(57)【要約】本発明は炎症性またはＴ３〜Ｔ４の乳癌の新規な補助化学療法処置を、このような患者に対して最初にＤＰＰＥを、次いでアントラサイクリンとの混合による化学療法剤処理のサイクル投与を施す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）乳癌またはＴ３〜Ｔ４乳癌を有するヒトの患者における新補助的化学治療の方法であって、癌組織が手術可能な大きさまで小さくなるか免除されるまで該患者に所定の間隔で複数のサイクル化学療法を施すことを含み、各該サイクルが：
（ａ）少なくとも１種の次式のジフェニル化合物：
【化１】
2006516532.tif 000008
（式中、ＸおよびＹはそれぞれ、フッ素、塩素、または臭素であり、Ｚは、炭素原子１から３個のアルキレン基、または＝Ｃ＝Ｏであるか、あるいはフェニル基は結合して三環を形成し、ｏおよびｐは、０または１であり、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ、１から３個の炭素原子を含有するアルキル基であるか、あるいは共に結合して窒素原子を有する複素環を形成し、ｎは、１、２、または３である）、あるいは薬剤として許容されるその塩を前記患者に最初に投与すること、および
（ｂ）細胞内ヒスタミンの結合を阻害するのに充分な時間の後、続いてアントラサイクリン化学療法剤およびタキサン化学療法剤を患者に投与することを含む方法。
【請求項２】
次式の基が、
【化２】
2006516532.tif 000009
ジエチルアミノ基、ジメチルアミノ基、モルホリノ基、またはピペラジノ基である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
次式の基が、
【化３】
2006516532.tif 000010
ジエチルアミノ基であり、Ｚは−ＣＨ2−であり、ｎは２であり、ｏおよびｐはそれぞれ０である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ジフェニル化合物が、塩酸塩の形態である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記アントラサイクリン化学療法剤が、ドキソルビシンまたはエピルビシンである請求項１に記載の方法。
【請求項６】
アントラサイクリン化学療法剤が、ドキソルビシンまたはエピルビシンである請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記タキサン化学療法剤が、タキソールまたはタキソテールである請求項１、４、５、または６の何れか一つに記載の方法。
【請求項８】
前記ジフェニル化合物を、前記化学療法剤の前記投与の約３０から約９０分前に患者に投与する請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記時間が、約６０分である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ジフェニル化合物を、その溶液の静脈内注入によって、前記化学療法剤の投与前、最大約９０分の時間をかけて投与し、前記化学療法剤の投与中維持する請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記ジフェニル化合物を、前記化学療法剤の投与前、約６０分間投与し、前記化学療法剤の静脈内注入中維持する請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
タキサン化学療法剤、必要によりアントラサイクリン化学療法剤と組み合わせての投与を約２０分間でジフェニル化合物の注入を維持して行い、ついでジフェニル化合物の注入タキサン化学療法剤の残りの投与中ジフェニルエーテルの注入を続ける請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記ジフェニル化合物を、前記患者に約８から約２４０ｍｇ／ｍ2の量で投与する請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記量が、患者１ｋｇ当たり約３から約１０ｍｇである請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ジフェニル化合物を、患者１ｋｇ当たり約３から約１０ｍｇの量で投与する請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記ジフェニル化合物を、約６ｍｇ／ｋｇの量で投与する請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
