(57)【要約】式Ｉを有する抗菌性化合物、および塩類、プロドラッグ、およびそれらプロドラッグの塩類、該化合物を作製する方法および該方法に使用される中間体、該化合物を含有する組成物、および該化合物を使用して魚類または哺乳動物における細菌感染を予防または治療するための方法を開示する。    【化３４】2006513976.tif 000037
2006513976.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2006513976.tif 000028
を有し、式中
Ｒ１は、アルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、−ＣＨ２Ｒ６、シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル、またはシクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、−ＣＨ２Ｒ６、シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、＝Ｏ、ＮＨ２、−ＮＨＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、＝Ｏ、ＮＨ２、−ＮＨＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル、またはシクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、＝Ｏ、ＮＨ２、−ＮＨＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；
Ｒ３は、水素またはＲＰであり、該ＲＰはヒドロキシル保護部分であり；
Ｒ４またはＲ５のうち一方は水素であり、他方は、−ＯＨであり；あるいは、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、＝Ｏであり；
Ｒ６は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの部分により割り込まれているアルキル、または−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの部分により割り込まれており、かつシクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲ７、−ＮＨ２、−ＮＨＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されているアルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は一緒になって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群から選択される１つの部分により割り込まれているＣ３〜Ｃ７−アルキレンまたはＣ４〜Ｃ７−アルキレンであり；
Ｘ１は、水素またはフルオロである化合物、または塩、プロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩。
【請求項２】
式（Ｉ）を有し、式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル、またはシクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、＝Ｏ、ＮＨ２、−ＮＨＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、＝Ｏ、ＮＨ２、−ＮＨＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル、またはシクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、＝Ｏ、ＮＨ２、−ＮＨＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；
Ｒ３は、水素またはＲＰであり、該ＲＰはヒドロキシル保護部分であり；
Ｒ４またはＲ５のうち一方は水素であり、他方は、−ＯＨであり；あるいは、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、＝Ｏであり；
Ｒ７は、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキルであり；
Ｘ１は、水素またはフルオロである請求項１に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩。
【請求項３】
式（Ｉ）を有し、式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）アルキニルまたはシクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、＝Ｏ、ＮＨ２、−ＮＨＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、＝Ｏ、ＮＨ２、−ＮＨＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル、またはシクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、＝Ｏ、ＮＨ２、−ＮＨＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；
Ｒ３は、水素またはＲＰであり、該ＲＰはヒドロキシル保護部分であり；
Ｒ４またはＲ５のうち一方は水素であり、他方は、−ＯＨであり；あるいは、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、＝Ｏであり；
Ｒ７は、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキルであり；
Ｘ１は、水素またはフルオロである請求項２に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩。
【請求項４】
式（Ｉ）を有し、式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）アルキニルまたはアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、またはシクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＲＰであり、該ＲＰはヒドロキシル保護部分であり；
Ｒ４またはＲ５のうち一方は水素であり、他方は、−ＯＨであり；あるいは、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、＝Ｏであり；
Ｘ１は、水素またはフルオロである請求項３に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩。
【請求項５】
式（Ｉ）を有し、式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）アルキニルまたはアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、またはフェニルで置換されているアルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＲＰであり、該ＲＰはヒドロキシル保護部分であり；
Ｒ４またはＲ５のうち一方は水素であり、他方は、−ＯＨであり；あるいは、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、＝Ｏであり；
Ｘ１は、水素またはフルオロである請求項４に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩。
【請求項６】
式（Ｉ）を有し、式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）アルキニルまたはアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；
Ｒ２は、アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＲＰであり、該ＲＰはヒドロキシル保護部分であり；
Ｒ４またはＲ５のうち一方は水素であり、他方は、−ＯＨであり；あるいは、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、＝Ｏであり；
Ｘ１は、水素またはフルオロである請求項５に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩。
【請求項７】
式（Ｉ）を有し、式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）アルキニルまたはキノキサリニル、ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり、前記チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルは独立して非置換か、ピリミジニル、ピリジル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、および２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルからなる群から選択されており；
Ｒ２は、アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＲＰであり、該ＲＰはヒドロキシル保護部分であり；
Ｒ４またはＲ５のうち一方は水素であり、他方は、−ＯＨであり；あるいは、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、＝Ｏであり；
Ｘ１は、水素またはフルオロである請求項６に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩。
【請求項８】
式（Ｉ）を有し、式中、
Ｒ１は、プロプ−２−イニル、３−（キノリン−３−イル）−プロプ−２−イニル、３−（１，５−ナフチリジン−３−イル）プロプ−２−イニル、３−（キノキサリン−６−イル）プロプ−２−イニル、３−（５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル、３−（５−（ピリジン−２−イル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル、３−（２−（ピリミジン−２−イル）チエン−５−イル）プロプ−２−イニル、３−（２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）１，３−チアゾール−５−イル）プロプ−２−イニル、３−（２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−６−イル）プロプ−２−イニル、３−（３−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）プロプ−２−イニル、または３−（３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）イソキサゾール−５−イル）プロプ−２−イニルであり；
Ｒ２は、アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＲＰであり、該ＲＰはヒドロキシル保護部分であり；
Ｒ４またはＲ５のうち一方は水素であり、他方は、−ＯＨであり；あるいは、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、＝Ｏであり；
Ｘ１は、水素またはフルオロである請求項７に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩。
【請求項９】
式（Ｉ）を有し、式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）アルキニルまたはアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、水素またはＲＰであり、該ＲＰはヒドロキシル保護部分であり；
Ｒ４またはＲ５のうち一方は水素であり、他方は、−ＯＨであり；あるいは、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、＝Ｏであり；
Ｘ１は、水素またはフルオロである請求項６に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩。
【請求項１０】
式（Ｉ）
【化２】
2006513976.tif 000029
