(57)【要約】ピリドピロリジンおよびピリドインドリジン誘導体は、プロスタグランジン介在疾患、例えば、アレルギー性鼻炎、鼻うっ血および喘息の治療において有用なプロスタグランジン受容体アンタゴニストである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006506457.tif 000038
（ここで、
Ａは、１から４個のハロゲン原子で場合により置換されるＣ１−３アルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−２、およびＳ（ＣＨ２）１−２から選択され；
Ａｒは、各々、Ｒｇから独立に選択される１から４個の基で場合により置換されるアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｑは以下から選択され：
（１）ＣＯＯＨ、
（２）ＣＯＮＲａＲｂ、
（３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｃ、
（４）ＳＯ２ＮＨＲａ、
（５）ＳＯ３Ｈ、
（６）ＰＯ３Ｈ２、および
（７）テトラゾリル；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４のうちの１つは窒素であり、また他はＣＨおよびＣ−Ｒｇから独立に選択され；
Ｙ１は、−（ＣＲｄＲｅ）ａ−Ｘ−（ＣＲｄＲｅ）ｂ−、フェニレン、Ｃ３−６シクロアルキリデンおよびＣ３−６シクロアルキレンから選択され、ここで、ａおよびｂはａおよびｂの合計が０、１または２に等しいように整数０−１であり、かつＸは結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲａ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲａ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、ＣＲｄ＝ＣＲｅまたはＣ≡Ｃであり；
Ｙ２は（ＣＲｄＲｅ）ｍおよびＣＲｄ＝ＣＲｅから選択され；
Ｒ１はＨ、ＣＮ、ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル並びにハロゲン、ＯＲａおよびＳ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキルから独立に選択される１から６個の基で場合により置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２はＨおよび１から６個のハロゲンで場合により置換されるＣ１−６アルキルから選択され；または
Ｒ１およびＲ２は一緒にオキソを表し；または
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、Ｆ、ＣＦ３およびＣＨ３から選択される１もしくは２個の基で場合により置換される、ＮＲｆ、Ｓ、およびＯから選択される０もしくは１個のヘテロ原子を含む３もしくは４員環を形成し；
Ｒ３はＨおよび、ＯＲａおよびハロゲンから独立に選択される１から６個の基で場合により置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
ＲａおよびＲｂはＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＣｙおよびＣｙＣ１−１０アルキルから独立に選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙはハロゲン、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、およびアリールオキシから独立に選択される１から６個の置換基で場合により置換され；または、
ＲａおよびＲｂは、これらが結合する原子（１個以上）と共に、酸素、イオウおよびＮ−Ｒｆから独立に選択される０から２個のさらなるヘテロ原子を含む、４から７員の複素環式環を形成し；
Ｒｃは、１から６個のハロゲンで場合により置換されるＣ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールはハロゲン、ＯＣ１−６アルキル、Ｏ−ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルキルから選択される１から３個の基で場合により置換され；
ＲｄおよびＲｅは、独立に、Ｈ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃｙ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ハロＣ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃｙから選択され；
Ｒｇは以下から選択され
（１）ハロゲン、
（２）ＣＮ、
（３）アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（ＯＲａ）ＲａＲｂ、ＳＲａおよびＯＲａから独立に選択される１から８個の基で場合により置換されるＣ１−６アルキル（ここで、アリール、ヘテロアリールおよびアルキルは、各々、ハロゲン、ＣＦ３、およびＣＯＯＨから独立に選択される１から６個の基で場合により置換される）、
（４）ハロゲンおよびＯＲａから独立に選択される１から６個の基で場合により置換されるＣ２−６アルケニル、
（５）Ｃｙ
（６）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
（７）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、
（８）ＣＯＮＲａＲｂ、
（９）ＯＣＯＮＲａＲｂ、
（１０）ＯＣ１−６アルキル（ここで、アルキルはハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ＯＨおよびＯＣ（Ｏ）Ｒａから選択される１から６個の置換基で場合により置換される）、
（１１）Ｏ−Ｃｙ、
（１２）Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル（ここで、アルキルはハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、およびＯＣ（Ｏ）Ｒａから選択される１から６個の置換基で場合により置換される）、
（１３）Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
（１４）−ＮＲａＳ（Ｏ）ｎＲｂ、
（１５）−ＮＲａＲｂ、
（１６）−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、
（１７）−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、
（１８）−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
（１９）Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、
（２０）ＮＯ２、
（２１）Ｃ５−８シクロアルケニル、
ここで、Ｃｙはハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＲａ、Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＣＦ３から独立に選択される１から８個の基で場合により置換され；
ＲｉおよびＲｊは、水素、Ｃ１−１０アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ１−１０アルキルから独立に選択され；または
ＲｉおよびＲｊは、これらが結合する窒素原子と共に、酸素、イオウおよびＮ−Ｒｆから独立に選択される０から２個のさらなるヘテロ原子を含む５から７員の環を形成し；
Ｃｙは複素環式基、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
ｍは１、２または３であり；並びに
ｎは０、１または２である）
を有する化合物並びにこれらの医薬適合性の塩および水和物。
【請求項２】
Ａ−ＱがＣＨ２ＣＯ２Ｈである、請求項１の化合物。
【請求項３】
ＡｒがナフチルまたはＲｇから独立に選択される１または２個の基で場合により置換されているフェニルである、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｙ１がＣ（Ｏ）およびＳから選択される、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つが窒素であって他のものが独立にＣＨまたはＣＲｇであり、かつＸ４がＣＲｇである、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つが窒素であって他のものがＣＨであり、かつＸ４がＣ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキルまたはＯＲａで場合により置換されるＣ−Ｃ１−６アルキルである、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々水素である、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｙ２がＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から選択される、請求項１の化合物。
【請求項９】
式Ｉａ：
【化２】
2006506457.tif 000039
（ここで、Ｘ２およびＸ３は独立にＣＨまたはＣ−Ｒｇであり、Ａ、Ａｒ、Ｑ、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびＲｇは請求項１において定義される通りである）
によって表される、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｘ２およびＸ３が各々ＣＨであり、Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、かつＡ−ＱがＣＨ２ＣＯ２Ｈである、請求項９の化合物。
【請求項１１】
Ｙ１−Ａｒが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１または２個の基で場合により置換されるＳ−フェニルである、請求項９の化合物。
【請求項１２】
式Ｉｂ：
【化３】
2006506457.tif 000040
（ここで、Ｘ１およびＸ２は独立にＣＨまたはＣ−Ｒｇであり、Ａ、Ａｒ、Ｑ、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびＲｇは請求項１において定義される通りである）
によって表される、請求項１の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１およびＸ２が各々ＣＨであり、Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、かつＡ−ＱがＣＨ２ＣＯ２Ｈである、請求項１２の化合物。
【請求項１４】
Ｙ１−Ａｒが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１または２個の基で場合により置換されるＳ−フェニルである、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
式Ｉｃ：
【化４】
2006506457.tif 000041
（ここで、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つはＮであって他のものは各々ＣＨであり、Ｘ４はＣＲｇであり、ｍは１または２であり、かつＡｒ、Ｙ１およびｍは請求項１において定義される通りである）
によって表される、請求項１の化合物。
【請求項１６】
Ａｒが、ハロゲン、Ｃ１−３アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１または２個の基で場合により置換されるフェニルである、請求項１５の化合物。
【請求項１７】
Ｙ１がＳまたはＣ（Ｏ）である、請求項１５の化合物。
【請求項１８】
Ｘ４がＣ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキルおよびＯＲａで場合により置換されるＣ−Ｃ１−６アルキルから選択される、請求項１５の化合物。
【請求項１９】
Ｙ１−Ａｒがハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１または２個の基で場合により置換されるＳ−フェニルであり；Ｘ１およびＸ２が各々ＣＨであり、Ｘ３がＮであり、ｍが１または２であり、並びにＸ４がＣ−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルである、請求項１５の化合物。
【請求項２０】
以下：
【表１】
2006506457.tif 000042
2006506457.tif 000043
2006506457.tif 000044
【表２】
2006506457.tif 000045
2006506457.tif 000046
から選択される、請求項１の化合物。
【請求項２１】
請求項１から２０のいずれか１項において定義される式Ｉの化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくは水和物、および医薬適合性の担体を含有する医薬組成物。
【請求項２２】
抗ヒスタミン、ロイコトリエンアンタゴニストおよびロイコトリエン生合成阻害剤から選択される第２活性成分をさらに含有する、請求項２１の組成物。
【請求項２３】
患者に治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む、プロスタグランジンＤ２介在疾患の治療方法。
【請求項２４】
患者に治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む、鼻うっ血の治療方法。
【請求項２５】
患者に治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む、アレルギー性喘息の治療方法。
【請求項２６】
患者に治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む、アレルギー性鼻炎の治療方法。
【請求項２７】
薬物療法に用いるための、請求項１から２０のいずれか１項において定義される式Ｉの化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくは溶液和物。
【請求項２８】
プロスタグランジンＤ２介在疾患の治療に用いるための、請求項２７の化合物の塩または水和物。
【請求項２９】
鼻うっ血、アレルギー性喘息またはアレルギー性鼻炎を治療するための医薬の製造における、請求項１から２０のいずれか１項において定義される式Ｉの化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくは溶液和物の使用。
【請求項３０】
請求項１から２０のいずれか１項に定義される、許容し得るアンタゴニスト量の式Ｉの化合物、またはこれらの医薬適合性の塩もしくは溶液和物をこれらの医薬適合性の担体と共に含有するプロスタグランジン受容体アンタゴニスト医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はプロスタグランジン介在疾患（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）を治療するための化合物および方法、およびこれらの特定の医薬組成物に関する。特に、本発明の化合物はステロイド、抗ヒスタミンまたはアドレナリン作動性アゴニストとは構造的に異なり、Ｄ型プロスタグランジンの鼻および肺うっ血効果のアンタゴニストである。
【背景技術】
【０００２】