アントラサイクリン化学療法剤がドキソルビシンまたはエピルビシンで患者に約５０〜約６０ｍｇ／ｍ2の量で投与し、タキサン化学療法剤を、タキソール約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ2およびタキソテール約７５〜やく１００ｍｇ／ｍ2の量で投与する請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
アントラサイクリン化学療法剤がドキソルビシンまたはエピルビシンで患者に５０ｍｇ／ｍ2の量で投与し、タキサン化学療法剤を、タキソール１７５ｍｇ／ｍ2またはタキソテール７５ｍｇ／ｍ2の量で投与する請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
化学療法処理のサイクルが約５〜約１０で投与間隔が約２１日〜約２８日である請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、乳癌の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
主要な化学療法による治療の１つは、ヒトの悪性増殖（癌）の治療である。化学療法の目的は、患者へのダメージを最小限に抑えながら、クローン性腫瘍または悪性細胞を完全に壊滅させることである。しかしながら、ヒトの癌を管理するための化学療法アプローチの主たる限界の１つは、抗癌剤が一般的に正常細胞と腫瘍細胞とを識別できないことである。抗新生物薬は、ヒトに用いられる任意の種類の薬剤のなかでもっとも低い治療指数を有し、したがって著しく、潜在的に生命にかかわる毒性を生じる。一般的に用いられるある種の抗新生物薬は、特定の組織に対して特有かつ急性の毒性を有する。たとえば、ビンカアルカロイドは神経組織に著しい毒性を有し、アドリアマイシンは心臓組織に、ブレオマイシンは肺組織に特定の毒性を有する。一般に、抗新生物薬の主要な種類に属するほぼすべてのメンバーは、胃腸、表皮、および骨髄造血組織の正常細胞に対して相当な毒性を有する。
【０００３】
一般に、ヒトの癌の化学的管理における用量規制要因は、抗新生物薬が骨髄造血組織の多能性幹細胞に対して有する毒性である。この毒性は、ほとんどの抗癌剤が優先的に増殖細胞に対して機能するが、循環正常組織と循環腫瘍組織とを識別する顕著な能力を持たないという事実に起因する。
【０００４】
部分的に進行した乳癌のあるタイプにおいて、特に炎症性またはＴ３〜Ｔ４の乳癌において、手術による腫瘍の除去に先立って、腫瘍を小さくするために化学療法薬による処置が行なわれる。Ｔ３腫瘍は腫瘍の大きさが＞３ｃｍ及び＜４ｃｍである。Ｔ３腫瘍は乳癌の位置がどこかによって手術可能または手術不可能になるであろう。例えば、乳癌が胸郭に近く、特に小さな乳の場合はしばしば手術が不可能である。Ｔ４腫瘍は腫瘍の大きさが＞４ｃｍであり、一般に手術不能である。炎症性乳癌は皮膚のリンパ線に浸入し、一般に拡散した腫瘍であり非常に高い程度の期間の悪性腫瘍である。
【０００５】
すべてマニトバ大学に譲渡され、その開示を参照により本明細書の一部とする米国特許第６２８８７９９号、米国特許第５８５９０６５号、米国特許第５７０８３２９号、米国特許第５７４７５４３号、および米国特許第５６１８８４６号には、正常細胞および悪性細胞において細胞内ヒスタミンの受容体への結合を阻害するのに充分な量の、正常細胞の増殖を阻害し、悪性細胞の増殖を促進する化合物、特に細胞内ヒスタミン受容体に選択的である有効なアンタゴニストを最初に投与する、癌のｉｎ  ｖｉｖｏ化学療法治療の改善された方法が記載されている。細胞内ヒスタミンの結合を阻害するのに充分な時間の後、化学療法剤を投与する。その化学療法剤から癌細胞に増強された毒性作用が得られ、正常細胞、特に骨髄および胃腸細胞に対する化学療法剤の任意の有害作用が著しく改善される。正常細胞の増殖を阻害し、悪性細胞の増殖を促進する有用な化合物の１つは、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［４−（フェニルメチル）−フェノキシ］エタンアミンであり、本明細書ではＤＰＰＥと略記する。