を有し、式中、Ｒ１は、ナフチリジニル、キノリニル、キノキサリニル、およびチエニルからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり、前記チエニルは、ピリジルおよび２Ｈ−テトラゾリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されており、前記２Ｈ−テトラゾリルは、アルキルで置換されており、；Ｒ２は、アルキルであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４およびＲ５は一緒になって、＝Ｏであり；Ｘ１は、水素またはフルオロである請求項１に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩。
【請求項１１】
式（Ｉ）
【化３】
2006513976.tif 000030
を有しており、式中、Ｒ１は、ナフチリジニル、キノリニル、キノキサリニル、およびチエニルからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり、前記チエニルは、ピリジルおよび２Ｈ−テトラゾリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されており、前記２Ｈ−テトラゾリルは、Ｃ１−アルキルで置換されており；Ｒ２は、Ｃ１−アルキルであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４およびＲ５は一緒になって、＝Ｏであり；Ｘ１は、水素またはフルオロである請求項１に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩。
【請求項１２】
Ｒ１は、３−（キノリン−３−イル）プロプ−２−イニル、３−（１，５−ナフチリジン−３−イル）プロプ−２−イニル、または３−（キノキサリン−６−イル）プロプ−２−イニルであり；Ｒ２は、メチルであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４およびＲ５は一緒になって、＝Ｏであり；Ｘ１は、水素である請求項１１に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩。
【請求項１３】
Ｒ１は、３−（キノリン−３−イル）プロプ−２−イニル、３−（１，５−ナフチリジン−３−イル）プロプ−２−イニル、または３−（キノキサリン−６−イル）プロプ−２−イニルであり；Ｒ２は、メチルであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４およびＲ５は一緒になって、＝Ｏであり；Ｘ１は、フルオロである請求項１１に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩。
【請求項１４】
Ｒ１は、３−（５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル、または３−（５−（ピリジン−２−イル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニルであり；Ｒ２は、メチルであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４およびＲ５は一緒になって、＝Ｏであり；Ｘ１は、水素である請求項１１に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩。
【請求項１５】
Ｒ１は、３−（５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル、または３−（５−（ピリジン−２−イル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニルであり；Ｒ２は、メチルであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４およびＲ５は一緒になって、＝Ｏであり；Ｘ１は、フルオロである請求項１１に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物および賦形剤の治療有効量を含む、魚類または哺乳動物における細菌感染の治療または予防する組成物。
【請求項１７】
細菌感染を予防または治療する薬剤を調製するための請求項１に記載の化合物の治療有効量の使用。
【請求項１８】
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１４Ｅ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１４−（メトキシイミノ）−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，８−トリオキソ−１１−（（３−キノリン−３−イルプロプ−２−イニル）オキシ）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）オキサゾール−１０−イル３，４，６−トリデオキシ３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド；
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１４Ｅ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１４−（メトキシイミノ）−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１１−（（３−（１，５−ナフチリジン−３−イル）プロプ−２−イニル）オキシ）−２，６，８−トリオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）オキサゾール−１０−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド；
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１４Ｅ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１４−（メトキシイミノ）−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，８−トリオキソ−１１−（（３−キノキサリン−６−イルプロプ−２−イニル）オキシ）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）オキサゾール−１０−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド；
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１４Ｅ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１４−（メトキシイミノ）−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１１−（（３−（５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル）オキシ）−２，６，８−トリオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）−オキサゾール−１０−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド；
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１４Ｅ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１４−（メトキシイミノ）−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，８−トリオキソ−１１−（（３−（５−ピリジン−２−イルチエン−２−イル）プロプ−２−イニル）オキシ）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）オキサゾール−１０−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド；
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１４Ｅ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−７−フルオロ−１４−（メトキシイミノ）−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，８−トリオキソ−１１−（（３−キノリン−３−イルプロプ−２−イニル）オキシ）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）オキサゾール−１０−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド；あるいは
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１４Ｅ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−７−フルオロ−１４−（メトキシイミノ）−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１１−（（３−（５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル）オキシ）−２，６，８−トリオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）オキサゾール−１０−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド。
である請求項１に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩。
【請求項１９】
式（Ｉ）−ｄ
【化４】
2006513976.tif 000031
を有し、式中
Ｒ１は、アルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、−ＣＨ２Ｒ６、シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル、またはシクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、−ＣＨ２Ｒ６、シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、＝Ｏ、ＮＨ２、−ＮＨＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、＝Ｏ、ＮＨ２、−ＮＨＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル、またはシクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、＝Ｏ、ＮＨ２、−ＮＨＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；
Ｒ４およびＲ５は一緒になって、＝Ｏであり；
Ｒ６は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの部分により割り込まれているアルキル、または−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの部分により割り込まれており、かつシクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲ７、−ＮＨ２、−ＮＨＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されているアルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキルであり；あるいは
Ｒ８およびＲ９は一緒になって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群から選択される１つの部分により割り込まれているＣ３〜Ｃ７−アルキレンまたはＣ４〜Ｃ７−アルキレンであり；
Ｘ１は、水素である化合物、または塩、プロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩を製造する方法であって；
（ａ）ＲＰがアセチルまたはベンゾイルである式（１）
【化５】
2006513976.tif 000032
を有する化合物と、式（２）
Ｈ２Ｎ−ＯＲ２
（２）、
を有する化合物またはその塩とを、添加物の有無において、約１．２気圧と５気圧との間の圧で反応させ、
式（Ｉ）−ａ
【化６】
2006513976.tif 000033
