(57)【要約】本発明はジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰ−ＩＶ阻害剤」）であり、かつジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患、例えば、糖尿病、特に、２型糖尿病の治療または予防において有用である化合物に係る。また、本発明は、これらの化合物を含有する医薬組成物並びにジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与するそのような疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用にも係る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006510608.tif 000032
（ここで、
各々のｎは独立に０、１、または２であり；
Ａｒは１から５個のＲ３置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ１は
水素、
Ｃ１−１０アルキル、ここで、アルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、およびフェニル−Ｃ１−３アルコキシから独立に選択される１から５個の置換基で置換され、ここで、アルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換される、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、ここで、アリールは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｒ２、ＯＲ２、ＮＨＳＯ２Ｒ２、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２Ｒ２、ＣＯ２Ｈ、およびＣ１−６アルキルオキシカルボニルから独立に選択される１から５個の置換基で置換される、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ここで、ヘテロアリールは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換される、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、またはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換される、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、シクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換される；
からなる群より選択され、ここで、Ｒ１におけるあらゆるメチレン（ＣＨ２）炭素原子は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、および非置換であるか、もしくは１から５個のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキルから独立に選択される１から２個の基で置換され；
各々のＲ３は
水素、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されているＣ１−６アルキル、
非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されているＣ１−６アルコキシ、
カルボキシ、
アルコキシカルボニル、
アミノ、
ＮＨＲ２、
ＮＲ２Ｒ２、
ＮＨＳＯ２Ｒ２、
ＮＲ２ＳＯ２Ｒ２、
ＮＨＣＯＲ２、
ＮＲ２ＣＯＲ２、
ＮＨＣＯ２Ｒ２、
ＮＲ２ＣＯ２Ｒ２、
ＳＯ２Ｒ２、
ＳＯ２ＮＨ２、
ＳＯ２ＮＨＲ２、および
ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２；
からなる群より独立に選択され、
各々のＲ２は、独立に、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＯ２Ｈ、およびＣ１−６アルキルオキシカルボニルから独立に選択される１から５個の置換基で置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は：
水素、
シアノ、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、
非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、およびフェニル−Ｃ１−３アルコキシから独立に選択される１から５個の置換基で置換されているＣ１−１０アルキル、ここで、アルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されている、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、ここで、アリールは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立に選択される１から５個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されている、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ここで、ヘテロアリールは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されている、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、またはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されている、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、シクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されている、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ６Ｒ７、ここで、Ｒ６およびＲ７は水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ１−６アルキルからなる群より独立に選択され、ここで、アルキルは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換され、並びにフェニルおよびシクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立に選択される１から５個の置換基置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されている、
からなる群より独立に選択され；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する窒素原子と共に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンから選択される複素環式環を形成し；該複素環式環は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立に選択される１から５個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換され；ここで、Ｒ４もしくはＲ５におけるあらゆるメチレン（ＣＨ２）炭素原子は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、および非置換であるか、もしくは１から５個のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキルから独立に選択される１から２個の基で置換され；並びに
Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、水素またはＣ１−６アルキルである）
の化合物またはそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
2006510608.tif 000033
（ここで、＊でマークされる炭素原子はＲ配置を有し、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、およびＲ９は請求項１において定義される通りである）
の請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が
水素、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されているＣ１−６アルキル、および
非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されているＣ１−６アルコキシ、
からなる群より選択される、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびメチルからなる群より選択される、請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素、クロロ、またはフルオロである、請求項４の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が：
水素、
Ｃ１−６アルキル、ここで、アルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、およびフェニル−Ｃ１−３アルコキシから独立に選択される１から５個の置換基で置換され、ここで、アルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されている、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、シクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されている、
からなる群より選択され；ここで、Ｒ１におけるあらゆるメチレン（ＣＨ２）炭素原子は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、および非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキルから独立に選択される１から２個の基で置換されている、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が
水素、
Ｃ１−４アルキル、
２，２，２−トリフルオロエチル、
メトキシカルボニルメチル、
カルボキシメチル、
ヒドロキシエチル、
ベンジルオキシメチル、
ベンジルオキシエチル、および
シクロプロピル、
からなる群より選択される、請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が水素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびシクロプロピルからなる群より選択される、請求項７の化合物。
【請求項９】
Ｒ４およびＲ５が：
水素、
非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、およびフェニル−Ｃ１−３アルコキシから独立に選択される１から５個の置換基で置換されているＣ１−１０アルキル、ここで、アルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されている、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、ここで、アリールは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立に選択される１から５個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されいる、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ここで、ヘテロアリールは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されている、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、またはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されている、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、シクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されている、
からなる群より独立に選択され、ここで、Ｒ４またはＲ５におけるあらゆるメチレン（ＣＨ２）炭素原子は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、および非置換であるか、もしくは１から５個のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキルから独立に選択される１から２個の基で置換されている、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４およびＲ５が：
水素、
非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、およびフェニル−Ｃ１−３アルコキシから独立に選択される１から５個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、ここで、アルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されている、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、ここで、アリールは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立に選択される１から５個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されている。
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ここで、ヘテロアリールは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されている、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、シクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されている、
からなる群より独立に選択され、ここで、Ｒ４またはＲ５におけるメチレン（ＣＨ２）炭素原子は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、および非置換であるか、もしくは１から５個のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキルから独立に選択される１から２個の基で置換されている、請求項９の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４およびＲ５が以下からなる群：
水素、
ＣＨ３、
ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
ＣＨ２−シクロプロピル、
ＣＨ２−シクロヘキシル、
ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、
ＣＨ２ＯＨ、
ＣＨ２Ｐｈ、
ＣＨ２（３−ＯＣＦ３−Ｐｈ）、
ＣＨ２（４−ＯＣＦ３−Ｐｈ）、
ＣＨ２（３−ＣＦ３，５−ＣＦ３−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−ＣＦ３−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−Ｃｌ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−Ｍｅ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−Ｍｅ，５−Ｍｅ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−Ｐｈ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−Ｆ，５−Ｆ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−Ｆ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−Ｆ，３−Ｆ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−ピリジニル）、
ＣＨ２（３−ピリジニル）、
ＣＨ２（４−ピリジニル）、
ＣＨ２（１−オキシドピリジン−２−イル）、
ＣＨ２（１−オキシドピリジン−３−イル）、
ＣＨ２（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）、
ＣＨ２（２−Ｆ，６−Ｆ−Ｐｈ）、および
ＣＨ２ＣＦ３
より独立に選択される請求項１０の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が水素である、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ８およびＲ９が水素およびメチルから独立に選択される、請求項１の化合物。
【請求項１４】
Ｒ８およびＲ９が水素である、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が以下からなる群より選択され：
水素、
Ｃ１−４アルキル、
２，２，２−トリフルオロエチル、
メトキシカルボニルメチル、
カルボキシメチル、
ヒドロキシエチル、
ベンジルオキシメチル、
ベンジルオキシエチル、および
シクロプロピル；
Ｒ３が水素、クロロ、またはフルオロであり；
Ｒ４が以下からなる群より選択され：
水素、
ＣＨ３、
ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
ＣＨ２−シクロプロピル、
ＣＨ２−シクロヘキシル、
ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、
ＣＨ２ＯＨ、
ＣＨ２Ｐｈ、
ＣＨ２（３−ＯＣＦ３−Ｐｈ）、
ＣＨ２（４−ＯＣＦ３−Ｐｈ）、および
ＣＨ２（３−ＣＦ３，５−ＣＦ３−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−ＣＦ３−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−Ｃｌ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−Ｍｅ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−Ｍｅ，５−Ｍｅ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−Ｐｈ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−Ｆ，５−Ｆ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−Ｆ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−Ｆ，３−Ｆ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−ピリジニル）、
ＣＨ２（３−ピリジニル）、
ＣＨ２（４−ピリジニル）、
ＣＨ２（１−オキシドピリジン−２−イル）、
ＣＨ２（１−オキシドピリジン−３−イル）、
ＣＨ２（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）、
ＣＨ２（２−Ｆ，６−Ｆ−Ｐｈ）、および
ＣＨ２ＣＦ３；並びに
Ｒ８およびＲ９が水素である、請求項１の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が水素である、請求項１５の化合物。
【請求項１７】
以下のものからなる群より選択される、請求項１５の化合物：
【化３】
2006510608.tif 000034
2006510608.tif 000035
またはそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項１８】
以下のものからなる群より選択される構造式Ｉｂの、請求項１５の化合物：
【表１】
2006510608.tif 000036
2006510608.tif 000037
2006510608.tif 000038
またはそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項１９】
請求項１の化合物および医薬的に許容され得る担体を含有する医薬組成物。
【請求項２０】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害を、それらを必要とする哺乳動物において行うための方法であって、該哺乳動物に有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
糖尿病の治療をそれらを必要とする哺乳動物において行うための方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
インシュリン非依存性（２型）糖尿病の治療をそれらを必要とする哺乳動物において行うための方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２３】