２つの総説論文がプロスタノイド受容体の特徴付けおよび治療上の関連性に加えて現在最も用いられている選択的アゴニストおよびアンタゴニストを記述する：Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ：  Ｆｒｏｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆ，ａｎｄ  Ｖｅｌｏ編集、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９６、第１４章、１３７−１５４およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９６，１４，８３−８７。Ｔ．  Ｔｓｕｒｉらの、１９９７年に刊行された、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４０巻、ｐｐ．３５０４−３５０７における論文は、「ＰＧＤ２は様々なアレルギー性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎、アトピー性喘息、アレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎における重要な媒介物であるものと考えられる（ＰＧＤ２  ｉｓ  ｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄ  ｔｏ  ｂｅ  ａｎ  ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｉｎ  ｖａｒｉｏｕｓ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｓｕｃｈ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｒｈｉｎｉｔｉｓ，ａｔｏｐｉｃ  ａｓｔｈｍａ，ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ａｎｄ  ａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．）」と明言する。より最近、Ｍａｔｓｕｏｋａらによる、Ｓｃｉｅｎｃｅ  （２０００），２８７：２０１３−７における論文は、アレルギー性喘息における鍵媒介物としてのＰＧＤ２を記述する。加えて、ＵＳ  ４，８０８，６０８のような特許は、アレルギー性疾患、明示的にはアレルギー性喘息の治療において有用なものとしてプロスタグランジンアンタゴニストに言及する。ＰＧＤ２アンタゴニストは、例えば、欧州特許出願第８３７，０５２号およびＰＣＴ出願ＷＯ９８／２５９１９の他に、ＷＯ９９／６２５５５において記述されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、プロスタグランジン受容体アンタゴニストである新規化合物を提供し：特に、これらはプロスタグランジンＤ２受容体（ＤＰ受容体）アンタゴニストである。本発明の化合物は様々なプロスタグランジン介在疾患および障害の治療に有用である。したがって、本発明は、ここで説明される新規化合物に加えてこれらを含有する医薬組成物を用いる、プロスタグランジン介在疾患の治療方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
本発明は式Ｉの化合物：
【０００５】
【化５】
2006506457.tif 000002
並びにこれらの医薬適合性の塩および水和物に関し、ここで：
Ａは、１から４個のハロゲン原子で場合により置換されるＣ１−３アルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−２、およびＳ（ＣＨ２）１−２から選択され；
Ａｒは、各々、Ｒｇから独立に選択される１から４個の基で場合により置換されるアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｑは以下から選択され：
（１）ＣＯＯＨ、
（２）ＣＯＮＲａＲｂ、
（３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｃ、
（４）ＳＯ２ＮＨＲａ、
（５）ＳＯ３Ｈ、
（６）ＰＯ３Ｈ２，および
（７）テトラゾリル；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４のうちの１つは窒素であり、また他はＣＨおよびＣ−Ｒｇから独立に選択され；
Ｙ１は、−（ＣＲｄＲｅ）ａ−Ｘ−（ＣＲｄＲｅ）ｂ−、フェニレン、Ｃ３−６シクロアルキリデンおよびＣ３−６シクロアルキレンから選択され、ここで、ａおよびｂはａおよびｂの合計が０、１または２に等しいように整数０−１であり、かつＸは結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲａ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲａ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、ＣＲｄ＝ＣＲｅまたはＣ≡Ｃであり；
Ｙ２は（ＣＲｄＲｅ）ｍおよびＣＲｄ＝ＣＲｅから選択され；
Ｒ１はＨ、ＣＮ、ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル並びにハロゲン、ＯＲａおよびＳ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキルから独立に選択される１から６個の基で場合により置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２はＨおよび１から６個のハロゲンで場合により置換されるＣ１−６アルキルから選択され；または
Ｒ１およびＲ２は一緒にオキソを表し；または
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、Ｆ、ＣＦ３およびＣＨ３から選択される１もしくは２個の基で場合により置換される、ＮＲｆ、Ｓ、およびＯから選択される０もしくは１個のヘテロ原子を含む３もしくは４員環を形成し；
Ｒ３はＨおよび、ＯＲａおよびハロゲンから独立に選択される１から６個の基で場合により置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
ＲａおよびＲｂはＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＣｙおよびＣｙＣ１−１０アルキルから独立に選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙはハロゲン、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、およびアリールオキシから独立に選択される１から６個の置換基で場合により置換され；または、ＲａおよびＲｂは、これらが結合する原子（１個以上）と共に、酸素、イオウおよびＮ−Ｒｆから独立に選択される０から２個のさらなるヘテロ原子を含む、４から７員の複素環式環を形成し；
Ｒｃは、１から６個のハロゲンで場合により置換されるＣ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールはハロゲン、ＯＣ１−６アルキル、Ｏ−ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルキルから選択される１から３個の基で場合により置換され；
ＲｄおよびＲｅは、独立に、Ｈ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃｙ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ハロＣ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃｙから選択され；
Ｒｇは以下から選択され
（１）ハロゲン、
（２）ＣＮ、
（３）アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（ＯＲａ）ＲａＲｂ、ＳＲａおよびＯＲａから独立に選択される１から８個の基で場合により置換されるＣ１−６アルキル（ここで、アリール、ヘテロアリールおよびアルキルは、各々、ハロゲン、ＣＦ３、およびＣＯＯＨから独立に選択される１から６個の基で場合により置換される）、
（４）ハロゲンおよびＯＲａから独立に選択される１から６個の基で場合により置換されるＣ２−６アルケニル、
（５）Ｃｙ
（６）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
（７）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、
（８）ＣＯＮＲａＲｂ、
（９）ＯＣＯＮＲａＲｂ、
（１０）ＯＣ１−６アルキル（ここで、アルキルはハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ＯＨおよびＯＣ（Ｏ）Ｒａから選択される１から６個の置換基で場合により置換される）、
（１１）Ｏ−Ｃｙ、
（１２）Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル（ここで、アルキルはハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、およびＯＣ（Ｏ）Ｒａから選択される１から６個の置換基で場合により置換される）、
（１３）Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
（１４）−ＮＲａＳ（Ｏ）ｎＲｂ、
（１５）−ＮＲａＲｂ、
（１６）−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、
（１７）−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、
（１８）−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
（１９）Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、
（２０）ＮＯ２、
（２１）Ｃ５−８シクロアルケニル、
ここで、Ｃｙはハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＲａ、Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＣＦ３から独立に選択される１から８個の基で場合により置換され；
ＲｉおよびＲｊは、水素、Ｃ１−１０アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ１−１０アルキルから独立に選択され；または
ＲｉおよびＲｊは、これらが結合する窒素原子と共に、酸素、イオウおよびＮ−Ｒｆから独立に選択される０から２個のさらなるヘテロ原子を含む５から７員の環を形成し；
Ｃｙは複素環式基、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
ｍは１、２または３であり；並びに
ｎは０、１または２である。
【０００６】
本発明は、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物、および式Ｉの化合物を用いるプロスタグランジン介在疾患の治療または予防方法も包含する。
【０００７】
本発明を、他に指示されない限り、以下の定義を用いて説明する。
【０００８】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを含む。
【０００９】
「アルキル」という用語は、指示された数の原子を含む、直鎖、分岐鎖および環状および二環式構造並びにこれらの組合せを指す。アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル、３，７−ジエチル−２，２−ジメチル−４−プロピルノニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルエチル、メチル置換シクロプロピル、エチル置換シクロブチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシル等が含まれる。例えば、Ｃ１−６アルキルという用語は、指示された数の炭素原子を有する非環式アルキル基の他に、−Ｃｘアルキル−Ｃｚシクロアルキル（ここで、ｘは０から３であり、かつｚは３から６であり、ただし、ｘ＋ｚ＝３から６である）を包含する。
【００１０】
「シクロアルキリデン」は、結合点が同じ炭素原子上にある、以下の二価の基を指す：
【００１１】
【化６】
2006506457.tif 000003
【００１２】
「シクロアルキレン」は、結合点が異なる炭素原子上にある、以下の二価の基を指す：
【００１３】
【化７】
2006506457.tif 000004
【００１４】
「フェニレン」は以下の二価の基を指し、１，２−フェニレン、１，３−フェニレンおよび１，４−フェニレンを含む：
【００１５】
【化８】
2006506457.tif 000005
【００１６】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素原子がハロゲン原子によって置換され、最大ですべての水素原子がハロ基によって置換されている、上記アルキル基を意味する。例えば、Ｃ１−６ハロアルキルは−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３等を含む。
【００１７】
「アルコキシ」は、指示された数の炭素原子を有する、直鎖、分岐鎖または環状配置のアルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ１−６アルコキシはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等を含む。
【００１８】
「ハロアルコキシ」は、１個以上の水素原子がハロゲン原子によって置換され、最大ですべての水素原子がハロ基によって置換されている、上記アルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ１−６ハロアルコキシは−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３等を含む。
【００１９】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、指示された数の炭素原子の直鎖または分岐鎖構造およびこれらの組合せを意味し、ここで、水素がさらなる炭素−炭素二重結合によって置換されていてもよい。例えば、Ｃ２−６アルケニルはエテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニル等を含む。
【００２０】
「複素環式基（ヘテロシクリル）」は１から４個のヘテロ原子を有する非芳香族環を指し、該環は単離されているか、または０から４個のヘテロ原子を含む３から７員脂環式環、アリールおよびヘテロアリールから選択される第２の環に融合し、ここで、該ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される。ヘテロシクリルの非限定的な例には、オキセタニル、１，３−ジチアシクロペンタン、ジヒドロベンゾフラン等が含まれる。
【００２１】
「アリール」は１から３個のベンゼン環を含む６から１４員炭素環式芳香族環系を意味する。２個以上の芳香族環が存在する場合、これらの環は融合し、隣接する環は共通の結合を共有する。例にはフェニルおよびナフチルが含まれる。
【００２２】
「ヘテロアリール」（Ｈｅｔ）という用語は、ここで用いられる場合、１個の環または２個の融合環、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から４個のヘテロ原子を含む、５から１０員芳香族環系を表す。Ｈｅｔには、これらに限定されるものではないが、テトラゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ピリミジニル、プリニル、ナフチリジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリル、テトラジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、１Ｈ−ピロル−２，５−ジオニル、２−ピロン、４−ピロン、ピロロピリジン、フロピリジンおよびチエノピリジンが含まれる。
【００２３】
「治療上有効な量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬の量を意味する。
【００２４】
「治療」または「治療すること」という用語は、疾患または障害に関連する徴候および症状を緩和し、回復させ、軽減し、または他の方法で低減させることを含む。
【００２５】
「予防」という用語は、疾患もしくは障害の発症および進行、またはこのような疾患もしくは障害に関連する徴候および症状を防止または遅延させることを意味する。
【００２６】
医薬組成物におけるような「組成物」という用語は、活性成分（１種類以上）および担体を構成する不活性成分（１種類以上）（医薬適合性の賦形剤）を含有する製品の他に、あらゆる２種類上の成分の組合せ、複合体化もしくは凝集から、または１種類以上の成分の解離から、または１種類以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から、直接もしくは間接的に、生じるあらゆる製品を包含することが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物および医薬適合性の賦形剤の混合によって製造されるあらゆる組成物を包含する。
【００２７】
