(57)【要約】生物学的応答のコンピュータ援用分析を向上させるための生物学的モデリング・システムおよび方法が、複数のソースから合成された情報を提供する。生物学的システムの実行可能モデルが、複数のソースを基礎とする情報ならびに構造から開発される。好ましい実施態様においては、生物学的データ集合が、ユーザのコンピュータ・ディスプレイ上の第１のアクティブ・ビューア・ウインドウからユーザによって選択される。統合された薬物動態学ソフトウエアを使用してモデルが作成され、続いて実行される。次に、統合された分析ツールを使用して出力が分析される。分析された後、モデルが考量されて、それが情報ならびに構造と調和することが確保される。モデルが作成され、実行され、考量された後は、それを使用し、統合されたレポーティング機能を介して重要な関係に注目することが可能になる。このプログラムは、ＮＯＮＭＥＭ（ノンメム）等のプログラムとともに実行することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデル、コンピュータ実行可能データ・エディタ、コンピュータ実行可能レポート・ジェネレータ、前記生物学的システム内の特定の時間期間における化学物質レベルを表すデータ・ストリーム、およびメモリならびにプロセッサを含むコンピュータ・システムの組み合わせにおいて、改良が：
前記生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデルの少なくとも１つのコンポーネントをロケートする手段；
前記生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデルを実行することになるコントロール・ストリームのためのプロトコルを設定する手段；
前記設定する手段に応答して前記コントロール・ストリームを生成するための手段；
前記コンピュータ実行可能データ・エディタを弁別する手段；
前記コンピュータ実行可能データ・エディタの実行をコントロールする手段；
前記コンピュータ実行可能レポート・ジェネレータを識別する手段；および、
前記コンピュータ実行可能レポート・ジェネレータの実行をマネージする手段；
を有するコンピュータ実行可能インテグレータを包含する組み合わせ。
【請求項２】
前記コンピュータ実行可能インテグレータは、さらに、前記データ・ストリームを、前記生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデルによって使用されるデータ・フォーマットと、前記コンピュータ実行可能データ・エディタによって使用されるデータ・フォーマットの間において翻訳するべく機能する変換プロトコルを設定する手段を包含し、前記変換プロトコルが、前記ロケートする手段に応答する、特許請求の範囲第１項に記載の生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデル、コンピュータ実行可能データ・エディタ、コンピュータ実行可能レポート・ジェネレータ、前記生物学的システム内の特定の時間期間における化学物質レベルを表すデータ・ストリーム、メモリならびにプロセッサを含むコンピュータ・システム、およびコンピュータ実行可能インテグレータの組み合わせ。
【請求項３】
前記コンピュータ実行可能インテグレータは、さらに、前記データ・ストリームを、前記生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデルによって使用されるデータ・フォーマットと、前記コンピュータ実行可能レポート・ジェネレータによって使用されるデータ・フォーマットの間において翻訳するべく機能する変換プロトコルを設定する手段を包含し、前記変換プロトコルが、前記ロケートする手段に応答する、特許請求の範囲第１項に記載の生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデル、コンピュータ実行可能データ・エディタ、コンピュータ実行可能レポート・ジェネレータ、前記生物学的システム内の特定の時間期間における化学物質レベルを表すデータ・ストリーム、メモリならびにプロセッサを含むコンピュータ・システム、およびコンピュータ実行可能インテグレータの組み合わせ。
【請求項４】
前記コントロール・ストリームのためのプロトコルを設定する手段は、前記ロケートする手段に応答する、特許請求の範囲第１項に記載の生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデル、コンピュータ実行可能データ・エディタ、コンピュータ実行可能レポート・ジェネレータ、前記生物学的システム内の特定の時間期間における化学物質レベルを表すデータ・ストリーム、メモリならびにプロセッサを含むコンピュータ・システム、およびコンピュータ実行可能インテグレータの組み合わせ。
【請求項５】
前記コンピュータ実行可能データ・エディタの実行をコントロールする手段は、前記弁別する手段に応答する、特許請求の範囲第１項に記載の生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデル、コンピュータ実行可能データ・エディタ、コンピュータ実行可能レポート・ジェネレータ、前記生物学的システム内の特定の時間期間における化学物質レベルを表すデータ・ストリーム、メモリならびにプロセッサを含むコンピュータ・システム、およびコンピュータ実行可能インテグレータの組み合わせ。
【請求項６】
前記コンピュータ実行可能レポート・ジェネレータの実行をコントロールする手段は、前記識別する手段に応答する、特許請求の範囲第１項に記載の生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデル、コンピュータ実行可能データ・エディタ、コンピュータ実行可能レポート・ジェネレータ、前記生物学的システム内の特定の時間期間における化学物質レベルを表すデータ・ストリーム、メモリならびにプロセッサを含むコンピュータ・システム、およびコンピュータ実行可能インテグレータの組み合わせ。
【請求項７】
前記コントロール・ストリームを生成するための手段は、前記設定する手段に応答して前記生物学的システム内の化学物質レベルを表す複数のデータ・ストリームを実行するための複数のコントロール・ストリームを生成する、特許請求の範囲第１項に記載の生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデル、コンピュータ実行可能データ・エディタ、コンピュータ実行可能レポート・ジェネレータ、前記生物学的システム内の特定の時間期間における化学物質レベルを表すデータ・ストリーム、メモリならびにプロセッサを含むコンピュータ・システム、およびコンピュータ実行可能インテグレータの組み合わせ。
【請求項８】
さらに、コンピュータ・プログラミング言語コンパイラを選択する手段を包含する、特許請求の範囲第１項に記載の生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデル、コンピュータ実行可能データ・エディタ、コンピュータ実行可能レポート・ジェネレータ、前記生物学的システム内の特定の時間期間における化学物質レベルを表すデータ・ストリーム、メモリならびにプロセッサを含むコンピュータ・システム、およびコンピュータ実行可能インテグレータの組み合わせ。
【請求項９】
前記生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデルは、さらにＮＯＮＭＥＭ（ノンメム）を包含する、特許請求の範囲第１項に記載の生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデル、コンピュータ実行可能データ・エディタ、コンピュータ実行可能レポート・ジェネレータ、前記生物学的システム内の特定の時間期間における化学物質レベルを表すデータ・ストリーム、メモリならびにプロセッサを含むコンピュータ・システム、およびコンピュータ実行可能インテグレータの組み合わせ。
【請求項１０】
