(57)【要約】【課題】本発明は，速溶解性で味覚を掩蔽した固形のシルデナフィル投薬形態が与える。【解決手段】速溶解性で味覚を掩蔽した固形のシルデナフィル投薬形態は（i）少なくとも４５重量％のシルデナフィルの塩、前記シルデナフィル塩の溶解抑制剤、及び随意に甘味料を含むシルデナフィル顆粒と（ii）少なくとも１種類の崩壊剤からなり、前記崩壊剤又は崩壊剤の組み合わせは少なくとも５０マイクロメーターの平均凝集粒子径の凝集体として存在し、本凝集体は少なくとも１０重量％の崩壊剤からなる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
速溶解性でかつ味覚を掩蔽した固形シルデナフィル投薬形態であって、
（i）少なくとも４５重量％のシルデナフィルの塩、前記シルデナフィルの塩の溶解抑制剤、と随意に甘味料を含むシルデナフィル顆粒と、
（ii）少なくとも一種類の崩壊剤であって、この崩壊剤又は崩壊剤の組み合わせが少なくとも５０マイクロメータの平均凝集粒子径を持ち、少なくとも１０重量％の崩壊剤を含む凝集体の形で存在する崩壊剤と
を有する固形シルデナフィル投薬形態。
【請求項２】
請求項１に記載の速崩壊性固形投薬形態であって、前記シルデナフィル顆粒は少なくとも５５重量％のシルデナフィル塩を有する速崩壊性固形投薬形態。
【請求項３】
請求項２に記載の速崩壊性固形投薬形態であって、前記シルデナフィル顆粒は少なくとも６５重量％のシルデナフィル塩を有する速崩壊性固形投薬形態。
【請求項４】
請求項１から３の何れか一つに記載の速崩壊性固形投薬形態であって、前記シルデナフィル塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リン酸塩又はリン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、琥珀酸塩及び酒石酸塩から選ばれる速崩壊性固形投薬形態。
【請求項５】
請求項１から４の何れか一つに記載の速崩壊性固形投薬形態であって、溶解抑制剤は前記シルデナフィル顆粒が水系溶媒に溶解されるとそのｐHを上げる速崩壊性固形投薬形態。
【請求項６】
請求項５に記載の速溶崩壊固形投薬形態であって、前記溶解抑制剤は水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、隣酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酸化カルシウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム及び炭酸マグネシウムから選ばれる速溶崩壊固形投薬形態。
【請求項７】
請求項１から６の何れか一つに記載の速崩壊性固形投薬形態であって、前記溶解抑制剤はシルデナフィル塩の対立イオンを放出する速崩壊性固形投薬形態。
【請求項８】
請求項１から７の何れか一つに記載の速崩壊性固形投薬形態であって、前記溶解抑制剤は前記錠剤の疎水性を強くする速崩壊性固形投薬形態。
【請求項９】
請求項８に記載の速崩壊性固形投薬形態であって、前記溶解抑制剤はグリセリルモノステアレート、ワックス及びステアリル乳酸ナトリウムから選ばれる速崩壊性固形投薬形態。
【請求項１０】
請求項１から９の何れか一つに記載の速崩壊性固形投薬形態であって、前記シルデナフィル塩はシルデナフィルの固形投薬形態当り５から１５０ミリグラムを供給する量存在する速崩壊性固形投薬形態。
【請求項１１】
請求項１０に記載の速崩壊性固形投薬形態であって、前記シルデナフィル塩はシルデナフィルの固形投薬形態当り５から１００ミリグラム供給する量存在する速崩壊性固形投薬形態。
【請求項１２】
請求項１から１１の何れか一つに記載の速崩壊性固形投薬形態であって、前記凝集体は少なくとも２５重量％の崩壊剤を含む速崩壊性固形投薬形態。
【請求項１３】
請求項１２に記載の速崩壊性固形投薬形態であって、前記凝集体は２５から１００重量％の崩壊剤を含む速崩壊性固形投薬形態。
【請求項１４】
請求項１から１３の何れか一つに記載の速崩壊性固形投薬形態であって、前記崩壊剤の少なくとも５０％が前記錠剤内に前記凝集体の形で存在する速崩壊性固形投薬形態。
【請求項１５】
請求項１４に記載の速崩壊性固形投薬形態であって、前記崩壊剤の少なくとも７５重量％が前記凝集体の形で存在する速崩壊性固形投薬形態。
【請求項１６】
請求項１５に記載の速崩壊固形投薬形態であって、少なくとも９０重量％の前記崩壊剤が前記凝集体の形で存在する速崩壊固形投薬形態。
【請求項１７】
請求項１６に記載の速崩壊性固形投薬形態であって、前記錠剤内の全ての前記崩壊剤が前記凝集体の形で存在する速崩壊性固形投薬形態。
【請求項１８】
請求項１から１７の何れか一つに記載の速崩壊性固形投薬形態であって、前記凝集体の平均粒子径は７５から５００マイクロメータの範囲にある速崩壊性固形投薬形態。
【請求項１９】
請求項１から１８の何れかに記載の速崩壊性固形投薬形態であって、前記錠剤は少なくとも２重量％の崩壊剤を含む速崩壊性固形投薬形態。
【請求項２０】
請求項１９に記載された速崩壊性固形投薬形態であって、前記錠剤は４から２０重量％の崩壊剤を含む速崩壊性固形投薬形態。
【請求項２１】
請求項１から２０の何れかに記載の速崩壊性固形投薬形態であって、前記崩壊剤はクロスカルメローズセルローズ、クロスポビドン及び澱粉グリコール酸ナトリウムから選ばれる速崩壊性固形投薬形態。
【請求項２２】
請求項１から２１の何れかに記載の速崩壊性固形投薬形態であって、前記錠剤は更に乳糖、蔗糖、右旋光性ブドウ糖及びマンニトールから選ばれる水溶性フィラー又は希釈剤を含む速崩壊性固形投薬形態。