式Ｉの化合物について、Ａの例には、これらに限定されるものではないが、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（Ｃｌ）、ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２、ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）、ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２およびＳＣＨ２ＣＨ２が含まれる。Ｑの例には、これらに限定されるものではないが、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮＨＰｈ、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮ（ＣＨ２）４、ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨＰｈ、テトラゾリル等が含まれる。
【００２８】
Ｙ１の例には、これらに限定されるものではないが、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（Ｃｌ）、ＣＨ（Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）、ＣＦ２ＣＨ２、ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）、ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＳＣＨ２、Ｓ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２、ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ２Ｃ≡Ｃ、１，４−フェニレン、１，１−シクロプロピリデン、１，３−シクロヘキシレン等が含まれる。
【００２９】
Ａｒの例には、これらに限定されるものではないが、フェニル、２−，３−，４−クロロフェニル、２−，３−，４−ブロモフェニル、２−，３−，４−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−シアノフェニル、４−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、ビフェニル、ナフチル、３−メトキシフェニル、３−カルボキシフェニル、２−カルボキサミドフェニル、４−メトキシフェニル、３−フェノキシフェニル、４−（４−ピリジル）フェニル、４−メチルスルホニルフェニル，３−ジメチルアミノフェニル、５−テトラゾリル、１−メチル−５−テトラゾリル、２−メチル−５−テトラゾリル、２−ベンゾチエニル、２−ベンゾフラニル、２−インドリル、２−キノリニル、７−キノリニル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、１−ベンゾトリアゾリル、２−フラニル、３−フラニル、２−イミダゾリル、５−イミダゾリル、５−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、４−イソチアゾリル、１，２，４−オキサジアゾル−５−イル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピラジニル、５−ピリミジニル、２−ピロリル、４−チアゾリル、１，２，４−チアジアゾル−３−イル、１，２，５−チアジアゾル−４−イル、１，２，３−チアジアゾル−４−イル、１，２，５−オキサジアゾル−４−イル、１，２，３−オキサジアゾル−４−イル、１，２，４−トリアゾル−５−イル、１，２，３−トリアゾル−４−イル、３−チエニル、１，２，４−トリアゾル−５−イル，ピロロ−ピリジン、フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン２−イル、５（Ｈ）−２−オキソ−４−フラニル、５（Ｈ）−２−オキソ−５−フラニル、（１Ｈ，４Ｈ）−５−オキソ−１，２，４−トリアゾル−３−イル、４−オキソ−２−ベンゾピラニル等が含まれる。
【００３０】
Ｙ２の例には、これらに限定されるものではないが、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（Ｃｌ）、ＣＣｌ２、ＣＨ（ＣＦ３）、ＣＨ（Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨＣｌ、Ｃ（Ｃｌ）＝ＣＨ２、Ｃ（Ｃｌ）＝Ｃ（Ｃｌ）、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｃ（ＣＦ３）、等が含まれる。
【００３１】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の例には、これらに限定されるものではないが、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ３、Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ−Ｐｈ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｂｒ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣＦ３、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２、Ｃ−ＯＣＨ３、Ｃ−ＯＣＦ３、Ｃ−ＯＰｈ、Ｃ−ＳＣＨ３、Ｃ−ＳＯＣＨ３、Ｃ−ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ−ＳＯ２Ｐｈ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ−シクロプロピル、Ｃ−シクロブチル、Ｃ−シクロペンチル等が含まれる。
【００３２】
Ｒ１の例には、これらに限定されるものではないが、水素、シアノ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、シクロプロピル等が含まれる。
【００３３】
Ｒ２の例には、これらに限定されるものではないが、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、シクロプロピル等が含まれる。
【００３４】
Ｒ３の例には、これらに限定されるものではないが、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル等が含まれる。
【００３５】
式Ｉの一実施態様において、部分Ａ−ＱはＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【００３６】
式Ｉの第２実施態様のうちにあるものは、部分Ｙ１−ＡｒがＳ−アリールまたはＣ（Ｏ）−アリールであり、ここで、該アリールがＲｇから選択される１から２個の基で場合により置換されるナフチルまたはフェニルである化合物である。これらの下位集合の１つにおいて、Ｙ１−Ａｒはハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１または２個の基で場合により置換されるＳ−フェニルである。
【００３７】
式Ｉの第３実施態様のうちにあるものは、Ｘ１が窒素であり、かつＸ２、Ｘ３およびＸ４がＣＨおよびＣＲｇから独立に選択される化合物である。下位集合の１つにおいてはＸ２、Ｘ３およびＸ４のうちの１つがＣＲｇであって他のものがＣＨである。別の下位集合においては、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの１つがＣＨであって他のものがＣＲｇである。
【００３８】
式Ｉの第４実施態様のうちにあるものは、Ｘ３が窒素であり、かつＸ１、Ｘ２およびＸ４がＣＨおよびＣＲｇから独立に選択される化合物である。下位集合の１つにおいては、Ｘ１、Ｘ２およびＸ４のうちの１つがＣＲｇであって他のものがＣＨである。別の下位集合においては、Ｘ１、Ｘ２およびＸ４のうちの１つがＣＨであって他のものがＣＲｇである。
【００３９】
式Ｉの第５実施態様のうちにあるものは、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの１つが窒素であって他のものがＣＨまたはＣＲｇであり、かつＸ４がＣＲｇである化合物である。下位集合の１つにおいては、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの１つが窒素であって他のものがＣＨまたはＣ−Ｃ１−６アルキルであり、かつＸ４がＣ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキルまたはＯＲａで場合により置換されるＣ−Ｃ１−６アルキルである。
【００４０】
式Ｉの第６実施態様のうちにあるものは、Ｙ２がＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から選択される化合物である。
【００４１】
式Ｉの第７実施態様のうちにあるものは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々水素であるか、またはＲ１およびＲ２が共にオキソであり、かつＲ３が水素である化合物である。
【００４２】
式Ｉのうちにある化合物の一群は式Ｉａ：
【００４３】
【化９】
2006506457.tif 000006
によって表され、ここで、Ｘ２およびＸ３は独立にＣＨまたはＣ−Ｒｇであり、Ａ、Ａｒ、Ｑ、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびＲｇは式Ｉの下で定義される通りである。式Ｉａの一実施態様のうちにあるものは、Ｘ２およびＸ３が各々ＣＨである化合物である。別の実施態様のうちにあるものは、Ｒ１およびＲ２が各々Ｈである化合物である。さらに別の実施態様においては、Ａ−ＱがＣＨ２ＣＯ２Ｈである。さらに別の実施態様においては、Ｙ１−Ａｒが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１または２個の基で場合により置換されるＳ−フェニルである。さらに別の実施態様においては、ＲｇがＳＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルから選択される。
【００４４】
式Ｉのうちにある化合物の別の群は式Ｉｂ：
【００４５】
【化１０】
2006506457.tif 000007
によって表され、ここで、Ｘ１およびＸ２は独立にＣＨまたはＣ−Ｒｇであり、Ａ、Ａｒ、Ｑ、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびＲｇは式Ｉの下で定義される通りである。式Ｉａの一実施態様のうちにあるものは、Ｘ１およびＸ２が各々ＣＨである化合物である。別の実施態様のうちにあるものは、Ｒ１およびＲ２が各々Ｈである化合物である。さらに別の実施態様においては、Ａ−ＱがＣＨ２ＣＯ２Ｈである。さらに別の実施態様においては、Ｙ１−Ａｒが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１または２個の基で場合により置換されるＳ−フェニルである。さらに別の実施態様においては、ＲｇがＳＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルから選択される。
【００４６】
式Ｉのうちにある化合物の別の群は式Ｉｃ：
【００４７】
【化１１】
2006506457.tif 000008
によって表され、ここで、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つはＮであって他のものは各々ＣＨであり、Ｘ４はＣＲｇであり、ｍは１または２であり、かつＡｒ、Ｙ１およびｍは式Ｉの下で定義される通りである。一実施態様においては、Ａｒが、ハロゲン、Ｃ１−３アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１または２個の基で場合により置換されるフェニルである。別の実施態様においては、Ｙ１がＳまたはＣ（Ｏ）である。さらに別の実施態様においては、Ｘ４がＣ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキルおよびＯＲａで場合により置換されるＣ−Ｃ１−６アルキルから選択される。
【００４８】
式Ｉの代表的な化合物を以下の表に示す：
【００４９】
【表３】
2006506457.tif 000009
2006506457.tif 000010
2006506457.tif 000011
【００５０】
【表４】
2006506457.tif 000012
2006506457.tif 000013
【００５１】
本明細書の目的上、以下の略語は指示される意味を有する：
Ａｃ＝アセチル
ＡｃＯ＝アセテート
ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＢＺ＝カルボベンズオキシ
ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＩＢＡＬ＝ジイソブチルアルミニウム水和物
ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロイルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミンテトラ酢酸、四ナトリウム塩水和物
ＦＡＢ＝高速原子衝撃法
ＦＭＯＣ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホラミド
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＲＭＳ＝高分解質量分析
ＩＣＢＦ＝  イソブチルクロロホルメート
ＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラザン
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＭＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸
ＭＭＰＰ＝マグネシウムモノペルオキシフタレート・６水和物
Ｍｓ＝メタンスルホニル＝メシル
ＭｓＯ＝メタンスルホネート＝メシレート
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＭ＝４−メチルモルホリン
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン
ＰＣＣ＝ピリジニウムクロロクロメート
ＰＤＣ＝ピリジニウムジクロメート
Ｐｈ＝フェニル
ＰＰＴＳ＝ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート
ｐＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸
ＰｙＨ・Ｂｒ３＝ピリジンヒドロブロミドペルブロミド
ｒ．ｔ．／ＲＴ＝室温
ｒａｃ．＝ラセミの
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴｆＯ＝トリフルオロメタンスルホネート＝トリフレート
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣｌ＝塩化トリメチルシリル
アルキル基の略語
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ｎ−Ｐｒ＝直鎖プロピル
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル
ｎ−Ｂｕ＝直鎖ブチル
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル
ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル
ｓ−Ｂｕ＝二級ブチル
ｔ−Ｂｕ＝三級ブチル
光学異性体−ジアステレオマー−互変異性体
式Ｉの化合物は１つ以上の非対称中心を含み、したがって、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じ得る。本発明にはこのような式Ｉの化合物の全ての異性体形態が包含されるべきである。
【００５２】
ここで説明される化合物の幾つかは異なる水素結合点をもって存在することができ、これは互変異性体と呼ばれる。ケト−エノール互変異性体として知られるケトンおよびそのエノール形態がその例であり得る。個々の互変異性体に加えてこれらの混合物が式Ｉの化合物と共に包含される。
【００５３】
式Ｉの化合物は、例えば、適切な溶媒、例えば、メタノールもしくは酢酸エチルまたはこれらの混合液からの分画結晶化により、鏡像異性体のジアステレオマー対に分離することができる。そのようにして得られる鏡像異性体の対は通常の手段によって、例えば、光学的に活性の酸もしくは塩基を分解試薬として用いることによって、またはキラル分離技術、例えば、キラルカラムを用いるＨＰＬＣによる分離によって個々の立体異性体に分離することができる。
【００５４】
その代わりに、光学的に純粋な出発物質または公知立体配置の試薬を用いる立体特異的合成により、一般式ＩまたはＩａの化合物のあらゆる鏡像異性体を得ることができる。