高血糖症の治療をそれらを必要とする哺乳動物において行うための方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２４】
肥満の治療をそれらを必要とする哺乳動物において行うための方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２５】
異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび抗ＬＤＬの群から選択される１つ以上の脂質障害の治療をそれらを必要とする哺乳動物において行うための方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２６】
（１）高血糖症、（２）低グルコース寛容、（３）インシュリン耐性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性状態、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎障害、（２２）神経障害、（２３）シンドロームＸ、（２４）卵巣高アンドロゲン症（多嚢胞性卵巣症候群）、並びにインシュリン耐性が一構成要素である他の障害からなる群より選択される１つ以上の状態の治療を、それらを必要とする哺乳動物において行うための方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２７】
（ａ）第２のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤；
（ｂ）ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニスト、ビグアニド、およびタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤からなる群より選択されるインシュリン感作剤；
（ｃ）インシュリンまたはインシュリン模倣体；
（ｄ）スルホニル尿素または他のインシュリン分泌促進物質；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤；
（ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、またはＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣体、またはＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣体、またはＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト；
（ｊ）コレステロール低下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収の阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、および（ｖｉｉｉ）酸化防止剤；
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）抗肥満化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｎ）抗炎症剤；並びに
（ｏ）降圧剤、
からなる群より選択される１種類以上の追加活性成分をさらに含有する、請求項１９の医薬組成物。
【請求項２８】
ＰＰＡＲα／γ二重アゴニストがＫＲＰ−２９７である、請求項２７の医薬組成物。
【請求項２９】
糖尿病の治療を、それらを必要とする哺乳動物において行う方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の請求項１の化合物をＰＰＡＲα／γ二重アゴニストＫＲＰ−２９７との組合せで投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
糖尿病は複数の原因因子から誘導される疾患プロセスを指し、絶食状態または経口グルコース寛容試験中のグルコース投与後の血漿グルコースレベルの上昇、すなわち、高血糖症を特徴とする。持続性の、または非制御状態の高血糖症は罹患率および死亡率の増加および早期化に関連する。しばしば、異常グルコースホメオスタシスが脂質、リポタンパク質およびアポリポタンパク質代謝の変化並びに他の代謝性および血行力学的疾患に直接または間接的の両者で関連する。したがって、２型糖尿病の患者は冠状動脈硬化性心疾患、脳卒中、末梢血管性疾患、高血圧、腎障害、および網膜症を含む大血管および小血管合併症の危険性が特に増加している。したがって、グルコースホメオスタシス、脂質代謝および高血圧の治療的制御が糖尿病の臨床管理および治療において決定的に重要である。
【０００２】
糖尿病には２つの一般的に認識されている形態が存在する。１型糖尿病、すなわち、インシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）においては、患者はグルコース利用を調節するホルモンであるインシュリンをほとんど、またはまったく産生しない。２型糖尿病、すなわち、インシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）においては、患者は、しばしば、非糖尿病被検体と比較して同じであるか、または上昇してさえいる血漿インシュリンレベルを有する。しかしながら、これらの患者は主要インシュリン感受性組織（これは筋肉、肝臓および脂肪組織である）におけるグルコースおよび脂質代謝に対するインシュリン刺激効果への耐性が発現しており、その血漿インシュリンレベルは、上昇しているとはいえ、その顕著なインシュリン耐性を克服するには不十分である。
【０００３】
インシュリン耐性は主としてインシュリン受容体の数の減少のためではなく、インシュリン受容体結合後の欠陥によるものであり、これは未だに理解されていない。このインシュリン応答性に対する耐性は筋肉におけるグルコース取り込み、酸化および保存の不十分なインシュリン活性化並びに脂肪組織における脂肪分解および肝臓におけるグルコース産生および分泌の不適切なインシュリン抑制を生じる。
【０００４】
２型糖尿病に適する治療（これは長年実質的に変化していない）には認識されている限界がある。運動およびカロリーの食事摂取の減少は糖尿病状態を劇的に改善するが、この治療の遵守は、十分に確立された座位生活様式および過剰食品消費のため、特に、多量の飽和脂肪を含有する食品のため、非常に弱い。膵臓β細胞を刺激してインシュリンをより分泌させるスルホニル尿素（例えば、トルブタミドおよびグリピジド）もしくはメグリチニドの投与、および／またはスルホニル尿素もしくはメグリチニドが無効になったときのインシュリンの注射によるインシュリンの血漿レベルの増加は非常にインシュリン耐性の組織を刺激するのに十分な高さのインシュリン濃度を生じ得る。しかしながら、危険なまでに低レベルの血漿グルコースがインシュリンもしくはインシュリン分泌促進物質（スルホニル尿素もしくはメグリチニド）の投与から生じる可能性があり、そのより高い血漿インシュリンレベルによるインシュリン耐性が生じる可能性がある。ビグアニドはインシュリン感受性を高め、それが高血糖を幾らか矯正する。しかしながら、２種類のビグアニド、フェンホルミンおよびメトホルミンは乳酸アシドーシスおよび悪心／下痢を誘導し得る。メトホルミンはフェンホルミンよりも副作用が少なく、しばしば、２型糖尿病の治療に処方される。
【０００５】
グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、２型糖尿病の多くの症状を緩和する可能性を有する、より最近記載される化合物のクラスである。これらの薬剤は２型糖尿病の幾つかの動物モデルにおいて筋肉、肝臓および脂肪組織におけるインシュリン感受性を実質的に高め、それが低血糖症を発生を伴うことなく上昇したグルコースの血漿レベルを部分的にまたは完全に矯正する。現在市販されているグリタゾンはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）、主としてＰＰＡＲ−ガンマサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲ−ガンマ・アゴニズムは、一般に、グリタゾンで観察されるインシュリン感作の改善の原因であると信じられる。ＩＩ型糖尿病の治療について試験されている新たなＰＰＡＲアゴニストはアルファ、ガンマもしくはデルタサブタイプ、またはこれらの組合せであり、多くの場合において、グリタゾンと化学的に異なる（すなわち、それらはチアゾリジンジオンではない）。重度の副作用（例えば、肝毒性）が幾つかのグリタゾン、例えば、トログリタゾンで生じている。
【０００６】
この疾患のさらなる治療方法は依然として研究中である。近年導入されているか、または開発中である新規生化学的アプローチには、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボーズ）およびタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤での治療が含まれる。
【０００７】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（「ＤＰ−ＩＶ」または「ＤＰＰ−ＩＶ」）酵素の阻害剤である化合物も糖尿病、特に、２型糖尿病の治療において有用であり得る薬物として研究中である。例えば、ＷＯ  ９７／４０８３２、ＷＯ  ９８／１９９９８、米国特許第５，９３９，５６０号、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６：１１６３−１１６６（１９９６）；およびＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６：２７４５−２７４８（１９９６）を参照のこと。２型糖尿病の治療におけるＤＰ−ＩＶ阻害剤の有用性は、ＤＰ−ＩＶがグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）および胃阻害性ペプチド（ＧＩＰ）をイン・ビボで容易に不活性化するという事実に基づく。ＧＬＰ−１およびＧＩＰはインクレチンであり、食物が消費されるときに産生される。これらのインクレチンはインシュリンの産生を刺激する。ＤＰ−ＩＶの阻害はインクレチンの不活性化の減少につながり、これが次に膵臓によるインシュリンの刺激産生におけるインクレチンの有効性を高める。したがって、ＤＰ−ＩＶ阻害は血清インシュリンのレベルの増加を生じる。有利なことに、インクレチンは食物が消費されるときのみに身体によって産生されるため、ＤＰ−ＩＶ阻害は、過剰に低い血糖（低血糖症）につながり得る、不適切な時期、例えば、食事の間にインシュリンのレベルを高めることはないはずである。したがって、ＤＰ−ＩＶの阻害は、インシュリン分泌促進物質の使用に伴う危険な副作用である低血糖症の危険性の増大なしにインシュリンを増加させるものと思われる。
【発明の開示】
【０００８】
ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、ここで考察されるように、他の治療上の有用性も有する。ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、特に糖尿病以外の有用性について、現在に至るまで完全に研究されてはいない。改善されたＤＰ−ＩＶ阻害剤を見出すことができるように新規化合物が糖尿病並びに潜在的に他の疾患および状態の治療に必要である。２型糖尿病の治療に対するＤＰ−ＩＶ阻害剤の治療上の可能性はＤ．Ｊ．ＤｒｕｃｋｅｒによりＥｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１２：８７−１００（２００３）において、およびＫ．ＡｕｇｕｓｔｙｎｓらによりＥｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１３：４９９−５１０（２００３）において考察されている。
【０００９】
（発明の要約）
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰ−ＩＶ阻害剤」）であり、かつジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患、例えば、糖尿病、特に、２型糖尿病の治療または予防において有用である化合物に係る。また、本発明は、これらの化合物を含有する医薬組成物並びにジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与するような疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用にも係る。
【００１０】
（発明の詳細な説明）
本発明はジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶの阻害剤として有用なヘキサヒドロジアゼピノン化合物に関する。本発明の化合物は構造式Ｉ：
【００１１】
【化４】
2006510608.tif 000002
で表わされるか、またはそれらの医薬的に許容され得る塩であり；ここで、
各々のｎは独立に０、１、または２であり；
Ａｒは１から５個のＲ３置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ１は
水素、
Ｃ１−１０アルキル、ここで、アルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、およびフェニル−Ｃ１−３アルコキシから独立に選択される１から５個の置換基で置換され、ここで、アルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換される、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、ここで、アリールは非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｒ２、ＯＲ２、ＮＨＳＯ２Ｒ２、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２Ｒ２、ＣＯ２Ｈ、およびＣ１−６アルキルオキシカルボニルから独立に選択される１から５個の置換基で置換される、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ここで、ヘテロアリールは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換される、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、またはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換される、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、シクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換される；
からなる群より選択され、ここで、Ｒ１におけるあらゆるメチレン（ＣＨ２）炭素原子は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、および非置換であるか、もしくは１から５個のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキルから独立に選択される１から２個の基で置換され；
各々のＲ３は
水素、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されているＣ１−６アルキル、
非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されているＣ１−６アルコキシ、
カルボキシ、
アルコキシカルボニル、
アミノ、
ＮＨＲ２、
ＮＲ２Ｒ２、
ＮＨＳＯ２Ｒ２、
ＮＲ２ＳＯ２Ｒ２、
ＮＨＣＯＲ２、
ＮＲ２ＣＯＲ２、
ＮＨＣＯ２Ｒ２、
ＮＲ２ＣＯ２Ｒ２、
ＳＯ２Ｒ２、
ＳＯ２ＮＨ２、
ＳＯ２ＮＨＲ２、および
ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２；
からなる群より独立に選択され、
各々のＲ２は、独立に、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＯ２Ｈ、およびＣ１−６アルキルオキシカルボニルから独立に選択される１から５個の置換基で置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は：
水素、
シアノ、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、
非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、およびフェニル−Ｃ１−３アルコキシから独立に選択される１から５個の置換基で置換されているＣ１−１０アルキル、ここで、アルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されている、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、ここで、アリールは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立に選択される１から５個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されている、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ここで、ヘテロアリールは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されている、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、またはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されている、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、シクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されている、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ６Ｒ７、ここで、Ｒ６およびＲ７は水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ１−６アルキルからなる群より独立に選択され、ここで、アルキルは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換され、並びにフェニルおよびシクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立に選択される１から５個の置換基置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されている、
からなる群より独立に選択され；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する窒素原子と共に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンから選択される複素環式環を形成し；該複素環式環は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立に選択される１から５個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換され；ここで、Ｒ４もしくはＲ５におけるあらゆるメチレン（ＣＨ２）炭素原子は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、および非置換であるか、もしくは１から５個のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキルから独立に選択される１から２個の置換基で置換され；並びに
Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、水素またはＣ１−６アルキルである。
【００１２】
本発明の化合物の一実施態様において、＊でマークされる炭素原子は式Ｉａに示されるようにＲ配置を有する。
【００１３】
【化５】
2006510608.tif 000003
（ここで、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、およびＲ９は本明細書で定義される通りである）
本発明の化合物の第２実施態様において、Ｒ３は
水素、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されているＣ１−６アルキル、および
非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されているＣ１−６アルコキシ、
からなる群より選択される。
【００１４】
この実施態様の一クラスにおいて、Ｒ３は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびメチルからなる群より選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ３は水素、フルオロ、およびクロロからなる群より選択される。
【００１５】
本発明の化合物の第３実施態様において、Ｒ１は：
水素、
Ｃ１−６アルキル、ここで、アルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、およびフェニル−Ｃ１−３アルコキシから独立に選択される１から５個の置換基で置換され、ここで、アルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されている、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、シクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されている、