【請求項２３】
速崩壊性固形投薬形態を製造する方法であって、
（i）少なくとも４５重量％のシルデナフィル塩、前記シルデナフィル塩の溶解抑制剤及び随意に甘味料を含む顆粒を形成する工程と、
（ii）少なくとも５０マイクロメータの平均凝集粒子径を持つ凝集体であって、少なくとも１０重量％の崩壊剤を含み、少なくとも１種以上の崩壊剤を含む凝集体を形成する工程と、
（iii）前記工程（ii）の前記凝集体を前記工程（i）の前記顆粒及び随意に他の錠剤化賦形剤と混合する工程と、
（iv）前記工程（iii）の混合物を圧縮して固形投与形態を形成する工程と
を有する速溶解性固形投薬形態を製造する方法。
【請求項２４】
速崩壊性固形投薬形態を製造する方法であって、前記顆粒は湿式造粒、乾式造粒、溶融押し出し、押し出し−球状化、スプレイドライ、同時スプレイドライ又はスプレイ凝集化法によって調整される方法。
【請求項２５】
請求項２３又は請求項２４に記載の方法であって、前記工程（iv）で圧縮された混合物の成分は請求項２から２２の何れかに於いて規定される方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、速溶解性かつ味覚を掩蔽したシルデナフィル塩を配合した投薬形態に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口投薬用の速崩壊性固形投薬形態は公知である。治療面からは、これらの投薬形態は活性成分の速やかな放出をもたらし、その結果、ある活性成分の吸収を増加させる。
【０００３】
速崩壊性の投薬形態を製造するのには凍結乾燥法がこれまで使われてきた。製造工程によっては、得られた製品は、活性成分が均質に分散された溶解性の支持剤（マンニトール、グリシン，乳糖，ジェラチン等）の多孔質の微細構造を呈する。この技術は水中又は口腔内で速やかに崩壊する製品を提供するが，機械的な構造の機械的な一体性に劣るので，ブリスター包装を形成する際などさらに製造操作を加える際に厳しい制約を受ける。
【０００４】
このような投薬形態を製造する際の凍結乾燥法のもう一つの重大な欠点は各凍結乾燥サイクル（通常２４から４８時間）に長時間を要するので製造コストが高いことである。製造プラントの複雑さはもう一つの重要な要因であって，このことは速崩壊性錠剤の開発にこの技術を大々的に使用することを嫌わせる。更に、各凍結乾燥サイクルの直接の結果としての熱衝撃がマイクロカプセル化した外皮膜の物理化学的性質を物理的に変質させる可能性がある。
【０００５】
速崩壊性錠剤は公知である。
【０００６】
国際公開公報９９/４７１２６は生理的に受け入れ可能な錠剤を開示している。この錠剤は体腔内に導入された際に速やかに崩壊する残留有機溶剤を含まない加圧成形された錠剤形態からなり，少なくとも一つの水溶性の非糖類高分子を含み，０．５から１２．０キロポンドの破砕強度を持っている。
【０００７】
米国特許５５７６０１４は高い成形性を持った糖類と共に造粒された成形性が低い糖類を含む口内で可溶な圧縮成形体を開示する。この成形体は口腔内で速やかに崩壊し溶解すると共に適当な強度を持っている。
【０００８】
米国特許６０２４９８１は直接経口投薬用の硬い，圧縮され、かつ速溶解性の投薬形態を開示する。この投薬形態は活性成分と間接圧縮フィラーを含むマトリックスと潤滑剤を含み，この投薬形態は患者の口の中で速やかに溶解し活性成分を放出する。
【０００９】
国際公開公報９１/０４７５７は人間の患者に直接経口投与する固形投薬形態を開示する。この投薬形態は少なくとも一つの系統的に分配可能な成分の有効量を人間の患者に直接経口投与可能な大きさ及び形状の錠剤の形で含み，少なくとも一つの水又は唾液で活性化される発泡性の崩壊剤を含む。この錠剤は水又は唾液に触れるとほぼ完全に崩壊する。前記少なくとも１種類の発泡性崩壊剤は錠剤の速崩壊を助けかつ人間の患者の口中で錠剤が分解する際に明瞭な発泡の感覚を与えるのに有効な量存在する。
【００１０】
米国特許４８８６６６９は水分散性の錠剤を開示する。この錠剤は、
（ａ）少なくとも一つの薬学的に活性な成分を含む微粒子、
（ｂ）少なくとも一つの崩壊剤と
（ｃ）水と接触すると高粘度を生じかつグアールガム，キサンタンガム、アルギン酸塩類，デキストラン，ペクチン類，多糖類，カルボキシメチルセルロースナトリウム又はカルシウム、ヒドロキシプロピルセルローズ及びヒドロキシプロピルメチルセルローズから選ばれる一つの膨潤剤からなり，この錠剤は水中で速やかに崩壊し容易に嚥下可能な高粘度の均質な分散液を生ずる。
【００１１】
国際公開公報９９/４４５８０は速崩壊性錠剤の処方を開示している。この処方は多粒子形態の薬剤，少なくとも一つの非水溶性の賦形剤、少なくとも一つの崩壊剤と、任意に少なくとも一つの実質的に水溶性の賦形剤を含む。これらの成分の量は口の中での錠剤の崩壊時間が７５秒以下になるような量である。以下の分類に従って適切な成分の量を選択すると優れた錠剤特性が達成できると述べられている。すなわち、
（ａ）不溶性成分：被覆されたまたは被覆されていない薬剤と不溶性の賦形剤の量を含む。不溶性の賦形剤には、フィラー希釈剤として使われる不溶性無機塩（例えば第二又は第３リン酸カルシウム），有機フィラー（例えば微結晶性セルローズ）又は非水溶性潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム，ステアリン酸又はグリセリルベへネート）及び流動促進剤（例えば滑石，酸化ケイ素など）が含まれる、
（ｂ）実質的に可溶性の成分：圧縮用の糖分（例えば，乳糖），着香料，甘味料，結着剤及び界面活性剤などの量、及び