【００５５】
塩
「医薬適合性の塩」という用語は、無機塩基および有機塩基を含む、医薬適合性の非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が特に好ましい。医薬適合性の有機非毒性塩基から誘導される塩には、一級、二級、および三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。
【００５６】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は無機および有機酸を含む医薬適合性の非毒性酸から調製することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸が特に好ましい。
【００５７】
他に指定されない限り、式Ｉの化合物への言及は医薬適合性の塩をも含むべきであることは理解できる。
【００５８】
有用性
式Ｉの化合物はプロスタグランジンＤ２のアンタゴニストである。プロスタグランジンＤ２受容体と相互作用する式Ｉの化合物の能力は、これらを、哺乳動物、特にヒト被験者においてプロスタグランジンによって生じる望ましくない症状の予防または逆転に有用なものとする。プロスタグランジンＤ２の作用のアンタゴニズムは、これらの化合物およびこれらの医薬組成物が哺乳動物、特にヒトにおける：呼吸器状態、アレルギー性状態、疼痛、炎症性状態、粘液分泌障害、骨障害、睡眠障害、繁殖性障害、凝血障害、視覚の問題に加えて、免疫および自己免疫疾患の治療、予防、または緩和に有用であることを示す。加えて、このような化合物は細胞の新生物変形および転移性腫瘍成長を阻害することができ、したがって、癌の治療において用いることができる。式Ｉの化合物はプロスタグランジンＤ２介在増殖性障害、例えば、糖尿病性網膜症および腫瘍血管形成において生じ得るものの治療および／または予防において有用なものであり得る。式Ｉの化合物は収縮性プロスタノイドをアンタゴナイズするか、または弛緩性プロスタノイドを模倣することによってプロスタノイド誘導平滑筋収縮を阻害することもでき、したがって、月経困難症、早産および好酸球関連障害の治療において用いることができる。
【００５９】
したがって、本発明の別の側面は、プロスタグランジンＤ２介在疾患の治療または予防方法であって、治療を必要とする哺乳動物患者に該プロスタグランジンＤ２介在疾患の治療または予防に有効である量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。プロスタグランジンＤ２介在疾患には、これらに限定されるものではないが、アレルギー性鼻炎、鼻うっ血、鼻漏、永続性鼻炎、鼻炎症、アレルギー性喘息を含む喘息、慢性閉塞性肺疾患および他の形態の肺炎症；肺性低血圧；睡眠障害および睡眠−起床サイクル障害；月経困難症および早産を伴うプロスタノイド誘導平滑筋収縮；好酸球関連障害；血栓症；緑内障および視覚障害；閉塞性血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化；うっ血性心不全；抗凝血処理、例えば、傷害後または術後処理を必要とする疾患または状態；関節リウマチおよび他の炎症性疾患；壊疽；レイノー病；細胞保護作用を含む粘液分泌障害；疼痛および片頭痛；骨の形成および再吸収の制御を必要とする疾患、例えば、骨粗鬆症；ショック；発熱を含む熱調節；臓器移植およびバイパス手術における拒絶、並びに免疫調節が望ましい免疫障害または状態が含まれる。特に、治療すべき疾患はプロスタグランジンＤ２が介在するもの、例えば、鼻うっ血、アレルギー性鼻炎、肺うっ血、およびアレルギー性喘息を含む喘息である。
【００６０】
用量範囲
式Ｉの化合物の予防または治療用量の程度は、もちろん、治療しようとする状態の性質および重症度並びに式Ｉの化合物およびその投与経路に従って変化する。また、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せおよび個々の患者の応答を含む様々な要素によっても変化する。一般に、１日用量は哺乳動物の体重ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくはｋｇ当たり０．０１ｍｇから約１０ｍｇである。他方、幾らかの場合には、これらの限度外の投薬量を用いる必要があり得る。
【００６１】
担体材料と組み合わせて単一投薬形態を生成することができる活性成分の量は、治療を受ける宿主および投与様式に依存して変化する。例えば、ヒトの経口投与を目的とする処方は、全組成物の約５から約９９．９５パーセントを変化し得る適切かつ好都合な量の担体材料と配合されている、０．０５ｍｇから５ｇの活性剤を含有することができる。投薬単位形態は、一般に、約０．１ｍｇから約０．４ｇの活性成分、典型的には、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、または４００ｍｇを含む。
【００６２】
医薬組成物
本発明の別の側面は、式Ｉの化合物を医薬適合性の担体と共に含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物におけるような「組成物」という用語は、活性成分（１種類以上）、および担体を形成する不活性成分（１種類以上）（医薬適合性の賦形剤）を含有する製品の他に、あらゆる２種類以上の成分の組合せ、複合体生成もしくは凝集から、または１種類以上の成分の解離から、または１種類以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から、直接もしくは間接的に、生じるあらゆる製品を包含することが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、追加活性成分（１種類以上）、および医薬適合性の賦形剤を混合することによって製造されるあらゆる組成物を包含する。
【００６３】
プロスタノイド介在疾患のいずれかの治療のため、式Ｉの化合物を経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、非経口的に、または直腸的に、通常の非毒性の医薬適合性の担体、補助剤およびビヒクルを含有する投薬単位処方で投与することができる。非経口という用語は、ここで用いられる場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または輸液技術を含む。温血動物、例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ等の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療において有効である。
【００６４】
活性成分を含有する医薬組成物は経口用途に適する形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルであり得る。経口用途を目的とする組成物は医薬組成物を製造するための当該技術分野において公知のあらゆる方法に従って調製することができ、このような組成物は、薬学的に上品で口当たりの良い調製品を提供するため、甘味料、香味料、着色料および保存剤からなる群より選択される１種類以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の医薬適合性の賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、並びに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は非コートであってもよく、またはこれらを公知技術によってコートして消化管における崩壊および吸収を遅延させ、これにより長期間にわたる持続作用を提供することができる。例えば、時間遅延材料、例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートを用いることができる。また、これらを米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号；および第４，２６５，８７４号に記載される技術によってコートし、制御放出のための浸透圧性治療用錠剤を形成することもできる。
【００６５】
経口使用のための処方は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセル、または活性成分が水混和性溶媒、例えば、プロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノール、もしくは油媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されているソフトゼラチンカプセルとして呈示することもできる。
【００６６】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合されている活性物質を含有する。このような賦形剤は懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり；分散剤もしくは湿潤剤は天然ホスファチド、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁液は１種類以上の保存剤、例えば、エチル、もしくはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種類以上の着色料、１種類以上の香味料、および１種類以上の甘味料、例えば、スクロース、サッカリンもしくはアスパルテームを含有することもできる。
【００６７】
油性懸濁液は活性成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココヤシ油、または鉱物油、例えば、液体パラフィンに懸濁させることによって処方することができる。油性懸濁液は濃厚剤、例えば、蜜蝋、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。甘味料、例えば、上述のもの、および香味料を添加して口当たりの良い経口調製品を提供することができる。これらの組成物は酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸を添加することによって保存することができる。
【００６８】
水を添加することによる水性懸濁液の調製に適する分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種類以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は既に上述されているものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味料、香味料および着色料が存在していてもよい。
【００６９】
本発明の医薬組成物は水中油エマルジョンの形態であってもよい。油相は植物油、例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱物油、例えば、液体パラフィンまたはこれらの混合液であり得る。適切な乳化剤は、天然ホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン、並びに脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、並びに該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。これらのエマルジョンは甘味料および香味料を含有することもできる。
【００７０】
シロップおよびエリキシルは甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースで処方することができる。このような処方は解乳剤、保存剤並びに香味料および着色料を含有することもできる。医薬組成物は無菌注射用水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、公知技術に従い、上述されている適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて処方することができる。無菌注射用調製品は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としてあり得る。用いることができる許容し得るビヒクルまたは溶媒のうちにあるものは、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。共溶媒、例えば、エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを用いることもできる。加えて、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として通常用いられる。この目的で、合成モノ−またはジグリセリドを含むあらゆるブランドの不揮発性油を用いることができる。加えて、脂肪酸、例えば、オレイン酸に注射剤の調製における用途が見出される。
【００７１】
式Ｉの化合物は、薬物を直腸投与するための座剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、周囲温度では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料はカカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【００７２】
局所使用には、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液または懸濁液等が用いられる。（この適用の目的上、局所適用はマウスウォッシュおよびうがい薬を含まなければならない。）局所用処方は、一般に、医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透賦活剤、保存システム、および皮膚軟化剤を含んでなり得る。
【００７３】
他の薬物との組合せ
プロスタグランジン介在疾患の治療または予防のため、式Ｉの化合物を他の治療薬と同時投与することができる。したがって、本発明の別の側面は、プロスタグランジンＤ２介在疾患を治療するための医薬組成物であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物および１種類以上の他の治療薬を含有する医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物との組合せ治療に適する治療薬には、：（１）プロスタグランジン受容体アンタゴニスト；（２）副腎皮質ステロイド、例えば、トリアムシノロンアセトニド；（３）β−アゴニスト、例えば、サルメテロール、ホルモテロール、テルブタリン、メタプロテレノール、アルブテロール等；（４）ロイコトリエン改質剤、例えば、ロイコトリエンアンタゴニストまたはリポオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、またはジロイトン；（５）抗ヒスタミン（ヒスタミンＨ１アンタゴニスト）、例えば、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペランナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、ノラステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、デスロラタジン等；（６）フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボ−デソキシエフェドリンを含む充血除去剤；（７）コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデクストラメトルファンを含む鎮咳薬；（８）プロスタグランジンＦアゴニスト、例えば、ラタノプロスト；ミソプロストール、エンプロスチル、リオプロスチル、オモプロストールまたはロサプロストールを含む他のプロスタグランジンリガンド；（９）利尿剤；（１０）非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ  ａｃｉｄ）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オクスピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル）、オキシカム（イソキシキカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン）、サリチル酸塩（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（ア��ゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；（１１）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えば、セレコキシブおよびロフェコキシブ、エトリコキシブおよびバルデコキシブ；（１２）ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害剤、例えば、Ａｒｉｆｌｏ、ロフルミラスト；（１３）ケモカイン受容体のアンタゴニスト、特に、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、およびＣＣＲ−３；（１４）コレステロール低下剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シムバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、および他のスタチン）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）、およびプロブコール；（１５）抗糖尿病薬、例えば、インシュリン、スルホニル尿素、ビグアニド（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボーズ）およびグリタゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ロシグリタゾン等）；（１６）インターフェロンベータの調製品（インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ）；（１７）抗コリン作動薬、例えば、ムスカリンアンタゴニスト（臭化イプラトロピウムおよび臭化チオトロピウム）の他に、選択的ムスカリンＭ３アンタゴニスト；（１８）ステロイド、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、およびヒドロコルチゾン；（１９）片頭痛の治療に通常用いられるトリプタン、例えば、スミトリプタンおよびリザトリプタン；（２０）アレンドロネートおよび骨粗鬆症の他の治療；（２１）他の化合物、例えば、５−アミノサリチル酸およびこれらのプロドラッグ、抗代謝剤、例えば、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリン、細胞毒性癌化学療法剤、ブラジキニン（ＢＫ２またはＢＫ１）アンタゴニスト、ＴＰ受容体アンタゴニスト、例えば、セラトロダスト、ニューロキニンアンタゴニスト（ＮＫ１／ＮＫ２）、ＶＬＡ−４アンタゴニスト、例えば、ＵＳ５，５１０，３３２、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９５／１５９７３およびＷＯ９６／３１２０６に記載されるものが含まれる。