前記コンピュータ実行可能レポート・ジェネレータは、さらにＳ‐ＰＬＵＳ（Ｓプラス）を包含する、特許請求の範囲第１項に記載の生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデル、コンピュータ実行可能データ・エディタ、コンピュータ実行可能レポート・ジェネレータ、前記生物学的システム内の特定の時間期間における化学物質レベルを表すデータ・ストリーム、メモリならびにプロセッサを含むコンピュータ・システム、およびコンピュータ実行可能インテグレータの組み合わせ。
【請求項１１】
生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデル、コンピュータ実行可能データ・エディタ、コンピュータ実行可能レポート・ジェネレータ、前記生物学的システム内の特定の時間期間における化学物質レベルを表すデータ・ストリーム、およびメモリならびにプロセッサを含むコンピュータ・システムの組み合わせにおいて、改良が：
前記生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデルの少なくとも１つのコンポーネントをロケートする手段であって、ＮＯＮＭＥＭ（ノンメム）と互換性のあるロケートする手段；
前記生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデルを実行することになるコントロール・ストリームのためのプロトコルを設定する手段であって、ＮＯＮＭＥＭ（ノンメム）と互換性があり、前記ロケートする手段に応答する設定する手段；
前記設定する手段に応答して前記コントロール・ストリームを生成するための手段；
前記コンピュータ実行可能データ・エディタを弁別する手段；
前記弁別する手段に応答して前記コンピュータ実行可能データ・エディタの実行をコントロールする手段；
前記データ・ストリームを、前記生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデルによって使用されるデータ・フォーマットと、前記コンピュータ実行可能データ・エディタによって使用されるデータ・フォーマットの間において翻訳するべく機能する変換プロトコルであって、前記ロケートする手段に応答する変換プロトコルを設定する手段；
Ｓ‐ＰＬＵＳ（Ｓプラス）と互換性のある前記コンピュータ実行可能レポート・ジェネレータを識別する手段；
前記識別する手段に応答してＳ‐ＰＬＵＳ（Ｓプラス）と互換性のある前記コンピュータ実行可能レポート・ジェネレータの実行をマネージする手段；および、
前記データ・ストリームを、前記生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデルによって使用されるデータ・フォーマットと、前記コンピュータ実行可能レポート・ジェネレータによって使用されるデータ・フォーマットの間において翻訳するべく機能する変換プロトコルであって、前記ロケートする手段に応答する変換プロトコルを設定する手段；
を有するコンピュータ実行可能インテグレータを包含する組み合わせ。
【請求項１２】
生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデル、コンピュータ実行可能データ・エディタ、コンピュータ実行可能レポート・ジェネレータ、前記生物学的システム内の特定の時間期間における化学物質レベルを表すデータ・ストリーム、およびメモリならびにプロセッサを含むコンピュータ・システムの組み合わせにおいて、改良が：
前記生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデル、コンピュータ実行可能データ・エディタ、およびコンピュータ実行可能レポート・ジェネレータのそれぞれを起動する手段；および、
前記生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデルのリアル・タイム進行を表示するための手段；
を有するコンピュータ実行可能コントロール・センタを包含する組み合わせ。
【請求項１３】
さらに、前記生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデルのコンパイルのみ動作と、前記生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデルの完全モデリング動作の間を選択する手段を包含する、特許請求の範囲第１２項に記載の生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデル、コンピュータ実行可能データ・エディタ、コンピュータ実行可能レポート・ジェネレータ、前記生物学的システム内の特定の時間期間における化学物質レベルを表すデータ・ストリーム、およびメモリならびにプロセッサを含むコンピュータ・システムの組み合わせ。
【請求項１４】
強化されたデータのマネジメントならびに探究を有する薬物動態学データを処理する方法であって：
少なくとも１つの生体内の化学物質の時間経過を表す第１のデータ集合を生成するステップ；
前記第１のデータ集合を分割するための少なくとも１つの評価基準を選択するステップ；
前記選択した少なくとも１つの評価基準に従って前記第１のデータ集合を第１のデータ部分集合および第２のデータ部分集合に分割するステップ；
前記少なくとも１つの生体内の前記化学物質の前記時間経過のモデルを開発するステップ；
前記モデルに従って前記少なくとも１つの生体内の前記化学物質の前記時間経過を表す第２のデータ集合を生成するステップ；
前記第２のデータ集合と前記第１のデータ部分集合を比較するステップ；
前記比較するステップに応答して前記開発したモデルを分析するステップ；
前記分析するステップに応答して前記モデルを修正するステップ；
前記修正したモデルに従って前記少なくとも１つの生体内の前記化学物質の前記時間経過を表す第３のデータ集合を生成するステップ；
前記第３のデータ集合と前記第２のデータ部分集合を対比するステップ；および、
前記対比するステップに応答して前記修正したモデルの妥当性検査を行うステップ；
を包含する方法。
【請求項１５】
さらに：
前記第１のデータ集合内の個別のデータの検査を視覚的に行うステップ；および、
前記個別のデータの編集を行うステップ；
を包含する、特許請求の範囲第１４項に記載の強化されたデータのマネジメントならびに探究を有する薬物動態学データを処理する方法。
【請求項１６】
前記検査および編集を行うステップは、さらに：
スプレッドシート・プログラムを起動するステップ；および、
前記スプレッドシート・プログラム内に提供されているデータ編集機能をアクティブにするステップ；
を包含する、特許請求の範囲第１５項に記載の強化されたデータのマネジメントならびに探究を有する薬物動態学データを処理する方法。
【請求項１７】
さらに：
政府認可のために必要なデータ表現ならびに統計情報を含む、前記薬物動態学データの処理のレポートを作成するステップ；
を包含する、特許請求の範囲第１４項に記載の強化されたデータのマネジメントならびに探究を有する薬物動態学データを処理する方法。
【請求項１８】
前記レポートを作成するステップは、さらに：
Ｓ‐ＰＬＵＳ（Ｓプラス）を起動するステップ；および、
その中に提供されているレポーティング機能をアクティブにするステップ；
を包含する、特許請求の範囲第１７項に記載の強化されたデータのマネジメントならびに探究を有する薬物動態学データを処理する方法。
【請求項１９】
さらに、前記第２のデータ集合を生成するステップを実行するためのコントロール・ストリームを発生するステップを包含する、特許請求の範囲第１４項に記載の強化されたデータのマネジメントならびに探究を有する薬物動態学データを処理する方法。
【請求項２０】
前記コントロール・ストリームは、複数のデータ集合を生成するためのコントロールを包含する、特許請求の範囲第１９項に記載の強化されたデータのマネジメントならびに探究を有する薬物動態学データを処理する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して生物学的システムからのデータ処理に関する。より詳細に述べれば、本発明は、シームレスに統合されたコンピュータ・モデリングおよび表示ツールを包含する、非常に促進された動的かつインタラクティブ・モデリングおよび分析システムを提供する薬物動態学システムである。
【背景技術】
【０００２】
