(57)【要約】本発明は、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ11、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、ｋ、ｌおよびｍが、本記載で規定したとおりである式（１）の化合物を製造する方法に関し、またこの化合物の医薬品として許容できる塩、プロドラグおよび溶媒和物に関する。本発明は、Ｒ4およびＲ5が、水素およびＣ1−Ｃ6のアルキルから独立に選択され；各々のＲ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16が水素、Ｃ1−Ｃ6のアルキルおよびＣＨ2ＯＨから独立に選択され、またＲ17およびＲ18が独立にＣ1−Ｃ6のアルキルであり、またｋおよびｌが独立に１〜３の整数である式（３ａ）によって表される中間体、そしてこの中間体を製造する方法にも関する。  【化１】2006525305.tif 000046
2006525305.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2006525305.tif 000030
［式中、
ｋは１〜３の整数であり、
ｍは０〜３の整数であり、
ｐは０〜４の整数であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、およびＲ5はそれぞれ独立にＨおよびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ3は、−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）（ここでｔは０〜５の整数であるものとする）であり、この複素環基は場合によってはベンゼン環またはＣ5−Ｃ8シクロアルキル基に縮合され、このＲ3基の−（ＣＲ1Ｒ2）t−部分は、ｔが２〜５の整数である時、炭素−炭素二重結合または三重結合を場合によっては含み、またこのＲ3基は、上記した場合によって縮合された環のいずれかを含めて１〜５個のＲ10基によって場合によっては置換されており；
各Ｒ6は、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ1Ｒ2、Ｃ1−Ｃ6アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ1、および−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）ＯＲ9から独立に選択され；
各Ｒ7、Ｒ8およびＲ9はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、および−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）（ここでｔは０〜５の整数であるものとする）から独立に選択され、複素環基の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分によって場合によっては置換されており、該Ｒ7、Ｒ8およびＲ9基のアルキル、アリールおよび複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ1Ｒ2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ヒドロキシ、およびＣ1−Ｃ6アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されているか；
または各Ｒ7およびＲ9、もしくはＲ8およびＲ9は、窒素原子に結合しているとき、一緒になって４〜１０員環の複素環を構成し、この複素環は、該Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9基が結合している窒素に加えて、Ｎ、Ｎ（Ｒ1）、ＯおよびＳから選択される１〜３個の追加的な複素部分を含んでよいが、ただし２つのＯ原子、２つのＳ原子または１つのＯ原子と１つのＳ原子は互いに直接結合しないとし；
各Ｒ10は、オキソ（＝Ｏ）、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−ＮＲ7ＳＯ2ＮＲ9Ｒ1、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ9、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ7ＯＲ9、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）j（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（ここでｊは０〜２の整数であるものとする）、−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）、−（ＣＲ1Ｒ2
）qＣ（Ｏ）（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＲ1Ｒ2）qＣ（Ｏ）（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）、−（ＣＲ1Ｒ2）tＯ（ＣＲ1Ｒ2）q（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＲ1Ｒ2）tＯ（ＣＲ1Ｒ2）q（４〜１０員環の複素環）、−（ＣＲ1Ｒ2）qＳ（Ｏ）j（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、および−（ＣＲ1Ｒ2）qＳ（Ｏ）j（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）（ここでｊは０〜２の整数であり、ｑおよびｔはそれぞれ独立に０〜５の整数であるものとする）から独立に選択され、該Ｒ10基の複素環部分の１または２個の環炭素原子は場合によってはオキソ（＝Ｏ）基によって置換されており、また該Ｒ10基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ7ＯＲ9、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、および−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）（ここでｔは０〜５の整数であるものとする）から独立に選択される１〜３個の置換基によって場合によっては置換されており；
各Ｒ11は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−ＮＲ7ＳＯ2ＮＲ9Ｒ1、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ9、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ7ＯＲ9、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）j（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（ここでｊは０〜２の整数であるものとする）、−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）、−（ＣＲ1Ｒ2）qＣ（Ｏ）（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＲ1Ｒ2）qＣ（Ｏ）（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）、−（ＣＲ1Ｒ2）tＯ（ＣＲ1Ｒ2）q（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＲ1Ｒ2）tＯ（ＣＲ1Ｒ2）q（４〜１０員環の複素環）、−（ＣＲ1Ｒ2）qＳ（Ｏ）j（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、および−（ＣＲ1Ｒ2）qＳ（Ｏ）j（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）（ここでｊは０〜２の整数であり、ｑおよびｔはそれぞれ独立に０〜５の整数であるものとする）から独立に選択され、該Ｒ10基の複素環部分の１または２個の環炭素原子は場合によってはオキソ（＝Ｏ）部分によって置換されており、また該Ｒ10基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ7ＯＲ9、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、および−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）（ここでｔは０〜５の整数であるものとする）から独立に選択される１〜３個の置換基によって場合によっては置換されており；
各Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、および−ＣＨ2ＯＨから独立に選択され；
Ｒ19およびＲ20は、−（ＣＲ15Ｒ16）lＯＲ17およびＯＲ18からなる群から独立に選択され、ここで各Ｒ15およびＲ16は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、および−ＣＨ2ＯＨから独立に選択され、ｌは１〜３の整数であり、Ｒ17はＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ18は独立にＣ1−Ｃ6アルキルであるが、ただしＲ19およびＲ20が同時に−（ＣＲ15Ｒ16）lＯＲ17であることはなく；
ここで、ＮまたはＯ原子またはＳ（Ｏ）j（ここでｊは０〜２の整数であるものとする）に結合していない各炭素は、Ｒ12によって場合によっては置換されており、ここでＲ12はＲ7、−ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ9、−ＯＣＯ2Ｒ7、−Ｓ（Ｏ）jＲ7、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ7Ｒ9（ここでｊは０〜２の整数であるものとする）、−ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−ＮＲ7ＳＯ2Ｒ9、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ7ＳＯ2ＮＲ8
Ｒ9、−ＮＲ7ＣＯ2Ｒ9、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、またはハロであり、；そしてＣＨ3（メチル）、ＣＨ2（メチレン）、またはＣＨ（メチン）基を含み、ハロゲン、ＳＯもしくはＳＯ2基に、またはＮ、ＯもしくはＳ原子に結合していない上記に述べた任意の置換基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよび−ＮＲ1Ｒ2からなる群から選択される基によって場合によっては置換されている］
の化合物、その許容しうる塩、および溶媒和物を製造する方法であって、
式２：
【化２】
2006525305.tif 000031
（式中、Ｘはハロゲンであり、また、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ11、ｍおよびｐは式１について規定したとおりである）の化合物を、
式３：
【化３】
2006525305.tif 000032
（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ19、Ｒ20、およびｋは式１について規定したとおりである）の化合物と触媒、塩基、および場合によって配位子の存在下で反応させることからなる上記の製造方法。
【請求項２】
式１：
【化４】
2006525305.tif 000033
［式中、
ｍは０〜３の整数であり、
ｐは０〜４の整数であり、
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、およびＲ5は独立にＨおよびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ3は−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）（ここでｔは０〜５の整数であるものとする）であり、この複素環基は場合によってはベンゼン環またはＣ5−Ｃ8シクロアルキル基に縮合され、このＲ3基の−（ＣＲ1Ｒ2）t部分は、ｔが２〜５の整数である時、炭素−炭素二重結合または三重結合を場合によっては含み、また、このＲ3基は、上記した場合によって縮合された環のいずれかを含めて１〜５個のＲ10基によって場合によっては置換されており；
各ｋおよびｌは独立に１〜３の整数であり；
各Ｒ6は、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ1Ｒ2、Ｃ1−Ｃ6アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ1、および−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）ＯＲ9から独立に選択され；
各Ｒ7、Ｒ8およびＲ9はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、および−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）（ここでｔは０〜５の整数であるものとする）から独立に選択され、複素環基の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分によって場合により置換されており、該Ｒ7、Ｒ8およびＲ9基のアルキル、アリールおよび複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ1Ｒ2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ヒドロキシ、およびＣ1−Ｃ6アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されているか；