【００７４】
加えて、本発明はプロスタグランジンＤ２介在疾患の治療方法であって：このような治療を必要とする患者に、１種類以上のすぐ上に列挙されるような成分と同時投与される、治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む治療方法を包含する。各々の活性成分についてこれが単独で投与されるときに通常用いられる活性成分の量を選択することができ、または、幾つかの場合には、活性成分の組合せが１種類以上の活性成分についてより少ない投薬量を生じることがある。
【００７５】
合成方法
本発明の式Ｉの化合物は、スキームＡからＦに概述される合成経路に従って、およびここに提供される実施例において説明される方法に従うことによって調製することができる。ここに提供されるスキームおよび特定の例の両者は説明のためのものであり、当業者は、本発明の他の化合物をこれらの説明用手順を用いて同様に調製することができ、またはこれらを当該技術分野において一般に公知である官能基相互変換手順によって例示される化合物から得ることができ、またはこれらを有機合成技術分野における熟練者に公知である他の手順によって調製できることが理解できる。
【００７６】
方法Ａ
Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，ｐ  ８１，（１９８８）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ｐ．１５１，１９９３またはＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐ．３０６  （１９９９）に記載される手順に従い、ピリジン１をホルミル化してアルデヒド２を得ることができる。ナトリウムチオメトキシドまたはナトリウムメトキシドでのハロゲン置換とこれに続くメチルアジドアセテートとの縮合でアジドオレフィン４を得、これを熱条件下で環化してインドール５を得る（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２０００，４１：４７７７−４７８０を参照）。融合５員環系列については、５をＫＯｔＢｕの存在下においてメチルアクリレートで処理した後、ＨＣｌ／ＥｔＯＨで脱カルボキシル化して６（ｍ＝１）を得る。融合６および７員環系列については、５をＮａＨ／ＤＭＦおよび適切なブロモエステルで処理した後、ＫＯｔＢｕ／ＴＨＦおよび、最後に、ＨＣｌ／ＥｔＯＨで環化して脱カルボキシル化を達成し、６（ｍ＝２、３）を得る。エステル７の形成は、Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ条件とこれに続くＴＭＳＣｌ／ＮａＩでの脱酸素化を用いて、またはＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｄｓ反応とこれに続くＰｔＯ２もしくはＰｄ（ＯＨ）２での水素化によって行う。その代わりに、エタノール−ＴＨＦ中におけるＮａＢＨ４での還元とこれに続く、ＮａＨＭＤＳを塩基として用いる、ジフェニルクロロホスフェートとの反応により、６を７に変換することができる。生じるホスフェートをジメチルマロネートおよびＮａＨＭＤＳで処理する。ビスエステルをＤＭＳＯ中でＮａＣｌと共に加熱して７を得る。
【００７７】
【化１２】
2006506457.tif 000014
【００７８】
方法Ｂ
１，２−ジクロロメタン中の適切な酸塩化物との７のＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応で対応するケトン８が得られる。引き続くそのエステルの開裂を水素化ナトリウムで達成し、酸９を得る。チオエーテル１１を調製するため、適切なジスルフィドを１，２−ジクロロエタン中においてＳＯ２Ｃｌ２で処理して対応する塩化スルフェニルを得、次にこれを７と反応させてチオエーテルエステル１０を得る。水酸化ナトリウム水溶液を用いる１０の加水分解で酸１１を得る。
【００７９】
【化１３】
2006506457.tif 000015
【００８０】
方法Ｃ
チオエーテル化合物８ａをＮａ２ＷＯ４／Ｈ２Ｏ２で酸化して対応するスルホンエステルを得ることができ、これは加水分解でスルホン酸１２をもたらす。化合物７ａを同様に酸化することができ、生じるスルホン１３をスキームＢにおいて説明される手順に従ってチオエーテル１４に仕上げることができる。
【００８１】
【化１４】
2006506457.tif 000016
【００８２】
方法Ｄ
ブロモピリジンアルデヒドを２ａを、方法Ａにおいて説明される反応工程を用いて、化合物１５に仕上げる。エステルおよびイソプロピル部分の導入は以下の通りである。Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ反応とこれに続くＴＭＳＣｌ／ＮａＩでの脱酸素化、続いて２−ブロモプロパンとのパラジウム介在カップリングとこれに続く水素化で１６を得る。その代わりに、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｄｓ反応とこれに続く２−ブロモプロパンとのパラジウム介在カップリングおよび、最後に、２つのオレフィンの水素化で１６を得、これをスキームＢにおいて説明される通りに化合物１７に仕上げる。これらの合成において、イソプロピル基を事前に導入することもできる。化合物２ａは、５の調製について方法Ａに示されるように、アザインドールエステルに変換することができる。次に、説明される通りに、イソプロピルを２−ブロモプロパンとのパラジウム介在カップリングを用いて導入する。
【００８３】
【化１５】
2006506457.tif 000017
【００８４】
方法Ｅ
アザインドール１８はＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．３５９  （１９９２）における手順に従って調製することができる。１８を塩基で、次いでＣＯ２およびジアゾメタンで処理することでエステル１９を得、続いてこれを方法ＡおよびＢにおいて説明される化学によってさらに官能化して酸２３を得る。その代わりに、２−ピリジンカルボキサルデヒドのメチルアジドアセテートとの縮合でアジドオレフィン２５を得、これを熱条件下で環化してエステル１９を得て酸２３まで進行させる。
【００８５】
【化１６】
2006506457.tif 000018
2006506457.tif 000019
【００８６】
方法Ｆ
化合物２６を２−クロロピリジンから、方法Ａにおいて説明される一般法に従って調製する。次に、ケトン２６を、トリブチルイソプロペニルスタンナン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８  ３２１８頁）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウムをトリフェニルアルシンの存在下で用いて、メチルビニル化合物２７に変換する。ケトン２７に対するＷｉｔｔｉｇ  Ｈｏｒｎｅｒとこれに続く水素化でエステル２８を得る。そのエステル２８を化合物２９に変換する。鏡像異性体をキラルＨＰＬＣ  ＯＤカラムで分離した後、加水分解して３０および３１を得る。
【００８７】
【化１７】
2006506457.tif 000020
【００８８】
生物学的活性を決定するためのアッセイ
式Ｉの化合物を以下のアッセイを用いて試験し、イン・ビトロおよびイン・ビボでのこれらのプロスタノイドアンタゴニストまたはアゴニスト活性並びにこれらの選択性を決定することができる。示されるプロスタグランジン受容体活性はＤＰ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰおよびＴＰである。
【００８９】
ヒト胚性腎臓（ＨＥＫ）２９３（ｅｂｎａ）細胞株におけるプロスタノイド受容体の安定な発現
完全長コーディング配列に相当するプロスタノイド受容体ｃＤＮＡを哺乳動物発現ベクターの適切な部位にサブクローン化し、ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞にトランスフェクトする。個々のｃＤＮＡを発現するＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞を選別化で成長させ、個々のコロニーを成長の２から３週間後にクローニング・リング法を用いて単離した後、クローン細胞株に拡張する。
【００９０】
プロスタノイド受容体結合アッセイ
ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞を培養で維持して収穫し、受容体結合アッセイにおいて用いるため、プロテアーゼ阻害剤の存在下における細胞の溶解に続く分画遠心分離によって膜を調製する。プロスタノイド受容体結合アッセイは、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ二価カチオンおよび適切な放射性リガンドを含む、１０ｍＭ  ＭＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ６．０）（ＥＰ、ＦＰおよびＴＰ）または１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ７．４）（ＤＰおよびＩＰ）中で行う。反応は膜タンパク質を添加することによって開始させる。リガンドはジメチルスルホキシドに添加し、これをすべてのインキュベーションにおいて１％（ｖ／ｖ）で一定に保つ。非特異的結合を１μＭの対応する非放射性プロスタノイドの存在下で決定する。インキュベーションを室温または３０℃で６０分間行い、急速濾過によって終了させる。全結合から非特異的結合を差し引くことによって特異的結合を算出する。リガンド親和性を決定するためのシグモイド濃度−応答曲線を構築するため、各リガンド濃度での残留特異的結合を算出し、リガンド濃度の関数として表す。
【００９１】
プロスタノイド受容体アゴニストおよびアンタゴニストアッセイ
細胞内ｃＡＭＰ蓄積の刺激（ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞におけるＥＰ２、ＥＰ４、ＤＰおよびＩＰ）もしくは阻害（ヒト赤白血病（ＨＥＬ）細胞におけるＥＰ３）または細胞内カルシウムの移動（アポ−エクオリンで安定にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞におけるＥＰ１、ＦＰおよびＴＰ）を測定する全細胞第２メッセンジャーアッセイを実施し、受容体リガンドがアゴニストであるのか、またはアンタゴニストであるのかを決定する。ｃＡＭＰアッセイのため、細胞を収穫し、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４を含有するＨＢＳＳに再懸濁させる。インキュベーションは、ｃＡＭＰ産生を刺激するため、１００μＭ  ＲＯ−２０−１７２４（ＩＶ型ホスホジエステラーゼ阻害剤、Ｂｉｏｍｏｌから入手可能）および、ＥＰ３阻害アッセイの場合にのみ、１５μＭホルスコリンを含む。試料を３７℃で１０分間インキュベートし、反応を終了させた後、ｃＡＭＰレベルを測定する。カルシウム移動アッセイについては、細胞を補助因子還元グルタチオンおよびコエレンテラジンと共に充填し、収穫してハムＦ１２培地に再懸濁させる。カルシウム移動は、細胞内発光タンパク質エクオリンへのカルシウムの結合によって誘発される発光を監視することによって測定する。リガンドはジメチルスルホキシドに添加し、これをすべてのインキュベーションにおいて１％（ｖ／ｖ）で一定に保つ。アゴニストについては、第２メッセンジャー応答をリガンド濃度の関数として表し、ＥＣ５０値およびプロスタノイド標準と比較しての最大応答の両者を算出する。アンタゴニストについては、アゴニスト応答を阻害するリガンドの能力をＳｃｈｉｌｄ解析によって決定し、ＫＢおよび勾配値の両者を算出する。
【００９２】
アレルギー性ヒツジにおけるＰＧＤ２またはアレルゲン誘導鼻うっ血の予防
動物の準備：健常成体ヒツジ（１８−５０ｋｇ）を用いる。これらの動物は、Ａｓｃａｒｉｓ  ｓｕｕｍ抽出物の皮内注射に対する自然陽性皮膚反応に基づいて選択する。
【００９３】
鼻うっ血の測定：この実験は意識のある動物に対して行う。これらをカート内に腹臥位で、これらの頭部を固定して拘束する。鼻気道抵抗（ＮＡＲ）を、改変マスク鼻測定技術を用いて測定する。局所麻酔（２％リドカイン）を経鼻チューブを挿入するための鼻経路に適用する。チューブの最大端をニューモタコグラフに接続し、ＮＡＲのオンライン算出のため、流動および圧力信号をコンピュータに連結されているオシロスコープで記録する。鼻吸入誘発はエアロゾル化溶液の投与（１０パフ／鼻孔）によって行う。ＮＡＲうっ血の変化を攻撃誘発の前およびその後６０−１２０分間記録する。
【００９４】
カニクイザルにおけるＰＧＤ２およびアレルゲン誘導鼻閉塞の予防
動物の準備：健常成体雄カニクイザル（４−１０ｋｇ）を用いる。これらの動物は、Ａｓｃａｒｉｓ  ｓｕｕｍ抽出物の皮内注射に対する自然陽性皮膚反応に基づいて選択する。各実験に先立ち、研究用に選択されたサルを、水を随意に与えながら、一晩絶食させる。翌朝、動物をケタミン（１０−１５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｍ．）で落ち着かせた後、そのホームケージから出す。これを加熱テーブル（３６℃）上に乗せ、プロポフォールの大量瞬時投与量（５−１２ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．）を注射する。動物にカフ付き気管内チューブ（４−６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．）を挿管し、プロポフォール（２５−３０ｍｇ／ｋｇ／ｈ）の継続静脈内注入によって麻酔を維持する。実験を通してバイタルサイン（心拍、血圧、呼吸数、体温）を監視する。
【００９５】
鼻うっ血の測定：動物の呼吸抵抗の測定を気管内チューブに接続されているニューモタコグラフによって行い、これが正常であることを確実なものとする。Ｅｃｏｖｉｓｉｏｎ音響リノメーターを用いて鼻うっ血を評価する。この技術は鼻の内側の非侵襲性２Ｄエコー図をもたらす。鼻容積および鼻腔の長さに沿った最小断面領域を、カスタムソフトウェア（Ｈｏｏｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｍａｓｓ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）を実装したラップトップコンピュータによって１０秒以内に算出する。鼻攻撃誘発を動物の鼻腔に直接送達する（５０μＬ容積）。鼻うっ血の変化を攻撃誘発の前およびその後６０−１２０分間記録する。鼻うっ血が生じる場合、これは鼻容積の減少に翻訳される。