（ｃ）崩壊剤：特にトウモロコシ澱粉又は加工澱粉，架橋したポリビニルピロリドン又はカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの超崩壊剤。
【００１２】
ここで、成分（ａ）及び（ｂ）の一定比率に対して，崩壊剤の添加量を増やしていくと、通常、脆さが減り，崩壊時間が長くなる。これらのことを考慮すると（ｃ）超崩壊剤の量は多すぎない方が良く，錠剤の重量に対して０．５から３０重量％が好ましく，１から２０重量％がより好ましく，最も好ましいのは２から１５重量％である。
【００１３】
米国特許６１０６８６１は，口の中で４０秒以内に崩壊し、被覆剤で被覆された微結晶状態の賦形剤と活性成分を含む速崩壊性の多粒子錠剤を開示する。この賦形剤は，錠剤の質量に対して，３から１５重量％の少なくとの一つの崩壊剤と４０から９０重量％の少なくとも１種類の結合性があり１３を超えない炭素原子を含むポリオールからなる可溶性希釈剤を含む。前記ポリオールは平均粒径が１００から５００マイクロメータの粒子からなる直接圧縮可能な形状か平均粒径が１００マイクロメータを越えない粒子からなる粉末形状であり，前記ポリオールはマンニトール，キシリトール，ソルビトール及びマルチトールからなる群から選ばれる。但し，結合性の可溶性希釈剤が一つだけ使われる場合には，ソルビトールを除く直接圧縮可能な形状のポリオールであり，また，少なくとも二つの結合性の可溶性希釈剤が使われる場合は，一つは直接圧縮可能な形状のポリオールであり他は粉末形状の同じか別のポリオールからなり，直接圧縮可能なポリオールの粉末ポリオールに対する割合は９９対１から５０対５０の範囲である。
【００１４】
国際公開公報００/０９０９０は少なくとも一つの活性成分を、錠剤の重量に対して約１０から約８０％の活性成分を含むマイクロカプセル又は粉末形状で、投与するのに適した口腔内で崩壊可能な錠剤を開示する。前記のマイクロカプセル又は粉末は約５０から３０００マイクロメータの範囲の粒子径を持ち，患者の口の中で約３分以内に粘性があり，嚥下可能な，刺激が許容可能な程度の量のマイクロカプセルを生ずるに十分な量の少なくとも一つの口腔内粘度増強剤を含む。前記の口腔内粘度増強剤はメチルセルローズ，ヒドロキシプロピルメチルセルローズ，ヒドロキシエチルセルローズ，カルボポル及び二酸化珪素からなる群から選ばれ，任意に蔗糖，マンニトール，キシリトール，乳糖及び麦芽糖からなる群から選ばれる速可溶性の砂糖又は糖アルコールフィラーを錠剤に対して０から６０％含み，任意に微結晶性セルローズとメチルセルローズからなる群から選ばれる結合剤を錠剤重量に対して０から約３５％含み、任意に澱粉グリコール酸ナトリウムとクロスポビドンからなる群から選ばれる錠剤重量に対して０から約４０％の崩壊剤を含み，かつ任意に錠剤重量に対して０から５０％の発泡性の組み合わせを含む。
【００１５】
欧州特許９１４８１８は３０マイクロメータを越えない平均粒径の糖アルコール又は糖類、活性成分及び崩壊剤を含む錠剤を開示している。好適な実施例において，精製された水，エタノールなどを用いる湿式造粒法が錠剤を調整するのに使われ，この方法では例えば，造粒は流動床造粒装置，回転攪拌式造粒装置又は押し出し造粒装置を用いて実施される。造粒された材料は乾燥し，潤滑剤と混合し，その後所定形状に圧縮する。結合剤，酸味料，発泡剤，甘味料，香料又は着色剤などを添加剤として加えることができる。
【００１６】
欧州特許１１４５７１１は薬剤と超崩壊剤，分散剤、分配剤及び結合剤からなる４つの賦形剤の組み合わせを含む瞬間溶融薬剤投薬形態を開示している。４つの賦形剤は薬剤及び適当な在来の成分と乾式造粒しても良い。
【００１７】
欧州特許０２８１２００は両性のベータラクタム系抗生物質と崩壊剤としてセルローズ製品及び置換度の低いヒドロキシプロピルセルローズを含む薬の錠剤を開示している。ここで、セルローズ製品は微結晶又は微小セルローズ又はこの両者の混合物である。錠剤はベータラクタム系抗生物質と微結晶セルローズ及び・又は微細セルローズの顆粒を圧縮して得られる。
【００１８】
国際公開公報０１/３９７４６は超崩壊剤の圧縮性を改良する方法を開示する。この方法は超崩壊剤粒子の部分又は完全内部同時形質転換を生じさせ，一時的に上記の粒子を広げて、超崩壊剤の未加工の粒子に対して超崩壊剤の性質を強化する強化剤を添加する。超崩壊剤は活性成分と混合して固形の投薬形態に圧縮しても良いし、活性成分と湿式造粒処理しても良い。
【００１９】
超崩壊剤を錠剤に導入する可能な方法は以下のように分類出来る。即ち，
（１）混合―錠剤の全成分を混合圧縮して錠剤化する；
（２）外部造粒―超崩壊剤を除く錠剤の全成分を造粒し、この顆粒を超崩壊剤と混合圧縮して錠剤を形成する；
（３）内部造粒―錠剤の全成分を造粒し、この造粒した顆粒を圧縮して錠剤を形成する；及び
（４）顆粒状崩壊剤―本発明によると，超崩壊剤を活性成分とは別に，好ましくは単独で又は水溶性フィラーと共に造粒し，この超崩壊剤の顆粒と他の錠剤成分（顆粒状であっても良い）とを圧縮して錠剤化する。
【００２０】
我々の同時継続国際出願ＧＢ２００３／０００８４４は活性成分と少なくとも一つの崩壊剤を含む速崩壊性錠剤を開示する。ここで，この錠剤は少なくとも５０マイクロメータ凝集粒子サイズをもつ凝集粒子を含み、この凝集粒子は少なくとも１０重量％のクロスカルメローズセルローズ，クロスポビドン及び澱粉グリコール酸ナトリウムから選ばれた超崩壊剤を含み活性成分は含まない。
【００２１】
このＰＣＴ出願は速崩壊性錠剤の製造方法を更に開示している。この方法は