【０００６】
発明の概要
驚くべきことに、第２相臨床試験において、アントラサイクリン化学治療剤とタキサアン治療剤の組み合わせを用いて上述の特許に記載の手順に従って処置された炎症性またはＴ３−Ｔ４乳癌の新補助処置が効果的であることがここに見出された。さらに、この手順は手術後の生存期間を長くできる。
【０００７】
したがって一態様において、本発明は炎症性またはＴ３−Ｔ４乳癌の患者において新補助化学療法を提供し、それは癌組織が手術可能な大きさまで小さくなるかそれを免れえるまで所定の間隔で、患者に複数のサイクルの化学療法のサイクルで投与することを含む、そのサイクルは
（ａ）少なくとも１種の次式のジフェニル化合物：
【０００８】
【化１】
2006516532.tif 000002
【０００９】
（式中、ＸおよびＹはそれぞれ、フッ素、塩素、または臭素であり、Ｚは、炭素原子１から３個のアルキレン基、または＝Ｃ＝Ｏであるか、あるいはフェニル基は結合して三環を形成し、ｏおよびｐは、０または１であり、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ、１から３個の炭素原子を含有するアルキル基であるか、あるいは共に結合して窒素原子を有する複素環を形成し、ｎは、１、２、または３である）、あるいは薬剤として許容されるその塩を前記患者に最初に投与すること、および
（ｂ）細胞内ヒスタミンの結合を阻害するのに充分な時間の後、続いてアントラサイクリン化学療法剤およびタキサン治療剤を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１０】
本発明の適用において、ジフェニル化合物および化学療法剤は、一般に静脈内注入によって投与される。好ましい一手順では、化学療法剤の投与前、ジフェニル化合物の溶液を所望の時間をかけて患者に投与し、次いで化学療法剤の投与の間、ジフェニル化合物と併用して化学療法剤の溶液を投与する。所望であれば、化学療法剤投与の副作用を改善するために、所望の時間、化学療法剤の投与完了後にジフェニル化合物の溶液を投与する。
【００１１】
発明の一般的な説明
本発明では、細胞内ヒスタミン受容体におけるヒスタミン結合の有効なアンタゴニストであるジフェニル化合物が用いられ、正常細胞の細胞内結合部位（ＨIC）で細胞内ヒスタミンの結合を阻害するのに充分な量で投与される。そのような化合物は、少なくとも約５、好ましくは少なくとも約５．５のｐＫｉを示す。
【００１２】
本発明に有用である特定の有効な化合物は、次式のジフェニル化合物であり、
【００１３】
【化２】
2006516532.tif 000003
【００１４】
式中、ＸおよびＹはそれぞれ、フッ素、塩素、または臭素であり、Ｚは、炭素原子１から３個のアルキレン基、または＝Ｃ＝Ｏであり、ｏおよびｐは、０または１であり、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ、１から３個の炭素原子を含有するアルキル基であるか、あるいは共に結合して窒素原子を有する複素環を形成し、ｎは、１、２、または３である。このジフェニル化合物の薬剤として許容される塩を用いることもできる。
【００１５】
あるいは、ベンゼン環は、次式のように、結合して三環を形成することもできる。
【００１６】
【化３】
2006516532.tif 000004
【００１７】
好ましい一実施形態において、次式の基は、
【００１８】
【化４】
2006516532.tif 000005
【００１９】
ジエチルアミノ基であるが、ジメチルアミノなどの他のアルキルアミノ基を用いることもでき、他の好ましい実施形態では、モルホリノ基であるが、ピペラジノなどの他の複素環基を用いることもできる。Ｚがアルキレン基であるとき、ｏおよびｐは通常０であり、ｎは２であることができる。特に好ましい一実施形態において、Ｚは−ＣＨ2−であり、ｎは２であり、ｏおよびｐはそれぞれ０であり、次式は、