【００９６】
訓練された意識のあるリスザルにおける肺力学
試験手順は訓練されたリスザルをエアロゾル露出チャンバー内の椅子に座らせることを含む。制御の目的で、呼吸パラメータの肺力学測定を約３０分間記録してその日の各々のサルの正常制御値を確立する。経口投与については、化合物を１％メトセル（ｍｅｔｈｏｃｅｌ）溶液（メチルセルロース、６５ＨＧ、４００ｃｐｓ）に溶解または懸濁させ、１ｍＬ／体重ｋｇの容積で投与する。化合物のエアロゾル投与については、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ超音波噴霧器を用いる。前処理期間は、ＰＧＤ２またはＡｓｃａｒｉｓ  ｓｕｕｍ抗原；１：２５希釈のいずれかのエアロゾル投与でサルを抗原誘発する前、５分から４時間を変化する。
【００９７】
抗原誘発に続いて、気道抵抗（ＲＬ）および動的コンプライアンス（Ｃｄｙｎ）を含む呼吸パラメータの各々について毎分のデータをコンピュータによって制御値からの変化パーセントとして算出する。続いて各試験化合物の結果を攻撃誘発後６０分の最小期間得て、次にこれをこれ以前に得られたそのサルの取得基線制御値と比較する。加えて、各サルの抗原誘発後６０分間の値全体（取得基線値および試験値）を別々に平均し、試験化合物による媒介物またはＡｓｃａｒｉｓ抗原応答の全阻害パーセントの算出に用いる。統計解析には対応ｔ−検定を用いる。（参考文献：ＭｃＦａｒｌａｎｅ，Ｃ．Ｓら，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，２８，１７３−１８２（１９８４）およびＭｃＦａｒｌａｎｅ，Ｃ．Ｓら，Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎｓ，２２，６３−６８（１９８７））。
【００９８】
アレルギー性ヒツジにおける気管支収縮の予防
動物の準備：平均体重３５ｋｇ（範囲、１８から５０ｋｇ）の成体ヒツジを用いる。用いられるすべての動物は２つの基準を満たす：ａ）これらはＡｓｃａｒｉｓ  ｓｕｕｍ抽出物（Ｇｒｅｅｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｌｅｎｏｉｓ、ＮＣ）の１：１，０００または１：１０，０００希釈に対する自然皮膚反応を有する；およびｂ）これらは以前にＡｓｃａｒｉｓ  ｓｕｕｍでの吸入抗原誘発に対して急性気管支収縮および遅発性気管支閉塞の両者を伴って応答している（Ｗ．Ｍ．Ａｂｒａｈａｍら，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐ．Ｄｉｓ．，１２８，８３９−４４  （１９８３））。
【００９９】
気道力学の測定：鎮静化されていないヒツジをカート内に腹臥位で、これらの頭部を固定して拘束する。２％リドカインで鼻経路を局所麻酔した後、バルーンカテーテルを一方の鼻孔を通して低部食道に進める。次に、これらの動物に他方の鼻孔を通して、フレキシブル光ファイバー気管支鏡をガイドとして用いて、カフ付き気管内チューブを挿管する。胸膜圧を、吸気が心原性の振動と明白に識別可能な陰圧偏向を生じるように配置されている、（１ｍＬの空気が充填されている）食道バルーンカテーテルで推定する。気管内の側圧を、経鼻チューブの先端に対して遠位を通して進められ、かつそこに位置するサイドホールカテーテル（内径、２．５ｍｍ）で測定する。肺圧差、気管圧と胸膜圧との差、を示差圧力トランスデューサー（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）（ＤＰ４５；Ｖａｌｉｄｙｎｅ  Ｃｏｒｐ．、Ｎｏｒｔｈｒｉｄｇｅ、ＣＡ）で測定する。肺抵抗（ＲＬ）を測定するため、経鼻チューブの最大端をニューモタコグラフ（Ｆｌｅｉｓｃｈ、Ｄｙｎａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｂｌｕｅ  Ｂｅｌｌ、ＰＡ）に接続する。肺圧差、積分によって得られる呼吸容積および流動からＲＬをオンライン算出するため、流動の信号および肺圧差を、ＰＤＰ−１１  デジタルコンピュータ（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐ．、Ｍａｙｎａｒｄ、ＭＡ）に連結されているオシロスコープ（Ｍｏｄｅｌ  ＤＲ−１２：Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｗｈｉｔｅ  Ｐｌａｉｎｓ、ＮＹ）で記録する。１０−１５回の呼吸の分析をＲＬの決定に用いる。胸部気体容積（Ｖｔｇ）を身体プレスチモグラフ（ｂｏｄｙ  ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈ）において測定し、比肺抵抗（ＳＲＬ＝ＲＬ・Ｖｔｇ）を得る。
【０１００】
以下の例は本発明を説明するために提供されるものであり、いかなる意味においても本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。これらの例においては、他に明言されない限り、
−式Ｉのすべての最終生成物はＮＭＲ、ＴＬＣおよび元素分析または質量分析によって分析し；
−中間体はＮＭＲおよびＴＬＣによって分析し；
−大部分の化合物はシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、再結晶化および／またはスウィッシュ（ｓｗｉｓｈ）（溶媒中に懸濁させた後、固体を濾過）によって精製し；
−反応の経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、反応時間は説明のためのみに示され；
鏡像異性過剰はキラルカラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ；２５０×４．６ｍｍを用いる正常相ＨＰＬＣで測定した。
【０１０１】
実施例１
［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸
【０１０２】
【化１８】
2006506457.tif 000021
【０１０３】
工程１ ４−クロロニコチンアルデヒド
表題の化合物を、Ｆ．Ｍａｒｓａｉｓら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２５，８１  （１９８８）に記載される通りに調製した。
【０１０４】
工程２ ４−（メチルチオ）ニコチンアルデヒド
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中のＮａＳＭｅ（９．５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の工程１の４−クロロニコチンアルデヒド（１３．５ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を６０℃で１５分間維持した。反応混合物をＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃに注いだ。有機相を分離してＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次に、その化合物をシリカゲルでヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃを用いて精製し、表題の化合物を得た。
【０１０５】
工程３ メチル（２Ｚ）−２−アジド−３−［４−（メチルチオ）ピリジン−３−イル］プロプ−２−エノエート
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の４−（メチルチオ）ニコチンアルデヒド（４．８ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびメチルアジドアセテート（９．０ｇ、７８ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅＯＨ中の２５％ＮａＯＭｅ（１６．９ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）に−１２℃で添加した。内部温度を監視し、３０分の添加の間−１０℃から−１２℃で維持した。その後、生じる混合物を氷浴内で数時間、次いで低温室内の氷浴内で一晩攪拌した。次に、その懸濁液を氷およびＮＨ４Ｃｌの混合液に注ぎ、そのスラリーを１０分の攪拌の後に濾過した。生成物を冷Ｈ２Ｏで洗浄した後、真空下で乾燥させて表題の化合物をベージュの固体（７．４ｇ）として得たところ、幾らかの塩を含有していた。次に、その化合物をシリカゲルでＥｔＯＡｃを用いて精製した。
【０１０６】
工程４ メチル４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
キシレン（１６ｍＬ）中の工程３の化合物（０．４０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を１４０℃まで徐々に加熱した。１４０℃で１５分後、その黄色溶液を室温に冷却した。窒素の形成による発熱の可能性のため用心しなければならない。次に、その懸濁液を０℃に冷却して濾過し、キシレンで洗浄して表題の化合物を得た。
【０１０７】
工程５ エチル４−（メチルチオ）−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−７−カルボキシレート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の工程４の化合物（０．３５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（１．２当量）を添加した。５分後、ｎＢｕ４ＮＩ（０．１０ｇ）およびエチル４−ブロモブチレート（０．４０ｍＬ）を添加した。室温で１時間後、その反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃに注いだ。有機相を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄してＮａＳＯ４で乾燥させた。蒸発後、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。その後、ビスエステルをＴＨＦ（７．０ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１．０６Ｍ  ＴＨＦ溶液（２．２ｍＬ）を０℃で添加した。次に、室温で１時間後、その反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃに注いだ。有機相を分離してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて表題の化合物をエチルおよびメチルエステルの混合物として得た。
【０１０８】
工程６ ４−（メチルチオ）−８，９−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６（７Ｈ）−オン
工程５の化合物（０．３２ｇ）にＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を添加した。生じる懸濁液を５時間還流した。その反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａ２ＣＯ３に分配した。有機相を分離し、蒸発させて表題の化合物を得た。
【０１０９】
工程７ エチル（２Ｅ，２Ｚ）−［４−（メチルチオ）−８，９−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６（７Ｈ）−イリデン］エタノエート
トリエチルホスホノアセテート（０．４５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１２ｍＬ）に８０％ＮａＨ（０．０６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）および工程６の化合物（０．２２ｇ、１．００ｍｍｏｌｅ）を添加した。５５℃で４時間後、その反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃに注いだ。有機相を分離し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得た。
【０１１０】
工程８ エチル［４−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］アセテート
工程７の化合物を、溶解のための熱を用いて、ＭｅＯＨ−ＴＨＦに溶解した。予め冷却された溶液に室温でＰｔＯ２を添加し、生じる混合物を大気圧の水素の下に１８時間維持した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２を用いてセライトで慎重に濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて表題の化合物を得た。その代わりに、工程７の化合物をＰｄ（ＯＨ）２を用いて、ＥｔＯＡｃ中、４０ＰＳＩのＨ２で１８時間水素化することができる。
【０１１１】
工程９ エチル［４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］アセテート
ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の工程８の化合物（０．０８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）にＮａ２ＷＯ４（０．１０ｇ）および３０％Ｈ２Ｏ２（６００μＬ）を添加した。１時間後、その反応混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃに分配した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、分離して蒸発させた。表題の化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１１２】
工程１０ エチル［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］アセテート
４，４’−ジクロロジフェニルジスルフィド（０．２４ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（２．０ｍＬ）にＳＯ２Ｃｌ２（５０μＬ）を添加した。ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の工程９の化合物（０．０５ｇ）に前記混合物（≒１８０μＬ）を添加した。反応を１Ｈ  ＮＭＲによって追跡し、出発物質が残留しなくなるまで室温で保持した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃに注いだ。有機相を分離して蒸発させ、表題の化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１１３】
工程１１ ［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸
ＴＨＦ−ＭｅＯＨの１／１混合液に溶解した工程１０の化合物に１Ｎ  ＮａＯＨを添加した。室温で１８時間後、その反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃに分配した。有機相を分離してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて表題の化合物を得た。
【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１１．００（ｂｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０から２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０１１５】
実施例２
［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸
【０１１６】
【化１９】
2006506457.tif 000022
【０１１７】
表題の化合物は、実施例１、工程８の化合物から、実施例１、工程１０および１１において説明されるものと同様の方法で調製することができる。
【０１１８】
ｍ／ｚ４１８。
【０１１９】
実施例３
［５−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（鏡像異性体Ａおよび鏡像異性体Ｂ）
【０１２０】
【化２０】
2006506457.tif 000023
【０１２１】
表題の化合物を、実施例１において説明される通りに、工程１０におけるビス（３，４−ジクロロフェニル）ジスルフィドを用いて調製した。