（ｉ）少なくとも５０マイクロメータの平均凝集粒子サイズ持ちかつクロスカルメローズセルローズ、クロスポビドン及びグリコール酸澱粉ナトリウムから選ばれた少なくとも一つの超崩壊剤を含む凝集粒子を形成する工程、ここで前記凝集粒子は少なくとも１０重量％の超崩壊剤を含み活性成分は含まない、
（ii）工程(ｉ)で得た凝集粒子を活性成分及び随意の他の錠剤化賦形剤と混合する工程、及び（iii）工程（ii）で得た混合物を圧縮して錠剤を形成する工程
からなる。
【００２２】
速崩壊性投薬形態の開発が当面する特別な問題は多くの薬剤活性成分の不快な味である。この問題に上手く対処しなかったら，患者の薬剤服用遵守の面で重大な問題になる可能性がある。薬剤活性成分の味を掩蔽するために粒子被覆処理が良く使われている。
【００２３】
米国特許６１０６８８１は口中で４０秒未満で崩壊し、賦形剤と活性成分を被覆剤で被覆した微結晶の形で含有する速崩壊性多粒子錠剤を開示している。
【００２４】
米国特許５８７６７５９は下記からなる圧縮された薬剤投薬形態を提供する。即ち，
（ａ）酢酸セルローズと酢酸酪酸セルローズから選ばれた第一のポリマーとポリビニルピロリドンとヒドロキシプロピルセルローズから選ばれる第二のポリマーの混合物からなる味覚掩蔽被膜で被覆され少なくとも一種類の薬剤成分からなる少なくとも一種類の被覆された粒子。ここで、第一のポリマーの第二のポリマーに対する比率は重量比で約９０：１０から約５０：５０の範囲である；
（ｂ）マンニトール、ソルビトール、右旋性グルコーズ，キシリトール、乳糖、およびこれらの混合物から選ばれた水崩壊性かつ圧縮可能な炭水化物；及び
（ｃ）セルローズ、ポリビニルピロリドン、澱粉、加工澱粉及びこれらの混合物から選ばれる結合剤，約１．０から３．０ｋｐの硬度をもつ投薬形態であって、炭水化物は経口投薬後３０秒以内に口腔内で崩壊して、前記被覆された粒子が嚥下される。
【００２５】
被覆された粒子を圧縮すると被覆が破壊され、薬剤成分を早期に口腔内に放出させて口の内に不快な味覚を残すことは当業者に良く知られている。これらの粒子を不注意に咀嚼すると活性成分の早期放出を生ずることもある。同じか又は異なった組成物の多重被覆が被膜の破壊を低減するのに使われるが，活性成分の遅延放出といった望まない問題をもたらす可能性がある。
【００２６】
速溶解性投薬形態に被覆された粒子を導入することのもう一つの欠点は大きな被覆された粒子が口腔内に不快なザラザラ感を残すことである。
【００２７】
粒子被覆以外の味覚掩蔽法が知られている。
【００２８】
国際公開公報９５／１１６７１は速溶解性投薬形態に珪酸マグネシウムアルミニウムと少なくとも２種類の薬学的に許容可能な活性成分からなる吸収性組成物を使用することを開示する。
【００２９】
欧州特許０５８２３９６は構成成分の抗生物質の苦さに対して苦さを低減した薬剤組成物を開示する。この組成物はアザリド抗生物質，酸化マグネシウム（アルカリ土類剤として）及び薬学的に許容できる担体からなる。
【００３０】
薬学的に活性な成分を顆粒の形状で速溶解性投薬形態に導入することができる。
【００３１】
米国特許５４６４６３２は口の中で溶解し速やかに崩壊する錠剤の調整の際に使う顆粒の製造方法を開示する。この方法は以下の工程からなる。即ち，
（ａ）流動床で以下の成分を造粒する工程：（i）ポリアルコール，（ii）活性成分、（iii）１から３０％の食用酸，この食用酸は酸と塩基からなる発泡性混合物には含まれない、（iv）随意に、潤滑剤、甘味料及び香料から選ばれる固形成分、及び(Ｖ)最終的には顆粒の１から１０％となる水溶性又は水分散性ポリマーの水溶液又は水分散液；及び
（ｂ）上記の顆粒を流動症で乾燥する工程。
【００３２】
国際公開公報９８／０１１１４は活性成分を含み，水中の溶解度１>１０をもつ顆粒を水分散性のセルローズとの混合物として提供する。このセルローズは微結晶セルローズとナトリウムカルボキシメチルセルローズで、この中には水分散性のセルローズが活性成分の重量に対して１５重量％以下存在する。
【００３３】
高分子材料を造粒媒体に導入することも活性成分の遅延放出を齎す。
【００３４】
クエン酸シルデナフィル(クエン酸1-[[３-(６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピルー１Ｈ−ピラゾロ[４，３-ｄ]ピリミヂン−５−ｙｌ)−４−エトキシフェニル]スルフォニル]−４−メチルピペラジン)は男性の勃起不全などの性的不全の治療に効果がある薬学的に活性な成分である。この勃起不全は、不安の亢進，自尊心の喪失，自信の欠如，緊張，及び連れ合いとの関係の困難等を頻繁に訴える患者の生活の質に重大な影響を及ぼす。勃起不全の発生率は年齢と関係があることが分かっている。完全な勃起不全の発生率は４０歳で５％、７０歳で１５％と推定されている。シルデナフィルの投与は速崩壊性投薬形態を取ることで嚥下困難の老人患者及び薬剤吸収率の改善に寄与する可能性がある。しかしながら，クエン酸シルデナフィルには強烈な苦味があるので、シルデナフィルの速溶解性投薬形態の投与は不愉快な経験となる。
【００３５】
国際公開公報００／０７５９６は水中で速やかに溶解され、活性成分としてＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤シルデナフィル又は薬学的に安全なそれの塩を含む薬の処方を開示する。口の中での感覚などこの処方の味についての記述は無い。
【００３６】
国際公開公報０２／０５８２０Ａ１はクエン酸シルデナフィルとある種の水に溶けやすい糖分の固体分散物を提供し，この固体分散物はクエン酸シルデナフィルの水に対する溶解性を大いに改善する。これは固体分散物を調整するのに高度な工程を必要とする。
【００３７】