【００２０】
【化５】
2006516532.tif 000006
【００２１】
ジエチルアミノ基である。この化合物、すなわちＮ，Ｎ−ジエチル−２−［４−（フェニルメチル）−フェノキシ］エタンアミンは、遊離塩基の形態、あるいはその塩酸塩または薬剤として許容される他の塩の形態であることができ、本明細書ではＤＰＰＥと略記する。ベンゼン環に結合しているメチレン基の他に、＝Ｃ＝Ｏなどの他の結合基を用いることができる。たとえばイミダゾール基など、ハロゲン原子の他に、ベンゼン環に他の置換基を提供することができる。
【００２２】
本発明に用いられるジフェニル化合物は、薬剤として許容される水性ビヒクルの溶液として静脈内注射するなど、通常の任意の様式で患者に投与される。ジフェニル化合物は、化学療法剤を投与する前に、ある時間をかけて患者に投与される。
【００２３】
本発明に用いられる化学療法剤は、アントラサイクリンであり、そのようなアントラサイクリンは、好ましくはドキソルビシンまたはエピルビシンであり、タキサンは、好ましくはタキソール（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂのパクリタキセルの商標）またはタキソテール（Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａのドセタキセルの商標）である。この化学療法剤の混合物は、従来の乳癌療法におけるそれらの薬剤の通常の投与様式に従って任意の様式、すなわち溶液の静脈内注入によって投与される。
【００２４】
正常細胞および悪性細胞において細胞内ヒスタミンの結合を阻害し、それによって実質的に正常細胞の増殖を停止し、悪性細胞の増殖を増進させるために、化学療法剤の投与に先立って患者にジフェニル化合物を投与することが必要とされる。
【００２５】
ジフェニル化合物の投与から化学療法剤の投与までの時間は、そのジフェニル化合物、投与方法、および患者の大きさによって決まる。一般に、ジフェニル化合物は、化学療法剤の投与前、約３０から約９０分間、好ましくは約６０分間患者に投与される。
【００２６】
患者に投与されるジフェニル化合物の量は、改善される副作用によって決まるが、少なくとも正常細胞において細胞内ヒスタミンの結合を阻害するのに充分な量であるべきである。本発明の有益な効果を得るために必要とされる量は、用いられるジフェニル化合物、用いられる化学療法剤、および用いられるそのような薬剤の量によって決まる。
【００２７】
本発明は転移性乳癌を有する患者の正常細胞に対して増強された化学療法効果を得ることができ、同時に、従来の化学療法が疾病過程に関連しない正常細胞または組織の損傷をもたらすような多岐にわたる状況において、化学療法剤による損傷から正常細胞を保護する。
【００２８】
一般に、ヒトに用いられるジフェニル化合物の量は、そのジフェニル化合物が投与されるヒト１ｍ2当たり約８から約３２０ｍｇであり、胃腸および骨髄を保護するための最適用量はそれぞれ、約８ｍｇ／ｍ2および２４０ｍｇ／ｍ2である。この用量範囲にわたって、本発明は乳癌細胞に対して増強された化学療法効果を得ることができ、同時に、従来の化学療法が疾病過程に関連しない正常細胞または組織の損傷をもたらすような多岐にわたる状況において、化学療法剤による損傷から正常細胞を保護する。
【００２９】
本発明による炎症性またはＴ３−Ｔ４の癌の新補助処置において、ジフェニル化合物は、好ましくは化学療法剤の投与前、約３０から約９０分間かけて、および化学療法剤の投与時間中継続して、静脈内に投与される患者１ｋｇ当たり約３から約１０ｍｇの量で用いられる。本明細書に記載の特定の第２相臨床試験では、６ｍｇ／ｋｇの塩酸塩形態のＤＰＰＥを用い、８０分かけてその水溶液として静脈内に投与し、最後の２０分はタキソールまたはタキソテールと併用して化学療法剤ドキソルビシンまたはエピルビシンの注入を伴い、その後、タキソールの注入を伴い１８０分間、またはタキソテールの注入を伴い６０分間、ＤＰＰＥ２．５ｍｇ／ｋｇの用量で水溶液を静脈内投与した。
【００３０】
ＤＰＰＥ／タキソテール処置の他の処方計画は、８０分間のＤＰＰＥ水溶液の静脈内投与であり、最後の２０分はタキソテールの注入を伴い、その後、タキソテールのみを４０分間注入する。
【００３１】