生物学的プロセス・データを獲得するための多くの従来技術方法は、時間を要する実験室での実験を必要とする。データは、通常、生きた動物を用いた実験および臨床試験から獲得されるが、これらは費用が掛かり、かつコントロール困難な多数の変量をもたらし、それらが注目する応答である生化学活性をマスクこともある。情報の複雑性は、常に、正確な結論を引き出すことのできる明瞭かつ一貫性のあるピクチャを提供するものではない。
【０００３】
より明瞭かつ一貫性のあるテスト結果を提供するための努力において、典型的には、単一の変量を分離し、当該変量が測定されるベースラインとしてプラシーボ・コントロール・グループを使用する臨床試験が計画される。臨床試験からの観察をもとに、コントロール・グループと実験グループの間における明確な差異から結論を引き出す試みがなされる。しかしながらこれらの観察は、個別に、あるいはグループとして、患者の多変量動態特性をほとんど考慮に入れることがない。これらの変量は、それにもかかわらずデータに反映されており、適切な統計学的方法において取り扱うためには大きなテスト母集団を必要とする。
【０００４】
残念ながら、実験の結果を明快にするべく計画された薬剤開発ビジネスの単一変量特性に負うところによって、報告されるデータは、結果として高度の不確性をもたらす。各研究は、完全な生体システムの非常に制限された見方だけを提供する。摂食、年齢、性別、ほかの薬剤または化合物との予期しない相互作用を含む多様な種々の因子、およびそのほかの多くの因子が、実験の結果を変化させることがある。結局、種々の研究が、完全な生物学的システムの完全なピクチャを提供することに、計画的に失敗している。
【０００５】
臨床試験の代表的なサイクルは、数年にわたる研究を必要とする。試験の計画に６箇月を要し、試験の実施に１年を要し、結果の分析にさらに６箇月を要するといった形が考えられる。数年の試験の後においてなお結果が疑わしいこともあり得る。それに加えて、ある試験が、調査の特定分野に関連する変量を扱うために必要ないくつかの進行中の試験の１つとなることもある。
【０００６】
たくさんの費用のかかる試行錯誤な臨床試験、およびもっとも新しい臨床試験から学んだ教訓を考慮に入れた薬剤の臨床的使用についての継続的な再計画の後に初めて、その薬剤が充分な安全性ならびに効力を有するとして最終的に認められる。この臨床試験計画ならびに再計画、複数の臨床試験、および、場合によっては複数の薬剤再設計のプロセスは、多くの時間ならびに金銭を必要とする。さらにまた、その努力が市場化可能な薬剤を生み出さないこともある。
【０００７】
実験の費用ならびに困難に起因して、このタイプのモデリングを使用してコスト効果的に研究され、かつ開発され得る薬剤はほとんどない。概してそれらには、現存する薬剤の改良、あるいは以前の臨床試験ならびに実験の間における観察から推論された新しい用途のための薬剤の開発の試みが含まれる。厖大なリスクは、母集団のうちの、極めて大きいとは決して言えないセグメントのための医薬を開発することを妨げる。薬剤によって処置可能となり得る生物学的異常性が、その薬剤のための潜在市場がその薬剤の設計、テスト、および認可の獲得に必要なリソースのための支出を正当化しないことから、探究されないこともある。大きな市場セグメントを伴う場合であっても、開発は極めて投機的である。要約すれば、薬剤開発の費用は非常に高く、患者の母集団が最大であり、リスクが最小とならない限りは薬剤開発の正当化が困難である。
【０００８】
多数のインビトロまたは細胞培養ベースの方法が、特定の生物学的効果を伴う化合物の見極めのために記述されている。これらの試験ならびに実験から、通常は生物学的システムのより特定された部分に焦点を当てたデータが獲得され、このほかの場合にはコントロールが不可能となるいくつかの変量が回避される。実験データと公開された情報の同化によって結論を引き出せることもあるが、すべての利用可能なデータならびに知識の間の関係を総合することは、不可能でなかったとしても困難である。生体システムの多くの異なる変量を合同させることは誤りを導く可能性がある。
【０００９】
薬剤の薬物動態学または薬力学の研究は、母集団内の薬剤の傾向ならびに効果における変動について学ぶ助けとなる。この開示の目的のために、ここでは薬物動態学を、吸収、再吸収、分配、代謝、および排泄に関する身体への投与後の薬剤ならびにその分解物の時間経過の研究であると理解する。薬力学は、薬理的効果に対する薬剤の濃度の関係の研究であると理解する。用語『薬剤』についてもまた、生体と相互作用する１ないしは複数の分子構成成分を有する化学物質または化学化合物を包含するものと理解する。薬物動態学および薬力学の情報は、それらの研究が治療母集団の薬理学的に重要な特性の推論を可能にする場合に、安全かつ効果的な投与量において患者を治療するために使用することができる。有用な研究は、限定する意図ではなく、例示を目的として述べるが、構造、形状、投与量、およびそのほかの、その薬剤の効果を最大化する一方、毒性のリスクを最小化する患者への薬剤の投与の側面を予測することができる。
【００１０】
薬物動態学的研究は、投与された薬剤の全身的な暴露およびこの暴露に影響を与えそうな因子の評価に使用される。これらの研究は、良好にコントロールされた臨床環境内において行われることが望ましい。研究対象のそれぞれについてサンプルが収集され、濃度−時間データが分析されて、観察された最大濃度Ｃｍａｘ、および濃度−時間曲線下面積ＡＵＣといったパラメータが導出される。
【００１１】
母集団薬物動態学は、『注目する薬剤の臨床的に関連のある投与量を受けたターゲット患者母集団である個人の間の薬剤濃度における変動の原因ならびに相関の研究』として定義されている。母集団薬物動態学の方法は、異なる個人の動態学データを結合しなければならないとき、および母集団の平均的な反応が個別の動態学の予測に使用されるときにその必要が指摘される。
【００１２】
母集団薬物動態学的研究における患者の特性の多様性、および大きなサンプルサイズは、薬剤暴露に影響を及ぼすことのある潜在的な問題ならびに因子の探究、および因子間の相互作用のテストを考慮に入れている。これらの因子を用いて薬物動態学の変動がより良好に説明できるほど、薬剤の暴露を、患者の部分集合について、あるいは個人についてさえも、より良好に予測することが可能となり、より適切に投与量を調整することができる。母集団薬物動態学的研究は、通常は別々の伝統的な薬物動態学的研究の目的である多くの問題を同時に、より良好に扱うことが可能であり、それによってそれらの研究のいくつかの必要性を低減することができる。時間ならびにリソースにおける有意の節約が、初期開発プログラムの規模ならびに時間ラインに関して得られるだけでなく、合理的かつ効果的な大規模の効力ならびに安全性の臨床研究に関しても得られる。母集団薬物動態学的研究は、個別の患者からの頻繁な採血を必要とせず、濃度−時間データを直接的にモデリングすることができる。
【００１３】
法規の観点から述べれば、良好に計画され、かつ実施された母集団薬物動態学的研究は、全体的な薬剤濃度関係をより良好に描くことによって意見開陳を強化することができる。実際、母集団薬物動態学的分析を含めることを推奨する論評家が増え続けている。良好に実施された母集団薬物動態学的研究からの発見は、決定的なラベリング・クレームのサポートに使用可能である。それに加えて、ＦＤＡは、１９９８年５月に発行された『ガイダンス・フォア・インダストリ：プロバイディング・クリニカル・エビデンス・フォア・ヒューマン・ドラッグ・アンド・バイオロジカル・プロダクツ（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）』の中で、人間用薬剤のスポンサーに、薬剤の新しい用途の法規認可を求めるときの単一の適切かつ良好にコントロールされた臨床調査のサポートにおける決定的証拠として母集団薬物動態学的結果を利用する機会を提供している。厖大な利点が得られるという観点から述べれば、薬物動態学ならびに薬力学の情報は、近代薬物療法の基礎である。
【００１４】
母集団薬物動態学は、結局、まばらにサンプリングされ、その結果、ＡＵＣおよびＣｍａｘが、それぞれの個体（非人間であっても）について、その個体のデータのみを使用して計算されることが不可能となる任意の薬物動態学データに対して非線形混合効果モデリングを適用することを意味する。ＦＤＡガイダンスは、母集団薬物動態学の別の定義を提供しており、それは、階層的モデリングとの関連を明示的に含む：『これらのモデル、それらのパラメータ値、および母集団薬物動態学モデルならびにそれらのパラメータ値を解明するべく設計された研究計画ならびにデータ分析方法の使用は、母集団薬物動態学によって意味されるところである。』