からなる群より選択され；ここで、Ｒ１におけるあらゆるメチレン（ＣＨ２）炭素原子は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、および非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキルから独立に選択される１から２個の基で置換されている。
【００１６】
本発明の化合物のこの実施態様の一クラスにおいて、Ｒ１は
水素、
Ｃ１−４アルキル、
２，２，２−トリフルオロエチル、
メトキシカルボニルメチル、
カルボキシメチル、
ヒドロキシエチル、
ベンジルオキシメチル、
ベンジルオキシエチル、および
シクロプロピル、
からなる群より選択される。
【００１７】
このクラスの一サブクラスにおいて、Ｒ１は水素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびシクロプロピルからなる群より選択される。
【００１８】
本発明の化合物の第４実施態様において、Ｒ４およびＲ５は：
水素、
非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、およびフェニル−Ｃ１−３アルコキシから独立に選択される１から５個の置換基で置換されているＣ１−１０アルキル、ここで、アルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されている、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、ここで、アリールは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立に選択される１から５個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されいる、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ここで、ヘテロアリールは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されている、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、またはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されている、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、シクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されている、
からなる群より独立に選択され、ここで、Ｒ４またはＲ５におけるあらゆるメチレン（ＣＨ２）炭素原子は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、および非置換であるか、もしくは１から５個のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキルから独立に選択される１から２個の基で置換されている。
【００１９】
本発明の化合物のこの実施態様の一クラスにおいて、Ｒ４およびＲ５は：
水素、
非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、およびフェニル−Ｃ１−３アルコキシから独立に選択される１から５個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、ここで、アルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されている、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、ここで、アリールは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立に選択される１から５個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されている。
【００２０】
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ここで、ヘテロアリールは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されている、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、シクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または１から５個のハロゲンで置換されている、
からなる群より独立に選択され、ここで、Ｒ４またはＲ５におけるメチレン（ＣＨ２）炭素原子は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、および非置換であるか、もしくは１から５個のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキルから独立に選択される１から２個の基で置換されている。
【００２１】
このクラスの一サブクラスにおいて、Ｒ４およびＲ５は以下からなる群より独立に選択される：
水素、
ＣＨ３、
ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
ＣＨ２−シクロプロピル、
ＣＨ２−シクロヘキシル、
ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、
ＣＨ２ＯＨ、
ＣＨ２Ｐｈ、
ＣＨ２（３−ＯＣＦ３−Ｐｈ）、
ＣＨ２（４−ＯＣＦ３−Ｐｈ）、
ＣＨ２（３−ＣＦ３，５−ＣＦ３−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−ＣＦ３−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−Ｃｌ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−Ｍｅ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−Ｍｅ，５−Ｍｅ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−Ｐｈ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−Ｆ，５−Ｆ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−Ｆ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−Ｆ，３−Ｆ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−ピリジニル）、
ＣＨ２（３−ピリジニル）、
ＣＨ２（４−ピリジニル）、
ＣＨ２（１−オキシドピリジン−２−イル）、
ＣＨ２（１−オキシドピリジン−３−イル）、
ＣＨ２（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）、
ＣＨ２（２−Ｆ，６−Ｆ−Ｐｈ）、および
ＣＨ２ＣＦ３。
【００２２】
このクラスのさらなるサブクラスにおいて、Ｒ５は水素である。
【００２３】
本発明の化合物の第５実施態様において、Ｒ８およびＲ９は水素およびメチルから独立に選択される。
【００２４】
この実施態様の一クラスにおいて、Ｒ８およびＲ９は水素である。
【００２５】
本発明第６実施態様にあるものは式Ｉａの化合物であり、ここで、Ｒ１は以下からなる群より選択され：
水素、
Ｃ１−４アルキル、
２，２，２−トリフルオロエチル、
メトキシカルボニルメチル、
カルボキシメチル、
ヒドロキシエチル、
ベンジルオキシメチル、
ベンジルオキシエチル、および
シクロプロピル；
Ｒ３は水素、クロロ、またはフルオロであり；
Ｒ４は以下からなる群より選択され：
水素、
ＣＨ３、
ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
ＣＨ２−シクロプロピル、
ＣＨ２−シクロヘキシル、
ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、
ＣＨ２ＯＨ、
ＣＨ２Ｐｈ、
ＣＨ２（３−ＯＣＦ３−Ｐｈ）、
ＣＨ２（４−ＯＣＦ３−Ｐｈ）、および
ＣＨ２（３−ＣＦ３，５−ＣＦ３−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−ＣＦ３−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−Ｃｌ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−Ｍｅ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−Ｍｅ，５−Ｍｅ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−Ｐｈ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−Ｆ，５−Ｆ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−Ｆ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−Ｆ，３−Ｆ−Ｐｈ）、
ＣＨ２（２−ピリジニル）、
ＣＨ２（３−ピリジニル）、
ＣＨ２（４−ピリジニル）、
ＣＨ２（１−オキシドピリジン−２−イル）、
ＣＨ２（１−オキシドピリジン−３−イル）、
ＣＨ２（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）、
ＣＨ２（２−Ｆ，６−Ｆ−Ｐｈ）、および
ＣＨ２ＣＦ３；並びに
Ｒ８およびＲ９は水素である。
【００２６】
この実施態様の一クラスにおいて、Ｒ５は水素である。
【００２７】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶの阻害剤として有用である本発明の化合物の例示的であるが非限定的な例は以下のものである：
【００２８】
【化６】
2006510608.tif 000004
2006510608.tif 000005
2006510608.tif 000006
またはそれらの医薬的に許容され得る塩。
【００２９】
ここで用いられる場合、以下の定義が適用可能である。
【００３０】
「アルキル」に加えて前置詞「アル（ａｌｋ）」を有する他の基、例えば、アルコキシおよびアルカノイル」は、炭素鎖が別に定義されない限り、直鎖または分岐鎖、およびそれらの組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。指定された数の炭素原子が許容される場合、例えば、Ｃ３−１０の場合、アルキルという用語はシクロアルキル基、およびシクロアルキル構造と合体した直鎖または分岐鎖アルキル鎖の組合せも含む。炭素原子の数が指定されていないとき、Ｃ１−６が意図される。
【００３１】
「シクロアルキル」はアルキルの下位集合であり、指定された数の炭素原子を有する飽和炭素環式環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が含まれる。シクロアルキル基は、別に明言されない限り、一般に単環式である。シクロアルキル基は、別に定義されない限り、飽和である。
【００３２】
「アルコキシ」という用語は、指定された炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）の、またはこの範囲内のあらゆる数［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシ等］の直鎖または分岐鎖アルコキシドを指す。
【００３３】
「アルキルチオ」という用語は、指定された炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルチオ）の、またはこの範囲内のあらゆる数［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオ等］の直鎖または分岐鎖アルキルスルフィドを指す。
【００３４】
「アルキルアミノ」という用語は、指定された炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）、またはこの範囲内のあらゆる数［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ等］の直鎖または分岐鎖アルキルアミノを指す。
【００３５】
「アルキルスルホニル」という用語は、指定された炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）、またはこの範囲内のあらゆる数［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル等］の直鎖または分岐鎖アルキルスルホンを指す。
【００３６】
「アルキルオキシカルボニル」という用語は、指定された炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）、またはこの範囲内のあらゆる数［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル、またはブチルオキシカルボニル］の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖または分岐鎖エステルを指す。
【００３７】
「アリール」は、炭素環状の原子を含む単環式または多環式芳香族環系を意味する。好ましいアリールは単環式または二環式６−１０員芳香族環系である。フェニルおよびナフチルが好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００３８】
「複素環」および「複素環式」は、Ｏ、ＳおよびＮ（これには酸化形態のイオウ、すなわち、ＳＯおよびＳＯ２がさらに含まれる）から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和非芳香族環または環系を指す。複素環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン，ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチオン、チオモルホリン等が含まれる。
【００３９】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む芳香族または部分的芳香族複素環を意味する。したがって、ヘテロアリールは、他の種類の環、例えば、アリール、シクロアルキルおよび芳香族ではない複素環と融合しているヘテロアリールを含む。ヘテロアリール基の例には；ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル等が含まれる。ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基については、３〜１５原子を含む環および環系が含まれ、これらが１〜３の環を形成する。
【００４０】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。塩素およびフッ素が一般に好ましい。アルキルまたはアルコキシ基上でハロゲンで置換されるとき、フッ素が最も好ましい（例えば、ＣＦ３ＯおよびＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００４１】
本発明の化合物は１つ以上の非対称中心を含むことができ、したがって、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じることができる。本発明の化合物は、式Ｉａにおいて＊でマークされる炭素原子に１つの非対称中心を有する。その分子上の様々な置換基の性質に依存してさらなる非対称中心が存在していてもよい。そのような非対称中心の各々は独立に２つの光学異性体を生成し、混合物状態の、および純粋または部分的に純粋な化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマーのすべてが本発明の範囲に含まれることが意図される。本発明はこれらの化合物のそのような異性体形態のすべてを包含しようとするものである。
【００４２】
ここで説明される化合物の幾つかはオレフィン性二重結合を含み、別に指定されない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両者が含まれなければならない。
【００４３】
ここで説明される化合物の幾つかは互変異性体として存在することができ、これは１つ以上の二重結合シフトが伴う異なる水素結合点を有する。例えば、ケトンおよびそのエノール形態はケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体に加えてそれらの混合物が本発明の化合物に包含される。
【００４４】
式Ｉはこのクラスの化合物の構造を好ましい立体化学なしに示す。式Ｉａは、これらの化合物が調製されるベータアミノ酸のアミノ基が結合する炭素原子での好ましい立体化学を示す。
【００４５】
これらのジアステレオマーの独立の合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、ここに開示される方法論を適切に修正することにより、当該技術分野において公知の通りに達成することができる。それらの絶対立体化学は、必要であれば公知絶対配置の非対称中心を含む試薬で誘導される、結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。
【００４６】
所望であれば、これらの化合物のラセミ混合物を分離して個々の鏡像異性体を単離することができる。分離は当該技術分野において公知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成した後、個々のジアステレオマーを標準法、例えば、分画結晶化またはクロマトグラフィーによって分離することによって行うことができる。このカップリング反応は、しばしば、鏡像異性的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。次に、付加されたキラル残基の開裂により、ジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に変換することができる。化合物のラセミ混合物はキラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によって直接分離することもでき、それらの方法は当該技術分野において公知である。
【００４７】
その代わりに、当該技術分野において公知の方法による、光学的に純粋な出発物質または公知立体配置の試薬を用いる立体選択的合成によって化合物のあらゆる鏡像異性体を得ることができる。
【００４８】
ここで用いられる場合、構造式Ｉの化合物への言及が医薬的に許容され得る塩、およびその上、遊離化合物もしくはそれらの医薬的に許容され得る塩に対する前駆体として、または他の合成操作において用いられるときには、薬学的に許容し得ない塩をも含まなければならないことは理解される。
【００４９】
本発明の化合物は医薬的に許容され得る塩の形態で投与することができる。「医薬的に許容され得る塩」という用語は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む、医薬的に許容され得る非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。「医薬的に許容され得る塩」という用語に包含される塩基性化合物の塩は、一般に、遊離塩基を適切な有機または無機酸と反応させることによって調製される本発明の化合物の非毒性塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、これらに限定されるものではないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロ塩化物、エデ酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオダイドおよび吉草酸塩が含まれる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合、それらの適切な医薬的に許容され得る塩には、これらに限定されるものではないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む無機塩基から誘導される塩が含まれる。特に好ましいものはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩には、一級、二級、および三級アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が含まれる。
【００５０】
また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が本発明の化合物中の存在する場合、カルボン酸誘導体の医薬的に許容され得るエステル、例えば、メチル、エチル、もしくはピバロイルオキシメチル、またはアルコールのアシル誘導体、例えば、アセテートもしくはマレエートを用いることもできる。持続性放出またはプロドラッグ処方として用いるために溶解性または加水分解特性を修飾するための、当該技術分野において公知のエステルおよびアシル基が含まれる。
【００５１】
構造式Ｉの化合物の溶媒和物、特に、水和物も本発明に含まれる。
【００５２】
本発明の例示は実施例および本明細書に開示される化合物の使用である。
【００５３】