またはＲ7およびＲ9、もしくはＲ8およびＲ9は、窒素原子に結合しているとき、一緒になって４〜１０員環の複素環を構成し、この複素環は、該Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9基が結合している窒素に加えて、Ｎ、Ｎ（Ｒ1）、ＯおよびＳから選択される１〜３個の追加的な複素部分を含んでよいが、ただし２つのＯ原子、２つのＳ原子または１つのＯ原子と１つのＳ原子は互いに直接結合しないものとし；
各Ｒ10は、オキソ（＝Ｏ）、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−ＮＲ7ＳＯ2ＮＲ9Ｒ1、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ9、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ7ＯＲ9、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）j（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（ここでｊが０〜２の整数であるものとする）、−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）、−（ＣＲ1Ｒ2）qＣ（Ｏ）（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＲ1Ｒ2）qＣ（Ｏ）（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）、−（ＣＲ1Ｒ2）tＯ（ＣＲ1Ｒ2）q（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＲ1Ｒ2）tＯ（ＣＲ1Ｒ2）q（４〜１０員環の複素環）、−（ＣＲ1Ｒ2）qＳ（Ｏ）j（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、および−（ＣＲ1Ｒ2）qＳ（Ｏ）j（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）（ここでｊは０〜２の整数であり、ｑおよびｔはそれぞれ独立に０〜５の整数であるものとする）から独立に選択され、該Ｒ10基の複素環部分の１または２個の環炭素原子は場合によってはオキソ（＝Ｏ）部分によって置換されており、また、該Ｒ10基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ7ＯＲ9、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、および−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）（ここでｔは０〜５の整数であるものとする）から独立に選択される１〜３個の置換基によって場合によっては置換されており；
各Ｒ11は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−ＮＲ7ＳＯ2ＮＲ9Ｒ1、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ9、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ7ＯＲ9、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）j（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（ここでｊは０〜２の整数であるものとする）、−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）、−（ＣＲ1Ｒ2）qＣ（Ｏ）（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＲ1Ｒ2）qＣ（Ｏ）（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環
の複素環）、−（ＣＲ1Ｒ2）tＯ（ＣＲ1Ｒ2）q（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＲ1Ｒ2）tＯ（ＣＲ1Ｒ2）q（４〜１０員環複素環）、−（ＣＲ1Ｒ2）qＳ（Ｏ）j（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、および−（ＣＲ1Ｒ2）qＳ（Ｏ）j（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）（ここでｊは０〜２の整数であり、ｑおよびｔはそれぞれ独立に０〜５の整数であるものとする）から独立に選択され、該Ｒ10基の複素環部分の１または２個の環炭素原子は場合によってはオキソ（＝Ｏ）部分によって置換されており、また該Ｒ10基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ7ＯＲ9、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ｔが０〜５の整数であるとした−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、および−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）から独立に選択される１〜３個の置換基によって場合によっては置換されており；
各Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、および−ＣＨ2ＯＨから独立に選択され；
Ｒ17はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
ここで、ＮまたはＯ原子に結合していない炭素、またはＳ（Ｏ）j（ここでｊは０〜２の整数であるものとする）に結合していない各炭素は、場合によってＲ12で置換されており、ここでＲ12はＲ7、−ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ9、−ＯＣＯ2Ｒ7、−Ｓ（Ｏ）jＲ7、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ7Ｒ9（ここでｊは０〜２の整数であるものとする）、−ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−ＮＲ7ＳＯ2Ｒ9、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ7ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ7ＣＯ2Ｒ9、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、またはハロであり、；そしてＣＨ3（メチル）、ＣＨ2（メチレン）、またはＣＨ（メチン）基を含み、ハロゲン、ＳＯもしくはＳＯ2基に、またはＮ、ＯもしくはＳ原子に結合していない上記に述べた任意の置換基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよび−ＮＲ1Ｒ2からなる群から選択される基によって場合によっては置換されている]の化合物、その許容しうる塩、溶媒和物およびプロドラッグを製造する方法であって、
式７：
【化５】
2006525305.tif 000034
（式中、ＡはＣｌまたはＦでありまたＲ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ19、Ｒ20、ｋおよびｍは式１について規定したとおりである）の化合物を、
式８：
【化６】
2006525305.tif 000035
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ11およびｐは式１について規定したとおりである）の化合物と反応させることからなる上記の製造方法。
【請求項３】
Ｒ3が
【化７】
2006525305.tif 000036
（式中、Ｒ3基は場合によって１〜３個のＲ10基で置換されている）
から選択される請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
触媒が、炭素上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、ＰｄＣｌ2、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）2Ｃｌ2、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）2Ｃｌ2、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、ＢｎＰｄＣｌ（ＰＰｈ3）2、Ｐｄ（Ｏｔｆａ）2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2（Ｏｔｆａ）2、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ（ａｃａｃ）2、Ｐｄ2（ｄｂａ）3−ＣＨＣｌ3、Ｎｉ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ（ｄｐｐｂ）、トランス−ジ（μ−アセタト）−ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（II）、ビス（１,３−ジヒドロ−１,３−ジメチル−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ジヨード−パラジウム、およびジヨード［メチレンビス［３−（２−メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル−２（３Ｈ）−イリデン］］−パラジウムからなる群から選択されるパラジウムまたはニッケル触媒である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
配位子が、ポリマーに結合したホスフィン、ＢＩＮＡＰ、ｄｐｐｆ、２−メチル−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−ジメチルアミノ−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、およびＰ（Ｒ22）3からなる群から選択され、ここで各々のＲ22は２−メチル−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−ジメチルアミノ−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、フェニル、ｏ−トルイル、ＯＭｅ、およびフリルからなる群から独立に選択される請求項１に記載の方法。
【請求項６】
塩基が、（Ｒ）3Ｎ、（Ｒ）2ＮＨ、ＲＮＨ2、ＱＸ、Ｑ2ＣＯ、Ｑ3ＰＯ4、ＱＯ2ＣＲか
らなる群から選択され、ここでＱは（Ｒ）4Ｎ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｃｕ、Ｃｄ、およびＣａからなる群から選択され、また各々のＲはＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ｔが０〜５の整数であるとした−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、および−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）から独立に選択され、複素環基の１環または２環の炭素原子はオキソ（＝Ｏ）部分によって場合によっては置換されており、該Ｒ基のアルキル、アリールおよび複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ1Ｒ2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、およびＣ1−Ｃ6アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基によって場合によっては置換されており、またＲ1およびＲ2はＨおよびＣ1−Ｃ6アルキル基から独立に選択される請求項１に記
載の方法。
【請求項７】
反応が、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、ＣｌＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）3、Ｎ（ベンジル）3、ＨＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトンおよびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で実施される請求項１に記載の方法。
【請求項８】
式２：
【化８】
2006525305.tif 000037
の化合物が、式２Ａ：
【化９】
2006525305.tif 000038
（式中、Ｙはハロゲン化物であり、またＸ、Ｒ6およびｍは式１に関して規定したとおりである）の化合物を、式Ｅ：
【化１０】
2006525305.tif 000039
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ11、およびｐは式１に関して規定したとおりである）の化合物と反応させることによって製造される請求項１に記載の方法。
【請求項９】
１つまたはそれ以上の段階で式１の化合物を転化して式５：
【化１１】
2006525305.tif 000040
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ11、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、ｋ、ｌ、ｍ、およびｐは式１に関して規定したとおりである）の化合物を生成することをさらに包含する請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