【００１５】
薬物動態学データの統計学的分析は、コンパートメントならびにフロー・レートを介して生体をモデリングすることによって時間経過を記述し、かつ臨床的な関連パラメータを決定することを目標として身体の各種器官内における薬剤の濃度の時間依存反復測定を扱う。数学的な解は、１つもしくは２つのコンパートメント・モデルのほとんどについての明確な解を伴う微分方程式の系である。それがなければ数値解を使用しなければならない。本質的な薬物動態学パラメータは、曲線下面積（ＡＵＣ）、クリアランス、分布容積、半減期、排泄レート、最小抑制濃度等を含む。線形ならびに単純な非線形回帰方法のための多くのコンピュータ・プログラムが報告されている。当てはめプロシージャが、スプレッドシート・プラッフォーム上にプログラムされている。特殊な訓練を必要とするソフトウエア・パッケージがリリースされている。そのほかの、標準統計システムを使用するパッケージ固有のソフトウエアが提案されている。すでに認識されているように、データ・ソース・ファイルおよび出力は、各種コンポーネントの間において極めて異なって扱われ、それがツールのそれぞれの使用を極めて煩雑かつ困難なものにしている。これは、パラメータの統計的変動の演算ならびに決定が、薬物動態学における演算システムの継続的開発、使用、および評価のために決定的であるという事実に反している。
【００１６】
ＮＯＮＭＥＭ（登録商標；ノンメム）ソフトウエア（ｔｈｅ  Ｒｅｇｅｎｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ（ザ・リージェンツ・オブ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア）、カリフォルニア州オークランド）は、もっとも好ましい、市場入手可能な広く知られたデータ分析テクニックの開発に関係するパッケージの１つであり、非線形混合効果（統計的回帰タイプ）モデルを当てはめるためのエクスポート可能なソフトウエアである。これらのテクニックは、データが母集団薬物動態学的／薬力学的データであるとき、および母集団からサンプリングされたいくつかの個体からのＰＫ（薬物動態学的）／ＰＤ（薬力学的）測定がわずかしか存在しないとき、あるいは回帰設計が個体間で有意に変動するときに特に有用である。しかしながら、このテクニックを、より良好に設計された実験タイプのデータとともに有利に使用することも増えてきている。ソフトウエアが進化するに従って、テスト済みの方法論的なプログラミングの改良が反映される。
【００１７】
Ｘｐｏｓｅ（エクスポゼ）は、ＮＯＮＭＥＭ（ノンメム）を使用する母集団分析のためのもっとも好ましい、市販されているＳ−ＰＬＵＳ（登録商標；Ｓプラス）（Ｉｎｓｉｇｈｔｆｕｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（インサイトフル・コーポレーション）ワシントン州シアトル）ベースのモデル構築補助である。これは、データ集合のチェックアウト、探究ならびに視覚化、モデル診断、候補共変量識別およびモデル比較を容易にする。データ集合チェックアウトは、観察された変量（１ないしは複数）、共変量、およびプロットの視覚化を含み、データ・ファイル内のエラーを明らかにする。モデル診断プロットは、通常の残差プロットを含むが、非線形混合効果モデルに特有の仮定の有効性をチェックするプロットも含む。データ探究は、多様なプロットによって行われるが、ステップワイズの一般化加法モデリング（ＧＡＭ）およびツリー・ベースのモデリングといった補助スクリーニング分析も含む。共変量モデルの選択に関するＧＡＭ結果の安定性をはじめ、有力個体の影響および特定タイプの共変量相互作用は、ブートストラップ再サンプリング・プロシージャを使用して探究することが可能である。
【００１８】
すでに示したように、薬物動態学および薬力学のモデルならびに分析の生成をさらに補うこのほかのソフトウエア・パッケージならびにプログラムも用意されており、それには、データのグラフ作成およびそのほかの分析を提供するＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（マイクロソフト・エクセル）等のプログラムが含まれる。残念ながらそれぞれは孤立しており、統合もしくはファイルのインポートならびにエクスポート機能がほとんど提供されていない。さらに、限られたデータ集合を選択的に抽出し、分析する機能も欠如している。したがって、必要とされていることは、複雑な生物学的システムに関する情報を明らかにし、そしてそれを伝達するツールを効率的に統合する代替システムならびに方法である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明は、データならびに仮説の決定的かつ統合された評価を可能にする方法ならびに装置を提供する。モデルは、個別の患者もしくは患者の特定のグループ、あるいは一般的な母集団を全体としてシミュレーションするべく構築することができる。個別の患者のシミュレーションを提供することによって、個々の感受性ならびに環境因子を直接、生物学ならびに臨床の結果にリンクさせることができる。患者の特定グループもまた、生物学的な反応に影響することのある患者レベルの因子のパターンを探究する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
第１の発現においては、本発明が、生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデル、コンピュータ実行可能データ・エディタ、コンピュータ実行可能レポート・ジェネレータ、生物学的システム内の特定の時間期間における化学物質レベルを表すデータ・ストリーム、メモリならびにプロセッサを含むコンピュータ・システム、およびコンピュータ実行可能インテグレータの組み合わせとなる。このインテグレータは：生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデルの少なくとも１つのコンポーネントをロケートする手段；生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデルを実行することになるコントロール・ストリームのためのプロトコルを設定する手段；その設定する手段に応答してコントロール・ストリームを生成するための手段；コンピュータ実行可能データ・エディタを弁別する手段；コンピュータ実行可能データ・エディタの実行をコントロールする手段；コンピュータ実行可能レポート・ジェネレータを識別する手段；および、コンピュータ実行可能レポート・ジェネレータの実行をマネージする手段；を有する。
【００２１】
第２の発現においては、本発明が、生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデル、コンピュータ実行可能データ・エディタ、コンピュータ実行可能レポート・ジェネレータ、生物学的システム内の特定の時間期間における化学物質レベルを表すデータ・ストリーム、メモリならびにプロセッサを含むコンピュータ・システム、およびコンピュータ実行可能インテグレータの組み合わせとなり、当該コンピュータ実行可能インテグレータは：生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデルの少なくとも１つのコンポーネントをロケートする手段であって、ＮＯＮＭＥＭ（ノンメム）と互換性のあるロケートする手段；生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデルを実行することになるコントロール・ストリームのためのプロトコルを設定する手段であって、ＮＯＮＭＥＭ（ノンメム）と互換性があり、ロケートする手段に応答する、設定する手段；その設定する手段に応答してコントロール・ストリームを生成するための手段；コンピュータ実行可能データ・エディタを弁別する手段；その弁別する手段に応答してコンピュータ実行可能データ・エディタの実行をコントロールする手段；データ・ストリームを、生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデルによって使用されるデータ・フォーマットと、コンピュータ実行可能データ・エディタによって使用されるデータ・フォーマットの間において翻訳するべく機能する変換プロトコルであって、ロケートする手段に応答する変換プロトコルを設定する手段；Ｓ−ＰＬＵＳ（Ｓプラス）と互換性のあるコンピュータ実行可能レポート・ジェネレータを識別する手段；この識別する手段に応答してＳ−ＰＬＵＳ（Ｓプラス）と互換性のあるコンピュータ実行可能レポート・ジェネレータの実行をマネージする手段；および、データ・ストリームを、生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデルによって使用されるデータ・フォーマットと、コンピュータ実行可能レポート・ジェネレータによって使用されるデータ・フォーマットの間において翻訳するべく機能する変換プロトコルであって、ロケートする手段に応答する変換プロトコルを設定する手段；を有する。