主題化合物は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＶＩ酵素の阻害をそのような阻害を必要とする患者、例えば、哺乳類において行う方法であって、有効量のその化合物を投与することを含む方法において有用である。本発明は、ここで開示される化合物の、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤としての使用に係る。
【００５４】
霊長類、例えば、ヒトに加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、齧歯類もしくはマウス種を含むがこれらに限定されるものではない哺乳動物を治療することができる。しかしながら、この方法は他の種、例えば、トリ種（例えば、ニワトリ）において実施することもできる。
【００５５】
本発明は、さらに、本発明の化合物を医薬的に許容され得る担体または希釈剤と組み合わせて含有する、ヒトおよび動物においてジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性を阻害するための医薬の製造方法にも係る。
【００５６】
本発明において治療を受ける被検体は、一般に、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害が望ましい、哺乳動物、好ましくはヒト、男性または女性である。「治療上有効な量」という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求める、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する主題化合物の量を意味する。
【００５７】
「組成物」という用語は、ここで用いられる場合、指定された成分を指定された量含有する製品に加えて、指定された量の指定された成分の組合せから、直接または間接的に、生じるあらゆる製品を包含することが意図される。医薬組成物に関するそのような用語は、活性成分（１種類以上）、および担体を構成する不活性成分（１種類以上）を含有する製品に加えて、あらゆる２種類以上の成分の組合せ、複合体化もしくは凝集から、または１種類以上の成分の解離から、または１種類以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から、直接もしくは間接的に、生じるあらゆる製品を包含することが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および医薬的に許容され得る担体を混合することによって作製されるあらゆる組成物を包含する。「医薬的に許容され得る」が意味するところは、その担体、希釈剤または賦形剤がその処方の他の成分と適合し、かつそれらのレシピエントに対して有害であってはならないことである。
【００５８】
化合物「の投与」および  または「を投与する」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを、治療を必要とする個体に提供することを意味するものと理解されるべきである。
【００５９】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤としての本発明による化合物の有用性は当該技術分野において公知の方法論によって示すことができる。阻害定数は、次のようにして求められる。連続蛍光定量アッセイが基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ（これは、ＤＰ−ＩＶによって開裂し、蛍光性ＡＭＣ脱離基を放出する）と共に用いられる。この反応を記述する速度パラメータは以下の通りである：Ｋｍ＝５０μＭ；ｋｃａｔ＝７５ｓ−１；ｋｃａｔ／Ｋｍ＝１．５×１０６Ｍ−１ｓ−１。典型的な反応は約５０ｐＭ酵素、５０μＭ  Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ、およびバッファ（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）を１００μｌの合計反応容積中に含む。ＡＭＣの遊離は、９６ウェルプレート蛍光光度計において、３６０ｎｍの励起波長および４６０ｎｍの放射波長を用いて監視する。これらの条件下で、２５℃で３０分に約０．８μＭのＡＭＣが生成される。これらの研究において用いられる酵素は、バキュロウイルス発現系（Ｂａｃ−Ｔｏ−Ｂａｃ、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）において産生される可溶性（膜貫通ドメインおよび細胞質伸長部（ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ｅｘｔｅｎｔｉｏｎ）が除去されている）ヒトタンパク質である。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣおよびＧＬＰ−１の加水分解の速度定数は未変性酵素の文献値の通りであることが見出された。化合物の解離定数を測定するため、ＤＭＳＯ中の阻害剤の溶液を、酵素および基質を含む反応に添加した（最終ＤＭＳＯ濃度は１％）。すべての実験は室温で、上述の標準反応条件を用いて行った。解離定数（Ｋｉ）を決定するため、反応速度を非線形回帰によって競合阻害のＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｏｎ等式にフィットさせた。解離定数の再現における誤差は、典型的には、２倍未満である。
【００６０】
特に、以下の例の化合物が前記アッセイにおけるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害において、一般には約１μＭ未満のＩＣ５０で、活性を有していた。そのような結果は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤としての使用におけるこれらの化合物の内在的活性を示すものである。
【００６１】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素（ＤＰ−ＩＶ）は広範囲の生物学的機能に関連付けられている細胞表面タンパク質である。これは広い組織分布（腸、腎臓、肝臓、膵臓、胎盤、胸腺、脾臓、上皮細胞、血管内皮、リンパおよび骨髄細胞、血清）、並びに異なる組織および細胞型発現レベルを有する。ＤＰ−ＩＶはＴ細胞活性化マーカーＣＤ２６と同一であり、幾つかの免疫調節性、内分泌性、神経学的ペプチドをイン・ビトロで開裂することができる。これは、ヒトまたは他の種での様々な疾患プロセスにおけるこのペプチダーゼの潜在的役割を示唆している。
【００６２】
したがって、主題化合物は以下の疾患、障害および状態の予防または治療のための方法において有用である。
【００６３】
ＩＩ型糖尿病および関連障害：インクレチンＧＬＰ−１およびＧＩＰがＤＰ−ＩＶによってイン・ビボで急速に不活性化されることは十分に確立されている。ＤＰ−ＩＶ（−／−）欠乏マウスおよび予備臨床試験を用いる研究は、ＤＰ−ＩＶ阻害がＧＬＰ−１およびＧＩＰの定常状態濃度を高め、それがグルコース寛容の改善を生じることを示す。ＧＬＰ−１およびＧＩＰとの類似により、グルコース調節に関与する他のグルカゴンファミリーのペプチドもおそらくはＤＰ−ＩＶによって不活性化される（例えば、ＰＡＣＡＰ）。ＤＰ−ＩＶによるこれらのペプチドの不活性化はグルコースホメオスタシスにおいても役割を果たし得る。したがって、本発明のＤＰ−ＩＶ阻害剤は、ＩＩ型糖尿病の治療並びに、シンドロームＸ（別名、代謝症候群）、反応性低血糖症、および糖尿病性異脂肪血症を含む、しばしばＩＩ型糖尿病を伴う多くの状態の治療および予防における有用性を有する。以下で考察される肥満は、本発明の化合物での治療に応答し得る、しばしばＩＩ型糖尿病に伴って見出される他の状態である。
【００６４】
以下の疾患、障害および状態は２型糖尿病に関連し、したがって、本発明の化合物を用いる治療によって治療し、制御し、または、幾つかの場合には、予防することができる：（１）高血糖症、（２）低グルコース寛容、（３）インシュリン耐性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性状態、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎障害、（２２）神経障害、（２３）シンドロームＸ、（２４）卵巣高アンドロゲン症（多嚢胞性卵巣症候群）、並びにインシュリン耐性が一構成要素である他の障害。シンドロームＸ、別名代謝症候群、においては、肥満がインシュリン耐性、糖尿病、異脂肪血症、高血圧、および心血管の危険性の増加を促進するものと考えられる。したがって、ＤＰ−ＩＶ阻害剤はこの状態に関連する高血圧の治療にも有用であり得る。
【００６５】
肥満：ＤＰ−ＩＶ阻害剤は肥満の治療に有用であり得る。これは、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２の食物摂取および空胃化に対する観察された阻害効果に基づく。ヒトにおけるＧＬＰ−１の外来投与は食物摂取を有意に減少させ、空胃化を示す（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２７７：Ｒ９１０−Ｒ９１６（１９９９））。ラットおよびマウスにおけるＧＬＰ−１のＩＣＶ投与も食物摂取に対する顕著な効果を有する（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２：１２５４−１２５８（１９９６））。この給餌の阻害はＧＬＰ−１Ｒ（−／−）マウスにおいては観察されず、これらの効果が脳ＧＬＰ−１受容体を介することが示される。ＧＬＰ−１との類似により、ＧＬＰ−２もＤＰ−ＩＶによって調節されるものと思われる。ＧＬＰ−２のＩＣＶ投与も、ＧＬＰ−１で観察される効果と同様に、食物摂取を阻害する（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６：８０２−８０７（２０００））。加えて、ＤＰ−ＩＶ欠乏マウスでの研究は、これらの動物が食事誘導性肥満および関連症状（例えば、高インシュリン血症）に耐性であることを示唆する。
【００６６】
成長ホルモン欠乏症：ＤＰ−ＩＶ阻害剤は成長ホルモン欠乏症の治療に有用である可能性があり、これは、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、下垂体前葉からの成長ホルモンの放出を刺激するペプチド、がイン・ビボでＤＰ−ＩＶ酵素によって開裂されるという仮説に基づく（ＷＯ  ００／５６２９７）。以下のデータはＧＲＦが内在性基質であるという証拠を提供する：（１）ＧＲＦはイン・ビトロで効率的に開裂を受けて不活性生成物ＧＲＦ［３−４４］を生成する（ＢＢＡ  １１２２：１４７−１５３（１９９２））；（２）ＧＲＦは血漿中でＧＲＦ［３−４４］に急速に分解する；これはＤＰ−ＩＶ阻害剤ジプロチンＡによって妨げられる；および（３）ＧＲＦ［３−４４］がヒトＧＲＦトランスジェニックブタの血漿中に見出される（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８３：１５３３−１５４０（１９８９））。したがって、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、成長ホルモン分泌促進因子について考慮されているものと同じ徴候のスペクトルに有用であり得る。
【００６７】
腸傷害：腸傷害の治療にＤＰ−ＩＶ阻害剤を用いる可能性が、グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）、おそらくはＤＰ−ＩＶの内在性基質、が腸上皮に対する栄養効果を示し得ることを示す研究の結果によって示唆される（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ．９０：２７−３２（２０００））。ＧＬＰ−２の投与は齧歯類における小腸質量の増加並びに大腸炎および腸炎の齧歯類モデルにおける腸傷害の減少を生じる。
【００６８】
免疫抑制：ＤＰ−ＩＶ阻害剤は免疫応答の調節に有用である可能性があり、これはＤＰ−ＩＶ酵素をＴ細胞活性化およびケモカイン処理に関連付ける研究、および疾患のイン・ビボモデルにおけるＤＰ−ＩＶ阻害剤の効力に基づく。ＤＰ−ＩＶはＣＤ２６、活性化された免疫細胞の表面マーカーと同一であることが示されている。ＣＤ２６の発現は免疫細胞の分化および活性化状態によって調節される。ＣＤ２６はＴ細胞活性化のイン・ビトロモデルにおいて同時刺激分子として機能することが一般に受け入れられている。多くのケモカインは、おそらくはそれらを非特異的アミノペプチダーゼによる変性から保護するため、最後から２番目の位置にプロリンを含む。これらの多くはイン・ビトロでＤＰ−ＩＶによって処理されることが示されている。幾つかの場合において（ＲＡＮＴＥＳ、ＬＤ７８−ベータ、ＭＤＣ、エオタキシン、ＳＤＦ−１アルファ）、開裂は走化性およびシグナル伝達アッセイにおける活性の変化を生じる。受容体選択性も幾つかの場合（ＲＡＮＴＥＳ）において変更されるものと思われる。多くのケモカインの多数のＮ−末端切断形態がイン・ビトロ細胞培養系において特定されており、これにはＤＰ−ＩＶ加水分解の予想生成物が含まれる。
【００６９】
ＤＰ−ＩＶ阻害剤は移植および関節炎の動物モデルにおいて有効な免疫抑制剤であることが示されている。プロジピン（Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ジフェニル−ホスホネート）、ＤＰ−ＩＶの非可逆的阻害剤、はラットにおける心臓同種移植生存を第７日から第１４日に倍加することが示された（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，６３：１４９５−１５００（１９９７））。ＤＰ−ＩＶ阻害剤はラットにおいてコラーゲンおよびアルキルジアミン誘導関節炎で試験されており、このモデルにおいて後肢腫脹の統計的に有意の減少を示した［Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．１９：１５−２４（１９９７）およびＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４０：２１−２６（１９９８）］。ＤＰ−ＩＶは多くの自己免疫疾患において上方調節され、これには関節リウマチ、多発性硬化症、グレーブス病、およびハシモト甲状腺炎が含まれる（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ．２０：３６７−３７５（１９９９））。
【００７０】
ＨＩＶ感染：ＨＩＶの細胞侵入を阻害する多くのケモカインはＤＰ−ＩＶの潜在的な基質であるため、ＤＰ−ＩＶ阻害剤はＨＩＶ感染、すなわち、ＡＩＤＳの治療または予防に有用であり得る（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ２０：３６７−３７５（１９９９））。ＳＤＦ−１アルファの場合、開裂が抗ウイルス活性を低下させる（ＰＮＡＳ，９５：６３３１−６（１９９８））。したがって、ＤＰ−ＩＶの阻害によるＳＤＦ−１アルファの安定化はＨＩＶの感染力を低下させるものと予想される。
【００７１】
造血：ＤＰ−ＩＶは造血に関与し得るため、ＤＰ−ＩＶ阻害は造血の治療または予防に有用であり得る。ＤＰ−ＩＶ阻害剤、Ｖａｌ−Ｂｏｒｏ−Ｐｒｏ、はシクロホスファミド誘導好中球減少症のマウスモデルにおいて造血を刺激した（ＷＯ  ９９／５６７５３）。
【００７２】
ニューロン性障害：様々なニューロン処理に関連付けられる多くのペプチドがイン・ビトロでＤＰ−ＩＶによって開裂されるため、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は様々なニューロン性または精神医学的障害の治療または予防に有用であり得る。したがって、ＤＰ−ＩＶ阻害剤はニューロン性障害の治療において治療上の利点を有し得る。エンドモルフィン−２、ベータ−カソモルフィン、およびサブスタンスＰはすべてＤＰ−ＩＶのイン・ビトロ基質であることが示されている。すべての場合において、イン・ビトロ開裂は非常に効率的であり、ｋｃａｔ／Ｋｍは約１０６Ｍ−１ｓ−１以上である。ラットにおける無痛の電気ショック・ジャンプ試験モデルにおいて、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は外来性エンドモルフィン−２の存在に無関係である有意の効果を示した（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８１５：２７８−２８６（１９９９））。
【００７３】
ＤＰ−ＩＶ阻害剤の神経保護および神経再生効果も、運動ニューロンを興奮毒性細胞死から保護し、ＭＰＴＰと同時に投与されたときにドーパミン作動性ニューロンの線状体神経支配を保護し、かつＭＰＴＰ治療に続いて治療様式で投与されたときに線状体神経支配密度の回復を促進する阻害剤の能力によって立証された［Ｙｏｎｇ−Ｑ．Ｗｕ，ら、「Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−ＩＶ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ，」  Ｉｎｔ．Ｃｏｎｆ．Ｏｎ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ：Ｂａｓｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２６−２９，２００２  （Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を参照］。
【００７４】
腫瘍浸潤および転移：ＤＰ−ＩＶを含む幾つかのエクトペプチダーゼの発現の増加または減少が正常細胞から悪性表現型への変換の間に観察されているため、ＤＰ−ＩＶ阻害は腫瘍浸潤および転移の治療または予防に有用であり得る（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９０：３０１−３０５（１９９９））。これらのタンパク質の上方または下方調節は組織および細胞型特異的であると思われる。例えば、ＣＤ２６／ＤＰ−ＩＶ発現の増加がＴ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、細胞誘導性甲状腺カルチノーマ、基底細胞カルチノーマ、および乳カルチノーマで観察されている。したがって、ＤＰ−ＩＶ阻害剤はそのようなカルチノーマの治療における有用性を有し得る。
【００７５】
良性前立腺肥大：ＤＰ−ＩＶ活性の増大がＢＰＨの患者に由来する前立腺組織において注目されたため、ＤＰ−ＩＶ阻害は良性前立腺肥大の治療に有用であり得る（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３−３３８（１９９２））。
【００７６】
精子運動性／男性避妊：精液中で、プロステイトソーム、精子運動性に重要な前立腺誘導細胞小器官が非常に高レベルのＤＰ−ＩＶ活性を有するため、ＤＰ−ＩＶ阻害は精子運動性の変更および男性避妊に有用であり得る（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３−３３８（１９９２））。
【００７７】
歯肉炎：ＤＰ−ＩＶ活性が歯肉凹部液中に見出され、かつ、幾つかの研究においては、歯周病の重症度に相関したため、ＤＰ−ＩＶ阻害は歯肉炎の治療に有用であり得る（Ａｒｃｈ．Ｏｒａｌ  Ｂｉｏｌ，３７：１６７−１７３（１９９２））。
【００７８】
骨粗鬆症：ＧＩＰ受容体が骨芽細胞中に存在するため、ＤＰ−ＩＶ阻害は骨粗鬆症の治療または予防に有用であり得る。
【００７９】
本発明の化合物は以下の状態または疾患のうちの１つ以上の治療または予防における有用性を有する：（１）高血糖症、（２）低グルコース寛容、（３）インシュリン耐性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性状態、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎障害、（２２）神経障害、（２３）シンドロームＸ、（２４）卵巣高アンドロゲン症（多嚢胞性卵巣症候群）、（２５）ＩＩ型糖尿病、（２６）成長ホルモン欠乏症、（２７）好中球減少症、（２８）ニューロン性障害、（２９）腫瘍転移、（３０）良性前立腺肥大、（３２）歯肉炎、（３３）高血圧症、（３４）骨粗鬆症、並びにＤＰ−ＩＶの阻害によって治療または予防することができる他の状態。
【００８０】
主題化合物は、さらに、他の薬剤との組合せで前記疾患、障害および状態を予防または治療するための方法において有用である。
【００８１】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物または他の薬剤が有用性を有し得る疾患または状態の治療、予防、抑制または緩和において、それらの薬物の組合せがいずれかの薬物単独よりも安全かつ有効である場合に、１種類以上の他の薬物と組み合わせて用いることができる。そのような他の薬物（１種類以上）は、それらに通常用いられる経路および量で、式Ｉの化合物と同時に、または連続的に投与することができる。式Ｉの化合物が１種類以上の他の薬物と同時に用いられるとき、そのような他の薬物および式Ｉの化合物を含有する単位投薬形態の医薬組成物が好ましい。しかしながら、組合せ治療は、式Ｉの化合物および１種類以上の他の薬物を異なる重複スケジュールで投与する治療も含む。１種類以上の他の成分との組み合わせで用いられるとき、本発明の化合物および他の活性成分を各々が単独で用いられるときよりも低用量で用いることができることも考慮される。したがって、本発明の医薬組成物は１種類以上の他の活性成分を式Ｉの化合物に加えて含有するものを含む。
【００８２】
式Ｉの化合物と組み合わせて投与することができ、かつ別々に、または同じ医薬組成物中のいずれかで投与することができる他の活性成分の例には、これらに限定されるものではないが、以下のものが含まれる：