式５の化合物が、
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド；
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド；
Ｅ−２−エトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド；  
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−メタンスルホンアミド；
およびその医薬品として許容できる塩、プロドラグもしくは溶媒和物からなる群から選択される請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式１の化合物の式５への転化が、
（ａ）式１の化合物を酸と反応させて式４：
【化１２】
2006525305.tif 000041
の化合物またはその塩を生成し、そして
（ｂ）式４の化合物またはその塩をＣｌＣ（Ｏ）（ＣＲ15Ｒ16）lＯＲ17またはその反応上の同等物と塩基の存在下で反応させて式５の化合物を生成させる
段階を包含する請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
段階（ｂ）において、ＣｌＣ（Ｏ）（ＣＲ15Ｒ16）lＯＲ17の反応上の同等物が式：
【化１３】
2006525305.tif 000042
によって表される酸イミダゾールまたは［Ｒ17Ｏ（ＣＲ15Ｒ16）lＣ（Ｏ）］2Ｏによって表される酸無水物である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
段階（ｂ）において塩基が、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水性の水酸化物、アルカリ土類金属の炭酸塩、燐酸塩または水素燐酸塩、第３級アミンおよびＤＡＢＣＯからなる群から選択される少なくとも１つの化合物である請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
式３ａ：
【化１４】
2006525305.tif 000043
（式中、Ｒ4およびＲ5は水素およびＣ1−Ｃ6アルキルから独立に選択され；各々のＲ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣＨ2ＯＨから独立に選択され、またＲ17およびＲ18はＣ1−Ｃ6アルキルであり、またｋおよびｌは独立に１〜３である）によって表される化合物を製造する方法であって、
（ａ）Ｒ13、Ｒ14およびｋは式３ａに規定したとおりである式Ｈ2Ｎ−（ＣＲ13Ｒ14）kＣＲ4＝ＣＨＲ5によって表されるアミンを、Ｘがハロゲン化物であるＲ17Ｏ（ＣＲ16Ｒ15）lＣ（Ｏ）Ｘによって表される化合物、またはその反応上の同等物と反応させて式６：
【化１５】
2006525305.tif 000044
によって表される化合物を生成し、そして
（ｂ）式６によって表される化合物を式（Ｒ18ＯＣ（Ｏ））2Ｏの化合物またはその反応上の同等物と場合によって塩基性触媒の存在下で反応させて式３ａによって表される化合物を生成する
段階を包含する製造方法。
【請求項１５】
式３ａ：
【化１６】
2006525305.tif 000045
（式中、Ｒ4およびＲ5は水素およびＣ1−Ｃ6アルキルから独立に選択され；各々のＲ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣＨ2ＯＨから独立に選択され、またＲ17およびＲ18は独立にＣ1−Ｃ6アルキルであり、またｋおよびｌは独立に１〜３である）によって表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は置換された二環誘導体を製造するために有用な新規な方法および中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の置換された二環誘導体は、哺乳動物における癌のような細胞の異常な増殖の治療に有用でありまた、参照によってその内容全体が本記載に加入されている２００１年１２月２７日に公にされた国際特許公開ＷＯ０１／９８２７７中に記載されている化合物へと転化することができる。
【０００３】
置換された二環誘導体の製造方法もまた、米国特許予備出願６０／３３４６７（２００１年１１月３０日出願）および米国出願１０／３０７６０３（２００２年１２月２日出願）中に開示されており、これらはともに参照によって全体が本記載に加入されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は式１：
【化１】
2006525305.tif 000003
［式中、
ｋは１〜３の整数であり、
ｍは０〜３の整数であり、
ｐは０〜４の整数であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、およびＲ5はそれぞれ独立にＨおよびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ3は、および−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）（ここでｔは０〜５の整数であるものとする）で あって、この複素環基は場合によってはベンゼン環またはＣ5−Ｃ8シクロアルキル基へと縮合され、このＲ3基の−（ＣＲ1Ｒ2）t部分は、ｔが２〜５の整数であるときは、炭素−炭素二重結合または三重結合を場合によっては含み、またこのＲ3基は場合によって縮合されたものでありうる上記縮合環を含めて、１〜５個のＲ10基によって場合によっては置換されており；
各Ｒ6は、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ1Ｒ2、Ｃ1−Ｃ6アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ1、および−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）ＯＲ9から独立に選択され；
各Ｒ7、Ｒ8およびＲ9はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）（ここでｔは０〜５の整数であるものとする）から独立に選択され、複素環基の１または２個の環炭素原子はオキソ（＝Ｏ）基によって場合によっては置換されており、上記のＲ7、Ｒ8およびＲ9基のアルキル、アリールおよび複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ1Ｒ2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ヒドロキシ、およびＣ1−Ｃ6アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されているか；
または各Ｒ7およびＲ9、もしくはＲ8およびＲ9は、窒素原子に結合しているときには、一緒になって４〜１０員環の複素環を構成し、この複素環は、上記のＲ7、Ｒ8、およびＲ9基が結合している窒素に加えて、Ｎ、Ｎ（Ｒ1）、ＯおよびＳから選択される１〜３個の追加的な複素部分を含んでよいが、ただし２つのＯ原子、２つのＳ原子または１つのＯ原子と１つのＳ原子は互いに直接結合しないものとし；
各Ｒ10は、オキソ（＝Ｏ）、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−ＮＲ7ＳＯ2ＮＲ9Ｒ1、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ9、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ7ＯＲ9、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）j（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（ここでｊは０〜２の整数であるものとする）、（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）、−（ＣＲ1Ｒ2）qＣ（Ｏ）（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＲ1Ｒ2）qＣ（Ｏ）（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）、−（ＣＲ1Ｒ2）tＯ（ＣＲ1Ｒ2）q（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＲ1Ｒ2）tＯ（ＣＲ1Ｒ2）q（４〜１０員環の複素環）、−（ＣＲ1Ｒ2）qＳ（Ｏ）j（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、および−（ＣＲ1Ｒ2）qＳ（Ｏ）j（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）（ここでｊは０〜２の整数であり、ｑおよびｔはそれぞれ独立に０〜５の整数であるものとする）から独立に選択され、上記のＲ10基の複素環部分の１または２個の環炭素原子は場合によってはオキソ（＝Ｏ）基によって置換されており、また上記のＲ10基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ7ＯＲ9、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、および−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）（ここでｔが０〜５の整数であるものとする）から独立に選択される１〜３個の置換基によって場合によっては置換されており；
各Ｒ11は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−ＮＲ7ＳＯ2ＮＲ9Ｒ1、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ9、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ7ＯＲ9、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）j（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（ここでｊは０〜２の整数であるものとする）、−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）、−（ＣＲ1Ｒ2）qＣ（Ｏ）（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＲ1Ｒ2）qＣ（Ｏ）（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）、−（ＣＲ1Ｒ2）tＯ（ＣＲ1Ｒ2）q（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＲ1Ｒ2）tＯ（ＣＲ1Ｒ2）q（４〜１０員環の複素環）、−（ＣＲ1Ｒ2）qＳ（Ｏ）j（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、および−（ＣＲ1Ｒ2）qＳ（Ｏ）j（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）（ここでｊは０〜２の整数であり、ｑおよびｔはそれぞれ独立に０〜５の整数であるものとする）から独立に選択され、上記のＲ10基の複素環部分の１または２個の環炭素原子は場合によってはオキソ（＝Ｏ）部分によって置換されており、また上記のＲ10基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ7ＯＲ9、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、および−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）（ここでｔは０〜５の整数であるものとする）から独立に選択される１〜３個の置換基によって場合によっては置換されており；
各Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、および−ＣＨ2ＯＨから独立に選択され；
Ｒ19およびＲ20は、−（ＣＲ15Ｒ16）lＯＲ17およびＯＲ18からなる群から独立に選択され、ここでＲ15およびＲ16は各々、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、および−ＣＨ2ＯＨから独立に選択され、ｌは１〜３の整数であり、Ｒ17はＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ18は独立にＣ1−Ｃ6アルキルであるが、ただしＲ19およびＲ20が同時に−（ＣＲ15Ｒ16）lＯＲ17であることはなく；
ここで、ＮまたはＯ原子に結合していない炭素、またはＳ（Ｏ）j（ここでｊは０〜２の整数であるものとする）に結合していない炭素は各々、Ｒ12によって場合によっては置換されており、ここでＲ12はＲ7、−ＯＲ7、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ9、−ＯＣＯ2Ｒ7、−Ｓ（Ｏ）jＲ7、−Ｓ（Ｏ）jＮＲ7Ｒ9（ここでｊは０〜２の整数であるものとする）、−ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−ＮＲ7ＳＯ2Ｒ9、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ7ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ7ＣＯ2Ｒ9、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、またはハロであり、；またＣＨ3（メチル）、ＣＨ2（メチレン）、またはＣＨ（メチン）基を含み、ハロゲン、ＳＯもしくはＳＯ2基に、またはＮ、ＯもしくはＳ原子に結合していない上記に述べた任意の置換基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよび−ＮＲ1Ｒ2からなる群から選択される基によって場合によっては置換されている］の化合物、その許容しうる塩、および溶媒和物を製造する方法に関し、この方法は、式２：