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．８０から２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０１２３】
ｍ／ｚ４８４。
【０１２４】
鏡像異性体は、Ｃｈｉｒａｌｅｃｅｌ  ＯＤカラム２５ｃｍ×２０ｍｍで、酢酸中の３０％イソプロパノール、７％エタノール、０．２％酢酸、流速８ｍｌ／分を用いて分離した。これらの純度は、Ｃｈｉｒａｌｅｃｅｌ  ＯＤカラム２５ｃｍ×４．６ｍｍで、ヘキサン中の３５％イソプロパノール、０．２％酢酸、流速１．０ｍｌ／分を用いて立証した。より移動度の高い鏡像異性体Ｔｒ＝９．７分、より移動度の低い鏡像異性体Ｔｒ  １１．１分。
【０１２５】
実施例４
［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸
【０１２６】
【化２１】
2006506457.tif 000024
【０１２７】
工程１ エチル［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］アセテート
１，２−ジクロロエタン（６．０ｍＬ）中の塩化４−クロロベンゾイル（０．３０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液にＡｌＣｌ３（０．２４ｇ、１．８ｍｍｏｌｅ）を添加した。５分後、１，２−ジクロロエタン（６．０ｍＬ）中の実施例１、工程８からのエチル［４−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］アセテート（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌｅ）の溶液を前記混合物に添加した。８０℃で４時間後、その反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３に分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させた。表題の化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１２８】
工程２ エチル［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］アセテート
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中のエチル［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６イル］アセテート（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌｅ）の溶液にＮａ２ＷＯ４（０．１ｇ）および３０％Ｈ２Ｏ２（３００μＬ）を添加した。その反応混合物を５５℃で１時間攪拌した。次に、反応混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃに分配した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させた。表題の化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１２９】
工程３ ［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸
エチル［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６イル］アセテートを実施例１、工程１１において説明されるように処理し、表題の化合物を得た。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．０５から３．００（ｍ，６Ｈ）。
【０１３１】
ｍ／ｚ４４６。
【０１３２】
実施例５
［５−（４−ブロモフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸
【０１３３】
【化２２】
2006506457.tif 000025
【０１３４】
表題の化合物を、実施例１において説明されるように、４，４’−ジブロモジフェニルジスルフィドを用いて調製した。
【０１３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．６０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０から２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０１３６】
実施例６方法−１
［９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸
【０１３７】
【化２３】
2006506457.tif 000026
【０１３８】
工程１ ２−（メチルチオ）ニコチンアルデヒド
表題の化合物を２−ブロモニコチンアルデヒド（Ａ．Ｎｕｍａｔａ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９９  ｐ．３０６）から、溶液を５５℃で２時間加熱することを除いて実施例１、工程２において説明される通りに調製した。
【０１３９】
工程２ メチル（２Ｚ）−２−アジド−３−［２−（メチルチオ）ピリジン−３−イル］プロプ−２−エノエート
表題の化合物を実施例１、工程３において説明される通りに調製した。
【０１４０】
工程３ メチル４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
メシチレン（５０ｍＬ）中のメチル（２Ｚ）−２−アジド−３−［２−（メチルチオ）ピリジン−３−イル］プロプ−２−エノエート（１．００ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の溶液をｌ６０℃で１時間加熱した。その反応混合物を室温、次いで０℃に冷却して沈殿を濾過し、冷メシチレンで洗浄して表題の化合物を得た。
【０１４１】
工程４ メチル１−（メチルチオ）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−７−カルボキシレート
ＴＨＦ（３ｍＬ）−トルエン（１２．０ｍＬ）中のメチル４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（０．３０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４２ｍＬ／１．４１ｍｍｏｌ）の１．０６Ｍ  ＴＨＦ溶液およびメチルアクリレート（３００μＬ）を添加した。生じる混合物を８０℃で１８時間加熱した。その混合物をＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌに分配し、セライトを通して濾過した。有機相を分離してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して表題の化合物を得た。
【０１４２】
工程５ １−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン
メチル１−（メチルチオ）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−７−カルボキシレートを実施例１、工程６において説明される通りに表題の化合物に変換した。
【０１４３】
工程６ メチル［８−ヒドロキシ−１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］アセテート
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の１−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン（０．１５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、メチルブロモアセテート（０．３４ｍＬ）、Ｚｎ−Ｃｕ（０．２２６ｇ）の混合物を２時間超音波処理した。次に、混合物を反応が完了するまで６０℃で５分間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌに分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させて表題の化合物を得た。その化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１４４】
工程７ メチル［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］アセテート
ＣＨ３ＣＮ（３．２ｍＬ）中のＮａＩ（０．３００ｇ）にＴＭＳＣｌ（０．２６６ｍＬ）を添加した。この混合物を、水浴において、ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）中のメチル［８−ヒドロキシ−１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］アセテート（０．１５ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。０．５時間後、その反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３に分配した。有機相を分離してナトリウムチオスルフェートで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発させた。表題の化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１４５】
工程８ メチル［１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］アセテート
メチル［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］アセテートを実施例１、工程９において説明される通りに表題の化合物に変換した。
【０１４６】
工程９ ［９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸
メチル［１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］アセテートを、実施例１、工程１０および１１において説明される通りに、工程１０においてビス（３，４−ジクロロフェニル）ジスルフィドを用いて表題の化合物に変換した。
【０１４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．３５（ｄ，１Ｈ）７．８０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ）。
【０１４８】
実施例６方法−２
［９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸
工程１ １−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オール
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）−ＴＨＦ（１ｍＬ）中の、実施例６方法−１、工程５からの１−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン（０．５５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮａＢＨ４（０．１０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で３０分後、アセトンを添加することによって反応を停止させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを残滓に添加した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発させた。表題の化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄し、濾過した。
【０１４９】
工程２ ジメチル２−［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］マロネート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オール（０．５４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−７８℃で、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（２．３５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）およびジフェニルクロロホスフェート（０．５３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ジメチルマロネート（０．７３ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中の１Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（６．８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃、次いで室温にした。次に、その混合物をＥＴＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌに分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。表題の化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１５０】
工程３ メチル［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］−アセテート
ジメチル２−［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−ピロリジン−８−イル］マロネート（０．５９ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（４ｍＬ）の混合物にＨ２Ｏ（０．４５ｍＬ）中のＮａＣｌ（０．４５ｇ）を添加した。１５０℃で１８時間後、その反応混合物をＥＴＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させた。その後、表題の化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１５１】
工程４ ［９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸
表題の化合物をメチル［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド−［３，４−ｂ］ピロリジン−８イル］アセテートから、実施例６方法−１、工程８から９において説明される通りに得た。
【０１５２】
実施例７
［１０−［（３，４−ジクロロフェニル）スルファニル］−１−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−９−イル］酢酸
【０１５３】
【化２４】
2006506457.tif 000027
【０１５４】
工程１ エチル［１−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−９−イル］アセテート
表題の化合物を実施例６、工程３の生成物から、実施例１、工程５から９において説明されるものと同じ方法で調製した。
【０１５５】
工程２ ［１０−［（３，４−ジクロロフェニル）スルファニル］−１−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−９−イル］酢酸
工程１の生成物を、実施例１、工程１０から１１と同じ方法で、工程１０においてビス（３，４−ジクロロフェニル）ジスルフィドを用いて表題の化合物に変換した。
【０１５６】
ＭＳ  Ｍ＋１＝４８５。
【０１５７】
実施例８
（４−（メチルスルホニル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］−インドリジン−６−イル）酢酸
【０１５８】
【化２５】
2006506457.tif 000028
【０１５９】
表題の化合物を実施例１において説明される通りに、ビス［４−トリフルオロメチル）フェニル］ジスルフィドを用いて調製した。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．８０から２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０１６１】
ｍ／ｚ５１３（Ｍ＋１）
実施例９
［５−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸
【０１６２】
【化２６】
2006506457.tif 000029
【０１６３】
表題の化合物を実施例１において説明される通りに、ビス（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ジスルフィドを用いて調製した。
【０１６４】
ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋１）。
【０１６５】
実施例１０
［４−（メチルスルホニル）−５−（２−ナフチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸
【０１６６】
【化２７】
2006506457.tif 000030
【０１６７】
表題の化合物を実施例１において説明される通りに、ジ（２−ナフチル）ジスルフィドを用いて調製した。
【０１６８】
Ｍ／ｚ４６７（Ｍ＋１）
実施例１１
［５−［（２，３−ジクロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸
【０１６９】
【化２８】
2006506457.tif 000031
【０１７０】
表題の化合物を実施例１において説明される通りに、ビス（２，３−ジクロロフェニル）ジスルフィドを用いて調製した。
【０１７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．８５（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．８０から２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０１７２】
実施例１２
［５−［（４−メチルフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸
【０１７３】
【化２９】
2006506457.tif 000032
【０１７４】
表題の化合物を実施例１において説明される通りに、ｐ−トリルジスルフィドを用いて調製した。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０から２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０１７６】
実施例１３
［４−（メチルスルホニル）−５−（フェニルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸
【０１７７】
【化３０】
2006506457.tif 000033
【０１７８】
表題の化合物を実施例１において説明される通りに、ジフェニルジスルフィドを用いて調製した。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．１５から６．９０（ｍ，５Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．８０から２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０１８０】
実施例１４
［５−［（２，４−ジクロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸
【０１８１】
【化３１】
2006506457.tif 000034
【０１８２】
表題の化合物を実施例１において説明される通りに、ビス（２，４−ジクロロフェニル）ジスルフィドを用いて調製した。このジスルフィドは２，４−ジクロロチオフェニルからエーテル中のＢｒ２を用いて調製した。
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．５５（ｄ，ｌＨ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０から２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０１８４】
実施例１５
［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸
【０１８５】
【化３２】
2006506457.tif 000035
【０１８６】
表題の化合物を、アジドを還流状態のデカリンに添加することによって熱環化を行ったことを除いて、実施例１において説明される通りに３−クロロニコチンアルデヒド（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ｐ．１５１，１９９３）から調製した。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０から２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０１８８】
実施例１６
［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸
【０１８９】
【化３３】
2006506457.tif 000036
【０１９０】
表題の化合物を実施例６方法１、工程８の生成物から、実施例１、工程１０および１１に概述される手順において説明される通りに、工程１０においてビス（４−クロロフェニル）ジスルフィドを用いて調製した。
【０１９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．２５−８．３（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５４（ｍ，１Ｈ）。
【０１９２】
実施例１７
｛９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル｝酢酸（鏡像異性体Ａおよび鏡像異性体Ｂ）
【０１９３】
【化３４】
2006506457.tif 000037
【０１９４】
工程１ ２−クロロニコチンアルデヒド
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１１０ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍヘキサン溶液（３００ｍＬ、７５０ｍｍｏｌ）を−４０℃で添加した。５分後、その反応混合物を−９５℃に冷却し、次いでＤＭＰＵ（１５ｍＬ）および２−クロロピリジン（５０ｍＬ、５３２ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。次に、生じる混合物を暖め、−７８で４時間攪拌した。この時間の後、その黄色懸濁液を再度−９５℃に冷却し、その後ＤＭＦ（７０ｍＬ）を添加した。最終反応混合物を−７８℃に暖め、その温度で１．５時間攪拌した。その反応混合物を冷ＨＣｌ水溶液（３Ｎ、８００ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間攪拌した。濃ＮＨ４ＯＨ水溶液を添加してｐＨを７．５に調整した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液および食塩水で洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗製物質をシリカゲルパッドにより、１００％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃまでの勾配で溶出することによってさらに精製し、その生成物を冷ヘキサン中で結晶化して表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０１９５】
工程２ メチル（２Ｚ）−２−アジド−３−（２−クロロピリジン−３−イル）プロプ−２−エノエート
表題の化合物を実施例１、工程３において説明される通りに調製した。
【０１９６】
工程３ メチル４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
表題の化合物を実施例６方法−１、工程３において説明されるものと同様の方法で調製した。
【０１９７】
工程４ メチル１−クロロ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−７−カルボキシレート
ＴＨＦ（１１６ｍＬ）−トルエン（４６０ｍＬ）中のメチル４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（１２．５ｇ、５９ｍｍｏｌ）の懸濁液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（６４ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）およびメチルアクリレート（５５ｍＬ、６１１ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を１００℃で１８時間加熱した。その後、その懸濁液を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）およびヘキサン（４００ｍＬ）の混合液に注ぎ入れた。固体をデカントして濾過し、Ｈ２Ｏおよびヘキサンで洗浄して表題の化合物を得た。
【０１９８】
工程５  １−クロロ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン
表題の化合物を実施例１、工程６において説明されるものと同様の方法で、エタノールの代わりにイソプロパノールを用い、かつ１００℃で１時間加熱して調製した。
【０１９９】
工程６ １−イソプロペニル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１−クロロ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン（５．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１．０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルアルシン（２．７０ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）の混合物にトリブチルイソプロペニルスタンナン（９．６０ｇ、２９．００ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を脱気し、７８℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２およびセライトを生じる混合物に添加し、次いでこれをセライトで濾過した。表題の化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に５０％から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。
【０２００】
工程７ エチル（２Ｅ）−（１−イソプロペニル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イリデン）エタノエート
ＴＨＦ（２４ｍＬ）中の１−イソプロペニル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン（０．６０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルホスホノアセテート（１．００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、８０％ＮａＨ（０．１２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃、次いで室温に暖めた。その反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃに注いだ。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させた。表題の化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。
【０２０１】
工程８ エチル（１−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル）アセテート
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル（２Ｅ）−（１−イソプロペニル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−ピロリジン−８−イリデン）エタノエート（０．４０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＯＨ）２（０．２０ｇ）を添加した。その混合物を１ａｔｍのＨ２の下で３時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、蒸発させて表題の化合物を得た。
【０２０２】
工程９ エチル｛９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル｝アセテート
ＣＨ２Ｃｌ２（５．６ｍＬ）中のビス（３，４−ジクロロフェニル）ジスルフィド（０．２４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液にＳＯ２Ｃｌ２（０．０３６ｍＬ）を添加した。生じる黄色混合物を室温で１時間攪拌した。この溶液を、ＤＭＦ（５．６ｍＬ）中のエチル（１−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル）アセテート（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。０℃で１．５時間後、その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃに注いだ。有機相を分離してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。表題の化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に３０％から４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。
【０２０３】
工程１０ ｛９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル｝酢酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中のエチル｛９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８イル｝アセテート（０．２３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に１．０Ｍ  ＮａＯＨ（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで１８時間攪拌した後、ＨＯＡｃ（０．２５ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸発させた。その残滓をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ中に取り、有機層をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶液を濾過して蒸発させた。その残滓を１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンと共に攪拌し、濾過後に表題の化合物を白色固体として得た。
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．１４−１．２６（ｍ，６Ｈ），２．４７−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．４４（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５９（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０２０５】
工程１０の生成物をＣＨ２Ｎ２を用いてそのメチルエステルに変換し、そのエステルを、ヘキサン中１２％の２−プロパノールを用いて６ｍＬ／分の流速で溶出する、キラル静止相（ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム  ２×２５ｃｍ）でのＨＰＬＣ分離に処した。鏡像異性体Ａ（極性がより低い）は３１．９分の保持時間を有し、鏡像異性体Ｂ（極性がより高い）は３５．５分の保持時間を有する。ＡおよびＢの両者を実施例１７、工程１０における通りに加水分解し、表題の化合物の鏡像異性体ＡおよびＢを得た。
【国際調査報告】
2006506457.tif 000047
2006506457.tif 000048
2006506457.tif 000049
2006506457.tif 000050
2006506457.tif 000051