本発明で用いられる化学療法剤は、好ましくは、その化学療法剤の性質に従って患者１ｍ2当たり約７５から約２２５ｍｇ／ｍ2の量で用いられる。化学療法剤は、ドキソルビシンまたはエピルビシンに関しては患者１ｍ2当たり約５０から約６０ｍｇ、タキソールは約１７５から約２２５ｍｇ／ｍ2、タキソテールは約７５から約１００ｍｇ／ｍ2の量で投与することができる。本明細書に記載の特定の第２相臨床試験では、５０ｍｇ／ｍ2のドキソルビシンまたはエピルビシンと、１７５ｍｇ／ｍ2のタキソールまたは７５ｍｇ／ｍ2のタキソテールとを用い、ＤＰＰＥ溶液注入の最後の２０分をかけて投与し、さらにＤＰＰＥ溶液２．５ｍｇ／ｋｇの注入を伴い、タキソールを１８０分間、またはタキソテールを６０分間かけて投与した。
【００３２】
上記したように、炎症性乳癌またはＴ３〜Ｔ４乳癌の患者は手術可能な癌の大きさまで小さくなるように、所定の間隔で数サイクルの化学療法を受ける。それぞれの患者のサイクル数は、一般に約５から約８サイクルであり、各サイクルの間は約２１から約２８日である。第２相臨床試験では、患者は２１日間隔で６サイクルで受けた。
【００３３】
本明細書に記載のとおり、第２相臨床試験は、炎症性乳癌またはＴ３〜Ｔ４の乳癌を有する患者に対して実施し、患者は、ＤＰＰＥ、その後、ドキソルビシンまたはエピルビシン及びタキソールまたはタキソテールを投与された。この臨床試験から種々のデータを収集し、分析した。この結果は、ドキソルビシン／エピルビシンとタキソールまたはタキソテールと共のＤＰＰＥは手術後の生存期間を延長できる効果的な新規な補助的処置であった。
【００３４】
実施例
実施例１
本実施例は、炎症性またはＴ３〜Ｔ４乳癌の新しい補助処置の例を示す。
【００３５】
炎症性またはＴ３〜Ｔ４乳癌を有する８例の患者、炎症性癌（Ｎ＝７）及びＴ３〜Ｔ４乳癌（Ｎ＝１）の第２相臨床試験を、ＤＰＰＥとエピルビシン（ＥＰＩ）／タキソール（Ｎ＝５）、ＤＰＰＥとドキソルビシン（ＤＯＸ）／タキソール（Ｎ＝２）、またはＤＰＰＥとエピルビシン／タキソテール（Ｎ＝１）の組み合わせで処置した。ＤＰＰＥは８０分かけて６ｍｇ／ｍ2の用量で投与し、最後の２０分をかけて５０ｍｇ／ｍ2の用量で投与されるエピルビシンまたはドキソルビシン、および１７５ｍｇ／ｍ2の用量のタキソール、または７５ｍｇ／ｍ2の用量のタキソテールと併用して投与し、さらにタキソールの場合は１８０分間、またはタキソテールの場合は６０分間、２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。この処置を２１日の間隔で６サイクル繰り返した。
【００３６】
炎症性またはＴ３〜Ｔ４乳癌を有する８例の患者は、以前に化学療法または放射線療法を受けていなかった。化学療法のサイクルが終わったときに、癌組織は除かれ、患者は観察された。
【００３７】
得られた結果を表Ｉに示されえる。この表にはＴＰＰ略号は進行までの期間、ＯＳ略号は全生存を示す。二人の長期生存者は混合されたハイグレード（ｈｉｇｈ  ｇｒａｄｅ）の腫瘍の処置を受けたが手術後はハイグレードの癌成分はなかった。ハイグレードのセルまたはサイトロジー（ｃｙｔｏｒｏｇｙ）の第３の患者は臨床的／病理学的に完全に解放された。
【００３８】
これらの発見は、Ｌｏｒｎｅ  ＢｒａｎｄｅｓおよびＭａｒｋ  Ｖｉｎｃｅｎｔの名で継続中の米国特許出願番号６０／３３１,２４２（出願２００１．１１．９、．．．出願）の進歩した仮説と互換性があり、この開示は引例（ＷＯ．．．）としてここに併合され、これはハイグレードで悪性腫瘍のセルの人のＤＰＰＥベースの化学的療法が優先の対象と言える。
【００３９】
発明の概要
この開示の概要において、本発明は本発明は炎症性またはＴ３〜Ｔ４の乳癌の新規な補助化学療法処置を提供する。本発明のスコープの範囲内での変性は可能である。                                                                      
【００４０】
【表１】
2006516532.tif 000007
【国際調査報告】
2006516532.tif 000011
2006516532.tif 000012
2006516532.tif 000013
2006516532.tif 000014