【００２２】
第３の発現においては、本発明が、生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデル、コンピュータ実行可能データ・エディタ、コンピュータ実行可能レポート・ジェネレータ、生物学的システム内の特定の時間期間における化学物質レベルを表すデータ・ストリーム、メモリならびにプロセッサを含むコンピュータ・システム、およびコンピュータ実行可能コントロール・センタの組み合わせとなり、当該コンピュータ実行可能コントロール・センタは：生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデル、コンピュータ実行可能データ・エディタ、およびコンピュータ実行可能レポート・ジェネレータのそれぞれを起動する手段；および、生物学的システムのコンピュータ実行可能薬物動態学モデルのリアル・タイム進行を表示するための手段；を有する。
【００２３】
第４の発現においては、本発明が、強化されたデータのマネジメントならびに探究を有する薬物動態学データを処理する方法である。この方法は：少なくとも１つの生体内の化学物質の時間経過を表す第１のデータ集合を生成するステップ；第１のデータ集合を分割するための少なくとも１つの評価基準を選択するステップ；選択した少なくとも１つの評価基準に従って第１のデータ集合を第１のデータ部分集合および第２のデータ部分集合に分割するステップ；少なくとも１つの生体内の化学物質の時間経過のモデルを開発するステップ；そのモデルに従って少なくとも１つの生体内の化学物質の時間経過を表す第２のデータ集合を生成するステップ；第２のデータ集合と第１のデータ部分集合を比較するステップ；この比較するステップに応答して開発したモデルを分析するステップ；分析するステップに応答してモデルを修正するステップ；修正したモデルに従って少なくとも１つの生体内の化学物質の時間経過を表す第３のデータ集合を生成するステップ；第３のデータ集合と第２のデータ部分集合を対比するステップ；および、対比するステップに応答して修正したモデルの妥当性検査を行うステップ；を包含する。
【００２４】
（発明の目的）
本発明の第１の目的は、生物学的システムのモデリングを行うためのシステムおよび方法を提供することとする。本発明の第２の目的は、システムの動的かつ多変量的特性を反映する方法で生物学的システムのモデリングを行うためのシステムおよび方法を提供することとする。本発明の第３の目的は、強化されたユーザ・インターフェースならびに新しいバック−エンド・レポーティング・ツールを提供してユーザの経験を向上させる薬剤開発のための方法を提供することとする。本発明の別の目的は、好ましいコア・プロダクトとのシームレスな統合に追加の分析ツールを含めることである。本発明のさらに別の目的は、問題の明確化ならびにモデルの定義を容易にすることである。本発明の追加の目的は、ＮＯＮＭＥＭ（ノンメム）結果の視覚化ならびにレポーティングをアップグレードすることである。これらの、およびこのほかの目的は本発明によって達成され、それについては以下の好ましい実施態様の詳細な説明ならびに図面からもっとも良好に理解されることとなろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
好ましい実施態様の統合された母集団薬物動態学モデリングおよび分析方法１００を、簡略化したブロック図形式で図１に示す。この図に示されているように、好ましい方法１００は、現存するソフトウエア・パッケージならびにツールをシームレスに統合し、母集団薬物動態学モデリングおよび分析のインタラクティブ・プロセスを促進する。この好ましい方法１００は、好ましいＮＯＮＭＥＭ（ノンメム）、Ｓ−ＰＬＵＳ（Ｓプラス）分析ソフトウエアおよびＭＳ−Ｅｘｃｅｌ（ＭＳエクセル）と協調的に機能して、最適の柔軟性、効率の向上、および追加の機能を提供する。
【００２６】
好ましくはユーザ・インターフェースが、メニュー方式のマルチ−ウインドウ・グラフィック・インターフェースをドライブするためのソフトウエアを包含し、それによってユーザは、１ないしは複数の同時ビューア・ウインドウ内のデータを容易に操作し、分析することができる。好ましい実施態様においては、このユーザ・インターフェースが、インターネット・ブラウザ・インターフェース、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）（ウインドウズ）９５／９８／２０００／ＭＥ／ＮＴＸＰインターフェース、ＫＤＥインターフェース、あるいはそのほかのＸ−Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）（Ｘウインドウズ）タイプのインターフェースのルック・アンド・フィールを提供するべく適合される。
【００２７】
好ましい方法１００は、主プロジェクト機能を表す３タブ・パラダイムに従っており、それは、ユーザがインポートしたデータもしくは入力したデータのいずれかに基づいてモデルを好適に開発する順序と同じ順序で進行する。これらのタブもしくは当業者によって認識されることになる適切な代替手段および等価物は、コンピュータ・モニタもしくはそのほかのディスプレイ２９０上に表示される。ユーザまたはオペレータは、３つのタブの間を、それぞれ『プロジェクト／データ』タブ、『モデル／ラン』タブ、および『出力』タブの上をクリックすることによって移動でき、これらは、例示のみを目的として述べるが、ディスプレイ２９０の上半分に配置されるコントロール・センタ内に示される。ディスプレイ２９０の下側部分は、『出力ウインドウ』を含むことができ、その中にデータ分割出力およびＮＭ−ＴＲＡＮ（ＮＭトラン）ならびにＮＯＮＭＥＭ（ノンメム）ランタイム出力を表示させることができる。
【００２８】
最初のステップは、好ましくは『ファイル・タブ』もしくはそのほかの等価物としてコンピュータ・ディスプレイ・インターフェース２９０上に現れ、ここではステップ１０５として記述されている、ＰＤｘ−ＰＯＰプロジェクト／データ・ステップである。ステップ１０５のプロジェクト機能の目的は、プロジェクト名および／または番号を割り当て、プロジェクト・ディレクトリを作成もしくは選択し、異なるプロジェクトの間を切り替えることである。
【００２９】
このステップ１０５のデータ機能から、ユーザは、注目するデータを選択または検査し、かつオプションとしてデータ集合を、ユーザが随意にもしくはランダムに選択したテスト個体もしくはテスト・サンプルを包含するデータ部分集合に分割することができる。もっとも好ましくは、オペレータが、オプションで単一もしくは複数のデータ部分集合をコンパイルし、ほかの現存するデータ集合もしくは部分集合から随意にデータ・レコードを選択することもできる。この能力の格別な利点は、ユーザが、モデリングおよびモデル妥当性検査ステップのためにインデクスならびに妥当性検査データ集合を容易に作成できることである。追加のデータ関連機能は、好ましくはこのステップ１０５から開始され、データ検証ステップ１１０、データ編集ステップ１１５等のアクションを含むことができ、オプションとしてそれが、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（マイクロソフト・エクセル）またはそれに類似の独立のソフトウエア・パッケージの起動、ＮＯＮＭＥＭ（ノンメム）データ集合１２０等の外部データ集合のインポートならびに選択、および好ましくは、有用なフォーマットでのデータの観察ならびにプロットを容易にするＥｘｃｅｌ（エクセル）等の起動によるデータ・ファイルの観察またはプロットを含むことができる。データ編集ステップ１１５において、もっとも好ましくはデータが、ＮＯＮＭＥＭ（ノンメム）データ集合として直接的にエクスポート可能もしくは編集可能となる。つまり、データ集合１２０に対する、あるいはそれからの編集と操作の間に余分なデータ翻訳もしくは変換がまったく存在しない。