（ａ）他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン等）並びにＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えば、ＫＲＰ−２９７、およびＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート）を含む他のＰＰＡＲリガンド、（ｉｉ）ビグアニド、例えば、メトホルミンおよびフェンホルミン、並びに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤を含むインシュリン感作剤；
（ｃ）インシュリンまたはインシュリン模倣体；
（ｄ）スルホニル尿素および他のインシュリン分泌促進物質、例えば、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、およびメグリチニド、例えば、レパグリニド；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボーズおよびミグリトール）；
（ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト、例えば、ＷＯ  ９８／０４５２８、ＷＯ  ９９／０１４２３、ＷＯ  ００／３９０８８、およびＷＯ  ００／６９８１０に開示されるもの；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト、例えば、ＷＯ  ００／４２０２６およびＷＯ  ００／５９８８７に開示されるもの；
（ｈ）ＧＩＰおよびＧＩＰ模倣体、例えば、ＷＯ  ００／５８３６０に開示されるもの、並びにＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣体、およびＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト、例えば、ＷＯ  ０１／２３４２０に開示されるもの；
（ｊ）コレステロール低下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、およびロスバスタチン、および他のスタチン）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール、およびジ架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲンフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート）、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えば、ＫＲＰ−２９７、（ｖｉ）コレステロール吸収の阻害剤、例えば、ベータ−シトステロールおよびエゼチミブ、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アバシミブ、並びに（ｖｉｉｉ）酸化防止剤、例えば、プロブコール；
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えば、ＷＯ  ９７／２８１４９に開示されるもの；
（ｌ）抗肥満化合物、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ１またはＹ５アンタゴニスト、ＣＢ−１受容体逆アゴニストおよびアンタゴニスト、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特に、メラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、並びにメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｎ）炎症状態における使用が意図される薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイド抗炎症剤、糖質コルチコイド、アズルフィジン、および選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤；
（ｏ）降圧剤、例えば、ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体ブロッカー（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン）、ベータブロッカーおよびカルシウムチャンネルブロッカー；並びに
（ｐ）グルコキナーゼ賦活剤（ＧＫＡ）。
【００８３】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤には、ＷＯ  ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）；ＷＯ  ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；ＥＰ  １  ２５８  ４７６（２００２年１１月２０日）；ＷＯ  ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日；ＷＯ  ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ  ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ  ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ  ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；ＷＯ  ０３／００２５５３（２００３年１月９日）；ＷＯ  ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ  ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；およびＷＯ  ０３／０００１８１（２００３年１月３日）に開示されるものが含まれる。具体的なＤＰ−ＩＶ阻害剤には、イソロイシンチアゾリダイド；ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８；Ｐ３２／９８；Ｐ９３／０１；およびＬＡＦ２３７が含まれる。
【００８４】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物には、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ１またはＹ５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特に、メラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、およびメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストが含まれる。構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物の総説については、Ｓ．Ｃｈａｋｉら、「Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ，」  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）およびＤ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ  ａｎｄ  Ｋ．Ｌｅｅ，「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ，「  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）を参照のこと。
【００８５】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるニューロペプチドＹ５アンタゴニストには、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）およびＷＯ  ０１／１４３７６（２００１年３月１日）に開示されるもの；並びにＧＷ５９８８４Ａ；ＧＷ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７；およびＣＧＰ−７１６８３Ａとして識別される特定の化合物が含まれる。
【００８６】
式Ｉの化合物と組み合わせることができるカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストには以下に開示されるものが含まれる：ＰＣＴ公開ＷＯ  ０３／００７８８７；米国特許第５，６２４，９４１号、例えば、リモナバント；ＰＣＴ公開ＷＯ  ０２／０７６９４９、例えば、ＳＬＶ−３１９；米国特許第６，０２８，０８４号；ＰＣＴ公開ＷＯ  ９８／４１５１９；ＰＣＴ公開ＷＯ  ００／１０９６８；ＰＣＴ公開ＷＯ  ９９／０２４９９；米国特許第５，５３２，２３７号；および米国特許第５，２９２，７３６号。
【００８７】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるメラノコルチン受容体アゴニストには、ＷＯ  ０３／００９８４７（２００３年２月６日）；ＷＯ  ０２／０６８３８８（２００２年９月６日）；ＷＯ  ９９／６４００２（１９９９年１２月１６日）；ＷＯ  ００／７４６７９（２０００年１２月１４日）；ＷＯ  ０１／７０７０８（２００１年９月２７日）；およびＷＯ  ０１／７０３３７（２００１年９月２７日）に開示されるものに加えて、Ｊ．Ｄ．Ｓｐｅａｋｅら，「Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ．」  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１２：１６３１−１６８（２００２）に開示されるものが含まれる。
【００８８】
糖尿病の治療に対するグルコキナーゼ（ＧＫＡ）の安全かつ有効な賦活剤の潜在的有用性は、Ｊ．Ｇｒｉｍｓｂｙら、「Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｈｅｒａｐｙ，」  Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０１：３７０−３７３（２００３）において考察されている。
【００８９】
上記組合せは、１種類以上の活性化合物だけではなく、２種類以上の他の活性成分との本発明の化合物の組合せを含む。非限定的な例には、式Ｉを有する化合物とビグアニド、スルホニル尿素、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲアゴニスト、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、他のＤＰ−ＩＶ阻害剤、および抗肥満化合物から選択される２種類以上の活性化合物との組合せが含まれる。
【００９０】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制または緩和において用いられる他の薬物と組み合わせて用いることができる。そのような他の薬物は、それらについて通常用いられる経路および量で、本発明の化合物と同時に、または連続的に用いることができる。本発明の化合物が１種類以上の他の薬物と同時に用いられるとき、そのような他の薬物を本発明の化合物に加えて含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１種類以上の他の活性成分も含有する。
【００９１】
本発明の化合物の第２活性成分に対する重量比は変化し得るものであり、各々の成分の有効用量に依存する。一般に、各々の有効用量が用いられる。したがって、例えば、本発明の化合物を他の薬剤と組み合わせるとき、本発明の化合物の他の薬剤に対する重量比は、一般に、約１０００：１から約１：１０００、好ましくは、約２００：１から約１：２００の範囲をとる。本発明の化合物および他の活性成分の組合せも一般には前記範囲内にあるが、各々の場合において、各々の活性成分の有効用量が用いられるべきである。
【００９２】
そのような組合せにおいては、本発明の化合物および他の活性薬剤を別々に、または合体させて投与することができる。加えて、一要素の投与は他の薬剤（１種類以上）の投与の前、同時、または後であり得る。
【００９３】
本発明の化合物は経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射もしくは注入、皮下注射、またはインプラント）、吸入スプレー、鼻内、膣、直腸、舌下、または局所投与経路によって投与することができ、単独で、または一緒に、各々の投与経路に適する通常の非毒性の医薬的に許容され得る担体、補助剤およびビヒクルを含有する適切な投薬単位処方に配合することができる。温血動物、例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル等の治療に加えて、本発明の化合物はヒトにおける使用に有効である。
【００９４】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は投薬単位形態で都合よく呈示することができ、薬学技術分野において公知の方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、活性成分を、１種類以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、医薬組成物は活性成分を液体担体もしくは微細化固体担体またはその両者と均一かつ緊密に会合させた後、必要であれば、その生成物を所望の処方に成型することによって調製する。この医薬組成物において、活性目的化合物は疾患のプロセスまたは状態に対して望ましい効果を生じるのに十分な量で含まれる。ここで用いられる場合、「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量含有する製品に加えて、指定された量の指定された成分の組合せから、直接または間接的に、生じるあらゆる製品を包含することが意図される。
【００９５】
活性成分を含有する医薬組成物は経口使用に適する形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルであり得る。経口使用を目的とする組成物は医薬組成物を製造するための当該技術分野において公知のあらゆる方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に上品で口当たりの良い調製品を提供するため、甘味料、香料、着色料および保存剤からなる群より選択される１種類以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の医薬的に許容され得る賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、並びに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は非コートであってもよく、またはそれらを公知技術によってコートして消化管における崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続作用を提供することができる。例えば、時間遅延材料、例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートを用いることができる。また、それらを米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号；および第４，２６５，８７４号に記載される技術によってコートし、制御放出のための浸透圧性治療用錠剤を形成することもできる。
【００９６】
経口使用のための処方は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセル、または活性成分が水もしくは油媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されているソフトゼラチンカプセルとして呈示することもできる。
【００９７】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合されている活性物質を含有する。そのような賦形剤は懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり；分散剤もしくは湿潤剤は天然ホスファチド、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁液は１種類以上の保存剤、例えば、エチル、もしくはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種類以上の着色料、１種類以上の香料、および１種類以上の甘味料、例えば、スクロースもしくはサッカリンを含有することもできる。
【００９８】
油性懸濁液は活性成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココヤシ油、または鉱物油、例えば、液体パラフィンに懸濁させることによって処方することができる。油性懸濁液は濃厚剤、例えば、蜜蝋、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。甘味料、例えば、上述のもの、および香料を添加して口当たりの良い経口調製品を提供することができる。これらの組成物は酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸を添加することによって保存することができる。
【００９９】
水を添加することによる水性懸濁液の調製に適する分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種類以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は既に上述されているものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味料、香料および着色料が存在していてもよい。
【０１００】
本発明の医薬組成物は水中油エマルジョンの形態であってもよい。油相は植物油、例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱物油、例えば、液体パラフィンまたはこれらの混合液であり得る。適切な乳化剤は天然ゴム、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン、並びに脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、並びに該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。これらのエマルジョンは甘味料および香料を含有することもできる。
【０１０１】
シロップおよびエリキシルは甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースで処方することができる。そのような処方は解乳剤、保存剤並びに香料および着色料を含有することもできる。
【０１０２】
医薬組成物は無菌注射用水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、公知技術に従い、上述されている適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて処方することができる。無菌注射用調製品は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としてであり得る。用いることができる許容し得るビヒクルまたは溶媒のうちにあるものは、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として通常用いられる。この目的で、合成モノ−またはジグリセリドを含むあらゆるブランドの不揮発性油を用いることができる。加えて、脂肪酸、例えば、オレイン酸に注射剤の調製における用途が見出される。
【０１０３】
本発明の化合物は、薬物を直腸投与するための座剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、通常温度では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料はカカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【０１０４】
局所使用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液等が用いられる。（この適用の目的上、局所適用はマウスウォッシュおよびうがい薬を含まなければならない。）
本発明の医薬組成物および方法は、上記病理学的状態の治療において通常適用される、ここで注記される他の治療上活性の化合物をさらに含むことができる。
【０１０５】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害を必要とする状態の治療または予防において、適切な投薬量レベルは、一般に、１日当たり患者体重ｋｇ当たり約０．０１から５００ｍｇであり、これは単一または複数用量で投与することができる。好ましくは、投薬量レベルは１日当たり約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ；より好ましくは、１日当たり約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇである。適切な投薬量レベルは１日当たり約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約０．１から５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投薬量は１日当たり０．０５から０．５、０．５から５または５から５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与のためには、組成物は、治療しようとする患者に対する投薬量の対症調整のため、１．０から１０００ｍｇの活性成分、特に、１．０、５．０、１０．０，１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、および１０００．０ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。これらの化合物は１日当たり１から４回、好ましくは１日当たり１または２回の投薬方式で投与することができる。