【化２】
2006525305.tif 000004
（式中、Ｘはハライドであり、またＲ1、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ11、ｍおよびｐは上記の式１について規定したとおりである）
の化合物を、式３：
【化３】
2006525305.tif 000005
（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ19、Ｒ20、およびｋは上記の式１について規定したとおりである）
の化合物と触媒、塩基、および場合によって配位子の存在下で反応させることからなる。
【０００５】
本発明は上記した式１の化合物、その医薬として許容しうる塩、溶媒和物およびプロド
ラグを製造する方法にも関し、この方法は式７：
【化４】
2006525305.tif 000006
（式中、ＡはＣｌまたはＦであり、またＲ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ19、Ｒ20、ｋおよびｍは式１について規定したとおりである）
の化合物を、式８：
【化５】
2006525305.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ11およびｐは式１について規定したとおりである）
の化合物と反応させることからなる。
【０００６】
本発明の好ましい一態様で、上記の式２中のＸは塩化物、臭化物およびヨウ化物からなる群から選択されるハロゲン化物である。
【０００７】
本発明の好ましい一態様で、触媒は炭素上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、ＰｄＣｌ2、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）2Ｃｌ2、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）2Ｃｌ2、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、ＢｎＰｄＣｌ（ＰＰｈ3）2、Ｐｄ（Ｏｔｆａ）2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2（Ｏｔｆａ）2、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ（ａｃａｃ）2、Ｐｄ2（ｄｂａ）3−ＣＨＣｌ3、Ｎｉ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ（ｄｐｐｂ）、トランス−ジ（μ−アセタト）−ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（II）、ビス（１,３−ジヒドロ−１,３−ジメチル−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ジヨード−パラジウム、ジヨード［メチレンビス［３−（２−メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル−２（３Ｈ）−イリデン］］−パラジウムからなる群から選択されるパラジウムまたはニッケル触媒である。
【０００８】
式１の化合物を製造するための本発明の一層好ましい態様では、パラジウム触媒は炭素上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、およびＰｄ（ＰＰｈ3）4からなる群から選択される。
【０００９】
式１の化合物を製造するための本発明の一層好ましい他の態様では、パラジウム触媒は炭素上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2およびＰｄ（ＰＰｈ3）4からなる群
から選択される。
【００１０】
本発明の最も好ましい態様では、触媒は炭素上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）触媒である。本発明にとっていくつかの種類のＰｄ／Ｃが有用であることが見いだされている。様々な
Ｐｄ／Ｃ装填率（例えば５％Ｐｄ／Ｃ〜１０％Ｐｄ／Ｃ）を用いることができ、乾燥したまたは湿潤した触媒が使用できる。さらにまた、本発明ではＰｄ０.２５％の触媒水準を、またはそれより低くさえある触媒水準を用いることができる。さらに、これらの（Ｐｄ／Ｃ）触媒は、ここに挙げた他の触媒に較べてより安価で、より容易に入手でき、また反応に続いてよりたやすくパージされることができる。
【００１１】
本方法の好ましい態様で、場合による配位子はポリマーに結合したホスフィン、ＢＩＮＡＰ、ｄｐｐｆ、２−メチル−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−ジメチルアミノ−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、およびＰ（Ｒ22）3からなる群から選択され、ここで各々のＲ22は２−メチル−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−ジメチルアミノ−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、フェニル、ｏ−トルイル、ＯＭｅ、およびフリルからなる群から独立に選択される。
【００１２】
本発明のこの方法の一層好ましい態様で、配位子はＰＰｈ3、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3、Ｐ（ｏ−ＯＭｅＰｈ）3、Ｐ（２−フリル）3、ＢＩＮＡＰ、およびｄｐｐｆからなる群から選択される。
【００１３】
本発明の方法の最も好ましい態様で、配位子は、ＰＰｈ3、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3、およびＰ（２−フリル）3からなる群から選択される。
【００１４】
式１の化合物を製造するための方法の好ましい態様で、塩基は（Ｒ）3Ｎ、（Ｒ）2ＮＨ、ＲＮＨ2、ＱＸ、Ｑ2ＣＯ3、Ｑ3ＰＯ4、ＱＯ2ＣＲからなる群から選択され、ここでＱは（Ｒ）4Ｎ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｃｕ、Ｃｄ、およびＣａからなる群から選択され、また各々のＲはＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ｔが０〜５の整数であるとした−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、および−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）から独立に選択され、複素環基の１環または２環の炭素原子はオキソ（＝Ｏ）基によって場合によっては置換されており、上記のＲ基のアルキル、アリールおよび複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ1Ｒ2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、およびＣ1−Ｃ6アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基によって場合によっては置換されており、またＲ1およびＲ2は式１に関して規定したとおりである。
【００１５】
式１の化合物を製造するための方法の好ましい他の態様で、塩基はＲ4ＮＦ、Ｒ4ＮＣｌ、Ｒ4ＮＢｒ、Ｅｔ3Ｎ、Ｍｅ2ＮＥｔ、ｉＰｒ2ＮＥｔ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、ＣｄＣｌ、ＣｓＦ、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ3ＰＯ4、Ｎａ2ＨＰＯ4、ＮａＯＡｃ、ＤＡＢＣＯ、および１,８−（ジメチルアミノ）ナフタレンからなる群から選択され、ここで各々のＲはＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ｔが０〜５の整数であるとした−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、および−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）から独立に選択され、複素環基の１環または２環の炭素原子はオキソ（＝Ｏ）基によって場合によっては置換されており、上記のＲ基のアルキル、アリールおよび複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ1Ｒ2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、およびＣ1−Ｃ6アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基によって場合によっては置換されており、またＲ1およびＲ2は式１に関して規定したとおりである。
【００１６】
式１の化合物を製造するための方法のさらに好ましい態様で、塩基はＥｔ3Ｎ、Ｍｅ2ＮＥｔ、ｉＰｒ2ＮＥｔ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、ＣｄＣｌ、ＣｓＦ、Ｒ4ＮＦ、Ｒ4ＮＣｌ、Ｒ4ＮＢｒ、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ3ＰＯ4、Ｎａ2ＨＰＯ4、ＮａＯＡｃ、ＤＡＢＣＯ、および１,８−（ジメチルアミノ）ナフタレンからなる群から選択され、ここで各々のＲはＨ、Ｃ1−
Ｃ6アルキル、ｔが０〜５の整数であるとした−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、および−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）から独立に選択され、複素環基の１環または２環の炭素原子はオキソ（＝Ｏ）基によって場合によっては置換されており、上記のＲ基のアルキル、アリールおよび複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ1Ｒ2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、およびＣ1−Ｃ6アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基によって場合によっては置換されており、またＲ1およびＲ2は式１に関して規定したとおりである。
【００１７】
式１の化合物を製造するための方法のさらに一層好ましい態様で、塩基はＥｔ3Ｎ、Ｍｅ2ＮＥｔ、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ3ＰＯ4およびＮａＯＡｃからなる群から選択される。
【００１８】
式１の化合物を製造するための方法の好ましい態様で、化合物２および３の反応は、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、ＣｌＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）3、Ｎ（ベンジル）3、ＨＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトンおよびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で実施される。  
【００１９】
式１の化合物を製造するための方法の一層好ましい態様で、溶媒は、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメトキシエタン、ＣｌＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）3、Ｎ（ベンジル）3、ＨＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００２０】
式１の化合物を製造するための方法のさらに一層好ましい態様で、溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）3、Ｎ（ベンジル）3、ＨＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。    
【００２１】
式１の化合物を製造するための方法の最も好ましい態様で、溶媒は２−ブタノール（第２級ブタノール）、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、トリエチルアミン、またはこれらの混合物である。
【００２２】
式１の化合物を製造するための方法の好ましい態様で、式２および３の化合物の反応は約２５〜約１７５℃の範囲の温度で実施される。
【００２３】
Ｘが塩素である式１の化合物を製造するためのここに特許請求する方法の一態様で、式２および３の化合物の反応は、以下の１つからなる触媒、配位子、塩基、および溶媒の混合物の存在下で実施される：
（ｉ）上記の触媒はＰｄ2（ｄｂａ）3またはＰｄ（ＯＡｃ）2であり、上記の配位子は