を有する化合物を提供するステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）の生成物と酸化剤とを、第１の塩基の有無において反応させ、
式（Ｉ）−ｂ
【化７】
2006513976.tif 000034
を有する化合物を提供するステップ、および
（ｃ）ステップ（ｂ）の生成物とメタノールとを反応させるステップを含む方法。
【請求項２０】
式（Ｉ）−ｃ
【化８】
2006513976.tif 000035
を有し、式中
Ｒ１は、アルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、−ＣＨ２Ｒ６、シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル、またはシクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、−ＣＨ２Ｒ６、シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、＝Ｏ、ＮＨ２、−ＮＨＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、＝Ｏ、ＮＨ２、−ＮＨＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル、またはシクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、＝Ｏ、ＮＨ２、−ＮＨＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；
ＲＰは、アセチルまたはベンゾイルであり；
Ｒ６は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの部分により割り込まれているアルキル、または−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの部分により独立して割り込まれており、かつシクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲ７、−ＮＨ２、−ＮＨＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されているアルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つの置換基で置換されているアルキルであり；あるいは
Ｒ８およびＲ９は一緒になって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群から選択される１つの部分により割り込まれているＣ３〜Ｃ７−アルキレンまたはＣ４〜Ｃ７−アルキレンである化合物、または塩、プロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩を製造する方法であって；
（ａ）式（Ｉ）−ｂ
【化９】
2006513976.tif 000036
を有する化合物と、フッ化剤とを第２の塩基の有無において反応させるステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌薬として有用な化合物、該化合物を作製する方法および該方法に使用する中間体、該化合物を含有する組成物、および該化合物を使用する細菌感染の予防または治療のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
細菌感染の予防または治療目的に現在利用できる多くの薬剤の有効性は、薬剤耐性細菌の出現によって損なわれていることから、新規な抗菌薬は、それらの治療的価値および抗菌技術へのそれらの貢献のために有益となるであろう。
【発明の開示】
【０００３】
したがって、本発明の第１の実施態様は、
【０００４】
【化１０】
2006513976.tif 000003
を有し、式中
Ｒ１は、アルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、−ＣＨ２Ｒ６、シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル、またはシクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、−ＣＨ２Ｒ６、シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、＝Ｏ、ＮＨ２、−ＮＨＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、＝Ｏ、ＮＨ２、−ＮＨＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル、またはシクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、＝Ｏ、ＮＨ２、−ＮＨＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；
Ｒ３は、水素またはＲＰであり、該ＲＰはヒドロキシル保護部分であり；
Ｒ４またはＲ５のうち一方は水素であり、他方は、−ＯＨであり；あるいは、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、＝Ｏであり；
Ｒ６は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの部分により割り込まれているアルキル、または−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの部分により割り込まれており、かつシクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲ７、−ＮＨ２、−ＮＨＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されているアルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は一緒になって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群から選択される１つの部分により割り込まれているＣ３〜Ｃ７−アルキレンまたはＣ４〜Ｃ７−アルキレンであり；
Ｘ１は、水素またはフルオロである、抗菌剤として有用な化合物、または塩類、プロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩類に関する。
【０００５】
本発明の第２の実施態様は、
式（Ｉ）−ｄ
【０００６】
【化１１】
2006513976.tif 000004
を有し、式中
Ｒ１は、アルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、−ＣＨ２Ｒ６、シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル、またはシクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、−ＣＨ２Ｒ６、シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、＝Ｏ、ＮＨ２、−ＮＨＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、＝Ｏ、ＮＨ２、−ＮＨＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル、またはシクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、＝Ｏ、ＮＨ２、−ＮＨＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；
Ｒ４およびＲ５は一緒になって、＝Ｏであり；
Ｒ６は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの部分により割り込まれているアルキル、または−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの部分により割り込まれており、かつシクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲ７、−ＮＨ２、−ＮＨＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されているアルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキルであり；あるいは
Ｒ８およびＲ９は一緒になって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群から選択される１つの部分により割り込まれているＣ３〜Ｃ７−アルキレンまたはＣ４〜Ｃ７−アルキレンであり；
Ｘ１は、水素である化合物、または塩類、プロドラッグ類、またはそのプロドラッグの塩類を製造する方法であって；
（ａ）式（１）
【０００７】
【化１２】
2006513976.tif 000005
を有し、
上記の好ましい実施態様は安息香酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−２−（（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−ｌｌ−（プロプ−２−イニルオキシ）−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，１４−トリオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル）オキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルである化合物と、式（２）
Ｈ２Ｎ−ＯＲ２
（２）、
を有する化合物またはその塩で、上記の好ましい実施態様は塩酸メトキシルアミンである化合物とを、添加物の有無において、約１．２気圧と５気圧との間の圧で反応させ、
式（Ｉ）−ａ
【０００８】
【化１３】
2006513976.tif 000006
を有し、
上記の好ましい実施態様は安息香酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−２−（（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１４Ｅ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−ｌｌ−（プロプ−２−イニルオキシ）−８−ヒドロキシ−１４−（メトキシイミノ）−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６−ジオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル）オキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルである化合物を提供するステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）の生成物と酸化剤とを、第１の塩基の有無において反応させ、
式（Ｉ）−ｂ
【０００９】
【化１４】
2006513976.tif 000007
を有し、
上記の好ましい実施態様は安息香酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−２−（（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１４Ｅ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−ｌｌ−（プロプ−２−イニルオキシ）−１４−（メトキシイミノ）−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，８−トリオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル）オキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルである化合物を提供するステップ、および
（ｃ）ステップ（ｂ）の生成物とメタノールとを反応させるステップを含む方法に関する。
【００１０】
本発明の第３の実施態様は第２の実施態様で使用する中間体に関する。
【００１１】
本発明の第４の実施態様は、
式（Ｉ）−ｃ
【００１２】
【化１５】
2006513976.tif 000008
を有し、式中