【０１０６】
糖尿病および／または高血糖症もしくは高トリグリセリド血症または本発明の化合物が指示される他の疾患を治療または予防するとき、一般に、本発明の化合物が、好ましくは単一の１日用量として、もしくは１日２から６回の分割用量で、または持続放出形態でもたらされる、動物体重ｋｇ当たり約０．１ｍｇから約１００ｍｇの１日投薬量で投与される場合、満足のいく結果が得られる。最大の哺乳動物には、合計１日投薬量は約１．０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは、約１ｍｇから約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合、合計１日用量は、一般に、約７ｍｇから約３５０ｍｇである。この投薬方式は最適治療応答が得られるように調整することができる。
【０１０７】
しかしながら、あらゆる特定の患者に対する特定の用量レベルおよび投薬頻度は変化し得るものであり、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の方式および時期、排泄速度、薬物の組合せ、特定の状態の重症度、および治療を受けている宿主を含む様々な要素に依存することは理解される。
【０１０８】
本発明の化合物を調製するための幾つかの方法を以下のスキームおよび実施例において説明する。出発物質は当該技術分野において公知の手順に従って、またはここで説明される通りに製造する。
【０１０９】
本発明の化合物は、式ＩＩのもののようなベータアミノ酸中間体および式ＩＩＩのもののような置換ヘキサヒドロジアゼピノンから、標準ペプチドカップリング条件、次いで脱保護を用いて調製することができる。これらの中間体の調製を以下のスキームにおいて説明する。
【０１１０】
【化７】
2006510608.tif 000007
（ここで、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、およびＲ９は上に定義される通りであり、Ｐは適切な窒素保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である）
【０１１１】
【化８】
2006510608.tif 000008
【０１１２】
式ＩＩの化合物は商業的に入手可能であるか、文献において公知であるか、または当業者に馴染みの様々な方法によって都合よく調製することができる。一般的な方法の１つをスキーム１に示す。保護アルファ−アミノ酸１（これは、商業的に入手可能であるか、または対応するアミノ酸から、例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｐ＝ＢＯＣ用）、塩化カルボベンジルオキシ（Ｐ＝Ｃｂｚ用）、またはＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（Ｐ＝Ｆｍｏｃ用）を用いる保護によって容易に調製することができる）をイソブチルクロロホルメートおよび塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、次いでジアゾメタンで処理する。次に、生じるジアゾケトンをメタノールまたは水性ジオキサンのような溶媒中で安息香酸銀で処理し、ベータアミノ酸ＩＩを得るため、Ｓｅｗａｌｄら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８３７（１９９７）の手順に従い、それを超音波処理することができる。当業者によって理解されるであるように、鏡像異性的に純粋なベータアミノ酸ＩＩを調製するため、鏡像異性的に純粋なアルファアミノ酸１を用いることができる。保護ベータ−アミノ酸中間体ＩＩへの代替経路を以下の総説に見出すことができる：Ｅ．Ｊｕａｒｉｓｔｉ，Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  β−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９７；Ｊｕａｒｉｓｔｉら、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ．２７：３（１９９４）；およびＣｏｌｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．３２：９５１７（１９９４）。
【０１１３】
【化９】
2006510608.tif 000009
【０１１４】
式ＩＩＩの化合物は商業的に入手可能であるか、文献において公知であるか、または当業者に馴染みの様々な方法によって都合よく調製することができる。Ｒ１が水素である都合のよい方法の１つをスキーム２に示す。アミノエステル２（これは、その塩酸塩として都合よく用いられる）をアクリロニトリル３と縮合させ、形成される生成物のアミノ基を、例えば、そのｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル（Ｂｏｃ）誘導体として保護して４を得、それを一級アミン５に還元する。Ｎ−保護ヘキサヒドロジアゼピノン７への５の環化はトリメチルアルミニウムを用いることによって行うことができる。その代わりに、アミノエステル５を加水分解して酸６とし、アミノ酸カップリング試薬、例えば、ＥＤＣを用いることによって環化して中間体７を得ることができる。例えばＢｏｃの場合、ジオキサン中の塩化水素またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸のような酸での処理による脱保護で中間体ＩＩＩａが得られる。
【０１１５】
【化１０】
2006510608.tif 000010
【０１１６】
ヘキサヒドロジアゼピノンＩＩＩｂ（ここで、Ｒ５、Ｒ８、およびＲ９は水素である）の代替調製方法をスキーム３に示す。α−ケト酸８、例えば、ピルビン酸をアミノプロピオニトリル９と縮合させてシアノエチルオキソプロパンアミド１０を得ることができ、それを還元剤、例えば、酸化白金および水素で還元的に環化してヘキサヒドロジアゼピノンＩＩＩｂとすることができる。
【０１１７】
【化１１】
2006510608.tif 000011
【０１１８】
ヘキサヒドロジアゼピノン中間体ＩＩＩおよびそれらを合成するための中間体は様々な方法で修飾することができる。例えば、スキーム２に概述されるように調製される中間体７のアミド窒素を、スキーム４に示されるような水素化ナトリウムのような塩基での脱保護とそれに続くハロゲン化アルキルでの処理により、アルキル化することができる。生じる中間体１１の脱保護で中間体ＩＩＩが得られる。
【０１１９】
【化１２】
2006510608.tif 000012
【０１２０】
別のそのような例をスキーム５に示す。スキーム４において中間体１１について説明されるように（ここで、Ｒ４およびＲ８は水素である）、またはスキーム３からの中間体ＩＩＩａの保護（ここで、Ｒ５は水素である）によって調製することができる保護ヘキサヒドロジアゼピノン１２を、ＬＤＡのような塩基を用いた後に様々なハロゲン化アルキルで処理することにより、アルキル化することができる。このプロセスを反復し、第２アルキル基Ｒ８を導入することができる。脱保護で中間体ＩＩＩが得られる。
【０１２１】
【化１３】
2006510608.tif 000013
【０１２２】
中間体ＩＩおよびＩＩＩを標準ペプチドカップリング条件下で、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよび１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＡＴＵ／ＨＯＡＴ）を溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジクロロメタン中で３から４８時間、周囲温度で用いてカップリングさせ、スキーム６に示されるように中間体１３を得る。幾つかの場合においては、中間体ＩＩＩは塩、例えば、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩であり得、これらの場合、塩基、一般的には、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをカップリング反応に添加することが好都合である。次に、例えば、Ｂｏｃの場合にはトリフルオロ酢酸またはメタノール性塩化水素で、保護基を除去して所望のアミンＩを得る。その生成物を、必要であれば、再結晶化、摩砕、分取薄層クロマトグラフィー、例えばＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）を用いる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、またはＨＰＬＣによって精製する。ＨＰＬＣによって精製された化合物は対応する塩として単離することができる。中間体の精製は同じ方法で達成される。
【０１２３】
幾つかの場合には、上記スキームに示される生成物Ｉまたは合成中間体を、例えばＡｒ、Ｒ１、Ｒ４、またはＲ５上の置換基を操作することにより、さらに修飾することができる。これらの操作には、これらに限定されるものではないが、一般に当業者に公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化、および加水分解反応が含まれ得る。
【０１２４】
幾つかの場合には、前記反応スキームを実行する順番を変化させて反応を促進し、または望ましくない反応生成物を回避することができる。以下の例は、本発明がより完全に理解されうるように提示される。これらの例は説明するだけのものであり、いかなる意味においても本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１２５】
中間体１
【０１２６】
【化１４】
2006510608.tif 000014
【０１２７】
（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸
工程Ａ：（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジフルオロフェニルアラニン
５ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノール中０．５ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）の２，５−ジフルオロ−ＤＬ−フェニルアラニンの溶液に１．５ｍＬの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および５４３ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを連続的に添加した。その反応物を周囲温度で１６時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。有機相を１Ｎ塩酸および食塩水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空中で濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：２：１  ジクロロメタン：メタノール：酢酸）によって精製し、表題の化合物を得た。
【０１２８】
ＭＳ３０２（Ｍ＋１）。
【０１２９】
工程Ｂ：（Ｒ，Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−ジアゾ−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）ブタン−２−オン
１００ｍＬのジエチルエーテル中２．２３ｇ（７．４ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジフルオロフェニルアラニンの溶液に、０℃で、１．３７ｍＬ（８．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび０．９３１ｍＬ（７．５ｍｍｏｌ）のイソブチルクロロホルメートを連続的に添加し、その反応物をこの温度で１５分間攪拌した。次に、ジアゾメタンの冷エーテル溶液を黄色が持続するまで添加し、攪拌をさらに１６時間継続した。過剰のジアゾメタンを、酢酸を滴下により添加することによってクエンチし、その反応物を酢酸エチルで希釈して５％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１  ヘキサン：酢酸エチル）によりジアゾケトンを得た。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０３−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｂｓ，１Ｈ），５．１８（ｂｓ，１Ｈ），４．４５（ｂｓ，１Ｈ），３．１９−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０１３１】
工程Ｃ：（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ｝−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸
１００ｍＬのメタノールに溶解されている２．１４ｇ（６．５８ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−１−ジアゾ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン−２−オンの溶液に、−３０℃で、３．３ｍＬ（１９ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンおよび３０２ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）の安息香酸銀を連続的に添加した。その反応物を９０分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈して２Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で連続的に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて真空中で濃縮し、鏡像異性体を調製用キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、ヘキサン中５％のエタノール）によって分離して、最初に溶出される５５０ｍｇの所望の（Ｒ）−鏡像体を得た。この物質を５０ｍＬのテトラヒドロフラン：メタノール：１Ｎ水酸化リチウム水溶液（３：１：１）の混合液に溶解し、５０℃で４時間攪拌した。その反応物を冷却し、５％希塩酸で酸性化して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して表題の化合物を白色泡状固体として得た。
【０１３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｂｓ，１Ｈ），５．０５（ｍ，ｌＨ），４．２１（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０１３３】
中間体２
【０１３４】
【化１５】
2006510608.tif 000015
【０１３５】
（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ブタン酸
工程Ａ：（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−（２’−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−イソプロピルピラジン
１００ｍＬのテトラヒドロフラン中３．３２ｇ（１８ｍｍｏｌ）の商業的に入手可能な（２Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピルピラジンの溶液に、−７０℃で、１２ｍＬ（１９ｍｍｏｌ）の、ヘキサン中のブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を添加した。この温度で２０分間攪拌した後、２０ｍＬのテトラヒドロフラン中５ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）の臭化２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルを添加して攪拌を３時間継続した後、反応物を周囲温度まで暖めた。反応を水でクエンチし、真空中で濃縮して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０−５％の酢酸エチル）による精製で表題の化合物を得た。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．２５（ｍ，３Ｈ），４．３５−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），３．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，１３．５Ｈｚ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７，１３．５Ｈｚ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．６６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０１３７】
工程Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアラニンメチルエステル
５０ｍＬのアセトニトリル：ジクロロメタン（１０：１）の混合液中５．５ｇ（１５ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−（２’−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−イソプロピルピラジンの溶液に８０ｍＬの１Ｎトリフルオロ酢酸水溶液を添加した。その反応物を６時間攪拌し、有機溶媒を真空中で除去した。炭酸ナトリウムを溶液が塩基性（＞ｐＨ８）になるまで添加した後、反応物を１００ｍＬのテトラヒドロフランで希釈し、１０ｇ（４６ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを添加した。生じるスラリーを１６時間攪拌し、真空中で濃縮して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄して乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０％の酢酸エチル）による精製で表題の化合物を得た。
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．２８（ｍ，３Ｈ），５．１０（ｂｄ，１Ｈ），４．６５−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１３９】
工程Ｃ：（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル）フェニル−アラニン
３５０ｍＬのテトラヒドロフラン：メタノール：１Ｎ水酸化リチウム（３：１：１）の混合液中５．１ｇ（１４ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル）フェニルアラニンメチルエステルの溶液を５０℃で４時間攪拌した。その反応物を冷却し、５％塩酸で酸性化して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して表題の化合物を得た。
【０１４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４５−７．３８（ｍ，３Ｈ），４．４４−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，１３．５Ｈｚ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０１４１】
工程Ｄ：（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ｝−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ブタン酸