２−メチル−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−ジメチルアミノ−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、およびＲ22がＣ1−Ｃ6アルキル、２−メチル−２’−（ジクロロヘキシルホスフィノ）ビフェニルおよび２−ジメチルアミノ−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルからなる群から選択されるＰ（Ｒ22）3であり、上記の塩基はＭ2ＣＯ3、Ｍ3ＰＯ4、およびＭＸからなる群から選択され、ここでＭはＮａ、Ｋ、Ｃｓ、および（Ｒ）4Ｎから選択され、ここで各々のＲはＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ｔが０〜５である整数であるとした−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）
、および−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）から独立に選択され、複素環基の１環または２環の炭素原子はオキソ（＝Ｏ）基によって場合によっては置換されており、上記のＲ基のアルキル、アリールおよび複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ1Ｒ2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、およびＣ1−Ｃ6アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基によって場合によっては置換されており、またＲ1およびＲ2は式４に規定したとおりであり、また上記の溶媒はトルエン、ベンゼン、キシレン、ＤＭＥ、アセトン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＮＭＰおよびＡＣＮからなる群から選択され；    
【００２４】
（ii）上記の触媒はＰｄ（ＯＡｃ）2、ＰｄＣｌ2、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）2Ｃｌ2、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）2Ｃｌ2、およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2からなる群から選択され、上記の配位子はＸがＣｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択されるとしたＰｈ4ＰＸであり、上記の塩基はＮａＯＡｃまたはＮ,Ｎ−ジメチルグリシンであり、また上記の溶媒はＤＭＦ、ＤＭＡＣ、水、ジオキサン、ＴＨＦ、ＡＣＮ、およびＮＭＰからなる群から選択され；
【００２５】
（iii）上記の触媒はトランス−ジ（μ−アセタト）−ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（II）、ビス（１,３−ジヒドロ−１,３−ジメチル−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ジヨード−パラジウム、およびジヨード［メチレンビス［３−（２−メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル−２（３Ｈ）−イリデン］］−パラジウムからなる群から選択され、上記の塩基はＮａＯＡｃ、Ｂｕ4ＮＢｒ、ヒドラジン、またはＮａＯＣＨＯであり、また上記の溶媒はトルエン、ベンゼン、キシレン、ＤＭＥ、アセトン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、およびＮＭＰからなる群から選択され；または
【００２６】
（iv）上記の触媒はＰｄ2（ｄｂａ）3であり、上記の配位子は１,３−ビス（２,４,６−トリメチルフェニル）イミダゾリウムクロライドまたは
【化６】
2006525305.tif 000008
であり、上記の塩基はＮａＯＡｃ、Ｂｕ4ＮＢｒ、ヒドラジン、およびＮａＯＣＨＯからなる群から選択され、また上記の溶媒はトルエン、ベンゼン、キシレン、ＤＭＥ、アセトン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、およびＮＭＰからなる群から選択される。
【００２７】
式４および１の化合物を製造するためにここに特許請求する方法の１つの態様で、Ｒ3は−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）（ここでｔは０〜５の整数であるもの
とする）であり、また上記のＲ3基は１〜３個のＲ10基によって場合によっては置換されており、上記の複素環基はベンゼン環またはＣ5−Ｃ8シクロアルキル基へと場合によっては縮合されており、また上記のＲ3基は、上記に言及した場合によるなんらかの縮合環を含めて、１〜３個のＲ10基によって場合によっては置換されている。
【００２８】
本発明の他の態様は、Ｒ3が
【化７】
2006525305.tif 000009
（式中、上記のＲ3基は１〜３個のＲ10基で場合によっては置換されている）
から選択される方法に関連する。
【００２９】
本発明の他の態様はＲ3が１〜３個のＲ10基によって場合によっては置換されているピリジン−３−イルである方法に関連する。
【００３０】
本発明の他の態様はＲ4およびＲ5がともに水素である方法に関連し；他の態様ではＲ13およびＲ14はともに水素であり；他の態様ではＲ15およびＲ16はともに水素であり；他の態様ではＲ4、Ｒ5、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16はすべて水素である。
【００３１】
本発明の他の態様は、ｋが１であるである方法に関連し；好ましい他の態様でｌは１である。他の好ましい態様でｋおよびｌはともに１である。
【００３２】
本発明の他の態様は、Ｒ17がｔ−ブチル基である方法に関連する。他の好ましい態様でＲ19およびＲ20はともにＯＲ18であり、ここで各々のＲ18は独立にＣ1−Ｃ6アルキル基であり；他の好ましい態様でＲ18はｔ−ブチル基である。他の好ましい態様でＲ19は−（ＣＲ15Ｒ16）lＯＲ17でありまたＲ20はＯＲ18であり、ここでＲ15、Ｒ16、Ｒ17、およびＲ18は式１に規定したとおりである。
【００３３】
本発明は式５の化合物
【化８】
2006525305.tif 000010
を製造するために式１の化合物を１つまたはそれ以上の段階で転化することからなる式５の化合物を製造する方法にも関する。
【００３４】
式１の化合物から式５の化合物に到達するための本方法の１態様において、これらの段階は
（ａ）式１の化合物を酸と反応させて式４の化合物
【化９】
2006525305.tif 000011
またはその塩を生成し、
そして
（ｂ）式４の化合物またはその塩を、ＣｌＣ（Ｏ）（ＣＲ15Ｒ16）lＯＲ17（ここでＲ15、Ｒ16、Ｒ17およびｌは式１に規定したとおりのものとする）、またはその反応上の同等物と、塩基の存在下で反応させて式５の化合物を生成物させることからなる。酸塩化物の反応上の同等物には、カルボン酸、酸無水物および酸イミダゾールがあるが、これらに限定されない。好ましい１態様では、酸塩化物ＣｌＣ（Ｏ）（ＣＲ15Ｒ16）lＯＲ17の反応上の同等物は式
【化１０】
2006525305.tif 000012
（式中、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17およびｌは式１に規定したとおりである）で表される酸イミダゾールである。１つの態様で、酸塩化物ＣｌＣ（Ｏ）（ＣＲ15Ｒ16）lＯＲ17の反応上の同等物は式［Ｒ17Ｏ（ＣＲ15Ｒ16）lＣ（Ｏ）］2Ｏで表される酸無水物である。
【００３５】
段階（ａ）で式１の化合物と反応させて化合物４を生成するのに使用する酸は、鉱酸、カルボン酸および有機スルホン酸を含めた任意の酸であってよい。
【００３６】
段階（ｂ）で使用される塩基はアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水性の水酸化物、アルカリ土類金属の炭酸塩、燐酸塩または水素燐酸塩、第３級アミンおよびＤＡＢＣＯからなる群から選択される少なくとも１つの化合物であってよい。塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｅｔ3Ｎ、Ｍｅ2ＮＥｔ、ｉＰｒ2ＮＥｔ、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ3ＰＯ4、Ｎａ2ＨＰＯ4、ＤＡＢＣＯ、および１,８−（ジメチルアミノ）ナフタレンからなる群から選択される少なくとも１つの化合物であることが好ましい。
【００３７】
式１の化合物から式５の化合物に到達する本方法の別な態様における段階は、式１の化合物を酸と１段階で反応させて式５の化合物を生成することからなる。酸は鉱酸、カルボン酸および有機スルホン酸を含めた任意の酸であってよい。
【００３８】
上記の方法で開示したように式１の化合物から製造されうる式５の化合物の例には以下の化合物がある：
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド；
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド；  
Ｅ−２−エトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド；  
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−メタスルホンアミド；
および上記の化合物の医薬品として許容しうる塩、プロドラグおよび溶媒和物。      
【００３９】
本発明は式３ａ：
【化１１】
2006525305.tif 000013
（式中、Ｒ4およびＲ5は水素およびＣ1−Ｃ6アルキルから独立に選択され；各々のＲ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣＨ2ＯＨから独立に選択され、Ｒ17およびＲ18は独立にＣ1−Ｃ6アルキルであり、またｋおよびｌは独立に１〜３の整数である）
によって表される化合物を製造する方法にも関し、この方法は、
（ａ）Ｒ4、Ｒ5、13、Ｒ14およびｋは式３ａに規定したとおりであるとした式Ｈ2Ｎ−（ＣＲ13Ｒ14）kＣＲ4＝ＣＨＲ5によって表されるアミンを、Ｘがハロゲン化物であるとした式Ｒ17Ｏ（ＣＲ16Ｒ15）lＣ（Ｏ）Ｘによって表される化合物、または式Ｒ17Ｏ（ＣＲ16Ｒ15）lＣ（Ｏ）Ｘの反応上の同等物と反応させて式６：
【化１２】
2006525305.tif 000014
（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、ｋおよびｌは上記の式３ａに規定したとおりである）
によって表される化合物を生成し、
そして（ｂ）式６によって表される化合物を式（Ｒ18ＯＣ（Ｏ））2Ｏの化合物またはその反応上の同等物と場合によっては塩基性触媒の存在で反応させて式３ａによって表される化合物を生成する
段階からなる。
【００４０】
酸塩化物の反応上の同等物にはカルボン酸、酸無水物および酸イミダゾールがあるが、これらに限定されない。
【００４１】
ハロゲン化物Ｘは臭化物またはヨウ化物であるのが好ましい。式３ａの化合物を製造するための方法の特に好ましい態様において、塩基性触媒はジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。式３ａの化合物を製造するための方法の好ましい態様において、Ｒ4およびＲ5はともに水素であり；他の好ましい態様でＲ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16はすべて水素であり；また他の好ましい態様でＲ4、Ｒ5、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、およびＲ16はすべて水素である。他の好ましい態様でｋおよびｌはともに１であり；また他の好ましい態様でＲ17はメチルでありまたＲ18はｔ−ブチルである。
【００４２】
本発明は上記した式３ａによって表される化合物にも関する。
【００４３】
式３ａの化合物の好ましい１態様でＲ4およびＲ5はともに水素である。式３ａの化合物の好ましい別な態様でＲ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16はすべて水素である。式３ａの化合物の好ましい別な態様でｋおよびｌはともに１である。式３ａの化合物の好ましい別な態様でＲ17はメチルでありまたＲ18はｔ−ブチルである。
【００４４】
式３ａの化合物は式１および５の化合物を製造するための出発物質として有用である。
【００４５】
式５の化合物は、哺乳動物での癌のような細胞の異常増殖を阻害することができまた選択的な受容体チロシンキナーゼの選択的阻害剤である。
【００４６】
本記載で用いるとき、「ハロ」という用語には特記しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードが含まれる。好ましいハロ基はフルオロおよびクロロである。
【００４７】
本記載で用いるとき、「アルキル」という用語には特記しない限り、直鎖の、環状の（単環のまたは多環の部分を含む）または分枝鎖の部分を有する１価の炭化水素基が含まれる。このアルキル基が環状部分を含むには少なくとも３つの炭素原子を含むべきであると理解される。
【００４８】
本記載で用いるとき、「シクロアルキル」という用語には特記しない限り、環状の（単環または多環を含めて）部分を有する１価の飽和炭化水素基が含まれる。              
【００４９】
本記載で用いるとき、「アルケニル」という用語には特記しない限り、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する上記に規定したアルキル基が含まれる。      
【００５０】
本記載で用いるとき、「アルキニル」という用語には特記しない限り、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する上記に規定したアルキル基が含まれる。      
【００５１】