【００３０】
第２の主要な処理機能は、好ましくは第２の『ファイル・タブ』もしくはそのほかの等価物としてコンピュータ・ディスプレイ・インターフェース２９０上に現れるモデル・タブ１２５であり、モデリング・タスクを実行する。このモデラは、新しいコントロール・ストリームの編集もしくは作成、実行するべきコントロール・ストリームの選択、およびその後のコントロール・ストリームのデバッグならびに再実行といったコントロール・ストリーム関連の機能を実行する。コントロール・ストリームは、仕様のリストおよび母集団データのモデリングにおいて使用される個別のモデルの『ラン』のためのインストラクションを含む。単一のラン、または複数のシーケンシャルなランは、一般にバッチと呼ばれ、したがって好ましい方法１００内において実行することができる。モデル・タブ１２５からは、ステップ１３０においてモデルをコンパイルし、ステップ１３５において受け入れ、かつステップ１４０において実行すること、あるいはステップ１３５において拒否し、それによってコントロールをモデル・タブ１２５へ戻すことができる。モデル・タブ１２５をクリックすることによってアクセスされるモデリング・インターフェースを介して、詳細については図３に例示されているモデル／ラン・プロセスに関して説明するが、好ましくはオペレータが、コントロール・ストリーム・ファイルの作成、ソート、考察、編集、コピー、または削除を行うこと；標準テンプレートを用いたコントロール・ストリーム・ファイルの作成を促進すること；ポイント・アンド・クリックによる、個別もしくはバッチで実行するべきコントロール・ストリームの選択、優先順位設定、およびコンパイルを容易に行うこと；バッチ実行に先行してコントロール・ストリームのエラー・チェックを行うこと；および、分析が完了する前に『中間結果の考察』機能を介して進捗を考察することができる。
【００３１】
第３の主要ステップは、それもまた好ましくは『ファイル・タブ』もしくはそのほかの等価物としてコンピュータ・ディスプレイ・インターフェース２９０上に現れる、ＰＤｘ−ＰＯＰ出力タブ１４５を介して結果へのアクセスならびにそのレポートを行う。出力タブ１４５は、現在のプロジェクト内において実行されたすべてのランのログに対するアクセスを提供する。またこのタブは、ユーザへ、そのプロジェクト内において行われたすべてのランのための各種の異なる出力オプションに対するアクセスも提供し、それには以下が含まれる：すなわち、ステップ１６５における、完全なＮＯＮＭＥＭ（ノンメム）出力の考察、モデル結果の短縮された要約の考察、およびＮＯＮＭＥＭ（ノンメム）が生成した表内のデータの考察ならびにプロット；ステップ１５０における、Ｘｐｏｓｅ（エクスポゼ）およびＳ−ＰＬＵＳ（Ｓプラス）等を使用するモデリングならびに診断タスクの実行；ステップ１６０における、Ｅｘｃｅｌ（エクセル）または類似のプロットを使用する診断の考察；および、ステップ１７５および１８０における、Ｓ−ＰＬＵＳ（Ｓプラス）またはＥｘｃｅｌ（エクセル）を用いたレポートの準備の整ったグラフの作成。Ｓ−ＰＬＵＳ（Ｓプラス）レポート・グラフ１７５および母集団レポート１８０が、モデルを受け入れるステップ１７０の後に示されているが、これは代表的なシーケンスであり、これらのレポートは、本発明の意図を変更することなく、ステップ１７０におけるモデルの受け入れに先行し、あるいはその後に続くことができる。Ｘｐｏｓｅ（エクスポゼ）パッケージを、共変量モデリングのために使用してもよく、もっとも好ましくはそれが、ステップ１５５においてユーザに、その後に続くステップ１４０におけるモデルのランに直接使用するための共変量モデルの記述を許可する。
【００３２】
ステップ１３５および１７０は、モデル受け入れに関する判断ポイントであり、モデルを考量する上で重要である。モデリング・ツール内においてモデルが作成された後は、モデルを実行し、修正を行って観察された現象を正確に反映させなければならない。従来技術における修正は、極めて時間を要し、かつ労働集約的であり、ストア済みモデル内に用意されていない知識を表現するための長々した入力を必要とする。この知識は、モデルを、実世界との相関が低いものから臨床的反応を正確に反映したものへと変更する。修正するプロセスは、データベース内にストアされた知識内の矛盾を識別する補助とすることが可能である。
【００３３】
モデルのランの前とその後に、それぞれの観察可能な特性またはデータ項目を、対応する実世界データに照らしてチェックする必要がある。たとえば、調査報告書の特定の部分が、そのモデルの特定のレベル内に組み込まれている特定の生物学的システムを扱うことがある。このレベルのエンティティを、その調査報告書内に開示された実世界の情報に対する正確性についてチェックすることができる。モデルに対する変更は、反復的に行うことができる。
【００３４】
モデルが妥当なパフォーマンスを呈した後、出力の値が再解釈され、実際の臨床結果と相関する値にマップされる。続いてモデルが、臨床ならびに実験のデータが記録されたマトリクスの集合を使用して系統的に実行され、テストされる。モデルは、反復的に実行され、系統的に、各種入力データを変更し、そのモデルの各種の内部出力を記録して、そのモデルの結果が意味をなすことを確実にする。モデルの特定部分の再設計および／または再修正をこの時点において行い、各種の注目する主要状態の下における適正な反応を確実にする必要が生じることもある。
【００３５】
従来技術において薬物動態学データのプロセスに使用されている各種の個別かつ孤立したコンポーネントならびにツールが本発明において統合され、ユーザが選択したデータ集合または部分集合に対してリアル・タイムで利用できることから、本発明は、従来技術に比較して多くの利点を提供する。これは、以前可能であったより、はるかに迅速なモデリングおよびテストを可能にする。
【００３６】
好ましい実施態様における方法は、コンピュータ・インストラクション・セットまたはソフトウエア・プログラムとして不揮発性ストレージ２３０内にストアされているか、ネットワークもしくはリモート・ロケーションを通じて入力／出力（Ｉ／Ｏ）２２０からストアされる。これらのインストラクションは、もっとも好ましくはプロセッサ２１０によって実行され、それにおいてはプログラム実行間に必要なデータのストアのためにメモリ２４０が使用される。プロセッサ２１０は、多くの形式をとることがあり、それには、単一マイクロプロセッサまたは専用コントローラ、中央処理ユニット（ＣＰＵ）、１ないしは複数の並列プロセッサのセット、１ないしは複数の縮小命令セット・コントローラ（ＲＩＳＣ）、ローカルの、もしくはネットワークを通じて分散される分散プロセッサ、ニューラル・ネットワーク、あるいはそのほか無数にある周知のプロセッシング・テクニックの任意のものが含まれる。結果は、標準ユーザ・インターフェース・テクノロジを使用し、キーボード２６０、マウス２７０、スピーカ２８０、およびディスプレイ２９０と、プロセッサ２１０の間に電子通信を提供する１ないしは複数のユーザ・インターフェース・アダプタ２５０を介してユーザへ伝達されることが好ましい。それにもかかわらず、特定のハードウエア、装置、あるいは構造の使用は、それらに本発明の必要なステップを実行する効率的な手段がある限り、本発明にとって決定的ではない。
【００３７】
好都合には、好ましい実施態様によれば、好ましい統合された母集団薬物動態学モデリングおよび分析方法１００が、異なるオペレーティング・システムを有する多様なユーザ・コンピューティング装置２００のいずれにおいても実行することができるようにプラットフォーム非依存を考慮したプログラミング言語を使用して記述される。この分野において周知のとおり、Ｆｏｒｔｒａｎ（フォートラン）、Ｊａｖａ（登録商標）（ジャバ）、およびＰｅｒｌ（パール）は、クロス−プラットフォーム・コンピューティングのために最適化されたプログラミング言語の例であるが、そのほかの言語についても、好ましい方法１００の実行に適しているとして認識されるものがあろう。