米国公開特許公報２００２０００２１７２Ａ１はシルデナフィルを含まない塩基と薬学的に許容できる担体とを含む口腔内で崩壊する薬剤製剤を提供する。このシルデナフィルを含まない塩基は水中の溶解度が低く実質的に味がないといわれている。
【特許文献１】国際公開公報９９/４７１２６
【特許文献２】米国特許５５７６０１４
【特許文献３】米国特許６０２４９８１
【特許文献４】国際公開公報９１/０４７５７
【特許文献５】米国特許４８８６６６９
【特許文献６】国際公開公報９９/４４５８０
【特許文献７】米国特許６１０６８６１
【特許文献８】国際公開公報００/０９０９０
【特許文献９】欧州特許９１４８１８
【特許文献１０】欧州特許１１４５７１１
【特許文献１１】欧州特許０２８１２００
【特許文献１２】国際公開公報０１/３９７４６
【特許文献１３】国際出願ＧＢ２００３／０００８４４
【特許文献１４】米国特許６１０６８８１
【特許文献１５】米国特許５８７６７５９
【特許文献１６】国際公開公報９５／１１６７１
【特許文献１７】欧州特許０５８２３９６
【特許文献１８】米国特許５４６４６３２
【特許文献１９】国際公開公報９８／０１１１４
【特許文献２０】国際公開公報００／０７５９６
【特許文献２１】国際公開公報０２／０５８２０Ａ１
【特許文献２２】米国公開特許公報２００２０００２１７２Ａ１
【非特許文献１】Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, edited by Herbert A.Lieberman et al.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３８】
口腔内で速やかに崩壊するシルデナフィルの塩を含み、苦味がなく気持ちよい感じを与え、かつ複雑な製造工程を必要としない効果のある薬剤投薬形態が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００３９】
本発明によると，速溶解性かつ味を掩蔽されたシルデナフィル固体投薬形態が与えられる。この固体投薬形態は
i．少なくとも４５重量％のシルデナフィルの塩、前記シルデナフィルの塩の溶解抑制剤、と随意の甘味料からなるシルデナフィル顆粒；と
ii.一種類以上の崩壊剤，ここでこの崩壊剤又はその組み合わせは少なくとも５０マイクロメータの平均凝集粒子サイズを持った凝集粒子として存在し、その凝集粒子は少なくとも１０重量％の崩壊剤を含む、
からなる。
【００４０】
この投薬形態は少なくとも一つ以上の水溶性フィラー、希釈剤、潤滑剤、甘味料、香料及び他の補助成分を更に含んでも良い。
【００４１】
本発明の投薬形態は口腔内で３０秒以内，好ましくは１５秒以内で急速に崩壊する。この投薬形態は感じの良い口当たりを持ち溶解抑制剤のお陰でシルデフィル特有の苦味がない。溶解抑制剤がないと，シルデフィル特有の苦味が甘味料だけでは掩蔽できないことが分かった。
【００４２】
崩壊剤の凝集化は単純かつ効果的に崩壊時間を改善する。本発明にしたがって製造された錠剤は滑らかな表面，ざらつきのない気持ちよい口当たりを持ち，標準的なヨーロッパ薬局方の崩壊試験によると、３０秒以内，好ましくは１５秒以内に崩壊する。
【００４３】
シルデナフィル(1−[[３−(６，７-ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミヂンー５−ｙｌ)−４−エトキシフェニル]スルフォニル]−４−メチルピペラジン)の塩の薬学的に許容可能なものはいずれも本発明に使用出来、例えば，塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩，リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩，クエン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩，マレイン酸塩、琥珀酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。中でも，クエン酸シルデナフィルが好ましい。
【００４４】
シルデナフィルの塩は一般的には一錠あたり５から１５０ｍｇ、好ましくは５から１００ｍｇを供給するような量存在する。
【００４５】
シルデナフィルの顆粒は当業界で公知の方法，例えば，湿式造粒、乾式造粒、溶融押し出し、押し出しー球状化、スプレイドライ、同時スプレイドライ、スプレイ凝集などの方法で調整できる。
【００４６】
シルデナフィル顆粒は少なくとも４５％の適当なシルデナフィルの塩を含む。好ましくは、シルデナフィル顆粒は少なくとも５５％の適当なシルデナフィルの塩を含む。より好ましくは、シルデナフィル顆粒は少なくとも６５％の適当なシルデナフィルの塩を含む。
【００４７】
シルデナフィルの顆粒はシルデナフィルの溶解度を低下させる適当な薬品を含む。クエン酸シルデナフィルは摂氏２３度の１ミリリットルの蒸留水中に３．５ミリグラムの割合で溶ける。
【００４８】
クエン酸シルデナフィルの溶解度はｐＨ依存性があり、ｐＨ２．０で最大溶解度１ミリリットル当り約２４ミリグラムを示す。したがって、シルデナフィルの溶解度を下げる有効な方法は溶解媒体中でのｐＨを上げることである。薬学的に許容できるｐＨ上昇剤はいずれも使用できる。適当な例を挙げると、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酸化カルシウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム及び炭酸マグネシウムなどがある。好ましいｐＨ上昇剤は炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム及びリン酸ナトリウムなどの緩衝能力を持っているものである。