６０ｍＬのテトラヒドロフラン中３．４ｇ（９．７ｍｍｏｌ）の工程Ｃからの生成物の溶液に、０℃で、２．３ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンおよび１．７ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）のイソブチルクロロホルメートを連続的に添加し、その反応物をこの温度で３０分間攪拌した。次に、ジアゾメタンの冷エタノール溶液を黄色が持続するまで添加し、攪拌をさらに１６時間継続した。過剰のジアゾメタンを酢酸を滴下により添加することによってクエンチし、その反応物を酢酸エチルで希釈して５％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１  ヘキサン：酢酸エチル）による精製で０．５ｇのジアゾケトンを得た。１００ｍＬのメタノールに溶解されている０．５ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）のジアゾケトンの溶液に、０℃で、０．７ｍＬ（４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンおよび３２ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の安息香酸銀を連続的に添加した。その反応物を２時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈して２Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および食塩水で連続的に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて真空中で濃縮し、５０ｍＬのテトラヒドロフラン：メタノール：１Ｎ水酸化リチウム水溶液（３：１：１）の混合液に溶解して５０℃で３時間攪拌した。その反応物を冷却し、５％塩酸で酸性化して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して表題の化合物を白色泡状固体として得た。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４７−７．３３（ｍ，３Ｈ），４．８８（ｂｓ，１Ｈ），４．２６−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。
【０１４３】
中間体３
【０１４４】
【化１６】
2006510608.tif 000016
【０１４５】
（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸
工程Ａ：（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピル−５−（２’，４’，５’トリフルオロベンジル）−ピラジン
表題の化合物（３．８１ｇ）を、３．４２ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピルピラジンおよび５ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）の臭化２，４，５−トリフルオロベンジルから、中間体２、工程Ａについて説明される手順を用いて調製した。
【０１４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），０．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０１４７】
工程Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，４，５−トリフルオロフェニルアラニンメチルエステル
２０ｍＬのアセトニトリル中３．８１ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）の（２Ｓ、５Ｒ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピル−５−（２’，４’，５’トリフルオロベンジル）ピラジンの溶液に２０ｍＬの２Ｎ塩酸を添加した。その反応物を７２時間攪拌し、真空中で濃縮した。その残渣を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、１０ｍＬ（７２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび９．６８ｇ（４４．８ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを添加した。その反応物を１６時間攪拌して酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸および食塩水で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１  ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して表題の化合物を得た。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０１４９】
工程Ｃ：（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，４，５−トリフルオロフェニルアラニン
表題の化合物（２．０１ｇ）を、２．４１ｇ（７．５ｍｏｌ）の（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，４，５−トリフルオロフェニルアラニンメチルエステルから、中間体２、工程Ｃについて説明される手順を用いて調製した。
【０１５０】
ＬＣ−ＭＳ２２０．９（Ｍ＋１  −  ＢＯＣ）。
【０１５１】
工程Ｄ：（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタン酸
１０ｍＬのジエチルエーテル中０．３７ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシ−カルボニル）−２，４，５−トリフルオロフェニルアラニンの溶液に、−２０℃で、０．１９３ｍＬ（１．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび０．１８ｍＬ（１．３ｍｍｏｌ）のイソブチルクロロホルメートを連続的に添加し、その反応物をこの温度で１５分間攪拌した。次に、ジアゾメタンの冷エーテル溶液を黄色が持続するまで添加し、攪拌をさらに１時間継続した。過剰のジアゾメタンを酢酸を滴下により添加することによってクエンチし、その反応物を酢酸エチルで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３：１  ヘキサン：酢酸エチル）による精製で０．３６ｇのジアゾケトンを得た。１２ｍＬの１，４−ジオキサン：水（５：１）に溶解されている０．３５ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）のジアゾケトンの溶液に２６ｍｇ（０．１１３ｍｍｏｌ）の安息香酸銀を添加した。生じる溶液を２時間超音波処理した後、酢酸エチルで希釈して１Ｎ塩酸および食塩水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：２：１  ジクロロメタン：メタノール：酢酸）による精製で表題の化合物を得た。
【０１５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｂｓ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０１５３】
中間体４
【０１５４】
【化１７】
2006510608.tif 000017
【０１５５】
（３Ｒ）−４−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−ブタン酸
７５ｍＬのテトラヒドロフラン中２．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４，５−ジフルオロ安息香酸［Ｂｒａｉｓｈら、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，３０６７−３０７４（１９９２）の手順に従って調製］の溶液に２．４３ｇ（１５ｍｍｏｌ）のカルボニルジイミダゾールを添加した。その溶液を還流下で３．５時間加熱して周囲温度に冷却し、１５ｍＬの水中０．３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを添加した。その反応物を１０分間攪拌し、酢酸エチルおよび１０％重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を温水、食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１  ヘキサン：酢酸エチル）による精製で１．９ｇの２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジルアルコールを得た。３０ｍＬのジクロロメタン中１．９ｇ（８．４ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジルアルコールの溶液に、０℃で、３．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）の四臭化炭素および２．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを添加した。その反応物をこの温度で２時間攪拌して溶媒を真空中で除去し、その残渣を１００ｍＬのジエチルエーテルと共に攪拌した。その溶液を濾過して真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０：１  ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して四臭化炭素が混入した２．９ｇの臭化２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジルを得、それをさらに精製することなく用いた。中間体２〜４の調製について概述される手順を用いて、この臭化ベンジル誘導体を表題の化合物に変換した。
【０１５６】
ＬＣ−ＭＳ３９４および３９６（Ｍ＋１）。
【０１５７】
本質的に中間体１〜４の調製について概述される手順に従い、表１中の中間体を調製した。
【０１５８】
【表２】
2006510608.tif 000018
2006510608.tif 000019
【実施例１】
【０１５９】
【化１８】
2006510608.tif 000020
【０１６０】
｛３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−ヘキサヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン塩酸塩
工程Ａ：メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｄ−アラニネート
水（１５ｍＬ）中のＤ−アラニンメチルエステル塩酸塩（２．０ｇ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．９ｍＬ）の攪拌懸濁液に、０℃で、アクリロニトリル（１．１ｍＬ）を添加した。生じる混合物を７０℃で３．５時間攪拌し、室温に冷却した。ジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート（３０ｍＬ）を添加し、反応混合物を２日間攪拌した。その反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン  ２：３）によって精製し、メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｄ−アラニネートを得た。
【０１６１】
工程Ｂ：メチルＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニネート
エタノール（８０ｍＬ）およびクロロホルム（１．４ｍＬ）中のメチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｄ−アラニネート（１．５ｇ）の溶液に酸化白金（３５０ｍｇ）を添加し、その反応混合物を水素雰囲気内で１６時間攪拌した。その混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅをメタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。その濾液を濃縮し、メチルＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニネートを油性残渣として得た。
【０１６２】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液にジクロロメタン中のメチルＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニネート（１１．５ｇ）の溶液を徐々に添加した。その反応混合物を室温で４日間攪拌した後、３０ｇのＣｅｌｉｔｅを収容するフラスコに注ぎ入れた。その混合物を攪拌し、〜１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を徐々に添加することによりクエンチした。硫酸ナトリウム（２０ｇ）およびメタノール（５０ｍＬ）を添加した。その混合物を１時間攪拌した後、濾過した。それらの固体を５％メタノール／ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４、６、７および１２％のジクロロメタン中の１０：１メタノール／濃水酸化アンモニウム水溶液で連続的に溶出）によって精製し、３％未満の（３Ｓ）−異性体を含有する表題の化合物を得た。
【０１６３】
ＬＣ／ＭＳ２２８．９（Ｍ＋１）。
【０１６４】
工程Ｄ：（３Ｒ）−ヘキサヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン塩酸塩
前工程において得られたｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレートをジオキサン中の４Ｍ塩化水素に溶解し、２．５時間後に蒸発させて所望の化合物の塩酸塩を得た。
【０１６５】
工程Ｅ：（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］ヘキサヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン
２０ｍＬのジクロロメタン中のＮ−メチルモルホリン（０．３８ｍＬ）および（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（１．０ｇ）の溶液に、−２０℃で、イソブチルクロロホルメート（０．３９ｍＬ）を添加した。生じる混合物を１時間攪拌した。ジクロロメタン（５ｍＬ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）中の（３Ｒ）−ヘキサヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン塩酸塩（５００ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン（０．４０ｍＬ）を添加した。その混合物を、最初は−２０℃で、次いで周囲温度まで徐々に暖めながら、２８時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによってクエンチし、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで連続的に抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中３から７％の１０：１メタノール／濃水酸化アンモニウム）によって精製し、結合生成物を得た。これを、エタノール（７．５ｍＬ）およびヘキサン（１６ｍＬ）の混合液に５０℃で溶解することによってさらに精製した。その溶液を一晩で周囲温度まで冷却した後、冷蔵庫に３時間入れた。固体を集め、冷５％エタノール／ヘキサンで洗浄して表題の化合物を得た。
【０１６６】
工程Ｆ：（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］ヘキサヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン塩酸塩
工程Ｅからの（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］ヘキサヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オンをジオキサン中の４Ｎ塩化水素で処理して２．５時間攪拌し、蒸発させて表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ３４４．１（Ｍ＋１）。
【実施例２】
【０１６７】
【化１９】
2006510608.tif 000021
【０１６８】
４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］ヘキサヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン塩酸塩
工程Ａ：メチルＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシネート
表題の化合物を、グリシンメチルエステル塩酸塩から、実施例１、工程Ａ〜Ｂに説明される方法に従って調製した。
【０１６９】
ＬＣ／ＭＳ２４１．０（Ｍ＋１）。
【０１７０】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／メタノール（２／１、３００ｍＬ）中のメチルＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシネート（１０．２ｇ）の溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（６０ｍＬ）を添加した。生じる混合物を室温で一晩攪拌した。さらに２０ｍＬの１Ｍ水酸化リチウム水溶液を添加し、その混合物を６時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を５０ｍＬのメタノールおよび２００ｍＬのトルエンに溶解して真空中で濃縮した。ジクロロメタン（３００ｍＬ）中のその残渣に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ、９．６ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、６．８ｇ）を添加した。その混合物を室温で３日間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理して酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中４から５％のメタノール／水酸化アンモニウム水溶液（１０：１））によって精製し、表題の化合物を得た。ＬＳ／ＭＳ２１５．０（Ｍ＋１）。
【０１７１】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート
水素化ナトリウム（１０３ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレートの攪拌溶液に０℃で添加した。１時間後、ヨードメタン（０．１５ｍＬ）を添加し、生じる混合物を０℃、次いで室温で一晩攪拌した。それを飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で連続的に洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して生成物を得、それをさらに精製することなく用いた。
【０１７２】
工程Ｄ：ヘキサヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン塩酸塩
実施例２、工程Ｃにおいて得られたｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレートをジオキサン中の４Ｍ塩化水素に溶解し、２．５時間後に蒸発させて表題の化合物を得た。
【０１７３】
工程Ｅ：４−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］ヘキサヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン
ジクロロメタン中の（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸（４０ｍｇ）、ＥＤＣ（２９ｍｇ）、およびＨＯＢＴ（２１ｍｇ）の攪拌混合物にトリエチルアミン（０．０４２ｍＬ）およびヘキサヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン塩酸塩（３３ｍｇ）を添加した。生じる混合物を周囲温度で一晩攪拌した後、濃縮した。その残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン中８％の１０：１メタノール／濃水酸化アンモニウム）によって精製し、表題の化合物を得た。
【０１７４】
工程Ｄ：４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］ヘキサヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン
工程Ｅからの（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］ヘキサヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オンをジオキサン中の４Ｎ塩化水素で処理して４時間攪拌し、蒸発させて表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ３２６．０（Ｍ＋１）。
【実施例３】
【０１７５】
【化２０】
2006510608.tif 000022
【０１７６】
（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−ベンジルヘキサヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン塩酸塩
