピウム含有吸入粉末を手動又は機械的に空の吸入用カプセルに充填すればよい。下記の装置を使用することができる。
カプセル充填機：MG2 Type G100、MG2 S.r.l社製（1-40065 Pian di Macina di Pianoro (BO)、イタリア）
【００３７】
実施例１
粉体混合物：
粉体混合物を調製するために、295.43gの賦形剤、0.61gの微粉化した臭化チオトロピウム一水和物及び3.96gの微粉化したキシナホ酸サルメテロールとを用いる。できあがった300gの吸入粉末中、有効成分の含有量は、１’が0.2％、２が1.32％である。
約40〜45gの賦形剤をメッシュサイズ0.315mmのハンディー型篩に通して好適な混合容器に仕込む。約90〜110mgずつに小分けした臭化チオトロピウム一水和物１と、約40〜45gずつに小分けした賦形剤を篩にかけ、交互の層になるようにする。賦形剤及び有効成分１を添加して、それぞれ７層及び６層となるようにする。
篩で添加した後、成分同士を混合する（混合速度900rpm）。最終的に得られた混合物をハンディー型篩にさらに２回通して、再度900rpmで混合する。
次に、メッシュサイズ0.315mmのハンディー型篩を使って、前述の方法で得た有効成分１を含む粉体混合物約40〜45gを好適な混合容器に入れておく。約650〜670mgずつに小分けしたキシナホ酸サルメテロール２と、約40〜45gに小分けした有効成分１含有粉体混合物を篩にかけ、交互の層になるようにする。有効成分１含有粉体混合物及び有効成分２を添加して、それぞれ７層及び６層となるようにする。
篩での添加終了後、成分同士を混合する（900rpm）。最終的に得られた混合物をハンディー型篩にさらに２回通して、混合する（900rpm）。
実施例１に記載した手順を用いて、又はそれと同様の手順で、好適なプラスチック製カプセルに充填可能な吸入粉末を得ることができ、例えば以下のような吸入用カプセルを形成することができる。
【００３８】
実施例２：
臭化チオトロピウム一水和物    0.0113mg
キシナホ酸サルメテロール      0.0726mg
ラクトース一水和物            5.4161mg
ポリエチレンカプセル        100.0mg   
合計                        105.5mg
実施例３：
臭化チオトロピウム一水和物    0.0113mg
キシナホ酸サルメテロール      0.1450mg
ラクトース一水和物            5.3437mg
ポリエチレンカプセル        100.0mg   
合計                        105.5mg
実施例４：
臭化チオトロピウム一水和物    0.0225mg
キシナホ酸サルメテロール      0.1450mg
ラクトース一水和物            5.3325mg
ポリエチレンカプセル        100.0mg   
合計                        105.5mg
実施例５：
臭化チオトロピウム一水和物    0.0225mg
キシナホ酸サルメテロール      0.2180mg
ラクトース一水和物           10.7595mg
ポリエチレンカプセル        100.0mg    
合計                        111.0mg
【００３９】
実施例６：
臭化チオトロピウム一水和物    0.0056mg
キシナホ酸サルメテロール      0.0726mg
ラクトース一水和物            5.4218mg
ポリエチレンカプセル        100.0mg   
合計                        105.5mg
実施例７：
臭化チオトロピウム一水和物    0.0056mg
キシナホ酸サルメテロール      0.1090mg
ラクトース一水和物            5.3854mg
ポリエチレンカプセル        100.0mg   
合計                        105.5mg
実施例８：
臭化チオトロピウム一水和物    0.0125mg
キシナホ酸サルメテロール      0.0363mg
ラクトース一水和物            9.9512mg
ポリエチレンカプセル        100.0mg   
合計                        110.0mg
実施例９：
臭化チオトロピウム一水和物    0.0125mg
キシナホ酸サルメテロール      0.0435mg
ラクトース一水和物            9.9440mg
ポリエチレンカプセル        100.0mg   
合計                        110.0mg
実施例１０：
臭化チオトロピウム一水和物    0.0125mg
キシナホ酸サルメテロール      0.0508mg
ラクトース一水和物            9.9367mg
ポリエチレンカプセル        100.0mg   
合計                        110.0mg
【００４０】
実施例１１：
臭化チオトロピウム一水和物    0.0225mg
キシナホ酸サルメテロール      0.0435mg
ラクトース一水和物            9.9340mg
ポリエチレンカプセル        100.0mg   
合計                        110.0mg
実施例１２：
臭化チオトロピウム一水和物    0.0063mg
キシナホ酸サルメテロール      0.0435mg
ラクトース一水和物            9.9502mg
ポリエチレンカプセル        100.0mg   
合計                        110.0mg
実施例１３：
粉体混合物：
粉体混合物を調製するために、295.43gの賦形剤、0.61gの微粉化した臭化チオトロピウム一水和物及び3.96gの微粉化したキシナホ酸サルメテロールとを用いる。できあがった300gの吸入粉末中、有効成分の含有量は、１’が0.2％、２が1.32％である。