本記載で用いるとき、「アリール」または「Ａｒ」という用語には特記しない限り、１つの水素を除去することにより芳香族炭化水素から誘導される有機基、例えばフェニルまたはナフチルが含まれる。「アリール」または「Ａｒ」は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、ｔが０〜５の整数であり、ｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、およびＲ7が式１について規定したとおりであるとした−ＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ6、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＯＲ7、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、および−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複
素環）から独立に選択される１〜４つの置換基で場合によっては置換されている。
【００５２】
本記載で用いるとき、「アルコキシ」という用語には特記しない限り、アルキル基が上記に規定したとおりであるとした−Ｏ−アルキル基が含まれる。  
【００５３】
本記載で用いるとき、「４〜１０員環の複素環」という用語には特記しない限り、Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含む芳香族のおよび非芳香族の複素環基が含まれ、この場合、各々の複素環基はその環システム内に４〜１０個の原子を有する。非芳香族の複素環基にはその環システムにただの４個の原子を有する基が含まれるが、芳香族の複素環基はその環システム内に少なくとも５個の原子をもたねばならない。複素環基にはベンゾ縮合環システムが含まれまた環システムおよび１つまたはそれ以上のオキソ部分で置換された環システムが含まれる。４員環の複素環基の例はアゼチジニル（アゼチジンから誘導される）である。５員環の複素環基の例はチアゾイルでありまた１０員環の複素環基の例はキノリニルである。非芳香族の複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピレリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１,２,３,６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１,３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルである。芳香族の複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドイル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。上記に列挙した化合物から誘導されるとき上記の基は、それが可能ならＣに結合しているか、Ｎに結合していてよい。例えば、ピロールから誘導される基はピロール−１−イル（Ｎ−結合した）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合した）であってよい。
【００５４】
「Ｍｅ」という用語はメチルを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、また「Ａｃ」はアセチルを意味する。
【００５５】
本記載で用いるとき、「ＤＭＥ」という用語は、特記しない限りジメトキシエタンを意味する。
【００５６】
本記載で用いるとき、「ＤＭＦ」という用語は、特記しない限りジメチルホルムアミドを意味する。
【００５７】
本記載で用いるとき、「ＤＭＡＣ」という用語は、特記しない限りジメチルアセトアミドを意味する。
【００５８】
本記載で用いるとき、「ＡＣＮ」という用語は、特記しない限りアセトニトリルを意味する。
【００５９】
本記載で用いるとき、「ＮＭＰ」という用語は、特記しない限りＮ−メチルピロリドンを意味する。
【００６０】
本記載で用いるとき、「ＤＭＳＯ」という用語は、特記しない限りジメチルスルホキシドを意味する。
【００６１】
本記載で用いるとき、「ＢＩＮＡＰ」（２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチルに対する略号）という用語は、特記しない限り以下の式：
【化１３】
2006525305.tif 000015
によって表される。
【００６２】
本記載で用いるとき、「ＤＡＢＣＯ」という用語は、特記しない限り１,４−ジアザビシクロ［２,２,２］オクタンを意味する。
【００６３】
本記載で用いるとき、「ＤＢＡ」という用語は、特記しない限りジベンゾアントラセンを意味する。
【００６４】
本記載で用いるとき、「ｄｐｐｅ」という用語は、特記しない限りＰｈ2Ｐ（ＣＨ2）2ＰＰｈ2を意味する。
【００６５】
本記載で用いるとき、「ｄｐｐｐ」という用語は、特記しない限りＰｈ2Ｐ（ＣＨ2）3ＰＰｈ2を意味する。
【００６６】
本記載で用いるとき、「ｄｐｐｂ」という用語は、特記しない限りＰｈ2Ｐ（ＣＨ2）4ＰＰｈ2を意味する。
【００６７】
本記載で用いるとき、「ｄｉｐｐｂ」という用語は、特記しない限りｉＰｒ2Ｐ（ＣＨ2）4ＰｉＰｒ2を意味する。
【００６８】
本記載で用いるとき、「ｄｐｐｆ」という用語は、特記しない限り以下の式：        
【化１４】
2006525305.tif 000016
によって表される。
【００６９】
本記載で用いるとき、「Ｏｔｆａ」という用語は、特記しない限りＯ2ＣＣＦ3を意味する。
【００７０】
本記載で用いるとき、「Ｒ」という用語は、特記しない限りＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、および−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員環の複素環）から独立に選択されることを意味するが、ただし、ｔは０〜５の整数であり、複素環基の１または２個の環炭素原子は場合によってオキソ（＝Ｏ）基によって置換され、上記のＲ基のアルキル、アリールおよび複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ1Ｒ2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、およびＣ1−Ｃ6アルコキシから独立に選択される１〜３つの置換基で場合によっては置換されている。ここでＲ1およびＲ2は式１に定義した通りである。
【００７１】
化合物トランス−ジ（μ−アセタト）−ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（II）は式
【化１５】
2006525305.tif 000017
によって表される。
【００７２】
化合物ビス（１,３−ジヒドロ−１,３−ジメチル−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ジヨード−パラジウムは式
【化１６】
2006525305.tif 000018
によって表される。
【００７３】
化合物ジヨード［メチレンビス［３−（２−メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル−２（３Ｈ）−イリデン］］−パラジウムは式
【化１７】
2006525305.tif 000019
によって表される。
【００７４】
化合物１,３−ビス（２,４,６−トリメチルフェニル）イミダゾリウムクロライドは式
【化１８】
2006525305.tif 000020
によって表される。
【００７５】
ある物質の「反応上の同等物」という用語は、反応条件下で反応しまたはその物質そのものと同様に挙動する、その物質そのものとは異なる任意の化合物または化学的組成物を意味する。従って、カルボン酸の反応上の同等物には、特記しない限り、酸無水物、アシルハロゲン化物、およびこれらの混合物のような酸を生成する誘導体がある。当業者なら誰でも「合成用同等物」または「シントン（ｓｙｎｔｈｏｎ）」という語は「反応上の同等物」に対する同義語であることを認めるであろう（例えばWarren，Stuart，“Designing Organic Synthesis，A Programmed Introduction to the Synthon Approach”John Wiley & Sons，New York，1978，p.8参照）。
【００７６】
本発明には、１つまたはそれ以上の原子が、通常天然に見いだされる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、式１、３ａまたは５で示したものと同一である同位元素でラベルされている化合物もまた含まれる。本発明の化合物中に含められうる同位元素の例には、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、および36Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位元素がある。本発明の化合物、そのプロドラグ、およびこの化合物のまたはこのプロドラグの医薬品として許容できる塩であって、上記した同位元素および／または他の原子の別な同位元素は、本発明の範囲に入る。本発明の同位元素でラベルされているいくつかの化合物、例えば3Ｈおよび14Ｃのような放射性同位元素が含められている化合物は、薬物および／または基質組織分布のアッセイで有用である。三重水素化された同位元素つまり3Ｈ、および炭素−１４同位元素つまり14Ｃは、それらを製造しまた検出するのが容易であるため特に好ましい。さらに、重水素つまり2Ｈのようなより重質の同位元素での置換は、新陳代謝安定性がより大きい結果、治療上いくつかの利点、例えば生体内半減期の延長または必要投与量の減少を与え、従って、いくつかの状況において好ましいであろう。同位元素でラベルされた本発明の式Ｉの化合物およびそのプロドラグは、同位元素によってラベルされていない反応体を、容易に入手できる同位元素でラベルされた反応体で置き換えることて、以下のスキームおよび／または実施例ならびに製造に開示されている手順を実施することにより一般に製造されることができる。
【００７７】
遊離のアミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボキシル基を有する本発明の化合物はプロドラグに転化されることができる。プロドラグには、アミノ酸残基が、または２つまたはそれ以上の（例えば２、３または４つの）アミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド結合またはエステル結合を通じて本発明の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合的に結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基には、普通３文字の記号で表示される天然に存在する２０のアミノ酸があるが、これらに限定されず、また４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン
、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンもまた含まれる。追加の種類のプロドラグもまた包含される。例えば遊離カルボン酸基はアミドまたはアルキルエステルとして誘導されることができる。遊離ヒドロキシ基はAdvancd Drug Delivery Reviews，1996，19，115中に概説されているように、ヘミスクシネート、ホスフェートエステル、ジメチルアミノアセテート、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含むがこれらに限定されない基を用いて誘導されることができる。ヒドロキシ基およびアミノ基のカルバメートプロドラグもまた、ヒドロキシ基のカルバメートプロドラグ、スルホネートエステルおよびサルフェートエステルと同じく包含される。アシル基が、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない基によって場合によっては置換されているアルキルエステルであってよい、またはアシル基が上記のようなアミノ酸エステルである（アシルオキシ）メチルエーテルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルのようなヒドロキシ基の誘導体化もまた包含される。この種類のプロドラグはJ. Med．Chem．1996，39，10中に記載されている。遊離アミンは、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導されることもできる。これらのプロドラグ部分はすべて、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない基を含んでよい。
【００７８】
本特許出願において言及される文献は各々、その全体が参照によって本記載に加入されている。
【００７９】
式１および５の化合物は以下の反応スキームおよび考察に従って製造することができる。以下の反応スキームおよび考察において、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ11、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ19、Ｒ20、ｋ、ｌ、ｍおよびｐならびに構造式１、４および５は特記しない限り上記に規定したとおりである。
【化１９】
2006525305.tif 000021
【化２０】
2006525305.tif 000022
【化２１】
2006525305.tif 000023
【００８０】