【００４９】
溶解阻止剤はシルデナフィル塩の対立イオンを放出するような薬品、例えば、クエン酸シルデナフィルに対してはクエン酸ナトリウムを含む。好ましくは、溶解阻止剤は錠剤が崩壊した際に飽和溶液を生ずるのに必要な量存在する。
【００５０】
他の溶解阻止剤は系の疎水性を増す薬品を含み、それらによって、シルデナフィル塩を溶解するのに利用できる水の量を減らす。モノステアリン酸グリセリン、ワックス、ステアリル乳酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００５１】
随意に、甘味料をシルデナフィル顆粒に含めることが出来る。適切な栄養甘味料としては蔗糖、果糖、ブドウ糖、トレハロース、ガラクト−ス、マンニトール、ソルビトール、及びキシリトール、また高甘味度甘味料としてはアスパルテーム、アセスルファム・ケイ、スクロロ−ス及びＮＨＤＣが挙げられる。
【００５２】
全ての崩壊剤が凝集体として存在するのが好ましい。しかし、崩壊剤の少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも７５重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％が凝集体であれば、残りの崩壊剤は非凝集形態であっても良い。
【００５３】
凝集体は少なくとも１０重量％、好ましくは少なくとも２５重量％、一般的には２５から１００重量％の崩壊剤を含んでいる。凝集体の残りは水溶性及び水不溶性のフィラーおよび・または希釈剤、活性成分、結合剤、香味料などを含む公知の錠剤化成分含んでも良い。好ましくは、凝集体は２５から１００重量％の崩壊剤を含み、残りは水溶性フィラー及び随意に結合剤、例えばクエン酸である。
【００５４】
本処方での使用に適した崩壊剤は水環境に置かれた場合に錠剤の分解を齎す薬剤賦形剤を含む。崩壊剤は一旦水に触れると、膨潤し、水和し、容積又は形状が変化し結合剤の効率に逆らう破壊力を生じ、圧縮された錠剤をバラバラにする。これらは異なった形態学的なクラスに属しかつ異なった機能性を持つ。本発明の処方に使用可能なクラスが異なる崩壊剤又はそれらの混合物のリストを以下に示すが、これらに限定されない：
（１）トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉などの天然澱粉；澱粉１５００等の直接圧縮可能な澱粉；カルボキシメチル澱粉及びPRIMOJEL（R）、EXPLOTAB（R）、及びEXPLOSOLとして利用可能な澱粉グリコール酸ナトリウムなどの加工澱粉
（２）架橋ポリビニルピロリドン、例えばPOLYPLASDONE XL(R)及びKOLLIDON XL(R)として利用可能なクロスポビドンなど
（３）加工澱粉、例えばAC-DI-SOL(R)、PRIMELLOSE(R)、PHAEMACEL XL(R)、EXPOCEL(R)、及びNYMCEL ZSX(R)等として利用できる架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムなど
（４）アルギン酸及びアルギン酸ナトリウム
（５）微結晶セルロース、例えばAVICEL(R)、PHARMACEL(R)、EMCOCELL(R)及びVIVAPUR(R)
（６）例えばAMBERLITE(R)IRP-88などとして利用可能なメタアクリル酸−ジビニルベンゼン共重合体。
【００５５】
本発明に使われる凝集体は以下から選ばれる超崩壊剤を含む：
（１）PRIMOJEL(R),EXPLOTAB(R)及びEXPLOSOLとして利用可能な澱粉グリコール酸ナトリウム；
（２）例えばPOLYPLASDONE  XL(R)及びKOLLIDON  XL(R)として利用可能なクロスポビドン；及び
（３）例えばAC-DI-SOL(R)、PRIMELLOSE(R)、PHARMACEL XL(R)、EXPLOCEL(R)及びNYMCEL ZSX(R)等のようなクロスカルメロースセルロース
本発明で使用しても良い実質的に水溶性の成分は例えば乳糖、蔗糖、ブドウ糖、マンニトールなどの砂糖又は可溶性フィラー；香味料；アスパルターム、サッカリンなどの甘味料；フマール酸、クエン酸、酢酸ナトリウムなどのｐＨ調整剤；ポリエチレングリコール、可溶性ヒドロキシアルキルセルロース、ポリビニルピロリドン、ジェラチン、天然ゴムなどの結合剤；例えばソルビタンエステル、ドキュセート・ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、セトリミド等の界面活性剤；及び炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム等の可溶性無機塩などである。
【００５６】
実質的に水不溶性の無機賦形剤は、例えば、例えば、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、及び硫酸ニカルシウム等の塩等の水に不溶性のフィラー及び又は希釈剤を含む。水不溶性の無機賦形剤の粒子サイズは粒子の少なくとも３５％が７５マイクロメータより大きいのが有利である。粒子の少なくとも８０％が７５マイクロメータより大きいのが最も好ましい。
【００５７】
崩壊剤の量は一般的には錠剤の重量に対して少なくとも２％、好ましくは少なくとも４％であり、有用な範囲は４から２０重量％である。崩壊剤の量を増やすと錠剤の破砕性が落ちる。
【００５８】