Ｒ１は、アルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、−ＣＨ２Ｒ６、シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル、またはシクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、−ＣＨ２Ｒ６、シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、＝Ｏ、ＮＨ２、−ＮＨＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、＝Ｏ、ＮＨ２、−ＮＨＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル、またはシクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、＝Ｏ、ＮＨ２、−ＮＨＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；
ＲＰは、アセチルまたはベンゾイルであり；
Ｒ６は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの部分により割り込まれているアルキル、または−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの部分により独立して割り込まれており、かつシクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲ７、−ＮＨ２、−ＮＨＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されているアルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つの置換基で置換されているアルキルであり；あるいは
Ｒ８およびＲ９は一緒になって、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群から選択される１つの部分により割り込まれているＣ３〜Ｃ７−アルキレンまたはＣ４〜Ｃ７−アルキレンである化合物、または塩類、プロドラッグ類、またはそのプロドラッグの塩類を製造する方法であって；
（ａ）式（Ｉ）−ｂ
【００１３】
【化１６】
2006513976.tif 000009
を有し、
上記の好ましい実施態様は安息香酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−２−（（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１４Ｅ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−ｌｌ−（プロプ−２−イニルオキシ）−１４−（メトキシイミノ）−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，８−トリオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル）オキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルである化合物と、フッ化剤とを第２の塩基の有無において反応させるステップを含む方法に関する。
【００１４】
本発明の第５の実施態様は、第４の実施態様に使用する中間体に関する。
【００１５】
本発明の第６の実施態様は、魚類または哺乳動物における細菌感染の予防または治療目的に有用な組成物に関するものであり、該組成物は、第１の実施態様の１つ以上の化合物の治療有効量および賦形剤を含む。
【００１６】
本発明の第７の実施態様は、細菌感染の予防または治療目的の薬剤を調製するために、第１の実施態様の１種または複数化合物の治療有効量を使用することに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
「該化合物」とも称される本発明の化合物は、固定部分および可変部分の双方を含み、可変部分は、大文字および付随する数字またはアルファベットの肩付き文字により見分けられ、これに関して以下の用語が、示された意味を有する。
【００１８】
「アルケニル」とは、２個から８個の炭素原子および少なくとも１つの炭素炭素二重結合を有する一価の直鎖および分枝鎖炭化水素部分を意味する。
【００１９】
アルケニル部分としては、ブト−１，３−ジエニル、ブテニル、ブト−２−エニル、エテニル、１−エチルヘキセン−２−イル、ヘキサ−３−エニル、１−メチルブテニル、２−メチルブテニル、１−メチルブト−２−エニル、１−メチルブト−１，３−ジエニル、ペンテニル、ペント−２−エニル、およびペント−３−エニル、プロペニルが挙げられる。
【００２０】
「アルキル」とは、１個から６個の炭素原子を有する一価の飽和直鎖および分枝鎖炭化水素部分を意味する。
【００２１】
アルキル部分としては、ブチル、１，１−ジメチルエチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、エチル、１−エチルプロピル、２−エチルプロピル、ヘキシル、メチル、２−メチルプロピル、３−メチルブチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチ−３−イル、およびペンチルが挙げられる。
【００２２】
「アルキレン」とは、１個から８個の炭素原子を有する二価の飽和直鎖および分枝鎖炭化水素部分を意味する。
【００２３】
アルキレン部分としては、ブチレン、１，１−ジメチルエチレン、１，１−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、エチレン、１−エチルプロピレン、２−エチルプロピレン、ヘキシレン、メチレン、２−メチルプロピレン、３−メチルブチレン、１−メチルペンチレン、２−メチルペンチ−３−イレン、およびペンチレンが挙げられる。
【００２４】
「アルキニル」とは、２個から６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素炭素三重結合を有する一価の直鎖および分枝鎖炭化水素部分を意味する。
【００２５】
アルキニル部分としては、エチニル（アセチレニル）、ペンチニル、ペンチ−２−イニル、ペンチ−３−イニル、ペンチ−４−イニル、１−メチルブチ−２−イニル、２−メチルブチ−３−イニル、ヘキシニル、ヘキシ−２−イニル、ヘキシ−３−イニル、ヘキシ−４−イニル、１−メチル−ペンチ−２−イニル、１−メチレンペンチ−３−イニル、１−メチル−ペンチ−２，４−ジイニル、およびプロプ−２−イニル（プロパルギル）が挙げられる。
【００２６】
「アリール」とは、非縮合か、または他のフェニル部分あるいはシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ナフチル、またはインダニル部分の飽和部と縮合している、炭素原子を介して結合された一価の非置換または置換フェニル部分を意味する。
【００２７】
フェニル、ナフチル、またはインダニル部分の飽和部と縮合しているフェニル部分は、それぞれ非置換および置換ナフチル、アントラセン−（１−から４−）イル、またはフルオレン−（１−から４−）イルである。
【００２８】
シクロアルキル部分と縮合しているフェニル部分は、非置換および置換インダン−（１−から４−）イルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−（５−から８−）イルである。
【００２９】
シクロアルケニル部分と縮合しているフェニル部分は、非置換および置換インデン−（４−から７−）イル、１，２−ジヒドロナフチ−（５−から８−）イルおよび１，２−ジヒドロナフチ−（５−から８−）イルである。
【００３０】
ヘテロアリール部分と縮合しているフェニル部分としては、非置換および置換ベンズイミダゾール−（４−から７−）イル、１−ベンゾフラン−（４−から７−）イル、１，２−ベンズイソチアゾール−（４−から７−）イル、ベンズチアゾール−（４−から７−）イル、１−ベンゾチオフェン−（４−から７−）イル、シンノリン−（５−から８−）イル、インドール−（４−から７−）イル、イソキノリン−（５−から８−）イル、フタラジン−（５−から８−）イル、キナゾリン−（５−から８−）イル、キノリン−（５−から８−）イル、およびキノキサリン−（５−から８−）イルが挙げられる。
【００３１】
ヘテロシクリル部分と縮合しているフェニル部分としては、非置換および置換１，３−ベンゾジオキサ−（４−から７−）イル、１，４−ベンゾジオキサ−（５−から８−）イル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−（４−から７−）イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−（４−から７−）イル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−（４−から７−）イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−（４−から７−）イル、およびインドリン−（４−から７−）イルが挙げられる。
【００３２】
「シクロアルキル」とは、３個から６個の炭素原子を有する一価の非置換および置換飽和環状炭化水素部分を意味する。
【００３３】
シクロアルキル部分としては、非置換および置換シクロシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００３４】
「シクロアルケニル」とは、４個から６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素炭素二重結合を有する一価の非置換および置換環状炭化水素部分を意味する。
【００３５】
シクロアルケニル部分としては、１，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニル、およびシクロペンテニルが挙げられる。
【００３６】
「ハロ」とは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、およびヨード（−Ｉ）部分を意味する。
【００３７】
「ヘテロアリール」とは、２つの二重結合を有する１価の芳香族非置換および置換５員環部分を意味し、（ａ）１個の酸素原子または１個の硫黄原子、（ｂ）１個、２個、３個または４個の窒素原子、または（ｃ）１個または２個の窒素原子および１個の酸素原子または１個の硫黄原子および残りの原子は炭素原子であり、これらの各々は、炭素原子または窒素原子により結合しており；３つの二重結合および１個、２個、または３個の窒素原子を有する一価の６員環部分で残りの原子は炭素原子であり、これらは炭素原子により結合しており；前述のヘテロアリール部分は、非縮合か、または他のヘテロアリール部分またはアリール部分と縮合している。
【００３８】
５員環ヘテロアリール部分は、非置換および置換フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル（チエニル）、２Ｈ−テトラゾリル、および１，２，３−トリアゾリルである。
【００３９】
アリール部分により縮合されている５員環ヘテロアリール部分としては、非置換および置換ベンズイミダゾール−（１−または２−）イル、１−ベンゾフラン−（２−から３−）イル、１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル、ベンズチアゾール−２−イル、１−ベンゾチオフェン−（２−から３−）イル、シンノリン−（３−または４−）イル、インドール−（１−から３−）イル、イソキノリン−（１−、３−または４−）イル、フタラジン−（１−または４−）イル、キナゾリン−（２−または４−）イル、キノリン−（２−または４−）イル、およびキノキサリン−（２−または３−）イルが挙げられる。
【００４０】
他の５員環ヘテロアリール部分と縮合している５員環ヘテロアリール部分としては、非置換および置換［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］［１，３］オキサゾリル、［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］［１，３］チアゾリル、チエノ［３，２−ｄ］［１，３］オキサゾリル、チエノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾリル、およびチエノ［２，３−ｂ］チオフェニルが挙げられる。
【００４１】
６員環ヘテロアリール部分と縮合している５員環ヘテロアリール部分としては、非置換および置換フロ［２，３−ｂ］ピリジン−（２−または３−）イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−（２−または３−）イル、［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル、［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、およびチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−（２−または３−）イルが挙げられる。