上記のスキーム１を参照するとし、式１の化合物は式Ｄの化合物を、無水の溶媒、特にＤＭＦ（Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）、ＤＣＥ（ジクロロエタン）およびｔ−ブタノールから選択される溶媒中で、ならびにフェノール、または上記の溶媒の混合物中で、約５０〜１５０℃の範囲の温度で１〜４８時間の範囲の期間にわたって式Ｅのアミンとカップリングさせることにより製造することができる。式Ｅの複素アリールオキシアニリンは、当業者に知られた方法、例えば対応するニトロ中間体への還元によって製造することができる。芳香族ニトロ基の還元は、Brown，R.K.，Nelson，N. A. J. Org. Chem. 1954, p.5149；Yuste, R., Saldana, M, Walls, F., Tet. Lett. 1982, 23, 2, p.147または上記したＷＯ ９６／０９２９４中で概説されている方法によって実施することができる。適切なヘテロアリールオキシニトロベンゼン誘導体は、ハロニトロベンゼン前駆体のハライドをDinsmore, C.J. et.al., Bioorg.
Med. Chem. Lett., 7, 10, 1997, 1345；Loupy，A. et.al., Synth. Commun., 20, 18, 1990, 2855；またはBrunelle, D. J., Tet. Lett., 25, 32, 1984, 3383中で説明されている適切なアルコールを用いる求核的置換反応によって製造することができる。Ｒ1がＣ1−Ｃ6アルキル基である式Ｅの化合物は母体アニリンをＲ1ＣＨ（Ｏ）で還元的アミノ化す
ることにより製造することができる。式Ｄの化合物は、Ｚ1が、ブロモ、ヨード、−Ｎ2、または−ＯＴｆ（−ＯＳＯ2ＣＦ3のことである）のような活性化基である、またはＮＯ2、ＮＨ2またはＯＨのような活性化基の前駆体である式Ｃの化合物を、末端アルキン、末端アルケン、ビニルハロゲン化物、ビニルスタンナン、ビニルボラン、アルキルボラン、またはアルキル亜鉛もしくはアルケニル亜鉛反応剤のようなカップリングの相手方によって処理することにより製造されることができる。式Ｃの化合物は式Ｂの化合物をＰＯＣｌ3、ＳＯＣｌ2、またはＣｌＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃｌ／ＤＭＦのような塩素化反応剤によってハロゲン化された溶媒中で約６０〜１５０℃の範囲の温度で約２〜２４時間に期間にわたって処理することにより製造されることができる。式Ｂの化合物はＺ1が上記したとおりでありまたＺ2がＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6アルコキシまたはＯＨである式Ａの化合物から上記したＷＯ９５／１９７７４中に記載されている１つまたはそれ以上の方法に従って製造することができる。
【００８１】
スキーム２における化合物および反応は、反応スキームに１つの変更を行いつつ、スキーム１について述べた方法を用いて製造することができる。式Ｃの化合物は、スキーム１で上述したＺ1活性化基のカップリングの相手方との反応に先立って、式Ｅの複素アリールオキシアニリンによって処理されて式Ｆの化合物が生成される。
【００８２】
スキーム３は、式１の化合物が上記に開示されたように式５の化合物に直接にまたは式４の中間体化合物を経由して転化することができることを示す。
【００８３】
式１の化合物を製造するための方法には標準的な技術が含まれるであろう。この技術は当業者に知られており、またこれにはａ）T. W. Greene and P.G.M. Wuts, “Protective
Groups in Organic Synthesis”，Second Edition, John Wiley and Sons, New York, 1991に概説されている方法により保護基を除去すること；ｂ）脱離基（ハロゲン化物、メシレート、トシレートなど）を第１級または第２級アミン、チオールまたはアルコールによって置換して第２級または第３級アミン、チオエーテルまたはエーテルをそれぞれ生成すること；ｃ）Thavonekham, B et.al. Synthesis (1997), 10, p1189おけるように、フェニル（または置換フェニル）カルバメートを第１級または第２級アミンで処理して対応する尿素を生成すること；ｄ）Denmark, S. E.；Jones, T. K. J. Org. Chem. (1982) 47, 4595-4597またはvan Benthem, R.A.T.M.；Michels, J.J.；Speckamp, W. N. Synlett (1994), 368-370におけるように、プロパギルアルコールもしくはホモプロパギルアルコールまたはＮ−ＢＯＣで保護された第１級アミンを、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライド（Ｒｅｄ−Ａｌ）での処理によって対応するＥ−アリル誘導体またはＥ−ホモアリル誘導体へと還元すること；ｅ）Tomassy, B. et. al. Synth. Commun.(1998), 28, p1201におけるように、水素ガスおよびＰｄ触媒での処理によってアルキンを対応するＺ−アルケン誘導体に還元すること；ｆ）イソシアネート、酸塩化物（または活性化された他のカルボン酸誘導体）アルキル／アリールクロロホーメートまたはスルホニルクロライドで第１級および第２級アミンを処理して対応する尿素、アミド、カルバメートまたはスルホンアミドを得ること；ｇ）Ｒ1ＣＨ（Ｏ）を使用して第１級または第２級アミンを還元的にアミノ化すること；およびｈ）イソシアネート、酸塩化物（または活性化された他のカルボン酸誘導体）、アルキル／アリールクロロホーメートまたはスルホニルクロライドでアルコールを処理して対応するカルバメート、エステル、カーボネートまたはスルホン酸エステルを得ることが含まれる。
【００８４】
ここに特許請求する、式２の化合物を上記に記載したように式３の化合物と反応させることによる式１の化合物を製造する方法は、Ｈｅｃｋ反応である。参照によって本記載に加入されている以下の概観的文献には、本発明の化合物を製造するためにＨｅｃｋ反応で使用することができる反応剤が示されている：(a) Heck, R.F. in Comprehesive Organic
Synthesis；Trost, B.M.；Ed.；Pergamon：New York, 1991；Vol.4, Chapter 4.3；(b)B
rase, S.；deMeijere, A. in Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions；Deierich, F.；Stang, P.J., Eds.；Wiley：New York, 1998, Chapter 3；(c) Cabri, W.；Candiani,
I. Acc. Chem. Res. 1995, 28, 2-7；及び (d) deMeijere, A.；Meyer, F. E. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994, 33, 2379-2411。
【００８５】
本発明の好ましい１つの態様では、Ｈｅｃｋ反応においてアリールクロライドが使用される。参照によって本記載に加入されている以下の文献には、Ｈｅｃｋ反応におけるアリールクロライドの使用が開示されている：(a) Riermeier, T.H.；Zapf, A.；Beller, M. Top. Catal. 1997, 4, 301-309；(b) Littke, A.F.；Fu, G.C. J. Org. Chem. 1999, 64,10-11；(c) Reetz, M.T.；Lohmer, G.；Schwickardi, R. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37,481-483；(d) Beller, M.；Zapf, A. Synlett 1998, 792-793；(e) Ben-David, Y.；Portny, M.；Gozin, M. Milstein, D. Organumetallics, 1992m 11, 1995-1996；(f) Portnoy, M.; Ben-David, Y.; Milstein, D. Organometallics 1993, 12, 4734-4735; (g) Portny, M.; Ben-David Y.; Rousso, I.; Milstein, D. Organometallics 1994, 13, 3465-3479; (h) Herrmann, W.A.; Brossmer, C.; Ofele, K.; Reisinger, C-P.; Priermeier, T.; Beller, M.; Fischer H. Anger. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 1844-1848 (i) Herrmann, W.A.; Elison, M.; Fischer J.; Kocher, C.; Artus, G. R. J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 2371-2374;及び (j) Herrmann, W.A.; Brossmer, C.; Reisinger, C-P.; Riermeier, T.H; Ofele, K.; Beller, M. Chem. Eur. J. 1997, 3, 1357-1364。
【００８６】
以下の表にBrase, S.; deMeijere, A. in metal-catalyzed Cross-coupling Reactions; Deiderich, F.; Stamg. P.J., Eds,; Wiley: New York, 1998; Chapter 3, pages 108-109 for use in the Heck reactionからとった好ましいＰｄ触媒、配位子、塩基、および溶媒を掲げる。
【表１】
2006525305.tif 000024
【００８７】
ＸがＣｌである好ましい一態様において、Ｈｅｃｋ反応を用いて式１の化合物を製造するために使用できるＰｄ触媒、配位子、塩基、および溶媒を以下の表に掲げる。
【表２】
2006525305.tif 000025
【００８８】
本発明で用いられるパラジウム触媒は、パラジウム（０）触媒であるのが好ましく、パラジウム（０）触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはＰｄ2（ｄｂａ）3であるのが一層好ましい。これは、反応混合物に直接添加されまたは、トリフェニルホスフィンおよび反応条件下でパラジウム（０）化学種に転化されるパラジウムアセテートを添加することによりその場で生成されてよい。
【００８９】
本発明の化合物を製造するために挙げることのできる一般的な合成方法は、米国特許第５,７４７,４９８号（１９９８年５月５日発行）、米国特許出願０８／９５３０７８（１９９７年１０月１７日出願）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公告）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公告）、ＷＯ９６／４０１４２（１９９６年１２月１９日公告）、ＷＯ９６／０９２９４（１９９６年３月６日公告）、ＷＯ９７／０３０６９（１９９７年１月２０日公告）、ＷＯ９７／０３０６９（１９９７年１月３０日公告）、ＷＯ９５／１９７７４（１９９５年７月２７日公告）およびＷＯ９７／１３７７１（１９９７年４月１７日公告）中に示されている。追加的な方法は国際特許出願ＷＯ ００／４４７２８（２０００年８月３日公告）およびヨーロッパ特許公告ＥＰ１０２９８５３（２０００年８月２３日公告）を参照すべきである。上記の特許および特許出願は全体が参照によって本記載に加入されている。いくつかの出発物質は当業者になじみある方法に従って製造することができ、またいくつかの合成上の変更は当業者になじみある方法に従って行うことができる。６−ヨードキナゾリノンを製造するための標準的な方法はStevenson, T. M., Kazmierczak, F., Leonard, N. J., J. Org. Chem. 1986, 51, 5, p.616中に示されている。パラジウムで触媒されるホウ素酸カップリングはMiyaura, N., Yanagi, T., Suzuki, A. Syn. Comm. 1981, 11, 7, P.513.中に示されている。パラジウムで触媒されるＨｅｃｋカップリングはHeck et. al. Organic Reactions, 1982, 27,345またはCabri et.al. in Acc. Chem. Res. 1995, 28, 2.に示されている。アリールハロゲン化
物への末端アルキンのパラジウムで触媒されるカップリングの例についてはCastro et. al. J. Org. Chem. 1963, 28, 3136またはSonogashira et. al. Synthesis, 1977, 777を参照されたい。末端アルキンの合成はColvin, E. W. J. et. al. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1977, 869; Gilbert, J. C. et. al. J. Org. Chem., 47, 10, 1982; Hauske, J.
R. et.al. Tet. Lett., 33, 26, 1992, 3715; Ohira, S. et. al. J. Chem. Soc. Chem.
Commun., 9, 1992, 721; Trost, B. M. J. Amer. Chem. Soc., 119, 4, 1997, 698;またはMarshall, J. A. et. al. J. Org. Chem., 62, 13, 1997, 4313に記載されている適当に置換／保護されたアルデヒドを使用して実施することができる。
【００９０】
あるいは別に、末端アルキンは２段階手法によって製造することができる。第１にNakatani, K. et. al. Tetrahedron, 49, 9, 1993, 1901におけるような適切に置換／保護されたアルデヒドへのＴＭＳ（トリメチルシリル）アセチレンのリチウム陰イオンの付加であり、引き続いてMalacria, M.; Tetrahedron, 33, 1977, 2813;またはWhite, J. D. et.