約20〜23gの賦形剤を、メッシュサイズ0.315mmのハンディー型篩に通して好適な混合容器に仕込む。約90〜110mgずつ小分けにした臭化チオトロピウム一水和物１と、約40〜45gずつ小分けにした賦形剤と、約650〜670mgずつ小分けにしたキシナホ酸サルメテロールを、交互の層になるように篩にかける。この一連の工程を６回繰り返す。最後に、約20〜23gの賦形剤の最後の小分けを添加する。
篩い終わったら、各成分（１及び２がそれぞれ６層、賦形剤が１３層）を混合する（混合速度900rpm）。最終的に得られた混合物をハンディー型篩にさらに２回通して、再度900rpmで混合する。
【００４１】
実施例１３に記載した手順を用いて、又はそれと同様の手順で、好適なプラスチック製カプセルに充填可能な吸入粉末を得ることができ、例えば以下のような吸入用カプセルを形成することができる。
実施例１４：
臭化チオトロピウム一水和物    0.0113mg
キシナホ酸サルメテロール      0.0726mg
ラクトース一水和物            5.4161mg
ポリエチレンカプセル        100.0mg   
合計                        105.5mg
実施例１５：
臭化チオトロピウム一水和物    0.0113mg
キシナホ酸サルメテロール      0.1450mg
ラクトース一水和物            5.3437mg
ポリエチレンカプセル        100.0mg    
合計                        105.5mg
実施例１６：
臭化チオトロピウム一水和物    0.0225mg
キシナホ酸サルメテロール      0.1450mg
ラクトース一水和物            5.3325mg
ポリエチレンカプセル        100.0mg    
合計                        105.5mg
【００４２】
実施例１７：
臭化チオトロピウム一水和物    0.0225mg
キシナホ酸サルメテロール      0.2180mg
ラクトース一水和物           10.7595mg
ポリエチレンカプセル        100.0mg   
合計                        111.0mg
実施例１８：
臭化チオトロピウム一水和物    0.0056mg 
キシナホ酸サルメテロール      0.0726mg
ラクトース一水和物            5.4218mg
ポリエチレンカプセル        100.0mg   
合計                        105.5mg
実施例１９：
臭化チオトロピウム一水和物    0.0056mg
キシナホ酸サルメテロール      0.1090mg
ラクトース一水和物            5.3854mg
ポリエチレンカプセル        100.0mg   
合計                        105.5mg
実施例２０：
臭化チオトロピウム一水和物    0.0125mg
キシナホ酸サルメテロール      0.0363mg
ラクトース一水和物            9.9512mg
ポリエチレンカプセル        100.0mg   
合計                        110.0mg
実施例２１：
臭化チオトロピウム一水和物    0.0125mg
キシナホ酸サルメテロール      0.0435mg
ラクトース一水和物            9.9440mg
ポリエチレンカプセル        100.0mg   
合計                        110.0mg
【００４３】
実施例２２：
臭化チオトロピウム一水和物    0.0125mg
キシナホ酸サルメテロール      0.0508mg
ラクトース一水和物                9.9367mg
ポリエチレンカプセル        100.0mg   
合計                        110.0mg
実施例２３：
臭化チオトロピウム一水和物    0.0225mg
キシナホ酸サルメテロール      0.0435mg
ラクトース一水和物            9.9340mg
ポリエチレンカプセル        100.0mg   
合計                        110.0mg
実施例２４：
臭化チオトロピウム一水和物    0.0063mg
キシナホ酸サルメテロール      0.0435mg
ラクトース一水和物            9.9502mg
ポリエチレンカプセル        100.0mg   
合計                        110.0mg
【００４４】
実施例２５：
粉体混合物：
粉体混合物を調製するために、295.43gの賦形剤、0.61gの微粉化した臭化チオトロピウム一水和物及び3.96gの微粉化したキシナホ酸サルメテロールとを用いる。できあがった300gの吸入粉末中、有効成分の含有量は、１’が0.2％、２が1.32％である。
使用した賦形剤は、前記Ｉｂの項目で説明したラクトース一水和物280.43gと、前記Ｉｂの項目で説明した平均粒径約３〜４μmのラクトース一水和物微粉化物15gとの混合物である。できあがりの医薬調剤中、平均粒径の小さい方の賦形剤分の比率は５％である。
約29〜33gの粗い賦形剤成分を、メッシュサイズ0.315mmのハンディー型篩に通して好適な混合容器に仕込む。次に、約1.5〜２gの細かい賦形剤を篩にかけ、層状になるようにする。この手順を８回繰り返す。最後に、約29〜33gの粗い賦形剤の最後の小分けを添加する。
篩い終わったら、各成分（平均粒径の粗い賦形剤分が９層と微粉化した賦形剤分が８層）を混合する（混合速度900rpm）。