【００３８】
好ましいモデルおよび実行方法３００を、より詳細に図３に示す。モデルの開発を開始するために、ユーザは、『モデル／ラン』タブ１２５をクリックする。現在のプロジェクト・ディレクトリ内に存在し、かつ好ましい方法１００のためのコントロール・ストリーム名前規約ならびに修正に適合しているすべてのＮＭ−ＴＲＡＮ（ＮＭトラン）コントロール・ストリームが、ステップ３０５において『利用可能なコントロール・ストリーム』という表題の付いたウインドウ内にリストされることになる。次にユーザは、処理ならびに実行するべきコントロール・ストリームをステップ３１０において選択するが、このステップの間に、コントロール・ストリームの作成、編集、コピー、および削除を行うことができる。続いてユーザは、ステップ３１５のＮＯＮＭＥＭ（ノンメム）のプレ−ランを介した、好ましい方法１００による、およびＮＭ−ＴＲＡＮ（ＮＭトラン）によるチェックのためにコントロール・ストリームならびにデータ・ファイルを提出する。好ましい方法１００は、ステップ３２０において、プレ−ラン・メッセージを、エラー・メッセージが存在する場合にはそれとともにディスプレイ上に提供する。オペレータは、ステップ３１５において、図１のステップ１３０に示されているように『コンパイルのみ』の実行のためにコントロール・ストリームを提出するオプションを有し、それによりエラーについてランのプレ−チェックを行うことが可能になる。好ましくは２つの追加のオプションが提供されることになる。『中間結果の考察』オプションは、中間ＮＯＮＭＥＭ（ノンメム）出力を、好ましくは別のウインドウもしくはペイン上において容易に考察することを可能にし、『ランの中止』オプションは、不必要もしくは欠陥があると決定されたモデルのランを早期に終了することを可能にする。プレ−ランおよびエラーのメッセージがステップ３２０において表示された後、ユーザは、モデル／ラン・タブ１２５へ戻り、ステップ３２５においてエラーの有無に関する決定を行うことになる。エラーが存在する場合にユーザは、ステップ３３０において終了するか、あるいはステップ３０５等の初期のステップへ戻ってエラーを訂正する機会を有することになる。コントロール・ストリームおよびデータ・ファイルの実行のための準備が整うと、ＮＯＮＭＥＭ（ノンメム）実行可能プログラムを作成するオブジェクト・モジュールのコンパイルならびにリンキングが、ステップ３３５において行われる。オペレータが前述した『コンパイルのみ』オプションを選択した場合には、プロセスがステップ３４５において終了することになり、実質的にコントロールを好ましい方法１００へ返す。それ以外の場合には、モデルおよび実行方法３００が、ＮＯＮＭＥＭ（ノンメム）もしくはモデリングの実行に使用される類似の実行可能プログラムをステップ１４０において実行する。このプログラムが実行されると、方法３００は、ステップ３５０において、追加の計算を行い、要約ファイルを作成し、プロジェクト実行ログにエントリを追加する。最終的にこの方法は、ステップ３５５においてポスト−ラン・メッセージを表示することになる。
【００３９】
好ましい出力インターフェースおよび方法４００を図４に示す。この方法は、方法３００と同様に例証的な好ましい方法の例示に過ぎず、それによって当業者であれば、あまりに多すぎてここでは個別に列挙しかねる設計ならびに具体化における多くの変形を推論することができよう。それにもかかわらず、これらの変形がここに企図されていることは明確に理解される。例示されているとおり、ステップ１４０においてモデルの実行またはランが開始した後、ユーザは、好ましくは、出力タブ１４５に導かれるか、そこへアクセスする。ランの結果を考察するためにオペレータは、ユーザ・インターフェース・コントロール・センタの『出力タブ』１４５をクリックする。出力タブ１４５は、ステップ１８５において、現在のプロジェクト内で行われたすべてのランの要約を表示する。これらは、『*．ｒｌｇ』等の共通サフィクスを伴ってストアすることができる。モデル結果を考察するために、オペレータは、好ましい実施態様において、まずマウス２７０を用いて希望するランを強調表示し、続いて所望のボックスをチェックし、『ビュー出力』ボタンをクリックすることによって以下に説明する５つの出力オプションからの選択を行う。『出力』タブの機能は、ステップ１８５に示されているとおり、現在のアクティブ・プロジェクトの、利用可能な出力を識別する名前ならびに番号を表示することである。複数のプロジェクトを同時にアクティブにすることができる。もっとも好ましくは、このステップが、プロジェクトのはじめから最後のモデルのランまで実行されたすべてのモデルの要約した詳細を伴う時間順のプロジェクト実行ログも表示する。この詳細には、例示を目的として述べるが、ランの番号、使用されたデータ・ファイル、モデルのランの迅速な評価を可能にするラン状態インジケータならびにモデル記述、およびモデルのランの間の比較を含めることができる。オペレータは、ステップ１９０に示されているようにプロジェクト実行ログをプリントすること、および／またはステップ１７５および１８０の最終プロジェクト・レポート内に統合することを選択できる。それに加えて、より複雑な形式の出力を好ましい方法１００、ＮＯＮＭＥＭ（ノンメム）、Ｓ−ＰＬＵＳ（Ｓプラス）、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（マイクロソフト・エクセル）、およびそのほかのツールならびにパッケージによって自動的に生成することも可能であり、それを表示してもよい。ステップ１６８ならびに１６６に示されているとおり、オペレータは、追加のコントロール・ストリーム、ランの開始／停止時刻、およびコンパイラの情報を伴う完全なＮＯＮＭＥＭ（ノンメム）出力を表示することができる。ステップ１６７ならびに１６５においてオペレータは、ＮＯＮＭＥＭ（ノンメム）出力および追加の統計から抽出した、％ＣＶ、標準誤差、相対標準誤差、および９５％信頼区間を含むモデル・パラメータ評価を伴う短縮した要約ファイルを表示することができる。オペレータは、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（マイクロソフト・エクセル）を起動し、ステップ１６１において『*．ｔａｂ』サフィクスを有するＮＯＮＭＥＭ（ノンメム）出力テーブルを自動的にインポートし、ステップ１６０において診断プロットを生成することができる。オペレータは、ステップ１６２においてヒストグラムを表示すること、およびステップ１６４において追加のｘ‐ｙ散布図を作成することができる。ステップ１６０〜１６４のＥｘｃｅｌ（エクセル）に代わる手段として、オペレータは、Ｓ−ＰＬＵＳ（Ｓプラス）を選択して起動し、ステップ１７５においてＮＯＮＭＥＭ（ノンメム）出力テーブルファイルを自動的にインポートし、レポート準備の整った『*．ｗｍｆ』診断プロットをステップ１７７において生成してもよい。さらに別の選択肢としてオペレータは、Ｘｐｏｓｅ（エクスポゼ）を起動し、ステップ１５０においてｓｄｔａｂ、ｐａｔａｂ、およびｃｏｔａｂ等のＮＯＮＭＥＭ（ノンメム）出力テーブルを自動的にインポートし、診断プロットを生成するか、あるいはインポートしたテーブルを使用して、ステップ１５７に示されるように、共変量分析の実行を含めて、項目の豊富なメニューから利用可能な多様な母集団モデリング・タスクを行うこともできる。
【００４０】
好ましい出力インターフェースおよび方法４００は、オペレータが最小の入力とわずかなステップを用いてＮＯＮＭＥＭ（ノンメム）出力の後処理を行うことを可能にすることから、従来技術に比較して格段の利点を有する。この方法は、オペレータが、Ｓ−ＰＬＵＳ（Ｓプラス）およびＭＳ  Ｅｘｃｅｌ（ＭＳエクセル）のすべての機能を適用して分析を行うときに、より効率的に出力を利用する。この出力は、分析ならびにレポーティング・プロセスを合理化し、ほかのシステムとの互換性を提供するべく設計されたフォーマットで生成される。好ましい実施態様においては、方法４００が標準ＮＯＮＭＥＭ（ノンメム）結果を、コントロール・ストリームに関する追加情報とともに使用する。方法４００はまた、好ましくは、シータ、オメガ、およびシグマについての最終評価、およびそれらに関連する標準偏差、％ＣＶ、％ＲＳＥ、および信頼区間を含む、強化された出力要約結果も提供する。もっとも好ましくは方法４００が、完全に機能的なＳ−ＰＬＵＳ（Ｓプラス）もしくはＭＳ  Ｅｘｃｅｌ（ＭＳエクセル）テーブルを実装し、自動的にＳ−ＰＬＵＳ（Ｓプラス）もしくはＭＳ  Ｅｘｃｅｌ（ＭＳエクセル）の標準プロットを生成することができる。