al. Tet. Lett., 31, 1, 1990, 59におけるような、中間的な末端アルキンを単離するための塩基による脱保護を用いることができる。
【００９１】
上記にその合成が特定的に記載されていない出発物質は市販で入手できるかまたは当業者に周知の方法を用いて製造することができる。
【００９２】
スキームで考察したまたは説明した反応の各々で、別記しない限り圧力は限定的ではない。一般に約０.５〜約５気圧の圧力が許容でき、また周囲圧力つまり約１気圧が便宜上好ましい。
【００９３】
以下に示す実施例および製造は本発明の化合物、これを製造する方法、および本発明の方法をさらに説明しまた例示する。本発明の範囲は以下の実施例および製法の範囲によってなんら限定されるものでないことは理解されるべきである。以下の実施例において単一のキラル中心を有する分子は別記しない限りラセミ混合物として存在する。２つまたはそれ以上のキラル中心を有するこれらの分子は別に示されない限りジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。当業者に知られた方法によって単一の鏡像異性体／ジアステレオマーが得られるであろう。
【００９４】
以下の製造および実施例でＨＰＬＣクロマトグラフィーが言及されるとき、用いられる一般的な条件は別記しない限り以下のとおりである。使用するカラムは長さ１５０ｍｍおよび内径４.６ｍｍのＺＯＲＢＡＸ ＲＸＣ１８カラム（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ製）である。試料はＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ−１１００装置上で操作される。１００％酢酸アンモニウム／酢酸緩衝剤（０.２Ｍ）から１００％アセトニトリルに向けて１０分間にわたり操作する勾配溶媒法が用いられる。次に装置を１００％アセトニトリルによる１.５分の、次いで１００％緩衝剤による３分の洗浄サイクルに進める。この期間にわたる流量は３ｍＬ／分と一定である。
【００９５】
本発明は以下の実施例によって説明される。しかしながら、本発明は以下の実施例の特定の詳細によって限定されないことが理解されよう。
【実施例】
【００９６】
実施例１
ジ−第３級−ブチルアリルイミノジカルボキシレートの製造
【化２２】
2006525305.tif 000026
２−メチルテトラヒドロフラン（「２−メチルＴＨＦ」）１５０ｍＬが入った適当な丸底フラスコに、ジ−第３級−ブチルイミノ−ジカルボキシレート（２５.０ｇ、１１５ミリモル）、アリルブロマイド（１６.７ｇ、１２.０ｍＬ、１３８ミリモル）、およびテトラブチルアンモニウムブロマイド（０.５２０ｇ、１.６１ミリモル）を添加した。第２のフラスコ内で、０〜５℃のプロセス水１００.０ｍＬに水酸化ナトリウムペレット（２３.０ｇ、５７６ミリモル）を添加することにより水酸化ナトリウム溶液を製造した。水酸化ナトリウム溶液を室温で反応物に添加した。反応物を４０〜５０℃に加熱した。１時間後、ＨＰＬＣ（ＧＴＰ ６３５４.０１ Ａｒｍｏｒ Ｃ−１８ ５μＭ １５０×４.６ｃｍ、２０ｍＭ Ｋ2ＨＰＯ4- ｐＨ ７）によってジ−第３級−ブチルイミノ−ジカルボキシレートが全部消費されていることが示された。相を分離しそして２−メチルＴＨＦ相をプロセス水で洗浄した。ＫＦが０.１〜０.２％であるまで有機相をイソプロパノールで置き換えそして次の段階でイソプロパノール中の溶液として使用した。ＧＴＰ ６３５４.０１を使用するＨＰ１１００上でのＨＰＬＣ法によって、９６.０面積％を有する主生成物のバンドが２６.４分に示された。収率は９５〜９８％であった。
1H NMR(400MHz; CDCl3): δ5.78-5.86(m, 1H), 5.08-5.17(m,2H), 4.16(d, J=5.6Hz, 2H), 1.48(s, 18H)。
【００９７】
実施例２
アリル−メトキシアセチル−カルバミン酸第３級−ブチルエステルの製造              
【化２３】
2006525305.tif 000027
Ｎ−アリル−２−メトキシアセトアミド（６.９５ｇ、５４ミリモル）を乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）中に溶解した。４−（ジメチルアミン）ピリジン（５４ミリモル、６.６ｇ）およびＥｔ3Ｎ（５.５ｇ、５４ミリモル）を溶液に添加した。溶液を０℃に冷却しそしてＢＯＣ2Ｏ（１０８ミリモル、２３.６ｇ）を滴状に添加した。溶液を放置して室温まで温めそして一晩撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの水で希釈し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍＬ）によって抽出した。一緒になった有機溶媒を真空下で除去して油状物を得た。次いでこの物質を１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出することによりシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ無色の油状物として題記の化合物６.６ｇを得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ5.60-5.65(m, 1H), 4.96-5.02(m, 2H), 4.38(s, 2H), 4.15(d, J=4.5Hz, 2H), 3.30(s, 3H), 1.37(s, 9H)。
【００９８】
実施例３
［６−（３−アミノ−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミンのビスハイドロクロライド塩の製造（方式Ａ）
【化２４】
2006525305.tif 000028
１００ｍＬのＲＢフラスコに（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミンハイドロクロライド（５ｇ、１０ミリモル、１当量）、ジ−第３級−ブチルアリルイミノ−ジカルボキシレート（６ｇ、２３ミリモル、２.３当量）、ＰＰｈ3（２６５ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１１５ｍｇ、０.０５当量）、ＮａＯＡｃ（３.２８ｇ、４０ミリモル、４当量）およびＤＭＦ７５ｍＬを装入した。得られる均一な混合物をＮ2下１００℃で６時間加熱し、室温まで冷却し、水１００ｍＬで希釈しそしてＥｔＯＡｃ５０ｍＬによって抽出した。有機溶媒を真空下で除去して粗製の暗褐色の残留物を得た。次にこの物質をＴＨＦ５０ｍＬ中に溶解した。水浴によって冷却したＴＨＦ溶液に濃ＨＣｌ４０ｍｌをゆっくり添加した。得られる混合物を室温で４時間撹拌した（題記の化合物が約１５分後にゆっくり沈殿した）。明黄色の塩としての題記の化合物を濾過しそして多量の水で洗浄しそして真空乾燥した。得られる生成物の重量は３.５ｇであった（収率８０％）。  
1H NMR(300MHz, D2O):δ8.53(s, 1H), 8.35(d, J=1.8Hz, 1H), 8.22(d, J=2.4Hz, 1H),
8.12(dd, J=9Hz, 1.5Hz, 1H), 7.99(dd, J=9Hz, 2.7Hz, 1H), 7.69-7.74(m, 2H), 7.48(d, J=2.7Hz, 1H), 7.38(dd, J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H), 7.16(d, J=8.7Hz, 1H), 6.9(d, J=16.2Hz, 1H), 6.5(dt, J=16.2Hz, 6.6Hz, 1H), 2.61(s, 3H), 2.14(s, 3H)。
【００９９】
題記の化合物を単離しそして以下のようにＨＰＬＣ／ＭＳによって特性を把握した。  
ＨＰＬＣ／ＭＳ状態
計量：        Hewlett-Packad 1100シリーズ HPLC/MS
カラム：      Armor C-18, 5μM, 150×4.6
移動相：      20mM K2HPO4, pH7.0, ACN, MeOH+勾配
流量：        1mL/分
検出：        UV 210nm
【０１００】
題記の化合物は上記の条件下で５.５４分の保持時間およびＭＳ中のＭ＋１ピーク３９８を有した。
【０１０１】
実施例４
［６−（３−アミノ−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン
のビスハイドロクロライド塩の製造（方式Ｂ）  
２５ｍＬのＲＢフラスコに（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミンハイドロクロライド（０.２５ｇ、０.５ミリモル、１当量）、ジ−第３級−ブチルアリルイミノ−ジカルボキシレート（０.２５７ｇ、１ミリモル、２当量）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２３ｍｇ）、Ｅｔ3Ｎ（０.５０５ｍｇ、５ミリモル、１０当量）および２−プロパノール９ｍＬを装入した。得られる均一な混合物をＮ2下８０℃で４時間加熱し、室温まで冷却しそして濾過した。有機溶媒を真空下で除去して粗製の暗褐色の残留物を得た。次にこの物質をＴＨＦ５ｍＬ中に溶解した。水浴によって冷却したＴＨＦ溶液に濃ＨＣｌ２ｍｌをゆっくり添加した。得られる混合物を室温で４時間撹拌した（題記の化合物が約１５分後にゆっくり沈殿した）。明黄色の塩としての題記の化合物を濾過しそして多量の水で洗浄しそして真空乾燥
した。
【０１０２】
収率、純度および分析データは上記の方式Ａ（実施例３）によって得られるものに匹敵する。
【０１０３】
実施例５
［６−（３−アミノ−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミンのビスハイドロクロライド塩の製造（方式Ｃ）  
ＲＢフラスコに（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミンハイドロクロライド（５０ｇ、１００ミリモル、１当量）、ジ−第３級−ブチルアリルイミノ−ジカルボキシレート（２８ｇ、１０９ミリモル、１.１当量）、５％Ｐｄ／Ｃ（２.１ｇ、ＣＰ−８７型、５０％湿潤）、トリエチルアミン３５ｍｌ、および２−ブタノール４００ｍＬを装入した。得られる均一な混合物をＮ2下で４８時間還流加熱し、室温まで冷却しそしてセライト上で濾過した。濾液に濃ＨＣｌ４０.１ｍｌ（４９５ミリモル、５当量）をゆっくり添加した。得られる混合物を４５℃で２４時間撹拌した（題記の化合物が約１５分後にゆっくり沈殿した）。明黄色の塩としての題記の化合物を濾過しそして多量のｓ−ブタノールで洗浄しそして真空乾燥した。得られる生成物の重量は５０ｇであった（収率１０７％、水およびＨＣｌの含有量は大きい）。
1H NMR(300MHz, D2O): δ8.53(s, 1H), 8.35(d, J=1.8Hz, 1H), 8.22(d, J=2.4Hz, 1H), 8.12(dd, J=9Hz, 1.5Hz, 1H), 7.99(dd, J=9Hz, 2.7Hz, 1H), 7.69-7.74(m, 2H), 7.48(d, J=2.7Hz, 1H), 7.38(dd, J=8.7Hz, 2.4Hz, 1H), 7.16(d, J=8.7Hz, 1H), 6.9(d, J=16.2Hz, 1H), 6.5(dt, J=16.2Hz, 6.6Hz, 1H), 2.61(s, 3H), 2.14(s, 3H)。
【０１０４】
題記の化合物を単離しそして以下のようにＨＰＬＣ／ＭＳによって特性を把握した。  
ＨＰＬＣ／ＭＳ状態
計量：        Hewlett-Packad 1100シリーズ HPLC/MS
カラム：      Armor C-18, 5μM, 150×4.6
移動相：      20mM K2HPO4, pH7.0, ACN, MeOH+勾配
流量：        1mL/分
検出：        UV 210nm
【０１０５】
題記の化合物は上記の条件下で５.５４分の保持時間およびＭＳ中のＭ＋１ピーク３９８を有した。
【０１０６】
実施例６
２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの製造
【化２５】
2006525305.tif 000029
［６−（３−アミノ−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミンビスハイドロクロライド
（１.０ｇ、２.１２ミリモル）の２−メチルテトラヒドロフラン１０.０ｍｌ中の撹拌された溶液に水酸化ナトリウムの１Ｎ溶液１０.０ｍｌを添加した。その後、メトキシアセチルクロライド（０.２５４ｇ、２.３４ミリモル）を添加した。１時間後、ＨＰＬＣによると反応が完結したようにみえた。反応物をプロセス水によって洗浄した。２−メチルテトラヒドロフランをエチルアセテートで置き換えた。灰色を帯びた白い固形物を濾過除去して、収率９０〜９４％を得た。
1H NMR(300NHz, D2O): δ8.46(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.97(d, J=7.2Hz,
1H), 7.70(d, J=9.2Hz, 1H)m, 7.68(s, 1H), 7.60(d, J=6.4Hz, 1H), 7.27(dd, 2H), 6.98(d, J=8.0Hz, 1H), 6.73(d, J=16Hz, 1H), 6.49(dt, J=16Hz, 1H), 4.09(d, J=4.8Hz, 2H), 3.95(s, 2H), 3.45(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.25(s, 3H)。
【国際調査報告】
2006525305.tif 000047
2006525305.tif 000048
2006525305.tif 000049