【００４２】
６員環ヘテロアリール部分は、非置換および置換ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、および１，３，５−トリアジニルである。
【００４３】
アリール部分により縮合されている６員環ヘテロアリール部分としては、非置換および置換シンノリン−（３−または４−）イル、イソキノリン−（１−、３−または４−）イル、フタラジン−（１−または４−）イル、キナゾリン−（２−または４−）イル、キノリン−（２−または４−）イル、およびキノキサリン−（２−または３−）イルが挙げられる。
【００４４】
５員環ヘテロアリール部分と縮合している６員環ヘテロアリール部分としては、非置換および置換フロ［２，３−ｂ］ピリジン−（４−から６−）イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−（５−から７−）イル、［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−（５−または６−）イル、［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−（５−から７−）イル、およびチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−（４−から６−）イルが挙げられる。
【００４５】
他の６員環ヘテロアリール部分と縮合している６員環ヘテロアリール部分としては、非置換および置換１，５−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、ピリダジノ［４，５−ｄ］ピリダジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリダジニル、およびピリド［３，４−ｄ］ピリダジニルが挙げられる。
【００４６】
「ヘテロシクリル」とは、（ａ）１個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有し、残りの原子が炭素原子である一価の非芳香族非置換および置換４員環部分は、二重結合はなく、炭素原子または窒素原子により結合しており、（ｂ）１個または２個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有し、残りの原子が炭素原子である一価の非芳香族非置換および置換５員環部分は、二重結合はないか、または１つの二重結合があり、炭素原子または窒素原子により結合しており、（ｃ）１個、２個または３個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有し、残りの原子が炭素原子である一価の非芳香族非置換および置換６員環部分は、二重結合はないか、１つまたは２つの二重結合があり、炭素原子または窒素原子により結合していることを意味する。
【００４７】
４員環ヘテロシクリル部分は、非置換および置換オキセタン、チエタン、およびアゼチジンである。
【００４８】
５員環ヘテロシクリル部分としては、非置換および置換１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、２−イミダゾリニル、４，５−ジヒドロイソキサゾリル、ピラゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、および２Ｈ−ピロリルが挙げられる。
【００４９】
６員環ヘテロシクリル部分としては、非置換および置換１，３−ジチアニル、１，４−ジチアニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、およびチオモルホリニルが挙げられる。
【００５０】
置換アリールおよびヘテロアリール部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）、−ＳＯ２（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、およびＲ４０からなる群から独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基で置換されている部分であり、Ｒ３０は、アルキル、またはハロ、−Ｏ（アルキル）、および−Ｓ（アルキル）からなる群から選択される１つの置換基で置換されるアルキルであり、Ｒ４０は、フリル、イミダゾリル、インダゾリジニル、イソキノリル、イシチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチル、ナフチリジル、１，２，３−オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリル、キノリル、キノキサリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、１，２，３−トリアゾリル、またはチオモルホリニルであり、各々Ｒ４０部分が、非置換か、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−Ｏ（アルキル）、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）、−ＳＯ２（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、および−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２からなる群から独立して選択される１つまたは２つ、または３つの置換基で置換されている。
【００５１】
置換シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分およびヘテロシクリル部分は、アルキル、フェニル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）、−ＳＯ２（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されている部分であり、前記フェニルは、非置換か、またはハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＦ３からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されている。
【００５２】
「ヒドロキシル保護部分」とは、望ましくない副反応に対して−ＯＨ部分を保護する、選択的に導入でき、かつ除去できる部分を意味する。ヒドロキシル保護部分としては、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイル、プロピオニル、２−メトキシプロピオニル、ベンゾイル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、パラ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、テトラヒドロフリル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、およびｔ−ブチルメトキシフェニルシリルが挙げられる。
【００５３】
これら可変部分は、本発明の第８の実施態様を提供するために組合わせることができ、その実施態様は、式（Ｉ）、および製薬上許容できる塩類、プロドラッグ類、およびそれらプロドラッグ類の塩類に関するものであり、式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル、またはシクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、＝Ｏ、ＮＨ２、−ＮＨＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、＝Ｏ、ＮＨ２、−ＮＨＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル、またはシクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、＝Ｏ、ＮＨ２、−ＮＨＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；
Ｒ３は、水素またはＲＰであり、該ＲＰはヒドロキシル保護部分であり；
Ｒ４またはＲ５のうち一方は水素であり、他方は、−ＯＨであり；あるいは、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、＝Ｏであり；
Ｒ７は、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキルであり；
Ｘ１は、水素またはフルオロであり；
式（Ｉ）を有する化合物、および製薬上許容できる塩類、プロドラッグ類、およびそれらプロドラッグ類の塩類に関するものであり、式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）アルキニルまたはシクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、＝Ｏ、ＮＨ２、−ＮＨＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、＝Ｏ、ＮＨ２、−ＮＨＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル、またはシクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＲ７、＝Ｏ、ＮＨ２、−ＮＨＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；
Ｒ３は、水素またはＲＰであり、該ＲＰはヒドロキシル保護部分であり；
Ｒ４またはＲ５のうち一方は水素であり、他方は、−ＯＨであり；あるいは、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、＝Ｏであり；
Ｒ７は、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキルであり；
Ｘ１は、水素またはフルオロであり；
式（Ｉ）を有する化合物、および製薬上許容できる塩類、プロドラッグ類、およびそれらプロドラッグ類の塩類に関するものであり、式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）アルキニルまたはアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、またはシクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＲＰであり、該ＲＰはヒドロキシル保護部分であり；
Ｒ４またはＲ５のうち一方は水素であり、他方は、−ＯＨであり；あるいは、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、＝Ｏであり；
Ｘ１は、水素またはフルオロであり；
式（Ｉ）を有する化合物、および製薬上許容できる塩類、プロドラッグ類、およびそれらプロドラッグ類の塩類に関するものであり、式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）アルキニルまたはアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、またはフェニルで置換されているアルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＲＰであり、該ＲＰはヒドロキシル保護部分であり；
Ｒ４またはＲ５のうち一方は水素であり、他方は、−ＯＨであり；あるいは、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、＝Ｏであり；
Ｘ１は、水素またはフルオロであり；
式（Ｉ）を有する化合物、および製薬上許容できる塩類、プロドラッグ類、およびそれらプロドラッグ類の塩類に関するものであり、式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）アルキニルまたはアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；Ｒ２は、アルキルであり；Ｒ３は、水素またはＲＰであり、該ＲＰはヒドロキシル保護部分であり；Ｒ４またはＲ５のうち一方は水素であり、他方は、−ＯＨであり；あるいは、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、＝Ｏであり；Ｘ１は、水素またはフルオロであり；