このようにして得られた賦形剤混合物を、実施例１３の手順に従わせて、最終混合物を調製する。篩にかけた各成分（１及び２がそれぞれ６層、賦形剤混合物が１３層）を混合する（混合速度900rpm）。最終的に得られた混合物をハンディー型篩にさらに２回通して混合する（混合速度900rpm）。
実施例２５に記載した手順を用いて、又はそれと同様の手順で、好適なプラスチック製カプセルに充填可能な吸入粉末を得ることができ、例えば以下のような吸入用カプセルを形成することができる。以下の実施例において、ラクトース一水和物（３〜４μm）の記載は、微粉化されたラクトースを指し、ラクトース一水和物は、粒径の粗いラクトースを指す。
【００４５】
実施例２６：
臭化チオトロピウム一水和物    0.0113mg
キシナホ酸サルメテロール      0.0726mg
ラクトース一水和物 (3-4μm)   0.2750mg
ラクトース一水和物            5.1411mg
ポリエチレンカプセル        100.0mg   
合計                        105.5mg
実施例２７：
臭化チオトロピウム一水和物    0.0113mg
キシナホ酸サルメテロール      0.1450mg
ラクトース一水和物 (3-4μm)   0.2750mg
ラクトース一水和物            5.0687mg
ポリエチレンカプセル        100.0mg   
合計                        105.5mg
実施例２８：
臭化チオトロピウム一水和物    0.0225mg
キシナホ酸サルメテロール      0.1450mg
ラクトース一水和物 (3-4μm)   0.2750mg
ラクトース一水和物            5.0575mg
ポリエチレンカプセル        100.0mg   
合計                        105.5mg
【００４６】
実施例２９：
臭化チオトロピウム一水和物    0.0225mg
キシナホ酸サルメテロール      0.2180mg
ラクトース一水和物 (3-4μm)   0.5500mg
ラクトース一水和物           10.2095mg
ポリエチレンカプセル        100.0mg   
合計                        111.0mg
実施例３０：
臭化チオトロピウム一水和物    0.0056mg
キシナホ酸サルメテロール      0.0726mg
ラクトース一水和物 (3-4μm)   0.2750mg
ラクトース一水和物            5.1468mg
ポリエチレンカプセル        100.0mg   
合計                        105.5mg
実施例３１：
臭化チオトロピウム一水和物    0.0056mg
キシナホ酸サルメテロール      0.1090mg
ラクトース一水和物 (3-4μm)   0.2750mg
ラクトース一水和物            5.1104mg
ポリエチレンカプセル        100.0mg   
合計                        105.5 mg
実施例３２：
臭化チオトロピウム一水和物    0.0125mg
キシナホ酸サルメテロール      0.0363mg
ラクトース一水和物 (3-4μm)   0.5000mg
ラクトース一水和物            9.4512mg
ポリエチレンカプセル        100.0mg   
合計                        110.0mg
【００４７】
実施例３３：
臭化チオトロピウム一水和物    0.0125mg
キシナホ酸サルメテロール      0.0435mg
ラクトース一水和物 (3-4μm)   0.5000mg
ラクトース一水和物            9.4440mg
ポリエチレンカプセル        100.0mg   
合計                        110.0mg
実施例３４：
臭化チオトロピウム一水和物    0.0125mg
キシナホ酸サルメテロール      0.0508mg
ラクトース一水和物 (3-4μm)   0.5000mg
ラクトース一水和物            9.4367mg
ポリエチレンカプセル        100.0mg   
合計                        110.0mg
実施例３５：
臭化チオトロピウム一水和物    0.0225mg
キシナホ酸サルメテロール      0.0435mg
ラクトース一水和物 (3-4μm)   0.5000mg
ラクトース一水和物            9.4340mg
ポリエチレンカプセル        100.0mg   
合計                        110.0mg
実施例３６：
臭化チオトロピウム一水和物    0.0063mg
キシナホ酸サルメテロール      0.0435mg
ラクトース一水和物 (3-4μm)   0.5000mg
ラクトース一水和物            9.4502mg
ポリエチレンカプセル        100.0mg   
合計                        110.0mg
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】本発明で好ましく用いられるキシナホ酸サルメテロールの粉末Ｘ線ダイアグラムを示す。
【図２】本発明の吸入粉末が充填されたカプセルから吸入粉末を投与するために使用できる吸入器を示す。
【図１】
2006516135.tif 000005
【図２】
2006516135.tif 000006
【国際調査報告】
2006516135.tif 000007
2006516135.tif 000008
2006516135.tif 000009
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2006516135.tif 000018