水溶性及び水不溶性の材料の量は、錠剤の望ましい性質に従って、広い範囲から選ばれる。
【００５９】
崩壊剤の凝集化は、例えば湿式造粒、乾式造粒、押し出し成形、スプレイドライ、同時スプレイドライ、スプレイ凝集などの当業界公知の方法で実施できる。凝集体の平均粒子サイズは少なくとも５０マイクロメータである。サイズを大きくすると崩壊時間が短くなる。７５から５００マイクロメータ粒子サイズ範囲が有用である。大きな粒子サイズは錠剤の外観に悪影響を及ぼす。凝集体は活性成分を含まない。
【００６０】
本発明の錠剤は良く知られた錠剤化処理によって製造される。一般的な錠剤化処理では、凝集体と他の材料がキャビティー内に詰められ、少なくとも一つのパンチ部材をキャビティー内に進め、プレスされる材料と密接するようにして、圧縮力を加える。材料はこのようにしてパンチとキャビティーの形状に従うようにされる。このようにして、数百、数千もの錠剤が毎分製造される。当業者には良く知られた種種の錠剤化方法は、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, edited by Herbert A.Lieberman et al., Copiright 1989 by Marcel Dekker, Inc., 並びに良く知られたテキストに、包括的に検討されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６１】
本発明は以下の実施例によって例示される。ここで使われる材料は以下の通り：
Polyplasdone(R) XL-10:約３０マイクロメータの平均粒子径のクロスポビドン
マンニトール：約６０マイクロメータの平均粒子径のマンニトール
Explotab(R)：約４０マイクロメータの平均粒子径の澱粉グリコール酸ナトリウム
特に言及しない限りは部及びパーセントは重量ベースである。
【００６２】
[試験手順：口内崩壊時間の決定]患者の舌の上に錠剤を１錠置いて錠剤の崩壊テストを実施した。患者は錠剤を噛まないように指導されたが口の中で静かに動かすことは許された。崩壊時間は錠剤を口内に入れた時と最後の認知できる顆粒が崩壊した時の間の時間として定義された。
【００６３】
[実施例]
実施例１（比較例）
シルデナフィル錠剤の処方。
【００６４】
【表１】
2006501233.tif 000002
【００６５】
シルデナフィルの顆粒は次の処方に従って調整された。
【００６６】
【表２】
2006501233.tif 000003
【００６７】
シルデナフィルの顆粒を調整するには、クエン酸とラクチトールを水に溶解した。クエン酸シルデナフィル、マンニトールＳＤ２００と澱粉グリコール酸ナトリウムを食品加工機で１０分間混合し、これにクエン酸・ラクチトール溶液を加えて混合した。その結果得られたウエット顆粒をトレイ乾燥機を用いて摂氏５０度で乾燥した。
【００６８】
凝集した崩壊剤顆粒は以下の処方に従って調整された。
【００６９】
【表３】
2006501233.tif 000004
【００７０】
凝集崩壊剤顆粒を調整するために、クエン酸とラクチトールを脱イオン水に溶解した、またマンニトールとPolyplasdoneは食品加工機を使って１０分間乾式混合した。クエン酸・ラクチトール溶液を乾燥混合物に加えて湿式造粒した。湿った顆粒を強制空気乾燥機を使って摂氏５０度で水分レベルが２％以下になるように乾燥した。乾燥した顆粒は篩いにかけ７５から２５０マイクロメータの範囲を得た。
【００７１】
錠剤化：上記のシルデナフィル顆粒と凝集崩壊剤顆粒を適当な容器に投入した。アスパルタームとレモン香料を篩いにかけ上記の混合物に加えて１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを篩いにかけ、上記の混合物に加えて更に２分間混合した。錠剤は3/8インチ（９．５３５ミリメーター）の通常のメス押し型１６基を装着したStoke B2回転プレスを使って調整した。
【００７２】
錠剤の平均重量は２５２ミリグラムで平均の破砕強度は１．１キロパスカルであった。口内の崩壊時間は２８秒で強い苦味が５分以上口内に残った。
【００７３】
実施例２（比較例）
濃縮したシルデナフィル顆粒を含む錠剤
シルデフィル錠剤の処方は以下の通り。
【００７４】
【表４】
2006501233.tif 000005
【００７５】
シルデナフィル顆粒は以下の処方に従って調整された。
【００７６】
【表５】
2006501233.tif 000006
【００７７】
シルデナフィル顆粒を調整するのに、クエン酸とラクチトールを水に溶かした。クエン酸シルデナフィル、レモン香料及びアスパルタームを食品加工機で１０分間混合し、クエン酸・ラクチトール溶液を加えて混合した。得られたウエット顆粒をトレイ乾燥機に入れて摂氏５０度で乾燥した。
【００７８】
マンニトール顆粒は以下の処方に従って調整された。
【００７９】
【表６】
2006501233.tif 000007
【００８０】
マンニトール顆粒を調整するのに、クエン酸とラクチトールを脱イオン水に溶解し、またマンニトールとVivastarを食品加工機で１０分間混合した。クエン酸・ラクチトール溶液をドライの混合物に添加しウエットの顆粒を作った。このウエットの顆粒を強制空気オーブン中摂氏５０度で水分レベルが１％未満になるまで乾燥した。
【００８１】
凝集崩壊剤顆粒は実施例１に従って調整された。
【００８２】