式（Ｉ）を有する化合物、および製薬上許容できる塩類、プロドラッグ類、およびそれらプロドラッグ類の塩類に関するものであり、式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）アルキニルまたはキノキサリニル、ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり、前記チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルは独立して、ピリミジニル、ピリジル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、および２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルからなる群から選択されており；
Ｒ２は、アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＲＰであり、該ＲＰはヒドロキシル保護部分であり；
Ｒ４またはＲ５のうち一方は水素であり、他方は、−ＯＨであり；あるいは、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、＝Ｏであり；
Ｘ１は、水素またはフルオロであり；
式（Ｉ）を有する化合物、および製薬上許容できる塩類、プロドラッグ類、およびそれらプロドラッグ類の塩類に関するものであり、式中、
Ｒ１は、プロプ−２−イニル、３−（キノリン−３−イル）−プロプ−２−イニル、３−（１，５−ナフチリジン−３−イル）プロプ−２−イニル、３−（キノキサリン−６−イル）プロプ−２−イニル、３−（５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル、３−（５−（ピリジン−２−イル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル、３−（２−（ピリミジン−２−イル）チエン−５−イル）プロプ−２−イニル、３−（２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）１，３−チアゾール−５−イル）プロプ−２−イニル、３−（２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−６−イル）プロプ−２−イニル、３−（３−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）プロプ−２−イニル、または３−（３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）イソキサゾール−５−イル）プロプ−２−イニルであり；
Ｒ２は、アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＲＰであり、該ＲＰはヒドロキシル保護部分であり；
Ｒ４またはＲ５のうち一方は水素であり、他方は、−ＯＨであり；あるいは、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、＝Ｏであり；
Ｘ１は、水素またはフルオロであり；
式（Ｉ）を有する化合物、および製薬上許容できる塩類、プロドラッグ類、およびそれらプロドラッグ類の塩類に関するものであり、式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）アルキニルまたはアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、水素またはＲＰであり、該ＲＰはヒドロキシル保護部分であり；
Ｒ４またはＲ５のうち一方は水素であり、他方は、−ＯＨであり；あるいは、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、＝Ｏであり；
Ｘ１は、水素またはフルオロである。
【００５４】
Ｒ１部分の具体例は、３−（キノリン−３−イル）プロプ−２−イニル、３−（１，５−ナフチリジン−３−イル）プロプ−２−イニル、３−（キノキサリン−６−イル）プロプ−２−イニル、３−（５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニルおよび３−（５−（ピリジン−２−イル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニルである。
【００５５】
Ｒ２部分の具体例は、メチルである。
【００５６】
Ｒ３部分の具体例は、水素である。
【００５７】
Ｒ４およびＲ５部分の具体例は、Ｒ４とＲ５が一緒になって＝Ｏである。
【００５８】
Ｘ１部分の具体例は、水素およびフルオロである。
【００５９】
化合物のこれらの具体的な部分はその固定された部分と合わせて、本発明の第９の実施態様を形成してよく、この実施態様は、抗菌剤として有用な化合物、または塩類、プロドラッグ類、またはそのプロドラッグの塩類に関するものであり、この化合物は式（Ｉ）を有し；
【００６０】
【化１７】
2006513976.tif 000010
式中、Ｒ１は、ナフチリジニル、キノリニル、キノキサリニル、およびチエニルからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり、前記チエニルは、ピリジルおよび２Ｈ−テトラゾリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されており、前記２Ｈ−テトラゾリルは、アルキルで置換されており、；Ｒ２は、アルキルであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４およびＲ５は一緒になって、＝Ｏであり；Ｘ１は、水素またはフルオロであり；
本発明の第１０の実施態様を形成し、この実施態様は、式（Ｉ）を有する化合物、または塩類、プロドラッグ類、またはそのプロドラッグの塩類に関するものであり、
【００６１】
【化１８】
2006513976.tif 000011
式中、Ｒ１は、ナフチリジニル、キノリニル、キノキサリニル、およびチエニルからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり、前記チエニルは、ピリジルおよび２Ｈ−テトラゾリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されており、前記２Ｈ−テトラゾリルは、Ｃ１−アルキルで置換されており；Ｒ２は、Ｃ１−アルキルであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４およびＲ５は一緒になって、＝Ｏであり；Ｘ１は、水素またはフルオロであり；
この実施態様は、式（Ｉ）を有する化合物、または塩類、プロドラッグ類、またはそのプロドラッグの塩類に関するものであり、
式中、Ｒ１は、３−（キノリン−３−イル）プロプ−２−イニル、３−（１，５−ナフチリジン−３−イル）プロプ−２−イニル、または３−（キノキサリン−６−イル）プロプ−２−イニルであり；Ｒ２は、メチルであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４およびＲ５は一緒になって、＝Ｏであり；Ｘ１は、水素であり；
この実施態様は、式（Ｉ）を有する化合物、または塩類、プロドラッグ類、またはそのプロドラッグの塩類に関するものであり、
式中、Ｒ１は、３−（キノリン−３−イル）プロプ−２−イニル、３−（１，５−ナフチリジン−３−イル）プロプ−２−イニル、または３−（キノキサリン−６−イル）プロプ−２−イニルであり；Ｒ２は、メチルであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４およびＲ５は一緒になって、＝Ｏであり；Ｘ１は、フルオロであり；
この実施態様は、式（Ｉ）を有する化合物、または塩類、プロドラッグ類、またはそのプロドラッグの塩類に関するものであり、
式中、Ｒ１は、３−（５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル、または３−（５−（ピリジン−２−イル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニルであり；Ｒ２は、メチルであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４およびＲ５は一緒になって、＝Ｏであり；Ｘ１は、水素であり；
この実施態様は、式（Ｉ）を有する化合物、または塩類、プロドラッグ類、またはそのプロドラッグの塩類に関するものであり、
式中、Ｒ１は、３−（５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル、または３−（５−（ピリジン−２−イル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニルであり；Ｒ２は、メチルであり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４およびＲ５は一緒になって、＝Ｏであり；Ｘ１は、フルオロであり；
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１４Ｅ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１４−（メトキシイミノ）−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，８−トリオキソ−１１−（（３−キノリン−３−イルプロプ−２−イニル）オキシ）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）オキサゾール−１０−イル３，４，６−トリデオキシ３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド；
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１４Ｅ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１４−（メトキシイミノ）−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１１−（（３−（１，５−ナフチリジン−３−イル）プロプ−２−イニル）オキシ）−２，６，８−トリオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）オキサゾール−１０−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド；
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１４Ｅ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１４−（メトキシイミノ）−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，８−トリオキソ−１１−（（３−キノキサリン−６−イルプロプ−２−イニル）オキシ）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）オキサゾール−１０−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド；
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１４Ｅ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１４−（メトキシイミノ）−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１１−（（３−（５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル）オキシ）−２，６，８−トリオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）−オキサゾール−１０−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド；
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１４Ｅ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１４−（メトキシイミノ）−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，８−トリオキソ−１１−（（３−（５−ピリジン−２−イルチエン−２−イル）プロプ−２−イニル）オキシ）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）オキサゾール−１０−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド；