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−ベンジルヘキサヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の、実施例２、工程Ｃに説明される通りに調製されたｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ）の攪拌溶液に、−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の溶液（シクロヘキサン中１．５Ｍ、０．５３ｍＬ）を添加した。その混合物を４０分間攪拌した後、臭化ベンジル（０．２８ｍＬ）を添加した。生じる混合物を−７８℃で６時間攪拌し続けた。次に、その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、２％メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、表題の化合物を得た。
【０１７７】
工程Ｂ：３−ベンジルヘキサヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン塩酸塩
工程Ａにおいて得られたｔｅｒｔ−ブチル２−ベンジルヘキサヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレートをジオキサン中の４Ｍ塩酸に溶解し、２．５時間後に蒸発させて所望の化合物の塩酸塩を得た。
【０１７８】
工程Ｃ：（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−ベンジルヘキサヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン
Ｎ−メチルモルホリン（０．０４８ｍＬ）およびイソブチルクロロホルメート（０．０２６ｍＬ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（６７ｍｇ）の攪拌溶液に−２０℃で添加した後、生じる混合物を１時間攪拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の上記工程Ｂにおいて得られた３−ベンジルヘキサヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン塩酸塩（４８ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０２４ｍＬ）を添加した。その混合物を−２０℃で３０分間および周囲温度で３６時間攪拌した後、蒸発させた。その残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理して酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を蒸発させた。得られた生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、メタノール／濃水酸化アンモニウム／ジクロロメタン  ４．４：０．１：９５．５）によって精製し、結合生成物をジアステレオマーの混合物として得た。異性体をＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰＡＫ  ＡＤ、１４％エタノール／ヘキサン）によって分割し、より早く溶出する（Ｒ，Ｓ）−異性体およびより遅く溶出する（Ｒ，Ｒ）−異性体を集めた。
【０１７９】
工程Ｄ：（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−ベンジルヘキサヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン塩酸塩
工程Ｃからの表題化合物をジオキサン中の４Ｍ塩化水素に溶解し、２．５時間後に蒸発させて所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ４３４．１（Ｍ＋１）。
【実施例４】
【０１８０】
【化２１】
2006510608.tif 000023
【０１８１】
（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（ベンジルオキシ）メチル］ヘキサヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート（実施例２、工程Ｂ）およびベンジルクロロメチルエーテルから、本質的に実施例２、工程Ｃにおいて説明される方法に従って調製した。
【０１８２】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（ベンジルオキシ）メチル］ヘキサヒドロ−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル｜−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（ベンジルオキシ）メチル］ヘキサヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレートおよび臭化４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルから、本質的に実施例３、工程１において説明される手順に従って調製した。
【０１８３】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロ−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート
エタノール（１７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（ベンジルオキシ）メチル］ヘキサヒドロ−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート（５２０ｍｇ）の溶液に１０％パラジウム付着炭素（３００ｍｇ）を添加した。その反応混合物を水素雰囲気下で２２時間攪拌した。数滴の水を添加し、攪拌をさらに２０時間継続した。その混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。その残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）装置でのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール／濃水酸化アンモニウム水溶液／ジクロロメタン  １．５：０．１：９８．４）によって精製した。得られた生成物をトルエンに溶解し、３時間還流した。真空下での蒸発で表題の化合物を得、それをさらに精製することなく次工程において用いた。
【０１８４】
工程Ｄ：ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロ−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレートをジオキサン中の４Ｍ塩化水素に溶解し、２．５時間後に蒸発させて所望の生成物を得た。
【０１８５】
工程Ｅ：（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン
Ｎ−メチルモルホリン（０．０７２ｍＬ）およびイソブチルクロロホルメート（０．０３９ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（９５ｍｇ）の攪拌溶液に−２０℃で添加し、生じる混合物を３０分間攪拌した。工程Ｄにおいて得られたヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン塩酸塩（９１ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０３６ｍＬ）を添加した。その反応混合物を−２０℃で３０分間、および周囲温度で２時間攪拌した後、蒸発させた。その残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル、メタノール／飽和水酸化アンモニウム水溶液／ジクロロメタン  ４．４：０．１：９５．５）によって精製し、次に異性体をＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰＡＫ  ＯＤ、７％エタノール／ヘキサン）によって分割してより遅れて溶出する（Ｒ，Ｒ）−異性体を得た。
【０１８６】
工程Ｆ：（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン塩酸塩
（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オンをジオキサン中の４Ｍ塩化水素に溶解し、２．５時間後に蒸発させて所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ５０４．２（Ｍ＋１）。
【実施例５】
【０１８７】
【化２２】
2006510608.tif 000024
【０１８８】
（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−［２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−１−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン塩酸塩
工程Ａ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−シアノエチル）−２−オキソプロパンアミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のベンゾトリアゾール（２．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１．５ｍＬ）の溶液をジクロロメタン（１０ｍＬ）中のピルビン酸の攪拌溶液に滴下により添加し、その混合物を１０分間攪拌した。形成された沈殿を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を硫酸マグネシウムで処理して濾過し、その濾液をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピオニトリルの溶液と共に一晩攪拌した。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン  １：１）によって精製して所望の生成物を油として得た。
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４９（ｓ，９Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）。
【０１９０】
工程Ｂ：１−ｔｅｒｔ−ブチル−ヘキサヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン
工程Ａにおいて得られたＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−シアノエチル）−２−オキソプロパンアミド（４４０ｍｇ）および酸化白金（６０ｍｇ）を、クロロホルム（０．３ｍＬ）を含有するエチルアルコール（４０ｍＬ）に懸濁させ、Ｐａｒｒシェーカーを用いて４０ｐｓｉの水素雰囲気内で１６時間混合した。その混合物を濾過して触媒をメタノール／ジクロロメタン（１０：９０）で洗浄し、合わせた濾液を蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して所望の生成物を得た。
【０１９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ．），３．６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ  １８５．２（Ｍ＋１）。
【０１９２】
工程Ｃ：（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ヘキサヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン
表題の化合物を、（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸および１−ｔｅｒｔ−ブチル−ヘキサヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オンから、実施例３、工程ＣおよびＤにおいて説明される方法によって調製した。ＬＣ／ＭＳ４００．１（Ｍ＋１）。
【実施例６】
【０１９３】
【化２３】
2006510608.tif 000025
【０１９４】
４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］ヘキサヒドロ−５−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン塩酸塩
工程Ａ：ヘキサヒドロ−５−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン
表題の化合物をクロトンニトリルから、本質的に実施例２、工程ＡおよびＢにおいて概述される手順に従って調製した。
【０１９５】
工程Ｂ：４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］ヘキサヒドロ−５−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン
表題の化合物を、（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸ヘキサヒドロ−５−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オンから、実施例３、工程ＣおよびＤにおいて説明される方法によって調製した。ＬＣ／ＭＳ３４４．１（Ｍ＋１）。
【実施例７】
【０１９６】
【化２４】
2006510608.tif 000026
【０１９７】
（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］ヘキサヒドロ−３−［（１−オキシドピリジン−２−イル｝メチル］−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル｝ヘキサヒドロ−３−［（１−オキシドピリジン−２−イル）メチル］−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン
表題の化合物を本質的に実施例４、工程ＡからＥにおいて説明される手順に従って調製した。
【０１９８】
工程Ｂ：（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル｝ヘキサヒドロ−３−［（１−オキシドピリジン−２−イル）メチル］−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］ヘキサヒドロ−３−［（１−オキシドピリジン−２−イル）メチル］−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ｍＣＰＢＡ（２８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。その溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させた。その残渣を分取ＴＬＣ（シリカ、１１：８９  メタノール中の１０％アンモニア／ジクロロメタン）によって精製し、Ｎ−ＢＯＣ保護ピリジンＮ−酸化物を得た。トリフルオロ酢酸−ジクロロメタン（１：１）を用いる周囲温度で１時間の脱保護とそれに続く濃縮で所望の生成物を得た。ＭＳ４３７．２（Ｍ＋１）。
【実施例８】
【０１９９】
【化２５】
2006510608.tif 000027
【０２００】
（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］ヘキサヒドロ−３−［（１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
表題の化合物を本質的に実施例７において説明される手順に従って調製した。ＭＳ４３７．２（Ｍ＋１）。
【実施例９】
【０２０１】
【化２６】
2006510608.tif 000028
【０２０２】
（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］ヘキサヒドロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（ベンジルオキシ）メチル］ヘキサヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート（実施例２、工程Ｂ）およびベンジルクロロメチルエーテルから、本質的に実施例２、工程Ｃにおいて説明される方法に従って調製した。
【０２０３】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（ベンジルオキシ）メチル］ヘキサヒドロ−２−メチレン−３−オキソ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（ベンジルオキシ）メチル］ヘキサヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレートおよびベンジルクロロメチルエーテルから、本質的に実施例３、工程１において説明される手順に従って調製した。
【０２０４】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（ベンジルオキシ）メチル］ヘキサヒドロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−３−オキソ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート
１０ｍＬのＤＭＦ中のピラゾール（２５８ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（６０％、９１ｍｇ）を添加した。生じる混合物を３０分間攪拌した後、工程Ｂからの生成物（６５５．４、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を周囲温度で一晩攪拌し、水を添加することによってクエンチした。その水性混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）装置でのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）による精製で表題の化合物を得た。
【０２０５】
工程Ｄ：３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−２−オン
工程Ｃからの生成物をトリフルオロ酢酸で処理した。その反応物を周囲温度で一晩攪拌した後、濃縮した。その残渣をトルエンに溶解し、還流温度で３時間加熱した。Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）装置でのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中５〜１５％の１０：１メタノール／水酸化アンモニウム）による精製で表題の化合物を得た。
【０２０６】
工程Ｅ：（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］ヘキサヒドロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
表題の化合物を、工程Ｄからの生成物および（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸から、本質的に実施例４、工程Ｅにおいて説明されるカップリング方法に従って調製した。分取ＴＬＣ（シリカ、１：９エタノール／ジクロロメタン）による精製でＮ−ＢＯＣ生成物をジアステレオマーの混合物として得た。ＨＰＬＣ（ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ  ＯＪカラム、７％エタノール／ヘキサン）により個々のジアステレオマーを得た。１：１トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンを用いる周囲温度で１時間の脱保護とそれに続く濃縮で、表題の化合物の個々のジアステレオマーを得た。ＭＳ４１０．２（Ｍ＋１）。
【０２０７】
本質的に実施例１〜９の調製について概述される手順に従い、表２内の化合物を調製した。
【０２０８】
【表３】
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【０２０９】
医薬処方の例
経口医薬組成物の具体的な実施態様として、１００ｍｇ力価錠剤は１００ｍｇの本発明の化合物のいずれか、２６８ｍｇの微結晶セルロース、２０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および４ｍｇのステアリン酸マグネシウムで構成される。活性物、微結晶セルロース、およびクロスカルメロースを最初に配合する。次に、その混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑化し、錠剤に圧縮する。
【０２１０】
本発明をそれらの特定の実施態様を参照して記述および説明したが、当業者は、手順およびプロトコルの様々な適合、変更、修飾、置換、削除、または追加を本発明の精神および範囲から逸脱することなしになし得ることを理解する。例えば、上述の投薬量以外の有効投薬量を、徴候のいずれかについて上に指示される本発明の化合物で治療を受けている哺乳動物の応答性の変動の結果として適用可能である。観察される具体的な薬理学的応答は、選択される活性化合物、または医薬担体が存在するかどうかに加えて、処方のタイプおよび用いられる投与様式に従って、かつそれらに依存して変化し得るものであり、結果におけるそのような予想される変動または差異は本発明の目的および実施に従って考慮される。したがって、本発明が以下の請求の範囲によって定義され、かつそのような請求の範囲が合理的な広さで解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
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