【００４１】
好ましい方法１００のコントロール・パネルの３つの『タブ』ウインドウに加えて、好ましくは、一般にアプリケーション・ウインドウのトップに配置されるメニュー・バー５０２から利用できるメニュー・バー機能が備わっている。これらの機能は、好ましくは『ログ』５１０、『ツール』５２０、『ウインドウ』５３０、および『ヘルプ』５４０を含むことになり、そのそれぞれは、方法５００の一部として図５に詳細に示されている。『ログ』メニュー５１０の機能は、アクティビティ・ログ５１４またはジャーナル・ログ５１６を含めたログをステップ５１２において考察することを含む。アクティビティ・ログ５１４は、現在のプロジェクトにおいて出力を生成したすべてのアクティビティの時間順のリスティングである。ジャーナル・ログ５１６は、プロジェクト実行ログと同一のエントリを含み、さらに、分析の文章化の補助のためまたは追加のユーザ・メモを含むために使用できる追加のユーザ入力エントリも受け入れる。『ログ』メニュー５１０の２番目の機能はリセットであり、この実施態様においては、特にステップ５１９においてアクティビティ・ログを空にする。『ログ』メニュー５１０は、内部的な自動ログとともに、監査証跡の追跡、自動的な生成を提供する。理解されるように、これは、オペレータがランのログを考察し、プリントし、あるいはファイルとして保存できるようにし、それによって分析におけるすべてのステップの追跡を可能にするによって獲得される。好ましい方法５００は、分析に関連付けされた電子ジャーナルを維持し、ランに関するコメント、使用されたモデル、出力に対して行われた決定等の重要な情報を記録する。
【００４２】
『ツール』メニュー５２０の機能は、たとえばテキスト・エディタ、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（マイクロソフト・エクセル）およびＷｏｒｄ（ワード）、ＮＯＮＭＥＭ（ノンメム）ディレクトリ、Ｆｏｒｔｒａｎ（フォートラン）コンパイラならびにオプション、Ｓ−ＰＬＵＳ（Ｓプラス）ならびに関連するディレクトリ、Ｘｐｏｓｅ（エクスポゼ）ファイル・ロケーション、およびウェブ・ブラウザを含めて、好ましい方法１００と相互作用するサードパーティのソフトウエアの定義に関して、この好ましい方法を構成し、または再構成することを可能にする。自動構成プロセス５２１が使用され、可能なときにはＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）（ウインドウズ）レジストリから構成オプションを、適切でないときはユーザ入力を選択する。この方法５００によれば、ステップ５２２において、ＮＯＮＭＥＭ（ノンメム）アプリケーションのためのサーチが開始される。ユーザは、サーチするドライブを選択するか、あるいはサーチするパスを入力することができる。ステップ５２３においては、ユーザがＦｏｒｔｒａｎ（フォートラン）コンパイラを選択することになる。ここに例示されているように、このオプションには、Ｃｏｍｐａｑ／Ｄｉｇｉｔａｌ（コンパック／ディジタル）、ＭＳ  Ｐｏｗｅｒｓｔａｔｉｏｎ（ＭＳパワー・ステーション）またはＧ７７からのコンパイラを含めることができるが、これらは単に例としてリストされているに過ぎない。ステップ５２４においては、ユーザに、コンパイラ・オプションから選択するか、カスタム・コンパイラ・オプションを入力することが求められる。ステップ５２５においては、自動構成テクニックによってシステム上に複数のバージョンが見つかった場合には、ユーザがＳ−ＰＬＵＳ（Ｓプラス）のバージョンを選択する。ステップ５２６においては、この方法がＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（マイクロソフト・エクセル）、Ｗｏｒｄ（ワード）および／またはそのほかの好ましいテキスト・エディタ、およびウェブ・ブラウザをロケートすることになる。最後に、ステップ５２７においては、ユーザはその構成の保存、構成の編集の継続、以前の構成の復帰、または構成エディタの終了のいずれかを選択する。もっとも好ましくは、方法５００の構成プロセスの中に、統合されたコンポーネントのそれぞれの間におけるデータの通信のための適切なデータ変換ならびにプロトコルが含まれる。必要となる各種のプロトコルならびにデータ変換の選択は、当然のことながら、当業者であればこの開示を検討した後に明らかになるように、サポートされている特定のソフトウエア・パッケージに依存する。
【００４３】
『ウインドウ』メニュー５３０は、ステップ５３２においてコントロール・コンソールおよび出力ウインドウをデフォルトのロケーションに復帰するか、あるいはステップ５３４からステップ５３６へ進み、現在のアクティブ出力ウインドウのための出力ウインドウをクリアするか、ステップ５３８へ進み、すべての出力ウインドウをクリアする。好ましい方法１００においては、現在のセッションの間に１を超える数のプロジェクト内でランが行われた場合には、複数の出力ウインドウが表示され、プロジェクト名のラベルが付けられたタブから選択することができる。
【００４４】
『ヘルプ』メニュー５４０は、以下のオプションを有する。ＮＭヘルプ・ステップ５４２は、ＨＴＭＬバージョンのＮＯＮＭＥＭ（ノンメム）ヘルプ・ファイルをウェブ・ブラウザ・ウインドウ内に表示する。ＰＤｘ−Ｐｏｐヘルプ・ステップ５４４は、好ましい方法１００に関するＨＴＭＬバージョンのマニュアルをウェブ・ブラウザ・ウインドウ内に表示する。ＰＤｘ−Ｐｏｐについてステップ５４６は、ＰＤｘ−Ｐｏｐバージョンの情報を表示する。
【００４５】
以上、好ましい実施態様ならびに好ましい実施態様に対するいくつかの変形を開示してきたが、当業者にとっては、このほかの可能性ならびに応用についても過度な努力もしくは実験を伴うことなく明らかになろう。したがって、以上は、本発明の好ましい実施態様であると考えられる詳細であり、クレームされた本発明の範囲に対する実体的な限定は意図されていない。さらに、当業者にとって自明となる特徴ならびに設計の変形はここに組み込まれているものと考えられる。結局のところ、好ましい実施態様に関して引用された特徴に厳密に限定されるのではなく、本発明の範囲は、付随する特許請求の範囲に示され、詳しく述べられている。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】本発明の教示を実証する好ましい方法を示した説明図である。
【図２】図１の好ましい方法を具体化するための好ましい装置を示した説明図である。
【図３】好ましいモデル／ラン・タブに関連するシーケンスを示した説明図である。
【図４】好ましい出力タブに関連するシーケンスを示した説明図である。
【図５】好ましいメニュー・バーに関連するシーケンスを示した説明図である。
【符号の説明】
【００４７】
１００  母集団薬物動態学モデリングおよび分析方法
１２０  ＮＯＮＭＥＭ（ノンメム）データ集合
１２５  モデル・タブ
１４５  出力タブ
２００  ユーザ・コンピューティング装置
２１０  プロセッサ
２２０  入力／出力（Ｉ／Ｏ）
２３０  不揮発性ストレージ
２４０  メモリ
２５０  ユーザ・インターフェース・アダプタ
２６０  キーボード
２７０  マウス
２８０  スピーカ
２９０  ディスプレイ
３００  モデルおよび実行方法
４００  出力インターフェースおよび方法
５００  方法
５０２  メニュー・バー
５１０  ログ
５１４  アクティビティ・ログ
５１６  ジャーナル・ログ
５２０  ツール
５３０  ウインドウ
５４０  ヘルプ
【図１】
2006505769.tif 000002
【図２】
2006505769.tif 000003
【図３】
2006505769.tif 000004
【図４】
2006505769.tif 000005
【図５】
2006505769.tif 000006
【国際調査報告】
2006505769.tif 000007
2006505769.tif 000008