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１４Ｅ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−７−フルオロ−１４−（メトキシイミノ）−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，８−トリオキソ−１１−（（３−キノリン−３−イルプロプ−２−イニル）オキシ）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）オキサゾール−１０−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド；あるいは
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１４Ｅ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−７−フルオロ−１４−（メトキシイミノ）−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１１−（（３−（５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）チエン−２−イル）プロプ−２−イニル）オキシ）−２，６，８−トリオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ（４，３−ｄ）（１，３）オキサゾール−１０−イル３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド。
である化合物、または塩類、プロドラッグ類またはそのプロドラッグの塩類に関するものである。
【００６２】
本発明の化合物は、Ｒ配置またはＳ配置で非対称的に置換されている炭素原子を含有し、用語「Ｒ」および「Ｓ」は、ＩＵＰＡＣ１９７４年のＥ部会の推奨事項、基本的立体化学、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）４５、１３〜１０に定義されている。Ｒ配置およびＳ配置が等量で非対称的に置換されている炭素原子を有する化合物は、これらの炭素原子においてラセミ体である。１つの配置が他の配置よりも過剰の原子は、より高い量、好ましくは約８５％〜９０％過剰、より好ましくは約９５％〜９９％過剰、さらにより好ましくは約９９％以上過剰で存在する配置に帰属する。したがって、本発明は、その化合物のラセミ混合物、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、ジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物を含む化合物のすべての立体異性体を包含することを意図する。
【００６３】
前記化合物の個々の立体異性体は、通常の当業技術者の知識内にある多くの方法のいずれか１つの方法により調製できる。これらの方法としては、立体特異的合成、ジアステレオマーのクロマトグラフィー分離、鏡像異性体のクロマトグラフィー分割、酵素的分割、および鏡像異性体混合物における鏡像異性体のジアステレオマーへの変換、ジアステレオマーのクロマトグラフィー分離および個々の鏡像異性体の再生が挙げられる。
【００６４】
立体特異的合成は、適切なキラル出発物質およびキラル中心においてラセミ化または立体化学の反転を起こさない合成反応の利用を含む。
【００６５】
合成反応から生じる化合物のジアステレオマー混合物は、通常の当業技術者によく知られているクロマトグラフィー法により分離し得る。
【００６６】
鏡像異性体のクロマトグラフィー分割は、商品として入手できるキラルクロマトグラフィー樹脂において達成し得る。実際には、ラセミ体を溶液に入れてキラル固定相を含有するカラムに充填する。次に鏡像異性体を高性能液体クロマトグラフィーにより分離する。
【００６７】
エステラーゼ、ホスファターゼおよびリパーゼなどの酵素類もまた、鏡像異性体混合物中の鏡像異性体誘導体の分割に有用であり得る。例えば、分離すべき化合物のカルボキシル基のエステル誘導体を調製できる。ある一定の酵素類は、鏡像異性体混合物のうち１つだけを選択的に加水分解する。次に、生じた鏡像異性的に純粋な酸を、加水分解されなかったエステルから分離できる。
【００６８】
鏡像異性体の分割はまた、前者とキラル助剤とを反応させることにより、鏡像異性体混合物をジアステレオマーに変換することにより達成できる。次いで生じたジアステレオマーを、カラムクロマトグラフィーにより分離し得る。この方法は、分離される化合物がキラル助剤と塩または共有結合を形成するカルボキシル基、アミノ基またはヒドロシル基を含有する場合に特に有用である。キラル的に純粋なアミノ酸、有機カルボン酸、または有機スルホン酸が、キラル助剤として特に有用である。前記ジアステレオマーをクロマトグラフィーにより分離してしまえば、個々の鏡像異性体を再生できる。前記キラル助剤は、回収し、再利用できることが多い。
【００６９】
本発明の化合物はまた、Ｚ配置またはＥ配置で炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有することができ、用語「Ｚ」は、炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合の同側に、より大きな２つの置換基を表し、用語「Ｅ」は、炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合の反対側に、より大きな２つの置換基を表す。前記化合物はまた、Ｚ配置またはＥ配置の平衡混合物として存在し得る。
【００７０】
−ＯＨ、−ＮＨ−、または−ＣＯ２Ｈ部分を含有する本発明の化合物は、それにプロドラッグ形成部分を結合することができる。プロドラッグ形成部分は、代謝過程により除去されて、インビボで遊離のヒドロキシル、アミノ、またはカルボン酸を有する化合物を放出する。プロドラッグは、溶解度および／または疎水性、消化管吸収、生物学的利用能、組織透過性、クリアランス速度のような化合物の薬物動態学的特性を調整するために有用である。
【００７１】
本発明の化合物は、酸付加塩、塩基付加塩、または両性イオンとして存在し得る。前記化合物の塩類を単離中に、または精製後に調製する。前記化合物の酸付加塩類は、前記化合物と酸との反応から誘導されるものである。例えば、化合物の酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸酸塩、フマル酸塩、グリセロリン酸塩、グルタミン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ラクトビオネート、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、蓚酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、およびその均等な塩ならびにそのプロドラッグが、本発明により包含されているとして考慮されている。前記化合物がカルボン酸を含有する場合、塩基付加塩類は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどのカチオン類の水酸化物、炭酸塩および重炭酸塩などの塩基との反応によりそれから調製され得る。
【００７２】
本発明の化合物は、賦形剤と共に、または賦形剤なしで投与し得る。賦形剤としては、吸収促進剤、抗酸化剤、結合剤、緩衝剤、被覆剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、芳香剤、保湿剤、潤滑剤、香料、保存剤、噴射剤、離型剤、殺菌剤、甘味剤、溶解剤、湿潤剤、およびそれらの混合物などの封入材料または製剤添加物が挙げられる。固体剤形における経口投与化合物用の賦形剤としては、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油、セルロース、セルロースアセテート、カカオ脂、トウモロコシ澱粉、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、酢酸エチル、炭酸エチル、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセロール、落花生油、イソプロパノール、等張生理食塩水、乳糖、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、オリーブ油、ピーナッツ油、リン酸カリウム塩、ジャガイモ澱粉、プロピレングリコール、リンゲル液、タルク、トラガカント、水、ベニバナ油、ゴマ油、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム塩、大豆油、ショ糖、テトラヒドロフルフリルアルコール、およびそれらの混合物が挙げられる。液体剤形における眼科投与用および経口投与用賦形剤としては、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、酢酸エチル、炭酸エチル、ソルビタンの脂肪酸エステル類、胚芽油、落花生油、グリセロール、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、ゴマ油、テトラヒドロフルフリルアルコール、水およびそれらの混合物が挙げられる。浸透圧投与化合物用賦形剤としては、クロロフルオロ炭化水素類、エタノール、イソプロパノール、水およびそれらの混合物が挙げられる。非経口投与化合物用賦形剤としては、１，３−ブタンジオール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、胚芽油、落花生油、リポソーム類、オレイン酸、オリーブ油、ピーナッツ油、リンゲル液、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、Ｕ．Ｓ．Ｐ．または等張塩化ナトリウム液、水およびそれらの混合物が挙げられる。直腸または膣投与化合物用賦形剤としては、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ワックスおよびそれらの混合物が挙げられる。
【００７３】
本発明の化合物は、経口用、眼科用、浸透圧用、非経口用（皮下、筋肉内、胸骨内、静脈内）、直腸用、局所用、経皮用および膣用に投与し得る。固体剤形における経口投与用化合物は、カプセル剤、糖衣丸、顆粒剤、丸剤、粉剤、および錠剤として投与し得る。液体剤形における眼科および経口投与用化合物は、エリキシル剤、乳剤、ミクロ乳剤、液剤、懸濁剤およびシロップ剤として投与し得る。浸透圧および局所投与用化合物は、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤、ローション剤、軟膏、ペースト剤、粉剤、液剤、およびスプレー剤として投与し得る。非経口投与化合物は、水性または油性液あるいは水性および油性懸濁液として投与でき、懸濁液は、化合物の結晶形、非晶形、他に不溶形を含む。直腸または膣用投与化合物は、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、軟膏、およびペースト剤として投与し得る。
【００７４】
本発明の化合物の治療有効量は、治療受容者、治療される疾患とその重症度、該化合物を含む組成物、投与時間、投与経路、治療期間、化合物の有効性、および化合物の排泄速度に依存する。単一用量または分割用量において患者に投与される化合物の毎日の治療有効量は、約０．１ｍｇから約２００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２５ｍｇから約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。単一用量組成物は、これらの化合物量またはその分量の組合わせを含有する。
【００７５】
本発明の化合物の抗菌活性を判定するために、各々が、滅菌脳−心臓浸出物寒天培地（Ｄｉｆｃｏ  ０４１８−０１−５）（１０ｍＬ）中試験化合物の水性連続希釈液を含有する１２枚のペトリ皿を、ステアーズ（Ｓｔｅｅｒｓ）レプリケータブロックを用いて表１の代表的な微生物の１：１００希釈液（または低速増殖連鎖球菌株の１：１０希釈液）で温置し、また化合物の無い対照プレートにおいて３５〜３７℃で２０〜２４時間共温置して、対照プレートにおける増殖と比較した場合、増殖がないか、僅かに曇りがあるか、または接種スポット上にまばらに分離したコロニーを生じる試験化合物の最低濃度を意味する最小阻止濃度（ＭＩＣ）μｇ／ｍＬを得るために目視検査した。
【００７６】
【表１】
2006513976.tif 000012
本発明の化合物は、表１に示す微生物に対して約０．００８μｇ／ｍＬから約１２８μｇ／ｍＬを超える範囲で抗菌活性を示した。この抗菌活性は、抗菌剤としての化合物の有用性を示す。
【００７７】
インビトロまたはインビボ代謝過程により産生する本発明の化合物のある一定の代謝物は、抗菌剤としても有用と考えられ、本発明により包含されていることも解されるべきである。
【００７８】