錠剤化：上記のシルデナフィル顆粒、マンニトール顆粒と凝集崩壊剤顆粒を適当な容器に投入した。アスパルタームとレモン香料を篩いにかけ上記の混合物に加えて１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを篩いにかけ、上記の混合物に加えて更に２分間混合した。錠剤は１０ミリメーターのメス押し型（クロムメッキ）４基を装着したColton２０４回転プレスを使って調整した。
【００８３】
錠剤の平均重量は２５２．５ミリグラムで平均の破砕強度は１．１キロパスカルであった。口内の崩壊時間は１２秒で、濃縮したシルデナフィル顆粒を導入すると口内崩壊時間が顕著に改善された。錠剤は強い苦味があり５分以上口内に残った。
【００８４】
実施例３（比較例）
濃縮シルデナフィル顆粒を含み甘味料を増量した錠剤
シルデナフィル錠剤の処方。
【００８５】
【表７】
2006501233.tif 000008
【００８６】
シルデナフィル顆粒は下記の処方に従って調整された。
【００８７】
【表８】
2006501233.tif 000009
【００８８】
シルデナフィル顆粒を調整するのに、クエン酸とラクチトールを水に溶かした。クエン酸シルデナフィル及びアセスルファム・ケイを食品加工機で１０分間混合し、クエン酸・ラクチトール溶液を加えて混合し、生じたウエット顆粒をトレイ乾燥機に入れて摂氏５０度で乾燥した。
【００８９】
マンニトール顆粒は実施例２に従って調整された。
【００９０】
凝集崩壊剤顆粒は実施例１に従って調整した。
【００９１】
錠剤化：上記のシルデナフィル顆粒、マンニトール顆粒と凝集崩壊剤顆粒を適当な容器に投入した。レモン香料を篩いにかけ上記の混合物に加えて１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを篩いにかけ、上記の混合物に加えて更に２分間混合した。錠剤は１０ミリメーターの通常のメス押し型（クロムメッキ）４基を装着したColton２０４回転プレスを使って調整した。
【００９２】
錠剤の平均重量は２５１．１ミリグラムで平均の破砕強度は１．４キロパスカルであった。口内の崩壊時間は１５秒で、濃縮シルデナフィル顆粒を導入すると口内崩壊時間が顕著に改善された。錠剤は強い苦味が５分以上口内に残った。このことは甘味料だけで苦味を十分に掩蔽できないことを示している。
【００９３】
実施例４（本発明）
濃縮シルデナフィル顆粒及び溶解抑制剤を含む錠剤
シルデナフィル錠剤の処方。
【００９４】
【表９】
2006501233.tif 000010
【００９５】
シルデナフィル顆粒は下記の処方に従って調整された。
【００９６】
【表１０】
2006501233.tif 000011
【００９７】
シルデナフィル顆粒を調整するのに、クエン酸とラクチトールを蒸留水に溶かした。クエン酸シルデナフィル、炭酸ナトリウム及びアセスルファム・ケイを食品加工機に入れて１０分間混合し、これにクエン酸・ラクチトール溶液を加えて混合し、生じたウエット顆粒をトレイ乾燥機に入れて摂氏５０度で乾燥した。
【００９８】
マンニトール顆粒は実施例２に従って調整された。
【００９９】
凝集崩壊剤顆粒は実施例１に従って調整した。
【０１００】
錠剤化：上記のシルデナフィル顆粒、マンニトール顆粒と凝集崩壊剤顆粒を適当な容器に投入した。アセスルファム・ケイとレモン香料を篩いにかけ、上記の混合物に加えて１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを篩いにかけ、上記の混合物に加えて更に２分間混合した。錠剤は１０ミリメーターの通常のメス押し型（クロムメッキ）４基を装着したColton２０４回転プレスを使って調整された。
【０１０１】
錠剤はほどよい甘味を持ちシルデナフィルの特徴的な苦味がなかった。このことは炭酸ナトリウムの味覚掩蔽機能を示すものである。口の中で発泡性が感知されなかった事は興味あることである。
【０１０２】
実施例５（本発明）
濃縮シルデナフィル顆粒及び溶解抑制剤を含む錠剤
シルデナフィル錠剤の処方。
【０１０３】
【表１１】
2006501233.tif 000012
【０１０４】
シルデナフィル顆粒は下記の処方に従って調整された。
【０１０５】
【表１２】
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【０１０６】
シルデナフィル顆粒を調整するのに、クエン酸シルデナフィル、炭酸ナトリウム及びアセスルファム・ケイを食品加工機に入れて１０分間混合し、これに蒸留水を加えて混合した。生じたウエット顆粒をトレイ乾燥機に入れて摂氏５０度で乾燥した。
【０１０７】
マンニトール顆粒は実施例２に従って調整された。
【０１０８】
凝集崩壊剤顆粒は実施例１に従って調整した。
【０１０９】
錠剤化：上記のシルデナフィル顆粒、マンニトール顆粒と凝集崩壊剤顆粒を適当な容器に投入した。アセスルファム・ケイとレモン香料を篩いにかけ、上記の混合物に加えて１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを篩いにかけ、上記の混合物に加えて更に２分間混合した。錠剤は１０ミリメーターの通常のメス押し型（クロムメッキ）４基を装着したColton２０４回転プレスを使って調整した。
【０１１０】
錠剤の平均重量は２６０．０ミリグラムで平均の破砕強度は０．９キロパスカルであった。口内の崩壊時間は１０秒で、濃縮シルデナフィル顆粒を導入すると口内崩壊時間が顕著に改善された。錠剤は気持ちよい甘味を持ちシルデナフィルの特徴的な苦味がなかった。このことは炭酸ナトリウムの味覚掩蔽機能を示すものである。口腔内で発泡性が感知されなかった。
【国際調査報告】
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