さらに、前駆体化合物がインビトロまたはインビボで代謝されて本発明の化合物を形成し得るある一定の前駆体化合物が、本発明に包含されていることも解されるべきである。
【００７９】
本発明の化合物はまた、合成化学的方法により調製でき、その例として、前記方法に使用される合成化学的方法および中間体を、以下に示している。前記方法におけるステップの順序は変えることができ、均等の試薬、溶媒および反応条件は、特に記載されたものに代えることができ、反応工程中、攻撃され易い部分は保護し、また脱保護し得る。
【００８０】
本明細書に用いられる略語は、１，２−ジメトキシエタンに対してＤＭＥ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに対してＤＭＦ；およびテトラヒドロフランに対してＴＨＦである。本発明の化合物合成に使用される特定の炭酸エステル樹脂は、ＭＰ炭酸エステル（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カリフォルニア州サンカルロス所在）である。
【００８１】
式（１）を有する化合物は、通例所有権の米国特許第５，８６６，５４９号、米国特許第６，０５４，４３５号、および米国特許第６，０７５，１３３号に記載されているとおり調製し得る。
【００８２】
【化１９】
2006513976.tif 000013
式（１）を有する化合物を、前者、式（２）
Ｈ２Ｎ−ＯＲ２
（２）、
を有する化合物またはその塩と、添加物の有無において反応させることにより式（Ｉ）−ａを有する化合物に変換し得る。添加物としては、カンファースルホン酸、フッ化セシウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、酢酸ナトリウム、三弗化硼素エーテラート、および炭酸エステル樹脂が挙げられる。前記反応は典型的に、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，４−ジオキサン、およびＤＭＥなどの溶媒中、約１気圧から５気圧の圧、約４０℃から１２０℃で約１時間から約１４日に亘り実施される。
【００８３】
【化２０】
2006513976.tif 000014
式（Ｉ）−ａを有する化合物は、第１の塩基の有無において前者と酸化剤とを反応させることにより式（Ｉ）−ｂを有する化合物に変換し得る。酸化剤としては、Ｎ−クロロスクシンイミド−ジメチルスルフィド、トリフルオロ酢酸ピリジニウムと共にジシクロヘキシルカルボジイミド−ジメチルスルホキシド、およびデス−マーチンペリオジナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）が挙げられる。第１の塩基としては、ジイソプロピルアミンおよびトリエチルアミンが挙げられる。前記反応は典型的に、ジクロロメタン、クロロホルム、および１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、約−２０℃から約０℃で約１時間から約２時間に亘り実施される。
【００８４】
【化２１】
2006513976.tif 000015
式（Ｉ）−ｂを有する化合物は、前者、フッ化剤、および場合によっては第２の塩基を反応させることにより式（Ｉ）−ｃを有する化合物に変換し得る。フッ素化剤としては、テトラフルオロホウ酸３，５−ジクロロ−１−フルオロピリジニウム、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド、３，５−ジクロロ−１−フルオロピリジニウムトリフレート、Ｎ−フルオロ−Ｎ−メチル−パラ−トルエンスルホンアミド、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフレート、およびＮ−フルオロペルフルオロピペリジンが挙げられる。第２の塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミドが挙げられる。前記反応は典型的に、ＤＭＦ、ＴＨＦ、およびジエチルエーテルなどの溶媒中、約−７８℃から約０℃で約２時間から約２４時間に亘り実施される。
【００８５】
Ｒ３はＲＰであり、ＲＰはアセチルまたはベンゾイルである化合物は、前者とメタノールを反応させることにより、Ｒ３が水素である化合物に変換し得る。前記反応は典型的に、メタノール中、約２５℃から約６５℃で約２時間から約６０時間に亘り実施される。
【００８６】
Ｒ３はＲＰであり、ＲＰはトリメチルシリルである化合物は、前者とフッ化物供与剤を反応させることにより、Ｒ３が水素である化合物に変換し得る。フッ化物供与剤としては、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化ポリマー結合アンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、ピリジン−フッ化水素、およびトリエチルアミン−トリヒドロフッ化物
が挙げられる。前記反応は典型的に、ＴＨＦ、および１，４−ジオキサンなどの溶媒中、約０℃から約５０℃で約１時間から約２４時間に亘り実施される。
【００８７】
本発明の化合物および方法は、以下の実施例と関連させてよりよく理解されるであろう。
【実施例１】
【００８８】
安息香酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−２−（（（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−（プロプ−２−イニルオキシ）−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，１４−トリオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル）オキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル（１ｇ）、塩酸メトキシルアミン（１．６９ｇ）および三弗化硼素エーテラート（０．３４ｍＬ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を、封管中９９℃で１４日間攪拌してから冷却し、酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）で希釈、５％重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）および水（１００ｍＬ）でクエンチ、有機溶媒を除去するために濃縮、酢酸イソプロピルで抽出した。抽出液を水とブラインとで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過、濃縮し；濃縮物に２５％アセトン／ヘキサンによるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【実施例２】
【００８９】
Ｎ−クロロスクシンイミド（９０ｍｇ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液を−１０℃で、ジメチルスルフィド（５６μＬ）で処理し、１０分間攪拌、実施例１（３５０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液で処理、−１０℃から０℃で１．５時間攪拌、室温に温めたトリエチルアミン（６３μＬ）で処理し、飽和炭酸ナトリウムと水とで洗浄した。洗浄液を合わせてジクロロメタンで抽出し、有機物を合わせて水とブラインとで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過、濃縮した。
【実施例３】
【００９０】
実施例２（３１３ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を５５℃で１８時間攪拌し、濃縮し；濃縮液をメタノール／ジクロロメタン中１〜３％２Ｍ  ＮＨ３によるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【実施例４】
【００９１】
実施例３（３８．７ｍｇ）、３−ブロモキノリン（１１．８μＬ）、トリエチルアミン（５ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ）およびヨウ化銅（０．１ｍｇ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液を、８０℃で１８時間攪拌してから冷却、および濃縮し；濃縮液をメタノール／ジクロロメタン中２％２Ｍ  ＮＨ３によるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【実施例５】
【００９２】
本実施例は、実施例４の３−ブロモキノリンの代わりに３−ブロモ−１，５−ナフチリジンを用いることにより調製した。
【実施例６】
【００９３】
本実施例は、実施例４の３−ブロモキノリンの代わりに６−ブロモキノキサリンを用いることにより調製した。
【実施例７】
【００９４】
本実施例は、実施例４の３−ブロモキノリンの代わりに２−ブロモ−５−（３−メチルテトラゾール）チオフェンを用いることにより調製した。
【実施例８】
【００９５】
本実施例は、実施例４の３−ブロモキノリンの代わりに２−ブロモ−５−（２−ピリジン）チオフェンを用いることにより調製した。
【実施例９】
【００９６】
実施例１（７８１ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を−１０℃で、６０％油性水素化ナトリウム（８１ｍｇ）により処理し、−１０℃で４５分間攪拌、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（３５２ｍｇ）により処理し、−１０℃で３時間攪拌し、酢酸イソプロピルで希釈、水とブラインとで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、濃縮し；濃縮液にメタノール／ジクロロメタン中１．５％２Ｍ  ＮＨ３によるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【実施例１０】
【００９７】
実施例９（６３０ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を５５℃で１８時間攪拌して濃縮し；濃縮液をメタノール／ジクロロメタン中４％２Ｍ  ＮＨ３によるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【実施例１１】
【００９８】
実施例１０（１２０ｍｇ）、３−ブロモキノリン（３５μＬ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６．２ｍｇ）およびヨウ化銅（０．３ｍｇ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液を、８０℃で１８時間攪拌してから冷却、および濃縮し；濃縮液にメタノール／ジクロロメタン中４％２Ｍ  ＮＨ３によるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【実施例１２】
【００９９】
本実施例は、実施例１１の３−ブロモキノリンの代わりに２−ブロモ−５−（３−メチルテトラゾール）チオフェンを用いることにより調製した。
【０１００】
スペクトルデータ
【０１０１】
実施例１
【０１０２】
【化２２】
2006513976.tif 000016
【０１０３】
実施例２
【０１０４】
【化２３】
2006513976.tif 000017
【０１０５】
実施例３
【０１０６】
【化２４】
2006513976.tif 000018
【０１０７】
実施例４
【０１０８】
【化２５】
2006513976.tif 000019
【０１０９】
実施例５
【０１１０】
【化２６】
2006513976.tif 000020
【０１１１】
実施例６
【０１１２】
【化２７】
2006513976.tif 000021
【０１１３】
実施例７
【０１１４】
【化２８】
2006513976.tif 000022
【０１１５】
実施例８
【０１１６】
【化２９】
2006513976.tif 000023
【０１１７】
実施例９
【０１１８】
【化３０】
2006513976.tif 000024
【０１１９】
実施例１０
【０１２０】
【化３１】
2006513976.tif 000025
【０１２１】
実施例１１
【０１２２】
【化３２】
2006513976.tif 000026
【０１２３】
実施例１２
【０１２４】
【化３３】
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上記は、本発明の単なる例示であり、本発明を開示された化合物および方法に限定する意図はない。当業者に自明な変化および変更は、請求項に定義された本発明の範囲および概念内であることが意図されている。
【国際調査報告】
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